(57)【要約】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α（ＰＰＡＲα）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬等の代謝性疾患治療薬として有効な新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。一般式（１）2002044130.tif 000072［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物及びそれらの製造法に関する。
2002044130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002044130.tif 000060
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項２】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000061
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項４】
Ｒ１が２−フェニルエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項５】
Ｒ１が２−フェニルエトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルオキシフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項７】
Ｒ１がヒドロキシフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項８】
Ｒ２がエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項９】
Ｒ２がｎ−プロピル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１０】
一般式（１）
2002044130.tif 000062
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項１１】
一般式（１）
2002044130.tif 000063
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
【請求項１２】
一般式（１）
2002044130.tif 000064
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
【請求項１３】
一般式（１）
2002044130.tif 000065
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする抗肥満薬。
【請求項１４】
一般式（１）
2002044130.tif 000066
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。
【請求項１５】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000067
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項１６】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000068
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
【請求項１７】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000069
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
【請求項１８】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000070
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする抗肥満薬。
【請求項１９】
Ｒ２置換基の立体配置が一般式（１ａ）
2002044130.tif 000071
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を正や負に制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については不明である。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
又、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｍａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されているが、このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬物の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこでＰＰＡＲαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病との病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒト型ＰＰＡＲαリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報　特開平　１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
2002044130.tif 000003
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１はＨ又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基又はフェニル基等を表し、Ｒ３はＨ、アルキル基又はアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡにカルボニル基やアミド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
2002044130.tif 000004
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子又は硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にカルボニル基やアミド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
2002044130.tif 000005
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子又はＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物もベンゼン環上の置換基が１位と４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報　昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
2002044130.tif 000006
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はプロピオン酸の２位に置換基を有さず、又Ｒ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
2002044130.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基又は（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換又はＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）又は置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
2002044130.tif 000008
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基又は２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基又はトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はベンゼン環上の置換基は１位及び４位の二置換誘導体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
2002044130.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子又はフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はフェノキシ酢酸誘導体であり、またベンゼン環上の置換基の位置関係は１位及び４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なる。又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
2002044130.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、置換カルボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離した後加水分解する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
上記一般式（１）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　１）。
2002044130.tif 000011
すなわち、一般式（１）
2002044130.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基又は２−フェニルエトキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸ベンジルエステル（２）
2002044130.tif 000013
と一般式（６）
2002044130.tif 000014
［式中、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基であり、ＸはＰＰｈ３基またはＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応；第一工程）事により合成される一般式（３）
2002044130.tif 000015
［式中、Ｒ２，Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を還元及び水素化分解する（第二工程）事により得られる一般式（４）
2002044130.tif 000016
［式中、Ｒ２，Ｒ３は前述の通り］で表される化合物に一般式（７）
2002044130.tif 000017
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物を反応させ（第三工程）、得られた一般式（５）
2002044130.tif 000018
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ３部位を加水分解する（第四工程）事により製造する事ができる。
第一工程のＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第三工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第四工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
上記一般式（１）である化合物の内、Ｒ１がヒドロキシフェノキシ基である一般式（１’）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　２）。
2002044130.tif 000019
すなわち、一般式（１’）
2002044130.tif 000020
［式中、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は一般式（８）
2002044130.tif 000021
［式中、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を還元する事（第五工程）により得られる一般式（９）
2002044130.tif 000022
［式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ３部位を加水分解する（第六工程）事により製造する事ができる。
第五工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第六工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１ａ）である光学活性な化合物は例えば以下の方法によって製造することができる（スキーム　３）。
2002044130.tif 000023
すなわち、一般式（１ａ）
2002044130.tif 000024
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、水酸基、２−フェニルエチル基、２−フェニルエトキシ基、ヒドロキシフェノキシ基又はベンジルオキシフェノキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される光学活性な置換カルボン酸誘導体は５−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸ベンジルエステル（１０）に一般式（１４）
2002044130.tif 000025
［式中、Ｒ２は前述の通りであり、Ｘｐは（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル基等の絶対配置が（Ｒ）のキラルオキサゾリジノンやキラルイミダゾリジノン、キラル環状ラクタム又はキラルスルタム等を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第七工程）事により合成される一般式（１１）
2002044130.tif 000026
［式中、Ｒ２及びＸｐは前述の通り］で表される化合物の水素化分解（第八工程）により得られる一般式（１２）
2002044130.tif 000027
［式中、Ｒ２及びＸｐは前述の通り］で表される化合物に一般式（７）
2002044130.tif 000028
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物を反応させ（第九工程）、得られた一般式（１３）
2002044130.tif 000029
［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＸｐは前述の通り］で表される化合物のＣＯＸｐ部位を加水分解する（第十工程）事により製造する事ができる。
第七工程の反応はテトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金属アミド用いる事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。
第八工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第九工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。
反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては　Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十工程の反応はアルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１ａ）である光学活性な化合物の内、Ｒ１がヒドロキシフェノキシ基である一般式（１ｂ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　４）。
2002044130.tif 000030
すなわち、一般式（１ｂ）
2002044130.tif 000031
［式中、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は一般式（８’）
2002044130.tif 000032
［式中、Ｒ２は前述の通りであり、Ｘｐは（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル基等の絶対配置が（Ｒ）のキラルオキサゾリジノンやキラルイミダゾリジノン、キラル環状ラクタム又はキラルスルタム等を表す］で表される化合物にベンジルリチウムを作用させる事（第十一工程）により得られる一般式（９’）
2002044130.tif 000033
［式中、Ｒ２前述の通り］で表される化合物を水素化分解する（第十二工程）事により製造する事ができる。
第十一工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン等の溶媒中にて実施する事ができる。反応温度としては−１００℃から５０℃にて、好適には−８０℃から室温℃にて実施する事ができる。
第十二工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
また一般式（１ｂ）
2002044130.tif 000034
［式中、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は一般式（９’）
2002044130.tif 000035
［式中、Ｒ２は前述の通り」で表される化合物を加水分解（第十三工程）する事により得られる一般式（１０）
2002044130.tif 000036
［式中、Ｒ２は前述の通り］で表される化合物を水素化分解する（第十四工程）事により製造する事もできる。
第十三工程の反応はアルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十四工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
２−［［３−［Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
2002044130.tif 000037
３−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−２−エチルプロピオン酸エチル（特願２０００−１５７６００；３９２ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（２９７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８４μＬ，４．９０ｍｍｏｌ）と脱水塩化メチレン１０ｍＬを混合し、氷冷攪拌下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（３５５ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン１０ｍＬに溶かし滴下した。次に氷冷下３０分、室温にて６時間攪拌後反応液を１０％クエン酸水溶液、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して５０９ｍｇ（９０％）の表題化合物を無色粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋）；
（実施例２−１０）
実施例１と同様にして表１に示す化合物を合成した。
2002044130.tif 000038
（実施例１１）
２−［［３−［Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸
2002044130.tif 000039
２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル］フェニル］プロピオン酸エチル（５０９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ及びメタノール３０ｍＬと混合し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした。生じた沈殿をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒にて再結晶し、３７９ｍｇ（８０％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点１３８−１４０℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋）；
元素分析値　Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ４（３７５．８５）：
計算値　Ｃ，６３．９１；Ｈ，５．９０；Ｎ，３．７３．
実測値　Ｃ，６０．７２；Ｈ，５．２５；Ｎ，３．５３．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２７−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（実施例１２−２０）
実施例１１と同様にして表２の化合物を得た。
2002044130.tif 000040
2002044130.tif 000041
（実施例２１）
２−［［３−［Ｎ−［［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸
2002044130.tif 000042
２−［［３−（Ｎ−［［４−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェニル］メチル］カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸（実施例１８；３５３ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭４０ｍｇとエタノール６ｍＬを混合し、室温にて２．５時間接触還元を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、２６８ｍｇ（９１％）の表題化合物を無色アモルファスとして得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４６３（Ｍ＋）；
元素分析値　Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ６・１／５Ｈ２Ｏ（４６７．１３）：
計算値　Ｃ，６９．４２；Ｈ，６．３４；Ｎ，３．００．
実測値　Ｃ，６９．３２；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．０２．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８１−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（実施例２２−２３）
実施例２１と同様にして表３の化合物を得た。
2002044130.tif 000043
（実施例２４）
［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［Ｎ−［［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］フェニル］プロピオニル−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
2002044130.tif 000044
［５（２Ｓ，４’Ｒ）］−２−メトキシ−５−（（２−（２−オキソ−４−ベンジルオキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ペンチル）安息香酸（特願２０００−１５７６００；２．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かし氷冷した。次にトリエチルアミン（６８５μＬ，４．９４ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸エチル（４７２μＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１５分撹拌後４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンジルアミン（１．７２ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２ｍＬに懸濁させ滴下した。次に０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、２．８３ｇ（８４％）の目的化合物を無色アモルファスとして得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　７１２（Ｍ＋）．
（実施例２５）
−２−［［３−［Ｎ−［［４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸　ベンジルエステル
2002044130.tif 000045
ベンジルアルコール（４３５ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１４ｍＬに溶かし、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却した。次に１．５ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム（２．６８ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）を滴下し同温度で３０分攪拌した。次に［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−（２−ｎ−プロピル−３−（４−メトキシ−３−（Ｎ−（（４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）フェニル）プロピオニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．８３ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１４ｍＬに溶かし滴下した。０℃にまで昇温した後テトラヒドロフランを留去し、残留物を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、２．３１ｇ（９０％）の目的化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　６４３（Ｍ＋）．
（実施例２６）
−２−［［３−［Ｎ−［［４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸
2002044130.tif 000046
（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［［４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸　ベンジルエステル（１．１０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、メタノール７．５ｍＬ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍＬを混合し４時間加熱還流した。放冷後５％塩酸にて反応液を酸性とし、水中に注いで酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ次いで酢酸エチル）にて精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒で再結晶し、８３４ｍｇ（８８％）の目的化合物を無色針状物として得た。
融点１２１−１２３℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　５５３（Ｍ＋）；
元素分析値　Ｃ３４Ｈ３５ＮＯ６（５５３．６４）：
計算値　Ｃ，７３．７６；Ｈ，６．３７；Ｎ，２．５３．
実測値　Ｃ，７３．６７；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．５６．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（７Ｈ，ｍ），７．２５−７．４４（８Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
比旋光度　［α］Ｄ２０＋２０°（Ｃ　０．８，ＭｅＣＮ）；
光学純度　９１％　ｅ．ｅ．（ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＯＪ，０．００４６×０．２５ｍ，溶出液；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．２，検出波長；２５４ｎｍ，カラム温度；４０℃，流速；１．００ｍＬ／ｍｉｎ）．
（実施例２７）
（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］吉草酸
2002044130.tif 000047
（Ｓ）−２−（（３−（Ｎ−（（４−（４−（フェニルメトキシ）フェノキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）メチル）吉草酸　ベンジルエステル（１．２１ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）と酢酸エチル１２ｍＬを混合しアルゴン置換後１０％パラジウム担持活性炭６０ｍｇを加え１６時間２９４ｋＰａの水素圧で水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２ｖ／ｖ次いで酢酸エチル）にて精製し５４６ｍｇ（６３％）の目的化合物を無色アモルファスとして得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４６３（Ｍ＋）；
元素分析値　Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ６・１／１０Ｈ２Ｏ（４６５．３２）：
計算値　Ｃ，６９．６９；Ｈ，６．３３；Ｎ，３．０１．
実測値　Ｃ，６９．６１；Ｈ，６．４０；Ｎ，３．０９．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８９（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
比旋光度　［α］Ｄ２５＋２９°（Ｃ　１．２，ＭｅＣＮ）；
光学純度　９６％　ｅ．ｅ．（ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＯＪ，０．００４６×０．２５ｍ，溶出液；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．２，検出波長；２５４ｎｍ，カラム温度；４０℃，流速；１．００ｍＬ／ｍｉｎ）．
（参考例１）
４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
2002044130.tif 000048
フェネチルアルコール（２．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．３０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬにアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１０．９ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１時間攪拌後３日間放置した。反応液を濃縮し、残留物にベンゼン１０ｍＬを加え析出した結晶を濾取し、ベンゼンにて洗浄した。濾液を濃縮し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し３．２５ｇ（７２％）の目的化合物を淡桃色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２２６（Ｍ＋）．
（参考例２）
４−（２−フェニルエトキシ）ベンジルアルコール
2002044130.tif 000049
４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（３．２５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）とメタノール１００ｍＬを混合し氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（５４５ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で５時間攪拌後反応液を濃縮し、残留物にエーテル１５０ｍＬを加え１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）にて精製し１．０１ｇ（３１％）の目的化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２２８（Ｍ＋）．
（参考例３）
２−（４−クロロメチルフェノキシ）エチルベンゼン
2002044130.tif 000050
４−（２−フェニルエトキシ）ベンジルアルコール（１．００ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）と塩化メチレン３０ｍＬを混合し氷冷攪拌下塩化チオニル（０．４８ｍｌ，６．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で２時間、室温で１時間攪拌後反応液を濃縮し、１．０８ｇ（１００％）の目的化合物を赤褐色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２４６（Ｍ＋）．
（参考例４）
Ｎ−［４−（２−フェニル）エトキシ］ベンジルフタルイミド
2002044130.tif 000051
２−（４−クロロメチルフェノキシ）エチルベンゼン（１．０８ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（８５０ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬを混合し６０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をエーテルに懸濁させ結晶を濾過乾燥し、１．２７ｇ（８１％）の目的化合物を無色結晶、として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３５７（Ｍ＋）．
（参考例５）
［４−（２−フェニル）エトキシ］ベンジルアミン　塩酸塩
2002044130.tif 000052
Ｎ−［４−（２−フェニル）エトキシ］ベンジルフタルイミド（１．２７ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍｌ懸濁液にヒドラジン水和物（４２０μＬ，７．２２ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。放冷後６ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬを加え室温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し濾液を濃縮した。残留物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし氷冷攪拌下３ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル−塩酸を加え酸性とし析出した結晶を濾過し酢酸エチルで洗浄後乾燥して７７４ｍｇ（８３％）の目的化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２２７（遊離塩基としてＭ＋）．
（参考例６）
［４−（２−フェニル）エチリデン］安息香酸メチル
2002044130.tif 000053
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（８．１７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン６０ｍｌ懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下ｔ−ブトキシドカリウム（２．５７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分攪拌した。次に４−ホルミル安息香酸メチル（３．２８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かし滴下した。室温で４時間攪拌後反応液を氷水中に注ぎエーテル抽出した。抽出液は水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン）にて精製し４．２８ｇ（９０％）の目的化合物を無色結晶として得た（幾何異性体の１：１混合物）。
質量分析値　ｍ／ｚ　２３８（Ｍ＋）．
（参考例７）
［４−（２−フェニル）エチル］安息香酸メチル
2002044130.tif 000054
［４−（２−フェニル）エチリデン］安息香酸メチル（４．２８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１００ｍＬ懸濁液に１０％パラジウム担持活性炭４００ｍｇを加え、室温にて常圧下水素添加を行った。触媒を濾過し濾液を濃縮して４．２５ｇ（９８％）の目的化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２４０（Ｍ＋）．
＜参考例８＞
［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルアルコール
2002044130.tif 000055
水素化リチウムアルミニウム（６７２ｍｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン７０ｍＬ懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下［４−（２−フェニル）エチル］安息香酸メチル（４．２５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を加え６時間加熱還流した。次に氷冷攪拌下５．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬをゆっくり滴下し０℃で１０分攪拌後１時間加熱還流した。放冷後反応液をセライトを通して濾過し濾液を濃縮した。残留物をエーテル２００ｍＬに溶かし水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して３．７６ｇ（１００％）の目的化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１２（Ｍ＋）．
（参考例９）
［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルクロライド
2002044130.tif 000056
参考例３と同様にして、［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルアルコール（３．７５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）より３．９２ｇ（９６％）の目的化合物を淡褐色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２３０（Ｍ＋）．
（参考例１０）
Ｎ−［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルフタルイミド
2002044130.tif 000057
参考例４と同様にして、［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルクロライド（３．９２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）より４．０７ｇ（７０％）の目的化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３４１（Ｍ＋）．
（参考例１１）
Ｎ−［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルアミン　塩酸塩
2002044130.tif 000058
参考例５と同様にして、Ｎ−［４−（２−フェニル）エチル］ベンジルフタルイミド（４．０７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）より２．６３ｇ（８９％）の目的化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１１（遊離塩基として；Ｍ＋）．
＜生物活性＞
（試験例１）
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
結果を表４に示す。これらの結果より、本発明化合物はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対して強力な転写活性化作用を有することが示された。
2002044130.tif 000059
産業上利用可能性
上述の結果から、本発明の置換カルボン酸誘導体は優れたＰＰＡＲα転写活性化作用を有する新規な化合物群である。
これら本発明の化合物では、ＰＰＡＲαに対する強い作動活性を有する事から前述した脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬等の代謝性疾患治療薬として有効な化合物と言える。
【国際調査報告】
2002044130.tif 000073
2002044130.tif 000074