(57)【要約】本発明の目的は、医薬として有用である新規エストラジオール誘導体の工業的な製造方法、その方法に用いる中間体および当該中間体の製造方法を提供することである。本発明により、式（ＩＩ）2003004515.tif 000187（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）で表される化合物の７位に−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＯＯＲ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４側鎖（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）を導入するステップと、６位カルボニル基の還元、３位および１７位水酸基の保護基の脱保護、およびカルボキシル基の保護基の脱保護を行うステップを含む、式（Ｉ）2003004515.tif 000188（式中、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法が提供される。
2003004515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2003004515.tif 000112
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000113
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000114
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
と反応させ、式（ＩＶ）
2003004515.tif 000115
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＩＶ）で表される化合物の６位カルボニル基の還元、３位および１７位水酸基の保護基の脱保護、およびカルボキシル基の保護基の脱保護を行うことにより式（Ｉ）
2003004515.tif 000116
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
2003004515.tif 000117
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000119
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
と反応させて式（ＶＩＩＩ）
2003004515.tif 000120
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の６位カルボニル基の還元、３位および１７位水酸基の保護基の脱保護を行うことにより式（Ｉ）
2003004515.tif 000121
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000122
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000123
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）と反応させ、式（ＩＶ）
2003004515.tif 000124
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させる際の溶媒が、誘電率（ε）が４．０以下または双極子モーメント（μ／Ｄ）が１．５以下の溶媒を含む溶媒であることを特徴とする請求項１または３記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応の際に、式（ＩＩ）で表される化合物の初濃度が、０．５Ｍ以上であることを特徴とする、請求項１または３記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）で表される化合物が光学活性な化合物であることを特徴とする、請求項１または３〜５いずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000125
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000126
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
と反応させ、式（ＶＩＩＩ）
2003004515.tif 000127
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させる際の溶媒が、誘電率（ε）が４．０以下または双極子モーメント（μ／Ｄ）が１．５以下の溶媒を含む溶媒であることを特徴とする請求項２または７記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物との反応の際に、式（ＩＩ）で表される化合物の初濃度が、０．５Ｍ以上であることを特徴とする請求項２または７記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）で表される化合物が光学活性な化合物であることを特徴とする、請求項２または７〜９いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
2003004515.tif 000128
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２は独立して水酸基の保護基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１２】
式（Ｖ）
2003004515.tif 000129
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩ）
2003004515.tif 000130
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がパーフルオロアルキル基である請求項１１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基である請求項１１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）
2003004515.tif 000132
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、−１００℃〜−３０℃にて２当量以下のホウ酸エステルと反応させ、引き続き−１００℃〜−３０℃にて過剰の塩基を処理した後、さらに過酸化水素で酸化することにより、式（Ｘ）
2003004515.tif 000133
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（Ｘ）で表される化合物を酸化し、式（ＩＩ）
2003004515.tif 000134
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000135
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）
2003004515.tif 000136
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、オキシム化反応を行うことにより、
式（ＸＩ）
2003004515.tif 000137
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩ）で表される化合物を酸化することにより、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項１８】
式（ＩＸ）
2003004515.tif 000139
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、オキシム化反応を行うことにより、
式（ＸＩ）
2003004515.tif 000140
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２が共に２−メトキシイソプロピル基、またはメトキシメチル基であるか、Ｒ１が２−メトキシイソプロピル基、Ｒ２がイソプロペニル基である請求項１６〜１８いずれか１項記載の製造方法。
【請求項２０】
塩基が式（ＸＩＩ）
2003004515.tif 000141
（式中、Ｍは一価の金属を表す。）
で表される塩基であり、かつ該塩基の反応系への添加量が式（ＩＸ）で表される化合物に対し３当量以下であることを特徴とする請求項１６〜１９いずれか１項記載の製造方法。
【請求項２１】
式（ＸＩＩＩ）
2003004515.tif 000142
で表される化合物を、酸素を用いて酸化することにより、式（ＸＩＶ）
2003004515.tif 000143
で表される化合物を製造する方法において、酸素源として空気を用いることを特徴とする方法。
【請求項２２】
式（ＸＩＶ）
2003004515.tif 000144
で表される化合物を、２−メトキシプロペンと反応させ、式（ＸＶ）
2003004515.tif 000145
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２３】
式（ＸＶ）
2003004515.tif 000146
で表される化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000147
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＶＩ）
2003004515.tif 000148
（式中、ｎ、Ｒ３は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、式（ＸＶＩＩ）
2003004515.tif 000149
（式中、Ｒ４は上記と同じ意味を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）
2003004515.tif 000150
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000151
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000152
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000153
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000154
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩ）
2003004515.tif 000155
で表される化合物を、塩基性条件下、式（ＸＶＩＩ）
2003004515.tif 000156
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）
2003004515.tif 000157
（式中、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＸＸＩＩＩ）
2003004515.tif 000158
（式中、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基を保護して式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000159
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000160
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000161
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000162
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩＶ）
2003004515.tif 000163
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、式（ＸＸＶ）
2003004515.tif 000164
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ４は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000165
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000166
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000167
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000168
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩＶ）
2003004515.tif 000169
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000170
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）
2003004515.tif 000171
（式中、ｍ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、式（ＸＸＶ）
2003004515.tif 000172
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ４は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000173
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２８】
式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000174
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000175
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000176
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２９】
Ｒ４がパーフルオロアルキル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項２４〜２８いずれか１項記載の製造方法。
【請求項３０】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項２４〜２８いずれか１項記載の製造方法。
【請求項３１】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ３がｔ−ブチル基であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項２４〜２８いずれか１項記載の製造方法。
【請求項３２】
式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000177
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩＶ）
2003004515.tif 000178
（式中、Ｒ３は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、式（ＸＸＶ）
2003004515.tif 000179
（式中、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表し、Ｘ４は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000180
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000181
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）において、ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物。
【請求項３４】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ３はｔ−ブチル基であり、Ｒ４はノナフルオロ−ｎ−ブチル基である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000182
において、ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物。
【請求項３６】
式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000183
において、ｎが３であり、Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、Ｒ４はノナフルオロ−ｎ−ブチル基である化合物。
【請求項３７】
Ｒ３がｔ−ブチル基である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＸＸＶＩ）
2003004515.tif 000184
において、ｍが８であり、Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がｔ−ブチル基である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000185
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）で表されるラセミ化合物からキラル化合物を得る方法であって、キラルカラムを用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表されるキラル化合物を得る方法。
【請求項４１】
Ｒ３がｔ−ブチル基であり、Ｒ４が炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のパーフルオロアルキル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ３がｔ−ブチル基であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000186
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）
で表されるラセミ化合物からキラル化合物を得る方法であって、キラルカラムを用いることを特徴とする、式（ＶＩＩ）で表されるキラル化合物を得る方法。
【請求項４４】
Ｒ４が炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のパーフルオロアルキル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して式（ＶＩＩ）で表される化合物を得るステップを含む、請求項２４〜２８いずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エストラジオール誘導体の製造方法、およびこの方法の中間体およびその製造方法、および前記のエストラジオール誘導体の製造方法で用いられる原料の製造方法に関する。
背景技術
７α置換エストラジオール誘導体は、エストロゲン活性またはアンチエストロゲン活性を有することが期待されており、その合成および作用について種々研究されている。
７α置換エストラジオール誘導体の合成に関しては、下記の文献に記載されている。
（１）Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒｏｓａｎｎａ；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ａ．；Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ｅｌｉｏ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；３８；４６；１９９７；７９９７−８０００；
（２）Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍａｃｉｅｊ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｄ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｒａｊａｒａｔｈｎａｍ  Ｅ．；Ｓｔｅｒｏｉｄｓ；６２；１２；１９９７；７７１−７７５；
（３）Ｓｋａｄｄａｎ，Ｍ．Ｂ．；Ｗｕｅｓｔ，Ｆ．Ｒ．；Ｗｅｌｃｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．；４２；１；１９９９；Ｓ１５３−Ｓ１５５；
（４）Ｓｋａｄｄａｎ，Ｍａｒｃ  Ｂ．；Ｗｕｅｓｔ，Ｆｒａｎｋ  Ｒ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６４；２２；１９９９；８１０８−８１２１；
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびその製造方法は、ＷＯ０１／４２１８６号公報に記載されている。
しかしながら、現在までに知られている７α置換エストラジオール誘導体の合成法は、工業的製造方法としては反応条件、収率、さらには経済性の面で十分ではなく、これら、反応条件、収率、さらには経済性に優れた製造方法が望まれていた。
本発明は、７α置換エストラジオール誘導体合成の重要中間体である、６−ケトエストラジオール誘導体、および７位置換基に相当する側鎖部分の効率的合成法を提供し、さらにはそれらを用いて反応条件、収率、さらには経済性に優れた７α置換エストラジオール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記従来技術の有する課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、それらの課題を解決する、下記式（Ｉ）で表される新規７α置換エストラジオール誘導体合成の効率的な製造方法、およびこの方法における中間体およびその製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、新規７α置換エストラジオール誘導体合成の一方の重要中間体であり、下記式（ＩＩ）で表される６−ケトエストラジオール誘導体の製造方法、ならびに、新規６−ケトエストラジオール誘導体を含む、この方法における中間体およびその製造方法に関する。
また本発明は、新規７α置換エストラジオール誘導体の他方の重要中間体であり、下記式（ＩＩＩ）および式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法、ならびに、この方法における中間体およびその製造方法にも関する。
さらに本発明は、上記中間体を用いる、下記式（Ｉ）で表される新規７α置換エストラジオール誘導体の製造方法、ならびに、この方法における中間体およびその製造方法にも関する。
すなわち本発明は、式（Ｉ）
2003004515.tif 000003
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000005
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
と反応させ、式（ＩＶ）
2003004515.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＩＶ）で表される化合物の６位カルボニル基の還元、３位および１７位水酸基の保護基の脱保護、およびカルボキシル基の保護基の脱保護を行うことにより式（Ｉ）
2003004515.tif 000007
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
また本発明は、式（Ｉ）
2003004515.tif 000008
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000010
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
と反応させて式（ＶＩＩＩ）
2003004515.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の６位カルボニル基の還元、３位および１７位水酸基の保護基の脱保護を行うことにより式（Ｉ）
2003004515.tif 000012
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ４は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
また本発明は、式（ＩＶ）
2003004515.tif 000013
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２は独立して水酸基の保護基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物を提供する。
さらに本発明は、式（Ｖ）
2003004515.tif 000014
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物を提供する。
加えて、本発明は、式（ＶＩ）
2003004515.tif 000015
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表す。）
で表される化合物を提供する。
また本発明は、式（ＩＩ）
2003004515.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）
2003004515.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、−１００℃〜−３０℃にて３当量以下のホウ酸エステルと反応させ、引き続き−１００℃〜−３０℃にて過剰の塩基を処理した後、さらに過酸化水素で酸化することにより、式（Ｘ）
2003004515.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（Ｘ）で表される化合物を酸化し、式（ＩＩ）
2003004515.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
さらに本発明は、式（ＩＩ）
2003004515.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ）
2003004515.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、オキシム化反応を行うことにより、
式（ＸＩ）
2003004515.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩ）で表される化合物を酸化することにより、
式（ＩＩ）
2003004515.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
加えて、本発明は、式（ＩＸ）
2003004515.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、オキシム化反応を行うことにより、
式（ＸＩ）
2003004515.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
また本発明は、式（ＸＩＩＩ）
2003004515.tif 000026
で表される化合物を、酸素を用いて酸化することにより、式（ＸＩＶ）
2003004515.tif 000027
で表される化合物を製造する方法において、酸素源として空気を用いることを特徴とする方法を提供する。
さらに本発明は、式（ＸＩＶ）
2003004515.tif 000028
で表される化合物を、２−メトキシプロペンと反応させ、式（ＸＶ）
2003004515.tif 000029
で表される化合物を製造する方法を提供する。
加えて、本発明は、式（ＸＶ）
2003004515.tif 000030
で表される化合物を提供する。
また本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000031
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＶＩ）
2003004515.tif 000032
（式中、ｎ、Ｒ３は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を、式（ＸＶＩＩ）
2003004515.tif 000033
（式中、Ｒ４は上記と同じ意味を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）
2003004515.tif 000034
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000035
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000036
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000037
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
さらに本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000038
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩ）
2003004515.tif 000039
で表される化合物を、塩基性条件下、式（ＸＶＩＩ）
2003004515.tif 000040
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）
2003004515.tif 000041
（式中、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を還元して式（ＸＸＩＩＩ）
2003004515.tif 000042
（式中、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基を保護して式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000043
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎ、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000044
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000045
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
加えて、本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000046
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩＶ）
2003004515.tif 000047
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、式（ＸＸＶ）
2003004515.tif 000048
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ４は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000049
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000050
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000051
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
さらに加えて、本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000052
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＸＸＩＶ）
2003004515.tif 000053
（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基存在下、式（ＸＸ）
2003004515.tif 000054
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｘ３は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）
2003004515.tif 000055
（式中、ｍ、Ｒ３、Ｒ４は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップと、
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、式（ＸＸＶ）
2003004515.tif 000056
（式中、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ４は脱離基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000057
（式中、ｍ，ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
また本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000058
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）において、ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物を提供する。
さらに本発明は、式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000059
において、ｍが８であり、ｎが３であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物を提供する。
加えて、本発明は、式（ＸＩＸ）
2003004515.tif 000060
において、ｎが３であり、Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、Ｒ４はノナフルオロ−ｎ−ブチル基である化合物を提供する。
さらに加えて、本発明は、式（ＸＸＶＩ）
2003004515.tif 000061
において、ｍが８であり、Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、Ｘ２がヨウ素である化合物を提供する。
また本発明は、式（ＩＩＩ）
2003004515.tif 000062
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）で表されるラセミ化合物からキラル化合物を得る方法であって、キラルカラムを用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表されるキラル化合物を得る方法を提供する。
さらに本発明は、式（ＶＩＩ）
2003004515.tif 000063
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ２は脱離基を表す。）
で表されるラセミ化合物からキラル化合物を得る方法であって、キラルカラムを用いることを特徴とする、式（ＶＩＩ）で表されるキラル化合物を得る方法を提供する。
発明を実施するための形態
本発明において、以下の用語には、特に示さない限り、以下に示す意味が含まれる。
Ｒ１、Ｒ２における保護基としては、通常用いられるアセタール型保護基が好ましく、テロラヒドロピラニル基、エトキシエチル基などが挙げられ、さらに新たな立体異性体が生成しないことからメトキシメチル基、２−メトキシイソプロピル基またはイソプロペニル基が好ましく、特に２−メトキシイソプロピル基が好ましい。
Ｒ３における保護基としては、接触水素化条件下または酸性条件下で脱保護可能な保護基が好ましく、置換を有していても良いベンジル基、ｔ−アルキル基などが挙げられ、さらにｔ−ブチル基が好ましい。
Ｒ４における炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基におけるハロゲン原子としては、フッ素が好ましい。ハロゲン原子の数としては１以上であればよい。２以上のハロゲン原子を有している場合には、それらが同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましく、特にパーハロゲノアルキルであることが好ましい。
Ｒ４における炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基としては、パーハロゲン化された炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、さらにパーフルオロ化された炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、特にノナフルオロ−ｎ−ブチル基が好ましい。
ｍとしては、２から１４の整数が好ましく、さらに８であるのが好ましい。
ｎとしては、２から７の整数が好ましく、さらに３であるのが好ましい。
Ｘ１、Ｘ２におけるハロゲン原子としては、ヨウ素原子が好ましい。
Ｘ３における脱離基としては、ハロゲン原子またはパーフルオロアルキルスルホニルオキシ基が好ましく、コストの点で、ヨウ素原子が好ましい。
Ｘ４における脱離基としては、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキルスルホニルオキシ基が好ましく、さらにトリフルオロメチルスルホニルオキシ基が望ましい。
式（ＩＩＩ）であらわされる化合物としては、特に、Ｒ３がｔ−ブチル基であり、Ｒ４がノナフルオロ−ｎ−ブチル基であり、Ｘ２がヨウ素原子であり、ｍが８であり、ｎが３であるのが好ましい。
本発明の製造方法の反応経路を、反応図式Ａ〜Ｄとして以下に示した。
反応図式Ａ
2003004515.tif 000064
（式中、ｍは２〜１４の整数を表し、ｎは２〜７の整数を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基を表し、Ｘ１、Ｘ２は、独立して、ハロゲン原子を表し、Ｘ３、Ｘ４は、独立して、脱離基を表す。）
反応図式Ｂ
2003004515.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水酸基の保護基を表す。）
反応図式Ｃ
2003004515.tif 000066
反応図式Ｄ
2003004515.tif 000067
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は前記と同じ意味を表す。）
次に、それぞれの反応図式について説明する。
（反応図式Ａ）
（Ａ−１）
式（ＸＸＩ）で表される化合物から、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＸＩ）で表される化合物に、ラジカル反応開始剤存在下、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を反応させ、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで、式（ＸＸＩ）で表される化合物、および式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。ここで用いられるラジカル反応開始剤としては、通常用いられるラジカル開始剤、例えば、２，２’−アゾビスアルキルニトリル類、アシルパーオキシド類があげられ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルが好ましい。ここで使用されるラジカル反応開始剤の量は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に対して１．０〜０．０００１当量が好ましく、さらに０．１〜０．００１当量が好ましい。ここで使用される式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の量は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に対して１．０〜１０．０当量が好ましく、さらに１．５〜３．０当量が好ましい。反応溶媒は使用してもしなくともよく、使用する場合には、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびこれらの混合溶媒でもよく、無溶媒が好ましい。反応温度は−７８〜１１０℃が好ましく、さらに３０〜１００℃が好ましい。
（Ａ−２）
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の還元
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を還元し、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。還元反応としては、水素雰囲気下、塩基存在下にパラジウム−炭素や水酸化パラジウム−炭素などのパラジウム触媒を式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と混合させて反応するのが好ましい。ここで使用されるパラジウム触媒の量は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に対して０．０１〜１００％ｗ／ｗが好ましく、さらに１．０〜２０％ｗ／ｗが好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンがあげられ、酢酸ナトリウムが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に対して０〜１０当量が好ましく、さらに１．０〜２．０当量が好ましい。水素の圧力は１．０〜２０気圧が好ましく、さらに１．０〜５．０気圧が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、ジメチルホルムアミド、エタノール、酢酸エチル、およびこれらの混合溶媒でもよく、メタノールが好ましい。反応温度は−２０〜１１０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
（Ａ−３）
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基を保護することにより、式（ＸＩＸ）で表される化合物を得ることができる。カルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチル基が好ましい。カルボキシル基の保護基がｔ−ブチル基である場合、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、塩基および縮合剤の共存下で、ｔ−ブタノールと反応させるか、または酸触媒の存在下、ｔ−ブチル  トリクロロアセトイミデートと反応させるのが好ましい。
ｔ−ブタノールとの反応の場合、ｔ−ブタノールの量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１．０〜１００当量が好ましく、さらに１．０〜３．０当量が好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、アミン塩基類があげられ、ジメチルアミノピリジンもしくは４−ピロリジノピリジンが好ましい。縮合剤としては、例えば、カルボジイミド類があげられ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して０．０１〜１．０当量が好ましく、さらに０．０５〜０．２当量が好ましい。縮合剤の量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１．０〜２．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．２当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、およびこれらの混合溶媒でもよく、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は−７８〜１１０℃が好ましく、さらに０〜３０℃が好ましい。
ｔ−ブチル  トリクロロアセトイミデートとの反応の場合、ここで使用されるｔ−ブチル  トリクロロアセトイミデートの量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１．０〜５．０当量が好ましく、さらに１．０〜２．５当量が好ましい。酸触媒としては、通常用いられるルイス酸、プロトン酸があげられ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、塩酸などが好ましい。ここで使用される酸触媒の量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して０．０００００１〜１．０当量が好ましく、さらに０．００１〜０．０５当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびこれらの混合溶媒でもよく、シクロヘキサンが好ましい。反応温度は−７８〜１１０℃が好ましく、さらに−１０〜２０℃が好ましい。
（Ａ−４）
式（ＸＩＸ）で表される化合物から、式（ＩＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、塩基存在下で、式（ＸＸ）で表される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＸ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。ここで用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属アミド類があげられ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して０．９〜３．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。ここで使用される式（ＸＸ）で表される化合物の量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して１．０〜１０．０当量が好ましく、さらに１．０〜３．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、およびこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１１０℃〜６０℃が好ましく、さらに−７８℃〜２０℃が好ましい。
（Ａ−５）
式（ＩＩＩ）で表される化合物の光学分割
上記の方法で得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、立体異性体の混合物であるが、所望によりキラルカラムを用いて分割することにより、単一の立体異性体を得ることができる。ここで用いられるキラルカラムとしては、例えば、セルロースカルバメート誘導体やアミロースカルバメート誘導体をシリカゲルに修飾した固定相のカラムがあげられ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（ダイセル化学工業（株）製）およびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業（株）製）が好ましい。移動相としては、例えば、ヘキサン、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合溶媒があげられ、ヘキサンが好ましい。
（Ａ−６）
式（ＸＶＩ）で表される化合物から、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＶＩ）で表される化合物を用いて、（Ａ−１）と同様の反応を行い、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることが出来る。式（ＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩ）で表される化合物を用いて、（Ａ−３）と同様の反応を行うことにより得ることが出来る。
（Ａ−７）
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物から、式（ＸＩＸ）で表される化合物への変換
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を用いて、（Ａ−２）と同様の反応を行い、式（ＸＩＸ）で表される化合物を得ることが出来る。
（Ａ−８）
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物から、式（ＸＩＸ）で表される化合物への変換
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、塩基存在下で、式（ＸＸＶ）で表される化合物と反応させ、式（ＸＩＸ）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。式（ＸＸＶ）で表される化合物は、商業的に入手可能な原料から、参考例に記載の方法により一工程で調製できる。ここで用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属アミド類があげられ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して０．９〜３．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。ここで使用される式（ＸＸＶ）で表される化合物の量は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物に対して１．０〜５．０当量が好ましく、さらに１．０〜２．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、およびこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１５０℃〜２０℃が好ましく、さらに−７８℃〜−２０℃が好ましい。
（Ａ−９）
式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の脱保護
式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いられる脱保護法としては、たとえば酸で処理する方法があげられる。ここで用いられる酸としては、例えば、通常用いられるルイス酸あるいはプロトン酸があげられ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸が好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．１〜５０．０当量が好ましく、さらに０．１〜１０．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
（Ａ−１０）
式（ＩＩＩ）で表される化合物の光学分割
上記の方法で得られる式（ＶＩＩ）で表される化合物は、立体異性体の混合物であるが、所望により（Ａ−５）と同様の方法を用いて光学分割することにより、単一の立体異性体を得ることができる。
（Ａ−１１）
式（ＩＩＩ）で表される化合物の単一の立体異性体のカルボキシル基の脱保護
（Ａ−９）と同様の方法を用いて、式（ＩＩＩ）で表される単一立体異性体のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、式（ＶＩＩ）で表される単一立体異性体を得ることができる。
（Ａ−１２）
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物から、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、塩基存在下で、式（ＸＸ）で表される化合物と反応させ、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。式（ＸＸ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。ここで用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属アミド類があげられ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して０．９〜３．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。ここで使用される式（ＸＸ）で表される化合物の量は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物に対して１．０〜１０．０当量が好ましく、さらに１．０〜３．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、およびこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１１０℃〜６０℃が好ましく、さらに−７８℃〜２０℃が好ましい。
（Ａ−１３）
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物から、式（ＩＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、塩基存在下で、式（ＸＸＶ）で表される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＸＶ）で表される化合物は、商業的に入手可能な原料から、参考例に記載の方法により一工程で調製できる。ここで用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属アミド類があげられ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。ここで使用される塩基の量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して０．９〜３．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。ここで使用される式（ＸＸＶ）で表される化合物の量は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物に対して１．０〜５．０当量が好ましく、さらに１．０〜２．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、およびこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１５０℃〜２０℃が好ましく、さらに−７８℃〜−２０℃が好ましい。
（反応図式Ｂ）
反応図式Ｂは、式（ＩＸ）で表される化合物、あるいは式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を得る方法である。式（ＩＸ）で表される化合物はエストラジオールの保護体であり、文献記載の方法（Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒｏｓａｎｎａ；Ｆｉａｓｃｈｉ，Ｒｉｔａ；Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ｅｌｉｏ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；１２；１９９５；１４９３−１４９５、Ｗｕｅｓｔ，Ｆｒａｎｋ；Ｓｐｉｅｓ，Ｈａｒｔｍｕｔ；Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ，Ｂｅｒｎｄ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６；２２；１９９６；２７２９−２７３４）、または参考例記載の方法により容易に調製可能である。また式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手可能である。
（Ｂ−１）
式（ＩＸ）で表される化合物から、式（Ｘ）で表される化合物への変換
式（ＩＸ）で表される化合物の６位を酸化して式（Ｘ）で表される化合物に変換する反応は、カリウム塩基およびアミン塩基存在下、ホウ酸エステルと反応させ、さらに過酸化水素と反応させることにより行うことができる。その際にホウ酸エステルと低温にて反応させ、さらに低温にて過剰の強塩基をアルコールなどで処理した後に、過酸化水素と反応させることにより、ホウ酸エステルの必要量を大幅に削減できる。ここで用いられるカリウム塩基としては、例えば、水素化カリウム、あるいはカリウムアルコキシドとアルキルリチウムの組み合わせがあげられ、カリウム  ｔ−ブトキシドとｎ−ブチルリチウムの組み合わせが好ましい。アミン塩基としては、例えば、立体的に嵩高い二級アミンがあげられ、ジイソプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチルヒペリジンが好ましく、特に２，２，６，６−テトラメチルヒペリジンの場合には、ジイソプロピルアミンの場合と比較してその必要量を減らすことが出来る。ここで使用されるアミン塩基の量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して０．５〜６．０当量が好ましく、さらに１．０〜４．０当量が好ましい。ここで用いられるホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリアルキルがあげられ、ホウ酸トリメチルが好ましい。ここで使用されるホウ酸エステルの量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して１．０〜６．０当量が好ましく、さらに反応の操作性およびコストの点で１．０〜２．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルがあげられ、またこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１００〜−４０℃が好ましく、さらに−８０℃〜−４０℃が好ましい。過剰の強塩基をアルコールなどと反応させる際の反応温度は−４０℃以下で行うのが好ましく、さらに−６０℃以下が好ましい。ここで用いられるアルコールとしては、一級、あるいは二級アルコールなどがあげられ、一級アルコールが好ましく、メタノールが好ましい。ここで使用されるアルコールの量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して１．０〜５０．０当量が好ましく、さらに２．０〜２０．０当量が好ましい。さらにここで用いられる過酸化水素としては、２０−７０％過酸化水素水溶液があげられ、３０−５０％過酸化水素水溶液が好ましい。ここで使用される過酸化水素の量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して１．０〜５０．０当量が好ましく、さらに５．０〜３０．０当量が好ましい。反応温度は−７８〜６０℃が好ましく、さらに−７８℃〜３０℃が好ましい。
（Ｂ−２）
式（Ｘ）で表される化合物から、式（ＩＩ）で表される化合物への変換
式（Ｘ）で表される化合物を酸化し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る反応は、有機溶媒中、酸化剤で処理することにより行うことができる。ここで用いられる酸化剤としては、例えば、通常用いられる酸化剤があげられ、二酸化マンガン、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，ラジカル）類が好ましい。酸化剤として二酸化マンガンを用いる場合、ここで使用される酸化剤の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜１０倍重量が好ましく、さらに２〜５倍重量が好ましい。またモレキュラーシーブを添加することで二酸化マンガンの量を減らすことが出来、ここで使用されるモレキュラーシーブの量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜１０倍重量が好ましく、さらに２〜５倍重量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランがあげられ、これらの混合溶媒でもよく、酢酸エチルまたはトルエンが好ましい。反応温度は０〜１１０℃が好ましく、さらに１０〜８０℃が好ましい。
酸化剤としてＴＥＭＰＯ類を用いる場合には、次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム共存下で行うのが好ましい。ここで使用されるＴＥＭＰＯ類の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０１〜０．５当量が好ましく、さらに０．０１〜０．２当量が好ましい。ここで使用される次亜塩素酸ナトリウムの量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１．０〜１００．０当量が好ましく、さらに１．０〜５０．０当量が好ましい。ここで使用される臭化ナトリウムの量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０〜１．０当量が好ましく、さらに０〜０．１当量が好ましい。ここで使用される炭酸水素ナトリウムの量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０〜１０．０当量が好ましく、さらに０〜５．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒でもよく、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は−２０〜６０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
Ｒ１およびＲ２で表される保護基が２−メトキシイソプロピル基またはイソプロペニル基である場合、式（ＩＩ）で表される化合物は、通常用いられる不活性な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびこれらの混合溶媒で結晶化することにより精製することができる。またトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどのアミン塩基を加えた溶媒中で結晶化することにより、より安定な結晶を得ることが出来る。ここで使用されるアミン塩基としてはトリエチルアミンあるいはピリジンが好ましい。ここで使用されるアミン塩基の量は、結晶化に用いられる溶媒に対して０．０１％ｖ／ｖ〜１０％ｖ／ｖが好ましく、さらに０．１％ｖ／ｖ〜５％ｖ／ｖが好ましい。結晶化の温度は、−７８〜８０℃が好ましく、さらに−２０℃〜４０℃が好ましい。
（Ｂ−３）
式（ＩＸ）で表される化合物から、式（ＸＩ）で表される化合物への変換
式（ＩＸ）で表される化合物をオキシム化し、式（ＸＩ）で表される化合物を得る反応は、カリウム塩基およびアミン塩基存在下、亜硝酸アルキル、あるいは酸化窒素で処理することにより行うことができる。ここで用いられるカリウム塩基としては、例えば、水素化カリウム、あるいはカリウムアルコキシドとアルキルリチウムの組み合わせがあげられ、カリウム  ｔ−ブトキシドとｎ−ブチルリチウムの組み合わせが好ましい。アミン塩基としては、例えば、立体的に嵩高い二級アミンがあげられ、ジイソプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチルヒペリジンが好ましく、特に２，２，６，６−テトラメチルヒペリジンの場合には、ジイソプロピルアミンの場合と比較してその必要量を減らすことが出来る。ここで使用されるアミン塩基の量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して０．５〜６．０当量が好ましく、さらに１．０〜４．０当量が好ましい。亜硝酸アルキルとしては、例えば、炭素数２−１０の亜硝酸エステルがあげられ、コストの点で亜硝酸イソアミルが好ましい。ここで使用される亜硝酸アルキルの量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して１〜１０当量が好ましく、さらに１〜５当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルがあげられ、またこれらの混合溶媒でもよく、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は−１００〜３０℃が好ましく、さらに−８０〜０℃が好ましい。
（Ｂ−４）
式（ＸＩ）で表される化合物から、式（ＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＩ）で表される化合物を酸化し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る反応は、次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理することにより行うことができる。ここで使用される次亜塩素酸ナトリウムの量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して１．０〜２０．０当量が好ましく、さらに１．０〜４．０当量が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、またこれらの混合溶媒でもよく、アセトニトリルが好ましい。反応温度は−８０〜５０℃が好ましく、さらに−２０〜２０℃が好ましい。
（Ｂ−５）
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から、式（ＸＩＶ）で表される化合物への変換
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を酸化し、式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る反応は、塩基存在下、酸素と反応することにより行うことができる。ここで使用される塩基としては、通常用いられる塩基があげられ、例えば、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  メトキシド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムが好ましく、さらに酢酸カリウム、あるいは酢酸ナトリウムなどの弱塩基が好ましい。塩基の量は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１．０〜４．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．４当量が好ましい。また酸素源としては分子状酸素が好ましく、さらに空気が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合溶媒でもよく、ジメチルスルホキシドが好ましい。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、さらに８０〜１２０℃が好ましい。
（Ｂ−６）
式（ＸＩＶ）で表される化合物から、式（ＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＸＩＶ）で表される化合物の水酸基を保護することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＩＶ）で表される化合物の水酸基の保護基としては、保護及び脱保護を行う反応の容易さの点でテロラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシイソプロピル基、イソプロペニル基などのアセタール型保護基が好ましく、新たな立体異性体が生成しないことから、メトキシメチル基、２−メトキシイソプロピル基またはイソプロペニル基が好ましく、保護基を導入した化合物の精製のしやすさ及び収率の点で、２−メトキシイソプロピル基が好ましい。この２−メトキシイソプロピル化は、式（ＸＩＶ）で表される化合物に、酸触媒存在下、２−メトキシプロペンを反応させることにより行うことができる。酸触媒としては、通常用いられるルイス酸、求核性のないプロトン酸またはその塩を使用することが出来、例えば、有機スルホン酸、あるいはそのアミン塩などがあげられ、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネートが好ましい。ここで使用される酸触媒の量は、式（ＩＸ）で表される化合物に対して０．０００００１〜２．０当量が好ましく、さらに０．０００００１〜０．１当量が好ましい。ここで使用される２−メトキシプロペンの量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して２〜５０当量が好ましく、さらに２．５〜２０当量が好ましい。反応温度は−８０〜８０℃が好ましく、さらに−２０〜５０℃が好ましい。
（反応図式Ｃ）
反応図式Ｃは、反応図式Ａにより得られた、式（ＩＩＩ）で表される化合物、および反応図式Ｂにより得られた、式（ＩＩ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。本発明の方法によれば、式（ＩＩＩ）で表される化合物の単一の立体異性体を用いることによって、対応する立体構造をもつ式（Ｉ）で表される化合物の単一の立体異性体を得ることができる。
（Ｃ−１）
式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＶ）で表される化合物への変換
式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件で式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。式（ＩＩＩ）におけるＸ２としては、例えば、臭素、ヨウ素があげられ、ヨウ素が好ましい。Ｒ３で表される保護基としては、例えば、酸性条件で脱保護可能な保護基があげられ、ｔ−ブチル基が好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、カリウム塩基があげられ、水素化カリウム、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ｔ−ブトキシドが好ましい。ここで用いられる溶媒は、誘電率（ε）が４．０以下、または双極子モーメント（μ／Ｄ）が１．５以下である、反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、ヘプタンなどがあげられ、収率、反応位置選択性の点でジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキサンが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物の反応溶媒に対する濃度は、０．４Ｍ〜２．０Ｍが好ましく、反応速度および収率の点から０．５Ｍ〜１．５Ｍが好ましい。ここで用いられる式（ＩＩＩ）で表される化合物の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して０．９〜２．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．２当量が好ましい。ここで用いられるカリウム塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して０．９〜２．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
（Ｃ−２）
式（ＩＶ）で表される化合物の水酸基の脱保護
式（ＩＶ）で表される化合物を酸で処理して３位の水酸基、１７位の水酸基を脱保護することにより、式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いられる酸としては、例えば、弱酸または弱酸性塩があげられ、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウムが好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０１〜１０．０当量が好ましく、さらに０．０１〜１．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
この脱保護反応は、上記の式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件で式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより式（ＩＶ）で表される化合物を得る反応を行った後、式（ＩＶ）で表される化合物を単離する事なしに、反応系に酸を加えて行ってもよい。
（Ｃ−３）
式（Ｖ）で表される化合物のカルボキシル基の脱保護
式（Ｖ）で表される化合物を、酸で処理してカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いられる酸としては、例えば、通常用いられるルイス酸あるいはプロトン酸があげられ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸が好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．１〜５０．０当量が好ましく、さらに０．１〜１０．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
（Ｃ−４）
式（ＩＶ）で表される化合物の水酸基およびカルボキシル基の脱保護
式（ＩＶ）で表される化合物を、酸で処理して３位および１７位の水酸基の保護基、ならびにカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いられる酸としては、例えば、通常用いられるルイス酸あるいはプロトン酸があげられ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸が好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．１〜１０．０当量が好ましく、さらに０．１〜１．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
この脱保護反応は、上記の式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件で式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより式（ＩＶ）で表される化合物を得る反応を行った後、式（ＩＶ）で表される化合物を単離する事なしに、反応系に酸を加えて行ってもよい。
（Ｃ−５）
式（ＩＶ）で表される化合物の脱保護、還元による式（Ｉ）で表される化合物への変換
この工程は、下記の（Ｃ−５−１）および（Ｃ−５−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（Ｃ−５−１）
式（ＩＶ）で表される化合物を酸性条件下、還元剤で処理し、脱保護および還元を行うことにより、式（Ｉ）で表される化合物を得ることもでき、作業量の低減の点で好ましい。ここで用いられる酸としては、例えば、通常用いられるルイス酸、プロトン酸があげられ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、硫酸が好ましい。還元剤としては、例えば、シラン誘導体があげられ、トリエチルシランが好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．１〜５０．０当量が好ましく、さらに１．０〜４０．０当量が好ましい。ここで使用される還元剤の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して２．０〜５０．０当量が好ましく、さらに２．０〜４０．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜６０℃が好ましい。
（Ｃ−５−２）
式（ＩＶ）で表される化合物を酸性条件下、接触還元反応に付し、脱保護および還元を行うことにより、式（Ｉ）で表される化合物を得ることもでき、作業量の低減の点で好ましい。接触還元反応としては、水素雰囲気下、酸性条件下に金属触媒を式（ＩＶ）で表される化合物と混合させて反応するのが好ましい。ここで使用される金属触媒としては、パラジウム、水酸化パラジウム、白金、酸化白金、ロジウム、イリジウムがあげられ、水酸化パラジウムが好ましい。ここで使用される金属触媒の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０１〜１０．０等量が好ましく、さらに０．１〜２．０等量が好ましい。ここで用いられる酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸があげられ、塩酸、あるいは硫酸が好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０１〜５０．０当量が好ましく、さらに０．０１〜１０．０当量が好ましい。水素の圧力は１．０〜５０．０気圧が好ましく、さらに１．０〜６．０気圧が好ましい。反応溶媒としては、通常用いられる不活性な溶媒を用いることが出来、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒でもよく、メタノールが好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
さらに、この反応は中性または塩基性条件下に接触還元を行った後、生成物を単離することなく、酸処理して脱保護を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることもできる。
（Ｃ−６）
式（Ｖ）で表される化合物の脱保護、還元による式（Ｉ）で表される化合物への変換
この工程は、下記の（Ｃ−６−１）および（Ｃ−６−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（Ｃ−６−１）
式（Ｖ）で表される化合物を用いて、（Ｃ−５−１）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
（Ｃ−６−２）
式（Ｖ）で表される化合物を用いて、（Ｃ−５−２）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
（Ｃ−７）
式（ＶＩ）で表される化合物の還元による式（Ｉ）で表される化合物への変換
この工程は、下記の（Ｃ−７−１）および（Ｃ−７−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（Ｃ−７−１）
式（ＶＩ）で表される化合物をで表される化合物を用いて、（Ｃ−５−１）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
（Ｃ−７−２）
式（ＶＩ）で表される化合物を用いて、（Ｃ−５−２）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
（反応図式Ｄ）
反応図式Ｄは、反応図式Ａにより得られた、式（ＶＩＩ）で表される化合物、および反応図式Ｂにより得られた、式（ＩＩ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。本発明の方法によれば、式（ＶＩＩ）で表される化合物の単一の立体異性体を用いることによって、対応する立体構造をもつ式（Ｉ）で表される化合物の単一の立体異性体を得ることができる。
（Ｄ−１）
式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩＩ）で表される化合物への変換
式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件で式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。式（ＶＩＩ）におけるＸ２としては、例えば、臭素、ヨウ素があげられ、ヨウ素が好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、カリウム塩基があげられ、水素化カリウム、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ｔ−ブトキシドが好ましい。ここで用いられる溶媒は、誘電率（ε）が４．０以下、または双極子モーメント（μ／Ｄ）が１．５以下である、反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタンなどがあげられ、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサンが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物の反応溶媒に対する濃度は、０．４Ｍ〜２．０Ｍが好ましく、反応速度および収率の点から０．５Ｍ〜１．５Ｍが好ましい。ここで用いられる式（ＶＩＩ）で表される化合物の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して０．９〜２．０当量が好ましく、さらに１．０〜１．５当量が好ましい。ここで用いられるカリウム塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して２．０〜５．０当量が好ましく、さらに２．０〜４．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
（Ｄ−２）
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の脱保護
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を酸で処理して３位の水酸基、１７位の水酸基を脱保護することにより、式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いられる酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸，硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウムがあげられ、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウムが好ましい。ここで使用される酸の量は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して０．０１〜１０．０当量が好ましく、さらに０．０１〜１．０当量が好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、さらに０〜４０℃が好ましい。
この脱保護反応は、上記の式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件で式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る反応を行った後、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離する事なしに、反応系に酸を加えて行ってもよい。
（Ｄ−３）
式（ＶＩ）で表される化合物の還元による式（Ｉ）で表される化合物への変換
この工程は、反応図式Ｃの（Ｃ−７）と同一の工程である。
（Ｄ−４）
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の脱保護、還元による式（Ｉ）で表される化合物への変換
この工程は、下記の（Ｄ−４−１）および（Ｄ−４−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（Ｄ−４−１）
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を用いて、（Ｃ−５−１）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
（Ｄ−４−２）
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を用いて、（Ｃ−５−１）と同様の反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが出来る。
Ｉ．３−ステップによる反応（実施例Ａおよび実施例Ｂ）
2003004515.tif 000068
上記反応スキーム中の略語は次の意味を有する。
ＴＭＳＣｌ：ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（クロロトリメチルシラン）
ｔＢｕＯＡｃ：ｔ−ｂｕｔｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ（酢酸ｔ−ブチル）
ＬＤＡ：ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ（ジイソプロピルアミドリチウム）
ＴＨＦ：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（テトラヒドロフラン）
Ｔｆ２Ｏ：ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（トリフロロメタンスルホン酸無水物）
実施例
［実施例Ａ］
［参考例Ａ−１］
１，１，１，２，２，３，３，４，４−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−７−ｉｏｄｏｈｅｐｔａｎｅの合成
2003004515.tif 000069
４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔａｎｏｌ（５ｇ，１８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、室温にてＮａＩ（１０．６ｇ，７２ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳｉＣｌ（６．８５ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１０時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈し、水（１００ｍｌ）、３％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留（ｂｐ７０℃／１５Ｔｏｒｒ）にて精製し標記化合物２（５．６ｇ，８１．２％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３２−２．０９（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２１．６０−１１０．７８，３２．２１，２４．６４，４．０１
［実施例Ａ−２］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000070
ｔＢｕＯＡｃ（０．５３ｍｌ，３．９０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１１ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて、ＬＤＡの２．０Ｍ  ＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ／ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ溶液（１．９５ｍｌ，３．９０ｍｍｏｌ）およびｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ（０．１３ｍｌ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。−４０℃にて１，１，１，２，２，３，３，４，４−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−７−ｉｏｄｏｈｅｐｔａｎｅ（１．０１ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、徐々に室温まで温度を上げ、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し標記化合物（７４０ｍｇ，７５．６％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｎａ）
［実施例Ｂ］
［参考例Ｂ−１］
４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅの合成
2003004515.tif 000071
４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔａｎｏｌ（９．３７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１０．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）およびｐｙｒｉｄｉｎｅ（２．８６ｍｌ，３５．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈し、水（１００ｍｌ）、３％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を真空蒸留（ｂｐ４８℃／０．３Ｔｏｒｒ）にて精製し標記化合物（１２．４ｇ，９１．４％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３３−２．１４（４Ｈ，ｍ）
［実施例Ｂ−２］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000072
ｔＢｕＯＡｃ（２５０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて、ＬＤＡの２．０Ｍ  ＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ／ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ溶液（１．０９ｍｌ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え５０分攪拌した。次いで４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（８００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．６ｍｌ）溶液を滴加し、−７８℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を真空蒸留（ｂｐ  ４６−５６℃／０．４  Ｔｏｒｒ）にて精製し標記化合物（６６３ｍｇ，９１．０％）を得た。本化合物は実施例（Ａ−２）で得られた化合物と一致した。
［実施例Ｃ−１］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000073
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅ（９ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ）および１，８−ｄｉｉｏｄｏｏｃｔａｎｅ（１４．２８ｍｌ，７１．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２６ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−４０℃にて、ＬＤＡの２．０Ｍ  ＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ／ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ溶液（１４．５ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）で処理してジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回および飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した。次いでこの有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し標記化合物（８．０８ｇ，５５．０％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．２２（１４Ｈ，ｍ）），１．４５（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋１）
Ｉ．４−ステップによる反応（実施例１〜実施例７）
2003004515.tif 000074
［実施例１］
６，６，７，７，８，８，９，９，９−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｎｏｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000075
４−Ｐｅｎｔｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（３．０ｇ，２９．９６ｍｍｏｌ）、２，２−ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ（９８．４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−１−ｉｏｄｏｂｕｔａｎｅ（２５．９ｇ，７４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。減圧下に過剰の試薬を留去し、標記化合物（１３．３６ｇ，１００％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４８−４．３３（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．２９−１．９８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２００，１７００，１２２０
［実施例２］
６，６，７，７，８，８，９，９，９−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000076
６，６，７，７，８，８，９，９，９−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｎｏｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（５３．４ｇ，１１９．７２ｍｍｏｌ）、ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ（１６．７ｇ，２０３．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（５．３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルおよび水にて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ６として洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、標記化合物（３０．３ｇ，７８％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．６０（４Ｈ，ｍ）
［実施例３］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000077
６，６，７，７，８，８，９，９，９−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（１０．０ｇ，３１．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１１．５ｇ，１５５．１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（０．３８ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃にてＮ，Ｎ‘−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（８．２ｇ，３９．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を真空蒸留に付し、標記化合物（８．２ｇ，７７％）を得た。本化合物は実施例（Ａ−２）で得られた化合物と一致した。
［実施例４］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ４−ｐｅｎｔｅｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000078
４−Ｐｅｎｔｅｎｉｏｉｃ  ａｃｉｄ（１０．０ｇ，９９．８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２４．６ｇ，３３１．８９ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（１．２ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）をｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にてＮ，Ｎ‘−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（２４．７３ｇ，１２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を真空蒸留に付し、標記化合物（１１．１ｇ，７１％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８７−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．１０−４．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．２４（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１５０，２９５０，２８５０，１７３０，１６４０，１２２０
［実施例５］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｎｏｎａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000079
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ４−ｐｅｎｔｅｎｏａｔｅ（１０．９ｇ，６７．００ｍｍｏｌ）、２，２−ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ（２３０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−１−ｉｏｄｏｂｕｔａｎｅ（３６．３ｇ，１０４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。減圧下に過剰の試薬を留去し、標記化合物（２３．５ｇ，９１％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４３−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５０，２８５０，１７３０，１２２０
［実施例６］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000080
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｎｏｎａｎｏａｔｅ（３４．５ｇ，６８．７４ｍｍｏｌ）、ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ（９．６ｇ，１１６．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３０ｍｌ）に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（３．４ｇ）を加え、５０ｐｓｉ水素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルおよび水にて分液後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去してえられた残留物を真空蒸留に付し、標記化合物（２３．５ｇ，９１％）を得た。本化合物は実施例（Ａ−２）で得られた化合物と一致した。
［実施例７］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  １０−ｉｏｄｏ−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）ｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000081
Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（３．１９ｍｌ，３．１９ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解したｔ−ｂｕｔｙｌ  ６，６，７，７，８，８，９，９，９−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｎｏｎａｎｏａｔｅ（１．０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した１，８−ｄｉｉｏｄｏｏｃｔａｎｅ（１．３１ｍｌ，６．６４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴下した。この反応混合物を４時間かけて室温まで加温した。次いでこの混合物を−１０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍｌ）で処理した。その後、この混合物をエーテル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で抽出し、３％チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０（ｖ／ｖ））により精製し、標記化合物（１．１ｇ，６８％）を得た。本化合物は実施例（Ｃ−１）で得られた化合物と一致した。
［実施例８］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  １０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000082
ｔ−ＢｕＯＡｃ（５ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）と１，８−ｄｉｉｏｄｏｏｃｔａｎｅ（２５．７ｍｌ，１２９．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−４５℃にて、ＬＤＡの２．０Ｍ，ＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ／ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ溶液（１９．４ｍｌ，３８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し標記化合物（１１．５ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．２０（１２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．５４，８０．７６，４６．４７，３３．９２，３３．００，３２．３０，３０．８５，２９．７８，２９．６２，２８．８３，２８．４６，２７．５９，１８．５３，７．５６
［実施例９］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000083
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  １０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（１．７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて、ＬＤＡの２．０Ｍ  ＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ／ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ溶液（２．４ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（２．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を真空蒸留（ｂｐ  １６０−１８０℃／０．５  Ｔｏｒｒ）にて精製し標記化合物（２．４ｇ，８３％）を得た。
本化合物は、実施例（Ｃ−１）で得られた化合物と一致した。
［実施例１０］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  （±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅの光学分割
2003004515.tif 000084
標記化合物（１００ｇ）をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、ダイセル化学工業（株）製）を用い、下記条件にて光学分割を行い各々の鏡像体（３８．５ｇおよび３３．１ｇ）を得た。移動相：ヘキサン、流速：０．５ｍｌ／分、温度：３５℃、保持時間：第一ピーク（１４．２２分）、第二ピーク（１７．３７分）
各々の化合物のＮＭＲおよびＭＳスペクトルはラセミ体のスペクトルと一致した。
［実施例１１］
（±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000085
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  （±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（３０．７ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）をトリフロロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温下３０分攪拌した。次いで反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））によって精製し標記化合物（２７．４ｇ，９８．２％）を得た。得られた化合物（３ｇ，５．３７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解後、水（２ｍｌ）を滴下した。懸濁液を加温し溶解した後、室温にて１時間攪拌した。析出した結晶をろ過して標記化合物の結晶（２．０８ｇ，６９．３％）を得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２２−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．００（１８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋１）
ｍｐ：４８−４９℃
［実施例１２］
（±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの光学分割
2003004515.tif 000086
標記化合物をキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ダイセル化学工業（株）製）を用い、下記条件にて光学分割を行い各々の鏡像体を得た。
移動相：ヘキサン／イソプロパノール／酢酸（９８０／２０／１（ｖ／ｖ／ｖ））、
流速：１．０ｍｌ／分、温度：２５℃、保持時間：第一ピーク（８．８６分）、第二ピーク（１１．１４分）
各々の化合物のＮＭＲおよびＭＳスペクトルはラセミ体のスペクトルと一致した。
［実施例１３］
（＋）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000087
実施例１０で第一ピークとして得られた（−）−ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（１５．０５ｇ）を用いて実施例１１と同様に反応を行い、標記化合物（１３．４８ｇ、９８．６％）を得た。本化合物のＮＭＲおよびＭＳスペクトルはラセミ体のスペクトルと一致し、ＨＰＬＣの保持時間は実施例１２で得られた第二ピークの化合物の保持時間と一致した。
［実施例１４］
（−）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000088
実施例１０で第二ピークとして得られた（＋）−ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（１５．０ｇ）を用いて実施例１１と同様に反応を行い標記化合物（１３．４７ｇ、９８．９％）を得た。本化合物のＮＭＲおよびＭＳスペクトルはラセミ体のスペクトルと一致し、ＨＰＬＣの保持時間は実施例１２で得られた第一ピークの化合物と一致した。
［参考例１］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅの合成
2003004515.tif 000089
Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ（１．３６ｇ，５ｍｍｏｌ）を２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｅｎｅ（２．５２ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）に懸濁し、０℃にてｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（４ｍＭ  テトラヒドロフラン溶液、０．０５ｍｌ，０．０００２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍｌ）を加え、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物（２．０ｇ）を得た。さらに本化合物をヘキサンから再結晶を行い、標記化合物（１．４４ｇ、収率６９％）を得た。ｍｐ．９４−９５℃
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、２．８６−２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．３４−２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０８−１．８２（３Ｈ，ｍ）、１．７４−１．２４（７Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．２３−１．１０（１Ｈ，ｍ）、０．８０（３Ｈ，ｓ）．
［実施例１５〜２２］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｌの合成
2003004515.tif 000090
塩基の種類および当量数を変えて６位のヒドロキシル化反応を行った。
その結果を表１に示す。
2003004515.tif 000091
生成比は生成物のＮＭＲ積分値から求めた。
ＫＤＡ：ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ
ＫＴＭＰ：ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｄｅ
実施例１７の詳細を以下に示す。
ｔ−ＢｕＯＫ（８．０８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．４６Ｍヘキサン溶液、２９．２８ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（１２．１６ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）をそれぞれ１５分かけて滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。さらに３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ（１０．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）を−７８℃で３０分かけて加え、同温度で４時間攪拌した。次いでＢ（ＯＭｅ）３（８．１６ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて加え、同温度で３０分攪拌後、０℃で１時間攪拌した。さらに３０％過酸化水素水（８０ｍｌ）を０℃で１０分かけて加え、室温で２時間攪拌した。水（１６０ｍｌ）加えて５分攪拌後、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で２回（２４０ｍｌと８０ｍｌ）抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液（８０ｍｌ）で洗浄したのちに、５％炭酸カリウム水溶液（８ｍｌ）と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）の混合液で洗浄した。次いで５％炭酸カリウム水溶液（８ｍｌ）と飽和食塩水（８０ｍｌ）の混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をヘキサンで結晶化し、標記化合物（６．２６ｇ、６０．３％）を得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、４．８６−４．７７（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、２．３６−２．１９（３Ｈ，ｍ）、２．０９−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．１９（２１Ｈ，ｍ）、０．８０（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋）
Ｂ（ＯＭｅ）３の当量数およびＭｅＯＨ添加の有無を変えて６位のヒドロキシル化反応を行った。
その結果を表２に示す。
2003004515.tif 000092
生成比は生成物のＮＭＲ積分値から求めた。
実施例２２の詳細を以下に示す。
ｔ−ＢｕＯＫ（１．０１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４６Ｍヘキサン溶液、３．６６ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（３．０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて１０分間撹拌した。さらに３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ（１．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）を−７８℃で加え、同温度で４時間攪拌した。Ｂ（ＯＭｅ）３（０．６８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え１時間攪拌後、ＭｅＯＨ（２４５μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、０℃にして１時間攪拌した。０℃で３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。有機層を分取し、水層をヘキサン−酢酸エチル（２：１（ｖ／ｖ））で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をヘキサンで結晶化し、標記化合物（６９５ｍｇ、５４％）を白色結晶として得た。
［実施例２３］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000093
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｌ（４３２．６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にｔｏｌｕｅｎｅ（３ｍＬ）、水（０．６ｍｌ）を加え、０℃にて２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ（９．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２５２．０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５％ＮａＣｌＯ（３ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で６時間３０分間撹拌した後、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４１７ｍｇ、９７％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、１．８６−２．０８（３Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．２４−１．４４（６Ｈ，ｍ）、０．８１（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋２３）
［実施例２４］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの再結晶
標記化合物（２．０９ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｖ／ｖ％Ｅｔ３Ｎ含有、４．５ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（２ｖ／ｖ％Ｅｔ３Ｎ含有、１４．５ｍｌ）を加えて再結晶を行い、１．５６ｇ（収率７５％）を得た。
ｍｐ１３７−１３８℃
［実施例２５］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000094
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｌ（１．０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２３ｍｌ）に溶解し、活性ＭｎＯ２（２．０ｇ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１．０ｇ）を加え室温にて１６時間撹拌した後、さらに活性ＭｎＯ２（２．０ｇ）を追加し室温にて３時間撹拌した。反応液を濾過した後、有機溶媒を減圧下留去し、標記化合物（９９５ｍｇ、収率１００％）を得た。本化合物は実施例２３で得られた化合物と一致した。
［実施例２６］
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｌの合成
2003004515.tif 000095
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、７．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）およびｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（１．６８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。さらに３，１７β−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を−７８℃で加え、同温度で４時間攪拌した。次いでＢ（ＯＭｅ）３（２．０４ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて加え、０℃で１時間攪拌した。さらに３０％過酸化水素水（５ｍｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。５％炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）加えた後、ヘキサン−酢酸エチル（５：２（ｖ／ｖ））（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製し、標記化合物（８４３ｍｇ、収率７４．６％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ）、５．２０−５．１５（２Ｈ，ｍ）、４．８８−４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．６８−４．６３（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３４−２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．１５−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．２１（９Ｈ，ｍ）、０．８１（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＤＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）
［実施例２７］
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000096
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｌ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）および蒸留水（０．５ｍｌ）の混合液に溶解し、０℃にて１５％ＮａＣｌＯ（１ｍｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応液をヘキサンで抽出し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製し、標記化合物（１７８ｍｇ、収率９５．２％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、４．６９−４．６４（２Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１６．５Ｈｚ）、２．５３−２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．２６−１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７３−１．２５（６Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＤＩ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋）
［実施例２８］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ  ｏｘｉｍｅの合成
2003004515.tif 000097
ｔ−ＢｕＯＫ（４５６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．４６Ｍヘキサン溶液、１．６５ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃にて３分かけて加えたのち、２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（０．６９ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）を同温にて３分かけて加えた。さらに３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ（４２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍｌ）を窒素雰囲気下−７８℃にて７分かけて加え、同温にて３時間撹拌した後、ｉｓｏａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ（０．５４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて３０分間、０℃にて４５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：１（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（１９３ｍｇ、収率４２％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３．３Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、１．９５−２．１（３Ｈ，ｍ）、１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．１５−１．４５（３Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）：３０２．３（Ｍ＋１−ＭＩＰｘ２）
［実施例２９］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000098
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ  ｏｘｉｍｅ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．１ｍｌ）溶液に１．７Ｍ  ＮａＯＣｌ水溶液（０．０５ｍｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１５分間撹拌した後、酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去し、標記化合物（９ｍｇ、収率１００％）を得た。
本化合物は実施例２３で得られた化合物と一致した。
［実施例３０］
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ  ｏｘｉｍｅの合成
2003004515.tif 000099
ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ  ヘキサン溶液、２．７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（０．４ｇ、４ｍｍｏｌ）およびｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ（０．２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。さらに３，１７β−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を−７８℃で加え、同温度で４時間攪拌した。次いでｉｓｏａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ（０．７７ｇ、４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−２：３（ｖ／ｖ））で精製し、標記化合物（２０２ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、２．３４−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．２２−１．９６（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７０−１．１６（７Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）
［実施例３１］
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000100
３，１７β−Ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ  ｏｘｉｍｅ（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１．２５ｍｌ−０．２５ｍｌ）に溶解し、室温にて５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍｌ）および（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。さらに水（０．１ｍｌ）およびメタノール（０．２５ｍｌ）を加えた後、攪拌下に原料が消失するまで（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（３３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液に水およびエーテルを加えて抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物（４４ｍｇ、収率９６％）を得た。
本化合物は実施例２７で得られた化合物と一致した。
［実施例３２］
６−Ｋｅｔｏｅｓｔｒａｄｉｏｌの合成
2003004515.tif 000101
１９−Ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎ（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶かし、酢酸カリウム（５０２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、空気雰囲気下、１２０℃にて１１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸留水（７０ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取した。濾別した沈殿物をメタノールに溶解し、トルエンを加えて、減圧下濃縮し、標記化合物（８９０ｍｇ、収率８５％）を得た。本化合物は標品と一致した。
［実施例３３］
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅの合成
2003004515.tif 000102
６−Ｋｅｔｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ（８９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）に溶かし、０℃にて２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｅｎｅ（６．０ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を加え、さらにｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（１ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下、同温度にて３０分間撹拌した。０℃にて５％炭酸カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（５８０ｍｇ、収率４４％）を得た。
本化合物は実施例２３で得られた化合物と一致した。
［実施例３４］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000103
３，１７β−Ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（９．０２ｇ，２０．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（３５ｍｌ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＫ（２．７２ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間撹拌した後、ｔ−ｂｕｔｙｌ  （±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（１４．１６ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（７ｍｌ）溶液を加え、室温にて１２時間撹拌した。さらにｔ−ＢｕＯＫ（９９０ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間撹拌した後、氷冷下に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えヘキサンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え室温にて４時間撹拌した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））し、標記化合物（１２．０３ｇ，収率７４．３％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７  ａｎｄ  ７．４５（ｅａｃｈ  ０．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、５．７２  ａｎｄ  （ｅａｃｈ  ０．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、２．４８−２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．２８−１．９２（６Ｈ，ｍ）、１．７４−１．０６（２７Ｈ，ｍ）、１．４７  ａｎｄ  １．４５（ｅａｃｈ  ４．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ）、０．７９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１６（Ｍ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ）
［実施例３５］
２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000104
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏａｔｅ（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．１０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０４０ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温にて加え同温にて１日撹拌した後、さらにＥｔ３ＳｉＨ（０．１０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温にて加え同温にて２日撹拌した。反応液にジクロロメタンおよび水を加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝３：１（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（４０ｍｇ、収率８８％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。本化合物は標品と一致した。
［実施例３６］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）−６−ｏｘｏｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000105
窒素雰囲気下、３，１７−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（２４９．１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（２ｍｌ）溶液をｔ−ＢｕＯＫ（８６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（０．５ｍｌ）の氷冷懸濁液に滴下し、同温度にて１時間撹拌した。次いでｔ−ｂｕｔｙｌ  （±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（０．６１ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（０．６ｍｌ）溶液を滴下後、反応混合物を同温度にて２時間４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて反応を停止し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌ及び水２ｍｌを加えた。混合物をヘキサン−酢酸エチル（１：１（ｖ／ｖ））にて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、標記化合物０．２８ｇ（収率４９％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、３．３５−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．３５−３．４０（３Ｈ、ｍ）、２．６−２．８（１Ｈ、ｍ）、１．９−２．５（８Ｈ、ｍ）、１．０−１．７（３５Ｈ、ｍ）、０．８１（３Ｈ、ｓ）
［実施例３７］
２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000106
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）−６−ｏｘｏｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏａｔｅ（１．１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に水（１ｍｌ）を加え、０℃に冷却後トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、室温で２時間１０分撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却後炭酸カリウム（０．４６ｇ）を加えた。０℃で５分間、室温で４０分間撹拌後、炭酸カリウム（０．４６ｇ）を添加し、更に４０分間撹拌した。減圧濃縮後残渣にエーテル及び水を加え、濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、エーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、標記化合物（０．７１ｇ、収率７４％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．６−２．８（１Ｈ、ｍ）、２．３−２．５（３Ｈ、ｍ）、１．９−２．３（５Ｈ、ｍ）、１．０−１．８（２６Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１７（Ｍ＋１）
［実施例３８］
２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000107
２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２１．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２ｍｇ）をメタノール中水素雰囲気下、常圧で３．５日間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（収率４０％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。本化合物は標品と一致した。
［実施例３９］
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２ξ−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏａｔｅの合成
2003004515.tif 000108
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）を３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（１００．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（３０．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温で３０分間撹拌後、実施例１０で得られたｔ−ｂｕｔｙｌ（−）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ（第一ピーク、＞９９％ｅｅ）（１５８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、水（２ｍｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水（７．５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解後、飽和硫酸水素カリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、更に１時間５０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１２．５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物を２０８．０ｍｇ得た。下記条件にてＨＰＬＣ分析し、標記化合物が相対面積比４２．２％、９１．９％ｄｅで得られた事を確認した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９７／３（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
温度：室温
［実施例４０］
２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000109
窒素雰囲気下、ｔ−ブチルメチルエーテル（０．２ｍｌ）を３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（５１．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（２９．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で４０分間撹拌した。次いで（±）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（７３．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（０．３ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液（２ｍｌ）及び酢酸エチル（１ｍｌ）を添加し、更に１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０；  展開溶媒：  ヘキサン：アセトン＝３：２（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（２３．４ｍｇ、収率２７．３％）を立体異性体混合物（１：１）として得た。本化合物は実施例３７で得られた化合物と一致した。
［実施例４１］
２ξ−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000110
窒素雰囲気下、１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（０．４ｍｌ）を３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（１００．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（５７．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で４０分間撹拌した。次いで実施例１３で得られた（＋）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（１４３．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（０．６ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液（４ｍｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン＝３：２（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（８２．５ｍｇ、収率４９．４％）を単一立体異性体として得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．７４−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２５−１．９４（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．０８（２６Ｈ，ｍ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１６（Ｍ＋）
［実施例４２］
２ξ−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−Ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）１０−［（７α，１７β）−３，１７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−７−ｙｌ］ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2003004515.tif 000111
窒素雰囲気下、トルエン（０．４ｍｌ）を３，１７β−ｂｉｓ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎ−６−ｏｎｅ（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（５７．３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で４０分間撹拌した。次いで実施例１４で得られた（−）−２−（４，４，５，５，６，６，７，７，７−ｎｏｎａｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔｙｌ）−１０−ｉｏｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（１４２．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液（４ｍｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン＝３：２（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（４２．１ｍｇ、収率２５．３％）を単一立体異性体として得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．１８−１．９２（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．０８（２６Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１６（Ｍ＋）
産業上の利用の可能性
本発明の新規エストラジオール誘導体の製造方法は、医薬として有用であるエストラジオール誘導体の工業的な製造方法として有用である。また、この方法に用いる本発明の中間体および当該中間体の工業的な製造方法も上記エストラジオール誘導体を製造するために有用である。
【国際調査報告】
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