(57)【要約】本発明は、式［Ｉ］2003000668.tif 000063〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ１はＣ１−４アルキル基または置換されていてもよいフェニル基等を、Ｑ１は炭素数０乃至３のスペーサー基を、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基等を、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、式−ＣＯＮＨ−Ｒ６等を、Ｒ４、Ｒ５はニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、等を表す。〕で表される化合物またはその医薬上許容される複合体、またはこれらを有効成分として含有する組成物であり、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患等の治療剤等として有用な医薬である。
2003000668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
2003000668.tif 000050
〔式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｑ１は、−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎは０または１から３の整数を表す。）を表す。
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ１で置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、またはＡ１で置換されていてもよいフェニル基を表す。
Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基、Ａ１で置換されていてもよいナフチル基、Ａ１で置換されていてもよいインダニル基、Ａ１で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または式、
2003000668.tif 000051
（式中、Ｑ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表す。
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ７は、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表し、ｍは１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒ４は、水素原子、シアノ基、式−Ｑ３−Ｒ８
（式中、Ｑ３は−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表す。
Ｒ８はアミノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェノキシ基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表し、ｍは１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒ５はニトロ基、シアノ基、または式−Ｑ３−Ｒ８
（式中、Ｑ３およびＲ８は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ａ１はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ２はハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、またはハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ３はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ４はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。〕で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
式［Ｉ’］
2003000668.tif 000052
（式中、Ｘ、Ｑ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１と同じ意味を表す。Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ１で置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、またはＡ１で置換されていてもよいフェニル基を表す。
但し、以下の化合物を除く。
Ｘが硫黄原子であり、Ｒ１’および式Ｒ２−Ｑ１で表される基が共にフェニル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がベンゾイル基である化合物。
Ｘが酸素原子であり、Ｒ１’がメチル基であり、式Ｒ２−Ｑ１で表される基がフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がともにシアノ基である化合物。
Ｘが酸素原子であり、Ｒ１’がメチル基であり、式Ｒ２−Ｑ１で表される基がフェニル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がニトロ基である化合物。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項３】
式［ＩＩ］
2003000668.tif 000053
2003000668.tif 000054
（式中、Ｒ５は、請求項１と同じ意味を表し、Ｒ４’は水素原子を除く請求項１のＲ４と同じ意味を表す。）で表されるビスメチルチオエチレン類と
式［ＩＩＩ］
2003000668.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、
式［Ｉ−１］
2003000668.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４’およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
式［ＩＶ］
2003000668.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ１は、請求項１と同じ意味を表す。）で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
Ｒ４’−ＣＨ２−Ｒ５［Ｖ］
（式中、Ｒ５は請求項１と同じ意味を表し、Ｒ４’は請求項３と同じ意味を表す。）で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする式［Ｉ−２］
2003000668.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
式［Ｉ−３］
2003000668.tif 000059
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は、請求項１と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［ＶＩ］
Ｒ３’−Ｈａｌ  ［ＶＩ］
［式中、Ｒ３’は、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または式、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ６Ｒ７
（Ｒ６、Ｒ７およびｍは請求項１と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−４］
2003000668.tif 000060
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＲ３’は、前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項６】
式［Ｉ−３］
2003000668.tif 000061
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は、請求項１と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［ＶＩＩ］
Ｒ７ＮＣＺ  ［ＶＩＩ］
（式中、Ｒ７は、請求項１と同じ意味を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式［Ｉ−５］
2003000668.tif 000062
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１およびＺは前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項７】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物。
【請求項８】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有するホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤。
【請求項９】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする組成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
【請求項１０】
炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式［Ｉ］の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
【請求項１１】
炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
病態症状の進行が、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、および／またはリゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤により抑制される請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
炎症性および／またはアレルギー性の症状および／または免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への式［Ｉ］の複素環化合物の使用。
【請求項１６】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用。
【請求項１７】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の抗炎症剤および／または抗アレルギー剤および／または免疫調節剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、新規な化合物、その製造方法、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものであり、より詳細には、ホスホリパーゼＡ（２）（以下、ＰＬＡ（２）と略記する）阻害作用を有するオキサ（チア）ゾリジン化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分としてなる医薬に関する。
背景技術：
炎症とは身体の局所に加えられた有害因子（炎症性刺激）に対して生体組織が起こす防衛反応の一連の経過である。炎症性刺激が細菌感染に起因するものであれ、免疫学的なものであれ、物理化学的な損傷であれ、その刺激により組織傷害が起こり、それに対して組織が反応（急性炎症）して炎症性刺激を排除して修復する、或いは、排除が困難な場合には組織傷害が拡大して増殖性の組織反応が誘発継続（慢性炎症）する。これらの炎症が極めて多くの病気に関係していることは周知のことであるが、その各過程に関与する種々の細胞の活性化ならびに相互作用には、多種類のメディエーターが関与している。
ＰＬＡ（２）は、生体膜の主要構成分であるグリセロリン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−２位に結合した脂肪酸を優先的に加水分解する酵素の総称である。本酵素は生体膜脂質の新生代謝に関わると同時に、その生成物およびその代謝物が強力かつ多様な生理活性を示す脂質性メディエーターであることも知られている。一方の生成物アラキドン酸は、それ自身もメディエーターとして働くが、各々の炎症担当細胞により更にプロスタグランジン類、トロンボキサン類、リポキシン類、ロイコトリエン類等に代謝されて特徴ある生理反応を引き起こす（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０４：３−１６（１９８２）．）。また、リゾホスファチジルコリンもそれ自身が作用する他に血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと略記する）の前駆体としても利用される。これらの脂質性メディエーターは、本来は生体の恒常性維持のために機能しているが、炎症の関与する病態においては過剰生産されて症状の増悪に関与している。事実、これらのアラキドン酸カスケードに作用する薬剤として、ステロイド性抗炎症薬や種々の非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤと略記する）が広く臨床にて使用されているが、ＰＬＡ（２）はこのアラキドン酸カスケードの上流に位置し、これらの脂質性メディエーター産生における律速段階の酵素であることから抗炎症薬開発の有望なターゲットとして期待されている（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ．Ｂ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３２：３１−６６（１９９５）．）。
ＰＬＡ（２）は近年、次々に新しいアイソザイムが発見されて１５種類を超え、これらはその蛋白質構造や酵素活性面での特徴から４つのファミリーに分類されて全体としては大きなスーパーファミリーを形成している（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｅ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２：１−２（１９９７）．及びＢａｌｓｉｎｄｅ，Ｊ．ら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３９：１７５−１８９（１９９９）．等）。これらの中で、特定のアイソザイムのみがグリセロール骨格のｓｎ−２位にアラキドン酸を結合したリン脂質に高い特異性を示し、或いは、炎症性疾患において活性の上昇が認められている。この様な炎症特異的なＰＬＡ（２）の例としては、ＩＶ型−細胞質型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＶ−ｃＰＬＡ（２）と略記する、分子量８５ｋＤａ）や分泌型ＰＬＡ（２）（以下、ｓＰＬＡ（２）と略記する、分子量１４ｋＤａ）のサブタイプＩＩＡ型、ＩＩＤ型、Ｖ型並びにＸ型等が挙げられ、中でもＩＶ−ｃＰＬＡ（２）は、そのノックアウトマウスの知見（Ｕｏｚｕｍｉ，Ｎ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：６１９−６２２（１９９７）．、Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ，Ｊ．Ｖ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：６２２−６２５（１９９７）．、およびＮａｇａｓｅ，Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １：４２−４６（２０００）．）からも炎症病態における脂質性メディエーター産生を制御する主要なアイソザイムであると考えられている。従って、この活性を阻害することによって病態で亢進している脂質性メディエーター産生を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の治療および／または予防が可能であると考えられる。そのような疾患の例としては、種々の炎症性刺激により引き起こされるアナフィラキシー、敗血症性ショック、発熱並びに疼痛；気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患；炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、腎炎等の消化器系疾患；血管炎、動脈硬化等の循環器系疾患；鼻炎、喘息、アトピー等のアレルギー性炎症疾患やリュウマチなどの自己免疫疾患；脳梗塞、心筋梗塞等の虚血時或いは虚血−再灌流時の傷害；その他、神経変性疾患、紫外線角化症、乾癬等が挙げられる。
しかしながら、かかる酵素活性の阻害により臨床上有用な効果を示す物質は未だ開発されていないため、特異的かつ総合的に炎症疾患における脂質性メディエーター産生を制御して疾患の治療および／または予防に優れた効果を示す薬剤の開発が望まれている。
ＰＬＡ（２）活性阻害活性を有するオキサ（チア）ゾリジン化合物としては、国際特許公開  ＷＯ９７／０５１３５号公報に下記式で表される化合物が知られている。
2003000668.tif 000003
また、国際特許公開  ＷＯ９３／１０７８９号公報に下記式で表される２−イミノ−４−オキソチアゾリジン化合物が抗炎症活性を有することが記載されている。
2003000668.tif 000004
更に、Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：２０９７−２０９３（１９８７）．および英国特許ＧＢ  ２１８３６４１号公報に、下記式で表される化合物がロイコトリエンＤ４拮抗作用による抗炎症等の薬理活性を有することが記載されている。
2003000668.tif 000005
本発明に関連するオキサ（チア）ゾリジン化合物としては、Ｈｕｃｈｅ，Ｍ．＆  Ｌｈｏｍｍｅｔ，Ｇ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２３（３）：７０１−４（１９８６）．において（４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジニリデン）−プロパンジニトリルの製造法が記載されている。
2003000668.tif 000006
また、ＣｈｅｍＤｉｖ，Ｉｎｃ．およびＣｈｅｍＳｔａｒ，Ｌｔｄ．の販売製品を収載したカタログに下記式で表される化合物が記載されている。
2003000668.tif 000007
（式中Ｒはエチル基またはｎ−プロピル基を表す。）
更に、Ｈｏｓｏｍｉ，Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５：５３０８−５３１０（１９９０）．において、下記の製造法が記載されている。
2003000668.tif 000008
（式中、Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基またはベンジル基を表す。）
本発明に関連するチアゾリジン化合物としては、特開昭５３−１５２０９１等に下記式で表される化合物の、光重合開始剤としての使用について記載されている。
2003000668.tif 000009
これらのオキサ（チア）ゾリジン化合物がＰＬＡ（２）活性阻害作用或いは抗炎症作用を示すことは知られていない。
発明の開示：
前述のようにＰＬＡ（２）活性の亢進は種々の炎症性疾患の進行に重要であると考えられている。本発明はかかる病態症状の軽減、および関連する疾患の治療或いは予防に有効な新規医薬を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決する目的で鋭意研究を重ねてきた結果、オキサ（チア）ゾリジン化合物に、ＰＬＡ（２）活性を阻害する作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、下記（１）乃至（１７）に示すものである。
（１）式［Ｉ］
2003000668.tif 000010
〔式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｑ１は、−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎは０または１から３の整数を表す。）を表す。
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ１で置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、またはＡ１で置換されていてもよいフェニル基を表す。
Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基、Ａ１で置換されていてもよいナフチル基、Ａ１で置換されていてもよいインダニル基、Ａ１で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または式、
2003000668.tif 000011
（式中、Ｑ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表す。
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ７は、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表し、ｍは１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒ４は、水素原子、シアノ基、式−Ｑ３−Ｒ８
（式中、Ｑ３は−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表す。
Ｒ８はアミノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェノキシ基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、または、Ａ４で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表し、ｍは１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒ５はニトロ基、シアノ基、または式−Ｑ３−Ｒ８
（式中、Ｑ３およびＲ８は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ａ１はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ２はハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、またはハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ３はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ４はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。〕で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（２）式［Ｉ’］
2003000668.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｑ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（１）と同じ意味を表す。Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ１で置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、またはＡ１で置換されていてもよいフェニル基を表す。
但し、以下の化合物を除く。
Ｘが硫黄原子であり、Ｒ１’および式Ｒ２−Ｑ１で表される基が共にフェニル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がベンゾイル基である化合物。
Ｘが酸素原子であり、Ｒ１’がメチル基であり、式Ｒ２−Ｑ１で表される基がフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がともにシアノ基である化合物。
Ｘが酸素原子であり、Ｒ１’がメチル基であり、式Ｒ２−Ｑ１で表される基がフェニル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がニトロ基である化合物。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
（３）式［ＩＩ］
2003000668.tif 000013
（式中、Ｒ５は、（１）と同じ意味を表し、Ｒ４’は水素原子を除く（１）のＲ４と同じ意味を表す。）で表されるビスメチルチオエチレン類と
式［ＩＩＩ］
2003000668.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、
式［Ｉ−１］
2003000668.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４’およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
（４）式［ＩＶ］
2003000668.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ１は、（１）と同じ意味を表す。）で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
Ｒ４’−ＣＨ２−Ｒ５
（式中、Ｒ５は（１）と同じ意味を表し、Ｒ４’は（３）と同じ意味を表す。）で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする式［Ｉ−２］
2003000668.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５およびＱ１は、前記と同じ意味を表す。）で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
（５）式［Ｉ−３］
2003000668.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は、（１）と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［ＶＩ］
Ｒ３’−Ｈａｌ
［式中、Ｒ３’は、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または式、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ６Ｒ７
（Ｒ６、Ｒ７およびｍは（１）と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−４］
2003000668.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＲ３’は、前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法、
（６）式［Ｉ−３］
2003000668.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は、（１）と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［ＶＩＩ］
Ｒ７ＮＣＺ
（式中、Ｒ７は、（１）と同じ意味を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式［Ｉ−５］
2003000668.tif 000021
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１およびＺは前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（７）式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物。
（８）式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有するホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤。
（９）式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする組成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
（１０）炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式［Ｉ］の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
（１１）炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である（１０）記載の方法。
（１２）病態症状の進行が、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である（１０）記載の方法。
（１３）炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、および／またはリゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される（１０）記載の方法。
（１４）脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤により抑制される（１０）記載の方法。
（１５）炎症性および／またはアレルギー性の症状および／または免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への式［Ｉ］の複素環化合物の使用。
（１６）式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用。
（１７）式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の抗炎症剤および／または抗アレルギー剤および／または免疫調節剤としての使用。
前記式［Ｉ］の定義において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、２−ブテニル基等である。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基およびその異性体等である。
［Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等である。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。
「Ｃ２−６アルケニルカルボニル基」とは、エテニルカルボニル基、ビニルカルボニル基、アリルカルボニル基等である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基等である。
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等である。
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、アセチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等である。
「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基」とは、エテニルオキシカルボニル基、プロペニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等である。
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、クロロメチル基、ジクロロエチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基等である。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等であり、「Ｃ１−６アルキルスルフェニル基」とは、メチルスルフェニル基、エチルスルフェニル基、プロピルスルフェニル基等であり、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等である。
「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」とは、エテニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、アリルスルホニル基等である。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等である。
［Ｃ５−７シクロアルケニル基」とは、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等である。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等である。
「５〜７員の複素環基」とは、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子の少なくとも１種を有し、５乃至７個の原子で構成される飽和または不飽和の複素環基を意味し、具体的にはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチアピラニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、モルホリノ基等である。
「モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等である。
「モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基」とは、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等であり、「モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基」とは、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、アセチルエチルカルボニルアミノ基等である。
「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」とは、クロロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等であり、「Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基」とは、クロロメトキシカルボニル基、ジクロロエトキシカルボニル基、ブロモメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基等である。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」とは、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基等であり、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等である。
「医薬上許容される複合体」とは、当該化合物と一定の比率でイオン結合、水素結合、或いは配位結合で相互作用する無毒性の低分子化合物とからなる複合体を意味し、水溶液中では当該化合物を遊離せしめるもので、具体的には塩酸塩、有機酸塩、およびアミノ酸塩等の塩、水和物等の溶媒和物等である。
尚、式［Ｉ］で表される化合物には、少なくともそのオキサ（チア）ゾリジン部分の４位と５位に関する構造異性体が存在し、それぞれについて光学異性体が存在する。また、Ｒ３が水素原子である場合には、次に示す互変異性体が存在する。
2003000668.tif 000022
本発明は特定の異性体に限定するものではなく、これらを含む全ての可能な異性体やラセミ体を包含するものである。また、本発明化合物は場合によってはそのプロドラッグ化合物、およびその代謝物についても包含されるものである。
次に本発明に関わる化合物の製造方法について説明する。
製造法１：
Ｘが酸素原子でＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子以外の基である化合物は、下記反応式に示すように、ビスメチルチオエチレン類［ＩＩ］と２−アミノエタノール類［ＩＩＩ］とを反応させて製造することができる。
2003000668.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５、およびＱ１は前記と同じ意味を表す。）
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコール類およびＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性溶媒などを使用でき、反応温度は室温〜用いる溶媒の沸点までの温度で１〜数時間行う。好ましくはアルコール類を溶媒として用いて１００℃前後で反応を行うことが望ましい。
製造法２：Ｘが硫黄原子でＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子以外の置換基である化合物は、２−メチルチオ−２−チアゾリン類［ＩＶ］と活性メチレン類［Ｖ］との反応を利用して製造することができる。
2003000668.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５、およびＱ１は前記と同じ意味を表す。）
上記反応は、溶媒または無溶媒中塩化亜鉛などの酸性触媒下加熱することにより行われる。好ましくは窒素気流下にて塩化亜鉛触媒を使用し、溶媒使用時にはベンゼン、トルエン、ＤＭＦなどの不活性溶媒中１００℃前後に加熱して反応を進行させることが望ましい。
式［ＩＶ］で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類は特開昭６３−４１４７１記載の方法に準じて製造することができる。
2003000668.tif 000025
製造法３：Ｒ４が水素原子である化合物は、前記製造法１または製造法２に基づいて製造される化合物のうち式［Ｉ−６］で表される化合物から製造することができる。
2003000668.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＱ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ９はＣ１−６アルキル基を表す。）
製造法４：Ｒ３が水素原子以外の置換基である化合物は、前記の製造法１、製造法２または製造法３で得られた化合物（Ｉ−３）と、ハライド類（６）、または式（７）で表されるイソシアネート類若しくはイソチオシアネート類とを反応をさせて製造することができる。
2003000668.tif 000027
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ＺおよびＱ１は前記と同じ意味を表す。）
ハライド類［ＶＩ］との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下、−２０℃〜用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０〜７０℃で１〜数十時間行う。有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯおよびアルコール類等が使用できる。塩基としては、ナトリウムハイドライドの他、アルコキシド類、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（以下ＤＢＵと略記する。）等が使用できる。
イソシアネート類またはイソチオシアネート類［ＶＩＩ］との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下、−２０℃〜６０℃まで、好ましくは０℃〜室温で１〜数十時間行う。有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム、ジオキサンおよびベンゼン等が使用できる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン等が使用できる。
いずれの反応を行った場合も、反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＭＡＳＳ、ＮＭＲ等から決定した。
＜抗炎症薬＞
式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤担体と共に人および動物に投与することができる。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ全身性投与および局所適用、即ち非全身性投与のいずれからも適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口用液剤、トローチ剤等の経口投与製剤、或いは静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の注射用溶液または懸濁液等を例示できる。また、坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等の経気道（経鼻または口内吸入）投与の形態を利用することもできる。局所投与に適した処方物としては炎症部位に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した形態で、例えば液剤、リニメント剤、クリーム、乳剤、軟膏剤またはペースト、並びに眼、耳または鼻への適用に適した滴剤をも包含する。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がなく、投与の形態、選択された個々の化合物、投与される人または動物により広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇの用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を０．１〜１０００ｍｇ含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造される。即ち錠剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造される。カプセル剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することにより製造される。経口溶液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造され、例えば、式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は約０．１〜１０００ｍｇの有効成分を、水および有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれてもよい。さらに安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調整することもできる。
式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される複合体は、炎症反応時のアラキドン酸遊離に対して強い阻害活性を示すが、２位のオレイン酸置換基の炭素を放射性同位元素で標識したリン脂質を基質とした、ブタ膵臓の分泌ＩＢ型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＢ−ｓＰＬＡ（２）と略記する、分子量１４ｋＤａ）による酵素的加水分解に対しては、極めて弱い阻害活性が認められるのみであるため、高い安全性が期待できる。また、一部の化合物については、除草活性、殺虫活性、殺ダニ活性、および／または抗真菌活性をも併せ持ち、農薬としても有用である。特に、哺乳動物に感染症を引き起こす真菌に対して阻害活性を併せ持つ化合物については、真菌類の日和見感染を伴う、例えば肺炎等の疾患に対して優れた薬効が期待できる。
本発明化合物の中で、オキサ（チア）ゾリジン部分の４位と５位に関する構造異性体の中で好ましいのは、チアゾリジン化合物ではトランス体である。
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する。
実施例１      トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１−ニトロメチレン）−チアゾリジンの製造
2003000668.tif 000028
１００ｍｌの４口フラスコにトランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−メチルチオ−２−チアゾリン９ｇ、ニトロ酢酸エチルエステル４．７ｇ、および塩化亜鉛０．０６ｇを仕込み、窒素雰囲気下１１０〜１３０℃に加熱し、約５時間反応を行った。反応終了後、生成物をクロロホルムに溶解させ水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後減圧下濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物７．６ｇを得た。
実施例２      シス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−シアノメチレン）−オキサゾリジンの製造
2003000668.tif 000029
メタノール２０ｍｌ中に１−シアノ−２，２−ビスメチルチオ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）エチレン１．５ｇとエリスロ−α−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジルアルコール０．９３ｇを仕込み３時間還流した。反応終了後、減圧下濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物１．１ｇを得た。
上記の実施例を含め、本発明の方法で製造される本発明の化合物の代表例を第１表および第２表に示す。尚、表中の記号および略号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ａｌｌｙｌ：アリル、Ａｃ：アセチル、Ｎａｐｈ：ナフチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、ｎ：ノルマル、ｃ：シクロ。
2003000668.tif 000030
2003000668.tif 000031
2003000668.tif 000032
2003000668.tif 000033
2003000668.tif 000034
2003000668.tif 000035
2003000668.tif 000036
2003000668.tif 000037
次に本発明の医薬組成物の製剤実施例を示す。
製剤実施例１    錠剤
2003000668.tif 000038
上記本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
製剤実施例２      カプセル剤
2003000668.tif 000039
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２片ゼラチンカプセルが調製される。
製剤実施例３      注射剤
2003000668.tif 000040
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、上記本発明化合物、次にポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してその溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶液製剤を得る。
製剤実施例４      軟膏剤
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本発明化合物を基材中に均一になるまで混和する。
製剤実施例５    エアゾール剤
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本発明化合物をエタノールと混合し、さらにプロペラント２２の１部を添加して混和後に−３０℃まで冷却し、充填装置に入れる。次いで投与に必用な量をステンレス容器に移し入れ、残りのプロペラント２２で希釈することにより調製される。このステンレス容器にバルブユニットを装着して投与する。
製剤実施例６  ドライパウダー吸入製剤
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本発明化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物をドライパウダー吸入器に加える。
製剤実施例７    坐剤
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本発明化合物をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必用最小限の加熱により予め溶解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでこの混和物を表示容量２ｇの坐剤型に注入した後冷却する。
産業上の利用可能性：
薬理試験例１
ＰＬＡ（２）活性
ＰＬＡ（２）活性は、起炎刺激により活性化されたヒト単芽球様リンパ腫株細胞Ｕ  ９３７を用いて、１，２−ｂｉｓ−（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ−ｄｉａｚａ−ｓ−ｉｎｄｅｃｅｎｅ−３−ｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ）−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ（以下、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣと略記する、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｂ−７７０１）の加水分解により生成される蛍光性物質を定量することにより測定した（Ｍｅｓｈｕｌａｍ，Ｔ．ら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６７（３０）：２１４６５−２１４７０（１９９２）．及びＳｏｌｉｔｏ，Ｅ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：１６７５−１６８３（１９９８）．）。基質として用いたｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣは、細胞膜に取り込まれてＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ蛍光プローブがｓｅｌｆ−ｑｕｅｎｃｈｉｎｇされた状態で存在するが、ＰＬＡ（１）或いはＰＬＡ（２）により蛍光性脂肪酸鎖が加水分解されて遊離すると強い蛍光を発する。起炎刺激により活性化されたＵ  ９３７においては、阻害剤に対する感受性を含む活性動態から、主にＩＶ−ｃＰＬＡ（２）によりこの基質は酵素的に切断されることが示されている。
Ｕ  ９３７は大日本製薬株式会社より入手し、非働化した１０％牛胎仔血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｆ  ４１３５）を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｓｉｇｍａ社製、Ｒ  ６５０４）を用いて３７℃、５％ＣＯ２条件下にて３〜４日毎に継代培養を行った。測定に供するための細胞は、上記の継代培養培地に１．２％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する、ナカライテスク（株）、Ｄ  １３４−４５）を添加した培地に移して９６〜１２０時間培養することによりマクロファージ系に分化させたものを集め、遠心分離によりＡｓｓａｙ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（以下、ＰＢＳと略記する）−２．２ｍＭグルコース−２．５μＭアルブミン）に洗浄して置換し、最終濃度が１ｘ１０−８ＭとなるようにＰｈｏｒｂｏｌ  １２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−Ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＴＰＡと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ８１３９）をそのＡｓｓａｙ培地に添加後更に１時間培養して活性化した（Ｒｚｉｇａｌｉｎｓｋｉ，Ｂ．Ａ．＆  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １２２３：２１９−２２５（１９９４）．及びＧｏｎｃｈａｒ，Ｍ．Ｖ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２４９：８２９−８３２（１９９８）．）。
基質リポソーム懸濁液は、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣとホスファチジルセリン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ７７６９）を分子数比１：９となるようにクロロホルム溶液として混和後、窒素気流下で有機溶媒を留去乾固し、この混合物に対して１００μｇ／ｍＬとなるようにＡｓｓａｙ培地を注入して遮光氷冷下で１時間超音波処理することにより調製した。
被験化合物はＤＭＳＯにて３０ｍＭとなるように溶解し、ＤＭＳＯ或いはＡｓｓａｙ培地にて希釈して反応系に加えた。反応系中のＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３０７２）に、最終濃度の３０倍濃度の化合物溶液を２．５μＬ／穴ずつ分注した後、活性化したＵ  ９３７細胞の６ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を２５μＬ／穴ずつ分注して３７℃、５％ＣＯ２条件下にて１０分間前培養した。基質リポソーム懸濁液−１．５ｘ１０−６Ｍ  Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ社製、Ｃ  ７５２２）を４７．５μＬ／穴ずつ分注して総計７５μＬ／穴の反応液に混和調製して遮光後、同条件下にて３０分間培養を行った。反応は、０．１％ＧＥＤＴＡ（同仁化学研究所株式会社製、３４８−０１３１１）メタノール溶液を１００μＬ／穴ずつ分注して混和することにより停止させた。酵素による加水分解生成物に基づく蛍光をＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ（ＴＥＣＡＮ社製）にて３７℃で４８５ｎｍの励起光による５３５ｎｍの蛍光強度を上方測光にて測定した。同一の試験ロットの測定は１番目のマイクロプレートで設定された至適Ｇａｉｎをもって共通の感度として設定した。試験は三連で行い、Ｂｌａｎｋとしては細胞を含まない反応混合物区を、陽性対照としてはアラキドニルトリフルオロメチルケトン（以下、ＡＡＣＯＣＦ３と略記する、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、１００１０９）を用いた。各試験区のＰＬＡ（２）活性は、各々の穴の蛍光強度よりＢｌａｎｋ区の蛍光強度の平均値を減じて求めた。無処理区と０．１％ＤＭＳＯ添加区は統計的に有意な差を示さなかった。予備的な検討においては、基質の加水分解に基づく蛍光強度は経時的に９０分まで直線的に増加した。また、基礎代謝活性として、分化誘導〜活性化処理を行っていない継代細胞を用いてＡ２３１８７を含まない条件下で酵素活性を測定した場合には、活性化した細胞が示す活性に対して約７分の１の加水分解活性が認められた。そこで、各々の酵素活性からこの基礎代謝活性を減じたものを炎症活性化ＰＬＡ（２）活性とし、この炎症活性化ＰＬＡ（２）活性について無処理区とＤＭＳＯ添加区の平均値に対する阻害度をもって各化合物の活性を評価した。本発明化合物は例えば第３表に示されるような阻害活性が測定された。
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薬理試験例２
ＴＰＡにより惹起されたマウス耳介浮腫
Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．らの方法（Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１７（２）：１９７−２０４（１９８５）．）及びＣｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７）．）を参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢）の右耳介の表裏にエタノールに溶解したＴＰＡ（Ｓｉｇｍａ社製）５μｇ／２０μＬを塗布し、６時間後に両耳介一定部位の厚さを、デジマチックマイクロメーターを用いて３回測定して各々の平均値を算出した。ＴＰＡを塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発明化合物のアセトン溶液または０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液をＴＰＡ塗布の３０分前及び１５分後に同じく右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−２１−ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＤＥＸ−Ａｃと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｄ  １８８１）またはＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（ナカライテスク（株）、１９２−３３）のアセトン溶液を本発明化合物と同様に投与した。経口投与法においては、本発明化合物の２％Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水中懸濁液をＴＰＡ塗布の１時間前に強制経口投与することにより評価した。陽性対照としてはＨｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｈ  ４００１）の懸濁溶液を本発明化合物と同様に投与した。本発明化合物は例えば第４表に示されるような抗炎症活性が測定された。また、ＴＰＡ塗布２４時間後において、ＤＥＸ−Ａｃ及びＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ投与群の個体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかった。
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薬理試験例３
塩化ピクリル誘発マウス遅延型接触性皮膚炎
Ａｓｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．＆  Ｐｔａｋ，Ｗ．の方法（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５：４０５−４１６（１９６８）．）及び広井  純らの方法（日本薬理学会誌（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ），８６：２３３−２３９（１９８５），）を参考にして行った。即ち、エーテル麻酔下にてＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢）の腹部を電気バリカンおよび電気シェーバーを用いて毛刈りした後、エタノールに溶解した７％塩化ピクリル（東京化成工業株式会社製、Ｃ  ０３０７）０．１ｍＬを塗布して感作した。感作６日後に両耳介の表裏にオリーブ油に溶解した１％塩化ピクリル２０μＬを塗布して接触性皮膚炎を惹起（１回目惹起）した。惹起前及び惹起２４時間後に両耳介一定部位の厚さをデジマチックマイクロメーターを用いて３回測定し，平均値を算出した。惹起２４時間後の両耳介の厚さより惹起前の両耳介の厚さを減じて耳介浮腫を求め、適切な個体を選別して群分けを行った。１回目惹起の４日後に再び腹部を毛刈りしてエタノール溶解した７％塩化ピクリル０．１ｍＬを塗布して追加感作した。本発明化合物の活性は、追加感作７日後（感作より１８日後）に、再度両耳介の表裏にオリーブ油に溶解した１％塩化ピクリル２０μＬを塗布して惹起（２回目惹起）させた接触皮膚炎に対して、製剤媒体投与対照区に比較しての抑制率として評価した。即ち、２回目惹起前、２４時間後及び４８時間後に両耳介一定部位の厚さを、デジマチックマイクロメーターを用いて３回測定し各々の平均値を算出し、２回目惹起２４及び４８時間後における左右各々の耳介の厚さより、２回目惹起前の該当する耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発明化合物のアセトン溶液２５μＬを２回目惹起１時間前および１６時間後に右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（以下、ＤＥＸと略記する、和光純薬工業株式会社製、０４７−１８８６３）のアセトン溶液を本発明化合物と同様に投与した。また、局所投与法における抑制活性は、投与を行った右耳介の浮腫の抑制をもって局所活性を、投与を行っていない左耳介の浮腫の抑制をもって体内移行性を検討した。経口投与法においては、本発明化合物の２％Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水中懸濁液を２回目惹起１時間前および１６時間後に強制経口投与することにより評価した。陽性対照としてはＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ６００４）の懸濁溶液を本発明化合物と同様に投与した。本発明化合物は例えば第５表に示されるような抗アレルギー活性が測定された。また、２回目惹起４８時間後においてＤＥＸ投与群の個体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかった。例として、第５表に示された化合物の２回目惹起後４８時間の体重変化を第６表に示す。
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薬理試験例４
酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ
Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，Ｍｏｔｏｎａｇａ，Ａ．＆  Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１（１）：２３５−２３９（１９９１）．）及びＭｕｒａｔａ，Ｔ．，らの方法（Ｎａｔｕｒｅ，３８８：６７８−６８２（１９９７）．）を参考にして行った。即ち、０．９％酢酸水溶液７．５ｍＬ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（６〜８週齢）の腹腔内に投与し、その１０分後から２０分後に観察されるｗｒｉｔｈｉｎｇ（腹部を収縮させ、或いは体をひねり後肢を伸展させる特有の苦悶症状）の回数を測定した。本発明化合物は、２％  Ｔｗｅｅｎ８０／注射用生理食塩水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起３０分前に腹腔内注射投与し、或いは２％  Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起２時間前に経口投与した。本発明化合物の鎮痛作用は、投与によるｗｒｉｔｈｉｎｇ反応回数の抑制にて評価した。陽性対照としてはＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ及びＡｓｐｉｒｉｎを投与した。本発明化合物は例えば第７表に示されるような鎮痛活性が測定された。
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以上の試験結果等により、本発明に係る化合物は優れたＰＬＡ（２）活性阻害作用を有し、低毒性で強力な抗炎症活性および／または抗アレルギー活性を有していることは明らかである。従って、本発明に係る化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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