(57)【要約】本発明は、炎症性疾患の治療に有効な、シクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤、炎症性細胞接着因子発現阻害剤、及び、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、または動脈硬化治療薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2002036547.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同じでも異なってもよくアルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を示し、Ａは芳香環または複素環を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基を示し、Ｘは水素原子、水酸基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、または下記一般式（ＩＩ）で示される基である。
2002036547.tif 000013
〔式中−Ｙ−は原子間結合、−Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１２−ＣＯ−、−ＳＯ２−ＮＲ１３−、−ＮＲ１４−ＳＯ２−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−（ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９，Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシアノ基を示し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は水素原子またはアルキル基を示す）を示し、Ｂは芳香環または複素環を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基を示し、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＡに連結して環を形成しても良い〕〕で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼの産生阻害剤、または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ａがベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラザン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかであり、Ｂがベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、フラザン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかである前記化合物又はその塩；
（但し、
（ｉ）Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子である場合、Ｒ４、Ｒ５のうち少なくとも一方は水素原子ではなく、Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子でありかつＲ４、Ｒ５の一方が塩素原子である場合、他方が塩素原子またはメチル基ではない；及び／又は
（ｉｉ）下式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）ではない）。
2002036547.tif 000014
【請求項３】
Ａがベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、イソベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかである請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子である場合、Ｒ４、Ｒ５のうち少なくとも一方は水素原子ではなく、Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子でありかつＲ４、Ｒ５の一方が塩素原子である場合、他方が塩素原子またはメチル基ではない請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
下式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）ではない請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
2002036547.tif 000015
【請求項６】
一般式（Ｉ）のＲ３が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基である請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）のＲ１，Ｒ２が炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲン原子のいずれかである請求項６記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）のＡがベンゼン環、ピリジン環又はピペリジン環のいずれかである請求項７記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の−Ｙ−が−Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−のいずれかである請求項８記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下からなる群から選ばれる請求項２記載の一般式（Ｉ）のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
（１）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ベンジル−フェニル）−アミド；
（２）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸ｐ−トリルアミド；
（３）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−メトキシカルボニル−フェニル）−アミド；
（４）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド；
（５）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
（６）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（７）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（８）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（９）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−アミド；
（１０）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（２，４−ジニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド；
（１１）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−ニトロ−フェニル−スルホニル）−フェニル］−アミド；
（１２）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−フェニルアミノ−フェニル）−アミド；
（１３）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−アミド；
（１４）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド；
（１５）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（２−ニトロ−４−フェニルカルボニル−フェニル）−アミド；
（１６）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−シアノフェニルメチル−フェニル）−アミド；
（１７）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−４−シアノフェニルメチル−フェニル）−アミド；及び
（１８）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−ニトロ−フェニルチオ）−フェニル］−アミド。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳである請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）で、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＲである請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤。
【請求項１５】
請求項２記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼの産生阻害剤、または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を含む抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬。
【請求項１７】
請求項２記載の化合物を含む抗炎症剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬。
【請求項１８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の抗炎症剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療剤に関する。
各種の炎症性疾患、リウマチ、免疫反応性疾患、癌転移、ウイルス性疾患は、炎症性サイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼの異常産生、炎症性細胞接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。これらの疾患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、さらに薬効が高く、副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、細胞外からの持続的刺激により、様々なサイトカイン（特に炎症性のものとして、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦなど）や接着因子、組織破壊酵素（マトリックスメタロプロテアーゼなど）などの炎症メディエーターが持続的に生産され、その結果病態が形成されていると考えられている。
これらの炎症メディエーターは細胞外からの刺激により、それらの遺伝子発現が活性化されて生産されるが、そのときに最も重要な役割を担うものが、ＮＦ−ｋａｐｐａＢとして知られる転写因子（ＴＦ）であり、ＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を止めることができれば、炎症の増大化・慢性化を防ぐことができ、関節リウマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法となることが予想される。
実際、細胞内のＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を強く阻害するグルココルチコイドホルモン（ＧＣ）が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として用いられているが、ＧＣはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバウンド現象があり、医薬品としての使用は制限されるのが実状である。
発明の開示
本発明は、薬効が高く、副作用が少ない、慢性炎症性疾患の治療用の医薬を提供する事を目的とする。
本発明はまた、各種炎症性疾患の治療に有効な化合物を提供することを目的とする。
本発明はまた、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明はまた、上記化合物を含有するＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤を提供することを目的とする。
本発明はまた、上記化合物を含有する炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼの産生阻害剤又は炎症性細胞接着因子発現阻害剤を提供することを目的とする。
本発明はまた、上記化合物を含有する抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬を提供することを目的とする。
本発明はまた、上記化合物の抗炎症剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬としての使用を提供することを目的とする。
本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、強力なＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が存在することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼの産生阻害剤、または炎症性細胞接着因子発現阻害剤を提供する。
2002036547.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同じでも異なってもよくアルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を示し、Ａは芳香環または複素環を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基を示し、Ｘは水素原子、水酸基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、または下記一般式（ＩＩ）で示される基である。
2002036547.tif 000003
〔式中−Ｙ−は原子間結合、−Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ１１−、−ＮＲ１２−ＣＯ−、−ＳＯ２−ＮＲ１３−、−ＮＲ１４−ＳＯ２−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−（ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９，Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシアノ基を示し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は水素原子またはアルキル基を示す）を示し、Ｂは芳香環または複素環を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基を示し、Ｒ６又はＲ７のいずれかがＡに連結して環を形成しても良い〕。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）において、Ａがベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、フラザン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかであり、Ｂがベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、フラザン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかであるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を提供する。
但し、Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子である場合、Ｒ４、Ｒ５のうち少なくとも一方は水素原子ではなく、Ａがベンゼン環でありかつＸが水素原子でありかつＲ４、Ｒ５の一方が塩素原子である場合、他方が塩素原子またはメチル基ではない；及び／又は
下式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）ではない。
2002036547.tif 000004
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬または腎不全治療薬として用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明について詳述する。
本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基があげられる。
アリール基とは、具体的には例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基があげられる。好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基である。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基である。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。好ましくは、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基である。
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的には例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
「アミノ保護基で置換されたアミノ基」におけるアミノ保護基とは、通常用いられる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定されない。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などがあげられる。好ましくは、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などがあげられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的には例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。好ましくは、カルバモイル基である。
「置換基を有するアルキル基」の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基として具体的には例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基などがあげられる。好ましくは、アリール基、アミノ基、水酸基である。
「置換基を有するアリール基」の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換として具体的には例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基などがあげられる。好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基である。
芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的には例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環があげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素環をあらわし、具体的には例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、フラザン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環などがあげられる。好ましくは、ピリジン環、ピペラジン環である。
式（Ｉ）において、Ｘ，Ｒ４，Ｒ５はＡの環上の置換基を示し、その置換基の結合位置は任意であって、特に限定されるものではない。
式（ＩＩ）において、Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８はＢの環上の置換基を示し、その置換基の結合位置は任意であって、特に限定されるものではない。
Ｒ１としては、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲン原子が好ましく、メチル基または塩素原子がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ２としては、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲン原子が好ましく、メチル基または塩素原子がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ１及びＲ２は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましい。
Ｒ３としては、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ａとしては、ベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、イソベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環のいずれかであるのが好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環がより好ましく、ベンゼン環、ピリジン環がさらに好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基が好ましく、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシカルボニル基、ニトロ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基が好ましく、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシカルボニル基、ニトロ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましい。
Ｘとしては、炭素数１〜３のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基がより好ましい。
Ｘとしては、一般式（ＩＩ）で表される基もまた好ましい。
ここで、−Ｙ−としては、−Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９−（式中、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であるのが好ましい）、−ＣＯ−、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であるのが好ましい）、−Ｓ−、−ＳＯ２−が好ましく、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨＣＮ−がより好ましく；
Ｒ６としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基又はニトロ基が好ましく、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基がより好ましく、水素原子が特に好ましく；
Ｒ７としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基又はニトロ基が好ましく、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基がより好ましく、水素原子が特に好ましく；
Ｒ６及びＲ７は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましく；及び
Ｂとしてはベンゼン環、ピリジン環が好ましく、ベンゼン環が特に好ましい。
式（Ｉ）において、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置はＲでもＳでもよいが、Ｒ１およびＲ２がともにアルキル基の場合はＳであるのがより好ましく、Ｒ１またはＲ２の少なくともどちらか一方がハロゲン原子の場合はＲであるのがより好ましい。
特に、以下からなる群から選ばれる化合物又は製薬学的に許容されるその塩が好ましい。
（１）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ベンジル−フェニル）−アミド；
（２）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸ｐ−トリルアミド；
（３）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−メトキシカルボニル−フェニル）−アミド；
（４）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド；
（５）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
（６）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（７）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（８）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（９）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−アミド；
（１０）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（２，４−ジニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド；
（１１）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−ニトロ−フェニル−スルホニル）−フェニル］−アミド；
（１２）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−フェニルアミノ−フェニル）−アミド；
（１３）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−アミド；
（１４）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド；
（１５）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（２−ニトロ−４−フェニルカルボニル−フェニル）−アミド；
（１６）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（４−シアノフェニルメチル−フェニル）−アミド；
（１７）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−４−シアノフェニルメチル−フェニル）−アミド；及び
（１８）２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４−ニトロ−フェニルチオ）−フェニル］−アミド。
製薬学的に許容される塩とは、具体的には例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
なお、本発明と類似の骨格を有するジ置換シクロプロパン化合物としては、例えば公開特許（ＷＯ００／１５６０３）に、下記化合物（Ａ）、（Ｂ）のようなジフェニルメタン骨格の片側にジメチルシクロプロパンアミドを有し、もう一方にアルキルアミン、アミド、またはイミドを有する化合物がＮＦｋＢ阻害作用を有することが記載されているが、本発明とは異なる。
2002036547.tif 000005
また、公開特許（ＷＯ９９／６１０１３）にも上記化合物（Ａ）の記載があるが、本発明とは異なる。
また、例えば論文（ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリ、１５巻、５０１頁、１９６７年）に、下記化合物（ＩＩＩ）（ＩＶ）（Ｖ）が除草活性を有することが記載されているが、本発明記載のＮＦｋＢ阻害作用など示唆するものではなく、本発明とは異なる。
2002036547.tif 000006
また、例えば公開特許（ＵＳ５６２２９８９）に、下記化合物（Ｃ）
2002036547.tif 000007
が抗炎症作用を有することが記載されているが、本発明とは異なる。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが置換ベンゼンであるものは、下記に示すように対応するアニリンと、対応する酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、またはカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
2002036547.tif 000008
（Ｒはベンゼン環上の置換基を示し、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を示す。）
また上記の反応を応用することにより、本発明の実施例化合物を合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ホルモン作用などの副作用がない抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療薬、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬として有用である。
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常１〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
実施例
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、これに限定されるものではない。
（実施例１）
工程１：ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドの合成
ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２１．６６ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）を加え、さらにオキサリルクロライド（２５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し室温で２時間撹拌した。注意深く減圧濃縮し（沸点１１９℃）、ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドを黄色油状物（２０．１３ｇ，収率８０％）として得た。
工程２：実施例１化合物の合成
４−アミノジフェニルメタン（１８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（約３当量）、ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（約２．２当量）を順次加えて、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行い、実施例１化合物を結晶（１９７ｍｇ，収率７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７９−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２２（７Ｈ，ｍ），１．３８−１．４２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
以下実施例１、工程２と同様の方法に従い、実施例２から実施例１８化合物を合成した。
（実施例２）
パラトルイジンを原料として用い、実施例２化合物を結晶（収率７９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７５−０．８４（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．２１（７Ｈ，ｍ），１．３９−１．４１（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３）
パラアミノ安息香酸メチルエステルを原料として用い、実施例３化合物を黄色結晶（収率８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２２−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例４）
３−アミノ−９−エチルカルバゾールを原料として用い、実施例４化合物を結晶（収率３２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．９Ｈｚ），１．２３−１．３０（７Ｈ，ｍ），１．３８−１．４７（４Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１５−７．５４（６Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例５）
４−アミノ−１−ベンジルピペラジンを原料として用い、実施例５化合物を白色結晶（収率９９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６８−０．７２（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ）．３．８０−３．８２（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（５Ｈ，ｍ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例６）
４−フェノキシアニリンを原料として用い、実施例６化合物を結晶（収率３９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２７（７Ｈ，ｍ），１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例７）
２−フェノキシアニリンを原料として用い、実施例７化合物を結晶（収率４２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），１．１５−１．２８（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｍ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例８）
３−フェノキシアニリンを原料として用い、実施例８化合物を結晶（収率２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），１．１７−１．２５（７Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．３８（７Ｈ，ｍ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例９）
４−（４−クロロフェノキシ）アニリンを原料として用い、実施例９化合物を結晶（収率２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ），１．２０−１．２５（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１０）
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−パラフェニレンジアミンを原料として用い、実施例１０化合物を結晶（収率７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０．１１（０．５Ｈ，ｓ），１０．２４（０．５Ｈ，ｓ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６９（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例１１）
４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを原料として用い、実施例１１化合物を結晶（収率６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，６．８Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．１Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１２）
Ｎ−フェニル−パラフェニレンジアミンを原料として用い、実施例１２化合物を黄色結晶（収率７６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ），１．１２−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１３）
４−（４−メチルフェノキシ）アニリンを原料として用い、実施例１３化合物を黄色油状物（収率６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．１Ｈｚ），１．１９−１．２０（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１４）
４−｛（４−メトキシフェニル）アミノ｝アニリンを原料として用い、実施例１４化合物を結晶（収率３１％）として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．４Ｈｚ），１．１９−１．２６（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１５）
４−アミノ−３−ニトロベンゾフェノンを原料として用い、実施例１５化合物を結晶（収率９７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．２５（７Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７５（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．７７（０．５Ｈ，ｓ），８．８７（０．５Ｈ，ｍ）．
（実施例１６）
（４−アミノフェニル）フェニルアセトニトリル塩酸塩を原料として用い、実施例１６化合物を黄色結晶（収率６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．８Ｈｚ），１．１２−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１７）
（４−アミノ−２−クロロフェニル）フェニルアセトニトリルを原料として用い、実施例１７化合物を赤茶色結晶（収率３０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ），１．１２−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．８４（０．５Ｈ，ｓ），７．８７（０．５Ｈ，ｓ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１８）
４−アミノ−４‘−ニトロジフェニルスルフィドを原料として用い、実施例１８化合物を黄色結晶（収率３０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ），１．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ），１．２２−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．４４（１Ｈ，ｓ）７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４１（Ｍ−Ｈ）−．
以下に実施例１から実施例１８で合成した化合物を示す。
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2002036547.tif 000010
（実施例１９）
ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害評価
ＳＶ４０大型Ｔ抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に、免疫グロブリンカッパ軽鎖エンハンサー由来のＮＦ−ｋａｐｐａＢ結合配列を６回タンデムに並べたものを融合したＳＶ４０最小プロモーターによりドライブされる大腸菌β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ（β−ｇａｌ）遺伝子を安定的に導入した細胞を用いた。細胞は１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地にて継代培養し、実験開始日の前日に、１ｘ１０４／ｗｅｌｌの濃度で９６ｗｅｌｌプレートにまいた。本発明の化合物はＤＭＳＯに適当な濃度で溶解し、９６ｗｅｌｌプレートに、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下となるように添加した。化合物添加後の３０分に最終濃度５０ｎｇ／ｍｌとなるようにそれぞれのｗｅｌｌに１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βでＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性を誘導し、１６時間後にβ−ｇａｌ活性を測定した。β−ｇａｌの測定は化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｎ−Ｌｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ：ベーリンガーマンハイム社）を用い、本試薬に付属のプロトコールに従って行い、測定はルミネッセンサー（アトー社）を用いた。本評価系においては、既存のＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＩＬ−１βにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
下表に本発明化合物の評価結果を示す。
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上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物はＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ステロイドにみられるホルモン性の副作用がない、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、移植拒絶抑制剤、乾癬治療薬、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、動脈硬化治療剤、虚血性再灌流障害治療薬、または腎不全治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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