(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（工程Ａ）  ピレスロイド酸またはその反応性誘導体を、式（１）
0003757454.tif 000008
で示される1S,3R,4R,6R-カラン-3,4-ジオ−ルと反応させて、式（２）
0003757454.tif 000009
（Ｒはピレスロイド酸のカルボキシル基を除いた残基を表わす。）
で示されるエステル化合物のジアテレオマー混合物とした後，
（工程Ｂ）該ジアステレオマー混合物を各々のジアステレオマーに分離し、
（工程Ｃ）得られたジアステレオマーの一方または各々を加水分解することを特徴とする、
ピレスロイド酸の光学分割方法。
【請求項２】
ピレスロイド酸が、trans-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1-プロペニル)シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1-プロペニル)シクロプロパンカルボン酸、trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル)シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル)シクロプロパンカルボン酸、trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジブロモビニル)シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジブロモビニル)シクロプロパンカルボン酸およびcis-2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル)シクロプロパンカルボン酸から選ばれる１種である請求項第１項記載の方法。
【請求項３】
（工程Ａ）  式（３）
0003757454.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なり、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、２−チエニルカルボニル基またはＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ基を表し、Ｒ3はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を、式（４）
0003757454.tif 000011
で示される1S,3R,4R,6R-カラン-3,4-ジオ−ルと反応させて、式（５）
0003757454.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）
で示されるエステル化合物のジアテレオマー混合物とした後，
（工程Ｂ）該ジアステレオマー混合物を各々のジアステレオマーに分離し、
（工程Ｃ）得られたジアステレオマーの一方または各々を加水分解することを特徴とする、
前記式（３）で示されるカルボン酸の光学分割方法。
【請求項４】
式（６）
0003757454.tif 000013
（式中、Ｘはメチル基、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙはメチル基、塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｘがメチル基を表すとき、Ｙはメチル基を表し、Ｘが塩素原子を表すとき、Ｙは塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｘが臭素原子を表すとき、Ｙは臭素原子を表す。）
で示されるエステル類。
【請求項５】
式（５）
0003757454.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なり、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、２−チエニルカルボニル基またはＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ基を表し、Ｒ3はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で示されるエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の光学分割方法に関する。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
式  化３
【化３】
0003757454.tif 000002
で示される1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルは、天然物の式  化４
【化４】
0003757454.tif 000003
で示される1S,6R-３−カレンから容易に誘導され、害虫忌避剤の有効成分として有用であることが知られており（特開平５−４９０１号公報）、本発明者らは1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルの他の用途につき鋭意探索した。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
その結果、α位に不斉炭素を有するカルボン酸またはその反応性誘導体を、1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルと反応させて、下記一般式  化５で示されるエステル化合物のジアテレオマー混合物とした後，該ジアステレオマー混合物を各々のジアステレオマーに分離し、得られたジアステレオマーの一方または各々を加水分解することにより、α位に不斉炭素を有するカルボン酸を容易に光学分割することができることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、
（工程Ａ）α位に不斉炭素を有するカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸無水物等）を、上記一般式  化３で示される1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルと反応させて、一般式  化５
【化５】
0003757454.tif 000004
（Ｒはα位に不斉炭素を有するカルボン酸のカルボキシル基を除いた残基を表わす。）
で示されるエステル化合物のジアテレオマー混合物とした後，
（工程Ｂ）該ジアステレオマー混合物を各々のジアステレオマーに分離し、
（工程Ｃ）得られたジアステレオマーの一方または各々を加水分解することを特徴とする、
α位に不斉炭素を有するカルボン酸の光学分割方法を提供する。
本発明方法は、例えば、ある種のピレスロイド酸、即ち、例えば、下記一般式〔１〕
0003757454.tif 000005
（式中、Ｘはメチル基、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙはメチル基、塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｘがメチル基を表すとき、Ｙはメチル基を表し、Ｘが塩素原子を表すとき、Ｙは塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｘが臭素原子を表すとき、Ｙは臭素原子を表す。）
で示されるエステル類や下記一般式〔２〕
0003757454.tif 000006
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異なり、ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基等）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基等）、フェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、２−チエニルカルボニル基またはＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ基（例えば、２−メチル−２−プロペニルアミノ基等）を表し、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）を表す。〕
で示されるエステル誘導体に有利に適用することでき、本発明は、該エステル類やエステル誘導体をも提供する。
【０００３】
【発明の実施の形態】
本発明において、α位に不斉炭素を有するカルボン酸としては、
特に、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の一つが、水素原子であるカルボン酸があげられ、そのようなカルボン酸としては、
trans-2,2- ジメチル-3-(2 - メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸、trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸、 trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジブロモビニル) シクロプロパンカルボン酸、cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジブロモビニル) シクロプロパンカルボン酸、 cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸等のピレスロイド酸〔エステル結合を有するピレスロイド化合物（殺虫活性を有する）のカルボン酸〕；
α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基が、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基および水素原子から選ばれた３種であるカルボン酸（例えば、２−ヘキシルプロピオン酸、２−（シクロヘキシル）プロピオン酸等）；
α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の一つが、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルコキシ基であり、もう一つが置換されていてもよいアリール基である｛例えば、殺虫剤の有効成分のフェンバレレートの酸部分である２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸；下記式のIbuprofen 、Flurbiprofen、Alminoprofen、Fenprofen 、 Keroprofen 、 Suprofen
0003757454.tif 000007
に代表される抗炎症剤の有効成分であるα- メチルフェニル酢酸誘導体等｝か、あるいは、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の二つが、相異なる置換されていてもよいアリール基である（例えば、２−（２−クロロフェニル）−２−フェニル酢酸、２−（２−メチルフェニル）−２−フェニル酢酸、２−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル酢酸等）カルボン酸、あるいは、
α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の一つが、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアルコキシ基であり、もう一つが置換されていてもよいヘテロ環である（例えば、２−（２−フリル）プロピオン酸、２−（２−ピリジル）プロピオン酸、２−（２−チエニル）プロピオン酸）、上記式のThiaprofenic acid （抗炎症剤の有効成分）；
か、あるいは、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の一つが、芳香環であり、もう一つが置換されていてもよいヘテロ環である（例えば、２−（２−フリル）−２−フェニル酢酸、２−（２−チエニル）−２−フェニル酢酸、２−（２−ピリジル）−２−フェニル酢酸）；
か、あるいは、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の不斉炭素に結合する基の二つが、相異なる置換されていてもよいヘテロ環である（例えば、２−（２−フリル）−２−（２−ピリジル）酢酸、２−（２−チエニル）−２−（２−ピリジル）酢酸  ）；
カルボン酸
があげられる。
【０００４】
上記において、
置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいヘテロ環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子等）、アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ６アルキル基等）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基等）、フェニル基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基等のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等）、ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基等のＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基等）、フェノキシ基、ベンゾイル基、２−チエニルカルボニル基またはアルケニルアミノ基（例えば、２−メチル−２−プロペニルアミノ基等のＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ基等）等があげられ、
アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等のＣ１〜Ｃ１０アルキル基等があげられ、
アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等のＣ１〜Ｃ１０アルキル基等があげられ、
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基等があげられ、
ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基等のＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基等があげられ、
アルケニル基としては、ビニル基、アリル基等のＣ２〜Ｃ１０アルケキル基等があげられ、
アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基等のＣ２〜Ｃ１０アルキキル基等があげられ、
アルコキシ基としては、メトキシ基等のＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基等があげられる。
また、上記において、アリール基としては、例えばフェニル基、α−ナフチル基、βーナフチル基等があげられ、
ヘテロ環基としては、例えば、２−，３−フリル基、２−，３−チエニル基、２−，３−，４−ピリジル基等があげられる。
【０００５】
本発明において、工程Ａのエステル化反応は、通常、α位に不斉炭素を有するカルボン酸の酸クロライドまたは酸無水物と1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルとを塩基の存在下に反応させる（以下、反応Ａ−１と記す。）か、または、α位に不斉炭素を有するカルボン酸と1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルとを反応助剤の存在下に反応させる（以下、反応Ａ−２と記す。）ことにより行う。
反応Ａ−１において、該酸クロライドや酸無水物は、α位に不斉炭素を有するカルボン酸を各々塩化チオニル等のクロル化剤または無水酢酸等と反応させることにより得ることができ、用いられる塩基としては、例えば、ピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の無機塩基があげられ、必要に応じて用いられる溶媒としては、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒、水等があげられ、反応温度は、通常−１０℃〜５０℃の範囲であり、反応時間は、通常１０分〜２４時間であり、反応に供する反応剤の量比は、該酸クロライドまたは酸無水物１モルに対し、1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルは通常０．８〜１．２モルの割合であり、塩基は通常１．０〜１０モルの割合である。
反応Ａ−２において、用いられる反応助剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤やｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸等があげられ、必要に応じて用いられる溶媒としては、トルエンなどの炭化水素溶媒等があげられ、反応温度は、通常２０℃〜１２０℃の範囲であり、反応時間は、通常１時間〜４８時間であり、反応に供する反応剤の量比は、該カルボン酸１モルに対し、1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ルは通常０．８〜１．２モルの割合であり、反応助剤は通常０．００１〜１．２モルの割合であり、脱水剤は通常１．０〜１．２モルの割合であり、酸は通常０．００１〜０．１モルの割合であり、反応は必要に応じ、水分分離機等で生じた水を除きながら行う。
反応終了後の反応液は、有機溶媒抽出、濃縮等の通常の後処理を行って、目的とする一般式  化５で示されるエステル化合物（ジアテレオマー混合物）を単離することができる。
本発明において、工程Ｂの分離方法としては、クロマトグラフィー（シリカゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー等）や優先晶析等の物理的方法があげられる。
本発明において、工程Ｃの加水分解反応は通常の酸（例えば、塩酸、硫酸等）またはアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）加水分解反応の条件により行うことができるが、反応温度は、通常−１０℃〜１２０℃の範囲であり、反応時間は、通常１０分〜４８時間であり、反応に供する反応剤の量比は、エステル化合物１モルに対し、酸や塩基は通常０．１〜１００モルの割合である。必要に応じて用いられる溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等のエーテル溶媒、メタノール等のアルコール溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒、水等があげられる。反応終了後の反応液は、有機溶媒抽出、濃縮等の通常の後処理を行って、目的とする光学活性なα位に不斉炭素を有するカルボン酸を単離することができる。
本発明方法により得られる光学活性なα位に不斉炭素を有するカルボン酸は、例えば、医薬（例えば、抗炎症剤等）、農薬（例えば、殺虫剤、除草剤等）やその製造中間体、光学分割剤等として有用である。
【０００６】
【実施例】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の例に制限されるものではない。
まず、本発明方法において用いられる1S,3R,4R,6R-カラン-3,4- ジオ−ル（以下、3R,4R-カランジオールと記す。）の製造例を示す。
（参考例）  3R,4R-カランジオールの製造
3000 ml のナスフラスコに1S,6R-3-カレン（市販品） 41gと塩化メチレン1000 ml を入れ、これを撹拌しながら０℃に冷却した。これにメタクロロ過安息香酸 57gを 30 分間かけて加えた後、20℃で３時間撹拌した。これを１N NaOH水1000mlで洗浄後、分液し、有機相を濃縮して、濃縮物 45gを得た。この濃縮物を10% 硫酸水 100 ml に加えて３時間撹拌した後、反応溶液が透明になるまで NaOH 水を加えた。これに食塩を飽和になるまで加えた後、酢酸エチル 1000 mlで抽出し、酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗3R,4R-カランジオール 40gを得た。この3R,4R-カランジオールを酢酸エチルで再結晶することにより、3R,4R-カランジオール（融点86℃；［α］D 25＝＋３°）35g を得た。
【０００７】
次に、本発明方法の実施例を示す。
（実施例１）cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の光学分割
（工程Ａ）4R- ｛(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
1.7g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに2.3gの(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチルプロペニル) シクロプロパンカルボン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのジエチルエーテル（以下、エーテルと記す。）と5 0ml の1N HCl水を加えて洗浄後、有機相を飽和NaHCO 3 と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して約3.0 ｇの当該エステルを得た。
（工程Ｂ）4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物2.0gを６０ｇのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ（トルエン−酢酸エチル系で展開）に供した。その結果、この混合物をトルエンー酢酸エチル＝４：１の溶媒系で溶出される4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチルプロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.65g  とトルエン−酢酸エチル＝３：１の溶媒系で溶出される4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン0.60g に分離した。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  −３８°(C=0.8)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.30 (1H, d, J=9Hz), 4.50 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz), 2.20 (1H, dd, 7 Hと15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m), 1.75 (3H, br. s),  1.70 (3H, br.s), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H,s) , 1.18 (3H, s)  , 1.00 (3H,s) 0.98 (3H, s),  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ＋４２°(C=1.0)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.30 (1H, d, J=9Hz), 4.50 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz),   2.20 (1H, dd, 7 Hz と15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m),   1.75 (3H, br. s),  1.70 (3H, br.s), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H,s) , 1.18 (3H, s)  , 1.00 (3H,s) 0.98 (3H, s),  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
（工程Ｃ−１）(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカラン0.60g を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10%NaOH 水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20 ml ので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸0.15g を得た。
［α］D 25 =  −３３°(C=0.9)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.30 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) 1.75 (3H, br. s),  1 .70 (3H, br.s), 1.60 (1H, d, J= 5 Hz),   1.30 (3H, s), 1.28 (3H,s)
（工程Ｃ−２）(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカラン0.60g をを 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにジエチルエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10%Na OH水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20 ml ので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、( 1S)-cis-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸0.12g を得た。
［α］D 25 =  ＋３０°(C=1.1)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.60 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) 1.60 (1H, d, J= 5 Hz),  1.30 (3H, s), 1.10 (3H,s)
【０００８】
（実施例２）trans-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の光学分割
（工程Ａ）4R- ｛(1RS)-trans-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
0.85gの3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに1.0gの(1RS)-trans-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと5 0ml の1N HCl水を加えて洗浄後、有機相を飽和NaHCO 3 と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して1.45ｇの当該エステルを得た。
（工程Ｂ）4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物1.45g をシリカゲル薄層クロマトグラフィ（厚さ1mm : トルエン−酢酸エチル＝３：１で展開）に供した。その結果、4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル−１−プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン〔Ｒｆ＝０．６５〕 0.48g  と4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン〔Ｒｆ＝０．６２〕0.45g に分離できた。
4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  −１２°(C=0.8)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.60 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz), 2.20 (1H, dd, 7 Hと15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m), 1.35 (3H, br. d),  1.30 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.23 (3H,s) ,0.98 (3H, s),  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ＋１３°(C=0.9)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.60 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz), 2.20 (1H, dd, 7 Hと15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m), 1.35 (3H, br. d),  1.30 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.23 (3H,s) ,0.98 (3H, s),  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
（工程Ｃ−１）(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカラン0.48g を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10%NaOH 水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20 ml ので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸0.10g を得た。
［α］D 25 =  −３２°(C=2.0)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.60 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) ,1.60 (1H, d, J= 5 Hz),   1.30 (3H, s), 1.15 (3H,s)
（工程Ｃ−２）(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボキシル｝- 3R- ヒドロキシカラン0.40g を 10ml のメタノールと0.10g のK 2 CO3 の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1N NaOH 水と10mlのエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、( 1S)-trans-2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1- プロペニル) シクロプロパンカルボン酸0.08g を得た。
［α］D 25 =  ＋３５°(C=2.2)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
5.60 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) ,1.60 (1H, d, J= 5 Hz),   1.30 (3H, s), 1.15 (3H,s)
【０００９】
（実施例３）cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の分割。
（工程A ）4R- ｛(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
1.7g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに2.3gの(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと5 0ml の1N HCl水をくわえて洗った後、更に有機相を飽和NaHCO 3 水と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して約3.5 ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのエステルの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物のうちの２ｇをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（厚さ  ２mm：ヘキサンー酢酸エチル＝３：１で展開）に供した。その結果、この混合物を4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン（Rf= 0.60) 0.58g と4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2 ,2- ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン (Rf= 0.50)  0.65gに分離した。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ー１１°(C= 1.5)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.24 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz),   2.20 (1H, dd, 7 Hz と15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.85 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m),   1.35 (1H, br. d), 1.30 (3H,s)  1.26 (3H, s)  1.23 (3H,s), 1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s)  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋１３°(C= 1.3)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.24 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz と11Hz), 2.20 (1H, dd, 7 Hz と15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.85 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m),   1.35 (1H, br. d), 1.30 (3H,s)  1.26 (3H, s)  1.23 (3H,s), 1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s)  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
（工程Ｃ−１）(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.58g  を 10ml のメタノールと0.10g のK2CO3 の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1N NaOH 水と10mlのエチルエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.20g を得た。
［α］D 25 =  ー３４°(C= 1.9)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.24 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) 1.60 (1H, d, J= 5 Hz),  1.30 (3H, s), 1.10 (3H,s)
（工程Ｃ−２）(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.60g  を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10% NaOH水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20  mlので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.19g を得た。
［α］D 25 =  ＋３３°(C= 2.1)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.24 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hzと9Hz) 1.60 (1H, d, J= 5 Hz), 1.30 (3H, s), 1.10 (3H,s)
【００１０】
（実施例４）trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の分割。
（工程A ）4R- ｛(1RS)-trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
1.7g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに2.4gの(1RS)-trans-2,2-ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと5 0ml の1N HCl水を加えて洗った後、更に有機相を飽和NaHCO3水と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して3.3 ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのエステルの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物のうちの２.0ｇをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（厚さ  ２mm：トルエン−酢酸エチル＝４：１で展開）に供した。その結果、この混合物を4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン（Rf= 0.70) 0.25g と4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2 ,2- ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン (Rf= 0.65)  0.30gに分離した。
4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  −３０°(C= 1.5)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
4.95 (1H, br.d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz   と11Hz),   2.20 (1H, dd, 7 Hz と15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m),   1.35 (1H, br. d), 1.30 (3H,s)  1.26 (3H, s)  1.23 (3H,s), 1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s)  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋３２°(C= 1.3)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
4.95 (1H, br.d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz   と11Hz),   2.20 (1H, dd, 7 Hz と15Hz)  2.05 (1H, m),  2.01 (1H , t , J=10 Hz), 1.84 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m),   1.35 (1H, br. d), 1.30 (3H,s)  1.26 (3H, s)  1.23 (3H,s), 1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s)  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
（工程Ｃ−１）(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.75g  を 10ml のメタノールと0.10g の K2 CO3 混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1N NaOH 水と10mlのエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、(1S)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.20g を得た。
［α］D 25 =  −３５°(C= 2.2)
光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる定量分析の結果、光学純度は９１．８％ｅｅであった。
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
4.90 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) 1.70 (3H x 2,br.s),1.30 (3H, s), 1.28 (3H,s)
（工程Ｃ−２）(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.75g  を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10% NaOH水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20  mlので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、(1R)-trans-2,2- ジメチル-3-(2,2-ジクロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.19g を得た。
［α］D 25 =  ＋３６°(C= 2.1)
光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる定量分析の結果、光学純度は９５．４％ｅｅであった。
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
4.90 (1H, d, J=9Hz),  2.15 (1H, dd, 5 Hz と9Hz) 1.70 (3H x 2,br.s),1.30 (3H, s), 1.28 (3H,s)
【００１１】
（実施例５）cis-2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボ  ン酸の分割。
（工程A ）4R- ｛(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
0.85g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに1.3gの(1RS)-cis-2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、5 0ml のエーテルと50mlの1N HCl水を加えて洗浄後、更に有機相を飽和NaHCO3水と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して1.55ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサンー酢酸エチル＝３：１で展開）に供した。その結果、この混合物を4R- ｛(1S)-ci s-2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R - ヒドロキシカラン0.58g (Rf = 0.55) と4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.55g (Rf = 0.45)  に分離した。
4R- ｛(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ー１５°(C= 1.4)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.90 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz),  2.18 (1H, dd, J=7 Hzと15Hz)  2.12 (1H, m),  2.01 (1H ,m), 1.98 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m), 1.30 (1H, br. d),  1.28 (3Hx2,s),  1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s),  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)  4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋１４°(C= 1.6)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.90 (1H, d, J=9Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz と11Hz), 2.18 (1H, dd,  J=7 Hzと15Hz)  2.12 (1H, m),  2.01 (1H ,m), 1.98 (1H, d, J= 10 Hz), 1.71 (1H, m), 1.33 (1H, m),  1.30 (3H, s), 1.28 (3H,s)  1.26 (3H, s),  1.03 (3H,s) 0.98 (3H, s)  0.77 (1H, m), 0.69 (1H, m)
（工程Ｃ−１）(1S)-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1S)-cis2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン0.58g を10mlのメタノールと0.10g のK 2CO3の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1N NaOH 水と10mlのエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を1 0 mlのエチルエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、(1S)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.20g を得た。
［α］D 25 =  ー４０°(C= 2.0)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.90 (1H, br. d, J=9Hz),  2.40 (1H, dd, J=8 Hz と9Hz) ,  2.13 (1H, d,J= 8 Hz),  1.50 (3H, s), 1.50 (3H,s)
（工程Ｃ−２）(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸の調製。
4R- ｛(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボキシル｝-3R-ヒドロキシカラン 0.55g  を10mlのメタノールと0.10g のK2CO3 の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1N NaOH 水と10mlのエチルエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、、(1R)-cis-2,2- ジメチル-3-(2-トリフルオロメチル−2-クロロビニル) シクロプロパンカルボン酸0.18g を得た。
［α］D 25 =  ＋３９°(C= 2.3)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
6.90 (1H, br. d, J=9Hz),  2.40 (1H, dd, J=8 Hz と9Hz) ,  2.13 (1H, d , J= 8 Hz),  1.50 (3H, s), 1.50 (3H,s)
【００１２】
（実施例６）2-（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸の分割
（工程A ）4R- ｛2RS-（４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
1.7g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに2.0gの2RS-（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸クロライドを加えて室温で12hr撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと50mlの1N HCl水をくわえて洗った後、有機相を飽和NaHCO3水と飽和食塩水で順次洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して3.0 ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛2R- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛2S- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物3.0gをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサンー酢酸エチル＝４：１）に供した。その結果、より低極性の4R- ｛2R- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン（Ｒｆ＝０．６０）1.25g とより高極性の4R- ｛2S- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン（Ｒｆ＝０．５０） 1.30gに分離できた。
4R- ｛2R- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  −３０°
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20〜7.40 (4H,br.s), 4.52 (1H, dd, J=7Hz   と11Hz), 3.10 (1H, d, J=10 Hz) 2.30 (1H,  dq),  2.1 〜1.9(3H, m),  1.55 (1H, m),  1.30 (1H, m),  1.20 (3H, s),  1.03 (3H, d, J=6.5z), 0.97 (3H, s), 0.95 (3H, s),0.68 (3H, d, J=6.5z),  0.68〜0.60 (2H, m)
4R- ｛2S- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋  ３２°
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20〜7.40 (4H,br.s), 4.52 (1H, dd, J=7Hz   と11Hz), 3.10 (1H, d, J=10 Hz) 2.30 (1H,  dq),  2.1 〜1.9(3H, m),  1.55 (1H, m),  1.30 (1H, m),  1.20 (3H, s),  1.03 (3H, d, J=6.5z), 0.97 (3H, s), 0.95 (3H, s),0.68 (3H, d, J=6.5z),  0.68〜0.60 (2H, m)
（工程Ｃ−１）2R- （４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸の調製。
4R- ｛2R- （４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.25g を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10% NaOH水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20  mlので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、2R- （４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸0.08g を得た。
［α］D 25 =  −３３°(C= 2.2)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20 〜7.40 (4H,br.s), 3.13 (1H, d, J=10Hz), 2.30 (1H, dq), 1.03 (3H, d, J=6.5Hz), 0.70 (3H, d, J=6.5Hz)
（工程Ｃ−２）2S- （４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸の調製。
4R- ｛2S（４−クロロフェニル）−３−メチルブチリルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン 0.30gを 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10% NaOH水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20  mlので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、2S- （４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸0.10g を得た。
［α］D 25 =  ＋３５°(C= 0.9)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20 〜7.40 (4H,br.s), 3.13 (1H, d, J=10Hz), 2.30 (1H, dq), 1.03 (3H, d, J=6.5Hz), 0.70 (3H, d, J=6.5Hz)
【００１３】
（実施例７）2-フェニルプロピオン酸の分割
（工程A ）4R- ｛2RS-フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
1.7g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに2.0gの2RS-メチルフェニル酢酸クロライドを加えて室温で12hr撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと50mlの1N HCl水をくわえて洗った後、更に有機相を飽和NaHCO3水と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して3.0 ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛2R- フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛      2S- フェニル- プロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物3.0gをシリカゲル  カラムクロマトグラフィ（ヘキサンー酢酸エチル＝１０：１）に供した。その結果、この混合物を先に溶出される4R- ｛2S- フェニル- プロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカラン1.25g と後から溶出される4R- ｛2R- フェニル- プロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカラン 1.30gに分離できた。また、反応混合物に4R- ｛2S- フェニル- プロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランの結晶を入れて結晶を析出させることにより、本ジアステレオマーを優先的に得ることができた。
4R- ｛2R- メチル- フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ー６６．7 °
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20〜7.40 (5H,m, ), 4.49 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz), 3.72 (1H, q, J=7.5Hz) 2.15 (1H,  dd, J=7Hz と14Hz)),  1.89 (1H , m ), 1.67 (1H,ｍ), 1.50 (1H, d, J=7.5z), 1.26 (1H, J=4Hz  と13Hz),  1.07 (3H,s),  1.00 (3H, s), 0.97 (3H, s),  0.70 〜0.65 (2H, m)
4R- ｛2S- フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋  ６５°
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20 〜7.40 (5H,m, ), 4.49 (1H, dd, J=7Hz  と11Hz), 3.70 (1H, q, J=7.5Hz) 2.15 (1H,  dd, J=7Hz と14Hz)),  1.89 (1H , m ), 1.67 (1H,ｍ), 1.48 (1H, d, J=7.5z), 1.26 (1H, J=4Hz  と13Hz),  1.05 (3H,s),  1.02 (3H, s), 0.99 (3H, s),  0.70 〜0.65 (2H, m)
（工程Ｃ−２）2R- フェニルプロピオン酸の調製。
4R- ｛2R- フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.80g を10mlのメタノールと0.10g のK2CO3 の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1NNaOH水と10mlのエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、、2R- フェニルプロピオン酸0.38g を得た。
［α］D 25 =  ー７１°(C= 1.1)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20 〜7.40 (5H,m ), 3.70 (1H, q, J=7.5Hz), 1.50 (1H, d, J=7.5z)
（工程Ｃ−２）2S- フェニルプロピオン酸の調製。
4R- ｛2S--フェニルプロピオニロキシ｝-3R-ヒドロキシカラン 0.80gを10mlのメタノールと0.10g のK2CO3 の混合液に加えて12hr撹拌した。メタノールを留去後、10mlの1NNaOH水と10mlのエチルエーテルを加えて分液した。さらに水相を10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱を10 ml のエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、2S- フェニルプロピオン酸0.37g を得た。
［α］D 25 =  ＋７２°(C= 0.9)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.20 〜7.40 (5H,m ), 3.70 (1H, q, J=7.5Hz), 1.50 (1H, d, J=7.5z)
【００１４】
（実施例８）2-(3- フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオン酸の分割
（工程A ）4R- ｛2RS-(3- フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランの合成。
0.85g の3R,4R-カランジオール  を10 ml のトルエンと 1mlのピリジンの混合液に溶かし、これに1.4gの2RS-(3- フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオン酸クロライドを加えて室温で12hr  撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、50mlのエーテルと50mlの1N HCl水をくわえて洗った後、更に有機相を飽和NaHCO3水と飽和食塩水で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して1.90ｇの当該エステルを得た。
（工程B ）4R- ｛2R-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランと4R- ｛2S-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランの分離。
上記の２つのジアステレオマーの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサンー酢酸エチル＝６：１で展開）に供した。その結果、この混合物を4R- ｛2R-(3 - フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.85g と4R- ｛2S-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.90g に分離した。
4R- ｛2R-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25 =  ー２０°
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.1 〜7.6 (8H,m), 4.58 (1H, dd, J=7Hz と11Hz),  3.78 (1H, q, J=7.5 Hz), 2.0 〜2.2   (2H, m), 1.65 (1H ,m), 1.54 (3H, d, J= 7.5 Hz),  1.30 (1H, m),   1.28 (3H,s),  1.03 (3H,s)  0.98 (3H, s),  0.75 〜0.65 (2H, m).
4R- ｛2S-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカランのスペクトルデータ
［α］D 25＝＋２４°
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.1 〜7.6 (8H,m), 4.58 (1H, dd, J=7Hz と11Hz),  3.76 (1H, q, J=7.5 Hz ),  2.15 (1H, m),  2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.56 (3H, d, J= 7.5 Hz),  1.33 (1H, m), 1.16 (3H,s),  1.02   (3H,s)  0.98 (3H, s),  0.72 〜0.69 (2H, m).
（工程Ｃ−１）2R-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオン酸の調製。
4R- ｛2R-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.75g を  10mlのテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr reflux した。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10%NaOH 水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をエーテル20 ml ので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、2R-(3-フルオロ-4- フェニル) - フェニルプロピオン酸0.35g を得た。［α］D 25 =  ー１５°(C= 1.4)
1H NMR (δ(CDCl3))
7.1〜7.6 (8H,m),    3.76 (1H, q, J=7.5 Hz),  1.56 (3H, d, J= 7.5 Hz) （工程Ｃ−２）2S-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオン酸の調製。
4R- ｛2S-(3-フルオロ-4- フェニル)-フェニルプロピオニルオキシ｝-3R-ヒドロキシカラン0.75g を 10ml のテトラヒドロフラン(THF) と 10ml の濃塩酸に加えて12hr re fluxした。反応混合物を室温まで冷却後、THF を留去した。これにエーテル10mlと水10 ml を加えた後、エーテル相と水相を分液した。水相10mlに10%NaOH 水10mlを加えた後、これを10N HCl 水で酸析し、生じた白色沈澱をジエチルエーテル20 ml ので抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、2S-(3-フルオロ-4- フェニル) - フェニルプロピオン酸0.40g を得た。
［α］D 25 =  ＋１７°(C= 1.2)
1 H-NMR (CDCl 3 /TMS, δppm)
7.1〜7.6 (8H,m),    3.76 (1H, q, J=7.5 Hz),  1.56 (3H, d, J= 7.5 Hz)