(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一剤形が１ｍｇないし３ｍｇのグラニセトロンおよび医薬上許容される担体を含有する、手術後の悪心および嘔吐（ＰＯＮＶ）治療用医薬組成物。
【請求項２】
静脈内投与による投与に適合したものである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
手術前、手術中または手術後に投与される請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
手術前に投与される請求項１、２または３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、手術後の悪心および嘔吐（ＰＯＮＶ）、ならびにそれに対する医薬組成物に関する。ＰＯＮＶは、重要な患者の問題であり、痛みを上回ることさえある患者に課される手術の経過の最も苦しい態様である。したがって、患者から見れば、この態様に対する有効な抗嘔吐剤の必要性が重要である。臨床的な問題として、ＰＯＮＶはやっかいであり、嘔吐物が逆流噴出しないようにするスタッフを必要とし、そのことが重大な臨床的結果を有し得る。患者が嘔吐しないことが臨床的に重要となる、ある種の手術の経過が存在する。例えば、縫合が破裂し、手術の経過が手術の成功に関して大幅に遅れる程度にまで頭骸内／眼圧が増大する可能性のある眼球の外科手術においてである。
よって、患者および臨床医の見地から、ＰＯＮＶの抑制は必須である。
経済的にも、ＰＯＮＶの抑制は重要である。アメリカ合衆国のような国においては、多くの外科処置が半日で行われ、さらに、患者を一晩中滞在させることなく家に送り返すことができるという重要性は、経済上魅力的である。他の国においても、半日の外科処理が増加しつつあり、５〜１０年のうちには５０％以上に達するであろう。
西側諸国および日本において１年間に行われる手術の数は、６５００万件である。現在、多くの麻酔医は、予防的な低用量のメトクロプラミド（metoclopramide）（１０ｍｇ）のごとき抗嘔吐剤を、手術前または手術中に使用するが、多くの医師は、現在の薬剤は効果が小さく、失調性反応および傾眠のごときやっかいな副作用があるため、抗嘔吐剤を全く使用しない。よって、ＰＯＮＶにおけるより安全で有効な抗嘔吐剤が存在することに対する必要性がある。
ＥＰ−Ａ−２００４４４（ビーチャム・グループ・ピーエルシー（Beecham Group p.l.c.）の実施例６には、英国でキトリル（KYTRIL）1として市販されている、細胞毒により誘発される悪心嘔吐を治療するための化合物グラニセトロン（granisetron）の製造が記載されている。
我々は、グラニセトロンが、ＰＯＮＶの予防および治療に潜在的に有用であることを見いだした。
したがって、本発明は、ＰＯＮＶ治療用医薬の製造におけるグラニセトロンの使用を提供する。
1スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー（SmithKline Beecham p.l.c）の登録商標
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＯＮＶの治療（予防も含む）方法であって、該治療を必要とする哺乳動物にグラニセトロンを投与することからなる方法を提供する。
グラニセトロンの投与を、経口または非経口投与のごとき知られた経路により行ってよい。
上記疾患を治療するに有効な量は、疾患の性質および重さ、ならびに哺乳動物の体重のごとき通常の因子に左右される。しかしながら、通常は、１剤型は０．５ないし１０ｍｇ、例えば１ないし３ｍｇのグラニセトロンを含有する。通常は、剤型を、麻酔導入前のごとき手術前または手術中；および／または手術後に投与する。
経口または非経口的投与については、グラニセトロンを、剤型にされた経口用または非経口用組成物のごとき、剤型にされた組成物の形態で投与するのが大いに好ましい。
かかる組成物は、混合により製造され、経口または非経口投与に適合させされ、錠剤、カプセル、経口用液剤、粉末、顆粒、トローチ、再構成可能な粉末、注射可能および輸液可能な溶液または懸濁液もしくは坐薬の形態であってよい。
通常は、経口投与用の錠剤およびカプセルは剤型にして提供され、それらは、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、および湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野において知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。
使用に適する充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、でんぷん、ポリビニルピロリドンおよびソジウムスターチグリコレートのごときでんぷん誘導体を包含する。適当な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
これらの固形経口用組成物を、混合、充填または錠剤化といった慣用的方法により製造してもよい。大量の充填剤を用い、繰り返し結合作用を用いて活性成分をそれらの組成物中に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。
経口用液体標品は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってよく、あるいは、使用前に水または適当な担体で復元する乾燥製品として提供してもよい。かかる液体標品は、懸濁化剤、例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化された食用油のごとき懸濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤；例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルアルコールのごとき非水性担体（食用油を包含）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のごとき保存料、そして、所望ならば慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。
経口用処方はさらに、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒のごとき慣用的な徐放処方を包含する。
非経口投与用には、グラニセトロンおよび滅菌担体を含有する液体剤型を製造する。担体および濃度によっては、該化合物は懸濁または溶解されうる。通常は、担体中に化合物を溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密封する前に滅菌濾過することにより、非経口用溶液を製造する。有利には、局所麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤も、担体に溶解する。安定性を増大させるために、バイアルに充填後、組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁すること、および滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドにより滅菌することを除いては、実質的に同じやり方で経口用懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させて本発明化合物の均一な分配を容易にする。
通例ではあるが、普通には、治療に使用するための手書きまたは印刷された使用説明書を組成物に添付する。
さらに本発明は、グラニセトロンおよび医薬上許容される担体からなる、ＰＯＮＶの治療（予防を包含）に使用する医薬組成物を提供する。かかる組成物を、上記方法で製造してもよい。
以下の臨床的研究結果は本発明を説明する。
臨床的研究の概略
タイトル：  開放性外科処置をされている患者における手術後の悪心嘔吐の防止におけるグラニセトロン静脈内投与に関する二重盲検平行群プラシーボ対照による用量範囲の研究
指示：      手術後の悪心および嘔吐の防止のため
目的：      手術後の悪心および嘔吐の防止に最適なグラニセトロン静脈内投与最適量の決定
研究：      ４８０人の評価可能な患者
集団：      （１群あたり１２０人）婦人科的方法または胆嚢切除のための選択的開放性外科処置のために全身麻酔をするように計画されている
効能：      第１の効能の評価は嘔吐がないこと
パラメーター：  ０〜６時間および０〜２４時間にわたる発生率
第２の効能の評価は、
i）完全抑制率（悪心なし、嘔吐／むかつきなし、抗嘔吐剤の援助なし、禁断なし）、
ii）完全抑制を下回る抑制
iii）嘔吐の最初の発生
iv）悪心の最初の発生
までの時間、
v）０〜６日目における悪心および嘔吐の発生率
の分析を包含
安全性パラメーター：
ａ  生体の徴候
ｂ  研究室的変数
ｃ  不利な様子
ｄ  同時に行われる投薬
を記録することにより、安全性を評価する
投与        プラシーボを与えるために患者をランダム化する
計画        麻酔の誘発時に３０秒間注射して０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは３．０ｍｇのグラニセトロンを静脈内投与で与える
効能        ０日目において、評価を１時間目に行う
評価        ＣＲＦにおいて、２時間目、６時間目および２４時間目の悪心（なし、軽度、中程度、重度）、ならびに嘔吐（なし、１、２、３、４回または４回より多い）
１〜６日目において、毎日、悪心および嘔吐の評価を日記カードに記録
0003792251.tif 000002
信頼区間
対数尤度（log-likelihood）に対する２次近似に基づき、嘔吐を示した患者の割合の相違に関する概算の対信頼区間（pairwise confidence interval）を、ボンフェローニ補正（Bonferroni correction）を用いて各処理群について計算した（ツー・テイルの（Two-tailed）有意レベル５％を維持するために）。
0003792251.tif 000003
0003792251.tif 000004
信頼区間
対数尤度に対する２次近似に基づき、嘔吐を示した患者の割合の相違に関する概算の対信頼区間を、ボンフェローニ補正を用いて各処理群について計算した（ツー・テイルの有意レベル５％を維持するために）。
0003792251.tif 000005
0003792251.tif 000006
信頼区間
対数尤度に対する２次近似に基づき、嘔吐を示した患者の割合の相違に関する概算の対信頼区間を、ボンフェローニ補正を用いて各処理群について計算した（ツー・テイルの有意レベル５％を維持するために）。
0003792251.tif 000007
最初の嘔吐までの時間（２４時間までの期間）
プラシーボ群の４５人の患者（３３．８３％）、０．１ｍｇ群の５９人（４４．７０％）、１．０ｍｇ群の８５人（６３．４３％）および３．０ｍｇ群の７９人（６１．７２％）は、２４時間の期間中、嘔吐を示さなかった。最初の嘔吐までの時間に対する生存率の分散における差を示唆する証拠が存在した。（χ2＝３６．１５４４，ｄｆ＝３，ｐ＜０．００１）
３種の対比較に関してボンフェローニ補正の変法を用いると、最初の嘔吐の発生までの時間に対する生存率の分散において、プラシーボと０．１ｍｇとの間（χ2＝３．０３１３，ｄｆ＝１，ｐ＝０．０８２）には有意差を示唆する不十分な証拠が存在したが、プラシーボと１．０ｍｇとの間（χ2＝２５．９２９８，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）およびプラシーボと３．０ｍｇとの間（χ2２１．９８８５，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）には有意差が存在した。
最初の悪心までの時間（２４時間までの期間）
プラシーボ群の２９人の患者（２１．８０％）、０．１ｍｇ群の３７人の患者（２８．０３％）、１．０ｍｇ群の６７人（５０．００％）および３．０ｍｇ群の５４人（４２．１９％）は、２４時間の期間中、悪心を示さなかった。最初の悪心までの時間に対する生存率の分散における差を示唆する証拠が存在した。（χ2＝３０．１６６６，ｄｆ＝３，ｐ＜０．００１）
３種の対比較に関してボンフェローニ補正の変法を用いると、最初の悪心の発生までの時間に対する生存率の分散において、プラシーボと０．１ｍｇとの間（χ2＝１．５８９９，ｄｆ＝１，ｐ＝０．２０７３）には有意差を示唆する不十分な証拠が存在したが、プラシーボと１．０ｍｇとの間（χ2＝２３．３６８５，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）およびプラシーボと３．０ｍｇとの間（χ2＝１３．９８１４，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）には有意差が存在した。
完全抑制を下回る抑制に至るまでの時間（２４時間までの期間）
プラシーボ群の２４人の患者（１８．０５％）、０．１ｍｇ群の３５人の患者（２６．５２％）、１．０ｍｇ群の６６人（４９．２５％）および３．０ｍｇ群の５４人（４２．１９％）は、２４時間の期間中、完全抑制を維持した。完全抑制を下回るまでの時間に対する生存率の分散における有意差を示唆する証拠が存在した。（χ2＝３７．００５１，ｄｆ＝３，ｐ＜０．００１）
３種の対比較に関してボンフェローニ補正の変法を用いると、完全抑制を下回るまでの時間に対する生存率の分散において、プラシーボと０．１ｍｇとの間（χ2＝２．７６２０，ｄｆ＝１，ｐ＝０．０９７）には有意差を示唆する不十分な証拠が存在したが、プラシーボと１．０ｍｇとの間（χ2＝２９．５５３３，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）およびプラシーボと３．０ｍｇとの間（χ2＝１８．２８８２，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００１）には有意差が存在した。
最初の救援の使用までの時間（２４時間までの期間）
プラシーボ群の８０人の患者（６０．１５％）、０．１ｍｇ群の８９人の患者（６７．４２％）、１．０ｍｇ群の１０１人（７５．３７％）および３．０ｍｇ群の９９人（７７．３４％）は、２４時間の期間中、救援投薬を必要としなかった。抗嘔吐剤の使用までの時間に対する生存率の分散における有意差を示唆する証拠が存在した。（χ2＝１２．１９０４，ｄｆ＝３，ｐ＜０．００７）
３種の対になった比較に関してボンフェローニ補正の変法を用いると、最初の救援治療の使用までの時間に対する生存率の分散において、プラシーボと０．１ｍｇとの間（χ2＝１．４８３６，ｄｆ＝１，ｐ＝０．２２３）には有意差を示唆する不十分な証拠が存在したが、プラシーボと１．０ｍｇとの間（χ2＝７．３４６７，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００７）およびプラシーボと３．０ｍｇとの間（χ2＝９．０９４９，ｄｆ＝１，ｐ＜０．００３）には有意差が存在した。