(57)【要約】次の一般式2002030420.tif 000004「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ４およびＲ５は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；Ｒ６は、置換されていてもよいアミノ基またはアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、緑内障モデルおよびラット網膜虚血再開通モデルにおいて網膜神経細胞保護作用を示すことから、網膜神経細胞死を抑制し、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの網膜神経疾患の予防・治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2002030420.tif 000003
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ４は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ５は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；Ｒ６は、置換されていてもよいアミノ基またはアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいベンゾチエニル基；Ｒ２が、水素原子；Ｒ３が、水素原子；ｎ個のＲ４およびｎ個のＲ５が、水素原子；Ｒ６が、置換されていてもよいアミノ基である請求の範囲１記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゾチエニル基；Ｒ６が、低級アルキル基で置換されたアミノ基である請求の範囲２記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤。
【請求項４】
網膜神経疾患を予防・治療するための請求の範囲１から３記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤の使用。
【請求項５】
網膜神経疾患が、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症である請求の範囲４記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を有効成分とする網膜神経疾患の予防・治療剤に関する。
背景技術
網膜疾患には、その病因、発症様式により様々なものがあり、例えば、網膜神経が障害される疾患として、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症および未熟児網膜症などがある。
緑内障は、眼圧の上昇と、眼圧以外の因子［（ｉ）視神経の循環障害、（ｉｉ）網膜神経節細胞死など］により一次的あるいは永久的な視野障害を本態とする疾患である。
緑内障の初期治療として、眼圧を低下させることを基本に、薬物療法、レーザー手術が施行されているが、眼圧低下を目的とした薬物療法のみでの効果には限界がある（あたらしい眼科、１４巻５号、７２９−７３９頁、１９９７年）。
一方、緑内障は、網膜神経節細胞の死と大きく関わっている。
細胞死（アポトーシス）の過程を修飾する化合物は、神経保護作用薬として可能性があり、現在、神経栄養因子の欠乏による細胞死、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質による細胞死等の観点から開発が考えられている（あたらしい眼科、１２巻９号、１３６７−１３７１頁、１９９５年；同１５巻４号、４８７−４９２頁、１９９８年）。
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症および未熟児網膜症などは、網膜の虚血による関与が考えられており、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗作用を有する化合物について、網膜虚血による網膜神経細胞死を抑制する試みがなされている（ＷＯ９７／３８６９１）。
特開平３−２３２８３０号、同４−９５０７０号公報に記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノール塩酸塩（以下、Ｔ−５８８と称する。）は、好ましい化合物である。
そして、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質による神経細胞死に対し保護作用（ＳＯＣＩＥＴＹ　ＦＯＲ　ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．２４，Ｐａｒｔ１，ｐ２２８，１９９８）および神経成長因子の作用増強作用（ＷＯ９６／１２７１７）を有する。
しかし、Ｔ−５８８をはじめとする１，２−エタンジオール誘導体またはその塩の緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの網膜神経疾患に対する作用については報告されておらず、１，２−エタンジオール誘導体またはその塩の網膜神経疾患への応用研究は非常に興味ある課題である。
発明の開示
本発明者は、１，２−エタンジオール誘導体またはその塩の眼科分野における作用を見出すべく鋭意研究を行ったところ、次の一般式、
2002030420.tif 000002
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ４は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ５は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；Ｒ６は、置換されていてもよいアミノ基またはアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１，２−エタンジオール誘導体またはその塩が、網膜神経細胞死を抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成させた。以下、本発明について詳述する。
発明を実施するための最良の方法
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などのＣ１−６アルキル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などのＣ２−６アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−６シクロアルキル基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などのＣ１−６アルキルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２−６アルケニルオキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；ハロ低級アルキル基とは、クロルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロルエチルなどのハロゲン−Ｃ１−６アルキル基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；アル低級アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどのアルＣ１−６アルキル−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフェニルメチルチオなどのアルＣ１−６アルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミルなどのアルＣ１−６アルケニル基を；低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ１−４アルキレンジオキシ基を；低級アシル基とは、ホルミル、アセチル、ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ１−６アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ１−６アルキル−ＳＯ２−基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ２−基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ２ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどのＣ１−６アルキル−ＳＯ２ＮＨ−基を；アンモニオ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３−ベンゾジオキソニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。
Ｒ１における複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護されているアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１の複素環式基の置換基としての低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素環式基は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選ばれる１種以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における置換基としてのアミノ基およびＲ６におけるアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選ばれる１種以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２のヒドロキシル保護基および置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基としては、プロテクティブ・グル―プス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、セカンドエディション（Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）（１９９１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられる。
特に、ヒドロキシル基の保護基としては、低級アルキル、低級アシル、テトラヒドロピラニルおよびアル低級アルキル基が挙げられる。
一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それら全ての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物および全ての結晶形を包含するものである。
本発明の網膜神経疾患治療剤として好ましい一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、Ｒ１が、置換されていてもよいベンゾチエニル基；Ｒ２が、水素原子；Ｒ３が、水素原子；ｎ個のＲ４およびｎ個のＲ５が、水素原子；Ｒ６が、置換されていてもよいアミノ基である１，２−エタンジオール誘導体またはその塩である。さらに好ましいものは、Ｒ１がベンゾチエニル基；Ｒ２が、水素原子；Ｒ３が、水素原子；ｎ個のＲ４およびｎ個のＲ５が、水素原子；Ｒ６が、低級アルキル基で置換されたアミノ基である１，２−エタンジオール誘導体またはその塩である。より具体的には、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノール塩酸塩（Ｔ−５８８）である。
一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、特開平３−４７１５８、特開平３−２３２８３０、特開平４−９５０７０、特開平６−９６１５などに記載の方法で製造することができる。
一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤などの製剤とし、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して１日０．０１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩の緑内障に対する作用について説明する。
１．緑内障モデルにおける網膜神経節細胞保護作用
Ｗｉｓｔａｒ系白色ラット［雄、体重（２９０〜３１０ｇ）］を塩酸ケタミンとキシラジン塩酸塩の腹腔内注射により全身麻酔し、次いで、塩酸オキシブプロカインにより点眼麻酔した。眼圧計（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ、Ｍｏｄｅｌ　Ｃｌａｓｓｉｃ３０：Ｍｅｎｔｏｒ、Ｎｏｒｗｅｌｌ、ＭＡ、米国）を用い、両眼圧測定後、右眼前房を３０ゲージ針で穿刺し前房水を吸引し、約３０μＬの３５％墨汁を注入した。墨汁注入３日後、Ｔ−５８８（１００ｍｇ／ｋｇ）および対照として蒸留水を経口投与した。その翌日、右眼に対し隅角光凝固を施行した。（光凝固条件：凝固出力１５０〜２５０ｍＷ、凝固径１５０〜２００μｍ、凝固時間０．２秒）凝固直後、網膜中心動脈の閉塞の有無を確認するため全例に対し眼底検査を施行した。隅角光凝固５日後に眼圧を測定し、右眼圧上昇を確認した後、３％Ｆａｓｔ　ｂｌｕｅ　３．０μＬを頭骨面から深さ（４ｍｍ）の両側上丘内に注入した。Ｆａｓｔ　ｂｌｕｅ注入３日後、３〜４％（ｖ／ｖ）ホルマリン溶液（ｐＨ７．４）による全身灌流固定後、直ちに両眼球摘出を行った。摘出眼球は、角膜、水晶体および硝子体を除去した後、３〜４％（ｖ／ｖ）ホルマリン溶液で１２時間固定の後，網膜伸展標本を作製した。逆行性に標識された網膜神経節細胞を蛍光顕微鏡（Ａｘｉｏｓｋｏｐ　Ｃａｒｌ　Ｚｅｉｓｓ，Ｊｅｎａ，ドイツ）と蛍光フィルタ（Ｂｌｕｅ−Ｖｉｏｌｅｔ：３９５〜４４０ｎｍ）を用い，視神経乳頭縁から１ｍｍ離れた部位を視野の中心とし、上、下、耳および鼻側の４か所を５０倍で撮影した。蛍光顕微鏡写真より画像解析装置を用いて標識細胞数をカウントした。網膜神経節細胞標識率を右眼における標識神経節細胞数と対照眼（左眼）の標識神経節細胞数の比として算出した。
隅角光凝固より８日目に網膜神経節細胞の生存数を正常眼と比較したところ、対照群（ｎ＝１０）が７８％の生存率であったのに対し、Ｔ−５８８の１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群（ｎ＝９）のそれは９１％と有意な細胞保護作用が確認された。また、Ｔ−５８８はこの時の眼内圧上昇に対して影響しなかった。
２．ラット網膜虚血再開通モデルにおける網膜神経節細胞保護作用
ラット網膜虚血再開通モデルはＳｔｅｖｅｎ　Ｒｏｔｈらの方法（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓｅａｃｈ、６５巻、７７１−７７９頁、１９９７年）を一部変更して実施した。
実験動物にはＳＤラット（日本エスエルシー）の９週齢（体重３００ｇ前後）を使用した。手術はハロセン麻酔（５％導入、２％維持）下で行った。まず、手術台上に側臥位に固定し、外耳孔と外眼角の中間を皮膚切開した。側頭筋を頭蓋骨から剥離した後、視神経周辺の組織を剥離し、視神経を露出した。４−０シルク糸で視神経を傷つけないように視神経と共に網膜中心血管を縛った。３０分後にシルク糸を解き血流を再開通さた。Ｔ−５８８は虚血３０分前および再開通直後に経口投与した。手術翌日からは１日２回経口投与した。また、対照群には蒸留水を被験物質と同様のスケジュールで投与した。１４日後に眼球を摘出し、５μｍ厚の切片を作製し、ヘマトキシリン−エオジン染色を行った。視神経乳頭部より０．５ｍｍ離れた２地点までの網膜神経節細胞数をカウントし、各個体の正常眼の神経細胞数に対する虚血眼の神経細胞数の比として算出した。
網膜虚血再開通より１４日後に網膜神経節細胞の生存数を正常眼と比較したところ、対照群（ｎ＝１０）が４０％の生存率であるのに対し、Ｔ−５８８の３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）で７０％、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）で５７％と有意な保護作用が確認された。
製剤例１
成分（ｉ）［Ｔ−５８８　５０ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、コリドンＣＬ（バスフ社製）１５ｍｇ、とうもろこし澱粉２５ｍｇ、アビセルＰＨ１０１（旭化成社製）４０ｍｇ］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の８％水溶液で練合し、６０℃で乾燥した後、成分（ｉｉ）［ポリビニルピロリドンＫ９０　５ｍｇ、軽質無水ケイ酸１８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ］を混合し、１錠重量　１７５ｍｇ、直径８ｍｍの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を５０ｍｇ含有する錠剤を得る。
製剤例２
成分（ｉ）［Ｔ−５８８　５０ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、とうもろこし澱粉５３ｍｇ、コリドンＣＬ（バスフ社製）２ｍｇ］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の８％水溶液で練合し、６０℃で乾燥した後、成分（ｉｉ）［ポリビニルピロリドンＫ９０　５ｍｇ、アビセルＰＨ３０２（旭化成社製）１８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ］を混合し、１カプセル当たり１５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。
製剤例３
Ｔ−５８８　１０ｇを秤量し、これに注射用水（日局）８０ｍＬを加え溶解させる。本溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸１水素ナトリウム水溶液及び０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７．５に調整した後、注射用水を加えて正確に１００ｍＬとする。この溶液を無菌環境下、メンブランフィルター（孔径　０．２μｍ）にて濾過することにより点眼用液剤（滲透圧　２８３ｍＯｓｍ）を得る。本液剤を無菌環境下ポリエチレン製点眼ビン（容量５ｍＬ）に充填、閉塞してＴ−５８８を１０ｗ／ｖ％で含有する点眼剤を得る。
産業上の利用可能性
一般式［１］の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩、特にＴ−５８８は、緑内障モデルおよびラット網膜虚血再開通モデルにおいて網膜神経細胞保護作用を示すことから、綱膜神経細胞死を抑制し、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、未熟児網膜症などの網膜神経疾患の予防・治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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