(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１ｍｇ／ｍｌないし７８ｍｇ／ｍｌのセルトラリン塩酸塩と、グリセリン中８−５０重量％のエタノールの２成分の組み合わせとからなる経口投与用のセルトラリン塩酸塩の本質的に非水性のろ過可能な液体濃縮物からなる医薬組成物。
【請求項２】
濃縮物が、さらに、１種以上の香味剤および１種以上の薬学的に許容可能な保存剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
香味剤が、ペパーミント、スペアミントおよびメントールからなる群より選択され；保存剤が、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、プロピルガレート、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ナトリウムメタビサルファイト、ナトリウムビサルファイト、ナトリウムチオサルフェート、水酸化ナトリウム、シスチエン、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩類、クエン酸、トリエタノールアミン、チオグリセロール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
香味剤が、メントールであり、保存剤が、ブチルヒドロキシトルエンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
濃縮物の各１ｍｌが、２２．４ｍｇのセルトラリン塩酸塩、１５１ｍｇのエタノール、０．５０ｍｇのメントール、０．１０ｍｇのブチルヒドロキシトルエンおよび１０１１ｍｇのグリセリンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１ｍｇ／ｍｌないし３０ｍｇ／ｍｌのセルトラリン塩酸塩と、グリセリン中８−２０重量％のエタノールのエタノールおよびグリセリンとからなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
セルトラリンの水性溶液を調製するための請求項１に記載のセルトラリン塩酸塩の本質的に非水性の液体濃縮物を使用する方法であって、経口投与する前に、濃縮物を水性希釈剤で希釈することを含む方法。
【請求項８】
希釈剤が、水、オレンジジュース、ジンジャーエール、レモンライムソーダおよびレモネードから選択される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する経口投与のための本質的に非水性な液体医薬濃縮組成物を提供する。本発明は、また、セルトラリンの水性溶液を調製するためのこの濃縮組成物の使用を提供する。また、本発明は、種々の病気または状態を治療または予防するためにこの濃縮組成物を使用する方法を提供する。最後に、本発明は、化合物（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンメタンスルホネートを提供する。
【０００２】
発明の背景
セルトラリンは、以下の構造：
【０００３】
【化１】
0003792514.tif 000002
を有する公知化合物である。
【０００４】
セルトラリンは、以下の化学名：（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを有する。セルトラリンおよびその薬学的に許容可能な酸付加塩類、例えば、塩酸塩は、１９８５年８月２０日に発行された米国特許Ｎｏ．４，５３６，５１８（以降、’５１８特許と称す）に開示されており、この特許は、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む。セルトラリンのもう１つの薬学的に許容可能な塩は、メシレート塩である。
【０００５】
’５１８特許は、セルトラリンおよびその誘導体が、抗うつ剤として有用であると記載している。米国特許Ｎｏ．５，１３０，３３８は、１９９２年７月１４日に発行され、薬品依存症、例えば、アルコール、タバコおよびコカイン依存症を処置するためのセルトラリンの使用に関する。米国特許Ｎｏ．４，９６２，１２８は、１９９０年１０月９日に発行され、不安関連疾患、例えば、パニック疾患、強迫疾患、一般化された不安疾患、恐怖症、外傷後のストレス疾患および回避人格疾患（ａｖｏｉｄａｎｔ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するためのセルトラリンの使用に関する。米国特許Ｎｏ．４，９４０，７３１は、１９９０年７月１０日に発行され、早漏を処置するためのセルトラリンの使用に関する。公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／２２０８５は、１９９６年７月２５日に公開され、癌患者を処置するためのセルトラリンの使用に関する。公開されたヨーロッパ特許出願０７６８０８３は、１９９７年４月１６日に公開され、心筋梗塞後の患者を処置するためのセルトラリンの使用に関する。
【０００６】
米国特許Ｎｏ．５，５９７，８２６は、１９９７年１月２８日に発行され、セロトニン選択的再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、セルトラリンと、セロトニン１（５−ＨＴ1）レセプターのアゴニストもしくはアンタゴニストとを含有する新規組成物に関し、気分疾患、例えば、うつ病、季節情動疾患および気分変調；不安疾患、例えば、一般化された不安疾患およびパニック疾患；広所恐怖症、回避人格疾患；社会恐怖症；強迫疾患；外傷後のストレス疾患；記憶障害、例えば、痴呆、健忘症および老化に伴う記憶障害；食事挙動の疾患、例えば、神経性食欲不振および神経性大食；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作性の片頭痛；血管障害に関連する頭痛；パーキンソン病、例えば、パーキンソン病における痴呆、ニューロレプチック誘発パーキンソン病症候群および晩期のジスキネジー；内分泌腺の障害、例えば、過プロラクチン血症、血管痙攣（特に、大脳血管系における）；高血圧症；運動性および分泌における変化が関係する胃腸管における疾患；セックス機能不全、例えば、早漏；および、薬品依存症から選択される状態を治療または予防するためのこのような組成物の使用に関する。前述の公開された出願および米国特許は、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【０００７】
上記したように、セルトラリン塩酸塩は、経口投与のための選択的なセロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）である。（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ａ、ｐａｇｅｓ  Ａ２５０−Ａ２５５（１９９８））。その機構、薬物動力学および代謝は、うつ病、強迫疾患およびパニック疾患の治療において、安全性、１日１回の投薬および効能を与える。これら適応症の１つ以上の処置は、世界中６０カ国を上回る国家において認可されている。セルトラリンについての日用量は、遊離の塩基として表し、５０−２００ｍｇの範囲であり、５０ｍｇの増分で増大する。治療の初期相の間における２５ｍｇ／日の滴定投与が、適応症によっては、正式に認可されている。
【０００８】
セルトラリン塩酸塩の錠剤およびカプセル配合物は、種々の国々において、市販入手可能である。カプセル形状の刻み目を入れた錠剤は、５０および１００ｍｇの強度で使用可能であり、ブランド名登録商標ＺＯＬＯＦＴ錠剤の下で、米国においては、販売されている。カプセルは、国によっては、５０ｍｇおよび１００ｍｇの強度で使用可能である。
【０００９】
'５１８特許は、セルトラリンおよび関連の化合物が多種多様な異なる剤形で投与することができること、すなわち、それらが、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性担体と組合せることができることを開示している。この特許に従えば、経口投与用に水性懸濁液および／またはエリキシルが所望される時、その中の必須活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様の組み合わせとともに、種々の甘味剤もしくは香味剤、着色物質もしくは染料、および、所望される場合には、乳化剤および／または懸濁剤と十分に組合せることができる。
【００１０】
しかし、セルトラリンの経口液体剤形の開発は、嫌な苦味により、および、液体形態の薬剤によって生ずる収斂性の感覚により厄介であった。かくして、上記’５１８特許に記載されているもののようなセルトラリンの直接(“既製使用（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ））の経口液体溶液または懸濁液は、種々の味覚マスクまたは香味剤を含んでいても嫌な苦い味を有する。
【００１１】
許容可能な味覚を有するセルトラリンの経口液体剤形は、既存の配合物に加えて貴重であるだろうし、処方者および患者の両方にとってより大きな選択を与えるであろう。これは、処置に従わない患者に関しては重要であり、外来患者の５０％までにも影響を及ぼすと考えられ、中高年層の患者、小児患者および精神科の患者にとって、特に問題であるようである（Ｂ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ：  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９７３，  ２８９（５）：  ２４９−５２）。飲み込みやすくすることによって、セルトラリンの経口液体剤形は、嫌いな患者、または、錠剤またはカプセルを飲み込むことが困難な患者にも飲ませることができ、したがって、これらの理由に従わない患者を処置するのにもかなり有益であろう。したがって、当分野においては、許容可能な味覚および性質を有する代わりのセルトラリン剤形についての要求が存在する。
【００１２】
経口濃縮薬剤製品は、当分野で公知であり、市販入手可能である。しかし、これら濃縮物は、慣用的には、水溶液である。例えば、登録商標ＮＡＶＡＮＥ濃縮物は、活性成分チオチキセン塩酸塩；および、不活性な成分、アルコール、チェリーフレーバー、デキストロース、パッションフルーツフレーバー（ｐａｓｓｉｏｎ  ｆｒｕｉｔ  ｆｌａｖｏｒ）、ソルビトール溶液および水を含有する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），５２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ２１９２−２１９３（１９９８））。登録商標ＳＩＮＥＱＵＡＮ濃縮物は、活性成分ドキセピン塩酸塩；および、不活性な成分、グリセリン、メチルパラベン、ペパーミントオイル、プロピルパラベンおよび水を含有する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），５２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ２２０３−２２０４（１９９８））。登録商標ＴＲＩＬＡＦＯＮ濃縮物は、活性成分ペルフェナジン；および、不活性な成分、アルコール、クエン酸、香味剤、メントール、ナトリウムホスフェート、ソルビトール、糖および水を含有する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），５２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ２６６６−２６６６８（１９９８））。
【００１３】
発明の概要
本発明は、具体的には、ある量のセルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の本質的に非水性の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口投与のための本質的に非水性の液体濃縮物を含み、賦形剤の少なくとも１つが液体である医薬組成物を提供する。好ましくは、セルトラリンの薬学的に許容可能な塩は、その塩酸塩およびそのメシレート塩である。
【００１４】
さらに詳しくは、本発明は、濃縮物がセルトラリン塩酸塩、エタノールおよびグリセリンを含有するこの組成物を提供する。さらにとりわけ、この濃縮物において、セルトラリン塩酸塩は、約１５−約３０ｍｇ／ｍｌの量存在し、エタノールおよびグリセリンは、グリセリン中、約８−約２０重量％のエタノールで存在する。
【００１５】
本発明は、また、濃縮物がセルトラリン塩酸塩、エタノール、グリセリンおよびメントールを含有するこの組成物も提供する。さらにとりわけ、この濃縮物において、セルトラリン塩酸塩は、約１５−約３０ｍｇ／ｍｌの量存在し、エタノールおよびグリセリンは、グリセリン中、約８−約２０重量％のエタノールで存在し、メントールは、約０．０１−約５．０ｍｇ／ｍｌの量存在する。
【００１６】
最も詳しくは、本発明は、濃縮物がセルトラリン塩酸塩、グリセリン、エタノール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびメントールを含有するこの組成物も提供する。さらにとりわけ、この濃縮物の各１ｍｌは、約２２．４ｍｇのセルトラリン塩酸塩；約１５１ｍｇのエタノール；約０．５０ｍｇのメントール；約０．１０ｍｇのＢＨＴ；および、十分な量の（約１０１１ｍｇである。）グリセリンを含有し、約１ｍｌを生ずる。
【００１７】
本発明は、また、セルトラリン水性溶液を調製するためのセルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩のこの本質的に非水性の液体濃縮物の使用であって、経口投与する前に、濃縮物を水性希釈剤で希釈することを含む使用に関する。好ましくは、セルトラリンの薬学的に許容可能な塩は、その塩酸塩およびそのメシレート塩である。
【００１８】
本発明は、また、セロトニンで活性化される系の疾患によって生ずる病気または状態を治療または予防する方法であって、ａ）  この濃縮物を水性希釈剤で希釈し；ｂ）  生ずる水性溶液をその必要とする患者に経口投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、例えば、以下の：うつ病、食欲不振、薬品依存症、不安関連疾患（例えば、パニック疾患、強迫疾患、一般化された不安疾患、恐怖症、外傷後のストレス疾患および回避人格疾患）、早漏、癌および心筋梗塞後のような病気または状態を治療または予防するためのこの方法を提供する。
【００１９】
本発明は、また、セルトラリンまたはその薬学的に許容可能な塩のこの本質的に非水性液体濃縮物を製造するための方法も提供する。
最後に、本発明は、化合物（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンメタンスルホネートを提供する。
【００２０】
発明の詳細な説明
“本質的に非水性”とは、本明細書で使用する時、最終的な薬剤製品に存在する水の量をいい、この量は、活性成分によりおよび／または賦形剤により潜在的に生ずる水の量と一致するが；しかし、最終薬剤製品に水を直接は加えない。本発明の経口濃縮物に存在することのできる水の量の上限は、約１０％である。典型的には、本発明の経口濃縮物中に存在する水の量は、組成物の約０．８％−約５．２０％の範囲である。最も典型的には、存在する水の量は、組成物の約０．８％−約２．０％である。
【００２１】
“濃縮物（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）”とは、本明細書で使用する時、使用前に希釈される濃い溶液をいう。（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ−Ｂｏｓｔｏｎ  １９７８，  ｐｐ．３９９−４００）。
【００２２】
本明細書で使用される“薬学的に許容可能な賦形剤”とは、薬剤製品を配合するために使用され、かつ、既に公知であり、薬学分野で入手可能な薬学的に不活性な成分を意味する。このような賦形剤の例は、以下に示す。
【００２３】
本明細書で使用される“薬学的に許容可能な保存剤”とは、化学的または微生物学的見地から配合物の質を保存する添加剤または賦形剤を意味する。保存剤の例は、以下に示す。
【００２４】
“セロトニンを活性化する系（Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）”とは、本明細書で使用する時、興奮の際にシナプス前部細胞によりセロトニンが放出され、シナプスを横切って、シナプス後部細胞を刺激または阻害するニューロンプロセスをいう。
【００２５】
本発明のセルトラリン経口濃縮物は、経口使用のみについての多用量（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）製品として意図されるセルトラリンの新規剤形である。経口濃縮物は、本質的に非水性であり、所望により、香味を付けたセルトラリンの溶液、好ましくは、その塩酸塩としての溶液であり、これは、投与する前に希釈することを意図するものである。
【００２６】
本発明の経口濃縮物は、なかんずく、投与に際し、ある一定の適応症および許容可能な味覚を要求され、同時に、製品の貯蔵寿命および使用間隔全体を通して良好な物理的／化学的安定性を要求される種々の用量を測定するのに便利さを提供するので有益である。また、本発明の濃縮物は溶液であるので、製造の容易さおよび投与均質性の最適コントロールについて、懸濁液よりも好ましい。
【００２７】
本発明の濃縮物における活性成分は、セルトラリンであり、これは、その遊離の塩基としてまたはその薬学的に許容可能な塩として存在してもよい。このような塩としては、例えば、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩（メシレート塩としても公知）が挙げられる。本発明の濃縮物においては、塩酸塩が好ましい。
【００２８】
セルトラリンおよびその塩酸塩の製造方法は、上記参考とした’５１８特許に記載されており、特に、その特許の実施例２に記載されている。メシレート塩は、セルトラリン遊離塩基を室温で、溶剤、例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール中で、メタンスルホン酸と反応させることによって製造される。メシレート塩は、好ましい性質、例えば、極性ビヒクルへの溶解性および良好な化学的安定性を有する。
【００２９】
セルトラリン塩酸塩は、本発明の濃縮物中に、組成物の約１ｍｇ／ｍｌ〜約８８ｍｇ／ｍｌ以下の量存在する。好ましくは、それは、組成物の約１５−約３０ｍｇ／ｍｌの量存在する。最も好ましくは、１ｍｌ当たり約２０ｍｇのセルトラリンが、（理論的な化学量論量効力８９．４％と仮定して）その塩酸塩約２２．４ｍｇ／ｍｌに等価であり、存在する。約２０ｍｇセルトラリン／ｍｌの濃度を生ずるために必要とされるセルトラリン塩酸塩の量は、使用される薬剤物質ロットの実際の効力に基づき調整される。
【００３０】
本発明の濃縮物には、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤が存在する。このような賦形剤の例としては、以下の：エタノール、グリセリン（グリセロールまたはグリセリンとも称す）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。これら賦形剤は、全て、薬学分野において周知であり、市販入手可能である。
【００３１】
これらの賦形剤のうち、エタノールおよびグリセリンの２成分組合せが、セルトラリン塩酸塩薬剤物質の最高の可溶化を生じ、好ましい。これらの組合せにおて、存在するエタノールの量は、グリセリン中、約８％−約５０％（ｗ／ｗ）であり；好ましくは、グリセリン中に約８−約２０％（ｗ／ｗ）のエタノールが存在し；最も好ましくは、グリセリン中に約１０−約１４％（ｗ／ｗ）のエタノールが存在する。本発明の濃縮物に使用することのできるエタノールは、エタノールのいずれかの明細等級（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ  ｇｒａｄｅ）、例えば、エタノール（９５％）および無水エタノールである。
【００３２】
本発明の濃縮物は、所望により、１種以上の香味剤または味覚マスクフレーバーを含有する。キャンディ−タイプの香味剤の例としては、ミント、柑橘類およびフルーツ香味剤が挙げられる。ミント香味剤、例えば、ペパーミント、スペアミントおよびメントール（Ｌ−メントールとも称す）が好ましい。さらに具体的には、種々のミント香味剤のうち、メントールが好ましく、組成物の約０．０１−約５．０ｍｇ／ｍｌの量存在するのがよく；好ましくは、メントールは、組成物の約０．５ｍｇ／ｍｌの量存在する。
【００３３】
本発明の濃縮物は、また、所望により、１種以上の薬学的に許容可能な保存剤を含有し、これらは、化学的または微生物学的見地から濃縮物の質を保存する。保存剤、例えば、抗酸化剤、金属キレート剤、金属複合体形成剤および抗微生物剤を本発明の濃縮物において使用することができる。これら保存剤は、生成物の安定性を改良するために、単独および組合せ（例えば、金属複合体形成剤との組合せにおける抗酸化剤）の両方において、濃縮物に使用することができる。本発明の濃縮物がエタノールを含有する時、本発明の濃縮物は、程よく微生物学的に自己保存される。
【００３４】
本発明の濃縮物において存在することのできる保存剤の例としては、以下の：ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ブチル化されたヒドロキシトルエンとも称す。）、ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ナトリウムメタビサルファイト（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｉｔｅ）、ナトリウムビサルファイト、ナトリウムチオサルフェート、水酸化ナトリウム、シスチエン（ｃｙｓｔｉｅｎｅ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩類（例えば、ナトリウム塩）、クエン酸塩、トリエタノールアミン、チオグリセロール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが挙げられる。また、これら保存剤の種々の組合せ、例えば、以下の：ジナトリウムＥＤＴＡおよびＢＨＡ；ジナトリウムＥＤＴＡ、ＢＨＡおよびＢＨＴ；ジナトリウムＥＤＴＡおよびプロピルガレート；および、ＢＨＡおよびＢＨＴの組み合わせが、本発明の濃縮物中に存在してもよい。
【００３５】
本発明の濃縮物中に存在してもよい保存剤の量は、組成物の約０．０１−約１０．０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。本発明の濃縮物において、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が好ましく、組成物の約０．０１−約０．５ｍｇ／ｍｌの量存在することができ；好ましくは、それは、組成物の約０．０１−約０．２ｍｇ／ｍｌの量存在し；さらに好ましくは、それは、組成物の約０．０１−約０．１３ｍｇ／ｍｌの量存在し；最も好ましくは、それは，組成物の約０．０５−約０．１１ｍｇ／ｍｌの量存在する。
【００３６】
本発明のセルトラリン経口濃縮物は、投与前に、適当な希釈剤または飲料に希釈されることを意図する。例えば、（セルトラリンの約２５ｍｇ−約２００ｍｇに等価な）経口濃縮物の用量を適当な希釈剤または飲料のほぼ４オンス（約１２０ｍｌまたは１／２カップ）と混合する。用量の調製および投与には、以下の飲料：水、オレンジジュース、ジンジャーエール、レモンライムソーダ、レモネード、砂糖を入れた水道水、クランベリージュース（ｃｒａｎｂｅｒｒｙ  ｊｕｉｃｅ）、グレープフルーツジュース、トマトジュース、パイナップルジュース、プルーンジュース、オレンジドリンクおよび登録商標Ｇａｔｏｒａｄｅ（飲料、粉末ではない）を使用することができる。水、オレンジジュース、ジンジャーエール、レモンライムソーダおよびレモネードが好ましい。セルトラリン経口濃縮物の適した用量を（セルトラリンとして）、例えば、２５および５０ｍｇで検量してドロッパーによりこれら飲料に加えるのが最も好ましいかもしれない。
【００３７】
セルトラリン経口濃縮物の製造には、慣用的な薬学的装置および方法を使用する。例えば、セルトラリン塩酸塩経口濃縮物のための製造方法は、グリセリン；エタノール；および、所望により、その他の賦形剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびメントールの溶液に、セルトラリン塩酸塩薬剤物質を溶解させ、続いて、所望される場合には、濾過して透明にし、容器、例えば、ボトルに、適当に充填する各工程を含む。
【００３８】
好ましくは、ＢＨＴの配合を促進するために、この成分を最初にエタノールの一部に溶解させ、ついで、グリセリンと残るエタノールを入れたメイン配合タンクにこれを加える。ついで、メントールおよびセルトラリン塩酸塩を逐次加え、混合して溶解させる。セルトラリン塩酸塩は、抗酸化剤（ＢＨＴ）の保護効果を最適化するために、溶液に、意図的に最後に加える。配合した溶液は、フィルターを通し、最終生成物は、適当な容器、例えば、ボトルに充填する。最終生成物は、種々の提供品、例えば、６０ｍｌの提供品で供給することができ、それは、例えば、子供の手が届かないように蓋をして６０ｍｌの琥珀色のガラスビンに入れて包装する。
【００３９】
実施例
実施例  １
保存剤とメントールフレーバーとを含む濃縮溶液：
【００４０】
【表１】
0003792514.tif 000003
ＢＨＴ、メントールおよび薬剤をグリセリンとエタノールとの混合物に溶解させた。エタノール含有物およびそれに伴う潜在的な可燃性ゆえに、生ずる混合物は、窒素でガスシールするのがよい。所望とあれば、生ずる混合物は濾過することもできる。
【００４１】
実施例  ２
１−２３ｍｇのセルトラリンＨＣｌ／ｍｌを含有する非水性溶液１ｍｌ：
セルトラリン塩酸塩：１−２３ｍｇ
ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ−３００）：１ｍｌを生ずるのに十分な量
攪拌しつつ、薬剤物質をＰＥＧに溶解させる。
【００４２】
実施例  ３
１−６４ｍｇのセルトラリンＨＣｌ／ｍｌを含有する非水性溶液１ｍｌ：
セルトラリン塩酸塩：１−６４ｍｇ
プロピレングリコール：１ｍｌを生ずるのに十分な量
攪拌しつつ、薬剤物質をプロピレングリコールに溶解させる。
【００４３】
実施例  ４
１−１７ｍｇのセルトラリンＨＣｌ／ｍｌを含有する非水性溶液１ｍｌ：
セルトラリン塩酸塩：１−１７ｍｇ
エタノール：１ｍｌを生ずるのに十分な量
攪拌しつつ、薬剤物質をエタノールに溶解させる。
【００４４】
実施例  ５
１−７８ｍｇのセルトラリンＨＣｌ／ｍｌを含有する非水性溶液１ｍｌ：
セルトラリン塩酸塩：１−７８ｍｇ
エタノール：１００−５００ｍｇ
グリセリン：１ｍｌを生ずるのに十分な量
攪拌しつつ、薬剤物質をエタノールとグリセリンとの混合物に溶解させる。
【００４５】
実施例  ６
ペパーミントフレーバーを含む１０００ｍｌ濃縮溶液（２０ｍｇセルトラリン／ｍｌ）：
セルトラリンＨＣｌ：２２．４ｇ
エタノール（９５％）：１２７ｇ
天然のペパーミントスチックフレーバー：０．０１−１．７ｇ
グリセリン：８５２−８７２ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
天然のペパーミントスチックフレーバーおよび薬剤をエタノールとグリセリンとの混合物に溶解させる。
【００４６】
実施例  ７
メントールフレーバーを含む１０００ｍｌ濃縮溶液（２０ｍｇセルトラリン／ｍｌ）：
セルトラリンＨＣｌ：２２．４ｇ
エタノール（９５％）：１２７ｇ
メントール：０．０１−１．７ｇ
グリセリン：８５２−８７２ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
メントールおよび薬剤をエタノールとグリセリンとの混合物に溶解させる。
【００４７】
実施例  ８
保存剤およびペパーミントフレーバーを含む１０００ｍｌ濃縮溶液（２０ｍｇセルトラリン／ｍｌ）：
セルトラリンＨＣｌ：２２．４ｇ
エタノール、無水：１２７ｇ
天然のペパーミントスチックフレーバー：１．７ｇ
メチルパラベン：０．６ｇ
プロピルパラベン：０．３ｇ
グリセリン：８５２−８７２ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
天然のペパーミントスチックフレーバー、パラベンおよび薬剤をエタノール／グリセリン混合物に溶解させた。
【００４８】
実施例  ９
保存剤を含み、フレーバーを含まない１０００ｍｌ濃縮溶液（２０ｍｇセルトラリン／ｍｌ）
セルトラリンＨＣｌ：２２．４ｇ
エタノール、無水：１２７ｇ
メチルパラベン：０．６ｇ
プロピルパラベン：０．３ｇ
グリセリン：８５２−８７２ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
パラベンおよび薬剤をエタノール／グリセリン混合物に溶解させた。
【００４９】
実施例  １０−３０
以下の実施例は、保存剤とメントールフレーバーとを含むセルトラリン塩酸塩（２０ｍｇセルトラリン／ｍｌ）の種々の１０００ｍｌ濃縮溶液を記載する。
【００５０】
実施例  １０
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
クエン酸：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １１
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
プロピルガレート：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １２
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １３
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ナトリウムビサルフェート：０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １４
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
アスコルビルパルミテート：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １５
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ナトリウムビサルフェート：０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １６
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
トリエタノールアミン：０．１−０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １７
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １８
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム：０．０３ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  １９
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２０
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
アスコルビン酸：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２１
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
チオグリセロール：１．０ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２２
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ナトリウムチオサルフェート：０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２３
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２４
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
クエン酸：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２５
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
プロピルガレート：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２６
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ：０．１ｇ
ナトリウムメタビサルファイト（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）：０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２７
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
シスチエン（Ｃｙｓｔｉｅｎｅ）：１．０ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２８
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
トリエタノールアミン：０．１−０．５ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ２９
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ：０．１ｇ
ＢＨＴ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
実施例  ３０
セルトラリンＨＣｌ：２２．７ｇ
エタノール、９５％：１５１．０ｇ
メントール：０．５ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ：０．１ｇ
ＢＨＡ：０．１ｇ
グリセリン：１０１０．７ｇまたは１０００ｍｌを生ずるのに十分な量
上記実施例１０−３０については、メントールおよび保存剤をエタノールに溶解させた。グリセリンを加え、分散させた。薬剤を加え、溶解させた。