(57)【要約】本発明は、プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含有する医薬製剤を提供することで組織線維化に伴う各種疾患の治療または予防剤を提供した。
2002085412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における組織線維化を伴った疾患の治療または予防剤。
【請求項２】
組織線維化を抑制する方法であって、治療上有効な量のプロスタグランジンＩ２アゴニストを組織線維化を伴う患者に投与することを含む方法。
【請求項３】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを、組織線維化を伴った疾患の治療または予防のために使用される薬剤の製造に使用する方法。
【請求項４】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における線維化を伴った肝臓疾患の治療または予防剤。
【請求項５】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における肝硬変または肝不全の予防剤。
【請求項６】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における線維化を伴った肺疾患の治療または予防剤。
【請求項７】
プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における肺線維症の治療または予防剤。
【請求項８】
プロスタグランジンＩ２アゴニストが、下記式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩であるところの１、４から７のいずれかに記載の製剤。
式（Ｉ）：
2002085412.tif 000031
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ２は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ３は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ａ１は低級アルキレンであり、
Ａ２は単結合、またはハイドロキシもしくは保護されたハイドロキシを有していてもよい低級アルキレンであり、
−Ｑ１−は
2002085412.tif 000032
（式中、
2002085412.tif 000033
シクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケンであって、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）である。］
【請求項９】
プロスタグランジンＩ２アゴニストが、下記式（ＩＩ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩であるところの１、４から７のいずれかに記載の製剤。
式（ＩＩ）：
2002085412.tif 000034
［式中、Ｒ４はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ５およびＲ６は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、あるいは、それらが一緒になってオキソまたは低級アルキレンを形成していてもよく、
Ｒ１６は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、
Ａ５は低級アルキレンであり、
Ａ６は単結合または低級アルキレンであり、
−Ｒ８は
2002085412.tif 000035
（式中、Ｒ９はモノ（またはジまたはトリ）アリール低級アルキルであり、ＺはＮまたはＣＨである）または
2002085412.tif 000036
（式中、−Ａ７−は
2002085412.tif 000037
（Ｒ１２は水素または低級アルキルである）であり、Ｑ２はＮまたはＣＨであり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールである）であり、
2002085412.tif 000038
である。］
【請求項１０】
プロスタグランジンＩ２アゴニストが、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩であるところの１、４から７のいずれかに記載の製剤。
式（ＩＩＩ）：
2002085412.tif 000039
［式中、Ｒ１３はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ１４は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ１５は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ１６は水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアリールであり、
Ａ８は低級アルキレンであり、
2002085412.tif 000040
であり、
−Ａ１０−は
2002085412.tif 000041
（式中、−Ａ１１−は単結合、−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、
2002085412.tif 000042
シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであって、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）または
−Ｘ−Ａ１３−（式中、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素、低級アルキルまたはアシルである）であり、
Ａ１３は１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンである）であり、
ｎは０または１である。］
【請求項１１】
プロスタグランジンＩ２アゴニストが、
（１）［３−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸、
（２）［３−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−２−シクロペンテン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸、
（３）Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバミン酸［［（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル］メチル］エステル、
（４）（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−５−カルボキシメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、もしくは
（５）［３−［［（２Ｒ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸
または医薬として許容されるその塩であるところの１、４から７のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、プロスタグランジンＩ２アゴニストを有効成分として含有する、組織線維化抑制剤に関する。
背景技術
肝臓、肺、腎臓、膵臓、皮膚などの組織の線維化が進行することにより各器官の種々の疾患が悪化することが知られている。
例えば、肝炎ウイルス感染による肝臓疾患では、まず肝炎ウイルス感染により急性肝炎が起こり、ウイルスを完全に排除できなかった患者はその後持続感染によりウイルス性慢性肝炎となる。ウイルス性慢性肝炎患者では、肝細胞の連続的な損傷に伴う肝細胞の再生が認められる。この再生機能により、殆どの慢性肝炎患者は、十分な肝機能を保っている。
しかし、慢性肝炎の持続化に伴い、炎症による組織の壊死後の治癒過程と本来考えられている結合織の増生が繰り返されることになる。この結果肝臓においては肝線維化が進行し、やがて肝硬変に至ると考えられている。肝硬変が進行すると肝機能が徐々に低下し、最後には肝不全に陥り死に至る。ウイルス性慢性肝炎以外にも、アルコール性、薬物性および自己免疫性等の慢性肝炎も同様な経過をたどることが知られている。特にウイルス性肝炎の進行による肝硬変では、肝癌発生の頻度が極めて高い。
そこで、肝硬変への進展を予防ができれば十分な肝機能を保つ慢性肝炎患者の長期生存が期待できる。また、肝癌は主に肝硬変に合併して発症するため、肝硬変の予防は肝癌の予防にもつながる。したがって、肝硬変予防は慢性肝炎患者における最も望ましい治療法である。即ち、肝炎で壊死した肝細胞の再生を促進する治療薬、もしくは肝線維化抑制剤などが望まれている。
また、肺を中心とした下気道における組織の線維化は、様々な要因による組織傷害後の異常な組織修復の結果進行すると考えられている。原因の明らかな間質性肺炎（塵肺症、過敏性肺臓炎、薬剤性および放射線肺臓炎，等）、原因の不明な間質性肺炎（特発性間質性肺炎、膠原病に伴う間質性肺炎、サルコイドーシス、等）、急性呼吸促迫症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＲＤＳ）、嚢胞性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患等に伴う肺や気道組織の線維化は、呼吸機能を損ないしばしば生命をも脅かす。従って、肺組織の線維化を抑制する物質はこれらの疾患に有用な予防薬あるいは治療薬となる可能性が考えられる。
更に、腎臓、膵臓あるいは皮膚などの組織においても、組織の線維化は腎硬化症、膵機能不全、強皮症等の重篤な疾患につながる。組織線維化を抑制する物質はこれらの疾患にも有効であることが期待される。
本発明で使用するプロスタグランジンＩ２アゴニストは、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗高血圧作用などの薬理作用を有し、脳血管障害、動脈閉塞症、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症（間欠性跛行、安静時疼痛などの諸症状を含む）、血栓閉塞症、虚血性心疾患、経皮動脈形成術後の再狭窄、高血圧（肺高血圧症を含む）、胃潰瘍、皮膚潰瘍等に有効であることが知られている（例えば、ＷＯ９５／１７３９３、ＷＯ９５／２４３９３、ＷＯ００／７８３５０等）。
上記各用途に加え、プロスタグランジンＩ２アゴニストは、肝炎、肝不全等の肝疾患に対しても有効であるとされている（ＷＯ９３／０７８７６、ＷＯ９５／１７３９３）。例えば、プロスタグランジンＩ２アゴニストであるベラプロストは、フィブリン沈着抑制作用を有することが知られ、主に急性肝炎における肝凝固壊死を抑制することにより、肝炎治療剤として利用できることが明らかにされている（Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４０，ｐ４１−４４（１９９５））。しかし、プロスタグランジンＩ２アゴニストが線維化抑制作用、特に肝線維化抑制作用を有することは知られていなかった。
発明の開示
本発明の課題は、上記現状に鑑み、組織線維化を抑制する作用を有し、肝臓、肺、腎臓、膵臓、皮膚などの組織の線維化が進行することによる各器官の各種疾患の治療または予防に有効な組織線維化抑制剤を提供することにある。
本発明者等は、その組織の線維化が重篤な疾患となる臓器の一つである肝臓または肺の線維化を抑制する物質を検討した結果、プロスタグランジンＩ２アゴニストが組織線維化抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明が提供するプロスタグランジンＩ２アゴニストを含有する製剤は、肝障害の慢性化に伴う肝線維化を抑制し、更には肝硬変を予防できる点に特徴を有する。肺においては、肺組織の線維化を抑制することにより、間質性肺炎・肺線維症（例えば、肺気腫等に伴うものなど）の治療または予防できる点に特徴を有する。
また、プロスタグランジンＩ２アゴニストは、組織の線維化抑制作用を有することから、腎臓、膵臓、皮膚などの組織の線維化進行に伴う各器官の各種疾患（例えば、線維化を伴った膵炎、線維化を伴った腎炎）の治療または予防に有効な組織線維化抑制剤をも、本発明は提供するものである。
即ち、本発明は、
［１］プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における組織線維化を伴った疾患の治療または予防剤。
［２］組織線維化を抑制する方法であって、治療上有効な量のプロスタグランジンＩ２アゴニストを、組織線維化を伴った患者に投与することを含む方法。
［３］プロスタグランジンＩ２アゴニストを、組織線維化を伴った疾患の治療または予防のために使用される薬剤の製造に使用する方法。
［４］プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における線維化を伴った肝臓疾患の治療または予防剤。
［５］プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における肝硬変または肝不全の予防剤。
［６］プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における線維化を伴った肺疾患の治療または予防剤。
［７］プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含む、ヒトまたは動物における肺線維症の治療または予防剤。
を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明で有効成分として用いるプロスタグランジンＩ２アゴニストとしては、例えば、線維芽細胞、炎症細胞、伊東細胞等に存在するＩＰ受容体に特異的に結合することにより、ＰＧＩ２［（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−６，９−Ｅｐｏｘｙ−１１，１５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａ３，１５−ｄｉｅｎ−１−ｏｎｉｃ  ａｃｉｄ］様の作用を惹起する一連の薬剤をいう。。好ましくは、プロスタグランジン骨格またはビシクロ［３，３，０］オクタン骨格もしくは２−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン骨格を有しないノンプロスタノイド−プロスタグランジンＩ２アゴニストが好ましい。
本発明のより好ましいプロスタグランジンＩ２アゴニストの例は、つぎの式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその医薬として許容しうる塩である。
式（Ｉ）で表される化合物：
2002085412.tif 000003
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ２は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ３は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ａ１は低級アルキレンであり、
Ａ２は単結合、またはハイドロキシもしくは保護されたハイドロキシを有していてもよい低級アルキレンであり、
−Ｑ１−は
2002085412.tif 000004
（式中、
2002085412.tif 000005
シクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケンであって、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）である。］；
式（ＩＩ）で表される化合物：
2002085412.tif 000006
［式中、Ｒ４はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ５およびＲ６は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、あるいは、それらが一緒になってオキソまたは低級アルキレンを形成していてもよく、
Ｒ１６は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、
Ａ５は低級アルキレンであり、
Ａ６は単結合または低級アルキレンであり、
−Ｒ８は
2002085412.tif 000007
（式中、Ｒ９はモノ（またはジまたはトリ）アリール低級アルキルであり、ＺはＮまたはＣＨである）または
2002085412.tif 000008
（式中、−Ａ７−は
2002085412.tif 000009
（Ｒ１２は水素または低級アルキルである）であり、Ｑ２はＮまたはＣＨであり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールである）であり、
2002085412.tif 000010
である。］；
式（ＩＩＩ）で表される化合物：
2002085412.tif 000011
［式中、Ｒ１３はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、
Ｒ１４は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ１５は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、
Ｒ１６は水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアリールであり、
Ａ８は低級アルキレンであり、
2002085412.tif 000012
であり、
−Ａ１０−は
2002085412.tif 000013
（式中、−Ａ１１−は単結合、−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、
2002085412.tif 000014
シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであって、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）または
−Ｘ−Ａ１３−（式中、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素、低級アルキルまたはアシルである）であり、
Ａ１３は１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンである）であり、
ｎは０または１である。］。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物の医薬として許容しうる好適な塩類は、慣用の無毒性の塩類であり、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物および医薬として許容されるそれらの塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってそれらが鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することがあり、この発明は、混合物および個々の異性体の両方を包含する。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物の形態であることもあり、これもこの発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和化合物としては、水和物、エタノレートなどを挙げることができる。
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断らない限り、１〜６個の炭素原子を意味するものとする。
好適な「アリール」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）アリール低級アルキル」なる表現における好適な「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜３のものである。
好適な「低級アルキル」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）アリール低級アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」としては、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜４のものである。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、（１）低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、それらは少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよく、たとえば、低級アルカノイルオキシ低級アルキル［たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１（または２）−アセトキシエチル、１（または２または３）−アセトキシプロピル、１−（または２または３または４）−アセトキシブチル、１（または２）−プロピオニルオキシエチル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピル、１（または２）−ブチリルオキシエチル、１（または２）−イソブチリルオキシエチル、１（または２）−ピバロイルオキシエチル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルなど］、低級アルキルスルホニルオキシ低級アルキル（たとえば２−メシルエチルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキル（たとえば２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルなど）、フタリジリデン低級アルキル、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）低級アルキル〔たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルなど］；
（２）低級アルケニル（たとえばビニル、アリルなど）；
（３）低級アルキニル（たとえばエチニル、プロピニルなど）；
（４）少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキルなどの、少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス（メトキシフェニル）メチル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルなど）；
（５）少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアリール（たとえばフェニル、４−クロロフェニル、トリル、第三級ブチルフェニル、キシリル、メシチル、クメニルなど）；
（６）フタリジルなどのものが挙げられる。
「１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール」なる表現における好適な「置換基」としては、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、上に例示したごとき低級アルキルなどが挙げられる。
好適な「シクロ低級アルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。
好適な「シクロ低級アルケン」としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンが挙げられる。
「各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケン」なる表現における好適な「置換基」としては、エポキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシなどが挙げられる。
好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ」としては、アシルオキシなどが挙げられる。
好適な「アシル」ならびに「アシルオキシ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、脂肪族アシル基および芳香族環または複素環を含有するアシル基が挙げられる。
そして、該アシルの好適な例としては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイルなど）；
低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニルなど）；
アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）；
アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；
アル低級アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど）；
アル低級アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。
好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素および弗素が挙げられる。
好適な「シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンテンおよびシクロオクテンが挙げられる。
好適な「シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アルカン」としては、シクロヘプタンおよびシクロオクタンが挙げられる。
好適な「ビシクロヘプタン」としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
好適な「ビシクロヘプテン」としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン（たとえばビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンなど）などが挙げられる。
「シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであって、各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい」なる表現における好適な「置換基」としては、イミノ、ヒドロキシ、オキソ、上に例示したごときアシル、イミノ保護基などが挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては、モノ（またはジまたはトリ）アリール低級アルキルなどが挙げられる。
「１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」なる表現における好適な「置換基」としては、上に例示したごとき低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなど）などが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例はつぎの通りである：
Ｒ１がカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、
Ｒ２が１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基を有していてもよいアリール（より好ましくはフェニルまたは低級アルキルフェニル）であり、
Ｒ３が１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基を有していてもよいアリール（より好ましくはフェニルまたは低級アルキルフェニル）であり、
Ａ１が低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、
Ａ２が単結合、または低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、
−Ｑ１−は
2002085412.tif 000015
エポキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンであるか、もしくはシクロ低級アルケンである）であるか、
2002085412.tif 000016
エポキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンであるか、もしくはシクロ低級アルケンである）であるか、または、
2002085412.tif 000017
シクロ低級アルカンである）であるもの。
式（ＩＩ）で表される化合物の好ましい具体例はつぎの通りである：
Ｒ４がカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ（より好ましくはアシルオキシ）であり、
Ｒ６が水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（より好ましくはアシルオキシ）、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ａ５が低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、
Ａ６が単結合、または低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレン）であり、
−Ｒ８が
2002085412.tif 000018
（式中、Ｒ９は
ジアリール低級アルキル（より好ましくはジフェニル低級アルキル、とくに好ましくはジフェニルメチル）であり、ＺはＮまたはＣＨである）または
2002085412.tif 000019
（式中、−Ａ７−は
2002085412.tif 000020
（Ｒ１２は水素または低級アルキルである）であり、
Ｑ２はＮまたはＣＨであり、
Ｒ１０はアリール（より好ましくはフェニル）であり、
Ｒ１１はアリール（より好ましくはフェニル）である）であり、
2002085412.tif 000021
であるもの。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の好ましい具体例はつぎの通りである：
Ｒ１３がカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、
Ｒ１４が低級アルキルを有していてもよいアリール（より好ましくはフェニルまたは低級アルキルフェニル、とくに好ましくはフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、
Ｒ１５が低級アルキルを有していてもよいアリール（より好ましくはフェニルまたは低級アルキルフェニル、とくに好ましくはフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、
Ｒ１６が水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに好ましくはメチル）、ヒドロキシまたはアリール（より好ましくはフェニル）であり、
Ａ８が低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレン）であり、
2002085412.tif 000022
であり、
−Ａ１０−が
（式中、−Ａ１１−は単結合、−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、
2002085412.tif 000023
シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アルカン、ビシクロヘプタン（より好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロヘプテン（より好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプテン、とくに好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンであって、それらは各々にイミノ、オキソ、アシル（より好ましくは低級アルカノイル、とくに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイル）およびイミノ保護基（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル、とくに好ましくはフェニル低級アルキル）からなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１個または２個）の適当な置換基を有していてもよい）、または、
−Ｘ−Ａ１３−（式中、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）であるかもしくはアシル（より好ましくは低級アルカノイル、とくに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイル）であり）、Ａ１３は、低級アルキル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）およびヒドロキシ低級アルキル（より好ましくはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレン）である）であり、
ｎは０または１であるもの。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のより好ましい化合物は、次式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である：
2002085412.tif 000024
［式中、Ｒ１３はカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、
Ｒ１４はフェニル、または低級アルキルフェニル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、
Ｒ１５はフェニル、または低級アルキルフェニル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、
Ａ８は低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましくはメチレン）である。］
本発明のとくに好ましいプロスタグランジンＩ２アゴニストは、［３−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸、［３−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−２−シクロペンテン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバミン酸［［（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル］メチル］エステル、（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−５−カルボキシメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、［３−［［（２Ｒ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸またはそれらの塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびに上記した特定の化合物は既知の化合物であり、下記の刊行物に記載されている方法またはそれと類似の方法によって調製できる（これらの公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）。
国際公開番号：ＷＯ  ９５／１７３９３
国際公開番号：ＷＯ  ９５／２４３９３
国際公開番号：ＷＯ  ９７／０３９７３
国際公開番号：ＷＯ  ９９／２１８４３
国際公開番号：ＷＯ  ９９／２４３９７
国際公開番号：ＷＯ  ９９／３２４３５
国際公開番号：ＷＯ  ０１／１６１３２
本発明で用いるプロスタグランジンＩ２アゴニストの別の好ましい例としては、
（１）欧州特許公開番号ＥＰ５７８８４７Ａ、ＥＰ５４８９４９Ａ、ＥＰ５４２２０３Ａ１、ＥＰ５８１１８７ＡまたはＥＰ５５８０６２Ａ（これらの公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載の縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、好ましくは、下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩：
2002085412.tif 000025
（２）米国特許番号ＵＳ５３４８９６９（この公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載のフェノキシ酢酸誘導体、好ましくは、下記式（Ｖ）の化合物またはその塩：
2002085412.tif 000026
（３）国際公開番号ＷＯ９８／１３３５６（この公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載の三環性化合物、好ましくは、下記式（ＶＩ）の化合物またはその塩：
2002085412.tif 000027
などがあげられる。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、たとえば、プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含有し、経直腸、経肺（経鼻または経口腔吸入）、経鼻、眼内、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吹入れに適した固体、半固体または液体（たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤など）の形態で使用できる。
この発明の医薬組成物は、製薬目的で慣用されている種々の有機または無機担体物質、たとえば賦形剤（たとえばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプンなど）、崩壊剤（たとえばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシン、橙皮末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなど）を含有することができる。
有効成分は、通常、単位用量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで１日１〜４回投与すればよい。しかしながら、上記の用量は、患者の年齢、体重、状態または投与法に応じて、増減することができる。
実施例
プロスタグランジンＩ２アゴニストの線維化抑制作用を示すために、その代表的化合物として下記試験化合物を用い、ラットジメチルニトロサミン誘発肝炎モデルおよびマウス・ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるプロスタグランジンＩ２アゴニストの効果を検討した。
［試験化合物］
（１）Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバミン酸［［（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル］メチル］エステル（以下、試験化合物という）
試験例１（ラットジメチルニトロサミン誘発肝炎モデルにおける試験化合物の肝障害及び肝線維化の抑制効果）
実験モデルは、ラットにジメチル二トロサミンを３週にわたり頻回投与することにより、不可逆的な肝線維化を惹起するモデルを用いた。肝障害および線維化の指標として肝ハイドロキシプロリン量と肝の病理組織について検索し、プロスタグランジンＩ２アゴニストの組織線維化抑制作用を検討した。
［試験方法］
３週にわたり，ラットにジメチルニトロサミン１０ｍｇ／ｋｇを週に連続３日間腹腔内投与し，ジメチルニトロサミンの最終投与の５日後に、肝臓を摘出して，肝臓重量を測定した後に肝臓の外側左葉を分取し，一部は肝線維化の組織学的評価＊１）用に，一部は肝臓中ハイドロキシプロリン含量測定＊２）用にそれぞれ使用した。
試験化合物は，ジメチルニトロサミンの初回投与日から採血前日まで，ジメチルニトロサミン投与日には，その１２時間後に，その他の日には１日１回それぞれ経口投与し試験化合物の肝障害及び肝線維化の改善効果を検討した。試験化合物の投与群としては，試験化合物の１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（ｎ＝１５），３．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（ｎ＝１５）及び１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（ｎ＝１５）の３群とし，比較の０ｍｇ／ｋｇ投与群（ｎ＝１５）として，試験化合物の代わりに溶媒を投与した群をおいた。本試験においてジメチルニトロサミン投与による肝線維化の発症を確認するために，ジメチルニトロサミンの代わりに溶媒を投与した無処置群（ｎ＝５）をおいた。
１）肝線維化の組織学的評価
肝臓の外側左葉の一部を１０％中性緩衝ホルマリン液で固定後，アザン染色の病理組織標木を作製し，線維化の程度を、線維化の進行度によって、下記のように５グレードに分類した。
グレード０：線維の増生は認められない。
グレード１：門脈域および中心静脈周囲に限局して、軽度な線維の増生を認める。
グレード２：門脈域および中心静脈周囲の線維の増生は、小葉内に伸展を認める。
グレード３：小葉を細分する著しい線維の増生を認める。
グレード４：高度な線維の増生と共に偽小葉の形成を認める（完成された肝硬変）。
２）肝中ハイドロキシプロリン量測定
−８０℃で凍結しておいた肝の外側左葉部の一部を解凍して，肝重量５００ｍｇ当たり１ｍＬのｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｂｕｆｆｅｒ（ＰＢＳ（−）、ダルベッコＰＢＳ（−））を加えた後にＰｏｌｙｔｒｏｎ（ｐｏｗｅｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ７，ｔｙｐｅ；ＰＴ  ０  ２０  ３５０Ｄ，ＫＩＮＥＴＹＣＡ社）で１分間ホモジナイスし，その破砕液０．４ｍＬをスクリューキャップ付き遠心管（ＰＹＲＥＸ社製）に移し，９Ｍ  ＨＣＬを０．４ｍＬ加えて１２０℃で８時間インキュベーション（ＤＲＹＮＩＮＧ  ＳＴＥＲＩＬＩＺＥＲ  ＳＧ−６２，ＹＡＭＡＴＯ社製）した。その後，４℃で一晩インキュベーションし，６Ｍ  ＫＯＨ及び９Ｍ  ＨＣｌで中和した後，ろ過（ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ  ０．４５μｍ、ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）した。ろ液または標準液＊を各１００μＬにクロラミンＴ液＊＊１ｍＬを加え、室温にて２０分間放置し，Ｅｈｒｉｃｈ液＊＊＊１ｍＬを加え，６５℃，４０分間インキュベーションし，水中にて反応を停止後，吸光度計ＵＶ２１００ＰＣ（ＵＶ−ＶＩＳ  ＳＣＡＮＮＩＮＧ  ＳＰＥＣＴＲＯＰＨＯＴＯＭＥＴＥＲ，ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）で吸光度（ＯＤ５６０）を測定した。
2002085412.tif 000028
［試験結果］
肝線維化の組織学的評価の結果を表１に示した。
2002085412.tif 000029
表１の結果からも明らかなように、ジメチルニトロサミンを投与したコントロール群においては、ジメチルニトロサミンを投与しない無処置群と異なり、肝線維化が認められた。一方、試験化合物投与群においては、肝線維化は抑制された。
肝線維化の重篤度の定量的な指標として、肝中ハイドロキシプロリン含量（肝中コラーゲン量）を測定した。その結果を図２に示した。ジメチルニトロサミンを投与したコントロール群においては、ジメチルニトロサミンを投与しない無処置群と比較して肝臓中ハイドロキプロリン含量は増加した。一方、試験化合物投与群においては、肝臓中ハイドロキプロリン含量は抑制された。従って、試験化合物は本モデルにおいて、肝臓における不可逆的な線維化を抑制した。
肝重量の結果を図３に示した。ジメチルニトロサミンを投与したコントロール群においては、ジメチルニトロサミンを投与しない無処置群と比較して肝重量は減少した。一方、試験化合物投与群においては、肝重量減少に対する改善作用を示した。従って、試験化合物は本モデルにおいて肝再生を促進する作用を有している。
試験例２（マウス・ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおける試験化合物の効果）
肺線維症モデルとしては、マウスにブレオマイシンを１０日間にわたり頻回投与することにより、肺線維化を惹起するモデルを用いた。肺線維化の指標として肺ハイドロキシプロリン量について検索し、プロスタグランジンＩ２アゴニストの組織線維化抑制作用を検討した。
［試験方法］
１．８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスに１ｍｇ／ｍｌになるようにｓａｌｉｎｅで溶解したブレオマイシンを１０ｍｇ／ｋｇ，１日１回，１０日間連日腹腔内投与した。陰性対照群にはｓａｌｉｎｅを腹腔内投与した。
２．陽性対照群と試験化合物投与群の動物には，１０ｍＬ／ｋｇの容量で精製水または試験化合物水溶液（３２ｍｇ／ｋｇ）をブレオマイシン投与開始日より実験期間中，連日経口投与した。
３．ブレオマイシン投与開始の４週間後，動物を安楽死させ，肺を摘出して湿重量を測定し，−３０℃で凍結保存した。
４．摘出肺を解凍後，ＰＢＳ（２ｍＬ）を加え，氷中にてホモジナイザーでホモジナイズし，ホモジネート０．４ｍＬに同容量の濃塩酸（３６％塩酸）を加え，１２０℃で８時間加熱加水分解した。
５．６ｍｏｌ／Ｌの水酸化カリウムで加水分解サンプルを中和し，このサンプル中のハイドロキシプロリン量を測定して肺あたりのハイドロキシプロリン量を算出し，肺中コラーゲン量および線維化の指標とした。
［試験結果］
肺線維化の重篤度の定量的な指標として、肺中ハイドロキシプロリン含量（肺中コラーゲン量）を測定した。その結果を表２に示す。
2002085412.tif 000030
試験化合物３２ｍｇ／ｋｇの経口投与により，ブレオマイシンによる肺中ヒドロキシプロリン量の増加が有意に抑制された。
以上の結果から、肝または肺組織線維化モデルにおいて、試験化合物は肝臓または肺における線維形成を抑制した。この結果、肝臓においては肝増殖と線維形成のバランスを整えることにより、正常な肝へと治癒する作用を有するものと考えられる。また、肺においては、肺組織傷害に引き続く異常な組織線維化過程を抑制する作用を有するものと考えられる。
産業上の利用可能性
以上詳述したように、プロスタグランジンＩ２アゴニストを活性成分として含有する医薬製剤は、肝臓および肺の組織線維化を抑制した。したがって、ウイルス感染、アルコール、薬剤、自己免疫疾患などの原因によって生じる急性または慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝等の肝障害の治療剤および／または予防剤として、間質性肺炎・肺線維症（例えば、肺気腫等に伴うものなど）の治療剤および／または予防剤として臨床上極めて有効なものといえる。更には、その線維化抑制作用から、腎臓、膵臓、皮膚などの組織の線維化が進行することによる各器官の各種疾患（例えば、線維化を伴った膵炎、線維化を伴った腎炎など）の治療または予防に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
図１〔薬理試験Ｉ〕に記載した、肝臓中ハイドロキシプロリン含量に対する効果を示す図である。
図２［薬理試験１］に記載した、肝重量に対する効果を示す図である。
【図１】
2002085412.tif 000043
【図２】
2002085412.tif 000044
【国際調査報告】
2002085412.tif 000045
2002085412.tif 000046
2002085412.tif 000047
2002085412.tif 000048
2002085412.tif 000049
2002085412.tif 000050