(57)【要約】一般式（Ｉ）2002048096.tif 000018〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ａはモルホリノ基または一般式（ＩＩ）2002048096.tif 000019（式中Ｂはヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル基、或いはアミノ基が置換されていてもよいグリシル基である。）である。〕で表される化合物を含有する医薬に関する。本発明化合物は、強力なシステインプロテアーゼとりわけカルパイン阻害活性を有し、且つ医薬品として望まれる適度な水溶性を有する。
2002048096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002048096.tif 000015
〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ａはモルホリノ基または一般式（ＩＩ）
2002048096.tif 000016
（式中Ｂはヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル基、或いはアミノ基が置換されていてもよいグリシル基である。）である。〕で表される化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が一般式（ＩＩＩ）
2002048096.tif 000017
〔式中、Ｒ２は低級アルキル基である。〕で表される化合物である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
請求の範囲１又は２に記載の化合物を含有する医薬。
【請求項４】
請求の範囲１又は２に記載の化合物を含有するカルパイン阻害剤。
【請求項５】
カルパインが関与する疾患の予防又は治療用である請求の範囲３記載の医薬。
【請求項６】
カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患である請求の範囲５記載の医薬。
【請求項７】
請求の範囲１又は２に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
カルパイン阻害剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項９】
虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患又は光凝固による眼球後眼部合併症の治療用或いは血管新生の治療用である請求の範囲８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求の範囲１又は２に記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１１】
カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患である請求の範囲１０記載の方法。
【請求項１２】
カルパイン阻害剤を製造するための請求の範囲１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患又は光凝固による眼球後眼部合併症の治療用或いは血管新生の治療用である請求の範囲１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はシステインプロテアーゼ阻害活性、とりわけカルパイン阻害活性を有する新規ヒドラゾン誘導体に関する。また、本発明は新規ヒドラゾン誘導体を含有する医薬に関する。
背景技術
生化学的研究により、システインプロテアーゼの異常亢進が種々の疾病に関与していることが判明してきた。例えば、システインプロテアーゼの一つであるカルパインは生体内に広く分布する細胞質内のタンパク分解酵素の一つであり、カルシウムイオンで活性化される。現在では、このカルパインの異常な活性化が脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎などの種々の疾患に関与していることが明らかとなっている〔Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５巻，４１２頁（１９９４年）〕。一方、カルパイン阻害剤は水晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、水晶体の透明維持に効果があり〔Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．，１０巻，６５７−６６６頁（１９９４年）〕、白内障治療剤（ＷＯ９３／２３０３２）などとして有用であることが分ってきている。これまで報告されているシステインプロテアーゼ阻害剤としては、エポキシコハク酸ペプチド誘導体〔特公平１−５４３４８（ＵＳＰ　４，３３３，８７９）、特開昭５５−１５３７７８（ＵＳＰ　４，４１８，０７５）など〕、ペプチドハロメタン誘導体（特公平６−２９２２９）、ペプチドジアゾメタン誘導体〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５３巻，７５１−７５８頁（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻，２１６−２２０頁（１９９２年）〕、ペプチジルアルデヒド誘導体〔特開平１０−１４７５６４（ＵＳＰ　６，０５７，２９０、ＵＳＰ　６，２１４，８００）など〕などが挙げられるが、これらの阻害剤には水溶性、安定性、生体への吸収、代謝に対する安定性などの問題点があり、まだ、実用化されていないのが現状である。
発明の開示
強力なシステインプロテアーゼ阻害活性、とりわけカルパイン阻害活性を有し、且つ医薬品として望まれる適度な水溶性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、強いカルパイン阻害活性を有する化合物を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2002048096.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ａはモルホリノ基または一般式（ＩＩ）
2002048096.tif 000004
（式中Ｂはヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル基、或いはアミノ基が置換されていてもよいグリシル基である。）である。〕で表される化合物、
（２）一般式（Ｉ）の化合物が一般式（ＩＩＩ）
2002048096.tif 000005
〔式中、Ｒ２は低級アルキル基である。〕で表される化合物である上記（１）に記載の化合物、
（３）上記（１）又は（２）に記載の化合物を含有する医薬、
（４）上記（１）又は（２）に記載の化合物を含有するカルパイン阻害剤、
（５）カルパインが関与する疾患の予防又は治療用である上記（３）に記載の医薬、
（６）カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患である上記（５）に記載の医薬、
（７）上記（１）又は（２）に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
（８）カルパイン阻害剤である上記（７）に記載の医薬組成物、
（９）虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患及び光凝固による眼球後眼部合併症の治療用並びに血管新生の治療用である上記（８）に記載の医薬組成物、
（１０）カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の上記（１）又は（２）に記載の化合物を投与することからなる方法、
（１１）カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患である上記（１０）に記載の方法、
（１２）カルパイン阻害剤を製造するための上記（１）又は（２）に記載の化合物の使用、及び、
（１３）虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患及び光凝固による眼球後眼部合併症の治療用並びに血管新生の治療用である上記（１２）に記載の方法、さらに、
（１４）医薬品として望まれる適度な水溶性を有する上記（１）に記載の化合物に関する。
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で表される低級アルキル基は炭素数３〜５の直鎖状又は分枝状アルキル基をいい、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどが挙げられ、好ましくはＣ４アルキル基、特に好ましくはイソブチルである。
上記一般式（ＩＩ）中、Ｂで表されるヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシＣ１−３アルキル基をいい、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、好ましくはヒドロキシエチルである。
上記一般式（ＩＩ）中、Ｂで表されるグリシル基のアミノ基が置換してもよい基としては、例えば上記一般式（ＩＩＩ）中のＲ２で表される低級アルキル基が挙げられる。該低級アルキル基は炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。好ましくはメチルである。
上記一般式（Ｉ）中、フルオロフェニル基は、例えばフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリル基、トリフルオロメチルフェニル基などに適宜変換することもできる。
本発明の化合物は、化合物（Ｉ）およびその塩、ならびにこれらの各種の溶媒和や結晶多形の物質をも包含する。本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物は例えば、下記の一般反応式
2002048096.tif 000006
（式中、各記号は前記と同意義を有する。）により製造することができる。すなわち一般式（ＩＶ）で表される化合物を有機溶媒あるいは有機溶媒−水混液中、塩基の存在下もしくは非存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）と記載することもある。〕と反応させることにより目的とする一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。一般式（ＩＶ）で表される化合物は、例えば特開平１０−１４７５６４（ＵＳＰ　６，０５７，２９０、ＵＳＰ　６，２１４，８００）などに記載の方法で製造することができる。
有機溶媒としては、例えばジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジオキサンとメタノールの混合溶媒および酢酸エチルである。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの無機酸塩が挙げられる。好ましくは酢酸ナトリウムである。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。
本発明の化合物およびその塩は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体などを組み合わせることにより、カルパイン阻害剤としての医薬として有用である。
本発明の化合物を含有する医薬は、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタおよびヒトなどの哺乳動物の虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患（例えば脳血管攣縮、脳血栓症、脳梗塞、脳閉塞症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性脳虚血発作、多発性梗塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病など）、白内障、緑内障（例えば開放隅角緑内障、低眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障など）、網脈絡膜疾患（例えば網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、Ｅａｌｅｓ病、虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤などの網膜血管異常、高血圧または腎疾患による網膜症、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、網脈絡膜萎縮、網脈絡膜症、黄斑変性症、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、網膜剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞種、網膜色素上皮腫瘍、視神経乳頭毛細血管腫など）、光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網膜剥離、視神経炎、視野異常、光覚異常、色覚異常など）などの予防および治療剤として、または血管新生、網膜剥離などの予防および治療剤として有用である。
本発明の化合物を含有する医薬は全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、皮膚、粘膜、鼻内、眼内に投与される。
本発明の化合物を含有する医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤などの液剤などが挙げられる。顆粒および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
カプセル剤とする場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または、粒状、若しくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなど加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤〔二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルエステル）など〕などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングしたリポソームを通常のカプセルに充填または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
坐剤とする場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤とする場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
注射剤、点眼剤または点鼻剤とする場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など）、増粘剤（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
なお、本発明の化合物は、医薬品として望まれる適度な水溶性を有するので、特に上記したシロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤などの製剤に有利に製造できる。
上記シロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓ／Ｋｇ・Ｈ２Ｏとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％に添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくはｐＨ約４〜約８に調整される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えば内服剤の場合は、成人では１日１〜４回、１回約１〜約１００ｍｇ程度投与するのがよい。注射剤の場合は、成人では１日１〜３回、１回約０．１〜約３０ｍｇ程度投与するのがよい。また、局所的使用する場合には、通常約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％に調整した点眼液を、１回２０〜５０μｌ、１日２〜６回点眼するのがよい。
本発明の具体的化合物としては、例えば
・Ｎ−（３−アザ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物１）、
・Ｎ−（３−アザ−３−モルホリン−４−イルプロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物２）、
・Ｎ−（３−アザ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物３）、
・Ｎ−（３−アザ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物４）、
・Ｎ−（３−アザ−１−（２−メチルプロピル）−３−モルホリン−４−イルプロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物５）、および
・Ｎ−（３−（アミノカルボニルアミノ）−３−アザ−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物６）などが挙げられる。この中でも、特にＮ−（３−アザ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物１）が水溶性などに優れている。
発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例１　Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール
ステップ１：バリン（１１．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、さらに精製水（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、氷冷下で撹拌しながら、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を同時に滴下した。この溶液を室温で約１８時間撹拌し、反応させた。反応終了後、反応液をｐＨ２〜３に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液（酢酸エチル１容量に対しヘキサンを約１０〜約２０容量の割合で混合した溶液、以下ヘキサン−酢酸エチル混液というときは同様である。）で洗浄し、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリン（１５．５ｇ、５６％）を白色結晶として得た。
ステップ２：Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリン（１５．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（７．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この溶液を室温で約４時間撹拌し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（１７．６ｇ、８７％）を白色結晶として得た。
ステップ３：Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ロイシノール（０．８２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約２時間撹拌し、反応させた。反応終了後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジクロロメタンを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシノール（１．９ｇ、９４％）を白色結晶として得た。
ステップ４：Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシノール（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解しジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯体（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５ｍＬ）を加え、さらに約４０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチルから再結晶を行い、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール（参考化合物１）（１．１ｇ、６０％）を白色結晶として得た。
融点；１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．８０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，９．５Ｈｚ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５４．８２；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８２；Ｈ，６．７６；Ｎ，７．５７．
［α］Ｄ２５＋８．９９°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
参考例２　Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−グリシナール
ステップ１：Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約２４時間攪拌した。この反応液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混液で結晶化を行い、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（３．１ｇ、８０％）を無色結晶として得た。
融点；１０６．８−１０７．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ），４．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＳＦ：Ｃ，４９．７１；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．７３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．８；Ｈ，６．４８；Ｎ，７．９７．
［α］Ｄ２５＋２５．２°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
ステップ２：ステップ１で得られたＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を約６０℃で約５時間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた白色固体をヘキサンで結晶化を行い、Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−グリシナール（参考化合物２）（２．１ｇ、７８％）を無色結晶として得た。
融点；１１２．８−１１３．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ＳＦ：Ｃ，４９．３６；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．８６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．４８；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．６６．
［α］Ｄ２５＋２２．２°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
実施例１　Ｎ−（３−アザ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物１）
2002048096.tif 000007
参考化合物１（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混液に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣の白色固体を酢酸エチルから再結晶し目的物である化合物１（０．２７ｇ、４３％）を無色結晶として得た。
融点；１６２．８−１６３．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３３−１．３５（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ３４Ｎ５Ｏ４ＳＦ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．０８；Ｈ，７．３０；Ｎ，１４．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．８８；Ｈ，７．２３；Ｎ，１４．７６．
［α］Ｄ２５＋１０．４°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
実施例２　Ｎ−（３−アザ−３−モルホリン−４−イルプロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物２）
2002048096.tif 000008
参考化合物２（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−アミノモルホリン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化を行い、化合物２（０．２０ｇ、５３％）を無色結晶として得た。
融点；１６５．７−１６６．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＳＦ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１３．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．０４；Ｈ，６．４０；Ｎ，１３．３３．
［α］Ｄ２５＋３３．２°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
実施例３　Ｎ−（３−アザ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物３）
2002048096.tif 000009
参考化合物１（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジノエタノール（０．２０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化を行い、化合物３（０．５５ｇ、６０％）を無色結晶として得た。
融点；１１２．５−１１４．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．７６−０．８２（ｍ，９Ｈ），０．９９−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，４Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４ＳＦ：Ｃ，５３．００；Ｈ，７．２６；Ｎ，１３．０１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．７６；Ｈ，７．０８；Ｎ，１３．０９．
［α］Ｄ２５−３．４（ｃ＝０．２１，ＤＭＳＯ）．
実施例４　Ｎ−（３−アザ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物４）
2002048096.tif 000010
参考化合物２（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化を行い、化合物４（０．２７ｇ、５１％）を無色結晶として得た。
融点；１３１．０−１３２．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ）．
［α］Ｄ２５＋２９．４°（ｃ＝０．２０，ＤＭＳＯ）．
実施例５　Ｎ−（３−アザ−１−（２−メチルプロピル）−３−モルホリン−４−イルプロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物５）
2002048096.tif 000011
参考化合物１（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−アミノモルホリン（０．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化を行い、化合物５（０．５０ｇ、４１％）を無色結晶として得た。
融点；１３８．４−１３８．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．７５−０．８２（ｍ，９Ｈ），１．０５−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ），３．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，４Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４ＳＦ：Ｃ，５５．２４；Ｈ，７．２９；Ｎ，１２．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．１８；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．０８．
実施例６　Ｎ−（３−（アミノカルボニルアミノ）−３−アザ−１−（２−メチルプロピル）プロプ−２−エンイル）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−メチルブタナミド（化合物６）
2002048096.tif 000012
参考化合物１（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）に溶解し、セミカルバジド塩酸塩（０．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化を行い、化合物６（０．８５ｇ、７４％）を無色結晶として得た。
融点；１００．４−１０２．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），０．７６−０．８１（ｍ，９Ｈ），１．００−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ４ＳＦ・０．３５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４９．６１；Ｈ，６．６４；Ｎ，１６．０７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．９９；Ｈ，６．６９；Ｎ，１５．６９．
ＭＡＬＤＩＴＯＦ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　４３０．１９２，Ｆｏｕｎｄ　４３０．１８６；［Ｍ＋Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　４５２．１７４，Ｆｏｕｎｄ　４５２．１９１；［Ｍ＋Ｋ］＋　Ｃａｌｃｄ　４６８．１４８，Ｆｏｕｎｄ　４６８．１３９．
試験例１　μ−カルパイン阻害活性の測定
μ−カルパインの阻害活性は文献〔Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２０８，３８７−３９２（１９９３）〕に記載された方法に準じて測定した。すなわち、０．５ｍｇ／ｍＬカゼイン、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭジチオスレイトール、０．０３酵素単位μ−カルパインを含む反応液２００μＬ、種々の濃度の被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ及び２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液５０μＬを９６穴プレートに添加した。約３０℃、約６０分間反応させた後、反応液１００μＬを別の９６穴プレートに移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブリリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で約１５分間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬を含まず同様に処理した後測定したものをコントロール値、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液の代わりに１ｍＭ　ＥＤＴＡを添加したものをブランク値とし、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要な量（ＩＣ５０）を求めた。
阻害率＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００
試験結果１
その結果を表１に示す。
2002048096.tif 000013
その結果、本発明化合物には強いカルパイン阻害作用が認められた。
試験例２　溶解度
５〜１０ｍｇの各被験化合物に２ｍＬの緩衝液（ｐＨ４、５、６及び７）を加え懸濁液とし、約２５℃で約５時間振盪後、メンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過した。このろ液中の各被験化合物の濃度を下に示す条件下でＨＰＬＣを用い定量し、溶解度を算出した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＵＧ１２０（４．６×１００ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭリン酸緩衝水溶液（ｐＨ７）＝３０／７０
カラム温度：４０℃
検出波長：２５０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料溶液：ろ液１ｍＬを移動相で１０ｍＬとし、この溶液１０μＬをＨＰＬＣで分析した。
標準溶液：約１０ｍｇの各被験化合物を精秤し、移動相で１０ｍＬとし、この溶液１０μＬをＨＰＬＣで分析した。
試験結果２
その結果を表２に示す。
2002048096.tif 000014
なお、参考化合物１は本発明化合物と同様以上の強いカルパイン阻害作用を有するが、その溶解度はｐＨに関係なく０．１０ｍｇ／ｍＬであったが、本発明化合物は医薬品製剤として実用領域であるｐＨ４〜７において水溶性を向上することが分かった。
特に、化合物１は高いカルパイン阻害活性を有し、医薬品製剤として実用領域であるｐＨ４付近において高い水溶性を有することが明らかとなった。
製剤例１　錠剤
化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として均一に混合し、常法により錠剤を成形する。必要に応じて糖衣を施してもよい。
製剤例２　注射剤
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
水酸化ナトリウム／塩酸　　　　　　　　　　　適量（ｐＨ５．０）
注射用蒸留水　　　　　　　　　　全量　１００ｍＬ
以上の成分を常法により混和溶解して注射剤とする。
製剤例３　点眼剤
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース　　　　　　　５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　０．０００５ｍｇ
水酸化ナトリウム／塩酸　　　　　　　　　　　　適量（ｐＨ５．０）
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　全量　１００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和溶解して点眼剤とする。
産業上の利用可能性
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は優れたカルパイン阻害活性を有し、且つ医薬品として望まれる適度な水溶性を有するため、カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患に有利に使用することができる。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２０００−３７７５８２号および特願２００１−１４９６８３号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
2002048096.tif 000020
2002048096.tif 000021