(57)【要約】次の一般式（ＩＩ）、2002046176.tif 000033（式中、Ｒ６及びＲ７は水素原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基等を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、Ｇ１は単結合又はカルボニル基を表し、Ｒ８は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）等を表し、ｍは０〜５の整数を表し、Ｙ１は−ＣＨ２−、カルボニル基等を表し、Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、そしてＲは水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。）で表されるチアゾール誘導体、又はその塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2002046176.tif 000031
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基を表すか、又はＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ０−（Ｒ０は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｇは単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表し、
ｎは０〜５の整数を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、カルボニル基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｐは０〜５の整数を表し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＷはカルボキシル基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表す。
上記Ｒ１及びＲ２のアリール基、Ｒ３のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、又はジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
次の一般式（ＩＩ）、
2002046176.tif 000032
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Ｇ１は単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ８は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表し、
ｍは０〜５の整数を表し、
Ｙ１は−ＣＨ２−、カルボニル基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、そしてＲは水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。
上記Ｒ６及びＲ７のアリール基、Ｒ８のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、又はジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるチアゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ８が炭素原子数１〜８のアルキル基、又は置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はアミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）である請求項２記載のチアゾール誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｙ１が−ＣＨ２−である請求項２又は３記載のチアゾール誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤に関する。
背景技術
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）は、このペルオキシソームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）と命名された。（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０）
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
上述したフィブラート系薬剤はこのうちＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、臨床では強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、ＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
ＰＰＡＲδ活性化作用を有する薬物としては、例えば次式、
2002046176.tif 000002
で表されるＧＷ−２４３３（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、次式、
2002046176.tif 000003
で表されるＬ−１６５０４１（Ｍｅｒｃｋ）或いは次式、
2002046176.tif 000004
で表されるＹＭ−１６６３８（山之内製薬）等が知られている。
ＧＷ−２４３３はアテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用がＷＯ９２／１０４６８に記載され、Ｌ−１６５０４１は糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用がＷＯ９７／２８１１５に記載され、そしてＹＭ−１６６３８についてはＷＯ９９／０４８１５に血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。
更に最近、ＰＰＡＲδのリガンドは抗ガン剤や抗炎症剤としての応用を促す報告（ＪＢＣ，２７２（６）、ｐ３４０６−３４１０，１９９７；Ｃｅｌｌ、９９，ｐ３３５−３４５，１９９９）がなされている。
一方、後記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物（チアゾール誘導体）と類似した構造を有する化合物として血清脂質改善作用を有するベザフィブラート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）が挙げられる。
2002046176.tif 000005
ベザフィブラートと本発明化合物とは共にベンゼン環にアミノ基で置換されたアルキル基とカルボキシル基で置換されたアルコキシ基が結合した化学構造を有するが、このアミノ基で置換されたアルキル基が、ベザフィブラートではＮ−（ｐ−クロロベンゾイル）アミノアルキル基であり、本発明化合物ではＮ−（窒素含有複素環、又は窒素含有複素環カルボニル）アミノアルキル基であり、両者は構造上明確に相違する。
また、上記のＧＷ−２４３３（ＷＯ　９２／１０４６８）もベンゼン環にアミノ基で置換されたアルキル基とカルボキシル基で置換されたアルコキシ基が結合した化学構造を有するが、ＧＷ−２４３３ではかかるアミノ基で置換されたアルキル基がＮ−（フェニルカルバモイル）アミノアルキル基であるので、本発明化合物とは構造上明確に相違する。
その他、米国特許第６０２８０８７号、中国特許第１１１４３２１号、ＷＯ　９７／３６８８７、ＷＯ　９４／２１５９９、ＷＯ　９４／１４７７５、ＷＯ　９８／１７６４６、米国特許第５３６４８６９号及び特開平６−２５２５０には本発明化合物と構造の一部を共通とする化合物の記載があるが、これら文献記載の化合物も本発明化合物とは明確に構造上の相違がある。
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物、下記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体及びその塩を提供することにある。
発明の開示
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2002046176.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基を表すか、又はＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ０−（Ｒ０は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｇは単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表し、
ｎは０〜５の整数を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、カルボニル基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｐは０〜５の整数を表し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＷはカルボキシル基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表す。
上記Ｒ１及びＲ２のアリール基、Ｒ３のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、又はジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は次の一般式（ＩＩ）、
2002046176.tif 000007
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、
Ｇ１は単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ８は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表し、
ｍは０〜５の整数を表し、
Ｙ１は−ＣＨ２−、カルボニル基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、そしてＲは水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。
上記Ｒ６及びＲ７のアリール基、Ｒ８のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環は炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、又はジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるチアゾール誘導体又はその塩に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はこれらの塩を有効成分として含有するＰＰＡＲの活性化剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）における記号の説明をする。
上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ０、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、又はペンチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２の炭素原子数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ３の炭素原子数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基等が挙げられる。
Ｒ３の炭素原子数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ３の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
Ｒ３の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ３のアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
Ｒ３の複素環としては、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、インドリル基、又はベンゾフラニル基等が挙げられる。
Ｒ３の複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）としては、前記Ｒ３の複素環基の例としてあげた複素環基がメチル基、エチル基、プロピル基に置換したものが挙げられる。
また上記一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２のアリール基、Ｒ３のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環の置換基として挙げられる基又は原子のうち、炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、又はペンチル基等が挙げられ、炭素原子数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、又はペンチルオキシ基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられ、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基が挙げられ、そしてジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
次に上記一般式（ＩＩ）における記号の説明をする。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ６及びＲ７のハロゲン原子としては、上記一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２で例示したハロゲン原子と同じものが、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、同じくＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で例示したアルキル基と同じものが、Ｒ６、Ｒ７の炭素原子数１〜８のアルコキシ基としては、Ｒ１及びＲ２で例示をしたアルコキシ基が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ８の炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環及び複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）としては同じく上記一般式（Ｉ）のＲ３で例示したものが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のアリール基としては同じく上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３のアリール基として例示したものが挙げられる。
また上記一般式（ＩＩ）でＲ６及びＲ７のアリール基、Ｒ８のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環が有していても良い置換基として挙げられる炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、又はジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）としては、同じく上記一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２のアリール基、Ｒ３のアリール基、アリールアルキル基、複素環基、複素環アルキル基、並びにＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共に形成されるベンゼン環の置換基として挙げられる基又は原子ので例示したものが挙げられ、さらにこれらの置換基の数は１〜３が好ましい。
（１）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体のうち、Ｒ８が炭素原子数１〜８のアルキル基、又は置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はアミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）であるチアゾール誘導体又はその塩が好ましい。
（２）また、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体のうち、Ｙ１が−ＣＨ２−である上記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体若しくはその塩、又はＲ８が上記（１）で記載のもので、Ｙ１が−ＣＨ２−である上記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体若しくはその塩が好ましい。
（３）さらにまた、上記一般式（ＩＩ）で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基若しくはペンチルオキシ基等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成することが好ましい。
Ｇ１は単結合又はカルボニル基である。
Ｒ８はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜６）が好ましく、更に好ましくはベンジル基、フェネチル基若しくは３−フェニルプロピル基等のフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜６）が挙げられる。
ｍは１〜４の整数が好ましい。
Ｙ１は−ＣＨ２−が好ましい。
Ｚ１は酸素原子が好ましい。
Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なりメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基が好ましいく、されに好ましくはＲ９及びＲ１０は共にメチル基、エチル基又はプロピル基が挙げられる。
そしてＲは水素原子が好ましい。
上記Ｒ８のフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜６）、並びにＲ６とＲ７が一緒になってＲ６及びＲ７が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成する場合にベンゼン環が有していても良い置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基若しくはペンチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基若しくはペンチルオキシ基等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等の炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基、アセチル基若しくはプロピオニル基等の炭素数２〜６のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基が好ましい。
尚、フェニル基に結合している
2002046176.tif 000008
に対して
2002046176.tif 000009
は、３又は４位に結合することが好ましく、更に好ましくは４位が挙げられる。
本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びに上記一般式（ＩＩ）で表されるチアゾール誘導体及びその塩は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の製造方法を記載する。
合成方法１
2002046176.tif 000010
（式中、Ｑ１は臭素原子、塩素原子等の脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｇ、ｎ、Ｙ、Ｚ、ｐ及びＷは前記と同じ。）
上記反応は一般式（ａ）で表されるフェノール（又はチオフェノール）誘導体と一般式（ｂ）で表される化合物を炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン、エチルメチルケトン等の溶媒中で行うことができる。
原料である一般式（ａ）で表されるフェノール（又はチオフェノール）誘導体は例えば以下の方法により得ることができる。
（ｉ）Ｇ＝単結合で、Ｙ＝−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の場合
2002046176.tif 000011
（式中、Ｑ２は臭素原子、塩素原子等の脱離基を表し、Ｔは水素原子又は水酸基（又はメルカプト基）の保護基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及びＺは前記と同じ。）
一般式（ｅ）の化合物は一般式（ｃ）の複素環化合物と一般式（ｄ）のアミンを水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ等の溶媒中で反応させ得ることができる。ここでＴが水酸基（又はメルカプト基）の保護基の場合、更に得られた一般式（ｅ）の化合物を脱保護することにより一般式（ｆ）で表される化合物を得ることができる。
（ｉｉ）Ｇ＝カルボニル基で、Ｙ＝−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の場合
2002046176.tif 000012
（式中、Ｑ３は水酸基、ｐ−トシル基、臭素原子若しくは塩素原子のハロゲン原子、又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはブトキシ等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、Ｚ及びＴは前記と同じ。）
一般式（ｈ）の化合物は一般式（ｇ）のカルボン酸誘導体と一般式（ｄ）のアミンをソジウム　メトキサイド等の塩基の存在下、ベンゼン等の溶媒中で反応させることで得ることができる（アミド化反応）。ここでＴが保護基の場合、さらに得られた一般式（ｈ）の化合物を脱保護することにより一般式（ｉ）で表される化合物を得ることができる。
合成方法２
Ｗ＝カルボキシル基の場合
2002046176.tif 000013
（式中、Ｒ２０はアルキル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｇ、ｎ、Ｙ及びｐ前記と同じ。）
一般式（ｋ）で表される化合物は、一般式（ｊ）で表されるエステル体を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法３
（ｉ）Ｇ＝単結合で、Ｙ＝カルボニル基の場合
2002046176.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｑ２、ｎ、Ｚ、ｐ及びＷは前記と同じ。）
（ｉｉ）Ｇ＝カルボニル基で、Ｙ＝カルボニル基の場合
2002046176.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｑ３、ｎ、Ｚ、ｐ及びＷは前記と同じ。）
上記（ｉ），（ｉｉ）の反応は無溶媒、又はＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ベンゼン若しくはトルエン等の溶媒中、場合によっては炭酸カリウム等の塩基の存在下行うことができる。
また、上記一般式（ｌ）で表されるアミンは例えば以下の合成ルートで得ることができる。
2002046176.tif 000016
（式中、Ｍは窒素原子の保護基を、Ｑ４はｐ−トシル基、又は臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、ｎ及びｐは前記と同じ。）
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
（１）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｏ、ｐ＝０、Ｗ＝ＣＯ２Ｈの化合物例：
2002046176.tif 000017
【表１】
2002046176.tif 000018
【表２】
2002046176.tif 000019
【表３】
2002046176.tif 000020
（２）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｓ、ｐ＝０、Ｗ＝ＣＯ２Ｈの化合物例：
2002046176.tif 000021
【表４】
2002046176.tif 000022
【表５】
2002046176.tif 000023
（３）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｚ＝Ｏ、ｐ＝０、Ｒ４＝Ｒ５＝メチル基、Ｗ＝ＣＯ２Ｈの化合物例：
2002046176.tif 000024
【表６】
2002046176.tif 000025
【表７】
2002046176.tif 000026
（４）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｚ＝Ｏ、ｐ＝０、Ｒ４＝Ｒ５＝メチル基、Ｗ＝ＣＯ２Ｈの化合物例：
2002046176.tif 000027
【表８】
2002046176.tif 000028
【表９】
2002046176.tif 000029
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、ＣＶ−１細胞にキメラ受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ）、レポータープラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ）及びβ−ガラクトシダーゼ（β−ＧＡＬ）発現プラスミドをリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によりトランスフェクト後、本発明化合物又は比較化合物であるＧＷ−２４３３の存在下、４０時間培養後、可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性を測定することにより求めた。
尚、ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正した。
同様な方法によりＰＰＡＲα及びγ活性化作用に関する相対的なリガンド活性を算出した。（後記実施例８）
表１０記載の様に、本発明化合物は優れたＰＰＡＲ活性化作用（ＰＰＡＲα、γ又はδ活性化作用）を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することから、血糖降下剤、脂質低下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患、骨粗鬆症（Ｍａｎｏ　Ｈ．ｅｔ．Ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：８１２６−８１３２）、バセドウ病眼症，副腎白質ジストロフィー等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
実施例１
（１）４−ヒドロキシケイ皮酸メチル
４−ヒドロキシケイ皮酸（２０．０ｇ，１２１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．２ｍＬ）を加えて、２３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の混合溶液、ならびに飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して２１．７６ｇ（純度９９．５％，定量的収率）の標題化合物（茶色味を帯びた白色結晶）を得た。
ｍｐ：１３０−１３２℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），
６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），
７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
（２）４−メトキシメトキシケイ皮酸メチル
４−ヒドロキシケイ皮酸メチル（２１．７６ｇ，純度９９．５％，１２１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，５．３５ｇ，１３３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分間撹拌した。次いでクロロメチル　メチルエーテル（１０．０ｍＬ，１３２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分撹拌後、氷水および酢酸エチルの混合溶液の中に注いだ。５分間撹拌し、有機層を分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して２７．１４ｇ（純度９９．５％，定量的収率）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），
５．２０（２Ｈ，ｓ），
６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），
７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），
７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
（３）４−メトキシメトキシケイ皮酸
４−メトキシメトキシケイ皮酸メチル（２７．１４ｇ，純度９９．５％，１２１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌後、メタノール（５０ｍＬ）を加えて３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、濃塩酸をｐＨ４になるまで加えた。有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁し、室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、風乾して２２．７７ｇ（収率９０．０％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４７−１４９℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
３．４９（３Ｈ，ｓ），
５．２１（２Ｈ，ｓ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
（４）３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロパンアミド
４−メトキシメトキシケイ皮酸（２０．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合し、室温で１５分間撹拌後、氷冷下、フェネチルアミン（１２．７ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１９時間撹拌した。反応溶液を水、０．１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、２６．６ｇの３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）−２−プロペンアミドの粗体を黄色味がかった白色結晶として得た。この粗体２０．０ｇをエタノール（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム−活性炭（１０％，３．４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／２）にて精製して１２．８９ｇ（純度９７．７％，収率５３．４％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：８５−８７℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４６（３Ｈ，ｓ），
３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１４（２Ｈ，ｓ），
５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），
６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），
７．０７−７．１１（４Ｈ，ｍ），
７．１８−７．３１（３Ｈ，ｍ）
（５）３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（１．２２ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、上記４（１０．３ｇ，純度９７．７％，３２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、２時間加熱還流し、氷冷下、飽和硫酸ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。不溶物を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した洗浄液と合わせ、減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して９．５１ｇ（純度９３．０％，収率９２．０％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７６−２．９０（４Ｈ，ｍ），
３．４７（３Ｈ，ｓ），
５．１４（２Ｈ，ｓ），
６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），
７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），
７．１６−７．３２（５Ｈ，ｍ）
（６）４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
３−メチル−２−ブタノン（１０．０ｍＬ，９２．９ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭素（４．８ｍＬ，９３．２ｍｍｏｌ）を一気に加え、５０分間激しく撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌し、水を加えた後、エーテルで抽出した。１０％炭酸カリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの粗体１０．６４ｇを淡黄色油状物として得た。この粗体（１．７７ｇ）およびエチル　チオオキサメート（ｅｔｈｙｌ　ｔｈｉｏｏｘａｍａｔｅ）（１．００ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１９時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝１／１０）にて精製して１．０９ｇ（純度７６．０％，収率２６．７％）の標題化合物を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２０（１Ｈ，ｓ）
（７）４−イソプロピル−Ｎ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（純度９３．０％，１．００ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（０．５８ｇ，純度７６．０％，２．２１ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で６日間撹拌した後、室温まで冷却した。ここに乾燥ベンゼン（２ｍＬ）およびソジウム　メトキサイド（１６８ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流し、室温まで冷却後、氷水および酢酸エチルを加えた。さらに、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加え、有機層を分液し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して０．８３ｇ（純度９５．７％，収率７９．４％）の標題化合物をオレンジ色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ），
１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９３−３．０１（２Ｈ，ｍ），
３．０５−３．１９（１Ｈ，ｍ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．１５（２Ｈ，ｓ），
６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），
７．０３−７．１４（３Ｈ，ｍ），
７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ）
（８）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−４−イソプロピル−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
４−イソプロピル−Ｎ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル］プロピル）］−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（５００ｍｇ，純度９５．７％，１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびイソプロパノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間３０分撹拌後、２Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）およびイソプロパノール（１ｍＬ）を加えて室温で９時間、次いで５０℃で１４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して５３０ｍｇ（純度８１．８％，定量的収率）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ），
１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ），
３．０４−３．１９（１Ｈ，ｍ），
３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），
３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），
６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），
６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ），
７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ）
（９）２−［４−［３−［Ｎ−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−４−イソプロピル−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（５３０ｍｇ，純度８１．８％，１．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（２３０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（３ｍＬ）に加え、１９時間３０分加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５−１／３）にて精製して１３４ｍｇ（純度９６．６％，収率２３．４％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３２（３Ｈ，ｓ），
１．３４（３Ｈ，ｓ），
１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ），
３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），
６．９７−７．０９（３Ｈ，ｍ），
７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ）
（１０）２−［４−［３−［Ｎ−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−［３−［Ｎ−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（１３４ｍｇ，純度９６．６％，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で２３間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸水溶液を加え、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１３１ｍｇ（純度９２．６％，収率９８．１％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），
１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０５−３．１９（１Ｈ，ｍ），
３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），
７．０３−７．１５（３Ｈ，ｍ），
７．１７−７．３３（５Ｈ，ｍ），
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
３０２８，２９６４，２９３７，１７３８，１６１８，１５０８，１４７９，
１４５４，１３７９，１３７３，１２４０，１１４６，１０４７，７０２
実施例２
（１）１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
２−トリメチルシリル−１，３−チアゾール（２．０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル（２．４ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）を滴下後、水浴中で３０分間、次いで室温で１９時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した後、有機層を分液した。水（６ｍＬ）および飽和食塩水（６ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製して０．９９ｇ（収率５０．０％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：４４−４５℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（２）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（純度９３．０％，９７０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）および１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（３１５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（４ｍＬ）に溶解し、ソジウム　メトキサイド（１６２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流後、室温まで冷却した。氷水および酢酸エチルを加え、さらに、３Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えた後、不溶物を濾過により除去した。濾液と不溶物の酢酸エチル洗浄液を合わせ、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５−１／３）に付してＮ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−（２−フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドの粗体を５００ｍｇ得た。この粗体（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）およびイソプロパノール（１．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．１ｍＬ）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製して２６８ｍｇ（純度９２．４％，収率５６．３％）の標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），
２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．５１，７．５１（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８８，７．９２（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（３）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−（フェネチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（５３０ｍｇ，純度９２．４％，０．６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（４００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（５ｍＬ）に加え、４３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して１７３ｍｇ（純度９７．９％，収率５１．８％）の標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），
２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．１８−４．２６（３Ｈ，ｍ），
６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．５１，７．５１（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８８，７．９２（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（４）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸
２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（１７３ｍｇ，純度９７．９％，０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸水溶液を加え、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１６１ｍｇ（純度９４．０％，収率９５．５％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），
２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．５２，７．５２（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８４，７．９２（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
３０８６，３０２８，２９８９，２９３９，１７３８，１７３２，１６１４，
１５０６，１４７０，１４６６，１４５２，１４３５，１３７３，１２３８，
１１４６，１１０１，７５０，７００
実施例３
（１）カルボエトキシフォルムイミデェート（Ｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｆｏｒｍｉｍｉｄａｔｅ）
エチル　シアノフォルメート（５．００ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２．９１ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）を石油エーテル（６ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却して反応溶液の重さが１．９７〜２．１２ｇになるまで塩酸ガスを通した。同温度で４時間撹拌し、徐々に０℃まで昇温後、同温度で一晩撹拌した。反応溶液を−５〜０℃に保ちながら炭酸カリウム（７．６７ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）の水（１５．５ｍＬ）溶液を加え、さらに同温度を保ちながらエーテル（６ｍＬ）を加えて、有機層を分液後、水層をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した溶液と合わせ、０〜３℃にて無水炭酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を蒸留（７７〜７８℃／１６ｍｍＨｇ）精製して４．９３ｇ（収率６８．３％）の標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３５−１．４２（６Ｈ，ｍ），
４．２８−４．３６（４Ｈ，ｍ）
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル
カルボエトキシフォルムイミデェート（１．００ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）および２−アミノチオフェノール（０．８６ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、３時間３０分加熱還流後、室温まで冷却した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して０．７９ｇ（収率５５．５％）の標題化合物を微黄色結晶として得た。
ｍｐ：６１−６２℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），
７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−フェネチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（純度９３．０％，５６０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、ソジウム　メトキサイド（９４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流後、室温まで冷却した。氷水および酢酸エチルを加え、さらに、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えた後、不溶物を濾過により除去した。濾液と不溶物の酢酸エチル洗浄液を合わせ、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付してＮ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル）−Ｎ−フェネチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミドの粗体を３５４ｍｇ得た。この粗体（３５４ｍｇ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）およびイソプロパノール（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．２ｍＬ）を加え、５０℃で１７時間３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して３１２ｍｇ（純度８９．１％，収率４６．０％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），
２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），
３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６９−３．７４（１Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３−４．２８（１Ｈ，ｍ），
６．６９−６．７２（１Ｈ，ｍ），
６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），
７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ），
７．９６，７．９６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０３，８．１３（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）２−［４−［３−［Ｎ−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−フェネチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド（３１２ｍｇ，純度８９．１％，０．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（３５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（５ｍＬ）に加え、４３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して２０８ｍｇ（純度９６．５％，収率５６．５％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），
２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），
３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６９−３．７４（１Ｈ，ｍ），
３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．１９−４．２７（３Ｈ，ｍ），
６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），
７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ），
７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４，８．１２（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（５）２−［４−［３−［Ｎ−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−［３−［Ｎ−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（２０８ｍｇ，純度９６．５％，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１９時間３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸水溶液を加え、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１８３ｍｇ（純度９５．８％，収率９１．８％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５４（３Ｈ，ｓ），
１．５６（３Ｈ，ｓ），
１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），
２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９６−３．３２（２Ｈ，　ｍ），
３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１７−７．３４（５Ｈ，ｍ），
７．４６−７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ），
７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３７Ｈｚ），
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
３１４９，２９３１，２８６４，１７３８，１７３２，１６２２，１６１５，
１５１４，１５０４，１４６４，１４５６，１４２９，１３７３，１３１７，
１２３６，１１８０，１１４２
実施例４
（１）Ｎ−イソブチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロパンアミド
４−メトキシメトキシケイ皮酸（１．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）を混合し、室温で１０分間撹拌後、氷冷下、イソブチルアミン（０．４７ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２３時間撹拌した。反応溶液を水と１Ｍ塩酸水溶液の混合溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、１．４４ｇのＮ−イソブチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−２−プロペンアミドの粗体を白色結晶として得た。この粗体１．４４ｇをエタノール（４ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム−活性炭（１０％，２９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して０．７２ｇ（収率５６．５％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：７５−７７℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６３−１．７４（１Ｈ，ｍ），
２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４７（３Ｈ，ｓ），
５．１４（２Ｈ，ｓ），
５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），
６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），
７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−イソブチル−Ｎ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル）］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
水素化リチウムアルミニウム（８６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、上記Ｎ−イソブチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロパンアミド（６００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。４時間加熱還流し、氷冷下、飽和硫酸ナトリウム水溶液を固形物が析出しなくなるまで少しずつ加えた。不溶物を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した洗浄液と合わせ、減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに、溶解した。水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してＮ−イソブチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピルアミンの粗体を５５５ｍｇ黄色油状物として得た。この粗体（５５５ｍｇ）および１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（３７０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、ソジウム　メトキサイド（１４０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流後、室温まで冷却した。氷水を加え、さらに、３Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えた後、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して４１６ｍｇ（収率５０．７％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９０−２．１２（３Ｈ，ｍ），
２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４７（３Ｈ，ｓ），
３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），
５．１５（２Ｈ，ｓ），
６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），
７．０５−７．２６（２Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８２，７．８５（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（３）Ｎ−「３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−イソブチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル）］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（４１６ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびイソプロパノール（１．７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．７ｍＬ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して３５９ｍｇ（純度９２．６％，収率９０．８％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．９０（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９０−２．１４（３Ｈ，ｍ），
２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．７０−４．７８（１Ｈ，ｍ），
６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８３，７．８６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（４）２−［４−［３−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Ｎ−［３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル）］−Ｎ−イソブチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（５３０ｍｇ，純度９２．６％，１．０４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．４７ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３０ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（ＭＥＫ）（６ｍＬ）に加え、４６時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５−１／３）にて精製して３２３ｍｇ（収率７１．８％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（３Ｈ，ｓ），
１．５７（３Ｈ，ｓ），
１．９０−２．１４（３Ｈ，ｍ），
２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８３，７．８６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
（５）２−［４−［３−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−［３−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（３２３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ３になるまで加え、有機層を分液し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して３１７ｍｇ（純度９３．１％，収率９７．３％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（３Ｈ，ｓ），
１．５７（３Ｈ，ｓ），
１．９０−２．１４（３Ｈ，ｍ），
２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８３，７．８６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
２９６０，２８７２，１７３８，１６１２，１５０８，１４６８，１４３９，
１３９２，１３８９，１３７３，１３６９，１２４０，１１４７，１０９０，
１０４７，７５２
実施例５
（１）２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（２．６５ｇ，純度９３．０％，８．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（１．００ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）に溶解し、室温で４６時間撹拌した後、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／７−１／５）にて精製して１．４０ｇ（純度９７．４％，収率５３．４％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６Ｈｚ），
２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．１５（２Ｈ，ｓ），
６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），
７．０２−７．１１（３Ｈ，ｍ），
７．１９−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ）
（２）２−［Ｎ−３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−ベンゾチアゾール
２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−ベンゾチアゾール（７００ｍｇ，純度９７．４％，１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびイソプロパノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で２３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して６２３ｍｇ（純度９６．８％，収率９８．１％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７０−６．７４（２Ｈ，ｍ），
６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）２−［４−［３−［Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［Ｎ−３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−ベンゾチアゾール（６２３ｍｇ，純度９６．８％，１．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（９００ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に加え、１８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５−１／３）にて精製して２２８ｍｇ（純度９２．８％，収率２７．２％）の標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６Ｈｚ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ），
６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），
７．００−７．１７（３Ｈ，ｍ），
７．１９−７．３３（６Ｈ，ｍ），
７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ）
（４）２−［４−［３−［Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−［３−［Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（２２８ｍｇ，純度９２．８％，０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２７時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１９９ｍｇ（純度９７．８％，収率９７．６％）の標題化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５３（６Ｈ，ｓ），
１．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
２９３３，１７２０，１５９５，１５４３，１５０８，１４５８，１４５４，
１４４４，１３７１，１２３４，１１４７，７５０，７００
実施例６
（１）２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−チアゾール
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（８００ｍｇ，純度９３．０％，２．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、６０％−水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌後、２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．２７ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して２６６ｍｇ（純度９８．６％，収率２７．６％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），
５．１５（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），
７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），
７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），
８．０７（１Ｈ，ｓ）
（２）２−［Ｎ−３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−チアゾール
２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−チアゾール（２６６ｍｇ，純度９８．６％，０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびイソプロパノール（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を分液後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製して７７ｍｇ（純度９４．０％，収率３１．０％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），
６．８４（１Ｈ，ｓ），
６．９２−７．０２（２Ｈ，ｍ），
７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），
８．０７（１Ｈ，ｓ）
（３）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル
２−［Ｎ−３−（４−ハイドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−１，３−チアゾール（６７７ｍｇ，純度９４．０％，，１．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．１ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）（２ｍＬ）に加え、４７時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製して６９ｍｇ（純度９９．９％収率７２．５％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），
６．８６（１Ｈ，ｓ），
６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），
７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），
８．０６（１Ｈ，ｓ）
（４）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸
２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（６９ｍｇ，純度９９．９％，０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で２６時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して６１ｍｇ（収率９５．８％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：９１−９２℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．６４（６Ｈ，ｓ），
１．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５Ｈｚ），
２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．１９，６．２１（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），
６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），
７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），
７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），
７．２０−７．３３（４Ｈ，ｍ），
８．０１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
３０８９，１７１８，１５３３，１５１０，１４５６，１４３１，１３８１，
１３７９，１３６５，１２８８，１２３０，１１８０，１１４９，１１１１
実施例７
（１）２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−５−ニトロ−１，３−チアゾール
３−（４−メトキシメトキシフェニル）−Ｎ−（フェネチル）プロピルアミン（６８０ｍｇ，純度９３．０％，２．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０％−水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌後、２−ブロモ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（５６０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４３時間３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３−１／２）にて精製して６０５ｍｇ（純度９３．１％，　収率６２．４％）の標題化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），
２．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．１６（２Ｈ，ｓ），
６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０４−７．１４（３Ｈ，ｍ），
７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），
８．３９，８．６５（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）
（２）２−［Ｎ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−５−ニトロ−１，３−チアゾール
２−［Ｎ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（６０５ｍｇ，純度９３．１％，１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびイソプロパノール（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．２ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分液後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２−１／１）にて精製して３０６ｍｇ（純度９０．４％，収率５４．６％）の標題化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．７６−１．９０（２Ｈ，ｍ），
２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１９−７．３２（４Ｈ，ｍ），
７．８３，７．９９（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）
（３）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル
２−［Ｎ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル−Ｎ−フェネチル］アミノ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（３０６ｍｇ，純度９０．４％，０．７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．３２ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）（２ｍＬ）に加え、４７時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２−１／１）にて精製して２４２ｍｇ（純度９９．７％　収率６７．３％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．７６−２．０５（２Ｈ，ｍ），
２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１９−７．３２（４Ｈ，ｍ），
７．８３，８．００（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）
（４）２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸
２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（２４２ｍｇ，純度９９．７％，０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）を加え、室温で２６時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して１７９ｍｇ（収率７６．６％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．７６−１．８９（２Ｈ，ｍ），
２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１８−７．３２（４Ｈ，ｍ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：
２９８７，２９３７，２８６６，１７３６，１６７０，１６３５，１５０８，
１４５４，１４５０，１３９６，１３７３，１２４０，１１５１，７０２
実施例８
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ＰＰＡＲα、γ、δ活性化作用の測定
試験化合物〔実施例１〜３，５及び既知のＰＰＡＲδアゴニストのＧＷ−２４３３（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．他，（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：６７１８−６７２５）〕のＰＰＡＲα、γ及びδ活性化作用を以下のように測定した。
１）材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞（ＣＶ−１細胞）は，東北大学加齢医学研究所　医用細胞資源センターより入手した。すべての試験化合物は，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で試験に用いた。
２）プラスミド
受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα　ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ　ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ），β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（βＧＡＬ）はＫｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．他，（（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）と同様のものを使用した。
３）トランスフェクション
ＣＶ−１細胞を１ウェル当たり２×１０５個の細胞濃度で，２４ウェル培養プレートに播き，２４時間，４％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＯＰＴＩ−ＭＥＭ　Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５００μｌ／ｗｅｌｌで培養した。その後，血清無添加のＯＰＴＩ−ＭＥＭで細胞を洗い，ＤＮＡ含有溶液〔１ウェル（２５０μｌ添加溶液）当たり，以下の成分を含有するもの；０．０３μｇのＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ，０．２５μｇのＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ，０．３５μｇのβＧＡＬおよび２μｌのリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），これらをＯＰＴＩ−ＭＥＭに溶解し，室温で３０分間静置したもの〕を添加して，３７℃で５時間培養した。
４）試験化合物添加による細胞処理
ＤＮＡ含有溶液を除き，試験化合物（終濃度：１０−４Ｍあるいは１０−５Ｍになるように１００％ＤＭＳＯに溶解したもの）を含む４％ＦＣＳ−ＯＰＴＩ−ＭＥＭ　５００μｌに新たに交換してさらに４０時間，３７℃で培養した。
５）レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き，ＰＢＳで２回洗った後，凍結融解を１回行い，１ウェル当たり，ルシフェラーゼ活性測定用可溶化緩衝液（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＰＯ４（ｐＨ　７．８），１５％ｖ／ｖ　Ｇｌｙｓｅｒｏｌ，２％ＣＨＡＰＳ，１％Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，１％ＢＳＡ，４ｍＭ　ＥＧＴＡ（ｐＨ　８．０），８ｍＭ　ＭｇＣｌ２，１ｍＭ　ＤＴＴ）１００μｌを添加して，室温で１０分間放置した。そのうちの２０μｌを９６ウェル測定用プレートに分取して，ルシフェラーゼ基質溶液１００μｌ（ピッカジーン；ニッポンジーン社製）を添加し，ＭＬＲ−１００型マイクロルミノリーダ（コロナ電気社製）を用いて，１秒間の発光量（ルシフェラーゼ活性）を求めた。ルシフェラーゼ遺伝子の添加と同時に加えておいたβＧＡＬの細胞内導入による活性発現量を測定し，化合物添加によるルシフェラーゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフェクション効率で補正した。β−ガラクトシダーゼ活性の測定方法は，５０μｌの可溶化試料を別な９６ウェルプレートに分取し，ＯＮＰＧ（２−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）溶液１００μｌを添加して，室温で５分間インキュベートした。反応停止液（１Ｍ炭酸ナトリウム溶液）５０μｌを加え，４１４ｎｍの吸光度を測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯ（０．１％濃度）のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値（コントロール値）を０％に，対照薬（ＰＰＡＲα：１０−４Ｍ　ＷＹ−１４６４３（４−クロロ−６−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル）チオ）酢酸　ドイツ特許２３１４１６０），ＰＰＡＲγ：１０−５Ｍ　Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ＰＰＡＲδ　１０−４ＭにおけるＬ−１６５０４１）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
ＰＰＡＲの活性化作用（ＥＣ５０μＭ）を示す試験結果表１０に示す。
【表１０】
2002046176.tif 000030
表中、実施例１，２，３，及び５は以下の化合物である。
実施例１：２−［４−［３−［Ｎ−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］
フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例２：２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−フェネチル−Ｎ−［（１，３
−チアゾール−２−イル）カルボニル］］アミノプロピル］フェノ
キシ］プロピオン酸
実施例３：２−［４−［３−［Ｎ−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル
）カルボニル］−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］
−２−メチルプロピオン酸
実施例５：２−メチル−２−［４−［３−［Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール
−２−イル）−Ｎ−フェネチル］アミノプロピル］フェノキシ］プ
ロピオン酸
表１０から明らかなように、本発明化合物は優れたＰＰＡＲ活性化作用（ＰＰＡＲα、γ又はδ活性作用）を有することが明らかになった
【国際調査報告】
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