(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド系化合物、溶解・吸収促進剤、基剤、相溶補助剤および増粘剤を含有する医薬組成物であって、
マクロライド系化合物が、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンまたはその水和物、
溶解・吸収促進剤がセバシン酸ジエチル、
基剤が親水性グリコール類、
相溶補助剤がジエチレングリコール  モノエチルエーテル、そして
増粘剤がセルロース系高分子またはカルボキシビニルポリマーである医薬組成物。
【請求項２】
全医薬組成物量に対し、マクロライド系化合物の含有量が０．０３〜３％（ｗ／ｗ）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
全医薬組成物量に対し、溶解・吸収促進剤および相溶補助剤の含有量がそれぞれ１〜２０％（ｗ／ｗ）および５〜１５％（ｗ／ｗ）である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
基剤である親水性グリコール類が、低級アルカンジオールである請求項１ないし３記載の医薬組成物。
【請求項５】
低級アルカンジオールがプロピレングリコールである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
増粘剤がカルボキシビニルポリマーである請求項１ないし５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ゲル製剤である請求項１ないし６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、安定であり、優れた吸収特性を有し、および／または刺激性の少ないマクロライド系化合物の医薬組成物に関するものであり、種々の皮膚疾患の治療および予防に有用である。
背景技術
この発明で使用されるマクロライド系化合物の代表例であるトリシクロ化合物およびその医薬的に許容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが知られている（EP-A-０１８４１６２、EP-A-０３２３０４２等）。
とりわけ、ＦＫ５０６なる物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防に有用であることが明らかとなっている。
EP-A-０３１５９７８には、ＦＫ５０６物質のエタノール溶液が炎症阻害に有効であること、およびＦＫ５０６物質をローション、ゲルおよびクリームの形態にしうることが開示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例の開示はない。
また、EP-A-０４７４１２６には、ＦＫ５０６物質およびその類縁体と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。
また、国際特許出願公開ＷＯ９４／２８８９４には、ＦＫ５０６物質およびその類縁体と溶解・吸収促進剤、液状媒体、任意成分としての乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション剤が開示されている。
従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用されてきた。しかしながら、症状や適用部位の違いにより種々の剤形が望まれている。
発明の開示
この発明の発明者らは、ＦＫ５０６物質に代表されるマクロライド系化合物の医薬組成物について種々検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、および／または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有する製剤を見出すに至った。より具体的には、マクロライド系化合物の外用ゲル剤に関する。
この発明によれば、マクロライド系化合物、溶解・吸収促進剤および基剤、更に所望により相溶補助剤および／又は増粘剤を含有する医薬組成物が提供される。
本発明において使用されるマクロライド系化合物とは大環状ラクトンであり、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称である。これには、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アスコマイシンなどのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微生物が産生するマクロライド系化合物やその類似体、及びそれらの誘導体が豊富に存在する。
マクロライド系化合物の好ましい一つの例としては、下記一般式（Ｉ）で表わされるトリシクロ化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。
0003732525.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）  ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ2はアルキル基であってもよく、または
ｂ）  結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ24は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
好ましいＲ24としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ（C5-7）アルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る。
（ａ）３，４−ジオキソ−シクロヘキシル基；
（ｂ）３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または
−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、および
Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ26は水素原子またはメチル、またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）；または
（ｃ）  シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基）、１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である。
一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基；
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基；
カンファースルホニル基；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基；
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を有していてもよいへテロアリール」部分とは、EP-A-532,088中の式Ｉで表される化合物の基R1として例示のものが挙げられるが、例えば、１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用して明細書記載の一部とする。
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、例えば、ＥＰ-A-１８４１６２、ＥＰ-A-３２３０４２、ＥＰ-A-４２３７１４、ＥＰ-A-４２７６８０、ＥＰ-A-４６５４２６、ＥＰ-A-４８０６２３、ＥＰ-A-５３２０８８、ＥＰ-A-５３２０８９、ＥＰ-A-５６９３３７、ＥＰ-A-６２６３８５、ＷＯ８９/０５３０３、ＷＯ93/０５０５８、ＷＯ９６/３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に記載されており、また、それらの化合物の製造法も開示されている。それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６、タクロリムス）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（EP-A-0184162）により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
0003732525.tif 000003
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、
Ｒ9はヒドロキシ基、
Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、
Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、
Ｒ24は、３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または
−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、および
Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、
またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ26は水素原子またはメチル）、または
Ｒ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そしてｎは１または２で示される化合物である。
特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、タクロリムスの他に、ＥＰ-A-４２７、６８０の実施例６６aに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオキシアスコマイシンなどのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げられる。
他の好ましいマクロライド系化合物としては、メルク  インデックス（MERCK INDEX）（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載のラパマイシンやその誘導体を挙げることが出来る。好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａの４０位のヒドロキシが−ＯＲ1（ここで、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル）で置換されているＯ−置換誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシンで挙げられる。これらのＯ−置換誘導体は、好適な反応条件下でのラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン）と脱離基（例えば、ＲＸ（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカルおよびＸはＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）ＯまたはＣＦ3ＳＯ3のような脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応により、製造し得る。条件は、ＸがＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）Ｏである場合、酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下、またはＸがＣＦ3ＳＯ3である場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であり得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル  ラパマイシンであり、前記文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制作用）を有する。
トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体の医薬として許容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明のマクロライド系化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明のマクロライド系化合物の範囲に包含される。また、マクロライド系化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
この発明において用いられる溶解・吸収促進剤は、例えばトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容な塩等のマクロライド系化合物を溶解し、および/またはその皮膚からの吸収を促進させ得るものであればよい。例えば下記のような一価アルコール脂肪酸エステル、二塩基酸ジエステルもしくは炭酸低級アルキレン類が好ましい。
・一価アルコール脂肪酸エステル
（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、等）
・二塩基酸ジエステル
（アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジプロピル、フタル酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル等）
・炭酸低級アルキレン類
（炭酸プロピレン、炭酸エチレン等）
本発明においては、上記記載の溶解・吸収促進剤は、単独で、あるいは複数を併用して使用することもできる。特に、活性成分の安定性および／または溶解性、および／または医薬組成物の匂い、色、および皮膚への感触等を考慮すると、最も好ましくはセバシン酸ジエチルである。
当該溶解・吸収促進剤の含有量は、マクロライド系化合物を溶解し、および/またはその皮膚からの吸収を促進させ得る量であればよく、例えば、０．１〜５０％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは０．５〜３０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは１〜２０％（ｗ／ｗ）である。
本発明において用いられる基剤は、他の成分と相溶し、更に増粘剤をも溶解し得る基剤であればよい。特に、マクロライド系化合物および増粘剤を溶解し得る親水性基剤が好ましく、特に、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の低級アルカンジオール類のような親水性グリコール類が好ましい。本発明における医薬組成物中の基剤の含有量は、必要量を適宜使用することがで出来る。更に、ポリエチレングリコールのような水溶性高分子を基剤に適量添加することにより、マクロライド系化合物の経皮吸収量を調整することも出来る。
本発明において、所望により用いられる相溶補助剤は、溶解・吸収促進剤と基剤との相溶を補助し得るものであり、例えば下記のものが挙げられる。
・アルコール類
（イソプロピルアルコール、エタノール、オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、等）
・ジエチレングリコール  モノ低級アルキルエーテル
（ジエチレングリコール  モノエチルエーテル、ジエチレングリコール  モノブチルエーテル、等）
最も好ましくは、ジエチレングリコール  モノ低級アルキルエーテルであり、特にジエチレングリコール  モノエチルエーテルが好ましい。その場合、皮膚におけるマクロライド系化合物の滞留性向上も期待出来る。当該相溶補助剤の含有量は、溶解・吸収促進剤と基剤との相溶を補助し得る量であればよいが、例えば１〜３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２〜２０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは５〜１５％（ｗ／ｗ）の含有量であればよい。
本発明において、所望により使用される増粘剤は、医薬として許容され、基剤に粘性を付与するものであればよく、例えば、次のような有機物または無機物の水溶性高分子が挙げられる。
（１）有機物
天然高分子‥‥アラビアゴム、グアーガム、カラギーナン、トラガント、ペクチン、デンプン、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、デキストリン、セルロース
半合成高分子‥‥セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、等）、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール
合成高分子‥‥カルボキシビニルポリマー（カーボポール）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸ナトリウム
（２）無機物
ベントナイト、合成ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化ケイ素、等
本発明の医薬組成物には増粘剤が含まれる場合が好ましく、その場合における医薬組成物中における増粘剤の含有量は、目的とする医薬組成物の所望の粘性に応じて適宜選択される。例えば、０．１〜１０％（w／w）が好ましく、より好ましくは０．５〜５％（w/w）である。上記の具体例の内、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子やカルボキシビニルポリマーであり、その両者を適宜使い分けることにより、皮膚への感触が異なる組成物を提供することが可能である。
尚、上記以外の成分として、所望により、常用の賦形剤（例えば乳糖、ショ糖、でんぷん、マンニトール等）、安定化剤（抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、トコフェロール等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、防腐剤や他の薬剤等が添加されていてもよい。特に、全量に対し、０．０１〜１％（w/w）、より好ましくは０．０５〜０．１％（w/w）のアスコルビン酸パルミテートを添加すると安定性の面から好ましい。
本発明の医薬組成物は、患部、特に皮膚の患部に１日１〜４回塗布して使用することが出来る。
医薬組成物中におけるマクロライド系化合物の含有量は、その化合物の種類、治療する患者個々の年齢および疾病の種類、その程度、あるいはその他の要因により変化する。例えば、全量に対して、０．００１〜２０％（w/w）、より好ましくは０．０１〜１０％（w/w）、最も好ましくは０．０３〜３％（w/w）とすることが勧められる。また、皮膚疾患に使用可能な他の薬物を同時に含有していてもよい。
一方、本願発明の医薬組成物は以下に記載の実施例と同様にして調製することができる。
実施例
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例において「ＦＫ５０６」として、ＦＫ５０６の１水和物を使用したが、便宜上ＦＫ５０６に換算して記載する。
実施例１
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プロピレングリコールとセバシン酸ジエチルとの混合液に、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを溶解し、更にその溶液に、FK506およびヒドロキシプロピル  セルロースを溶解・混合することにより、ゲル状の外用製剤を調製した。
実施例２．
実施例１と同様にして、下記処方を調製した。
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実施例３．
実施例１と同様にして、下記処方９、１０、１１を調製した。
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実施例４．
実施例１と同様にして、下記処方１２，１３，１４を調製した。
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実施例５．
次に、この発明の医薬組成物の経皮吸収実験および皮膚残存量実験について述べる。
実施例１で調製した処方１を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ経皮吸収実験および皮膚残存量実験を行った。
試験動物として、３匹の雄性の７週令のＳＤ系ラットを用い、固定台に腹部を上にして固定し、バリカンで毛刈りを行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリーム）を塗布した。塗布後、１０分間で水洗し除毛した。ゲージに戻して一昼夜放置後、再び固定台に仰臥位固定し、ラット腹部の除毛部分に２．５ｃｍ×４ｃｍの四隅に印をつけ、その枠中に投与試料を５０ｍｇ塗布した。塗布後一定時間後に予めＥＤＴＡ処理したシリンジにてラット鎖骨下静脈より０．３ｍｌ採血し、ＥＤＴＡとよく混合して定量時まで凍結保存した。そして、上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば、特開平１−９２６５９号公報に記載の方法）に付すことによってＦＫ５０６物質の全血中濃度を測定した。
一方、24時間目の採血後に、塗布部位を水洗し、前述の四隅の印に沿って塗布した部分の皮膚を摘出した。摘出皮膚の皮膚下脂肪部を取り除いた後、皮膚含有比率が１％（W/W）になる様、０．１Ｎ塩酸/エタノール（1/1）混液によりホモジネート溶液を調製した。本ホモジネート中のＦＫ５０６存在量を前記と同様の酵素免疫測定法を用いて測定した。
各投与試料の経皮吸収パラメーターを求め、結果を表１に示す。表１中、ＡＵＣ［０−２４ｈｒ］は塗布後０〜２４時間の血中濃度時間曲線下面積である。
【表１】
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発明の効果
本願発明により、安定性、操作性、使用感や皮膚への低刺激性に優れ、および／又は皮膚透過性等に優れた、マクロライド系化合物、特にトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供することが出来た。特に、吸収障壁である角質層の透過性が改善され、皮膚（特に真皮）におけるマクロライド系化合物の滞留性に優れたゲル状外用剤を提供することが可能となった。また、本発明の医薬組成物は、適度な保湿性を有し、皮膚萎縮やリバウンド作用が無いなどの優れた効果も有する。
本発明に係る医薬組成物は、主薬であるマクロライド系化合物の薬理作用により、種々の皮膚疾患の治療、予防に有用であり、例えば、炎症性および増殖亢進性皮膚病、ならびに免疫学的仲介皮膚疾患、具体的には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症等の皮膚疾患の治療、予防に有用である。特に、本発明のゲル状外用剤は、関節症性乾癬、環状乾癬、広汎性乾癬、円板状乾癬、ツンブッシュ汎発性膿疱性乾癬、地図状乾癬、滴状乾癬、花環状乾癬、陳旧性乾癬、硬貨状乾癬、輪状乾癬、カキ殻状乾癬、点状乾癬、膿疱性乾癬、脊椎炎性乾癬、汎発性乾癬などの乾癬の治療、予防に有用である。
更に、次のような疾患に対しても効果が期待出来る。
自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌眼障害等）；皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。
尚、本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。