(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(１)
【化１】
0003834089.tif 000022
〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とするぜん息治療剤。
【請求項２】
請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気管支拡張剤。
【請求項３】
請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気道過敏性改善剤。
【請求項４】
請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気道炎症改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩をを有効成分として含有するぜん息治療剤、気管支拡張剤、気道過敏性改善剤ならびに気道炎症改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ぜん息はけいれん性の呼吸困難な状態を示し、気管支ぜん息、心臓性ぜん息、脳性ぜん息等が挙げられるが、その中でも気管支ぜん息は、従来、可逆性の気道狭窄と、気道過敏性の２つの特徴により定義され、神経系や免疫系の機能異常がぜん息の主病因と推測されたが、近年、気道の好酸球性の炎症性疾患との認識が高まっている。
【０００３】
このぜん息の治療剤としては、抗炎症剤としての吸入ステロイド薬、例えばプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）の定量噴霧式エアゾール剤等が挙げられる。しかしながらこれらの薬剤はステロイド剤特有の強い副作用がおこる可能性がある。また、例えば気管支拡張作用を持つ化合物としてテオフィリン等のキサンチン誘導体は即効性、かつ確実な気管支拡張作用があることが報告され、従来から幅広く用いられているが、これらの薬剤は中枢神経および心臓等も刺激し、興奮、頻脈等の副作用を示し、また、治療域と中毒域の幅が狭く、さらには肝臓での代謝を受けるために重篤な肝障害のある患者には用いることが難しい等の欠点が存在する。
【０００４】
他方、本発明者らは先に次の一般式(２)
【化２】
0003834089.tif 000002
〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、ｎは１〜４、Ｒ2は水素原子、アルキル基、アルキル−ピペラジニルベンゾイルなど、Ａは−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子またはアルキル基）、Ｂはトリアゾリル、ピリジルなど〕で示されるベンズイミダゾール誘導体が強心作用を持つ化合物であることを見出して強心作用を有する医薬組成物の発明を完成し、先に出願した（特開昭６３−１４６８７１号)。
【０００５】
さらには次の一般式(１)
【化３】
0003834089.tif 000003
〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾール誘導体に抗不整脈作用を見い出し、先に出願した（特願平６−１７０９２２号）。
しかしながら、これらの発明中ではぜん息治療剤としての用途については何等示唆されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、従来のぜん息治療剤の欠点をもたない、抗炎症作用と気管支拡張作用等を合わせ持った、安全性の高い新しいタイプのぜん息治療剤の開発が待たれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、前記ベンズイミダゾール誘導体が気管支拡張作用、ロイコトリエンＤ4（以下ＬＴＤ4と称する）拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、ならびに血小板活性化因子（以下ＰＡＦと称する）拮抗作用、腫瘍壊死因子α（以下ＴＮＦαと称する）遊離抑制作用を合わせ持つ優れたぜん息治療剤として用いられること見い出し、本発明を完成させたのである。
【０００８】
すなわち、本発明は次の一般式(１)
【化４】
0003834089.tif 000004
〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは１〜４である〕で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とするぜん息治療剤に関する。
【０００９】
さらに詳しく述べれば、前述のベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有するぜん息治療剤は、気管支を拡張する作用、ヒスタミンと並ぶぜん息による主要な気管支収縮物質として知られているＬＴＤ4に対する拮抗作用、気道過敏性原因物質として知られているＰＡＦに対する拮抗作用、ならびに気道が炎症を起こしたときに肥満細胞からのメディエーターの遊離を増幅し、その遊離が気道過敏性の増強物質として知られているサブスタンスＰに対する拮抗作用を有する。また、気道の炎症の増幅因子として働くＴＮＦαの遊離抑制作用も有する。従って 本発明の薬剤は気管支拡張作用を示すと同時に気道過敏性および気道炎症も改善する優れたぜん息治療剤として用いられる。
【００１０】
また、ＴＮＦαの遊離抑制作用を持つことにより、ＴＮＦαが病態の進展に関与する疾患、例えば敗血症、慢性関節リュウマチ、アトピー性皮膚炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等に対する治療効果も期待できる。
【００１１】
前記一般式においてＲ1およびＲ2で示される基における低級アルキル基には炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが包含される。
この一般式で示される化合物の具体例としては、下記表１〜４に示される化合物があげられる。
【００１２】
【表１】
0003834089.tif 000005
【００１３】
【表２】
0003834089.tif 000006
【００１４】
【表３】
0003834089.tif 000007
【００１５】
【表４】
0003834089.tif 000008
【００１６】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含有したぜん息治療剤も本発明に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられるが、特に有機酸、さらにはマレイン酸塩が好ましい。
【００１７】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩をぜん息治療剤として使用する場合には種々の投与形態の製剤とする事ができる。すなわち、この製剤は錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で経口投与することができる。また、注射液、坐剤等の形態で非経口投与される。さらには吸入剤として呼吸器粘膜を介し投与される。
【００１８】
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、酸化防止剤などを添加して通常の方法で製造することができる。
【００１９】
これらの添加剤としては、例えばデンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等が挙げられる。
【００２０】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩を液剤、注射剤として用いるときは活性成分を慣用の希釈剤中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、脂肪酸グリセリド、動植物由来の油脂、パラフィン類などが含まれる。
【００２１】
そして通常の臨床投与量として、成人一人１日当たり経口の場合１〜１０００mgの範囲で用いられる。さらに好ましくは１０〜２００mgの範囲で用いられる。また、前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩は後記実施例６に示すとおり低毒性である。
【００２２】
【発明の効果】
一般式(１)で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩は気管支拡張作用、ＬＴＤ4拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、ＰＡＦ拮抗作用ならびにＴＮＦα産生抑制作用を示し、気道過敏性改善作用ならびに気道炎症改善作用を合わせ持つ優れたぜん息治療剤としての利用が期待される。
【００２３】
【実施例】
以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するがこれは本発明を限定するものではない。
【００２４】
実施例１  （気管支拡張作用）
モルモットを脱血致死後、気管を摘出し短冊状の標本とした。この標本を３７℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂し、このマグヌス管内に酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスを連続的に通気しながら測定を行なった。測定は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより行なった。まず、標本に１ｇの初期張力を負荷し、安定後の標本の張力と、表５に示す量のＮ−メチル−Ｎ−(４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１−〔２−（４−(３,４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド・マレイン酸塩（以下「本化合物」という）をこのマグヌス管内に添加した時の標本の張力との差を弛緩値として測定した。標本の弛緩能の基準として、本化合物投与直後にエピネフリン０.３mg/mlを添加したときの最大弛緩値を１００％と定めた。
気管支拡張作用の評価は、下記式に示す弛緩率を求めて行なった。すなわち、本化合物添加後の気管の弛緩値と、エピネフリン添加後の弛緩値を比較した。結果を表５に示す。
【００２５】
【数１】
0003834089.tif 000009
【００２６】
【表５】
0003834089.tif 000010
【００２７】
実施例２  （ＬＴＤ4拮抗作用）
モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスを通気し３７℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより測定した。モルモット回腸の初期張力を６００mgとし、安定後ＬＴＤ4 １０ng／mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗作用の評価は、ＬＴＤ4によるモルモット回腸の収縮に対する抑制率を求めることにより行なった。すなわち、本化合物をマグヌス管内に表６に示す量添加した場合と無添加時のモルモット回腸の収縮値を測定し、下記式によりモルモット回腸のＬＴＤ4による収縮抑制率を求め、評価を行なった。結果を表６に示す。
【００２８】
【数２】
0003834089.tif 000011
【００２９】
【表６】
0003834089.tif 000012
【００３０】
実施例３  （ＰＡＦ拮抗作用）
ウサギから血液を採取し、血液９容に対し０.１５Ｍクエン酸溶液１容を混和しその９００ｇを１０分間遠沈し、上清を血小板多血漿（platelet rich plasma : 以下ＰＲＰという）を得た。ＰＲＰは予めアスピリン０.１mMおよびアデノシン二リン酸０.１mMを添加して、室温で１時間インキュベートした。その後再び遠沈し、クエン酸溶液１容を含む生理的塩溶液に懸濁した。これにＰＡＦ １０ng／mlを添加し不可逆性の血小板凝集を惹起した。拮抗作用は本化合物無添加時の最大凝集率と比較することにより評価した。すなわち、ＰＡＦ添加１分前に表７に示す量の本化合物を反応液中に添加し、血小板の凝集を光の透過率により測定する比濁法にて最大凝集率を求め、それを下記式により抑制率を算出することにより評価した。結果を表７に示す。
【００３１】
【数３】
0003834089.tif 000013
【００３２】
【表７】
0003834089.tif 000014
【００３３】
実施例４  （サブスタンスＰ拮抗作用）
モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスを通気し３７℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより測定した。モルモット回腸の初期張力を６００mgとし、安定後サブスタンスＰ １０ng／mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗作用の評価は、サブスタンスＰによるモルモット回腸の収縮に対する抑制率を求めることにより行なった。すなわち、本化合物をマグヌス管内に表８に示す量添加した場合と無添加時の場合のモルモット回腸の収縮値を測定し、下記式によりモルモット回腸の収縮抑制率を求め、評価を行なった。結果を表８に示す。
【００３４】
【数４】
0003834089.tif 000015
【００３５】
【表８】
0003834089.tif 000016
【００３６】
実施例５  （ＴＮＦα遊離抑制作用）
継代後４日目のヒト末梢血由来ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０２）を２％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（バイオ−ホイッタッカー社製）に加えて３×１０6cells／mlの細胞浮遊液を作成し、これを５００μl/wellづつ２４穴プレートに分注し、２時間培養した。ポリイノシン酸１００μg 、１２−ｏ−テトラデカノイルホルボール１３アセテート１μgおよび表９に示す量の本化合物を加え、さらに４８時間培養し、産生するＴＮＦα量をヒトＴＮＦαエライザ定量キット（ゼンザイム社製）を用いてエンザイムイムノアッセイ法にて定量した。本化合物添加後のＴＮＦα産生量と本化合物無添加時のＴＮＦα産生量を測定し、下記式によりＴＮＦα産生抑制率を求めた。結果を表９に示す。
【００３７】
【数５】
0003834089.tif 000017
【００３８】
【表９】
0003834089.tif 000018
【００３９】
実施例６  （急性毒性）
雄性ラットを絶食後、本化合物を０.５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し１０ml／kgの容量で経口投与し、経過を観察した。
その結果、本化合物のＬＤ50値は１２００mg／kg以上であった。
【００４０】
【製剤例】
製剤例１  （錠剤）
錠剤１錠（１５０mg）あたり下記の配合になるよう製剤化を行なった。
本化合物                                            ２０mg
けい酸マグネシウム                                  ２０mg
乳  糖                                              ９８.５mg
ヒドロキシプロピルセルロース                          ７.５mg
ステアリン酸マグネシウム                              １mg
水素添加植物油                                        ３mg
すなわち、まず本化合物、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール液を練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び水素添加植物油を添加混合し均一な顆粒とした。次いでロータリー式打錠機により直径７.０mmおよび硬度６kgの錠剤を調製した。
【００４１】
製剤例２  （顆粒剤）
本化合物                                              １０mg
酸化マグネシウム                                      ４０mg
りん酸水素カルシウム                                  ３８mg
乳  糖                                                １０mg
ヒドロキシプロピルセルロース                          ２０mg
上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各原料を均一に混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロースを含有するアルコール溶液を加えて練合し、押出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して１２メッシュの篩を通過し、４８メッシュの篩上に残留するものを顆粒剤とした。
【００４２】
0003834089.tif 000019
白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及び本化合物を精製水（温水）６０ｇに溶解する。冷却後、香味料を溶解したグリセリン及び９６％エタノールの溶液を加える。次にこの混合物に精製水を加えて１００mlにし、シロップ剤とした。
【００４３】
0003834089.tif 000020
炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び本化合物を注射用蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０mlとし、注射液とした。
【００４４】
0003834089.tif 000021
本化合物をグリセリンに加えて溶解する。これに、マクロゴール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を製造した。