(57)【要約】一般式：2002098863.tif 000010［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は、アリール基、ベンゾジオキサニル基、または低級アルキル、トリチルもしくはオキソで置換されていてもよい５〜６員の窒素含有単環式不飽和複素環式基であり、Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基であり、Ａは、式：−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［ここで、ｍは１〜３の整数である］で表される基である］で表される縮合イミダゾール誘導体およびその塩により上記課題が解決される。
2002098863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
2002098863.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ２は、アリール基、ベンゾジオキサニル基、または低級アルキル、トリチルもしくはオキソで置換されていてもよい５〜６員の窒素含有単環式不飽和複素環式基であり、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ａは、式：−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［ここで、ｍは１〜３の整数である］で表される基である］
で表される縮合イミダゾール誘導体およびその塩。
【請求項２】
窒素含有単環式不飽和複素環式基が、窒素原子を１または２個含有する単環式不飽和複素環式基である請求項１に記載の縮合イミダゾール誘導体およびその塩。
【請求項３】
単環式不飽和複素環式基が、イミダゾリル基、ピリジル基またはピリダニル基である請求項２に記載の縮合イミダゾール誘導体およびその塩。
【請求項４】
Ａが、式：−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−で表される基である請求項１〜３のいずれか１つに記載の縮合イミダゾール誘導体およびその塩。
【請求項５】
Ａが、式：−Ｏ−（ＣＨ２）２−で表される基であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がアリール基である請求項４に記載の縮合イミダゾール誘導体およびその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の縮合イミダゾール誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、肥満病、摂食障害、糖尿病、高脂血症、高血圧症および／または動脈硬化症の予防または治療用の薬剤である請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、縮合イミダゾール誘導体に関し、より詳細には、ニューロペプチドＹ拮抗作用を有する縮合イミダゾール誘導体に関する。
背景技術
ニューロペプチドＹ（以下、「ＮＰＹ」という）は、中枢および末梢神経系に広く分布しており、種々の疾患の調節において重要な役割を果たす神経伝達物質であることが知られている。
最近、多種のＮＰＹレセプターが存在し、異なった生理的および薬理的活性を示すことが明らかになっている。例えば、新たなＮＰＹレセプターのサブタイプとして特徴付けられ、クローン化されたもののひとつにＹ５レセプターがある。
Ｙ５レセプターに関連する疾患として、例えば、肥満病や摂食障害等が証明されており、このレセプターのサブタイプの拮抗剤として機能する化合物が、例えばＷＯ９７／１９６８２号公報およびＷＯ９９／０１１２８号公報に開示されている。
したがって、Ｙ５レセプターのサブタイプの拮抗剤として機能する化合物のさらなる開発は、肥満病や摂食障害のような疾患の治療、ひいてはこれらの疾患に起因する糖尿病、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症等の予防または治療に役立つものと考えられる。
発明の開示
本発明によれば、一般式：
2002098863.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ２は、アリール基、ベンゾジオキサニル基、または低級アルキル、トリチルもしくはオキソで置換されていてもよい５〜６員の窒素含有単環式不飽和複素環式基であり、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ａは、式：−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−
［ここで、ｍは１〜３の整数である］
で表される基である］
で表される縮合イミダゾール誘導体およびその塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ｉ）の縮合イミダゾール誘導体における種々の定義について、以下に詳細に説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素または塩素が好ましい。
低級アルキル基および低級アルコキシ基における低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルのような１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のものが挙げられ、好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルの１〜４の炭素原子を有するものである。さらに好ましいのは、メチルまたはエチルである。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシのような１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のものが挙げられ、好ましいのは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ等の１〜４の炭素原子を有するものである。さらに好ましいのは、メトキシまたはエトキシである。
Ｒ１基は、式（Ｉ）のベンゼン環のいずれの位置に存在してもよく、例えば以下のような位置に存在することができる。
2002098863.tif 000004
のような位置に置換するのが好ましい。
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。好ましいのは、フェニルである。
５〜６員の窒素含有単環式不飽和複素環式基としては、窒素原子を１〜４個含有するもの、例えば、ピロリルまたはピリジルのような窒素原子を１個含有するもの、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルのような窒素原子を２個有するもの、トリアゾリルのような窒素原子を３個有するもの、およびテトラゾリルのような窒素原子を４個有するものが挙げられる。これらのうち、好ましくは窒素原子を１または２個含有する窒素含有単環式不飽和複素環式基が、さらに好ましくはイミダゾリル、ピリジルおよびピリダジニルが挙げられる。これらの窒素含有単環式不飽和複素環式基は、低級アルキル基、トリチル基および／またはオキソ基で置換されていてもよい。
好ましくは、本発明の縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）は、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ２が、アリール基、ベンゾジオキサニル基、または低級アルキル、トリチルもしくはオキソで置換されていてもよい５〜６員の窒素含有単環式不飽和複素環式基であり、
Ｒ３が、水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ａが、式：−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−で表される基である式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましくは、本発明の縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）は、
Ａが式：−Ｏ−（ＣＨ２）２−で表される基であるとき、Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がアリール基であり、Ｒ３が水素原子またはヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物である。
縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）の塩としては、医薬的に許容される塩、例えば、塩化水素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸との塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）の互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。分子内二重結合の移動に因る互変異性体の１つの異性体を式（Ｉ）に示したが、他の互変異性体も式（Ｉ）に示す縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）に含まれる。
本発明の縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）およびその塩は以下の方法により製造することができる。
製法１：
2002098863.tif 000005
製法２：
2002098863.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは先に定義したとおりである］
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩に、アルデヒド（ＩＩＩ）を反応させることにより得られる。
この反応は、通常、溶媒中で酢酸アンモニウムや塩化アンモニウムのようなアンモニア源となり得る塩の存在下に、室温〜１２０℃程度の加熱下に行われる。溶媒としては、水、ジオキサン、メタノール、エタノールのようなアルコールあるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
化合物（Ｉｂ）またはその塩は化合物（Ｉａ）またはその塩に三塩化リンや三塩化チタンなどの還元剤と反応させるか、又はＰｄ−Ｃを触媒とする接触還元あるいは触媒量のＰｄ−Ｃとギ酸アンモニウムで処理することにより得られる。
化合物（Ｉａ）またはその塩と三塩化リンとの反応は、化合物（Ｉａ）またはその塩に対して１〜２．５当量の三塩化リンを溶媒中、室温で２〜１５時間程度反応させることにより行われる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。
Ｐｄ−Ｃを触媒とする接触還元は常圧または加圧下（３気圧以下）に１日〜３日を要して行われ、Ｐｄ−Ｃとギ酸アンモニウムでの還元反応は、通常、溶媒中、室温〜還流加熱下に１〜５日程で行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノール等の反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。
三塩化リンによる還元反応で副生成物として生成することもある不飽和化合物（Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を含む）は、接触還元あるいはＰｄ−Ｃとギ酸アンモニウムで処理することにより目的物（Ｉｂ）またはその塩へ変換することができる。
製法１の出発原料として用いられる化合物（ＩＩ）またはその塩は、次の方法に従って製造することができる。
2002098863.tif 000007
［上記式中、Ｒ１およびＡは先に定義したとおりであり、
Ｄは、式：−（ＣＨ２）ｍ−１−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−１−［ここで、ｍは先に定義したとおりである］で表される基である］
化合物（ＩＶ）またはその塩に触媒量のヨウ化亜鉛とトリメチルシリルニトリルを反応させてシアノヒドリン誘導体を得、これを水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元することにより化合物（Ｖ）またはその塩が得られる。
次いで、化合物（Ｖ）またはその塩に酸性条件下で亜硝酸ナトリウムを反応させることにより化合物（ＶＩ）またはその塩が得られる。
次いで、化合物（ＶＩ）またはその塩に亜硝酸イソアミルを反応させることにより化合物（ＩＩ）またはその塩が得られる。
上記の方法で出発原料として用いられる化合物（ＩＶ）またはその塩は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＩ）またはその塩は、具体的には、後記の製造例１〜１０またはそれらに類似の方法に従って製造することができる。
上記の製造法における合成中間体および目的化合物は、公知の方法、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の方法を用いることによって、反応混合物から単離、精製することができる。なお、中間体は単離することなく、次の工程で用いてもよい。
縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）およびその塩は、ＮＰＹレセプター、特にＮＰＹ−Ｙ５レセプターに対する拮抗作用を有しており、したがって、肥満病、神経性食欲不振、拒食症、神経性多食症等の摂食障害；性的／生殖障害、性的機能不全、炎症、喘息、うつ病、てんかん発作、血管痙攣、高血圧症、脳卒中、うっ血性心不全、ショック、心臓肥大、アンギーナ、心筋梗塞、不整脈、高脂血症、末梢血管障害、動脈硬化症、腎不全、脳梗塞、神経変性、卒中、苦悶、分裂言語症、痴呆、疼痛、胃腸運動異常、尿失禁、クローン病、睡眠障害等の異常症状；黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インシュリン、黄体刺激ホルモン等のホルモン放出異常等の疾患の治療に有用である。
本発明により、縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する、医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、経口、非経口または外用投与に適した有機又は無機の固体、半固体又は液体賦形剤等の医薬として許容される担体とからなり、当該分野で公知の方法に従って、散剤、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤等の医薬製剤として製剤化することができる。これらの製剤には、補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用の添加剤を適宜配合してもよい。
本発明の医薬組成物は、前記のような各疾患の治療に用いることができ、特に肥満、糖尿病、高脂血症、高血圧症および動脈硬化症の予防または治療に適している。
有効成分としての縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）またはその塩の用量は、有効成分の種類ならびに患者の年齢および症状等に応じて変動するが、成人に対する１回投与量は０．１〜１０００ｍｇ程度であり、一般に成人に対して１日当たり０．１〜１０００ｍｇ程度が投与される。
実施例
以下の製造例および実施例は、この発明をより詳細に説明するためのものであり、この発明の範囲を限定するものではない。
なお、以下の実施例において用いられる略語は、それぞれ次の意味を有する。
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣ：Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：テトラフルオロ酢酸
製造例１
ジクロロメタン（５６０ｍｌ）中の７−メトキシテトラロン（１００ｇ）およびヨウ化亜鉛（３．６２ｇ）の混合物に、氷水浴で冷却下トリメチルシリルニトリル（９５．６ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物に攪拌下炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５０ｍｌ）を加え、分離した有機層と、水層からジクロロメタンで抽出した抽出液とを合わせて、水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去して、油状の中間体１−シアノ−１−トリメチルシリルオキシ−７−メトキシテトラリン（１７５．０ｇ）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（４３．０７ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）懸濁液に、上記で得た油状物のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を、攪拌下、１５〜２５℃で３時間を要して滴下した。この混合物を４時間、同条件下で攪拌した。反応混合物に、フッ化ナトリウム（１９９．２ｇ）を加え、攪拌下、水（８５．４ｍｌ）とＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合液を、氷浴中で冷却しながら注意深く加えた。生じた沈殿物を濾去し、洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、減圧下に蒸発乾固させて、油状の１−アミノメチル−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン（１１５．２７ｇ）を得た。これは精製しないで次の反応に用いた。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋＋１），１９０（Ｍ＋＋１−Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｂｒ．），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１９．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
製造例２
以下の（１）〜（４）の化合物を製造例１と同様の方法に従って製造した。
（１）  １−アミノメチル−１−ヒドロキシテトラリン
精製をしないで次の反応に用いたため、物性は測定しなかった。
（２）  ４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋＋１−Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０７−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２６．６Ｈｚ），４．１７−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
（３）  １−アミノメチル−１−ヒドロキシ−７−フルオロテトラリン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７２−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２６．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）．
（４）  １−アミノメチル−１−ヒドロキシ−７−クロロテトラリン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋＋１−Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
製造例３
１−アミノメチル−１−ヒドロキシ−７−メトキシテトラリン（７１．４０ｇ）の１０％酢酸水溶液（１．４Ｌ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２９．７８ｇ）の水（１４５ｍｌ）溶液を攪拌下、０〜５℃で２．５時間を要して滴下した。混合物を同条件下で３時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル（１．５Ｌ）を攪拌下に加え、分離した有機層と、酢酸エチルによる水層からの抽出液を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去して油状物（５１．６０ｇ）を得、これを放置することにより結晶化させた。ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、ろ過して集めることにより、３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン（２８．５６ｇ）の第１結晶を得た。
上記のろ液を蒸発させ、得られた油状物をｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、上記化合物の第２結晶を得た（１３．９０ｇ）。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
製造例４
以下の（１）〜（４）の化合物を製造例３と同様の方法に従って製造した。
（１）  ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ）．
（２）  ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
Ｍａｓｓ（ＡＰＩ−ＥＳ／Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋−１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．２３（４Ｈ，ｍ）．
（３）  ３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ）．
（４）  ３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．２１（３Ｈ，ｍ）．
製造例５
３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン（７．６１ｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および濃塩酸（１３．３ｍｌ）混合溶媒中の溶液に、５〜１０℃に冷却攪拌下、亜硝酸イソアミル（６．４５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を同条件下で２時間、次いで室温でさらに２時間攪拌した。ＴＨＦを除去した後、残存する混合物を酢酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して、橙色の油状物（１４．０９ｇ）を得、これをクロロホルムとメタノール（５０：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、橙色油状の３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−ヒドロキシイミノ−６−オン（８．２０ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
製造例６
以下の（１）〜（２）の化合物を製造例５と同様の方法に従って製造した。
（１）  ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−ヒドロキシイミノ−６−オン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．７−７．８５（１Ｈ，ｍ）．
（２）  ３−フルオロ−５−ヒドロキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
製造例７
７−メトキシ−２−テトラロン（２．０ｇ）の、ＴＨＦ（４ｍｌ）、水（６ｍｌ）および１２Ｎ−ＨＣｌ（３．７５ｍｌ）混合溶媒中の溶液に、亜硝酸イソアミル（１．８３ｍｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、攪拌下、−２０℃で滴下した。混合物を２時間、同条件下で攪拌した後、粉末炭酸水素ナトリウムを用い、−１５℃で中和した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して赤色油状物を得、これをクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、非晶質塊状の７−メトキシ−１−ヒドロキシイミノ−２−テトラロン（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
製造例８
３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（９．８１ｇ）を、酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、７０％過塩素酸（０．９ｍｌ）を加えた後、１０％パラジウム炭素の存在下、２気圧の水素で水素添加した。触媒をセライトによるろ過で除去した後、ろ液を真空下に蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で繰りかえし洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して、油状の４−（４−フルオロフェニル）酪酸（９．０９ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋），１８１（Ｍ＋−１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８６−７．２５（４Ｈ，ｍ）．
製造例９
ポリリン酸（五酸化リン４５ｇと、リン酸４５ｍｌから新たに製造）を１００℃にて攪拌下、４−（４−フルオロフェニル）酪酸（９．０９ｇ）を加えた。混合物を同条件下で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して油状物（７．９６ｇ）を得、これをクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、７−フルオロ−２−テトラロン（４．７５ｇ）を無色固体として得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ）．
製造例１０
７−フルオロ−１−テトラロン（４．７５ｇ）とヨウ化亜鉛（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）溶液を氷浴中で冷却し攪拌下、トリメチルシリルニトリル（４．８７ｍｌ）を滴下した。混合物を同条件下で１時間、室温で一晩攪拌した。これに炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、ジクロロメタンを真空下に除去した。水性残渣を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、１−シアノ−１−トリメチルシリルオキシ−７−フルオロテトラリン（７．２５ｇ）を赤色油状物として得た。これをさらに精製しないで次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２８（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９３−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ）．
実施例１
３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−ヒドロキシイミノ−６−オン（３．２０ｇ）、ピリジン−４−アルデヒド（１．７２ｇ）および酢酸アンモニウム（３．４０ｇ）の、１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合溶媒中の溶液を、１００℃で２時間攪拌下した。反応混合物を室温まで冷却した後、有機溶媒を真空下に除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して油状物を得、これをクロロホルムとメタノール（４０：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、非晶質塊状の９−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール（２．８９ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２−４．０（１Ｈ，ｂｒ．），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
実施例２
以下の（１）〜（１３）の化合物を実施例１と同様の方法に従って製造した。
（１）  ９−メトキシ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（２）  ９−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１２．０（１Ｈ，ｂｒ）．
（３）  ９−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ）．
（４）  ８−メトキシ−２−フェニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．７−７．８５（３Ｈ，ｍ）．
（５）  ２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．１（６Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ．）
（６）  ２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０５（４Ｈ，ｍ），７．０８−８．８（９Ｈ，ｍ）．
（７）  ２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）．
（８）  ２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．７Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）．
（９）  ２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５−８．２（１Ｈ，ｍ）．
（１０）  ２−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０４−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．１５（４Ｈ，ｍ）．
（１１）  ２−（イミダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），２．７−３．５（２Ｈ，ｂｒ．），７．１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（１２）  ２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［４，５−ｄ］イミダゾール−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８−４．６（１Ｈ，ｂｒ．），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８５−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
（１３）  ９−クロロ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋＋１），
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４−９．２（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例３
３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン（０．８７ｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）および濃塩酸（１．７５ｍｌ）の混合溶媒中の溶液に、亜硝酸イソアミル（０．８５ｍｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を攪拌下、氷浴中で冷却下に滴下した。混合物を同条件下で２０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を粉末炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して油状の中間体３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−ヒドロキシイミノ−６−オン（１．５５ｇ）を得た。これを１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、これにピリジン−２−アルデヒド（５８９．１ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍｌ）と酢酸アンモニウム（１．１６ｇ）の水溶液（６ｍｌ）を加え、攪拌下に２時間還流させた。反応混合物を真空下に蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去して粗結晶を得た。これをジイソプロピルエーテルで攪拌洗浄し、ろ過取して、２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール（０．５７ｇ）を結晶として得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｔ．Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８−８．３（１Ｈ，ｂｒ．），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
実施例４
以下の（１）および（２）の化合物を実施例３と同様の方法に従って製造した。
（１）  ２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１），
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）．
（２）  ２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
３−フルオロ−５−ヒドロキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−６−オン（０．５０ｇ）、ピリジン−２−アルデヒド（２８４．３ｍｇ）および酢酸アンモニウム（５５８．０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、この溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発させた。生じた残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を攪拌下に加えた。有機層を分取し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して、９−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オールを結晶として得た。これをジイソプロピルエーテル中で粉砕した後、ろ過取して、純粋な結晶（５５５．３ｍｇ，７８．０％収率）を得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．７−８．３（１Ｈ，ｂｒ．），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６−９．４（１Ｈ，ｂｒ．），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例６
以下の（１）および（２）の化合物を実施例５と同様の方法に従って製造した。
（１）  ９−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）．
（２）  ９−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋＋１），
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．），８．０４（２Ｈ，ｂｒ．），８．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例７
９−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール（１．０ｇ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に、三塩化リン（０．５７ｍｌ）を攪拌下に室温で加えた。混合物を同条件下で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して結晶の塊（０．８ｇ）を得、これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、触媒量のパラジウム炭素とギ酸アンモニウム（１．０ｇ）の存在下に、３時間還流下に水素添加した。触媒を濾去した後、メタノールを真空下に除去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して非晶質の塊を得、これをクロロホルムおよびメタノール（３０：１）の混液で処理して結晶化した。結晶をろ取し、９−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（５９５．８ｍｇ）を黄色結晶性粉末として得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，２．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
実施例８
以下の（１）〜（１５）の化合物を実施例７と同様の方法に従って製造した。
（１）  ９−メトキシ−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７−８．２（９Ｈ，ｍ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）  ９−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７８と３．８２（３Ｈ，各々ｓ（４：１）），６．６６と６．７４（１Ｈ，各々ｄｄ（４：１），Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０４と７．１１（１Ｈ，各々ｄ（４：１），Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．３９と７．７５（１Ｈ，各々ｄ（１：４），Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９と８．３７（１Ｈ，各々ｄｔ（４：１），Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ），９．１９と９．２３（１Ｈ，各々ｄ（４：１），Ｊ＝２．８Ｈｚ），１２．２６と１２．６１（１Ｈ，各々ｓ（１：４））．
（３）  ９−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７８と３．８４（３Ｈ，各々ｓ（５：１）），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８５−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５５−８．６（１Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｓ）．
（４）  ８−メトキシ−２−フェニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８−３．１（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０９−８．１５（９Ｈ，ｍ）．
（５）  ２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．０５（４Ｈ，ｍ），７．１−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．７−８．０（１Ｈ，ｂｒ．），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）．
（６）  ２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．４（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１３，８Ｈｚ），８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２．７２（１Ｈ，ｓ）．
（７）  ２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ−ＤＶ）／ｎｅｇａｔｉｖｅ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋−１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｓ）．
（８）  ２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ−ＤＶ）／ｎｅｇａｔｉｖｅ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋−１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４（３Ｈ，ｍ），７．８−８．０（２Ｈ，ｍ），８．１−８．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（９）  ２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｓ），６．８５−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（１０）  ２−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンＭａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９５−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．０−８．２６（２Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（１１）  ２−（イミダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．３（４Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７−７．９（２Ｈ，ｂｒ）．
（１２）  ２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｓ），８．１−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．６２（１Ｈ，ｍ），１２．６９（１Ｈ，ｓ）．
（１３）  ２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（１４）  ２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−９−メチル−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（１５）  ２−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｄ］イミダゾール
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０３−８．０１（１０Ｈ，ｍ）．
実施例９
９−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール（５４０．５ｍｇ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液に、三塩化リン（０．３２ｍｌ）を、氷浴中で冷却下に攪拌しながら加えた。混合物を同条件下で０．２５時間、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注入した。混合物を攪拌下に炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して、茶色の油状物（０．３８ｇ）を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。このメタノール溶液に、ギ酸アンモニウム（０．５８ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、この混合物を攪拌下に３時間還流した。触媒をセライトで濾去し、ろ液を真空下に蒸発させた。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを攪拌下に加えた。分取した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去して、黄色の油状物（０．３７ｇ）を得た。これをクロロホルムとメタノール（５０：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、非晶質の塊状物（０．３７ｇ）を得、これをジイソプロピルエーテル中で粉砕して結晶を得た。結晶をろ取し、乾燥して９−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１６７．３ｍｇ）を得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０５（４Ｈ，ｍ），６．８１−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．１−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．６４（１Ｈ，ｍ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
以下の（１）および（２）の化合物を実施例９と同様の方法に従って製造した。
（１）  ９−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８５−７．０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（２）  ９−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（４Ｈ，ｍ），６．８５−７．０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例１１
９−クロロ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−１−オール（６．０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、三塩化リン（３．３７ｍｌ）を攪拌下に氷浴中で滴下した。混合物を同条件下で０．５時間、室温で１．５時間攪拌した。混合物を水に注入し、粉末炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去して油状物を得た。これを酢酸エチルで処理して結晶化させ、ろ取し、クロロホルムとメタノール（１００：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて、結晶（３．８６ｇ）を得た。これをクロロホルムで洗浄して、９−クロロ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２．３４ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８−８．３（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例１２
９−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１．１６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液（１６ｍｌ＝４モル当量）を攪拌下に室温で滴下した。混合物を攪拌下に３時間還流した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルを攪拌しながら加えた。生じた橙色の沈殿物を濾去し、分取した有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去して結晶性粉末を得た。これをクロロホルムとメタノール（２０：１）の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下に蒸発させて結晶の塊状物を得た。これを攪拌下にメタノールで洗浄して、９−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（４２８．４ｍｇ）を結晶として得た。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．６−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｓ）．
試験例１
ヒトＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）Ｙ５レセプターで形質移入されたＨＥＫ（ヒト胎児腎臓）−２９３細胞への［１２５Ｉ］−ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）の結合能に関する効果
ヒトＮＰＹ  Ｙ５レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞を、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、０．０５％バシトラシン、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および２５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４）を含むアッセイ媒体中で、試験化合物の不存在下に、５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＰＹＹと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的な結合を、１０−６Ｍの非ラベルＰＹＹ存在下に測定した。反応は、細胞ハーベスターを用いて、ワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで急速ろ過して、終了させた。ガラス繊維フィルターを、１５０ｍＭ塩化ナトリウムと０．０１％ＢＳＡを含む２５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した後、放射能をγ−カウンターを用いて測定した。試験化合物のＩＣ５０値を、種々の濃度の試験化合物で得られた［１２５Ｉ］−ＰＹＹ結合の阻害により決定した。その結果を表１に示す。試験化合物は、当該化合物の得られた実施例番号で表す。
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産業上の利用の可能性
本発明の縮合イミダゾール誘導体（Ｉ）およびその塩は、ＮＰＹレセプター、特にＮＰＹ−Ｙ５レセプターに対して拮抗作用を示し、例えば糖尿病、高脂血症、高血圧症および動脈硬化症の治療および予防剤として有用である。
【国際調査報告】
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