(57)【要約】酸性条件下及びスルホキシド基還元条件下における反応を行うことができる固相反応用担体として有用な新規化合物が開示されている。本発明の化合物は、例えば４−ヒドロキシメチル−３−ニトロフェノキシエチルポリスチレンのような、固相反応用担体として有用な新規化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2002070567.tif 000022
［式中、Ｒは固相支持体であり；Ａは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは１〜８の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ６はニトロまたはハロゲンであり（ただし、Ｒ６が臭素の時、Ｒ５は水素ではない）；Ｘ１はハロゲン、−ＳＨ，−ＳＰ，−ＯＨ，−ＯＰ，−ＮＨ２，−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）、若しくは−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される）を表し、又はＸ１はＲ１と一緒になってカルボニルを表す］
で示される化合物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）は下記式（ＩＩ）で表される請求項１記載の化合物。
2002070567.tif 000023
（ただし、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸ１は式（Ｉ）と同義）
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、または置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ５が水素、ニトロ、またはハロゲンであり、Ｒ６がニトロまたはハロゲンであり、Ｘ１がハロゲン、−ＯＨ、−ＯＰ、−ＮＨ２、−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）であるか、又はＸ１とＲ１が一緒になってカルボニルである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がニトロである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ６がハロゲンである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜４の整数である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがポリスチレン樹脂、またはポリスチレン−ポリエチレングリコール共重合体樹脂である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがポリスチレン樹脂であり、Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ５が水素またはハロゲンであり、Ｒ６がニトロまたはハロゲンであり、Ｘ１が−ＯＨ，−ＯＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ−Ａ−Ｙ（ただし、Ｙはヒドロキシ又はハロゲン、Ｒ及びＡは請求項１記載の式（Ｉ）と同義）と式（ＩＩＩ）：
2002070567.tif 000024
（ただし、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸ１は請求項１記載の式（Ｉ）と同義）
で示される化合物とを反応させ、必要に応じて固相上で化学反応を行う請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物から成る固相反応用担体。
【請求項１１】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物のＲ及びＡ以外の部分に（ｉ）有機化合物を共有結合で結合させ、（ｉｉ）固相上での化学反応により前記有機化合物の構造変換を行い、次いで（ｉｉｉ）所望により構造変換された前記有機化合物を固相から切り出すことから成る有機化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ６がニトロ基であり、前記工程（ｉｉｉ）を、該ニトロ基を還元し、次いで必要に応じてアシル化又はスルホニル化し、次いで酸性条件とすることにより行う請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６がハロゲンであり、前記工程（ｉｉｉ）を、該ハロゲンを還元又はアリール置換し、次いで酸性条件とすることにより行う請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｉ）は、前記有機化合物を式（Ｉ）のＸ１と結合させることにより行う請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
下記式［ＩＶ］：
2002070567.tif 000025
［式中、Ｒは固相支持体であり；Ａは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは１〜８の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ６はニトロまたはハロゲンであり；Ｘ１はハロゲン、−ＳＨ，−ＳＰ，−ＯＨ，−ＯＰ，−ＮＨ２，−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）、若しくは−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される）を表し、又はＸ１はＲ１と一緒になってカルボニルを表す］
で示される化合物のＲ及びＡ以外の部分に（ｉ）有機化合物を共有結合で結合させ、（ｉｉ）固相上で、酸性条件下での化学反応により前記有機化合物の構造変換を行い、次いで（ｉｉｉ）所望により構造変換された前記有機化合物を固相から切り出すことから成る有機化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の、固相反応用担体の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、固相反応用担体として有用な新規化合物、その製造方法及び固相反応用担体としてのその用途に関する。
背景技術
従来より、有機化合物を固相担体上で合成することが行われている。例えば、ポリスチレン樹脂のような固相担体に所望のアミノ酸を１つづつ順次結合させていき、最後に固相担体からペプチドを切り出すことにより所望のアミノ酸配列を有するペプチドを化学合成することが行われている。
このような固相反応による化学合成方法において、出発物質となる有機化合物をポリスチレン樹脂のような固相担体に直接結合させるのではなく、固相反応用リンカーを介して固相担体に結合させることが広く行われている。このような、リンカーを有する固相反応用担体として、Ｗａｎｇレジンと呼ばれるものが古くから広く用いられている。このＷａｎｇレジンは、ポリスチレン樹脂に４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル基をリンカーとして結合させたものであり、反応に供せられる出発物質は、リンカーのヒドロキシル基に共有結合により結合される。また、特表平１０−５０７１６０号公報には、穏和な条件下で迅速に開裂され、高反応性の副産物を生成しない、固相反応用リンカーが開示されている。このリンカーは、Ｗａｎｇレジンと同様、ベンゼン環を有し、このベンゼン環上の、反応に供される出発物質が結合される部位から見てオルト位にニトロ基を有している。
しかしながら、Ｗａｎｇレジンや、特表平１０−５０７１６０号公報に記載されたリンカーは、酸によりリンカー部分が切断されてしまうので、酸性条件下で反応を行うことができず、また、反応終了後に反応生成物のみを酸処理により固相支持体から切り離すことができず、採用できる反応条件が制限されるという欠点を有する。
一方、酸性条件下で使用可能な固相反応用リンカーとして、ベンゼン環にスルホキシド基を有するものが知られている（Ｋｉｓｏ，Ｙ．，Ｆｕｋｕｉ，Ｔ．，Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｔ．，Ａｋａｊｉ，Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，３５７１−３５７４）。しかしながら、このようなリンカーを用いる場合には、スルホキシド基を還元してしまう条件下で反応を行うことができず、採用できる反応条件が制限されるという欠点を有する。また、酸性条件下で使用可能な固相反応用リンカーとして、ベンゼン環にニトロ基を有するものが知られている（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００，１２４１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，３８４８）。しかしながら、この報告に記載されているリンカーは、本出願式（Ｉ）中のＡに相当する構造として−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を有するため、ニトロ基の還元反応を行うと、目的物にリンカー部分が付加した形で切り出し反応が進行してしまう。したがってこのようなリンカーを用いる場合には、目的物を得るために、固相担体からの切り出し反応を行った後、保護基を脱保護しなければならないという欠点を有する。また、ワングレジンに臭素を導入した固相合成用担体が開示されている（Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１，１７７）。しかしながら、この報告では、固相反応の転化率をＸ線光電子分析法により調べるために臭素を導入しているだけであり、酸性条件下での使用については全く記載されていない。
発明の開示
従って、本発明の目的は、酸性条件下及びスルホキシド基還元条件下における反応を行うことができ、固相担体からの切り出し反応のみで目的物を得ることができる固相反応用担体として有用な新規化合物を提供することである。
本願発明者らは、鋭意研究の結果、リンカーとして、スルホキシド基を有さず、かつ、反応に供せられる出発物質が結合される官能基から見てオルト以外の部位にニトロ基又はハロゲンを有するベンゼン環を含む構造を採用することにより、上記目的を達成することができることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
2002070567.tif 000002
［式中、Ｒは固相支持体であり；Ａは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは１〜８の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ６はニトロまたはハロゲンであり（ただし、Ｒ６が臭素の時、Ｒ５は水素ではない）；Ｘ１はハロゲン、−ＳＨ，−ＳＰ，−ＯＨ，−ＯＰ，−ＮＨ２，−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）、若しくは−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される）を表し、又はＸ１はＲ１と一緒になってカルボニルを表す］
で示される化合物を提供する。
また、本発明は、Ｒ−Ａ−Ｙ（ただし、Ｙはヒドロキシ又はハロゲン、Ｒ及びＡは上記式（Ｉ）と同義）と式（ＩＩＩ）：
2002070567.tif 000003
（ただし、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸ１は上記式（Ｉ）と同義）
で示される化合物とを反応させ、必要に応じて固相上で化学反応を行う上記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物から成る固相反応用担体を提供する。さらに、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物に（ｉ）有機化合物を共有結合で結合させ、（ｉｉ）固相上での化学反応により前記有機化合物の構造変換を行い、次いで（ｉｉｉ）所望により前記有機化合物を固相から切り出すことから成る有機化合物の製造方法を提供する。
本発明により、酸性条件下及び還元条件下においても使用可能な固相反応用担体として用いることができる新規な化合物が初めて提供された。本発明の化合物を固相反応用担体として用いると、従来の固相反応ではできなかった酸性条件下又は還元条件下における反応を行うことができるので、反応条件の選択の幅が広がるという効果が奏される。
発明を実施するための最良の形態
上記の通り、本発明の化合物は、上記式（Ｉ）で表される。式（Ｉ）中、Ｒは固相支持体を表す。固相支持体は、反応がその上で行われる、反応溶媒に不溶な固相を与えることができ、後述のリンカーを共有結合により結合できるものであればいかなる材質から成っていてもよく、各種合成樹脂を好ましく採用することができる。とりわけ、ポリスチレン樹脂及びポリスチレン−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体樹脂が好ましい。後者の場合、ＰＥＧの重合度は、５０〜２００程度が好ましい。固相支持体の形状は何ら限定されず、いかなる形状でもよいが、ビーズ状が好ましく、その直径は通常１μｍ〜１ｍｍ程度である。
式（Ｉ）中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−である。ｎは１〜８の整数である。特に好ましいＡとして、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜８、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１若しくは２の整数である。
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを示す。ここで、「アリール」とは、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた残りの原子団を意味し、好ましい例としてフェニル、ビフェニル、ナフチル及びアントリルを挙げることができるがこれらに限定されるものではない。アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル中のアリール部分の炭素数は６〜１２が好ましい。また、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、置換されていてもよい。ここで、置換基とは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。アルキル基又はアルコキシ基の場合は、炭素数は１〜４が好ましい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙げることができる。また、置換基の数は特に限定されず、化学理論的に可能な数であればいずれでもよい。例えば、アリールがフェニルならば置換基の数は０〜５、ビフェニルならば０〜９、ナフチルならば０〜７、アントラニルならば０〜９である。また、置換基は芳香環上にあってもよいし、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの場合にはアルキル基上にあってもよい。また、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのアルキル部分の炭素数は１〜４が好ましい。Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ独立して水素、メチル又は置換されていてもよいフェニルが好ましい。
式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシである。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙げることができる。アルキル基又はアルコキシル基の場合には炭素数は１〜４が好ましい。Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合が特に好ましい。
式（Ｉ）中、Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシである。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙げることができる。アルキル基又はアルコキシル基の場合には炭素数は１〜４が好ましい。Ｒ５は水素、ニトロ又はハロゲンである場合がが好ましく、水素又はハロゲンである場合が特に好ましい。
式（Ｉ）中、Ｒ６はニトロまたはハロゲンである。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙げることができる。ただし、Ｒ６が臭素の場合には上記Ｒ５は水素ではない。なかでも、Ｒ６はニトロである場合が好ましい。またＲ５、Ｒ６がともにハロゲンであるものも好ましい一例である。
式（Ｉ）中、Ｘ１はハロゲン、−ＳＨ，−ＳＰ，−ＯＨ，−ＯＰ，−ＮＨ２，−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）若しくは−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される）を表し、又はＸ１はＲ１と一緒になってカルボニルを表す。ここで、「保護基」とは、特定の官能基を保護するために用いられる基であり、当該官能基と選択的に反応して、後続の工程で行われる反応において安定な誘導体を与えることができ、所望に応じ、他の部分に影響を与えることなく、該官能基から選択的に離脱させることができ、それにより脱保護することが可能な基である。保護基によって水酸基、アミノ基、チオール基が保護されている好ましい例としては、−ＯＴＨＰ，−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，−ＯＣＨ２Ｐｈ，
2002070567.tif 000004
−ＯＡｃ，−ＯＣＯ２ＣＨ３，−ＯＳｉ（ＣＨ３）３，−ＮＨＢｏｃ，−ＮＨＦｍｏｃ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，−ＮＨＣＯ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＣｌ３，−ＮＨＡｃ，−ＳＣＨ２Ｐｈ，
2002070567.tif 000005
−ＳＴｒｔ等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また、「活性化基」とは、特定の官能基または反応性部位に第２の官能基または反応性基が反応し共有結合が生じる場合に、その共有結合形成の反応性を高める基である。例えば、活性化基によって水酸基が活性化されている好ましい例としては、−Ｏ（ＣＯ）Ｃｌ，−ＯＣＨ２Ｃｌ，−Ｏ（ＣＯ）Ａｒ（ここでＡｒは置換されていてもよいアリールを表し、「アリール」、「置換されていてもよい」の意味はＲ１及びＲ２の説明について上記した通りである。中でもｐ−ニトロフェニル基が好ましい。）、−Ｏ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＣｌ３等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また、Ｒ７及びＲ８の定義における「アリール」及び「置換されていてもよい」の意味は、Ｒ１及びＲ２の説明について上記した通りである。また、「ヘテロアリール」とは、アリールの環を構成する炭素原子が他の原子に置き換わっているものを意味し、この場合の「アリール」の意味はＲ１及びＲ２の説明について上記した通りである。ヘテロアリールの具体例としては、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル等が挙げられる。Ｘ１はハロゲン、−ＯＨ、−ＯＰ、−ＮＨ２、−ＮＨＰが好ましく、さらには−ＯＨ又は−ＯＰが好ましく、特に好ましくは−ＯＨである。また、Ｘ１がＲと一緒になってカルボニルを表していてもよく、これらの場合も好ましい例である。
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、下記式（ＩＩ）：
2002070567.tif 000006
（ただし、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸ１は式（Ｉ）と同義）で表される構造を有するものが好ましい。なお、式（ＩＩ）中の各置換基の説明及びそれらの好ましい例は、式（Ｉ）について上記したものと同じである。
また、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、Ｒがポリスチレン樹脂であり、Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ５が水素またはハロゲンであり、Ｒ６がニトロまたはハロゲンであり、Ｘ１が−ＯＨ，−ＯＰであるものも特に好ましい例として挙げることができる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、Ｒ−Ａ−Ｙ（ただし、Ｙはヒドロキシ又はハロゲン、Ｒ及びＡは上記式（Ｉ）と同義）と式（ＩＩＩ）：
2002070567.tif 000007
（ただし、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸ１は式（Ｉ）と同義）で示される化合物とを反応させ、必要に応じて固相上で化学反応を行うことにより製造することができる。なお、式（ＩＩＩ）における各置換基の説明及びそれらの好ましい例は、式（Ｉ）について上記したものと同じである。
Ｒ−Ａ−Ｙと式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応条件は特に限定されず、各置換基の種類などに応じて適宜選択されるが、通常、Ｙがヒドロキシの場合には光延反応（ただし、式（ＩＩＩ）中、Ｘ１がヒドロキシである場合を除く）や、ヒドロキシをトリクロロイミデートに変換した後のルイス酸触媒による求核置換反応が、Ｙがハロゲンの場合には求核置換反応などが用いられる。
Ｙがヒドロキシで光延反応により式（ＩＩＩ）で示される化合物と結合させる場合には、縮合試薬としてトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンなどのリン化合物とジエチルアゾジカルボキシレートやジイソプロピルカルボキシレートなどのアゾ化合物の組合せを用いることができる。式（ＩＩＩ）の化合物の濃度は通常０．０５〜１Ｍ、好ましくは０．１〜０．３Ｍであり、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜２０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。リン化合物およびアゾ化合物の濃度は通常０．０５〜１．０Ｍ、好ましくは０．１〜０．３Ｍであり、リン化合物およびアゾ化合物のＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜２０：１、好ましくは１：１〜１０：１である。通常、反応温度は−２０℃〜１００℃、好ましくは０〜４０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。また反応溶媒も用いる化合物に応じて適宜選択されるが、通常、テトラヒドロフランなどを好ましく用いることができる。
Ｙがヒドロキシでこれをトリクロロイミデートに変換する場合には、塩基存在下、トリクロロアセトニトリルを用いることで行うことができる。この場合、塩基の好ましい例としては、ジアザビシクロウンデセンなどを挙げることができる。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは−１０〜４０℃である。反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応溶媒はＴＨＦ、塩化メチレンなどを用いることができる。塩基の濃度は０．０１〜２Ｍ、好ましくは０．０３〜１Ｍであり、塩基のＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは１：１〜３０：１である。トリクロロアセトニトリルの濃度は０．０１〜３Ｍ、好ましくは０．１〜２Ｍであり、トリクロロアセトニトリルのＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは１０：１〜３０：１である。
トリクロロイミデートと式（ＩＩＩ）の化合物との反応はルイス酸存在下で達成できる。ルイス酸の好ましい例としてはトリフルオロボランジエチルエーテル錯体などが挙げられる。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜２４時間である。反応溶媒は塩化メチレン、シクロヘキサン−塩化メチレン混合溶媒などが好ましい。ルイス酸の濃度は０．００５〜０．３Ｍ、好ましくは、０．０１〜０．１Ｍであり、ルイス酸のトリクロロイミデートに対する反応比率は０．０５：１〜２０：１、好ましくは０．１：１〜１０：１程度である。
Ｙがハロゲンで、求核置換反応により式（ＩＩＩ）で示される化合物と結合させる場合には、常法により塩基を用いることが好ましく、好ましい塩基の例としては炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジアザビシクロウンデセン、ｔ−ブトキシカリウムなどを挙げることができる。また添加剤を加えてもよく、添加剤としてはヨウ化ナトリウムを好ましく用いることができる。塩基の濃度は０．０１〜１Ｍ、好ましくは０．１〜０．３Ｍ程度であり、塩基のＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜２０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。また反応溶媒は用いる試薬に応じて適宜選択されるが、通常、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦなどを好ましく用いることができる。通常、反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃であり、反応時間は１〜４８時間、好ましくは５〜２４時間である。式（ＩＩＩ）の化合物の濃度は０．０１〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ−Ａ−Ｙに対する反応比率はモル比で１：１〜２０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。なお、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ−Ａ−Ｙと反応させた後、固相上でさらに置換基の導入反応や、既に導入された置換基の他の置換基への変換等を行って式（Ｉ）で表される化合物のうち所望のものを製造することもできる。芳香環に置換基を導入する反応や置換基を他の置換基に変換する反応は、この分野において周知であり、周知の方法を適用して固相上でこれらを行うことが可能である。
本発明の化合物は、固相反応用担体として用いることができる。なお、本明細書において、本発明の化合物を固相反応の固相として用いる場合、上記Ｒで表される樹脂等を「固相支持体」と呼び、式（Ｉ）中のＲ以外の構造部分をリンカーと呼び、固相支持体にリンカーが結合された式（Ｉ）で表される化合物全体を固相反応用担体と呼ぶ。
本発明の化合物を固相反応用担体として用いる場合、（ｉ）反応に供する出発物質となる有機化合物を、式（Ｉ）で表される化合物のＲ及びＡ以外の部分に結合させ、（ｉｉ）固相上での化学反応により前記有機化合物の構造変換を行い、次いで（ｉｉｉ）所望により構造変換された前記有機化合物を固相から切り出す。
本発明の固相反応用担体は、上記（ｉｉ）工程が、酸性条件下での化学反応を含む場合に特に優れた効果を発揮する。ここで酸性条件下とは、固相上で行われる反応の各段階すべてが酸性条件で行われる必要はなく、少なくとも１段階が酸性条件下で行われることを意味する。
なお、この固相反応用担体としては、上記一般式（Ｉ）において、Ｒ６が臭素、かつＲ５が水素の場合を包含する化合物、すなわち、下記一般式（ＩＶ）で示される化合物も用いることができる。
2002070567.tif 000008
［式中、Ｒは固相支持体であり；Ａは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは１〜８の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒ６はニトロまたはハロゲンであり；Ｘ１はハロゲン、−ＳＨ，−ＳＰ，−ＯＨ，−ＯＰ，−ＮＨ２，−ＮＨＰ（ここでＰは保護基または活性化基である）、若しくは−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される）を表し、又はＸ１はＲ１と一緒になってカルボニルを表す］
なお、式（ＩＶ）中の各置換基についての説明や好ましい例は、一般式（Ｉ）について上記した通りである。
出発物質となる有機化合物は、Ｘ１に結合させることが好ましい。なお、Ｘ１がＲ１又はＲ１とＲ２と共にケトン又はアルデヒドを形成している場合には、このケトン又はアルデヒドと出発物質とを結合させることが好ましい。Ｘ１と出発物質中の官能基との結合は、各官能基の種類に応じて、常法により行うことができる。
出発物質を本発明の固相反応用担体に結合させた後、出発物質に対して所望の構造変換を行う。この構造変換は何ら限定されるものではなく、縮合等による構造の付加、置換基の付加若しくは変換、又は出発物質の開裂等、いかなるものであってもよい。本発明の固相反応用担体は、酸性条件下やスルホキシドの還元条件下でリンカー部分が切断されないので、従来の固相反応用担体のリンカー部分が切断される、酸性条件下やスルホキシドの還元条件下において、構造変換のための反応を行うことができる。
所望の構造変換を終えた後、所望により、生成物を固相反応用担体から切り出す。Ｒ６がニトロ基の場合、この工程は、該ニトロ基を還元し、次いで酸性条件とするか、またはニトロ基の還元反応後、アミノ基をアシル化またはスルホニル化し、次いで酸性条件とすることにより行うことができる。ここで、ニトロ基の還元は、好ましくは次のようにして行うことができる。
還元剤として低原子価金属が好ましく、より好ましくは二塩化スズ・２水和物が挙げられ、反応溶媒として好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡＡ、Ｎ−メチルピロリジノンなどが挙げられる。反応温度は通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃であり、反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜８時間である。還元剤のニトロ基に対する反応比率はモル比で通常１：１〜５０：１、好ましくは３：１〜２０：１である。還元剤の濃度は通常０．０５〜１Ｍ、好ましくは０．１〜０．５Ｍである。
アミノ基をアシル化する場合、アシル基は特に限定されないが、好ましい例としてはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、フェニルアミノチオカルボニル基、エチルアミノチオカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
アシル化は好ましくは次のようにして行うことができる。アミドを形成するアシル化反応は、常法により種々のカルボン酸をアミノ基と縮合させることにより行い、必要に応じて縮合剤を用いる。縮合剤としては通常、ジイソプロピルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートとジイソプロピルエチルアミンの組合せなどが用いられるが、これに限られるものではない。カルボン酸の濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、カルボン酸のアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。縮合剤の濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、縮合剤のアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。反応溶媒は特に限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＡＡなどが好ましく用いられる。また、アミドを形成するアシル化反応は、塩基存在下でカルボン酸ハライドと反応させることによっても行うことができる。その場合の塩基としては通常、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが用いられる。カルボン酸ハライドの濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは、０．１〜１Ｍであり、カルボン酸ハライドのアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。塩基の濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、塩基のアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。反応溶媒は特に限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＡＡなどが好ましく用いられる。
ウレアやチオウレアを形成するアシル化反応は、アミノ基を常法により種々のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることで行うことができる。イソシアネートまたはイソチオシアネートの濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、イソシアネート又はイソチオシアネートのアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは、５：１〜３０：１である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。反応溶媒は特に限定されないが、塩化メチレンなどが好ましく用いられる。
また、アミノ基をスルホニル化する場合、スルホニル基は特に限定されないが、メタンスルホニル、エタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどが好ましい例として挙げられる。スルホンアミドを形成するスルホニル化反応は、常法によりアミノ基を塩基存在下で種々のスルホニルクロリドと反応させることにより行うことができる。塩基としてはジイソプロピルエチルアミンなどが好ましい。スルホニルクロリドの濃度は０．０５〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、スルホニルクロリドのアミノ基に対する反応比率はモル比で１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。塩基の濃度は０．０５〜２Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、塩基のアミノ基に対する反応比率は１：１〜５０：１、好ましくは５：１〜３０：１である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。反応溶媒は特に限定されないが、塩化メチレンなどが好ましく用いられる。
ニトロ基の還元後、又は還元により生成したアミノ基をアシル化もしくはスルホニル化した後に、酸性条件にすることにより、生成物が固相反応用担体から切り出される。酸性条件で用いる酸としては、ＴＦＡ、酢酸、塩酸などが挙げられる。溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、水、メタノールなどが挙げられる。また添加剤を用いてもよく、添加剤としては好ましくはトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ジメチルスルフィドなどが用いられる。酸性条件としては通常１％〜１００％ＴＦＡ、１％〜１００％酢酸、１％〜飽和塩酸が好ましく用いられる。反応温度は通常０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は通常０．１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜２時間である。
また、Ｒ６がハロゲンの場合には、該ハロゲンを還元又はアリール基で置換し、次いで酸性条件とすることにより生成物を固相反応用担体から切り出すことができる。ここで、ハロゲンの還元又はアリール基による置換は好ましくは次のようにして行うことができる。
ハロゲンの還元は、常法によりパラジウム触媒を用いる条件下で行うことができる。パラジウム触媒としては、好ましくは適当な配位子を結合した０価パラジウムであり、より好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。塩基としては好ましくは炭酸ナトリウム水溶液、溶媒としては好ましくはジメチルホルムアミドやジメトキシエタンを用いることができる。パラジウム触媒の濃度は０．００１〜１Ｍ、好ましくは、０．００５〜０．１Ｍであり、パラジウム触媒のハロゲンに対する反応比率はモル比で０．００１：１〜５：１、好ましくは０．０１：１〜２：１である。塩基の濃度は０．０１〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、塩基のハロゲンに対する反応比率はモル比で１：１〜３０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。反応温度は通常２０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、反応時間は通常０．５〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
また、ハロゲンをアリール基で置換する反応は、常法によりパラジウム触媒を用いるカップリング反応により行うことができる。パラジウム触媒としては、好ましくは適当な配位子を結合した０価パラジウムであり、より好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。アリール化試薬としてはアリール（トリアルキル）スズやアリールホウ酸などが用いられ、中でもフェニルホウ酸が好ましい。塩基としては好ましくは炭酸ナトリウム水溶液やトリエチルアミン、溶媒としては好ましくはジメチルホルムアミドなどが用いられる。パラジウム触媒の濃度は０．００１〜１Ｍ、好ましくは０．００５〜０．１Ｍであり、パラジウム触媒のハロゲンに対する反応比率はモル比で０．００１：１〜５：１、好ましくは０．０１：１〜２：１である。塩基の濃度は０．０１〜３Ｍ、好ましくは０．１〜１Ｍであり、塩基のハロゲンに対する反応比率はモル比で１：１〜３０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。アリールホウ酸の濃度は０．０１〜３Ｍ、好ましくは０．２〜１Ｍであり、アリールホウ酸のハロゲンに対する反応比率はモル比で１：１〜３０：１、好ましくは２：１〜１０：１である。反応温度は通常２０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、反応時間は通常０．５〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。また、酸性条件にする処理は上記と同様に行うことができる。
切り出し後は、公知の固相反応用担体の場合と同様、固相と液相を分離することにより生成物を回収することができる。回収された生成物は、さらに、必要に応じ、常法により精製することにより残存する試薬類を除去することができる。もっとも、液相を固相から分離するだけで生成物が得られるということが固相反応の１つの利点であるので、下記実施例に示すように、真空乾燥等によって切り出しのための試薬及び溶媒を除去するだけで所望の純度を有する生成物が得られるように、切り出しを例えばトリフルオロ酢酸のような真空乾燥により除去できる酸を用いて行うことが好ましい。
実施例
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。なお、下記実施例に記載した化学式中のボール状の部分はポリスチレンを示す。
実施例１
４−ホルミル−２−ニトロフェノキシメチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000009
ヒドロキシメチルポリスチレン（０．６８ｍｍｏｌ／ｇ，１．０１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）に４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３３７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（２８２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。ジエチルアゾジカルボン酸（４０％トルエン溶液、４４５μｌ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で２時間振蕩した。混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ（５ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（５ｍｌ、５回）、ＴＨＦ−Ｈ２０（１：１）（８ｍｌ、３回）メタノール（５ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（５ｍｌ、５回）、塩化メチレン（５ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（１．２５ｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８０（アルデヒド）、１５２１（ニトロ）
実施例２
４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシメチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000010
実施例１で得た４−ホルミル−２−ニトロフェノキシメチルポリスチレン（５１４ｍｇ，ｃａ  ０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）を加えて、室温で１時間振蕩を行った。混合物を濾過し、樹脂をメタノール（５ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（５ｍｌ、５回）、メタノール（５ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（５ｍｌ、５回）、塩化メチレン（５ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（５７２ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：アルデヒド（１６８０ｃｍ−１）消滅
実施例３
４−ホルミル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000011
ヒドロキシエチルポリスチレン（０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，１．９９５ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）に４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（８９１ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させた。ジエチルアゾジカルボン酸（４０％トルエン溶液、１．５６ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で１６時間振蕩した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（１０ｍｌ、５回）、メタノール（１０ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（１０ｍｌ、５回）、塩化メチレン（１０ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６７９（アルデヒド）
実施例４
４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000012
実施例３で得た４−ホルミル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレンをＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（７５０ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）を加えて、室温で１時間振蕩を行った。混合物を濾過し、樹脂をメタノール（１０ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（１０ｍｌ、５回）、メタノール（１０ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（１０ｍｌ、５回）、塩化メチレン（１０ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（２．３０ｇ）を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：アルデヒド（１６７９ｃｍ−１）消滅
実施例５
２−ブロモ−４−ホルミルフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000013
ヒドロキシエチルポリスチレン（０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，２４４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（９８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。ジエチルアゾジカルボン酸（４０％トルエン溶液、１６５μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で２．５時間振蕩した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（２７５ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６７６（アルデヒド）
実施例６
２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000014
実施例５で得た２−ブロモ−４−ホルミルフェノキシエチルポリスチレン（２７５ｍｇ，ｃａ  ０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（４７．６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）を加えて、室温で１時間振蕩を行った。混合物を濾過し、樹脂をメタノール（２ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（２８１ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：アルデヒド（１６７６ｃｍ−１）消滅
実施例７
２，６−ジブロモ−４−ホルミルフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000015
ヒドロキシエチルポリスチレン（０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，２３９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（８９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。ジエチルアゾジカルボン酸（４０％トルエン溶液、１５４μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で６２時間振蕩した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（３１９ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８２（アルデヒド）
実施例８
２，６−ジブロモ−４−ヒドロキシメチルフェノキシエチルポリスチレンの合成
2002070567.tif 000016
実施例７で得た２，６−ジブロモ−４−ホルミルフェノキシエチルポリスチレン（３０４ｍｇ，ｃａ  ０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）を加えて、室温で４５分間振盪を行った。混合物をろ過し、樹脂をメタノール（２ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（２ｍｌ，５回）、メタノール、ＴＨＦ、塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：アルデヒド（１６８２ｃｍ−１）消滅
実施例９
ナルトレキソンの４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレンへの担持
2002070567.tif 000017
４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレン（８０７ｍｇ）にナルトレキソン（８８２ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（３５７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えて、ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁した。ジエチルアゾジカルボン酸（４０％トルエン溶液、６２０μｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間振蕩を行った。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（１０ｍｌ、５回）、メタノール（１０ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（１０ｍｌ、５回）、塩化メチレン（１０ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行い、樹脂（１．０４ｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：１５１７（ニトロ），１７０８（ケトン）．
実施例１０
４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレン担持ナルトレキソンの切り出し
2002070567.tif 000018
実施例９で得た４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレン担持ナルトレキソン（３２ｍｇ）に二塩化スズ・２水和物（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を加えて、室温で１時間振蘯し、ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）洗浄した。得られた樹脂に、トシルクロリド（８０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）を加えて、室温で１時間振蘯した。ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）洗浄した。得られた樹脂に５０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を加えて３０分振蘯した。濾過し、樹脂を塩化メチレン（２ｍｌ）で洗浄し、濾液とあわせて真空乾燥し、ナルトレキソンのトリフルオロ酢酸塩（３．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳデータ：
カラム：ＨＹＰＥＲＳＩＬ  ＯＤＳ  ５μｍ，４＊１２５ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
展開溶媒：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール＝７０：３０（０ｍｉｎ）→１０：９０（６ｍｉｎ−１２ｍｉｎ）
リテンションタイム：  ４．３ｍｉｎ
ＭＳ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
固相上インドール合成
2002070567.tif 000019
４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノキシエチルポリスチレン担持ナルトレキソン（２０２ｍｇ）に５％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）、フェニルヒドラジン（５３μｌ）を加え、室温で１８時間振蘯した。塩化メチレン（２ｍｌ、２回）、ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）洗浄し、真空乾燥を行い、樹脂Ａ（３１０ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：ケトン（１７０８ｃｍ−１）消滅．
上記で得られた樹脂Ａ（５１ｍｇ）に二塩化スズ・２水和物（５２．８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を加えて、室温で２１時間振蘯し、ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄した。得られた樹脂に、塩化メチレン（１ｍｌ）、トシルクロリド（３９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を加えて、室温で４時間振蘯した。ＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）洗浄し、真空乾燥を行った。得られた樹脂に５０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を加えて３０分振蘯した。濾過し、樹脂を塩化メチレン（２ｍｌ）で洗浄し、濾液とあわせて真空乾燥し、ナルトルインドールのトリフルオロ酢酸塩（４．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳデータ：
カラム：ＨＹＰＥＲＳＩＬ  ＯＤＳ  ５μｍ，４＊１２５ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
展開溶媒：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール＝７０：３０（０ｍｉｎ）→１０：９０（６ｍｉｎ−１２ｍｉｎ）
リテンションタイム：  ５．８ｍｉｎ
ＭＳ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
固相上インドールＮ−ベンジル化反応
2002070567.tif 000020
実施例１１で得られた樹脂Ａ（５２ｍｇ）に水素化ナトリウム（５５％ｉｎ  ｏｉｌ，２２ｍｇ，４３８μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、室温で１時間振蘯した。ベンジルブロミド（１１μｌ，８８μｍｏｌ）を加えて、２０時間振蘯した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行った。得られた樹脂にＤＭＦ（１ｍｌ）、二塩化スズ・２水和物（５８．２ｍｇ）を加えて、室温で８時間振蘯した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行った。得られた樹脂にトシルクロリド（４２．２ｍｇ）、塩化メチレン（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）を加えて、室温で１５時間振蘯した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ、５回）、メタノール（２ｍｌ、５回）、ＴＨＦ（２ｍｌ、５回）、塩化メチレン（２ｍｌ、５回）で洗浄し、真空乾燥を行った。得られた樹脂に５０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を加えて３０分振蘯した。反応混合物を濾過し、樹脂を塩化メチレン（２ｍｌ）で洗浄し、濾液とあわせて真空乾燥し、Ｎ−ベンジルナルトルインドールのトリフルオロ酢酸塩（７．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳデータ：
カラム：ＨＹＰＥＲＳＩＬ  ＯＤＳ  ５μｍ，４＊１２５ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
展開溶媒：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール＝７０：３０（０ｍｉｎ）→１０：９０（６ｍｉｎ−１２ｍｉｎ）
リテンションタイム：  ７．３ｍｉｎ
ＭＳ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）
比較例１
固相反応用担体を従来から広く用いられているＷａｎｇレジンに代えたことを除き、実施例９と同様な操作を行い、ナルトレキソンをＷａｎｇレジンに担持した。次いで、実施例１１と同様な操作により固相上でインドール合成を試みたが、ナルトレキソンの切り出しが進行し、固相上でインドール合成を行うことができなかった。
比較例２
フォトリンカーへのナルトレキソンの担持及び切り出し
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固相反応用担体として、上記の構造を有するフォトリンカーを用いることを除き、実施例９と同様な操作を行ってフォトリンカーにナルトレキソンを担持した。さらに実施例１０と同様な操作を行ってその切り出しを行おうとしたところ、二塩化スズによる還元操作を行った段階でナルトレキソンが担体から切り出されてしまった。このことは、このフォトリンカーをこのような還元条件での反応に供することができないことを示している。
また、フォトリンカーに担持したナルトレキソンに対し実施例１１と同様な操作を行い、固相上においてインドール合成を行おうとしたところ、固相のろ過溶液中にインドール化合物が切り出されてしまった。このことは、このフォトリンカーをこのような酸性条件での反応に供することができないことを示している。
【国際調査報告】
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