【手続補正書】
【提出日】平成30年3月23日(2018.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質蓄積を減少させるための、対象におけるアルツハイマー病を治療するための、神経変性疾患に罹患している対象における記憶保持を増加させるための、神経変性疾患に罹患している対象におけるシナプス可塑性を増加させるための、対象における神経変性疾患を治療するための、神経変性疾患に罹患している対象における封入小体を減少させるための、対象における癌を治療するための、又は対象におけるパーキンソン病の症状を改善させるための医薬組成物であって、
下記式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬剤的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
2017193578.tif 000001
（但し、式中、
ｎが、１〜３の整数であり、
Ａｒは、下式：
2017193578.tif 000002
で示され、
Ｒaはハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、又はＯ−ヘテロアリールであり；
ＲcはＨ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり；
ＲdはＯ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、又はＮ−ヘテロアリールであり；
ＷおよびＺは独立してＣＲ1であり；
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、又はＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり；
Ｒ2はハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、又は（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）であり、
但し、
2017193578.tif 000003
2017193578.tif 000004
の時、Ａｒは
2017193578.tif 000005
ではなく、式中、
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；又は
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはシクロペンチルオキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。）
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ａｒは
2017193578.tif 000006
であり；
Ｒaはハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、又はＮ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）であり；    ＲcはＨであり；
ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、又は−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2であり；
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり；
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ2はハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、又は（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ａｒは
2017193578.tif 000007
であり；
Ｒaはハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5−シクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、又はＮ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ5−シクロアルキル）であり；    ＲcはＨであり；
ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、又は−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2であり；
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり；
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ2はハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルアミノ、モルホリニル（ｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、チオモルホリニル、又はＮ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）ピペラジニルであり；
Ｒ10は独立してＨ、又は−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ａｒは
2017193578.tif 000008
であり；
Ｒaはハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）、又はＯ−（Ｃ3−Ｃ5−シクロアルキル）であり；
ＲcはＨであり；
ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、又は−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2であり；
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり；
Ｘは−ＣＯＮ（Ｈ）−であり；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ2はハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノ、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ10は独立してＨ、又は−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ａｒは
2017193578.tif 000009
であり；
Ｒaはハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）であり；
ＲcはＨであり；
ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、又は−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2であり；
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり；
Ｘは−ＣＯＮ（Ｈ）−であり；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ2はハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ10は独立してＨ、又は−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
2017193578.tif 000010
であり、式中、
ＲbはＨ、又はエトキシルであり；
ＷおよびＺは独立してＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、又はＣ−ＯＥｔであり；
ＲcはＨ、又はエトキシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
2017193578.tif 000011
であり、
式中、Ｒdは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3であり、Ｒ10は独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
2017193578.tif 000012
であり、式中、Ｒbは−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、又は−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
2017193578.tif 000013
であり、式中、Ｒ10は−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、又は−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、
2017193578.tif 000014
である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
2017193578.tif 000015
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象が異常に上昇したアミロイドβプラークのレベルを示す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象がアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症に罹患している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ａβタンパク質蓄積にはＡβ40異性体、Ａβ42異性体又はそれらの組み合わせが含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
有効量が、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィー（Adrenoleukodystrophy）（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（Bovine spongiform encephalopathy）（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病（Kennedy's disease）、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Ｔａｕ−陽性前頭側頭型認知症、Ｔａｕ−陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病、バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、又は中毒性脳症が含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
シナプス可塑性には学習、記憶、又はそれらの組み合わせが含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
シナプス可塑性には長期増強（long term potentiation）（ＬＴＰ）が含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌にはＢ細胞リンパ腫、結腸癌（colon cancer）、腎癌、膀胱癌（bladder carcinoma）、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、血管肉腫（angiosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（angiosarcoma）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌(testicular cancer)、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌（colon carcinoma）、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、肺癌（lung carcinoma）、上皮癌、精巣腫瘍(testicular tumor)、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌（bladder carcinoma）、多発性骨髄腫、又は髄様癌が含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、ヒストンアセチル化を増加させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、又はそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６、又はそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記封入小体にはβ−アミロイドペプチド、天然およびリン酸化Ｔａｕタンパク質、天然およびリン酸化α−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）、又はそれらの組み合わせが含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
パーキンソン病の症状には震え、運動緩慢、ジスキネジア、硬直、姿勢動揺、ジストニア、静坐不能、認知症、粗大運動協調障害、又はそれらの組み合わせが含まれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
姿勢動揺には平衡失調障害、協調運動障害、又はそれらの組み合わせが含まれる、請求項２４に記載の医薬組成物。