(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面の角質層に穿孔して、薬剤を回収することができる通路を形成するための装置（１０、８８、９８、１０４）にして、該装置は、
下方に延在する複数個のマイクロブレード（４）を有するシート（６）と、
前記通路を介して前記薬剤を回収する前記シート（６）に配備されたコレクタ（２６、９０、１０６）と、
を有していて、さらに薬剤感知用素子（１０８）をさらに有していることを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１の装置（１０、８８、９８、１０４）において、前記コレクタ（２６、９０、１０６）は、前記シートの開口部（８）を介して体表面から前記薬剤をサンプルとして取るよう位置決めされている装置。
【請求項３】
請求項１の装置において、前記コレクタはリバースエレクトロトランスポート装置（１０）である装置。
【請求項４】
請求項１の装置において、前記コレクタは受動拡散装置（８８、９８）である装置。
【請求項５】
請求項１の装置において、前記コレクタは浸透装置（１０４）である装置。
【請求項６】
請求項１の装置において、前記コレクタは、
前記シート（６）の開口部（８）を横切って位置決めされた半透明膜（９４）と、
前記半透明膜（９４）に配備された吸収剤パッド（１０６）と、
を有している装置。
【請求項７】
請求項６の装置において、前記吸収剤パッド（１０６）は浸透的に活性の材料を含んでいる装置。
【請求項８】
請求項１の装置において、前記薬剤感知用素子（１０８）はグルコース感知器である装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は薬剤の経皮サンプリングに係わる。より具体的には、この発明は、グルコース、電界液、及び、これらに限定されるわけではないが、アルコール及び違法薬剤のごとき乱用物質のような薬剤の経皮サンプリングに係わる。本発明は、皮膚穿孔用マイクロブレードを用いて、経皮サンプリング中、薬剤の経皮流動を強めている。
背景技術
薬剤の経皮サンプリングあるいは皮膚を横切ってのサンプリングにおける関心は成長し続けている。薬剤の経皮サンプリングは重要な問題に尚直面している。多くの場合、皮膚を通る薬剤の流動は、血液または体における物質の濃度を速やかに、且つ、正確に計算するのには不十分である。
薬剤の経皮サンプリングを増加させる１つの方法は、体表面を横切って電流を適用することに、言い換えれば、「エレクトロトランスポート」に依存している。「エレクトロトランスポート」は、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る薬剤の通過を指している。薬剤の輸送は電位の適用によって引き起こされ、あるいは、高められ、その結果、電流の適用となり、それにより、薬剤のサンプルをとり、あるいは、該薬剤のサンプリングを強める。体表面を通る薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成することができる。１つの広く用いられているエレクトロトランスポート方法、即ち、イオントフォレーゼには、充電されたイオンの電気的に引き起こされる輸送が伴う。エレクトロトランスポート方法の別の形式である電気浸透には、電界の影響の下で薬剤を備えた溶媒の膜を通しての移動が伴う。エレクトロトランスポートの尚別の形式であるエレクトロポレーション（electroporation）には、膜に高電圧電気パルスを施すことにより形成される気孔を通る薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法の１つ以上が異なる範囲で同時に生じてもかまわない。経皮サンプリング割合の更なる増加はかなり望ましいことである。
薬剤経皮サンプリング割合を増加させる１つの方法には、皮膚透過エンハンサーで皮膚を前処理することが伴う。用語「透過エンハンサー」は、薬剤のサンプルがとられる体表面に施される際、その経皮流動を高める物質を述べるべくここでは広く用いられている。機構は、体表面の透過性の増加を、あるいは、エレクトロトランスポートサンプリングの場合には、薬剤の通過に対する体表面の電気抵抗の減少を、及び／又は、エレクトロトランスポート中、体表面を通る親水通路の生成を伴うかも知れない。
経皮薬剤の放出前に、皮膚に機械的に孔をあけることにより、経皮流動を強める多くの試みが存在していた。例えば、グロス（Gross）その他に発行された米国特許第５，２７９，５４４号、リー（Lee）その他に発行された米国特許第５，２５０，０２３号及びガーステル（Gerstel）その他に発行された米国特許第３，９６４，４８２号及び１９９６年６月１３日発行のＷＯ９６／１７６４８を参照されたい。一般に、これらの装置は筒状あるいは円筒状の構造体を利用している。ガーステルは他の形状のものを用いて薬剤放出のために皮膚の外層を穿孔することを開示しているが、サンプリングは開示していない。これらの装置の各々は、製造への挑戦、皮膚に対する構造体の限られた機械的取り付け、及び／又は、皮膚の所望とされない炎症を提供している。
前述した通り、経皮流動を高めるために様々な化学薬品及び機械的手段が調査されてきた。しかしながら、装置が低価格で、且つ、大量生産において再現性を有して（言い換えれば、装置毎のかなりのバラツキがなく）製造することができる、経皮流動を増加させるのに適した装置を提供する必要性は尚存在する。
発明の記載
本発明は、薬剤のサンプリング及びモニタリングのための経皮流動を増加させるのに適した再現性のある、大量生産でき、低価格である装置を提供する。本発明は、皮膚を穿孔するための複数個のマイクロブレードを有している。典型的には、マイクロブレードは約０．５mmよりも短い長さと、いっそう小さい厚さ及び幅を有している。それらの小さな寸法にもかかわらず、マイクロブレードは極めて再生可能な寸法及び形状で作ることができ、それにより、皮膚に孔をあけるマイクロブレードにより形成されるマイクロスリットも非常に再生可能な寸法及び深さを有している。マイクロブレードは小さな厚み（言い換えれば、ブレードの幅及び長さに相対して小さい）を有しているので、該マイクロブレードは、所与の断面に対して、円形断面を有している皮膚穿孔用マイクロニードルよりも少ない組織損傷を作り出す。本発明の装置は体表面の角質層を穿孔して通路を形成し、その通路を介して、薬剤（例えば、体電界液）を回収することができる（言い換えれば、サンプルを取ることが、あるいは、モニターすることができる）。
本発明の一局面においては、装置はシートとコレクタとを有しており、該シートはそれと一体の複数個のマイクロブレードを有しているとともにそれから下側に延在しており、また、前記コレクタは、該マイクロブレードによって形成された皮膚における通路を介して回収される薬剤を集めるシートに備えられている。本発明の装置は、体検体(body analyte)あるいは薬剤サンプリングあるいはそれらの双方に関連して用いることができる。本発明と一緒に用いるためのコレクタ（言い換えれば、サンプリング装置）は、と言ってもそれに限定されるわけではないが、グリクフェルド（Glikfeld）その他の米国特許第５，２７９，５４３号及びガイ（Guy）その他の米国特許第５，３６２，３０７号に開示されているごとき「リバース」エレクトロトランスポート装置、ショエンドルフェル（Schoendorfer）の米国特許第５，４３８，９８４号に開示されているごとき受動拡散装置、エケンホフ（Eckenhoff）その他の米国特許第４，７５６，３１４号に開示されているごとき浸透装置、及び、負圧で駆動される装置を含んでいる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の一実施例に従ったサンプリングシステムの概略断面図；
図２は、本発明に用いることができるマイクロブレードアレー装置の皮膚近位側の拡大斜視図；
図３は、本発明に用いられているマイクロブレードアレーを作り出すための方法の図式表示；
図４は、本発明の一実施例に従った受動薬剤サンプリングシステムの概略断面図；
図５は、本発明に従った受動薬剤サンプリングシステムの別の実施例の概略断面図；
図６は、本発明の一実施例に従ったブレードアレー装置を備えた「リバース」エレクトロトランスポート薬剤サンプリングシステムの一実施例の斜視分解図；
図７は、図６の「リバース」エレクトロトランスポート薬剤サンプリングシステムの底部平面図；
図８は、図６の「リバース」エレクトロトランスポート薬剤サンプリングシステムの右側面立面図；
図９は、図６の「リバース」エレクトロトランスポート薬剤サンプリングシステムの後方立面図；
図１０は、図８の組み立てられた「リバース」エレクトロトランスポート薬剤サンプリングシステムの線１０−１０に沿って取られた断面図。
発明を実施するための形態
さて、図面を詳細に参照して、本発明のサンプリング装置の一実施例は図１に概ね示されている。図１は、皮膚穿孔用マイクロブレードアレー部材２と組み合わされた浸透コレクタあるいはサンプリング装置１０４を示している。浸透コレクタ１０４は不透過性可撓接着上張り１００により体表面に取り付けられている。コレクタ１０４は、半透過性のあるいは浸透性の膜９４と任意の薬剤感知用素子１０８との間に置かれた（高度に可溶性の塩のごとき浸透的に活性の材料で含浸されている）吸収剤パッド１０６から成っている。半透過性の部材９４は収集されるべき薬剤及び水に対して透過性であり、また、浸透的に活性の材料に対しては不透過性である。幅広い様々な自然及び合成半透過性の膜のいずれも浸透膜として当業界では知られている。適宜の膜は米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０７７，４０７号及び第４，０１４，３３４号に列挙されており、それら全ては参考としてここに組み込まれている。
好ましくは、パッド１０６はそれを通して充分に溶解していない浸透剤を分散していて半透過性の膜９４を通る水の採取の結果として収集パッド内に形成される溶液の濃度が、意図されたサンプリング期間全体を通して飽和レベルに維持される。パッド１０６は、収集されるべき薬剤に選択的に接着して膜９４を介して該薬剤が散乱し戻るのを阻止するコロイドシリカ、イオン交換樹脂、活性化された木炭あるいは他の材料のごときそれを介し分散された収集材料を含んでいてもよい。
任意の薬剤感知用素子は、様々な化学的に反応性のセンサー及びインジケータ、例えば、グルコース試験に関連せしめられた色指示用テスト帯状体のいずれでもあり得る。接着上張り１００はインジケータの面積内に切除部あるいは透明窓を有していて該インジケータを容易に目視することができるようになっている。代替実施例では、薬剤感知用素子を、部材２とパッド１０６との間に置くことができる。あるいは、パッド１０６及び浸透膜９４は、吸収された液体並びに薬剤を蓄える吸収剤ヒドロゲルの１つの層に組み合わされている。好ましくは、パッド１０６は自由に拡張するものであり、あるいは、半透過性のまたは浸透性の膜９４にカプセル化されていて該パッドがそれの中に流体を保持するようになっている。
部材２は、薬剤の経皮サンプリングに関連して用いられる。用語「サンプリング」は、薬剤の存在を、または、ある量の薬剤を回収し、あるいは、モニタリングすること含むようここでは広く用いられている。用語「物質」及び「薬剤」はここでは交換可能に用いられており、また、皮膚を介してサンプルを取ることができるグルコース、体電界液、アルコール、違法な薬剤、正当な物質、薬、血液ガス等のごとき物質を広く含んでいる。薬剤の通過に対する抵抗のごとき皮膚の重大なバリヤー特性は最外層（言い換えれば、角質層）に存在する。表皮の内方分割部は、顆粒層、マルピーギ層（stratum malpighii）、及び、ゲルミナティバム（germinativum）層として通常識別されている３つの層を一般に有している。顆粒層、マルピーギ層、及び、ゲルミナティバム層を通る薬剤の移動に対する抵抗は本質的にわずかであり、あるいは、ほとんど存在しない。本発明の装置は、薬剤のそのままでのサンプリングのための角質層にマイクロスリットを形成するのに用いられている。
部材２の複数個のマイクロブレード４（言い換えれば、ブレードアレー）を有しており、該複数個のマイクロブレード４はシート６の一面から下方に延在している（図２参照。その図２において、部材２の一部分は逆さにされた位置にあってマイクロブレードを示している）。マイクロブレード４は、装置に圧力が付与されるが、皮膚を充分に穿通して患者の神経末端に接触しない場合、表皮の角質層を穿通するよう寸法決めされ、且つ、形状決めされている。この構成でもってした場合、マイクロブレードは、痛い即ち苦しい感覚あるいは出血を生じさせない。マイクロブレード４は体の表面にマイクロスリットを形成して該体表面を介しての物質のサンプリングを増加している。ここで用いられているごとき用語「体表面」は、動物あるいは人間の皮膚を一般に言及している。患者の体表面上の、関連したサンプリングシステムに関しての部材２の配置により、針及び注射器あるいは穿刺刀及び試験ストリップで血液あるいはサンプルを収集することに依存することなく、その場でのサンプリングが及びモニタリングが可能となる。一つの好適実施例では、装置は、糖尿病の患者のグルコースレベルをモニターするよう設計されている。薬剤（例えば、体検体（body analyte））サンプリングの場合、検体は、マイクロブレード４により切断された角質層におけるマイクロスリットを通って体から他の所へ移る。サンプルとして取られた薬剤は皮膚から直接集められてもよく、あるいは、該薬剤は組織内の流体及び／又は患者の汗に含まれていてもよく、また、組織内の流体は薬剤をサンプルとして取る目的で集めることができる。
一実施例において、開口部８は、ブレードが外方に垂れ下がる位置に転位される前にマイクロブレードの各々によって占められるシート６の一部分に対応している。図示された実施例（図２及び図３）では、シート６はマイクロブレード４間に開口部８を形成している。該開口部８は、マイクロブレードが、シート６の平面に対して実質的に直角である位置に曲げられる前に、該マイクロブレード４の各々によって占められるシート６の一部分に対応している。装置当たりの開口部８の数、及び、装置当たりのマイクロブレード４の数は無関係である。装置は開口部のまわりに複数個のマイクロブレード４を備えたたった１つの大きな開口部８を有していてもよい。以下に記載される取り、開口部８は、電極を通り過ぎて薬剤収集溜めへのサンプルとして取るべき薬剤の移動を強めるための薬剤引き付け部材で覆われていてもよい。
一般に、マイクロブレード４は一片の材料（そうである必要はないが）から形成されており、また、体表面の少なくとも角質層に孔をあけるのに充分な形状及び長さのものである。一実施例において、マイクロブレード４及びシート６は本質的に不透過性のものであり、あるいは、薬剤の通過に対して不透過性である。各マイクロブレードの幅はどんな幅範囲でもよい。通常、マイクロブレードの幅は約２５μｍから５００μｍの範囲内である。マイクロブレードの長さは穿通されるべき体表面のバラツキを受け、また、角質層の自然な厚みに対応している。通常、マイクロブレード４は、長さが約２０μｍから約４００μｍである。マイクロブレード４は傾斜の付された（言い換えれば、角度の付された）前縁６４（図２）を有していて、該マイクロブレード４を体表面に押し入れるのに必要とされる挿入力を更に低減させることができるようになっている。各マイクロブレードの前縁６４は、全て同じ角度にすることができ、あるいは、体表面に孔をあけるのに適した様々な角度のものであることができる。該前縁は、最も遠位のセグメントがマイクロブレードの長さに沿った軸線に関してより近位のセグメントよりもより小さな角度を有する状態で、多数のセグメントを有することができる。あるいは、各マイクロブレードの前縁は、例えば、凸状、あるいは、凹状の形を有している円弧形状（言い換えれば、湾曲した形状）であり得る。
部材２も体表面に対する装置の取り付けを改良することができ、それにより、体表面を介しての連続した薬剤検出が、体表面の移動中、維持される。図２に示された実施例においては、マイクロブレード４のうちの少なくとも１つのさかとげ５０の形をした突起は、部材２及び該部材２と組み合わせて用いられるいずれかの対応する装置あるいは構造体を体表面に係留するのを助けている。さかとげ５０はあるマイクロブレードから全てのマイクロブレードまでいずれの数のマイクロブレードに配備することができる。さかとげ５０は、体表面に部材を接触した状態に保持するための他の手段を用いることができるので、任意である。本発明は、幅広い様々なマイクロブレード形態に関連して用いることができ、例えば、１９９７年１２月２４日発行のＷＯ９７／４８４４０号を参照することができ、それの開示された形態のいずれのものも本発明とともに用いることができる。
本発明のマイクロブレードアレー部材２のパターンはフォトエッチング法で作ることができる。例えば、１９９６年６月１８日に出願された米国仮出願第６０／０１９，９９０号を参照することができ、それの開示された方法のいかなるものも本発明の部材２を作り出すのに用いることができる。ステンレス鋼あるいはチタンのごとき金属の薄いシート６は皮膚穿孔用構造体を含むパターンで写真製版的にエッチングされる。一般に、薄い積層乾燥レジストあるいは湿潤レジストを、概ね約７μｍから約１００μｍの厚さ、好ましくは、約２５μｍから約５０μｍの厚さを有しているシート６に施す。レジストは、所望のパターンを有するマスクを用いて接触した状態で露出され、その後に現像される。これらの作業は、プリント基板の製作の場合とほとんど同じやり方で行われる。次いで、シート６は酸性溶液を用いてエッチングされる。パターンがシートを介してエッチングされた後、シート６はダイス５２上に置かれ（図３）、該ダイス５２はシートの開口部８に対応する複数個の開口部５６を有している。シート６の開口部８及びダイス５２の開口部５６に対応する複数個の突起５８を有しているポンチ５４は、最初、シート６及びダイス５２よりも上に置かれている。初期段階で、マイクロブレード４はシート６の残部と同じ平面内にある。次いで、ポンチ突起５８は開口部８に押し入れられ、かくて、シート６の平面に対して実質的に垂直であるよう下方にマイクロブレードを曲げる。仕上げられた構造体は隣接した開口部８をマイクロブレード４に提供する。一実施例では、部材２が体表面に施される際、開口部８によりそれを通る組織内の流体の通過が可能となる。矩形開口部８が図に示されているが、本発明は、四角、三角、円形及び楕円形を含む、と言ってもそれらに限定されるわけではないが、いかなる形状の開口部の使用を含むものである。
一般に、マイクロブレード４は、孔があけられた後、シート６の表面４８（図２）に対して約９０°の角度をなしているが、それらマイクロブレード４は、体表面に対する取り付け及び該体表面の穿通を容易ならしめる垂直位置から前方あるいは後方のいずれの角度に配置することができる。加えて、さかとげ、開口部等のごとき他の係留素子を、角度の付されたマイクロブレードと一緒に用いて装置の係留を更に強めることができる。
任意に、部材２は、シート６の体接触側に、あるいは、ここに記載された実施例のいずれかの部材２の他の係留素子に施された接着剤を含む様々な手段により、患者の体表面に接着させることができる。更に、時計バンドあるいは弾性包帯を用いて装置を皮膚に接触した状態に維持することができる。接着剤は充分な粘着性を有していて、通常の使用者活動中、部材２が体表面上の所定の位置に保たれるのを確実にし、尚且つ、所定の（言い換えれば、２４時間の）寿命期間後、合理的な取り外しを許すべきである。好ましくは、適宜の剥離ライナー（図示せず）を備えて、使用前、接着剤の完全性を維持している。使用時、剥離ライナーは、装置が皮膚に施される前に、接着剤から取り去られる。
図２に最も良く示されているごとく、マイクロブレード４は、該ブレードのベース近くの、言い換えれば、該ブレードがシート６に取り付けられている点近くの幅よりもかなり小さい厚みを有している。このブレードの幾何学的形状により、最小のブレード穿通面積で最大の医薬品浸透面積が、従って、より少ない組織損傷が得られる。薬剤浸透面積は、ブレードの断面よりも小さい、該ブレードにより角質層に形成されるマイクロスリット開口部の面積である。マイクロブレードは、最小の断面積で最も大きな考えられ得る表面積を備えて形成されていて最も大きな考えられ得る浸透面積を与えるようになっている。薄いマイクロブレードは、この目的で、丸い突起よりもより優れている。何故なら、同じ断面の場合、薄いブレードが丸い突起よりもより多くの浸透面積を、また、より少ない組織損傷を作り出すからである。このことは、針及びチューブのごとき従来技術の丸い素子を越える決定的な利点である。薄いマイクロブレードも丸い突起よりも小さい挿入力を必要としている。各ブレードの幅は幅の範囲のいずれであっても良い。幅はアレーパターンにおいてブレード毎に異なることができる。同様に、幅は、以下により詳細に述べるごとく、ブレードの長さに沿って可変であることができる。好ましくは、ブレードアレーが挿入された後、ブレードと体表面との交点のところでの該ブレードの幅は約２５μｍから約５００μｍの範囲内であり、より好ましくは、約５０μｍから約４００μｍの範囲内であり、より好ましくは、１００μｍから約３００μｍの範囲内である。
シート６及びマイクロブレード４は、ガラス、セラミックス、剛体ポリマー、金属及び金属合金のごときブレードを作るのに充分な強度と製造可能性とを有している材料から作ることができる。金属及び金属合金の例は、ステンレス鋼、鉄、鋼、スズ、亜鉛、銅、プラチナ、アルミニウム、ゲルマニウム、ニッケル、ジルコニウム、チタン、及び、ニッケル、モリブデン、クロムからなるチタン合金、ニッケル、金、ロジウム、イリジウム、チタン、プラチナ等でメッキされた金属を、それらに限定されるわけではないが、含んでいる。ガラスの例は、ニューヨーク州コーニング（Corning）のコーニングから入手可能な「ＰＨＯＴＯＣＥＲＡＭ」のごとき結晶化ガラスを含んでいる。ポリマーの例は、ポリスチレン、ポリメチル・メタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、「ベークライト」、セルロースアセテート、エチルセルロース、スチレン／アクリロニトリル共重合体、スチレン／ブタジエン共重合体、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）共重合体、ポリビニルクロライド、及び、ポリアクリレート及びポリメタクリレートを含むアクリル酸ポリマーのごとき剛体ポリマーを、それらに限定されるわけではないが、含んでいる。
部材２の実施例のいかなるものの開口部８及びマイクロブレード４の数は所望とされる流動レート、サンプルとして取られるべき薬剤、用いられるサンプリング装置（言い換えれば、リバースエレクトロトランスポート、受動拡散、浸透、吸引、等）、及び、当業者には自明であろう他のファクターに関して可変である。一般に、単位面積当たりのブレードの数（言い換えれば、ブレード密度）が多くなればなるほど、皮膚を通る薬剤の流動はより分布される。何故なら、皮膚を通るより多くの数の薬剤搬送通路が存在するからである。従って、単位面積当たりのブレードの数が少なくなればなるほど、皮膚を通る薬剤の流動はより集中される。何故なら、より少ない数の通路が存在するからである。本発明は、少なくとも約１０ブレード／cm2で、約１０００ブレード／cm2よりも低いブレード密度を、好ましくは、少なくとも約６００ブレード／cm2のブレード密度を、より好ましくは、少なくとも約８００ブレード／cm2のブレード密度を有している。同様の態様で、薬剤が通過する単位面積当たりの開口部の数は、少なくとも約１０開口部／cm2で、約１０００開口部／cm2よりも低い。一実施例では、本発明は、体表面の約０．００５から．０５cm2／cm2の、好ましくは、体表面の約０．０１cm2／cm2の浸透区域を作り出す。
本発明の他の実施例では、受動経皮サンプリング装置が部材２とともに用いられている。受動経皮サンプリング装置の２つの例が図４及び図５に示されている。図４において、受動経皮サンプリング装置８８は、好ましくは、薬剤に対して不透過性である裏当て層９２と芯膜９４との間にサンドイッチ状態にされた溜め９０を有している。図４において、溜め９０は、それの形状を維持するのに充分に粘性のあるゴムのごときポリマーのような材料で形成されている。水性ゲルのごときより低い粘性材料を溜め９０に用いた場合、裏当て層９２及び芯膜９４はそれらの周囲のまわりで一体にシールされて漏れを防止する。膜９４の下に置かれているのはマイクロブレードアレー部材２である。装置８８は、部材２の周部のまわりの接触接着層９６により体表面に接着されている。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）は、通常、接着層９６の露出された表面に沿って備えられており、また、装置８８を体表面に施す前に、取り外される。
あるいは、図５に示されているごとく、経皮サンプリング装置９８を、可撓性接着上張り１００により体表面に取り付けてもかまわない。装置９８は、溜め９０の一面に隣接した不透過性の裏当て層１０２からなっている。接着上張り１００は装置９８を体表面に維持している。接着上張り１００は、装置９８の残りの素子と一体に作ることができ、あるいは、それらと別々に備えることができるようになっている。ある種の製剤形態でもってした場合、接着上張り１００は、図４に示された接触接着剤９６に対するのが好ましいかもしれない。このことは、例えば、剤溜めが、接触接着層９６の接着特性に逆に影響を及ぼす（例えば、油性の表面活性剤透過エンハンサーのごとき）材料を含んでいる場合本当である。好ましくは、不透過性裏当て層１０２は溜め９０よりもわずかに大きく、また、このようにして、該溜め９０に集められた薬剤が上張り１００の接着剤と逆に作用するのを阻止している。装置８８（図４）の膜９４と同様の灯心膜（図５では示されていない）は溜め９０の皮膚／粘膜側に置かれている。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）も、通常、装置９８を備えており、また、該装置９８を体表面に施すちょっと前に取り外される。
本発明の一実施例は、体表面を横切って電流を適用することに、即ち、「エレクトロトランスポート」に依存している。エレクトロトランスポートは、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る薬剤の通過を指している。薬剤の輸送は、電気ポテンシャルの適用により引き起こされあるいは強められており、その結果、電流の適用となり、それにより、「逆」のエレクトロトランスポートに対しては、薬剤をサンプルとして取り、あるいは、該薬剤のサンプリングを強めている。皮膚からの薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成することができる。一つの幅広く用いられているエレクトロトランスポート方法、即ち、イオントフォレーゼには充電されたイオンの電気的に誘発された輸送が伴う。電気浸透、即ち、充電されていない即ち中性に充電された分子（例えば、グルコースの経皮サンプリング）の経皮輸送に含まれるエレクトロトランスポート方法の別の形式には、電界の影響の下で、膜を介する薬剤を備えた溶剤の移動が伴う。エレクトロポレーション、即ち、エレクトロトランスポートの尚別の形式には、電気パルス、高電圧パルスを皮膚に施すことにより形式される気孔を介しての薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法のうちの一つ以上は異なる範囲で同時に生じるかも知れない。従って、ここでは、用語「エレクトロトランスポート」には、薬剤が実際に輸送される特殊な機構に関係なく、少なくとも１つの充電された、あるいは、充電されていない薬剤、あるいは、それの混合体の電気的に誘発されたあるいは強められた輸送を含むべくそれの最も広い、考えられ得る解釈が与えられている。
当業者には理解される通り、本発明はこれに関してどのようにも限定されていないのであるから、本発明は幅広い様々なエレクトロトランスポートシステムに関連して用いることができる。エレクトロトランスポート医薬品サンプリングシステムの例に関しては、グリクフェルド（Glikfeld）その他への米国特許第５，２７９，５４３号及びガイ（Guy）その他への米国特許第５，３６２，３０７号を参照しても良い。
一般に、エレクトロトランスポート装置は少なくとも２つの電極を用いており、該少なくとも２つの電極は皮膚、爪、粘膜、あるいは、他の体表面のある部分に電気接触している。経皮薬剤サンプリングの場合、二つの電極のうちの一方は「受容器」電極と呼ばれ、また、体から回収された後に薬剤（例えば、体検体）がそれの中に集められるものである。代表的には、第２の電極は「カウンター」あるいは「戻り」電極と名付けられており、また、体を通る電気回路を閉じるよう作用する。例えば、サンプルとして取られるべき薬剤が陰イオンの場合、カソードは受容器電極となり、一方、アノードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が陰イオンである場合、アノードは受容器電極となり、一方、カソードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が実効電荷を有していない（例えば、グルコースの）場合、その時、アノードまたはカソードのいずれか一方、あるいは、双方の電極は受容器電極として作用することができる。
図６〜図１０は、本発明に関連して用いることができる代表的なリバースエレクトロトランスポートサンプリング装置１０を図示している。装置１０は、上方ハウジング１６と、基板組立体１８と、下方ハウジング２０と、第１の電極２２と、第２の電極２４と、導電ゲル溜め２６と、導電ゲル溜め２８と、皮膚適合接着剤３０とを有している。上方ハウジング１６は横方向ウィング１５を有しており、該横方向ウィング１５は患者の皮膚に装置１０を保持するのを助けている。プリント回路板組立体１８は構成部品４０とバッテリー３２とを分離するよう結合されている集積回路１９を有している。回路板組立体１８は開口部１３ａ及び１３ｂを通っているポスト（図１には示されていない）によりハウジング１６に取り付けられており、該ポストの端部は、回路板組立体１８をハウジング１６に加熱でかしめるために加熱／溶融されている。下方ハウジング２０は接着層３０により上方ハウジング１６に取り付けられており、該接着層３０の上面３４は、ウィング１５の底面を含む上方ハウジング１６及び下方ハウジング２０の双方に接着されている。回路板組立体１８の下側に（部分的に）示されているのはボタンセルバッテリー３２である。他の形式のバッテリーも、必要に応じて装置１０に動力を付与するために用いることができる。
一般に、装置１０は、バッテリー３２と、電子回路１９、４０と、電極２２、２４と、導電ゲル溜め２６、２８と、装置２とからなり、それらの全ては自蔵式ユニットに集積されている。回路板組立体１８の出力（図１には示されていない）は、導電接着性ストリップ４２、４２’により、下方ハウジング２０に形成されたくぼみ２５、２５’の開口部２３、２３’を介して電極２４及び２２に電気接触している。翻って、電極２２及び２４は、導電ゲル溜め２６及び２８の頂部側４４’、４４に直接機械的に且つ電気的に接触している。導電ゲル溜め２８の底部側４６は接着層３０の開口部２９を介して患者の皮膚に接触している。導電ゲル溜め２６の底部側４６’は装置２の複数個の開口部８を介して患者の皮膚に接触している。好ましくは、溜め２６内のゲルは粘性のあるゲルであり、該粘性のあるゲルは、ブレードが角質層を穿通した際、該ゲルが皮膚に接触するように開口部８を充填している。ゲルと皮膚との間の接触により、それに沿って輸送されるべき薬剤のための通路が提供される。ゲルが、最初、皮膚に直接接触していない場合、代表的には、汗は制限された区域内に溜まり、皮膚からの薬剤の輸送のための通路を提供する。
任意には、装置１０は、患者がサンプリングあるいはモニタリングシーケンスを自己管理するのを可能にする特徴を有している。プッシュボタンスイッチ１２を押すと、回路板組立体１８の電子回路は、所定の長さのサンプリング期間にわたり、所定のＤＣ電流を電極／溜め２２、２６及び２４、２８に放出する。プッシュボタンスイッチ１２は、在来の通り、装置１０の頂部側に置かれており、また、衣類を介して容易に作動される。好ましくは、短い時間間隔内に、即ち、３秒内にプッシュボタンスイッチ１２を二重に押すことは、サンプリングあるいはモニタリングシーケンスのための装置を作動させるのに用いられ、それにより、装置１０の不注意な作動の可能性を最小化している。好ましくは、例えば、「ビーパー（beeper）」からの音声音信号及び／又はリット（lit）となるＬＥＤ１４により、サンプリング間隔の着手の目視的及び／又は可聴音的確認をユーザーに装置は伝送する。薬剤は、所定のサンプリング期間にわたってエレクトロトランスポートにより、患者の皮膚例えば、腕上の皮膚を通して回収される。
プッシュボタンスイッチ１２、回路板組立体１８上の電子回路、及び、バッテリー３２は上方ハウジング１６と下方ハウジング２０との間に接着的に「密封」されている。好ましくは、上方ハウジング１６はゴムあるいは別のエラストマー材料、例えば、射出成形可能なエチレン酢酸ビニルで構成されている。好ましくは、下方ハウジング２０は、容易に成形されてくぼみ２５、２５’を形成するとともに容易に切断されて開口部２３、２３’を成形することができるプラスチックあるいはエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）でなっている。好ましくは、組み立てられた装置１０は水に対して耐性があり（言い換えれば、防しぶき性）であり、また、最も好ましくは、防水性である。システムは、体に容易に適合する低い形を有しており、それにより、着用現場での、及び該着用現場のまわりでの移動の自由を可能にしている。溜め２６及び２８は、装置１０の皮膚接触側に置かれており、また、充分に分離されていて、通常の取扱い及び使用中、偶然の電気ショートを阻止している。
装置１０は、（上方接着側３４及び体接触接着側３６を有している）接着層３０により患者の体表面（例えば、皮膚）に接着されている。接着側３６は、装置２及び溜め２８が置かれているところを除いて、装置１０の下側全体を覆っている。接着側３６は、通常の使用者の活動中、装置１０が体上の所定の場合に維持され、尚且つ、所定（例えば、２４時間）の着用期間後、合理的な取り外しを許すのを確実にする接着特性を有している。上方接着側３４は下方ハウジング２０に接着しているとともに、電極及びゲル溜めをハウジング凹み２５、２５’内に保持し、且つ、装置２を下方ハウジング２０に、また、下方ハウジング２０を上方ハウジング１６に保持している。サンプリング装置の一実施例において、使用されていない時、装置の安全性を維持するための剥離ライナー（図示せず）が装置１０には存在している。使用時、剥離ライナーは、装置が皮膚に施される前に、該装置から取り去られる。
一般に、薬剤がサンプルとして取られる好適形態は使用されるべきサンプリングシステムの形式を決定する。即ち、エレクトロトランスポートにより薬剤をサンプルとして取る拡散あるいは電気的に動力が付与されるシステムにより該薬剤をサンプルとして取る「受動」システムの選定は、該薬剤の形態により概ね決定される。溶剤により運ばれる対流の流れにより医薬品をサンプルとして取る浸透システムの場合、好ましくは、薬剤は、担体溶剤において充分な溶解度を有している。当業者には理解される通り、本発明はこれに関して特定の装置に限定されるものでないから、本発明は幅広い様々な浸透サンプリングシステムに関連して用いることができる。浸透装置は、例えば、エケンホフ（Eckenhoff）その他に対する米国特許第４，７５６，３１４号、エケンホフに対する米国特許第４，３４０，４８０号、シーウエス（Theeuwes）その他に対する米国特許第４，６５５，７６６号及びエケンホフに対する米国特許第４，７５３，６５１号に開示されている。上述したごとく、本発明の部材２は、リバースイオントフォレーゼ、浸透、受動拡散、微音泳動（phonophoresis）及び吸引（言い換えれば、負圧）を含む、といってもこれらに限定されるわけではないが、既知のサンプリング装置と一緒に用いることができる。
当業者には理解される通り、本発明は、本発明の精神即ち本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形態に実施化することができる。それ故、現在開示された実施例は、全ての点で、例示的なものと考えられ、限定的なものでないと考えられる。本発明の範囲は前述した記載よりもむしろ添付請求項によって示されており、等価物の意味及び範囲内に該当する本発明の全ての改変は本発明に包含されるよう意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図６】
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