(57)【要約】甘味度に優れた低カロリーの甘味剤の有効成分として使用できる、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド等の新規Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（塩の形態にあるものを含む。）を提供する。この物質を甘味剤の有効成分として使用することができ、また甘味を要求する飲料、食品等の製品に甘味を付与するために使用することができる。従って、このように優れた甘味剤や甘味を付与した飲食品を提供することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるＮ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（塩の形態にあるものを含む。）。
2002062746.tif 000008
上記式（１）中、Ｒ１は、水酸基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、又は下記一般式（２）で示される置換基を表す。
2002062746.tif 000009
上記式（２）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ相互に独立して水素原子、水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基から選ばれる置換基を表し、ここでＲ７とＲ８とは、若しくはＲ８とＲ９とは一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
上記式（１）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ相互に独立して水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ２とＲ３とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基を表す。
ｍ及びｎは、それぞれ相互に独立して０、１、２、３及び４から選ばれる数値を表す。
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ相互に独立して水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、フェニル基、及び２−フリル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ４とＲ５とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基を表す。
Ｒ６は炭素数１から１２のアルキル基、下記一般式（３）で示される置換基、又は下記一般式（４）で示される置換基を表す。
2002062746.tif 000010
上記式（３）中、Ｒ１２は水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ１３は３から１２員環を含有する置換又は無置換、飽和又は不飽和の炭素環式化合物残基を表す。
ｐは０又は１を表す。
2002062746.tif 000011
上記式（４）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ相互に独立してフェニル基、水素原子、炭素数３から４のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、及び２又は３−チエニル基から選ばれる置換基を表し、当該フェニル基は水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から３のアルキル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
ｑは０又は１を表す。Ｃ＊は何れかの立体配置を意味する。
【請求項２】
当該式中、Ｒ１が水酸基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基及び３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基の何れかであり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基又はシクロヘキシルメチル基であり、ｍが０又は１から３何れかの整数であり、ｎが０、１又は２である請求の範囲１記載の誘導体。
【請求項３】
当該式（１）中、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである請求の範囲１又は２記載の誘導体。
【請求項４】
当該式（１）中、Ｒ６が（Ｒ）−、（Ｓ）−及び（ＲＳ）−置換基の何れかである請求の範囲１又は２記載の誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が２，４−ジヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍが０であり、ｎが２である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍが０であり、ｎが２である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６がシクロヘキシルメチル基であり、ｍ及びｎが１である請求の範囲１から３何れか記載の誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６がシクロヘキシルメチル基であり、ｍが０であり、ｎが２である請求の範囲１から３何れか記載の誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが２である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基であり、ｍが３であり、ｎが２である請求の範囲１から４何れか記載の誘導体。
【請求項１９】
当該塩の形態がアルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、アミノ酸との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、並びにサッカリン、アセスルフェーム、シクラミン酸及びグリチルリチン酸を含む他の甘味剤成分の少なくとも１種との塩の何れかである請求の範囲１記載の誘導体。
【請求項２０】
請求の範囲１から１９何れか記載の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は甘味が付与された飲食品その他の製品。
甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（塩の形態にあるものを含む。）並びにこれを有効成分として含有する甘味剤及び甘味を付与した飲食品等に関する。
背景技術
近年、食生活の高度化に伴い、特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが、安定性にやや問題があった。そこで、安定性を改善し甘味強度を向上させる試みの一つとして、アスパラギン酸とβ−アミノアルコールの縮合体で、エステル結合を持たない、アスパルチルアミド誘導体が研究され、例えば特許では米国特許ＵＳ４４２３０２９や、或いは欧州特許ＥＰ０２０３５４０Ａ１に、また文献ではＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１２１７（１９７０）、或いはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，６８９１（１９９４）に記載の誘導体が見い出された。
一方、国際特許ＷＯ９４／１１３９１号公報には、アスパルテームを構成するアスパラギン酸の窒素原子上にアルキル基を導入した誘導体が報告され、甘味倍率を著しく向上することが記載されており、安定性の点でも若干の改善が見られたことが報告されている。この公報に記載されている幾つかの誘導体の中で最も優れているのはアルキル基として３，３−ジメチルブチル基を有するＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン  １−メチルエステルであり、甘味度は砂糖の１００００倍と報告されている。
しかしながら、先の公報に記載されているその他の誘導体の甘味度は２５００倍以下であり、アスパルテームに対して、３，３−ジメチルブチル基に匹敵する甘味増強効果を持つ置換基は見い出されていない。また、アスパルテームの替わりとして、アスパルチルジペプチドエステル或いはアスパルチルジペプチドアミドを構成するアスパラギン酸の窒素原子上に３，３−ジメチルブチル基を導入した誘導体の例については、フランス特許ＦＲ２７１９５９２及び国際特許ＷＯ９７／２９１２２に記載があるが、アスパルテームの替わりに、アスパルチルアミド誘導体を構成するアスパラギン酸の窒素原子上に置換基（特に３，３−ジメチルブチル基以外）を導入して、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン  １−メチルエステルに匹敵或いはこれを超える甘味度を有する誘導体を得る試みはなされていない。
このような状況下、甘味度に優れた低カロリーの甘味剤の開発が求められている。
発明の課題
本発明の課題は、安定性、安全性に優れ、更に甘味度の点で、上記Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン  １−メチルエステルに匹敵若しくはこれを上回る新規Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体並びにこれ等誘導体を有効成分として含有する低カロリー甘味剤や飲食品等を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は、前記課題を解決すべく、種々のアルデヒドや、ケトンを用いて、還元的アルキル化反応により、Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体を構成するアスパラギン酸の窒素原子上に種々の置換アルキル基を導入した誘導体を合成してそれ等の安定性と甘味度を調べた。安定性については、殆どの化合物が、ｐＨ＝３の酸性水溶液中でアスパルテームの４倍乃至それ以上安定であることが判明した。また、甘味度についても、上記Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン  １−メチルエステルに匹敵若しくはこれを上回る誘導体であることや、この誘導体を甘味剤や飲食品等に容易に使用することができること等を見い出し、このような種々の知見に基づいて本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は下記一般式（１）で示されるＮ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（塩の形態にあるものを含む。）並びにこれを含有する甘味剤及び甘味を付与した飲食品等の製品に存する。
2002062746.tif 000002
上記式（１）中、Ｒ１は、水酸基（ＯＨ）、炭素数１から４のアルコキシ基（ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３等）、炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、及び下記一般式（２）で示されるフェニル又は置換フェニル基の何れかを表す。
2002062746.tif 000003
上記式（２）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ相互に独立して水素原子（Ｈ）、水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３等）から選ばれる置換基を表し、ここでＲ７とＲ８とは、若しくはＲ８とＲ９とは一緒になってメチレンジオキシ基（ＯＣＨ２Ｏ）を形成してもよい。
上記式（１）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ相互に独立して水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ２とＲ３とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基（ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等）を表す。
ｍ及びｎは、それぞれ相互に独立して０、１、２、３及び４から選ばれる数値を表す。
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ相互に独立して水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、フェニル基、及び２−フリル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ４とＲ５とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基を表す。
Ｒ６は炭素数１から１２のアルキル基、下記一般式（３）で示される置換基、又は下記一般式（４）で示される置換基を表す。
2002062746.tif 000004
上記式（３）中、Ｒ１２は水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ１３は３から１２員環を含有する置換又は無置換、飽和又は不飽和の炭素環式化合物残基であり、即ち３から１２員環を含有する炭素環式（脂環式）化合物残基であって、環を構成する炭素−炭素結合については、全て飽和（シクロアルキル基）の場合、及びその一部に不飽和結合（炭素−炭素二重結合（シクロアルケニル基等）、或いは炭素−炭素三重結合（シクロアルキニル等）等）を有する場合の何れでもよい。更に、炭素数１から５のアルキル基及び／又はその他の置換基を１個又は複数、前記環を構成する炭素原子上に持つこともできるし、この場合、更に当該環を構成する炭素原子の一部と、前記アルキル基及び／又はその他の置換基とで別の環を構成し、ビシクロアルキル基、ビシクロアルケニル基及びトリシクロアルキル基等を形成することもできる。
ｐは０又は１を表す。
2002062746.tif 000005
上記式（４）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ相互に独立してフェニル基、水素原子、炭素数３から４のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、及び２−又は３−チエニル基から選ばれる置換基を表す。
当該フェニル基は水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から３のアルキル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる置換基を少なくとも１種有していてもよい。
Ｃ＊は何れかの立体配置を意味し、その立体配置については、特に制限は無く、（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れの配置でもよい。
ｑは０又は１を表す。
好ましい誘導体として、上記式（１）においてＲ１が、水酸基、メチル基及びメトキシ基の少なくとも１種を有するフェニル基（同種の置換基を複数有していてもよい。）、又は水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ相互に独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ６は２−フェニルブチル基、ベンゼン環上に水酸基、メトキシ基及びメチル基から選ばれる置換基を少なくとも１種有する２−フェニルブチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキサン環上に水酸基、メトキシ基及びメチル基から選ばれる置換基を少なくとも１種有するシクロヘキシルメチル基、並びにフェンチルメチル基、ノルボルニルメチル基、及び環上に少なくとも一つのメチル基を有するノルボルニルメチル基の何れかであり、ｍ及びｎが、それぞれ相互に独立して０又は１から３の整数である前記誘導体を挙げることができる。
より好ましい誘導体として、上記式（１）において、Ｒ１が水酸基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基及び３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基の何れかであり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基又はシクロヘキシルメチル基であり、ｍが０又は１から３何れかの整数であり、ｎが０、１又は２である前記誘導体を挙げることができる。
また、前記式中、Ｒ６は（Ｒ）−、（Ｓ）−及び（ＲＳ）−置換基の何れでもよく、特に（Ｒ）−、（Ｓ）−及び（ＲＳ）−２−フェニルブチル基の何れかを好ましい置換基として挙げることができる。
本発明の誘導体において塩の形態を取る場合その塩の種類には制限は無い。また、特に飲食品に使用する場合、塩の形態を有する当該誘導体を使用する場合には、飲食品用として許容できる塩を採用することができる。
更に、本発明は別の形態として前記本発明の誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有することに特徴を有する甘味剤又は甘味が付与された飲食品その他の製品にも存する。この場合、甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
この発明において使用する有効成分の誘導体は１種（前記式（１）に含まれる化合物単位で一つ）でも複数でもよい。
使用する誘導体の１種（化合物一つ）において、遊離体、塩の形態（１種以上）、或いはその混合物を採用することができる。複数の場合、化合物一つ一つにおいて、遊離体、塩の形態（１種以上）、或いはその混合物を採用することができる。
実施の形態
以下、本発明について実施の形態を説明する。
本発明の新規Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体には、上記一般式（１）で示される化合物や、その塩の形態にあるものが含まれる。
上記誘導体を構成するアスパラギン酸は、好ましくはＬ−体（（Ｓ））であるが、アミン成分のそれぞれの不斉中心の立体化学は（Ｒ）、（Ｓ）、（ＲＳ）の何れであってもよい。
本発明の前記誘導体に含まれる化合物には、好ましいものとして下記の内容が含まれる。
［１］上記一般式（１）で示される化合物。
但し、上記式（１）中、Ｒ１は、水酸基（ＯＨ）、炭素数１から４のアルコキシ基（ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３等）、炭素数１から４のアルコキシカルボニル基、又は上記一般式（２）で示される置換基（置換又は無置換フェニル基）を表す。
上記式（２）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ相互に独立して水素原子（Ｈ）、水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３等）から選ばれる置換基を表し、ここでＲ７とＲ８とは、若しくはＲ８とＲ９とは一緒になってメチレンジオキシ基（ＯＣＨ２Ｏ）を形成してもよい。
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の全てが水素原子である場合、無置換フェニル基を、即ちフェニル基を表し、一方、置換フェニル基は水素原子以外の上記置換基を少なくとも１種ベンゼン環に有している基である。
このような、置換フェニル基の例として、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェンニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基等を挙げることができる。
上記式（１）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ相互に独立して水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ２とＲ３とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基（ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等）を表す。
ｍ及びｎは、それぞれ相互に独立して０、１、２、３及び４から選ばれる数値、好ましくは０又は１から３の整数を表す。
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ相互に独立して水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、フェニル基、及び２−フリル基から選ばれる置換基を表すか、又はＲ４とＲ５とは一緒になって炭素数２から５のアルキレン基を表す。
Ｒ６は炭素数１から１２までのアルキル基、上記一般式（３）で示される置換基、又は上記一般式（４）で示される置換基を表す。
上記式（３）中、Ｒ１２は水素原子及び炭素数１から４のアルキル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ１３は３から１２員環を含有する置換又は無置換、飽和又は不飽和の炭素環式化合物残基であり、即ち３から１２員環を含有する炭素環式（脂環式）化合物残基であって、環を構成する炭素−炭素結合については、全て飽和（シクロアルキル基）の場合、一部に不飽和結合（炭素−炭素二重結合（シクロアルケニル基等）、或いは炭素−炭素三重結合（シクロアルキニル等））を有する場合等、何れでもよい。更に、炭素数１から５のアルキル基及び／又はその他の置換基を１種又は複数、前記環を構成する炭素原子上に持つこともでき、この場合当該環を構成する炭素原子の一部と、前記その他の置換基とで別の環を構成し、ビシクロアルキル基、ビシクロアルケニル基及びトリシクロアルキル基等を形成することもできる。
このような炭素環式化合物残基の例として、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロデカニル基、シクロヘキシル基、２，５−シクロヘキサジエニル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、フェンチル基（ｆｅｎｃｈｙｌ）、ノルボルニル基（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、３−メチルノルボルニル基（３−ｍｅｔｈｙｌ−ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、１−メチルノルボルニル基（１−ｍｅｔｈｙｌ−ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、３，３−ジメチルノルボルニル基（３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）等を挙げることができる。
ｐは０又は１を表す。
上記一般式（４）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ相互に独立してフェニル基、水素原子、炭素数３から４のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシアルキル基、及び２又は３−チエニル基から選ばれる置換基を表す。
当該フェニル基は水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から３のアルキル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる置換基の少なくとも１種を有していてもよい。この場合、同一種類の置換基を複数有していてもよい。
このようなフェニル基の例として例えば、置換基の無いフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メチル−４−ヒドロキシフェエニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メチルフェニル基等を挙げることができる。
ｑは０又は１を表す。
好ましい誘導体として、上記式（１）においてＲ１が、水酸基、メチル基及びメトキシ基の少なくとも１種を有するフェニル基（同種の置換基を複数有していてもよい。）、又は水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ相互に独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ６は２−フェニルブチル基、ベンゼン環上に水酸基、メトキシ基及びメチル基から選ばれる置換基を少なくとも１種有する２−フェニルブチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキサン環上に水酸基、メトキシ基及びメチル基から選ばれる置換基を少なくとも１種有するシクロヘキシルメチル基、フェンチルメチル基、ノルボルニルメチル基、環上に少なくとも一つのメチル基を有するノルボルニルメチル基の何れかであり、ｍ及びｎが、それぞれ相互に独立して０又は１から３の整数である前記誘導体を挙げることができる。
より好ましい誘導体として、上記式（１）において、Ｒ１が水酸基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基及び３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基の何れかであり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が２−フェニルブチル基又はシクロヘキシルメチル基であり、ｍが０又は１から３何れかの整数であり、ｎが０、１又は２である前記誘導体を挙げることができる。
［２］Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［３］Ｒ１が３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［４］Ｒ１が２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［５］Ｒ１が２，４−ジヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［６］Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［７］Ｒ１が３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［８］Ｒ１が４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［９］Ｒ１が４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１０］Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１１］Ｒ１が３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１２］Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６がシクロヘキシルメチル基であり、ｍ及びｎが１であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１３］Ｒ１が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６がシクロヘキシルメチル基であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１４］Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍ及びｎが２であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１５］Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がメチル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ６が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）−２−フェニルブチル基であり、ｍが３であり、ｎが２であり、Ｃ＊の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１６］誘導体を構成するアミノ酸（アスパラギン酸）がＬ−体又はＤ−体（前記式（１）で示される誘導体の光学異性体。）である上記［１］から［１５］何れか記載の化合物。
本発明の誘導体には、前記化合物において存在する各種塩の形態が含まれる。
本発明には、別の形態として更に以下の内容が含まれる。
［１７］本発明の前記誘導体（前記化合物や、その塩を含む。）の少なくとも１種を有効成分として含有する甘味剤、甘味が付与された飲料、食品、その他の製品。この場合、甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでもよい。
［１８］甘味が要求される製品（飲食品、医薬品、口内衛生品等）に本発明の誘導体（前記化合物や、その塩を含む。）の少なくとも１種を含有させる（混合、添加）甘味付与方法。
本発明の誘導体は前記式（１）で示される化合物及びその塩を含むが、その塩の例として、当該化合物と、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア等とのアンモニウム塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、クエン酸、酢酸等の有機酸との塩、並びにサッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎ）、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）、シクラミン酸（ｃｙｃｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）及びグリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄ）等を含む他の甘味剤或いは甘味剤成分との塩が挙げられ、これ等も前述の通り本発明の誘導体に含まれる。
これ等の塩を調製するには従来から公知又は慣用される造塩工程を利用すればよい。例えば、水その他適当な媒体中、前記本発明の誘導体に含まれる化合物（遊離体）と酸、アルカリ、前記他の甘味剤等とを反応させることにより、容易に目的とする塩を調製することができる。
本発明の誘導体の合成に用いるアスパルチルアミド誘導体は通常のペプチド合成法（泉屋等、ペプチド合成の基礎と実験：丸善１９８５．１．２０発行参照。）に従って得ることができる。即ち、先ずアミノアルコールとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合しアミドを得た後に保護基を除去するか、或いは先ずβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステルとし、これをアミノアルコールと反応してアミドを得た後、保護基を除去することにより目的とするα−Ｌ−アスパルチルアミドを得ることができるが、本発明の誘導体、特に前記化合物の合成法はこれに限るものではない。
Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体は、上記アスパルチルアミド誘導体をアルデヒド或いはケトンと還元剤（例えば、水素／パラジウム炭素触媒等）で還元的にアルキル化することによって容易に合成することができる。或いは、保護基の付いたＬ−アスパラギン酸とアミノアルコールのアミドを得、その後、Ｎ−保護基を選択的に除去した後、アルデヒド或いはケトンを用いて還元的にアルキル化し（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，５５９５（１９９０）参照。）、さらに残りの保護基を除去することによって得ることができる。即ち、先ずアミノアルコールとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合しアミドを得るか、或いは先ずβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステル化し、アミノアルコールと反応しアミドを得る。この保護アスパルチルアミドのＮ−保護基を選択的に除去し、アルデヒド或いはケトンと還元剤（例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）とで還元的にアルキル化を行い、しかる後に残りの保護基を除去することにより目的とするＮ−アルキル−α−Ｌ−アスパルチルアミドを得ることができるが、本発明の前記化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるアミノアルコールは文献記載の方法（Ｍ．Ｗ．Ｈｏｌｌａｄａｙ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４，４４０１（１９８３）、Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌｅ．，２６，１１４１（１９８７）等参照。）等によって、アミノ酸より光学活性体として容易に得ることができるが、合成法はこれらに限るものではない。上記アルデヒド或いはケトンの替わりにこれ等のアセタール或いはケタール誘導体が還元アルキル化のアルデヒド或いはケトン成分として用いられ得ることは勿論である。
本発明の誘導体、即ち本発明の化合物及びその塩の形態は、官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を有することが分かった。例えば、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの甘味度は約１５０００倍（対砂糖）、Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの甘味度は約１５０００倍（対砂糖）であった。
また、Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド及びＮ−（３，３−ジメチル−５−ヒドロキシペンチル）−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの酸性水溶液中での半減期（ｐＨ＝３のリン酸バッファー中、７０℃）は約１３２時間及び約１２５時間であり、アスパルテーム（半減期約３０時間）に比べて遙かに安定であった。
合成した幾つかのＮ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（下記一般式（５）で示される。）について構造と官能試験の結果を表１に示す。
表１の結果から明らかなように、本発明の新規誘導体が甘味度（甘味倍数）において特に優れていることが理解される。
2002062746.tif 000006
上記式（５）中、Ｒ６及びＣ＊は前記式（１）において使用したＲ６及びＣ＊と同一の意味を有しており、そこにおいてＲ６及びＣ＊について説明した通りである。Ｒ１６は下記表１中に示した置換基の何れかを意味する。
2002062746.tif 000007
尚、本願明細書或いは上記表において、「＞５」は５を超えている数値を、「＞９」は９を超えている数値を、それぞれ意味している。また、上記表中２−フェニルブチル基の立体配置に関し、分子全体で見た場合の配置が記載されており、従って（Ｓ）配置と記載されているのは、２−フェニルブチル基を分子全体で観察すると（Ｓ）配置であり、一方この置換基自体のみに着目すると（Ｒ）配置であることを意味している。
尚、本発明の誘導体（本発明の化合物及びその塩の形態にあるものを含む。）を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤と併用してもよいことはもちろんである。
本発明の誘導体を甘味剤として使用する場合、必要により担体及び／又は増量剤を使用してもよく、例えば従来から知られ、又は使用されている甘味剤用の担体、増量剤を使用することができる。
担体、増量剤としては、例えば、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ）、スターチ（ｓｔａｒｃｈ）、マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅｓ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、及び他のセルロース誘導体（ｏｔｈｅｒ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎｓ）、ガム（ｇｕｍｓ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、シュークロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ロイシン（ｌｅｕｃｉｎｅ）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌｅ）、マニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、キシリトール（ｘｙｌｉｔｏｌ）、エリスリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、及びこれ等に類するもの（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）等を１種又は複数使用することができる。
本発明の誘導体は甘味剤又は甘味剤成分として使用することができるが、更に甘味の付与を必要とする飲食品等の製品、例えば菓子、チューインガム、衛生製品、化粧品、薬品及び人以外の動物用製品等の各種製品の甘味剤として使用することができる。更に、本発明の誘導体を含有し甘味が付与された製品の形態として、また、甘味の付与を必要とする当該製品に対する甘味付与方法において本発明の誘導体を使用することができ、その使用方法等については、甘味剤の使用方法として慣用されている従来法その他公知の方法に従うことができる。
好適な実施の形態
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。尚、本発明の範囲は以下の実施例の範囲に限定されるものではない。
尚、ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）により、ＭＳスペクトルはＴｈｅｒｍｏ  Ｑｕｅｓｔ  ＴＳＱ７００により測定した。
（実施例１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの合成
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）０．７３ｇ（１９．２５ミリモル）をエーテル５０ｍｌに懸濁し、０℃に保った。これに、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−α−Ｄ−アラニンのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド３．４４ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。０℃で１時間撹拌した後に１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液５０ｍｌを加えた。反応液をエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮して（Ｒ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノプロピルアルデヒド２．７６ｇ（１０．９ミリモル）を得た。
マグネシウム０．２４ｇ（９．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌに懸濁し、（Ｒ）−２−フェニルブチルブロマイド１．４１ｇ（６．６ミリモル）をＴＨＦ２ｍｌに溶解した溶液を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ５ｍｌを加えて０℃に冷却した。反応液に先に調製した（Ｒ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノプロピルアルデヒド１．３７ｇ（５．５ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液を加え０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、これをエーテル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）で精製してＮ，Ｎ−ジベンジル−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミン（２Ｓ：２Ｒ＝＞５：１）１．４６ｇ（３．７７ミリモル）を得た。
上記Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミン１．４６ｇ（３．７７ミリモル）をメタノール２５ｍｌに溶解し、酢酸０．４３ｍｌ（７．５３ミリモル）と５％Ｐｄ−炭素（５０％含水）０．６ｇを加えた。反応液を水素雰囲気下に５０℃で１６時間撹拌した後、触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、塩化メチレン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミン０．６１ｇ（２．９６ミリモル）を得た。
塩化メチレン３０ｍｌにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル０．９１ｇ（２．８０ミリモル）及び上記（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミン０．５８ｇ（２．８０ミリモル）を加えた。反応液を０℃に冷却し水溶性カルボジイミド塩酸塩０．５９ｇ（３．０８ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）０．４２ｇ（３．０８ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で１夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド１．４３ｇ（２．７８ミリモル）を粘稠な油状物として得た。
（実施例２）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２ＲＳ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドの合成
ＬＡＨ０．６６ｇ（１７．５ミリモル）をエーテル４０ｍｌに懸濁し、０℃に保った。これに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−Ｄ−アラニンのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド２．３２ｇ（１０．０ミリモル）を加えた。０℃で１時間撹拌した後に１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液２５ｍｌを加えた。反応液をエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮して（Ｒ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアルデヒド１．２９ｇ（７．４３ミリモル）を固体として得た。
マグネシウム０．６８ｇ（２７．８ミリモル）をＴＨＦ２ｍｌに懸濁しシクロヘキシルメチルブロマイド３．２９ｇ（１８．６ミリモル）をＴＨＦ３ｍｌに溶かした溶液を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ５ｍｌを加えて−７８℃に冷却した。反応液に、先に調製した（Ｒ）−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアルデヒド１．２９ｇ（７．４３ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加え−７８℃から徐々に昇温し、その後室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、これをエーテル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して（１Ｒ，２ＲＳ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミン（２Ｓ：２Ｒ＝３：７）０．８８ｇ（３．２５ミリモル）を油状物として得た。
（１Ｒ，２ＲＳ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミン０．８８ｇ（３．２５ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエーテル２５ｍｌを加え更に濃縮した。残渣を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、この反応液を０℃冷却してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル１．１１ｇ（３．４２ミリモル）、トリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．５８ミリモル）、水溶性カルボジイミド０．６９ｇ（３．５８ミリモル）及びＨＯＢｔ０．４８ｇ（３．５８ミリモル）を加えた。反応液を冷却下に１時間、室温で１夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮しＰＴＬＣで精製してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２ＲＳ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミド０．８１ｇ（１．６９ミリモル）を粘稠な油状物として得た。
（実施例３）
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号１）の合成
実施例１で得たＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド８３１ｍｇ（１．６２ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド６４１ｍｇ（１．５５ミリモル）を得た。
上記β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド６４１ｍｇ（１．５５ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、溶液を０℃に保った。これに、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒド４１６ｍｇ（１．５５ミリモル）、酢酸０．０９ｍｌ（１．５５ミリモル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ４９３ｍｇ（２．３３ミリモル）を加え０℃で１時間、更に室温で１夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残滓をＰＴＬＣで精製してＮ−［３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド８０５ｍｇ（１．２１ミリモル）を粘稠な油状物として得た。
上記Ｎ−［３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド８０５ｍｇ（１．２１ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）４００ｍｇを加え、室温で水素雰囲気下に５時間反応した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残滓をＰＴＬＣで精製して、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド２５１ｍｇ（０．５２ミリモル）を固体として得た。本化合物は、水−メタノールの混合溶媒を用いて結晶化することができた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．４７（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  １５０００倍。
（実施例４）
Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号２）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）シンナムアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率３３．１％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．９２−９．９５（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．４７（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  １００００倍。
（実施例５）
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号３）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドを用い、メタノール−水から再結晶した以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率３２．３％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２７−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．４３（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ６０００倍。
（実施例６）
Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号４）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）シンナムアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率２３．９％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．９０−８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４７３．４６（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  １００００倍。
（実施例７）
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号５）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（３−ベンジルオキシ−４−メチルフェニル）シンナムアルデヒドを用い、メタノール−水から再結晶した以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率２５．０％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９−６．５１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９０（ｄ，１Ｈ），９．０３−９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４７１．４８（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ６０００倍。
（実施例８）
Ｎ−［３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号６）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（３−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）シンナムアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率１６．０％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．９１−８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４７１．４８（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ４０００倍。
（実施例９）
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号７）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（４−ベンジルオキシフェニル）シンナムアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率１６．０％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），９．０５−９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４５７．３６（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ６０００倍。
（実施例１０）
Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号８）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−（４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率３４．９％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９３−１．００（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４７１．４８（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ３０００倍。
（実施例１１）
Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号９）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−メチル−３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ブチルアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率５３．０％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ５１５．５１（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  １５０００倍。
（実施例１２）
Ｎ−［３−メチル−３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号１０）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−メチル−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシフェニル）ブチルアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−メチル−３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率２５．４％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４９９．４３（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  １５０００倍。
（実施例１３）
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号１１）の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率３２．９％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６７−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５６−４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．４３（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ４０００倍。
（実施例１４）
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２ＲＳ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミド（表１  化合物番号１２）の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２ＲＳ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２ＲＳ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを総収率２３．３％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．７５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．００（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，７Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｄ，０．７Ｈ），７．９２−７．９４（ｄ，０．３Ｈ），８．７６−８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４５１．４４（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ４０００倍。
（実施例１５）
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミド（表１  化合物番号１３）の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミンはＭ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚらの方法に従って合成し、ＰＴＬＣで精製して立体異性体を除いた（参考文献：Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｖｏｌ．１，ｐｐ．３７５−３７８，１９９０）。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを総収率６５．５％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０２（ｄ，２Ｈ），１．０６−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６３（ｄ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｄ，１Ｈ），８．７９−８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４５１．４４（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）５０００倍。
（実施例１６）
Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミド（表１  化合物番号１４）の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチルアルデヒド用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−［３−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ブチル〕−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピルアミドを総収率４８．４％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．００（ｄ，３Ｈ），１．０２−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｄ，１Ｈ），８．７２−８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４７９．３２（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）５０００倍。
（実施例１７）
Ｎ−（３，３−ジメチル−５−ヒドロキシペンチル）−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号１５）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３，３−ジメチル−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンチルアルデヒドを用い、メタノール中で１Ｎ−ＨＣｌによってｔ−ブチルジメチルシリル基の除去を行う操作を接触還元の前の段階で行う以外は実施例３と同様にして、Ｎ−（３，３−ジメチル−５−ヒドロキシペンチル）−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率４４．２％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ），０．９９−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４３７．５５（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ６５００倍。
（実施例１８）
Ｎ−（３，３−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド（表１  化合物番号１６）の合成
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）シンナムアルデヒドの替わりに３，３−ジメチル−６−ベンジルオキシヘキシルアルデヒドを用いる以外は実施例３と同様にして、Ｎ−（３，３−ジメチル−５−ヒドロキシヘキシル）−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミドを総収率４４．２％で固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６４−０．６８（ｔ，３Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ），０．９９−１．００（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ４５１．４４（ＭＨ＋）。
甘味度（対砂糖）  ４５００倍。
発明の効果
本発明に依れば、従来品に比較して安全性に優れ、、特に甘味度に優れた低カロリーの甘味剤やこれを使用して甘味を付与した飲食品等を提供することができる。
更に、その有効成分として優れた、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−α−Ｌ−アスパルチル  Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルヘキシルアミド等、新規Ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体（塩の形態をも含む。）を提供することができる。
このような新規誘導体は水溶性や安定性が向上し、その結果加工性の更なる改善及び用途の拡大を期待することができる。
【国際調査報告】
2002062746.tif 000012
2002062746.tif 000013