(57)【要約】本発明は、粉末Ｘ線スペクトルにおいて回折角（２θ±０．２度）が１０．３度、１４．３度、１５．５度、１５．９度、２５．１度、及び２５．７度に回折ピークを示し、赤外線吸収スペクトルにおいて波数（ｃｍ−１、±０．２％）が３３７３、３３２２、２２０１、７６２、６８７、及び６４０に吸収ピークを示す２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールの結晶で構成される。本発明結晶は、安定性に優れており、医薬用原末として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角（２θ±０．２度）が１０．３度、１４．３度、１５．９度、及び２５．７度に回折ピークを示す２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて回折角（２θ±０．２度）が１０．３度、１４．３度、１５．５度、１５．９度、２５．１度、及び２５．７度に回折ピークを示す２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールの結晶。
【請求項３】
赤外線吸収スペクトルにおいて波数（ｃｍ−１、±０．２％）が３３７３、３３２２、２２０１、７６２、６８７、及び６４０に吸収ピークを示す２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールの結晶。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、頻尿又は尿失禁の治療に有用である２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールの結晶に関する。
背  景  技  術
２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロール（以下、ピロール化合物という）は優れた膀胱容量増大作用を有し、頻尿又は尿失禁の治療に有用である旨が、例えばＷＯ９６／４０６３４号公報に記載されている。また、上記公報の実施例５−（１）及び５−（２）に、ピロール化合物をベンゼンとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：１）又はベンゼンから再結晶することにより、ピロール化合物の結晶（以下、ＩＩ型結晶という）が得られる旨が記載されている。
発  明  の  開  示
医薬品は常に一定の作用効果が期待できるように、高品質および同一品質のものを提供することが必要とされる。それ故、医薬品の活性成分としては、一定の性質を示し、しかも安定性が高く、保存性に優れた形態のものが要求される。
上記のピロール化合物についても、医薬品の製造に好適な一定の性質を示し、しかも安定な形態のものを見出すことが望まれていた。
ＩＩ型結晶は安定性に乏しく、製剤化する際の粉砕工程において品質が変化する問題があった。
本発明者らは、粉砕工程において安定であり、製剤化に実用できる結晶を得ることを目的に研究を重ねてきた。
その結果、従来のＩＩ型結晶よりも安定な結晶（以下、Ｉ型結晶という）を得て本発明を完成した。
即ち、本発明は、ピロール化合物の安定なＩ型結晶である。Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角（２θ±０．２度）が１０．３度、１４．３度、１５．５度、１５．９度、２５．１度、及び２５．７度に回折ピークを示すことを特徴とする。該ピークのうち、１０．３度、１４．３度、１５．９度、及び２５．７度の回折ピークがことさら特徴的である。
また、Ｉ型結晶は、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において波数（ｃｍ−１、±０．２％）が３３７３、３３２２、２２０１、７６２、６８７、及び６４０に吸収ピークを示すことを特徴とする。
本発明に係るＩ型結晶は、例えば、次のように再結晶して得ることができる。
（１）溶解工程
ピロール化合物を有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類はトルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。該有機溶媒の使用量はピロール化合物に対して２０〜４０重量倍が好ましく、２０〜３０重量倍がさらに好ましく、２２重量倍が特に好ましい。加熱温度は、有機溶媒の種類及び使用量によって異なるが、通常、６０〜８０℃が好ましく、７５℃前後が特に好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
用いられるピロール化合物は、例えば、ＷＯ９６／４０６３４号公報第４３頁〜第４４頁の実施例５−（１）又は実施例５−（２）に記載された方法により製造することができ、あらかじめ活性炭処理しておくのが好ましい。また、ピロール化合物は、いかなる結晶型又は非晶質でもよい。
不溶物を除去するために該溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解する。
（２）冷却工程
該溶液を冷却して結晶を析出させる。この工程には、析出物を溶解するための加温機能及び冷却するための撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましく、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
冷却温度は２〜２０℃が好ましく、５〜１０℃が特に好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は３０分〜２時間が好ましく、１時間が特に好ましい。溶液が６０〜６５℃に冷却された時に、Ｉ型の種結晶を添加するのが好ましい。Ｉ型の種結晶は例えば、後記の実施例１のように操作して得ることができる。Ｉ型の種結晶の添加量は、用いられるピロール化合物に対して０．３〜１．０重量％が好ましい。冷却速度は、Ｉ型の種結晶を添加する場合には、０．５〜１．５℃／分で行うのが好ましく、Ｉ型の種結晶を添加しない場合には、０．５℃／分で行うのが好ましい。
（３）結晶採取、乾燥工程
析出結晶をろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し、乾燥させる。該乾燥は、減圧又は乾燥剤により行うことができ、特に減圧下に行うのが好ましく、例えば、２０〜６０℃で、１０ｍｍＨｇ以下で１時間〜４８時間行うことができる。
本発明に係るＩ型結晶は、後記の実施例及び試験例に示すように、従来の結晶であるＩＩ型結晶に比較して、粉砕試験において安定であり、また、電子顕微鏡における外観も良好である。したがって、本発明に係るＩ型結晶は、医薬用原末として有利に製剤化に使用することができる。
本発明を実施するための最良の形態
以下に本発明結晶に係る参考例、実施例、及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルは、理学電機のＲＡＤ−２Ｂ（ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：２０ｍＡ、スキャンスピード：４度／分）により測定した。また、赤外線吸収スペクトルは、パーキンエルマー社製  ＦＴ−ＩＲ装置１６４０型を用いてＫＢｒ法により測定した。
参考例１
２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールのＩＩ型結晶
ＷＯ９６／４０６３４号公報第４３頁の実施例５−（１）に記載された方法に従った。
１−（２−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−２−プロパノン３．１３ｇとマロノニトリル１．４９ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下撹拌した。この溶液に５５％水酸化カリウム水溶液を加えｐＨを１０に調整した。その後、反応液を５５〜６０℃に加温し０．５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に投入し析出した結晶を濾取した。得られた粗生成物をメタノールと水の混合溶媒で再結晶した後、さらにベンゼンから再結晶を行いＩＩ型結晶を０．７２ｇ得た。融点１１７〜１１８℃。
ＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡像を第２図に示す。ＩＩ型結晶は結晶径が均一ではなく結晶表面に凸凹が見られる。
粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを第４図に示す。ＩＩ型結晶は回折角（２θ±０．２度）が１０．８度、１１．１度、１４．３度、２４．２度及び２４．９度に回折ピークを示す。
赤外線吸収スペクトルチャートを第８図に示す。ＩＩ型結晶は、波数（ｃｍ−１、±０．２％）が３３１８、２２１０、２１９４、及び７５３に吸収ピークを示す。
実施例１
２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールのＩ型結晶種結晶
参考例１に記載された方法に従って製造された粗製の２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロール２４．０ｇにトルエン６００ｍＬを加え、脱気した後、窒素気流下、７０℃まで加熱して溶解させた。溶液を加圧ろ過した後、ろ液を晶析装置に移した。窒素気流下、ろ液を７５℃に加温し析出物を再溶解させた後、１００ｒｐｍで撹拌しながら０．５℃／分の冷却速度で５℃まで冷却した。析出結晶をろ取して乾燥し、Ｉ型結晶２１．４ｇを得た。融点１１９〜１２０℃
元素分析値（Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３として）
理論値（％）  Ｃ，６６．９７；Ｈ，４．６８；Ｎ，１９．５２
実測値（％）  Ｃ，６６．９５；Ｈ，４．３８；Ｎ，１９．４０
Ｉ型結晶の走査型電子顕微鏡像を第１図に示す。Ｉ型結晶は柱状晶であり、形状が均一である良好な結晶である。
粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを第３図に示す。Ｉ型結晶は回折角（２θ±０．２度）が１０．３度、１４．３度、１５．５度、１５．９度、２５．１度、及び２５．７度に回折ピークを示す。該ピークのうち、１０．３度、１４．３度、１５．９度、及び２５．７度の回折ピークがことさら特徴的である。
赤外線吸収スペクトルチャートを第７図に示す。Ｉ型結晶は、波数（ｃｍ−１、±０．２％）が３３７３、３３２２、２２０１、７６２、６８７、及び６４０に吸収ピークを示す。
実施例２
２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロールのＩ型結晶
ＷＯ９６／４０６３４号公報に記載された方法に従って製造された粗製の２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピロール２４．０ｇにトルエン６００ｍＬを加えて脱気した後、窒素を流しながら７０℃まで加熱して溶解させた。溶液を加圧ろ過した後、ろ液を晶析装置に移した。窒素気流下、ろ液を７５℃に加熱して析出物を再溶解させた後、２００ｒｐｍで撹拌しながら１．０℃／分の冷却速度で６５℃まで冷却した。実施例１で得た種結晶１２０ｍｇを溶液に添加し、１．５℃／分の冷却速度で５℃まで冷却し、その後５℃で１時間冷却した。析出結晶をろ取して乾燥しＩ型結晶２１．６５ｇを得た。物性値は実施例１で得られたＩ型結晶と一致した。
試験例１
乾式粉砕試験
Ｉ型結晶（１ｇ）及びＩＩ型結晶（１ｇ）をそれぞれ遊星ボールミル（フリッチュ・ジャパン製）に投入し、２４８０ｒｐｍで５時間粉砕した。粉砕物を粉末Ｘ線スペクトルにより評価した。
Ｉ型結晶粉砕物と粉砕前のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の比較を第５図に示す。
ＩＩ型結晶粉砕物と粉砕前のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の比較を第６図に示す。
Ｉ型結晶の乾式粉砕物には結晶転移は認められなかったが、ＩＩ型結晶の乾式粉砕物にはＩ型への結晶転移が認められた。
産業上の利用可能性
本発明に係るＩ型結晶はＩＩ型結晶よりも粉砕に対して安定であるので、医薬用原末として製剤化に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、５００倍で撮影されたピロール化合物のＩ型結晶の走査型電子顕微鏡像を示す。
第２図は、５００倍で撮影されたピロール化合物のＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡像を示す。
第３図は、ピロール化合物のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。横軸は回折角（２θ）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
第４図は、ピロール化合物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。横軸は回折角（２θ）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
第５図は、Ｉ型結晶粉砕物と粉砕前のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャート比較図を示す。横軸は回折角（２θ）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
第６図は、ＩＩ型結晶粉砕物と粉砕前のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャート比較図を示す。横軸は回折角（２θ）を表し、縦軸はピーク強度を表す。
第７図は、ピロール化合物のＩ型結晶の赤外吸収スペクトルチャートを示す。横軸は波数（ｃｍ−１）を表し、縦軸は透過率を表す。
第８図は、ピロール化合物のＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトルチャートを示す。横軸は波数（ｃｍ−１）を表し、縦軸は透過率を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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