(57)【要約】式（Ｉ’）：2002094829.tif 000023〔式中、各記号は明細書中と同義である。〕で表されるカルバペネム化合物、および当該化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供する。本発明のカルバペネム化合物は、経口投与による消化管吸収性に優れており、感染症（特に、細菌感染症）の予防・治療に極めて有用である。
2002094829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
2002094829.tif 000017
〔式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
2002094829.tif 000018
または、
2002094829.tif 000019
を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を示す。
但し、（ｉ）Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｉｉ）Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１が
2002094829.tif 000020
または、
2002094829.tif 000021
のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。〕
で表されるカルバペネム化合物。
【請求項２】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたは、
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項４】
経口投与用である請求項３記載の抗菌剤。
【請求項５】
式（Ｉ）：
2002094829.tif 000022
で表されるカルバペネム化合物。
【請求項６】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項５または６に記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項８】
経口投与用である請求項７記載の抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、細菌感染症の予防・治療剤等として有用な新規カルバペネム化合物に関する。詳細には、優れた経口吸収性を有し、かつ十分な抗菌性を示す化合物および当該化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
背景技術
これまでにカルバペネム骨格を有する多くの化合物が感染症治療薬として見出され、その中から優れた抗菌活性を有するいくつかのカルバペネム化合物が実用化され、あるいは実用化のために開発が進められている。例えば式（Ａ）
2002094829.tif 000003
で示されるカルバペネム化合物（メロペネム）がすでに実用化され、臨床に供されている。メロペネムは、幅広い抗菌スペクトラムと強い抗菌活性を有し、しかも従来のカルバペネム化合物の欠点とされていた腎デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服したものであり、安定化剤を併用することなく単独で投与することが可能であるという優れた特徴を有する。
しかしながら、メロペネムは消化管からの吸収性に乏しく、臨床上注射剤として投与されているに過ぎない。経口剤は注射剤に比べ、投与が容易かつ簡便であり、臨床上その有用性は極めて高い。そのため強力な抗菌活性と幅広い抗菌スペクトラムを有し、かつ優れた消化管吸収性を有する経口投与用カルバペネム化合物の開発が強く望まれている。
発明の開示
本発明の課題は、消化管からの優れた吸収性を有し、吸収後に加水分解されて強力な抗菌性を示す、有用な化合物を提供することである。
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、下記の式（Ｉ’）で表される特定のカルバペネム化合物（プロドラッグ）が、従来提案されている経口投与用カルバペネム化合物に比べて消化管からの吸収性に優れ、体内で脱エステル化されて抗菌性を有するカルバペネム化合物となって抗菌性を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ’）：
2002094829.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
2002094829.tif 000005
または、
2002094829.tif 000006
を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を示す。
但し、（ｉ）Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｉｉ）Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１が
2002094829.tif 000007
または、
2002094829.tif 000008
のとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。〕
で表されるカルバペネム化合物。
（２）ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたは、
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである上記（１）記載の化合物。
（３）上記（１）または（２）に記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
（４）経口投与用である上記（３）記載の抗菌剤。
（５）式（Ｉ）：
2002094829.tif 000009
で表されるカルバペネム化合物。
（６）ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである上記（５）記載の化合物。
（７）上記（５）または（６）に記載の化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
（８）経口投与用である上記（７）記載の抗菌剤。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
下記式（Ｉ’）：
2002094829.tif 000010
〔式中、各記号は上記と同義である。〕、
例えば、式（Ｉ）：
2002094829.tif 000011
で表される本発明のカルバペネム化合物は、従来の経口投与用カルバペネム化合物に比べて、消化管からの吸収性に優れている。本発明の抗菌剤は、化合物（Ｉ’）を有効成分として含有する。
化合物（Ｉ’）、例えば化合物（Ｉ）は、以下の製法またはこれに準じた方法により製造することができる。化合物（Ｉ’）に含まれる他の化合物についても、以下の化合物（Ｉ）の製法に準じた方法により製造することができる。
2002094829.tif 000012
〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよびブタンスルホニルオキシ等のアルカンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｙは塩素原子、イミダゾール−１−イル、ｐ−ニトロフェニルオキシおよび２−フェニルアセトニトリル−２−イル−イミノオキシ基等の脱離基を表す。〕
工程１
化合物（ＩＩ−２）は、反応を阻害しない溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混合物）中にて、化合物（ＩＩ−１）またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより得られる。化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）１モルに対して、通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。尚、化合物（ＩＩ−１）は、例えば、特公昭６３−５５５１４号公報等に記載の方法により得られる。
化合物（ＩＩ−１）の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等が挙げられる。
工程１の反応は、塩基の存在下においても行うことができる。使用される塩基としては特に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
工程１の反応温度は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
工程２
化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混合物）中にて、化合物（ＩＩ−２）またはその塩を、好ましくは塩基の存在下、化合物（ＩＶ）と反応させることにより得られる。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。
工程２の反応は、化合物（ＩＩ−２）が塩の形態ではない場合、塩基の存在下で行う。使用される塩基としては特に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。
工程２の反応温度は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
化合物（ＩＩ−２）の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ’）、例えば（Ｉ）は、必要に応じて常法、例えば、再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等によって精製することができる。
好ましい立体配置を有する化合物（Ｉ’）は、以下の式（Ｉ’−ａ）：
2002094829.tif 000013
〔式中、各記号は上記と同義である。〕
で表される化合物である。
好ましい立体配置を有する化合物（Ｉ）は、以下の式（Ｉ−ａ）：
2002094829.tif 000014
で表される化合物、即ち、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートである。
化合物（Ｉ’）は、経口投与することによって速やかに血中へ吸収されて、その代謝物として上記の式（ＩＩ−１）で表されるカルバペネム化合物となり、高い血中濃度を示す。即ち、化合物（Ｉ’）は消化管からの吸収性に優れ、カルバペネム化合物（特にメロペネム）のプロドラッグとして有用である。
従って、化合物（Ｉ’）を含有する感染症予防・治療剤は、経口投与によって上述の通り優れた作用を有するものであり、通常は経口剤として投与される。
当該感染症予防・治療剤は、自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造することができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用される。
当該感染症予防・治療剤には、所望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げられる。諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化することによって、経口投与用の感染症予防・治療剤が製造される。
本発明の化合物（Ｉ’）は、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターなど）における感染症（特に、細菌感染症）の予防および／または治療に有用である。感染症としては、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症などが挙げられる。
化合物（Ｉ’）特に（Ｉ）の投与量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対して投与する場合は、例えば１回量約１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重程度（好ましくは１回量約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重程度）を１日１〜４回程度経口投与する。
本発明の化合物（Ｉ’）は、従来提案されている経口投与用カルバペネム化合物よりも少ない投与量で、優れた抗菌作用を体内で発揮することができる。
また、化合物（Ｉ’）は、他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン類、アミノグリコシド類、セファロスポリン類等）または細菌感染による全身的な症状の治療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）と併用してもよい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明化合物の物性および製造法を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム２１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに懸濁し、５℃にて、ブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート１６．３ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド２１．４ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル４００ｍｌを加え、５％食塩水４００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル４０ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル６０ｍｌを加え、１時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物１９．７ｇを得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７９４，１７５３，１７２８，１６３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ），１．７〜２．８（３Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ＡＢｑ）．
実施例２
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、イソブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４２ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル２．５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル５．５ｍｌを加え、１時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物１．２２ｇを得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７５９，１７２４，１６５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｔ），１．１７（６Ｈ，ｄ），１．２５（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例３
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、５℃にて、ブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４７ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、１時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物１．０２ｇを得た。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３４００，１７６１，１７２２，１６５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｔ），０．９４（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．６３（４Ｈ，ｑｕｉ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例４
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、プロピオニルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート７７３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４２ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル４ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物１．１３ｇを得た。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７６１，１７１７，１６５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．６４（４Ｈ，ｑｕｉ），２．３９（２Ｈ，ｑ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例５
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、イソブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド１．４９ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物８１０ｍｇを得た。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７５５，１７２８，１６５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｔ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．５〜１．７（４Ｈ，ｍ），１．５８，１．５９（３Ｈ，ｄ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｑ）．
実施例６
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、ブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド１．４９ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物６５０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９１，０．９２（６Ｈ，ｔ），０．９４（３Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｄ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｑ）．
実施例７
１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、プロピオニルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート７７３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド１．４９ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物７９０ｍｇを得た。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７５９，１７２８，１６５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．５９，１．６０（３Ｈ，ｄ），２．３９（２Ｈ，ｑ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｑ）．
実施例８
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、イソブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４８ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物１．１９ｇを得た。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３３９５，１７９６，１７５１，１７２８，１６３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ），１．０〜２．１（１１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），２．４〜２．９（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例９
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、ブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．６４ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物１．１０ｇを得た。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：３４００，１７６０，１７１５，１６５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．１〜２．２（１３Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．５〜２．９（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．９（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．９（２Ｈ，ｍ），５．８４，５．９２（２Ｈ，ＡＢｑ）．
実施例１０
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、イソブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４５ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物１．０１ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ），１．０〜２．１（９Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），２．４〜２．９（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１１
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム１．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、５℃にて、ブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート８１３ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。
再度、反応液を５℃に冷却し、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド１．４５ｇを加え、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％食塩水５０ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。さらにイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物０．９５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．１〜２．２（１１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．５〜２．９（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（６Ｈ），３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．４（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．９（２Ｈ，ｍ），５．６〜６．０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１〜１１で得られた化合物の化学構造式を表１に示す。
2002094829.tif 000015
実験例
次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、以下のようにして経口吸収実験を行った。
実験例１
酵素阻害剤（シラスタチン）５０ｍｇ／ｋｇを前投与したラット（一群３匹）に、本発明化合物（実施例１の化合物）２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。加水分解により生成されたメロペネムの、０．１２５、０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０および３．０時間後における各血漿中濃度を、ＨＰＬＣ法で測定し、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。結果を表２に示す。
2002094829.tif 000016
産業上の利用可能性
本発明の化合物（Ｉ’）は、従来提案されている経口投与用カルバペネム化合物に比べて経口投与による消化管吸収性に優れ、かつ生体内で生成する活性体が幅広い菌種に対して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）の予防・治療に極めて有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１５０８７４を基礎をしており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
2002094829.tif 000024
2002094829.tif 000025