(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）2002088112.tif 000011［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ１はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ６［Ｒ６は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）］、Ｒ２はモルホリノ（１〜４個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル、Ｒ３、Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
2002088112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002088112.tif 000010
［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ１はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ６［Ｒ６は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）］、Ｒ２はモルホリノ（１〜４個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル、Ｒ３、Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がジフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がジフルオロメチル、Ｒ２が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３、Ｒ４が水素原子又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がジフルオロメチル、Ｒ２が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がアミノ又は水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がヒドロキシメチル、Ｒ２が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３、Ｒ４が水素原子又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノ、Ｒ２が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３、Ｒ４が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８記載の少なくとも１つの化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１０】
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に、抗腫瘍活性成分として請求項１〜８記載の化合物を含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は一般式（Ｉ）
2002088112.tif 000003
［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ１はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ６［Ｒ６は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）］、Ｒ２はモルホリノ（１〜４個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル、Ｒ３、Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
背景技術
ｓ−トリアジン［１，３，５−トリアジン］誘導体、ピリミジン誘導体は、従来、合成樹脂、合成繊維、染料又は農薬の各分野で研究され、数多くの化合物が合成されている。また、医薬の分野では抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、鎮痙等の各領域で研究され、特に抗腫瘍剤トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ：ＴＥＭ）のアナログとして開発されたヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ：ＨＭＭ）が良く知られている［Ｂ．Ｌ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，４２：２１５７−２１６１（１９７８）］。
ＴＥＭはアルキル化剤として公知であり、殺細胞作用に基づく抗腫瘍作用を持つｓ−トリアジン誘導体である。また、ＨＭＭは既に欧州において卵巣癌、肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤として市販されており、その固形癌に対する作用が注目されている。
更に、ｓ−トリアジン誘導体の中には、殺細胞作用と選択的アロマテース阻害作用を併せ持つイミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体があり、エストロジェン依存性疾患（子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症、良性乳房症、子宮内膜癌、乳癌等）の治療剤として提案されている（ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９３／１７００９）。
しかしながら、ＨＭＭの固形癌に対する抗腫瘍スペクトルや抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。また、イミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体については、殺細胞作用に比べてアロマテース阻害作用が相当強く、エストロジェン依存性疾患以外の癌患者に応用した場合、エストロジェンの欠乏による月経異常等の副作用発現につながることも考えられその応用範囲が限定されることから、アロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
かかる状況において、本発明者らはＨＭＭの抗腫瘍作用の増強とイミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体のアロマテース阻害作用の減少をめざして研究を進めた結果、ベンズイミダゾールの置換したｓ−トリアジン及びピリミジン誘導体を見出した（ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／０５１３８、ＷＯ００／４３３８５）。
しかし、これらの化合物においても抗腫瘍活性面で満足するには至らなかったことから、更に研究を進めた結果、ベンズイミダゾール環２位に特定の置換基を有する一般式（Ｉ）の複素環化合物に著しい活性の改善を見出し本発明を完成した。
本発明の複素環式化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「Ｃ１−Ｃ６」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｓ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−フルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−ピペリジノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−プロピオニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（４−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−６−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
又、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
［製造工程］
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように塩化シアヌル又は２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物ＩＩ）を出発原料としてベンズイミダゾール化合物（化合物Ｖ）、モルホリン化合物（化合物ＶＩ）及びＲ２Ｈ（化合物ＶＩＩ）を順次反応させることにより製造することができる。
［反応式］
2002088112.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘは前記定義に同じであり、Ｒ’は水素原子、ニトロ又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
以下に各々の製造工程を説明する。
１）中間体ＩＩＩの製造工程（ｉ）
2002088112.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｘは前記定義に同じ）
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、塩化シアヌル又は２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物ＩＩ）とベンズイミダゾール化合物（化合物Ｖ）を反応させることにより中間体ＩＩＩが得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。
この反応においては、化合物ＩＩ１モルに対して０．５〜１．２モルの化合物Ｖを０．５〜２モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−１５℃〜−５℃の温度で０．５〜２時間、更に室温で５〜５０時間反応させる。
なお、化合物Ｖを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
２）中間体ＩＶの製造工程（ｉｉ）
2002088112.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｘは前記定義に同じ）
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、前記製造工程（ｉ）で得られた中間体ＩＩＩとモルホリン化合物（化合物ＶＩ）を反応させることにより中間体ＩＶが得られる。この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程（ｉ）の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはＤＭＦ、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が挙げられる。
この反応においては、中間体ＩＩＩ１モルに対して０．５〜１．２モルの化合物ＶＩを０．５〜３モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−５℃〜０℃の温度で０．５〜３時間、更に室温で５〜５０時間反応させる。
なお、化合物ＶＩを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
３）化合物（Ｉ）の製造工程（ｉｉｉ）
2002088112.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｘは前記定義に同じ）
溶媒中、前記製造工程（ｉｉ）で得られた中間体ＩＶに塩化水素捕捉剤の存在下、Ｒ２Ｈ（化合物ＶＩＩ）を反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程（ｉ）の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、ジクロロエタン等が挙げられる。
この反応においては、中間体ＩＶ１モルに対して１〜５モルのＲ２Ｈ（化合物ＶＩＩ）を室温〜１４０℃で０．１〜１６時間反応させる。なお、塩化水素捕捉剤の存在下で反応させる場合は、中間体ＩＶ１モルに対して１〜５モルの塩化水素捕捉剤を用いる。なお、化合物ＶＩＩを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
ただし、化合物（Ｉ）の製造に当たって化合物ＶＩと化合物ＶＩＩが同一の場合は、製造工程（ｉｉ）、（ｉｉｉ）を一段階で行い化合物（Ｉ）を得ることができる。その場合は、化合物ＩＩＩ１モルに対して２〜１０モルの化合物ＶＩ又はＶＩＩを用いて−１０℃〜５℃で０．１〜５時間反応させ、さらに室温〜１２０℃で３〜５０時間反応させる以外は前記製造工程（ｉｉ）の反応条件に従う。
また、製造工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）において用いられる化合物Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの反応性が低い場合は、水素化ナトリウムで処理した後に各工程の反応を進めることが好ましい。水素化ナトリウムを使用する場合は、各工程の出発物質（化合物ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）１モルに対して１．０〜１．２モルの水素化ナトリウムを用いる。
なお、Ｒ１が水酸基を含む場合、又はＲ５が水酸基である場合は、常法に従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のアルキルシリル基で水酸基を保護したベンズイミダゾール化合物を用いて反応を行い、最終工程で保護基を脱離することで目的とする化合物が得られる。Ｒ５がアミノ基の場合は、ニトロ基の置換したベンズイミダゾールを用いて反応を進め、最終工程で水素雰囲気下に常法で接触還元することにより目的とする化合物が得られる。
また、前記製造工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）は、順序が入れ替わることも可能であり、その際の反応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことができる。
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。用いる適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果を説明する。なお、試験１及び２における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。
また、比較化合物として以下のｓ−トリアジン系の抗腫瘍剤又はエストロジェン依存性疾患治療剤を用いた。
化合物Ａ：２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン［国際公開公報（ＷＯ９９／０５１３８）記載の代表例］
化合物Ｂ：２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン［国際公開公報（ＷＯ９９／０５１３８）記載の代表例］
化合物Ｃ：２−（イミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン［国際公開公報（ＷＯ９３／１７００９）記載の代表例］
化合物Ｄ：ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）
試験１
ＭＥＭ培地に１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシンを加えた培養液中で３７℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を試験に用いた。対数増殖期にあるＭＣＦ−７細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ処理により単浮遊細胞とし、ＭＥＭ培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）で、１ｍｌ当たり４×１０４個の単細胞浮遊液を調製した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン添加）にて希釈し、濃度を２．０×１０−４〜２．０×１０−９Ｍに調製した。
９６穴マイクロプレートに１ウェル当りこの細胞懸濁液０．１ｍｌを入れ、２４時間培養して細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液０．１ｍｌを添加し、５％炭酸ガス中、３７℃で７２時間培養した。
種々の試料濃度での増殖阻害度から５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０μＭ）を算出し、その結果を下記表１に示す。
2002088112.tif 000008
上記試験結果から、本発明の化合物はヒト乳癌細胞に対して、公知の比較化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用を有することが判明した。
また、本発明の化合物はヒト非小細胞性肺癌細胞、ヒト結腸癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においても有効であったため、各種ヒト固形癌治療への応用が期待される。
試験２
ミュータント系ＢＡＬＡ／ｃヌードマウスを用いて継代したヒト結腸癌ＷｉＤｒの２ｍｍ角切片を腫瘍移植片としてミュータント系ＢＡＬＡ／ｃヌードマウスの左胸部皮下に移植し、腫瘍が指数増殖期に達した時点で一群５匹に群分けし、実験に用いた。検体は生理食塩液に溶解あるいはメノウ乳鉢で１％ＨＰＣ液に懸濁して、それぞれ２００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、週６回２週間腹腔内投与した。経日的に腫瘍の長径及び短径を計測し、腫瘍体積を算出した。各計測日の腫瘍体積を検体投与開始日の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出し、検体投与群の相対腫瘍増殖率（Ｔ）及び対照群の相対腫瘍増殖率（Ｃ）からＴ／Ｃ（％）を算出した。最終日のＴ／Ｃ（％）が５０％以下でかつＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定で片側１％の危険率で有意差がある場合を有効（＋）と判定し、その結果を下記表２に示す。
2002088112.tif 000009
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒痢、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤（崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として１００〜１，０００ｍｇを２〜３回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１）
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物１）
（１）ＤＭＦ２５ｍｌに２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール０．８４ｇ（５ｍｍｏｌ）を溶解し、６０％水素化ナトリウム０．２４ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間反応させた。この懸濁液を、ＤＭＦ２５ｍｌに２，４，６−トリクロロピリミジン０．９２ｇ（５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ生じた不溶物をメタノールより再結晶して、４，６−ジクロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン０．９８ｇ（収率６２％）を得た。
（２）ＤＭＦ１０ｍｌに４，６−ジクロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリン塩酸塩０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム０．３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）ピリミジン０．３３ｇ（収率８４％）を得た。
（３）得られた４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）ピリミジン０．３３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をモルホリン０．７０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）に溶解し７０℃で１時間攪拌した。反応混合物より減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として０．３２６ｇ（収率９０％）得た。
融点：１６７−１６９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−４．２（１４Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋）
実施例１）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２）
融点：２０１−２０２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８３（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノピリミジン（化合物３）
融点：１７３−１７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物４）
融点：１７２−１７４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−４．１（１４Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物５）
融点：１４９−１５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５−３．９（１２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物６）
融点：１２６−１３１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−４．２（１３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン（化合物７）
融点：１１３−１１６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．４（９Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｓ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン（化合物８）
融点：１１３−１１６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．４（９Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋）
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−フルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物９）
融点：１６３−１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−４．２（１３Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋）
実施例２）
２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
実施例１）（１）の２−ジフルオロメチルベンズイミダゾールを２−アミノベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして、題記化合物を無色結晶として２７ｍｇ（収率９０％）得た。
融点：１２９−１３３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−４．２（１４Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０−７．４（３Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）
実施例２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
融点：１１８−１２３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−４．２（１４Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０−７．４（３Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）
実施例３）
４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１０）
実施例１）（１）の２−ジフルオロメチルベンズイミダゾールを２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン１．６２ｇ（収率８０％）を得た。得られた化合物１．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド１．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ実施例１）（２）と同様に処理をした後、カラムクロマトグラフィーにて精製して題記化合物を無色結晶として０．８６ｇ（収率６７％）得た。
融点：１２５−１２８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−４．２（１４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋）
実施例３）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−ピペリジノピリミジン（化合物１１）
融点：１４１−１４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０（６Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−４．２（９Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋）
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２）
融点：１０４−１０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（４Ｈ，ｍ），３．３−４．４（１０Ｈ，ｍ），４．９−５．２（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．４−５．５（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋）
実施例４）
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１３）
（１）ＤＭＦ２５０ｍｌに２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン１１．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール８．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム５５．３ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、生じた不溶物をＤＭＦ及びエタノールで洗浄し、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン１５．７ｇ（収率８６％）を得た。
（２）ＤＭＦ１０ｍｌに得られた４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン０．３６ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリン塩酸塩０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム０．３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として０．３８ｇ（収率８７％）得た。
融点：２０７−２１０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１１Ｈ，ｍ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）
実施例４）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１４）
融点：１３５−１３８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．３−４．７（２Ｈ，ｍ），７．３−８．０（４Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１５）
融点：１７６−１７８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），３．６−３．９（１４Ｈ，ｍ），７．３−８．０（４Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１６）
融点：２１５−２１７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１７）
融点：１８８−１９１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１８）
融点：１６６−１６９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−４．３（１３Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物１９）
融点：２１１−２１４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８８（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］−１，３，５−トリアジン（化合物２０）
融点：１６９−１７１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．４（９Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１０Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．３−７．８（３Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋）
実施例５）
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル）−１，３，５−トリアジン（化合物２１）
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン０．６１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．３５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として０．２７ｇ（収率４２％）得た。
融点：２２５−２２６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（８Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋）
実施例６）
２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２２）
（１）ＤＭＦ３００ｍｌに２−アミノベンズイミダゾール９．３２ｇ（７０ｍｍｏｌ）を溶解し、６０％水素化ナトリウム２．８０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間反応させた。この懸濁液を、ＤＭＦ２００ｍｌに２−クロロ−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン１４．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ生じた不溶物を水、メタノールで洗浄して、２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン１７．７ｇ（収率９３％）を得た。
（２）クロロホルム５ｍｌに２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン０．３８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸０．２４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＣＣ０．８３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として０．３１ｇ（収率７３％）得た。
融点：２４３−２４５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１６Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋）
実施例６）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物２３）
融点：１５０−１５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６−４．３（１３Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋）
・２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２４）
融点：２２１−２２３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７−４．０（１６Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋）
・２−（２−プロピオニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２５）
融点：１６６−１６８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋）
・２−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２６）
融点：１８９−１９１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．０（１１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋）
・４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物２７）
融点：１４３−１４６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−４．２（９Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋）
・２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２８）
融点：２４２−２４４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．６−４．０（１０Ｈ，ｍ），４．３−４．６（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋）
実施例７）
２−（２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物２９）
ＤＭＦ２ｍｌに実施例６）（１）で合成した２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン０．１９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム２４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。この反応混合物に、クロロ蟻酸メチル０．０４０ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間反応させた。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として１００ｍｇ（収率４６％）得た。
融点：２０６−２０９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８−３．９（１９Ｈ，ｍ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋）
実施例８）
２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３２）
（１）アセトン７００ｍｌに２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン４９．４ｇ（２１０ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメチル−５−ニトロベンズイミダゾール４４．８ｇ（２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４．５ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ，生じた析出物を水及びアセトンで洗浄し、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−５−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンと４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−６−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンの混合物６１．４ｇ（収率７１％）を得た。
（２）得られた混合物０．７２ｇと  ２，２−ジメチルモルホリン塩酸塩０．３２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．６ｇをＤＭＦ１０ｍｌに加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、２−（２−ジフルオロメチル−５−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン及び２−（２−ジフルオロメチル−６−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンの混合物０．７６ｇ（収率８９％）を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物０．７６ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁し、触媒として１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇの存在下、室温で水素雰囲気下、接触還元した。不溶部分を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し題記化合物を無色結晶として０．６５ｇ（収率９２％）得た。
融点：２２６−２２７℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），３．６−３．８（１６Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋）
実施例８）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３３）
融点：２２０−２２２℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋）
・２−（４−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３４）
融点：２１４−２１６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７−３．９（１６Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）
実施例９）
２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３５）
実施例１）（１）の２−ジフルオロメチルベンズイミダゾールを２−ジフルオロ−６−ニトロベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして２−（２−ジフルオロメチル−５−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン及び２−（２−ジフルオロメチル−６−ニトロベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジンの混合物を得た。この混合物０．９２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例８）（３）と同様にして題記化合物を無色結晶として０．７６ｇ（収率８８％）得た。
融点：２１８−２１９℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６−３．９（１８Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋）
実施例９）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン（化合物３６）
融点：１５５−１５８℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６−４．１（１１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋）
実施例１０）
２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３７）
実施例４）（１）の２−ジフルオロメチルベンズイミダゾールを２−ジフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾールに代える以外は実施例４）と同様にして２−（２−ジフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンを得た。得られた化合物１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出して、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を無色結晶として７５ｍｇ（収率７９％）得た。
融点：１７０−１７５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．３（６Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−４．１（１１Ｈ，ｍ），４．３−４．７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，５４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）
実施例１０）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３８）
融点：２２８−２３１℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），３．６−３．９（１４Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．２−７．９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物３９）
融点：２３９−２４３℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１０Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋）
実施例１１）
２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４０）
実施例１）（１）の２−ジフルオロメチルベンズイミダゾールを２−ジフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして２−（２−ジフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジンを得た。得られた化合物０．５５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド１Ｍ  ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え室温で３０分攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を無色結晶として０．４０ｇ（収率９３％）得た。
融点：２２３−２２６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５−４．０（１６Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）
実施例１２）
２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン塩酸塩（化合物３０）
実施例２）で得た２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン１．２３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸３．０ｍｌに溶解した後、減圧下濃縮し生じた結晶を濾取し、題記化合物を無色結晶として１．２０ｇ（収率９０％）得た。
融点：１５１−１５５℃
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０−４．１（１４Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．０−７．３（３Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］＋
実施例１２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン塩酸塩（化合物３１）
融点：１４１−１４５℃
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），３．６−４．１（９Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］＋
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、アロマテース阻害作用なしに従来のｓ−トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有し、固形癌の治療に応用できる。
【国際調査報告】
2002088112.tif 000012
2002088112.tif 000013