(57)【要約】ノシセプチン受容体に作用して、慢性疼痛やヘルペス帯状疱疹にともなうアロディニアなどにも有効な幅広い鎮痛作用を有する優れた新規鎮痛薬を提供する。本発明は、次の一般式（Ｉ）2002036577.tif 000011で表される化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体作動薬に関する。式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキル等し；Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、単結合又は二価の脂肪族炭化水素基を表し；Ｑは、単結合、シクロアルキレン基、フェニレン基又は二価の複素環基を表し；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７等を表す。
2002036577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
2002036577.tif 000009
で表される化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体作動薬又は拮抗薬。
式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表すか；
又は−Ｎ（Ｒ１）−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｎ（Ｒ２Ａ）−で５から７員の環を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂが水素原子、Ｒ３がアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基または複素環基、Ｒ４がＲ５が同一または異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子またはアルキルを表す）、
Ａ１、Ａ２が、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）アルキル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基、（２）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニレン基である請求の範囲１記載のノシセプチン受容体作動薬又は拮抗薬。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂが水素原子、Ｒ３がアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基または複素環基、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子またはアルキルを表す）、Ａ１、Ａ２が、（１）単結合又は（２）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいアルキレン、Ｑがアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基である請求の範囲１記載のノシセプチン受容体作動薬又は拮抗薬。
【請求項４】
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩、シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、シス−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩からなる群から選択される請求の範囲１記載のノシセプチン受容体作動薬又は拮抗薬。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬。
【請求項６】
次の一般式（Ｉａ）
2002036577.tif 000010
で表される化合物又はその塩。
式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ｂは、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２Ｂが水素原子、Ｒ３がアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基または複素環基、Ｒ４がＲ５が同一または異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子またはアルキルを表す）、
Ａ１、Ａ２が、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）アルキル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基、（２）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニレン基である請求の範囲６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル、Ｒ２Ｂが水素原子、Ｒ３が　アルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基または複素環基、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子またはアルキルを表す）、Ａ１、Ａ２が、（１）単結合又は（２）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいアルキレン、Ｑがアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基である請求の範囲６記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩、シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩、シス−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩からなる群から選択される請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬として有用な新規キナゾリン誘導体又はその塩、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背景技術
鎮痛薬として、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）、非麻薬性鎮痛薬（アスピリン、インドメタシン等）、麻薬拮抗性鎮痛薬（ペンタゾシン等）が用いられている。麻薬性鎮痛薬は、主に中枢における疼痛性興奮伝達を抑制することにより鎮痛作用を現す。非麻薬性鎮痛薬は、主に末梢における発痛物質の産生を抑制することにより鎮痛作用を現す。また、麻薬拮抗性鎮痛薬は、麻薬性鎮痛薬に類似した機序により鎮痛作用を現す。
しかし、モルヒネによっても抑えられない慢性疼痛やヘルペス帯状疱疹にともなうアロディニア、痛覚過敏等に有用な鎮痛薬は無く、優れた鎮痛薬の創出が望まれていた。
ノシセプチンは、生体内の痛覚を始めとした様々な神経活動に関連する神経ペプチドである。特開平１０−２１２２９０号には、ノシセプチンアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、精神障害、神経障害及び生理学的障害の治療、特に、不安及びストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病又は他の痴呆症による記憶喪失、癲癇及び痙撃の症候、急性及び／又は慢性疼痛症状、薬物耽溺からの禁断症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害及び肥満症のような食餌障害の改善において有用であろうことが記載されている。
ノシセプチン受容体に作用する非ペプチド性化合物として、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン（ｎａｌｏｘｏｎｅ　ｂｅｎｚｏｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）、２−オキソイミダゾール誘導体（国際公開公報ＷＯ９８／５４１６８号）等が知られている。しかし、これらの化合物は、未だ基礎研究の段階にあり、市販に至っていない。
本発明に係る化合物（Ｉ）に関連する、種々のキナゾリン誘導体が知られている（国際公開公報ＷＯ９３／０７１２４号、特許公報第２９２３７４２号、国際公開公報ＷＯ９８／５０３７０号、国際公開公報ＷＯ９９／０９９８６号、特開昭４７−２９２７号）。これらの中で、特許公報第２９２３７４２号には、４−フェニルメチルアミノ−２−［２−（３−ピリジル）ビニル］キナゾリンがｃｙｃｌｉｃ　ＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害作用やトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害作用を有し、炎症、高血圧、血栓、動脈硬化、脳卒中、喘息、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の予防及び／又は治療剤に有用であることが記載されている。また、国際公開公報ＷＯ９９／０９９８６号には、４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−６，７−ジメトキシ−２−（Ｅ）−スチリルキナゾリンや６，７−ジメトキシ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−２−（Ｅ）−スチリルキナゾリンがインシュリン分泌促進剤や糖尿病治療剤として有用であることが記載されている。特開昭４７−２９２７号には、４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル）ブチルアミノ−２−（Ｅ）−（４−クロロスチリル）キナゾリン等が抗炎症剤等として有用であることが記載されている。
発明の開示
本発明の目的は、優れた鎮痛剤を提供することにある。特にノシセプチン受容体に作用して、慢性疼痛やヘルペス帯状疱疹にともなうアロディニアなどにも有効な幅広い鎮痛作用を有する新規鎮痛薬を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するために、種々の化合物を合成し、検討する過程において、次の一般式（Ｉ）で表される化合物がノシセプチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストであって、優れた鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明は、次の一般式（Ｉ）
2002036577.tif 000003
で表される化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体作動薬又はノシセプチン受容体拮抗薬並びに鎮痛薬に関する。
式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表すか；
又は−Ｎ（Ｒ１）−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｎ（Ｒ２Ａ）−で５から７員の環を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）アルキル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる二価の脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表すか；
又は−Ｎ（Ｒ１）−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｎ（Ｒ２Ａ）−で５から７員の環を表し；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフォニルアミノ、（Ｎ−アルキル）アルキルスルフォニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数を表す）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
さらに、本発明は、次の一般式（Ｉａ）
2002036577.tif 000004
で表される化合物又はその塩に関する。
式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ｂは、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｒ１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）アルキル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる二価の脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ又はＳからなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ２Ｂは、水素原子を表し；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフォニルアミノ、（Ｎ−アルキル）アルキルスルフォニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ここにＲ６、Ｒ７は、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ４とＲ５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数を表す）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
好ましい本発明に係る化合物（Ｉ）又は本発明化合物（Ｉａ）としては、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例１の化合物）、シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩（実施例２２）、シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩（実施例２５）、シス−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例４０）、シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例４４）、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン（実施例４８）、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例５０）、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例５１）、シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例５２）、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例５７）及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩（実施例５８）を挙げることができる。
本発明の特徴は、一つには式（Ｉ）で表される化合物（以下、本発明に係る化合物と称する）に従来知られていなかったノシセプチン受容体作動又は拮抗作用を見出した点にある。
さらに、式（Ｉａ）で表される新規化合物（以下、本発明化合物と称する）の構造上の特徴は、キナゾリン骨格の４位の置換基である−Ｎ（Ｒ１）−Ａ１−Ｑ−Ａ２−の末端に、無置換アミノ基又はモノアルキル置換アミノ基を有する点にある。式（Ｉａ）で表される化合物は、文献未記載の新規化合物である。この化合物は、式（Ｉ）に含まれる。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される本発明化合物は、ノシセプチン受容体に作用し、優れた鎮痛作用を有する。
以下に本発明を詳述する。
本発明における「アルキル」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、５−イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。
「アルコキシ」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６もの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。
「アラルキルオキシ」としては、炭素数７〜１０もの、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、ベンジルオキシが好ましい。
「二価の脂肪族炭化水素基」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン）、直鎖又は分枝状の炭素数２〜６のアルケニレン（例えば、ビニレン、プロペニレン）又は直鎖又は分枝状の炭素数２〜６のアルキニレン（例えば、エチニレン）を挙げることができる。かかる脂肪族炭化水素基は、間にＮＨ、酸素原子又は硫黄原子からなる群から選択される、二価の基又はヘテロ原子を１個含有していてもよい。
「シクロアルキレン」としては、炭素数３〜８のもので不飽和結合を含んでいてもよく、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン等を挙げることができる。かかるシクロアルキレンは、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、沃素原子を挙げることができる。
「複素環基」「二価の複素環基」における複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含み、１〜４個の不飽和結合を有していてもよい、４〜８員の単環又は縮合環を挙げることができる。Ｒ３としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジノリル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、３−インドリルを挙げることができる。かかる複素環は、１〜２個の置換基を有していてもよく、置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフォニルアミノ、（Ｎ−アルキル）アルキルスルフォニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを挙げることができる。複素環基Ｑにおける複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ホモピペラジン、フラン、チオフェン等を挙げることができる。複素環基Ｑは、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ等を挙げることができる。
「フェニレン基」は、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを挙げることができる。
「フェニル基」は、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフォニルアミノ、（Ｎ−アルキル）アルキルスルフォニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを挙げることができる。
−Ｎ（Ｒ１）−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｎ（Ｒ２Ａ）−で表される環としては、５〜７員の、飽和の環、例えば、ピペラジノ又はホモピペラジノを挙げることができる。
「塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）には、シス（Ｚ体）、トランス（Ｅ体）異性体が存在するが、各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。
本発明に係る化合物（Ｉ）の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体のいずれも本発明に含まれるものである。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。
式（Ｉａ）で表される本発明化合物は、次の反応工程に従い製造することができる。
2002036577.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ｑ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記の式（Ｉａ）における置換基と同義である。Ｘ１は保護基を表す。）
保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを挙げることができる。
化合物（ＩＩ）と１当量〜過剰量の化合物（ＩＩＩ）とを溶媒中、必要により塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させ、さらに自体公知の方法で脱保護することによって、化合物（Ｉａ）を得ることができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。Ｘ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２Ｂが水素原子である化合物（ＩＩＩ）１〜２当量をトルエン溶媒中、トリエチルアミン存在下、１００℃〜１３０℃にて２４〜４８時間反応させた後、トリフルオロ酢酸又は塩酸にて脱保護を行うのが好ましい。
かくして生成される化合物（Ｉａ）は、それ自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物は、国際公開公報ＷＯ９３／０７１２４号、特許公報第２９２３７４２号、国際公開公報ＷＯ９８／５０３７０号、国際公開公報ＷＯ９９／０９９８６号、特開昭４７−２９２７号に記載された方法に従って製造する事ができる。
原料化合物（ＩＩ）は、国際公開公報ＷＯ９９／０９９８６号のｐ．１３−１５に従って取得することができる。
原料化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法により製造することができる。例えば、Ｒ１、Ｒ２Ｂが水素原子であり、Ａ１、Ａ２が単結合であり、Ｑが２−メチルシクロヘキシレン基である化合物（ＩＩＩａ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
2002036577.tif 000006
（式中、Ｍｅはメチルを表し、Ｘ１は前記と同義である。Ｘはフタルイミド基又はアジド基を表す。）
（第１工程）
化合物（Ｖ）を自体公知の方法で保護することにより化合物（ＶＩ）は得ることができる。
（第２工程）
化合物（ＶＩ）を溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル存在下、フタルイミド又はアジ化水素と−４０℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させ、化合物（ＶＩＩ）を取得する。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いることができる。
（第３工程）
化合物（ＶＩＩ）をさらに保護基Ｘ１に影響をあたえない、自体公知の方法を用いて還元又は加水分解することによって化合物（ＩＩＩａ）を得ることが出来る。このうち、Ｘ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＶＩ）をトルエン溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル存在下、フタルイミドと０℃〜２０℃にて２〜５時間反応させた後、還流エタノール中、ヒドラジンと１〜２時間反応させることにより脱保護を行うのが好ましい。
化合物（Ｖ）は公知の方法（国際公開公報ＷＯ９８／５４１５７号）によって製造することができる。
上記の製造法において、アミノ基や水酸基は、必要により、通常用いられる保護基で保護し、上記反応に付した後、適当な段階で酸処理、アルカリ処理、接触還元等自体公知の方法により保護基を脱離することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルを用いることができる。水酸基の保護基としては、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等を用いることができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）の塩は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）の塩酸塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液で処理し、析出結晶を濾取するか、結晶が析出しない場合は、溶液を濃縮して結晶を析出させた後、濾取することにより得ることができる。
式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物は、後記の試験例に示すようにノシセプチン受容体と結合し、アゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を示すので、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬、抗血圧薬、抗不安薬、抗肥満薬、聴覚制御薬、抗うつ薬、抗痴呆薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬として有用である。
本発明に係る化合物（Ｉ）を医薬として投与する場合、本発明に係る化合物（Ｉ）は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％〜９９．５％、好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明に係る化合物（Ｉ）の中、水に溶ける化合物は、固形剤の他、液剤（例、静脈内投与用注射剤、膀胱注入剤、経口投与用シロップ剤）として用いることができる。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与又は静脈内投与が好ましい。
鎮痛薬としての用量は、年齢、体重、病気の性質、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明に係る化合物（Ｉ）の有効成分量として、静脈投与の場合１日あたり、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回又は数回に分けて投与するか又は１日１〜２４時間かけて静脈内に連続投与することができる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠、坐剤、その他の剤型によって行うことができる。末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。
こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、皮下・筋肉内、膀胱内又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備してもよい。注射液を等張にするこめに非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、代表的な原料化合物の製造例（参考例）、本発明化合物の製造例（実施例）、製剤例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比旋光度は２０℃で測定した。実施例化合物の構造は、ＭＳの他にＮＭＲや元素分析で確認した。
参考例１
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン
工程１
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール
トランス−４−アミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール１．０ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート２．５３ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄して目的化合物０．９７ｇを得た。
工程２
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール０．９７ｇのトルエン溶液５０ｍｌにトリフェニルホスフィン１．３５ｇを加え、氷冷下フタルイミド０．７５ｇ及び、４０％ジエチルアゾジカルボキシラートトルエン溶液２．２２ｇを滴下し、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して目的化合物１．２５ｇを得た。
工程３
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン１．２５ｇのエタノール懸濁液４０ｍｌにヒドラジン一水和物１．００ｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残留物に１０％水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムにて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して目的化合物０．７５ｇを得た。
参考例２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
工程１
トランス−４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３−メチルシクロヘキシルアミン
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール０．５４ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン０．３５８ｇ、塩化ベンゾイル０．３５６ｍｌを滴下し、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して目的化合物０．６１ｇを得た。
工程２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキサノール
トランス−４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３−メチルシクロヘキシルアミンを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　カラム；ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝９７０：３０：１）にて光学分割し、先行画分より得られた［α］２０Ｄ＋３７．７８（ｃ＝１．０，メタノール）である化合物を得た。得られた化合物をメタノール中、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてベンゾイル基を除去し、目的化合物を得た。絶対配置は得られたアルコール体を（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド及び、（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドと反応させ、対応するエステルとした後、ＮＭＲ測定によって決定した。
工程３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキサノールを参考例１の工程２と同様にして目的化合物を得た。
工程４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミンを参考例１の工程３と同様にして目的化合物を得た。
参考例３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
参考例２の工程２で得られた後方画分［α］２０Ｄ−３９．９４（ｃ＝１．０，メタノール）を参考例２の工程２、工程３、工程４と同様にして目的化合物を得た。
実施例１
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
工程１
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン７０ｍｇ、シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン６０ｍｇ及びトリエチルアミン１００ｍｇのトルエン溶液１０ｍｌに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、２４時間加熱還流した。反応溶液を留去した後、残留物に水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製して目的化合物５０ｍｇを得た。
工程２
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン５０ｍｇのメタノール３ｍｌ及びクロロホルム３ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、５０℃にて４８時間反応した。濃縮後、酢酸エチルにて結晶化させて目的化合物４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１と同様にして次の化合物を製造した。
実施例２
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，２−エチレンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色結晶
実施例４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例５
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例６
Ｎ−［６−クロロ−２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
白色粉末
実施例９
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
白色粉末
実施例１０
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，８−オクタンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡赤色粉末
実施例１１
トランス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色粉末
実施例１２
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：暗淡黄色粉末
実施例１３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−５−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−８−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，４−ジアミノ−２−ブテン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色結晶
実施例１６
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，２−エチレンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
白色粉末
実施例１７
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−７−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例１９
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
橙黄色粉末
実施例２０
Ｎ−［２−（３−インドリルエテニル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−ヘキサン−１，６−ヘキサンジアミン塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジメチルキナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−エチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
シス−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
トランス−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
黄色粉末
実施例３３
シス−２−［６−ベンジルオキシ−２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
淡緑色粉末
実施例３４
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノメチルシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
トランス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
橙黄色粉末
実施例３９
シス−４−アミノメチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルオキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
黄白色粉末
実施例４２
シス−４−アミノ−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
シス−４−アミノ−シス−３−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例４７
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
淡黄色粉末
実施例４８
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：白色粉末
実施例４９
シス−４−［２−（２−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン　二塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色粉末
実施例５１
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色粉末
実施例５２
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
シス−４−｛６−クロロ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノメチルベンジルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：黄色粉末
実施例５５
２−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノエトキシエチルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：黄色粉末
実施例５６
２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノエチルフェニルエチルアミン　三塩酸塩
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：黄色粉末
実施例５７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン１００ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン８０ｍｇを実施例１と同様にして目的化合物６０ｍｇを得た。
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色粉末
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−３４．７８／ＭｅＯＨ　ｃ＝１．０５８
実施例５８
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン　三塩酸塩
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン１００ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン８０ｍｇを実施例１と同様にして目的化合物５５ｍｇを得た。
正イオン　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
性状：淡黄色粉末
比旋光度：［α］Ｄ２０＝＋３６．８２／ＭｅＯＨ　ｃ＝０．９８３
処方例１
実施例４０の化合物１００ｇ、Ｄ−マンニトール２９２ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８ｇを流動層造粒乾燥機（ＳＴＲＥＡ；パウレック）に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を所定量噴霧し造粒する。乾燥後、粉砕・整粒機（コーミル；パウレック）により整粒を行い、混合機（ボーレコンテナミキサーＭＣ２０型；コトブキ技研）にて所定量のステアリン酸マグネシウムと混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ；菊水）により直径７ｍｍ、１４０ｍｇ／錠に成形し、本薬物２５ｍｇを含有する錠剤を得る。
処方例２
実施例４０の化合物７５ｇ、乳糖１８０ｇ、トウモロコシデンプン７５ｇ、カルメロースカルシウム１８ｇを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−０１型）に投入し、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を所定量加え造粒した後、流動層造粒乾燥機（ＳＴＲＥＡ；パウレック）により乾燥し、粉砕・整粒機（コーミル；パウレック製）にて整粒する。整粒物をカプセル充填器（カプセルフィラー；シオノギクオリカプス）により３号カプセルに１２０ｍｇを充填し、本薬物２５ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
処方例３
実施例４０の化合物２．５ｇ及び塩化ナトリウム４．５ｇを秤取し、注射用水４５０ｍＬを加え攪拌溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整する。その後注射用水を加え、全量５００ｍＬとする。調整液をメンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された５ｍＬ褐色アンプルに無菌的に５．３ｍＬ充填し、本薬物２５ｍｇ含有する注射剤を得る。なお調製から充填まで無菌操作法により製する。
処方例４
ウイテプゾールＨ−１５（ヒュルス社製）９９．７５ｇを４５℃で溶融した後、実施例４０の化合物０．２５ｇを添加し、かきまぜ分散させる。これを、温時沈降に注意しながら１ｇ坐剤型に注入し、固化後型から分離し本薬物２５ｍｇを含有する坐剤を得る。
試験例１
マウスホルマリンテスト
ｄｄｙ系雄マウス（４〜５週齢）を、室温２１〜２５℃，湿度４５〜６５％に保ち、一定の照明時間（明期１２時間、暗期１２時間）に設定した飼育室にて、自由に餌と水を摂取できるようにして飼育し、１週間以上飼育馴化した。使用個体数は１群あたり６−７例を用いた。
マウスを観察ケージに十分に馴化させた後、被検物質を投与し、その１５分後に後肢皮下に１％ホルマリン溶液を２０μｌ投与した。被検物質は生理的食塩水に溶解し、マウス皮下に、２７Ｇ針にて体重１０ｇあたり０．１ｍｌを速やかに投与した。対照群は、生理的食塩水を投与した。再び動物を観察ケージにもどし、投与側後肢をなめたり、噛んだりする嫌悪反応の持続時間をストップウオッチで３０分間計測した。０−１０分間に得られた嫌悪反応の持続時間を第１相、１０−３０分間に得られた嫌悪反応の持続時間を第２相とし、それぞれの持続時間に対する薬物の作用を評価した。
結果は平均値±標準誤差で示した。有意差検定は対照群と試験物質投与群間で、一元配置分散分析を行なった後、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いた。試験結果を表１に示す。
2002036577.tif 000007
上記の表から明らかなように本発明化合物は、嫌悪反応の持続時間を減少し、鎮痛作用を有することが示された。
試験例２
ノシセプチン受容体結合試験
ヒトのノシセプチン発現細胞より得た細胞膜懸濁液をトリス緩衝液［５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８），５ｍＭ　ＭｇＣｌ２，１ｍＭ　ＥＧＴＡ，０．１％ＢＳＡ］にて、膜タンパク量が５〜１０μｇ／ｍｌになるように調製した。これに［３Ｈ］ノシセプチン（トリス緩衝液で終濃度０．０８ｎＭに希釈）、及び被験物質を混合し、２５℃で６０分インキュベートした。セルハーベスター及び洗浄液［５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８），４℃］を用いて、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で前処理したグラスファイバー（ＧＦ）フィルターＧＦ／Ｂ上に膜を回収し、さらに４回洗浄した。フィルターをバイアルに移し、シンチレーターを添加し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。なお、非特異的結合は１０μＭノシセプチン存在下での結合とし、全結合と非特異的結合との差を特異的結合とした。また、被験物質存在下の結合阻害率からＩＣ５０値を求め、これと［３Ｈ］ノシセプチンのＫｄ値から被験物質のＫｉ値を算出した。
試験結果を表２に示す。
2002036577.tif 000008
本発明化合物は、ノシセプチン受容体に対し、強い結合能を示した。
試験例３
μ受容体結合試験
ノシセプチン受容体は、オピオイド受容体ファミリーに属する。同じくオピオイド受容体ファミリーに属し、鎮痛作用や依存性に関与しているμ受容体に対する、本発明化合物の結合能を測定し、ノシセプチン受容体に対する結合能と比較した。
ヒトμ受容体発現細胞膜標品（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）をトリス緩衝液［５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８），５ｍＭ　ＭｇＣｌ２，１ｍＭ　ＥＧＴＡ，０．１％ＢＳＡ］にて、膜タンパク量が８．５μｇ／ｍｌになるように調製した。これに［３Ｈ］ジプレノルフィン（トリス緩衝液で終濃度０．１３ｎＭに希釈）、及び被験物質を混合し、２５℃で９０分インキュベートした。セルハーベスター及び洗浄液［５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８），４℃］を用いて、０．３％ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｂフィルター上に膜を回収し、さらに４回洗浄した。フィルターをバイアルに移し、シンチレーターを添加し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。なお、非特異的結合は１００μＭナロキソン存在下での結合とし、全結合と非特異的結合との差を特異的結合とした。また、被験物質存在下の結合阻害率からＩＣ５０値を求め、これと［３Ｈ］ジプレノルフィンのＫｄ値から被験物質のＫｉ値を算出した。
試験結果を表２に示す。
本発明化合物は、μ受容体に対して、ノシセプチン受容体と比較して弱い結合能を示した。
試験例２及び試験例３の結果から、本発明化合物はノシセプチン受容体に対して高い選択性を有することが示された。
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物（Ｉ）は、優れた鎮痛作用を有するので、疼痛、偏頭痛、慢性リウマチ、神経痛など痛みを伴う疾患に対する治療剤、又はモルヒネ等による耐性克服薬として長期間、安全に用いることができる。さらにノシセプチン受容体結合作用を有するので、慢性疼痛やヘルペス帯状疱疹にともなうアロディニアなどにも有用である。
【国際調査報告】
2002036577.tif 000012
2002036577.tif 000013