(57)【要約】１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用の回避システム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用の回避システム。
【請求項２】
１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用の回避システム。
【請求項３】
１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用の回避システム。
【請求項４】
１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御することからなる薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用の回避システム。
【請求項５】
１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避するための使用。
【請求項６】
１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避するための使用。
【請求項７】
１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避するための使用。
【請求項８】
１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムの、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避するための使用。
【請求項９】
１の薬物及び／または併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避する方法。
【請求項１０】
１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
【請求項１１】
１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物と当該薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝をうける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
【請求項１２】
１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムを用いることにより、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
【請求項１３】
１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤。
【請求項１４】
ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤。
【請求項１５】
ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤。
【請求項１６】
ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響回避用の医薬製剤であって、１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤。
【請求項１７】
１の薬物及び併用薬が、アンフェンタニル、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、トラマドール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダプソン、ミダゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フェロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ベラパミル、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アミオダロン、ジソピラミド、リドカイン、プロパフェノン、キニジン、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドン、ハロペリドール、ピモジド、カルバマゼピン、エトスクシミド、トリメタジオン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、インジナビル、リトナビル、サキナビル、テストステロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プログアニル、ワルファリン、フィナステリド、フルタミド、オンダンセトロン、ザトセトロン、シサプリド、コルチゾール、ゾニサミド、デスメチルジアゼパム及びコニバプタンから選択される組合せである請求項１６記載の医薬製剤。
【請求項１８】
１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避する為の、１の薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用。
【請求項１９】
ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する為の、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用。
【請求項２０】
ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回避する為の、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用。
【請求項２１】
ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する為の、１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤の使用。
【請求項２２】
１の薬物及び併用薬が、アンフェンタニル、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、トラマドール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダプソン、ミダゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フェロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ベラパミル、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アミオダロン、ジソピラミド、リドカイン、プロパフェノン、キニジン、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドン、ハロペリドール、ピモジド、カルバマゼピン、エトスクシミド、トリメタジオン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、インジナビル、リトナビル、サキナビル、テストステロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プログアニル、ワルファリン、フィナステリド、フルタミド、オンダンセトロン、ザトセトロン、シサプリド、コルチゾール、ゾニサミド、デスメチルジアゼパム及びコニバプタンから選択される組合せである請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避する方法。
【請求項２４】
１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬との間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
【請求項２５】
１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
【請求項２６】
１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する方法。
【請求項２７】
１の薬物及び併用薬が、アンフェンタニル、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、トラマドール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダプソン、ミダゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フェロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ベラパミル、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アミオダロン、ジソピラミド、リドカイン、プロパフェノン、キニジン、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドン、ハロペリドール、ピモジド、カルバマゼピン、エトスクシミド、トリメタジオン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、インジナビル、リトナビル、サキナビル、テストステロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プログアニル、ワルファリン、フィナステリド、フルタミド、オンダンセトロン、ザトセトロン、シサプリド、コルチゾール、ゾニサミド、デスメチルジアゼパム及びコニバプタンから選択される組合せである請求項８記載の方法。
【請求項２８】
薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な相互作用の回避システム。
【請求項２９】
薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な相互作用を回避するための使用。
【請求項３０】
薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ヒトの体内における１の薬物と併用薬の間（又は薬物と食物の間）の好ましくない薬物動態学的な（薬物）相互作用の、新規な回避手段に関するものであり、回避手段として薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを利用するものである。
背景技術
今日、医療の多様化、高齢化に伴う患者相の変化に伴い、薬物が単独で使用されることの方が希となり、多くの場合は複数の薬物が同時投与又は時間をずらして投与されている。その際、併用して投与される薬物間に相互作用が生じる場合がある。係る薬物相互作用は、薬物の作用部位での感受性などに変化を与える薬力学的な（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ）薬物相互作用と、薬物の体内動態に変化を与える薬物動態学的な（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬物相互作用に分類される。前者に関しては、臨床医が薬物の作用機序を知っていれば併用時における相互作用については予測可能であるし、またそれを用いて併用療法として実績を上げているのが実状である。しかし、後者に関しては、臨床医が薬物の体内動態までは知っていないことが多く、たとえ知っていたとしても薬物の組合せによって、予期しない結果が起こることがある（『臨床薬物動態学・改訂第２版』第ＶＩＩ章薬物相互作用１０７頁，加藤隆一著，南江堂発行）。
薬物動態学的な薬物相互作用は、ほとんどの場合、薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用している薬物が併用された際に、薬物同士がひとつの経路（酵素、輸送体など）を争うことにより生じる。
このような薬物動態学的な薬物相互作用は、相加作用、相乗作用を意図して使用される場合を除き、好ましくないものであり、厚生省が提供する「医薬品安全性情報」や医薬品添付文書の併用注意の欄における注意の喚起によって、専ら医師、薬剤師の処方作成において相互作用のある薬物同士の併用を避ける対処方法が採られてきた。
また、「薬剤予測学入門」（澤田康文著・薬業時報社発行）には、併用する薬物の患者への投与時間をずらす投与設計により、相互作用の回避が可能である旨が提案されている。しかし、ここで例示された金属カチオン含有制酸薬（マグネシウム、アルミニウム等）とニューキノロン剤（ノルフロキサシン等）の併用では厳密に投与時間を指定して１日６〜７回も投与する設計であり、患者のコンプライアンスを鑑みて現実的に利用可能ではない。
従って、従来は、薬理学的見地からは併用すれば優れた治療効果を発揮する薬物同士であっても、薬物相互作用のために併用が回避されて、充分な治療効果が発揮できなかった。
また、食物の中にも薬物との間に薬物動態学的な相互作用を引き起こすものがある為、薬剤師が服用時の注意事項を説明する服薬指導を行っているが、患者のコンプライアンス低下の一因となっていた。
発明の開示
発明者は、好ましくない薬物相互作用、特に薬物動態学的な薬物相互作用の回避のために、薬物送達システムを利用することを着想し、その具体化に成功した。薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用している複数の薬物が併用された際に、薬物同士がひとつの経路（酵素、輸送体など）を争うことにより生じる薬物相互作用は、薬物送達システムにより薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することにより、問題となる経路における薬物相互作用を回避できることを見出した。尚、複数の薬物間における薬物相互作用のみならず、薬物と食物の間における相互作用も、同様に回避することができる。
従来、薬物送達システムの技術分野において、係る技術の目的・用途として薬物相互作用の回避が具体的に論じられたことはない。
即ち、本発明は、１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用の回避システムに関する。特に、本発明は、１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用の回避システムに関する。本発明において好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用の回避システムである。更に好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御することからなる薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用の回避システムである。
また、本発明は、１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避するための使用に関する。特に、本発明は、１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避するための使用に関する。本発明において好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避するための使用である。更に好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムの、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避するための使用である。
また、本発明は、１の薬物及び／または併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避する方法に関する。特に、本発明は、１の薬物及び／又は併用薬の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法に関する。本発明において好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される１の薬物と併用薬の間、又は１の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝をうける併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。更に好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムを用いることにより、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される１の薬物と併用薬の間、又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する１の薬物とＣＹＰ３Ａ４により代謝される併用薬の間の、好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。
更に本発明は、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。特に、本発明は、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。本発明において好ましくは、ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤である。更に好ましくは、ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響回避用の医薬製剤であって、１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤である。
また、本発明は、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避する為の、１の薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用に関する。換言すれば、本発明は、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する為の、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用に関する。本発明において好ましくは、ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回避する為の、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用である。更に好ましくは、ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する為の、１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤の使用である。
また、本発明は、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、１の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避する方法に関する。特に、本発明は、１の薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内における薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する１の薬物と併用薬との間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法に関する。本発明において好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。更に好ましくは、１の薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内において併用薬のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する１の薬物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する方法である。
また、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な相互作用の回避システムに関する。特に、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用の回避システムに関する。本発明において好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される薬物と食物の間、又は薬物とその薬物が代謝をうける薬物代謝酵素の分子種を阻害する食物の間の、好ましくない相互作用の回避システムである。更に好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御することからなる、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物と食物の間、又はＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物とＣＹＰ３Ａ４を阻害する食物の間の、好ましくない相互作用の回避システムである。また、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な相互作用を回避するための使用に関する。特に、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用を回避するための使用に関する。本発明において好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムの、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される薬物と食物の間、又は薬物とその薬物が代謝をうける薬物代謝酵素の分子種を阻害する食物の間の、好ましくない相互作用を回避するための使用である。更に好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムの、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物と食物の間、又はＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物とＣＹＰ３Ａ４を阻害する食物の間の、好ましくない相互作用を回避するための使用である。
また、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）な薬物相互作用を回避する方法に関する。特に、本発明は、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用を回避する方法に関する。本発明において好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される薬物と食物の間、又は薬物とその薬物が代謝をうける薬物代謝酵素の分子種を阻害する食物の間の、好ましくない相互作用を回避する方法である。更に好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムを用いることにより、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物と食物の間、又はＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物とＣＹＰ３Ａ４を阻害する食物の間の、好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。
更に本発明は、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相互作用回避用の医薬製剤であって、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。特に、本発明は、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用回避用の医薬製剤であって、薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。本発明において好ましくは、ヒトの体内において薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する食物による、薬物の体内動態への好ましくない相互作用回避用の医薬製剤であって、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤である。更に好ましくは、ヒトの体内において薬物のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する食物による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響回避用の経口医薬製剤であって、薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤である。
また、本発明は、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相互作用を回避する為の、薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用に関する。換言すれば、本発明は、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用を回避する為の、薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用に関する。本発明において好ましくは、ヒトの体内において薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する食物による、薬物の体内動態への好ましくない相互作用を回避する為の、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用である。更に好ましくは、ヒトの体内において薬物のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する食物による、薬物の血中濃度への好ましくない影を回避する為の、薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤の使用である。
また、本発明は、薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相互作用を回避する方法に関する。特に、本発明は、薬物の放出時期及び／又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内における吸収、分布、代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用を回避する方法に関する。本発明において好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは、消化管の放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、ヒトの体内において薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する食物による、薬物の体内動態への好ましくない相互作用を回避する方法である。更に好ましくは、薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的に放出制御しうる医薬製剤患者に投与することからなる、ヒトの体内において薬物のＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害する食物による、薬物の血中濃度への好ましくない影響を回避する方法である。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、薬物相互作用とは、薬物動態学的な（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬物相互作用を意味し、即ち、薬物の（ａ）吸収、（ｂ）分布、（ｃ）代謝及び（ｄ）排泄の内、少なくとも１つに関して同じ経路を利用する複数の薬物間の薬物相互作用を意味し、具体的には以下の相互作用が挙げられる。
（ａ）薬物の代謝に関する相互作用
薬物は肝臓等において薬物代謝酵素の作用を受けて、不活性化され、又、腎臓より排泄されやすい水溶性の代謝産物へと変換される。薬物代謝酵素のなかで最も重要といえるものがチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）である。薬物動態学的な薬物相互作用の約７０％が薬物の代謝をめぐるものであり、そのうち９５％以上がＣＹＰを介した相互作用であると云われている。ＣＹＰには多数の分子種が存在するが、中でも薬物の代謝に重要な役割を果たしているのが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４である。薬物はその化学構造によって代謝を受けるＣＹＰの分子種が決まっている。また、化学構造の部位ごとに代謝を受けるＣＹＰの分子種が異なり、複数の分子種のＣＹＰにより代謝される薬物も存在する。
同じ分子種のＣＹＰにより代謝される複数の薬物が、それらの代謝酵素上で競合した場合には、その程度は薬物の有するＣＹＰへの親和性により異なるものの、何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。その結果、血中濃度上昇や、血中半減期延長等の薬物相互作用が現れる。また、自らは代謝を受けないが特定の分子種のＣＹＰに対して阻害作用を有する薬物も存在する。
ＣＹＰ１Ａ２により代謝される薬物及びＣＹＰ１Ａ２を阻害する薬物としては、テオフィリン、カフェイン、フェナセチン、クロミプラミン、イミプラミン、フルボキサミン、ゾルピデム、クロザピン、プロプラノロール、プロパフェノン、クロルゾキサゾン、タクリン、アセトアミノフェン、オンダンセトロン、ベラパミル等が挙げられる。
ＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬物及びＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、インドメタシン、フェニトイン、カルバマゼピン、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、ワルファリン、ロサルタン、トルセミド、ドロナビノール、テノキシカム、メフェナム酸、スルファフェナゾール等が挙げられる。
ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝される薬物及びＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する薬物としては、メフェニトイン、ジアゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール、ヘキソバルビタール、メホバルビタール、オメプラゾール、ランソプラゾール、プログアニル、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、シタロプラム、プロプラノロール、チオリダジン、カリソプロドール、ワルファリン、ニルバノール等が挙げられる。
ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬物としては、プロパフェノン、フレカイニド、メキシレチン、エンカイニド、スパルテイン、Ｎ−プロピルアジマリン、アジマリン、メトプロロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、ブフラロール、ペルブトロール、ポピンドロール、アルプレノロール、カルベジロール、デブリソキン、インドラミン、グアノキサン、ウラピジル、ニセルゴリン、リスペリドン、チオリダジン、ペルフェナジン、クロザピン、トリフルペリオール、フルフェナジン、クロルプロマジン、ハロペリドール、クロミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ゾルピデム、ブロファロミン、アミフラミン、パロキセチン、フルオキセチン、マプロチリン、バンラファキシン、フルボキサミン、トラゾドン、トモキセチン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、コデイン、トラマドール、デキストロメトルファン、フェンホルミン、ペルヘキシリン、クロミオプラン、キニジン、シメチジン、オンダンセトロン等が挙げられる。
ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物及びＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬物としては、アンフェンタニル、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、トラマドール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダプソン、ミダゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フェロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ベラパミル、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アミオダロン、ジソピラミド、リドカイン、プロパフェノン、キニジン、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドン、ハロペリドール、ピモジド、カルバマゼピン、エトスクシミド、トリメタジオン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、インジナビル、リトナビル、サキナビル、テストステロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プログアニル、ワルファリン、フィナステリド、フルタミド、オンダンセトロン、ザトセトロン、シサプリド、コルチゾール、ゾニサミド、デスメチルジアゼパム、コニバプタン等が挙げられる（総合臨床，４８（６），１４２７−１４３１，１９９９／精神科治療学，１４（９），９５１−９６０，１９９９）。
例えば、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物が併用により代謝阻害をうける例として、エリスロマイシンによりミダゾラムやテルフェナジン、シクロスポリン等が、ケトコナゾールによりメチルプレドニゾロンが、イトラコナゾールによりロバスタチンが各々代謝阻害を受けて血中濃度が上昇する。
また、薬物と同じ分子種のＣＹＰにより代謝される食物が、それらの代謝酵素上で競合した場合にも、薬物が何らかの代謝阻害を受ける場合がある。また、特定の分子種のＣＹＰを阻害する食物も存在する。例えば、グレープフルーツジュースに含まれるある種の成分はＣＹＰ３Ａ４を阻害する為、ＣＹＰ３Ａ４で代謝されるシクロスポリンやタクロリムス、ミダゾラム、トリアゾラム、テルフェナジン等をグレープフルーツジュースと共に服用した場合に、薬物の血中濃度上昇の相互作用が現れる。
一方、薬物代謝酵素を誘導する薬物があることも知られている。例えば、リファンピシンはＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９を誘導し、ニフェジピン、ワルファリン、ジアゼパム、シクロスポリン、ジソピラミド、トルブタミド、エチニルエストラジオール等の代謝が促進し、血中濃度の低下をもたらす。
（ｂ）薬物の吸収に関する相互作用
薬物の吸収経路としては、皮膚・口腔粘膜などもあるが、吸収経路の大部分は消化管からのものである。
併用する他の薬物の影響による胃内ｐＨの変動によって、薬物の溶解性が変動して消化管からの吸収が抑制或いは促進されることがある。例えば、シメチジンとケトコナゾールの併用において、シメチジンの投与により胃内ｐＨが３〜５に上昇した結果、ケトコナゾールの溶解性が減少して消化管からの吸収が抑制されて、血中濃度低下が起こる。
薬物が併用する薬物と小腸上皮細胞上の同じ輸送担体（キャリアー）を介して能動的に吸収される場合、薬物により併用薬の吸収が抑制されることがある。例えば、ベータラクタム系抗生物質のセファドロキシルは、セファレキシンと併用するとセファドロキシルの血漿中濃度が約半分に低下することが報告されている。この血中濃度の低下は、両薬物による輸送担体の競合阻害によるものと考えられる。
（ｃ）薬物の分布に関する相互作用
消化管から吸収された、或いは投与部位から血中に移行した薬物は、一定の割合で血球に分配されるか、または血漿中の蛋白質と結合する。各組織に分布して薬理作用を発揮するのは、遊離型の薬物であるので、蛋白質と結合している薬物をその結合から追い出し遊離薬物濃度が上昇するような相互作用が生じた場合には、その薬理効果が増強されることがある。例えば、ワルファリン、トルブタミド等はアスピリン等との併用により、蛋白結合部位からの追い出しを受けて遊離型薬物濃度が上昇する。
また、小腸粘膜細胞、腎尿細管内皮細胞、脳毛細血管内皮細胞にはＰ糖蛋白が存在し、多くの薬物の細胞外へのくみ出し機能を果たしている。Ｐ糖蛋白を阻害する薬物と、Ｐ糖蛋白を介してくみ出される薬物とを併用する際には、薬物のくみ出しが阻害されて、結果的に薬物の腸内への分泌、脳内からのくみ出し、尿中への排泄が阻害される場合がある。Ｐ糖蛋白を介してくみ出される薬物としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、エトポシド、タキソール、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、シクロスポリン、タクロリムス、アセブトロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、プロスタグランジン、ローダミン１２３、ジゴキシン、コルヒチン、ジデオキシフォルスコリン等が挙げられる。Ｐ糖蛋白を阻害する薬物としては、エトポシド、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、フェロジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン、シクロスポリン、タクロリムス、アミオダロン、リドカイン、キニジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、エリスロマイシン、タモキシフェン、テルフェナジン、クロルプロマジン、セリプロロール、シプロフロキサシン、スピロノラクトンが挙げられる（「臨床薬物動態学・改訂第２版」第ＩＩ章薬の投与部位からの吸収１９頁，加藤隆一著，南江堂発行）。
（ｄ）薬物の排泄に関する相互作用
体内に入った薬物は腎臓より尿中に排泄され、尿細管で分泌及び再吸収が行われている。尿細管からの分泌には、アニオン輸送体とカチオン輸送体が関与しており、同じ輸送体を用いる薬物同士は、互いに相互作用を引き起こす可能性がある。アニオン輸送体を介する分泌阻害剤としては、プロベネシド、ジオドラスト、アセタゾラミドなどが挙げられ、メトトレキサート等分泌阻害を受けた薬物の血中濃度は上昇する。カチオン輸送体を介する分泌阻害剤としては、キニーネ、メチルニコチンアミド、トラゾリン、テトラエチルアンモニウム等が挙げられる。
一方、尿細管からの再吸収が阻害されると、尿中排泄量が増加し、血中濃度の低下を招く。例えば、炭酸水素ナトリウムとの併用により、クロルプロパミドの尿細管からの再吸収が抑制される。
薬物送達システムとは、一般に、薬物の放出、吸収、分布、代謝、排泄の過程に働きかけ、薬物分子の動きを空間的、時間的に精密に制御する技術、と定義される。従来の薬物送達システムは、薬物を作用発現部位に望ましい濃度−時間パターンのもとに選択的に送り込み、結果として最高の治療効果を得ることを目的として使用されてきた。例えば、抗癌剤やステロイドの標的部位への治療効果を高めると共に標的部位以外への副作用を回避するためのターゲッティング技術や、血圧降下剤の１日の投与回数を減らし、又、副作用回避のためのコントロールドリリース技術が挙げられる。本発明における薬物送達システムの用途は、薬物自体が内包する副作用を軽減することは全く意図せず、当該薬物とその併用薬との間の好ましくない薬物相互作用を回避することを目的とする点で、従来の薬物送達システムの用途とは明確に異なる。
本発明においては、薬物送達システムの中でも特に、薬物の放出制御の技術が利用される。薬物の放出制御は▲１▼放出時期の制御と▲２▼放出部位の制御に大別されるが、放出時期の制御により結果的に放出部位が限定される場合もあり、又、放出部位の制御により結果的に放出時期が遅延する場合もあり、いずれを主観点として制御するかの相違に過ぎない場合もある。
本発明においては、薬物の放出時期を一定期間遅延制御するか、或いは、薬物を消化管の特定部位に特異的に放出制御することにより、薬物がその併用薬と競合する、吸収、分布、代謝又は排泄の経路への到達時期をずらすことにより、薬物と併用薬との間の薬物相互作用が回避される。従って、本発明の薬物送達システムには、一の薬物のみを放出制御する場合の他、併用する複数の薬物を各々に放出制御する場合も含まれる。
本発明の薬物送達システムの中で、特に有効な、時限放出制御技術と下部消化管放出制御技術について以下に説明する。但し、本発明の薬物送達システムは、上述の薬物相互作用の回避を達成することができるものであれば、特にこれらに限定されない。
（１）時限放出制御技術
時限放出制御は、内服後に薬物の放出が開始される迄を一定期間遅延する技術である。消化管内の水分に接した時間の長さにより製剤中の薬物の放出を開始する機構を備えており、更に詳しくは以下のタイプの技術が開発されている（月刊薬事，４１（６），３５−３８，１９９９／医学のあゆみ，１７８（８），４４１−４４４，１９９６）。
▲１▼不溶性膜破裂タイプ
薬物と膨潤剤を水に不溶性膜で被った製剤で、水分が不溶性膜を透過して内部に達し、内部が膨潤して圧力により表面の不溶性膜を破壊して内部の薬物を外液に曝す。水分が浸透して内部を膨潤させて膜を破壊させるまでの時間が薬物放出開始時間を規定する。藤沢薬品工業（Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  Ｊａｐａｎ，４，１４１５−１４２２，１９８８）のＴＥＳ（ｔｉｍｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｅｘｐｌｏｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）や、田辺製薬（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１，３０３６−３０４１，１９９２）の膨潤性崩壊剤からなる核錠を低水分透過性物質で圧縮製錠した遅延放出錠などが挙げられる。
▲２▼栓離脱タイプ
不溶性カプセルに薬物を詰めて、親水性高分子からなる栓をしたカプセル剤で、水分が親水性栓を膨潤させて栓がカプセルの口に留まることが耐えられず弾けるとカプセル内部の薬物が外液に接して放出される。栓が弾けるまでの時間が遅延時間を規定する。Ｓｃｈｅｒｅｒ  ＤＤＳ（Ｐｈａｒｍ．Ｊ．，２４７，１３８，１９９１）のＰｕｌｓｉｎｃａｐなどが挙げられる。
▲３▼膜透過性増大タイプ
カチオン基を含む樹脂層の内部に薬物と有機酸を含む製剤で、水分が樹脂層を浸透して内部の有機酸を溶かして酸と樹脂のカチオン基が相互作用する結果、樹脂の浸透性が増して薬物が放出される。田辺製薬（膜，１９，３９２−３９９，１９９４）の外層にオイドラギットＲＳ、内層に有機酸と薬物を含む顆粒剤などが挙げられる。
▲４▼ヒドロゲル層溶解タイプ
薬物を親水性高分子で包んだ製剤で、水分が親水性高分子にしみ込み、次第に高分子ゲルを溶解させて、内部の薬物が外液に接して放出される。ゲル形成、ゲル溶解が遅延時間を規定する。ミラノ大学（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，４０．２４６−２５０，１９９４）のヒドロキシプロピルメチルセルロース層被覆Ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ＤＤＳや、熊本大学（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，３１１−３１４，１９９５）の薬物含有核錠にヒドロキシエチルセルロースを圧縮打錠した錠剤が挙げられる。
更には、この改良として、出願人は、薬物を含有してなる核錠に、易浸食性賦形剤及びハイドロゲル形成性高分子物質を配合し圧縮成形してなる有核錠を開発した。この製剤は、特に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される複数の薬物間の好ましくない相互作用を回避する為の薬物送達システムとして用いることが可能である。この製剤は、薬物放出を開始前に薬物を完全に溶解、懸濁させる為に、薬物を含有してなる核錠内に易浸食性賦形剤を配合させることが好ましい。易溶解性賦形剤としては、リンゴ酸、クエン酸、ポリエチレングリコール、白糖等が挙げられる。親水性基剤としては、基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が４ｍＬ以下の溶解性を有するものが好ましく、ポリエチレングリコール・ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子、Ｄ−ソルビトール・キシリトール等の糖アルコール、白糖・マルトース・ラクチュロース・Ｄ−フルクトース・デキストラン・ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油・ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール・ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤、塩化ナトリウム・塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸・酒石酸等の有機酸、グリシン・β−アラニン・塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類が挙げられる。ハイドロゲル形成性高分子物質としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等が挙げられ、ゲル化時の粘度が高いもの、或いは粘度平均分子量が大きいものが好ましい。
（２）下部消化管放出制御技術
下部消化管放出制御とは、内服後に製剤が回腸及び／又は結腸等下部消化管に達する迄、薬物の放出開始を制御する技術であり、下部消化管内の環境で薬物を放出する機構を備えている。
回腸や結腸は、胃や小腸上部よりも細菌が多いので、薬物を細菌酵素で分解される高分子で被覆することにより、内服後、胃や小腸上部では薬物が放出されず、回腸及び／又は結腸に達してから製剤表面の高分子が分解され溶解して薬物が放出される。オハイオ大学（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３３，１０８１，１９８６）及びユタ大学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９（１２），１５４０−１５４５，１９９２）のＡｚｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒが腸内細菌のアゾ還元酵素によって分解されることを利用するシステムや、ヘブライ大学（特表平５−５０８６３）及びフライブルグ大学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０（１０），Ｓ２１８，１９９３）のＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅが腸内細菌のβ−ガラクトシダーゼにより分解されることを用いたシステム、帝国製薬（特開平４−２１７９２４）のキトサンを用いたキトサナーゼにより分解されるシステムが挙げられる。その他、ユタ大学（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔ．，１７，１３０−１３１，１９９０）の大腸内に存在するレクチン様物質を用いたシステムも報告されている。
更には、出願人（国際公開第９５／２８９６３号）の、腸内細菌を利用して有機酸を発生させることにより、盲腸付近のｐＨに影響されずに当該有機酸で溶解する被膜で保護せしめた薬物を結腸部位特異的に放出せしめるシステムが挙げられる。具体的には、有機酸により溶解する高分子物質で被覆された薬物と、消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類とからなる消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステムである。
本発明の薬物相互作用回避用の医薬製剤は、上述の放出時期及び／又は放出部位の制御技術を用いて、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。本発明の医薬製剤は、経口医薬製剤が好ましい。
更に、本発明の薬物送達システムを利用した薬物相互作用の回避システムについて薬物相互作用の種類に応じて説明する。
（ａ）薬物の代謝に関する相互作用の回避システム
一般に、同じ分子種の薬物代謝酵素により代謝される複数の薬物が肝臓の代謝酵素上で競合した場合に、代謝酵素への親和性に劣る薬物が代謝阻害を受けて、血中濃度上昇や、血中半減期延長の相互作用が現れる。或いは、ある薬物代謝酵素により代謝される薬物がその代謝酵素を阻害する薬物と肝臓で共存した場合に代謝阻害を受けて、血中濃度上昇や、血中半減期延長の相互作用が現れる。従って、併用薬が吸収された一定時間後に、薬物が肝臓の薬物代謝酵素に到達するように放出時期を制御することによって、薬物代謝酵素上の併用薬との競合を回避できる。また、薬物を下部消化管特異的に放出制御することによっても、併用薬との肝臓への到達時期をずらし薬物代謝酵素上の競合を回避することができる。
また、ＣＹＰによる薬物代謝の過半数を占めるＣＹＰ３Ａ４は、十二指腸及び空腸からなる小腸上部にも肝臓分布量の約８割とかなり多く分布しているので、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物を経口投与した場合には、消化管からの吸収前に小腸上皮でも代謝を受けている。従って、▲１▼併用薬との代謝部位（小腸上皮及び肝臓）での共存を避けるべく、時限放出制御技術によって薬物の放出時期を遅らせるか、或いは、▲２▼下部消化管特異的な放出制御技術によって、薬物をＣＹＰ３Ａ４の分布量の少ない回腸、結腸で放出させることにより、小腸上部のＣＹＰ３Ａ４での競合を回避することができる。
例えば、コニバプタンとのＣＹＰ３Ａ４上の競合によるミダゾラムの代謝阻害及びそれに伴う血中濃度上昇は、後記の実施例と試験例に示す通り、コニバプタンを消化管内での放出を２時間程度遅らせる時限放出製剤で投与することにより回避できる。
（ｂ）薬物の吸収に関する相互作用の回避システム
薬物の吸収をめぐる相互作用は、複合体形成、胃内ｐＨの変動による溶解性や腸管上皮の透過性への影響など、ほとんどが経口投与した場合の消化管内で生ずる。そこで、薬物とその併用薬を消化管内で共存させないことにより、薬物相互作用を回避できる。具体的には、▲１▼併用薬の消化管からの吸収が終わった後に薬物が消化管の当該部位に到達する時限放出制御によって、或いは、▲２▼併用薬が吸収される消化管の部位を避けた放出部位制御技術によって、薬物相互作用を回避できる。
例えば、セファドロキシルとセファレキシンの輸送担体の競合によるセファドロキシルの血漿中濃度の低下は、セファレキシンの放出を３時間程度遅らせる時限放出製剤で投与することにより回避できる。
（ｃ）薬物の分布に関する相互作用の回避システム
薬物の分布を巡る相互作用は、通常、血中の蛋白上での競合により生ずる。薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的な放出制御することにより、併用薬の血中濃度がある程度低下した後に血中に到達させることにより、血中での薬物相互作用を回避できる。
例えば、アスピリンによるアセトヘキサミドと血中蛋白との結合阻害及び血中遊離アセトヘキサミド濃度の上昇及びそれに伴う低血糖症状は、経口投与後、消化管内での放出を４時間程度遅らせる時限放出製剤でアスピリンを投与することにより、その結果、血中蛋白からのアセトヘキサミドの遊離が抑制されて、回避できる。
（ｄ）薬物の排泄に関する相互作用の回避システム
薬物の排泄をめぐる相互作用は、多くは、腎尿細管の輸送体上の競合により生ずる。薬物を時限放出制御、或いは、下部消化管特異的な放出制御することにより、併用薬の腎尿細管からの排泄が大方終了した後に腎臓に到達させることにより、尿細管での相互作用を回避できる。
例えば、シメチジンによるプロカインアミドの腎尿細管分泌の競合阻害によって生じる腎排泄の低下及びそれに伴う血中濃度の上昇は、プロカインアミドの消化管内での放出を４時間程度遅らせる時限放出製剤で経口投与することにより、その結果、腎尿細管分泌の競合阻害が抑制されて、回避できる。
本発明の薬物相互作用の回避システムは、上述のような１又は複数の薬物の体内における放出時期及び／又は放出部位を制御することを含んでいれば、更なる他の技術を包含していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例と試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例などに限定されるものではない。
以下の実施例と試験例で使用するコニバプタンは、国際公開第９５／０３３０５号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手でき、ジルチアゼム、ケトコナゾール、ローダミン１２３、フロセミド、ミダゾラム及びシンバスタチンは市販されている。
実施例１  コニバプタンの時限放出製剤
塩酸コニバプタン  １重量部、ＨＰＭＣ２９１０  ３重量部、ポリソルベート８０  ０．５重量部をジクロロメタン・メタノール混液（８：２）８５．５重量部に溶解した後、噴霧乾燥法により固体分散体を調製した。固体分散体９重量部にリンゴ酸６重量部を添加し、乳鉢中で混合し、オイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／杵で直径６．５ｍｍ、一錠あたり１５０ｍｇの核錠を得た。別に、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ登録商標  ＷＳＲ３０３）６２．５ｍｇとマクロゴール６０００  １８７．５ｍｇを乳鉢中で混合し、外層部とし、中心に核錠を配置し、オイルプレスを用いて打錠圧１０００ｋｇ／杵で直径９．５ｍｍ、一錠あたり４００ｍｇ（塩酸コニバプタン  ２０ｍｇ）の本発明の有核錠を製造した。
実施例２  ジルチアゼムの時限放出製剤
ジルチアゼム（和光純薬工業（株））１００重量部にマクロゴール６０００  ５０重量部を添加し、乳鉢中で混合し、オイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／杵で直径７．０ｍｍ、一錠あたり１５０ｍｇの核錠を得た。別に、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ登録商標  ＷＳＲ３０３）１２５ｍｇとマクロゴール６０００  １７５ｍｇを乳鉢中で混合し、外層部とし、中心に核錠を配置し、オイルプレスを用いて打錠圧１０００ｋｇ／杵で直径１０．０ｍｍ、一錠あたり４００ｍｇの本発明の有核錠剤を製造した。
実施例３  ケトコナゾールの時限放出製剤
ケトコナゾール（Ｓｉｇｍａ社）１００重量部にリンゴ酸１００重量部を添加し、乳鉢中で混合し、オイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／杵で直径８．０ｍｍ、一錠あたり２００ｍｇの核錠を得た。別に、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ登録商標  ＷＳＲ３０３）１５０ｍｇとマクロゴール６０００  １８０ｍｇを乳鉢中で混合し、外層部とし、中心に核錠を配置し、オイルプレスを用いて打錠圧１０００ｋｇ／杵で直径１１．０ｍｍ、一錠あたり５３０ｍｇの本発明の有核錠剤を製造した。
実施例４  コニバプタンの時限放出製剤
塩酸コニバプタン  １重量部、ＨＰＭＣ２９１０  ３重量部、ポリソルベート８０  ０．５重量部をジクロロメタン・メタノール混液（８：２）８５．５重量部に溶解した後、噴霧乾燥法により固体分散体を調製した。固体分散体９重量部にリンゴ酸８重量部を添加し、乳鉢中で混合し、オイルプレス機を用いて打錠圧５００ｋｇ／杵で直径８ｍｍ、一錠あたり１７０ｍｇの核錠を得た。別に、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ登録商標  ＷＳＲ３０３）１５０ｍｇとマクロゴール６０００  １８０ｍｇを乳鉢中で混合し、外層部とし、中心に核錠を配置し、オイルプレスを用いて打錠圧１０００ｋｇ／杵で直径１１ｍｍ、一錠あたり５００ｍｇ（塩酸コニバプタン２０ｍｇ）の本発明の有核錠剤を製造した。
実施例５  ケトコナゾールの時限放出製剤
ケトコナゾール１００ｍｇとクエン酸５０ｍｇを乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて打錠を行い、直径７ｍｍの核錠を調製した。別に、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ登録商標  ＷＳＲ３０３）１５０ｍｇとマクロゴール６０００  １００ｍｇを乳鉢中で混合し、外層部とし、中心に核錠を配置し、オイルプレスを用いて打錠圧１０００ｋｇ／杵で直径１０ｍｍ、一錠あたり４００ｍｇの本発明の有核錠剤を調製した。
ケトコナゾールとファモチジンを経口投与で併用すると，胃内ｐＨの上昇にともないケトコナゾールの溶解性が低下しその吸収が低下する。上記に得られた錠剤は、このファモチジンとの併用によるケトコナゾールの血中濃度低下を回避するための処方として調製した。この錠剤を経口投与すると、ケトコナゾールを消化管内で一定時間の経過後に小腸下部から結腸部で放出することにより、胃内ｐＨの変動によるケトコナゾールの溶解性への影響を受けない。
実施例６  ローダミン１２３の時限放出製剤
粒径７１０から８４０μｍのノンパレル５００ｇを遠心流動造粒機に入れ転動させ、これに白糖２４０ｇを水−エタノール（３：１）の混液７２０ｇに溶解した溶液を噴霧しながらローダミン１２３  ３００ｇおよびフマル酸５００ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆してローダミン１２３含有素顆粒を製造する。ついで得られたローダミン１２３素顆粒２００ｇを流動層コーティング装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ３０Ｄ  １６８ｇに、タルク２５ｇ、クエン酸トリエチル５ｇおよび水２３４ｇを加えたコーティング液を６０度の温風を吹き込みつつ噴霧する。ついで６０度で加熱処理することにより放出制御型ローダミン１２３含有顆粒２８０ｇを得た。
得られた製剤は、ローダミン１２３の消化管内での放出を４時間程度遅らせる為、ローダミン１２３がＰ糖蛋白を阻害することにより同時に併用したベラパミルの脳移行性が亢進することを回避するための処方として調製した。
実施例７  フロセミドの結腸放出製剤
フロセミド  ４０ｍｇにラクチュロース２００ｍｇを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径７ｍｍの錠剤を得た。本錠剤にオイドラギット登録商標  Ｅ／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４：１）のエタノール／水溶液（６４：２６（重量部））をコーチングしたところ、２０ｍｇの重量増加であった。これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたところ６．０ｍｇの重量増加であった。この錠剤にオイドラギット登録商標  Ｌ／タルク／クエン酸トリエチル（６：３：１）のエタノール／水溶液（１７：１（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。
得られた製剤は、フロセミドを結腸特異的に放出させるため、併用薬プロベネシドによるフロセミドの腎尿細管分泌阻害にによって生ずる血中フロセミドの消失の延長を回避するための処方として調製した。
試験例１  溶出試験
実施例１の製剤について溶出試験を行った。試験液として日局崩壊試験法第一液５００ｍｌを用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）により行った（パドル回転：２００ｒｐｍ）。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のコニバプタンをＵＶ法により測定した。
（結果）
溶出試験の結果を図１に示す。図から明らかなように、コニバプタンは、実施例１の時限放出製剤から約４時間経過後に、放出を開始することが確認された。
試験例２
（試料溶液の調製）
（１）ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液（商品名：ドルミカム登録商標  注）を塩酸水溶液（ｐＨ３）で０．２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう調製後、ＨＰＭＣ２９１０をミダゾラムの三倍量添加し、経口投与用液とした。
（２）コニバプタン含有経口投与用水溶液：塩酸コニバプタンを塩酸水溶液（ｐＨ３）で０．５ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解し、経口投与用液とした。
（実験１）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、ミダゾラム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験２）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、コニバプタン含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（１０ｍｇ／匹）した。投与３０分後に、ミダゾラム経口投与用水溶液（４ｍｇ／匹）を経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験３）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、実施例１のコニバプタンの時限放出製剤を水３０ｍｌとともに経口投与（２０ｍｇ／匹）した。投与３０分後に、ミダゾラム含有経口投与用水溶液（４ｍｇ／匹）を経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い，血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（結果）
結果を下表に示す。
2001078681.tif 000002
実験１および実験２の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与前に、コニバプタン含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、ミダゾラム単独経口投与に比し、ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、また血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が２倍以上になる等、有意な変化を示した（表１）。
この原因は、ＣＹＰ３Ａ４による同一代謝経路をとるコニバプタンが、小腸でのミダゾラムの代謝を阻害し、その結果、ミダゾラムの血中濃度およびＡＵＣの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、実験１および実験３の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与前に、実施例１の時限放出製剤を経口投与で併用した場合、ミダゾラムの血中濃度推移およびＡＵＣは、ミダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した（表１）。この結果から、実施例１の時限放出製剤はミダゾラムが小腸でＣＹＰ３Ａ４により代謝された後にコニバプタンを放出するため、コニバプタンが小腸及び肝臓でのＣＹＰ３Ａ４によるミダゾラムの代謝を阻害せず、その結果、ミダゾラムの血中濃度およびＡＵＣに影響を及ぼさなかったものと考えられる。また、ミダゾラムが血中から消失した後、コニバプタンの薬理学的に治療または予防に供される量の血中濃度およびＡＵＣが確認された。
試験例３
ＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害するジルチアゼムとＣＹＰ３Ａ４により代謝されるミダゾラムを用いて、以下の試験を行った。
（試料溶液の調製）
（１）ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液（商品名：ドルミカム登録商標  注、Ｒｏｃｈｅ社製造、山之内製薬販売）を塩酸水溶液（ｐＨ３）で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう調製後、ＨＰＭＣ２９１０をミダゾラムの三倍量添加し、経口投与用液とした。
（２）ジルチアゼム含有経口投与用水溶液：ジルチアゼムを２０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように溶解し、経口投与用液とした。
（実験４）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝３）に、ミダゾラム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験５）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝３）に、ジルチアゼム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（２０００ｍｇ／匹）し，同時にミダゾラム経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験６）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝３）に、実施例２の製剤を水３０ｍＬとともに経口投与（２００ｍｇ／匹）し，同時にミダゾラム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（結果および考察）
結果を下表に示す。
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実験４および実験５の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与と同時にジルチアゼム含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、ミダゾラム単独経口投与時に比し、ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、また血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３倍程度になる等、有意な変化を示した（表２）。この原因は、ジルチアゼムがＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害した結果、ミダゾラムのＡＵＣの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、実験４および実験６の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与と同時に実施例２の製剤を経口投与で併用した場合、ミダゾラムのＡＵＣは、ミダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した（表２）。よって本発明の製剤は、ミダゾラムが小腸上部でＣＹＰ３Ａ４により代謝された後にジルチアゼムを放出するため、ミダゾラムのＡＵＣに影響を及ぼさなかったものと考えられる。
試験例５
ＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害するケトコナゾールとＣＹＰ３Ａ４により代謝されるミダゾラムを用いて、以下の試験を行った。
（試料溶液の調製）
（１）ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液（商品名：ドルミカム登録商標  注、Ｒｏｃｈｅ社製造、山之内製薬販売）を塩酸水溶液（ｐＨ３）で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう調製後、ＨＰＭＣ２９１０をミダゾラムの三倍量添加し、経口投与用液とした。
（２）ケトコナゾール含有経口投与用水溶液：ケトコナゾールを５ｍｇ／ｍＬの濃度になるように溶解し、経口投与用液とした。
（実験７）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝２）に、ミダゾラム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験８）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝２）に、ケトコナゾール含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（１００ｍｇ／匹）し同時にミダゾラム経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（実験９）
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝２）に、実施例３の製剤を水３０ｍＬとともに経口投与（２００ｍｇ／匹）し同時にミダゾラム含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（４ｍｇ／匹）した。ミダゾラム投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い、血漿中ミダゾラム濃度をＨＰＬＣ／ＵＶ法により測定した。
（結果および考察）
結果を下表に示す。
2001078681.tif 000004
実験７および実験８の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与前に、ケトコナゾール含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、ミダゾラム単独経口投与に比し、ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、また血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が４倍程度になる等、有意な変化を示した（表３）。この原因は、ケトコナゾールがＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害した結果、ミダゾラムのＡＵＣの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、実験７および実験９の結果から明らかなように、ミダゾラムの経口投与と同時に実施例３の製剤を経口投与で併用した場合、ミダゾラムのＡＵＣは、ミダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した（表３）。よって本発明の製剤は、ミダゾラムが小腸上部でＣＹＰ３Ａ４により代謝された後にケトコナゾールを放出するため、ミダゾラムのＡＵＣに影響を及ぼさなかったものと考えられる。
試験例６
ＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害するコニバプタンとＣＹＰ３Ａ４により代謝されるシンバスタチンを用いて、以下の試験を行った。
（試料溶液の調製）
（１）コニバプタン含有経口投与用水溶液：ＰＥＧ２００，５ｍＭリン酸と塩酸コニバプタンを１：１：８の比率で混合し，１．６７ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製し経口投与用液とした。
（２）シンバスタチン経口投与製剤：市販のリポバス錠（萬有製薬）を用いた。
（実験１０）
試験１日目に約２０時間絶食した雄カニクイザル（ｎ＝６）に、シンバスタチン錠を経口投与（２５ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中シンバスタチン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。試験２日目より試験６日目まで，毎朝約２０時間絶食した雄カニクイザル（ｎ＝６）にコニバプタン含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）した．試験６日目に，化合物１含有経口投与用水溶液の経口投与と同時にシンバスタチン錠を経口投与（２５ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中シンバスタチン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
（実験１１）
試験１日目に約２０時間絶食した雄カニクイザル（ｎ＝６）に、シンバスタチン錠を経口投与（２５ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中シンバスタチン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。試験２日目より試験６日目まで，毎朝約２０時間絶食した雄カニクイザル（ｎ＝６）に実施例４の製剤を経口投与（２０ｍｇ／匹）した．試験６日目に，実施例４の製剤の経口投与と同時にシンバスタチン錠を経口投与（２５ｍｇ／匹）した。投与後、経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中シンバスタチン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
（結果および考察）
結果を下表に示す。
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実験１０および実験１１の結果から明らかなように、シンバスタチンの経口投与と同時にコニバプタン含有経口用水溶液連投後に経口投与で併用した場合、シンバスタチン単独経口投与時に比し、シンバスタチンの血中濃度は有意に上昇し、また血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が２４倍以上になる等、有意な変化を示した（表４）。この原因は、コニバプタンがＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害した結果、シンバスタチンのＡＵＣの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、実験１０および実験１１の結果から明らかなように、実施例４の製剤を連投後，シンバスタチン錠と同時に経口投与で併用した場合、シンバスタチンのＡＵＣは、シンバスタチン単独投与時に比し４倍程度高く，コニバプタン経口用水溶液と併用時に比し著しく低い結果を示した（表４）。よって本発明の製剤は、シンバスタチンが小腸上部でＣＹＰ３Ａ４により代謝された後にコニバプタンを放出するため、シンバスタチンのＡＵＣの上昇を抑制できたものと考えられる。
以上から、本発明の時限放出制御の薬物送達システムによって、１の薬物と併用薬が薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝を受ける場合の１の薬物による併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避できることが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の薬物相互作用回避システムによって、複数の薬物の併用によって生ずる、好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避することができる。従って、従来併用が困難であった薬物の組合せによる新規な治療が可能となる。更に、優れた薬理効果を有し、副作用の問題もないにも関わらず、他の薬物と併用した場合の薬物相互作用の為に従来、開発困難であった薬物の医薬品としての開発を可能とし、新たな医薬品を提供できる。
また、本発明の薬物相互作用回避システムによって、薬物を特定の食物と共に服用した場合に生ずる、好ましくない薬物動態学的な相互作用を回避することができる。従って、薬剤師が患者に対して説明する服用時の注意事項が減ることにより、患者のコンプライアンスが向上する。
【図面の簡単な説明】
図１は、コニバプタン時限放出製剤の溶出試験結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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