(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003761796.tif 000051
〔式中、
【化２】
0003761796.tif 000052
は、単結合又は二重結合を意味し、
ｎは、１であり、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか、又は異なってもよく、それぞれ、互いに独立に、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル基から選ばれる基を表わし、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子、ｍが０〜２の整数である基Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3（Ｒ3は、水素原子、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選ばれる基を表わす）から選ばれる基を表わし、
Ｙは、-----が、単結合を意味するか、又は二重結合を意味するかに応じて、ＣＨ又はＣＨ2基を表わすか、あるいはＸが酸素原子を表わすとき、酸素原子という追加の意味を有してよく、
Ｔは、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表す〕
で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
式（I/A）：
【化３】
0003761796.tif 000053
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ10は、酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｙ10は、ＣＨ基を表わす〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３】
式（I/B）：
【化４】
0003761796.tif 000054
〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｘが基ＮＲ3〔Ｒ3は、水素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わす〕を表わす、請求項３記載の式（I/B）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項５】
式（I/C）：
【化５】
0003761796.tif 000055
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項６】
式（I/D）：
【化６】
0003761796.tif 000056
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項７】
式（I/E）：
【化７】
0003761796.tif 000057
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項８】
式（I/F）：
【化８】
0003761796.tif 000058
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項９】
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・（＋）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・（−）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロペンタノール、又は
・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として
（ａ）式（II）：
【化９】
0003761796.tif 000059
〔式中、Ｘaは、硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基を表わす〕
で示される化合物を用い、これを式（III）：
Ｚ−ＣＨ（ＯＡ）2          （III）
〔式中、Ａは、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表わし、Ｚは、ホルミル基（ＸaがＮＨ基を表わすとき）、又は基−ＣＨ2Hal（Halは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす）を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【化１０】
0003761796.tif 000060
〔式中、Ｘa及びＡは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、
（１）Ｘaが、酸素原子又は硫黄原子を表わすＸ1の意味を有するとき、酸の作用による環化の条件に付して、式（V/a）：
【化１１】
0003761796.tif 000061
〔式中、Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子を表わす〕
で示される化合物を得て、これを、
（ｉ）強塩基の存在下で、式（VI）：
【化１２】
0003761796.tif 000062
〔式中、Ｔは、式（Ｉ）についてと同じ意味を有する〕
で示される環状ケトンで処理して、式（VII/a）：
【化１３】
0003761796.tif 000063
〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【化１４】
0003761796.tif 000064
〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これについて、
（イ）第一級アミン官能基を、有機合成の方法に従って、式（VIIIa）：
Ｒ′1−Ｚ1          （VIIIa）
〔式中、Ｒ′1は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ1と同じ意味を有し、Ｚ1は、離脱基を表わす〕
で示される化合物で置換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b1）：
【化１５】
0003761796.tif 000065
〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ′1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
（ロ）式（I/a）の化合物について、処理を、式（VIIIb）：
Ｒ″1−ＣＯＺ2              （VIIIb）
〔式中、Ｒ″1は、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状である、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表わし、Ｚ2は、塩素原子又はイミダゾリル基を表わす〕
で示される化合物によって実施して、式（I/b2）：
【化１６】
0003761796.tif 000066
〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ″1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、還元剤で還元して、式（I/b3）：
【化１７】
0003761796.tif 000067
〔式中、Ｘ1、Ｒ″1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/b1）及び（I/b3）の化合物の全体が式（I/b）の化合物を構成し、式（I/b）の化合物を、上記と同じ条件に従って、式（VIIIc）：
Ｒ′2−Ｚ1          （VIIIc）
〔式中、Ｚ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′2は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ2と同じ意味を有する〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/c）：
【化１８】
0003761796.tif 000068
〔式中、Ｘ1、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
（ii）式（V/a）の化合物を、強塩基の存在下で、式（IX）：
【化１９】
0003761796.tif 000069
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｎ1は、２〜６の整数であり、Ｌは、離脱基を表わす〕
で示されるアミンで処理して、式（Ｘ）：
【化２０】
0003761796.tif 000070
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、炭酸ナトリウムの存在下で、過酸化水素で処理して、式（XI）：
【化２１】
0003761796.tif 000071
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ギ酸アンモニウムの作用によって還元して、式（XII）：
【化２２】
0003761796.tif 000072
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（XIII）：
（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ（ＯＧ）2      （XIII）
〔式中、Ｇは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ベンジル基又はシクロヘキシル基を表わす〕
で示される化合物の作用に付して、式（XIV）：
【化２３】
0003761796.tif 000073
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（XV）：
【化２４】
0003761796.tif 000074
〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される二マグネシウム化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/d）：
【化２５】
0003761796.tif 000075
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/a）、（I/b）、（I/c）及び（I/d）の化合物の全体が、Ｘ1が硫黄原子を表わす特定の場合に、式（I/e）：
【化２６】
0003761796.tif 000076
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/e）の化合物を、酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/f）：
【化２７】
0003761796.tif 000077
〔式中、ｐ1は、１及び２から選ばれる整数であり、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/a）、（I/b）、（I/c）、（I/d）（Ｘ1は酸素又は硫黄原子を表わす）、及び（I/f）の化合物の全体が、式（I/g）：
【化２８】
0003761796.tif 000078
〔式中、Ｘ1aは、酸素原子、又は式Ｓ（Ｏ）p（式中、ｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）の基を表わし、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/g）の化合物を、還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/h）：
【化２９】
0003761796.tif 000079
〔式中、Ｘ1a、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
（２）式（IV）の化合物を、Ｘaが、ＮＨ基を表わすＸ′2の意味を有するとき、式（XVI）：
Ｅ−ＳＯ2Ｃｌ          （XVI）
〔式中、Ｅは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、フェニル基又はｐ−トルイル基を表わす〕
で示されるスルホン酸塩化物の作用に付して、式（XVII）：
【化３０】
0003761796.tif 000080
〔式中、Ｘ2は、窒素原子を表わし、Ｅ及びＡは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、酸の作用によって環化して、式（V/b）：
【化３１】
0003761796.tif 000081
〔式中、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これの環状アミンを、塩基作用剤によって脱保護し、次いで、還元剤の作用に付して、式（V/c）：
【化３２】
0003761796.tif 000082
〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、上記のとおりの式（VI）の化合物の作用に付して、式（VII/b）：
【化３３】
0003761796.tif 000083
〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、
（ｉ）式（VII/a）の化合物について記載したのと同じ条件に従って処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/i）：
【化３４】
0003761796.tif 000084
〔式中、Ｘ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、これを、上記に定義されたとおり、式（VIIIa）又は（VIIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で逐次処理して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/j）及び（I/k）：
【化３５】
0003761796.tif 000085
〔式中、Ｘ2、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′3は、Ｒ′1と同じ意味及び値を有する〕
で示される化合物を得てよいが、式（I/i）、（I/j）及び（I/k）の化合物の全体が、式（I/l）：
【化３６】
0003761796.tif 000086
〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/l）の化合物を、酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/m）：
【化３７】
0003761796.tif 000087
〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
（ii）式（VII/b）の化合物を、上記に定義された、式（XVI）の化合物で処理して、式（XVIII）：
【化３８】
0003761796.tif 000088
〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、還元して、式（XIX）：
【化３９】
0003761796.tif 000089
〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、これの第一級アミン官能基を、上記に定義されたとおり、式（VIIIa）の化合物の作用によって置換して、式（XX）：
【化４０】
0003761796.tif 000090
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ及びＲ′1は、上記のそれと同じ意味を有する〕
で示される化合物を得てよいが、これを、上記に定義されたとおり、式（VIIIb）の化合物の作用によって第三級アミンに変換して、式（XXI）：
【化４１】
0003761796.tif 000091
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得てもよく、次いで、式（XX）及び（XXI）の化合物を、液体アンモニア中のナトリウムによる処理によって脱保護して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/n）及び（I/o）：
【化４２】
0003761796.tif 000092
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、或いは
（ｂ）式（II/1）：
【化４３】
0003761796.tif 000093
〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｘbは、Ｙbが酸素原子を表わし、-----が単結合を意味するとき、酸素原子を表わすか、又はＹbがＣＨ基を表し、-----が二重結合を意味するとき、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす〕
で示される化合物を用い、これを、（ＥｔＯ）2ＰＯＣＨ2ＣＮと反応させて、式（II/2）：
【化４４】
0003761796.tif 000094
〔式中、Hal、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、初めに、還元剤の作用に付し、次いでＮａＮＨ2と反応させて、式（II/3）：
【化４５】
0003761796.tif 000095
〔式中、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（V/a）の化合物と同じ条件下で、
（１）式（VI）、次いで（VIIIa）又は（VIIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で処理して、式（I/3a）、（I/3b）及び（I/3c）：
【化４６】
0003761796.tif 000096
〔式中、Ｘb、Ｙb、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を逐次得てよいか、又は
（２）式（IX）の化合物で処理して、次いで、得られた生成物を、式（Ｘ）及び（XI）の化合物と同様に処理し、次いで、上記のとおり、式（XIII）、次いで（XV）の化合物の作用に逐次付して、式（I/3d）：
【化４７】
0003761796.tif 000097
〔式中、Ｘb、Ｙb、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、化合物（I/a）〜（I/o）及び（I/3a）〜（I/3d）が、本発明の化合物の全体を構成し、必要ならば、これを精製し、望みであれば、異なるその異性体へと分離してよく、適切であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを、活性成分として、単独でか、又は薬学的に許容され得る１種類又はそれ以上の不活性で無害の賦形剤若しくは担体と組み合せて含む医薬組成物。
【請求項１２】
うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖症、衝動性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処置用である、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、強力なセロトニン及びノルアドレンリン再取り込み阻害剤として作用する。その限りで、うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖症、衝動性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処置に、医薬として有用である。
【０００３】
実際、本発明の化合物は、それ自体が、一方ではin vitroで、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込みの阻害に関する特性記述試験において、他方ではin vivoで、活性を有することを示した。したがって、ラット前頭皮質で実施された微量透析実験で、本発明の化合物は、セロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミンの放出の増加をその領域で惹起する。そのため、本出願人が請求項に記載する化合物は、これら２種類のニューロメジエーターの伝達の欠陥に付随する病理学に用いるのに全く適する。本発明の化合物のこの特に有用な効果は、マウスにおけるビー玉埋め試験でも立証されている。
【０００４】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化４８】
0003761796.tif 000002
【０００６】
〔式中、
【０００７】
【化４９】
0003761796.tif 000003
【０００８】
は、単結合又は二重結合を意味し、
【０００９】
ｎは、１〜６の整数であり、
【００１０】
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか、又は異なってもよく、それぞれ、互いに独立に、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、及びアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選ばれる基を表わし、
【００１１】
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子、ｍが０〜２の整数である基Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3（Ｒ3は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基から選ばれる基を表わす）から選ばれる基を表わし、
【００１２】
Ｙは、-----が、単結合を意味するか、又は二重結合を意味するかに応じて、ＣＨ又はＣＨ2基を表わすか、あるいはＸが酸素原子を表わすとき、酸素原子という追加の意味を有してよく、
【００１３】
Ｔは、単環若しくは多環式（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル基を表わすが、このシクロアルキルの炭素原子の一つは、酸素原子、セレン原子、ｐが０〜２の整数である式Ｓ（Ｏ）pで示される基、Ｒ3が上記に定義されたとおりであるＮＲ3、及びＳｉＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は、同一であるか、又は異なってもよく、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わす）から選ばれる基で場合により置換されていてよい〕
【００１４】
で示される化合物、その異性体、及び薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
「アリール基」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びベンゾシクロブチルから選ばれる基を意味し、これらの基の各々は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、直鎖若しくは分枝鎖トリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アミノ基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖であるモノアルキルアミノ基、及びアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖であるジアルキルアミノ基から選ばれる、同一であるか、又は異なる１個若しくはそれ以上の基で場合により置換されていることが可能であるものと解される。
【００１６】
「ヘテロアリール」基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、同一であるか、又は異なる１〜３個のヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとおりのアリール基であって、場合により、アリール基について上記に定義されたとおりの置換基から選ばれる同一であるか、又は異なる１個若しくはそれ以上の基で置換されているアリール基を意味するものと解される。ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ〔１，４〕ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシニル等々の基を列挙し得るが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「シクロアルキル基」は、芳香族性をそれに与えない、１個又はそれ以上の不飽和を場合により有する、３〜１２員を有する単環若しくは多環の系を意味するものと解される。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、同一であるか、又は異なる１〜３個のヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基を意味するものと解される。
【００１９】
本発明の好適な化合物は、ｎが１の値を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明による好適なＲ1及びＲ2の置換基は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル基である。
【００２１】
本発明による好適な置換基Ｔは、飽和された単環（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基である
【００２２】
好都合には、本発明による好適な置換基Ｔは、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
【００２３】
本発明の好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/A）：
【００２４】
【化５０】
0003761796.tif 000004
【００２５】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ10は、酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｙ10は、ＣＨ基を表わす〕
で示される化合物である。
【００２６】
本発明のもう一つの好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/B）：
【００２７】
【化５１】
0003761796.tif 000005
【００２８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００２９】
好都合には、本発明の好適な化合物は、ｎが１であり、Ｘが基ＮＲ3〔Ｒ3は、水素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わす〕を表わす式（I/B）の化合物である。
【００３０】
本発明の第三の好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/C）：
【００３１】
【化５２】
0003761796.tif 000006
【００３２】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である。
【００３３】
本発明の第四の好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/D）：
【００３４】
【化５３】
0003761796.tif 000007
【００３５】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である。
【００３６】
本発明のもう一つの好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/E）：
【００３７】
【化５４】
0003761796.tif 000008
【００３８】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である。
【００３９】
最後に、本発明の最後の有用な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、式（I/F）：
【００４０】
【化５５】
0003761796.tif 000009
【００４１】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を表わす〕
で示される化合物である。
【００４２】
本発明の好適な化合物は、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサノール、
・１−｛５−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・（＋）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・（−）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロペンタノール、
・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール
である。
【００４３】
好適な化合物の異性体、及び薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００４４】
異性体は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体及び鏡像異性体であると解される。
【００４５】
薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を列挙し得るが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
薬学的に許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々を列挙し得るが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として
【００４８】
（ａ）式（II）：
【００４９】
【化５６】
0003761796.tif 000010
【００５０】
〔式中、Ｘaは、硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基を表わす〕
で示される化合物を用い、これを式（III）：
【００５１】
Ｚ−ＣＨ（ＯＡ）2          （III）
〔式中、Ａは、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表わし、Ｚは、ホルミル基（ＸaがＮＨ基を表わすとき）、又は基−ＣＨ2Hal（Halは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす）を表わす〕
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【００５２】
【化５７】
0003761796.tif 000011
【００５３】
〔式中、Ｘa及びＡは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、
【００５４】
（１）Ｘaが、酸素原子又は硫黄原子を表わすＸ1の意味を有するとき、酸、例えばポリリン酸又はルイス酸の作用による環化の条件に付して、式（V/a）：
【００５５】
【化５８】
0003761796.tif 000012
【００５６】
〔式中、Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子を表わす〕
で示される化合物を得て、これを、
【００５７】
（ｉ）強塩基の存在下で、式（VI）：
【００５８】
【化５９】
0003761796.tif 000013
【００５９】
〔式中、Ｔは、式（Ｉ）についてと同じ意味を有する〕
で示される環状ケトンで処理して、式（VII/a）：
【００６０】
【化６０】
0003761796.tif 000014
【００６１】
〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、有機合成の慣用の条件による還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【００６２】
【化６１】
0003761796.tif 000015
【００６３】
〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これについて、
【００６４】
（イ）第一級アミン官能基を、有機合成の慣用の方法、例えば還元的アミノ化又は求核的置換に従って、式（VIIIa）：
【００６５】
Ｒ′1−Ｚ1          （VIIIa）
〔式中、Ｒ′1は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ1と同じ意味を有し、Ｚ1は、有機化学に慣用的な離脱基、例えばハロゲン原子又はメシラート若しくはトシラート基を表わす〕
で示される化合物で置換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b1）：
【００６６】
【化６２】
0003761796.tif 000016
【００６７】
〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ′1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【００６８】
（ロ）本方法の好都合な実施態様によれば、式（I/a）の化合物について処理を、式（VIIIb）：
【００６９】
Ｒ″1−ＣＯＺ2              （VIIIb）
〔式中、Ｒ″1は、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状である、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表わし、Ｚ2は、塩素原子又はイミダゾリル基を表わす〕
で示される化合物によって実施して、式（I/b2）：
【００７０】
【化６３】
0003761796.tif 000017
【００７１】
〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ″1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、有機化学に慣用される還元剤で還元して、式（I/b3）：
【００７２】
【化６４】
0003761796.tif 000018
【００７３】
〔式中、Ｘ1、Ｒ″1及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/b1）及び（I/b3）の化合物の全体が式（I/b）の化合物を構成し、式（I/b）の化合物を、上記と同じ条件に従って、式（VIIIc）：
【００７４】
Ｒ′2−Ｚ1          （VIIIc）
〔式中、Ｚ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′2は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ2と同じ意味を有する〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/c）：
【００７５】
【化６５】
0003761796.tif 000019
【００７６】
〔式中、Ｘ1、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【００７７】
（ii）式（V/a）の化合物を、強塩基の存在下で、式（IX）：
【００７８】
【化６６】
0003761796.tif 000020
【００７９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｎ1は、２〜６の整数であり、Ｌは、離脱基、例えばハロゲン原子又はメシラート、トシラート若しくはトリフルオロメタンスルホナート基を表わす〕
で示されるアミンで処理して、式（Ｘ）：
【００８０】
【化６７】
0003761796.tif 000021
【００８１】
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、炭酸ナトリウムの存在下で、過酸化水素で処理して、式（XI）：
【００８２】
【化６８】
0003761796.tif 000022
【００８３】
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ギ酸アンモニウムの作用によって還元して、式（XII）：
【００８４】
【化６９】
0003761796.tif 000023
【００８５】
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（XIII）：
【００８６】
（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ（ＯＧ）2      （XIII）
〔式中、Ｇは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ベンジル基又はシクロヘキシル基を表わす〕
で示される化合物の作用に付して、式（XIV）：
【００８７】
【化７０】
0003761796.tif 000024
【００８８】
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（XV）：
【００８９】
【化７１】
0003761796.tif 000025
【００９０】
〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される二マグネシウム化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/d）：
【００９１】
【化７２】
0003761796.tif 000026
【００９２】
〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/a）、（I/b）、（I/c）及び（I/d）の化合物の全体が、Ｘ1が硫黄原子を表わす特定の場合に、式（I/e）：
【００９３】
【化７３】
0003761796.tif 000027
【００９４】
〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/e）の化合物を、有機合成の慣用の条件による酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/f）：
【００９５】
【化７４】
0003761796.tif 000028
【００９６】
〔式中、ｐ1は、１及び２から選ばれる整数であり、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、式（I/a）、（I/b）、（I/c）、（I/d）（Ｘ1は酸素又は硫黄原子を表わす）、及び（I/f）の化合物の全体が、式（I/g）：
【００９７】
【化７５】
0003761796.tif 000029
【００９８】
〔式中、Ｘ1aは、酸素原子、又は式Ｓ（Ｏ）p（ｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）の基を表わし、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/g）の化合物を、有機合成の慣用の条件による還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/h）：
【００９９】
【化７６】
0003761796.tif 000030
【０１００】
〔式中、Ｘ1a、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【０１０１】
（２）式（IV）の化合物を、Ｘaが、ＮＨ基を表わすＸ′2の意味を有するとき、式（XVI）：
【０１０２】
Ｅ−ＳＯ2Ｃｌ          （XVI）
〔式中、Ｅは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、フェニル基又はｐ−トルイル基を表わす〕
で示されるスルホン酸塩化物の作用に付して、式（XVII）：
【０１０３】
【化７７】
0003761796.tif 000031
【０１０４】
〔式中、Ｘ2は、窒素原子を表わし、Ｅ及びＡは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、酸の作用によって環化して、式（V/b）：
【０１０５】
【化７８】
0003761796.tif 000032
【０１０６】
〔式中、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これの環状アミンを、塩基作用剤によって脱保護し、次いで、有機合成の慣用の条件による還元剤の作用に付して、式（V/c）：
【０１０７】
【化７９】
0003761796.tif 000033
【０１０８】
〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、上記のとおりの式（VI）の化合物の作用に付して、式（VII/b）：
【０１０９】
【化８０】
0003761796.tif 000034
【０１１０】
〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、
【０１１１】
（ｉ）式（VII/a）の化合物について記載したのと同じ条件に従って処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/i）：
【０１１２】
【化８１】
0003761796.tif 000035
【０１１３】
〔式中、Ｘ2及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、これを、上記に定義されたとおり、式（VIIIa）又は（VIIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で逐次処理して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/j）及び（I/k）：
【０１１４】
【化８２】
0003761796.tif 000036
【０１１５】
〔式中、Ｘ2、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′3は、Ｒ′1と同じ意味及び値を有する〕
で示される化合物を得てよいが、式（I/i）、（I/j）及び（I/k）の化合物の全体が、式（I/l）：
【０１１６】
【化８３】
0003761796.tif 000037
【０１１７】
〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を構成し、式（I/l）の化合物を、酸化剤、例えば二酸化マンガンの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/m）：
【０１１８】
【化８４】
0003761796.tif 000038
【０１１９】
〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【０１２０】
（ii）式（VII/b）の化合物を、上記に定義された式（XVI）の化合物で処理して、式（XVIII）：
【０１２１】
【化８５】
0003761796.tif 000039
【０１２２】
〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、有機合成の慣用の条件に従って、還元して、式（XIX）：
【０１２３】
【化８６】
0003761796.tif 000040
【０１２４】
〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、これの第一級アミン官能基を、上記に定義された式（VIIIa）の化合物の作用によって置換して、式（XX）：
【０１２５】
【化８７】
0003761796.tif 000041
【０１２６】
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ及びＲ′1は、上記のそれと同じ意味を有する〕
で示される化合物を得てよいが、これを、上記に定義された式（VIIIb）の化合物の作用によって第三級アミンに変換して、式（XXI）：
【０１２７】
【化８８】
0003761796.tif 000042
【０１２８】
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得てもよく、次いで、式（XX）及び（XXI）の化合物を、液体アンモニア中のナトリウムによる処理によって脱保護して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/n）及び（I/o）：
【０１２９】
【化８９】
0003761796.tif 000043
【０１３０】
〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、或いは
【０１３１】
（ｂ）式（II/1）：
【０１３２】
【化９０】
0003761796.tif 000044
【０１３３】
〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｘbは、Ｙbが酸素原子を表わし、-----が単結合を意味するとき、酸素原子を表わすか、又はＹbがＣＨ基を表し、-----が二重結合を意味するとき、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす〕
で示される化合物を用い、これを、（ＥｔＯ）2ＰＯＣＨ2ＣＮと反応させて、式（II/2）：
【０１３４】
【化９１】
0003761796.tif 000045
【０１３５】
〔式中、Hal、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、初めに、有機化学に慣用的な還元剤の作用に付し、次いでＮａＮＨ2と反応させて、式（II/3）：
【０１３６】
【化９２】
0003761796.tif 000046
【０１３７】
〔式中、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを、式（V/a）の化合物と同じ条件下で、
【０１３８】
（１）式（VI）、次いで（VIIIa）又は（VIIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で処理して、式（I/3a）、（I/3b）及び（I/3c）：
【０１３９】
【化９３】
0003761796.tif 000047
【０１４０】
〔式中、Ｘb、Ｙb、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を逐次得てよいか、又は
【０１４１】
（２）式（IX）の化合物で処理して、次いで、得られた生成物を、式（Ｘ）及び（XI）の化合物と同様に処理し、次いで、上記のとおり、式（XIII）、次いで（XV）の化合物の作用に逐次付して、式（I/3d）：
【０１４２】
【化９４】
0003761796.tif 000048
【０１４３】
〔式中、Ｘb、Ｙb、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るが、化合物（I/a）〜（I/o）及び（I/3a）〜（I/3d）が、本発明の化合物の全体を構成し、必要ならば、慣用の精製手法に従ってこれを精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って、異なるその異性体へと分離してよく、適切であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換することを特徴とする方法にも関する。
【０１４４】
式（II）、（II/1）、（III）、（VI）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）、（IX）、（XIII）、(XV)及び（XVI）の化合物は、公知化合物であるか、又は有機化学の慣用的方法に従って、公知物質から出発して得られる。
【０１４５】
本発明の化合物は、セロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込みの阻害剤である。これらは、うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖症、衝動性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処置に、医薬として有用である。
【０１４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、光学異性体、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩の少なくとも一つを、活性成分として、単独でか、又は薬学的に許容され得る１種類又はそれ以上の不活性で無害の賦形剤若しくは担体と組み合せて含む医薬組成物にも関する。
【０１４７】
本発明による医薬組成物としては、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、経皮、経鼻、経直腸、経舌、眼内、又は呼吸器投与に適したもの、そして特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射若しくは服用可能製剤、エアゾル剤、点眼若しくは点鼻薬等々を列挙し得る。
【０１４８】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、疾患の性質及び重篤度、並びに何らかの関連処置がなされているか否かに応じて変動し、０．５〜２５mgの範囲の量を１日あたり１回又はそれ以上で投与する。
【０１４９】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。用いられる出発物質は、公知生成物であるか、又は公知の手順に従って製造される。様々な製造例は、本発明の化合物の製造に用いるための合成中間体を生じる。
【０１５０】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光測光手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析法等々）に従って決定した。
【０１５１】
融点は、コフラー加熱板を用いてか（Ｋ）、又は顕微鏡下で加熱板を用いて（ＭＫ）決定した。化合物が、塩の形態で存在するとき、示した融点は、塩生成物のそれに相当する。
【０１５２】
参考までに、様々な三環系に採用される番号付けは、下記のとおりである：
【０１５３】
【化９５】
0003761796.tif 000049
【０１５４】
製造例１：６−シアノ−１−メチルスルホニル−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール
工程１：１−シアノ−５−〔（２，２−ジメトキシエチル）アミノ〕ベンゾシクロブタン
１，２−ジクロロエタン４００ml中の１−シアノ−５−アミノベンゾシクロブタン１３．５gの懸濁液に、tert−ブチルメチルエーテル中４５％の２，２−ジメトキシアセトアルデヒドの溶液２６．５mlを素早く滴加し、次いで酢酸１６mlを加え、最後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム３９．７gを分割して加えた。温度を２９℃まで上昇させた後、混合物を再び室温まで冷却し、次いで１時間１５分攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlに注ぎ込むことによって加水分解した。有機相を分取し、水洗し、減圧下で濃縮して、目的生成物を定量的収率で得た。
【０１５５】
工程２：１−シアノ−５−〔（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ〕ベンゾシクロブタン
先の工程１で得た生成物２１．６g、ピリジン５８ml、及びジクロロメタン２２５mlから出発して調製した溶液を、０℃まで冷却した。塩化メシル１０．８mlを、２０分にわたって滴加し、攪拌を、０℃で更に４０分間、次いで室温で２０時間実施した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０mlに注ぎ込んだ。デカンテーションの後、水相を、塩化メチレン各１５０mlで２回抽出した。併せた有機相を、１規定塩酸で洗浄、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を定量的収率で得た。
【０１５６】
工程３：６−シアノ−１−メチルスルホニル−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール
トルエン４５０ml中の塩化チタン１０．９mlの溶液、及びトルエン４５０mlに希釈した、工程２で得た生成物２７．９gの溶液を、還流中のトルエン２．１リットルに１時間１５分にわたって同時に注いだ。添加が完了したとき、温度を４０℃まで低下させ、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．８リットルに注ぎ込んだ。デカンテーションの後、水相をトルエンで抽出し、有機相を、併せ、洗浄、乾燥かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：７５／２５）によって精製して、目的生成物、及びその位置異性体を得た。
融点：１４２〜１４４℃（ＭＫ）。
【０１５７】
製造例２：６−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール
製造例１の生成物２．６gを、メタノール１９０ml中の水酸化カリウム７．７gの溶液に導入した。還流にて１２時間後、メタノールを蒸発によって除去し、残渣をエーテルにとった。洗浄した後、有機相を、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を得た。
融点：１２６〜１２８℃（ＭＫ）。
【０１５８】
製造例３：６−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール
製造例２で得た生成物３．４３gを、酢酸５５mlに溶解した。１３℃に冷却したこの反応混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム３．８４gを５分間にわたって区分して加えた。室温に戻した後、攪拌を２時間維持し、次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（水２５０ml中４５g）の添加によって、pH＝１１にさせた。得られた乳状溶液を、エーテルで抽出した。有機相を、洗浄、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を白色固体の形態で得た。
融点：８５〜８７℃（ＭＫ）。
【０１５９】
製造例４：４−シアノ−１−メチルスルホニル−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕インドール
製造例１の工程３で得た位置異性体が、目的生成物に相当する。
融点：１１８〜１２０℃（ＭＫ）。
【０１６０】
製造例５：４−シアノ−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕インドール
この生成物は、製造例２の方法に従い、製造例４の生成物を基質として用いて得た。
融点：１３２〜１３４℃（ＭＫ）。
【０１６１】
製造例６：４−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロシクロブタ〔ｅ〕インドール
この生成物は、製造例３の方法に従い、製造例５の生成物を基質として用いて得た。
【０１６２】
製造例７：５−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン
工程１：１−シアノ−４−チオメチルベンゾシクロブタン
触媒量のフェロシアン化カリウム及び三硝酸鉄一水和物を含有する、還流中の液体アンモニア３．５リットルに、２時間にわたってナトリウム５０．８gを、次いで５分間にわたって３−（２−クロロ−５−チオメチルフェニル）プロピオニトリル１５３gを導入した。混合物を−３３℃で１時間反応させ、次いで、固体の塩化アンモニウム１１８．２gを導入した。蒸発によってアンモニアを除去した後、残渣をエーテルにとり、塩を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、目的生成物を入手することができた。
【０１６３】
工程２：１−シアノ−４−メチルスルフィニルベンゾシクロブタン
先の工程１の生成物１１gをジクロロメタン７０mlに溶解した。−５℃に冷却した溶液に、ジクロロメタン８０ml中のｍ−クロロ過安息香酸１５．８gの溶液を注いだ。１０分間の攪拌の後、反応混合物を、水１００ml及び１規定水酸化ナトリウム溶液１００mlに注ぎ込んだ。デカンテーションを実施し、水相を、再びジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を、硫酸水素ナトリウム、次いで１規定水酸化ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム、最後に水で洗浄して、中性にさせた。有機相を、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を得た。
【０１６４】
工程３：１−シアノ−４−メルカプトベンゾシクロブタン
ジクロロメタン２０mlに溶解したトリフルオロ酢酸９．７６mlを、先の工程で得た生成物１１gのジクロロメタン１００ml中の溶液に加えた。添加を４５分間継続し、その間、温度を２５℃に保った。その温度で、反応混合物を再び１時間３０分攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を、トリエチルアミン及びメタノールの５０／５０混合物の存在下で１０分間攪拌することによって溶解した。蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄し、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１６５】
工程４：１−シアノ−４−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゾシクロブタン
ホウ水素化ナトリウム３．６５gを、先の工程３で得た生成物９．１gのテトラヒドロフラン２０ml及びエタノール１４０ml中の溶液に、２０℃で区分して加えた。５０℃で１時間の後、固体のホウ水素化ナトリウム２．１４gを再び加えた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で、ブロモアセトアルデヒド＝ジエチルアセタール３９mlを１時間にわたって注ぎ込んだ。加熱を更に１２時間維持し、次いで、冷却した反応混合物を、氷冷水１リットルに注ぎ込んだ。得られた混合物を、エーテルで抽出し、有機相を、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。エーテル相を、乾燥し、真空下で濃縮して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１６６】
工程５：５−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン
クロロベンゼン５００ml中のポリリン酸１０g、及び先の工程４で得た生成物８．５gを、１３０℃で４時間加熱した。冷却した後、上清を吸引し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。上清及びジクロロメタン相を併せ、粉状の炭酸水素ナトリウムを加えることによって中和した。１５分間の攪拌の後、濾過、次いで蒸発乾固を実施した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）によって精製して、目的生成物及び副生物を得ることができた。
融点：１０２〜１０３℃（ＭＫ）。
【０１６７】
製造例８：６−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン
製造例７の工程１〜５の方法に従うが、工程１で、３−（２−クロロ−５−チオメチルフェニル）プロピオニトリルに代えて３−（３−ブロモ−４−チオメチルフェニル）プロピオニトリルを用いて、この生成物を得た。
【０１６８】
製造例９：５−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン
工程１：１−シアノ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゾシクロブタンジメチルホルムアミド２０５ml中の１−シアノ−４−ヒドロキシベンゾシクロブタン１６．５gの溶液を、ジメチルホルムアミド１６０ml中の水素化ナトリウム６７．８mmolの懸濁液に注ぎ込んだ。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、４０ml中の１−ブロモ−２，２−ジエトキシエタン１０．２mlの溶液を、１５分間にわたって加え、次いで、温度を６０℃に６時間保った。混合物を更に１２時間攪拌し、ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去し、残渣を、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９５／５）によって精製して、目的生成物を単離することができた。
【０１６９】
工程２：５−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン
この生成物は、製造例１の工程３におけるとおりに、しかし先の工程１の生成物を用いて得た。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：８０／２０）の過程で、目的生成物及び副生物を単離した。
【０１７０】
製造例１０：６−シアノ−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン
この生成物は、製造例９の生成物と同様にするが、工程１で１−シアノ−５−ヒドロキシベンゾシクロブタンを、工程２で、位置異性体の分離のための溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：７５／２５混合物を用いて得た。目的生成物は、油状物の形態で単離した。
【０１７１】
製造例１１：５−シアノ−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾチオフェン
製造例７の工程５で得た副生物が、目的生成物に相当する。
【０１７２】
製造例１２：４−シアノ−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾチオフェン
この生成物は、製造例８の工程５の過程で得た。
【０１７３】
製造例１３：５−シアノ−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾフラン
製造例９の工程２で得た副生物が、目的生成物に相当する。
【０１７４】
製造例１４：４−シアノ−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾフラン
製造例１０のクロマトグラフィーの際に単離された副生物が、目的生成物に相当する。
【０１７５】
製造例１５：５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル
３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパンニトリル４６gを液体アンモニア１．４リットルに、区分して導入し、これに、液体アンモニアへのナトリウム１６．７gの導入によって予め製造した、アジ化ナトリウムを溶解した。３０分間の接触の後、反応混合物を塩化アンモニウム３８．７gで処理し、次いで、アンモニアを室温で留去した。残渣をエーテルにとり、濾過し；沈澱をエーテルで洗浄した。併せたエーテル相を蒸発させ、得られた残渣をイソプロピルアルコールから再結晶させて、目的生成物を単離することができた。
融点：９１℃（ＭＫ）
【０１７６】
製造例１６：６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−カルボニトリル
工程１：１−シアノ−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゾシクロブタンこの生成物は、製造例９の工程１の方法に従い、１−シアノ−６−ヒドロキシベンゾシクロブタンをを基質として用いて得た。
【０１７７】
工程２：６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−カルボニトリル
この生成物は、製造例１の工程３の方法に従い、先の工程１で得た生成物を基質として用いて得た。
【０１７８】
製造例１７：１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−カルボニトリル
この生成物は、製造例１５の方法に従い、３−（３−ヨード−２−ナフチル）プロピオニトリルを基質として用いて得た。
融点：９８〜１０２℃（ＭＫ）。
【０１７９】
製造例１８：１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−カルボニトリル
工程１：１，１−ジエトキシ−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン
ナトリウムアミド９．４gを、テトラヒドロフラン３５０mlに導入した。１−ブロモナフタレン２５．９g、及び直前に調製した１，１−ジエトキシエチレン２８gを、この混合物に逐次注ぎ込んだ。反応混合物を、１６時間還流し、次いで水及びエーテルにとった。有機相を洗浄して中性のpHにし、乾燥した後、目的生成物を、単離し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：１／１）に付した。
【０１８０】
工程２：シクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１（２Ｈ）−オン
工程１で得た生成物１０gを、テトラヒドロフラン１７０mlに溶解した１規定塩酸４２mlで室温で処理した。１時間３０分の接触の後、溶媒を濃縮し、残渣を水１７０mlに注ぎ込んだ。次いで、目的生成物に相当する固体６．９gを単離した。
融点：９２〜９４℃（ＭＫ）。
【０１８１】
工程３：１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−オール
ホウ水素化ナトリウム１．４gを、工程２で得た生成物５．２gのメタノール１５０ml中の０〜５℃の懸濁液に加えた。その温度で１５分、次いで室温で１時間の後、反応混合物を、氷３００gに注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。慣用の処理の後、目的生成物５．２gを単離した。
融点：９６〜１００℃（ＭＫ）。
【０１８２】
工程４：１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−カルボニトリル
エーテル１５０ml中の、工程３で得た生成物５．１g、トリフェニルホスフィン１４．２g、及び四臭化炭素１２gを２時間還流した。冷却した後、反応混合物を、濾過かつ濃縮し、エーテル５０mlにとり、濾過し、蒸発させた。得られた残渣７．８５gを、テトラヒドロフラン１５０ml中のシアン化テトラブチルアンモニウム１０．５gで処理した。室温で６４時間の接触の後、反応混合物を、濃縮し、氷及びエーテルにとった。デカンテーションした後、油状物を単離し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、目的生成物を単離することができた。
融点：７８〜８４℃
【０１８３】
製造例１９：１−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−カルボニトリル
この生成物は、製造例１の工程１〜３の方法に従い、工程１で４−アミノ−１−シアノベンゾシクロブタンを用いて得た。
融点：１６４〜１６８℃（ＭＫ）。
【０１８４】
製造例２０：５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−カルボニトリル
この生成物は、製造例２の方法に従うが、製造例１９の生成物を基質として用いて得た。
融点：１０９〜１１３℃（ＭＫ）。
【０１８５】
製造例２１：２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−カルボニトリル
この生成物は、製造例３の方法に従うが、製造例２０の生成物を基質として用いて得た。
融点：１００〜１０５℃（ＭＫ）。
【０１８６】
実施例１：１−〔６−（アミノメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール
工程Ａ：６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−カルボニトリル
製造例３で得た生成物４．１gを、テトラヒドロフラン２１５mlに溶解した。反応混合物を、−８０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液１９．２５mlを加えた。添加を完了したとき、攪拌を２０分間保ち、次いで、シクロヘキサノン６．２mlを３分間にわたって注ぎ込んだ。８０℃で２時間の接触の後、反応混合物を室温まで戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液２３ml、次いで水１３５mlを導入した。デカンテーションした後、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮した。得られた残渣を、イソプロピルエーテルで固化させ、濾過して、望みの生成物を得、濾液を、シリカゲルによるのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）によって精製して、追加量の目的生成物を単離した。
融点：１６８〜１７０℃
【０１８７】
工程Ｂ：１−〔６−（アミノメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール
先の工程Ａで得た生成物４gを、ラネーニッケル２mlを含有する３．６規定のアンモニア性メタノール溶液２００mlに溶解した。反応混合物を、３０バールの圧力下、６０℃で２４時間水素化した。濾過、及び蒸発による溶媒の除去の後、残渣を、ジクロロメタンにとり、中性になるまで水洗し、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を油状物の形態で単離した。
【０１８８】
実施例２：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール
実施例１の生成物６５９mgを、アセトニトリル２０mlに溶解した。０℃に冷却しておいたこの溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム６０８mg、及び水中３７％のホルムアルデヒドの溶液１．５mlを、温度を０℃に保ちつつ導入した。室温で２０時間後、１規定塩酸３３mlで加水分解を実施し、攪拌を３時間実施した。反応混合物を、エーテル３０mlで洗浄し、次いで２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水相をジクロロメタンで抽出した。乾燥及び蒸発の後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製して、目的生成物を得た。
融点：１２１〜１２４℃
【０１８９】
実施例３：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール
工程Ａ：６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（メチルスルホニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−カルボニトリル
方法は、実施例１の工程Ａの生成物を用い、製造例１の工程２についてのとおりとした。目的生成物は、エーテルから紫色の固体の形態で固化させた。
融点：１７４〜１７６℃
【０１９０】
工程Ｂ：１−〔６−（アミノメチル）−１−（メチルスルホニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール
方法は、実施例１の工程Ｂについてのとおりとしたが、上記工程Ａの生成物を用いた。目的生成物は、黄色のメレンゲ状の形態で得た。
【０１９１】
工程Ｃ：１−〔６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−（メチルスルホニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール
方法は、実施例２についてのとおりとしたが、上記工程Ｂの生成物を用いた。期待された生成物は、黄色固体の形態で得た。
融点：１５６〜１５８℃（ＭＫ）。
【０１９２】
工程Ｄ：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール
液体アンモニア４０mlを、三つ口フラスコに導入し、次いで、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した、工程Ｃで得た生成物３８０mgを導入した。混合物を−５０℃に冷却し、ナトリウム１００mgを、少量ずつ反応混合物に導入した。１５分間の接触の後、粉末状塩化アンモニウム４３０mgを、分割して導入した。反応混合物を室温まで戻した。蒸発によるすべてのアンモニアの除去の後、残渣を、水にとり、エーテルで抽出し、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を得た。
融点：１５９〜１６１℃（ＭＫ）。
【０１９３】
実施例４：１−〔５−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル〕シクロヘキサノール
工程Ａ：５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−カルボニトリル
方法は、実施例１の工程Ａのとおりとしたが、製造例９の生成物を用い、反応混合物の加水分解を−７５℃で実施した。目的生成物を固体の形態で単離した。融点：１５４〜１５８℃（ＭＫ）。
【０１９４】
工程Ｂ：１−〔５−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル〕シクロヘキサノール
先の工程Ａで得た生成物５２０mgのテトラヒドロフラン１０ml中の溶液を、エーテル１０ml中の水素化アルミニウムナトリウム１７７mgの懸濁液に、窒素気流下で０℃で滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、水０．２６ml、２０％水酸化ナトリウム溶液０．７９ml及び水１．０５mlで加水分解した。室温で１５分間の攪拌の後、濾過、次いで蒸発乾固を実施した。目的生成物を、粘着性のメレンゲ状物の形態で得た。
【０１９５】
実施例５：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロヘキサノール
実施例４の生成物４００mgを、アセトニトリル１２mlに溶解した。０℃に冷却した後、水中３７％のホルムアルデヒドの溶液０．５５ml、及びシアノホウ水素化ナトリウム１８５mgを逐次加えた。０℃で１時間、及び室温で２時間の後、水中３７％のホルムアルデヒドの溶液０．５５ml、及びシアノホウ水素化ナトリウム１８５mgを再び加え、２０℃で更に１２時間攪拌を継続した。塩酸（１規定）２２．３mlにより、室温で加水分解を実施し、混合物を、１時間攪拌し、２０％水酸化ナトリウム溶液により、０℃で塩基性にさせ、ジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥かつ濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９０／１０）によって、目的生成物を白色結晶の形態で単離することができた。
融点：１２７〜１３６℃（ＭＫ）。
【０１９６】
実施例６：１−〔５−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル〕シクロヘキサノール
方法は、実施例４の工程Ａ〜Ｂのとおりとし、工程Ａで製造例７の生成物を用いた。
【０１９７】
実施例７：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロヘキサノール
方法は、実施例５のとおりとし、製造例６の生成物を基質として用いた。
融点：１５１〜１５５℃（ＭＫ）。
【０１９８】
実施例８：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール
実施例２の生成物０．４４g、及び二酸化マンガン１．２３gを、トルエン１５mlに導入した。反応混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで、二酸化マンガン０．６gを再び加えて、攪拌を更に２４時間継続した。セライトにより濾過し、蒸発によって溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによる高速クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９８／２０／０．２％）によって精製して、目的生成物を得た。
融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）。
【０１９９】
実施例９：１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサノール
工程Ａ：７−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−カルボニトリル
実施例１の工程Ａについてのとおりにし、製造例３の生成物に代えて製造例６の生成物を用いて、この生成物を得た。
【０２００】
工程Ｂ：１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサノール
方法は、実施例３の工程Ａ〜Ｄについてのとおりとし、該実施例の工程Ａで、上記工程Ａの生成物を用いた。
【０２０１】
実施例１０：１−〔６−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例８の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０２】
実施例１１：１−〔６−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−６−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１０の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０３】
実施例１２：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−６−イル｝シクロヘキサノール
実施例５の方法に従い、実施例１１の化合物を基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０４】
実施例１３：１−〔６−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１１の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０５】
実施例１４：１−〔７−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾチエン−７−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１２の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０６】
実施例１５：１−〔６−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾフラン−６−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１３の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０７】
実施例１６：１−〔７−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル〕シクロヘキサノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１４の化合物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０８】
実施例１７：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロヘキサノール
実施例２の方法に従い、実施例１０の化合物を基質として用いて、この生成物を得た。
融点：１６１〜１６６℃（ＭＫ）。
【０２０９】
実施例１８：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル｝シクロヘキサノール
実施例１の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、かつ実施例２の方法に従い、実施例１の工程Ａでの基質として、製造例１５の生成物を製造例３の生成物に代えて用いて、この生成物を得た。
融点：９４〜９６℃（ＭＫ）。
【０２１０】
実施例１９：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロペンタノール及びその塩酸塩
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用いて、この生成物を得た。遊離塩基を、エーテル性塩化水素の作用によってその塩酸塩に変換した。
融点：２５８〜２６２℃（ＭＫ）。
【０２１１】
実施例２０：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル｝シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１５の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：７１〜７４℃（ＭＫ）。
【０２１２】
実施例２１：１−〔５−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル〕シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例７の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１４９〜１５３℃（ＭＫ）。
【０２１３】
実施例２２：１−｛５−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール
ジクロロメタン４０ml中のクロロギ酸エチル０．２９mlの溶液を、実施例２１の生成物１g、トリエチルアミン１．２ml及びジクロロメタン６０mlの混合物に０℃で導入した。室温に戻した後、反応混合物を、０．１規定塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン２０mlに溶解した。溶液を、テトラヒドロフラン６０ml中のＡｌＬｉＨ4１．３gの混合物に加えた。反応混合物を、３時間還流し、次いで水０．６５ml、２０％水酸化ナトリウム溶液０．４５ml及び水２．１mlで加水分解した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５）によって精製し、イソプロピルエーテルから再結晶させて、目的生成物を得た。
融点：１６６〜１６９℃（ＭＫ）。
【０２１４】
実施例２３：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール
実施例５の方法に従い、実施例４の生成物に代えて実施例２１の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：９３〜９８℃（ＭＫ）。
【０２１５】
実施例２４：（＋）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール
実施例２３の生成物を、移動相がメタノール／ジエチルアミン：１，０００／１を含む、キラルカラムに注入した。溶出した最初の生成物が、（＋）異性体に相当した。
融点：１２２〜１２６℃（ＭＫ）。
【０２１６】
実施例２５：（−）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール
実施例２３の生成物を、移動相がメタノール／ジエチルアミン：１，０００／１を含む、キラルカラムに注入した。溶出した第二の生成物が、（−）異性体に相当した。
融点：１２３〜１２７℃（ＭＫ）。
【０２１７】
実施例２６：１−〔６−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル〕シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例８の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１４１〜１４３℃（ＭＫ）。
【０２１８】
実施例２７：１−｛６−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール
実施例２２の方法に従い、実施例２１の生成物に代えて実施例２６の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１１７〜１２０℃（ＭＫ）。
【０２１９】
実施例２８：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール
実施例５の方法に従い、実施例４の生成物に代えて実施例２６の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：９４〜９６℃（ＭＫ）。
【０２２０】
実施例２９：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタノール実施例１，２及び８の方法に逐次従い、実施例１の工程Ａで、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用いて、この生成物を得た。
融点：１０８〜１１１℃（ＭＫ）。
【０２２１】
実施例３０：１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−イル｝シクロペンタノール実施例１，２及び８の方法に逐次従い、実施例１の工程Ａで、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例３の生成物に代えて実施例２１の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１００〜１０４℃（ＭＫ）。
【０２２２】
実施例３１：１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル｝シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１６の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１３５〜１３７℃（ＭＫ）。
【０２２３】
実施例３２：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−６−イル｝シクロペンタノール及びその塩酸塩
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１０の生成物を用いて、この生成物を得た。塩酸塩は、エーテル性塩化水素の作用によって製造した。
融点（塩酸塩）：２２５〜２３５℃（ＭＫ）。
【０２２４】
実施例３３：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタノール実施例３の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａで、実施例１の工程Ａで製造した生成物を用い、シクロヘキサノンではなくシクロペンタノンから出発して、この生成物を得た。
融点：１０５〜１０８℃（ＭＫ）。
【０２２５】
実施例３４：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタノール
実施例８の方法に従い、基質として実施例３３の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１８０〜１８４℃（ＭＫ）。
【０２２６】
実施例３５：１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１７の生成物を用いて、この生成物を得た。
融点：１３３〜１３５℃（ＭＫ）。
【０２２７】
実施例３６：１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロペンタノール
実施例３の工程Ａ〜Ｄの方法、次いで実施例８の方法に従い、実施例３の工程Ａで、実施例１の工程Ａで製造した生成物を用いるが、一方では、製造例９の生成物を用い、他方では、シクロペンタノンを用いて、この生成物を得た。
融点：２００〜２０４℃（ＭＫ）。
【０２２８】
実施例３７：１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−イル｝シクロペンタノール及びその塩酸塩
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１８の生成物を用いて、この生成物を得た。塩酸塩は、エーテル性塩化水素から得た。
融点（塩酸塩）：２５８〜２６２℃（ＭＫ）。
【０２２９】
実施例３８：１−（７−｛〔（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノ〕メチル｝−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル）シクロペンタノール及びその塩酸塩
工程Ａ：１−〔７−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル〕シクロペンタノール
実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に代えて製造例１６の生成物を用いて、この生成物を得た。
【０２３０】
工程Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−｛〔７−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル〕メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルカルボン酸塩化物７６２mgの溶液を、ジクロロメタン３０ml及びジイソプロピルエチルアミン１．２ml中の、工程Ａで得た化合物９００mgに０℃で加えた。室温で４８時間後、反応混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相の慣用の処理によって、減圧下での蒸発の後に、目的生成物をメレンゲ状の形態で単離することができた。
【０２３１】
工程Ｃ：１−（７−｛〔（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノ〕メチル｝−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル）シクロペンタノール及びその塩酸塩
テトラヒドロフラン２０ml中の水素化アルミニウムリチウム５００mgを還流させ、次いで、テトラヒドロフラン２０mlに溶解した、工程Ｂで得た生成物１．１gを加えた。３時間３０分の還流の後、水０．４５ml、２０％水酸化ナトリウム溶液０．３１ml及び水１．６７mlの添加によって、反応混合物を加水分解した。濾過及び蒸発の後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって、目的生成物を単離し、エーテル性塩化水素の作用によって、これをその塩酸塩へと変換した。
融点（塩酸塩）：２１３〜２３５℃。
【０２３２】
実施例３９：１−（５−｛〔（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノ〕メチル｝−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル）シクロペンタノール及びその塩酸塩
実施例３８の工程Ａ〜Ｃの方法に従い、工程Ａで製造例１５の生成物を、また工程Ｂで（２Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルカルボン酸塩化物を用いて、この生成物を得た。
融点（塩酸塩）：１０９〜１１９℃（ＭＫ）。
【０２３３】
実施例４０：１−（１−｛〔〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕（メチル）アミノ〕メチル｝−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シクロペンタノール
工程Ａ：１−｛〔（メチル）アミノ〕メチル｝−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シクロペンタノール
実施例２２の方法に従い、基質として、製造例１７から出発して得た１−〔１−（アミノメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル〕シクロペンタノールを用いて、この生成物を得た。
【０２３４】
工程Ｂ：２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−〔〔１−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
ジクロロメタン３０mlに溶解した（５−フルオロインドール−３−イル）酢酸０．６５２gを、カルボニルジイミダゾール０．６１gにより、室温で３０分間処理した。ジクロロメタン５mlに溶解した、工程Ａで得た生成物０．９５gの溶液をこの溶液に注ぎ込んだ。反応が完了したとき、反応混合物を、水にとり、デカンテーションをし、乾燥し、蒸発させて、目的生成物を得た。
【０２３５】
工程Ｃ：１−（１−｛〔〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕（メチル）アミノ〕メチル｝−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シクロペンタノール
実施例３９の方法に従い、基質として、先の工程Ｂで得た生成物を用いて、この生成物を得た。
【０２３６】
本発明の化合物の薬理学的研究
Ａ．in vitroでの研究
実施例４１：セロトニン再取り込み部位との親和性の決定
〔3Ｈ〕−パロキセチン（NEN, Les Ulis、フランス国）を用いた競合実験によって、親和力を決定した。膜を、ラット前頭皮質から調製し、１．０nMの〔3Ｈ〕−パロキセチン及び冷リガンドとともに、最終体積を０．４mlとして２５℃で２時間、三重にインキュベートした。インキュベーション緩衝液には、５０nMトリスＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１０μMシタロプラムを用いて決定した。インキュベーションの終点で、インキュベーション培地を、濾過し、冷却した緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。結合等温線を非線形回帰によって分析して、ＩＣ50値を決定した。これらの値を、チェン−プルソフ方程式：
【０２３７】
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）
〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、Ｋdは、セロトニン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−パロキセチンの解離定数（０．１３nM）である〕
を用いて、解離定数（Ｋi）へと変換した。結果をpKi（−logＫi）で表わす。
【０２３８】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み部位との非常に優れた親和性を示し、そのpKiは、≧７であった。
【０２３９】
実施例４２：ノルアドレナリン再取り込み部位との親和性の決定
〔3Ｈ〕−ニソキセチン（Amersham, Les Ulis、フランス国）を用いた競合実験によって、親和性を決定した。膜を、ラット前頭皮質から調製し、２nMの〔3Ｈ〕−ニソキセチン及び冷リガンドとともに、最終体積を０．５mlとして４℃で４時間、三重にインキュベートした。インキュベーション緩衝液には、５０mMトリスＨＣｌ（pH７．４）、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１０μMデシプラミンを用いて決定した。インキュベーションの終点で、インキュベーション培地を、濾過し、冷却した濾過緩衝液（５０mMトリスＨＣｌ、pH７．４、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌ）５mlで３回洗浄した。フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。結合等温線を非線形回帰によって分析して、ＩＣ50値を決定した。これらの値を、チェン−プルソフ方程式：
【０２４０】
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）
〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−ニソキセチンの濃度であり、Ｋdは、ノルアドレナリン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−ニソキセチンの解離定数（１．２３nM）である〕
を用いて、解離定数（Ｋi）へと変換した。結果をpKi（−logＫi）で表わす。
【０２４１】
本発明の化合物のpKiは、≧６である。
【０２４２】
Ｂ．in vivoでの研究
実施例４３：ラットにおける微量透析実験
ラットをペントバルビタール（６０mg/kg、腹腔内）で麻酔した。Kopfの定位固定装置に定置し、Paxinos及びWatsonのアトラス（1982）に記載された、下記のとおりの座標：ＡＰ＝＋２．２；Ｌ＝±０．６；ＤＶ＝−０．２に従って、帯状束前頭皮質にカニューレガイドを埋め込んだ。ラットは、別々のケージに入れ、５日後までは透析に用いなかった。透析の当日に、探針を徐々に降下させ、定位置に固定した。探針に、リン酸緩衝液（０．１M）でpH７．３に調整した、１４７．２mMＮａＣｌ、４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2の溶液を１μl／分の流速で潅流した。埋没の２時間後、２０分毎に４時間にわたってサンプルを採集した。試験しようとする化合物の投与の前に、３個の基線サンプルを取った。実験の全体にわたり、ラットは、個別のケージに入れておいた。実験を終了したとき、ラットを断頭し、脳を取り出し、イソペンタン中で凍結した。１００μmの厚さの切片を切削し、クレシルバイオレットで染色し、探針の位置の確認を可能にした。
【０２４３】
ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を、下記のとおり実施した：２０μlの透析サンプルを、それぞれ、移動相（ＮａＨ2ＰＯ4：７５mM、ＥＤＴＡ：２０μM、１−デカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、pH：５．７０）２０μlで希釈し、３３μlのサンプルを、サーモスタットで４５℃に維持した、逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって分析し、電量分析の検出器を用いて定量した。検出器の第一電極の電位を−９０mV（還元）に、第二のそれを＋２８０mV（酸化）に設定した。移動層は、ポンプを用いて、２ml／分の流量で注入した。ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンに対する感度限界は、１サンプルあたり０．５５fmolである。本発明の化合物は、すべて、１．０ml/kgの量で皮下に注射した。化合物は、必要ならば乳酸数滴を加えた蒸留水に溶解した。
【０２４４】
結果：
例示し、かつ本発明の化合物の活性を示すために、１０mg/kgの用量で皮下に投与された実施例５の化合物は、セロトニンのレベルを２５０±１５％、ノルアドレナリンのそれを５００±１３％、ドーパミンのそれを４００±５０％（０％として定義された基線レベルに比しての効果の最大％）上昇させた。
【０２４５】
実施例４４：マウスにおけるビー玉埋め試験
この試験は、薬理学的薬剤がマウスの自発的なビー玉埋め行動を阻害する能力の評価を可能とするものであるが、この阻害は、抗抑うつ及び/又は衝動防止作用の存在を示すものである。実験当日の体重が２０〜２５gの、ＮＭＲＩ系の雄マウス（Iffa-Credo, l′Arbresle、フランス国）を、５cmのオガクズを含み、穿孔したプレキシガラス板で蓋をした、Macrolon（登録商標）の箱（３０×１８×１９cm）に、個別に入れた。２４個の「虎目石」模様のガラス製ビー玉を、箱の周辺のオガクズ上に均等に分布させた。３０分間の自由探索の終了時に、動物を箱から取り出し、埋められたビー玉の数を計数した。
【０２４６】
結果：
例示のため、表は、本発明の化合物の、参照抗うつ剤であるフルオキセチンに比しての効果を示す。
【０２４７】
【表１】
0003761796.tif 000050
【０２４８】
実施例４５：医薬組成物：錠剤
５mgの用量を含有する１，０００錠の製造のための配合
実施例５の化合物                          ５g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ５g
コムギ澱粉                              １０g
乳糖                                  １００g
ステアリン酸マグネシウム                  ２g