(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離型または薬学的に許容される塩型のソマトスタチンクラス化合物と、ラパマイシンマクロライドとを必須成分とする、細胞の過度増殖を防止もしくは処置に使用する医薬組成物；
ただし、
ソマトスタチンクラス化合物は、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000022
［式中、
Ａは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキルまたはＲＣＯ−基
（ただし、
ｉ）Ｒは、水素、Ｃ1-11アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニルアルキル、または
ii）ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは４-アミノシクロヘキシルGlyであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、式：
0003784418.tif 000023
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基（たとえば、ホルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル）、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000024
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
および
Ｒ16は、水素またはヒドロキシ、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000025
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000026
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである；
ラパマイシンマクロライドは、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンおよび１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンから選択されるものである。
【請求項２】
ソマトスタチンクラス化合物が、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000027
［式中、
Ａは、ＲＣＯ−基
（ただし、
ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素であり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lysであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、
0003784418.tif 000028
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000029
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000030
もしくは
0003784418.tif 000031
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000032
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ソマトスタチンクラス化合物が、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド(lanreotide)またはバプレオチド(vapreotide)である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
遊離型または薬学的に許容される塩型のソマトスタチンクラス化合物を含む薬学的組成物と、ラパマイシンマクロライドを含む薬学的組成物とを、使用説明書と共に含んで成る、細胞の過度増加の処置または防止のために使用するキットまたはパッケージ；
ただし、
ソマトスタチンクラス化合物は、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000033
［式中、
Ａは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキルまたはＲＣＯ−基
（ただし、
ｉ）Ｒは、水素、Ｃ1-11アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニルアルキル、または
ii）ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは４-アミノシクロヘキシルGlyであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、式：
0003784418.tif 000034
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基（たとえば、ホルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル）、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000035
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
および
Ｒ16は、水素またはヒドロキシ、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II））
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000036
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000037
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである；
ラパマイシンマクロライドは、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンおよび１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンから選択されるものである。
【請求項５】
ソマトスタチンクラス化合物が、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000038
［式中、
Ａは、ＲＣＯ−基
（ただし、
ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素であり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lysであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、
0003784418.tif 000039
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000040
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000041
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000042
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである、請求項４記載のキットまたはパッケージ。
【請求項６】
ソマトスタチンクラス化合物が、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド(lanreotide)またはバプレオチド(vapreotide)である、請求項４記載のキットまたはパッケージ。
【請求項７】
遊離型または薬学的に許容される塩型のソマトスタチンクラス化合物を有効成分とする、ラパマイシンマクロライドの細胞過度増殖防止作用を増強する薬剤；
ただし、
ソマトスタチンクラス化合物は、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000043
［式中、
Ａは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキルまたはＲＣＯ−基
（ただし、
ｉ）Ｒは、水素、Ｃ1-11アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニルアルキル、または
ii）ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは４-アミノシクロヘキシルGlyであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、式：
0003784418.tif 000044
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基（たとえば、ホルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル）、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000045
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
および
Ｒ16は、水素またはヒドロキシ、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000046
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000047
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである；
ラパマイシンマクロライドは、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンおよび１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンから選択されるものである。
【請求項８】
ソマトスタチンクラス化合物が、遊離型または薬学的に許容される塩型の、式Ｉ：
0003784418.tif 000048
［式中、
Ａは、ＲＣＯ−基
（ただし、
ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素であり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lysであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、
0003784418.tif 000049
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式：
0003784418.tif 000050
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である；
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
で示される化合物、および
遊離型または薬学的に許容される塩型の、式ＩＩ：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
［式中、
Ｘ2は、式(a)もしくは(b)：
0003784418.tif 000051
で示されるラジカルである
（式中、
Ｒ1は、置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ2は、-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000052
である
（式中、Z1は、ＯもしくはSであり、Ｒ1は、上記と同意義である。））；そして、
Ｘ3は、Ｃα側鎖に芳香族残基を有するα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である。］
で示されるアミノ酸配列を３〜６位に有する環状ソマトスタチンヘキサペプチドから選択されるものである、請求項７記載の薬剤。
【請求項９】
ソマトスタチンクラス化合物が、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド(lanreotide)またはバプレオチド(vapreotide)である、請求項７記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は薬学的配合ならびに過剰の良性および悪性細胞増殖、例えば腫瘍もしくは脈管内膜細胞の増殖を伴う疾患処置におけるその使用に関与する。
好ましくない細胞増殖を阻害または遅延する効果を高める薬剤の開発が、特に癌分野および血管障害の分野において常に必要とされている。
従って、ソマトスタチンクラスの化合物およびラパマイシンマクロライドを含む薬学的配合を提供する。
ソマトスタチンクラスは、たとえばA.S. Duttaにより、Small Peptides, Vol.19, Elsevier(1993)に開示されているように、天然に生ずるソマトスタチン-14およびソマトスタチン関連活性を有する類似体を含む既知クラスの小ペプチドである。ここで用いる“ソマトスタチン類似体”の語は、天然に生ずるソマトスタチン-14に基づく構造をもつ直鎖もしくは環状ペプチドを意味し、それは一つまたはそれ以上のアミノ酸単位が欠如しおよび／または一つまたはそれ以上の他のアミノラジカルにより置換され、および／または一つまたはそれ以上の官能基が一つまたはそれ以上の他の官能基により置換され、および／または一つまたはそれ以上の基が一つまたはいくつかの他の等配電子基（isosteric group）により置換されている。一般に、この語は、ソマトスタチン関連活性を示す天然ソマトスタチン-14の修飾誘導体のすべてを含むものであって、たとえば少なくとも一つのソマトスタチンレセプター(hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST-4またはhSST-5)に、好ましくはナノモーラー範囲で、さらに好ましくは少なくともhSST-2レセプターにナノモーラー範囲で結合する。
環状、橋環状(bridge cyclic)および直鎖ソマトスタチン類似体もしくは誘導体は既知であり、アメリカ合衆国特許明細書4,310,518および4,235,886、ヨーロッパ特許明細書EPA-1295;23,192;29,310;29,579;30,920;31,303;63,308;70,021;83,305;215,171;203,031;214,872;143,307;298,732;277,419;389,180;395,417;450,480A2、ベルギー特許明細書BE-A-900,089ならびにWO 91/09056;W0 97/01579;WO 97/14715に産生法とともに述べられており、これらの文献の内容は、特にその化合物に関して、ここで引用することによりこの明細書の一部に加える。
好ましいソマトスタチン類似体は、例えば遊離型または薬学的に許容される塩もしくは錯体型である式Ｉの化合物である
0003784418.tif 000002
［式中、
Ａは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキルまたはＲＣＯ−基
（ただし、
ｉ）Ｒは、水素、Ｃ1-11アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニルアルキル、または
ii）ＲＣＯ−は、
ａ）ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもあるＤ-フェニルアラニン残基；または
ｂ）上記ａ）に定義した以外の天然または合成α-アミノ酸残基もしくはそれに相当するD-アミノ酸残基；または
ｃ）各アミノ酸残基が同じまたは異なり、かつ、上記ａ）および／またはｂ）で定義したものから選択したジペプチド残基
なお、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα-アミノ基ならびにジペプチド残基ｃ）のＮ-末端アミノ基は、モノ-またはジ-Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイル化されていることもある。）
であり、
Ａ’は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｙ1およびＹ2は、一緒になって直接結合を表わすか、または、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ水素であり、
Ｂは、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されていることもある−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロフェニルアラニンを含む)、ナフチルアラニンまたはピリジルアラニンであり、
Ｃは、α-N-メチル化されていることもあり、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環置換されていることもある、(L)-または(D)-Trp-であり、
Ｄは、Lys、4-アミノシクロヘキシルAlaまたは４-アミノシクロヘキシルGlyであり、
Ｅは、Thr、Ser、Val、Tyr、Ile、Leuまたはアミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基であり、
Ｇは、式
0003784418.tif 000003
で示される基
（式中、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキル、
Ｒ10は、水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解され得るエステル残基（たとえば、ホルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、ベンゾイル）、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはC7-10フェニル-アルキル、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは式：-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1の基、
Ｒ13は、ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2-ＯＨ、-(ＣＨ2)3-ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、イソブチル、ブチル、ベンジル、ナフチル-メチルまたはインドール-3-イル-メチル、および
Ｘ1は、式
0003784418.tif 000004
｛式中、
Ｒ7およびＲ10は、前記と同意義、
Ｒ14は、水素またはＣ1-3アルキル、および
Ｒ15は、水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルもしくはC7-10フェニルアルキル｝、
および
Ｒ16は、水素またはヒドロキシ、
ただし、Ｒ12が-ＣＨ(Ｒ13)-Ｘ1であるとき、Ｒ11は水素またはメチルである。）
である。
なお、残基Ｂ、ＤおよびＥは、L-配位であり、２−および７−位の残基はそれぞれ独立して(L)-または(D)-配位である。］
本発明に該当する式Ｉの各化合物は、以下のソマトスタチン類似体である。
0003784418.tif 000005
好ましい式Ｉの化合物はオクトレオチドである。
式Ｉの化合物は、例えば、それらの遊離型、塩型もしくは錯体型で存在し得る。酸付加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および無機酸で形成され得る。この種の酸付加塩型には塩酸塩および酢酸塩等を含む。例えば、錯体は、Ca-およびZn-塩等の無機塩もしくは水酸化物等の無機物質を加え、ならびに／または重合性有機物質を加えることにより、本発明の化合物から形成される。
さらに本発明にもとづく使用に適当なソマトスタチン類似体は：
0003784418.tif 000006
である。
本発明の別の好ましい実施態様では、その組み合わせにおけるソマトスタチン成分が、式(II)のアミノ酸配列を含むソマトスタチン類似体である場合である：
-(D/L)Trp-Lys-X2-X3-                              （II）
式中、
X2は式(a)もしくは(b)のラジカルである
0003784418.tif 000007
式中、
R1は置換されていることもあるフェニルであり、
R2は-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
0003784418.tif 000008
である
式中、Z1はＯもしくはSであり、
ならびに
X3は、Cα側鎖に芳香族残基をもつα-アミノ酸、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル-Ala、シクロヘキシル-Alaおよびt-ブチル-Alaから選択されるアミノ酸単位である
当該配列の残基Lysは天然ソマトスタチン-14の残基Lys9に相当する。
この種のソマトスタチン類似体は、例えばWO/97/01579に開示されており、これらの文献の内容は、特に例示する化合物に関して、ここで引用することによりこの明細書の一部に加える。
好ましくは上記定義した式IIの配列はソマトスタチン-14の8〜11位の残基に相当している。さらに好ましくは上記で開示したソマトスタチン類似体には、ヘキサペプチド単位を含み、当該ヘキサペプチド単位の3〜6位の残基は式IIの配列を含む。さらに特にヘキサペプチド単位は、例えば6位残基のα-カルボニル基と1位残基のα-アミノ基との間に直接ペプチド架橋をもつ環状である。
式IIの配列中のLys、X2およびX3はL-配置であるが、TrpはD-もしくはL-配置、好ましくはD-配置となり得る。
X2は好ましくは式(a)もしくは(b)の残基であり、R2は好ましくは-Z1-CH2-R1もしくは
0003784418.tif 000009
である。
X3のCα側鎖に芳香性残基を含むとき、それは適当な天然もしくは非天然α-アミノ酸となり、例えばPhe、Tyr、Trp、Nal、Pal、ベンゾチエニル-Ala、Ticおよびサイロニン(thyronin)、好ましくはPheもしくはNal、さらに好ましくはPheとなり得る。X3は好ましくはCα側鎖に芳香性残基をもつα-アミノ酸である。
R1が置換されたフェニル基であるとき、それはオルトおよび／もしくはパラ等で適当にハロゲン、メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシで置換される。さらに好ましくはR1は非置換フェニルである。Z1は好ましくはＯである。
式IIの残基を含む典型的なソマトスタチン類似体は、例えば式(III)の化合物である：
0003784418.tif 000010
式中、
X2およびX3は上記定義の通りであり、
A1は、Pro、
0003784418.tif 000011
［式中、
R3はNR8R9-C2-6アルキレン、グアニジノ-C2-6アルキレンもしくはC2-6アルキレン-COOH、R3aはH、C1-4アルキルもしくは独自にR3の定義のひとつを有する。R3bはHもしくはC1-4アルキル、RaはOHもしくはNR5R6、Rbは-(CH2)1-3-もしくは-CH(CH3)-、R4はHもしくはCH3、R4aは場合により環を置換したベンジル、R5およびR6は何れも独立してH、C1-4アルキル、ω-アミノ-C1-4アルキレン、ω-ヒドロキシ-C1-4アルキレンもしくはアシル、R5aは直接結合手もしくはC1-6アルキレン、R8およびR9は何れも独立してH、C1-4アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-4アルキレン、アシルもしくはCH2OH-(CHOH)C-CH2-｛式中、Cは0、1、2、3もしくは4｝であるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と共にさらにヘテロ原子を含み得る複素環基を形成してもよく、そしてR17は環置換していることもあるベンジル、-(CH2)1-3-OH、CH3-CH(OH)-または-(CH2)1-5-NR5R6である。］から選択される２価残基であり、そして
ZZaは天然もしくは非天然α-アミノ酸単位である。］
から選択するニ価残基である。
ZZaはD-もしくはL-配置となり得る。ZZaが天然もしくは非天然α-アミノ酸単位であるとき、例えばThr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、場合により環を置換したPheもしくはNα-ベンジル-Glyが該当し得る。ZZaがPheであるとき、そのベンゼン環は、好ましくはパラ位においてNH2、NO2、CH3、OCH3もしくはハロゲン等に置換され得る。ZZaがPheであるとき、そのベンゼン環は好ましくは非置換である。
A1がProアミノ酸残基であるとき、プロリン環に存在するR3-NH-CO-O-等の何れかの置換基も好ましくは4位となる。この種の置換プロリン残基は、トランス型ばかりでなく、
0003784418.tif 000012
等のシス型としても存在し得る。本発明は、個々に各幾何異性体を含むばかりでなく、その混合物をも含む。
A1が
0003784418.tif 000013
(NR8R9は複素環基を形成する)であるとき、その基は芳香性もしくは飽和となり、窒素原子1つ、もしくは窒素原子1つと2つ目に窒素原子および酸素原子から選択するヘテロ原子を含み得る。好ましくは複素環基はピリジルもしくはモルホリノ等である。この残基のC2-6アルキレンは好ましくは-CH2-CH2-である。
A1のR5、R6、R8およびR9等の何れのアシルはR18CO-[式中、R18はH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキルもしくはベンジル、好ましくはメチルもしくはエチルである]となり得る。A1のR4aもしくはR17が環を置換したベンジルであるとき、ベンゼン環は上記ZZaのように置換され得る。
式IIIの好ましい化合物群は、A1が側鎖の-NH-CO-O-なる部分を有しないものである。式IIIのさらに好ましい化合物群は、側鎖に塩基性ラジカル、R3-NH-CO-O-もしくは
0003784418.tif 000014
等をA1に含むものである。
式IIIのさらに好ましい化合物群は、置換Pro、特に4-置換ProをN-末端アミノ酸に含むもの、例えばA1が4-置換Proである式IIIの化合物である。
好ましくはA1は4-(R3-NH-CO-O-)Proである。
式IIの残基を含むソマトスタチン類似体の例には、シクロ[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro-Phe-DTrp-Lys-Ser(ベンジル)-Phe]等を含む。
この文書で用いる“マクロライド”という語は、大環状ラクトンをいい、例えば12-員環もしくはそれ以上のラクトン環の化合物をいう。特に興味あるのは、“ラクタムマクロライド”すなわちラクトン(エステル)結合の他に大環(macrocycle)にラクタム(アミド)結合のある大環状化合物、例えばラパマイシンおよびその多数の誘導体および類似体である。ラパマイシンは免疫抑制ラクタムマクロライドであり、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)によりつくられ、式Aに示す構造である。
0003784418.tif 000015
例えばMcAlpine,J.B.,et al.,J.Antibiotics(1991)44:688;Schreiber,S.L.,et al.,J.Am.Chem.Soc.(1991)113:7433;アメリカ合衆国特許No.3 929 992参照。ラパマイシン誘導体基の1つには、式IVの構造をもつラパマイシンの40-Ｏ-置換誘導体がある
0003784418.tif 000016
式中、
X4は(H,H)もしくはＯであり、
Y3は(H,OH)もしくはＯであり、
R20およびR21は、H、アルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、ジアルキル-ジオキソラニルアルキル、ジ(アルコキシカルボニル)-トリアゾリル-アルキルおよびヒドロキシアルコキシ-アルキル[式中、”アルキ-(alk-)”または“アルキル”とは、分枝状または直鎖状Ｃ1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキルをいい、“アリール”はフェニルもしくはトリルであり、アシルはカルボン酸から得られるラジカルである]から独立して選択され、そして
R22はメチル、もしくはR22およびR20は同時にC2-6アルキルとなる；ただしR20およびR21は両方ともHとはならず、そしてヒドロキシアルコキシアルキルはヒドロキシアルコキシメチル以外である。
この種の化合物はWO 94/09010で開示されており、この文献は、特に例示する化合物に関して引用によりこの明細書に含める。
好ましい化合物は、例えば40−Ｏ−(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン(以下、化合物Ｂと示す)である。
さらに好ましいラパマイシン誘導体は、例えばWO 96/41807で開示されたものであり、その内容、特に具体的に例示する式Ｉの化合物に関する記載を引用することによりこの明細書に含める。特に好ましいのは32-デオキソ-ラパマイシン、16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-デオキソ-ラパマイシン、16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-ジオキソ-40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-(S)-ジヒドロ-ラパマイシンおよび16-Ｏ-ペンタ-2-イニル-32-(S)-ジヒドロ-40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンである。
さらにラパマイシン誘導体は既知であり、例えばWO 92/05179に開示のカルボン酸エステル、アメリカ合衆国5 118 677に開示のアミドエステル、アメリカ合衆国5 118 678に開示のカルバミン酸エステル、アメリカ合衆国5 100 883に開示のフッ素化エステル、アメリカ合衆国5 151 413に開示のアセタール、アメリカ合衆国5 120 842に開示のシリルエーテル、アメリカ合衆国5 177 203に開示のアリルスルホン酸エステルおよびスルファメート(sulfamate)、16位のメトキシ基をアルキニルオキシ(alkynyloxy)で置換したWO 95/16691に開示の誘導体、さらにWO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02385およびWO 95/14023に開示の誘導体であり、これら全てをここでは引用により加える。
ラパマイシンおよび上記誘導体には強力な免疫抑制作用があることが判明している。ラパマイシンは、平滑筋の細胞増殖の阻害、癌の増殖を阻害することも判明している。
オクトレオチド、バプレオチドおよびランレオチド等のソマトスタチン類似体が、成長ホルモンの分泌を阻害し、乳がん等の悪性腫瘍の増殖を阻害する効果があることが開示されている。オクトレオチドおよびランレオチドが、平滑筋の細胞増殖を阻害することも開示されている。
本発明により、ソマトスタチン類似体およびラパマイシンもしくはその誘導体等の基本的に異なる機構で作用すると信じられている2活性成分の組み合わせが可能で、細胞の過度増殖を相乗的に阻害し得ることが驚くべきことに判明した。
本発明の特有の発見により、第一義的に以下のことが提供されることとなる：
1.ラパマイシンマクロライドと配合して、細胞の過度増殖を防止もしくは処置に相乗的有効量を使用する薬学的組成物の製造、例えば以下に示すキットの製造に用いる遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラス化合物の使用。
2.細胞の過度増殖の防止もしくは処置にラパマイシンマクロライドと配合して、相乗的有効量の遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラス化合物の使用。
3.遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合物およびラパマイシンマクロライドの相乗的有効量を投与することを含む、処置を必要とする対象者において、細胞の過度増加を防止もしくは処置する方法。
4.細胞の過度増加の処置もしくは防止のためのキットもしくはパッケージであり、遊離型もしくは薬学的に許容される塩型であるソマトスタチンクラスの化合物を含む薬学的組成物を含み、ラパマイシンマクロライドを含む薬学的組成物を含む当該キットもしくはパッケージ。そのキットもしくはパッケージには、本発明に従って薬学的組成物を使用する使用説明書も含み得る。
本発明によると、ソマトスタチンクラスの化合物とラパマイシンマクロライドの配合は、乳がん、肺がん、GEP腫瘍、下垂体腺腫、リンパ腫等の悪性腫瘍増殖の防止もしくは処置を示唆し、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管閉塞、創傷に伴う経皮経管的冠動脈形成術、血管手術、または例えば心臓、腎臓、膵臓、肺、肝臓、腸、気管および心肺同時といった様々な組織および器官の慢性拒絶等の移植手術、移植組織血管障害等の脈管内膜肥厚が原因となる生物学的もしくは機械的に誘発される血管創傷等の増殖性脈管疾患の防止もしくは処置を示唆する。
その配合により、哺乳類の脈管内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞が防止されることが示唆される。
上記した障害および疾患の処置におけるその配合の有用性は、下記方法による実施例で説明し得る。
Ａ．インビトロ検定
10%胎児ウシ血清(FCS)を添加したDMEM、5%CO2でAR42J細胞培養物を増殖させる。細胞は抗生物質もしくは抗菌剤のない状態で増殖させる。DMEMおよび10%FCSを添加したDMEMで増殖するサブコンフルエント(subconfluent)AR42J細胞をトリプシン処理し、DMEM+2.5%FCSで希釈し、そしてコーティングを施していない96-wellプレートに接種する(180μl入ったwellあたり5'000〜10'000細胞)。48-時間のインキュベーション期間(Day 0)の後、別のコントロールプレートの細胞数を、Coulter counterによる細胞数の測定およびスルホローダミンB(SRB)染色検定の両方により測定する。オクトレオチド等のソマトスタチン類似体のみ、またはラパマイシンもしくはその類似体のみ、またはソマトスタチン類似体およびラパマイシンもしくはその類似体との配合の何れかに、様々な濃度で5日目までその細胞を接触させる。最初の薬剤の添加の後、５日目までの全薬剤接触を続け、上記ＳＲＢ分析は、例えば２日目および５日目に行う。増殖は、０日とＸ日の値の吸収（ＯＤ）の差（＝ΔＯＤ）として測定する。計算は、Webbのフラクショナル・プロダクト法（fractional product method）（Valeriote and Lin, 1975;Cory and Carter, 1986; Berenbaum, J.Theor.Biol., 114: 413-431, 1985）およびChou and Talalay（Adv. Enz.Regul., 22: 27-55, 1984）の方法に基づいて行う。測定した細胞増殖値（コントロールに対する％）が、計算した細胞増殖値よりも小ならば、相乗効果の証明になる。これらの条件において、濃度１０-10〜１０-6Ｍのソマトスタチン類似体と濃度１〜１０００ｎＭのラパマイシンマクロライドとの組み合わせにより、有意に腫瘍細胞の増殖が阻害される。
この検定では、オクトレオチドのみ、化合物Ｂのみ、およびオクトレオチドと化合物Ｂの配合から、以下の結果が得られる。Webb法による相乗作用は、Chou-Talalay法を用いて確かめられる。
0003784418.tif 000017
Ｂ．インビボ検定
AR42J(AR4-2J)ラット膵臓腫瘍細胞系をアゼセリン誘導性外分泌膵臓腫瘍から得る(Jessop and Hay,1980)。それはATCCより得た。培養物は、10%胎児ウシ血清(FCS)を添加したDMEM、5%CO2で増殖させる。細胞は、抗生物質もしくは抗菌剤のない状態で増殖させる。19-22gの重さのメスヌードマウス(Iffa Credo,Lyon,France由来のnu/nu Balbc-A)をマクロロン(macrolon)のゲージ(typeIII,16×22×11cm)に5匹ずつ飼う。そのゲージは、24℃±1℃に保温されている風通しのよいキャビネット(Iffa Credo)に置く。その動物は、飲み水および病原体のついていない齧歯動物用の餌(Diet A,Kliba,Basel,Switzerland)を自由に喫食できる。培養した細胞から腫瘍が生じるよう、AR42J細胞をトリプシン処理し、10×106腫瘍細胞(0.2mlのうち)をヌードマウスの両わき腹に皮下注射する。腫瘍が体積0.03cm3に達すると、動物をコントロールグループおよび処置グループにランダマイズする。コントロール動物は、プラシーボを投与される。動物を下記のように、3週間単剤または配合剤を用いて処置する。ソマトスタチン類似体は、遅効製剤として30mg/kgで単回皮下注射する。腫瘍の大きさはカリパスで測定する。mlあたりの腫瘍体積の計算に、“体積(楕円体)＝長さ×奥行×高さ×0.52”の等式を用いた。
結果
4週間後、以下の腫瘍サイズを測定した。
（コントロールグループの値は、腫瘍が過度に大きくなりすぎて動物が死亡したため3週間目のものとなっていることに注意してください。）
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Ｃ．臨床試験
組織学的生検(腺分析-EOA)によって確認された乳がん患者を含める。患者たちは計測および評価可能な転移性の疾患ならびに／またはロコ-局所局在(loco-regional localisation)を有する。必要ならば、外科手術、放射線療法、他の化学療法および／もしくはホルモン療法等の通常療法、その他の処置に耐性のある患者を含めてもよい。
患者には、皮膚もしくは皮下の一次転移腫瘍といった測定もしくは評価し得るX-線分析の標的が少なくとも1つある。それは神経節もしくは内臓であってもよい。好ましくは、試験前1ヶ月以内に病状が悪化し、生存期間があと3ヶ月であると判断される患者である。
ラパマイシンもしくは化合物Ｂ等のラパマイシンマクロライドは経口投与する。その処置は少なくとも3月間行い、完全に緩解するまで行う。その応答は、進行、定常化、部分的もしくは完全緩解等のIUCC応答基準に従う通常方法論によって追跡する。
オクトレオチド等のソマトスタチン類似体は、皮下、特に携帯用シリンジポンプ(点滴ポンプ)を使用する継続的皮下注射法等のように非経口的に投与する。
本発明によると、ソマトスタチン類似体およびラパマイシンマクロライドは好ましくは薬学的組成物型で投与する。化合物Ｂ等のラパマイシンおよびその誘導体は通常の用法で投与され得る。それは錠剤、カプセル、飲料溶液、エマルジョンもしくはマイクロエマルジョン濃縮液等の形による特に経口等の経腸投与であり、経鼻腔的、経肺(吸入による)的であり、注射液もしくは懸濁液等の形による非経口的であり、または局所的投与である。ラパマイシンおよびその誘導体は、好ましくは経口的に投与され、ソマトスタチン類似体は、好ましくは点滴等により非経口的に投与される。ソマトスタチン類似体は、イギリス特許明細書2,265,311Bに開示のように遅効性製剤でも投与され得る。その配合の各成分の投与は、別々に、同時に、もしくは連続しての何れかで行い得る。例えばラパマイシンもしくは化合物Ｂを最初に投与した後、例えば8〜24時間後にソマトスタチン類似体を投与し得る。
投与する各成分量は、病因および重症度、ならびに患者の状態等の様々な要因を考慮して決定する。ラパマイシンもしくはその誘導体は、対宿主性移植片病、移植拒絶もしくは自己免疫疾患の防止および処置等の免疫抑制の応用に使用し得る範囲の用量、例えば一日用量として約0.5〜500mgを単回または数回に分けて好都合に投与し得る。その投与は、1日おき、3日おきといった具合に断続的にもなし得る。ソマトスタチン類似体は、1日あたり約100μg〜10mgの範囲の用量を単回もしくは数回に分けて例えば皮下投与し得る。それゆえ、オクトレオチドは、一日に2,3回0.2〜10mgの用量を投与し得る。緩効性型で投与するとき、この調剤には濃度2.0〜10(重量)%のソマトスタチンペプチドを含み得る。その調剤の放出期間は1週間〜約2月となり得る。ソマトスタチン類似体とラパマイシンもしくはその誘導体の配合により増殖抑制効果は最大となる。
本発明から、本文中で論ずる活性成分は薬学的に許容される希釈剤および担体と配合して使用され得ることが予想される。
調剤例：
Ａ．ソマトスタチン調剤：
1.アンプル
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2.生体内で崩壊し得る徐放性調剤：
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3.ラパマイシン(もしくはその誘導体)調剤：例えばカプセル
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