(57)【要約】本発明は、下記式で表されるピラゾール誘導体又はその類縁体に関する。本発明は、抗糖尿病薬として用いることができる。2002088157.tif 000017
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［式中、Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）を表し、Ｙは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚは置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ１〜Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノ基、低級アルカノイル基、アルケニル基、環状アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、低級アルコキシカルボニル基のいずれかを表し、ｎは０から３の整数を表す。］
【請求項２】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
以下に示される化合物から選ばれる請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
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【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか１項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
【請求項９】
腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、請求項１〜５のいずれか１項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［式中、Ｘ’はβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）を表し、Ｙ’は水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚ’はハロ低級アルキル基を表し、Ｒ１’〜Ｒ５’は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基のいずれかを表す。］
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がハロ低級アルキル基である請求項１０記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキル基である請求項１０記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がハロ低級アルキル基である請求項１０記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキル基である請求項１０記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
以下に示される化合物から選ばれる請求項１０記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
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【請求項１６】
請求項１０から１５のいずれか１項記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１０から１５のいずれか１項記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
【請求項１８】
請求項１０から１５のいずれか１項記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する経口投与用糖尿病治療薬。
【請求項１９】
請求項１０〜１５のいずれか１項記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
【請求項２０】
腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、請求項１０〜１５のいずれか１項記載のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なピラゾール誘導体およびそれらの化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
Ｎａ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＧＬＴ）はグルコースを輸送する膜蛋白質であり、ＳＧＬＴ−１，ＳＧＬＴ−２が知られている。腎臓の尿細管では主にＳＧＬＴ−２が発現している。腎臓の尿細管のＳＧＬＴ−２は原尿中のグルコースを再吸収し、取り込まれたグルコースは血流に乗って体内で再利用される。ＳＧＬＴ−２を阻害すれば、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量が低下し、グルコースは尿から排泄される。その結果、血糖値が低下すると考えられる。そのため、経口投与で有効なＳＧＬＴ阻害剤は糖尿病の治療に有用であると考えられる。ＳＧＬＴを阻害し、動物において尿糖排泄作用を示す化合物には３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）が知られており（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，５３１１−５３２４，１９９９）、ラットにおいて経口投与で尿糖排泄量の増加と血糖低下作用を示す。（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４８，ｐ１７９４−１８００，１９９９）しかしながら、薬効を発現させる用量が１００ｍｇ／ｋｇと高いことが欠点となっている。又、ＷＯ  ０１１６１４７に記載されている化合物はラットに対して糖負荷試験を行う評価系において、静脈投与あるいは皮下投与で１０ｍｇ／ｋｇの用量で効果を示している。しかしながら経口投与で有効との記載はない。
発明の開示
本発明は、新規ピラゾール誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、合成が容易であり、毒性が低く、治療効果の高い糖尿病治療薬を見いだし、それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、該新規化合物の使用を提供することを目的とする。
本発明者らはピラゾール骨格にグルコース（すなわち、β−Ｄ−グルコピラノース）が結合した誘導体（１Ａ）又は（１Ｂ）を種々合成し、それらの尿糖排出作用を鋭意探索した結果、特に、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）においてＺが置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基、不飽和結合を有する低級アルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基のいずれかで表される化合物に動物試験で顕著な尿糖排出作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明者らはまた、一般式（Ｉ）で表わされる一般式のＺ’がハロ低級アルキル基である化合物が動物試験で経口投与において顕著な尿糖排出作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。これらの化合物は今までに合成されておらず、全く新規なピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体である。
すなわち、本発明は下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で示されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
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［式中、Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）を表し、Ｙは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚは置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ１〜Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノ基、低級アルカノイル基、アルケニル基、環状アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、低級アルコキシカルボニル基のいずれかを表し、ｎは０から３の整数を表す。］
本発明はまた、下記一般式（Ｉ）で示されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2002088157.tif 000004
［式中、Ｘ’はβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）を表し、Ｙ’は水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚ’はハロ低級アルキル基を表し、Ｒ１’〜Ｒ５’は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基のいずれかを表す。］
本発明は、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明はまた、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤を提供する。
本発明はまた、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、「低級アルキル」とは、炭素数１から６（好ましくは１〜３）のアルキル基を表す。
本明細書において、「低級アルケニル」とは、炭素数２から６（好ましくは２〜４）のアルケニル基を表す。
本明細書において、「低級アルキニル」とは、炭素数２から６（好ましくは２〜４）のアルキニル基を表す。
アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基における「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」は、直鎖でも分岐してもよい。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル等が挙げられる。
ハロ低級アルキル基としては、フルオロ低級アルキル基、クロロ低級アルキル基、ブロモ低級アルキル基があげられ、例えば、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基、クロロヘキシル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモプロピル基、ブロモブチル基、ブロモペンチル基、ブロモヘキシル基等が挙げられる。
フルオロ低級アルキル基としては、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、１，３−ジフルオロイソプロピル基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
パーフルオロ低級アルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基等が挙げられる。
パーフルオロ低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロピルオキシ基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。
パーフルオロ低級アルキルチオ基としては、トリフルオロメチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、ヘプタフルオロプロピルチオ基等が挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
低級アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等が挙げられる。
低級アルキニル基としては、エチニル基、２−メチルエチニル等が挙げられる。
アラルキル基としては、ベンジル基、ベンゼン環が置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンゼン環が置換されていてもよいフェネチル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基等があげられる。
ハロゲノ基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「置換されていてもよい環状アルキル基」としては、置換されていてもよい炭素数３〜７の環状アルキル基を表す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらの環は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等により置換されていてもよい。置換基数及び置換位置は特に限定されない。
「置換されていてもよい環状不飽和アルキル基」としてはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。これらの環は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等により置換されていてもよい。置換基数及び置換位置は特に限定されない。また、不飽和結合の数、種類及び位置も特に限定されない。
「置換されていてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基」としては、例えば、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。これらの環は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等により置換されていてもよい。置換基数及び置換位置は特に限定されない。
「置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基」としては、シクロペンテエニルメチル基、シクロヘキセニルメチル基が挙げられる。これらの環は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等により置換されていてもよい。置換基数及び置換位置は特に限定されない。また、不飽和結合の数、種類及び位置も特に限定されない。
水酸基をアシル化するための基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられる。アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等が挙げられる。カーバメート基としては、炭酸メチル基、炭酸エチル基、炭酸プロピル基、炭酸イソプロピル基、炭酸フェニル基等が挙げられる。
上記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘで表される基としてのβ−Ｄ−グルコピラノシル基は、その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、特に、この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、例えば、６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基が挙げられる。
Ｘで表される基としては、特に、β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。更には、β−Ｄ−グルコピラノシル基、が好ましい。
Ｙで表される基としては、炭素数１から６のパーフルオロ低級アルキル基が好ましく、特に、トリフルオロメチル基が好ましい。
Ｙで表される基としては、炭素数１から６の低級アルキル基が好ましく、特に、メチル基が好ましい。
Ｚで表される基としては、置換されていてもよい環状アルキル基が好ましく、炭素数３〜７の環状アルキル基が更に好ましく、特にシクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。また、Ｚで表される基としては、不飽和結合を有する低級アルキル基も好ましく、不飽和結合を有する炭素数２〜６のアルキル基が更に好ましく、特にアリル基、ビニル基が好ましい。Ｚで表される基としては、置換されていてもよい環状不飽和アルキル基が好ましく、炭素数４〜７の環状アルキル基が更に好ましく、特にシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ５で表される基としては、炭素数１から６の低級アルキル基、、炭素数１から６の低級アルキルチオ基が好ましく、特に、メチル基、エチル基、メチルチオ基、エチルチオ基が好ましい。
ｎとしては、１の整数が特に好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘが６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘが６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
また、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロヘキシル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−（３−シクロペンテン−１−イル）−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロヘキシル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−（３−シクロペンテン−１−イル）−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロヘキシル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−（３−シクロペンテン−１−イル）−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−シクロヘキシル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
１’−（３−シクロペンテン−１−イル）−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド。
上記のうち、特に、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
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また、上記一般式（Ｉ）において、Ｘ’で表される基としてのβ−Ｄ−グルコピラノシル基は、その１若しくは複数の水酸基がアシル化あるいはカーバメート化されていてもよく、特に、この基は炭素数２から２０（好ましくは２〜６）のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、例えば、６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基が挙げられる。
Ｘ’で表される基としては、特に、β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−カルボエトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基が好ましい。
Ｙ’で表される基としては、低級アルキル基及びパーフルオロ低級アルキル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基ならびにメチル基が好ましい。
Ｚ’で表される基としては、ハロ低級アルキル基の炭素数が２〜６であるのが好ましく、該アルキル基が分岐しているのがより好ましい。ハロゲノ基による置換は一置換でも多置換でもよい。また、ハロゲノ基による置換位置は特に限定されない。特に、フルオロ低級アルキル基が好ましく、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、モノフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピルがより好ましく、さらに特に１，３−ジフルオロイソプロピル基が好ましい。また、Ｚ’で表される基は、パーフルオロ低級アルキル基でないのが好ましい。
Ｒ１’〜Ｒ５’で表される基としては、炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から６の低級アルキルチオ基、炭素数１から６の低級アルコキシ基、ハロゲノ基、が好ましく、特に、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素が好ましい。中でも、Ｒ３’がこれらの基であるのが最も好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がハロ低級アルキル基であるのが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がハロ低級アルキル基であるのが好ましい。
また、一般式（Ｉ）において、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
又、一般式（Ｉ）においてＸ’が６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
又、一般式（Ｉ）において、Ｘ’が６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、Ｙ’がトリフルオロメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
又、一般式（Ｉ）において、Ｘ’が６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
又、一般式（Ｉ）において、Ｘ’が６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、Ｙ’がメチル基であり、Ｚ’がフルオロ低級アルキルであるのが好ましい。
また、一般式（Ｉ）において、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（２−モノフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（２−モノフルオロエチル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（２’−モノフルオロエチル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（２−モノフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（２’−モノフルオロエチル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（２’−モノフルオロエチル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（３−モノフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（３’−モノフルオロプロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（３’−モノフルオロプロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（３−モノフルオロプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（３’−モノフルオロプロピル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（３’−モノフルオロプロピル）−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）；
2002088157.tif 000006
本発明のピラゾール誘導体（１Ａ）又は（１Ｂ）の製造方法の例として、例えば、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基である場合、次に示す方法を用いることにより製造することができる。
2002088157.tif 000007
本発明の化合物（１１）で表される化合物は、例えば、１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４）の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで保護して（５）とし、光延法によってシクロブチルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて（６）とすることができる。ついで、（６）のＴＢＳ基を希塩酸で脱保護したのちに、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（８）と炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ−Ｏ−アセチル中間体（９）を得、次いで水酸化ナトリウム水溶液で脱保護することにより（１０）を得ることが出来る。得られた（１０）の１級水酸基にクロロ炭酸メチルを反応させることにより（１１）を得ることができる。
本発明のピラゾール誘導体（Ｉ）の製造方法の例として、例えば、Ｘ’がβ−Ｄ−グルコピラノシル基である場合、次に示す方法を用いることにより製造することができる。
2002088157.tif 000008
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ＩＶ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）を出発原料として得ることができる。具体的には（４）の水酸基をＴＢＳ基で保護し、（Ｖ）とした後に、ピラゾール上の窒素を光延反応により、選択的にアルキル化して（ＶＩ）を得る。続いて、（ＶＩ）のＴＢＳ基を脱保護して（ＶＩＩ）を得る。（ＶＩＩ）とアセトブロモグルコース（ＶＩＩＩ）を炭酸カリウム存在下、室温で反応させてグリコシド（ＩＶ）を得る。グリコシド（ＩＶ）のアセチル保護基を１Ｎ  ＬｉＯＨａｑで脱保護してピラゾールグルコシド（ＩＩ）を得ることができる。（ＩＩ）をコリジンに溶かし、クロロ炭酸メチルと−１０度で反応させることによりグルコースの６位が炭酸メチル化された（ＩＩＩ）を得ることができる。
上記の方法により製造した本発明のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化によって反応混合物から容易に分離し、かつ精製することが出来る。
また、本発明化合物における水酸基は、生体内で水酸基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、水酸基の置換基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては例えば、炭素数２から２０のアルカノイル基、ベンゾイル基が挙げられ、カーバメート基としては例えば、低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の一般式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（Ｉ）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（Ｉ）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（Ｉ）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明において、一般式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤は、医薬品として、特に糖尿病の治療に利用できる。
本発明において、前記ピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を医薬品として、例えば糖尿病治療薬として使用する場合には、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与される。式（Ｉ）で示される化合物の場合、経口投与が好ましい。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。式（Ｉ）で示される化合物について、経口投与の場合、０．５ｍｇ〜１ｇがより好ましく、１．０ｍｇ〜５００ｍｇがさらに好ましい。
さらに、本発明のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成工程１
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールの合成
１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４．７６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）、イミダゾール１．５７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．９８ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。水１００ｍｌを加えて、酢酸エチル−ヘキサン（２：１の混合溶媒）で３回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し目的物６．９ｇを得た。（１７．９ｍｍｏｌ，定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９［（Ｍ−ＴＢＳ）−］
工程２
１−シクロブチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール２．５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．９ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、シクロブタノール０．７１ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液３．４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分後、濃縮してヘキサン２０ｍｌを加え、沈殿を濾別後、濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン→５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して目的物１．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を得た。（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５４−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［３２３（Ｍ−ＴＢＳ）−］
工程３
１−シクロブチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−シクロブチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール１．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌ，メタノール５ｍｌに溶かした後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液を５ｍｌ加えて、室温で１晩攪拌した。水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン→５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して目的物０．８４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［３２５（Ｍ＋Ｈ）＋］，［３２３（Ｍ−Ｈ）−］
工程４
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
１−シクロブチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール０．８４ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド１．５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．２３ｇ（２３ｍｍｏｌ）に水２ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬを加え、室温で１８時間撹拌した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製し、目的物を主に含む粗精製物２．１ｇを得て、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，４．９，２．３Ｈｚ），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．４Ｈｚ），４．７０−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．０６（４Ｈ，ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［６５５（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程５
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗精製物２．１ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液４ｍｌを加えて室温で攪拌した。１時間後、飽和食塩水５０ｍｌ、水１０ｍｌを加え酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。濃縮後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して目的物０．６３ｇを得た（１．３ｍｍｏｌ）。（５０％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７９−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．０６（４Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［４８７（Ｍ＋Ｈ）＋］，［４８５（Ｍ−Ｈ）−］
実施例２
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
１’−シクロブチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド０．１８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を２，４，６−コリジン２．０ｍｌに溶かし、−５０℃に冷却した。クロロ炭酸メチル０．０３５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え０．５時間掛けて室温に戻した。２７時間後、酢酸エチル２０ｍｌ，１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３→酢酸エチル）で精製して、目的物０．１２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を得た。（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｓ），３．４９−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［５４５（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５４３（Ｍ−Ｈ）−］
実施例３
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成工程１
１−シクロペンチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１の工程２と同様にシクロブタノールの代わりにシクロペンタノールを用いて目的物を得た。（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２３（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
工程２
１−シクロペンチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１の工程３と同様に、１−シクロペンチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールより目的物を得た。（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．６８（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．１−１０．２（１Ｈ，ｂｒ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，［３３７（Ｍ−Ｈ）−］
工程３
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例１の工程４と同様に、１−シクロペンチル−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールより目的物の粗精製物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１４−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．５６−５．５９（１Ｈ，ｍ），７．０６（４Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［６６９（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程４
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例１の工程５と同様に、１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗精製物を加水分解することにより、目的物を得た。（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３２−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ），３．７８−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３０−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．０６（４Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［５０１（Ｍ＋Ｈ）＋］，［４９９（Ｍ−Ｈ）−］
実施例４
１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例１の工程６と同様に、１’−シクロペンチル−４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドとクロロ炭酸メチルを反応させることにより目的物を得た。（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．４７−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［５５９（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５５７（Ｍ−Ｈ）−］
実施例１〜４の構造を下記に示す。
2002088157.tif 000009
実施例５
ラット尿糖排出作用の評価
５週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールスリバー株式会社より購入）を約一週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をオリーブオイルに懸濁して、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍｌの投与量となるように２０ｍｇ／ｍｌ溶液を作製した。
ラットを４時間絶食後、午前１１時に被験化合物をラットに１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。投与直後から投与２４時間後までの尿を採集し、尿量を測定後、グルコースオキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。
結果を表１に示す。
2002088157.tif 000010
実施例６
工程１
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
１，２−ジヒドロ−４−（（４−エチルフェニル）メチル））−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）１５．０ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶かし、０度に冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド９．３ｇ（６１．１ｍｍｏｌ）を分割して加え、次いでイミダゾール４．２ｇ（６１．１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温に戻して３時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、目的物２１．４ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）を得た。（収率１００％）
工程２
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾールの合成
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、トリフェニルホスフィン１．６ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール０．４８ｍｌ（６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０度に冷却し、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液２．８４ｍｌ（６．２５ｍｍｏｌ）を反応液の温度が１０度を超えないようにゆっくりと加えた。室温に戻し、２時間反応させた後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル−ヘキサン１：１０の溶媒を加えてトリフェニルホスフィンを析出させて、濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン  １：４）で精製して目的のジフルオロイソプロピル体１．９５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）を得た。（収率８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２２（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（３Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［（Ｍ−ＴＢＳ）−］
工程３
１，２−ジヒドロ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの合成
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール１．９５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ、０度に冷却した。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液６．３３ｍｌ（６．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン  １：４）で精製して目的物６８４ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を得た。（収率４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８６（３Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），１０．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［（Ｍ−Ｈ）−］
工程４
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
１，２−ジヒドロ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン６８４ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム２．２ｇ（１５．７ｍｍｏｌ），ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド１５３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、室温で攪拌しながら、２，３，４，６−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド１．２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をくわえた。反応液を室温で一晩攪拌した。１Ｎ塩酸水で中和し、飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン  １：２）で精製して目的物２．５１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を得た。（アセトブロモグルコースとの混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．９６−５．１１（３Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程５
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド１．３３ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ，メタノール２ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化リチウムを加えて室温で攪拌した。３０分後、１Ｎ塩酸水で中和して飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルカラム（メタノール−ジクロロメタン  １：１０）で精製して目的物１．５２ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．１９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），４．８３−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），７．０９（４Ｈ，ｓ），ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［（Ｍ−Ｈ）−］
実施例７
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）の合成
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−１−（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド７００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を２，４，６−コリジン１０ｍｌにとかし、−１０度に冷却した。この溶液にクロロ炭酸メチル０．１３ｍｌ（１．６４ｍｍｏｌ）を加えて、−１０度で一晩反応させた。２Ｎ塩酸で中和し、飽和塩化ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水、塩化ナトリウム水、の順に洗浄し、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラム（５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して目的物５２６ｍｇを得た。（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７），４．６４−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．８３（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），７．０８（４Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，５６７［（Ｍ−Ｈ）−］
実施例６および７の化合物の構造を下記に示す。
2002088157.tif 000011
実施例８
ラット尿糖排出作用の評価
５週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールスリバー株式会社より購入）を約一週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をオリーブオイルに懸濁して、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍｌの投与量となるように６及び２０ｍｇ／ｍｌ溶液を作製した。ラットを４時間絶食後、午前１１時に被験化合物をラットに１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。投与直後から投与２４時間後までの尿を採集し、尿量を測定後、グルコースオキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。陽性対象として３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）を用いた。結果を表２に示す。
2002088157.tif 000012
上記から明らかのごとく新規ピラゾール誘導体は優れた尿糖排泄作用を示した。本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、医薬産業上極めて有用である。
【国際調査報告】
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