(57)【要約】キマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害作用を有する下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を提供する。2002083649.tif 000013式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が連結して環を形成し、Ｒ３は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Ａは酸素またはＮＲ４（Ｒ４は水素または置換されてもよい低級アルキル基）、あるいはＮＢ２Ｒ５（Ｒ５はアリール基、Ｂ２はカルボニル基またはスルホニル基）を示し、Ｂ１はカルボニル基またはスルホニル基を示す。
2002083649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002083649.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が連結して環を形成し、Ｒ３は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Ａは酸素またはＮＲ４（Ｒ４は水素または置換されていてもよい低級アルキル基）、あるいはＮＢ２Ｒ５（Ｒ５はアリール基、Ｂ２はカルボニル基またはスルホニル基）を示し、Ｂ１はカルボニル基またはスルホニル基を示す。］で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求の範囲１に示される一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ３はフリル基または置換されていてもよいナフチル基であり、Ａは酸素またはＮＲ４（Ｒ４は水素または置換されていてもよい低級アルキル基）で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求の範囲１に示される一般式（Ｉ）において、Ｂ１およびＢ２がカルボニル基である化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項５】
請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有するキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害剤。
【請求項６】
キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療剤である請求の範囲４に記載の医薬。
【請求項７】
キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患がアレルギー性、炎症性または循環器系疾患である請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項８】
キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患、緑内障、近視または眼精疲労である請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項９】
請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を温血動物に投与するキマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項１１】
キマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害剤の製造のための、請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、イミダゾリジンジオン誘導体もしくはオキサゾリジンジオン誘導体またはそれらの製薬学的に許容し得る塩、およびこれらを含有する医薬に関する。これらの化合物はキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害作用を有し、キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防と治療に有用である。
背景技術
キマーゼは中性のセリンプロテアーゼ（約３０ｋＤ）の一つであるが、組織内においてアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換する酵素であること〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５巻，２２３４８頁（１９９０年）〕から、アンジオテンシンＩＩに起因する心臓、循環器系疾患の発症に関わっているとされる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックス、トロンビン、ＩｇＧの限定分解、肥満細胞からヒスタミンの遊離を促進する等の作用も明らかになっていることから、キマーゼはアレルギーまたは炎症性疾患などにも関与していると考えられる。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ完全には解明されていないが、眼循環（眼血流、房水循環）および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。以上のキマーゼの生体内における広範な働きから、かかる酵素の阻害剤はさまざまな疾患の予防および治療剤として有用であると期待される。
キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体［（ＷＯ  ９６／０４２４８（対応：ＥＰ７２１９４４、ＵＳ５６９１３３５）］、アセトアミド誘導体［ＷＯ  ９８／０９９４９（対応：ＥＰ９３６２１６）］、トリアジンスルホン誘導体（特開平１０−２４５３８４）、チアゾリジン誘導体（特開２０００−９５７７０、特開２０００−１０３７８５）、キナゾリン誘導体（ＷＯ  ９７／１１９４１）、フェノールエステル誘導体（特開平１０−８７５６７）、チアジン誘導体（ＥＰ  ０７１３８７６）、複素環式アミド化合物［ＷＯ  ９６／３３９７４（対応：ＥＰ８２６６７１、ＵＳ５９４８７８５）、ＷＯ  ９８／１８７９４（対応：ＥＰ９４０４００、ＵＳ６０８０７３８）］、ペプチド系化合物〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２巻，６７３８頁（１９９５年）〕、ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１）などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。
トリプターゼはキマーゼと同じセリンプロテアーゼファミリーに属し、ヒト肺からトリプシン様基質特異性をもつプロテアーゼとして単離精製された〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９巻、１１０４６頁、（１９８４年）〕。トリプターゼは主として肥満細胞に存在し、その他にリンパ球や気管支粘膜分泌細胞にも存在し、細胞外に遊離してからも血漿中や細胞外間隙中において十分に活性が維持されることを特徴とする。肥満細胞においてトリプターゼの大部分は分泌顆粒中に貯蔵されており、細胞が活性化されるとトリプターゼは他の酵素（ペルオキシダーゼ、キマーゼ等）およびケミカルメディエーター（例えばヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類）とともに脱顆粒により遊離される〔Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１６巻，１６２２頁（１９８７年）〕。
トリプターゼはさまざまな疾患に関係している。例えば、トリプターゼは気管支拡張作用をもつバソアクティブ・インテスティナル・ペプチドを不活性化させることにより気道平滑筋の収縮性を増大させることから、喘息の原因のひとつであるといわれている〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４４巻，１３３頁（１９８８年）〕。また、トリプターゼは線維芽細胞の分裂を促進することが示され、間質性肺炎、肺線維症、肝線維症、肝硬変、翼状片に関係しているといわれている〔Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８巻，４９３頁（１９９１年）、日眼，１０１巻，８６２頁（１９９７年）〕。また、トリプターゼがプロストロメリシンを活性化することでコラーゲナーゼの活性化をひきおこし、軟骨や歯周結合組織の破壊を開始させることから、トリプターゼは関節炎や歯周病の病因にもなり、その他さまざまな組織炎症および再造形にも関与しうる。さらに、トリプターゼはカルシトニン遺伝子関連ペプチドを切断することから神経原性炎症に関与する〔Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４巻，３８７頁（１９９１年）〕。トリプターゼは高分子量キニノーゲンの凝固前駆機能を不活性化し、フィブリノーゲンを分解することにより血液凝固障害を促進させる。インフルエンザやセンダイウイルスなどの外膜糖タンパクを有するウイルスは、トリプターゼによりその糖タンパクを分解されて標的細胞膜と融合して、細胞内へ侵入する。このようなウイルスとして他にパラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、麻疹ウイルスやムンプスウイルスが挙げられる。トリプターゼ阻害剤としては、天然のロイペプチンおよびアンチパインならびにいくつかのベンズアミジン誘導体などが知られている〔Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，３６９巻，６１７頁（１９８８年）〕。それ以外にも、アミノヘキサノイル誘導体（特開２０００−３０２６７５）、ポリフルオロアルキル化トリペプチド誘導体［特開平０５−１１２５９８（対応：ＥＰ５０３２０３、ＵＳ５３９１７０５、ＵＳ５４９８７７９、ＵＳ５５６３１５６）］、ペプチド誘導体［特表平０８−５０７７６８（対応：ＥＰ６８８３３７）］、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター（特表平１０−５０５８３３）、ヒル由来ポリペプチド［特表平０９−５００５３２（対応：ＥＰ７１４４０８、ＵＳ５９７２６９８）］、グアニジノ誘導体（再表９７／０３７９６９）、アンチロイコプロテアーゼ（再表９５／０２５５３９）および関連ペプチド（再表９７／００３６９４）などが知られている。しかし、これら化合物も未だ実用化には至っていない。
発明の目的
本発明の目的は、優れたキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害作用を有する新規イミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を提供することである。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究した結果、優れたキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害作用を持つイミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2002083649.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が連結して環を形成し、Ｒ３は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Ａは酸素またはＮＲ４（Ｒ４は水素または置換されていてもよい低級アルキル基）、あるいはＮＢ２Ｒ５（Ｒ５はアリール基、Ｂ２はカルボニル基またはスルホニル基）を示し、Ｂ１はカルボニル基またはスルホニル基を示す。］で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
（２）上記（１）に示される一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ３はフリル基または置換されていてもよいナフチル基であり、Ａは酸素またはＮＲ４（Ｒ４は水素または置換されていてもよい低級アルキル基）で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
（３）上記（１）に示される一般式（Ｉ）において、Ｂ１およびＢ２がカルボニル基である化合物またはその製薬学的に許容される塩、
（４）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬、
（５）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有するキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害剤。
（６）キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療剤である上記（４）に記載の医薬、
（７）キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患がアレルギー性、炎症性または循環器系疾患である上記（６）に記載の医薬、
（８）キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患、緑内障、近視または眼精疲労である上記（６）に記載の医薬、
（９）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
（１０）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を温血動物に投与するキマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療方法、および
（１１）キマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害剤の製造のための、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用、に関するものである。
発明の詳細な説明
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１およびＲ２で示される低級アルキル基は、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびｔｅｒｔ−ペンチル基などが挙げられ、特にメチル基が好ましい。
また、Ｒ１とＲ２が連結して形成してもよい環としては炭素数３〜７の環であり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが挙げられる。好ましくはシクロヘキサンである。
Ｒ３で示される複素環基は酸素、イオウ、窒素原子を少なくとも１つ含む５員環または６員環の化合物であり、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基などが挙げられる。好ましくはフリル基である。また、Ｒ３で示されるナフチル基および複素環基はカルボキシル基などの置換基を有していてもよい。
ＡのＮＲ４で示されるＲ４の低級アルキル基はＲ１およびＲ２で示される低級アルキル基と同義であり、置換してもよい置換基としては、置換基を有してもよいフェニル基およびベンゾイル基、並びに低級アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。フェニル基の置換基としてはハロゲン（塩素、フッ素、臭素など）、シアノ基などが挙げられる。ベンゾイル基の置換基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）や低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）などが挙げられ、低級アルキル基としてはメチル基が、低級アルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。
ＡのＮＢ２Ｒ５で示されるＲ５のアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられ、ナフチル基および２−ナフチル基が好ましい。Ｂ１およびＢ２で示されるカルボニル基、スルホニル基は、カルボニル基がより好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。
ｉ）Ａが酸素の場合
2002083649.tif 000004
［上記式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｂ１は上述のとおりであり、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など）を示す。］
式（ＩＩ）で示される５，５−ジ置換オキサゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩類と、式（ＩＩＩ）で表される酸ハライド誘導体を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物のＡが酸素で示される式（Ｉ’）の化合物を製造することができる。
かかる反応は反応溶媒中、無機および有機塩基の存在下または非存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いる無機塩基は、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩であり、有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等であるが、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムである。かかる塩基は式（ＩＩ）で示される５，５−ジ置換オキサゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩１モルに対して０．１〜２．０モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲である。
ｉｉ）ＡがＮＲ４またはＮＢ２Ｒ５の場合
2002083649.tif 000005
［上記式中各記号は上述のとおりである。］
式（ＩＶ）で示される５，５−ジ置換イミダゾゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩類と、式（ＩＩＩ）で表される酸ハライド誘導体を上記ｉ）と同様の条件で反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物のＡがＮＲ４（Ｒ４が水素）である式（Ｖ）の化合物を製造することができる。さらに、アルキルハライド誘導体（ＶＩ）または酸ハライド誘導体（ＶＩＩ）を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作をおこなうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物のＡがＮＲ４またはＮＢ２Ｒ５で示される式（Ｉ”）または（Ｉ’’’）の化合物を製造することができる。反応は、式（Ｖ）で示される化合物に対し、アルキルハライド誘導体または酸ハライド誘導体を０．５〜２．０モル比、好ましくは０．９〜１．２モル比の範囲で用い、その他の反応条件は上記ｉ）と同じ条件下で行うことができる。
なお、酸ハライド誘導体（ＶＩＩ）が式（ＩＩＩ）で示される化合物と同一の場合は、式（ＩＶ）で示される化合物１モルに対し式（ＩＩＩ）で示される化合物を２〜２．２モル比添加し反応を行うと、式（Ｉ’’’）の化合物を容易に得ることができる。
以下に本発明の好ましい化合物の具体例を表す：
（１）  ３−（２−ナフチルカルボニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２）  ３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（３）  エチル  ２−（３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル）アセテート
（４）  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル）アセテート
（５）  ３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸
（６）  ４−（（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニルイミダゾリジニル）カルボニル）ナフタレンカルボン酸
（７）  ５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（８）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（９）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
（１０）  ３−（２−フリルカルボニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（１１）  ３−（２−ナフチルスルホニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（１２）  ３−ナフチルスルホニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（１３）  ｔｅｒｔ−ブチル（５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニル）アセテート
（１４）  ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリジニル）アセテート
（１５）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニル酢酸
（１６）  ５−メチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリジニル酢酸
（１７）  ５，５−ジメチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（１８）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（１９）  ５−メチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（２０）  １−ベンジル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２１）  ３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２２）  １−メチル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２３）  １−イソブチル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２４）  １−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２５）  １−（３−クロロベンジル）−５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２６）  ５−メチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（２７）  ４−（５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニルメチル）−ベンゾニトリル
（２８）  １−（３−クロロベンジル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（２９）  １−（４−クロロベンジル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３０）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３１）  ５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３２）  １−（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３３）  ５，５−ジメチル−１，３−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３４）  ３−ナフチルカルボニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
（３５）  ５，５−ジメチル−１，３−ビス−（２−ナフチルスルホニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３６）  ５，５−ジメチル−１，３−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（３７）  ５−メチル−１，３−ビス−（２−ナフチルスルホニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、および、酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の各種の溶媒和や結晶多形、およびそれらのプロドラッグも包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と称することがある）は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体などを組合わせることにより、キマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害剤としての医薬として有用である。
本発明化合物は、キマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害活性を有するので、温血動物（例えばヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、ハムスター、マウスなどの哺乳動物、およびニワトリ、ハト、七面鳥などの鳥類）のキマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する疾患の予防・治療に有用である。例えば、キマーゼおよびトリプターゼ阻害作用により、全身および局所における炎症性およびアレルギー性疾患（全身では膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の消化管炎症、腎炎、肝炎、気管支肺炎、アトピー、関節炎、リウマチなど、局所では角結膜炎、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、眼窩炎症、春季カタル、アレルギー性鼻炎など）の予防・治療剤として、また、循環器系疾患（高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、心肥大、心不全など）や経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、糖尿病性および非糖尿病性の腎障害、末梢循環障害などの予防・治療剤として、さらに、炎症やアレルギー疾患に伴なうかゆみの予防・治療剤としても使用できる。キマーゼ阻害作用により眼循環障害性疾患（網脈絡膜疾患；網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、網膜動脈静脈閉塞症、糖尿病網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患）および緑内障などの予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩作用を有することから近視および眼精疲労等の改善に使用できる。また、トリプターゼ阻害活性により血栓性静脈炎や汎発性血管内血液凝固症などの血液凝固障害、乾癬、強皮症などの皮膚疾患およびウイルス疾患に加えて、間質性肺炎、肺線維症、肝硬変、歯周病、翼状片などの疾患の予防・治療剤として使用できる。
上記の予防・治療のために、本発明化合物は経口的にあるいは非経口的に適宜に適用される。製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤および注射剤、点眼剤、点鼻剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖、リン酸カルシウム等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム、ゼラチン溶液、アルギン酸ナトリウム、カルメロース液等）、崩壊剤（澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、吸収促進剤（チオグリコール酸、カプリン酸、カプリル酸等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール等）、乳化剤（アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜使用してもよい。
本発明化合物を、例えば、循環器系疾患の予防・治療剤として使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人患者に本発明化合物を１日数回、１回量１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜２５ｍｇ投与するのがよい。また、静脈注射剤の場合は、同患者に１日１回、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、より好ましく０．５ｍｇ〜５ｍｇを投与するのがよい。さらに、局所の炎症性疾患の患者に局所投与する場合、本発明化合物を０．０１ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤、点鼻剤または軟膏を、１回１〜数滴または適当量、１日１〜８回程度、点眼、点鼻または塗布するのがよい。
本発明化合物は、目的と必要に応じて、２種以上を適宜組合わせて使用することもできる。また、本発明化合物は、本発明の目的に反しない限り、本発明に含まれないキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害成分、本発明と同様の薬効を持つ別種の成分、およびその他の薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例で述べる化合物の物性値において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００を用いて測定したものである。
（実施例１）
３−（２−ナフチルカルボニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１）
５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン０．５ｇをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（８７ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフトイルクロリド（４１５ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）にて再結晶し、白色結晶４４１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４８（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．４Ｈｚ），７．７９−７．８９（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．６，１２５．０，１２６．９，１２７．１，１２７．９，１２８．７，１２９．０，１２９．１，１２９．４，１２９．８，１３２．２，１３３．０，１３６．３，１３８．４，１５３．４，１６５．９，１７１．０．
（実施例２）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２）
５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン０．５ｇをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（８７ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフトイルクロリド（３９６ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、白色粉末５４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．２，１２４．４，１２４．７，１２６．９，１２８．６，１２８．８，１２９．０，１２９．０，１２９．６，１３０．２，１３０．８，１３３．７，１３４．５，１３８．４，１５２．９，１６５．８，１７１．２．
（実施例３）
エチル  ２−（３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル）アセテート（化合物３）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４０６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：２ｍＬ）に溶解し、エチルブロモアセテート（１６７ｍｇ）を加え、さらに炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールより再結晶し、白色結晶３３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．６２（１３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．９，４２．６，６１．５，７４．８，１２４．４，１２４．８，１２６．８，１２８．５，１２８．８，１２９．０，１２９．４，１２９．７，１３０．１，１３０．８，１３３．７，１３４．４，１３６．２，１５２．６，１６５．７，１６６．６，１７０．７．
（実施例４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル）アセテート（化合物４）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８７９ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４２１ｍｇ）を加え、さらに炭酸カリウム（２９９ｍｇ）を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールを用いて再結晶し、白色結晶８４６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（９Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．６１（１３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２７．７，４３．２，７４．８，８２．２，１２４．４，１２４．８，１２６．８，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１２８．９，１２９．３，１２９．８，１３０．１，１３０．８，１３３．７，１３４．３，１３６．４，１５２．５，１６５．３，１６５．７，１７０．８．
（実施例５）
３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸（化合物５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５，５−ジフェニルイミダゾリジニル）アセテート（３００ｍｇ）を、２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム（５０ｍＬ）を用いて３回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにＩＰＥを用いて再結晶し、白色結晶２３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１１（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．６１（１３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４２．１，７４．９，１２４．４，１２４．７，１２６．８，１２８．４，１２８．５，１２８．８，１２９．０，１２９．６，１３０．２，１３０．７，１３３．７，１３４．５，１３５．９，１５２．６，１６５．６，１７０．６，１７１．４．
（実施例６）
４−（（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニルイミダゾリジニル）カルボニル）ナフタレンカルボン酸（化合物６）
１，４−ナフタレンジカルボン酸（０．４３ｇ）をチオニルクロライド（１．８９ｇ）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。そのまま溶媒を減圧留去して、その残渣に５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（０．５８ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁して加えた。２時間撹拌後水（２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。さらに酢酸エチルにてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、淡黄色固体２４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４−７．４８（１０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ），７．７４−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７０．３，１２５．９，１２６．１，１２６．６，１２６．９，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．２，１２８．６，１２８．９，１３０．７，１３２．３，１３８．８，１３９．９，１５６．０，１６８．５，１７４．９．
（実施例７）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物７）
５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（２２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、１−ナフトイルクロリド（１８８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、メンブランフィルター（０．２５μｍ）を用いてろ過した。溶媒留去後、得られた有機層３６４ｍｇはシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。さらに酢酸エチル／ＩＰＥを用いて再結晶を行い、白色結晶１３４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８６（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４０−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．７，６３．７，１２４．３，１２４．６，１２５．２，１２６．８，１２８．５，１２８．７，１２８．８，１２９．１，１２９．６，１３０．０，１３０．７，１３３．７，１３４．４，１３７．９，１５３．１，１６５．９，１７２．５．
（実施例８）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物８）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（１．４７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、１−ナフトイルクロリド（１．４６ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えメンブランフィルター（０．２５μｍ）を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、白色結晶６７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（６Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．２，５８．８，１２４．４，１２４．７，１２６．８，１２８．５，１２８．８，１２９．９，１３０．８，１３３．８，１３４．３，１５２．８，１６６．２，１７４．６．
（実施例９）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物９）
５，５−ジメチル−２，４−オキサゾリジンジオンカリウム塩（８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し、１−ナフトイルクロリド（９５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル４ｍＬを加え、メンブランフィルター（０．２５μｍ）を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、さらに酢酸エチル／ＩＰＥを用いて再結晶して、白色結晶６１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ，ｓ），７．５２−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．８，８３．６，１２４．３，１２４．６，１２７．１，１２８．１，１２８．９，１２９．１，１３０．８，１３０．９，１３３．９，１３５．５，１５０．４，１６４．５，１７３．３．
（実施例１０）
３−（２−フリルカルボニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０）
５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（８７ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−フロイルクロリド（２３５ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色粉末を得た。得られたフォームはＩＰＥにて再結晶し、白色結晶２７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．６Ｈｚ），７．３７−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．６，１１３．３，１２３．１，１２６．９，１２８．９，１２９．０，１３８．４，１４６．６，１４８．７，１５２．８，１５４．２，１７０．５．
（実施例１１）
３−（２−ナフチルスルホニル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１）
５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（８７ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフタレンスルホニルクロリド（４７１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、白色粉末３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．２，１２２．３，１２６．８，１２７．９，１２８．０，１２８．９，１２９．０，１２９．７，１２９．９，１３０．０，１３０．９，１３１．８，１３４．５，１３５．９，１３７．８，１５０．７，１６８．８．
（実施例１２）
３−ナフチルスルホニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２）
５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（８７ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフタレンスルホニルクロリド（４７１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。酢酸エチルに溶解した分をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、白色粉末１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７０．２，１２３．３，１２４．２，１２７．０，１２７．３，１２８．５，１２８．８，１２９．４，１２９．７，１３２．２，１３３．１，１３４．０，１３６．６，１３８．２，１５１．１，１６９．８．
（実施例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル（５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニル）アセテート（化合物１３）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（６８６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４７３ｍｇ）を加えた。さらに炭酸カリウム（３５２ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層は１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはＩＰＥにて再結晶し、白色粉末６７９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．９，２３．１，２８．０，４１．５，６１．８，１２４．３，１２４．８，１２６．７，１２８．５，１２８．７，１２９．８，１２９．９，１３０．８，１３３．８，１３４．３，１５１．９，１６５．９，１６７．０，１７３．８．
（実施例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリジニル）アセテート（化合物１４）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８００ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４５２ｍｇ）を加えた。さらに炭酸カリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層は１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにＩＰＥにて再結晶し、白色結晶７０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），７．３８−７．６３（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．１，２８．０，４２．７，６７．３，８２．７，１２４．４，１２４．８，１２６．１，１２６．７，１２８．５，１２８．７，１２９．３，１２９．４，１３０．０，１３０．８，１３３．７，１３４．３，１３４．４，１３６．１，１５２．７，１６５．８，１６６．８，１７１．８．
（実施例１５）
５，５−ジメチル−３−（ナフチルカルボニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジニル酢酸（化合物１５）
ｔｅｒｔ−ブチル（５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニル）アセテート（４７９ｍｇ）を、２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。０．５Ｎ塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて２回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにＩＰＥを用いて再結晶し、白色結晶３９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（６Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．０，４０．５，６２．０，１２４．４，１２４．７，１２６．８，１２８．６，１２８．８，１２９．６，１３０．１，１３０．８，１３３．７，１３４．４，１５２．３，１６５．９，１７１．８，１７３．７．
（実施例１６）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリジニル酢酸（化合物１６）
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリジニル）アセテート（４００ｍｇ）を、２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。０．５Ｎ塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて２回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにＩＰＥを用いて再結晶し、白色結晶２７６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９６（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），７．３９−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０，４１．６，６７．４，１２４．４，１２４．７，１２６．０，１２６．８，１２８．５，１２８．８，１２９．２，１２９．５，１２９．６，１３０．１，１３０．７，１３３．７，１３４．４，１３５．７，１５２．９，１６５．７，１７１．５，１７１．９．
（実施例１７）
５，５−ジメチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン１．２８ｇをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．２５ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフタレンスルホニルクロリド（２．３８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはＩＰＥにて再結晶し、白色結晶２３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．０９（４Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．２，５９．０，１２２．３，１２７．９，１２８．０，１２９．７，１２９．８，１３０．０，１３０．８，１３１．９，１３４．６，１３５．８，１５０．４，１７２．３．
（実施例１８）
５，５−ジメチル−３−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．２５ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフタレンスルホニルクロリド（２．３８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル１５０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶３６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．１，５９．０，１２３．２，１２４．１，１２７．３，１２８．４，１２９．３，１２９．４，１３２．３，１３３．０，１３４．０，１３６．５，１５０．６，１７２．７．
（実施例１９）
５−メチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９）
５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．０２ｇ）をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．０５（４Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．４，６３．６，１２２．３，１２５．２，１２８．０，１２８．０，１２８．８，１２９．０，１２９．８，１２９．９，１３０．０，１３０．８，１３１．９，１３４．６，１３５．９，１３７．８，１５１．０，１７１．０．
（実施例２０）
１−ベンジル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（４５ｍｇ）を加え、さらに炭酸カリウム（３６ｍｇ）を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はＩＰＥを用いて再結晶し、白色結晶５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５８（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（１１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４５．６，７５．５，１２４．４，１２４．６，１２６．７，１２７．２，１２８．１，１２８．２，１２８．４，１２８．８，１２８．８，１２８．９，１２９．３，１２９．９，１２９．９，１３０．７，１３３．７，１３４．３，１３５．９，１３６．２，１５２．９，１６６．０，１７１．２．
（実施例２１）
３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２１）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２−ブロモアセトフェノン（５２ｍｇ）を加え、さらに炭酸カリウム（３６ｍｇ）を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はＩＰＥを用いて再結晶し、白色結晶６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ４．７９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４２（１２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ４７．２，７５．１，１２４．５，１２４．９，１２６．８，１２７．５，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１２８．９，１２９．３，１２９．８，１３０．２，１３０．８，１３３．５，１３３．７，１３４．３，１３６．４，１５２．９，１６５．８，１７６．０，１９０．０．
（実施例２２）
１−メチル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２２）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（１０ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にてヨウ化メチル（３７ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ取した。さらにヘキサン：酢酸エチル＝１：１用いて再結晶し、白色結晶６４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８３（３Ｈ，ｓ），７．３４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２６．９，７４．６，１２４．４，１２４．７，１２６．８，１２８．４，１２８．４，１２８．８，１２９．０，１２９．３，１２９．８，１３０．０，１３０．７，１３３．７，１３４．２，１３５．９，１５２．５，１６６．０，１７１．１．
（実施例２３）
１−イソブチル−３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２３）
３−ナフチルカルボニル−５，５−ジフェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５１ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次にヨウ化メチルイソブチル（２３ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９２−１．０２（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．６１（１４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．０，２７．４，４９．３，７５．４，１２４．４，１２４．７，１２６．７，１２６．８，１２８．３，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．７，１３３．７，１３４．１，１３６．８，１５２．８，１６６．１，１７１．１．
（実施例２４）
１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２４）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４３ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に４−フルオロベンジルブロミド（２４ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．７，４３．８，６７．６，１１５．４，１１５．７，１２４．４，１２４．６，１２６．２，１２６．８，１２８．５，１２８．８，１２９．２，１２９．３，１２９．８，１３０．１，１３０．２，１３０．７，１３２．６，１３２．７，１３３．７，１３４．３，１３５．８，１５３．１，１６０．７，１６４．０，１６６．１，１７１．８．
（実施例２５）
１−（３−クロロベンジル）−５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２５）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４３ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に３−クロロベンジルブロミド（２６ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．６４（８Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．７，４３．９，６７．６，１２４．４，１２４．６，１２６．２，１２６．５，１２６．８，１２８．１，１２８．３，１２８．５，１２８．８，１２９．２，１２９．４，１２９．５，１２９．９，１３０．０，１３０．７，１３３．７，１３４．３，１３４．５，１３５．７，１３８．８，１５３．１，１６６．０，１７１．８．
（実施例２６）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２６）
５−メチル−３−ナフチルカルボニル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４３ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に２−ブロモアセトフェノン２５ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），７．３９−７．６５（１１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．１，４６．９，６７．５，１２４．５，１２４．８，１２６．２，１２６．７，１２８．０，１２８．５，１２８．７，１２８．９，１２９．４，１２９．５，１２９．８，１３０．０，１３０．８，１３３．７，１３４．１，１３４．２，１３４．４，１３６．４，１５２．９，１６５．８，１７１．９，１９１．７．
（実施例２７）
４−（５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−２，４−ジオキソイミダゾリジニルメチル）−ベンゾニトリル（化合物２７）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に４−シアノベンジルブロミド（２５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２（６Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．４２−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．７，４２．１，６４．３，１２３．５，１２４．７，１２４．７，１２６．４，１２７．３，１２８．７，１２８．８，１２９．２，１２９．６，１３０．６，１３０．８，１３２．６，１３３．２，１３３．４，１４０．０，１５１．９，１６８．２，１７４．８．
（実施例２８）
１−（３−クロロベンジル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２８）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に３−クロロベンジルブロミド（２６ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２（６Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．６Ｈｚ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．７，４２．１，６４．２，１２３．５，１２４．７，１２４．８，１２６．４，１２６．６，１２７．４，１２８．５，１２８．５，１２８．８，１２９．７，１３０．１，１３０．８，１３３．３，１３３．６，１３４．６，１３６．９，１５２．０，１６８．３，１７４．８．
（実施例２９）
１−（４−クロロベンジル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物２９）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に４−クロロベンジルブロミド（２６ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９０（６Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．７，４２．０，６４．２，１２３．６，１２４．７，１２４．８，１２６．４，１２７．３，１２８．８，１２９．０，１２９．６，１３０．１，１３０．７，１３３．２，１３３．６，１３３．７，１３４．３，１５２．０，１６８．３，１７４．８．
（実施例３０）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３０）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に２−ブロモアセトフェノン（２５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０４（６Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．６１（７Ｈ，ｍ），７．８３−７．９５（５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．７，４４．８，６４．８，１２３．８，１２４．７，１２４．７，１２６．４，１２７．４，１２８．０，１２８．６，１２８．９，１２９．６，１３０．６，１３３．２，１３３．６，１３３．９，１３４．２，１５２．２，１６８．４，１７５．２，１８９．７．
（実施例３１）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−１−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３１）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に２−ブロモ−４−メチルアセトフェノン（２７ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０４（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ），７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８４−７．９５（３Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．８，２２．８，４４．７，６４．７，１２３．８，１２４．７，１２４．７，１２６．４，１２７．４，１２８．１，１２８．６，１２９．６，１２９．６，１３０．６，１３１．５，１３３．２，１３３．７，１４５．３，１５２．２，１６８．４，１７５．２，１８９．２．
（実施例３２）
１−（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３２）
５，５−ジメチル−３−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，油状）（５ｍｇ）を加えた。次に２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン３０ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（９．５ｍＬ）を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶１１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０４（６Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．４６−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９５（５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．８，４４．５，５５．５，６４．７，１１４．１，１２３．８，１２４．７，１２４．７，１２６．３，１２７．０，１２７．４，１２８．６，１２９．７，１３０．３，１３０．６，１３３．２，１３３．７，１５２．３，１６４．３，１６８．４，１７５．３，１８８．０．
（実施例３３）
５，５−ジメチル−１，３−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３３）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．８０ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフトイルクロリド（３．８０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶１．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０６（６Ｈ，ｓ），７．４１−７．６５（７Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），７．８４−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．１，６４．４，１２３．６，１２４．５，１２４．６，１２４．７，１２５．０，１２６．４，１２７．０，１２７．４，１２８．３，１２８．８，１２８．８，１２９．０，１２９．６，１３０．９，１３０．９，１３１．１，１３３．０，１３３．３，１３３．８，１３５．５，１４９．４，１６４．８，１６８．６，１７２．７．
（実施例３４）
３−ナフチルカルボニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物３４）
５，５−ペンタメチレンヒダントイン（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．４９ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフトイルクロリド（２．３３ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液は、溶媒留去後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去し白色固体を得た。さらにＩＰＥと酢酸エチルより再結晶し、白色結晶１．８７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．９３（７Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４３−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．４，２４．３，３３．７，６１．８，１２４．３，１２４．７，１２６．８，１２８．４，１２８．７，１２９．６，１３０．２，１３０．７，１３３．７，１３４．０，１５３．２，１６６．３，１７４．１．
（実施例３５）
５，５−ジメチル−１，３−ビス−（２−ナフチルスルホニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３５）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．２５ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフタレンスルホニルクロリド（２．３８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶５９７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８１（６Ｈ，ｓ），７．６２−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．９１−８．０４（８Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２５．２，５９．０，１２２．２，１２２．６，１２７．９，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２９．５，１２９．９，１２９．９，１３０．０，１３０．３，１３１．４，１３１．６，１３１．８，１３３．６，１３４．５，１３５．７，１３６．０，１５０．４，１７２．３．
（実施例３６）
５，５−ジメチル−１，３−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３６）
５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）（０．２５ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフタレンスルホニルクロリド（２．３８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶１６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），７．４６−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．９２−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４１−８．５０（３Ｈ，ｍ），８．５９−８．６４（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２４．４，６６．８，１２２．８，１２３．３，１２４．１，１２４．３，１２７．１，１２７．４，１２８．１，１２８．２，１２８．７，１２９．４，１２９．５，１２９．５，１３１．４，１３２．７，１３３．５，１３３．８，１３３．９，１３４．０，１３６．６，１３７．０，１４７．２，１７０．２．
（実施例３７）
５−メチル−１，３−ビス−（２−ナフチルスルホニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３７）
５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．０２ｇ）をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、白色結晶２４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２５（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８１−８．０２（７Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．９，７０．１，１２２．２，１２３．０，１２６．３，１２７．７，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２９．０，１２９．１，１２９．５，１２９．９，１２９．９，１３０．０，１３０．０，１３０．３，１３１．３，１３１．４，１３１．６，１３１．８，１３３．６，１３４．４，１３５．２，１３５．６，１３６．０，１４７．４，１６８．２．
（試験例１）キマーゼおよびトリプターゼ阻害活性
（試験方法）
キマーゼ阻害活性はＫａｔｏ等の方法（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０３巻，８２０頁（１９８８））に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験物質２．５μＬに、リコンビナントヒトキマーゼ（特開平１０−８７５６７）の酵素活性が２．３μＵｎｉｔとなるようＨＥＰＥＳ緩衝液で調製した溶液７２．５μＬを加え、３０℃で５分間保温した後、基質として０．６ｍＭ  Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＭＣＡ（ペプチド研究所製）／トリス緩衝液を１２５μＬ添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーＣＹＴＯＦＬＵＯＲ  Ｓｅｒｉｅｓ  ４０００（パーセプティブバイオシステムズ社製）にセットし、３０℃で３０分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した（励起波長３６０ｎｍ、検出波長４５０ｎｍ）。
コントロールは、被験物質を含まないＤＭＳＯ２．５μＬを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにトリス塩酸緩衝液を加え、同様に処理し測定した。
キマーゼ阻害率（％）は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き（Ｓ），コントロールの近似直線の傾き（Ｃ），被験薬のブランクの近似直線の傾き（Ｂｓ），コントロールのブランクの近似直線の傾き（Ｂｃ）を算出し、下記式から算出した。
阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂｓ）／（Ｃ−Ｂｃ）〕×１００
次に、トリプターゼ阻害活性はＭｕｒａｍａｔｓｕ等の方法（Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，３６９巻，６１７頁（１９８８年））に準じて測定した。すなわち、ＤＭＳＯに溶解した被験物質２．５μＬに、ヒト肺トリプターゼ（ＳＩＧＭＡ社製）の酵素活性が７．９μＵｎｉｔとなるよう０．１Ｍリン酸緩衝液−１．５Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．１）で調製した溶液６２．５μＬを加え、３０℃で５分間保温した後、基質として０．６ｍＭ  Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＭＣＡ．ＨＣｌ（ＢＡＣＨＥＭ社製）／０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．１）を１２５μＬ添加し反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーＣＹＴＯＦＬＵＯＲ  Ｓｅｒｉｅｓ  ４０００（パーセプティブバイオシステムズ社製）にセットし、３０℃で３０分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した（励起波長３６０ｎｍ、検出波長４５０ｎｍ）。
コントロールは、被験物質を含まないＤＭＳＯ２．５μＬを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはトリプターゼ溶液の代わりに０．１Ｍリン酸緩衝液−１．５Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．１）を加え、同様に処理し測定した。
トリプターゼ阻害率（％）は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き（Ｓ），コントロールの近似直線の傾き（Ｃ），被験薬のブランクの近似直線の傾き（Ｂｓ），コントロールのブランクの近似直線の傾き（Ｂｃ）を算出し、下記式から算出した。
阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂｓ）／（Ｃ−Ｂｃ）〕×１００
（試験結果）
本発明の化合物につき、上記の方法で求めたキマーゼおよびトリプターゼ阻害活性より、それぞれ５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１に示した。これらの結果は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物がキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害活性を有することを示す。
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（試験例２）ラット肥満細胞ヒスタミン遊離阻害試験
（試験方法）
ラットをエーテル麻酔下で放血致死し、肥満細胞用緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，３．７ｍＭ  ＫＣｌ，３．０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，５．６ｍＭグルコース）を腹腔内に３０ｍＬ注入した。腹部を９０秒間マッサージした後、腹腔細胞浮遊液を採取した。５匹より集めた腹腔細胞浮遊液を、４℃，１００Ｇ，５分間遠心分離後、肥満細胞用緩衝液を加えて３回洗浄し、最終的に肥満細胞が３〜５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように調製した（以下この溶液をＰＥＣと略記する）。
実施例化合物５をＤＭＳＯで溶解し、各濃度の被検薬溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度０．８％）。その被検薬溶液１００μＬを調製したＰＥＣ  ４００μＬに加えて３７℃、１５分間プレインキュベートした。プレインキュベート後、フォスファチジルセリンおよびヒスタミン遊離物質であるコンカナバリンＡ溶液を５０μＬ（最終濃度１５μＭ）づつ加え、更に２０分インキュベートした。氷冷した肥満細胞用緩衝液１．４ｍＬを加えて反応を停止後、４℃，２５０Ｇ，１０分間遠心分離した。上清中のヒスタミン量は蛍光法を用いて定量した。すなわち、上清４０μＬに１Ｎ  ＮａＯＨを２０μＬ加えさらに１％オルトフタルアルデヒドのメタノール溶液２０μＬを加え、室温で５分静置した。その後、３Ｎ塩酸を２０μＬを加え励起波長３５０ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍで蛍光強度を測定し、ヒスタミン量を求めた。
ヒスタミン遊離抑制率（％）は下記の式から算出した。
阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）〕×１００
Ｓ：上清中のヒスタミン量、Ｃ：コントロールのヒスタミン量、Ｂ：ブランクのヒスタミン量
（試験結果）
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表２に示したように化合物５は濃度依存的にヒスタミンの遊離を抑制した。
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以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。この錠剤は糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
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以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
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精製水約８０ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かす。この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム・２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調整する。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させる。精製水を加え、全量１００ｍＬとし、水性懸濁点眼剤を調製する。
産業上の利用可能性
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩は優れたキマーゼおよび／またはトリプターゼ阻害活性を有するので、キマーゼおよび／またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防／治療剤として有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲でいろいろな修正と変更をなすことは可能であるので、そのような修正および変更も、すべて後記の特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１１２３７３を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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