(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不明確な融点を示す有効成分と結晶化のための賦形剤とを噴射造粒塔の供給用貯蔵器に導入し、混合物を振動しているノズルを通過させて、冷たい空気と向流しながら塔内を落下するようにしてパール状物を形成させ、該塔の底部に流動床を添加する、持続性放出プロフィルを示す、不明確な融点を示す有効成分のパール状物の調製方法であって、該流動床の温度を不明確な融点を示す有効成分のガラス転移温度より高く、かつ賦形剤の液化開始温度よりも低い温度に維持することを特徴とする方法。
【請求項２】
不明確な融点を示す有効成分と結晶化のための賦形剤とを噴射造粒塔の供給用貯蔵器に導入し、混合物を振動しているノズルを通過させて、冷たい空気と向流しながら塔内を落下するようにしてパール状物を形成させ、該塔の底部に流動床を添加する、迅速な放出プロフィルを示す、不明確な融点を示す有効成分のパール状物の調製方法であって、該流動床の温度を賦形剤の液化開始温度よりも高い温度に維持することを特徴とする方法。
【請求項３】
該ノズルの直径が０．４ｍｍよりも大きいことを特徴とする請求の範囲第１項に従う調製方法。
【請求項４】
ケトプロフェンおよび融点が５５℃より高いステアリン酸から成り、そして少なくとも７００μｍに等しい、好ましくは少なくとも１０００μｍに等しい直径を有することを特徴とする、請求の範囲第１および３項のいずれかに従って得られる持続性放出プロフィルを示すケトプロフェンのパール状物。
【請求項５】
０．０４０μl/ｇより小さい孔容積を有することを特徴とする、請求の範囲第１および３項のいずれかに従って得られる持続性放出プロフィルを示すケトプロフェンのパール状物。
【請求項６】
請求の範囲第１項および第３〜５項のいずれかひとつに従うパール状物を、有効成分および親水性ポリマーを含有する水性懸濁液で被覆して成ることを特徴とする、持続性放出および迅速放出を示す、不明確な結晶化点を示す有効成分のパール状物。
【請求項７】
該親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されることを特徴とする、請求の範囲第６項に従うパール状物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、迅速および／または持続性の放出プロフィルを示す、不明確な結晶化点を示す化合物のパール状物の新規な調製方法に関する。また、当該方法により得られたパール状物にも関する。
米国特許第5 188 838号によれば、溶融された形態の活性の有効成分と製薬学的賦形剤を混合し、その溶融された塊を振動を受けるようにしたノズルを通過させ、形成されたパール状物が塔内に落下し気体と向流するようにし、次いで後塔の底部で形成されたパール状物を採集することから成るある方法により、不明確な結晶化点を示すアリールプロピオン酸誘導体、ことにケトプロフェンのパール状物を調製することが知られている。
不明確な結晶化点を示す化合物とは、当該化合物の融点は完全に精密であるが、その結晶化点はそうではない、過冷却という名で知られる現象を意味することが意図されている。事実、純粋な化学生成物としてのケトプロフェンを例にとれば、とりわけその溶融した塊が冷蔵庫内におかれた場合にはその結晶化には数日を要する。しかしながら、ケトプロフェンおよび一種またはそれ以上の賦形剤を含有する混合物が塔を通過する際に、形成された滴は塔の底部に到達する以前に十分に固化し、これによりケトプロフェンは固い球形に調製されうる。実際、このパール状物は容易に扱われることを可能にする固い外面の様相を持つが、ケトプロフェンは結晶化していない形態で内部に存在する。人の介入がなければ、結晶化が完全に起こるにはその後さらに数週間を要する。上述の特許では、ケトプロフェンのより迅速な結晶化をもたらす流動床が場合により塔の底部に付加されている。
極めて驚くべきことに、賦形剤の化学的性質、賦形剤に対するケトプロフェンの重量比、ならびに、とりわけ、形成されたパール状物の大きさおよび得られたパール状物の流動化温度が、得られたパール状物からのケトプロフェンの放出速度に少なからぬ影響を与えることが明らかになってきた。
本発明は再現可能な放出プロフィルを持つ過冷却現象（不明確な結晶化点）を示す有効成分のパール状物を調製することを可能にした。
不明確な結晶化点を示す有効成分のうち、具体的な説明のためにのみここでふれるのは、ケトプロフェン、イブプロフェンおよびアセチル・パラ・アミノフェノールであることができる。
本発明の範囲内で使用される賦形剤は、米国特許第5 188 838号に記載された賦形剤類から、そして、さらに好ましくは、12から18個の炭素原子を含有する飽和脂肪酸類から選ばれる。ステアリン酸を使用することがとりわけ好ましい。
これらのパール状物は、塔の出口に、場合により設え付けられた流動床が厳密な温度条件下に使用される、米国特許第5 188 838号に記載された方法により得られる。放出の延長されたパール状物を得るには、当該床の温度は賦形剤の液化開始温度より低くかつ有効成分の結晶化を可能にするガラス転移温度より高く維持される。迅速放出性のパール状物を得るには、当該床の温度は賦形剤の液化開始温度より数度高く維持される。
したがって、本発明の主な目的のひとつは、不明確な融点を示す有効成分のガラス転移温度より高く、かつ賦形剤の液化開始温度よりも低い温度に維持された温度の流動床が塔の底部に加えられたことを特徴とする、不明確な融点を示す有効成分と結晶化のための賦形剤とを噴射造粒の供給用貯蔵器に導入し、当該混合物を振動しているノズルを通過させ、冷たい空気と向流しながら塔内を落下するようにして完全に大きさの決められたパール状物を形成する、不明確な融点を示す有効成分のパール状物であって、持続性の放出プロフィルを示すパール状物の調製方法から成る。
本発明の第二の目的は、その温度が賦形剤の液化開始温度よりも高い温度に維持された流動床を噴射造粒塔の底部に付加することを特徴とする、不明確な融点を示す有効成分と結晶化のための賦形剤とを前記塔の供給用貯蔵器に導入し、当該混合物を振動しているノズルを通過させ、冷たい空気と向流しながら塔内を落下するようにしてパール状物を形成する、不明確な融点を示す有効成分のパール状物であって、迅速な放出プロフィルを示すパール状物の調製方法からなる。
ガラス転移温度とは、とくに生成物の熱容量における急激な変化に反映される物理的現象を意味する。この転移の起こる温度は示差熱分析で測定することができる。過冷却の現象を示す固体生成物は溶融され、その後、非常に低い温度（例えば−50度Ｃ）で過冷却の状態に導かれる。温度を再度徐々に上昇させると、ベースラインの急激な変動がみられるが、これは生成物の熱容量における変化に対応する。ベースラインが変化する温度がガラス転移温度と称されている。
賦形剤の液化開始温度とは、当初溶融しておりその後賦形剤の溶融温度より低い温度（最低20度Ｃ）にまで急激に冷却された賦形剤と有効成分の混合物が、試料の温度を新たに上昇させた際に物理的状態の変化（過冷却状態を保持している有効成分中に賦形剤が溶解するか、賦形剤が溶融するかのどちらか）の開始を示す温度を意味する。この測定は当該混合物の示差熱分析により行われる。
賦形剤の液化開始温度が、混合物中の結晶化していない有効成分の濃度に依存することは極めて明白である。このように、パール状物の流動化の段階では、有効成分の結晶化と一致して、賦形剤の液化開始温度はより高い温度に向かって変動し、純粋な賦形剤の溶融温度に近づく。
本発明のよりよい実施のためには、不明確な融点を示す有効成分と賦形剤は、塔の供給用貯蔵器のひとつに導入され、塔の当該供給用貯蔵器は不活性ガス雰囲気下に維持される。双方の生成物は溶融状態においてとりわけ混和性が高く、均質な混合物を与える。溶融した流動体は２本のパイプにより未冷却雰囲気内に維持され、場合によって加熱されることさえあるノズルの上方に運ばれる。当該ノズルには、直径が20から5000ミクロンの間の、好ましくは250から800ミクロンの間の孔が１から50個あるいはそれ以上あいている。孔の長さは好ましくはその直径の半分から10倍の間である。
このノズルは高振動数の電気的振動システム（50から10000ヘルツ）の支配下にある。不明確な融点を示す有効成分および賦形剤の固化を可能とする冷空気が塔の底部に導入され、ノズルの下方、塔の頂上から約L/10の点から出る。ここでLは塔の高さである。塔の高さは１メートルから数十メートルの間で変化し、塔には、その高さの下1/4に、流動床のパール状物を中心に集める円錐台形の(fructoconial)孔のあいたスカートを含んでもよい。
塔の底部には流動化床があり、この床は好ましくは円錐台形(fructoconial)をしており、その底部に固化速度を上昇させる目的で壁への付着を最小限としかつ、壁とパール状物の衝突を促進することを可能とする分配のための網状構造を備えている。このタイプの装置の付加により、ビーズ中での不明確な融点を示す有効成分と賦形剤との混合物のより迅速な固化を行うことができる。当該床の温度は所望の放出プロフィルの性質の関数として調整される。
極めて驚くべきことに、流動床の使用によりビーズの固化は促進されるにもかかわらず、得られたパール状物はこの床で使用される温度に依存して全く異なる挙動を示すことが明らかにされてきた。
このように、当該床の温度あるいは貯蔵の温度が賦形剤の少なくとも部分的な液化を可能にするのであれば、固体から液体へ、あるいはその逆の変化を起こすことができ、有効成分と賦形剤の各層の完全な再分配が経験される。結晶の成長が進行でき、有効成分の結晶化はジオード形の構造の形成をもたらす。これらのパール状物の孔容積は一般に0.045μl/ｇより大きい。これらのパール状物は迅速な放出プロフィルを示す。
一方、当該床の温度が賦形剤の液化開始温度よりも低い場合には、高い粘度を示す過冷却された有効成分は固化した賦形剤のマトリクス中にトラップされたままであり、結晶の成長は進行できず、有効成分は賦形剤中に微細に分散されたままである。その放出は持続様式でのみ起こる。この場合のパール状物は核のある内部構造を有する。
これらのパール状物は、ケトプロフェンと融点が55度より高いステアリン酸とから成り、かつ、パール状物子の大きさが0.7mmより大きい場合、好ましくは１mmより大きい場合、さらにより好ましくは1.5mmより大きい場合、すなわち、ノズルが0.4mmより大きい直径の孔を有する場合、好ましくは0.8mmより大きい場合に、さらにより遅い放出を有する。放出はまた、同一の流動化条件で、賦形剤がより高い融点を有し、賦形剤に対する有効成分の比が低下した場合には、好ましくは１より小さくなる。放出は、これらのパール状物の孔容積が0.040μl/ｇより小さい場合に延長される。
これらの二種のパール状物の構造は添付した写真で明瞭に確認できる。写真１は迅速な放出をするパール状物で写真２は持続放出をするパール状物である。
核のある構造を示し、持続放出プロフィルを有するパール状物は、二相性の放出動態を示すように修飾されることができる。この場合、持続放出プロフィルのパール状物は親水性のポリマーおよび有効成分を含有する混合物で被覆される。この親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンから選択することができ、とくに、微粉の有効成分と前述のポリマーとの混合物の水性懸濁液の形で適用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するほうが好ましい。
以下のような重量比で含有する水性懸濁液を使用するのが好ましい：
・有効成分  70−98％
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2-30％
当該懸濁液は、例えばヘイドルフ(Heidolph)スターラー型の攪拌反応器中で、その後、ウルトラ-ターラックス(Ultra-Turrax)型のタービン中で調製される。例えばポリエチレングリコールのような親水性の可塑剤、およびカルボキシメチルセルロースのような崩壊剤は、有効成分の水性懸濁液に有利に添加することができる。これらの任意の添加物は、懸濁液の他の固体の化合物に対し重量比でとくに１から２％の間の量が添加される。
当該懸濁液は、例えばヴースター(Wurster)型の流動床中でパール状物にスプレーされる。
本発明は以下の実施例により具体的に示されるが、これらは、本発明を限定するように解決してはならない。
実施例
その性質が第１表に示されたケトプロフェンと賦形剤の混合物は、溶融釜を備え付けた噴射造粒塔に導入される。これらの混合物は貯蔵器に導入され、溶融されて窒素雰囲気下で維持される。溶融された流体は、チューブにより、未冷却の雰囲気中に維持されており場合により加熱されてもよいノズルの上方に運ばれる。使用される当該ノズルは250から550ミクロン（μm）の間の直径の単一の孔を有する。孔の長さはその直径の半分から10倍の間である。このノズルは高振動数の電気振動システム（50から10000ヘルツ）の支配下にある。冷空気は塔の底部に導入され、ノズルの下方、好ましくは塔の頂上から約L/10の距離に等しい点から出る。塔の高さは１メートルから数十メートルの間で変化する。
塔の底部に付加された流動床は、好ましくはろうと形をした流動床であり、その基部に、固化速度を上昇させる目的で壁への付着を最小限としかつ、壁とパール状物との衝突を促進することを可能とする分配のための網状構造を備えている。表１は、ケトプロフェンの放出速度を、流動化温度、温度上昇速度、および使用された賦形剤のステアリン酸の定量値の関数として示す（ここでのステアリン酸の定量値は92％である）。表２はケトプロフェンの放出速度をノズルの直径および使用された賦形剤のステアリン酸の定量値の関数として示す。
以下の実施例は温度上昇の動力学の影響を明らかにしている：
・ケトプロフェンとステアリン酸の比率が60：40の混合物
・ノズルの直径が400μm
・塔内部の空気温度：−５度Ｃ
・パール状物は塔の底部の流動床中で−10度Ｃで受け取られる
流動化操作１：塔の底部で−10度Ｃで流動化されたパール状物を年間の周囲温度（原文ママ）中に数十分間おき、周囲温度（約18度Ｃ）で30分間流動化させる。その後温度をゆっくりと45度Ｃまで上昇させ（約２時間以上かける）、この温度で４時間、パール状物を流動状態に保つ。80％のケトプロフェンが溶融する時間は3.9時間である。
流動化操作２：当該パール状物を４時間、45度Ｃで手順１に従って流動化する。その後、温度を約１時間以上かけて55度Ｃに上昇させ、パール状物をこの温度で２時間、流動状態に保つ。80％のケトプロフェンが溶融する時間は3.1時間である。
流動化操作３：塔の底部で−10度Ｃで流動化されたパール状物を、予め55度Ｃに加熱された第二の流動床に急激に移動させる。パール状物はこの温度で２時間流動状態に保たれる。80％のケトプロフェンが溶融する時間は1.9時間である。
表１の実施例１から６までのパール状物は流動化操作１に近い操作により調製された。当該流動化条件および80％のケトプロフェンが放出される時間は表１に示されている。
実施例１から５までで得られたパール状物を、第４表に示された混合物で被覆した。迅速層に包含されるケトプロフェンの、放出の延長されたパール状物に包含されるケトプロフェンに対する重量比は25：75である。この被覆の間に適用された操作条件、スプレーされた懸濁液の量および迅速層からのケトプロフェンの放出速度は表４に示されている。
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【図１】
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【図２】
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