(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003834236.tif 000384
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖であり得て、及びここで、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合の前記アルキル基；
Ｒ１がＣ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、；
ヒドロキシ；
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＲ１１、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１又はＣＯ２Ｒ１１（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；
ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７ＣＯＲ１１（ここでＲ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、ＣＯ２Ｒ９又はＳＯ２Ｒ９からそれぞれ独立して選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｈｅｔ１；
Ｈｅｔ２又はＨｅｔ３；
から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝；
か又は、Ｒ１は、Ｈｅｔ４又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＲ１１、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１又はＣＯ２Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく）；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又は（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり；
Ｒ１３は、ＯＲ３又はアゼチニジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ５Ｒ６、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである（ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基は、ＣＦ３のようなハロアルキル基により終結されていてもよい）；か又はＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ４は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ１０を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形態であってもよい）；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、及び、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はそれらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はフェニルで置換されていてもよく（ここで、前記フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（これはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシにより置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＲ１１、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１又はＣＯ２Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又はＨｅｔ４であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｈｅｔ１は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよいＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるか、又はＨｅｔ３は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ４は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び
ここで、前記複素環式基のＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３又はＨｅｔ４はいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前記複素環式基はいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＲ１１又はＮＨＣＯＲ１２から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している；
但し、（ａ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｈｅｔ１はモルホリニルでもピペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ１がフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、前記フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されない］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物［式中：Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである（ここで前記アルキル又はアルケニル基は分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである
｛及びここで、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合の前記アルキル基；
Ｒ１がＣ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、；
ヒドロキシ；
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；
Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル；
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＲ１１、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；
ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７ＣＯＲ１１；
Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ１基；
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基であるＨｅｔ２基；
Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ３基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ３基；
（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項１にすでに定義された通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝；
か又は、Ｒ１は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４−又は５員の複素環式基であるＨｅｔ４基；Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ４基；３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ４基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＨＲ１１又はＮＨＣＯＲ１２から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい１又は２個の窒素原子を含有し、Ｓ、Ｏ又はＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ４基である；
｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３又はＨｅｔ４はいずれも適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで前記複素環式基はいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１又はＮＨＲ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されされていてもよく（ここでＲ１１は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している｝；
は又は、Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ１２又はＣＯ２Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり｛ここでＲ１２は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである｝；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、ＯＲ３であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ５Ｒ６、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである（ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基は、ＣＦ３のようなハロアルキル基により終結されていてもよい）；か又はＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ４は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ１０を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形態であってもよい）；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、及び、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はそれらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６アルケニル；Ｈｅｔ４である
（但し、Ｒ１がフェニルにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、前記フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＣＮ；ＣＦ３；ハロ；ＯＣＦ３；又はＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されない）］。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物［式中：Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである（ここで前記アルキルは分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである
｛及びここで、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合の前記アルキル基；
及びここでＲ１がＣ４〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである場合の前記アルキル又はシクロアルキル基は、；
ヒドロキシ；
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ；
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル；
ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ１１又はＣＯＲ１１（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣＯ２Ｒ９から選択され、ここでＲ９及びＲ１１は、請求項１ですでに定義された通りである）；
Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ１基；
Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ３基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ３基；
から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝；
か又は、Ｒ１は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４員の複素環式基であるＨｅｔ４基であるか、又はＲ１が、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ４基である；
｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３又はＨｅｔ４はいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１又はＮＨＲ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい（ここでＲ１１及びＲ１２は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している｝；
か又は、Ｒ１は、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり（ここでＲ１１及びＲ１２は、上記に定義される通りである）；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、ＯＲ３であり；
Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はＮＲ５Ｒ６から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルのアルキルであり（ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される）；
Ｒ４は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ１０を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形態であってもよい）；及び
Ｒ１０は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ３アルケニルから選択される）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである］。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物［式中：Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである（ここでｎは０、１、２又は３である）；か又はＲ１が、１つ又はそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基により置換されるメチル、エチル、イソプロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルから選択されるＣ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ１３は、ＯＲ３であり（ここで、Ｒ３は、１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基は、ＣＦ３のようなハロアルキル基により終結されていてもよい）；Ｒ４は、単一の置換基を有するピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に単一の置換基Ｒ１０を有し、その４−Ｎ−オキシドの形態であってもよく、及びここでＲ１０は、メチル又はエチルである］。
【請求項５】
一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）を有する、請求項４に記載の化合物：
【化２】
0003834236.tif 000385
［式中：Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又はＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又はＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５）シクロアルキルである（ここでｎは１である）；か又はＲ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ１は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ１３は、ＯＲ３であり（ここでＲ３アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ４は、４−メチル若しくは４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル基である］。
【請求項６】
一般式（ＩＢ）を有する、請求項５に記載の化合物：
【化３】
0003834236.tif 000386
［式中：Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又はＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又はＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５）シクロアルキルである（ここでｎは１である）；か又はＲ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ１は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ１３は、ＯＲ３であり（ここでＲ３アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ４は、４−メチル若しくは４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル基である］。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（イソ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（シクロプロピルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（シクロブチルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−１−メチルエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ベンジルオキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−イソ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［（Ｒ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−｛（ピリジン−２−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｓ）−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｒ）−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は
２−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される前記化合物、及びその製剤的に許容される塩若しくは多形体。
【請求項８】
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン、その塩及び多形体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンのｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のその製剤的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物を、製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のその獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物を、獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、獣医用組成物。
【請求項１３】
ヒトの医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物、又は上記のいずれかを含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
動物の医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物、又は上記のいずれかを含有する、請求項１２に記載の獣医学用組成物。
【請求項１５】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１７】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を（ヒトを含む）哺乳動物において治療するか又は予防するための医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的又は獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物を含有する、前記医薬組成物。
【請求項１８】
式（ＩＸ）：
【化４】
0003834236.tif 000387
の化合物（ここで、ＲＰは、請求項１に記載のＲ１３であるか、又はＲＰは、脱離基であるＸである）。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化５】
0003834236.tif 000388
の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３及びＲ４は、請求項１に定義される通りである）の製造法であって、式（ＩＸ）：
【化６】
0003834236.tif 000389
の化合物（ここで、ＲＰは、Ｒ１３であるか、又はＲＰは、脱離基であるＸであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１３は、請求項１に定義される通りである）の環化を含み、ここで前記環化反応に、必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される塩、又は必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物の形成が後続してもよい、前記方法。
【請求項２０】
環化反応が塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又はアミンのアルカリ金属塩を使用する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
0003834236.tif 000390
の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は、請求項１の式（Ｉ）の化合物について定義される通りである）と式（Ｘ）：
【化８】
0003834236.tif 000391
の化合物（ここで、Ｒ１３及びＲ４は、請求項１の式（Ｉ）についてすでに定義された通りである）とのカップリング反応による、一般式（ＩＸ）の化合物の製造法。
【請求項２２】
カップリング反応が、アミド結合形成技術を使用して実行される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
一般式（ＶＩＩＢ）：
【化９】
0003834236.tif 000392
の化合物（ここで、Ｒ１はメトキシエチルであり、ここでＲ２はエチルである）。
【請求項２４】
一般式（Ｘ）：
【化１０】
0003834236.tif 000393
の化合物（ここで、Ｒ１３はＯＲ３であって、ここでＲ３はエチルであり、ここでＲ４は、エチルピペラジン−１−イルスルホニルである）。
【請求項２５】
式（ＸＩＶ）：
【化１１】
0003834236.tif 000394
の化合物からの式（ＸＢ）の化合物（ここで、Ｒ１０は請求項１に定義される通りである）又はその塩の製造法であって、
（ａ）Ｘがアリールスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、４級アンモニウムＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである式（ＸＢ）の化合物については、Ｑ及びＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、スルホニル化、アリール化又はアシル化剤の存在下で反応させることを含み；
（ｂ）ＸがＣｌである式（ＸＢ）の化合物については、ＱがＣｌであり、ＷがＰであり、Ｐが保護基である式（ＸＩＶ）の化合物の、脱保護化剤との反応を含み；
（ｃ）Ｘがジアゾニウムである式（ＸＢ）の化合物については、ＱがＮＨ２であり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、硝酸と反応させることを含み；
（ｄ）Ｘが（ジアリールスルホニル）アミノである式（ＸＢ）の化合物については、ＱがＮＨ２であり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、スルホニル化剤の存在下で反応させることを含み；
（ｅ）ＸがＯＲ３である（ここでＯＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基である）式（ＸＢ）の化合物については、ＷがＰであり（ここでＰは保護基である）、ＱがＣ１〜Ｃ６一級又は二級アルコキシ基である式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護化剤と反応させることを含む前記方法。
【請求項２６】
式（ＸＶ）：
【化１２】
0003834236.tif 000395
の化合物（ここで、ＤはＣｌ又はＢｒであり、Ｐは保護基であり、Ｒ１０は請求項１に定義される通りである）からの請求項２５に示される式（ＸＩＶ）の化合物の製造法であって、
（ａ）ＱがＯＨであり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物については、式（ＸＶ）の化合物を、加水分解剤と反応させること、Ｐが当該加水分解剤では脱保護化されない場合はさらに脱保護化剤と反応させることを含み；
（ｂ）ＱがＮＨ２であり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物については、式（ＸＶ）の化合物をアンモニア化剤と反応させて、ＱがＮＨ２であり、ＷがＰ（保護基）である式（ＸＩＶ）の中間化合物を形成させ、次いで前記中間体（ＸＩＶ）を脱保護化剤と反応させることを含み；及び
（ｃ）Ｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるＯＲ３であり、ＷがＰである式（ＸＩＶ）の化合物については、式（ＸＶ）の化合物をＯＲ３の存在下で反応させること、を含む前記方法。
【請求項２７】
式（ＸＶＩ）：
【化１３】
0003834236.tif 000396
の化合物（ここで、ＤとＰは請求項２６に定義される通りである）の、Ｎ−Ｒ１０ピペラジン−１−イルスルホニル（ここで、Ｒ１０は請求項１に定義される通りである）の存在下での反応を含んでなる、請求項２６に記載の式（ＸＶ）の化合物の製造法。
【請求項２８】
式（ＸＸ）：
【化１４】
0003834236.tif 000397
の化合物（ここで、Ｐは請求項２６に定義される通りである）を塩素化若しくは臭素化剤と反応させることを含んでなる、請求項２７の式（ＸＶＩ）の化合物の製造法。
【請求項２９】
式（ＸＶＩＩ）：
【化１５】
0003834236.tif 000398
の化合物を、カルボン酸上に保護基（Ｐ）を形成させる薬剤の存在下で反応させることを含んでなる、請求項２８に記載の式（ＸＸ）の化合物の製造方法。
【請求項３０】
２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩を溶媒においてＳＯ３の存在下で反応させることを含んでなる、請求項２９に記載の式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項３１】
ＳＯ３が有機溶媒、非プロトン溶媒、鉱酸、又は液状カルボン酸に存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（ＸＢ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）がそれぞれ：
【化１６】
0003834236.tif 000399
である、請求項２５〜３１項のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＸはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｑ及びＷは、請求項２５及び２６に定義される通りであり、化合物（ＸＢ）及び（ＸＩＶ）は、それぞれ請求項２５（ｅ）及び請求項２６（ｃ）の方法により形成され、化合物（ＸＶ）は、請求項２７の方法により、化合物（ＸＶＩ）をＮ−エチルピぺラジンラジン又はその塩と反応させることによって形成される、前記方法。
【請求項３３】
ＸがＯＥｔであり、化合物（ＸＢ）が化合物（ＸＩＶ）と脱保護剤との反応により形成され、そして化合物（ＸＩＶ）がＯＥｔの存在下での化合物（ＸＶ）の反応により形成される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
化合物（ＸＸ）が、保護基、ＯＥｔを形成させるために化合物（ＸＶＩＩ）又はその塩をエタノールと反応させることによって形成される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）：
【化１７】
0003834236.tif 000400
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義される通りであり、Ｒ１３は請求項１に定義されるようにＯＲ３である）の化合物の製造法であって、式（ＸＸＸ）：
【化１８】
0003834236.tif 000401
（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義される通りである）の化合物の変換を含み、前記変換反応には、必要とされる生成物の製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又は必要とされる生成物の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物の形成が後続してもよい、前記方法。
【請求項３６】
一般式（ＸＸＸ）：
【化１９】
0003834236.tif 000402
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義される通りであり、Ｘは脱離基である）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥｓ）を阻害する、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの系列に関する。より注目されることに、本発明の化合物は、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ５型（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の強力かつ選択的な阻害剤であり、それ故多種多様な治療領域において有用性を有する。
【０００２】
本発明の化合物は、哺乳動物の性的異常症の治療的又は予防的処置に有用である。特に、本発明の化合物は、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、並びに脊髄損傷又は選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全のような、哺乳動物の性機能不全の治療において有用であるが、明らかに強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される他の医学的病態を治療するのにも有用であろう。そのような病態には、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、例えば経皮経管的血管形成術後（ＰＴＣＡ後）、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、視神経障害、黄斑変性、眼内圧上昇、網膜又は動脈の閉塞のような眼の疾患及び病態、及び腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。
【０００３】
強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用され、そして本発明の化合物を用いた治療が有用であり得るさらなる医学的病態には、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並びに血液透析時の血圧の安定化が含まれる。
【０００４】
特に好ましい病態には、ＭＥＤ及びＦＳＤが含まれる。
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９は、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥｓ）を阻害する、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの系列に関する。
【０００５】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２２】
0003834236.tif 000002
【０００７】
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はいずれかの実体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物を提供する
［式中：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ4〜Ｃ6シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖であり得て、及びここで、
Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合の前記アルキル基；
Ｒ1がＣ4〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により；
ヒドロキシ；
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＣＯＲ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11又はＣＯ2Ｒ11（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；
ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7ＣＯＲ11（ここでＲ7及びＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、ＣＯ2Ｒ9又はＳＯ2Ｒ9からそれぞれ独立して選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりＣ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシにより置換される）；
Ｈｅｔ1；
Ｈｅｔ2又はＨｅｔ3；
から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝；
か又は、Ｒ1は、Ｈｅｔ4又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＣＯＲ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11又はＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又は（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり；
Ｒ13は、ＯＲ13又はＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり（ここで、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基は、ＣＦ3のようなハロアルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ又はハロ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4により所望により置換され得る）；
Ｒ4は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ10を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態である）；
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、及び、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はそれらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、ＣＯ2Ｒ9又はＳＯ2Ｒ9からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はフェニルで所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルであり（ここで、前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシにより所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＣＯＲ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11又はＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ10は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又はＨｅｔ4であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又はＣ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
Ｈｅｔ1は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基であり；
Ｈｅｔ2は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ3は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるか、又はＨｅｔ3は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ4は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び
ここで、前記複素環式基のＨｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4はいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前記複素環式基はいずれも、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｒ12、ＮＨＲ11又はＮＨＣＯＲ12から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している；
但し、（ａ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合、Ｈｅｔ1はモルホリニルでもピペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ1がフェニルにより置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルである場合、前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されない］。
【０００８】
熟練した化学者により認識されるように、一般式（Ｉ）は、領域異性の（regio-isomeric）一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）により表すことが可能である。従って、本発明は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物：
【０００９】
【化２３】
0003834236.tif 000003
【００１０】
を提供する（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ13は、上記に定義される通りである）。
上記の定義において、特に断らなければ、３個又はそれ以上の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ及びアルケニル基、並びに４個又はそれ以上の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。例えば、Ｃ4アルキル置換基は、ノルマル−ブチル（ｎ−ブチル）、イソ−ブチル（ｉ−ブチル）、二級−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）又は三級−ブチル（ｔ−ブチル）の形態であり得る。ハロ原子という用語には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩが含まれる。ハロアルキル及びハロアルコキシは、好ましくは、それぞれ−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3である。芳香族という用語は、本明細書で定義されるように、完全に不飽和な系を意味する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有し、それ故、２種又はそれ以上の立体異性形態で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性も起こり得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体と、適宜、その個別の互変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。ジアステレオマー又はシス及びトランス異性の分離は、従来技術、例えば式（Ｉ）の化合物の立体異性混合物又はその好適な塩若しくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成され得る。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体からか、又は対応するラセミ化合物の、好適なキラル・サポートを使用するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるような分割、又は、対応するラセミ化合物の、好適な光学活性の酸若しくは塩基との反応により適宜形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により、製造され得る。
【００１２】
すべての立体異性体が本発明の特許請求の範囲内に含まれる。
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の諸化合物は互変異性の形態でも存在し得て、本発明には、その混合物と個々の互変異性体がいずれも含まれる。
【００１３】
本発明にまた含まれるのは、生物学的試験に適している、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の放射標識誘導体である。
塩基の中心を含有する、本発明の諸化合物の製剤的若しくは獣医学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、カルボン酸又は有機スルホン酸と形成される無毒の酸付加塩である。この例には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエートの塩が含まれる。本発明の化合物はまた、製剤的若しくは獣医学的に許容される金属塩、特に塩基との無毒なアルカリ及びアルカリ土類金属の塩も提供し得る。例には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩が含まれる。好適な製剤塩に関する概説については、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977 を参照のこと。
【００１４】
本発明の化合物の製剤的に許容される溶媒和物にはその水和物が含まれる。
さらに本発明の化合物と様々な塩の特許請求範囲内に含まれるのは、その多形体である。
【００１５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の好ましい群では、
式中：Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6アルケニルである（ここで前記アルキル又はアルケニル基は分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ1がＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ4〜Ｃ6シクロアルケニルである
｛及びここで、Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合の前記アルキル基；
Ｒ1がＣ4〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ4〜Ｃ6シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、所望により；
ヒドロキシ；
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；
Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル；
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＣＯＲ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；
ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7ＣＯＲ11；
Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ1基；
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基であるＨｅｔ2基；
Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ3基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ3基；
（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11及びＲ12は、本明細書ですでに定義された通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝；
か又は、Ｒ1が、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４−又は５員の複素環式基であるＨｅｔ4基；Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ4基；３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ4基；Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ2Ｒ12、ＣＯＲ11、ＮＨＲ11又はＮＨＣＯＲ12から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される、１又は２個の窒素原子を含有し、所望によりＳ、Ｏ又はＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含む、Ｃ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ4基である；
｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4はいずれも適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで前記複素環式基はいずれも、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ2Ｒ12、ＣＯＲ11又はＮＨＲ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る（ここでＲ11は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している｝；
又は、Ｒ1が、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｒ12又はＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるフェニルであり｛ここでＲ12は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシ（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）により所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルである｝；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13が、ＯＲ3であり；
Ｒ3が、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニルから選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである（ここで、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基は、ＣＦ3のようなハロアルキル基により所望により終結される場合がある）；か又はＲ3が、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ4が、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ10を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態である）；
Ｒ5及びＲ6が、Ｈ、及び、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はそれらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し；
Ｒ10が、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；Ｈｅｔ4である；
（但し、Ｒ1がフェニルにより置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルである場合、前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；ＣＮ；ハロ；ＣＦ3；ＯＣＦ3；又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されない）。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のさらに好ましい群では、
式中：Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルである（ここで前記アルキルは分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ1がＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである
｛及びここで、Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合の前記アルキル基；
及びここでＲ1がＣ4〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである場合の前記アルキル又はシクロアルキル基は、所望により；
ヒドロキシ；
Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ；
Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル；
ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ11又はＣＯＲ11（ここで、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＯ2Ｒ9から選択され、ここでＲ9及びＲ11は、本明細書ですでに定義された通りである）；
Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ1基；
Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ3基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ3基；
から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝；
か又は、Ｒ1が、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４員の複素環式基であるＨｅｔ4基であるか、又はＲ1が、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅｔ4基である；
｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4はいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＲ11又はＮＨＲ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される（ここでＲ11及びＲ12は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している｝；
か又は、Ｒ1が、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり（ここでＲ11及びＲ12は、上記に定義される通りである）；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13が、ＯＲ3であり；
Ｒ3が、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はＮＲ5Ｒ6から選択される１又は２個の置換基で所望により置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルのアルキルであり（ここで、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ1〜Ｃ2アルキルから選択される）；
Ｒ4が、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ10を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態である）；及び
Ｒ10が、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ3アルケニルから選択される）から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００１７】
本発明の好ましい化合物には：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（イソ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（シクロプロピルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（シクロブチルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−１−メチルエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ベンジルオキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−イソ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［（Ｒ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−｛（ピリジン−２−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチルプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｓ）−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｒ）−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロペンチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロペンチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−シクロブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
２−シクロプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、
５−［２−エトキシ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、及び
５−［２−エトキシ−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノンが含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物のなおさらに好ましい群では、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルである（ここでｎは０、１、２又は３である）；か又は
Ｒ1が、１つ又はそれ以上のＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換基により置換されるメチル、エチル、イソプロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ3〜Ｃ4シクロアルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルから選択されるＣ4アルキル基であり；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ13が、ＯＲ3であり（ここで、Ｒ3は、１又は２個のＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基は、ＣＦ3のようなハロアルキル基により所望により終結される場合がある）；
Ｒ4が、単一の置換基を有するピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に単一の置換基Ｒ10を有し、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であり；
及びＲ10が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
【００１９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特に好ましい群では：
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又は
Ｒ1が、シクロペンチルメチルである；か又は
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は
Ｒ1が、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；
Ｒ2が、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ13が、ＯＲ3であり（ここでＲ3アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ4が、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である。
【００２０】
本発明のきわめて好ましい態様では、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又は
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又は
Ｒ1が、シクロペンチルメチルである；か又は
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は
Ｒ1が、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；
Ｒ2が、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ13が、ＯＲ3であり（ここでＲ3アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ4が、４−メチル若しくは４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル基である、式（ＩＢ）の化合物が提供される。
【００２１】
本発明によるきわめて好ましい化合物には、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとのその塩及び多形体が含まれる。１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの好ましい塩は、硫酸塩、より好ましくは、それぞれｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、及び特にはベンゼンスルホン酸塩である。
【００２２】
本発明のさらなる側面によれば、一般式（Ｉ）：
【００２３】
【化２４】
0003834236.tif 000004
【００２４】
の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はいずれかの実体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物が提供される
［式中：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ4〜Ｃ6シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖であり得て、及びここで、
Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合の前記アルキル基；及びここでＲ1がＣ4〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ；
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ（ここで前記ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11（ここでＲ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり、ここでＲ12は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり）から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7ＣＯＲ11（ここでＲ7及びＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｒ9からそれぞれ独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニル又はアルコキシ基は、所望によりＣ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシにより置換され、及びここでＲ9は、フェニルで所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ここで前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシにより所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11又はＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2又はＨｅｔ3から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝；か又は、Ｒ1は、Ｈｅｔ4又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又は（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり；
Ｒ13は、ＯＲ13又はＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり（ここで、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基は、ＣＦ3のようなハロアルキル基；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4により所望により終結される場合がある）；
Ｒ4は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に置換基Ｒ10を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態である）；
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、及び、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又はそれらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し；
Ｒ10は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル又はＨｅｔ4であり；
Ｈｅｔ1は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基であり；
Ｈｅｔ2は、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ3は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるか、又はＨｅｔ3は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であり；
Ｈｅｔ4は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び
ここで、前記複素環式基のＨｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4はいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前記複素環式基はいずれも、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｒ12又はＮＨＲ11から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している；
但し、（ａ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである場合、Ｈｅｔ1はモルホリニルでもピペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ1がフェニルにより置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルである場合、前記フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されない］。
【００２５】
さらなる側面では、本発明は、以下に説明されるように、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物、それらの製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、並びにいずれかの実体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物の製造法を提供する。当業者には、記載される方法のいくつかの範囲内で、利用される合成工程の順序を変え得ること、特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性、及び（もしあれば）採用し得る保護基の戦略のような諸要因にとりわけ依存することを理解されよう。明らかに、そのような要因はまた、前記合成工程に使用される試薬の選択にも影響を及ぼすものである。保護基戦略を例示するのは、アゼチジン類似体（実施例１８、１９及び２０）への合成ルートであり、その前駆体（それぞれ、製法６３、６６及び６１）は窒素保護基としてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含有する。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物内での様々な標準置換基又は官能基の相互変換及び変換が式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の他の化合物を提供することも理解されるだろう。この例には、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアルコキシド交換（実施例３から実施例２７、実施例８から実施例２８及び２９、実施例２１から実施例３２及び３３、実施例４から実施例４１、実施例９から実施例４３、及び実施例６６から実施例７５への変換を参照のこと）、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアミン交換（実施例７から実施例７８への交換を参照のこと）、還元的アルキル化（実施例１８から実施例２１へ）、アセトアミド形成（実施例１８及び２０から、それぞれ実施例２２及び２４へ）又はスルホンアミド形成（実施例６８及び６７から、それぞれ実施例２５及び６２へ）のような窒素含有置換基での反応、及びニトロ官能基の還元によるアミノ基の提供（実施例６３から実施例６４へ）が含まれる。本明細書で記載され、実施例及び製法の部において説明されるような脱保護化及び転換は、「ワンポット（one-pot）」法において実効され得る（例えば、製法６５の化合物の実施例２６の化合物への変換を参照のこと）。
【００２７】
以下の方法は、本発明の諸化合物を得るために採用され得る一般的な合成法を例示する。
１．式（Ｉ）：
【００２８】
【化２５】
0003834236.tif 000005
【００２９】
の化合物（ここで、式（Ｉ）は、一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で等しく表し得て、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ13は、すでに本明細書で定義された通りである）は、一般式（ＩＸ）：
【００３０】
【化２６】
0003834236.tif 000006
【００３１】
の化合物から製造され得る。ここで、ＲPは、Ｒ13（即ち、ＯＲ3又はＮＲ5Ｒ6）又はＸであり、ここでＲ13、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は上記に定義される通りであり、Ｘは脱離基であり、ここで一般式（ＩＸ）は、それぞれ式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）：
【００３２】
【化２７】
0003834236.tif 000007
【００３３】
により表し得て、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、すでに本明細書で定義された通りであり、ここでＸは脱離基であり、式−ＮＲ5Ｒ6のアミノ基又はアルコキシ基により置換可能であり、ここで一般式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＢ）の中間化合物は、一般式（Ｉ）を有する諸化合物についてすでに説明されたようなその領域異性の一般式により表し得る。ここでの使用に適した脱離基、Ｘには、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、トシレート基が含まれ、さらなる基については以下で解説する。
【００３４】
１．１  Ｒ13＝ＮＲ5Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＸＡ）：
【００３５】
【化２８】
0003834236.tif 000008
【００３６】
（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物についてすでに本明細書で定義された通りであり）の環化により製造され得る。好ましくは、この環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又はアミンのアルカリ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約１〜５倍、好ましくは１．２〜３．５倍過剰なカリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は炭酸セシウムを使用して、所望により分子篩いの存在下で、例えば不活性溶媒（例、ＤＭＦ又はＮＨＲ5Ｒ6、又はそれらの混合物）のような好適な溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約１モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実効され得るか、又はこの反応は、所望により、密封容器において、約１００〜１３０℃で、所望により約１モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実行され得る。
【００３７】
１．２  化合物（ＩＸＢ）を介した化合物（Ｉ）の合成についての一般ルートはスキーム１に図示されるが、ここで前記中間化合物（ＩＸＢ）は、一般式：
【００３８】
【化２９】
0003834236.tif 000009
【００３９】
を有し、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ4は、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物について本明細書ですでに定義された通りであり、ここでＸは、ＯＲ3及び水酸化物捕捉剤の存在下での反応により、上記に定義されるような脱離基である。（ＩＸＢ）から（Ｉ）への変換は、段階法か又はワンポット法のいずれかにおいて達成され得る。数多くの段階交換が実施可能であり、そのなかには他の亜集合がある。これらには：
ｉ）環化（ＩＸＢからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）；
ｉｉ）環化（ＩＸＣａからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）；
ｉｉｉ）置換（ＩＸＢからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）；及び
ｉｖ）置換（ＩＸＣａからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）が含まれ、ここで化合物（ＸＸＸ）及び（ＩＸＣａ）は、一般式：
【００４０】
【化３０】
0003834236.tif 000010
【００４１】
を有し、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＸは、本明細書ですでに定義される通りであり、ＯＲ3aは、一般式（Ｉ）の最終化合物上にある所望のＯＲ3基とは異なり、それにより置換可能であり、ここでＲ3aは、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基は、ＣＦ3のようなハロアルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル基は、所望によりＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ又はハロにより置換され得る）；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4から選択される。好ましくは、Ｒ3aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【００４２】
有意な同時の環化を伴わずにはじめの置換を実効化するには、-ＯＲ3での置換（（ｉｉｉ）又は（ｉｖ））を約８０℃〜約９０℃の範囲で実行し、一般式（ＩＸＣ）の化合物を提供することが好ましい。一般式（Ｉ）の化合物への後続の環化は、一般に約１１５℃より高い温度で実行される。
【００４３】
有意な同時の置換を伴わずにはじめの環化を実効化するには、（ＩＸＣａ）から（ＸＸＸ）（（ｉｉ））では、Ｒ3aＯＨにおいて、−ＯＲ3aとともに約１１０℃より高い温度で反応が実施されることが好ましい。一般式（Ｉ）の化合物への後続の置換は、約８０℃〜約９０℃の範囲でＲ3ＯＨの−ＯＲ3とともに実行される。
【００４４】
（ＩＸＢ）の（Ｉ）への変換（即ち、上記（ｉ））では、一般式（ＩＸＢ）の化合物から直接一般式（Ｉ）の化合物を得ることが好ましい場合がある。なぜなら、この反応の環化と置換の要素がいずれも「ワンポット」反応で実行され得るからである。そのような「ワンポット」方法は、Ｒ3ＯＨの沸点がＲ3aＯＨのそれよりも高く、Ｒ3aＯＨの周囲沸点が約１１５℃未満である（即ち、周囲圧で環化を起こすには低すぎる）場合、段階環化及び置換法（即ち、上記の（ｉｉ））より低い気圧（より近い周囲気圧）で実施し得る。それでも、そのような方法をＨＯＲ3の沸点より高い温度、すなわちより高い気圧で操作することが必要である場合もあることを銘記されたい。
【００４５】
ＸがＯＲ3である、以下に解説されるような一般式（ＩＸＣ）の化合物の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、補助塩基、水酸化物捕捉剤、及び適切な溶媒Ｒ3ＯＨ若しくは不活性溶媒、又はそれらの組み合わせの存在下で反応することによる直接環化により得ることが可能である。
【００４６】
（化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）の対応する形成のような）一般式（ＩＸＢ）の化合物の一般式（Ｉ）の化合物への反応の温度は、好ましくは少なくとも約８０℃、より好ましくは約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは約１００〜１３０℃、及び最も好ましくは約１１５〜約１２５℃である。これらの温度はまた、化合物（ＸＸＸ）〜（Ｉ）への変換についても適用されるが、この場合の温度はまた、環化が起こり得ないので、より低い（例えば、約６０℃）可能性がある。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）、又は（ＩＡ）、又は（ＩＢ）化合物［ここで、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又は
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又は
Ｒ1は、シクロペンチルメチルである；か又は
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は
Ｒ1は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；
Ｒ2は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ13は、ＯＲ3であり（ここでＲ3アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ4は、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である］は、一般式（ＩＸＢ）の化合物（ここで、ＸはＯＲ3であり、即ち、上記及び以後に解説されるような一般式（ＩＸＣ）の化合物）から製造される。
【００４８】
このように、本発明のさらなる側面によれば、一般式（Ｉ）：
【００４９】
【化３１】
0003834236.tif 000011
【００５０】
の化合物、又は一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物［式中：
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又は
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又は
Ｒ1は、シクロペンチルメチルである；か又は
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は
Ｒ1は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；
Ｒ2は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ13は、ＯＲ3であり（ここでＲ3アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ4は、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である］の製造のさらなる方法が提供され、前記方法は、一般式（ＩＸＣ）の化合物：
【００５１】
【化３２】
0003834236.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、本明細書ですでに定義された通りである）を反応させることを含んでなり、ここで前記反応は、-ＯＲ3及び水酸化物捕捉剤の存在下で実行されるか、又は他のやり方では、水酸化物捕捉剤及び補助塩基の存在下で反応させることを含む。
【００５３】
一般式（ＩＸＣ）、及びより特定すると（ＩＸＣＡ）及び（ＩＸＣＢ）の中間体は、本発明のさらなる側面を形成する。
【００５４】
【化３３】
0003834236.tif 000013
【００５５】
水酸化物捕捉剤の使用の特別な利点は、この捕捉剤が存在しない場合の同じ反応より高収率の最終生成物（式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物）を得ることができることである。
【００５６】
好ましくは、水酸化物捕捉剤はエステルである。より好ましくは、前記水酸化物捕捉剤は、式：
【００５７】
【化３４】
0003834236.tif 000014
【００５８】
のエステルであり、ここでＯＴは、ＯＲ3であるか、又はかさばったアルコール又は非求核性アルコールの残基であるか、又はＴＯＨは、反応の間に共沸除去され得るアルコールであり；及びＣ（Ｏ）Ｖは、カルボン酸の残基である。例えば、ＯＲ3が化合物（ＩＸＣ）のＯＥｔである場合、水酸化物捕捉剤（ＴＯＣ（Ｏ）Ｖ）は、例えば、酢酸エチルかエチルピバラートであり得る。好ましくは、Ｖは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。
【００５９】
好ましくは、Ｘは、−ＯＲ3、ハロ、所望により置換されるアリールスルホニルオキシからなる群から選択され、好ましくはフェニルスルホニルオキシ、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基によるようにパラ置換されたアリール（フェニル）、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ；好ましくはパラ置換されたニトロ又はハロ置換ベンゼンスルホニルオキシ、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4ペルフルオロアリールオキシスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ；ベンゾイルオキシのような所望により置換されるアロイルオキシ；トリフルオロアセチルオキシのようなＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルカノイルオキシ；アセチルオキシのようなＣ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ；ジアゾニウム；四級アンモニウムＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ；ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、及び他のフッ素化脱離基；及びジアリールスルホニルアミノ、例えばジトシル（ＮＴｓ2）である。
【００６０】
より好ましくは、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ6一級若しくは二級アルコキシであり、特に、エトキシ又はメトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシ基である。
-ＯＲ3は、（求核置換により脱離基を置換する）求核体としても（環化を生じさせる）塩基としても作用し得る。
【００６１】
-ＯＲ3は、例えば、金属塩のような塩ＺＯＲ3（ここでＺはカチオンである）から溶液状態で生成され得る。より特定すると、-ＯＲ3の（ナトリウム又はカリウムのような）アルカリ又はアルカリ土類金属の塩は溶液において-ＯＲ3を生じる。もう１つの態様では、-ＯＲ3は、Ｒ3ＯＨに補助塩基（即ち、-ＯＲ3以外の塩基）を加えることでその場で（in situ）形成される。しかしながら、別の系では、ＺＯＲ3は、補助塩基とともに反応系で使用され得る。
【００６２】
理解されるように、この反応が生じる溶媒は、Ｒ3ＯＨ又は不活性溶媒（又は両者の混合物）であり得る。不活性溶媒とは、この反応条件の下では求核体を形成しないか、又は求核体が形成されるとしても、それが十分に妨害されているか又は反応性がないので実質的には置換反応において競合しない溶媒を意味する。Ｒ3ＯＨが-ＯＲ3の供給源として使用される場合、分離溶媒は必ずしも必要とされないが、（補助の）不活性溶媒（即ち、Ｒ3ＯＨ以外の溶媒）が反応における助溶媒として使用される場合もある。
【００６３】
好適な溶媒は以下の通りである：Ｒ3ＯＨ、二級若しくは三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、二級若しくは三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びそれらの混合物である。
【００６４】
より好ましくは、この溶媒は、Ｒ3ＯＨ、三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びそれらの混合物である。
【００６５】
最も好ましくは、この溶媒はＲ3ＯＨであり、これは-ＯＲ3が補助塩基の存在下のようにその場で形成されることを意味する。
広範囲の補助塩基が本発明の方法において使用され得る。典型的には、この塩基は、好適にも立体的に妨害されることによるように、Ｘの求核置換において実質的には-ＯＲ3と競合しない。
【００６６】
好ましくは、補助塩基は、立体障害された塩基、金属ヒドリド、金属酸化物、金属炭酸塩及び金属重炭酸塩からなる群から選択される。
立体障害された塩基は、有利にも、立体障害されたアルコール又はアミンの金属塩である。
【００６７】
より好ましくは、本発明による補助塩基は、二級若しくは三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び二級若しくは三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（二級若しくは三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害されたアルコール又はアミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。
【００６８】
さらにより好ましくは、本発明による補助塩基は、三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（二級若しくは三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害されたアルコール又はアミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。
【００６９】
なおより好ましくは、補助塩基は、上記パラグラフの立体障害された塩基（即ち、金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩以外のもの全部）から選択される。
【００７０】
なお最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノール又はｔ−アミルアルコールのアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩（例、Ｎａ／Ｋ）のような、三級Ｃ4〜Ｃ6アルコールの金属塩であるか、又はこの塩基はＫＨＭＤＳである。
【００７１】
最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノールのアルカリ金属塩（例、カリウムｔ−ブトキシド）である。
ＺＯＲ3の塩と補助塩基の金属は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム）又はアルカリ土類金属（ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）から独立して選択され得る。好ましくは、この金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネシウムである。より好ましくは、金属は、ナトリウム又はカリウムである。
【００７２】
収率を最大化するために、Ｘが−ＯＲ3以外で上記に定義される任意の基である場合、少なくとも約１モル当量の補助塩基及び-ＯＲ3が使用されることがさらに好ましい。-ＯＲ3が塩基としても機能する（即ち、補助塩基が存在しない）ならば、好ましくは、少なくとも約２モル当量の-ＯＲ3が存在する。好適には、少なくとも約１当量（好ましくは、少なくとも約２当量）の捕捉剤が存在する。Ｘ＝ＯＲ3である、即ち、（ＩＸＢ）ではなく（ＩＸＣ）から出発する場合、理論的には少なくとも１当量の塩基が必要とされ、ここで前記塩基は、−ＯＲ3又は補助塩基である。
【００７３】
一般式（ＩＸＣ）の化合物の一般式（Ｉ）の化合物への反応（対応する化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）の形成のような反応）の温度は、好ましくは少なくとも約８０℃、より好ましくは約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは約１００〜１３０℃、及び最も好ましくは約１１５〜約１２５℃である。
【００７４】
一般式（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）又は（ＸＸＸ）の化合物の、一般式（Ｉ）の化合物への変換を実効化するために達成され得る反応温度は、溶媒、-ＯＲ3及びＸの性質に依存する。Ｘが-ＯＲ3aである（ここで、ＯＲ3aはＯＲ3と同じではない）、即ち、式（ＩＸＣa）の化合物であり、Ｒ3ＯＨが溶媒である場合、好ましくは、（Ｃ1〜Ｃ6アルコールのような）ＸＨが、ＸＨ及びＲ3ＯＨの共沸温度でこの反応を実行することによって、Ｒ3ＯＨと共沸的に除去される（当然ながら、反応容器は共沸混合物を蒸留するように形成されていなければならない）。このようにして、最終生成物の収率及び品質がさらに改善され得る。例えば、（Ｘがアルコキシ、好ましくはエタノールである場合）（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）又は（ＸＸＸ）の化合物の（Ｉ）への変換は、好ましくは、アルコール（即ち、ＸＨ（好ましくはエタノール））のＲ3ＯＨとの共沸温度で実行される。Ｘ＝ＯＲ3であり、溶媒がＲ3ＯＨである場合、Ｒ3ＯＨを共沸除去する必要はない。
【００７５】
このように、本発明の好ましい態様では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、特に一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物［ここで、Ｒ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２である）；か又はＲ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである（ここでｎは０である）；か又はＲ1は、−（ＣＨ2）n（Ｃ5）シクロアルキルである（ここでｎは１である）である；か又はＲ1は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ1は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ2は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ13は、ＯＲ3であり（ここでＲ3アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ4は、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である］の合成法が提供され、ここで前記方法は、一般式（ＸＩＢ）、（ＸＩＣ）又は（ＸＩＤ）の化合物を、それぞれ：
ａ）所望により不活性溶媒において、前記捕捉剤の存在下でＲ3ＯＨ及び補助塩基と；又は
ｂ）Ｒ3ＯＨ又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、ＺＯＲ3及び補助塩基と；又は
ｃ）Ｒ3ＯＨ又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、ＺＯＲ3と反応させること、又は
ｄ）一般式（ＩＸＣ）の化合物では、補助塩基、不活性溶媒又はＲ3ＯＨ、又はその組み合わせ、及び水酸化物捕捉剤と反応させることを含む。
【００７６】
１．３  ＸがＯＲ3であり、アルコールが溶媒として選択される一般式（ＩＸＢ）の化合物については、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＸＣ）：
【００７７】
【化３５】
0003834236.tif 000015
【００７８】
（ここで、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、すでに式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物について本明細書で定義された通りである）の化合物の環化により製造し得る。前記反応では、式Ｒ3ＯＨの適切なアルコールは、ピリジン環の２位でのアルコキシド交換に関連した潜在的な問題を回避するための溶媒としてか、不活性溶媒、又はその両者の混合物として利用されるべきである。本明細書で定義されるような適切なアルコールとは、その溶媒アルコールがアルコキシ（−ＯＲ3）置換基と同じアルキル鎖の長さであるべきことを意味し、例えば、−ＯＲ3がエトキシである場合、適切なアルコールはエタノールである。好ましくは、前記環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又はアミンのアルカリ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約１〜８倍、好ましくは約１〜５倍、より好ましくは１．２〜３．５倍過剰なカリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して、所望により好適な乾燥条件下で、即ち分子篩いの存在下であるか又は共沸条件下で、上記のような好適な溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約１〜２モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートのような水酸化物捕捉剤の存在下で実効され得るか、又はこの反応は、所望により、密封容器において、約１００〜１３０℃で、所望により約１〜２モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートのような水酸化物捕捉剤の存在下で実行され得る。
【００７９】
ＸがＯＲ3である（ＩＸＣ）の化合物の環化反応についての他の反応条件は、約１．２〜４．５モル当量のカリウムｔ−ブトキシド又はＫＨＭＤＳのような立体障害された塩基とともに、所望により密封容器において約１００℃〜約１６０℃で、溶媒として式Ｒ3ＯＨのアルコールではなく、溶媒として立体障害されたアルコール、例えば３−メチルペンタン−３−オールを用いて、約１〜２モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で、この反応を実行することである。
【００８０】
ＸがＯＲ3である式（ＩＸＡ）の化合物又は式（ＩＸＢ）の化合物（即ち、一般式（ＩＸＣ）の化合物）は、式（ＶＩＩ）：
【００８１】
【化３６】
0003834236.tif 000016
【００８２】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）についてすでに定義された通りである）と、それぞれ式（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）：
【００８３】
【化３７】
0003834236.tif 000017
【００８４】
（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸも、式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）についてすでに定義された通りである）の化合物とのカップリング反応により製造され得る。式（ＸＡ）の−ＮＲ5Ｒ6基にあるＲ5及び／又はＲ6のいずれかがＨである場合、有利にも、好適なＮ−保護基戦略が利用され得る。既知の好適な保護基戦略を使用し得る。
【００８５】
このカップリング反応は、従来のアミド結合形成技術を使用して、例えば、副生成物（ＨＹ）の捕集剤として作用する、約５倍まで過剰なトリエチルアミン又はピリジンのような三級アミンの存在下で、所望により４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、ジクロロメタンのような好適な溶媒において、約０℃〜ほぼ室温で、塩化アシル誘導体の（ＸＢ）又は（ＸＢ）を介して実行され得る。簡便性のために、ピリジンはまた、溶媒としても使用され得る。
【００８６】
特に、多数あるアミノ酸カップリングの変法の任意の１つが使用され得る。例えば、式（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）の酸又はその好適な塩（例えば、ナトリウム塩）は、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び／又は４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、１，３−ジクロロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル）カルボジイミドのようなカルボジイミドを使用すること、又はヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムのようなハロトリスアミノホスホニウムを使用すること、又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドのような好適なピリジニウム塩を使用することで活性化され得る。いずれのタイプのカップリングも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、所望によりトリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンのような三級アミンの存在下で（例えば、式（ＶＩＩ）の化合物、又は活性化剤のいずれか一方が酸付加塩の形態で存在している場合）、約０℃からほぼ室温で、実施される。好ましくは、存在する１〜２モル当量の活性化剤と１〜３モル当量の任意の三級アミンが利用される。
【００８７】
さらなる変法では、（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）のカルボン酸官能基が、好適な溶媒、例えば酢酸エチル又はブタン−２−オンにおいて、ほぼ室温〜約８０℃で、約５％まで過剰なＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような試薬を使用してまず最初に活性化され得て、約２０℃〜約９０℃での中間体イミダゾリドの（ＶＩＩ）との反応がそれに続く。
【００８８】
理解されるように、一般式（ＶＩＩ）は、領域異性式の（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）：
【００８９】
【化３８】
0003834236.tif 000018
【００９０】
によっても表し得る（ここでＲ1及びＲ2は、すでに本明細書で定義された通りである）。
一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）を有する４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
【００９１】
【化３９】
0003834236.tif 000019
【００９２】
（ここで、ＲqはＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＮＲ5Ｒ6から選択され、ここでＲ5及びＲ6は上記に定義される通りである）のピラゾール化合物から、本明細書の製法の部で解説される方法により、特に製法９６（ａ）〜（ｈ）に記載のようにして製造され得る。
【００９３】
一般式（ＸＡ）又は（ＸＣ）を有する化合物は、それぞれ一般式（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）又は（ＶＩＩＩＣ）：
【００９４】
【化４０】
0003834236.tif 000020
【００９５】
（ここで、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物について定義される通りである）のカルボン酸化合物から、例えば４−メチルピペラジンのような４−Ｒ10−ピペラジニル化合物との反応により製造され得る。そのような反応は、約０℃〜ほぼ室温で、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコール又はジクロロメタンのような適切な溶媒の下で、所望により酸の副生成物（ＨＹ）を捕集するのに適したトリエチルアミンのような塩基の存在下で、実施され得る。Ｒ5又はＲ6のいずれか一方がＨである場合、好適なアミノ保護基戦略が以下に解説されるように利用され得る。
【００９６】
一般式（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）又は（ＶＩＩＩＣ）の化合物は、それぞれ一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）又は（ＸＩＣ）：
【００９７】
【化４１】
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【００９８】
（ここで、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物について定義される通りである）の化合物から、アミノをＳＯ2Ｙ基（ここで、Ｙはハロであり、好ましくはクロロである）へ変換するための既知方法の適用により製造され得る。例えば、Ｙがクロロである場合は、約２倍過剰の亜硝酸ナトリウムの、約−２５℃〜約１０℃での濃塩酸及び氷酢酸の混合物における作用に次いで、約−１５℃〜ほぼ室温での過剰な液体二酸化イオウと約３倍過剰の塩化銅の水性酢酸溶液を用いた処理による。Ｒ13が一級若しくは二級アミノ基を含有する場合は、アセチル又はベンジルのような酸安定基で前記アミノ基を保護化することが概して有利であろう。
【００９９】
一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）及び（ＸＩＣ）の化合物は、それぞれ一般式（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）及び（ＸＩＩＣ）：
【０１００】
【化４２】
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【０１０１】
（ここで、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、すでに定義された通りである）の化合物の還元により製造され得る。一般式（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）及び（ＸＩＩＣ）の化合物の一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）及び（ＸＩＣ）の化合物へのそのような変換は、従来の触媒的水素化又は触媒転移水素化の方法により達成され得る。典型的には、水素化は、ラネイ（ＲＴＭ）ニッケル触媒、又は１０％  Ｐｄ／活性炭のようなパラジウム触媒を使用して、エタノールのような好適な溶媒において、約３４５ｋＰａ（５０Ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素圧において、ほぼ室温から約６０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃で達成される。
【０１０２】
上記の１．２及び１．３に記載される一般式（ＩＸＣ）の中間体は、一般式（ＸＢ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング反応により製造され得るが、ここで前記カップリングは、上記に記載の方法のいずれかにより達成され得る。一般式（ＸＢ）の化合物は、スキーム２に概説されるルートにより製造され得る。
【０１０３】
スキーム２では、式（ＸＢ）の中間体が式（ＸＩＶ）の化合物から形成されるが、正確な方法は脱離基のＸに依存する。
Ｘがアリールスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ4ペルフルオロアルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、４級アンモニウムＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである化合物では、化合物（ＸＢ）は、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＯＨであり、ＷはＯＨである）及び適切な誘導剤、より特定すると、アリールスルホニルハライド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルハライド、Ｃ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルハライド、アリールハライド、Ｃ1〜Ｃ4ペルフルオロアルカノイルハライド、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルハライド、４級アンモニウムＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルハライド又はハロスルホニルハライドのような適切なスルホニル化剤、又はアリールハライドのような適切なアリール化剤、又はＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルカノイルハライド又はＣ1〜Ｃ4アルカノイルハライドのような適切なアシル化剤から、適切な溶媒において、それぞれ形成され得る（好ましくは、上記のハライド置換基は、クロリドである）。式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＱはＯＨであり、ＷはＯＨである）は、水のような好適な溶媒における、加水分解剤、好ましくは水酸化物の塩基（理想的には、２モル当量）、より好ましくは水酸化ナトリウムのような金属水酸化物の使用により、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｐは加水分解され得る基である）から形成され得る。水酸化塩基の金属は、（ＺＯＲの）Ｚについて上記に定義された通りであり得る。このことはまた、水酸化塩基／加水分解剤が使用される、以下のスキーム２及び３の他の反応にも適用される。Ｐが水酸化物により加水分解されない基である場合は、標準的な文献の方法により、好適な脱保護化戦略が利用されるべきである。
【０１０４】
Ｘがクロロである式（ＸＢ）の化合物は、（ＱがＣｌであり、Ｗが（ＯＥｔのような）Ｐである）（ＸＩＶ）（即ち、式ＸＶ）と、水酸化ナトリウムのような（理想的には、１モル当量の）水酸化塩基から、好ましくは、水のような適切な溶媒と脱保護化剤において、形成され得る。
【０１０５】
好ましくは、本発明により本明細書で使用されるような脱保護化剤は、好ましくは、水のような適切な溶媒中にある加水分解剤、より好ましくは水酸化物求核体、有利には、水酸化ナトリウムのような（理想的には１モル当量）水酸化塩基である。
【０１０６】
Ｘがジアゾニウムである式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＮＨ2であり、ＷはＯＨである）と亜硝酸から形成され得る。式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＱはＮＨ2であり、ＷはＯＨである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＱはＮＨ2であり、ＷはＰ、例えばＯＥｔである）と水酸化塩基、例えば水酸化ナトリウムのような脱保護化剤から、水のような適切な溶媒において形成され得る。中間体（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＮＨ2であり、ＷはＰ、例えばＯＥｔである）は、（ＸＶ）とアンモニアのようなアンモニア化剤から、水のような適切な溶媒において形成される。
【０１０７】
Ｘがジアリールスルホニルアミノである式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＮＨ2であり、ＷはＯＨである）と適切な誘導化剤、好ましくはアリールスルホニルハライド、好ましくはアリールスルホニルクロリド（理想的には、少なくとも２モル当量）のような適切なスルホニル化剤から、好ましくは、トリエチルアミンのような塩基（理想的には、少なくとも２モル当量）の存在下、適切な溶媒において形成され得る。
【０１０８】
ＸがＣ1〜Ｃ6（好ましくはＣ1〜Ｃ4）好ましくは一級若しくは二級アルコシキである式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＣ1〜Ｃ6（好ましくはＣ1〜Ｃ4）一級若しくは二級アルコシキであり、ＷはＯＥｔのようなＰである）と（Ｐ＝ＯＥｔについての）脱保護化剤、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化塩基から、水のような適切な溶媒において形成され得る。式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＱはＣ1〜Ｃ6（好ましくはＣ1〜Ｃ4）一級若しくは二級アルコシキであり、ＷはＰ、例えばＯＥｔである）は、（ＸＶ）と、ナトリウムエトキシドのような適切なアルコキシド、ＯＲ-から（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4一級若しくは二級アルキルである）トルエンのような適切な溶媒において形成され得る。最も好ましくは、トランスエステル化の問題を回避するので、ＰはＸである（ここでＸはアルコキシである）。
【０１０９】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、モノ−Ｎ−置換ピペラジン基（ここで、モノ置換基Ｒ10は、本明細書ですでに定義された通りである）を用いた、所望により（スルホニルクロリド部分と不可逆的に反応しない）トリエチルアミンのような補助塩基の存在下での、好ましくはトルエンのような適切な溶媒における反応により形成され得る。化合物（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）における「Ｄ」は、Ｃｌ又はＢｒである。モノ置換ピペラジン基はまた、１当量以上のモノ置換ピペラジンが存在している塩基であり得る。好ましくは、約２当量が使用される。
【０１１０】
補助塩基が使用される場合、それは（金属酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩のような）スルホニルクロリド部分と反応しないか、又はそれは、スルホニルクロリド部分を求核攻撃（例、トリエチルアミンのような三級アミン）に対して活性化されたままにするようなやり方でスルホニルクロリドと反応する。アミンＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）は塩基としても作用し得るが、その場合は、好ましくは１当量以上、より好ましくは約２当量（又はそれ以上）が存在する。
【０１１１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、塩化チオニル又は臭化チオニルのような塩素化若しくは臭素化剤の存在下で、より好ましくはハロゲン化触媒の存在下で、なおより好ましくはジメチルホルムアミドの存在下での塩化チオニル又は臭化チオニルの存在下で形成され得る。塩化／臭化チオニルはまた溶媒としても作用し得るが、より好ましくは、この反応は、トルエンのような他の適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理論量だけの塩化／臭化チオニル、好ましくは少なくとも２モル当量、より好ましくは少なくとも５モル当量が必要とされるだろう。
【０１１２】
（ＸＸ）の（ＸＢ）への４工程変換を、同一の溶媒（以下、「短縮化溶媒」）を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、単一の短縮（telescoped）工程で実施することが可能である。このように、Ｘがアルコキシ基（−ＯＲ3）である場合、工程（ＸＸ）〜（ＸＢ）は、水と非混合性の不活性有機溶媒のような単一の溶媒をともに使用して、短縮化され得る。より好ましくは、（トルエン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような）炭化水素溶媒又は（ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルのような）エーテル又は（メチルイソブチルケトン、メチレンケトンのような）ケトン又は（酢酸エチル、酢酸ブチルのような）エステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、（トルエン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、オクタン、ノナン、デカン、メチルシクロヘキサンのような）炭化水素溶媒又は（ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルのような）エーテル又は（酢酸エチル、酢酸ブチルのような）エステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、短縮化溶媒は、トルエンである。
【０１１３】
式（ＸＸ）の中間体は、カルボン酸について保護基（Ｐ）を形成する（即ち、−ＣＯＰ基を形成する）薬剤の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物から形成される。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸エステルのようなカルボン酸エステル（ここで、例えばＰはアルコキシであり、保護基を形成する薬剤はアルコールであろう）を形成し、これはこの反応スキームをとおして運ばれて、塩基性条件の下で、化合物（ＸＢ）のカルボン酸官能基へ加水分解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノールである。トルエンのような追加の溶媒が適切な場合もある。
【０１１４】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スルホニル化剤、より好ましくはＳＯ3（理想的には、少なくとも１モル当量のＳＯ3）を含んでなる薬剤の存在下で、例えば有機溶媒（例、ＴＨＦ、ジオキサン及びヘプタン）又は非プロトン溶媒（例、ニトロベンゼン、ニトロメタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン）又は溶媒としての鉱酸（例、硫酸）又は溶媒としての液体カルボン酸（例、酢酸）又はＴＨＦ又はヘプタンの中でＳＯ3を使用して、２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩から形成される。なおより好ましくは、スルホニル化剤は、約２０％〜３０％発煙硫酸のような発煙硫酸（ＳＯ3／硫酸）である。
【０１１５】
一般式（ＩＸＢ）の化合物は、上記に解説されたように、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング剤と酢酸エチルのような好適な溶媒の存在下で、一般式（ＸＢ）の中間体の一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応により形成される。
【０１１６】
一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造法は以下に記載される。
スキーム２の好ましい態様では、Ｘは−ＯＲ3アルコキシ基であり、それで化合物（ＸＩＶ）のＱは、ＯＲ3を表す。好ましくは、ＯＲ3はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、より好ましくはＣ1〜Ｃ4一級若しくは二級アルコキシ基であり、特にエトキシである。しかしながら、他の脱離基でもスキーム２の一般法が適用される。
【０１１７】
このスキーム２の好ましい態様をスキーム３に示す。スキーム３では、式（ＸＢ）の中間体が、有利には、好ましくは水及びトルエンのような適切な溶媒における水酸化ナトリウムのような水酸化塩基の存在下での鹸化により、脱保護化剤により保護基Ｐの除去により、式（ＸＩＶ）の化合物から形成される。
【０１１８】
式（ＸＩＶ）の中間体は、（一級若しくは二級アルコキシドのような）適切なＣ1〜Ｃ6アルコキシド求核体（−ＯＲ3）、好ましくは、ナトリウムエトキシドのような式ＺＯＲ3の金属アルコキシド（ここで金属（Ｚ）はＺＯＲについて上記に定義された通りである）の存在下で、好ましくはトルエン又はＲ3ＯＨ（ここでＲ3ＯＨは、上記のように定義され、好ましくはエトキシである）のような適切な溶媒において、式（ＸＶ）の化合物から形成される。式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物中のＤはＣｌ又はＢｒであり、より好ましくは、ＤはＣｌである。
【０１１９】
式（ＸＶ）の中間体は、好ましくは、トリエチルアミン又は過剰なＮ−Ｒ10ピペラジンのような塩基の存在下で、好ましくはトルエンのような溶媒において、Ｎ−Ｒ10ピペラジンとの反応により式（ＸＶＩ）の化合物から形成される。
【０１２０】
式（ＸＶＩ）の中間体は、塩化若しくは臭化チオニルのようなスキーム２の同一工程について定義されたような塩素化若しくは臭素下剤、好ましくは塩化若しくは臭化チオニル／ジメチルホルムアミドの存在下で、式（ＸＸ）の化合物から形成される。前者はまた溶媒としても機能しうるが、より好ましくは、この反応は、トルエンのような他の適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理論量だけの塩化／臭化チオニル、好ましくは少なくとも２モル当量、より好ましくは少なくとも５モル当量が必要とされるだろう。
【０１２１】
式（ＸＸ）の中間体は、上記に定義されるように、カルボン酸について保護基（Ｐ）を形成する（即ち、−ＣＯＰ基を形成する）薬剤の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物から形成される。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸エステルのようなカルボン酸エステル（ここで、例えばＰはアルコキシであり、保護基を形成する薬剤はアルコールであろう）を形成し、これはこの反応スキームをとおして運ばれて、塩基性条件の下で、化合物（ＸＢ）のカルボン酸官能基へ加水分解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノールである。トルエンのような追加の溶媒も適宜利用され得る。
【０１２２】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、３０％発煙硫酸のようなスルホニル化剤を用いて、２−ヒドロキシニコチン酸から形成される。
ここでも、（ＸＸ）の（ＸＢ）への４工程変換を、同一の溶媒（本明細書では、「短縮化」溶媒）を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、同一のポットでの単一短縮工程で実施することが可能である。スキーム２に関して記載された溶媒のリストがここで直接適用される。最も好ましくは、溶媒はトルエンである。
【０１２３】
例えば、化合物（ＸＶＩ）の形成後、過剰な塩素化／臭素化剤は、前記薬剤及び短縮化溶媒の共沸温度で共沸除去され得る。化合物（ＸＶ）の形成後、形成されるＨＢｒ／ＨＣｌ（即ち、ＨＤ）塩は（水中で）洗浄除去されるか、又は反応容器から濾過され得て、（適用可能な場合）水性溶媒の残りは、いくらかの短縮化溶媒とともに共沸除去され得る。化合物（ＸＩＶ）の形成において、ＯＲ3を導入するために使用されるアルコキシドが（エタノールのような）溶媒に溶けるならば、この溶媒もまた、いくらかの短縮化溶媒とともに共沸除去され得る。固形のアルコキシドが使用されるならば、この後半の共沸工程は、必要とされない。最も好ましくは、スキーム３の短縮化工程についての短縮化溶媒は、トルエンである。
【０１２４】
スキーム１〜３の化合物の塩は、関連する化合物をその塩へ（その場でか又は分離工程としてのいずれかで）変換することによって形成され得ることが理解されよう。また、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、本発明により形成され得る。
【０１２５】
１．４．明らかに、Ｒ13がＯＲ3である式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物については、本明細書の１．２及び２．１部に記載された環化及びアルコキシド交換の方法を利用することによって、一般式（ＩＸＣａ）の化合物（ここで、前者の５−（ピリジン−３−イル）置換基の２−アルコキシ基は、後者のそれとは異なる）を「ワンポット反応」において直接生成させることが特に有利であり得る。このことを達成するためには、代替アルコール（Ｒ3ＯＨ）が使用されるべきであり、ここでアルコールの−Ｒ3基のアルカリ鎖は、一般式（ＩＸＣａ）の出発化合物上にある−Ｒ3a基のそれとは異なる。代替２−アルコキシ基（−ＯＲ3）を提供することになるアルコールはあまりにわずかで高額なので反応溶媒として利用し得ないので、１，４−ジオキサンのような好適な代替物を反応溶媒として、所望の変換を実効化するのに十分な量、典型的には約１〜約２モル当量存在する所要のアルコール（Ｒ3aＯＨ）とともに使用することが好便であろう。
【０１２６】
２．さらに概して適用可能な方法では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の「代替」化合物から製造され得て、ここで前記方法は、異なる−ＯＲ3基の相互変換、Ｘ及び−ＯＲ3基の相互変換、又は−ＯＲ3及び−ＮＲ5Ｒ6基の相互変換のいずれか１つを含み得る（ここで、Ｘ、Ｒ3及びＮＲ5Ｒ6は上記に定義された通りである）。
【０１２７】
２．１  すでに述べたように、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の特定化合物は、５−（ピリジン−３ーイル）置換基の２位でアルコキシド交換又は置換を誘発することによって、相互交換され得る。このことは、適切なアルコール（Ｒ3aＯＨの式、ここでＲ3aアルキル基は上記に定義された通りであり、出発材料の（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）上にあるＲ3基とは異なる）を立体障害されたアルコール若しくはアミンのアルカリ金属塩で処理し、次いで基質として反応する所要のアルコキシドアニオンを生成することによって達成され得る。典型的には、２工程法において、約１〜約８、より好ましくは約５〜約８、及び特に約４〜約８モル当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと溶媒として所要の（式Ｒ3aＯＨの）アルコールの混合物を、約８０℃〜約１００℃で、約２５分〜約１時間加熱した後に、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を加え、この反応混合物を約１００℃〜約１３０℃で約６〜約２４時間加熱する。他のやり方では、１工程法において、溶媒として所要のアルコールにおいて、約８０℃〜約１３０℃で、約１．２〜約６、好ましくは約４〜約６モル当量の、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムで基質を処理し得る。水酸化物捕捉剤がこのようなアルコキシド交換反応に所望により含まれ得る。
【０１２８】
２．２  他のやり方では、（Ｒ13が−ＯＲ3である）一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物が、一般式（ＸＸＸ）：
【０１２９】
【化４３】
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【０１３０】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は本明細書においてすでに定義された通りであり、ここでＸは−ＯＲ3以外のものである）の化合物から、−ＯＲ3-の存在下での、所望により、上記に定義されたような水酸化物捕捉剤の存在下での反応により入手され得る。
【０１３１】
２．３  なおさらなる代替合成では、Ｒ13がＮＲ5Ｒ6である式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、Ｒ13＝ＯＲ3である式（Ｉ）の化合物から直接生成され得る。Ｒ13がＯＲ3である場合、立体障害されたアミン又は好適な有機塩基のような非求核塩基の過剰量の存在下で、好適な溶媒において、過剰なＲ5Ｒ6ＮＨ又はその好適な酸付加塩で、この基質を処理し得る。典型的には、Ｒ5Ｒ6ＮＨは、フリーの塩基として、（基質に対して）約３倍過剰の、溶媒としてのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）とともに、約１００℃で使用される。他のやり方では、過剰のＲ5Ｒ6ＮＨが溶媒として使用される場合があり、この反応が５０％過剰の硫酸銅（ＩＩ）の存在下で、反応媒体の還流温度までで実施され得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物上にある所望のアミノ置換基が−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5又はＲ6のいずれか一方がＨである場合、この交換反応は、適切なアミンと、硫酸銅（ＩＩ）五−又は七水和物、又は無水硫酸銅（ＩＩ）又はＫＨＤＭＳとともにＤＭＦにおいて還流することによって実行され得る。典型的には、ＯＲ3基を（Ｒ5又はＲ6が、所望により酸素を含む脂肪族若しくは環式アミン（例えばモルホリン）から選択される化合物のような）式−ＮＲ5Ｒ6の代替アミンと交換するには、この反応は、好ましくは、適切なアミンと約３当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで、ＤＭＦにおいて１００℃で約１８時間処理することによって実行される。
【０１３２】
３．なおさらなる代替法では、一般式（Ｉ）の化合物が、それぞれ一般式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＣ）：
【０１３３】
【化４４】
0003834236.tif 000024
【０１３４】
（式中：Ｙはハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＣ）についてすでに定義された通りである）の化合物から、式（ＸＡ）及び（ＸＢ）の化合物の、それぞれ式（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の化合物からの製造について記載されるように、４−Ｒ10−ピペラジニル化合物との反応により製造され得る。
【０１３５】
他のやり方では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、一般式（ＩＩＢ）：
【０１３６】
【化４５】
0003834236.tif 000025
【０１３７】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＸは、すでに本明細書で定義された通りである）の化合物から、４−Ｒ10−ピペラジニル化合物との反応に次いで、化合物（ＩＸＢ）又は（ＸＸＸ）から化合物（Ｉ）の製造について上記で解説したように、水酸化物捕捉剤及び−ＯＲ3-の存在下での所望の置換反応により、製造され得る。
【０１３８】
３．１  一般式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の化合物は、それぞれ一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）：
【０１３９】
【化４６】
0003834236.tif 000026
【０１４０】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、すでに本明細書で定義された通りである）の化合物から、アミノをＳＯ2Ｙ基（ここで、Ｙもまたすでに式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）及び（ＩＩＣ）について定義された通りである）へ変換するための既知方法の適用により、製造され得る。そのような反応は、一般式（ＶＩＩＩＡ）及び（ＶＩＩＩＢ）の化合物の、それぞれ一般式（ＸＩＡ）及び（ＸＩＢ）の化合物からの製造についてすでに記載された通りである。
【０１４１】
一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物は、それぞれ一般式（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）：
【０１４２】
【化４７】
0003834236.tif 000027
【０１４３】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、すでに本明細書で定義された通りである）の化合物の環化により製造され得るが、ここで環化の条件は、一般式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物の環化についてすでに記載されたものに類似している。
【０１４４】
式（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）の化合物は、それぞれ式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）又は（ＶＩＣ）：
【０１４５】
【化４８】
0003834236.tif 000028
【０１４６】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、一般式（ＶＡ）、（ＶＢ）及び（ＶＣ）の化合物についてすでに本明細書で定義された通りである）の化合物の、一般式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）の化合物のそれぞれ一般式（ＸＩＩＡ）又は（ＸＩＩＢ）の化合物からの製造についてすでに解説されたような従来の触媒的水素化又は触媒転移水素化の方法による還元により、製造され得る。
【０１４７】
式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）又は（ＶＣ）の化合物は、本明細書ですでに定義されたような式（ＶＩＩ）の化合物の、それぞれ式（ＸＩＩＡ）又は（ＸＩＩＢ）又は（ＸＩＩＣ）：
【０１４８】
【化４９】
0003834236.tif 000029
【０１４９】
（式中：Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、一般式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）又は（ＶＩＣ）の化合物についてすでに定義された通りである）の化合物との反応により製造され得る。ここでも、すでに解説したように、ＮＲ5Ｒ6が一級若しくは二級アミノ基である場合、（ＸＩＩＡ）には従来のアミン保護基戦略が好ましい。このカップリング反応は、すでに本明細書で記載された一般式（ＸＡ）又は（ＸＢ）又は（ＸＣ）の化合物と（ＶＩＩ）の反応に類似している。
【０１５０】
３．２  式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の化合物は、上記に記載されたように、それぞれ式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物から製造され得るが、ここで一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の前記化合物は、それぞれ一般式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）又は（ＶＩＣ）：
【０１５１】
【化５０】
0003834236.tif 000030
【０１５２】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは、本明細書ですでに定義された通りである）の化合物の直接環化により製造され得て、ここで前記直接環化の条件は、一般式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物についてすでに記載の環化に類似していて、ここで前記環化に続いて生成した中間体が本明細書ですでに解説された方法により還元され、一般式（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）の化合物から一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物を提供する。
【０１５３】
ＸがＣｌである一般式（ＸＩＩＣ）の化合物は、２−ヒドロキシニコチン酸からニトロ化に次いでエステル化し、次いで、適切に保護されたニコチン酸の塩素化と後続のエステル加水分解により、製造され得る。
【０１５４】
一般式（ＸＩＩＩＣ）の化合物（即ち、Ｘが−ＯＲ3である一般式ＸＩＩＩＢの化合物）は、本明細書ですでに解説された方法に類似して製造され得る。
【０１５５】
４．一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物へのさらに一般に適用可能な合成法は、合成の最終工程におけるＲ1置換基の取込みを含む。このように、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、以下のような多数の既知方法の１つ又はそれ以上を使用する、式（Ｉa）（ＩＡa）又は（ＩＢa）（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2、Ｒ13及びＲ4は、式（Ｉ）（ＩＡ）及び（ＩＢ）についてすでに定義された通りである）のアルキル化により製造され得る：
（ｉ）式Ｒ1Ｊ｛ここでＲ1は一般式（Ｉ）（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物についてすでに定義された通りであり、Ｊは好適な脱離基、例えばハロ（好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨード）、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又は（ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような）アリールスルホニルオキシである｝の化合物との、適切な塩基の存在下、所望によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、約−７０℃〜約１００℃での反応。好ましくは、このアルキル化は、ほぼ室温〜約１２０℃で実施される。好適な塩基−溶媒の組み合わせは以下から選択され得る：
（ａ）炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、重炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又はトリエチルアミン又はピリジンのような三級アミンと、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（ｂ）水酸化ナトリウム若しくはカリウム、又はナトリウム若しくはカリウムＣ1〜Ｃ4アルコキシドと、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール、水、又はそれらの混合物；
（ｃ）リチウム、ナトリウム又はカリウムヒドリド、リチウム、ナトリウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムと、トルエン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン；又は
（ｄ）相転移触媒作用の条件下で、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物若しくは水酸化物と、水酸化ナトリウム若しくはカリウムの水溶液とジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルムの混合物；
典型的には、約１０％過剰のナトリウムヒドリドを基質の好適な溶媒、例えば無水テトラヒドロフランの溶液へ加えるか、又は炭酸セシウム／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を利用するかのいずれかであり、生成したアニオンを約１０％過剰の所要のＲ1Jで処理する。
（ｉｉ）典型的な Mitsunobu 法を使用する、式Ｒ1ＯＨ（ここで、Ｒ1は一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物についてすでに定義された通りである）の化合物との反応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィン及びジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、約−５℃〜ほぼ室温で基質をアルコールで処理することを含む。
（ｉｉｉ）式Ｒ1Ｍ｛ここで、Ｒ1は所望により置換されるフェニル、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3又はＨｅｔ4を表し、及びここで前記Ｈｅｔ基は芳香族であるか、又はＭへ付くＣ原子で部分的に不飽和であり、ここでＭは、所望により置換される金属若しくはホウ素基を表し、前記金属若しくはホウ素基は、金属若しくはホウ素化合物（例えジヒドロキシボラン）の交差カップリング反応に適している｝の化合物との、適切な触媒系（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下か、又はいわゆる「ゴールドベルグ（Goldberg）」条件下での反応。そのような交差カップリングは、好ましくは、好適な塩基（例えば、ピリジン）と乾燥剤、典型的には４Ａ（オングストローム）分子篩いの存在下、ジクロロメタン又はＮ−メチルピロリジンのような好適な溶媒において、及び所望によりマイクロ波照射下で実行される。（ｉｖ）式Ｒ1Ｅ（ここで、Ｅはハロ、好ましくはブロモである）の化合物との、ハロゲン化化合物の交差カップリングに適した条件下での反応（ここで、Ｒ1は（ｉｉ）に定義される通りである）。そのような反応は、典型的には、適切な触媒系（例えば、白金触媒）の存在下、例えばナトリウムｔ−ブトキシドのような好適な塩基の存在下、トルエンのような好適な溶媒において、典型的には約７０℃で加熱しながら実行される。
【０１５６】
４．１  このように、一般式（Ｉa）（ＩＡa）又は（ＩＢa）（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2、Ｒ13及びＲ4は、一般式（Ｉ）（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物についてすでに定義された通りである）の化合物は、Ｒ1が水素以外であるときの一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物のそれぞれ一般式（Ｉ）（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物への変換に使用されるものと同じ条件の下で、それぞれ式（ＩＸＡa）又は（ＩＸＢa）又は（ＩＸＣa）（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ4とＸは、式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）についてすでに定義された通りである）の化合物から入手され得て、次いでこの反応混合物の酸化により約６のｐＨとする。
【０１５７】
４．２  さらに代替的な一般に適用可能な合成ルートでは、本発明の化合物が、一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物の環化製造され得るが、ここで一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の前記化合物は、一般式（Ｉa）、（ＩＡa）又は（ＩＢa）の化合物の化合物の一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物への変換について上記で解説されるような多数の既知方法の１つ又はそれ以上を使用して、一般式（ＩＸＡa）、（ＩＸＢa）又は（ＩＸＣa）（ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ4は、本明細書ですでに定義された通りである）の化合物から入手される。そのような一般的な変換についてすでに解説された方法のいずれでも使用し得る。そのような変換に好ましい条件は、「約１．０〜１．３当量のナトリウムヒドリド／テトラヒドロフラン溶媒、約−７８℃〜ほぼ室温」及び「約１．１〜約２．３当量のアルキル化剤、約６０℃〜約７０℃」か、又は「２．２当量の炭酸セシウム（塩基として）／ジメチルホルムアミド（溶媒として）」及び「約１．１当量のアルキル化剤、約６０℃」のいずれかを使用する。
【０１５８】
５．なおさらなる代替的な合成では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、例えばアルキル塩化物及び好適な塩基、例えば炭酸セシウム及び塩化メチルを用いるような好適なアルキル化反応により、Ｒ10がＨである一般式（Ｉ）の化合物から入手し得る。
【０１５９】
本発明による化合物の製造に好ましい方法において、一般式（ＶＩＩＢ）の化合物が、製法９６（ａ）〜（ｈ）に解説される方法により、一般式（ＸＩＩＩＢ）の化合物から製造される。一般式（ＶＩＩＢ）のこれら化合物は、製法２９及び９６（ｉ）に解説される方法により一般式（ＸＣ）の化合物とカップルされ、一般式（ＩＸＣ）の化合物を提供する（ここで一般式（ＩＸＣ）の前記化合物は、製法９５に解説される方法により製造される）。次いで、一般式（ＩＸＣ）の化合物は、好ましくは、実施例８及び１０２に解説される方法により塩基性の条件下で環化され、一般式（ＩＢ）（ここでＲ13はＯＲ3である）の化合物を形成する。
【０１６０】
一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド、一般式（ＸＩＩＩ）のピラゾール、式（ＸＡ）、（ＸＢ）、（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）、（ＸＩＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）及び（Ｘ）のカルボン酸、又は一般式Ｒ1Ｊ及びＲ1Ｅの化合物は、市販されていないか又は記載されていない場合、製法の部に記載の方法の類似か、又は有機化学の標準的教科書又は先行文献による従来の合成法のいずれかにより、適切な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から入手し得る。
【０１６１】
さらに、当業者は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）により定義される化合物が得られることを可能にする、以下の実施例及び製法の部に記載の方法の変法及び代替法に気づかれるだろう。
【０１６２】
塩基中心を含有する式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製剤的に許容される酸付加塩もまた、従来のやり方で製造され得る。例を挙げると、式（Ｉ）（より特定するとＩＡ及びＩＢ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、そのままか又は好適な溶媒中のいずれかにおいて当モルか又は過剰量の適切な酸と反応せさることによって形成され得る。次いで、この塩は溶液から析出され、濾過により単離されるか、又は反応溶媒を真空蒸発のような従来法により除去し得る。スキーム１〜３に使用され得る典型的な塩が、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９に示される。化合物ＩＡ及びＩＢの塩の例は、それぞれｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩、及びエタンスルホン酸塩である。
【０１６３】
製剤的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによる、類似のやり方で入手し得る。いずれのタイプの塩も、イオン交換樹脂技術を使用して形成され得るか、又は相互に変換され得る。
【０１６４】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩のあらゆる好適な同位体変異物が含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の同位体変異物とは、少なくとも１つの原子が、通常天然に見出される原子量と異なる原子量であるが同じ原子数を有する原子に置き換えられているものとして定義される。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩へ取込み得る同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩の特定同位体変異物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射標識同位体が取込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（即ち、3Ｈ）同位体と炭素−１４（即ち、14Ｃ）同位体は、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、2Ｈ）のような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生じる治療上の利点（例えば、増加した in vivo 半減期、又は減少した必要投与量）を提供し得るので、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩の同位体変異物は、好適な試薬の適切な同位体変異物を使用して、代表的な方法によるような従来法か、又は以下の「実施例」及び「製法」に記載の製法により概して製造され得る。
【０１６５】
当業者が理解されるように、最終の脱保護化段階に先行して合成される、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特定の保護化誘導体は、そのものとしては薬理活性を有さないかもしれないが、特定の例では、経口又は腸管外で投与され、その後体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。さらに、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１６６】
一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物のあらゆる保護化誘導体及びプロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる。本発明による使用に適した保護基は、"Protecting Groups"『保護基』、P. J. Kocienski 編、Ｔｈｉｅｍｅ，ニューヨーク、１９９４（特に、カルボキシ保護基についての４章、１１８−１５４頁を参照のこと）；及び"Protecting Groups in Organic Synthesis"『有機合成の保護基』、第２版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリーインターサイエンス（１９９１）（特に、カルボキシ保護基についての５章を参照のこと）に見出し得る。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Today, １９巻、９号、１９８３、４９９−５３８頁と Topics in Chemisitry，３１章、３０６−３１６頁に記載される。
【０１６７】
本発明の化合物の生物学的活性を以下の試験法により決定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
本発明の化合物は、強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤である。サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及びサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに抗する in vitro のＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度）の測定により決定した。
【０１６８】
所要のＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒト及びウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋及びウシ網膜を含む多種多様な源から、ほとんど W. J. Thompson and M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311) の方法により単離した。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）とｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体、ヒト血小板又はウサギ血小板から入手した；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒト海綿体から入手し；カルシウム／カルモジュリン（ＣＡ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）はヒト骨格筋から；及び光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜から入手した。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞へトランスフェクトした完全長のヒト組換えクローンから産生した。
【０１６９】
アッセイは、W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) の「バッチ」法の修飾法を使用するか、又は製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００のアマーシャムｐｌｃにより記載のプロトコールの修飾法を使用するＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出についてのシンチレーション近似アッセイを使用するかのいずれかにより実施した。要約すると、様々な阻害剤濃度と低濃度の基質（非標識：［3Ｈ］−標識が３：１のｃＧＭＰ若しくはｃＡＭＰ、Ｋmの約１／３の濃度）の存在下で、ＩＣ50がほぼＫiになるように、一定量の酵素をアッセイすることによってＰＤＥ阻害剤の効果を検討した。最終アッセイ量は、アッセイ緩衝液［２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，ウシ血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌ］で１００μｌとした。酵素を加えて反応を開始させ、３０℃で３０〜６０分インキュベートし、＜３０％の基質の代謝回転を与え、（ＰＤＥ９及び１１それぞれの非標識サイクリックヌクレオチド３ｍＭを含有する）珪酸イットリウムＳＰＡビーズ５０μｌで停止させた。プレートを再シールし、２０分振盪させた後、このビーズを暗所に３０分放置し、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（パッカード、メリデン、ＣＴ）上で計数した。放射活性を非阻害対照（１００％）の活性％へ変換し、阻害剤の濃度に対してプロットし、「適合曲線」マイクロソフト・エクセル拡張式を使用して、阻害剤のＩＣ50値を得た。これらの試験からの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤であることを示す。
【０１７０】
実施例３〜１２、１４〜１７、１９、２１〜３０、３２、３３、３５〜４６、４８〜５９、６１、６２、６５〜７５、７７、７９〜１０２のような、本発明の好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。実施例３〜１２、１４、１５、１７、２３〜３０、３２、３３、３５〜４６、４８、５０〜５９、６１、６２、６５、６９〜７４、７９〜１０２のような、より好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約５ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。実施例４〜１０、１５、１７、２３〜２８、３０、３２、３３、３５〜４２、４５、４６、５２〜５６、５８、５９、６１、６２、６５、６９〜７４、７９〜９３、９６、９８〜１０２のような、より好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約２ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０１７１】
本明細書で特に好ましいのは、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満、より好ましくは約５ｎＭ未満、及び最も好ましくは約２ｎＭ未満のＩＣ50値を有し、同時にＰＤＥ６酵素に対してＰＤＥ５酵素について１０倍より大きい、より好ましくは５０倍より大きい、最も好ましくは１００倍より大きい、特には２００倍より大きい選択性を有する化合物である。
【０１７２】
機能活性
これは、S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (補遺）、抄録 153ｐ) に記載のように、前収縮したウサギ海綿体組織切片のニトロプルシドナトリウム誘発弛緩を増強する、本発明の化合物の能力を決定することによって in vitro で評価した。
【０１７３】
in vivo 活性
Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71) に記載の方法に基づいて、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウムの鼻腔内注射により誘発される陰茎海綿体の圧上昇を高める能力を決定するために、麻酔犬において化合物をスクリーニングした。
【０１７４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、その製剤的に許容される塩、及びいずれの実体の製剤的に許容される溶媒和物は、単独でも投与し得るが、ヒトの治療では、概して、意図される投与ルートと標準的な薬物療法に照らして選択される好適な製剤用の賦形剤、希釈剤又は担体とともに投与され得る。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、錠剤、カプセル剤（軟ゲルカプセルを含む）、丸剤（ovules）、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態（芳香剤又は着色剤を含有し得る）で、持続−、二重−又は拍動性のデリバリー適用のような、即時−、遅延−、修飾−又は制御−放出のために、経口、頬内、又は舌下で投与され得る。本発明の化合物はまた、速分散性又は速溶解性の剤形によるか、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態でも投与され得る。本発明の化合物に適した医薬製剤は、所望により被覆され得るか又は被覆されない。
【０１７５】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような潤滑剤が含まれ得る。
【０１７６】
同様のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として利用され得る。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、様々な甘味剤又は芳香剤、着色物質又は色素、乳化及び／又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの複合物と複合され得る。
【０１７７】
修飾放出及び拍動放出の剤形には、即時放出剤形について列挙されるような賦形剤とともに、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤を含有し得るが、これらは被覆される、及び／又は装置の内部に含まれる。放出速度修飾剤には、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオ−メタクリル酸コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、酢酸セルロースフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。修飾放出及び拍動放出の剤形は、放出速度修飾賦形剤の１つ又は組み合わせを含有し得る。放出速度修飾賦形剤は、剤形の内部（即ち、マトリックスの内部）及び／又は剤形上（即ち、表面又はコーティング上に）に存在し得る。
【０１７８】
速分散性又は溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）は、以下の成分を含有し得る：アスパルテーム、アセスルフェイム（acesulfame）カリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント芳香剤、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを記載するために本明細書で使用されるような分散若しくは溶解という用語は、使用される薬物の溶解性に依存する。即ち、薬物が不溶性である場合は、速分散性の剤形が調製され得て、薬物が可溶性である場合は、速溶解性の剤形が調製され得る。
【０１７９】
本発明の化合物は、腸管外、例えば、鼻腔内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下でも投与され得るか、又はそれらは、注入又は注射技術により投与され得る。そのような腸管外投与では、それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それには他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースが含まれ得る。この水溶液は、必要ならば、好適にも（好ましくは、３〜９のｐＨへ）緩衝化され得る。無菌条件下での好適な腸管外製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成され得る。
【０１８０】
ヒト患者への経口及び腸管外投与では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）、又はその塩若しくは溶媒和物の１日投与量レベルは、通常、（単回又は分割の用量において）１０〜５００ｍｇである。
【０１８１】
このように、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、適宜、単回又は２回又はそれ以上の投与について５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有し得る。いずれの場合でも、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それは、特定の患者の年齢、体重、応答性により変化するものである。上記の投与量は、平均症例を代表するものである。当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許請求の範囲内にある。当業者も理解されるように、ある種の病態（ＭＥＤ及びＦＳＤを含む）の治療においては、本発明の化合物は、「要求される」ベースで（即ち、必要とされるか又は所望される場合に）単回用量として投与され得る。
【０１８２】
１０ｍｇ  錠剤製剤の例：
成分                                              ％ｗ／ｗ
実施例１０３のベシラート塩                      １３．０３８*
ラクトース                                      ６２．２２２
デンプン                                        ２０．７４０
クロスカルメロースナトリウム                      ３．０００
ステアリン酸マグネシウム                          １．０００
*この量は薬物の活性に応じて調整される。
【０１８３】
このような錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法又は湿式若しくは乾式造粒法により製造され得る。錠剤の芯は、適切な被覆剤でコートされ得る。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、鼻腔内か又は吸入により投与され得て、好便にも、好適な噴霧剤（例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［登録商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適なガス）の使用により、乾燥粉末吸入器又は加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーの形態でデリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与量の単位は、目盛量をデリバリーするバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタノール及び噴霧剤の混液を溶媒として使用し、さらに潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有し得る、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。吸入器又は通気器に使用される（例えば、ゼラチンから製造される）カプセル及びカートリッジは、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物とラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【０１８５】
エアゾール又は乾燥粉末の製剤は、好ましくは、患者へデリバリーされる式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の１〜５０ｍｇをそれぞれの目盛量又は「パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の１日量は、１〜５０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割された用量で投与され得る。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、噴霧器によるデリバリーのために製剤化され得る。噴霧器装置用の製剤は、可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として以下の成分を含有し得る：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【０１８７】
他のやり方では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、坐剤又はぺっサリーの形態で投与され得るか、又はそれらは、ゲル、ヒドロゲル、ロ−ション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所に適用され得る。式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物はまた皮内投与され得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物はまた、例えば皮膚パッチの使用により、経皮的にも投与され得る。それらはまた、眼、肺又は直腸の経路により投与され得る。
【０１８８】
眼への使用では、本発明の化合物は、等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水の微小化懸濁液として、又は、好ましくは、所望により塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と複合した等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水の溶液として製剤化され得る。他のやり方では、それらは、ワセリンのような軟膏において製剤化され得る。
【０１８９】
皮膚への局所適用では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、例えば、以下の１種又はそれ以上の混合物に懸濁しているか又は溶解している活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化され得る：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水。他のやり方では、それらは、例えば、以下の１種又はそれ以上の混合物に懸濁しているか又は溶解している好適なローション又はクリームとして製剤化され得る：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水。
【０１９０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物はまた、シクロデキストリンと複合しても使用され得る。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定特性を修飾し得る。一般に、薬物−デキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与ルートに有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。α−，β−及びγ−シクロデキストリンはごく一般的に使用され、好適な例がＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１９１】
一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が好ましいルートであって、最も簡便であり、例えばＭＥＤでは、鼻腔内（ｉ．ｃ．）投与に関連したよく知られた欠点を回避する。普通の男性のＭＥＤに好ましい経口投与量は、必要とされるとき，５〜２５０ｍｇの化合物である。レシピエントが嚥下障害や経口投与後の薬物吸収障害を病んでいる状況では、薬物は、腸管外、舌下、又は頬内で投与され得る。
【０１９２】
獣医学上の使用では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグが、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医は、特定の動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定するだろう。
【０１９３】
本明細書で治療と言えば、治癒、一時緩和及び予防の処置を含むものとする。
このように、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１９４】
それは、さらに式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグを獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる獣医学用組成物を提供する。
【０１９５】
本発明はまた、ヒトの医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
【０１９６】
さらに、それは、動物の医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する獣医学用組成物を提供する。
【０１９７】
さらにもう１つの側面では、本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的に許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。さらに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態の治療用の医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その好適な塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１９８】
それはまた、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１９９】
さらに、本発明は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の性疼痛障害、女性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的に許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはＭＥＤ及びＦＳＤが含まれる。
【０２００】
それはまた、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはＭＥＤ及びＦＳＤが含まれる。
【０２０１】
さらに、本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を（ヒトを含む）哺乳動物において治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的又は獣医学的に許容される塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬／獣医学用製剤の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【０２０２】
なおさらに、本発明は、（ヒトを含む）哺乳動物における、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透析時の血圧の安定化を治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的又は獣医学的に許容される塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物若しくは獣医学用製剤の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【０２０３】
本発明のなおさらなる側面では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物とＰＤＥ5の阻害に有用なさらなる化合物との複合剤が提供され、ここで前記複合剤は、（ヒトを含む）哺乳動物における、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透析時の血圧の安定化の治療又は予防に有用である。
【０２０４】
本発明にはまた、本明細書に記載の新規な中間体、例えば式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩＡ）及び（Ｘ）のそれが含まれる。
【０２０５】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）のｃＧＭＰ  ＰＤＥ5阻害剤の複合投与を含み、ここで前記複合投与は、以下の（ａ）〜（ｖ）との同時、連続又は継続（joint）投与の形態であり得る：
（ａ）１種又はそれ以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ0、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ2、エプロスチノール、２０００年３月１４日発行の米国６，０３７，３４６号に記載され、参照により本明細書に取り込まれるモノを含む、天然合成及び半合成プロスタグランジン及びその誘導体、ＰＧＥ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ1、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＢ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト及びモキシシレート；及び／又は
（ｂ）α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知られる、１種又はそれ以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗性化合物。本明細書での使用に適した化合物には：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体（α−アドレナリン作用性受容体に関連した開示内容は参照により本明細書に組込まれる）が含まれ、さらに選択的α1−アドレナリン受容体若しくはα2−アドレナリン受容体と非選択的アドレナリン受容体が含まれ、好適なα1−アドレナリン受容体には：フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン、テトラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６号［２０００年３月１４日］からのα2−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及びジベナルニン；米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組込まれる）に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ；α2−アドレナリン受容体には：所望によりピルキサミンのような強心薬の存在下でのクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる；及び／又は
（ｃ）１種又はそれ以上のＮＯ−ドナー（ＮＯ−作動薬）化合物。本明細書での使用に適したＮＯ−ドナー化合物には、三硝酸グリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）を含む、モノ−、ジ−又はトリ硝酸塩又は有機硝酸エステル、５−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、塩酸リンシドミン、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ｚｉｚｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ００１２０７５に記載のようなＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト（maxisylyte）誘導体が含まれる；及び／又は
（ｄ）１種又はそれ以上のカリウムチャネルオープナー。本明細書での使用に適したカリウムチャネルオープナーには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ2が含まれる；及び／又は
（ｅ）１種又はそれ以上のドパミン作用剤。本明細書での使用に適したドパミン作用剤には、プラミペキソール；アポモルフィンのようなＤ2−作用薬が含まれる；及び／又は
（ｆ）１種又はそれ以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ  １５／２７３９、トラゾドン、ペントキシフリンが含まれる；及び／又は
（ｇ）１種又はそれ以上のトロンボキサンＡ2作用薬；及び／又は
（ｈ）１種又はそれ以上のＣＮＳ活性剤；及び／又は
（ｉ）１種又はそれ以上の麦角アルカロイド；好適な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号に記載され、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロモメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドを包含する；及び／又は
（ｋ）心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を修飾する、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、１種又はそれ以上の化合物；及び／又は
（ｌ）エナラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する１種又はそれ以上の化合物、及びオマパトリラットのようなアンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの複合阻害剤；及び／又は
（ｍ）ロサルタンのような、１種又はそれ以上のアンジオテンシン受容体拮抗薬；及び／又は
（ｎ）Ｌ−アルギニンのような、１種又はそれ以上のＮＯ−シンターゼ基質；及び／又は
（ｏ）アムロジピンのような、１種又はそれ以上のカルシウムチャネルブロッカー；及び／又は
（ｐ）エンドセリン受容体及び阻害剤、又はエンドセリン変換酵素の１種又はそれ以上の拮抗薬；及び／又は
（ｑ）スタチン及びフィブラートのような、１種又はそれ以上のコレステロール低下剤；及び／又は
（ｒ）１種又はそれ以上の抗血小板剤及び抗トロンビン剤、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；及び／又は
（ｓ）レズリンのような１種又はそれ以上のインスリン増感剤とグリピジドのような血糖降下剤；及び／又は
（ｔ）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ；及び／又は
（ｕ）ドネジピルのような、１種又はそれ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；及び／又は
（ｖ）１種又はそれ以上のステロイド性若しくは非ステロイド性抗炎症剤。
【０２０６】
本発明の化合物と使用される中間体の合成を以下の実施例と製法により説明する。製法の部に含まれる多数の化合物は式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物であり、それにより本発明による化合物の例となる。
【０２０７】
1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００のいずれかの分光計を使用して記録し、いずれの事例でも、仮定された構造に一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを明示する従来の略号を使用して、トリメチルシランからの百万分率下方磁場（downfield）で示す：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
【０２０８】
Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏの質量分析計をサーモスプレーイオン化モードで使用して、質量スペクトル（ｍ／ｚ）を記録した。
室温は、２０〜２５℃を意味する。
【０２０９】
【実施例】
実施例１
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２１０】
【化５１】
0003834236.tif 000031
【０２１１】
製法２８からの表題化合物（５６０ｍｇ，１．０４ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９２ｍｇ，２．４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、２２０ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．４３；Ｎ，１８．３９。Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓ・３Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１８．８７％。
【０２１２】
【化５２】
0003834236.tif 000032
【０２１３】
実施例２
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２１４】
【化５３】
0003834236.tif 000033
【０２１５】
製法２７からの表題化合物（４２０ｍｇ，０．８０ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４０ｍｇ，１．２０ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、１３０ｍｇを得た。
【０２１６】
【化５４】
0003834236.tif 000034
【０２１７】
実施例３
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２１８】
【化５５】
0003834236.tif 000035
【０２１９】
製法３０からの表題化合物（７４０ｍｇ，１．３４ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２１．５ｍｇ，１．６１ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２１．５ｍｇ，１．６１ミリモル）を加え、この反応をさらに１８時間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１５０ｍｇを得た。
【０２２０】
【化５６】
0003834236.tif 000036
【０２２１】
実施例４
２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２２２】
【化５７】
0003834236.tif 000037
【０２２３】
製法３９からの表題化合物（４００ｍｇ，０．７５ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９８ｍｇ，１．５０ミリモル）、及び酢酸エチル（７３μｌ，０．７５ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１６４ｍｇを得た。
【０２２４】
【化５８】
0003834236.tif 000038
【０２２５】
実施例５〜９
一般構造：
【０２２６】
【化５９】
0003834236.tif 000039
【０２２７】
である以下の作表された実施例の化合物は、実施例４の記載に類似した方法に従って、対応するカルボキサミドから製造した。
【０２２８】
【表１】
0003834236.tif 000040
【０２２９】
【表２】
0003834236.tif 000041
【０２３０】
１＝エーテル粉砕により精製した
２＝さらに、酢酸エチルから再結晶化した
実施例１０
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２３１】
【化６０】
0003834236.tif 000042
【０２３２】
製法４２からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４４ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３２ｍｇ，０．６６ミリモル）及び酢酸エチル（４０μｌ，０．４１ミリモル）の３−メチル−３−ペンタノール（４ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で１８時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３２ｍｇ，０．６６ミリモル）を加え、この反応液を還流下でさらに２４時間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、６０ｍｇを得た。
【０２３３】
【化６１】
0003834236.tif 000043
【０２３４】
実施例１１
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（ピラゾル−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２３５】
【化６２】
0003834236.tif 000044
【０２３６】
製法４８からの表題化合物（３００ｍｇ，０．５２ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２０ｍｇ，１．５７ミリモル）、及び酢酸エチル（５０μｌ，０．５２ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンの間で分画し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、酢酸エチルで粉砕し、白色の固形物として表題化合物、８０ｍｇを得た。
【０２３７】
【化６３】
0003834236.tif 000045
【０２３８】
実施例１２
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２３９】
【化６４】
0003834236.tif 000046
【０２４０】
製法５４からの表題化合物（１３０ｍｇ，０．２４ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５８ｍｇ，０．２９ミリモル）のエタノール（６ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に残渣を懸濁させ、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８９：１０：１）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを２回、さらに酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン（７８：２０：２）を溶出液として繰り返し使用して残渣のガムを精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３２ｍｇを得た。
【０２４１】
【化６５】
0003834236.tif 000047
【０２４２】
実施例１３〜１５
一般構造：
【０２４３】
【化６６】
0003834236.tif 000048
【０２４４】
である以下の作表された実施例は、実施例１２の記載に類似した方法に従って、対応するカルボキサミドから製造した。
【０２４５】
【表３】
0003834236.tif 000049
【０２４６】
１＝ジクロロメタン：メタノールのカラム溶出液
実施例１６
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２４７】
【化６７】
0003834236.tif 000050
【０２４８】
製法５３からの表題化合物（４７０ｍｇ，０．８６ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６００ｍｇ，３．０ミリモル）のエタノール（４５ｍｌ）混合物を１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で溶液を希釈してｐＨ８とし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１７０ｍｇを得た。
【０２４９】
【化６８】
0003834236.tif 000051
【０２５０】
実施例１７
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２５１】
【化６９】
0003834236.tif 000052
【０２５２】
製法５５からの表題化合物（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０９ｍｇ，０．５５ミリモル）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で１６時間加熱した。冷やした反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色の泡状物として表題化合物、２７ｍｇを得た。
【０２５３】
【化７０】
0003834236.tif 000053
【０２５４】
実施例１８
２−（アゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０２５５】
【化７１】
0003834236.tif 000054
【０２５６】
製法６３からの表題化合物（３５０ｍｇ，０．５７ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、この反応物を室温で２．５時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣のガムをエーテルで数回粉砕した。生じた懸濁液を１分間音波処理し、次いで固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、２８０ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，４２．８２；Ｈ，４．８０；Ｎ，１４．９２。Ｃ23Ｈ32Ｎ8Ｏ4Ｓ；２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ；Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，４２．５２；Ｈ，４．７６；Ｎ，１４．６９％。
【０２５７】
【化７２】
0003834236.tif 000055
【０２５８】
実施例１９
２−（アゼチジン−３−イル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０２５９】
【化７３】
0003834236.tif 000056
【０２６０】
実施例１８の記載に類似した方法に従って、製法６６の表題化合物から、ベージュ色の粉末として表題化合物（５１％）を得た。
【０２６１】
【化７４】
0003834236.tif 000057
【０２６２】
実施例２０
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０２６３】
【化７５】
0003834236.tif 000058
【０２６４】
実施例１８の記載に類似した方法に従って、製法６６の表題化合物とトリフルオロ酢酸から、白色の固形物として表題化合物（７９％）を得た。
【０２６５】
【化７６】
0003834236.tif 000059
【０２６６】
実施例２１
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２６７】
【化７７】
0003834236.tif 000060
【０２６８】
実施例１８からの表題化合物（２１５ｍｇ，０．２８ミリモル）、アセトアルデヒド（１７．３μｌ，０．３１ミリモル）、酢酸（１６μｌ，０．２８ミリモル）及びトリエチルアミン（７．９μｌ，０．２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液へトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８１ｍｇ，０．３８ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製し、表題化合物、１２０ｍｇを得た。
【０２６９】
【化７８】
0003834236.tif 000061
【０２７０】
実施例２２
２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２７１】
【化７９】
0003834236.tif 000062
【０２７２】
実施例１８からの表題化合物（４３ｍｇ，０．０５６ミリモル）とトリエチルアミン（８．５ｍｇ，０．０８６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へ塩化アセチル（６ｍｇ，０．０７６ミリモル）を加え、この反応物を室温で３６時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９７：３から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製し、表題化合物、１９ｍｇを得た。
【０２７３】
【化８０】
0003834236.tif 000063
【０２７４】
実施例２３
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２７５】
【化８１】
0003834236.tif 000064
【０２７６】
実施例２２の記載に類似した方法に従って、製法６８の化合物と塩化アセチルから、表題化合物（３０％）を得た。
【０２７７】
【化８２】
0003834236.tif 000065
【０２７８】
実施例２４
２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２７９】
【化８３】
0003834236.tif 000066
【０２８０】
実施例２２の記載に類似した方法に従って、実施例２０の化合物と塩化アセチルから、表題化合物（７４％）を得た。
【０２８１】
【化８４】
0003834236.tif 000067
【０２８２】
実施例２５
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２８３】
【化８５】
0003834236.tif 000068
【０２８４】
実施例２２の記載に類似した方法に従って、製法６８の化合物とメタンスルホン酸無水物から、表題化合物（３３％）を得た。
【０２８５】
【化８６】
0003834236.tif 000069
【０２８６】
実施例２６
２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２８７】
【化８７】
0003834236.tif 000070
【０２８８】
製法６５からの表題化合物（２８ｍｇ，０．０４３ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで数回粉砕した。生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固形物を得た。
【０２８９】
この中間体のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（６１μｌ，０．４４ミリモル）へ塩化アセチル（１６μｌ，０．２２ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た。ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７ｍｇを得た。
【０２９０】
【化８８】
0003834236.tif 000071
【０２９１】
実施例２７
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２９２】
【化８９】
0003834236.tif 000072
【０２９３】
実施例３からの表題化合物（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）の２−メチル−ｎ−プロパノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４９．７ｍｇ，０．７５ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、固形物として表題化合物、６７ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，７．０８；Ｎ，１６．９２。Ｃ26Ｈ39Ｎ7Ｏ5Ｓ・０．７Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１７．０７％。
【０２９４】
【化９０】
0003834236.tif 000073
【０２９５】
実施例２８〜３３
一般構造：
【０２９６】
【化９１】
0003834236.tif 000074
【０２９７】
である以下の作表された実施例の化合物は、実施例２７の記載に類似した方法に従って、適切な２−エトキシピリジン−３−イルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノンとアルコールから製造した。
【０２９８】
【表４】
0003834236.tif 000075
【０２９９】
ここで、実施例２８及び２９のＲ２はｎ−プロピルであり、実施例３０〜３３のＲ２はエチルである。
実施例３４
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３００】
【化９２】
0003834236.tif 000076
【０３０１】
実施例２からの表題化合物（１５５ｍｇ，０．３１ミリモル）の２−メチル−ｎ−プロパノール（１０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０６ｍｇ，１．５４ミリモル）を加え、この反応物を還流下で２４時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、固形物として表題化合物、８８ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，６．４３；Ｎ，１７．３３。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓ・１．１Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１７．７１％。
【０３０２】
【化９３】
0003834236.tif 000077
【０３０３】
実施例３５〜４０
一般構造：
【０３０４】
【化９４】
0003834236.tif 000078
【０３０５】
である以下の作表された実施例の化合物は、実施例３４の記載に類似した方法に従って、実施例８の表題化合物と適切なアルコールから製造した。
【０３０６】
【表５】
0003834236.tif 000079
【０３０７】
【表６】
0003834236.tif 000080
【０３０８】
１＝酢酸エチル：メタノール（９５：５から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用して精製した後、エーテル粉砕。
実施例４１
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３０９】
【化９５】
0003834236.tif 000081
【０３１０】
実施例４からの表題化合物（１２９ｍｇ，０．２５ミリモル）の２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）溶液を１１０℃で１５分加熱し、次いで冷やした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４９ｍｇ，１．５０ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で２２時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色の泡状物として表題化合物、５９ｍｇを得た。
【０３１１】
【化９６】
0003834236.tif 000082
【０３１２】
実施例４２
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３１３】
【化９７】
0003834236.tif 000083
【０３１４】
実施例４１の記載に類似した方法に従って、実施例７の表題化合物と２−メトキシエタノールから、白色の固形物として表題化合物（６４％）を得た。
【０３１５】
【化９８】
0003834236.tif 000084
【０３１６】
実施例４３
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３１７】
【化９９】
0003834236.tif 000085
【０３１８】
実施例４１の記載に類似した方法に従って、実施例９の表題化合物と２−メトキシエタノールから、黄色の泡状物として表題化合物（５７％）を得た。
【０３１９】
【化１００】
0003834236.tif 000086
【０３２０】
実施例４４
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例４５
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３２１】
【化１０１】
0003834236.tif 000087
【０３２２】
実施例８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４８ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８０ｍｇ，２．４１ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍｌ）混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色の固形物を得た。ヘキサン：１％ジエチルアミン／イソプロパノール（８５：１５）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製し、実施例４４の表題化合物、４９ｍｇ
【０３２３】
【化１０２】
0003834236.tif 000088
【０３２４】
と実施例４５の表題化合物、３９ｍｇを得た。
【０３２５】
【化１０３】
0003834236.tif 000089
【０３２６】
実施例４６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例４７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３２７】
【化１０４】
0003834236.tif 000090
【０３２８】
実施例３からの表題化合物（３４５ｍｇ，０．６５ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６４５ｍｇ，３．２４ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（２．５ｍｌ）混合物を１１０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで塩化アンモニウム水溶液、さらに水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色のガムを得た。ヘキサン：１％ジエチルアミン／イソプロパノール（８５：１５）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製し、実施例４６の表題化合物、１７ｍｇ
【０３２９】
【化１０５】
0003834236.tif 000091
【０３３０】
と実施例４７の表題化合物、６４ｍｇを得た。
【０３３１】
【化１０６】
0003834236.tif 000092
【０３３２】
実施例４８
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例４９
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３３３】
【化１０７】
0003834236.tif 000093
【０３３４】
製法６０からの表題化合物（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、実施例４８の表題化合物、８ｍｇ
【０３３５】
【化１０８】
0003834236.tif 000094
【０３３６】
と実施例４９の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０３３７】
【化１０９】
0003834236.tif 000095
【０３３８】
実施例５０
２−（２−エトキシエチル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３３９】
【化１１０】
0003834236.tif 000096
【０３４０】
製法７０からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４５ミリモル）の２−メトキシエタノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５９ｍｇ，１．８ミリモル）を加え、この反応物を還流下で６時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、冷やした混合物へ追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９０ｍｇ，０．４５ミリモル）を加え、この反応物をさらに４時間還流下で撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をエーテル及びペンタンで粉砕し、結晶性の固形物として表題化合物、７５ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，６．５９；Ｎ，１７．３９。Ｃ25Ｈ37Ｎ7Ｏ6Ｓの理論値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１７．３９％。
【０３４１】
【化１１１】
0003834236.tif 000097
【０３４２】
実施例５１
２−（イソ−ブチル）−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３４３】
【化１１２】
0003834236.tif 000098
【０３４４】
製法４０からの表題化合物（９５８ｍｇ，１．８４ミリモル）の２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７３２ｍｇ，１．８４ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２５ｍｌ）に溶かし、塩酸（２Ｎ）を使用してｐＨを２へ調整した。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、中和し、生じた沈澱物を濾過して分取した。この固形物を酢酸エチルに溶かし、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、５３ｍｇを得た。
【０３４５】
【化１１３】
0003834236.tif 000099
【０３４６】
実施例５２
２−（イソ−ブチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３４７】
【化１１４】
0003834236.tif 000100
【０３４８】
製法３６からの表題化合物（１．０ｇ，１．８９ミリモル）の２−メトキシエタノール（８ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８５ｇ，９．３５ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の間で分画した。生じた沈澱物を濾過して除き、層を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を減圧下で蒸発させ、クリーム色の固形物を得た。単離した固形物を合わせ、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、２２０ｍｇを得た。
【０３４９】
【化１１５】
0003834236.tif 000101
【０３５０】
実施例５３
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３５１】
【化１１６】
0003834236.tif 000102
【０３５２】
実施例５２の記載に類似した方法に従って、製法４１の表題化合物と２−メトキシエタノールから、ベージュ色の固形物として表題化合物（３１％）を得た。
【０３５３】
【化１１７】
0003834236.tif 000103
【０３５４】
実施例５４
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３５５】
【化１１８】
0003834236.tif 000104
【０３５６】
製法５２からの表題化合物（９０ｍｇ，０．１５６ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５６ｍｇ，０．７８ミリモル）及び酢酸エチル（１４ｍｇ，０．１５６ミリモル）のイソプロパノール（１２ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で６時間加熱した。冷やした反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．６：６．６：０．６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３６ｍｇを得た。
【０３５７】
【化１１９】
0003834236.tif 000105
【０３５８】
実施例５５〜５８
一般構造：
【０３５９】
【化１２０】
0003834236.tif 000106
【０３６０】
である以下の作表された実施例の化合物は、実施例５４の記載に類似した方法に従って、対応するカルボキサミドとアルコールから製造した。
【０３６１】
【表７】
0003834236.tif 000107
【０３６２】
実施例５９
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例６０
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３６３】
【化１２１】
0003834236.tif 000108
【０３６４】
製法５９からの表題化合物（１４５ｍｇ，０．３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（１３ｍｇ，鉱油の６０％分散液、０．３３ミリモル）を加え、この溶液を３０分撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｇ，０．０３４ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間、次いでさらに６０℃で１６時間撹拌した。冷やした混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９６．５：３．５）を溶出液として使用し、酢酸エチル：ジエチルアミン（９０：１０）を溶出液として繰り返し使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、実施例５９の表題化合物、２０ｍｇ
【０３６５】
【化１２２】
0003834236.tif 000109
【０３６６】
と実施例６０の表題化合物、４５ｍｇを得た。
【０３６７】
【化１２３】
0003834236.tif 000110
【０３６８】
実施例６１
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３６９】
【化１２４】
0003834236.tif 000111
【０３７０】
製法６２からの表題化合物（７６ｍｇ，０．１１７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで十分粉砕し、生じた沈澱物を濾過し乾燥させて、白色の粉末を得た。
【０３７１】
この中間体のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（６５μｌ，０．４７ミリモル）へ塩化メタンスルホニル（２０μｌ，０．２６ミリモル）を加え、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３０ｍｇを得た。
【０３７２】
【化１２５】
0003834236.tif 000112
【０３７３】
実施例６２
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３７４】
【化１２６】
0003834236.tif 000113
【０３７５】
実施例６１に記載の方法に従って、製法６７の表題化合物と塩化メタンスルホニルから、白色の固形物として表題化合物（３４％）を得た。
【０３７６】
【化１２７】
0003834236.tif 000114
【０３７７】
実施例６３
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３７８】
【化１２８】
0003834236.tif 000115
【０３７９】
製法４９からの表題化合物（２００ｍｇ，０．３３ミリモル）と酢酸エチル（５０μｌ，０．５１ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３４ｍｇ，０．６７ミリモル）を加え、この反応混合物を密封容器において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色のオイルとして表題化合物、１０ｍｇを得た。
【０３８０】
【化１２９】
0003834236.tif 000116
【０３８１】
実施例６４
２−（４−アミノフェニル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３８２】
【化１３０】
0003834236.tif 000117
【０３８３】
実施例６３からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）溶液を鉄粉（２９ｍｇ，０．５２ミリモル）／塩化アンモニウム（４５ｍｇ，０．８５ミリモル）の水（２ｍｌ）懸濁液へ加え、この反応物を６０℃で１時間加熱した。冷やした混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、薄褐色の固形物として表題化合物、９３ｍｇを得た。
【０３８４】
【化１３１】
0003834236.tif 000118
【０３８５】
実施例６５
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３８６】
【化１３２】
0003834236.tif 000119
【０３８７】
実施例６４からの表題化合物（９３ｍｇ，０．１７ミリモル）の氷冷ピリジン（２ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１５μｌ，０．１９ミリモル）を加え、この反応物を室温へ温め、９０分撹拌した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、追加の塩化メタンスルホニル（１５μｌ，０．１９ミリモル）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の追加によりこの反応物を急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶出液として使用し、さらにジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１）を溶出液として繰り返し使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の固形物を精製し、表題化合物、３６ｍｇを得た。
【０３８８】
【化１３３】
0003834236.tif 000120
【０３８９】
実施例６６
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３９０】
【化１３４】
0003834236.tif 000121
【０３９１】
製法５８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１４５ｍｇ，０．７２ミリモル）、ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ，１．０８ミリモル）及び４Ａ（オングストローム）分子篩い（３９２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）混合物へピリジン（０．１ｍｌ，１．０８ミリモル）を加え、この反応物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、エーテル：ヘキサンで粉砕した。生じた固形物を濾過し、イソプロパノール：ジクロロメタンから再結晶させ、固形物として表題化合物、２００ｍｇを得た。
【０３９２】
【化１３５】
0003834236.tif 000122
【０３９３】
実施例６７
２−（４−シアノフェニル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３９４】
【化１３６】
0003834236.tif 000123
【０３９５】
製法５８からの表題化合物（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（５８ｍｇ，０．２９ミリモル）、４−シアノベンゼンボロン酸（６３ｍｇ，０．４４ミリモル）及び４Ａ（オングストローム）分子篩い（１５６ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）及びＮ−メチルピロリジン（１ｍｌ）混合物に全力のマイクロ波を３ｘ１０秒、次いで２ｘ２０秒照射した。この混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロロメタン：イソプロパノールから再結晶させ、表題化合物、４５ｍｇを得た。
【０３９６】
【化１３７】
0003834236.tif 000124
【０３９７】
実施例６８
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０３９８】
【化１３８】
0003834236.tif 000125
【０３９９】
製法５８からの表題化合物（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）のトルエン（３ｍｌ）溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ，０．００９ミリモル）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ，０．４３ミリモル）及び２−ブロモピリジン（５０μｌ，０．５２ミリモル）を加え、この反応物を７０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（８０：２０）を溶出液として使用するシリカゲルに通して残渣を濾過した。アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５：９５から８５：１５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相ＨＰＬＣによりこの生成物を精製し、固形物として表題化合物、１３ｍｇを得た。
【０４００】
【化１３９】
0003834236.tif 000126
【０４０１】
実施例６９
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピラジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０４０２】
【化１４０】
0003834236.tif 000127
【０４０３】
製法５８からの表題化合物（５００ｍｇ，１．０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（３５３ｍｇ，１．０９ミリモル）に次いで２−クロロピラジン（１００μｌ，１．１２ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：１）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５：９５から５０：５０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相ＨＰＬＣによりこの生成物をさらに精製し、表題化合物、８６ｍｇを得た。
【０４０４】
【化１４１】
0003834236.tif 000128
【０４０５】
実施例７０
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（チアゾル−２−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・トリフルオロ酢酸
【０４０６】
【化１４２】
0003834236.tif 000129
【０４０７】
実施例６９の記載に類似した方法に従って、製法５８の表題化合物と２−ブロモチアゾールから、表題化合物（７％）を得た。
【０４０８】
【化１４３】
0003834236.tif 000130
【０４０９】
実施例７１
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４１０】
【化１４４】
0003834236.tif 000131
【０４１１】
製法５８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）の氷冷テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（２２ｍｇ，鉱油の６０％分散液、０．５５ミリモル）を加え、次いでこの溶液を室温へ温めた。４，６−ジクロロピリミジン（８０ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応物を６５℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロロメタンで粉砕し、薄黄色の固形物として表題化合物、５ｍｇを得た。
【０４１２】
【化１４５】
0003834236.tif 000132
【０４１３】
実施例７２
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４１４】
【化１４６】
0003834236.tif 000133
【０４１５】
実施例７１の記載に類似した方法に従って、製法５８の表題化合物と２−クロロピリミジンから、表題化合物（８％）を得た。
実測値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，５．３６；Ｎ，２３．１２。Ｃ24Ｈ29Ｎ9Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ，５３．４２；Ｈ，５．４２；Ｎ，２３．３６％。
【０４１６】
【化１４７】
0003834236.tif 000134
【０４１７】
実施例７３
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４１８】
【化１４８】
0003834236.tif 000135
【０４１９】
製法６９からの表題化合物（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）の氷冷テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（１９ｍｇ，鉱油の６０％分散液、０．４８ミリモル）を加え、この溶液を３０分撹拌した。２−クロロピリミジン（５６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３１ｍｇを得た。
【０４２０】
【化１４９】
0003834236.tif 000136
【０４２１】
実施例７４
２−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４２２】
【化１５０】
0003834236.tif 000137
【０４２３】
実施例７３の記載に類似した方法に従って、製法６９の表題化合物と２−クロロベンゾオキサゾールから、表題化合物（３５％）を得た。
【０４２４】
【化１５１】
0003834236.tif 000138
【０４２５】
実施例７５
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４２６】
【化１５２】
0003834236.tif 000139
【０４２７】
実施例６６からの化合物（２００ｍｇ，０．３７ミリモル）の２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）溶液へ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９４ｍｇ，１．４７ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．６）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロロメタン：イソプロパノールから再結晶させて、白色の固形物として所望の化合物、８２ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５７．０６；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．２７。Ｃ27Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．８６；Ｎ，１７．２７％。
【０４２８】
【化１５３】
0003834236.tif 000140
【０４２９】
実施例７６
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４３０】
【化１５４】
0003834236.tif 000141
【０４３１】
製法５７からの表題化合物（４４０ｍｇ，０．８２ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９６ｍｇ，０．９８ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と鹹水（１０ｍｌ）の間で残渣を分画し、層を分離した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、２７５ｍｇを得た。
【０４３２】
【化１５５】
0003834236.tif 000142
【０４３３】
実施例７７
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４３４】
【化１５６】
0003834236.tif 000143
【０４３５】
製法５６からの表題化合物（１．０２ｇ，１．９ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３３ｍｇ，４．７５ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と鹹水（２５ｍｌ）の間で残渣を分画し、層を分離した。有機相を鹹水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、６９８ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．３９；Ｎ，１８．８７。Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１８．８７％。
【０４３６】
【化１５７】
0003834236.tif 000144
【０４３７】
実施例７８
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４３８】
【化１５８】
0003834236.tif 000145
【０４３９】
実施例７からの表題化合物（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）と硫酸銅・五水和物（７４ｍｇ，０．３０ミリモル）のピロリジン（４ｍｌ）混合物を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を２回使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、薄褐色の固形物として表題化合物、１０９ｍｇを得た。
【０４４０】
【化１５９】
0003834236.tif 000146
【０４４１】
実施例７９
２−シクロブチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４４２】
【化１６０】
0003834236.tif 000147
【０４４３】
製法８３からの化合物（４４０ｍｇ，０．８３ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５００ｍｇ，２．５１ミリモル）及び酢酸エチル（１００μｌ，１．０ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）混合物を、密封容器において１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、２６３ｍｇを得た。
【０４４４】
【化１６１】
0003834236.tif 000148
【０４４５】
実施例８０
２−シクロペンチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４４６】
【化１６２】
0003834236.tif 000149
【０４４７】
製法８４からの化合物（２４３ｍｇ，０．４５ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍｇ，２．２５ミリモル）を加え、この混合物をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）において１００℃で２４時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５０ｍｇ，１．２５ミリモル）と酢酸エチル（３滴）を加え、この反応物を１１１℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、相を分離した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン（２：９８）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、エーテルで粉砕して、白色の粉末として表題化合物、５５ｍｇを得た。
【０４４８】
【化１６３】
0003834236.tif 000150
【０４４９】
分析実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．６５；Ｎ，１８．１４。Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５１％。
実施例８１
２−シクロペンチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４５０】
【化１６４】
0003834236.tif 000151
【０４５１】
実施例８０に記載の方法に従って、製法８５の化合物から、表題化合物を白色の粉末として収率４１％で得た。
【０４５２】
【化１６５】
0003834236.tif 000152
【０４５３】
実施例８２
２−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４５４】
【化１６６】
0003834236.tif 000153
【０４５５】
実施例８０の記載に類似した方法に従って、製法８６の化合物から、表題化合物を白色の固形物として収率３５％で得た。
【０４５６】
【化１６７】
0003834236.tif 000154
【０４５７】
分析実測値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１７．５４。Ｃ26Ｈ37Ｎ7Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．８６；Ｎ，１８．０３％。
実施例８３
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４５８】
【化１６８】
0003834236.tif 000155
【０４５９】
製法７０からの化合物（１７０ｍｇ，０．３０ミリモル）と酢酸エチル（３０ｍｇ，０．３３ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５６ｍｇ，１．２８ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の黄色い固形物を精製した。この生成物をイソプロピルエーテルで粉砕し、次いでジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するカラムクロマトグラフィーにより再精製し、表題化合物、２０ｍｇを得た。
【０４６０】
【化１６９】
0003834236.tif 000156
【０４６１】
分析実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．１４。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。
実施例８４
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４６２】
【化１７０】
0003834236.tif 000157
【０４６３】
製法９０からの化合物（１．２０ｇ，２．１７ミリモル）と酢酸エチル（２０μｌ，２．０２ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１０ｇ，１０．５ミリモル）を加え、この反応物を密封容器において１３０℃で６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素の追加により中和した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９６：４へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、エーテル／ペンタンから生成物を結晶化させて、表題化合物、２５０ｍｇを得た。
【０４６４】
【化１７１】
0003834236.tif 000158
【０４６５】
分析実測値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．２６。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３８％。
実施例８５
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４６６】
【化１７２】
0003834236.tif 000159
【０４６７】
実施例８４の記載に類似した方法に従って、製法８９の化合物から、表題化合物を結晶性の固形物として収率１７％で得た。
【０４６８】
【化１７３】
0003834236.tif 000160
【０４６９】
分析実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１８．２７。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３８％。
実施例８６
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４７０】
【化１７４】
0003834236.tif 000161
【０４７１】
製法８８からの化合物（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）の３−メチル−３−ペンタノール（４ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４５ｍｇ，０．７２ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で１０時間加熱し、次いで冷やした。この混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を２回精製して、表題化合物、４０ｍｇを得た。
【０４７２】
【化１７５】
0003834236.tif 000162
【０４７３】
実施例８７
２−シクロブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４７４】
【化１７６】
0003834236.tif 000163
【０４７５】
製法８３からの化合物（２３８ｍｇ，０．４５ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍｇ，２．２５ミリモル）の２−メトキシエタノール（５ｍｌ）混合物を還流下で６時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の橙色のオイルを精製し、白色がかった泡状物として表題化合物、１５０ｍｇを得た。
【０４７６】
【化１７７】
0003834236.tif 000164
【０４７７】
分析実測値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１７．７７。Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，６．４７；Ｎ，１７．９７％。
実施例８８〜９２
以下の一般構造：
【０４７８】
【化１７８】
0003834236.tif 000165
【０４７９】
である化合物は、実施例８７の記載に類似した方法に従って、対応するピラゾールカルボキサミドと２−メトキシエタノールから製造した。
【０４８０】
【表８】
0003834236.tif 000166
【０４８１】
【表９】
0003834236.tif 000167
【０４８２】
１＝エーテル粉砕によりさらに精製した。
２＝エーテル粉砕により精製した。
実施例９３
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０４８３】
【化１７９】
0003834236.tif 000168
【０４８４】
製法２７からの化合物（１６２ｍｇ，０．３１ミリモル）のｎ−ブタノール溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２３ｍｇ，０．６２ミリモル）を加え、この反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の黄色いオイルを精製した。生成物をエーテルで粉砕し、白色の固形物として表題化合物、７８ｍｇを得た。
【０４８５】
【化１８０】
0003834236.tif 000169
【０４８６】
分析実測値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．１５。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。
実施例９４
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０４８７】
【化１８１】
0003834236.tif 000170
【０４８８】
製法９３からの化合物（５００ｍｇ，０．９６ミリモル）の２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９６０ｍｇ，４．８ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で５時間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素を使用してこの混合物を中和した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９６：４へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、オイルを得た。これをエーテルで粉砕し、白色の粉末として表題化合物、１７０ｍｇを得た。
【０４８９】
【化１８２】
0003834236.tif 000171
【０４９０】
分析実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，６．６８；Ｎ，１８．３９。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．４０％。
［α］D＋２６．０°（ｃ＝０．１，メタノール）。
【０４９１】
実施例９５
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０４９２】
【化１８３】
0003834236.tif 000172
【０４９３】
実施例９４に記載の方法に従って、製法９４の化合物と２−メトキシエタノールから、表題化合物を白色の粉末として収率２３％で得た。
【０４９４】
【化１８４】
0003834236.tif 000173
【０４９５】
実施例９６
２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０４９６】
【化１８５】
0003834236.tif 000174
【０４９７】
実施例９５の記載に類似した方法に従って、製法９１の化合物と２−メトキシエタノールから、表題化合物を固形物として収率５４％で得た。
【０４９８】
【化１８６】
0003834236.tif 000175
【０４９９】
実施例９７
２−シクロプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０５００】
【化１８７】
0003834236.tif 000176
【０５０１】
実施例９５の記載に類似した方法に従って、製法９２の化合物と２−メトキシエタノールから、表題化合物を固形物として収率４１％で得た。
【０５０２】
【化１８８】
0003834236.tif 000177
【０５０３】
実施例９８
２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０５０４】
【化１８９】
0003834236.tif 000178
【０５０５】
実施例７からの化合物（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３７１ｍｇ，１．８６ミリモル）のテトラヒドロフルフリルアルコール（２．５ｍｌ）混合物を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をエーテルから再結晶させて、表題化合物、２０ｍｇを得た。
【０５０６】
【化１９０】
0003834236.tif 000179
【０５０７】
実施例９９
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０５０８】
【化１９１】
0003834236.tif 000180
【０５０９】
実施例９８の記載に類似した方法に従って、実施例８の化合物と２−メトキシエタノールから、表題化合物を固形物として得た。
【０５１０】
【化１９２】
0003834236.tif 000181
【０５１１】
実施例１００
５−［２−エトキシ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０５１２】
【化１９３】
0003834236.tif 000182
【０５１３】
製法８２からのアミン（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）の酢酸（５ｍｌ）溶液と濃塩酸（５ｍｌ）の冷却（−２０℃）溶液へ亜硝酸ナトリウム（１１６ｍｇ，１．６８ミリモル）を加え、この溶液を４時間にわたり室温へ温めた。次いで、この溶液を−１５℃へ再冷却し、液体二酸化イオウ（３ｍｌ）に次いで、塩化銅（ＩＩ）（４５０ｍｇ，３．３４ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液を加え、この溶液を２時間撹拌し、次いで室温へ温めた。この反応物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。生成物をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−イソプロピルピペラジン（５００μｌ，３．５６ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：４：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生じた薄黄色の固形物をイソプロピルエーテル：ジクロロメタンから再結晶させて、表題化合物、２１１ｍｇを得た。
【０５１４】
【化１９４】
0003834236.tif 000183
【０５１５】
分析実測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，６．６９；Ｎ，１８．２４。Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。
実施例１０１
５−［２−エトキシ−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０５１６】
【化１９５】
0003834236.tif 000184
【０５１７】
実施例１００に記載の方法に従って、製法８２のアミンとｎ−プロピルピペラジン（過剰のトリエチルアミンの存在下で、その臭酸塩から製造）から、表題化合物を収率２１％で得た。
【０５１８】
【化１９６】
0003834236.tif 000185
【０５１９】
実施例１０２
１−（６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物
【０５２０】
【化１９７】
0003834236.tif 000186
【０５２１】
実施例８の化合物を製造するために、Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド（１．１８ｋｇ，２．２モル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｇ，４．４モル）及び酢酸エチル（１９３ｇ）のエタノール（１１．８Ｌ）混合物を１２０℃で２０時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、全量約１０Ｌの溶媒を蒸留した。この残渣へ水（２．９Ｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌させながら、ｐＨ７．５が得られるまでＨＣｌ水溶液を加えた。酢酸エチル（７．５Ｌ）を加え、この２相の混合物を５５℃へ温めた。有機相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を大気圧下で蒸留し、４Ｌの最終容量とした。沈澱した固形物を５℃で１時間粒状化し、濾過し、酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、１−（６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジンを、明黄色の結晶性固形物として８７７ｇ（７８％）得た。ｍ．ｐ．＝１５７℃。実測値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．４６；Ｎ，１７．７６。Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓ・０．２Ｃ2Ｈ5ＣＯ2ＣＨ3の理論値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％。
【０５２２】
【化１９８】
0003834236.tif 000187
【０５２３】
このスペクトルはまた、酢酸エチルとの溶媒和物に対応するシグナルも有する。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）+
実施例１０３
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン
【０５２４】
【化１９９】
0003834236.tif 000188
【０５２５】
実施例８及び実施例１０２の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物の１０ｇ（０．０１９モル）へ１ｇあたり１２ｍｌ（１２０ｍｌ）の１６％水／エチルアルコールを加えた。このスラリーを還流まで加熱して溶液とし、１ｇあたり６ｍｌ（６０ｍｌ）を大気圧で蒸発させた。この溶液を室温まで冷やすと、４０℃で結晶化が起きた。次いで、このスラリーを５〜１０℃へ冷やし、３０分粒状化した後で濾過し、１ｇあたり２ｍｌ（２０ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この湿った固形物を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量７．６ｇ，７６％）。融点１６２〜１６５℃。
【０５２６】
【化２００】
0003834236.tif 000189
【０５２７】
実施例１０３の方法では、水とメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びそれらの混合物のような製剤的に許容されるアルコールが実施例８及び１０２の化合物を製造するために使用され得る。
【０５２８】
実施例１０４
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・ベンゼンスルホン酸塩
【０５２９】
【化２０１】
0003834236.tif 000190
【０５３０】
実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの１７０ｇ（０．３３モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（１．７リットル）の水／２−ブタノン（４％  ｖ／ｖ）を加え、還流まで温めた。この還流溶液へベンゼンスルホン酸の５３ｇ（０．３３モル）を水（２３ｍｌ，７０％  ｖ／ｖ溶液を生じる）に溶かしたものを３０分にわたり加えた。１ｇあたり５．３ｍｌ（０．９リットル）の２−ブタノンを除去して置換して、このスラリーを冷やした。このスラリーを５〜１０℃へ冷やし、２時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり２ｍｌ（０．３リットル）の２−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量２１５ｇ，９６．４％）。融点２４２〜２４４℃。
【０５３１】
【化２０２】
0003834236.tif 000191
【０５３２】
融点２４２〜２４４℃を有するこの塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを、θ−θゴニオメーター、自動ビーム分散スリット、二次モノクロメーター及びシンチレーションカウンターの装着した、シーメンス  Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。標本を回転させながら、４０ｋＶ／ｍＡで作動するＸ線管の付いた黒鉛モノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）の装着した銅Ｋ−α１  Ｘ線（波長＝１．５０４６オングストローム）を照射した。
【０５３３】
ＰＸＲＤパターンの主要ピーク（θ°）を表１に示す。
表１
【０５３４】
【表１０】
0003834236.tif 000192
【０５３５】
表１に記載のＸＲＤパターンにより規定されるのと同じベシラート塩は、他の経路により合成される場合、２３５〜２４６℃の範囲に融点を有し得る（パーキンエルマーＤＳＣ７を使用して、２０℃／分の加熱速度で測定）。
【０５３６】
実施例１０５
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０５３７】
【化２０３】
0003834236.tif 000193
【０５３８】
実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの５ｇ（０．００９６モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（５０ｍｌ）のエタノールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へｐ−トルエンスルホン酸の１．８６ｇ（０．００９７モル）を１０ｍｌ  エチルアルコールに溶かしたものを１５秒にわたり加えた。この溶液を冷やし、室温未満で１時間粒状化した。このスラリーを濾過し、１ｇあたり３ｍｌ（１５ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収量６．１２ｇ，９２．３％。融点２０８℃。
【０５３９】
【化２０４】
0003834236.tif 000194
【０５４０】
実施例１０６
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（＋）カンフルスルホン酸塩
【０５４１】
【化２０５】
0003834236.tif 000195
【０５４２】
実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの３ｇ（０．００６モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（３０ｍｌ）の２−ブタノン／水（４％  ｖ／ｖ）を加え、還流まで温めた。この還流溶液へカンフルスルホン酸の１．４８ｇ（０．００６モル）を２−ブタノン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かしたものを１分未満で加えた。１ｇあたり３．３ｍｌ（１０ｍｌ）を共沸除去して、このスラリー冷やすと、ほぼ４５℃で結晶化が起きた。このスラリーを５〜１０℃へ冷やし、０．５時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり５ｍｌ（１５ｍｌ）の２−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量３．４ｇ，７７％）。融点２２２〜２２５℃。
【０５４３】
【化２０６】
0003834236.tif 000196
【０５４４】
実施例１０７
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（＋／−）カンフルスルホン酸塩
【０５４５】
【化２０７】
0003834236.tif 000197
【０５４６】
実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの１７ｇ（０．０３３モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（１７０ｍｌ）のエチルアルコールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へラセミカンフルスルホン酸の７．７５ｇ（０．０３５モル）を３０ｍｌ  エチルアルコールに溶かしたものを瞬時に加えた。この溶液を冷やすと、６５〜６６℃で結晶化が起きた。このスラリーを５〜１０℃へ冷やし、１時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり３ｍｌ（５１ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量２２．１ｇ，８９．８％）。
【０５４７】
【化２０８】
0003834236.tif 000198
【０５４８】
実施例１０８
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・エタンスルホン酸塩
【０５４９】
【化２０９】
0003834236.tif 000199
【０５５０】
実施例１０２の表題化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンの５ｇ（９．６ミリモル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（０．０５リットル）のエタノールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へエタンスルホン酸の１．１ｇ（１０．５ミリモル）を２ｍｌ  エタノールに希釈したものを加えた。このスラリーを冷やすと、２６〜３０℃で結晶化が起きた。このスラリーを粒状化し、１ｇあたり２ｍｌ（０．０１リットル）のエタノールで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収量５．２ｇ，８６．１％。融点２０５〜２１０℃。
【０５５１】
【化２１０】
0003834236.tif 000200
【０５５２】
生物学的アッセイ
以下の表は、本発明のある範囲の化合物についてのｃＧＭＰ  ＰＤＥ5阻害剤としての in vitro 活性と、並びにそのｃＧＭＰ  ＰＤＥ6に対するｃＧＭＰ  ＰＤＥ5の選択性の両方を示す。
【０５５３】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ5についてのＩＣ50測定はヒト海綿体組織について得られるデータに基づき、桿状体（rod）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ6についてのＩＣ50測定はウシ網膜組織について得られるデータに基づき、ここで、引用されるｃＧＭＰ  ＰＤＥ6に対するｃＧＭＰ  ＰＤＥ5の選択性比率は、ＩＣ50  ＰＤＥ5／ＩＣ50  ＰＤＥ6に基づく。
表
【０５５４】
【表１１】
0003834236.tif 000201
【０５５５】
製法１
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド、及び
製法２
３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド
【０５５６】
【化２１１】
0003834236.tif 000202
【０５５７】
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（１．７ｇ，８．８ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８５ｍｌ，８．８５ミリモル）及び炭酸セシウム（２．９ｇ，９．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍｌ）と鹹水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。この相を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、製法１の表題化合物、１，８３１ｍｇ
【０５５８】
【化２１２】
0003834236.tif 000203
【０５５９】
と製法２の表題化合物、２，７９３ｍｇを得た。
【０５６０】
【化２１３】
0003834236.tif 000204
【０５６１】
製法３
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド、及び
製法４
２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
【０５６２】
【化２１４】
0003834236.tif 000205
【０５６３】
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（７．３ｇ，３７．０ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．８５ｍｌ，４１．０ミリモル）及び炭酸セシウム（２４．０ｇ，７４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）混合物を７０℃で４時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と鹹水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画し、相を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をエーテルで粉砕し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、Ｎ２異性体をいくらか得た。減圧下で濾液を蒸発させ、酢酸エチル：メタノール（１００：０から９９：１へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。製法３の生成物をエーテルに懸濁させ、この混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて、製法３の表題化合物、１．０７ｇを得た。
【０５６４】
【化２１５】
0003834236.tif 000206
【０５６５】
より多くのＮ２異性体（製法４）も入手して、全量３．８５ｇを得た。
【０５６６】
【化２１６】
0003834236.tif 000207
【０５６７】
製法５
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−エチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド
【０５６８】
【化２１７】
0003834236.tif 000208
【０５６９】
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（４．９ｇ，２６．６ミリモル）、炭酸セシウム（２１．０ｇ，６４．５ミリモル）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７．０ｇ，２９．０ミリモル）のアセトニトリル（４００ｍｌ）混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。層を分離し、有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを溶出液として使用し、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０から０：１００へ）の溶出勾配液を繰り返し使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、所望の化合物をいくらか得た。
【０５７０】
Ｎ１及びＮ２異性体の両方を含有する粗生成物をペンタンで粉砕し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、固形物として表題化合物（全量、１．７ｇ）を得た。
【０５７１】
【化２１８】
0003834236.tif 000209
【０５７２】
製法６
３−ヨード−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７３】
【化２１９】
0003834236.tif 000210
【０５７４】
３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Synlett; 1998; 379）（５．０ｇ，１９．９ミリモル）及びヨウ化カリウム（１６．５ｇ，９９．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）混合物を１００℃で４２時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エチルの間で分画し、この相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮し、キシレンとともに残渣を共沸させた。ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３．２６ｇを得た。
【０５７５】
【化２２０】
0003834236.tif 000211
【０５７６】
製法７
３−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロピラゾル−１−イル］−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７７】
【化２２１】
0003834236.tif 000212
【０５７８】
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（６．５９ｇ，３５．８ミリモル）、炭酸セシウム（１２．２５ｇ，３７．６ミリモル）、及び製法６の表題化合物（１０．３ｇ，３７．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）混合物を６０℃で３日間加熱した。冷やした反応物を２％重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（１ｘ２３０ｍｌ，１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ペンタン（５０：５０から１００：０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のオイルを精製し、Ｎ１−異性体（５．０ｇ）と製法７の表題化合物、４．１ｇを得た。
【０５７９】
【化２２２】
0003834236.tif 000213
【０５８０】
製法８
２−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロピラゾル−１−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル
【０５８１】
【化２２３】
0003834236.tif 000214
【０５８２】
製法７の記載に類似した方法に従って、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）と２−［（ベンジルオキシ）カルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（J. Med. Chem. 37; 23; 1994; 3977）から得た（２５％）。
【０５８３】
【化２２４】
0003834236.tif 000215
【０５８４】
製法９
４−アミノ−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０５８５】
【化２２５】
0003834236.tif 000216
【０５８６】
製法２の表題化合物（５００ｍｇ，２．０７ミリモル）と１０％パラジウム／活性炭（５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）混合物を５０ｐｓｉ及び室温で１８時間水素化した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、この濾液を減圧下で蒸発させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
【０５８７】
【化２２６】
0003834236.tif 000217
【０５８８】
製法１０〜１２
一般構造：
【０５８９】
【化２２７】
0003834236.tif 000218
【０５９０】
である化合物は、製法９の記載に類似した方法に従って、対応するニトロピラゾールから製造した。
【０５９１】
【表１２】
0003834236.tif 000219
【０５９２】
製法１３
２−［４−アミノ−３−（アミノカルボニル）−５−エチルピラゾル−１−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル
【０５９３】
【化２２８】
0003834236.tif 000220
【０５９４】
製法８の表題化合物（１．９２ｇ，５．２８ミリモル）、鉄粉（３．０４ｇ）及び水（２．５ｍｌ）の酢酸（５０ｍｌ）混合物を室温で２５分撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、この濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）へゆっくり注いだ。固形の炭酸ナトリウムを使用してこの溶液のｐＨを８へ調整し、次いでこの溶液を酢酸エチル（２ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物、１．５ｇを得た。
【０５９５】
【化２２９】
0003834236.tif 000221
【０５９６】
製法１４
４−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０５９７】
【化２３０】
0003834236.tif 000222
【０５９８】
製法９の記載に類似した方法を使用して、製法１の表題化合物から、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、得た（９５％）。
【０５９９】
【化２３１】
0003834236.tif 000223
【０６００】
製法１５
４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６０１】
【化２３２】
0003834236.tif 000224
【０６０２】
製法９に記載の方法を使用して、製法３の表題化合物から固形物として得た（９９％）。
【０６０３】
【化２３３】
0003834236.tif 000225
【０６０４】
製法１６
ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸
【０６０５】
【化２３４】
0003834236.tif 000226
【０６０６】
２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５モル）を少しずつ３０分にわたり発煙硫酸（３２０ｇ）へ加え、生じた溶液を１４０℃で４時間加熱した。冷やしてすぐに、この反応物を氷（２００ｇ）上に注ぎ、この混合物を氷／塩浴においてさらに２時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固形物を氷水（２００ｍｌ）及び冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物として表題化合物、１１１．３ｇを得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １７５（Ｍ＋１）+
製法１７
ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸
【０６０７】
【化２３５】
0003834236.tif 000227
【０６０８】
製法１６の表題化合物（１０８ｇ，０．６２ミリモル）の水（６００ｍｌ）温溶液へ、一定の撹拌を維持するように、臭素（９９ｇ，０．６２モル）を１時間にわたり１滴ずつ加えた。この追加が完了したらすぐに、この反応物を冷やし、生じた混合物を濾過した。固形物を水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物、５３．４ｇを得た。
【０６０９】
【化２３６】
0003834236.tif 000228
【０６１０】
製法１８
ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルクロリド
【０６１１】
【化２３７】
0003834236.tif 000229
【０６１２】
亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ，１１０．０ミリモル）の水（３０ｍｌ）溶液を、製法１７の表題化合物（２５．３ｇ，１００．０ミリモル）の塩酸（１１５ｍｌ，２０％）氷冷水溶液へ、温度を６℃未満に維持するように、１滴ずつ加えた。この反応物を０℃で３０分、室温でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を７０℃で７２時間真空乾燥させた。この固形物、五塩化リン（３０．０ｇ，１４４．０ミリモル）及びリンオキシクロリド（１ｍｌ，１０．８ミリモル）の混合物を１２５℃で３時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、生じた固形物を濾過し、水で洗浄した。生成物をジクロロメタンに溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、黄色の固形物として表題化合物、２６．５８ｇを得た。
【０６１３】
【化２３８】
0003834236.tif 000230
【０６１４】
製法１９
３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【０６１５】
【化２３９】
0003834236.tif 000231
【０６１６】
１−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ，８９．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１２．５ｍｌ，８９．０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を、製法１８の表題化合物（２３．０ｇ，７９．０ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ１滴ずつ加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９７：３へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより褐色の残渣を精製し、橙色の固形物として表題化合物、１４．５ｇを得た。
【０６１７】
【化２４０】
0003834236.tif 000232
【０６１８】
製法２０
３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【０６１９】
【化２４１】
0003834236.tif 000233
【０６２０】
製法１８の表題化合物（１０．０ｇ，３４．５ミリモル）のエタノール（２００ｍｌ）溶液へＮ−メチルピペラジン（７．６５ｍｌ，６９．０ミリモル）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として表題化合物、１０．５３ｇを得た。
【０６２１】
【化２４２】
0003834236.tif 000234
【０６２２】
製法２１
３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【０６２３】
【化２４３】
0003834236.tif 000235
【０６２４】
製法１９の表題化合物（６．６０ｇ，１７．９ミリモル）とナトリウムエトキシド（６．０９ｇ，８９．５５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で残渣を分画し、この層を分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、褐色の固形物として表題化合物、６．４１ｇを得た。
実測値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．１１。Ｃ13Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９９％。
【０６２５】
【化２４４】
0003834236.tif 000236
【０６２６】
製法２２
３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
【０６２７】
【化２４５】
0003834236.tif 000237
【０６２８】
製法２０の表題化合物（１０．０ｇ，３９．１ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．９２ｇ，２９．７ミリモル）及びエタノール（３．５ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と鹹水（５０ｍｌ）の間で分画した。層を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物、９．１ｇを得た。
【０６２９】
【化２４６】
0003834236.tif 000238
【０６３０】
製法２３
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルピリジンエステル
【０６３１】
【化２４７】
0003834236.tif 000239
【０６３２】
製法２１の表題化合物（６．４０ｇ，１６．９２ミリモル）、トリエチルアミン（１２ｍｌ，８６．１ミリモル）及びパラジウム（０）トリス（トリフェニルホスフィン）のエタノール（６０ｍｌ）混合物を、一酸化炭素気体の存在下、１００℃、２００ｐｓｉで１８時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、橙色のオイルとして表題化合物、６．２ｇを得た。
【０６３３】
【化２４８】
0003834236.tif 000240
【０６３４】
製法２４
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルピリジンエステル
【０６３５】
【化２４９】
0003834236.tif 000241
【０６３６】
製法２３の記載に類似した方法を使用して、製法２２の表題化合物から、橙色の固形物として得た（８５％）。
【０６３７】
【化２５０】
0003834236.tif 000242
【０６３８】
製法２５
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸ピリジン
【０６３９】
【化２５１】
0003834236.tif 000243
【０６４０】
製法２３の表題化合物（４．９６ｇ，１３．３５ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，２Ｎ，５０．０ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でその半量まで濃縮し、エーテルで洗浄し、４Ｎ塩酸を使用してｐＨ５へ酸性化した。この水溶液をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、黄褐色に色づいた固形物として表題化合物、４．０２ｇを得た。
【０６４１】
【化２５２】
0003834236.tif 000244
【０６４２】
製法２６
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸・塩酸ピリジン
【０６４３】
【化２５３】
0003834236.tif 000245
【０６４４】
製法２４の表題化合物（７．５７ｇ，２１．０ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド溶液（２１ｍｌ，２Ｍ，４２．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。塩酸を使用してこの混合物を中和し、減圧下でジオキサンを除去し、塩酸を使用して、残存する水溶液をｐＨ２へ酸性化した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を温エタノールに再懸濁させ、濾過し、この濾液を再蒸発させて、表題化合物、５．４６ｇを得た。
【０６４５】
【化２５４】
0003834236.tif 000246
【０６４６】
製法２７
４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０６４７】
【化２５５】
0003834236.tif 000247
【０６４８】
製法２６の表題化合物（５２２ｍｇ，１．４３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の氷冷ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ、塩化オキサリル（５００ｍｌ，５．７３ミリモル）を１滴づつ加え、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと数回共沸させて、中間体の酸塩化物を得た。この生成物のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、製法９の表題化合物（２５０ｍｇ，１．１８ミリモル）とトリエチルアミン（５００ｍｌ，３．１８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、４２８ｍｇを得た。
【０６４９】
【化２５６】
0003834236.tif 000248
【０６５０】
製法２８
４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６５１】
【化２５７】
0003834236.tif 000249
【０６５２】
製法２７に記載の方法に従って、製法１０及び２６の表題化合物から、白色の固形物として表題化合物を得た（７９％）。
【０６５３】
【化２５８】
0003834236.tif 000250
【０６５４】
製法２９
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０６５５】
【化２５９】
0003834236.tif 000251
【０６５６】
製法２５の表題化合物（７．２５ｇ，２１．１ミリモル）、製法９の表題化合物（４．４５ｇ，２０．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．７１ｇ，２７．４ミリモル）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｍｌ，６３．３ミリモル）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２６ｇ，２７．４ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、及び鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、泡状物として表題化合物、１０．０５ｇを得た。
【０６５７】
【化２６０】
0003834236.tif 000252
【０６５８】
製法３０
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６５９】
【化２６１】
0003834236.tif 000253
【０６６０】
製法２５の表題化合物（１．０ｇ，２．６５ミリモル）、製法１０の表題化合物（６００ｍｇ，２．６５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６５ｍｇ，３．４５ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６０ｍｇ，３．４５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｌ，５．３ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７４０ｍｇを得た。
【０６６１】
【化２６２】
0003834236.tif 000254
【０６６２】
製法３１
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６６３】
【化２６３】
0003834236.tif 000255
【０６６４】
製法２７の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１１の表題化合物から、白色の固形物として得た（６７％）。
【０６６５】
【化２６４】
0003834236.tif 000256
【０６６６】
製法３２
２−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（｛２−エトキシ−５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］−５−エチルピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル
【０６６７】
【化２６５】
0003834236.tif 000257
【０６６８】
製法２５の表題化合物（１．５ｇ，４．５ミリモル）、製法１３の表題化合物（１．７ｇ，４．９５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８３３ｍｇ，５．４４ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇ，６．６８ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液へ、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ミリモル）を加え、この反応物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した。この水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３．０ｇを得た。
【０６６９】
【化２６６】
0003834236.tif 000258
【０６７０】
製法３３
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６７１】
【化２６７】
0003834236.tif 000259
【０６７２】
製法３２の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１２の表題化合物から、表題化合物を得た（７２％）。
【０６７３】
【化２６８】
0003834236.tif 000260
【０６７４】
製法３４
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６７５】
【化２６９】
0003834236.tif 000261
【０６７６】
製法２５の表題化合物（２１．７ｇ，６２．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ，６６．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ，９４．３ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）溶液へ、４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（９．２ｇ，５９．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．２６ｇ，６９．２ミリモル）を加え、この反応物を室温で６時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを除去し、残存する溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）へ注ぎ込み、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。生じた結晶性の沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、２２ｇを得た。
【０６７７】
【化２７０】
0003834236.tif 000262
【０６７８】
製法３５
４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６７９】
【化２７１】
0003834236.tif 000263
【０６８０】
製法２６からの表題化合物（１０．０ｇ，２７．０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０μｌ）の氷冷ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ、塩化オキサリル（９．５ｍｌ，１０８ミリモル）を１滴づつ加え、追加が完了したらすぐに、この反応物を室温で５．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、黄色の固形物を得た。
【０６８１】
この中間体の酸塩化物（１０．５ｇ，２７．３ミリモル）と４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（４．２ｇ，２７．３ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（１１．２ｍｌ，８１．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。この粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、表題化合物、１０．１ｇを得た。
【０６８２】
【化２７２】
0003834236.tif 000264
【０６８３】
製法３６
２−イソ−ブチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６８４】
【化２７３】
0003834236.tif 000265
【０６８５】
製法３４からの表題化合物（７５０ｍｇ，１．５６ミリモル）と炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液へ、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１８７μｌ，１．７２ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エチルの間で分画し、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、固形物を得た。この生成物をエーテルから再結晶させ、白色の固形物として表題化合物、１５２ｍｇを得た。
【０６８６】
【化２７４】
0003834236.tif 000266
【０６８７】
製法３７〜４１
一般構造：
【０６８８】
【化２７５】
0003834236.tif 000267
【０６８９】
である以下の作表された化合物は、製法３６の記載に類似した方法に従って、製法３４の表題化合物と適切な臭化物から製造した。
【０６９０】
【表１３】
0003834236.tif 000268
【０６９１】
【表１４】
0003834236.tif 000269
【０６９２】
製法４２
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６９３】
【化２７６】
0003834236.tif 000270
【０６９４】
製法３４の表題化合物（２．０ｇ，４．１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）氷冷溶液へ炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．０ミリモル）を加え、この溶液を３０分撹拌した。臭化テトラヒドロフリル（０．６ｍｌ，５．２８ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で７２時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、水とジクロロメタンの間で残渣を分画した。相を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１．２０ｇを得た。
【０６９５】
【化２７７】
0003834236.tif 000271
【０６９６】
製法４３
２−メトキシ−１−メチルエチルメタンスルホネート
【０６９７】
【化２７８】
0003834236.tif 000272
【０６９８】
１−メトキシ−２−プロパノール（３ｍｌ，３０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．２７ｍｌ，７３．３ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（２．８６ｍｌ，３６．９ミリモル）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水、次いで２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させて、黄色のオイルとして表題化合物、５．２４ｇを得た。
【０６９９】
【化２７９】
0003834236.tif 000273
【０７００】
製法４４
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート
【０７０１】
【化２８０】
0003834236.tif 000274
【０７０２】
２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Synth. Commun. 1993; 23(17); 2443）（４．５ｇ，２５．７ミリモル）の氷冷ピリジン（４０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（２．９８ｍｌ，３８．６ミリモル）を加え、この反応物を２時間撹拌した。この溶液を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：ペンタン（３４：６６から４０：６０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１．０ｇを得た。
【０７０３】
【化２８１】
0003834236.tif 000275
【０７０４】
製法４５
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチル−２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７０５】
【化２８２】
0003834236.tif 000276
【０７０６】
製法３４からの表題化合物（７００ｍｇ，１．４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（６４ｍｇ，鉱油の６０％分散液、１．６ミリモル）を加え、この溶液を１０分撹拌した。製法４３からの表題化合物（２７０ｍｇ，１．６０ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で３日間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色の泡状物として表題化合物、３１０ｍｇを得た。
【０７０７】
【化２８３】
0003834236.tif 000277
【０７０８】
製法４６
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７０９】
【化２８４】
0003834236.tif 000278
【０７１０】
製法４５に記載の方法に従って、製法３４の表題化合物と４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ，９３１９０５９）から、表題化合物を得た（４３％）。
【０７１１】
【化２８５】
0003834236.tif 000279
【０７１２】
製法４７
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７１３】
【化２８６】
0003834236.tif 000280
【０７１４】
製法４５の記載に類似した方法に従って、製法３４及び４４の表題化合物からこの表題化合物を製造した。酢酸エチル：ジエチルアミン（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た（３０％）。
【０７１５】
【化２８７】
0003834236.tif 000281
【０７１６】
製法４８
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［２−（ピラゾル−１−イル）エチル］ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７１７】
【化２８８】
0003834236.tif 000282
【０７１８】
製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０９ミリモル）の氷冷テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８８ｍｇ，鉱油の６０％分散液、２．１９ミリモル）を加え、この溶液を１時間撹拌した。１−（２−クロロエチル）ピラゾール（ＷＯ９８４９１６６）（４１０ｍｇ，３．１４ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３００ｍｇを得た。
【０７１９】
【化２８９】
0003834236.tif 000283
【０７２０】
製法４９
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−ニトロフェニル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７２１】
【化２９０】
0003834236.tif 000284
【０７２２】
製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０８ミリモル）の冷却（−７８℃）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８０ｍｇ，鉱油の８０％分散液、２．６７ミリモル）を加え、この混合物を室温までゆっくり温めた。４−フルオロニトロベンゼン（０．５ｍｌ，４．７ミリモル）を加え、この反応物を６５℃で７２時間加熱した。冷やした混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を水、次いで鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、６３０ｍｇを得た。
【０７２３】
【化２９１】
0003834236.tif 000285
【０７２４】
製法５０
２−［３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル］−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７２５】
【化２９２】
0003834236.tif 000286
【０７２６】
３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（６ｇ，５８．２ミリモル）及びトリエチルアミン（９．７ｍｌ，６９．８ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（４．９５ｍｌ，６４．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、相を分離した。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、油状の固形物、１．５ｇを得た。これをジクロロメタン（３ｍｌ）にすぐに再溶解し、濾過し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で濾液を希釈した。
【０７２７】
製法３４からの表題化合物（７６０ｍｇ，１．５９ミリモル）の氷冷テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（７０ｍｇ，鉱油の６０％分散液、１．７５ミリモル）を少しずつ加え、この追加が完了したらすぐに、この溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、先に製造したメシレートの溶液を加え、この反応物を７０℃で１６時間撹拌した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８９：１０：１）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１４０ｍｇを得た。
【０７２８】
【化２９３】
0003834236.tif 000287
【０７２９】
製法５１
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド・二トリフルオロ酢酸
【０７３０】
【化２９４】
0003834236.tif 000288
【０７３１】
製法４６からの表題化合物（３０９ｍｇ，０．４７ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、この反応物を２．５時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。生じた固形物をエーテル中で１分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色の固形物として表題化合物、２７８ｍｇを得た。
【０７３２】
【化２９５】
0003834236.tif 000289
【０７３３】
製法５２
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３４】
【化２９６】
0003834236.tif 000290
【０７３５】
製法４６からの表題化合物（３２０ｍｇ，０．４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでよく粉砕し、真空下で乾燥させて、白色の固形物を得た。
【０７３６】
この中間体アミンのジクロロメタン（８ｍｌ）溶液へホルムアルデヒド（２１７μｌ，３７％水溶液、２．９０ミリモル）を加え、この溶液を３０分激しく撹拌した。酢酸（８８μｌ，１．６９ミリモル）を加え、この溶液をさらに３０分撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリド（１６９ｍｇ，０．８０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、７０ｍｇを得た。
【０７３７】
【化２９７】
0003834236.tif 000291
【０７３８】
製法５３
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３９】
【化２９８】
0003834236.tif 000292
【０７４０】
製法３３からの表題化合物（７００ｍｇ，１．１ミリモル）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでよく粉砕し、真空下で乾燥させた。この固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。
【０７４１】
この中間体アミンのジクロロメタン（８ｍｌ）溶液へホルムアルデヒド（２８０μｌ，３７％水溶液、４．４ミリモル）を加え、この溶液を３０分激しく撹拌した。酢酸（５３μｌ，１．１ミリモル）を加え、この溶液をさらに３０分撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリド（２３８ｍｇ，１．１２ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、４７０ｍｇを得た。
【０７４２】
【化２９９】
0003834236.tif 000293
【０７４３】
製法５４
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７４４】
【化３００】
0003834236.tif 000294
【０７４５】
製法３２の表題化合物（２５０ｍｇ，０．３７ミリモル）と１０％パラジウム／活性炭（３５ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）混合物を６０ｐｓｉ及び室温で１６時間水素化した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：０から８９：１０：１へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色の泡状物として表題化合物（１３５ｍｇ，６８％）を得た。
【０７４６】
【化３０１】
0003834236.tif 000295
【０７４７】
製法５５
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７４８】
【化３０２】
0003834236.tif 000296
【０７４９】
製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．１ミリモル）の氷冷テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８８ｍｇ，鉱油の６０％分散液、２．２ミリモル）を少しずつ加え、この溶液を３０分撹拌した。２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸（４５１ｍｇ，３．１５ミリモル）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、この混合物をジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を室温、減圧下で濃縮して約２ｍｌの容量とし、この溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈した。これを先に製造した溶液へ加え、この反応物を還流下で２０時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル：ジエチルアミン（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の泡状物を精製し、表題化合物、３００ｍｇを得た。
【０７５０】
【化３０３】
0003834236.tif 000297
【０７５１】
製法５６
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７５２】
【化３０４】
0003834236.tif 000298
【０７５３】
製法２７の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１４の表題化合物からこの表題化合物を得た（７０％）。
【０７５４】
【化３０５】
0003834236.tif 000299
【０７５５】
製法５７
４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７５６】
【化３０６】
0003834236.tif 000300
【０７５７】
製法２６の表題化合物（５８５ｍｇ，１．７７ミリモル）、製法１５の表題化合物（３００ｍｇ，１．３２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８９ｍｇ，１．４０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６７ｍｇ，１．４０ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３９ｍｌ，２．２５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を鹹水（１０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）で洗浄し、塩酸（１Ｍ，３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性抽出物を、重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、この水溶液をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、白色の固形物として表題化合物、４４６ｍｇを得た。
【０７５８】
【化３０７】
0003834236.tif 000301
【０７５９】
製法５８
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７６０】
【化３０８】
0003834236.tif 000302
【０７６１】
製法３４からの表題化合物（１０．０ｇ，２０．８ミリモル）と酢酸エチル（２ｍｌ，２０ミリモル）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．２８ｇ，４１．６ミリモル）を加え、この反応混合物を密封容器において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、３．７５ｇを得た。
【０７６２】
【化３０９】
0003834236.tif 000303
【０７６３】
実施例５９
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７６４】
【化３１０】
0003834236.tif 000304
【０７６５】
製法３４からの表題化合物（５００ｍｇ，１．０４ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３６ｍｇ，２．１９ミリモル）のｎ−ブタノール（１２ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１２８ｍｇを得た。
【０７６６】
【化３１１】
0003834236.tif 000305
【０７６７】
製法６０
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７６８】
【化３１２】
0003834236.tif 000306
【０７６９】
製法３１の表題化合物（２．０２ｇ，３．１７ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９５０ｍｇ，４．７６ミリモル）の３−メチル−３−ペンタノール（５０ｍｌ）混合物を還流下で８時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁させ、水（５０ｍｌ）及び鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１２４ｍｇを得た。
【０７７０】
【化３１３】
0003834236.tif 000307
【０７７１】
製法６１
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７７２】
【化３１４】
0003834236.tif 000308
【０７７３】
実施例１４からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６１ｍｇ，０．８１ミリモル）のｎ−プロパノール（３ｍｌ）混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷やした反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７１ｍｇを得た。
【０７７４】
【化３１５】
0003834236.tif 000309
【０７７５】
製法６２
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７７６】
【化３１６】
0003834236.tif 000310
【０７７７】
実施例１４からの表題化合物（１２３ｍｇ，０．２０ミリモル）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９８ｍｇ，１．０ミリモル）及び酢酸エチル（１８ｍｇ，０．２０ミリモル）のｎ−ブタノール（１２ｍｌ）混合物を密封容器において１１０℃で８時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３６ｍｇを得た。
【０７７８】
【化３１７】
0003834236.tif 000311
【０７７９】
製法６３
２−（１−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７８０】
【化３１８】
0003834236.tif 000312
【０７８１】
製法３３からの表題化合物（１．３ｇ，２．０５ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４９０ｍｇ，２．４６ミリモル）のエタノール（３５ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）に溶かし、塩酸（２Ｎ）を使用してこの溶液を中和し、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液をジクロロメタン（５ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：ジエチルアミン（９６：４）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製し、表題化合物、３５０ｍｇを得た。
【０７８２】
【化３１９】
0003834236.tif 000313
【０７８３】
製法６４
２−（１−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７８４】
【化３２０】
0003834236.tif 000314
【０７８５】
製法６３の記載に類似した方法に従って、製法４６の表題化合物からこの表題化合物を製造した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た（６２％）。
【０７８６】
【化３２１】
0003834236.tif 000315
【０７８７】
製法６５
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７８８】
【化３２２】
0003834236.tif 000316
【０７８９】
製法６１の記載に類似した方法に従って、製法６３の表題化合物とｎ−ブタノールから表題化合物を得た（６３％）。
【０７９０】
【化３２３】
0003834236.tif 000317
【０７９１】
製法６６
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−１−メチルブトキシピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７９２】
【化３２４】
0003834236.tif 000318
【０７９３】
製法６３からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５７ｍｇ，０．７９ミリモル）の（Ｒ）−ペンタン−２−オール（１ｍｌ）混合物を１２０℃で４日間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（２ｘ３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：４．７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１４ｍｇを得た。
【０７９４】
【化３２５】
0003834236.tif 000319
【０７９５】
製法６７
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０７９６】
【化３２６】
0003834236.tif 000320
【０７９７】
製法６２の記載に類似した方法に従って、製法４６の表題化合物とｎ−ブタノールから表題化合物を得た（６９％）。
【０７９８】
【化３２７】
0003834236.tif 000321
【０７９９】
製法６８
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸
【０８００】
【化３２８】
0003834236.tif 000322
【０８０１】
製法６４からの表題化合物（４８ｍｇ，０．０７５ミリモル）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。次いで、この固形物をエーテルにおいて１分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、表題化合物、５４ｍｇを得た。
【０８０２】
【化３２９】
0003834236.tif 000323
【０８０３】
製法６９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０８０４】
【化３３０】
0003834236.tif 000324
【０８０５】
製法５８からの表題化合物（１．０ｇ，２．２ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１６ｇ，１０．８ミリモル）の２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）溶液を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、８６０ｍｇを得た。
【０８０６】
【化３３１】
0003834236.tif 000325
【０８０７】
製法７０
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０８０８】
【化３３２】
0003834236.tif 000326
【０８０９】
製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０９ミリモル）と炭酸セシウム（８１６ｍｇ，２．５０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物へ２−ブロモエチルエチルエーテル（０．２８ｍｌ，２．５０ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させた。この粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、乾燥させて、結晶性の固形物として表題化合物、５５０ｍｇを得た。
【０８１０】
【化３３３】
0003834236.tif 000327
【０８１１】
製法７１
４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル
【０８１２】
【化３３４】
0003834236.tif 000328
【０８１３】
シクロペンタンメタノール（１ｍｌ，９．２５ミリモル）のエーテル（２５ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１２ｇ，１１．１ミリモル）を加え、この溶液を氷／塩浴中で冷やした。新たに粉末化した水酸化カリウム（４．７ｇ，８３．３ミリモル）を加え、この反応混合物を２時間にわたり室温へ温めた。この反応物を水で希釈し、相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、澄明なオイルとして表題化合物、２．１８ｇを得た。
【０８１４】
【化３３５】
0003834236.tif 000329
【０８１５】
製法７２
メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
【０８１６】
【化３３６】
0003834236.tif 000330
【０８１７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０ｇ，１９．６ミリモル）及びトリエチルアミン（３．５６ｍｌ，２５．５ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１．８２ｍｌ，２３．５ミリモル）を１滴ずつ１０分にわたり加え、次いでこの反応物を室温で７２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、静置すると固化する橙色のオイル、３．１ｇを得た。
【０８１８】
【化３３７】
0003834236.tif 000331
【０８１９】
分析実測値：Ｃ，３９．９０；Ｈ，６．７４。Ｃ6Ｈ12Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ，３９．９９；Ｈ，６．７１％。
製法７３
メタンスルホン酸シクロへキシエステル
【０８２０】
【化３３８】
0003834236.tif 000332
【０８２１】
Tetrahedron 41; 17; 1985; 3447 に記載の方法により、表題化合物を製造した。
製法７４
メタンスルホン酸（１Ｒ）−１−メチルプロピル
【０８２２】
【化３３９】
0003834236.tif 000333
【０８２３】
（Ｒ）−２−ブタノール（４．０ｍｌ，４３．５ミリモル）及びトリエチルアミン（６．６５ｍｌ，４７．８ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液へ、メタンスルホン酸無水物（８．３３ｇ，４７．８ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を３０分にわたり１滴ずつ加えた。次いで、この反応物を室温へ温め、１８時間撹拌した。次いでこの混合物を水、２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、薄黄色のオイルとして表題化合物、７．０ｇを得た。
【０８２４】
【化３４０】
0003834236.tif 000334
【０８２５】
製法７５
メタンスルホン酸（１Ｓ）−１−メチルプロピル
【０８２６】
【化３４１】
0003834236.tif 000335
【０８２７】
製法７４に記載の方法に従って、（Ｓ）−２−ブタノール及びメタンスルホン酸無水物から、オイルとして表題化合物を収率５４％で得た。
【０８２８】
【化３４２】
0003834236.tif 000336
【０８２９】
製法７６
（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール
【０８３０】
【化３４３】
0003834236.tif 000337
【０８３１】
氷冷メタノール（１０００ｍｌ）へナトリウムメトキシド（５４ｇ，１．０モル）を少しずつ加え、生じた溶液を氷浴において２０分撹拌した。（Ｒ）−プロピレンオキシド（５８ｇ，１モル）を３０分にわたり１滴ずつ加え、追加が完了したらすぐに、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、（１Ｍ）エーテル性塩酸を使用して、氷冷しながら、酸性化し、生じた混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この残渣を乾燥酸化カルシウム上で３０分、７０℃まで加熱し、次いで大気圧で蒸留して、オイルとして表題化合物、２５．４ｇを得た。ｂ．ｐ．１１８〜１２０℃。
【０８３２】
【化３４４】
0003834236.tif 000338
【０８３３】
製法７７
メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル
【０８３４】
【化３４５】
0003834236.tif 000339
【０８３５】
製法７６からのアルコール（５．０ｇ，５５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（８．５ｍｌ，６１ミリモル）を加え、この溶液を氷／アセトン浴で冷やした。メタンスルホン酸無水物（１０．６４ｇ，６１ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を３０分にわたり１滴ずつ加え、次いでこの反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物、２．７７ｇを得た。
【０８３６】
【化３４６】
0003834236.tif 000340
【０８３７】
製法７８
メタンスルホン酸（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル
【０８３８】
【化３４７】
0003834236.tif 000341
【０８３９】
新たに調製したナトリウム（７．０ｇ，０．３０モル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液へ、Ｓ−（−）プロピレンオキシド（１７．５８ｇ，０．３０モル）を４５分にわたり１滴ずつ加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をペンタン（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで、酢酸（１７ｍｌ，０．３０モル）をゆっくりと加えた。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のオイルを３０トルで蒸留し、３０℃で沸騰する分画を採取し、約３０％のメタノールを含有するオイル、３．３ｇを得た。
【０８４０】
このオイルのジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（５．５６ｍｌ，０．０４モル）を加え、次いでこの溶液を氷中で冷やした。メタンスルホン酸無水物（７．０３ｇ，０．０４モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を３０分にわたり１滴ずつ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水、さらに２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物、３．３ｇを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０８４１】
【化３４８】
0003834236.tif 000342
【０８４２】
製法７９
２−エトキシ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸
【０８４３】
【化３４９】
0003834236.tif 000343
【０８４４】
２−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（１６．４ｇ，９８ミリモル）及び炭酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）懸濁液を室温で２時間撹拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍｌ，９８ミリモル）を加え、この反応物をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、薄黄色のオイルとしてエチルエステル、１８．０ｇを得た。
【０８４５】
このオイル（４．６６ｇ，２２．３ミリモル）の氷冷トリフルオロ酢酸無水物（５０ｍｌ）溶液へ硝酸アンモニウム（５．３６ｇ，６６ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を注意深く氷水（２００ｍｌ）へ注ぎ込み、生じた懸濁液を１時間撹拌した。沈澱物を濾過して取り、水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物としてニトロエステル、３．２９ｇを得た。
【０８４６】
この固形物（５．１ｇ，２０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ，５Ｎ，２０ミリモル）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、塩酸でｐＨ３へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固形物を得た。この粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、ベージュ色の結晶として、表題化合物、３．３２ｇを得た。
【０８４７】
【化３５０】
0003834236.tif 000344
【０８４８】
製法８０
４−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０８４９】
【化３５１】
0003834236.tif 000345
【０８５０】
製法７９からの酸（４．４６ｇ，２１．０ミリモル）、製法９からのピラゾール（４．１５ｇ，１９．６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．５１ｇ，２６．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９８ｇ，２６．０ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０．３８ｍｌ，６０．０ミリモル）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、水（７０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、及び鹹水（７０ｍｌ）で順に洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の黄色い固形物を精製した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、薄黄色の結晶性固形物として表題化合物、３．９６ｇを得た。
【０８５１】
【化３５２】
0003834236.tif 000346
【０８５２】
分析実測値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，５．３９；Ｎ，２０．６６。Ｃ17Ｈ22Ｎ6Ｏ6の理論値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，５．４６；Ｎ，２０．６８％。
製法８１
４−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド
【０８５３】
【化３５３】
0003834236.tif 000347
【０８５４】
製法８０からのニトロ化合物（３．８６ｇ，９．５０ミリモル）と１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでＳｏｌｋａｆｌｏｃ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物、３．６３ｇを得た。
【０８５５】
【化３５４】
0003834236.tif 000348
【０８５６】
実施例８２
５−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン
【０８５７】
【化３５５】
0003834236.tif 000349
【０８５８】
製法８１からのアミン（２．５３ｇ，６．７２ミリモル）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５６ｇ，２７．９ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル：エタノール（１００：０から９６：４へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、１．９６ｇを得た。
【０８５９】
【化３５６】
0003834236.tif 000350
【０８６０】
製法８３
２−シクロブチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０８６１】
【化３５７】
0003834236.tif 000351
【０８６２】
製法３４からの化合物（１．８ｇ，３．７６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（２．７ｇ，８．３１ミリモル）に次いで、シクロブチルブロミド（３８８μｌ，４．１３ミリモル）を加え、この反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。冷やした溶液を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。残渣の黄色い固形物をエーテルで粉砕し、薄黄色の粉末として表題化合物、７６２ｍｇを得た。
【０８６３】
【化３５８】
0003834236.tif 000352
【０８６４】
製法８４〜８８
以下の一般構造：
【０８６５】
【化３５９】
0003834236.tif 000353
【０８６６】
である化合物は、製法８３の記載に類似した方法に従って、製法３４からの表題化合物と適切なアルキル化剤から製造した。
【０８６７】
【表１５】
0003834236.tif 000354
【０８６８】
【表１６】
0003834236.tif 000355
【０８６９】
１＝ジクロロメタン：メタノール（９７：３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した生成物。
製法８９
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル］ピラゾール−５−カルボキサミド
【０８７０】
【化３６０】
0003834236.tif 000356
【０８７１】
製法３４からの化合物（２．０ｇ，４．１７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（３．００ｇ，９．２０ミリモル）を加え、この混合物を３０分撹拌した。製法７８からのメシレート（０．７７ｇ，４．５８ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で８時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、二酸化炭素を使用して、ｐＨを８へ調整した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン（１：９９から８：９２へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３００ｍｇを得た。
【０８７２】
【化３６１】
0003834236.tif 000357
【０８７３】
製法９０
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエチル］ピラゾール−５−カルボキサミド
【０８７４】
【化３６２】
0003834236.tif 000358
【０８７５】
製法８９に記載の方法に従って、製法３４からの表題化合物と製法７７からのメシレートから、表題化合物をオイルとして収率５２％で得た。
【０８７６】
【化３６３】
0003834236.tif 000359
【０８７７】
製法９１〜９４
以下の一般構造：
【０８７８】
【化３６４】
0003834236.tif 000360
【０８７９】
である化合物は、製法８３の記載に類似した方法に従って、製法３５からの表題化合物と適切なアルキル化剤から製造した。
【０８８０】
【表１７】
0003834236.tif 000361
【０８８１】
１＝ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２へ）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製。
製法９５
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸
（ａ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸
３０％発煙硫酸（５８．１Ｋｇ）へ２−ヒドロキシニコチン酸（２７Ｋｇ，１９４．２モル）を５０℃で少しずつ１時間にわたり加えた。これにより８２℃までの発熱を生じた。この反応混合物をさらに１４０℃へ加熱した。この温度を１２時間保った後で、反応器の内容物を１５℃へ冷やし、濾過した。次いで、このフィルターケーキを室温でアセトン（３３Ｋｇ）とともに再スラリー化し、濾過し、乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（３５．３Ｋｇ，８３％）を得た。分解点  ２７３℃。
【０８８２】
【化３６５】
0003834236.tif 000362
【０８８３】
ｍ／ｚ（実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］+，１００％。Ｃ6Ｈ6ＮＯ6Ｓの理論値：２２０．１７）。
（ｂ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（５００ｇ，２．２８ミリモル）を撹拌しながらエタノール（２．５Ｌ）に溶かし、８０℃へ加熱した。３０分後、溶媒０．５Ｌを蒸留除去し、次いで新鮮なエタノール（０．５Ｌ）に置き換え、８０℃へ戻した。さらに６０分後、溶媒１．０Ｌを蒸留除去し、次いで新鮮なエタノール（１．０Ｌ）に置き換え、８０℃へ戻した。さらに６０分後、溶媒１．０Ｌを蒸留除去し、この反応物を２２℃へ冷やし、１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、エタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（４１６ｇ，７４％）を得た。分解点  ２３７℃。
【０８８４】
【化３６６】
0003834236.tif 000363
【０８８５】
ｍ／ｚ（実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］+，１００％。Ｃ8Ｈ10ＮＯ6Ｓの理論値：２４８．２２）。
（ｃ）２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル
２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（２４．７ｇ，０．１モル）を塩化チオニル（２３８ｇ，２．０モル）及びジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）において撹拌させながらスラリー化した。次いで、この反応混合物を２．５時間還流加熱した。大部分の塩化チオニルを真空下で除去し、残存した塩化チオニルをトルエン共沸物で除去し、黄色のオイルとして粗製の表題化合物（３０．７ｇ，１０８％）を得た。
【０８８６】
【化３６７】
0003834236.tif 000364
【０８８７】
これを次の工程に直接使用した。
（ｄ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル
粗製２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル（３０．７ｇ，推定０．１モル）を撹拌させながら酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、次いで氷冷した。これへＮ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，０．１モル）及びトリエチルアミン（２２．５ｇ，０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、内部温度を１０℃未満に保ちながら、３０分にわたり注意深く加えた。この追加が完了したらすぐに、この反応物を２２℃まで温めて、１時間撹拌した。この固形物を濾過して除き、残りの濾液を真空下で濃縮し、粗い黄色のガムとして粗製の表題化合物（３７．１ｇ，１０３％）を得た。
【０８８８】
【化３６８】
0003834236.tif 000365
【０８８９】
ｍ／ｚ（実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］+，１００％。Ｃ14Ｈ21ＣｌＮ3Ｏ4Ｓの理論値：３６２．８５）。
（ｅ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピリジニルスルホニル）ニコチン酸エチル
２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（３６．１ｇ，０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１０℃へ冷やした。ナトリウムエトキシド（１０．２ｇ，０，１５モル）を、温度を２０℃未満に保ちながら、少しずつ加えた。次いで、この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。沈澱物を濾過して除き、この濾液へ水（１８０ｍＬ）を加えた。次いで、濾液を４０℃まで１時間加熱した。次いで、エタノール（１８０ｍＬ）を周囲気圧で蒸留除去し、残る水溶液を周囲温度へ冷やした。次いで、沈澱した生成物を濾過して取り、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、明褐色の固形物として表題化合物（１２．６ｇ，３４％）を得た。融点  ６６〜６８℃。
【０８９０】
【化３６９】
0003834236.tif 000366
【０８９１】
ｍ／ｚ（実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］+，１００％。Ｃ16Ｈ26Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値：３７２．４６）。
（ｆ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピリジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（１０．２ｇ，０．０２７５モル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５モル）の水（２０ｍＬ）溶液をそれへ加えた。次いで、この二相の混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。水相を分離して取り、濃塩酸の追加によりｐＨ＝５．６へ調整した。沈澱した生成物を１５分間氷冷してスラリー化し、濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、白色がかった固形物として表題化合物を得た。融点  ２０６〜２０７℃。
【０８９２】
【化３７０】
0003834236.tif 000367
【０８９３】
ｍ／ｚ（実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］+，１００％。Ｃ14Ｈ22Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値：３４４．３８）。
この工程９５（ｆ）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９（参照により本明細書に組込まれる）の製法２３にすでに説明されていて、得られた収率は８８％である。
【０８９４】
製法９６
Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド
（ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０８９５】
【化３７１】
0003834236.tif 000368
【０８９６】
２，２−ジメトキシブタン（１０ｇ，８４．７ミリモル）の撹拌されたＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液へ、窒素気体下、０℃でピリジン（１３．７ｍＬ，１６９．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃に維持し、塩化トリクロロアセチル（１８．９ｍＬ，１６９．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液を、１時間にわたり、一定に撹拌させながら加えた。この黄橙色の溶液は、この反応が進行するにつれて白色の固形物を沈澱しはじめる。この反応混合物を２０時間にわたり室温へ温めた。この反応混合物をエタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃へ再び冷やしてから、ヒドラジン水和物（８．２ｍＬ，１６９．５ミリモル）のエタノール（３５ｍＬ）溶液で３０分にわたり処理した。この反応物を５０℃へ加熱し、溶媒を大気圧で蒸留した。上限温度が７８℃に近づくまで温度を高めた。さらに還流を２時間維持してから、室温へ冷やした。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、減圧での蒸発によりエタノールを除去した。生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色のオイルとして表題化合物、１２．０５ｇ（８５％）を得た。
【０８９７】
【化３７２】
0003834236.tif 000369
【０８９８】
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ＝１６７．１［Ｍ−Ｈ］+，Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2の理論値：１６８．２
（ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０８９９】
【化３７３】
0003834236.tif 000370
【０９００】
製法９６（ａ）の表題化合物（６６．０ｇ，０．３９モル）の撹拌されたメタノール懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０モル）を１滴ずつ加え、生じた溶液を還流下で４時間加熱した。冷やした反応混合物を減圧下で約２００ｍｌになるまで濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。生じた水相を濃塩酸でｐＨ４へ酸性化し、白色の沈澱物を採取し、吸引により乾燥して、表題化合物（３４．１ｇ）を得た。
【０９０１】
【化３７４】
0003834236.tif 000371
【０９０２】
（ｃ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
撹拌された氷冷発煙硝酸（１６．０ｍｌ）へ発煙硫酸（１７．９ｍｌ）を１滴ずつ加え、次いで、反応温度を６０℃未満に維持しながら、３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568;１６．４ｇ，０．１０６モル ）を３０分にわたり少しずつ加えた。生じた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷やし、次いで氷上へ注いだ。白色の沈殿物を採取し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物（１５．４ｇ）を得た。融点  １７０〜１７２℃。実測値：Ｃ，４２．３５；Ｈ，４．５６；Ｎ，２１．０７。Ｃ7Ｈ9Ｎ3Ｏ4の理論値：Ｃ，４２．２１；Ｈ，４．４４；Ｎ，２１．１０％。
【０９０３】
【化３７５】
0003834236.tif 000372
【０９０４】
（ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０９０５】
【化３７６】
0003834236.tif 000373
【０９０６】
製法９６（ｃ）の方法に類似したやり方で、製法９６（ｂ）の表題化合物から、褐色の固形物として得た（６４％）。
【０９０７】
【化３７７】
0003834236.tif 000374
【０９０８】
（ｅ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  製法９６（ｃ）の表題化合物（１５．４ｇ，０．０７７モル）の塩化チオニル（７５ｍｌ）溶液を還流下で３時間加熱し、次いで、冷やした反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、引き続きテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させ、次いでこの撹拌した懸濁液を氷冷し、ガス状アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加え、生じた混合物を減圧下で蒸発させて固形物を得て、これを水で粉砕し、吸引により乾燥させて、表題化合物（１４．３ｇ）を得た。融点  １９７〜１９９℃。実測値：Ｃ，４２．３５；Ｈ，５．０７；Ｎ，２８．３８。Ｃ7Ｈ10Ｎ4Ｏ3の理論値：Ｃ，４２．４２；Ｈ，５．０９；Ｎ，２８．２７％。
【０９０９】
【化３７８】
0003834236.tif 000375
【０９１０】
（ｆ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０９１１】
【化３７９】
0003834236.tif 000376
【０９１２】
製法９６（ｅ）の方法に類似したやり方で、製法９６（ｄ）の表題化合物から、白色の固形物として得た（９０％）。
【０９１３】
【化３８０】
0003834236.tif 000377
【０９１４】
（ｇ）（ｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０９１５】
【化３８１】
0003834236.tif 000378
【０９１６】
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．５ｋｇ，１３．６モル）、炭酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１７．０モル）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．９８ｋｇ，１４．２モル）のＴＨＦ（２２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）の混合物を還流下で加熱し、２０時間撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やし、ＣＨ2Ｃｌ2（６７．５Ｌ）及び水（２２．５Ｌ）を加えた。生じた有機及び水の層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２２．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を大気圧下で蒸留し、酢酸エチル（３３Ｌ）で置換して、１７Ｌの最終容量とした。冷やした混合物を周囲温度で２時間粒状化し、濾過し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。これにより、５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の結晶性固形物として、２．１ｋｇ（５７％）得た。融点＝１４０℃。実測値：Ｃ，４４．４６；Ｈ，５．７９；Ｎ，２３．０１。Ｃ9Ｈ14Ｎ4Ｏ4の理論値：Ｃ，４４．６３；Ｈ，５．７９；Ｎ，２３．１４％。
【０９１７】
【化３８２】
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【０９１８】
（ｇ）（ｉｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｇ，０１３６モル）、炭酸ナトリウム（１８ｇ，０．１７モル）及びヨウ化ナトリウム（２０．４ｇ，０．１３６モル）の混合物を室温でエチルメチルケトン（１２５ｍＬ）に懸濁した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１２．８ｍＬ，０．１４２モル）を加え、この混合物を還流へ加熱し、７０時間撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やし、水（２５０ｍＬ）を加えた。生じたスラリーを還流まで温め、その温度に３０分維持してから室温へ冷やした。生じた沈澱物を室温で３時間粒状化し、濾過し、真空乾燥させて、５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを黄色の結晶性固形物として、２４．３ｇ（７４％）得た。データは、製法（ｇ）（ｉ）に記載の通り。
（ｈ）４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０９１９】
【化３８３】
0003834236.tif 000380
【０９２０】
５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｇ，８２．６ミリモル）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）混合物を密封容器において５０ｐｓｉ／２５℃で加圧し、１５時間撹拌した。この反応の終わりに、この混合物をａｒｂｏｃｅｌに通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。このメタノール溶液を大気圧下で蒸留し、酢酸エチルで置換して、１００ｍＬの最終容量とした。冷やした混合物を周囲温度で２時間粒状化し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の結晶性固形物として、１５ｇ（８８％）得た。融点＝１３１℃。実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，７．６２；Ｎ，２６．３８。Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ2の理論値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，７．５５；Ｎ，２６．４２％。
【０９２１】
【化３８４】
0003834236.tif 000381
【０９２２】
（ｉ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド
【０９２３】
【化３８５】
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【０９２４】
２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２．３１ｋｇ，６．７３モル）を酢酸エチル（１６．２Ｌ）に懸濁し、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｋｇ，６．７３モル）を室温で加えた。この反応混合物を４５℃で４０分加熱し、次いでこの反応物をさらに４０分還流下で撹拌した。周囲温度へ冷やした後で、冷やした混合物へ４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．５ｋｇ，７．０６モル）を加え、この反応物を還流下でさらに１５時間撹拌した。この混合物を冷やし、濾過し、フィルターケーキを９０％  水／１０％  酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミドを白色がかった結晶性固形物として、３．１６ｋｇ（８８％）得た。融点＝１５６℃。実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，６．５６；Ｎ，１８．３６。Ｃ23Ｈ35Ｎ7Ｏ6Ｓの理論値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１８．２５％。
【０９２５】
【化３８６】
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【０９２６】
さらに、本発明によれば、中間化合物（ＸＩＶ）及び（ＸＢ）（スキーム２及び３に示される）は、市販の出発材料（２−ヒドロキシニコチン酸）から、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９の対応する反応系列より高い収率で製造され得る。例えば、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＱとＷはＯＥｔである）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９の製法１８（即ち、製法１、３、５、７及び１８の反応系列）では１４．５％の収率で形成されるが、同じ化合物が本発明によれば収率２３％で製造される（製法９５を参照のこと）。より好ましくは、化合物（ＸＩＶ）及び（ＸＢ）の形成についての反応系列の全体又は部分は、本発明によれば、さらによい収率を得るために、短縮され得る。このように、化合物（ＸＢ）（ここでＸはＯＥｔである）は、収率３５％で製造される（本明細書の製法９５を参照のこと）。さらに、本発明の反応スキームは、操作するのがより安全かつ安価であり、短縮法の場合はまた、より少ない工程（並びに処理時間）を含む。
【０９２７】
理解されるように、式（ＸＢ）及び（ＸＩＶ）の化合物の（ＸＶ）からの形成はそれぞれ独立した発明であり、好ましくは、本明細書に概説されるように、２−ヒドロキシニコチン酸から製造される。同様に、スキーム２及び３のそれぞれの工程（並びに短縮工程）も独立した発明である。但し、好ましい側面では、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は、スキーム２及び３によりニコチン酸から製造される。
【０９２８】
このように、本発明のさらなる側面では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、ＳＯ3の存在下、ある溶媒において、２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩を反応させることによって形成される。