(57)【要約】一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体化合物またはそれらの塩およびそれらの製造方法。一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体またはそれらの塩は医薬品の重要な合成中間体として有用である。本発明の製造方法によれば、医薬品として有用な式（Ｅ）で示される化合物またはその非毒性塩を従来の方法に比べて効率的に製造することができる。（式中の記号は明細書に記載の通り。）2002051815.tif 000110
2002051815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002051815.tif 000092
（式中、Ｒ１はアミノ基、ベンゾイルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし、
Ｒ２は水素原子、水酸基または塩素原子を表わし、
Ｒ３は
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃｙｃ１、または
（３）Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす
（基中、Ｃｙｃ１はＣ３〜１０の単環または二環式炭素環、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、Ｃｙｃ１は１〜５個のＲ４によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）トリフルオロメチル基、
（５）トリフルオロメトキシ基、
（６）ニトリル基、
（７）フェニル基、または
（８）−ＯＲ５（基中、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わす。）。
ただし、Ｒ１がベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わす場合、Ｒ２は水酸基または塩素原子を表わす。）
で示されるピリミジン誘導体化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ−Ａ）
2002051815.tif 000093
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩である請求の範囲１記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ−Ｂ）
2002051815.tif 000094
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩である請求の範囲１記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ−Ｃ）
2002051815.tif 000095
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩である請求の範囲１記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ−Ｄ）
2002051815.tif 000096
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩である請求の範囲１記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項６】
化合物が
（１）５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（２）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（３）５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（４）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−プロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（５）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（６）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（７）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−メチルフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（８）５−アミノ−６−オキソ−２−（３−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（９）５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１０）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１１）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−クロロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１２）５−アミノ−６−オキソ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１３）５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１４）５−アミノ−６−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１５）５−アミノ−６−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１６）５−アミノ−６−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１７）５−アミノ−６−オキソ−２−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１８）５−アミノ−６−オキソ−２−ベンジル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１９）５−アミノ−６−オキソ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、または
（２０）５−アミノ−６−オキソ−２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
またはそれらの塩である請求の範囲２記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項７】
化合物が
（１）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（２）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（３）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（４）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（５）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（６）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（７）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−メチルフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（８）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（９）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１０）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１１）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−クロロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１２）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１３）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１４）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１５）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１６）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１７）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１８）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−ベンジル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、
（１９）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸、または
（２０）５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
またはそれらの塩である請求の範囲３記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項８】
化合物が
（１）４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
またはそれらの塩である請求の範囲４記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項９】
化合物が
（１）４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
またはそれらの塩である請求の範囲５記載のピリミジン誘導体化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ−１）
2002051815.tif 000097
で示される４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンまたは式（ＩＩ−２）
2002051815.tif 000098
で示される４−メトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンと一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000099
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を反応させることを特徴とする請求の範囲３記載の５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１１】
請求の範囲３記載の５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を脱保護反応に付すことを特徴とする請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１２】
請求の範囲１０記載の式（ＩＩ−１）
2002051815.tif 000100
で示される４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンまたは式（ＩＩ−２）
2002051815.tif 000101
で示される４−メトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンと一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000102
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を反応させ、さらに脱保護反応に付すことを特徴とする請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ−１）
2002051815.tif 000103
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジメチルまたはその塩または式（ＩＶ−２）
2002051815.tif 000104
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルまたはその塩と一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000105
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を反応させることを特徴とする請求の範囲４記載の４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１４】
請求の範囲４記載の４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩をハロゲン化反応に付すことを特徴とする請求の範囲５記載の４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１５】
請求の範囲５記載の４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を水素化分解に付すことを特徴とする請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１６】
一般式（Ｖ）
2002051815.tif 000106
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を脱保護反応に付すことを特徴とする請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１７】
一般式（ＶＩ）
2002051815.tif 000107
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩を還元反応に付すことを特徴とする請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１８】
請求の範囲２記載の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体化合物またはそれらの塩と式（ＶＩＩ）
2002051815.tif 000108
で示される（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾールまたはその塩をアミド化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｅ）
2002051815.tif 000109
（式中、Ｒ３は請求の範囲１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド誘導体化合物またはそれらの非毒性塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品中間体として有用な一般式（Ｉ）で示される新規なピリミジン誘導体および／またはそれらを用いた医薬品の製造方法に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
2002051815.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示されるピリミジン誘導体化合物またはそれらの塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを用いた、一般式（Ｅ）
2002051815.tif 000004
で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド誘導体化合物またはそれらの非毒性塩の製造方法に関する。
背景技術
一般式（Ｅ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、セリンプロテアーゼ（特に、エラスターゼ）阻害剤として有用であることが、ＷＯ９８／２４８０６号に記載されている。
一般式（Ｅ）で示される化合物のうち、Ｒ３がフェニル基を表わす化合物、すなわち、式（Ｅ−１）
2002051815.tif 000005
で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミドまたはその非毒性塩が経口エラスターゼ阻害剤として有用であることが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４３，４９２７−４９２９（２０００）に記載されている。
そこで、式（Ｅ−１）で示される化合物を製造する方法について種々検討が行なわれ、現在まで以下の方法が知られている。
（１）ＷＯ９８／２４８０６号には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３９，９８−１０８（１９９５）記載の方法（反応工程式１に示した方法）によって、式（Ｖ−１）で示される５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸を製造し、これを鍵中間体とし、さらに、反応工程式２に示した方法によって、式（Ｅ−１）で示される化合物が製造されることが記載されている。
2002051815.tif 000006
2002051815.tif 000007
反応工程式１および２中、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを表わし、
ＤＰＰＡは、ジフェニルリン酸アジドを表わし、
ＢｎＯＨは、ベンジルアルコールを表わし、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表わし、
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを表わし、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表わし、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを表わし、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表わす。
反応工程式１で示される方法では、式（Ｘ−４）で示される化合物から式（Ｘ−６）で示される化合物を製造するために、クルチウス転位反応を行なっている。しかし、この転位反応では反応進行時に窒素ガスが大量に生成する。この窒素ガスは実験室レベルでの少量合成においては、問題とならないが、工業的大量合成に際して大きな問題であった。このような点から、クルチウス転位反応を行なわないピリミジン誘導体の製造方法が望まれていた。
また、ＷＯ９８／２４８０６号で示される方法では、式（Ｅ−１）で示されるピリミジン誘導体は、式（Ｘ−１）で示されるアミジン化合物と式（Ｘ−２）で示されるメトキシメチレンマロン酸ジメチルの反応から８段階で製造される。そこで、式（Ｅ−１）で示されるピリミジン誘導体の工業的大量合成を行なうにおいては、もっと効率のよい、短段階で製造できる方法が望まれていた。
（２）ＷＯ００／５５１４０号には、反応工程式１中の式（Ｘ−４）で示される化合物から式（Ｘ−６）で示される化合物の改良製造法が開示されている。すなわち、この方法は、クルチウス転位反応を行なわないピリミジン誘導体の製造方法である（反応工程式３参照）。
2002051815.tif 000008
反応工程式３中、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを表わし、
ＣｌＣＯＯｉＢｕは、クロロ炭酸イソブチルを表わし、
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを表わし、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わし、
ＣｂｚＣｌは、ベンジルオキシカルボニルクロライドを表わす。
反応工程式３で示される方法では、クルチウス転位反応を回避できるが、式（Ｘ−４）で示される化合物から式（Ｘ−６）で示される化合物を製造するために、４段階を要している。従って、工業的大量合成を行なうにおいては、この方法よりもっと効率のよい、短段階で製造できる方法が望まれていた。
（３）ＷＯ００／５５１４５号には、式（Ｅ−１）で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミドまたはその非毒性塩の製造方法が開示されている（反応工程式４参照）。
2002051815.tif 000009
反応工程式４中、
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表わし、
ＴＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを表わし、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、
ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを表わし、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを表わし、
ＣｌＣＯＯＥｔは、クロロ炭酸エチルを表わし、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表わす。
反応工程式４で示される方法では、式（Ｖ−１）で示される化合物またはその塩と式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩をアミド化反応に付した後に、ベンジルオキシカルボニル基の脱保護反応を行なわなければならない。さらに、この脱保護反応は、非常に希薄な溶液中で行なわれなければならないという、工業化するにあたって不利な条件があった。従って、この方法よりもっと効率のよい、短段階で製造できる方法が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、一般式（Ｅ）で示される化合物を工業的生産規模で効率的に製造することを目的として、鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を経由することによって、目的が達成されることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、一般式（Ｉ−Ａ）
2002051815.tif 000010
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩と式（ＶＩＩ）
2002051815.tif 000011
で示される（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾールまたはその塩をアミド化反応に付すことにより、脱保護反応なしに、式（Ｅ）で示される化合物を製造することに成功した。
式（Ｉ−Ａ）で示される５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩は、これまで全く知られていない新規な化合物である。
この方法を用いることによって、医薬品として重要な式（Ｅ−１）で示される化合物も、効率よく製造することにも成功した。
また、本発明者らは、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の新規製造方法も見出した。
すなわち、
（１）式（ＩＩ−１）
2002051815.tif 000012
で示される４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンまたは式（ＩＩ−２）
2002051815.tif 000013
で示される４−メトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンと一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000014
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体またはそれらの塩を反応させ、一般式（Ｉ−Ｂ）
2002051815.tif 000015
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を得、さらに、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはそれらの塩を製造することに成功した。
この一連の反応では、クルチウス転位反応は経由しない。また、一般式（Ｅ）で示される化合物が、式（ＩＩ−１）で示される化合物または式（ＩＩ−２）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から、２〜３段階という短段階で製造されている。従って、この方法は、工業的大量合成を行なう場合に、非常に効率のよい方法である。
さらに、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩は、これまで全く知られていない新規な化合物である。
（２）さらに、式（ＩＶ−１）
2002051815.tif 000016
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジメチルまたはその塩または式（ＩＶ−２）
2002051815.tif 000017
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルまたはその塩と一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000018
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体またはそれらの塩を反応させ、一般式（Ｉ−Ｃ）
2002051815.tif 000019
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を得、続いてハロゲン化反応に付し、一般式（Ｉ−Ｄ）
2002051815.tif 000020
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を得、さらに、水素化分解に付すことにより、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造することにも成功した。
この一連の反応でも、クルチウス転位反応を経由しない。また、式（Ｅ）で示される化合物が、式（ＩＶ−１）で示される化合物または式（ＩＶ−２）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から、４段階という短段階で製造されている。従って、この方法も、工業的大量合成を行なう場合に、非常に効率のよい方法である。
さらに、一般式（Ｉ−Ｃ）で示される４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩、および一般式（Ｉ−Ｄ）で示される４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸またはその塩は、これまで全く知られていない新規な化合物である。
（３）式（Ｖ）
2002051815.tif 000021
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造することにも成功した。
（４）式（ＶＩ）
2002051815.tif 000022
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を還元反応に付すことにより、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造することにも成功した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体またはそれらの塩は、全く新規な化合物であり、かつこれらの化合物は、セリンプロテアーゼ（特に、エラスターゼ）阻害剤として有用であることが知られている一般式（Ｅ）で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド誘導体またはそれらの非毒性塩（ＷＯ９８／２４８０６号）を製造する上での中間体として有用な化合物である。
発明の詳細な説明
本発明は、
１）一般式（Ｉ）
2002051815.tif 000023
（式中、Ｒ１はアミノ基、ベンゾイルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし、
Ｒ２は水素原子、水酸基または塩素原子を表わし、
Ｒ３は
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃｙｃ１、または
（３）Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす
（基中、Ｃｙｃ１はＣ３〜１０の単環または二環式炭素環、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、Ｃｙｃ１は１〜５個のＲ４によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）トリフルオロメチル基、
（５）トリフルオロメトキシ基、
（６）ニトリル基、
（７）フェニル基、または
（８）−ＯＲ５（基中、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わす。）。
ただし、Ｒ１がベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わす場合、Ｒ２は水酸基または塩素原子を表わす。）
で示されるピリミジン誘導体化合物またはそれらの塩、
２）それらの製造方法、および
３）それらを用いた式（Ｅ）
2002051815.tif 000024
（式中、Ｒ３は前記１）と同じ意味を表わす。）
で示される（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド誘導体化合物またはそれらの非毒性塩の製造方法に関する。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体基である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。
本明細書中、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環とは、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールまたはそれらが一部または全部が飽和されたものが含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
本明細書中、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環とは、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環アリールまたはそれらが一部または全部が飽和されたものが含まれる。
１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環アリールとしては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。
１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環アリールが一部または全部飽和された複素環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物およびその非毒性塩は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。
［１］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１基がベンゾイルアミノ基を表わし、かつＲ２基が水素原子を表わす化合物、すなわち式（Ｉ−Ｂ）
2002051815.tif 000025
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される５−（ベンゾイル）アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩は、式（ＩＩ−１）
2002051815.tif 000026
で示される４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンまたは、式（ＩＩ−２）
2002051815.tif 000027
で示される４−メトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンと一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000028
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体またはそれらの塩を反応させることによって製造することができる。
式（ＩＩ−１）で示される化合物または式（ＩＩ−２）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の反応は、例えば有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等）の存在下または非存在下、２０〜１５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
［２］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１基がベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし、Ｒ２基が水酸基を表わす化合物、すなわち式（Ｉ−Ｃ）
2002051815.tif 000029
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩は、式（ＩＶ−１）
2002051815.tif 000030
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジメチルまたはその塩または式（ＩＶ−２）
2002051815.tif 000031
で示されるベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルまたはその塩と一般式（ＩＩＩ）
2002051815.tif 000032
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアミジノ酢酸誘導体またはそれらの塩を反応させることによって製造することができる。
式（ＩＶ−１）で示される化合物またはその塩または式（ＩＶ−２）で示される化合物またはその塩と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の反応は、例えば有機溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、メタノール、エタノール等）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等）を用い、フェノールの共存または非共存下、２０〜１５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
［３］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１基がベンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし、Ｒ２基が塩素原子を表わす化合物、すなわち式（Ｉ−Ｄ）
2002051815.tif 000033
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸またはその塩は、一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物をハロゲン化反応に付すことによって製造することができる。
このハロゲン化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム等）中、ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、塩化チオニル等）の存在下、−２０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
［４］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１基がアミノ基を表わし、Ｒ２基が水素原子を表わす化合物、すなわち式（Ｉ−Ａ）
2002051815.tif 000034
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩は、以下の（ａ）〜（ｄ）の方法によって製造することができる。
（ａ）一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはそれらの塩は、前記した方法によって製造した一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物またはそれらの塩を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等）の存在下、２０〜１５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはそれらの塩は、式（ＩＩ−１）で示される化合物または式（ＩＩ−２）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩を反応に付し、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物またはその塩を得た後、単離することなく脱保護反応に付すこと（すなわち、ワンポット）によって製造することもできる。
（ｂ）一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物またはそれらの塩を水素化分解に付すことによって製造することができる。
この水素化分解は公知であり、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
（ｃ）一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
2002051815.tif 000035
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱保護反応は公知であり、前記した水素化分解と同様の方法によって行なわれる。
（ｄ）一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）
2002051815.tif 000036
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸誘導体またはそれらの塩を還元反応に付すことによって製造することができる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば水素化分解および金属またはその塩を用いた還元反応によって行なわれる。
水素化分解は前記した方法によって行なわれる。
金属またはその塩を用いた還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）中、塩酸の存在下または非存在下、金属またはその塩（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。
［５］一般式（Ｅ）
2002051815.tif 000037
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）
で示される（ＲＳ）−Ｎ−［（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド誘導体またはそれらの非毒性塩は、前記した方法によって製造した式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはその塩と式（ＶＩＩ）
2002051815.tif 000038
で示される（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾールまたはその塩をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば
１）酸ハライドを用いる方法、
２）混合酸無水物を用いる方法、
３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
１）酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロライド、塩化チオニル等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式（ＶＩＩ）で示される化合物と不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、−２０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル（クロロ炭酸エチル）、クロロギ酸イソブチル（クロロ炭酸イソブチル）等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、式（ＶＩＩ）で示される化合物と−２０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
３）縮合剤を用いる方法は、例えば一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物を、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、メシル酸１−ベンゾトリアゾリル、トシル酸１−ベンゾトリアゾリル、ベンゼンスルホン酸１−ベンゾトリアゾリル等）を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いてまたは用いないで、−３０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら１）および２）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件下で行なうことが好ましい。３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件下でも、水存在下でも行なうことができる。
一般式（Ｉ−Ａ）と式（ＶＩＩ）のアミド化反応は、３）の縮合剤を用いる反応が最も好ましい。
式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）、一般式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ−１）、式（ＩＶ−２）、一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）で示される化合物は、公知である。例えば、式（ＩＩ−１）で示される化合物は、ＣＡＳ登録番号１５６４６−４６−５、ＣＡＳ登録番号６０７７７−９６−０、式（ＩＩ−２）で示される化合物は、ＣＡＳ登録番号１７１６１６−９０−３、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ３がフェニル基である化合物は、ＣＡＳ登録番号３２６８３−０７−１、式（ＩＶ−１）で示される化合物は、ＣＡＳ登録番号３７４４７−３５−１、式（ＩＶ−２）で示される化合物は、ＣＡＳ登録番号３００５−６６−１、一般式（Ｖ）で示される化合物のうち、Ｒ３がフェニル基である化合物は、ＣＡＳ登録番号１４８７４７−５９−５であり、一般式（ＶＩ）で示される化合物のうち、Ｒ３がフェニル基である化合物は、ＷＯ０１／２３３６１号に、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ００／５５１４５号に具体的に記載されている。
各反応の生成物は、工程ごとに単離、洗浄、乾燥、精製を行ない次の反応に供してもよいし、またそれらの操作をまったく行なわないか、あるいは適当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応における反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
本発明化合物の塩には、アルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩等が含まれる。
また、本発明化合物は、公知の方法で塩に変換される。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）が挙げられる。
本発明の一般式（Ｅ）で示される化合物の非毒性塩とは、上記したアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩、溶媒和塩のうち非毒性なものである。
また、本発明化合物およびその塩は、公知の方法により溶媒和物（水、メタノール等）に変換することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の方法は、一般式（Ｅ）で示される化合物、特に、式（Ｅ−１）で示される（ＲＳ）−Ｎ−［（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミドまたはその非毒性塩を製造する上において、従来の方法に比べて優れた方法である。
すなわち、従来知られている方法では、５位のアミノ基が保護されたピリミジン化合物を反応に用いていたために、アミド化した後に、アミノ基の脱保護反応が必須であった。しかしながら、本発明の方法によれば５位のアミノ基が保護されていないピリミジン化合物を反応に用いて（アミノ基の脱保護することなしに）、一般式（Ｅ）で示される化合物、特に、式（Ｅ−１）で示される化合物の製造が可能となった。しかも、従来法では最終反応工程が０．２ｍｏｌ／Ｌという低濃度でのみ可能であったが、本発明方法では１．０ｍｏｌ／Ｌという高濃度でも可能であり、工業化において大量合成が容易となった。
また、一般式（Ｅ）で示される化合物、特に、式（Ｅ−１）で示される化合物の製造反応の工程数においても従来の方法に比べ非常に優れた方法である。
すなわち、従来の方法では、式（Ｘ−１）で示されるＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミジンから８段階で、（ＷＯ９８／２４８０６号の方法）またはＮ−（２，２−ジメトキシエチル）フェニルアミジンから７〜１０段階で、（ＷＯ００／５５１４５号の方法）でしか得られていないが、本発明方法では、一般式式（ＩＩＩ）で示されるベンズアミジノ酢酸から２〜４段階で、式（Ｅ−１）で示される化合物を得ることができる。
以上のことから本発明方法は、従来の方法に比べて工業的な大量合成に適した方法であると言える。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
実施例１
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000039
２０．９％ナトリウムエチラートのエタノール溶液（１．７８ｇ）を無水エタノール（８ｍｌ）で希釈し、アルゴン雰囲気下、ベンズアミジノ酢酸（９２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン（１．１３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、さらに２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。混合物に氷冷下、濃塩酸をｐＨ２になるまで加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５５℃で乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（１．５８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：１：０．８）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）、
ｍ．ｐ．：２４４．０−２４５．３℃。
実施例２
４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000040
フェノール（２１．２ｇ）と炭酸ジメチル（２３ｍｌ）と６０％水素化ナトリウム（４．５ｇ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にベンズアミジノ酢酸（９．６２ｇ）とベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジメチル（１２．７ｇ）を８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を２Ｎ塩酸（７０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて、撹拌し、結晶化した。析出した結晶をろ過し、乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（９．３１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，５Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）。
実施例３
４−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000041
実施例２で製造した化合物（３９５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３２８ｍｇ）とジクロロメタン（１ｍｌ）混合物に、４５℃でオキシ塩化リン（０．４９５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した（１５ｍｌ×２）。抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍｌ×２）。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝３０：１：１）によって精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（３５８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝２０：１：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，５Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例４（１）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸・ナトリウム塩・２／３メタノール付加物
2002051815.tif 000042
２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（１１ｇ）をメタノール（５７ｍｌ）で希釈し、アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（１０ｇ）を加えた。反応混合物を２０時間還流した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下室温で乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（７．３３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，１Ｘ２／３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｘ２／３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、
融点：２９８−２９９℃。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＮａＯ３・２／３ＣＨ４Ｏ
計算値　Ｃ：５２．７２％、Ｈ：４．４２％、Ｎ：１４．５６％；
実測値　Ｃ：５１．５３％、Ｈ：４．３１％、Ｎ：１４．１１％。
実施例４（２）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸・ナトリウム塩・２／３メタノール付加物
2002051815.tif 000043
２０．９％ナトリウムエチラートのエタノール溶液（４．６６ｇ）を無水エタノール（２４ｍｌ）で希釈し、アルゴン雰囲気下、ベンズアミジノ酢酸（２．４２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン（２．９５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、さらに１．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた反応溶液に、２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（２．８ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下、室温で乾燥し、実施例４（１）と同様の物性値を有する本発明化合物（３．０８ｇ）を得た。
実施例４（３）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸・ナトリウム塩
2002051815.tif 000044
実施例４（１）または４（２）で製造された化合物を減圧下、８０℃で一晩乾燥することによって、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、
融点：２９５−２９６℃。
実施例４（４）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸・ナトリウム塩・メタノール付加物
2002051815.tif 000045
実施例４（１）または４（２）で製造された化合物をメタノールで再結晶することによって、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
単結晶Ｘ線回折スペクトル構造解析データ
［測定条件］
装置：（株）リガク製　単結晶Ｘ線回折装置ＡＦＣ−５Ｒ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：Ｎｉフィルター、
電圧：５０ｋＶ、
電流：２００ｍＡ、
スキャンスピード：８．０°／ｍｉｎ。
［結果］
結晶学的データは以下のものであった。
格子定数：ａ＝１４．０５Å、ｂ＝６．６０Å、ｃ＝２７．５１Å、β＝８９．９９°、
空間群：Ｐ２１／ｃ、（Ｚ＝８）
Ｒ因子：Ｒ＝０．１２５。
実施例４（４）で製造された化合物の単結晶構造データを図１に、単結晶構造パッキングデータを図２に示した。
実施例４（５）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000046
実施例４（１）または４（２）で製造された化合物（９７０ｍｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（７８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）、
元素分析：Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３
計算値　Ｃ：５８．７７％、Ｈ：４．５２％、Ｎ：１７．１３％、；
実測値　Ｃ：５８．６０％、Ｈ：４．３９％、Ｎ：１６．９８％、。
実施例５
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸・塩酸塩
2002051815.tif 000047
実施例３で製造した化合物（３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残渣のメタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）、
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０−７．６０（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６（１）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000048
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸（１．７７ｋｇ）のメタノール（２６Ｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、７０．８ｇ）を加えた。反応混合物を０．２ＭＰａ圧力の水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、実施例４（５）と同様の物性値を有する本発明化合物（８６４ｇ）を得た。
実施例６（２）
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000049
５−ニトロ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸（２７５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をメタノール：トルエン＝１：５で再結晶し、実施例４（５）と同様の物性値を有する本発明化合物（１３９ｍｇ）を得た。
実施例７（１）
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（６−オキソ−２−フェニル−５−アミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド
2002051815.tif 000050
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１．６８ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に、−７．５℃以下で（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール・塩酸塩（２．８８ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．１１ｇ）、実施例４（１）または実施例４（２）で製造した化合物（２．８７ｇ）を順次加えた。反応混合物を同温度で３．５時間撹拌した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出した固体をろ過し、水（×２）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥し、粗生成物（２．８２ｇ）を得た。この粗生成物をメタノール（７９ｍｌ）に、３０℃で溶解させた。この溶液をろ過し、ろ液に水（８４ｍｌ）加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、氷冷下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥し、下記の物性値を有する表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０（ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール＝１０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７（２）
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（６−オキソ−２−フェニル−５−アミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド
2002051815.tif 000051
実施例４（１）または実施例４（２）で製造した化合物（１．４４ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（９１９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液に、−１０℃でメシルクロライド（０．４２５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール・塩酸塩（１．４４ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物に、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）を−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０〜−５℃で２時間、−５〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル：トルエン＝１：１で抽出した（×２）。抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝３：１）によって精製し、実施例７（１）と同様の物性値を有する表題化合物（１．６７ｇ）を得た。
実施例７（３）
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（６−オキソ−２−フェニル−５−アミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド
2002051815.tif 000052
実施例４（５）、実施例６（１）または６（２）で製造した化合物（１．２３ｇ）とメシル酸１−ベンゾトリアゾリル（１．２８ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、−５℃で（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール・塩酸塩（１．４４ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物に、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）を−５℃で滴下した。反応混合物を−５〜０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチル：トルエン＝１：１で抽出した。抽出物を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝３：１）によって精製し、実施例７（１）と同様の物性値を有する表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
実施例７（４）
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−（６−オキソ−２−フェニル−５−アミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアミド
2002051815.tif 000053
実施例４（５）、実施例６（１）または６（２）で製造した化合物（４９０ｍｇ）とメシル酸１−ベンゾトリアゾリル（４２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に（ＲＳ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール・塩酸塩（６２８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物に、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチル：トルエン＝１：１で抽出した。抽出物を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝３：１）によって精製し、実施例７（１）と同様の物性値を有する表題化合物（７５６ｍｇ）を得た。
実施例８
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000054
２０．９％ナトリウムエチラートのエタノール溶液（９ｇ）を無水エタノール（４０ｍｌ）で希釈し、アルゴン雰囲気下、４−フルオロベンズアミジノ酢酸（４．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン（５．７９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、さらに４時間還流した。反応混合物を氷冷し、１Ｎ塩酸（２７．５ｍｌ）を加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５５℃で乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（８．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，），７．６５−７．５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（１）〜８（１８）
４−フルオロベンズアミジノ酢酸の代わりに、相当するアミジノ酢酸誘導体を用いて、実施例８と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例８（１）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000055
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（２）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000056
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（３）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000057
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（４）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000058
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（５）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−メチルフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000059
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（６）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000060
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．７５ａｎｄ７．６６−７．５１（ｍ，９Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（７）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000061
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（８）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000062
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ　７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（９）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−クロロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000063
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：２：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５−１３．２５（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４５（ｍ，７Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（１０）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000064
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：２：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０−１３．２０（ｍ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２ａｎｄ７．７７（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｅａｃｈ　２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（１１）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000065
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：２：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５−１３．２５（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．０５（ｍ，１４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（１２）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000066
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（１３）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000067
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），．７９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（１４）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000068
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（１５）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000069
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１５（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（１６）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−ベンジル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000070
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例８（１７）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000071
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８（１８）
５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000072
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８ａｎｄ７．０６−７．０２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000073
２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（３．８６ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、実施例８で製造した化合物（３．６７ｇ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥し、本発明化合物のナトリウム塩（１．２６ｇ）を得た。このナトリウム塩（１．１９ｇ）を水（４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（３．８ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（６４７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０８（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ，２Ｈ）。
実施例９（１）〜９（１８）
実施例８で製造した化合物の代わりに、実施例８（１）〜８（１８）で製造した化合物を用いて、実施例９と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例９（１）
５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000074
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（２）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000075
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（３）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000076
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（４）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000077
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（５）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−メチルフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000078
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１４（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（６）
５−アミノ−６−オキソ−２−（３−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000079
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１８：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（７）
５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000080
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１８：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（８）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000081
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（９）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−クロロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000082
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝６：３：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０−１２．８０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（１０）
５−アミノ−６−オキソ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000083
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝８：２：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０−１２．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４ａｎｄ７．６５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｅａｃｈ　２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（１１）
５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000084
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝６：３：１）、
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ，ｐｏｓ．）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９（１２）
５−アミノ−６−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000085
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝７：１）：δ７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（１３）
５−アミノ−６−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000086
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝７：１）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（１４）
５−アミノ−６−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000087
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝７：１）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（１５）
５−アミノ−６−オキソ−２−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000088
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０２（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（１６）
５−アミノ−６−オキソ−２−ベンジル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000089
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１６（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）。
実施例９（１７）
５−アミノ−６−オキソ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000090
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９（１８）
５−アミノ−６−オキソ−２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル酢酸
2002051815.tif 000091
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例４（４）で製造された化合物の単結晶構造データを示す。
図２は、実施例４（４）で製造された化合物の単結晶構造パッキングデータを示す。
【図１】
2002051815.tif 000111
【図２】
2002051815.tif 000112
【国際調査報告】
2002051815.tif 000113
2002051815.tif 000114
2002051815.tif 000115
2002051815.tif 000116