(57)【要約】ベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト及び５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストである新規なベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
2002074746.tif 000024
（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって−Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルケニル、アシル、−ＯＨ、−Ｏ−置換されていても良い炭化水素基、−ＳＨ、−Ｓ−置換されていても良い炭化水素基、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ２はＲ１又は隣接するＲ３と一体となって置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３が同一又は異なって−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロである請求の範囲第１項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
【請求項３】
Ｒ１がハロであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ３が−Ｈである請求の範囲第２項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
【請求項４】
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又は製薬学的に許容されるその塩である請求の範囲第３項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
【請求項５】
性機能障害の治療薬である請求の範囲第１項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
【請求項６】
勃起不全症の治療薬である請求の範囲第５項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト。
【請求項７】
性機能障害の治療薬の製造の為の請求の範囲第１項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの使用。
【請求項８】
請求の範囲第１項記載の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの治療有効量を患者に投与することを含む、性機能障害の治療方法。
【請求項９】
下記式（ＩＩ）で示されるベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
2002074746.tif 000025
（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ１１及びＲ３３：どちらか一方は−Ｈ、低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノであり、他方は低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
Ｒ２２：低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ２２はＲ１１又は隣接するＲ３３と一体となって低級アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキルで置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い
但し、
１）Ｒ１１がハロでありＲ２２がアミノである場合はＲ３３はハロ以外の基を示す
２）Ｒ２２が−ＯＨ又はメトキシである場合はＲ１１及びＲ３３は同一又は異なって−ＯＨ、メトキシ、ブロモ又はニトロ以外の基を示す
３）Ｒ１１がクロロである場合はＲ２２はクロロ以外の基を示す）
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ３３の一方が−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、他方が低級アルキル又はハロであり、Ｒ２２が低級アルキル又はハロである請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１がハロであり、Ｒ２２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ３３が−Ｈである請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１２】
７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンである請求の範囲第１１項記載の化合物又は製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求の範囲第９項記載の化合物と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストに関する。
さらに本発明は、新規なベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
セロトニン２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体は、主に中枢神経系に分布しており、その役割は十分には解明されていないが、性機能障害、肥満症、過食症、不安、うつ又は睡眠障害等の中枢神経系疾患に関与していると考えらている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２（４）３１７（１９９３））。従って５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストは上記疾患の予防又は治療に有用である。
５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストとして、三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体（ＥＰ  ６５７４２６、ＥＰ  ７００９０５、ＷＯ９８／５６７６８等）、テトラヒドロピラジノキノキサリン誘導体（ＷＯ００／３５９２２）又は四環性ガンマカルボリン誘導体（ＷＯ００／７７００１等）等が報告されている。
一方、ベンゾアゼピン誘導体としては多数の化合物が報告されている（ＮＬ  ６８０２２５７、ＢＥ  ７１９６３１、ＤＥ  ２２０７４３０、ＥＰ  ７０７０、ＥＰ  ２８５２８７、ＷＯ９３／０００９４、ＷＯ９６／２２２９０等）。それらの報告には、ベンゼン環上に２乃至３個の置換基を有するベンゾアゼピン誘導体として、下記式（Ａ）のＥ又はＧが−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくはジメチルアミノ又はフェニル）又はアセチルである化合物、Ｇがアミノ且つＥ及びＪがクロロ又はブロモである化合物、Ｇが水酸基又はメトキシであり且つＥ又は／及びＪが同一又は異なって水酸基、メトキシ、ブロモ又はニトロである化合物、Ｅ及びＧがクロロである化合物が報告されている。
さらに、ベンゼン環にヘテロ芳香環が縮合した化合物としては、そのヘテロ芳香環上の置換基が必ず環状アミンを有する化合物が報告されている。
2002074746.tif 000002
また上記ベンゾアゼピン誘導体に関する報告には、モルフィン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１受容体アゴニスト、５−ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストに関する記載がされ、またそれらの医薬用途として、痛み、拒食症、高血圧、胃運動障害又は精神分裂病の治療に関する記載がされている。
しかしながら、それらの報告には５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性又は性機能障害改善作用に関する記載はなく、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性又は性機能障害改善作用を有するベンゾアゼピン誘導体は未だ知られていない。
発明の開示
本発明者等は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの探索を鋭意行ってきた。その結果、下記式（Ｉ）で示されるベンゾアゼピン誘導体が、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対し優れたアゴニスト活性を有すること及び式（Ｉ）で示される化合物の中で、後述の式（ＩＩ）で示されるベンゼン環上に２つ以上の置換基を有するベンゾアゼピン誘導体が新規化合物であり、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対し優れたアゴニスト活性を有することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）で示されるゼンズアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストに関する。
2002074746.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって−Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルケニル、アシル、−ＯＨ、−Ｏ−置換されていても良い炭化水素基、−ＳＨ、−Ｓ−置換されていても良い炭化水素基、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ２はＲ１又は隣接するＲ３と一体となって置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い）
本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は、好ましくは、Ｒ１及びＲ３が同一又は異なって−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロである本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）であり、より好ましくは、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ３が−Ｈである本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）であり、特に好ましくは６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又は製薬学的に許容されるその塩である本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）である。
本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は、種々の中枢神経系疾患の治療薬として用いることができる。好ましくは、本発明５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は性機能障害の治療薬であり、特に好ましくは勃起不全症の治療薬である。
さらに本発明は、下記式（ＩＩ）で示されるベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩に関する。
2002074746.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ１１及びＲ３３：どちらか一方は−Ｈ、低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノであり、他方は低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
Ｒ２２：低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ２２はＲ１１又は隣接するＲ３３と一体となって低級アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキルで置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い
但し、
１）Ｒ１１がハロでありＲ２２がアミノである場合はＲ３３はハロ以外の基を示す
２）Ｒ２２が−ＯＨ又はメトキシである場合はＲ１１及びＲ３３は同一又は異なって−ＯＨ、メトキシ、ブロモ又はニトロ以外の基を示す
３）Ｒ１１がクロロである場合はＲ２２はクロロ以外の基を示す）
本発明化合物（ＩＩ）は、好ましくは、Ｒ１１及びＲ３３の一方が−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、他方が低級アルキル又はハロであり、Ｒ２２が低級アルキル又はハロである本発明化合物（ＩＩ）であり、より好ましくは、Ｒ１１がハロであり、Ｒ２２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ３３が−Ｈである本発明化合物（ＩＩ）であり、特に好ましくは７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又は製薬学的に許容されるその塩である本発明化合物（ＩＩ）である。
以下、本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）につき詳細に説明する。
本明細書の式の定義において、特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
「低級アルケニル」として、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテン−２−イル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル又は５−ヘキセニル等が挙げられ、好ましくは、ビニル又はアリルである。
「シクロアルキル」とは炭素数が３乃至１４個の１乃至３環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロウンデカニル、トリシクロドデカニル又はトリシクロトリデカニル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキル基の１乃至３個の任意の単結合が２重結合になった不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニル等が挙げられ、好ましくは、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。
「アリール」とは、炭素数が６乃至１４個の１乃至３環系芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル等が挙げられ、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
「ヘテロ芳香環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子を１乃至２個それぞれ有する、５乃至６員のヘテロ芳香環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン又はピリミジン等が挙げられ、好ましくは、フラン、チオフェン、イミダゾール又はオキサゾールであり、特に好ましくは、フラン又はチオフェンである。
「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモであり、特に好ましくは、クロロ又はブロモある。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルが１乃至２置換したアミノを意味し、好ましくは、メチルアミノ又はエチルアミノであり、特に好ましくはメチルアミノである。
「アシル」とは、−Ｈ或いは上記低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノ又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノが置換しているカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを意味し、好ましくは、アセチル、プロピオニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル又はベンゼンスルホニルであり、特の好ましくはアセチル又はメタンスルホニルである。
「アシルアミノ」とは、上記アシルが置換しているアミノを意味し、好ましくは、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ又はベンゼンスルホニルアミノであり、特の好ましくは、アセチルアミノ又はメタンスルホニルアミノである。
「炭化水素基」とは、上記低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアリール又はそれらが互いに置換若しくは縮合した基を意味し、好ましくは低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、特に好ましくは低級アルキルである。
「置換されていても良い」とは、１乃至３種の置換基１乃至４個で置換されていても良いことを意味し、その置換基として、例えば、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アシル、−Ｏ−アシル、アシルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、ハロ、ニトロ又はシアノ等が挙げられ、好ましくは、低級アルキルである。
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
また、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン又はオルニチン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容されるその塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
さらに、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）には、生体内において代謝されて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラックもすべて含まれる。本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の１級アミン又は２級アミン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例として−ＯＨのプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは−Ｈ又は低級アルキルを示す。以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。
第一製法
2002074746.tif 000005
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、前記の意味を示す。Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はそれぞれＲ１，Ｒ２及びＲ３又は通常の化学反応によりＲ１，Ｒ２及びＲ３へ変換可能な置換基を意味する。Ｒ７は−Ｈ又は窒素の保護基を意味する。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、必要ならば化合物（ＩＩＩ）のＲ４，Ｒ５及びＲ６にそれぞれ官能基変換を行いＲ１，Ｒ２及びＲ３に変換することで製造できる。例えば、ニトロ基の場合、還元しアミノに返還後Ｓａｎｄｍａｅｙｅｒ反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．ＩＩＩ．１８５）を利用することによりクロロ、ブロモ又はシアノ基等に容易に変換可能である。さらに、アミノ基の場合、アシル化、アルキル化等により容易に置換基の変換が可能である。Ｒ７が保護基の場合は脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｓｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）により所望とする本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。Ｒ１とＲ２が一体となってフラン環を形成する場合は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２５７（１９８９）に記載された合成法等に準じて、Ｒ４がメトキシの化合物から本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
原料合成
第一製法の原料化合物（ＩＩＩ）は以下の方法により製造できる。
2002074746.tif 000006
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）の原料化合物（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，１２１３（１９８３）に記載された合成法に準じて製造できる。フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）から常法によりアミド体（Ｖ）に導き、更に還元により、置換アミノエタノール体（ＶＩ）とし、生じた水酸基をクロロ基等の脱離基に変換し適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウム存在下に分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応を行うことで化合物（ＩＩＩ）を製造できる。また、化合物（ＶＩ）は対応するアルドヒド体（ＶＩＩ）の還元的アミノ化反応等によっても製造できる。アルデヒド゛体（ＶＩＩ）は、例えばＵＳ  ４９３３４７に記載の方法などで製造できる。
第二製法
2002074746.tif 000007
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を還元することで製造できる。化合物（ＶＩＩＩ）のオレフィン部を、例えば、パラジウム炭素等の金属触媒を用い、酢酸若しくはエタノール又はそれらの混合溶媒等を溶媒とし、氷冷乃至室温下、接触水素添加による還元、及びアミド部を例えばボラン又はリチウム水素化アルミニウムなどの還元剤を用いてテトラヒドロフラン又はジオキサン等を溶媒とし、氷冷乃至室温下、還元することにより製造できる。
原料合成
第二製法の原料化合物（ＶＩＩＩ）は以下の方法により製造できる。
2002074746.tif 000008
（式中、Ｒ８は、低級アルキルを意味する。以下同様。）
化合物（ＶＩＩＩ）は、フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）に対し特開昭６３−２５５２２６に記載された合成法を適応することで製造できる。フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）を常法によりアミド体（ＩＸ）に導き、適当な酸条件、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等を溶媒として反応させることで化合物（ＶＩＩＩ）は製造できる。
第三製法
2002074746.tif 000009
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は化合物（Ｘ）を、適当な酸条件、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸を溶媒として、氷冷乃至室温下で反応させ、得られた化合物（ＸＩ）のオレフィン部を第二製法と同様に還元することにより製造できる。
原料合成
第三製法の原料化合物（Ｘ）は以下の方法により製造できる。
2002074746.tif 000010
アミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール誘導体（Ｘ）は、フェネチルアミン誘導体（ＸＩＩ）に対し特開昭５５−１０８８５５に記載された合成法を適応することで製造できる。また、化合物（Ｘ）は対応するアルデヒド体（ＸＩＩＩ）との還元的アミノ化反応等でも製造できる。
第四製法
2002074746.tif 000011
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、β−テトラロン誘導体（ＸＩＶ）にＢｅｃｋｍａｎｎ転位反応を行い得られたアミド体（ＸＶ）を、第二製法と同様に還元することにより製造できる。Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位反応は、クロロホルム又は塩化メチレン等を溶媒とし、適当な酸存在下、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の存在下、氷冷乃至室温下で行うことが出来る。原料であるβ−テトラロン誘導体（ＸＩＶ）はＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７Ｂ（３），２８１（１９９８）に記載の合成法等により製造できる。
第五製法
2002074746.tif 000012
（式中、Ｘは、トシルオキシ、メシルオキシ又はハロ等を意味する。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２９３７（１９９１）に記載の合成法等に準じて製造できる。１，２−ビス（ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体（ＸＶＩ）から製造できる化合物（ＸＶＩＩ）に適当なアミンを作用させることにより化合物（ＩＩＩ）を製造し、その後第一製造法に準じて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
第六製法
2002074746.tif 000013
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，９１８（１９８４）に記載された合成法に準じて製造できる。所望とされる置換基を有する化合物（ＸＶＩＩＩ）から常法によりシアノ体（ＸＩＸ）に導き、適当な酸存在下に分子内環化反応に処し化合物（ＸＸ）を経て還元条件に付すことで製造できる。また、シアノ体（ＸＩＸ）を直接還元的に分子内環化の条件に付すことで化合物（ＩＩＩ）を製造し、その後第一製造法に準じて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は遊離のまま、あるいはその塩として単離される。本発明化合物の塩は遊離の塩基である本発明化合物に通常の造塩反応を付すことにより製造できる。
また本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその塩は、その水和物、その溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
（処方）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説明する。
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）又は製薬学的に許容されるその塩の１乃至２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、座剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）又は製薬学的に許容されるその塩のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年令、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか、又は成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やデンプン、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被膜しても良い。
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても良い。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の様な植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。この様な組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも良い。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。
例えば、経口投与のための錠剤として以下の処方例をあげることができるが、本発明はこの処方例に限定されるものではない。
（処方例）
2002074746.tif 000014
３ｍｇ錠の製造法
本発明化合物１５ｇ、Ｄ−マンニトール４４９ｇ、コーンスターチ１１２ｇを流動造粒コーティング装置を使用して均一に混合する。これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液１８０ｇを噴蒸して造粒する。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して１錠当たり３ｍｇの錠剤とする。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（製造例）
以下に本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）の製造法を詳細に説明する。なお、実施例で使用する原料化合物の合成を参考例として説明する。
参考例１
２，３−ジクロロベンゼンアセトアルデヒド及び２−（メチルアミノ）エタノールを、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリドを用い還元的アミノ化を行い、２−［［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを得た。
参考例２
２−［［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを、五塩化リンを用い水酸基をクロロ基に変換後、分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応を行い、６，７−ジクロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例３
２，４−ジクロロフェニル酢酸を、塩化チオニルを用い酸クロライドとし、２−（メチルアミノ）エタノールと反応させ、アミド体を得た。得られたアミド体を、１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン溶液を用い還元し、２−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを得た。
参考例４
参考例２と同様の方法により６，８−ジクロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例５
実施例１で得られた６−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護した。これを、鉄粉を用い還元し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例６
参考例５で得られた化合物を、塩化アセチルを用いアセチル化し、７−アセチルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例７
２，３−ジフルオロフェニル酢酸及びアミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いアミド化し、Ｎ−（ジエトキシエチル）−２，３−ジフルオロベンゼンアセタミドを得た。
参考例８
Ｎ−（ジエトキシエチル）−２，３−ジフルオロベンゼンアセタミドを、濃硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を用い環化し、１，３−ジヒドロ−８，９−ジフルオロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン２−オンを得た。
参考例９
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、４８％臭化水素酸を用い脱メチル化し、６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。これを、無水酢酸を用い窒素原子をアセチル化した後、水素化ナトリウム及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いアルキル化し、３−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１０
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを、ジ炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを得た。これを、ｎ−ブチルリチウム及びヨウ化エチルを用いエチル化し、２−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを得た。
参考例１１
２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチルアミンを、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いアルキル化し、［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを得た。
参考例１２
６−クロロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、鉄紛を用い還元し、７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１３
参考例１２と同様の方法を用いて、７−クロロ−３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンから７−アミノ−８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１４
７−アミノ−８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、濃硫酸中濃硝酸を用いニトロ化し、８−アミノ−７−クロロ−３−メチル−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。これを、酢酸及び濃硫酸中亜硝酸ナトリウムと反応させ、その後、その反応液を次亜りん酸ナトリウム及び酸化銅（ＩＩ）の水溶液に加え脱アミノ化し、７−クロロ−３−メチル−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１５
４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼンを、無水コハク酸及び塩化アルミニウムを用いアシル化し、３−（２−ブロモ−４、５−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸と３−（５−ブロモ−２、３−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸の混合物を得た。この混合物を、ヒドラジンを用い還元することで、４−（２−ブロモ−４、５−ジメチルフェニル）ブタン酸と４−（５−ブロモ−２、３−ジメチルフェニル）ブタン酸の混合物を得た。この混合物を、無水酢酸中８５％リン酸を加え環化し、５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを得た。
参考例１６
（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアルデヒドとアミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール４．６１ｍｌを、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムを用い還元的アミノ化を行い、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタールを得た。
参考例１７
１，３−ジクロロ−２−エチルベンゼンを、テトラヒドロフラン中１，２−ジブロモエタン及びマグネシウム用い、塩化（３−クロロ−２−エチルフェニル）マグネシウム−テトラヒドロフラン溶液を調製した。これを、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドと反応させ、２−クロロ−１−（３−クロロ−２−エチルフェニル）エタノンを得た。
参考例１８
２−クロロ−３−メチルベンゼンアセトニトリルを、水素化リチウムアルミニウムを用い還元し、２−クロロ−３−メチルベンゼンエタナミンを得た。
参考例１９
４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウム及びジエチルホスホノ酢酸エチルを用い反応させ、５−エトキシカルボニルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イリデン酢酸  エチルエステルを得た。これを、１０％パラジウム炭素を用い反応させ、４，５−ビス（エトキシカルボニルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た後、水素化リチウムアルミニウムを用い還元し、４，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
参考例２０
２−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オンを、１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液及びブロモ酢酸エチルを用い反応させ、２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸  エチルエステルを得た。
参考例２１
３，４−ジメチルフェノールを、水素化ナトリウム及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用い反応させ、３，４−ジメチル−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンを得た。これを、ポリリン酸を用い環化させ、４，５−ジメチルベンゾフランと５，６−ジメチルベンゾフランの混合物を得た。この混合物を、Ｎ−ブロモこはく酸イミドでブロム化し、その後、青酸ナトリウムと反応させ、４，５−ビスシアノメチルベンゾフランと５，６−ビスシアノメチルベンゾフランの混合物を得た。この混合物を、臭化水素酢酸溶液中環化させた後、１０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体を用い還元し、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピンと７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピンの混合物を得た。この混合物を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護し、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン（２１ａ）と８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン（２１ｂ）を得た。
参考例２２
参考例１５で得られた化合物を、水素化ほう素ナトリウムを用い反応させ、５−ブロモ−７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールを得た。続いてこれを、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用い反応させ、８−ブロモ−５，６−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを得た。これを、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用い酸化することで、５−ブロモ−７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，２−エポキシナフタレンを得た。これを、三ふっ化ほう素−ジエチルエーテル錯体を用い反応させることで、５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンを得た。
実施例１
６−クロロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン２．０４ｇおよび１，２−ジクロロエタン１７ｍｌの混液にクロル蟻酸  １−クロロエチル１ｍｌを加え、加熱還流下で一夜攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール１５ｍｌを加え加熱還流下で５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、各５０ｍｌを加えクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物を１．０６ｇ得た。上で得た油状物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．５ｍｌを加え、析出した不溶物を濾取して、６−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩１．２ｇを白色固体として得た。
実施例１と同様の方法により実施例２〜４の化合物を得た。
実施例２：７−クロロ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例３：６，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例４：６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例５
参考例５で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン９０ｍｇ、酢酸エチル２ｍｌおよびメタノール１ｍｌの混液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄して７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩８０ｍｇを白色固体として得た。
実施例６
実施例５と同様の方法により７−アセチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例７
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．１８ｇ、トリエチルアミン０．０９ｍｌおよび１，２−ジクロロエタン２ｍｌの混液に氷冷下メタンスルホニルクロリド０．０５ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−７−メシルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン８５ｍｇを無色カラメルとして得、実施例５と同様の方法により６−クロロ−７−メシルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例８
７−アセチルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．２３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）３０ｍｇおよびヨウ化メチル０．０５ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−７−アセチルメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．２１ｇを無色無晶状粉末として得、実施例４と同様の方法により７−アセチルメチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例９
７−アセチルメチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１００ｍｇおよび濃塩酸２ｍｌの混液を１００℃で２時間攪拌後、反応液の溶媒を留去した。残留物をアセトニトリルで洗浄後、得られた粗結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに分散、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール３ｍｌおよび酢酸エチル３ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．４ｍｌを加え室温で１時間攪拌した後に溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄して、６−クロロ−７−メチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４５ｍｇを白色固体として得た。
実施例１０
１，３−ジヒドロ−８，９−ジフルオロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン０．２６ｇを酢酸５ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素気流下５時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過により不容物を除き、濾液を濃縮した。この還元体に１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液にメタノール２ｍｌを加えた後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水５ｍｌを加え２時間還流した。反応液を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に水１５ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５ｍｌを加えた後クロロホルムを用いて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた精製物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌに溶解、攪拌した。析出物を濾取、減圧下にて乾燥し、６，７−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩０．１４ｇを白色固体として得た。
実施例１１
実施例１０と同様の方法により７−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１２
２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール１．５０ｇを氷冷下濃硫酸１０ｍｌ中に加え室温にて１時間攪拌した。反応液を冷水中にあけ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し酢酸エチル用いて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水を用いて洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、９−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン８５ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン２ｍｌ、０．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液２ｍｌの混合溶媒に溶解しナトリウムシアノボロヒドリド０．２５ｇを加え室温にて１時間反応させた。反応液に飽和重曹水を加えた後クロロホルムを加え有機層を分離した。水層をクロロホルムを用いて洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた淡黄色油状物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液に溶解させ析出した結晶を濾取、減圧下乾燥し、６−クロロ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩５４ｍｇを白色固体として得た。
実施例１３
７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．４０ｇの水溶液（２．５ｍｌ）に４７％臭化水素水溶液１ｍｌを加え、２０分間加熱還流した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム０．１３ｇを反応液の温度が１０℃以上を越えない様に少量ずつ加えた後２０分間攪拌した。この反応液を、臭化銅（Ｉ）０．３３ｇの水溶液（２ｍｌ）と４７％臭化水素水溶液０．６５ｍｌとを混合した溶液に、氷冷下反応液の温度が１０℃を越えない様に滴下した後２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．１６ｇを淡褐色油状物として得、実施例１と同様の方法により７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４７ｍｇを無色固体として得た。
実施例１４
塩化銅（Ｉ）１．１９ｇの水溶液（５ｍｌ）にシアン化カリウム３．１３ｇの水溶液（９ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、ベンゼン３２ｍｌを加えてシアン化銅（Ｉ）溶液を調整した。７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１．２０ｇの２Ｎ塩酸水溶液（２１ｍｌ）に、氷冷下亜硝酸ナトリウム０．５９ｇを反応液の温度が１０℃を越えない様に少量ずつ加えた後３０分間攪拌した。この反応液にトルエン２４ｍｌを加え、水層を炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を、先に調整したシアン化銅（Ｉ）溶液に、氷冷下反応液の温度が１０℃を越えない様に滴下した後３０分間攪拌し、室温にもどして一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−クロロ−７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．７５ｇを淡褐色固体として得、実施例１と同様の方法により６−クロロ−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４２８ｍｇを無色固体として得た。
実施例１５
参考例８と同様の方法を用いて、６−アミノ−７−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得、実施例１３と同様の方法を用いて７−クロロ−６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１６
７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．５８ｇを４８％テトラフルオロほう酸水溶液１．２６ｍｌに溶解し、氷冷下亜硝酸ナトリウム０．１９ｇを少量ずつ加えた後１時間攪拌した。反応液の水を減圧下にて留去した後、１６０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後飽和アンモニア水で希釈した後、クロロホルムを用いて抽出し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．４８ｇを淡褐色油状物として得、実施例１と同様の方法を用いて６−クロロ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１７
５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン０．７９ｇをクロロホルム４５ｍｌに溶解し、氷冷下濃硫酸１９ｍｌを加え、室温にて５分攪拌、アジ化ナトリウム４０６ｍｇを２５分かけて加えた後、室温にて７時間攪拌した。反応液を氷にあけ、溶解後クロロホルムにて抽出、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去、６−ブロモ−８，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと６−ブロモ−８，９−ジメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピンの混合物７１８ｍｇを得た。上記工程を再度繰り返した後、得られた混合物８１６ｍｇをテトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解し、１Ｎボラン−テトラヒドロフラン錯体，テトラヒドロフラン溶液１５．２ｍｌを加え、室温にて１時間、６０°Ｃにて２時間半攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水１５２ｍｌを加え、４０分加熱還流後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、クロロホルムにて抽出、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、９−ブロモ−６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩１６１ｍｇを無色固体として得た。
実施例１８
９−ブロモ−６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１２８ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウムカーボン２０ｍｇを加え、一気圧水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水炭酸カリウムにより乾燥し、溶媒を留去した。原料の消失を認めるまで、再度同様の反応操作を行い、反応液をセライト濾過後、溶媒を留去、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶を行い６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩５０ｍｇを無色固体として得た。
実施例１９
実施例１２と同様の方法を用いて、７−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２０
参考例１６及び実施例１２と同様の方法を用いて７−クロロ−６−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２１
参考例１１並びに実施例１２と同様の方法を用いて６−クロロ−７−メチル−２３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２２
参考例９で得られた３−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１．６５ｇのベンゼン溶液（３０ｍｌ）にポリリン酸１．６５ｇを加え３０分間加熱環流した。反応液を冷却後、有機層とポリリン酸を分離し、有機層を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水を用いて洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物と原料の２：３の混合物として得た。得られた混合物をメタノール２０ｍｌに溶解し、４０％水酸化カリウム水溶液９ｍｌを加え７０°Ｃにて４時間反応させた。反応液を冷却後クロロホルムを用いて抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水を用いて洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフランに溶解しジ炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇを加え室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩２８ｍｇを無色固体として得た。
実施例５と同様の方法により実施例２３〜２５の化合物を得た。
実施例２３：２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２５：７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２６
４，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、−２０度に冷却した後、塩化ｐ−トルエンスルホン酸５４０ｍｇ、トリエチルアミン３９３μｌ、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え室温で１１３時間攪拌した。その後、更に塩化ｐ−トルエンスルホン酸５４０ｍｇ、トリエチルアミン３９３μｌを加え室温で２４時間攪拌した。反応液を濾過しジエチルエーテルで洗浄した後、濾液を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水により順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ある程度に濃縮した後、ジオキサン３０ｍｌを加え、減圧下、溶媒量が１５ｍｌ程度になるまで濃縮した。この溶液に炭酸カリウム３．００ｇを加え、加熱環流下、ベンジルアミン５１６μｌとジオキサン１０ｍｌの混合液を１時間かけて滴下した。更に４０時間加熱環流した後、反応液を冷却し濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し８−ベンジル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン２６９ｍｇを得、実施例１と同様の方法により７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２７
参考例１５並びに実施例２６と同様の方法を用いて２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸  エチルエステルから２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
参考例及び実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を以下の表に示す。
表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ．：参考例番号
Ｅｘ．：実施例番号
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ａｌｌｙｌ：アリル
Ｐｈ：フェニル
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（特記しない限りＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ内部標準）δ：
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以下、実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実施例の製造法、通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、特別の実験を必要とせずに表６及び７の化合物を得ることができる。
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（薬理試験例）
以下に本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）の５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合実験及びラットを用いた動物実験を詳細に説明する。
実施例２８
５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合実験
５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合実験は、Ａ．Ｐａｚｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０６，５３９−５４６（１９８５）又は、Ｓ．ｈａｖｌｉｋ  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５８４，１９１−１９６（１９９２）の方法により［３Ｈ］５−ＨＴ結合分析により実施した。
上記方法を用い、受容体結合リガンドの５０％を阻害する薬物濃度（ＩＣ５０値）を求め、受容体に対する親和性を表すＫｉ値は以下の式で換算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／［Ｋｄ］）（［Ｌ］：リガンド濃度、［Ｋｄ］：解離定数）
この結果を表８に示す。
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ｍＣＰＰ（１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン）は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであることが報告されている（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４３，１２９７（１９９３）等）。
実施例２９
ラットを用いた動物実験：ラット陰茎勃起惹起作用
５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激により、陰茎勃起を誘発すること及びその試験方法が報告されている（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ＆  Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３５，１７９−１８４（１９８７））。
上記試験方法に準じ、雄性ウイスターラット５匹に試験化合物を経口投与し、投与直後から、３０分間の陰茎勃起回数を測定し、ベヒクル投与群（蒸留水投与）と比較した。比較結果より、試験化合物の統計学的に有意な反応の認められる最小有効用量を求めた。
この結果を表９に示す。
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このように本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）には、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであるｍＣＰＰと比べ、同等以上の５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性を有する化合物が観察された。さらに本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）には、ラット陰茎勃起惹起作用に関してもｍＣＰＰと比べ、同等以上の活性を有する化合物が観察された。
以上のことより本願発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、優れた５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであることが確認された。
産業上の利用の可能性
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、薬理試験により、優れた５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであることが確認された。従って、本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、５−ＨＴ２Ｃ受容体が関与する性機能障害、肥満症、過食症、不安、うつ又は睡眠障害等の中枢神経系疾患の治療に有用である。
【国際調査報告】
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