(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003746680.tif 000028
〔式中、
Ｒ1は、水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ5、−Ｒ6ＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、またはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンにより任意に置換されている直鎖状低級アルキルであり；
Ｒ2およびＲ4は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3または直鎖状低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ7、−ＣＮ、−アルケニル、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−アルキニル、またはヒドロキシ、−ＯＲ9、Ｆおよび／もしくはアリールにより任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
Ｒ7は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は各々、独立的に、水素、またはヒドロキシおよび／もしくは−ＮＨ2により任意に置換されている低級アルキルであるか；またはＲ8およびＲ9は、ヒドロキシ、−ＮＨ2および／または低級アルキルにより任意に置換されている５または６員複素環を形成し得；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ13は、ハロゲンおよび／または−ＮＲ14Ｒ15により任意に置換されている低級アルキルであり；そして
Ｒ14およびＲ15は各々、独立的に、水素、またはハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであるか、または−ＮＲ14Ｒ15は、複素環である〕
の化合物、または当該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯＮＨ2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、２′位にありそして水素またはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。
【請求項７】
化合物３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【請求項８】
化合物３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。
【請求項９】
化合物３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド。
【請求項１０】
化合物３−ヒドロキシメチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。
【請求項１１】
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−７−シアノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（３−ニトロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−トリフルオロメチル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−フェニル−７−カルボメトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−カルボン酸ナトリウム塩、
５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、
５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、
（５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）カルボン酸、
５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、または
５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−フェニルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（フェニルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−トリフルオロメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ヒドロキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、
３−（１−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−エテニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−メタンスルホンアミド、
３−メチル−５−フェニル−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンスルホンアミド、
Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−Ｎ−クロロメチルアミンスルホンアミド、
Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−４−モルホリンスルホンアミド、
３−メチル−５−フェニル−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−７−ブロモ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
３−プロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
３−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
Ｎ−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、または
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
３−（４−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−ニトロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１−ナフチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−メトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（（１，１′−ビフェニル）−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−ナフチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−ニトロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−フェノキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−シアノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−エトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
３−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
３−（４−メチルピラゾール−５−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１−チアゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−イミダゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−チエニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−フラニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（インドール−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−ピリジニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−ピリジニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−（１−ピロリル）フェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−ピロリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（４−イソキノリニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−ベンゾフラニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−チエニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（５−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２−イミダゾリル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（３−ピリジニル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または
３−（５−エチルフラン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
式：
【化２】
0003746680.tif 000029
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１に記載のとおりである〕
の化合物。
【請求項１７】
化合物５−フェニル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【請求項１８】
化合物５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサルデヒド。
【請求項１９】
化合物３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【請求項２０】
化合物Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−２−プロペンアミド。
【請求項２１】
化合物Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）特にＣＤＫ２を阻害する新規なピラゾロベンゾジアゼピンに向けられる。これらの化合物およびそれらの製薬上許容され得る塩、並びに該化合物のプロドラッグは、細胞増殖疾患特に癌の処置または制御において有用な抗増殖剤である。本発明はまた、かかる化合物を含有する製薬組成物、並びに癌の処置および／または予防の方法（特に、充実性腫瘍の処置または制御において）に向けられる。本発明の化合物は、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた、上記の抗増殖剤の製造において有用な中間体に向けられる。
【０００２】
制御されない細胞増殖は、癌の特徴である。癌性腫瘍細胞は、典型的には、細胞分裂周期を直接的にまたは間接的に調節する遺伝子に、ある形態の損傷を与える。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期制御にとって欠くことができない酵素である。これらの酵素は、Ｇ1期からＳ期（活動的ＤＮＡ合成の時期）への進行またはＧ2期からＭ期（活動的な有糸分裂および細胞分裂が起こる）への進行のような細胞周期の異なる時期間の遷移を調節する。
【０００４】
ＣＤＫは、触媒ＣＤＫサブユニットおよび調節サイクリンサブユニットで構成される。サイクリンサブユニットはＣＤＫ活性の主要調節体であり、各ＣＤＫはサイクリンの特定的サブセットたとえばサイクリンＡ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２）と相互作用する。種々のキナーゼ／サイクリン対が、細胞周期の特定的段階を通じて進行を調節する。
【０００５】
細胞周期制御系における異常は、癌性細胞の制御されない成長に関連されてきた。ＣＤＫを阻害する化合物の抗増殖治療剤としての使用を確証する広範な文献群がある。
【０００６】
本発明は、１種またはそれ以上のＣＤＫ特にＣＤＫ２の活性を阻害することの可能なピラゾロベンゾジアゼピンに関する。かかる化合物は、癌特に充実性腫瘍の処置のために有用である。特に、本発明の化合物は、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた、上記のピラゾロベンゾジアゼピンの製造において有用な中間体化合物に向けられる。
【０００７】
本発明の化合物は、下記の式Ｉ：
【０００８】
【化３】
0003746680.tif 000002
【０００９】
〔式中、
Ｒ1は、水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ5、−Ｒ6ＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、または随意にヒドロキシおよび／もしくはハロゲンにより置換されている直鎖状低級アルキルであり、
Ｒ2およびＲ4は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3または直鎖状低級アルキルであり、
Ｒ3は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ7、−ＣＮ、−アルケニル、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−アルキニル、または随意にヒドロキシ、−ＯＲ9、Ｆおよび／もしくはアリールにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ5は、随意にハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ6は、低級アルキルであり、
Ｒ7は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9は各々、独立的に、水素、またはそれ自体随意にヒドロキシおよび／もしくは−ＮＨ2により置換されている低級アルキルであり、その代わりにＲ8およびＲ9は、随意にヒドロキシ、−ＮＨ2および／または低級アルキルにより置換されている５または６員複素環を形成し得、
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり、
Ｒ13は、随意にハロゲンおよび／または−ＮＲ14Ｒ15により置換されている低級アルキルであり、そして
Ｒ14およびＲ15は各々、独立的に、水素、または随意にハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、あるいはその代わりに−ＮＲ14Ｒ15は、複素環である〕
の化合物である。
【００１０】
更に、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩に関する。
【００１１】
本発明は、更に、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物並びに前記の化合物の医薬として許容される塩の、薬剤としての使用；並びに医薬として有効な量の上記に記載された化合物のいずれか一つもしくはそれ以上またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと医薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に向けられる。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のプロドラッグもしくは医薬として活性な代謝物または前記の化合物の医薬として許容される塩の、充実性腫瘍特に乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍一層特に乳房および結腸の腫瘍を処置するための薬剤の製造のための使用に向けられる。
【００１３】
ここにおいて用いられている次の用語は、次の定義を有するものとする。
【００１４】
「アリール」は、５〜１０個の原子を有しかつ１つまたは２つの環から成る芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび１−または２−ナフチルを包含する。
【００１５】
「アルケニル」は、２〜６個好ましくは２〜４個の炭素原子を有しかつ二重結合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意味する。典型的アルケニル基は、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、等を包含する。好ましいアルケニル基は、直鎖状である。
【００１６】
「アルキニル」は、２〜６個好ましくは２〜４個の炭素原子を有しかつ三重結合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意味する。典型的アルキニル基は、アセチレン、等を包含する。好ましいアルキニル基は、直鎖状である。
【００１７】
「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含有する非芳香族性の部分的にまたは完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１８】
「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系を含めて腫瘍細胞の増殖を有意的に阻害するところの、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその製薬上許容され得る塩、プロドラッグもしくは代謝物の量を意味する。
【００１９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である。
【００２０】
「ヘテロアリール」基は、５〜１０個の原子、１つまたは２つの環を有しかつ１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族基である。ヘテロアリール基の例は、２−、３−または４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、ピロリルおよびイミダゾリルである。
【００２１】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子を意味する。
【００２２】
「複素環」は、１つまたは２つの環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有するところの、テトラヒドロキノリルのような３〜１０員の非芳香族性の部分的にまたは完全に飽和された炭化水素基を意味する。
【００２３】
「ＩＣ50」は、特定の測定される活性の５０％を阻害するのに必要とされる特定のピラゾロベンゾジアゼピンの濃度を指す。ＩＣ50は、とりわけ後記の実施例４に記載されているように測定され得る。
【００２４】
「低級アルキル」は、１〜６個好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または未置換飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含する。
【００２５】
「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持しかつ適当な無毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるところの、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を指す。例的酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導されたもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸から誘導されたものを包含する。例的塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第４級アンモニウムの水酸化物（たとえば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）から誘導されたものを包含する。
【００２６】
医薬として許容される担体、賦形剤、プロドラッグ、等のような「医薬として許容される」は、特定の化合物が投与される対象者に対して薬理学上許容され得かつ実質的に無毒性を意味する。
【００２７】
「医薬として活性な代謝物」は、製薬上許容され得かつ有効であるところの、式Ｉの化合物の代謝生成物を意味する。
【００２８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により式Ｉの化合物のいずれかにまたは式Ｉの化合物の製薬上許容され得る塩に転化され得る化合物を指す。プロドラッグは、対象者に投与される時不活性であり得るが、しかし生体内で式Ｉの活性化合物に転化される。
【００２９】
置換アルキルにおいてような「置換」は、置換が１つまたはそれ超の位置にて起こり得ること、並びに別段指摘されていなければ各置換部位における置換基が独立的に特定選択肢から選択されることを意味する。
本化合物
一つの具体的態様において、本発明は、式：
【００３０】
【化４】
0003746680.tif 000003
【００３１】
を有する化合物および式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩
〔ここで、Ｒ1〜Ｒ15は、上記に定義されたとおりである〕
に向けられる。
【００３２】
式Ｉの化合物の好ましい具体的態様において、Ｒ1は、水素、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ハロゲンまたは未置換低級アルキルである。好ましい低級アルキルは、メチルおよびエチルである。一層好ましくは、Ｒ1は、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯＮＨ2である。Ｒ1は、好ましくは、７または８位にある。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ2は、２′位にありそして水素またはハロゲンである。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ3は、未置換低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールである。好ましい低級アルキル基は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルである。好ましいシクロアルキル基は、未置換Ｃ3〜Ｃ5である。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ4は、４′位にありそして水素またはハロゲンであり、最も好ましくはＲ4は水素である。
【００３６】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ5およびＲ6は、独立的に、メチルまたはエチル（それらの各々は、随意に、ハロゲンにより置換されていてもよい）である。一層好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルである。
【００３７】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルである。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ8およびＲ9は各々、独立的に、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである。Ｒ8およびＲ9が複素環を形成する場合、好ましい複素環基は、６員の未置換基（最も好ましくは、２個のヘテロ原子を含む）である。最も好ましいヘテロ原子は、ＯおよびＮから選択される。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々、独立的に、水素、メチルおよびエチルである。
【００４０】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ13は、随意にハロゲンにより置換されていてもよい低級アルキルであり、最も好ましくはＲ13は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ14およびＲ15は各々、独立的に、水素、メチル、エチルまたは複素環である。好ましい複素環は、少なくとも１個の窒素を含む３〜７員環である。
【００４２】
次の中間体もまた、本発明による追加的な好ましい化合物の例である。すなわち、
【００４３】
【化５】
0003746680.tif 000004
【００４４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、上記に定義されたとおりである〕；
【００４５】
【化６】
0003746680.tif 000005
【００４６】
〔式中、すぐ前の諸式の各々において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、ここにおいて先に定義されたとおりである〕。
これらの中間体は、式Ｉの化合物の合成において有用である。
【００４７】
ここにおいて開示されたそして上記の諸式により包含される化合物は、互変異性または構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物のいかなる互変異性もしくは構造異性形またはかかる形の混合物をも包含し、そして上記に描かれた諸式内で利用されるいずれか一つの互変異性または構造異性形に限定されない、と意図されている。
【００４８】
式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物は、当該技術において知られた方法により製造され得る。これらの化合物を合成するための適当な方法は、実施例において与えられている。一般に、これらの化合物は、下記に与えられた合成スキームに従って製造され得る。
【００４９】
スキーム１
Ｒ3＝Ｈ
【００５０】
【化７】
0003746680.tif 000006
【００５１】
ａ）ローズソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（たいていの置換について公知反応）
ｂ）Ｍｅ2Ｎ−ＣＨ（ＯＥｔ）2との反応
ｃ）ヒドラジンとの反応。
【００５２】
化合物１は、供給業者から入手でき、あるいは当該技術において知られた方法により合成される。
【００５３】
スキーム２
Ｒ3はＨ以外である
【００５４】
【化８】
0003746680.tif 000007
【００５５】
ａ）ローズソン試薬（たいていの置換について公知反応）
ｄ）塩基好ましくはピペリジンの存在下での、Ｒ3−ＣＨＯとの反応
ｃ）ヒドラジンとの反応
ｅ）ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化（ＲＴ（室温）〜１５０℃にてＤＭＳＯ中で空気の使用、または空気および塩基（Ｃｓ2ＣＯ3／ＤＭＦ）の存在下で）。
【００５６】
スキーム３
Ｒ3がＨ以外である場合の別のスキーム
【００５７】
【化９】
0003746680.tif 000008
【００５８】
ａ）ローズソン試薬（たいていの置換について公知反応）
ｆ）塩基好ましくはジアザビシクロウンデカンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下での、Ｒ3−ＣＨＯとの反応
ｇ）弱酸（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウムアセテート、等）でのまたは還流にてのピリジン中のクロロトリメチルシランでの処理による脱水
ｃ）ヒドラジンとの反応
ｅ）ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化（ＲＴ〜１５０℃にてＤＭＳＯ中で空気の使用、または空気および塩基（Ｃｓ2ＣＯ3／ＤＭＦ）の存在下で）。
【００５９】
スキーム４
Ｒ1またはＲ3官能基の変換
【００６０】
【化１０】
0003746680.tif 000009
【００６１】
ここで、Ｒ1′は、上記に定義されたとおりのＲ1についての選択肢のいずれかであり得、そして同様に、Ｒ3′は、上記に定義されたとおりのＲ3についての選択肢のいずれかであり得る。
【００６２】
いくつかの置換は、上記のスキーム４において例示されるように、公知の方法を用いて、存在する官能基の化学的変性により得られ得る。たとえば、所望Ｒ1＝ＮＨ2である場合、この置換は、対応するニトロ基の還元により得られ得る。同様に、所望Ｒ1＝ＮＨＲ′（ここで、Ｒ′＝−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ13または−Ｒ10Ｒ11である）である場合、この置換は、対応するＲ1＝ＮＨ2化合物と酸ハロゲン化物または無水物との反応により得られ得る。所望Ｒ1＝ＣＯＮＲＲ″（ここで、Ｒ＝水素または低級アルキルであり、そしてＲ″＝低級アルキルである）である場合、この置換は、パラジウム触媒の存在下でＲ1＝Ｉである対応する化合物と一酸化炭素および第１級アミンまたは第２級アミンとの反応により得られ得る。
【００６３】
加えて、出発物質中のＲ3がＣＯ2Ｅｔである場合、標準的な化学的変性が、次の対応するＲ3基を有する化合物を生成させるために用いられ得る。すなわち、ＣＨ2ＯＨ（還元）、ＣＨＯ（部分還元）、ＣＨ2ＮＭｅ2（アルデヒドの還元アミノ化）、ＣＨ2ＯＭｅ（アルコールのアルキル化）、ＣＨ＝ＣＨ2（アルデヒドのオレフィン化）、ＣＯＮＲＲ″（ここで、Ｒ＝Ｈまたは低級アルキルでありそしてＲ″＝Ｈまたは低級アルキルである；Ｒ＝Ｈまたは低級アルキルでありそしてＲ″＝Ｈまたは低級アルキルである対応するアミンＨＮＲＲ″でのアミノリシス）、ＣＯＮＨＮＨＲ（ここで、Ｒ＝Ｈ、低級アルキルまたはアリールである）（ヒドラジノリシス  −  ヒドラジンとの反応）、ＣＮ（アミドＣＯＮＨ2の脱水）。
【００６４】
上述の諸スキームにおいて、化合物１は、商業的に入手でき（たとえば、Ｓｉｇｍａから）、あるいは当該技術において知られた方法により容易に合成され得る。かくして、化合物２は、対応するラクタム（化合物１）から、Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９：２３１（１９６４）の手順によりまたはローズソン試薬との反応により製造される。
【００６５】
組成物／処方物
別の具体的態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグまたは式Ｉの化合物の製薬上許容され得る塩もしくはかかる化合物のプロドラッグを含む製薬組成物に向けられる。
【００６６】
これらの製薬組成物は、経口的に、たとえばタブレット、被覆タブレット、糖衣丸、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態にて投与され得る。それらはまた、直腸にたとえば坐剤の形態にて、または腸管外にたとえば注射溶液の形態にて投与され得る。
【００６７】
式Ｉの化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩を含む本発明の製薬組成物は、当該技術において知られている態様にて、たとえば、慣用の混合、被包、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め、糖衣丸作製または凍結乾燥方法により製造され得る。これらの製薬製剤は、治療的に不活性な無機または有機担体と共に処方され得る。ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、立体障害の酸またはその塩は、タブレット、被覆タブレット、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用のかかる担体として用いられ得る。軟質ゼラチンカプセル用の適当な担体は、植物油、ロウおよび脂肪を包含する。活性物質の特質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合一般に必要とされない。溶液およびシロップの製造用の適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射用の適当な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤用の適当な担体は、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液状ポリオールである。
【００６８】
製薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有し得る。それらはまた、式Ｉのもの以外の追加的活性成分を含めて、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
【００６９】
投薬量
上記に記載されたように、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、およびそれらの塩、並びにこれらの化合物を含有する組成物は、細胞増殖疾患特に腫瘍学的疾患の処置または制御において有用である。これらの化合物並びに該化合物を含有する処方物は、たとえば乳房および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍の処置または制御において特に有用である。
【００７０】
本発明による化合物の治療的に有効な量は、病気の症状を予防し、緩和しもしくは改善するまたは処置される対象者の生存を延ばすために有効である化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当該技術内にある。
【００７１】
式Ｉの化合物の治療的に有効な量または投薬量は、広範囲内で変動し得、そして各特定の場合における個々の要件に調節される。一般に、おおよそ７０Ｋｇの体重の成人のヒトへの経口または腸管外の投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの日用量が適切であるはずであるけれども、上限は、指示される場合越えられ得る。日用量は、一回分投与量としてまたは分割投与量にて投与され得、あるいは腸管外投与について、それは連続注入として与えられ得る。
【００７２】
実施例
本発明の化合物は、たとえば上記に与えられた一般的スキームのように、公知技法に従って合成され得る。次の実施例は、本発明の化合物および処方物を合成するための好ましい方法を例示する。
【００７３】
次の実施例において、ＮＭＲデータは、指摘されている溶媒および分光器周波数にて、テトラメチルシランに関してｐｐｍで与えられている。
【００７４】
実施例１：  スキーム１に従って製造されたピラゾール
工程ａ：  チオラクタム（化合物２）を形成させるためのラクタム（化合物１）とローズソン試薬との反応：
１．１  化合物Ａ１：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ4＝Ｈ
７５℃における５０ｍＬのジメトキシエタン中の５．０８５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のラクタム１（ここで、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＦそしてＲ4＝Ｈである）の溶液に、８．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）のローズソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｓ．、Ｓｃｈｅｉｂｙｅ，Ｓ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｎ．Ｈ．、Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，１９７８，８７：２２３）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、冷却し、そして次いで１０％重炭酸ナトリウム溶液（水性）中に注いだ。この水性混合物をメチレンクロライドで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド−メタノールから再結晶して、４．０ｇの化合物Ａ１（チオラクタム２）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１０〜７．６５（ｍ，８Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）。
１．２  化合物Ａ２：  Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ
化合物Ａ２を、化合物Ａ１について上記に記載されたのと同じやり方で製造した。1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３７〜７．５６（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００７５】
工程ｂ：  ジメチルアミノメチレン誘導体３を形成させるためのチオラクタム２とＤＭＦアセタールとの反応：
１．３  化合物Ａ３：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ
０．９９９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ）、１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランおよび１０ｍＬのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの溶液を、室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去すると、赤橙色固体残渣が残った。ヘキサン−エチルアセテートからの再結晶により、０．７１６ｇの化合物Ａ３（Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈである誘導体３）がｍｐ１９６〜１９８℃の赤色固体として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）。
【００７６】
工程ｃ：  ピラゾール４へのジメチルアミノメチレン誘導体３の転化：
１．４  化合物Ａ４：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０ｍＬの乾燥メチレンクロライド中の０．２６５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、約３９．８マイクロリットル（１．２７ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で８５分間撹拌し、次いでメチレンクロライド中に採取しそして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、０．２１９ｇの化合物Ａ４（Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール４）が黄褐色固体として得られた。分析試料をエチルアセテートで溶離するシリカゲルの短い床を通じて濾過し、そして次いでエチルアセテートから再結晶した。ｍｐ＞３００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
次のピラゾール（化合物４）を、スキーム１に従ってかつ上記の工程ａ〜ｃに記載されたようにして製造した。
１．５  化合物Ａ５：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）９．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
１．６  化合物Ａ６：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１．７  化合物Ａ７：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）。
１．８  化合物Ａ８：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ
５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１．９  化合物Ａ９：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１０  化合物Ａ１０：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１１  化合物Ａ１１：  Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１２  化合物Ａ１２：  Ｒ1＝ＣＨ3Ｏ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）。
１．１３  化合物Ａ１３：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１４  化合物Ａ１４：  Ｒ1＝ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−フェニル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）。
１．１５  化合物Ａ１５：  Ｒ1＝ＣＮ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−シアノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）。
１．１６  化合物Ａ１６：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．５（ｍ，６Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１７  化合物Ａ１７：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝ＣＦ3、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５〜７．９（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
１．１８  化合物Ａ１８：  Ｒ1＝ＣＯ2ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−フェニル−７−カルボメトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
１．１９  化合物Ａ１９：  Ｒ1＝Ｉ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
１．２０  化合物Ａ２０：  Ｒ1＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
１．２１  化合物Ａ２１：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７８】
実施例２：  スキーム２および３に従う置換ピラゾール７へのチオラクタム２の転化
２．１  化合物Ｂ１：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝２−ピロリル、Ｒ4＝Ｈ；スキーム２
３−（２−ピロリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
０．９９５ｇ（３ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝２−ピロリル、Ｒ4＝Ｈ）、０．５７１ｇ（６ｍｍｏｌ）のピロール−２−カルボキサルデヒド、０．３８３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のピペリジンおよび１０ｍＬのジメトキシエタンの混合物を、アルゴン下で２時間撹拌した。この混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に０．１Ｍ硫酸、水および次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。対応するオレフィン５をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート（１：１）で溶離）により赤色固体（０．３０９ｇ）として単離し、そして次工程において直接的に用いた。オレフィン５（０．３０９ｇ）を６ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で７２．５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のヒドラジンと反応させた。２０分後、この混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、ジヒドロピラゾール６（０．２９６ｇ）の混合物が得られた。６の混合物をジメチルスルホキシド中に溶解しそして空気の存在下で１３０℃にて２時間加熱し、冷却し、エチルアセテート中に採取し、そして順次に水および次いでブラインで洗浄した。この抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物、すなわち７である化合物Ｂ１を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルアセテート２５／７５で溶離）により精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
２．２  化合物Ｂ２：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ4＝Ｈ；スキーム３
３−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
５．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ）、６ｍＬの、トルエン中のエチルグリオキシレートの５０％溶液、４．５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）のジアザビシクロウンデカンおよび１００ｍＬのジメトキシエタンの混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。この混合物を０．００５Ｍ−Ｈ2ＳＯ4で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。アルドール付加物８が、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルアセテート６０／４０で溶離）によりジアステレオマーの混合物（５．６ｇ）として得られた。
【００７９】
４．７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の上記で得られたアルドール付加物８、１００ｍＬのピリジンおよび６．９ｍＬ（５４．４ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランの混合物を室温にて１０分間撹拌し、そして次いで１２０℃にて１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、１Ｌのエチルアセテート中に採取しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そしてエチルアセテート層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での揮発物の蒸発後、粗製残渣をヘキサン−エチルアセテート（１：１）で溶離するシリカゲルを通じて濾過して、４．３ｇのオレフィン５が得られた。
【００８０】
２１０ｍＬのジクロロメタン中の上記で得られた４．３ｇのオレフィン５の溶液を、０．６８ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンと共に３０分間撹拌した。次いで、この混合物を水との間で分配し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣（ジヒドロピラゾール６の混合物を含有する）を５０ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして空気の存在下で１３０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エチルアセテート中に採取し、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート（４０／６０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、０．５８０ｇの化合物Ｂ２（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ4＝Ｈ）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８１】
次のピラゾール（化合物７）を、上記に記載されたスキーム２または３に従って製造した。
２．３  化合物Ｂ３：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
２．４  化合物Ｂ４：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
２．５  化合物Ｂ５：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（２−フェニルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１１．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．６０（ｍ，１０Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。
２．６  化合物Ｂ６：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓｅｐｔ（七重線），Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ）。
２．７  化合物Ｂ７：  Ｒ1＝ＣＮ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
２．８  化合物Ｂ８：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（フェニルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
２．９  化合物Ｂ９：  Ｒ1＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
２．１０  化合物Ｂ１０：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝５−（４−Ｍｅ）−ピラゾリル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（４−メチルピラゾル−５−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．６（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
２．１１  化合物Ｂ１１：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2−ｉＰｒ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（２−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｎ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
２．１２  化合物Ｂ１２：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＦ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム３）
３−トリフルオロメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
２．１３  化合物Ｂ１３：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝１−チアゾリル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム３）
３−（１−チアゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０８（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
２．１４  化合物Ｂ１４：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝４−イミダゾリル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（４−イミダゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
２．１５  化合物Ｂ１５：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝２−ピラゾリル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（２−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．１１（ｓ，１Ｈ）、１２．４８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）。
２．１６  化合物Ｂ１６：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝３−ピラゾリル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（３−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０９（ｓ，１Ｈ）、１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
２．１７  化合物Ｂ１７：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−（１−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
２．１８  化合物Ｂ１８：  Ｒ1＝ＭｅＯ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
２．１９  化合物Ｂ１９：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。２．２０  化合物Ｂ２０：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
２．２１  化合物Ｂ２１：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
２．２２  化合物Ｂ２２：  Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３、１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
２．２３  化合物Ｂ２３：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝フェニル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．６３（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
２．２４  化合物Ｂ２４：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ｎ−プロピル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−プロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｔｑ，Ｊ＝８、７Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
２．２５  化合物Ｂ２５：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝シクロプロピル、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）。
２．２６  化合物Ｂ２６：  Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
２．２７  化合物Ｂ２７：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
２．２８  化合物Ｂ２８：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｔ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
２．２９  化合物Ｂ２９：  Ｒ1＝Ｉ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
２．３０  化合物Ｂ３０：  Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
２．３１  化合物Ｂ３１：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
２．３２  化合物Ｂ３２：  Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
２．３３  化合物Ｂ３３：  Ｒ1＝Ｉ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
２．３４  化合物Ｂ３４：  Ｒ1＝Ｂｒ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ（スキーム２）
３−メチル−５−フェニル−７−ブロモ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
２．３５  化合物Ｂ３５：  Ｒ1＝ＣＮ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝−ＣＨ2ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ（スキーム３）
３−ヒドロキシメチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。
【００８２】
実施例３：  スキーム４に従う官能基の変性
スキーム４に関して上記に述べたように、或る化合物は、存在する官能基の変換により容易に得られ得る。これらの変換のいくつかは、下記に更に例示される。
【００８３】
Ａ．  カルボニルによるヨードの置換：  Ｒ1＝ＩからＲ1＝ＣＯＮＲＲ′へ
３．１  化合物Ｃ１：  Ｒ1＝ＣＯＮ（−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
０．０７１２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のピラゾール４（Ｒ1＝Ｉ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ）、０．００８２ｇ（０．００１２ｍｍｏｌ）のビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライド触媒、１ｍＬのモルホリンの混合物を、一酸化炭素の雰囲気下で９０分間撹拌および加熱（７５℃）した。この混合物を冷却しそして次いで逆相シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（水−アセトニトリルでの傾斜溶離）により精製して、０．０６ｇの化合物Ｃ１（Ｒ1＝ＣＯＮ（−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール４）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，８Ｈ）。
【００８４】
次のを化合物を、上記の方法Ａを用いて製造した。
３．２  化合物Ｃ２：  Ｒ1＝ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）。
３．３  化合物Ｃ３：  Ｒ1＝ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＨ）、３．３０（ｍ，８Ｈ）。
【００８５】
Ｂ．  アミノへのニトロの還元：  Ｒ1＝ＮＯ2からＲ1＝ＮＨ2へ
３．４  化合物Ｃ４：  Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
８ｍＬのエタノール中の０．２０ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）の溶液を、水素雰囲気下で室温にてラネー触媒（使用直前にエタノールで洗浄された０．５ｍＬの、水中の５０％スラリー）と共に撹拌した。４時間後、この混合物を濾過しそして減圧下で濃縮して、０．１７７ｇの化合物Ｃ４（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈであるアミノ誘導体７）が得られた。ｍｐ２６０〜２６３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
次の化合物を、上記の方法Ｂを用いて製造した。
３．５  化合物Ｃ５：  Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤ3ＯＤ，３００ｍＨｚ）７．３５〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３、７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
３．６  化合物Ｃ６：  Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝Ｈ
３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６５（２，１Ｈ）、７．３８〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８７】
Ｃ．  アミノ化合物の誘導体化：  Ｒ1＝ＮＨ2からＲ1＝ＮＨＲ′へ（上記のスキーム４において定義されたような）
３．７  化合物Ｃ７：  Ｒ1＝ＮＨＡｃ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−アセトアミド
２０ｍＬのジクロロメタン中の０．３２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）の懸濁液を、０．１１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の酢酸無水物と不活性雰囲気下で室温にて２時間反応させた。次いで、この混合物をエチルアセテートで希釈し、そして順次に水およびブラインで洗浄した。水性層をエチルアセテートで抽出し、そして一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート（３０／７０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、０．１７５ｇの化合物Ｃ７が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
次の化合物を、上記の方法Ｃに従って化合物Ｃ７に類似して製造した。
３．８  化合物Ｃ８：  Ｒ1＝アクリロイルＮＨ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−２−プロペンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０、１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２、１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄ，Ｊ＝２、１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
３．９  化合物Ｃ９：  Ｒ1＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−メタンスルホンアミド
０．３２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＨ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）、０．１２２ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび５ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、不活性雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。この混合物をエチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート（１０／９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、０．２４４ｇの化合物Ｃ９（Ｒ1＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）（エチルアセテートから再結晶）ｍｐ１９６〜１９８℃が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
Ｄ．  Ｒ3＝ＣＯＮＲＲ′へのＲ3＝ＣＯ2Ｅｔのアミノリシス
３．１０  化合物Ｃ１０：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、Ｒ4＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ4＝Ｈ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のアンモニア（１５ｍＬ）の溶液と共に室温にて４８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エチルアセテート−イソプロパノール（９５／５）での溶離により、０．０７４ｇの化合物１０（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）が固体として得られた。ｍｐ＞３４０℃（エチルアセテートから再結晶）。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
次の化合物を、上記の方法Ｄを用いて化合物Ｃ１０に類似して製造した。
３．１１  化合物Ｃ１１：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯＮＭｅ2、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。
３．１２  化合物Ｃ１２：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯＮＨＮＨ2、Ｒ4＝Ｈ
Ｎ−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０２（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９１】
Ｅ．  Ｒ3＝ＣＨＯおよびＲ3＝ＣＨ2ＯＨへのＲ3＝ＣＯ2Ｅｔの還元
３．１３  化合物Ｃ１３：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＯ、Ｒ4＝Ｈ；および化合物Ｃ１４  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ
不活性雰囲気下の−１５℃における０．４８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ4＝Ｈ）および３０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、１．５２ｍＬの、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液で３０分間処理した。次いで、この混合物をエチルアセテートで希釈しそして順次に水性硫酸カリウムナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして有機洗液をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、０．２１ｇの化合物Ｃ１３（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＯ、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）が赤色固体として、並びに０．１１ｇの化合物Ｃ１４（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）も赤色固体として得られた。
化合物Ｃ１３：
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサルデヒド
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．２９（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物Ｃ１４：
３−ヒドロキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９２】
Ｆ．  アルデヒドの還元アミノ化：  Ｒ3＝ＣＨＯからＲ3＝ＣＨ2ＮＲ2へ
３．１４  化合物Ｃ１５：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＮＭｅ2、Ｒ4＝Ｈ
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
０．１４２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＯ、Ｒ4＝Ｈ）、０．０６３１ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩、０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．１６５ｇ（１ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、０．２の４Ａ分子篩および２０ｍＬのジクロロメタンの懸濁液を、不活性雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸での傾斜溶離）による精製により、０．１４７ｇの化合物Ｃ１５（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＮＭｅ2、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）がトリフルオロアセテート塩として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５４（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）。
【００９３】
Ｇ．  アルコールのアルキル化：  Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨからＲ3＝ＣＨ2ＯＣＨ3へ３．１５  化合物Ｃ１６：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
３−メトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
０．０７５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ）、０．２ｇのシリカゲルおよび２０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、エーテル中のジアゾメタンの溶液（５０ｍＬ，約９．２ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。２時間後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１６（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）が赤色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
Ｈ．  アルデヒドのメチレン化：  Ｒ3＝ＣＨＯからＲ3＝ＣＨＣＨ2へ
３．１６  化合物Ｃ１７：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＣＨ2、Ｒ4＝Ｈ３−エテニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．１０９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび０．２９ｍＬの、テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液の反応により製造されたメチレントリフェニルホスホランの溶液に、不活性雰囲気下で−７８℃にて、０．０８０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＯ、Ｒ4＝Ｈ）を添加した。この混合物を温めて還流させそして一晩撹拌し、その後この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄した。エチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテート（７０／３０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、０．０４３ｇの化合物Ｃ１７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＨＣＨ2、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）が赤色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．３３（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２、１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９５】
Ｉ．  アミドの脱水：  Ｒ3＝ＣＯＮＨ2からＲ3＝ＣＮへ
３．１７  化合物Ｃ１８：  Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＮ、Ｒ4＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル
０．４７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、Ｒ4＝Ｈ）、０．３４ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．９４ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび２０ｍＬのアセトニトリルの混合物を、不活性雰囲気下で４時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−エチルアセテート（７０／３０）で溶離するシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにかけて、０．２４ｇの化合物Ｃ１８（Ｒ1＝ＮＯ2、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝ＣＮ、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７′）が橙色固体（ジクロロメタンから再結晶）として得られた。ｍｐ１９３〜１９６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）２２４０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９６】
Ｊ．  ニトリルの加水分解  Ｒ1＝ＣＮからＲ3＝ＣＯＮＨ2へ
３．１８  化合物Ｃ１９：  Ｒ1＝ＣＯＮＨ2、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ
３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
７９ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ1＝ＣＮ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）の溶液に、４７ｍＬの氷冷過酸化水素（３０％水溶液）および２４ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。反応が完了した後、その混合物をエチルアセテートで抽出し、そして抽出物を順次に水およびブラインで洗浄しそして次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート／メタノール（９５／５）で溶離）による精製により、０．５ｇの化合物Ｃ１９（Ｒ1＝ＣＯＮＨ2、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈであるピラゾール７）が黄色固体として得られた。ｍｐ３２３〜３２４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
上記の実施例１〜３において特定的に挙げられていない追加的化合物を、上記に記載された方法を用いて製造した。「Ｄ」で示されるこれらの化合物は、下記の表Ｉ〜ＩＶに含まれている。
【００９８】
実施例４：  抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、下記に実証されている。これらの効果は、本発明の化合物が癌、特に乳房および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍を処置する際に有用であることを示す。
【００９９】
ＣＤＫ２閃光平板検定
ＣＤＫ２活性の阻害を決定するために、精製組換え網膜芽腫（Ｒｂ）タンパク質を９６ウェル型閃光平板（マサチューセッツ州ボストンのＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）上に塗布した。Ｒｂは、ＣＤＫ２によるリン酸化についての天然基質である（ＨｅｒｗｉｇおよびＳｔｒａｕｓｓ，Ｅｕｒｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２４６（１９９７）ｐｐ．５８１〜６０１およびその中の参考文献）。組換え活性ヒトサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体を、昆虫細胞の抽出物から部分的に精製した。この活性サイクリンＥ／ＣＤＫ２を、33Ｐ−ＡＴＰおよび試験化合物の希釈物と共に、上記のＲｂが塗布された閃光平板に添加した。平板を室温にて振とうしながら２５分間インキュベートし、次いで洗浄し、そして Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（イリノイ州ダウナーズグローブのＰａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）にて計数した。試験化合物の希釈物を、各検定において二重反復にて試験した。ＣＤＫ２活性の阻害の尺度であるＲｂリン酸化の阻害パーセントを、次の式に従って決定した。すなわち、
【０１００】
【数１】
0003746680.tif 000010
【０１０１】
ここで、「試験化合物」は該試験二重反復についての１分当たりの平均計数を指し、「非特異的」はサイクリンＥ／ＣＤＫ２が添加されなかった場合の１分当たりの平均計数を指し、そして「総計」は化合物が添加されなかった場合の１分当たりの平均計数を指す。
【０１０２】
上述の試験管内実験の結果が、下記の表ＩＡ〜ＩＣに記載されている。
【０１０３】
【表１】
0003746680.tif 000011
【０１０４】
【表２】
0003746680.tif 000012
【０１０５】
表の残りにおいて、置換されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の位置は、上記の表ＩＡにおいて与えられたとおりである。
【０１０６】
【表３】
0003746680.tif 000013
【０１０７】
【表４】
0003746680.tif 000014
【０１０８】
細胞に基づく検定
エストロゲン受容体陰性上皮性乳癌系（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；メリーランド州ロックビル）から購入し、そしてＡＴＣＣにより推奨された培地中で成長させた。これらの細胞の成長に対する試験化合物の効果の分析について、細胞を９６ウェル型組織培養平板において１つのウェル当たり２０００細胞にて平板培養し、そして３７℃にて５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。その次の日に、試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して、１０ｍＭ原液を得た。各化合物を、１２０μＭの最終濃度をもたらすのに十分な量にて１ｍＭに無菌培地で希釈した。次いで、これらの化合物を、１．２％ＤＭＳＯを有する培地に段階希釈した。これらの希釈された化合物の四分の一の最終容量を、９６ウェル型平板に移した。試験化合物は、二重反復にて検定された。ＤＭＳＯを、１列の「対照細胞」に、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％になるように添加した。細胞が添加されなかったウェルは、「ブランク」として供された。阻害剤が添加されなかったウェルは、「無阻害剤対照」として供された。平板をインキュベーターに戻し、そして試験化合物の添加後５日して下記に記載されているように分析した。
【０１０９】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ）を各ウェルに添加して、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。次いで、平板を３７℃にて３時間インキュベートした。平板を、ＭＴＴ含有培地の吸引に先立って１０００ｒｐｍにて５分間遠心分離機にかけた。次いで、ＭＴＴ含有培地を除去し、そして生じたホルマザン代謝物を溶解するために１００μＬの１００％エタノールを各ウェルに添加した。完全な溶解を確実にするために、平板を室温にて１５分間振とうした。吸光度をマイクロタイター平板読取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）にて、６５０ｎｍ基準でもって５７０ｎｍの波長にて読み取った。すべてのウェルからブランク（細胞なし）ウェルの吸光度を引きそして次いで各試験二重反復についての平均吸光度を対照の平均で割ったものを１．００から引くことにより、阻害パーセントを算出した。阻害濃度（ＩＣ50）を、濃度対阻害パーセントの対数のプロットの直線回帰から決定した。
【０１１０】
上述のＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に基づく検定の結果は、下記の表ＩＩＡ〜ＩＩＣに記載されている。
【０１１１】
【表５】
0003746680.tif 000015
【０１１２】
【表６】
0003746680.tif 000016
【０１１３】
【表７】
0003746680.tif 000017
【０１１４】
結腸腺癌系ＳＷ４８０および結腸癌系ＨＣＴ−１１６もまた、ＡＴＣＣから得られ、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に基づく検定について上記に与えられた同じプロトコルに従ってしかし次の改変でもって試験した。細胞系ＳＷ４８０は、１ウェル当たり１０００細胞にて平板培養し、そして試験化合物の添加後６日して分析した。細胞系ＨＣＴ−１１６は、１ウェル当たり１０００細胞にて平板培養し、そして試験化合物の添加後４日して分析した。
【０１１５】
上述のＳＷ４８０（結腸）およびＨＣＴ−１１６（結腸）に基づく検定の結果は、下記においてそれぞれ表ＩＩＩＡ〜ＩＩＩＣおよびＩＶＡ〜ＩＶＣに記載されている。
【０１１６】
【表８】
0003746680.tif 000018
【０１１７】
【表９】
0003746680.tif 000019
【０１１８】
【表１０】
0003746680.tif 000020
【０１１９】
【表１１】
0003746680.tif 000021
【０１２０】
【表１２】
0003746680.tif 000022
【０１２１】
【表１３】
0003746680.tif 000023
【０１２２】
実施例５：  錠剤製剤
【０１２３】
【表１４】
0003746680.tif 000024
【０１２４】
製造手順：
１．  品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。
２．  工程１からの粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）と共に粒状化する。
３．  工程２からの粒状化物を５０℃にて乾燥する。
４．  工程３からの粒状化物を適当な摩砕装置に通す。
５．  工程４からの摩砕された粒状化物に品目５を添加し、そして３分間混合する。
６．  工程５からの粒状化物を適当なプレス機にて圧縮する。
【０１２５】
実施例６：  カプセル製剤
【０１２６】
【表１５】
0003746680.tif 000025
【０１２７】
製造手順：
１．  品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。
２．  品目４および５を添加し、そして３分間混合する。
３．  適当なカプセル中に充填する。
【０１２８】
実施例７：  注射用溶液／乳濁液製剤
【０１２９】
【表１６】
0003746680.tif 000026
【０１３０】
製造手順：
１．  品目１を品目２中に溶解する。
２．  品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次いで均質化する。
３．  工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半透明になるまで均質化する。
４．  ０．２ｕｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０１３１】
実施例８：  注射用溶液／乳濁液製剤
【０１３２】
【表１７】
0003746680.tif 000027
【０１３３】
製造手順：
１．  品目１を品目２中に溶解する。
２．  品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次いで均質化する。
３．  工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半透明になるまで均質化する。
４．  ０．２ｕｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０１３４】
本発明は特定のおよび好ましい具体的態様への言及により説明されてきたけれども、当業者は、諸変型および諸改変が本発明の常套的実験および実施を通じてなされ得るということを理解しよう。かくして、本発明は、上述の記載により限定されないで、添付の請求の範囲およびそれらの同等物により画定されるよう意図されている。