(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003834798.tif 000008
で表されるアゼチジノン化合物を脱窒素閉環反応させ、次いでジフェニルホスホクロリドと反応させた後、水難溶性有機溶媒と水との混合溶媒より晶析させることを特徴とする、式
【化２】
0003834798.tif 000009
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
混合溶媒の水層のｐＨが２〜１０である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
析出結晶の一部または全部を一度加温溶解した後、再晶析させることを特徴とする請求項１及び請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗菌剤として有用を１β−メチルカルバペネム化合物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物の工業的に有利な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１β−メチルカルバペネム化合物の合成中間体である式
【化３】
0003834798.tif 000002
で表される化合物の製造方法は多数の特許、文献に記載があるものの、その多くは単離せず、反応液のまま次の反応に使用したり、反応後副生するアミンの塩酸塩等を除去するため生成した化合物を有機溶媒に溶解・水洗後、有機溶媒を濃縮したのち、貧溶媒を加え晶析、単離している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、溶媒の濃縮を工業的規模で行う場合、当然のことながら長時間を要し、この間に分解が進行し収率、純度が低下する。また、この収率、純度の低下を抑えるため減圧度を上げ、低温で濃縮しようとすれば有機溶媒の回収率が落ちることは免れない。
本発明は抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム化合物の中間体を工業的規模で有利に製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は式［Ｉ］
【化４】
0003834798.tif 000003
で表されるアゼチジノン化合物を脱窒素閉環反応させ、次いでジフェニルホスホリルクロリドと反応させた後、有機溶媒と水との混合溶媒より晶析する事を特徴とする、式［II］
【化５】
0003834798.tif 000004
で表される化合物の製造方法に関する。
【０００６】
脱窒素閉環反応は上記溶媒中で放置または加温するだけでも進行するが、好ましくは金属触媒、例えばロジウムアセテート、ロジウムオクタノエート、パラジウムアセテート、ビス（アセチルアセトナート）Ｃｕ（II）、硫酸銅等を、更に好ましくはロジウムアセテート、ロジウムオクタノエート、パラジウムアセテートの存在下に行われる。化合物〔Ｉ〕に対する金属触媒のモル比は０．０５〜５モル％、好ましくは０．１〜３モル％である。反応温度は通常２０℃から用いる溶媒の沸点、好ましくは３０〜８０℃であり、反応時間は温度、触媒の使用量により異なるが、通常０．５〜１０時間程度でよい。反応終了後は溶媒を留去することにより固体として単離することも可能であるが、この反応混合物のまま次の反応に使用できる。
【０００７】
ジフェニルホスホリルクロリドとの反応は、塩基の存在下に行うのが好ましくその塩基としては例えばジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，βまたはγ−ピコリン、１，２−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等が挙げられる。化合物〔Ｉ〕とジフェニルホスホリルクロリドのモル比は１：０．８〜５、好ましくは１：１〜３であり、化合物〔Ｉ〕と塩基のモル比は１：０．８〜５、好ましくは１：１〜３である。また、４−ジメチルアミノピリジン等を触媒として使用することにより反応を促進させることが出来る場合もある。反応温度は−７０〜５０℃、好ましくは−４０〜２０℃であり、反応時間は反応温度、モル比によっても異なるが通常０．２〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。
【０００８】
反応に使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられるが、溶媒の回収を考慮した場合、水に溶けにくい溶媒が好ましく、塩化メチレン、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のエステル類、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、炭化水素系溶媒等が好ましい。化合物〔Ｉ〕に対する溶媒の使用量は重量比で１：１〜５０好ましくは１：３〜３０である。また、結晶を充分に析出させるために晶析用の溶媒（貧溶媒）を反応後用いてもよく、その溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭素数５〜１５の脂肪族炭化水素系溶媒、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの晶析用溶媒の使用量は使用する反応溶媒の種類によって異なるが、通常は反応溶媒に対し重量比で１：０．２〜２０である。
【０００９】
反応終了後水を加え有機溶媒との混合溶媒とするがこの水層はそのｐＨが２から１０、好ましくは３〜９となるように、例えば燐酸塩（燐酸二水素ナトリウム、燐酸二水素カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）、フタール酸塩（フタール酸水素カリウム、フタール酸水素ナトリウム等）、酒石酸塩（酒石酸水素カリウム等）、炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、ほう酸塩（四ほう酸ナトリウム等）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸等より適宜組み合わせて使用する。こうすることによりこの水層は緩衝液として作用し、目的物を安定化させる。この水の使用量は反応で析出する水溶性物質（例えば、アミン塩酸塩等）を溶解させるに足る量でよく、通常化合物〔Ｉ〕に対し重量比で１：１〜２０であり、好ましくは１：２〜１０である。
【００１０】
水を添加後一度加温し、析出した結晶の一部または全部を溶解した後、冷却し晶析させる。この加温温度は、使用する溶媒の種類、量によっても異なるが通常、２０〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃である。
【００１１】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−〔（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化６】
0003834798.tif 000005
化合物〔Ｉ〕７０ｋｇを含むメチルイソブチルケトン溶液４９０リットルに、メタンスルホン酸１０３ｇ，ロジウムオクタノエート４１８ｇを加え、５２℃に昇温した後、同温度で１時間反応させた。反応終了後、−５℃迄冷却し、ジフェニルホスホリルクロリド５１ｋｇを加えた。更に−７℃まで冷却したのち、４−ジメチルアミノピリジン３２８ｇを加え、次いでジイソプロピルエチルアミン２４ｋｇを３．５時間で滴下した。滴下後更に同温度で０．５時間反応させた後、燐酸二水素ナトリウム１４ｋｇ，水２７０ｋｇ，炭酸水素ナトリウム３ｋｇを加え、５０℃迄昇温した。次いで２５℃迄冷却し、アイソパーＧ（炭化水素系溶媒；平均分子量１４９、沸点１５６−１７５℃）３６０リットルを徐々に加えた。添加後、更に５℃迄冷却し、析出した結晶を遠心分離機で分離し、ＭＩＢＫ／アイソパーＧ（１／１ｗｔ％）１２０リットル、水２８０リットルで洗浄し、減圧乾燥して目的物８０ｋｇを得た。
このものは、ＮＭＲ，ＨＰＬＣより標記化合物であることを確認した。
【００１２】
実施例２
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−〔（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化７】
0003834798.tif 000006
化合物〔Ｉ〕７１ｋｇと酢酸エチル６１０リットルの混合物に、メタンスルホン酸３５ｇ，ロジウムオクタノエート２１２ｇを加え、５２℃に昇温した後、同温度で１．５時間反応させた。反応終了後、０℃迄冷却し、ジフェニルホスホリルクロリド５４ｋｇを加えた。更に−７℃まで冷却したのち、４−ジメチルアミノピリジン３３０ｇを加え、次いでジイソプロピルエチルアミン２６ｋｇを２時間で滴下した。滴下後更に同温度で０．５時間反応させた後、燐酸二水素ナトリウム１４ｋｇ，水２７０ｋｇ，炭酸水素ナトリウム１．８ｋｇを加え、４５℃迄昇温した。次いで２０℃迄冷却し、アイソパーＥ（炭化水素系溶媒；平均分子量１２３、沸点１１５−１４２℃）２３５リットルを徐々に加えた。添加後、更に５℃迄冷却し、遠心分離機で振り切ったのち、酢酸エチル／アイソパーＥ（９／５ｗｔ％）１１０リットル、水３００ｋｇで洗浄し、減圧乾燥して目的物８１ｋｇを得た。
このものは、ＮＭＲ，ＨＰＬＣより標記化合物であることを確認した。
【００１３】
参考例
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン（化合物〔Ｉ〕）の製造
【化８】
0003834798.tif 000007
化合物〔III 〕６８ｋｇとアセトニトリル１７０リットルの混合物に２０℃にてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４１ｋｇを徐々に加え、同温度で１時間反応し、イミダゾリド体のアセトニトリル溶液を調整した。別にｐ−ニトロベンジルマロン酸７５．５ｋｇ，アセトニトリル３７０リットルの混合物に無水塩化マグネシウム１９ｋｇを加え、２０℃でトリエチルアミン３５ｋｇを滴下し、１時間反応した。この反応液に先に調整した、イミダゾリド体溶液を加え、５０℃で６時間反応した。反応終了後、２０℃まで冷却し水４００リットルを加え、３５％塩酸９０ｋｇを加えてｐＨを４．５に調整した。有機層と水層を分離し、有機層に水１１０ｋｇ、３５％塩酸２２ｋｇを加え２５℃で３時間反応した。反応終了後、水３４０ｋｇを加え、２８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４．５に調整し、減圧下アセトニトリルを留去した。次いでＭＩＢＫ９６０リットルを加え、２８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．５に調整して分液した。有機層を水２２０ｋｇで洗浄し、化合物〔IV〕のＭＩＢＫ溶液を得た。この溶液にドデシルベンゼンスルホニルアジド７２ｋｇを室温で添加し、トリエチルアミン２ｋｇを滴下し、３０℃にて３時間反応した。反応終了後、反応液を▲１▼希塩酸２００リットル、▲２▼水２００リットル、▲３▼希水酸化ナトリウム水溶液２００リットル、▲４▼水２００リットルで洗浄し化合物〔Ｉ〕のＭＩＢＫ溶液を得た。この溶液をＨＰＬＣで分析したところ化合物〔Ｉ〕が７１ｋｇ含まれていた。この化合物〔Ｉ〕のＭＩＢＫ溶液を減圧下、ＭＩＢＫとの共沸脱水により水分を除去し次工程（実施例１）に使用した。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化合物製造において重要である不安定中間体の工業的多量生産に有利かつ簡便な製法である。