(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（III)：
0003777408.tif 000009
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表す）で示される化合物を、反応液の還流温度以下にて、３．９モル／リットル以下の水素イオン濃度の酸水溶液と反応させ、式（II）：
0003777408.tif 000010
を有する化合物の副生を０．１モル％以下に抑えることを特徴とする、式（Ｉ）：
0003777408.tif 000011
を有する化合物の製造法。
【請求項２】
一般式（III）においてＲがメチル基である請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】
反応中に生成する一般式（IV）：
Ｒ−ＯＨ            （IV）
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表す）で示されるアルコール成分を留去することを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項４】
反応中に生成する一般式（IV）：
Ｒ−ＯＨ            （IV）
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表す）で示されるアルコール成分を留去することを特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項５】
酸が塩酸である請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項６】
酸が塩酸である請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項７】
酸が塩酸である請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項８】
酸が塩酸である請求の範囲第４項記載の方法。
【請求項９】
酸が硫酸である請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１０】
酸が硫酸である請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項１１】
酸が硫酸である請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項１２】
酸が硫酸である請求の範囲第４項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は式（Ｉ）：
0003777408.tif 000002
で示される３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法に関する。
本化合物は、式（Ｖ）：
0003777408.tif 000003
で示される緑内障治療薬ＭＫ−５０７（フォルトシュリッテ・デア・オフタモロギー（Fortschritte der Ophthalmologie）８８巻、５１３頁、１９９１年参照）の製造上、重要な鍵中間体となる化合物である。
背景技術
３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法としては、約６モル／リットルの塩酸水溶液（水素イオン濃度約６モル／リットル）を用い、還流条件で３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルを加水分解する方法が知られている（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）５８巻、７号、１６７２頁、１９９３年、米国特許第４，９６８，８１４号明細書、特開平４−２２４５７６号公報参照）。
しかしながら、前記の製造法においては、式（II）：
0003777408.tif 000004
で示される３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生が避けられない。またこの副生物は以後の式（Ｖ）で示される緑内障治療薬の合成過程において３−（２−チエニルチオ）酪酸と同様に化学変換を受けるため極めて除去しにくい。そこで、医薬中間体として用いるために、３−（３−チエニルチオ）酪酸の含有を０．１モル％以下に抑えた３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生を抑えるべく鋭意検討した結果、用いる酸水溶液の濃度と好ましくはさらに酸の種類とを制御することにより、３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生を０．１モル％以下と劇的に抑制することのできる、３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法を見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（III）：
0003777408.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表す）で示される化合物を、反応液の還流温度以下にて、３．９モル／リットル以下の水素イオン濃度の酸水溶液と反応させ、式（II）：
0003777408.tif 000006
を有する化合物の副生を０．１モル％以下に抑えることを特徴とする、式（Ｉ）：
0003777408.tif 000007
を有する化合物の製造法に関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１〜７および参考例１〜５の反応時間２４時間目における３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量と酸水溶液の水素イオン濃度（モル／リットル）との関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
出発化合物である、一般式（III）で示される化合物は米国特許第４，９６８，８１４号明細書に記載の方法により製造が可能である。
具体的には、２−チオフェンチオールアルカリ金属塩を３−トシルオキシ酪酸エステルと反応させることにより製造しうる。
一般式（III）においてＲで示される基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などがあげられる。このうち、メチル基が反応中に生成するアルコール成分を留去しやすい点から好ましい。
用いる酸水溶液の酸の種類としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸があげられるが、塩酸または硫酸を用いるのが廃棄物処理などにおいて工業的に取扱いやすいことから望ましい。
用いる酸水溶液の濃度は、その水素イオン濃度が３．９モル／リットル以下の任意の濃度で設定できる。水素イオン濃度は解離定数Ｋａより計算できる解離度と酸濃度（酸水溶液の濃度に同じ）の積で簡便に求めることができる。
反応中の温度は、２５℃から反応液の還流温度以下の任意の温度で設定できるが、許容できる反応時間を勘案して決定すればよい。
反応はそのままでは、一般式（III）で示される化合物の仕込み量、用いた酸水溶液の酸の種類と濃度に対応する変換率で、平衡に達するが、生成するアルコール成分を留去することにより、変換率を目的とする任意の変換率まで上昇させることができる。またこのときアルコール成分とともに水分も留去されたばあい、所定の水素イオン濃度が維持されるように水分を反応系に添加すればよい。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸は、通常用いられる溶剤抽出、濃縮、蒸留などの処理方法により単離精製してもよく、そのまま使用してもよい。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
濃塩酸１８０ｇ（３５％濃度）と水１４６ｇを混合し塩酸水溶液を調製した（５．８モル／リットル塩酸水溶液、水素イオン濃度５．８モル／リットル、液量３２６ｇ）。
３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）に、室温撹拌下、塩酸水溶液を混合した。
内容物が還流を始めるまで加温し、還流条件にて２４時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィにてモニターした。変換率９９モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．８２モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック  ＳＩＬ  Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶  媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流  速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温  度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
３−（２−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ７．４１（Ｍ、１Ｈ）、７．１７（Ｍ、１Ｈ）、７．０２（Ｍ、１Ｈ）、３．３７（Ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １７７．５（ｓ）、１３６．４（ｓ）、１３０．９（ｓ）、１３０．５（ｓ）、１２７．７（ｓ）、４１．４（ｓ）、４１．３（ｓ）、２０．７（ｓ）
３−（３−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ７．３５（Ｍ、２Ｈ）、７．０８（Ｍ、１Ｈ）、３．４５（Ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １７７．６（ｓ）、１３２．２（ｓ）、１２９．１（ｓ）、１２８．３（ｓ）、１２６．２（ｓ）、４１．６（ｓ）、３９．６（ｓ）、２０．９（ｓ）
実施例１
濃塩酸２６ｇ（３５％濃度）と水３０８ｇを混合し塩酸水溶液を調製した（０．８モル／リットル塩酸水溶液、水素イオン濃度０．８モル／リットル、液量３３４ｇ）。
３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）に、室温撹拌下、塩酸水溶液を混合した。還流条件にて２４時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィーにてモニターした。変換率６５モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．００７モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック  ＳＩＬ  Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶  媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流  速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温  度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
さらに反応を進行させるため、２４時間目、４８時間目、５５時間目にメタノール−水混合液をそれぞれ４２ｇ、８３ｇ、１１１ｇ留去した。なお５５時間目の留去まえに１０３ｇの水を加えた。計７１時間反応させたところ、変換率９６モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．００９モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）となった。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸および３−（３−チエニルチオ）酪酸のＮＭＲのデータは参考例１と同じであった。
実施例２〜７および参考例２〜５
３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルの仕込み量、酸水溶液の酸種、酸濃度、仕込み液量、反応時間を変え、水素イオン濃度３．９モル／リットル以下のものを実施例２〜７とし、水素イオン濃度３．９モル／リットル以上のものを参考例２〜５として、実施例１と同様の操作手順にて、３−（２−チエニルチオ）酪酸を製造した。それらの結果を表１に示す。
0003777408.tif 000008
水素イオン濃度＝酸濃度×解離度
塩  酸：
解離定数Ｋａ＝１０8（２５℃）
解離度＝１．００
硫  酸：
解離定数Ｋａ1＝無限大（２５℃）
解離定度Ｋａ2＝０．０１（２５℃）
解離度＝１．１０
トリフルオロ酢酸：
解離定数Ｋａ＝０．５９（２５℃）
解離度＝０．５３
リン酸：
解離定数Ｋａ1＝７．４×１０-3（２５℃）
解離度＝０．０８
図１に実施例１〜７および参考例１〜５の反応時間２４時間目における３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量と酸水溶液の水素イオン濃度（モル／リットル）の関係を示す。このグラフより酸水溶液の水素イオン濃度を３．９モル／リットル以下とすることにより異性体３−（３−チエニルチオ）酪酸の生成量を０．１モル％以下に抑えることができることが明らかである。
産業上の利用可能性
本発明によれば、緑内障治療薬ＭＫ−５０７の重要な中間体である３−（２−チエニルチオ）酪酸を、その位置異性体である３−（３−チエニルチオ）酪酸の混入量を０．１モル％以下に抑え製造することができる。
【図１】
0003777408.tif 000012