(57)【要約】本発明は原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基の混合物、または原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基を有機溶媒中に混合した混合物に、ハロゲン化剤を加えて反応させる活性エステル化合物の製造方法に関する。本発明によれば、原料カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、安価な試薬を用いて、ワンポットで、異性化を起こすことなく、高収率で、医薬品等の中間体化合物として有用な活性エステル化合物を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基を有機溶媒中に混合した混合物に、ハロゲン化剤を加えて反応させワンポットで活性エステル化合物を製造することを特徴とする活性エステル化合物の製造方法。
【請求項２】
反応後に、活性エステル化合物を単離する請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項３】
活性エステル化試薬が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項４】
塩基が、ピリジンまたはトリエチルアミンである請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤が、チオニルクロライドまたはオキザリルクロライドである請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項６】
原料カルボン酸化合物１当量に対して、活性エステル化試薬１〜１．５当量、塩基２〜１０当量、およびハロゲン化剤１〜１．５当量を用いる請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項７】
原料カルボン酸化合物が、Ｎ末端が保護されたアミノ酸、その誘導体またはそれらを含むペプチドである請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項８】
原料カルボン酸化合物が、（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸である請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項９】
原料カルボン酸化合物が、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸である請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項１０】
原料カルボン酸化合物が、（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシペンタン酸エチルエステルである請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【請求項１１】
原料カルボン酸化合物が、４−フェノキシ安息香酸である請求の範囲１に記載の活性エステル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は活性エステル化合物の製造方法に関する。さらに詳しく言えば、カルボン酸化合物をアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物へ誘導する際の中間体であるカルボン酸の活性エステル化合物の製造方法に関する。
本発明の方法によって医薬品等として重要な化合物の中間体である活性エステル化合物を効率的に製造することができる。
背景技術
カルボン酸化合物から活性エステル化合物を製造する方法としては、例えば、
（１）縮合剤を用いる方法、
（２）ハロゲン化剤を用いる方法、
（３）混合酸無水物を用いる方法が知られている。
縮合剤を用いる（１）の方法は汎用されており、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等］を用いて、活性エステル化試薬［Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）等］と反応させることにより行なわれる。
しかし、ＥＤＣは高価であり、工業的な大量生産には好ましい試薬ではない。また、ＤＣＣは比較的安価ではあるが、刺激がある上、反応工程中にジシクロヘキシルウレアを副生し、その除去が困難であるという問題がある。
ハロゲン化剤を用いる（２）の方法は、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、ハロゲン化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と反応させ、得られた酸ハロゲン化物を活性エステル化試薬と反応させることにより行なわれる。
この方法では、カルボン酸化合物を１）ハロゲン化剤と反応させる第１工程、および２）得られた酸ハロゲン化物を活性エステル化試薬と反応させる第２工程の２工程を必要とする。すなわち、第１工程でハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化物を得、ついで第２工程で酸ハロゲン化物の溶液を一旦濃縮して、余分なハロゲン化剤を留去した後、活性エステル化試薬と反応させる。
工業的な大量生産においては、一般に、操作数および工程数の削減は極めて大切であり、操作数および工程数の増加は最終生成物の価格に大きく影響する。従って、工業的な大量生産では操作数および工程数がより少ない方法が望まれる。
さらに、原料のカルボン酸化合物のＮ末端が酸に弱い保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基など）で保護されたアミノ酸やそれを含むペプチドである場合、第１工程の酸ハロゲン化反応において、保護基が切断される可能性が高く、またＮ−カルボキシ無水物を副生するという問題もあることから、少量での反応はもちろん、工業的大量生産に適した方法とは言えない。
混合酸無水物を用いる（３）の方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と反応させ、得られた混合酸無水物を活性エステル化試薬と反応させることにより行なわれる。
この方法も、カルボン酸と酸ハライドを反応させる第１工程、第１工程で得られた混合酸無水物を活性エステル化試薬と反応させる第２工程の２工程が必要である。
この方法では、中間体である混合酸無水物の反応性が高く、不安定で分解されやすいため、定量的に生成しているかどうかの判断が困難であること、さらに反応過程中の温度上昇によって、不均化反応等の副反応を起こす可能性が高いという問題点があることから、この方法も工業的な大量生産に適した方法とは言えない。
以上のようなことから、問題のある縮合剤を用いずに少ない工程数で効率よく、また原料カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、カルボン酸化合物から活性エステル化合物を製造する方法が望まれている。
一方、原料カルボン酸化合物が、不斉炭素の存在による異性体や旋光性を有する光学活性体である場合、反応中の原料のカルボン酸化合物の異性化が問題となる。このため異性化を起こさずに活性エステル化合物を製造する方法も検討されている。
また、原料がアミノ酸化合物やペプチド化合物の場合には、通常、Ｎ末端が保護されているものを使用する。このような保護基によって保護されたアミノ酸またはペプチドから反応中に脱保護された副生成物を生成することなく目的の活性エステル化合物を製造する方法も検討されている。
例えば、（４）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　トリメチルシリルエーテルとチオニルクロライドとの反応により製造される下記式
2002048103.tif 000002
で示されるＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートを用いてＮ末端保護アミノ酸やペプチドのスクシンイミドエステル、すなわち活性化エステルを製造する方法が提案されている［Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ　ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．５，１１６３−５（１９８４）］。
また、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートの別製法として、（５）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、チオニルクロライドおよびトリエチルアミンを用いる方法も提案されている［Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ　ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，１１，２５７９−８０（１９８８）］。
これらの方法によれば、目的の活性エステル化合物を低い異性化率で、かつ好収率で得ることができるが、複数の反応工程が必要である。
具体的には、（４）の方法では、（ｉ）原料であるＮ−ヒドロキシスクシンイミド　トリメチルシリルエーテルを製造する工程、（ｉｉ）そのエーテルを用いるＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートの製造工程、および（ｉｉｉ）カルボン酸化合物とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートとの反応で目的物を製造する３工程が必要である。
一方、（５）の方法では、（ｉ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートを製造する工程、および（ｉｉ）カルボン酸化合物とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートとの反応で目的物を製造する２工程が必要となる。
また（４）および（５）のいずれの方法も、各工程での生成物を単離精製する必要がある。
このように工程数が多い製造方法は、工業的な大量生産には不向きである。
さらにこれらの方法では、以下の反応工程式に示すように、カルボン酸化合物（Ｎ末端保護アミノ酸またはペプチド）とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィートとの反応工程において、１分子のＮ−ヒドロキシスクシンイミドが残留する。
2002048103.tif 000003
すなわち、１）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルスルフィート分子中の半量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドしか反応に使われないため効率が悪いこと、２）副生したＮ−ヒドロキシスクシンイミドを反応後に除去する必要があることから、工業的に有利な方法とはいえない。
上述した技術背景に鑑みて、中間体として有用性が高い活性エステル化合物を、カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、安価な試薬を用いて、少ない工程数で、高収率に製造する方法が望まれている。また、光学活性なカルボン酸化合物の場合には、反応中に異性化が起こらない方法も望まれている。
発明の開示
本発明は、カルボン酸化合物をアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物へ誘導する際の中間体であるカルボン酸の活性エステル化合物の製造方法に関する。
具体的には、本発明は、活性エステル化試薬、塩基およびハロゲン化剤を用いて、カルボン酸化合物からワンポットで活性化エステルを製造する方法に関する。
より具体的に説明すると、本発明は、原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基を有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等。）中に混合した混合物に、ハロゲン化剤を加えて反応させワンポットで活性エステル化合物を製造する活性エステル化合物の製造方法である。
本発明で使用する活性エステル化試薬としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、イミダゾールが挙げられる。これらの中でも特にＮ−ヒドロキシスクシンイミドが好ましい。
塩基としては、三級アミンまたは芳香族複素環アミンが用いられる。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリンが挙げられる。これらの中でも特にトリエチルアミンまたはピリジンが好ましい。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、スルフリルクロライド、オキザリルクロライド、ホスゲン、オキシ塩化リン、ジホスゲン、トリホスゲンが用いられ、特にチオニルクロライドまたはオキザリルクロライドが好ましく用いられる。
活性エステル化試薬、塩基およびハロゲン化剤の使用量は、原料カルボン酸化合物１当量に対して、活性エステル化試薬が１〜１．５、好ましくは１〜１．３当量、塩基が２〜１０、好ましくは、２〜５．５当量、およびハロゲン化剤が１〜１．５、好ましくは、１〜１．３当量である。
反応は、−２０℃〜４０℃の温度で行なうのが好ましい。また、原料のカルボン酸化合物が、不斉炭素の存在による異性体や旋光性を有する光学活性体である場合、−１０℃〜１０℃が好ましく、特に−５℃〜５℃が好ましい。
反応の終点は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、その他の分析手段を用いて確認することができる。
反応終了後、得られた活性エステル化合物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムグラフィーまたは洗浄、再結晶の方法により精製してもよい。
本発明の方法によると、高価な、また種々の問題をもつ縮合剤を用いることなく、安価なハロゲン化剤を用いて、ワンポットでカルボン酸化合物から目的の活性化エステルを製造することができる。
本発明の方法は、カルボン酸化合物の構造に制限されることなく種々のカルボン酸化合物に適用することができる優れた方法である。例えば、有機カルボン酸化合物は勿論のこと、種々の保護基によってＮ末端が保護されたアミノ酸、その誘導体およびそれらを含むペプチドであっても、問題なく適用することができる。特に、酸に弱い保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等で保護されたアミノ酸やその誘導体でも、脱保護を起こす危険性はなく、また副生成物が生成しない。さらに、本発明の方法によれば、高収率で、かつ異性化を起こすことなく、目的の活性エステル化合物を製造することができる。
また、本発明によって製造される活性エステル化合物は単離可能であり、種々の化合物合成中間体となり得る。例えば、活性エステル化合物を医薬品等として重要な中間体化合物であるアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物に誘導し単離することができる。
また、本発明の方法によれば製造した活性エステル化合物を単離せずに、そのまま種々のアミン化合物、アルコール化合物または還元剤と反応させることで、カルボン酸化合物から種々のアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物までの反応をワンポットで行なうこともできる。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、原料カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、つまり有機カルボン酸化合物や酸に弱い保護基によってＮ末端が保護されたアミノ酸誘導体から、安価な試薬を用いて、ワンポットで、異性化を起こすことなく、高収率で、医薬品等の中間体化合物として有用な活性エステル化合物を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。式中、Ｅｔはエチル基を表わす。
実施例１
（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸スクシンイミドエステル
2002048103.tif 000004
（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸（９５２．８ｍｇ；１００％ｅ．ｅ．）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３７９．８ｍｇ）のアセトニトリル（１．２８ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（１．２２ｍＬ）を加え、−１０℃に冷却した。混合溶液にチオニルクロライド（０．２８ｍＬ）のアセトニトリル溶液（０．４ｍＬ）を、０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（１１ｍＬ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍＬ）／酢酸エチル（８ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。有機層を水（×２回）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を一晩減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１．０３ｇ；収率８２．８％、純度８６．２％、１００％ｅ．ｅ．）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ５．３２（１Ｈ，ｂｄ），４．８２（１Ｈ，ｂｄ），３．１６−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８５−０．８４（３０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｅ　４３７（Ｍ＋＋Ｎａ），４１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例２
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸スクシンイミドエステル
2002048103.tif 000005
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸（５０ｇ；１００％ｅ．ｅ．）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２５．９ｇ）のアセトニトリル（１４６ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（３８．１ｍＬ）を加え、−４℃に冷却した。混合溶液にチオニルクロライド（１７．２ｍＬ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、０〜２℃で滴下した。混合溶液を０℃以下で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（６３０ｍＬ）を約０℃で滴下し、５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で２回洗浄した。ろ液が中性になるまで結晶を水で洗浄した。得られた結晶を２４時間減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（６８．２４ｇ；収率９６．４％、純度９９．２％、１００％ｅ．ｅ．）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ４．９３（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２８．７，９．１Ｈｚ），３．６０−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｅ　２３３（Ｍ＋），１８９，１７８，１６０，１３３，１０５，１００。
実施例３
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−スクシンイミドオキシペンタン酸エチルエステル
2002048103.tif 000006
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボニルペンタン酸エチルエステル（５０．０ｇ；１００％ｅ．ｅ．）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２０．４６ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液を２℃に冷却し、ピリジン（３１．１１ｇ）を１１℃以下で加えた。混合物を−５℃に冷却し、チオニルクロライド（２４．７２ｇ）のアセトニトリル溶液（２７ｍＬ）を、０℃以下で滴下し、混合物を約０℃で１０分間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（６２０ｍＬ）を０℃以下で滴下し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２１０ｍＬ）／酢酸エチル（４１０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。有機層を水（×２回）および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え、混合物を濃縮した。この操作を再度繰り返した。残渣（８７．３３５ｇ）の一部（２．０１６ｇ）を一晩減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１．５６９ｇ；収率９８．６％、純度９８．２％、１００％ｅ．ｅ．）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ７．３３（５Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例４
４−フェノキシ安息香酸スクシンイミドエステル
2002048103.tif 000007
４−フェノキシ安息香酸（５３６．６ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３４５．３ｍｇ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．６ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却した。懸濁液にチオニルクロライド（０．２２ｍＬ）を内温約５℃で加え、同温度で１０分間撹拌し、さらに室温で５０分間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に水（７．５ｍＬ）を加え、約５℃に冷却して、３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で５回洗浄後、一晩減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（７６５ｍｇ；収率９８．４％、純度９９．９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｓ）。
参考例１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
2002048103.tif 000008
（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸（９５２．４ｍｇ；１００％ｅ．ｅ．）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３６２．６ｍｇ）のアセトニトリル（１．２８ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（１．２２ｍＬ）を加え、−１０℃に冷却した。混合溶液にチオニルクロライド（０．２８ｍＬ）のアセトニトリル溶液（０．４ｍＬ）を、０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．６２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を、３℃以下で滴下した。混合溶液を０℃以下で３０分間撹拌し、ＨＰＬＣで反応完結を確認した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を４時間減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１．２３ｇ；収率８６．９％、純度８２．７％、９７．２％ｅ．ｅ．）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．１６−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．８８−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７８（４Ｈ，ｂｒ），１．７６−１．３８（１５Ｈ，ｍ），１．３３−１．０９（３Ｈ，ｍ），１．００−０．８７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｅ　４９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
参考例２
参考例１で得られた化合物を用いて、ＷＯ００／００４７０号明細書中の参考例３または参考例７と同様の操作に付して得られたアミン化合物と、本発明中の実施例２で得られた活性エステル化合物とをアミド化反応に付して、下記式
2002048103.tif 000009
で示される（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミドを得た。本化合物はＷＯ００／００４７０号明細書にＮ型カルシウムチャネル阻害活性を有する化合物として記載されている医薬品として重要な化合物である。
参考例３
実施例３で得られた活性エステル化合物を用いて、ＷＯ９９／１９２９６号明細書中の実施例３９（水素化ホウ素ナトリウムと反応させる部分のみ）→実施例４１→実施例６９（１０％パラジウム炭素を加えて加熱還流し、ろ過後、濃縮する部分まで）と同様の操作に付して得られたアミン化合物と、本発明中の実施例４で製造した活性エステル化合物をアミド化反応に付し、その後、同明細書中の実施例７０→実施例７１と同様の操作に付して、下記式
2002048103.tif 000010
で示されるＮ−ヒドロキシ−（２Ｓ）−メチル−５−エトキシメトキシ−（４Ｓ）−［Ｎ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）アミノ］ペンタンアミドを得た。本化合物はＷＯ９９／１９２９６号明細書にメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する化合物として記載されている医薬品として重要な化合物である。
参考例４
実施例３で製造した活性エステル化合物を用いて、ＷＯ９９／１９２９６号明細書中の実施例３９（水素化ホウ素ナトリウムと反応させる部分のみ）→実施例６９（１０％パラジウム炭素を加えて加熱還流し、ろ過後、濃縮する部分まで）と同様の操作に付して得られたアミン化合物と、本発明中の実施例４で製造した活性エステル化合物をアミド化反応に付し、その後、同明細書中の実施例４５→実施例７０→実施例４８→実施例７１と同様の操作に付して、下記式
2002048103.tif 000011
で示されるＮ−ヒドロキシ−（２Ｓ）−メチル−５−ヒドロキシ−（４Ｓ）−［Ｎ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）アミノ］ペンタンアミドを得た。本化合物はＷＯ９９／１９２９６号明細書にメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する化合物（医薬品）として記載されている重要な化合物である。
【国際調査報告】
2002048103.tif 000012
2002048103.tif 000013