(57)【要約】ジクロフェナクまたはその非毒性塩およびオルノプロスチルを含有する医薬組成物。ジクロフェナクまたはその非毒性塩およびオルノプロスチルとの組み合わせからなる医薬組成物は、市販のジクロフェナク錠およびアースロテック錠に比し、速効性が期待でき、副作用（特に消化器潰瘍、下痢／嘔吐、および腎障害）が少なく、優れた解熱、鎮痛、消炎剤効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとを含有する医薬組成物。
【請求項２】
解熱、鎮痛および／または消炎剤である請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み、炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎の治療および／または予防剤である請求の範囲２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害が軽減された請求の範囲２または３記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害が軽減された請求の範囲４記載の医薬組成物。
【請求項６】
消化管内で、ジクロフェナクまたはその非毒性塩の放出と同時またはその放出前にオルノプロスチルが放出される請求の範囲１記載の医薬組成物の製剤。
【請求項７】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩、オルノプロスチルおよびオルノプロスチルの安定化剤を含有する請求の範囲６記載の製剤。
【請求項８】
さらに、懸濁化剤を含有する請求の範囲７記載の製剤。
【請求項９】
ジクロフェナクとオルノプロスチルを混合したソフトカプセルである請求の範囲６乃至８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
オルノプロスチルとジクロフェナクを混合した錠剤である請求の範囲６または７記載の製剤。
【請求項１１】
ジクロフェナクを核にし、オルノプロスチルでコーティングした錠剤である請求の範囲６または７記載の製剤。
【請求項１２】
オルノプロスチルを含有する溶液とジクロフェナクを含有するソフトカプセルとを含有するハードカプセルである請求の範囲６または７記載の製剤。
【請求項１３】
オルノプロスチルを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤と、ジクロフェナクを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤とを含有するハードカプセルである請求の範囲６または７記載の製剤。
【請求項１４】
オルノプロスチルの安定化剤が中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）である請求の範囲７記載の製剤。
【請求項１５】
オルノプロスチルが溶解し、ジクロフェナクまたはその非毒性塩が分散しているＭＣＴ液を含有するカプセルである請求の範囲１４記載の製剤。
【請求項１６】
オルノプロスチルのＭＣＴ溶液とジクロフェナクまたはその非毒性塩を含有する錠剤またはカプセルとを含有するハードカプセルである請求の範囲１４記載の製剤。
【請求項１７】
オルノプロスチルのＭＣＴ溶液を含有するカプセルとジクロフェナクまたはその非毒性塩を含有する錠剤またはカプセルとを含有するハードカプセルである請求の範囲１４記載の製剤。
【請求項１８】
オルノプロスチルのＭＣＴ溶液を含有するカプセルと、水溶性ポリマーを含有するコーティング剤で被覆してなるジクロフェナクまたはその非毒性塩の錠剤とを含有するハードカプセルである請求の範囲１４記載の製剤。
【請求項１９】
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲１８記載の製剤。
【請求項２０】
ＭＣＴがトリカプリリンである請求の範囲１４乃至１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとを含有する医薬組成物を投与することを特徴とするジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害を軽減する方法。
【請求項２２】
ジクロフェナクまたはその非毒性塩を投与する前または同時にオルノプロスチルを投与する請求の範囲２１に記載のジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害を軽減する方法。
【請求項２３】
オルノプロスチルを有効成分として含有する腎障害の予防および／または治療剤。
【請求項２４】
オルノプロスチルを投与することを特徴とする腎障害の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
従来より、解熱、鎮痛、消炎剤として、すなわち慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛等に対して、非ステロイド性抗炎症剤（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ；以下ＮＳＡＩＤと略記する。）が有効であることが知られ、これまで数多くの化合物が上市されてきた。ＮＳＡＩＤにおけるこれらの作用機作はアラキドン酸からのＰＧＨ２合成経路であるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ  ＩとＣＯＸ  ＩＩが知られている。）を阻害し、各種プロスタグランジン類（例えば、ＰＧＥ２、ＰＧＩ２、ＰＧＦ２α、ＴＸＡ２、ＰＧＤ２等）の生合成を抑制することにあると言われている。代表的なＮＳＡＩＤとして、例えばジクロフェナクナトリウム（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍｕ：ｓｏｄｉｕｍｏ−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｏ）−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ：１−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌ−３−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アセメタシン（Ａｃｅｍｅｔｈａｃｉｎ：２−［２−［１−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ］−ａｃｅｔｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）等がある。
ところが、ＮＳＡＩＤは、消化器において粘膜保護作用を有するプロスタグランジン生合成（主にＰＧＩ２、ＰＧＥ２と言われている。）を阻害するため、胃粘膜障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍といった消化器障害（以下、消化器障害という）を引き起こしたり、腎臓でのプロスタグランジン生合成（主にＰＧＩ２、ＰＧＥ２と言われている。）を阻害し、腎血流量を低下させる等のため腎障害を増悪化させたりするという重篤な副作用がある。これらの副作用のうち消化器障害に対して、これまで抗潰瘍剤、例えばテプレノン（Ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ：３：２（５Ｅ：５Ｚ）ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ（９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−５，９，１３，１７−ｎｏｎａｄｅｃａｔｅｔｒａｅｎ−２−ｏｎｅ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ：（±）−２−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エカベトナトリウム（Ｅｃａｂｅｔ  ｓｏｄｉｕｍ：（＋）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１，４ａ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−７−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−６−ｓｕｌｆｏ−１−ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｃｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ６−ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ  ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）等の防御因子増強剤；酸分泌抑制剤（プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）、例えばランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ：（±）−２−［［［３−ｍｅｔｈｙｌ−４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）−２−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ：（±）−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−［［（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）等；Ｈ２ブロッカー、例えば塩酸ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ｎ−［２−［［５−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｆｕｒｆｕｒｙｌ］ｔｈｉｏ）ｅｔｈｙｌ］−Ｎ’−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏ−１，１−ｅｔｈｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ファモチジン（Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ：３−［［［２−［（ｄｉａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ａｍｉｎｏ］−４−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ］−ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］−Ｎ２−ｓｕｌｆａｍｏｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｉｎｅ）等）；または後述するミソプロストール等の攻撃因子抑制剤との併用投与によって消化器障害を抑える方法が採られている。
従来技術
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は、生体の種々の組織から分泌される生理活性物質である。その作用は、血流増加作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護作用、子宮収縮作用など広範囲にわたり、少量で強力な作用を発揮するが、短時間で不活性体に代謝されるという欠点を有している。そのため安定な誘導体が数多く合成され、そのうち、幾つかは抗潰瘍剤として既に上市されている。例えば、式（Ｉ）
2002066030.tif 000002
で示される１７Ｓ，２０−ジメチル−６−ケト−ＰＧＥ１メチルエステル（一般名：オルノプロスチル（Ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ）；以下、オルノプロスチルという。）、式（Ａ）
2002066030.tif 000003
で示される１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル（一般名：ミソプロストール（Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）；以下、ミソプロストールという。）、および式（Ｂ）
2002066030.tif 000004
で示される１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−Δ４−ＰＧＥ２メチルエステル（一般名：エンプロスチル（Ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ））の３化合物が上市されている。
従来から、ＮＳＡＩＤの有する消化器障害を軽減する目的で、ＰＧ類を用いることが試みられている。例えば、インドメタシンとオルノプロスチル、アセメタシンとオルノプロスチルとを併用投与すると、ＮＳＡＩＤの単独投与に比して消化器障害が軽減されたことが報告されている（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（７），１８３−１９０（１９８９）参照。）。
また、最近では、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールを含有する合剤（アースロテック錠：商品名）が開発され、欧米では既に上市されている。しかしながら、このようなＮＳＡＩＤとＰＧ類との組み合わせは、解熱、鎮痛、消炎作用または消化器障害の軽減作用が十分でなかったり、ＰＧの副作用（下痢、腹痛、腹部膨満感、消化不良、悪心、嘔吐等）が発生したりするため、十分に満足できる組み合わせとはいえない。例えば、先述したジクロフェナクナトリウムとミソプロストールを含有する合剤の投与では、ジクロフェナクナトリウム単独投与に比してＰＧの副作用（下痢、腹痛、腹部膨満感、消化不良、悪心、嘔吐等）が多発したことが上記合剤の添付文書に記載されている。
発明の開示
従って、本発明の課題は、ＮＳＡＩＤの作用（解熱、鎮痛、消炎作用）を生かし、かつ副作用（消化器障害、腎障害）を軽減し、さらにＰＧの副作用（下痢、嘔吐等）を抑え得るＮＳＡＩＤとＰＧ類との組み合わせを見いだすことにある。
前記課題に鑑み、本発明者らは、ＮＳＡＩＤとＰＧ類との最も効果的な組み合わせを鋭意検討した結果、ＮＳＡＩＤの中で最強の鎮痛、解熱、消炎効果を有するジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとの組み合わせが最適であることを見出し、本発明を完成した。
更に、本発明者らは、ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルの投与時期について検討した結果、両者を同時に投与するかまたはオルノプロスチルの投与をジクロフェナクまたはその非毒性塩の投与より早い時期に行うと、解熱、鎮痛、消炎作用を弱めることなく、消化器障害の出現率が最小になることをも見出した。
また、本発明者らは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、ＭＣＴと略すことがある。）を用いることにより、理想的な放出パターンを有する単一製剤（ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルを一製剤中に含有する配合剤）を製造することにも成功した。
さらに、オルノプロスチルが腎障害（グリセロール誘発腎障害）にも有効であることを初めて、確認した。従って、オルノプロスチルとジクロフェナクの配合剤では、ジクロフェナクの副作用である腎障害の増悪化を軽減することも期待できる。
すなわち、本発明は、
１．ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとを含有する医薬組成物、
２．解熱、鎮痛および／または消炎剤である前項１記載の医薬組成物、
３．慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み、炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎の治療および／または予防剤である前項２記載の医薬組成物、
４．ジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害が軽減された前項２または３記載の医薬組成物。
５．ジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害が軽減された前項４記載の医薬組成物。
６．消化管内で、ジクロフェナクまたはその非毒性塩の放出と同時またはその放出前にオルノプロスチルが放出される前項１記載の医薬組成物の製剤、
７．ジクロフェナクまたはその非毒性塩、オルノプロスチルおよびオルノプロスチルの安定化剤を含有する前項６記載の製剤、
８．さらに、懸濁化剤を含有する前項７記載の製剤、
９．ジクロフェナクとオルノプロスチルを混合したソフトカプセルである前項６乃至８のいずれかに記載の製剤、
１０．オルノプロスチルとジクロフェナクを混合した錠剤である前項６または７記載の製剤、
１１．ジクロフェナクを核にし、オルノプロスチルでコーティングした錠剤である前項６または７記載の製剤、
１２．オルノプロスチルを含有する溶液とジクロフェナクを含有するソフトカプセルとを含有するハードカプセルである前項６または７記載の製剤、
１３．オルノプロスチルを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤と、ジクロフェナクを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤とを含有するハードカプセルである前項６または７記載の製剤、
１４．オルノプロスチルの安定化剤が中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）である前項７記載の製剤、
１５．オルノプロスチルが溶解し、ジクロフェナクまたはその非毒性塩が分散しているＭＣＴ液を含有するカプセルである前項１４記載の製剤、
１６．オルノプロスチルのＭＣＴ溶液とジクロフェナクまたはその非毒性塩を含有する錠剤またはカプセルとを含有するハードカプセルである前項１４記載の製剤、
１７．オルノプロスチルのＭＣＴ溶液を含有するカプセルとジクロフェナクまたはその非毒性塩を含有する錠剤またはカプセルとを含有するハードカプセルである前項１４記載の製剤、
１８．オルノプロスチルのＭＣＴ溶液を含有するカプセルと、水溶性ポリマーを含有するコーティング剤で被覆してなるジクロフェナクまたはその非毒性塩の錠剤とを含有するハードカプセルである前項１４記載の製剤、
１９．水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである前項１８記載の製剤、
２０．ＭＣＴがトリカプリリンである前項１４乃至１８のいずれかに記載の製剤、
２１．ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとを含有する医薬組成物を投与することを特徴とするジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害を軽減する方法、
２２．ジクロフェナクまたはその非毒性塩を投与する前または同時にオルノプロスチルを投与する前項２１に記載のジクロフェナクまたはその非毒性塩が誘発する消化器障害および／または腎障害を軽減する方法、
２３．オルノプロスチルを有効成分として含有する腎障害の予防および／または治療剤、および
２４．オルノプロスチルを投与することを特徴とする腎障害の予防および／または治療方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明において用いられるジクロフェナクとしては、フリーのカルボン酸体、またはその非毒性塩（例えば、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ塩、マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類塩等）、またはそれらの混合物が用いられ、好ましくは非毒性塩（特にナトリウム塩）、または非毒性塩とフリーのカルボン酸体との混合物の形態である。
本発明に用いられるオルノプロスチルとしては、オルノプロスチル自身またはその、α−、β−またはγ−シクロデキストリン包接化合物が含まれるが、好ましくはオルノプロスチル自身である。
ジクロフェナクまたはその非毒性塩と、オルノプロスチルとの組み合わせとは、両者をひとつの製剤に配合した形（配合剤）で投与する形態でもよく、また別々に調製された製剤を投与する形態（併用投与）でもよいことを意味するが、好ましくは配合剤の形態である。いずれの場合も、通常、経口で投与される。
本発明の医薬組成物（製剤）は、解熱、鎮痛、消炎作用を有しており、ジクロフェナクまたはその非毒性塩が作用効果を示す疾患、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎（肩関節周囲炎等）、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み、炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎（感冒、かぜ症候群、咽・喉頭炎等）の治療および／または予防剤として用いることができる。
本発明の製剤では、オルノプロスチルの消化管内での放出時期をジクロフェナクまたはその非毒性塩（以下、特に断りのない限り、単にジクロフェナクと表記する。）のそれより早くするか、または両者を同時にすることによって、有効性を減弱させることなく、消化器障害の出現、腎障害の増悪化を大きく抑えることができる。
すなわち、併用投与の場合、オルノプロスチルを、ジクロフェナクの前投与またはジクロフェナクと同時投与することで、ジクロフェナクによる消化器障害、腎障害をより軽減できる。オルノプロスチルの投与時期として、好ましくはジクロフェナクの投与０分前（同時投与または直前投与）から６０分前、より好ましくは、ジクロフェナクの投与０分前（同時投与または直前投与）から１５分前、特に好ましくは、ジクロフェナクの投与０分前（同時投与または直前投与）から１０分前である。
配合剤の場合は、投与後、オルノプロスチルを放出した後または放出と同時に、ジクロフェナクを放出するような放出パターンを示すように製剤化したものを使用することが好ましい。さらに、オルノプロスチル、ジクロフェナクともに同じ部位で放出することが好ましく、特に共に胃で放出することが好ましい。
例えば、配合剤として、
１）オルノプロスチルとジクロフェナクを混合したソフトカプセル、
２）オルノプロスチルとジクロフェナクを混合した錠剤、
３）ジクロフェナクを核にし、オルノプロスチルでコーティングした錠剤、
４）オルノプロスチルを含有する溶液と、ジクロフェナクとを含有するソフトカプセルを含有するハードカプセル、
５）オルノプロスチルを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤と、ジクロフェナクを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤をと含有するハードカプセル等が挙げられる。
本発明で用いるオルノプロスチルの安定化剤とは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、糖、糖アルコール、オリゴ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等が含まれる。好ましくは、ＭＣＴ、糖であり、より好ましくは、ＭＣＴである。
本発明で用いる中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）とは、グリセリド中の脂肪酸部分がカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等のものであり、脂肪酸部分はすべて同一であってもよいし異なっていてもよく、例えば、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリラウリン等が挙げられる。好ましくはトリカプリリン、トリカプリンであり、より好ましくはトリカプリリンである。
本発明で用いる懸濁化剤には、モノステアリン酸グリセリド、硬化油、ポリソルベート８０等が含まれる。
本発明で用いる、水溶性ポリマー（コーティング剤として使用する）とは、セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等）、ゼラチン等が挙げられ、好ましくは、セルロース類、合成高分子類、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーが挙げられる。これらの水溶性ポリマーは、単独で、または二種以上を混合して使用できる。コーティング剤には、水溶性ポリマー以外に、通常、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）も含有する。
［製造方法］
本発明医薬組成物の構成成分であるジクロフェナクおよびオルノプロスチルはともに、すでに上市されている薬物であり、公知の方法により製造することができる。
併用投与の場合、それぞれ上市された剤型をそのまま用いてもよいし、公知の方法に準じて製剤化した剤型（錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセルおよびソフトカプセル）、散剤、顆粒剤等）を用いてもよい。例えば、各活性物質を、賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、潤沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定化剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、糖、糖アルコール、オリゴ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等）、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）、懸濁化剤（モノステアリン酸グリセリド、硬化油、ポリソルベート８０等）と混合し、常法に従って製剤化できる。また必要によりコーティング剤（水溶性ポリマー（セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等）、ゼラチン等）、白糖、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）等）による被覆（２以上の層で被膜していてもよい。）することにより目的とする製剤を得ることができる。
配合剤も、以下に述べる方法、後述する製剤例に記載の方法または、公知の方法に準じて製造することができる。
１）オルノプロスチルとジクロフェナクを混合したソフトカプセルの製法：
各活性成分を安定化剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、糖、糖アルコール、オリゴ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等）と共に溶解・分散させ、懸濁化剤（モノステアリン酸グリセリド、硬化油、ポリソルベート８０等）を加え得られた処方液を常法に従って、ゼラチン、グリセリン、糖アルコール等からなるソフトカプセル剤皮を用いてソフトカプセル化することで、目的とするソフトカプセルが得られる。
２）オルノプロスチルとジクロフェナクを混合した錠剤の製法：
オルノプロスチルに賦形剤（ラクトース、マルトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等）、安定化剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、オリゴ糖、中鎖脂肪酸トリグリセリド等）を加え粉末化して、オルノプロスチル顆粒を得る。
得られた顆粒とジクロフェナクおよび賦形剤（スターチ、微結晶セルロース、ラクトース、マルトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、崩壊剤（クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）等と混合し、常法に従って錠剤化を行うことで、目的とする錠剤が得られる。また、必要によりコーティング剤（水溶性ポリマー（セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等）、ゼラチン等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）、オパドライ等）による被覆を施すことも可能である。
３）ジクロフェナクを核にし、オルノプロスチルでコーティングした錠剤の製法：
ジクロフェナクと賦形剤（スターチ、微結晶セルロース、ラクトース、マルトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、崩壊剤（クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、溶解補助剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）等と混合し、常法に従って錠剤化を行う。
得られた錠剤に対してオルノプロスチルと共に安定化剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、オリゴ糖、中鎖脂肪酸トリグリセリド等）、コーティング剤（水溶性ポリマー（セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、等）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等）、ゼラチン等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）、オパドライ等）を用いて常法に従ってコーティングを行い目的とする錠剤が得られる。
４）オルノプロスチルを含有する溶液、ジクロフェナクを含有するソフトカプセルを含有するハードカプセルの製法：
上記１）の手法に準じて得られるジクロフェナク含有ソフトカプセルとオルノプロスチルを安定化剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、糖、糖アルコール、オリゴ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー等）に溶解・懸濁させた処方液を常法に従ってハードカプセル（ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）に充填し、カプセル結合部分をシールすることによって目的とするカプセル剤が得られる。
５）オルノプロスチルを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤、ジクロフェナクを含有する顆粒、カプセルまたは錠剤を含有するハードカプセルの製法：
上記１）、２）、３）の方法に準じて得られるオルノプロスチルのソフトカプセル、顆粒および錠剤に同様の方法で得られるジクロフェナクのソフトカプセル、顆粒および錠剤を常法に従ってハードカプセル（ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）に充填し目的とするカプセル剤が得られる。
［投与量］
ジクロフェナクおよびオルノプロスチルの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、それぞれ、通常、成人一人あたり、１日量として、１０ｍｇから２００ｍｇの範囲、および０．１μｇから２０μｇの範囲で、１日１回から数回に分けて経口投与される。
もちろん、各構成成分の投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
［薬理活性］
本発明医薬組成物は、ＮＳＡＩＤとしての解熱、鎮痛、消炎効果等の薬効に優れ、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎（肩関節周囲炎等）、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み、炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎（感冒、かぜ症候群、咽・喉頭炎等）の治療および／または予防剤として用いることができる。
本発明医薬組成物は、消化器障害および／または腎障害が極めて少なく、さらに、オルノプロスチルは少量で優れた消化器障害および／または腎障害軽減作用を示し、かつ下痢等の副作用も極めて少ない。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例として、製剤例および実験例（薬理試験、製剤の溶出試験、血中動態試験）を示すが、これらは本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
各実施例中で用いた略号は、以下の意味を表す。
Ｄｉ＝ジクロフェナクナトリウム、
Ｉｎ＝インドメタシン、
Ａｃ＝アセメタシン、
ＯＵ＝オルノプロスチル、
ＭＩ＝ミソプロストール、
ＧＣ＝グリセロール。
製剤例１：ソフトカプセル剤−１
トリカプリリン５２８ｇにモノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−Ｂ）７２ｇを添加し、約６５℃に加温してＭＧＳ−Ｂを溶解する。冷却後、オルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（６０ｍｇ／３００ｇ）３００ｇを添加し、混合する。さらにジクロフェナクナトリウム３００ｇを加え撹拌し、マイコロイダーを用いて継子を粉砕したのち１８０μｍ（８０ｍｅｓｈ）篩で篩過する。篩過液を減圧脱泡して処方液とする。
上記の処方液をゼラチン、濃グリセリン、Ｄ−ソルビトール液からなるソフトカプセル皮膜を用いて常法により充填、成形、乾燥を行いソフトカプセル化することにより、下記処方のソフトカプセル剤（合計１２，０００カプセル）を製造した。図１にこのソフトカプセル剤の構成を示す。図中、１はＯＵのＭＣＴ溶液に、Ｄｉが分散した相を示す。
ソフトカプセル剤−１の処方
処方液の成分                  量（ｍｇ）
オルノプロスチル              ０．００５
ジクロフェナクナトリウム    ２５
モノステアリン酸グリセリン    ６
トリカプリリン              ６９
ソフトカプセル剤皮の成分
ゼラチン                    ５０
濃グリセリン                  ５
Ｄ−ソルビトール液          １５
合計                        １７０ｍｇ
製剤例２：ソフトカプセル剤−２
製剤例１に記載の方法を用いて、図１に構成を示す下記処方のソフトカプセル剤を製造した。
ソフトカプセル剤−２の処方
処方液の成分                量（ｍｇ）
オルノプロスチル            ０．００５
ジクロフェナクナトリウム  ２５
モノステアリン酸グリセリン  ６
ポリソルベート８０          ３
トリカプリリン            ６６
ソフトカプセル剤皮の成分
ゼラチン                  ５０
濃グリセリン                ５
Ｄ−ソルビトール液      １５
合計                      １７０ｍｇ
製剤例３：ハードカプセル剤−１
オルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（組成物１）、および製剤例１に記載の方法（ただし、オルノプロスチルは添加しない）を用いて製造したジクロフェナクナトリウムを含有するソフトカプセル（組成物２）を常法により、１号ゼラチンハードカプセルに充填することにより、図２に構成を示すようにハードカプセル（２）１個の中に、ＯＵのＭＣＴ溶液（３）、Ｄｉ含有カプセル（４）１個を含有する、下記処方のハードカプセル剤を製造した。
ハードカプセル剤−１の処方
組成物１の成分                量（ｍｇ）
オルノプロスチル              ０．００５
トリカプリリン            １００
組成物２の成分
ジクロフェナクナトリウム    ２５
モノステアリン酸グリセリン    ６
ポリソルベート８０            ３
トリカプリリン              ６６
ソフトカプセル剤皮の成分
ゼラチン                    ５０
濃グリセリン                  ５
Ｄ−ソルビトール液          １５
合計                        ２７０ｍｇ
製剤例４：ハードカプセル剤−２
１）オルノプロスチル含有シームレスソフトカプセル（組成物１）の製造
オルノプロスチル５０ｍｇをトリカプリリン３４ｇ中に溶解し、ゼラチン５４ｇと濃グリセリン６ｇから成る剤皮を用いて常法によりシームレスソフトカプセル（合計１０，０００カプセル）を調製した。
２）ジクロフェナク錠（組成物２）の製造
ジクロフェナクナトリウム２５０ｇおよび造粒乳糖７８６ｇ、結晶セルロース２８０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａと標記する。）７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１４ｇを混合圧縮し、素錠を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣと標記する。）、タルク、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００と標記する。）からなるコーティング液（重量比＝１０：１：１）を用いてパンコーティング機により錠剤重量に対して２０％のコーティングを行い、ジクロフェナク錠（合計１０，０００錠）を得た。
３）ゼラチンハードカプセルの製造
上記のシームレスソフトカプセル（組成物１）およびジクロフェナク錠（組成物２）をゼラチンハードカプセルに充填することで、図３に構成を示すようにハードカプセル（２）１個の中に、ＯＵ含有シームレスソフトカプセル（５）１個およびＤｉ錠（６）１個を含有するハードカプセル剤（合計１０，０００カプセル）を製造した。
ハードカプセル剤−２の処方
組成物１の成分                量（ｍｇ）
オルノプロスチル              ０．００５
トリカプリリン                ３．４
ソフトカプセル剤皮の成分
ゼラチン                      ５．４
濃グリセリン                  ０．６
組成物２の成分
ジクロフェナクナトリウム    ２５
造粒乳糖                    ７８．６
結晶セルロース              ２８
ＣＭＳ−Ｎａ                  ７
ステアリン酸マグネシウム      １．４
ＨＰＭＣ                    ２３．３
タルク                        ２．３
ＰＥＧ６０００                ２．３
合計                        １７７．３ｍｇ
実験例１：ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対するオルノプロスチルの効果
（１）ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対する効果（非炎症モデル）
自由摂水下で１６〜２４時間絶食させたＬｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。検体液（各ＮＳＡＩＤ懸濁液と、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液を同時に併用（それぞれ、ＯＵ非含有溶液投与群、ＯＵ溶液投与群と呼ぶ。））を経口投与し、４時間後に頚椎脱臼によりラットを致死せしめ、胃を摘出した。なお、胃粘膜障害の観察を容易にするために、検体液投与３時間３０分後に４％ブリーリアント・ブルー６Ｂ（ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｂｌｕｅ  ６Ｂ）生理食塩液を尾静脈より０．５ｍｌ注入した。摘出した胃は、内部に生理食塩液を充填し、さらにそれを１０％中性緩衝ホルマリンに浸して固定した。固定後、大彎に沿って切開し、生理食塩液中で軽く洗浄後、潰瘍発生の有無の観察および潰瘍の長さを測定した。潰瘍抑制率（ＯＵ非含有溶液投与群の潰瘍の長さに対するＯＵ溶液投与群の潰瘍の長さの比率）を算出した。なお、検体液の調整には以下の媒体を用いた。
・各ＮＳＡＩＤ懸濁液：０．５％メチルセルロース懸濁液、
・ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液：０．５％エタノール含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）。
ＮＳＡＩＤ投与量設定のための予備試験（検体液として、各ＮＳＡＩＤ懸濁液のみを投与した。）の結果、各ＮＳＡＩＤ投与群同士で同程度の潰瘍を誘発させる投与量として、ＤｉおよびＡｃは３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉｎは２０ｍｇ／ｋｇであったので、本試験および以後の試験ではこれらの投与量を用いた。
（２）炎症モデルにおける鎮痛効果、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対する効果
Ｌｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重測定後、エーテル麻酔下にて左側後肢足蹠皮内に流動パラフィンに」懸濁せしめたマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）０．１ｍｌ／匹を投与し、起炎した。なお、この日を起炎処置１日とした。起炎処置２１日に体重を測定後、右側後肢足首関節を４〜５秒間隔で５回屈曲、伸展刺激し、５回とも啼鳴反応を示すラットを選び各群の平均体重がほぼ均一になるように群分けした。なお、測定前日より自由摂水下で１６〜２４時間絶食した。検体液（各ＮＳＡＩＤ懸濁液と、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液を同時に併用）を経口投与し、投与後１時間より４時間まで１時間間隔で啼鳴反応を観察した。各測定時に、上記と同様の刺激を加え、５回の試行のうち５回とも啼鳴を発しなかった場合を啼鳴反応陰性と判定した。検体液投与後の４回の判定で１回以上啼鳴反応陰性であったラットを鎮痛効果有りとし、有効率（鎮痛効果のあった動物数／実験動物数）を算出した。また（１）と同様にして、潰瘍抑制率を算出した。（１）および（２）の測定結果を表１に示す。
2002066030.tif 000005
表１から、Ｄｉ＋ＯＵ投与群（発明）の組み合わせは、Ｉｎ＋ＯＵ投与群（比較１）、Ａｃ＋ＯＵ投与群（比較２）の組み合わせと比べて、鎮痛効果（主作用）および潰瘍抑制効果（副作用軽減作用）ともに強力で最適の組み合わせであることがわかる。
また、各々のＮＳＡＩＤにおける鎮痛効果有効率は、ＯＵ投与群およびＯＵ非投与群において同等であり、ＯＵ投与はＮＳＡＩＤの鎮痛効果に影響を与えなかった。
実験例２：ジクロフェナク誘発胃潰瘍に対するオルノプロスチルまたはミソプロストールの抑制効果の比較
自由摂水下で１６〜２４時間絶食させたＬｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。検体液（Ｄｉの３０ｍｇ／ｋｇ懸濁液と、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液、またはＭＩ非含有溶液またはＭＩ溶液を同時に併用）を経口投与し、４時間後に頚椎脱臼によりラットを致死せしめ、胃を摘出した。以下、実験例１に従って、潰瘍抑制率（各ＰＧ（ＯＵ、ＭＩ）非含有溶液投与群の潰瘍の長さに対する各ＰＧ（ＯＵ、ＭＩ）溶液投与群の潰瘍の長さの比率）を算出した。なお、検体液の調整には以下の媒体を用いた。結果を表２に示す。
・Ｄｉ懸濁液：０．５％メチルセルロース懸濁液、
・各ＰＧ（ＯＵ，ＭＩ）非含有溶液またはＯＵおよびＭＩ溶液：０．５％エタノール含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）。
2002066030.tif 000006
表２から、ジクロフェナク誘発胃潰瘍に対して、オルノプロスチルはミソプロストールに比し１０倍以上の抗潰瘍活性を示した。
実験例３：下痢誘発作用（ラット、経口投与）
下痢誘発作用は、オルノプロスチルおよびミソプロストールではそれぞれ、４００μｇ／ｋｇ（０例／５例）以上、および５０、１００μｇ／ｋｇ（各０例／５例、１例／５例）であり、安全域（最大無毒性量）ではオルノプロスチルはミソプロストールと比べて８倍以上である（括弧内の数値は下痢誘発動物数／実験動物数を意味する）。
以上の実験１〜３の結果から、ＮＳＡＩＤとＰＧとの組み合わせとして、ＤｉとＯＵの組み合わせが最適であることがわかる。
実験例４：ジクロフェナクとオルノプロスチルの投与時期と抗潰瘍効果
オルノプロスチル溶液の投与時期を、ＮＳＡＩＤ（ジクロフェナクナトリウム）懸濁液投与前、ＮＳＡＩＤ懸濁液投与と同時（直前投与）、ＮＳＡＩＤ懸濁液投与後とした場合における潰瘍抑制効果（潰瘍発生率＝潰瘍発生動物数／実験動物数、および潰瘍抑制率）を測定した。結果を表３に示す。
2002066030.tif 000007
潰瘍抑制効果は、ＯＵの投与時期としてＤｉと同時またはＤｉの投与前、特にＤｉの投与１０分前から５分前（抗潰瘍係数を指標にした）が効果的であったが、後投与では効果が減弱した。
実験例５：本発明製剤の溶出試験
製剤例１で製造した製剤の有効成分（ＯＵおよびＤｉ）の溶出試験（回転バスケット法：２５０ｒｐｍ、溶出液：人工胃液（０．２５％ＳＤＳ，ｐＨ１．４の等張液（５００ｍｌ）、３７℃）を行った。結果を表４に示す。
2002066030.tif 000008
表４より、本発明製剤を投与後、胃内において、オルノプロスチルが溶出し、その後（５〜１０分の時間差で）ジクロフェナクが溶出することが十分に予想できる。
実験例６：本発明製剤の消炎効果（ジクロフェナクの血中濃度）
自由摂水下で固形飼料（ＤＳ−５（商品名）；オリエンタル酵母工業（株）、２００ｇ／回／日）で飼育した雌性ビーグル犬（１０〜１５ヶ月齢、総数５匹）に、後述するＤｉ含有製剤検体（Ｄｉの投与量として７５ｍｇに相当する個数）を給餌１時間後に、強制的に経口投与した。さらにその直後に胃カテーテルにより、水（１０ｍｌ）を強制的に経口投与した。検体の投与前、投与０．５、１，２，３，４，６および２４時間後に、橈側皮静脈から血液を採取した。採取した血液を遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）して、血漿を得た。得られた血漿についてＤｉの濃度を測定した。
さらに、同様の実験操作を１週間毎に、Ｄｉ含有製剤検体（下記参照）を替えて、各実験動物で２回（合計で３回）行った。測定したＤｉの血中濃度推移から、Ｃｍａｘ（最大血中濃度）、Ｔｍａｘ（投与開始から、最大血中濃度に到達するまでの時間）、ＡＵＣ（曲線下面積）（平均値）を算出した。結果を表５に示す。
Ｄｉ含有製剤検体
・Ｄｉ＋ＯＵ合剤：製剤例１で製造した製剤（Ｄｉ（２５ｍｇ）＋ＯＵ（５μｇ）の合剤）
・Ｄｉ単独製剤：ボルタレン錠（商品名）（Ｄｉ（２５ｍｇ）の単独製剤）（市販単独製剤）
・Ｄｉ＋ＭＩ合剤：アースロテック錠（商品名）（Ｄｉ（７５ｍｇ）＋ＭＩ（２００μｇ）の合剤）（市販合剤）
2002066030.tif 000009
表５より、本発明製剤は、比較製剤１，２に対して、同等以上のＣｍａｘを有しており、同等以上の効果（解熱、鎮痛、消炎）を有することが十分予測される。さらに、本発明製剤は、比較製剤１，２に対して、Ｔｍａｘが早いことから、速効性を有していることが予測される。また、ＡＵＣにおいて、本発明製剤は、比較製剤１とほぼ同等であることがわかった。
以上のことから本発明のジクロフェナクとオルノプルスチルの配合剤は、市販のジクロフェナク単独製剤や、市販のジクロフェナクとミソプロストールの合剤と同等またはそれ以上の効果（解熱、鎮痛、消炎効果）と速効性を有していることがわかる。
実験例７：本発明製剤の副作用（胃潰瘍、下痢、嘔吐）軽減効果
自由摂水下で飼育したビーグル犬（７〜８ヶ月齢）の体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした（各群５匹で、うち雌雄２〜３匹ずつ）。先述したＤｉ含有製剤検体（Ｄｉの投与量として２２５ｍｇに相当する個数）を、実験動物に強制的に経口投与した。さらにその直後に胃カテーテルにより、水（１０ｍｌ）を強制的に経口投与した。
ペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して麻酔後、姿勢を横臥とし、検体投与２４時間前、２４時間後に、動物用ビデオスコープ（ＶＱ−７１１２Ａ（商品名）、オリンパス工業（株））を胃内に挿入し、肉眼所見（胃粘膜のびらんの程度を観察）を記録し、幽門洞部胃粘膜の写真撮影を行った。また、４％ブリーリアント・ブルー１０ｍｌを静脈内投与し、色素注入所見として、幽門洞部胃粘膜の写真撮影を行い、この写真撮影から胃潰瘍の程度を判定した。
また、検体投与後２４時間以内の下痢、嘔吐の発現の有無を観察した。
結果を表６に示す。
2002066030.tif 000010
表６より、本発明製剤投与群は、比較製剤１、２投与群に比し、胃潰瘍の発生が１／５であり（本発明投与群で発生した胃潰瘍（１例のみ）について、その程度も比較製剤１、２投与群に比べて軽度であった。）、かつ嘔吐、下痢も全く発生していない。従って、本発明製剤は副作用が大幅に軽減された解熱、鎮痛、消炎剤であることがわかる。
実験例８：腎障害に対するオルノプルスチルの効果
ＳＰＦ／Ｃｒｊ系雄性ラット（９週齢）の体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。給餌下で、４８時間（±２時間）絶水したラットに５０％グリセロール（媒体：生理食塩液）（１０ｍｌ／ｋｇ）を皮下投与し、その４８時間後にエーテル麻酔下で頚静脈より血液約１．５ｍｌを採取する。オルノプロスチル（媒体：１％無水エタノール含有０．４％Ｔｗｅｅｎ８０溶液）は、グリセロール投与直前に経口投与する。グリセロール投与２時間後に給水した。採取した血液を遠心分離（約４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）して血清を得た。得られた血清について、尿素窒素（ＵＮと略する。）（ウレアーゼ・ＧｌＤＨ法）およびクレアチニン（ＣＲＥと略する。）（クレアチニナーゼ・Ｆ−ＤＡＯＳ法）を生化学自動分析装置（ＡＵ４００（商品名）、オリンパス光学工業株式会社）にて測定した。結果を表７に示す。
2002066030.tif 000011
表７より、オルノプロスチルは虚血性腎不全モデルであるグリセロール誘発腎
障害（血清中のＵＮ値、ＣＲＥ値の上昇）を抑制しており、腎障害に有効であることがわかる。また、その投与量は実験例１で示したＮＳＡＩＤに伴なう胃潰瘍抑制効果を示す投与量と同量である。従って、オルノプロスチルとジクロフェナクの合剤は、ジクロフェナクの有する腎障害の増悪化を軽減できることが予測できる。なお、腎障害抑制作用は、酸分泌抑制剤および／または防御因子増強剤では認められない効果である。
発明の効果
以上のデータから、ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルを組み合わせた本発明医薬組成物は、ＮＳＡＩＤとしての鎮痛効果等の薬効および速効性に優れ、かつＮＳＡＩＤおよびＰＧの副作用（消化器潰瘍、腎障害、および下痢／嘔吐作用）が少ないことが明らかである。
本発明医薬組成物の具体的な効果は以下の通りである。
１）ＮＳＡＩＤ（Ｄｉ、Ｉｎ、Ａｃ）とＯＵとの併用投与での組み合わせを比較すると、Ｄｉ＋ＯＵ投与群（発明）が胃潰瘍抑制効果において最適であり、かつＯＵ併用投与はＮＳＡＩＤ（Ｄｉを含む）の鎮痛効果に影響を与えなかった（実験例１，表１）。
２）Ｄｉ＋ＯＵ投与群（発明）は、Ｄｉ＋ＭＩ投与群に比べて有用性において８０倍以上優れていた（１０倍以上の潰瘍抑制作用（実験例２，表２）と８倍以上の安全域、下痢誘発作用としては１／８以下）（実験例３）を有する）。
３）Ｄｉに対するＯＵの潰瘍抑制効果は、Ｄｉと同時、またはＤｉの投与前、特にＤｉ投与の５分から１０分前が効果的であった（実験例４，表３）。また、本発明配合剤（例えば、製剤例１で製造した配合剤）がこの併用投与実験の結果に合致した配合剤（ＯＵがＤｉより先に溶出する）であることを確認した（実験例５，表４）。
４）本発明配合剤（Ｄｉ＋ＯＵ配合剤）、市販ボルタレン錠（商品名）（Ｄｉ単独製剤）、市販アースロテック錠（商品名）（Ｄｉ＋ＭＩ配合剤）をイヌに投与した際のＤｉの血中動態を比較すると、本発明配合剤は他の市販２製剤に比し、Ｃｍａｘの増大およびＴｍａｘの短縮が認められた（実験例６，表５）。このことから、本発明配合剤は市販の２製剤に比べてジクロフェナクの効果（鎮痛、解熱、消炎作用）の増強およびその速効性が期待できる。
５）本発明配合剤、ボルタレン錠（商品名）、アースロテック錠（商品名）をイヌに投与し、副作用（胃潰瘍誘発および下痢／嘔吐発症）について比較検討した結果、本発明配合剤は胃潰瘍誘発および下痢／嘔吐の発症が他の市販２製剤に比し少なく、有用な製剤であることが明らかとなった（実験例７，表６）。
また、
６）オルノプロスチルが、ジクロフェナク誘発胃潰瘍を抑制する同じ投与量で、腎障害の治療・予防に有効であることが判明した（実験例８，表７）。従って、本発明のＯＵとＤｉの組み合わせは、ジクロフェナクが有する副作用の腎障害の増悪化を軽減することも期待できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、製剤例１および２で得られた本発明合剤の１例のソフトカプセル製剤の構成を示す。
図２は、製剤例３で得られた本発明合剤の１例のハードカプセル剤−１の構成を示す。
図３は、製剤例４で得られた本発明合剤の１例のハードカプセル剤−２の構成を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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