(57)【要約】本発明は、農薬、医薬等の製造中間体として、特に殺虫・殺ダニ剤の製造中間体として有用な、チアゾリルアルカンニトリルの製造方法であり、式（１）で表される２−ハロゲノチアゾール化合物と、式（２）で表されるニトリル化合物とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする。（式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等、ｎは０又は１〜５の整数、Ｘはハロゲン原子、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を表す。）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
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（式中Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｎは０又は１〜５の整数を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される２−ハロ−チアゾール化合物と、式（２）
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（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基が、ナトリウムアミドである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、農薬、医薬等の製造中間体として、特に殺虫・殺ダニ剤の製造中間体として有用な、チアゾリルアルカンニトリルの製造方法に関する。
背景技術：
本発明に類似の４−フェニルチアゾリルアルカンニトリルの製造法としては、例えば、下記反応式に示すように、シアノチオアセトアミド（Ｉ）とフェナシルハライド（ＩＩ）を反応させることにより、シアノメチルチアゾール（ＩＩＩ）を製造する方法が知られている。（ＥＰ１８９９６０号公報、ＷＯ００／１７１７４号公報参照）
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（式中、Ｒはアルキル基等を表し、ｎは０または１〜５の整数を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
しかしながら、この方法においては、反応原料として用いるシアノチオアセトアミド（Ｉ）が高価であり、工業的に大量生産する上で不利である。
２−クロロチアゾールからの製造法としては、アセトニリルを、遮光下液体アンモニア中、カリウムアミド（ＫＮＨ２）およびニトロベンゼンの存在下に反応させて無置換チアゾール−２−イルアルカンニトリルを合成した例が記載されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１巻，Ｎｏ．８，１１８４ページ，１９８６年）。
この文献記載の方法は、光を遮断し、カリウムアミドを用いている点で工業的な方法とは言いがたい。また、４位が置換された２−ハロゲノチアゾールとニトリル化合物との反応例は記載されていない。更に本発明者らがこの文献記載の方法を４位が置換された２−ハロゲノチアゾールに適用したところ低収率であった。
したがって、工業的に生産する上で満足できる、４位に置換基を有するチアゾリルアルカンニトリルの製造方法は、未だ見出されていなかった。
発明の開示：
本発明は、農医薬、特に殺虫・殺ダニ剤の製造中間体として有用な４位に置換基を有するチアゾリルアルカンニトリルを、工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、前述したように工業的に好ましくない原料化合物であるシアノチオアセトアミド及びカリウムアミドを用いることなく、４位に置換基を有するチアゾリルアルカンニトリルを高収率で得られる製造方法を鋭意検討した。その結果、４位が置換された２−ハロゲノチアゾールとニトリル化合物とを安価な塩基の存在下に反応させることにより、目的物である４位に置換基を有するチアゾリルアルカンニトリルを収率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、式（１）
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（式中Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｎは０又は１〜５の整数を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される２−ハロ−チアゾール化合物と、式（２）
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（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法である。
発明の実施の形態：
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、式（１）で表される２−ハロゲノチアゾール化合物と、式（２）で表されるニトリル化合物とを、塩基の存在下に反応させる（以下、「本反応」ともいう。）ことを特徴とする。
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式（１）及び（３）において、Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
前記フェニル基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；等が挙げられる。また、前記フェニル基は、同一又は相異なる複数の置換基を有していてもよい。
ｎは０又は１〜５の整数を表すが、ｎが２以上のとき、前記Ｒはそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。
式（２）及び式（３）において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
前記フェニル基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；メトキシ、エトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；等が挙げられる。また、前記フェニル基は、同一又は相異なる複数の置換基を有していてもよい。
本反応において、式（２）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲である。
本反応に用いられる塩基としては、例えば、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド類；ナトリウムアミド、ナトリウムジメチルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等のナトリウムアミド類；カリウムアミド、カリウムジメチルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のカリウムアミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；ｎ−ブチルナトリウム、ｓｅｃ−ブチルナトリウム、ｔ−ブチルナトリウム等の有機ナトリウム化合物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，４−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩；水素化ナトリウム等の金属水素化物；等が挙げられる。
これらの中でも、ナトリウムアミド類の使用が好ましく、安価に入手でき、かつ高収率を与えることから、ナトリウムアミドを用いるのがより好ましい。
塩基の使用量は、式（１）で表される化合物１００重量部に対して、通常１〜１００重量部、好ましくは２０〜７０重量部の範囲である。
式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させる方法としては、溶媒中、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させる方法が一般的である。溶媒を用いる場合においては、反応を効率よく行う観点から、適当な溶媒に溶解させた式（２）で表される化合物及び塩基の溶液に、式（１）で表される化合物を添加し撹拌する方法が好ましい。
用いることができる溶媒としては、例えば、液体アンモニア；メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン系溶媒；エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリメチレンテトラミン、トリエチレンテトラミン等のポリアミン系溶媒；ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の含窒素複素環化合物類；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジｎ−プロプルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸ホスホロアミド等のアミド系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、液体アンモニア、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒の使用が好ましい。
また、上記のアルキルアミン系溶媒及びポリアミン系溶媒を使用しない場合には、本反応を分子内に２個以上の酸素原子又は窒素原子を有する化合物の存在下に行うことにより、反応をより円滑に進行させることができる。分子内に２個以上の酸素原子又は窒素原子を有する化合物としては、例えば、ポリエチレングリコール等のグリコール類；クラウンエーテル、アザクラウンエーテル等のクラウンエーテル類；等が挙げられる。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、液体アンモニアを用いない場合においては、通常−７０℃〜５０℃、液体アンモニアを用いる場合においては、通常、反応は−７０〜−５０℃の範囲である。
以上のようにして得られる式（３）で表される化合物は、例えば、例えば、ＷＯ００／１７１７４号公報に記載されている殺虫・殺ダニ剤の製造中間体として有用である。
発明の実施のための最良の形態：
次に実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例のみに限定されるものではない。
実施例１：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
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窒素雰囲気下、ナトリウムアミド０．４７ｇを液体アンモニア２０ｍｌに溶解させ、２０分撹拌した後、アセトニトリル４ｍｌを滴下した。滴下終了後、そのまま−７０℃で２０分保持して、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール１．０ｇを添加し、さらに１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られるオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより、標記化合物０．９２ｇを得た。収率：９０．０％
融点：８５．０〜８６．０℃
実施例２：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
窒素雰囲気下、ＴＨＦ５ｍｌ、ｔ−ブチルアルコール０．１１ｇ及びナトリウムアミド０．１８ｇの混合物を４０〜５０℃で９０分撹拌した。その後、該混合物を２５℃まで冷却し、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール１ｇ及びアセトニトリル０．５ｇからなる溶液を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を実施例１と同様に処理、精製して、標記化合物０．５７ｇを得た。収率：５５．９％
実施例３：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
窒素雰囲気下、ジエチルアミン５ｍｌにナトリウムアミド０．２５ｇを−３０℃で加え、２０分撹拌した後、アセトニトリル１ｍｌを加えてさらに３０分撹拌した。この溶液に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール０．５ｇ及びアセトニトリル０．５ｍｌを添加して、−３０℃〜−１５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理、精製して標記化合物０．４７ｇを得た。収率：９２．２％
実施例４：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
窒素雰囲気下、ピリジン５ｍｌ及びＴＨＦ２ｍｌの混合溶媒中にナトリウムアミド０．２５ｇを−５０℃で加え２０分撹拌した後、アセトニトリル１ｍｌを添加して３０分さらに撹拌した。この溶液に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール０．５ｇ及びアセトニトリル０．５ｍｌを添加して、−５０℃〜−２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理、精製して標記化合物０．３５ｇを得た。収率：６８．７％
実施例５：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
窒素雰囲気下、アセトニトリル５ｍｌ、ナトリウムアミド０．２５ｇ及び１８−クラウン−６  ０．１ｇの混合物中に、−１０℃で４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール０．５ｇ及びアセトニトリル０．５ｍｌを添加して、１時間撹拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理、精製して標記化合物０．２１ｇを得た。収率：４１．２％
実施例６：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−２−フェニル−エタンニトリルの製造
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アセトニトリルに代えて、２−フェニル−エタンニトリルを用いる以外は実施例１に記載の方法と同様にして、標記化合物０．５ｇを得た。収率：３７．１％融点：８１．０〜８２．０℃
実施例７：２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−２−エチル−エタンニトリルの製造
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アセトニトリルに代えて、ブタンニトリルを用いる以外は実施例３に記載の方法と同様にして、標記化合物０．５３ｇを得た。収率：９２．２％
ｎＤ２２．５：１．５２３４
参考例：２−［４−（２，６−ジフロロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］エタンニトリルの製造
窒素雰囲気下液体アンモニア１０ｍｌとカリウム０．４５ｇから調整したカリウムアミドの溶液にアセトニトリル４ｍｌを−７０℃で加え２０分攪拌した。この溶液に４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール１ｇを加え攪拌しながらゆっくり室温まで昇温し更に３０分攪拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理、精製して標記化合物０．３５ｇを得た。収率３４％
産業上の利用可能性：
以上、説明したように本発明によれば、農医薬、特に殺虫・殺ダニ剤の製造中間体として有用な（４−フェニルチアゾール−２−イル）アルカンニトリルを工業的に有利に製造することができる。
本発明によれば、シアノチオアセトアミドおよびカリウムアミドを用いなくとも（４−フェニルチアゾール−２−イル）アルカンニトリルを、低コストで簡便かつ収率よく製造することができる。
さらに、本発明は溶媒として液体アンモニアを必ずしも用いる必要がない。従って、液体アンモニアを使用しない場合には、反応系を低温に維持する必要がなく、製造コスト面で有利である。
【国際調査報告】
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