(57)【要約】下記一般式（１）で表されるハロゲノアルコール誘導体の製造方法、新規な有用な中間体化合物の提供。公知の化合物Ｎ−Ｃｂｚ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインを出発原料として、式（４）及び式（５）の新規な活性エステル誘導体及び新規なイリド化合物、式（６）のハロメチルケトン中間体を経て、式（１）で表されるハロゲノアルコール、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール誘導体を効率よく製造する。2002064553.tif 000023
2002064553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）下記式（２）で表される化合物を、
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一般式（３）で表される化合物と縮合剤の存在下に反応させて、
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（式（３）中、Ｚは直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、フェノキシ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基または、ヒドロキシ基置換フェノキシ基、フェニルチオ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基または、ヒドロキシ基置換フェニルチオ基、ベンジルオキシ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基または、アルコキシ基置換ベンジルオキシ基、ベンジルチオ基あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基またはアルコキシ基置換ベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基、イミダゾリル基、アジド基、アルコキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボジイミドキシ基、スクシンイミドキシ基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基及びハロゲン原子を表し、Ｒは水素原子を表す。ただし、下記一般式（４）においてＺがハロゲン原子である場合には、Ｚ−Ｒは一緒になって、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、三塩化リン、臭化チオニル、またはオキザルクロリドを表す。）
下記一般式（４）
2002064553.tif 000012
（式（４）中、Ｚは前述のとおり。）
で示される活性エステル化合物に変換する工程、
ｉｉ）得られた一般式（４）で示される化合物をメチリド化合物と反応させて、下記式（５）で表されるイリド化合物を生成する工程、
2002064553.tif 000013
ｉｉｉ）得られたイリド化合物をハロゲン化水素で処理して下記一般式（６）で表されるハロメチルケトンとする工程、及び
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（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）、
ｉｖ）ついで、これを還元して一般式（１）で表されるハロゲノアルコール誘導体を製造する方法。
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（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）
【請求項２】
下記式（２）で表される化合物を、
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一般式Ｚ−Ｒ（３）
で表される化合物と縮合剤の存在下に反応させて、下記式（４）
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（式中、Ｒ，Ｚは前記と同じ）で表される活性エステル化合物の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（４）（式中、Ｚは前記と同じ）で表される活性エステル化合物を、塩基の存在下にトリメチルスルホキソニウムハライドと反応させて、下記式（５）で表されるイリド化合物の製造方法。
2002064553.tif 000018
【請求項４】
下記式（５）で表されるイリド化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化水素と反応させて、下記式（６）で表される
2002064553.tif 000019
（式中、Ｘは前記と同じ）のハロメチルケトン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（６）で表されるハロメチルケトン化合物（式中、Ｘは前記と同じ）を還元して、下記一般式（１）で表されるハロゲノアルコール誘導体の製造方法。
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【請求項６】
下記一般式（４）
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（式中、Ｚは前記と同じ、但し、Ｚ＝メトキシ基を除く）で示される新規な活性エステル誘導体。
【請求項７】
下記式（５）で示されるイリド化合物。
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【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、式（１）で表わされるハロゲノアルコール、（２Ｓ，３Ｒ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３−アミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール誘導体（化合物番号１、以下、ハロゲノアルコールと記すことがある）の新規な製造方法に関する。このハロゲノアルコールは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として極めて有用な化合物である下記式（７）で表される［３Ｓ−（３α，４ａβ，８ａβ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドの製造のための中間体として有用である。本発明は、さらに、該ハロゲノアルコールを製造するための新規な活性エステル化合物およびイリド化合物に関する。
なお、化合物名の記載において、「ベンジルオキシカルボニル」を以下、「Ｃｂｚ」と略記することがある。
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背景技術
上記式（７）で表される化合物の製造方法としては、例えば、次のような方法が知られている。すなわち、
１）セリンを出発原料としてアジド化合物を経て製造する方法（国際公開番号ＷＯ９５／０９８４３号公報）。
２）２−ブテン−１，４−ジオールを出発原料としてキラルアミンを経て製造する方法（国際公開番号ＷＯ９７／１１９３７、ＷＯ９７／１１９３８号公報）。
３）１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体からジアミノアルコールを経て製造する方法（特開平１１−２７９１５４号公報）。
上記の方法による上記式（７）で表わされる化合物の製造においては、いずれの方法も中間体として式（１）で表わされるハロゲノアルコール」を経て製造される。しかし、このハロゲノアルコール、すなわち（２Ｓ，３Ｒ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール誘導体を製造する場合に、１）の方法は、途中の工程で、爆発性を有するジアゾメタンを使用したり、反応条件に一定の低温条件を必要とする等、工程に非効率な点がある、２）の方法は工業的に使用が規制される塩化メチレンを大量に使用すること、３）の方法は工程数が長いなど、従来行われている製造方法はいずれも問題を内包している。したがって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として極めて有用な化合物である上記式（７）の化合物を安全にかつ安価に製造する方法が望まれている。
本発明の目的は上記のような現状に鑑み、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤［３Ｓ−（３α，４ａβ，８ａβ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド（上記式（７））の製造中間体で、製造工程に種々問題のあった（２Ｓ，３Ｒ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール誘導体（上記式（１））の製造を改良された新規な方法により効率よく行う製造方法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、当該化合物を製造するために有用な新規中間体化合物及びその製造方法を提供することである。
発明の開示
本発明者等は、上記目的に従って鋭意検討した結果、下記式（２）で表わされる公知の化合物Ｎ−Ｃｂｚ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインを出発原料として、新規な活性エステル誘導体（下記式（４））及び新規なイリド化合物（下記式（５））、ハロメチルケトン中間体（下記式（６））を経て、式（１）で表されるハロゲノアルコール、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール誘導体を効率よく製造する方法を見出し、本発明を完成した。
本発明方法によれば、従来の方法における問題点を解消し、温和な反応条件で短い工程で目的の化合物を収率よく製造することができる。
即ち、本発明の要旨は、
下記式（２）で表される化合物（２）を、
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一般式（３）で表される化合物（化合物（３））と縮合剤の存在下に反応させて、
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（式（３）中、Ｚは直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、フェノキシ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基または、ヒドロキシ基置換フェノキシ基、フェニルチオ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基または、ヒドロキシ基置換フェニルチオ基、ベンジルオキシ基あるいは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基または、アルコキシ基置換ベンジルオキシ基、ベンジルチオ基あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基またはアルコキシ基置換ベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基、イミダゾリル基、アジド基、アルコキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボジイミドキシ基、スクシンイミドキシ基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基及びハロゲン原子を表し、Ｒは水素原子を表す。ただし、下記一般式（４）においてＺがハロゲン原子である場合には、Ｚ−Ｒは一緒になって、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、三塩化リン、臭化チオニル、またはオキザルクロリドを表す。）
下記一般式（４）
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（式（４）中、Ｚは前述のとおり。）
で示される化合物（４）に変換する工程、
得られた化合物（４）をメチリド化合物と反応させて、下記式（５）で表されるイリド化合物（化合物（５））を生成する工程、
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得られたイリド化合物をハロゲン化水素で処理して下記一般式（６）で表されるハロメチルケトン（化合物（６））とし、
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（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）、
ついで、これを還元して一般式（１）で表されるハロゲノアルコール誘導体を製造する方法である。
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（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）
さらに、本発明は、前記一般式（４）で表される新規な活性エステル化合物及び前記式（５）で表される新規なイリド化合物を提供する。
本発明方法は、公知の化合物である上記一般式（２）で表されるＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物（２））を出発原料とし、この化合物のカルボキシル基をエステル化して上記一般式（４）で表される活性エステル化合物（化合物（４））に変換する工程、得られた活性エステル化合物をメチリド化合物と反応させて、上記式（５）で表されるイリド化合物（化合物（５））を生成する工程、得られたイリド化合物をハロゲン化水素で処理して下記一般式（６）で表されるハロメチルケトン（化合物（６））とする工程、ついで、これを還元して一般式（１）で表されるハロゲノアルコール誘導体を製造する工程よりなる。
（ｉ）活性エステル化合物生成工程
この工程では、出発化合物Ｎ−ベンジルオキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物（２））を適当な有機溶媒中で、エステルを形成するもう一方の一般式（３）Ｚ−Ｒ（式中Ｒ，Ｚは前記と同じ）で表される化合物（３）と反応させる。このような化合物としては、好ましくはアルコール類、フェノール類、Ｎ−ヒドロキシイミド類またはＮ−ヒドロキシ複素環化合物等を用いることができ、これら化合物は種々の置換基を有していてよく、前記化合物（３）の定義中のＺとして定義した基を導入できるものであればよい。特に好ましいＺとしてはｐ−ニトロフェノキシ基、スクシンイミドキシ基等を挙げることができる。
反応は、例えば、ｐ−ニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド等と、縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボイミド（ＤＣＣ）、または、塩化チオニル及び塩基の存在下に、−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度で反応させることにより一般式（４）の活性エステル化合物を得ることができる。
また、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等を不活性溶媒中で、塩化チオニルと２倍量の塩基、例えばトリエチルアミン等を用いて０℃から５０℃で反応することにより、ｐ−ニトロフェニル亜硫酸エステルあるいはスクシンイミド亜硫酸エステルが得られる。このものは単離あるいは単離することなく、化合物（２）と反応させることにより、一般式（４）の活性エステル化合物を得ることができる。適当な有機溶媒としては、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒が好ましく、更に好ましくは、ジオキサン、トルエンが挙げられる。反応温度は−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。反応時間は３０分〜２日間、好ましくは１時間〜２４時間である。
なお、一般式（４）のＺがハロゲン原子の化合物はそのままコーリー試薬と反応させてイリド化合物（５）とすることができるが、エステル化合物に変換させてからコーリー試薬と反応させてもよい。一般式（４）のＺがハロゲン原子の化合物を用いてエステル化合物を得るには、不活性溶媒中、化合物（２）とハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、三塩化リン、臭化チオニル、オギザリルクロリド等と−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で、酸ハロゲン化物とした後、アルコール類、チオール類、フェノール類等と反応することにより、活性エステル化合物を得ることができる。
（ｉｉ）イリド化合物を生成させる工程（以下において、イリド化工程と記載する）
この工程では、（ｉ）で得られた活性エステル化合物とジメチルスルホキソメチリド（以下において、メチリド化合物と記載する。このメチリド化合物はコーリー試薬と称されることもある）とを反応させて、イリド化合物（化合物（５））を生成させる。
このイリド化工程では、通常トリメチルスルホキソニウムハライドから生成させたメチリド化合物を含有する混合物（以下において、メチリド含有混合物と記載する）とイリド化合物とを反応させる。
メチリド含有混合物を調製する工程（以下において、メチリド調製工程と記載する）は、トリメチルスルホキソニウムハライド（好ましいハライドは、ブロマイド、ヨーダイドであり、特に好ましくは、ブロマイドである）と塩基（好ましい塩基として、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドをあげることができる）とを反応させる。
通常、メチリド調製工程とイリド化工程とを一連の工程で行う。
したがって、メチリド調製工程で使用する溶媒は、イリド化工程に悪影響を及ぼさない溶媒から選択して使用する。好ましい有機溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、２−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフランをあげることができる。これらの溶媒の１種または、２種以上を混合して使用する。
２種類の溶媒混合物として、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランとｔｅｒｔ−ブタノール及び、ｔｅｒｔ−ブタノールとトルエンとの組み合わせをあげることができる。
メチリド調製工程の反応温度は、５〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃、特に好ましくは、４０〜８５℃である。
メチリド調製工程の反応時間は、１０分〜２０時間、好ましくは、３０分〜５時間である。
イリド化工程の反応温度は、−７０〜１００℃、好ましくは、−５０〜７０℃、特に好ましくは、−２０〜４０℃である。
イリド化工程の反応時間は、１０分〜２０時間、好ましくは、３０分〜５時間である。
なお、上述の活性エステル化合物生成工程で得られるエステル化合物を分離精製することなく、イリド化工程で使用することもできる。すなわち、エステル化反応液中に析出した結晶を濾別した濾液を別途調製したメチリド含有混合物中に添加することにより、イリド化合物を生成させることができる。反応溶媒としてはエステル化反応に適した溶媒とメチリド調製工程に適した溶媒の混合溶媒がよく、適当な混合溶媒としては、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランとｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。この場合は、エステル化合物を分離するためのエステル化反応溶媒の濃縮、エステル化合物の精製などの操作が省略できて有利である。
（ｉｉｉ）ハロメチルケトンを生成する工程
イリド化合物（５）からハロメチルケトン（６）への変換は適当な有機溶媒中、ハロゲン化水素と−５０℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜８０℃で反応を行うことにより、化合物（６）のハロメチルケトンを得ることができる。
適当な有機溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、トルエン等があげられ、反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間である。
ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素等があげられ、またこれらを有機溶媒に溶解して使用してもよい。特に好ましくは塩化水素を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等に溶解して使用するのが良い。
（ｉｖ）ハロメチルケトンを還元する工程（以下において、ケトン還元工程と記載する）
このケトン還元工程はメーヤワイン−ポンドルフ−バーリー（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）還元による方法もしくは、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法で有利に行うことができる。
メーヤワイン−ポンドルフ−バーリー（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）還元においては、−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜７０℃で、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール等のアルコールを溶媒として、アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウムｓｅｃ−ブトキシド等のアルミニウムアルコキシドを用いて還元を行う。
化合物（６）に対するアルミニウムアルコキシドの使用量は、反応条件によって適宜に選ぶことが可能であり、通常、好ましくは、０．５〜３当量、より好ましくは、１〜１．５当量を使用する。反応に悪影響を及ぼさない溶媒を併用しても差し支えなく、例えば、トルエン、テトラヒドロフランをあげることができる。また、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法においては、エーテル系溶媒または、エーテル系溶媒と水との混合溶媒中で行われる。好ましくは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合溶媒があげられる。混合溶媒の比は、１０００／１〜１／１０、好ましくは、１００／１〜１／１、より好ましくは、１０／１〜５／１である。反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃である。
化合物（６）に対する水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、好ましくは、０．５〜３当量、より好ましくは、１〜１．５当量を使用する。
なお、上記のようにして製造される化合物（１）及び各種中間体化合物は、工程に応じた分離・精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の手段を適宜施すことにより、任意の純度のものとして単離することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に述べるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例
［実施例  １］
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン  Ｎ’−オキシスクシンイミドエステル（化合物４：Ｚ＝スクシンイミドキシ基：以下の実施例において「イミドエステル」と記す）の合成
温度計、冷却器、撹拌装置を付した１００ｍｌの四つ口フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）９．９４ｇ（０．０３ｍｏｌ）を取り、ジオキサン６０ｍｌに溶解した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド３．４６ｇ（０．０３１ｍｏｌ）を加え、氷水で４℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６．４ｇ（０．０３ｍｏｌ）を添加した。
結晶の析出と若干の発熱（７℃）が見られた。３０分撹拌後、反応フラスコを冷蔵庫に入れ、一夜放置した。析出結晶を濾別し、ジオキサンで洗浄した。
濾液を減圧濃縮して半固体物１３．２ｇを得た。これを結晶化させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で再結晶してｍ．ｐ  １０６−１０９℃の白色結晶のイミドエステルを１２．６５ｇ（収率：９８．４％：ＨＰＬＣ；９７．１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：２．７０（４Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．６０−４．９７（１Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３−７．４３（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４８，３０４４，２９５２，１８１８，１７９０，１７４６，１６９６，１６３６，１５７８，１５３８，１４７２，１４５８，１４４２，１４３０，１４１８，１３６８，１３０８，１２８０，１２１０，１１６０，１０９４，１０６６，１０４２，１０２４，１００４，９９４，９２２，８４８，８１４，７７６，７５０，６９８，６６０，６４２，６１８，５８４，５００，４８０，４２４．
［実施例  ２］
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン  ４’−ニトロフェニルエステル（化合物４：Ｚ＝４−ニトロフェノキシ基：以下の実施例において「ｐ−ニトロフェニルエステル」と記す）の合成
実施例２−１
縮合剤Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いるｐ−ニトロフェニルエステルの合成
温度計、撹拌装置、窒素導入管、滴下ロートを付した１００ｍｌ四ツ口フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）３．３１ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェノール１．３９ｇ（０．０１ｍｏｌ）を取り、１，４−ジオキサン１５ｍｌで希釈した。
次いで、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．１７ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌで希釈した溶液を滴下ロートより、窒素気流下、内温６℃〜１０℃の範囲で１０分間で滴下した。同温度で５時間撹拌し、冷蔵庫中に一夜放置した。得られた黄色懸濁溶液を濾過して白色固体を除き、濾液を減圧濃縮した。黄色粘調液体５．２４ｇを得た。ＨＰＬＣ；９６．４％
これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で固化させ、ｍ．ｐ  ９３−９５℃の白色結晶のｐ−ニトロフェニルエステルを４．３ｇ（収率：９５．１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８５−４．８９（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２０−７．５０（１０Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５６，１７７４，１７５４，１６８２，１６５６，１６２４，１５９８，１５６０，１５２８，１４９０，１４５８，１４４２，１４２２，１３５０，１３２８，１３１２，１２７８，１２３４，１２０６，１１７０，１１４４，１１１２，１０９０，１０４２，１０２８，１０１６，９９０，９７４，９２８，９１０，８８８，８６４，８５０，７８２，７５８，７４２，７１４，６９４，６５８，６３２，６１８，６００，５８２，５４２，４７０，４４２，４１８．
実施例２−２
ビス−ｐ−ニトロフェニル亜硫酸を用いるｐ−ニトロフェニルエステルの合成  温度計、冷却器、撹拌装置を付した１００ｍｌの四つ口フラスコにｐ−ニトロフェノール１３．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を取り、乾燥ジエチルエーテル５０ｍｌに溶解し、塩化チオニル６．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却した。撹拌下にトリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル１０ｍｌに溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下と同時に、白煙、発熱を伴って結晶が析出してきた。滴下終了後、冷却下に１時間、室温で１時間撹拌した。再度５℃に冷却して反応液を濾別し、残渣を乾燥冷ジエチルエーテルで洗浄した。この残渣を約５０ｍｌの水に懸濁し、濾別して冷水で洗浄した。
更に、５０ｍｌの冷エタノールに懸濁し、濾別し、冷エタノール次いで冷ジエチルエールで洗浄して乾燥してｍ．ｐ  １０５−１０６℃の類白色結晶のビス−ｐ−ニトロフェニル亜硫酸を１２．７ｇ（収率：７８．３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４７２，３１２８，３０９２，１６１８，１５９２，１５１８，１４８８，１４６０，１３５２，１３２４，１２９６，１２３８，１１９８，１１８０，１１６４，１１５４，１１１２，１１０２，１０１０，８６２，８３２，８２４，７５８，７１８，７００，６５０，６２６，５３２，４８０，４１８．
温度計、冷却器、撹拌装置を付した５０ｍｌの三つ口フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）１．０ｇ（０．００３ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌとピリジン５ｍｌに溶解し、室温でビス−ｐ−ニトロフェニル亜硫酸２．９ｇ（０．００９ｍｏｌ）を添加した。その後、室温で３．５時間反応した後、２００ｍｌの氷水中に投入し希塩酸でｐＨ＝２とした。酢酸エチル１５０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を水洗した。更に、酢酸エチル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、水洗後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層を減圧濃縮して白色固体のｐ−ニトロフェニルエステルを１．２５ｇ（収率：９１％）得た。ＨＰＬＣ；９６％
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ：ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．７０−４．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８−７．７３（１０Ｈ，ｍ）、８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例  ２−３
ビス−ｐ−ニトロ亜硫酸を単離しないで、ｐ−ニトロフェニルエステルを合成する方法
温度計、冷却器、攪拌機、窒素導入管を付した１０ＬのセパラブルフラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）４９７．０ｇ（１．５ｍｏｌ：１．０ｅｑ）、ｐ−ニトロフェノール２３０．９ｇ（１．６５ｍｏｌ；１．１ｅｑ）をトルエン７．０Ｌに懸濁し、トリエチルアミン３３３．９ｇ（３．３ｍｏｌ；２．２ｅｑ）を加えた。添加後、懸濁溶液が溶解し黄色溶液となった。黄色溶液をドライアイス−アセトンバスで−７℃前後に冷却し、塩化チオニル１９６．３ｇ（１．６５ｍｏｌ；１．１ｅｑ）をトルエン０．５Ｌに溶解した液を、−５℃で０．５時間で滴下した。
滴下終了後、０℃で３時間攪拌し、ドライアイス−アセトンバスをはずし、５０℃±２℃でさらに３時間攪拌した。ＨＰＬＣで化合物（２）が０．２％以下になったことを確認し、反応を止めた、２Ｌの水で２回洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２Ｌで２回洗浄し、さらに２Ｌの水で２回洗浄しｐ−ニトロフェニルエステルを含むトルエン溶液を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、トルエンを減圧留去して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル２Ｌで加熱溶解後、攪拌下にｎ−ヘキサン１０Ｌを加え、結晶を析出させた。この結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１２Ｌで洗浄後乾燥し、類白色結晶状のｐ−ニトロフェニルエステルを得た。
収量：６５０ｇ（収率：９５．７％）
ｍ．ｐ  ９１−９４℃、ＨＰＬＣ；９８．５％
［実施例  ３］
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１’，１’−ジメチルオキシスルフラニル）−４−フェニルスルファニルブタン−２−オン（化合物５：以下の実施例において「イリド化合物」と記す）の合成
実施例３−１
水素化ナトリウムとトリメチルスルホキソニウムヨーダイドから生成させたコーリー試薬（ジメチルスルホキソニウムメチリド）とイミドエステルとを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコにＮａＨ（６０％）０．１８６ｇ（４．６６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を取り、ｎ−ヘキサン５ｍｌで２回洗浄した後、乾燥ＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁した。窒素気流下にトリメチルスルホキソニウムヨーダイド（ＴＭＳＯＩ）１．０３ｇ（４．６６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。発泡、発熱を伴いＮａＨが溶解する。
添加終了後、１０分間撹拌した後、油浴中で５５℃に３０分加熱撹拌し、コーリー試薬を調製した。
その後、ＴＨＦ１０ｍｌを加えてドライアイス−アセトンバスで−１２℃に冷却した。−１２℃でイミドエステル１．０ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５ｍｌに溶解してコーリー試薬中に滴下し、５ｍｌのＴＨＦで洗浄した。滴下と同時に白濁し若干発熱した。滴下終了後、同温度で１．７５時間反応した。
反応液を氷水中にあけＡｃＯＥｔ  １００ｍｌで抽出した。水層を更にＡｃＯＥｔ  １００ｍｌで抽出し、ＡｃＯＥｔ層を合わせＮａＣｌａｑで洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して微黄色油状物１．０ｇを得た。ＨＰＬＣ；９４％。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ３００：１５０ｍｌ；ベンゼン／アセトン＝２／１）にて分離精製し、微黄色油状物のイリド化合物を０．７９ｇ（収率：８３．６％：ＨＰＬＣ；９８．８％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．０７（６Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８７−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７−７．１８（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０４０，２９３２，１７１８，１６４０，１５６２，１５４４，１５１０，１４８２，１４６０，１４４２，１３９８，１３３４，１２４８，１１９２，１１３８，１０８８，１０２６，９４２，８９８，８５６，７４２，６８２，４２０．
実施例３−２
水素化ナトリウムとトリメチルスルホキソニウムブロミドから生成させたコーリー試薬とイミドエステルとを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、窒素導入管、滴下ロート、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコにＮａＨ（６０％）０．７４７ｇ（１８．６４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を取り、ｎ−ヘキサン１０ｍｌで２回洗浄した後、乾燥ＤＭＳＯ４０ｍｌに懸濁した。窒素気流下にトリメチルスルホキソニウムブロミド（ＴＭＳＯＢ）３．２３ｇ（１８．６４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。発泡、発熱を伴いＮａＨが溶解する。添加終了後、１０分間撹拌した後、油浴中で５５℃に６０分加熱撹拌し、コーリー試薬を調製した。
調製したコーリー試薬を室温まで戻し、ＴＨＦ４０ｍｌを加えた後、ドライアイス−アセトンバスにより−１２℃に冷却した。イミドエステル４．０ｇ（９．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した溶液を滴下ロートに仕込み、内温が−１０℃以上にならないようにして１０分間でコーリー試薬中に滴下し、５ｍｌのＴＨＦで洗浄した。滴下終了後、同温度で１時間撹拌し、２時間かけて０℃まで昇温させて反応を停止した。反応液を氷水２００ｍｌにあけＡｃＯＥｔ２５０ｍｌで抽出した。水層を更にＡｃＯＥｔ１００ｍｌ×２で抽出して有機層を合わせ、飽和食塩水２００ｍｌ×２で有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して茶褐色油状物のイリド化合物を３．８９ｇ得た。ＨＰＬＣ；９０％
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．０７（６Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８７−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７−７．１８（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０４０，２９３２，１７１８，１６４０，１５６２，１５４４，１５１０，１４８２，１４６０，１４４２，１３９８，１３３４，１２４８，１１９２，１１３８，１０８８，１０２６，９４２，８９８，８５６，７４２，６８２，４２０．
実施例３−３
水素化ナトリウムとトリメチルスルホキソニウムブロミドから生成させたコーリー試薬とｐ−ニトロフェニルエステルとを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、窒素導入管、滴下ロート、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコにＮａＨ（６０％）０．３５４ｇ（８．８４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を取り、ｎ−ヘキサン５ｍｌで２回洗浄した後、乾燥ＤＭＳＯ２０ｍｌに懸濁した。
窒素気流下にトリメチルスルホキソニウムブロミド（ＴＭＳＯＢ）１．５３ｇ（８．８４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。発泡、発熱を伴いＮａＨが溶解する。添加終了後、１０分間撹拌した後、油浴中で５５℃に６０分加熱撹拌し、コーリー試薬を調製した。
調製したコーリー試薬を室温まで戻し、ＴＨＦ２０ｍｌを加えた後、ドライアイス−アセトンバスにより−１２℃に冷却した。
ｐ−ニトロフェニルエステル２．０ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した溶液を滴下ロートに仕込み、内温が−１０℃以上にならないようにして１０分間でコーリー試薬中に滴下し、５ｍｌのＴＨＦで洗浄した。滴下終了後、同温度で２時間撹拌した。
反応液を氷水１００ｍｌにあけＡｃＯＥｔ１５０ｍｌで抽出した。水層を更にＡｃＯＥｔ５０ｍｌ×２で抽出して有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍｌ×５で有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して茶褐色油状物のイリド化合物を１．５８ｇ（収率：８８．２％：ＨＰＬＣ；８１．２％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．０７（６Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８７−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７−７．１８（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０４０，２９３２，１７１８，１６４０，１５６２，１５４４，１５１０，１４８２，１４６０，１４４２，１３９８，１３３４，１２４８，１１９２，１１３８，１０８８，１０２６，９４２，８９８，８５６，７４２，６８２，４２０．
実施例３−４
イミドエステル合成反応液と、トリメチルスルホキソニウムブロミドと水素化ナトリウムとから生成させたコーリー試薬とを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）３．３１ｇ（０．０１ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．３８ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を取り、テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン２．４３ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を添加してドライアイス−アセトンバスで−２℃に冷却した。塩化チオニル１．４３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌと混合し、−１℃でゆっくり滴下した。その後、−５℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応の終点は、ＴＬＣ，ＨＰＬＣで確認した。
別に以下の方法でコーリー試薬（ジメチルスルホキソニウムメチリド）を調製した。
温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコに窒素気流中、ＮａＨ（６０％）０．８ｇ（０．０２ｍｏｌ）を。乾燥ＤＭＳＯ３０ｍｌに懸濁し、トリメチルスルホキソニウムブロミド（ＴＭＳＯＢ）３．４６ｇ（０．０２ＭＯＬ）を少量ずつ添加した。発泡、発熱を伴いＮａＨが溶解する。添加終了後、１０分間攪拌した後、油浴中で５５℃に３０分加熱攪拌し、コーリー試薬を調製した。この溶液にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、ドライアイス−アセトンバスで−５℃に冷却した。
このコーリー試薬の溶液に、先に合成したイミドエステル反応液から析出した結晶を濾別し、濾液を−４℃で滴下した。滴下終了後、５℃以下で１時間攪拌した後、反応液を３００ｍｌの氷水に投入した。５０ｍｌのｎ−ヘキサンを加えて攪拌すると結晶が析出した。この結晶を濾別しよく水洗乾燥してｍ．ｐ．１０６−１１２℃の微黄色結晶のイリド化合物を２．８５ｇ（収率：７０．４％）得た。
実施例３−５
ｐ−ニトロフェニルエステル合成反応液と、トリメチルスルホキソニウムブロミドとカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドとから生成させたコーリー試薬とを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン（化合物２：光学純度９８．６％ｅｅ）３．３１ｇ（０．０１ｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェノール１．６７ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を取り、テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン２．４３ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を添加してドライアイス−アセトンバスで−５℃に冷却した。塩化チオニル１．４３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌと混合し、−５℃でゆっくり滴下した。その後、−５℃で１．５時間、室温で２昼夜攪拌した。反応の終点は、ＴＬＣ，ＨＰＬＣで確認した。別に以下の方法でコーリー試薬（ジメチルスルホキソニウムメチリド）を調製した。
温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコに窒素気流中、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２．８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を乾燥ｔ−ブタノール６０ｍｌに懸濁し、トリメチルスルホキソニウムブロミド（ＴＭＳＯＢ）４．３３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加終了後、１０分間攪拌した後、油浴中で６５℃〜７５℃に３０分加熱攪拌し、コーリー試薬を調製した。この溶液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、ドライアイス−アセトンバスで−５℃に冷却した。
このコーリー試薬の溶液に、先に合成したｐ−ニトロフェニルエステル反応液から析出した結晶を濾別し、濾液を−４℃で滴下した。滴下終了後、５℃以下で３時間攪拌した後、反応液を３００ｍｌの氷水に投入した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を２％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水洗、飽和食塩水でよく洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを濃縮して油状物のイリド化合物を３．５１ｇ（収率：８６．６％）得た。
実施例３−６
ｐ−ニトロフェニルエステルと、トリメチルスルホキソニウムブロミドとカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドとから生成させたコーリー試薬とを用いるイリド化合物の合成
温度計、冷却器、撹拌機を付した２００ｍｌの四ツ口フラスコに窒素気流中、乾燥したｔ−ブタノール５０ｍｌを取り、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド２．２４ｇ（０．０２ｍｏｌ；４．０ｅｑ）を加えた。室温（２５℃）でトリメチルスルホキソニウムブロミド（ＴＭＳＯＢ）３．４６ｇ（０．０２ｍｏｌ；４．０ｅｑ）を少量づつ添加した。ＴＭＳＯＢ添加後、７０−７５℃に３０分間加熱攪拌し、メチリドを調製した。
室温まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌを加え、更にドライアイス−アセトンバスで−１２℃に冷却した。−１２℃でｐ−ニトロフェニルエステル（ＨＰＬＣ；９９．６ａｒｅａ％）２．２６ｇ（０．００５ｍｏｌ）を固体のまま添加した。０．５時間後にＨＰＬＣでモニターし、１時間で反応を止めて、反応液を６００ｍｌの氷水中に投入した。一部結晶の析出が見られたが、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して油状物２．１９ｇを得た。水層は１００ｍｌの酢酸エチル抽出し、同様の処理をして油状物０．１９ｇを得た。
両油状物を合わせ、シリカゲルクロマト（シリカゲル６０Ｎ，１５０ｍｌ、ベンゼン／アセトン＝１／１展開）精製して微黄色結晶１．９１ｇを得た。ｍ．ｐ．８９−９５℃
これをＨＰＬＣで４，４’−ジメチルベンゾフェノンを内部標準物質として内部標準法で定量すると純度９５．８％を示すイリド化合物を１．８３ｇ（収率：９０．３％）得た。
実施例３−７
ｐ−ニトロフェニルエステルとトリメチルスルホキソニウムブロミドとナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドから生成させたコーリー試薬とを用いたトルエン溶媒でのイリド化合物の合成
温度計、冷却器、攪拌機、窒素導入管を付した１Ｌの四つ口フラスコにナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド２２．１ｇ（０．２３ｍｏｌ；２．３ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍｌ、トルエン２２５ｍｌを仕込み、４５℃で攪拌した。この混合物に、トリメチルスルホキソニウムブロミド３９．８１ｇ（０．２３ｍｏｌ；２．３ｅｑ）を加え、１時間攪拌して、コーリー試薬を調製した。
このコーリー試薬を−１０℃に冷却し、攪拌下、この中にｐ−ニトロフェニルエステル［４６．１７ｇ（０．１ｍｏｌ；１．０ｅｑ）］をトルエン４５０ｍｌに溶解した液を２０分かけて滴下した。滴下後、同温度で２．５時間攪拌を続けた。ついでこの反応混合物を３５℃に加温後、温水２５０ｍｌを加え３５℃で２０分攪拌した。反応液を分液ロートに移し分液し、得られたトルエン液を２Ｌフラスコに移し、バス温５０℃で共沸脱水し、さらにトルエン液を１Ｌフラスコに移し、減圧濃縮して液量を２００ｇとした。得られたトルエン液を温め、攪拌しながらｎ−ヘキサン２０ｍｌを加え攪拌下自然冷却し、結晶を析出させた。この結晶を濾取し、トルエン７０ｍｌで洗浄後、乾燥し、白色結晶状のイリド化合物を得た。
収量：３８．５２ｇ（収率：９４．９％）、ｍ．ｐ  ９２−９６℃、ＨＰＬＣ：９８．８％
［α］＝−２２．７°（ｃ１．０アセトニトリル、２３．５℃）
［実施例  ４］
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オン（化合物６、以下の実施例において「クロロメチルケトン」と記す）の合成
実施例  ４−１
ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を用いたクロロメチルケトンの合成
イリド化合物０．７８ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を温度計、冷却器、撹拌機を付した１００ｍｌ四ツ口フラスコに取り、酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンバスで−２０℃に冷却した。−２０℃で２．１８Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ１．０６ｍｌ（１．２ｅｑ）を滴下した。反応液は白濁した。その後、１時間自然昇温で撹拌した。（−１０℃まで）。ドライアイス−アセトンバスをはずし、室温に戻した後、オイルバスで７８℃で２０分加熱した。冷却後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水１００ｍｌを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に乾燥した。酢酸エチル層を合わせ減圧濃縮して微黄色固体のクロロメチルケトンを０．６６ｇ（収率：９２．８％：ＨＰＬＣ；９１．０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、４．２７−４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３−７．２０（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３６８，１７３６，１７１２，１６８４，１６４６，１６３６，１５１６，１４８６，１４７０，１４５８，１４４４，１４１２，１３９６，１３１６，１２７０，１２３４，１１８０，１１５２，１０８４，１０３６，９７２，８５４，７７８，７４８，７３６，６９８，６２８，５８６，５０８，４９２，４３６．
旋光度：［α］−８７．０°（ｃ１．０  ｉｎ  ＭｅＯＨ）
実施例  ４−２
ＨＣｌ／テトラヒドロフラン溶液を用いたクロロメチルケトンの合成
イリド化合物２．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を温度計、冷却器、撹拌機を付した２００ｍｌ四つ口フラスコに取り、トルエン６０ｍｌを加えて懸濁させ、０℃に冷却した。この白色懸濁液に、塩化水素ガスをテトラヒドロフランに吹き込んで調製した、６．１％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液３．０ｇ（５ｍｍｏｌ）を５分で滴下し、同温度で２時間撹拌した。オイルバスにより、６５℃に昇温し、４時間反応させた。反応混合物は黄色透明溶液になった。原料消失を確認後、冷却し、トルエン１００ｍｌを加え、飽和食塩水３０ｍｌで２回洗浄し、さらに水３０ｍｌで２回洗浄した。このトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、茶白色結晶状のクロロメチルケトンを得た。収量１．６９ｇ（収率９２．９％，ＨＰＬＣ９３．８％，ｍ．ｐ．８７−９１℃）
比旋光度：［α］＝−７６．９°（ｃ１．０，２５．０℃，ＭｅＯＨ）
実施例  ４−３
ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を用いたクロロメチルケトンの合成
イリド化合物１２．３ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を温度計、冷却器、撹拌機を付した１Ｌの四つ口フラスコに取り、トルエン４９８ｍｌを加えて懸濁させ、０℃に冷却した。この白色懸濁液に、塩化水素ガスをジエチルエーテルに吹き込んで調製した、１Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル溶液３１ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）を３０分で滴下し、同温度で１時間撹拌した。オイルバスにより、６５℃に昇温し、３時間反応させた。この反応混合物は黄色透明溶液になった。この反応混合物の原料消失を確認後、冷却して水１００ｍｌで５回洗浄した。このトルエン液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、茶白色結晶状のクロロメチルケトンを得た。収量１０．４ｇ（収率９３．９％，ＨＰＬＣ９４．２％，ｍ．ｐ．８６−９１℃）得られた。
比旋光度：［α］＝−８０．０°（ｃ１．０，２４．０℃，ＭｅＯＨ）
［実施例  ５］
（２Ｓ，３Ｒ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニルスルファニルブタン−２−オール（化合物１：以下の実施例において「クロロアルコール」と記す）の合成
実施例  ５−１
アルミニウムイソプロポキシドを用いたクロロアルコールの合成
温度計、冷却器、撹拌機を付した５０ｍｌ三ツ口フラスコに、クロロメチルケトン０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）及びアルミニウムイソプロポキシド［Ａｌ（ＰｒＯ−ｉ）３］０．２２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を取り、イソプロパノール１０ｍｌを加えた後、６０℃〜７０℃で加熱撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣモニターで原料クロロメチルケトンの消失を確認し、１．５時間で反応を停止した。冷却後、反応液を氷水中に投入した後、希塩酸でｐＨ＝２−３とした。析出した白色結晶を濾別、良く水洗し乾燥した。
白色結晶、収量：０．３２４ｇ（収率：８１％）ＨＰＬＣ；９７．４６％、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝９０．４４／７．０２
これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／２ｍｌより再結晶して、ｍ．ｐ  １１５−１１６℃のクロロアルコールを０．１９４ｇ（収率：４８．５％）得た。
ＨＰＬＣ；９８．９９％、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝９８．２２／０．７７
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：２．７９（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ）、３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３．４２Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．１９−７．３９（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５６，３０７２，２９７６，２９５２，１６９０，１６４６，１５８８，１５３６，１５０６，１４８４，１４７０，１４５６，１４４０，１３４０，１２９４，１２５０，１２２６，１１３６，１１１０，１０９０，１０６８，１０２８，９７０，９３６，９１０，８７４，８３６，７７８，７４２，７３０，６９４，６５８，６１４，５８０，４７６．
旋光度［α］−７７．９°（ｃ１．０  ｉｎ  ＭｅＯＨ）
実施例  ５−２
アルミニウム−ｓｅｃ−ブチレートを用いたクロロアルコールの合成
温度計、冷却器、攪拌機、シリカゲル乾燥管を付した２００ｍｌの四つ口フラスコにアルミニウムｓｅｃ−ブチレート［Ａｌ（ＯＢｕ−ｓ）３］３．０８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ）を２−ブタノール１５ｍｌ及びトルエン５０ｍｌをよく混合して溶液にした。次いで、室温（１７℃）で攪拌しながら、この混合物に粉状のクロロメチルケトン９．１ｇ（２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）を加え、さらにトルエン２５ｍｌを加えた。室温で攪拌しながらＨＰＬＣモニターで原料クロロメチルケトンの消失を確認し、４．５時間で攪拌を止めた。この反応物を分液ロートに移し、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％塩酸水溶液７５ｍｌで１回、ついで１％塩酸水溶液７５ｍｌで１回、ついで水７５ｍｌで２回洗浄した後、有機層を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。洗浄に使用した５％塩酸水溶液、１％塩酸水溶液及び水層を合わせて酢酸エチル液３０ｍｌで再抽出し、酢酸エチル液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。３Ｇグラスフィルターを使用して濾過、溶媒を留去して白色結晶状のクロロアルコールを得た。収量８．８５ｇ（収率：９６．６９％）。
ＨＰＬＣ；９８．６７％
ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝９５．１２／３．５０
この白色結晶８．８５ｇにトルエン８８ｍｌを加え、バス温７０−７５℃で溶解後、３００ｍｌのビーカーに移し、攪拌下にｎ−ヘキサン４４ｍｌを滴下して再度結晶させた。再結晶物を濾取し、トルエン／ｎ−ヘキサン＝２／１  ３０ｍｌで洗浄後、乾燥し白色結晶状のクロロアルコールを得た。白色結晶、収量：８．３２ｇ（収率：９２．１１％）
ｍ．ｐ  １１６−１１７℃
ＨＰＬＣ；９９．７２％、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝９９．３３／０．３９
産業上の利用可能性
本発明方法は、従来法におけるように危険な試薬の使用を必要とせず、また工程も短く、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ハロゲノ−４−フェニルチオブタン−２−オールを有利に製造する方法を提供する。従って、これより誘導することができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な［３Ｓ−（３α，４ａβ，８ａβ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミドを工業的に有利に製造し提供することができる。
【国際調査報告】
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