(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある種のＣＯＸ−２阻害化合物の合成方法に関する。さらに、ある種の中間体化合物も含まれる。
【０００２】
（背景技術）
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）は、疼痛、炎症、ホルモン誘発子宮収縮およびある種の癌成長において示唆される酵素である。最近まで、１種類のシクロオキシゲナーゼのみが特性決定されており、それはシクロオキシゲナーゼ−１すなわち最初にウシ精嚢で確認された構成酵素に相当するものである。最近、第２の誘導可能な形のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の遺伝子が、ニワトリ、マウスおよびヒトの入手源からクローニング、配列決定および特性決定されている。この酵素は、シクロオキシゲナーゼ−１とは異なっている。ＣＯＸ−２は、分裂促進物質、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子などの多くの物質によって急速かつ容易に誘導可能である。プロスタグランジンの内因性基礎放出については大部分が構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１によるものであることから、消化管の完全性維持および腎臓血流などの生理機能において重要であるが、催炎物質、ホルモン、成長因子およびサイトカインなどの物質に応答して酵素の急速な誘発が起こると考えられるプロスタグランジンの生理効果は、主として誘導型のシクロオキシゲナーゼ−２によって起こる。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬は、発熱を軽減し、炎症プロセスを阻害し、ホルモン誘発子宮収縮を阻止し、抗癌効果を有する可能性があり、しかもその機序に基づく副作用の一部が誘発される可能性が低い。
【０００３】
本発明の目的は、合成において低温を用いるＣＯＸ−２阻害化合物の合成方法を提供することにある。
【０００４】
本発明の別の目的は、高収率を与える合成経路を利用することにある。
【０００５】
本発明のさらに別の目的は、少ない工程段階を用いる合成法を提供することにある。
【０００６】
これらの目的および他の目的は、当業者には本明細書の内容から明らかであろう。
【０００７】
（発明の開示）
下記式Ｉの化合物
【０００８】
【化５】
0003834263.tif 000002
［式中、０〜２個のＲが存在し；
各Ｒ、Ｒ′およびＲ″は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびシアノを表し；
上記のアルキル基およびアリール基、ならびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
ＹはＣまたはＮであり；
ｍは０、１または２である。］の合成方法において、下記式ＩＩの化合物
【０００９】
【化６】
0003834263.tif 000003
［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００１０】
【化７】
0003834263.tif 000004
［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］とを塩基存在下で反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有することを特徴とする方法が開示される。
【００１１】
ある種の中間体化合物も含まれる。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本明細書で詳細に説明される。
【００１３】
「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１５の基から誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であっても良い。好ましい直鎖または分岐アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００１４】
アルキル基には、シクロアルキレン部分を有するかあるいはそれによって中断されている直鎖または分岐アルキル基も含まれる。例を挙げると以下のものなどがある。
【００１５】
【化８】
0003834263.tif 000005
式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０であり、ｗ＋ｚ＝０〜９である。
【００１６】
上記アルキル基のアルキレン部分および１価アルキル部分は、シクロアルキレン部分に対して、いかなる可能な結合箇所ででも結合することができる。
【００１７】
置換アルキルが存在する場合、それは、各変数に関して定義される１〜３個の基で置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状アルキル基を指す。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐の構造を有する指定の長さの基を指す。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどがある。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００２０】
アリールとは、フェニル基、置換フェニル基などの芳香環、ならびにナフチルなどの融合環を指す。従って、アリールには、原子数６個以上の環が１以上あり、そのような環は２個まで存在し、そこに含まれる原子数は１０個以下であり、隣接する炭素原子間に交互の（共鳴）二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。好ましい置換アリールには、１個または２個の基で置換されたフェニルおよびナフチルなどがある。
【００２１】
Ｘ−は好適な対イオンを表す。従って、式ＩＩの中間体は、以下に定義の「医薬的に許容される」ものであってもそうでなくとも良い塩の形である。特に興味深いＸ−の小群には、ヘキサフルオロリン酸塩などのリン酸塩；硫酸塩；メシル酸塩、トシル酸塩、トリフラートなどのスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの酢酸塩；過塩素酸塩；テトラフルオロホウ酸塩、テトラフェニルホウ酸塩などのホウ酸塩；ヘキサフルオロアンチモン酸塩などのアンチモン酸塩；Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン化物；安息香酸塩およびナプチル酸塩などがある。
【００２２】
本明細書に記載の方法で使用されるＸ−の好ましいものとしては、ヘキサフルオロリン酸塩；ハロゲン化物；硫酸塩；スルホン酸塩；トリフルオロ酢酸塩；過塩素酸塩；テトラフルオロホウ酸塩；テトラフェニルホウ酸塩およびヘキサフルオロアンチモン酸塩からなる群から選択される。
【００２３】
「医薬的に許容される塩」という用語の範囲に含まれる塩とは、遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸とを反応させることで製造される化合物の実質的に無毒性の塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、安息香酸塩、ハロゲン化物；ナプシル酸塩およびリン酸塩／二リン酸塩などがある。
【００２４】
本明細書に記載の新規中間体に関係するＸ−の好ましいものとしては、ヘキサフルオロリン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、テトラフェニルホウ酸塩およびヘキサフルオロアンチモン酸塩などがある。
【００２５】
本発明で使用される化合物は１以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体および光学活性体として存在することができる。これら化合物はいずれも、本発明の範囲内で有用である。化合物がキラルである場合、エナンチオマーの混合物とともに、他方を実質的に含まない個別のエナンチオマーが含まれる。前記化合物の多形体および水和物もある。
【００２６】
式Ｉの化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、持続性製剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様にその化合物は、例えば静脈注射（ボラスおよび注入の両方）、腹腔内注射、皮下注射または筋肉注射によって、非経口的に投与することもできる。
【００２７】
以下の略称を用いる。
【００２８】
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ、Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ、Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｃａｌｃ．：計算値
ＣＢＺ、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ：塩化メチレン、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ′−ジスクシミジルカーボネート、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量分析、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ｅｑ．：当量、
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、
ＨＭＤＳ：ビス（トリメチルシリル）アミド、
ＨＯＡｃ：酢酸、
ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、
ＬＤＡ：リチウムジエチルアミド、
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭＦ：分子式、
ＭＨｚ：メガヘルツ、
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
Ｐｈ：フェニル、
ｐｒｅｐ．：製造、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳ：トリメチルシラン。
【００２９】
本発明の１態様では、下記式Ｉの化合物
【００３０】
【化９】
0003834263.tif 000006
［式中、０〜２個のＲが存在し；
各Ｒ、Ｒ′およびＲ″は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびシアノを表し；
上記のアルキル基およびアリール基、ならびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
ＹはＣまたはＮであり；
ｍは０、１または２である。］の合成方法において、下記式ＩＩの化合物
【００３１】
【化１０】
0003834263.tif 000007
［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００３２】
【化１１】
0003834263.tif 000008
［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］とを塩基存在下で反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有することを特徴とする方法が開示される。
【００３３】
本発明の好ましい態様では、下記式Ｉ′の化合物
【００３４】
【化１２】
0003834263.tif 000009
［式中、０〜２個のＲが存在し；
各Ｒ、Ｒ′およびＲ″は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびシアノを表し；
上記のアルキル基およびアリール基ならびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
ＹはＣまたはＮであり；
ｍは０、１または２である。］の合成方法において、下記式ＩＩの化合物
【００３５】
【化１３】
0003834263.tif 000010
［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００３６】
【化１４】
0003834263.tif 000011
［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］とを塩基存在下で反応させて式Ｉ′の化合物を製造する段階を有することを特徴とする方法が開示される。
【００３７】
特に興味深い本発明の態様は、１個のＲ基が存在し、それがＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロまたはシアノを表す上記の方法に関するものである。
【００３８】
さらに詳細には、特に興味深い方法は、１個のＲが存在し、Ｃ１−１０アルキル基を表す上記の方法に関するものである。さらに詳細にはその方法は、１個のＲが存在し、メチルを表す上記の方法である。最も好ましくは、１個のＲが存在し、以下のように結合したメチルを表す上記の方法である。
【００３９】
【化１５】
0003834263.tif 000012
【００４０】
この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４１】
別の態様において本発明は、ＹがＮを表す式Ｉの化合物の製造方法を含む。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４２】
特に興味深い本発明の他の態様では、前記方法は、Ｒ′が−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキルで置換されたＣ６−１０アリールからなる群から選択される化合物を含むものである。さらに詳細には、前記方法は、Ｒ′が以下に示したように４′位でメタンスルホニルによって置換されたフェニルを表す化合物を含むものである。
【００４３】
【化１６】
0003834263.tif 000013
【００４４】
この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４５】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ″がＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、ニトロまたはシアノから選択される化合物を含むものである。さらに詳細には、興味深い本発明は、Ｒ″がハロゲンまたはＣ６−１０アリールである方法に関するものである。さらに詳細には、Ｒ″はハロゲン、特には塩素を表す。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４６】
本発明の別の態様では、前記方法は、Ｒ２〜Ｒ５がＣ１−６アルキル、特にはメチルを表す式ＩＩの化合物を使用するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４７】
本発明の別の態様では、前記方法は、Ｘ−がヘキサフルオロリン酸イオン、ハロゲンイオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、ホウ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたは過ヨウ素酸イオンからなる群から選択されるものを表す式ＩＩの化合物を使用するものである。さらに詳細にはＸ−は、ヘキサフルオロリン酸イオン、塩素イオン、メタンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンおよびトリフルオロメチルスルホン酸イオンから選択されるスルホン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選択されるものを表す。この小群内においては、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「塩基」という用語は、水酸化ナトリウムもしくはカリウム；炭酸セシウム；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムイソプロポキシド、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムｔ−ブトキシドなどのＬｉ、ＮａもしくはＫアルコキシド塩基；ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡなどのＬｉ、ＮａまたはＫアミド塩基；ならびに水素化Ｎａ、ＫまたはＬｉ塩基のような有機および無機塩基を指す。
【００４９】
本明細書に関して、別段の断りがない限り、反応はベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの溶媒；ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびジイソペンチルエーテル、アニソールなどのエーテル類、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチルエーテル、２−エトキシテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル類系溶媒；塩化メチレンなどのモノもしくはジハロＣ１−４アルキルのようなハロゲン化炭素系溶媒；ヘキサンなどのＣ６−１０の直鎖、分岐または環状炭化水素；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびアセトニトリルなどの含窒素溶媒のような溶媒中で行う。好ましい溶媒はアルコール、ＴＨＦおよびＤＭＦである。
【００５０】
代表的には前記反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンまたはキシレンなどの実質的に非反応性の溶媒中で行う。
【００５１】
この反応は驚くべきことに、実質的に室温で行うことができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科手術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。さらにそのような化合物は、細胞新生物障害および転移性腫瘍成長を阻害することができ、従って、癌治療で使用することができる。式Ｉの化合物は、初老性痴呆および老人性痴呆などの痴呆、詳細にはアルツハイマー症に関連する痴呆（すなわち、アルツハイマー痴呆）の治療において有用なものともなり得る。
【００５３】
高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に優先してのシクロオキシゲナーゼ−２に対する選択性により、式Ｉの化合物は、他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する代替薬として有用であって、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、血友病その他の血液関係の問題（血小板機能の低下もしくは障害に関連するものなど）のある患者；腎臓疾患（例：腎機能障害）患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者；ならびにＮＳＡＩＤ誘発喘息を起こしやすい患者など、そのような非ステロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。
【００５４】
これらの化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であることから、上記で列記したシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療において有用である。その活性は、シクロオキシゲナーゼ−１よりシクロキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する能力があることからわかる。従って、あるアッセイでは、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２および式Ｉの化合物の存在下に合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定することで、本発明の化合物がシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する能力を示すことができる。ＩＣ５０値は、未阻害対照と比較して、得られるものの５０％までＰＧＥ２合成を戻すのに必要な阻害薬の濃度を表す。
【００５５】
これらシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療において式Ｉの化合物は、従来の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内投与または注入法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、牧羊、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５６】
前記方法について、以下の図式を参照しながらさらに説明する。
【００５７】
【化１７】
0003834263.tif 000014
【００５８】
本明細書に記載の方法は、上記の一般的記載を参照しながら説明することができる。グリニャル試薬ａ（０．１〜３Ｍ、０．８〜２当量）は、ＴＨＦ、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、相当するハロゲン化物（例えばＺが塩素である）およびマグネシウムから製造される。そのグリニャル試薬を、好適な溶媒のアミドｂの溶液を冷却したもの（０〜−７８℃、好ましくは−１０〜−３０℃）に加えて、ケトンＩＩＩを形成する。水による後処理後、抽出および結晶化によって、ケトンＩＩＩを単離する。
【００５９】
好適な溶媒中、約−７８℃〜約５０℃、代表的には約２０℃より低温で、好適な塩基（例：金属アルコキシド）でケトンＩＩＩ（０．０５〜２Ｍ）を処理することで、エノレート中間体（不図示）を形成する。そのエノレートをトリメチニウム塩と反応させて中間体（不図示）を形成し、好適な酸（０．０５〜１０Ｍ）に投入して反応停止する。酸の例としては酢酸がある。
【００６０】
混合物にアンモニア（代表的には水溶液）を加え、混合物を室温ないし還流温度で数時間熟成させる。エーテル、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどを用いる抽出および結晶化によって生成物を単離して、式Ｉの化合物を形成する。
【００６１】
以下、実施例によって本発明を説明するが、別段の断りがない限り本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【００６２】
（ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、約６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（ｄ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６３】
製造例１
ワインレブ
【００６４】
【化１８】
0003834263.tif 000015
【００６５】
６−メチルニコチン酸メチル；２１．５６ｇ（０．１４３ｍｏｌ）；
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン；１３．９ｇ（０．２２９ｍｏｌ）；
テトラヒドロフラン；１５０ｍＬ；
イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０ＭＴＨＦ溶液）；１１０ｍＬ（０．２２０ｍｏｌ）；
トルエン；１８０ｍＬ。
【００６６】
６−メチルニコチン酸メチル（２１．５６ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１３．９ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を冷却して−１０℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド（１１０ｍＬ）を２．５時間かけて加えた。反応混合物を、５℃の酢酸水溶液（１０体積％、１２６ｍＬ）に投入した。混合物にトルエン（６０ｍＬ）を加え、分液を行った。水層をトルエンで抽出し（６０ｍＬで２回）、溶媒を除去した。固体不純物を濾過によって除去し、濾液を濃縮してワインレブアミドＰＥ−１を明橙赤色油状物として得た（２４．２ｇ）。
【００６７】
製造例２
グリニャル
【００６８】
【化１９】
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【００６９】
４−チオメチルベンジルクロライド；５６６ｇ（３．２８ｍｏｌ）；
マグネシウム；１９１ｇ（７．８６ｍｏｌ）；
トルエン；９リットル；
テトラヒドロフラン；０．５４５リットル；
ワインレブアミドＰＥ−１；３００ｇ（１．６６ｍｏｌ）。
【００７０】
マグネシウム（１９１ｇ、７．８６ｍｏｌ）、トルエン（４リットル）、４−チオメチルベンジルクロライド（５６６ｇ、３．２８ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５４５リットル、６．７３ｍｏｌ）の混合物を３〜４時間かけて加えた。別のフラスコにワインレブアミドＰＥ−１（３００ｇ、１．６６ｍｏｌ）およびトルエン（１．７リットル）を入れ、冷却して−２０℃とした。上記で調製したグリニャル溶液を３０分間かけて加え、混合物を１時間熟成させた。５０％酢酸水溶液（０．５リットル）を加えることで反応混合物を反応停止した。トルエン（１リットル）および水（１リットル）を加え、分液を行った。水層をトルエンで抽出した（２リットルで２回）。合わせた有機抽出液を希塩酸で抽出した（２リットルで１回）。酢酸エチルを水層に加え、アンモニア（０．６リットル）を用いてｐＨを調節した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した（１．２５リットルで２回）。合わせた抽出液をロータリーエバポレータで濃縮して、ＰＥ−２を明黄色固体として得た（３２６．５ｇ）。
【００７１】
製造例３
酸化
【００７２】
【化２０】
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【００７３】
ケトスルフィドＰＥ−２；２７０ｇ（１．０５ｍｏｌ）；
メタノール；２．７０リットル；
タングステン酸ナトリウム；６．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）；
水；５．２０リットル；
硫酸（２Ｎ）；０．０２リットル；
過酸化水素（３０％）；３８０ｍＬ（３．０ｍｏｌ）。
【００７４】
ケトスルフィドＰＥ−２（２７０ｇ、１．０５ｍｏｌ）、硫酸（２Ｎ）（２０ｍＬ）およびメタノール（２．７０リットル）の混合物を５５℃で加熱した。タングステン酸ナトリウム（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の水溶液を加え、過酸化水素（３８０ｍＬ）を１時間かけて加えた。水（３リットル）を加え、混合物を冷却して室温とし、濾過した。固体を水（２リットル）で洗浄し、窒素気流下に真空乾燥して、ケトスルホンＰＥ−３（２５０．２ｇ）を無色固体として得た。
【００７５】
実施例１
【００７６】
【化２１】
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【００７７】
ジメチルホルムアミド（４．３７ｋｇ、５９．７８ｍｏｌ）にクロロ酢酸（０．９９ｋｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して７５℃とした。オキシ塩化リン（３．３６ｋｇ、２１．９１ｍｏｌ）を５時間かけて加えた。反応混合物を３時間熟成させ、冷却して室温とした。反応混合物および水酸化ナトリウム（１９．７ｋｇ）を、水（１２ｋｇ）、６０重量％ヘキサフルオロリン酸水溶液（２．８７ｋｇ、１１．７１ｍｏｌ）および４．７Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｋｇ）の混合物に＜９℃で、同時に２時間かけて加えた。反応フラスコをジメチルホルムアミド（０．３６ｋｇ）で洗浄し、反応停止した液に加えた。混合物を４０分間熟成させ、濾過した。粗固体を水（８．６ｋｇ）で洗浄した。固体を、６７℃に加熱することで、水（１０．８ｋｇ）およびイソプロパノール（３．８ｋｇ）から再結晶した。混合物を冷却して４℃とし、濾過した。固体を水／イソプロパノール（１１ｋｇ、２６：１）で洗浄し、乾燥して、目的化合物１を黄色固体として得た（２．２８ｋｇ）。
【００７８】
実施例２
【００７９】
【化２２】
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【００８０】
化合物１−ａ（１．５ｋｇ、５．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０リットル）懸濁液に、カリウムブトキシド（６１７ｇ、５．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３８リットル、５．３８ｍｏｌ）液を＜１５℃で加えた。化合物１（１．６５ｋｇ、４．６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で熟成させた。反応混合物を酢酸（２．０リットル）のＴＨＦ（５リットル）溶液に移し、混合物を１時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム水溶液（４リットル）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却して２２℃とし、分液を行った。有機層を濃縮して３リットルとし、酢酸イソプロピル（５リットル）を加えた。得られた溶液を再度濃縮して３〜４リットルとし、酢酸イソプロピル（１９リットル）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（９．５リットルで２回）および水（９．５リットルで２回）で洗浄し、濃縮・乾固させ、精製して、化合物２を固体として得た（１．６５ｋｇ）。
【００８１】
実施例３
【００８２】
【化２３】
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【００８３】
塩化クロロアセチル（１４．５０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、混合物を加熱して７５℃として、透明黄色溶液を得た。オキシ塩化リン（１８．９ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を５ｍＬ／時で加えた。反応混合物を３時間熟成させ、冷却して室温とした。反応混合物および５Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）を同時に１時間かけて、水（２００ｍＬ）およびヘキサフルオロリン酸ナトリウム（２１ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の混合物に＜９℃で加えた。反応フラスコをジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で洗浄し、反応停止した液に加えた。混合物を４０分間熟成させ、濾過した。
【００８４】
粗固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２２４ｍＬ）およびイソプロパノール（５６ｍＬ）から、７０℃まで加熱することで再結晶した。混合物を冷却して４℃とし、濾過した。固体を水／イソプロパノール（１００ｍＬ、２０：１）で洗浄し、ＣＤＴ−ホスフェートを明黄色固体（２６．８ｇ）として得た。