(57)【要約】次式の一般式（Ｉ）：2002076981.tif 000047［式中、Ａ１はメチレン又はカルボニル、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−Ｐｈ（ｎ＝０〜３の整数、Ａ２は単結合又は−Ｏ−）である。Ｒ３は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＳＲ４、（Ｒ４は、低級アルキル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トルフルオロメタンスルホンアミド基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）などである。）で示されるイソキヌクリジン誘導体化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。また、該化合物を含有する血糖降下作用を有する経口糖尿病治療剤である。
2002076981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
2002076981.tif 000027
［式中、Ａ１はメチレン又はカルボニル、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−Ｐｈ（ｎ＝０−３の整数、Ａ２は単結合又は−Ｏ−）である。Ｒ３は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＳＲ４（Ｒ４は、低級アルキル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トルフルオロメタンスルホンアミド基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、−ＣＯＮＨＲ５（Ｒ５は、ピリジル基、チアゾリル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメタンスルホンアミド基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、−ＮＨＲ６〔Ｒ６は−ＳＯ２−Ｒ７（Ｒ７は、低級アルキル基、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、若しくは−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ｍ＝０又は１、Ｒ８はカルボキシル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ３ＣＦ３又は−ＮＨＣＯＣＯＯＨで置換されたフェニル基）〕、−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｒｉ）２、−ＣＨ（Ｒ９）ＣＯＯＨ〔Ｒ９は水素原子、水酸基、又は−ＯＲ１０（Ｒ１０は低級アルキル基、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３）〕、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、又は次式
2002076981.tif 000028
（式中、Ａ３は水素原子又はメチル基を表わす。）
に示す基である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
次式の一般式（ＩＩ）：
2002076981.tif 000029
（式中、Ｒ２は前記と同じで、Ｒ１１は４（Ｓ）−又は４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン或は１（Ｓ）−又は１（Ｒ）−２、１０−カンファースルタムである）
で示される化合物とイソキヌクリジンを縮合した後、不斉補助基（Ｒ１１）を除去することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）：
2002076981.tif 000030
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
前記の一般式（ＩＩ）の化合物のカルボン酸基を、還元剤を用いて還元して、次式の一般式（ＩＶ）：
2002076981.tif 000031
（式中、Ｒ２、Ｒ１１は前記と同じである。）
で示される化合物となし、次いで水酸基をメシル化又はハロゲン化した後、イソキヌクリジンと反応させ、さらに不斉補助基（Ｒ１１）を除去することを特徴とする一般式（Ｖ）：
2002076981.tif 000032
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
次式の一般式（ＶＩ）：
2002076981.tif 000033
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物とイソキヌクリジンを縮合し、次いでエステルを加水分解することを特徴とする一般（ＶＩＩ）：
2002076981.tif 000034
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
次式の一般式（ＶＩＩＩ）：
2002076981.tif 000035
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物とＲ４ＯＨ、Ｒ４ＳＨ又はＲ５ＮＨ２を縮合させることを特徴とする一般式（ＩＸ）：
2002076981.tif 000036
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じで、Ｒ１４は前記Ｒ４又はＲ５で、Ａ４は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
次式の一般式（Ｘ）：
2002076981.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じで、Ｒ１２はベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
で示される化合物とイソキヌクリジンを縮合し、さらにアミノ基の脱保護を行い次式の一般式（ＸＩ）：
2002076981.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物となし、次いでＲ７ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１３−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（Ｒ１３はハロゲン原子、ＯＨ又はＯＭｅ）、又はＨＰ（Ｏ）（ＯＰｒｉ）２を反応させることを特徴とする一般式（ＸＩＩ）：
2002076981.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項７】
前記の一般式（ＸＩ）の化合物にジイソプロピルスクアレートを反応させ、さらにメチル化を行うか或いは行なうことなく、次いで酸加水分解を行うことを特徴とする一般式（ＸＩＩＩ）：
2002076981.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ３は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
次式の一般式（ＸＩＶ）：
2002076981.tif 000041
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物に還元反応、次いで酸化反応を行い、次式の一般式（ＸＶ）：
2002076981.tif 000042
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物となし、さらにＮａＣＮ又はＫＣＮを反応させた後、ニトリルを加水分解することを特徴とする次式の一般式（ＸＶＩ）：
2002076981.tif 000043
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
前記の一般式（ＸＶＩ）で示される化合物にＲ１０−Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を反応させ、次いでエステルの加水分解を行うことを特徴とする次式の一般式（ＸＶＩＩ）：
2002076981.tif 000044
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記の一般式（ＸＶ）で示される化合物にＣＨ２（ＣＯＯＭｅ）２を反応させ、さらに接触還元と加水分解を行うことを特徴とする次式の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2002076981.tif 000045
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記の一般式（ＸＶ）で示される化合物にＨ２ＮＯＳＯ３Ｈを反応させることを特徴とする次式の一般式（ＸＩＸ）：
2002076981.tif 000046
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、は前記と同じである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する血糖降下作用を有する経口糖尿病治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、血糖降下作用を有し、糖尿病の治療・予防及びその合併症の治療薬として有用な新規なイソキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに該イソキヌクリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背景技術
糖尿病の治療においては食事・運動療法などの生活改善が重要な要素となるが、より十分な効果を得るためインスリン又は経口糖尿病治療薬が用いられている。従来、経口糖尿病治療薬としてはスルホニル尿素剤やビグアナイド剤が用いられており、また最近糖質吸収抑制剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌刺激剤などが開発されている。
しかし、スルホニル尿素剤は、副作用として重篤且つ遷延性の低血糖を引き起こすことがあり、またビグアナイド剤も副作用として重篤な乳酸アシドーシスを引き起こしやすい。さらに糖質吸収抑制剤は血糖低下作用が弱く、インスリン抵抗性改善剤は副作用として肝炎を引き起こすという報告がある。以上のように現在使用されている経口糖尿病治療薬には、副作用などの欠点があるため、より安全で有効な治療薬が望まれている。
本発明は、かかる事情に鑑みなされたもので、血糖降下作用を有し、糖尿病の治療・予防及びその合併症の治療薬として有用な新規なイソキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩、及びその製造方法、並びに該イソキヌクリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する経口糖尿病治療薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、経口投与が可能であり、強力な血糖降下作用を有する安全性の高い経口糖尿病治療薬を開発するべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が血糖低下作用を有することを見い出した
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
2002076981.tif 000003
［式中、Ａ１はメチレン又はカルボニル、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−Ｐｈ（ｎ＝０−３の整数、Ａ２は単結合又は−Ｏ−）である。Ｒ３は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＳＲ４（Ｒ４は、低級アルキル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トルフルオロメタンスルホンアミド基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、−ＣＯＮＨＲ５（Ｒ５は、ピリジル基、チアゾリル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメタンスルホンアミド基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、−ＮＨＲ６〔Ｒ６は−ＳＯ２−Ｒ７（Ｒ７は、低級アルキル基、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基）、若しくは−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ｍ＝０又は１、Ｒ８はカルボキシル基、無置換のフェニル基、或いは低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ３ＣＦ３又は−ＮＨＣＯＣＯＯＨで置換されたフェニル基）〕、−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｒｉ）２、−ＣＨ（Ｒ９）ＣＯＯＨ〔Ｒ９は水素原子、水酸基、又は−ＯＲ１０（Ｒ１０は低級アルキル基、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３）〕、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、又は次式
2002076981.tif 000004
（式中、Ａ３は水素原子又はメチル基を表わす。）
に示す基である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする糖尿病治療及び／又は予防のための医薬組成物である。
発明を実施するための最良の形態
以下の表１〜表１１に本発明の化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
2002076981.tif 000005
2002076981.tif 000006
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2002076981.tif 000014
2002076981.tif 000015
次に一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。
（Ａ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＩＩＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ１１は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＸ）の化合物にＰｉｖＣｌ（ピバロイルクロリド）をＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ中反応させた後、ｎ−ブチルリチウム又はＬｉＣｌ等の存在下、４（Ｓ）−又は４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンを反応させ、一般式（ＸＸＩ）の化合物を得る。次いでＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラザン）又はＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）等を用いてＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反応させ、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物とし、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＣｌ等の酸で塩化メチレン、ＴＨＦ等の溶媒中、脱ｔｅｒｔ−ブチル化を行い、一般式（ＩＩ）の化合物とする。さらにＤＥＰＣ（ジエチルホスホリルシアニド）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＷＳＣＤＩ、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤を用い、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ等の有機塩基存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、イソキヌクリジン塩酸塩を反応させ、一般式（ＸＸＩＩＩ）とした後、ＴＨＦ中水酸化リチウムと過酸化水素を用いて不斉補助基の除去を行い、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
なお、４（Ｓ）−又は４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンの代わりに、１（Ｓ）−又は１（Ｒ）−２，１０−カンファースルタムを用いても同様の反応を行ない、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることが出来る。
（Ｂ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＶＩＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000017
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物の不斉補助基を除去し、一般式（ＸＸＩＶ）とした後、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ等の塩基を用いてヨウ化メチルを反応させ、一般式（ＸＸＶ）の化合物を得る。次いでカルボン酸のエステル化、塩酸又はＴＦＡ等の酸によるｔｅｒｔ−ブチル基の除去、イソキヌクリジン塩酸塩との縮合を行い、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。さらに水酸化リチウム等の塩基を用い、ＴＨＦ／水等の含水溶媒中、加水分解を行い一般式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
（Ｃ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（Ｖ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ１１は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＩＩ）の化合物のカルボン酸をボラン・ジメチルスルフィド等の還元剤を用いて還元し、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とし、次いでＭｓＣｌ（メタンスルホニルクロリド）又はＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）を用い、トリエチルアミン、ビリジン等の塩基存在下、塩化メチレン等の溶媒中で反応させるか、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて、塩化メチレン等の溶媒中で反応させるか、塩化チオニルをベンゼン等の溶媒中で反応させ、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。さらにトルエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、塩化メチレン、ＤＭＦ等の溶媒中、イソキヌクリジン塩酸塩を反応させ一般式（ＸＸＩＸ）の化合物とした後、不斉補助基を除去して一般式（Ｖ）の化合物を得る。
（Ｄ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＩＸ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物にＤＥＰＣ、ＤＰＰＡ、ＷＳＣＤＩ、ＤＣＣ等の縮合剤を用い、トリエチルアミン、ＮＭＭ等の塩基存在下、ＤＭＦ、塩化メチレン等の溶媒中、ＲＸＯＨ又はＲ４ＳＨ又はＲ５ＮＨ２を反応させ、一般式（ＩＸ）の化合物を得る。
（Ｅ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＸＩＩ）の化合物は次の様にして製造する。
2002076981.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３は前記と同じである。）
すなわち、一般式（Ｘ）の化合物に縮合剤を用いてイソキヌクリジンを縮合し、一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物とし、次いでアミンの保護基（Ｒ１２）をＢｏｃ基の時はトリフルオロ酢酸、塩酸塩等の酸を用い、塩化メチレン酢酸エチル等の溶媒中反応を行い、またＣｂｚ基の時は水素雰囲気下、パラジウム−炭素を用い、メタノール、ＴＨＦ等の溶媒中反応を行い、脱保護して一般式（ＸＩ）の化合物とする。この一般式（ＸＩ）の化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、塩化メチレン、ＤＭＦ等の溶媒中でスルホニルクロリド又は酸クロリドを反応させるか、或いはエステルをメタノール、ベンゼン等の溶媒中反応させるか、或いはトリエチルアミン存在下、四塩化炭素中、亜リン酸ジイソプロピルを反応させ、一般式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
（Ｆ）一般式（Ｉ）の化合物において一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ３は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＩ）の化合物にトリエチルアミン等の塩基存在下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ等の溶媒中、ジイソプロピルスクワレートを反応させ、一般式（ＸＸＸ）の化合物とした後、ＴＨＦ、ベンゼン等の溶媒中、塩酸を用いて加水分解を行い、一般式（ＸＩＩＩ）のＡ３が水素原子の化合物を得る。また、一般式（ＸＸＸ）の化合物に炭酸カリウム等の塩基存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の溶媒中、ヨウ化メチルを反応させ、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物とした後、先と同様に加水分解を行い、一般式（ＸＩＩＩ）のＡ３がメチル基の化合物を得る。
（Ｇ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＸＶＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＩＶ）の化合物にメタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウムボロハイドライト、リチウムボロハイドライト等の還元剤を反応させ、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物とした後、Ｓｗｅｒｎ酸化等の酸化反応を行い、一般式（ＸＶ）の化合物とする。次いでシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等を用いてシアノヒドリンとした後、エタノール等の溶媒中水酸化カリウム等の塩基を用いて一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
（Ｈ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000023
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘは前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＶＩ）の化合物にジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ等の溶媒中、Ｒ１０−Ｘを反応させ一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物とした後、メタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等を用いて加水分解を行い、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
（Ｉ）一般式（Ｉ）の化合物において一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000024
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＶ）の化合物にマロン酸ジメチルエステルを用い、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を行い、一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物とした後接触還元を行い、一般式（ＸＸＸＶ）の化合物とする。さらにエステルの加水分解を行い、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
（Ｊ）一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（ＸＩＸ）の化合物は次のようにして製造する。
2002076981.tif 000025
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じである。）
すなわち、一般式（ＸＶ）の化合物にエタノール、メタノール、塩化メチレン等の溶媒中、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸を反応させ、一般式（ＸＩＸ）の化合物を得る。
〔薬理試験結果〕
正常ラットにおける血糖上昇抑制作用
６週令のＳＤ系雄性ラットを使用した。１８時間絶食したラットに０．５％メチルセルロース溶液に溶解または懸濁した被験薬を経口投与し、直後にグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの割合で経口投与した。被験薬投与直前と投与１時間後に断尾による採血を行い、遠心分離により得られた血漿中のグルコース濃度をグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬）を用いて測定した。コントロール群のグルコース濃度との比較により被験薬による血糖上昇抑制作用を評価した。
血糖上昇抑制率（％）＝（Δｃｏｎｔｒｏｌ−Δｔｒｅａｔｅｄ）／（Δｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
Δｃｏｎｔｒｏｌ：溶媒処置群でのグルコース投与１時間後の投与前値からのグルコース濃度の増加分
Δｔｒｅａｔｅｄ：被験薬処置群でのグルコース投与１時間後の投与前値からのグルコース濃度の増加分
2002076981.tif 000026
【実施例】
本発明の具体例を示すがこれに限られるものではない。
参考例１
４（Ｒ）−ベンジル−３−Ｎ−（２−カルボキシメチル−３−フェニル−プロパノイル）−２−オキサゾリジノンの製法。
（ａ）４（Ｒ）−ベンジル−３−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−２−オキサゾリジノンの製法。
ヒドロケイヒ酸（１０．２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、Ａｒ雰囲気下、０℃にてピバロイルクロリド（９．０４ｇ）とトリエチルアミン（１０．２ｍｌ）を加え３０分間撹拌する。別に、４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、Ａｒ雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３５．３ｍｌ）を加えて３０分間撹拌し、これに先の反応液を加えてさらに３時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加えて反応を止めてＴＨＦを留去後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出結晶を濾取し、目的物１３．１ｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０２２，２９４４，１７８５，１６０２，１３７４，１２０３，１１１３，１０４７，７４４，６９６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋），１３３，１０５，８４（ＢＰ），６５，４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３６（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
（ｂ）４（Ｒ）−ベンジル−３−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３−フェニル−プロパノイル）−２−オキサゾリジノンの製法。
ジイソプロピルアミン（２．７２ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１１．２ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、（ａ）で得られた化合物（５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え更に３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを加えて３時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加えて反応を止めてＴＨＦを留去後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出結晶を濾取し、目的物４．０１ｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６８，１７８２，１６９５，１３５６，１２９０，１１４９，１０５３，７５６，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋−１），３６７，３０８，１７８，１４５，１１７，９１，５７（ＢＰ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（１Ｈ，ｔ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．４８−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
（ｃ）４（Ｒ）−ベンジル−３−Ｎ−（２−カルボキシメチル−３−フェニル−プロパノイル）−２−オキサゾリジノンの製法。
（ｂ）で得られた化合物（２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）を加え８時間撹拌する。飽和食塩水を加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出結晶を濾取し、目的物１．７２ｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０１６，２９１４，１７７６，１７０１，１３８９，１２０６，１１１０，１００５，９５７，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋），１９０，１６７，１４７，１１７，９１（ＢＰ），５７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４８（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（１Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ），４．４９−４．５５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
参考例２
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３−フェニル−プロパノイル）−（１Ｓ）−（−）−２、１０−カンファースルタムの製法。
（ａ）Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（１Ｓ）−（−）−２、１０−カンファースルタムの製法。
（１Ｓ）−（−）−２、１０−カンファースルタム（１ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解させ、Ａｒ雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（２２３ｍｇ）を加え３０分間撹拌した後、ヒドロケイヒ酸クロリド（０．８３ｍｌ）を加えて更に２時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加えて反応を止めて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的物１．４ｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９４４，１６７７，１４５２，１３２０，１２１８，１１３４，１１１３，１０６５，５３１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋），２４０，１０５（ＢＰ），７９，５５，
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｄ），２．９９−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ），７．１８−７．２９（５Ｈ，ｍ）
（ｂ）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３−フェニル−プロパノイル）−（１Ｓ）−（−）−２、１０−カンファースルタムの製法。
（ａ）で得られた化合物（５００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に溶解しＡｒ雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１．０６ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２３ｍｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（５３ｍｌ）のＨＭＰＡ（１ｍｌ）溶液を加えて３時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加えて反応を止めてＴＨＦを留去後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物５２５ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６２，１７２５，１６７７，１３２６，１２８４，１１５２，７６５，５３１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋），４０５，３４６，２５６，２１６（ＢＰ），１６２，１１５，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄｄ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．３０（５Ｈ，ｍ）
実施例１
（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物１）の製法。
（ａ）４（Ｒ）−ベンジル−３−Ｎ−（２−イソキヌクリジンカルボニルメチル−３−フェニル−プロパノイル）−２−オキサゾリジノンの製法。
参考例１で得られた化合物（５００ｍｇ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１  ４ｍｌ）に溶解させ、０℃にてイソキヌクリジン塩酸塩（２４１ｍｇ）、ＤＥＰＣ（０．１６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）を加え３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を飽和クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出結晶を濾取し、目的物６２９ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１２，２９８８，１７６６，１６３６，１４４０，１３７８，１２５２，１１９６，１００４，７４６，５０８
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋−１），２８４，２５６，２０７，１７８，１５３，１１７，９１（ＢＰ），５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．３４  ａｎｄ  ２．４１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．６４−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６６  ａｎｄ  ４．３９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．８５  ａｎｄ  ３．９２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ），４．０２−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．６６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
（ｂ）（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物１）の製法。
（ａ）で得られた化合物（１４３ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１  ４ｍｌ）に溶解させ、０℃にて３０％過酸化水素水（０．１６ｍｌ）を加え５分間撹拌した後、水酸化リチウム（２６ｍｇ）を加えて更に２時間撹拌する。再度０℃とし亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了し酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物８０ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，２８６０，１７２５，１５９０，１４５２，１２４５，１１７６，７３２，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋），２５７，１９０，１５３（ＢＰ），１１７，９７，８２，５７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４−１．８５（９Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４１  ａｎｄ  ４．５２（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．７１−７．３３（５Ｈ，ｍ），１３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例２
（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタン酸フェニルエステル（化合物１５）の製法。
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させ、０℃にてフェノール（９４ｍｇ）、ＷＳＣＤＩ（６４ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ）を加え２時間撹拌する。クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的物６８ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１２，２９３２，１７５８，１６３２，１４３４，１３７４，１１９１，１０８６，９２１，７５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋−９３，ＢＰ），１９０，１５３，１２４，９５，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．４０  ａｎｄ  ２．４８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．７０−２．７８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．６９  ａｎｄ  ４．５０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．９５−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
実施例３
（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタン酸メチルエステル（化合物１３）の製法。
実施例１で得られた化合物（１４５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸を３滴加え１時間還流撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的物１４９ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１７２８，１６２６，１４３４，１３７１，１１６４，１０９８，９９０，７４７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋），２８４，１７３，１５３，１１７，８４（ＢＰ），４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２−１．９４（９Ｈ，ｍ），２．２４  ａｎｄ  ２．３２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．５８−２．６７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．６５  ａｎｄ  ３．６６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．６６  ａｎｄ  ４．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
実施例４
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノイル］−４−アミノピリジン（化合物２）の製法。
実施例１で得られた化合物（８７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解させ、０℃にてＨＯＢｔ（５３ｍｇ）、ＷＳＣＤＩ（６７ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ）を加え１時間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ）、４−アミノピリジン（４１ｍｇ）を加えて更に８時間撹拌する。飽和食塩水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、目的物１０ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９２６，１６９２，１６０５，１５２７，１４５５，１１７０，９６６，８２２，７５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋），２８４，２５６，２２５，１９０，１５３，１１９，９１，７１，５２（ＢＰ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７１−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７６  ａｎｄ  ４．３８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．１７−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６６  ａｎｄ  ７．７７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ），８．３３（２Ｈ，ｄ）
実施例５
Ｓ−（ｏ−メトキシカルボニル）フェニル（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−チオブタノエート（化合物５０）の製法。
実施例１で得られた化合物（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解させ、０℃にてｏ−メトキシカルボニル−チオフェノール（１６７ｍｇ）、ＷＳＣＤＩ（１９１ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）を加え３時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、目的物１３２ｍｇを淡黄色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１７２５，１６３２，１４４０，１２９０，１２５４，９３３，７４７，６９９
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３−１．９３（９Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３９（３．５Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４７（０．５Ｈ，ｓ），７．１５−７．９０（９Ｈ，ｍ）
実施例６
ｏ−エトキシカルボニルフェニル（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノエート（化合物４８）の製法。
実施例１で得られた化合物（２００ｍｇ）とサリチル酸エチルエステル（０．１１ｍｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、得られた残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的物２５０ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１７２２，１６２６，１４４３，１２９３，１２５４，１１３４，１０８０，７５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋），２８４，１９０，１５３，１２０（ＢＰ），９２，６５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６９  ａｎｄ  ４．５１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．３１（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ）
実施例７
ｏ−メトキシカルボニルフェニル（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノエート（化合物４６）の製法。
実施例１で得られた化合物（１８０ｍｇ）とサリチル酸メチルエステル（０．０８ｍｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、得られた残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的物２２０ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３２，１７２２，１６２９，１４３７，１２９６，１２５７，１１３４，１０８３，７４７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋），２８４，２４２，１９２，１５３（ＢＰ），１２０，９１，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２−１．９４（９Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６９  ａｎｄ  ４．５０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．８３（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．９７（１Ｈ，ｄ）
実施例８
ｐ−メトキシフェニル（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブチレート（化合物１７）の製法。
実施例１で得られた化合物（１ｇ）とｐ−メトキシフェノール（１．２４ｇ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、得られた残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的物１．２１ｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３２，１７４６，１６２６，１４４０，１２９９，１２４８，１１３７，１０２９，７５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋＋１），２８４（ＢＰ），２５６，１９０，１４５，１１７，９１，５５
１Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６０−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．３９  ａｎｄ  ２．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６９  ａｎｄ  ４．４９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８５（４Ｈ，ｍ），７．２９（１０Ｈ，ｍ）
実施例９
ｐ−ヒドロキシフェニル（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブチレート（化合物１８）の製法。
実施例１で得られた化合物（３００ｍｇ）とｐ−ベンジルオキシフェノール（５９８ｍｇ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え水素置換して５時間撹拌する。不溶物を濾別し濾液を濃縮した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的物３５０ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２６６，２９３８，１７４９，１６０５，１４４６，１３７４，１２４５，１１８８，１００２，７７４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋），２５８，１８７，１４９（ＢＰ），１２５，８６，４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６１−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｍ），３．６９  ａｎｄ  ４．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．７３（４Ｈ，ｍ），７．２８（１０Ｈ，ｍ）
参考例３
（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタナールの製法。
（ａ）（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノールの製法。
実施例３で得られた化合物（１．０８ｇ）をエーテル／ＴＨＦ（１０：１，１１ｍｌ）に溶解させ、０℃にてリチウムボロハイドライド（７５ｍｇ）を加え３０分間撹拌する。０℃にし、１０％塩酸水溶液を加えて反応を止めた後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、目的物７７８ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７６，２９２６，２８６０，１６０５，１４４９，１２４８，１０３２，７４１，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋），２６２，１５３，１１８，８３（ＢＰ），４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５−１．９４（９Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．４７  ａｎｄ  ４．５０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ）
（ｂ）（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタナールの製法。
Ａｒ雰囲気下、−６０℃にて  ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）にオキザリルクロリドの２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．９ｍｌ）を加え次いでＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）を加えて２０分間撹拌後、（ａ）で得られた化合物（５８７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液を加え更に１．５時間撹拌する。トリエチルアミン（１．７ｍｌ）を加えて１時間撹拌した後、水を加えてエーテル（５０ｍｌ×３）で抽出しエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（エーテル）で精製して、目的物５８０ｍｇを淡黄色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，２８５４，１７２２，１６２６，１４４０，１２４８，７３８，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋），１５３，１２４，８６（ＢＰ），５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．９５（９Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６４  ａｎｄ  ４．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｄ）
実施例１０
（４Ｓ）−４−ベンジル−２−カルボキシ−６−（イソキヌクリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサン酸（化合物４０）の製法。
（ａ）（４Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシカルボニル−６−（イソキヌクリジン−２−イル）−６−オキソ−２−ヘキセン酸メチルエステルの製法。
参考例２で得られた化合物（１００ｍｇ）をトルエン／シクロヘキサン（１：１，４ｍｌ）に溶解しジメチルマロネート（０．０４８ｍｌ）、安息香酸（１．５ｍｇ）、ピペリジン（０．００２ｍｌ）、ＭＳ４Å（５０ｍｇ）を加えて６時間還流撹拌する。クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的物１２８ｍｇを淡黄色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１７４０，１６２９，１４４０，１２４８，１０１１，７４７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋），３３５，２６８，１８５，１５３，１２４，９５（ＢＰ），５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４−１．９４（９Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．５９（５Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｍ），４．３７−４．５３（２Ｈ，ｍ），５．６８−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．２９（５Ｈ，ｍ）
（ｂ）（４Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシカルボニル−６−（イソキヌクリジン−２−イル）−６−オキソ−２−ヘキサン酸メチルエステルの製法。
（ａ）で得られた化合物（１２８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え水素置換して１２時間撹拌する。不溶物を濾別し濾液を濃縮して、目的物１２８ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３２，１７３４，１６２９，１４３７，１２４８，１００２，７４４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋），３７０，２２７，１５３（ＢＰ），１２４，８２，５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２−２．１９（１２Ｈ，ｍ），２．６８（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．５９（３．５Ｈ，ｍ），３．７２（６Ｈ，ｍ），４．５１（０．５Ｈ，ｍ），７．０１−７．２９（５Ｈ，ｍ）
（ｃ）（４Ｓ）−４−ベンジル−２−カルボキシ−６−（イソキヌクリジン−２−イル）−６−オキソ−２−ヘキサン酸（化合物４０）の製法。
（ｂ）で得られた化合物（１２８ｍｇ）をメタノール／ＴＨＦ（２：１，３ｍｌ）に溶解し１０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え３時間撹拌する。飽和クエン酸水溶液を加えて中和しクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出しクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出結晶を濾取し、目的物（９６ｍｇ）を無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０６，２９３２，１７０７，１５６３，１４５５，１２１２，７４４
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３７４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５−１．９８（１０Ｈ，ｍ），２．０４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０８  ａｎｄ  ３．３３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５６  ａｎｄ  ４．５０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．１２−７．３３（５Ｈ，ｍ）
実施例１１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（化合物５１）の製法。
（ａ）Ｎ−（３−イソプロポキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミンの製法。
（１Ｓ）−［２−（−イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（６００ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）、ジイソプロピルスクワレート（４３７ｍｇ）を加えて６時間還流撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的物９０３ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９０８，１８０３，１７１０，１５５７，１３７７，１２３９，１０８６，７６５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋），３１９，２８３，２５６，２１３，１８１，１３８（ＢＰ），９５，６７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（６Ｈ，ｄ），１．５４−２．０２（９Ｈ，ｍ），２．４３  ａｎｄ  ２．５３（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），２．９５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４６  ａｎｄ  ４．５３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．４７（１Ｈ，ｍ），４．２４  ａｎｄ  ４．７１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），５．３４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４２  ａｎｄ  ７．５２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ）
（ｂ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（化合物５１）の製法。
（ａ）で得られた化合物（４５０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し１０％塩酸水溶液（５ｍｌ）を加え１２時間還流撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし酢酸エチルで洗浄した後、水層を塩酸水溶液で中和してクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出しクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、目的物３４２ｍｇを無色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４４，２９２６，１８００，１５８４，１４２２，１２４５，７４４
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７−２．０２（９Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ），２．６１（１Ｈ，ｄ），２．９６−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．５４  ａｎｄ  ４．４４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ）
実施例１２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−Ｎ−メチル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（化合物５２）の製法。
（ａ）Ｎ−（３−イソプロポキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−Ｎ−メチル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミンの製法。
実施例１１の（ａ）で得られた化合物（５００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解しヨウ化メチル（０．１ｍｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ）を加えて室温にて１２時間撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して目的物４３０ｍｇを淡黄色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１７９４，１６９８，１５９０，１４４９，１３８６，１０９５，７４７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋），３３３，２９１，２５６，２３０，１９５（ＢＰ），９５，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．９９（９Ｈ，ｍ），２．５０−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．０５  ａｎｄ  ３．２４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６６  ａｎｄ  ４．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３２（５Ｈ，ｍ）
（ｂ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−シクロブテン１、２−ジオン−４−イル）−Ｎ−メチル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（化合物５２）の製法。
（ａ）で得られた化合物（４３０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し１０％塩酸水溶液（５ｍｌ）を加え３時間還流撹拌する。水を加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出しクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、目的物３８６ｇを無色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０６，２９２６，１７９７，１５７８，１４５２，１２４５，６９９
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４−１．９６（９Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｄ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６７  ａｎｄ  ４．４５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ）
実施例１３
４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−（２Ｓ）−ベンジル−ブチルアルデヒドオキシム−Ｏ−スルホン酸（化合物５３）の製法。
参考例２で得られた化合物（７００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３３３ｍｇ）を加えて室温にて３時間撹拌する。エタノールを留去し、析出した結晶を濾取して目的物２７５ｍｇを無色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１８，３１００，１６６５，１４４０，１３９８，１２０６，１０４７，６２４
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６６−１．９８（９Ｈ，ｍ），２．３２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８０  ａｎｄ  ４．４０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），６．９８  ａｎｄ  ７．５６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
実施例１４
（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルエチルアミン（化合物１６）の製法。
（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（３００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）を加えて、−７８℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８ｍｌ）をゆっくり滴下して２時間撹拌する。メタノール（１ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加えて１０分撹拌後、水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的物１１５ｍｇを無色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０５２，２９３８，１６０２，１４６１，１３７４，１２３０，１０７１，７５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋），３１３，２５５，１３８（ＢＰ），９１，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．９０（９Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ），２．４１（１Ｈ，ｄ），２．９４−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．４１  ａｎｄ  ４．５４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０１（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５６  ａｎｄ  ７．７１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ）
実施例１５
Ｎ−［（２Ｓ）−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノイル］−（３、５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ）アニリン（化合物３８）の製法。
ＤＭＦ（０．０７ｍｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に−１５℃にてオキザリルクロリドの２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３８ｍｌ）を加え３０分間撹拌する。濃縮し再度塩化メチレン（２ｍｌ）希釈して０℃とした後、実施例１の化合物（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を加え更に３０分間撹拌する。別に３、５−ジフルオロ−４−ヒドロキシアニリン塩酸塩（２４１ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）を加えて１５分撹拌後、先の反応液をゆっくり滴下して３０分間撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、目的物１００ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８０，２９３２，１６１１，１４３７，１３５０，１２３６，１０１７，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋），２８４，１９０，１４５，１１１，８４，５７（ＢＰ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５−１．９３（９Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６８  ａｎｄ  ４．４４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７（５Ｈ，ｍ），８．８０  ａｎｄ  ８．９５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ）
実施例１６
Ｎ−ジイソプロポキシホスホリル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルエチルアミン（化合物３１）の製法。
（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（３００ｍｇ）を四塩化炭素（３．５ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加えて、０℃にて亜リン酸ジイソプロピル（０．１３ｍｌ）を加えて１２時間撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、目的物３６０ｍｇを無色の油状物として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０８，２９２０，１６２６，１４２２，１３８３，１２４５，１１０１，７４４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋），３４５，２６１，１３８（ＢＰ），９１，４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３−１．３９（１２Ｈ，ｍ），１．６３−２．００（９Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄ），２．３８（１Ｈ，ｄ），２．９４−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５４  ａｎｄ  ４．５５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０６  ａｎｄ  ４．７８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），７．１８−７．２９（５Ｈ，ｍ）
実施例１７
Ｎ−カルボキシメチルスルホニル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルエチルアミン（化合物２０）の製法。
（ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルホニル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルエチルアミンの製法。
（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］フェニルエチルアミン（３００ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（０．９２ｍｌ）を加えて、０℃にてクロロスルホニル酢酸エチルエステル（４９４ｍｌ）を加えて４時間撹拌する。飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、目的物５１９ｍｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋），３７７，３３１，２５５，１３８（ＢＰ），９１，５５
（ｂ）Ｎ−カルボキシメチルスルホニル−（１Ｓ）−［２−（イソキヌクリジン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルエチルアミン（化合物２０）の製法。
（ａ）で得られた化合物（４９４ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え１２時間撹拌する。クエン酸水溶液を加えてクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出しクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取して目的物１２１ｍｇを無色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，３２９８，１６９２，１４８２，１３３２，１２２１，１０７４，６１８
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋−５９），３１３，２５５，１３８（ＢＰ），９１，５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：１．６７−１．９３（９Ｈ，ｍ），２．３６−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６４  ａｎｄ  ４．３７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．６５−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ）
実施例１８
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（イソキヌクリジン−２−イル）−４−オキソ−ブタノイル］−２−アミノチアゾール（化合物３）の製法。
実施例１で得られた化合物（８０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解させ、０℃にてＨＯＢｔ（４９ｍｇ）、ＷＳＣＤＩ（６１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ）を加え１時間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ）、２−アミノチアゾール（４０ｍｇ）を加えて更に２時間撹拌する。飽和食塩水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製して、目的物１０２ｍｇを無色の結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４２４，２９２６，１６８３，１６０８，１５４８，１４５２，１１７０，９１５，８６７，６９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋−１），２８５（ＢＰ），２５６，２３１，１９０，１５３，１２７，９５，６７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８７−１．９１（９Ｈ，ｍ），２．４１−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６７  ａｎｄ  ４．４８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
実施例１９
（４Ｓ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−（イソキヌクリジン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸（化合物４１）の製法。
参考例２で得られた化合物（７３０ｍｇ）を塩化メチレン（８．４ｍｌ）に溶解し、０℃にて亜硫酸水素ナトリウム（１．７６ｇ）の水溶液（６ｍｌ）を加え１時間撹拌した後、シアン化ナトリウム（６９１ｍｇ）を加えて室温で１４時間撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し１０％水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え４時間還流撹拌する。１０％塩酸水溶液を加えて酸性とし酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝８：１）で精製して、目的物３１１ｍｇを無色結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋），２８６，２５６，２４２，１５３，１１７，９１（ＢＰ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９−１．８２（１１Ｈ，ｍ），２．２３−３．７０（８．５Ｈ，ｍ），４．０３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（０．５Ｈ，ｍ），７．１４−７．３１（６Ｈ，ｍ）
実施例２０
（４Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチルオキシ−５−（イソキヌクリジン−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸（化合物４３）の製法。
実施例１９で得られた化合物（１５０ｍｇ）を塩化メチレン（８．４ｍｌ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ）、メトキシメチルクロリド（０．１ｍｌ）を加え室温で１４時間撹拌する。水を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し１０％水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌する。１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝８：１）で精製して、目的物６３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５４０，２９３８，２８６０，１７２５，１５９６，１４５２，１２１５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋），３３０，３０１，２５６，１５３，１１７，９１（ＢＰ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７−１．９６（１０Ｈ，ｍ），２．０８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．６６（７．５Ｈ，ｍ），４．２４−４．９９（２．５Ｈ，ｍ），７．２２−７．４２（６Ｈ，ｍ）
産業上の利用可能性
本発明の新規なイソキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩は、優れた血糖低下作用を有し、且つ低毒性であり、糖尿病の治療・予防及びその合併症の治療薬としての有用性が期待される。
【国際調査報告】
2002076981.tif 000048
2002076981.tif 000049
2002076981.tif 000050
2002076981.tif 000051