(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
0003847786.tif 000017
［式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、-Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-は、-ＣＲ2=ＣＲ3-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表す）、-ＣＲ2=ＣＲ3-ＣＲ4=Ｎ-（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同意義を表す）、-ＣＲ2=ＣＲ3-Ｓ-（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義を表す）、-ＣＲ2=ＣＲ3-Ｏ-（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義を表す）、-Ｓ-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ4およびＲ5は、前記と同意義を表す）、または-Ｏ-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ4およびＲ5は、前記と同意義を表す）を表し、Ｙは、-ＣＨ2Ｏ-、-ＣＨ2Ｓ-、-ＣＨ2ＳＯ-、-ＣＨ=ＣＨ-または-（ＣＨ2）n-（式中、ｎは０、１または２を表す）を表す］で表される三環性化合物。
【請求項２】
-Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-が-ＣＲ2=ＣＲ3-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記と同意義を表す）または-ＣＲ2=ＣＲ3-ＣＲ4=Ｎ-（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同意義を表す）である請求の範囲１記載の三環性化合物。
【請求項３】
-Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-が-ＣＲ2=ＣＲ3-Ｓ-（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義を表す）または-ＣＲ2=ＣＲ3-Ｏ-（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義を表す）である請求の範囲１記載の三環性化合物。
【請求項４】
-Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-が-Ｓ-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ4およびＲ5は、前記と同意義を表す）または-Ｏ-ＣＲ4=ＣＲ5-（式中、Ｒ4およびＲ5は、前記と同意義を表す）である請求の範囲１記載の三環性化合物。
【請求項５】
Ｙが-ＣＨ2Ｏ-である請求の範囲１、２、３または４記載の三環性化合物。
【請求項６】
Ｙが-（ＣＨ2）n-（式中、ｎは、前記と同意義を表す）である請求の範囲１、２、３または４記載の三環性化合物。
【請求項７】
ｎが０である請求の範囲６記載の三環性化合物。
【請求項８】
ｎが２である請求の範囲６記載の三環性化合物。
【請求項９】
Ｙが-ＣＨ=ＣＨ-である請求の範囲１、２、３または４記載の三環性化合物。
【請求項１０】
Ｙが-ＣＨ2Ｓ-または-ＣＨ2ＳＯ-である請求の範囲１、２、３または４記載の三環性化合物。
【請求項１１】
請求の範囲１〜10のいずれかに記載の三環性化合物を有効成分として含有する尿失禁治療剤。
【請求項１２】
請求の範囲１〜10のいずれかに記載の三環性化合物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、尿失禁治療薬として有用な三環性化合物に関する。
背景技術
尿失禁治療に有用なＮ−置換プロパンアミド誘導体が特開平5-286915号公報に開示されている。
発明の開示
本発明は、一般式（I）
0003847786.tif 000002
［式中、R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、-X1-X2-X3-は、-CR2=CR3-CR4=CR5-（式中、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表す）、-CR2=CR3-CR4=N-（式中、R2、R3およびR4は、前記と同意義を表す）、-CR2=CR3-S-（式中、R2およびR3は、前記と同意義を表す）、-CR2=CR3-O-（式中、R2およびR3は、前記と同意義を表す）、-S-CR4=CR5-（式中、R4およびR5は、前記と同意義を表す）または-O-CR4=CR5-（式中、R4およびR5は、前記と同意義を表す）を表し、Yは、-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH=CH-または-（CH2）n-（式中、nは０、１または２を表す）を表す］で表される三環性化合物［以下、化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である］に関する。
一般式（I）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分は、直鎖または分岐上の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を表し、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
次に、化合物（I）の製造法について説明する。
工程１：化合物（I）は、次の反応工程に従い製造することができる。
0003847786.tif 000003
（式中、R1、-X1-X2-X3-およびYは、前記と同意義を表す）
化合物（I）は、化合物（II）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメチルアセタミド等の不活性溶媒中、１当量の塩化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化剤で、−３０〜０℃で５分〜１２時間処理した後、化合物（III）と、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で５分〜２４時間反応させることにより得ることができる。この反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の乾燥不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。
なお、原料化合物（II）は、J. Chem. Soc., 2329-2332（1951）に記載の方法により得ることができる。また、原料化合物（III）は、市販品であるか、以下に示す工程２〜４に記載の方法により製造することができる。
工程２：化合物（III）は、次の反応工程に従い製造することができる。
0003847786.tif 000004
（式中、R1、-X1-X2-X3-およびYは、前記と同意義を表す）
原料化合物（IV）は、公知の方法［J. Med. Chem., 19, 941（1976）；同20, 66（1977）；同20, 1499（1977）；同20, 1557（1977）；同21, 633（1978）；同22, 1357（1979）；同27, 372（1984）；同29, 2347（1986）；同29, 2074（1992）；同38, 496（1995）等］あるいはそれらに準じて得ることができる。
化合物（V）は、化合物（IV）を、当量のジフェニルリン酸アジドの存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール中、アルゴンガス、窒素ガス等の乾燥不活性ガス雰囲気下、Synthesis, 295（1990）等に記載の方法に準じて処理することにより得ることができる。
化合物（III）は、化合物（V）を、トリフルオロ酢酸、塩酸／ジオキサン、臭化水素酸／酢酸等の適当な溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間加水分解することにより得ることができる。
工程３：化合物（III）の中でYが-CH2O-である化合物（IIIａ）は、次の反応工程に従い製造することもできる。
0003847786.tif 000005
（式中、R1および-X1-X2-X3-は、前記と同意義を表す）
原料化合物（VI）は、公知の方法に従い、２−メチル安息香酸メチルエステル、２−メチルニコチン酸メチルエステル等の市販の対応する原料を、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）などのラジカル開始剤および当量のＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）等のブロモ化剤の存在下、四塩化炭素等の溶媒中、１〜２４時間加熱還流することにより得ることができる。
化合物（VII）は、３−アセトアミドフェノール等の市販のアセトアミドフェノールと化合物（VI）とを、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
化合物（VIII）は、化合物（VII）を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の適当な塩基の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒の含水溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間加水分解した後、得られるカルボン酸を、公知の方法（特開平2-91040等）に準じて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、−１５℃〜室温の間の温度で当量のトリフルオロ酢酸無水物で処理することにより酸無水物とし、次いで、該酸無水物を、単離することなく同じ溶媒中、0.1〜１当量のボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート等のルイス酸の存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより得ることができる。
化合物（IIIａ）は、化合物（VIII）を、濃塩酸等中、加熱還流することにより得ることができる。
化合物（III）の中でYが-CH2S-である化合物（IIIｂ）は、アセトアミドフェノールの代わりに３−アセトアミドチオフェノール等のアセトアミドチオフェノールを用い、工程３に記載の方法に準じて反応させることにより得ることもできる。
工程４：化合物（III）の中でYが-（CH2）2-である化合物（IIIｃ）およびYが-CH=CH-である化合物（IIIｄ）は、次の反応工程に従い製造することもできる。
0003847786.tif 000006
（式中、R7およびR8は、低級アルキルを表し、R1および-X1-X2-X3-は、前記と同意義を表す）
R7およびR8の定義において、低級アルキルは、前記低級アルキルと同意義を表す。
原料化合物（IX）は、公知の方法に従い、化合物（VI）と当量のトリフェニルホスフィンとを、トルエン等の溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
化合物（X）は、３−ニトロベンズアルデヒド等の市販のニトロベンズアルデヒドと化合物（IX）とを、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
化合物（XI）は、化合物（X）を、還元鉄等の適当な還元剤の存在下、メタノール、エタノール等の溶媒の含水溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間処理することにより還元した後、得られるアミンと無水酢酸、塩化アセチル等のアシル化剤とを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることにより、E/Z混合物として得ることができる。
化合物（XII）は、化合物（XI）を、パラジウム、白金などの適当な触媒の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間接触水素還元した後、工程３に記載の方法に準じて加水分解することによりカルボン酸とし、これを、工程３に記載の方法に準じて閉還することにより得ることができる。
化合物（IIIｃ）は、化合物（XII）を、濃塩酸等中、加熱還流することにより得ることができる。
化合物（XIII）は、化合物（XI）の中のZ-体である化合物（XIａ）を、工程３に記載の方法に準じて加水分解することによりカルボン酸とし、これを、工程３に記載の方法に準じて閉還することにより得ることができる。
化合物（IIIｄ）は、化合物（XIII）を、濃塩酸等中、加熱還流することにより得ることができる。
また、化合物（IIIｄ）は、公知の方法［J. Med. Chem., 20, 1557（1977）等］あるいはそれらに準じて製造することもできる。
化合物（XIII）は、化合物（XII）を、AIBNなどのラジカル開始剤および当量のNBS等のブロモ化剤の存在下、四塩化炭素等の溶媒中、１〜２４時間加熱還流することによりブロモ化し、これを、1,8-ジアザビシクロ［5.4.1］ウンデセ-7-エン（DBU）等の存在下、ジメチルホルムアミド等の適当な不活性溶媒中、室温〜１２０℃の間の温度で処理して脱臭化水素化することにより得ることができる。得られた化合物（XIII）を、上記と同様の方法により酸加水分解することにより、化合物（IIIｄ）を得ることができる。
化合物（I）の中でYが-CH2SO-である化合物（Iａ）は、化合物（I）の中でYが-CH2S-である化合物（Iｂ）を、公知の方法に準じて、当量の３−クロロ過安息香酸等の酸化剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間処理することにより得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の方法を用いることにより単離・精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。また、中間体がE/Z混合物として得られ、E/Zの分離を所望の場合は、例えば、分別結晶、分別沈澱、分別溶解等の分別法、各種クロマトグラフィー等の方法を用いることにより単離・精製すればよい。
また、化合物（I）は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
次に、化合物（I）の代表例を第１表に示す。
0003847786.tif 000007
0003847786.tif 000008
0003847786.tif 000009
0003847786.tif 000010
0003847786.tif 000011
尿失禁の治療薬として有用な平滑筋弛緩薬としての化合物（I）の作用は、例えば、下記に記載する試験を用いて観察することができる。「IC50」は、下記に記載する試験例１および２では、膀胱組織の収縮において50%の減少を引き起こす試験化合物の濃度を意味する。
試験例１
雄性のアルビノ・ハートリー（albino Hartley）モルモット（350-550g）をペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に放血致死させた。下方腹腔を開き、膀胱の位置を定めた。位置を定めた後、その周囲の結合組織および脂肪組織を除いて清浄にした。膀胱の腹側表面上の２本の骨盤神経を切除した後、膀胱本体を尿管の入り口の上に取り出した。膀胱をクレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）緩衝液［組成（ミリモル）：NaCl 118, KCl 4.7, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.2, CaCl2 2.5, NaHCO3 25およびD-グルコース11.1］中で洗浄した後、ペトリ皿中の緩衝液を浸したガーゼの上に置いた。膀胱のドームおよび三角部を切り取りかつ廃棄した。背側中央を鋏で縦に切断し、膀胱をガーゼの上に平らに置いた。膀胱ドーム先端および三角部側を切断して廃棄し、膀胱の粘膜を除去した。膀胱背側部を経度方向に（垂直に）切断することにより、幅約2.0mm、長さ約10mmのストリップを６本得た。
個々のストリップのそれぞれの一端をプラスティック支持体ロッドに固定し、他端を縫合糸を接続したセルフィンに固定した。支持体を20mlの組織浴中に固定し、セルフィンに接続した縫合糸を、力−変位変換器（force-displacement transducer；日本光電TB-611T）に取り付けた。組織をクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に懸垂し、浴用溶液を３７℃に加温し、5%CO2および95%O2ガスで通気した。溶液のpH値は、ほぼ7.4に調整した。変換器をポリグラフ（日本光電AP-621G）に連結し、張力変化をレコーダー（YOKOGAWA type3066）上に記録した。ポリグラフは、0.5g/cmで目盛りを決定した。
組織を前負荷なしに緩衝液中で１５分間インキュベートした後、約１時間張力を加えた。加えられる前負荷張力は1.5gであり、それを約1gまで弛緩させた。組織を１５分間隔で洗浄し、張力は洗浄直前に1.5gに調整した。組織の張力が1gで定常状態になるように調整した。この平衡時間の後、50mM KCl（浴中の全濃度）を加え、１０分後に組織を洗浄した。３０分間隔でKClを加え、１０分後に洗浄し、KClによる収縮強度が一定になるまでKClの適用を繰り返した。KCl適用により組織が一定に収縮することを確認し、洗浄後に定常状態まで弛緩する場合、50mM KCLを再度適用した。組織が定常状態に達しベースラインが得られた後、実験化合物を半対数単位増加の累積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間である。化合物の作用は、アゴニストで誘発された張力の最大弛緩%として表した。
結果を第２表に示す。
平滑筋弛緩薬は、その作用機序の相違に基づいて、KClの濃度を変えたときの薬物の効果が変化する。以下に、試験例１とKClの濃度を変えた試験例を記載する。
試験例２
試験例１と同様の方法により摘出膀胱標本を作製し、標本の張力を測定した。組織の張力が1gで定常状態になるように調整した後、15mM KClを適用した。KClにより律動的な収縮が発現することを確認し、組織を洗浄した。再度15mM KClを適用し、律動的な収縮が一定して起こり定常状態に達した後、実験化合物を反対数単位増加の累積法で適用した。各濃度の接触時間は３０分間である。化合物の作用は、アゴニストで誘発された張力の最大弛緩%として表した。
結果を第２表に示す。
0003847786.tif 000012
また、本発明による化合物の有効性は、平滑筋弛緩能力を評価するのに用いられる下記に記載する標準検定法によって実証できる。
試験例３
雌性のSD系ラット（120-180g）をウレタン１g/kg皮下投与により麻酔した。気管にカテーテルを挿入し呼吸を確保した。尿道口より膀胱内にポリエチレンカニューレ（PE50）を挿入し、尿道基部で結紮した。右頸動脈に血圧測定用カテーテルを右頸静脈に薬液投与用カニューレを挿入した。血圧および膀胱内圧を測定のために、動脈カテーテルおよび膀胱カテーテルを圧力変換器に連結した。約１５分かけて膀胱を安定化した後、膀胱内に生理食塩水を0.2-0.7ml注入し、１分間に１回程度の律動収縮を惹起した。膀胱の収縮が開始した後、３０〜４５分間収縮パターンを安定化させ、試験化合物を静脈内に投与した。
この検定法では、試験化合物の血圧および膀胱収縮の両方を評価することができる。血圧は、試験化合物を静脈内注射後、５分、１５分および３０分後に測定した。排尿収縮は、生理食塩水を膀胱内に注入することによって誘発される。20分間にわたる収縮間隔（収縮と収縮との間の時間）の平均の時間変化を、投与前値を１００としたときの相対値で示した。
結果を第３表に示す。
0003847786.tif 000013
次に、試験化合物を経口投与するとき、試験化合物が心臓血管作用なしに膀胱に対して選択性を示すことを実証するのに用いることができる試験について下記に説明する。
試験例４
雄性のSD系ラット（200-300g）をネンブタール50mg/kg腹腔内投与により麻酔した。ラットの腹部、大腿部および首の後背部の毛を剃り落として70%エタノールにより消毒した。大腿動脈カテーテル挿入に対しては、左大腿動脈を大腿部切開により露出させた。ヘパリン加（1000単位/ml）生理食塩液を充填したカテーテルを動脈中に2-3cm導入し、その先端が腹部大動脈に位置するようにした。カテーテルの末端を頸背部で体外に露出させ、密栓を施し皮膚に固定した。膀胱カテーテル挿入に際しては、Yaksh, T.L., Durant, P.A.C. and Brent, C.R.［（Micturition in rats: A chronic model for study of bladder function and effect of anesthesia. Am. J. Physiol.,251, R1177-1185（1986）］の方法を参考にカテーテルを植え込んだ。膀胱を生中腹部切開によって露出させた。膀胱ドームに小切開を加え、小さな開口部を作った。生理食塩液を充填したカテーテルを膀胱内にいれ、シルク糸で結紮し固定した。カテーテルの他端をトロカールを用いて、皮下を通して頸背側部より体外へ露出させた。露出させたカテーテル端を密栓して皮膚に固定した。腹部筋肉および皮膚を縫合し、実験動物を麻酔から回復させた。
手術から２４〜４８時間後にラットを秤量し、ボールマンケージ（夏目製作所）に入れ、半拘束下に実験を行った。動脈カテーテルを血圧測定用の圧力変換器（日本光電DX-300）に連結した。膀胱カテーテルを生理食塩液注入用ポンプおよび圧力変換器に対してPE50および三方活栓によって連結した。経膀胱的に生理食塩液注入（0.15ml/分）を開始し、かつ実験の期間中持続した。血圧、心拍数および膀胱内圧の変化を日本光電ポリグラフで記録した。被検動物を排尿パターンが一定になるまで（約60〜120分間）平衡にさせた。この時点で各実験パラメーターの基礎値を記録し、ラットに、容量が1ml/kg（体重）であるような適当な用量の試験化合物（0.3%カルボキシメチルセルロース−生理食塩液中）を強制的に経口投与した。実験パラメーターに対する化合物の効果を、投与後５時間まで観察した。対照薬としては、クロマカリムを用いた。化合物投与後１時間毎に５時間後までの収縮間隔、全身血圧および心拍数を、投与前値を１００としたときの相対値で示した。
結果を第４表および第５表に示す。ただし、化合物１および７以外の化合物については、収縮間隔の変化のみを示す。
0003847786.tif 000014
0003847786.tif 000015
0003847786.tif 000016
化合物（I）は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸内投与等の非経口的投与で投与することができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有しても良い。
使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フルクトース、白糖、マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロース、メチルセルロース、スルホキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があげられる。
化合物（I）の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、投与量は、経口の場合、成人一人当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。
以下に、実施例および参考例により本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物１）
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（0.17g，1.1mmol）をジメチルアセタミド（3ml）に溶解し、−１５℃で塩化チオニル（80μl，1.1mmol）を加え、−１５〜−５℃で１時間撹拌した。この反応液に、参考例４で得られる１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（0.17g，0.77mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた油状の残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、化合物１を得た（80mg，30%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.61（s，3H），4.47（br，1H），5.18（s，2H），6.89（d，1H，J=7.9 Hz），7.34（d，1H，J=7.9 Hz），7.45-7.54（m，3H），7.86（d，1H，J=7.9 Hz），8.42（d，1H，J=7.9 Hz），12.88（br，1H）．
以下の実施例２〜６については、１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンの代わりに相当する三環系芳香族アミンを用いる以外は、実施例１とほぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
実施例２
３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２）（収率45%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.62（s，3H），3.69（br，1H），5.20（s，2H），7.19（d，1H，J=8.1 Hz），7.37（d，1H，J=8.1 Hz），7.45-7.60（m，3H），7.92（d，1H，J=8.1 Hz），8.25（d，1H，J=8.1 Hz），8.52（br，1H）．
実施例３
２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物３）（収率45%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），5.27（s，2H），7.06（d，1H，J=7.9 Hz），7.36（s，1H），7.50-7.56（m，2H），7.63-7.68（m，1H），7.79（d，1H，J=7.9 Hz），7.86（s，1H），10.10（br，1H）．
実施例４
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物４）（収率48%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.62（s，3H），7.39（t，1H，J=7.5 Hz），7.50（d，1H，J=7.5 Hz），7.57-7.63（m，3H），7.78（d，1H，J=7.5 Hz），7.92（s，1H），8.32（d，1H，J=7.5 Hz），11.36（br，1H）．
実施例５
２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物５）（収率90%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.62（s，3H），7.31（t，1H，J=7.8 Hz），7.41（br，1H），7.53（d，2H，J=7.8 Hz），7.67（d，2H，J=7.8 Hz），7.93（d，1H，J=7.8 Hz），8.09（s，1H），10.17（br，1H）．
実施例６
３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物６）（収率67%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.64（s，3H），7.36（d，1H，J=7.1 Hz），7.48-7.58（m，3H），7.62（d，1H，J=7.1 Hz），7.74（d，1H，J=7.1 Hz），8.21（s，1H），10.21（br，1H）．
実施例７
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物７）
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（0.32g，2.03mmol）をジメチルアセタミド（3ml）に溶解し、−１５℃で塩化チオニル（148μl，2.03mmol）を加え、−１５〜−５℃で１時間撹拌した。この反応液に、参考例１１で得られる９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（0.23g，1.02mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた油状の残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、化合物７を得た。（0.34g，89%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），4.32（s，1H），5.16（s，2H），7.00-7.04（m，2H），7.54（t，1H，J=8.4 Hz），7.72（d，1H，J=5.0 Hz），8.41（d，1H，J=8.4 Hz），12.24（br，1H）．
以下の実施例８〜３２、実施例３５〜５１および実施例６９〜７７においては、９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オンの代わりに相当する三環系芳香族アミンを用いる以外は、実施例７とほぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
実施例８
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物８）（収率64%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.60（s，3H），5.29（s，2H），7.22（d，1H，J=5.0 Hz），7.52（s，1H），7.68（d，1H，J=8.6 Hz），7.75（s，1H），7.98-8.00（m，2H）10.31（br，1H）．
実施例９
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物９）（収率67%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），4.28（s，1H），5.17（s，2H），6.96（d，1H，J=2.0 Hz），7.03（d，1H，J=8.3 Hz），7.39（d，1H，J=2.0 Hz），7.48（t，1H，J=8.3 Hz），8.42（d，1H，J=8.3 Hz），12.13（br，1H）．
実施例１０
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物１０）（収率75%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.62（s，3H），5.28（s，2H），6.90（d，1H，J=2.0 Hz），7.40（s，1H），7.62-7.69（m，2H），7.76（s，1H），7.96（d，1H，J=8.9 Hz），10.13（br，1H）．
実施例１１
３−クロロ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物１１）（収率59%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.63（s，3H），7.39（t，1H，J=7.7 Hz），7.59-7.65（m,2H），7.82（d，1H，J=7.7 Hz），8.07（s，1H），8.26（d，1H，J=7.7 Hz）．
実施例１２
３−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物１２）（収率90%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.64（s，3H），7.38（t，1H，J=7.3 Hz），7.59-7.65（m，2H），7.82（d，1H，J=7.3 Hz），8.22（s，1H），8.26（s，1H），9.83（br，1H）．
実施例１３
７−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物１３）（収率98%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），7.43（br，1H），7.66-7.77（m，4H），7.96（d，1H，J=8.2 Hz），8.10（s，1H），10.23（br，1H）．
実施例１４
４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）フルオレン−９−オン（化合物１４）（収率75%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.67（s，3H），7.36-7.42（m，2H），7.52-7.68（m,5H），10.24（br，1H）．
実施例１５
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物１５）（収率84%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.60（s，3H），4.32（br，1H），5.11（s，2H），6.53（d，1H，J=2.0 Hz），7.03（d，1H，J=8.3 Hz），7.54（t，1H，J=8.3 Hz），7.71（d，1H，J=2.0 Hz），8.46（d，1H，J=8.3 Hz），12.35（br，1H）．
実施例１６
８−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物１６）（収率55%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.60（s，3H），5.26（s，2H），7.15（d，1H，J=8.9 Hz），7.21（d，1H，J=5.0 Hz），7.35（dr，1H），7.93（d，1H，J=8.9 Hz），7.98（d，1H，J=5.0 Hz），8.42（s，1H），10.14（br，1H）．
実施例１7
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物１７）（収率65%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.78（s，3H），4.33（s，1H），5.29（s，2H），7.01（dd，1H，J=8.3，1.3 Hz），7.20（d，1H，J=5.3 Hz），7.53（t，1H，J=8.9 Hz），7.72（d，1H，J=5.3 Hz），8.39（dd，1H，J=8.3，1.3 Hz），12.30（br，1H）．
実施例１８
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物１８）（収率27%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），5.43（s，2H），7.54(s，2H)，7.59（br，1H），7.69（m，2H），8.09（d，1H，J=8.6 Hz），10.37（br，1H）．
実施例１９
６−ブロモ−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物１９）（収率36%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），4.19（br，1H），5.24（s，2H），7.01（d，1H，J=5.3 Hz），7.75（d，1H，J=5.3 Hz），7.78（d，1H，J=9.1 Hz），8.34（d，1H，J=9.1 Hz），11.94（br，1H）．
実施例２０
７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２０）（収率87%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81（s，3H），4.37（br，1H），5.30（s，2H），6.92（d，1H，J=8.3 Hz），7.31（t，1H，J=8.3 Hz），7.34-7.48（m，1H），7.53（t，1H，J=8.3 Hz），7.66（d，1H，J=8.3 Hz），8.40（d，1H，J=8.3 Hz），12.52（br，1H）．
実施例２１
７−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２１）（収率96%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），3.83（br，1H），5.32（s，2H），7.22（d，1H，J=8.6 Hz），7.26-7.34（m，1H），7.39-7.47（m，1H），7.51（s，1H），7.67（d，1H，J=8.6 Hz），8.21（d，1H，J=8.6 Hz），8.58（br，1H）．
実施例２２
３−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２２）（収率92%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81（s，3H），2.24（s，3H），4.46（br，1H），5.21（s，2H），7.34（d，1H，J=7.4 Hz），7.39（d，1H，J=8.6 Hz），7.45（t，1H，J=7.4 Hz），7.58（t，1H，J=7.4 Hz），7.87（d，1H，J=7.4 Hz），8.26（d，1H，J=8.6 Hz），12.57（br，1H）．
実施例２３
３−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２３）（収率30%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.80（s，3H），3.91（s，3H），4.50（br，1H），5.28（s，2H），7.13（d，1H，J=9.2 Hz），7.32（t，1H，J=7.6 Hz），7.47（t，1H，J=7.6 Hz），7.57（t，1H，J=7.6 Hz），7.85（d，1H，J=7.6 Hz），8.31（d，1H，J=9.2 Hz），12.52（br，1H）．
実施例２４
２−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２４）（収率10%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），2.19（s，3H），4.28（br，1H），5.24（s，2H），7.01（d，1H，J=8.3 Hz），7.25（d，1H，J=7.3 Hz），7.35（d，1H，J=8.3 Hz），7.44（t，1H，J=7.6 Hz），7.55（t，1H，J=7.6 Hz），7.95（d，1H，J=7.6 Hz），9.84（br，1H）．
実施例２５
２−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（化合物２５）（収率14%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.76（s，3H），2.28（s，3H），3.92（br，1H），5.17（s，2H），7.36（d，1H，J=7.5 Hz），7.47（t，1H，J=7.5 Hz），7.56（t，1H，J=7.5 Hz），7.91（d，1H，J=7.5 Hz），7.97（s，1H），8.09（s，1H），8.54（br，1H）．
実施例２６
６−メチル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物２６）（収率90%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.75（s，3H），2.32（s，3H），4.34（br，1H），5.17（s，2H），6.99（d，1H，J=5.1 Hz），7.42（d，1H，J=8.4 Hz），7.70（d，1H，J=5.1 Hz），8.25（d，1H，J=8.4 Hz），11.92（br，1H）．
実施例２７
６−メトキシ−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物２７）（収率95%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.75（s，3H），3.91（s，3H），5.19（s，2H），6.97（d，1H，J=5.0 Hz），7.15（d，1H，J=9.2 Hz），7.69（d，1H，J=5.0 Hz），8.27（d，1H，J=9.2 Hz），11.62（br，1H）．
実施例２８
８−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物２８）（収率87%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.75（s，3H），2.33（s，3H），4.34（br，1H），5.13（s，2H），6.94（d，1H，J=2.0 Hz），7.39（d，1H，J=2.0 Hz），7.41（d，1H，J=8.6 Hz），8.27（d，1H，J=8.6 Hz），11.81（br，1H）．
実施例２９
８−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物２９）（収率89%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.74（s，3H），3.93（s，3H），4.37（br，1H），5.17（s，2H），6.93（d，1H，J=2.0 Hz），7.15（d，1H，J=9.2 Hz），7.39（d，1H，J=2.0 Hz），8.30（d，1H，J=9.2 Hz），11.49（br，1H）．
実施例３０
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５，１１−ジヒドロピリド［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−５−オン（化合物３０）（収率47%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.65（s，3H），5.44（s，2H），7.22（d，1H，J=8.9 Hz），7.50（br，1H），7.68（dd，1H，J=7.9，5.0 Hz），7.97（dd，1H，J=8.9，3.0 Hz），8.32（dd，1H，J=7.9，2.0 Hz），8.63（d，1H，J=3.0 Hz），8.85（dd，1H，J=5.0，2.0 Hz），10.28（br，1H）．
実施例３１
７−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５，１１−ジヒドロピリド［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−５−オン（化合物３１）（収率87%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.70（s，3H），3.90（s，3H），4.05（br，1H），5.41（s，2H），7.04（d，1H，J=8.9 Hz），7.12（d，1H，J=8.9 Hz），7.44（dd，1H，J=7.9，4.8 Hz），8.31（dd，1H，J=7.9，1.6 Hz），8.69（dd，1H，J=4.8，1.6 Hz），8.75（br，1H）．
実施例３２
７−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５，１１−ジヒドロピリド［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−５−オン（化合物３２）（収率79%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.72（s，3H），2.23（s，3H），4.18（br，1H），5.38（s，2H），7.12（d，1H，J=8.2 Hz），7.36-7.44（m，2H），8.33（dd，1H，J=8.3，1.7 Hz），8.70（dd，1H，J=4.6，1.7 Hz），9.30（br，1H）．
実施例３３
（Ｓ）−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物３３）
参考例１１で得られる９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（0.840g，3.63mmol）および参考例２７で得られる（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（1.14g，7.26mmol）を用い、実施例１とほぼ同様の方法により、化合物３３を得た。（0.47g，35%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），4.28（br，1H），5.19（s，2H），7.00-7.04（m，2H），7.54（t，1H，J=8.4 Hz），7.72（d，1H，J=5.0 Hz），8.41（d，1H，J=8.4 Hz），12.24（br，1H）．
実施例３４
（Ｒ）−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物３４）（収率46%）
参考例１１で得られる９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（0.951g，4.11mmol）および参考例２８で得られる（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（1.17g，7.40mmol）を用い、実施例１とほぼ同様の方法により、化合物３４を得た（0.70g，46%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），4.28（br，1H），5.19（s，2H），7.00-7.04（m，2H），7.54（t，1H，J=8.4 Hz），7.72（d，1H，J=5.0 Hz），8.41（d，1H，J=8.4 Hz），12.24（br，1H）．
実施例３５
（Ｓ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物３５）（収率85%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.56（s，3H），4.27（br，1H），5.17（s，2H），6.97（d，1H，J=2.0 Hz），7.03（d，1H，J=8.3 Hz），7.39（d，1H，J=2.0 Hz），7.51（t，1H，J=8.3 Hz），8.42（d，1H，J=8.3 Hz），12.13（br，1H）．
実施例３６
（Ｒ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物３６）（収率74%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.57（s，3H），4.29（br，1H），5.17（s，2H），6.96（d，1H，J=2.0 Hz），7.04（d，1H，J=8.3 Hz），7.39（d，1H，J=2.0 Hz），7.52（t，1H，J=8.3 Hz），8.42（d，1H，J=8.3 Hz），12.12（br，1H）．
実施例３７
（Ｓ）−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物３７）（収率87%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.60（s，3H），5.31（s，2H），6.91（d，1H，J=2.0 Hz），7.50（br，1H），7.70-7.77（m，3H），7.95（d，1H，J=8.9 Hz），10.28（br，1H）．
実施例３８
（Ｒ）−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−４−オン（化合物３８）（収率56%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.60（s，3H），5.32（s，1H），6.92（d，1H，J=2.0 Hz），7.58（br，1H），7.69-7.76（m，3H），7.95（d，1H，J=8.6 Hz），10.30（br，1H）．
実施例３９
（Ｓ）−８−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物３９）（収率82%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），5.26（s，2H），7.17（d，1H，J=8.6 Hz），7.24（d，1H，J=5.0 Hz），7.41（br，1H），7.92（d，1H，J=8.6 Hz），8.04（d，1H，J=5.0 Hz），8.42（s，1H），10.19（br，1H）．
実施例４０
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−１１−オン（化合物４０）（収率62%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.56（s，3H），4.26（s，2H），7.30（d，1H，J=7.9 Hz），7.36（t，1H，J=7.9 Hz），7.40-7.59（m，3H），7.56（d，1H，J=7.9 Hz），7.66（br，1H），7.94（d，1H，J=7.9 Hz），8.31（d，1H，J=9.2 Hz），10.73（br，1H）．
実施例４１
３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−１１−オン（化合物４１）（収率60%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.58（s，3H），4.22（s，2H），7.36-7.40（m，2H），7.48-7.52（m，2H），7.72（d，1H，J=8.9 Hz），7.94（s，1H），8.11（d，1H，J=8.9 Hz），8.31（d，1H，J=9.2 Hz），10.73（br，1H）．
実施例４２
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物４２）（収率56%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.72（s，3H），3.97（s，2H），4.17（br，1H），6.87（d，1H，J=2.0 Hz），7.28（d，1H，J=2.0 Hz），7.43（t，1H，J=7.9 Hz），7.55（d，1H，J=7.9 Hz），8.32（d，1H，J=7.9 Hz），10.71（br，1H）．
実施例４３
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロフロ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物４３）（収率70%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.60（s，3H），3.61（br，1H），4.24（s，2H），6.88（d，1H，J=2.0 Hz），7.65（d，1H，J=2.0 Hz），7.87（d，1H，J=8.1 Hz），7.94（d，1H，J=8.1 Hz），8.19（s，1H），10.30（br，1H）．
実施例４４
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾチエピン−１０−オン（化合物４４）（収率62%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.72（s，3H），3.98（s，2H），4.22（br，1H），6.97（d，1H，J=5.0 Hz），7.43（t，1H，J=8.0 Hz），7.51（d，1H，J=8.0 Hz），7.62（d，1H，J=5.0 Hz），8.27（d，1H，J=8.0 Hz），10.62（br，1H）．
実施例４５
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾチエピン−１０−オン（化合物４５）（収率99%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.60（s，3H），4.19（s，2H），7.17（d，1H，J=5.0 Hz），7.55（br，1H），7.87（d，1H，J=8.9 Hz），7.95（d，1H，J=5.0 Hz），7.98（d，1H，J=8.9 Hz），8.17（s，1H），10.71（br，1H）．
実施例４６
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物４６）（収率53%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81（s，3H），4.46（br，1H），5.21（S，2H），7.34（d，2H，J=7.4 Hz），7.39（d，1H，J=8.6 Hz），7.45（t，1H，J=7.4 Hz），7.58（t，1H，J=7.4 Hz），7.87（d，1H，J=7.4 Hz），8.26（d，1H，J=8.6 Hz），12.57（br，1H）．
実施例４７
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物４７）（収率28%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），4.39（S，2H），7.35（d，1H，J=5.3 Hz），7.51（d，1H，J=5.3 Hz），7.56（s，1H），7.86（dd，1H，J=8.6，2.0 Hz），8.00（d，1H，J=8.6 Hz），8.14（d，1H，J=2.0 Hz），10.37（br，1H）．
実施例４８
５−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−１１−オン（化合物４８）（収率55%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.53（s，3H），4.56（d，1H，J=15.5 Hz），4.92（d，1H，J=15.5 Hz），7.43（d，1H，J=7.6 Hz），7.52（t，1H，J=7.6 Hz），7.63-7.76（m，3H），7.89-8.02（m，2H），10.38（br，1H）．
実施例４９
５−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−１１−オン（化合物４９）（収率60%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.62（s，3H），4.57（d，1H，J=13.5 Hz），4.98（d，1H，J=13.5 Hz），7.49-7.68（m，4H），8.00（d，1H，J=8.3 Hz），8.16（d，1H，J=8.3 Hz），8.49（s，1H），10.61（br，1H）．
実施例５０
９−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物５０）（収率64%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.55（s，3H），4.75（d，1H，J=15.8 Hz），4.93（d，1H，J=15.8 Hz），7.48（d，1H，J=5.3 Hz），7.60（d，1H，J=5.3 Hz），7.77（m，3H），8.19（d，1H，J=8.6 Hz），10.80（br，1H）．
実施例５１
９−オキソ−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［2,3-c］［1］ベンゾチエピン−４−オン（化合物５１）（収率62%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.61（s，3H），4.83（d，1H，J=14.8 Hz），4.96（d，1H，J=14.8 Hz），7.61（m，3H），7.97（d，1H，J=8.6 Hz），8.07（dd，1H，J=8.6，2.0 Hz），8.50（d，1H，J=2.0 Hz），10.67（br，1H）．
実施例５２
４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物５２）
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（0.370g，2.37mmol）をジメチルアセタミド（15ml）に溶解し、−５℃で塩化チオニル（0.206ml，2.83mmol）を加え、−５℃で２時間撹拌した。この反応液に、参考例１２〜１８とほぼ同様の方法により得られる４−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（0.210g，0.942mmol）およびトリエチルアミン（0.394ml，2.83mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、化合物52を得た（0.210g，61%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.73（s，3H），3.10-3.35（br，4H），4.26（br，1H），7.08（dd，1H，J=7.6，0.8 Hz），7.21-7.32（m，1H），7.32-7.41（m，1H），7.41-7.52（m，2H），8.03（dd，1H，J=7.9，1.7 Hz），8.16（dd，1H，J=8.2，0.8 Hz），10.28（br，1H）．
以下の実施例５３〜６８においては、４−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オンの代わりに相当する三環系芳香族アミンを用いる以外は、実施例５２とほぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
実施例５３
３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物５３）（収率83%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.74（s，3H），3.20（br，4H），4.01（br，1H），7.21-7.28（m，2H），7.30-7.38（m，1H），7.42-7.50（m，1H），7.89（d，1H，J=2.3 Hz），7.95-8.03（m，2H），8.43（br，1H）．
実施例５４
２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物５４）（収率54%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），3.20（br，4H），3.77（br，1H），7.23（dd，1H，J=7.3，1.0 Hz），7.31-7.50（m，3H），7.70（d，1H，J=2.3 Hz），8.02（dd，1H，J=7.9，1.7 Hz），8.10（d，1H，J=8.6 Hz），8.51（br，1H）．
実施例５５
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（化合物５５）（収率80%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.75（s，3H），3.04-3.22（m，4H），4.39（br，1H），6.96（d，1H，J=5.2 Hz），7.11（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），7.48（t，1H，J=8.0 Hz），7.63（d，1H，J=5.2 Hz），8.38（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），11.50（br，1H）．
実施例５６
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（化合物５６）（収率75%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），3.06-3.21（m，4H），3.71（br，1H），6.96（d，1H，J=5.0 Hz），7.37（dd，1H，J=8.6，2.2 Hz），7.58（d，1H，J=5.0 Hz），7.77（d，1H，J=2.2 Hz），8.04（d，1H，J=8.6 Hz），8.52（br，1H）．
実施例５７
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−４−オン（化合物５７）（収率76%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.74（s，3H），3.19-3.30（m，4H），4.34（br，1H），7.07（d，1H，J=5.3 Hz），7.09（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），7.45（t，1H，J=8.0 Hz），7.57（d，1H，J=5.3 Hz），8.31（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），11.09（br，1H）．
実施例５８
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］フラン−４−オン（化合物５８）（収率65%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），3.09-3.21（m，4H），3.98（br，1H），6.91（d，1H，J=2.0 Hz），7.30（d，1H，J=2.0 Hz），7.37（dd，1H，J=8.4，2.1 Hz），7.76（d，1H，J=2.1 Hz），7.95（d，1H，J=8.4 Hz），8.55（br，1H）．
実施例５９
８−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オン（化合物５９）（収率25%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.76（s，3H），3.21-3.28（m，2H），3.42-3.49（m，2H），5.00（br，1H），7.33（dd，1H，J=7.9，4.9 Hz）， 7.45（dd，1H，J=8.6，2.0 Hz），7.72（d，1H，J=2.0 Hz），8.05（d，1H，J=8.6 Hz），8.42（dd，1H，J=7.9，1.7 Hz），8.63（dd，1H，J=4.9，1.7 Hz），8.74（br，1H）．
実施例６０
４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物６０）（収率87%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.82（s，3H），4.35（br，1H），7.09（s，2H），7.39（dd，1H，J=7.9，1.2 Hz），7.46-7.69（m，4H），7.95（dd，1H，J=7.6，1.2 Hz），8.45（dd，1H，J=8.2，1.2 Hz），11.07（br，1H）．
実施例６１
３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物６１）（収率47%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），3.95（br，1H），7.06（s，2H），7.55-7.65（m，3H），7.66-7.73（m，1H），8.12（d，1H，J=2.3 Hz），8.23-8.31（m，2H），8.66（br，1H）．
実施例６２
２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（化合物６２）（収率91%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.79（s，3H），3.65（br，1H），7.02（d，1H，J=12.2 Hz），7.09（d，1H，J=12.2 Hz），7.54-7.62（m，1H），7.64-7.71（m，1H），8.01（d，1H，J=2.0 Hz），8.24-8.32（m，2H），8.59（br，1H）．
実施例６３
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（化合物６３）（収率88%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.85（s，3H），4.50（br，1H），7.20-7.38（m，3H），7.57（dd，1H，J=8.2，1.0 Hz），7.77（t，1H，J=8.2 Hz），7.83（d，1H，J=5.3 Hz），8.97（dd，1H，J=8.2，1.0 Hz），13.84（br，1H）．
実施例６４
８−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（化合物６４）（収率95%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.69（s，3H），7.49（d，1H，J=11.9 Hz），7.55（d，1H，J=11.9 Hz），7.66（d，1H，J=5.3 Hz），8.03（d，1H，J=8.6 Hz），8.26（d，1H，J=5.3 Hz），8.31（dd，1H，J=8.6，2.1 Hz）9.17（d，1H，J=2.1 Hz），10.59（br，1H）．
実施例６５
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（化合物６５）（収率84%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.69（s，3H），7.43（d，1H，J=11.6 Hz），7.55（d，1H，J=11.6 Hz），7.67（d，1H，J=5.3 Hz），7.71（br，1H），8.11-8.27（m，2H），8.47（d，1H，J=2.0 Hz），8.67（d，1H，J=9.3 Hz），10.58（br，1H）．
実施例６６
５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−４−オン（化合物６６）（収率90%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.83（s，3H），4.48（br，1H），7.18（d，1H，J=11.9 Hz），7.26（d，1H，J=11.9 Hz），7.44（d，1H，J=5.4 Hz），7.51（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），7.71（t，1H，J=7.9 Hz），7.83（d，1H，J=5.4 Hz），8.75（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），12.83（br，1H）．
実施例６７
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］フラン−１０−オン（化合物６７）（収率81%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.87（s，3H），4.56（br，1H），6.84（d，1H，J=1.8 Hz），7.17（d，1H，J=11.5 Hz），7.43（d，1H，J=11.5 Hz），7.61（dd，1H，J=8.1，1.3 Hz），7.80（t，1H，J=8.1 Hz），7.91（d，1H，J=1.8 Hz），9.05（dd，1H，J=8.1，1.3 Hz），14.23（br，1H）．
実施例６８
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］フラン−１０−オン（化合物６８）（収率85%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.63（s，3H），7.12（d，1H，J=1.8 Hz），7.32（d，1H，J=11.8 Hz），7.41（d，1H，J=11.8 Hz），7.63（br，1H），8.17（dd，1H，J=8.9， 2.0 Hz），8.25（d，1H，J=1.8 Hz），8.41（d，1H，J=2.0 Hz），8.71（d，1H，J=8.9 Hz），10.47（br，1H）．
実施例６９
８−クロロ−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物６９）（収率95%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.63（s，3H），5.35（s，2H），7.25（d，1H，J=5.0 Hz），8.07（d，1H，J=5.0 Hz），8.11（s，1H），8.13（s，1H），8.15（s，1H），9.85（br，1H）．
実施例７０
７−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（化合物７０）（収率51%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.59（s，3H），2.22（s，3H），5.29（s，2H），7.12（s，1H），7.25（d，1H，J=5.0 Hz），7.42（br，1H），7.94(s,1H)，8.06（d，1H，J=5.0 Hz），9.75（br，1H）．
実施例７１
７−メチル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５，１１−ジヒドロピリド［2,3-c］［1］ベンゾオキセピン−５−オン（化合物７１）（収率64%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），2.40（s，3H），5.48（s，2H），5.59（br，1H），7.53（dd，1H，J=7.9，4.9 Hz），7.81（d，1H，J=2.3 Hz），8.37（dd，1H，J=7.9，1.7 Hz），8.57（d，1H，J=2.3 Hz），8.72（dd，1H，J=4.9，1.7 Hz），9.30（br，1H）．
実施例７２
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］フラン−１０−オン（化合物７２）（収率63%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），2.87-2.96（m，2H），3.13-3.22（m，2H），4.34（br，1H），6.46（d，1H，J=1.7 Hz），7.10（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），7.48（t，1H，J=8.0 Hz），7.64（d，1H，J=1.7 Hz），8.48（dd，1H，J=8.0，1.0 Hz），11.94（br，1H）．
実施例７３
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］フラン−１０−オン（化合物７３）（収率88%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），2.89-2.98（m，2H），3.12-3.20（m，2H），4.04（br，1H），6.44（d，1H，J=1.7 Hz），7.37（dd，1H，J=8.6， 2.0 Hz），7.61（d，1H，J=1.7 Hz），7.79（d，1H，J=2.0 Hz），8.10（d，1H，J=8.6 Hz），8.60（br，1H）．
実施例７４
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オン（化合物７４）（収率70%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77（s，3H），7.27（d，1H，J=12.5 Hz），7.36（d，1H，J=12.5 Hz），7.49（dd，1H，J=7.9，4.6 Hz），7.65（d，1H，J=8.3 Hz），8.22（d，1H，J=2.4 Hz），8.27（dd，1H，J=8.3，2.4 Hz），8.56（dd，1H，J=7.9，1.6 Hz），8.69（br，1H），8.91（dd，1H，J=4.6，1.6 Hz）．
実施例７５
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オン（化合物７５）（収率65%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.88（s，3H），7.40（d，1H，J=12.7 Hz），7.49（d，1H，J=12.7 Hz），7.57（dd，1H，J=8.3，5.0 Hz），7.65（t，1H，J=7.9 Hz），7.98（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），8.24（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），8.42（dd，1H，J=8.3，1.7 Hz），8.84（dd，1H，J=5.0，1.7 Hz），9.07（br，1H）．
実施例７６
７−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オン（化合物７６）（収率40%）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.58（s，3H），3.13-3.27（m，2H），3.30-3.44（m，2H），7.35（d，1H，J=8.3 Hz），7.45（br，1H），7.46（dd，1H，J=7.9，4.6 Hz），7.85（dd，1H，J=8.3，2.4 Hz），8.28（d，1H，J=2.4 Hz），8.29（dd，1H，J=7.9，1.6 Hz），8.67（dd，1H，J=4.6，1.6 Hz），10.16（br，1H）．
実施例７７
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オン（化合物７７）（収率45%）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.80（s，3H），3.15-3.26（m，2H），3.44-3.54（m，2H），7.35-7.45（m，2H），7.78（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），8.04（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），8.29（dd，1H，J=7.9，1.7 Hz），8.60（dd，1H，J=5.0，1.7 Hz），8.84（br，1H）．
参考例１
２−（３−アセトアミドフェノキシメチル）安息香酸メチルエステル
３−アセトアミドフェノール（1.0g，6.6mmol）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液に炭酸セシウム（1.3g，3.9mmol）を加え、室温で３０分撹拌した後、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（1.8g，7.9mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、２−（３−アセトアミドフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを白色固体として得た（1.21g，61%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.16（s，3H），3.90（s，3H），5.47（s，2H），6.73（d，1H，J=7.8 Hz），7.09（d，1H，J=7.8 Hz），7.07-7.26（m，1H），7.34（s，1H），7.38（d，1H，J=7.8 Hz），7.55（t，1H，J=7.8 Hz），7.73（d，1H，J=7.8 Hz），8.15（d，1H，J=7.8 Hz）．
参考例２
２−（３−アセトアミドフェノキシメチル）安息香酸
参考例１で得られたメチルエステル（1.0g，3.4mmol）をメタノール（25ml）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（25ml）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下留去し、濃塩酸でpHを３とした。析出した白色固体を水でよく洗浄し、乾燥することにより、２−（３−アセトアミドフェノキシメチル）安息香酸を得た（0.87g，90%）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.02（s，3H），5.42（s，2H），6.64（d，1H，J=7.8 Hz），7.13-7.22（m，2H），7.31（s，1H），7.43（t，1H，J=7.8 Hz），7.56-7.65（m，2H），7.94（d，1H，J=7.8 Hz），9.92（br，1H），13.02（br，1H）．
参考例３
１−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン［1］
３−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン［2］
参考例２で得られたカルボン酸（1.6g，5.6mmol）をジクロロメタン（20ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（0.95ml，6.7mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を再び氷冷した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート（0.5当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100/1）で分離・精製することにより、１−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン［1］（0.31g，21%）および３−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン［2］（0.28g，19%）をそれぞれ得た。
［1］1H-NMR（CDCl3）δ：2.28（s，3H），5.15（s，2H），6.79（d，1H，J=7.8 Hz），7.32（d，1H，J=7.8 Hz），7.45-7.58（m，3H），7.84（d，1H，J=7.8 Hz），8.41（d，1H，J=7.8 Hz）.
［2］1H-NMR（CDCl3）δ：2.20（s，3H），5.19（s，2H），7.10（d，1H，J=8.0 Hz），7.36（d，1H，J=8.0 Hz），7.49-7.58（m，3H），7.91（d，1H，J=8.0 Hz），8.21（d，1H，J=8.0 Hz）．
参考例４
１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン
参考例３で得られた１−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（0.25g，0.94mmol）を、濃塩酸（10ml）中、２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチル（25ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮することにより、１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンを黄色固体として得た（0.17g，81%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.12（s，2H），6.11（d，1H，J=8.1 Hz），6.47（d，1H，J=8.1 Hz），7.12（t，1H，J=8.1 Hz），7.42-7.55（m，3H），7.73（d，1H，J=8.1 Hz）.
参考例５
３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン
１−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンの代わりに参考例３で得られた３−アセトアミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンを用い、参考例４とほぼ同様の方法により、３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンを白色固体として得た（収率95%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.85（br，2H），5.05（s，2H），6.11（s，1H），6.31（d，1H，J=7.9 Hz），7.23（d，1H，J=7.9 Hz），7.33-7.45（m，2H），7.85（d，1H，J=7.9 Hz），8.04（d，1H，J=7.9 Hz）.
参考例６
２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（8.3ml）に、アルゴンガス雰囲気下、ジフェニルリン酸アジド（1.1ml，5.11mmol）、２−カルボキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オン（特開平2-91040）（1.0g，3.9mmol）およびトリエチルアミン（0.71ml，5.11mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液を放冷後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンを白色固体として得た（0.51g，41%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.49（s，9H），5.23（s，2H），7.21-7.26（m，2H），7.48-7.54（m，2H），7.60-7.65（m，1H），7.80（d，1H，J=8.2 Hz），8.02（d，1H，J=8.2 Hz），9.80（br，1H).
得られた白色固体（0.41g）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−１１−オンを白色固体として得た。このものは、精製することなく化合物３の合成に供した。
参考例７
３−（３−アセトアミドフェノキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
３−アセトアミドフェノール（4.79g，31.7mmol）のジメチルホルムアミド（50ml）溶液に炭酸セシウム（5.67g，17.4mmol）を加え、室温で３０分撹拌した後、３−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（8.94g，38.0mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、３−（３−アセトアミドフェノキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（7.27g，75%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.17（s，3H），3.94（s，3H），5.45（s，2H），6.72（d，1H，J=8.1 Hz），7.07（d，1H，J=8.1 Hz），7.18-7.24（m，2H），7.29（d，1H，J=5.1 Hz），7.48（d，1H，J=5.1 Hz).
参考例８
３−（３−アセトアミドフェノキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸
参考例７で得られたメチルエステル（6.27g，20.5mmol）をメタノール（100ml）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50ml）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下留去し、濃塩酸でpHを３とした。析出した白色固体を水でよく洗浄し、乾燥することにより、３−（３−アセトアミドフェノキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸を得た（4.33g，73%）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.02（s，3H），5.38（s，2H），6.62（d，1H，J=8.1 Hz），7.13-7.20（m，2H），7.23（d，1H，J=5.1 Hz），7.31（s，1H），7.78（d，1H，J=5.1 Hz).
参考例９
７−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン［1］
９−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン［2］
参考例８で得られたカルボン酸（2.20g，7.55mmol）をジクロロメタン（20ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（1.28ml，9.66mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を再び氷冷した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート（0.5当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100/1）で分離・精製することにより、７−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン［1］（0.42g，21%）および９−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン［2］（0.28g，14%）をそれぞれ得た。
［1］1H-NMR（CDCl3）δ：2.10（s，3H），5.27（s，2H），7.22（d，1H，J=5.3 Hz），7.36（d，1H，J=8.6 Hz），7.58（s，1H），7.97-8.00（m，2H），10.33（br，1H).
［2］1H-NMR（CDCl3）δ：2.23（s，3H），5.16（s，2H），6.92（d，1H，J=8.2 Hz），6.98（d，1H，J=5.1 Hz），7.47（t，1H，J=8.2 Hz），7.69（d，1H，J=5.1 Hz），8.40（d，1H，J=8.2 Hz），11.28（br，1H).
参考例１０
７−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン
参考例９で得られた７−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（0.41g，1.51mmol）を、濃塩酸（15ml）中、２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチル（25ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮することにより、７−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オンを黄色固体として得た（0.28g，78%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.22（br，2H），5.14（s，2H），6.31（s，1H），6.48（d，1H，J=8.6 Hz），6.99（d，1H，J=5.0 Hz），7.57（d，1H，J=5.0Hz），8.08（d，1H，J=8.6 Hz）.
参考例１１
９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン
７−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オンの代わりに参考例９で得られた９−アセトアミド−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オン（0.28g，1.02mmol）を用い、参考例１０とほぼ同様の方法により、９−アミノ−４，１０−ジヒドロチエノ［3,2-c］［1］ベンゾオキセピン−１０−オンを白色固体として得た（0.24g，99%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.11（s，2H），6.36（br，2H），6.41（d，1H，J=7.9 Hz），6.47（d，1H，J=7.9 Hz），6.95（d，1H，J=5.0Hz），7.17（t，1H，J=7.9 Hz），7.58（d，1H，J=5.0 Hz）.
参考例１２
２−メトキシカルボニルチオフェン−３−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド
３−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（7.31g，31.1mmol）のトルエン溶液（90ml）に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（7.92g，30.2mmol）を加え、室温まで昇温し、２日間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、２−メトキシカルボニルチオフェン−３−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを得た（10.57g，70.4%）。このものは、精製することなく参考例１３の反応に供した。
参考例１３
（Ｅ）−３−（３−ニトロスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル［1］
（Ｚ）−３−（３−ニトロスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル［2］
参考例１２で得られたホスホニウム塩（2.26g，4.54mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（0.131g，5.45mmol）を加え、室温で３時間撹拌した後、０℃で３−ニトロベンズアルデヒド（0.527g，3.49mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）で分離・精製することにより、［1］（0.48g，47.5%）および［2］（0.37g，36.6%）をそれぞれ得た。
［1］1H-NMR（CDCl3）δ：3.93（s，3H），7.14（d，1H，J=16.5 Hz），7.46（d，1H，J=5.4 Hz），7.49（d，1H，J=5.4 Hz），7.54（t，1H，J=8.2 Hz），7.90（d，1H，J=8.2 Hz），8.09-8.16（m，1H），8.25（d，1H，J=16.5 Hz），8.32-8.37（m，1H）.
［2］1H-NMR（CDCl3）δ：3.91（s，3H），6.68（d，1H，J=5.1 Hz），6.76（d，1H，J=12.2 Hz），7.24（d，1H，J=12.2 Hz），7.30（d，1H，J=5.1 Hz），7.33-7.43（m，2H），8.00-8.10（m，2H）.
参考例１４
３−（３−トリメチルアセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
参考例１３で得られた（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物（2.56g，8.84mmol）をエタノール（50ml）と水（5ml）の混合溶媒に懸濁し、還元鉄（2.50g）および塩化鉄（３価）（0.250g）を加え、加熱還流下に２０分撹拌した。反応終了後、固形物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（pH=9）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、３−（３−アミノスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを粗精製物として得た。これを精製することなくジクロロメタン（50ml）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（1.79g，17.7mmol）およびトリメチルアセチルクロリド（2.13g，17.7mmol）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。得られた反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）で精製することにより、３−（３−トリメチルアセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルをE/Z混合物として得た。このものは、これ以上精製することなく参考例１５の反応に供した。
参考例１５
３−［２−（３−トリメチルアセトアミドフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
参考例14で得られたアミドのE/Z混合物をエタノール（30ml）および酢酸（10ml）の混合溶媒に溶解し、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム／炭素（50%含水、1.5g）を加え、水素置換し、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、固形物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンでトリチュレートすることにより、３−［２−（３−トリメチルアセトアミドフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを得た（2.55g，3工程，83.5%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.32（s，9H），2.84-2.93（m，2H），3.25-3.34（m，2H），3.87（s，3H），6.89（d，1H，J=5.0 Hz），6.96（br d，1H，J=7.6 Hz），7.23（t，1H，J=7.6 Hz），7.30（br，1H），7.31-7.48（m，3H）.
参考例１６
３−［２−（３−トリメチルアセトアミドフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボン酸
参考例１５で得られたメチルエステル（2.40g，6.95mmol）をメタノール（20ml）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え、１５０分加熱還流した。反応終了後、メタノールを減圧下留去し、２Ｎ塩酸でpH3とした。酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、３−［２−（３−トリメチルアセトアミドフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボン酸を得た（2.06g，89.5%）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.28（s，9H），2.83-2.92（m，2H），3.23-3.32（m，2H），6.97（br d，1H，J=7.8 Hz），7.15（d，1H，J=5.0 Hz），7.25（t，1H，J=7.8 Hz），7.55（br d，1H，J=7.8 Hz），7.60（br，1H），7.78（d，1H，J=5.0 Hz），9.91（br，1H），13.00（br.1H）.
参考例１７
７−トリメチルアセトアミド−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン［1］
９−トリメチルアセトアミド−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン［2］
参考例１６で得られたカルボン酸（1.90g，5.73mmol）をジクロロメタン（10ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（1.46ml，10.3mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌した。この反応液を再び氷冷した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート（0.7当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸にあけ、室温で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）で分離・精製することにより、［1］（0.56g，31.2%）および［2］（0.24g，13.4%）をそれぞれ得た。
［1］1H-NMR（CDCl3）δ：1.34（s，9H），3.03-3.20（m，4H），6.94（d，1H，J=5.0 Hz），7.28（dd，1H，J=8.6，2.3 Hz），7.47（br，1H），7.56（d，1H，J=5.0 Hz），7.80（d，1H，J=2.3 Hz），8.02（d，1H，J=8.6 Hz）.
［2］1H-NMR（CDCl3）δ：1.32（s，9H），3.00-3.20（m，4H），6.93（d，1H，J=5.3 Hz），6.97（dd，1H，J=8.0，0.9 Hz），7.40（t，1H，J=8.0 Hz），7.57（d，1H，J=5.3 Hz），8.40（dd，1H，J=8.0，0.9 Hz），10.86（br，1H）.
参考例１８
７−アミノ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン
参考例１７で得られた７−トリメチルアセトアミド−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン（0.40g，1.28mmol）をエタノール（10ml）に懸濁し、６Ｎ塩酸（5ml）を加え、６時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを減圧下留去し、水酸化ナトリウム水溶液でpH10とした。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮することにより、７−アミノ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを得た（0.29g，98.8%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.06（br，4H），6.48（d，1H，J=2.3 Hz），6.62（dd，1H，J=8.6，2.3 Hz），6.92（d，1H，J=5.1 Hz），7.51（d，1H，J=5.1 Hz），7.96（d，1H，J=8.6 Hz）.
参考例１９
９−アミノ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン
参考例１７で得られた９−トリメチルアセトアミド−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを用い、参考例１８とほぼ同様の方法により、９−アミノ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを得た（99.9%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.00-3.18（m，4H），6.52（d，1H，J=7.8 Hz），6.61（d，1H，J=7.8 Hz），6.91（d，1H，J=5.1 Hz），7.14（t，1H，J=7.8 Hz），7.51（d，1H，J=5.1 Hz）.
参考例２０
（Ｚ）−３−（３−アセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
参考例１３で得られた（Ｚ）−３−（３−ニトロスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（3.51g，12.1mmol）を用い、またトリメチルアセチルクロリドの代わりに無水酢酸（3.43ml，36.3mmol）を用い、参考例１４とほぼ同様の方法により、（Ｚ）−３−（３−アセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを得た（3.33g，2工程，91.3%）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.06（s，3H），3.88（s，3H），6.77（d，1H，J=5.3 Hz），6.82（d，1H，J=12.3 Hz），6.88（br d，1H，J=8.0 Hz），7.09（d，1H，J=12.3 Hz），7.26（t，1H，J=8.0 Hz），7.48（br，1H），7.57（br d，1H，J=8.0 Hz），7.74（d，1H，J=5.3 Hz），9.96（br，1H）.
参考例２１
（Ｚ）−３−（３−アセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸
参考例２０で得られたメチルエステル（3.33g，11.1mmol）を用い、参考例16とほぼ同様の方法により、（Ｚ）−３−（３−アセトアミドスチリル）−２−チオフェンカルボン酸を得た（2.95g，92.9%）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.05（s，3H），6.74（d，1H，J=5.1 Hz），6.77（d，1H，J=11.9 Hz），6.88（br d，1H，J=7.8 Hz），7.12（d，1H，J=11.9 Hz），7.25（t，1H，J=7.8 Hz），7.47（br，1H），7.57（br d，1H，J=7.8 Hz），7.66（d，1H，J=5.1 Hz），9.96（br，1H）.
参考例２２
７−アセトアミド−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン［1］
９−アセトアミド−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン［2］
参考例２１で得られたカルボン酸（2.80g，9.75mmol）を用い、参考例１７とほぼ同様の方法により、［1］（0.94g，42.9%）および［2］（0.78g，29.7%）をそれぞれ得た。
［1］1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.21（s，3H），7.41（d，1H，J=11.5 Hz），7.51（d，1H，J=11.5 Hz），7.66（d，1H，J=4.9 Hz），7.99（dd，1H，J=9.0，2.0 Hz），8.23（d，1H，J=4.9 Hz），8.25（d，1H，J=2.0 Hz），8.67（d，1H，J=9.0 Hz），10.59（d，1H，J=8.6 Hz）.
［2］1H-NMRCDCl3δ：2.31（s，3H），7.21（d，1H，J=12.0 Hz），7.30（d，1H，J=12.0 Hz），7.31（d，1H，J=5.3 Hz），7.45（dd，1H，J=8.3，0.7 Hz），7.71（t，1H，J=8.3 Hz），7.79（d，1H，J=5.3 Hz），8.99（dd，1H，J=8.3 Hz），12.87（br，1H）.
参考例２３
７−アミノ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン
参考例２２で得られた７−アセトアミド−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを用い、参考例１８とほぼ同様の方法により、７−アミノ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを得た（87.2%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：6.86（d，1H，J=2.3 Hz），6.99（dd，1H，J=8.9，2.3 Hz），7.08（d，1H，J=11.6 Hz），7.19（d，1H，J=11.6 Hz），7.30（d，1H，J=5.3 Hz），7.69（d，1H，J=5.3 Hz），8.71（d，1H，J=8.9 Hz）.
参考例２４
９−アミノ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オン
参考例２２で得られた９−アセトアミド−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを用い、参考例１８とほぼ同様の方法により、９−アミノ−１０Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］チオフェン−１０−オンを得た（99.9%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：6.84（dd，1H，J=7.9，1.3 Hz），6.92（br d，1H，J=7.9 Hz），6.97（d，1H，J=11.7 Hz），7.10（d，1H，J=11.7 Hz），7.20（d，1H，J=5.1 Hz），7.38（t，1H，J=7.9 Hz），7.66（d，1H，J=5.1 Hz）.
参考例２５
２−アセトアミド−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン
参考例１２〜１７とほぼ同様の方法により得られる２−アセトアミド−１０，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（2.60g，9.80mmol）を四塩化炭素（45ml）とクロロホルム（25ml）の混合溶媒に溶解し、NBS（1.92g，10.8mmol）およびAIBN（0.6g）を加え、５時間加熱還流した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を濾別し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（100ml）に溶解し、DBU（2.60ml）を加え、60℃で２時間撹拌した。反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、２−アセトアミド−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（0.97g，37.6%）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.18（s，3H），7.18（d，1H，J=12.2 Hz），7.28（d，1H，J=12.2 Hz），7.63-7.74（m，1H），7.77-7.86（m，3H），8.02（d，1H，J=2.0 Hz），8.13-8.22（m，2H），10.47（br，1H）.
参考例２６
２−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン
参考例２５で得られた２−アセトアミド−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オン（0.70g，2.66mmol）を用い、参考例１８とほぼ同様の方法により、２−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オンを得た（0.59g，99.9%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.13（br，2H），6.71（d，1H，J=2.7 Hz），6.83（dd，1H，J=8.6，2.7 Hz），6.89（d，1H，J=12.2 Hz），7.00（d，1H，J=12.2 Hz），7.48-7.65（m，3H），8.19（d，1H，J=8.6 Hz），8.24-8.34（m，1H）.
参考例２７
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（13.0g，82.3mmol）のエタノール溶液（60ml）に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（9.97g，82.3mmol）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。その後、減圧下濃縮することにより、白色結晶の塩を得た。この塩を用い、10%ブタノール／トルエン溶液（60ml）から再結晶を６回繰り返すことにより、S-体の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のフェニルエチルアミン塩｛（S，S）塩｝（3.85g，13.8mmol，97%e.e.）を得た。なお、光学純度は、1H-NMRで決定した。得られた｛（S，S）塩｝を２Ｎ塩酸に溶解し、ジエチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮することにより、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を白色結晶として得た（2.13g，13.5mmol）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.65（s，3H）.
融点：102-104℃
参考例２８
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを用い、参考例２７とほぼ同様の方法により、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.65（s，3H）.
融点：101-105℃
産業上の利用可能性
本発明によれば、尿失禁治療薬として有用な三環性化合物を提供することができる。