(57)【要約】本発明は、糖尿病治療薬として用いる下記式で表されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を提供する。
2002036602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
2002036602.tif 000015
［式中、Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）、β−Ｄ−グルクロニル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい）のいずれかを表し、Ｙは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚは水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基のいずれかを表し、Ｒ１〜Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基のいずれかを表し、ｎは０から３の整数を表す。］
【請求項２】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルクロニル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボキシル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい）である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物のうち、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
2002036602.tif 000016
【請求項７】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘが、β−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されている）である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘが、β−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は低級アルコキシカルボニル基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されている）である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙが炭素数１〜３の低級アルキル基又は炭素数１〜６のパーフルオロ低級アルキルであり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚが水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその４位において置換されているアラルキル基又は無置換のフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５のいずれか一つがハロゲノ基であるか又はＲ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であり、Ｒ３が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルコキシ基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキニル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキニル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルケニル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルケニル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５のいずれか一つがフッ素原子であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
以下からなる群から選ばれる請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；及び
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド。
【請求項１８】
以下からなる群から選ばれる請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；及び
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド。
【請求項１９】
請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
【請求項２１】
請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
【請求項２２】
腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、請求項１記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なピラゾール誘導体およびそれらの化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
Ｎａ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＧＬＴ）はグルコースを輸送する膜蛋白質であり、ＳＧＬＴ−１，ＳＧＬＴ−２が知られている。腎臓の尿細管では主にＳＧＬＴ−２が発現している。腎臓の尿細管のＳＧＬＴは原尿中のグルコースを再吸収し、取り込まれたグルコースは血流にのって体内で再利用される。ＳＧＬＴを阻害すれば、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量が低下し、グルコースは尿から排泄される。その結果、血糖値が低下すると考えられる。今のところ、臨床で使用されている腎臓でのグルコース再吸収を阻害する薬剤はない。
発明の開示
本発明は、新規ピラゾール誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、合成が容易であり、毒性が低く、治療効果の高い糖尿病治療薬を見いだし、それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、該新規化合物の使用を提供することを目的とする。
本発明者らはピラゾール骨格にグルコース（すなわち、β−Ｄ−グルコピラノース）又はグルクロン酸（すなわち、β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド）が結合した誘導体（１Ａ）又は（１Ｂ）を種々合成し、それらの尿糖排出作用を鋭意探索した結果、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表される化合物が動物試験で顕著な尿糖排出作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。これらの化合物は今までに合成されておらず、全く新規なピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体、及びピラゾール−Ｏ−グルクロニド誘導体である。
すなわち、本発明は下記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で示されるピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2002036602.tif 000003
［式中、Ｘはβ−Ｄ−グルコピラノシル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）、β−Ｄ−グルクロニル基（その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい）のいずれかを表し、Ｙは低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｚは水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、アラルキル基、フェニル基のいずれかを表し、Ｒ１〜Ｒ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基のいずれかを表し、ｎは０から３の整数を表す。］
本発明は、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明は、又、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤を提供する。
本発明は、又、腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物を製造するための、上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、「低級」とは、炭素数１から６、好ましくは炭素数１〜４を意味する。アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、パーフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基における「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」は、直鎖でも分岐してもよい。
本明細書において、「アラルキル基」のアルキル部分は低級アルキル基である。「アラルキル基」のアリール部分は、炭素原子で構成される炭素数５〜１２の単環または２環よりなる芳香族置換基である。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルキル基としては、トリフルオロメチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。パーフルオロ低級アルキルチオ基としては、トリフルオロメチルチオ基等が挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。低級アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等が挙げられる。低級アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基、ベンゼン環が１又は２以上の置換基により置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンゼン環が１又は２以上の置換基により置換されていてもよいフェネチル基等が挙げられる。ここで、ベンジル基及びフェネチル基の置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲノ基、ハロゲノ低級アルキル基等があげられる。ハロゲノ基としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
水酸基をアシル化するための基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等が挙げられ、カーバメート基としては、炭酸メチル基、炭酸エチル基、炭酸プロピル基、炭酸イソプロピル基、炭酸フェニル基等が挙げられ、カルボキシル基をエステル化するための基としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
上記一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘで表される基としてのβ−Ｄ−グルコピラノシル基は、その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、特に、この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、例えば、６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル基が挙げられる。
また、Ｘで表される基としてのβ−Ｄ−グルクロニル基は、その１若しくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよく、特に、この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボン酸が低級アルキル基でエステル化されていてもよく、例えば、６−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルクロニル基が挙げられる。
Ｘで表される基としては、特に、β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル基、β−Ｄ−グルクロニル基、６−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルクロニル基であるのが好ましい。更には、β−Ｄ−グルコピラノシル基、β−Ｄ−グルクロニル基が好ましい。特に、Ｘで表される基が、炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されているβ−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。炭素数２〜６のアルカノイル基又は低級アルコキシカルボニル基でアシル化されているのがより好ましい。なかでも、１つの水酸基がアシル化されているのが好ましい。とりわけ、６位の炭素原子に連結している水酸基がアシル化されているのが好ましい。具体的には、Ｘで表される基が、６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基及び６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
Ｙで表される基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基又は炭素数１から６のパーフルオロ低級アルキル基が好ましい。特に、メチル基及びトリフルオロメチル基が好ましい。
Ｚで表される基としては、水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基が好ましい。水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその４位において置換されているアラルキル基及び無置換のフェニル基もまた好ましい。更に特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、無置換であるか又はアリール部分がその４位において置換されているベンジル基及び無置換のフェニル基が好ましい。とりわけ、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ５で表される基としては、炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から６の低級アルキルチオ基、ハロゲノ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基及び低級アルキニル基が好ましい。特に、メチル基、エチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フッ素原子、メトキシ基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基が好ましい。さらに特に、Ｒ１〜Ｒ５で表される基のうちの一つ又は二つが上記の好ましい基のいずれかであり、残りの基が水素原子であるのが好ましい。この場合、少なくともＲ３が上記の好ましい基のいずれかであるのがより好ましい。Ｒ１〜Ｒ５のうちの二つが上記の好ましい基のいずれかである場合、それらの基は互いに同一でも異なっていても良いが、異なっているのが好ましい。なかでも、Ｒ３が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基のいずれかであるとき、Ｒ４又はＲ５がフッ素原子であるのが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つがハロゲノ基であるか又はＲ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であり、Ｒ３が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であるのが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つがフッ素原子であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基であるのもまた好ましい。
ｎとしては、１の整数が特に好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルクロニル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよく、又、カルボニル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい）であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘが６−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘが６−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘが６−メチル−β−Ｄ−グルクロニル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘが、β−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されている）であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｘが、β−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は低級アルコキシカルボニル基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されている）であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙが炭素数１〜３の低級アルキル基又は炭素数１〜６のパーフルオロ低級アルキルであり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚが水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、無置換であるか又はアリール部分がその４位において置換されているアラルキル基又は無置換のフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５のいずれか一つがハロゲノ基であるか又はＲ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であり、Ｒ３が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルコキシ基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキニル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルキニル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルケニル基であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚがイソプロピル基であり、Ｒ３が低級アルケニル基であり、Ｒ４またはＲ５がフッ素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）において、Ｙがメチル基あるいはトリフルオロメチル基であり、ｎが１であり、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基（この基は炭素数２から２０のアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及びベンゾイル基から選ばれる基で１もしくは複数の水酸基がアシル化されていてもよい）であり、Ｚが水素原子、イソプロピル基、アラルキル基又はフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５のいずれか一つがフッ素原子であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、メトキシ基、ビニル基又はエチニル基であるのが好ましい。
また、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−プロピルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−イソプロピルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−メチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−プロピルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−イソプロピルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−ビニルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチニルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−メチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−プロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−イソプロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−メチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−エチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−プロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−イソプロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４’−メチルチオフェニル）メチル）−５’−トリフルオロメチル−３’−Ｏ−（６−Ｏ−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピラゾール；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−３’−Ｏ−（６−Ｏ−カルボメトキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピラゾール；
４’−（（４’−メチルチオフェニル）メチル）−５’−トリフルオロメチル−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピラゾール；
４’−（（４’−エチルフェニル）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−３’−Ｏ−（（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）’β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（２−フルオロ−４−エチルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（３−フルオロ−４−エチルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４−エチニルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（２−フルオロ−４−エチニルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（３−フルオロ−４−エチニルフェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（３−フルオロ−４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−（（２−フルオロ−４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（２−フルオロ−４−エチルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−フルオロ−４−エチルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチニルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（２−フルオロ−４−エチニルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−フルオロ−４−エチニルフェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（３−フルオロ−４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（２−フルオロ−４−（１−プロピニル）フェニル）メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−エチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−プロピルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−イソプロピルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−メチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−プロピルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−イソプロピルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−ビニルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−エチニルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−メチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−エチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−プロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（４−イソプロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（３−メチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（３−エチルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（３−プロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−（（３−イソプロピルチオフェニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
メチル４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノウロネート；及び
エチル４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノウロネート。
上記のうち、特に、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４’−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；
４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド；及び
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド。
上記のうち、以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
2002036602.tif 000004
又、以下に示される化合物又はその医薬的に許容できる塩も好ましい。
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド；及び
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド。
本発明のピラゾール誘導体（１Ａ）又は（１Ｂ）の製造方法の例として、例えば、Ｘがβ−Ｄ−グルコピラノシル基若しくはβ−Ｄ−グルクロニル基である場合、次に示す方法を用いることにより製造することができる。
2002036602.tif 000005
本発明の化合物（２）で表される化合物は、例えば、１，２−ジヒドロ−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（５）を炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ−Ｏ−アセチル中間体（６）を得、この中間体を水酸化カリウム水溶液で脱保護することにより得ることが出来る。
2002036602.tif 000006
本発明の化合物（３）で表される化合物は、例えば、１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（７）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）と２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド　ベンジルエステル（８）をテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）と１．５時間反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラベンジル中間体（９）を得、この中間体を水素雰囲気下、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で脱保護することにより得ることが出来る。
本発明の化合物（１５）で表される化合物は、例えば、１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（７）の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで保護して（１０）とし、光延反応によってベンジルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて（１１）とすることができる。ついで、（１１）のＴＢＳ基を希塩酸で脱保護したのちに、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（５）と炭酸カリウム存在下、クロロホルム−水中で一晩反応させて、クロマトグラフィーなどを用いて精製し、テトラ−Ｏ−アセチル中間体（１３）を得、次いで水酸化カリウム水溶液で脱保護することにより（１４）を得ることが出来る。得られた（１４）の１級水酸基にクロロ炭酸メチルを反応させることにより（１５）を得ることができる。
2002036602.tif 000007
本発明の化合物（２１）で表される化合物は、例えば、アセト酢酸エチルと３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドをアセトニトリル中、トリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体（１６）を得、このものをヒドラジンで閉環させることにより、１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１７）を得ることができる。次いで、光延反応によって２，３，４，６−テトラベンジルグルコピラノースとピラゾール上の水酸基を反応させて（１８）を得、続いてピラゾールの１位窒素を炭酸セシウム、ヨウ化イソプロピルを用いて、イソプロピル化して（１９）をとすることができる。（１９）のベンジル保護基を水素雰囲気下、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で脱保護して（２０）として、次いで（２０）の６位水酸基にコリジン中でクロロ炭酸メチルを反応させることにより（２１）を得ることができる。
2002036602.tif 000008
本発明の化合物（２７）で表される化合物は、例えば、アセト酢酸エチルと３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドをアセトニトリル中、トリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体（２２）を得、このものをヒドラジンで閉環させることにより、１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２３）を得ることができる。次いで、炭酸銀によって２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイドとピラゾール上の水酸基を反応させて（２４）を得、続いてピラゾールの１位窒素を炭酸セシウム、ヨウ化イソプロピルを用いて、イソプロピル化して（２５）をとすることができる。（２５）のアセチル保護基を１Ｎ　ＬｉＯＨで脱保護して（２６）とし、次いで（２６）の６位水酸基にコリジン中でクロロ炭酸メチルを反応させることにより（２７）を得ることができる。
2002036602.tif 000009
上記の方法により製造した本発明のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体、ピラゾール−Ｏ−グルクロニド誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化によって反応混合物から容易に分離し、かつ精製することが出来る。
また、本発明化合物における水酸基は、生体内で水酸基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、水酸基の置換基としては、アシル基、カーバメート基が挙げられ、アシル基としては例えば、炭素数２から２０のアルカノイル基、ベンゾイル基が挙げられ、カーバメート基としては例えば、低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基としては、低級アルコキシカルボニル基であるカーバメート基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好ましい。本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。例えば、カルボキシル基の置換基としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基等が挙げられる。
本発明の一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明において、一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤は、医薬品として、特に糖尿病の治療に利用できる。
本発明において、前記ピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体、ピラゾール−Ｏ−グルクロニド誘導体を医薬品として、例えば糖尿病治療薬として使用する場合には、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与される。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
さらに、本発明のピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体、ピラゾール−Ｏ−グルクロニド誘導体を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
工程１
４’−（（４’−メチルチオフェニル）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
１，２−ジヒドロ−４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン５１９ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）、２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド１．２５８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム１１２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２４４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）に水０．１ｍＬ及びクロロホルム４ｍＬを加え、室温で２１時間撹拌した。反応終了後、１０％塩酸でｐＨ７に調整し、クロロホルム５ｍＬを加えた後、水層を除去し、有機層を飽和重曹水４ｍＬ、飽和食塩水４ｍＬの順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））により精製し、４’−（（４’−メチルチオフェニル）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの淡黄色油状物８７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．６Ｈｚ），５．１９−５．２８（４Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，６１７［（Ｍ−Ｈ）−］
工程２
４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
４’−（（４’−メチルチオフェニル）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの淡黄色オイル８０４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍＬに溶解し、５０％水酸化カリウム水溶液０．８ｍＬを滴下し、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、１０％塩酸でｐＨ７に調整した後、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、エタノール５ｍＬで洗浄した。母洗液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１（Ｖ／Ｖ））により精製し、４−（（４−メチルチオフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶３２１ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９［（Ｍ−Ｈ）−］
実施例２
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
工程１
ベンジル　４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−イル−２，３，４−Ｏ−トリベンジル−β−Ｄ−グルコピラノウロネートの合成
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッド
ベンジルエステル（ＳＩＧＭＡ）１９９ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン９９ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）、トリフェニルホスフィン１０９ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（安定剤不含）０．５ｍｌに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル４０％トルエン溶液０．１８ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間室温で撹拌した。反応液を直接、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）により精製後、減圧濃縮して、ベンジル　４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−イル−２，３，４−Ｏ−トリベンジル−β−Ｄ−グルコピラノウロネートの淡黄色油状物１２７ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５８（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８２（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．９０−７．３５（２４Ｈ，ｍ）
工程２
４−（（４−エチルフェニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッドの合成
ベンジル　４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−５’−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３’−イル−２，３，４−Ｏ−トリベンジル−β−Ｄ−グルコピラノウロネート１２２ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４ｍｌ、メタノール４ｍｌに溶解し、２０％−水酸化パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ、Ａｌｄｒｉｃｈ）２０４ｍｇ存在下、常圧の水素雰囲気下で８時間、室温で撹拌した。２０％−水酸化パラジウム−炭素を濾別し、ジクロロメタン：メタノール（４：１）１００ｍｌで洗浄後、濾液を減圧乾固した。固体を蒸留水に懸濁させ、ＳｅｐＰａｃｋカラム（水：メタノール＝１：０〜０：１）により精製後、バス温４０℃以下で減圧乾固して、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロニックアシッドのアモルファス状白色固体２２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５［（Ｍ−Ｈ）＋］，４４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］
実施例３
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
工程１
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４．７６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１９９６，３９，３９２０−３９２８に記載の方法で調製）、イミダゾール１．５７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．９８ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。水１００ｍｌを加えて、酢酸エチル−ヘキサン（２：１の混合溶媒）で３回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し目的物６．９ｇを得た。（１７．９ｍｍｏｌ，定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ　ＡＢｑ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９［（Ｍ−ＴＢＳ）−］
工程２
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール０．３９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール０．１４ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２．０ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液０．５０ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分後、濃縮してヘキサン１ｍｌを加え、析出した沈殿を濾別後、濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン→５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して目的物０．４０ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を得た。（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２２（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．０６（４Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ　ＡＢｑ），７．１１−７．３３（５Ｈ，ｍ）
工程３
４−「（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール０．４０ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ，メタノール０．５ｍｌに溶かした後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液を１ｍｌ加えて、室温で７時間攪拌した。水５ｍｌを加えて酢酸エチル５ｍｌで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して目的物０．２７ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を得た。（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．３１（９Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［３６１（Ｍ＋Ｈ）＋］，［３５９（Ｍ−Ｈ）−］
工程４
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール０．２２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド０．３９ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム０．０５５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）に水１ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬを加え、室温で１晩撹拌した。塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムを０．１ｇ程度追加して更に１晩撹拌した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）により精製し、目的物を主に含む粗精製物０．３９ｇを得て、次の反応に進んだ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１５（３Ｈ，ｓ），２．０１９（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．２，２．３Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ），５．１６−５．２８（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．５８−５．６３（１Ｈ，ｍ），７．０５（４Ｈ，ｓ），７．１６−７．３５（５Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［６９１（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程５
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗精製物０．２８ｇをエタノール５ｍｌに溶かし、４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを加えて室温で攪拌した。１時間後、水５０ｍｌを加え酢酸エチル５ｍｌで５回抽出した。濃縮後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して目的物０．１１ｇを得た（０．２１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３４−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．０７（４Ｈ，ｓ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ）
実施例４
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−ベンジル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド０．１１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍｌに溶かし、氷浴で冷却した。クロロ炭酸メチル０．０２０ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え０．５時間掛けて室温に戻した。２時間後、１９時間後にそれぞれクロロ炭酸メチル０．０２０ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で６時間撹拌した。酢酸エチル５ｍｌ，１Ｍ　ＨＣｌ水溶液１０ｍｌ、水２０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製して、目的物０．０５９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を得た。（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．０７（４Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［５８１（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５７９（Ｍ−Ｈ）−］
実施例５
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
工程１
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
実施例３工程２と同様に、ベンジルブロマイドの代わりに４−メトキシベンジルブロマイドを用いて目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２２（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（４Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ　ＡＢｑ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
工程２
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール　の合成
実施例３工程３と同様に、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールより目的物を得た。（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７７（５Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（６Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［３９１（Ｍ＋Ｈ）＋］，［３８９（Ｍ−Ｈ）−］
工程３
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例３工程４と同様に、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールより目的物の粗精製物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２８（３Ｈ，ｍ），５．５６−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（４Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［７２１（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程４
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例３工程５と同様に、４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドより目的物を得た。（９１％　ｉｎ　２ｓｔｅｐｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．３３−５．３６（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（４Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［５５３（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５５１（Ｍ−Ｈ）−］
実施例６
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド０．１８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を２，４，６−コリジン２ｍｌに溶かし、−５０℃に冷却した。クロロ炭酸メチル０．０３５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え１時間掛けて室温まで昇温した。２７時間後、酢酸エチル２０ｍｌ，１Ｍ　ＨＣｌ水溶液２０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン→酢酸エチル）で精製して、目的物０．１２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を得た。（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例７
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
工程１
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾール０．０７９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸０．０４９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）０．０５７ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブズ４Ａ粉末０．１５ｇ、ピリジン０．０３２ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１〜３：１）で精製、主生成物を分取して、目的物を得た。０．０７４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）。（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［４６１（Ｍ＋Ｈ）＋］，［４５９（Ｍ−Ｈ）−］
工程２
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール　の合成
実施例３工程３と同様に、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１Ｈ−ピラゾールを用いて目的物を得た（９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ），１０．４０−１０．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［３４７（Ｍ＋Ｈ）＋］，［３４５（Ｍ−Ｈ）−］
工程３
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
実施例３工程４と同様に、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、目的物の粗精製物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｓ　ａｎｄ　１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３６（３Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．４７（５Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［６７７（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程４
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
実施例３工程５と同様にと同様に、４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗精製物を用いて、目的物を得た。（８４％　ｉｎ　２ｓｔｅｐｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１５−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７−７．６２（５Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［５０９（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５０７（Ｍ−Ｈ）−］
実施例８
４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−１’−フェニル−５’−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシド　の合成
実施例４と同様に、４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、目的物を得た。（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｂｒ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ），３．４５−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，１２．０，１．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，１２．０，３．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．４７（５Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［５６７（Ｍ＋Ｈ）＋］，［５６５（Ｍ−Ｈ）−］
実施例９
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
工程１
エチル　２−［（３−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル］−３−オキソブチレートの合成
アセト酢酸エチル１．６９ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム９．６ｇ（６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶かし、０度に冷却した。次いで、トリメチルシリルクロライド８．２ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド２．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。１０分後、室温に戻して攪拌しを続けた。６時間後に６０度パスに移して一晩攪拌した。反応液を冷却後、水２５０ｍｌ，酢酸エチル２５０ｍｌ，飽和食塩水５０ｍｌを加えて、分液ろうとを用いて、酢酸エチル層を抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ；１：４）で精製して、目的物２．５４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を得た。収率７３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８２−６．９６（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）．
工程２
１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの合成
エチル　２−［（３−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル］−３−オキソブチレート２．５４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶かし、含水ヒドラジン０．７２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、１００度で一晩攪拌した。反応液を冷却し、析出す白色固体を濾別した。真空ポンプで乾燥させて目的物１．８６ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を得た。収率８３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］，２３５［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程３
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド２．３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．１ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（安定剤不含）４０ｍｌに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル４０％トルエン溶液１．９ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を加えて一晩室温で撹拌した。反応液を濃縮後、直接、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）により精製後、減圧濃縮して目的物２．２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を得た。収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０−７．３２（２０Ｈ，ｍ），６．７８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．４６−４．９２（１０Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，７５７［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程４
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシド２．２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４４ｍｌに溶かし、炭酸セシウム９．６ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル２．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。
水２００ｍｌ，飽和食塩水５０ｍｌ，ジクロロメタン３００ｍｌを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製後、減圧濃縮して目的物１．７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を得た。収率７４％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．３２（２０Ｈ，ｍ），６．８０−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），４．７４−４．９４（５Ｈ，ｍ），４．４４−４．６４（５Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（６Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド１．７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍｌに溶かし、２０％水酸化パラジウム−カーボン１．０ｇを加えた。水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％メタノール：ジクロロメタン）により精製後、減圧濃縮して目的物８２８ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た。収率８８％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９２−７．０４（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．２４−１．３０（３Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［４４１（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１０
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド８２０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をコリジン８ｍｌに溶かし、０度に冷却した。１０分後、クロロ炭酸メチル０．２２ｍｌを加えて、７時間攪拌した。２Ｎ　ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、減圧濃縮して目的物３０３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。収率３３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８０−６．９２（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６６（６Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［４９９（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１１
４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
工程１
エチル　２−［（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル］−３−オキソブチレートの合成
実施例９工程１と同様にして、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド３．０ｇを用いて、目的物３．４ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を得た。収率６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），６．４０−６．６２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）．
工程２
１，２−ジヒドロ−４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの合成
実施例９工程２と同様にして、エチル　２−［（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル］−３−オキソブチレート３．４ｇを用いて、目的物２．４６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を得た。収率８３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７，８．４），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］，２３５［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程３
４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程３と同様にして、１，２−ジヒドロ−４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を用いて、目的物２．６ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を得た。収率８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１２−７．３２（２０Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．７），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），４．４４−４．９２（８Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（８Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，７５７［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程４
４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程４と同様にして、４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシド２１２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、目的物１５７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を得た。収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１４−７．３０（２０Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．７），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．７４−４．９６（５Ｈ，ｍ），４．４６−４．６６（５Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７４（６Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５
４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程５と同様にして、４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシド１５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、目的物８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を得た。収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４３９［（Ｍ−Ｈ）−］．
実施例１２
４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド１．１ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）を用いて、目的物３８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を得た。収率３１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），６．５２−６．６２（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），４．２４−４．３３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．６６（６Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）
実施例１３
４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
工程１
エチル　２−［（３−フルオロ−４−メチル）ベンジル］−３−オキソブチレートの合成
実施例９工程１と同様にして、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド３．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を用いて、目的物４．５ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）を得た。収率８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），６．７８−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）．
工程２
１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの合成
実施例９工程２と同様にして、エチル　２−［（３−フルオロ−４−メチル）ベンジル］−３−オキソブチレート２．８４ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を用いて、目的物２．３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．８１−６．８９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程３
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド２．１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、炭酸銀１．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（安定剤不含）５０ｍｌに溶解し、遮光下、６５度で一晩撹拌した。反応液をフィルターセルで濾過し、ジクロロメタンを加え、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製した。減圧濃縮して目的物１．１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を得た。収率４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．８），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），５．１６−５．３０（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．３），４．１２（１Ｈ，，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３），３．８２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］，５４９［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程４
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド２９０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶かし、炭酸セシウム１．７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル４４７ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。水，飽和食塩水，ジクロロメタンを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製後、減圧濃縮して目的物１６５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を得た。収率５３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），５．１２−５．３４（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋］．
工程５
４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシド５６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール０．２ｍｌ，テトラヒドロフラン０．４ｍｌに溶かし、１Ｎ　ＬｉＯＨ　０．３８ｍｌを０度で加えた。１時間攪拌して、水、酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。乾燥濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％メタノール：ジクロロメタン）により精製後、減圧濃縮して目的物３４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を得た。収率８５％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４２３［（Ｍ−Ｈ）−］．
実施例１４
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例１２と同様にして、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド３３４ｍｇ（０．７８７ｍｍｏｌ）を用いて、目的物２８３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８９−７．１３（３Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋４８１［（Ｍ−Ｈ）−］
実施例１５
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
工程１
エチル　２−（４−エチルベンジル）−３−オキソブチレートの合成
実施例９工程１と同様にして、４−エチルベンズアルデヒド３．０ｇを用いて、目的物３．９ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を得た。収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）
工程２
１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの合成
実施例９工程２と同様にして、エチル　２−（４−エチルベンジル）−３−オキソブチレート３．９ｇを用いて、目的物３．１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を得た。収率９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０６（４Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］，２１５［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程３
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程３と同様にして、１，２−ジヒドロ−４−［（４−エチルフェニル））メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を用いて、目的物２．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０−７．３４（２０Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），４．４４−５．００（８Ｈ，ｍ），３．５６−３．８０（８Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）：ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，７３７［（Ｍ−Ｈ）−］．
工程４
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程４と同様にして、４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシド１．９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を用いて、目的物１．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を得た。収率７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１４−７．３８（２０Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．２０−５．００（９Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（８Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｑ　Ｊ＝７．８），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
工程５
４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９工程５と同様にして、４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシド１．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用いて、目的物７４３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を得た。収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ−７．８），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），５．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．５），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），４．８４−５．０２（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．４４（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）：４２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４１９［（Ｍ−Ｈ）−］．
実施例１６
４’−［（４−エチルフェニル）メチル］−１’−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３’−Ｏ−（６−カルボメトキシ）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例１０と同様にして４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−イソプロピル−５’−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド７０２ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、目的物５７０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を得た。収率７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（４Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），４．２４−４．４８（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６８（６Ｈ，ｍ），２．９４−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４７７［（Ｍ−Ｈ）−］．
参考例１（ＷＯ０１／１６１４７の実施例３５）
４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例９に記載の方法によって合成した。収量２５３ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），５．１２−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），４．４２−４．５６（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４０７［（Ｍ−Ｈ）−］．
実施例１−１６及び参考例１の化合物の構造を下記に示す。
2002036602.tif 000010
2002036602.tif 000011
2002036602.tif 000012
実施例１７
糖取り込み阻害作用の評価
被試験化合物を１００ｍＭ　Ｍａｎｎｉｔｏｌ−１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）に溶かして種々の濃度の溶液を調製した。
ラット腎臓より腎刷子縁膜を調製し、被試験化合物の溶液を添加して３７度で３０分間インキュベートした。次いで１４Ｃ−Ｄ−グルコースを添加して１分間インキュベートした。１ｍＭのフロリジンを含む溶液で糖取り込み反応を停止させ、腎刷子縁膜内に取り込まれた１４Ｃ−Ｄ−グルコースの１４Ｃの比活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害強度はナトリウムに依存しない糖取り込み量を対照群及び検体群の糖取り込み量から減じて算出した。結果を表１に示す。
2002036602.tif 000013
実施例１８
ラット尿糖排出作用の評価
５週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールスリバー株式会社より購入）を約一週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をオリーブオイルに懸濁して、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍｌの投与量となるように２０ｍｇ／ｍｌ溶液を作製した。
ラットを４時間絶食後、午前１１時に被験化合物をラットに経口投与した。投与直後から投与２４時間後までの尿を採集し、尿量を測定後、グルコースオキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。結果を表２に示す。
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上記から明らかのごとく新規ピラゾール誘導体は優れた糖取り込み阻害活性ならびに尿糖排泄作用を示した。
特に、グルコピラノシル基の水酸基の置換基が、低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基である化合物はいわゆるプロドラッグとして作用し、本発明において経口投与において優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。
中でも特に、一般式（１Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のいずれかにフッ素原子を有する化合物に特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。これは実施例１０や実施例１４に示す通りである。
また、実施例１６の化合物についても、特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。実施例１６の化合物は優れた尿糖排泄作用を示し、例えば経口投与で３０ｍｇ／ｋｇ以下の低用量においても優れた尿糖排泄作用を示す化合物であり、かつＷＯ０１／１６１４７には具体的に記載されていない化合物である。
なお、ＷＯ０１／１６１４７の実施例３５（本件明細書の参考例１）に比べ、本発明の実施例１０、１４及び１６の化合物等は、尿糖排泄作用において非常に優れていることが表２から分かる。
以上のごとく、本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、医薬産業上、極めて有用である。
【国際調査報告】
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