(57)【要約】本発明は、次式：2003008421.tif 000043で示されるアミジン誘導体の製造方法であって、工程１および工程３の反応をアセトニトリル中で行い、工程２の反応をアセトン中で行なうことを特徴とする、製造方法を提供する。
2003008421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
2003008421.tif 000026
［式中、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表し、
Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物の製造方法であって、
工程１：  式（Ｖ）：
2003008421.tif 000027
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ａ環は前記と同意義である］
で示される化合物をアセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いで加水分解することで式（ＩＶ）：
2003008421.tif 000028
［式中、Ａ環は上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物を製造し；
工程２：  得られた式（ＩＶ）の化合物をアセトン中にて、式：Ｒ−ＣＯＲ１１（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に反応させ、式（ＩＩＩ）：
2003008421.tif 000029
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物を製造し；および
工程３：  得られた式（ＩＩＩ）の化合物をアセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでアミノ化する、
工程を含む方法。
【請求項２】
式（Ｖ）：
2003008421.tif 000030
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表す］
で示される化合物をアセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いで加水分解することを特徴とする、式（ＩＶ）：
2003008421.tif 000031
［式中、Ａ環は上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
2003008421.tif 000032
［式中、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表し、
Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物をアセトン中にて、式：Ｒ−ＣＯＲ１１（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下、に反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
2003008421.tif 000033
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
2003008421.tif 000034
［式中、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表し、
Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物をアセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでアミノ化することを特徴とする、式（ＩＩ）：
2003008421.tif 000035
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
2003008421.tif 000036
［式中、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表し、
Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基である］
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
工程１：  式（Ｖ）：
2003008421.tif 000037
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ａ環は前記と同意義である］
で示される化合物をアセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いで加水分解することで式（ＩＶ）：
2003008421.tif 000038
［式中、Ａ環は上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物を製造し；
工程２：  得られた式（ＩＶ）の化合物をアセトン中にて、式：Ｒ−ＣＯＲ１１（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればハロゲン化剤の存在下、に反応させ、式（ＩＩＩ）：
2003008421.tif 000039
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物を製造し；
工程３：  得られた式（ＩＩＩ）の化合物をアセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでアミノ化することで式（ＩＩ）：
2003008421.tif 000040
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物を製造し；および
工程４：  得られた式（ＩＩ）の化合物をスルフィン酸塩の存在下で反応させる、工程を含む方法。
【請求項６】
Ｒが３−イソオキサゾリルであり、Ａ環が
2003008421.tif 000041
である、請求項１から５までのいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
得られた式（Ｉ）の化合物をリン酸を含む含水溶媒で処理し、得られたリン酸塩を常法により結晶化することにより、式（Ｉａ）：
2003008421.tif 000042
で示される２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物の結晶を製造する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬として有用な縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体であるアミジン誘導体の新規製造法に関する。
背景技術
特開平５−２８６９７３号公報には、次式：
2003008421.tif 000003
［式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基；Ａ環は５〜９員の脂環式基を表わし、該Ａ環中には１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシル基、カルバモイルまたはアシル基を意味する。）が介在していてもよく、更にアルキル基を置換基として有していてもよい。］
で示される、向精神薬として有用な縮合イミダゾピリジン誘導体の製造方法が記載されており、その中間体として、次式：
2003008421.tif 000004
（式中、ＲおよびＡ環はそれぞれ前記と同意義を有する）
で示されるアミジン誘導体が記載されている。
該公報にはさらに、以下の反応式：
2003008421.tif 000005
［式中、ＲおよびＡはそれぞれ前記と同意義である］
で示される、このアミジン誘導体の製造方法が記載されており、反応溶媒として塩化メチレンを使用することが記載されている。また、上記反応の出発物質の調製手段として、次式：
2003008421.tif 000006
で示される反応が記載されている。この反応では、ピリドンアミドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でオキシ塩化リンと反応させ、これを硫酸で加水分解することによりアミンが得られる。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４９，ｐｐ．８８７１−８８７４，１９９６には、式（Ｉ）で示される縮合イミダゾピリジン誘導体のうち老人性痴呆症に特に有効な化合物の製造方法として、上記と同様の反応が開示されているが、ピリドンアミドからアミンを得る反応が塩化メチレン中で行われている点で異なる。
式（Ｉ）で示される縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体である上記のアミジン誘導体は、これまで、塩化メチレンやＤＭＦ中での反応により製造されていた。しかし、これら従来の製造方法では、副生成物の生成率が高く、副反応により反応の進行が遅くなる。さらに、塩化メチレンは世界的にその排出量が規制されており、回収するための設備を必要とする。また、ＤＭＦは、沸点が高く（１５３℃）、留去が困難であり、不純物の除去や生成物の単離のための作業が煩雑になる。このように、従来のアミジン誘導体の製造方法は煩雑な反応操作を必要とし、生産効率の面から工業生産に利用するには実用性に乏しかった。したがって、式（Ｉ）で示される縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体であるこのアミジン誘導体を、より簡便に、そして効率的に製造するための方法が必要とされる。
発明の開示
本発明は、医薬として有用な縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体であるアミジン誘導体の工業生産に有用な新規製造方法を提供するものである。
即ち、本発明は、
式（ＩＩ）：
2003008421.tif 000007
［式中、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい５〜９員の脂環基を表し、
Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物の製造方法であって、
工程１：  式（Ｖ）：
2003008421.tif 000008
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ａ環は前記と同意義である］
で示される化合物をアセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いで加水分解することで式（ＩＶ）：
2003008421.tif 000009
［式中、Ａ環は上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物を製造し；
工程２：  得られた式（ＩＶ）の化合物をアセトン中にて、式：Ｒ−ＣＯＲ１１（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に反応させ、式（ＩＩＩ）：
2003008421.tif 000010
［式中、Ａ環、ＨａｌおよびＲは前記と同意義である］
で示される化合物を製造し；および
工程３：  得られた式（ＩＩＩ）の化合物をアセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでアミノ化する、
工程を含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記製造方法によって得られた式（ＩＩ）の化合物をスルフィン酸塩の存在下で反応させる工程を含む、式（Ｉ）：
2003008421.tif 000011
［式中、Ａ環およびＲは、前記と同意義である］
で示される縮合イミダゾピリジン誘導体の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、上記製造方法により得られた、Ｒが３−イソオキサゾリルであり、Ａ環が
2003008421.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物を、リン酸を含む含水溶媒で処理し、得られたリン酸塩を常法により結晶化することによる、式（Ｉａ）：
2003008421.tif 000013
で示される２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物の結晶の製造方法を提供する。
本明細書において用いられる語句を以下に定義する。
本明細書中において、「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含する。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニルおよびデシル等を包含する。好ましくは炭素数１〜６のアルキルである。
「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等が挙げられる。
「エステル化されたカルボキシ」とは、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル等を包含する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシルおよび芳香族アシルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニル等を包含する。
「５〜９員の脂環基」は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロヘキセノ環、シクロヘプテノ環、シクロオクテノ環およびシクロノネノ環を意味するが、５〜７員の脂環基が好ましい。さらに、該脂環基は環内に１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）が介在していてもよく、具体的にはピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾリノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオフェノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノおよびテトラヒドロピリミジノ等が挙げられ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノおよびピペリジノが特に好ましい。該脂環基はアルキル基を置換基として有していてもよく、１〜２個のメチルおよびエチルが好ましい。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニルおよびフェナントリル等を包含する。
「置換されていてもよいアリール」とはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等から選ばれる１以上の置換基を、１以上の任意の位置に有していてもよい上記アリールを包含する。好ましい具体例としては置換または非置換のフェニルが挙げられ、フェニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよびクロロ等が挙げられる。
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」および「アラルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシルオキシアルキル」、「ニトロアルキル」、「アミノアルキル」、「アシルアミノアルキル」、「シアノアルキル］、「カルボキシアルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「芳香族複素環基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環状基を意味し、さらに該環状基は炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の芳香族複素環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、フェナジニル等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等が挙げられる。該置換されていてもよい芳香族複素環基は、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよく、好ましくは非置換５員芳香族複素環であり、さらに好ましくはそれぞれ非置換のチエニル、フリル、イソオキサゾリルまたはピリジルであり、最も好ましくは非置換イソオキサゾリルである。
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に塩素が好ましい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の炭素環を包含し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を包含する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては上記「置換されていてもよいアルキル」と同様のものが挙げられる。
「アルコキシ」とは炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ等を包含する。好ましくは炭素数１〜６の低級アルコキシである。
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」および「アラルコキシカルボニル」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
「モノもしくはジ置換アミノ」および「モノもしくはジ置換スルホンアミド」は、例えば１または２個のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アシル、アリール等で置換されている、アミノおよびスルホンアミドを包含する。
「アシルオキシ」、「アシルアミノアルキル」および「アシルオキシアルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の式（ＩＩ）で示されるアミジン誘導体の製造方法は次の反応式に要約される。
2003008421.tif 000014
（式中、Ａ環、Ｒ、Ｒ１０およびＨａｌはそれぞれ前記と同意義を有する。）
以下、各工程について詳細に説明する。
工程１
2003008421.tif 000015
この工程では、まず、式（Ｖ）で示される化合物をアセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下で、−２０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃にて、数分〜数時間、好ましくは１〜５時間、ハロゲン化剤で処理する（工程Ａ）。ハロゲン化剤としては、ホスゲン、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。特にオキシ塩化リンが好ましい。
次いで、工程Ａで生成した化合物を加水分解反応に付し、式（ＩＶ）で示される化合物を得る（工程Ｂ）。この加水分解反応は、塩酸、リン酸、硫酸等を用いて、０℃〜加熱下、好ましくは室温〜８０℃にて、数分〜数時間、好ましくは１０分〜５時間実施される。適当な溶媒としては、酢酸エチル、水等が挙げられる。水が特に好ましい。
工程Ａでは、副生成物としてオキサゾール体が生成する。オキサゾール体は工程Ｂの加水分解反応により化合物（Ｖ）に戻り、析出する。従来の方法では、この析出によって反応操作に支障をきたすため、濾過によりこれを除去する必要があった。これに対し、アセトニトリル中で行なう本反応は、オキサゾール体の生成率が低く、このような濾過を行なう必要がないため、式（ＩＶ）で示される化合物を効率的に生産することができる。
工程２
2003008421.tif 000016
本工程では、式（ＩＶ）で示される化合物をアセトン中にて、式：Ｒ−ＣＯＲ１１（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に、−２０℃〜加熱下、好ましくは−１０℃〜室温付近にて、数分〜数時間、好ましくは１〜５時間反応させた後、水を加えることにより式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶が得られる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。特にピリジンが好ましい。ハロゲン化剤としてはホスゲン、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。特にオキシ塩化リンが好ましい。
アセトン中で行なう本反応は、反応物をすべて加えて反応させ、水を添加して析出させるという簡単な操作によって式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶が得られるので、式（ＩＩＩ）で示される化合物を効率的に生産することができる。
工程３
2003008421.tif 000017
本工程では、式（ＩＩＩ）で示される化合物をアセトニトリル中にて、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、ホスゲン、塩化チオニル、五塩化リンやオキシ塩化リン等のハロゲン化剤で、０℃〜加熱下、好ましくは０〜５０℃にて、数分〜数時間、好ましくは１０分〜５時間処理する（工程Ａ）。次いで、工程Ａで生成した化合物を、アンモニアガス、アンモニア水等によりアミノ化する（工程Ｂ）。有機塩基としてはピリジンが好ましい。ハロゲン化剤としては五塩化リンが好ましい。アミノ化は、好ましくはアンモニア水を反応混合物に加えることにより行なう。
アセトニトリルを反応溶媒として用いる本反応により、溶媒とアンモニア水が混和しにくくアミノ化の進行が遅くなるという、従来の製造方法における問題が回避され、式（ＩＩ）で示される化合物を効率的に生産することができる。
本発明のさらなる態様では、上記製造方法によって得られた式（ＩＩ）の化合物を、さらにスルフィン酸塩の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
2003008421.tif 000018
［式中、Ａ環およびＲは、前記と同意義である］
で示される化合物を製造する。
まず、式（ＩＩ）で示される化合物をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ダウサム−Ａ等の適当な溶媒中、スルフィン酸塩の存在下で数十分〜数時間反応させればよい。スルフィン酸塩としては、例えばパラトルエンスルフィン酸ナトリウム、パラトルエンスルフィン酸カリウム、パラトルエンスルフィン酸リチウム、メタンスルフィン酸ナトリウム、メタンスルフィン酸カリウム、メタンスルフィン酸リチウム等を用いることができる。この反応を進めるための反応温度は、約９０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１４５℃である。この反応は、スルフィン酸塩に加え、さらに「酸」または「有機塩基の塩」の存在下で行うのが好ましい。「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等を用いることができる。また、「有機塩基の塩」としては例えばｐＫｂが５以下であるものが好ましく、具体的にはピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルピリジン等の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、または化合物（Ｉ）の塩酸塩、臭化水素酸塩もしくはメタンスルホン酸塩等が挙げられる。「酸」または「有機塩基の塩」とスルフィン酸塩が共存する条件下で目的化合物を得る場合、約１３０℃以下、好ましくは約１２０℃以下、より好ましくは約１００℃以下で反応させればよい。本反応を好適に進めるための反応温度の下限は約９０℃、好ましくは約１００℃である。
式（Ｉ）で示される化合物は、常法に従い、その製薬的に許容しうる塩、およびそれらの溶媒和物に変換することができる。式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸とともに形成した塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸とともに形成した塩；オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とともに形成した塩等を挙げることができる。特にリン酸塩が好ましい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容しうる塩の溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容しうる塩に、任意の数の適当な有機溶媒分子または水分子が配位したものを包含する。好ましくは水和物であり、さらに好ましくは１水和物である。
本発明のさらなる態様では、Ｒが３−イソオキサゾリルであり、Ａ環が
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である式（Ｉ）の化合物を上記本発明の製造方法にしたがって製造し、これをリン酸を含む含水溶媒で処理し、得られたリン酸塩を常法により結晶化することによる、式（Ｉａ）：
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で示される２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物の結晶の製造方法を提供する。リン酸を含む含水溶媒としては、例えば２０％含水イソプロパノール等が挙げられる。
この化合物（Ｉａ）の結晶として、少なくともプリズム晶および針状晶の２種類の結晶形が存在する。これらの結晶は粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピークや赤外吸収スペクトルの吸収帯等により識別が可能である。
実施例
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
化合物３の合成
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化合物１（３０．０ｇ、０．６６６ｍｏｌ）をアセトニトリル１６５ｍＬに懸濁し、−１０℃に冷却した。その懸濁液に、オキシ塩化リン２５．５ｇのジメチルホルムアミド（４０．５ｇ）溶液を−１０〜−５℃で滴加した。約３０分かけて反応混合物を４５±５℃まで昇温し、約２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水１８０ｍＬを滴加し、反応液中の析出物が完全に溶解するまで攪拌した。その後、８０±５℃まで昇温し、アセトニトリルを留去しながら、約１．５時間攪拌した。反応終了後、残ったアセトニトリルを減圧濃縮し（残渣液量約１５ｍＬまで）、濃縮残渣を室温まで冷却した。濃縮残渣をトルエン（もしくは酢酸エチル）１５０ｍＬで洗浄した後、洗浄液に３０〜６０ｍＬの水道水を加えて抽出した。得られた水層に４８％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ４〜６になるまで加え、化合物３の種晶を加えて晶析した。その後、再度４８％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８になるまで徐々に加え、室温で約１時間撹拌した。得られた化合物３のスラリーを濾過し、結晶を水道水６０ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥（５５℃、５時間）し、化合物３（１７．４９ｇ、収率８５．３％）を得た。
本法における、上記工程Ａの副生成物であるオキサゾール体の生成率は、約０．１％（中間体２との生成比）であった。オキサゾール体は上記工程Ｂ（加水分解）の反応時に原料化合物１に戻り、析出するため、分液操作等を妨げる要因となるが、本法においては、その生成率は低く、反応操作において支障をきたすことはなかった。
実施例２
化合物４の合成
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化合物３（２４．０ｇ）およびイソキサゾール酸１６．１７ｇをアセトン２８８ｍＬに懸濁し、ピリジン４９．３６ｇを加え、−１０℃に冷却した。そこへオキシ塩化リン３１．８９ｇを流入し、２０±１０℃で約３０分間反応させた。反応液を５℃以下に冷却し、水道水５．３ｍＬを約２０℃で滴加した後、更に水道水３５５ｍＬを流入した。そして１０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ４．５になるまで滴加し、１５±１０℃で約２時間撹拌して晶析した。晶析スラリーを濾過した後、結晶を１０％アセトン水４８ｍＬ、水道水１９２ｍＬ、１０％アセトン水７２ｍＬで順次洗浄した後、減圧乾燥し、化合物４（３３．２４ｇ、収率９１．４％）を得た。
実施例３
化合物６の合成
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化合物４（１０．０ｇ）をアセトニトリル１００ｍＬに懸濁し、５℃に冷却した。そこへ五塩化リン１０．４ｇを加え、室温で約１時間反応させた。その後ピリジン３．９６ｇを流入し、反応液を４５±５℃に昇温して約３時間反応させた。反応液を２０℃に冷却し、−１０℃に冷却した１５％食塩水（８０ｇ）中に流入した。溶液を分液し、水層にアセトニトリル１００ｍＬを加え、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ３に調整した後、アセトニトリル層を分液した。２つのアセトニトリル層を合併し、さらに１０ｍＬのアセトニトリルを加えて器具に付着した反応物を回収した後、２８％アンモニア水を加え、３０±５℃で約３時間反応させた。反応液を約８０ｍＬになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣を−５℃に冷却し、約１時間撹拌した後、濾過した。結晶を−５℃の３５％アセトニトリル水３０ｍＬで洗浄後、更に水道水５０ｍＬで洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、化合物６（８．７４ｇ、収率８７．７％）を得た。
実施例４
２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
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化合物６（１．２５ｇ）をＤＭＦ１２ｍＬに溶解し、パラトルエンスルフィン酸ナトリウム３．２０ｇを加え１１０℃まで加熱して、メタンスルホン酸０．８６ｇを添加した。次いで、化合物６（３．７５ｇ）のＤＭＦ１２．５ｍＬ溶液を同温度にて１時間かけて滴加した。さらに、同温度にて１．５時間攪拌した後冷却し、アセトン４０ｍＬを加えて粗製の標題化合物の混合塩（メタンスルホン酸塩および塩酸塩）を得た。
得られた混合塩を未乾燥のまま水５５．５ｍＬに溶解し、９６％硫酸０．３６７ｇおよび活性炭０．２５ｇを加え、６０℃にて攪拌し、冷却した後、活性炭を濾別した。濾液にエタノール４１ｍＬを加えた後、４．８％水酸化ナトリウム１８．５ｇを加えて中和し、析出した結晶を濾取し、標題化合物のフリー体２水和物３．９９ｇを得た（収率８０％）。
実施例５
スルフィン酸塩の種類および酸の有無以外は実施例４と同様の方法により、目的化合物を合成し、スルフィン酸塩および酸の影響を検討した。得られた化合物は２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩であり、特開平５−２８６９７３に記載の化合物である。表中のモル当量数は１モル当量の化合物６に対する量であり、１Ｖとは１ｇの化合物６に対して１ｍＬであることを示す。
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参考例１
２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（フリー体，２水和物）の調製
攪拌機、温度計、窒素ガス導入管を付した５Ｌ容の４頚フラスコに化合物６（９８４ｇ、３．５３モル）を入れ、次いでＮ−メチル−２−ピロリドン１．９７Ｌを加えて懸濁液とした。この懸濁液を緩やかな窒素気流下、２００℃に加熱した油浴上で反応熱を利用しつつ、内温１９０〜２１０℃にて５０分間攪拌反応させた。反応液を４０℃まで冷却した後、アセトン２Ｌを加えて懸濁液とした後、２０Ｌ容の４頚フラスコに移し、更にアセトン７．８４Ｌを加えて３℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、アセトン１．３Ｌで２回洗浄した後、１８時間送風乾燥して、２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（塩酸塩）の粗結晶８７９ｇ（８９．３％）を得た。
粗結晶８７９ｇを２０％含水イソプロパノール３５．１６Ｌに加熱溶解し、次いで濃アンモニア水５０５ｍＬと活性炭２９５ｇを加えて、２０分間加熱還流した。活性炭を濾別し、加温した２０％含水イソプロパノール６．７Ｌとイソプロパノール３．３Ｌで順次洗浄し、濾液洗液を併せて減圧下に濃縮した。９．９５ｋｇまで濃縮した残液を４℃で１８時間冷却し、析出した結晶を濾過し、氷冷２０％含水イソプロパノール１．８Ｌで２回洗浄した後、１８時間送風乾燥して、標題化合物７６４ｇ（７７．８％）を得た。
ｍｐ＞３００℃
元素分析（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２・２Ｈ２Ｏ）
理論値：Ｃ，５１．８０；Ｈ，５．０７；Ｎ，２０．１３；Ｈ２Ｏ，１２．９５％
実験値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．１０；Ｎ，２０．３０；Ｈ２Ｏ，１２．７１％
実施例６
針状晶の調製
３０Ｌ反応釜に、化合物（フリー体、２水和物）７６４ｇ（２．７４６モル）を投入した。次いで、２０％含水イソプロパノール２６．７５Ｌを加え、攪拌しながら８０〜８４℃に加熱して溶解させた。これに活性炭７６．４ｇを加え、同温度で３０分間攪拌した。活性炭を濾別後、加温した２０％含水イソプロパノール３．４Ｌで洗浄した。濾液と洗液を併せ、６０Ｌ晶出機へ移送した。再び、７８℃に加熱して一部析出した結晶を溶解し、８５％リン酸３８９ｇ（１．２３モル当量）を含むイソプロパノール溶液３８９ｍＬを注加し、イソプロパノール４００ｍＬで洗浄した。１分後に針状晶が析出し、全体が固化したが、攪拌速度を上げることによって攪拌可能な懸濁液になった。懸濁液を４℃まで冷却し、攪拌を止めて１８時間静置した。懸濁液を晶出機から取出し、濾過し、イソプロパノール４．６Ｌで２回洗浄し、室温にて１８時間風乾した後、針状晶として２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物（９４６．５ｇ、９６．２％）を得た。
ｍｐ２３４−２３６℃
元素分析（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２・Ｈ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）
理論値：Ｃ，４０．２３；Ｈ，４．２２Ｎ，１５．６３；Ｐ，８．６５；Ｈ２Ｏ，５．０３％
実験値：Ｃ，４０．３９；Ｈ，４．１７Ｎ，１５．９２；Ｐ，８．５３；Ｈ２Ｏ，４．１０％
粉末Ｘ線回折：１２．４，１４．７，１７．４，１９．６，２１．４，２５．０，２７．０（度）
ＩＲ：３４２６，３１０９，１６４２，１１２３，９９８，９５７および８０８（ｃｍ−１）
実施例７
プリズム晶の調製
３０Ｌホーローバット（攪拌機付）に実施例６の方法で得た針状晶３１１９ｇ（８．７０５モル）を入れた。次いで、８５％リン酸５０．１８ｇ（０．０５モル当量）を含む蒸留水１８．７１Ｌを加え、懸濁液とした。別に調製したプリズム晶の結晶核を投入し、室温（２３〜２４℃）にて４３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、氷冷蒸留水１．５Ｌで２回洗浄した後、室温にて４日間減圧乾燥し、プリズム晶として２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物２９０２ｇ（９３．１％）を得た。
ｍｐ１６７−１７０℃（発泡融解）
ｄｐ２４２−２５２℃（着色融解）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２・Ｈ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）
理論値：Ｃ，４０．２３；Ｈ，４．２２Ｎ，１５．６３；Ｐ，８．６５；Ｈ２Ｏ，５．０３％
実験値：Ｃ，４０．２５；Ｈ，４．２６Ｎ，１５．７１；Ｐ，８．６４；Ｈ２Ｏ，５．１６％
粉末Ｘ線回折：１１．６，１５．３，１７．８，２０．９，２５．７，２６．２および２７．９（度）
ＩＲ：３２６４，３１０４，２５３３，２０８５，１６４８，１１１９，１０８９，９５４および５１３（ｃｍ−１）
上記の試験における２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン  リン酸塩  １水和物のＸ線回折は下記条件により行った。
Ｘ線回折測定条件：
理学電機ＲＡＤ−Ｃ型、粉末Ｘ線回折装置
Ｔａｒｇｅｔ：Ｃｕ、Ｇｒａｐｈｉｔｅ  Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、Ｓｌｉｔ：ＤＳ＝０．５，ＲＳ＝０／３，ＳＳ＝０．１，Ｓｃａｎ  Ｓｐｅｅｄ：３°／ｍｉｎ、Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ、試料セル  小径微量試料用（Φ５ｍｍ）
産業上の利用の可能性
本発明の製造方法は、医薬として有用な式（Ｉ）で示される縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体である、式（ＩＩ）で示されるアミジン誘導体を簡便且つ効率的に製造することができる。
【国際調査報告】
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