(57)【要約】下記式（Ｉ）で表される化合物と、４−（アミノメチル）ピペリジンを脱水縮合させ、下記式（ＩＩ）で表される化合物を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物とした後にイミンを還元することにより得られる、下記式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の製造法（式中、波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体またはそれらの混合物を表わし、Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基等であり、そしてＲ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等である）。
2002059091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2002059091.tif 000021
［式中、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンを脱水縮合させ、下記式（ＩＩ）：
2002059091.tif 000022
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000023
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後にイミンを還元することにより得られる、下記式（ＩＶ）：
2002059091.tif 000024
［式中、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000025
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）：
2002059091.tif 000026
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＶＩＩ）：
2002059091.tif 000027
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、イミン部分を還元することを特徴とする、下記式（ＶＩＩＩ）：
2002059091.tif 000028
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項３】
下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000029
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）：
2002059091.tif 000030
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、下記式（ＩＸ）：
2002059091.tif 000031
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、水素化ホウ素錯化合物でイミン部分を還元することを特徴とする、下記式（Ｘ）：
2002059091.tif 000032
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）：
2002059091.tif 000033
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良いことを表し、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【請求項５】
下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000034
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【請求項６】
請求項４記載の式（ＩＩ）において、
ＲがＣ１〜８アルキル基である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【請求項７】
請求項５記載の式（ＩＩＩ）において、
ＲがＣ１〜８アルキル基であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、式（ＩＶ）
2002059091.tif 000003
で示される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法に関する。詳しくは、新規な選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下ＦＸａと略する。）抑制剤の製造中間体として有用な３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法に関する。
背景技術
従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知られており、凝固能のコントロールを容易に行えるものではなかった。そこでトロンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中から、優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載のビフェニルアミジン誘導体が見出されている。
このなかで、製造中間体である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体は、３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸誘導体のヒドロキシメチル基をジエチルエーテル中で三臭化リンを用いて臭素化し、対応するブロモメチル基に変換した後、このものを４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンに付加させることによって得られる（ＷＯ９９／２６９１８号明細書参照）。
ここで用いた４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンは、４−アミノメチルピペリジンに対して一旦ベンズアルデヒドを反応させ１級アミノ基をイミノ化して保護した後に、ピペリジン環の２級アミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化し、最後に脱イミノ化（脱保護）を行うという操作によってあらかじめ調製しておく必要がある。
一方、国際公開特許ＷＯ００／６９８１１号明細書には４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを用いたイミン生成とそれに引き続く還元反応による３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体の製造法について記載されているが、この場合においても国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書の場合と同様に４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンをあらかじめ調製しておくことが必要である。更にいずれの製造法においても反応段階が多いため目的とする製造中間体である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体の総収率も中程度に留まっていた。
以上のことから、上記に示した従来の製造法は以下のような欠点を有している。１）臭素化の際に取り扱い上危険な特殊引火物であるジエチルエーテルを使用している。２）アミノ基の保護、脱保護といった多段階の原料化合物の調製が必要である。
すなわち、これらの方法は工業的製造法として満足のいくものではなく、危険な溶媒や多段階の原料化合物の調製を必要とするこれら従来の方法に代わる製造法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、上述した従来技術に鑑み、特殊引火物等のような取り扱い上危険な溶媒を使用せず、簡便かつ効率的な操作で３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体を製造する方法を提供することである。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記に示す還元アミノ化とピペリジン環のアミノ基の保護を同時に一連の操作で行う効率的な製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は下記式（Ｉ）：
2002059091.tif 000004
［式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンを脱水縮合させ、下記式（ＩＩ）：
2002059091.tif 000005
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000006
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後にイミンを還元することにより得られる、下記式（ＩＶ）：
2002059091.tif 000007
［式中、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法を提供するものである。
本発明はまた、下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000008
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）：
2002059091.tif 000009
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＶＩＩ）：
2002059091.tif 000010
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、イミン部分を還元することを特徴とする、下記式（ＶＩＩＩ）：
2002059091.tif 000011
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法を提供する。
本発明はさらに、下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000012
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）：
2002059091.tif 000013
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、下記式（ＩＸ）：
2002059091.tif 000014
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、水素化ホウ素錯化合物でイミン部分を還元することを特徴とする、下記式（Ｘ）：
2002059091.tif 000015
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法を提供する。
また、本発明は上記製造法によって得られる新規、かつ、有用な中間体である下記式（ＩＩ）：
2002059091.tif 000016
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩を提供するものである。
発明の実施の形態
上記式中、（Ｉ）から（ＩＩ）、および（Ｖ）から（ＶＩ）への脱水縮合（イミン生成）は発生する水を系中から除去しながら行われる。用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素が挙げられ、中でもトルエンが好ましい。反応温度としては特に限定はないが、発生する水を系中から除去するために比較的高温で行う事が望ましく、８０℃から１５０℃が好ましい。反応時間は使用する溶媒及び反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間であり、１時間から６時間が好ましい。
（ＩＩ）から（ＩＩＩ）、（ＶＩ）から（ＶＩＩ）、および（ＶＩ）から（ＩＸ）へのピペリジン環の２級アミノ基の保護反応は、前述した反応溶液に保護試薬を直接加えることにより、濃縮、希釈といった多段階の操作を回避することができる。このとき、保護試薬は反応に影響を与えない適当な溶媒に希釈して加えられてもよい。保護基としては一般的なアミノ基の保護に用いられるもので、かつ、後段階の還元反応に耐えうるものであれば特に限定はなく、例えば、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基が挙げられ、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。反応温度は副反応を抑えるために比較的低温で行う事が好ましく、通常０℃から３０℃である。
（ＩＩＩ）から（ＩＶ）、（ＶＩＩ）から（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）から（Ｘ）への還元反応は、副生物を与えない方法であれば特に限定はないが、例えば接触還元、金属水素化物、電気分解などを利用できる。この中で、還元に用いる金属水素化物については例えば水素化ホウ素錯化合物が挙げられ、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、中でも水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。このとき、前記と同様に濃縮、希釈といった多段階の煩雑な操作を避けるため、反応溶液を濃縮することなく行ってもよく、必要に応じて活性化剤を加えて還元反応を促進させてもよい。こうして得られた（ＩＶ）を含む反応溶液は、抽出等の簡便な後処理を行って、煩雑な精製操作を行うことなく高純度の（ＩＶ）を得ることができる。
さらに、本発明は上記製造法によって得られる新規、かつ、有用な中間体である下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000017
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩を提供する。
本発明の式（Ｉ）から（Ｘ）で表される化合物の置換基に対する上記の定義において、「Ｃ１〜８アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖状、または、分枝状の炭素鎖を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、オクチル基、または、イソオクチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のものであり、特に好ましくはメチル基、エチル基である。
「アリール基」とは、具体的には、フェニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「アラルキル基」とは、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
「Ｃ１〜８アルキルカルボニル基」のアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、または、分枝状の炭素鎖を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、オクチル基、または、イソオクチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のものであり、特に好ましくはメチル基、エチル基である。
「アリールカルボニル基」のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基」のアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、または、イソオクチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のものであり、特に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
「アリールオキシカルボニル基」のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「アラルコキシカルボニル基」のアラルコキシ基としては、具体的には、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
本発明の式中の波線は、窒素原子との二重結合に対してＥ体、Ｚ体、またはそれらの混合物であることができる。
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
実施例１．３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチルの合成
2002059091.tif 000018
３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸メチル（国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載の方法で得ることができる）４４．５ｇと、４−（アミノメチル）ピペリジン１９．２ｇをトルエン２６５ｍＬに溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置で副生する水を除きながら、油浴温１３０℃で３時間加熱還流し、３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチル（上記式（Ｖ））を得た。反応溶液の一部を濃縮、乾固し、ＮＭＲで表題化合物の構造を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１．１−１．４（ｍ，２Ｈ），１．６−２．０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．５  ＆  １２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
実施例２．３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチルの合成
2002059091.tif 000019
実施例１で得た３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチルのトルエン溶液を氷冷した後、その溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル３８．５ｇをトルエン３５ｍＬに溶解した溶液を滴下した。滴下後、反応溶液を室温で２時間攪拌し、３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチルを得た。反応溶液の一部を濃縮、乾固し、ＮＭＲで表題化合物の構造を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１．１−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６−２．０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６  ＆  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３．３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチルの合成
2002059091.tif 000020
実施例２で得た３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸メチルを含んだ反応溶液にメタノール３００ｍＬを加え、氷冷した。その溶液に水素化ホウ素ナトリウム６．７ｇを少量ずつ加えた。添加後、室温で３時間反応溶液を攪拌した。反応溶液にトルエンと水を加え、激しく攪拌した。分液後、水層はトルエンで抽出し、有機層と合わせた。得られた有機溶液は、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し、３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル７０．０ｇを得た。ＮＭＲ、および、質量分析により表題化合物の構造を確認した。実施例１からの収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．２３，２Ｈ），２．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．３  ＆  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．３．
産業上の利用可能性
本発明によれば、国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載の優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤であるビフェニルアミジン誘導体の有用な製造中間体である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体を引火の恐れのある危険な有機溶媒を用いることなく、簡便かつ効率的に製造することができる。また、上記製造法において新規かつ有用な中間体である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体が提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月16日(2002.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2002059091.tif 000035
［式中、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンを脱水縮合させ、下記式（ＩＩ）：
2002059091.tif 000036
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000037
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後にイミンを還元することにより得られる、下記式（ＩＶ）：
2002059091.tif 000038
［式中、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000039
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）
2002059091.tif 000040
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンを保護し、下記式（ＶＩＩ）：
2002059091.tif 000041
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される保護基を有する３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、イミン部分を還元することを特徴とする、下記式（ＶＩＩＩ）：
2002059091.tif 000042
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項３】
下記式（Ｖ）：
2002059091.tif 000043
［式中、ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミル安息香酸誘導体と、４−（アミノメチル）ピペリジンをトルエン溶液中で脱水縮合させ、下記式（ＶＩ）：
2002059091.tif 000044
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、そして
ＲはＣ１〜８アルキル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体を得た後、ピペリジン部分の二級アミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、下記式（ＩＸ）：
2002059091.tif 000045
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体とした後、水素化ホウ素錯化合物でイミン部分を還元することを特徴とする、下記式（Ｘ）：
2002059091.tif 000046
［式中、
ＲはＣ１〜８アルキル基を表し、そして
Ｒ’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項４】
削除
【請求項５】
下記式（ＩＩＩ）：
2002059091.tif 000047
［式中、
波線は二重結合に対してＥ体、Ｚ体、または、それらの任意の割合の混合物のいずれであっても良く、
Ｒは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、アリール基、アラルキル基を表し、そして
Ｒ’はＣ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す。］
で表される３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【請求項６】
削除
【請求項７】
請求項５記載の式（ＩＩＩ）において、
ＲがＣ１〜８アルキル基であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である３−（３−シアノフェニル）−５−（｛Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］イミノ｝メチル）安息香酸誘導体またはその塩。
【国際調査報告】
2002059091.tif 000048
2002059091.tif 000049