(57)【要約】下記式（Ｉ）で示されるスピロ結合を有する三環系化合物またはその塩を有効成分として含有することにより、強力な血清コレステロール低下作用を示す経口投与可能なコレステロール生合成阻害剤が得られる。2002053568.tif 000130（式（Ｉ）において、Ａは５〜６員の複素環基等であり、Ｂは単結合、カルボニル基等であり、Ｄは水素原子等であり、Ｘは窒素原子等であり、Ｙは酸素原子、−ＮＨ−等であり、Ｚはメチレン基、カルボニル基等であり、Ｔは−ＳＯ２−、カルボニル基等であり、Ｑは炭化水素基もしくは複素環基であり、ｌ，ｍ，ｎは０〜２の整数であり、ただし、ｌ，ｍは同時に０ではなく、ｒは０もしくは１である。）
2002053568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするコレステロール生合成阻害剤。
2002053568.tif 000129
（式中、
Ａは、水素原子であるか、または
（１）飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基、（２）アミノ基、（３）イミドイル基（ここで（１）〜（３）の基は置換基を有していてもよい）から選ばれる基であり、
Ｂは、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、もしくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり、
Ｄは、水素原子、−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基）、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｘは、窒素原子、またはＡ’−Ｂ’−基で置換されていてもよいメチン基（Ａ’はＡの定義から、Ｂ’はＢの定義から選択される基を表す）であり、
Ｙは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、または置換されていてもよいイミノ基（−ＮＨ−）であり、
Ｚは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２のアルキレン基、または単結合であり、
Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよく、
ｌ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙ、ｚは、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、ｒは０もしくは１の整数であり、
Ｘを含む環、Ｙを含む環、Ｚを含む環の３つの環はそれぞれ置換されていても良く、
Ｚを含む環中、点線と実線とで表される結合は、単結合、もしくはｒが０のときは二重結合を表わす。）
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤。
【請求項３】
コレステロール生合成阻害剤の製造のための請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
オキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤の製造のための請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いたオキシドスクワレンシクラーゼが関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項６】
請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いた、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、末梢動脈閉塞症、腎硬化症、視神経萎縮、水頭症、真菌症から選ばれる疾患の予防および／または治療方法。
【請求項７】
下記のいずれかの化合物、或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩：
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（インドール−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−エチニルベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（（Ｅ）−スチリル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ヒドロキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−イソプロピル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−｛［１，４−ジアザ−７−オキサ−２−オキソ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル｝安息香酸ナトリウム、
１，４−ジアザ−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロブチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシメチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（オキサゾール−２−イルメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−（４−アセチルベンジル）−１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メチルスルホニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（フラン−３−イルメチル）−１’−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサ−４−フェネチルスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−６−メトキシメチル−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、または
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン。
【請求項８】
下記のいずれかの化合物、或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩：
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ニトロフェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゾイル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキサンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−メタンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルフィニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−４−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（２−フェノキシエチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（インダン−２−イル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（シクロヘキセン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（３−フェニルプロピル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（４−フェニルブチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（（Ｅ）−１−フェニルプロペン−３−イル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−シアノベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−エチルブチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェナシル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロペンチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロプロピルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルエチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゾイル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（オキサゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、または
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（チアゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン。
【請求項９】
請求の範囲第７項もしくは第８項に記載される化合物、これらの（＋）もしくは（−）光学異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬であり、コレステロール生合成阻害剤、とりわけ２，３−オキシドスクワレンシクラーゼ（以下、単に「オキシドスクワレンシクラーゼ」もしくは「ｏｘｉｄｏｓｑｕａｌｅｎｅ　ｃｙｃｌａｓｅ」あるいは「ＯＳＣ」と記す）阻害剤として有用であり、強力な血清コレステロール低下作用を示す経口投与可能なスピロ結合を有する三環系化合物またはその塩に関する。
背景技術
近年、急増している循環器系の病変として動脈硬化があり、基礎疾患としても注目されている。動脈硬化は多くの虚血性疾患や出血を引き起こす。例えば、冠状動脈硬化に基づく狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳血管の硬化に基づく脳梗塞や脳出血などの脳血管障害、硬化した脳動脈の機械的圧迫による視神経萎縮や水頭症、腎動脈硬化に基づく腎硬化症、大動脈や末梢動脈の内腔狭窄に基づく動脈瘤や閉塞性動脈硬化症などが挙げられ、これらは時として致命的な症状を引き起こす。動脈硬化とりわけ粥状動脈硬化の発生には、高血圧、高脂血症、喫煙、肥満、糖尿病等が関与しているといわれているが、高脂血症特に高コレステロール血症は心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の重要な危険因子であることが多くの疫学調査によって明らかにされている。
またリピッドリサーチクリニクスのレジンを用いた一次予防試験では、血清コレステロール値が１％低下すると虚血性心疾患の発生は２％低下することが示されている［ジェー・エー・エム・エー（ＪＡＭＡ）、１９８４年、第２５１巻、第３５１頁から第３７４頁］。従って、血清コレステロール値の適切なコントロールは心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の予防または治療に極めて重要である。
それゆえ、血清コレステロール値を低下させる様々な薬剤が開発されている。例えば、胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害する薬剤としてコレスチラミン（Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）およびコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）が、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害することによりコレステロールの腸管吸収を抑制する薬剤等が報告されている。また、コレステロール生合成経路において重要な役割を果たしている３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することにより血清コレステロール値を低下させる薬剤としてロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（米国特許第４２３１９３８号）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（米国特許第４４４４７８４号）およびプラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（米国特許第４３４６２２７号）等はすでに医薬に供されている。
しかしながら、これらＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の血清コレステロール低下作用は２０〜３０％程度であり、かつ虚血性疾患による死亡率の大幅改善には至っておらず、臨床的に満足できるものではない。さらにこれらＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、コレステロール合成経路の上流を阻害するため、生体に必用な成分の生合成も阻害されてしまい、これに起因する副作用が懸念されている。従って、より強力で、副作用の少ないコレステロール生合成阻害剤の開発が望まれていた。
コレステロール生合成経路は大きく３つのステップに分けることができる。その第一段階は酢酸からメバロン酸への転換であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はこの段階に作用し血清コレステロール値を低下させる。第二段階はメバロン酸からスクワレンへの転換であり、最後の第三段階はスクワレンからコレステロールへの転換である。
この最終段階においてオキシドスクワレンシクラーゼによる２，３−オキシドスクワレンからラノステロールへの変換は最も重要な反応であること、２，３−オキシドスクワレンシクラーゼを阻害することにより蓄積する２，３−オキシドスクワレンはジオキシドスクワレンを経てオキシステロールに変換され、このオキシステロールはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性を抑制することが知られている〔エフ・アール・テイラー（Ｆ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９８６年、第２６１巻、第１５０３９頁から第１５０４４頁〕。
従って、ＯＳＣ阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤より強力で副作用の少ない薬剤となりうると考えられる。なお、これまでに、ＯＳＣ阻害作用を有する化合物としてＷＯ９７／０６８０２号公報、ＷＯ９７／２８１２８号公報、ＷＯ９８／３５９５６号公報、ＷＯ９８／３５９５９号公報、ＷＯ９９／０６３９５号公報等が開示されている。しかしながら、現在までにＯＳＣ阻害作用を有する化合物が、医薬品として製品化されるには至っていない。
コレステロール生合成を阻害する化合物は、いくつかの症候群の治療に有効であり、とくに高コレステロール血症および高脂血症の治療に有効である。これらは、動脈硬化性疾患、たとえば心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、末梢動脈閉塞症、腎硬化症、視神経萎縮、水頭症等のリスクファクターであり、高コレステロール血症および高脂血症治療剤は動脈硬化性疾患の予防及び／または治療剤として有効である。また、真菌類のラノステロールまでのコレステロール生合成経路は哺乳動物と同じであることから、ＯＳＣ阻害剤には抗真菌作用も期待される〔ジェー・エル・アダムス（Ｊ．Ｌ．Ａｄａｍｓ）ら、コンプレヘンシブ・メディシナル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９０年、第２巻、第３３３頁から第３６４頁〕。
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
コレステロール生合成阻害剤についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、ＯＳＣ阻害剤については、加えて、先述したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有用性の問題点や、副作用の回避が求められているのである。
発明の開示
かかる状況下において、血清コレステロール低下剤として、安全性が高く、有効性に優れかつ使いやすいコレステロール生合成阻害剤が求められている。より具体的には、例えば他剤との相互作用がなく、用量反応性にすぐれている等の点において、少なくともこれらの１つ以上を解決したヒトを含む哺乳動物に対し経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使い勝手のよい血清コレステロール低下剤が望まれている。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れたコレステロール生合成阻害作用とりわけＯＳＣ阻害作用を有する化合物の提供を目的として鋭意研究した結果、スピロ骨格を有する式（Ｉ）の化合物が、極めて優れたコレステロール生合成阻害剤ないしはＯＳＣ阻害活性を有することを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするコレステロール生合成阻害剤を提供するものである。
2002053568.tif 000003
（式中、
Ａは、水素原子であるか、または
（１）飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基、（２）アミノ基、（３）イミドイル基（ここで（１）〜（３）の基は置換基を有していてもよい）から選ばれる基であり、
Ｂは、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、もしくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり、
Ｄは、水素原子、−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基）、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｘは、窒素原子、またはＡ’−Ｂ’−基で置換されていてもよいメチン基（Ａ’はＡの定義から、Ｂ’はＢの定義から選択される基を表す）であり、
Ｙは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、または置換されていてもよいイミノ基（−ＮＨ−）であり、
Ｚは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２のアルキレン基、または単結合であり、
Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよく、
ｌ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙ、ｚは、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、ｒは０もしくは１の整数であり、
Ｘを含む環、Ｙを含む環、Ｚを含む環の３つの環はそれぞれ置換されていても良く、
Ｚを含む環中、点線と実線とで表される結合は、単結合、もしくはｒが０のときは二重結合を表わす。）
また、本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、後述する式（Ｉ）で示されるスピロ結合を有する三環系化合物またはその製薬学的に許容される塩、とりわけコレステロール生合成阻害剤およびそれらの合成中間体に関する。より具体的には、本発明の第１の態様は、後述する式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするＯＳＣ阻害剤である。より詳しくは、特異的なＯＳＣ阻害剤であり、さらに経口投与可能な特異的なＯＳＣ阻害剤である。
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするコレステロール生合成抑制剤（阻害剤）である。
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする血清コレステロール低下剤である。
本発明の第４の態様は、コレステロール生合成阻害剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の第５の態様は、ＯＳＣ阻害剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の第６の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いたオキシドスクワレンシクラーゼが関与する疾患の治療方法である。かかる疾患としては、例えば、▲１▼高コレステロール血症、高脂血症、▲２▼動脈硬化性疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、末梢動脈閉塞症、腎硬化症の他、▲３▼視神経萎縮、水頭症および真菌症等が挙げられる。
本発明の第７の態様は、段落［１−１３］において後述される式（Ｉｍ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩である。より好ましくは段落［１−１４］において後述される式（Ｉｍ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
2002053568.tif 000004
本発明の第８の態様は、以下の化合物である。これらは式（Ｉｍ）の好ましい化合物である。
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（インドール−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−エチニルベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（（Ｅ）−スチリル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ヒドロキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−イソプロピル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−｛［１，４−ジアザ−７−オキサ−２−オキソ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル｝安息香酸ナトリウム、
１，４−ジアザ−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロブチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシメチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（オキサゾール−２−イルメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−（４−アセチルベンジル）−１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メチルスルホニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（フラン−３−イルメチル）−１’−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサ−４−フェネチルスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−６−メトキシメチル−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩（例えばメタンスルホン酸塩（モノ塩もしくはジ塩））が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい例として、以下のものが列挙される。
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ニトロフェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゾイル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキサンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−メタンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルフィニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−４−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（２−フェノキシエチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（インダン−２−イル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（シクロヘキセン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（３−フェニルプロピル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（４−フェニルブチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（（Ｅ）−１−フェニルプロペン−３−イル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−メチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−シアノベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−エチルブチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェナシル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロペンチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−シクロプロピルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルエチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（３−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンゾイル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（オキサゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（チアゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩（例えばメタンスルホン酸塩（モノ塩もしくはジ塩））が挙げられる。
以下、本発明の各態様について説明する。なお、本発明に係わる化合物の定義において、例えば「Ｃ１−６」とは、特に断らない限り、「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のもの」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
本発明に使用されうる化合物は、下記式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩である。
2002053568.tif 000005
（式中、
Ａは、水素原子であるか、または
（１）飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基、（２）アミノ基、（３）イミドイル基（ここで（１）〜（３）の基は置換基を有していてもよい）から選ばれる基であり、
Ｂは、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、もしくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり、
Ｄは、水素原子、−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基）、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｘは、窒素原子、またはＡ’−Ｂ’−基で置換されていてもよいメチン基（Ａ’はＡの定義から、Ｂ’はＢの定義から選択される基を表す）であり、
Ｙは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、または置換されていてもよいイミノ基（−ＮＨ−）であり、
Ｚは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−２のアルキレン基、または単結合であり、
Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよく、
ｌ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙ、ｚは、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、ｒは０もしくは１の整数であり、
Ｘを含む環、Ｙを含む環、Ｚを含む環の３つの環はそれぞれ置換されていても良く、
Ｚを含む環中、点線と実線とで表される結合は、単結合、ｒが０のときは二重結合を表す。）
以下に、上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
［１−１］式（Ｉ）の化合物において、Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。Ｑの定義における「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基そしてアリール基等が挙げられ、好ましくはアリール基である。
「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−１０（より好ましくはＣ１−６）のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ヘプチル、ｎ−ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」の例としては、Ｃ２−６のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」の例としては、Ｃ２−６のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「脂環式炭化水素基」の例としては、飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素基を含み、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、あるいはシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」の例としては、１−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘキセン−３−イル等のＣ３−６のシクロアルケニル基が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」の例としては、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ４−６のシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のＣ６−１４アリール基が挙げられるが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルが好ましい。
Ｑにおける「置換されていてもよい複素環基」の複素環基の例としては、芳香族複素環基、飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基が挙げられる。これらの環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む５〜１４員環、好ましくは５〜１２員環を有する環が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式芳香族複素環基としては、環員数５〜６のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。
また、縮環式芳香族複素環基としては、環員数８〜１２のものが好ましく、これには上記の５〜６員の芳香環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）の芳香環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。
具体的には、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジル、（１，２，３，４−）テトラヒドロイソキノリル（−６−イル）、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」の例としては、３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基が含まれ、例えば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が挙げられる。
Ｑにおける「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、（ｂ）複素環基、（ｃ）アミノ、（ｄ）イミドイル、アミジノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ（ｅ）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、（ｆ）カルボキシル、（ｇ）カルバモイル、チオカルバモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフィドおよびアシル等が挙げられる。上記（ａ）〜（ｇ）のうち、（ｅ）を除く基はさらに置換基を有していてもよい。
Ｑの「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、これらの置換基で１から５個任意に置換されうる。かかる置換基としての（ａ）〜（ｇ）を以下に具体的に説明する。
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルの各基は、先述のＱの「炭化水素基」として例示された「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」、「シクロアルキル基」または「シクロアルケニル基」であるが、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基である。
これらが更に任意の置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２−６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）を含んでいてもよい。
（ｂ）複素環基は、先述のＱの「複素環基」として例示された「芳香族複素環基」、「非芳香族複素環基」であり、より好ましくは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの、（ｉ）「５〜６員の単環式芳香族複素環基」、（ｉｉ）「８〜１２員の縮合式芳香族複素環基」、（ｉｉｉ）「３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」である。
これらが更に任意の置換基ＲＩＩ（ＲＩＩは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）を含んでいてもよい。
（ｃ）「置換されていてもよいアミノ基」とは、置換基ＲＩＩＩ（ＲＩＩＩは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベンゾイル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）で１または２個置換されていてもよいアミノ基や、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１０アラルキルもしくはＣ６−１０アリールから選ばれる基で置換されていてもよい３〜８員の単式環状アミノ基が挙げられる。
（ｄ）「置換されていてもよいイミドイル基、同アミジノ基、同ヒドロキシ基もしくは同チオール基」における置換基としては、上記（ｃ）の置換基ＲＩＩＩ（ＲＩＩＩは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベンゾイル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）が挙げられる。従って（ｄ）としては、例えばＣ１−６アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基ならびにオキソ基等が例示される。
（ｅ）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、
（ｆ）「置換されていてもよいカルボキシル基」とは、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら（ｆ）中のアリール基は、更に、置換基ＲＩＶで置換されていてもよい。ここでＲＩＶは、上記（ｂ）の置換基ＲＩＩ（ＲＩＩは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもいアルコキシ基を表す。
（ｇ）「置換されていてもよいカルバモイル基、同チオカルバモイル基、同スルホニル、同スルフィニル、同スルフィドおよび同アシル基」とは、例えば−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＣＳＮＲｇＲｇ’、−ＳＯｙ−Ｒｇ、−ＣＯ−Ｒｇで示される基であり、ここで、
Ｒｇは、水素原子もしくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１０アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述（ｆ）の置換基ＲＩＶで置換されていてもよい）を表し、
Ｒｇ’は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはＣ７−１０アラルキル基から選ばれる基であり、
ｙは０、１、もしくは２である。
上記式（Ｉ）の化合物において、Ｑは、好ましくは、
［１−１−ａ］「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよい複素環基」として、例えば、
（１）Ｃ１−１０アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、または（３）Ｃ２−６アルキニル基、（４）Ｃ３−９シクロアルキル基、（５）Ｃ３−６のシクロアルケニル基、（６）Ｃ４−６シクロアルカンジエニル基、（７）Ｃ６−１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（１）〜（８）のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下に示される（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよい。
ここで各クラスは、
（ａ−１）：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基であり、これらの各々の置換基は更に、置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２−６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）で置換されていてもよく、
（ｂ−１）：炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基ＲＩＩ（ＲＩＩは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基を表す）で置換されていてもよく、
（ｃ−１）：置換基ＲＩＩＩ（ＲＩＩＩは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベンゾイル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）で置換されていてもよいアミノ基、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１０アラルキルもしくはＣ６−１０アリールから選ばれる基で置換されていてもよい３〜８員の単式環状アミノ基であり、
（ｄ−１）：イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の置換基は更に、上記（ｃ−１）の置換基ＲＩＩＩから選ばれる基で置換されていてもよい、
（ｅ−１）：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、
（ｆ−１）：カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり；（ｆ−１）中のアリール基は、更に置換基ＲＩＶ’（ＲＩＶ’は、上記（ｃ−１）の置換基ＲＩＩＩから選ばれる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノから選ばれる基を表す）で置換されていてもよい、
（ｇ−１）：基−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＣＳＮＲｇＲｇ’、−ＣＯ−Ｒｇもしくは−ＳＯｙ−Ｒｇであり、
Ｒｇは、水素原子もしくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１０アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述（ｆ−１）の置換基ＲＩＶ’で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｇ’は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはＣ７−１０アラルキル基から選ばれる基であり、
ｙは０、１もしくは２である。
ここで、上記の（ａ−１）〜（ｇ−１）で示される基において、「特に好ましい基」としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ／ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコシキカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ／ジＣ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイルおよびＣ２−６アルケノイルアミノから選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。
［１−１−ｂ］好ましくは、Ｑは、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ６−１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、ここで（１）、（２）、（７）および（８）の各基は、更に上述の［１−１］（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラスの置換基（とりわけそこに「特に好ましい基」として列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよい。
［１−１−ｃ］より好ましくは、Ｑは、（１’）または（２’）として、置換基（ａ−１）としてＣ６−１４アリール基または置換基（ｂ−１）として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香環基から選ばれるいずれかの置換基で１つ置換された、
Ｃ１−６アルキル基（とりわけＣ１−２のアルキル基）もしくはＣ２−６アルケニル基（とりわけＣ２のアルケニル基）、
或いは（７’）ハロゲン原子で１〜２個置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、（８’）ハロゲン原子で１〜２個置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基である。
かかる（１’）もしくは（２’）の置換基中の芳香環は、更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ／ジＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ１−６アルキルカルバモイルおよびＣ２−６アルケノイルアミノから選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。
また（７’）および（８’）の置換基中の芳香環は、更に上述の（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラスの置換基（とりわけ「特に好ましい基」として列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよい。
［１−１−ｄ］更に好ましくは、Ｑは、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インダン−２−イル基、シクロヘキシル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、インドリル−２−イル基、キノリン−３−イル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、２Ｈ−ベンゾピラン−３−イル基、４−ビニルフェニル基、４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−イル基、５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル基、キノリン−６−イル基、（チオフェン−２−イル）エテニル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子、フッ素原子および臭素原子）もしくはＣ１−６アルキル基（とりわけメチル基）、Ｃ２−６アルキニル基（とりわけエチニル基）で１〜２個置換されていてもよい。
［１−２］式（Ｉ）の化合物において、Ａは、水素原子のほか、
（１）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、または、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基であり
（２）置換されていてもよいアミノ基または
（３）置換されていてもよいイミドイル基である。
［１−２−ａ］ここで（１）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、または、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基において、
「飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基」とはＱにおける「脂環式炭化水素基」および「アリール基」に列挙される環状炭化水素基のうち炭素数５〜６のものが該当する。具体的には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニル等が例示される。
「飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基」とは、Ｑにおける「芳香族複素環基、飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」に例示される複素環のうち５〜６員の単環式のものが挙げられる。当該環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む。
具体的には、「非芳香族複素環基」の例としては、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、
「芳香族複素環基」の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。
Ａにおける環は、何れも更に、Ｒｑ（ＲｑはＱの置換基（１）〜（８）これらはまた当該置換基（ａ）〜（ｇ）で置換されていてもよいもの全てを含む）で１〜３個置換されていてもよい。或いはまた、
Ｒ１（Ｒ１はＡ群（水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルチオカルボニル基、ヒドロキシ基もしくはモノ−もしくはジ−置換低級アルキルアミノカルボニル基）から任意に選ばれる置換基であるか、環状の窒素原子とＮオキシド基を形成する酸素原子か、または、Ａ群の置換基により任意数だけ置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、フェニル基、５〜６員の複素環基である。）から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい。
［１−２−ｂ］（２）の置換されていてもよいアミノ基としては、置換基ＲＶＩＩ（ＲＶＩＩは、Ｃ１−１０アルキル基、ホルムイミド基、アセトイミドイル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ３−９シクロアルキル基、Ｃ４−６シクロアルカンジエニル基もしくはＣ６−１４アリール基である）で１〜２個置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。なお、環状アミノ基は［１−２−ａ］（１）の「飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基」に含まれることを注記しておく。
［１−２−ｃ］また（３）の置換されていてもよいイミドイル基としては、
基；―Ｃ（ＲＶＩＩ’）＝Ｎ−ＲＶＩＩ”
（ＲＶＩＩ’およびＲＶＩＩ”は同一もしくは異なって、水素原子あるいは上述（２）の置換基ＲＶＩＩから任意に選択される基である）が挙げられる。
なお、環状イミドイル基は［１−２−ａ］（１）の「不飽和の５〜６員の複素環基」に含まれることを注記しておく。
より好ましくは、Ａが水素原子のほか、
［１−２−ａ１］炭素原子以外に１〜４個の窒素原子か１〜３個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる５員の芳香族の複素単環基、もしくは、下記の基であり
2002053568.tif 000006
ここで、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４は独立にＣＨまたはＮであり、いずれの環も上述の（ａ）〜（ｇ）により任意に１〜２個置換されていてもよく、
［１−２−ｂ１］Ｃ１−１０アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、ホルムイミドイル−アミノ基、アセトイミドイルアミノ基、または、
［１−２−ｃ１］基：−Ｎ（Ｒａ”）−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａまたは
基：―Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａであり、
（各々の基において、Ｒａ”は水素原子もしくＣ１−６アルキル基であり；
Ｒａ’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、またはベンゾイル基であり）、または、それぞれの基の−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａの部分において、
2002053568.tif 000007
を形成してもよい。
［１−３］式（Ｉ）の化合物において、Ｂは
［１−３−ａ］単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（とりわけｘは０〜２であり、好ましくは２であり）、もしくは置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり、
［１−３−ｂ］好ましくは、単結合、カルボニル基、−ＳＯ２−であり、
［１−３−ｃ］より好ましくは単結合である。
［１−４］式（Ｉ）の化合物において、Ｄが、
［１−４−ａ］水素原子であるか、基−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基である）であるか、または、置換（好ましくは後述するＲ１５により置換）されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、同ベンジルオキシ基、または、置換されていてもよいアミノ基とりわけ基−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合している窒素原子といっしょになって５〜７員の複素環を形成するが当該複素環は更にＮ，Ｓ，Ｏから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有していてもよい）であるが、これらの置換基Ｒ５は更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイルＣ１−６アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい。
［１−４−ｂ］より好ましくは、Ｄは、水素原子または、
１）カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基あるいは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか、
２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカルボニル）、或いは、Ｎ−フェニルカルバモイル基もしくは式−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ１０または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１１Ｒ１２で示される基から選ばれる基（式中Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルフェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｔは１〜４の整数である）であるか、または、
３）Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ１５はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−モルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ）あるいはＮ−ヒドロキシイミノ基（アルドキシム基）を表す）。
［１−４−ｃ］更に好ましくは、Ｄは水素原子、
１）カルボキシル基、Ｃ１−２アルキルカルボニル基、Ｃ１−２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基であるか、あるいは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか
２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−２アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−２アルコキシカルバモイル基、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカルボニル基）または、
３）Ｒ１５’で置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基である（Ｒ１５’は、カルボキシル基、Ｃ１−２アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−２アルコキシ基、Ｃ１−３アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換Ｃ１−２アルキルアミノ基、Ｃ１−２アルカノイルアミノ基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよいピロリジン−１−イル基、同ピペリジン−１−イル基、同ピペラジン−１−イル基、同４−モルホリノ基、同チオモルホリノ基もしくは同１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ基を表す）が好ましい。
［１−５］式（Ｉ）において、Ｘは、
［１−５−ａ］Ａ’−Ｂ’−で置換されていてもよいメチン基（Ａ’はＡの定義から、Ｂ’はＢの定義から選択される基を表す）、または窒素原子であり、
［１−５−ｂ］好ましくは、メチン基もしくは窒素原子であり、
［１−５−ｃ］より好ましくは窒素原子である。
［１−６］式（Ｉ）において、Ｙは、
［１−６−ａ］酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｙ−（ｙは０〜２の整数であり）、置換されていてもよいイミノ基（−ＮＨ−）であり、イミノ基の置換基としては、上述［１−４］のＤとして説明された、１）−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は上述の定義から選択される基である）、２）Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（Ｒ１５は上述の定義から選択される基である）、３）Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、あるいは４）Ｎ−オキシド基である。
［１−６−ｂ］好ましくは、Ｙは酸素原子が好ましく、
［１−６−ｃ］次いで−Ｓ（Ｏ）ｙ−（ｙは０〜２の整数であり、とりわけ０であり）が好ましく、もしくは
［１−６−ｄ］置換されてもよいイミノ基（−ＮＨ−）が好ましく、好ましい置換基としては、メチル基が挙げられる。
［１−７］式（Ｉ）において、Ｚは、
［１−７−ａ］メチレン基、カルボニル基、チオカルボニル基であり、
［１−７−ｂ］好ましくは、カルボニル基である。
［１−８］式（Ｉ）において、Ｔは、
［１−８−ａ］−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ｚは０、１、２から選択される整数であり、とりわけ２であり）、カルボニル基、置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１−２のアルキレン基、または単結合であり、
［１−８−ｂ］好ましくは、−ＳＯ２−もしくは−ＣＨ２−である。
［１−９］式（Ｉ）において、ｌ、ｍ、ｎ、は、
［１−９−ａ］それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、
［１−９−ｂ］より好ましくは、ｌが１、ｍが０もしくは１、ｎは１である。
［１−１０］式（Ｉ）において、ｒは０もしくは１である。また、点線と実線とで表される結合は、ｒが１のときは単結合、ｒが０のときは単結合もしくは二重結合を表わす。
［１−１１］Ｘを含む環、Ｙを含む環、Ｚを含む環のそれぞれの環における置換基としては、オキソ基（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＨ）、アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１−６アルキル基）である他、［１−４］のＤで示される基が例示されるが、好ましくはオキソ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ２−６のアルケニル基、Ｃ２−６のアルキニル基が挙げられる。Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ２−６のアルケニル基、Ｃ２−６のアルキニル基については、これらが更に置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２−６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミジノから選ばれる基を表す）で置換されていても良い。とりわけ好ましくは、オキソ基、Ｃ１−６のアルコキシ基、もしくはカルボキシル基が挙げられる。
好ましくは、
［１−１１−ａ］Ｘを含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基が好ましく、
［１−１１−ｂ］Ｙを含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１−６アルキル基）が好ましく、［１−１１−ｃ］Ｚを含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１−６アルキル基）が好ましく、置換の位置としては、Ｚとして規定されるカルボニルをヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基に変換したものも含まれる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、上記［１−１］〜［１−１１］の任意の組み合わせによって設定しうる。具体的な組み合わせをもった化合物の例としては、［１−１２］に例示される。
［１−１２］
式（Ｉ）において、
2002053568.tif 000008
Ｑが、（１）Ｃ１−１０アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（３）Ｃ２−６アルキニル基、（４）Ｃ３−９シクロアルキル基、（５）Ｃ３−６のシクロアルケニル基、（６）Ｃ４−６シクロアルカジエニル基、（７）Ｃ６−１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（１）〜（８）のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下の（ａ）〜（ｇ）から選択されるクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよく、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基でありこれらは更に置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基もしくはアミジノ基を表す）で置換されていてもよく、
（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基ＲＩＩ（ＲＩＩは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で置換されていてもよく、
（ｃ）置換基ＲＩＩＩ（ＲＩＩＩは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基を表す）から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｄ）イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の置換基は更に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基、
（ｆ）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり、これらのアリール基は更に置換基ＲＩＶ（ＲＩＶは、ヒドロキシ、上記（ｃ）の置換基ＲＩＩＩから選ばれる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコシキ基を表す）で置換されていてもよい、
（ｇ）−ＣＯ−ＲＶであり、ＲＶは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、
Ｔが、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ｚは０〜２の整数であり、とりわけ２であり）、カルボニル基、置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１−２のアルキレン基、または単結合であり、好ましくは、−ＳＯ２−もしくは−ＣＨ２−であり、
Ａが、水素原子または、
（１）炭素原子以外に１〜４個の窒素原子か１〜３個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の複素単環基であり、
これらの環は、更に以下の（ａ）〜（ｄ）の置換基で置換されていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）アミノ基、（ｃ）ハロゲン、アミノ、カルボキシルもしくはヒドロキシからなる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、これらのアリールは更に置換基ＲＩＶ（ＲＩＶは、ヒドロキシ、置換基ＲＩＩ（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基）で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す）で置換されていてもよく、
（２）Ｃ１−１０アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、もしくは、
（３）基：−Ｎ（Ｒａ”）−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａまたは基：−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａであり、
Ｒａ”は水素原子もしくはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒａ’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、またはベンゾイル基であり、
またはそれぞれの−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａの部分が、
2002053568.tif 000009
を形成してもよく、
Ｂが、単結合、−ＳＯ２−もしくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり、
Ｄが、水素原子、基−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基である）または、置換（このましくは後述するＲ１５により置換）されていてもよいＣ１−６アルキル基である。Ｒ５は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキル、または置換されていてもよいアミノ基とりわけ基−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルあるいはそれらが結合している窒素原子といっしょになって５〜７員の複素環を形成するが当該複素環は更にＮ，Ｓ，Ｏから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有していてもよい）であるがこれらの置換基Ｒ５は更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい。
より好ましくはＤは、水素原子または、
１）カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基であるか、
２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカルボニル）、或いは、Ｎ−フェニルカルバモイル基もしくは式−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ１０または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１１Ｒ１２で示される基から選ばれる基（式中Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルフェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｔは１〜４の整数である）であるか、または、
３）Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ１５はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−モルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ）あるいはＮ−ヒドロキシイミノ基（アルドキシム基）を表す）。
ＸがＣＨもしくはＮであり、
Ｙが、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｙ−（ｙは０〜２の整数、とりわけ０である）もしくは置換されてもよいイミノ基（−ＮＨ−）であり、
Ｚがメチレン基、カルボニル基もしくはチオカルボニル基（とりわけカルボニル基）であり、
ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立に０，１，２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時には０ではなく、ｒは０もしくは１の整数であり、点線と実線で表される結合は、ｒが１のときは単結合、ｒが０のときは単結合もしくは二重結合を表す。
［１−１３］
更に上記の範囲において、より好ましい化合物例として式（Ｉｍ）の化合物が挙げられる。
2002053568.tif 000010
式（Ｉｍ）において、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｄ，Ｑ，Ｔ，ｌ，ｍ，ｎ，ｒの定義は［１−１２］の定義と同じであり、Ａが、炭素原子以外に１〜４個の窒素原子か１〜３個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる６員の芳香族の複素単環基（とりわけ
2002053568.tif 000011
ここで、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４は独立にＣＨまたはＮであり、少なくとも１つがＮであるものが好ましい。より好ましくはＧ１がＮで、Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ２がＮで，Ｇ１，Ｇ３，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ３がＮで、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ１、Ｇ２がＮで、Ｇ３，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ１，Ｇ３がＮで、Ｇ２，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ１，Ｇ２，Ｇ４がＮで、Ｇ３がＣＨであるもの；Ｇ１，Ｇ３，Ｇ４がＮで、Ｇ２がＣＨのものであり、さらには、Ｇ１がＮであり、Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ１，Ｇ３がＮであり、Ｇ２，Ｇ４がＣＨであるもの；Ｇ１，Ｇ３，Ｇ４がＮで、Ｇ２がＣＨであるものがより好ましい。
より具体的には４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニル、３−ピリミジニル、４−ピリダジニルが挙げられる。とりわけ好ましくは、４−ピリジル、４−ピリミジニルである。
なお、上記のいずれのＧ１〜Ｇ４のＮにおいてもＮ−オキシドを形成しうるが、Ｇ１のＮ−オキシドが好ましい（とりわけ少なくともＧ１がＮであるものが好ましく）。また、いずれの環も上述のＡの置換基（ａ）〜（ｄ）で任意に１〜２個置換されていてもよい。
とりわけＡとして、無置換もしくは、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基で１つ置換された４−ピリジル基が好ましい。
［１−１４］
更に上記の範囲において、より好ましい式（Ｉｍ）の例として以下が挙げられる。
式（Ｉｍ）において、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｄ，Ｔ，ｌ，ｍ，ｎ，ｒの定義は［１−１２］の定義と同じであり、Ａは［１−１３］の定義と同じであり、とりわけＡとして、無置換もしくは、ハロゲン原子で置換された４−ピリジル基、４−ピリミジニル基が好ましく、
Ｑが、（１）Ｃ１−１０アルキル基、（２）Ｃ３−９シクロアルキル基、（３）フェニル基、（４）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの５〜６員の単環式芳香族複素環基であるものが好ましい。
上記（１）〜（４）のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下の（ａ）〜（ｇ）から選択されるクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよく、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基でありこれらは更に置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基もしくはアミジノ基を表す）で置換されていてもよく、
（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基ＲＩＩ（ＲＩＩは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で置換されていてもよく、
（ｃ）置換基ＲＩＩＩ（ＲＩＩＩは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基を表す）から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｄ）イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の置換基は更に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基、
（ｆ）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり、これらのアリール基は更に置換基ＲＩＶ（ＲＩＶは、ヒドロキシ、上記（ｃ）の置換基ＲＩＩＩから選ばれる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコシキ基を表す）で置換されていてもよい、
（ｇ）−ＣＯ−ＲＶであり、ＲＶは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ｉｉ）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基である。
とりわけＱとして、メチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ピリジン−４−イルが好ましい。
［１−１５］
更に上記の範囲において、より好ましい式（Ｉｍ）の例として以下が挙げられる。
式（Ｉｍ）において、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｄ，Ｔの定義は［１−１２］の定義と同じであり、Ａは［１−１３］の定義と同じであり、
ｌが１であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｒが１であり、Ｑの定義は［１−１４］と同じである化合物が好ましい。
［１−１６］
更に上記の範囲において、より好ましい式（Ｉｍ）の例として以下が挙げられる。
式（Ｉｍ）において、Ｙ，Ｄ，Ｔの定義は［１−１２］の定義と同じであり、Ａは［１−１３］の定義と同じであり、ＸがＮであり、Ｚがカルボニル基であり、Ｑの定義は［１−１４］と同じである化合物が好ましい。
［１−１４］から［１−１６］において、とりわけ、Ｄが水素原子、Ｔが−ＳＯ２−もしくは−ＣＨ２−、Ｙが酸素原子の化合物がより好ましい。
なお、式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は、先に化合物名を列記した通りである。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。
また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示されるスピロ結合を有する三環系化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
［製造法］
本発明の式（Ｉ）ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。
以下の＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞あるいは＜製造法４＞、および説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ａ’）、式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩｋ）、式（ＩＩ−１）、式（ＩＩ−２）、式（ＩＩ−３）、式（ＩＩ−３ａ）、式（ＩＩ−４）、式（ＩＩ−５）、式、（ＩＩ−６）、式（ＩＩ−７）、式（ＩＩ−８）、式（ＩＩ−９）、式（ＩＩ−１０）、式（ＩＩ−１１）、式（ＩＩ−１２）、式（ＩＩ−１３）、式（ＩＩ−１４）、式（ＩＩ−１５）、式（ＩＩ−１６）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩｋ）、式（ＩＩＩ−１）、式（ＩＩＩ−２）、式（ＩＩＩ−３）、式（ＩＩＩ−４）、式（ＩＩＩ−５）、式（ＩＩＩｋ−１）、式（ＩＩＩｋ−２）、式（ＩＩＩｋ−３）、式（ＩＩＩｋ−４）、式（ＩＩＩｋ−５）、式（ＩＩＩｋ−６）、式（ＩＩＩｋ−７）、式（ＩＩＩｋ−８）、式（ＩＩＩｋ−９）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）あるいは式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩、さらに式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒの定義は、特に断らない限り、式（Ｉ）の各々に記載された先の定義と同一である。また上記の各化合物の側鎖もしくは環中のアルキレン基については式（Ｉ）に関して定義される置換基を有していても良い。
また、製造法中におけるＷの定義は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基、あるいはアルコール、アルコキシ基等の交換可能な置換基を表す。Ｊの定義は、例えばｐ−メトキシベンジル基などのチオール保護基を表す。式（Ｉｋ）〜式（ＩＩＩｋ−９）等のｋが付された中間体化合物のＰ１およびＰ２は、各々独立に水素原子あるいはイミノ基（−ＮＨ−）の保護基を表す。イミノ基（−ＮＨ−）の保護基としては、例えばベンジル基等のアラルキル基、アセチル基等のアシル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。また、Ｐ１、Ｐ２がイミノ基（−ＮＨ−）の保護基である場合には、保護基の種類や脱保護の条件を選択する事により各々独立にあるいは同時に脱保護することが可能であり、また、必要に応じて前述した保護基等の再導入も可能である。
製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
本発明化合物である式（Ｉ）で代表される化合物およびその塩の合成は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（ＩＩ）、式（ＩＩｋ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩｋ）、式（ＩＩＩ−３）、式（ＩＩＩｋ−４）、式（ＩＩＩｋ−６）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）あるいは式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩から＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞あるいは＜製造法４＞により製造することができる。
以下に製造方法を説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
＜製造法１＞
2002053568.tif 000012
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎの定義はおよび各アルキレン鎖の置換については前記と同一であり、ｒは１である。）で表される化合物またはその塩は、以下の方法により製造される。
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）
2002053568.tif 000013
（各式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｗの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一であり、ｒは１である。また、Ｚはカルボニル基あるいはチオカルボニル基を表す）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１９巻、４３６頁、１９７６年］、［ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）第１０７巻、７７７６頁、１９８５年］、または［ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第６３巻、１７３２頁、１９９８年］などに記載された方法に準じて、好ましくはトルエンを溶媒として、酸触媒存在下あるいは非存在下、好ましくは非存在下に反応を行う。０℃から溶媒が還流する温度で、好ましくは還流温度で、反応が十分進行する時間、好ましくは２時間から６時間で反応を行い、式（Ｉ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。また、置換基Ｚは、必要に応じて公知の方法、例えば［新実験化学講座　１４　有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１８１７頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、カルボニル基とチオカルボニル基間の相互変換、あるいはメチレン基へも変換され得る。
次に、原料化合物である式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の代表的な製造法を以下に示す。
＜１＞式（ＩＩ）の製造法
2002053568.tif 000014
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である）
１−１）ｌ＝１、ｍ＝０である場合
ＹがＯ（酸素原子）の場合には、例えば次に示す製造法が挙げられる。
＜工程ＩＩ−１−１＞
2002053568.tif 000015
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩ−１）の化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１４５５頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−２）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜工程ＩＩ−１−２＞
次に、＜工程ＩＩ−１−１＞で得られた式（ＩＩ−２）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３３２頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて還元反応を行うことにより、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000016
次に、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩ−２−１＞
式（ＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［Ｉ］、５９４頁、１９７７年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−３）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000017
＜工程ＩＩ−２−２＞
次に、＜工程ＩＩ−２−１＞で得られた式（ＩＩ−３）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６２９頁、１９８４年］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
更に、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩ−２ａ−１＞
式（ＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１２９４頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−３ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000018
＜工程ＩＩ−２ａ−２＞
次に、＜工程ＩＩ−２ａ−１＞で得られた式（ＩＩ−３ａ）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３３３頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
また、ＹがＳ（イオウ原子）の場合には、例えば次に示す製造法が挙げられる。
＜工程ＩＩ−３−１＞
2002053568.tif 000019
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩ−４）の化合物またはその塩（Ｒはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基あるいはベンジル基等のアラルキル基に代表される炭化水素基）を用い、文献公知の方法、例えば［ＪＰ０９５１０７００］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−５）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000020
（式中におけるＲは（ＩＩ−４）のＲと同一、Ｊは、例えばｐ−メトキシベンジル基などの保護基を表す）
＜工程ＩＩ−３−２＞
次に、＜工程ＩＩ−３−１＞で得られた式（ＩＩ−５）で表される化合物またはその塩と、アンモニアあるいは保護されていてもよいアミンを用いて、通常のアミド形成反応を行うことにより、式（ＩＩ−６）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000021
＜工程ＩＩ−３−３＞
次に、＜工程ＩＩ−３−２＞で得られた式（ＩＩ−６）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３３２頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて還元反応を行うことにより、式（ＩＩ−７）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000022
＜工程ＩＩ−３−４＞
次に、＜工程ＩＩ−３−３＞で得られた式（ＩＩ−７）で表される化合物またはその塩を用い、通常のチオール保護基の脱保護反応を行うことにより、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000023
１−２）ｌ＝０、１、２、ｍ＝１、２である場合
ＹがＯ（酸素原子）の場合には、例えば次に示す製造法が挙げられる。
＜工程ＩＩ−４−１＞
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩ−８）の化合物またはその塩
2002053568.tif 000024
を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［Ｉ］、３３１頁、１９７７年、丸善］などに記載された方法に準じて反応を行うことにより、式（ＩＩ−９）で表される反応性誘導体またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000025
＜工程ＩＩ−４−２＞
次に、＜工程ＩＩ−４−１＞で得られた式（ＩＩ−９）で表される化合物またはその塩を用い、反応に関与しない溶媒中、塩基存在下、シアノ酢酸エチル、ニトロ酢酸エチル、マロン酸エチルモノアミドあるいはシアノプロピオン酸エチルなどの活性メチレン化合物と反応させることにより、式（ＩＩ−１０）で表される化合物またはその塩を製造することができる。（式中Ｅは、ニトロ基、シアノ基、アミド基を表す。Ｒは式（ＩＩ−４）のＲと同一。）
2002053568.tif 000026
＜工程ＩＩ−４−３＞
次に、＜工程ＩＩ−４−２＞で得られた式（ＩＩ−１０）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３３２頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて還元反応を行うことにより、式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000027
また、Ｙがイミノ基（−ＮＨ−）の場合には、例えば次に示す製造法が挙げられる。
＜工程ＩＩ−５−１＞
＜工程ＩＩ−４−３＞で得られた式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物またはその塩を用いて、反応に関与しない溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）に代表されるアゾジカルボン酸エステル類を用いてヒドロキシ基を活性化し、フタルイミドと反応させることにより、式（ＩＩ−１１）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000028
＜工程ＩＩ−５−２＞
次に、＜工程ＩＩ−５−１＞で得られた式（ＩＩ−１１）で表される化合物またはその塩を用い、脱保護反応を行うことにより、式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000029
また、Ｙがイミノ基（−ＮＨ−）の場合には、例えば次に示す別法が挙げられる。
＜工程ＩＩ−６−１＞
式（ＩＩ−２）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、８３２頁、スキーム２、１９９４年］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１２）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000030
＜工程ＩＩ−６−２＞
＜工程ＩＩ−６−１＞で得られた式（ＩＩ−１２）で表される化合物またはその塩を用い、＜工程ＩＩ−１−２＞に準じて還元反応を行うことにより、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000031
次に、式（ＩＩ−１２）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩ−６−３＞
式（ＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［ＤＥ４４０５１４０のスキーム１（反応ｉ）］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１２）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
また、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩ−７−１＞
式（ＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３９９頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１３）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000032
＜工程ＩＩ−７−２＞
次に、＜工程ＩＩ−７−１＞で得られた式（ＩＩ−１３）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）第２４巻、４５０３頁、１９８３年］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１４）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000033
＜工程ＩＩ−７−３＞
次に、＜工程ＩＩ−７−２＞で得られた式（ＩＩ−１４）で表される化合物またはその塩を用い、＜工程ＩＩ−２ａ−２＞に準じて還元反応を行うことにより、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
更に、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩ−８−１＞
式（ＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［オーガニックリアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、第１４巻、２７０頁、１９６５年］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１５）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000034
＜工程ＩＩ−８−２＞
次に、＜工程ＩＩ−８−１＞で得られた式（ＩＩ−１５）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）第８２巻、６０６８頁、１９６０年］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−１６）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000035
＜工程ＩＩ−８−３＞
次に、＜工程ＩＩ−８−２＞で得られた式（ＩＩ−１６）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１３６２頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
以上の工程において、アルキレン鎖における置換基の導入は、例えば出発原料（ＩＩ−１）あるいは（ＩＩ−８）において対応する置換基を有する市販品を用いるかもしくは一般的合成方法で各々の出発原料に当該置換基を導入するか、＜工程ＩＩ−４−１＞の活性メチレン化合物を適当な置換誘導体に変換して反応させるか、（ＩＩ−２）あるいは（ＩＩ−４）のシアノ基をアミド基に還元した後、当該カルボニル基を適宜変換／修飾することにより、或いは、必要に応じ式（ＩＩ）の化合物に直接置換基を導入する事により為し得る。
好ましい置換基としてのＤについてはまた、後述されるＤの合成方法に準じて導入されうる。
＜２＞式（ＩＩＩ）の製造法
2002053568.tif 000036
＜工程ＩＩＩ−１−１＞
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩＩ−１）で表される化合物またはその塩、
2002053568.tif 000037
（ｎ＝１、２）
および、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩＩ−２）で表される化合物またはその塩
2002053568.tif 000038
（式中におけるＷ，Ｑ，Ｔの定義は前記と同一である）
を用いて縮合反応を行うことにより、式（ＩＩＩ−３）で表される化合物またはその塩を製造することができる。例えば、Ｔがスルホニル基、Ｗが塩素原子である場合には、トリエチルアミン存在下、塩化メチレン中、０℃から室温にて、好ましくは室温にて、２時間から１２時間で反応を行う。
2002053568.tif 000039
＜工程ＩＩＩ−１−２＞
次に、＜工程ＩＩＩ−１−１＞で得られた式（ＩＩＩ−３）で表される化合物またはその塩を用い、反応に関与しない溶媒中、塩基存在下、式（ＩＩＩ−４）で表されるアルキル化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000040
次に、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩＩ−２−１＞
市販品として入手可能な式（ＩＩＩ−１）で表される化合物またはその塩、
2002053568.tif 000041
（ｎ＝１、２）
を用い、＜工程ＩＩＩ−１−２＞の方法に準じて反応を行うことにより、式（ＩＩＩ−５）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000042
＜工程ＩＩＩ−２−２＞
次に、＜工程ＩＩＩ−２−１＞で得られた式（ＩＩＩ−５）で表される化合物またはその塩を用い、＜工程ＩＩＩ−１−１＞の方法に準じて、式（ＩＩＩ−２）で表される化合物またはその塩を用いて縮合反応を行うことにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000043
なお、式（ＩＩＩ）中のカルボニル基は、必要に応じて適宜保護されていてもよく、また、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
また、以上の式（ＩＩＩ）の化合物の製造工程において、アルキレン鎖における置換基の導入は、例えば出発原料（ＩＩＩ−１）あるいは（ＩＩＩ−４）において対応する置換基を有する市販品を用いるかもしくは文献公知の方法で各々の出発原料に当該置換基を導入することができる。
＜製造法２＞
2002053568.tif 000044
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎの定義は前記と同一である）で表される化合物またはその塩は、以下の方法により製造される。
＜工程１＞
＜製造法１＞で示した方法により用意される式（ＩＩ）、および市販品あるいは市販品から容易に誘導可能な式（ＩＶ）
2002053568.tif 000045
（各式中におけるＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。また、Ｒは、例えば、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（とりわけメチル基、エチル基）、または、２つのＲが結合してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていても良いＣ２−４のアルキレン基（とりわけ１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基）を形成してもよい）で表される化合物またはその塩を用い、＜製造法１＞と同様の方法に従って反応を行い、式（Ｖ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
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（式中におけるＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。また、Ｒは、式（ＩＶ）におけるＲの定義と同一である。）＜工程２＞
次に、＜工程１＞で得られた式（Ｖ）で表される化合物またはその塩と、＜製造法１＞で示した方法により用意される式（ＩＩＩ−３）
2002053568.tif 000047
（式中におけるＱ、Ｔ、Ｗ、Ｚ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である）で表される化合物またはその塩を用いて反応させることにより、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＩＩＩ−３）で表される化合物あるいはその塩が、Ｚがカルボニル基あるいはチオカルボニル基であり、Ｗがハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいはアルコキシル基である場合には、通常のペプチドにおけるアミド形成反応を行う。例えばＷがヒドロキシ基である場合には、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−ニトロフェノールあるいは４−ニトロフェノール等のフェノール類、またはＮ−ヒドロキシスクシニイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミドあるいはＮ−ヒドロキシピペリジン等のＮ−ヒドロキシ化合物をＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合試薬の存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後に反応させることが可能である。
また、イソブチルクロロホルメート等のハロゲン化アシル化合物と反応させることによって混合酸無水物を得た後に反応させることも可能である。また、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドあるいはシアノリン酸ジエチル等のペプチド縮合試薬を単独で用いて反応させることも可能である。
また、式（ＩＩＩ−３）で表される化合物あるいはその塩が、Ｚがメチレン基である場合には、反応に関与しない溶媒中、通常のＮ−アルキル化反応を行うことにより、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
さらにＷがヒドロキシ基である場合には、トリフェニルホスフィンあるいはトリブチルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチルに代表されるアゾジカルボン酸エステル類を用いて、式（ＩＩＩ−３）で表される化合物を活性化した後、反応に関与しない溶媒中で反応を行うことも可能である。
2002053568.tif 000048
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。また、Ｒは、式（ＩＶ）のＲの定義と同一である。）
＜工程３＞
次に、＜工程２＞で得られた式（ＶＩ）（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。また、Ｒは式（ＩＶ）のＲの定義と同一である）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば、［ＪＰ０９３１６０５９］に記載された方法に準じて、反応に関与しない溶媒、好ましくはトルエンを溶媒として、酸触媒存在下、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸存在下に反応を行うことにより、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。反応温度は７０℃から８０℃であることが好ましく、反応時間は１時間から２時間であることが好ましい。また、置換基Ｚは、必要に応じて公知の方法、例えば［新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］、１８１７頁、１９７８年、丸善］などに記載された方法に準じて、カルボニル基とチオカルボニル基間の相互変換、あるいはメチレン基へも変換され得る。
2002053568.tif 000049
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎの定義は前記と同一である）
＜製造法３＞
以下に、式（Ｉ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜製造法２＞で得られた式（Ｉ−ｂ）
2002053568.tif 000050
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎの定義は前記と同一である）で表される化合物またはその塩を用い、式中の二重結合に対する還元反応を行うことにより、式（Ｉ−ａ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。還元反応として、例えばナトリウム、カルシウムあるいはアルミニウム等の金属および金属塩による還元反応、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化錯化合物による還元反応、ジボランまたは置換ボランによる求電子的還元反応、あるいは金属触媒を用いた接触水素添加反応等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、メタノール等反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から還流温度で、反応が十分進行する時間で反応を行う。
2002053568.tif 000051
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒの定義は前記と同一である）
＜製造法４＞
2002053568.tif 000052
（式中におけるＤ、Ｐ１、Ｐ２、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である）で表される化合物あるいはその塩は、以下の方法により製造される。
＜１＞式（Ｉｋ）の製造法
＜工程１＞
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩｋ）および式（ＩＩＩｋ）
2002053568.tif 000053
（式中におけるＤ、Ｐ１、Ｐ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一であり、ｒは１である）で表される化合物またはその塩を用い、＜製造法１＞に準じて、式（Ｉｋ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
また、式（Ｉｋ）で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。
＜工程２＞
＜工程１＞に準じて反応を行う。反応溶媒としては＜製造法１＞に準ずる他、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、好ましくはクロロホルムを溶媒として反応を行い、式（Ｉｋ’）（Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一であり、ｒは１である）を製造することができる。
2002053568.tif 000054
＜工程３＞
次に、＜工程２＞で得られた式（Ｉｋ’）で表される化合物またはその塩を用い、＜製造法２＞＜工程２＞に準じて縮合反応を行うことにより式（Ｉｋ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
次に、原料化合物である式（ＩＩｋ）および式（ＩＩＩｋ）の代表的な製造法を以下に示す。
＜２＞式（ＩＩｋ）の製造法
2002053568.tif 000055
（式中におけるＰ１、Ｙ、ｌ、ｍ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である）
＜製造法１＞＜式（ＩＩ）の製造法＞に準じて、式（ＩＩｋ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜３＞式（ＩＩＩｋ）の製造法
2002053568.tif 000056
（式中におけるＤ、Ｐ２、Ｗ、Ｚ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一であり、ｒは１である）
＜製造法１＞＜式（ＩＩＩ）の製造法＞に準じて、式（ＩＩＩｋ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
また、式（ＩＩＩｋ）を製造するための別法を示す。
＜工程ＩＩＩｋ−１−１＞
市販品もしくは市販品から容易に誘導可能な式（ＩＩＩ−１）および式（ＩＩＩｋ−１）
2002053568.tif 000057
（ｎ＝１、２）
で表される化合物またはその塩を用い、エポキシドの開環を伴う求核付加反応を行うことにより、式（ＩＩＩｋ−２）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000058
＜工程ＩＩＩｋ−１−２＞
次に、＜工程ＩＩＩｋ−１−１＞で得られた式（ＩＩＩｋ−２）で表される化合物またはその塩を用い、通常のイミノ基（−ＮＨ−）への保護基Ｐ２の導入を行うことにより、式（ＩＩＩｋ−３）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000059
＜工程ＩＩＩｋ−１−３＞
次に、＜工程ＩＩＩｋ−１−２＞で得られた式（ＩＩＩｋ−３）で表される化合物またはその塩を用い、反応に関与しない溶媒中、二酸化マンガン酸化、酸化クロム（ＶＩ）や二クロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、酸素酸化、活性化ＤＭＳＯ酸化、デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬等に代表される高原子価ヨウ素酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応をおこない、式（ＩＩＩｋ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000060
＜工程ＩＩＩｋ−２−１＞および＜工程ＩＩＩｋ−２−２＞
また、式（ＩＩＩ−１）で表される化合物またはその塩を用いて、＜工程ＩＩＩｋ−１−２＞と＜工程ＩＩＩｋ−１−１＞の順で、式（ＩＩＩｋ−４）で表される化合物またはその塩を経由して、式（ＩＩＩｋ−３）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
2002053568.tif 000061
＜工程ＩＩＩｋ−３−１＞および＜工程ＩＩＩｋ−３−２＞
また、式（ＩＩＩｋ−２）で表される化合物またはその塩を用いて、＜工程ＩＩＩｋ−１−３＞と＜工程ＩＩＩｋ−１−２＞の順で、式（ＩＩＩｋ−５）で表される化合物またはその塩を経由して、式（ＩＩＩｋ）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
2002053568.tif 000062
＜工程ＩＩＩｋ−４−１＞
市販品もしくは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩＩｋ−６）で表される化合物またはその塩を用いて、＜製造法１＞＜工程ＩＩＩ−１−２＞に準じて、式（ＩＩＩｋ−７）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
2002053568.tif 000063
＜工程ＩＩＩｋ−４−２＞
次に、＜工程ＩＩＩｋ−４−１＞で得られた式（ＩＩＩｋ−７）で表される化合物またはその塩と、市販品もしくは市販品より容易に誘導可能な式（ＩＩＩｋ−８）
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（式中におけるＷ、Ｚ、ｎの定義は前記と同一であり、Ｗ１はＷに定義された基から本反応において選択的にＷ１のみ置換されることを目的として選択される基である）で表される化合物またはその塩を用い、＜工程ＩＩＩｋ−４−１＞の方法に準じて縮合反応を行うことにより、式（ＩＩＩｋ）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
＜工程ＩＩＩｋ−５−１＞および＜工程ＩＩＩｋ−５−２＞
また、式（ＩＩＩｋ−６）で表される化合物またはその塩を用いて、＜工程ＩＩＩｋ−１−１＞と＜工程ＩＩＩｋ−１−２＞に準じて、式（ＩＩＩｋ−９）で表される化合物またはその塩を経由して、式（ＩＩＩｋ−３）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
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＜工程ＩＩＩｋ−５−３＞
また、式（ＩＩＩｋ−９）で表される化合物またはその塩を用いて、＜工程ＩＩＩｋ−１−３＞に準じて、酸化反応を行うことにより、式（ＩＩＩｋ−７）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
また、−Ｐ２の代わりに−Ｔ−Ｑを有する化合物、例えば式（ＩＩＩｋ−６）で−Ｐ２が−Ｔ−Ｑである化合物、または式（ＩＩＩｋ−４）で−Ｐ２が−Ｔ−Ｑである化合物を用い、この別法に準じて式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
＜製造法４＞において、Ｐ１またはＰ２をそれぞれ最もふさわしい段階で脱保護し、次いでＡ−ＢまたはＴ−Ｑに変換することも可能である。Ａ−ＢおよびＴ−Ｑへの変換については後述する。
さらに＜製造法４＞に準ずれば、Ｐ１−がＡ−Ｂ−、−Ｐ２が−Ｔ−Ｑである場合、式（Ｉ−ａ）で表される化合物またはその塩は、式（Ｉ−ａ’）
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（各式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｗ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一であり、ｒは１である。また、Ｚはカルボニル基あるいはチオカルボニル基を表す）で表される化合物またはその塩を製造し、次いで縮合反応を行うことにより製造することも可能である。
以上、本発明化合物の骨格に関する製造方法の詳細を説明した。
次に、置換基Ｄ、Ａ−Ｂ、Ｔ−Ｑの変換について説明する。
置換基Ｄ、Ａ−Ｂ、Ｔ−Ｑの変換は、＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞、＜製造法４＞のいずれの反応段階においても、もしくは各々の原料化合物の段階、あるいはこれらの原料化合物を製造するいずれの反応段階においても実施可能である。
当業者は、本発明化合物（Ｉ）の合成にあたり、最もふさわしい段階で置換基変換を選択することができる。
参考の為、以下に置換基Ｄ、Ａ−Ｂ、Ｔ−Ｑの変換例を示すが、これらに限定されるものではない。
例えば、式（Ｉ−ａ）で表される化合物またはその塩を用いた場合、置換基Ｄの変換は以下の如く行われる。
＜工程Ｄ−１＞
＜製造法１＞で示した方法により用意される式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物またはその塩
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（各式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。Ａｃはアセチル基を表す）を用い、＜製造法１＞に準じて、式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物またはその塩を得る。
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（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、ｎ、Ａｃ、アルキレン鎖の置換の定義は前記と同一である）
＜工程Ｄ−２＞
次に、＜工程Ｄ−１＞で得られた式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物またはその塩を用い、例えば、メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、室温にて反応させることにより、式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物またはその塩を得る。
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（式中におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、ｎ、アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である）
次に、側鎖を適当な前駆体Ｄ’から、例えばＤ’が−ＣＨ２ＯＨ（例えば式（Ｉ−ａ−２）の化合物）から、置換基Ｄへと変換する代表的な製造法を示す。
１）Ｄが−ＣＨ２ＯＨから変換可能な場合
１−１）Ｄが−ＣＨ２−ＯＲ’（Ｒ’は置換されていても良いＣ１−６アルキル基）の化合物またはその塩の製造
１−１−１）Ｒ’−Ｗを用いる製造法
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒、好ましくは塩化メチレンと水の混合溶媒を用いて、塩基の存在下、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて、４級アンモニウム塩やクラウンエーテルなどの相間移動触媒存在下あるいは非存在下、好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド存在下、−７８℃から還流温度で、好ましくは０℃で、式Ｒ’−Ｗで表わされる化合物と、反応が十分進行する時間、好ましくは２時間反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＯＲ’の化合物またはその塩へ変換することができる。
１−１−２）Ｒ’−ＯＨを用いる製造法
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）に代表されるアゾジカルボン酸エステル類を用い活性化された式Ｒ’−ＯＨで表される化合物と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＯＲ’の化合物またはその塩へ変換することができる。
１−２）Ｄが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”（Ｒ”は置換されていても良いＣ１−６アルキル基）の化合物またはその塩の製造
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、Ｒ”−ＣＯ−Ｗと反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”の化合物またはその塩へ変換することができる。
１−３）Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”（−ＮＲ’、Ｒ”は、例えば−ＮＲ６Ｒ７で示されるアミノ基（ここでＲ６およびＲ７は、同一もしくは異なって、水素原子、ＣＩ−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成するが当該複素環は更にＮ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有していてもよく、Ｒ６およびＲ７は更に適当な置換基を有していてもよい）である）の化合物またはその塩の製造
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド等と反応を行い、Ｄ’が−ＣＨ２−Ｗの化合物またはその塩へ変換することができる。更に、Ｄ’が−ＣＨ２−Ｗの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、銅粉、酸化銅または鉄粉の存在下あるいは非存在下、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、ＨＮＲ’Ｒ”のアミン（例えばＨＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７の定義は前記と同一）と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩へ変換することができる。場合によっては、銅、パラジウム、クロムやビスマス等の金属により、式Ｄ’が−ＣＨ２−Ｗで表わされる化合物との錯体を形成し、活性を高め反応に用いてもよい。
また、Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）に代表されるアゾジカルボン酸エステル類を用いヒドロキシ基を活性化し、式ＮＨＲ’Ｒ”で表される化合物と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩へ変換することができる。
ここで得たＤが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を、Ｒ”が水素の場合、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、Ｒ”’−ＣＯ−Ｗ（Ｗは前述と同様の定義であり、Ｒ”’は置換されていても良いＣ１−６アルキル基）と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ”’の化合物またはその塩へ変換することができる。Ｒ”’−ＣＯ−ＷをＲ”’−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｗ（Ｗ、Ｒ”’、ｚは前述と同様の定義）に変え反応をおこなうと、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｒ”’の化合物またはその塩へ変換することができる。
また、ここで得たＤが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を、Ｒ”が水素の場合、反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下、Ｒ”’−Ｗ（Ｒ”’は置換されていても良いＣ１−６アルキル基）でアルキル化し、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”’の化合物またはその塩へ変換することができる。
また、ここで得たＤが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を、Ｒ”が水素の場合、反応に関与しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、式Ｒｄ１−ＣＯ−Ｒｄ２（Ｒｄ１、Ｒｄ２は、同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む５〜６員の環状複素環基、もしくは、Ｒｄ１、Ｒｄ２およびケトンの炭素原子とで、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１つ以上含んでいてもよい５〜６員の環状基を形成する）で表わされるケトン類もしくはアルデヒド類と還元的アミノ化反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’−ＣＨＲｄ１Ｒｄ２の化合物またはその塩へ変換することができる。
１−４）Ｄが−ＣＨＯの化合物またはその塩の製造
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、二酸化マンガン酸化、酸化クロム（ＶＩ）や二クロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、酸素酸化、活性化ＤＭＳＯ酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応をおこない、Ｄが−ＣＨＯの化合物またはその塩へ変換することができる。
１−５）Ｄが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩の製造
Ｄ’が−ＣＨ２ＯＨの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、二酸化マンガン酸化、酸化クロム（ＶＩ）や二クロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、酸素酸化、活性化ＤＭＳＯ酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応をおこない、Ｄが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩へ変換することができる。
また、Ｄが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩は、１−４で合成したＤが−ＣＨＯの化合物またはその塩を二酸化マンガン酸化、酸化クロム（ＶＩ）や二クロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、四酢酸鉛酸化、酸素酸化、活性化ＤＭＳＯ酸化、次亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応に付す事によっても製造することができる。
２）Ｄが−ＣＨＯから変換可能な場合
２−１）Ｄが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｄ３（Ｒｄ３は前記Ｄ中のＲ１５から選ばれる適当な基である）の化合物またはその塩の製造
１−４で合成したＤが−ＣＨＯの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、メチルリチウムやフェニルリチウムなどの求核試薬と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄ３の化合物またはその塩へ変換することができる。
ここで得たＤが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄ３の化合物またはその塩を、１−１と同様の方法で、Ｄが−ＣＨ（ＯＲ’）Ｒｄ３の化合物またはその塩へ、１−２と同様の方法で、Ｄが−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ’）Ｒｄ３の化合物またはその塩へ、１−３と同様の方法で、Ｄが−ＣＨ（ＮＲ’Ｒ”）Ｒｄ３の化合物またはその塩へ変換する事ができる（ＮＲ’Ｒ”の定義は前出と同義）。
さらに、Ｄが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄ３の化合物またはその塩を、１−４と同様の方法で、Ｄが−ＣＯ−Ｒｄ４（Ｒｄ４は例えばＲｌ５から適宜選ばれるアルキル基である）へ変換する事が出来る。ここで得た　Ｄが−ＣＯ−Ｒｄ４の化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、式Ｐｈ３Ｐ＝ＣＲｄ５Ｒｄ６で表わされるアルキリデンホスホラン類と反応をおこない、Ｄが−ＣＲｄ４＝ＣＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。さらにＤが−ＣＲｄ４＝ＣＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩を、活性炭−パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、Ｄが−ＣＨＲｄ４−ＣＨＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩へ変換する事が出来る（Ｒｄ５、Ｒｄ６は例えばＣ１−６のアルキル基である）。
２−２）Ｄが−ＣＨ＝ＣＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩の製造
１−４で合成したＤが−ＣＨＯの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、式Ｐｈ３Ｐ＝ＣＲｄ５Ｒｄ６で表わされるアルキリデンホスホラン類と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ＝ＣＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
ここで得たＤが−ＣＨ＝ＣＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、活性炭−パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、Ｄが−ＣＨ２−ＣＨＲｄ５Ｒｄ６の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
２−３）Ｄが−ＣＨ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩の製造
１−４で合成したＤが−ＣＨＯの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、前出の式ＨＮＲ’Ｒ”で表わされるアミン類と還元的アミノ化反応をおこない、Ｄが−ＣＨ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩へ変換することができる。
３）Ｄが−ＣＯ２Ｈから変換可能な場合
３−１）Ｄが−ＣＯ２Ｒ’の化合物またはその塩の製造
１−５で合成したＤが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、カルボジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、Ｒ’−ＯＨ（Ｒ’は置換されていても良いＣ１−６アルキル基）と反応をおこない、Ｄが−ＣＯ２Ｒ’の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。また、Ｄが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩を、塩化チオニル等を用いてＤが−ＣＯＣｌへと変換後、Ｒ’−ＯＨと反応をおこない、Ｄが−ＣＯ２Ｒ’の化合物またはその塩へ変換することもできる。
３−２）Ｄが−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”（ＮＲ’Ｒ”の定義は前出と同義）の化合物またはその塩の製造
１−５で合成したＤが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、カルボジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、ＮＨＲ’Ｒ”（前出）と反応をおこない、Ｄが−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。ここで得たＤが−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応をおこない、Ｄが−ＣＨＯの化合物またはその塩へ変換する事が出来る。また、ここで得たＤが−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応をおこない、Ｄが−ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
３−３）Ｄが−ＣＯ−Ｒの化合物またはその塩の製造
１−５で合成したＤが−ＣＯ２Ｈの化合物またはその塩を、反応に関与しない溶媒中、メチルリチウムやフェニルリチウムなどの求核試薬と、反応をおこない、Ｄが−ＣＯ−Ｒの化合物またはその塩へ変換することができる。求核試薬との反応は、３−１で得たＤが−ＣＯ２Ｒ’の化合物またはその塩、もしくは３−２で得たＤが−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”の化合物またはその塩を用いておこなうこともできる。
次に、置換基Ａ−Ｂ，Ｔ−Ｑの変換例を以下に示す。
なお、製造方法のほとんどは、先に記載した置換基Ｄの変換における製造過程に含まれるものである。
例えば、置換基ＢもしくはＴが、カルボニル基の場合は、上記１−２に記載の方法に従い、Ａ−ＣＯ−ＷあるいはＱ−ＣＯ−Ｗと反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下反応を行うか、３−２に記載されたＡ−ＣＯ２Ｈ、あるいはＱ−ＣＯ２Ｈを用いた縮合反応で導くことが可能である。
置換基ＢもしくはＴが、−Ｓ（Ｏ）ｚ−の場合は、上記１−２に記載の方法に従い、Ａ−Ｓ（Ｏ）ｚ−ＷあるいはＱ−Ｓ（Ｏ）ｚ−Ｗと反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、もしくは酸の存在下あるいは非存在下反応を行うことにより導くことが可能である。
また、置換基ＢもしくはＴが置換されていても良いＣ１−２のアルキレン基の場合には、上記１−３に示した方法に従い、対応するアルコール体のヒドロキシ部分を脱離基に変換した後に求核置換反応を用いるか、対応するアルデヒド体を上記２−３に示した還元的アミノ化反応を用いるか、あるいは先に示したカルボニルを介した結合を還元することにより、導くことが可能である。
さらに置換基Ｂが単結合の場合は、Ａ−Ｗを用いて上記１−３に示した金属を用いたカップリング反応を行うかあるいは、ＤＭＦ、２−エトキシエタノール、エタノール、水等の極性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基あるいは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基と溶媒還流温度あるいは、封管中加熱することにより導くことが可能である。
なお、以上の＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞あるいは＜製造法４＞の合成化合物中に置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版、１９９１年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ］の総説に記載の方法により行うことができる。
また、本発明化合物には、Ｘがメチン炭素である場合あるいは置換基Ｄが存在する場合には、幾何異性体、互変異性体あるいは光学異性体等の各種の立体異性体が存在しうる。これらの個々の異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明の範囲に含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、通常の分離精製操作、例えば再結晶あるいは各種クロマトグラフィー等の操作により為し得る。また、不斉合成等を通じてこれらの異性体を個別に製造することもできる。
本発明の化合物は、強力なコレステロール生合成阻害作用を有している。すなわち本発明の組成物は、強力なコレステロール生合成阻害剤であり、経口投与可能な生合成阻害剤である。
本発明の化合物は強力なオキシドスクワレンシクラーゼ阻害活性を有している。すなわち、本発明の組成物は強力なオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤であり、より詳しくは、特異性の高いオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤である。
また、本発明の化合物は、経口投与可能なオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤である。本発明の化合物は、経口投与による消化管からの吸収性に優れ、吸収に伴う活性減弱がなく、良好な吸収、分布、代謝、排泄等の特性を有する。したがって経口投与剤としての利用価値も高い。
本発明の化合物を含有する組成物は、オキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤が有効な疾患の予防及び／または治療剤である。また、本発明の化合物を含有する組成物は、コレステロール生合成阻害剤であり、コレステロール生合成阻害剤の有効な疾患の予防及び／または治療剤である。即ち、これらの剤は、高コレステロール血症および高脂血症の予防及び／または治療に有効であり、さらに高コレステロール血症および高脂血症によって引き起こされる疾病の予防及び／または治療に有効である。具体的な疾患名としては、心筋梗塞、狭心症、人工血管の術後、人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、ＰＴＣＡまたはＰＴＣＡ術後における再閉塞および再狭窄等の虚血性心疾患における疾病、脳梗塞、脳出血等の脳血管障害における疾病、大動脈瘤、末梢動脈閉塞症等の大動脈や末梢動脈の内腔狭窄における疾病、腎硬化症等の腎動脈硬化における疾病、視神経萎縮、水頭症等の硬化した脳動脈の機械的圧迫による疾病が挙げられる。またとりわけ、高コレステロール血症および高脂血症の予防及び／または治療に有効であり、さらに高コレステロール血症および高脂血症によって引き起こされる狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ術後における再閉塞および再狭窄等の虚血性心疾患および脳梗塞、脳出血等の脳血管障害における疾病の予防に使用される。
これらの治療は長期に渡り行われる。本発明の剤は、経口投与が可能であり、副作用が無く、長期間安心して使えるものである。
本発明の化合物を有効成分として含有する組成物は、動物用薬としても有効であり、利用価値が高い。
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明化合物の優れたコレステロール生合成阻害作用および血清コレステロール低下作用は、以下に示す試験により確認される。
１）コレステロール生合成阻害活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
マウス繊維芽細胞培養細胞株であるＬ９２９細胞を一定期間培養した後、培地を吸引除去し、被検薬物を含む培地を添加した。更に［１−１４Ｃ］酢酸を添加し培養した。培養終了後、培地を吸引除去しリン酸緩衝食塩水で洗浄後、リン酸緩衝食塩水／Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液、１５％水酸化カリウム／メタノール溶液を順に加え細胞を溶解した。細胞溶解液から得たステロール画分の放射能活性を指標としてコレステロール生合成活性を測定した。なお、コレステロール生合成阻害活性は被検薬物非存在下におけるコレステロール生合成活性を１００％として算出した。本発明の代表化合物は、上記方法によりコレステロール生合成阻害活性を測定すると、強力な阻害活性を有するものである。具体例を表１に示した。
2002053568.tif 000070
２）オキシドスクワレンシクラーゼ阻害作用の測定
オキシドスクワレンシクラーゼ粗酵素標品は、特開平１−２１３２８８号公報記載の方法に準じ、ラット肝臓を緩衝液中にてホモゲナイズし、さらに遠心を繰り返すことにより肝ミクロソームを調製し、オキシドスクワレンシクラーゼ粗酵素標品とした。オキシドスクワレンシクラーゼ活性は、ＷＯ９７／０６８０２記載の方法に準じて、オキシドスクワレンシクラーゼ粗酵素標品に被検薬物および放射ラベルした２，３−オキシドスクワレンを添加し、インキュベート後生成したラノステロールを分離して、放射活性の測定を実施することにより算出する。オキシドスクワレンシクラーゼ阻害活性はラノステロールの生成を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）として算出する。
なお、当該阻害活性は、特開平９−１１８６８１号公報記載の方法により、非放射ラベルの２，３−オキシドスクワレンを用いて生成したラノステロールをガスクロマトグラフ／質量分析手法により算出することも出来る。
本発明の化合物は、上記方法によりオキシドスクワレンシクラーゼ阻害活性を測定するとＩＣ５０値で１ｍＭ以上の強度を示す。そして、本発明の代表化合物は、ＩＣ５０値で０．１ｎＭ〜１０μＭの強度のオキシドスクワレンシクラーゼ阻害活性を示す。
３）血清コレステロール低下作用−１
ラットにＴｒｉｔｏｎＷＲ−１３３９溶液を尾静脈より投与した後、被検薬物を経口投与した。被検薬物投与後は絶食とした。Ｔｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９溶液投与から２４時間後に眼窩静脈叢から採血を行い、血清を採取した。採取した血清中の総コレステロールを測定した。なお、血清コレステロール低下作用は被検薬物非投与群の血清コレステロール値を１００％として算出した。上記方法により本発明の代表化合物の血清コレステロール低下作用を検討したところ、強力な低下作用を有していた。具体例を表２に示した。
2002053568.tif 000071
４）血清コレステロール低下作用−２
モルモットに被検薬物を１４日間連続経口投与した。１４日目に眼窩静脈叢から採血し、血清を採取した。採取した血清中の総コレステロールを測定した。なお、血清コレステロール低下作用は被検薬物非投与群の血清コレステロール値を１００％として算出した。上記方法により本発明の代表化合物の血清コレステロール低下作用を検討したところ、強力な低下作用を有していた。具体例を表３に示した。
2002053568.tif 000072
なお、以上のｉｎ　ｖｉｖｏの試験において、安全性面での異常は観察されなかった。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つ以上の一般式（Ｉ）（式の定義は前記に同じ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有していればよく、薬学的に許容される担体を含有していることができる。一般式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、前記と同じである。
以上のように本発明の化合物は優れたコレステロール生合成阻害作用および血清コレステロール低下作用を示す。
さらに本発明の化合物は、経口吸収性に優れ、適当な作用持続性があり、そして安全性も高い。
本発明化合物は、また、先述の予防・治療対象の疾病に対して、単独で投与されるかあるいは他の薬理活性成分と併用されることもできる。かかる薬理活性成分とは、例えば公知のコレステロール生合成抑制剤あるいは血清脂質低下剤、例えば公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばシンバスタチンやプラバスタチン）、あるいは陰イオン交換樹脂製剤（例えばコレスチラミン）、プロブコール、フィブレート系薬剤（例えばクロフィブレート）、ニコチン酸系薬剤（例えばニコモールやニセリトール）、イコサペント酸エチルなどが挙げられる。ここで併用とは、本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。
ここで、本発明の実施例化合物の中には、極めて強力なＦＸａ阻害活性を持つものが存在する。すなわち、本発明の組成物においては、極めて強力なＦＸａ阻害剤たりうるものが含まれる。当該組成物は、ＦＸａ阻害剤が有効な疾患の予防及び／または治療剤である。また、当該組成物は、抗凝固剤であり、抗凝固剤の有効な疾患の予防及び／または治療剤である。
即ち、当該組成物は、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び／または治療に有効であり、具体的な疾患名としては、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害における疾病、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、無症候性脳血管障害、急性及び慢性心筋梗塞、心筋梗塞後後遺症、不安定狭心症、狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、人工血管の術後・人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡまたはＰＴＣＡ術後或いはステント留置後における再閉塞及び再狭窄、肺梗塞、肺血栓・肺塞栓、肺血管障害を伴う疾病（たとえば薬剤惹起性肺炎）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎炎、急性進行性腎炎、慢性腎炎（たとえば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症）、さらに急性動脈閉塞症、閉塞性血栓性血管炎、（バージャー病）、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、ショック又はＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群（ＨＵＳ）、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病、大手術時の血小板減少、動脈硬化、癌転移、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護又は機能改善が挙げられる。或いは、糖尿病に伴う血管内皮細胞障害の予防、移植もしくは活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）レジスタンスに伴う凝固亢進状態、或いはまた、血管疾患、術後外傷、並びに肥満、妊娠、経口避妊薬の使用、持続性運動抑制、ヘパリン起因性血小板減少症、膠原病（たとえば抗リン脂質抗体症候群、多発動脈炎、全身性エリテマトーデス）、ベーチェット病、虚血再潅流障害、もしくは癌等に付随した過剰な血液凝固、また妊娠中毒症などが挙げられる。
またとりわけ、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓、好ましくは脳塞栓症発症の予防に、一過性脳虚血発作とくに再発予防剤に、深部静脈血栓症にあるいはＤＩＣの予防・治療に使用されうる。
これらの疾患に対し、先述した当該組成物は、医薬として用いる場合、特に予防的投与が推奨され特に重要である。本剤は直接の血栓溶解剤ではないし、直接の血小板凝集抑制剤でもない。すなわち、血栓傾向の患者あるいは、血栓・塞栓症の危険因子（リスクファクター）を有する患者に対して、血栓・塞栓の予防的投与が好ましい。特に、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症の患者はその病変部・移植部で血栓ができ易く、それが引き金となり脳梗塞を屡々誘発し、致死的な発作となることも少なくない。このような患者の誘発される血栓・塞栓、特に好ましくは脳塞栓症発症の予防に極めて有用な薬剤となりうる。
これらの治療は長期に渡り行われる。本剤は、経口投与が可能であり、ワーファリン等の従来の経口血液凝固阻害薬に見られた出血等の副作用が少なく、頻繁なモニタリングの必要もなく、長期間安心して使えるものである。
さらに換言すれば、上記当該組成物は、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓予防及び／または治療剤である。好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞栓症発症の予防剤でる。一過性脳虚血発作予防及び／または治療剤である。とくに再発予防剤である。そして、深部静脈血栓症或いはＤＩＣの予防及び／または治療剤である。
また、本発明化合物の中にはＤの置換基により薬物の吸収、分泌の経過を通じて容易に代謝を受けるものがある。そしてこれらの代謝物のうち本発明の化合物式（Ｉ）に含まれるものも存在し、強力なＦＸａ阻害活性を有し薬理学的／薬物動態学的にきわめて興味深い知見を与えるものもある。
上記当該組成物は、動物用薬としても有効であり、利用価値が高い。また、血液凝固の各種機能測定における、或いは実験室における試薬としても使用し得る。
更に、上記当該組成物は、その強力なＦＸａ阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤、歯周病の予防・治療剤としても可能である。
本発明化合物のＦＸａ阻害活性は、以下に示す試験により確認される。
１）酵素阻害作用の測定
ａ）ヒトＦＸａ阻害作用の測定
ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＦＸａ阻害活性はケトナーら（ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー、２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９０年）の方法に準じて測定される。すなわち、ヒトＦＸａ（エンザイムリサーチ社（Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製、０．０１９Ｕ／ｍｌ）をジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）にて種々の濃度に希釈した検体および合成基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ　ＡＢ、０．４ｍＭ）と混合しＴｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で３７℃にてインキュベートする。検体のＦＸａ阻害活性は４０５ｎｍの吸光度を連続的に観察し、初速度を検体非存在下における初速度と比較することにより算出される。
なお、検体のＦＸａ阻害活性は通常ＩＣ５０値として表記される。本発明実施例化合物の強力なＦＸａ阻害活性の具体例を表Ａ１に示した。
2002053568.tif 000073
２）抗凝固活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
内因系凝固時間の測定
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を種々の濃度に希釈した検体存在下において測定する。すなわち、ＤＭＳＯにて種々の濃度に希釈した検体とヒト血漿およびＡＰＴＴ試薬を混合し、３７℃にて２分間インキュベートした後、塩化カルシウム（２５ｍＭ）を添加し凝固時間を測定する。なお、検体の抗凝固活性は検体非存在下における凝固時間を２倍に延長するのに必要な濃度で記載する。本発明実施例化合物の良好なＡＰＴＴ時間の延長作用の具体例を表Ａ２に示す。
2002053568.tif 000074
３）抗凝固活性の特性（ｅｘ　ｖｉｖｏ）
ａ）ラットを用いたｅｘ　ｖｉｖｏでの凝固時間測定試験（静脈内投与）
１２時間以上絶食した雄性ウイスターラット（２００ｇ〜３００ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水（または１０％ＤＭＳＯ溶液）にて溶解した薬剤３〜３０ｍｇ／ｋｇを大腿静脈より単回投与し、経時的に採血（３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容）し、３０００ｒｐｍ１０分の遠心分離により血漿を分離する。この血漿を用いて以下の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）の測定を行う。
上記血漿５０μｌを３７℃にて３分間インキュベートした後、トロンボプラスチン溶液１００μｌを添加することにより凝固反応を開始し、凝固時間を測定する。本発明化合物には静脈内投与において酵素阻害に応じた極めて良好なＰＴ時間の延長作用を認めるものが含まれる。
ｂ）ラットを用いたｅｘ　ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
上記ａ）の試験で大腿静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口投与し、経時的に３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて一定容採血し、上記ａ）の試験と同様に外因系凝固時間および内因系凝固時間を測定する。本発明化合物には１０〜１００ｍｇ／ｋｇで経口投与においても凝固時間の延長作用を認めるものが含まれる。
なお、以上のラットのｅｘ　ｖｉｖｏの試験において、安全性面での異常は観察されない。
上記の組成物は、本発明化合物のうち少なくとも一つの強力なＦＸａ阻害作用を有する化合物又はその塩を有効成分として含有していればよく、薬学的に許容される担体を含有していることができる。かかる組成物の製剤は、先述の＜製剤の実施例＞が適用される。
これらＦＸａ阻害活性を有する化合物は、また、先述の予防・治療対象の疾病に対して、単独で投与されるかあるいは他の薬理活性成分と併用されることもできる。かかる薬理活性成分とは、例えば公知の血液溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）ならびにそれらの誘導体（改変体あるいはいわゆる第二世代といわれるものも含む）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、あるいは公知の抗凝固剤（例えばワーファリン、ヘパリン、トロンボモジュリン等）、公知の血小板凝集抑制剤（例えばアスピリン、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤）、公知の高脂血症治療剤（例えばクロフィブラート系薬物、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、ＥＰＡ−Ｅ）或いは公知の抗高血圧剤（例えばニフェジピンやジルチアゼム等）などが挙げられる。併用については、先述同様、合剤を投与する他、それぞれ別個の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。
以上の本発明化合物に関するＦＸａ阻害作用についての説明は、本発明の態様［１−１７］を形成する。
なお、本発明の態様［１−１８］として、本発明化合物のうち、好ましいＦＸａ阻害作用を有するものとして、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（インドール−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−エチニルベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３，０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、および
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン、
或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩（例えばメタンスルホン酸塩（モノ塩もしくはジ塩））が挙げられる。
本発明化合物ならびにその製薬学的に許容される塩の一種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、人間その他の動物に対して経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例えばラクトース等の糖アルコールや糖）、可溶化ないしは溶解補助剤（例えばコレステロール、トリエタノールアミン、グルタミン酸、アスパラギン酸）、着色剤、香味剤、防腐剤、等張化剤、分散剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール）を含みうる。なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（ＴＭ）等がある。こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブランフィルターによる濾過、殺菌剤の配合または紫外線照射等によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ（ＴＭ）；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、α−、β−或いはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフＮｏ．１、生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、７８−８２（１９８８）或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル１５７−１５９（１９８３）などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭５６−４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。
＜製剤の実施例＞
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。ここで、化合物Ｍとは、式（Ｉ）の本発明化合物およびその製薬学的に許容される塩であり、詳細には、実施例化合物から選択されるいずれかの化合物である。
（ａ）カプセル剤　（５０ｍｇ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　１００　　ｇ
ラクトース　　　　　　　　　３９８．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　１．５ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉体を局方Ｎｏ．１のハードカプセルに２５０ｍｇずつ封入した。
（ｂ）錠剤　　　　（１ｍｇ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２．２ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　５．０ｇ
コーンスターチ（５％Ｗ／Ｖペースト）　　　　　　０．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、１００ｍｇの錠剤とした。
（ｃ）錠剤　　　　（１０ｍｇ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　　　　１０　　ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　１６０　　ｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　４．０ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　２０．７ｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　２．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３　　ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠して２００ｍｇの錠剤としたのち、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶剤となした。
（ｄ）錠剤　　　　（１００ｍｇ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８１．５ｇ
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　１２　　ｇ
コーンスターチ（５％Ｗ／Ｖペースト）　　　　　　　３．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　３　　ｇ
上記の成分を秤量し、常法により３００ｍｇの錠剤に打錠した。
（ｅ）注射剤　　　（０．１ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　　　　０．１％Ｗ／Ｖ
りん酸ナトリウム緩衝液　　　　　　２．３％Ｗ／Ｖ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．４％
マクロゴール４００　　　　　　　　３．５％
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適量加えて１００％とする。
上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用アンプルに封入して注射剤を作成した。
（ｆ）注射剤　　　（１．０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｍ　　　　　　　　　　　　　１．０％Ｗ／Ｖ
りん酸ナトリウム緩衝液　　　　　　３．６％Ｗ／Ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液　　　　１５％　Ｗ／Ｖ
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適量加えて１００％とする。
上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用アンプルに封入して注射剤を作成した。
＜合成実施例＞
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の測定にはホリバＦＴ−７２０（ＨＯＲＩＢＡ　ＦＴ−７２０）ＦＴ−ＩＲ（（株）堀場製作所製）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には、島津ＬＣ−１０Ａ（（株）島津製作所製）を、それぞれ用いた。
（実施例１）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
エチル２−［（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ］アセテートの合成
塩酸グリシンエチルエステル（８．６０ｇ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１５．００ｇ）次いで、トリエチルアミン（１７．６ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、１規定塩酸を加えｐＨ２に調節し、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をｎ−ヘキサンで結晶化し、ろ取して風乾し、表題化合物（１８．５０ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（３−アセトキシ−２−オキソプロパン−１−イル）（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ］アセテートの合成
工程１で得られた化合物（６．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４．１１ｇ）とよう化ナトリウム（２．９７ｇ）を加え、氷冷し、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（４．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温にて１．５時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（７．８６ｇ）を得た。
＜工程３＞
６−（アセトキシメチル）−１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（７．８６ｇ）および４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（３．９７ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）溶液中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて３時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５．１３ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程３で得られた化合物（５．００ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に室温にて、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３３．８ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４．７７ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程４で得られた化合物（４．７７ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．１９ｇ）および硫酸ジメチル（１．０４ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下激しく撹拌しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。反応液を室温にて１時間撹拌した後、氷冷下にて水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．３３ｇ）を得た。
＜工程６＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程５で得られた化合物（２．２８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液を氷冷し、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン（０．１７ｇ）およびクロロぎ酸１−クロロエチル（１．１ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）にて精製することにより得られた分画をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１５分間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣を１規定塩酸に溶解し、酢酸エチルにて洗浄した。水層に炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ１０に調整し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
＜工程７＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程６で得られた化合物（１．３０ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（０．６２ｇ）のエタノール（２６ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．３９ｍｌ）を加え、封管中１５０〜１６０℃にて１２時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（０．７６ｇ）を得た。
（実施例２）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例１＜工程７＞で得られた化合物（２００ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に１規定メタンスルホン酸−エタノール溶液（０．３８ｍｌ）を加え、３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、ろ取し、表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
（実施例３）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−１’−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程３＞で得られた化合物（６．６４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７２ｍｌ）溶液を氷冷し、クロロぎ酸１−クロロエチル（３．０３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール（７２ｍｌ）に溶解し、３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化した。上清を傾瀉により除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶（５．５８ｇ）の水（２３０ｍｌ）懸濁液を氷冷し、クロロぎ酸ベンジル（１．９２ｍｌ）および炭酸ナトリウム（４．０５ｇ）を加え、室温にて、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（２．７０ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−カルボキシ−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（１．９１ｇ）の塩化メチレン（１９ｍｌ）溶液に、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルベンゾエート，フリーラジカル（９ｍｇ）を加え、氷冷下撹拌しながら５％重曹水（３９ｍｌ）を滴下し、さらし粉（１．５３ｇ）を加えた。氷冷下３０分間激しく撹拌後、１規定塩酸を用いｐＨ１に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（１．００ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、エタノール（０．９３ｍｌ）を加え、氷冷下撹拌しながらｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５７ｇ）をゆっくり加えた後、外温６０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程３で得られた化合物（０．６０ｇ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液に、氷冷下よう化トリメチルシリル（０．３４ｍｌ）を加えた。氷冷下３０分間撹拌した後、反応液に１規定塩酸を加え、ｎ−ヘキサンで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えｐＨ１０に調節し、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９９：１）にて精製し、表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（エトキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
（実施例４）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３＜工程４＞と同様の方法で、実施例３＜工程１＞で得られた化合物（０．８０ｇ）を用いて、表題化合物（０．５６ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．５４ｇ）を用いて、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
（実施例５）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（９．７０ｍｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１０．０ｍｌ）および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１９．００ｇ）を加え、氷冷下にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣にｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝５：１を加え結晶化し、結晶をろ取、風乾し、表題化合物（２１．３０ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（４−ブロモベンゼンスルホニル）（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］アセテートの合成
工程１で得られた化合物（２４．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（１０．６０ｇ）およびブロモ酢酸エチル（８．６ｍｌ）を加え、室温にて、終夜撹拌した。反応液にブロモ酢酸エチル（２．３５ｍｌ）を追加し、室温にて、終夜撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２９．８０ｇ）を得た。
＜工程３＞
エチル２−［（４−ブロモベンゼンスルホニル）（ホルミルメチル）アミノ］アセテートの合成
トリフルオロ酢酸（１３２ｍｌ）、クロロホルム（２０ｍｌ）、水（６５ｍｌ）の混合液に、氷冷下、工程２で得られた化合物（１５．００ｇ）のクロロホルム（４５ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。氷冷下にて１時間、室温にて１時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水を加えｐＨ８に調節し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（９．５４ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（９．５４ｇ）を用いて、表題化合物（５．５７ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（５．５０ｇ）を用いて、表題化合物（２．４５ｇ）を得た。
＜工程６＞
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程５で得られた化合物（１．９５ｇ）を用いて、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
（実施例６）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）およびアセトニトリル（１６ｍｌ）溶液を氷冷し、Ｎ−クロロスクシンイミド（８７ｍｇ）を加え、室温にて、２日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）にて精製し、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
（実施例７）
光学活性１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１５分）および光学活性１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１７分）の合成
実施例５＜工程６＞で得られた化合物（１．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸一水和物（０．７４ｇ）を加え１時間放置した。析出した不溶物をろ取しメタノールで洗浄した。不溶物にメタノールを加え１時間加熱還流し、放冷後、析出した不溶物をろ取しメタノールで洗浄した。得られた不溶物を遊離塩基とし、保持時間１５分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭＯＤ（ダイセル化学工業（株）製、ヘキサン：エタノール＝１：１）］の表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。なお、この化合物の光学純度は、９８．９％ｅ．ｅ．であった。
また、実施例５＜工程６＞で得られた化合物（１．００ｇ）および（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸一水和物（０．７４ｇ）を用いて同様の操作をおこない、保持時間１７分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭＯＤ（ダイセル化学工業（株）製、ヘキサン：エタノール＝１：１）］の表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。なお、この化合物の光学純度は、９９．８％ｅ．ｅ．であった。
（実施例８）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞で得られた化合物（３５３ｍｇ）および２，４−ジクロロピリミジン（１１１ｍｇ）のイソアミルアルコール（５ｍｌ）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（２１９ｍｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。放冷後反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：２）にて精製し、表題化合物（３３１ｍｇ）を得た。
（実施例９）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例８と同様の方法で実施例５＜工程５＞で得られた化合物（３４８ｍｇ）を用いて、表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
（実施例１０）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例５＜工程５＞で得られた化合物（０．３０ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ＷＯ９８／２１１８８記載の方法により合成した４−クロロピリミジン塩酸塩（０．１７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．５９ｇ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え結晶化し、ろ取、風乾し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
（実施例１１）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ニトロフェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例５＜工程５＞で得られた化合物（４３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ）および４−フルオロニトロベンゼン（２１２ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（４２３ｍｇ）を得た。
（実施例１２）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例５＜工程５＞で得られた化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に３Ａモレキュラーシーブス（３１ｍｇ）、酢酸（４０μｌ）および４−ホルミルピリジン（２７ｍｇ）を加え、室温にて、３０分撹拌した。反応液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１２２ｍｇ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えｐＨ９に調節した。不溶物を濾過により除去して、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
（実施例１３）
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４，７−トリアザ−１’−ベンジル−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程３＞で得られた化合物（７．４１ｇ）を用い、４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−アミノ−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン（４．０１ｇ）を用いて表題化合物（７．３６ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７．００ｇ）を用いて、表題化合物（２．７７ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．５０ｇ）を用いて、表題化合物（０．３３ｇ）を得た。
（実施例１４）
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３＜工程３＞で得られた化合物（１７０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド（２２ｍｇ）を用いて表題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
（実施例１５）
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］アセテートの合成
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（３２６ｇ）、よう化ナトリウム（１５．００ｇ）を加え、氷冷し、ブロモ酢酸エチル（１６７ｇ）を内温１８℃以下で滴下し、その後室温にて４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。水層を炭酸ナトリウムでｐＨ１０とし、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣を塩化メチレン（８５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１１７ｍｌ）を加えた後、氷冷下、クロロぎ酸ベンジル（１２０ｍｌ）を４０分かけて滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌した後、氷冷し、１規定塩酸を加えて分液した。水層を塩化メチレンでさらに抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５〜１：３）にて精製し、表題化合物（２５４ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（ホルミルメチル）アミノ］アセテートの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１２６ｇ）を用いて、表題化合物（９０．３０ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（９０．３０ｇ）および４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（７１．３０ｇ）のトルエン（１０００ｍｌ）溶液を、ディーン・スターク装置を用いて、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム（１３．６０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温にて１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１０００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２．２０ｇ）を徐々に加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え分液し、水層を塩化メチレンでさらに抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製した。目的物を含むフラクションを減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：２で結晶化、ろ取、風乾し、表題化合物（８６．００ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（５０．００ｇ）を用いて、表題化合物（２６．８０ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（５．００ｇ）を用いて、表題化合物（３．３３ｇ）を得た。
＜工程６＞
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程５で得られた化合物（３．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（０．６４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．２０ｇ）を得た。
＜工程７＞
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程６で得られた化合物（１９７ｍｇ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（９５μｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ）を加えた後、室温にて、１０分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９９：１）にて精製し、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
（実施例１６）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２８０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
（実施例１７）
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（０．２８ｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．２２ｇ）を用いて、表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
（実施例１８）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゾイル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２８０ｍｇ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を加え、次いで４−ブロモベンゾイルクロリド（２５５ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下にて３０分間、室温にて４５分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を得た。
（実施例１９）
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２００ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
（実施例２０）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１０２ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
（実施例２１）
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（９０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（８４ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
（実施例２２）
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１３０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロリド（１２５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
（実施例２３）
１，４−ジアザ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（４１ｍｇ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
（実施例２４）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロリド（４４ｍｇ）を用いて、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
（実施例２５）
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（４６ｍｇ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
（実施例２６）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（２０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
（実施例２７）
１，４−ジアザ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（４９ｍｇ）を用いて、表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
（実施例２８）
１，４−ジアザ−４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（４６４ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロリド（４７５ｍｇ）を用いて、表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
（実施例２９）
１，４−ジアザ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（４３ｍｇ）を用いて、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
（実施例３０）
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロキノリン−６−スルホニルクロリド（４５ｍｇ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
（実施例３１）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキサンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞得られた化合物（４２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３９ｍｌ）を加え５分間撹拌した後、シクロヘキサンスルホニルクロリド（２９２ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を０℃にて３日間、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
（実施例３２）
１，４−ジアザ−４−メタンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３１と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用い、シクロヘキサンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリド（２３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
（実施例３３）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルフィニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３１と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１２２ｍｇ）を用い、シクロヘキサンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルフィニルクロリド（１２１ｍｇ）を用いて、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
（実施例３４）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−ブロモベンズアルデヒド（２１ｍｇ）を用いて表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
（実施例３５）
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−４−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程４＞で得られた化合物（９８ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１３７ｍｇ）を用いて、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−４−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程２で得られた化合物（２５ｍｇ）を用いて、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
（実施例３６）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］の合成
１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン溶液；２ｍｌ）を氷冷し、実施例５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。反応液を室温にて３時間、加熱還流下にて２５分間撹拌した。放冷後、反応液を氷冷し１０％塩化水素−メタノール溶液を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
（実施例３７）
１，４−ジアザ−４−（インドール−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イルスルホニル］−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−スルホニルクロリド（１２３ｍｇ）を用いて、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−（インドール−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍｌ）溶液を氷冷し、水酸化カリウム（３．５４ｍｇ）のメタノール（０．３９ｍｌ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、飽和塩化アンモニウム水、次いで飽和重曹水を加えた。塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９９：１）にて精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
（実施例３８）
１，４−ジアザ−４−（５−エチニルベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−［５−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル］スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例２８で得られた化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（７７μｌ）を加え、１２０℃にて１時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：９）にて精製し、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−（５−エチニルベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（１００ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１２２ｍｇ）を加え、室温にて、２時間撹拌した。不溶物をろ去し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗液合し、減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）にて精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
（実施例３９）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２６０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（０．１ｍｌ）を用いて表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
（実施例４０）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例６と同様の方法で、実施例１６で得られた化合物（０．５０ｇ）を用いて、表題化合物（０．４０ｇ）を得た。
（実施例４１）
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１４で得られた化合物（３５０ｍｇ）のメタノール（７ｍｌ）懸濁液に、１規定塩酸（３．３６ｍｌ）、次いで１０％パラジウム−活性炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３日間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化し、ろ取、風乾し、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
（実施例４２）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例４１と同様の方法で、実施例１＜工程７＞で得られた化合物（２４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
（実施例４３）
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３＜工程４＞と同様の方法で、実施例１５＜工程３＞で得られた化合物（０．９３ｇ）を用いて、表題化合物（０．６５ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニルクロリド（０．４６ｇ）を用いて、表題化合物（０．４９ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（４２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加え、室温にて、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ）次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、室温にて、１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え３０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３４ｍｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（３３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２１７ｍｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
（実施例４４）
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−ビニルスルホニル−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例４３＜工程１＞で得られた化合物（２７０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロエタンスルホニルクロリド（１７５ｍｇ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−１’−ベンジル−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）およびサリチルアルデヒド（１１２ｍｇ）のｔ−ブタノール（２５ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（１００ｍｇ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
（実施例４５）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−１−イル）アミノ］アセテートの合成
グリシンエチルエステル（１９．３０ｇ）およびグリシジルメチルエーテル（１６．５０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）次いで炭酸ナトリウム（１６．００ｇ）を加えた。氷冷下、反応液にクロロぎ酸ベンジル（２１．６ｍｌ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（１３．５０ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（３−メトキシ−２−オキソプロパン−１−イル）アミノ］アセテートの合成
工程１で得られた化合物（２０．００ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、臭化カリウム（０．７３ｇ）の水（１２３ｍｌ）溶液および４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルベンゾエート，フリーラジカル（１７０ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１５ｍｌ）に水（１１５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（１１．５０ｇ）を加えて調整した溶液を、内温５℃で滴下した。滴下終了後、反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１９．６０ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（５．１０ｇ）および４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（４．１７ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）を、封管中１６０〜１７０℃にて６時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６．３０ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（３．５０ｇ）を用いて、表題化合物（２．２３ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（２．１０ｇ）を用いて、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。
＜工程６＞
１，４−ジアザ−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程５で得られた化合物（１．２４ｇ）を用いて、表題化合物（０．８４ｇ）を得た。
＜工程７＞
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程６で得られた化合物（９０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（７２ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
（実施例４６）
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例４５＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（７３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
（実施例４７）
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例４５＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロリド（７６ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
（実施例４８）
１，４−ジアザ−４−（２−クロロキノリン−６−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例４５＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロキノリン−６−スルホニルクロリド（３９ｍｇ）を用いて、表題化合物（６８ｍｇ）を得た。
（実施例４９）
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例３＜工程４＞と同様の方法で、実施例４５＜工程３＞で得られた化合物（６．３０ｇ）を用いて、表題化合物（３．０１ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（２．８５ｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニルクロリド（２．５３ｇ）を用いて、表題化合物（０．８６ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−１’−ベンジル−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例４３＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（７００ｍｇ）を用い、表題化合物（４８２ｍｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（４８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３４５ｍｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（３３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
（実施例５０）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４，７−トリアザ−１’−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例１５＜工程２＞で得られた化合物（７．４３ｇ）を用い、４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−アミノ−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン（７．００ｇ）を用いて表題化合物（８．９９ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（６．００ｇ）を用いて、表題化合物（３．６６ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（３．６６ｇ）を用いて、表題化合物（２．８５ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４，７−トリアザ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（１．２０ｇ）を用いて、表題化合物（０．７７ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（２０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
（実施例５１）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５０＜工程４＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニルクロリド（１２３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
（実施例５２）
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５０＜工程４＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（１１２ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
（実施例５３）
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５０＜工程４＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド（１１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
（実施例５４）
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５０＜工程４＞で得られた化合物（２１０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリド（１０２μｌ）を用いて、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
（実施例５５）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例５０＜工程３＞で得られた化合物（１．６５ｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド（０．２６ｇ）を用いて表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４，７−トリアザ−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．２０ｇ）を用いて、表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（１１４ｍｇ）を用いて、表題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
（実施例５６）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５５＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニルクロリド（１１７ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
（実施例５７）
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５５＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（１０６ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
（実施例５８）
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５５＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド（１１０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
（実施例５９）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４，７−トリアザ−１’−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例４５＜工程２＞で得られた化合物（１９．００ｇ）を用い、４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−アミノ−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン（１５．４０ｇ）を用いて表題化合物（２３．９０ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程６＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１８．９０ｇ）を用いて、表題化合物（１３．５０ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１２．００ｇ）を用いて、表題化合物（７．２７ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４，７−トリアザ−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、表題化合物（０．７０ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程４で得られた化合物（１１０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニルクロリド（９８ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
（実施例６０）
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５９＜工程４＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（９７ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
（実施例６１）
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例５９＜工程４＞で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド（１３３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
（実施例６２）
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４，７−トリアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例５９＜工程３＞で得られた化合物（３．００ｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド（０．６５ｇ）を用いて表題化合物（２．８５ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４，７−トリアザ−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、表題化合物（０．７２ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニルクロリド（１０１ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
（実施例６３）
１，４，７−トリアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例６２＜工程２＞で得られた化合物（１３０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
（実施例６４）
１，４，７−トリアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程７＞と同様の方法で、実施例６２＜工程２＞で得られた化合物（１７０ｍｇ）を用い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド（１３６ｍｇ）を用いて、表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
（実施例６５）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例５＜工程６＞で得られた化合物（１０．００ｇ）を用いて、表題化合物（１１．７０ｇ）を得た。
（実施例６６）
光学活性１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３，０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩（保持時間１５分）の合成
実施例２と同様の方法で、実施例７で得られた保持時間が１５分の化合物（１１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
（実施例６７）
光学活性１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩（保持時間１７分）の合成
実施例２と同様の方法で、実施例７で得られた保持時間が１７分の化合物（１３２ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
（実施例６８）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例８で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて、表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
（実施例６９）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例９で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
（実施例７０）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１０で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
（実施例７１）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１２で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
（実施例７２）
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１３＜工程３＞で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
（実施例７３）
１，４，７−トリアザ−４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１４で得られた化合物（１２９ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
（実施例７４）
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１５＜工程７＞で得られた化合物（２４７ｍｇ）を用いて、表題化合物（２７９ｍｇ）を得た。
（実施例７５）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１６で得られた化合物（２２２ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
（実施例７６）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキサンスルホニル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例３１で得られた化合物（２６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
（実施例７７）
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１７で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
（実施例７８）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンゾイル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１８で得られた化合物（２４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
（実施例７９）
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例１９で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
（実施例８０）
１，４−ジアザ−４−（４−ブロモベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例３４で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１７８ｍｇ）を得た。
（実施例８１）
１，４−ジアザ−１’−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−７−オキサ−４−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例３５＜工程３＞で得られた化合物（１４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
（実施例８２）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例３９で得られた化合物（１８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
（実施例８３）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４０で得られた化合物（３５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
（実施例８４）
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−７−メチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４１で得られた化合物（１３５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
（実施例８５）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４２で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
（実施例８６）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４５＜工程７＞で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
（実施例８７）
１，４−ジアザ−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４６で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
（実施例８８）
１，４−ジアザ−４−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４７で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
（実施例８９）
１，４−ジアザ−４−（７−クロロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−スルホニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例４９＜工程５＞で得られた化合物（３５ｍｇ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
（実施例９０）
１，４，７−トリアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン　二メタンスルホン酸塩の合成
実施例２と同様の方法で、実施例５４で得られた化合物（１５５ｍｇ）を用いて、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
（実施例９１）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−ホルミルピリジン（０．１１ｍｌ）を用いて表題化合物（２０８ｍｇ）を得た。
（実施例９２）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−ホルミルピリジン（０．１１ｍｌ）を用いて表題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
（実施例９３）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリジル−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）および４−ホルミルピリジン（０．０９ｍｌ）を用いて表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
（実施例９４）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（２−フェノキシエチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにフェノキシアセトアルデヒド（１６０ｍｇ）を用いて表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
（実施例９５）
１，４−ジアザ−４−（インダン−２−イル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−インダノン（１３７ｍｇ）を用いて表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
（実施例９６）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロヘキサノン（０．１ｍｌ）を用いて表題化合物（２１７ｍｇ）を得た。
（実施例９７）
１，４−ジアザ−４−（シクロヘキセン−１−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド（０．１１ｍｌ）を用いて表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
（実施例９８）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（（Ｅ）−スチリル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にフェニルアセトアルデヒド（１．２６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）を加え室温にて、終夜撹拌した。不溶物を濾過により除去し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１〜０：１）にて精製し、表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
（実施例９９）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−チオフェンアルデヒド（０．１ｍｌ）を用いて表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
（実施例１００）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−チオフェンアルデヒド（０．１ｍｌ）を用いて表題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
（実施例１０１）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（３−フェニルプロピル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フェニルプロピオンアルデヒド（０．１３ｍｌ）を用いて表題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
（実施例１０２）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１．６ｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにフェニルアセトアルデヒド（０．７８ｍｌ）を用いて表題化合物（１．８０ｇ）を得た。
（実施例１０３）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（１．５ｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．７５ｍｌ）を用いて表題化合物（１．８３ｇ）を得た。
（実施例１０４）
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フルアルデヒド（０．０９ｍｌ）を用いて表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
（実施例１０５）
１，４−ジアザ−４−（フラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにフルフラール（０．０９ｍｌ）を用いて表題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
（実施例１０６）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（４−フェニルブチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−フェニルブチルアルデヒド（１５４ｍｇ）を用いて表題化合物（２４３ｍｇ）を得た。
（実施例１０７）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（（Ｅ）−１−フェニルプロペン−３−イル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１５＜工程６＞で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに（Ｅ）−シンナムアルデヒド（０．１５ｍｌ）を用いて表題化合物（２３５ｍｇ）を得た。
（実施例１０８）
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１−ベンジル−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−４−ヒドロキシピペリジンの合成
４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１３５ｇ）を１，４−ジオキサン（１．２ｌ）および０．５規定水酸化ナトリウム（１．２ｌ）の混合液に溶解し、これに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４７ｇ）を加え６０℃にて１．５時間撹拌した。放冷後、減圧下有機溶媒を留去して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝２：３で洗浄し、表題化合物（１５６．６ｇ）を得た。
＜工程２＞
４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−４−ヒドロキシピペリジンの合成
工程１で得られた化合物（１３０ｇ）のエタノール（２ｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（１３ｇ）、次いでヒドラジン一水和物（２９．５ｍｌ）を加え加熱還流下にて１．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し表題化合物（９２．９ｇ）を得た。
＜工程３＞
４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ピペリジンの合成
実施例１＜工程７＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（６０ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（７８．２ｇ）を用いて、表題化合物（３６．１ｇ）を得た。
＜工程４＞
４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ピペリジンの合成
工程３で得られた化合物（４９ｇ）を塩化メチレン（１３０ｍｌ）およびメタノール（３６０ｍｌ）混液に溶解し、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴＴＭ１５
【イオン交換樹脂】（１６２ｇ）を加え、激しく振盪した。反応液を濾過し、濾別した樹脂をメタノールで洗浄した。洗浄後の樹脂をメタノール（２５０ｍｌ）および２８％アンモニア水（２５０ｍｌ）の混液に再度加え激しく振盪した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２８．６ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程４で得られた化合物（２８．６ｇ）および実施例１５＜工程２＞で得られた化合物（５３．９ｇ）のトルエン（１．１４ｌ）溶液を、ディーン・スターク装置を用いて３０分間加熱還流した。ディーン・スターク装置をはずし、反応液に酢酸（０．７９ｍｌ）を加え更に３時間加熱還流した。反応液に１規定塩酸（５００ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムおよび１規定水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：２Ｎ−アンモニア／メタノール溶液＝１：０〜９８：２）にて精製し、表題化合物（３５．３ｇ）を得た。
＜工程６＞
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同一の方法で、工程５で得られた化合物（１３ｇ）を用いて、表題化合物（６．５ｇ）を得た。
＜工程７＞
１，４−ジアザ−４−（４−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程６で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−クロロベンズアルデヒド（２７ｍｇ）を用いて表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
（実施例１０９）
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−メトキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ）を用いて表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
（実施例１１０）
１，４−ジアザ−４−（４−メチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−トルアルデヒド（２５μｌ）を用いて表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
（実施例１１１）
１，４−ジアザ−４−（４−フルオロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（２６ｍｇ）を用いて表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
（実施例１１２）
１，４−ジアザ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−ナフトアルデヒド（３０ｍｇ）を用いて表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
（実施例１１３）
１，４−ジアザ−４−（４−ヒドロキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ）を用いて表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
（実施例１１４）
１，４−ジアザ−４−（４−シアノベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−シアノベンズアルデヒド（２７ｍｇ）を用いて表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
（実施例１１５）
１，４−ジアザ−４−イソプロピル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成　実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにアセトン（１５μｌ）を用いて表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
（実施例１１６）
１，４−ジアザ−４−（２−エチルブチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−エチルブチルアルデヒド（２６μｌ）を用いて表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
（実施例１１７）
１，４−ジアザ−４−（４−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（６０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−シアノフェニルアセトアルデヒド（４６ｍｇ）を用いて表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
（実施例１１８）
１，４−ジアザ−４−（２−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−クロロベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を用いて表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
（実施例１１９）
１，４−ジアザ−４−（３−クロロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−クロロベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を用いて表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
（実施例１２０）
１，４−ジアザ−４−（２−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５５ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−シアノフェニルアセトアルデヒド（４２ｍｇ）を用いて表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
（実施例１２１）
１，４−ジアザ−４−（３−シアノフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−シアノフェニルアセトアルデヒド（３８ｍｇ）を用いて表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
（実施例１２２）
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにメチル４−ホルミルベンゾエート（２１０ｍｇ）を用いて表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
（実施例１２３）
４−｛［１，４−ジアザ−７−オキサ−２−オキソ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−４−イル］メチル］安息香酸ナトリウムの合成
実施例１２２で得られた化合物（３０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に０．５規定水酸化ナトリウム（０．１４ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
（実施例１２４）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−ホルミルテトラヒドロピラン（４０ｍｇ）を用いて表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
（実施例１２５）
１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンおよび１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（２００ｍｇ）、スチレンオキシド（７９μｌ）およびマグネシウムトリフラート（０．２２ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を５０℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９．７：０．３〜９：１）にて精製し、１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（２２ｍｇ）および１，４−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（２１ｍｇ）を得た。
（実施例１２６）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−フェナシル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（２００ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）懸濁液に、氷水冷下１Ｍ−トリエチルボラン／テトラヒドロフラン溶液（０．８３ｍｌ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、フェナシルブロミド（０．１５ｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え、続いてトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加えた。これを室温まで昇温し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９９：１）にて精製し、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
（実施例１２７）
１，４−ジアザ−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２９ｍｇ）を用いて表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
（実施例１２８）
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロフェネチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−ニトロフェニルアセトアルデヒド（２９ｍｇ）を用いて表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
（実施例１２９）
１，４−ジアザ−４−シクロペンチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロペンタノン（１５μｌ）を用いて表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
（実施例１３０）
１，４−ジアザ−４−シクロプロピルメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１３μｌ）を用いて表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
（実施例１３１）
１，４−ジアザ−４−シクロブチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロブタノン（２６μｌ）を用いて表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
（実施例１３２）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−チアゾールカルボキシアルデヒド（２４ｍｇ）を用いて表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
（実施例１３３）
１，４−ジアザ−４−（４−メトキシメチルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−メトキシメチルベンズアルデヒド（３１ｍｇ）を用いて表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
（実施例１３４）
１，４−ジアザ−７−オキサ−４−（オキサゾール−２−イルメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−オキサゾールカルボキシアルデヒド（４０ｍｇ）を用いて表題化合物（５ｍｇ）を得た。
（実施例１３５）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５４ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（２４ｍｇ）を用いて表題化合物（０．６ｍｇ）を得た。
（実施例１３６）
１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルエチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フリルアセトアルデヒド（２８ｍｇ）を用いて表題化合物（４ｍｇ）を得た。
（実施例１３７）
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
４−ヒドロキシ−４−ニトロメチル−１−（４−ピリジル）ピペリジンの合成
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（２２．３ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）溶液に氷水冷下にてニトロメタン（１０．３ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（８．８５ｍｌ）を加え室温にて終夜撹拌した。生じた結晶を濾取し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（１９．８ｇ）を得た。
＜工程２＞
４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ピペリジン二酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１９．５ｇ）の酢酸（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（１．９５ｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて４日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をトルエンにて共沸し、表題化合物（２６．９ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（４４．１ｇ）および実施例１５＜工程２＞で得られた化合物（４５．７ｇ）のトルエン（１ｌ）溶液を、ディーン・スターク装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に１規定塩酸（７５０ｍｌ）を加え分液し、有機層を除去した。水層を炭酸水素ナトリウムおよび１規定水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：２Ｎ−アンモニア／メタノール溶液＝１：０〜９：１）にて精製し、表題化合物（２６．８ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同一の方法で、工程３で得られた化合物（３０ｇ）を用いて、表題化合物（２０．５ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−（４−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程４で得られた化合物（１．７ｇ）を用い、４一ホルミルピリジンの代わりに４−ニトロベンズアルデヒド（１．３４ｇ）を用いて表題化合物（１．３８ｇ）を得た。
（実施例１３８）
４−（４−アセチルベンジル）−１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−アセチルベンズアルデヒド（２５ｍｇ）を用いて表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
（実施例１３９）
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イルエチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−チエニルアセトアルデヒド（２６ｍｇ）を用いて表題化合物（５ｍｇ）を得た。
（実施例１４０）
１，４−ジアザ−４−（２−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（７５ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−ニトロベンズアルデヒド（５９ｍｇ）を用いて表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
（実施例１４１）
１，４−ジアザ−４−（３−ニトロベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（７５ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−ニトロベンズアルデヒド（５９ｍｇ）を用いて表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
（実施例１４２）
１，４−ジアザ−４−（４−メチルスルホニルベンジル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（７５ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（７２ｍｇ）を用いて表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
（実施例１４３）
１，４−ジアザ−４−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１３７＜工程４＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（３０ｍｇ）を用いて表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
（実施例１４４）
光学活性１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１１分）の合成
実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物をＨＰＬＣにより光学分割し［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＳ（ダイセル化学工業（株）製、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１）］、光学活性１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１３分）を得た。この化合物（４５ｍｇ）を用い、実施例１２と同様の方法で、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（２２ｍｇ）を用いて保持時間１１分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール）］の表題化合物（５４ｍｇ）を得た。なおこの化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。
（実施例１４５）
光学活性１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１９分）の合成
実施例１０８＜工程６＞で得られた化合物をＨＰＬＣにより光学分割し［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＳ（ダイセル化学工業（株）製、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１）］、光学活性１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間２８分）を得た。この化合物（４５ｍｇ）を用い、実施例１２と同様の方法で、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（２２ｍｇ）を用いて保持時間１９分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール）］の表題化合物（４７ｍｇ）を得た。なおこの化合物の光学純度は９８％ｅ．ｅ．であった。
（実施例１４６）
光学活性１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１２分）の合成
実施例１４４で得られた、光学活性１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１３分）（４３ｍｇ）を用い、実施例１２と同様の方法で、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フルアルデヒド（２０ｍｇ）を用いて保持時間１２分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール）］の表題化合物（４８ｍｇ）を得た。なおこの化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。
（実施例１４７）
光学活性１，４−ジアザ−４−（フラン−３−イルメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間３４分）の合成
実施例１４５で得られた、光学活性１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間２８分）（５０ｍｇ）を用い、実施例１２と同様の方法で、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フルアルデヒド（２０ｍｇ）を用いて保持時間３４分［ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール）］の表題化合物（５５ｍｇ）を得た。なおこの化合物の光学純度は１００％ｅ．ｅ．であった。
（実施例１４８）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程４＞で得られた化合物（３．４８ｇ）、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（４．５ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４２ｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．４６ｇ）および炭酸カリウム（２．８ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１２０℃にて３．５時間過熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに再溶解し、有機層を水で数回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：２規定アンモニア／メタノール＝１：０〜９８．５：１．５）にて精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成　実施例１５＜工程６＞と同一の方法で、工程１で得られた化合物（１．４ｇ）を用いて、表題化合物（０．８５ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（７５ｍｇ）を用いて表題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
（実施例１４９）
１，４−ジアザ−４−ベンゼンスルホニル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例５＜工程１＞と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリド（６０μｌ）を用いて表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
（実施例１５０）
１，４−ジアザ−４−ベンゾイル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１８と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−ブロモベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド（５５μｌ）を用いて表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
（実施例１５１）
１，４−ジアザ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（フラン−３−イルメチル）−１’−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（１１０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに３−フルアルデヒド（４７μｌ）を用いて表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
（実施例１５２）
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサ−４−フェネチルスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにフェニルアセトアルデヒド（９２μｌ）を用いて表題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
（実施例１５３）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（７１μｌ）を用いて表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
（実施例１５４）
１，４−ジアザ−１’−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１４８＜工程２＞で得られた化合物（９５ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりに２−ナフトアルデヒド（７３ｍｇ）を用いて表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
（実施例１５５）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例６と同様の方法で、実施例３９で得られた化合物（２００ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（７８ｍｇ）を用いて、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
（実施例１５６）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成＜工程１＞
１，４−ジアザ−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程４＞で得られた化合物（５００ｍｇ）および４−クロロピリミジン塩酸塩（２６５ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に炭酸水素ナトリウム（１．２２ｇ）を加え２時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに再溶解し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：塩化メチレン＝１：４〜塩化メチレン：２Ｎ−アンモニア／メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（４−ピリミジニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成実施例１２と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（６３μｌ）を用いて表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
（実施例１５７）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−１’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程４＞で得られた化合物（９．０ｇ）のジオキサン懸濁液（２５０ｍｌ）に０．３５規定水酸化ナトリウム（７７ｍｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．７４ｇ）を加え６０℃にて１．５時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素（１．５１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して表題化合物（７．４１ｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７．３９ｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（３．０２ｇ）を用いて表題化合物（８，９２ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２で得られた化合物（７．４ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に１０％塩化水素／メタノール（１５０ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウムを加えｐＨ１０に調整し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０〜９：１）にて精製し、表題化合物（３．９７ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例８と同様の方法で、工程３で得られた化合物（３００ｍｇ）および２，４−ジクロロピリミジン（１４８ｍｇ）を用いて、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
（実施例１５８）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（オキサゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５７＜工程３＞で得られた化合物（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）に２−クロロエチルイソシアネート（０．１１ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水（５０ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液に１規定水酸化ナトリウムを加えｐＨ１０に調節し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９９：１）にて精製し、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
（実施例１５９）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−７−オキサ−１’−（チアゾリン−２−イル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５８と同様の方法で、実施例１５７＜工程３＞で得られた化合物（０．２ｇ）を用い、２−クロロエチルイソシアネートの代わりに２−クロロエチルイソチオシアネート（６９μｌ）を用いて表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
（実施例１６０）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１１と同様の方法で、実施例１５＜工程４＞で得られた化合物（７００ｍｇ）および４−フルオロニトロベンゼン（０．３２ｍｌ）を用いて表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
＜工程２＞
１，４−ジアザ−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（７００ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、氷水冷下トリメチルシリルヨージド（０．５３ｍｌ）加えた。反応液を室温まで昇温して、そのままの温度で４時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した後、水層に１規定水酸化ナトリウムを加えｐＨ１０に調節した。塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：４〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（４−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（５５μｌ）を用いて表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
（実施例１６１）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−１’−（２−ニトロベンゼン）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１１と同様の方法で、実施例１５７＜工程３＞で得られた化合物（２００ｍｇ）を用い、４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−フルオロニトロベンゼン（１４０ｍｇ）を用いて表題化合物（２７７ｍｇ）を得た。
（実施例１６２）
１，４−ジアザ−４−ベンジル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］アセテートの合成
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（３０ｇ）およびグリシジルメチルエーテル（１８．１ｍｌ）の混合液を１２０℃で２時間過熱撹拌した。反応後、過剰のグリシジルメチルエーテルを減圧下留去して、得られた残渣を５％塩酸−エタノール（４００ｍｌ）に溶解し、これに１０％パラジウム−活性炭素（４．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）および水（３５０ｍｌ）の混合液に溶解した。これに氷水冷下、炭酸水素ナトリウム（３１．２ｇ）、次いでクロロギ酸ベンジル（２６．６ｍｌ）を加え、反応液を室温に戻し１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して、表題化合物（５２．８ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（ベンジルオキシカルボニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）アミノ］アセテートの合成
工程１で得られた化合物（１ｇ）の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に０．５規定臭化カリウム水溶液（１．２ｍｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，ラジカル（９．６ｍｇ）を順次加え氷水冷した。これに、次亜塩素酸ナトリウム水溶液［５％次亜塩素酸ナトリウム（１１．５ｍｌ）に水（１１．５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１５ｇ）を加え調整した］（２３ｍｌ）を内温５℃以下に保ちつつ滴下し、氷水冷下１時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、表題化合物（０．８６ｇ）を得た。
＜工程３＞
１，４−ジアザ−４−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１３７＜工程３＞と同様の方法で、実施例１３７＜工程２＞の化合物（０．１４ｇ）および工程２で得られた化合物（０．１６ｇ）を用いて表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−６−（メトキシメチル）−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１５＜工程６＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（２．６ｇ）を用いて表題化合物（１．８７ｇ）を得た。
＜工程５＞
１，４−ジアザ−４−ベンジル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、工程４で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド（１８μｌ）を用いて表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
（実施例１６３）
１，４−ジアザ−６−メトキシメチル−７−オキサ−４−フェネチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１６２＜工程４＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにフェニルアセトアルデヒド（２３μｌ）を用いて表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
（実施例１６４）
１，４−ジアザ−４−シクロヘキシルメチル−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１２と同様の方法で、実施例１６２＜工程４＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、４−ホルミルピリジンの代わりにシクロヘキサンアルデヒド（２２μｌ）を用いて表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
（実施例１６５）
１，４−ジアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
＜工程１＞
（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミンの合成
実施例５＜工程１＞と同様の方法で、３−アミノ−１−メトキシ−２−プロパノール（０．３ｇ）を用い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わりに６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．７５ｇ）を用いて表題化合物（０．５７ｇ）を得た。
＜工程２＞
エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］アセテートの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．１ｇ）およびブロモ酢酸エチル（４０μｌ）を用いて表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
＜工程３＞
エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）アミノ］アセテートの合成
実施例１６２＜工程２＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１．０ｇ）を用いて表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
＜工程４＞
１，４−ジアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−７−オキサ−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
実施例１３７＜工程３＞と同様の方法で、実施例１３７＜工程２＞の化合物（９５ｍｇ）および工程３で得られた化合物（０．１５ｇ）を用いて表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
なお、＜工程３＞の化合物、エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）アミノ］アセテートは、以下の＜工程Ａ、Ｂ＞によっても合成された。
＜工程Ａ＞
エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］アセテートの合成
実施例１＜工程１＞と同様の方法で、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．６９ｇ）を用い、４−ブロムベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ）を用いて表題化合物（１．１ｇ）を得た。
＜工程Ｂ＞
エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）アミノ］アセテートの合成
実施例１＜工程２＞と同様の方法で、＜工程Ａ＞で得られた化合物（０．１ｇ）を用い、１−アセトキシ−３−クロロアセトンの代わりに、１−クロロ−３−メトキシアセトン（７５ｍｇ）を用いて表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
（実施例１６６）
（＋）−１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１１分）の合成
＜工程１−１＞
エチル２−［（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］アセテートの合成
実施例１の工程１と同様の方法で、グリシンエチルエステル塩酸塩（９．８８ｇ）を用い、４−ブロムベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（１７．６ｇ）を用いて標記化合物（２２．４ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル（＊ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．４３−８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．９５−７．８７（４Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、５．２２−５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
＜工程１−２＞
エチル２−［（３−アセトキシ−２−オキソプロパン−１−イル）（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］アセテートの合成
工程１−１で得られた化合物（２．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．５８ｇ）とよう化ナトリウム（１．１４ｇ）を加え、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（１．７２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液を室温で滴下した。反応液を室温にて１．５時間撹拌した後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル中で結晶化させ、濾取、風乾することにより標記化合物（２．７２ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル（＊ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．４２−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．９８−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
＜工程２−１＞
６−（アセトキシメチル）−１，４，７−トリアザ−１’−ベンジル−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程１−２で得られた化合物（１０．３ｇ）および４−アミノ−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン（５．２６ｇ）のトルエン溶液（２００ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４．２ｍｇ）を加え、ディーン・スタークを用いて２時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９８：２）にて精製し、標記化合物（７．７６ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル（＊ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３７−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．３５−７．１７（５Ｈ，ｍ），４．３６−４．１２（５Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．３７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５（２Ｈ，ｍ）
＜工程２−２＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２−１で得られた化合物（５．００ｇ）および１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン（２．１５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル（２．２８ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（５０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化した。上清を傾瀉により除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３３．５ｍｌ）を加え、室温にて、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、塩化メチレンで洗浄することにより、標記化合物（３．３０ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル（＊ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．６０−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２７−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），５．２６−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．００−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．８５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．０４（２Ｈ，ｍ）
＜工程２−３＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２−２で得られた化合物（３．３０ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（１．６ｇ）のエタノール（６６ｍｌ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍｌ）を加え、封管中１５０℃にて６時間撹拌した。放冷後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１：０〜９７：３）にて精製し、標記化合物（２．５０ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３６，２９３９，１６５７，１６０１，１４５４，１４２１，１３４６，１１６７
＜工程３＞
１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オンの合成
工程２−３で得られた化合物（１．５０ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６３ｍｇ）および硫酸ジメチル（０．２９ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液中、氷冷下激しく撹拌しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温にて２時間撹拌した後、氷冷下にて水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１：０〜９９．５：０．５）にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，２９３９，１６６２，１５９７，１４５４，１４２１，１３５０，１１６７
ＮＭＲデータは工程４の光学活性体と完全に一致する。
＜工程４＞
工程３で得られた化合物（３０ｍｇ）をＨＰＬＣにより光学分割し［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＳ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１）］、本実施例表題化合物（９．９ｍｇ）を得た。なお、この化合物の光学純度は＞９９％ｅ．ｅ．、比旋光度は［α］２６Ｄ＋１１３（ｃ０．３３、メタノール）であった。
（実施例１６７）
（−）−１，４，７−トリアザ−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−６−メトキシメチル−１’−（４−ピリジル）スピロ［ビシクロ［４．３．０］ノナン−８，４’−ピペリジン］−２−オン（保持時間１４分）の合成
実施例１６６＜工程３＞で得られた化合物（３０ｍｇ）をＨＰＬＣにより光学分割し［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＳ（ダイセル化学工業（株）製、メタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１）］、表題化合物（８．７ｍｇ）を得た。なお、この化合物の光学純度は９８．６％ｅ．ｅ．、比旋光度は［α］２６Ｄ−１１１（ｃ０．３２、メタノール）であった。
以下に、実施例化合物１〜１６７の構造式、合成ルートおよび物性データ（ＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトル）を示す。
2002053568.tif 000075
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産業上の利用可能性
以上説明したように、本発明の化合物は優れたコレステロール生合成阻害作用もしくはオキシドスクワレンシクラーゼ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は経口吸収性に優れ、適当な作用持続性があり、安全性も高い。従って、本発明の化合物を含有する組成物は、コレステロール生合成阻害剤もしくはオキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤として非常に有用であり、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、真菌症等の治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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