【手続補正書】
【提出日】平成30年3月14日(2018.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロドラッグ化合物とアクチベータ化合物とを含むプロドラッグキットであって、
前記プロドラッグ化合物は、直接的又はリンカーＬＤを介してのいずれかで、トリガー部分ＴＲにリンクされた薬物ＤＤを含み、前記トリガー部分はジエノフィルを含み、及び、前記アクチベータ化合物は、前記ジエノフィルと反応し得るジエンを含み、前記ジエノフィルは、式（Ｉａ）：
【化１】
2018058902.tif 000001
の構造を含み、
ここで、Ｔ及びＧはＨであり；
Ａ及びＰはそれぞれ独立してＣＲａ２又はＣＲａＸＤであり（ただし、少なくとも１つはＣＲａＸＤである）；ここで、ＸＤは（Ｏ−Ｃ（Ｏ））ｐ−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）、Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）、Ｓ−Ｃ（Ｓ）−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）、又はＯ−Ｓ（Ｏ）−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）であり、ここで、ｐ＝０又は１であり；ここで、（ＬＤ）ｎはリンカーであり、及びｎ＝０又は１であり、ここで、ＬＤは直線又は分岐し、且つ、ＴＲにＳ、Ｎ、ＮＨ又はＯを介してリンクされ、ここで、これらの原子は前記リンカーの一部であり；ここで、ＤＤは、Ｓ、Ｎ、ＮＨ又はＯを介してリンクされた、１つ又は複数の薬物であり、ここで、これらの原子は前記薬物の一部であり；及びここで、ＸＤが（Ｏ−Ｃ（Ｏ））ｐ−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）及びｐ＝０であり、且つ、ＬＤ又はＤＤが、Ｎ又はＮＨを介してＴＲに結合される場合、これらのＮ及びＮＨ部分は、ＬＤ又はＤＤの芳香族炭素に結合し；
Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｘは一緒になって、置換又は未置換の４−員環の脂肪族性又はヘテロ脂肪族性部分を形成し；
それぞれのＲａは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’−Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’−Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’−Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’−Ｒ’’からなる群から選択され、ここでそれぞれのＲ’及びそれぞれのＲ’’は独立してＨ、アリール又はアルキルであり、及びＲ’’’は独立してアリール又はアルキルであり；
ここで任意には、前記リンカーＬＤ及び前記トリガー部分の一方は、標的化試薬ＴＴ又はマスキング部分ＭＭを含み；ここで、ＴＴは抗体、抗体断片、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、ポリマー、炭水化物又はオリゴヌクレオチド標的化試薬であり、及びＭＭはタンパク質、ペプチド、ポリマー、ポリエチレングリコール、又は炭水化物マスキング部分であり；
ここで、前記薬物部分ＤＤは、抗体、抗体断片、抗体断片Ｆａｂ２、抗体断片Ｆａｂ、抗体断片ｓｃＦＶ、ダイアボディ、トリアボディ、抗体融合体、抗体断片融合体、二重特異性ｍＡｂ断片、三重特異性ｍＡｂ断片、タンパク質、アプタマー、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、ペプチド、ペプトイド、ステロイド、有機薬物化合物、トキシン、ホルモン、ウイルス、ファージ、免疫トキシン、リシンＡ、ジフテリアトキシン、コレラトキシン、アウリスタチン、メイタンシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシノイドＤＭ１及びＤＭ４、アウリスタチンＭＭＡＥ、ＣＣ１０６５、カンプトテシン、ＳＮ−３８、抗増殖／抗腫瘍薬、抗生物質、サイトカイン、抗炎症性薬、抗ウイルス剤、降圧剤、化学増感剤、放射線増感剤、細胞毒性薬物、ＤＮＡ損傷剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、及びチミジル酸シンターゼインヒビター、ＤＮＡアルキル化剤、放射線増感剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡ開裂剤、抗チューブリン剤、トポイソメラーゼインヒビター、白金系薬物、アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、レキシトロプシン、プテリジン、ジイネン、ポドフィロトキシン、ドラスタチン、メイタンシノイド、分化誘導剤        、タキソール、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、５−フルオロウラシル、ＤＮＡマイナーグルーブバインダー、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン(leurosine)、ロイロシダイン(leurosideine)、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ、カミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン類、エトポシド、エトポシドフォスフェート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール、タキソテール（商品名taxotere）、レチノイン酸、酪酸、Ｎ８−アセチルスペルミジン、カンプトテシン、エスペラミシン、エンジイン、マイトマイシン、１−（２−クロロエチル）１，２−ジメタンスルフォニルヒドラジド、シタラビン、及びアングイジンからなる群から選択され；
ここで、前記アクチベータは、式（４）
【化２】
2018058902.tif 000002
のジエンから選択されるジエンを含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’‘、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’‘、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’‘、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここでそれぞれのＲ’及びそれぞれのＲ’’は独立してＨ、アリール又はアルキルであり、及びＲ’’’は独立してアリール又はアルキルであり；ここで、ＡはＮであり；ＢはＮであり；ＸはＮであり；及びＹはＮであり；
ここで任意には、前記ジエンにおける前記置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、ポリエチレングリコール、タンパク質、ペプチド、炭水化物、デンドリマー、ヘパリン誘導体、ヒアルロン酸誘導体、アルブミン、アルブミン結合部分、色素部分、蛍光部分、イメージングプローブ、ＤＯＴＡキレート、ＤＯＴＡキレートリポソーム、ポリマー粒子又はポリマーソームへの結合に含まれる、
プロドラッグキット。
【請求項２】
請求項１に記載のプロドラッグキットであって、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｑはそれぞれ独立して、ＣＲａ２、Ｃ＝ＣＲａ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲｂ及びＳｉＲｃ２、からなる群から選択され、ここで、Ｙ、Ｚ、Ｘ、及びＱの多くとも１つがＣ＝ＣＲａ２及びＣ＝Ｏからなる群から選択され、ここで２つのＲ部分は一緒になって１つの環を形成してよく、及び但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＮＲｂ、Ｓ−ＮＲｂ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２及びＳ−Ｓからなる群から選択された隣接する原子の対が存在せず、及びそれにより、ＳｉはＣＲａ２又はＯにのみ隣接し；ここで、それぞれのＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨ、アリール又はアルキルである）、Ｒ’ＣＯ−アルキル（ここでＲ’はＨ、アルキル及びアリールである）からなる群から選択され；ここで、それぞれのＲｃは独立してアルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＯＨからなる群から選択され；ここで、任意には１つのＲａ，ｂ，ｃは、標的化試薬ＴＴ又はマスキング部分ＭＭに結合されたスペーサー部分内に含まれる、プロドラッグキット。
【請求項３】
請求項２に記載のプロドラッグキットであって、ここで、
ａ．ＡはＣＲａＸＤであり、ここでＲａはＨであり、及びＸＤはアキシアル位にあり、及びＰはＣＲａ２であり、ここでＲａはＨであり；又はここで、
ｂ．ＡはＣＲａＸＤであり、ここでＲａはＨであり、及びＸＤはアキシアル位にあり、及びＰはＣＲａ２であり、ここでＲａはＨであり、ＹはＣＲａ２であり、及びＱ、Ｘ、ＺはＣＲａ２であり、又は多くとも１つの場合、Ｏ、ＳもしくはＮＲｂであり；又はここで、
ｃ．ＡはＣＲａＸＤであり、ここでＲａはＨであり、及びＸＤはアキシアル位にあり、及びＰはＣＲａ２であり、ここでＲａはＨであり、Ｑ及びＸ又はＸ及びＺは一緒になってアミドを形成し、及びＱ、Ｘ、Ｚ、Ｙの残りはＣＲａ２であり；又はここで、
ｄ．ＡはＣＲａＸＤであり、ここでＲａはＨであり、及びＸＤはアキシアル位にあり、及びＰはＣＲａ２であり、ここでＲａはＨであり、Ｙ、Ｑ、Ｘ、ＺはＣＲａ２であり、ここで多くとも２つの場合、Ｒａは水素ではない；
プロドラッグキット。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロドラッグキットであって、ＸＤはアキシアル位にあり及び（Ｏ−Ｃ（Ｏ））ｐ−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）であり、ここでｐ＝０又は１であり、及びｎ＝０又は１である、プロドラッグキット。
【請求項５】
ｐ＝１である、請求項４に記載のプロドラッグキット。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のキットであり、前記ジエノフィルが次の構造から選択される化合物である、キット。
【化３】
2018058902.tif 000003
（点線は、結合されたＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭの残りを示す。
波線は、結合されたＤＤ、ＬＤ−ＤＤの残りを示し、場合によりＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭを含む。）
【化４】
2018058902.tif 000004
（点線は、結合されたＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭの残りを示す。
波線は、結合されたＤＤ、ＬＤ−ＤＤの残りを示し、場合によりＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭを含む。）
【化５】
2018058902.tif 000005
（点線は、結合されたＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭの残りを示す。
波線は、結合されたＤＤ、ＬＤ−ＤＤの残りを示し、場合によりＴＴ又はＳＰ−ＴＴ又はＭＭ又はＳＰ−ＭＭを含む。）
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロドラッグキットであって、前記ジエンが式（４）の構造を有し、及び、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリールからなる群から選択される、プロドラッグキット。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロドラッグキットであり、前記ジエンが、Ｒ１及びＲ２でパラ位置換されたテトラジンである式７を有する、プロドラッグキット。：
【化６】
2018058902.tif 000006
［ここでＲ１及びＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｆ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，６−ピリミジル、３，５−ピリミジル、２，４−ピリミジル、２，４−イミダジル(imidazyl)、２，５−イミダジル及びフェニルからなる群から選択された置換基を表し、これらは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＯＲ、ＳＯ２ＮＲ２、ＰＯ３Ｒ２、ＮＯ、及びＡｒからなる群から選択される１又は複数の電子吸引基で置換されてよく、ここでＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、及びＡｒはフェニル、ピリジル又はナフチルである。］
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載のプロドラッグキットであり、前記ジエンが、式（８ａ）又は（８ｂ）の一方の構造を有する、プロドラッグキット。
【化７】
2018058902.tif 000007
［ここでそれぞれのＲ１及びそれぞれのＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＣＦ３、ＣＦ２−Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここでそれぞれのＲ’及びそれぞれのＲ’’は独立してＨ、アリール又はアルキルであり、及びＲ’’’は独立してアリール又はアルキルである。］
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のキットであり、前記ジエンが次の化合物からなる群から選択される、キット。
【化８】
2018058902.tif 000008
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロドラッグキットであって、前記薬物がＴ細胞係合抗体構成物である、プロドラッグキット。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロドラッグキットであって、前記プロドラッグは薬物と、抗体、抗体断片もしくはタンパク質との間の共役物である、プロドラッグキット。
【請求項１３】
請求項２に記載のプロドラッグキットであって、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル及びアリールから選択され、及びＸＤはアキシアル位にあり及び（Ｏ−Ｃ（Ｏ））ｐ−（ＬＤ）ｎ−（ＤＤ）であり、ここでｐ＝０又は１であり、及びｎ＝０又は１である、プロドラッグキット。