(57)【要約】新規なスピロ誘導体及びその医薬用途、とりわけ炎症性疾患の治療に有用な接着分子阻害剤としての用途が開示されている。本発明のスピロ誘導体は、例えば下記式（３１）で示される化学構造を有する。2002024697.tif 000088
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2002024697.tif 000081
［式中、ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａは、酸素原子、炭素原子または窒素原子（但し、Ａが酸素原子の場合、Ｒ３は存在しない）を表し、Ｂは、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｃ’、Ｄはともに水素原子もしくはＣ’とＤが一緒になってカルボニル基を表し、Ｘ１及びＹ１は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、Ｆは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）式ＩＩ
2002024697.tif 000082
（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または式ＩＩＩ
2002024697.tif 000083
（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉ）式ＩＶ
2002024697.tif 000084
（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉｉ）式Ｖ
2002024697.tif 000085
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式ＶＩ、
2002024697.tif 000086
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、それぞれＸ１、Ｙ１の定義と同じ。）
または、式ＶＩＩ
2002024697.tif 000087
（式中、Ｒ１１はＲ９の定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式Ｉ中、Ｆが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に炭素原子又は窒素原子を表し、Ｃ’、Ｄはともに水素原子もしくはＣ’とＤが一緒になってカルボニル基を表し、Ｘ及びＹは、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、
Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）上記式ＩＩ（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または上記式ＩＩＩ（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉ）上記式ＩＶ（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉｉ）上記式Ｖ
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、または上記式ＶＩ（式中、Ｘ２、Ｙ２は、前記定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表される、請求項１記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが窒素原子で、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）上記式ＩＩ（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数１〜３の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜６の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基）、若しくは上記式ＩＩＩ（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、（ｉｉ）上記式ＩＶ（式中、Ｒ９は、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数１〜３の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜６の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜３の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す）、又は（ｉｉｉ）上記式Ｖ（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）であり、上記した定義以外は、請求項１又は請求項２と同じである、請求項１又は２記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが窒素原子で、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）上記式ＩＩ（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜６の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基）、若しくは上記式ＩＩＩ（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンジル基を表す）、（ｉｉ）上記式ＩＶ（式中、Ｒ９は、炭素数１〜３の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜６の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す）、又は（ｉｉｉ）上記式Ｖ（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）であり、上記した定義以外は、請求項１又は２と同じである、請求項１又は２記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
【請求項７】
前記接着分子がインテグリンファミリーである請求項６記載の接着分子阻害剤。
【請求項８】
前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である請求項７記載の接着分子阻害剤。
【請求項９】
対象疾患が炎症性疾患である請求項６ないし８のいずれか１項に記載の接着分子阻害剤。
【請求項１０】
炎症疾患がアレルギー性疾患である請求項９記載の接着分子阻害剤。
【請求項１１】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、接着分子の阻害方法。
【請求項１２】
前記接着分子がインテグリンファミリーである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
対象疾患が炎症性疾患である請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
炎症性疾患がアレルギー性疾患である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、医薬を製造するための使用。
【請求項１７】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、接着分子阻害剤を製造するための使用。
【請求項１８】
前記接着分子がインテグリンファミリーである請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
対象疾患が炎症性疾患である請求項１６ないし１９記載の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患がアレルギー性疾患である請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、接着分子阻害薬、特にＶＬＡ−４阻害剤として有用な新規スピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを有効成分とする接着分子阻害薬、特にＶＬＡ−４阻害剤、並びにそれを有効成分として含有する炎症性疾患治療薬に関する。
背景技術
接着分子は、細胞と細胞、および細胞と細胞間基質の接着に関与し、細胞の移動や細胞の活性化などに関与している。接着分子には、インテグリンファミリーやイムノグロブリンスーパーファミリーなど多数のファミリーが存在する。インテグリンファミリーは、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球などの白血球上に発現している接着分子であり、α鎖、β鎖が非共有結合したヘテロダイマー構造を有しており、β鎖の分子種によりいくつかのサブファミリーに分類される。インテグリンファミリーの１つであるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ　ｌａｔｅ　ａｎｔｉｇｅｎ−４）は、α４β１、ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれ、白血球と血管内皮細胞や細胞外マトリックスとの相互作用に関与し、白血球の炎症部位への浸潤に関与している。ＶＬＡ−４と相互作用する接着分子として血管内皮細胞上に存在しているＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）と細胞外マトリックスのフィブロネクチンとが知られている。
フィブロネクチン上のＶＬＡ−４に対する結合部位は、ＣＳ−１と呼ばれているフィブロネクチンフラグメントである。このフラグメントのうち、結合に必要なアミノ酸最小単位は、ロイシン−アスパラギン酸−バリンのアミノ酸３残基であることが報告されている。
ロイシン−アスパラギン酸−バリンのアミノ酸３残基を基本とした鎖状、あるいは環状のペプチド性ＶＬＡ−４接着阻害化合物が報告されている（ｗｏ９５／１５９７３）。
一方、ＶＬＡ−４と相互作用するもう１つの接着分子であるＶＣＡＭ−１は、主に血管内皮細胞上にＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４などのサイトカイン刺激によってその発現量が増加し、リンパ球、ＮＫ細胞、単球、好酸球など細胞上に存在するＶＬＡ−４と相互作用することが知られている。白血球が血管から炎症部位に浸潤する過程にＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１が関与しており、この観点から炎症反応におけるＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との相互作用は、非常に重要である。
ＶＣＡＭ−１は、接着分子のうち、イムノグロブリンスーパーファミリーに属し、７−Ｉｇ−ｌｉｋｅ−ｄｏｍａｉｎ　ＶＣＡＭ−１と６−Ｉｇ−ｌｉｋｅ−ｄｏｍａｉｎ　ＶＣＡＭ−１が知られている。ＶＣＡＭ−１上のＶＬＡ−４に対する結合部位は、ドメイン１とドメイン４に存在し、特にそれらドメイン中、ＣＤループ上のアミノ酸配列であるグルタミン−イソロイシン−アスパラギン酸−セリン−プロリンがＶＬＡ−４との結合に重要であることがＶＣＡＭ−１のミューテーションの結果から明らかにされている（例えばＪ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，１２４，６０１（１９９４））。また、Ｊ．Ｈ．ＷＡＮＧらは、グルタミン−イソロイシン−アスパラギン酸−セリン−プロリンを基本ペプチドとし、ＶＬＡ−４接着阻害活性を有する環状ペプチドＣｙｓ＊ＧｌｎＩｌｅＡｓｐＳｅｒＰｒｏＣｙｓ＊（Ｃｙｓ＊Ｃｙｓ＊は、ジスルヒド結合を示す）を報告している（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，５７１４（１９９５）．）。ＶＬＡ−４阻害活性を示す低分子化合物も多数報告されている（例えば、ＵＳ５７７０５３，ＵＳ５８２１２３１，ＷＯ９９／６４３６）。
ＶＬＡ−４が、炎症反応で重要な役割を果たしていることが抗ＶＬＡ−４抗体を用いた動物モデル、即ち、接触性過敏症、遅延型過敏症モデル（マウス、ラット）、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（マウス、ラット）、ネフローゼ性腎炎（ラット）、受け身皮膚アナフィラキシ−モデル（モルモット）、免疫複合体誘発肺傷害モデル（ラット）、自然発症大腸炎モデル（サル）、喘息モデル（ヒツジ）、アジュバント関節炎モデルなどの結果から明らかにされている。
発明の開示
アレルギー性炎症や慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患が進展する原因は、白血球の炎症部位への過剰集積が繰り返されたことによるものであることが明らかになっている。しかしながら、これら疾患に対する従来の治療には、化学伝達物質の作用を阻害する作用、あるいは化学伝達物質の産生を抑制する作用、活性酸素の産生を阻害する作用を有する薬剤などが使用されている。また、ステロイド剤などのように白血球の活性化を抑制する薬剤も使用されている。これらの薬剤は、主作用として白血球が炎症部位へ集積する過程を抑制する作用を有していないため、炎症の進展を抑制することができない。これに対して、接着分子ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１は、白血球が炎症部位に集積する過程に主に関与しているので、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との接着を阻害活性を有する新規な化合物は、白血球の炎症部位への集積を抑制すると考えられ、上記の疾患に有効な治療薬となる可能性が大きい。
本発明の目的は、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞浸潤を阻害する物質を見いだすことにより、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、および治療を可能とすることにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞接着を阻害する活性を有することを発見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式Ｉ
2002024697.tif 000002
［式中、ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ａは、酸素原子、炭素原子または窒素原子（但し、Ａが酸素原子の場合、Ｒ３は存在しない）を表し、Ｂは、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｃ’、Ｄはともに水素原子もしくはＣ’とＤが一緒になってカルボニル基を表し、Ｘ１及びＹ１は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、Ｆは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）式ＩＩ
2002024697.tif 000003
（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または式ＩＩＩ
2002024697.tif 000004
（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉ）式ＩＶ
2002024697.tif 000005
（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉｉ）式Ｖ
2002024697.tif 000006
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式ＶＩ、
2002024697.tif 000007
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、それぞれＸ１、Ｙ１の定義と同じ。）
または、式ＶＩＩ
2002024697.tif 000008
（式中、Ｒ１１はＲ９の定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤を提供する。さらに、本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途、特に炎症性疾患治療薬を提供する。さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、接着分子の阻害方法を提供する。さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、医薬を製造するための使用を提供する。さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、接着分子阻害剤を製造するための使用を提供する。
本発明により、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞浸潤を阻害する新規物質が提供され、これによって、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、および治療が可能となった。
発明を実施するための最良の形態
上述のように、本発明のスピロ誘導体は、上記式Ｉで表される。式Ｉ中、ｌ＝０〜２、ｍ＝０〜２、ｎ＝１〜３の整数を表し、Ａは酸素原子、炭素原子または窒素原子（但し、Ａが酸素原子の場合はＲ３は存在しない）、Ｂは炭素原子または窒素原子を表し、Ｃ’、Ｄはともに水素原子若しくはＣ’とＤが一緒になってカルボニル基を表し、Ｘ１及びＹ１は、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等の炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２は水素又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル、又はフェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾイルフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表し、Ｆは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）を表し、
Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）式ＩＩ
2002024697.tif 000009
（式中、ｐ＝０〜４の整数を表し、Ｅは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル基、アセチル基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基などの炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基などの炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、フェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾイルフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ベンゾイル基、２−シアノベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−アミノベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−テトラゾイルベンゾイル基、２，６−ジヒドロキシベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、２，６−ジニトロベンゾイル基、２，６−ジメチルベンゾイル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、フェニルスルホニル基、２−シアノフェニルスルホニル基、２−ヒドロキシフェニルスルホニル基、２−クロロフェニルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルホニル基、２−アミノフェニルスルホニル基、２−ブロモフェニルスルホニル基、２−フルオロフェニルスルホニル基、２−テトラゾイルフェニルスルホニル基、２，６−ジヒドロキシフェニルスルホニル基、２，６−ジメトキシフェニルスルホニル基、２，６−ジクロロフェニルスルホニル基、２，６−ジニトロフェニルスルホニル基、２，６−ジメチルフェニルスルホニル基、Ｎ−フェニルカルボキサミド基、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−アミノフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−ブロモフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２−テトラゾイルフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２，６−ジニトロフェニル）カルボキサミド基、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルボキサミド基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または式ＩＩＩ
2002024697.tif 000010
（式中、Ｒ８は、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル基、フェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾイルフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉ）式ＩＶ
2002024697.tif 000011
（式中、Ｒ９は、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基の炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、イソプロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、イソペンタノイル基、イソヘキサノイル基、イソヘプタノイル基などの炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などの炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、メシル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニル基、ｎ−ペンタンスルホニル基、ｎ−ヘキサンスルホニル基の炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｔ−ブタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、イソヘキサンスルホニル基、イソヘプタンスルホニル基などの炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、２−シアノベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−アミノベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−テトラゾイルベンゾイル基、２，６−ジヒドロキシベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、２，６−ジニトロベンゾイル基、２，６−ジメチルベンゾイル基、フェニルスルホニル基、２−シアノフェニルスルホニル基、２−ヒドロキシフェニルスルホニル基、２−クロロフェニルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルホニル基、２−アミノフェニルスルホニル基、２−ブロモフェニルスルホニル基、２−フルオロフェニルスルホニル基、２−テトラゾイルフェニルスルホニル基、２，６−ジヒドロキシフェニルスルホニル基、２，６−ジメトキシフェニルスルホニル基、２，６−ジクロロフェニルスルホニル基、２，６−ジニトロフェニルスルホニル基、２，６−ジメチルフェニルスルホニル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉｉ）式Ｖ、
2002024697.tif 000012
（式中、Ｒ１０は、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基若しくはｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾイルフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式ＶＩ
2002024697.tif 000013
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、それぞれＸ１、Ｙ１の定義と同じ。）
または式ＶＩＩ
2002024697.tif 000014
（式中、Ｒ１１はＲ９の定義と同じ。）
を表してもよく、
Ｒ５は、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基の炭素数１〜６の直鎖アルキル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などの炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾイルフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾイルベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、フェネチル基、２−シアノフェネチル基、２−ヒドロキシフェネチル基、２−クロロフェネチル基、２−ニトロフェネチル基、２−アミノフェネチル基、２−ブロモフェネチル基、２−フルオロフェネチル基、２−テトラゾイルフェネチル基、２，６−ジヒドロキシフェネチル基、２，６−ジメトキシフェネチル基、２，６−ジクロロフェネチル基、２，６−ジニトロフェネチル基、２，６−ジメチルフェネチル基、スチリル基、２−シアノスチリル基、２−ヒドロキシスチリル基、２−クロロスチリル基、２−ニトロスチリル基、２−アミノスチリル基、２−ブロモスチリル基、２−フルオロスチリル基、２−テトラゾイルスチリル基、２，６−ジヒドロキシスチリル基、２，６−ジメトキシスチリル基、２，６−ジクロロスチリル基、２，６−ジニトロスチリル基、２，６−ジメチルスチリル基ナフチル基、２−シアノナフチル基、２−ヒドロキシナフチル基、２−クロロナフチル基、２−ニトロナフチル基、２−アミノナフチル基、２−ブロモナフチル基、２−フルオロナフチル基、２−テトラゾイルナフチル基、２，８−ジヒドロキシナフチル基、２，８−ジメトキシナフチル基、２，８−ジクロロナフチル基、２，８−ジニトロナフチル基、２，８−ジメチルナフチル基などの０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基もしくはナフチル基を表す。
また、上記式Ｉで表される化合物のうち、Ｆが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ及びＢはそれぞれ独立に炭素原子又は窒素原子を表し、Ｃ’、Ｄはともに水素原子もしくはＣ’とＤが一緒になってカルボニル基を表し、Ｘ及びＹは、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、
Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（ｉ）上記式ＩＩ（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または上記式ＩＩＩ（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉ）上記式ＩＶ（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ｉｉｉ）上記式Ｖ
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、または上記式ＶＩ（式中、Ｘ２、Ｙ２は、前記定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるものも好ましい。
本発明の化合物の具体例として、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（（２，６−ジメチルフェニル）メチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（（２，６−ジメチルフェニル）メチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（（２，６−ジメチルフェニル）メチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２，３−ジ（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルエチル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−フェニル−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−フェニル−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−フェニル−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−フェニル−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−フェニル−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジトキシフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジトキシフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
２−（（２，６−ジトキシフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸、
等を挙げることができる。
以下に式Ｉで表される化合物（以下、例えば「式Ｉで表される化合物」を単に「式Ｉ」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ａが炭素原子、Ｂが窒素原子、Ｃ’とＤが一緒になってカルボニル基、Ｆが−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって式ＶＩで表される式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩで表される式ＩＸ、またはＡが酸素原子で表される式Ｘは、
2002024697.tif 000015
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１は、前記定義と同じ。）
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ
2002024697.tif 000016
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１は、前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、特に限定されないが、通常、式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩに対して１等量〜４等量程度である。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩは、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ
2002024697.tif 000017
（式中、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ１１は前記定義と同じで、Ｚ１はクロロ基、ブロモ基、または水酸基を表す。）
と、式ＸＶＩＩから製造できる。
2002024697.tif 000018
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ５は、前記定義と同じ。）
式ＸＩＶにおいて、Ｚ１がクロロ基、ブロモ基、または式ＸＶＩの場合、式ＸＩＶ、又は式ＸＶＩと式ＸＶＩＩをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの３級アミン存在下反応させることによって製造できる。式ＸＩＶ，ＸＶＩと式ＸＶＩＩの反応は特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。式ＸＩＶ，ＸＶＩと式ＸＶＩＩとの混合比率（モル比、以下、特に断りがない限り同じ）は特に限定されないが通常、１：１〜２：１程度であり、また３級アミンの添加量は特に限定されないが、式ＸＩＶ，ＸＶＩに対して通常、１等量〜４等量程度である。
式ＸＩＶにおいて、Ｚ１が水酸基または式ＸＶの場合、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン存在下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジシクロペンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤が用いられる。これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、通常、式ＸＩＶ，ＸＶに対して１等量〜３等量程度である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤を加えることが反応の進行に有利なことがある。
式ＸＩ，ＸＩＩ，ＸＩＩＩは、
2002024697.tif 000019
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ５は、前記定義と同じ。）
2002024697.tif 000020
式ＸＶＩＩＩをジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの３級アミン存在下、通常、０．５等量〜２等量のジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾールなどで処理した後、式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩと反応させることによっても製造できる。式ＸＶＩＩＩと式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩとの混合比率は特に限定されないが通常、１：１〜２：１程度であり、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。３級アミンの添加量は特に限定されないが、通常、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾールに対して１等量〜４等量程度である。また、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度、式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩと式ＸＩＸを反応させることによっても達成できる。式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩと式ＸＩＸとの混合比率は特に限定されないが、通常１：１〜１：３程度である。他の方法としてアセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基存在下、式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩとクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルと反応させた後（第１段階）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの３級アミン存在下、式ＸＶＩＩＩと反応させる（第２段階）方法がある。本方法では、反応に用いる炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して１等量〜４等量程度である。３級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、式ＸＶＩＩＩに対して１等量〜４等量程度である。
第１段階の式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩとクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度であり、第２段階の反応温度は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの場合、通常、０℃〜５０℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
式ＸＶＩＩは、下記に示す工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応式中、「工程」は「ｓｔｅｐ」と記載する）。
2002024697.tif 000021
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ５、は、前記定義と同じ）
工程１は、式ＸＶＩＩＩ，ＸＩＸと式ＸＸ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩの反応と同様に実施できる。
工程２は、窒素上のｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃと略す）を除去する工程である。通常、反応溶媒としてクロロホルムやジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸などを用いることによって達成できる。また、トリフルオロ酢酸単独でも実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温が選択される。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常１〜２４時間程度でよい。
式ＸＸは、市販のアスパラギンＸＸＶを原料として下記の工程により製造できる。
2002024697.tif 000022
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、前記定義と同じ）
工程１は、式ＸＸＶと式ＸＩＶを用いて、式ＸＩＶと式ＸＶＩＩの反応と同様に実施できる。また、式ＸＩＶのＺ１がクロロ基又はブロモ基の場合、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液などを用いることも可能である。
工程２は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などの塩基性溶媒中、式ＸＸＶＩと臭素を、特に限定されないが、通常、１時間〜８時間程度反応させることにより実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜１００℃程度であり、臭素の添加量は、式ＸＸＶＩに対して通常、過剰量を用いる。また、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６９１８（１９９７）、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，４９，４２７２（１９８４）記載の方法によっても実施できる。
工程３は、メタノールなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、塩化チオニルを用いることにより実施できる。反応時間は、特に限定されないが、通常、１時間〜８時間程度である。式ＸＸＶＩＩと塩化チオニルの混合比は、特に限定されないが、通常、１：１〜１：１０程度である。また、メタノールなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、特に限定されないが、通常、過剰量のジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによっても実施できる。
工程４は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、式ＸＸＶＩＩＩに対して過剰量の水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を用いることにより実施できる。
式ＸＸＩＩＩは、市販の式ＸＸＩＸを用いて下記の工程で製造できる。
2002024697.tif 000023
工程１は、式ＸＸ製造工程のｓｔｅｐ２と同様に実施できる。
工程２は、式ＸＸ製造工程のｓｔｅｐ３と同様に実施できる。
工程３は、式ＸＸ製造工程のｓｔｅｐ４と同様に実施できる。
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１、Ｒ２がともに水素原子、Ａ、Ｂがともに窒素原子で、Ｃ’とＤが一緒になってカルボニル基、Ｆが−Ｃ（Ｏ）−で、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって式ＩＩ、ＩＶ、Ｖで表される式ＸＸＸＩＩ，ＸＸＸＩＩＩ，ＸＸＸＩＶは、
2002024697.tif 000024
（式中、Ｘ１，Ｙ１，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０は、前記定義と同じ）
式ＸＸＸＶ，ＸＸＸＶＩ，ＸＸＸＶＩＩ
2002024697.tif 000025
（式中、Ｘ１，Ｙ１，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０は、前記定義と同じ）
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、式ＸＸＸＶ，ＸＸＸＶＩ，ＸＸＸＶＩＩに対して特に限定されないが、通常、１等量〜４等量程度である。
式ＸＸＸＶ，ＸＸＸＶＩ，ＸＸＸＩＩは、式ＸＶＩＩと式ＸＸＸＶＩＩＩ，ＸＸＸＩＸ，ＸＸＸＸ
2002024697.tif 000026
（式中、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０は、前記定義と同じ）
を用いて式ＸＶＩＩ製造工程の工程１と同様の方法で製造できる。
また、式ＸＸＸＶ，ＸＸＸＩ，ＸＸＸＶＩＩは、式ＸＸＸＸＩ，ＸＸＸＸＩＩ，ＸＸＸＸＩＩＩと式ＸＶＩＩＩ、若しくは式ＸＩＸと反応させることによっても製造することができる。製造方法は、式ＸＶＩＩ製造工程の工程１と同様に実施できる。
2002024697.tif 000027
（式中、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０は、前記定義と同じ）
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ａが炭素原子、Ｂが窒素原子、Ｃ’とＤが一緒になってカルボニル基、Ｆが−ＣＨ２−、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、Ｒ３、Ａ、Ｒ４が一緒になって式ＶＩで表される式ＸＸＸＸＩＶは、
2002024697.tif 000028
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は、前記定義と同じ）
2002024697.tif 000029
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、前記定義と同じであり、Ｚ２は、ハロゲン等の脱離基を表す。）
式ＸＶＩＩと式ＸＸＸＸＶをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの３級アミン存在下、特に限定されないが、通常、室温〜加熱還流温度下で、１時間〜２４時間程度反応させた後、式ＸＩから式ＶＩＩＩを製造する条件と同様の条件で加水分解することにより製造できる。式ＸＶＩＩと式ＸＸＸＸＶの混合比率は、１：１〜１：２程度である。３級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、式ＸＸＸＸＶに対して１〜４等量程度である。
本発明で用いる新規スピロ誘導体が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを用いることができる。
前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種カラムクロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適応して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般的な光学分割法、例えば、分別結晶化、またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性化合物を原料として製造することもできる。
式Ｉで表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）などの無機塩基塩、またはジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グクカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン、アルギニン塩付加塩などが挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）およびその塩の各種の水和物や溶媒和物および結晶多形の物質をも包含する。
本発明の化合物のＶＬＡ−４に対する接着阻害活性を調べる方法としては、Ｒａｍｏｓ細胞やＪｕｒｋａｔ細胞などのＶＬＡ−４発現細胞と、イムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばＣＳ−１配列（Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ）を含むペプチド（以下、ＣＳ−１ペプチド）の接着測定系を用いることができる。さらに別の方法として、ＶＬＡ−４蛋白質とイムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばＣＳ−１ペプチドの結合測定系を用いることができる。本発明においては、ＶＬＡ−４と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（ＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質）とＣＳ−１ペプチドの結合測定系（特願平９−２３４５４４）において、化合物の阻害活性を評価することが好ましいが、これに限定されるものではない。ここでいうＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質とは、ＶＬＡ−４のα４と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（以下、ＶＬＡα４・ＩｇＧキメラ蛋白質）と、ＶＬＡ−４のβ１と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（以下、ＶＬＡβ１・ＩｇＧキメラ蛋白質）が会合してなるヘテロダイマー複合体をいう。また、免疫グロブリンとしては、ＩｇＧ、ＩｇＭなどの重鎖または軽鎖を利用しうるが、本発明において、ＩｇＧ１重鎖を用いる。化合物の阻害効果を見る際には、ＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質と被検化合物とをあらかじめ混合して用いるのがよい。
本発明の化合物は、ＶＬＡ−４接着阻害作用を有し、白血球の炎症部位への集積を抑制するので、慢性の炎症性疾患の治療薬として用いることができる。ここでいう、慢性の炎症性疾患とは、例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎などのアレルギー炎症性疾患、肝炎、腎炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応、Ｉ型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎などのことをいう。この他にも、術後再狭窄予防、動脈硬化などの治療薬として用いることができる。
本発明の化合物を上記疾患の治療薬として用いる場合、式Ｉで表される化合物およびその塩基付加塩は、そのまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的または非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与など）に投与することができる。
投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、またはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
式Ｉで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
なお、上記各剤形は式Ｉで表される化合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血相板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体刺激剤、免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１）
2002024697.tif 000030
アルゴン雰囲気下、３−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル６７２ｍｇをアセトリトリル１５ｍｌとジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム４１４ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル７４６ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デカン−１−オン１．３８５ｇとトリエチルアミン２．１ｍｌを加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８０：１）で精製し、２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１．２７５ｇを得た（収率７３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋）
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）
実施例２
２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２）
2002024697.tif 000031
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４５ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮すると２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチルが４１ｍｇ得られた。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．４０−４．２０（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．６０（７Ｈ，ｍ）
実施例３
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸（３）
2002024697.tif 000032
３−アミノ−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１７５ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロリド（１７７ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５０μｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、析出した個体を濾取し、水で洗浄した。その個体をメタノール３ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加え、析出した固体を濾取した。この固体をカラムクロマト（酢酸エチル／メタノール＝１／１）で精製して、３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸１２２ｍｇを得た（収率：３８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９２１，１７０８，１６５６，１５４３，１４３２，１３７６，１２５４ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５としての計算値５３２．１１５４　　測定値５３２．１１４０
［α］２０Ｄ：−１０．５°（ｃ＝０．３０，ＭｅＯＨ）
実施例４
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（４）
2002024697.tif 000033
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１９９．２ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、ＢＯＰ１８７ｍｇ、２，６−ジメトキシ安息香酸７０ｍｇ、ジイソプロピルアミン２６５μｌを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール１０ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ、酢酸エチル／メタノール＝２０：１）で精製すると、４４．６ｍｇの２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率２０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，２９２７，１６５６，１６０２，１５４２，１４６８，１４３２，１３８１，１２６２，１１９６，８００，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．８２−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ７としての計算値５２４．２１４５　　　測定値５２４．２１７３
［α］２０Ｄ：−１０．０°（ｃ＝０．０７，ＭｅＯＨ）
実施例５
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（５）
2002024697.tif 000034
３−アミノ−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１２０ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム５５ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル８３ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デカン−１−オン１３９ｍｇとトリエチルアミン１４３μｌを加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝２：１）で精製すると、１８ｍｇの２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率７％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８５，２９３４，２８４１，１７０９，１６３７，１５９９，１５３４，１４７４，１４３４，１３７７，１２５４，１１１１，７５３ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），，３．８２−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４４（８Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５としての計算値６２２．１６２４　　測定値６２２．．１６６９
［α］２０Ｄ：−１１．６°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
実施例６
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（６）
2002024697.tif 000035
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４９ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン３ｍｌ、ＢＯＰ４４ｍｇ、２，６−ジメトキシ安息香酸１８ｍｇ、ジイソプロピルアミン６１μｌを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２２ｍｇを得た（収率４０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４，１７４３，１６９８，１６５３，１５９８，１５２５，１４７２，１３７０，１２５４，１１１２，７５０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６３−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．６２−４．０６（６Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５２−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（７Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−２４．０°（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
実施例７
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（７）
2002024697.tif 000036
２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１９ｍｇをメタノール１ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、１６．５ｍｇの２−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率８９％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７，２９３１，１７００，１６５３，１５９９，１５２５，１５１０，１４７３，１２５５，１１１２，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７３−４．００（５Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．４４−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ７としての計算値６１４．２６１５　　　測定値６１４．２５８７
［α］Ｄ２０：−５．３°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例８
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（８）
2002024697.tif 000037
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル７８ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン２ｍｌ、トリエチルアミン９８μｌ、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド２６μｌを加えて室温で１２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製し、２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２４ｍｇを得た（収率２８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６４，３０３２，２９０７，１７４８，１６９７，１６２５，１６０１，１５４０，１４６８，１３７１，１２６０，１２０８，１１６１，１１２２，１０１０，９１０，７９５ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．９８（６Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−１８．２°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
実施例９
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（９）
2002024697.tif 000038
２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１９ｍｇをメタノール１ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、１５．１ｍｇの２−（（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率８２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５，２９２７，１６７４，１６２６，１６０１，１５３９，１４６８，１３７９，１２６２，１００９，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ）．２．４３−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７３−４．００（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４２（７Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５としての計算値５９０．２２１５　　　測定値５９０．２２０９
［α］Ｄ２０：−７３．５°（ｃ＝０．０２，ＭｅＯＨ）
実施例１０
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１０）
2002024697.tif 000039
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１５８ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶かし、ＢＯＰ５０ｍｇ、２−ブロモ−６−メチル安息香酸６７ｍｇ、ジイソプロピルアミン１９５μｌを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）で精製し、２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１６３ｍｇを得た（収率８８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，１７４８，１６９９，１６５５，１６０１，１５２６，１４５０，１３６９，１２５８，１２０６，１１６４，８４５，７４８ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９４（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−４．９５°（ｃ＝０．２２，ＭｅＯＨ）
実施例１１
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１１）
2002024697.tif 000040
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１５０ｍｇをメタノール４ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ加えて室温で５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、１２１．８ｍｇの２−（（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率８２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５，２９２６，１７００，１６５４，１６０１，１５２６，１４５２，１３７８，１２６１，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．００（５Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６６−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ５としての計算値６４６．１６６５　　　測定値６４６．１７０１
［α］Ｄ２０：−３０．５°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例１２
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１２）
2002024697.tif 000041
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン１ｍｌに溶かし、ＢＯＰ５０ｍｇ、２，６−ジメチル安息香酸１５ｍｇ、ジイソプロピルアミン７０μｌを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４５．８ｍｇを得た（収率８５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４，２９２５，１７４７，１７００，１６３５，１５２７，１４６９，１３７８，１２６０，１２０７，１１６１，７５０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．８４（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−１８．０°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例１４
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１３）
2002024697.tif 000042
２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４４ｍｇをメタノール１ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、２３．１ｍｇの２−（（２，６−ジメチルフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５４％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４，２９２５，１６９８，１６３７，１６０１，１５３４，１４６８，１３８１，１２６２，１２０３，１１６３，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ５Ｏ５としての計算値５８２．２７１６　　　測定値５８２．２６９８
［α］２０Ｄ：−３１．５°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例１４
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１４）
2002024697.tif 000043
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリエチルアミン４５μｌ、アダマンタン−２−カルボニルクロリド２５ｍｇを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３３ｍｇを得た（収率６５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０８，２８５１，１７３９，１７０２，１６３８，１５２６，１４５３，１３７０，１２６０，１２０３，１１５１，７４８ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．９８（６Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ：−１３．０°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例１５
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１５）
2002024697.tif 000044
２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３２．１ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ加えて室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、１３．９ｍｇの２−（アダマンタン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率４４％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０７，２８５１，１７０１，１６３７，１５２６，１４５１，１３６５，１２６１，７４６ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−１．８１（８Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（７Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４２Ｎ５Ｏ５としての計算値６１２．３１８６　　　測定値６１２．３１９０
［α］２０Ｄ：−１５．０°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
実施例１６
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１６）
2002024697.tif 000045
３−アミノ−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１０３ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム５２．９ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル８４．７ｍｇを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−２−メチル−４−フェニルスピロ［４．５］デカン−１−オン１３０ｍｇとトリエチルアミン１２３μｌを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０：１）で精製し、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１５９．８ｍｇを得た（収率８１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５，３２７８，２９５２，２９３２，１７４２，１７０３，１６５５，１６１６，１５３２，１５２０，１４３２，１２７２，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−１５．４°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例１７
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１７）
2002024697.tif 000046
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１４０ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．７５ｍｌ加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が１０４ｍｇ得られた（収率７６％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，３０６４，２９３０，１６８５，１６０３，１５３３，１４３２，１３６９，１２６５，１１９７，１１７１，９８６，８００，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６８−４．００（５Ｈ，ｍ），４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−１８．５°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例１８
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１８）
2002024697.tif 000047
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル７２．２ｍｇをジクロロメタン２．７ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．３ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン２．７ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１５０μｌ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド５０μｌを加えて室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホムル／メタノール＝５０：１）で精製し、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５８．７ｍｇを得た（収率７１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，３０６３，２９５８，１７４７，１６９４，１５２８，１４６９，１４３３，１３７５，１２５９，１２００，１１６９，１１２８，９６５，８００，７８２，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），３．６３−３．９４（６Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４０（６Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−８２．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例１９
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１９）
2002024697.tif 000048
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５５．６ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加えて室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、２８．４ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３，２９６０，２９２７，２８７６，１７４０，１６８７，１６０３，１５３１，１４７０，１４３２，１３７８，１２６４，１１８７，１１７０，９６７，８０１，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），３．５３−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ＝−１５．５°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５としての計算値５８８．１８１２　　　測定値５８８．１８１２
実施例２０
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２０）
2002024697.tif 000049
２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５４ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶かし、ＢＯＰ７１ｍｇ、２−メチル−５−ニトロ安息香酸２５ｍｇ、ジイソプロピルアミン９１μｌを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製し、２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル６０ｍｇを得た（収率７８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５８，２８７１，１７５０，１６９８，１６５７，１５２３，１４６９，１４３８，１３４８，１２６１，１２０６，１１６４，１１３６，９１２，７４０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），３．６５−３．９７（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−１８．７°（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
実施例２１
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（２１）
2002024697.tif 000050
２−（（２−メチル−５−ニトロフェニルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５７ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、２−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸３９．５ｍｇのが得られた（収率６８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，２９６０，２９２９，１６８９，１６５８，１５２３，１４７１，１３４９，１２６５，１１６６，８３５，７４５ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．９９（５Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ６Ｏ７としての計算値５７９．２５６７　　　測定値５７９．２５１６
［α］Ｄ２０：−４０．８°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例２２
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２２）
2002024697.tif 000051
３−アミノ−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１６６ｍｇをアセトニトリル３ｍｌとジクロロメタン８ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム６９ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル１２３ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物に　２１０ｍｇとトリエチルアミン３５５μｌを加えて室温で１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）で精製し、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２３２ｍｇを得た（収率７７％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６２，２８７３，１７４８，１６８８，１６０１，１５３０，１４７１，１４３２，１３７９，１２５８，１１９７，１１６９，１１２７，９８９，８０１，７８１，７４８ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．６１−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）［α］Ｄ２０：−１１．３°（ｃ＝０．２７，ＭｅＯＨ）
実施例２３
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（２３）
2002024697.tif 000052
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２１１ｍｇをメタノール５ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ加えて室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、１６６．３ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率７７％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，２９６５，２９３２，２８７４，１６８４，１６０１，１５３３，１４７５，１４３２，１３８１，１２６１，１１９７，１１７２，８０１，７８２，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．６０−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５としての計算値５７４．１６２４　　　測定値５７４．１６１４
［α］Ｄ２０：−１５．５°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例２４
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２４）
2002024697.tif 000053
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル６１ｍｇをアセトリトリル２ｍｌとジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム２２ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル３６ｍｇを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−４−フェニル−スピロ［４．５］デカン−１−オン４４ｍｇとトリエチルアミン５６μｌを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製し、３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５４ｍｇを得た（収率５３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２７，２３６６，１７０５，１６２３，１６０１，１５０１，１４５９，１３７５，１２５６，１１８７，９６５，９１０，７５０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．５０−４．００（８Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．７１（４Ｈ，ｓ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（４Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−１９．５°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
実施例２５
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（２５）
2002024697.tif 000054
３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３６ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ加えて室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、３８．７ｍｇの３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率８１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９２９，１７０８，１６０１，１５３３，１５０１，１３９７，１２５５，１１８９，９６６，７５１ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６３−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７３（４Ｈ，ｓ），６．６５−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．８２−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：２６．３°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ８Ｏ６としての計算値６１７．２８３６　　　測定値６１７．２８３４
実施例２６
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２６）
2002024697.tif 000055
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４４ｍｇをアセトリトリル２ｍｌとジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム１１ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル１８ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に２４ｍｇとトリエチルアミン２８μｌを加えて室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製し、２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１１ｍｇを得た（収率１９％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７（Ｍ＋）
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５３−４．００（８Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（１１Ｈ，ｍ）
実施例２７
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（２７）
2002024697.tif 000056
２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１１ｍｇをメタノール１ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌ加えて室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、６．４ｍｇの２−（（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４−フェニルピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５９％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６９，２９６６，２９２９，１６８８，１６２８，１６０３，１５３０，１４６９，１３８１，１２６２，１２０７，７５１ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．６３（５Ｈ，ｍ），，３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５−４．００（８Ｈ，ｍ），４．２１−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７４０（１２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−５．００°（ｃ＝０．０２，ＭｅＯＨ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ４０Ｈ４９Ｎ７Ｏ６としての計算値７２２．３６６６　　　測定値７２２．３７２６
実施例２８
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２８）
2002024697.tif 000057
アルゴン雰囲気下、３−アミノ−２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１００．３ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム４２ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル６７ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に９７ｍｇとトリエチルアミン１００μｌを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ「４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５４．７ｍｇを得た（収率３２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７，２９２７，１７０４，１６２４，１５４０，１３８１，１２５４，１１５８，１０８７，７５３ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９８（５Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−６．８５°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例２９
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（２９）
2002024697.tif 000058
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４８ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール／エーテルから再沈殿させると、２４．８ｍｇの２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，２９３２，１７０２，１６２２，１６０４，１５４１，１４８８，１３７９，１２５４，１１９２，１１６２，１０９１，９６６，７５４ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６０−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−１４．７°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）
実施例３０
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（３０）
2002024697.tif 000059
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４５．１ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム１１．１ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル２１．３ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に１−（４−ピペリジル）−３−ヒドロベンズイミダゾール−２−オン２８．７ｍｇとトリエチルアミン６５μｌを加えて室温で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３８．７ｍｇを得た（収率６０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８７，２９３１，１６８９，１６２３，１５４３，１４８４，１３７９，１２６７，１２０４，１１３７，７５４ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６３−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（２Ｈ，ｍ），，３．６０−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１５−−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０８（６Ｈ，ｍ），７．２１−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−１２４．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例３１
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（３１）
2002024697.tif 000060
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３６．６ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加えて室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、３３．２ｍｇの２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率９２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５（Ｍ＋＋Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６８，２９２７，２８６２，１６９７，１６３１，１５３５，１４８５，１３７０，１２６３，１１９６，１１５７，１０８６，１０１１，９７０，７５１ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｍ），，３．６０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１６−−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．８７−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４３Ｎ８Ｏ６としての計算値６９５．３３０６　　　測定値６９５．３３３９
［α］２０Ｄ：−１２．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例３２
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（３２）
2002024697.tif 000061
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１７３．１ｍｇをジクロロメタン２．７ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．３ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣をアセトニトリル２．４ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム１５．４ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル２９．５ｍｇを加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物に１−（４−ピペリジル）−３−ヒドロベンズイミダゾール−２−オン３９．８ｍｇとトリエチルアミン８５μｌを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５５．６ｍｇを得た（収率５９％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６３，２９５７，２８６９，１６９７，１６２９．１５３６，１４８３，１３７１，１２６５，１２００，１１５３，１０８７，１０１１，９６６，７５２ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），３．６０−４．００（６Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．３４（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］２０Ｄ：−６．５°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例３３
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（３３）
2002024697.tif 000062
２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５３．２ｍｇをメタノール１ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、３６．６ｍｇの２−（（４−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾリル））ピペリジル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率７０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７２，２９５９，２８７１，１６９６，１６３４，１５３６，１４８３，１３７６，１２６６，１１９７，１１６３，１０９０，１０１１，９６８，７５２ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．５９−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），３．５８−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ：−１０．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ８Ｏ６としての計算値６６１．３４６２　　　測定値６６１．３４５０
実施例３４
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（３４）
2002024697.tif 000063
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１５０μｌ、２，６−ジクロロベンゼンイソシアネート４３ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると、２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル９０．７ｍｇ得らてた（収率７７％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，２９２５，２８５２，１７０８，１６２４，１５３９，１４５７，１４３８，１３７２，１２５４，１０７８，７８２，７５０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．８７（６Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（３Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ：−５．５°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例３５
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（３５）
2002024697.tif 000064
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル９０ｍｇをメタノール４ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．６ｍｌ加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、２１．０ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９３１，１７０７，１６０４，１５３９，１４５７，１４３７，１３７３，１２５５，１２０３，１１６４，１０９４，９６５，７８１ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６２−１．７４（２Ｈ．ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５としての計算値５４７．１２６３　　　測定値５４７．１２５４
［α］２０Ｄ：−９．５（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例３６
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（３６）
2002024697.tif 000065
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリエチルアミン６０μｌ、２，６−ジクロロベンゼンイソシアネート１９ｍｇを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４６．３ｍｇを得た（収率８０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２，２９２５，１７４０，１７０１，１６５１，１５３９，１４５５，１４３６，１３７５，１２６１，１２０１，１１６２，１０６３，７５２ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−６．７８（３Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（９Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ：−７．０°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
実施例３７
２−（（２，６−ジクロロフェニルアミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（３７）
2002024697.tif 000066
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４１．２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／エーテルから再沈殿させると、２１．０ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−ベンジルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が得られた（収率５２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８，２９２６，１７２４，１７００，１６２４，１５３９，１４７２，１３７７，１２６５，１１９４，１０７５，１０２５，７８６，７５０ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（９Ｈ，ｍ）
［α］２０Ｄ：−６．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
実施例３８
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ブタン酸（３８）
2002024697.tif 000067
２−アミノ−４−オキソ−４−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ブタン酸メチル１５０ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド９７μｌ、トリエチルアミン１９２μｌを加えて室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール６ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ水溶液を加えて１．５時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ，酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製すると、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ブタン酸が２７０ｍｇ，得られた（収率８０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，２９２６，１７０９，１６３８，１６０１，１５００，１４５９，１４３２，１３８２，１２３５，１１９５ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．００−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５としての計算値５１７．１０４６　　　測定値５１７．１０９２
［α］２０Ｄ：＋３．３７°（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）
実施例３９
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸ｔ−ブチル（３９）
2002024697.tif 000068
２−アミノ−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸ｔ−ブチル３９３ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド１９７μｌ、トリエチルアミン３８５μｌを加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６／１）で精製すると、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸ｔ−ブチルが４６８ｍｇ，得られた（収率８６％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５９，３０６６，２９７９，２９３２，１７１７，１６２７，１５０２，１４３２，１３６７，１２９９，１２４９，１１５５，１０８８，１０４６，９６４，８４６，８０１，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．７６（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（４Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０：−３２．８°（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）
実施例４０
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸（４０）
2002024697.tif 000069
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸ｔ−ブチル４３６ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍｌを加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、ジクロロメタン／エーテルで再沈殿させると、２９５ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）ペンタン酸が得られた（収率７５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５８，３０６６，２９２９，１７１６，１６５７，１６２５，１６０１，１５０１，１４３３，１３８１，１３６６，１１９４，１０８９，８０１，７５１ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５としての計算値５３１．１２０２　　　測定値５３１．１２１８
［α］Ｄ２０：−５３．６°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例４１
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（４１）
2002024697.tif 000070
３−アミノ−２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル６７ｍｇをジクロロメタン３ｍｌとアセトニトリル２ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム３１ｍｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル５６ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デカン−１−オン９５ｍｇとトリエチルアミン１６７μｌを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）で精製し、２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル８９．８ｍｇを得た（収率６６％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４，３０６５，２９２７，１７４６，１６９６，１６０２，１５３１，１４７０，１４３２，１３７８，１２６０，１１９８，１１７１，１１２８，８０２，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９２（６Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７５−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２０：−８．０３°（ｃ＝０．０７，ＭｅＯＨ）
実施例４２
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（４２）
2002024697.tif 000071
２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル８６．３ｍｇをメタノール３ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．７５ｍｌ加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再沈殿させると、ｍｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロプ−２−エニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸が１０４ｍｇ得られた（収率％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋−Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４，２９２８，１６８６，１６０１，１５３９，１４７３，１４３２，１３７９，１２６２，１１９７，８０１，７４９ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７１−４．０１（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２５−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．５４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５としての計算値５７２．１４６７　　　測定値５７２．１４１７
［α］Ｄ２０：−５５．８°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
実施例４３
２−（（（Ｓ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル（４３）
2002024697.tif 000072
２−アミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル３３１ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８．５ｍｌ溶液に（Ｓ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボン酸１４９ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬３７６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に半飽和食塩水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜１０：１）にて精製し、２−（（（Ｓ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル３０５ｍｇを得た（収率６５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６，１７５０，１６９９，１６５１，１６３９，１５３２，１４０４，１２６８，１２０４，１１５３，１１２８，１０５５，９８６ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２），７．５０−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．９），４．７３−４．４２（５Ｈ，ｍ），３．９３−３．１５（１２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ）
実施例４４
２−（（（Ｓ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸（４４）
2002024697.tif 000073
２−（（（Ｓ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル１７６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に０．１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、２−（３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸１３０ｍｇを得た（収率７６％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，１６８９，１６３３，１５３３，１４０７，１２６８，１１９８，１１５５，１０８７，１０５６，９８７ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），７．４８−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．５４（６Ｈ，ｍ），３．３８−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６）
実施例４５
２−（（（Ｒ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル（４５）
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２−アミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル３０１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７．５ｍｌ溶液に、（Ｒ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボン酸１３５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬３４２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１５ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に半飽和食塩水１０ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜１０：１）にて精製し、２−（（（Ｒ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル３０９ｍｇを得た（収率７３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７２，１７４９，１６９８，１６５８，１６３４，１５３１，１４３８，１４０４，１２６６，１２０７，１１５３，１１２８，１０８４，１０５５，９８６ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．９８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３），７．６３（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．４８−７．１３（３Ｈ，ｍ），６．９１−６．７２（３Ｈ，ｍ），５．４５（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．９８−４．４８（６．３３Ｈ，ｍ），４．００−３．３２（１１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｓ）
実施例４６
２−（（（Ｒ）−３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル（４６）
2002024697.tif 000075
２−（３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル１７１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、０．１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、２−（３−アセチルチアゾリジン−４−カルボニル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸１３５ｍｇを得た（収率８１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，１６９３，１６３３，１５３２，１４０８，１２６７，１２０４，１１５４，１１２４，１０５６，９８６ｃｍ−１
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：９．１７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），８．３８（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），７．４８−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），５．８２（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．３３（６Ｈ，ｍ），３．８８−３．５４（６Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．９），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２）
実施例４７
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８，−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル（４７）
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２−アミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル２８８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルオキシカルボニル０．１ｍｌ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）にて精製し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８，−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル２８４ｍｇを得た（収率７３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４０−７．２２（７Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．３１（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６．６），５．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．５７（９Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５）
実施例４８
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８，−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸（４８）
2002024697.tif 000077
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８，−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル１７７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、０．１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍｌを加え、０℃で一晩撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８，−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸１４３ｍｇを得た（収率８３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３８−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），５．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９０−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１２．３），３．００（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．５６（２Ｈ，ｍ）
実施例４９
２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル（４９）
2002024697.tif 000078
２−アミノ−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル２８８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）、および臭化２，６−ジクロロベンジル２１４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）にて精製し、２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル１９５ｍｇを得た（収率４８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．８），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６），３．９４−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．９，３．８），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．４６（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８）
実施例５０
２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸（５０）
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２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル１３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に０．１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．６ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿して２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−３−（（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）アミノ）プロピオン酸１０３ｍｇを得た（収率８１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４０−７．２４（５Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．７１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０１−３．５６（７Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９）
実施例５１
ＣＳ−１ペプチドとＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラタ蛋白質の結合に対する化合物の阻害効果
報告（Ｈｕｍｐｈｒｉｓｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２６２，６８８６−６８９２（１９８７））に従って、ＣＳ−１配列を含むペプチド（Ｇｙｓ　Ｌｅｕ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ）とラビットＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液（以下ＰＢＳ（−）と略す）で希釈し、９６穴イムノプレート（ＮＵＮＣ）に１００μｌ／ウェルずつ入れ、４℃、１６時間静置して固定化した。
次に、ウェル内をＰＢＳ（−）にて２回洗浄後、８０℃、１０分間加熱処理した１％ＢＳＡを含むＰＢＳ溶液を３００μｌ／ウェルずつ入れ、４℃、３時間静置し、その後ウェル内の溶液を吸引除去した。
各化合物とＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質（１００μｌ）を室温で２０分間あらかじめ反応させた後、ウェル内でＣＳ−１ペプチドと３０℃で３時間反応させた。その後、非結合ＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質を吸引除去し、０．１％ＢＳＡ含有ＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ　ＭｎＣｌ２、ＰＨ７．４）で２回洗浄除去した。結合ＶＬＡ−４−ＩｇＧキメラ蛋白質に１次抗体としてビオチン標識抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｖｅｃｔｏｒ）を加え、さらに２次抗体としてアビジン標識ワサビペルオキシターゼ（Ｓｉｇｍａ）を加えて反応させた。基質としてオルトフェニレンジアミンを加えて発色させ、４９０ｎｍで吸光度を測定した。この吸光度から被検化合物による結合阻害活性を求めた。表１に代表的な化合物の阻害活性を示した。
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産業上の利用分野
本発明の新規スピロ誘導体は、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞接着を阻害する活性を有する。本発明のスピロ酸誘導体は、接着分子を介する細胞接着を阻害する効果に優れているので、各種炎症性疾患の治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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