(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003757592.tif 000002
（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。また、ｎは０〜３を表す）で示される光学活性脂環式アルコールを酸性水溶液中で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩と反応させて、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
0003757592.tif 000003
（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基を表す。また、ｎは０〜３を表す）で示される光学活性脂環式ケトンの製造法に於いて、エポキシ基を含有する化合物またはヒンダードアミンの存在下で蒸留精製する事を特徴とする下記一般式（ＩＩ）
【化３】
0003757592.tif 000004
（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基を表す。また、ｎは０〜３を表す）で示される安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項２】
光学活性脂環式アルコールが下記一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0003757592.tif 000005
（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は２位あるいは３位である。）で示されるシクロヘキサノール誘導体であり、光学活性脂環式ケトンが下記一般式（ＩＶ）
【化５】
0003757592.tif 000006
（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は２位あるいは３位である。）で示されるシクロヘキサノン誘導体である事を特徴とする請求項１記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項３】
光学活性脂環式アルコールが光学活性２ーメトキシシクロヘキサノールであり、光学活性脂環式ケトンが光学活性２−メトキシシクロヘキサノンであることを特徴とする請求項１または２記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項４】
エポキシ基を有する化合物の沸点が、常圧にて脂環式ケトンの沸点以上である事を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項５】
ヒンダードアミンがビス（２、２、６、６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケートである事を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項６】
酸化反応終了後に反応液を塩基性にする工程を含む事を特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項７】
塩基性にする工程において、反応液のｐＨが７．１〜１０であることを特徴とする請求項６に記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬の原料として重要な光学活性脂環式ケトンの製造法に関するものであり、更に詳しくは光学活性脂環式アルコールを酸性水溶液中にて次亜ハロゲン酸塩水溶液と反応させて光学活性脂環式ケトンに変換した後、必要に応じて塩基性にする工程を経てから単離し、エポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製する事により、高純度で、しかも保存安定性が高い光学活性脂環式ケトンを得る方法である。
【０００２】
【従来の技術】
従来から光学活性脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸塩で酸化して光学活性脂環式ケトンを得る方法は種々知られている。例えば光学活性２ーアルコキシシクロヘキサノールをケトン類の共存下、酸性条件にて次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸の発生源で酸化させて光学活性２ーアルコキシシクロアルカノンを得る方法（ＧＢ 2283971)等が知られている。しかしながら、前記方法で製造した光学活性２−アルコキシシクロアルカノンは蒸留精製品を３０℃ 程度の室温中で保管すると化学純度が低下し、且つラセミ化する等、保存安定性に問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は光学活性脂環式アルコールを酸性条件下で次亜ハロゲン酸アルカリ塩と反応させて光学活性脂環式ケトンを製造するに際し、保存安定性の高い光学活性脂環式ケトンの製造法を提供する事にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは光学活性脂環式ケトンの製造法を鋭意検討した結果、驚くべき事に光学活性脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸塩と酸性水溶液中で反応させて光学活性ケトンに変換した後、エポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製する事により、高純度で、しかも保存安定性が高い光学活性脂環式ケトンを製造できる事を見出した。ここで、反応液をｐＨ７．１〜１０の塩基性にする工程を経てから単離し、次いでエポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製すると、更に保存安定性が高まることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、本発明は光学活性脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩と酸性水溶液中で反応させて光学活性脂環式ケトンを製造するに際し、反応終了後に必要に応じて反応液をｐＨ７．１〜１０の塩基性にする工程を経てから単離し、次いでエポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製する事により、高純度で、しかも保存安定性が高い、光学活性脂環式ケトンを製造する方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
原料に使用する光学活性脂環式アルコールとは、光学活性２ーメチルシクロヘキサノール、光学活性３ーメチルシクロオクタノール等の光学活性アルキル置換シクロアルカノール類、光学活性２ーメトキシシクロヘキサノール等の光学活性アルコキシシクロアルカノール類である。
【０００７】
もう一方の原料である次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩とは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、または次亜臭素酸カルシウムなどが挙げられるが、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウムであり、特に好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。次亜塩素酸ナトリウムは市販されている水溶液を使用すれば良い。何れの濃度でも使用できるが、通常市販されている５〜１４％水溶液が好ましく使用できる。５％以下の希薄水溶液では反応液濃度が低くなるために、製造コストが増加するので好ましくない。また、次亜ハロゲン酸塩水溶液中に食塩等の無機塩が含有されていても反応に支障はないが、遊離のアルカリ、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの混入量は１％未満が好ましい。遊離アルカリが多い場合には事前に遊離アルカリを中和するか、或いは酸化反応液に加える鉱酸量を増加する必要がある。
【０００８】
次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の使用量は有効塩素量から求めるが、反応系の組成、脂環式アルコールの種類、反応温度等により影響される。通常は原料の脂環式アルコールの０．５〜２当量程度であり、好ましくは１〜１．３当量である。２当量より多いと原料費が高くなるばかりでなく、過剰の次亜ハロゲン酸により副反応が生じたり、反応の後処理工程で次亜ハロゲン酸の分解操作をしなくてはならず、有利とは云えない。尚、本発明の方法で反応が良好に進行している場合には、次亜ハロゲン酸使用量は１〜１．１５当量である。
【０００９】
添加する鉱酸は、硫酸水溶液、塩酸水溶液、燐酸水溶液が好ましい。使用量は原料の脂環式アルコールの０．１〜３当量であり、好ましくは０．２〜２当量である。
【００１０】
反応に際して有機化合物を添加しても良い。例えばメタノール等の１級アルコール類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化アルキル、アセトニトリル等のアルキルニトリル類、酢酸等のアルキルカルボン酸類である。
【００１１】
反応様式は、光学活性脂環式アルコール、鉱酸水溶液、必要に応じて有機化合物を添加する場合にはこれらを一括して仕込み、攪拌しながら次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、或いは次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩の水溶液を滴下すればよい。また、鉱酸水溶液の初期仕込み濃度が高い場合や、添加する有機化合物量が少ない場合には、脂環式アルコールや鉱酸水溶液を反応途中で逐次添加して反応する事もできる。
【００１２】
反応温度は反応液中で生成する次亜ハロゲン酸の安定性から０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃ である。０℃より低いと酸化反応が遅くなり、４０℃ より高いと次亜ハロゲン酸が分解する。特に、ラセミ化反応を抑制する為にも３０℃以下で反応させる事が好ましい。
添加された次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、或いは次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩は鉱酸と接触して即座に次亜ハロゲン酸となり、次いで脂環式アルコールと接触すると瞬時に反応する。従って、反応時間は実質的には次亜ハロゲン酸アルカリ水溶液の添加時間であり、熟成時間は３０分程度で十分である。
【００１３】
反応が終了した事を確認した後、単離操作を実施する。
【００１４】
過剰の次亜ハロゲン酸が残存する場合には、必要に応じてヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しなくなるまで亜硫酸水素アルカリ金属塩、或いは亜硫酸アルカリ金属塩を添加する。ここで、亜硫酸水素アルカリ金属塩とは、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素リチウム等である。また、亜硫酸アルカリ金属塩とは亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム等である。添加する亜硫酸水素アルカリ金属塩、或いは亜硫酸アルカリ金属塩は水溶液として使用してもよいし、粉末状態で添加することも可能である。使用量は系中に残存している次亜ハロゲン酸量によって決まるが、目視でヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しなくなる量である。
【００１５】
かくして得られた反応液から抽出で光学活性脂環式ケトンを単離する。抽出溶媒は水と分液し、光学活性脂環式ケトンを抽出する能力があり、且つ反応しない物質であれば何れも使用できる。例えば、ジエチルエーテル等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類、シクロヘキサンやトルエン等の炭化水素類、クロロホルムやジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類等が使用できる。抽出する際の反応液はアルカリ性から酸性のいずれでもよいが、中性か酸性条件が好ましい。これは、目的物である脂環式ケトンの種類にもよるが、有機溶媒への分配が一般に酸性サイドの方が大きい事と、有機層へ不純物の持ち込み量が少なくなる場合が多い事による。
【００１６】
光学活性脂環式ケトンを含む抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、必要があれば硫酸マグネシウム等の脱水剤で脱水処理をしてから溶媒を濃縮しする。次いで、エポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で減圧蒸留する。
【００１７】
本発明で使用するエポキシ基を有する化合物とは、目的とする光学活性脂環式ケトンと蒸留で分離する必要があるので、光学活性脂環式ケトンより沸点が高い化合物、好ましくは常圧の沸点が光学活性脂環式ケトンより３０℃以上高い化合物が好ましい。例えば、エピクロルヒドリンとフェノール、或いはビスフェノールＡとの反応物などで、単一化合物でなくとも混合物でもかまわない。また、分子中に複数のエポキシ基が存在してもよい。添加量は光学活性脂環式ケトンに対して０．００１〜０．２重量倍、好ましくは０．００１〜０．１重量倍である。
【００１８】
本発明で使用するヒンダードアミンとは、樹脂の光安定剤として知られている化合物（ＨＡＬＳ）であり、例えばビス（２、２、６、６−テトラメチル−４−ピペリジニル）セバケート（商品名チヌビン７７０  チバガイギー社）等がある。添加量は光学活性脂環式ケトンに対して０．００１〜０．２重量倍、好ましくは０．００１〜０．１重量倍である。
【００１９】
前記したように、酸化反応液から抽出等で単離した光学活性脂環式ケトンを前記に従ってエポキシ基を有する化合物、或いはヒンダードアミンの共存下で蒸留精製すると安定な光学活性脂環式ケトンが得られるが、酸化反応液を塩基性にする工程を経た後に前記操作をすると、更に光学活性脂環式ケトンの安定性が向上する。すなわち、光学活性脂環式ケトンを含む反応液をｐＨ７．１〜１０、好ましくはｐＨ７．５〜９に調整した後に０〜４０℃ にて０．０１〜５時間反応させて塩基に不安定な不純物を分解する。ここで加える塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類が好ましい。ｐＨを１０以上にすると光学活性脂環式ケトンの種類によってラセミ化を併発する事があるので好ましくない。反応温度が４０℃より高いと、ラセミ化のおそれがあり、０℃未満では効果が発揮できないことがあるので好ましくない。また、反応時間は脂環式ケトンの種類にもよるが、通常は０．０１〜５時間が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜３時間である。かくして得られた反応液から抽出で光学活性脂環式ケトンを単離・濃縮し、エポキシ基を有する化合物、或いはヒンダードアミン共存下で減圧蒸留する事で、安定な光学活性脂環式ケトンを得ることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、光学活性脂環式ケトンの化学純度はThermon3000を液層としたＧＣ分析で、光学純度はキラルカラムを使用したＧＣ分析で、それぞれ求めた。
【００２１】
実施例１
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した５００ｍｌの４つ口フラスコに、光学純度９９．８％ｅｅの(Ｓ)ー２ーメトキシシクロヘキサノール１３．０ｇ（０．１モル）、ジクロロメタン７ｇ、１０％硫酸水溶液３０ｇ（３０ミリモル）を仕込み。２０〜２５℃にて攪拌した。有効塩素１２.1％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６０ｇを約１時間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液をＧＣで分析し、（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加した。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、ジクロロメタン２００ｇで２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮した。濃縮液に、ビスフェノ−ルＡタイプのエポキシ化合物（東都化成（株）社製、商品名：ＹＤー１２８）０．６ｇ添加してから７０℃で１時間攪拌した後、減圧蒸留して（Ｓ）ー２ーメトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を得た。化学純度は９９．１％であり、光学純度は９９．７％ｅｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して６０℃で６０時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンを分析した結果、化学純度は９９．０％であり、光学純度は９９．０％であった。
【００２２】
実施例２
実施例１のビスフェノ−ルＡタイプのエポキシ化合物（東都化成（株）社製、商品名：ＹＤー１２８）の代わりにフェニルグリシジルエ−テル化合物（三光化学（株）社製、ＯＰＰ−Ｇ）０．２ｇを加えた以外は、実施例１と同様にして（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を得た。化学純度は９９．２％であり、光学純度は９９．６％ｅｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して７０℃、６０時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンを分析した結果、化学純度は９９．０％であり、光学純度は９９．１％ｅｅであった。
【００２３】
実施例３
実施例１のビスフェノ−ルＡタイプのエポキシ化合物（東都化成（株）社製、商品名：ＹＤー１２８）の代わりにビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）セバケート（チバガイギー（株）社製、チヌビン７７０）０．３ｇを加えた以外は、実施例１と同様にして（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１１．０ｇ（８６ミリモル）を得た。化学純度は９９．２％であり、光学純度は９９．５％ｅｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して８０℃、１５時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンを分析した結果、化学純度は９９．０％であり、光学純度は９９．０％ｅｅであった。
【００２４】
実施例４
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した５００ｍｌの４つ口フラスコに、光学純度９９．８％ｅｅの(Ｓ)ー２ーメトキシシクロヘキサノール１３．０ｇ（０．１モル）、ジクロロエタン７ｇ、１０％硫酸水溶液３０ｇ（３０ミリモル）を仕込み。２０〜２５℃にて攪拌した。有効塩素１２.1％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６０ｇを約１時間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液をＧＣで分析し、（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加した。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７．５〜９に調整し、２０〜２５℃ にて１時間攪拌した。再度１０％硫酸でｐＨを２以下に調整した後、２０〜２５℃ にて２時間攪拌してからトルエン１００ｇで３回抽出した。トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮した。濃縮液にビスフェノ−ルＡタイプのエポキシ化合物（東都化成（株）社製、商品名：ＹＤー１２８）０．２ｇ添加してから７０℃で１時間攪拌した後、減圧蒸留して（Ｓ）ー２ーメトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を得た。化学純度は９９．１％であり、光学純度は９９．７％ｅｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して８０℃、１５時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンを分析した結果、化学純度は９９．１％であり、光学純度は９９．３％ｅｅであった。
【００２５】
比較例１
実施例１と同様にして、濃縮液にエポキシ化合物を添加せずに減圧蒸留して（Ｓ）ー２ーメトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を得た。化学純度は９９．１％であり、光学純度は９９．０％ｅｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して６０℃で６０時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンを分析した結果、化学純度は９９．０％であったが、光学純度は７７．８％eeであった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性脂環式アルコールを酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩で酸化して光学活性脂環式ケトンを製造するに際し、蒸留時にエポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製する事で、高純度で、しかも保存安定性が高い光学活性脂環式ケトンが得られる。更に、塩基性にする工程を経て単離した後、蒸留時にエポキシ基を有する化合物共存下、或いはヒンダードアミン共存下で蒸留精製する事で、更に保存安定性が高い光学活性脂環式ケトンが得られる。