(57)【要約】インテグラーゼ阻害剤を提供する。式（Ｉ）：2003016275.tif 000553（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：2003016275.tif 000554（式中、Ｃ環は含窒素芳香族複素環）で示される基等）で示される化合物にインテグラーゼ阻害活性を見出した。
2003016275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003016275.tif 000471
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000472
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000473
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員のヘテロ原子を含んでいてもよい、縮合していてもよい環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第１項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第２項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項４】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員の窒素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項５】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の酸素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項６】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項７】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の酸素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項８】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の窒素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項９】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の炭素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第１項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１０】
式（ＩＩ−１）：
2003016275.tif 000474
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第４項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000475
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第４項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ−２）：
2003016275.tif 000476
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000477
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＶ−１）：
2003016275.tif 000478
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、少なくとも一方が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義である）で示される基であり、残りの基が非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000479
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＶ−２）：
2003016275.tif 000480
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第５項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｖ−１）：
2003016275.tif 000481
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000482
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｖ−２）：
2003016275.tif 000483
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第５項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１８】
式（ＶＩ−１）：
2003016275.tif 000484
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000485
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項１９】
式（ＶＩ−２）：
2003016275.tif 000486
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第６項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ−１）：
2003016275.tif 000487
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000488
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２１】
式（ＶＩＩ−２）：
2003016275.tif 000489
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２２】
式（ＶＩＩ−３）：
2003016275.tif 000490
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２３】
式（ＶＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000491
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第９項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２４】
式（ＶＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000492
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第９項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２５】
式（ＩＸ−１）：
2003016275.tif 000493
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２６】
式（ＩＸ−２）：
2003016275.tif 000494
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２７】
式（Ｘ−１）：
2003016275.tif 000495
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第４項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２８】
式（Ｘ−２）：
2003016275.tif 000496
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第４項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２９】
式（ＸＩ−１）：
2003016275.tif 000497
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第７項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３０】
式（ＸＩ−２）：
2003016275.tif 000498
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第７項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３１】
式（ＸＩＩ−１）：
2003016275.tif 000499
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３２】
式（ＸＩＩ−２）：
2003016275.tif 000500
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３３】
式（ＸＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000501
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３４】
式（ＸＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000502
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第８項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３５】
非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである請求の範囲第１項〜３４項のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３６】
請求の範囲第１項〜３５項のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
【請求項３７】
インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための請求の範囲第１項〜３５項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
式（Ｉ−Ｑ）：Ｑ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｑは、式：
2003016275.tif 000503
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９は請求の範囲第１０項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000504
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は請求の範囲第１１項と同意義であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、式：
2003016275.tif 000505
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は請求の範囲第１０項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000506
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は請求の範囲第１１項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000507
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義であり；Ｒ１６は非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000508
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000509
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４は請求の範囲第１６項と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000510
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000511
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義であり；Ｒ１１〜Ｒ１４は請求の範囲第１６項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000512
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｗ１は請求の範囲第２０項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000513
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000514
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000515
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５は請求の範囲第１０項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000516
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は請求の範囲第１０項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000517
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５及びＲ５’は請求の範囲第２７項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000518
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５及びＲ５’は請求の範囲第２７項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000519
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000520
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表し、式：
2003016275.tif 000521
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000522
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は請求の範囲第１０項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000523
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義；Ｒ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000524
（式中、Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は請求の範囲第１０項と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は請求の範囲第１４項と同意義であり；Ｒ１８は前記と同意義である）で示される基である。但し、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３がメチレンであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＱが式：
2003016275.tif 000525
（式中、Ｒ８〜Ｒ１３が水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｚが酸素原子であり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｃ環がキノリン−２イルである）で示される基である化合物；およびＱが式：
2003016275.tif 000526
式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８は水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｚが酸素原子であり、Ｃ環がジヒドロピリミジンである）化合物を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３９】
式（ＩＩ−１）：
2003016275.tif 000527
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４０】
Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第３９項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４１】
Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素であり；Ｒ５はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール又はアルコキシである請求の範囲第３９項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４２】
式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000528
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ５が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル又はヘテロアリールアルキルである請求の範囲第３９項又は４２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４４】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第４２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４５】
ＲＢがアリール又はフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は水素であり；Ｒ５がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ピリジン−２−イルメチルである請求の範囲第４２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４６】
式（ＩＩ−２）：
2003016275.tif 000529
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４７】
Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第４６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４８】
Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素である請求の範囲第４６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000530
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５０】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第４９項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５１】
ＲＢがアリール又はフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は水素である請求の範囲第４９項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５２】
式（ＩＶ−２）：
2003016275.tif 000531
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５３】
Ｃ環がピリジン−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル又はアルキルで置換されていてもよいイミダゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｚ３がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ８〜Ｒ１３が水素である請求の範囲第５２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５４】
式（Ｖ−２）：
2003016275.tif 000532
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５５】
Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第５２項又は５４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５６】
Ｃ環が１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ９〜Ｒ１４は水素である請求の範囲第５４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５７】
式（ＶＩ−２）：
2003016275.tif 000533
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ１５が水素又はアルキルである請求の範囲第５７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５９】
Ｃ環が１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ９〜Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素又はアルキルである請求の範囲第５７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６０】
式（ＶＩＩ−４）：
2003016275.tif 000534
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｗ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６１】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第６０項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６２】
ＲＢはフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素である請求の範囲第６０項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６３】
式（ＶＩＩ−５）：
2003016275.tif 000535
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｗ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６４】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第６３項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６５】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦが水素である請求の範囲第６３項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６６】
式（ＶＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000536
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６７】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第６６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６８】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦが水素である請求の範囲第６６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６９】
式（ＶＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000537
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７０】
式（ＩＸ−１）：
2003016275.tif 000538
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７１】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第７０項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７２】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である請求の範囲第７０項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７３】
式（ＩＸ−２）：
2003016275.tif 000539
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。ただし、ＲＧが水素であり、ＲＦがアルキルである場合、Ｃ環はジヒドロピリミジンではない）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７４】
式（Ｘ−１）：
2003016275.tif 000540
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７５】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第７４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７６】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５及びＲ５’が水素である請求の範囲第７４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７７】
式（Ｘ−２）：
2003016275.tif 000541
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７８】
式（ＸＩ−１）：
2003016275.tif 000542
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７９】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第７８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８０】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である請求の範囲第７８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８１】
式（ＸＩ−２）：
2003016275.tif 000543
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８２】
式（ＸＩＩ−１）：
2003016275.tif 000544
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８３】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第８２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８４】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である請求の範囲第８２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８５】
式（ＸＩＩ−２）：
2003016275.tif 000545
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８６】
式（ＸＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000546
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８７】
ＲＢがフラン−２−イルである請求の範囲第８６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８８】
ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲＧが水素である請求の範囲第８６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８９】
式（ＸＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000547
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される請求の範囲第３８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９０】
Ｃ環が置換されていてもよいピリジン−２−イル、置換されていてもよいピリミジン−４−イル、置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イル又は置換されていてもよいイミダゾール−２−イルである請求の範囲第３８項、３９項、４６項、５２項、５４項、５７項、６９項、７３項、７７項、８１項、８５項又は８９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９１】
Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第３８項、３９項、４６項、５２項、５４項、５７項、６９項、７３項、７７項、８１項、８５項又は８９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９２】
Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素である請求の範囲第３８項、３９項、４６項、５２項、５４項、５７項、６９項、７３項、７７項、８１項、８５項又は８９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９３】
非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである請求の範囲第３８項、３９項、４２項、４６項、４９項、５２項、５４項、５７項、６０項、６３項、６６項、６９項、７０項、７３項、７４項、７７項、７８項、８１項、８２項、８５項、８６項又は８９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９４】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が同時に単結合ではない請求の範囲第３８項、３９項、４２項、４６項、４９項、５２項、５４項、５７項、６０項、６３項、６６項、６９項、７０項、７３項、７４項、７７項、７８項、８１項、８２項、８５項、８６項又は８９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９５】
Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである請求の範囲第９４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９６】
Ｒ１が４−フルオロフェニルである請求の範囲第９５項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９７】
式（Ｉ）：
2003016275.tif 000548
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環を形成し；Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000549
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000550
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９８】
ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環であり；Ｙがヒドロキシであり；Ｚが酸素原子であり；Ｘが酸素原子であり；式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ環及びＲＢがそれぞれ独立してアルキル、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい請求の範囲第９７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９９】
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合又はアルキレンであり；Ｚ２はアルキレン又は−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基で置換されている請求の範囲第９７項又は９８項に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１００】
請求の範囲第３８項〜９９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０１】
酵素阻害剤である請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
核酸関連酵素阻害剤である請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
抗ＨＩＶ剤である請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
請求の範囲第１０３項記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
【請求項１０７】
逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する請求の範囲第１００項記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
請求の範囲第３８項〜９９項のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
【請求項１０９】
インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための請求の範囲第３８項〜９９項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１０】
式（Ｋ）：
2003016275.tif 000551
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｌは脱離基であり；ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第１１項と同意義である）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２（式中、Ｒ５は非妨害性置換基である）で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯ（式中、Ｒ１９は非妨害性置換基である。）で示される化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000552
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１９、Ｚ１〜Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項１１１】
ＲＢがヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７はＲＢに置換しておらず；Ｌがアルコキシであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである請求の範囲第１１０項記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
【請求項１１２】
Ｚ２がメチレンであり；Ｒ１が４−フルオロフェニルである請求の範囲第１１０項記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
【請求項１１３】
式（Ｋ）で示される化合物が４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  アルキルエステルである請求の範囲第１１２項記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
【請求項１１４】
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物が、それぞれ以下の化合物群から選択されるものである請求の範囲第１１０項〜１１３項のいずれかに記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法：
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物群：シクロプロピルアミン，シクロブチルアミン，シクロペンチルアミン，シクロロイシン，シクロヘキシルアミン，１−アミノシクロヘキサンカルボン酸，１−エチニルシクロヘキシルアミン，１，２−ジアミノシクロヘキサン，２−メチルシクロヘキシルアミン，２，３−ジメチルシクロヘキシルアミン，４−メチルシクロヘキシルアミン，アミノメチルシクロヘキサン，１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン），１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン，シクロオクチルアミン，２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル，ジアミノマレオニトリル，Ｓ−メチル−Ｌ−システイン，Ｌ−アスパラギン酸，Ｌ−ロイシン，ＤＬ−ホモセリン，Ｄ−メチオニン，Ｌ−アリルグリシン，Ｌ−グルタミン酸，２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール，３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミド，５−アミノ−３−メチルイソキサゾール，３−アミノ−５−メチルイソキサゾール，２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン，１−（２−アミノエチル）ピロリジン，１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン，フルフリルアミン，１−アミノインダン，５−アミノインダン，１−ナフチルアミン，２−ナフチルアミン，シクロヘプチルアミン，Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン，ＤＬ−バリン，ＤＬ−イソロイシン，Ｄ−セリン，グアニド酢酸，クレアチン，Ｄ−アロ−トレオニン，２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ＤＬ−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール，Ｌ−イソロイシノール，Ｄ−ロイシノール，Ｌ−メチオニノール，ＤＬ−ペニシルアミン，ＤＬ−システイン，ＤＬ−ホモシステイン，１−アセチル−３−チオセミカルバジド，１−アセチル−２−チオウレア，Ｎ−メチルチオウレア，エチルチオウレア，アリルチオウレア，ジチオオキサミド，ヒスタミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾール，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノピラゾール，３−アミノ−４−シアノピラゾール，３−アミノピラゾール−４−カルボン酸，Ｌ−プロリンアミド，２−アミノ−２−チアゾリン，２−アミノチアゾール，２−アミノ−５−ニトロチアゾール，２−アミノ−４−メチルチアゾール，Ｄ−シクロセリン，テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノプリン，２−アミノベンズイミダゾール，５−アミノインドール，４−アミノピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン，６−アミノインダゾール，８−アザアデニン，３，４−メチレンジオキシアニリン，Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン，ニペコタミド，４−（アミノメチル）ピペリジン，５−アミノウラシル，５−アザシトシン，シトシン，５−フルオロシトシン，４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノピリミジン，２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン，４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン，２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン，２，４，６−トリアミノピリミジン，２−アミノ−４−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン，２−アミノ−５−ニトロピリミジン，４−アミノピリミジン，４，５−ジアミノピリミジン，４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシ  ピリミジン，ピラジンアミド，アミノピラジン，３−アミノピラジンＥ−２−カルボン酸，４−（２−アミノエチル）モルホリン，Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン，ニコチンアミド  Ｎ−オキシド，３−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−メトキシピリジン，３−ヒドロキシピコリンアミド，２−アミノピリジン，２−アミノ−３−ニトロピリジン，２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン，２−アミノニコチン酸，２，３−ジアミノピリジン，２−アミノ−３−メチルピリジン，２−アミノ−４−メチルピリジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン，２−アミノ−５−クロロピリジン，２−アミノ−５−ニトロピリジン，６−アミノニコチン酸，６−アミノニコチンアミド，２−アミノ−５−メチルピリジン，２，６−ジアミノピリジン，２−アミノ−６−メチルピリジン，６−メチルニコチンアミド，２−（アミノメチル）ピリジン，２−（２−アミノエチル）ピリジン，ニコチンアミド，チオニコチンアミド，３−アミノピリジン，３，４−ジアミノピリジン，３−（アミノメチル）ピリジン，イソニコチンアミド，４−アミノピリジン，４−（アミノメチル）ピリジン，３−アミノ−１，２，４−トリアジン，３−アミノ−５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン，１−（２−アミノエチル）ピペリジン，３−アミノキノリン，５−アミノキノリン，６−アミノキノリン，８−アミノキノリン，５−アミノイソキノリン，ニトログアニジン，シアナミド，チオセミカルバジド，アニリン，２−アミノベンゾニトリル，２−フルオロアニリン，２，４−ジフルオロアニリン，２，４，５−トリフルオロアニリン，２，４，６−トリフルオロアニリン，２，５−ジフルオロアニリン，２−フルオロ−５−メチルアニリン，２，６−ジフルオロアニリン，２−クロロアニリン，２−クロロ−４−メチルアニリン，２−クロロ−５−メチルアニリン，２−クロロ−６−メチルアニリン，Ｏ−ニトロアニリン，Ｏ−アニシジン，Ｏ−フェネチジン，２−アミノフェノール，６−アミノ−ｍ−クレゾール，２−アミノ−４−クロロフェノール，２−アミノ−４−メチルフェノール，２−アミノチオフェノール，２−（メチルチオ）アニリン，アントラニル酸，２’−アミノアセトフェノン，２−イソプロペニルアニリン，２−イソプロピルアニリン，ｏ−フェニレンジアミン，３，４−ジアミノトルエン，４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン，ｏ−トルイジン，２，３−ジメチルアニリン，４−メトキシ−２−メチルアニリン，２，４−ジメチルアニリン，２，４，６−トリメチルアニリン，２，５−ジメチルアニリン，２−イソプロピル−６−メチルアニリン，２，６−ジメチルアニリン，２−アミノベンジ��アルコール，２−エチルアニリン，２−エチル−６−メチルアニリン，２，６−ジエチルアニリン，２−アミノフェネチル  アルコール，３−アミノベンゾニトリル，３−フルオロアニリン，３−フルオロ−ｏ−アニシジン，３−フルオロ−２−メチルアニリン，３，４−ジフルオロアニリン，３−フルオロ−４−メチルアニリン，３，５−ジフルオロアニリン，５−フルオロ−２−メチルアニリン，３−クロロアニリン，３−クロロ−２−メチルアニリン，３−クロロ−４−フルオロアニリン，３−クロロ−４−メチルアニリン，５−クロロ−２−メチルアニリン，ｍ−ニトロアニリン，ｍ−アニシジン，ｍ−フェネチジン，３−アミノフェノール，３−アミノ−ｏ−クレゾール，３−アミノチオフェノール，３−（メチルチオ）アニリン，３−アミノ安息香酸，３−アミノアセトフェノン，３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン，ｍ−フェニレンジアミン，２，６−ジアミノトルエン，２，４−ジアミノトルエン，ｍ−トルイジン，３，４−ジメチルアニリン，３，５−ジメチルアニリン，２−メトキシ−５−メチルアニリン，３−アミノベンジルアルコール，３−エチルアニリン，４−アミノベンゾニトリル，４−フルオロアニリン，４−フルオロ−２−メチルアニリン，４−クロロアニリン，４−クロロ−２−メチルアニリン，ｐ−ニトロアニリン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−アニシジン，ｐ−フェネチジン，４−アミノフェノール，４−アミノ−ｍ−クレゾール，４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール，４−アミノ−ｏ−クレゾール，４−アミノチオフェノール，４−（メチルチオ）アニリン，４−アミノ安息香酸，４−アミノアセトフェノン，４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，４−イソプロピルアニリン，ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−トルイジン，４−アミノフェニルアセトニトリル，４−エチルアニリン，４−アミノフェネチル  アルコール，４−プロピルアニリン，４−Ｎ−ブチルアニリン，ホルムアミド，ヒドロキシウレア，フェニルウレア，シアノアセチルウレア，メチルウレア，エチルウレア，アリルウレア，Ｎ−ブチルウレア，Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア，１，１−ジエチルウレア，フェニルカーバメート，ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート，メチルカーバメート，エチルカーバメート，ブチルカーバメート，ベンズアミド，２−フルオロベンズアミド，サリチルアミド，２−アミノベンズアミド，Ｏ−トルアミド，３−フルオロベンズアミド，３−アミノベンズアミド，ｍ−トルアミド，４−フルオロベンズアミド，４−ヒドロキシベンズアミド，４−アミノベンズアミド，ｐ−トルアミド，エチル  オキザメート，オキサミド，２，２，２−トリフルオロアセタミド，トリメチルアセタミド，２，２−ジクロロアセタミド，２−クロロプロピオンアミド，ラクタミド，メタクリルＬアミド，イソブチルアミド，ウレア，アセタミド，シアノアセタミド，２−ブロモアセタミド，フルオロアセタミド，２−クロロアセタミド，Ｎ−アセチルグリシン  アミド，アクリルアミド，シンナムアミド，マロナミド，プロピオンアミド，３−クロロプロピオンアミド，２−アミノイソブタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルアミン，２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール，ｔｅｒｔ−オクチルアミン，１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン，ｔｅｒｔ−アミルアミン，１，１−ジエチルプロパルギルアミン，チオベンズアミド，（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール，チオウレア，ＤＬ−α−メチルベンジルアミン，チオアセタミド，３−アミノクロトノニトリル，メチル  ３−アミノクロトネート，エチル  ３−アミノクロトネート，Ｄ−アラニン，１，２−ジメチルプロピルアミン，イソプロピルアミン，２−アミノ−１−メトキシプロパン，ＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール，エチル  ３−アミノブチレート，ＤＬ−β−アミノ−ｎ−ブタン酸，１，３−ジメチルブチルアミン，１，２−ジアミノプロパン，１−メチル−３−フェニルプロピルアミン，２−アミノ−６−メチルヘプタン，ＤＬ−２−アミノブタン酸，ｓｅｃ−ブチルアミン，（＋／−）−２−アミノ−１−ブタノール，３−アミノペンタン，Ｄ−ノルバリン，Ｄ−ノルロイシン，２−アミノヘプタン，２−アミノオクタン，メチルアミン，ベンジルアミン，２−フルオロベンジルアミン，２−クロロベンジルアミン，２−メトキシベンジルアミン，２−メチルベンジルアミン，３−フルオロベンジルアミン，３−メトキシベンジルアミン，３−メチルベンジルアミン，ｍ−キシリレンジアミン，４−フルオロベンジルアミン，４−クロロベンジルアミン，４−メトキシベンジルアミン，４−メチルベンジルアミン，グリシン，２，２，２−トリフルオロエチルアミン，アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール，アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール，２−アミノ−１−フェニルエタノール，ＤＬ−イソセリン，１−アミノ−２−プロパノール，３−アミノ−１，２−プロパンジオール，ＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸，１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン，２−フェニル−プロピルアミン，ＤＬ−３−アミノイソブタン酸，イソブチルアミン，２−メチルブチルアミン，２−エチルヘキシルアミン，エチルアミン，Ｎ−フェニルエチレンジアミン，Ｎ−アセチルエチレンジアミン，Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン，Ｎ−メチルエチレンジアミン，Ｎ−エチルエチレンジアミン，２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール，ジエチレンジアミン，Ｎ−（ｎ−プロピル）エチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン，トリス（２−アミノエチル）アミン，２−メトキシエチルアミン，２−（２−アミノエトキシ）エタノール，エタノールアミン，フェネチルアミン，チラミン，２−（４−アミノフェニル）エチルアミン，２−（ｐ−トリル）エチルアミン，タウリン，プロパルギルアミン，アリルアミン，β−アラニン，３，３−ジメチルブチルアミン，イソアミルアミン，エチレンジアミン，プロピルアミン，Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン，３，３’−ジアミノジプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン，３−イソプロポキシプロピルアミン，３−エトキシプロピ��アミン，３−アミノ−１−プロパノール，３−フェニルプロピルアミン，４−アミノブタン酸，１，３−ジアミノプロパン，４−アミノ−１−ブタノール，４−フェニルブチルアミン，５−アミノ吉草酸，１，４−ジアミノブタン，Ｎ−アミルアミン，５−アミノ−１−ペンタノール，６−アミノカプロン酸，１，５−ジアミノペンタン，ヘキシルアミン，６−アミノ−１−ヘキサノール，７−アミノヘプタン酸，１，６−ヘキサンジアミン，ｎ−ヘプチルアミン，１，７−ジアミノヘプタン，オクチルアミン，１，８−ジアミノオクタン，ノニルアミン，シクロヘキサンカルボキサミド，２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，２−ｎ−プロピルアニリン，ＤＬ−２−アミノ−１−ペンタノール，ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール，１−（３−アミノプロピル）イミダゾール，ｐ−キシリレンジアミン，１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸，シアノチオアセタミド，２，４−ジフルオロベンジルアミン，２，５−ジフルオロベンジルアミン，２，６−ジフルオロベンジルアミン，３，４−ジフルオロベンジルアミン，２−メチル−３−チオセミカルバジド，５−アミノ−２−メトキシフェノール，４−ｓｅｃ−ブチルアニリン，２，３−ジフルオロアニリン，チオフェン−２−カルボキサミド，１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール，３−メチルアデニン，１−メチルアデニン，４−クロロ−２−フルオロアニリン，５−アミノ−１−エチルピラゾール，２，３−ジアミノトルエン，ブチルアミン，４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン，１−（トリメチルシリルメチル）ウレア，２，３，４−トリフルオロアニリン，２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン，３−アミノ−２−ブテンチオアミド，２，３，６−トリフルオロアニリン，１，５−ジアミノ−２−メチルペンタン，アミジノチオウレア，３−エチニルアニリン，Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン，３−メトキシプロピルアミン，４−アミノスチレン，２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル，３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール，２，４−ジアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，ピリジン−２−カルボキサミド，１−アミノイソキノリン，４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン，２−クロロエチルカーバメート，フマルアミド，アセトアセタミド，Ｎ−Ｎ−ブチルエチレンジアミン，３−ブトキシプロピルアミン，シクロプロパンメチルアミン，５−アミノインダゾール，２，４−ジアミノピリミジン，α−エチルベンジルアミン，３−アミノイソキサゾール，クロロジフルオロアセタミド，１，８−ジアミノ−３，６−ジオキサオクタン，２−ｓｅｃ−ブチルアニリン，３−クロロベンジルアミン，２−フルオロ−４−メチルアニリン，１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，４−アミノフタロニトリル，アデニン，２−クロロ−４−フルオロアニリン，セミカルバジド，（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン，５−アミノ−ｏ−クレゾール，Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン，２，２−ジエトキシアセタミド，３−アミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン，プロピルカーバメート，グリコールアミド，２−アミノ−１，３−プロパンジオール，チオフェン−２−エチルアミン，２，５−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，２−フェノキシエチルアミン，４−アミノ−２−メルカプトピリミジン，クレアチニン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン，３，５−ジフルオロベンジルアミン，（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，Ｄ−アスパラギン酸，ＤＬ−アスパラギン酸，ＤＬ−ロイシン，Ｄ−ロイシン，Ｌ−ホモセリン，ＤＬ−メチオニン，Ｌ−メチオニン，ＤＬ−アリルグリシン，Ｄ−グルタミン酸，Ｌ−ロイシノール，ＤＬ−トレオニン，ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン，ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン，Ｄ−バリン，Ｌ−バリン，Ｄ−イソロイシン，Ｌ−イソロイシン，ＤＬ−セリン，Ｌ−セリン，Ｌ−アロ−トレオニン，Ｄ−トレオニン，Ｌ−トレオニン，Ｌ−バリノール，Ｄ−バリノール，Ｌ−システイン，ＤＬ−シクロセリン，Ｌ−シクロセリン，Ｌ−アスパラギン，（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール，（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン，Ｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン，ＤＬ−アラニン，Ｌ−アラニン，Ｌ−アラニノール，Ｄ−アラニノール，Ｄ−（−）−２−アミノブタン酸，Ｌ−α−アミノ−ｎ−ブタン酸，（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール，（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール，ＤＬ−ノルバリン，Ｌ−ノルバリン，ＤＬ−ノルロイシン，Ｌ−ノルロイシン，（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミン，ＤＬ−リジン，Ｌ−リジン，ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン，（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン，エチル  チオオキザメート，２−アミノ−５−メチルベンジルアルコール，２−アミノ−３−メチルベンジルアルコール，３−アミノ−２−メチルベンジルアルコール，３−フルオロ−４−メトキシアニリン，３−アミノ−４−メチルベンジルアルコール，５−メトキシ−２−メチルアニリン，２−アミノ−ｍ−クレゾール，ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン，３−アミノ−５−メチルピラゾール，２，３−ジアミノフェノール，１−ピペリジンカルボキサミド，６−アミノ−１−メチルウラシル，３−フルオロフェネチルアミン，２−アミノベンジルアミン，２−メトキシ−６−メチルアニリン，２−フルオロフェネチルアミン，４−アミノベンジルアミン，１−アセチルグアニジン，Ｄ−ホモセリン，２−アミノ−５−メチルチアゾール，マレアミン酸，（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノベンジルシアニド，４−アミノ−２−クロロフェノール，２−アミノ−４，５−ジシアノイミダゾール，４−アミノ−６−メトキシピリミジン，２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，１，３−ジアミノペンタン，２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール，５−メチルフルフリルアミン，（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン，（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸，ムシモール，４−エチニルアニリン，２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル，２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール，１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパンカルボン酸，ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸，（Ｓ）−（＋）−２−（アミノメチル）ピロリジン，５−アミノ−４−ニトロイミダゾール，３−アミノ−１−プロパノールビニルエーテル，チオエチレンジアミン，イソプロピルジエチレントリアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール，Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン，（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン，Ｌ−（−）−ラクタミド，（Ｒ）−（＋）−ラクタミド，（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド，（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（Ｒ）−（−）−１−アミノインダン，（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン，（Ｒ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，（Ｓ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，Ｄ−メチオニノール，（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール，２−アミノ−４，５−ジメチル−３−フランカルボニトリル，Ｎ−ヘキシルエチレンジアミン，（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸，（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，４−アミノインドール，（Ｒ）−（−）−ｔｅｒｔ−ロイシノール及び２−アミノ−５−フルオロピリジンからなる群。
式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物：ホルムアルデヒド，エチル  ２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート，シクロヘキサンカルボアルデヒド，１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド，１−メチルピロール−２−カルボアルデヒド，フルフラール，５−ニトロ−２−フルアルデヒド，５−メチルフルフラール，５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド，３−（２−フリル）アクロレイン，ベンズアルデヒド，２−フルオロベンズアルデヒド，２−クロロベンズアルデヒド，ｏ−アニスアルデヒド，サリチルアルデヒド，３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド，２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド，２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，ｏ−ナフタルアルデヒド，ｏ−トルアルデヒド，２，４−ジメチルベンズアルデヒド，メシタルデヒド，２，５−ジメチルベンズアルデヒド，３−シアノベンズアルデヒド，３−フルオロベンズアルデヒド，３−クロロベンズアルデヒド，３−メトキシベンズアルデヒド，３−ヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，イソナフタルアルデヒド，ｍ−トルアルデヒド，４−シアノベンズアルデヒド，４−フルオロベンズアルデヒド，４−クロロベンズアルデヒド，４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，ｐ−アニスアルデヒド，イミダゾール−２−カルボアルデヒド，ピロール−２−カルボアルデヒド，２−チオフェンカルボアルデヒド，３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド，５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，３−チオフェンカルボアルデヒド，インドール−３−カルボアルデヒド，２−ピリジンカルボアルデヒド，６−メチル−２−ピリジンカルボアルデヒド，３−ピリジンカルボアルデヒド，４−ピリジンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシベンズアルデヒド，テレナフタルアルデヒド，クミンアルデヒド，ｐ−トルアルデヒド，４−エチルベンズアルデヒド，グリオキサール，グリオキシ酸，メチルグリオキサール，トリメチルアセトアルデヒド，Ｄ−（−）−エリスロース，２−フェニルプロピオンアルデヒド，メタクロレイン，３−エトキシメタクロレイン，ａｌｐｈａ−メチルシンナムアルデヒド，ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ブテナール，２−メチル−２−ペンテナール，イソブチルアルデヒド，２，６−ジメチル−５−ヘプテン−１−アール，２−メチルブチルアルデヒド，２−エチルブチルアルデヒド，２−メチルペンタナール，２−エチルヘキサナール，アセトアルデヒド，クロロアセトアルデヒド，フェニルアセトアルデヒド，フェニルプロパルギル  アルデヒド，アクロレイン，３−（ジメチルアミノ）アクロレイン，ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド，クロトンアルデヒド，２，４−ヘキサジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ヘプタジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ノナジエナール，ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール，ｔｒａｎｓ−２，ｃｉｓ−６−ノナジエン−１−アール，ｔｒａｎｓ−２−ヘプテナール，ｔｒａｎｓ−２−オクテナール，ｔｒａｎｓ−２−ノネナール，イソバレルアルデヒド，プロピオンアルデヒド，３−フェニルプロピオンアルデヒド，３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド，ブチルアルデヒド，グルタルア��デヒド，バレルアルデヒド，ヘキサナール，ヘプタルデヒド，オクタナール，ノナナール，ｔｒａｎｓ−２−ペンテナール，２，４−ジメチル−２，６−ヘプタジエナール，２，６−ピリジンジカルボアルデヒド，２−エチルアクロレイン，３−メチル−２−ブテナール，２，３−ジフルオロベンズアルデヒド，２，６−ジフルオロベンズアルデヒド，２，４−ジフルオロベンズアルデヒド，２，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３，４−ジフルオロベンズアルデヒド，３，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３−フルアルデヒド，３，５，５−トリメチルヘキサナール，３−フェニルブチルアルデヒド，２，２−ジメチル−４−ペンテナール，２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，シクロプロパンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボアルデヒド，３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジメチルベンズアルデヒド，２−シアノベンズアルデヒド，５−エチル−２−フルアルデヒド，２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，３，３−ジメチルブチルアルデヒド，５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド，Ｄ−グリセロアルデヒド，ＤＬ−グリセロアルデヒド，３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド，３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール，３，５−ジメチルベンズアルデヒド，４，５−ジメチル−２−フランカルボアルデヒド，４−ビニルベンズアルデヒド，２，６−ジメチルベンズアルデヒド，２−オクチナール，ジメトキシアセトアルデヒド，２−デオキシ−Ｄ−リボース，２−ホルミルチアゾール，５−エチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，グリオキシル酸，４−ピリジンカルボアルデヒド  Ｎ−オキシド，５−ノルボルネン−２−カルボアルデヒド，４−ホルミルイミダゾール，５−メチルイミダゾール−４−カルボアルデヒド，５−ホルミルウラシル，２，３−チオフェンジカルボアルデヒド，チオフェン−２，５−ジカルボアルデヒド，２，３−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロアルデヒド，２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド，１−シクロヘキセン−１−カルボアルデヒド，２，３−ジメチルベンズアルデヒド，１−メチル−２−イミダゾールカルボアルデヒド，ビニルベンズアルデヒド，４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド，３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド，テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド，２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル，インドール−５−カルボアルデヒド，４−アセチルベンズアルデヒド，３−ビニルベンズアルデヒド及び２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドからなる群。
【請求項１１５】
式（Ｋ）で示される化合物が４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  アルキルエステルであり、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物が、それぞれ請求の範囲第１１４項記載の化合物群から選択されるものである請求の範囲第１１０項記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
【請求項１１６】
請求の範囲第１１０項〜１１４項のいずれかに記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物。
【請求項１１７】
請求の範囲第１１５項記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物。
【請求項１１８】
請求の範囲第１１５項記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物のライブラリー。
【請求項１１９】
請求の範囲第１１７項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２０】
請求の範囲第１１７項記載の化合物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗ウイルス剤に関する。特に、α−ヒドロキシ−α，β不飽和ケトンを部分構造として有する化合物、及びそれらを含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ，以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６，９３，ｐ１３１５２−１３１５７．）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９９／５０２４５、ＷＯ９９／６２５２０、ＷＯ９９／６２８９７、ＷＯ９９／６２５１３、ＷＯ００／３９０８６、ＷＯ０１／００５７８に記載の１，３−ジオキソブタン酸類、１，３−プロパンジオン類等がある。また別のインテグラーゼ阻害剤としては、ＷＯ０１／１７９６８に記載のアクリル酸誘導体がある。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００２／３０４２６、ＷＯ２００２／３０９３０、ＷＯ２００２／３０９３１、ＷＯ２００２／３６７３４に記載のアザまたはポリアザナフタレニルカルボキサミド誘導体等がある。
なお、本発明化合物に近い構造の化合物としては、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．（１９７９），１４（２），１８９−１９０に、抗炎症作用を有するＮ−置換−３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−ピロリン誘導体が開示されている。また、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９７），５２（４），２７６−２７８に、１−メチル−４−アリールカルバミド−２，３−ジオキソピロリジン誘導体が合成中間体として開示されている。ＷＯ９２／０６９５４に、アルドース還元酵素の阻害作用を有するピロリジンジオン誘導体が開示されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ（１９７６），１９（１），１７２−１７３には、抗炎症作用を有するＮ−置換−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシアニリド誘導体が開示されている。
また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ（２００２），１０６（１１），２４９７−２５０４には、ピリミジン誘導体が開示されているが、医薬用途に関しては記載がない。
一方、Ｔ’ａｉ−ｗａｎ  Ｋ’ｏ  Ｈｓｕｅｈ（１９９７），３１（３−４），１３０−１３５に、３−ヒドロキシ−７−（フェニルメトキシ）−２−（２−キノリニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが開示されている。また、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン構造を有する化合物として、▲１▼Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２００１），６４（４），５４６−５４８，▲２▼Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００），２０（４），２５２５−２５３６，▲３▼ＷＯ９８／１１８８９，▲４▼Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９８），５３（８），５１２−５１７に、抗ＨＩＶ活性を有するフラボノイド誘導体が開示されているが、作用メカニズムについては記載されていない。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な抗ウイルス剤を見出した。すなわち式（Ｉ）：
2003016275.tif 000003
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000004
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000005
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
2003016275.tif 000006
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000007
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000008
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物、に関する。さらに詳しくは、以下の（２）〜（１２０）に関する。
（２）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員のヘテロ原子を含んでいてもよい、縮合していてもよい環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（２）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（４）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員の窒素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（５）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の酸素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（６）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（７）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の酸素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（８）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の窒素原子を含んだ複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（９）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、６員の炭素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１０）  式（ＩＩ−１）：
2003016275.tif 000009
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（４）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１１）  式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（４）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１２）  式（ＩＩ−２）：
2003016275.tif 000011
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１３）  式（ＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１４）  式（ＩＶ−１）：
2003016275.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、少なくとも一方が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義である）で示される基であり、残りの基が非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000014
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１５）  式（ＩＶ−２）：
2003016275.tif 000015
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（５）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１６）  式（Ｖ−１）：
2003016275.tif 000016
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000017
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１７）  式（Ｖ−２）：
2003016275.tif 000018
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（５）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１８）  式（ＶＩ−１）：
2003016275.tif 000019
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000020
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１９）  式（ＶＩ−２）：
2003016275.tif 000021
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（６）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２０）  式（ＶＩＩ−１）：
2003016275.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000023
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される環を形成する）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２１）  式（ＶＩＩ−２）：
2003016275.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２２）  式（ＶＩＩ−３）：
2003016275.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−であり；ＲＧは非妨害性置換基であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２３）  式（ＶＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（９）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２４）  式（ＶＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000027
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（９）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２５）  式（ＩＸ−１）：
2003016275.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２６）  式（ＩＸ−２）：
2003016275.tif 000029
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり；ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２７）  式（Ｘ−１）：
2003016275.tif 000030
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（４）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２８）  式（Ｘ−２）：
2003016275.tif 000031
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（４）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２９）  式（ＸＩ−１）：
2003016275.tif 000032
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（７）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３０）  式（ＸＩ−２）：
2003016275.tif 000033
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（７）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３１）  式（ＸＩＩ−１）：
2003016275.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３２）  式（ＸＩＩ−２）：
2003016275.tif 000035
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１及び破線は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基であり；破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３３）  式（ＸＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３４）  式（ＸＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000037
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（８）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３５）  非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである（１）〜（３４）のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３６）  （１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
（３７）  インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（１）〜（３５）のいずれかに記載の化合物の使用。
（３８）  式（Ｉ−Ｑ）：Ｑ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｑは、式：
2003016275.tif 000038
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９は（１０）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000039
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は（１１）と同意義であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、式：
2003016275.tif 000040
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は（１０）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000041
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は（１１）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000042
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１０は（１４）と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義であり；Ｒ１６は非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000043
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３は（１４）と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000044
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４は（１６）と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000045
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義であり；Ｒ１１〜Ｒ１４は（１６）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000047
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｗ１は（２０）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される基、式：
2003016275.tif 000049
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000050
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５は（１０）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000051
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は（１０）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000052
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５及びＲ５’は（２７）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000053
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５及びＲ５’は（２７）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000054
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000055
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表し、式：
2003016275.tif 000056
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000057
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は（１０）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１７及びＲ１８は前記と同意義であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される基、式：
2003016275.tif 000058
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＢは前記と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義；Ｒ１８は前記と同意義である）で示される基、式：
2003016275.tif 000059
（式中、Ｃ環は（１）と同意義であり；Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｒ５は（１０）と同意義であり；Ｒ９及びＲ１０は（１４）と同意義であり；Ｒ１８は前記と同意義である）で示される基である。但し、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３がメチレンであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＱが式：
2003016275.tif 000060
（式中、Ｒ８〜Ｒ１３が水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｚが酸素原子であり、Ｗが−Ｏ−であり、Ｃ環がキノリン−２イルである）で示される基である化合物；およびＱが式：
2003016275.tif 000061
式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８は水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｚが酸素原子であり、Ｃ環がジヒドロピリミジンである）化合物を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３９）  式（ＩＩ−１）：
2003016275.tif 000062
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）  Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである（３９）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４１）  Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素であり；Ｒ５はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール又はアルコキシである（３９）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４２）  式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000063
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４３）  Ｒ５が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル又はヘテロアリールアルキルである（３９）又は（４２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４４）  ＲＢがフラン−２−イルである（４２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４５）  ＲＢがアリール又はフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は水素であり；Ｒ５がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ピリジン−２−イルメチルである（４２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４６）  式（ＩＩ−２）：
2003016275.tif 000064
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４７）  Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである（４６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４８）  Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素である（４６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４９）  式（ＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000065
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５０）  ＲＢがフラン−２−イルである（４９）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５１）  ＲＢがアリール又はフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１９は水素である（４９）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５２）  式（ＩＶ−２）：
2003016275.tif 000066
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ８〜Ｒ１３はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５３）  Ｃ環がピリジン−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル又はアルキルで置換されていてもよいイミダゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｚ３がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ８〜Ｒ１３が水素である（５２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５４）  式（Ｖ−２）：
2003016275.tif 000067
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５５）  Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである（５２）又は（５４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５６）  Ｃ環が１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ９〜Ｒ１４は水素である（５４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５７）  式（ＶＩ−２）：
2003016275.tif 000068
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ９〜Ｒ１５はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５８）  Ｒ１５が水素又はアルキルである（５７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５９）  Ｃ環が１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ９〜Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素又はアルキルである（５７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６０）  式（ＶＩＩ−４）：
2003016275.tif 000069
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｗ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６１）  ＲＢがフラン−２−イルである（６０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６２）  ＲＢはフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素である（６０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６３）  式（ＶＩＩ−５）：
2003016275.tif 000070
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｗ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６４）  ＲＢがフラン−２−イルである（６３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６５）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦが水素である（６３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６６）  式（ＶＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000071
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６７）  ＲＢがフラン−２−イルである（６６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６８）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＥ及びＲＦが水素である（６６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６９）  式（ＶＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000072
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７０）  式（ＩＸ−１）：
2003016275.tif 000073
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７１）  ＲＢがフラン−２−イルである（７０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７２）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である（７０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７３）  式（ＩＸ−２）：
2003016275.tif 000074
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である。ただし、ＲＧが水素であり、ＲＦがアルキルである場合、Ｃ環はジヒドロピリミジンではない）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７４）  式（Ｘ−１）：
2003016275.tif 000075
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７５）  ＲＢがフラン−２−イルである（７４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７６）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５及びＲ５’が水素である（７４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７７）  式（Ｘ−２）：
2003016275.tif 000076
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７８）  式（ＸＩ−１）：
2003016275.tif 000077
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７９）  ＲＢがフラン−２−イルである（７８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８０）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である（７８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８１）  式（ＸＩ−２）：
2003016275.tif 000078
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８２）  式（ＸＩＩ−１）：
2003016275.tif 000079
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８３）  ＲＢがフラン−２−イルである（８２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８４）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、ＲＦ及びＲＧが水素である（８２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８５）  式（ＸＩＩ−２）：
2003016275.tif 000080
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線（−−−）は結合の存在又は不存在を表す）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８６）  式（ＸＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000081
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８７）  ＲＢがフラン−２−イルである（８６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８８）  ＲＢがフラン−２−イルであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲＧが水素である（８６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８９）  式（ＸＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000082
（式中、Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｃ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される（３８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９０）  Ｃ環が置換されていてもよいピリジン−２−イル、置換されていてもよいピリミジン−４−イル、置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イル又は置換されていてもよいイミダゾール−２−イルである（３８）、（３９）、（４６）、（５２）、（５４）、（５７）、（６９）、（７３）、（７７）、（８１）、（８５）又は（８９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９１）  Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである（３８）、（３９）、（４６）、（５２）、（５４）、（５７）、（６９）、（７３）、（７７）、（８１）、（８５）又は（８９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９２）  Ｃ環がピリミジン−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−又はアルキレンであり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ１９は水素である（３８）、（３９）、（４６）、（５２）、（５４）、（５７）、（６９）、（７３）、（７７）、（８１）、（８５）又は（８９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９３）  非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである（３８）、（３９）、（４２）、（４６）、（４９）、（５２）、（５４）、（５７）、（６０）、（６３）、（６６）、（６９）、（７０）、（７３）、（７４）、（７７）、（７８）、（８１）、（８２）、（８５）、（８６）又は（８９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９４）  Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が同時に単結合ではない（３８）、（３９）、（４２）、（４６）、（４９）、（５２）、（５４）、（５７）、（６０）、（６３）、（６６）、（６９）、（７０）、（７３）、（７４）、（７７）、（７８）、（８１）、（８２）、（８５）、（８６）又は（８９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９５）  Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである（９４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９６）  Ｒ１が４−フルオロフェニルである（９５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９７）  式（Ｉ）：
2003016275.tif 000083
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環を形成し；Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000084
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000085
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９８）  ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環であり；Ｙがヒドロキシであり；Ｚが酸素原子であり；Ｘが酸素原子であり；式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ環及びＲＢがそれぞれ独立してアルキル、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい（９７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９９）  ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合又はアルキレンであり；Ｚ２はアルキレン又は−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基で置換されている（９７）又は（９８）に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１００）  （３８）〜（９９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０１）  酵素阻害剤である（１００）記載の医薬組成物。
（１０２）  核酸関連酵素阻害剤である（１００）記載の医薬組成物。
（１０３）  ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である（１００）記載の医薬組成物。
（１０４）  抗ＨＩＶ剤である（１００）記載の医薬組成物。
（１０５）  エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である（１００）記載の医薬組成物。
（１０６）  （１０３）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
（１０７）  逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する（１００）記載の医薬組成物。
（１０８）  （３８）〜（９９）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
（１０９）インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（３８）〜（９９）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１１０）  式（Ｋ）：
2003016275.tif 000086
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｌは脱離基であり；ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は（１）と同意義であり；Ｒ６及びＲ７は（１１）と同意義である）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２（式中、Ｒ５は非妨害性置換基である）で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯ（式中、Ｒ１９は非妨害性置換基である。）で示される化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000087
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＢ、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１９、Ｚ１〜Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（１１１）  ＲＢがヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７はＲＢに置換しておらず；Ｌがアルコキシであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである（１１０）記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
（１１２）  Ｚ２がメチレンであり；Ｒ１が４−フルオロフェニルである（１１０）記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
（１１３）  式（Ｋ）で示される化合物が４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  アルキルエステルである（１１２）記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
（１１４）  式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物が、それぞれ以下の化合物群から選択されるものである（１１０）〜（１１３）のいずれかに記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法：
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物群：シクロプロピルアミン，シクロブチルアミン，シクロペンチルアミン，シクロロイシン，シクロヘキシルアミン，１−アミノシクロヘキサンカルボン酸，１−エチニルシクロヘキシルアミン，１，２−ジアミノシクロヘキサン，２−メチルシクロヘキシルアミン，２，３−ジメチルシクロヘキシルアミン，４−メチルシクロヘキシルアミン，アミノメチルシクロヘキサン，１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン），１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン，シクロオクチルアミン，２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル，ジアミノマレオニトリル，Ｓ−メチル−Ｌ−システイン，Ｌ−アスパラギン酸，Ｌ−ロイシン，ＤＬ−ホモセリン，Ｄ−メチオニン，Ｌ−アリルグリシン，Ｌ−グルタミン酸，２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール，３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミド，５−アミノ−３−メチルイソキサゾール，３−アミノ−５−メチルイソキサゾール，２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン，１−（２−アミノエチル）ピロリジン，１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン，フルフリルアミン，１−アミノインダン，５−アミノインダン，１−ナフチルアミン，２−ナフチルアミン，シクロヘプチルアミン，Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン，ＤＬ−バリン，ＤＬ−イソロイシン，Ｄ−セリン，グアニド酢酸，クレアチン，Ｄ−アロ−トレオニン，２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ＤＬ−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール，Ｌ−イソロイシノール，Ｄ−ロイシノール，Ｌ−メチオニノール，ＤＬ−ペニシルアミン，ＤＬ−システイン，ＤＬ−ホモシステイン，１−アセチル−３−チオセミカルバジド，１−アセチル−２−チオウレア，Ｎ−メチルチオウレア，エチルチオウレア，アリルチオウレア，ジチオオキサミド，ヒスタミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾール，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノピラゾール，３−アミノ−４−シアノピラゾール，３−アミノピラゾール−４−カルボン酸，Ｌ−プロリンアミド，２−アミノ−２−チアゾリン，２−アミノチアゾール，２−アミノ−５−ニトロチアゾール，２−アミノ−４−メチルチアゾール，Ｄ−シクロセリン，テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノプリン，２−アミノベンズイミダゾール，５−アミノインドール，４−アミノピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン，６−アミノインダゾール，８−アザアデニン，３，４−メチレンジオキシアニリン，Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン，ニペコタミド，４−（アミノメチル）ピペリジン，５−アミノウラシル，５−アザシトシン，シトシン，５−フルオロシトシン，４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノピリミジン，２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン，４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン，２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン，２，４，６−トリアミノピリミジン，２−アミノ−４−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン，２−アミノ−５−ニトロピリミジン，４−アミノピリミジン，４，５−ジアミノピリミジン，４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシ  ピリミジン，ピラジンアミド，アミノピラジン，３−アミノピラジンＥ−２−カルボン酸，４−（２−アミノエチル）モルホリン，Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン，ニコチンアミド  Ｎ−オキシド，３−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−メトキシピリジン，３−ヒドロキシピコリンアミド，２−アミノピリジン，２−アミノ−３−ニトロピリジン，２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン，２−アミノニコチン酸，２，３−ジアミノピリジン，２−アミノ−３−メチルピリジン，２−アミノ−４−メチルピリジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン，２−アミノ−５−クロロピリジン，２−アミノ−５−ニトロピリジン，６−アミノニコチン酸，６−アミノニコチンアミド，２−アミノ−５−メチルピリジン，２，６−ジアミノピリジン，２−アミノ−６−メチルピリジン，６−メチルニコチンアミド，２−（アミノメチル）ピリジン，２−（２−アミノエチル）ピリジン，ニコチンアミド，チオニコチンアミド，３−アミノピリジン，３，４−ジアミノピリジン，３−（アミノメチル）ピリジン，イソニコチンアミド，４−アミノピリジン，４−（アミノメチル）ピリジン，３−アミノ−１，２，４−トリアジン，３−アミノ−５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン，１−（２−アミノエチル）ピペリジン，３−アミノキノリン，５−アミノキノリン，６−アミノキノリン，８−アミノキノリン，５−アミノイソキノリン，ニトログアニジン，シアナミド，チオセミカルバジド，アニリン，２−アミノベンゾニトリル，２−フルオロアニリン，２，４−ジフルオロアニリン，２，４，５−トリフルオロアニリン，２，４，６−トリフルオロアニリン，２，５−ジフルオロアニリン，２−フルオロ−５−メチルアニリン，２，６−ジフルオロアニリン，２−クロロアニリン，２−クロロ−４−メチルアニリン，２−クロロ−５−メチルアニリン，２−クロロ−６−メチルアニリン，Ｏ−ニトロアニリン，Ｏ−アニシジン，Ｏ−フェネチジン，２−アミノフェノール，６−アミノ−ｍ−クレゾール，２−アミノ−４−クロロフェノール，２−アミノ−４−メチルフェノール，２−アミノチオフェノール，２−（メチルチオ）アニリン，アントラニル酸，２’−アミノアセトフェノン，２−イソプロペニルアニリン，２−イソプロピルアニリン，ｏ−フェニレンジアミン，３，４−ジアミノトルエン，４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン，ｏ−トルイジン，２，３−ジメチルアニリン，４−メトキシ−２−メチルアニリン，２，４−ジメチルアニリン，２，４，６−トリメチルアニリン，２，５−ジメチルアニリン，２−イソプロピル−６−メチルアニリン，２，６−ジメチルアニリン，２−アミノベンジ��アルコール，２−エチルアニリン，２−エチル−６−メチルアニリン，２，６−ジエチルアニリン，２−アミノフェネチル  アルコール，３−アミノベンゾニトリル，３−フルオロアニリン，３−フルオロ−ｏ−アニシジン，３−フルオロ−２−メチルアニリン，３，４−ジフルオロアニリン，３−フルオロ−４−メチルアニリン，３，５−ジフルオロアニリン，５−フルオロ−２−メチルアニリン，３−クロロアニリン，３−クロロ−２−メチルアニリン，３−クロロ−４−フルオロアニリン，３−クロロ−４−メチルアニリン，５−クロロ−２−メチルアニリン，ｍ−ニトロアニリン，ｍ−アニシジン，ｍ−フェネチジン，３−アミノフェノール，３−アミノ−ｏ−クレゾール，３−アミノチオフェノール，３−（メチルチオ）アニリン，３−アミノ安息香酸，３−アミノアセトフェノン，３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン，ｍ−フェニレンジアミン，２，６−ジアミノトルエン，２，４−ジアミノトルエン，ｍ−トルイジン，３，４−ジメチルアニリン，３，５−ジメチルアニリン，２−メトキシ−５−メチルアニリン，３−アミノベンジルアルコール，３−エチルアニリン，４−アミノベンゾニトリル，４−フルオロアニリン，４−フルオロ−２−メチルアニリン，４−クロロアニリン，４−クロロ−２−メチルアニリン，ｐ−ニトロアニリン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−アニシジン，ｐ−フェネチジン，４−アミノフェノール，４−アミノ−ｍ−クレゾール，４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール，４−アミノ−ｏ−クレゾール，４−アミノチオフェノール，４−（メチルチオ）アニリン，４−アミノ安息香酸，４−アミノアセトフェノン，４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，４−イソプロピルアニリン，ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−トルイジン，４−アミノフェニルアセトニトリル，４−エチルアニリン，４−アミノフェネチル  アルコール，４−プロピルアニリン，４−Ｎ−ブチルアニリン，ホルムアミド，ヒドロキシウレア，フェニルウレア，シアノアセチルウレア，メチルウレア，エチルウレア，アリルウレア，Ｎ−ブチルウレア，Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア，１，１−ジエチルウレア，フェニルカーバメート，ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート，メチルカーバメート，エチルカーバメート，ブチルカーバメート，ベンズアミド，２−フルオロベンズアミド，サリチルアミド，２−アミノベンズアミド，Ｏ−トルアミド，３−フルオロベンズアミド，３−アミノベンズアミド，ｍ−トルアミド，４−フルオロベンズアミド，４−ヒドロキシベンズアミド，４−アミノベンズアミド，ｐ−トルアミド，エチル  オキザメート，オキサミド，２，２，２−トリフルオロアセタミド，トリメチルアセタミド，２，２−ジクロロアセタミド，２−クロロプロピオンアミド，ラクタミド，メタクリルＬアミド，イソブチルアミド，ウレア，アセタミド，シアノアセタミド，２−ブロモアセタミド，フルオロアセタミド，２−クロロアセタミド，Ｎ−アセチルグリシン  アミド，アクリルアミド，シンナムアミド，マロナミド，プロピオンアミド，３−クロロプロピオンアミド，２−アミノイソブタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルアミン，２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール，ｔｅｒｔ−オクチルアミン，１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン，ｔｅｒｔ−アミルアミン，１，１−ジエチルプロパルギルアミン，チオベンズアミド，（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール，チオウレア，ＤＬ−α−メチルベンジルアミン，チオアセタミド，３−アミノクロトノニトリル，メチル  ３−アミノクロトネート，エチル  ３−アミノクロトネート，Ｄ−アラニン，１，２−ジメチルプロピルアミン，イソプロピルアミン，２−アミノ−１−メトキシプロパン，ＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール，エチル  ３−アミノブチレート，ＤＬ−β−アミノ−ｎ−ブタン酸，１，３−ジメチルブチルアミン，１，２−ジアミノプロパン，１−メチル−３−フェニルプロピルアミン，２−アミノ−６−メチルヘプタン，ＤＬ−２−アミノブタン酸，ｓｅｃ−ブチルアミン，（＋／−）−２−アミノ−１−ブタノール，３−アミノペンタン，Ｄ−ノルバリン，Ｄ−ノルロイシン，２−アミノヘプタン，２−アミノオクタン，メチルアミン，ベンジルアミン，２−フルオロベンジルアミン，２−クロロベンジルアミン，２−メトキシベンジルアミン，２−メチルベンジルアミン，３−フルオロベンジルアミン，３−メトキシベンジルアミン，３−メチルベンジルアミン，ｍ−キシリレンジアミン，４−フルオロベンジルアミン，４−クロロベンジルアミン，４−メトキシベンジルアミン，４−メチルベンジルアミン，グリシン，２，２，２−トリフルオロエチルアミン，アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール，アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール，２−アミノ−１−フェニルエタノール，ＤＬ−イソセリン，１−アミノ−２−プロパノール，３−アミノ−１，２−プロパンジオール，ＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸，１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン，２−フェニル−プロピルアミン，ＤＬ−３−アミノイソブタン酸，イソブチルアミン，２−メチルブチルアミン，２−エチルヘキシルアミン，エチルアミン，Ｎ−フェニルエチレンジアミン，Ｎ−アセチルエチレンジアミン，Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン，Ｎ−メチルエチレンジアミン，Ｎ−エチルエチレンジアミン，２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール，ジエチレンジアミン，Ｎ−（ｎ−プロピル）エチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン，トリス（２−アミノエチル）アミン，２−メトキシエチルアミン，２−（２−アミノエトキシ）エタノール，エタノールアミン，フェネチルアミン，チラミン，２−（４−アミノフェニル）エチルアミン，２−（ｐ−トリル）エチルアミン，タウリン，プロパルギルアミン，アリルアミン，β−アラニン，３，３−ジメチルブチルアミン，イソアミルアミン，エチレンジアミン，プロピルアミン，Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン，３，３’−ジアミノジプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン，３−イソプロポキシプロピルアミン，３−エトキシプロピ��アミン，３−アミノ−１−プロパノール，３−フェニルプロピルアミン，４−アミノブタン酸，１，３−ジアミノプロパン，４−アミノ−１−ブタノール，４−フェニルブチルアミン，５−アミノ吉草酸，１，４−ジアミノブタン，Ｎ−アミルアミン，５−アミノ−１−ペンタノール，６−アミノカプロン酸，１，５−ジアミノペンタン，ヘキシルアミン，６−アミノ−１−ヘキサノール，７−アミノヘプタン酸，１，６−ヘキサンジアミン，ｎ−ヘプチルアミン，１，７−ジアミノヘプタン，オクチルアミン，１，８−ジアミノオクタン，ノニルアミン，シクロヘキサンカルボキサミド，２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，２−ｎ−プロピルアニリン，ＤＬ−２−アミノ−１−ペンタノール，ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール，１−（３−アミノプロピル）イミダゾール，ｐ−キシリレンジアミン，１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸，シアノチオアセタミド，２，４−ジフルオロベンジルアミン，２，５−ジフルオロベンジルアミン，２，６−ジフルオロベンジルアミン，３，４−ジフルオロベンジルアミン，２−メチル−３−チオセミカルバジド，５−アミノ−２−メトキシフェノール，４−ｓｅｃ−ブチルアニリン，２，３−ジフルオロアニリン，チオフェン−２−カルボキサミド，１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール，３−メチルアデニン，１−メチルアデニン，４−クロロ−２−フルオロアニリン，５−アミノ−１−エチルピラゾール，２，３−ジアミノトルエン，ブチルアミン，４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン，１−（トリメチルシリルメチル）ウレア，２，３，４−トリフルオロアニリン，２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン，３−アミノ−２−ブテンチオアミド，２，３，６−トリフルオロアニリン，１，５−ジアミノ−２−メチルペンタン，アミジノチオウレア，３−エチニルアニリン，Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン，３−メトキシプロピルアミン，４−アミノスチレン，２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル，３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール，２，４−ジアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，ピリジン−２−カルボキサミド，１−アミノイソキノリン，４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン，２−クロロエチルカーバメート，フマルアミド，アセトアセタミド，Ｎ−Ｎ−ブチルエチレンジアミン，３−ブトキシプロピルアミン，シクロプロパンメチルアミン，５−アミノインダゾール，２，４−ジアミノピリミジン，α−エチルベンジルアミン，３−アミノイソキサゾール，クロロジフルオロアセタミド，１，８−ジアミノ−３，６−ジオキサオクタン，２−ｓｅｃ−ブチルアニリン，３−クロロベンジルアミン，２−フルオロ−４−メチルアニリン，１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，４−アミノフタロニトリル，アデニン，２−クロロ−４−フルオロアニリン，セミカルバジド，（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン，５−アミノ−ｏ−クレゾール，Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン，２，２−ジエトキシアセタミド，３−アミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン，プロピルカーバメート，グリコールアミド，２−アミノ−１，３−プロパンジオール，チオフェン−２−エチルアミン，２，５−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，２−フェノキシエチルアミン，４−アミノ−２−メルカプトピリミジン，クレアチニン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン，３，５−ジフルオロベンジルアミン，（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，Ｄ−アスパラギン酸，ＤＬ−アスパラギン酸，ＤＬ−ロイシン，Ｄ−ロイシン，Ｌ−ホモセリン，ＤＬ−メチオニン，Ｌ−メチオニン，ＤＬ−アリルグリシン，Ｄ−グルタミン酸，Ｌ−ロイシノール，ＤＬ−トレオニン，ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン，ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン，Ｄ−バリン，Ｌ−バリン，Ｄ−イソロイシン，Ｌ−イソロイシン，ＤＬ−セリン，Ｌ−セリン，Ｌ−アロ−トレオニン，Ｄ−トレオニン，Ｌ−トレオニン，Ｌ−バリノール，Ｄ−バリノール，Ｌ−システイン，ＤＬ−シクロセリン，Ｌ−シクロセリン，Ｌ−アスパラギン，（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール，（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン，Ｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン，ＤＬ−アラニン，Ｌ−アラニン，Ｌ−アラニノール，Ｄ−アラニノール，Ｄ−（−）−２−アミノブタン酸，Ｌ−α−アミノ−ｎ−ブタン酸，（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール，（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール，ＤＬ−ノルバリン，Ｌ−ノルバリン，ＤＬ−ノルロイシン，Ｌ−ノルロイシン，（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミン，ＤＬ−リジン，Ｌ−リジン，ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン，（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン，エチル  チオオキザメート，２−アミノ−５−メチルベンジルアルコール，２−アミノ−３−メチルベンジルアルコール，３−アミノ−２−メチルベンジルアルコール，３−フルオロ−４−メトキシアニリン，３−アミノ−４−メチルベンジルアルコール，５−メトキシ−２−メチルアニリン，２−アミノ−ｍ−クレゾール，ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン，３−アミノ−５−メチルピラゾール，２，３−ジアミノフェノール，１−ピペリジンカルボキサミド，６−アミノ−１−メチルウラシル，３−フルオロフェネチルアミン，２−アミノベンジルアミン，２−メトキシ−６−メチルアニリン，２−フルオロフェネチルアミン，４−アミノベンジルアミン，１−アセチルグアニジン，Ｄ−ホモセリン，２−アミノ−５−メチルチアゾール，マレアミン酸，（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノベンジルシアニド，４−アミノ−２−クロロフェノール，２−アミノ−４，５−ジシアノイミダゾール，４−アミノ−６−メトキシピリミジン，２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，１，３−ジアミノペンタン，２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール，５−メチルフルフリルアミン，（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン，（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸，ムシモール，４−エチニルアニリン，２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル，２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール，１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパンカルボン酸，ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸，（Ｓ）−（＋）−２−（アミノメチル）ピロリジン，５−アミノ−４−ニトロイミダゾール，３−アミノ−１−プロパノールビニルエーテル，チオエチレンジアミン，イソプロピルジエチレントリアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール，Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン，（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン，Ｌ−（−）−ラクタミド，（Ｒ）−（＋）−ラクタミド，（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド，（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（Ｒ）−（−）−１−アミノインダン，（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン，（Ｒ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，（Ｓ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，Ｄ−メチオニノール，（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール，２−アミノ−４，５−ジメチル−３−フランカルボニトリル，Ｎ−ヘキシルエチレンジアミン，（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸，（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，４−アミノインドール，（Ｒ）−（−）−ｔｅｒｔ−ロイシノール及び２−アミノ−５−フルオロピリジンからなる群。
式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物：ホルムアルデヒド，エチル  ２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート，シクロヘキサンカルボアルデヒド，１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド，１−メチルピロール−２−カルボアルデヒド，フルフラール，５−ニトロ−２−フルアルデヒド，５−メチルフルフラール，５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド，３−（２−フリル）アクロレイン，ベンズアルデヒド，２−フルオロベンズアルデヒド，２−クロロベンズアルデヒド，ｏ−アニスアルデヒド，サリチルアルデヒド，３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド，２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド，２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，ｏ−ナフタルアルデヒド，ｏ−トルアルデヒド，２，４−ジメチルベンズアルデヒド，メシタルデヒド，２，５−ジメチルベンズアルデヒド，３−シアノベンズアルデヒド，３−フルオロベンズアルデヒド，３−クロロベンズアルデヒド，３−メトキシベンズアルデヒド，３−ヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，イソナフタルアルデヒド，ｍ−トルアルデヒド，４−シアノベンズアルデヒド，４−フルオロベンズアルデヒド，４−クロロベンズアルデヒド，４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，ｐ−アニスアルデヒド，イミダゾール−２−カルボアルデヒド，ピロール−２−カルボアルデヒド，２−チオフェンカルボアルデヒド，３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド，５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，３−チオフェンカルボアルデヒド，インドール−３−カルボアルデヒド，２−ピリジンカルボアルデヒド，６−メチル−２−ピリジンカルボアルデヒド，３−ピリジンカルボアルデヒド，４−ピリジンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシベンズアルデヒド，テレナフタルアルデヒド，クミンアルデヒド，ｐ−トルアルデヒド，４−エチルベンズアルデヒド，グリオキサール，グリオキシ酸，メチルグリオキサール，トリメチルアセトアルデヒド，Ｄ−（−）−エリスロース，２−フェニルプロピオンアルデヒド，メタクロレイン，３−エトキシメタクロレイン，ａｌｐｈａ−メチルシンナムアルデヒド，ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ブテナール，２−メチル−２−ペンテナール，イソブチルアルデヒド，２，６−ジメチル−５−ヘプテン−１−アール，２−メチルブチルアルデヒド，２−エチルブチルアルデヒド，２−メチルペンタナール，２−エチルヘキサナール，アセトアルデヒド，クロロアセトアルデヒド，フェニルアセトアルデヒド，フェニルプロパルギル  アルデヒド，アクロレイン，３−（ジメチルアミノ）アクロレイン，ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド，クロトンアルデヒド，２，４−ヘキサジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ヘプタジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ノナジエナール，ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール，ｔｒａｎｓ−２，ｃｉｓ−６−ノナジエン−１−アール，ｔｒａｎｓ−２−ヘプテナール，ｔｒａｎｓ−２−オクテナール，ｔｒａｎｓ−２−ノネナール，イソバレルアルデヒド，プロピオンアルデヒド，３−フェニルプロピオンアルデヒド，３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド，ブチルアルデヒド，グルタルア��デヒド，バレルアルデヒド，ヘキサナール，ヘプタルデヒド，オクタナール，ノナナール，ｔｒａｎｓ−２−ペンテナール，２，４−ジメチル−２，６−ヘプタジエナール，２，６−ピリジンジカルボアルデヒド，２−エチルアクロレイン，３−メチル−２−ブテナール，２，３−ジフルオロベンズアルデヒド，２，６−ジフルオロベンズアルデヒド，２，４−ジフルオロベンズアルデヒド，２，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３，４−ジフルオロベンズアルデヒド，３，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３−フルアルデヒド，３，５，５−トリメチルヘキサナール，３−フェニルブチルアルデヒド，２，２−ジメチル−４−ペンテナール，２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，シクロプロパンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボアルデヒド，３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジメチルベンズアルデヒド，２−シアノベンズアルデヒド，５−エチル−２−フルアルデヒド，２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，３，３−ジメチルブチルアルデヒド，５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド，Ｄ−グリセロアルデヒド，ＤＬ−グリセロアルデヒド，３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド，３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール，３，５−ジメチルベンズアルデヒド，４，５−ジメチル−２−フランカルボアルデヒド，４−ビニルベンズアルデヒド，２，６−ジメチルベンズアルデヒド，２−オクチナール，ジメトキシアセトアルデヒド，２−デオキシ−Ｄ−リボース，２−ホルミルチアゾール，５−エチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，グリオキシル酸，４−ピリジンカルボアルデヒド  Ｎ−オキシド，５−ノルボルネン−２−カルボアルデヒド，４−ホルミルイミダゾール，５−メチルイミダゾール−４−カルボアルデヒド，５−ホルミルウラシル，２，３−チオフェンジカルボアルデヒド，チオフェン−２，５−ジカルボアルデヒド，２，３−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロアルデヒド，２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド，１−シクロヘキセン−１−カルボアルデヒド，２，３−ジメチルベンズアルデヒド，１−メチル−２−イミダゾールカルボアルデヒド，ビニルベンズアルデヒド，４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド，３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド，テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド，２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル，インドール−５−カルボアルデヒド，４−アセチルベンズアルデヒド，３−ビニルベンズアルデヒド及び２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドからなる群。
（１１５）  式（Ｋ）で示される化合物が４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  アルキルエステルであり、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物が、それぞれ（１１４）記載の化合物群から選択されるものである（１１０）記載の式（ＩＩＩ−１）で示される化合物の製造法。
（１１６）  （１１０）〜（１１４）のいずれかに記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物。
（１１７）  （１１５）記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物。
（１１８）  （１１５）記載の方法で製造された式（ＩＩＩ−１）で示される化合物のライブラリー。
（１１９）  （１１７）記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１２０）  （１１７）記載の化合物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：
2003016275.tif 000088
（式中、ＲＣ、ＲＤ、Ｙ、Ｚ及びＲＡは前記と同意義である）で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
１）ＲＣ及びＲＤが一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい点、
２）Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノである点、
３）Ｚが酸素原子、硫黄原子又はＮＨである点、
４）ＲＡが式：
2003016275.tif 000089
（式中、Ｃ環は前記と同意義である）で示される基又は式：
2003016275.tif 000090
（式中、Ｘ及びＲＢは前記と同意義である）で示される基である点、
５）Ｃ環が、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である点、
６）Ｘが酸素原子、硫黄原子又はＮＨである点、
７）ＲＢがＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である点、
８）ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されている点、
９）ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい点、
１０）置換基群Ａが、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、ＲＣ及びＲＤが形成する環としては、４〜９員の炭素環又は複素環、又は該環に他の環（４〜９員の炭素環又は複素環、又はそれらの縮合した環）が縮合した環が挙げられる。特に５〜７員の炭素環又は複素環、５又は６員の炭素環又は複素環、該環に他の環（５又は６員の炭素環又は複素環）が縮合した環等が好ましい。さらには、以下の態様が好ましい。なお、複素環は、環内に１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、酸素原子又は硫黄原子）を含んだ環を意味する。
１）５員又は６員のヘテロ原子を含んでいてもよい環である場合、
２）５員又は６員のヘテロ原子を含んだ複素環である場合、
３）５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい複素環である場合、
４）５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ複素環である場合、
５）５員又は６員の窒素原子を含んだ複素環である場合、
６）５員又は６員の酸素原子を含んだ複素環である場合、
７）５員の窒素原子を含んだ複素環である場合、
８）６員の酸素原子を含んだ複素環である場合、
９）６員の炭素環である場合、
１０）１）〜９）の環に他の環が縮合した環である場合、
１０）１）〜９）の環にベンゼン環が縮合した複素環である場合。
例えば、以下の環が例示される。
2003016275.tif 000091
（式中、Ｚは前記（１）と同意義である）
特に、
１）５員の窒素原子を含んだ複素環の場合、
２）６員の酸素原子を含んだ複素環の場合、
３）６員の窒素原子を含んだ複素環の場合、
４）６員の酸素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環の場合、
５）６員の窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環の場合、
が好ましく、さらには、
2003016275.tif 000092
で示される環が好ましい。
なお、ＲＣ及びＲＤが形成する環は、置換可能な任意の位置で、環を構成する炭素原子又は窒素原子上で、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基又は非妨害性置換基により置換されていてもよい。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基で置換されている点が特徴である。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−Ｓ−Ｒ１、式：−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｒ１、式：−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＯ−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基として、
１）Ｚ１及びＺ３が単結合である場合、
２）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＳＯ２−、−ＣＨ２−又は−Ｃ２Ｈ４−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ１が単結合である場合、
８）Ｚ２が単結合、アルキレン、−ＳＯ２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ２が単結合、アルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２がアルキレンであり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
１８）Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が単結合又は−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１９）Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が同時に単結合ではない場合、
２０）Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
２１）Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ビフェニリル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、２−（４−フルオロフェニル）エチルオキシ等が挙げられる。
式：
2003016275.tif 000093
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
Ｃ環は、式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ｃ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ｃ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環、さらには単環が好ましい。
Ｃ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が非置換の窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イル等が好ましく、さらには、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル等が好ましい。
Ｃ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
特に、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましく、さらには、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましい。
特に、式：
2003016275.tif 000094
で示される基が好ましい。
なお、上記式中、Ｃ環は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、Ｒｎ０−１（ｎは正の整数を意味する。）はＲｎ０又はＲｎ１を意味する。Ｒｎ０はＲｎで置換されていないことを意味し、Ｒｎ１はＲｎで置換されていることを意味する。Ｒｎ０は、水素を意味する。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。
式（Ｉ）：
2003016275.tif 000095
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環を形成し；Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲＡは式：
2003016275.tif 000096
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
2003016275.tif 000097
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。）で示される化合物。
さらには、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、５員又は６員の酸素原子及び／又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環であり；Ｙがヒドロキシであり；Ｚが酸素原子であり；Ｘが酸素原子であり；式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ環及びＲＢがそれぞれ独立してアルキル、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい上記式（Ｉ）記載の化合物や、ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合又はアルキレンであり；Ｚ２はアルキレン又は−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合又はアルキレンであり；Ｒ１は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基で置換されている化合物が好ましい。
また、上記とは別の態様として、以下に記載の化合物も好ましい。すなわち、式（Ｉ−Ｑ）：Ｑ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義であり；Ｑは、式：
2003016275.tif 000098
で示される基、式：
2003016275.tif 000099
で示される基、式：
2003016275.tif 000100
で示される基、式：
2003016275.tif 000101
で示される基、式：
2003016275.tif 000102
で示される基、式：
2003016275.tif 000103
で示される基、式：
2003016275.tif 000104
で示される基、式：
2003016275.tif 000105
で示される基、式：
2003016275.tif 000106
で示される基、式：
2003016275.tif 000107
で示される基、式：
2003016275.tif 000108
で示される基、式：
2003016275.tif 000109
で示される基、式：
2003016275.tif 000110
で示される基、式：
2003016275.tif 000111
で示される基、式：
2003016275.tif 000112
で示される基、式：
2003016275.tif 000113
で示される基、式：
2003016275.tif 000114
で示される基、式：
2003016275.tif 000115
で示される基、式：
2003016275.tif 000116
で示される基、式：
2003016275.tif 000117
で示される基、式：
2003016275.tif 000118
で示される基、又は式：
2003016275.tif 000119
で示される基である。）で示される化合物が好ましい。
さらには、
式（ＩＩ−１）：
2003016275.tif 000120
で示される化合物、式（ＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000121
で示される化合物、式（ＩＩ−２）：
2003016275.tif 000122
で表される化合物、式（ＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000123
で表される化合物、式（ＩＶ−１）：
2003016275.tif 000124
（式中、ＲＥ及びＲＦは、少なくとも一方が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基であり、残りの基が非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000125
で示される環を形成する）で示される化合物、式（ＩＶ−２）：
2003016275.tif 000126
で示される化合物、式（Ｖ−１）：
2003016275.tif 000127
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000128
で示される環を形成する）で示される化合物、式（Ｖ−２）：
2003016275.tif 000129
で示される化合物、式（ＶＩ−１）：
2003016275.tif 000130
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000131
で示される環を形成する）で示される化合物、式（ＶＩ−２）：
2003016275.tif 000132
で示される化合物、式（ＶＩＩ−１）：
2003016275.tif 000133
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式：
2003016275.tif 000134
で示される環を形成する）で示される化合物、式（ＶＩＩ−２）：
2003016275.tif 000135
で示される化合物、式（ＶＩＩ−３）：
2003016275.tif 000136
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000137
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000138
（式中、ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で表される化合物、式（ＩＸ−１）：
2003016275.tif 000139
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＩＸ−２）：
2003016275.tif 000140
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（Ｘ−１）：
2003016275.tif 000141
で示される化合物、式（Ｘ−２）：
2003016275.tif 000142
で示される化合物、式（ＸＩ−１）：
2003016275.tif 000143
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＸＩ−２）：
2003016275.tif 000144
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＸＩＩ−１）：
2003016275.tif 000145
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＸＩＩ−２）：
2003016275.tif 000146
（式中、ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して非妨害性置換基である）で示される化合物、式（ＸＩＩＩ−１）：
2003016275.tif 000147
（式中、ＲＧは非妨害性置換基である）で示される化合物、及び式（ＸＩＩＩ−２）：
2003016275.tif 000148
（式中、ＲＧは非妨害性置換基である）で示される化合物が好ましい。なお、Ｒ６、Ｒ７及び式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基はＲＢ上の置換基である。
上記式中、各記号の定義を以下に記載する。
Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ（特に酸素原子が好ましい。）、
Ｙはヒドロキシ、メルカプト又はアミノ（特にヒドロキシが好ましい。）、
Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ（特に酸素原子が好ましい。）、
Ｃ環は結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環（特に、置換されていてもよいピリジン−２−イル、置換されていてもよいピリミジン−４−イル又は置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが好ましい。）、
ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基（特に置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが好ましい。）、
Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル、
Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン、
Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｗ１は−Ｏ−又は−Ｎ（−ＲＧ）−、
Ｒ３〜Ｒ１９及びＲＧはそれぞれ独立して非妨害性置換基。
ＲＧは水素又はアルキルが特に好ましい。
本発明化合物において、ＲＢは、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。置換基群Ａは、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である。
特に、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等が好ましく、さらには、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が好ましい。最も好ましい態様としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が挙げられる。
上記式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、（ＶＩＩ−３）、（ＶＩＩ−４）、（ＶＩＩ−５）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＩＸ−１）、（Ｘ−１）、（ＸＩ−１）、（ＸＩＩ−１）及び（ＸＩＩＩ−１）におけるＲＢとしては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等が好ましく、さらには、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが好ましい。最も好ましい態様としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が挙げられる。
また、ＲＣ及びＲＤが形成する環、Ｃ環及びＲＢは、非妨害性置換基により置換されていてもよい。すなわち、置換可能な任意の位置で、１以上の非妨害性置換基、好ましくは、１〜５個の非妨害性置換基により置換されていてもよい。
非妨害置換基とは、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基を意味する。すなわち、非妨害性置換基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない限り、いかなる置換基であってもよい。このような置換基は、インテグラーゼ阻害活性の測定結果や、コンピュータを利用したドラッグデザイン等を使用して、また、置換基の分子量、ファンデルワールス半径、静電的性質等を参考にして選択することができる。
従って、非妨害性置換基は、特に限定して解釈すべきものではないが、例示としては、以下の置換基等が挙げられる。例えば、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものが好ましい。
非妨害性置換基としては、特に、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましい。
さらには、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましい。
ＲＣ及びＲＤが形成する環上に置換する非妨害性置換基（例えば、Ｒ１９，ＲＥ，ＲＦ，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５及びＲＧにおける非妨害性置換基）としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましい。
Ｒ５およびＲ５’としては、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル又はヘテロアリールアルキルが好ましい。
Ｃ環上に置換する非妨害性置換基（例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における非妨害性置換基）としては、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシが好ましい。
ＲＢ上に置換する非妨害性置換基（例えば、Ｒ６およびＲ７における非妨害性置換基）としては、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシが好ましい。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアリールアルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアリールアルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールアルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアリールアルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の非妨害性置換基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
非妨害性置換基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のケトエノール互変異性体は、本発明化合物である。例えば、式（ＸＩＩＩ−１）および（ＸＩＩＩ−２）で表される化合物の一部には、以下に示すような互変異性体が存在する。
2003016275.tif 000149
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
例えば、本発明化合物において、Ｙを化学修飾することによって、プロドラッグ化を達成することができる。例えば、Ｙにアシル化等を行い、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノに変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は以下のように製造することができる。
2003016275.tif 000150
（式中、Ｃ環、Ｒ５、Ｙ、Ｚ及び破線は前記と同意義であり；Ｌ１及びＬ２はアルコキシ等の脱離基であり；Ｈａｌはハロゲンであり；ｎは０以上の整数である。なお、Ｃ環は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基及び／又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。）
工程Ａ１
式（Ａ１）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｂ１）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ａ１）で示される化合物としては、例えば、ヘテロアリールアルキルハライド類等が挙げられる。
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−エチルプロピル等）、シクロアルキルアミン（例えば、シクロヘキシルアミン等）、アリールアミン（例えば、アニリン等）、アルコキシアミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシアミン等）、アラルキルアミン（例えば、ベンジルアミン等）等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）等が挙げられる。
本工程は、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下で行ってもよい。
工程Ｂ
式（Ｂ１）で示される化合物に、式：Ｌ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｚ）−Ｌ２で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造する工程である。
式：Ｌ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｚ）−Ｌ２で示される化合物としては、例えば、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）等が挙げられる。
なお、化合物（Ｂ１）は以下の工程により製造することができる。
2003016275.tif 000151
（式中、Ｃ環、ｎ、Ｒ５及び破線は前記と同意義である）
工程Ａ２
式（Ａ２）で示される化合物に、還元剤の存在下で、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｂ１）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ａ２）で示される化合物としては、例えば、ヘテロアリールアルキルアルデヒド類が挙げられる。
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物としては、工程Ａ１と同様のアミン類を使用することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ほう素シアノナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）等を使用することができる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）等が挙げられる。
2003016275.tif 000152
（式中、Ｃ環、Ｒ５及び破線は前記と同意義）
工程Ａ３
式（Ａ３）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｂ２）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ａ３）で示される化合物としては、例えば、ビニルピリミジン類（例えば、４−ビニル−６−フェネチルピリミジン等）等が挙げられる。
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物としては、工程Ａ１と同様のアミン類を使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）を使用することができる。
2003016275.tif 000153
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、ｎは前記と同意義であり；Ｒは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基又は非妨害性置換基である）
工程Ｃ
式（Ｃ）で示される化合物に、式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２で示される化合物を縮合させて、式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式（Ｃ）で示される化合物のＹを保護した状態で行うことが好ましい。
式（Ｃ）で示される化合物としては、例えば、２，５−ジヒドロ−１−イソプロピル−５−オキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸等が挙げられ、それらの保護体としては、例えば、２，５−ジヒドロ−１−イソプロピル−５−オキソ−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸等が挙げられる。
式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２で示される化合物としては、例えば、アセチルヒドラジン類（例えば、フェニルアセチルヒドラジン、ｐ−フロオロフェニルアセチルヒドラジン等）等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣＤ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程Ｄ
式（Ｄ）で示される化合物をハロゲン化し、次に塩基を反応させて、式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。
ハロゲン化反応は、式（Ｄ）で示される化合物に、トリフェニルホスフィン存在下で、ブロミン等を反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン等が挙げられる。
Ｙを保護した状態で工程Ｃ及びＤを行った場合、脱保護は沃化ナトリウム存在下トリメチルシリルクロライドをアセトニトリル中で反応させることにより行うことができる。
2003016275.tif 000154
（式中、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲＢ及びＨａｌは前記と同意義である。なお、ＲＢは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基及び／又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。）
工程Ｅ１
式（Ｅ１）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｆ１）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ａ１と同様に行うことができる。
工程Ｆ
式（Ｆ１）で示される化合物に、式：Ｌ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｚ）−Ｌ２で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ｂと同様に行うことができる。
2003016275.tif 000155
（式中、ＲＢ、Ｒ５及びＸは前記と同意義である）
工程Ｅ２
式（Ｅ２）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ａ３と同様に行うことができる。
2003016275.tif 000156
（式中、ｎ、Ｒ５、Ｘ、ＲＢ、Ｈａｌ及びＹは前記と同意義であり；Ｌは脱離基である）
工程Ｇ１
式（Ｇ１）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｈ１）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ａ１、工程Ｅ１と同様に行うことができる。
工程Ｈ
式（Ｈ１）で示される化合物に、式：ＲＢＬｉで示される化合物を反応させて、式（Ｈ１）で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式（Ｈ１）で示される化合物のアミノ基を保護した状態で行うことが好ましい。
式（Ｈ１）で示される化合物としては、３−アルキルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド（例えば、３−メチルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−エチルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−ｎ−プロピルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−ｎ−ブチルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−エチルプロピルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド等）、３−シクロアルキルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド（例えば、３−シクロプロピルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−シクロペンチルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−シクロヘキシルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド等）、３−アルコキシアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド（例えば、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパン酸  メチルメトキシアミド等）、３−アルケニルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド（例えば、３−アリルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド等）、３−ヘテロサイクルアルキルアミノプロパン酸  メチルメトキシアミド（例えば、３−ピロリジルエチルプロパン酸  メチルメトキシアミド、３−モルホリルエチルプロパン酸  メチルメトキシアミド等）等が挙げられる。それらの保護体としては、式（Ｈ１）で示される化合物のアミノ基がＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で保護された化合物が挙げられる。保護基は、式（Ｈ１）で示される化合物で示される化合物に、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏを反応させることにより製造することができる。
式：ＲＢＬｉで示される化合物としては、例えば、５−（ｐ−フルオロベンジル）フラン−２−イルリチウム等が挙げられる。
式：ＲＢＬｉで示される化合物は、式：ＲＢＢｒで示される化合物等にブチルリチウムを反応させることにより製造することができる。
工程Ｊ
式（Ｊ）で示される化合物に、式：Ｌ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｃ（＝Ｚ）−Ｌ２で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ｂ、工程Ｆと同様に行うことができる。
2003016275.tif 000157
（式中、Ｌ、Ｒ５及びＸは前記と同意義である）
工程Ｇ２
式（Ｇ２）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物を反応させて、式（Ｈ２）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ａ３、工程Ｅ２と同様に行うことができる。
2003016275.tif 000158
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５及びＲ１９は非妨害性置換基であり；Ｌは脱離基であり；ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）
工程Ｋ
式（Ｋ）で示される化合物に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物及び式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．８，ｐｐ．１７４９−１７５６に記載の方法に準じて行うことができる。
式（Ｋ）で示される化合物としては、例えば、ＲＢが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクルである化合物が好ましい。例えば、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−アリール−２−ブテン酸  アルキルエステル、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ヘテロアリール−２−ブテン酸  アルキルエステル、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−シクロアルキル−２−ブテン酸  アルキルエステル、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−シクロアルケニル−２−ブテン酸  アルキルエステル、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ヘテロサイクル−２−ブテン酸  アルキルエステルであって、該誘導体のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクルが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている化合物が挙げられる。例えば、４−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  メチルエステル、４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  メチルエステル、４−（５−ベンジルフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  メチルエステル、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  メチルエステル等が挙げられる。これらの化合物は、ＷＯ００／３９０８６記載の方法に準じて製造することができる。
式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−エチルプロピル等）、シクロアルキルアミン（例えば、シクロヘキシルアミン等）、アリールアミン（例えば、アニリン等）、アルコキシアミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシアミン等）、アラルキルアミン（例えば、ベンジルアミン等）等が挙げられる。式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物は、式（Ｋ）で示される化合物に対して、１〜３当量（好ましくは１〜２当量）使用すればよい。
式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物としては、置換されていてもよいアリールアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド等）、置換されていてもよいヘテロアリールアルデヒド（例えば、フルフラール等）、アルキルアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド等）、アルケニルアルデヒド、シクロアルキルアルデヒド（例えば、シクロプロピルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド等）、ホルムアルデヒド及び／又はその多量体（ホルマリン水溶液として使用してもよい。）等が挙げられる。式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物は、式（Ｋ）で示される化合物に対して、１〜３当量（好ましくは１〜２当量）使用すればよい。
脱離基Ｌとしては、アルコキシ等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１００℃、特に室温〜５０℃、さらには室温〜３０℃が好ましい。
反応溶媒としては、ジオキサン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はそれらの混同溶媒等を使用することができ、特にジオキサンが好ましい。
なお、本工程は塩基の存在下で行ってもよい。
例えば、以下のように本工程を行うことができる。式（Ｋ）で示される化合物を有機溶媒に溶解又は懸濁した溶液に、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を順次又は同時に加え、数時間（好ましくは、０．５〜２４時間、特に０．５〜５時間）、室温〜５０℃で攪拌する。反応終了後、反応液を希塩酸に加え、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶を得る。また、濃縮残渣に、メタノールやエーテル等の有機溶媒を加えることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物の結晶を得ることもできる。結晶化しない場合は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることが出来る。なお、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物、式（Ｋ）で示される化合物の添加順序はいかなる順序であってもよい。
本工程は本発明化合物である式（ＩＩＩ）で示される化合物を簡易に合成することができ、非常に有用である。式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物は合成し準備してもよい。また、例えば、試薬として販売されている以下の式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を使用して、多数の本発明化合物を製造することができる。
また、本工程はコンビナトリアルケミストリーの手法（例えば、パラレル合成）を使用し、行うことができる。例えば、９６穴プレートの各ウエルに、有機溶媒（例えば、ジオキサン）、式（Ｋ）で示される化合物、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を加え、室温〜５０℃で振盪し、反応終了後、遠心エバポレーター等を使用して有機溶媒を留去することにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物のライブラリーを作成することができる。特に、本工程においては、副生成物の生成が少なく、上記のように、有機溶媒を留去するだけで、生物試験に供することができる。
本製法は、実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、短期間に各種の置換基を有する多数の化合物を製造することができ、有用である。すなわち、化合物の骨格等を固定し、様々な種類の式（Ｋ）で示される化合物、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を反応させ、数十〜数万の化合物の中から最適な置換基を有する化合物を選択することができ、高活性な本発明化合物を見出すことができる。
また、本製法により得られた化合物の２以上の集合により、本発明化合物のライブラリーを製造することができる。ここで化合物のライブラリーとは、共通の部分構造を有する２以上の化合物の集合を意味する。
例えば、本発明化合物の共通の部分構造としては、ピロリノン骨格を有する点を挙げることができる。また、さらに好ましい態様として、ピロリノン骨格がヒドロキシ及び式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基で置換されている点が挙げられる。
このような共通の部分構造を有する化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有しており、それらの化合物の集合であるライブラリーは、抗ＨＩＶ剤、エイズ治療薬等を探索する上で有用である。
また、本化合物のライブラリーは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の探索のみならず、他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用することができる。特に有用な構造活性相関（ＳＡＲ）を得るためには、少なとも１０以上の化合物の集合であることが好ましく、さらには５０個以上の化合物の集合であることが好ましい。なお、本発明化合物を少なくとも一つ含むライブラリーであれば、本発明の化合物ライブラリーに含まれる。
従って、このようにして合成されたライブラリーに包含される化合物は、強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の探索において、非常に有用である。
特に、出発原料として、式（Ｋ）：
2003016275.tif 000159
（式中、Ｘは酸素原子であり；Ｙはヒドロキシであり；Ｚは酸素原子であり；ＲＢはヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７はＲＢに置換しておらず；Ｌはアルコキシであり；Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１は置換されていてもよいフェニルである）で示される化合物を用いる場合が好ましい。
さらには、Ｘが酸素原子であり；Ｙがヒドロキシであり；Ｚが酸素原子であり；ＲＢはヘテロアリールであり；Ｒ６及びＲ７はＲＢに置換しておらず；Ｌがアルコキシであり；Ｚ１及びＺ３が単結合であり；Ｚ２がメチレンであり；Ｒ１が４−フルオロフェニルである式（Ｋ）で示される化合物が好ましい。
さらには、式（Ｋ）で示される化合物として、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸  アルキルエステルを用いる場合が好ましい。
試薬として販売されているアミン、アルデヒドの中から、分子量等を指標にして、本発明化合物を製造するのに適した、以下に示す式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物を選択し、使用することができる。
例えば、式：Ｒ５ＮＨ２で示される化合物は以下のアミンから選択することができる。
シクロプロピルアミン，シクロブチルアミン，シクロペンチルアミン，シクロロイシン，シクロヘキシルアミン，１−アミノシクロヘキサンカルボン酸，１−エチニルシクロヘキシルアミン，１，２−ジアミノシクロヘキサン，２−メチルシクロヘキシルアミン，２，３−ジメチルシクロヘキシルアミン，４−メチルシクロヘキシルアミン，アミノメチルシクロヘキサン，１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン），１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン，シクロオクチルアミン，２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル，ジアミノマレオニトリル，Ｓ−メチル−Ｌ−システイン，Ｌ−アスパラギン酸，Ｌ−ロイシン，ＤＬ−ホモセリン，Ｄ−メチオニン，Ｌ−アリルグリシン，Ｌ−グルタミン酸，２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール，２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール，３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミド，５−アミノ−３−メチルイソキサゾール，３−アミノ−５−メチルイソキサゾール，２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン，１−（２−アミノエチル）ピロリジン，１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン，フルフリルアミン，１−アミノインダン，５−アミノインダン，１−ナフチルアミン，２−ナフチルアミン，シクロヘプチルアミン，Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン，ＤＬ−バリン，ＤＬ−イソロイシン，Ｄ−セリン，グアニド酢酸，クレアチン，Ｄ−アロ−トレオニン，２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ＤＬ−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール，Ｌ−イソロイシノール，Ｄ−ロイシノール，Ｌ−メチオニノール，ＤＬ−ペニシルアミン，ＤＬ−システイン，ＤＬ−ホモシステイン，１−アセチル−３−チオセミカルバジド，１−アセチル−２−チオウレア，Ｎ−メチルチオウレア，エチルチオウレア，アリルチオウレア，ジチオオキサミド，ヒスタミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メルカプト１，２，４−トリアゾール，３−アミノ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾール，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール，３−アミノピラゾール，３−アミノ−４−シアノピラゾール，３−アミノピラゾール−４−カルボン酸，Ｌ−プロリンアミド，２−アミノ−２−チアゾリン，２−アミノチアゾール，２−アミノ−５−ニトロチアゾール，２−アミノ−４−メチルチアゾール，Ｄ−シクロセリン，テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノプリン，２−アミノベンズイミダゾール，５−アミノインドール，４−アミノピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン，６−アミノインダゾール，８−アザアデニン，３，４−メチレンジオキシアニリン，Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン，ニペコタミド，４−（アミノメチル）ピペリジン，５−アミノウラシル，５−アザシトシン，シトシン，５−フルオロシトシン，４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノピリミジン，２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン，２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン，４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン，２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン，２，４，６−トリアミノピリミジン，２−アミノ−４−メチルピリミジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン，２−アミノ−５−ニトロピリミジン，４−アミノピリミジン，４，５−ジアミノピリミジン，４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン，ピラジンアミド，アミノピラジン，３−アミノピラジンＥ−２−カルボン酸，４−（２−アミノエチル）モルホリン，Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン，ニコチンアミドＮ−オキシド，３−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−クロロピリジン，５−アミノ−２−メトキシピリジン，３−ヒドロキシピコリンアミド，２−アミノピリジン，２−アミノ−３−ニトロピリジン，２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン，２−アミノニコチン酸，２，３−ジアミノピリジン，２−アミノ−３−メチルピリジン，２−アミノ−４−メチルピリジン，２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン，２−アミノ−５−クロロピリジン，２−アミノ−５−ニトロピリジン，６−アミノニコチン酸，６−アミノニコチンアミド，２−アミノ−５−メチルピリジン，２，６−ジアミノピリジン，２−アミノ−６−メチルピリジン，６−メチルニコチンアミド，２−（アミノメチル）ピリジン，２−（２−アミノエチル）ピリジン，ニコチンアミド，チオニコチンアミド，３−アミノピリジン，３，４−ジアミノピリジン，３−（アミノメチル）ピリジン，イソニコチンアミド，４−アミノピリジン，４−（アミノメチル）ピリジン，３−アミノ−１，２，４−トリアジン，３−アミノ−５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン，１−（２−アミノエチル）ピペリジン，３−アミノキノリン，５−アミノキノリン，６−アミノキノリン，８−アミノキノリン，５−アミノイソキノリン，ニトログアニジン，シアナミド，チオセミカルバジド，アニリン，２−アミノベンゾニトリル，２−フルオロアニリン，２，４−ジフルオロアニリン，２，４，５−トリフルオロアニリン，２，４，６−トリフルオロアニリン，２，５−ジフルオロアニリン，２−フルオロ−５−メチルアニリン，２，６−ジフルオロアニリン，２−クロロアニリン，２−クロロ−４−メチルアニリン，２−クロロ−５−メチルアニリン，２−クロロ−６−メチルアニリン，Ｏ−ニトロアニリン，Ｏ−アニシジン，Ｏ−フェネチジン，２−アミノフェノール，６−アミノ−ｍ−クレゾール，２−アミノ−４−クロロフェノール，２−アミノ−４−メチルフェノール，２−アミノチオフェノール，２−（メチルチオ）アニリン，アントラニル酸，２’−アミノアセトフェノン，２−イソプロペニルアニリン，２−イソプロピルアニリン，ｏ−フェニレンジアミン，３，４−ジアミノトルエン，４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン，ｏ−トルイジン，２，３−ジメチルアニリン，４−メトキシ−２−メチルアニリン，２，４−ジメチルアニリン，２，４，６−トリメチルアニリン，２，５−ジメチルアニリン，２−イソプロピル−６−メチルアニリン，２，６−ジメチルアニリン，２−アミノベンジルアルコール，２−エチルアニリン，２−エチル−６−メチルアニリン，２，６−ジエチルアニリン，２−アミノフェネチル  アルコール，３−アミノベンゾニトリル，３−フルオロアニリン，３−フルオロ−ｏ−アニシジン，３−フルオロ−２−メチルアニリン，３，４−ジフルオロアニリン，３−フルオロ−４−メチルアニリン，３，５−ジフルオロアニリン，５−フルオロ−２−メチルアニリン，３−クロロアニリン，３−クロロ−２−メチルアニリン，３−クロロ−４−フルオロアニリン，３−クロロ−４−メチルアニリン，５−クロロ−２−メチルアニリン，ｍ−ニトロアニリン，ｍ−アニシジン，ｍ−フェネチジン，３−アミノフェノール，３−アミノ−ｏ−クレゾール，３−アミノチオフェノール，３−（メチルチオ）アニリン，３−アミノ安息香酸，３−アミノアセトフェノン，３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン，ｍ−フェニレンジアミン，２，６−ジアミノトルエン，２，４−ジアミノトルエン，ｍ−トルイジン，３，４−ジメチルアニリン，３，５−ジメチルアニリン，２−メトキシ−５−メチルアニリン，３−アミノベンジルアルコール，３−エチルアニリン，４−アミノベンゾニトリル，４−フルオロアニリン，４−フルオロ−２−メチルアニリン，４−クロロアニリン，４−クロロ−２−メチルアニリン，ｐ−ニトロアニリン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−アニシジン，ｐ−フェネチジン，４−アミノフェノール，４−アミノ−ｍ−クレゾール，４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール，４−アミノ−ｏ−クレゾール，４−アミノチオフェノール，４−（メチルチオ）アニリン，４−アミノ安息香酸，４−アミノアセトフェノン，４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，４−イソプロピルアニリン，ｐ−フェニレンジアミン，ｐ−トルイジン，４−アミノフェニルアセトニトリル，４−エチルアニリン，４−アミノフェネチル  アルコール，４−プロピルアニリン，４−Ｎ−ブチルアニリン，ホルムアミド，ヒドロキシウレア，フェニルウレア，シアノアセチルウレア，メチルウレア，エチルウレア，アリルウレア，Ｎ−ブチルウレア，Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア，１，１−ジエチルウレア，フェニルカーバメート，ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート，メチルカーバメート，エチルカーバメート，ブチルカーバメート，ベンズアミド，２−フルオロベンズアミド，サリチルアミド，２−アミノベンズアミド，Ｏ−トルアミド，３−フルオロベンズアミド，３−アミノベンズアミド，ｍ−トルアミド，４−フルオロベンズアミド，４−ヒドロキシベンズアミド，４−アミノベンズアミド，ｐ−トルアミド，エチルオキザメート，オキサミド，２，２，２−トリフルオロアセタミド，トリメチルアセタミド，２，２−ジクロロアセタミド，２−クロロプロピオンアミド，ラクタミド，メタクリルＬアミド，イソブチルアミド，ウレア，アセタミド，シアノアセタミド，２−ブロモアセタミド，フルオロアセタミド，２−クロロアセタミド，Ｎ−アセチルグリシンアミド，アクリルアミド，シンナムアミド，マロナミド，プロピオンアミド，３−クロロプロピオンアミド，２−アミノイソブタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルアミン，２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール，ｔｅｒｔ−オクチルアミン，１，２−ジアミノ−２−メチルプロ��ン，ｔｅｒｔ−アミルアミン，１，１−ジエチルプロパルギルアミン，チオベンズアミド，（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール，チオウレア，ＤＬ−α−メチルベンジルアミン，チオアセタミド，３−アミノクロトノニトリル，メチル３−アミノクロトネート，エチル３−アミノクロトネート，Ｄ−アラニン，１，２−ジメチルプロピルアミン，イソプロピルアミン，２−アミノ−１−メトキシプロパン，ＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール，エチル３−アミノブチレート，ＤＬ−β−アミノ−ｎ−ブタン酸，１，３−ジメチルブチルアミン，１，２−ジアミノプロパン，１−メチル−３−フェニルプロピルアミン，２−アミノ−６−メチルヘプタン，ＤＬ−２−アミノブタン酸，ｓｅｃ−ブチルアミン，（＋／−）−２−アミノ−１−ブタノール，３−アミノペンタン，Ｄ−ノルバリン，Ｄ−ノルロイシン，２−アミノヘプタン，２−アミノオクタン，メチルアミン，ベンジルアミン，２−フルオロベンジルアミン，２−クロロベンジルアミン，２−メトキシベンジルアミン，２−メチルベンジルアミン，３−フルオロベンジルアミン，３−メトキシベンジルアミン，３−メチルベンジルアミン，ｍ−キシリレンジアミン，４−フルオロベンジルアミン，４−クロロベンジルアミン，４−メトキシベンジルアミン，４−メチルベンジルアミン，グリシン，２，２，２−トリフルオロエチルアミン，アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール，アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール，２−アミノ−１−フェニルエタノール，ＤＬ−イソセリン，１−アミノ−２−プロパノール，３−アミノ−１，２−プロパンジオール，ＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸，１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン，２−フェニル−プロピルアミン，ＤＬ−３−アミノイソブタン酸，イソブチルアミン，２−メチルブチルアミン，２−エチルヘキシルアミン，エチルアミン，Ｎ−フェニルエチレンジアミン，Ｎ−アセチルエチレンジアミン，Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン，Ｎ−メチルエチレンジアミン，Ｎ−エチルエチレンジアミン，２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール，ジエチレンジアミン，Ｎ−（ｎ−プロピル）エチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン，トリス（２−アミノエチル）アミン，２−メトキシエチルアミン，２−（２−アミノエトキシ）エタノール，エタノールアミン，フェネチルアミン，チラミン，２−（４−アミノフェニル）エチルアミン，２−（ｐ−トリル）エチルアミン，タウリン，プロパルギルアミン，アリルアミン，β−アラニン，３，３−ジメチルブチルアミン，イソアミルアミン，エチレンジアミン，プロピルアミン，Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン，Ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン，３，３’−ジアミノジプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン，３−イソプロポキシプロピルアミン，３−エトキシプロピルアミン，３−アミノ−１−プロパノール，３−フ���ニルプロピルアミン，４−アミノブタン酸，１，３−ジアミノプロパン，４−アミノ−１−ブタノール，４−フェニルブチルアミン，５−アミノ吉草酸，１，４−ジアミノブタン，Ｎ−アミルアミン，５−アミノ−１−ペンタノール，６−アミノカプロン酸，１，５−ジアミノペンタン，ヘキシルアミン，６−アミノ−１−ヘキサノール，７−アミノヘプタン酸，１，６−ヘキサンジアミン，ｎ−ヘプチルアミン，１，７−ジアミノヘプタン，オクチルアミン，１，８−ジアミノオクタン，ノニルアミン，シクロヘキサンカルボキサミド，２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，２−ｎ−プロピルアニリン，ＤＬ−２−アミノ−１−ペンタノール，ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール，１−（３−アミノプロピル）イミダゾール，ｐ−キシリレンジアミン，１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸，シアノチオアセタミド，２，４−ジフルオロベンジルアミン，２，５−ジフルオロベンジルアミン，２，６−ジフルオロベンジルアミン，３，４−ジフルオロベンジルアミン，２−メチル−３−チオセミカルバジド，５−アミノ−２−メトキシフェノール，４−ｓｅｃ−ブチルアニリン，２，３−ジフルオロアニリン，チオフェン−２−カルボキサミド，１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール，３−メチルアデニン，１−メチルアデニン，４−クロロ−２−フルオロアニリン，５−アミノ−１−エチルピラゾール，２，３−ジアミノトルエン，ブチルアミン，４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン，１−（トリメチルシリルメチル）ウレア，２，３，４−トリフルオロアニリン，２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン，３−アミノ−２−ブテンチオアミド，２，３，６−トリフルオロアニリン，１，５−ジアミノ−２−メチルペンタン，アミジノチオウレア，３−エチニルアニリン，Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン，３−メトキシプロピルアミン，４−アミノスチレン，２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル，３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール，２，４−ジアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，ピリジン−２−カルボキサミド，１−アミノイソキノリン，４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン，２−クロロエチルカーバメート，フマルアミド，アセトアセタミド，Ｎ−Ｎ−ブチルエチレンジアミン，３−ブトキシプロピルアミン，シクロプロパンメチルアミン，５−アミノインダゾール，２，４−ジアミノピリミジン，α−エチルベンジルアミン，３−アミノイソキサゾール，クロロジフルオロアセタミド，１，８−ジアミノ−３，６−ジオキサオクタン，２−ｓｅｃ−ブチルアニリン，３−クロロベンジルアミン，２−フルオロ−４−メチルアニリン，１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，４−アミノフタロニトリル，アデニン，２−クロロ−４−フルオロアニリン，セミカルバジド，（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン，５−アミノ−ｏ−クレゾール，Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン，２，２−ジエトキシアセタミド，３−アミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン，プロピルカーバメート，グリコールアミド，２−アミノ−１，３−プロパンジオール，チオフェン−２−エチ��アミン，２，５−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン，２−フェノキシエチルアミン，４−アミノ−２−メルカプトピリミジン，クレアチニン，２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン，３，５−ジフルオロベンジルアミン，（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン，Ｄ−アスパラギン酸，ＤＬ−アスパラギン酸，ＤＬ−ロイシン，Ｄ−ロイシン，Ｌ−ホモセリン，ＤＬ−メチオニン，Ｌ−メチオニン，ＤＬ−アリルグリシン，Ｄ−グルタミン酸，Ｌ−ロイシノール，ＤＬ−トレオニン，ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン，ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン，Ｄ−バリン，Ｌ−バリン，Ｄ−イソロイシン，Ｌ−イソロイシン，ＤＬ−セリン，Ｌ−セリン，Ｌ−アロ−トレオニン，Ｄ−トレオニン，Ｌ−トレオニン，Ｌ−バリノール，Ｄ−バリノール，Ｌ−システイン，ＤＬ−シクロセリン，Ｌ−シクロセリン，Ｌ−アスパラギン，（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール，（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン，Ｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン，ＤＬ−アラニン，Ｌ−アラニン，Ｌ−アラニノール，Ｄ−アラニノール，Ｄ−（−）−２−アミノブタン酸，Ｌ−α−アミノ−ｎ−ブタン酸，（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタン，（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール，（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール，ＤＬ−ノルバリン，Ｌ−ノルバリン，ＤＬ−ノルロイシン，Ｌ−ノルロイシン，（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール，（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミン，ＤＬ−リジン，Ｌ−リジン，ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン，（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン，エチルチオオキザメート，２−アミノ−５−メチルベンジルアルコール，２−アミノ−３−メチルベンジルアルコール，３−アミノ−２−メチルベンジルアルコール，３−フルオロ−４−メトキシアニリン，３−アミノ−４−メチルベンジルアルコール，５−メトキシ−２−メチルアニリン，２−アミノ−ｍ−クレゾール，ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン，３−アミノ−５−メチルピラゾール，２，３−ジアミノフェノール，１−ピペリジンカルボキサミド，６−アミノ−１−メチルウラシル，３−フルオロフェネチルアミン，２−アミノベンジルアミン，２−メトキシ−６−メチルアニリン，２−フルオロフェネチルアミン，４−アミノベンジルアミン，１−アセチルグアニジン，Ｄ−ホモセリン，２−アミノ−５−メチルチアゾール，マレアミン酸，（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン，２−アミノベンジルシアニド，４−アミノ−２−クロロフェノール，２−アミノ−４，５−ジシアノイミダゾール，４−アミノ−６−メトキシピリミジン，２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン，２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン，１，３−ジアミノペンタン，２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール，５−メチルフルフリルアミン，（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）���チルアミン，（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン，３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸，ムシモール，４−エチニルアニリン，２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル，２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール，１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパンカルボン酸，ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸，（Ｓ）−（＋）−２−（アミノメチル）ピロリジン，５−アミノ−４−ニトロイミダゾール，３−アミノ−１−プロパノールビニルエーテル，チオエチレンジアミン，イソプロピルジエチレントリアミン，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール，Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン，（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン，Ｌ−（−）−ラクタミド，（Ｒ）−（＋）−ラクタミド，（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド，（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール，（Ｒ）−（−）−１−アミノインダン，（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン，（Ｒ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，（Ｓ）−２−フェニル−１−プロピルアミン，Ｄ−メチオニノール，（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール，２−アミノ−４，５−ジメチル−３−フランカルボニトリル，Ｎ−ヘキシルエチレンジアミン，（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸，（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール，４−アミノインドール，（Ｒ）−（−）−ｔｅｒｔ−ロイシノール及び２−アミノ−５−フルオロピリジン。
また、式：Ｒ１９ＣＨＯで示される化合物は以下のアルデヒドから選択することができる。
ホルムアルデヒド，エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート，シクロヘキサンカルボアルデヒド，１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド，１−メチルピロール−２−カルボアルデヒド，フルフラール，５−ニトロ−２−フルアルデヒド，５−メチルフルフラール，５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド，３−（２−フリル）アクロレイン，ベンズアルデヒド，２−フルオロベンズアルデヒド，２−クロロベンズアルデヒド，ｏ−アニスアルデヒド，サリチルアルデヒド，３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド，２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド，２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，ｏ−ナフタルアルデヒド，ｏ−トルアルデヒド，２，４−ジメチルベンズアルデヒド，メシタルデヒド，２，５−ジメチルベンズアルデヒド，３−シアノベンズアルデヒド，３−フルオロベンズアルデヒド，３−クロロベンズアルデヒド，３−メトキシベンズアルデヒド，３−ヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，イソナフタルアルデヒド，ｍ−トルアルデヒド，４−シアノベンズアルデヒド，４−フルオロベンズアルデヒド，４−クロロベンズアルデヒド，４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，ｐ−アニスアルデヒド，イミダゾール−２−カルボアルデヒド，ピロール−２−カルボアルデヒド，２−チオフェンカルボアルデヒド，３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド，５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，３−チオフェンカルボアルデヒド，インドール−３−カルボアルデヒド，２−ピリジンカルボアルデヒド，６−メチル−２−ピリジンカルボアルデヒド，３−ピリジンカルボアルデヒド，４−ピリジンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシベンズアルデヒド，テレナフタルアルデヒド，クミンアルデヒド，ｐ−トルアルデヒド，４−エチルベンズアルデヒド，グリオキサール，グリオキシ酸，メチルグリオキサール，トリメチルアセトアルデヒド，Ｄ−（−）−エリスロース，２−フェニルプロピオンアルデヒド，メタクロレイン，３−エトキシメタクロレイン，ａｌｐｈａ−メチルシンナムアルデヒド，ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ブテナール，２−メチル−２−ペンテナール，イソブチルアルデヒド，２，６−ジメチル−５−ヘプテン−１−アール，２−メチルブチルアルデヒド，２−エチルブチルアルデヒド，２−メチルペンタナール，２−エチルヘキサナール，アセトアルデヒド，クロロアセトアルデヒド，フェニルアセトアルデヒド，フェニルプロパルギルアルデヒド，アクロレイン，３−（ジメチルアミノ）アクロレイン，ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド，クロトンアルデヒド，２，４−ヘキサジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ヘプタジエナール，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ノナジエナール，ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール，ｔｒａｎｓ−２，ｃｉｓ−６−ノナジエン−１−アール，ｔｒａｎｓ−２−ヘプテナール，ｔｒａｎｓ−２−オクテナール，ｔｒａｎｓ−２−ノネナール，イソバレルアルデヒド，プロピオンアルデヒド，３−フェニルプロピオンアルデヒド，３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド，ブチルアルデヒド，グルタルアルデヒド，バレルアルデヒド，ヘキサナール，ヘプタルデヒド，オクタナール，ノナナール，ｔｒａｎｓ−２−ペンテナール，２，４−ジメチル−２，６−ヘプタジエナール，２，６−ピリジンジカルボアルデヒド，２−エチルアクロレイン，３−メチル−２−ブテナール，２，３−ジフルオロベンズアルデヒド，２，６−ジフルオロベンズアルデヒド，２，４−ジフルオロベンズアルデヒド，２，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３，４−ジフルオロベンズアルデヒド，３，５−ジフルオロベンズアルデヒド，３−フルアルデヒド，３，５，５−トリメチルヘキサナール，３−フェニルブチルアルデヒド，２，２−ジメチル−４−ペンテナール，２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド，シクロプロパンカルボアルデヒド，４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボアルデヒド，３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド，３，４−ジメチルベンズアルデヒド，２−シアノベンズアルデヒド，５−エチル−２−フルアルデヒド，２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド，３，３−ジメチルブチルアルデヒド，５−クロロ−２−チオフェンカルボアルデヒド，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド，Ｄ−グリセロアルデヒド，ＤＬ−グリセロアルデヒド，３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド，３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール，３，５−ジメチルベンズアルデヒド，４，５−ジメチル−２−フランカルボアルデヒド，４−ビニルベンズアルデヒド，２，６−ジメチルベンズアルデヒド，２−オクチナール，ジメトキシアセトアルデヒド，２−デオキシ−Ｄ−リボース，２−ホルミルチアゾール，５−エチル−２−チオフェンカルボアルデヒド，グリオキシル酸，４−ピリジンカルボアルデヒドＮ−オキシド，５−ノルボルネン−２−カルボアルデヒド，４−ホルミルイミダゾール，５−メチルイミダゾール−４−カルボアルデヒド，５−ホルミルウラシル，２，３−チオフェンジカルボアルデヒド，チオフェン−２，５−ジカルボアルデヒド，２，３−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロアルデヒド，２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド，１−シクロヘキセン−１−カルボアルデヒド，２，３−ジメチルベンズアルデヒド，１−メチル−２−イミダゾールカルボアルデヒド，ビニルベンズアルデヒド，４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド，３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド，テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド，２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル，インドール−５−カルボアルデヒド，４−アセチルベンズアルデヒド，３−ビニルベンズアルデヒド及び２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド。
2003016275.tif 000160
（式中、Ｃ環、Ｚ及びＹは前記と同意義であり；式（Ｌ）及び／又は（ＩＶ）で示される化合物のベンゼン環及び／又はＣ環は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基及び／又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。）
工程Ｌ
式（Ｌ）で示される化合物に、塩基の存在下で、過酸化水素を反応させて、式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｌ）で示される化合物としては、４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール、４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール、４−（フェネチルオキシ）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール、４−（ｐ−フルオロフェネチルオキシ）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール、４−（フェネチル）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール、４−（ｐ−フルオロフェネチル）−２−（１−オキソ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル）フェノール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられる。
過酸化水素水としては、例えば、３０％過酸化水素水等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）等が挙げられる。
2003016275.tif 000161
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｃ環は前記と同意義であり；式（Ｍ）又は（Ｉ−Ｆ）で示される化合物のベンゼン環及び／又はＣ環は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基及び／又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。）
工程Ｌ２
式（Ｍ）で示される化合物に、塩基を反応させることにより、式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式（Ｍ）で示される化合物のＹを保護した状態で行うことが好ましい。
式（Ｍ）で示される化合物としては、２−（２−ベンゾイルオキシ−１−オキソエチル）−３−メトキシフェニル２−ピコリレート等が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
2003016275.tif 000162
（式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（−Ｒ１５）−であり；Ｌはアルコキシ等の脱離基であり；Ｙ、Ｚ及びＲは前記と同意義である）
工程Ｎ
式（Ｎ）で示される化合物に、式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２で示される化合物を縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式（Ｎ）で示される化合物のＹ及び／又はＺを保護した状態で行うことが好ましい。
本工程は、工程Ｃと同様に行うことができる。
式（Ｎ）で示される化合物としては、例えば、３−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸等が挙げられる。その保護体としては、例えば、２−エトキシカルボニル−３−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、２−エトキシカルボニル−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル、３−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル等が挙げられる。これらの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，２４，ｐ１６４９，１９８７．等に記載の方法に準じて合成することができる。
工程Ｍ
本工程は、式（Ｏ）で示される化合物から式（Ｉ−Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ジアシルヒドラジンからオキサジアゾール環の形成反応である。
本工程は、ジアシルヒドラジンをオキシ塩化リンあるいはチオニルクロリドと加熱することにより行うことができる。
反応温度としては、５０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃である。
なお、本工程は、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジブロモトリフェニルホスホランを使用しても行うことができる。反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
工程Ｏ
式（Ｎ）で示される化合物をハロゲン化し、次に塩基を反応させて、式（Ｉ−Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Ｏを同様に行うことができる。
2003016275.tif 000163
（式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（−Ｒ１５）−であり；Ｙ、Ｚ及びＲは前記と同意義である。式（Ｎ）又は（Ｏ）で示される化合物のベンゼン環は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基及び／又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。）
工程Ｐ
式（Ｐ）で示される化合物に、式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで示される化合物を縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式（Ｐ）で示される化合物のＹ及びＺを保護した状態で行うことが好ましい。
本工程は、工程Ｃ、工程Ｎと同様に行うことができる。
式（Ｐ）で示される化合物としては、例えば、２−ヒドラジノカルボニル−３，４−ジヒドロキシキノリン等が挙げられる。その保護体としては、例えば、２−ヒドラジノカルボニル−３，４−ジメトキシキノリン等が挙げられる。
2003016275.tif 000164
（式中、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＥ、ＲＦ、Ｘ及びＹは前記と同意義であり；Ｌは脱離基；Ｑは保護基；ＹＡは酸素原子、硫黄原子又はアミノ；ＲＸは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基）
工程Ｑ
式（Ｑ−１）で示される化合物に式（Ｑ−２）で示される化合物を反応させて、式（Ｑ−３）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｑ−１）で示される化合物としては、例えば、シクロヘキセノン類等が挙げられ、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，ｐ８９６３等）により合成することができる。
式（Ｑ−２）で示される化合物としては、例えば、フラン−２−カルボン酸ハライド類等が挙げられ、公知の方法（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．８，ｐｐ．１７４９−１７５６）により合成することができる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、塩基（例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド等）の存在下、あるいは酸（例えば、塩化亜鉛、塩化チタン、塩酸等）の存在下で行うことができる。
工程Ｒ
式（Ｑ−３）で示される化合物を酸の存在下脱保護することにより、式（Ｒ−１）で示される化合物を製造する工程である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
2003016275.tif 000165
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＦ、ＲＧ、ＲＸ、及びＹは前記と同意義であり；ＹＡは酸素原子、硫黄原子又はアミノ；ＲＮ１及びＲＮ２はアルキル；Ｑは保護基）
工程Ｓ
式（Ｓ−１）で示される化合物に式（Ｓ−２）で示される化合物を反応させて、式（Ｓ−３）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｓ−１）で示される化合物としては、例えば、ピコリンから二酸化セレン酸化続いてエステル化により合成できるピリジンカルボン酸エステル類等が挙げられる。
式（Ｓ−２）で示される化合物としては、例えば、保護された２−ヒドロキシ酢酸エステル類等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、塩基（例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド等）の存在下で行うことができる。
工程Ｔ
式（Ｓ−３）で示される化合物に式（Ｔ−１）で示される化合物を反応させて、式（Ｔ−２）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｔ−１）で示される化合物としては、例えば、アミジン類等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）等が挙げられる。
本工程は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド等）の存在下で行うことができる。
工程Ｕ
式（Ｔ−２）で示される化合物を脱保護することにより、式（Ｕ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、酸（例えば、塩酸、パラトルエンスルホン酸等）の存在下脱保護、あるいは水素添加の条件下脱保護で行うことができる。
工程Ｖ
式（Ｕ−１）で示される化合物をイオウ化剤またはアミン類と反応させて、式（Ｖ−１）で示される化合物を製造する工程である。
イオウ化剤としては、例えば、ローソン試薬、五硫化二リン等が挙げられる。
アミン類としては、例えば、メチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
2003016275.tif 000166
（式中、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＸ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＹＡは前記と同意義）
工程Ｗ
式（Ｗ−１）で示される化合物に式（Ｗ−２）で示される化合物を反応させて、式（Ｗ−３）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｗ−１）で示される化合物としては、例えば、ピラゾロン類等が挙げらる。
式（Ｗ−２）で示される化合物としては、前記式（Ｑ−２）で示される化合物と同様である。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、塩基（例えば、ノルマルブチルリチウム等）の存在下で行うことができる。
工程Ｘ
式（Ｗ−３）で示される化合物を脱保護することにより、式（Ｙ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、酸（例えば、塩酸、パラトルエンスルホン酸等）の存在下脱保護、あるいは水素添加の条件下脱保護で行うことができる。
上記の工程により本発明化合物を製造することができる。また、例えば、各種ヘテロ環化合物に関する一般的な有機合成について記載されている以下の（１）Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２）Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｌｙ  ＩＩ、（３）ＲＯＤＤ’Ｓ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＣＡＲＢＯＮ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＶＯＬＵＭＥ  ＩＶ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考に、本発明化合物を合成することができる。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基の導入については、上記の工程の前に行ってもよく、上記の工程の後に行ってもよい。式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の導入については、ＷＯ００／３９０８６に記載の方法に準じて行うことができる。
2003016275.tif 000167
（式中、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＸ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義）
工程ＡＡ
式（ＡＡ−１）で表される化合物と式（ＡＡ−２）で表される化合物を、塩基の存在下で反応させて式（ＡＡ−３）で表される化合物を得る工程である。
式（ＡＡ−１）で表される化合物としては、例えば、Ｂｏｃで保護されたピロリジン−２−オン等が挙げられ、公知の方法で得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，８９４９−８９５２（１９９５））。
本工程は工程Ｈと同様の方法で行うことができる。
工程ＡＢ
本工程は、式（ＡＡ−３）で表される化合物を環化反応に付し、必要であればさらにレトロクライゼン反応に付すことにより、式（ＡＢ）で表される化合物を得る工程である。
環化反応は、工程Ｂと同様の方法で行うことができる。
レトロクライゼン反応、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム等の塩基と処理することで行うことができる。
工程ＡＣ
本工程は、式（ＡＢ）で表される化合物とＲ５−Ｌ（式中Ｌは脱離基）で表される化合物を塩基の存在下反応させることにより、式（ＡＣ）で表される化合物を得る工程である。
通常のＮ−アルキル化等で用いられる方法により行うことができる。例えば、式（ＡＢ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下、ブロモエタン等と反応させることにより行うことができる。
2003016275.tif 000168
（式中、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＮ１、ＲＸ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＹＡおよびＺは前記と同意義）
工程ＢＡ
式（ＢＡ−１）で表される化合物を脱水素反応に付して、式（ＢＡ−２）で表される化合物を得る工程である。
式（ＢＡ−１）で表される化合物としては、例えば、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸  エチルエステル等が挙げられ、公知の方法で得ることができる（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２９，３３０−３３５（１９９７））。
本工程は、式（ＢＡ−１）で表される化合物をキシレン等の溶媒中、触媒量のパラジウム炭素等で処理することにより行うことができる。
工程ＢＢ
式（ＢＡ−２）で表される化合物の反応性置換基を保護して、式（ＢＢ）で表される化合物を得る工程である。
保護基としては、アルキル、アルコキシアルキル等が好ましい。これらは通常行われる保護基の導入反応に従って導入することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）。
工程ＢＣ
式（ＢＢ）で表される化合物を、式（ＢＣ）へ導く工程である。
本工程は、工程Ｈおよび工程ＡＡと同様の方法で行うことができる。
工程ＢＤおよびＢＥ
式（ＢＣ）で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式（ＢＤ）で表される化合物を得る工程および式（ＢＤ）で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式（ＢＥ）で表される化合物を得る工程である。反応条件によっては、２つの保護基を同時に脱保護することも可能である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）。
2003016275.tif 000169
（式中、Ｒ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＮ１、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＹＡおよびＺは前記と同意義）
工程ＣＡ
本工程は、式（ＢＢ）で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより、、式（ＣＡ）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、式（ＢＢ）で表される化合物をエタノール等の溶媒中、ヒドラジン一水和物等と反応させることにより行うことができる。
工程ＣＢ
本工程は、工程Ｎおよび工程Ｐと同様の方法によって、式（ＣＡ）で表される化合物を、式（ＣＢ）で表される化合物へと導く工程である。
工程ＣＣ
本工程は、工程Ｍと同様の方法によって、式（ＣＢ）で表される化合物を、式（ＣＣ）で表される化合物へと導く工程である。
工程ＣＤおよびＣＥ
本工程は、工程ＣＤおよびＣＥと同様の方法によって、式（ＣＣ）で表される化合物および式（ＣＤ）で表される化合物を、脱保護反応に付する工程である。
2003016275.tif 000170
（式中、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＮ１、ＲＸ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＹＡおよびＺは前記と同意義、ＺＡは酸素原子、硫黄原子またはアミノ）
工程ＤＡ
本工程は、式（ＤＡ−１）で表される化合物をエステル化することにより、、式（ＤＡ−２）で表される化合物を得る工程である。
式（ＤＡ−１）で表される化合物としては、例えば、３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸等が挙げられ、公知の方法で得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１２７４５−１２７７４（１９９８））。
通常行われるエステル化反応により行うことができる。
工程ＤＢ
式（ＤＡ−２）で表される化合物の反応性置換基を保護して、式（ＤＢ）で表される化合物を得る工程である。
保護基としては、アルキル等が好ましい。通常行われる保護基の導入反応に従って導入することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）。
工程ＤＣ
本工程は、工程ＢＣと同様の方法によって、式（ＤＢ）で表される化合物を、式（ＤＣ）で表される化合物へと導く工程である。
工程ＤＤ
式（ＤＣ）で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式（ＤＤ）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）。
2003016275.tif 000171
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ、ＲＧ、ＲＮ１、ＲＸ、Ｑ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ＹＡ、ＺおよびＺＡは前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）
工程ＥＡ
本工程は、式（ＥＡ−１）で表される化合物をハロゲン化することにより、、式（ＥＡ−２）で表される化合物を得る工程である。
式（ＥＡ−１）で表される化合物としては、例えば、５−メトキシ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル等が挙げられ、公知の方法で得ることができる（ＷＯ９２／０２５２３）。
通常行われるハロゲン化反応により行うことができる。例えば、本工程は、式（ＥＡ−１）で表される化合物をオキシ塩化リン中で加熱することにより行うことができる。
工程ＥＢ
本工程は、式（ＥＡ−２）で表される化合物のハロゲン置換基を、ＹＡＱ基で置換し、式（ＥＢ）で表される化合物を得る工程である。
式（ＥＡ−２）で表される化合物をメタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド等と反応させることにより行うことができる。
工程ＥＣ
本工程は、式（ＥＢ）で表される化合物のＯＲＮ１置換基を、より脱離能の高いＬ基で置換し、式（ＥＣ）で表される化合物を得る工程である。
工程ＥＤ
本工程は、工程ＢＣと同様の方法によって、式（ＥＣ）で表される化合物を、式（ＥＤ）で表される化合物に変換する工程である。
工程ＥＦ
式（ＥＤ）で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式（ＥＦ）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に、合成した化合物の製造法および物性データを記載する。反応は通常、窒素気流下でおこない、また反応溶媒はモレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等でおこなった。
Ａ群化合物
化合物Ａ−７
４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000172
（Ａ−１）フマル酸ジメチル（３０ｇ，０．２１ｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に加熱して溶解し、氷冷下でイソプロピルアミン（２５ｇ，０．４２ｍｏｌ）を加えたのち、室温で１６時間攪拌した。溶媒、および過剰のイソプロピルアミンを減圧下で留去し、２−イソプロピルアミノコハク酸ジメチル（４２ｇ，収率：１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２）文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，３３，ｐ２０５１）記載の方法に準じ、上記化合物Ａ−１（４２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（３３ｇ，０．６ｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（２５ｇ，０．２１ｍｏｌ）と反応させた。室温で１６時間攪拌、さらに２時間加熱還流したのち溶媒を留去した。残渣に希塩酸を加え、析出した結晶を濾取して４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジメチル（３３．６ｇ，収率：６５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−３）上記化合物Ａ−２（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えて反応させた。酢酸を加えて反応を停止させ、反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１０．２ｇ，収率：９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３６（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−４）上記化合物Ａ−３（１０．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム８ｇ，水５０ｍｌ）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去したのち、残渣に水（５０ｍｌ）を加え、濃塩酸で酸性にしたのち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、ジイソプロピルエーテルで結晶化させ１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．９ｇ，収率：５２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．３８（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５）上記化合物Ａ−４（１．６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズイミダゾール（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、洗浄、乾燥した後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（１．５ｇ，収率：７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６）塩化アルミニウム（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌したのち、（５−ブロモフラン−２−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン（９００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して２−ブロモ−５−（４−フルオロベンジル）フランを得た。この残渣をテトラヒドロフランに溶解し、ノルマルブチルリチウム（２．５ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。１０分後、化合物Ａ−５（８２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−イソプロピル−３−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール２−オン（８０ｍｇ，収率：７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９０−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−７）上記化合物Ａ−６（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、塩化トリメチルシラン（２００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、１規定塩酸水溶液で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、ジエチルエーテルで結晶化させて４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（５０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
融点：１５５−１５７℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．７７；Ｈ，５．３５；Ｎ，４．０４；Ｆ，５．４８．分析値（％）：Ｃ，６５．７２；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．９７；Ｆ，５．２６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
化合物Ａ−１２
４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000173
（Ａ−８）アクリル酸エチルエステル（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でメチルアミン（２０ｍｍｏｌ，２０％エタノール溶液）を滴下した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１−３：１）で精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（３．１ｇ，収率：６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（Ａ−９）上記化合物Ａ−８（４．０５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に、１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（１７．５ｍｌ）を加え５時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、反応液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（３．５７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（Ａ−１０）上記化合物Ａ−９（３．８２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．５０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．０９ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１−２：１）で精製し、［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９４ｇ，収率：８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１１）２−ブロモ−５−（４−フルオロベンジル）フラン（１．３０ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃の冷却下ノルマルブチルリチウム（５ｍｍｏｌ）を滴下した。上記化合物Ａ−１０（１．２３ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌したのち、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製し、｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ，収率：５６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，４３，２６，ｐ４９２３）に記載の方法で合成された３−（４−フルオロ−ベンジル）−ブロモベンゼンを用い、同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
｛３−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−３−オキソプロピル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２）上記化合物Ａ−１１（１．００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）に４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。減圧下過剰の塩酸および溶媒を留去し、シュウ酸ジエチル（４８５ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。氷冷下ナトリウムエトキシド（８．３１ｍｍｏｌ，２０％エタノール溶液）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた析出結晶をメタノールにて洗浄、減圧下乾燥して４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６４１ｍｇ，収率：７３％）を得た。
融点：１４１−１４３℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．５１；Ｎ，４．４２；Ｆ，５．９９．
分析値（％）：Ｃ，６４．２４；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．４３；Ｆ，５．９２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ａ−１２−ａ）４−［３−（４−フルオロベンジル）ベンゾイル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１３５−１３７℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，５．０３；Ｎ，４．２６；Ｆ，５．７８．
分析値（％）：Ｃ，６９．５３；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．２１；Ｆ，５．６１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１７
１−シクロプロピル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000174
（Ａ−１３）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｇ，０．３２ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１Ｌ）に炭酸水素ナトリウム（５４ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに塩化アクリロイル（３０ｇ，０．３２ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を氷冷下で滴下して加え、室温で１時間攪拌した。反応液を乾燥し、濾過後、溶媒を留去してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（３４ｇ，収率：９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ）．
（Ａ−１４）上記化合物Ａ−１３（２．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（１．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。冷却後、氷冷下にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝２：１）で精製し、シクロプロピル−［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ，収率：６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
エチル−［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
ブチル−［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
（２−メトキシエチル）−［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
（１−エチルプロピル）−［２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３（０．５Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８８（０．５Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−１５）２−ブロモ−５−（４−フルオロベンジル）フラン（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム（１．５５Ｍ溶液，３．３ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。５分間攪拌した後、化合物Ａ−１４（１．３６ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝４：１）で精製し、シクロプロピル−｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，収率：５８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
エチル−｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
ブチル−｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝−（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
（１−エチルプロピル）−｛３−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−オキソプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（６Ｈ，ｂｒｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３（０．５Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（０．５Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６）上記化合物Ａ−１５（１．１２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、３−シクロプロピルアミノ−１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］プロパン−１−オン（８１０ｍｇ，収率：９８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．４８（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−エチルアミノ−１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］プロパン−１−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−プロピルアミノプロパン−１−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
３−ブチルアミノ−１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］プロパン−１−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｓ）．
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパン−１−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．７Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
３−（１−エチルプロピルアミノ）−１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］プロパン−１−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｂｒｓ），１．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９０−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７）上記化合物Ａ−１６（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジメチル（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ  ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、３Ｎ−ナトリウムメトキシド／メタノール（０．７ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、メタノールから再結晶して、１−シクロプロピル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１１０ｍｇ，収率：３２％）を得た。
融点：１５８−１５９℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．１０；Ｆ，５．５７．
分析値（％）：Ｃ，６６．８４；Ｈ，４．６２；Ｎ，４．０９；Ｆ，５．２４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，０．６Ｈｚ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ａ−１７−ａ）１−エチル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１７−ｂ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−プロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．
（Ａ−１７−ｃ）１−ブチル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
（Ａ−１７−ｄ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１０５−１０６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
（Ａ−１７−ｅ）１−（１−エチルプロピル）−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４０−１４１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．７３（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．１５（３Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
化合物Ａ−１９
１−シクロヘキシル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000175
（Ａ−１８）ＷＯ００／３９０８６記載の方法に準じて、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
（Ａ−１９）上記化合物Ａ−１８（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下でシクロヘキシルアミン（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８０ｍｇ）を加えた。室温で３時間攪拌したのち、反応液を希塩酸−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで結晶化させて１−シクロヘキシル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２８０ｍｇ，収率：７３％）を得た。
融点：１４１−１４２℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．９２；Ｈ，５．７８；Ｎ，３．６５；Ｆ，４．９６．分析値（％）：Ｃ，６８．７３；Ｈ，５．７７；Ｎ，３．６０；Ｆ，４．８０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．５１（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．９１（５Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ａ−１９−ａ）１−シクロペンチル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１５７−１５９℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．２８；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．７９；Ｆ，５．１４．
分析値（％）：Ｃ，６７．９４；Ｈ，５．４８；Ｎ，３．７２；Ｆ，５．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５６−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｂ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２２５−２２７℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮＯ５  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．５１；Ｈ，４．４８；Ｎ，３．４２；Ｆ，４．６４．
分析値（％）：Ｃ，６７．３１；Ｈ，４．４６；Ｎ，３．３８；Ｆ，４．３８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９７（２Ｈｘ２，Ａｂｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈｘ２，Ａｂｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｃ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６８−１６９℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．５０；Ｈ，５．０５；Ｎ，３．９０；Ｆ，５．２９．
分析値（％）：Ｃ，６３．１７；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８３；Ｆ，５．１３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｄ）１−アリル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：９５−９６．５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．１０；Ｆ，５．５７．
分析値（％）：Ｃ，６６．６９；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．０７；Ｆ，５．３６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１０．１，６．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｅ）１−ベンジル−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１２９−１３０℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．５８；Ｆ，４．８５．
分析値（％）：Ｃ，７０．４２；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．６０；Ｆ，４．７４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１９−ｆ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４４−１４５．５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．６７；Ｎ，４．０６；Ｆ，５．５０．
分析値（％）：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．６１；Ｎ，４．０１；Ｆ，５．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｇ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７２℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ５Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６５．５０  Ｈ：５．０５  Ｎ：３．９０  Ｆ：５．２９．
分析値（％）Ｃ：６３．３２  Ｈ：５．０９  Ｎ：３．８８  Ｆ：４．９４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０−３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｈ）４−［５−（４−４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシブチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１３２−１３３℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６４．３４  Ｈ：５．４０  Ｎ：３．７５  Ｆ：５．０９．
分析値（％）Ｃ：６４．１８  Ｈ：５．３９  Ｎ：３．７４  Ｆ：４．７１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５−１．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｉ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシペンチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６５．１１  Ｈ：５．７２  Ｎ：３．６２  Ｆ：４．９０．
分析値（％）Ｃ：６４．８２  Ｈ：５．６８  Ｎ：３．５８  Ｆ：４．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−１４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｊ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１１９−１２０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ６Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６０．８０  Ｈ：４．８３  Ｎ：３．７３  Ｆ：５．０６．
分析値（％）Ｃ：６０．５６  Ｈ：４．８１  Ｎ：３．７０  Ｆ：４．６６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｋ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７８−１７９℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６３．７９  Ｈ：４．０１  Ｎ：４．６５  Ｆ：６．３１．
分析値（％）Ｃ：６２．８７  Ｈ：４．２９  Ｎ：４．１７  Ｆ：５．９２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−ｌ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１８９−１９０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｆ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：６２．９４  Ｈ：５．６７  Ｎ：６．６７  Ｆ：４．５３．
分析値（％）Ｃ：６２．９１  Ｈ：５．６１  Ｎ：６．６４  Ｆ：４．２５．
ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（ｍ），３．５５（ｍ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ）．
（Ａ−１９−ｍ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２２８−２３２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：６６．６８  Ｈ：６．１３  Ｎ：６．７６  Ｆ：４．５９．
分析値（％）Ｃ：６６．５５  Ｈ：６．０６  Ｎ：６．７６  Ｆ：４．３８．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．８０（ｍ），３．２０−３．６０（ｍ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ）．
（Ａ−１９−ｎ）４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
融点：１７８−１７９℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６３．７９  Ｈ：４．０１  Ｎ：４．６５  Ｆ：６．３１．
実測値（％）Ｃ：６２．８７  Ｈ：４．２９  Ｎ：４．１７  Ｆ：５．９２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．６Ｈｚ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１９−Ｏ）パラホルムアルデヒドの代りにアセトアルデヒドを用いて、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１２０−１２２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
化合物Ａ−２９
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（Ａ−２９−ａ）
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（Ａ−２９−ｂ）
2003016275.tif 000176
（Ａ−２０）ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸（１０２．５ｇ，０．４９ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（１１２．７ｇ，０．５８８ｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（６．６２ｇ，０．０４９ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（５７．３５ｇ，０．５８８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、水冷攪拌下トリエチルアミン（８２ｍｌ，０．５８８ｍｏｌ）を１０分で加え入れ、１０分後室温攪拌を行なった。１時間後一晩室温放置。翌日、混合物を減圧留去し残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）、２規定塩酸（７０ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加え振とう分液後、水洗（２００ｍｌ）次いで飽和重曹水（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で洗浄し、更に水洗（２００ｍｌ）を行なった。又水層は酢酸エチル（３００ｍｌ）で再抽出を行なった。酢酸エチル層を合併し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去し、［（メトキシメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１０８．９２ｇ，収率：８８．１％）を得た。
融点：７７−７８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２１（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２１）２Ｌ３径コルベン中に窒素気流中、金属マグネシウム片（２１．８９ｇ，９００ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を加え入れ、少量のヨード片を加えてから、滴下ロートより４−フルオロベンジルブロマイド（１１２．２ｍｌ，９００ｍｍｏｌ）のｃ（１５０ｍｌ）溶液を少し滴下した後、更にジエチルエーテル（９３０ｍｌ）を加えて希釈し、氷−塩化ナトリウム冷却し内温が１℃になってから残りの４−フルオロベンジルブロマイドを３時間４０分で滴下した。滴下終了後更に４０分冷却攪拌を続け次の反応に使用した。一方、３Ｌ３径コルベン中に上記化合物Ａ−２０（７５．６８ｇ，３００ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（７２０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、氷−塩化ナトリウム冷却下、先に調製したグリニャール試薬のジエチルエーテル溶液を１Ｌ滴下ロートより滴下した。滴下中の内温は−１℃から３℃に保ち１．５時間を要し滴下終了後、更に１時間反応を続けた。（最終の内温は３℃）。反応混合物を氷水中に注入し酢酸エチル（８００ｍｌ）及び２規定塩酸（６００ｍｌ）を加え、抽出を行い水層は更に酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出を行なった。酢酸エチル層を水洗（６００ｍｌ）１回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。得られた結晶性残渣（１３０．７ｇ）にｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（２：１，７２０ｍｌ）を加え結晶をろ取しＡ−２１の粗結晶（７１．１５ｇ，７８．７％）を得た。これをジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶しＡ−２１（４７．８２ｇ，収率：５２．９％）を得た。又、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝９８：２）で精製し、更にＡ−２１（１１．８５ｇ，１３．１％）を得た。
融点：９２−９３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｂｓ）．
（Ａ−２２）上記化合物Ａ−２１（１１３．８８ｇ，３７８ｍｍｏｌ）にメタノール（７５６ｍｌ）を加え懸濁しその中に、１０％Ｐｄ−Ｃ（７．５６ｇ）と水（７６ｍｌ）の懸濁液を加えいれ、続いて５規定塩酸（１１４ｍｌ）を加え、常圧で接触還元を行なった。３時間後、メタノール（１６０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３．８３ｇ）を追加し、更に還元を続けた。４．７時間後（６．０５Ｌ，水素吸収）触媒をろ去し、メタノール洗浄し減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル（４００ｍｌ）を加え結晶を粉砕しろ取し、１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン塩酸塩（７４．６７ｇ，収率：９７％）を得た。
融点：１９０−１９２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｂｓ）．
（Ａ−２３）上記化合物Ａ−２２（６９．５０ｇ，３４１．３ｍｍｏｌ）にトルエン（５３５ｍｌ）を加え懸濁し、クロログリオキシル酸エチル（７７ｍｌ，６８９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴中で加熱攪拌を行なった。２時間後、反応混合物を氷冷し、酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水を加え振とう分液し（この時析出した結晶が溶解せず）水層及び析出物をクロロホルム（４００ｍｌ）で３回抽出し、各々の有機層を水洗した後、合併し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１，２００ｍｌ）を加え、結晶を粉砕しろ取し、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］オキサミド酸エチルエステル（８０．０ｇ，収率：８７．７％）を得た。
融点：１２６−１２７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ）．
（Ａ−２４）上記化合物Ａ−２３（７４．９０ｇ，２８０ｍｍｏｌ）にトルエン（７８４ｍｌ）を加え懸濁し、オキシ塩化リン（１４４ｍｌ，１．５４５ｍｏｌ）を加えいれ、１２０℃油浴中で加熱攪拌を行なった。２時間後、反応液を減圧留去し残渣に酢酸エチルを加え溶解し、氷水中に注入し酢酸エチルで１回抽出し、水洗２回行った後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去し（７０．１５ｇ）の粗製体を得た。得られた粗製体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（６６．７０ｇ，収率：９５．６％）を赤色オイルとして得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２５）上記化合物Ａ−２４（５４．７０ｇ，２１９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（６４０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌後、滴下ロートより４規定水酸化リチウム（１１０ｍｌ，４４０ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、攪拌を続けた。１．５時間後、１規定塩酸（４４４ｍｌ）を３０分で滴下し水（５００ｍｌ）を加えいれ、更に１０分攪拌後、析出結晶をろ取して５−（４−フルオロ−ベンジル）オキサゾール−２−カルボン酸（４３．７４ｇ，収率：９０．１％）を得た。
融点：８４−８５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２６）実施例Ａ−２０の方法に従い、上記化合物Ａ−２５から５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボン酸メトキシメチルアミドを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（３Ｈ，ｂｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２７）実施例Ａ−２１の方法に従い、上記化合物Ａ−２６から１−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル］エタノンを合成した。
融点：５１−５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２８）実施例Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−２７から４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステルを合成した。
融点：１１５−１１６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−２９−ａ）実施例Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−２８から４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：２１７−２１９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４；Ｆ，５．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．３１；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．００；Ｆ，５．５１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），１５．０８（１Ｈ，ｂｓ）．
同様の方法でＡ−２９−ｂ，４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：２１８−２２０℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．８６；Ｆ，６．０１．
分析値（％）：Ｃ，６０．４６；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．７８；Ｆ，５．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），１５．２１（１Ｈ，ｂｓ）．
化合物Ａ−３３
４−［５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000177
（Ａ−３０）氷冷下無水酢酸（４ｍｌ）にギ酸（２ｍｌ）を加え、５０℃で１５分間攪拌した。再び氷冷し３分間攪拌したのち、ギ酸ナトリウム（０．９１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え室温に戻しながら５分間攪拌した。反応液に１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン塩酸塩Ａ−２２（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去してＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル］ホルムアミドの粗結晶（１．８５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−３１）上記化合物Ａ−３０の粗結晶（１．８５ｇ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（４．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５分間、６０℃で１５分間、１００℃で１時間３０分攪拌した。反応液を室温に戻し、不溶物を濾別した。濾過物をトルエンで洗浄したのち、濾過液と洗浄液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０−４９：１，更にノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−（４−フルオロベンジル）チアゾール（１．４７ｇ，２工程通算収率：７６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−３２）上記化合物Ａ−３１（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、−７８℃にてノルマルブチルリチウム−ノルマルヘキサン溶液（１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて２０分間攪拌したのち、Ａ−５の合成法に準じて合成した４−メトキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（３２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、更に５５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、４−［５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボニル］−３−メトキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２２６ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３１（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ，ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
同様の方法で、１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシメチルアミドを用い、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボニル］−１−イソプロピル−３−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｔ，ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−３３）上記化合物Ａ−３２（２１９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に５規定塩酸（２ｍｌ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。氷冷下３０分間攪拌した後、析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄して１６４ｍｇの結晶を得た。メタノール−酢酸エチルから再結晶をして４−［５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１４５ｍｇ，収率：６９％）を得た。
融点：２３０−２３１℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５７．８２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３；Ｆ，５．７２；Ｓ，９．６５．
分析値（％）：Ｃ，５７．９１；Ｈ，３．８９；Ｎ，８．３４；Ｆ，５．７１；Ｓ，９．４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボニル］−１−イソプロピル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２０１−２０２℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７７；Ｆ，５．２７；Ｓ，８．９０．
分析値（％）：Ｃ，６０．０４；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．７０；Ｆ，５．３０；Ｓ，８．８４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ａ−３９
４−［２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000178
（Ａ−３４）ジイソプロピルアミン（２２．０ｍｌ，１５７ｍｍｏｌ）とノルマルブチルリチウム（１５７ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液に、−７８℃の冷却下、３−フランカルボン酸（８．７９ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて１時間１０分攪拌したのち、４−フルオロベンズアルデヒド（１０．７ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を一度に加えた。冷却浴を取り除き、３０分間かけて０℃まで昇温した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル−ノルマルヘキサンから結晶化を行ない２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］フラン−３−カルボン酸（１３．５ｇ，収率：７３％）を得た。
（Ａ−３５）ヨウ化ナトリウム（３４．３ｇ）、塩化トリメチルシラン（２９．１ｍｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、上記化合物Ａ−３４（１３．５ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後１５分間攪拌を続け、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて更に１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル−ノルマルヘキサンから結晶化を行ない２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボン酸（９．７３ｇ，収率：７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
（Ａ−３６）上記化合物Ａ−３５（３．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（０．２１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（２．２７ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．１４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。水と２規定塩酸（１０ｍｌ）を加えた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（２．２９ｇ，収率：６４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−３７）上記化合物Ａ−３６（２．２９ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間１０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、１−［２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−イル］エタノン（１．８３ｇ，収率：９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−３８）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で、上記化合物Ａ−３７（５０４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）より４−［２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチル（５５７ｍｇ，収率：７９％）を得た。
融点：６１−６２℃（ジイソプロピルエーテル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１５．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
（Ａ−３９）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物２１（２０３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）より４−［２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８５ｍｇ，収率：４０％）を得た。
融点：１７１−１７２℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．４４；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６４．７４；Ｈ，４．４３；Ｎ，４．４１；Ｆ，５．８８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
同様にして４−［２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１８０−１８２℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６６．４５；Ｈ，５．２６；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．４６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
化合物Ａ−５０
４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000179
（Ａ−４０）２−フランカルボン酸（１１．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（８．７６ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加え、８０℃で４時間攪拌した。トルエンを常圧濃縮して、２−フランカルボン酸塩化物の粗生成物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
（Ａ−４１）２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２２．３ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下上記粗生成物Ａ−４０を加え、２１分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化ナトリウムで塩析した後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下溶媒を留去し２−フランカルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミドの粗生成物（１８ｇ）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
（Ａ−４２）上記粗生成物Ａ−４１のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（９．４８ｍｌ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら１時間２０分攪拌した。氷冷下、反応液に水（５０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２６ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、トルエンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して２−フラン−２−イル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１２．６ｇ，３工程通算収率：７６％）を得た。
沸点：６７−７０℃（３ｍｍＨｇ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（６Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（Ａ−４３）上記化合物Ａ−４２（１１．６ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２９０ｍｌ）溶液に、−６０℃の冷却下、ノルマルブチルリチウム−ノルマルヘキサン溶液（７３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１５分攪拌したのち、４−フルオロベンズアルデヒド（９．１５ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。更に１時間１０分攪拌したのち、反応液に１規定塩酸（２００ｍｌ）を加えた。反応液の有機溶媒を減圧下留去し、トルエンで洗浄した。水層を２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でアルカリ性にし、トルエンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝９：１）で精製し、［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フラン−３−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノール（１５．１ｇ，収率：７４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ）６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−４４）上記化合物Ａ−４３（１４．６ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１００ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（１５．７ｍｌ）を加え、５０℃で５０時間攪拌した。室温に戻した反応液にジエチルエーテル（４００ｍｌ）を加え、氷冷下で攪拌したのち析出した結晶を濾取してヨウ化［２−［３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ］フラン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−３−イウム］を得た。このものはすぐに次の反応に用いた。
（Ａ−４５）上記化合物Ａ−４４のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０１ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。減圧下メタノールを留去した残渣に、水（１５０ｍｌ）を加えトルエンで洗浄した。水層を２規定塩酸（１３０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して、３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］フラン−２−カルボン酸の粗生成物（１５．０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ）６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−４６）Ａ−３５の合成法に従い、上記粗生成物Ａ−４５（１５．０ｇ）から３−（４−フルオロベンジル）−２−フランカルボン酸（７．７２ｇ：３工程通算収率７０％）を得た。
融点：１４４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−４７）Ａ−３６の合成法に従い、上記化合物Ａ−４６（２．２０ｇ）から３−（４−フルオロベンジル）−２−フランカルボン酸メトキシメチルアミド（１．８７ｇ：７１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−４８）Ａ−３７の合成法に従い、上記化合物Ａ−４７（２．５０ｇ）から１−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタノン（１．９９ｇ：９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−４９）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で、上記化合物Ａ−４８（１．９８ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）より４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチル（２．４８ｇ，収率：９０％）を得た。
融点：１００−１０１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（Ａ−５０）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物３２（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）より４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１１２ｍｇ，収率：５４％）を得た。
融点：２０８−２１０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．４４；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６４．６７；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．３３；Ｆ，５．９６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行った。
（Ａ−５０−ａ）４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン融点：１９７−１９９℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６６．４０；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．０４；Ｆ，５．５２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
（Ａ−５０−ｂ）４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１９５−１９６℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ５Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６２．６１  Ｈ：４．６７  Ｎ：４．０６  Ｆ：５．５０
実測値（％）Ｃ：６２．４８  Ｈ：４．５２  Ｎ：４．０５  Ｆ：５．４５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ａ−５０−ｃ）４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ５Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６３．５０  Ｈ：５．０５  Ｎ：３．９０  Ｆ：５．２９
実測値（％）Ｃ：６３．３５  Ｈ：４．９３  Ｎ：３．９１  Ｆ：５．２１
ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：３．２６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ａ−５０−ｄ）１−エチル−４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６７℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６５．６５  Ｈ：４．９０  Ｎ：４．２５  Ｆ：５．７７
実測値（％）Ｃ：６５．６５  Ｈ：４．７７  Ｎ：４．２５  Ｆ：５．６９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ａ−５０−ｅ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２０８−２１０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ６Ｆ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：６０．５１  Ｈ：４．８６  Ｎ：３．７１  Ｆ：５．０４
実測値（％）Ｃ：６０．３６  Ｈ：４．６４  Ｎ：３．６７  Ｆ：４．９５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
化合物Ａ−５６
４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000180
（Ａ−５１）５−メチル−２−フロイン酸（２．６４ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，ｐ１７７７）記載の方法に準じて、４−フルオロベンズアルデヒド（２．７ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）と反応させた。
（Ａ−５２）上記で得られた粗生成物を、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，ｐ１１０４３）記載の方法に準じて、トリメチルシリルクロリド（１０．２ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１２．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と反応させた。
（Ａ−５３）上記で得られた粗生成物を、実施例Ａ−３６と同様にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ，２１ｍｍｏｌ）と反応させ、３−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（３．３８ｇ，収率：５８％）を得た。
（Ａ−５４）上記化合物Ａ−５３（３．３５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を実施例Ａ−３７と同様に１Ｍメチルマグネシウムブロミド（２４ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）と反応させ、１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−イル］エタノン（２．４４ｇ，収率：８７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行った。
１−［３，５−ビス（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−ｐ−トリルフラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
１−［３−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルフラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５５）実施例Ａ−３８の方法に従い、上記化合物Ａ−５４から４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
４−［３，５−ビス（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ），１４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−ｐ−トリルフラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
４−［３−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルフラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），１４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−５６）実施例Ａ−３９の方法に従い、上記化合物Ａ−５５から４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１５４−１５６℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６５．６５；Ｈ，４．９０；Ｎ，４．２５；Ｆ，５．７７．
分析値（％）：Ｃ，６５．３０；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．０５；Ｆ，５．５９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
（Ａ−５６−ａ）４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１２５−１２７℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．２２；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．９２；Ｆ，５．３２．
分析値（％）：Ｃ，６７．９５；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．８６；Ｆ，５．６４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）．（Ａ−５６−ｂ）４−［３，５−ビス（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１５７−１６０℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．５１；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．２８；Ｆ，８．９０．
分析値（％）：Ｃ，６７．４５；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．２１；Ｆ，８．６１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（４Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｃ）４−［３，５−ビス（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１５９−１６１℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．１０；Ｆ，８．４２．
分析値（％）：Ｃ，６８．９４；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．０６；Ｆ，８．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９６−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（４Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｄ）４−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７９−１８１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．９１；Ｈ，５．９７；Ｎ，３．７７；Ｆ，５．１２．
分析値（％）：Ｃ，６７．５１；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．６２；Ｆ，４．９６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｅ）４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−ｐ−トリルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２４２−２４５℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＯ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７０．７９；Ｈ，５．００；Ｎ，３．４４；Ｆ，４．６７．
分析値（％）：Ｃ，７０．５０；Ｈ，５．１７；Ｎ，３．４１；Ｆ，４．５８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
（Ａ−５６−ｆ）４−［３−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２０２−２０４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．００；Ｆ，５．４４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｇ）４−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−エチル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４１−１４３℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．５６；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．６３；Ｆ，４．９３．
分析値（％）：Ｃ，６８．５４；Ｈ，６．３６；Ｎ，３．６３；Ｆ，４．８７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｈ）４−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４６−１４７℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６９．１６；Ｈ，６．５６；Ｎ，３．５１；Ｆ，４．７６．
分析値（％）：Ｃ，６９．１１；Ｈ，６．６２；Ｎ，３．５０；Ｆ，４．７７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓｅｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−５６−ｉ）４−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４８−１５０℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．１９；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．５１；Ｆ，４．７６．
分析値（％）：Ｃ，６８．８２；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．７３；Ｆ，４．６１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．９９（４Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｓ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−６１
４−［３−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000181
（Ａ−５７）２−チオフェンカルボン酸（３．８４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，ｐ１７７７）記載の方法に準じて、４−フルオロベンジルブロミド（５．６ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）と反応させた。
（Ａ−５８）上記で得られた粗生成物Ａ−５７を実施例Ａ−３６と同様にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９３ｇ，３０ｍｍｏｌ）と反応させた。
（Ａ−５９）上記で得られた粗生成物Ａ−５８を実施例Ａ−３７と同様に１Ｍメチルマグネシウムブロミド（３０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−［３−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル］エタノン（３．４７ｇ，収率：４９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（Ａ−６０）実施例Ａ−３８の方法に従い、上記化合物Ａ−５９から４−［３−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（Ａ−６１）実施例Ａ−３９の方法に従い、上記化合物Ａ−６０から４−［３−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１８１−１８３℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．６２；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．２３；Ｆ，５．７３．
分析値（％）：Ｃ，６１．３４；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．９９；Ｆ，５．５９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（３Ｈ，ｓ），４．４２（４Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物を合成した。
４−［３−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１７４−１７５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓ  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．０８；Ｎ，３．８８；Ｆ，５．２６．
分析値（％）：Ｃ，６２．９３；Ｈ，５．０３；Ｎ，３．７８；Ｆ，５．０８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝４．９Ｈｚ）．
化合物Ａ−６９
４−［５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000182
（Ａ−６２）４−フルオロフェニルアセチルクロリド（２７．６ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を文献（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．ＶＩＩ，１９９０，ｐ３５９）記載の方法に準じて、ピリジン存在下、メルドラム酸、続いて、メタノールと反応させ、４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル１（２８．９ｇ，収率：８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６３）上記化合物Ａ−６２（４．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を文献（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９２，７０，ｐ９３）記載の方法に準じて、トリエチルアミン存在下、４−アセタミドベンゼンスルホニルアジドと反応させ、２−ジアゾ−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル２ａ（３．６７ｇ，収率：７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，ｐ１７１７）既知化合物５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸メチルエステルから、２−ジアゾ−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸メチルエステルの合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６４）上記化合物Ａ−６３（２．９２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，ｐ７９３）記載の方法に準じて、ボロントリフルオリド存在下、アセトニトリルと反応させ、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．７２ｇ，収率：５６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６５）上記化合物Ａ−６４（１．７０ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を加水分解し、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（１．２７ｇ，収率：７９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸の合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６６）上記化合物Ａ−６５（１．２５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を実施例Ａ−３６と同様にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と反応させ、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（１．３０ｇ，収率：８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド５ｂの合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６７）上記化合物Ａ−６６（１．２８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を実施例Ａ−３７と同様に１Ｍメチルマグネシウムブロミド（９．２ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）と反応させ、１−［５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−イル］エタノンＡ−７（０．８９ｇ，収率：８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、１−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−イル｝エタノンの合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−６８）実施例Ａ−３８の方法に従い、上記化合物Ａ−６７から４−［５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），１４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
同様の方法で、４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルの合成を行った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），１４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−６９）実施例Ａ−３９の方法に従い、上記化合物Ａ−６８から４−［５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１７０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．５８；Ｎ，８．４８；Ｆ，５．７５．
分析値（％）：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．５７；Ｎ，８．４５；Ｆ，５．６４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），１５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った。
４−［５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ−Ｈ）−
Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），１５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１８４−１８５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４；Ｆ，５．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．０３；Ｆ，５．３７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ａ−７３
４−［２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000183
（Ａ−７０）５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン塩酸塩（１６．１５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，ｐ２７１４）記載の方法に準じて、トリエチルアミン存在下、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（２０．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）と反応させ、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）アセタミド（２２．５５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７１）上記化合物Ａ−７０を、接触還元、続いて、水酸化ナトリウムで処理することによって、１−［２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エタノン（収率：８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７２）上記化合物Ａ−７１をＢＯＣ基で保護した後、実施例Ａ−３８と同様の方法で２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアクリロイル）イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７３）Ａ−７２を原料として実施例Ａ−３９の方法を用いたところ、一部脱保護が進行したため、混合物のままトリフルオロ酢酸を用いて脱保護を行い４−［２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得た。
融点：２２０℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．３１；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．１１；Ｆ，５．４８．
分析値（％）：Ｃ，６２．１３；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．９４；Ｆ，５．５７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ａ−７８−ａ
2003016275.tif 000184
（Ａ−７４−ａ，Ａ−７４−ｂ）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
（２．８８ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）、続いて、４−フルオロベンジルブロミド（３．７４ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドＡ−７４−ａ（２．７ｇ，収率：４４％）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）と、３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドＡ−７４−ｂ（２．９５ｇ，収率：４８％）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）をそれぞれ得た。
（Ａ−７５−ａ）上記化合物Ａ−７４−ａ（２．７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、１Ｍメチルマグネシウムブロミド（１６ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間半攪拌後、さらに１Ｍメチルマグネシウムブロミド（１６ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間半攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エタノール（２．７５ｇ，収率：９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
（Ａ−７５−ｂ）同様の方法で、上記化合物Ａ−７４−ｂから１−［３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］エタノールの合成を行った。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ａ−７６−ａ）上記化合物Ａ−７５−ａ（２．４８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に、室温で二酸化マンガン（９．５６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間半攪拌後、セライト濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで再結晶し、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エタノン（１．７７ｇ，収率：７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−７６−ｂ）同様の方法で、上記化合物Ａ−７５−ｂから１−［３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７７−ａ）実施例Ａ−３９の方法を用いて、上記化合物Ａ−７６−ａから４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−７７−ｂ）同様の方法で、上記化合物Ａ−７６−ｂから４−［３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７８−ａ）実施例Ａ−３９の方法に従い、上記化合物Ａ−７７−ａから４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：２２４−２２６℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．２４；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１２．０２；Ｆ，５．２７．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−７８−ｂ）同様の方法で、上記化合物Ａ−７７−ｂから４−［３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１５６−１５９℃
Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ−Ｈ）−
Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｂｒｔ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ａ−８４
４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000185
（Ａ−７９）１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，ｐ３３７９）（４５．０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゾイル（１０３ｇ，６５１ｍｍｏｌ）を出発原料として文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，ｐ３２１４）記載の方法に準じて三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（８０．１ｍｌ，６５１ｍｍｏｌ）存在下、塩化メチレン（３６０ｍｌ）中、アシル化反応を行なった。得られた残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン）により精製して（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン（３３ｇ，収率：４６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，３．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ），７．８０−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−８０）上記化合物Ａ−７９（３２．５ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）を出発原料として文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９０，２０，ｐ１６４７）記載の方法に準じて塩化メチレン（１５０ｍｌ）中、塩化アルミニウム（３９．５ｇ，０．３０ｍｏｌ）存在下、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（５１．５ｇ，０．５９ｍｏｌ）による還元反応を行なった。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４−１：３）をして１−ベンゼンスルホニル−２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール（２６．９ｇ，収率：８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８１−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−８１）上記化合物Ａ−８０（２６．９ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｍｌを加え、６時間還流攪拌した。反応液を放冷後、２規定塩酸１８５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）をして２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール（１４．５ｇ，収率：９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．２Ｈｚ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−８２）室温下、オキシ塩化リン（７．３３ｍｌ，７８．６ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（１２．５ｍｌ）を滴下し２０分間攪拌した。これに上記化合物Ａ−８１（１２．５ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２．５ｍｌ）溶液を室温下滴下した。反応液を５０℃で３時間攪拌した後、氷水中に移し、５規定水酸化ナトリウム水溶液８６ｍｌを加え攪拌した。６規定塩酸３０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル４０ｍｌを加え析出した結晶を濾取した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して１−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン（５．６５ｇ，収率：３６％）を得た。減圧下、母液を濃縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３−１：２）および再結晶（ジイソプロピルエーテル）による精製を行ない、さらに１−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン（３．８５ｇ，収率：２５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．００−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−８３）実施例Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−８２から４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−８４）実施例Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−８３から４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：３．００（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．９７−６．０３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２２１−２２３℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．９６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．９１；Ｆ，６．０４．
分析値（％）：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．８０；Ｆ，６．１０．
同様の方法で、４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．９９−６．０３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２２２−２２４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．１８；Ｆ，５．５５．
分析値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．１２；Ｆ，５．６２．
化合物Ａ−８９
４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000186
（Ａ−８５）１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，ｐ３３７９）（５．０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（２．８８ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）を出発原料として文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，ｐ３２１４）記載の方法に準じて塩化アルミニウム（３．２５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）存在下、塩化メチレン（４０ｍｌ）中、アシル化反応を行い粗製のケトン（９．１５ｇ）を得た。これを文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９０，２０，ｐ１６４７）記載の方法に準じて塩化メチレン（２００ｍｌ）中、塩化アルミニウム（８．８８ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）存在下、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（１１．６ｇ，１３３ｍｍｏｌ）による還元反応を行なった。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４−１：３）により精製をして１−ベンゼンスルホニル−３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール（４．６６ｇ，収率：６１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．０Ｈｚ），６．８６−７．１２（６Ｈ，ｍ），７．４６−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−８６）室温下、塩化アルミニウム（４．３３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）懸濁液に無水酢酸（１．６６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し１５分間攪拌した。反応液を氷冷し、上記化合物Ａ−８５（４．６６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を氷冷下１時間、室温下３０分間攪拌した後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取した。母液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣はカラムクロマトグラフィー精製後（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３−１：２）結晶化（ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン）を行ない１−［１−ベンゼンスルホニル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノン（３．５７ｇ，収率：６８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．８９（６Ｈ，ｍ）．
（Ａ−８７）実施例Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−８６から４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．９２（６Ｈ，ｍ）．
（Ａ−８８）実施例Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−８７から４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．１４（３Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ａ−８９）上記化合物Ａ−８８を出発原料として文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，ｐ３２１４）記載の方法に準じて加水分解によるピロール環のＮＨ基の脱保護反応を行い、４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２６５−２６７℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．５９；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．８６；Ｆ，６．０１．
分析値（％）：Ｃ，６４．５４；Ｈ，４．７２；Ｎ，８．８２；Ｆ，５．８９．
同様の方法で、４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．３２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２５５−２５８℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．９６；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．１０；Ｆ，５．４９．
分析値（％）：Ｃ，６６．０６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．０１；Ｆ，５．４２．
化合物Ａ−９２
４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000187
（Ａ−９０）水素化ナトリウム（５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁した。氷冷下で２−アセチルピロール（１０．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および臭化４−フルオロベンジル（２０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に加え、エチルエーテルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、目的物２１．４ｇ（収率９９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
（Ａ−９１）上記化合物Ａ−９０（４．３５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１規定テトラヒドロフラン溶液，２４ｍｌ）を−７８℃で滴下した。１０分後、しゅう酸ジメチル（２．８３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に加え、塩酸酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させ、目的物５．７ｇ（収率９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，３Ｈ）．
（Ａ−９２）上記化合物Ａ−９１（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍｌに溶解し、メチルアミン（４０％メタノール溶液）とパラホルムアルデヒド３００ｍｇを加えて、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をイソプロピルアルコールから再結晶し、４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン７２０ｍｇ（収率６９％）を得た。
融点：１５０−１５１℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６４．９６  Ｈ：４．８１  Ｎ：８．９１  Ｆ：６．０４
実測値（％）Ｃ：６５．８１  Ｈ：４．６８  Ｎ：８．７４  Ｆ：５．８５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．９６−７．１６（ｍ，５Ｈ）．
同様の方法で４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
融点：１３２℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６６．６６  Ｈ：５．５９  Ｎ：８．１８  Ｆ：５．５５
実測値（％）Ｃ：６６．４６  Ｈ：５．４８  Ｎ：８．１４  Ｆ：５．４７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９５−７．１４（ｍ，６Ｈ）．
化合物Ａ−９８
４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000188
（Ａ−９３）イソシアノ酢酸エチルエステル（３．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、氷冷下でカリウムｔ−ブトキシド（３．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に滴下して加えた。１０分後、４−フェニル酢酸クロリド（５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物４．８ｇ（収率６５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
（Ａ−９４）上記化合物Ａ−９３（４．８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍｌに溶かし、１規定水酸化リチウム溶液２０ｍｌを加えて、室温で１時間攪拌した。減圧下でエタノールを留去し、１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をイソプロピルアルコールで結晶化して目的物３．９ｇ（収率９１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３８（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｓ，１Ｈ）．
（Ａ−９５）実施例Ａ−２０の方法に従い、上記化合物Ａ−９４（３．９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を原料として、５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド４．４ｇ（収率９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
（Ａ−９６）実施例Ａ−２１の方法に従い、上記化合物Ａ−９５（４．４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を原料として、１−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−イル］エタノン３．５ｇ（収率９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
（Ａ−９７）実施例Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−９６（４．３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を原料として、４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル５．３７ｇ（収率９０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
（Ａ−９８）実施例Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−９７（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を原料として、４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン７６０ｍｇ（収率６７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
融点：２５７℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｆ・０．２ＨＣｌとして
計算値（％）Ｃ：５９．３９  Ｈ：４．１１  Ｎ：８．６６  Ｆ：５．８７  Ｃｌ：２．１９
実測値（％）Ｃ：５９．５１  Ｈ：４．０１  Ｎ：８．６５  Ｆ：５．６９  Ｃｌ：２．１２
同様の方法で４−［５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
融点：１９３℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６２．７９  Ｈ：４．９８  Ｎ：８．１４  Ｆ：５．５２
実測値（％）Ｃ：６２．７３  Ｈ：４．９１  Ｎ：８．１４  Ｆ：５．４２
化合物Ａ−１０２
４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000189
（Ａ−９９）４−ブロモピラゾール（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％）（２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。臭化４−フルオロベンジル（５．１ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し４−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４２ｇ、収率：８６％）を得た。
（Ａ−１００）上記化合物Ａ−９９（１．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１、３−ジフェニルホスフィノプロパン（１３６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（３．２４ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）、水（３ｍｌ）混合溶液をシールドチューブ中１００℃で２４時間反応を行なった。反応液を冷却後５％塩酸中に注ぎ３０分間攪拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（５５５ｍｇ、収率：５１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１０１）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１００（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）より４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル（１．０８ｇ、収率：７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１０２）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１０１（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）より４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１２２ｍｇ、収率：３６％）を得た。
融点：１２９．５−１３１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．２４；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６２．９６；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．２２；Ｆ，５．４９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
（４−１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン融点：１５０−１５１℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．３３；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６０．７３；Ｈ，４．３８；Ｎ，１３．２５；Ｆ，６．００．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ａ−１０７
４−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−５−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000190
（Ａ−１０３）文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，ｐ２６７３）記載の方法に準じて合成した２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４８ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えた。室温で３０分攪拌した後に、１Ｎ塩酸（５５ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて再結晶し２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−５−カルボン酸（８．５０ｇ、収率：９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
文献記載（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，ｐ１７６１）の方法に準じて合成した２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを用い、同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−４−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１０４）実施例Ａ−２０と同様の方法で上記化合物Ａ−１０３（１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）より２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−５−カルボン酸メトキシメチルアミドを（９５５ｍｇ、収率：７６％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
２−（４−フロロベンジル）オキサゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１０５）実施例Ａ−２１と同様の方法で上記化合物Ａ−１０４（９５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）より１−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−５−イル］エタノン（７）（７３０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．６９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
１−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１０６）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１０５（１．２０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）より４−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル（１．４３ｇ、収率：８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
４−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
（Ａ−１０７）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物（８）（３０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）より４−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−５−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２５６ｍｇ、収率：７５％）を得た。
融点：１７４−１７８℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４；Ｆ，５．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．９８；Ｆ，５．３３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
４−［２−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−４−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１５４−１５５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ａ−１１１
４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000191
（Ａ−１０８）２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）チオフェン（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を−７８℃に冷却した後に１．５５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（９．１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えた。１５分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し（４−フルオロフェニル）−［５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル］メタノール（３．２０ｇ、収率：９２％）を得た。
（Ａ−１０９）ヨウ化ナトリウム（７．８５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却しクロロトリメチルシラン（６．７ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で上記化合物Ａ−１０８（３．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、１−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル］エタノン（１．３４ｇ、収率：５５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
（Ａ−１１０）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１０９（１．２３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）より（４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル（１．２７ｇ、収率：７６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
（Ａ−１１１）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１１０（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）より４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１８１ｍｇ、収率：５０％）を得た。
融点：１３８−１３９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
化合物Ａ−１１５
４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000192
（Ａ−１１２）水素化ナトリウム（純度６０％，３．２３ｇ，８０．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５７ｍｌ）懸濁液に、ピラゾール（５．００ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌後、４−フルオロベンジルブロミド（１４．６ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．２ｇ，収率：１００％）を粗精製物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−１１３）上記化合物Ａ−１１２（２．００ｇ，１１．４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）−ジエチルエーテル（２３ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム（７．９０ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ，１．５９Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で加えた。同温で１．５時間攪拌後、無水酢酸（２．３２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノン（７００ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５０（３Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
（Ａ−１１４）上記化合物Ａ−１１３（１．００ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）に、リチウムヘキサメチルジシラザン（５．５０ｍｌ，５．５０ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で滴下した。同温で１０分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（８０４ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステル（７５４ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１４．２４（１Ｈ，ｂｒ）．
（Ａ−１１５）上記化合物Ａ−１１４（３１８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（２．２０ｍｍｏｌ，４０％エタノール溶液）、パラホルムアルデヒド（９０ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応液を塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し、４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１６１ｍｇ，収率：５１％）を得た。
融点：１７９−１８１℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．３３；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６０．８６；Ｈ，４．２４；Ｎ，１３．２８；Ｆ，５．７８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１９９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
融点：１７０−１７１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．２４；Ｆ，５．５８．
分析値（％）：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．００；Ｎ，１２．２５；Ｆ，５．５９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
化合物Ａ−１２４
４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000193
（Ａ−１１６）フラン−３−カルボン酸（２０．０ｇ，１７８ｍｍｏｌ）、ジエチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、オキザリルクロライド（２４．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．８ｇ，２１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３．２ｇ，４２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、フラン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（３１．３ｇ）を粗精製物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８７−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１１７）上記粗生成物Ａ−１１６（３１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロマイド（２１４ｍｌ，２１４ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−５０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、メチルマグネシウムブロマイド（７０ｍｌ，７０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で２時間攪拌した。２Ｎ塩酸（２００ｌｍ）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、３−アセチルフラン（１５．９ｇ，収率：８１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０３（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１１８）上記化合物Ａ−１１７（１５．９ｇ，１４４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸−水和物（１．６９ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５５．２ｇ，８９０ｍｍｏｌ）をベンゼン（５００ｍｌ）中、水を除きながら１６時間還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、２−フラン−３−イル−２−メチル−［１，３］−ジオキソラン（２０．９ｇ，収率：９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０５（４Ｈ，ｍ），６．３６−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４２（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１１９）上記化合物Ａ−１１８（１９．８ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム（９０．０ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ，１．５９Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で加えた。０℃で３０分間攪拌後、クロロトリメチルシラン（１５．３ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で３０分間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、トリメチル−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル］シラン（２６．７ｇ，収率：９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０（９Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），３．８１−４．０２（４Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
（Ａ−１２０）上記化合物Ａ−１１９（２６．７ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム（８９ｍｌ，１４２ｍｍｏｌ，１．５９Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で加えた。０℃で３０分間攪拌後、パラフルオロゼンズアルデヒド（１７．６ｇ，１４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。室温に昇温後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（４−フルオロフェニル）−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５−トリメチルシラニルフラン−２−イル］メタノール（１８．３ｇ，収率：４９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２９（９Ｈ，Ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９９（４Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２１）上記化合物Ａ−１２０（７６２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（８ｍｌ，８ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。６０℃で３０分間攪拌後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し（４−フルオロフェニル）−［４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル］メタノール（５６１ｍｇ，収率：９３％を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．０３（４Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．０６−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２２）よう化ナトリウム（１．９０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（１．３９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）に懸濁し、室温で１５分間攪拌した。０℃に冷却後、上記化合物Ａ−１２１（７０９ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液を加えた。室温で３０分間攪拌したのち、反応液に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−アセチル−５−（４−フルオロベンジル）フラン（３０７ｍｇ，収率：５５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（Ａ−１２３）上記化合物Ａ−１２２（７７３ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラザン（４．３０ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で加えた。１０分後、シュウ酸ジエチル（６２１ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で３０分間攪拌した。水、１Ｎ塩酸を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステル（６８９ｍｇ，収率：６１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（Ａ−１２４）上記化合物Ａ−１２３（２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ，３０％エタノール溶液）、パラホルムアルデヒド（５７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌したのち、反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不要物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（５６ｍｇ，収率：２８％）を得た。
融点：１５８−１６０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．４４；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６４．５４；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．４１；Ｆ，６．０３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８７ｍｇ，収率：４３％）を得た。
融点：１６２−１６４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６６．４２；Ｈ，５．３０；Ｎ，３．９６；Ｆ，５．５３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
化合物Ａ−１３０
４−［４−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000194
（Ａ−１２５）４−フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えた。室温下、オキザリルクロライド（９．０６ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち残渣を蒸留し、（４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（８．４４ｇ，収率：７５％）を得た。
沸点：８０℃／１５ｍｍＨｇ
（Ａ−１２６）５０％水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ）−ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ニトロソメチルウレア（１０．１ｇ，９７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色エーテル層を上記化合物Ａ−１２５（８．４４ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液に氷冷下加えた。０℃で１５分間、室温で１５分間攪拌後、反応液を−３０℃に冷却し、４８％臭化水素酸（５０ｍｌ）を加えた。−３０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して、１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン（６．５２ｇ，収率：５８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２７）上記化合物Ａ−１２６（６．５２ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、２−メチルアクリルアミド（５．２８ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、１００℃で３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、４−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロペニルオキサゾール（５．６８ｇ，収率：９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．１６（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），５．３５−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．９１−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２８）上記化合物Ａ−１２７（５．６８ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１０ｍｌ）−水（１１０ｍｌ）溶液に、５％四酸化オスミウム（０．４４ｍｌ）、過よう素酸ナトリウム（１１．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−［４−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル］エタノン（２．２６ｇ，収率：４０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１２９）上記化合物Ａ−１２８（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（０．６０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で滴下した。同温で３０分間攪拌後、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，２１１−２１３記載の方法に従い合成したイミダゾール−１−イルオキソ酢酸エチルエステル（１０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、２Ｎ塩酸−氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−［４−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステル（１５２ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５２（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１３０）上記化合物Ａ−１２９（１９９ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（１．３７ｍｍｏｌ，４０％エタノール溶液）、パラホルムアルデヒド（５６ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌したのち、反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して４−［４−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（３６ｍｇ，収率：１８％）を得た。
融点：２０９−２１０℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．８６；Ｆ，６．０１．
分析値（％）：Ｃ，６０．６３；Ｈ，４．１３；Ｎ，８．６４；Ｆ，５．９１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［４−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（４８ｍｇ，収率：２９％）を得た。
融点：１８４．５−１８５．５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４；Ｆ，５．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．７０；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．２６；Ｆ，５．４３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１３７
４−［４−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000195
（Ａ−１３１）塩化アルミニウム（３３．３ｇ，２５０ｍｍｏｌ）に２−アセチルフラン（１１．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、臭素（３２．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）を室温で順次滴下した。１０分間攪拌後、反応液を氷−３７％塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−アセチル−４，５−ジブロモフラン（２０．９ｇ，収率：７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１３２）上記化合物Ａ−１３１（７．００ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．５Ｌ）に溶解し、０℃で２時間光照射した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、２−アセチル−４−ブロモフラン（２．０３ｇ，収率：４１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
（Ａ−１３３）上記化合物Ａ−１３２（１．８０ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．００ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、水を除きながら５時間還流した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、２−（４−ブロモフラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（１．９６ｇ，収率：８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０８（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（Ａ−１３４）上記化合物Ａ−１３３（１．５０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム（４．４５ｍｌ，７．０８ｍｍｏｌ，１．５９Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１０分間攪拌後、パラフルオロベンズアルデヒド（９５９ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を加え、さらに１．５時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して（４−フルオロフェニル）−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル］メタノール（９３９ｍｇ，収率：５３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０４（４Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１３５）よう化ナトリウム（２．３５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液にクロロトリメチルシラン（１．７１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を氷冷後、上記化合物Ａ−１３４（８７６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−［４−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタノン（２９９ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（Ａ−１３６）上記化合物Ａ−１３５（２９９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．６４ｍｌ，１．６４ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１０分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（２４０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−［４−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステル（４３６ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ）．
（Ａ−１３７）上記化合物Ａ−１３６（２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍｌ）溶液に、メチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ，４０％エタノール溶液）、パラホルムアルデヒド（５７ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して４−［４−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（７２ｍｇ，収率：３６％）を得た。
融点：１４３−１４５℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．４４；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６４．５６；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．３５；Ｆ，５．９５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−［４−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２６ｍｇ収率：３６％）を得た。
融点：１４８−１５０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．０８；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６６．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．１０；Ｆ，５．３７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
化合物Ａ−１４１
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−［５−（２−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000196
（Ａ−１３８）２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン（２．５０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を−７８℃に冷却した後に１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１１．３ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−３０℃で１時間攪拌した後に再度−７８℃に冷却し、ｏ−イソプロポキシベンズアルデヒド（２．０６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を加えた。０℃に昇温して２０分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し（２−メトキシフェニル）−［５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル］メタノール（３．９７ｇ、収率：７７％）を得た。
（Ａ−１３９）ヨウ化ナトリウム（４．６５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却しクロロトリメチルシラン（３．９０ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で上記化合物Ａ−１３８（３．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）を加え２０分攪拌した。反応液に飽和重曹水と０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し１−［５−（２−メトキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン（１．８２ｇ、収率：５７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イルメチルフラン−２−イル）エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６８−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
１−（５−ナフタレン−１−イルメチルフラン−２−イル）エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ）．
１−［５−（２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
１−［５−（３−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．９Ｈｚ），６．７５−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．７．１７−７．２４（１Ｈ、ｍ）．
１−［５−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５８−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ）．
１−［５−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１，２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
１−［５−（４−フルオロ−２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０４−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ）．
１−（５−ベンジルフラン−２−イル）エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２３−７．３６（４Ｈ，ｍ）．
１−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ）．
１−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルベンジル）フラン−２−イル］エタノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ）
（Ａ−１４０）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１３９（８１０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）より２−ヒドロキシ−４−［５−（２−メトキシベンジル）フラン−２−イル］−４−オキソ−２−ブテン酸メチル（９７７ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イルメチルフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．９７（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６７−６．８４（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
２−ヒドロキシ−４−（５−ナフタレン−１−イルメチルフラン−２−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３６−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９７（３Ｈ，ｍ）．
２−ヒドロキシ−４−［５−（２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８５−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ）．
２−ヒドロキシ−４−［５−（３−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７６−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６０−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．
４−［５−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１，１．９Ｈｚ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
４−［５−（４−フルオロ−２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５５−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
４−（５−ベンジルフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１４１）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１４０（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）より３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−［５−（２−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１６８ｍｇ、収率：４７％）を得た。
融点：１２３−１２４℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６７．５９；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．９４．
分析値（％）：Ｃ，６７．３６；Ｈ，５．９４；Ｎ，３．８８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（３Ｈ，ｍ）．
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
（Ａ−１４１−ａ）４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキシル−４−イルメチルフラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１３０−１３２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７２−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｂ）４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキシル−４−イルメチルフラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６９−１７０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．９７（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６８−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｃ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（５−ナフタレン−１−イルメチルフラン−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６５−１６６．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４３−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．８３−７．９６（３Ｈ，ｍ）．（Ａ−１４１−ｄ）３−ヒドロキシ−４−［５−（２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６１（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８７−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｅ）３−ヒドロキシ−４−［５−（３−イソプロポキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：９８−９９℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．６５．
分析値（％）：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４８−４．６３（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｆ）４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１１２−１１３℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．７５；Ｆ，５．０９．
分析値（％）：Ｃ，６４．２４；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．６９；Ｆ，４．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．６２−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｇ）４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１３４−１３５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．６７；Ｎ，４．０６；Ｆ，５．５０．
分析値（％）：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．７３；Ｆ，５．４３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６３−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｈ）４−［５−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６０−１６１℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．７５；Ｆ，５．０９．
分析値（％）：Ｃ，６４．１２；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．６８；Ｆ，５．０４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｉ）４−［５−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６４−１６６℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．６７；Ｎ，４．０６；Ｆ，５．５０．
分析値（％）：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．８７；Ｆ，５．３８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１，２．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２，２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｊ）４−［５−（４−フルオロ−２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：９８−１００℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．８２；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．４９；Ｆ，４．７３．
分析値（％）：Ｃ，６５．６８；Ｈ，５．９８；Ｎ，３．４９；Ｆ，４．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１，２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．６２（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６０−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｋ）４−［５−（４−フルオロ−２−イソプロポキシベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１２６−１２９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６０−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．
（Ａ−１４１−ｌ）４−（５−ベンジルフラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１６２−１６３℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，７０．１４；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．３１．
分析値（％）：Ｃ，７０．１１；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．３１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３４−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１４１−ｍ）４−（５−ベンジルフラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１１６−１１８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１４５
５−フルオロ−２−［５−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］ベンズアミド
2003016275.tif 000197
（Ａ−１４２）実施例Ａ−１８の合成と同様の方法で上記化合物１−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタン（２．０３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）より４−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチルの粗生成物（２．７８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物を合成した。
４−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１４３）実施例Ａ−１９の合成と同様の方法で上記化合物Ａ−１４２（１．３９ｇ）よりえられた４−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンの粗生成物（１．５１ｇ）を、メタノール（３ｍｌ）エーテル（１０ｍｌ）の混合溶液とし、０℃でジアゾメタンのエーテル溶液を泡が出なくなるまで加えた。１０分間攪拌した後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し４−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−イソプロピル−３−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８８０ｍｇ、収率：５９％（２−９より））を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．００−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２，７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物を合成した。
４−［５−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルベンジル）フラン−２−カルボニル］−１−イソプロピル−３−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ）
（Ａ−１４４）上記化合物Ａ−１４３（８８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）メタノール（１０ｍｌ）混合溶液に２Ｎ塩酸（１．０ｍｌ）を加え５０℃で３時間攪拌した。冷却後飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し５−フルオロ−２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］ベンズアルデヒドの粗生成物（７６４ｍｇ、収率：９７％）を得た。これをジオキサン（１０ｍｌ）メタノール（５ｍｌ）の混合溶液とし２−メチル−２−ブテン（２．１ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し亜塩素酸ナトリウム（５３８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（９２９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍｌ）を５分間かけて加えた。同温度で１時間攪拌した後に、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し５−フルオロ−２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］安息香酸（６０９ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物を合成した。
２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］安息香酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０３−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ）．
（Ａ−１４５）上記化合物Ａ−１４４（３００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物（１２７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を０℃に冷却しトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し５−フルオロ−２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］ベンズアミド（８２ｍｇ、収率：２７％）を得た。得られた化合物（８２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）より武智氏実施例記載（化合物（１６）合成法）と同様の方法で５−フルオロ−２−［５−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］ベンズアミド（３９ｍｇ、収率：４９％）を得た。
融点：２１５−２１８℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．１７；Ｈ，４．９６；Ｎ，７．２５；Ｆ，４．９２．
分析値（％）：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．０３；Ｎ，７．１８；Ｆ，４．９２．
ＮＭＲ（ＤＨＳＯ）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で以下の化合物を合成した。
２−［５−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］ベンズアミド融点：１９５−１９７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１４６
５−フルオロ−２−［５−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］安息香酸メチル
2003016275.tif 000198
（Ａ−１４６）上記化合物５−フルオロ−２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシ）フラン−２−イルメチル］安息香酸のメタノール（２ｍｌ）エーテル（４ｍｌ）の混合溶液を０℃に冷却しジアゾメタンのエーテル溶液を泡が出なくなるまで加えた。１０分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）で精製し５−フルオロ−２−［５−（１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］安息香酸メチル（１８７ｍｇ、収率：６０％）を得た。得られた化合物（１８７ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）より武智氏実施例記載（化合物（１６）合成法）と同様の方法で５−フルオロ−２−［５−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−２−イルメチル］安息香酸メチル（１２１ｍｇ，収率：７０％）を得た。
融点：１１０−１１１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ６として
計算値（％）：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．４９；Ｆ，４．７３．
分析値（％）：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．４３；Ｆ，４．６６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ）．
化合物Ａ−１５２
４−［５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000199
（Ａ−１４７）ジイソプロピルアミン（１．５４ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）にドライアイス冷却下、１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７．０ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。上記化合物Ａ−４６（１．１０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）を１０分かけて滴下した。１時間攪拌後、シクロヘキサノン（０．６２ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で３０分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル−２−フロイン酸の粗生成物（１．８ｇ）を得た。
（Ａ−１４８）Ａ−３５の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１４７から、５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）−２−フロイン酸の粗生成物（１．６ｇ）を得た。
（Ａ−１４９）Ａ−３６の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１４８から、５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（１．０５ｇ，３工程通算収率：６１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−２．１（１０Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５０）Ａ−３７の方法に従い、上記化合物Ａ−１４９（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）から、１−［５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］エタノン（８６０ｍｇ，収率：９９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−２．１（１０Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５１）Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−１５０（８５０ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）から、４−［５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステル（７０９ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−２．１（１０Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５２）Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−１５１（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から、４−［５−シクロヘキシル−３−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１０２ｍｇ，収率：３４％）を得た。
融点：１７５−１７６℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６９．５１；Ｈ，６．０９；Ｎ，３．５２；Ｆ，４．７８．
分析値（％）：Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．５７；Ｆ，４．６９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−２．０５（１０Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１５８
４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000200
（Ａ−１５３）ジイソプロピルアミン（３．１ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２８ｍｌ）にドライアイス冷却下、１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。上記化合物Ａ−４６（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。１時間攪拌後、アセトン（１ｍｌ）を加えた。そのままの温度で３０分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フロイン酸の粗生成物（３．０７ｇ）を得た。
（Ａ−１５４）Ａ−３６の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１５３から、３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（１．９７ｇ，２工程通算収率：６１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５５）上記化合物Ａ−１５４（９６４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で攪拌した。３時間後、反応液に水、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（７７４ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（６Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５６）Ａ−３７の方法に従い、上記化合物Ａ−１５５（７６０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）から、１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フラン−２−イル］エタノン（６２４ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５７）Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−１５６（６２０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）から、４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸メチルエステルの粗生成物（８２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１５８）Ａ−１９の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１５７（４１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）から、４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１４３ｍｇ，収率：３４％）を得た。
融点：１４４−１４５℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．１１；Ｈ，５．７２；Ｎ，３．６２；Ｆ，４．９０．
分析値（％）：Ｃ，６５．００；Ｈ，５．６３；Ｎ，３．６２；Ｆ，４．６７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、上記粗生成物Ａ−１５７（３７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から、１−エチル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１８７ｍｇ，収率：４７％）を得た。
融点：１４６−１４８℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．８２；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．４９；Ｆ，４．７３．
分析値（％）：Ｃ，６５．７８；Ｈ，６．００；Ｎ，３．４５；Ｆ，４．５５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（６Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１６４
１−エチル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000201
（Ａ−１５９）ジイソプロピルアミン（３．４ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）にドライアイス冷却下、１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。上記化合物Ａ−４６（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。１時間攪拌後、ジメチルジスルフィド（０．９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で３０分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルスルファニル−２−フロイン酸の粗生成物（２．８２ｇ）を得た。
（Ａ−１６０）Ａ−３６の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１５９から、３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルスルファニル−２−フロイン酸メトキシメチルアミドの粗生成物（３．１４ｇ）を得た。
（Ａ−１６１）Ａ−３７の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１６０から、１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メチルスルファニルフラン−２−イル］エタノン（２．４４ｇ）を得た。
（Ａ−１６２）上記粗生成物Ａ−１６１（１．０６ｇ，４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍｌ）に、氷冷下で８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１．７３ｇ，８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８ｍｌ）を１０分かけて滴下した。３０分攪拌後、さらに８０％ｍ−クロロ過安息香酸（８６３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を追加した。２時間後、結晶を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルフラン−２−イル］エタノン（９４２ｍｇ，４工程通算収率：６４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６３）Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−１６２（１４８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から、４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルフラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステルの粗生成物（２１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６４）Ａ−１９の方法に従い、上記粗生成物１５（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から、１−エチル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルフラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６９ｍｇ収率：３４％）を得た。
融点：１５４−１５７℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ６Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５６．０１；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．４４；Ｆ，４．６６；Ｓ，７．８７．
分析値（％）：Ｃ，５５．７７；Ｈ，４．３６；Ｎ，３．３９；Ｆ，４．４３；Ｓ，７．６９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１７１
４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000202
（Ａ−１６５）ジイソプロピルアミン（３．０８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）にドライアイス冷却下、１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。上記化合物Ａ−４６（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。１時間攪拌後、テトラヒドロチオピラン−４−オン（１．３９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で３０分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−フロイン酸の粗生成物（３．９５ｇ）を得た。
（Ａ−１６６）Ａ−３６の方法に従い、上記粗生成物Ａ−１６５から、３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（２．９７ｇ，２工程通算収率：７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６７）上記化合物Ａ−１６６（２．８６ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下で８０％ｍ−クロロ過安息香酸（３．１１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を１５分かけて滴下した。２時間攪拌後、さらに８０％ｍ−クロロ過安息香酸（６５０ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を追加した。１時間後、結晶を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル−アセトンで再結晶し、３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（２．６３ｇ，収率：８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６８）Ａ−３５の方法に従い、上記化合物Ａ−１６７（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）から、３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−フロイン酸メトキシメチルアミド（１．５３ｇ，収率：９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１６（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１６９）Ａ−３７の方法に従い、上記化合物Ａ−１６８（１．４０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）から、１−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）フラン−２−イル］エタノン（１．１４ｇ，収率：９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．１７（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７０）Ａ−１８の方法に従い、上記化合物Ａ−１６９（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から、４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテノン酸エチルエステル（２８６ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７１）Ａ−１９の方法に従い、上記化合物Ａ−１７０（１７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から、４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６９ｍｇ，収率：３４％）を得た。
融点：２００−２０３℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ６Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．０５；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．１３；Ｆ，４．２５；Ｓ，７．１７．
分析値（％）：Ｃ，５８．６７；Ｈ，４．８５；Ｎ，２．９５；Ｆ，４．０６；Ｓ，７．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、上記化合物Ａ−１７０（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、１−エチル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（５５ｍｇ，収率：５２％）を得た。
融点：２１３−２１６℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ６Ｓ  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．３９；Ｈ，５．２９；Ｎ，３．０１；Ｆ，４．０８；Ｓ，６．８９．
分析値（％）：Ｃ，５９．２２；Ｈ，５．２０；Ｎ，２．９１；Ｆ，３．９５；Ｓ，６．７６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．１９（５Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１７８
４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000203
（Ａ−１７２）反応コルベンを充分に窒素置換後、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）及びジイソプロピルアミン（８．４１ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を入れ窒素気流中、ドライアイス−アセトン冷却下（−７０℃）滴下ロートよりｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．５８Ｍ）（３８ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を２０分で滴下し（ＬＤＡ調製）３０分そのまま攪拌後、３−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸（Ａ−４６）（５．５０５ｇ，２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液を２０分で滴下し１時間攪拌後、再び滴下ロートより二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１９．３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を１５分で滴下し攪拌を続ける。１．５時間後、氷冷攪拌に切り替え１５分後に水（１００ｍｌ）を滴下し２０分後に処理を行なった。反応混合物を分液ロートに移し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え振とう分液し、エーテル層を２規定水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で４回抽出した。アルカリ層を合併し氷冷攪拌下、２規定塩酸（１０５ｍｌ）を加え酢酸エチルエステル（３００ｍｌ）で１回抽出し水洗１回（１００ｍｌ）行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去して３−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ−１７２）の粗生成体（７．７０ｇ，収率：９６．１％）で得た。
（Ａ−１７３）３−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ−１７２）（７．７０ｇ，２４．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（２．９３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ハイドロオキシベンズトリアゾール（４．０５ｇ，３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下、トリエチルアミン（４．２５ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ）続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（５．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を一時に加えいれ、そのまま攪拌を行なう。一晩室温放置後、反応液に酢酸エチルを加えジクロロメタンを減圧留去し、残液に氷水及び飽和重曹水（８０ｍｌ）を加え、振とう分液後、水洗１回行い硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝１９：１）で精製した後、ｎ−ヘキサンで処理し、４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９０１ｇ，収率：４４．６％）を得た。
融点：１０３−１０７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７４）上記化合物Ａ−１７３（３．８０ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、ドライアイス−アセトン冷却下（−３０℃）滴下ロートよりメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（１５．７ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を１０分で滴下しそのまま攪拌を行なった。４０分後、メチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（１８．８ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）を追加滴下した。その後、１．５時間後、反応混合物を氷水中に注入し酢酸エチルを加えてから、２規定塩酸（１７．３ｍｌ，３４．５ｍｍｏｌ）を加え、振とう分液し水洗１回行い硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた結晶性残渣（３．３７５ｇ）にｎ−ヘキサン（８ｍｌ）を加え氷冷後、結晶をろ取し５−アセチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９０６ｇ，収率：８７．３％）を無色粉末で得た。又、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝２４：１）で精製した後、同様にｎ−ヘキサン処理し更にＡ−１７４（２００ｍｇ，収率：６．０％）を得た。
融点：１０２−１０３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７５）上記化合物Ａ−１７４（１．２７３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を加え入れ攪拌を行なった。１．５時間後、反応液を減圧留去し残渣にトルエンを加え２回留去し、得られた結晶にｎ−ヘキサンを加えろ取し５−アセチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸（１．００４ｇ，収率：９５．７％）を無色粉末で得た。
融点：１４３−１４４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７６）上記化合物Ａ−１７５（２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びハイドロオキシベンズトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下、モルホリン（０．１０５ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加え続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌を行なった。３時間後、反応液を減圧留去し（７７６ｍｇ）に氷水及び酢酸エチルを加え溶解し、２規定塩酸（０．５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え振とう分液し続いて、飽和重曹水で洗浄後、水洗１回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去して１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−エタノン（３４３ｍｇ，１０３％）を黄緑色オイルとして得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８５（８Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で５−アセチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸ジエチルアミド（収率：９１．８％）を得た。
融点：７４−７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７７）Ａ−１８の方法に従い上記化合物Ａ−１７６（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステル（４０７ｍｇ，収率：９７．６％）を黄色結晶として得た。
融点：１４３−１４６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３−３．８３（８Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で４−［５−ジエチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−フラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステル（収率：９３．１％）を黄色粉末結晶として得た。
融点：１２８−１３０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４５（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７８）Ａ−１９の方法に従い前述化合物Ａ−１７７（４０１ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）から４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２３７ｍｇ，収率：５７．５％）を黄色結晶として得た。
融点：２０９−２１１℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．９４；Ｎ，６．５４；Ｆ，４．４３．
分析値（％）：Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．９２；Ｎ，６．３６；Ｆ，４．３４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７５（８Ｈ，ｂｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１７８−ａ）同様の方法で４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−フラン−２−カルボン酸ジエチルアミド（収率：３６．５％）を黄土色プリズム状結晶として得た。
融点：１２２−１２３℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．７６；Ｆ，４．５８．
分析値（％）：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．５８；Ｎ，６．６１；Ｆ，４．４４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．５３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ａ−１８４
２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−フラン−３−カルボン酸エチルアミド
2003016275.tif 000204
（Ａ−１７９）上記化合物Ａ−３５（３．５５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加えて９時間脱水還流した。室温にて一晩放置し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、乾燥後、減圧留去して２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボン酸エチルエステルの粗生成体（４．１８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ）．
（Ａ−１８０）塩化アルミニウム（１１．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に加え、さらに上記化合物Ａ−１７９（４．１８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を氷冷下で加えた。同温にて３０分間攪拌し、塩化アセチル（６．６ｇ，８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１５分間攪拌した。反応液を氷水に加え、塩化メチレンで抽出し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乾燥後、減圧留去して５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボン酸エチルエステルの粗生成体（４．５４ｇ，収率：９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１８１）実施例Ａ−１８と同様の方法で、上記化合物Ａ−１８０（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）から５−（３−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシアクリロイル）−２−（４−フルオロベンジル）フラン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ，収率：８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１８２）実施例Ａ−１９と同様の方法で、上記化合物Ａ−１８１（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）から２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−３−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ，収率：８６％）を得た。
融点：１７２−１７３℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ６として
計算値（％）：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．６２；Ｆ，４．９０．
分析値（％）：Ｃ，６１．９５；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６０；Ｆ，４．７３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
（Ａ−１８３）上記化合物Ａ−１８２（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化リチウム溶液（３ｍｌ）を加えて、５０℃で３０分間攪拌した。濃縮後、水で希釈し、塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧留去して粗生成体（４２０ｍｇ，収率：９１％）を得た。これをメタノールから再結晶して２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）フラン−３−カルボン酸を得た。
融点：２５５−２５８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ６として
計算値（％）：Ｃ，６０．１７；Ｈ，３．９３；Ｎ，３．９０；Ｆ，５．２９．
分析値（％）：Ｃ，５９．８６；Ｈ，３．８６；Ｎ，３．８０；Ｆ，５．０４．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），１３．２２（１Ｈ，ｂｓ）．
（Ａ−１８４）上記化合物Ａ−１８３（３５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（５７５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下エチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ  ｉｎ  ＴＨＦ，１．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温して２０時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶化して２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−フラン−３−カルボン酸エチルアミド（９１ｍｇ，収率：２４％）を得た。
融点：１６９−１７０℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｏ５ＦＮ２として
計算値（％）Ｃ：６２．１７  Ｈ：４．９６  Ｆ：４．９２  Ｎ：７．２５
実測値（％）Ｃ：６２．０５  Ｈ：４．８９  Ｆ：４．７５  Ｎ：７．２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
（Ａ−１８４−ａ）２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−フラン−３−カルボン酸ベンジルアミド
融点：１８１−１８４℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｏ５ＦＮ２として
計算値（％）Ｃ：６６．９６  Ｈ：４．７２  Ｆ：４．２４  Ｎ：６．２５
実測値（％）Ｃ：６６．６３  Ｈ：４．６４  Ｆ：４．０６  Ｎ：６．１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
Ｂ群化合物
化合物Ｂ−６
３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000205
（Ｂ−１）ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて４−メチル−６−フェネチルピリミジンを合成した。
（Ｂ−２）上記化合物Ｂ−１（１９．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液（１００ｍｍｏｌ）を滴下した。次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、０℃に昇温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して４−フェネチル−６−［２−（２−トリメチルシラニルエトキシ）エチル］ピリミジンと、４−メチル−６−［２−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）エチル］ピリミジンの９：１混合物（３２．７ｇ，収率：１００％）を得た。
（４−フェネチル−６−［２−（２−トリメチルシラニルエトキシ）エチル］ピリミジン）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０３（９Ｈ，ｓ），０．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ｂ−３）上記化合物Ｂ−２（３２．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、５Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加えた。その後、６０℃に加温し１時間攪拌した。反応液がアルカリ性を示すまで炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エタノールと、２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−フェニルプロパン−１−オールの混合粗生成物（２３．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０６（４Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ｂ−４）上記粗生成物Ｂ−３（２３．６ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、ピリジン（１５．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、減圧下クロロホルムを留去した。１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、次いで氷冷下で５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。３０分攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン−酢酸エチル＝５：１−１：１）で精製し、４−フェネチル−６−ビニルピリミジン（３．７ｇ，収率：１８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（４Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．２Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ｂ−５）上記化合物Ｂ−４（３１６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、酢酸（９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（２６６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、イソプロピル−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン（３０９ｍｇ，収率：７６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８５−３．０６（９Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
メチル−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ベンジル−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０−３．０５（８Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
（１−エチル−プロピル）−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．１，５．８Ｈｚ），２．８９−３．０６（８Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
シクロヘキシル−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１−３．０６（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］フェニルアミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９７−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１４−７．３０（７Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］アミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．０６（８Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）エチル］ヒドロキシルアミン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０４（４Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（Ｂ−６）上記化合物Ｂ−５（２６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（４．５ｍｍｏｌ，２０％エタノール溶液）を加え、６０℃で５時間加熱した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をメタノールにて洗浄、減圧下乾燥して３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２０９ｍｇ，収率：６５％）を得た。
融点：２２９−２３１℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．７９；Ｈ，６．６０；Ｎ，１２．８５．
分析値（％）：Ｃ，６９．８５；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．８３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０９（４Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９，６．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−６−ａ）３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２１１−２１３℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．２３．
分析値（％）：Ｃ，６９．０９；Ｈ，５．６１；Ｎ，１４．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（４Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２９（５Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｂ）１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２２２−２２３℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７３．３１；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．１５．
分析値（％）：Ｃ，７３．３７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．１９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（４Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｃ）１−（１−エチルプロピル）−３−ヒドロキシ−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１８２−１８３℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．７７；Ｈ，７．１７；Ｎ，１１．９６．
分析値（％）：Ｃ，７１．６９；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．９０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８−１．７４（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｄ）１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２４８−２５０℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７２．３４；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．５０．
分析値（％）：Ｃ，７２．２８；Ｈ，６．９２；Ｎ，１１．５５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（６Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｅ）１−ヒドロキシ−４−（６−フェネチルピリミジン−４−イル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２５３−２５５℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７３．５６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．７０．
分析値（％）：Ｃ，７３．３７；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（４Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｆ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（６−フェネチル−ピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１９９−２００℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．１９；Ｈ，６．８７；Ｎ，１２．４５．
分析値（％）：Ｃ，７０．８４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．３０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６−ｇ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ−４−（６−フェネチル−ピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２３０−２３２℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．６２；Ｈ，６．５８；Ｎ，１１．８３．
分析値（％）：Ｃ，６７．５１；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．８３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−９
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000206
（Ｂ−７）４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ａ−４（９９５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、（４−フルオロフェニル）酢酸ヒドラジド（９２４ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９３１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。水を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン−酢酸エチル＝１：４−０：１）で精製し、１−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジド（１．４６ｇ，収率：８４％）を得た。
融点：１５７−１５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．４５（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−８）トリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下ブロミン（２．４ｍｍｏｌ，１Ｍ塩化メチレン溶液）を滴下し、その後室温に昇温し３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（５０６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、上記化合物Ｂ−７（６９９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温した。反応液に水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン−酢酸エチル＝１：１−１：３）で精製し、４−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−３−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（５９５ｍｇ，収率：９０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（Ｂ−９）上記化合物Ｂ−８（５５０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）にヨウ化ナトリウム（１．９９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に氷冷下クロロトリメチルシラン（１．４４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加温して２時間攪拌した。反応液に水および１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、得られた析出結晶を水および酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（４４１ｍｇ，収率：８４％）を得た。
融点：２０４−２０６℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．０８；Ｎ，１３．２４；Ｆ，５．９９．
分析値（％）：Ｃ，６０．４３；Ｈ，４．９３；Ｎ，１３．１４；Ｆ，５．９３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ｂ−１２
４−（６−ベンジルオキシ−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000207
（Ｂ−１０）水素化ナトリウム（１９２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にベンジルアルコールのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え３０分間攪拌した。次に、ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて合成した４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１．０３ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製し、４−ベンジルオキシ−６−メチルピリミジン（１．４９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１）上記化合物Ｂ−１０（６０１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をノルマルヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して３−（６−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル（６９４ｍｇ，収率：７７％）を得た。
融点：１３６−１３７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１２）上記化合物Ｂ−１１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ．３０％エタノール溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して４−（６−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８３ｍｇ，収率：８５％）を得た。
融点：２０３−２０４℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．２５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１４．０５．
分析値（％）：Ｃ，６４．０９；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．９９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１２−ａ）４−（６−ベンジルオキシ−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１７７−１７８℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６．０８；Ｈ，５．９２；Ｎ，１２．８４．
分析値（％）：Ｃ，６５．９９；Ｈ，５．８０；Ｎ，１２．６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１２−ｂ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：２３２−２３４℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６０．９５  Ｈ：４．４８  Ｎ：１３．３３  Ｆ：６．０３
実測値（％）Ｃ：６０．８９  Ｈ：４．３６  Ｎ：１３．２７  Ｆ：６．１４
（Ｂ−１２−ｃ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１９１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：６１．９９  Ｈ：５．３８  Ｎ：１２．０５  Ｆ：５．４５
実測値（％）Ｃ：６１．８７  Ｈ：５．１１  Ｎ：１２．０５  Ｆ：５．３５
（Ｂ−１２−ｄ）４−［６−（２−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：２１５−２１７℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：５９．９２  Ｈ：４．５９  Ｎ：１３．１０  Ｆ：５．９２
実測値（％）Ｃ：６０．１０  Ｈ：４．５１  Ｎ：１３．０５  Ｆ：５．６４
（Ｂ−１２−ｅ）４−［６−（２−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１７０−１７１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６２．９７  Ｈ：５．２８  Ｎ：１２．２４  Ｆ：５．５３
実測値（％）Ｃ：６２．９４  Ｈ：５．３３  Ｎ：１２．２１  Ｆ：５．３１
（Ｂ−１２−ｆ）３−ヒドロキシ−４−［６−（３−イソプロピルベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１４９−１５０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）Ｃ：６７．２４  Ｈ：６．２４  Ｎ：１２．３８
実測値（％）Ｃ：６７．１７  Ｈ：６．０８  Ｎ：１２．３８
（Ｂ−１２−ｇ）３−ヒドロキシ−４−［６−（３−イソプロピルベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１９１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）Ｃ：６８．６４  Ｈ：６．８６  Ｎ：１１．４４
実測値（％）Ｃ：６８．６３  Ｈ：６．６４  Ｎ：１１．３８
（Ｂ−１２−ｈ）１−エチル−４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１７１−１７３℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６２．００  Ｈ：４．９０  Ｎ：１２．７６  Ｆ：５．７７
実測値（％）Ｃ：６１．９７  Ｈ：４．８３  Ｎ：１２．６９  Ｆ：５．７７
（Ｂ−１２−ｉ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−プロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１５９−１６０℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６２．９７  Ｈ：５．２８  Ｎ：１２．２４  Ｆ：５．５３
実測値（％）Ｃ：６３．００  Ｈ：５．２４  Ｎ：１２．２１  Ｆ：５．６５
（Ｂ−１２−ｊ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）．
融点：１７８−１８０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：５９．１３  Ｈ：４．６７  Ｎ：１２．１７  Ｆ：５．５０
実測値（％）Ｃ：５９．０７  Ｈ：４．６４  Ｎ：１２．０７  Ｆ：５．５５
（Ｂ−１２−ｋ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１５３−１５４℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６０．１６  Ｈ：５．０５  Ｎ：１１．６９  Ｆ：５．２９
実測値（％）Ｃ：６０．１７  Ｈ：５．０１  Ｎ：１１．６４  Ｆ：５．３７
（Ｂ−１２−ｌ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：４．１１（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ）．
融点：１９４−１９６℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：５９．８０  Ｈ：４．０１  Ｎ：１３．９５  Ｆ：６．３１
実測値（％）Ｃ：５９．５３  Ｈ：４．００  Ｎ：１３．８３  Ｆ：６．２１
（Ｂ−１２−ｍ）４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８７  ａｎｄ  ７．２０（ＡＢｑ，２Ｈｘ２，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：２２７−２２８℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）Ｃ：６５．２７  Ｈ：４．８１  Ｎ：９．９３  Ｆ：４．４９
実測値（％）Ｃ：６５．０６  Ｈ：４．５２  Ｎ：９．９４  Ｆ：４．４３
（Ｂ−１２−ｎ）１−アリル−４−［６−（４−フルオロベンジロキシ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
融点：１６７−１６８℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｆとして
計算値（％）Ｃ：６３．３４  Ｈ：４．７２  Ｎ：１２．３１  Ｆ：５．５７
実測値（％）Ｃ：６３．４３  Ｈ：４．５９  Ｎ：１２．３７  Ｆ：５．６２
（Ｂ−１２−ｏ）３−ヒドロキシ−４−［６−（２−イソプロピル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２４０−２４１℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．３８．
分析値（％）：Ｃ，６７．０３；Ｈ，６．０７；Ｎ，１２．３１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−１４
４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000208
（Ｂ−１３）ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１３９−１４１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１４）上記化合物Ｂ−１３（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）とメチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ．３０％エタノール溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をメタノールで洗浄し、減圧下乾燥して４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（７２ｍｇ，収率：７２％）を得た。
融点：２２５−２２８℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．４１；Ｆ，６．０６．
分析値（％）：Ｃ，６５．０３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１３．３７；Ｆ，５．９３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１４−ａ）４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２２５−２２８℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．３１；Ｆ，５．５７．
分析値（％）：Ｃ，６６．６１；Ｈ，６．１０；Ｎ，１２．２５；Ｆ，５．４３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０６（４Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝１．２Ｈｚ）．
化合物Ｂ−１６
４−｛６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000209
（Ｂ−１５）ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて３−｛６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１３２−１３３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８５−７．００（８Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１６）上記化合物Ｂ−１５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（１４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ．３０％エタノール溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して４−｛６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（６０ｍｇ，収率：５９％）を得た。
融点：１６２−１６４℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．８２；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．８９；Ｆ，８．９４．分析値（％）：Ｃ，６７．８２；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．８７；Ｆ，８．７９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９９−３．１５（８Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９９（８Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１６−ａ）４−｛６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１８１−１８３℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．４７；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．３５；Ｆ，８．４５．
分析値（％）：Ｃ，６９．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．３２；Ｆ，８．３２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．００−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（８Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−１９
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000210
（Ｂ−１７）（Ｂ−１０）の合成法に準じて４−メチル−６−フェノキシ−ピリミジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１８）上記化合物Ｂ−１７を用いて、Ｂ−１１の合成法に準じて２−ヒドロキシ−３−（６−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１９）上記化合物Ｂ−１８を用いて、Ｂ−１２の合成法に準じて３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２３５−２３６℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏして
計算値（％）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１４．５６．
分析値（％）：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．４９．
ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
化合物Ｂ−２２
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
2003016275.tif 000211
（Ｂ−２０）ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて合成した４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホンアミド（２３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間加熱した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してＮ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１５１ｍｇ，収率：６１％）を得た。
融点：１８８−１８９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９２−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−２１）上記化合物Ｂ−２０を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて３−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：２０５−２０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．９３−８．００（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｓ），１３．８１（１Ｈ，ｂｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−２２）上記化合物Ｂ−２１を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じてＮ−［６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
融点：＞３００℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ０．９Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，４９．６９；Ｈ，４．３９；Ｎ，１５．４５；Ｓ，８．８４．
分析値（％）：Ｃ，４９．６７；Ｈ，４．１７；Ｎ，１５．３２；Ｓ，８．８２．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．００（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−２２−ａ）Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
融点：２５５−２６０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ  ０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５３．２５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１４．６１；Ｓ，８．３６．
分析値（％）：Ｃ，５３．５５；Ｈ，４．７２；Ｎ，１４．６１；Ｓ，８．０９．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−２５
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000212
（Ｂ−２３）６−メチル−ピリジン−３−オールとヨードベンゼンを用い、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９（４３），１０５３９−１０５４０）に準じて２−メチル−５−フェノキシ−ピリジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．６７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ピリジン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（Ｂ−２４）上記化合物Ｂ−２３を用い、ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて２−ヒドロキシ−３−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：７３−７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル
融点：９９−１０１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（Ｂ−２５）上記化合物Ｂ−２４を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２００−２０２℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．２２；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．８０．
分析値（％）：Ｃ，６７．２２；Ｈ，４．９７；Ｎ，９．７４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−２５−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１８１−１８３℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．９２．
分析値（％）：Ｃ，６８．６５；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．８９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．７Ｈｚ）．
（Ｂ−２５−ｂ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２２９−２３０℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．００；Ｈ，４．３６；Ｎ，９．３３；Ｆ，６．３３．
分析値（％）：Ｃ，６３．９０；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．３２；Ｆ，６．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（Ｂ−２５−ｃ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１７８−１７９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．４９；Ｆ，５．７９．
分析値（％）：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．４９；Ｆ，５．５８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．００−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．７Ｈｚ）．
化合物Ｂ−２９
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000213
（Ｂ−２６）５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１０．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２．２ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８．５ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１．５時間攪拌したのち、メタノール（２ｍｌ）を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１−４：１）で精製し、２−メチル−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピリジン（２３．０ｇ，収率：９５％）を得た。
（Ｂ−２７）上記化合物Ｂ−２６（１０．４ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，ｐ２６７１）に記載の方法に準じて合成された臭化４−フルオロベンジル亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（６５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４ｇ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した。濾過液を酢酸エチルで抽出し、水洗浄した。得た酢酸エチル溶液を１規定塩酸で抽出し、塩酸抽出溶液を２規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。再び酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリジン（５．４２ｇ，収率：６２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
（Ｂ−２８）上記化合物Ｂ−２７（２．８８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、−７８℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液（１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次にシュウ酸ジエチル（６．２７ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、０℃に昇温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をノルマルヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル（２．７２ｇ，収率：６３％）を得た。
融点：９４−９６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．７６；Ｈ，５．３５；Ｎ，４．６５；Ｆ，６．３１．
分析値（％）：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．２１；Ｎ，４．６３；Ｆ，６．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（Ｂ−２９）上記化合物Ｂ−２８（１５１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とメチルアミン（１．０ｍｍｏｌ．４０％メタノール溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化アンモニウム水溶液、水、クロロホルムを加えて濾過を行った。濾液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を２−プロパノールで再結晶し、減圧下乾燥して４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（５５ｍｇ，収率：３７％）を得た。
融点：２０４−２０６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６８．４５；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．３９；Ｆ，６．３７．
分析値（％）：Ｃ，６８．１４；Ｈ，５．１４；Ｎ，９．０９；Ｆ，６．００．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−２９−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６２−１６４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．９２；Ｈ，５．８７；Ｎ，８．５８；Ｆ，５．８２．
分析値（％）：Ｃ，６９．７７；Ｈ，５．８１；Ｎ，８．５７；Ｆ，５．５８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ），８．３７−８．３８（１Ｈ，ｍ）．
（Ｂ−２９−ｂ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０２−２０４℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．５３；Ｆ，５．７９．
分析値（％）：Ｃ，６０．４９；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．６６；Ｆ，５．０９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
（Ｂ−２９−ｃ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０２−２０４℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．０２；Ｈ，６．４７；Ｎ，７．８２；Ｆ，５．３０．
分析値（％）：Ｃ，６６．２３；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．０２；Ｆ，５．３３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
（Ｂ−２９−ｄ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６４−１６６℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７１．２７；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．９３；Ｆ，４．７０．
分析値（％）：Ｃ，７０．２８；Ｈ，５．１５；Ｎ，６．９３；Ｆ，４．３８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
化合物Ｂ−３４
４−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000214
（Ｂ−３０）ジイソプロピルアミン（５．０６ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃冷却下ノルマルブチルリチウム溶液（５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、−７８℃に冷却し、２，４−ジメチルピリジン（５．３５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、１０℃に昇温し、４−フルオロベンズアルデヒド（６．８ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加えた（３５℃まで発熱）。１０分間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノール（６．２ｇ，収率：５４％）を得た。
（Ｂ−３１）上記化合物Ｂ−３０（６．１５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に氷冷下無水酢酸（４．０７ｇ，３６ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間攪拌後、氷水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エチルエステル（７．２５ｇ，収率：９９％）を得た。
（Ｂ−３２）上記化合物Ｂ−３１（７．２５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．３７ｇ，５３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で攪拌した。パラジウム炭素を除去し、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピリジン（５．２３ｇ，収率：９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（Ｂ−３３）イソプロピルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷却下ノルマルブチルリチウム溶液（１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、−７８℃に冷却しＢ−３２（２．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。２０分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（５．８４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル（２２４ｍｇ，収率：１１％）を得た。
融点：１２９−１３０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９２（４Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．４８（１Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＮＦＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．４４；Ｆ，６．０２．
分析値（％）：Ｃ，６８．８５；Ｈ，５．５５；Ｎ，４．５７；Ｆ，５．９３．
（Ｂ−３４）上記化合物Ｂ−３３（２００ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）、９５％パラホルムアルデヒド（５２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、３０％メチルアミン−エタノール溶液（２５０μｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄して、４−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１０８ｍｇ，収率：５５％）を得た。
融点：１６７−１６８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（４Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２ＦＯ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．２２；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．９７；Ｆ，６．０８．
分析値（％）：Ｃ，６９．０８；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．５８；Ｆ，６．００．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−３４−ａ）４−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６７−１６８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２ＦＯ２として
計算値（％）：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．２３；Ｆ，５．５８．
分析値（％）：Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．１１；Ｆ，５．５０．
化合物Ｂ−３８
４−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000215
（Ｂ−３５）文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，１２５８，１９７７）記載の方法に準じて５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドを合成した。
（Ｂ−３６）文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５，３５２９，１９８４）記載の方法により合成した（ジメトキシ−ホスホリル）−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−酢酸メチルエステル（１．９１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下、リチウムビストリメチルシリルアミン（１Ｍ−ＴＨＦ溶液，５．６２ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。上記化合物Ｂ−３５（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５分間攪拌後０℃まで昇温し３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、３−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−アクリル酸メチルエステル（１．０９６ｇ，５０％）を得た
（Ｂ−３７）上記化合物Ｂ−３６（１．２ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、０℃下で２８％ナトリウムメトキシド（９１０ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、３−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル（２３３ｍｇ，収率：３２％）を得た。
融点：１３１−１３２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＮＦＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．３６；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．６２；Ｆ，６．２６．
分析値（％）：Ｃ，６０．６３；Ｈ，４．５７；Ｎ，４．６６；Ｆ，６．０６．
（Ｂ−３８）上記化合物Ｂ−３７（１５０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）９５％パラホルムアルデヒド（４０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に３０％メチルアミン−エタノール溶液（１５０μｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽した。、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、析出結晶をジエチルエーテルで洗浄して４−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（７０ｍｇ，収率：４５％）を得た。
融点：２１０−２１１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２ＦＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．９６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．９１；Ｆ，６．０４．
分析値（％）：Ｃ，６４．６８；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．７８；Ｆ，５．８１．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−３８−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１９５−１９６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２ＦＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．１８；Ｆ，５．５５．
分析値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．６１；Ｎ，８．２０；Ｆ，５．５４．
化合物Ｂ−４２
４−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000216
（Ｂ−３９）６−メチル−ピリジン−３−オールを用い、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，１６０７）に記載の合成法に準じて５−ブロモ−２−メチル−ピリジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（Ｂ−４０）上記化合物Ｂ−３９（６．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃下でノルマルブチルリチウム（３５ｍｍｏｌ）を加え、その後文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５００７）に記載の方法に準じて合成した４−フルオロ−フェニルジスルフィド（８．９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製し、５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピリジン（２．８ｇ，収率：３４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，２．３Ｈｚ）．
（Ｂ−４１）上記化合物Ｂ−４０を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて３−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：９６−９８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（Ｂ−４２）上記化合物Ｂ−４１を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて４−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２１０−２１２℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．８６；Ｆ，６．０１；Ｓ，１０．１４．
分析値（％）：Ｃ，６０．４４；Ｈ，４．０１；Ｎ，８．６６；Ｆ，５．７５；Ｓ，９．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−４２−ａ）４−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６３−１６４℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６２．７７；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１３；Ｆ，５．５２；Ｓ，９．３１．
分析値（％）：Ｃ，６２．６２；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．９８；Ｆ，５．２８；Ｓ，９．１０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．３Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．３Ｈｚ）．
化合物Ｂ−４４
４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000217
（Ｂ−４３）Ｂ−４１（６４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液に、氷冷下ｍＣＰＢＡ（６９０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル（４００ｍｇ，収率：６０％）を得た。
融点：１４８−１５０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（Ｂ−４４）上記化合物Ｂ−４３を用い、Ｂ−１２の合成法に準じて４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２２８−２３０℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５７．８２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３；Ｆ，５．７２；Ｓ，９．６５．
分析値（％）：Ｃ，５７．５６；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．２０；Ｆ，５．５２；Ｓ，９．４９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．５Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−４４−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０５−２０７℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７７；Ｆ，５．２７；Ｓ，８．９０．
分析値（％）：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．５８；Ｆ，５．０８；Ｓ，８．８４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ）．
化合物Ｂ−５５
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000218
（Ｂ−４５）文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．３，（１９９９），ｐ９９２，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ（２５））に記載の方法に準じ、４−フルオロベンジルブロマイドとマロン酸ジ−ｔ−ブチルを用いて２−（４−フルオロ−ベンジル）−マロン酸−ｔ−ブチルエステルを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（１８Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）．
（Ｂ−４６）上記化合物Ｂ−４５（１６．４ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルとノルマルヘキサンで再結晶することにより２−（４−フルオロ−ベンジル）−マロン酸（８．９０ｇ，収率：８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
（Ｂ−４７）文献（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．ｖｏｌ．３２（１９６７），ｐ３７９２−３７９３）に記載の方法に準じ、上記化合物Ｂ−４６を用いて３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−プロペナールを合成した。
（Ｂ−４８）上記化合物Ｂ−４７（１．４２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とアセトアミド塩酸塩（１．４２ｇ，１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメチラートメタノール溶液（１５ｍｌ）を加えて４時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：２−１：３）で精製し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−ピリミジン（９５６ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），８．４６（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−４９）上記化合物Ｂ−４８（３．０１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２２ｍｌ）溶液に、二酸化セレン（１１．０ｇ，９９ｍｍｏｌ）を加えて１７．５時間加熱還流した。反応液にクロロホルムと水を加え、セライト濾過を行った。濾液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−カルボン酸の粗生成物（３．５７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．８３（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５０）上記粗生成物Ｂ−４９（３．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）溶液に、ジアゾメタンのエチルエーテル溶液（３０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１０分間攪拌した。その後、室温に昇温し１０分間攪拌した。氷冷下で反応液に酢酸を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９８ｇ，収率：５４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．７５（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５１）上記化合物Ｂ−５０（１．９８ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）とｔ−ブタノール（１３ｍｌ）の混合溶液に、−３０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３３８ｍｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温し４時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−メタノール（４７０ｍｇ，収率：２７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．７５（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５２）−７８℃の冷却下オキサリルクロリド（２８１ｕｌ，３．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（４５７ｕｌ，６．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下して１０分間攪拌した。次に上記化合物Ｂ−５１（４７０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液を滴下して３０分間攪拌した。最後にトリエチルアミン（１．７９ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃に昇温し３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−カルボアルデヒド（３３７ｍｇ，収率：７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．８１（２Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５３）−７８℃の冷却下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．８７ｍｌ）に、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５，３５２９，１９８４）記載の方法により合成した（ジメトキシ−ホスホリル）−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−酢酸メチルエステル（６８８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下して１０分間攪拌した。次に上記化合物Ｂ−５２（３３７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えて５分間攪拌した後、０℃に昇温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−２−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（６Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５４）上記化合物Ｂ−５３（３８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリウムメチラートメタノール溶液（３７６ｕｌ）を加えた後、室温に昇温し３０分間攪拌した。最後にトリエチルアミン（１．７９ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃に昇温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル（１２９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
融点：１３２−１３４℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．７２；Ｆ，６．５９．
分析値（％）：Ｃ，６０．８１；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．６９；Ｆ，６．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．５４（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５５）（Ｂ−１２）と同様の方法により、４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得た。
融点：１６３−１６５℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６４．２１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．０４；Ｆ，６．３５．
分析値（％）：Ｃ，６３．０５；Ｈ，４．８２；Ｎ，１３．４８；Ｆ，６．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−５５−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１５５−１５７℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．８４；Ｆ，５．８０．
分析値（％）：Ｃ，６５．０９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．３５；Ｆ，５．６７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−５９
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000219
（Ｂ−５６）文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，１０１６）に記載の方法に準じて３−ジメチルアミノ−２−フェノキシ−プロペナールを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（６Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロペナール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（６Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５７）上記化合物Ｂ−５６（１７．９ｇ，９７ｍｍｏｌ）とアセトアミジン塩酸塩（１７．７ｇ，１８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５６２ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。その後室温下で塩化アンモニウム（２０ｇ）を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、２−メチル−５−フェノキシ−ピリミジン（１３．２ｇ，収率：７６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．４０（２Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．１２（４Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５８）上記化合物Ｂ−５７を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて２−ヒドロキシ−３−（５−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：５２−５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−２−ヒソロキシ−アクリル酸エチルエステル
融点：９２−９３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１６（４Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５９）上記化合物Ｂ−５８を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２０７−２０８℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６３．６０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．８３．
分析値（％）：Ｃ，６３．５３；Ｈ，４．４７；Ｎ，１４．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−５９−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（５−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６４−１６５℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．８３；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．３４．
分析値（％）：Ｃ，６４．９８；Ｈ，５．４８；Ｎ，１３．２２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５９−ｂ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン融点：２３０−２３２℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５９．８０；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．９５；Ｆ，６．３１．
分析値（％）：Ｃ，５９．６０；Ｈ，３．８９；Ｎ，１３．８１；Ｆ，６．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１６（４Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−５９−ｃ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１６５−１６６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．７６；Ｆ，５．７７．
分析値（％）：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．７１；Ｆ，５．５１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（４Ｈ，ｍ），８．４５（２Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−６４
４−（４−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000220
（Ｂ−６０）３−エトキシアクリル酸エチルエステル（１２．９５ｇ，８９．８２ｍｍｏｌ）とアセトアミジン塩酸塩（２５．４４ｇ，２６９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３７．２３ｇ，２６９．４ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をクロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥して２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの粗生成物を得た。
（Ｂ−６１）上記化合物Ｂ−６０の粗生成物にオキシ塩化リン（６０ｍｌ）を加え、８０℃に加温し１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に氷（１２０ｇ）を加えたのち、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルで希釈したのち、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた析出結晶を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して４−クロロ−２−メチルピリミジン塩酸塩（８．０８ｇ，収率：５５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（Ｂ−６２）水素化ナトリウム（９７３ｍｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に氷冷下ベンジルアルコール（２．５０ｍｌ，２４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に、氷冷下上記化合物Ｂ−ｘｘ（２．０２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−メチルピリミジン（２．４５ｇ，収率：１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２９−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルピリミジン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（Ｂ−６３）上記化合物Ｂ−６２（１．００ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下シュウ酸ジエチル（３．４０ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加温し４５分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチル−ノルマルヘキサンで再結晶を行い、３−（４−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−２−ヒドロキシアクリル酸エチルエステル（９１１ｍｇ，収率：６１％）を得た。
融点：１２４−１２６℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．２７．
分析値（％）：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．２１；Ｎ，９．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−ヒドロキシアクリル酸エチルエステル
融点：１５０−１５１℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．３７；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．８０；Ｆ，５．９７．
分析値（％）：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．７８；Ｆ，５．８１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（Ｂ−６４）上記化合物Ｂ−６３（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（８０．５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）とメチルアミン（２．００ｍｍｏｌ．４０％メタノール溶液）を加え、室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をメタノールで再結晶を行い、４−（４−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８６．０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
融点：２２２−２２４℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３  ０．１ＣＨ３ＯＨ  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．５９；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．８２．
分析値（％）：Ｃ，６３．５８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１３．７５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３３−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−６４−ａ）４−（４−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１５５−１５７℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．３６；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．７０．
分析値（％）：Ｃ，６５．３１；Ｈ，５．８４；Ｎ，１２．６２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３５−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（Ｂ−６４−ｂ）４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン融点：２２７−２３０℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．３３；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６０．８２；Ｈ，４．３０；Ｎ，１３．１２；Ｆ，５．７８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
（Ｂ−６４−ｃ）４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４８−１４９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．０５；Ｆ，５．４５．
分析値（％）：Ｃ，６１．９５；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．７８；Ｆ，５．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
化合物Ｂ−６８
４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000221
（Ｂ−６５）ＵＳ５０１０１９３記載の方法に準じて２−メチルピリミジン−５−オールを合成した。
（Ｂ−６６）上記化合物Ｂ−６５（６４０ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に４−フルオロベンジルブロミド（１．１０ｍｌ，８．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルピリミジン（７５８ｍｇ，収率：６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），８．３６（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−６７）上記化合物Ｂ−６６（６９９ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（９４．０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にシュウ酸ジエチル（４．３５ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加温し１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画から減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、３−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−ヒドロキシアクリル酸エチルエステル（５３０ｍｇ，収率：５２％）を得た。
融点：１３４−１３５℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．３７；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．８０；Ｆ，５．９７．
分析値（％）：Ｃ，５９．９５；Ｈ，４．６６；Ｎ，８．６８；Ｆ，５．７０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４５（２Ｈ，ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ−６８）上記化合物Ｂ−６７（１５１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（７５．７ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）とメチルアミン（３．８６ｍｍｏｌ．３０％エタノール溶液）を加え、室温で２２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１０４ｍｇ，収率：７０％）を得た。
融点：１８５−１８７℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．３３；Ｆ，６．０３．
分析値（％）：Ｃ，６０．８２；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．２０；Ｆ，５．７８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−６８−ａ）４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：２１９−２２１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．２４；Ｆ，５．５３．
分析値（％）：Ｃ，６２．７１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１２．１０；Ｆ，５．３６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｂ−７３
４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000222
（Ｂ−６９）文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１６９６−１７０１．）記載の方法に準じて１−フルオロ−４−（４−メトキシ−３−ブテニル）ベンゼンを合成した。
（Ｂ−７０）ジメチルホルムアミド（３．３５ｍｌ，４３．３ｍｍｏｌ）に氷冷下オキシ塩化リン（４．００ｍｌ，４２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃に加温し４５分間攪拌した。次にクロロホルム（６ｍｌ）で希釈したのち、７５℃で上記化合物Ｂ−６９（２．６０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。次に反応液を氷冷下炭酸カリウム（４０ｇ）の水−トルエン−エタノール（１０：９：１，８０ｍｌ）溶液に滴下し、１時間攪拌した。反応液をろ過したのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、２−ジメチルアミノメチレン−４−（４−フルオロフェニル）ブチルアルデヒドの粗生成物を得た。
（Ｂ−７１）上記化合物Ｂ−７０の粗生成物のメタノール（１５ｍｌ）溶液にアセトアミジン塩酸塩（２．６１ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（８３ｍｍｏｌ，２８％メタノール溶液）を加え、３時間加熱還流した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルピリミジン（７６４ｍｇ，収率：２５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−７２）上記化合物Ｂ−７１（７５９ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下シュウ酸ジエチル（２．４０ｍｌ，１７．７ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８７ｍｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加温し２．５時間攪拌したのち、１．５時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで再結晶を行い、３−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−イル｝−２−ヒドロキシアクリル酸エチルエステル（７０４ｍｇ，収率：６３％）を得た。
融点：１３３−１３４℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．８６；Ｆ，６．０１．
分析値（％）：Ｃ，６４．３８；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．７３；Ｆ，６．０６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ），１３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ−７３）上記化合物Ｂ−７２（１５２ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（７６．９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）とメチルアミン（１．９３ｍｍｏｌ．３０％エタノール溶液）を加え、室温で１４時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（８６．９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
融点：１５８−１６０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．４１；Ｆ，６．０６．
分析値（％）：Ｃ，６５．１０；Ｈ，５．１７；Ｎ，１３．１９；Ｆ，６．０６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３（４Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−７３−ａ）４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１４３−１４４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．３１；Ｆ，５．５７．
分析値（％）：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．１８；Ｆ，５．５７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−７９
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（４−フェネチル−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000223
（Ｂ−７４）４−フェニル−ブタン−２−オン（７４ｇ，５００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｇ，５００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。その後減圧下溶媒を留去し、残油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製して、１−ジメチルアミノ−５−フェニール−ペント−１−エン−３−オン（２３．１１ｇ，収率：２７．６％）を得た。
（Ｂ−７５）上記化合物Ｂ−７４（２３．１１ｇ，１１３．７ｍｍｏｌ）とアセトアミジン塩酸塩（１２．８９ｇ，２２７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３Ｎ−メタノール溶液，５６４ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加えて反応を停止させ、塩酸、及び塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して２−メチル−４−フェネチル−ピリミジンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．０３（４Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（Ｂ−７６）上記化合物Ｂ−７５（１ｇ，５ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３．６８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温下カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間３０分攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄後、乾燥、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、３−｛２−（２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−ビニール）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリヂン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニール−２−ブテン酸エチルエステル（５２０ｍｇ，２６％）を得た。
（Ｂ−７７）上記化合物Ｂ−７６（６２８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（１Ｎ−水溶液，１．６ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１．５時間攪拌した。メチルアルコールを減圧下留去後水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層にクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−３−（４−フェネチル−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸（５１０ｍｇ，９９％）を得た。
（Ｂ−７８）上記化合物Ｂ−７７（５１０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）に塩酸メタノール溶液（８ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、２−ヒドロキシ−３−（４−フェネチル−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（５１１ｍｇ，９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（４Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．８（１Ｈ，ｂｓ）．
（Ｂ−７９）上記化合物Ｂ−７８（２３０ｍｇ，０．８１９５ｍｍｏｌ）と９５％パラホルムアルデヒド（５１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に３０％メチルアミン−エタノール溶液（１７０μｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をエタノールより再結晶して３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（４−フェネチル−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
融点：１１８−１１９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（４Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．３２．
分析値（％）：Ｃ，６９．０４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１４．１８．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−７９−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（４−フェネチル−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１２６−１２７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９９．
分析値（％）：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９３．
化合物Ｂ−８４
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000224
（Ｂ−８０）文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，２３９）に記載の方法に準じて、６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｂｓ），
（Ｂ−８１）上記化合物（Ｂ−８０）を用い、ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて３−クロロ−６−メチル−ピリダジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（Ｂ−８２）上記化合物Ｂ−８１を用い、（Ｂ−１０）の合成法に準じて３−メチル−６−フェノキシ−ピリダジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリダジン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（Ｂ−８３）上記化合物Ｂ−８２を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて２−ヒドロキシ−３−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１２７−１２８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル
融点：１６４−１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，９．１Ｈｚ）．
（Ｂ−８４）上記化合物Ｂ−８３を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２２０−２２５℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６３．６０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．８３．
分析値（％）：Ｃ，６３．４９；Ｈ，４．３６；Ｎ，１４．５４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−８４−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０３−２０５℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．２１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１３．４２．
分析値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．２２；Ｎ，１３．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
（Ｂ−８４−ｂ）４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン融点：２４０−２４３℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．０９；Ｈ，４．１０；Ｎ，１３．７８；Ｆ，６．２３．
分析値（％）：Ｃ，５９．０６；Ｈ，３．７０；Ｎ，１３．７２；Ｆ，６．０２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
（Ｂ−８４−ｃ）４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０４−２０６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．７６；Ｆ，５．７７．
分析値（％）：Ｃ，６１．９５；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．６７；Ｆ，５．５８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２３（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
化合物Ｂ−９０
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェネチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
2003016275.tif 000225
（Ｂ−８５）ジイソプロピルアミン（１１．５ｍｌ，８２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ノルマルブチルリチウム溶液（７９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。次に−７８℃の冷却下アセトン（５．８５ｍｌ，７９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。次に２−オキソ−４−フェニルブタン酸エチルエステル（１５．０ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１−２：１）で精製し、２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェネチルペンタン酸エチルエステル（１６．７ｇ，収率：８７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
（Ｂ−８６）上記化合物Ｂ−８５（１６．７ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３５ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（４．７０ｍｌ，９５．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶を水で洗浄し、減圧下乾燥して６−メチル−４−フェネチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８．７１ｇ，収率：６４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ−８７）上記化合物Ｂ−８６（４．２９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍｌ）を加え、８０℃に加温し３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に氷（４０ｇ）を加えたのち、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、３−クロロ−６−メチル−４−フェネチルピリダジンの粗生成物を得た。
（Ｂ−８８）上記化合物Ｂ−８７の粗生成物、２８％アンモニア水（４ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．８０ｇ）の９５％エタノール（４００ｍｌ）懸濁液を４気圧の水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、３−メチル−５−フェネチルピリダジン（３．４９ｇ，収率：８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９３（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０−７．３３（５Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（Ｂ−８９）上記化合物Ｂ−８８（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、−７８℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液（１６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、次にシュウ酸ジエチル（６．２０ｍｌ，４５．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画から減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ノルマルヘキサンで再結晶を行い、２−ヒドロキシ−３−（５−フェネチルピリダジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（９５４ｍｇ，収率：２１％）を得た。
融点：９４−９５℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．４４；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９．
分析値（％）：Ｃ，６８．３５；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．３６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８−３．０２（４Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９０）上記化合物Ｂ−８９（１４９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（７９．８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とメチルアミン（２．０１ｍｍｏｌ．４０％メタノール溶液）を加え、室温で３．５時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をエタノールで再結晶を行い、３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェネチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１１９ｍｇ，収率：８１％）を得た。
融点：２０３−２０５℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．２３．
分析値（％）：Ｃ，６８．７６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１４．０４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（４Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（３Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−９０−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（５−フェネチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
融点：１８２−１８４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  ０．１Ｃ３Ｈ７ＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，７０．３７；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．７６．
分析値（％）：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１２．６４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
化合物Ｂ−９５
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000226
Ｂ−９１）文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，１５８０）に記載の方法に準じて、５−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９２）上記化合物Ｂ−９１を用い、ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて２−クロロ−５−メチル−ピラジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９３）上記化合物Ｂ−９２を用い、（Ｂ−１０）の合成法に準じて２−メチル−５−フェノキシ−ピラジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピラジン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９４）上記化合物Ｂ−９３を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて２−ヒドロキシ−３−（５−フェノキシ−ピラジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１２８−１２９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
３−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル
融点：１３９−１４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１４（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（Ｂ−９５）上記化合物Ｂ−９４を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（５−フェノキシ−ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：２３３−２３５℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１４．５６．
分析値（％）：Ｃ，６２．５２；Ｈ，４．４８；Ｎ，１４．６１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−９５−ａ）３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（５−フェノキシ−ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２１６−２１７℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６５．５８；Ｈ，５．５０；Ｎ，１３．５０．
分析値（％）：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１３．４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｂｓ）．
（Ｂ−９５−ｂ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２３７−２３８℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．４４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１３．８６；Ｆ，６．２７．
分析値（％）：Ｃ，５９．３４；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．９５；Ｆ，６．３１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｓ）．
（Ｂ−９５−ｃ）４−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２２７−２２９℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．７６；Ｆ，５．７７．
分析値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．８１；Ｎ，１２．７５；Ｆ，５．７２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．０９−７．１６（４Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｓ）．
化合物Ｂ−１０６
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000227
（Ｂ−９６）５−メチル−２−ピラジンカルボン酸（２５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２１ｇ，２２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）とクロロホルム（４００ｍｌ）の混合溶液に、トリエチルアミン（３０ｍｌ，２２０ｍｍｏｌ）とＷＳＣＤ（４１ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの粗生成物（３０．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９７）上記粗生成物Ｂ−９６（１６．３ｇ，９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液に、−４０℃の冷却下４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（９９ｍｌ）を滴下し、−２０℃に昇温した後３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をノルマルヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥して（４−フルオロ−フェニル）−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン（１６．８ｇ，収率：８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９８）上記化合物Ｂ−９７（１６．８ｇ，７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２２．７ｇ，８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加え、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して（４−フルオロ−フェニル）−（５−メチル−４−オキシ−ピラジン−２−イル）−メタノン（１５．８ｇ，収率：８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−９９）上記化合物Ｂ−９８（１５．８ｇ，７８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１６０ｍｌ）溶液を、１３５℃で３時間攪拌した後、室温に戻して水（５００ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、酢酸５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピラジン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，収率：４３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１００）上記化合物Ｂ−９９（８．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４９１ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した後、室温に昇温し３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸５−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピラジン−２−イルメチルエステルの粗生成物（８．０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０１）上記粗生成物Ｂ−１００（８．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルシラン（４０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４日攪拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去した後、液性が中性を示すまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、酢酸５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イルメチルエステル（４．５ｇ，収率：６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０２）上記化合物Ｂ−１０１（４．５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に、液性が中性を示すまで塩酸と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−メタノール（３．１ｇ，収率：８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０３）上記化合物Ｂ−１０２（３．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（１２．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、濾液を、減圧下溶媒を留去し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−カルボアルデヒドの粗生成物（２．４６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０４）（Ｂ−１０５）−７８℃の冷却下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１３．６ｍｌ）に、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５，３５２９，１９８４）記載の方法により合成した（ジメトキシ−ホスホリル）−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−酢酸メチルエステル（５．０３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下して１０分間攪拌した。次に上記化合物Ｂ−１０３（３３７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えて１０分間攪拌した後、０℃に昇温し２０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：２）で精製し、３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−２−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−アクリル酸メチルエステル（３．４６ｇ，収率：６２％）と３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル（０．７０ｇ，収率：２１％）を得た。
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−２−（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニルオキシ）−アクリル酸メチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（６Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
融点：１２２−１２３℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．７２；Ｆ，６．５９．
分析値（％）：Ｃ，６２．４５；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．７２；Ｆ，６．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０６）上記化合物Ｂ−１０５を用い、（Ｂ−１２）と同様の方法により、４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得た。
融点：２２３−２２５℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６４．２１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．０４；Ｆ，６．３５．
分析値（％）：Ｃ，６３．６５；Ｈ，４．３１；Ｎ，１３．８９；Ｆ，６．１９；Ｃｌ，０．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１０６−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−ピラジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０７−２０９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．８４；Ｆ，５．８０．
分析値（％）：Ｃ，６５．２５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．４６；Ｆ，５．５１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−１１０
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000228
（Ｂ−１０７）文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，９０７）に記載の方法に準じて、２−クロロ−４−メチル−［１，３，５］トリアジンを合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０８）炭酸カルシウム（７．８ｇ，５７ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ベンジルアルコール（１５ｍｌ）溶液に、上記化合物（Ｂ−１０７）（７．４ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で３時間加熱した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１−１：１）で精製し、２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−メチル−［１，３，５］トリアジン（３．３ｇ，収率：２６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１０９）上記化合物Ｂ−１０８を用い、（Ｂ−１１）の合成法に準じて３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１４２−１４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１０）上記化合物Ｂ−１０９を用い、（Ｂ−１２）の合成法に準じて４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを合成した。
融点：１６９−１７１℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．００；Ｈ，４．２６；Ｎ，１７．４２；Ｆ，５．９１．
分析値（％）：Ｃ，５５．９２；Ｈ，３．８９；Ｎ，１７．５８；Ｆ，５．６２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１１０−ａ）４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：１０５−１０６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５９．３０；Ｈ，４．９８；Ｎ，１６．２７；Ｆ，５．５２．
分析値（％）：Ｃ，５９．１２；Ｈ，４．６８；Ｎ，１６．２９；Ｆ，５．３６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−１１２
４−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000229
Ｂ−１１１）ＷＯ０１／１７９６８記載の方法に準じて３−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点：１４６−１４８℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．０２；Ｎ，４．３６；Ｆ，５．９１；Ｓ，９．９８．
分析値（％）：Ｃ，５９．８５；Ｈ，４．９０；Ｎ，４．３２；Ｆ，５．８２；Ｓ，１０．０３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１２）上記化合物Ｂ−１１１を用い、（Ｂ−１２）と同様の方法により、４−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを得た。
融点：２１４−２１６℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．３６；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．８０；Ｆ，５．９７；Ｓ，１０．０７．
分析値（％）：Ｃ，５９．９８；Ｈ，４．５９；Ｎ，８．５９；Ｆ，５．７７；Ｓ，９．９５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１１２−ａ）４−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２０８−２１０℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６２．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，８．０９；Ｆ，５．４８；Ｓ，９．２６．
分析値（％）：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．０２；Ｆ，５．３９；Ｓ，９．２４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ−１１７
４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
2003016275.tif 000230
（Ｂ−１１３）文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１６９６−１７０１．）記載の方法に準じて３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドを合成した。
（Ｂ−１１４）上記化合物Ｂ−１１３（４．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１４．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加えてからジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、２−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの粗生成物（６．０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．７Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１５）上記粗生成物Ｂ−１１４（６．０ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、チオアセトアミド（３．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。反応液に、液性が中性を示すまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−チアゾール（３．８ｇ，収率：７１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１６）上記化合物Ｂ−１１５を用い、（Ｂ−１１）と同様の方法により、３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。
融点：１６０−１６２℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．５６；Ｆ，６．１８；Ｓ，１０．４３．
分析値（％）：Ｃ，５８．８４；Ｈ，４．３２；Ｎ，４．７６；Ｆ，６．４５；Ｓ，１０．９０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ−１１７）上記化合物Ｂ−１１６を用い、（Ｂ−１２）と同様の方法により、４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを得た。
融点：２２２−２２４℃
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．２０；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．２０；Ｆ，６．２４；Ｓ，１０．５４．
分析値（％）：Ｃ，５７．０１；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．６８；Ｆ，５．９１；Ｓ，１０．０６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
（Ｂ−１１７−ａ）４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
融点：２１２−２１４℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．４３；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．４３；Ｆ，５．７２；Ｓ，９．６５．
分析値（％）：Ｃ，６１．１７；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．３０；Ｆ，５．６２；Ｓ，９．５８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．
Ｃ群化合物
化合物Ｃ−８
２−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000231
（Ｃ−１）６０％水素化ナトリウム（３．６１ｇ，９０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）懸濁液に、２−ブロモフェノール（１５．１ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、同温にて４０分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（７．２９ｍｌ，９６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、更に４５分間攪拌を続けた。水を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して１−ブロモ−２−メトキシメトキシベンゼン（１７．７ｇ，収率：９４％）を得た。
沸点：６７−６８℃（０．７ｍｍＨｇ）
（Ｃ−２）上記化合物Ｃ−１（１４．９ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム溶液（１．５５Ｎ，４６．５ｍｌ，７２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。滴下終了後、同温にて２０分間攪拌した後、塩化亜鉛−ジエチルエーテル溶液（１．０Ｎ，７２．１ｍｌ，７２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、更に３０分間攪拌を続けた。反応液に塩化（ベンジルオキシ）アセチル（１３．０ｍｌ，８２．４ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．５９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら２時間攪拌した。希塩酸を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：９−１：３）にて精製し、２−ベンゾイロキシ−１−（２−メトキシメトキシフェニル）エタノン（１０．２ｇ，収率：５２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ）５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）．
（Ｃ−３）上記化合物Ｃ−２（１０．２ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、２規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、５０℃で４時間３０分攪拌した。水（１００ｍｌ）を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製し、２−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（７．８９ｇ，収率：９１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．２８−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），１１．９（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−４）上記化合物Ｃ−３（７．６４ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（７６ｍｌ）溶液に、クロログリオキシル酸エチル（５．２９ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温に戻しながら２０分間攪拌した後、１００℃で３７時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え室温で１５分間攪拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：３）で精製し、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ，収率：３４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．７６（８Ｈ，ｍ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−５）上記化合物Ｃ−４（１．７３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した反応液残渣に２規定塩酸（３．２ｍｌ）及び水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル−ノルマルヘキサンから結晶化して３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１．２４ｇ，収率：７９％）を得た。
融点：１４５−１４６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６３（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ）．
（Ｃ−６）上記化合物Ｃ−５（１５７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、オキサリルクロリド（５０μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２μｌ）を氷冷下加えた。室温に戻しながら２０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、粗製の３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸クロリドを得た。
（Ｃ−７）上記化合物Ｃ−６のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および下記別途合成したトリメチルスズ化合物（２５０ｍｇ）を室温で加えた。室温で５分間攪拌した後、５０℃で２０分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製し、酢酸エチル−ノルマルヘキサンから結晶化して３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］クロメン−４−オン（８２ｍｇ，収率：２１％）を得た。
融点：１５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．７６（１３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）．
（Ｃ−８）上記化合物Ｃ−７（７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、反応液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−メタノールから結晶化して２−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−カルボニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（４５ｍｇ，収率：７１％）を得た。
融点：２２６−２２７℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１３ＦＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６９．２３；Ｈ，３．６０；Ｆ，５．２１．
分析値（％）：Ｃ，６９．００；Ｈ，３．５３；Ｆ，５．１５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０１−７．７９（７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−９）ブロモフラン（５００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、ノルマルブチルリチウム溶液（１．５５Ｎ，１．３ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。滴下終了後、同温にて５分間攪拌した後、塩化トリメチルスズ（４２３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、室温に戻しながら３０分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製のトリメチルスズ化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２０−０．４０（９Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．９２−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．２２（４Ｈ，ｍ）．
化合物Ｃ−１２
６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000232
（Ｃ−１０）２’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン（２３．１ｇ，１５２ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（２３．１ｇ，１６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）懸濁液に、４−フルオロベンジルブロミド（１８．９ｍｌ，１５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間加熱還流した。室温に戻した反応液を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾過液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、活性炭（１０ｇ）を加え、濾過の後減圧濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍｌ）より結晶化して１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（３０．３ｇ，収率：７７％）を得た。
融点：８８−８９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．４５（７Ｈ，ｍ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−１１）上記化合物Ｃ−１０（４７０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）溶液にピリジン−２−アルデヒド（２０２ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４９０ｍｌ）を加え、室温で４３時間攪拌した。反応液を２規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製し、メタノール−ジイソプロピルエーテルで結晶化して１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−３−ピリジン−２−イルプロペノン（１５７ｍｇ，収率：２５％）を得た。
融点：１１８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．８９（１１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），８．７０−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−１２）上記化合物Ｃ−１１（１５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍｌ）懸濁液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８９ｍｌ）、３０％過酸化水素水（０．１５１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を２規定塩酸で中和し、水およびメタノールを加えて析出した結晶を濾取した。この粗結晶を水洗、乾燥後、メタノールから結晶化して６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３１ｍｇ，収率：１９％）を得た。
融点：２０４−２０５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６９．４２；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．８６；Ｆ，５．２３．
分析値（％）：Ｃ，６９．３９；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８６；Ｆ，５．０１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），８．１１−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．６３（１Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｃ−２２
５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000233
（Ｃ−１３）２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に、ヨウ化メチル（７．１ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温にて一晩攪拌した。反応液に２規定塩酸（４５ｍｌ）、水（４５ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取した。この粗結晶を水洗、乾燥後、酢酸エチル−ノルマルヘキサンから結晶化して１−（２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（４．２ｇ，収率：７１％）を得た。
融点：６９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
（Ｃ−１４）上記化合物Ｃ−１３（４．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、室温でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（８．３４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。同温にて１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製した。室温で放置後、固化した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（４．２２ｇ，収率：７０％）を得た。
融点：７８−８２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（６Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（Ｃ−１５）安息香酸（１．１３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（０．９１ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液を、９０℃で１時間攪拌したのち室温に冷却した。上記化合物Ｃ−１４（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。室温に戻した反応液に水（１２０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して安息香酸２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルエステル（２．０ｇ，収率：８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（６Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．１２（２Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−１６）上記化合物Ｃ−１５（１．５ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（１．０Ｎ，４．９９ｍｌ，４．９９ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。室温で放置後、固化した残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、安息香酸２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチルエステル（１．１４ｇ，収率：８０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．３７−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ），１２．７６（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−１７）上記化合物Ｃ−１８（１．１４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下ピコリン酸クロリド塩酸塩（０．９２ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：２−１：１）で精製し、ピリジン−２−カルボン酸２−（２−ベンゾイロキシアセチル）−３−メトキシフェニルエステル（１．１７ｇ，収率：７５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８０−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−１８）上記化合物Ｃ−１７（８０５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２０５ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１５分間攪拌した。冷却後、反応液を２規定塩酸（２．６ｍｌ）−氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸（６ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．１６ｍｌ）を加え６０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これを酢酸エチル−クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−クロメン−４−オン（２３４ｍｇ，収率：４２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１，７．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），８．０７−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６６（１Ｈ，ｍ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｃ−１９）上記化合物Ｃ−１８（２３４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）懸濁液に、塩化ベンゾイル（０．２０ｍｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１５℃で１０分間攪拌した。室温に戻した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、安息香酸５−メトキシ−４−オキソ−２−ピリジン−２−イル−４Ｈ−クロメン−３−イルエステル（２１３ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ），７．３３−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．７３（１Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−２０）上記化合物Ｃ−１９（２１３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（１．０Ｎ，０．６８５ｍｌ，０．６８５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、同温にて１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：１）で精製し、安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジン−２−イル−４Ｈ−クロメン−３−イルエステル（６６ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６６（１Ｈ，ｍ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−２１）上記化合物Ｃ−２０（９１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液に、４−フルオロベンジルブロミド（４０μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：１−１：２）で精製し、安息香酸５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−オキソ−２−ピリジン−２−イル−４Ｈ−クロメン−３−イルエステル（１０８ｍｇ）を得た。
（Ｃ−２２）上記化合物Ｃ−２１（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１２４ｍｌ）を加え、６０℃で２５分間攪拌した。冷却後、反応液を２規定塩酸で中和し、析出した結晶を濾取し、水、エタノールで洗浄後、乾燥した。この粗結晶をメタノールから結晶化して５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−（２−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３０ｍｇ，収率：３３％）を得た。
融点：２１３℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１４ＦＮＯ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．０８；Ｈ，３．９２；Ｎ，３．８４；Ｆ，５．２０
分析値（％）：Ｃ，６８．９８；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８５；Ｆ，５．０１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２４（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６２−８．６７（１Ｈ，ｍ），１２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｃ−２６
２−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000234
（Ｃ−２３）化合物Ｃ−４（１．７３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２規定塩酸で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製の３−ベンジルオキシベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４８ｍｇ）を得た。
（Ｃ−２４）上記化合物Ｃ−２３（４８ｍｇ）のジグリム（１ｍｌ）溶液に、オキサリルクロリド（１４μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２μｌ）を氷冷下で加えた。室温に戻しながら３０分間攪拌し、粗製の３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸クロリド溶液を得た。
（Ｃ−２５）上記酸クロリド溶液（Ｃ−２４）に別途合成した下記テトラゾール（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４７μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分、続いて１３０℃で１５分間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥して３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル］クロメン−４−オン（３７ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．７８（１２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−２６）上記化合物Ｃ−２５（３４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（８ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して２−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１９ｍｇ，収率：７０％）を得た。
融点：２２１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．９１；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．２８；Ｆ，５．６２．
分析値（％）：Ｃ，６３．８４；Ｈ，３．２３；Ｎ，８．１８；Ｆ，５．４８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ）．
（Ｃ−２７）４−フルオロベンジルシアニド（７．５ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（５．９ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．２ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３０℃で３時間攪拌した。室温に戻した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル−ノルマルヘキサンで洗浄、乾燥して５−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール（５．４５ｇ，収率：５５％）を得た。
融点：１５８−１５９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２９（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３６（４Ｈ，ｍ）．
化合物Ｃ−３１ａおよびＣ−３１ｂ
６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000235
（Ｃ−２８）６０％水素化ナトリウム（０．４５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）懸濁液に、Ｃ−１０（２．６４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、同温にて２０分間攪拌したのち、クロロメチルメチルエーテル（０．９３ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。更に５分間攪拌した後、室温に昇温しながら２５分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝１：５−１：３）で精製し、１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシメトキシフェニル］エタノン（２．９３ｇ，収率：９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ）．
（Ｃ−２９ａ）上記化合物Ｃ−２８（３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−アルデヒド（１４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）−９９％エタノール（６ｍｌ）混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて３時間２０分加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシメトキシフェニル］−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）プロペノン（２６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
融点：１１４−１１６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（Ｃ−２９ｂ）上記化合物Ｃ−２８（３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド（１６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用い、Ｃ−２９ａと同様の方法で粗生成１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシメトキシフェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロペノン（４３４ｍｇ）を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
（Ｃ−３０ａ）上記化合物Ｃ−２９ａ（２０２ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、２規定塩酸（１．５ｍｌ）を加えて５０℃で３時間２０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗結晶の１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−３−（１Ｈ−［１，２，４］トロアゾール−３−イル）プロペノン（１８３ｍｇ）を得た。
（Ｃ−３０ｂ）上記化合物Ｃ−２９ｂ（４３４ｍｇ）を用い、Ｃ−３０ａと同様の方法で粗結晶１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロペノン（３５５ｍｇ）を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
（Ｃ−３１ａ）上記化合物Ｃ−３０ａ（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）懸濁液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍｌ）及び３０％過酸化水素水（０．１８ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（１．０６ｍｌ）を加え２時間２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗して粗結晶（１２１ｍｇ）を得た。更にジメチルホルムアミド−水から再結晶して６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１１０ｍｇ，収率：５９％）を得た。
融点：２７７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ３Ｏ４  ０．４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．９７；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．６６；Ｆ，５．２７．
分析値（％）：Ｃ，５９．９１；Ｈ，３．６３；Ｎ，１１．６０；Ｆ，５．１３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（Ｃ−３１ｂ）上記化合物Ｃ−３０ｂ（３５５ｍｇ）を用い、Ｃ−３１ａと同様の方法で６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１６９ｍｇ，３工程通算収率：４７％）を得た。
融点：２３９−２４２℃（塩化メチレン−メタノール）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６５．５７；Ｈ，４．１３；Ｎ，７．６５；Ｆ，５．１９．
分析値（％）：Ｃ，６５．６４；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．６５；Ｆ，５．０９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
化合物Ｃ−３５およびＣ−３６
６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチルエステルおよび６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸
2003016275.tif 000236
（Ｃ−３２）ブロモハイドロキノン（１０．０ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４．４４ｇ，１１１．１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で３０分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（８．４４ｍｌ，１１１．１ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温で３０分間攪拌し、反応液に水、２規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９−１：９）をして２−ブロモ−１，４−ビスメトキシメチルベンゼン（１１．４ｇ，収率：８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（Ｃ−３３）上記化合物Ｃ−３２（２．０ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．５５Ｎ，４．７ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。滴下終了後、同温で１５分間攪拌した後、塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（１．３Ｎ，５．６ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し更に３０分間攪拌した。反応液に塩化（ベンジルオキシ）アセチル（１．２５ｍｌ，７．９４ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻しながら１．５時間攪拌した。水、２規定塩酸を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９−１：３）をして粗製のケトン（８４５ｍｇ）を得た。これをメタノール１０ｍｌに溶解し、２規定塩酸３．０ｍｌを加え、６０℃で２時間３０分攪拌した。放冷後水を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して、２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（３７６ｍｇ，収率：２０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．４２（８Ｈ，ｍ），１１．５（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−３４）上記化合物Ｃ−３３（３７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍｌ）溶液にクロログリオキシル酸エチル（０．５７ｍｌ，５．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温に戻しながら１時間攪拌した後、１００℃で１時間３０分攪拌した。放冷後、反応液に水、２規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）をして３，６−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ，収率：２２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．７６（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
（Ｃ−３５）上記化合物Ｃ−３４（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１５ｍｇ）を加え１気圧の水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去し残渣（９３ｍｇ）を得た。この残渣（３３ｍｇ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で３０分間、５０℃で３０分間攪拌した後、４−フルオロベンジルブロミド（１２μｌ，９６．３μｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温で１時間３０分間攪拌し、反応液に水、２規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶をクロロホルム−メタノールより再結晶を行ない６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチルエステル（３３ｍｇ，収率：７０％）を結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
融点：１９０−１９２℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５ＦＯ６  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．３７；Ｈ，４．２５；Ｆ，５．２８．
分析値（％）：Ｃ，６３．３１；Ｈ，４．１８；Ｆ，５．４３．
（Ｃ−３６）上記化合物Ｃ−３５（３１ｍｇ，８６．５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液１０８μｌを加え，室温で１時間攪拌した。反応液に２規定塩酸および水を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶をジイソプロピルエーテル−メタノールより再結晶を行ない６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸（１８ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．６７（７Ｈ，ｍ）．
融点：２１９−２２０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５ＦＯ６  １．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５７．７３；Ｈ，３．８８；Ｆ，５．３７．
分析値（％）：Ｃ，５７．７５；Ｈ，３．９０；Ｆ，５．１１．
化合物Ｃ−３９
５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
2003016275.tif 000237
（Ｃ−３７）２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（９．１ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のＤＮＦ（３０ｍｌ）懸濁液に４−フルオロベンジルブロミド（４．１ｍｌ，３２．９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水３０ｍｌ、２規定塩酸６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、水、メタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］エタノン（５．５２ｇ，収率：６５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７−７．４５（５Ｈ，ｍ），１３．２４（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ−３８）上記化合物Ｃ−３７（１．０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）および２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，ｐ５８９４，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９０，３１，ｐ１６２９）（１．２ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）のＤＮＦ（２０ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２ｍｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を氷冷後、２規定塩酸７．５ｍｌ、水３３ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後乾蟧鞁臣芀臣貂苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽뷯覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀껥ꦸ臣莿ꇥ뢅볯躼볯趽뷯꺁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯뚺뛦銂諥袁臣貾胣隼볯莄臣钼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀铦랆뻥膀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣鞼볯鞼뷯貽胣뒰볯銼볯趽뷯銂諥袁臣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随臣龁胣鎁苣銂냦鞴胣뺹蟧鞁臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ믤许臣隌郥ꦉ臣袐裦銂ꇨꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯膽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯芽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯颼뷯覼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯蒽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯馼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯颼볯閼볯邼뷯螽볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ雦꺌볯ꎼ뷯薽뷯躼볯薽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯銼볯貼뷯銼볯鞼볯覼꣨覼臣릖돦ꞁ郥邈臣龁苣ꆃ菣ꮃ苣ꪂ苣랂菣뎃臣ꊂ苣袃菣뚺뛦袼볯躼볯鞼볯꺼볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂냦랆룤ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣銼볯趽뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꦃ菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩醼냦貒觧袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂냦랆룤ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁胣鞾苣貂臣议룦銂菣뾂菣벃菣銼볯趽뷯ꮁ蟦膿臣ꚁ볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣邼볯颼뷯貽胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦钼볯邼뷯貽胣뒰볯邼뷯貽苣랰蛥许諥袁铦貋臣龁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随胣뒰듦膀매ꖇ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯閼裢銼볯隼蓢㲃牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ믤许臣隌郥ꦉ臣袐裦銂ꇨꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯膽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯钼裢銼볯隼蓢㲃牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯芽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯馼裢銼볯銼蓢㲃牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯莽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯钼裢銼볯隼蓢㲃牢ਾ볯ꎼ裢鎼볯蒽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯邼볯钼볯貼뷯覼볯馼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯貼볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯閼볯莄戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯醼戼㹲鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯邼볯銼胢銈菣覃菣궂苣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃볯醼볯邼뷯螽볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閼裢閃苣躃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣隌郥ꦉ볯銈볯颼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ雩낒迥鲿苣財臣蒁볯銈볯閼裢閃苣躃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯銼볯隼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鞼볯醼볯銈볯躼볯閼볯馼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯醼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯邼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣뢂菣膃菣뢂苣궂苣ꦃ菣ꮁ苣讂藩隌迥鲿苣財臣蒁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯閼裢閃苣躃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢颼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯銼蓢㲃牢ਾ賥袐觧ꎼ裢钼볯㲘牢ਾ볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯銼볯銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ菣覃菣궂苣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃볯醼볯躼볯螽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ닧ꮜ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯躼볯螽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯钼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ菣궃菣覃볯醼볯躼볯趽뷯貼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦膀볯辦껥ꦡ藩銂諥袁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뺲ꏨ袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯醼볯鎼裢醼볯銼볯銂臣ꚁ닧邵駦銂뻥龁胣鎁苣銂苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣醼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯銼뷯貼迥螎볯醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯邼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯鎼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯銼볯銼볯邼볯螽볯鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯鎼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣視鋧趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鞼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯邼뷯貼迥螎볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼裢隼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯钼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯鎼볯邼볯馼볯螽볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶臣ꆄ냦袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯銼뷯貽볯鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁胣钼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦뒰苣ꂊ臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃닧붣볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鶼볯骼볯銈볯骼볯覼苣鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯醼볯螽볯躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢钼볯袼볯躼볯隼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯颼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯鎼裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯鞃菣醃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯꾼볯鎼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ껥ꦸ臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯貼볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯銂ꃩꆬ諥袁臣貾胣醼냦Ꞝ臣肸藩隌苧ꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣閼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀铦랆뻥趏뿥늶臣銼ꛨ骮ꇥ뢅볯邼뷯貽胣뒰볯邼뷯貽苣ꂊ臣膀黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥膀냦鞴胣뺹蟧鞁臣芀臣꺁닧邵駦銂藩뢅苣膃菣銈菣뾂菣벃菣袂苣趆뗧뚙苣財臣蒁볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯颼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢钼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯꾼볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣銼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦钼볯鞼볎뷯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꦡ藩誁苣뎁냦銂諥袁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随臣龁胣鎁臣邵駦銂냦鞴胣뺹蟧鞁볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯邼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢钼볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀껥ꦸ룤醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣銼ꛨ骮苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뒼볯ꚼ뫦늶볯醼볯閼볎뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣覂臣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꦡ藩誁苣뎁냦뒰苣ꂊ臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃닧붣볯꾂菣궃菣ꮃ菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯醼裢銼볯骼볯覼苣鞁臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뢂菣膃菣ꊂ菣覃볯醼볯钼뷯螽볯躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢钼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣膀賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣뢂菣膃菣뢂苣궂苣ꦃ菣ꮁ苣讂藩隌迥鲿苣財臣蒁볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯鞼裢銼볯馼蓢㲃牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ믤许臣隌郥ꦉ臣袐裦銂ꇨꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ裢钼볯膽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯邼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯閼볯莄戼㹲袼볯銈볯颼뷯覼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯邼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯颼볯銈볯颼볯莄戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯鎼戼㹲閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯ꎼ裢钼볯覼賥袐觧ꎼ裢鎼볯袼볯邼볯邼뷯貼볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣₠袃菣隃菣龃菣袼볯钼볯钼뷯貼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁胣銼駦鎖볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣醼볯薼뫤ꮡ藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣貾胣ꦡ賥ꆃ菣것菣銂룦Ꞝ룤馕軥鞁胣뒰苣ꂊ臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣銈藩뢅苣膃菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯颼뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯邼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯馼볯醼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯隼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣視鋧趏뿥銂ꇨꪁ臣颼裢隃菣ꊃ裢閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯馼볯趽뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯醼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯邼볯醼볯邼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣隌郥ꦉ볯銈볯馼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪂ苣랂菣뎃臣袂苣뢅賥趏뿥銂ꇨꪁ臣鞲ꏨ꺁뷧鮏볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꦃ菣뎃볯閼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁苣銂볯궼볯袼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯邼볯뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯钼뷯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁臣芀껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣꾂菣궃菣膃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯馼볯캓貽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许믦许臣龁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣膀迥鲿뛦ꮁ냦뒰苣ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鶼볯骼볯覼苣鞁臣颼裢隃菣ꊃ裢閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯醼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯钼볯隼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯鎼裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯鞃菣醃菣袼볯邼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ껥ꦸ臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯貽볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯貽볯銂ꃩꆬ諥袁臣貾胣醼냦Ꞝ臣肸藩隌苧ꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀铦랆뻥趏뿥늶臣뒰볯趽뷯銂諥袁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随胣뒰듦膀매ꖇ臣龁胣鎁臣鞲뗧뚙苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鶼볯骼볯銈볯骼볯覼苣鞁臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯鎼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢閼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢閼볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀껥ꦸ臣莿ꇥ뢅볯隼볎뷯꺁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶苣ꂊ臣龁뻥膀볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣랰蛥鞁ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯躼볯趽뷯膀냦銼뷯貽苣ꂊ臣ꚁ黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁臣芀臣貂苣뒰듦膀매ꖇ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯隼裢銼볯鞼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢†볯躼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯馼볯邼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯꺼볯馼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯閼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯閼볯躼볯銼볯ꢼ볯鎼볯鞼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯ꚼ볯钼볯钼볯躼戼㹲貐꟦꺁雦閳臣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣財臣ꎁ臣芀戼㹲袼볯銈볯鎼뷯覼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯邼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯銼볯銈볯銼볯莄戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯鞼戼㹲閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ볯ꎼ裢閼볯覼賥袐觧ꎼ裢钼볯膽볯閼볯邼뷯螽볯醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯醼볯躼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼뷯貽볯閼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣꾂菣궃菣膃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯邼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ룤뒻룤鞁胣醼駦鎖볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰볯閼뷯貽苣ꂊ臣膀黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁臣芀臣貂苣뒰듦膀매ꖇ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯鎼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢閼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢閼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯꾼볯钼뷯貽볯뚺뛦ꮁ볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯캘貽苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꦡ藩誁苣뎁냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯貽볯ꢁ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁臣芀臣貂苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵뻥膀매ꖇ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯颼뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯隼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯閼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯鎼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦许볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯颼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯銼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯馼볯캒貽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣閁苣ꮁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃닧붣볯꾂菣궃菣ꮃ菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯醼裢醼볯骼볯覼苣鞁臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣龃菣袼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲貐꟦꺁雦閳臣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣財臣ꎁ臣芀戼㹲袼볯銈볯隼뷯覼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢閼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢閼볯袼볯醼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯鎼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ蓨鶿귨趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯钼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯醼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯鞼裢銼볯颼蓢㲃牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ믤许臣隌郥ꦉ臣袐裦銂ꇨꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ裢閼볯膽볯閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯邼볯邼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯銼볯銈볯銼볯莄戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯邼戼㹲閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뢂菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯ꎼ裢閼볯覼賥袐觧ꎼ裢閼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣膀賥袐觧ꎼ裢閼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣ꢂ苣蚃菣꺁諥뒰裥ꎧ苣財臣蒁볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯鞼뷯螽볯躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯馼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯颼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂軥首臣鞁臣膀賥袐觧ꎼ裢閼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣ꊂ菣覃賥趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢隼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢閼볯袼볯醼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯鎼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ蓨鶿귨趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢뮼볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뢂菣膃菣ꊂ菣覃볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯隼裢銼볯鞼蓢㲃牢ਾ賥袐觧ꎼ裢隼볯㲓牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯醼볯銼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣궂苣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃볯醼볯邼뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣視鋧趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯鎼뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯銼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯銼볯閼볯邼뷯螽볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯颼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶臣랰蛥许胣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣뎃藩뢂苣붂菣궃菣ꮃ볯邼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦膀藩뢅苣膃菣銂諥袁黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁臣芀臣貂苣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦貾胣뺹蟧鞁臣閼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯閼볯鎼뷯螽볯躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀꿦늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦ꮁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随臣膀臣貂苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦貾胣뺹蟧鞁臣閼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯馼볯钼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯鎼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯銼볯銼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣뢂菣膃菣뢂苣궂苣ꦃ菣ꮁ苣讂藩隌迥鲿苣財臣蒁볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯隼뷯螽볯躏軧骼볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯閼裢銼볯鞼蓢㲃牢ਾ賥袐觧ꎼ裢隼볯㲖牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ볯ꎼ裢隼볯覼賥袐觧ꎼ裢隼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣ꆄ냦袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯馼뷯貽볯钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁胣醼駦鎖볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣랰냦銂諥袁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뺲ꏨ袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯醼볯醼볯銂臣龁뻥膀苣뮂菣뎃裢颃苣떂菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯閼볯鲺觩袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ苣궃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯閼볎뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁껥ꦸ臣閼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁苣ꮁ볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣袂苣螖賧袼볯躼볯銽뷯躼볯袽뷯趽볯貼볯馼볯馼볯钼볯貼뷯醼볯钼볯覼꣨覼臣릖돦ꞁ郥邈臣龁볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣벃菣ꢂ菣ꮃ볯馃菣벂菣袼볯躼볯螽볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶苣ꂊ臣钼볯莄臣钼駦鎖铦貋뻥膀껥ꦸ臣肸駦馝뷧鞁臣芀裥钀ꫨ뒕臣龁賥袐觧ꎼ裢隼볯袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣ꢼ볯낼볯袼볯躼볯趽뷯覼胣蚃菣ꦃ苣릂菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣醃菣뢂苣ꂃ볯隼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁룤風苣ꮃ苣ꮃ뫤鮉뫦늶볯銼볯颼뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣銼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣뺔蛥貾胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃닧붣볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鶼볯骼볯覼苣鞁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯銼볯隼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢隼볯覼룤風賥袐觧ꎼ裢隼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣隌郥ꦉ볯銈볯馼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪂ苣랂菣뎃臣袂苣뢅賥趏뿥銂ꇨꪁ臣閼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯鞼볯閼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯醼볯銼裢醼볯鎼蓢㲃牢ਾ賥袐觧ꎼ裢隼볯㲙牢ਾ볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯鞼볯醼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ꚼ뷯銽뷯膽뷯辽볯醼볯馼볯貼볯銼볯邽볯銼볯覼볯醼볯邼뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯뢇뿦늶臣膀볯邼볯誃菣ꪃ苣ꂃ苣袃苣랂菣銈苣뾂菣벃菣뚺뛦鎼볯鎼뷯貽臣袂臣钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣隃菣龃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许諥袁胣醼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣閁苣ꮁ껥ꦸ臣鎼볯蚈雩膀볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣뺔蛥貾胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃볯醼볯醼裢醼볯鎼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢醼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鞼볯钼뷯螽볯躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꎼ裢隼볯覼볯馀裢銃菣궃苣랂苣뮂菣閃苣躃菣袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁룤風賥袐觧ꎼ裢隼볯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣隌郥ꦉ볯銈볯颼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ雩낒迥鲿苣財臣蒁볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼裢颼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯馼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯颼볯銼볯钼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ賥袐觧ꎼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣뢂菣膃菣뢂苣궂苣ꦃ菣ꮁ苣讂藩隌迥鲿苣財臣蒁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢钼볯銈볯銈菣뎃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼裢颼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ黨릂볯銼볯邼裢銼볯銼蓢㲃牢ਾ賥袐觧ꎼ裢鞼볯㲑牢ਾ볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯邼볯隌郥ꦉ볯銈볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀껥ꦸ룤醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯閼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯颼볯캕貽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦ꢁ볯辦껥ꦡ藩銂諥袁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂냦膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦ꮁ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽뷯覼臣颃苣떂菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀뗧뚙苣뺿迥鞁臣芀臣貂苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦貾胣뺹蟧鞁臣鎼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈苣궃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯馼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯醼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯邼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣놄뿤랭迥鲿苣財臣蒁볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯颼볯醼볯骽볯貼볯邼볯鞼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲趞苧骼볯鎼볯銈볯鎼볯莄戼㹲꒼뻧隌郥ꦉ戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲕牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯꒼裢醼뷯貼볯銈볯芽볯螖賧袼볯躼볯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯莽†볯袽뷯趽볯銼볯貼뷯醼볯钼볯貼볯馼볯鞼볯覼꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣袐裦鞁臣銼裢ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯隼뷯貼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯馼볯趽뷯貼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣ꚁ볯蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀鯦ꮁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦뒰臣ꢳ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궃菣邃菣ꮂ菣ꂃ볯貼菣ꮃ苣뎃볯ꊂ苣袃菣鶼볯钼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣袼볯馼볯趽뷯貼迥螎볯鎼볯躼볯薼볯誏臣銼裢ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯閼볯鎼뷯貼迥螎볯隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯銈볯膽볯릲諧ꦉ돨㲪牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢颼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲꒼裢醼뷯骼黨릂볯醼볯鎼蓢㲃牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧꒼裢醼뷯袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣膀諦뒰菣覃菣뢂菣袼볯躼볯钼뷯貽볯鞼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎼볯蚈铦貋뻥膀룤ꦙ껥ꦸ铦꺽臣龁胣閁苣ꮁ볯邼蓢ꮁ臣钼駦鎖铦貋臣膀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁룦Ꞝ뿦꺸臣龁臣ꆁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣ꚁ胣鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢ꮂ菣鲃菣뢅菣覃菣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯貼迥螎볯馼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧꒼裢銼볯颼볯隼뷯螽볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅볯閼볯銼뷯螽볯鎼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩袼볯隼볯趽뷯貼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣ꂊ臣膀黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁胣鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣覃볯馼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯鞼볯銈볯鞼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯邼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒼裢钼볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯鞼볯颼뷯螽볯銼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许臣궇듧袼볯躼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼뷯貽볯뚺뛦銂믦许뻥膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀蛥뎁냦랆뻥膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼뷯貽볯뚺뛦銂믦许臣膀뛧蒁臣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣醼駦鎖볯邼裥ꪔ详鞁臣芀臣覂臣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣趏뿥늶苣랰냦ꮁ돦躁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궃菣邃菣ꮂ菣ꂃ볯貼菣ꮃ苣뎃볯ꊂ苣袃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃볯隼볯閼뷯螽볯躏軧骼볯鎼볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯銼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢颼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯醼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯隼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣랂菣뎃볯鎼볯钼볯趽뷯貼볯鞼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銼볯蚈雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀룤風賥袐觧꒼裢钼볯隼볯颼뷯螽볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣钼볯蚈雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀臣覂臣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰냦ꮁ돦躁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀黦몇臣龁믩늉뗧뚙苣뺿迥鞁胣鞾苣貂臣鞲뗧뚙볯閼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯醼볯鞼볯覼苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣ꂊ룦뚺꟨鞁胣뺿臩貾볯邼뷯貽臣ꞁ룦Ꞝ뿦꺸臣膀냦袼볯邼뷯貽볯銂諥袁臣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦꺽臣龁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随臣膀볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯閼볯閼뷯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯鎼볯邼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯馼볯ꢼ볯鎼볯閼볯鮼볯貼볯銼볯钼볯鮼볯貼볯躼볯鎼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯閼볯ꢼ볯鎼볯钼볯鮼볯貼볯銼볯閼볯鮼볯貼볯躼볯隼볯㲎牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯颼볯钼볯骽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲙牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯꒼裢隼볯袅臣鞾苣貂臣꒼裢醼뷯袼볯躼볯醼뷯貼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯閼볯鎼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼ꛨ骮臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯躼볯趽뷯貼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣랰蛥貾臣뒰볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣覂臣醼ꛨ骮ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯颼볯閼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ뷯ꢼ볯醼胣銼臣鞁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随胣뒰듦鞁臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣ꪃ苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯醼볯銼뷯貼迥螎볯醼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯閼볯莄볯蚈꟨覼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒼裢鞼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃볯醼볯邼볯螽볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯鞼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅볯醼볯銼볯螽볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣覂臣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃볯醼볯邼볯螽볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣붿諥鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦꺽臣龁胣趏뿥늶臣랰냦銂諥袁胣邞蟥鞁臣邵駦銂뿦随胣뒰듦鞁臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯馀裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣覃볯馼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯钼볯銈볯钼볯銈볯몛賥覼裢銼볯銼裢銼볯鎼蓢㲃牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯閼볯貼뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯钼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯醼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯鎼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤ꞁ蟨ꂴ볯邼볯醼볯銼뷯貽볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥趆臣랰蛥鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣뒻룤鞁胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣醼駦鎖볯邼裥ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂냦뒰臣ꢳ臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁胣邞蟥鞁臣ꪜ迥鲿臣龎雦銂뿦뮎臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궃菣邃菣ꮂ菣ꂃ볯貼菣ꮃ苣뎃볯ꊂ苣袃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯閼볯鞼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯閼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯銈볯ꢃ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯貼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ菣ꪃ菣膃菣꾂菣궃苣ꦃ菣袼볯躼볯隼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀룤風賥袐觧꒼裢颼볯钼볯邼뷯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥貾胣랰냦ꮁ돦躁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀黦몇臣龁믩늉뗧뚙苣뺿迥鞁胣鞲뗧뚙볯钼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯鞼볯閼볯覼苣鞾臣芀뻥覂苣龁뗧뚙苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ菣ꊂ菣ꎂ菣뾂菣銂铧蒁臣뺿臩鞁臣꺁臣膀냦뒵룤ꞁꇥ隌菣膃菣뎃苣莿룧鞁臣貁苣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꂊ臣ꚁ臣趁胣랰蛥貾黦몇臣龁뗧뚙苣뺿迥鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ듦蒵臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯邼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯銼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯钼볯馼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯꺼볯醼볯躼볯隼볯ꚼ볯閼볯钼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯钼볯馼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯꺼볯醼볯躼볯隼볯ꚼ볯閼볯銼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢颼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲ꖼ뻧隌郥ꦉ戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲘牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ뷤袼볯銈볯覼볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯覼苣ꊂ苣袃菣鎼볯趽뷯ꮁ뫦讁臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯躼볯螽볯钼볯趽뷯覼臣馃菣뢂菣隃菣麃苣覃볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦銂ꇨꎁ臣芀苣뮂菣뎃苣馕軥鞁臣꺁臣膀냦銂諥袁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣뒰듦膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁껦뮟苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鎼볯醼볯ꞁ裥ꊛ닧붣苣財臣龁胣꺛髧ꦉ볯ꖼ裢銼볯貁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ볯躼볯螽볯躏軧鎼볯薼볯鞾苣貂臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯ꦡ賥ꪂ苣뚂菣ꮃ볯躼볯钼뷯袼볯鎼뷯趽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯貽臣뚺臣鞁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍胣鎁臣뚺뛦ꮁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯躼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯覼苣ꮐ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣醼볯趽뷯꺁뫦늶苣뒻룤馁苣芀裢鞼볯莄臣醼볯蚈铦貋뻥膀苣ꮃ苣벃菣鎽볯ꖼ裢銼볯醼볯閼뷯袼볯躼볯趽뷯覼苣ꦡ賥ꆃ菣것菣醼볯趽뷯ꮁ뫦讁臣龁뛦銂諥袁苣芀볯邼裥貾臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣閼볯鎼뷯袼볯銼뷯趽볯銂諥袁胣뒛臣醼볯蚈雩ꪔ详馁苣芀껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣龁뻥膀냦뒰苣ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀냦鞴胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸胣议鿦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣醼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣꺛髧ꦉ볯ꖼ裢鎼볯貁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ볯躼볯馼뷯袼迥螎볯鎼볯覼뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉閼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯馼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯ꖼ裢閼볯銼裢ꚼ뷯銽뷯躽裢銼裢馽뷯銈볯醼볯鎼볯蒽뷯辽뷯辽뷯膽뷯薽†볯銼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯覼苣뺹蟧蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼뷯貽臣뚺臣鞁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍胣醼볯閼볯趽뷯貽볯貽†뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣銈뷯銈菣궂苣뎃뫦늶볯躼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯覼苣뒻룤馁苣芀볯閼裥貾胣캁銈菣궃菣鎽볯ꖼ裢鎼볯醼볯閼뷯袼볯躼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯貽臣뚺뛦銂諥袁苣芀볯邼裥貾胣邼蓢뺁臣螘룦鞁胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇胣뒰듦膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸胣鞾苣貂臣议鿦銂菣뾂菣벃菣醼볯趽뷯ꮁ뫦讁臣膀볯꺼ꇥ뢅볯趽뷯銂諥袁臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详銂ꇨ蚁胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣궸鋥鞁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀냦鞴胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸胣议鿦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯骼볯覼臣ꚁ닧붣臣讂臣膀鯧蒚觧袼볯銈볯覼臣릲諧ꦉ臣鞁臣膀볯鎼볯趽뷯袼迥螎볯閼볯覼뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼戼㹲袼볯銈볯覼ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣閼볯邼뷯螽볯钼볯閼뷯趽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯邼뷯貽臣뚺臣鞁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣讂胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣鞼볯邼뷯螽볯馼뷯趽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯趽뷯ꮁ뫦讁臣龁뛦銂믦许臣膀볯閼裥ꪔ详馁苣芀苣ꮃ苣벃菣鎽볯ꖼ裢閼볯鞼볯邼뷯螽볯銼볯銼뷯趽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯邼뷯貽臣뚺뛦銂諥袁苣芀볯邼裥鎖铦貋뻥膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯螽볯醼볯趽뷯覼苣뒻룤馁苣芀볯閼裥貾胣邼蓢뺁臣ꪇ蓧螘룦鞁臣貾胣龣ꇥ뒰苣ꂊ臣ꚁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀냦鞴胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸胣议鿦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯骼볯覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ鯧蒚觧袼볯銈볯覼臣릲諧ꦉ臣鞁臣隼볯邼뷯螽볯躏軧颼볯薼볯鞾苣貂臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯캉閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼戼㹲袼볯銈볯覼苣ꮃ菣銃菣鎽볯ꖼ裢隼볯閼볯邼뷯螽볯醼볯鞼뷯趽볯銂매ꖇ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銼볯趽뷯ꮁ뫦讁臣膀냦랆룤ꮁ볯趽뷯貽볯貽臣醃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣麃苣趃苣ꖃ苣ꂃ菣궃菣ꒂ菣꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦醼볯隼뷯貽볯醼볯鞼뷯趽볯銂諥袁苣芀껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详貾胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇胣뒰듦膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ胣鮸鳥许臣莿룧貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣醼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣꺛髧ꦉ볯ꖼ裢鞼볯貁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ볯醼볯趽뷯袼迥螎볯颼볯覼뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼뷯隼裢꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯ꖼ裢颼볯ꊂ菣뎂菣ꮃ뷤袼볯銈볯覼볯馼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩隼뷯貽臣뚺臣鞁胣랰蛥许臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣邼볯鞼뷯貽苣ꂊ臣讂胣鎼볯蚈뻥貼鯦ꮁ껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详馁苣芀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁뻥膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣ꞁ룤貒胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀냦鞴胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸뻥膀껦뮟苣ꊂ苣袃菣ꮁ뫦讁臣뮴胦궂蟥蚐臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣込苣붂菣궃菣벃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ蛥邵駦銂臣讂臣膀鯧蒚觧袼볯銈볯覼臣趽뷯醼볯鞼裢馼臣ꆷ믩늉뗧뚙臣鞁臣颼볯趽뷯袼迥螎볯馼볯覼뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼뷯隼裢꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯躼볯鞼볯芽뷯鎽볯醼볯覼戼㹲莅듧蚈黦袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲉牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯鎼볯颼볯ₗꢼ볯鎼볯隼볯ₖꚼ볯閼볯馼볯㲔牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯鎼볯颼볯ₕꢼ볯鎼볯銼볯ₗꚼ볯隼볯銼볯㲗牢ਾ뷯込뷯鎼볯鎼볯궼裢ꢼ볯銈볯趽볯骽볯醼볯뮼볯讼볯붼볯貼뷯込뷯鎼볯馼볯궼볯銼볯膽裢ꢼ볯讼戼㹲ꦼ볯袼뷯閽뷯辽뷯覼볯莽뷯銈볯覼볯钼볯邼볯醼볯钼볯貼볯隼볯颼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯隼戼㹲銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯邼볯릺藩ꖼ裢馼볯醼볯躼볯螽볯邼볯醼뷯辽뷯覼苣ꦡ賥膃苣讃菣銼볯螽臣뚺臣鞁胣꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣醼볯蚈뻥膀鯥隌臣龁蛥릮觧銂菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺛髧ꦉ苣붙觨邵駦ꢁ臣ꚁ볯隼볯閼뷯袼迥螎볯邼볯薼볯鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯醼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯邼볯醼볯躼볯螽볯邼볯醼뷯辽뷯覼苣뒰볯邼볯趽뷯ꮁ蟦膿臣膀뫤鮉鳦醼볯螽볯邼볯銼뷯辽뷯覼臣莿ꇥ뢅볯邼뷯貽苣ꂊ臣ꚁ胣鞼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣랆跥貾胣뢐볥뺿臩ꮁ臣鲺觩ꮜ苣꒙臣膀뿦늶苣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ뗧뚙賥閁臣膀鯧蒚觧醼볯躼볯螽볯躏軧颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢醼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢醼볯袼볯邼볯钼뷯貼볯銼뷯趽뷯貽볯銂菣뾂菣벃菣閼볯趽뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣钼볯銼뷯銂냦醼볯趽뷯ꮁ뫦ꎧ볯ꢁ볯鞼볯鮃菣麃菣뎃뫦늶볯鞼뷯貽苣ꂊ臣ꚁ胣꒮룦ꞁ볯閼駦鎖铦貋臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥馕軥鞁胣莿ꇥ뢅臣뢅胦ꢁ臣龁臣ꆁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꂊ臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꞁ룥袇臣龁胣뚺뛦ꮁ菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣銂諥袁臣뺹蟧鞁臣꺁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣궃菣鮃菣ꂃ臣邵駦隌臣鮁胣꺛髧ꦉ볯躼볯螽볯躏軧隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꺼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯馼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢醼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢醼볯袼볯躼볯螽볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꊂ苣袃菣醼볯邼뷯貽臣뚺꟨鞁胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯貼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣궇賥馃菣뢂菣袼볯躼볯螽볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ胣醼볯芙雩蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥膀苣뮂菣뎃苣鮸鳥馕軥鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ뗧뚙賥閁臣膀鯧蒚觧颼볯閼뷯袼迥螎볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯钼볯ꦡ賥ꪂ苣뚂菣ꮃ볯颼볯隼뷯貼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯邼뷯貽臣뚺臣鞁胣鎁苣ꮁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯躼볯螽볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃뫦늶볯邼뷯貽苣銈볯颼蓢ꞁ믦许臣龁胣醼볯蚈뻥膀룤風賥袐觧ꖼ裢醼볯袼볯躼볯螽볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣뚺뛦閼볯趽뷯銂裢鞼볯莄臣뒻룤鞁胣貐룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼뷯貼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣뮈臣龁臣ꆁ胣뒰苣ꂊ臣ꚁ苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁臣芀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣邵駦隌臣鮁胣꺛髧ꦉ볯躼볯螽볯躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢醼볯覼볯銈볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣袐裦鞁臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃菣膃苣ꂃꇥ꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯趽뷯辽뷯覼臣膀룤風賥袐觧ꖼ裢醼볯袼볯躼볯銼뷯貼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ諥袁胣貐룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦ꮁ諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣貾胣议룦銂苣궃菣鮃菣ꂃ볯邼뷯貽臣뚺꟨鞁胣貺藩隌菣뎃苣뎃볯銼볯螽볯銂諥袁臣隼볯莄臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂뿦躁臣膀뿦늶苣뺹蟧鞁臣꺁臣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀鯧蒚觧醼볯醼볯螽볯躏軧閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯馼볯骽볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯隼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯閼볯鎼볯鞼볯螽볯馼볯邼뷯趽뷯貽볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼뷯貽臣뚺臣鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许臣뚺ꫥ銂闧뮎臣膀냦뒰苣ꂊ臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뫦銪苣馕軥鞁胣议룦銂菣뾂菣벃菣讁苣趆뗧뚙臣ꚁ鯧蒚觧醼볯颼뷯袼迥螎볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯躼戼㹲趞苧骼볯鞼볯銈볯鞼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꚼ臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯閼볯颼볯ₕꢼ볯鎼볯馼볯ₙꚼ볯閼볯鞼볯㲙牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯閼볯隼볯ₔꢼ볯鎼볯馼볯ₖꚼ볯閼볯隼볯㲙牢ਾ賥袐觧ꖼ裢銼볯㲔牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯鞼볯릺藩ꖼ裢馼볯钼볯躼볯螽볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯閼볯醼뷯貼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀냦랆룤꾂菣궃뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼볯螽볯隼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣螘룦鞁볯邼裥ꪔ详鞁臣貾胣뒰苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀냦鞴胣뺹蟧貾룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂菣膃菣銈苣ꦃ菣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂菣膃菣銈苣ꦃ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯隼볯貼뷯覼볯邼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯馼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯颼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯鞼臣鎼볯薼臣뢅裢꾂菣궃菣ꮃ菣뚺뛦袼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣뒰볯鎼볯邼뷯貽볯銂諥袁臣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣膀냦鞴胣뺹蟧鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀黦몇뗧뚙苣躽裢颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣ꚁ볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣鞼볯躼볯銼뷯袼迥螎볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯銼볯銈볯銼볯莄戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯馼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯馼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯颼볯鞼볯躼볯銼뷯貼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯閼볯銈냦뚺뛦貼볯馼볯钼뷯貽볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯鞼볯鮃菣麃菣뎃냦뚺뛦袼볯銼볯鎼뷯貼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣꒮룦뺁臣螘룦鞁볯芙雩ꪔ详鞁臣芀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣鮸鳥许菣뾂菣벃菣銂闧뮎臣龁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣膀냦鞴胣뺹蟧鞁臣芀黦몇뗧뚙苣躽裢颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣ꚁ볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯钼볯钼볯螽볯躏軧颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯鎼裢醼볯钼蓢㲃牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯隼볯貼뷯覼볯邼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢銼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢醼볯袼볯钼볯钼볯螽볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂苣뮂菣뎃볯閼볯趽뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯躼볯螽볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ蟨隌菣뎃苣ꮃ볯钼볯躼볯螽볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣膀볯芙雩蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥膀苣뮂菣뎃苣鮸鳥馕軥鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣邞蟥邵駦銂뷯銈菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁臣鎼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂菣膃菣銈苣ꦃ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣颼볯躼볯颼뷯袼迥螎볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯鞼裢馼볯莄戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯馼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯醼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯邼볯颼볯躼볯颼뷯貼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣膀뫤뢅賥麃菣겂菣袼볯邼볯螽볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀뫤뢅賥麃菣겂菣銂뿦躁臣膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鞼볯鞼뷯袼迥螎볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯馼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯醼볯鎼볯躼볯螽볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣膀볯銈볯閼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣鎼볯躼볯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯馼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯鎼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯銼볯鎼볯躼볯螽볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂苣궂苣뎃볯邼볯趽뷯ꮁ뫦讁臣膀볯꺼裢ꦡ藩뒰뫦늶볯醼볯邼뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥ꪔ详貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀듦蒵胣뺹蟧鞁臣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀黦몇뗧뚙苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銼볯躼볯螽볯躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯钼裢醼볯隼蓢㲃牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯銼볯颼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢銼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢銼볯銂铧蒁胣ꖼ裢醼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣袐裦鞁臣芀戼㹲趞苧骼볯馼볯銈볯馼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꚼ臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯銼볯鞼볯ₙꢼ볯鎼볯颼볯ₑꚼ볯閼볯閼볯㲒牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯銼볯鞼볯ₓꢼ볯鎼볯鞼볯ₕꚼ볯閼볯鎼볯㲒牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉骼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢銼볯㲖牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢銼볯覼賥袐觧ꖼ裢銼볯袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许苣ꊂ苣ꆃ苣뎃裢ꢂ菣蚃菣뚺뛦銂諥袁胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀藩뢅苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼뷯銈菣궂苣뎃볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣鎼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯醼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯隼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯閼苣ꢔ臣膀볯銈볯隼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣袐裦鞁臣芀戼㹲趞苧骼볯钼볯銈볯钼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꚼ臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯鎼볯隼볯ₙꢼ볯钼볯銼볯ₒꚼ볯閼볯鎼볯㲐牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯鎼볯鞼볯ₒꢼ볯钼볯銼볯ₗꚼ볯閼볯醼볯㲔牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯颼戼㹲隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯鞼볯隌郥ꦉ볯銈볯鎼볯醼볯螽볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤颼볯銈苣ꞃ菣뎃苣ꚩ雨뒰뫦늶볯ꎼ뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯貼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣鎼볯蚈臣뒻룤鞁껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣龁胣醼駦鎖铦貋臣龁뻥膀苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣趸뫦ꦉ苣뺿臩鞁臣芀냦銂諥袁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯颼볯銼볯螽볯躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯钼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢銼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢銼볯銂铧蒁胣ꖼ裢醼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ黨릂볯麼볯邼볯莄†裥ꎧ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢鎼볯㲐牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯馼볯隌郥ꦉ볯銈볯鞼볯钼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯鎼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣뢂苣뺂菣뾂菣袼볯躼볯趽뷯貽볯貽†뷯躽†볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼뷯貽볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꊅ藩銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣鎼볯醼볯ꞁ닧붣臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯銼볯趽뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯颼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯邼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯馼苣ꢔ臣膀볯銈볯隼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯钼裢醼볯隼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯邼†볯骼볯躼볯銼†볯骼볯躼볯邼戼㹲龮룦ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯邼†볯骼볯躼볯銼†볯骼볯躼볯鞼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢鎼볯㲒牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯醼볯隌郥ꦉ볯銈볯鞼볯銼볯钼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯꾼볯钽볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣랼볯ꎼ볯袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯鎼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦许菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣銼볯芙雩ꪔ详鞁臣貾胣뒰苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇胣뒰듦膀매ꖇ臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣銼볯醼볯ꞁ닧붣臣ꚁ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯趽뷯貼迥螎볯钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯骽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼볯隼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢鎼볯銂铧蒁胣ꖼ裢醼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩馃菣뢂菣ꊂ菣覃苣袐裦鞁臣芀戼㹲趞苧骼볯馼볯銈볯馼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯醼†볯骼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯閼†볯骼볯躼볯鎼戼㹲龮룦ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯醼†볯骼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯鞼†볯骼볯躼볯钼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯醼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣財臣龁胣㲂牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲趞苧骼볯鎼볯銈볯鎼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯邼†볯骼볯躼볯鞼†볯骼볯躼볯銼戼㹲龮룦ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯醼†볯骼볯躼볯銼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼裢芽볯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ黨릂볯銼볯鞼裢銼볯馼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯銼볯鎼볯ₔꢼ볯钼볯醼볯ₙꚼ볯钼볯馼볯ₓ꺼볯鎼볯隼볯㲓牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯銼볯钼볯ₖꢼ볯钼볯醼볯ₕꚼ볯钼볯鞼볯ₙ꺼볯鎼볯閼볯㲖牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯貼볯醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ黨릂볯銼볯颼裢銼볯邼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯鎼볯醼볯ₖꢼ볯钼볯閼볯ₔꚼ볯钼볯鞼볯ₖ꺼볯鎼볯閼볯㲑牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯鎼볯醼볯ₙꢼ볯钼볯閼볯ₔꚼ볯钼볯閼볯ₕ꺼볯鎼볯钼볯㲐牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯隼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼裢蒽볯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩閃苣讃菣ꊂ菣覃戼㹲趞苧骼볯隼볯銈볯隼볯莄戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯閼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯醼볯邼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꊂ菣覃戼㹲趞苧骼볯鞼볯銈볯鞼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯銼†볯骼볯躼볯鞼†볯骼볯躼볯鞼†볯骼볯躼볯鞼戼㹲龮룦ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯钼†볯骼볯躼볯邼†볯骼볯躼볯钼†볯骼볯躼볯醼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼裢蚽볯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯隼볯莄戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯醼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼裢螽볯銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢隼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ黨릂볯醼볯隼裢醼볯颼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯钼볯馼볯ₔꢼ볯钼볯鞼볯ₔꚼ볯钼볯钼볯ₗ꺼볯鎼볯銼볯㲙牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯钼볯颼볯ₗꢼ볯钼볯颼볯ₒꚼ볯钼볯鎼볯ₐ꺼볯鎼볯醼볯㲗牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯醼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뢂菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲趞苧骼볯颼볯銈볯颼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯钼†볯骼볯躼볯馼†볯骼볯躼볯鎼†볯骼볯躼볯鎼戼㹲龮룦ꒀ볯薼볯ꎼ볯隼볯躼볯馼†볯骼볯躼볯隼†볯骼볯躼볯钼†볯骼볯躼볯鎼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲袼볯銈볯銼裢覽볯袼뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼藩뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ黨릂볯醼볯邼裢醼볯醼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꚼ菣邼볯銼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯骼볯馼볯醼볯ₒꢼ볯钼볯醼볯ₕ꺼볯鎼볯醼볯ₓꚼ볯钼볯銼볯㲕牢ਾ껥겸胥袼볯覼볯骼볯颼볯颼볯ₗꢼ볯钼볯邼볯ₐ꺼볯鎼볯醼볯ₕꚼ볯钼볯醼볯㲓牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯钽볯鎼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯醽볯銼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢鎼볯㲗牢ਾ볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣鶽裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯鎼볯隌郥ꦉ볯銈볯鎼볯钼볯钼뷯螽볯醼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯钼뷯貽볯뚺뛦ꮁ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀냦랆룤ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣뒰苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇胣鞴뗦膀매ꖇ臣ꚁ菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯醼뷯螽볯躏軧骼볯邼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯钼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯鎼볯銼볯隼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯馼뷯螽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀냦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥膀듦蒵胣뺹蟧鞁臣隼裢ꊂ苣覃菣膃菣銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯銼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯閼볯鎼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢鎼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯鎼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣뒰볯邼볯鎼뷯貽볯銂諥袁胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯銼볯銼뷯螽볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣貾胣钼볯銈볯ꎼ뷯込苣ꪂ苣떂菣뚺뛦袼볯躼볯閼뷯貽볯銂諥袁臣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀ꇥ隌菣膃菣뎃볯鎼뷯貽볯銂諥袁臣膀냦랆룤ꆄ냦ꊅ藩袼볯邼볯趽뷯貼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀郥ꦸ臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣뒰苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁胣鞴뗦膀매ꖇ臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣ꚁ볯銈뷯閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣鶽裢ꊂ苣袃苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯鞼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯隼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣膀볯銈볯隼臣袐裦閳臣隺臣ꚁ볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣鶽裢ꊂ苣袃苣龃菣袼볯醼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯隼볯銈볯隼볯莄戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯颼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯躼戼㹲貐꟦꺁雦閳臣膀믤许臣隌郥ꦉ臣袐裦銂ꇨꎁ臣芀戼㹲袼볯銈볯鞼裢膽볯꺼裢鮽볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯骽볯貼볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯醼볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣鶽裢銼裢ꆃ菣궂苣銈苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯覼볯隼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯銈뷯覼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣鶽裢馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯馼볯醼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯貼볯邼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯鞼裢蒽볯꺼裢鮽볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ뷯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯貼볯邼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢钼볯㲐牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣₉꾼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꂃ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢鎼볯覼苣ꮃ苣벃菣ꖼ裢銼볯袼볯躼볯邼뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁苣궃菣鮃菣ꂃ볯钼볯趽뷯覼뫦늶臣貺藩隌菣뎃苣뎃볯钼볯邼볯螽볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀룤ꚺ룤뚺觧銂뿦ꖈ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣议룦銂苣궃菣鮃菣ꂃ볯钼볯趽뷯覼뫦늶臣뚺꟨鞁胣趆臣貺藩隌菣뎃苣뎃볯钼볯邼볯螽볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀룤뚺觧銂뿦ꖈ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯袃菣ꢂ菣骼苣뮂菣뎃볯銼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀苣뮂菣뎃裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂뗧뚙賥鞁臣閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯钼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯馼裢鞼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯ₔ貽뷯讽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢鎼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢鎼볯袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯銈냦袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼뷯螽볯ꢁꇥ뢅†볯銈菣膃菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂胣궃菣邃菣ꮂ菣ꂃ볯떂苣몂볯覼볯袃菣ꢂ菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂뗧뚙賥鞁臣閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃†볯銈菣膃菣ꪂ苣랂菣袼볯邼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯隼裢醼볯鞼蓢㲃牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢鎼볯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦许볯閼裥鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣꾂菣궃菣ꮃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀냦鞴볯麛迥뎁매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣讁苣邵駦隌臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣₉꾼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯颼볯銈볯颼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯躼뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢钼볯㲓牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢钼볯覼賥袐觧ꖼ裢鎼볯袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯銈냦袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯覼臣ꦡ藩銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃†苣궂苣ꂃ臣鞲뗧뚙볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣ꦉ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲袼볯銈볯銼볯ꒂ菣肃苣벃菣袼볯閼볯趽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯隼볯趽뷯覼苣ꂊ臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯醼볯銼볯邼뷯螽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽뷯覼蟦膿뛦銂諥袁胣꒮룦ꮁ裦鞁臣貁苣閼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯袃菣ꢂ菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯邼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯醼볯閼뷯螽볯銼럥讨胩鞮迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯ₔ貽뷯讽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯颼볯颼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢钼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢钼볯袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦许볯閼裥鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣꾂菣궃菣ꮃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀냦鞴볯麛迥뎁매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣讁苣邵駦隌臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯馼볯趽뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯邼裢醼볯钼蓢袼裥ꎧ볯㲉牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯馼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯閼戼㹲鎼裢뮼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢钼볯覼볯邼볯뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ苣ꢂ菣ꮃ菣릂菣躃藩뢅苣膃菣袼볯躼볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ룤醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ胣隌郥ꦉ볯銈볯颼볯銼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣랰蛥许諥袁胣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣趏뿥늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂胣궃菣邃菣ꮂ菣ꂃ볯떂苣몂볯覼볯袃菣ꢂ菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣鎼裢뮼裢閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢뮼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯邼볯銈볯邼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯閼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯閼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯钼볯醼볯馼뷯螽볯邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ룤鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀룦Ꞝ룤膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣馕軥鞁臣议룦銂苣궃菣鮃菣ꂃ臣뚺꟨鞁胣뒰듦銼鯥誏臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂뗧뚙賥鞁臣鎼裢뮼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ볯馼볯趽뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯銼볯閼裢銼볯鞼蓢㲃牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯邼戼㹲閼裢隃菣ꊃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢钼볯覼雦꺌볯ꢼ뷯钽뷯銽뷯莽뷯莽뷯薽뷯貼볯馼볯銼볯鎼볯貼뷯醼볯邼볯覼꣨覼臣릖돦ꮁ苣誂郥邈臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꖼ裢钼볯袼볯邼볯邼뷯貼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼뷯貼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯뒰뫦늶볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀볯鞼볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣뒰뫦늶볯醼볯躼볯趽뷯貼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣钼볯蚈雩讁臣ꚁ믦许臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣鮸鳥许菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣꒙軥鞁臣貾臣膀껦ꎸ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯钼볯趽뷯覼臣ꦡ賥馃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯貼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥貾볯궼ꇥ뢅苣ꢔ臣ꚁ룤貒臣龁뻥ꮁ룦Ꞝ룤ꆃ苣躃菣ꮃ苣馕軥鞁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦貼매ꖇ뻥貼룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣鞲铧邈觧袼볯銼볯銼뷯覼苣鞾臣芀뻥覂苣龁닧龔裦ꦉ볯醼볯躼볯螽볯ꢁ볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣貼菣ꪃ菣ꦃ苣ꮂ菣袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ볯躼볯궼苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯颼볯趽뷯貼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯莄觥貾臣ꦸ뫥銂뿤ꆁ뿦鞁臣릒详鞁臣貁苣醼볯薼곦鲺ꇥꂴ藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯颼뷯貽볯鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣閼볯蚈雩讁臣ꚁ믦许臣龁胣뒰뇥銂裥随臣銼볯ꦡ藩銂铧蒁臣뢅胦ꮁ臣龁뻥ꮁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣鎼裢馃菣뢂菣궂苣銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯隼볯銼볯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲袼볯銈볯颼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯鞼볯隼볯閼뷯螽볯銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯閼볯钼볯邼볯銈볯銈苣뎃菣뮂菣袼볯貼볯閼뷯貽볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵볯뺹蟧貾볯鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁볯銈菣뎃苣궃苣랂裢閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯鎼뷯螽볯躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯馼볯銼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃볯醼볯醼뷯螽볯邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣醼볯閼볯궼菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣颃苣떂菣뚺뛦袼볯躼볯閼뷯貽볯邼볯隼볯馼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣貐룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣貾臣隌郥ꦉ볯銈볯颼볯銼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯貽볯뚺뛦銂諥袁胣颼볯蚈雩릒详鞁臣芀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躽裢颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣鶼볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁볯銈菣뎃苣궃苣랂裢閼裢隃菣ꊃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢閼볯覼룤風賥袐觧ꖼ裢钼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁볯芙雩릒详鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎뻥膀껦ꎸ臣뒰苣ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁뻥覂苣龁鯥ꊽ觧銂苣뮂菣뎃裢ꆃ苣躃菣ꮃ럦늶臣趆뗧뚙臣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯隼볯趽뷯貼迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯醼裢醼볯銼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊼ뷯ꚼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯醼볯馼볯鮼볯貼볯躼볯隼볯ꊼ뷯貼볯邼볯鎼볯鮼볯貼볯躼볯鎼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯閼볯躼볯銼볯ꢼ볯銼볯閼볯鮼볯銽볯銼볯躼볯鞼볯ꚼ볯钼볯隼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꖼ裢閼볯㲒牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ볯ꖼ裢閼볯覼賥袐觧ꖼ裢钼볯袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣閃苣讃菣鲃菣뎃藩袼볯隼뷯螽볯邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣궂苣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯趽뷯覼苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ볯궼苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯邼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躽裢颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣骼볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁볯銈菣뎃苣궃苣랂裢銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢閼裢閃苣讃菣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯鞼뷯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꖼ裢閼볯覼껥붖뻤ꖼ裢醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ룤風賥袐觧ꖼ裢閼볯袼볯鞼뷯螽볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯讁苣銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢閼裢閃苣讃菣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯馼볯銈볯邼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒾賥袐觧㲩牢ਾ賥袐觧ꚼ裢钼戼㹲鎼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣랂菣뚂菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯ꢁ菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼룤뾪ꏨ鞁臣ꪃ菣Ꚃ菣鎃苣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ菣覃뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣랆跥许胣螖賧袼볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯辽뷯貼볯馼볯鞼볯閼볯貼뷯颼볯隼볯覼臣風볨꺁雦閳臣袐裦閁苣龁볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯銈볯覼볯銼볯隼뷯螽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣뒻룤鞁臣芀郥ꦸ臣ꚁ볯馼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ隌觧袼볯銈볯覼볯랼볯銈볯邼볯鎼볯邼볯隼胣龮雦设볯銼볯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣뒻룤鞁臣芀鯦ꮁ볯芙雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀볯邼裥鎖臣醁臣邼蓢뺁臣螘룦鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯骼볯銈볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣颃苣뮂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꚼ裢鎼볯醼볯銼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯貽볯銈菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣銼ꛨ骮ꇥ뢅볯醼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖胣閼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣랰냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂뗧뚙賥鞁臣鎼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯閼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯鎼볯銈볯鎼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯颼볯ꢼ볯钼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯钼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯隼볯ꢼ볯閼볯躼볯鞼볯ꚼ볯閼볯馼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯隼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯馼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯閼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯躼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤ꞁ臣鎼꣧꺁뫤覤闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣讂臣膀鳦节귥ꢜ꿦袼볯邼볯覼臣颫臣隌郥ꦉ볯銈볯꺁菣벃苣銂ꓧ鞁臣芀戼㹲Ꞽ뻧隌郥ꦉ戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲗牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯馼뷯貼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣钃菣뢂菣袼볯銼볯銼뷯貽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀냦랆룤ꞁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯颼볯閼뷯貽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣貐룦ꮁ臣醼볯閼駦鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯貽볯銂諥袁胣뒛臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯銈볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃볯銼볯躼볯螽볯躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧Ꞽ裢醼볯醼볯躼볯螽볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣螖賧袼볯躼볯銽뷯躼볯袽뷯趽볯貼볯馼볯钼볯閼볯貼뷯銼볯鞼볯覼臣風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣貂臣궇賥钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣鲺觩銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯銂諥袁胣閼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦ꮁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣趸뫦ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦ꖈ臣龁胣뺿臩늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣뒰듦蒵臣龁胣鞾臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뫦늶苣醼ꛨ骮ꇥ뢅臣붊蟥鞁胣ꦡ藩붊蟥뚺뛦銂볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꊂ菣ꮂ菣Ꞁ臣鞁臣芀蛥뎁藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀듦蒵胣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯銼뷯貼迥螎볯隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯ₔ貽뷯讽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧Ꞽ裢銼볯钼볯隼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣钃菣뢂菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣貺藩隌苣것菣袼볯閼볯鎼뷯貼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣鎼볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀룦Ꞝ룤钃菣뢂菣銂闧뮎臣龁껦ꎸ臣뒰臣꾂菣궃菣ꮃ菣銂諥袁胣趸뫦ꦉ苣뺿裥鞁臣芀뿦躁뛦銂苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣뮴胦궂볯钼뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ胣閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁닧龔裦ꦉ볯閼볯隼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲뺁臣膀雦꺌볯릉雩궘볯钼裢醼볯閼볯颼볯覼臣風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣貂臣閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣膀郥颧臣릖돦ꞁ胣閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣袐裦鞁臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風닧龔裦ꦉ볯銈볯袼볯躼볯螽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯颼볯鎼볯趽뷯貼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀믦许뗧蚺뻥钼駦鎖諥놆苩膵臣膀냦랆룤뒰迥뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁臣芀郥ꦸ臣ꚁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯钼뷯覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼苣뮂菣뎃볯銼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯邼뷯貼볯ꖷ꣧骀껧躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯銼볯钼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯躼戼㹲貐꟦꺁雦閳臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣袐裦鞁臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯銼볯钼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯Ꞽ裢閼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂藩뢅苣膃菣袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣ꚁ菣膃苣ꂃ볯鎃苣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣龃菣銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀郥ꦸ臣ꚁ볯閼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣뒻룤鞁胣뒛臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃볯ꊂ苣袃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꪂ菣뢅苣膃菣袼볯醼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣貐꟦꺁雦閳臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꪂ菣뢅苣膃菣銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ臣龁胣螖賧袼볯膽뷯芽뷯袽뷯蒽뷯躼볯薽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯閼볯貼뷯馼볯覼臣風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣貂臣뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣銂铧蒁臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣袐裦鞁臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧Ꞽ裢閼볯鎼볯閼뷯螽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃苣龃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼뷯貽볯뚺뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀볯颼볯誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣銈菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯躼볯鞼뷯貽볯銂諥袁胣銼駦鎖볯閼裥ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀껥ꦸ臣뮈臣龁迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂藩뢅苣膃菣銈苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂뗧뚙賥鞁胣閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯钼뷯螽볯躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯ₔ貽뷯讽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯閼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣誁臣ꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯钼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯隼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯邼볯隼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧Ꞽ裢隼볯醼볯銼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯貽볯銈菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣銈苧ꂴ볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀냦ꂴ鯩늛냦许껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ苣궃菣鮃菣ꂃ볯颼뷯貽볯ꢁ菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ黦몇뗧뚙苣뚺꟨鞁胣ꚧꫥ銂뿦ꖈ臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣邵駦Ꞁ껦ꎸ苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣覂蛥邵駦鞁臣隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯麼볯邼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯閼볯閼볯鮼볯貼볯躼볯鎼볯꺼볯醼볯躼볯邼볯ꚼ볯隼볯醼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯閼볯閼볯鮼볯貼볯躼볯钼볯꺼볯醼볯躼볯邼볯ꚼ볯閼볯颼볯躼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽†볯鶼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯貼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯躼뷯覼볯㲎牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣誁臣ꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯Ꞽ裢鞼裢膽볯㲉牢ਾ黨릂볯銼볯閼裢銼볯隼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢†볯躼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯馼볯隼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯꺼볯醼볯躼볯钼볯ꚼ볯閼볯颼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯馼볯鞼볯鮼볯貼볯躼볯钼볯꺼볯醼볯躼볯鎼볯ꚼ볯閼볯鞼볯躼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯骽볯馼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯覼볯颼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯骽볯貼볯銼볯钼볯袼볯ꢼ볯芽뷯躼뷯覼볯醼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯銽볯鎽볯躼戼㹲隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯銈볯銈뷯覼戼㹲趞苧骼볯颼볯銈볯颼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯閼볯隼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯꺼볯醼볯躼볯钼볯ꚼ볯隼볯銼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯閼볯隼볯鮼볯貼볯躼볯馼볯꺼볯醼볯躼볯隼볯ꚼ볯閼볯馼볯躼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽†뷯覽뷯薽†볯鶼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒾賥袐觧㲩牢ਾ賥袐觧ꢼ裢鞼戼㹲鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈볯隼裢閃苣趃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼雦꺌볯뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽†볯馼볯鞼볯閼볯袼볯閼볯貼볯隼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ黨릂볯醼볯醼裢醼볯鎼蓢㲃牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯颼볯隼뷯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯躼볯鎼뷯貼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾냦랆룤ꞁ苣궃菣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣袼볯躼볯閼뷯貼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣貾胣꒮룦뺁臣螘룦鞁볯邼裥鎖铦貋臣龁胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣龁臣ꆁ胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣膀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯颼뷯貼迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯钼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢鎼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯躼볯颼뷯貼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼볯銈냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯躼볯趽뷯貼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀볯邼蓢ꮁ諥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥许闧뮎臣ꚁ胣뒰뇥銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀냦뚺뛦貁藩Ꞁ苣몤臣뺁臣꾂苣뎃藩銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂闧뮎臣钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯颼뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢钼볯誸꣨龔裦ꦉ볯銈볯袼볯躼볯颼뷯貼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯醼볯馼뷯螽볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼볯꾼裢뢂菣膃菣銈菣覃菣궂苣ꊂ菣뎃볯醼볯隼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂胣꒮룦许볯芙雩ꪔ详鞁臣芀냦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼裢醼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣袃苣랂裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣覃볯鎼볯颼볯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯醼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼껥붖뻤ꆼ裢隼臣風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣袼볯躼볯醼뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣貾룤風賥袐觧ꢼ裢钼볯鎼볯颼볯螽볯馼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯銈볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢醼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣膃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯貼迥螎볯钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯钼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꢼ裢閼볯銼볯鎼볯螽볯钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃볯銼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣隼볯ꦡ藩뒰뫦늶볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ룤醼駦鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼裢邼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢鞼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊅ藩袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣钼볯薼蟨隌냦ꂴ냦뚺뛦袼볯邼뷯貽볯銂諥袁볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣뒰듦膀매ꖇ臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣鞾苣貂臣邞蟥邵駦銂胣躃菣麃菣颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼臣鞴뗦鞁臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈菣Ꞃ菣膃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯閼裢뢂菣覃菣钃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯钼볯隼뷯螽볯躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯閼볯銈볯閼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯邼볯鞼볯鮼볯貼볯躼볯钼볯꺼볯颼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯钼볯ꢼ볯钼볯醼볯鮼볯貼볯躼볯隼볯ꚼ볯閼볯颼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧ꢼ裢醼볯㲓牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ볯ꢼ裢颼볯螖賧袼볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯辽뷯₎醼볯馼볯貼볯鎼볯醼볯覼볯閼볯醼볯覼臣風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ黨릂볯馼볯銈볯邼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢馼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯ꢁ菣벃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣膀볯ꢼ裢銼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢醼볯覼룤風賥袐觧ꢼ裢馼苣ꢔ臣膀볯ꢼ裢鎼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꢼ裢醼볯覼룤風닧龔裦ꦉ볯銈볯邼苣ꢔ臣膀볯ꢼ裢钼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅†菣袃苣랂裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣覃苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銼볯誸꣨龔裦ꦉ볯銈볯醼苣ꢔ臣膀볯ꢼ裢閼볯꺁郥邈돦ꮁ뫦颁臣閼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣뎃苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯醼볯銈볯醼볯莄戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯隼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꢼ裢醼볯覼룤風賥袐觧ꢼ裢醼볯袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽볯銂볯銼裥鎖볯閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀냦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀黦몇뗧뚙苣躃菣麃菣颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼臣趆뗧뚙賥鞁臣袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯醼볯銈볯醼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯醼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯颼볯꺼볯颼볯钼볯鮼볯貼볯躼볯閼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯銼볯ꢼ볯钼볯钼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯ꚼ볯閼볯隼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯躼戼㹲ꦼ뻧隌郥ꦉ戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲓牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ賥袐觧ꦼ裢钼戼㹲醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ볯ꦼ裢醼볯ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼뷯貼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀냦랆룤ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼뷯貼볯鞼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣袼볯銈菣궃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯邼뷯貼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣銼볯蚈雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥膀迥鲿뛦ꮁ냦袼볯邼뷯貽볯銂믦许臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣銼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃苣鞾臣芀臣꺁껦ꎸ苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯钼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣躃菣麃菣隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯閼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤鞁臣芀볯蚈뻥膀雦꺌볯뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽†볯薽뷯钽볯貼볯隼볯颼볯钼볯銈볯馼볯銼볯醼볯馼볯覼볯ꊗ鿧꺁볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯鞼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯貽볯銂諥袁臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣鮽볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢钼裢ꪂ苣붂菣膃菣鶽苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯馼볯螽볯躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯颼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯隼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꦼ裢銼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ苣ꖃ苣뢅苣ꆃ菣ꮃ볯颼볯醼뷯螽볯鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯貼볯颼볯ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅볯閼뷯貽볯銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁胣鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ藩₸ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꦼ裢鎼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯꺁닧龔裦ꦉ臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ볯꺼냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅볯钼뷯貽볯銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂胣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣邞蟥邵駦銂菣뾂菣벃菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯隼볯銈볯隼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯钼볯鞼볯鮼볯貼볯躼볯颼볯꺼볯钼볯钼볯鮼볯貼볯躼볯鎼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯醼볯ꢼ볯钼볯閼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯ꚼ볯閼볯颼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯钽볯ꪼ볯銼볯馼볯隼볯颼볯骽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯貼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꦼ裢鎼볯鎼볯隼뷯螽볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣隃菣ꊃ苣뾂菣袼볯躼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鞼뷯貽볯뚺뛦ꮁ苣ꪃ苣ꂃ菣릂볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣龃菣袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯邼볯閼볯袃菣ꢂ菣뚺뛦覼뫦늶苣ꂊ臣膀볯躼볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꾂菣궃菣ꮃ菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯颼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ郥颧臣릖돦ꞁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧꺁郥邈苣誁臣ꪁ臣龁胣㲂牢ਾ볯ꦼ裢钼裢膽볯钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯骽볯貼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯閼볯骽볯貼볯钼볯隼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯銈뷯覼볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯骽볯貼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲ꪼ뻧隌郥ꦉ戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲔牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ볯ꪼ裢醼볯螖賧袼볯銽뷯躼볯銽뷯邽볯낼뷯辽뷯薽뷯躼볯躽뷯躼볯銼볯貼볯鎼볯銈볯鎼볯袼볯馼볯鞼볯覼韦ꖟ臣閼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯鎼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧袼볯躼볯颼뷯覼臣궂苣것菣袼볯邼볯趽뷯覼蟦膿뛦銂볯醼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥늶苣꾂菣궃菣ꮃ菣銈菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧銂뿦뮎뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅†苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꪼ裢醼臣鞲铧邈觧ꢁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯躼볯颼뷯貼볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许臣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯邼뷯貽볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣醼볯ꦡ藩袼볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯隼볯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꪼ裢鎼볯ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯貼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀냦랆룤ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯貼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣袼볯銈菣궃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯閼뷯貼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣銼볯蚈雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥膀迥鲿뛦ꮁ냦袼볯邼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銂뻥龁胣鎁臣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣銈볯颼蓢ꞁ믦许臣龁胣醼볯蚈뻥膀룤風賥袐觧ꪼ裢銼볯銼볯閼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ룥袇臣龁胣醼볯뒰藩隌菣膃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯閼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯邼볯螽볯躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꪼ裢鎼볯閼볯颼뷯螽볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ룤궇賥鮃苣ꂴ볯钼볯閼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯궼ꇥ隌菣膃菣뎃뫦늶볯銂諥袁胣醼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣膀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀뻥覂苣龁黦몇뗧뚙苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣趆뗧뚙苣財臣膀볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯钼볯銈볯钼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯隼볯邼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯꺼볯钼볯銼볯鮼볯貼볯躼볯邼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯鞼볯ꢼ볯钼볯鎼볯鮼볯貼볯躼볯鎼볯ꚼ볯閼볯閼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯馼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯馼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲗牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ볯ꪼ裢閼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯躼볯隼뷯貼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯颼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯钼볯螽볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼裥鎖铦貋臣龁뻥膀苣궃菣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯躼볯隼뷯貽볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣螘룦鞁볯芙雩ꪔ详鞁臣芀藩뢅苣膃菣ꢁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣랷郥뚺뛦ꮁ胣랰蛥许臣趏뿥늶苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鞼뷯貼迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼ꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ볯鎼볯銼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽뷯覼臣뢇뿦鞁胣랰蛥许臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼볯螽볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀볯閼裢隃菣ꊃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣뾂菣뎃볯銼볯醼볯螽볯颼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼裥鎖諥놆苩膵臣龁胣랆跥貾胣趏뿥늶臣뒰볯钼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣꺁닧뺲ꏨꦉ볯銼볯銼볯螽볯銂뻥龁胣鎁臣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯貽볯颼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣銈볯颼蓢ꞁ믦许臣龁胣醼볯蚈雩ꪔ详貾胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯躼볯鞼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣ꂊ臣膀볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣銈볯颼蓢ꞁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯醼臣覂藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ鞁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯鞼볯閼뷯螽볯躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯ꪼ裢鞼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯辦껥ꦡ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦貁룤Ꞁ苣몤臣뺁臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꢁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀뻥覂苣龁黦몇뗧뚙苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣趆뗧뚙臣膀룦Ꞝ룤뺹蟧鞁臣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯銼뷯螽볯躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯銼볯銈볯鎼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯鎼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯꺼볯鎼볯馼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯閼볯ꢼ볯钼볯钼볯鮼볯貼볯躼볯馼볯ꚼ볯閼볯邼볯躼戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯㲘牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ볯ꪼ裢颼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣覸蟨隌菣Ꚃ듧ꦡ賥ꆃ菣것菣뚺뛦袼볯躼볯鎼뷯貽볯銂諥袁胣馼볯蚈雩ꪔ详貾胣邼蓢ꮁ飦ꦸ臣銼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀냦랆룤ꞁ迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂闧뮎臣膀뻥覂苣龁黦몇뗧뚙苣꾂菣궃菣ꮃ菣ꮁ臣鞴뗦貾臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣趆뗧뚙臣膀룦Ꞝ룤뺹蟧鞁臣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯銼볯馼裢銼볯醼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣鞁臣㲦牢ਾ꣨鞮胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯颼볯ꢼ볯鎼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯ꚼ볯隼볯邼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯鎼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯閼볯꺼볯钼볯鎼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯ꎼ뷯貼볯躼볯鞼볯㲎牢ਾ볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯醼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒾賥袐觧㲩牢ਾ賥袐觧ꮼ裢钼戼㹲钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼賥袐觧ꪼ裢銼볯醼볯邼볯螽볯钼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ菣覃菣뢂菣肸냦貒觧袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銃菣ꦃ苣覃臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꮼ裢銼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯꺁닧龔裦ꦉ胣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꊅ藩袼볯躼볯銼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯醼볯銼뷯螽볯邼볯馼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯隼뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣궃菣鮃菣ꂃ볯ꞁ닧붣臣膀볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺼胢銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃菣붼裢銃菣ꦃ苣覃볯馼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꮼ裢銼볯馼볯隼뷯螽볯銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣鶃菣ꪃ菣뢅볯醼볯螽볯銂諥袁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦뒰볯閼볯螽볯銂諥袁胣鞾苣貂臣邞蟥邵駦銂냦ꞁ듦蒵뻥膀苣뾂菣벃菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼볯颼뷯螽볯躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧ꮼ裢鎼볯銼볯醼뷯螽볯邼볯颼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤膀룤궇賥鮃苣ꂴ볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯궼ꇥ隌菣膃菣뎃뫦늶볯銂諥袁胣鞼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦袼볯邼뷯貽볯銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣膀듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣芀뻥覂苣龁黦몇뗧뚙苣꾂菣궃菣ꮃ菣銈菣뾂菣벃菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯貼迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ黨릂볯銼볯隼裢銼볯颼蓢㲃牢ਾ藥ꂴ裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼볯邼볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯馼볯邼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯꺼볯醼볯躼볯鎼볯ꎼ뷯貼볯躼볯馼볯ꚼ볯隼볯銼볯躼戼㹲蚈黦ꒀ볯薼볯骼볯貼볯馼볯醼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯꺼볯醼볯躼볯颼볯ꎼ뷯貼볯躼볯邼볯ꚼ볯隼볯醼볯躼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯貼볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒾賥袐觧㲩牢ਾ賥袐觧겼裢钼戼㹲銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼雦꺌볯뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽볯閼볯貼볯銼볯钼볯銈볯銼볯鞼볯袼볯馼볯颼볯覼韦ꖟ臣鎼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯閼뷯貼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ뿦ꮡ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯閼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣鞾苣貂臣议룦ꮁ냦袼볯邼뷯貽볯ꢁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯隼뷯覼苣ꂊ臣ꚁ룤貒臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁胣鎼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼볯螽볯躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯醼볯骽볯貼볯醼볯邼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧겼裢醼볯銼볯邼볯螽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯貼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼볯趽뷯覼뫦늶臣뢂菣膃菣ꮡ藩袼볯躼볯閼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅볯鎼볯趽뷯覼臣뒰볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯颼뷯貼迥螎볯钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼ꇥ隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ볯鎼볯邼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯趽뷯覼臣뢇뿦鞁胣랰蛥许臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯钼볯螽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣꺁臣膀볯閼裢隃菣ꊃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣뾂菣뎃볯銼볯邼볯螽볯鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼裥鎖諥놆苩膵臣龁胣랆跥貾胣趏뿥늶臣뒰볯隼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銂뻥龁胣鎁臣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯貽볯鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣銈볯颼蓢ꞁ믦许臣龁胣醼볯蚈뻥膀룤風賥袐觧겼裢銼볯醼볯邼볯螽볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯鎼뷯貼迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯겼裢钼볯誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯躼볯颼뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯銼볯螽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯覼蟦膿뛦ꮁ苣궃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯邼뷯貽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦袼볯邼뷯貽볯ꢁ볯邼볯鲺ꇧ뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣ꚁ뻥覂苣龁鯧蒚觧꺁裥뮔臣覂룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ뻥覂苣龁黦몇뗧뚙苣袃菣ꢂ菣ꞁ蛥邵駦銂ꇨ蒁胣銼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯钼볯趽뷯貼迥螎볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉骼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯㲎牢ਾ볯꒾賥袐觧㲩牢ਾ賥袐觧궼裢隼戼㹲閼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖袼볯銈볯覼볯꾼볯銼볯邼볯閼볯鎼꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣袐裦鞁臣芀戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧궼裢醼볯馼볯邼뷯螽볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣궂苣ꦡ賥ꪃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣膀볯邼裥ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뫦銪闧뮎臣龁뻥膀껦ꎸ臣궸胦銂ꓧ馁臣ꞁ냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂闧뮎臣钼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뎂菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鞲铧邈觧袼볯鎼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯궼裢鎼볯誸꣨鞲铧邈觧궼裢銼볯鞼볯颼뷯螽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤ꞁ菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣ꦃ菣袃菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯躼볯馼뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋뻥膀볯邼蓢ꮁ諥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣궸胦銂ꓧ馁臣ꞁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥许闧뮎臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀뫦銪苣馕軥鞁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뎂菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣鞲铧邈觧袼볯邼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯颼볯隼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風닧龔裦ꦉ볯銈볯袼볯钼볯趽뷯覼臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂胣醼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥늶臣궸胦銂ꓧ馁臣ꞁꇥ뢅苣ꂊ臣膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣궂苣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랰蛥许臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볯閽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣貾胣꒮룦ꮁ飦ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯躃菣麃菣颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣钼볯閼볯꺼裢袃菣ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢讃苣膃菣ꊂ菣覃볯钼볯馼뷯螽볯躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯銽뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯궼裢閼볯ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯貼볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀냦랆룤ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯貼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣袼볯銈菣궃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼裥鎖諥놆苩膵臣龁胣랆跥貾胣趏뿥늶臣뒰볯銼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼菣ꦃ菣袼볯躼볯钼뷯貼迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣鎁臣议룦袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣躃菣麃菣隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯醼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤鞁臣芀볯蚈雩ꪔ详貾胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣ꂊ臣膀볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣銈볯颼蓢ꞁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂듦蒵胣뺹蟧貾胣鮸鳥许뫦銪苣馕軥鞁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣ꮃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯钼볯閼裢뢂菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢ꆃ苣躃菣袼볯钼볯趽뷯貼迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯鎼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲袼볯銈볯覼룤風賥袐觧궼裢閼볯銼볯馼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀냦랆룤ꞁ룤궇賥鮃苣ꂴꇥ隌菣膃菣뎃뫦늶볯钼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯莄臣鎼볯蚈雩ꪔ详貾胣꒮룦ꮁ飦ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣銼ꛨ骮臣ꦡ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼裥鎖铦貋臣龁뻥膀룤Ꞁ苣몤臣뺁臣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣鞴뗦膀매ꖇ뻥膀뫦銪苣馕軥鞁胣鞾苣貂臣邞蟥邵駦銂苣궃菣鮃菣ꂃ臣ꚁ듦蒵뻥ꮁ苣뾂菣벃菣ꞁ蛥邵駦鞁胣鮸鳥许매ꖇ臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯鎼뷯螽볯躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲趞苧骼볯馼볯銈볯馼볯莄戼㹲莅듧蚈黦骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ戼㹲袨껧ꒀ볯薼볯骼볯貼볯隼볯邼볯鮼볯貼볯躼볯醼볯꺼볯钼볯銼볯鮼볯貼볯躼볯邼볯㲎牢ਾ裥邞胥袼볯覼볯ꎼ볯隼볯躼볯鞼볯ꢼ볯钼볯醼볯鮼볯貼볯躼볯鞼볯ꚼ볯閼볯閼볯躼戼㹲꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼戼㹲겜駧躘賥袐觧ꮁ臣膀믤许臣隌郥ꦉ苣ꮐ臣貂苣芀믤许臣隌郥ꦉ臣誸꣨龮雦设臣貐꟦ꮁ郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖誸꣨隌郥ꦉ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰胣뢼胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꺁뷧鮏鿥ꢁ臣ꚁ臣膀믤许臣꺽迦몟臣馌臣覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖꺽迦몟臣붥臣鞁臣蒵郥辂臣袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯뢼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯ꢁ臣ꚁꇨ辂臣覼臣鞁臣꾁胣ꖻ룤꺁뗧袐苣鮁臣馌臣覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ꪁ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯뢼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯鶼볯醼볯貼볯ꆼ볯鎼볯貼볯ꆼ볯閼볯覼臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁볯ꆼ臣芁苣隌郥ꦉ苣ꢡ苣馁胣隻臣蒵郥辂臣节郥颧臣芁苣芀戼㹲겜駧躘賥袐觧ꮁ臣膀믤许臣隌郥ꦉ苣ꮐ臣貂苣芀믤许臣隌郥ꦉ臣誸꣨龮雦设臣貐꟦ꮁ郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖誸꣨隌郥ꦉ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣뢼胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵꺁뷧鮏鿥ꢁ臣ꚁ臣膀믤许臣꺽迦몟臣馌臣覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖꺽迦몟臣붥臣鞁臣蒵郥辂臣袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯뢼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯ꢁ臣ꚁꇨ辂臣覼臣鞁臣꾁胣ꖻ룤꺁뗧袐苣鮁臣馌臣覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄳ㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤳㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ꪁ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯뢼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯鶼볯醼볯貼볯ꆼ볯鎼볯貼볯ꆼ볯閼볯貼볯ꆼ볯鞼볯覼臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯ꆼ臣芁苣隌郥ꦉ苣ꢡ苣馁胣隻臣蒵郥辂臣节郥颧臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ룤風賥袐觧꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣꺽迦몟臣鞁臣꾁胣ꖻ룤꺁뷧鮏鿥貁賦銁苣貂苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ뷧鮏鿥꺁ꗥ뺁臣蒁뗧袐苣鮁볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼볯貼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼臣鞁臣ꢡ苣馁볯ꢁ臣ꚁ臣膀믤许臣蒵郥辂臣貁賦銁苣貂苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ꪁ臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯뢼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯鶼볯醼볯貼볯ꆼ볯뢼볯貼볯ꆼ볯钼볯覼臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁볯ꆼ臣芁苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁볯ꆼ臣芁苣隌郥ꦉ苣ꢡ苣馁胣隻臣蒵郥辂臣节郥颧臣芁苣芀戼㹲ꚩ꣩设戼㹲겜駧躘賥袐觧꺁苣뎃菣낂菣벃苣뮘껥鲽铧銂믤许臣몤臣ꊂ菣뮂苣閳臣몟臣趁ꫨ릁臣芀戼㹲袼볯覼볯꺼볯뚺뛦꺁ꫨ붣戼㹲ꊂ菣랂菣ꂃ菣ꆂ菣麃苣ꊂꓧꮁ苣誂郥邈臣貂臣ꖻ룤꺁郥꒼볯ꆼ苣膀볯뒼볯邃菣閃苣벃뛦袼뗧邈볯醼볯邼뷯궼†볯ꎼ뷯貼볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯貼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꦡ藩袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂胣몟돨꒼볯ꆼ뫦늶볯銼뷯趽뷯貽볯캏貽볯誁苣뎁苣벃苣莃菣꒼볯ꆼ뫦늶볯閼뷯趽뷯貽볯캏貽볯銂ꫨ붣臣龁胣蒐뫦늶臣膀룤ꚗ藧뢲뻥膀苣讂苣讁臣ꦸ뫥銂룤銁臣뢛ꏨ階郥ꮣ苣ꊂ菣벃菣뎃苣閁臣ꚁ臣覂铧蒁臣芀戼㹲袼鿥ꪳ볯꺼볯超裥覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ볯뾂菣늂菣袃볯꺼볯超裥覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ볯銼볯뮘껥螎볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥覼臣겸껥㲚牢ਾ볯钽뷯薽뷯钽뷯隽뷯蒽뷯躽볯뚼뷯莽뷯辽뷯ₒ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯뺤ꏨ覼苣邼볯醼볯궂藩邃菣閃苣벃뛦袼뗧邈볯馼볯趽볯₭꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼뷯궼†볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼臣뚺臣鞁胣莿뫥銂볯邼볎뷯込뷯貽臣鞁臣芀臣꺁뫦늶胣蒐볯邼볎뷯銂苣ꂃ菣鞃菣벃菣袼볯떼볯ꎼꓧ붣볯꺁苣ꢂ菣ꮁ諥袁胣钼蓢ꞁ룤鲤鷩꺽胣뢐鷧閁臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣銂菣뎃藩邃菣閃苣벃볯蒵裦骼볯鎼볯鞼뷯궼†볯膽볯貽볯邼볯銼볯趽볯₭ꮼ볯貽볯邼볯钼볯趽볯₭꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯醼볯趽볯₭ꮼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣銼鯥鞴뗦貾胣醼볯릂苣ꂃ菣ꮃ苣銂郥肂菣뎃藩邃菣閃苣벃볯邼볯캐貽苣ꂊ臣膀볯邼裥鎖菣궃菣궂菣낂臣龁胣閁苣ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ苣ꪃ菣뢅菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵뻥膀볯뒼볯邃菣閃苣벃뛦袼뗧邈볯醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯貼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꦡ藩袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯醼뷯궼†볯꒼볯ꆼ볯ꞁ볯邼胥貸蟩鞁臣몟돨꒼볯ꆼ뫦늶볯邼볯邼볯邽뷯辽뷯込볎뷯覼볯邼볎뷯銂諥袁胣꾌鯧许胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖郥肝臣鮁臣貾胣ꪃ菣뢅菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛胣ꆬ臣ꞁ鋨馕냦ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣㲂牢ਾ곦ꮁ룤風雦閳臣뾪ꏨ鞁臣蒐苣ꢂ菣ꮁ胣邃菣閃苣벃볯蒵裦骼볯閼볯趽볯₭궼볯낼볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯鞼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵貼볯邼뷯궼†볯銈뷯薽뷯莽뷯邽뷯辽뷯钽뷯膽뷯辽뷯貼볯閼볯₅螽뷯馽뷯薽뷯辽뷯貼볯邼볯캐螽볯趽뷯₌芽뷯隽뷯躽뷯₅鎽뷯銽뷯趽†뷯貽뷯閽뷯覽뷯銈뷯銽뷯莽뷯覽뷯躽†볯覼볯銼볎뷯膀苣벃苣莃菣꒼볯ꆼ볯閼뷯趽뷯貽볯캏貽볯醼볎뷯誁苣뎁鋨馕냦鎼볯캒貽臣覂ꫨ붣臣龁迥鲿뫦늶볯閼볎뷯銂諥袁臣芀臣覂臣蒐苣ꢂ菣ꮁꋨ鲤賥袐觧꺁볯궼볯꾼뫦늶볯캖貽苣ꂊ臣膀菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣袼볯ꎼ볯ꢁ臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣꾁胣꒼볯뎼볯隼볎뷯銂諥袁苣芀곦ꮁ苣뎃菣낂菣벃苣뚺뛦袼볯邼뷯趽뷯貽볯캏貽볯馼볎뷯銂諥袁胣꾉臣랷郥鞁臣芀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣袼볯ꎼ볯ꢁ臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣꾁胣떅듧貸蟩늶볯蒵裦骼볯薽뷯薽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯钼볯邼뷯궼†뷯辽뷯膽뷯鎽뷯閽뷯₍螽뷯閽뷯膽뷯薽뷯薽볯醼뷯궼†볯꒼볯ꆼ볯邼볯醼볯₅꺼볯銈볯邼볯銼볯薼†뷯貽뷯莽뷯銽뷯貽볯醼뷯궼†볯뒼볯貼볯궼†뷯銽뷯膽볯馼볎뷯銂諥袁臣芀戼㹲蒐菣것菣袃苣鎼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣貾胣趏뿥늶苣ꢍ臣膀菣뎃藩邃菣閃苣벃臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀곦ꮁ苣ꮃ苣ꪃ菣ꦂ苣閃苣뾂菣벂꣦颭臣龁諦뢂苣궂苣늂菣뎃諦鎽뫦늶볯銃菣뢂볯膽뷯閃菣낂菣뎃菣骼菣벃菣뎃苣벃ꓧ붣볯銂볯邼볯캐貽諥袁胣鎼볯莄臣醼駦鎖뗧袐臣鮁臣貾胣邼볯邼볯薼†볯鞽뷯薽뷯銼볯銂郥肂菣뎃藩邃菣閃苣벃臣銼鯥膀菣뎃藩邃菣閃苣벃臣醼鯥膀ꃩꆬ듦蒵臣龁胣ꆬ臣膀苣ꮃ苣ꪃ菣ꦂ苣閃苣뾂菣벂釥늉菣莃菣ꆂ菣袼뗧邈볯醼볯趽볯醃菣讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣Ꞃ菣袃볯뚼뷯莽뷯辽뷯ₒ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯뺤ꏨ覼볯閼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯醼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꦡ藩袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯銂볯閼볯캐貽諥袁臣鎼볯莄臣銼駦鎖迥鲿臣鮁胣蒐苣ꢂ菣꺁郥覅뫥袼볯꒼볯邼볯躽뷯覼苣겸껥鞁胣ꖻ룤꺁꣨鞮볥ꮁ뻥蒁飩뎮軧銂뇦膂臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ곦ꮁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣膀룤風臣뮘껥螎苣ꢔ臣ꚁ믤许臣袨껧込臣花苣覂苣讂胣㲂牢ਾ臣ꪁ苣ꆁ飩뎮軧閼볯薼苣꾁臣肂볯릂臣莿뫥ꮁ臣蒁臣膀뷯캘螽볯趽뷯꺁뿦ꚺ臣뮘껥螎뷯薼胣馽볎뷯込뷯貽臣莿뫥ꞁ飩뎮軧림볯銂臣貂臣貂ꓧ馁駦膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼볎뷯込뷯貽볯鶼뷯銈뷯袼볯銈볯邼볯袼뷯銈뷯覼볯袼볯銈볯覼뷯ꢁ臣讂胣㲂牢ਾ飩뎮軧閼볯薼臣뢛뷥馁苣隌郥ꦉ뿦ꚺ볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯銂믤许臣ꢡ臣몤臣芀ꇨ궸臣隌郥ꦉ볯辽볯꾁껥붖뻤꺁賥袐觧꺼뷯躼苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ룤風臣몤臣龁賥袐觧ꖻꓥ꺁鳦몙飦隌郥ꦉ苣膀룤風郥颧胣芁苣蒁臣鶁苣ꖻ룤꺁苣뎃菣낂菣벃苣뮘껥뮴胦銂ꓧ鞁臣芀戼㹲뺁臣膀鳦몙飦隌郥ꦉ臣膀믤鶬臣뺯臣讂껥骮胦貁ꯩ辁胣ꪄ苣龁苣뎃菣낂菣벃苣뮘껥ꒉ臣芁苣芀戼㹲붣觥设戼㹲ꖻ룤ꮁꓧ馁ꏨꒉ뻤醼胣颼臣设ꓧꮁ臣躁臣蒁苣꺁臣芁苣膀駧躘臣蒯鯥銂뷤覂駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀胣뮴胦邈裥趀臣讂铧麪臣膀鳦몙飦隌郥ꦉ胣鶁臣銺ꓥ낕胦鎽胣鶁苣覂臣鞃菣覃菣莃苣膀臣貂苣꺁ꏨ겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ迥꾁臣貂苣꺁뫦銪鋥ꦉ苣辄釥馁苣芀戼㹲袼ꏨꒉ뻤醼볯㲉牢ਾꇧꪳ苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣ꆬ臣邈裥銂铧蒁臣붣胩馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ볯붣觥设볯覼戼㹲ꂌ觥꾁룤風臣邈裥銂铧蒁臣붣胩馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ裦蚈苣랷郥鞁胣Ꞝ룧鞁臣蒐蟩辇볯隼볯趽뷯꺁賩ꒉ臣馁苣芀戼㹲袼ꏨꒉ뻤鎼볯㲉牢ਾ믤许臣邈裥銂郥覜臣讂苣ꊂ菣뺂菣뚺뛦銂ꏨꂀ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖뮴胦邈裥ꢁ苣뾂菣벃菣銂럦袐臣膀臣꺁럦袐觧銂菣궃菣ꦃ菣袃볯銼臣肸菩ꮁ諥袁胣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀藥ꮡꏨ꺽臣뮧臣芀臣蒁臣薿ꛨ辇苣릂菣뎃菣릂苣膃菣ꮃ껥ꢙ臣鮾뗧鞁胣议苣꺁菣궃菣ꦃ菣袃臣貸蟩馁苣芀菣隃菣ꚃ菣莃菣銂껥ꢙ臣随苣颻臣讂胣㲂牢ਾ볯붣觥设볯覼戼㹲뮴胦邈裥隼볯趽뷯銂郥肂賩ꒉ臣ꆬ臣袂臣ꮁꏨꂀ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖뮴胦邈裥膀菣뎃菣뎃胣誁苣뎁苣ꮃ菣벃苣꾁볯辽볯钼볯ꆃ菣랂菣떼볯뎼볯꺁臣讂臣ꮁ臣醁臣膀跥蚈臣랷郥馁苣芀菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃苣ꮐ苣뒰뫦늶苣鞾苣貂臣覲鳦ꢁ럦袐臣膀臣蒁臣랷郥ꦉ苣꺼뷯躼볯钼菣莃苣ꖃ볯躼볯躼臣讂臣ꮁ胩馁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ뻥龁ꇩ銲苣閼볯莄臣뺹蟧鞁臣꺼뷯躼볯颼菣莃苣ꖃ볯躼볯躼臣讂臣ꮁ胩馁胣芁苣讁臣膂볯辽볯隼볯ꆃ菣랂菣떼볯뎼볯떁苣蒁臣骀臣龁菣袃菣Ꚃ菣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣螃菣鞃菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣誁苣뎁믦뎟苣鎁臣蚡닧ꮁ諥袁胣랷郥鞁臣貾胣鎉賩龩臣Ꞝ룧鞁臣蒐蟩辇볯閼볯趽뷯꺁賩ꒉ苣鞾苣芀戼㹲袼ꏨꒉ뻤閼볯㲉牢ਾ듦Ꞁ裦蚈볯邼뷯螽苣ꮐ苣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣ꆬ臣袂臣ꮁꏨꂀ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖뮴胦邈裥膀菣뎃菣뎃胣뮂菣궃菣릂胣誁苣뎁苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ苣랷郥鞁胣꺼뷯躼볯閼菣莃苣ꖃ볯躼볯躼臣떁苣蒁臣骀臣ꚁꇧꪳ苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣銼볯邼뷯螽臣ꒁ藥ꮡ臣讂胣㲂牢ਾ볯붣觥设볯覼戼㹲뮴胦邈裥銼볯閼뷯螽苣ꮐ苣邝觥꾁곦꺁苣蚁臣붣胩馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ듦Ꞁ裦蚈苣꺼뷯躼볯邼菣莃苣ꖃ볯躼볯躼臣떁苣蒁臣骀臣膀臣覂臣颁苣薿ꛨ肜냥邙臣ꂊ蛧鞁臣趞꟨閁臣龁ꏩ貒蓨ꪂ藩낂菣뮂菣覃臣뢇뿦馁苣芀臣蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣膀臣讁臣銼뷯꺁黥ꮁ藥貂臣랆跥馁苣芀戼㹲袼ꏨꒉ뻤鞼볯㲉牢ਾ듦Ꞁ裦蚈볯邼뷯螽苣ꮐ苣뢇뿦ꒉ臣ꆬ臣袂臣ꮁꏨꂀ臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖뮴胦邈裥銂볯辽볯钼볯ꆃ菣랂菣떼볯뎼볯꺁臣讂臣ꮁ臣醁胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誁苣뎁苣궃菣鞃臣랷郥鞁臣醻苣讁臣骃菣릂菣ꮁ臣讂胣覮臦馦藩뚺뛦誁苣뎁ꛩ首苣뒰臣肸菩ꞁ룥袇臣ꚁ諥袁胣ꪔ详馁苣芀臣蒁臣뒰苣膍裥辇諥袁臣薿ꛨꪁ뷤趩臣馁苣芀戼㹲袼ꏨꒉ뻤颼볯㲉牢ਾ鷩袄铧붣觥꾁곦꺁苣蚁臣붣胩馁苣骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㜴㰰愯㰾䐯噉ਾ룤風裦蚈臣뚺뛦꾁胩뢸胣醼裥鎖臣醼뷯貽臣龀뫥ꞁ苦薀臣馝蓨薆諦躸臣貂苣芀戼㹲ꎔꗦ誸臣ꦈ铧꾏菨Ꞁ戼㹲겜駧躘賥袐觧꾁胣ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂飩뎮듦Ꞁ苣覜臣膀諦Ꚃ苣ꮃ苣겖胣鞊볯ꦼ볯겖귧ꢁ臣ꚁ胣ꢂ苣몂귧꺁닦芙臣覜諥ꞁ臣讂胣㲂䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㔰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌰㄰㈶㔷琮晩㸢〲㌰㄰㈶㔷琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〳㘱㜲⸵楴≦㈾〰〳㘱㜲⸵楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ††⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ