(57)【要約】特異的かつ強力なＡＲ結合親和性を有し、ＡＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を示し、ＡＲを介して発現する疾患に治療効果を有し、特に、ＡＲアゴニストとして前立腺に対して過剰作用せず、また、骨格筋組織、骨組織に対して強い作用を示す、一般式（Ｉ）2002022585.tif 000050で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2002022585.tif 000049
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基、ホルミル基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、炭素数２〜５の脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基または炭素数３〜７のアルコキシオキサリル基を表す）、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数２〜５のアルキルアミド基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、シアノ基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキルスルファモイル基、アミジノ基、またはフッ素原子で置換された炭素数１〜５のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＨ−、−ＮＲ７ＣＳＮＨ−、−ＮＲ７ＣＯＯ−または−ＮＲ７ＣＯＣＯ−（式中、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基または炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基を表す）を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基またはＲ８で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ８は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基を表す）を表す、ただし、ＸがＮＲ７の場合にはＲ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基若しくは４〜１０員環の環状イミド基を形成しても良い、Ｙは炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、炭素数１〜９のアルコキシ基または−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して前記Ｒ５と同じ意味を表す）で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン基を表し、Ｚは単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＮＲ１１ＣＯＮＨ−、−ＮＲ１１ＣＳＮＨ−、−ＮＲ１１ＣＯＯ−または−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−（式中、Ｒ１１は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、またはＲ１２で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１２は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、または炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されても良いアリール基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して前記Ｒ５と同じ意味を表す）、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数２〜５のアルキルアミド基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、シアノ基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキルスルファモイル基、またはフッ素原子で置換された炭素数１〜５のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す）を表す）を表し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、ハロゲン原子、炭化水素基で置換されたシリル基、またはＲ１５で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１５は独立して前記Ｒ１２と同じ意味を表す）を表す、ただし、Ｚが単結合以外である場合には、Ｒ４は、ハロゲン原子ではない）で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１はニトロ基またはシアノ基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＨ−または−ＮＲ７ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）であり、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基またはＲ８で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ８は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である）であり、ＸがＮＲ７の場合にはＲ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基若しくは４〜１０員環の環状イミド基を形成しても良い、Ｙは炭素数１〜９のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン基、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−または−ＮＨＣＯＯ−、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基またはＲ１５で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１５は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはアセトアミド基である）である、請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求の範囲第１または２項のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
アンドロゲン受容体調節剤である請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アンドロゲン受容体調節剤がアンドロゲン受容体アゴニストである請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アンドロゲン受容体調節剤がアンドロゲン受容体アンタゴニストである請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、特異的かつ強力なアンドロゲン受容体結合親和性を有し、アンドロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
アンドロゲンはＣ１９ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約９０％が精巣ライディッヒ細胞から、残り１０％は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、５α−リダクターゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸）、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。
一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大など）、ゴナドトロピン分泌抑制作用、赤血球産生亢進作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外・副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している（Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　３３４，７０７−７１４，１９９６）。
これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の増殖抑制やＩＬ−６等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ　５５，８１１−８１５，１９９６）。
全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約１０万のアンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以下ＡＲという）を介して発現する。ＡＲは１９８８年にＣｈａｎｇ及びＬｕｂａｈｎらによりその遺伝子がクローニングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びグルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２４０，３２４−３２６、３２７−３３０、１９８８）。脂溶性に富むアンドロゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、ＡＲのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性ＤＮＡ領域（Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｌｅｍｅｎｔ：ＡＲＥ）に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、ｍＲＮＡの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する（Ｔｒｅｎｄ　ｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　９，３１７−３２４，１９９８）。この機構において、ＡＲに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はアゴニストと定義づけられ、一方、作用発現を抑制するリガンドはアンタゴニストと呼ばれている。
ＡＲアゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのアンドロゲンステロイド製剤が、男子性腺機能低下症、消耗性疾患（悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷）、骨粗鬆症などの治療に現在用いられている。
しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など）、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化（男性様の嗄声発現）、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。
従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性ＡＲアゴニストが望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。
また消耗性疾患、骨粗しょう症を適応疾患とした場合には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、骨格筋組織、骨組織に対して強いＡＲアゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。
ＡＲアンタゴニストとしては、これまでゲスターゲン誘導体である酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロル等のステロイド性抗アンドロゲン剤が治療剤として用いられてきた。しかしながら、これらのステロイド製剤はそのプロゲステロン作用により、視床下部−下垂体のネガティブフィードバック機構を亢進させ、その結果、血中テストステロン値が低下し、性機能や性欲が減退してしまうことが指摘されてきた（Ｄｒｕｇｓ　Ａｇｉｎｇ　５，５９−８０，１９９４）。
従って、このようなステロイドの持つ副作用を軽減した非ステロイド性合成化合物のＡＲアンタゴニストが望まれている。
本発明は、このようなＡＲを介する疾患の治療および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤に見られる副作用がなく、特異的かつ強力なＡＲ結合親和性を有し、ＡＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその薬理学的に許容される塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬組成物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）のテトラヒドロキノリン化合物（以下、「本発明化合物」という）がＡＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有し、ＡＲを介して発現する疾患に優れた治療効果、特に、ＡＲアゴニストとして前立腺に対して過剰作用せず、また、骨格筋組織、骨組織に対して強い作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
2002022585.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基、ホルミル基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、炭素数２〜５の脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基または炭素数３〜７のアルコキシオキサリル基を表す）、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数２〜５のアルキルアミド基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、シアノ基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキルスルファモイル基、アミジノ基、またはフッ素原子で置換された炭素数１〜５のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＨ−、−ＮＲ７ＣＳＮＨ−、−ＮＲ７ＣＯＯ−または−ＮＲ７ＣＯＣＯ−（式中、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基または炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基を表す）を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基またはＲ８で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ８は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基を表す）を表す、ただし、ＸがＮＲ７の場合にはＲ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基若しくは４〜１０員環の環状イミド基を形成しても良い、Ｙは炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、炭素数１〜９のアルコキシ基または−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して前記Ｒ５と同じ意味を表す）で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン基を表し、Ｚは単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＮＲ１１ＣＯＮＨ−、−ＮＲ１１ＣＳＮＨ−、−ＮＲ１１ＣＯＯ−または−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−（式中、Ｒ１１は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されていても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、またはＲ１２で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１２は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、または炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されても良いアリール基若しくはヘテロアリール基、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して前記Ｒ５と同じ意味を表す）、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数２〜５のアルキルアミド基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、シアノ基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキルスルファモイル基、またはフッ素原子で置換された炭素数１〜５のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す）を表す）を表し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜９のアルキル基；炭素数１〜９のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される１つ以上で置換されても良い炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、ハロゲン原子、炭化水素基で置換されたシリル基、またはＲ１５で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１５は独立して前記Ｒ１２と同じ意味を表す）を表す、ただし、Ｚが単結合以外である場合には、Ｒ４は、ハロゲン原子ではない）で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。また、本発明は式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物およびアンドロゲン受容体調節剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
前記式（Ｉ）における置換基について説明する。
「炭素数１〜９のアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、２−プロピルペンチル基およびｎ−ノニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
「炭素数１〜９のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−プロピルペンチルオキシ基およびｎ−ノニルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
「炭素数７〜９のアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などがあげられる。
「置換されても良い炭素数７〜９のアラルキル基」の置換された炭素数７〜９のアラルキル基の具体例としては、４−フルオロベンジル基などがあげられる。
「アリール基」の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基などがあげられる。
「置換されても良いアリール基」の置換されたアリール基の具体例としては、４−ニトロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基などがあげられる。
「ヘテロアリール基」の具体例としては、フリル基、ピリジル基などがあげられる。
「炭素数２〜５の脂肪族アシル基」の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族アシル基があげられる。
「炭素数２〜５の脂肪族アシロキシ基」の具体例としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキソ基およびピバロイルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族アシロキシ基があげられる。
「芳香族アシル基」の具体例としてはベンゾイル基、トルオイル基などがあげられる。
「炭素数１〜４のアルキルスルホニル基」の具体例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基およびｓｅｃ−ブチルスルホニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基があげられる。
「アリールスルホニル基」の具体例としてはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などがあげられる。
「炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびｓｅｃ−ブチトキシカルボニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基があげられる。
「炭素数３〜７のアルコキシオキサリル基」の具体例としては、メトキシオキサリル基、エトキシオキサリル基、ｎ−プロポキシオキサリル基、イソプロポキシオキサリル基、ｎ−ブトキシオキサリル基、イソブトキシオキサリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル基、ｓｅｃ−ブトキシオキサリル基、ｎ−ペンチルオキシオキサリル基、３−メチルブトキシオキサリル基、ネオペンチルオキシオキサリル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシオキサリル基があげられる。
「炭素数２〜５のアルキルアミド基」の具体例としては、メチルアミド基、エチルアミド基、ｎ−プロピルアミド基、イソプロピルアミド基、ｎ−ブチルアミド基、イソブチルアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルアミド基、ｓｅｃ−ブチルアミド基、ｎ−ペンチルアミド基およびｔｅｒｔ−アミルアミド基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルアミド基があげられる。
「炭素数１〜４のアルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基およびｓｅｃ−ブチルチオ基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基があげられる。
「炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基」の具体例としてはメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基およびｓｅｃ−ブチルスルフィニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基があげられる。
「炭素数１〜４のアルキルスルファモイル基」の具体例としては、メタンスルファモイル基、エタンスルファモイル基、ｎ−プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ｎ−ブチルスルファモイル基、イソブチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基およびｓｅｃ−ブチルスルファモイル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルファモイル基があげられる。
「フッ素原子で置換された炭素数１〜５のアルキル基若しくはアルコキシ基」の具体例としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはテトラフルオロエトキシ基などがあげられる。
「炭素数１〜９のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
「置換されても良い炭素数１〜９のアルキレン基」の置換された炭素数１〜９のアルキレン基の具体例としては、ジメチルエチレン基、モノメチルエチレン基などがあげられる。
「炭素数２〜５のアルコキシアルキル基」の具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基およびメトキシブチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシアルキル基があげられる。
「炭化水素基で置換されたシリル基」は、例えば炭素数１−６のアルキル基及び／またはアリール基で置換されたシリル基をいい、その具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基およびトリフェニルシリル基などがあげられる。
「Ｒ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基を形成する」場合の具体例としては、ピロリジン、ピペリジンなどがあげられる。
「Ｒ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員環の環状イミド基を形成する」場合の具体例としては、スクシンイミド、フタルイミド、１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミドなどがあげられる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
Ｒ１及びＲ２の好ましい置換位置は、テトラヒドロキノリン環の６位であり、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子であり、他方がニトロ基またはシアノ基である場合が好ましい。
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＨ−または−ＮＲ７ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ７は上記で定義される通りである）であり、より好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ７−であり、さらに好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−である。
ここで、Ｒ７は、好ましくは、水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基である。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基またはＲ８で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ８は、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である）である、ただし、ＸがＮＲ７の場合にはＲ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基若しくは４〜１０員環の環状イミド基を形成しても良く、より好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基またはアリール基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。
Ｙの定義において、置換されてもよい置換基の数は１〜３個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、エチル基があげられる。
Ｙは、好ましくは、炭素数１〜９のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン基であり、より好ましくは、炭素数１〜２のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキレン基であり、さらに好ましくは、ジメチルエチレン基またはモノメチルエチレン基であり、さらにより好ましくは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−である。
ＺＲ４は、好ましくは、Ｚが−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−または−ＮＨＣＯＯ−であるとき、Ｒ４が水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基またはＲ１５で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１５は上記で定義される通りである）であり、より好ましくは、Ｚが−Ｏ−または−ＯＣＯ−であるとき、Ｒ４が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＲ１５で置換されていても良いアリール基であり、さらにより好ましくは、水酸基である。
ここで、Ｒ１５は、好ましくは、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはアセトアミド基であり、より好ましくは、ハロゲン原子またはアセトアミド基である。
式（Ｉ）における置換基において、好ましい組み合わせとしては、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＨ−または−ＮＲ７ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基が好ましい。）、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基またはＲ８で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ８は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である。）であるが、ただし、ＸがＮＲ７の場合にはＲ３とＲ７は結合する窒素原子と一緒になって３〜６員環の環状アミノ基若しくは４〜１０員環の環状イミド基を形成しても良く、Ｙは炭素数１〜９のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン基、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−または−ＮＨＣＯＯ−、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基またはＲ１５で置換されていても良いアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ１５は炭素数１〜９のアルキル基、炭素数１〜９のアルコキシ基、ハロゲン原子またはアセトアミド基が好ましい。）である。
さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。）、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基またはアリール基、Ｙは炭素数１〜２のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキレン基、Ｚは−Ｏ−または−ＯＣＯ−、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＲ１５で置換されていても良いアリール基（式中、Ｒ１５はハロゲン原子またはアセトアミド基が好ましい。）である。
さらに最も好ましい組み合わせとしては、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は水素原子、メチル基またはエチル基が好ましい。）、Ｒ３はメチル基またはエチル基、Ｙはジメチルエチレン基またはモノメチルエチレン基、ＺＲ４は水酸基である。
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。
２−（４−エトキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例３）
２−（４−エチルスルファニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例４）
２−メチル−２−（６−ニトロ−４−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−１−オール（実施例５）
酢酸　２−（４−ジメチルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例９）
４−フルオロ安息香酸　２−（４−ジメチルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例１１）
２−（４−ジメチルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例２３）
２−（４−ベンジルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例３０）
２−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例３３）
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸鉛、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフロオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。
本発明化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、その具体例としては、アセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
本発明のテトラヒドロキノリン化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
2002022585.tif 000003
（式中、すべての記号は前記と同じである。ただし、−Ｘ−Ｒ３がＮＨ２の場合および−Ｚ−Ｒ４がＳＨ、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４およびＮＨ２の場合を除く。）
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物を、酸存在下または非存在下不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。
式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（ａ）で示される化合物に対し触媒量〜１０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜４８時間が好ましい。
［製造法２］
2002022585.tif 000004
（式中、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、その他の記号は前記と同じである。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｂ）で示される化合物は、製造法１に示した方法以外に式（Ｉａ）で示される化合物を酸または塩基存在下での加水分解、またはフッ化物処理による脱保護により製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸などが用いられる。塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどが用いられる。フッ化物としては例えば、フッ化水素水またはテトラブチルアンモニウムフルオリドなどが用いられる。酸、塩基またはフッ化物は、式（Ｉａ）で示される化合物に対して１〜５０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は−４０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
［製造法３］
2002022585.tif 000005
（式中、Ｄはハロゲン原子、クロロスルホニル基またはハロゲン化カルボニル基を表し、Ｚ１は−Ｏ−、−ＯＣＯ−または−ＯＳＯ２−を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、−Ｘ−Ｒ３がＮＨ２の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｃ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）で示される化合物と式（ｄ）または（ｄ’）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
式（ｄ）および（ｄ’）で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
「ハロゲン化カルボニル基」の具体例としては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基などがあげられる。
本反応を具体的に説明すると、塩基は三級アミンが好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。式（ｄ）または（ｄ’）で示される化合物は式（Ｉｂ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は式（ｄ）または（ｄ’）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
［製造法４］
2002022585.tif 000006
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、その他の記号は前記と同じである。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｅ）で示される化合物は、式（Ｉｄ）で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式（Ｉｄ）で示される化合物に対し１〜５０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
［製造法５］
2002022585.tif 000007
（式中、Ｅはクロロスルホニル基、ハロゲン化カルボニル基、イソシアナト基またはチオイソシアナト基を表し、Ｚ２は−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、−Ｘ−Ｒ３がＮＨ２の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｆ）で示される化合物は、式（Ｉｅ）で示される化合物と式（ｅ）または（ｄ’）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
式（ｅ）で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
「ハロゲン化カルボニル基」の具体例としては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基などがあげられる。
本反応を具体的に説明すると、塩基は三級アミンが好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。式（ｅ）または（ｄ’）で示される化合物は式（Ｉｅ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は式（ｅ）または（ｄ’）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
［製造法６］
2002022585.tif 000008
（式中、Ｚ３は単結合を表し、Ｒ４’はハロゲン原子を表し、Ｒ４”はハロゲン原子以外のＲ４を表し、その他の記号は前記と同じである。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｈ）で示される化合物は、式（Ｉｇ）で示される化合物と式（ｆ）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
式（ｆ）で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、塩基としては例えば、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどがあげられる。式（ｆ）で示される化合物は式（Ｉｇ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は式（ｆ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜２４時間が好ましい。
［製造法７］
2002022585.tif 000009
（式中、Ｚ４は−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、Ｘが−Ｓ−または−ＳＯ−の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｉ）で示される化合物は、式（Ｉｈ）で示される化合物を、酸化剤存在下不活性溶媒中で酸化することにより製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸化剤としては例えば、過酢酸、メタクロロ過安息香酸などがあげられる。酸化剤は式（Ｉｈ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜２４時間が好ましい。
［製造法８］
2002022585.tif 000010
（式中、すべての記号は前記と同じである。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｋ）で示される化合物は、式（Ｉｊ）で示される化合物を、酸または塩基存在下、常法に従って加水分解することにより製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸などがあげられる。また、塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどがあげられる。酸または塩基は、式（Ｉｊ）で示される化合物に対し１〜５０当量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびその混合溶媒が好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
［製造法９］
2002022585.tif 000011
（式中、すべての記号は前記と同じである。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｎ）で示される化合物は、式（Ｉｍ）で示される化合物を酸または塩基存在下での加水分解、または触媒存在下での接触還元による脱保護により製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。塩基としては有機塩基、無機塩基いずれも好ましく、例えばメチルヒドラジン、水酸化ナトリウムがあげられる。酸および塩基は式（Ｉｍ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。また、接触還元反応に用いる触媒としては、例えば５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素などがあげられる。触媒は式（Ｉｍ）で示される化合物に対し触媒量〜１０当量用いるのが好ましく、水素圧は１〜５気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜４８時間が好ましい。
［製造法１０］
2002022585.tif 000012
（式中、Ｘ２は−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし−Ｚ−Ｒ４がＮＨ２の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｏ）で示される化合物は、式（Ｉｎ）で示される化合物と式（ｇ）または（ｇ’）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
式（ｇ）および（ｇ’）で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応の反応条件は、前記製造法５と同様にして行うことができる。
［製造法１１］
2002022585.tif 000013
（式中、Ｒ３’は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜８のアラルキル基、炭素数２〜４のアルコキシアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ７’は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数７〜８のアラルキル基、炭素数２〜４のアルコキシアルキル基またはアリール基を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし−Ｚ−Ｒ４がＮＨ２の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｐ）および（Ｉｑ）で示される化合物は、式（Ｉｎ）で示される化合物から式（ｈ）および（ｉ）で示される化合物と、酸存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中常法に従って還元的アミノ化反応させることにより製造することができる。
式（ｈ）および（ｉ）で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸などがあげられる。また、還元剤としては無機金属試薬、有機金属試薬いずれも好ましく、例えばパラジウム、亜鉛、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどがあげられる。式（ｈ）または（ｉ）で示される化合物はそれぞれ式（Ｉｎ）または（Ｉｐ）で示される化合物に対し１当量〜過剰量使用するのが好ましい。特に、式（Ｉｑ）において、Ｒ３とＲ７が等しい化合物は、式（ｈ）で示される化合物を過剰量使用し一段階で製造することができる。酸または塩基は、式（Ｉｎ）または（Ｉｐ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびその混合溶媒が好ましい。反応温度は−７８〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
［製造法１２］
2002022585.tif 000014
（式中、Ｘ４は−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し、その他の記号は前記と同じである。ただしＺが−Ｓ−、−ＳＯ−の場合を除く。）
本発明の化合物のうち、式（Ｉｓ）で示される化合物は、式（Ｉｒ）で示される化合物を、酸化剤存在下不活性溶媒中で酸化することにより製造することができる。
本反応の反応条件は、前記製造法７と同様にして行うことができる。
前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物またはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＡＲ調節作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬またはＡＲ調節剤とすることができ、種々のＡＲ関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。
ＡＲ関連疾患としては、以下のＡまたはＢのものがあげられる。
Ａ．アンドロゲンの生理作用により治癒が期待できる疾患：例えば、男性性腺機能低下症、男性性機能障害（インポテンス、造精機能障害による男性不妊症）、性分化異常症（男性半陰陽）、男子思春期遅発症、男性不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、ＡＩＤＳ感染）、骨粗鬆症、末期女性性器癌の疼痛緩和、手術不能の乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。
また、本発明のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩が、骨組織、骨格筋に特に強い作用を示すことから、蛋白同化作用を有することが示唆され、以下のような疾患の予防または治療に用いることができる。
骨組織に強い作用を示すことから考えられる適応疾患としては、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能更新症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファターゼ症、不動性骨粗鬆症または糖尿病に由来する骨粗鬆症）などがあげられる。
筋組織に強い作用を示すことから考えられる適応疾患としては、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、ＡＩＤＳ感染等の消耗性疾患などがあげられる。
Ｂ．アンドロゲンが増悪因子となる疾患：例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、ざ瘡、脂漏症、多毛症、禿頭症、男子思春期早発症および多嚢胞性卵巣症候群などがあげられる。
上記Ａの疾患に対しては、本発明のＡＲアゴニスト作用を有する化合物を用いることができ、好ましくは、以下に示す実施例３，４，５，２３，３０の化合物をあげることができる。
上記Ｂの疾患に対しては、本発明のＡＲアンタゴニスト作用を有する化合物を用いることができ、例えば、以下に示す実施例３３の化合物は、以下記載の試験例によりＡＲアンタゴニストであることが示唆された。
本発明の医薬は、これらのＡＲ関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、ＡＲの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。
本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与型であっても局所投与型であってもよい。
また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、有機または無機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン化合物の１日当たりの投与量として概ね０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。
実施例
以下に実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。
また、以下の構造式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、Ａｃはアセチル基を表し、その他は前記と同じである。
［実施例１］２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−１，１−ジメチルエチル］−４−エトキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造
2002022585.tif 000015
４−ニトロアニリン２００ｍｇ、エチルビニルエーテル０．１５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド５００ｍｇを０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）で精製し、標題化合物３４ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９０（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３６−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
［実施例２］｛２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−２−メチルプロピル｝−カルバメイト　ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
2002022585.tif 000016
実施例１と同様にして、標題化合物を得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９２（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４５−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．６８−７．８４（４Ｈ，ｍ）．
［実施例３］２−（４−エトキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
2002022585.tif 000017
実施例１の化合物３４ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．２ｍｌを０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１〜１：２）で精製し、標題化合物１４ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例３と同様にして実施例４〜７に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を表１に示す。
2002022585.tif 000018
［実施例８］酢酸　２−（４−ジメチルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−ヘキサヒドロキノリン−２−イル）−エチルエステルの製造
2002022585.tif 000019
実施例３５の化合物５８ｍｇをピリジン１．２ｍｌに溶解し、無水酢酸０．６ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物５１ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ），４．１２−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
以下、実施例８と同様にして実施例９〜１４に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表２に示す。
2002022585.tif 000020
［実施例１５］２−［２−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオンの製造
2002022585.tif 000021
実施例２の化合物２００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２ｍｌを加えて室温で一晩撹拌した後、減圧ろ過して得られた固体を真空中乾燥し、標題化合物１１９ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．９３（４Ｈ，ｍ），７．９８−８．０６（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１６］Ｎ−｛２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−２−メチルプロピル｝−イソブチルアミドの製造
2002022585.tif 000022
実施例１５の化合物１００ｍｇをジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、イソブチリルクロリド０．２ｍｌとトリエチルアミン０．２ｍｌを加えて室温で一晩撹拌した後、蒸留水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物１３ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８４（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
以下、実施例１６と同様にして実施例１７〜２１に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表３に示す。
2002022585.tif 000023
［実施例２２］２−（４−アミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
2002022585.tif 000024
実施例７の化合物１．５ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌおよびメタノール１８ｍｌの混合溶液に溶解し、６Ｎ塩酸１５ｍｌを加えた。室温で２４時間撹拌した後、７０℃で２時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層を中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、標題化合物９３０ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８４（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２３］２−（４−ジメチルアミノ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
2002022585.tif 000025
実施例２２の化合物５０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド０．０４ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２０ｍｇおよび酢酸０．５ｍｌを０℃で加えて室温で３時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物４４ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９２（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
以下、実施例２３と同様にして実施例２４〜３８に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表４、表５、表６に示す。
2002022585.tif 000026
2002022585.tif 000027
2002022585.tif 000028
［実施例３９］Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−プロピオンアミドの製造
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実施例２２の化合物５０ｍｇおよびプロピオニルクロリド０．１ｍｌをピリジン１ｍｌに溶解した。室温で２時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をメタノール１ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えて１時間攪拌した後に、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　酢酸エチル）で精製し、標題化合物３１ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．２２−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
以下、実施例３９と同様にして実施例４０〜４１に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表７に示す。
2002022585.tif 000030
［実施例４２］１−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−ウレアの製造
2002022585.tif 000031
実施例２２の化合物５０ｍｇおよびメチルチオイソシアネート３０ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物４２ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：０．８５（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）．
以下、実施例４２と同様にして実施例４３〜４５に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表８に示す。
2002022585.tif 000032
［実施例４６、４７］２−（４−エタンスルホニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび２−（４−エタンスルフィニル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
2002022585.tif 000033
実施例４の化合物５５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、メタクロロ過安息香酸４０ｍｇを氷冷下加えた。１０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、実施例４６の化合物１３ｍｇおよび実施例４７の化合物１５ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
実施例４６　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．６，１１．５Ｈｚ），２．７６−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，１０．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
実施例４７　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．３３−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．９Ｈｚ），３．５９−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１×１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５１（１×１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．１０（１×１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（１×１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
また、本発明化合物の具体例としては以下の化合物があげられ、前記実施例と同様の方法により製造することができる。
第１グループ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＲ７−）
2002022585.tif 000034
2002022585.tif 000035
第２グループ（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＲ７−）
2002022585.tif 000036
第３グループ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−Ｏ−）
2002022585.tif 000037
2002022585.tif 000038
2002022585.tif 000039
第４グループ（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−Ｏ−）
2002022585.tif 000040
第５グループ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−Ｓ−）
2002022585.tif 000041
2002022585.tif 000042
第６グループ（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝−Ｓ−）
2002022585.tif 000043
2002022585.tif 000044
次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明する。
［試験例１］ラットアンドロゲン受容体（ラットＡＲ）に対する競合的結合試験
ラットＡＲ画分の調製：１１週齢の雄性ＳＤラットを精巣摘出後、３日目に前立腺を摘出、氷冷したＥＴ緩衝液（１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ，１ｍＭ　ＥＤＴＡ，５ｍＭ　ＤＴＴ，１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．４）中に回収した。前立腺を細切し、ＥＴ緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを１００，０００×ｇ、６０分、４℃で超遠心分離した上清をラットＡＲ画分（以下ＡＲＦという）とした。
結合試験：３Ｈ−テストステロン（以下３Ｈ−Ｔという）をＥＴ緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は３Ｈ−Ｔ（２．５ｎＭ）の最高濃度の４００倍濃度（最終濃度１μＭ）となるように調製した。３Ｈ−Ｔ調製液を、ＤＨＴ添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した１．５ｍｌチューブに加え、さらに２００μｇＡＲＦを加えて最終容量を１００μｌとした。４℃で２時間インキュベート後、０．０５％デキストランＴ７０−１．０％活性炭素溶液３００μｌを加えて、氷中でさらに１５分間インキュベートして未結合の３Ｈ−Ｔを吸着除去した。４℃、２，５００ｒｐｍ、５分間遠心分離後、その上清２７５μｌを液体シンチレーションバイアルに採り、クリアゾル２ｍｌを加え撹拌、静置後、液体シンチレーションカウンターで３Ｈ放射活性を測定した。
相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率（％）を算出し、その濃度−結合阻害曲線のプロビット（ｐｒｏｂｉｔ）解析により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結合阻害率（％）＝１００×［１−（ａ−ｃ）／（ｂ−ｃ）］
ａ：本発明化合物添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋化合物）
ｂ：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔのみ：総結合量）
ｃ：ＤＨＴ添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋ＤＨＴ：非特異的結合量）
相対的結合阻害率（ＲＢＡ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ）は以下の式より求めた（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１３８，８６３−８７０，１９９７）。
ＲＢＡ＝１００×（ハイドロキシフルタミドのＩＣ５０）／（本発明化合物のＩＣ５０）
上記より求めた本発明化合物のＲＢＡを表９に示す。
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ハイドロキシフルタミドの結合阻害率を１００としたＲＢＡを求めた結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。
［試験例２］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺の重量増加作用
８週齢雄ＳＤラットに精巣摘出術を施した。術後５日目より陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）および本発明化合物（実施例２３、３０ｍｇ／ｋｇ）を５％ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、１日１回８日間、皮下投与した。ＯＲＸ対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群（Ｓｈａｍ）として用いた。最終投与の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物のＡＲアゴニスト作用を評価した。結果を表１０に示す。
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実施例２３の化合物は、連続投与することにより８日間で対照に対して有意な重量増加を示した。さらに天然アンドロゲンであるＤＨＴとほぼ同等のレベルまで萎縮した前立腺を回復し、優れたＡＲアゴニスト作用を示した。
［試験例３］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺の重量増加作用および骨量増加作用
１２週齢雄ＳＤラットに精巣摘出術を施した。術後翌日より陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）および本発明化合物（実施例２３、３０ｍｇ／ｋｇ）を５％ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、１日１回週５日４週間、皮下投与した。ＯＲＸ対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群（Ｓｈａｍ）として用いた。最終投与の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物のＡＲアゴニスト作用を評価した。また、最終投与の翌日に右大腿骨を摘出し１０％中性緩衝ホルマリン溶液で一晩固定した後、骨幹部から近位端における骨密度を二重Ｘ線吸収法により、骨塩量測定装置（Ａｌｏｋａ社、ＤＣＳ−６００）で測定し、本発明化合物の骨量増加作用を評価した。結果を表１１に示す。
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実施例２３の化合物は、４週間投与することにより萎縮した前立腺を正常対照のレベルまで回復した。また、対照に対して減少した骨密度を有意に増加し、優れたＡＲアゴニスト作用を示した。
［試験例４］卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットでの骨量増加作用
１２週齢雌ＳＤラットに卵巣摘出術を施した。術後４週間後より、陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）および本発明化合物（実施例２３、３０ｍｇ／ｋｇ）を１０％ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、１日１回週５日８週間、皮下投与した。ＯＶＸ対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で希釈したものを試験に用いた。卵巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群（Ｓｈａｍ）として用いた。最終投与の翌日に、右大腿骨を摘出し１０％中性緩衝ホルマリン溶液で一晩固定した後、骨幹部から近位端における骨密度を二重Ｘ線吸収法により、骨塩量測定装置（Ａｌｏｋａ社、ＤＣＳ−６００）で測定し、本発明化合物の骨量増加作用を評価した。結果を表１２に示す。
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実施例２３の化合物は、術後４週間で減少した骨密度を、８週間投与することにより有意に増加させ、閉経後骨粗鬆症モデル動物に対しても優れたＡＲアゴニスト作用を示した。
〔試験例５〕ＡＲアンタゴニスト作用
雄ラットを精巣摘出後、５日後よりプロピオン酸テストステロンおよび本発明化合物を同時に１日１回１週間連続投与皮下する。最終投与日の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、プロピオン酸テストステロンによる前立腺の重量増加に対する抑制作用により本発明化合物のＡＲアンタゴニスト作用を評価する。
以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
［製剤例１］錠剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する錠剤を調製した。
実施例２３の化合物　　　　　　２ｍｇ
澱粉　　　　　　　　　　　　４８ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　１５ｍｇ
メチルセルロース　　　　　　　３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍｇ
全量　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
［製剤例２］カプセル剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
実施例２３の化合物　　　　　　２ｍｇ
澱粉　　　　　　　　　　　　３８ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍｇ
全量　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
産業上の利用可能性
本発明のテトラヒドロキノリン化合物およびそれを有効成分とする医薬は、特異的かつ強力なＡＲ結合親和性を有し、ＡＲアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有しているので、ＡＲの機能を特異的に調節することができ、ＡＲを介した種々の疾患の予防および治療を行うことができる。特に、ＡＲアゴニストとしては、前立腺に対して過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に強い作用を示す。従って、本発明化合物は、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また消耗性疾患、骨粗鬆症の予防、治療においては、骨格筋組織、骨組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。
【国際調査報告】
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