(57)【要約】Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性心不全患者の運動耐容能改善用医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性心不全患者の以下の（１）〜（４）から選択される特定症状の改善用医薬組成物。
（１）運動耐容能の低下
（２）心筋梗塞後の生存期間の短縮
（３）左心室の拡張機能及び収縮機能の低下
（４）心筋梗塞後の心筋リモデリング
【請求項２】
慢性心不全患者の運動耐容能改善用医薬組成物である請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長用医薬組成物である請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項４】
慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善用医薬組成物である請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項５】
心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリング抑制用医薬組成物である請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与剤である請求の範囲１〜５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、慢性心不全患者の特定症状の改善剤、とりわけ慢性心不全患者の運動耐容能改善剤；心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長剤；慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善剤；或いは、慢性心不全患者の心筋梗塞後の心筋リモデリング抑制剤に係るものである。
背景技術
Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド又はその塩は国際公開第９７／２２５９５号公報に記載されており、エンドセリンＥＴＡ受容体に対するＥＴ−１の結合抑制作用、及び、ＥＴ−１誘発性の血管収縮・昇圧に対する抑制作用が開示され、心血管系疾患を初めとする、エンドセリンが関与する種々の疾患の処置に用いることができることが示唆されている。
本発明者は新規な治療薬の創製を目的として、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド又はその塩の更に具体的な疾患に対する治療可能性について鋭意検討を行った。
発明の開示
その結果、本発明者はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその塩が、慢性心不全患者の特定症状の改善に有効であることを見出して、発明を完成させた。
本発明者はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその塩が、慢性心不全の運動耐容能の改善に有効であることを見出して、発明を完成させた。エンドセリン受容体拮抗剤が慢性心不全の運動能耐容能を改善したとの報告はない。本発明の有効成分は、後記の試験例１に示すように心不全ラットに対する長期経口投与試験において、１ｍｇ／ｋｇ・日の極めて低用量で運動耐容能の低下を改善する作用を示した。
また、本発明者はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド又はその塩が、心筋梗塞後の慢性心不全の生存期間の延長に有効であることを見い出し、発明を完成させた。ＥＴＡ受容体及びＥＴＢ受容体に対する非選択的な拮抗剤であるボセンタンはラットの心筋梗塞後心不全モデルに対する９月間の長期経口投与試験において、３０ｍｇ／ｋｇ・日では無効であったが、１００ｍｇ／ｋｇ・日では有意に死亡率を改善した結果が報告されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６（６）：１９７６−１９８２，１９９７）。一方、国際公開第９７／２２５９５号公報には、本発明の有効成分である実施例２の化合物が経口投与において、脊髄破壊ラットのｂｉｇ  ＥＴ−１昇圧に対して、ボセンタンの約１／５０量で同等の抑制作用を示した結果が記載されている。本発明の有効成分は、後記の試験例１及び２に示すように心筋梗塞後心不全モデルに対する長期経口投与試験において１ｍｇ／ｋｇ・日と極めて低用量で死亡率を改善する作用を示した。
また、本発明者はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその塩が、慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善に有効であることを見出して、発明を完成させた。ＥＴＡ受容体及びＥＴＢ受容体に対する非選択的な拮抗剤であるボセンタンはラットの心不全モデルの長期経口投与試験において、左心室拡張機能の指標となる左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）を改善したが、左心室収縮機能の指標となる左心室収縮期圧最大一次微分値（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）には無効であった結果が報告されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６（６）：１９７６−１９８２，１９９７）。また、ＥＴＡ受容体拮抗剤であるダルセンタンもラットの心不全モデルへの１０週間経口投与試験において、左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）を改善したが、左心室収縮期圧最大一次微分値（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）や心肥大については無効であった結果が報告されている（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３９：６００−６０８，１９９８）。本発明の有効成分は、後記の試験例２に示すように１ｍｇ／ｋｇ・日の極めて低用量でラットの心不全モデルの長期経口投与試験において、左心室拡張機能の指標となる左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）と、左心室収縮機能の指標となる左心室収縮期圧最大一次微分値（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）の両方を正常ラットと同程度まで改善する作用を示した。
また、本発明者はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその塩が、心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリングの抑制に有効であることを見出して、発明を完成させた。心筋リモデリングとは、心筋梗塞後に起こる梗塞部の非薄化、非梗塞部の遠心性肥大、内腔拡大等の一連の変化をいう。心筋梗塞後の長期予後は左心室機能不全の程度に相関するが、心筋リモデリングを抑制することが左心室機能を保持する上で重要である（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８１：１１６１−１１７２，１９９０，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６：３２９４−３２９９，１９９７）。本発明の有効成分は、後記の試験例２に示すように１ｍｇ／ｋｇ・日の極めて低用量でラットの心筋梗塞後心不全モデルの長期経口投与試験において、心筋リモデリングを抑制する作用を示した。
即ち、本発明は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、慢性心不全患者の以下の（１）〜（４）から選択される特定症状の改善用医薬組成物に関する。
（１）運動耐容能の低下
（２）心筋梗塞後の生存期間の短縮
（３）左心室の拡張機能及び収縮機能の低下
（４）心筋梗塞後の心筋リモデリング
本発明は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、慢性心不全患者の運動耐容能改善用医薬組成物；心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長用医薬組成物；慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善用医薬組成物；或いは、心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリング抑制用医薬組成物；に関する。
また、本発明は、慢性心不全患者の上記（１）〜（４）から選択される特定症状の改善剤の製造の為のＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は、慢性心不全患者の運動耐容能改善剤；心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長剤；慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善剤；或いは、心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリング抑制剤；の製造の為のＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、本発明は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、慢性心不全患者の上記（１）〜（４）から選択される特定症状の改善方法に関する。本発明は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、慢性心不全患者の運動耐容能の改善方法；心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長方法；慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善方法；或いは、心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリングの抑制方法に関する。
尚、本発明の有効成分は特に経口吸収性に優れる為、優れた経口治療薬となりうる。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の医薬の有効成分は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容される塩である。かかる塩とは、前記国際公開第９７／２２５９５号に記載された塩が挙げられ、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。特に好ましいものとしてカリウム塩が挙げられる。
また、本発明の有効成分には各種異性体の混合物及びその単離されたもの、水和物、溶媒和物の全てが含まれる。また本発明有効成分中には結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の全てを包含する。
これらの化合物は前記の国際公開第９７／２２５９５号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。本発明の医薬の有効成分は優れた経口吸収性を有することから、本発明の薬剤は経口製剤に適する。最も好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤である。
経口固形製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤；繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウムのような崩壊剤；ラクトースのような安定化剤；グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤；ポリエチレングリコールのような可塑剤；酸化チタン、タルク、黄色酸化鉄のような着色剤；を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口液状製剤は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
静注、筋注、皮下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明の有効成分化合物の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１人当たり有効成分約０．１乃至５００ｍｇ／日、好ましくは１乃至２５０ｍｇ／日であり、これを１回〜２回に分けて投与される。
尚、本発明の薬剤は慢性心不全の治療に用いられる他の薬剤と同時にまたは時間をおいて併用することができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可能である薬剤として、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等のＡＣＥ阻害剤、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン等の抗アルドステロン薬、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アゾセミド等のループ利尿薬、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド、メトラゾン、トリパミド、メフルシド等のサイアザイド系利尿薬、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ヒドララジン、カルベリチド等の血管拡張薬、塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、ミルリノン、塩酸オルプリノン、ピモベンダン、デノパミン、ジゴキシン、ジギトキシン、ベスナリノン等の強心薬、カルベジロール、酒石酸メトプロロール等のβ遮断薬、アムロジピン等のカルシウム拮抗薬、アミオダロン等の抗不整脈が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、以下の実施例等において用いる化合物１はＮ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド・カリウム塩を意味する。
実施例１  カプセル錠
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上記成分を混合し、カプセルに充填してカプセル剤を製造した。
試験例１化合物１の長期投与による心筋梗塞後慢性心不全ラットの運動耐容能低下及び生存率に対する改善効果
（方法）
▲１▼心不全モデルラットの作成
実験的心不全ラットとして冠動脈結紮による心筋梗塞後心不全モデルラットを用いた（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，４４（４）：５０３−５１２，１９７９／Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７２：４０６−４１２，１９８５）。冠動脈結紮ラットの作製には６週齢のＳＤ系雄性ラット（１２０〜１５０ｇ）を使用した。ラットをエーテル麻酔下に開胸し、肋間の切開部を鉗子で拡げて心嚢膜を破った後に心臓を開創部から押し出した。左冠動脈下行枝を結紮針糸で結紮した後、速やかに心臓を胸腔内へ戻した。その後、胸腔内に空気が残らないよう胸壁の外側に軽く力を加えながら閉胸し、Ｗｏｕｎｄ  Ｃｒｉｐを用いて皮膚を縫合した。術後１週間において生存ラットに心電図検査を実施し、心筋梗塞の有無および梗塞領域の大きさを心電図上の異常Ｑ波の出現で推定した。手術直後から１週間以内の急性心筋梗塞、不整脈等による死亡率は約６０％であった。
▲２▼薬物投与
薬物投与は心筋梗塞ラットを梗塞サイズが均等になるように２群に分け、冠動脈結紮１０日後から２４週間に渡り、対照群（２１匹）には蒸留水を、試験群（１４匹）には化合物１の０．２ｍｇ／ｍｌ溶液を、それぞれ５ｍｌ／ｋｇの容量で１日１回、連続経口投与した。また正常群（１２匹）として同様の術式において冠動脈を結紮しなかった偽手術ラットに、同様に蒸留水を２４週間連続経口投与した。
▲３▼運動負荷試験
予めラットをトレッドミル走行実験へ馴化させるため、薬物投与期間中において短時間（５〜１０ｍｉｎ程度）の走行トレーニングを毎週実施した。２４週間の薬物投与の後、生存ラットに対しトレッドミル走行装置を用いて運動負荷試験を実施した。運動耐容能の評価は、一定走行速度（２５ｍ／ｍｉｎ）における走行不能に陥るまでの走行時間で行った。また、各群の死亡率の算出も行った。
▲４▼統計処理
統計学的解析は生存率と運動耐容能測定結果に対して実施した。生存率の検定は対照群と化合物１群においてＬｏｇ  ｒａｎｋ  ｔｅｓｔを行い，危険率５％未満の場合を有意差と見なした。運動耐容能測定結果に対しては正常群、対照群および試験群において、一元配置分散分析後にそれぞれ対応のない多重比較（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ＬＳＤ  ｍｅｔｈｏｄ）を行い、危険率５％未満の場合を有意差と見なした。
（結果）
▲１▼運動耐容能への影響
表２に示すように、心不全モデルラットに運動負荷試験を実施した結果、偽手術ラット（正常群）に比べて心不全ラット（対照群）では走行時間が著明に短縮した。一方、試験群では対照群に比べて有意に走行時間が延長した。
以上より、化合物１の長期投与は慢性心不全ラットの運動耐容能を著明に改善することが示された。
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▲２▼死亡率への影響
図１に示す通り、正常群では１例の死亡も認められなかったのに対し、対照群の死亡率は投与開始２４週目で４７．６％であった。一方、化合物１群の死亡率は０．７％であり、化合物１の長期投与によって死亡率が有意に軽減された（ｐ＝０．０１３）。
以上より、走行トレーニングを実施した慢性心不全ラットにおいて化合物１の長期投与は有意に死亡率を減少させることが示された。
試験例２  化合物１の長期投与による心筋梗塞後心不全ラットの生存率及び心機能改善効果
（方法）
▲１▼心不全モデルラットの作成
試験例１と同様に冠動脈結紮による心筋梗塞後心不全ラットを作成して実験に用いた。
▲２▼薬物投与
薬物投与は心筋梗塞ラットを梗塞サイズが均等になるように２群に分け、冠動脈結紮１０日後から約３０週間に渡り、対照群（３３匹）には蒸留水を、試験群（２１匹）には化合物１の０．２ｍｇ／ｍｌ溶液を、それぞれ５ｍｌ／ｋｇの容量で１日１回、連続経口投与した。また正常群（１７匹）として同様の術式において冠動脈を結紮しなかった偽手術ラットに、同様に蒸留水を約３０週間連続経口投与した。
▲３▼心機能測定
各群の死亡率の算出と薬物長期投与後の生存ラットにおける心重量ならびに心血行動態（血圧，左心室内圧，左心室拡張終期圧，ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ，右心室内圧，中心静脈圧など）の測定を行った。正常群は全例が生存していたので、無作為に９匹を抽出して心重量ならびに心血行動態の測定を行った。
▲４▼組織学的検討
心血行動態測定、心重量測定後に左心室標本の冠動脈結紮部位から心尖部の間を２ｍｍ間隔の切片を作製した。乳頭筋を含む１切片を１０％中性緩衝ホルマリン溶液にて固定した後、３μｍに薄切した。薄切切片をスライドグラスに貼付し、Ｍａｓｓｏｎ  ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色を施して線維化組織を青色に染めた。染色後の組織切片を実体顕微鏡下（２．５倍）および光学顕微鏡下（２００倍）において、心筋細胞の肥大ならびに心筋線維化を観察した。
▲５▼統計処理
統計学的解析は生存率と心機能測定結果に対して実施した。生存率の検定は対照群と化合物１群においてＬｏｇ  ｒａｎｋ  ｔｅｓｔを行い，危険率５％未満の場合を有意差と見なした。心機能測定結果に対しては正常群、対照群および化合物１群において、一元配置分散分析後にそれぞれ対応のない多重比較（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ＬＳＤ  Ｍｅｔｈｏｄ）を行い、危険率５％未満の場合を有意差と見なした。
（結果）
▲１▼死亡率への影響
図２に示す通り、正常群では１例の死亡も認められなかったのに対し、対照群の死亡率は投与開始３０週目で８１．８％であった。一方、化合物１群の死亡率は５５．０％であり、化合物１の長期投与によって死亡率が有意に軽減された（ｐ＝０．０４６５）。
以上より、慢性心不全ラットにおいて化合物１の長期投与は有意に死亡率を減少させることが示された。
▲２▼心機能への影響
図３に示す通り、生存したラットの心血行動態を測定した結果、心不全ラット（対照群）は偽手術ラット（正常群）に比べて最大左心室内圧一次微分値（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）が有意に低下し、左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、右心室内圧（ＲＶＳＰ）および中心静脈圧（ＣＶＰ）が有意に上昇していたことから，心不全ラット（対照群）において左心室収縮機能および拡張機能の低下、肺高血圧ならびに全身性鬱血が生じていた。一方、試験群では正常群と同程度まで心不全ラットの左心室の拡張機能と収縮機能の低下を改善し、右心負荷を軽減した（図３）。
以上より、慢性心不全ラットにおいて化合物１の長期投与は左心室の拡張機能及び収縮機能の低下を著明に改善することが示された。
▲３▼心肥大ならびに心筋リモデリングへの影響
生存したラットの心重量を測定した結果、心不全ラット（対照群）は偽手術ラット（正常群）に比べて左心室重量体重比（（ＬＶ＋ＳＥＰ）／ＢＷ）、右心室重量体重比（ＲＶ／ＢＷ）および肺湿重量体重比（Ｌｕｎｇｓ／ＢＷ）が有意に増大し、心不全ラット（対照群）において左心室ならびに右心室の肥大と肺鬱血が生じていた。化合物１の長期投与は両心室心肥大ならびに肺鬱血を著明に抑制した（表３）。
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図４に示す通り、生存したラットの左心室組織標本を実体顕微鏡下で観察した結果、心不全ラット（対照群）は偽手術ラット（正常群）に比べて左心室内腔の拡大が認められた。化合物１の長期投与は左心室内腔の拡大を抑制した。非梗塞領域の残存心筋を光学顕微鏡下で観察した結果、心不全ラット（対照群）は偽手術ラット（正常群）に比べて個々の心筋細胞レベルでの伸長と肥大が認められた。また、対照群では心筋細胞間隙の間質組織の線維化が顕著に認められた。化合物１の長期投与は心不全ラットの心筋肥大ならびに線維化を著明に抑制した。
以上より、心筋梗塞後の慢性心不全ラットにおいて化合物１の長期投与は心筋リモデリングを著明に改善することが示された。
産業上の利用可能性
本発明によれば、慢性心不全患者の特定症状を改善する優れた治療薬を提供できる。即ち、慢性心不全患者の運動耐容能改善剤、心筋梗塞後の慢性心不全患者の生存期間延長剤、慢性心不全患者の左心室の拡張機能及び収縮機能の低下改善剤、及び／又は、心筋梗塞後の慢性心不全患者の心筋リモデリング抑制剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物１の長期（２４週間）投与による走行トレーニングを実施した心筋梗塞後心不全ラットの生存率改善作用を示す。
図２は、化合物１の長期（３０週間）投与による心筋梗塞後心不全ラットの生存率改善作用を示す。
図３は、化合物１の長期投与による心筋梗塞後心不全ラットの心機能改善作用（Ａ．最大左心室内圧一次微分値（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）、Ｂ．左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、Ｃ．右心室内圧（ＲＶＳＰ）、Ｄ．中心静脈圧（ＣＶＰ））を示す。
図４は、化合物１の長期投与による心筋梗塞後心不全ラットの心筋リモデリング抑制作用を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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