(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、オリゴ糖である少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せを活性成分として少なくとも含有する、ＩＬ−８の生成を阻害するための組成物。
【請求項２】
α−ＭＳＨのペプチド誘導体が、少なくともトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌを含有するペプチド誘導体及びチオクト酸にコンジュゲートしたα−ＭＳＨ由来の少なくとも一の４−アミノ酸配列を含むペプチド誘導体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくともトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌを含有するペプチド誘導体がトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌであることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくともトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌを含有するペプチド誘導体が、少なくともアミノ酸残基Ｐｒｏが非天然の右旋性立体構造を持つトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
α−ＭＳＨのペプチド誘導体が次の化合物ＩないしＶＩＩ：
I       [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
II      [(ＤＨ Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
III     [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---ＰａｒａＦｌｕｏｒｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
IV      [(ＤＨ)Ｌｉｐ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
V       [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VI      [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VII     [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
並びにこれらの分子のアミド又はエステルの塩の形の誘導体から選択されることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
海生藻類抽出物が、コンブ科の褐藻の抽出物であることを特徴とする請求項１ないし５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項７】
褐藻がコンブ・ディジタータ種のものであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
褐藻抽出物が、褐藻膜多糖類の酵素的脱重合により得られるオリゴ糖溶液であることを特徴とする請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
ペプチド誘導体が、組成物の全重量の１０−６％ないし１０％を占める重量割合であることを特徴とする請求項１ないし８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ペプチド誘導体が、組成物の全重量の１０−３％ないし５％を占める重量割合であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
藻類抽出物が組成物の全重量の０．０１％ないし１０％の重量割合であることを特徴とする請求項１ないし１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
藻類抽出物が組成物の全重量の０．０２％ないし５％の重量割合であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
皮膚及び／又は毛髪及び／又は粘膜に適用する化粧品組成物である請求項１ないし１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
皮膚の鎮静効果を奏する美容処理に使用することを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、オリゴ糖である少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せからなる、ＩＬ−８の生成を阻害して炎症を治療するための活性剤。
【請求項１６】
α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、オリゴ糖である少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せからなる、インターロイキン−８の生成を部分的又は全体的に阻害するための活性剤。
【請求項１７】
インターロイキン−８の生成が、皮膚のケラチノサイトによるものである請求項１６に記載の活性剤。
【請求項１８】
α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、オリゴ糖である少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せからなる、ＩＬ−８の生成を阻害して皮膚疾患をコントロールするための活性剤。
【請求項１９】
皮膚疾患が、敏感肌、皮膚の不快感、皮膚の引っ張り、皮膚の痒み、皮膚の腫脹、皮膚痛、皮膚の紅潮、皮膚の熱感覚、紅斑、そう痒症、結節性紅斑、蕁麻疹、虫刺され、アレルギー及び脱毛症の炎症段階から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の活性剤。
【請求項２０】
皮膚疾患が、紫外線による、敏感肌、皮膚の不快感、皮膚の引っ張り、皮膚の痒み、皮膚の腫脹、皮膚痛、皮膚の紅潮、皮膚の熱感覚、及び紅斑の炎症段階から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の活性剤。
【請求項２１】
皮膚疾患が、皮膚及び／又は粘膜の過敏状態及び／又はひりひり状態及び／又は異常感覚及び／又は熱感覚及び／又はそう痒症から選択されることを特徴とする請求項１８ないし２０の何れか１項に記載の活性剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効量のα-型メラニン細胞刺激ホルモン(α-ＭＳＨ)の誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物と海生藻類抽出物との組合せを活性成分として少なくとも含有する組成物に関する。本発明は、また炎症過程を伴う疾患をコントロールするための組成物においてこのような組合せを使用すること並びにこのような組合せを用いる美容処理方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
炎症(又は炎症過程)は動物全般にわたって見られる一群の生物学的反応である。ヒトにおいて、３名の患者のうち２名が炎症症候群を示す。炎症は局所的でありうる。炎症は、如何なるものであれ最初の原因で惹起され、３つの連続した段階：血管段階、セルロ血管（cellulovascular）段階及び組織線維症段階の連続した三段階で起きる一連の非特異的反応による、あらゆる局所的攻撃に対する最初の反応として定義することができる。炎症には症候に段階変化があり、皮膚の不快、引っ張り(stretching)及び痒み(itching)の感覚から腫脹、痛み、赤らみ及び／又は熱へと移行する。これらの症候は一般に毛細血管の血管拡張及び／又は浮腫を伴う損傷組織の浸潤によって起こる。
【０００３】
炎症の徴候は発熱、全体的な倦怠状態及び／又はある種の血漿タンパク質濃度の増加に至る。炎症は、とりわけ一連の局所的細胞反応及びサイトカイン及びその他のメディエータ、例えばサブスタンスＰ、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ブラジキニン、ヒスタミンもしくはセロトニンの放出を含む現象である。炎症は、攻撃を受けている部位における血管透過性の増加を伴う血流変化に現われ、細胞外液への血漿タンパク質の漏洩並びに特に白血球、好中球及びマクロファージのような血球の炎症部位への血管外遊走を伴う。
【０００４】
これらの現象は実際には炎症メディエータが作用した結果である。これらの炎症現象に関与している因子を挙げると、サイトカイン、特にインターロイキン−１α、インターロイキン−１β及びインターロイキン−６、腫瘍壊死因子α及びβ(ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β)、ケモカイン、例えばインターロイキン−８もしくは単球走化・活性化因子(ＭＣＡＦ)、あるいはリンパ球細胞、単球細胞、ランゲルハンス細胞もしくは塩基好性細胞を炎症部位に補充するその他の走化因子、例えばロイコトリエンＢ４、あるいは炎症カスケードに関与するその他の因子、例えばアラキドン酸もしくは特にプロスタグランジンＥ２を含むプロスタグランジンである。
【０００５】
炎症現象は、単純な皮膚の不快感から病理的状態に至る非常に多くの疾患に関与している。例としては、皮膚疾患、例えば敏感肌、皮膚の不快感、皮膚の引っ張り、皮膚の痒み、皮膚の腫脹、皮膚痛、皮膚の紅潮、皮膚の熱感覚、紅斑、特に紫外線によるもの、そう痒症、結節性紅斑、蕁麻疹、虫刺され、アレルギー、脱毛症の炎症段階、関節疾患、例えば関節リウマチ、骨関節炎、腱炎、関節周囲炎、脊椎関節症又は慢性腸疾患の関節機能障害、リウマチ疾患、例えば急性リウマチ熱又は関節リウマチ、肺疾患、例えば肺気腫、全身性肥満細胞症、乾癬、あるいは他の皮膚疾患、例えば萎縮性多発性軟骨炎、肢端紅痛症もしくはリポイド類壊死症を挙げることができる。全身性エリテマトーデスもまた挙げることができる。
【０００６】
どのような現象が考えられるせよ、これらのメカニズムは全て、皮膚の肥満細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラニン細胞及び／又はランゲルハンス細胞による、炎症メディエータ、例えばヒスタミン、セロトニン、ヘパリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サイトカイン、一酸化窒素又は活性酸素種の放出によりその終末面が測定される炎症反応により表される共通点を持っている。
【０００７】
特に、炎症誘発性シグナル(インターロイキンＩのようなサイトカイン及びケモカイン)に応答して、皮膚の表層のケラチノサイトがインターロイキン−８を放出し、これが炎症過程を引起こすことになることが知られている。
【０００８】
製薬業界では、長年の間、炎症を治療するための物質が探求されてきた。非常に多くの数の炎症治療物質が既にステロイド性抗炎症薬(ＳＡＩＤ)及び非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)という命名で文献に開示され知られており、その説明は、例えばショールデレト(Schorderet)とデイヤー(Dayer)の「薬理学．治療への応用に基本的な概念」(1992，37章，541-561頁，第２版，フリーソンロシェ(Frison-Roche)／スラトカイン(Slatkine)編)に見出される。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
既知の抗炎症剤は少なくはない副作用をしばしば有するという事実は別にして、ひどくはない皮膚疾患、例えば敏感肌、皮膚の不快感、皮膚の引っ張り、皮膚の痒み、皮膚の腫脹、皮膚痛、皮膚の紅潮、皮膚の熱感覚、紅斑、特に紫外線によるもの、及びそう痒症に対して抗炎症活性を有する新規な物質を利用できるようにすることはなお価値がある。
従って、本発明の目的は、抗炎症活性を示すが顕著な副作用は示さない新規な物質を利用可能とすることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
この目的と他の目的は、α型メラニン細胞刺激ホルモン(α−ＭＳＨ)の少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せを活性成分として少なくとも含有する組成物に関する本発明によって達成される。
【００１１】
本発明において、ペプチド誘導体は、α型メラニン細胞刺激ホルモン(α−ＭＳＨ)すなわちメラノトロピン(melanotropin)の誘導体である。α−ＭＳＨは脳下垂体によりつくりだされるものと元来は記載されていたが、血液、皮膚及びその他の組織もまたα−ＭＳＨを産生できる。しかして、ショーアー(Schauer)ら(J.Clin.Invest.93,5月,1994,2258-2262頁)により、表皮のケラチノサイトがα−ＭＳＨのソースであることが示されている。α−ＭＳＨのレセプターは非常に多くの細胞タイプ中に存在し、特にヒトの頭皮の毛包中に存在する(Pigment Cell Res. 4:193-8,1991)。
【００１２】
(１−１３)α−ＭＳＨは、その解熱活性、その抗炎症活性及びその色素沈着促進活性に対して知られている。この神経ペプチドは、サイトカイン及びその他の炎症メディエータ並びに刺激物質により誘発される炎症を阻害することで知られている。α−ＭＳＨの解熱シグナルはそのカルボキシ末端配列に局在化しており、１１−１３カルボキシ末端トリペプチド(Ｌ)Ｌｙｓ(Ｌ)Ｐｒｏ(Ｌ)Ｖａｌにより模倣できる(Watanabeら, Brain research Bulletin. 32巻, 311-314頁, 1993)。しかして、米国特許第５０２８５９２号及び国際公開第８８／００８３３号が抗炎症治療方法と炎症治療薬の調製におけるトリペプチド(ＬもしくはＤ)Ｌｙｓ-(Ｌ)Ｐｒｏ-(ＬもしくはＤ)Ｖａｌの使用を権利化することに向けられている。
【００１３】
α−ＭＳＨの他の誘導体がその抗炎症活性で知られている。例えば、国際公開第９５／０８５６４号は、チオクト酸にコンジュゲートしたα−ＭＳＨからの少なくとも一の４−アミノ酸配列を含む化合物の抗炎症活性を開示している。この特許出願は出典を明示してここに取込む。
【００１４】
しかして、国際公開第９５／０８５６４号からの次の化合物ＩないしＶＩＩを特に挙げることができる。
I      [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
II      [(ＤＨ Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
III     [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---ＰａｒａＦｌｕｏｒｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
IV     [(ＤＨ)Ｌｉｐ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
Ｖ      [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VI      [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VII     [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
並びにこれらの分子のアミド又はエステルの塩の形の誘導体。
【００１５】
しかして、セポルガ(SEPORGA)社はα−ＭＳＨのペプチド誘導体からなり、抗炎症性が付与された製品をモジュレン(MODULENE(登録商標))というブランド名で市販している。
【００１６】
本出願人は、驚いたことにまた意外なことに、α−ＭＳＨの誘導体の抗炎症性が、これらの誘導体を海生の藻類抽出物と組み合わせることにより改善されることを発見した。
しかして、本出願人は、α−ＭＳＨのペプチド誘導体と海生藻類抽出物の組合せが、これら物質が単独の場合に示す抗炎症効果の単純な合計よりも大なる抗炎症効果を示すことを実証することができた。更に、本出願人は、単独で使用した場合には効果を何ら示さない濃度でこの組合せの各物質をこの組合せで使用した場合も抗炎症効果を示すことを証明した。
【００１７】
従って、それぞれが個々に示すものよりも大なる抗炎症効果を組合せが示すという利点とは別に、その組合せでは、個々に各物質を使用した場合よりも低い濃度で組合せの各物質を使用することができる。
以下に示す実施例はこの点に関してこれらの性質を例証する。
【００１８】
従って、本発明は、先ず、α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せを活性成分として少なくとも含有する組成物に関する。
「生物学的機能等価物」とは、生物学的機能に関して機能的に等価であるペプチドを意味するものと理解され、そのアミノ酸残基の少なくとも一つは類似の疎水性親水性指標(ヒドロパシー指標)を有するアミノ酸残基と交換され得たものである。疎水性親水性指標は、その疎水性とその電荷に従ってアミノ酸にあてがわれた指標である(カイト(Kyte)ら(1982),J.Mol.Biol.,157:105)。
【００１９】
アミノ酸においては、分子幾何学はこれらが理論的には異なる光学異性体の形で存在しうるというものである。しかして、アミノ酸（ａａ）の分子立体構造には、偏光面を右に回転させるもの（右旋性立体構造もしくはＤ-ａａ）及び偏光面を左に回転させるもの（左旋性立体構造もしくはＬ-ａａ）が存在する。
【００２０】
自然界においては、天然のアミノ酸は左旋性の立体構造のみを保持する。このため、本発明に係る組成物に用いるペプチドが天然由来のものである場合、このペプチドはＬ-ａａタイプのアミノ酸からなる。しかし、実験室における化学合成によって、２つの可能な立体構造を保有するアミノ酸を調製することが可能である。このベース物質から始めて、右旋性もしくは左旋性の光学異性体の形のアミノ酸を等しくペプチド合成の際に取り入れることが可能である。従って、ペプチド合成の際には、アミノ酸残基リジン-プロリン-バリンを、そのＤ-リジン(Ｄ-Ｌｙｓ)、Ｌ-リジン(Ｌ-Ｌｙｓ)、Ｄ-プロリン(Ｄ-Ｐｒｏ)、Ｌ-プロリン(Ｌ-Ｐｒｏ)、Ｄ-バリン(Ｄ-Ｖａｌ)もしくはＬ-バリン(Ｌ-Ｖａｌ)形で同等に導入することができる。
【００２１】
従って、本発明のペプチド誘導体は、そのアミノ酸残基が同等に右旋性もしくは左旋性の光学異性体の形態であるペプチドでありうる。
従って、次のトリペプチドの少なくとも一つを含むペプチドを挙げることができる：
Ｄ-Ｌｙｓ-Ｄ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｖａｌ、
Ｄ-Ｌｙｓ-Ｄ-Ｐｒｏ-Ｌ-Ｖａｌ、
Ｄ-Ｌｙｓ-Ｌ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｖａｌ、
Ｌ-Ｌｙｓ-Ｄ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｖａｌ、
Ｄ-Ｌｙｓ-Ｌ-Ｐｒｏ-Ｌ-Ｖａｌ、
Ｌ-Ｌｙｓ-Ｄ-Ｐｒｏ-Ｌ-Ｖａｌ、
Ｌ-Ｌｙｓ-Ｌ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｖａｌ、
Ｌ-Ｌｙｓ-Ｌ-Ｐｒｏ-Ｌ-Ｖａｌ。
【００２２】
本発明によれば、一を超えるペプチドを使用することができることは勿論である。この場合、ペプチド混合物は、前述のペプチドの可能な組み合わせの一つから構成することができる。
【００２３】
本発明によれば、劣化に対する耐性の理由から、保護された形態のペプチドを使用することが必要であるということができる。保護の形態は、生物学的に適合性のある形態であるべきであることは明らかである。数多くの生物学的に適合性のある保護形態が考えられ、例えば、アミノ末端のアシル化もしくはアセチル化及び／又はカルボキシ末端のアミド化がある。
【００２４】
従って、本発明のペプチドは、保護された形態であるか保護された形態ではないペプチドとすることができる。
本発明によれば、アミノ末端のアシル化もしくはアセチル化と及び／又はカルボキシ末端のアミド化に基づく保護を利用することが好ましい。
【００２５】
特に、本発明においては、α−ＭＳＨの他の誘導体は、少なくともトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌを含むペプチド誘導体から選択され、該ペプチド誘導体は、チオクト酸にコンジュゲートした、あるいはしていないα−ＭＳＨからの少なくとも一の４−アミノ酸配列を含み、より具体的には国際公開第９５／０８５６４号に記載されている化合物である。
【００２６】
好ましくは、次の化合物ＩないしＶＩＩを使用することができる。
I     [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
II    [(ＤＨ Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
III    [(ＤＬ)Ｌｉｐ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---ＰａｒａＦｌｕｏｒｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
IV    [(ＤＨ)Ｌｉｐ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
V     [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｇｌｕ---Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VI    [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---Ｇｌｙ---ＮＨ２
VII   [Ｎ.ｌｉｐｏｙｌ-Ｌｙｓｉｎｅ]Ｈｉｓ---Ｄ.ｈｏｍｏＰｈｅ---Ａｒｇ---Ｔｒｐ---ＮＨ２
並びにこれらの分子のアミド又はエステルの塩の形の誘導体。
【００２７】
少なくともトリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌを含有し、本発明において好ましく使用されるペプチド誘導体は、トリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌそれ自体であり、より詳細には、プロリンアミノ酸残基が非天然の右旋性立体構造にある(ＤＰｒｏ残基)トリペプチドＬｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌである。
本発明において好ましく使用される他の誘導体は、モジュレン(登録商標)の名称でセポルガ社により市販されている誘導体である。
【００２８】
本発明において使用されるペプチドは、もちろん天然由来のものとできる。これは、天然の生物学的材料から生成できることを意味する。この点で、中枢神経系に広く存在し、とりわけ脳下垂体から精製することができるα−ＭＳＨを引用することができる。しかし、化学遺伝学の進歩に伴って、大なる長さのペプチドを所望に応じて合成することが容易である。
しかして、本発明のペプチド誘導体は天然由来あるいは合成由来のペプチドである。
本発明の組成物において、ペプチド誘導体はペプチド誘導体の混合物とすることもできる。
【００２９】
海生の藻類抽出物は、本発明における選択基準に対応する限り、すなわちペプチド誘導体の抗炎症活性に抗炎症効果を作用させることができる限り、得られるプロセスが如何なるものであれ、任意の海生藻類抽出物とすることができる。
好ましくは、上記海生藻類抽出物は、コンブ科(Laminaria family)の褐藻の抽出物である。更により好ましくは、褐藻はコンブ・ディジテータ(digitata)種の褐藻である。
【００３０】
特に好適な抽出物は、例えばここに出典を明示して取込まれるフランス国特許出願第２７５３６２８号に記載されているような、褐藻膜多糖類の酵素的脱重合により得られるオリゴ糖溶液である。
この点で、本発明において特に好適である海生の藻類抽出物は、コディフ(CODIF)・インターナショナル社によりフィコサッカライド・抗炎症剤(PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION(登録商標))なる名称で市販されており、褐藻の膜多糖類の制御酵素的脱重合により得られるオリゴ糖の濃縮溶液である抽出物である。これは、２種の尿酸：マンヌロン酸とグルロン酸の配列を含有する。
【００３１】
本発明の組成物は、もちろん化粧又は製薬用途のための組成物である。
本発明において使用することができる組合せ成分の各々の量は、全く当然であるが、求めている効果に依存し、当該組合せが求める効果、特に抗炎症効果を示すことを確実にするために有効な量であるべきである。
【００３２】
しかして、量の目安を与えると、本発明の組成物は、組成物の全重量の１０−６％ないし１０％を占める重量割合、好ましくは組成物の全重量の１０−３％ないし５％を占める重量割合でペプチド誘導体を含有することができる。
同様に、量の目安を与えると、本発明の組成物は、組成物の全重量の０．０１％ないし１０％の重量割合、好ましくは組成物の全重量の０．０２％ないし５％の重量割合で藻類抽出物を含有することができる。
【００３３】
また、本発明は、α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せの炎症を治療するための活性成分としての使用、すなわち、かかる組合せからなる、炎症を治療するための活性剤にも関する。
本発明のこの特定の観点では、α−ＭＳＨのペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物と海生藻類抽出物との組合せは本明細書において先に定義したものである。
【００３４】
更に、本発明は、α−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体あるいは任意の生物学的機能等価物の有効量と、少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せの、特に皮膚のケラチノサイトによるインターロイキン−８の生成を部分的又は全体的に阻害するための活性成分としての使用、すなわち、かかる組合せからなる、特に皮膚のケラチノサイトによるインターロイキン−８の生成を部分的又は全体的に阻害するための活性剤にも関する。
炎症過程に関与する疾患の例は本明細書に既に記載したものである。
これらの炎症疾患は皮膚疾患又は全身性疾患でありうる。
【００３５】
従って、本発明に係るα−ＭＳＨの少なくとも１種のペプチド誘導体と少なくとも１種の海生藻類抽出物との組合せを使用する組成物は、炎症過程を含む疾患、より特定的には皮膚疾患をコントロールするためのものである。
特に、本発明に係る組成物は、例えば敏感肌、皮膚の不快感、皮膚の引っ張り、皮膚の痒み、皮膚の腫脹、皮膚痛、皮膚の紅潮、皮膚の熱感覚、紅斑、特に紫外線によるもの、そう痒症、結節性紅斑、蕁麻疹、虫刺され、アレルギー及び脱毛症の炎症段階のような皮膚疾患をコントロールするためのものである。
より特定的には、本発明に係る組成物は、皮膚及び／又は粘膜の過敏状態及び／又はひりひり状態及び／又は異常感覚及び／又は熱感覚及び／又はそう痒症をコントロールするためのものである。
【００３６】
本発明の形態が何であれ、本発明に係る組成物は、経口摂取し、注射し、あるいは皮膚(ボディの皮膚の任意の領域)、毛髪、爪又は粘膜(口、頬骨、歯肉、生殖及び結膜)に塗布することができる。投与形態に応じて、本発明に係る組成物は、通常用いられるあらゆる生薬形態にすることができる。
【００３７】
皮膚への局所適用に対しては、組成物は、特に水性もしくは油性溶液又はローション又は溶液型のディスパージョン、水性相に脂肪相を分散(Ｏ／Ｗ)させるか逆の分散(Ｗ／Ｏ)により得られるミルク型の半液体粘稠度もしくは液体のエマルション、又は水性もしくは無水クリームもしくはゲルタイプの柔軟な粘稠度の懸濁液又はエマルション、あるいはマイクロカプセルもしくはマイクロパーティクル又はイオン性及び／又は非イオン性の小胞体ディスパージョンの形態をとることができる。これらの組成物は常法に従って調製される。これらは、水性、アルコール性又はハイドロアルコール溶液の形態、クリーム、ゲル、エマルション又はムースの形態、あるいは加圧下で噴霧剤を含有するエアロゾール組成物の形態で毛髪に使用することができる。
【００３８】
注射用には、本組成物は、水性もしくは油性ローションの形態又は溶液の形態とすることができる。眼に用いる場合、組成物は液滴の形態であり、経口摂取の場合、カプセル、顆粒、シロップ又は錠剤の形態である。
本発明に係る組成物の様々な成分の量は、考慮される分野において通常用いられている量である。
【００３９】
これらの組成物は、特に顔、手、足、大きな解剖学的ひだもしくはボディ用のクレンジングクリーム、保護クリーム、トリートメントクリームもしくは手入れクリーム(例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、メークアップ除去クリーム、ファンデーションクリーム及びサンスクリーンクリーム)、液体ファンデーション、メークアップ除去ミルク、保護又は手入れ用ボディミルク、アフターサンミルク、皮膚の手入れ用のローション、ゲル又はムース、例えばクレンジングローション、サンスクリーンローション、人工日焼けローション、浴用組成物、殺菌剤を含有するデオドラント組成物、アフターシェーブゲル又はローション、脱毛クリーム、虫刺され治療用組成物、鎮痛(pain-relief)組成物、例えば湿疹、酒さ、乾癬、苔癬及び重症のそう痒症を治療する組成物を構成する。
【００４０】
本発明に係る組成物はまた石鹸又はクレンジングバーを構成する固形調製物からなるものとすることができる。
本組成物はまた加圧下で噴霧剤を含有するエアーゾル組成物の形態に包装することもできる。
本発明に係る組成物は、毛髪の手入れ用の組成物、特にシャンプー、ヘアーセットローション、トリートメントローション、ヘアースタイリングクリーム又はゲル、場合によっては着色シャンプーの形態の染色組成物(特に酸化染料)、毛髪用の再構成(restructuring)ローション、パーマネントウェーブ処理組成物(特に、パーマネントウェーブ処理の第１段階の組成物)、抜け毛防止ローションもしくはゲル、駆虫シャンプー等々とすることができる。
本組成物はまた口用／歯科用、例えば練り歯磨きとすることもできる。この場合、組成物は、口用の組成物に常套的なアジュバント及び添加剤、特に界面活性剤、増粘剤、保湿剤、シリカのような研磨剤、フッ化物のような様々な活性成分、特にフッ化ナトリウム、及び必要に応じてサッカリン酸ナトリウムのような甘味料を含有することができる。
【００４１】
本組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５重量％ないし８０重量％の範囲、好ましくは５重量％ないし５０重量％の範囲とすることができる。エマルションの剤型の組成物において使用される油、ロウ、乳化剤及び共乳化剤は、化粧品の分野で一般的に用いられるものから選択される。乳化剤と共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３重量％ないし３０重量％の範囲、好ましくは０．５重量％ないし２０重量％の範囲の割合で存在する。エマルションは更に脂質小胞体を含有することもできる。
本組成物が油性溶液又はゲルである場合、脂肪相は組成物の全重量の９０％を超えることができる。
【００４２】
常法により、化粧用組成物は、化粧品の分野で常套的なアジュバント、例えば親水性もしくは親油性ゼラチン化剤、親水性もしくは親油性添加剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、香料、フィラー、臭い吸収剤及び染料を含むこともできる。これらの種々のアジュバントの量は、化粧品の分野で通常使用されている量であって、例えば組成物の全重量に対して０．０１％ないし１０％である。その性質に応じて、これらのアジュバントは、脂肪相、水性相及び／又は脂質小球体中に導入することができる。本発明において使用することができる油もしくはロウとしては、鉱物性油(流動パラフィン)、植物性油(カリテ(karite)バターの液留分、ヒマワリ油)、動物性油(ペルヒドロスクアレン)、合成油(プルセリン(Purcellin)油)、シリコーン化油又はロウ(シクロメチコーン)及びフッ化油(パーフルオロポリエーテル)、ミツロウ及びカルナウバロウ、又はパラフィンを挙げることができる。これらの油に脂肪アルコール及び脂肪酸(ステアリン酸)を加えることもできる。
【００４３】
本発明において使用することができる乳化剤の例としては、ステアリン酸グリセロール、ポリソルベート６０、及びテフォース(Tefose)Ｒ６３の名称でガッテフォッセ(Gattefosse)社から市販されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることができる。
本発明において使用することができる溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールを挙げることができる。本発明において使用することができる親水性ゼラチン化剤としては、カルボキシビニルポリマー類(カルボマー)、アクリル系コポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリアクリル酸アミド類、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガムとクレーを挙げることができ、親油性ゼラチン化剤としてはベントーンのような変性クレー、ステアリン酸アルミニウムのような脂肪酸金属塩及び疎水性シリカ、エチルセルロース及びポリエチレンを挙げることができる。
【００４４】
本組成物は他の親水性活性化合物、例えばタンパク質又はタンパク加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖と糖誘導体、水溶性ビタミン、植物抽出物及びヒドロキシ酸を含有することができる。
使用することができる親油性活性化合物はレチノール(ビタミンＡ)とその誘導体、トコフェロール(ビタミンＥ)とその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精油、及びサリチル酸とその誘導体である。
【００４５】
また、本発明は、上述の組成物を皮膚、毛髪及び／又は粘膜に適用することを特徴とする、特に炎症を低減するための美容処理方法に関する。
更に本発明は、上述の組成物を皮膚、毛髪及び／又は粘膜に適用することを特徴とする、特に皮膚への鎮静効果を達成するための美容処理方法に関する。
【００４６】
本発明の美容処理方法は、特に、上記において定義した衛生又は化粧用組成物を、これらの組成物に対して通例の利用技術に従って適用することによって行うことができる。例えば、乾燥した皮膚もしくは乾燥した毛髪への、アフターサン組成物、サンスクリーン組成物、メイクアップ除去用ミルク、ローション、溶液、ゲルもしくはクリームの適用、湿った毛髪へのヘアーローション、シャンプーの適用、あるいはまた、ガムへの歯磨剤の適用がある。
【００４７】
【実施例】
次の実施例と組成物は本発明を、その範囲を限定することなく例証するものである。該組成物において、示した割合は、特に他の定義を明記していない場合は重量％である。
実施例１：ＤＫ７細胞からの上清中のインターロイキン−１によって誘発されるインターロイキン−８のアッセイ
試験の原理と目的：
この試験により、ケラチノサイト株化細胞(ＤＫ７)についての様々な分子の抗炎症性を評価することができる。この試験では、培地にＩＬ−１αを加えることによりＤＫ７細胞によるＩＬ−８の生成を増大させることにより、炎症状態を模倣した。ついで、分子の効果を、この増加した生成に対してのその阻害作用により測定する。
【００４８】
細胞の由来：ＤＫ７−ネッスレ・ルシェルシュ(Nestle Recherche)細胞と命名され、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８１２(ソシエテ・デ・プロデュイ・ネッスレ)に記載されている非腫瘍性不死化(ＳＶ４０−Ｔ−Ａｇ＋ヒトパピローマウィルス１６Ｅ６／Ｅ７で感染)ヒト細胞
【００４９】
手順：
ＤＫ７細胞は、凍結形態で貯蔵されていたものを、標準的なプロトコールに従って、２０ｍｌのＮＲ２培地(ＮＲ１ベース無血清培地(バイオフルイドＮｏ.Ｐ１８５−５００)、２．５ｍｌのウシ下垂体抽出物(ＢＰＥ)(バイオフルイドＮｏ.２１０)及び５ｍｌの抗生剤／抗真菌剤(参照番号：１５２４０−Ｃ３９／ギブコ))の存在下でコーティング液(５ｍｇのヒトフィブロネクチン(シグマ)＋５ｍｌのビトロゲン(vitrogen)１００(細胞培養のために精製されたウシコラーゲン／ＰＣ０７０１／コラーゲンコーポレーション)＋５０ｍｌのＢＳＡの０．１％溶液(ＢＳＡ／参照番号：３４３０２０／バイオフルイド)＋４４０ｍｌのＮＲ１培地)で前もってコートを施していた７５ｃｍ２のフラスコ中で先ず培養した。ついで、細胞を集密するまで培養した。
【００５０】
ついで、細胞を標準的な方法を使用してトリプシン処理によりフラスコから脱離させた。Ｄ＝０で、前もってコートされた９６−ウェルプレートにウェル当り２００μｌ培地の割合で細胞に播種した(細胞密度：６・１０４細胞／ｍｌ)。
【００５１】
Ｄ＝１で、細胞を被験物質と接触させた。処理後３０ないし５０分後に、ＩＬ−１を２．５ｎｇ／ｍｌの濃度で培地に添加した。ついで、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。ついで、ＸＴＴ／ＢｒｄＵ試験に先だって、上清中のＩＬ−８のアッセイ並びにタンパク質アッセイを実施した。
【００５２】
ＩＬ−８アッセイ：
このアッセイはＥＬＩＳＡ／ＩＬ−８キット(コード番号ＲＰＮ２７６４／バイオトラク(Biotrak)／アマシャム)を使用して供給者からの情報に従って実施した。アッセイは５０μｌ容量の培地について実施した。光学濃度を「ラボシステムズ・マルチスキャン・マルチソフト(Labsystems Multiscan Multisoft)」分光光度計を使用して読み取った。
タンパク質アッセイ：
タンパク質アッセイをタンパク質アッセイキット(BCAタンパク質アッセイキット／参照番号：２３２２５／ピアス)を使用して、室温で貯蔵されていた各サンプルについて実施した。
【００５３】
被験物質：
ＤＭ１＝１μＭモジュレン(登録商標)；
ＤＭ１０＝１０μＭモジュレン(登録商標)；
フィコ(Phyco)＝５０μMフィコサッカライド・抗炎症剤(PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION(登録商標))；
ＤＭ１＋フィコ＝１μＭモジュレン(登録商標)＋５０μMフィコサッカライド・抗炎症剤；
ＤＭ１０＋フィコ＝１０μＭモジュレン(登録商標)＋５０μMフィコサッカライド・抗炎症剤；
対照：ＩＬ−１で処理され、被験化合物では処理されていない細胞。
【００５４】
結果：
ＩＬ−８アッセイのデータは１μｇタンパク質当りのＩＬ−８のｐｇで表されている。
【表１】
0003746169.tif 000002
【００５５】
ＤＭ＋フィコの組合せは、対照バッチにおいてつくりだされたＩＬ−８の生成を顕著に阻害する。ＤＭ１＋フィコの組合せは、ＩＬ−８の生成を阻害するが、ＤＭ１単独ではＩＬ−８に効果をもたらさない。この結果は、モジュレン(登録商標)＋フィコサッカライド・抗炎症剤(登録商標)の組合せの相乗効果を証明している。
【００５６】
実施例２：本発明を例証する処方物の例
これらの組成物は、異なった成分を単に混合することにより得られる。
組成物１：デイクリーム
フィコサッカライド抗炎症剤(登録商標)＊            ５．００％
モジュレン(登録商標)＊＊                           １．００％
ステアリン酸スクロース                            ４．００％
ステアリルアルコール                              ２．００％
シクロヘキサシロキサン                            ９．００％
鉱油                                              ４．００％
グリセロール                                      ５．００％
キサンタンガム                                    ０．３０％
カルボマー                                        ０．５０％
防腐剤                                            ０．３０％
香料                                              ０．３０％
水                                    全体を１００％にする量
【００５７】
組成物２：手入れリキッド
フィコサッカライド抗炎症剤(登録商標)＊            １．００％
モジュレン(登録商標)＊＊                           １．００％
ステアリルアルコール                              ０．４０％
ステアリン酸ソルビタン                            １．５０％
グリセロール                                      ５．００％
キサンタンガム                                    ０．２０％
カルボマー                                        ０．１０％
シクロヘキサシロキサン                            ７．００％
防腐剤                                            ０．３０％
香料                                              ０．２０％
水                                    全体を１００％にする量
【００５８】
組成物３：ローション
フィコサッカライド抗炎症剤(登録商標)＊            ０．０２％
モジュレン(登録商標)＊＊                           １．００％
プロピレングリコール                              ２．００％
ヤグルマギクエキス                                ０．１０％
防腐剤                                            ０．１０％
ＰＥＧ６０硬化ヒマシ油                            ０．４０％
香料                                              ０．１０％
水                                    全体を１００％にする量
【００５９】
フィコサッカライド抗炎症剤(登録商標)＊：５％コンブ・ディジテータ誘導オリゴ糖(ＭＷ３５００ダルトン)水
モジュレン(登録商標)＊＊：(１％)デキストラン安定化リポイルペプチドの安定化水溶液(０．３％フェノニップ(Phenonip))