(57)【要約】一般式（１）2003002558.tif 000029〔式中、Ｒ１〜Ｒ６およびｎは明細書中に定義されている〕で表されるピリジン環含有ベンゾオキサジノン誘導体あるいはその医薬として許容される塩または互変異性体は、プロテアーゼに対して優れた阻害活性を有するので、上記ベンゾオキサジノン誘導体又はその医薬として許容される塩は、ウイルス感染症、特にヘルペスウイルス感染症の治療剤の有効成分として有用である。
2003002558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるピリジン環含有ベンゾオキサジノン誘導体あるいはその医薬として許容される塩または互変異性体
2003002558.tif 000023
〔式中、Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、
2003002558.tif 000024
から選択され、あるいはＲ１とＲ２はともにＲ１ＣＲ２のようなシクロアルキルを形成しており、Ｒ３は水素原子、アルキル、アルキルアミノアルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ１とＲ３またはＲ２とＲ３は共に５〜７員の飽和又は部分不飽和ヘテロサイクリルを形成しており、ｎ＝０または１であり、Ｒ４は水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ５はアルキレンであり、あるいはＲ４とともに−ＮＲ４Ｒ５のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ６は、水素原子、ハロ、アルキル、
2003002558.tif 000025
から選択され、Ｒ７はアルキレンであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ８とＲ９はともに−ＮＲ８Ｒ９のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、あるいはＲ１２とＲ１３はともに−ＮＲ１２Ｒ１３のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ１０は、水素原子、アルキルおよびアラルキルから選択され、Ｒ１１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ１４は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルおよびアラルコキシアルキルから選択され、あるいはＲ１５とＲ１６はともに−ＮＲ１５Ｒ１６のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ１７およびＲ２１は、水素原子、アルキルおよびアラルキルから選択され、Ｒ１８、Ｒ１９は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ１８とＲ１９はともに−ＮＲ１８Ｒ１９のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ２０はアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ２２はアミノ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ２３は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル、
2003002558.tif 000026
から選択され、Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアル
2003002558.tif 000027
から選択され、Ｒ２６およびＲ２８はアルキレンであり、Ｒ２７は水素原子、ハロ、アルキル、
2003002558.tif 000028
から選択される。〕
【請求項２】
Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、低級アルキル、フェニルアルキル、シクロヘキシルメチル、ヘテロサイクリルメチルから選択され、あるいはＲ１とＲ２はともにＲ１ＣＲ２のような低級シクロアルキルを形成しており、Ｒ３は水素原子および低級アルキルから選択され、ｎ＝１であり、Ｒ４は水素原子、低級アルキルから選択され、Ｒ５は低級アルキレンであり、あるいはＲ４とともに５〜６員のヘテロサイクリルを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、メチル、ベンジル、フェニルエチルから選択され、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の群の化合物から選択される、請求項３に記載の化合物
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
〔５−メチル−２−（メチル−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−３−フェニル−プロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−シクロヘキシルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜４に記載の化合物と医薬上許容される担体又は希釈剤からなる医薬組成物。
【請求項７】
ウイルス感染症治療用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ウイルス感染症がヘルペスウイルスにより引き起こされた感染症である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
プロテアーゼ阻害によりヘルペスウイルス感染症の治療の効果を示す、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ウイルス感染症がＨＳＶ−１、またはＨＳＶ−２により引き起こされた感染症である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ウイルス感染症がＶＺＶにより引き起こされた感染症である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルス感染症がＨＣＭＶにより引き起こされた感染症である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも請求項１〜４に記載の化合物のいずれかを含有する薬物と該薬物とは異なる抗ウイルス活性を有する物質を含有する薬物を同時に、または逐次的に用いるための併用療法剤。
【請求項１４】
抗ウイルス活性が、抗ヘルペスウイルス活性である請求項１３に記載の併用療法剤。
【請求項１５】
抗ヘルペスウイルス活性が、ヘルペスウイルスのＤＮＡ合成阻害活性である請求項１４に記載の併用療法剤。
【請求項１６】
抗ウイルス活性を有する物質がアシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｖｉｎｅ）、エパビル（ｅｐａｖｉｒ）、エペルブジン（ｅｐｅｒｖｕｄｉｎｅ）、ヨウドックスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ビラコール（ｖｉｒａｃｏｌ）、ビラプレックス（ｖｉｒａｐｌｅｘ）、ヒスタミンジヒドロクロライド（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ワクチン製剤、ＳＬＡ  ファーマ（ＳＬＡ  Ｐｈａｒｍａ）  ＨＳＶ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、メディビル（Ｍｅｄｉｖｉｒ）  ＭＥ−６０９、ＭＩＶ−６０９、ノバクチル（Ｎｏｖａｃｔｙｌ）  ＮＶＴＬ−００１、アンチジェニックス（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）  ＡＧ−７０１、バイエル（Ｂａｙｅｒ）  ＨＳＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、味の素  Ａ−５０２１、味の素  ＡＶ−１００、グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６５９５、アンチセンス製剤、ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）  Ｔ−６１１、ターゲットジェネティクス（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）  ＣＭＶ  ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、フォミビルセンソジウム（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６６４５、ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、インターフェロン製剤、レシクイモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）またはドコソノール（ｄｏｃｏｓｏｎｏｌ）である請求項１３に記載の併用療法剤
【請求項１７】
抗ウイルス活性を有する物質がアシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｖｉｎｅ）またはファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６６４５、である請求項１３に記載の併用療法剤。
【請求項１８】
抗ウイルス活性を有する物質がアシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）である請求項１３に記載の併用療法剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ピリジン環含有ベンゾオキサジノン誘導体あるいはその医薬として許容される塩または互変異性ならびにこれを含有するヘルペス関連疾患等のウイルス感染症治療用医薬組成物に関する。
背景技術
ウイルス疾患を処置するための新規治療法に対して多くの要望がなされている。バクテリア感染の処置における治療法の開発は大きく進歩しているが、ウイルスを処置するための革新的な治療法は殆どない。ジドバジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）は初めて承認されたヒト免疫不全ウイルスに対する処置薬である。現在、ヘルペスウイルス感染の処置には、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（Ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｖｉｎｅ）、ホスカーネット（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、バラシクロビル（Ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）およびファンシクロビル（Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）等が使用されている。しかしながら、これらの治療薬はホスト細胞のＤＮＡ複製の妨害に由来する副作用を有することがあり、また、それらが有効であるウイルスの種類は制限されている。さらに、ウイルスは薬剤に対する耐性を発現することが知られており、これによって薬効は漸進的に低下する。また、従来の単剤の臨床治療効果に比し、さらに治療効果および安全性が高く、耐性ウイルスの出現頻度が低いヘルペス感染症併用療法が望まれている。
ウイルスは、ＲＮＡを組み込むか、またはＤＮＡを組み込むかに基づいて広いカテゴリーに分類される。ＤＮＡ型に分類されるウイルス属には、アデノウイルス属（ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス属（ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、パポバウイルス属（ｐａｐｏｖｉｒｉｄａｅ）およびヘルペスウイルス属（ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）が包含される。
ヘルペスウイルス属はＤＮＡウイルスの一属であって、ヘルペスシンプレックスウイルス  タイプ−１（ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ−１；ＨＳＶ−１と略す）、ヘルペスシンプレックスウイルス  タイプ−２（ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ−２；ＨＳＶ−２と略す）、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｒｏｖｉｒｕｓ；ＣＭＶと略す）、ヘルペスバリセラ−ゾースターウイルス（ｈｅｒｐｅｓ  ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ；ＶＺＶと略す。帯状疱疹ウイルス）、エプステイン−バールウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、プソイドラビエス（ｐｓｅｕｄｏｒａｂｉｅｓ）、リノトラチティス（ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ）およびヘルペスＢウイルス等を包含する。
ヘルペスウイルスが、ホスト細胞中においてヘルペスウイルスＤＮＡによりコードされる多くの蛋白質の合成を指示することにより、それらの遺伝子内容を発現することは公知である。重要なウイルス−コード蛋白質の１種は、Ｎ末端側にプロテアーゼ部位を有し、Ｃ末端側にアセンブリン蛋白質（ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を有している。これは、「放出」部位として知られている特異的アミノ酸配列部位で自己触媒的に分裂し、短縮されたプロテアーゼおよびアセンブリン蛋白質を生成する。アセンブリン蛋白質は、「成熟」分裂部位として知られるもう一つの特異的アミノ酸配列部位でプロテアーゼによってさらに分裂される。１９９２年１１月２５日付けで発行されたＥＰ  Ｎｏ．５１４，８３０は、ヘルペスウイルス複製で役割を有するウイルス−特異性セリンプロテアーゼを開示している。さらに、ルイ（Ｌｕｉ）およびロイズマン（Ｒｏｉｚｍａｎ）は、このプロテアーゼおよびＨＳＶ−１のＵＬ２６によってコードされる関連アセンブリン蛋白質の配列および活性を開示している［Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，６５，５１４９（１９９１）］。Ａ．Ｒ．Ｗｅｌｃｈ等は、関連プロテアーゼ（これもアセンブリンとして知られている。）［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，１０７９２（１９９１）および１９９３年１月２１日発行のＷＯ９３／０１２９１］およびＣＭＶのＵＬ８０によってコードされるアセンブリン蛋白質を開示している。こうしたことから、ヘルペスウイルス感染の新規治療薬として現在、ヘルペスウイルスプロテアーゼ（アセンブリンプロテアーゼ）阻害剤の開発が盛んに行われている。
４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物の幾つかは、セリンプロテアーゼ阻害活性を有するものと報告されている。例えば、Ｔｅｓｈｉｍａ等は、酵素阻害剤として種々の２−アルキル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物を開示している［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５７，５０８５〜５０９１（１９８２）］。ＭｏｏｒｍａｎおよびＡｂｅｌｅｓは、数種の酵素阻害活性を有するものとして、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４−ジオン化合物を開示している［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，６７８５〜６７８６（１９８２）］。Ｒ．Ｓｔｅｉｎ等はエラスターゼ酵素を阻害するものとして、５、６および７位置にさらに置換基を有する２−アルキル−４Ｈ−ベンゾキサジン−４−オン化合物を開示している［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，４１２６〜４１３０（１９８７）］。公開ＷＯ９２／１８４８８（１９９２年１０月２９日公開）には、エラスターゼの選択的阻害剤として、５および７位置に置換基を有する２−アルキル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物が開示されている。ヨーロッパ出願２０６，３２３（１９８５年１２月３０日公開）には、酵素阻害剤として、５，６，７および８位置に置換基を有する２−アルコキシ−、２−アリールオキシ−および２−アラルコキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物が開示されている。Ａ．Ｋｒａｎｚ等は酵素阻害剤として、５，７および８位置にさらに置換基を有する２−アルコキシ−、２−アリールオキシ−および２−アラルコキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物を開示している〔米国特許４，７４５，１１６〕。Ｃ．Ｈｉｅｂｅｒｔ等はエラスターゼ阻害剤として、６−（アミノ酸）アミノ−２−アルコキシベンゾキサジノン化合物を開示している〔米国特許５，４２８，０２１〕。公開ＷＯ９６／０７６４８（１９９６年３月１４日公開）には、アルツハイマー病処置用の２−フェニルアミノ−ベンゾキサジノン化合物、特に６−クロロ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物が開示されている。
２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物は既に開示されている。Ａ．Ｋｒａｎｚ等は、２−位置がアルキル、アルキルアミノ、アルコキシおよびアルキルチオ置換基によって置換されており、かつまた５，６および７位置にさらに置換基を有する４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物をエラスターゼ阻害剤として開示している［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，４６４〜４７９（１９９０）］。Ｕｅｊｉｍａ等は、高い血漿中安定性を有する高選択性エラスターゼ阻害剤として、２−アルキルアミノ−５−メチル−７−アシルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物を開示している［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６５，５１６〜５２２（１９９３）］。Ａ．Ｋｒａｎｚ等は酵素阻害剤として、５，７および８位にさらに置換基を有する２−アルキルアミノ−および２−アルキルウレイド−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物を開示している〔米国特許４，６５７，８９３〕。
Ｆ．Ｌ．Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚは、２−スルホニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物の製造を開示している〔Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，７９，１１５〜１７（１９８３）］。Ｊ．Ｇ．Ｔｅｒｃｅｒｏ等は、２−アリールスルホニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物の製造を開示している〔Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，８３，２４７〜５０（１９８７）］。
Ｉ．Ｂｕｔｕｌａ等は、２−アルキルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物の合成を開示している［Ｃｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，５４，１０５〜８（１９８１）］。Ｈ．Ｕｌｒｉｃｈ等は、２−アルキルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジノン化合物の合成を開示している［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，４０５２〜５３（１９６７）］。Ｅ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓは、２−ハロアルキルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物をフェニル尿素合成用の出発材料として使用することを開示している〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２１，１４１１〜１４（１９８４）］。ヨーロッパ特許出願４６６，９４４（１９９２年１月２２日発行）には、エラスターゼの選択的酵素阻害剤として、２−アルキルアミノ−７−アシルアミノ−５−アルキル−４Ｈ−ベンゾキサジン−４−オン化合物が開示されている。Ｍ．Ｂａｄａｗｙ等は、キナゾリン化合物合成用の出発材料として、Ｎ−フェニル−２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物の使用を開示している〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２１，１４０３〜４（１９８４）］。Ｒ．Ｋｈａｎ等は、２−［５−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物の合成を開示している［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），３４２〜４３（１９９２）］。
近年、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物がヘルペスウイルス性アセンブリンプロテアーゼ阻害剤として報告された。Ｎ．Ａｂｏｏｄ等は、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物を選択的アセンブリンプロテアーゼ阻害剤として開示し〔公開ＷＯ９６／３７４８５〕、更に河西等は抗単純ヘルペスウイルス剤として開示した〔公開ＷＯ０１／０３６９７〕。
他の骨格を有するヘルペスウイルス性アセンブリンプロテアーゼ阻害剤に関する報告例は近年増加しているが、抗ヘルペスウイルス活性を有するプロテアーゼ阻害剤はＡ．Ｄ．Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ等によって開示されたのみである〔公開ＷＯ００／１８７７０〕。更に、具体的に動物モデルでの有効性を示し、薬剤としての有効性を表した例はこれまで報告されていない。また、アセンブリンプロテアーゼ阻害剤と他の抗ウイルス剤を併用することにより動物モデルで治療効果が増強することを表した例は、これまで知られていない。
本発明は、動物モデルでの抗ウイルス活性を有するプロテアーゼ阻害剤を提供することを目的とする。また、他の抗ウイルス剤と併用することにより細胞系では相乗的なウイルス増殖抑制活性を示し、さらに動物モデルにおいて治療効果が増強する併用療法剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者が上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、２位にアミノ酸骨格を介してピリジン環を有する４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体が、その目的に適合しうることを見いだし、この知見に基づいて本発明をなるに至った。すなわち、本発明は一般式（１）で表されるピリジン環含有ベンゾオキサジノン誘導体あるいはその医薬として許容される塩または互変異性体に関する。
2003002558.tif 000003
式中、Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、
2003002558.tif 000004
から選択され、あるいはＲ１とＲ２はともにＲ１ＣＲ２のようなシクロアルキルを形成しており、Ｒ３は水素原子、アルキル、アルキルアミノアルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ１とＲ３またはＲ２とＲ３は共に５〜７員の飽和又は部分的飽和のヘテロサイクリルを形成しており、ｎ＝０または１であり、Ｒ４は水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルアミノアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ５はアルキレンであり、あるいはＲ４とともに−ＮＲ４Ｒ５のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ６は、水素原子、ハロ、アルキル、
2003002558.tif 000005
から選択され、Ｒ７はアルキレンであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ８とＲ９はともに−ＮＲ８Ｒ９のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、あるいはＲ１２とＲ１３はともに−ＮＲ１２Ｒ１３のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ１０は、水素原子、アルキルおよびアラルキルから選択され、Ｒ１１は、水素原子、アルキルおよびアルルキルから選択され、Ｒ１１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ１４は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルおよびアラルコキシアルキルから選択され、あるいはＲ１５とＲ１６はともに−ＮＲ１５Ｒ１６のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ１７およびＲ２１は、水素原子、アルキルおよびアラルキルから選択され、Ｒ１８、Ｒ１９は独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、あるいはＲ１８とＲ１９はともに−ＮＲ１８Ｒ１９のような５〜７員のヘテロサイクリルを形成しており、Ｒ２０はアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択され、Ｒ２２はアミノ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ２３は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル、
2003002558.tif 000006
から選択され、Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、
2003002558.tif 000007
から選択され、Ｒ２６およびＲ２８はアルキレンであり、Ｒ２７は水素原子、ハロ、アルキル、
2003002558.tif 000008
から選択される。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願特願２００１−３７９２８２号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
本発明による化合物はヘルペスウイルス属（ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）に対して特に有効であることが証明された。従って、これらの化合物は、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、エプステイン−バールウイルス、ＨＨＶ６、ＨＨＶ７、ＨＨＶ８、プソイドラビエス（ｐｓｅｕｄｏｒａｂｉｅｓ）、リノトラキチス（ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ）およびヘルペスＢウイルス等の感染症処置に有用である。
本発明はまた、ウイルス特異性プロテアーゼを阻害することができる化合物の有効量によって、ウイルス感染を受けている対象を処置する方法を包含する。好ましくは、対象をアセンブリンプロテアーゼ阻害剤によって処置する。さらに好ましい方法では、対象をＨＳＶ１、ＨＳＶ２ではＵＬ２６遺伝子によって、ＣＭＶではＵＬ８０遺伝子によって、ＶＺＶではＶＺＶ遺伝子３３によってコードされるプロテアーゼの阻害剤、例えば本発明による４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン化合物などによって処置する。
ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの化合物はまた、愛玩動物および牧場動物、例えば、これらに制限されないものとして、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタを包含する動物の動物処置に有用である。
本発明の化合物はまた、別種の抗ウイルス活性を有する物質と同時に、または逐次的に併用療法に使用することができる。ここで抗ウイルス活性を有する物質とは、例えば、ウイルスゲノムの複製やウイルス粒子の形成を阻害することによりウイルスの増殖を抑制したり、感染ホストのウイルス感染に対する抵抗力を高めたりすることにより、ウイルス感染症の治療を行なう薬剤等のことである。例えば、抗ウイルス活性の一つに抗ヘルペスウイルス活性があり、抗ヘルペスウイルス活性には、例えばヘルペスウイルスのＤＮＡ合成阻害活性が挙げられる。具体的には、抗ウイルス活性を有する物質には、以下のものが挙げられるが、これらに制限されない。すなわち、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ホスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｎ）、エペルバジン（ｅｐｅｒｕｄｉｎｅ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、チモスチムリン（ｔｈｙｍｏｓｔｉｍｕｌｉｎ）、チバ−ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）ＣＧＰ−１６０５６、スプロフェン（ｓｐｒｏｆｅｎ）、エファリス（Ｅｆａｌｉｔｈ）、イブプロフェン  ピコノール（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｐｉｃｏｎｏｌ）、ウフェナメート（ｕｆｅｅｎａｍａｔｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｂｉｒ）、エドクスジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ヨウドックスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｖｉｎｅ）、エパビル（Ｅｐａｖｉｒ）、酢酸アエン、トロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リドキソール（ｒｉｄｏｘｏｌ）、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ヤクルト本社ＬＣ−９０１８、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ブロモビニルデオキシウリジン、リダコール（Ｌｉｄａｋｏｌ）、ステガファーマセウチカル（Ｓｔｅｇａ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、サイトカイン−放出剤、ＣＳＬ、ＩＳＣＯＭ、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ビラプレックス（Ｖｉｒａｐｌｅｘ）、ファーマシア  ＆  アップジョン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ）ＴＨＦ、ベーリンガーインゲルハイム（Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ＢＩＲＲ−４、ＮＩＨペプチドＴ、ビレンド（Ｖｉｒｅｎｄ）、アエングリセロレート、ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ  ６６４５、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ビラコール（ｖｉｒａｃｏｌ）、ビラプレックス（ｖｉｒａｐｌｅｘ）、ヒスタミンジヒドロクロライド（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ワクチン製剤、ＳＬＡ  ファーマ（ＳＬＡ  Ｐｈａｒｍａ）  ＨＳＶ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、メディビル（Ｍｅｄｉｖｉｒ）  ＭＥ−６０９、  ＭＩＶ−６０９、ノバクチル（Ｎｏｖａｃｔｙｌ）  ＮＶＴＬ−００１、アンチジェニックス（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）ＡＧ−７０１、バイエル（Ｂａｙｅｒ）  ＨＳＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、味の素  Ａ��５０２１、味の素  ＡＶ−１００、グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６５９５、アンチセンス製剤、ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）  Ｔ−６１１、ターゲットジェネティクス（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）  ＣＭＶ  ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、フォミビルセンソジウム（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）、インターフェロン製剤、レシクイモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、およびロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）を包含する抗ウイルス薬と併用することができる。また好ましくは、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｖｉｎｅ）、ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６６４５を包含する抗ウイルス薬と併用することができる。さらに好ましくは、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）を包含する抗ウイルス薬と併用することができる。
併用療法の用語は、本発明の一般式（１）化合物と別種の薬剤とを使用することを示す用語であって、当該医薬の組み合わせによる有益な効果を提供する治療計画で、例えば治療効果の増強、安全性の向上、耐性ウイルス出現頻度を低下させることができる。各薬剤を同時に、また逐次的に投与することを包含し、例えばこれらの活性剤を一定の割合で含有する単一のカプセルとして、あるいはそれぞれの活性剤を含有する複数の分離したカプセルを一緒に投与することを、また一方を非経口投与、もう一方を経口投与など別々の剤形で投与することを包含するものとする。
好ましい群の化合物は式（１）において、Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、低級アルキル、フェニルアルキル、シクロヘキシルメチル、ヘテロサイクリルメチルから選択され、あるいはＲ１とＲ２はともにＲ１ＣＲ２のような低級シクロアルキルを形成しており、Ｒ３は水素原子および低級アルキルから選択され、Ｒ４は水素原子、低級アルキルから選択され、Ｒ５は低級アルキレンであり、あるいはＲ４とともに５〜６員のヘテロサイクリルを形成している化合物またはその医薬として許容される塩または互変異性体である。
更に好ましい群の化合物は式（１）において、Ｒ１とＲ２は独立して水素原子、メチル、ベンジル、フェニルエチルから選択され、あるいはＲ１とＲ２はともにシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成している化合物またはその医薬として許容される塩または互変異性体である。
特に好適な特定の化合物およびそれらの医薬として許容される塩の一族を下記に示す。
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
〔５−メチル−２−（メチル−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イル−メチル−カルバモイル）−３−フェニル−プロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−シクロヘキシルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
単独でまたは「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」、「ヒドロキシアルキル」および「アラルキル」などの他の用語内で使用されている場合に、「アルキル」の用語は、炭素原子１〜約２０個、または好ましくは炭素原子１〜約１２個を有する直鎖状または分枝鎖状基を包含する。より好適なアルキル基は、炭素原子１〜約１０個を有する「低級アルキル」基である。
最も好ましい低級アルキル基は炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが包含される。
「アルキレン」の用語は、両方の末端で他の官能基に置換されている炭素原子１〜約２０個、または好ましくは炭素原子１〜約１２個を有する直鎖状または分枝鎖状基を包含する。より好適なアルキレン基は、炭素原子１〜約１０個を有する「低級アルキレン」基である。最も好ましい低級アルキレン基は炭素原子１〜約６個を有する低級アルキレン基である。このような基の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンなどが包含される。
「アルケニル」の用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、炭素原子２〜約２０個、または好ましくは炭素原子２〜約１２個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を包含し、ただしこの二重結合は当該基の結合地点には存在しない。より好適なアルケニル基は、炭素原子２〜約６個を有する「低級アルケニル」基である。このような基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、ブテニルなどが包含される。「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」の用語は、そのアルキル炭素原子のいずれか１個または２個以上が上記定義のとおりのハロにより置換されている基を包含する。詳細には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルが包含される。一例として、モノハロアルキル基はその基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個または３個以上の同一のハロ原子または相違するハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は炭素原子１〜６個を有する基を包含する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが包含される。
「ヒドロキシアルキル」の用語は、炭素原子１〜約１０個を含有し、そのいずれか１個が１個または２個以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子１〜６個およびヒドロキシル基１個または２個以上を含有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが包含される。
「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」の用語は、アルキル部分にそれぞれ炭素原子１〜約１０個を有する直鎖状または分枝鎖状のオキシ−含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子１〜６個を含有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが包含される。
「アルコキシアルキル」の用語はまた、アルキル基に結合している２個または３個以上のアルコキシ基を有し、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルを形成しているアルキルを包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、炭素原子１〜６個およびアルコキシ基１個または２個を含有する「低級アルコキシアルキル」基である。このような基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシブチルおよびメトキシプロピルが包含される。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個または２個以上のハロ原子によりさらに置換されていて、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基を形成していてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、炭素原子１〜６個およびハロ基１個または２個以上を含有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが包含される。
「アリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個、２個または３個の環を含有する炭素環状芳香族系を意味し、これらの環は一緒に側鎖状に結合しているかまたは縮合していることができる。
「アリール」の用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニリルなどの芳香族基を包含する。アリール部分は、置換可能な位置にアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミノアルキル、カルボキシアミノアラルキル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個以上の置換基を有することができる。
「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環状」の用語は、飽和、部分的飽和および不飽和のヘテロ原子含有環形成基を包含し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択することができる。飽和ヘテロ環状基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する飽和５〜７員ヘテロ一環状基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トロパニル、ホモトロパニルなど］、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和５〜７員ヘテロ一環状基［例えば、モルホリルなど］、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和５〜７員ヘテロ一環状基［例えば、チアゾリジニルなど］が包含される。部分的飽和ヘテロ環状基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、オキサゾリニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが包含される。
「ヘテロアリール」基の用語でも表される不飽和ヘテロ環状基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜７員ヘテロ一環状基〔例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など〕、１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状基〔例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など〕、酸素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ一環状基〔例えばピラニル、フリルなど〕、硫黄原子を含有する不飽和５〜７員ヘテロ一環状基〔例えばチエニルなど〕、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜７員ヘテロ一環状基〔例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など〕、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜７員ヘテロ一環状基〔例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など〕、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］などが包含される。この用語にはまた、そのヘテロ環状基がアリール基と縮合している基が包含される。このような縮合二環状基の例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが包含される。
上記「ヘテロサイクリル」基は、置換可能な位置にアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、アラルキルアミノカルボキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される１個または２個以上の置換基を有することができる。さらに好ましいヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基を包含する。
「シクロアルキル」の用語は、炭素原子３個〜１０個を有する基を包含する。さらに好ましいシクロアルキル基は、炭素原子３〜７個を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
「シクロアルキルアルキル」の用語は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基に結合している上記定義のとおりのシクロアルキル基を包含する。より好ましいシクロアルキルアルキル基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。このような基の例には、シクロプロピルプロピル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが包含される。
「メルカプトアルキル」の用語は、上記定義のとおりの直鎖状または分枝鎖状アルキル基に結合している遊離−ＳＨ基を有する基を包含する。このようなメルカプトアルキル基の例は、メルカプトメチル、メルカプトプロピルおよびメルカプトヘキシルを包含する。
「アルキルチオ」の用語は、２価の硫黄原子に結合している１個〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが包含される。
「アルキルチオアルキル」の用語は、アルキル基に結合しているアルキルチオ基を包含する。さらに好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような基の例には、メチルチオメチルが包含される。
「アルキルスルフィニル」の用語は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合している炭素原子１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を有する基を包含する。
さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子１〜６個を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを包含する。単独で、またはアルキルスルホニルなどのように他の用語と結合して使用されている「スルホニル」の用語はそれぞれ、２価の基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合している前記定義のとおりのアルキル基を包含する。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、炭素原子１〜６個を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを包含する。この「アルキルスルホニル」基はまた、フルオロ、クロロまたはブロモなどのハロ原子の１個または２個以上により置換されていて、「ハロアルキルスルホニル基」を形成していてもよい。さらに好ましいハロアルキルスルホニル基は、上記定義のとおりの低級アルキルスルホニル基に結合している１個または２個以上のハロ原子を有する「低級ハロアルキルスルホニル」基である。このような低級ハロアルキルスルホニル基の例は、フルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびクロロメチルスルホニルを包含する。
「アリールスルホニル」の用語は、スルホニル基に結合している上記定義のとおりのアリール基を包含する。このような基の例には、フェニルスルホニルが包含される。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」の用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。「アシル」の用語は、有機酸からヒドロキシル基を除いた後の残基により提供される基を意味する。このようなアシル基の例は、ホルミル、アルカノイルおよびアロイル基を包含する。
「アルキルスルフィニルアルキル」の用語は、アルキル基に結合している前記定義のとおりのアルキルスルフィニル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニルアルキル基は、炭素原子１〜６個を含有する「低級アルキルスルフィニルアルキル」基である。このような低級アルキルスルフィニルアルキル基の例には、メチルスルフィニルエチル、エチルスルフィニルメチル、ブチルスルフィニルエチルおよびメチルスルフィニルメチルが包含される。
「アルキルスルホニルアルキル」の用語は、前記定義のとおりのアルキル基に結合している前記定義のとおりのアルキルスルホニル基を包含する。さらに好ましいアルキルスルホニルアルキル基は、炭素原子１〜６個を含有する「低級アルキルスルホニルアルキル」基である。このような低級アルキルスルホニルアルキル基の例には、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチルおよびメチルスルホニルエチルが包含される。単独で、または「カルボキシアルキル」などのように他の用語と組み合わせて使用されているものとして、「カルボキシ」または「カルボキシル」の用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。単独で、または「アルコキシカルボニル」などのように他の用語と組み合わせて使用されているものとして、「カルボニル」の用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。
「アルコキシカルボニル」の用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記定義のとおりのアルコキシ基を含む基を意味する。好ましい「低級アルコキシカルボニル」は、炭素原子１〜６個を含有するアルコキシ基を包含する。このような「低級アルコキシカルボニル」エステル基の例には、置換基を有するか、または未置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが包含される。
「アラルキル」の用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基に結合しているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。このような基の例は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを包含する。上記アラルキル中のアリールは、上記定義のとおりにさらに置換されていてもよい。
「アラルケニル」の用語は、アリール置換アルケニル基を包含する。好ましいアラルケニル基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基に結合しているフェニル基を有する「低級フェニルアラルキル」基である。このような基の例は、フェニルエテニルおよびフェニルプロペニルを包含する。上記アラルキル中のアリールは、上記定義のとおりにさらに置換されていてもよい。
ベンジルおよびフェニルメチルの用語は、相互交換することができる。「アルキルカルボニル」の用語は、カルボニル基に結合している上記定義のとおりのアルキル基を有する基を包含する。より好ましいアルキルカルボニル基は、炭素原子１〜６個を有する「低級アルキルカルボニル」基である。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを包含する。
「アルコキシカルボニルアルキル」の用語は、アルキル基により置換されている上記定義のとおりの「アルコキシカルボニル」を有する基を包含する。より好ましいアルコキシカルボニルアルキル基は、「低級アルコキシカルボニル」であり、この基は炭素原子１〜６個に結合している上記定義のとおりの低級アルコキシカルボニル基を有する。このような低級アルコキシカルボニルアルキル基の例は、メトキシカルボニルメチルを包含する。「ハロアルキルカルボニル」の用語は、カルボニル基に結合している上記定義のとおりのハロアルキル基を有する基を包含する。より好ましい基は、上記定義のとおりの低級ハロアルキル基がカルボニル基に結合している「低級ハロアルキルカルボニル」基である。
「カルボキシアルキル」の用語は、アルキル基に結合している上記定義のとおりのカルボキシ基を有する基を包含する。アルカノイル基は、置換されていても、または未置換であってもよく、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルなどであることができ、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはトリフルオロアセチルなどである。
「ヘテロサイクリルアルキル」の用語は、ヘテロ環置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロサイクリルアルキル基は、「低級ヘテロサイクリルアルキル」基であり、この基は炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基に結合している５〜６員のヘテロ環状基を有する基である。このような基の例には、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、オキサゾリニルメチル、オキサゾリニルエチル、インドリルエチル、インドリルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルが包含される。このヘテロサイクリルアルキル中に存在するヘテロサイクリル基は上記定義のとおりにさらに置換されていてもよい。「アリールオキシ」の用語は、酸素原子に結合している上記定義のとおりのアリール基を包含する。
このアリールオキシ中に存在するアリール基は上記定義のとおりにさらに置換されていてもよい。このような基の例には、フェノキシが包含される。「アラルコキシ」の用語は、酸素原子を介して別の基に結合している酸素含有アラルキル基を包含する。
「アラルコキシアルキル」の用語は、アルキル基に結合している１個または２個以上のアラルコキシ基を有するアルキル基、すなわちモノアラルキルオキシアルキル基およびジアラルキルオキシアルキル基を形成している基を包含する。この「アラルコキシ」または「アラルコキシアルキル」基は、この基のアリール環部分にさらに置換基を有していてもよい。さらに好ましいアラルコキシアルキル基は、炭素原子１〜６個に結合しているアルコキシ基を有する「低級アラルコキシアルキル」基である。低級アラルコキシアルキル基の例は、ベンジルオキシメチルを包含する。
「アミノアルキル」の用語は、アミノ基により置換されているアルキル基を包含する。さらに好ましいアミノアルキル基は、炭素原子１〜６個を有する「低級アミノアルキル」である。この例には、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノブチルが包含される。
「グアニジノアルキル」の用語は、上記定義のとおりのアルキル基に結合しているグアニジノ基［−Ｃ＝ＮＨ２（ＮＨ２）２］を意味する。より好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基の１個または２個が窒素原子に結合している「低級アルキルアミノ」基である。
「アルキルアミノ」の用語は、１個または２個のアルキル基により置換されているアミノ基を意味する。より好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基の１個または２個がアミンの窒素原子に結合している「低級アルキルアミノ」である。適当な「低級アルキルアミノ」は、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであることができる。
「アルキルアミノアルキル」の用語は、アルキル基に結合している上記定義のとおりのアルキルアミノ基を表わす。より好適なアルキルアミノアルキル基は上記のとおりの低級アルキルアミノ基に結合しており、炭素原子１〜６個を有する「低級アルキルアミノアルキル」である。適当な「低級アルキルアミノアルキル」はモノまたはジアルキルアミノアルキル基、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルなどである。
「ジアルキルアミノアルキル」の用語はまた、架橋基であるアルキル部分がアルキルスルホニル、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロサイクリルおよびアリールにより置換されていてもよい基を包含する。
「アルキルアミノアルコキシ」の用語はアルコキシ基に結合している上記定義のとおりのアルキルアミノ基を意味する。適当な「アルキルアミノアルコキシ」は、モノまたはジアルキルアミノアルコキシ基、例えばＮ−メチルアミノメトキシ、Ｎ−エチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシなどである。
「アルキルアミノカルボニル」の用語は、カルボニル基に結合している上記のとおりのアルキルアミノ基を包含する。より好ましいアルキルアミノカルボニル基はカルボニル基に結合している上記のとおりの低級アルキルアミノ基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。このような基の例には、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルが包含される。
「アリールアミノ」の用語は、１個または２個のアリール基により置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを表す。「アリールアミノ」基はまた、この基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」の用語は、１個のアリール基あるいは１個のアリール基と１個のアルキル基によりそれぞれ置換されており、かつまたアルキル基に結合しているアミノ基を有するアミノ基を意味する。より好適なアリールアミノアルキル基は、炭素原子１〜６個に結合しているアリールアミノ基を有する「低級アリールアミノアルキル」である。このような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが包含される。
「アミノカルボニル」の用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で表されるアミド基を意味する。
「アミノカルボニルアルキル」の用語は、アルキル基に結合しているカルボニルアルキル基を意味する。炭素原子１〜６個を有するアルキルに結合している上記のとおりの低級アミノカルボニル基を有する「低級アミノカルボニルアルキル」が好適である。
「アルキルアミノカルボニルアルキル」の用語は１個または２個のアルキル基により置換されており、かつまたアルキル基に結合しているアミノカルボニル基を表す。炭素原子１〜６個を有するアルキル基に結合している上記のとおりの低級アルキルアミノカルボニル基を有する「低級アルキルアミノカルボニルアルキル」が好適である。
「アリールオキシアルキル」の用語は、１個または２個以上のアリールオキシ基を有し、アリール基がアルキル基に結合した２価の酸素原子に結合しているアルキル、すなわちモノアリールオキシアルキル基およびジアリールオキシアルキル基を形成している基を表す。より好適なアリールオキシアルキル基は、炭素原子１〜６個に結合しているアリールオキシ基を有する「低級アリールオキシアルキル」基である。この例には、フェノキシメチルが包含される。「アミノ酸残基」は、天然産出アルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸（それらのＤおよびＬ光学異性体およびそのラセミ体混合物を包含する）、合成アミノ酸およびこれらの天然および合成アミノ酸の誘導体の全てを意味する。このアミノ酸残基は、アミノ酸の窒素により結合される。本発明に包含される天然産出アミノ酸には、これらに制限されないものとして、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロキシン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸が包含される。本発明に包含されるアミノ酸の誘導体は、これらに制限されないものとして、酸エステルおよびアミド、保護したアミンおよび置換フェニル環を包含する保護されているおよび変性されているカルボン酸を含有するアミノ酸を包含する。これらに制限されないものとして、これらにはアルキル、アルコキシおよびハロ置換チロシンおよびフェニルアラニンが包含される。
本発明は、一般式１で表される化合物の治療有効量を、少なくとも１種の医薬上で許容される担体、助剤または稀釈剤さらに場合によっては別の抗ウイルス活性物質と組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。
本発明はまた、対象におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス属（ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）感染の治療方法および予防処置方法を包含し、この方法は、このようなヘルペス感染している対象を治療有効量の一般式１で表される化合物を少なくとも含む医薬組成物で処置することからなる。
本発明はまた、ウイルスプロテアーゼの阻害方法を包含し、この方法は治療有効量の一般式１で表される化合物を投与することからなる。
一般式１で表される一族にはまた、その立体異性体および互変異性体が包含される。本発明の化合物は、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができ、従って光学異性体の形態で、およびまたそのラセミ体または非ラセミ体混合物の形態で存在することができる。従って、本発明の化合物の数種はラセミ体混合物として存在することができ、これらはまた本発明に包含される。光学異性体は、慣用の方法によって、例えば光学活性の酸または塩基で処理することによってジアステレオマー塩を形成することによるラセミ体混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、次いで結晶化によりジアステレオマーの混合物を分離し、引き続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の別の分離方法はエナンチオマーの分離が最大にされるように適当に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を包含する。もう一つの利用できる方法は、一般式１で表される化合物の前駆体のアミン官能性基を、活性化された形態で光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有ジアステレオマー分子を合成することを包含する。別法として、ジアステレオマー誘導体は、一般式１で表される化合物の前駆体のカルボキシル官能性基を、光学的に純粋なアミン塩基と反応させることによって製造することもできる。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の慣用の手段によって分離することができ、次いで加水分解して、エナンチオマーとして純粋な化合物を遊離させることができる。一般式１で表される光学活性化合物はまた、光学活性の出発物質を使用することによって得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。当業者に公知である光学異性体の別の分割方法を使用することもでき、例えばＪ．Ｊａｑｅｓ等によりＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載の方法を使用することもできる。
一般式１で表される化合物の一族にはまた、その医薬として許容される塩が包含される。「医薬として許容される塩」の用語は、遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成およびアルカリ金属塩の形成に慣用の塩を包含する。医薬として許容されるものであるかぎり、この塩に制限はない。一般式１で表される化合物の適当な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適当な有機酸は、有機酸として分類される脂肪族、環状脂肪族、芳香族、脂肪族−芳香族、ヘテロ環状カルボン酸およびスルホン酸から選択することができ、これらの例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギニン酸、β−ヒドロキシ酪酸、没食子酸およびガラクツロン酸が包含される。一般式１で表される化合物の適当な医薬として許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよびアエンから形成される金属塩およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成される有機塩を包含する。これらの塩は全部が、対応する一般式１で表される化合物から慣用の手段によって、例えば一般式１で表される化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって製造することができる。
また本発明の範囲に、一般式１を有する一種以上の化合物と共に一種以上の製薬上容認しうる無毒性担体および（または）希釈剤および（または）補助剤（本明細書ではこれらを括めて「担体」材料と呼ぶ）ならびに、必要に応じ他の抗ウイルス活性物質を含有してなる一群の医薬品組成物が包含される。本発明化合物は、適当な投与経路のどれかで、なるべくはそのような経路に適合した医薬品組成物の形で、そして企図する処置に対して有効な用量で投与できる。これら化合物および組成物は、例えば経口的に、血管内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは局所的に投与できる。また本発明化合物を併用療法剤として使用する際には、他の抗ウイルス薬とともに１つの容器に、例えば粉末状もしくは液状で混在せしめてもよいが、場合によっては、別の容器に保存され、同時に、または逐次的に使用してもよい。
経口投与するには、本医薬品組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁系または液体の形をとりうる。医薬品組成物は、特定量の活性成分を含む投薬単位の形につくるのがよい。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。活性成分はまた一つの組成物として注射により投与することもでき、組成物における適当な担体として、例えば食塩水、ブドウ糖または水を使用できる。
治療上活性のある化合物の投与量ならびに本発明化合物および（または）組成物を用いて病気の状態を治療するための投与計画は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、病気の重篤さ、投与の経路と頻度、および用いる個々の化合物を含めて種々な因子によって左右され、従って広く変化しうる。医薬品組成物は、約０．１から２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５から５００ｍｇの範囲、最も好ましくは約１から１００ｍｇの範囲で活性成分を含むことができる。一日用量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、なるべくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約１から２０ｍｇ／ｋｇ体重が適当である。この一日用量は、例えば一日当り１回分から５回に分けて投与できる。また併用療法剤として使用する場合は、本発明の一般式１の化合物と他の抗ウイルス活性を有する物質の有効成分の量（モル）比を１００：１から１：１００の範囲、好ましくは１：１０から１０：１の範囲で使用できる。
治療の目的に対して、本発明化合物は指示された投与経路に適した一種以上の補助剤と合わせるのが普通である。経口投与であれば、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリビニルアルコールと混合し、次に都合のよい投与に向けて打錠するか、カプセル化する。このようなカプセルまたは錠剤は、製御放出製剤を含むことができ、例えば活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散系として提供できる。非経口投与に適した製剤は、水性または非水性、等張無菌注射溶液または懸濁系の形をとりうる。これら溶液および懸濁系は、経口投与用製剤に使用するために前述した一種以上の担体または希釈剤を含有する無菌粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実用、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および（または）各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与様式は、製薬分野で十分にかつ広く知られている。
眼その他の外部組織、例えば口および皮膚の感染症に対する製剤は、活性成分（複数のことがある）を、全量で、例えば０．０７５から３０％Ｗ／Ｗなるべくは０．２から２０％Ｗ／Ｗ、そして最も好ましくは０．４から１５％Ｗ／Ｗ含有する局所用軟膏またはクリームとして適用するのがよい。軟膏として処方する場合、活性成分をパラフィン性または水混和性の軟膏基材のいずれかと共に使用できる。別法として、活性成分を水中油型クリーム基材と共にクリームに処方することもできる。必要に応じ、クリーム基材の水相は、例えば少なくとも３０％Ｗ／Ｗの多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含むことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。本発明化合物は経皮吸収装置により投与することもできる。局所投与は保有型および多孔質膜型の、あるいは固体マトリックス変体いずれかのパッチを用いてなし遂げるのがよい。いずれの場合でも、活性薬剤は保有部位またはマイクロカプセルから、膜を通して、患者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中へと絶えず供給される。もし活性薬剤が皮膚から吸収されると、活性薬剤の制御された所定の流れが患者に投与される。マイクロカプセルの場合、そのカプセル化剤も膜として働きうる。
本発明に係る乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成できる。この油相は単に乳化剤だけからなることもあるが、少なくとも一種の乳化剤と脂肪または油との混合物あるいは脂肪および油両方との混合物からなることもある。なるべくは、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に親水性乳化剤を含めることが好ましい。また油と脂肪の両方を含めることも好ましい。全体として、乳化剤（複数のことがある）は安定剤（複数のことがある）と共に、あるいは無しに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてこのワックスは油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、そして後者はクリーム製剤の油分散相を形成する。本発明製剤への使用に適した乳化剤と乳化安定剤の例として、特にＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、および硫酸ラウリルナトリウムが挙げられる。
本製剤に適した油または脂肪の選択は、望む美容性の達成に基づいている。それは医薬品乳剤組成物に使用されそうな大抵の油類における活性化合物の溶解性が非常に低いからである。従って、クリームは油質でなく、他を汚さずそして洗い去ることができるもので、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために適したコンシステンシィーをもつ製品であるのがよい。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖エステルの配合物が使用される。これらは、要求される性質により単独で用いることもあれば、コンビネーションとして用いることもある。他方、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび（または）流動パラフィンまたは他の鉱油も使用できる。
眼への局所投与に適した製剤として、活性成分を適当な担体、とりわけ活性成分に適した水性溶媒に溶かすかまたは懸濁させる。抗ウイルス活性成分はこのような製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、そして特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度で存在するのがよい。
本発明の化合物は、下記式１３〜１８の方法に従い、市販の２−アミノ安息香酸化合物から合成することができる。これらの下記式１３〜１８において、Ｒ１〜Ｒ２８置換基は、別段の記載がある場合を除いて、一般式１において定義されているとおりである。
下記式１３に代表的な合成経路を示す。
（式１３）
2003002558.tif 000009
Ｂｏｃアミノ酸１を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、別名水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）および、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下活性化させ、次いで相当するピリジン環含有一級または二級アミン２で処理することによって、保護したアミド化合物３が得られる。Ｂｏｃ基の分離はＨＣｌ含有酢酸エチルによる酸処理により行なうことができ、水酸化ナトリウム水溶液により遊離アミン４を得ることができる。公知化合物５のジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液中に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、次いでトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）を加えてイソシアネートを発生させ、先程調製した４のＤＣＭ溶液を加えてウレアカルボン酸とし、水で洗浄後、ＴＥＡと酢酸クロリド（ＡｃＣｌ）を用いると、混合酸無水物を経る分子内環化反応によって目的とする化合物６へ導くことが出来る。
下記式１４〜１８に示す合成経路により、パラレル合成を行った。Ｒ６をＢｏｃＮＨ基に固定した化合物の合成経路を下記式１４に示す。
（式１４）
2003002558.tif 000010
Ｂｏｃアミノ酸１をポリマー１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｐ−ＥＤＣ）およびＨＯＢｔの存在下活性化させ、次いで相当するピリジン環含有一級または二級アミン２で処理することによって、保護したアミド化合物３が得られる。未反応の２をテトラフルオロ無水フタル酸（ＴＦＰＡ）によってカルボン酸へと導き、未反応の１，１の活性化体、ＨＯＢｔと併せてポリアミンレジンによって除去できる。Ｂｏｃ基の分離はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による酸処理により行なうことができ、アンバーリストＡ−２１により遊離アミン４を得ることができる。ついで公知化合物７のＤＣＭ溶液を４のＤＣＭ溶液に添加し、目的とするウレア体８が得られる。過剰の試薬は未反応の４及び７の前駆体であるアニリン体をＴＦＰＡによってカルボン酸へと導いた後にポリアミンレジンによって除去できる。テトラブチルアンモニウムフロリドによってウレアカルボン酸とし、ＴＥＡとＡｃＣｌを用いると、混合酸無水物を経る分子内環化反応によって目的とする化合物６へ導くことが出来る。化合物の精製はけい藻土入りカラムを用いたパラレル抽出の後にパラレルシリカゲルカラムにて行なうことができる。
また、下記式１５で示すように遊離アミン４以降、式１３に類似の方法を用いても目的とする６が得られる。
（式１５）
2003002558.tif 000011
Ｒ６を変換した化合物の合成経路を下記式１６に示す。
（式１６）
2003002558.tif 000012
６のＢｏｃ基の分離はＨＣｌ含有酢酸エチルによる酸処理により行なうことができ、重曹水により遊離アニリン体９を得ることができる。９のジクロロメタン溶液に種々のアシル化剤（例えば酸クロリド等）を添加し、けい藻土入りカラムを用いたパラレル抽出の後に過剰のアシル化剤をポリアミンレジンによって除去し、目的とする１０が得られる。
Ｒ６をアミノ酸誘導体に変換した化合物の合成経路を下記式１７に示す。
（式１７）
2003002558.tif 000013
Ｂｏｃアミノ酸１１をＥＤＣの存在下活性化させ、次いでアニリン体９で処理することによって、１２へ導くことができる。１２のＢｏｃ基の分離はＨＣｌ含有１，４−ジオキサンによる酸処理により行なうことができ、得られた塩酸塩に種々のアシル化剤（例えば酸クロリド等）を添加し、けい藻土入りカラムを用いたパラレル抽出の後に過剰のアシル化剤をポリアミンレジンによって除去し、目的とする１３が得られる。
最後に、Ｒ６をβアラニン酸誘導体に変換した化合物の合成経路を下記式１８に示す。
（式１８）
2003002558.tif 000014
Ｂｏｃβアラニン１５をＥＤＣの存在下活性化させ、公知化合物である１４で処理することによって、１６へ導くことができる。以降、式１３に類似の方法により、目的とする１７が得られる。
実施例
下記の例は一般式１で表される化合物の製造方法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は本発明の範囲内に入り、本発明の一部を構成する前記一般合成方法を例示するものである。これらの詳細な説明は例示の目的にのみ提示されているものであって、本発明の範囲を制限しようとするものではない。別段の記載がないかぎり、部は全部が重量によるものであり、そして温度は摂氏度である。
下記の略語を使用する：
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＨＣｌ  −  塩酸
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ  −  重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３  −  重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  −  重水素化メタノール
ＥＤＣ  −  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ  −ジエチルエーテル
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＨＯＢｔ  −  Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
ＫＨＳＯ４  −  硫酸水素カリウム
ＮＭＭ  −  Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＤＩ  −  カルボニルジイミダゾール
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  −  カーボン上水酸化パラジウム
Ｐｄ／Ｃ  −  カーボン上パラジウム
Ｐ−ＥＤＣ  −  ポリマー−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＥＡ  −  トリエリルアミン
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＫＩ  −ヨウ化カリウム
ＤＣＭ    −  ジクロロメタン
ＡｃＣｌ    −  酢酸クロリド
ＴＭＳＣｌ  −  トリメチルシリルクロリド
ＴＦＰＡ    −  テトラフルオロ無水フタル酸
ＴＦＡ    −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    −  テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ    −  テトラブチルアンモニウムフロリド
ＥｔＯＨ    −  エタノール
次に、実施例によって本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１８の化合物）の製造。
式１３の工程に準じて行った。Ｂｏｃアミノイソブチル酸（１０．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍｌ）にＥＤＣ（１０．０６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）および、ＮＭＭ（５．７６ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で撹拌し、１０分後、１−メチルアミノ−２−（２−ピリジル）エタン（８．３０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、無色油状物の保護アミド化合物が得られた。これをＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、油状浮遊物をＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後減圧濃縮し、目的とする遊離アミン体をを得ることができた（７．５３ｇ、総収率６８．４％）。公知化合物５（６．６７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）懸濁液中に、ＴＥＡ（１８．９ｍｌ、１３５．９ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（８．７ｍｌ、６８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、先程調製した遊離アミン体のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を加えて更に室温で６０分撹拌した。ＤＣＭ（９０ｍｌ）加えて希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液にＴＥＡ（１１．４ｍｌ、８１．７ｍｍｏｌ）とＡｃＣｌ（５．２１ｍｌ、７９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分撹拌した。、水（１００ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、標題化合物（７．０３ｇ、６２．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４９６（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５６分。
同様の方法で、Ｂｏｃアミノイソブチル酸と１−メチルアミノ−２−（２−ピリジル）エタンの代わりに、他の適当なＢｏｃアミノ酸１とピリジン環含有一級または二級アミン２を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を調製した。
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１９の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），５．９２（ｂｒ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２４分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２０の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，８Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５３０（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６６分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２１の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６７，２．８０（ｓ２本，併せて３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２７，３．５３（ｍ２本，併せて２Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ２本，Ｊ＝４．９Ｈｚ，併せて１Ｈ）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５５８（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．４９分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２２の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１３，３．４６（ｍ２本，併せて２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，８Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．０４分。
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−３−フェニル−プロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２３の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５７（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ２本，３Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｔｄ２本，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ２本，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２４分。
実施例２
例示化合物番号１８の別工程による製造法。
式１４の工程に準じて行った。反応容器に公知の方法で調製したＰ−ＥＤＣ（１．８０ｍｍｏｌ／ｇ，１１１ｍｇ）を分注し、あらかじめ調製したＢｏｃアミノイソブチル酸のＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、１．０ｍｌ）、ＨＯＢｔのＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、１．０ｍｌ）および、１−メチルアミノ−２−（２−ピリジル）エタンのＤＣＭ溶液（０．２Ｍ、０．５ｍｌ）を順次加えて室温で１５時間振とうした。反応液を濾過後、ＴＦＰＡのＤＣＭ溶液（０．１２Ｍ、１．０ｍｌ）を加えて室温で２時間振とう後、公知の方法で調製したポリアミンレジン（５．２０ｍｍｏｌ／ｇ，３８ｍｇ）とアンバーリストＡ−２１（５．００ｍｍｏｌ／ｇ，４０ｍｇ）を加えて更に室温で１５時間振とうした。濾過後、濾液にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、２．５時間振とう後、溶媒を留去した。残さにＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）を加えて溶液とし、再び溶媒を留去した。残さにＤＣＭ（１．０ｍｌ）を加え、アンバーリストＡ−２１（１００ｍｇ）を加えて室温で６時間振とう後、濾過した。公知化合物７のＤＣＭ溶液（０．０５Ｍ、１．０ｍｌ）を濾液に添加し、室温で４８時間振とうした。反応液にＴＦＰＡのＤＣＭ溶液（０．１５Ｍ、１．０ｍｌ）を加えて室温で３時間振とう後、ポリアミンレジン（７７ｍｇ）を加えて室温で２時間振とうした。濾過後、ポリアミンレジン（７７ｍｇ）を加えて室温で２時間振とう後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残さにＴＨＦ（２．０ｍｌ）を加えて溶液とし、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．０６ｍｌ）のＴＨＦ溶液を加えて室温で３時間振とうした。溶媒を減圧留去後、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）を加えて溶液とし、ＴＥＡ（０．０１７ｍｌ）とＡｃＣｌ（０．００８ｍｌ）、を加えて３０分振とうした。反応液をあらかじめ水（０．５ｍｌ）を保持させたけい藻土入りカラム（０．５６４ｇ充填）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ）を通した。減圧濃縮後、得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝１９：１〜１０：１）で精製することにより、標題化合物（２．３ｍｇ、総収率９．３％）を淡黄色固体として得た。同様の方法で、Ｂｏｃアミノイソブチル酸と１−メチルアミノ−２−（２−ピリジル）エタンの代わりに、他の適当なＢｏｃアミノ酸１とピリジン環含有一級または二級アミン２を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を調製した。
（５−メチル−２−｛２−メチル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．３０分。
（５−メチル−２−｛２−メチル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１８分。
｛５−メチル−２−〔２−メチル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−プロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０２分。
（２−｛２−シクロヘキシル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．２２分。
（２−｛２−シクロヘキシル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１７分。
｛２−〔２−シクロヘキシル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−エチルアミノ〕−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．４２分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４５分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８６分。
（２−｛２，２−ジメチル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４４分。
（２−｛２，２−ジメチル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．１７分。
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．９０分。
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５２分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．５４分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３５分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．２８分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号３９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．００分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．８０分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．７６分。
｛５−メチル−４−オキソ−２−〔３−フェニル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピルアミノ〕−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．００分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５９分。
（２−｛２，２−ジメチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．９７分。
（５−メチル−２−｛２−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４９分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．９４分。
（２−｛２−シクロヘキシル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．８３分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−３−フェニル−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１７分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号４９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．９０分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．４５分。
（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．４０分。
（２−｛２，２−ジメチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．９４分。
（５−メチル−２−｛２−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４３分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．８８分。
（２−｛２−シクロヘキシル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．８２分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−３−フェニル−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１５分。
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１２分。
｛５−メチル−２−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．６９分。
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号５９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５０分。
｛２−〔２，２−ジメチル−１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−プロピルアミノ〕−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１１分。
｛５−メチル−２−〔２−メチル−１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−プロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６４分。
｛５−メチル−２−〔３−メチル−１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−ブチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１２分。
｛２−〔２−シクロヘキシル−１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：８．１３分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１６分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８４分。
（２−｛２，２−ジメチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１４分。
（５−メチル−２−｛２−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６８分。
（５−メチル−２−｛３−メチル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−ブチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１７分。
（２−｛２−シクロヘキシル−１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号６９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：８．１０分。
（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−３−フェニル−プロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．７６分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３９分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７２分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．６７分。
（５−メチル−２−｛メチル−〔１Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−エチル〕−アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．１２分。
（５−メチル−２−｛メチル−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−エチル〕−アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７５の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：４８２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３８分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．５４分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４２分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３４分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号７９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．２１分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛２−フェニル−１Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１８分。
（５−メチル−２−｛メチル−〔２−フェニル−１Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル〕−アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．４２分。
（５−メチル−２−｛メチル−〔１Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル〕−アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８２の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５５８（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５６分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）カルバモイル〕−２−フェニル−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．７５分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．６１分。
〔５−メチル−２−（メチル−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−２−フェニル−エチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５６分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．６９分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．３９分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２３分。
｛５−メチル−４−オキソ−２−〔２Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル〕−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号８９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７６分。
｛５−メチル−２−〔２Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９０の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．９０分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．１６分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．９９分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８８分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１６分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．９４分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛３Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．８８分。
｛５−メチル−４−オキソ−２−〔３Ｓ−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．２８分。
｛５−メチル−２−〔３Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イル−メチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９８の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５５６（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．３８分。
（５−メチル−２−｛３Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号９９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．６８分。
（５−メチル−２−｛３Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１００の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５１分。
（５−メチル−２−｛３Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５０分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０２の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７７分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０３の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．４６分。
（５−メチル−４−オキソ−２−｛２Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０４の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．３１分。
｛５−メチル−４−オキソ−２−〔２Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル〕−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０５の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５０８（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８８分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０６の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．２６分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０７の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０８分。
（５−メチル−２−｛２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０８の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０３分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１０９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．２８分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１０分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．０５分。
｛２−〔４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル〕−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．３２分。
｛２−〔４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル〕−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１３の化合物）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：６００（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．３５分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．６６分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５２分。
（２−｛４Ｒ−ベンジルオキシ−２Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．４８分。
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４８２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．９６分。
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−シクロプロピルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４８０（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．９３分。
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−シクロペンチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１１９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５０８（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７７分。
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル）−シクロヘキシルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３６分。
｛５−メチル−２−〔１−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−カルバモイル）−シクロペンチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５０８（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７４分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロプロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．９４分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロペンチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．２１分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５３６（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６４分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロプロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．４５分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロペンチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０３分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロプロピルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：４９４（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．２０分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロペンチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５２２（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．９４分。
（５−メチル−２−｛１−〔メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１２９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ：５３６（ＭＨ＋））。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０７分。
実施例３
〔５−メチル−２−（｛〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−メチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１３０の化合物）の製造。
式１５の工程に準じて行った。公知化合物５（８８０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（２．５ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（１．５ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一時間撹拌した。この反応液（０．５ｍｌ）を、実施例２と同様の方法で調製した遊離アミン体（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に分注した。室温で１５時間振とうした後、ＤＣＭ（１ｍｌ）、チオイソシアネートレジン（２．６１ｍｍｏｌ／ｇ，２００ｍｇ）を加えて室温で８時間振とうした。濾過後、水（１．０ｍｌ）を加えて室温で１５分撹拌した。反応液をけい藻土入りカラム（Ｖａｒｉａｎ製  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ  ３．０ｍｌ）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ×６）を通した。流出液を集めて濃縮後、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）、Ｐ−ＥＤＣ（５０．０ｍｇ）を加えて室温で３時間振とうした。濾過後、反応液を水（１．０ｍｌ）をあらかじめ保持させたけい藻土入りカラム（Ｖａｒｉａｎ製  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ：３．０ｍｌ）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ×３）を通した。流出液を集めて濃縮することにより、目的とする表題化合物を得ることが出来た。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２２分。
同様の方法で、他の適当なＢｏｃアミノ酸１とピリジン環含有一級または二級アミン２を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を調製した。
〔５−メチル−２−（メチル−｛〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−メチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１３１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５７分。
（５−メチル−２−｛１Ｒ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１３２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５９分。
（５−メチル−２−｛２−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１３３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２０分。
実施例４
２−（６−アミノ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ）−２，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（以下、例示化合物番号１８脱Ｂｏｃ体と記す。）の製造法。
例示化合物番号１８（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ１６ｍｌに溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ溶液（１６ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、残さにＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３水（飽和ＮａＨＣＯ３水：水＝１：１、５０ｍｌ）を加えて均一二層系になるまで撹拌した。上層を分離し、下層をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）にて抽出後、先程の上層と併せてＭｇＳＯ４にて乾燥した。減圧濃縮後、例示化合物番号１８脱Ｂｏｃ体（２３９ｍｇ、収率９３．４％）を黄色固体として得た。なお、保存はＡｃＯＥｔ溶液（０．０１Ｍ）にして行った。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６７（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：３９６（ＭＨ＋））。
実施例５
チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１３４の化合物）の製造。
式１６の工程に準じておこなった。例示化合物番号１８脱Ｂｏｃ体ＡｃＯＥｔ溶液の溶媒を留去し、０．０１ＭのＤＣＭ溶液とした。これを２ｍｌ反応容器に移し、ＴＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）テノイルクロリド（０．００６６ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分振とう後、反応液をあらかじめ水（０．５ｍｌ）を保持させたけい藻土入りカラム（０．５６４ｇ充填）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ）を通した。ポリアミンレジン（７７ｍｇ）を加えて室温で１５分振とうした。濾過後、ポリアミンレジン（７７ｍｇ）を加えて室温で１５分振とう後、濾過し、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物（６．０ｍｇ、収率５９．４％）を淡黄色固体として得た。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ）：５０６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．３６分。
実施例４及び５と同様の方法で、例示化合物番号１８とテノイルクロリドの代わりに、他の適当なオキサジノン誘導体とアシル化剤を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を調製した。
チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１３５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．２４分。
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１３６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４８０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．９７分。
２−〔６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ〕−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１３７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４６７（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．４２分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１３８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５００（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．４８分。
フラン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１３９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４９０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．３８分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（例示化合物番号１４０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．０４分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド（例示化合物番号１４１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．３６分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド（例示化合物番号１４２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．４０分。
３−シアノ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１４３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５２５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．７２分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号１４４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５７分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号１４５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．２９分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号１４６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．２８分。
２−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１４７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．０８分。
３−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１４８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２８分。
４−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１４９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１２分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−テトラフタル酸メチルエステル（例示化合物番号１５０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．０４分。
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．００分。
３−クロロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８８分。
４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８５分。
４−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０３分。
２−ヨード−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６２６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５２分。
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１２分。
３−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５８分。
４−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１５８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５４分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−３−フェニル−アクリルアミド（例示化合物番号１５９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５２６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７７分。
２−〔６−（３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ〕−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１６０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．５８分。
２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７０分。
３−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１４分。
４−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．９０分。
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．６６分。
４−ブトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．８１分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−４−プロピル−ベンズアミド（例示化合物番号１６６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６０分。
４−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．０９分。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１６８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．８２分。
ビフェニリル−４−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１６９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．６８分。
３−クロロメチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１７０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７９分。
４−クロロメチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１７１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７８分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（例示化合物番号１７２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５８４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４２分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（例示化合物番号１７３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５８４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４２分。
５−ｔｅｒｔブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．００分。
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０５分。
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５１８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．５５分。
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５３５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．６６分。
３−クロロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５９０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．１０分。
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１７９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７５分。
３−クロロ−４−（プロパン−２−スルフォニル）−チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１８０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６４６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．６１分。
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１８１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４６分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（例示化合物番号１８２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５８４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．８８分。
３−ジクロロメチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１８３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５８２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．３１分。
２−〔６−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ〕−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１８４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．７０分。
Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−４−ペンチル−ベンズアミド（例示化合物番号１８５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．５６分。
安息香酸２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−ベンジルエステル（例示化合物番号１８６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．４５分。
４−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１８７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５２８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０９分。
シクロペンタンカルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１８８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４９２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．４１分。
２−〔６−（２−クロロ−アセチルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ〕−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１８９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４７２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．９７分。
ナフタレン−１−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１９０の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．９６分。
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１９１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．４９分。
酢酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル（例示化合物番号１９２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１２分。
ベンゾ〔１，３〕ジオキソル−５−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１９３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５４４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．５９分。
ナフタレン−２−カルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１９４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．１４分。
２−（６−イソブチリルアミノ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２−イルアミノ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド（例示化合物番号１９５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４６６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．０２分。
オクタノイック酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１９６の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５２２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．５７分。
２−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ブチルアミド（例示化合物番号１９７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４９４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．４９分。
シクロブタンカルボン酸（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−アミド（例示化合物番号１９８の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：４７８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．５２分。
２−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号１９９の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２４分。
３−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ベンズアミド（例示化合物番号２００の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０１分。
実施例６
〔２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２０１の化合物）の製造。
式１７の工程に準じておこなった。例示化合物番号１８脱Ｂｏｃ体酢酸エチル溶液の溶媒を留去し、０．０１ＭのＤＣＭ溶液とした。Ｂｏｃβアラニン（７５．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に溶かし、Ｐ−ＥＤＣ（３３３ｍｇ）を加えて室温で３０分撹拌した。そこに先程調製した例示化合物番号１８の脱Ｂｏｃ体０．０１ＭＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。濾過後、減圧濃縮し、得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製することにより、標題化合物（３８．７ｍｇ、収率６８．４％）を無色固体として得た。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ）：５６７（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．８４分。
同様の方法で、例示化合物番号１８とＢｏｃβアラニンの代わりに、他の適当なオキサジノン誘導体とアシル化剤を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を製造した。
〔２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ベンジルエステル（例示化合物番号２０２の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６０１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．２１分。
〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２０３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５８１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．３２分。
〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−カルバミル酸ベンジルエステル（例示化合物番号２０４の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６１５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．７５分。
〔２−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２０５の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５５３（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．７８分。
〔２−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ベンジルエステル（例示化合物番号２０６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．０９分。
〔３−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２０７の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５６７（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：３．４４分。
〔３−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−カルバミル酸ベンジルエステル（例示化合物番号２０８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．６９分。
実施例７
チオフェン−２−カルボン酸〔２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−アミド（例示化合物番号２０９の化合物）の製造。
式１７の工程に準じておこなった。例示化合物番号２０１（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）を加え、次いでＴＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）テノイルクロリド（０．００６４ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分振とう後、反応液をあらかじめ水（０．５ｍｌ）を保持させたけい藻土入りカラム（０．５６４ｇ充填）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ）を通した。ポリアミンレジン（４０ｍｇ）を加えて室温で１５分振とうした。濾過後、ポリアミンレジン（４０ｍｇ）を加えて室温で１５分振とう後、濾過し、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物（４．９ｍｇ、収率４２．５％）を淡黄色固体として得た。。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：５７７（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．５４分。
同様の方法で、他の適当なオキサジノン誘導体とアシル化剤を用いることにより操作を進めることにより下記の化合物を製造した。
Ｎ−〔２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号２１０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．９５分。
４−ブチル−Ｎ−〔２−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−ベンズアミド（例示化合物番号２１１の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６２７（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．００分。
チオフェン−２−カルボン酸〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−アミド（例示化合物番号２１２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．８０分。
Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号２１３の化合物）。マススペクトル（ＬＣＭＳ，ｐｏｓ）：６５３（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．２５分。
４−ブチル−Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−ベンズアミド（例示化合物番号２１４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．１０分。
チオフェン−２−カルボン酸〔２−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−アミド（例示化合物番号２１５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．４７分。
Ｎ−〔２−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号２１６の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：４．８６分。
４−ブチル−Ｎ−〔２−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−ベンズアミド（例示化合物番号２１７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．９２分。
チオフェン−２−カルボン酸〔３−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−アミド（例示化合物番号２１８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：１．７１分。
Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（例示化合物番号２１９の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：５．１４分。
４−ブチル−Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１Ｓ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−ベンズアミド（例示化合物番号２２０の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．０８分。
ピリジン−２−カルボン酸〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−アミド（例示化合物番号２２１の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ｂ）：６．４６分。
Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−ニコチンアミド（例示化合物番号２２２の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ｂ）：６．６０分。
Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−ニコチンアミド（例示化合物番号２２３の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ｂ）：７．０８分。
４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔３−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−プロピル〕−ベンズアミド（例示化合物番号２２４の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ｂ）：７．７０分。
４−アミノ−Ｎ−（５−メチル−２−｛１−メチル−１−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−ブチルアミド二塩酸塩（例示化合物番号２２５の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ｂ）：０．６９分。
実施例８
〔２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号１６の化合物）の製造。
Ｂｏｃβアラニン（８．９ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（４．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。公知化合物である６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジノン１４（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えて更に室温で１５時間撹拌した。Ｂｏｃβアラニン（１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を更に加えて室温で２時間撹拌後、８００ｍｌの水の入った容器にあけて５分間撹拌した。固体を濾取した後で洗浄し（水１５０ｍｌ×３）、五酸化リン存在下７２時間減圧乾燥した。乾燥した固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中にあけ、１０分間ソニケーションを行った。固体を濾取した後で洗浄し（ＤＣＭ５０ｍｌ×２）、２４時間減圧乾燥することによって、表題化合物（４．９７ｍｇ、収率８８．０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル（ＦＡＢ，ｐｏｓ：３６３（Ｍ＋））。
実施例９
｛２−〔５−メチル−２−（メチル−｛〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−メチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル〕−エチル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２２６の化合物）の製造。
式１８の工程に準じておこなった。例示化合物１６（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（３．８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（２．３ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一時間撹拌した。この反応液（０．５ｍｌ）を、実施例２と同様の方法で調製した遊離アミン体（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に分注した。室温で１５時間振とうした後、ＤＣＭ（１ｍｌ）、チオイソシアネートレジン（２００ｍｇ）を加えて室温で８時間振とうした。濾過後、水（１．０ｍｌ）を加えて室温で１５分撹拌した。反応液をけい藻土入りカラム（Ｖａｒｉａｎ製  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ  ３．０ｍｌ）に通し、更にジクロロメタン（１．０ｍｌ×６）を通した。流出液を集めて濃縮後、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）、Ｐ−ＥＤＣ（５０．０ｍｇ）を加えて室温で３時間振とうした。濾過後、反応液を水（１．０ｍｌ）をあらかじめ保持させたけい藻土入りカラム（Ｖａｒｉａｎ製  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ：３．０ｍｌ）に通し、更にＤＣＭ（１．０ｍｌ×３）を通した。流出液を集めて濃縮することにより、目的とする表題化合物を得ることが出来た。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．３６分。
同様の方法で、下記の化合物を調製した。
〔２−（５−メチル−２−｛１Ｒ−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル）−エチル〕−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２２７の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．３３分。
｛２−〔５−メチル−２−（｛〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル〕−メチル｝−アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イルカルバモイル〕−エチル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２２８の化合物）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：２．００分。
実施例１０
ＨＰＬＣ測定条件（Ａ）
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ３Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（Ａ），アセトニトリル（Ｂ）
グラデーション：Ａ／Ｂ＝９０／１０（０分）→１０／９０（５分）→１０／９０（１０分）
流速：１．０ｍｌ／分
波長：２５４ｎｍ
ショット量：５μｌ
測定系：ポンプ  日立Ｌ−６２００
ＵＶ検出器  日立Ｌ−４０００
自動分注機  日立ＡＳ−２０００
ピーク解析  日立Ｄ−２５００
ＨＰＬＣ測定条件（Ｂ）（例示化合物２２１〜２２５）
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ  ２ｎｄ  ＨＧ  ３Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（Ａ），アセトニトリル（Ｂ）
グラデーション：Ａ／Ｂ＝９０／１０（０分）→１０／９０（１０分）→１０／９０（１５分）
流速：１．０ｍｌ／分
波長：２５４ｎＭ
ショット量：５μｌ
測定系：ポンプ  日立Ｌ−６２００
ＵＶ検出器  日立Ｌ−４０００
自動分注機  日立ＡＳ−２０００
ピーク解析  日立Ｄ−２５００
実施例１１
ＨＳＶ−１プロテアーゼ（アセンブリン）阻害物質の酵素検定法。
アセンブリンプロテアーゼ活性は蛍光偏光法を用いて決定した。蛍光基質にはＨＳＶ−１放出切断部位に基づくビオチン−ガンマアミノブチレート−ＨＴＹＬＱＡＳＥＲＦＲＩＫ−ＤＴＡＦを用いた。この基質をアセンブリンと共にインキュベートすると、アラニン−セリン部位のアミド結合の切断を起こす。反応停止剤としてアビジンを用いることにより増加する蛍光基質分子の大きさの変化を蛍光偏光法によって測定した。
試験化合物をＤＭＦに溶かし、検定緩衝液で５倍に希釈した。６．５μｌをあらかじめブロック溶液（１０ｍＭトリス塩酸  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）にてブロックした９６穴プレート（Ｕ底９６穴プレート、Ｃｏｓｔｅｒ）のウェルに加えた。酵素を検定緩衝液（１Ｍクエン酸ナトリウム、５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）で２１．３μｇ／ｍｌに希釈し、４８．５μｌを各ウェルに加えた。室温において３０分のインキュベーションの後、６２．５μｇ／ｍｌの基質溶液１０μｌを各ウェルに加えた。室温において６０分のインキュベーションの後、２ｍｇ／ｍｌアビジンリン酸緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）溶液５０μｌを各ウェルに加えた。蛍光偏光法マイクロプレート読取機を用い、活性はプロテアーゼ阻害物質のないものとの比較にて決定した。結果を表１から表６にわたって示す。
実施例１２
組換えＨＳＶ−１プロテアーゼの製造。
ＨＳＶ−１ＵＬ２６読み取り枠をコード化するＤＮＡ構成を発現したバキュロウイルスからＨＳＶ−１プロテアーゼを精製した。この構成は、プロテアーゼのアミノ末端における更に６個のヒスチジン残基もコード化した。これらの追加ヒスチジン残基は、ニッケル−ニトリロ酢酸−アガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて精製されたアフィニティー配位子を与える。精製プロテアーゼは、２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ８．５（２０％ｖ／ｖグリセリン含有）の原溶液として貯蔵した。この原溶液を検定緩衝液で希釈して酵素反応に使用した。
実施例１３
基質の製造。
構築タンパク質の「放出部位」におけるＨＳＶ−１プロテアーゼの開裂特異性に基づき、特異的基質を合成した（Ｄｉｉａｎｎｉ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２０４８（１９９３））。この構築タンパク放出部位は・・・ＨＴＹＬＱＡ＊ＳＥＫＦＫＭＷ・・・の配列順序をもち、使用した基質はビオチン−ガンマアミノブチレート−ＨＴＹＬＱＡ＊ＳＥＲＦＲＩＫ−ＤＴＡＦである。このものは標準的ペプチド合成法、例えばＢｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｓｋｙ，「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９８４）に記載された方法であり、ＤＭＦ中２．５ｍｇ／ｍｌの原溶液として貯蔵した。これを、使用直前にリン酸緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）にて６２．５μｇ／ｍｌに希釈した。
実施例１４
検定緩衝液の調製。
検定緩衝液（１Ｍクエン酸ナトリウム、５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）を用いて酵素および阻害剤の原溶液を希釈した。
実施例１５
抗ウイルス検定法。
これら相補的検定法は、化合物が新しいウイルスの産生を抑制しかつ宿主細胞に対する化合物の毒性を抑制する能力を試験するものである。毒性は間接的にウイルス生成を減少させるので、結果を直接比較するために、両検定を同時に行なうことが重要である。
略号：
ＤＭＥＭ−Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修飾Ｅａｇｌｅ培地、市販されている。
ＦＢＳ−ウシ胎児血清、市販。培養中の細胞増殖に必要な未知因子を含有する。
ＨＳＶ−単純ヘルペス。
Ｖｅｒｏ細胞を９６穴プレートにまき、一晩培養した。培養上清を除き、５００００プラーク形成単位（以下、ｐｆｕと略す。）のＨＳＶ−１が含有した１００μｌの２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加した。ウイルス液を除き、試験化合物が含有した２００μｌの２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加した。このとき、試験化合物が含有していない２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加したものをコントロールとした。これらの感染細胞は５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で２０時間インキュベートした後、−８０℃で一旦培地を凍らせた。培養液を溶かし、培養液中のウイルス量をプラーク法にて測定した。コントロールに対してプラーク形成を９０％阻害したときの試験化合物の濃度をＥＣ９０とした。結果を表１から表６にわたって示す。
実施例１６
細胞毒性検定法。
Ｖｅｒｏ細胞を９６穴プレートにまき、一晩培養した。培養上清を除き、試験化合物２５μＭを含有した２００μｌの２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加した。このとき、試験化合物が含有していない２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加したものをコントロールとした。これらの細胞を５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で２０時間インキュベートした。細胞にアラマーブルーを２０μｌ添加し、コントロールの色が変化するまで約６時間インキュベートした。吸光法マイクロプレート読取機を用い、コントロールに対する吸光度の比を生細胞率とした。結果を表１から表６にわたって示す。
実施例１７
ヒト血漿中安定性検定法。
ヒト血漿を解凍後直ちに９６穴プレートの各セルに２００μｌずつ入れ、各々試験化合物の１ｍＭＤＭＦ溶液をそれぞれ４μｌ添加した。蛍光吸光法マイクロプレート読取機を用いて蛍光の変化を測定し、その変化から半減期を求めた。結果を表７に示す。
実施例１８
マウスＨＳＶ皮膚感染塗布薬モデルによる抗ウイルス活性検定法。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ，５週令、メス、チャールスリバー）の右腹部の毛をバリカンで剃り、除毛剤（ディベール、資生堂）で脱毛処理後、２日以上前飼育した。実施例１９に従って調製した軟膏薬５０ｍｇを除毛した右腹部にまんべんなく塗布した。２時間後、２５Ｇの注射針を１０本束ねたもので右腹部約５ｍｍ四方を１５回こすり傷を付け、ＨＳＶ１  ７４０１Ｈ株（富山医薬大より分与）を１×１０５ｐｆｕ／３μｌ／マウス感染させた。感染後、２時間後と７時間後に軟膏薬を右腹部にまんべんなく塗布した。次の日から感染５日後までの９，１４、１９時に軟膏薬を塗布した。以降、感染１０日後までその後起こる病態変化を観察し、以下のようなクラス分けに基づいてスコアをつけた。
スコア０        無発症
スコア２        白色の水疱
スコア４        オレンジ色のびらん
スコア６        帯状のびらん
スコア８        赤色の潰瘍状の帯状びらん
スコア１０      深部までの病変
スコア１２      死亡
薬効はスコアの上昇度合で評価した。参照群として、既存薬であるゾビラックス軟膏、アラセナ−Ａ、基材のみ、無処置とした。試験化合物は、例示化合物番号１８、２０、５９、６５、２２９，２３０である。結果を図１に示す。
比較例１
例示化合物２２９及び２３０（公知化合物）の製造。
実施例１と同様の方法にて製造した。
｛５−メチル−２−〔１−メチル−１−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル｝−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２２９の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：７．２６分。
（２−｛２−（４−メトキシ−フェニル）−１−〔（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル〕−エチルアミノ｝−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−イル）−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例示化合物番号２３０の化合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ２本，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｍ，５ｓＨ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣリテンションタイム（Ａ）：６．５０分。
実施例１９
５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）軟膏の調製
ＰＥＧ４００（４．７５ｇ）に試験化合物（５００ｍｇ）を加えて、水浴上で約６５℃に加温して溶かした後、ＰＥＧ４０００（４．７５ｇ）を加えて、水浴上で約６５℃に加温して溶解し、溶解後、固まるまでよくかき混ぜて製した。また、コントロールとして試験化合物を除いて同様に作製した。
2003002558.tif 000015
2003002558.tif 000016
2003002558.tif 000017
2003002558.tif 000018
2003002558.tif 000019
2003002558.tif 000020
2003002558.tif 000021
実施例２０
抗ウイルス検定法２
ＨＥＬ細胞を４８穴プレートにまき、一晩培養した。培養上清を除き、４０プラーク形成単位のＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶが含有した１００μｌの２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加した。１時間後ウイルス液を除き、試験化合物を５０、２５、１２．５、６．３、３．２、１．６μＭ含有した５００μｌの２％ＦＢＳ、０．５％メチルセルロースのＤＭＥＭを添加した。このとき、試験化合物を含有していない２％ＦＢＳ、０．５％メチルセルロースＤＭＥＭを添加したものをコントロールとした。これらを５％ＣＯ２雰囲気中３７℃でＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶの場合は３日間、ＣＭＶの場合は１４日間インキュベートした。ホルマリン固定、ブロモフェノールブルー染色後、形成されたプラーク数を測定し、コントロールに対して薬剤含有反応系のプラーク形成率を求めた。プラーク形成率が５０％となる薬剤濃度を算出しＩＣ５０とした。またＨＳＶ−１は通常のアシクロビル感受性株のほかに、アシクロビル耐性のチミジンキナーゼ変異株とＤＮＡポリメラーゼ変異株を試験した。結果を表８に示す。
2003002558.tif 000022
実施例２１
併用によるウイルス増殖抑制活性。
Ｖｅｒｏ細胞を４８穴プレートにまき、一晩培養した。培養上清を除き、４０プラーク形成単位のＨＳＶ−１を含有した１００μｌの２％ＦＢＳのＤＭＥＭを添加した。１時間後ウイルス液を除き、試験化合物を含有した５００μｌの２％ＦＢＳ、０．５％メチルセルロースのＤＭＥＭを添加した。このとき、試験化合物を含有していない２％ＦＢＳ、０．５％メチルセルロースＤＭＥＭを添加したものをコントロールとした。これらを５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で３日間インキュベートした。ホルマリン固定、ブロモフェノールブルー染色後、形成されたプラーク数を測定し、コントロールに対して薬剤含有反応系のプラーク形成率を求めた。試験は例示化合物１８とアシクロビル、例示化合物１８とペンシクロビル、例示化合物１８とガンシクロビルの組み合わせで行った。このとき例示化合物１８は２５、１２．５、６．３、３．２、１．６、０μＭでアシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビルは３．２、１．６、０．８、０．４、０．２、０μＭで試験した。
例示化合物番号１８の化合物とアシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビルは相乗的にＨＳＶ−１の増殖を抑制した。
実施例２２
マウス皮膚感染モデルでの併用効果。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ，５週令、メス、チャールスリバー）の右腹部の毛をバリカンで剃り、除毛剤（ディベール、資生堂）で脱毛処理後、２日以上前飼育した。実施例１９に従って調製した表示例１８の化合物の軟膏薬５０ｍｇを除毛した右腹部にまんべんなく塗布し、直後にアシクロビルを５ｍｇ／ｋｇ経口投与した。２時間後、２５Ｇの注射針を１０本束ねたもので右腹部約５ｍｍ四方を１５回こすり、傷を付け、ＨＳＶ１  ７４０１Ｈ株（富山医薬大より分与）を１×１０５ｐｆｕ／３μｌ／マウス感染させた。感染後、２時間後と７時間後に軟膏薬を右腹部にまんべんなく塗布し、直後にアシクロビルを５ｍｇ／ｋｇ経口投与した。次の日から感染５日後までの９，１４、１９時に軟膏薬を塗布し、直後にアシクロビルを５ｍｇ／ｋｇ経口投与した。また比較対照とし表示例１８の化合物の軟膏薬のみ投与した群、アシクロビルのみを投与した群も同時に試験した。以降、感染１１日後までその後起こる病態変化を観察し、実施例１８と同様にスコアをつけた。結果を図２に示す。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書に取り入れるものとする。
産業上の利用可能性
本発明の有効成分である前記一般式１を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、アセンブリンプロテアーゼに対し、優れた阻害活性を有し、それに由来する抗ウイルス活性を有する。また他の抗ウイルス剤と併用することによりヘルペス感染症の治療効果が増強される。更に毒性も低いので、ヘルペスウイルス感染症の治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１
マウスＨＳＶ皮膚感染塗布薬モデルによる抗ウイルス活性検定法（１）における試験化合物並びに対照群のスコアの変化を表した図である。
図２
マウス皮膚感染モデルでの併用効果における化合物１８を塗布薬として、アシクロビル経口薬としておのおの単独でまたは併用したときのマウスのスコア変化である。
【図１】
2003002558.tif 000030
【図２】
2003002558.tif 000031
【国際調査報告】
2003002558.tif 000032
2003002558.tif 000033