(57)【要約】式（Ｉ）2001081364.tif 000039〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素または低級アルキル等を表し、Ｒ３は水素等を表し、Ｒ４は水素等を表し、Ｒ５は水素等を表し、Ｒ６はシアノ、アミノ、ＣＯＲ５３（式中、Ｒ５３は置換低級アルキル等を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等を表す〕で表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2001081364.tif 000036
＜式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、Ｒ１及びＲ２が隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成するか、またはＲ１及びＲ２が隣接するＮ−ＳＯ２Ｏ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−と一体となってオキサチアジンジオキシド環もしくはジヒドロオキサチアジンジオキシド環を形成し、
Ｒ３は水素を表すか、Ｒ１及びＲ２と一体となってオキサチアジンジオキシド環またはジヒドロオキサチアジンジオキシド環を形成し、
Ｒ４は水素を表すか、Ｒ５と一体となって結合を形成し、
Ｒ５は水素を表すか、Ｒ４と一体となって結合を形成するか、またはＲ６と一体となって＝ＣＲ７Ｒ８［式中、Ｒ７は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ８はＣＯＲ９〔式中、Ｒ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ１０（式中、Ｒ１０は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕、Ｘ１ＮＲ１１Ｒ１２｛式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ１４Ｒ１５〔式中、Ｒ１４及びＲ１５は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表し、Ｘ１はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す｝、ＣＳＲ１８（式中、Ｒ１８は置換もしくは非置換の複素環基を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ１９Ｒ２０（ＯＨ）（式中、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＨＲ２１Ｒ２２｛式中、Ｒ２１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２２は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ２３Ｒ２４〔式中、Ｒ２３及びＲ２４は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、Ｘ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）、ＣＯ２Ｒ２６（式中、Ｒ２６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、Ｘ３ＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２７及びＲ２８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ３はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）またはＳＯ２Ｒ２９（式中、Ｒ２９はアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表す｝を表す］を形成し、Ｒ６は、
１）シアノ、
２）アミノ、
３）ＣＨＲ３０Ｒ３１［式中、Ｒ３０は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３１はＣＯＲ３２〔式中、Ｒ３２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ３３（式中、Ｒ３３は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕、Ｘ４ＮＲ３４Ｒ３５｛式中、Ｒ３４及びＲ３５は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ３６（式中、Ｒ３６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ３７Ｒ３８〔式中、Ｒ３７及びＲ３８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ３９（式中、Ｒ３９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ４０（式中、Ｒ４０は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表し、Ｘ４はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す｝、ＣＳＲ４１（式中、Ｒ４１は置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＲ４２Ｒ４３（ＯＨ）（式中、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ前記のＲ１９及びＲ２０と同義である）またはＣＨＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）を表す］、
４）ＣＯＲ５３［式中、Ｒ５３は置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５４（式中、Ｒ５４は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ５５Ｒ５６｛式中、Ｒ５５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ５７（式中、Ｒ５７は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｒ５６は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５８（式中、Ｒ５８は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ５９Ｒ６０〔式中、Ｒ５９及びＲ６０は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ６１（式中、Ｒ６１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ６２（式中、Ｒ６２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表す｝を表す］、
５）ＣＳＲ６３｛式中、Ｒ６３は置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ６４Ｒ６５（式中、Ｒ６４及びＲ６５はそれぞれ前記のＲ３４及びＲ３５と同義である）を表す｝、
６）置換もしくは非置換のアリール、
７）置換もしくは非置換の複素環基、
８）ＣＲ７１Ｒ７２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ７２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、
９）ＣＨＲ７３Ｒ７４（式中、Ｒ７３及びＲ７４はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）、
１０）ＮＲ８２Ｒ８３〔式中、Ｒ８２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ８３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ８４（式中、Ｒ８４は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＳＲ８５（式中、Ｒ８５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＯ２Ｒ８６（式中、Ｒ８６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、Ｘ９ＮＲ８７Ｒ８８（式中、Ｒ８７及びＲ８８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ９はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）またはＳＯ２Ｒ８９（式中、Ｒ８９はアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕または
１１）ＮＲ９０ＣＯＲ９１（式中、Ｒ９０は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ９１は水素または低級アルキルを表す）を表すか、
１２）Ｒ５と一体となって＝ＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記と同義である）を形成する＞で表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）
2001081364.tif 000037
〈式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ前記のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同義であり、
（１）Ｒ４Ａが水素を表す場合、Ｒ５Ａは水素を表すか、Ｒ６Ａと一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１〔式中、Ｒ７Ａ１は前記のＲ７と同義であり、Ｒ８Ａ１はＣＯＲ９Ａ１（式中、Ｒ９Ａ１は前記のＲ９と同義である）、Ｘ１Ａ１ＮＲ１１Ａ１Ｒ１２Ａ１（式中、Ｒ１１Ａ１、Ｒ１２Ａ１及びＸ１Ａ１はそれぞれ前記のＲ１１、Ｒ１２及びＸ１と同義である）、ＣＳＲ１８Ａ１（式中、Ｒ１８Ａ１は前記のＲ１８と同義である）、ＣＲ１９Ａ１Ｒ２０Ａ１（ＯＨ）（式中、Ｒ１９Ａ１及びＲ２０Ａ１はそれぞれ前記のＲ１９及びＲ２０と同義である）またはＣＨＲ２１Ａ１Ｒ２２Ａ１（式中、Ｒ２１Ａ１及びＲ２２Ａ１はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）を表す〕を形成し、Ｒ６Ａはシアノ、アミノ、ＣＨＲ３０Ａ１Ｒ３１Ａ１［式中、Ｒ３０Ａ１は前記のＲ３０と同義であり、Ｒ３１Ａ１はＣＯＲ３２Ａ１（式中、Ｒ３２Ａ１は前記のＲ３２と同義である）、Ｘ４Ａ１ＮＲ３４Ａ１Ｒ３５Ａ１（式中、Ｒ３４Ａ１、Ｒ３５Ａ１及びＸ４Ａ１はそれぞれ前記のＲ３４、Ｒ３５及びＸ４と同義である）、ＣＳＲ４１Ａ１（式中、Ｒ４１Ａ１は前記のＲ４１と同義である）またはＣＨＲ４４Ａ１Ｒ４５Ａ１｛式中、Ｒ４４Ａ１は前記のＲ４４と同義であり、Ｒ４５Ａ１はＮＲ４６Ａ１Ｒ４７Ａ１〔式中、Ｒ４６Ａ１は前記のＲ２３と同義であり、Ｒ４７Ａ１はＣＳＲ４８Ａ１（式中、Ｒ４８Ａ１は前記のＲ２５と同義である）、ＣＯ２Ｒ４９Ａ１（式中、Ｒ４９Ａ１は前記のＲ２６と同義である）、Ｘ６Ａ１ＮＲ５０Ａ１Ｒ５１Ａ１（式中、Ｒ５０Ａ１、Ｒ５１Ａ１及びＸ６Ａ１はそれぞれ前記のＲ２７、Ｒ２８及びＸ３と同義である）またはＳＯ２Ｒ５２Ａ１（式中、Ｒ５２Ａ１は前記のＲ２９と同義である）を表す〕を表す｝を表す］、ＣＯＲ５３Ａ１（式中、Ｒ５３Ａ１は前記のＲ５３と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ１（式中、Ｒ６３Ａ１は前記のＲ６３と同義である）、ＣＲ７１Ａ１Ｒ７２Ａ１（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ１及びＲ７２Ａ１はそれぞれ前記のＲ７１及びＲ７２と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ１ＮＲ７５Ａ１Ｒ７６Ａ１（式中、Ｒ７３Ａ１、Ｒ７５Ａ１及びＲ７６Ａ１はそれぞれ前記のＲ２１、Ｒ２３及びＲ２４と同義である）、ＮＲ８２Ａ１Ｒ８３Ａ１（式中、Ｒ８２Ａ１及びＲ８３Ａ１はそれぞれ前記のＲ８２及びＲ８３と同義である）またはＮＲ９０Ａ１ＣＯＲ９１Ａ１（式中、Ｒ９０Ａ１及びＲ９１Ａ１はそれぞれ前記のＲ９０及びＲ９１と同義である）を表すか、Ｒ５Ａと一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１（式中、Ｒ７Ａ１及びＲ８Ａ１は前記と同義である）を形成し；
（２）Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが一体となって結合を形成する場合、Ｒ６Ａはシアノ、ＣＨＲ３０Ａ２Ｒ３１Ａ２（式中、Ｒ３０Ａ２及びＲ３１Ａ２はそれぞれ前記のＲ３０及びＲ３１と同義である）、ＣＯＲ５３Ａ２（式中、Ｒ５３Ａ２は前記のＲ５３と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記のＲ６３と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２はそれぞれ前記のＲ７１及びＲ７２と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ２Ｒ７４Ａ２（式中、Ｒ７３Ａ２及びＲ７４Ａ２はそれぞれ前記のＲ７３及びＲ７４と同義である）、ＮＲ８２Ａ２Ｒ８３Ａ２（式中、Ｒ８２Ａ２及びＲ８３Ａ２はそれぞれ前記のＲ８２及びＲ８３と同義である）またはＮＲ９０Ａ２ＣＯＲ９１Ａ２（式中、Ｒ９０Ａ２及びＲ９１Ａ２はそれぞれ前記のＲ９０及びＲ９１と同義である）を表す〉で表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４Ａが水素であり、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａが一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１（式中、Ｒ７Ａ１及びＲ８Ａ１はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第２項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ８Ａ１がＣＯＲ９Ａ３（式中、Ｒ９Ａ３は置換もしくは非置換の複素環基である）、Ｘ１Ａ１ＮＲ１１Ａ１Ｒ１２Ａ１（式中、Ｒ１１Ａ１、Ｒ１２Ａ１及びＸ１Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＣＳＲ１８Ａ１（式中、Ｒ１８Ａ１は前記と同義である）である請求の範囲第３項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが水素である請求の範囲第２項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６ＡがＣＨＲ３０Ａ１Ｒ３１Ａ３〔式中、Ｒ３０Ａ１は前記と同義であり、Ｒ３１Ａ３はＸ４Ａ１ＮＲ３４Ａ１Ｒ３５Ａ１（式中、Ｒ３４Ａ１、Ｒ３５Ａ１及びＸ４Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＣＳＲ４１Ａ１（式中、Ｒ４１Ａ１は前記と同義である）を表す〕、ＣＯＲ５３Ａ１（式中、Ｒ５３Ａ１は前記と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ１（式中、Ｒ６３Ａ１は前記と同義である）、ＮＲ８２Ａ１Ｒ８３Ａ１（式中、Ｒ８２Ａ１及びＲ８３Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲ９０Ａ１ＣＯＲ９１Ａ１（式中、Ｒ９０Ａ１及びＲ９１Ａ１はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第５項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが一体となって結合を形成し、Ｒ６Ａがシアノ、ＣＨＲ３０Ａ２Ｒ３１Ａ２（式中、Ｒ３０Ａ２及びＲ３１Ａ２は前記と同義である）、ＣＯＲ５３Ａ２（式中、Ｒ５３Ａ２は前記と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２は前記と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ２Ｒ７４Ａ２（式中、Ｒ７３Ａ２及びＲ７４Ａ２は前記と同義である）、ＮＲ８２Ａ２Ｒ８３Ａ２（式中、Ｒ８２Ａ２及びＲ８３Ａ２は前記と同義である）またはＮＲ９０Ａ２ＣＯＲ９１Ａ２（式中、Ｒ９０Ａ２及びＲ９１Ａ２は前記と同義である）である請求の範囲第２項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６ＡがＣＯＲ５３Ａ３〔式中、Ｒ５３Ａ３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５４Ａ１（式中、Ｒ５４Ａ１は前記のＲ５４と同義である）またはＮＲ５５Ａ１Ｒ５６Ａ１（式中、Ｒ５５Ａ１及びＲ５６Ａ１はそれぞれ前記のＲ５５及びＲ５６と同義である）を表す〕、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第７項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＢ）
2001081364.tif 000038
（式中、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ水素を表すか、Ｑ１及びＱ２が一体となって結合を形成し、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂはそれぞれ前記のＲ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａと同義である）で表される請求の範囲第２項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａが水素である請求の範囲第２項〜８項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａが水素である請求の範囲第２項〜８項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項１２】
請求の範囲第１項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
【請求項１３】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌に対する治療剤または予防剤。
【請求項１５】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する抗腫瘍剤。
【請求項１６】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
【請求項１７】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
【請求項１８】
抗エストロゲン作用も有する請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
【請求項１９】
生体内においてスルファマートの加水分解によって抗エストロゲン作用を有するフェノール誘導体を生成する請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
【請求項２０】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する医薬。
【請求項２１】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む悪性腫瘍の治療方法。
【請求項２２】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌の治療方法。
【請求項２３】
請求の範囲第１項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むアンドロゲン依存性疾病の治療方法。
【請求項２４】
請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むステロイドホルモン依存性疾病の治療方法。
【請求項２５】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌治療剤の製造のための請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
アンドロゲン依存性疾病治療剤の製造のための請求の範囲第１項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
ステロイドホルモン依存性疾病治療剤の製造のための請求の範囲第２項〜１１項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤に関する。また本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害作用を有し、ステロイドホルモン依存性の疾病の治療または予防に有用なエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。
背景技術
閉経後の女性において、乳癌でのエストロゲンのレベルは血漿中のそれよりも少なくとも１０倍以上高く、その乳癌での高いエストロゲンレベルはステロイドスルファターゼ（エストロンスルファターゼ）によってエストロンスルフェートがエストロンへ加水分解されることに起因しているものと考えられている。従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤はエストロン依存性乳癌の治療において有効な治療薬であり、さらに他のエストロン類が関与すると考えられる疾病、例えば子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症および子宮腺筋症等の予防または治療にも有効と考えられる。また、ステロイドスルファターゼはアンドロゲンの生合成過程にも関与していることから、アンドロゲン類が関与すると考えられる疾病、例えば前立腺癌等の予防または治療にも有効と考えられる。
エストロン−３−スルファマート（ＥＭＡＴＥ）がステロイドスルファターゼの代表的な阻害剤として報告されている〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、６３巻、１０６ページ（１９９５年）、米国特許５，６１６，５７４号〕。しかし、その後ＥＭＡＴＥはエストロゲン様作用を示すことが明らかにされ、エストロン依存性の疾病の治療に対して有用ではないことが示されている〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５６巻、４９５０ページ（１９９６年）〕。ステロイドスルファターゼ阻害剤として、エストロゲン様作用をもたない化合物が求められている。
その他のステロイドタイプのステロイドスルファターゼ阻害剤としては、エストロン−３−メチルチオホスホネート、エストロン−３−メチルホスホネート、エストロン−３−フェニルホスホノチオエート、エストロン−３−フェニルホスホネート〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５３巻、２９８ページ（１９９３年）、バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３巻、３１３ページ（１９９３年）、米国特許５，６０４，２１５号〕、エストロン−３−スルファメート誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２１９ページ（１９９４年）〕、３−デスオキシエストロン−３−スルホネート誘導体〔ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、５８巻、１０６ページ（１９９３年）、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、５０巻、２６１ページ（１９９４年）〕、３−デスオキシエストロン−３−メチルスルホネート誘導体〔ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、６０巻、２９９ページ（１９９５年）〕、エストロン−３−アミノ誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、５９巻、８３ページ（１９９６年）、米国特許５，５７１，９３３号、同５，８６６，６０３号〕、ビタミンＤ３誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４８巻、５６３ページ（１９９４年）〕、デヒドロエピアンドロステロン誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４５巻、３８３ページ（１９９３年）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３６巻、２５８６ページ（１９９７年）〕、エストロン−３−スルファマートのＡ環修飾体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６４巻、２６９ページ（１９９８年）、ＷＯ９８／２４８０２、ＷＯ９８／３２７６３〕、１７−アルキルエストラジオール誘導体〔バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８巻、１８９１ページ（１９９８年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒ���ａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４２巻、２２８０ページ（１９９９年）〕、３−置換−Ｄ−ホモ−１，３，５，（１０）−エストラトリエン誘導体（ＷＯ９８／１１１２４、ＷＯ９９／２７９３５）、エストロンのＤ環修飾体（ＷＯ９８／４２７２９、ＷＯ９９／２７９３６）、エストロンのＢＣＤ環修飾体〔カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、７６巻、９９ページ（１９９８年）〕、１７β−（Ｎ−アルキルカルバモイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルファマート及び１７β−（Ｎ−アルカノイルアミノ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルファマート〔ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、６３巻、４２５ページ（１９９８年）、ＷＯ９９／０３８７６〕が知られている。また、最近になって、種々のエストロンの１７位修飾体がステロイドスルファターゼの阻害作用を有することが報告された（ＷＯ９９／３３８５８）。
また、非ステロイド型のステロイドスルファターゼ阻害剤としては、テトラヒドロナフトール誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２１９ページ（１９９４年）〕、４−メチルクマリン−７−スルファマート〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５６巻、４９５０ページ（１９９６年）、ＷＯ９７／３００４１〕、チラミン誘導体及びフェノール誘導体〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５７巻、７０２ページ（１９９７年）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３６巻、２５８６ページ（１９９７年）、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６８巻、３１ページ（１９９９年）、米国特許５，５６７，８３１号〕、フラボノイド〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、９ページ（１９９７年）、ＷＯ９７／３２８７２〕、４−ヒドロキシタモキシフェン誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４５巻、３８３ページ（１９９３年）、バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、９巻、１４１ページ（１９９９年）〕、イソフラボン誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６９巻、２２７ページ（１９９９年）〕及びクロマン誘導体（ＷＯ９９／５２８９０）等が知られている。
また、ステロイドスルファマート及びチラミン誘導体は記憶能力の向上作用を有することが知られている（米国特許５，５５６，８４７号、同５，７６３，４９２号）。
ＷＯ９９／０３８７６に開示されている１７−アミド誘導体（化合物Ａ１）は、炭素数４以上のアルキルカルバモイル誘導体及び炭素数５以上のアルカノイルアミノ誘導体に限定されており、これらに含まれる長鎖アルキル基がステロイドスルファターゼの阻害作用に重要であると考えられている。
2001081364.tif 000002
〔式中、Ｙ１及びＹ２は水素または低級アルキルを表し、Ｙ３は水素を表わすか、Ｙ４と一体となって結合を形成し、Ｙ４は水素を表わすか、Ｙ３と一体となって結合を形成し、Ｙ５はＣＯＮＨＹ６（式中、Ｙ６は炭素数４〜１４の直鎖状アルキルを表す）またはＮＨＣＯＹ７（式中、Ｙ７は炭素数４〜１４の直鎖状アルキルを表す）を表す〕
また、２０−エステル誘導体として、化合物Ａ２がＷＯ９９／３３８５８に開示されている。
2001081364.tif 000003
｛式中、Ｙ８及びＹ９は水素または低級アルキルを表すか、Ｙ８及びＹ９が隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成し、Ｙ１０は水素を表すか、Ｙ１１と一体となって＝ＣＹ１２Ｙ１３〔式中、Ｙ１２及びＹ１３は同一または異なって水素、低級アルキル、ＣＯ２Ｙ１４（式中、Ｙ１４は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表す〕を形成し、Ｙ１１は低級アルケニル、低級アルカノイル等を表すか、Ｙ１０と一体となって＝ＣＹ１２Ｙ１３（式中、Ｙ１２及びＹ１３はそれぞれ前記と同義である）を形成する｝
また、抗エストロゲン剤として、化合物Ａ３及び化合物Ａ４がＷＯ９９／３３８５９で開示されたが、これらの化合物がステロイドスルファターゼ阻害作用を示すことは知られていない。
2001081364.tif 000004
｛式中、Ｙ１５は水素またはアルキルを表し、Ｙ１６は少なくとも一つの酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）または窒素原子〔−ＮＹ１８−（式中、Ｙ１８は水素またはアルキルを表す）〕を含むヒドロカルビル基を表し、Ｙ１７は水素または少なくとも一つの酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）または窒素原子〔−ＮＹ１８−（式中、Ｙ１８は前記と同義である）〕を含むヒドロカルビル基を表し、Ｙ１６及びＹ１７は隣接する炭素原子と一体となって複素環基を形成してもよい｝
2001081364.tif 000005
｛式中、（１）ｍが０〜６の整数を表す場合、Ｙ１９は前記のＹ１６と同義であり、Ｙ２０は水素またはアルキルを表し；（２）ｍが０である場合、Ｙ１９及びＹ２０は隣接する炭素原子と一体となって置換もしくは非置換の５員環または６員環を形成してもよい｝
一方、ＷＯ９９／３３８５８で報告されているように、ステロイドスルファターゼの阻害作用だけでなく、抗エストロゲン作用（エストロゲンの作用の阻害またはエストロゲン生合成の阻害作用）を併せもつ化合物は、ステロイドホルモン依存性疾病の治療または予防により有用であると考えられ、また、生体内においてスルファマートの加水分解によって生成するフェノール誘導体（脱スルファモイル体）が抗エストロゲン作用を有することも有用と考えられる。
発明の開示
本発明の目的は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤を提供することにある。また本発明の目的は、ステロイドスルファターゼ阻害作用を有し、ステロイドホルモン依存性の疾病の治療または予防に有用なエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）式（Ｉ）
2001081364.tif 000006
＜式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、Ｒ１及びＲ２が隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成するか、またはＲ１及びＲ２が隣接するＮ−ＳＯ２Ｏ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−と一体となってオキサチアジンジオキシド環もしくはジヒドロオキサチアジンジオキシド環を形成し、Ｒ３は水素を表すか、Ｒ１及びＲ２と一体となってオキサチアジンジオキシド環またはジヒドロオキサチアジンジオキシド環を形成し、
Ｒ４は水素を表すか、Ｒ５と一体となって結合を形成し、
Ｒ５は水素を表すか、Ｒ４と一体となって結合を形成するか、またはＲ６と一体となって＝ＣＲ７Ｒ８［式中、Ｒ７は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ８はＣＯＲ９〔式中、Ｒ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ１０（式中、Ｒ１０は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕、Ｘ１ＮＲ１１Ｒ１２｛式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ１４Ｒ１５〔式中、Ｒ１４及びＲ１５は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表し、Ｘ１はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す｝、ＣＳＲ１８（式中、Ｒ１８は置換もしくは非置換の複素環基を表す）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ１９Ｒ２０（ＯＨ）（式中、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＨＲ２１Ｒ２２｛式中、Ｒ２１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２２は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ２３Ｒ２４〔式中、Ｒ２３及びＲ２４は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、Ｘ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）、ＣＯ２Ｒ２６（式中、Ｒ２６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、Ｘ３ＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２７及びＲ２８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ３はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）またはＳＯ２Ｒ２９（式中、Ｒ２９はアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表す｝を表す］を形成し、
Ｒ６は、
１）シアノ、
２）アミノ、
３）ＣＨＲ３０Ｒ３１［式中、Ｒ３０は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３１はＣＯＲ３２〔式中、Ｒ３２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ３３（式中、Ｒ３３は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕、Ｘ４ＮＲ３４Ｒ３５｛式中、Ｒ３４及びＲ３５は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ３６（式中、Ｒ３６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ３７Ｒ３８〔式中、Ｒ３７及びＲ３８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ３９（式中、Ｒ３９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ４０（式中、Ｒ４０は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表し、Ｘ４はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す｝、ＣＳＲ４１（式中、Ｒ４１は置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＲ４２Ｒ４３（ＯＨ）（式中、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ前記のＲ１９及びＲ２０と同義である）またはＣＨＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）を表す］、
４）ＣＯＲ５３［式中、Ｒ５３は置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５４（式中、Ｒ５４は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ５５Ｒ５６｛式中、Ｒ５５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＯＲ５７（式中、Ｒ５７は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｒ５６は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５８（式中、Ｒ５８は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ５９Ｒ６０〔式中、Ｒ５９及びＲ６０は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ６１（式中、Ｒ６１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ６２（式中、Ｒ６２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表す｝を表す］、
５）ＣＳＲ６３｛式中、Ｒ６３は置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ６４Ｒ６５（式中、Ｒ６４及びＲ６５はそれぞれ前記のＲ３４及びＲ３５と同義である）を表す｝、
６）置換もしくは非置換のアリール、
７）置換もしくは非置換の複素環基、
８）ＣＲ７１Ｒ７２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ７２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、
９）ＣＨＲ７３Ｒ７４（式中、Ｒ７３及びＲ７４はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）、
１０）ＮＲ８２Ｒ８３〔式中、Ｒ８２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ８３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ８４（式中、Ｒ８４は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＳＲ８５（式中、Ｒ８５は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、ＣＯ２Ｒ８６（式中、Ｒ８６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、Ｘ９ＮＲ８７Ｒ８８（式中、Ｒ８７及びＲ８８は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ９はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す）またはＳＯ２Ｒ８９（式中、Ｒ８９はアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕または
１１）ＮＲ９０ＣＯＲ９１（式中、Ｒ９０は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ９１は水素または低級アルキルを表す）を表すか、
１２）Ｒ５と一体となって＝ＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記と同義である）を形成する＞で表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤。
（２）式（ＩＡ）
2001081364.tif 000007
〈式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ前記のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同義であり、
（１）Ｒ４Ａが水素を表す場合、Ｒ５Ａは水素を表すか、Ｒ６Ａと一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１〔式中、Ｒ７Ａ１は前記のＲ７と同義であり、Ｒ８Ａ１はＣＯＲ９Ａ１（式中、Ｒ９Ａ１は前記のＲ９と同義である）、Ｘ１Ａ１ＮＲ１１Ａ１Ｒ１２Ａ１（式中、Ｒ１１Ａ１、Ｒ１２Ａ１及びＸ１Ａ１はそれぞれ前記のＲ１１、Ｒ１２及びＸ１と同義である）、ＣＳＲ１８Ａ１（式中、Ｒ１８Ａ１は前記のＲ１８と同義である）、ＣＲ１９Ａ１Ｒ２０Ａ１（ＯＨ）（式中、Ｒ１９Ａ１及びＲ２０Ａ１はそれぞれ前記のＲ１９及びＲ２０と同義である）またはＣＨＲ２１Ａ１Ｒ２２Ａ１（式中、Ｒ２１Ａ１及びＲ２２Ａ１はそれぞれ前記のＲ２１及びＲ２２と同義である）を表す〕を形成し、Ｒ６Ａはシアノ、アミノ、ＣＨＲ３０Ａ１Ｒ３１Ａ１［式中、Ｒ３０Ａ１は前記のＲ３０と同義であり、Ｒ３１Ａ１はＣＯＲ３２Ａ１（式中、Ｒ３２Ａ１は前記のＲ３２と同義である）、Ｘ４Ａ１ＮＲ３４Ａ１Ｒ３５Ａ１（式中、Ｒ３４Ａ１、Ｒ３５Ａ１及びＸ４Ａ１はそれぞれ前記のＲ１１、Ｒ１２及びＸ４と同義である）、ＣＳＲ４１Ａ１（式中、Ｒ４１Ａ１は前記のＲ４１と同義である）またはＣＨＲ４４Ａ１Ｒ４５Ａ１｛式中、Ｒ４４Ａ１は前記のＲ４４と同義であり、Ｒ４５Ａ１はＮＲ４６Ａ１Ｒ４７Ａ１〔式中、Ｒ４６Ａ１は前記のＲ２３と同義であり、Ｒ４７Ａ１はＣＳＲ４８Ａ１（式中、Ｒ４８Ａ１は前記のＲ２５と同義である）、ＣＯ２Ｒ４９Ａ１（式中、Ｒ４９Ａ１は前記のＲ２６と同義である）、Ｘ６Ａ１ＮＲ５０Ａ１Ｒ５１Ａ１（式中、Ｒ５０Ａ１Ｒ５１Ａ１及びＸ６Ａ１はそれぞれ前記のＲ２７、Ｒ２８及びＸ３と同義である）またはＳＯ２Ｒ５２Ａ１（式中、Ｒ５２Ａ１は前記のＲ２９と同義である）を表す〕を表す｝を表す］、ＣＯＲ５３Ａ１（式中、Ｒ５３Ａ１は前記のＲ５３と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ１（式中、Ｒ６３Ａ１は前記のＲ６３と同義である）、ＣＲ７１Ａ１Ｒ７２Ａ１（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ１及びＲ７２Ａ１はそれぞれ前記のＲ７１及びＲ７２と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ１ＮＲ７５Ａ１Ｒ７６Ａ１（式中、Ｒ７３Ａ１、Ｒ７５Ａ１及びＲ７６Ａ１はそれぞれ前記のＲ２１、Ｒ２３及びＲ２４と同義である）、ＮＲ８２Ａ１Ｒ８３Ａ１（式中、Ｒ８２Ａ１及びＲ８３Ａ１はそれぞれ前記のＲ８２及びＲ８３と同義である）またはＮＲ９０Ａ１ＣＯＲ９１Ａ１（式中、Ｒ９０Ａ１及びＲ９１Ａ１はそれぞれ前記のＲ９０及びＲ９１と同義である）を表すか、Ｒ５Ａと一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１（式中、Ｒ７Ａ１及びＲ８Ａ１は前記と同義である）を形成し；
（２）Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが一体となって結合を形成する場合、Ｒ６Ａはシアノ、ＣＨＲ３０Ａ２Ｒ３１Ａ２（式中、Ｒ３０Ａ２及びＲ３１Ａ２はそれぞれ前記のＲ３０及びＲ３１と同義である）、ＣＯＲ５３Ａ２（式中、Ｒ５３Ａ２は前記のＲ５３と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記のＲ６３と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２はそれぞれ前記のＲ７１及びＲ７２と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ２Ｒ７４Ａ２（式中、Ｒ７３Ａ２及びＲ７４Ａ２はそれぞれ前記のＲ７３及びＲ７４と同義である）、ＮＲ８２Ａ２Ｒ８３Ａ２（式中、Ｒ８２Ａ２及びＲ８３Ａ２はそれぞれ前記のＲ８２及びＲ８３と同義である）またはＮＲ９０Ａ２ＣＯＲ９１Ａ２（式中、Ｒ９０Ａ２及びＲ９１Ａ２はそれぞれ前記のＲ９０及びＲ９１と同義である）を表す〉で表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（３）Ｒ４Ａが水素であり、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａが一体となって＝ＣＲ７Ａ１Ｒ８Ａ１（式中、Ｒ７Ａ１及びＲ８Ａ１はそれぞれ前記と同義である）である第（２）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（４）Ｒ８Ａ１がＣＯＲ９Ａ３（式中、Ｒ９Ａ３は置換もしくは非置換の複素環基である）、Ｘ１Ａ１ＮＲ１１Ａ１Ｒ１２Ａ１（式中、Ｒ１１Ａ１、Ｒ１２Ａ１及びＸ１Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＣＳＲ１８Ａ１（式中、Ｒ１８Ａ１は前記と同義である）である第（３）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（５）Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが水素である第（２）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（６）Ｒ６ＡがＣＨＲ３０Ａ１Ｒ３１Ａ３〔式中、Ｒ３０Ａ１は前記と同義であり、Ｒ３１Ａ３はＸ４Ａ１ＮＲ３４Ａ１Ｒ３５Ａ１（式中、Ｒ３４Ａ１、Ｒ３５Ａ１及びＸ４Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＣＳＲ４１Ａ１（式中、Ｒ４１Ａ１は前記と同義である）を表す〕、ＣＯＲ５３Ａ１（式中、Ｒ５３Ａ１は前記と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ１（式中、Ｒ６３Ａ１は前記と同義である）、ＮＲ８２Ａ１Ｒ８３Ａ１（式中、Ｒ８２Ａ１及びＲ８３Ａ１はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲ９０Ａ１ＣＯＲ９１Ａ１（式中、Ｒ９０Ａ１及びＲ９１Ａ１はそれぞれ前記と同義である）である第（５）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（７）Ｒ４Ａ及びＲ５Ａが一体となって結合を形成し、Ｒ６Ａがシアノ、ＣＨＲ３０Ａ２Ｒ３１Ａ２（式中、Ｒ３０Ａ２及びＲ３１Ａ２は前記と同義である）、ＣＯＲ５３Ａ２（式中、Ｒ５３Ａ２は前記と同義である）、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２は前記と同義である）、ＣＨＲ７３Ａ２Ｒ７４Ａ２（式中、Ｒ７３Ａ２及びＲ７４Ａ２は前記と同義である）、ＮＲ８２Ａ２Ｒ８３Ａ２（式中、Ｒ８２Ａ２及びＲ８３Ａ２は前記と同義である）またはＮＲ９０Ａ２ＣＯＲ９１Ａ２（式中、Ｒ９０Ａ２及びＲ９１Ａ２は前記と同義である）である第（２）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（８）Ｒ６ＡがＣＯＲ５３Ａ３〔式中、Ｒ５３Ａ３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ５４Ａ１（式中、Ｒ５４Ａ１は前記のＲ５４と同義である）またはＮＲ５５Ａ１Ｒ５６Ａ１（式中、Ｒ５５Ａ１及びＲ５６Ａ１はそれぞれ前記のＲ５５及びＲ５６と同義である）を表す〕、ＣＳＲ６３Ａ２（式中、Ｒ６３Ａ２は前記と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＲ７１Ａ２Ｒ７２Ａ２（ＯＨ）（式中、Ｒ７１Ａ２及びＲ７２Ａ２はそれぞれ前記と同義である）である第（７）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（９）式（ＩＢ）
2001081364.tif 000008
（式中、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ水素を表すか、Ｑ１及びＱ２が一体となって結合を形成し、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂはそれぞれ前記のＲ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａと同義である）で表される第（２）項記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（１０）Ｒ３Ａが水素である第（２）〜（８）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（１１）Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａが水素である第（２）〜（８）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
（１２）第（１）項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
（１３）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼ阻害剤。
（１４）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌に対する治療剤または予防剤。
（１５）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する抗腫瘍剤。
（１６）第（２）項〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドスルファターゼが関与する疾患に対する治療剤または予防剤。
（１７）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
（１８）抗エストロゲン作用も有する第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
（１９）生体内においてスルファマートの加水分解によって抗エストロゲン作用を有するフェノール誘導体を生成する第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有するステロイドホルモン依存性疾病に対する治療剤または予防剤。
（２０）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有する医薬。
（２１）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む悪性腫瘍の治療方法。
（２２）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌の治療方法。
（２３）第（１）項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むアンドロゲン依存性疾病の治療方法。
（２４）第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含むステロイドホルモン依存性疾病の治療方法。
（２５）抗腫瘍剤の製造のための第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
（２６）乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または前立腺癌治療剤の製造のための第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
（２７）アンドロゲン依存性疾病治療剤の製造のための第（１）項に記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
（２８）ステロイドホルモン依存性疾病治療剤の製造のための第（２）〜（１１）項のいずれかに記載のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル及びイソオクチル等が包含される。
低級シクロアルキルとしては、炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチル等が包含される。
アリールとしては、炭素数６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル及びアントラニル等が包含される。
複素環基には脂環式複素環基及び芳香族複素環基等が含まれる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、２−ピロリニル、２−ピロリドニル、３−ピロリドニル、２−ピペリドニル、３−ピペリドニル、４−ピペリドニル、パーヒドロ−２−アゼピノニル、パーヒドロ−３−アゼピノニル、パーヒドロ−４−アゼピノニル、２−チアゾリドニル、４−チアゾリドニル、２−オキサゾリドニル、４−オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル及びオキサゾリジンジオニル等が包含される。
芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル及びウラシリル等が包含される。
隣接するＮと一体となって形成される含窒素複素環基（該隣接するＮと一体となって形成される含窒素複素環基には、さらにＯ、Ｓまたは他のＮが含まれてもよい）としては、例えばピロリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル及びイソインドリル等が包含される。
モノ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、ヒドロキシ、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、低級アルカトリエニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン原子、低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲ１ＣＲ２Ｃ｛式中、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＯＲ３Ｃ（式中、Ｒ３Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＮＲ４ＣＲ５Ｃ〔式中、Ｒ４Ｃ及びＲ５Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＲ６Ｃ（式中、Ｒ６Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ７Ｃ（式中、Ｒ７Ｃは低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕を表す｝、ＣＯ２Ｒ８Ｃ（式中、Ｒ８Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（式中、ｎは１〜１０の整数を表す）、ＮＲ９ＣＲ１０Ｃ｛式中、Ｒ９Ｃ及びＲ１０Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、Ｘ１ＣＲ１１Ｃ〔式中、Ｒ１１Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ１２ＣＲ１３Ｃ（式中、Ｒ１２Ｃ及びＲ１３Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｘ１ＣはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表す〕またはＳＯ２Ｒ１４Ｃ（式中、Ｒ１４Ｃは低級アルキル、低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す｝またはＳＯ２Ｒ１５Ｃ〔式中、Ｒ１５Ｃは低級アルキルまたはＮＲ１６ＣＲ１７Ｃ（式中、Ｒ１６Ｃ及びＲ１７Ｃは同一または異なって、水素または低級アルキルを表す）を表す〕等が包含される。
置換低級シクロアルキル、置換アリール及び置換複素環基における置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、低級アルカトリエニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子、低級アルカノイル、アリール、複素環基、ＣＯＮＲ１８ＣＲ１９Ｃ｛式中、Ｒ１８Ｃ及びＲ１９Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、複素環基、ＯＲ２０Ｃ（式中、Ｒ２０Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）またはＮＲ２１ＣＲ２２Ｃ〔式中、Ｒ２１Ｃ及びＲ２２Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、複素環基、ＣＯＲ２３Ｃ（式中、Ｒ２３Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）またはＳＯ２Ｒ２４Ｃ（式中、Ｒ２４Ｃは低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）を表す〕を表す｝、ＣＯ２Ｒ２５Ｃ（式中、Ｒ２５Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎａＯＣＨ３（式中、ｎａは１〜１０の整数を表す）、ＮＲ２６ＣＲ２７Ｃ｛式中、Ｒ２６Ｃ及びＲ２７Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、複素環基、Ｘ２ＣＲ２８Ｃ〔式中、Ｒ２８Ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、複素環基またはＮＲ２９ＣＲ３０Ｃ（式中、Ｒ２９Ｃ及びＲ３０Ｃは同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）を表し、Ｘ２Ｃは前記のＸ１Ｃと同義である〕またはＳＯ２Ｒ３１Ｃ（式中、Ｒ３１Ｃは低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）を表す｝またはＳＯ２Ｒ３２Ｃ（式中、Ｒ３２Ｃは前記のＲ１５Ｃと同義である）等が包含される。
置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換アリール及び置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール及び複素環基はそれぞれ前記と同義である。低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ及びトリ低級アルキルシリルオキシにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシにおける低級アルカノイル部分としては、炭素数１〜８の直鎖または分岐状の、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル及びカプロイル等が包含される。
低級アルケニルとしては、炭素数２〜８の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ヘキセニル等が包含され、低級アルカジエニルとしては、炭素数４〜８の、例えば１，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル等が包含され、低級アルカトリエニルとしては、炭素数６〜８の、例えば１，３，５−ヘキサトリエニル等が包含される。低級アルキニルとしては、炭素数２〜８の、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ヘキシニル、１−オクチニル等が包含される。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子が包含される。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）の薬理的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩及びアミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩及び乳酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム及びテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン及びピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びリジン等の付加塩が挙げられる。
本発明で開示されるステロイドスルファターゼ阻害剤において、有効成分であるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩は通常エストロンまたは種々のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を出発化合物として製造される。有効成分であるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩の中には種々の立体異性体、幾何異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明で用いられるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を包含し、混合物の場合その混合比は任意の比率でよい。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造工程は主として、以下に示す各反応工程よりなり、目的物にあわせて各反応工程を組み合わせて該目的物を製造することができる。
なお、下記に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照〕等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて反応工程の順序を変えてもよい。また、目的化合物を得る過程で用いられるステロイドの３位のフェノール性水酸基の保護基は、下記に示した製造法に記載されたものに限定されるものではなく、有機合成化学で常用される保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アリル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ピバロイル、メトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられる）を用いることができ、その脱離方法としても有機合成化学で常用される方法が用いられる〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照〕。
製造法１
化合物（Ｉａ）は、エストロンより公知の方法〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６巻、１１０９ページ（１９８５年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３３巻、３９３９ページ（１９９２年）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５９巻、６６８３ページ（１９９４年）、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ）、８１巻、２２６４ページ（１９９８年）等〕に準じて得られる化合物（Ｃ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000009
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは同一または異なって水素または低級アルキルを表すか、Ｒ１ａ及びＲ２ａが隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成し、Ｒ４ａは水素を表すか、Ｒ５ａと一体となって結合を形成し、Ｒ５ａは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成し、Ｒ５３ａはＯＲ５４（式中、Ｒ５４は前記と同義である）、隣接するカルボニル基とＮで結合する置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ５５Ｒ５６（式中、Ｒ５５及びＲ５６はそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｐ１はメチルまたはアセチルを表す〕
工程１−１ａ
化合物（Ｄ）は、化合物（Ｃ）を縮合剤の存在下、ＨＯＲ５４（式中、Ｒ５４は前記と同義である）で表される化合物（ＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環またはＨＮＲ５６Ｒ５６（式中、Ｒ５５及びＲ５６はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることにより得ることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が、単独もしくは混合して用いられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が用いられ、さらに、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等の添加剤を化合物（Ｃ）に対して０．１〜１０当量加え、反応を促進することもできる。
化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩を用いた場合、０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量の塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミンの存在下反応を行うこともでき、好適にはトリエチルアミンが用いられる。化合物（ＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩、及び縮合剤は、化合物（Ｃ）に対して、それぞれ０．１当量以上、好ましくは１〜１０当量用いられる。反応は、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜６０℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
工程１−１ｂ
化合物（Ｄ）は、化合物（Ｃ）をハロゲン化剤と反応させて得られる酸ハロゲン化物を、塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることによっても得ることができる。
化合物（Ｃ）のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン等が用いられる。化合物（Ｃ）とハロゲン化剤との反応における溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が、単独もしくは混合して用いられる。ハロゲン化剤は、化合物（Ｃ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられ、ハロゲン化剤が液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。化合物（Ｃ）とハロゲン化剤との反応は、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
化合物（Ｃ）の酸ハロゲン化物と化合物（ＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩との反応における溶媒としては、ＴＨＦ、アセトン、トルエン、ジクロロメタン、水、メタノール、ＤＭＦ等が、単独もしくは混合して用いられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＭＡＰ等が、０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられ、塩基が液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。化合物（ＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩は、化合物（Ｃ）に対してそれぞれ０．１当量以上、好ましくは１〜５０当量用いられる。反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で行われ、３０分〜４８時間で終了する。
また、３位の保護基（Ｐ１）がアセチル基である化合物（Ｃ）を、上記のアミド化反応またはエステル化反応に付すことにより、アセチル基を除去でき、１段階で化合物（Ｅ）に変換することもできる。
工程１−２ａ
Ｐ１がメチルである化合物（Ｄ）を脱保護剤で処理することにより化合物（Ｅ）を得ることができる。
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ等が、単独もしくは混合して用いられ、また脱保護剤が溶液の場合は溶媒を用いなくてもよい。
脱保護剤としては、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエタンチオレート、臭化水素酸／酢酸等が用いられる。
脱保護剤は、化合物（Ｄ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられる。反応は、通常−７８℃〜１８０℃、好ましくは−２０℃〜１２０℃で行われ、１０分〜４８時間で終了する。
工程１−２ｂ
Ｐ１がアセチルである化合物（Ｄ）を酸または塩基で処理することによっても化合物（Ｅ）を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が、単独もしくは混合して用いられる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸等が用いられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、アンモニア水、ジエチルアミン、ピロリジン、ｎ−プロピルアミン等が用いられる。
酸または塩基は、化合物（Ｄ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられ、また溶媒を兼ねて用いることもできる。反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
さらに、工程１−１ａまたは工程１−１ｂと工程１−２ａまたは工程１−２ｂの順番を入れ替えることによって、化合物（Ｃ）から化合物（Ｅ）を得ることができる。すなわち、工程１−２ａまたは工程１−２ｂに準じた方法によって化合物（Ｃ）の３位を脱保護した後、工程１−１ａまたは工程１−１ｂに準じた方法によって１７位のカルボキシル基をエステル化またはアミド化することによっても化合物（Ｅ）を得ることができる。
工程１−３
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｅ）を塩基の存在下または非存在下、Ｒ１ａＲ２ａＮＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１−メチル−２−ピペリドン等が、単独もしくは混合して用いられる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン等が用いられ、好ましくは水素化ナトリウムまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンが用いられる。塩基が液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。
塩基及び化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｅ）に対してそれぞれ０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられる。反応は、通常−７８℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃で行われ、５分〜７２時間で終了する。
製造法２
化合物（Ｉｂ）は、エストロンより公知の方法〔ケミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、１１１巻、３０９４ページ（１９７８年）、ＷＯ９９／３３８５８等〕に準じて得られる化合物（Ｆ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000010
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ７ａは前記のＲ７と同義であり、Ｒ９ａはＯＲ１０（式中、Ｒ１０は前記と同義である）、隣接するカルボニル基とＮで結合する置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）を表す〕
工程２−１
化合物（Ｇ）は、化合物（Ｆ）を酸または塩基で処理することによって得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が、単独もしくは混合して用いられる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸等が用いられ、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド等が用いられる。
酸または塩基は、化合物（Ｆ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜５０当量用いられ、また液体の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
工程２−２ａ
化合物（Ｈ）は、製造法１の工程１−１ａに準じた方法によって、化合物（Ｇ）を縮合剤の存在下、ＨＯＲ１０（式中、Ｒ１０は前記と同義である）で表される化合物（Ｖ）、相当する置換もしくは非置換の複素環またはＨＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（ＶＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることにより得ることができる。
工程２−２ｂ
化合物（Ｈ）は、製造法１の工程１−１ｂに準じた方法によって、化合物（Ｇ）をハロゲン化剤と反応させることによって得られる酸ハロゲン化物を塩基の存在下または非存在下、化合物（Ｖ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＶＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることによっても得ることができる。
工程２−３
化合物（Ｊ）は、製造法１の工程１−２ａに準じた方法によって、化合物（Ｈ）を脱保護剤で処理することにより得ることができる。
工程２−４
化合物（Ｉｂ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（Ｊ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法３
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｆ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000011
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ７ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ３０ａは前記のＲ３０と同義であり、Ｒ３２ａはＯＲ３３ａ（式中、Ｒ３３ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、隣接するカルボニル基とＮで結合する置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ前記と同義である）を表す〕
工程３−１
化合物（Ｋ）は、化合物（Ｆ）の接触還元を行うことによって得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、ＤＭＦ、酢酸等が、単独もしくは混合して用いられる。
還元触媒としては、１０％パラジウム−炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等が用いられ、反応は常圧から数気圧の水素気圧下または０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量のぎ酸アンモニウム、ヒドラジン等の水素源の存在下行われる。
還元触媒は、化合物（Ｆ）に対して０．５〜２００％用いられる。反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行われ、１０分〜４８時間で終了する。
工程３−２
化合物（Ｌ）は、製造法１の工程１−２ａに準じた方法によって、化合物（Ｋ）を脱保護剤で処理することにより得ることがり得ることができる。
工程３−３
化合物（Ｍ）は、製造法２の工程２−１に準じた方法によって、化合物（Ｌ）を酸または塩基で処理することにより得ることができる。
工程３−４ａ
化合物（Ｎ）は、製造法１の工程１−１ａに準じた方法によって、化合物（Ｍ）を縮合剤の存在下、ＨＯＲ３３ａ（式中、Ｒ３３ａは前記と同義である）で表される化合物（ＶＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環またはＨＮＲ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることにより得ることができる。
工程３−４ｂ
化合物（Ｎ）は、製造法１の工程１−１ｂに準じた方法によって、化合物（Ｍ）をハロゲン化剤と反応させることによって得られる酸ハロゲン化物を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＶＩＩ）、相当する置換もしくは非置換の複素環または化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその酸付加塩と反応させることによっても得ることができる。
工程３−５
化合物（Ｉｃ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（Ｎ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法４
化合物（Ｉｄ）は、公知の方法（ＷＯ９９／３３８５８等）に準じた方法もしくは化合物（Ｆ）の３位の脱メチル化によって得られる化合物（Ｏ）または化合物（Ｌ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000012
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ７ａ及びＲ３０ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ｂは水素を表すか、Ｒ６ａと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ａ（式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ８ａはＣＨＯまたはＣＨ２ＯＨを表す）を形成し、Ｒ６ａはＣＨＲ３０ａＲ３１ａ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３１ａはＣＨＯまたはＣＨ２ＯＨを表す）を表すか、Ｒ５ｂと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ａ（式中、Ｒ７ａ及びＲ８ａはそれぞれ前記と同義である）を形成する〕
工程４−１
化合物（Ｐ）は、化合物（Ｏ）または化合物（Ｌ）を金属水素化物と反応させることによって得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、エーテル、トルエン等が、単独もしくは混合して用いられる。金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムナトリウム等が用いられる。
金属水素化物は、化合物（Ｏ）または化合物（Ｌ）に対して０．１当量以上、好ましくは０．３〜５当量用いられ、反応は、通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜４０℃で行われ、５分〜７２時間で終了する。
工程４−２
化合物（Ｉｄ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（Ｐ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法５
化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｃ）、化合物（Ｌ）または化合物（Ｏ）より製造法１〜製造法４に準じた方法を用いることによって得られる化合物（Ｑ）から、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000013
｛式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ｃは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、またはＲ６ｂと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＲ９ｂ（式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ９ｂは水素、ヒドロキシまたはエトキシを表す）を形成し、Ｒ６ｂはＣＨＲ３０ａＣＯＲ３２ｂ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３２ｂは前記のＲ９ｂと同義である）またはＣＯＲ５３ｂ（式中、Ｒ５３ｂは前記のＲ９ｂと同義である）を表すか、Ｒ５ｃと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＲ９ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ９ｂは前記と同義である）を形成し、Ｒ５ｄは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、またはＲ６ｃと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ｂ〔式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ８ｂはＣＯＲ９ｃ（式中、Ｒ９ｃは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＲ１９ａＲ２０ａ（ＯＨ）（式中、Ｒ１９ａ及びＲ２０ａはそれぞれ前記のＲ１９及びＲ２０と同義である）を表す〕を形成し、Ｒ６ｃはＣＨＲ３０ａＲ３１ｂ〔式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３１ｂはＣＯＲ３２ｃ（式中、Ｒ３２ｃは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＲ４２ａＲ４３ａ（ＯＨ）（式中、Ｒ４２ａ及びＲ４３ａはそれぞれ前記のＲ４２及びＲ４３と同義である）を表す〕、ＣＯＲ５３ｃ（式中、Ｒ５３ｃは置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＲ７１ａＲ７２ａ（ＯＨ）（式中、Ｒ７１ａ及びＲ７２ａはそれぞれ前記のＲ７１及びＲ７２と同義である）を表すか、Ｒ５ｄと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ８ｂはそれぞれ前記と同義である）を形成し、Ｐ２は水素またはアセチルを表す｝
工程５−１
化合物（Ｒ）は、化合物（Ｑ）を目的とする官能基を有する有機グリニア試薬または有機リチウム試薬等の有機金属試薬と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等が、単独もしくは混合して用いられる。
有機金属試薬は、化合物（Ｑ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜１０当量用いられる。反応は、通常−７８℃〜１２０℃、好ましくは−７８℃〜６０℃で行われ、１０分〜７２時間で終了する。
また、Ｐ２がアセチルである化合物（Ｑ）を用いた場合、本反応条件下、脱アセチル化されないこともあるが、その場合は製造法１の工程１−２ｂに準じた方法を用いることにより、化合物（Ｒ）に変換することができる。
工程５−２
化合物（Ｉｅ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（Ｒ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法６
化合物（Ｉｆ）は、公知の方法〔ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５９巻、６６８３ページ（１９９４年）等〕に準じて得られる化合物（Ｓ）、化合物（Ｗ）またはエストロンより、次の反応工程に従い得ることができる。なお化合物（Ｗ）は、化合物（Ｐ）または化合物（Ｒ）を得る方法に準じて製造することができる。
2001081364.tif 000014
｛式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ｅは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、またはＲ６ｄと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＲ９ｄ（式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ９ｄは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を形成し、Ｒ６ｄはＣＨＲ３０ａＣＯＲ３２ｄ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３２ｄは前記のＲ９ｄと同義である）またはＣＯＲ５３ｄ（式中、Ｒ５３ｄは置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、Ｒ５ｅと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＲ９ｄ（式中、Ｒ７ａ及びＲ９ｄはそれぞれ前記と同義である）を形成し、Ｒ５ｆは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、またはＲ６ｅと一体となって    ＝ＣＲ７ａＣＨＲ２１ａＲ２２ａ〔式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ２１ａは前記のＲ９ｄと同義であり、Ｒ２２ａはＮＲ２３ａＲ２４ａ（式中、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａが隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成する）を表す〕を形成し、Ｒ６ｅはＣＨＲ３０ａＣＨＲ４４ａＲ４５ａ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ４４ａは前記のＲ９ｄと同義であり、Ｒ４５ａは前記のＲ２２ａと同義である）、ＣＨＲ７３ａＲ７４ｂ（式中、Ｒ７３ａは水素、置換低級アルキル、置換低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ７４ｂは前記のＲ２２ａと同義である）またはＮＲ８２ａＲ８３ａ（式中、Ｒ８２ａ及びＲ８３ａは同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒ８２ａ及びＲ８３ａが隣接するＮと一体となって含窒素複素環基を形成する）を表すか、Ｒ５ｆと一体となって＝ＣＲ７ａＣＨＲ２１ａＲ２２ａ（式中、Ｒ７ａ、Ｒ２１ａ及びＲ２２ａはそれぞれ前記と同義である）を形成し、Ｒ７４ａは前記のＲ２２ａと同義である｝
工程６−１
化合物（Ｔ）は、製造法４の工程４−１に準じた方法によって、化合物（Ｓ）を金属水素化物と反応させることにより得ることができる。
工程６−２
化合物（Ｕ）は、溶媒中で化合物（Ｔ）を還元剤の存在下、ＨＮＲ２３ａＲ２４ａ（式中、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（ＩＸ）と反応させることによって得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、水等が、単独もしくは混合して用いられる。
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が用いられる。また、化合物（Ｔ）に対して０．１当量以上、好ましくは０．１〜２０当量の酢酸、塩酸等の酸の存在下反応を行うこともできる。
還元剤及び化合物（ＩＸ）は、化合物（Ｔ）に対してそれぞれ０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられ、反応は、通常−７８℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃で行われ、５分〜７２時間で終了する。
工程６−３
Ｒ５ｆがＲ５ａと同義であり、Ｒ６ｅがＣＨ２Ｒ７４ａ（式中、Ｒ７４ａは前記と同義である）である化合物（Ｙ）は、化合物（Ｕ）を塩基で処理することによって得ることができる。溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が、単独もしくは混合して用いられる。
塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド等が用いられる。塩基は、化合物（Ｕ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜５０当量用いられ、反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
工程６−４
Ｒ６ｅがＣＨＲ３０ａＣＨＲ４４ａＲ４５ａ（式中、Ｒ３０ａ、Ｒ４４ａ及びＲ４５ａはそれぞれ前記と同義である）またはＣＨＲ７３ａＲ７４ｂ（式中、Ｒ７３ａ及びＲ７４ｂはそれぞれ前記と同義である）を表すか、Ｒ５ｆと一体となって＝ＣＲ７ａＣＨＲ２１ａＲ２２ａ（式中、Ｒ７ａ、Ｒ２１ａ及びＲ２２ａはそれぞれ前記と同義である）を形成する化合物（Ｙ）は、製造法６の工程６−２に準じた方法によって、化合物（Ｗ）を還元剤の存在下、化合物（ＩＸ）と反応させることによって得ることができる。
工程６−５
Ｒ４ａ及びＲ５ｆが水素であり、Ｒ６ｅがＮＲ８２ａＲ８３ａ（式中、Ｒ８２ａ及びＲ８３ａはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｙ）は、製造法６の工程６−２に準じた方法によって、エストロンを還元剤の存在下、ＨＮＲ８２ａＲ８３ａ（式中、Ｒ８２ａ及びＲ８３ａはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（Ｘ）と反応させることによって得ることができる。
工程６−６
化合物（Ｉｆ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（Ｙ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法７
化合物（Ｉｇ）は、エストロン３−アセテートより公知の方法〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６巻、１１０９ページ（１９８５年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３３巻、３９３９ページ（１９９２年）等〕に準じて得られる化合物（Ｚ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000015
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ６ｆは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
工程７−１
化合物（ＡＡ）は、化合物（Ｚ）をパラジウム触媒の存在下、目的とする官能基を有するホウ素化合物またはスズ化合物と反応させることによって得ることができる。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、水、メタノール、ジメトキシエタン等が、単独もしくは混合して用いられる。
パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）〔ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２〕、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）〔Ｐｄ（ＰＰｈ３）４〕、ジクロロビス〔１，１−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）〔ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）〕、パラジウムアセテート（ＩＩ）〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕等が用いられる。また、０．１当量以上、好ましくは０．５〜５当量の塩基の存在下反応を行うこともでき、塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等が用いられる。
パラジウム触媒は、化合物（Ｚ）に対して０．００１当量以上、好ましくは０．００５〜１当量用いられ、ホウ素化合物またはスズ化合物は、化合物（Ｚ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜５当量用いられる。反応は、通常−７８℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で行われ、１０分〜７２時間で終了する。
また、上記のカップリング反応により、化合物（Ｚ）を、１段階で化合物（ＢＢ）に変換することもできる。
工程７−２
化合物（ＢＢ）は、製造法１の工程１−２ｂに準じた方法によって、化合物（ＡＡ）を酸または塩基で処理することにより得ることができる。
工程７−３
化合物（Ｉｇ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（ＢＢ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法８
化合物（Ｉｈ）は、製造法１の工程１−１ａまたは工程１−１ｂに準じた方法によって、化合物（Ｃ）、化合物（Ｍ）または化合物（Ｇ）の３位脱保護体をアミド化することによって得られる化合物（ＣＣ）より、次の反応工程に従い得ることができる。
2001081364.tif 000016
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ｇは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、Ｒ６ｇと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＮＨ２（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）を形成し、Ｒ６ｇはＣＯＮＨ２またはＣＨＲ３０ａＣＯＮＨ２（式中、Ｒ３０ａは前記と同義である）を表すか、Ｒ５ｇと一体となって＝ＣＲ７ａＣＯＮＨ２（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）を形成し、Ｒ５ｈは水素を表すか、Ｒ４ａと一体となって結合を形成するか、Ｒ６ｈと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ｃ（式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｒ８ｃは置換もしくは非置換の２−オキサゾリルを表す）を形成し、Ｒ６ｈは置換もしくは非置換の２−オキサゾリルまたはＣＨＲ３０ａＲ３１ｃ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３１ｃは置換もしくは非置換の２−オキサゾリルを表す）を表すか、Ｒ５ｈと一体となって＝ＣＲ７ａＲ８ｃ（式中、Ｒ７ａ及びＲ８ｃはそれぞれ前記と同義である）を形成する〕
工程８−１
化合物（ＤＤ）は、化合物（ＣＣ）を、目的とする官能基を有するα−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒド（該ハロゲンはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子である）と反応させることによって得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、アセトン、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＳＯ等が、単独もしくは混合して用いられる。
α−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒドは、化合物（ＣＣ）に対して０．１当量以上、好ましくは１〜２０当量用いられ、反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは４０℃〜１２０℃で行われ、５分〜４８時間で終了する。
工程８−２
化合物（Ｉｈ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（ＤＤ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法９
化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＥＥ）をスルファモイル化することによって得ることができる。
2001081364.tif 000017
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ４ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ｉ及びＲ６ｉはそれぞれ前記のＲ５及びＲ６と同義である）
工程９
化合物（Ｉｉ）は、製造法１の工程１−３に準じた方法によって、化合物（ＥＥ）を塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得ることができる。
製造法１０
化合物（Ｉｋ）は、化合物（Ｉｊ）を接触還元することよって得ることができる。
2001081364.tif 000018
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ６ｊはシアノ、ＣＨＲ３０ａＲ３１ｄ（式中、Ｒ３０ａは前記と同義であり、Ｒ３１ｄは前記のＲ３１と同義である）、ＣＯＲ５３ｅ（式中、Ｒ５３ｅは前記のＲ５３と同義である）、ＣＳＲ６３ａ（式中、Ｒ６３ａは前記のＲ６３と同義である）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＲ７１ａＲ７２ａ（ＯＨ）（式中、Ｒ７１ａ及びＲ７２ａはそれぞれ前記と同義である）またはＣＨＲ７３ａＲ７４ｃ（式中、Ｒ７３ａは前記と同義であり、Ｒ７４ｃは前記のＲ７４と同義である）を表す〕
工程１０
化合物（Ｉｋ）は、製造法３の工程３−１に準じた方法によって、化合物（Ｉｊ）を接触還元することにより得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が一体となって形成されるオキサチアジンジオキシド環またはジヒドロオキサチアジンジオキシド環を有する化合物（Ｉｍ）のオキサチアジンジオキシド環またはジヒドロオキサチアジンジオキシド環の構築は、公知の方法（ＷＯ９８／３２７６３等）に準じて行うことができる。
2001081364.tif 000019
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ５ｉ及びＲ６ｉはそれぞれ前記と同義であり、Ｑ１ａ及びＱ２ａはそれぞれ前記のＱ１及びＱ２と同義である）
化合物（Ｉ）の製造において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の官能基の変換は、上記工程以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ・Ｃ・ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、（１９８９年）］によっても行うことができる。
上記製造法における中間体及び目的の化合物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
また、本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に用いられる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第５表に示す。
2001081364.tif 000020
2001081364.tif 000021
2001081364.tif 000022
2001081364.tif 000023
2001081364.tif 000024
2001081364.tif 000025
2001081364.tif 000026
2001081364.tif 000027
2001081364.tif 000028
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１  エストロンスルファターゼ（ステロイドスルファターゼ）阻害試験
（Ａ法）
［６，７−３Ｈ］エストロンスルフェート（ｅｓｔｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、最終濃度、６．６７μｍｏｌ／Ｌ；０．０２５μＣｉ／ｔｕｂｅ）、組み換えヒトエストロンスルファターゼ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｔｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔａｓｅ、３３ｎｇ／ｔｕｂｅ）及び各試験濃度のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（該エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、０．００３ｍＬのＤＭＳＯに溶解した）を、０．２５ｍｏｌ／Ｌのシュークロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）及び０．０４ｍｏｌ／Ｌのニコチンアミド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）（最終体積、０．１５ｍＬ）に添加し、３７℃で３０分間酵素反応を行った。組み換えヒトエストロンスルファターゼはヒトエストロンスルファターゼ遺伝子をＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞に移入し、発現させたものを部分精製して用いた。酵素反応終了後、トルエン（０．５ｍＬ）を加え攪拌し、９０００回転で５分間遠心分離を行った。トルエン抽出層を分離し、液体シンチレーションカウンターを用い、生成した［３Ｈ］−エストロンの放射活性を測定した。測定はデュプリケート（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）で一度で行い、アッセイ内変動は１０％以下であった。試験化合物の非存在下における酵素反応も同時に行った。試験化合物の各濃度におけるエストロンスルファターゼ阻害活性を以下の式により算出した。
Ａ：試験化合物の存在下における［３Ｈ］−エストロンの生成量
Ｂ：試験化合物の非存在下における［３Ｈ］−エストロンの生成量
Ｃ：組み換えヒトエストロンスルファターゼ及び試験化合物の非存在下における［３Ｈ］−エストロンの生成量
2001081364.tif 000029
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体のエストロンスルファターゼ阻害活性は、試験化合物を添加しない場合と比較してエストロンスルファターゼ活性が半分になるような誘導体の濃度（ＩＣ５０）で表すことができる。
試験例２  エストロンスルファターゼ（ステロイドスルファターゼ）阻害試験
（Ｂ法）
４−メチルアンベリフェリルスルフェート（４−ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ、最終濃度、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ）、組み換えヒトエストロンスルファターゼ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｔｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔａｓｅ、７．８ｎｇ／ｗｅｌｌ）及び各試験濃度のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（該エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、０．００１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した）を、０．２８ｍｏｌ／Ｌのシュークロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）及び０．０４ｍｏｌ／Ｌのニコチンアミド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）（最終体積、０．１ｍＬ）に添加し、３７℃で１時間酵素反応を行った。組み換えヒトエストロンスルファターゼはヒトエストロンスルファターゼ遺伝子をＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞に移入し、発現させたものを部分精製して用いた。酵素反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌグリシン−水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１０．３）（０．１３ｍＬ）を加え攪拌し、蛍光プレートリーダー（Ｃｙｔｏ  Ｆｌｕｏｒ  ＩＩ）を用い、生成した４−メチルアンベリフェロン（４−ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）の蛍光強度を測定した。測定はデュプリケート（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）で一度で行い、アッセイ内変動は１０％以下であった。試験化合物の非存在下における酵素反応も同時に行った。試験化合物の各濃度におけるエストロンスルファターゼ阻害活性を以下の式により算出した。
Ａ：試験化合物の存在下における４−メチルアンベリフェロンの生成量
Ｂ：試験化合物の非存在下における４−メチルアンベリフェロンの生成量
2001081364.tif 000030
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体のエストロンスルファターゼ阻害活性は、試験化合物を添加しない場合と比較してエストロンスルファターゼ活性が半分になるような誘導体の濃度（ＩＣ５０）で表すことができる。
試験例１（Ａ法）及び試験例２（Ｂ法）で得られた結果を第６表に示す。
2001081364.tif 000031
第６表によれば、化合物（Ｉ）は、ステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、ステロイドホルモン依存性疾病の治療剤または予防薬として有用である。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口的または非経口的に投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられる。
上記剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば得られる製剤は各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤または吸収促進剤等を含有していてもよい。
医薬組成物に使用される担体としては、例えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コーン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
上記目的のために用いる化合物（Ｉ）の投与量及び投与回数は、目的とする治療効果または予防効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により異なるが、経口投与もしくは非経口的投与（例えば、注射等）により、通常成人１日当り０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回もしくは数回である。
実施例で用いられる化合物Ｂ１〜化合物Ｂ２３の構造を第７表、第８表、第９表及び第１０表に示す。
2001081364.tif 000032
2001081364.tif 000033
2001081364.tif 000034
2001081364.tif 000035
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を記す。実施例中で用いられている１Ｈ−ＮＭＲは２７０ＭＨｚで測定されたものであり、各シグナルのδ値の後の括弧内に、観測された多重度、結合定数（単位、Ｈｚ）、プロトン数を順に示す。
実施例１（化合物１）
工程１−１
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６巻、１１０９ページ（１９８５年）に記載の方法に従って得られる３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン１７−カルボン酸（化合物Ｂ１，４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、塩化オキザリル（０．４３７ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた化合物Ｂ１の酸塩化物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．４２８ｍＬ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたアミド体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を加え、同温度で２時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに１時間攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した後、水を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物１の脱スルファモイル体（７２８ｍｇ）を粗精製物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６６−２．３６（ｍ，９Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），６．０１−６．０７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
工程１−２
工程１−１で得られた化合物１の脱スルファモイル体（５８２ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４３０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）及び塩化スルファモイル（５１８ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、次いでエタノール及びｎ−キサンの混合溶媒から再結晶し、化合物１（１８８ｍｇ，３段階で収率４３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６５−２．１２（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．５２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例２（化合物２）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をピペリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物２の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．７４−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ），５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例３（化合物３）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をモルホリンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７２−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，８Ｈ），５．７８−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例４（化合物４）
工程４−１
エストロン  アセテート（２３．０ｇ，７３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１６．６ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．７ｍＬ，７７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物Ｂ２（２８．２ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４−２
化合物Ｂ２（２３．０ｇ，７３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（９８９ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．０ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）、ぎ酸（７．１３ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２３ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸及び水を加え、生じた沈殿をろ過し、得られた沈殿をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム及びヘキサンの混合溶媒から再結晶し、化合物Ｂ３（１５．３ｇ，収率７２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４−３
化合物Ｂ３（２５０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化オキザリル（０．２６３ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた化合物Ｂ３の酸塩化物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−メチルピペラジン（０．２４５ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたアミド体をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．３００ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し、化合物４の脱スルファモイル体（１５９ｍｇ，収率５７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．８７（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
工程４−４
実施例１の工程１−２に準じて、化合物４の脱スルファモイル体を塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．３８（ｍ，１１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例５（化合物５）
工程５−１
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を１−（２−ピリジル）ピペラジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物５の脱スルファモイル体を得た。
工程５−２
化合物５の脱スルファモイル体（１６３ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（４５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，６０％油性）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に塩化スルファモイル（１７５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で４時間攪拌した後、水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄した後、メタノールに溶解し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５：１）で精製し、化合物５（４２ｍｇ，収率２２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６（化合物６）
工程６−１
実施例４の工程４−３で得られる化合物Ｂ３の酸塩化物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２塩酸塩（５２４ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１６ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時門攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られたアミド体をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）（０．５００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。実施例４の工程４−３に準じて、後処理し、化合物６の脱スルファモイル体（３４９ｍｇ，定量的）を得た。
工程６−２
実施例１の工程１−２に準じて、化合物６の脱スルファモイル体を塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７（化合物７）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をシクロペンチルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物７の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．７２−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例８（化合物８）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をシクロプロピルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４５（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例９（化合物９）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をシクロプロパンメチルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物９の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０（化合物１０）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をアリルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物１０の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物１０の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１（化合物１１）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をプロパルギルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物１１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物１１の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２（化合物１２）
実施例６の工程６−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）をトリエチルアミンの存在下、アミノアセトニトリル硫酸塩と反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物１２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物１２の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１３（化合物１３）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物１３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物１３の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１３を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，２Ｈ）．実施例１４（化合物１４）
工程１４−１
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１（２０６ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）の酸塩化物を６−アミノカプロン酸（０．０７７ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物Ｂ４（１５９ｍｇ，収率５２％）を得た。次いで、得られた化合物Ｂ４（１５９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を加え、同温度で２時間攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１→２０：１→４：１）で精製し、化合物１４の脱スルファモイル体（１５９ｍｇ，収率５７％）を得た。
工程１４−２
実施例１の工程１−２に準じて、化合物１４の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．３０−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．実施例１５（化合物１５）
工程１５−１
化合物Ｂ４（５６４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（２．９ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５：１）で精製し、化合物Ｂ５（３２５ｍｇ，収率５９％）を得た。
工程１５−２
化合物Ｂ５（１６０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（４８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０９１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、化合物１５の脱スルファモイル体（１６７ｍｇ，収率９８％）を得た。
工程１５−３
実施例５の工程５−２に準じて、化合物１５の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６（化合物１６）
実施例１５の工程１５−２に準じて、化合物Ｂ５をＨＯＢｔ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、メチルアミン塩酸塩と反応させ、化合物１６の脱スルファモイル体を得た。次いで実施例５の工程５−２に準じて、化合物１６の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１６を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１７（化合物１７）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をＮ−アセチルエチレンジアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物１７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物１７の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例１８（化合物１８）
工程１８−１
化合物Ｂ３（３００ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３３８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（０．１５３ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４．２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１）で精製し、化合物Ｂ６（２７５ｍｇ，収率７９％）を得た。
工程１８−２
化合物Ｂ６（２７５ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．８時間攪拌した。反応液に水、次いで０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物１８の脱スルファモイル体（２６６ｍｇ，定量的）を得た。
工程１８−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物１８の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例１９（化合物１９）
実施例１８の工程１８−１に準じて、化合物Ｂ３をＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下、参考例１で得られる２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミンと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物１９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物１９の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物１９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０（化合物２０）
化合物１９（２５１ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、酢酸（１．９ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２：１）で精製し、化合物２０（１４９ｍｇ，収率７５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例２１（化合物２１）
実施例１８の工程１８−１に準じて、化合物Ｂ３をＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下、参考例２で得られる４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチルアミンと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物２１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物２１の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２（化合物２２）
実施例２０に準じて、化合物２１を、酢酸及び水で処理し、化合物２２を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例２３（化合物２３）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールでアミド化した後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物２３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物２３の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２３を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）．
実施例２４（化合物２４）
工程２４−１
実施例４の工程４−３で得られる化合物Ｂ３の酸塩化物（１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．８７０ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解したグリシンメチルエステル塩酸塩（８００ｍｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。実施例４の工程４−３に準じて後処理し、化合物Ｂ７（６９０ｍｇ，定量的）を得た。
工程２４−２
化合物Ｂ７（６９０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭化メチルマグネシウム（１０ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ，０．９５ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。実施例１８の工程１８−２に準じて後処理し、化合物２４の脱スルファモイル体（３０５ｍｇ，収率４９％）を得た。
工程２４−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物２４の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２４を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２５（化合物２５）
工程２５−１
化合物Ｂ１の酸塩化物（該化合物Ｂ１の酸塩化物は実施例１の工程１−１で得られる）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水（２ｍＬ）に溶解したグリシン（１５７ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４５分間、次いで室温で３０分間攪拌した。実施例４の工程４−３に準じて後処理し、化合物Ｂ８（２３４ｍｇ，収率８９％）を得た。
工程２５−２
化合物Ｂ８（２０７ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物２５の脱スルファモイル体（１４２ｍｇ，収率７２％）を得た。
工程２５−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物２５の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２５を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２６（化合物２６）
工程２６−１
化合物２５の脱スルファモイル体（２３０ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化オキザリル（０．３００ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、メタノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に加えた。同温度で１５分間攪拌した後、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物２６の脱スルファモイル体（２４０ｍｇ，定量的）を得た。
工程２６−２
実施例５の工程５−２に準じて、化合物２６の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２６を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７（化合物２７）
実施例２５の工程２５−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をＬ−アラニンと反応させた後、実施例２５の工程２５−２に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物２７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物２７の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−２．６７（ｍ，１１Ｈ），２．９０（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２８（化合物２８）
実施例２５の工程２５−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をＬ−バリンと反応させた後、実施例２５の工程２５−２に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物２８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物２８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２９（化合物２９）
実施例２４の工程２４−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩と反応させた後、実施例２５の工程２５−２に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物２９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物２９の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物２９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０（化合物３０）
実施例２５の工程２５−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を２−アミノイソ酪酸と反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物３０の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３０の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１（化合物３１）
実施例２５の工程２５−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をＬ−α−フェニルグリシンと反応させた後、実施例２５の工程２５−２に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物３１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物３１の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ）．
実施例３２（化合物３２）
実施例２５の工程２５−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）をＬ−プロリンと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物３２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３２の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３２を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ，９Ｈ），２．０１−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３（化合物３３）
実施例２４の工程２４−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）をトリエチルアミンの存在下、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩と反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物３３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３３の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３３を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．４１（ｍ，９Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４（化合物３４）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をアニリンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物３４の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３４の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５（化合物３５）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を３−アミノ安息香酸と反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物３５の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３５の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６（化合物３６）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物をベンジルアミンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物３６の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３６の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３６を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３７（化合物３７）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を４−（アミノメチル）安息香酸と反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物３７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物３７の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３７を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例３８（化合物３８）
工程３８−１
化合物Ｂ１の酸塩化物（該化合物Ｂ１の酸塩化物は実施例１の工程１−１で得られる）を溶解したジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）を、氷冷下、２−アミノピリジン（２６６ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を溶解したピリジン溶液（５ｍＬ）に加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、化合物Ｂ９（３０５ｍｇ，収率８７％）を得た。
工程３８−２
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ９を三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で処理し、化合物３８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物３８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
実施例３９（化合物３９）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を５−アミノ−２−メトキシピリジンと反応させた後、実施例４の工程４−３に準じて、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物３９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物３９の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物３９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）．
実施例４０（化合物４０）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を２−アミノピラジンと反応させた後、実施例１の工程１−１に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物４０の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４０の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４１（化合物４１）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を２−アミノピリミジンと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物４１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４１の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４２（化合物４２）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を、２−（アミノメチル）ピリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物４２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４２の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４３（化合物４３）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物４３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４３の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４３を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，２Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例４４（化合物４４）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を４−（アミノメチル）ピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物４４の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４４の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４５（化合物４５）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（アミノメチル）−５−メチルピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物４５の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４５の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４６（化合物４６）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（アミノメチル）−４−メチルピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物４６の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４６の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４６を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７（化合物４７）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（アミノメチル）−４−メトキシピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物４７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４７の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４７を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８（化合物４８）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（アミノメチル）ピラジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物４８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４８を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，２Ｈ），８．４４−８．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例４９（化合物４９）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物４９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物４９の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物４９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０（化合物５０）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を２−（２−アミノエチル）ピリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物５０の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５０の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５０を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５１（化合物５１）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を３−（２−アミノエチル）ピリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物５１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５１の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５１を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，３Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ）．
実施例５２（化合物５２）
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を４−（２−アミノエチル）ピリジンと反応させた後、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物５２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５２の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，３Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５３（化合物５３）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（３−アミノプロピル）ピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物５３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５３の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５３を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５４（化合物５４）
実施例６の工程６−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、３−（３−アミノプロピル）ピリジン塩酸塩と反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物５４の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５４の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５５（化合物５５）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を４−（３−アミノプロピル）ピリジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物５５の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５５の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５５を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５６（化合物５６）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−（３−アミノプロピル）ピラジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物５６の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物５６の脱スルファモイル体を塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５６を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９４（ｂｒ，３Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５７（化合物５７）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を２−アミノチアゾールと反応させた後、実施例１の工程１−１に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物５７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５７の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１２．０６（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例５８（化合物５８）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ１の酸塩化物を３−アミノイソオキサゾールと反応させた後、実施例１の工程１−１に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物５８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）．
実施例５９（化合物５９）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物５９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物５９の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物５９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例６０（化合物６０）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６０の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６０の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６０を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６１（化合物６１）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６１の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例６２（化合物６２）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を５−アミノ−１−エチルピラゾールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６２の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．
実施例６３（化合物６３）
実施例３８の工程３８−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（該化合物Ｂ３の酸塩化物は実施例４の工程４−３で得られる）を５−アミノテトラゾール１水和物と反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６３の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６３の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６３を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６４（化合物６４）
工程６４−１
３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（３３６ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．４ｍＬ）に溶解し、化合物Ｂ３（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の酸塩化物（実施例４の工程４−３により調製した）を溶解したジクロロメタン溶液（１．４ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０：１）で精製し、化合物Ｂ１０（４９ｍｇ，収率５６％）を得た。
工程６４−２
化合物Ｂ１０（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３８ｍＬ）に溶解し、プロピルアミン（９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝９：１）で精製し、化合物６４の脱スルファモイル体（９ｍｇ，定量的）を得た。
工程６４−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物６４の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．
実施例６５（化合物６５）
実施例１８の工程１８−１に準じて、化合物Ｂ３をＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下、２−（アミノエチル）−１−メチルピロールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６５の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物６５の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６５を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６６（化合物６６）
実施例１８の工程１８−１に準じて、化合物Ｂ３をＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールと反応させた後、実施例１８の工程１８−２に準じて、炭酸カリウムで３位を脱保護し、化合物６６の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６６の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６６を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
実施例６７（化合物６７）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物６７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６７の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６７を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，７Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例６８（化合物６８）
実施例６の工程６−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、Ｏ−（２−ピリジルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた後、実施例４の工程４−３に準じて、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物６８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例５の工程５−２に準じて、化合物６８の脱スルファモイル体を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６８を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６９（化合物６９）
実施例４の工程４−３に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物を２−ピリジルヒドラジンと反応させた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）で３位を脱保護し、化合物６９の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物６９の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物６９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例７０（化合物７０）
工程７０−１
実施例６４の工程６４−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物（実施例４の工程４−３により調製した）をトリエチルアミンの存在下、２−（メチルスルホニル）エタノールと反応させ、化合物Ｂ１１を得た。
工程７０−２
水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，６０％油性）を無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、２−（メチルスルホニル）エタノール（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した。反応液にＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解した化合物Ｂ１１（２１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、化合物７０の脱スルファモイル体（６ｍｇ，収率３１％）を得た。
工程７０−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物７０の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物７０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例７１（化合物７１）
実施例６４の工程６４−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、ジエチレングリコールモノメチルエーテルと反応させた後、実施例７０の工程７０−２に準じて、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及び水素化ナトリウムで３位を脱保護し、化合物７１の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物７１の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物７１を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例７２（化合物７２）
実施例６４の工程６４−１に準じて、化合物Ｂ３の酸塩化物をトリエチルアミンの存在下、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールと反応させた後、実施例７０の工程７０−２に準じて、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール及び水素化ナトリウムで３位を脱保護し、化合物７２の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物７２の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物７２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．７１（ｍ，７Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例７３（化合物７３）
化合物１（４２５ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２８ｍｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応液をセライト上でろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（５０ｍＬ）でトリチュレーションし、化合物７３（１７７ｍｇ，収率４１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．６７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．９２（ｍ，１４Ｈ），２．００−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例７４（化合物７４）
実施例７３に準じて、化合物１３の接触還元により、化合物７４を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．３８（ｍ，１１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例７５（化合物７５）
実施例７３に準じて、化合物１７の接触還元により、化合物７５を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，３Ｈ）．
実施例７６（化合物７６）
実施例７３に準じて、化合物１８の接触還元により、化合物７６を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例７７（化合物７７）
実施例７３に準じて、化合物２２の接触還元により、化合物７７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ，２Ｈ）．
実施例７８（化合物７８）
実施例７３に準じて、化合物２９の接触還元により、化合物７８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７９（化合物７９）
実施例７３に準じて、化合物３３の接触還元により、化合物７９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８０（化合物８０）
実施例７３に準じて、化合物３８の接触還元により、化合物８０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．６７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
実施例８１（化合物８１）
工程８１−１
ケミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、１１１巻、３０９４ページ（１９７８年）に記載の方法に従って得られるエチル［１７（２０）Ｅ］−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（化合物Ｂ１２，３８２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に塩酸を加え、生じた沈殿をろ取し、化合物Ｂ１３（３０６ｍｇ，収率９３％）を得た。
工程８１−２
化合物Ｂ１３（３０２ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキザリル（０．３１６ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた化合物Ｂ１３の酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、プロピルアミン（０．３１０ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、化合物Ｂ１４（３６８ｍｇ，収率１００％）を得た。
工程８１−３
実施例１の工程１−１に準じて、化合物Ｂ１４を三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で処理した後、実施例１の工程１−２に準じて、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８１を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝５．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例８２（化合物８２）
工程８２−１
実施例７３に準じて、化合物Ｂ１２の接触還元により、化合物Ｂ１５を得た後、実施例１の工程１−１に準じて、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）で３位を脱保護し、化合物Ｂ１６（２７０ｍｇ，収率８３％）を得た。
工程８２−２
化合物Ｂ１６（９１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０：１）で精製し、化合物Ｂ１７（５８ｍｇ，収率６９％）を得た。
工程８２−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物Ｂ１７を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８２を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．０９（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８３（化合物８３）
実施例５の工程５−２に準じて、化合物Ｂ１６を水素化ナトリウムの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８３を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８４（化合物８４）
工程８４−１
化合物Ｂ１７（１７４ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１４９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５００ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、化合物８４の脱スルファモイル体（３６ｍｇ，収率１９％）を得た。
工程８４−２
実施例１の工程１−２に準じて、化合物８４の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８４を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８５（化合物８５）
実施例８４の工程８４−１に準じて、化合物Ｂ１７をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、トリエチルアミン及びＥＤＣＩの存在下、プロピルアミンと反応させ、化合物８５の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物８５の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８５を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，７Ｈ），２．０１−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），６．８０．（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８６（化合物８６）
実施例８４の工程８４−１に準じて、化合物Ｂ１７をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、トリエチルアミン及びＥＤＣＩの存在下、ジメチルアミンと反応させ、化合物８６の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物８６の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８６を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６６（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８７（化合物８７）
実施例８４の工程８４−１に準じて、化合物Ｂ１７をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、トリエチルアミン及びＥＤＣＩの存在下、ピロリジンと反応させ、化合物８７の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物８７の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６５（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．２９（ｍ，１３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８８（化合物８８）
実施例８４の工程８４−１に準じて、化合物Ｂ１７をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、トリエチルアミン及びＥＤＣＩの存在下（モルホリンと反応させ、化合物８８の脱スルファモイル体を得た。次いで、実施例１の工程１−２に準じて、化合物８８の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．８３−２．３１（ｍ，９Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８９（化合物８９）
工程８９−１
ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５９巻、６６８３ページ（１９９４年）に記載の方法に従って得られる１７−シアノ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン３−メタンスルホネート（化合物Ｂ１８，２００ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ，０．９ｍｏｌ／Ｌのｎ−ヘキサン溶液）を加え、氷冷下、１．８時間攪拌した。反応液に５％硫酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝６０：１）で精製し、化合物Ｂ１９（９６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３９−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．
工程８９−２
化合物Ｂ１９（９６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）、モルホリン（０．１４６ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２．７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝２０：１）で精製し、化合物Ｂ２０（４１ｍｇ，収率１７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８９−３
化合物Ｂ２０（４０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、６０℃で２．８時間攪拌した。反応液に水および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５：１）で精製し、化合物８９の脱スルファモイル体（２７ｍｇ，収率８４％）を得た。
工程８９−４
実施例１の工程１−２に準じて、化合物８９の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物８９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例９０（化合物９０）
工程９０−１
化合物Ｂ２（１５０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（７４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１．８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製し、化合物Ｂ２１（９５ｍｇ，収率７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程９０−２
実施例１８の工程１８−２に準じて、化合物Ｂ２１を炭酸カリウムで処理した後、実施例１の工程１−２に準じて、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物９０を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９１（化合物９１）
工程９１−１
化合物Ｂ３（４０６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をエーテル（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃でメチルリチウム（７．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ，１．０３ｍｏｌ／Ｌのエーテル溶液）を加え、氷冷下、１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した後、エタノール及び水の混合溶媒で再結晶し、化合物９１の脱スルファモイル体（２３ｍｇ，収率６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程９１−２
実施例１の工程１−２に準じて、化合物９１の脱スルファモイル体を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下、塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物９１を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．４２９（ｓ，３Ｈ），１．４３２（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９２（化合物９２）
工程９２−１
実施例４の工程４−３で得られる化合物Ｂ３（５０３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の酸塩化物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（３．０ｍＬ）を加え、室温で２３．５時間攪拌した。反応液にメタノール及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、生じた沈殿をろ取した後、減圧下乾燥し、化合物Ｂ２２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．８７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｍ，１Ｈ）．
工程９２−２
化合物Ｂ２２（１３４ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、クロロアセトン（０．４３０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７．５時間攪拌した。反応液にさらにクロロアセトン（０．４３０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール４０：１）で精製し、化合物９２の脱スルファモイル体（９６ｍｇ，収率６３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
工程９２−３
実施例１の工程１−２に準じて、化合物９２の脱スルファモイル体を塩化スルファモイルでスルファモイル化し、化合物９２を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）．
実施例９３（化合物９３）
工程９３−１
実施例４の工程４−３で得られる化合物Ｂ３の酸塩化物（４０３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、参考例５で得られるイソプロピル−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチル）アミン（７２２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８７ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で９．５時間攪拌した後、６０℃で１４．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０：１）で精製し、化合物Ｂ２３（３３２ｍｇ，収率６１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２６（ｂｒ，６Ｈ），１．４６（ｂｒ，３Ｈ），１．６４（ｂｒ，５Ｈ），１．９３（ｂｒ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８−４．１３（ｂｒ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程９３−２
実施例１８の工程１８−２に準じて、化合物Ｂ２３を炭酸カリウムで処理して得られる化合物９３の脱スルファモイル体（２５５ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５．１ｍＬ）に溶解し、塩化スルファモイル（１３３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１８：１）で精製し、化合物９３（２８７ｍｇ，収率９６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ，６Ｈ），１．３２（ｂｒ，３Ｈ），１．５０（ｂｒ，５Ｈ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）．
実施例９４（化合物９４）
化合物９３（１４６ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）に溶解し、チオフェノール（０．１４４ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５：１）で精製し、化合物９４（１９８ｍｇ，収率８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．４０（ｂｒ，９Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．２２−３．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例９５（化合物９５）
化合物９４（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を溶解したアセトン溶液（１ｍＬ）を氷冷下、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセトン）（０．１３３ｍＬ）を溶解したアセトン溶液（０．５ｍＬ）に加え、同温度で２時間撹拌した。さらに、ジョーンズ試薬（０．２６６ｍＬ）を２回に分けて加え、２４時間攪拌した。次いで、イソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２：１）で精製し、化合物９５（２１ｍｇ，収率３３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．５３（ｍ，１４Ｈ），１．８７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９６（ｂｒ，１Ｈ）．
以下に、実施例で用いられる化合物の合成法を記載する。
参考例１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミン
エタノールアミン（２．００ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．１１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．４６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミン（１．５９ｇ，収率５６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチルアミン参考例１に準じて、４−アミノ−１−ブタノールをイミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチルアミンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３：２−（３−アミノプロピル）ピラジン
工程３−１
ヨウ化銅（１４６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．５ｍＬ）に溶解し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液にヨウ化ピラジン（１．０５ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）及びＮ−プロパルギルフタルイミド（９４８ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（５ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、加熱還流下、１．５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、Ｎ−［３−（２−ピラジニル）−２−プロピニル］フタルイミド（７８０ｍｇ，収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７５（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３−２
Ｎ−［３−（２−ピラジニル）−２−プロピニル］フタルイミド（７８０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で５．５時間攪拌した。反応液をセライト上でろ過した後、ろ液を濃縮し、Ｎ−［３−（２−ピラジニル）プロピル］フタルイミド（５２１ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ）．
工程３−３
Ｎ−［３−（２−ピラジニル）プロピル］フタルイミド（５２１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（１．５ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。生じた沈殿をろ別した後、ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２−（３−アミノプロピル）ピラジン（２４０ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｂｒ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ）．
参考例４：３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
工程４−１
フタルイミド（８９２ｍｇ，６．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（７１３ｍｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９５ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．３５ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿をろ取した後、減圧下乾燥し、Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）フタルイミド（１．１５ｇ，収率８３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．０９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
工程４−２
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）フタルイミド（１．１０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（０．８１２ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。生じた沈殿をろ別し、ろ液を濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した。得られたろ液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．６５ｍＬ）を加えた。生じた沈殿をろ取した後、減圧下乾燥し、３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（６２４ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３３（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
参考例５：イソプロピル−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチル）アミン工程５−１
メチル２−ブロモプロピオナート（１０．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（１５．３ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．８ｇ，１８０ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．３６ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メチル２−（イソプロピルアミノ）プロピオナート（６．７０ｇ，収率７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程５−２
水素化リチウムアルミニウム（９１１ｍｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をエーテル（２６ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、メチル２−（イソプロピルアミノ）プロピオナート（２．３２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を溶解したエーテル溶液（２０ｍＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム・１０水和物（８．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、２−イソプロピルアミノ−１−プロパノール（１．５６ｇ，収率８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）．
工程５−３
２−イソプロピルアミノ−１−プロパノール（１．２３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を氷冷下、ＴＨＦ（９ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（５０４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，６０％油性）に滴下し、同温度で１５分間攪拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（１．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、イソプロピル−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチル）アミン（０．９１ｇ，収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）．
製剤例１（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物１                          ５ｍｇ
乳糖                            ６０ｍｇ
馬鈴薯澱粉                      ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール              ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
タール色素                        微量
製剤例２（顆粒剤）
常法により、次の組成からなる顆粒剤を作成する。
化合物７                          ５ｍｇ
乳糖                          ２８０ｍｇ
産業上の利用可能性
本発明により、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするステロイドスルファターゼ阻害剤が提供される。また本発明により、ステロイドスルファターゼ阻害作用を有し、ステロイドホルモン依存性の疾病の治療または予防に有用なエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。
【国際調査報告】
2001081364.tif 000040
2001081364.tif 000041
2001081364.tif 000042
2001081364.tif 000043
2001081364.tif 000044