(57)【要約】本発明は経口投与可能な成長ホルモン分泌促進剤として有用な、新規な化合物を提供する。本発明は、式（１）［式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ５は、置換されてもよいアリールを表す。ｑは、０または１を表す。Ｗ１は、式（２）で表される基を表す。ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。Ｒ６及びＲ７は、水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ８及びＲ９は、水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。］で表されるベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩に関する。
2002060878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2002060878.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基、置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から３のアルキルチオ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基、置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基、水酸基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基、置換されてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、水酸基、シアノ基、フッ素原子または塩素原子を表し、
ｑは、０または１の整数を表し、
Ｒ５は、置換されてもよいアリール基を表し、
Ｗ１は、式（２）：
2002060878.tif 000082
（式中、ｎは、１、２または３の整数を表し、
ｍは、０、１、２または３の整数を表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ８及びＲ９が一緒になって、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を形成してもよく、
または、Ｒ６とＲ８が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよく、また、Ｒ７とＲ９が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）
で表される基を表す。］
で表されるベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基である請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換された炭素数１から３のアルキル基である請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ４が、水素原子である請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基またはカルバモイル基である請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい１−ナフチル基または置換されてもよい２−ナフチル基である請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはアルコキシ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第６項に記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基であるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成している請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｗ１が、式（３）：
2002060878.tif 000083
（式中、ｐは、２〜４の整数を表す。Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、置換されてもよいアルキル基を表す。）
で表される基である請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、メチル基またはエチル基である請求の範囲第９項記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、成長ホルモン分泌促進剤等として有用である新規なベンズイミダゾリジノン誘導体に関する。
背景技術
個体の成長には種々の因子が関与している。成長には特に成長ホルモンが最も重要な役割を果たしている。成長ホルモン分泌が不十分な成長ホルモン欠損症では小人症を呈する。さらに成長ホルモンは身体の代謝過程において、蛋白質合成速度の上昇、炭水化物利用速度の減少、遊離脂肪酸の流通及び脂肪酸利用の増大等に関与することが知られている。
成長ホルモンを放出させる作用を有する様々な物質としては、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレッシン、インシュリンなどが知られている。さらに、睡眠及び運動のような活動にも成長ホルモンを放出させる作用があることが知られている。これらの物質や活動は、ソマトスタチンの分泌減少、既知の成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホルモン放出因子の分泌増大等により視床下部に作用して、下垂体から成長ホルモンを放出させることも知られている。
体内における成長ホルモンの濃度を上げる方法としては、成長ホルモン自身を投与し、補充する方法が知られている。成長ホルモンは、現在、組換え品が通常使用されているが、タンパクであるがため経口投与はできない。
体内における成長ホルモンの濃度を上げる第二の方法としては、内因的に成長ホルモンの濃度を上げる方法がある。つまりＧＲＦもしくはその誘導体（Ｓｃｈｏｅｎ  Ｗ．Ｒ．ら“Ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ”ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．２８，Ｃｈａｐｔｅｒ  １９，１９９３）または成長ホルモン産生・放出を刺激するペプチド（ＵＳ  ４，４１１，８９０）を投与し、内因的に成長ホルモンを分泌させ、成長ホルモンの濃度を上げる方法である。これらのペプチドは成長ホルモンと比較すると分子量は小さいが、やはり経口投与に向かないという問題を有している。
英国特許２，２９７，９７２やＷＯ００／１０９７５には成長ホルモン分泌促進剤として有用な非ペプチド性化合物が記載されている。
発明の開示
発明が解決しようとする課題は、経口投与可能な成長ホルモン分泌促進剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩が成長ホルモン分泌促進作用のあることを見いだして、本発明を完成した。本発明のベンゾイミダゾリジノン誘導体は非ペプチドの低分子化合物であり、経口投与可能な成長ホルモン分泌促進剤となる。
すなわち、本発明は：
［１］  式（１）：
2002060878.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基、置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から３のアルキルチオ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基、置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基、水酸基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基、置換されてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、水酸基、シアノ基、フッ素原子または塩素原子を表し、
ｑは、０または１の整数を表し、
Ｒ５は、置換されてもよいアリール基を表し、
Ｗ１は、式（２）：
2002060878.tif 000004
（式中、ｎは、１、２または３の整数を表し、
ｍは、０、１、２または３の整数を表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ８及びＲ９が一緒になって、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を形成してもよく、
または、Ｒ６とＲ８が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよく、また、Ｒ７とＲ９が一緒になって、置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）
で表される基を表す。］
で表されるベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［２］  Ｒ１が、置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基である上記［１］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［３］  Ｒ１が、ハロゲン原子で置換された炭素数１から３のアルキル基である上記［１］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［４］  Ｒ２及びＲ４が、水素原子である上記［１］から［３］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［５］  Ｒ３が、置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基またはカルバモイル基である上記［１］から［４］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［６］  Ｒ５が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい１−ナフチル基または置換されてもよい２−ナフチル基である上記［１］から［５］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［７］  Ｒ５が、アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはアルコキシ基で置換されたフェニル基である上記［６］に記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［８］  Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基であるか、またはＲ６及びＲ７が一緒になって置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成している上記［１］から［６］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［９］  Ｗ１が、式（３）：
2002060878.tif 000005
（式中、ｐは、２〜４の整数を表す。Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、置換されてもよいアルキル基を表す。）
で表される基である上記［１］から［７］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１０］  Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、メチル基またはエチル基である上記［９］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１１］  Ｒ１が、トリフルオロメチル基である上記［１］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１２］  Ｒ３が、カルバモイル基である上記［１］または［１１］に記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１３］  Ｒ１が、トリフルオロメチル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、Ｒ３が、カルバモイル基であり、Ｒ４が、水素原子である上記［１］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１４］  Ｒ１が、トリフルオロメチル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、Ｒ３が、カルバモイル基であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｗ１が、２−（ジエチルアミノ）エチル基である上記［１］記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩；
［１５］  上記［１］〜［１４］のいずれかに記載のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する医薬；
［１６］  成長ホルモン分泌促進剤である上記［１５］記載の医薬；等に関する。
発明の詳細な説明
以下、本明細書における用語の意味あるいは定義について述べる。
Ｒ１及びＲ２における置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基におけるアルキル部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から３のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２における置換されてもよい炭素数１から３のアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。Ｒ１及びＲ２における置換アルキル基の具体例としては、例えば、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２における置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基のアルコキシ部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から３のアルコキシ基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２における置換されてもよい炭素数１から３のアルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ１における炭素数１から３のアルキルチオ基としては、例えば、直鎖の炭素数１から３のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基におけるアルキル部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基のアルキニル部分としては、例えば、三重結合を一つ有する炭素数３から７のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル等が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数３から７のアルキニル基における置換基としては、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基、炭素数２から４のアルキルカルバモイル基（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等が挙げられる。）、炭素数３から７のジアルキルカルバモイル基（ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等が挙げられる。）、Ｎ−環状含窒素ヘテロ環カルボニル基（環状含窒素ヘテロ環としては、例えば窒素原子を１または２、酸素原子を０または１含む５、６または７員環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。Ｎ−環状含窒素ヘテロ環カルボニル基の具体例としては、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−ピペラジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル等が挙げられる。）、水酸基で置換された炭素数３から５のアルキルカルバモイル基（２−ヒドロキシエチルカルバモイル、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル等が挙げられる。）、水酸基で置換された炭素数４から８のジアルキルカルバモイル基（２−ヒドロキシエチルメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルエチルカルバモイル、３−ヒドロキシプロピルメチルカルバモイル、３−ヒドロキシプロピルエチルカルバモイル、３−ヒドロキシプロピルプロピルカルバモイル等が挙げられる。）、スルファモイル基、炭素数１から３のアルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル等が挙げられる。）、炭素数２から４のアルキルウレイド基（例えば、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等が挙げられる。）等、炭素数３から７のジアルキルウレイド基（例えば、ジメチルウレイド、ジエチルウレイド、エチルメチルウレイド、ジプロピルウレイド等が挙げられる。）等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数１から６のアルコキシ基のアルコキシ部分としては、例えば直鎖または分枝の炭素数１から６のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ等が挙げられる。
Ｒ３における置換されてもよい炭素数１から６のアルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ５における置換されてもよいアリール基のアリール部分としては、例えば、炭素数６から１０のアリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。）等が挙げられる。
Ｒ５における置換されてもよいアリール基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、アルキル基（例えば、炭素数１から３のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。）、炭素数１から３の置換アルキル基（置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、アミノ基、水酸基等が挙げられ、具体的には、例えば、トリフルオロメチル等が挙げられる。）、アルコキシ基（例えば、炭素数１から３のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。また、隣接するアルコキシ基が結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシを形成してもよい。）、炭素数１から３の置換アルコキシ基（置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、アミノ基、水酸基等が挙げられる。）、置換フェニル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、炭素数１から３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。）、炭素数１から３の置換アルキル基（置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、アミノ基等が挙げられる。）、炭素数１から３のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。）、炭素数１から３の置換アルコキシ基（置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）等が挙げられる。））等が挙げられる。置換アリール基、アリール基に置換する置換アルキル基、置換アルコキシ基及び置換フェニル基、アリール基に置換するフェニル基に置換する置換アルキル基及び置換アルコキシ基の置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７における置換されてもよいアルキル基のアルキル部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７における置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７における置換されてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分としては、例えば、炭素数３から７のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７における置換されてもよい炭素数３から７のシクロアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環の飽和含窒素ヘテロ環部分としては、例えば窒素原子を１または２、酸素原子を０または１含む５、６または７員環のヘテロ環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９における置換されてもよいアルキル基のアルキル部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９における置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９における置換されてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分としては、例えば、炭素数３から７のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９における置換されてもよい炭素数３から７のシクロアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよいシクロアルカンのシクロアルカン部分としては、例えば炭素数３〜７のシクロアルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよいシクロアルカンにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよい飽和ヘテロ環の飽和ヘテロ環部分としては、例えば窒素原子を１または２、酸素原子を０または１含む５、６または７員環のヘテロ環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよい飽和ヘテロ環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ６及びＲ８が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環またはＲ７及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環の飽和含窒素ヘテロ環部分としては、例えば窒素原子を１または２、酸素原子を０または１含む５、６または７員環のヘテロ環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ８が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環またはＲ７及びＲ９が一緒になって形成する置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
Ｒ１０及びＲ１１における置換されてもよいアルキル基のアルキル部分としては、例えば、直鎖または分枝の炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１０及びＲ１１における置換されてもよい炭素数１から６のアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から３のアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、炭素数２から６のジアルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。）、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。置換基の数としては１または２以上が挙げられる。
本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体は、分離された純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及びジアステレオマーとしてのそれらの混合物等のすべてを含む。
ベンズイミダゾリジノン誘導体の薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。また、本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属等が挙げられる。なお、本発明には、ベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体は、例えば下記の製法に従って製造することができる。
製法１
2002060878.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１及びｑは請求項１と同じ意味を有する。）
式（１１）で表される化合物は、化合物（１０）とクロロ蟻酸エチルを塩基存在下、不活性溶媒非存在または存在下、反応させて得られる。塩基としては、例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
式（１２）で表される化合物は、化合物（１１）と濃硝酸を触媒存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。触媒としては、例えば、濃硫酸等の酸が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、無水酢酸等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
式（１３）で表される化合物は、化合物（１２）と２，４−ジメトキシベンジルアルコールを、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約０℃から室温の範囲から選択される。
式（１４）で表される化合物は、化合物（１３）をルイス酸存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。ルイス酸としては、例えば、三塩化チタン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
式（１５）で表される化合物は、化合物（１４）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
式（１６）で表される化合物は、化合物（１５）とＷ１−Ｘ（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から１５０℃の範囲から選択される。
式（１７）で表される化合物は、化合物（１６）と硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）を、不活性溶媒中、反応させて得られる。不活性溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル等またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約０℃から室温の範囲から選択される。
式（１）で表される化合物は、化合物（１７）とＲ５−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
製法２
2002060878.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１及びｑは請求項１と同じ意味を有する。）
式（１８）で表される化合物は、化合物（１２）とＲ５−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
式（１９）で表される化合物は、化合物（１８）と還元剤を、ルイス酸存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。ルイス酸としては、例えば、三塩化チタン、塩化ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
また、式（１９）で表される化合物は、化合物（１８）を、触媒存在下、不活性溶媒中、接触水素添加しても得られる。触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、酸化白金等の貴金属触媒等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。接触水素添加の圧力としては、例えば大気圧付近が挙げられる。反応温度としては、室温から約４０℃の範囲から選択される。
式（２０）で表される化合物は、化合物（１９）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
式（１）で表される化合物は、化合物（２０）とＷ１−Ｘ（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から１５０℃の範囲から選択される。
製法３
2002060878.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１及びｑは請求項１と同じ意味を有する。Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、炭素数１から３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。）、炭素数１から３の置換アルキル基（置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、アミノ基、水酸基等が挙げられる。）、炭素数１から３のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。）、または置換フェニル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。）、炭素数１から３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。）または炭素数１から３のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。）が挙げられる。）を表す。置換基Ｒ２０の数は１又は２以上が挙げられる。）
式（２２）で表される化合物は、化合物（２１）とクロロ蟻酸エチルを塩基存在下、不活性溶媒非存在または存在下、反応させて得られる。塩基としては、例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
式（２４）で表される化合物は、化合物（２２）と化合物（２３）を、還元剤存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。還元剤としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン又はジグライム、ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
式（２５）で表される化合物は、化合物（２４）をルイス酸存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。ルイス酸としては、例えば、三塩化チタン、塩化ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から室温の範囲から選択される。
また、式（２５）で表される化合物は、化合物（２４）を、触媒存在下、不活性溶媒中、接触水素添加しても得られる。触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、酸化白金等の貴金属触媒等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。接触水素添加の圧力としては、例えば大気圧付近が挙げられる。反応温度としては、室温から約４０℃の範囲から選択される。
式（２６）で表される化合物は、化合物（２５）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
式（１’）で表される化合物は、化合物（２６）とＷ１−Ｘ（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）を塩基存在下、不活性溶媒中、反応させて得られる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃から１５０℃の範囲から選択される。
上記製造法で得られた化合物は再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣのような常法によって単離精製することができる。
以上の反応において、必要に応じて官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１））等が使用できる。
上記の製造方法に従って、式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体を製造した場合、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその製造中間体において、適当な精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方法によって各異性体を分離、精製することができる。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体および幾何異性体が存在する。本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などと混合することで、塩にすることができる。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩は、内因性の成長ホルモン放出を促進させることができるため、成長ホルモンと同様の効果及び用途を有している。本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩の具体的用途としては、例えば以下のもの等が挙げられる。
高齢者における成長ホルモン放出の促進／成長ホルモン欠損症の成人の治療／グルココルチコイドの同化的副作用の予防／骨粗鬆症の治療／免疫系の賦活化／創傷治癒の促進／骨折修復の促進／成長遅延の治療／急性もしくは慢性腎機能障害もしくは腎不全の治療／成長ホルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身長の治療／慢性疾患に関連する短身長の治療／肥満症及び肥満症に関連した成長遅延の治療／Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群及びＴｕｒｎｅｒ’ｓ症候群に関連した成長遅延の治療／火傷患者の回復の促進及び入院日数の低減／胃腸手術のような大手術後の回復の促進及び入院日数の低減／子宮内成長遅延、骨格異形性、コルチソン過多症及びＣｕｓｈｉｎｇｓ症候群の治療／ストレスがある患者における成長ホルモンの代用／骨軟骨異形性症、Ｎｏｏｎａｎｓ症候群、睡眠障害、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ疾患及び遅延性創傷治癒の治療／肺機能不全及び人工呼吸器依存状態の治療／大手術後の蛋白質同化応答の減衰及び吸収不良症候群の治療／癌もしくはＡＩＤＳのような慢性疾患に起因するカヘキシア及び蛋白質損失の低減／ＴＰＮ（全非経口栄養）を受けている患者の体重増加及び蛋白質増加の促進／膵臓島細胞症をはじめとするインシュリン分泌過剰症の治療／排卵誘発のための補助治療／胃及び十二指腸潰瘍を予防及び治療するための補助治療／甲状腺の発育の促進／年齢に関連する甲状腺機能の低下の予防／慢性的に血液透析を行っている患者のための補助療法／免疫抑制状態の患者の治療／ワクチン接種後の抗体反応の亢進の治療／虚弱高齢者における筋力及び可動性の改善／虚弱高齢者における皮膚の厚さ、代謝的恒常性、及び、腎臓の恒常性の保持／虚弱高齢者における骨芽細胞、骨の再生、及び、軟骨成長の促進／末梢神経症及び薬剤誘導性神経症、Ｇｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血管の障害、及び、髄鞘脱落性疾患の治療／愛玩動物の免疫系賦活化／愛玩動物における加齢性疾患の治療／家畜類における成長促進／ヒツジにおける羊毛成長の促進、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
従って、好ましくは、内因性の成長ホルモン放出を促進させる本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体又はその薬学上許容される塩は、成長ホルモンと同様に上記の用途に使用できる。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩は、ヒトのみならず、例えば、マウス、ラット、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ等の哺乳動物にも適用できる。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の式（１）のベンズイミダゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
実施例
以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例化合物の精製において使用したＨＰＬＣ条件は、下記のとおりである。
条件１
カラム  ：ＹＭＣ−ＯＤＳ  Ａ−２１１（株式会社ワイエムシィ）
Ａ液    ：水／０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ液    ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ％    ：３０％→３０ｍｉｎ→９０％
検出波長：２５４ｎｍ
流速    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
条件２
カラム  ：ＹＭＣ−ＯＤＳ  Ａ−２１１（株式会社ワイエムシィ）
Ａ液    ：水／０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ液    ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ％    ：１０％→４０ｍｉｎ→９０％
検出波長：２５４ｎｍ
流速    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
実施例１  １−（２−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
実施例１−１  エチル２−クロロフェニルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000009
２−クロロアニリン（１．４４６３ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（１．３０ｍｌ）を氷冷下滴下した。１時間攪拌後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（２．２２０３ｇ（９８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例１−２  エチル２−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000010
エチル２−クロロフェニルカーバメート（６２．６ｍｇ）をジグライム（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１２．６ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（７７．１ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１１４．８ｍｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２９−１．２１（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
実施例１−３  エチル２−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000011
エチル２−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（０．６４５ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５８ｇ）を加えて、水素雰囲気下で１１時間攪拌した。触媒を濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を合わせて減圧下濃縮して、表題化合物（０．５４３ｇ（９８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
実施例１−４  ５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000012
エチル２−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（６８．８ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１４．７ｍｇ）を加えて２時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３：メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物４６．２ｍｇを得た。
実施例１−５  １−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000013
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４６．２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（１６．４ｍｇ）を加えて、約５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（４３．６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）溶液を約１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、約６０℃にてさらに１時間攪拌を続け、放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（２０ｇ、ＣＨＣｌ３−メタノール＝２０：１）で精製して、表題化合物１７．６ｍｇを得た。
実施例１−６  １−（２−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000014
１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１７．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２．７ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（１１．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．０１１ｍｌ）を加え、６０−７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（１ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（７３．１ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６．２ｍｇ（６％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５−３．１５（６Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７２−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１３．８ｍｉｎ（条件１）
実施例２
１−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩及び１−ベンジル−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２−１
エチル−２−クロロベンジルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000015
２−クロロベンジルアミン（１．７７３４ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（１．４３７ｍｌ）を氷冷下、２０分間で滴下した。さらに４０分間攪拌後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、表題化合物（２．７１５ｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３１（２Ｈ，ｍ）
実施例２−２  エチル２−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000016
エチル−２−クロロベンジルカーバメート（８０９．９ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（９３２．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１５１．６ｍｇ）を加えた後、５時間加熱還流した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（０．２８６ｇ（１９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．３０−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．８３（２Ｈ，ｓ）
実施例２−３  エチル２−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000017
エチル２−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１０３．８ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０５．３ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で７時間攪拌した。触媒を濾別し、濾上物を酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を減圧下濃縮して、表題化合物（８５．６ｍｇ）を得た。
実施例２−４  ５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成
2002060878.tif 000018
エチル２−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（８５．６ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１７．７ｍｇ）を加えて２４時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３−メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物（４６．０ｍｇ）を得た。
実施例２−５  １−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩及び１−ベンジル−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
2002060878.tif 000019
５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４６．０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（１５．７ｍｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（４１．６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに１時間攪拌を続け、放冷後反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（３０．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（１８９ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、１−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（３．７ｍｇ（５％））及び１−ベンジル−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（２．１ｍｇ（３％））を得た。１−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１０（６Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−２．９０（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．６ｍｉｎ（条件１）
１−ベンジル−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１８（６Ｈ，ｂｒｓ），３．７０−３．１０（６Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．１２（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１４．９ｍｉｎ（条件１）
実施例３  １−（３−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例３−１  エチル−３−クロロベンジルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000020
３−クロロベンジルアミン（０．８１２９ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（０．６５９ｍｌ）を氷冷下５分間で滴下した。さらに２時間攪拌後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、表題化合物（１．１８１ｇ（９６％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．１３（４Ｈ，ｍ）
実施例３−２  エチル−３−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000021
エチル−３−クロロベンジルカーバメート（７２０．３ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（８２９．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１４７．１ｍｇ）を加えた後、１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（７５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、表題化合物（１２９．５ｍｇ（９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），７．３０−７．０２（４Ｈ，ｍ），８．８２（２Ｈ，ｓ）
実施例３−３  エチル３−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000022
エチル−３−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１２９．５ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１２５．０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で７時間攪拌した。触媒を濾別し、濾上物を酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を減圧下濃縮して、表題化合物（１１０．３ｍｇ）を得た。
実施例３−４  ５−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000023
エチル３−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１１０．３ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５６．９ｍｇ）を加えて５時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３−メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物（３１．１ｍｇ）を得た。
実施例３−５  １−（３−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000024
５−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３１．１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（１０．６ｍｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（２８．２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに１時間攪拌を続け、放冷後反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．７ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（２０．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．０１９ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（２ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（１２７．７ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．６ｍｇ（１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１９（６Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３．３５（６Ｈ，ｍ），４．５０−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．５ｍｉｎ（条件１）
実施例４  １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４−１  エチル−４−クロロベンジルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000025
４−クロロベンジルアミン（１．０５５６ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（０．８５５ｍｌ）を氷冷下５分間で滴下した。さらに３時間攪拌後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、表題化合物（１．５６２ｇ（９８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例４−２  エチル−４−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000026
エチル−４−クロロベンジルカーバメート（８６５．９ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（９９６．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１６２．１ｍｇ）を加えた後、３時間加熱還流した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（７５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、表題化合物（２９４．７ｍｇ（１８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｓ）
実施例４−３  エチル−４−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000027
エチル−４−クロロベンジル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（２９４．７ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２６７．７ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で７時間攪拌した。触媒を濾別し、濾上物を酢酸エチルで洗浄した。濾洗液を減圧下濃縮して、表題化合物（２４８．７ｍｇ）を得た。
実施例４−４  ５−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000028
エチル−４−クロロベンジル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（２４８．７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５１．３ｍｇ）を加えて１５時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３−メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（７８．４ｍｇ）を得た。
実施例４−５  １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000029
５−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（７８．４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（２６．７ｍｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（７１．０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに２時間攪拌を続け、放冷後反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１．９ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（５１．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ）を加え、７０〜８０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（４ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（３２２ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２．６ｍｇ（２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１８（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．９ｍｉｎ（条件１）
実施例５  １−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例５−１  エチル４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメートの合成
2002060878.tif 000030
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルアニリン（２．８０５ｍｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に氷浴下、クロロ蟻酸エチル（２．１３０ｍｌ）を１５分間で滴下した後、４０分間撹拌した。更に、氷浴下、クロロ蟻酸エチル（１．０００ｍｌ）を５分間で滴下した後、１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、１Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（６．４５０９ｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：３２．９６分（条件２）
実施例５−２  エチル−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメートの合成
2002060878.tif 000031
無水酢酸（１０ｍｌ）に氷浴下、濃硝酸（ｄ＝１．４２）（１．３００ｍｌ）を１０分間で滴下した後、濃硫酸（９６％）を１滴加えた。これに、エチル−４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメートの無水酢酸（７ｍｌ）／酢酸（１ｍｌ）溶液を氷浴下、３０分間で滴下し、更に、２．５時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して表題化合物（２．３２６５ｇ（６１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）ＨＰＬＣ保持時間：３０．１２分（条件２）
実施例５−３  エチル−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２−クロロベンジル）カーバメートの合成：
2002060878.tif 000032
エチル−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート（４７５．５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２２０．９ｍｇ）と２−クロロベンジルブロミド（０．２０７ｍｌ）を加えて、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（７５７．２ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
実施例５−４  エチル−２−クロロベンジル［４−シアノ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000033
エチル−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２−クロロベンジル）カーバメート（６２０．３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（３０２．４ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１６ｇ）を加えて、６０℃で７時間攪拌した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３２２．６ｍｇ（５９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．２８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例５−５  エチル２−アミノ−４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２−クロロベンジル）カーバメートの合成：
2002060878.tif 000034
エチル−２−クロロベンジル［４−シアノ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（２９８．４ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、三塩化チタン溶液（６．６７２ｇ）を氷冷下加えて、２０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物（３１５．４ｍｇ（定量的））を、得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１５−１．０８（３Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．５３−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．００（６Ｈ，ｍ）
実施例５−６  １−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000035
エチル２−アミノ−４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２−クロロベンジル）カーバメート（３３８．７ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３７．５ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（２８７．０ｍｇ（９６％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝７．６８，１．２９），７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．２９），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．４７），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．４７），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２９），１２．２３（１Ｈ，ｓ）
実施例５−７  １−（２−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000036
１−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（２８０．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４１．５ｍｇ）を加え、氷冷下で１０分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（１７８．５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（１．１１９ｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２８０．９ｍｇ（６０％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＨＨｚ）δ１．１０（６Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−２．９０（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．６ｍｉｎ（条件１）
実施例６  １−（３−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例６−１  エチル３−クロロフェニルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000037
３−クロロアニリン（２．５１０ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（２．２５７ｍｌ）を氷冷下滴下した。１時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（３．９２８７ｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ）
実施例６−２  エチル−３−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000038
エチル−３−クロロフェニルカーバメート（１．０２５６ｇ）をジグライム（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２０５．５ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（１．１５８３ｇ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム（７５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（０．７８５４ｇ（４２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２１（３Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２７−７．１８（３Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
実施例６−３  エチル３−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000039
エチル−３−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（０．７１１１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、三塩化チタン溶液（１５．１７５ｇ）を氷冷下加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（３５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム（７０ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（０．６５８９ｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０，１．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例６−４  ５−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000040
エチル３−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（８０．２ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（８．６ｍｇ）を加えて、２．５時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３−メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（２０．６ｍｇ（２９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ５．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４７（２Ｈ，ｍ）
実施例６−５  １−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000041
５−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１２５．１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（１０２．６ｍｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（０．１３４ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに１時間攪拌を続け、放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１）さらに分取用ＴＬＣ（２ｍｍ，２０×２０ｃｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（３１．４ｍｇ（２４％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６６−７．１６（６Ｈ，ｍ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）
実施例６−６  １−（３−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000042
１−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（３１．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．８ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（２０．８ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０１９ｍｌ）を加え、６０−７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（４ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（１３０．４ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ（３８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０−８．１４（２Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１５．６ｍｉｎ（条件１）
実施例７  １−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例７−１  エチル４−クロロフェニルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000043
４−クロロアニリン（２．３５３１ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（２．１１６ｍｌ）を氷冷下滴下した。１．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（３．６８７５ｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．２２（４Ｈ，ｍ）
実施例７−２  エチル４−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000044
エチル４−クロロフェニルカーバメート（１．２２８１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２４６．１ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（１．３８７０ｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム（７５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（１．７３２３ｇ（７８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
実施例７−３  エチル４−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000045
エチル４−クロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１．７３２３ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、三塩化チタン溶液（３６．９６７ｇ）を氷冷下加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（８００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム（７０ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１．２２９２ｇ（８２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
実施例７−４  ５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000046
エチル４−クロロフェニル［２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１．２０５３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１２９．０ｍｇ）を加えて９時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（６０ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１→５：１）で精製して、表題化合物（０．７４３１ｇ（７０％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）
実施例７−５  １−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000047
５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．７３９８ｇ）をジメチルスルホキシド（３５ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（０．６０６５ｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（０．７９２ｍｌ）を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに４時間攪拌を続けた。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（１００ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝２５：１）さらにシリカゲルカラム（７０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（０．１７６７ｇ（２３％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６７−７．１４（６Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
実施例７−６  １−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000048
１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（０．１７６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２７．２ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（１１７．１ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１０９ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（０．７３４０ｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９０．４ｍｇ（３０％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１５．８ｍｉｎ（条件１）
実施例８  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例８−１  エチル２，４−ジクロロフェニルカーバメートの合成：
2002060878.tif 000049
２，４−ジクロロアニリン（２．３８０ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（１．６８５ｍｌ）を氷冷下滴下した。２時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥して、表題化合物（３．４０５５ｇ（９９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
実施例８−２  エチル２，４−ジクロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000050
エチル２，４−ジクロロフェニルカーバメート（１．２０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２０６．０ｍｇ）と２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（１．１６１ｇ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム（７５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（１．４４９０ｇ（７２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３８−１．１５（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．００−８．９７（１Ｈ，ｍ）
実施例８−３  エチル２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジクロロフェニル）カーバメートの合成：
2002060878.tif 000051
エチル２，４−ジクロロフェニル［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメート（１．４０２７ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、三塩化チタン溶液（２７．７３１ｇ）を氷冷下加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（６００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、表題化合物（１．１８６３ｇ（９７％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
実施例８−４  ５−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
2002060878.tif 000052
エチル２，４−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジクロロフェニル）カーバメート（１．１４５４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１２．２ｍｇ）を加えて６時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（６０ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１→５：１）で精製して、表題化合物（０．８０５８ｇ（７９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ５．２８（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８２（１Ｈ，ｍ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例８−５  １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000053
５−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．７８６０ｇ）をジメチルスルホキシド（３５ｍｌ）に溶解し、ＣｕＣＮ（０．５５５１ｇ）を加えて、５５℃に加温した。同温度で亜硝酸ｔ−ブチル（０．７６１ｍｌ）を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にてさらに１．５時間攪拌を続けた。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（６０ｇ、ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１）さらにシリカゲルカラム（７０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（０．１５７０ｇ（１９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）
実施例８−６  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000054
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（０．１５４１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２１．５ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（９２．６ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０８７ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温した後に、水酸化カリウム粉末（０．５８１０ｇ）を加えて、１時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、条件１を用いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８８．３ｍｇ（３５％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１９（６Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６６−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．６ｍｉｎ（条件１）
実施例９  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
実施例９−１  エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000055
エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート（２７５．３ｍｇ）と炭酸カリウム（１０８．３ｍｇ）のジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．１８０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸水約（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（３５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（３４５．３ｍｇ（８２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１４（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：３９．４５分（条件２）
実施例９−２  エチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートの合成：
2002060878.tif 000056
エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（２２５．７ｍｇ）と塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２１１．９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（７１．７ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸水加え、更に飽和重曹水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（２１３．４ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．２８（３Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：３９．５９分（条件２）
実施例９−３  ５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
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エチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（２５７．８ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（４８．７ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸水加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（２４７．７ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．３６（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（５Ｈ，ｍ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：３６．５０分（条件２）
実施例９−４  ２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000058
５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１７１．９ｍｇ）とシアン化銅（７６．３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を１１時間加熱還流した。更にシアン化銅（５１．０ｍｇ）を追加して１３時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで５回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物（１３９．５ｍｇ（９３％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：３２．６５分（条件２）
実施例９−５  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000059
２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１３９．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（３８．０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（８９．４ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１２０ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水を加え、更に飽和重曹水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物（１８１．０ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：２９．８３分（条件２）
実施例９−６  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000060
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（２２６．３ｍｇ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）溶液を６０℃で加熱撹拌し、これに乳鉢で砕いた粉末状の水酸化カリウム（６５２．３ｍｇ）を加え、更に６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣を、条件２を用いてＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１４５．８ｍｇ（５１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．１７分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−［２，４−（ジメトキシ）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
実施例１０−１  エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジメトキシベンジル）カーバメートの合成：
2002060878.tif 000061
エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート（１０４９．３ｍｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．７２１７ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．０１８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２５０５ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（１１０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製して表題化合物（７９６．８ｍｇ（５３％））を得、エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート４８９．２ｍｇ（４７％）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：３８．０３分（条件２）
実施例１０−２  エチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジメトキシベンジル）カーバメートの合成：
2002060878.tif 000062
エチル４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジメトキシベンジル）カーバメート（１．２０４ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（２０％ｗｔ）（３１．５５９５ｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌した後、反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（１．１３４５ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．３４−６．３８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：３７．３７分（条件２）
実施例１０−３  ５−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成：
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エチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル（２，４−ジメトキシベンジル）カーバメート（１．１３４５ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（２２５．５ｍｇ）を加え、３３時間加熱還流した後、反応液を約１／３程度に減圧下濃縮し、１Ｎ塩酸水を加えた後、飽和重曹水で塩基性にして、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（１０９０．７ｍｇ（定量的））を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：３４．４９分（条件２）
実施例１０−４  １−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
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５−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１０９０．７ｍｇ）とシアン化銅（７９３．８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を３４時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（１０７６．５ｍｇ（定量的））を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：３０．５４分（条件２）
実施例１０−５  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−［２，４−（ジメトキシ）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000065
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１０７６．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（４６１．７ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した後、２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（９９６．１ｍｇ）とトリエチルアミン（１．７７０ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、１Ｎ塩酸水を加え、更に飽和重曹水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（７５ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１）で精製して表題化合物６１５．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．４２−６．４６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：２８．０４分（条件２）
実施例１０−６  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−［２，４−（ジメトキシ）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000066
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−［２，４−（ジメトキシ）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１３．５ｍｇ）のｔ−ブタノール（３ｍｌ）溶液を６０℃で加熱撹拌し、これに乳鉢で砕いた粉末状の水酸化カリウム（５２．３ｍｇ）を加え、更に６０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、条件２を用いてＨＰＬＣにより精製して表題化合物（６．１ｍｇ（３５％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０２−１．２７（６Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２３．９１分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
実施例１１−１  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
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３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−［２，４−（ジメトキシ）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（５１３．１ｍｇ）のアセトニトリル：水＝３：１（５０ｍｌ）溶液に、氷浴下、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１５２２．２ｍｇ）を加え、氷浴下で３５分間、室温で１００分間撹拌し、更に硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２１５．２ｍｇ）を追加し、室温で４５分間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで５回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（６０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して表題化合物（２３６．０ｍｇ（６７％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．４０分（条件２）
実施例１１−２  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成：
2002060878.tif 000068
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１９．１ｍｇ）、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（３０．４ｍｇ）と炭酸カリウム（１６．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を８０℃で１．５時間加熱撹拌した。更に２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（４６．８ｍｇ）を追加して、８０℃で１時間加熱撹拌した。更に、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１６０．３ｍｇ）と炭酸カリウム（４３．２ｍｇ）を追加して８０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１ｍｍ、２０×２０ｃｍ、クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製して表題化合物（２．８ｍｇ（１０％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．６７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：３０．０６分（条件２）
実施例１１−３  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000069
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（２．８ｍｇ）のｔ−ブタノール（２ｍｌ）溶液を６０℃で加熱撹拌し、これに乳鉢で砕いた粉末状の水酸化カリウム（２４．３ｍｇ）を加え、更に６０℃で３０分間加熱撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水を加えた後、減圧下濃縮して得られた残渣を、条件２を用いてＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４．０ｍｇ（定量的））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．３４分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000070
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１２．５ｍｇ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２４．９ｍｇ）、炭酸カリウム（１２．９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液を８０℃で１．５時間加熱撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にｔ−ブタノール（３ｍｌ）溶液を加え、６０℃で加熱撹拌し、これに乳鉢で砕いた粉末状の水酸化カリウム（４７．９ｍｇ）を加え、更に６０℃で４５分間加熱撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水を加えた後、減圧下濃縮して得られた残渣を、条件２を用いてＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１９．６ｍｇ（８３％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４９−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４１（２Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．４９分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000071
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１０．３ｍｇ）、２−フルオロベンジルクロリド（０．０５ｍｌ）、炭酸カリウム（２３．８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液を８０℃で１．５時間加熱撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）溶液を、６０℃で加熱撹拌し、これに乳鉢で砕いた粉末状の水酸化カリウム（４６．７ｍｇ）を加え、更に６０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水を加えた後、減圧下濃縮して得られた残渣を、条件２を用いてＨＰＬＣにより精製して表題化合物（９．１ｍｇ（５１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６８７−６９２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ）
ＨＰＬＣ保持時間：２３．８２分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000072
実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）、３−フルオロベンジルクロリド（０．０５０ｍｌ）から表題化合物（１０．２ｍｇ（５１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２３．６４分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000073
実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（８．０ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．０５０ｍｌ）から、表題化合物（３．８ｍｇ（２７％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２３．８７分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000074
実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（９．７ｍｇ）、２−メチルベンジルブロミド（０．０３０ｍｌ）から表題化合物（１１．１ｍｇ（６６％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２４．５６分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
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実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１０．８ｍｇ）、α−（クロロメチル）ナフタレン（０．０５０ｍｌ）から表題化合物（４．４ｍｇ（２２％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．７６−０．８９（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．９９（４Ｈ，ｍ），８．１７−８．２３（３Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．２７分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８  ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（２−ナフチルメチル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
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実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（９．７ｍｇ）、β−（ブロモメチル）ナフタレン（４６．５ｍｇ）から表題化合物（１０．１ｍｇ（４８％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９６（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．５９分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９  １−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
2002060878.tif 000077
実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（９．７ｍｇ）、２，４−ジクロロベンジルクロリド（６６．０ｍｇ）から表題化合物（３．５ｍｇ（１９％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２７．９３分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０  １−（２，５−ジクロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
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実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）、２，５−ジクロロベンジルクロリド（１１０．９ｍｇ）から表題化合物（３．２ｍｇ（１５％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２２（２Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２６．８４分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１  １−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の合成：
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実施例１２に記載の方法に従って、３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの（１０．５ｍｇ）、６−クロロピペロニルクロリド（４６．４ｍｇ）から表題化合物（６．２ｍｇ（３１％））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１８−１．２２（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：２５．５１分（条件２）
ＦＡＢ−ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
生物学的活性の測定
本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体の、成長ホルモン（ＧＨ）の放出を促進させる作用の測定は、Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｇ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０（１９９３）記載の方法を参考にして行った。
即ち、７週齢雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラットから摘出した下垂体を、ＨＢＳＳ（−）で３回洗浄した後、ハサミを用い、１ｍｍ角程度になるように組織を細切した。組織を１５ｍｌ丸底遠沈管に移し替え１０ｍｌ  ＨＢＳＳ（−）で３回洗浄した。洗浄後、下垂体１個あたり０．１ｍｌの酵素液を加え、３７℃の水浴で酵素消化を開始した。途中５分間毎にピペッティングを行い、分散細胞となるまで約２０分から３０分間処理した。室温、１２００ｒｐｍで２から３分間遠心し上清を除き培養液８ｍｌを加え、更に同様操作を２回繰り返し分散細胞を洗浄した。９６穴プレートに１×１０４細胞数／１００μｌ／ｗｅｌｌで細胞を蒔き込み３７℃、５％ＣＯ２で培養を開始した。
培養開始３日後、培養上清を捨てアッセイ液を添加し、１．５時間培養しアッセイ液で１回洗浄した後、被験化合物液を添加し３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで１５分間反応させた。上清を回収した後、上清中のＧＨ濃度をＲＩＡ法で測定した。
ＲＩＡバッファー（１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、２５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（ｐＨ＝７．６））で希釈した試料５０μｌと１２５Ｉ標識化ＧＨ（約１０，０００ｃｐｍ）５０μｌと１，０００倍希釈ウサギ由来抗ラットＧＨ血清（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ社製）５０μｌをＲＩＡ用９６穴プレート（Ｃｏｓｔｅｒ社）にそれぞれ加え、４℃で３日間反応させた。ＰｒｏｔｅｉｎＡ含有細胞膜画分を加え、２０分間放置後、遠心し上清を回収した。沈殿物をＲＩＡバッファーで洗浄した後、１２５Ｉ量を測定した。標準ＧＨで標準曲線を作製し、試料中のＧＨ濃度を算出した。
ＥＣ５０値（Ｂ）は、試験に用いた化合物濃度ＸｎＭと試験上清中の測定ＧＨ濃度Ｙｎｇ／ｍｌを下記の計算式に代入し、回帰計算から求めた。また、ＡとＣはいずれも回帰計算より得られた値を示し、Ｃは化合物を添加しない時の上清中のＧＨ濃度を、Ａは化合物濃度Ｘを無限大にした場合の培養上清中のＧＨ濃度とＣの差を示している。
Ｙ＝ＡＸ／（Ｂ＋Ｘ）＋Ｃ
但し、培養液の組成は１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％抗生物質／ＤＭＥＭで、アッセイ液の組成は２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／培養液（ｐＨ７．３）であった。また被験化合物液はＤＭＳＯにて１０００倍濃度に調製した化合物液１μｌをアッセイ液１ｍｌに加えて調製した。さらに酵素液は、Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ４００ｍｇ、ＤＮａｓｅ  ｔｙｐｅ  Ｉ  １ｍｇ、ＢＳＡ  １ｇをＨＥＰＥＳ−Ｂｕｆｆｅｒ（０．８％ＮａＣｌ、０．０３７％ＫＣｌ、０．９％Ｇｌｕｃｏｓｅ、１％ストレプトマイシン・ペニシリン、０．７ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））４０ｍｌで溶解し、１ｍｇ／ｍｌ  ＣａＣｌ２  ２２６μｌを加え、最終量５０ｍｌになるようにＨＥＰＥＳ−Ｂｕｆｆｅｒを加え、０．２２μｍのフィルターでろ過滅菌し使用した。
本発明のベンズイミダゾリジノン誘導体は成長ホルモンの放出を促進させる作用を有する。
以下に、本実施例化合物のＧＨ分泌促進活性を示す。活性は、化合物濃度１００００ｎＭで試験化合物を添加した時の上清中のＧＨ濃度と化合物を添加しない時の上清中のＧＨ濃度との比率（化合物添加時の上清中のＧＨ濃度／化合物非添加時の上清中のＧＨ濃度）を示す。
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（ＧＨ分泌促進活性）＝（化合物添加時の上清中のＧＨ濃度）／（化合物非添加時の上清中のＧＨ濃度）
産業上の利用可能性
本発明の、新規なベンズイミダゾリジノン誘導体又は薬学上許容される塩は、経口投与可能な成長ホルモン分泌促進剤であり、高齢者における成長ホルモン放出の促進、成長ホルモン欠損症の成人の治療、グルココルチコイドの同化的副作用の予防、骨粗鬆症の治療、免疫系の賦活化、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、急性もしくは慢性腎機能障害もしくは腎不全の治療、成長ホルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身長の治療、慢性疾患に関連する短身長の治療、肥満症及び肥満症に関連した成長遅延の治療、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群及びＴｕｒｎｅｒ’ｓ症候群に関連した成長遅延の治療等に使用される。
本出願は、日本で出願された特願２００１−２２３５２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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