(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルムあるいはシート状の高分子基体層ならびに
α−アミノ酸−Ｎ−炭酸無水物を乳化重合して得られる平均粒子径が０．１〜５０μｍ、該平均粒子径の変動係数が１〜２０％であるポリ−α−アミノ酸粒子とゴム系粘着性高分子またはアクリル系粘着性高分子とを含む粘着剤層から成り、
前記粘着剤層中のポリ−α−アミノ酸粒子が、ゴム系粘着性高分子またはアクリル系粘着性高分子１００重量部に対して０．１〜２０重量部であることを特徴とする創傷被覆材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、創傷被覆材に関し、例えば切傷、擦傷、火傷、辱創等の外傷の治療に好適な創傷被覆材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より火傷、外傷あるいは創傷などの皮膚欠損傷の治療に使用する創傷被覆材として、（１）凍結乾燥豚真皮、コラーゲン不織布、キチン不織布等の生体由来材料、（２）ポリウレタン膜等の合成材料、（３）シリコーン膜／ナイロンファブリック／コラーゲン複合膜（バイオプレンと呼ばれる）等の生体／合成複合材料が知られている。しかしながら上記（１）の生体由来材料においては、親水性で創面での馴染みが良く、滲出液の排出性に優れ、創面に良く密着する反面、被覆材の耐久性に劣る、該被覆材が滲出液の酵素により分解され融解し、被覆材の機能を失うことがある、等の問題がある。また上記（２）のポリウレタン膜等の合成材料は被覆材の耐久性、透明性に優れるが、創面との密着性に劣り、創面と被覆材の間に滲出液の貯留を生じやすく、創傷治癒を遅延させる欠点がある。さらに（３）のシリコーン膜／ナイロンファブリック／コラーゲン複合膜においては、ナイロンファブリックと創面の間の密着が強すぎて創面の上皮化を阻害する、シリコーン膜が本質的に疎水性であるため滲出液の多い創面では、創面と被覆材の間に貯留が起こって密着性が低下する等の問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、以上のような事情に基づいてなされたものであって、その目的は、生体からの滲出液を良く吸収し、創面と創傷被覆材との間に滲出液の貯留が起こらず、創面との生体適合性が良好で、過度の炎症反応や、創面の乾燥壊死を引き起こすことがなく、さらに創縁からの新生表皮の生成も良好である創傷被覆材を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明はフィルムあるいはシート状の高分子基体層ならびにα−アミノ酸−Ｎ−炭酸無水物を乳化重合して得られる平均粒子径が０．１〜５０μｍ、該平均粒子径の変動係数が１〜２０％であるポリ−α−アミノ酸粒子とゴム系粘着性高分子またはアクリル系粘着性高分子とを含む粘着剤層から成り、前記粘着剤層中のポリ−α−アミノ酸粒子が、ゴム系粘着性高分子またはアクリル系粘着性高分子１００重量部に対して０．１〜２０重量部であることを特徴とする創傷被覆材を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明のフィルム状あるいはシート状の高分子基体の材質は特に限定されるものではないが、例えばポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサンを主体とする重合体、ポリアミド系重合体、ポリエステル系重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリメチルペンテン等のポリオレフィン系重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体等の芳香族ビニル化合物−ジエン系重合体、水素添加スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体等の水素添加ジエン系重合体などが挙げられる。この高分子基体層の厚さは、通常５〜１０００μｍ、好ましくは５０〜１０００μｍである。さらに、高分子基体層としては、平均孔径が０．０１〜１００μｍである多孔質であるフィルムあるいはシート状の構造が水蒸気透過性及び通気性の点から好ましい。本発明において、多孔質のフィルムあるいはシート状の高分子基体層を用いる場合には、その基体層の水蒸気透過率が３０００〜１００００ｇ／ｍ2・２４ｈの範囲のものが好ましく用いられる。
【０００６】
本発明の創傷被覆材を構成する粘着層に使用される粘着剤成分は特に限定されるものではなく、公知のものを使用することができる。本発明において、粘着剤成分に含有される粘着性高分子としては、ゴム系粘着性高分子ではポリブテン、ポリイソブチレンが好ましく、アクリル系粘着性高分子ではアクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルとの共重合体等が好ましい。本発明において粘着性高分子には、必要に応じて粘着付与樹脂、軟化剤等を配合しても良い。
【０００７】
本発明の創傷被覆材を構成する粘着剤層に含有されるポリ−α−アミノ酸粒子の平均粒子径の平均粒子径は、０．１〜５０μｍであり、該平均粒子径の変動係数は１〜２０％である。上記ポリ−α−アミノ酸粒子は、粒子内部に単一または複数の空孔を有していてもよい。この空孔の存在比率は、ポリ−α−アミノ酸粒子に対し、体積比（粒子１個あたりの空孔の体積／粒子１個あたりのポリ−α−アミノ酸の体積）で通常０.０００１〜１０００、好ましくは０.００１〜１００の範囲にある。
【０００８】
上記のポリ−α−アミノ酸粒子を製造するには、α−アミノ酸−Ｎ−炭酸無水物（以下、アミノ酸−ＮＣＡと略す）を乳化重合する方法を挙げることができる。
本発明で用いられるアミノ酸−ＮＣＡは、常温で固体状のものであれば、いずれのα−アミノ酸から導かれるものであってもよい。ただし、側鎖にカルボキシル基、水酸基、チオール基、アミノ基、グアニジル基などの官能基を有するα−アミノ酸を原料としてアミノ酸−ＮＣＡを製造する場合には、これらの官能基を適当な保護基を用いて保護した後にアミノ酸−ＮＣＡに導く必要がある場合がある。
α−アミノ酸の具体例としては、（イ）グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリンなどの中性アミノ酸類、（ロ）グルタミン酸−γ−エステル、アスパラギン酸−β−エステルなどの酸性アミノ酸−ω−エステル類（ここでエステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、オクチルエステル、２−エチルヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステルなどを示す。）、（ハ）Ｎ−カルボベンゾキシリシン、Ｎ−カルボベンゾキシオルニチン、Ｎ−アセチルリシンなどのＮ−アシル塩基性アミノ酸類、（ニ）セリン、トレオニン、システィン、チロシンなどの水酸基含有α−アミノ酸のエステル類（ここでエステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、オクチルエステル、２−エチルヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステルなどを示す。）が挙げられる。
これらのα−アミノ酸より得られるアミノ酸−ＮＣＡは、光学活性体またはラセミ体あるいはこれらの混合物であってもよく、また、必要に応じて２種類以上組み合わせて用いることができる。また、アミノ酸−ＮＣＡは、水に添加する前に粉砕しておくこともできる。上記アミノ酸−ＮＣＡを乳化重合してポリ−α−アミノ酸粒子を製造する方法において、反応媒体としては水および／または有機溶媒が使用できる。水と有機溶剤との使用割合は、水：有機溶剤が重量比で１００：０〜５０：５０であることが好ましい。また、有機溶剤を使用する場合、１気圧、２５℃の条件下における水の溶解度が１０ｇ／１００ミリリットル以下、好ましくは５ｇ／１００ミリリットル以下のものが好ましい。当該水の溶解度が１０ｇ／１００ミリリットルを超える有機溶剤を使用する場合には、粒子状のポリマーが得られない場合がある。
【０００９】
このような有機溶剤の具体例としては、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸エチルなどのエステル類；エチルエーテル、ブチルエーテル、ヘキシルエーテル、オクチルエーテル、アニソール、エトキシベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素化合物類、その他が挙げられる。これらの有機溶剤は、勿論単独で用いることができるが、２種類以上を組み合わせることにより、水の溶解度およびアミノ酸−ＮＣＡの溶解度などの重要な特性が好ましく調節された有機溶剤を得ることができる。また、アミノ酸−ＮＣＡと重合反応媒体である水との使用割合は、アミノ酸−ＮＣＡ：水の重量比で１：０．５〜１：１００、好ましくは１：１〜１：５０である。
【００１０】
本発明において、重合開始剤は、アミノ酸−ＮＣＡの重合反応を生起させることのできる化合物であれば特に限定されるものではない。その具体例としては、（イ）メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミンなどの１級アミン類、（ロ）ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミンなどの２級アミン類、（ハ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミンなどの３級アミン類、（ニ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンなどのアルコールアミン類、（ホ）エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリエチレンジアミンなどのポリアミン類、その他が挙げられる。これらの重合開始剤は、単独で若しくは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００１１】
重合開始剤の使用割合は、モノマーであるアミノ酸−ＮＣＡの１モルに対し、１／２〜１／５０００モル、好ましくは１／５〜１／１０００モルである。この範囲において重合開始剤の使用量を調節することにより、目的とする大きさの分子量を有するポリマー粒子を得ることができる。本発明において、乳化剤としては、用いられるアミノ酸−ＮＣＡの重合反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではないが、特にノニオン系乳化剤が好ましい。ノニオン系乳化剤の具体例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの乳化剤は、単独で若しくは２種類以上を組み合わせて用いることができる。乳化剤の使用割合は、用いられるアミノ酸−ＮＣＡの１重量部に対して０．１〜１００重量部であり、好ましくは１〜５０重量部である。この乳化剤の使用割合が０．１重量部未満である場合には、生成するポリマー粒子の分子量が十分に大きなものとならないおそれがある。
【００１２】
本発明においては、アミノ酸−ＮＣＡが乳化剤により安定的に分散する状態が得られる限り、重合開始剤、乳化剤およびアミノ酸−ＮＣＡの添加順序が限定されるものではない。すなわち、本発明においては、アミノ酸−ＮＣＡが加水分解する前にアミノ酸−ＮＣＡを乳化状態とすることが必要である。具体的には、重合開始剤および乳化剤が含有された水中に、上記のアミノ酸−ＮＣＡを添加して重合することが好ましい。このとき、水を反応器中で攪拌することが好ましく、そのために機械的に攪拌する手段、または超音波照射による手段を利用することができ、それらを併用してもよい。このような方法によれば、モノマーであるアミノ酸−ＮＣＡが添加される水よりなる重合反応媒体においては、当該アミノ酸−ＮＣＡがそのまま直ちに重合するために必要な条件が整った状態とされているため、アミノ酸−ＮＣＡが添加されると同時にその表面から重合反応が生成するが、この重合反応は加水分解反応に対して優先的に行なわれるために加水分解反応によって重合反応が阻害されることがなく、実際上、有用なポリ−α−アミノ酸よりなるポリマー粒子が生成され、その結果、当該重合反応系はそのままポリ−α−アミノ酸のポリマー粒子によるエマルジョンとなる。
【００１３】
アミノ酸−ＮＣＡの重合反応は、アミノ酸−ＮＣＡが水中の重合開始剤と接触することにより、自発的に生ずる。重合温度は、アミノ酸−ＮＣＡの種類、重合開始剤の種類によっても異なるが、通常、０〜１００℃、好ましくは５〜９０℃である。この重合温度を調節することによって、目的とする大きさの分子量を有するポリ−α−アミノ酸のポリマー粒子を製造することができる。なお、重合圧力は特に限定されるものではない。重合反応中は、系を攪拌して乳化状態を保つ必要がある。この攪拌は、例えば反応器中で機械的に攪拌する手段によって行うことが好ましく、その回転数は、通常、２０〜３０００ｒ．ｐ．ｍ．である。
【００１４】
本発明の方法によればポリ−α−アミノ酸よりなるポリマー粒子のエマルジョンが得られるが、当該ポリマー粒子は、エマルジョンの状態のままで使用することもできるし、また水から分離して使用することもできる。当該エマルジョンにおけるポリマー粒子を水から分離する手段としては、スプレードライヤーなどを用いて一挙に水を蒸発させる手段、エマルジョンを遠心分離処理することによりポリマー粒子を沈降させて分離し、得られる固形物を乾燥させる手段、当該エマルジョンを水分離膜を用いて濃縮した後に固形物を乾燥する手段などが挙げられる。また、必要に応じて、ポリマー粒子を水などにより洗浄して乳化剤を除去することも可能である。
【００１５】
また、上記において得られるポリ−α−アミノ酸の粒子は、次のような方法により変性することもできる。例えば、モノマーのアミノ酸−ＮＣＡとして、グルタミン酸エステル、アスパラギン酸エステルなどの酸性アミノ酸エステルのＮ−炭酸無水物、またはＮ−カルボベンゾキシリシン、Ｎ−カルボベンゾキシオルニチンなどの塩基性アミノ酸のＮ−炭酸無水物を用いた場合に得られる粒子、あるいはポリマー粒子が、それらのＮ−炭酸無水物と中性アミノ酸のＮ−炭酸無水物との共重合により得られる共重合体よりなる粒子である場合には、これらの粒子表面を加水分解処理してアミノ基またはカルボキシル基を生成させることにより、粒子表面の親水化を行うことができる。また、ポリ−α−アミノ酸粒子をエタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミンなどのアルコールアミン類と反応させることにより、粒子表面の親水化を行うことができる。さらに、ポリ−α−アミノ酸粒子をエチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、オクタメチレンジアミンなどのジアミン類、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、またはマロン酸、コハク酸、アジピン酸などのジカルボン酸類と反応させることにより、ポリマー粒子の架橋を行うことができる。
【００１６】
上記の方法で得られるポリ−α−アミノ酸粒子内には液状および／または固体状の物質例えば、生体由来物質、有機系の化合物、無機系の化合物等を含有することができる。ポリ−α−アミノ酸粒子内に含有させる物質の具体例としては、創傷の治癒を促進させる免疫グロブリン等の生理活性物質、鎮痛剤あるいは抗生物質等の医薬品、スルファジアジン銀、スルファジアジン亜鉛、スルファジアジンセリウム、硝酸銀、ゲンタマイシ、ネオマイシン、セファロスポリン、抗菌性金属イオン含有ゼオライト等の抗菌剤、などを挙げることができる。ポリ−α−アミノ酸粒子内に液状および／または固体状の物質を含有させるには、（i）液状および／または固体状の物質を必要に応じて有機溶剤に溶解し、また、必要に応じて水と混合してエマルジョンとした後、ポリ−α−アミノ酸粒子水分散体と混合し、ポリ−α−アミノ酸粒子に液状および／または固体状の物質を吸収、固定化する方法、（ii）有機溶剤に液状および／または固体状の物質を溶解または分散した溶液を加えてアミノ酸−ＮＣＡを乳化重合し、ポリ−α−アミノ酸粒子内に液状および／または固体状の物質を固定化する方法などが挙げられる。本発明の粘着剤層のポリ−α−アミノ酸粒子の含有量は、粘着剤層中の粘着性高分子１００重量部に対し、０．１〜２０重量部である。ポリ−α−アミノ酸粒子の含有量が５０重量部を超えると、粘着剤層の粘着力が低下し、０．１重量部を未満であると創面との生体適合性および滲出液の吸収性が劣る。
【００１７】
本発明において、粘着剤層にポリ−α−アミノ酸粒子を添加する方法としては、通常用いられる、混合分散処理を使用することができる。例えば、粘着剤組成物をトルエン等の溶剤に溶解した後、ポリアミノ酸粒子を分散混合した後、溶剤を高分子基体に塗布、乾燥する方法などが挙げられる。
【実施例】
以下、本発明の実施例について詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例におけるポリマー粒子の平均粒子径は、透過型電子顕微鏡により観察して測定したものであり、ポリマー粒子のＣＶ値は、下記数１で表される式から算出した値を示す。
【００１８】
【数１】
0003823367.tif 000002
【００１９】
【実施例１】
丸底セパラブルフラスコに精製水２リットルと開始剤としてトリエチルアミン１４.４ミリモルを入れ、ここに乳化剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート「Ｔｗｅｅｎ ２０」（花王（株）製）１ｇを添加して充分混合して分散、乳化させた。 乳化後、トリエチルアミン１４.４ミリモルを加えて攪拌しこのエマルジョン中にγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−炭酸無水物（以下、「ＢＬＧ−ＮＣＡ」という。）の粉末１００ｇ（３８０ミリモル）を加え、攪拌を続けながら、室温で５時間ＢＬＧ−ＮＣＡを重合することにより、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート（以下、「ＰＢＬＧ」という。）粒子によるエマルジョンを得た。反応後、スチームストリッピングにより有機溶剤を除去した後、生成した粒子と分散媒とを濾過により分離した。得られた粒子について水洗、濾過を２回行った。こうして得られた粒子を乾燥して本発明のポリ−α−アミノ酸粒子を得た。以上において得られたポリ−α−アミノ酸粒子の平均粒子径は１０μｍ、ＣＶ値は１９％であった。ポリウレタンエマルジョン溶液３０（ｗ／ｖ％）（ハイムレンＸ−３０４０、大日精化（株）製）をシリコーンの剥離紙上に、アプリケーターを用いて塗布し、一様な厚さに層状化した、その後、乾燥機を用いて６０〜１００℃下で乾燥させ、そこで２〜３時間硬化させ、厚さ３０μｍのポリウレタンフィルムを得た。次いで、一液熱架橋型のアクリル系接着剤６０（ｗ／ｖ％）（サイビノールＡＴ−Ｈ４、サイデン化学（株）製）５０ｇおよびポリ−α−アミノ酸粒子０．５ｇを混合した接着剤を、上記ポリウレタンフィルムにアプリケーターを用いて厚さ２０μｍになるように塗布し、ドレッシング（１）を得た。ドレッシング（１）の水蒸気透過率は２０００ｇ／ｍ2であった。
【００２０】
【比較例１】
接着剤成分にポリ−α−アミノ酸粒子を添加しなかった以外は、実施例１と同様にして、ドレッシング（２）を得たドレッシング（２）の水蒸気透過率は１０００ｇ／ｍ2であった。
【実施例２】
実施例１のポリウレタンフィルムの代わりにポリウレタン多孔質フィルター（厚さ２５μｍ、平均孔径０．１μｍ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、ドレッシング（３）を得たドレッシング（３）の水蒸気透過率は４０００ｇ／ｍ2であった。
【００２１】
【実施例３】
実施例１のポリ−α−アミノ酸粒子の内部に抗菌剤成分のゲンタマイシンを含有させた以外は実施例１と同様にして、ドレッシング（４）を得たドレッシング（４）の水蒸気透過率は１２００ｇ／ｍ2であった。体重約３ｋｇの家兎を用いて、ペントパルビタールナトリウム全身麻酔下に、背部を剃毛・消毒の後、皮内に生理食塩水を１ｍｌ注入して皮膚を膨らませその表面をフリーハンドデルマトールにより切除することにより深さ約０．７０ｍｍ、直径約１５ｍｍの分層皮膚欠損部を４箇所作成した。前期実施例１〜３及び比較例１に示したドレッシング（１）〜（４）の各創傷被覆剤により創傷面を被覆し、各被覆剤の周囲を粘着テープで固定し、その上に滅菌ガーゼ及び滅菌脱脂綿をのせ圧迫固定した。術後７日目に創部を肉眼的に観察の後、ヘマトキシリン−エオジン染色により創部を組織学的に観察した。
【００２２】
【発明の効果】
本発明は、フィルム層及びポリ−α−アミノ酸粒子を含む粘着剤層からなる創傷被覆材であって、粘着剤層に含まれるポリ−α−アミノ酸粒子の生体適合性、吸水性及び吸油性により、生体からの滲出液を良く吸収し、創面と創傷被覆材との間に滲出液の貯留が起こらず、創面との生体適合性が良好で、過度の炎症反応や、創面の乾燥壊死を引き起こすことがなく、さらに創縁からの新生表皮の生成も良好である創傷被覆材が得られる。さらにこの効果はポリ−α−アミノ酸粒子内部に抗菌剤を含有すること及びフィルム層を多孔性にすることで顕著になる。