(57)【要約】本発明は、溶媒和物を形成し得る溶媒を含んだ物質を乾燥するに際して、該乾燥温度で前記溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）から算出した蒸気圧（Ｐ１）以上であって、かつ前記溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下に圧力を制御することにより、所定のモル比の結晶溶媒を含有する溶媒和物を得る溶媒和物の取得方法である。取り扱い性に優れ、安定に存在し得る均質な溶媒和物を、効率的に取得することができる方法を提供することを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和物を形成し得る溶媒を含んだ物質を乾燥するに際して、該乾燥温度で前記溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）から算出した蒸気圧（Ｐ１）以上であって、かつ前記溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下に圧力を制御することにより、所定のモル比の結晶溶媒を含有する溶媒和物を得ることを特徴とする溶媒和物の取得方法。
【請求項２】
蒸気圧（Ｐ１）が、式
蒸気圧（Ｐ１）＝溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）×（相対湿度（Ｈ）／１００）
により算出される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒和物が、水和物である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
水和物が、一水和物である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一水和物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの一水和物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法によって得られた溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は溶媒和物の取得方法及び溶媒和物に関し、より詳細には、反応系から得られた湿潤状態の物質を乾燥する際の圧力を制御することからなる溶媒和物の取得方法及び溶媒和物に関する。
背景技術
一般に、目的とする物質、例えば有機化合物を合成により製造する場合、適当な溶媒中で原料化合物を反応させた後、例えば、蒸留、晶析等、種々の方法により反応混合物から目的化合物が単離される。そして、晶析により単離した場合には、晶析で用いられた溶媒を除去するために、その後、乾燥処理に付される。
ところが、有機化合物の種類によっては、一水和物、二水和物等の水和物や溶媒和物の方が安定な場合があり、そのような場合には、通常、一旦乾燥して溶媒を脱離した化合物を、水又は溶媒による調湿下で保持して、所望の水和物又は溶媒和物とする方法が採用されている。
しかし、一旦溶媒を脱離した化合物を、その後、調湿下で保持することは、化合物への結晶溶媒の付加が不均一となったり、保持日数が長期間必要となったり、湿度を調節し、保持するための設備が必要となったりするなど、生産効率等の点で問題があった。
また、乾燥工程と調湿工程とを別個に行う場合には、乾燥機中で化合物を乾燥した後、調湿のためにその化合物を湿度が調整された容器等に搬送しなければならないため、異物が混入しやすいという問題もあった。
本発明は上記のような課題に鑑みなされたものであり、取り扱いが容易で、安定に存在し得る均質な物質の溶媒和物を、効率的に取得することができる方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明によれば、溶媒和物を形成し得る溶媒を含んだ物質を乾燥するに際して、該乾燥温度で前記溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）から算出した蒸気圧（Ｐ１）以上であって、かつ前記溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下に圧力を制御することにより、所定のモル比の結晶溶媒を含有する溶媒和物を得る溶媒和物の取得方法が提供される。
また、上記方法により得られた溶媒和物が提供される。
本発明の方法が用いられる物質としては、例えば、適当な溶媒を用いることにより結晶化しやすく、この溶媒が結晶溶媒となりやすく、かつこの結晶溶媒が減圧、加熱等によって容易に脱離する化合物であればよく、なかでも溶媒和物の形態で安定に存在し得る物質、特に有機化合物が好ましい。具体的には、例えば、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド等が挙げられる。
本発明の溶媒和物を形成し得る溶媒は、物質の種類、性質等により適宜選択することができ、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ等の一般的な溶媒のすべてが挙げられる。なお、本発明における「溶媒和物」とは、結晶溶媒が水である場合と有機溶媒である場合の両方を意味するが、前者を指して「水和物」ということもあり、水和物に対して後者を指すときに、単に「溶媒和物」ということもある。また、溶媒和物における溶媒の分子数は、一溶媒和物、二溶媒和物等、溶媒和物の安定性等により適宜選択することができる。例えば、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの場合には、一水和物が最も安定であり、好ましい。
本発明の方法によれば、合成等によって得られた物質を、一旦乾燥してから結晶水等の溶媒を導入するのではなく、合成等によって得られ、溶媒和物を形成し得る溶媒を含んだ湿潤状態の化合物から溶媒を脱離して、溶媒和物が直接取得される。
湿潤状態の化合物を乾燥して溶媒を脱離する際の圧力は、乾燥温度で結晶溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）から算出した蒸気圧（Ｐ１）以上であって、かつこの溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下の圧力に制御される。この範囲に圧力を制御することにより、所定モル比の溶媒を有した物質の溶媒和物、すなわち三溶媒和物、二溶媒和物、一溶媒和物等を効率的に得ることができる。
乾燥する際の温度は、化合物の種類、熱に対する安定性、性質、作業性、脱離される溶媒の種類、安全性等により適宜選択することができるが、圧力との関係を考慮して設定することが好ましい。一般には、１０〜８０℃程度、好ましくは１５〜６０℃程度、より好ましくは４０℃前後等の温度である。
ここで、乾燥温度で溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）を求めるには、湿潤状態の化合物を、対象溶媒での湿度を変化させて、つまり、溶媒の飽和蒸気圧の１０％、２０％…等と変化させた溶媒の蒸気を含む雰囲気中、所定の温度で乾燥し、結晶水等の溶媒が脱離する状態を予め測定することが必要である。この測定は、例えば、公知の水蒸気自動吸着測定装置（例えば、Ｐｈａｒｍ　Ｔｈｅｃｈ　Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．２，ｐ８５−９４（１９９６）参照）を利用することにより行うことができる。なお、溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）とは、例えば、上述の水蒸気自動吸着測定装置を用いて溶媒量−相対湿度曲線を得た場合に、溶媒量がゼロとなる相対湿度、すなわち、完全に溶媒が脱離する相対湿度であってもよいが、相対湿度の変化に対して結晶溶媒の量が急激に変化するときの相対湿度（例えば、二溶媒和物から一溶媒和物に変化するときの相対湿度、三溶媒和物から二溶媒和物に変化するときの相対湿度、三溶媒和物から一溶媒和物に変化するときの相対湿度等）であってもよい。
そして、蒸気圧（Ｐ１）は、乾燥温度で溶媒和物から溶媒が脱離する相対湿度（Ｈ）から、式
蒸気圧（Ｐ１）＝溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）×（相対湿度（Ｈ）／１００）
によって算出することができる。
例えば、一溶媒和物となったときに最も安定となる化合物を一溶媒和物として得ようとする場合には、上述の水蒸気自動吸着測定装置を用いた溶媒量−相対湿度曲線において、溶媒量が急激に変化する相対湿度（Ｈ）から算出した蒸気圧（Ｐ１）以上であって、かつこの溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下の圧力に制御することが好ましい。また、一溶媒和物、二溶媒和物、…ｎ溶媒和物のいずれにも又はいずれかになり得る化合物では、一般に上述と同様に溶媒量−相対湿度曲線を得た場合には、溶媒量が急激に変化する相対湿度（Ｈ）が複数点（例えば、ｎ点）認められると考えられることから、一溶媒和物を得るためには、急激に変化する相対湿度のうち最も低い相対湿度（ＨＬ）から算出した蒸気圧以上であって、この溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下の圧力、好ましくは二番目に低い相対湿度（ＨＭ）から算出した蒸気圧以下の圧力；二溶媒和物を得るためには、急激に変化する相対湿度のうち二番目に低い相対湿度（ＨＭ）から算出した蒸気圧以上であって、この溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下の圧力、好ましくは三番目に低い相対湿度（ＨＭＨ）から算出した蒸気圧以下の圧力；ｎ溶媒和物を得るためには、急激に変化する相対湿度のうち最も高い相対湿度（ＨＨ）から算出した蒸気圧以上であって、この溶媒の飽和蒸気圧（ＰＳ）以下の圧力に制御することにより、所定のモル比の結晶溶媒を有する物質を得ることができる。
なお、溶媒含量の高い乾燥初期に乾燥機からの排気速度を高めることにより目的とする溶媒和物が得られるまでの時間を短縮することができる。
以下に、本発明の溶媒和物の取得方法について詳細に説明する。
実験例
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドは、一水和物の形態で、加熱・加湿及び曝光虐待試験に対して化学的に安定であり、結晶形の変化も認められないことが知られている（ＷＯ９８／２５９１４号公報）。この化合物は、例えば、１−アセチル−４−アミノピペラジン二塩酸塩と４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドとを反応させ、反応生成物をエタノールから結晶化し、さらにエタノールとジエチルエーテルと水との混液から再結晶して製造することができる。再結晶化された化合物は、通常、再結晶溶媒からの水が付加しており、湿潤状態の結晶（含水率２１％）として採取される。
上記のようにして得られた湿潤結晶を、例えば、４０℃にて２日間、常圧下に、相対湿度を約１５％〜約９８％の間でそれぞれ変化させて保持（乾燥）し、水蒸気自動吸着測定装置を用いて、各相対湿度での２日後の含水率を測定した。
その結果、図１の破線で示したように、約４５％より高い相対湿度では、一水和物として安定的に存在することができ、それ以下では、急激に結晶水が離脱した。
これらの相対湿度から水の蒸気圧を算出すると、表１に示した値となる。
2002034735.tif 000002
以上の結果から、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドを約４０℃で乾燥する際には、圧力を約３．３０ｋＰａ〜約７．３８ｋＰａの範囲で制御すればよいことが分かる。
一方、上記のようにして得られたＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドを、含水率０．３％程度にまで乾燥して結晶水をほぼ完全に離脱させた後に、例えば、４０℃にて２日間、常圧下に、相対湿度を約５％〜約９５％の間でそれぞれ変化させた場合の含水率は、図１の実線で示したように、約８５％以上の相対湿度でなければ、一水和物として安定して得ることができなかった。
実施例
ＷＯ９１／０１９７９号公報に記載された方法により、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドを合成した。
得られたＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの粗結晶１０８．１５ｋｇを２７０リットルのイソプロピルアルコールに加え、攪拌下に、７５〜８０℃まで昇温した。溶解を確認した後、メンブランフィルター（０．４５μｍ）にて濾過した。反応釜、ライン及びフィルターを８０℃のイソプロピルアルコール５４リットルと精製水１６２リットルとの混液で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、これに７３〜７８℃の精製水８６５リットルを滴下した。滴下終了後、５０℃まで冷却し、同温度で３５分間攪拌した後、５℃まで冷却した。
０〜５℃にて１時間以上攪拌した後、遠心濾過機にて晶析液を濾過した。濾取した結晶を０〜５℃のイソプロピルアルコール４３リットルと精製水１７３リットルとの混液で洗浄した。
得られた湿潤結晶（水分含量：２２．５２％）を、コニカル式乾燥機（容量：１０００リットル）を用いて水温４０℃、圧力３．９ｋＰａにて２３時間４５分乾燥し、付着したイソプロピルアルコール及び水を選択的に除去し、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド一水和物（水分含量：５．７７％；ＫＦ）１０４．３５ｋｇを得た。
比較例
実施例と同様の方法で合成及び再結晶化（粗結晶４４．００ｋｇから）して得られた湿潤結晶（水分含量：２２．５２％）を、棚式乾燥機を用いて、水分含量０．３％となるまで乾燥した。
得られた乾燥結晶を、水温２５℃、相対湿度１００％にて保持したところ、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド一水和物（４１．８６ｋｇ）を得るためには、９１時間を要した。
つまり、一旦乾燥してから溶媒を付加する従来の方法では、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの一水和物を得るのに長時間を要し、非効率的であることが分かる。
本発明によれば、取り扱い性に優れ、安定に存在する均質な溶媒和物を、効率的に取得することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの４０℃における水の脱離／吸着曲線を示すグラフである。
【図１】
2002034735.tif 000003
【国際調査報告】
2002034735.tif 000004
2002034735.tif 000005