(57)【要約】本発明は、４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドを含有する糖尿病治療用製剤学的組成物、とりわけＩＩ型糖尿病の治療および糖尿病性合併症の予防に顕著な効果を示す糖尿病治療用製剤学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含有することを特徴とする糖尿病治療用製剤学的組成物。
【請求項２】
ＩＩ型糖尿病の治療に利用される請求項１に記載の糖尿病治療用製剤学的組成物。
【請求項３】
血糖低下剤として利用される請求項１に記載の糖尿病治療用製剤学的組成物。
【請求項４】
糖尿病患者における糖尿病を治療する方法であって、該患者に４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの治療有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項５】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者の血糖値を低下させることによって糖尿病を治療する請求項４に記載の方法。
【請求項７】
糖尿病治療用製剤学的組成物の製造のための４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの使用。
【請求項８】
糖尿病治療用製剤学的組成物がＩＩ型糖尿病の治療用製剤学的組成物である請求項７に記載の利用。
【請求項９】
糖尿病治療用製剤学的組成物が血糖低下作用を有する糖尿病治療用製剤学的組成物である請求項７に記載の利用。
【請求項１０】
糖尿病治療用製剤学的組成物が血糖低下作用を有するＩＩ型糖尿病治療用製剤学的組成物である請求項７に記載の利用。
【発明の詳細な説明】
技　術　分　野
本発明は糖尿病治療用組成物および糖尿病治療方法に関する。
背　景　技　術
近年、生活水準の向上、欧米型の食生活への変化、運動不足傾向の増加などに伴って、糖尿病および糖尿病性合併症患者の増加および若年化が認められてきている。
一般に、糖尿病にはインスリン依存性（Ｉ型）とインスリン非依存性（ＩＩ型）とがあり、糖尿病患者の９０％以上は後者である。
糖尿病の治療には、運動療法および食事療法と共に、Ｉ型糖尿病ではインスリン注射剤が用いられ、ＩＩ型糖尿病では主としてインスリン以外の経口剤が用いられる。ＩＩ型糖尿病の治療に用いられる経口剤としては、スルホニル尿素剤（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ，ＳＵ）などのインスリン分泌刺激剤およびビグアナイド剤（ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ）などの嫌気性解糖促進剤が知られている。
糖尿病治療の最大の目標は、糖尿病性合併症の発症予防にある。しかるに、インスリン分泌刺激剤および嫌気性解糖促進剤を長期に亘って投与された患者の予後についての臨床報告によれば、これらの薬剤投与による糖尿病性合併症の発症予防効果は必ずしも満足できるものではないことが認められている。
また、種々のインスリン分泌刺激剤の投与は、重篤且つ遷延性の低血糖を惹起させる旨の報告、特にその長期投与は膵臓への負担を増加させ、これによって病態をＩ型糖尿病に移行させる旨の報告もある。更に、上記インスリン分泌刺激剤の投与は、慢性的なインスリン分泌過剰を引き起こし、この慢性的インスリン分泌過剰がかえって合併症の発症を助長する旨の報告もある。
嫌気性解糖促進剤については、重篤な乳酸アシドーシス、低血糖症などの深刻な副作用が報告されている〔臨床成人病，６（６），８５９−８６５，（１９７６）など参照〕。
発　明　の　開　示
本発明の目的は、従来の糖尿病治療剤にみられる前記欠点を解決し、優れた薬理作用、殊に血糖低下作用を有し、しかも安全性の高い新しい糖尿病治療剤および該治療剤を利用する糖尿病治療方法を提供することにある。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、特定のカルボン酸アミド誘導体、即ち４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドが、上記目的に合致する糖尿病治療剤の有効成分化合物として有効であることを見出した。本発明はこの知見を基礎として完成されたものである。
即ち、本発明は、４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含有することを特徴とする糖尿病治療用製剤学的組成物を提供する。
特に、本発明はＩＩ型糖尿病の治療に利用される上記糖尿病治療用製剤学的組成物、および血糖低下剤として利用される上記糖尿病治療用製剤学的組成物を提供する。
また本発明は、４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの治療上有効量を、糖尿病患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法を提供する。
特に、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療方法、および血糖低下作用を利用した上記糖尿病の治療方法を提供する。
更に本発明は、糖尿病治療用製剤学的組成物の製造のための４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドの使用、特にＩＩ型糖尿病治療用製剤学的組成物の製造のための該化合物の使用、および血糖低下作用を有する糖尿病治療用製剤学的組成物の製造のための該化合物の使用を提供する。
本発明糖尿病治療用製剤学的組成物において有効成分として用いる４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミドは、下式で表される。
2002028398.tif 000002
本発明者らは、先に、上記化合物を抗炎症剤などの有効成分化合物として提案（米国特許第４，８２２，７８０号明細書参照）し、次いで高脂血症治療剤の有効成分化合物として開発（米国特許第５，０８１，１１２号明細書および特開平３−６８５９２号公報参照）した。
上記各公報には該化合物が、糖尿病の治療に有効であることについては一切記載はなく、勿論その血糖降下作用も全く示唆されていない。
該化合物は、之等各公報に記載した方法に従い、例えば４−ジエトキシホスフィノイルメチルベンズクロリドなどのカルボン酸ハライドと、４−ブロモ−２−シアノフェニルアミンとの反応により製造することができる。
上記化合物は、とりわけＩＩ型糖尿病の治療および糖尿病性合併症の予防に優れた効果を示す。その上、従来のこの種糖尿病治療剤にみられる如き深刻な副作用はないという、非常に優れた特徴を有している。
本発明糖尿病治療剤は、上記化合物を有効成分として含有することを必須の要件として、一般には、該化合物と共に、この分野で慣用される製剤学的に許容される担体を利用して、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製される。
製剤学的に許容される担体としては、通常この分野で汎用される各種の希釈剤乃至溶剤、充填剤、増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤、湿潤剤などを例示することができる。これらは、調製される製剤形態に応じて１種単独で用いることもでき、また２種以上併用することもできる。上記製剤には、必要に応じて、製剤分野で通常用いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、香料、風味剤などの１種以上を適宜添加することもできる。
本発明治療用製剤学的組成物の製剤形態および投与経路は、特に限定されず適宜決定できる。製剤形態の例としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤などの経口投与剤および注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤など）などの非経口投与剤を挙げることができる。上記経口投与剤は経口投与される。注射剤などの非経口投与剤は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与されたり、単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
本発明糖尿病治療用製剤学的組成物は、製剤学的に許容される担体を用いてこの種製剤分野における通常の方法により調製される。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などの経口投与剤は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニットなどの賦形剤；シロップ、アラビアゴム、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカなどの滑沢剤；ラウリン酸ナトリウム、グリセロールなどの湿潤剤などを利用して常法に従い調製される。
また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤などは、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油などの有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチンなどの界面活性剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴムなどの天然ゴム類などの懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビタン酸塩などの保存剤などを適宜使用して常法に従い調製される。
本発明糖尿病治療用製剤学的組成物中に含有されるべき有効成分化合物の量は、広範囲から適宜選択することができる。通常、製剤中に１−７０重量％含まれるものとなる範囲から選ばれるのが適当である。
本発明糖尿病治療用製剤学的組成物の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の程度などに応じて任意に決定でき、特に限定されるものではない。通常、経口投与剤では各製剤形態中に含有される有効成分の量が、１日成人体重１ｋｇ当たり、約０．０５−８０ｍｇ前後、好ましくは約０．１−５０ｍｇの範囲となる量とされるのが適当であり、これは勿論必要に応じて適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明の糖尿病治療用製剤学的組成物の製剤例を処方例として挙げる。
処方例１　錠剤の調製
有効成分化合物としての４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズアミド（以下「化合物Ａ」という）を１錠当り２５０ｍｇ含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方によって調製した。
成　　　　　分　　　　　　　　　　　量（ｇ）
化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　２５０
乳糖（日本薬局方品）　　　　　　　　　　３３．３
コーンスターチ（日本薬局方品）　　　　　１６．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム
（日本薬局方品）　　　　　　　　　　　　　１２．８
メチルセルロース（日本薬局方品）　　　　　６．０
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）　１．５
全　　　　量　　　　　　　　　　　　３２０
上記処方に従い化合物Ａ、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスした。
処方例２　カプセル剤の調製
化合物Ａを１カプセル当り２５０ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方によって調製した。
成　　　　　分　　　　　　　　　　　量（ｇ）
化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　２５０
結晶セルロース（日本薬局方品）　　　　　３０
コーンスターチ（日本薬局方品）　　　　　１７
タルク（日本薬局方品）　　　　　　　　　　２
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）　１
全　　　　量　　　　　　　　　　　　３００
上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセルを得た。
処方例３　顆粒剤の調製
化合物Ａを１ｇ当り５００ｍｇ含有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次の処方によって調製した。
成　　　　　分　　　　　　　　　　　量（ｇ）
化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５００
コーンスターチ（日本薬局方品）　　　　２５０
乳糖（日本薬局方品）　　　　　　　　　１００
結晶セルロース（日本薬局方品）　　　　１００
カルボキシメチルセルロースカルシウム
（日本薬局方品）　　　　　　　　　　　　　４０
ヒドロキシプロピルセルロース
（日本薬局方品）　　　　　　　　　　　　　１０
全　　　　量　　　　　　　　　　　　１０００
上記処方に従い化合物Ａ、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５０℃で２時間乾燥して目的の顆粒剤を得た。
以下、本発明糖尿病治療用製剤学的組成物の有効成分化合物について行われた薬理試験例を挙げる。
薬理試験例１
この試験には、体重２ｋｇ前後のニュージーランド白色種ウサギ（Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ　Ｒａｂｂｉｔ）を、第１群５匹、第２群６匹および第３群６匹の３群に分けて使用した。
第１群ウサギは、通常の飼料（ウサギ用標準実験飼料、Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｈｏｗ　ｆｏｒ　Ｒａｂｂｉｔｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｓｈｅｎｇｗａｎｇ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｎｉｍａｌ　Ｒａｎｃｈ（Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）社）で飼育した（正常群）。
第２群ウサギは、上記ウサギ用標準実験飼料に１０％ラードと３７％蔗糖を含ませた高脂糖飼料を４週間与え、血中グルコース濃度の上昇を確認した後、本発明糖尿病治療用組成物の有効成分化合物（化合物Ａ）を１％含ませた上記高脂糖飼料を与えて飼育した（本発明群）。
第３群ウサギは、上記ウサギ用標準実験飼料に１０％ラードと３７％蔗糖を含ませた高脂糖飼料で飼育した（対照群）。
各飼料は、各群ウサギに自由摂取させた。摂取は全群の各ウサギ一羽毎に３５ｇ／ｋｇ／日の量とした。試験期間（飼料投与期間）は２４週間とした。
試験開始直後（０週後）、４週後、８週後、１２週後、１６週後、２０週後および２４週後、各群ウサギを一夜絶食させ、耳動脈より採血し、血漿中のグルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を市販の酵素法によるグルコース測定キット（Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｌｏｎ　Ｋｉｔ（Ｇｌｕｃｏｓｅ　ｏｘｉｄａｓｅ−ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　ｍｅｔｈｏｄ），Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｒｏｎｇｓｈｅｎｇ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　Ｉｎｃ．（Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）社製）を用いて測定した。
得られた結果（Ｍｅａｎ±ＳＤ．）を下記第１表に示す。
2002028398.tif 000003
第１表に示す結果より、以下のことが明らかである。
（１）本発明糖尿病治療用組成物の有効成分化合物（化合物Ａ）を含まない高脂糖飼料を与えた群（第３群、対照群）では、血中グルコース濃度は試験期間中上昇し続ける。（２）これに対して、化合物Ａを含む高脂糖飼料を、４週間後より与えた群（２群、本発明群）では、該化合物Ａの利用に基づいて、その後経時的に著明な血中グルコース濃度の低下の認められる。
これらのことから、上記有効成分化合物は、血糖低下作用を奏し得るものであり、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療に優れた効果を奏することが明らかである。
【国際調査報告】
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2002028398.tif 000005
2002028398.tif 000006
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