(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アリールプロピオン酸誘導体から成り、補助剤及び／又はキャリアーを含有する改良された錠剤成形性を有する製剤の製造方法において、アリールプロピオン酸をＣａＨ−（ＰＯ4）、ＣａＣＯ3またはＣａ（ＯＨ）2から成るカルシウム化合物と乾式混合し、残りの補助剤及び／又はキャリアーの添加後に加圧成形して直接錠剤を形成することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
補助剤としては、薬剤学的認容性湿潤剤を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アリールプロピオン酸誘導体として、イブプロフェン（Ibuprofen）ラセミ体又はＳ−イブプロフェンを使用する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
請求項１から請求項３までのいずれか１項記載の方法によって製造された医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、特にイブプロフェン（Ibuprofen）ラセミ体、Ｓ−イブプロフェン又はＲ−及びＳ−イブプロフェンの混合物ならびに常用の補助剤及び／又はキャリヤーを含有する、改良された錠剤成形性及び改良された強度を有する２−アリールプロピオン酸の新規製剤及びその製造方法に関する。
背景技術
２−アリールプロピオン酸誘導体、すなわちイブプロフェン、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、ケトプロフェン（Ketoprofen）、チアプロフェン（Tiaprofen）、又はピルプロフェン（Pirprofen）又はそれらの鏡像異性体は、治療上非ステロイド系消炎剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤又は下熱剤として使用されている。
これらの薬剤は技術的観点からいうと諸欠点を有している。これらの薬剤は水中では難溶であり、比較的低い融点範囲（Schmelzbereich）を有する。すなわち例えばイブプロフェンラセミ体は約７５〜７７℃で溶融し、フルルビプロフェンラセミ体は約１１０〜１１１℃で溶融し、ケトプロフェンラセミ体は約９４℃で溶融する。イブプロフェンの鏡像異性体はすでに約５０℃ですら溶融する。
低い融点範囲を有する物質は、周知のように錠剤成形時には焼結のために、また錠剤成形機のスタンプ及び母型に付着するために程度の差こそあれ著しく不利な製造問題を惹起する（H.Sucker,P.Fuchs及びP.Speiser：Pharazeutische Technologie,Georg Thieme Verlag,Stuttgart１９７８、３８１頁）。
これらの低融点薬剤の付着は、多量の付着防止剤（離型剤）を混入することによって克服することができる。しかしこの場合には混合物が疎水性になる。このために今度は薬剤の遊離が遅延され、吸収の遅延も伴う結果になるか又は生物有効性が不良になることさえある。また錠剤は付着防止剤の過剰使用により軟かくなり過ぎる可能性もある。
錠剤成形時の複雑な問題は、特定の錠剤補助剤、例えば付着防止剤又は滑剤を比較的多量に添加しかつプレス速度を著しく低下させることによってある程度まで除去することができる。さらに経験によれば低融点成分を含有する錠剤の場合には、特定の貯蔵時間後に焼結現象による後硬化も予想しなければならない（K.H.Bauer,K.H.Froemming及びC.Fuehrer：Pharmazeutische Technologie,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,New York,１９８６）。この後硬化は、その後に崩壊時間の悪化及び不十分の薬剤遊離又は不十分な生物有効性（Bioverfuegbarkeit）をもたらす。
従来、２−アリールプロピオン酸の錠剤成形の際、離型剤又は滑剤、乾燥剤（例えば高分散性珪酸）、適当な充填剤及び強い崩壊促進剤［例えばコリドンＣＬ（Kollidon ＣＬ:登録商標）、架橋ＰＶＰ］の添加によって、しかし特にこれらの補助剤の添加量の平均を越える増大によって前記の欠点を除去することが試みられたが、効果はいろいろであった。
ヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書には、Ｓ（＋）形のみのイブプロフェンを含有するイブプロフェン含有薬剤が記載されている。しかしこの公知薬剤は前記欠点を有している。つまり該薬剤は錠剤成形がうまくいかない。
また焼結又は溶融も、多量の充填剤、例えばセルロース粉末又はラクトースの添加によって又は砕解剤（Sprengmittel）、例えばデンプンによって低減することができる。しかし多すぎる砕解剤の添加は、大抵脆砕性の高い錠剤をもたらす結果になる、それというのもデンプン又は他の類似の弾性物質（elastische Stoffe）は単独で又は高い使用量では圧縮が良好にできなくなるか又は錠剤が、嚥下し難いように大きくなるからである。
ドイツ国特許出願第Ｐ３９２２４４１．４号明細書には、イブプロフェン及びＳ（＋）−イブプロフェンの錠剤成形性を改良する方法が記載されている。イブプロフェン又はＳ（＋）−イブプロフェンを全部又は一部分それらのカルシウム塩に変え、このような塩を錠剤製造のために使用する場合は、錠剤成形性は明らかに改良されうることが判明した。相応のイブプロフェンのすでに２５％カルシウム塩は錠剤成形性を著しく改良する。しかし５０〜１００％カルシウム塩が好ましい。さらにイブプロフェンの残余部分を同様に高融点のナトリウム塩又はアンモニウム塩に変えてもよい。イブプロフェンのカルシウム塩への変化は、カルシウム塩Ｃａ（ＯＨ）2の水溶液又は可溶性カルシウム塩とイブプロフェンを反応させることによって行う。好ましくはこの反応は、造粒工程の際一緒に行う。この方法は二つの欠点を有する：
1.  造粒の間にイブプロフェンをカルシウム塩に変えるのは費用がかかり、技術的には容易に実施することができない。著量の水溶液を蒸発させねばならない。
2.  他のイブプロフェン塩と比較すると、カルシウムイブプロフェネート（Calciumibuprofenat）は水に難溶である。従って、特に剤形中のカルシウムイブプロフェネートの割合が極めて高い場合は、崩壊、作用物質の遊離及び生物有効性に関して不利な特性を予想しなければならない。すなわち有利な錠剤成形性は薬物動態学に関する欠点であがなわれる。例えばモル量で添加されているＣａ−Ｎａグリシネート（Glycinat）の基礎製剤中の高い使用量により極めて硬い錠剤が生じる。このような錠剤は部分的には３時間までの崩壊時間を示す。
本発明の基礎には、２−アリールプロピオン酸又はその鏡像異性体、特にイブプロフェン、Ｓ−又はＲ−イブプロフェン又はこれら両種の鏡像異性体から成る混合物を含有し、改良された錠剤成形性、改良された強度及び改良された遊離性を有する製剤ならびに該製剤を製造する簡素な経済的な方法を提供するという課題がある。
発明の開示
前記課題は、請求の範囲に記載された特徴によって解決されるか又は促進される。
意外にも、イブプロフェン又は他の２−アリールプロピオン酸１００重量部とカルシウム化合物（例えばＣａＨＰＯ4、ＣａＣＯ3、ＣＡ（ＯＨ）2等）約５０〜５００重量部、好ましくは５０〜１５０重量部、すなわち約等モル量を乾式混合すると、問題なく意外に良好に流動可能で、複雑化することなく錠剤成形可能な粉末混合物が得られることが判明した。カルシウム化合物としてＣａＨ（ＰＯ4）を使用すると極めて良好な錠剤成形性が得られた。例えばイブプロフェンと、錠剤成形において通常使用される他の補助剤（例えば微結晶性セルロースヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書第４頁、例１）との乾式混合の場合には、このような錠剤成形性は得られない（添付物参照）。このような混合物は錠剤成形時に前記の欠点を示す。流動特性の相違は、本発明の生成物の場合には、２３〜２７°の粉末の傾斜角の相違により示されるが、これに対して例えば微結晶セルロースとの混合物の場合には傾斜角の相違は３８〜４０°である。さらに意外にも、Ｍｇ−ステアレート又はＣａ−ステアレートの通常の添加によって試験バッチは容易に付着性になり、ひいては錠剤成形が困難になることが判明した。このような付着防止性、離型剤又は滑剤の割合は、従来の製剤［例えばイブプロフェン（ヨーロッパ特許出願公開第０２６７３２１号明細書）又はＲ−フルルビプロフェン（ドイツ国特許出願公開第４０２８９０６号明細書）の場合］に比べて低減することができるか又はこのような添加剤を全く省略することができた。
従って本発明は、アリールプロピオン酸誘導体又はそれらの鏡像異性体又は混合物を含有する剤形を、製剤のガーレン式又は薬物動態学的特性に対して不利に作用する滑剤又は離型剤を十分に省略して製造することができる方法に関する。
本発明によるカルシウム化合物を用いる２−アリールプロピオン酸の乾式混合及び錠剤成形の場合には、ドイツ国特許出願公開第３９２２４４１．４号明細書による湿式造粒方法に対して難溶性カルシウム塩は、少量、好ましくは０．１〜５％しか生ぜず、その結果アリールプロピオン酸の溶解度及びひいては遊離速度は減少されない。これは、遊離プロピオン酸はその中で可溶であるが、相応のカルシウム塩は不溶である有機溶剤を用いて錠剤に抽出を施すことによって容易に証明されうる。
好ましい製剤はさらに湿潤剤、例えばＮａ−ラウリルスルフェート、ツイーン（Tween）、Ｎａ−ジオクチルスルホスクシネート又は他の常用湿潤剤を低添加量で含有している。有利にはこの添加量は０．１〜３％である。この結果遊離速度は改善される。さらにもちろん常用の補助剤及び／又はキャリヤーも含有されていてもよい。
次の本発明の若干の処方例を記載するか、これらの例は本発明を限定するものではない。
例１：
Ｓ−イブプロフェン長方形錠剤
錠剤１個は次の成分を含有している：
Ｓ−イブプロフェン（光学的純度約９９％）  300mg
エムコンプレス(Emcompress)[CaH(PO4)]    240mg
エクスプロターブ（砕解剤）  14mg
アエロジル(Aerosil)R 972(シリカゲル)      6mg
上記物質を用意し、乾式的に混合し、次に例えば０．８mmの篩にかけ、常用の母型錠剤成形機で加圧成形する。供給管にも母型にも物質の集塊又はケーキングは認められない。錠剤は良好な硬さの場合には水中での迅速な崩壊及び作用物質の急速な遊離を示す。
第１図及び第２図では、本発明の錠剤の試験管内遊離を、イブプロフェンリシネート又はイブプロフェン酸及び公知の補助剤及びキャリヤーを含有する市販の２種類の製剤の場合と比較してある。
第３図には、本発明の錠剤の経口投与後のＳ−イブプロフェンの血漿濃度の時間経過を図示してある。曲線は、これらの錠剤が薬物動態学的要求を満足させることを示す。
例２：
Ｓ−及びＲ−イブプロフェン錠剤
１個の錠剤は次の成分を含有する：
Ｓ−イブプロフェン（光学的純度約９９％）  100mg
Ｒ−イブプロフェン（光学的純度約９９％）   50mg
エムコンプレス                            140mg
エクスプロターブ                            9mg
アエロジル  Ｒ  ９７２                      3mg
製造及び特性は例１と同様である。
例３：
イブプロフェン−ラセミ体錠剤
１個の錠剤は次の成分を含有する：
イブプロフェンラセミ体                    300mg
ＣａＣＯ3                                 210mg
エクスプロターブ                           14mg
アエロジル  Ｒ  ９７２                      3mg
Ｎａ−ラウリルスルフェート                  3mg
製造は例１と同様。
例４：
ケトプロフェンカプセル
１個のカプセルは次の成分を含有する：
Ｓ−ケプトロフェン（光学的純度約９５％）  50mg
ＣａＨＰＯ4                               40mg
ツイーン（Tween）                          1mg
アエロジル                                1mg
乾燥混合粉末を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例５：
フルルビプロフェン糖衣丸：
１個の糖衣丸は次の成分を含有する：
Ｒ−フルルビプロフェン（光学的純度約９８％）  50mg
エムコンプレス                                40mg
エクスプロターブ                               4mg
アエロジル  Ｒ  ９７５                         2mg
製造は例１と同様。
次にコアーを公知のガーレン式調剤法により糖溶液で被覆して糖衣丸にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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