(57)【要約】式（Ｉ）で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩化合物。式（Ｉ）で示される化合物は医薬品（エラスターゼ阻害剤）として有用である。2002014310.tif 000017
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2002014310.tif 000015
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩化合物。
【請求項２】
結晶である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
2002014310.tif 000016
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを有機溶媒中、塩酸含有有機溶媒と反応させることを特徴とする請求の範囲１記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
請求の範囲１記載の式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲１記載の式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規な２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩に関する。さらに詳しくは、
（１）式（Ｉ）
2002014310.tif 000002
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩、
（２）その製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
本発明の２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩は、新規な化合物であり、かつ医薬品として有用な化合物である。既に、ＷＯ９８／２４８０６号の実施例１１３において、本発明化合物（式（Ｉ）の化合物）のフリー体である式（ＩＩ）（後記参照）で示される化合物が、セリンプロテアーゼ（特に、エラスターゼ）阻害剤として有用であることが開示されている。また、上記明細書には薬学的に許容される塩についても一般的に記載されている。
本発明者らは、ＷＯ９８／２４８０６号の実施例１１３に記載した方法に従って式（ＩＩ）で示される化合物を製造したところ、得られた化合物は、単一の結晶形を有するものではないことがわかった。また、このようにして得られた化合物は溶媒等の不純物を完全に除くことや、全く同じ形状を有する化合物を再現性よく得ることが、非常に困難であった。
すなわち、ＷＯ９８／２４８０６号の明細書に記載した方法によって得られる化合物は、同じ品質を常に保持した安定な医薬品原薬として供給することが非常に困難であり、医薬品として実用化する上で重要な障害を有するものであった。
したがって、同じ品質を常に保持し、安定した医薬品原薬となる式（ＩＩ）で示される化合物の結晶が望まれていた。
発明の概要
本発明者らは上記の課題を達成すべく、式（ＩＩ）で示される化合物の種々の酸付加物塩、すなわち、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩について鋭意検討したところ、塩酸塩だけが結晶を与え、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩については固体を生成したが結晶とはならなかった。また、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩は不純物を含んでおり、実際に医薬品の原薬として用いるには不向きであることが分かった。
さらに、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドをエタノールに加熱溶解し、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはリン酸のエタノール溶液を加えて析出した結晶を分析したところ、驚くべきことに、すべてフリー体であり、目的とする酸付加物塩は得られず、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩については塩は形成されないことが判明した。
すなわち、式（Ｉ）で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは塩酸塩のみが安定した結晶を与えることを確認して本発明を完成するに至った。
なお、ＷＯ９８／２４８０６号には、置換オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾール誘導体について一般的に薬学的に許容される塩を形成してもよい旨の記載はあるが、特定化合物である２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドの塩酸塩（式（Ｉ）の化合物）は具体的に記載されておらず、式（Ｉ）で示される塩酸塩化合物は、文献未記載の新規な化合物である。
この新規な塩酸塩化合物に含まれる不純物は完全に除くことができ、かつこの塩酸塩化合物は水に対する溶解性が良く、動物への経口投与において血中濃度も非常に高いことがわかった。
すなわち、この新規な塩酸塩化合物は常に同じ品質を保持し安定した医薬品原薬として供給できる結晶形を有し、水に対する溶解性もよく、取り扱いやすく、かつ動物へ経口投与したときの血中濃度が非常に高く、薬物学的に極めて優れた化合物である。
発明の開示
本発明は
（１）式（Ｉ）
2002014310.tif 000003
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩化合物、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
発明の詳細な説明
［本発明化合物の製造方法］
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
すなわち、式（Ｉ）
2002014310.tif 000004
で示される本発明化合物は、式（ＩＩ）
2002014310.tif 000005
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを有機溶媒中、塩酸含有有機溶媒と反応させることによって製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、塩酸含有有機溶媒（塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／ジオキサン溶液、塩酸／エタノール溶液、塩酸／メタノール溶液等）と０〜５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
実施例１：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩の製造方法
2002014310.tif 000006
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（４．２ｋｇ）のエタノール（１８．６９Ｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（２．３２Ｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。すべての固体が溶解したのを確認した後、反応混合物をろ過し、エタノール（０．４２Ｌ）で洗浄した。ろ液を２０℃まで冷却し、種晶（２．１ｇ）を加え、４時間撹拌した。析出した結晶を冷エタノール（１．０Ｌ）で分散させながら、遠心分離機でろ取し、さらに、冷エタノール（３．０Ｌ）で２回洗浄した。得られた結晶を室温で１６時間真空乾燥し、さらに、６０℃で１５時間真空乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（３．６４７ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４１（クロロホルム：メタノール：水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５０（ｍ，６Ｈ），５．３９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３３５２，３２６５，２９７５，２５０３，１６９０，１６４９，１５４３，１３８９，１３３２，１２５２，１１７７，１０３８，８９７ｃｍ−１。
上記により得られた本発明化合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ純度は９７．７％であった。また、ガスクロマトグラフィーにる分析で、エタノールが０．２９％残留していることがわかった。
さらに、イオンクロマトグラフィーによる分析で、塩素イオンが６．９７質量％（９６．１ｍｏｌ％）含有していることがわかった。
上記により得られた本発明化合物の結晶について、以下の条件により粉末Ｘ線回折スペクトルの測定と、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により熱重量分析を行った。それぞれの結果を図１及び図２に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製　粉末Ｘ線回折装置ＲＡＤ−２Ｃ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ＫＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
（２）ＤＳＣによる熱重量分析
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ．製　ＤＳＣ−５０、
試料量：４．５２ｍｇ、
試料セルアルミニウムセル、
窒素ガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ。
参考例１：各種酸付加物塩の検討（１）
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（２ｇ）のエタノール（９ｍｌ）懸濁液に、以下に示す各種の酸を加えた。酸を加えることにより懸濁液は溶液となった。さらに、この溶液に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。結晶を析出した場合は、これをろ過して乾燥した。結晶を析出しなかった溶液は、濃縮し乾燥した。得られた結果を表１に示す。
2002014310.tif 000007
表１に示すように塩酸塩以外の硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩については結晶は得られなかった。また、これらを濃縮後得られた固体について、１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、それぞれの塩を形成していたが、不純物としてエタノールと酢酸エチルを大量に含んでいた。
参考例２：各種酸付加物塩の検討（２）
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（４５２ｍｇ）のエタノール（８〜９ｍｌ）懸濁液を７０℃に加熱して溶解した。この溶液に、各種有機酸のエタノール（１〜２ｍＬ）溶液を、総エタノール量が１０ｍＬとなるように加えた。各種有機酸を加えた後、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌し、析出した固体をろ過し乾燥した。得られた結果を表２に示す。
2002014310.tif 000008
表２から明らかなように、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩については、固体が得られたが、１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、すべてフリー体であった。このことから、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、リン酸塩については、塩を形成しないことがわかった。
実験例１：式（Ｉ）で示される本発明化合物の各種溶媒に対する溶解度
本発明化合物１００ｍｇ以上を量り取り、各種溶媒を１ｍＬ加えた。この混合物をラボ−ミキサーを用いて３０秒撹拌し、４分３０秒静置した。この撹拌、静置の操作を７回繰り返した。この操作中、結晶が完全に溶解したものには、さらに、本発明化合物を加え、５分間撹拌し、完全に溶けなくなる濃度を溶解度とした。遠心分離器（３０００ｒｐｍ、２分間）で上澄みを０．５μフィルターでろ過した。ろ液を０．５ｍＬ取り、溶媒を留去した。ただし、留去できない溶媒の場合には、留去しなかった。得られた試料に、０．２ｍｇ／ｍＬ〜０．００２ｍｇ／ｍＬの濃度範囲になるように、アセトニトリルを加えて希釈した。この溶液、１０μＬを下記の条件下で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、絶対検量線法により、濃度を求め、溶解度を算出した。この場合の検量線は、本発明化合物をアセトニトリルに０．２ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．００２ｍｇ／ｍＬの３種類の濃度で作成した。測定結果を表３に示す。
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ　Ｃ８　ＵＧ１２０（４．６ｍｍｉ．ｄ．Ｘ　１５０ｍｍ，Ｎｏ．ＢＯＡＢ１０１３）、
温度　：２５℃、
溶離液：２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ８．０、水酸化ナトリウム）／アセトニトリル＝６５／３５、
流速　：１．０ｍＬ／分、
ＵＶ　：２３５ｎｍ。
2002014310.tif 000009
実験例２：式（Ｉ）で示される本発明化合物の安定性（１）
本発明化合物（２０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、４０℃と６０℃における安定性を下記の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。結果を表４に示す。
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ　Ｃ８　ＵＧ１２０（４．６ｍｍｉ．ｄ．Ｘ　１５０ｍｍ，Ｎｏ．ＢＯＡＢ１０１３）、
温度　：２５℃、
溶離液：２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ８．０、水酸化ナトリウム）／アセトニトリル＝６５／３５、
流速　：１．０ｍＬ／分、
ＵＶ　：２３５ｎｍ。
2002014310.tif 000010
実験例３：経口投与における血中濃度
非絶食下のＣｒｊ　ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系雄性または雌性ラット（６週齢）に、式（Ｉ）で示される本発明化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの割合で、下記表５に示す投与量で胃内強制経口投与した。投与１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間後にラット頸静脈より採血し、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿をアセトニトリルにより除蛋白した後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により血漿中の化合物濃度を測定し、得られた血漿中濃度より０時間から２４時間までの曲線下面積（ＡＵＣ，μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ’μｇ／ｍＬ）を求めた。
式（ＩＩ）で示される化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与３０分、１、２、４、６、８および２４時間後にラット頸静脈より採血した以外は、上記の方法と同様にして経口投与における血中濃度を測定した。得られた結果を表５に示した。
2002014310.tif 000011
表５から明らかなように、本発明化合物は式（ＩＩ）の化合物に比べて血中濃度が高いことがわかった。
本発明化合物は、エラスターゼに対して阻害作用を有する。エラスターゼに対する阻害作用は、例えば実験室において以下に述べるスクリーニング系により確認された。
実験例４：ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
ＨＥＰＳバッファー（０．２Ｍ，ｐＨ８．０，０．５ｍｌ）、塩化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ，０．２ｍｌ）、ポリエチレングリコール６０００（１％，０．１ｍｌ）、蒸留水（０．０４ｍｌ）、試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（０．０５ｍｌ）、およびＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（１０、２０および４０ｍＭ，各０．０１ｍｌ）の混合溶液を３７℃で５分間、プレインキュベーションした。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（２Ｕ／ｍｌ，０．１ｍｌ）を、上記混合溶液に加えて反応を開始し、３７℃で４０５ｎｍにおける吸光度を３０秒間隔で１０分間測定した。エラスターゼ活性は、遊離したｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の生成速度（Ｖ）とし、１分間当たりの吸光度の変化率（ΔｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ）を算出した。阻害定数（Ｋｉ値）は、得られた変化率のディクソン（Ｄｉｘｏｎ）プロットより算出した。
実験例５：ヒト好中球エラスターゼ惹起ハムスター肺出血モデルにおけるエラスターゼ阻害作用
雄性シリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターに、ポリエチレングリコール４００：エタノール：蒸留水＝５１：１６：３３に懸濁した試験化合物を経口投与した。投与６０分後、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下で剥離した気管内にＨＮＥ（１０Ｕ／１００μｌ／Ｌｕｎｇ）を投与して、肺出血を惹起した。惹起６０分後、放血致死させ、生理食塩水（２．５ｍｌ）で気管支肺胞を洗浄し、洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収した。回収したＢＡＬＦ（０．２ｍｌ）を蒸留水（１．８ｍｌ）で１０倍希釈して溶血させた液を３０００ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心分離し、得られた上清を４１２ｎｍの吸光度で測定し、検量線によりＢＡＬＦ中の血液量を算出した。
実験例６：オプソニン化ザイモザン刺激によるハムスター全血中エラスターゼ活性上昇に対する阻害作用
雄性シリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターに、ポリエチレングリコール４００：エタノール：蒸留水＝５１：１６：３３あるいはその他の適当な溶媒に懸濁あるいは溶解した試験化合物を経口投与した。投与６０分後、エーテル麻酔下で、動物の腹部大動脈より採血した。採血に際して３．８％クエン酸ナトリウム溶液（０．１ｍｌ）を用い、０．９ｍｌの血液を採血した。
得られた血液５４０μｌを分取し、３７℃でインキュベーションを行なった。インキュベーション開始５分後に刺激剤としてオプソニン化ザイモザンを６０μｌ添加し、その後３０分間３７℃でインキュベーションを継続した。反応を氷冷することにより停止させた。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心分離し、得られた上清を分取し、エラスターゼ活性の測定に供した。
エラスターゼ活性の測定は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー溶液（ｐＨ８．０，０．２Ｍ，１００μｌ）、塩化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ，４０μｌ）、蒸留水（３６μｌ）およびＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（５０ｍＭ，４μｌ）を混合した溶液に、上記で得られた上清（２０μｌ）を添加し、３７℃で２４時間、インキュベーションした。遊離したｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）を４０５ｎｍの吸光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。
阻害率（％）＝［１−｛（試験化合物値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝］×１００
実験例７：式（Ｉ）で示される本発明化合物の安定性（２）
本発明化合物を、５℃と室温において、３０日間放置し、安定性を下記の測定条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。得られた結果を表６に示す。
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ　Ｃ８　ＵＧ１２０（４．６ｍｍｉ．ｄ．Ｘ　１５０ｍｍ，Ｎｏ．ＢＯＡＢ１０１３）、
温度　：２５℃、
溶離液：２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ８．０、水酸化ナトリウム）／アセトニトリル＝６５／３５、
流速　：１．０ｍＬ／分、
ＵＶ　：２３５ｎｍ。
2002014310.tif 000012
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として十分安全に使用できることが確認された。
産業上の利用の可能性
［医薬品への適用］
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、エラスターゼ阻害作用を有する化合物であり、哺乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン繊維の分解および／またはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患、例えば、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、悪性腫瘍等の治療および／または予防に有用である。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物、その非毒性の塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
式（Ｉ）で示される化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
［製剤例］
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
2002014310.tif 000013
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
2002014310.tif 000014
【図面の簡単な説明】
図１は、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩（本発明化合物）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
図２は、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩（本発明化合物）のＤＳＣの熱重量分析チャートである。
【図１】
2002014310.tif 000018
【図２】
2002014310.tif 000019
【国際調査報告】
2002014310.tif 000020
2002014310.tif 000021
2002014310.tif 000022