(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷治癒のための局所用薬剤組成物であって、
（ａ）ボルネオール０．０５〜１０重量パーセント、および
（ｂ）次没食子酸ビスマス１〜３０重量パーセント、
および薬剤として許容される賦形剤または坦体を含む局所用薬剤組成物。
【請求項２】
ボルネオールの量が０．１〜５重量パーセントである請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項３】
ボルネオールの量が０．５〜１重量パーセントである請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項４】
次没食子酸ビスマスの量が３〜１５重量パーセントである請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項５】
次没食子酸ビスマスの量が４〜８重量パーセントである請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項６】
さらに、薬剤として許容される殺菌剤０．５〜２５重量パーセントを含む請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項７】
殺菌剤がホウ酸である請求項６に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項８】
さらに、薬剤として許容される抗菌剤０．５〜２５重量パーセントを含む請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項９】
抗菌剤がベンゼンスルホンアミドである請求項８に記載の局所用薬剤組成物。
【請求項１０】
さらに、ホウ酸１〜６重量パーセントおよびベンゼンスルホンアミド１〜６重量パーセントを含む請求項１に記載の局所用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
本発明は、創傷治癒のための局所用薬剤組成物、特に火傷または熱傷の治癒を促進するための局所用薬剤組成物に関する。
【従来の技術】
皮膚は身体の外部遮蔽物である。皮膚は環境ストレスに対する防壁を構成している。皮膚は機械的ストレス（例えば、ナイフによる外傷）、物理的ストレス（例えば、日焼けまたは凍傷）または化学的ストレス（例えば、強酸または強アルカリ）による損傷を被りやすい。現代社会において、人々が皮膚損傷（切り傷、熱傷または日焼け）を被ることは避けがたいことである。
熱的、化学的接触による皮膚損傷または電気的接触による皮膚損傷でさえ、その初期には血管透過性の増加による火傷浮腫および組織間液量の損失をもたらす。ときとしてそれに続く循環血液量減少性ショックまたは感染などの全身症候群が現れることがあり、初期の影響よりもずっと生命の危険は大きくなる。
自然治癒では、新しい上皮が損傷領域を被いはじめるとともに壊死組織ははがれ落ちる。表在性の火傷（例えば、日焼け）では、損傷をまぬがれた表皮成分、小胞および腺から速やかな再生が見られるのが普通である。感染が起きない限り、瘢痕化はさほど目だたないか、ほとんど見られない。
表皮または真皮までもが破壊された場合には、再上皮化は創傷の端部、点在する外皮の残り、または残りの皮膚付属器からはじまる。この過程は比較的ゆっくりしている。上皮によって被われる前に、過剰の肉芽組織が生成する。最後には、適切かつ迅速な治療が行われない限り、普通創傷は縮小して外観を損なうかまたは元に戻らない瘢痕となる。
ヒトの創傷を治癒させるための外用薬は当技術分野ではよく知られている。これらの薬剤には、ポビドンヨウ素またはスルファジアジン銀などの抗菌剤、ネオマイシンなどの抗生物質、およびコルチコステロイド類（例えば、ヒドロコルチゾン）の化合物調製物が含まれる。しかし、通常の抗菌剤は刺激性および毒性があり、創傷を感染から予防することしかできない。現代の微生物では一般的な耐性因子という観点から、抗生物質の塗布では期待される効果が得られない可能性もある。ある場合に、抗生物質（ネオマイシンなど）の局所塗布が、患者に接触性皮膚炎をもたらすこともある。コルチコステロイド類は、最も有効な抗炎症剤として知られているが、ある種の合併症（ある種の真菌性感染症）を悪化させることが分かっている。治療領域を密封包帯で被ってコルチコステロイド類を局所塗布する場合、密封療法によって汗疹、線状皮膚萎縮または細菌感染が生じることもある。大きな領域の長期密封治療を受けた子供には、下垂体またはコルチゾル抑制が見られた。
最も重要なのは、前述の試剤を含む従来の外用調製物が、創傷治癒の促進、および瘢痕または肉芽組織の形成予防という二重の機能を発揮することができないことである。通常、外観を損なうような瘢痕または肉芽組織は、特にそれらが例えば頭部または顔面にあってはっきりとして目に見える場合には、外傷から回復した患者にとって副次的または永久的とさえいえる有害な衝撃の原因となる。
したがって、創傷治癒の促進に有効であり、正常な柔らかさと外観への再生を助けることによって瘢痕または肉芽組織の形成を予防することもできる新規な薬剤組成物の開発は当技術分野でいまだに必要とされている。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の一目的は、創傷治癒のための局所用薬剤組成物であって、損傷皮膚に対する刺激がほとんどなしに創傷治癒を促進し、損傷領域が正常な柔らかさと外観に再生するのを助けることによって瘢痕または肉芽組織の形成を予防することができる局所用薬剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
本発明は、局所用薬剤組成物であって、
（ａ）ボルネオール０．１〜５重量パーセント、および
（ｂ）次没食子酸ビスマス３〜１５重量パーセント、
および薬剤として許容される賦形剤または坦体を含む局所用薬剤組成物を提供することにある。
本発明による局所用薬剤組成物は、有効量のボルネオールおよび次没食子酸ビスマス、ならびに薬剤としてとして許容される賦形剤または坦体を含む。
ボルネオールはＤｒｙｏｂａｌａｎｏｐｓ  ａｒｏｍａｔｉｃａまたはその他同種のものから単離されて始めて知られるようになり、分子式Ｃ１０Ｈ１７ＯＨで表される。今日、この化合物は工業的に合成できる。ボルネオールは特有のにおいを有することから、香味料（例えば、米国特許４，９８３，３９４）、医薬では不活性な添加物（例えば、米国特許５，１６４，１８４、５，１９０，７５７および５，５９３，６９１を参照）として使われてきた。ボルネオールから誘導されたエステルは、一般に香料製造に利用されてきた。米国特許４，９３１，４７５は、胆石治療のための活性な試剤としてのボルネオールの用途を提案した。
次没食子酸ビスマスは、没食子酸、酢酸および硝酸ビスマスの反応生成物で、分子式Ｃ６Ｈ２（ＯＨ）３ＣＯＯＢｉ（ＯＨ）２で表される。急性または慢性下痢の治療に有効な経口用抗下痢剤として知られるが、それはこの化合物が、異常発酵により腸管内に多量存在するＨ２Ｓと反応し、それによってガスが腸管を刺激することによる下痢および疼痛を軽減できるという長所によるものである。次没食子酸ビスマスは、ベンゼン誘導体としての性質から殺菌剤としても使用できる。
好ましくは、本発明による局所用薬剤組成物は、
（ａ）ボルネオール０．０５〜１０重量パーセント、および
（ｂ）次没食子酸ビスマス１〜３０重量パーセント、
および薬剤として許容される賦形剤または坦体を含む。
本発明による局所用薬剤組成物中のボルネオールの量は０．１〜５重量パーセントがより好ましい。
本発明による局所用薬剤組成物中のボルネオールの量は０．５〜１重量パーセントがさらに好ましい。
本発明による局所用薬剤組成物中の次没食子酸ビスマスの量は３〜１５重量パーセントがより好ましい。
本発明による局所用薬剤組成物中の次没食子酸ビスマスの量は４〜８重量パーセントがさらに好ましい。
本発明による局所用薬剤組成物はさらに、ホウ酸などの薬剤として許容される殺菌剤を含んでもよい。本発明の薬剤組成物中の殺菌剤の量は、０．５〜２５重量パーセントが好ましい。
本発明による局所用薬剤組成物はさらに、ベンゼンスルホンアミドなどの薬剤として許容される通常の抗菌剤を含んでもよい。本発明の薬剤組成物中の抗菌剤の量は、０．５〜２５重量パーセントが好ましい。
【発明の実施の形態】
本発明の一実施形態において、薬剤組成物はさらに、殺菌剤としてホウ酸、および抗菌剤としてベンゼンスルホンアミドを含んでもよい。
好ましくは、本発明による局所用薬剤組成物は、さらにホウ酸１〜６重量パーセントおよびベンゼンスルホンアミド１〜６重量パーセントを含む。
前述の活性成分とは別に、本発明による薬剤組成物は、抗炎症剤、収斂剤、軟化薬または鎮痛剤などの創傷治癒の助けとなるその他の通常の試剤をさらに含んでもよいが、ただし、期待される効果を損なうものであってはならない。これら従来からの試剤を本発明による薬剤組成物へ混合することは、当業者が容易に利用できることである。
本発明による薬剤組成物に適した賦形剤または坦体は、ゲル、ペースト、軟膏、糖衣、粉末、乳濁液またはエーロゾルの状態の普通の製剤化に用いられるものである。
本発明による薬剤組成物は、特別の制約もなく外用薬として、またはその他の適当な方法で塗布される。例えば、当業者が本発明を実施するにあたり、太陽への暴露（紫外線）による皮膚病変を予防または調整するための化粧品、日除け止めまたは洗顔用化粧水に本薬剤組成物を添加することもできる。
本発明による薬剤組成物は、当業者に知られた従来の製剤技術を用いて製剤化することができる。
下記の実施例は本発明をさらに例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者に知られた修正及び置き換えは、本発明の範囲と精神を逸脱しないかぎり可能である。
【実施例】
実施例１
本発明による薬剤組成物を調製するため、表１に示すように、下記の成分を混合し、知られている製剤技術によってペースト調製物に製剤化した。
【表１】
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実施例２
動物試験の比較対照を調製するため、表２に示すように、下記の成分を混合し、知られている製剤技術によって５種のペースト調製物（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＧ）に製剤化した。
【表２】
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実施例３
動物試験
１．方法と手順
１．１．動物
成獣Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ雌ウサギ１０匹（平均体重２．２５ｋｇ）を室温、１２時間ごとの明／暗サイクルのもとで換気の良いケージに収容し、通常の飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｃｈｏｗ、Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ、Ｉｎｃ．ＭＯ）を給摂した。
１．２．手術
手術日（０日目）に、それぞれの動物の背部上の４カ所（両側それぞれ２カ所）の毛をほぼ長方形（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に剃り、次いでケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびチトソール（ｃｉｔｏｓｏｌ）（５０ｍｇ／ｋｇ）による全身麻酔と、それに続くリドカイン浸潤麻酔のもとで５００℃のハンダごてを３秒間押しつけた。
１．３．術後治療
実施例１で製剤化した調製物（治療Ｆと呼ぶ）、主な活性成分としてスルファジアジン銀を含む火傷治療用の市販軟膏（Ｆｌａｍａｚｉｎｅ、Ｓｍｉｔｈ  ＆Ｎｅｐｈｅｗ、Ｅｎｇｌａｎｄ；治療Ｄと呼ぶ）、および実施例２で製剤化した５種の対照用調製物（調製時の指定にしたがって治療Ａ、治療Ｂ、治療Ｃ、治療Ｅおよび治療Ｇと呼ぶ）を、創傷と動物の組合せを無作為に決めて、動物１０匹のうち、５匹のいずれか１カ所の創傷に塗布した。動物１０匹のうち、５匹５カ所の創傷は無治療のままとした。それぞれの動物について、無作為化した創傷治療の組合せを表３に列挙する。創傷はすべて、滅菌した（エチレンオキシド）包帯（ＹＩＹＯＮＧ  ＢＵＺＨＡＮＳＨＡＢＵ、台湾）で被った。それぞれの創傷には２ｍｇの薬剤を塗布し、毎日交換した。それぞれの創傷の形は１日おきにその輪郭を描いて平均値を計算し、結果を記録した。観察は術後２０日目に終了した。
【表３】
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２．結果
２．１．創傷領域における治療効果
本発明による調製物（治療Ｆ）、スルファジアジン銀の市販軟膏（治療Ｄ）、および実施例２で製剤化した５種の対照用調製物（治療Ａ、治療Ｂ、治療Ｃ、治療Ｅおよび治療Ｇ）の創傷治癒効果を、手術日から術後２０日目までの期間動物の創傷面積を測定することにより判定した。これを表４に示す。測定したそれぞれの面積は、同じ治療を行った５カ所の創傷の平均値（ｃｍ２）で表す。
【表４】
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表４のデータは人為的損傷領域（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に対するパーセント変化でも表され、それを表５に示す。
【表５】
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本発明による薬剤組成物とそれぞれの対照の効果の間の明確に区別できる違いを強調するため、表４および表５に示すデータにしたがって特性比較の大要を図１から図６に図示する。ワセリンのみで治療した（治療Ａ）創傷は無治療の創傷に比べると好転し、平均創傷面積が６３％まで減少したが、これは創傷を被うワセリンの保護的防壁が寄与したものと考えられる。しかし、本発明による薬剤組成物で治療した（治療Ｆ）創傷は術後２０日目までに完全に回復したことは明らかである。これは治療Ａの結果より優れている（図１）。単一の活性成分としてホウ酸を含む調製物で創傷を治療した場合（治療Ｂ）、平均創傷面積は５０％減少するに過ぎなかった（図２）。単一の活性成分としてベンゼンスルホンアミドを含む調製物で創傷を治療した場合（治療Ｃ）、平均創傷面積は３０％減少するに過ぎず、さらに低い効果である（図３）。市販の軟膏で治療（治療Ｄ）した創傷の平均面積は大部分が７０％減少したが、本発明による薬剤組成物で治療した創傷では組織再生が術後８日目に加速され、これに対し治療Ｄによる創傷では同様の徴候が観察されたのは術後１４日目であった（図４）。単一活性成分としてボルネオールを含む調製物による創傷治癒の過程は治療Ａおよび治療Ｃで見られた過程と同様であった（図５）。図６に示すように、単一活性成分として次没食子酸ビスマスを含む調製物で治療（治療Ｇ）した創傷は、無治療（治療O)の創傷と同じに見えた。
２．２．組織再生の観察
術後４日間は、面積が拡大する創傷がすべての治療法で観察された。術後６日目に創傷面積は減少を始めたが、かさぶたとなった創傷には潰瘍が認められるものもあった。術後８日目には創傷面積の減少と潰瘍の広がりが大部分の創傷で観察され、外皮剥離の見られる創傷もあった。創傷面積は徐々に減少した。外皮剥離は一般に術後１２日目に見られた。しかし、治療Ｄおよび治療Ｆにより表面の乾燥した創傷を除いて、外皮剥離した創傷は潰瘍となった。特に、治療Ｆによる創傷面積は潰瘍もなく急速に減少した。
術後１８日目には、治療Ｆによる一部の創傷は完全に回復し、正常な外観が認められた。外皮剥離はその他の治療による大部分の創傷で起こり、その創傷面積は減少し続けたが、治療Ｄにより表面が乾燥した創傷を除いて、潰瘍はまだ進行していた。
本発明による薬剤組成物で治療（治療Ｆ）した創傷は術後２０日目に観察されたように完全に回復した。治療Ｄにより表面が乾燥した創傷を除いて、その他の創傷も面積が減少し続けたが、外皮剥離した創傷には潰瘍も認められた。
治療Ｄによる一部の創傷も術後２０日目に回復した。しかし、治療Ｄによる創傷で再生した組織の表面は滑らかではなく細かい線が認められた。一方、本発明による薬剤組成物で治療（治療Ｆ）した創傷表面には正常な柔らかさと外観が観察できた。
このように試験した動物において、治療Ｆによるいずれの創傷治癒過程においても肉芽組織の形成は認められなかった。そのかわり、治療Ｄによる一部の創傷の治癒過程でわずかな肉芽化が観察された。治療Ｄの残りの創傷および治療Ａ、治療Ｂ、治療Ｃ、治療Ｅおよび治療Ｇによるすべての創傷については、いずれの創傷も試験終了時になっても回復しなかったため、肉芽組織形成の判定は行わなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を賦形剤（ワセリン）および無治療対照と比較して示す図である。
−◇−（Ａ）：ワセリン、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図２】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を単一活性成分（ホウ酸）および無治療対照と比較して示す図である。−■−（Ｂ）：ホウ酸、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図３】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を単一活性成分（ベンゼンスルホンアミド）および無治療対照と比較して示す図である。
−◆−（Ｃ）：ベンゼンスルホンアミド、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図４】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を単一活性成分（スルファジアジン銀）および無治療対照と比較して示す図である。
−□−（Ｄ）：スルファジアジン銀、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図５】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を単一活性成分（ボルネオール）および無治療対照と比較して示す図である。
−□−（Ｅ）：ボルネオール、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図６】ウサギの人為的火傷に本発明による薬剤組成物を塗布することによる創傷治癒効果特性を単一活性成分（次没食子酸ビスマス）および無治療対照と比較して示す図である。
−＊−（Ｇ）：次没食子酸ビスマス、−●−（Ｏ）：無治療、−○−（Ｆ）：本発明による薬剤組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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