(57)【要約】
2003022271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003022271.tif 000005
（式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とするリンパ球活性化抑制剤。
【請求項２】
Ｗが単結合である請求項１記載のリンパ球活性化抑制剤。
【請求項３】
ＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子である請求項２記載のリンパ球活性化抑制剤。
【請求項４】
Ｂ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンである請求項１〜３のいずれか１項に記載のリンパ球活性化抑制剤。
【請求項５】
Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールである請求項１〜４のいずれか１項に記載のリンパ球活性化抑制剤。
【請求項６】
Ａ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が、置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−である請求項１記載のリンパ球活性化抑制剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）
2003022271.tif 000006
（式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤。
【請求項８】
Ｗが単結合である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
ＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子である請求項８記載の治療剤。
【請求項１０】
Ｂ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンである請求項７〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
Ａ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が、置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−である請求項７記載の治療剤。
【請求項１３】
自己免疫疾患が、細胞性自己免疫疾患、リウマチ、多発性硬化症、神経自己免疫疾患、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患およびシェーグレン症候群からなる群から選ばれる疾患である請求項７〜１２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１４】
自己免疫疾患が多発性硬化症であって、神経細胞保護作用を示す薬剤をさらに含む請求項１３記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はリンパ球活性化抑制剤に関する。また、自己免疫疾患治療剤に関し、さらに詳しくは、リウマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、神経自己免疫疾患治療剤、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病治療剤、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）治療剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療剤およびシェーグレン症候群治療剤に関する。
背景技術
自己免疫疾患において自己抗原特異的なリンパ球の分裂および活性化は、その病態の悪化に非常に大きく寄与する事が明らかとなっている。すなわち、自己抗原特異的なリンパ球は、自己の一部分を異物として認識することにより、活性化および増殖し、他の免疫系の細胞の活性化を引き起こすことにより組織障害を誘発し、病態の進展に非常に重要な働きを示している。従って、抗原により誘発されるリンパ球の活性化を抑制する事により、自己免疫疾患の進行を抑制できる。具体的な自己免疫疾患の例として、リウマチ、多発性硬化症、神経自己免疫疾患（ギランバレー症候群、神経ベーチェット病等）、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群等が難治性疾患として知られている［参考文献：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，８４，２２３−２４３（１９９７）］。
現在、様々な作用機序に基づくリンパ球活性化抑制剤が上記自己免疫疾患の治療のために臨床上使用されている。しかし、効果は認められるものの、一方で重篤な副作用が起きうることが知られており、繁用されるに至っておらず、より低毒性のリンパ球活性化抑制剤が望まれている。
特開平７−１６５７０８、特開平８−２３１５０５および特開２０００−２４７９４９にはスルホンアミド化合物やスルホン酸エステル化合物が開示されているが、リンパ球活性化抑制作用に関する記載は一切ない。
発明の開示
本発明は、優れたリンパ球活性化抑制作用を有するリンパ球活性化抑制剤の提供を目的とする。また、リンパ球活性化抑制作用に基づく、自己免疫疾患治療剤の提供を目的とする。
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れたリンパ球活性化抑制剤を求めて鋭意研究を行ってきた結果、二環式ヘテロ環を有するスルホンアミド化合物およびスルホン酸エステル化合物が優れたリンパ球活性化抑制作用を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
2003022271.tif 000003
（式中、
Ａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とするリンパ球活性化抑制剤を提供する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤を提供する。
一般式（Ｉ）において、Ｗは単結合であることが好ましく、さらに、ＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｂ環は、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであることが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｃ環は、置換基を有していてもよいピロールであることが好ましい。
また、一般式（Ｉ）においては、Ａ環が置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であることが好ましい。
自己免疫疾患としては、細胞性自己免疫疾患、リウマチ、多発性硬化症、神経自己免疫疾患、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患およびシェーグレン症候群が挙げられる。
自己免疫疾患が多発性硬化症である場合には、自己免疫疾患治療剤は、神経細胞保護作用を示す薬剤をさらに含むことが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよいものを示す。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがある。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン基、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−または−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｋ−を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ２−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン基、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味を、ｅは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味を示し、ｇは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味を示し、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味を示す）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示し、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、式−（ＣＨ２）ｐ−ｊ−（ＣＨ２）ｑ−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味を示し、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）、式−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基またはヘテロアリール基を意味し、ｕは０または１〜５の整数を意味する）、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）、または式−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２ならびにＡ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。低級アルキルチオ基は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味する。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明における有効成分は一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。
一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の具体例のリストを以下に示す。
化合物例１
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５
４−ブロモメチル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６
Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン−７−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例７
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８
４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９
４−［Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸
化合物例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
化合物例１１
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１２
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
化合物例１４
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例１５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１６
３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１７
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１８
６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例１９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例２０
３−クロロ−Ｎ−（８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物例２１
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例２２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２５
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２６
４−アセトアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２７
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２８
４−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２９
４−カルバモイル−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３０
Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３２
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３３
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例３４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（２−スルファモイルエチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例３７
６−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例３８
４−アセトアミド−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３９
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−８−キノリンスルホンアミド
化合物例４０
５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
化合物例４１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４２
４−アセチル−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メトキシスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４４
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−β−スチレンスルホンアミド
化合物例４５
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例４６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−イソプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例４７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例４８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−フランスルホンアミド
化合物例４９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
化合物例５０
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５１
３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例５４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５５
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−メチル−４−イミダゾールスルホンアミド
化合物例５６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例５７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−メルカプト−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例５８
７−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
化合物例５９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例６０
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例６１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例６３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−チオカルバモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例６５
５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ピリジンスルホンアミド
化合物例６６
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンスルホンアミド
化合物例６７
Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
化合物例６８
４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−エチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（エタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例７２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７６
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例７７
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例７９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−ヒドロキシ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例８１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８４
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８５
４−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８６
４−［Ｎ−（２−ブロモエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８９
４−アミジノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例９１
３−（５−ブロモニコチンアミド）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−（２−チアゾリル）スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例９３
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド）−２−チオフェンスルホンアミド
化合物例９４
３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物（以下、「一般式（Ｉ）で示される化合物」ともいう）は種々の方法によって製造することができる。それらのうち代表的な方法は、特開平７−１６５７０８、特開平８−２３１５０５および特開２０００−２４７９４９に記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物は優れたリンパ球活性化抑制作用を有する。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、リンパ球活性化抑制剤の有効成分として用いることができる。また、リンパ球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の治療剤の有効成分として用いることができる。従って、本発明により、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含むリンパ球活性化の抑制方法、および、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、リンパ球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の治療方法が提供される。また、本発明により、リンパ球活性化抑制剤の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用、および、リンパ球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の治療剤の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
本発明において「一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分とする」とは生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で示される化合物を生成する化合物を含むことも包含する。
同様に、本発明において「一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する」および「一般式（Ｉ）で示される化合物の使用」とは、それぞれ、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で示される化合物を生成する化合物を投与すること、および、使用することも包含する。
本発明において、「治療」とは、疾患の症状を軽減することも包含する。
リンパ球活性化の抑制がその治療に有効な疾患の例としては、自己免疫疾患が挙げられる。自己免疫疾患の例としては、リウマチ、多発性硬化症、神経自己免疫疾患（ギランバレー症候群、神経ベーチェット病等）、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、通常の方法により製剤化して用いてもよい。例えば、担体（医薬に用いる場合には、医薬的に許容可能な担体）との組成物とされていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬として使用する場合は、経口または非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常、成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
自己免疫疾患が多発性硬化症である場合には、自己免疫疾患治療剤は、神経細胞保護作用を示す薬剤をさらに含むことが好ましい。
神経細胞保護作用とは、神経に直接作用することにより多発性硬化症における神経軸索変性等の病的な変化を抑制する作用を意味する。
神経細胞保護作用を示す薬剤の例としては、グルタミン酸拮抗剤、ナトリウムチャネル拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、神経作用保護作用を示す薬剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、神経作用保護作用を示す薬剤とが投与される場合、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
実施例
以下に薬理実験例により本発明で使用される化合物の効果を示す。
薬理実験例１  リンパ球活性化抑制作用
中枢ミエリンタンパクであるプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）の部分ペプチドをマウスに免疫することにより慢性の脳脊髄炎が誘導される。このマウスの脾臓よりリンパ球を採取しｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗原刺激することにより、抗原特異的なリンパ球の活性化、分裂を誘導することが可能である。この反応に対する薬物の効果を検討することで、薬物のリンパ球活性化に対する抑制作用を評価した。すなわち、雌性ＳＪＬ／Ｊをエーテル麻酔下でＰＬＰ部分ペプチド（ＰＬＰ１３９−１５１）を含むアジュバントで免役した。免疫日と免疫後２日目に不活化百日咳菌（１０億個／マウス）を静脈内投与した。免疫後７〜８日目にマウスをエーテル麻酔で致死せしめた後脾臓を摘出し、脾臓リンパ球を単離した。このリンパ球を１０％牛胎仔血清を含む培地中でＰＬＰ１３９−１５１と共に、３７℃で、５％ＣＯ２存在下５日間培養した。培養終了１６時間前に３Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／ウェル）を添加し、細胞中に取り込まれた放射活性を測定することにより抗原特異的なリンパ球の分裂に対する化合物の抑制作用を評価し、ＩＣ５０値として表した。実験結果を表１に示す。化合物例の番号は、前記リストにおけるものである（以下同じ）。
2003022271.tif 000004
薬理実験例２  マウスコラーゲン誘発関節炎に対する効果
ＤＢＡ／１ＪＮ雄性マウス（７週令）の尾根部に、ウシ由来ＩＩ型コラーゲン０．３％溶液と同量のフロイント完全アジュバントを混合したエマルジョン溶液０．１ｍｌを皮内注射し、感作を行った。さらに、初回感作の３週間後に同様の方法で追加免疫を行い、関節炎を惹起した。被験化合物は常法に従い５ｍｇ／ｍｌの溶液とし、追加免疫時およびその３日後に１０ｍｌ／ｋｇ静脈内投与した（５０ｍｇ／ｋｇ）。実験には対照群、薬剤投与群ともに８匹のマウスを用いた。関節炎の評価は、四肢について肉眼的に５段階にスコアー化し（０；正常、１；指関節の発赤、２；足全体の軽度な浮腫、３；足全体の浮腫、４；足全体の重度な浮腫）、その総和として表した。化合物例１９の化合物を用いた実験の結果、この化合物は、関節炎の発症及び進展に対して明確な抑制効果を示した。その効果は２回目の投与後も持続し、初回感作３６日後すなわち投与後１２日後においても抑制効果が認められた（図１）。
なお、上記マウスコラーゲン誘発関節炎モデルは、免疫したコラーゲンに反応して活性化したリンパ球が、自己組織、特に関節組織のコラーゲンを認識して免疫反応を起こして関節炎を発症するモデルであり、リンパ球活性化抑制作用を有する化合物の薬効を評価するモデルとして広く認められているものである（例えば、Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３３，７９８（１９９４））。
薬理実験例３  実験的脳脊髄炎モデルにおける効果
雌性ＳＪＬ／Ｊマウスに抗原であるＰＬＰペプチド（ｐ１３９−１５１、東レリサーチセンター）を含む完全フロイントアジュバント（Ｄｉｆｃｏ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａ  ０．６ｍｇ／ｍｌをふくむ）をマウス背部にエーテル麻酔下にて１００μｌずつ皮下注し免疫した（初回感作）。２日後に不活性化百日咳菌を約１億個一匹当たり静脈内注射した。７日後にも抗原で再度免疫を行い、その後数週間にわたりマウスの四肢、尾、正向反射の異常をスコア化し記録した。被験化合物は、経口投与にて２００ｍｇ／ｋｇを初回感作後５日目より１２日目まで投与した。実験には対照群、薬剤投与群ともに１２匹のマウスを用いた。化合物例１０および１７に示す化合物を披験化合物として用いた実験の結果、これらの化合物はマウスに現れる異常の発現を遅延させ、しかも重症度を軽減した（図２）。
なお、上記実験的脳脊髄炎モデルは、免疫したＰＬＰペプチドに反応して活性化したリンパ球が、自己のＰＬＰに対して免疫反応を起こして脳脊髄炎を発症するモデルであり、リンパ球活性化抑制作用を有する化合物の薬効を評価するモデルとして広く認められているものである（例えば、Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，２７，３５１−３５５（１９８９）；Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，３５，７９−８４（１９９２））。
上記実験例から明らかなように、一般式（Ｉ）で示される化合物は優れたリンパ球活性化抑制作用を有する。従って、自己免疫疾患治療剤として、リウマチ、多発性硬化症、神経自己免疫疾患（ギランバレー症候群、神経ベーチェット病等）、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群などの治療に有用と考えられる。
また、化合物例１０、１７、５１および９４の化合物を、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに１５日間連続投与しても、用量依存的な体重増加が認められ、このときの動物の状態は全く正常であり、毒性を示すような所見は認められず、一般式（Ｉ）で示される化合物は低毒性であると考えられる。
産業上の利用の可能性
リンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１はマウスコラーゲン誘発関節炎に対する効果を示す図である。
図２は実験的脳脊髄炎モデルにおける効果を示す図である。
【図１】
2003022271.tif 000007
【図２】
2003022271.tif 000008
【国際調査報告】
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