(57)【要約】芳香環縮合オキサジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する育毛用医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される芳香環縮合オキサジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する育毛用医薬組成物。
2002072049.tif 000009
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル。
Ｒ４：水素原子、低級アルキル又は式（ＩＩ）で示される基。
2002072049.tif 000010
Ｙ：水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−ＣＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はニトロ。
Ｘ：炭素原子又は窒素原子
（１）Ｘが炭素原子である場合；
（１−ａ）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８：同一又は異なって水素原子、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、シアノ、ニトロ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は−ＳＯ２−アリール。あるいは、
（１−ｂ）
Ｒ５及びＲ８：水素原子。
Ｒ６及びＲ７：隣接する２個の炭素原子と一体となって、少なくとも２個の窒素原子を有し、さらに酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有していてもよい５又は６員複素環。
（２）Ｘが窒素原子である場合；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８：同一又は異なって水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、シアノ、ニトロ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は−ＳＯ２−アリール。
Ｒ７：存在しないか又はＸと一体となってＮ−オキシド。
Ｒ９：水素原子及び低級アルキルからなる群より選択される基。なお、この基は環上に１乃至４つ存在していてよい。
ｍ：０又は１。
ｎ：０又は１。］
【請求項２】
有効成分が、２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド、若しくは２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、又はそれらの製薬学的に許容される塩である請求の範囲１記載の育毛用医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンジメチル−４−イル）ピリジン１−オキシド又はその製薬学的に許容される塩である請求の範囲１記載の育毛用医薬組成物。
【請求項４】
壮年性脱毛症治療用医薬組成物である請求の範囲１、請求の範囲２若しくは請求の範囲３記載の育毛用医薬組成物。
【請求項５】
育毛剤の製造のための、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される芳香環縮合オキサジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
育毛剤の製造のための、２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド、若しくは２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
育毛剤の製造のための、２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
壮年性脱毛症治療剤である育毛剤の製造のための、請求の範囲５、請求の範囲６若しくは請求の範囲７記載の化合物の使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で示される芳香環縮合オキサジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む育毛方法。
【請求項１０】
２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド、若しくは２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、又はそれらの製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む育毛方法。
【請求項１１】
２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む育毛方法。
【請求項１２】
請求の範囲９、請求の範囲１０若しくは請求の範囲１１記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む壮年性脱毛症治療方法である育毛方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、芳香環縮合オキサジン誘導体又はその塩を有効成分とする育毛用医薬組成物に関する。
背景技術
脱毛症は大きく分け、毛髪成長サイクルの異常によって起こる緩やかな脱毛症と、身体的又は精神的ストレスによる急激な脱毛症とに分類できる。通常、ヒト頭毛では成長期３〜７年、退行期２〜３週、休止期４〜６ヶ月の３つのサイクルを繰り返し毛髪を維持しているが、特に、この毛髪成長サイクルの異常によって引き起こされる壮年性脱毛症（男性型脱毛症、あるいはアンドロゲン性脱毛症ともいう）では成長期の短縮と休止期の延長が徐々に進行し、相対的に成長期である毛髪が減少する。毛幹は、パピラ細胞から分化した毛母細胞が成長期に細胞分裂することによって伸長し、休止期には外毛根鞘に埋もれた形で保持されており、伸長は見られない。ゆえに、成長期の短縮と休止期の延長は、終毛の長さを短縮する。
また、毛包の大きさは毛周期に伴って変化しているが、特に休止期から成長期に移行する際に毛包の肥大が見られる。このときの成長期毛包の大きさは、毛母細胞から分化していく毛幹の太さと高い相関があるため、壮年性脱毛症における脱毛部位の毛包が正常毛包と比較して、十分に肥大されず、毛周期を重ねるに従って毛包の縮小化が進行すると毛幹（毛髪）の軟毛化が起こる。つまり壮年性脱毛症は、毛周期における成長期の短縮と毛包の縮小によるミニチュア化、毛髪の薄毛化と言える。
壮年性脱毛症は男性ホルモンの影響によるものであるため、思春期から青年期、加齢とともにその頻度は増加する。症状としては、いわゆる「はげ」であり、多くは前頭部及び頭頂部に限局した脱毛斑がみられる。脱毛斑は単独に、あるいは複数同時に発症する。上述のように、終毛は生えかわりながら縮小し軟毛化し、その結果、前頭部の生え際線の後退や頭頂部の脱毛斑がみられ、それらが次第に拡大し、融合する。最終的には後頭部や側頭部を残して全て脱毛してしまう。また、壮年性脱毛症は、圧倒的に男性が多いものの、女性や小児でも発症する。その場合、男性と同様に前頭部、側頭部あるいは頭頂部の毛髪が薄くなる。しかし、男性のように完全脱毛に至ることは極めて稀である。
ところで、Ｋチャネル開口作用に基づく血管平滑筋弛緩作用を有するため、当初経口の降圧薬として開発されていたミノキシジルの市販後の副作用としての多毛が注目され、その後Ｋチャネル開口作用と育毛作用について多くの報告がなされている。Ｋチャネル開口薬として知られる化合物のうち、育毛作用について知られているものとしては、ピナシジル、ニコランジル、クロマカリム、ジアゾオキサイド（いずれも日本特許出願公開特開平１０−２０３９３５号公報を参照）、４−［［（シアノイミノ）［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］メチル］アミノ］ベンゾニトリル（日本特許出願国内公表特表２００１−５１５０３４号公報を参照）、スピロ環式ベンゾピランイミダゾリン類（同特表平６−５１００６０号公報を参照）が挙げられる。
当初、Ｋチャネル開口活性を有する化合物は、該作用に基づく毛包周囲の血管拡張作用によって育毛活性を発現すると考えられていた。しかしながら、現在では、Ｋチャネル開口活性を有する化合物でも育毛活性のない化合物があること、毛包培養等の血液供給が関与しない条件においてもミノキシジルに育毛活性が見られること等から、Ｋチャネル開口活性に基づく末梢血管拡張作用が直接的に脱毛症・発毛不全に有用な活性につながるという認識はない。特に、Ｋチャネル開口活性以外のその他の不明の直接作用が存在し、育毛活性を発現させるものと考えられている（日本薬理学雑誌、第１１４巻、第１号、７９ページ、１９９９年）。従って、従来Ｋチャネル開口活性を有するものとして知られていた化合物であっても、それらの化合物が育毛活性を有するとは言えないとするのが、現在の当業者の技術認識である。
一方、前述のミノキシジルは、現在でも最も効果の高い育毛剤として知られ、汎用されている。しかし、４分の３程度の症例に改善が見られないとの報告（高知市医師会医学雑誌、第６巻、第１号、８８ページ、２００１年）や、異型狭心症、群発頭痛等の循環器系の副作用が見られるとの報告（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，６４（ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ），８９４，２０００、臨床神経学：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４０（８），８６４，２０００）もある。また、ミノキシジルの他にも、種々の作用を有する天然物抽出エキス又は合成薬剤が使用されているが、これらはいずれも少量の添加では十分な効果が得られなかったり、多量の添加では適応部位に不快な刺激感を与え、さらに継続して使用した場合、皮膚炎が発生する場合があった。加えて、壮年性脱毛症は今や顕著な若年化及び増加傾向にあるとともに、女性においても社会での活動の場の増加とともに大きな悩みの種となってきている。従って、壮年性脱毛症の発症及び／又は進展を抑制できる、あるいは症状を改善できる、ミノキシジルと同等以上の活性を有する、優れた育毛剤の開発が強く求められている。
発明の開示
本発明者等は、Ｋチャネル開口作用を有する化合物の育毛活性について鋭意研究した結果、現在脱毛症治療剤として市販され汎用されているミノキシジルとは全く構造の異なる、芳香環縮合オキサジン誘導体又はその塩に、ミノキシジルと同等乃至それ以上の育毛作用を有することを確認し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示される芳香環縮合オキサジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する育毛用医薬組成物が提供される。
2002072049.tif 000002
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル。
Ｒ４：水素原子、低級アルキル又は式（ＩＩ）で示される基。
2002072049.tif 000003
Ｙ：水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−ＣＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はニトロ。
Ｘ：炭素原子又は窒素原子
（１）Ｘが炭素原子である場合；
（１−ａ）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８：同一又は異なって水素原子、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、シアノ、ニトロ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は−ＳＯ２−アリール。あるいは、
（１−ｂ）
Ｒ５及びＲ８：水素原子。
Ｒ６及びＲ７：隣接する２個の炭素原子と一体となって、少なくとも２個の窒素原子を有し、さらに酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有していてもよい５又は６員複素環。
（２）Ｘが窒素原子である場合；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８；同一又は異なって水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、シアノ、ニトロ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は−ＳＯ２−アリール。
Ｒ７：存在しないか又はＸと一体となってＮ−オキシド。
Ｒ９：水素原子及び低級アルキルからなる群より選択される基。なお、この基は環上に１乃至４つ存在していてよい。
ｍ：０又は１。
ｎ：０又は１。］
上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする育毛用医薬組成物のうち、好ましくは、２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド（以下、「化合物１」という。）、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド（以下、「化合物２」という。）、若しくは２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド（以下、「化合物３」という。）、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する育毛用医薬組成物であり、さらに好ましくは、化合物３又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する育毛用医薬組成物である。
さらに、本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で示される芳香環縮合オキサジン誘導体、好ましくは化合物１、化合物２若しくは化合物３、さらに好ましくは化合物３、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する壮年性脱毛症治療用医薬組成物であることを特徴とする育毛用医薬組成物が提供される。
また、本発明は、育毛剤、及び／又は壮年性脱毛症治療剤である育毛剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは化合物１、化合物２若しくは化合物３、さらに好ましくは化合物３、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは化合物１、化合物２若しくは化合物３、さらに好ましくは化合物３、又はそれらの製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む育毛方法、及び／又は壮年性脱毛症治療方法である育毛方法が提供される。
本発明は、欧州特許出願ＥＰ４３２８９３号公報、同ＥＰ５００３１９号公報に開示された下記一般式で示されるベンゾオキサジン誘導体の新規な用途に関するものである。
2002072049.tif 000004
（式中の記号は該公報参照）
本発明の医薬組成物の有効成分である芳香環縮合オキサジン誘導体の一部は、前記ＥＰ４３２８９３、ＥＰ５００３１９の実施例に記載された公知化合物であり、これらの公報に記載の化合物は該公報においてＫチャネル開口薬として開示されている。また、該公報の発明の詳細な説明において、Ｋチャネル開口活性に基づく末梢血管拡張作用により、脱毛症あるいは発毛不全に有用であるとの旨が記載されている。しかしながら、該化合物がそれらの症状に有用であること、あるいは育毛作用を有することについての裏付けは何ら記載されていない。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級」とは、特に断らない限り炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルを意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６アルキレンを意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルメチレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。
「アリール」とは、置換基を有していてもよいＣ６−１４の単環乃至三環の芳香環を意味し、好ましくはフェニル、ナフチル等が挙げられる。許容される置換基としては、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
従って、「ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」は、上記「ハロゲン」が、置換していても置換していなくてもよい上記「低級アルキル」を意味する。具体的には例えば、上記「低級アルキル」の他、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
また、「少なくとも２個の窒素原子を有し、さらに酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有していてもよい５又は６員複素環」とは、具体的には例えばオキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラジン、オキサジアジン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。
また、本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、特に好ましいものとしては、前記特開平４−１７８３７５号、特開平５−７０４６４号に記載されている２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド、若しくは２−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、又はそれらの製薬学的に許容される塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前記特開平４−１７８３７５号、特開平５−７０４６４号に記載された製法により、あるいはそれに準じて容易に入手可能である。
本発明の育毛剤において、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種以上の活性物質は、育毛剤の総量を基準として０．００１〜９９．９９９重量％含有するのが好ましい。さらに好ましくは０．００１〜１０重量％であり、特に好ましくは０．００３〜３重量％である。
本発明の薬剤は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、１種以上の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための経皮剤としては、軟膏剤、ローション剤、パップ剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤、スプレー剤、入浴剤及び貼付剤等を含有する。これらの製剤においては、１種以上の活性物質が１種以上の不活性な添加物、例えばワセリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類、ステアリルアルコール、セタノール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸の低級アルキルエステル、ラノリン等の動物性油脂、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、マクロゴール４００、マクロゴール４０００等のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、セスキオレイン酸ソルビタン等の界面活性剤、乳酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、無水硫酸ナトリウム等の各種の塩、エタノール、蝋、樹脂、水及び必要によりパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤と混合される。
具体的には、例えば、化合物３  ０．３ｇ、エタノール３０ｍＬ、プロピレングリコール５０ｍＬを混合し、全量１００ｍＬになるように蒸留水を加え、経皮剤とすることができる。
本発明の育毛用医薬組成物は、常法に従って、ローション類、乳液類、クリーム類、軟膏類、パック類皮膚塗布剤、又はヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアコンディショナー、シャンプー、リンス、ヘアジェル、ヘアミスト、ヘアフォーム等の育毛料の形態とすることができる。また、界面活性剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、殺菌剤、防腐剤、角質溶解剤、抗酸化剤、香料、色素、紫外線吸収剤、顔料、女性ホルモン剤、抗男性ホルモン剤等を、本発明の目的を損なわない範囲で適宜配合することができる。
通常、経口投与の場合、１日の投与量は体重あたり有効成分が約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり有効成分が約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。経皮投与される場合は、１日の投与量は１人あたり有効成分が約０．０１〜２００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇが適当で、さらに好ましくは約０．０１〜１０ｍｇが適当であり、これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
産業上の利用可能性
本発明によれば、優れた育毛用医薬組成物又は壮年性脱毛症治療用医薬組成物を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例により何ら制限されるものではない。なお、以下の試験例において用いた化合物１、化合物２及び化合物３の構造を表１に示す。
2002072049.tif 000005
試験例１  化合物１、化合物２及びミノキシジルのマウスにおける育毛効果試験使用動物：Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊ系雄性マウス（７週齢）、各群１０例。
投与方法：マウスの後背部を電動バリカン及び電気シェーバーを用いて約２ｃｍ×２ｃｍの剃毛面を作製し、試験物質溶液の０．１ｍＬを１日１回、７日間塗布した。
投与量：化合物１及び化合物２は１％溶液（溶媒：７０％エタノール水溶液、１ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）を、ミノキシジルは５％溶液（溶媒：７０％エタノール水溶液、５ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）を、コントロールは７０％エタノール水溶液を用いた。
評価方法：塗布開始後４日より塗布開始後１６日（塗布終了後１０日）まで、１日１回肉眼観察による育毛状態の判定を表２にしたがって行った。
2002072049.tif 000006
統計解析：結果は、試験に供した１０例の平均値で示した（表３）。育毛効果の有意差検定は、一元配置分散分析後にコントロール群に対してそれぞれ対応のない多重比較（ダネット検定）を行い、危険率５％未満を有意とみなした。
2002072049.tif 000007
結果：表３に示すように、化合物１及び化合物２はいずれもミノキシジルに比べ少ない１ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙの用量で、ミノキシジル５ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙと同程度に育毛を促進させた。
試験例２  化合物３及びミノキシジルのマウスにおける育毛効果試験
使用動物：Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊ系雄性マウス（５週齢）、各群１０例。
投与方法：マウスの後背部を電動バリカン及び電気シェーバーを用いて約２ｃｍ×２ｃｍの剃毛面を作製し、試験物質溶液の０．１ｍＬを１日１回、２８日間塗布した。
投与量：化合物３は０．３％溶液（溶媒：７０％エタノール水溶液、０．３ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）、ミノキシジルは５％溶液（溶媒：７０％エタノール水溶液、５ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）を、コントロールは７０％エタノール水溶液を用いた。
評価方法：塗布開始日より塗布開始後２８日まで、１日１回肉眼観察による育毛状態の判定を、上記に示した試験例１の表（表２）にしたがって行った。
統計解析：結果は、試験に供した１０例の平均値で示した（表４）。育毛効果の有意差検定は、一元配置分散分析後にコントロール群に対してそれぞれ対応のない多重比較（ダネット検定）を行い、危険率５％未満を有意とみなした。
2002072049.tif 000008
結果：表４に示すように、化合物３はミノキシジルに比べ極めて少ない０．３ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙの用量で、ミノキシジル５ｍｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙと同程度以上に育毛を促進させた。
以下、本発明の医薬組成物の別の有効成分の化学名を示す。これらの化合物又はその製薬学的に許容される塩にも、上述の化合物１、化合物２又は化合物３と同等程度の育毛促進効果が認められうる。
なお、化学名の前に付した番号は、化合物番号を示す。
Ａ１；２−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］ピリジン１−オキシド、Ａ２；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ３；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド、Ａ４；２−（３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ５；２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ６；２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ７；２−（６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ８；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メチルスルホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ９；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メタンスルホンアミド−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１０；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩、Ａ１１；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩、Ａ１２；２−（７−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド０．５エタノール和物、Ａ１３；２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１４；２−（６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１５；２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１６；７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−８−（１−オキシド−２−ピリジル）−６Ｈ−［１，２，５］−オキサジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾオキサジン３−オキシド、Ａ１７；２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｇ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１８；２−（８，９−ジヒドロ−７，７−ジメチル−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノキサリン−９−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ１９；２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２０；２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２，６，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｇ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２１；２−（６，６−ジメチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−オキソイミダゾ［４，５−ｇ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２２；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−エチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩、Ａ２３；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２４；２−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２５；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−オキシド−２−ピリジル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−オキサジン６−オキシド、Ａ２６；２−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２７；２−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシメチル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩、Ａ２８；２−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ２９；２−（２−ブトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩、Ａ３０；２−（２−ベンジルオキシメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ３１；２−（２−アセチルオキシメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ３２；２−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−２−ニトロオキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ３３；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、Ａ３４；４−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン１−オキシド、Ａ３５；３−［（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］ピリジン１−オキシド。
【国際調査報告】
2002072049.tif 000011
2002072049.tif 000012
2002072049.tif 000013
2002072049.tif 000014