(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターフェロン−γを有効成分とする製剤を２〜２４週間、継続的に投与した後に、インターフェロン−αを有効成分とする製剤を２〜２４週間の期間、継続的に投与するように、少なくともインターフェロン−αを有効成分とする製剤とインターフェロン−γを有効成分とする製剤とを含むインターフェロン−α難治性Ｃ型肝炎治療用キット。
【請求項２】
インターフェロン−γを有効成分とする製剤を２〜２４週間、継続的に投与した後に、インターフェロン−αを有効成分とする製剤を２〜２４週間の期間、継続的に投与するように、少なくともインターフェロン−αを有効成分とする製剤とインターフェロン−γを有効成分とする製剤とを含むインターフェロン−α単独使用では効果がないか又は効果が有意に認められないＣ型肝炎の治療剤。
【請求項３】
インターフェロン−γを有効成分とする製剤を２〜２４週間、継続的に投与した後に、インターフェロン−αを有効成分とする製剤を２〜２４週間の期間、継続的に投与するように、少なくともインターフェロン−αを有効成分とする製剤とインターフェロン−γを有効成分とする製剤とを含むインターフェロン−α単独使用では効果がないか又は効果が有意に認められないＣ型肝炎の治療用キット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、インターフェロン−αと組み合わせて用いられるＣ型肝炎治療効果の改善剤に関する。より詳細には、本発明はインターフェロン−αと共に、若しくはそれに先だって用いられて、Ｃ型肝炎に対する治療効果を改善又は増強する作用を有するＣ型肝炎治療効果改善剤に関する。
また本発明は、インターフェロン−αを有効成分とする従来のＣ型肝炎治療剤よりも優れたＣ型肝炎治療効果を有するＣ型肝炎治療用組成物に関する。
更にまた本発明はインターフェロン−αを有効成分とする製剤とインターフェロン−γを有効成分とする製剤とを含むＣ型肝炎治療用の製剤キットに関する。
また本発明は、Ｃ型肝炎に対する効果的な治療方法に関する。
背景技術
Ｃ型慢性肝炎は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が持続している限り肝病変が治癒することはなく、その軽快例は稀である。また、Ｃ型慢性肝炎症例の約４０％が肝硬変へと進展し、さらに２５％に肝細胞癌の発現が認められる。そして肝硬変症例の７５％は慢性肝炎からの進展例である。このため、慢性肝炎はその予後が楽観できず、積極的に治療する必要があると認識されている。
このようにＣ型慢性肝炎は、ＲＮＡウイルスであるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染に起因するものであるため、ＨＣＶの増殖を抑制する作用を有すると考えられるインターフェロン−α又は−β（ＩＦＮ−α又は−β）によってかかるＣ型慢性肝炎を治癒できる可能性がある。このような理論的背景から、１９８６年にＨｏｏｆｎａｇｌｅら（Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｍｕｌｌｅｎ，Ｋ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１５，１５７５−１５７８，１９８６）によって、非Ａ非Ｂ型慢性肝炎に対するＩＦＮ−α療法が報告され、注目された。１９８８年にはＨＣＶが同定され、現在では非Ａ非Ｂ型慢性肝炎症例のうち、９０％がＣ型慢性肝炎であることがわかってきている。
なお、日本では１９８８年頃からＩＦＮ−α又はＩＦＮ−βによる種々の治療方法が試みられ、１９９２年に臨床での使用が許可されるに至っている。
現在、Ｃ型慢性肝炎に対するＩＦＮ−α療法としては、ＩＦＮ−αを週３回長期投与する方法（Ｄａｖｉｓ，Ｇ．Ｌ．，Ｂａｌａｒｔ，Ｌ．Ａ．，：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１，１５０１−１５０６，１９８９）が日本の一部並びに欧米で行なわれており、またＩＦＮ−α投与の初期の２〜４週間にＩＦＮ−αを連日にわたって大量に投与する方法（Ｉｉｎｏ，Ｓ．，Ｈｉｎｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ．Ｊｐｎ．，２６（Ｓｕｐｐｌ．３），２２４−２３９，１９９１）が日本で行なわれている。
前者の方法ではＩＦＮ−αの１日投与量として３〜５×１０６ＩＵが採用されることが多く、この場合ＩＦＮ−α投与中はＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍｉｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ  ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）が良好に低下するが、ＩＦＮ−αの投与を中止すると高い確率でＧＰＴの再上昇並びにＨＣＶ−ＲＮＡの再出現が観察される。また最近の研究では、ＩＦＮ−α（３×１０６ＩＵ）を週３回１８〜２４ヶ月間に亘って投与することによるＨＣＶ−ＲＮＡの持続的陰性化の割合は２４％であり、６ヶ月間の投与による持続陰性化率１２．５％に比して、Ｃ型慢性肝炎の治療効果が向上することが報告されている（Ｆ．Ｄ．Ｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｍａｒｃｈ  ３１，１９９７）。米国ＦＤＡは、この報告によりＩＦＮ−αのより好ましい投与法として１２ヶ月にわたる投与を認めている。
これに対して後者の方法、即ちＩＦＮ−α投与初期にＩＦＮ−αを２〜４週間にわたり大量に連日投与する方法では、ＩＦＮ−αの１日投与量を１０×１０６ＩＵまで上げることによって、投与終了後も４０〜５０％の割合でＧＰＴを持続的に正常化し、また３０〜４０％の割合で、患者が保有するＨＣＶ−ＲＮＡを陰性化することが期待できるとして、日本で採用されている。
また日本においては、Ｃ型慢性肝炎に対する療法としてＩＦＮ−βを６〜８週間連日投与する方法も汎用されている。
一方、ＩＦＮ−γに関しては、１０例のＣ型慢性肝炎患者にＩＦＮ−γを６ヵ月間投与した結果、全く効果がなかったことが報告されている（Ｆ．Ｓａｅｚ−Ｒｏｙｕｅｌａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１３：３２７−３３１，１９９１）。またＭｉｃｈｉｏ  Ｓａｔａらの報告（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ６（１９９７）２６４−２７３）においても、ＩＦＮ−γについての免疫学的な作用の発現が報告されているが、その有効性については認められていない。
このように、従来からＣ型慢性肝炎に対してＩＦＮ−α治療並びにＩＦＮ−β治療が行われてきており、最近ではＩＦＮ−αやＩＦＮ−βの治療効果を規定する因子が分かってきている。
ＩＦＮ−αの間歇投与期間が２年未満であるＩＦＮ−α治療反応群とＩＦＮ−αの間歇投与期間が２年以上である治療抵抗群とに分けて、ＩＦＮ−α治療に影響を及ぼす背景因子を分析してみたところ、ＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ、治療前のＨＣＶ量及び肝組織像が重要であることが分かった。より詳細には、ＩＦＮ−α乃至ＩＦＮ−β療法は、ＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅがＩＩａ型又はＩＩｂ型であり、またＨＣＶ量が１０６ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ未満（１Ｍｅｑ／ｍｌ未満）と少なく、線維化が軽度な慢性肝炎の症例に対して効果があり、一方、ＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅがＩａ型又はＩｂ型であり、またＨＣＶ量が１０６ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ以上（１Ｍｅｑ／ｍｌ以上）と多く、線維化がｍｏｄｅｒａｔｅ〜ｓｅｖｅｒｅな症例に対しては効果が低いことが判明した。なお、年令、性別、罹病期間、生化学検査値はＩＦＮ−α乃至βの治療効果に大きく影響しなかった。
ＩＦＮ−α又はβの抗ウイルス作用及び副作用は個人差はあるものの用量依存性である。このため、ＩＦＮ−α又はβによる治療において、ＩＦＮの投与量を増やすことによって、抗ウイルス効果が高まり治療効果が期待される一方で、ＩＦＮ−α又はβの好ましくない副作用が懸念される。また、前述するようにＩＦＮの投与期間は長期に亘るほうがよいが、長期投与は、例えば１）組換え型ＩＦＮを用いた場合には抗体ができて中和される可能性がある、２）自己免疫疾患が誘発される、３）心血管系への副作用がある、４）該副作用は鬱病の素質をもつ人ではより誘発・憎悪される（飯野四郎；肝胆膵，２１，８９９−９０４，１９９０）などといった副作用を招来させる。
従って、現在ＩＦＮ−α又はβで治癒効果が得られなかったＣ型慢性肝炎患者に対して、効果的な治療方法が模索されている。
Ｃ型慢性肝炎のＩＦＮ−α非奏効例に対してＩＦＮ−αで再治療を行ったケースについての研究報告はまだ少ないものの、それらの報告から、ＩＦＮ非奏効例と判定される症例の中には、初回治療のＩＦＮ投与量もしくは投与期間が不充分であったために無効と判断されたものと、十分なＩＦＮ投与を行なったにもかかわらず効果が期待できなかったものとの二種類のタイプが存在するように思われる。
黒木ら（黒木哲夫ほか：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１０，９８１，１９９３）は、初回のＩＦＮ−α投与で無効であった７１例のうち、再度ＩＦＮ−αを投与してその経過を１年以上追跡した１８例において、ＧＰＴの持続的な正常化（著効）が認められた例はわずか１例（６％）だけであり、ＨＣＶ−ＲＮＡが持続的に陰性化した例は認められなかったと報告している。
松嶋（松嶋  喬：治療，７７，１１８７，１９９３）は、ＩＦＮ−α不変症例と判定された３７例にＩＦＮ−αの再投与を行なった成績を報告している。これによると、初回のＩＦＮ−α投与で一過的に有効性を示した２７例に対してＩＦＮ−αを再度投与した場合のＧＰＴ持続正常化率は２２．２％（６／２７例）であり、また初回ＩＦＮ−α投与で全く効果を認めなかった１０例に対してはＩＦＮ−αの再投与は奏効せず（０／１０例）、結局のところ、ＩＦＮ−α不変症例に対するＩＦＮ−α再投与のＧＰＴ持続正常化率は１６．２％（６／３７例）と低率となっている。
Ｈａｇｉｗａｒａら（Ｈ．Ｈａｇｉｗａｒａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｉｎｔ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５，１３５−１４２，１９９６）は、初回のＩＦＮ投与で無効であった２９例に、ＩＦＮ−α（６ＭＵ）を週３回の割合で２４週間に亘って再投与を行った結果、ＧＰＴが持続的に正常となったのは３例（１０％）で、ＨＣＶ−ＲＮＡの持続陰性化率も１０％（３／２９例）であったと報告している。
荒川ら（荒川泰行，大久保仁ほか：内科，７２（５），８７３−８８２，１９９３）によると、ＩＦＮ−αで再治療を行なったＣ型慢性肝炎症例１９例中、有効症例は４例（２１％）であった。これらのＩＦＮ−α再投与による効果をＨＣＶ−ＲＮＡ型別に比較すると、Ｉｂ型については、１５例中有効症例は１例（６．７％）のみで、残り１４例（９３．３％）が無効例であった。ＩＩａ型については、３例中有効症例は２例（６６．７％）で、無効例は１例（３３．３％）であり、またＩＩｂ型については、有効症例は１例のみであった。さらにＩｂ型で再投与が無効であった１４例中３例に対して３回目のＩＦＮ−α投与を行なった結果も、いずれも無効であった。
このようにＩＦＮ−αの初回投与による非奏効例のほぼ８０％はＩＦＮ−αによる再治療に抵抗性であり効果がない。特に、ＩＦＮ−αが効きにくいとされるＩａ型及びＩｂ型に対しては、ＩＦＮ−αを再投与しても殆ど効かない。これらのことから、Ｉａ型やＩｂ型の高ウイルス量のＣ型慢性肝炎に対するＩＦＮ−α療法又はＩＦＮ−β療法は奏効率が極めて低く、現在のところＩＦＮ無効例に対する治療方法がないと言える。Ｃ型慢性肝炎をＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による肝の感染症とみなせば当然治療の標的は該ウイルスとなり、ＩＦＮ−αによるＨＣＶ撲滅を企図する治療はもっとも効果的なはずである。しかしながら、かかる予想に反して、ＩＦＮ−α非奏効例に対して行われるＩＦＮ−α再投与例も上述の結果からわかるように大きな期待が寄せられないのが現状である。
前述したように、Ｃ型慢性肝炎に対するＩＦＮ−αの奏効率は約３０％であると言われており、かかる奏効率向上のためにＩＦＮ−αの様々な投与方法が試みられているが、未だ良好な治療方法は確立されていない。特にＩＦＮ−α難治性といわれるＩａ又はＩｂ型でウイルス量が１０６ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ（１Ｍｅｑ／ｍｌ）以上と多いＣ型慢性肝炎に対する有効な治療方法の開発が望まれている。
本発明は、かかる事情に鑑みて開発されたものであり、とくに、ＩＦＮ−αと組み合わせて用いられることにより、ＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対する治療効果までをも発現し、高い治癒効果を発揮するＣ型肝炎治療効果の改善剤を提供することを目的とするものである。
尚、本発明においてＩＦＮ−α難治性Ｃ型（慢性）肝炎とは、（ｉ）ＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅがＩａ型又はＩｂ型である場合、（ｉｉ）患者の保有するＨＣＶ量が１０６ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ（１Ｍｅｑ／ｍｌ）以上と多い場合、又は（ｉｉｉ）線維化の程度がｍｏｄｅｒａｔｅ〜ｓｅｖｅｒｅである場合、のいずれか少なくとも一つの条件を満たす症例を意味するものである。
また、本発明は、ＩＦＮ−αと上記改善剤を併用してなるＣ型肝炎治療用組成物、特にＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎治療用組成物を提供することを目的とする。
なお、これらのＣ型肝炎治療用組成物及びＣ型肝炎治療効果改善剤は、従来のＩＦＮ−α製剤による副作用を軽減する効果をも有するものである。
更に本発明は、Ｃ型肝炎、特にＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎の治療に有効な、ＩＦＮ−α製剤及びＩＦＮ−γ製剤を組み合わせてなるＣ型肝炎治療用キットを提供することを目的とする。
更に本発明は、Ｃ型肝炎、特にＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対してより高い治癒効果を有する治療方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者等は、上記目的を解決するために鋭意研究を重ねていたところ、ＩＦＮ−αが奏効し難いＩＦＮ−α難治性のＣ型慢性肝炎患者に対して、ＩＦＮ−γを投与した後にＩＦＮ−αを投与すると、該Ｃ型慢性肝炎が極めて良好に改善することを見出した。さらにＩＦＮ−γとＩＦＮ−αとを組み合わせて投与することによっても、同様な効果を奏することを見出した。
先に述べたように、従来からＩＦＮ−α並びにＩＦＮ−γに抗ウイルス作用があることが知られている。また、ＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γの単剤が抗ウイルス作用を示すウイルスについては、両者のＩＦＮを併用することで各ＩＦＮ単剤で認められる抗ウイルス作用を上回る効果が、机上のうえでは期待される。しかしながら、実際には、両ＩＦＮを併用しても相乗効果や相加効果が認められないウイルスの存在が報告されている（Ｃ．Ｅ．Ｓａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１３０，４７４−４８４，１９８３；ＡＭ  Ｄｉ  ＢｉＳＣｅｇｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１１（２），２６６−２７０，１９９０）。
また既に述べたように、ＩＦＮ−γはＣ型慢性肝炎症例に対して投与された結果、ＨＣＶに対する抗ウイルス効果のないことが確認されている（太田康幸，堀池典生；医学のあゆみ，１６１（５），３８９−３９２，１９９２；Ｆ．ｓａｅｚ−Ｒｏｙｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１３，３２７−３３１，１９９１；ＭｉＣｈｉｏ  Ｓａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ６（１９９７）２６４−２７３）。
従って、実際には、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−γとを組み合わせることによりＣ型肝炎が有効に改善することは予測のつかないことである。とりわけ、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−γとを組み合わせることにより、好適にはＩＦＮ−α投与に先だってＩＦＮ−γを投与することにより、−ＩＦＮ−α難治性のＣ型慢性肝炎までもが有意に改善するという本発明における知見は驚くべきことである。
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものであり、次に掲げるインターフェロン（ＩＦＮ）製剤である。
１．ＩＦＮ−γを有効成分とする、ＩＦＮ−αによるＣ型肝炎治療効果の改善剤。
２．ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを有効成分とし、更に薬学的に許容される担体を含むＣ型肝炎治療用組成物。
上記１に記載の改善剤によればＩＦＮ−αと組み合わせることにより、また上記２に記載のＣ型肝炎治療用組成物によれば、充分量のＩＦＮ−α単独では効果のなかったＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対して治療効果を発現することができる。ゆえに上記改善剤及びＣ型肝炎治療用組成物は、ＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対して極めて有用である。
更に本発明は、Ｃ型肝炎、特にＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎の治療に用いられて有用な、３．ＩＦＮ−α製剤及びＩＦＮ−γ製剤を含むキットに関する。
また更に本発明は、下記に掲げるＣ型肝炎の治療方法を提供するものである。
４．被験者にＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを同時に投与するか、またはＩＦＮ−αの投与に先だってＩＦＮ−γ−を投与するかのいずれかの方法を行うことを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療方法。
５．被験者に、ＩＦＮ−αの投与に先だってＩＦＮ−γを投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎の治療方法。
かかる治療方法は、特にＣ型肝炎がＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎である場合に有用である。
更に本発明はＩＦＮ−γに関して下記に掲げる新規用途を提供するものである。
６．ＩＦＮ−αによるＣ型肝炎治療効果に対する改善剤の製造のためのＩＦＮ−γの使用。
７．ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを有効成分とするＣ型肝炎治療剤の製造のためのＩＦＮ−γの使用。
本発明のＣ型肝炎治療効果の改善剤は、ＩＦＮ−αによるＣ型肝炎治療の治療効果を増強改善する作用、並びにＩＦＮ−αが奏効し難いＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対して治療効果を発現する作用を有する補助剤であり、ＩＦＮ−γを有効成分とするものである。
本発明で用いられるＩＦＮ−γは、一般に臨床で用いられるものであれば、天然型，組換え型の何れでもよい。
本発明の改善剤は、その効果を発揮する限度において、その投与時期、投与経路、投与形態、投与量などは特に制限されない。
投与時期としては、例えば１）ＩＦＮ−αの投与に先だって投与する方法、２）ＩＦＮ−αの投与と同時に投与する方法が挙げられる。なお、２）の方法の場合、本発明の改善剤は、ＩＦＮ−αを有効成分として含有するＣ型肝炎治療用組成物に添加配合して用いることもできる。
好ましくはＩＦＮ−αの投与に先だってＩＦＮ−γを含む本発明の改善剤を投与する方法、またはＩＦＮ−αの投与と同時にＩＦＮ−γを含む本発明の改善剤を投与する方法であり、より好ましくはＩＦＮ−αの投与に先だって本発明の改善剤を投与する方法である。
ＩＦＮ−αの投与に先だってＩＦＮ−γを含む本発明の改善剤を投与する場合、
ＩＦＮ−γ投与  →  ＩＦＮ−α投与
といった投与態様が維持される限りにおいて、その前後にＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−αを含むＩＦＮ製剤を１回若しくは数回繰り返して投与されることを制限するものではない。例えば、
ＩＦＮ−α投与  →  ＩＦＮ−γ投与  →  ＩＦＮ−α投与、
又は
ＩＦＮ−γ投与  →  ＩＦＮ−α投与  →  ＩＦＮ−γ投与
等の投与方法を採用することもできる。
本発明の改善剤の投与経路としても特に制限されず、ＩＦＮ製剤に関して現在または将来認められるいかなる方法によっても投与することができる。例えば、経口投与、非経口投与、局所投与、全身投与などが挙げられるる。好ましくは非経口投与であり、例えば筋肉注射などの局所投与又は静脈注射等の全身投与を挙げることができる。より好適には筋肉注射等の筋肉内投与及び皮下投与を挙げることができる。
投与方法に応じて、本発明の改善剤は固形状、半固形状または液体状等のいずれもの形態に調製することができる。例えば固形状製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末（散剤）又は顆粒剤、坐剤等が例示される。また液体状製剤としては、経口用の液剤，懸濁剤，乳剤、並びに注射剤や点滴剤（懸濁剤，乳剤を含む）の非経口用剤が例示される。これらの製剤は、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により製剤化される。
本発明の改善剤は、ＩＦＮ−γを含むものであれば、他に、薬学的に許容される担体や、緩衝剤，安定化剤，着色剤，保存剤，香料，風味剤又は甘味剤等といった各種の添加剤を配合していてもよい。
薬学的に許容される担体の種類並びにその配合量は、ＩＦＮ−γのＩＦＮ−αに対するＣ型肝炎治療増強効果を妨げるものでなければ、特に制限されず、製剤形態に応じて当業界における常法に従って適宜選択採用される。
本発明の改善剤を液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製する場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
添加剤並びにその配合量も同様に、ＩＦＮ−γのＩＦＮ−αに対するＣ型肝炎治療増強効果を妨げたり、また添加による副作用が認められない限り、特に制限されるものではなく、製剤形態に応じて当業界における常法に従って適宜選択採用される。
例えば安定化剤としては、薬学上許容されるものであれば特に制限されることはないが、一般的に蛋白質の安定化剤として使用されているヒト血清アルブミン、糖類、アミノ酸等が挙げられる。ヒト血清アルブミンは天然由来のものであってもまた遺伝子組換えのものであってもよい。糖類としては、ショ糖、マルトース等の二糖類やマンニトール、ソルビトール等の糖アルコール等が挙げられる。アミノ酸としては、グリシン，アラニン等が例示できる。
緩衝剤としては、薬学上許容されるものであれば特に制限されないが、好ましくはリン酸緩衝剤を挙げることができる。
本発明の改善剤の投与量は、治療するＣ型肝炎患者の疾患の程度、年齢、体重等の種々の要因によって異なるが、ＩＦＮ−γの投与量として１回あたり１０００ＩＵ／ｂｏｄｙから２００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲、好ましくは１０×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙから１００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲である
またこれらの投与量を、１日から２４週間、好ましくは２週間から２４週間、ＩＦＮ−αに配合するかまたはＩＦＮ−α投与と組み合わせて、継続して投与することが推奨される。
本発明の改善剤は、前述するようにＩＦＮ−αと添加混合するか、またはＩＦＮ−αの投与と組み合わせて用いられる。本発明の改善剤と組み合わせて用いられるＩＦＮ−αの投与量は、１回あたり１００〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲、好ましくは１×１０６〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲であり、この範囲で１週間から１年，好ましくは２週間から６ヵ月間、筋肉内投与又は皮下投与されることが望ましい。
また、ＩＦＮ−αに添加配合するか、またはその投与と組み合わせて用いられるＩＦＮ−γのＩＦＮ−αに対する配合割合または投与量の割合は、特に制限されることなく治療するＣ型肝炎患者の疾患の程度等に応じて適宜選択できる。具体的には、不純物を実質的に含まないように精製されたＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを用いる場合、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−γとの配合割合または投与割合は１：１〜１００：１、好ましくは１：１〜１０：１（力価比）の範囲から適宜選択して採用される。
本発明の改善剤によれば、ＩＦＮ−αと組み合わせて、好適にはＩＦＮ−α投与に先だって用いられることによって、ＩＦＮ−αが有するＣ型肝炎治療効果を増強させることができ、患者が保有するＨＣＶ−ＲＮＡを持続的に陰性に導くことができる。また、本発明の改善剤は、とくにＩＦＮ−α単独使用では効果がないか又は効果が有意に認められないＣ型肝炎、すなわちＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に有効であり、ＩＦＮ−αと組み合わせることにより当該ＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対する治療効果を発現することができる。本発明の改善剤は、ＩＦＮ−αを用いたＣ型肝炎治療において、Ｃ型肝炎完治のための補助剤として有用である。
また本発明は、ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを有効成分として含有するＣ型肝炎治療用組成物を提供する。
ここで用いられるＩＦＮ−αは、ＩＦＮ−γと同様、一般に臨床で用いられるものであれば、天然型，組換え型の何れでもよい。
本発明のＣ型肝炎治療用組成物に含まれるＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γの配合割合は、前述するように精製されたＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを用いる場合、１：１〜１００：１、好ましくは１：１〜１０：１（力価比）の範囲を例示することができる。
本発明のＣ型肝炎治療用組成物はＩＦＮ−αとＩＦＮ−γを含むものであればよいが、前述した改善剤と同様に、本発明の効果を阻害しない限り製剤形態に応じて、更に薬学的に許容される担体又は各種の添加剤を含有していてもよい。好適には、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−γに加えて、前述した薬学上許容される担体または安定化剤，緩衝剤等の添加剤を配合していることが望ましい。
本発明のＣ型肝炎治療用組成物は、Ｃ型肝炎、とくにＩＦＮ−α単独使用では効果がないか有意に認められないＣ型慢性肝炎、すなわちＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎の患者に用いられて、有意に優れた治療効果を奏するものである。
かかる効果を発揮する限度において、その投与時期、投与経路及び投与形態などは特に制限されず、前述するいかなる態様をも採用することができる。投与形態として、限定はされないが、好ましくは注射剤又は点滴剤であり、これらは好適には筋肉内投与又は皮下投与によって投与することができる。
本発明のＣ型肝炎治療用組成物の１回投与あたりの用量としては、ＩＦＮ−αが１回投与あたり１００〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ、好ましくは１×１０６〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲で含まれるような用量を挙げることができる。さらに１回投与あたりに含まれるＩＦＮ−γの量が１０００〜２００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ、好ましくは１０×１０６〜１００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲であることが望ましい。かかるＣ型肝炎治療用組成物は、１日から２４週間、好ましくは２週間から２４週間にわたって継続的に投与されることが好ましい。
また本発明の組成物は、有効成分がＩＦＮ−αからなる製剤の投与と組み合わせて用いることもできる。すなわち、ＩＦＮ−α含有製剤を１週間〜１年、好ましくは２週間から６ヶ月間継続的に投与する間、間歇的に本発明のＣ型肝炎治療用組成物を投与使用することもできる。
また本発明は、Ｃ型肝炎に対して有効な治療方法を提供する。
本発明の治療方法としては、前述するように、患者に有効量のＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを含む本発明のＣ型肝炎治療用組成物を投与するか、または有効量のＩＦＮ−並びにＩＦＮ−γを別途、同時に患者に投与するか、または有効量のＩＦＮ−γを投与した後に有効量のＩＦＮ−αを投与する方法を挙げることができる。好ましくはＩＦＮ−γを投与した後にＩＦＮ−αを投与する方法である。
ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−αの投与量、投与割合については前述するものを挙げることができる。具体的にはＩＦＮ−γの投与量は１回あたり１０００ＩＵ〜２００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ、好ましくは１０×１０６〜１００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙであり、限定されないが、これを１日〜２４週間、好ましくは２〜２４週間にわたって連日又は２〜３日おきに継続的に投与することが望ましい。それに引き続いて、ＩＦＮ−αを１回あたり１００〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ、好ましくは１×１０６〜１０００×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲で、好適には先に投与したＩＦＮ−γの量（１回用量）１力価に対して１〜１００力価、好ましくは１〜１０力価となるように投与する。ＩＦＮ−αの投与期間は特に制限されないが、通常１週間〜１年、好ましくは２週間〜６ヵ月間を例示することができ、この期間、連日又は２〜３日おきに継続的にＩＦＮ−αを投与することが好ましい。
このような方法でＩＦＮ−α及びＩＦＮ−γを投与することにより、Ｃ型肝炎治療効果（ＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化作用）を高めることができる。
また、かかる方法によればＩＦＮ−α単独使用では効果がないか有意に認められないＣ型慢性肝炎、すなわちＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎に対しても有意な治療効果をもたらすことができる。ゆえに本発明の治療方法は、ＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎の患者に適用されて特に有用である。
更に発明は、上記治療方法、特にＩＦＮ−γを投与した後にＩＦＮ−αを投与するという投与スケジュールからなるＣ型肝炎の治療方法において、有用である製剤キット、具体的には、少なくともＩＦＮ−α製剤とＩＦＮ−γ製剤とを別個に含むＣ型肝炎治療用キットに関する。ＩＦＮ−α製剤又はＩＦＮ−γ製剤としては、ＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γを有効成分とし、他に薬学的に許容される担体又は添加剤を含んでいてもよい、例えば前述する製剤を挙げることができる。
また、製剤中に含まれるＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γの配合割合、ＩＦＮ−α製剤及びＩＦＮ−γ製剤の投与割合については、前述のものを例示することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例１
ＩＦＮ−αに難治性のＣ型慢性肝炎患者、すなわちＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  Ｉｂで、かつ高ウイルス量で、かつＩＦＮ−αを初回投与しても効果が認められなかったＩＦＮ−α無効患者に対して、ＩＦＮ−γ（１回投与あたり、１×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ）を２週間にわたって連日投与（筋肉注射）を行なった後、ＩＦＮ−α（１回投与あたり５××１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ）を２週間にわたって連日投与し、次いでＩＦＮ−αを週３回の割合で２２週間にわたって間歇的に投与した（以下、この投与群を「ＩＦＮ−γ併用治療群」という。）。
対照治療群として、同様の条件を満たすＣ型慢性肝炎患者に対してＩＦＮ−α（１回投与あたり５×１０６ＩＵ／ｂｏｄｙ）のみを同じスケジュールで投与（筋肉注射）したグループを用意し、これを「ＩＦＮ−α再投与治療群」として本発明の場合の効果と比較した。
その結果、対照治療群の「ＩＦＮ−α再投与治療群」ではＩＦＮ−α投与２週目のＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率が１２．５％であった。これに対して、本発明の「ＩＦＮ−γ併用治療群」の患者の、ＩＦＮ−α投与後２週目におけるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化率は３６．４％であり、更に著効率（ＨＣＶ−ＲＮＡ持続的陰性化）が２５．０％の割合で認められた。なお、ＨＣＶ−ＲＮＡ持続的陰性化とは、投与終了後６ヵ月目においてＨＣＶ−ＲＮＡが陰性であることを示す。６ヵ月目においてＨＣＶ−ＲＮＡが陰性であれば、その後も陰性が持続し、Ｃ型肝炎が完治したとみなされる。
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以上の結果から、ＩＦＮ−α難治性慢性Ｃ型肝炎に対して、ＩＦＮ−α投与に先立って、ＩＦＮ−γを投与することにより、ＩＦＮ−α単独投与によるＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率が３倍に増強された。さらに、従来の報告では極めて低かったＨＣＶ−ＲＮＡの持続陰性化率は２５％と顕著に向上した。
なお、ＩＦＮ−α投与に先だってＩＦＮ−γを投与する前記の投与方法に代えて、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−γとを別途、同時に投与する方法を採用して、上記と同様にＩＦＮ−α難治性Ｃ型慢性肝炎患者に対して治療を行ったところ、有意にＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化が認められた。
それに対して、上記の投与方法に代えて、ＩＦＮ−αを２４週間投与した後にＩＦＮ−γを２週間投与した場合は（１４例）、ＨＣＶ−ＲＮＡの持続陰性化率は０％（０／１４）であった。
実施例２
ＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅがＩｂのＨＣＶにおいて遺伝子配列のＮＳ５Ａ領域（非構造領域）の変異がない野性株（ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）がｄｏｍｉｎａｎｔとなっている場合は、ＩＦＮ−αの治療効果が極めて低く、逆に変異を起こしている変異株（ｍｕｔａｎｔ  ｔｙｐｅ）がｄｏｍｉｎａｎｔとなっている場合は、ＩＦＮ−αの治療効果が認められることが報告されている。
今回、ＩＦＮ−αを投与しても効かなかったＨＣＶ  ｇｅｎｏｔｙｐｅがＩｂの野性株ｄｏｍｉｎａｎｔのＣ型慢性肝炎患者８例に、ＩＦＮ−α（５×１０６ＩＵ）を２週間連日投与したところ、ウイルスの減少は認められなかったが、引き続きＩＦＮ−γを２週間連日投与したところ、ｄｏｍｉｎａｎｔ株が野性株から変異株に変化した例が認められ、それらの症例では、その後ＩＦＮ−α（５×１０６ＩＵ）を２２週間にわたって間欠投与することにより、ウイルスの陰性化が認められた。