(57)【要約】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、強力な中性脂質低下作用、コレステロール低下作用、血糖低下作用を示す新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。一般式（１）2002046161.tif 000065で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物およびそれらの製造法に関する。
2002046161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002046161.tif 000054
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａ部分は−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−または−ＣＯＮＨＣＨ２−の連結様式を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＡ置換基あるいはＲ２置換基のパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項２】
Ｒ１がエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項４】
Ｒ２がメトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項５】
Ｒ２がエトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項６】
Ａ部分の結合様式が−ＣＨ２ＮＨＣＯ−である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項７】
Ａ部分の結合様式が−ＣＯＮＨＣＨ２−である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項８】
Ｘが無置換または置換基を有していても良いピリジル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項９】
ＸがＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換または置換基を有していても良いピリジル基、無置換または置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１０】
２−［［３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１１】
２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１２】
２−［［３−［［［４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１３】
（＋）−２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１４】
（−）−２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１５】
一般式（１）
2002046161.tif 000055
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａ部分は−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−または−ＣＯＮＨＣＨ２−の連結様式を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＡ置換基あるいはＲ２置換基のパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト。
【請求項１６】
一般式（１）
2002046161.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのデュアルアゴニスト。
【請求項１７】
一般式（１）
2002046161.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδのデュアルアゴニスト。
【請求項１８】
一般式（１）
2002046161.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδのトリプルアゴニスト。
【請求項１９】
一般式（１）
2002046161.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする医薬。
【請求項２０】
一般式（１）
2002046161.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項２１】
一般式（１）
2002046161.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化症の予防及び治療薬。
【請求項２２】
一般式（１）
2002046161.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防及び治療薬。
【請求項２３】
一般式（１）
2002046161.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする肥満症の予防及び治療薬。
【請求項２４】
一般式（１）
2002046161.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘは上記に同じ］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするシンドロームＸ症候群の予防及び治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＨＩ等）遺伝子の発現を制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。ＰＰＡＲδの活性化により脂肪細胞が分化誘導される事が報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４，２１９２０）。またＰＰＡＲδの活性化によりコレステロールの逆転送系が活性化されその結果善玉コレステロールとも呼ばれる高比重リポたんぱく質が増加し、一方動脈硬化症の主因である酸化低比重リポたんぱく質の基質である小型低比重リポたんぱく質が減少する事も報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９８，５３０６）。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
ＰＰＡＲγ活性化薬に関してはピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体が上市されているが、これらの薬物では肝障害や心障害が報告されており、使用にあたり十分な注意及び厳密な管理が必要とされている。従ってその治療効果及び毒性等の副作用の両面で未だ十分に臨床上満足のできる薬物は得られていないのが現状である。
ＰＰＡＲδ活性化薬に関してはＬ−１６５０４１やＧＷ５０１５１６なる化合物が知られているが文献的紹介に留まっており、上市されるには至っていない。
2002046161.tif 000003
ＰＰＡＲという核内転写因子の糖代謝、脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲ特にヒト型ＰＰＡＲリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報特開平１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
2002046161.tif 000004
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基またはアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１は水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基またはフェニル基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡにカルボニル基やアミド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
2002046161.tif 000005
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子または硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にカルボニル基やアミド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
2002046161.tif 000006
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物のＲを含む側鎖部分のベンゼン環との連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
2002046161.tif 000007
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＲ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
2002046161.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換または置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基または（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換またはＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）または置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
2002046161.tif 000009
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基または２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基またはトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式がメチレン基に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
2002046161.tif 000010
（式中、Ｘは水素原子またはフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲ結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
2002046161.tif 000011
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａ部分は−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−または−ＣＯＮＨＣＨ２−の連結様式を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＡ置換基あるいはＲ２置換基のパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。また本発明における一般式（１）で表される化合物及びその合成過程において得られる化合物の中には酸付加塩とする事ができる化合物が存在するが、その場合の酸としては薬理学的に許容し得る無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、あるいは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、プロピオン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から３の低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から３のものが挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いピリジル基」で許容される置換基は炭素数１から４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いピリダジニル基」で許容される置換基はハロゲン原子等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＮＨＣＯ−であり、Ｒ３が水素原子であり、カルボン酸残基部分の置換位置がＲ２のパラ位である一般式（１ａ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　１）。
2002046161.tif 000012
すなわち、一般式（１ａ）
2002046161.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表し、ｍは０または１を表す］で示される化合物は一般式（２）
2002046161.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５７６００）と一般式（３）
2002046161.tif 000015
［式中、Ｘ及びｍは前述の通り］で表される化合物を反応させる（第一工程）事により合成することができる一般式（１ａ’）
2002046161.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り］で表される化合物のＣＯ０Ｒ４部位を加水分解する（第二工程）事により製造する事ができる。
第一工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下または非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第二工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＯＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であり、Ｒ３が水素原子である一般式（１ｂ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　２）。
2002046161.tif 000017
すなわち一般式（１ｂ）
2002046161.tif 000018
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表し、ｍは０または１を表す］で示される化合物は一般式（４）
2002046161.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通りであり、Ｒ４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（５）
2002046161.tif 000020
［式中、Ｘ及びｍは前述の通り］で表される化合物を反応させる（第三工程）事により合成する事ができる一般式（１ｂ’）
2002046161.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ４部位を加水分解する（第四工程）事により製造する事ができる。
第三工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下または非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第四工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
次に本発明の上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＮＨＣＯＣＨ２−であり、Ｒ３が水素原子である一般式（１ｃ）の化合物は以下の方法により合成する事ができる（スキーム　３）。
2002046161.tif 000022
すなわち、一般式（１ｃ）
2002046161.tif 000023
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないしは置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表す］で示される化合物は一般式（６）
2002046161.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通りであり、Ｒ４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（７）
2002046161.tif 000025
［式中、Ｘは前述の通り］で表される化合物を反応させる（第五工程）事により合成する事ができる一般式（１ｃ’）
2002046161.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ４部位を加水分解する（第六工程）事により製造する事ができる。
第五工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下または非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第六工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また、上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｒ３が水素原子である一般式（１ｄ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　４）。
2002046161.tif 000027
すなわち、一般式（１ｄ）
2002046161.tif 000028
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｘは無置換ないし置換基を有していても良いピリジル基またはＹ−Ｏ−Ｐｈ基（但しＹは無置換ないしは置換基を有していても良いピリジル基または無置換ないし置換基を有していても良いピリダジニル基を表し、Ｐｈはフェニレン基を表す）を表す］で示される化合物は一般式（８）
2002046161.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通りであり、Ｒ４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特許出願２０００−１５８４２４）と一般式（９）
2002046161.tif 000030
［式中、Ｘは前述の通り］で表される化合物を反応させる（第七工程）事により合成する事ができる一般式（１ｄ’）
2002046161.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ４部位を加水分解する（第八工程）事により製造する事ができる。
第七工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下または非存在下で更には添加剤の存在下または非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、またはピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第八工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
３−［３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル
2002046161.tif 000032
２−メトキシ−５−［（２−メトキシカルボニル）エチル］安息香酸（６６６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）［特願２０００−１５７６００］、３−（アミノメチル）ピリジン（４２２ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）及び脱水塩化メチレン３０ｍＬを混合し、氷冷撹拌下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（７１１ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン２０ｍＬに溶かし滴下した。次に０℃にて３０分、室温にて６時間撹拌後反応液を水及び０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）にて精製し、４５０ｍｇ（４６％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３２８（Ｍ＋）
（実施例２−１４）
実施例１と同様に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライドを用いた縮合反応により、表２に示す化合物を得た。
2002046161.tif 000033
2002046161.tif 000034
（実施例１５）
２−［［３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
2002046161.tif 000035
２−［（３−アミノメチル−４−メトキシフェニル）メチル］酪酸エチル　塩酸塩（３０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）［特願２０００−１５８４２４］とトリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン１０ｍＬ溶液に氷冷攪拌下クロロ炭酸エチル（１０５μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２０分撹拌した。次に４−（２−ピリジルオキシ）安息香酸（２３７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下１時間、室温にて５時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２ｖ／ｖ）にて精製し、３１７ｍｇ（６８％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４６２（Ｍ＋）．
（実施例１６）
３−［３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸
2002046161.tif 000036
３−［３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）とメタノール１０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを混合し、６０℃で４時間撹拌後反応液を減圧下濃縮した。残留物を氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し生じた沈殿を濾過、乾燥して無色粉末の表題化合物を９０．０ｍｇ（４７％）得た。融点１７５−１７６℃；質量分析値　ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ４・１／５Ｈ２Ｏ（３１７．９４）：
計算値　Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．８３；Ｎ，８．８１．
実測値　Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．７７；Ｎ，８．６８．
（実施例１７−２５）
実施例１６と同様の手法により表３に示す化合物を得た。
2002046161.tif 000037
2002046161.tif 000038
（参考例１）
２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ピリジン
2002046161.tif 000039
２−ブロモピリジン（１．９８ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（６．７１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃から１６０℃で６時間撹拌した。放冷後８％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えジエチルエーテル抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１ｖ／ｖ）にて精製し、１．２６ｇ（２６％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２４３（Ｍ＋）．
（参考例２）
４−（２−ピリジルオキシ）安息香酸
2002046161.tif 000040
２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ピリジン（２．４３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、エタノール９０ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを混合し室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し残留物を希塩酸でｐＨ３から４とし、生じた沈殿物を濾過、水洗後乾燥する事により２．０７ｇ（９６％）の表題化合物を無色粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１５（Ｍ＋）．
（参考例３）
２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）ピリジン
2002046161.tif 000041
アルゴンガス雰囲気下、４−（２−ピリジルオキシ）安息香酸（１．０８ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かした。氷冷攪拌下１ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体（１５．１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を５分で滴下し一晩室温放置した。氷冷下６ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを滴下し３０分攪拌後反応液を減圧濃縮した。残留物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ食塩を飽和させ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する事により１．０１ｇ（１００％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
（参考例４）
２−［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，３−ジオン
2002046161.tif 000042
２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）ピリジン（１．１３ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．９２８ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）及び脱水テトラヒドロフラン４０ｍＬを混合し、アルゴンガス雰囲気、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液；２．５５ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて３日間放置した。反応液を濃縮し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、１．４４ｇ（７８％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３３０（Ｍ＋）．
（参考例５）
２−（４−アミノメチルフェノキシ）ピリジン
2002046161.tif 000043
２−［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，３−ジオン（１．４４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン−水和物（０．４３２ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）、エタノール４５ｍＬを混合し４．５時間加熱還流した。沈殿物を濾過し濾液を濃縮後脱水テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え２時間加熱還流した後−２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し濾液を濃縮して得られた残留物に水を加え５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後食塩を飽和させた。次にジエチルエーテル抽出を行い抽出液は１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する事により、７８５ｍｇ（９０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２００（Ｍ＋）．
（参考例６）
３−クロロ−６−（４−ホルミルフェノキシ）ピリダジン
2002046161.tif 000044
３，６−ジクロロピリダジン（３．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４６ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬを混合し１時間加熱還流した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、４．０６ｇ（８６％）の表題化合物を無色結晶状粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７）
３−クロロ−６−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）ピリダジン
2002046161.tif 000045
３−クロロ−６−（４−ホルミルフェノキシ）ピリダジン（４．０６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）及びメタノール２００ｍＬを混合し、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（６５４ｍｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え１５分攪拌した。反応液に水を加えメタノールを留去した。残留物を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２ｖ／ｖ）にて精製し、３．１０ｇ（７６％）の表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７１（２Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
（参考例８）
２−［［４−［３−（６−クロロピリダジニルオキシ）フェニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，３−ジオン
2002046161.tif 000046
実施例４と同様の操作により表題化合物を無色結晶状粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３６５（Ｍ＋）．
（参考例９）
３−（４−アミノメチルフェノキシ）−６−クロロピリダジン
2002046161.tif 000047
参考例５と同様の操作により表題化合物を茶褐色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２３４（Ｍ−Ｈ）＋．
（参考例１０）
３−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン
2002046161.tif 000048
参考例６と同様の操作により、３−ヒドロキシピリジンと４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料に用いて表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　１９９（Ｍ＋）．
（参考例１１）
４−（３−ピリジルオキシ）安息香酸
2002046161.tif 000049
３−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン（２．４０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びアセトン５０ｍＬを混合し、氷冷攪拌下２．６７ｍｏｌ／Ｌジョーンズ試薬（４．００ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分氷冷下攪拌後さらに２．６７ｍｏｌ／Ｌジョーンズ試薬（３．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え２時間氷冷攪拌した。反応液に水を加え２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルム１００ｍＬを加えセライトを通して濾過した。不溶物は熱クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を分別後水層はクロロホルム抽出した。各クロロホルムを合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する事により１．４０ｇ（５４％）の表題化合物を乳白色粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１５（Ｍ＋）．
（参考例１２）
３−ニトロ−６−フェノキシピリジン
2002046161.tif 000050
フェノール（４．１０ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを混合し５０分攪拌した。次に２−クロロ−６−ニトロピリジン（６．９０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド（１．２０ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）及びベンゼン６０ｍＬを加え室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する事により８．７７ｇ（９３％）の表題化合物を茶褐色粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１６（Ｍ＋）．
（参考例１３）
３−アミノ−６−フェノキシピリジン
2002046161.tif 000051
３−ニトロ−６−フェノキシピリジン（８．７７ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭（１．２０ｇ）、酢酸エチルとエタノールの１：１混合溶媒（２５０ｍＬ）を混合し、室温で初気圧１９６ｋＰａで水素添加した。触媒を濾取、エタノール洗浄後濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、６．５０ｇ（８６％）の表題化合物を微黄色針状晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　１８６（Ｍ＋）
（実施例２６）
２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸
2002046161.tif 000052
実施例１６と同様の手法により表題化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ）．
高分解能質量分析値　Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５　計算値　４４８．１９９８　実測値　４４８．１９９６
（実施例２７、２８）
ラセミ混合物である実施例２６の化合物を光学分割用カラムによるＨＰＬＣシステム［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　１．０φ×２５ｃｍ（ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ，ＬＴＤ）、溶離液：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：酢酸＝９０：１０：０．１、流速：３．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：ＵＶ　２６８ｎｍ］を用いて光学分取し、実施例２７、２８に示す光学活性化合物を得た。
（実施例２７）
（＋）−２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸
ＨＰＬＣ保持時間：６５．１ｍｉｎ
白色アモルファス
旋光性：右旋性
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．７Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），ａ　ＣＨ２　ｐｅａｋ　ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ　ｉｎｔｏ　Ｈ２Ｏ．
高分解能質量分析値　Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５　計算値　４４８．１９９８　実測値　４４８．１９９６．
（実施例２８）
（−）−２−［［４−エトキシ−３−［［［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］カルボニルアミノ］メチル］フェニル］メチル］酪酸
ＨＰＬＣ保持時間：７１．９ｍｉｎ
白色アモルファス
旋光性：左旋性
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．７Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），ａ　ＣＨ２　ｐｅａｋ　ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ　ｉｎｔｏ　Ｈ２Ｏ．
高分解能質量分析値　Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５　計算値　４４８．１９９８　実測値　４４８．１９９６．
産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（１）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。
本発明化合物のヒトＰＰＡＲに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
＜ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）に対する転写活性化試験＞
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲの各リガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
結果を表１に示す。これらの結果より、本発明化合物はＰＰＡＲに対して強力な転写活性化作用を有することが示された。
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【国際調査報告】
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