(57)【要約】式（Ｉ）2002078711.tif 000023［式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基等を表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３はＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ等、を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、ＳＯＣＨ２等を表し、Ｒ２は水素原子等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤を提供する。
2002078711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2002078711.tif 000015
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２】
式（Ｉａ）
2002078711.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
2002078711.tif 000017
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
2002078711.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項３】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５および６のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５および６のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項９】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲２、５および６のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１２】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
2002078711.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１３】
ｎが０である請求の範囲１２に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2002078711.tif 000020
である請求の範囲２に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
2002078711.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
2002078711.tif 000022
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１８】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２０】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２１】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２２】
Ｐが０である請求の範囲２１に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２３】
ｐが２である請求の範囲２１に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２４】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２５】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
【請求項２６】
膀胱知覚過敏治療剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、膀胱知覚過敏治療方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、膀胱知覚過敏治療剤に関する。
背景技術
排尿は、末梢および中枢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、５０巻、サプルメント６Ａ号、３６−５２頁（１９９７年）］。排尿筋過活動は、頻尿、切迫性尿失禁または尿意切迫感を有する患者における膀胱内圧測定時、排尿筋の不随意（無抑制）収縮の発現により診断される。この排尿筋過活動が、切迫性尿失禁（すなわち急激かつ強力な尿意に関連する不随意な尿漏れ）の要因と考えられている。さらに排尿筋過活動は尿意切迫感の要因とも考えられており、尿意切迫感は頻尿の要因となる。膀胱知覚過敏時には排尿筋過活動が認められる。
膀胱知覚過敏は、膀胱炎、ホルモンの失調、前立腺肥大などのときに認められる。膀胱の充満感は、Ａδ線維およびＣ線維の二種類の知覚求心路を通って、中枢に伝えられ、膀胱の知覚過敏にはＣ線維の感受性の増加が関与している。膀胱知覚過敏によって、膀胱痛、尿意切迫感、切迫性尿失禁、頻尿がもたらされる。
尿失禁治療薬として、膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。しかし、該化合物群が膀胱知覚過敏に対し抑制作用を有していることは知られていない。
発明の開示
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
2002078711.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２）式（Ｉａ）
2002078711.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
2002078711.tif 000005
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
2002078711.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
2002078711.tif 000007
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（１１）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１３）ｎが０である（１２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである（１３）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2002078711.tif 000008
である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１６）式（Ｉｂ）
2002078711.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
2002078711.tif 000010
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２２）ｐが０である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２３）ｐが２である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
（２６）膀胱知覚過敏治療剤の製造のための、（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、膀胱知覚過敏治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。ジ（低級アルキル）置換アミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイル部分としては、例えば炭素数１〜６の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６の低級アルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
アリールおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどが挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的にはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニル、ピロリドニル、ピペリドニル、パーヒドロアゼピノニル、チアゾリドニル、オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ピペコリニルなどが挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ、環状アルキル、置換環状アルキル（該置換環状アルキルの置換基としては同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる）、アリール、置換アリール（該置換アリールの置換基は、後記の置換アリールの置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルの置換基は、後記の置換アラルキルの置換基と同義である）、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシの置換基としては同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］などが挙げられる。但し、上記において置換低級アルキル上に環状アルキルがスピロ結合していてもよい。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキルとしては炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。アラルキルとしては炭素数７〜１２の、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられる。ジ（低級アルキル）置換アミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
ハロゲン、低級アルケニル、アリールおよびアリールアミノのアリール部分、ヘテロアリール、アラルキルおよびアラルキルアミノのアラルキル部分、脂環式複素環基並びに環状アルキルはそれぞれ式（Ｉ）の各基の定義中の、または式（Ｉ）の各基の定義における置換基の定義中のハロゲン、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、脂環式複素環基および環状アルキルと同義である。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられ、ハロゲンは前記と同義であり、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、乳酸塩などの有機酸塩が挙げられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンなどの付加塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例１〜２において試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（５，５−ジオキシド−１０−オキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（５，５−ｄｉｏｘｉｄｏ−１０−ｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物１という。なお、化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）と同一化合物である。
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例で説明する。
試験例１：  膀胱炎時の膀胱知覚過敏抑制作用
実験は、モリカワ（Ｍｏｒｉｋａｗａ）らの方法［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５２巻、５８７−５９５頁（１９９０年）］を参考に行った。
実験には、雄性ＳＤ系ラット２５０−４００ｇ（日本エスエルシー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、金属ケージに５−７匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに膀胱カテーテル手術を施した。ペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に、腹部正中を切開して膀胱を露出した。組織を傷つけないよう、先端を鈍化させたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０；日本ベクトンディッキンソン）に生理食塩液（大塚製薬）を満たし、膀胱頂部より挿入した。この膀胱カテーテルを手術用絹糸で固定、留置した。また、他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を取り付け、皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術２〜３日後にシストメトリー試験を行った。ラットをボールマンケージ（夏目製作所）に入れ、膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、一方は圧トランスデューサー（日本光電）に連結し、他方は生理食塩液注入用にインフュージョンポンプ（ハーバード・アパラタス）にセットした５０ｍＬ注射筒（テルモ）に連結した。圧トランスデューサーからの膀胱内圧信号を、接続したひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ；日本光電）にて増幅し、これを収納したポリグラフシステム（ＲＭＰ−６００８；日本光電）を介してサーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００；日本光電）上に記録した。測定準備終了後、室温の生理食塩液を３ｍＬ／時間の流速で膀胱内に持続注入し、膀胱内圧を測定して排尿間隔を観察した。排尿間隔が安定した後、膀胱内圧波形を１時間記録した。生理食塩液注入を一旦止めてカテーテルより膀胱内にキシレン（和光純薬）０．５ｍＬを注入し、約１０秒経過後、キシレンを抜き取り、膀胱炎を惹起した。３０分後、再び生理食塩液の持続注入を開始し、膀胱内圧を約１時間測定し、投与前値とした。試験化合物は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で０．０５ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁させ、２ｍＬ／ｋｇの容量で試験化合物あるいは溶媒を経口投与した。試験化合物投与後、４時間３０分まで膀胱内圧波形を記録した。試験化合物投与１、２、３、４時間後を溶媒または試験化合物投与後の測定時点とし、各時点の前後３０分間（試験化合物投与後３０〜９０分、９０〜１５０分、１５０〜２１０分、２１０〜２７０分）を測定期間とした。
膀胱知覚過敏の指標として排尿前収縮を測定した。チャート紙に記録された膀胱内圧波形からコンピューター（ＰＣ−９８０１ＮＳ／Ｒ；ＮＥＣ社製）で制御したデジタイザー（ＫＤ３２２０；グラフテック社）で排尿前収縮値を読み取り、Ｌｏｔｕｓ  １−２−３  Ｒ２．５Ｊ（ロータス社製）上でＷＪ２形式ファイルとして保存した。ＷＪ２形式ファイルをＥｘｃｅｌ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０（マイクロソフト社製）に取り込んだ。排尿前収縮を試験化合物投与前値を１００としたときの相対値に換算し、群毎に平均±標準誤差を求めた。
第１表に溶媒または試験化合物投与後の排尿前収縮の値（％）を示す。
2002078711.tif 000011
試験例１において、化合物１は排尿時以外の不規則な収縮である排尿前収縮を抑制した。従って、化合物１は、排尿前収縮を抑制（排尿筋過活動を抑制）することにより、膀胱知覚過敏治療剤として有用であると考えられる。
以上の結果より、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、膀胱知覚過敏の治療剤として有用である。
試験例２：  急性毒性試験
雄性ｄｄ系マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試験化合物を経口または腹腔内投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。
その結果、化合物１のＭＬＤは、経口投与で＞１０００ｍｇ／ｋｇであった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤などとして非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：  錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇおよび黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方を第２表に示す。
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実施例２：  カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方を第３表に示す。
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実施例３：  注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍｌとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方を第４表に示す。
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産業上の利用可能性
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する膀胱知覚過敏治療剤が提供される。
【国際調査報告】
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