(57)【要約】一般式（Ｉ）：2002028844.tif 000051（式中、Ｒ１はヒドロキシ等；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ４は置換されていてもよいアリレン等；Ｒ５は式：2002028844.tif 000052で表わされる基；Ｒ６は置換されていてもよいアリール等）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2002028844.tif 000043
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレン、または置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
2002028844.tif 000044
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；ただし、Ｒ４がチオフェン−２，５−ジイルおよびＲ６が置換されていてもよいフェニルである場合は、Ｒ５はチアゾール−２，５−ジイルである）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が式：
2002028844.tif 000045
（Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；
ｍは０、１、２、または３）で表わされる基である請求の範囲第１項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシである請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がカルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、インドール−３−イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、４−ヒドロキシベンジル、または（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルである請求の範囲第４項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が式：
2002028844.tif 000046
（式中、Ｒ７およびｍは前記と同意義）
で表わされる基である請求の範囲第２項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６が式：
2002028844.tif 000047
（Ｒ７は前記と同意義）
で表わされる基である請求の範囲第８項記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）：
2002028844.tif 000048
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ９は式：
2002028844.tif 000049
で表わされる基；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（ＩＩＩ）：
2002028844.tif 000050
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１５】
メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、チアゾールおよびオキサゾール誘導体およびそれらを含有するメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。
背景技術
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
オキサゾールを有するスルホンアミド誘導体が、ＷＯ９９／０４７８０に記載されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、ＷＯ９７／２７１７４、ＷＯ９９／４７８０等に記載されている。
発明の開示
ＭＭＰの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なオキサジアゾール環またはチアゾール環を有するスルホンアミド誘導体が、複数のＭＭＰに対し強いＭＭＰ阻害活性を示すことを見出した。
本発明者らは、以下の本発明を完成した。
本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
2002028844.tif 000002
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレン、または置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は式：
2002028844.tif 000003
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；ただし、Ｒ４がチオフェン−２，５−ジイルおよびＲ６が置換されていてもよいフェニルである場合は、Ｒ５はチアゾール−２，５−ジイルである）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下のＩＩ）〜ＸＶＩ）に関する。
ＩＩ）Ｒ６が式：
2002028844.tif 000004
（Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；
ｍは０、１、２、または３）で表わされる基であるＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＩＩ）Ｒ１がヒドロキシであるＩ）またはＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＶ）Ｒ２がカルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または水素原子であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｖ）Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、インドール−３−イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、４−ヒドロキシベンジル、または（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルであるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）Ｒ３が水素原子であるＩ）〜Ｖ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩ）Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルであるＩ）〜ＶＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩＩ）Ｒ６が式：
2002028844.tif 000005
（式中、Ｒ７およびｍは前記と同意義）
で表わされる基であるＩ）〜ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＸ）Ｒ６が式：
2002028844.tif 000006
（Ｒ７は前記と同意義）
で表わされる基であるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）一般式（ＩＩ）：
2002028844.tif 000007
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ９は式：
2002028844.tif 000008
で表わされる基；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩ）一般式（ＩＩＩ）：
2002028844.tif 000009
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
ＸＩＶ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
ＸＶ）メタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のメタロプロテアーゼに起因または関連する疾患を治療する方法。
ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。
ＸＶＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。
ＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。
ＸＸ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。
ＸＸＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リウマチの治療または予防剤。
ＸＸＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療または予防剤。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ６における「アリール」としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ベンゾジオキソラニル（例えば、５−ベンゾジオキソラニル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｒ６における「ヘテロアリール」としては、キノリル（例えば、２−キノリル）、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ベンゾフラニル（例えば、２−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾフラニル、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリル）、ベンゾジオキソラニル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン、１，３−ベンゾジオキソリル等が挙げられる。
Ｒ６における「非芳香族複素環」としては、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル、１，３−ベンゾジオキソリル等が好ましい。
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。好ましくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、クロトニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、もしくは前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ２における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド、カルバモイル、低級アルケニルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。非置換の「アリレン」および「ヘテロアリレン」が好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが挙げられる。低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが挙げられる。低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノが挙げられる。低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
本発明化合物は複数のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３）に対して優れた阻害活性を有するが、特に以下に示す構造を有する化合物が好ましい。
2002028844.tif 000010
（式中、Ｒ８は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、２−メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、またはインドール−３−イルメチル、Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、アシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）は、ＷＯ９７／２７１７４、ＷＯ９９／４７８０等に記載されている方法に従って合成することができる。以下に詳しく説明する。
Ａ法
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、以下のように合成することができる。
2002028844.tif 000011
（Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は前記と同意義、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基、Ｈａｌはそれぞれ独立してハロゲン、Ｗは酸素原子または硫黄原子）
（第１工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（第２工程）
化合物（ＶＩＩ）をクロロホルム、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン等のアミン類を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌する。生じた第４級アンモニウム塩をメタノール、エタノール等の溶媒に懸濁し、濃塩酸を加え０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌することにより第一級アミン塩酸塩（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＶＩ）およびジメチルホルムアミドを塩化メチレン等の溶媒に懸濁し、−３０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜５℃で塩化オキサリル等のハロゲン化剤を加え１０分〜３時間、好ましくは３０分〜２時間攪拌し、化合物（ＶＩ）の酸ハロゲン化物を生成させる。化合物（ＶＩＩＩ）およびピリジン若しくはＮ−メチルモルホリンを塩化メチレン等の溶媒に懸濁する。この懸濁液に、上記で調製した酸ハロゲン化物を含む溶液を−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で加え、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜２４時間、好ましくは２〜５時間攪拌し、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
（第４工程）
Ｗが酸素原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＩＸ）をオキシ塩化リンに懸濁し、７０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌することにより化合物（Ｘ）を得ることができる。
Ｗが硫黄原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ローソン試薬を加え、４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃で１〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌することにより化合物（Ｘ）を得ることができる。
（第５工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
また得られた化合物（Ｘ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載の方法によりヒドロキサム酸化された化合物および窒素原子がＲ３で置換された化合物へと変換することができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルのようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＭＭＰ阻害活性を示す。
具体的には、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、大動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、肝硬変、開放角緑内障、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、癌および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
実施例
実施例１　化合物（Ａ−１）の調製
2002028844.tif 000012
（第１工程）
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１，１８．１２ｇ，８４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液（６１．２５ｍｌ）と４−クロロスルホニル安息香酸（２，１６．０９ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷−塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１８８−１８９℃の目的物（３，２１．５６ｇ，収率８４．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３２８０，２９５６，１７３７，１６９１，１４２８，１３４６，１２８４，１１６６，７２３
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋３．２±０．９（ｃ＝０．５０５，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ６Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．１９，Ｈ；４．７２，Ｎ；３．８５，Ｓ；８．８２
実験値：Ｃ；５６．０６，Ｈ；４．５７，Ｎ；３．９３，Ｓ；８．７５
（第２工程）
２−ブロモアセチルナフタレン（４，４．９８ｇ，２０ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラミン（３．０８ｇ，２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液を、室温で２４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、ヘキサメチレンテトラミン塩（７．６６ｇ）を得た。この内６．３８ｇをエタノール（６０ｍｌ）に懸濁させ、室温で濃塩酸（１５ｍｌ）を加え、２４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄することにより分解点＞２００℃の目的物（５，３．１０ｇ，収率８４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３４４２，２９４０，２８４２，１６８９，１６１９，１４７９，１３８６，１２６１，１１８９，１１２０，８１７
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：４．７２（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．１２（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）
ＨＲ−ＦＡＢＭＳｍ／ｚ　フリーのアミン体　Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として
計算値：１８６．０９１９
実験値：１８６．０９２０
（第３工程）
化合物（３）（３６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）懸濁液に、氷冷下塩化オキサリル（１０５μｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。化合物（５）（２４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２８ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）懸濁液に、上記の通り調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷−２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣（６，５４０ｍｇ）は精製することなく次の反応に用いた。
（第４工程）
化合物（６）のオキシ塩化リン（６ｍｌ）懸濁液を１１０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝３／２にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１７６−１７８℃の目的物（７，２１２ｍｇ，２工程通しての収率４１．４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３３４５，１７４３，１３４２，１１７６，１１６４，１０９５，８１７，７５２
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．０４　ａｎｄ　３．１０（ｄＡＢｑ，Ｊ＝６．０，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，３Ｈ）
［α］Ｄ−１２．９±１．０（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．４ａｃｅｔｏｎｅ）として
計算値：Ｃ；６７．７０，Ｈ；４．９７，Ｎ；５．２３，Ｓ；５．９８
実験値：Ｃ；６７．４３，Ｈ；４．７５，Ｎ；５．３８，Ｓ；６．２６
（第５工程）
化合物（７）（１７０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、２４時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点２４３−２４５℃の目的物（Ａ−１，１１９ｍｇ，収率７１．９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３４３０，３２８４，１７１８，１３４４，１２６１，１１６６，１０９５，８４６
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４４−８．５３（ｍ，２Ｈ），１２．８０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−５．９±０．９（ｃ＝０．５０８，ＤＭＳＯ，２４．５℃）
元素分析（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；６６．９７，Ｈ；４．５０，Ｎ；５．５８，Ｓ；６．３９
実験値：Ｃ；６６．９９，Ｈ；４．３４，Ｎ；５．６３，Ｓ；６．２４
実施例１と同様の方法により、化合物（Ａ−２）〜（Ａ−５１）を合成した。各化合物の物理恒数を表１〜表７に示した。
2002028844.tif 000013
（＊はＲ２が水素原子以外の場合は光学活性体であることを示し、表中にはその絶対配置を示した。）
2002028844.tif 000014
2002028844.tif 000015
2002028844.tif 000016
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2002028844.tif 000018
2002028844.tif 000019
2002028844.tif 000020
実施例５２
2002028844.tif 000021
（第１工程）
化合物（３）（１．０９ｇ，３ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下塩化オキサリル（０．３１ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた粗酸クロリドと、２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノン塩酸塩（８）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ピリジン（０．８５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１８０−１８２℃の目的物（９，９３１ｍｇ，収率６０．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３３６１，３２８６，１７３９，１６８３，１６３７，１６００，１５２１，１３４４，１２５７，１２３２，１１７０，１０９５
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）
［α］４３６−１１．２±１．０（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；６０．５２，Ｈ；５．２０，Ｎ；５．４３，Ｓ；６．２１
実験値：Ｃ；６０．５２，Ｈ；５．０４，Ｎ；５．８０，Ｓ；６．１３
（第２工程）
化合物（９）（４４５ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）とローソン試薬（２８２ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を、７０℃で２時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝４／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１８５−１８６℃の目的物（１０，３８６ｍｇ，収率８７．０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３０８７，１７４５，１４８６，１４３０，１３４２，１２５３，１１８２，１１６２，１１０８，１０８９，８２９
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．０２　ａｎｄ　３．０９（ｄＡＢｑ，Ｊ＝６．０，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ−９．８±１．０（ｃ＝０．５１１，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；６１．４０，Ｈ；４．７６，Ｎ；５．５１，Ｓ；１２．６１
実験値：Ｃ；６１．３０，Ｈ；４．５３，Ｎ；５．５３，Ｓ；１２．４１
（第３工程）
化合物（１０）（３４０ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾過し、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点２２２−２２３℃の目的物（Ｂ−１）（３００ｍｇ，収率９０．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３４４８，３２５９，２５４３，１７２４，１７０２，１６０６，１４８８，１４３０，１３４８，１２７８，１２５１，１１６８，１１４５，１０９５，８３５
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
［α］４３６−２４．４±１．３（ｃ＝０．５０１，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；６０．７１，Ｈ；４．４８，Ｎ；５．６６，Ｓ；１２．９７
実験値：Ｃ；６０．７３，Ｈ；４．４１，Ｎ；５．８３，Ｓ；１２．６７
実施例５２と同様の方法により、化合物（Ｂ−２）〜（Ｂ−５４）を合成した。各化合物の物理恒数を表８〜表１４に示した。
2002028844.tif 000022
（＊はＲ２が水素原子以外の場合は光学活性体であることを示し、表中にはその絶対配置を示した。）
2002028844.tif 000023
2002028844.tif 000024
2002028844.tif 000025
2002028844.tif 000026
2002028844.tif 000027
2002028844.tif 000028
2002028844.tif 000029
実施例１０６
2002028844.tif 000030
（第１工程）
化合物（１１）（１．００ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に化合物（１２）（０．５０１ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ−メチルモルホリン（０．８０ｍｌ，７．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄することにより、目的物（１３，９４７ｍｇ，収率７３．７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
（第２工程）
化合物（１３）（４７０ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）とローソン試薬（３６０ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を７０℃で４時間攪拌した。反応液にローソン試薬（１８０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を加えさらに４時間攪拌した。反応液に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１６３−１６５℃の目的物（１４，３３７ｍｇ，収率７１．９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３４４６，３２９２，２９７９，１７１２，１４２７，１４０８，１３６７，１３４８，１２８８，１１５７，１０８４，１０２０，８９７
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１６．０±１．１（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２７℃）
（第３工程）
化合物（１４）（２８１ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（０．８２３ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え再度減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点２３３−２３４℃の目的物（Ｃ−１，２０４ｍｇ，収率８１．１％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ　ｃｍ−１）３３４０，３０８７，１７３６，１７０１，１３７７，１３５２，１１６５，１１０５，１０１８，８１２
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１３．９±１．１（ｃ＝０．５０４，ＤＭＳＯ，２７℃）
実施例１０６と同様の方法により、化合物（Ｃ−２）を合成した。物理恒数を表１５に示した。
2002028844.tif 000031
（＊は光学活性体であることを示し、表中にはその絶対配置を示した。）
2002028844.tif 000032
上記と同様の方法に従い、表１６〜表１９に示す化合物（Ｄ−１）〜（Ｄ−１５）、（Ｅ−１）〜（Ｅ−１９）、および（Ｆ−１）〜（Ｆ−７）を合成することができる。
2002028844.tif 000033
2002028844.tif 000034
2002028844.tif 000035
2002028844.tif 000036
試験例１　ＭＭＰの単離と精製
ＭＭＰ−１は（株）ヤガイより購入した。
ＭＭＰ−２はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−８は市販のＨｕｍａｎ　Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　ｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってＣａｔａｌｙｔｉｃ　ｄｏｍａｉｎ（９９Ｐｈｅ〜２６２Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９Ａにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した（Ｔｈａｕ　Ｆ．Ｈｏ，Ｍ．Ｗａｌｉｄ　Ｑｏｒｏｎｆｌｅｈ，Ｒｏｂｅｒｔ　Ｃ．Ｗａｈｌ，Ｔｒｉｃａ　Ａ．Ｐｕｌｖｉｎｏ，Ｋａｒｅｎ　Ｊ．Ｖａｖｒａ，Ｊｏｅ　Ｆａｌｖｏ，Ｔｒａｃｅｙ　Ｍ．Ｂａｎｋｓ，Ｐａｔｒｉｃｉａ　Ｇ．Ｂｒａｋｅ　ａｎｄ　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｂ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ：Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ．Ｇｅｎｅ　１４６，（１９９４）２９７−３０１，本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分からのＭＭＰ−８の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−８を得た。
ＭＭＰ−９はＹ．Ｏｋａｄａ　ｅｔ　ａｌ．（Ｙａｓｕｎｏｒｉ　Ｏｋａｄａ，Ｙｕｋｉｏ　Ｇｏｎｏｊｉ，Ｋａｔｓｕｍｉ　Ｎａｋａ，Ｋａｔｓｕｒｏ　Ｔｏｍｉｔａ，Ｉｓａｏ　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋａｚｕｓｈｉ　Ｉｗａｔａ，Ｋｙｏｋｏ　Ｙａｍａｓｈｉｔａ，ａｎｄ　Ｔａｒｏ　Ｈａｙａｋａｗａ．Ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　９（９２−ｋＤａ　ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ／ｔｙｐｅ　ＩＶ　ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）ｆｒｏｍ　ＨＴ１０８０　ｈｕｍａｎ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　ｃｅｌｌｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ａｎｄ　ｅｎｚｙｍｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ　１９９２，２６７，２１７１２−２１７１９）及びその他の方法［１）Ｙａｓｕｎｏｒｉ　Ｏｋａｄａ，Ｔａｔｓｕｈｉｓａ　Ｍｏｒｏｄｏｍｉ，Ｊａｎ　Ｊ．Ｅｎｇｈｉｌｄ，ｋｏ　Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｔｓｕｓｈｉ　Ｙａｓｕｉ，Ｉｓａｏ　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　Ｇｕｙ　ｓａｌｖｅｓｅｎ　ａｎｄ　Ｈｉｄｅａｋｉ　Ｎａｇａｓｅ　Ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　２　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｒｈｕｍａｔｏｉｄ　ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ａｎｄ　ｅｎｚｙｍｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０，１９４，７２１−７３０，２）Ｒｏｂｉｎ　Ｖ．Ｗａｒｄ，Ｒｏｓａｌｉｎｄ　Ｍ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ｊｏｈｎ　Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ａｎｄ　Ｇｉｌｌｉａｎ　Ｍｕｒｐｈｙ　Ｔｈｅ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２　ｆｒｏｍ　ｉｔｓ　７２ｋＤａ　ｐｒｏｇｅｌａｔｉｎａｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ　１９９１，２７８，１７９−１８７］を組み合わせて単離、精製した。即ち、Ｈｕｍａｎ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　ＡＴＣＣ　ＨＴ１０８０を１０％Ｆａｔａｌ　ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃、４８ｈｒｓ（５％）培養しＣｏｎｆｌｕｅｎｔにする。Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ　ＣｅｌｌはＦＣＳを除いたＤＭＥＭで更に培養を行なう（２ｎｄ）。この培養時、ＭＭＰ−９を得る為にはＤＭＥＭ中に５０ｎｇ／ｍｌのＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）を加える。ＴＰＡ処理培養液を遠心し（３０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）、上清を限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で約４５０ｍｌに濃縮した。この濃縮物をＧｅｌａｔｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ次に、ＭＭＰ−９画分を透析、限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で濃縮し、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ　Ｓ−２００、Ｇｒｅｅｎ　Ａ　ｍａｔｒｉｘに吸着溶出しＴＩＭＰとの分離を行なう。次いで、ＰｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅをＴＰＣＫ−Ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｆｉｎａｌ　ｃｏｎｃ．３μｇ／５０μ　Ｒｅａｃｔ．Ｍｉｘ）で活性化した。
ＭＭＰ−１２はＨｕｍａｎ　Ｐｌａｃｅｎｔａ　Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ　ｄｏｍａｉｎ（１００Ｐｈｅ〜２６３Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１２の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ　Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１２を得た。
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ　ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（ＮｉＣｈｅｌａｔｅｉｎｇ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
試験例２　各種ＭＭＰの酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ　Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ　Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ　ａｎｄ　Ｇｉｌｌｉａｎ　Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｆｏｒ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ａｓｓａｙｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
上記の方法により測定した阻害活性を表２０及び表２１に示した。
2002028844.tif 000037
2002028844.tif 000038
本願に含まれる化合物は各種ＭＭＰについて幅広く阻害活性を有する。
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
2002028844.tif 000039
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
2002028844.tif 000040
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
2002028844.tif 000041
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
2002028844.tif 000042
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明に係るスルホンアミド誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用、特に複数のＭＭＰに対して強い阻害作用を有し、ＭＭＰを起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。
【国際調査報告】
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