(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−インターフェロンを有効成分とする痒疹治療剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、γ−インターフェロンを有効成分として含有する痒疹の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚疾患には、過敏反応に基づく炎症性皮膚疾患、すなわちアレルギー性反応に起因する接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などがあるが，これらの疾患に対しては、副腎皮質ホルモン含有外用剤や非ステロイド系外用剤を用いた外用治療と、抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤による内服療法が有効であることが知られている。
【０００３】
痒疹は、主として体幹、四肢伸側にみられ、激しい掻痒を伴う皮疹（やや硬い大型の紅色丘疹ないし結節−いわゆる痒疹結節）が散在することを特徴とする炎症性皮膚疾患である。その発症原因は虫刺など局所的要因によるものや、全身性の基礎疾患すなわち、妊娠、腎不全、肝障害、痛風、ホジキン病、白血病、内臓癌、糖尿病、多血症などが誘因である場合など種々様々である。皮疹は掻破により浸潤、肥厚、苔癬化を生じ多様となるが、お互いが決して融合することはなく、その病巣間の皮膚は通常正常である。
【０００４】
痒疹は経過により急性、亜急性、慢性の３種に分けられる。急性痒疹は、やや大型の尋麻疹様丘疹として単発・多発し、漿液性丘疹あるいは小結節となり散在する。湿疹様病変に見られるように各々が融合することなく、個疹は孤立して存在し、激烈な掻痒感を訴える。亜急性痒疹は、中年女性に多く見られ、通常左右対称性に体幹、四肢伸側に分布し、時には顔面や頭部にも出現することがある。慢性痒疹は、急性期においては滲出傾向の比較的強い皮疹であったものが進行するに従い増殖傾向を示し、次第に大きな硬い充実性、角化性の結節に成長する。これらの結節は体幹、四肢伸側に単発、集簇性あるいは汎発性に分布するが、特に下腿に限局することが多い。慢性期においても個疹は互いに決して融合せず、通常病巣間の皮膚は正常である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
痒疹の治療にあたっては、明瞭な基礎疾患が存在する場合においてはその改善が第一義的であり、基礎疾患の治療とともに掻痒・皮疹の改善がみられることがある。しかし、こうした症例は実際は痒疹全体の一部に過ぎず、実地上薬物治療に頼らざるをえない。薬剤療法としては、痒みを取る目的で抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤が用いられるが、投与量の増減、種類の変更などの工夫をしても充分な効果は期待しがたい。副腎皮質ホルモンの外用剤も一般的であり、時には全身投与が試みられることもあるが，副作用への配慮が必要となる。現状では有効な治療手段はなく、新しい治療法の出現が望まれている。
従って、本発明は、痒疹の治療法に有効な薬剤を提供することが目的である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
一方、インターフェロンは細胞が生産するウイルス増殖抑制因子として発見されて以来、種々の生物学的作用が明らかにされてきた。そして、これらの作用に基づいて臨床応用を目指した研究が進み、皮膚疾患においては、アトピー性皮膚炎、ヘルペス感染症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などに対する有効性が明らかにされてきた。しかしながら、痒疹に対する有効性を検討した結果は未だ報告されておらず、臨床使用例も全く報告されていない。
【０００７】
本発明者らは、このような状況に鑑み、γ−インターフェロン（以下ＩＦＮ−γと略す）の痒疹に対する臨床応用を試み、ＩＦＮ−γを痒疹患者に投与し、症状の重症度を、４段階で示した掻痒の程度及び、同様に４段階で示した皮疹の程度のスコアを合計したスコア（以下、重症度スコアという）を用いて判定し、ＩＦＮ−γ投与前後における重症度の推移でインターフェロンの効果を評価した。掻痒の程度及び皮疹の程度は次の通りである。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
その結果、本発明者らは、ＩＦＮ−γが、難治性疾患である痒疹に顕著な治療効果を示すことを明らかにし、本発明を完成した。即ち、本発明によれば、ＩＦＮ−γを有効成分とする皮膚痒疹治療剤を提供することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するＩＦＮ−γは、天然型または遺伝子組み替え型のいずれでも良いが、安定した供給源としては、遺伝子組み替え型のＩＦＮ−γが好ましく、例えば、菌状息肉症治療剤としてサントリー株式会社から市販されているＩＦＮ−γ製剤である、ビオガンマ（登録商標）をそのまま使用することができる。また、本発明の有効性を失わない限り、上記ＩＦＮ−γに代えて、構成アミノ酸を欠失、挿入および置換したＩＦＮ−γ変異体を、臨床使用が可能なように調製して用いることができる。このようなＩＦＮ−γ変異体の例としては、例えば、Ｎ末端の４個のアミノ酸（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ）を欠失したもの（特公平７−４５５１６号公報）、プロセッシングによりＣ末端のアミノ酸を欠失したもの（例えば特開昭６０−８４２９８号公報に記載されたＣ末端１１アミノ酸を欠失した変異体）、例えば９番目のアミノ酸がＬｙｓからＧｌｎに変換されたもの（特公平７−４５５１５号公報）等が例示される。
【００１１】
これらのＩＦＮ−γを、痒疹の治療剤として使用するには、１日あたり２５万〜４００万ＪＲＵを、好ましくは１回、症状および副作用に応じて、数回に分割して、全身投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注とすることが望ましい。また、この投与量は、症状、年齢等に応じて変更することも可能である。また、ＩＦＮ−γ投与の副作用である発熱を抑制するために、解熱鎮痛剤を併用することも可能である。さらに、痒疹の対症療法として用いられる抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤、抗アレルギー剤等との併用およびＰＵＶＡ療法との併用も可能である。
【００１２】
【作用】
ＩＦＮ−γがどのようにして痒疹の治療に有効であるかの作用機作は、痒疹の病因が未だ不明であるのと同様に、未だ詳らかではない。しかし、後述の臨床例が示すように、ＩＦＮ−γが末梢性リンパ球の不均衡を是正することにより、痒疹を治療するものと考えられる。即ち、末梢性ヘルパーＴ細胞は、その産生するサイトカインのパターンにより、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞に分類される。Ｔｈ１細胞はインターロイキン−２（ＩＬ−２）およびＩＦＮ−γを産生し、一方、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４，ＩＬ−５，およびＩＬ−１０を産生する。正常状態では、これらの２種類の細胞の間には、Ｔｈ１細胞がＩＦＮ−γを介してＴｈ２細胞を抑制し、Ｔｈ２細胞がＩＬ−１０によりＴｈ１細胞を抑制するという均衡が存在しているが、何らかの理由でこの均衡が崩れると、痒疹を始めとする種々の疾病を発症するものと考えられている。
【００１３】
後述の２症例にみられるように、少なくとも、難治性痒疹のある部分の患者では、Ｔｈ２細胞がＴｈｌ細胞に対し優位な状態にあると考えられるので、ＩＦＮ−γ投与は、Ｔｈ２細胞の機能を抑制することにより、この不均衡を是正し、症状の改善に導くものと考えられる。事実、臨床例１．では末梢血リンパ球においてＴｈ２細胞の産生するサイトカインであるＩＬ−４のメッセンジャーＲＮＡ（以下ｍＲＮＡと略す）が、ＩＦＮ−γ投与により減少しており、こうした機序を裏付けている。さらに、慢性痒疹はしばしば自家感作性皮膚炎から移行することがあり、同症にもＩＦＮ−γが有用であると考えられる。実際、臨床例２．は当初自家感作性皮膚炎の臨床症状を示しており、この考えを支持している。
【００１４】
【実施例】
次いで、２例の臨床例によって、ＩＦＮ−γの痒疹に対する有効性を説明するが、本発明の範囲はこれらに限られるものではない。
【００１５】
臨床例１．痒疹患者のＩＦＮ−γによる治療例（１）
被験者：４８歳  女性
主訴：全身の掻痒性皮疹
既往歴：特記すべきことなし。
家族歴：特記すべきことなし。
現病歴および経過：１９９２年秋より四肢に紅色丘疹が出現し、全身に拡がった。近医にて抗ヒスタミン剤内服、副腎皮質ホルモン外用を行ったが軽快せず、１９９４年２月７日、浜松医科大学付属病院皮膚科を受診した。以後、１９９４年２月８日より４０日間および同年６月２１日より３０日間入院し、抗アレルギー剤内服、副腎皮質ホルモン外用、ＰＵＶＡ療法を行った。それぞれ退院時にはある程度皮疹の軽快をみていたが、外来通院によりまたすぐ増悪するという経過を繰り返していた。１９９４年１２月１４日３回目の入院となり、抗アレルギー剤内服、副腎皮質ホルモン外用を続けたが、皮疹、掻痒の改善をみないため、１２月２２日より、ＩＦＮ−γ製剤であるビオガンマの点滴静注を、２５万ＪＲＵ／日から開始し、翌１２月２３日には５０万ＪＲＵ／日に増量し、以後６日間連日投与した。
【００１６】
投与前の重症度スコアは６であったが、投与３日目には３と減少し、投与７日目には掻痒は患者の訴えで３分の１〜２程度となり、皮疹は平坦化、色素沈着化し重症度スコアは２と明瞭な改善が見られた。さらに投与１４日目には、重症度スコアは１とさらに改善が見られた（図１）。好酸球は、投与前に２４％（白血球数２４００／ｍｍ３）であったものが、投与７日目には１９％（白血球数５０００／ｍｍ３）と減少した。以後１９９５年２月１３日まで３〜５日／週のスケジュールで、ビオガンマ５０万ＪＲＵ／日の投与を継続し、皮疹、掻痒のコントロールが可能となったので、２月１８日退院となり、外来通院とした。副作用としては、ビオガンマに従来認められている発熱が認められたが、特に問題となるほどではなく、投与は継続可能であった。
【００１７】
ＩＦＮ−γ投与前と、５０万ＪＲＵ／日の５日間投与後の末梢血リンパ球におけるβ−アクチン、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０のｍＲＮＡレベルでの発現をＲＴ−ＰＣＲ法にて検討したところ、β−アクチンおよびＩＬ−２は不変であったが、ＩＬ−４の顕著な減弱、ＩＬ−１０の中等度の減弱を認めた。
【００１８】
【表２】
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【００１９】
このことは、本患者ではＴｈ１に対してＴｈ２が優位の不均衡があり、ＩＦＮ−γ投与によってＴｈ２が抑制され、皮疹および自覚症状が改善されたものと考えられる。
【００２０】
臨床例２．痒疹患者のＩＦＮ−γによる治療例（２）
被験者：６５才  男性
主訴：全身の掻痒性皮疹
既往歴：高血圧症
家族歴：特記すべきことなし
現病歴および経過：１９９５年１月、掻痒の強い紅斑性丘疹が全身に散発し、初診５日前より、皮疹の増悪傾向をみたため、１９９５年５月１０日浜松医科大学付属病院皮膚科に入院となった。入院時、躯幹、四肢に強い掻痒を伴う紅色丘疹が多発しており、痒疹と診断した。抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン）の静注、抗アレルギー剤（オキサトミド）の内服、副腎皮質ホルモン（吉草酸ベタメタゾン）の外用を行ったが、治療効果を認めず、皮疹は全身へ拡大した。
【００２１】
このため、ビオガンマを２００万ＪＲＵ／日で１０日間点滴静注したところ、症状は改善され、投与前の重症度スコア６から、投与５日目には重症度スコア３へ、さらに１０日目には痒疹結節の扁平化、掻痒の著しい改善を認め、色素沈着化し、重症度スコアは１と顕著に改善が見られた（図１）。投与終了後の再燃はなく、副腎皮質ホルモン剤の外用のみでコントロールが可能となり、１９９５年５月２９日退院となった。副作用としては、ビオガンマに従来認められている発熱がみられたが、特に問題となるほどのことはなく、１０日間の連続投与は問題なく継続することができた。
【００２２】
本患者は、好酸球増多、高ＩｇＥ血症を認めたが、ＩＦＮ−γの投与前後で末梢血好酸球数は、１１％（白血球数６２００／ｍｍ３）から４％（白血球数６７００／ｍｍ３）と正常域内に改善した。
【００２３】
【発明の効果】
以上の臨床例から、ＩＦＮ−γは、難治性疾患である痒疹に対して極めて優れた有効性を示すことが明らかになった。従って、本発明によれば、今まで有効な治療法が存在しなかった痒疹に対する治療法を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、臨床例１（◆）および臨床例２（●）におけるＩＦＮ−γの効果を示す図である。Ｘ軸はＩＦＮ−γの投与日数を示し、Ｙ軸は重症度スコアを示す。
【図１】
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