(57)【要約】特定のイソクマリン−ケテン誘導体を光学活性アルコールとの付加反応に付し、次いで得られたエステルを加水分解反応に付すことによる式（Ｉ）2002062781.tif 000049で表される光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の製造方法、ならびにそこで用いられる合成中間体。特定のイソクマリン誘導体を遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素および酸素との付加反応に付すことによる式（ＩＩＩ）2002062781.tif 000050で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の製造方法、ならびにそこで用いられる合成中間体。
2002062781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2002062781.tif 000029
（上式中、Ｒ１は未置換もしくは置換低級アルキル基を示し、Ｒ３は未置換もしくは置換低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2002062781.tif 000030
（上式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）について定義したのと同義であり、Ｒ２は水酸基の保護基を示す）で表されるイソクマリン−ケテン誘導体を不活性溶媒中での光学活性アルコールとの付加反応に付し、次いで得られたエステルを加水分解反応に付することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
2002062781.tif 000031
（上式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）について定義したのと同義であり、Ｒ２は水酸基の保護基を示す）で表されるイソクマリン−ケテン誘導体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
2002062781.tif 000032
（上式中、Ｒａは水素原子、未置換もしくは置換低級アルキル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低級アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護された水酸基を示し、Ｒｂは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒｃは未置換もしくは置換低級アルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）、
2002062781.tif 000033
（上式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義である）で表されるイソクマリン誘導体を適当な溶媒中で遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素および酸素との付加反応に付し、次いで必要により、保護基の脱離反応または、カルボキシル基の造塩反応に付すことを特徴とする製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）で表されるイソクマリン誘導体が、式（Ｖ）
2002062781.tif 000034
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体を、式（ＶＩ）
2002062781.tif 000035
（上式中、Ｒａは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｅは低級アルキル基を示す）で表される有機スズ化合物を用いる環化反応に付して製造されたものである請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｖ）で表される安息香酸エステル誘導体が式（ＸＩ）
2002062781.tif 000036
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義である）で表される安息香酸エステル誘導体を、適当な溶媒中、四ハロゲン化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応に付して製造されたものである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＸＩ）で表される安息香酸エステル誘導体が、
（ｉ）式（ＸＩＩ）
2002062781.tif 000037
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義である）で表される安息香酸エステル誘導体を、適当な溶媒中、ラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化剤と反応させて、
式（ＸＩＩＩ）
2002062781.tif 000038
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体を取得し、次いで
（ｉｉ）こうして取得した式（ＸＩＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体を、酸、アルカリまたは塩を用いる加水分解反応に付して製造されたものである請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）
2002062781.tif 000039
（上式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義である）で表されるイソクマリン誘導体の製造方法であって、
式（Ｖ）
2002062781.tif 000040
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体を、式（ＶＩ）
2002062781.tif 000041
（上式中、Ｒａは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｅは低級アルキル基を示す）で表される有機スズ化合物を用いる環化反応に付することを特徴とする製造方法。
【請求項８】
式（Ｖ）
2002062781.tif 000042
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体の製造方法であって、
式（ＸＩ）
2002062781.tif 000043
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義である）で表される安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒中、四ハロゲン化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応に付することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
式（ＸＩ）
2002062781.tif 000044
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義である）で表される安息香酸エステル誘導体の製造方法であって、
（ｉ）式（ＸＩＩ）
2002062781.tif 000045
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義である）で表される安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒中、ラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化剤と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
2002062781.tif 000046
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｄは式（Ｖ）について定義したのと同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体を取得し、次いで
（ｉｉ）こうして取得した式（ＸＩＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体を酸、アルカリまたは塩を用いる加水分解反応に付することを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）
2002062781.tif 000047
（上式中、Ｒａは水素原子、未置換もしくは置換低級アルキル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低級アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護された水酸基を示し、を示し、Ｒｂは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒｃは未置換もしくは置換低級アルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、またはその塩。
【請求項１１】
式（Ｖ）
2002062781.tif 000048
（上式中、Ｒｂは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒｃは未置換もしくは置換低級アルキル基を示し、Ｒｄは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の製造方法及びその製造方法に用いる合成中間体に関する。
背景技術
イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、例えば、式
2002062781.tif 000003
で表される化合物は、優れた免疫調節作用および血管新生阻害作用を示し、しかも、毒性が少ないという特長を有するので免疫調節作用の異常に随伴する疾患または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に適用されることが期待されている（ＷＯ９７／４８６９３号公報参照）。これらのイソクマリン誘導体はその構造中に１個の不斉炭素を有しそれぞれ２種の光学活性体をもつ。上記公報にて開示されている各種の作用はラセミ体によるものである。一般に化合物の各種生理活性は、光学活性体相互あるいはラセミ体とでは異なる場合があり、より詳しい生理活性に関する知見を得るために光学活性体を得る必要がある。また、上記公報によれば、８−ヒドロキシ−３−メチル−６−メトキシ−イソクマリンから数段階を経て製造されている。この製造方法における各段階は、いずれも良好な収率で進行する点ですぐれた方法であるが、必ずしも、多様な置換基を有するイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よく提供できるとは限らない。
従って、本発明の第一の目的は、上記式（Ａ）で示される化合物を含むイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の光学活性体を効率よく製造する方法およびそのための製造中間体を提供することにある。
本発明の第二の目的は、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よく製造でき、しかも、特に、生理活性に大きな影響を及ぼしうる酢酸鎖の２位置換基に多様性をもたしうる該誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明者は、上記第一の課題を解決するため、鋭意研究を進めていたところ、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体のラセミ体を一旦ケテン誘導体に導いた後、光学活性アルコールを付加させ、次いで得られたエステルを加水分解することにより、光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体が効率よく製造できることを見出した。本発明の第一の態様は、このような知見に基づくものである。
本発明者は、上記第二の課題を解決するため、鋭意研究を進めていたところ、従来の技術文献に未載の、特定の安息香酸エステル誘導体をある種の有機スズ化合物との環化反応に付し、次いで得られたイソクマリン誘導体を遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素および酸素との付加反応に付すことにより、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体が効率よく製造できることを見出した。本発明の第二の態様は、このような知見に基づくものである。
発明の開示
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）
2002062781.tif 000004
（上式中、Ｒ１は未置換もしくは置換低級アルキル基を示し、Ｒ３は未置換もしくは置換低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）
2002062781.tif 000005
（上式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）について定義したのと同義であり、Ｒ２は水酸基の保護基を示す）で表されるイソクマリン−ケテン誘導体を不活性溶媒中での光学活性アルコールとの付加反応に付し、次いで得られたエステルを加水分解反応に付することを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明の第一の態様は、上記製造方法における製造中間体として有用な前記式（ＩＩ）で表される化合物にも関する。
本発明の第二の態様は、式（ＩＩＩ）
2002062781.tif 000006
（上式中、Ｒａは水素原子、未置換もしくは置換低級アルキル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低級アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護された水酸基を示し、Ｒｂは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒｃは未置換もしくは置換低級アルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）、
2002062781.tif 000007
（上式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義である）で表されるイソクマリン誘導体を適当な溶媒中で遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素および酸素との付加反応に付し、次いで必要により、保護基の脱離反応または、カルボキシル基の造塩反応に付すことを特徴とする製造方法に関する。
また、式（ＩＶ）
2002062781.tif 000008
（上式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義である）で表されるイソクマリン誘導体の製造方法であって、
式（Ｖ）
2002062781.tif 000009
（上式中、ＲｂおよびＲｃは式（ＩＩＩ）において定義したのと同義であり、Ｒｄは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される安息香酸エステル誘導体を、式（ＶＩ）
2002062781.tif 000010
（上式中、Ｒａは式（ＩＩＩ）について定義したのと同義であり、Ｒｅは低級アルキル基を示す）で表される有機スズ化合物を用いる環化反応に付することを特徴とする製造方法にも関する。
さらに本発明の第二の態様は、上記製造方法における合成中間体として有用な式（ＩＶ）で表されるイソクマリン誘導体、式（Ｖ）で表される安息香酸エステル誘導体およびその製造方法、並びにさらなる上流の合成中間体の新規な製造方法にも関する。
発明を実施するための最良の形態
［第一の態様］
本発明の第一の態様における一つの中心となる式（ＩＩ）の化合物（またはイソクマリン−ケテン誘導体）は、国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載された２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を初めとするイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の光学活性体を提供でき、これらの光学活性体はいずれも該プロピオン酸と同様の生物学的活性を有するか、またはそのような活性を有する前駆体となりうる化合物である。なお、上記ＷＯ９７／４８６９３の記載内容は、ここに引用することによって本明細書に組み込まれる。
以下、本発明の第一の態様に関連する各式で表される化合物を特定する各基の定義について具体的に説明する。
「低級アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖もしくは分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は炭素数４個までの基である。後述するように、本明細書の第一の態様においては、低級アルキルが基の一部を占める場合も含め、以上の例示が適用できる。これらのアルキル基が置換されている場合の置換基は、ハロ、炭素数３〜７を有するシクロアルキル、場合によって１個以上の低級アルキル、ハロ、ニトロで置換されていてもよいアリール（例、フェニル、ナフチル）、低級アルコキシ、低級アルキルチオなどを挙げることができ、これらの置換基は１個以上存在することができる。ハロは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、上記置換基におけるハロは、フッ素、塩素が好ましい。低級アルコキシおよび低級アルキルチオにおける低級アルキルは、上記「低級アルキル」の定義に従う（以下、本明細書の第一の態様全体を通じて共通する）。置換アルキルの具体的なものとしては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、ベンジル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、メチルチオメチルなどが挙げられる。
「水酸基の保護基」は、本発明の第一の態様に従う反応において望ましくない副反応を回避するかもしくは低減するために、それぞれ対応する官能基の反応性をブロックもしくは抑制する機能を有する基を意味する。また、本発明の第一の態様においては、これらの保護基が存在したまま、対応する化合物をプロドラッグとして使用可能にする基も保護基に包含されうる。これらの保護基は、当業者に常用されている、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものから選ぶことができる。
中でも好ましい「水酸基の保護基」における保護基は、低級アルカノル（例、アセチル、プロピオニルなど）、アリールカルボニル（例、ベンゾイルなど）、シリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アリール−もしくは低級アルキル−オキカルボニル（例、ベンジルオキカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、低級アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル（例、メシル、トシルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルなど）が挙げられる。
上記のように、例えば免疫調節作用の異常または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効である式（Ｉ）で示されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の光学活性体は、それ自体新規である式（ＩＩ）の化合物（または、イソクマリン−ケテン誘導体ともいう）に光学活性アルコールを付加させ、次いで得られたエステルを加水分解することにより有利に製造できる。したがって、本発明によれば式（ＩＩ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される光学活性体への製造方法が提供される。
以下、本発明の第一の態様の製造方法を下記の合成スキームに基づいて説明する。
2002062781.tif 000011
なお、上記合成スキーム中、Ｒ１は未置換もしくは置換低級アルキル基を、Ｒ２は水酸基の保護基を、Ｒ３は未置換もしくは置換低級アルキル基をそれぞれ示し、Ｘはハロゲン原子を示す。またＲ＊ＯＨは、光学活性アルコールを示す。
前記式（ＩＩ）で示されるイソクマリン−ケテン誘導体は、前記式（Ｉ）で示される光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体に対応するラセミ体である式（ＶＩＩ）で示される化合物を、予めその８位の水酸基を“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１等に記載の方法で保護して、８位が保護されたイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体（ＶＩＩＩ）を得、次いで式（ＩＸ）で示される酸ハロゲン化物に変換した後、塩基で処理することにより製造することができる。８位保護体（ＶＩＩＩ）から酸ハロゲン化物（ＩＸ）に変換するには、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，７６５０（１９８９）に記載された方法に従えばよい。
このハロゲン化反応は、適当な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、トルエンなど）中、オキザリルクロライド、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、五塩化リンなどのハロゲン化剤を用い実行できる。反応温度としては０〜４０℃、好適には２０〜３０℃であり、反応時間は、０．５〜１８時間、好適には０．５〜３時間である。またハロゲン化される８位保護体（ＶＩＩＩ）とハロゲン化剤との使用割合は、モル比で１：１〜１：５０、好ましくはほぼ１：１〜１：４とするのがよい。酸ハロゲン化反応終了後は、溶媒を除去することにより式（ＩＸ）で示される酸ハロゲン化物が得られる。
この酸ハロゲン化物（ＩＸ）を適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエンなど）中、塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジンなど）を作用させることにより式（ＩＩ）で示されるイソクマリン−ケテン誘導体を得ることができる。反応温度としては−１０〜４０℃、好適には０〜１０℃であり、反応時間は、１５分〜１０時間、好適には１５分〜６０分である。また酸ハロゲン化物（ＩＸ）と塩基との使用割合は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくはほぼ１：１〜１：２とするのがよい。イソクマリン−ケテン誘導体の生成はＩＲスペクトルにおけるケテンの特性吸収（２１１９ｃｍ−１）をみることにより容易に確認できる。
このようにして得られるイソクマリン−ケテン誘導体（ＩＩ）は、単離してもよいが、通常単離することなく、光学活性アルコール（Ｒ＊ＯＨ）を作用させることにより式（Ｘ）で示されるエステルに誘導することができる。光学活性アルコールとしてはパントテノラクトン、種々の乳酸エステル、例えば、乳酸エチル、乳酸イソプロピルなどが用いられ、光学活性アルコールのＲ体、Ｓ体を使い分けることにより、それぞれ対応する光学活性エステル（ＶＩ）に誘導することができる。反応温度としては−７８〜４０℃、好適には０〜１０℃であり、またイソクマリン−ケテン誘導体と光学活性アルコールとの使用割合は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくはほぼ１：１〜１：２とするのがよい。このようにして得られたエステル（Ｘ）の精製は、適当な有機溶媒による抽出、必要により、クロマト、結晶化による精製が可能である。
こうして得られる光学活性エステル（Ｘ）を加水分解反応に付することにより目的とする光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を得ることができる。この加水分解反応は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載の方法に従って行うことができるが、低級カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸）または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）を作用させる方法が光学純度を低下させることなく加水分解を行うことができるので好適である。この加水分解反応における反応温度としては０〜１５０℃、好適には９０〜１３０℃であり、酸の使用割合は過剰量とするのがよい。
なお、Ｒ２がメチル基の場合は、まず脱メチルを行った後、加水分解反応に付すか、加水分解した後に脱メチルを行うことが適当である。脱メチル反応は、常法により行うことができ、例えば、ＭｇＩ２、ＭｇＣｌ２−ＫＩ、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３などを用いて、不活性溶媒中、−２０〜１５０℃、好適には−１０〜８０℃で処理することにより、行うことができる。Ｒ２がメチル基以外の低級アルキルである場合も同様である。
このようにして得られる光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体（Ｉ）の精製は、適当な有機溶媒による抽出、必要により、クロマト、結晶化による精製が可能である。こうして得られた光学活性イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体（Ｉ）は、必要により、それ自体既知の造塩反応によって目的の塩に対応する塩基性化合物を用いて塩に変換することができる。限定されるものでないが、具体的な塩としては、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンおよびピペリジンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
［第二の態様］
本発明の第二の態様における一つの中心となる式（ＩＶ）のイソクマリン誘導体は、国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載されたイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、例えば、２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を初めとし、特に、本発明の式（ＩＩＩ）におけるＲａ基として多様な置換基を担持しうる誘導体を提供でき、これらの誘導体はいずれも該プロピオン酸と同様の生物学的活性を有するか、またはそのような活性を有する前駆体となりうる化合物である。また反応条件を選択することにより容易にこれらの誘導体の光学活性体を得ることもできる。なお、上記ＷＯ９７／４８６９３の記載内容は、ここに引用することによって本明細書に組み込まれる。
以下、本発明の第二の態様に関連する各式で表される化合物を特定する各基の定義について具体的に説明する。
「低級アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖もしくば分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は炭素数４個までの基である。後述するように、本明細書の第二の態様においては、低級アルキルが基の一部を占める場合も含め、以上の例示が適用できる。これらのアルキル基が置換されている場合の置換基は、ハロ、炭素数３〜７を有するシクロアルキル、場合によって１個以上の低級アルキル、ハロ、ニトロで置換されていてもよいアリール（例、フェニル、ナフチル）、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、などを挙げることができ、これらの置換基は１個以上存在することができる。ハロは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、上記置換基におけるハロは、フッ素、塩素が好ましい。低級アルコキシ、低級アルキルチオおよび低級アルキル置換アミノにおける低級アルキルは、上記「低級アルキル」の定義に従う（以下、本明細書の第二の態様全体を通じて共通する）。置換アルキルの具体的なものとしては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、ベンジル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルなどが挙げられる。
「低級アルケニル」は、炭素数２〜６個を有し、炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ヘプテニルなどが挙げられる。これらの低級アルケニルが置換されている場合の置換基は、上記「低級アルキル」についての置換基と同義であることができる。また、置換基の置換様式も上記低級アルキルの場合に準じる。
「低級アルキニル」は、炭素数２〜６個を有し、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ｎ−ペンチニルなどを挙げることができる。これらの低級アルキニルが置換されている場合の置換基は、上記「低級アルキル」についての置換基と同義であることができる。また、置換基の置換様式も上記低級アルキルの場合に準じる。
「Ｒａ」基の定義における「低級アルコキシ」は、上記置換基低級アルコキシに共通するものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシなどが挙げられる。これらの低級アルコキシが置換されている場合の置換基は、上記「低級アルキル」の置換基と同義であることができ、置換低級アルコキシの具体的なものとしては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシなどが挙げられる。
「保護されたアミノ基」における保護基、「水酸基の保護基」および「カルボキシル基の保護基」は、本発明の第二の態様の反応において望ましくない副反応を回避するかもしくは低減するために、それぞれ対応する官能基の反応性をブロックもしくは抑制する機能を有する基を意味する。また、本発明の第二の態様においては、これらの保護基が存在したまま、対応する化合物をプロドラッグとして使用可能にする基も保護基に包含されうる。これらの保護基は、当業者に常用されている、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものから選ぶことができる。
中でも好ましい「保護されたアミノ基」における保護基は、低級アルカノル（例、アセチル、プロピオニルなど）、アリールカルボニル（例、ベンゾイルなど）、シリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アリール−もしくは低級アルキル−オキカルボニル（例、ベンジルオキカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、低級アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル（例、メシル、トシルなど）が挙げられる。「水酸基の保護基」としては、上記アミノ基に対する保護基に加えて低級アルキル基が挙げられる。
また、式（ＩＩＩ）において、Ｒｂが水酸基の保護基を示す場合の化合物がプロドラッグとなりうる保護基としては、−ＯＲｂが、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステルなどを最終的に形成しうるような、場合によって水酸基や残りのカルボキシル基が保護されている残基からＲｂが選ばれる場合を挙げることができる。
上記のように、例えば免疫調節作用の異常または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効である式（ＩＩＩ）のイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体は、それ自体新規である式（ＩＶ）のイソクマリン誘導体を遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素および酸素との付加反応により有利に製造できる。したがって、本発明によれば式（ＩＶ）のイソクマリン誘導体から式（ＩＩＩ）の化合物への製造方法が提供される。
式（ＩＶ）の化合物は、それ自体公知の合成中間体を利用して製造できるが、本発明者が開発した典型例を示す以下の合成スキームに従って、製造するのが好適である。もちろん、これらの各工程は使用する保護基、反応体の種類によって、適宜改変して実施することが望ましい場合もある。
2002062781.tif 000012
2002062781.tif 000013
上記スキーム中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＸは上記されているとおりであり、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルであり、ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり、ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｐｈはフェニルである。また、ｄｂａはジベンジリデンアセトンである。
上記合成スキームにおいて、式（ＸＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体は、公知の方法で製造することができ、例えば後述する例に示すようにアセト酢酸エステルと、ジケテンを環化、縮合させ、次いで水酸基に保護基を導入して製造することができる。
また式（ＸＩＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体は、上記反応スキームの第１工程に従って、式（ＸＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体を、適当な不活性溶媒（例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエンなど）中で、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジベンゾイルパーオキサイドなどのラジカル発生剤およびＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などのハロゲン化剤の存在下、加熱、還流することにより製造できる。
反応時間は、通常０〜１５０℃、好ましくは２５〜１２０℃である。また安息香酸エステル誘導体（ＸＩＩ）とラジカル発生剤の使用割合は、モル比で１：０．０１〜１：０．２、好ましくは１：０．０５〜１：０．１とするのがよい。安息香酸エステル誘導体（ＸＩＩ）とハロゲン化剤の使用割合は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくは１：１．２〜１：５とするのがよい。このようにして生成する式（ＸＩＩＩ）の安息香酸エステル誘導体の反応混合液からの精製は、まずチオ硫酸ナトリウムを加え、次いでクロロホルム等の有機溶媒により抽出するか、さらに必要によりシリカゲル等を用いるクロマトグラフィーを行うことにより得られる。
このようにして得られる式（ＸＩＩＩ）の安息香酸エステル誘導体は、第２工程に従って、適当な水混和性有機溶媒（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）中、硝酸銀を作用させることにより、そのジハロメチル基がアルデヒド基に転化された式（ＸＩ）で表される安息香酸エステル誘導体に導くことができる。反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは、１０〜５０℃、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、３〜１８時間である。また安息香酸エステル誘導体（ＸＩＩＩ）と硝酸銀の使用割合は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくは１：１．５〜１：５とするのがよい。このようにして生成する安息香酸エステル誘導体（ＸＩ）の反応混合液からの精製は、適当な有機溶媒による抽出、シリカゲル等を用いたクロマトグラフィーまたは結晶化等の手段により行うことができる。
このようにして得られる安息香酸エステル誘導体（ＸＩ）は、第３工程に従って、適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルなど）中、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素）およびトリフェニルホスフィンを作用させることにより、そのアルデヒド基がジハロビニル基に転化された式（Ｖ）で表される安息香酸エステル誘導体に導くことができる。この反応における反応温度は、通常−３０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃、反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは、１〜１８時間である。また安息香酸エステル誘導体（ＸＩ）と四ハロゲン化炭素の使用割合は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくは１：１．５〜１：５であり、同じくトリフェニルホスフィンとの使用割合は、モル比で１：１〜１：２０、好ましくは１：３〜１：１０である。このようにして生成する安息香酸エステル誘導体（Ｖ）の反応混合液からの精製は、適当な有機溶媒による抽出、シリカゲル等を用いたクロマトグラフィーまたは結晶化等の手段により行うことができる。
第４工程では、適当な不活性溶媒中、上記、安息香酸エステル誘導体（Ｖ）と、式（ＶＩ）で表される有機スズ化合物を反応させる。溶媒は、この反応に悪影響を及ぼさないものであれば、いずれも用いることができるが、通常、トルエン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどを用いるのが好ましい。トリフェニルホスフィンおよび遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を含む溶媒中に、式（ＶＩ）の有機スズ化合物を加え、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１２０℃で攪拌することにより、式（ＩＶ）で表されるイソクマリン誘導体が生成される。安息香酸エステル誘導体（Ｖ）と有機スズ化合物（ＶＩ）の使用割合は、モル比で１：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５であり、同じくトリフェニルホスフィンとの使用割合は、モル比で１：０．１〜１：０．５、好ましくは１：０．１〜１：０．３である。また遷移金属触媒は、モル比で１：０．０１〜１：０．１のいわゆる触媒量添加すればよい。このようにして生成するイソクマリン誘導体（ＩＶ）の反応混合液からの精製は、適当な有機溶媒による抽出、シリカゲル等を用いたクロマトグラフィーまたは結晶化等の手段により行うことができる。
このようにして得られた式（ＩＶ）で表されるイソクマリン誘導体は、第５工程に従って、適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンなど）中、遷移金属触媒（塩化パラジウム、塩化銅など）の存在下、一酸化炭素および酸素をバブリングさせることにより、式（ＩＩＩ）で表されるイソクマリン誘導体に導くことができる。この反応における反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは、１０〜５０℃反応時間は、通常１〜４０時間、好ましくは、１０〜３０時間である。このとき遷移金属触媒に、（Ｒ）−（−）−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ−２，２’−ｄｉｙｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＢＮＰＰＡ），（Ｓ）−（＋）−ＢＮＰＰＡ，（Ｓ）−（−）−２，２’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ（ＢＩＮＡＰ），（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ，（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−［（Ｓ）−１’，２−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌ］ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＢＰＰＦＡ），（Ｓ）−（Ｒ）−ＢＰＰＦＡなどのキラルな配位子を配位させたキラル触媒を用いることにより、イソクマリン骨格の３位側鎖に不斉炭素をもつキラルなイソクマリン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。また、反応混合液からの精製は、適当な有機溶媒による抽出、シリカゲル等を用いたクロマトグラフィーまたは結晶化等の手段により行うことができる。
このようにして得られたイソクマリン誘導体（ＩＩＩ）は、必要により保護基をそれ自体既知の脱離反応により脱離し、次いで必要によりカルボキシル基の造塩反応に付し、目的とする生理活性物質に転化できる。
実施例
以下、具体的な製造例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。
［第一の態様］
実施例１
2002062781.tif 000014
２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸（化合物１、３．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（８３．６ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．５０ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．５０ｍｌ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１時間室温で撹拌した後、１Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）を加えた。混合液をクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、２−（８−アセトキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸（化合物２）を白色粗結晶として３．４９ｇ得た。
化合物２：
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）
実施例２
2002062781.tif 000015
実施例１で得られた化合物２（９７．８ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２．７ｍｌ）に室温でＤＭＦ（３．８μｌ，４９μｍｏｌ）およびオキザリルクロライド（５７μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液が淡黄色の透明な溶液になるまで１時間撹拌した。さらにこの溶液を減圧下で濃縮し淡黄色粗結晶として２−（８−アセトキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸クロライド（化合物３）を得た。
実施例３
2002062781.tif 000016
実施例２で得られた化合物３をトルエン（５．５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（４２．５μｌ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液中にメチル（８−アセトキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）ケテン（化合物４）を生成させた。こうして得られた黄色の懸濁液を同温でさらに１５分間撹拌し、続いて（Ｒ）−パントラクトン（６３．８ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を直接加えた。同温で１５分間撹拌した後、反応混合液に１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えた。混合液の温度を室温まで戻した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１１ｇ，クロロホルム−酢酸エチル（６：１））で精製し、白色泡沫として２−（８−アセトキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸（Ｒ）−パントラクトンエステル（化合物５）（１１９ｍｇ，８５％（化合物１を基準にして），９４％ｄｅ）を得た。ジアステレオ過剰率（％ｄｅ）は１Ｈ−ＮＭＲ分析によって決定した。（Ｒ）−異性体の代わりに（Ｓ）−パントラクトンを使用した場合、化合物１から収率９２％（９３％ｄｅ）で化合物５の（Ｓ）異性体が得られた。
化合物５（２Ｒ）体：
Ｒｆ  ０．７７（クロロホルム−メタノール（１０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．６８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
化合物５の（２Ｓ）異性体：
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：（２Ｒ）異性体と異なる吸収のみ示す。δ５．２１（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４
2002062781.tif 000017
実施例３で得られた化合物５（１１９ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２．４ｍｌ）に室温で１Ｍ塩酸（９５２μｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃に加熱し、８時間撹拌した。続いて反応混合液を室温まで戻し精製水（１０ｍｌ）を加えた。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（６．０ｇ，クロロホルム−酢酸エチル−酢酸（２０：１：１））で精製し、白色結晶として化合物１の（２Ｒ）異性体（６１．４ｍｇ，８２％，８８％ｅｅ）を得た。不斉過剰率（％ｅｅ）はキラルＨＰＬＣ分析によって決定した。
同様の反応条件下で行った化合物５の（２Ｓ）異性体（９３％ｄｅ）の加水分解では、化合物１の（２Ｓ）異性体が収率８８％（８６％ｅｅ）で得られた。
実施例５
2002062781.tif 000018
化合物７の合成：化合物６（２．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）に酢酸（２０ｍｌ）と１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（８ｍｌ）を加え、１１０℃で８時間加熱した。水で希釈後，酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。残さをトルエン共沸した。残さに暖かいクロロホルム（５０℃）を加え不溶物を取り除いた。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１５：１，ｔｈｅｎ５：１）で精製し、無色結晶７（１．０３ｇ，５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ，（ＣＨ３）２ＣＯ＝２．０５）δ＝６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
化合物１０の合成：化合物７（５００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（０．０２１ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．６２８ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した（化合物８；単離せず）。減圧（１０−１５ｍｍＨｇ）下、トルエンを一度留去したのち，新たにトルエン（３０ｍｌ）を加えた。これに−４０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．２３４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌した（化合物９；単離せず）。次いで、−４０℃下、（Ｒ）−パントラクトン（３５１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え−４０℃で１００分撹拌した。１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ，、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、淡黄色シロップ１０（６６５ｍｇ、９５％）を得た。本品は１Ｈ  ＮＭＲより，９７％ｄｅであった。
１Ｈ  ＮＭＲ［２７０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，Ｃ６Ｈ６＝７．１５）δ＝６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０５−６．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７０（３Ｈ，ｓ），０．５９（３Ｈ，ｓ）．
実施例６
2002062781.tif 000019
化合物１１の合成：化合物１０（６５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液にＭｇＩ２（１．６２ｇ，、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、無色結晶１１（４８０ｍｇ，、７７％）を得た。本品は１Ｈ  ＮＭＲより、９７％ｄｅであった。
１Ｈ  ＮＭＲ［２７０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，Ｃ６Ｈ６＝７．１５）δ＝６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，ｓ），０．５６（３Ｈ，ｓ）．
１（２Ｓ）の合成：化合物１１（２０．０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）に酢酸（０．４ｍｌ）と０．２５Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（０．１６ｍｌ）を加え、１１０℃で５時間加熱した。水を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。残さをトルエン共沸した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１５：１，ｔｈｅｎ  ５：１）で精製し、無色結晶１（２Ｓ）（１１．６ｍｇ、８３％）を得た。本品の光学純度はＨＰＬＣより、９４％ｅｅであった。
実施例７
2002062781.tif 000020
１０→１２→１（２Ｓ）：化合物１０（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に酢酸（１．０ｍｌ）と０．２５Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を加え、１１０℃で５時間撹拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。残さをトルエン共沸した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、無色結晶１２（１６．１ｍｇ）を得た。この反応は化合物１１の場合より遅く約半分の原料１０が残った。得られた化合物１２（１６．１ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．７ｍｌ）溶液に、ＭｇＩ２（７０．１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮し、化合物１（２Ｓ）を得た。残さはそのままＨＰＬＣ分析した結果、９３％ｅｅであった。
［第二の態様］
実施例８：２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（化合物１４）の製造
2002062781.tif 000021
アセト酢酸エチル（化合物１３，２９．４ｍｌ，０．２３１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２３１ｍｌを−５℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％オイル）（１０．１ｇ，０．２５４ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次に、この溶液にジケテン（１９．９ｍｌ，０．２５４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２５４ｍｌを２０分以上かけて滴下した。同温で１時間撹拌しさらに室温で２時間撹拌した後、反応混合液に１０％塩酸を０℃で加え酸性とし３０分室温で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１ｋｇ，クロロホルム−酢酸エチル（１０：１））で精製し、淡黄色結晶として化合物１４を１５．０ｇ得た（収率：３３％）。これをさらにヘキサン−酢酸エチル混液で再結晶した。
物理化学的性状（化合物１４）
Ｒｆ値：０．４０（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例９：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（化合物１５）の製造
2002062781.tif 000022
化合物１４（１６．５ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液４２１ｍｌを０℃に冷却し、炭酸カリウム（１４．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１３．１ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌し、反応混合液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３５４ｇ，トルエン）で精製し、白色結晶として化合物１５を９．６６ｇ得た（収率：５５％）。
物理化学的性状（化合物１５）
Ｒｆ値：０．７４（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、トルエン−酢酸エチル（５：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例１０：２−アセトキシ−４−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（化合物１６）の製造
2002062781.tif 000023
化合物１５（９．６６ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液９６．６ｍｌを０℃に冷却し、無水酢酸（２１．７ｍｌ，２３０ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間室温で撹拌した後、０℃でエタノール４０ｍｌを加え、混合液を２０分間撹拌した。この混合液を減圧下濃縮した後、残ったピリジンをトルエンで共沸しながら取り除き、白色結晶として化合物１６を１１．８ｇ得た（収率：１００％）。
物理化学的性状（化合物１６）
Ｒｆ値：０．５０（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、トルエン−酢酸エチル（５：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例１１：２−アセトキシ−６−ジブロモメチル−４−メトキシ安息香酸エチル（化合物１７）の製造
2002062781.tif 000024
化合物１６（１６．８ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液２５２ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミド（３５．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６７２ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３．５時間環流した後、室温に戻し、濾紙を用いて濾過した。得られた濾液に１０％チオ硫酸ナトリウム液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２７３ｇ，クロロホルム−酢酸エチル（２０：１））で精製し、白色結晶として化合物１７を２７．０ｇ得た（収率９９％）。
物理化学的性状（化合物１７）
Ｒｆ値：０．７３（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、クロロホルム−酢酸エチル（２０：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），ａｎｄ  ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例１２：２−アセトキシ−６−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル（化合物１８）の製造
2002062781.tif 000025
化合物１７（１３．０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール懸濁液２６０ｍｌに硝酸銀（１０．８ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）の水溶液２１．５ｍｌを室温で滴下した。５．５時間室温で撹拌した後、セライトを用いて反応混合液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１６５ｇ，クロロホルム−酢酸エチル（２０：１））で精製し、白色結晶として化合物１８を７．２３ｇ得た（収率：８８％）。
物理化学的性状（化合物１８）
Ｒｆ値：０．４２（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、ヘキサン−酢酸エチル（２：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）
実施例１３：２−アセトキシ−６−（２’，２’−ジブロモビニル）−４−メトキシ安息香酸エチル（化合物１９）の製造
2002062781.tif 000026
四臭素化炭素（２．４１ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液９．６６ｍｌを０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３．８０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液９．６６ｍｌを加えた。０℃で５分間撹拌した後、化合物１８（９６６ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液９．６６ｍｌを加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合液に水５０ｍｌを加えた。この混合液をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、素早く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（４６ｇ，ヘキサン−酢酸エチル（３：１））で精製し、白色結晶として化合物１９を１．４６ｇ得た（収率：９５％）。
物理化学的性状（化合物１９）
Ｒｆ値：０．５７（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、ヘキサン−酢酸エチル（２：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）
実施例１４：８−アセトキシ−６−メトキシ−３−ビニル−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（化合物２０）の製造
2002062781.tif 000027
化合物１９（６００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液７．１ｍｌにトリフェニルホスフィン（５５．９ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・クロロホルム複合体（３６．７ｍｇ，３５．５μｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間室温で撹拌した後、トリブチルビニルスズ（４２８μ１，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で２２時間撹拌した。この反応混合液を室温まで戻し、シリカゲル（１０ｇ）を用いエーテルで濾過した。溶出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル（３：１））で精製し、特異臭を持つ黄色結晶として化合物２０を１１５ｍｇ得た（収率：３１％）。これをさらにヘキサン−酢酸エチル混液で再結晶し、淡黄色針状結晶を得た。
物理化学的性状（化合物２０）
Ｒｆ値：０．３３（Ａｒｔ．５７１５（メルク社）、ヘキサン−アセトン（３：１））
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ  ＆  １７．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＬＲ−ＥＩＭＳ：２６０（Ｍ＋）
実施例１５：２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸（化合物２２）の製造
2002062781.tif 000028
塩化パラジウム（６．２ｍｇ，３５μｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液４ｍｌに室温で一酸化炭素をバブリングしている間に、この懸濁液に濃塩酸４５μｌおよび水４５μｌを加えた。得られたオレンジ色の溶液を室温で５分間撹拌し、塩化銅（９．７ｍｇ，６７μｍｏｌ）を添加し、この溶液に酸素をバブリングした。一酸化炭素と共に１０分間バブリングした後、（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ（８．２ｍｇ，１３μｍｏｌ）を加えた。さらに１０分間撹拌した後、化合物２０（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加えた。反応混合液を一酸化炭素および酸素の雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合液に水を加え失活させた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を慎重にシリカゲルカラム（７ｇ，クロロホルム−メタノール（２０：１〜５：１））で精製し、粗化合物２１を得、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌに溶解した。この混合液をエーテルで洗浄し、さらに濃塩酸でｐＨ２に調整した。酸性にした溶液をエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、淡黄色結晶として化合物２２を２８．４ｍｇ得た（収率：４０％）。
物理化学的性状（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｓ）
物理化学的性状（化合物２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
産業上の利用分野
本発明の第一の態様によれば、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の光学活性体を効率よく製造する方法およびそのための製造中間体を提供することができる。また、本発明の第二の態様によれば、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よく製造でき、しかも、特に、生理活性に大きな影響を及ぼしうるプロピオン酸鎖の２位置換基に多様性をもたしうる該誘導体の製造方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2002062781.tif 000051
2002062781.tif 000052
2002062781.tif 000053
2002062781.tif 000054
2002062781.tif 000055
2002062781.tif 000056
2002062781.tif 000057
2002062781.tif 000058