(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003798337.tif 000034
（式中、下記式：
【化２】
0003798337.tif 000035
は、場合によりシアノ基で置換されている５員窒素含有複素環を表し、
Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、単結合又はフェニレン基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子を表し、
Ｙは、ＮＲ4又はＣＨ−ＮＯ2を表し、
Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3は、
Ｙが、ＣＨ−ＮＯ2を表す場合、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ及びシアノから選択される基を表すか、又は
Ｙが、ＮＲ4を表す場合、ニトロ及びシアノから選択される基を表す）で示される化合物、存在する場合はその互変異性体、その光学異性体又は薬学的に許容されうる酸とのその付加塩
〔但し、同時に、下記式：
【化３】
0003798337.tif 000036
が、非置換５員窒素含有複素環を表し、Ａｋが、基−（ＣＨ2）3−を表し、Ｘが、単結合を表し、Ｙが、ＮＨを表し、そしてＲ3が、ニトロ基を表す化合物は除外され、
用語「５員窒素含有複素環」は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員飽和単環式基であって、ヘテロ原子のうち１個は窒素原子であり、存在する更なるヘテロ原子は、硫黄原子である５員飽和単環式基を意味することが理解される〕。
【請求項２】
下記式：
【化４】
0003798337.tif 000037
が、場合によりシアノ基で置換されている１−ピロリジニル基、又は場合によりシアノ基で置換されている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
アミド官能基に対する立体配置αが（Ｓ）である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａｋが、基（ＣＨ2）4である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
下記式：
【化５】
0003798337.tif 000038
が、シアノ基で置換されている１−ピロリジニル基、又はシアノ基で置換されている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表し、そしてＡｋが、基（ＣＨ2）3を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが、単結合を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｙが、基ＮＲ4（ここで、Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、ニトロ基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互変異性体又は薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互変異性体又は薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。
【請求項１１】
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互変異性体又は薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（II）：
【化６】
0003798337.tif 000039
（式中、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてＰ2は、Ｐ1以外のアミノ官能基保護基を表す）
の化合物を、式（III）：
【化７】
0003798337.tif 000040
（式中、下記式：
【化８】
0003798337.tif 000041
は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、
ペプチドカップリング条件下で反応させ、
脱保護した後、式（IV）：
【化９】
0003798337.tif 000042
（式中、下記式：
【化１０】
0003798337.tif 000043
、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、
次にその化合物を変換し、続く脱保護反応により式（Ｉ）の化合物を得て、
その化合物を、必要であれば、精製し、所望であれば、その光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野及び発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）のインヒビターとしてのその使用に関する。
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、多くのヒト組織に存在し、多くの病理に関わる膜セリンプロテアーゼである。
【０００３】
特に、ＤＰＰ  ＩＶは、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の不活性化の原因であることが示されている。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン分泌の重要な刺激物質であり、したがってグルコースの血中濃度に対して直接に有益な効果を有する。したがって、ＤＰＰ  ＩＶの阻害は、グルコース不耐性及び例えば、非インスリン依存性糖尿病（II型糖尿病）又は肥満のような高血糖と関連する疾患の処置において極めて有望な手段を構成する。
【０００４】
ＤＰＰ  ＩＶインヒビターは、既に文献において記載されており、例えば、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０４９０３７９及びJournal Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160においてアミド化合物が、そしてドイツ特許出願ＤＥ１９８２６９７２においてカルバマート化合物が記載されている。
【０００５】
更に、アルギニンのアナログであるα−アミノ酸化合物は、中枢及び末梢神経系の病理、胃腸及び泌尿器系機能障害の病理、並びに心臓血管又は気管支肺系と関連する病理の処置におけるＮＯ−シンターゼのインヒビターとしての使用が国際特許出願ＷＯ９６/２７５９３に記載されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、その特性のため、本発明の化合物はグルコース不耐性及び高血糖と関連する疾患の処置において特に有用である。
【０００７】
更に特別には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１１】
0003798337.tif 000002
【０００９】
（式中、下記式：
【００１０】
【化１２】
0003798337.tif 000003
【００１１】
は、場合によりシアノ基で置換されている５員窒素含有複素環を表し、
Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、単結合又はフェニレン基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なってよく、それぞれ水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｙは、ＮＲ4又はＣＨ−ＮＯ2を表し、
Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3は、Ｙが、ＣＨ−ＮＯ2を表す場合、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ及びシアノから選択される基を表すか、又は
Ｙが、ＮＲ4を表す場合、ニトロ及びシアノから選択される基を表す）で示される化合物、存在する場合はその互変異性体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩
〔但し、同時に、下記式：
【００１２】
【化１３】
0003798337.tif 000004
【００１３】
が、非置換５員窒素含有複素環を表し、Ａｋが、基−（ＣＨ2）3−を表し、Ｘが、単結合を表し、Ｙが、ＮＨを表し、そしてＲ3が、ニトロ基を表す化合物は除外される〕に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容されうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が非限定的な例として挙げることができる。
【００１５】
「５員窒素含有複素環」は、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員飽和単環式基であって、ヘテロ原子のうち１個は窒素原子であり、存在する更なるヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される５員飽和単環式基を意味することが理解される。
【００１６】
好ましい５員窒素含有複素環は、ピロリジニル基及びチアゾリジニル基である。
【００１７】
Ｒ2が、水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物は、式（Ia）及び（Ib）：
【００１８】
【化１４】
0003798337.tif 000005
【００１９】
で表される２個の互変異性体の形態で存在し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２０】
Ｒ3が、水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物は、式（Ic）及び（Id）：
【００２１】
【化１５】
0003798337.tif 000006
【００２２】
で表される２個の互変異性体の形態で存在し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００２４】
【化１６】
0003798337.tif 000007
【００２５】
が、場合によりシアノ基で置換されている１−ピロリジニル基、又は場合によりシアノ基で置換されている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表す化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、アミド官能基に対する立体配置αが（Ｓ）である化合物である。
【００２７】
本発明の有利な態様は、Ａｋが基（ＣＨ2）4を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の他の有利な態様は、下記式：
【００２９】
【化１７】
0003798337.tif 000008
【００３０】
が、シアノ基で置換されている１−ピロリジニル基、又はシアノ基で置換されている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表し、そしてＡｋが、基（ＣＨ2）3を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明の更に有利な態様は、Ｘが単結合を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明の更に有利な態様は、Ｙが基ＮＲ4（ここで、Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
本発明の更に有利な態様は、Ｒ3がニトロ基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
本発明の好ましい化合物としては、更に特別に、
Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、及び
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩を挙げることができる。
【００３５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（II）：
【００３６】
【化１８】
0003798337.tif 000009
【００３７】
（式中、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてＰ2は、Ｐ1以外のアミノ官能基保護基を表す）
の化合物を、式（III）：
【００３８】
【化１９】
0003798337.tif 000010
【００３９】
（式中、下記式：
【００４０】
【化２０】
0003798337.tif 000011
【００４１】
は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、
従来のペプチドカップリング条件下で反応させ、
脱保護した後、式（IV）：
【００４２】
【化２１】
0003798337.tif 000012
【００４３】
（式中、下記式：
【００４４】
【化２２】
0003798337.tif 000013
【００４５】
、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、
次にその化合物を従来の有機化学反応により変換し、続く脱保護反応により式（Ｉ）の化合物を得て、
その化合物を、必要であれば、従来の精製技術により精製し、所望であれば、従来の分離技術によりその光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ie）：
【００４７】
【化２３】
0003798337.tif 000014
【００４８】
（式中、下記式：
【００４９】
【化２４】
0003798337.tif 000015
【００５０】
、Ｒ1、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義である）の化合物も、式（Ｖ）：
【００５１】
【化２５】
0003798337.tif 000016
【００５２】
（式中、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義である）の化合物から出発して、その化合物を式（III）の化合物と従来のペプチドカップリング条件下で反応させ、必要であれば脱保護した後、式（Ie）の化合物を得て、その化合物を、必要であれば、従来の精製技術により精製し、所望であれば、従来の分離技術によりその光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸とのその付加塩に変換することによって得ることができる。
【００５３】
新規であることに加えて、本発明の化合物は、薬理学的に有用な特性を有する。本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、その特性のため、本発明の化合物は、グルコース不耐性、及びＩＩ型糖尿病又は肥満のような高血糖と関連する疾患の処置において特に有用である。
【００５４】
本発明は、また、有効成分として少なくとも１の式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切な不活性で非毒性の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物としては、更に特別には、経口、非経口（静脈内、筋肉内若しくは皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、注射用製剤、飲用懸濁剤等を挙げることができる。
【００５５】
有用な用量は、疾患の性質及び重篤度、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに関連する処置に応じて適合させることが可能である。用量は、２４時間当たり０．５mg〜２ｇに変えることができ、これを１回又は数回に分けて投与する。
【００５６】
【実施例】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。
【００５７】
使用される出発物質は既知の生成物であるか、又は既知の方法に従って調製される。
【００５８】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析技術（赤外線、ＮＭＲ，質量分析法）に従って測定された。
【００５９】
表現「立体配置（２α）又は（２β）の化合物」は、絶対配置（２Ｒ）及び（２Ｓ）の化合物から選択される化合物を意味し、化合物（２α）が絶対配置（２Ｒ）の化合物を表す場合、化合物（２β）は化合物（２Ｓ）を表すことが理解される。
【００６０】
実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン１０mmol、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０mmol及びジシクロヘキシルカルボジイミド１０mmolをジメチルホルムアミドに溶解したＮ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ5−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−オルニチン１０mmolに加えた。室温で一晩撹拌した後、形成されたジシクロヘキシルウレアを濾別し、次にジメチルホルムアミドを蒸発させて除去した。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【００６１】
工程Ｂ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
ジオキサン中の４N塩酸溶液を、ジオキサンに溶解した前記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去し、水を加え、溶液を凍結乾燥して、目的生成物を得た。
0003798337.tif 000017
【００６２】
実施例２：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジンセスキ塩酸塩
工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６３】
工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mmolを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得た。
【００６４】
工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグアニジン
前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６５】
工程Ｄ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジンセスキ塩酸塩
前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000018
【００６６】
実施例３：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン
工程Ａ：３−｛（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ2−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）−カルボニル〕−オルニチル｝−１，３−チアゾリジン
（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ2−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）−カルボニル〕−オルニチン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６７】
工程Ｂ：３−｛（Ｓ）−Ｎ2−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）−カルボニル〕−オルニチル｝−１，３−チアゾリジン塩酸塩
前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６８】
工程Ｃ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン
前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000019
【００６９】
実施例４：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチンを（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシ−カルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシンに代えて、実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７０】
実施例５：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７１】
工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mmolを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得た。
【００７２】
工程Ｃ：Ｎ1−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン
前記工程で得られた化合物及びＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロ−エチレンアミンから出発して、Bioorg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７３】
工程Ｄ：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000020
【００７４】
実施例６：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
工程Ａ：
１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７５】
工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン
エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mmolを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得た。
【００７６】
工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン
前記工程で得られた化合物、Ｎ−シアノイミド−Ｓ，Ｓ−ジメチルジチオカルボナート及びメチルアミンから出発して、Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７７】
工程Ｄ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２６７；〔Ｍ＋Ｃｌ〕+＝３０１；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２６５
【００７８】
実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000021
【００７９】
実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（±）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドに代えて、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８０】
工程Ｂ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ  ９０／１０／０．５）により分離した。
この方法で分離したジアステレオ異性体の最初のものが目的生成物であった。
【００８１】
工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
イミダゾール２０mmolを、ピリジンに溶解した前記工程で得られた化合物１０mmolに加え、次に反応混合物を−３０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3  ４０mmolを滴下した。次に温度を１時間かけて−２０℃にした。次にピリジンを蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製して、目的生成物を得た。
【００８２】
工程Ｄ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
前記工程Ｃで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000022
【００８３】
実施例９：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
実施例８の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の２番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに記載の方法に従って目的生成物を得た。
質量分析：ＬＣ／ＥＳＩ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１６
【００８４】
実施例１０：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及びピロリジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８５】
実施例１１：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000023
【００８６】
実施例１２：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び１，３−チアゾリジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０５；〔Ｍ−Ｈ〕-＝３０３
【００８７】
実施例１３：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000024
【００８８】
実施例１４：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−６−〔２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（±）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８９】
工程Ｂ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−６−〔（２α）−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ  ９０／１０／０．５）により分離した。この方法で分離したジアステレオ異性体の最初のものが目的生成物であった。
【００９０】
工程Ｃ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
前記工程で得られた化合物から出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000025
【００９１】
実施例１５：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
実施例１４の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の２番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000026
【００９２】
実施例１６：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグアニジンセスキ塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000027
【００９３】
実施例１７：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９２；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２９０
【００９４】
実施例１８：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９５】
実施例１９：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000028
【００９６】
実施例２０：Ｎ1−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000029
【００９７】
実施例２１：Ｎ1−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２５；〔Ｍ＋Ｎａ〕+＝３４７
【００９８】
実施例２２：Ｎ1−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000030
【００９９】
実施例２３：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１００】
実施例２４：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ５−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０１】
実施例２５：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０２】
実施例２６：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０３】
実施例２７：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキシル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０４】
実施例２８：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル）−３−オキソプロピル〕−フェニル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩
（Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−フェニル−アラニン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０５】
実施例２９：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
工程Ａ：４−〔（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−アニリン
（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０６】
工程Ｂ：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1968-1970に記載の方法に従って、前記工程で得られた化合物をＮ−メチル−Ｎ′−２−ジオキソヒドラジンカルボキシイミドヒドラジド−２−オキシドと反応させることにより目的生成物を得た。
【０１０７】
工程Ｃ：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
前記工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000031
【０１０８】
実施例３０：Ｎ−〔（６Ｓ）−６−アミノ−７−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−７−オキソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン二塩酸塩
（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び１，３−チアゾリジンから出発して、実施例２９に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000032
【０１０９】
実施例３１：Ｎ−〔（６Ｓ）−６−アミノ−７−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−７−オキソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２９に記載の方法に従って目的生成物を得た。
0003798337.tif 000033
【０１１０】
実施例３２：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩
（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２９に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１１１】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例３３：ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインビトロ阻害
ＤＰＰＩＶのインビトロ酵素活性に対する本発明の化合物の効果を下記のようにして評価した。加水分解すると４０５nmで吸光するｐ−ニトロアニリンを放出する色原体基質グリシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド１．４mMを使用して、ブタの腎臓由来の酵素を評価した。評価化合物の異なる濃度（主に１０-4〜１０-9Ｍ）の存在下、酵素の活性を吸光度により測定した。得られたデータで、コントロール活性を５０％阻害する有効量（ＩＣ50）を決めることができた。本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ50を有した。
【０１１２】
実施例３４：医薬組成物
それぞれ１０mgの用量を含有する錠剤１０００錠を調製する処方
実施例１の化合物                                      １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２ｇ
小麦デンプン                                          １０ｇ
乳糖                                                １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ３ｇ
タルク                                                  ３ｇ