(57)【要約】プロスタグランジンＥ２受容体のサブタイプの１つであるＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物を有効成分とする、掻痒症治療剤および／または予防剤に関する。ＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物は、掻痒を伴う疾患、例えば、湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、ウルシ皮膚炎、胆道閉塞、尿毒症、リンパ腫、白血病、真性赤血球増加症、乾燥した皮膚、あるいは慢性糸球体腎炎、糖尿病、腎硬化症、のう胞腎もしくは全身性疾患にともなう腎障害の治療として行われる血液透析、または結膜炎による掻痒の治療および／または予防に有用である。
2003024484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＥ２受容体であるＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物を有効成分とする、掻痒症の治療剤および／または予防剤。
【請求項２】
ＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物が、
（１）ＷＯ０１／６２７０８号明細書に記載の化合物、
（２）ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載の化合物、
（３）ＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載の化合物、
（４）ＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号明細書に記載の化合物、
（５）ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の化合物、
（６）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の化合物、
（７）ＷＯ２００１／１９８１４号明細書に記載の化合物、および
（８）ＷＯ２００１／１９８１９号明細書に記載の化合物
から選ばれる請求の範囲１の掻痒症の治療剤および／または予防剤。
【請求項３】
掻痒症が湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、ウルシ皮膚炎、胆道閉塞、尿毒症、リンパ腫、白血病、真性赤血球増加症、乾燥した皮膚、あるいは慢性糸球体腎炎、糖尿病、腎硬化症、のう胞腎もしくは全身性疾患にともなう腎障害等の治療として行われる血液透析、または季節性アレルギー性結膜炎、急性結膜炎、慢性結膜炎、トラコーマ、通年性アレルギー性結膜炎または春季カタルのような掻痒を伴う疾患である請求項１の掻痒症の治療剤および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は掻痒症治療剤に関する。さらに詳しく言えば、プロスタグランジンＥ２受容体のサブタイプの１つであるＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物を有効成分とする掻痒症治療剤および／または予防剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている［Ｊ．Ｌｉｐｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１２，３７９−３９１（１９９５）］。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ３受容体は、末梢神経の情報伝達、中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、腎尿細管に発現し原尿の再吸収、子宮収縮作用、ＡＣＴＨ産生、血小板凝集に関与していること、また血管平滑筋、心臓や消化管にも発現していることが知られている。
しかし、現在のところＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、具体的にどのような疾患の治療に用いられるかは、明らかにされていない。
一方、掻痒とは種々疾患によって引き起こされる症状である。掻痒の原因となる皮膚疾患としては、湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、ウルシ皮膚炎等が挙げられ、皮膚病変を伴わない疾患としては、胆道閉塞、尿毒症、リンパ腫、白血病、真性赤血球増加症等がある。乾燥した皮膚も全身性掻痒の原因となる。また、慢性糸球体腎炎、糖尿病、腎硬化症、のう胞腎もしくは全身性疾患にともなう腎障害等の治療として行われる血液透析、または結膜炎、例えば、季節性アレルギー性結膜炎、急性結膜炎、慢性結膜炎、トラコーマ、通年性アレルギー性結膜炎または春季カタルによっても掻痒は引き起こされる。
これらの掻痒の起因物質として、ヒスタミン、セロトニン、サブスタンスＰ、ロイコトリエンＢ４等が考えられ、一般的な薬物療法として抗ヒスタミン薬、抗セロトニン薬、抗アレルギー薬またはステロイド等が用いられている。しかし、これらの効果は未だ十分とはいえず、さらに副作用の問題もある。
ＷＯ０１／６２７０８号明細書には、一般式（Ａ）
2003024484.tif 000003
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、ＰＧＥ２受容体、とりわけそのサブタイプの１つであるＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗するとあり、骨疾患（骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等）、ガン（ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等）、全身性肉芽腫、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳ等）、アレルギー（アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等）、アトピー（アトピー性皮膚炎等）、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全、睡眠異常、血小板凝集等の疾患の予防および／または治療に有用である旨記載されている。
該明細書には一般式（Ａ）で示される化合物がＥＰ３拮抗作用を有する旨の記載はなく、掻痒症に関する記載もされておらず、ＥＰ３拮抗作用と掻痒症との関係は予測不可能である。
ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載の一般式（Ｂ）
2003024484.tif 000004
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）、
ＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載の一般式（Ｃ）
2003024484.tif 000005
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）、
およびＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号明細書に記載の一般式（Ｄ）
2003024484.tif 000006
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、それぞれＰＧＥ２受容体、とりわけそのサブタイプであるＥＰ３および／またはＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗するとあり、疼痛（癌性、骨折時、手術後、抜歯後等）、アロディニア、ハイパーアルゲシア、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ウルシ皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、喘息、鼻炎、鼻閉、くしゃみ、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、排尿障害、射精障害、発熱、全身性炎症反応、学習障害、アルツハイマー、血管新生、ガン（癌形成、増殖、転移）、網膜症、赤斑、紅斑、白斑、皮膚のしみ、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、ストレス、不安、鬱、心身症、精神障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、アテローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、種々の関節炎、リウマチ、下痢、便秘、胆汁排泄障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸炎、ステロイド剤使用後のリバウンド現象の軽減、ステロイド剤の減量および離脱の補助および／または骨疾患（骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等）、ガン（ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等）、全身性肉芽腫、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳ等）、アレルギー（アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等）、アトピー（アトピー性皮膚炎等）、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全、慢性頭痛（片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛）、疼痛、血管新生、血管炎、静脈不全、静脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患の予防および／または治療に有用である旨の記載がされている。
これらの明細書には、ＥＰ３および／またはＥＰ４受容体拮抗作用と、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、透析時の種々の症状との関係が示唆されているが、具体的な実験および証明はされていない。
ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の一般式（Ｅ）
2003024484.tif 000007
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）、
ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の一般式（Ｆ）
2003024484.tif 000008
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）、
ＷＯ２００１／１９８１４号明細書に記載の一般式（Ｇ）
2003024484.tif 000009
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）、
およびＷＯ２００１／１９８１９号明細書に記載の一般式（Ｈ）
2003024484.tif 000010
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が、それぞれプロスタグランジンによる疾患の治療または予防に用いられる旨の記載があり、痛み、リウマチ熱による発熱あるいは炎症、インフルエンザあるいはその他のウイルス感染、風邪、背および首の痛み、骨格痛、産後痛、月経困難、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫や挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、リウマチ様関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風や強直脊髄炎、滑液包炎、放射線や腐食性の化学的負傷を含むやけど、日焼け、外科手術後や歯処置後の痛み、免疫疾患や自己免疫疾患、細胞新生性の変性や転移性腫瘍の発達、糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成、月経困難と関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮、早産、喘息やエオシン好性白血球関連疾患、アルツハイマー、緑内障、骨減少、骨粗鬆症、骨形成増進、ページェット病、ペプシン様潰瘍の細胞保護、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、その他の胃腸障害、胃腸出血や化学療法中の患者、低プロトロンビン症、血友病やその他の出血問題等の凝固系疾患、腎疾患、血栓症、閉塞性血管障害、手術前や抗凝固への示唆がされている。
しかし、これらの明細書にはＰＧＥ２受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患の関係は示されていない。また、ＥＰ３拮抗作用と掻痒症との関係は示唆されておらず、これらの記載からＥＰ３拮抗作用を有する化合物が掻痒症に有効であるという事実は予測不可能である。
発明の開示
ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なった４つのサブタイプが存在し、それぞれ異なった薬理作用に関与している。それらのうち、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物が有効とされる具体的な対象疾患は未だ明らかにされておらず、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物を有効成分とする医薬は実現されていない。
本発明者等は、掻痒症の治療および／また予防に有効である化合物を見つけるべく鋭意検討を行ったところ、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物が目的を達成することを見出した。さらに、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては知られていなかったＷＯ０１／６２７０８号明細書に記載の化合物、ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の化合物、ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の化合物、ＷＯ２００１／１９８１４号明細書に記載の化合物、およびＷＯ２００１／１９８１９号明細書に記載の化合物が、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を併せ持ち、本目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、プロスタグランジンＥ２受容体であるＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物を有効成分とする掻痒症の治療剤および／または予防剤に関する。
本発明に用いられるＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、現在までに知られている化合物のうち、ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物をすべて包含する。好ましくは、以下の化合物が用いられる。
（１）ＷＯ０１／６２７０８号明細書に記載の一般式（Ａ）
2003024484.tif 000011
（式中、
2003024484.tif 000012
は、各々独立してＣ３〜７の炭素環、または窒素、硫黄および／または酸素原子を含有している５〜７員のヘテロ環を表わし、
ＤＡは、Ｃ１〜４アルキレン、酸素原子、または硫黄原子を表わし、
ＧＡは、酸素原子または硫黄原子を表わし、
ＥＡは、単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキルオキシ、またはＣ１〜４オキシアルキル基を表わし、
Ｒ１Ａは、水酸基、−ＯＲ９Ａ基、または−ＮＲ１０ＡＲ１１Ａ基（基中、Ｒ９ＡはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、各々独立して水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、各々独立してＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、またはニトロ基を表わし、
Ｒ４Ａは、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ｒ５Ａは、単結合、Ｃ１〜６のアルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されているＣ１〜６アルキレン基、またはＣ３〜５シクロアルキレン基を表わし、
Ｒ６Ａは、Ｃ５〜１５の炭素環、または窒素、硫黄および／または酸素原子を含有している５〜１５員のヘテロ環を表わし、
Ｒ７Ａは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ５〜７の炭素環、または窒素、硫黄および／または酸素原子を含有している５〜１５員のヘテロ環を表わし、
ｍＡおよびｎＡは、各々独立して０、１、２または３を表わし、
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａで表わされる環は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ニトロ基、シアノ基、またはオキソ基で置換されていてもよい。ただし、２−［２−（ベンゾイルアミノ）フェニルメチル］安息香酸を除く。）
で示される安息香酸化合物またはその非毒性塩。
（２）ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載の一般式（Ｂ）
2003024484.tif 000013
（式中、Ｒ１ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６Ｂ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７ＢまたはＣＯＮＲ８ＢＲ９Ｂ基を表わし、
Ｒ６ＢはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６Ｂ基を表わし、
Ｒ７Ｂは、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の（２−１）Ｃ６〜１２の単環あるいは二環の炭素環基または（２−２）少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１５員の単環あるいは二環の複素環基、または（３）前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１６Ｂは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８ＢＲ９Ｂ基を表わし、
ＡＢはＣ１〜６アルキレンまたは−（Ｃ１〜３アルキレン）ＷＢ−ＧＢ−（Ｃ１〜３アルキレン）−を表わし、
ＷＢは０または１を表わし、
ＧＢは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１０Ｂ基を表わし、
Ｒ１０Ｂは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ２ＢはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ＮＲ１１ＢＲ１２Ｂ、ＣＯＮＲ１１ＢＲ１２Ｂ、ＳＯ２Ｒ１１ＢＲ１２Ｂ、または−Ｓ（Ｏ）ＸＢ−（Ｃ１〜６）アルキル基を表わし、
ｍＢは０、１または２を表わし、ｍＢが２のとき、２個のＲ２Ｂは同一でも異なってもよく、
Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
ＸＢは０、１または２を表わし、
ＢＢ環はＣ５〜７の単環炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する５〜７員の単環複素環を表わし、
Ｒ３Ｂは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４Ｂは（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）水酸基、（６）Ｃ１〜４アルコキシ、（７）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、または（８）１〜２個の、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５Ｂは１〜２個のＲ１３Ｂ基によって置換されているか、もしくは無置換のＣ５〜１０の単環または二環の炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環を表わし、
Ｒ１３ＢはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）ＹＢ−ＪＢ−（Ｃ１〜８アルキレン）ＺＢ−Ｒ１４Ｂ、ベンゾイルまたはチオフェンカルボニル基を表わし、Ｒ１３Ｂが２個のときそれらは同一でも異なってもよく、
ＹＢは０または１を表わし、
ＺＢは０または１を表わし、
Ｒ１４Ｂはフェニルまたはピリジル基を表わし、
ＪＢは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔＢ、ＮＲ１５Ｂ基を表わし、
ｔＢは０、１または２を表わし、
Ｒ１５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、アセチル基を表わす。）で示されるカルボン酸化合物またはその非毒性塩。
（３）ＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載の一般式（Ｃ）
2003024484.tif 000014
（式中、Ｒ１ＣはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６Ｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７ＣまたはＣＯＮＲ８ＣＲ９Ｃ基を表わし、
Ｒ６ＣはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６Ｃ基を表わし、
Ｒ７Ｃは、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の（２−１）Ｃ６〜１２の単環あるいは二環の炭素環基または（２−２）少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１５員の単環あるいは二環の複素環基、または（３）前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ８ＣおよびＲ９Ｃはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１６Ｃは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８ＣＲ９Ｃ基を表わし、
ＡＣはＣ５〜６の単環炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する５〜６員の単環複素環を表わし、この単環炭素環および単環複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノおよびニトロ基から選ばれる基１〜２個によって置換されていてもよく、
Ｒ２ＣはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、水酸基、ニトロ、ＮＲ１０ＣＲ１１Ｃ、ＣＯＮＲ１０ＣＲ１１Ｃ、−ＳＯ２ＮＲ１０ＣＲ１１Ｃ、または−Ｓ（Ｏ）ＸＣ−Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
ｍＣは０、１または２を表わし、ｍＣが２のとき、２個のＲ２Ｃは同一でも異なってもよく、
Ｒ１０ＣおよびＲ１１Ｃはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
ＸＣは０、１または２を表わし、
ＢＣはＣ５〜７の単環炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員の単環複素環を表わし、
Ｒ３Ｃは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４Ｃは（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）水酸基、（６）Ｃ１〜６アルコキシ、（７）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、または（８）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５Ｃは１〜２個のＲ１２Ｃで置換されているか、もしくは無置換のＣ５〜１０の単環または二環の炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環を表わし、
Ｒ１２ＣはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）ＹＣ−ＧＣ−（Ｃ１〜８アルキレン）ＺＣ−Ｒ１３Ｃ基、ベンゾイル、またはチオフェンカルボニルを表わし、Ｒ１２Ｃが２個のとき、それらは同一でも異なってもよく、
ＹＣは０または１を表わし、
ＺＣは０または１を表わし、
Ｒ１３Ｃはフェニルまたはピリジル基を表わし、
ＧＣは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔＣまたはＮＲ１４Ｃ基を表わし、
ｔＣは０、１または２を表わし、
Ｒ１４Ｃは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、またはアセチル基を表わす。）で示される安息香酸酸化合物またはその非毒性塩。
（４）ＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号明細書に記載の一般式（Ｄ）
2003024484.tif 000015
（式中、Ｒ１Ｄは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４Ｄ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ９ＤＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２−ＯＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４ＤはＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１Ｄを表わし、
Ｒ１１Ｄは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄを表わし、
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６Ｄは、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７Ｄ、
（ｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０Ｄは、（ｉ）水素原子
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３Ｄ、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、（ｌ）−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄ、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３Ｄ、−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、あるいは−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄによって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５ＤおよびＲ１６Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７ＤはＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
ＡＤは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１Ｄ、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１Ｄ、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ＡＤ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、
ＢＤ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍＤは０、１または２を表わし、
−ＤＤ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位で結合する場合は、ｎＤは１または２を表わし、
−ＤＤ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎＤは０、１または２を表わし、
ＱＤは
（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２Ｄ、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＺＤ−Ｃｙｃ３Ｄ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４ＤＲ２５Ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＤＲ２６Ｄ、シアノ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＣＯＲ２８Ｄ、−ＯＳＯ２Ｒ２８Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されており、かつそのうち１個のＲ３０Ｄは必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されているか、あるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−ＴＤ−Ｃｙｃ５Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＬＤ−Ｃｙｃ６Ｄ−１、−ＬＤ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６Ｄ−２および−ＬＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑＤ−Ｃｙｃ６Ｄ−３から選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４ＤおよびＲ２５Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルＣｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２６ＤはＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２７Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＯＲ２９ＤまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２８ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２９Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ３０ＤはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＭＤ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−ＭＤ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０Ｄ中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよい：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
ＭＤは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１ＤおよびＲ３２Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ＺＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−、−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐＤは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
ＴＤは、−Ｏ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているか、あるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑＤは０または１を表わし、
ＬＤは−Ｏ−または−ＮＲ２３Ｄ−を表わし、
Ｃｙｃ６Ｄ−１は、必ず１個以上のＲ３０Ｄで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６Ｄ−２は、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６Ｄ−３は、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３ＤおよびＲ３４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄとして１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
ＤＤは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−（基中、ｙＤは１〜４を表わす。）を形成しても構わない、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−を形成してもよく、
Ｒ４０Ｄは（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９Ｄ、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９ＤおよびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは
２個のＲ４０Ｄはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよく、
Ｃｙｃ９Ｄは１〜５個のＲ４１Ｄで置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３Ｄは（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２Ｄで置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２Ｄは（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３ＤＲ４４Ｄ、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５Ｄ、（ｍ）−ＮＲ４６ＤＣＯＲ４７Ｄ、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｔ）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｖ）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄ、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄを表わし、
Ｒ４３ＤおよびＲ４４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０Ｄは以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、
ＷＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−または−ＮＲ４８Ｄ−を表わし、
Ｒ４８Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示されるカルボン酸酸化合物またはそれらの非毒性塩。
（５）ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の一般式（Ｅ）
2003024484.tif 000016
（式中、ＨＥＴＥはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮ（Ｏ）ｍＥから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜１２員の単環、二環式の芳香族環であり、ｍＥは０または１であり、ｎＥは０、１または２であり、
ＡＥは１または２原子部であり、−ＷＥ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｅ）−ＷＥ−、−ＷＥ−Ｃ（Ｒ７Ｅ）２−、−ＣＲ７Ｅ（ＯＲ２０Ｅ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｅ）２−、−Ｃ（Ｒ７Ｅ）２−Ｃ（ＯＲ２０Ｅ）Ｒ７Ｅ−、−Ｃ（Ｒ７Ｅ）２−Ｃ（Ｒ７Ｅ）２−、あるいは−ＣＲ７Ｅ＝ＣＲ７Ｅ−であり、ＷＥはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥあるいはＮＲ１７Ｅを表わし、
ＸＥは５〜１０員の単環、二環式アリール、あるいはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮ（Ｏ）ｍＥから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１４ＥまたはＲ１５Ｅで置換されていてもよく、かつＡＥとＢＥはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
ＹＥはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥ、ＮＲ１７Ｅ、単結合あるいは−ＣＲ１８Ｅ＝ＣＲ１８Ｅ−を表わし、
ＢＥは−（Ｃ（Ｒ１８Ｅ）２）ｐＥ−ＹＥ−（Ｃ（Ｒ１８Ｅ）２）ｑＥ−を表わし、ｐＥおよびｑＥは独立して０〜３を表わし、ＹＥがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥ、ＮＲ１７Ｅ、あるいは−ＣＲ１８Ｅ＝ＣＲ１８Ｅ−の時、ｐＥ＋ｑＥは０〜６を表わし、ＹＥが単結合の時、ｐＥ＋ｑＥは１〜６を表わし、
ＺＥはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１９Ｅを表わし、
Ｒ１Ｅ、Ｒ２ＥおよびＲ３Ｅは独立して、Ｈ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴＥ（ＲａＥ）４−９−、−（Ｃ（ＣＲ４Ｅ）２）ｐＥ）ＳＲ５Ｅ、−（Ｃ（Ｒ４Ｅ）２）ｐＥＯＲ８Ｅ、−（Ｃ（Ｒ４Ｅ）２）ｐＥＮ（Ｒ６Ｅ）２、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４Ｅ）２）ｐＥＣ（Ｒ７Ｅ）３、−ＣＯＯＲ９Ｅ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｅ）２、あるいは−（Ｃ（Ｒ４Ｅ）２）ｐＥＳ（Ｏ）ｎＥＲ１０Ｅを表わし、
各Ｒ４ＥはＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、あるいは
２つのＲ４Ｅが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮ（Ｏ）ｍＥから選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ５Ｅは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、低級アルキル−ＨＥＴＥ、低級アルケニル−ＨＥＴＥ、−（Ｃ（Ｒ１８Ｅ）２）ｐＥＰｈ（Ｒ１１Ｅ）０−２を表わし、
各Ｒ６Ｅは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、Ｐｈ、Ｂｎを表わすか、Ｎに結合する２つのＲ６Ｅが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮ（Ｏ）ｍＥから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ７Ｅは独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、２つのＲ７Ｅが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮ（Ｏ）ｍＥから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含んでいる、３〜６員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各Ｒ８ＥはＨまたはＲ５Ｅを表わし、
各Ｒ９Ｅは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＰｈまたはＢｎを表わし、
各Ｒ１０Ｅは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、Ｐｈ（Ｒ１１Ｅ）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１Ｅ）０−３またはＮ（Ｒ６Ｅ）２を表わし、
各Ｒ１１Ｅは独立して低級アルキル、ＳＲ２０Ｅ、ＯＲ２０Ｅ、Ｎ（Ｒ６Ｅ）２、−ＣＯＯＲ１２Ｅ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｅ）２、−ＣＯＲ１２Ｅ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはハロゲン原子を表わし、
各Ｒ１２Ｅは独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各Ｒ１３Ｅは独立してＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−低級アルキル、Ｎ（Ｒ６Ｅ）２、ＣＯＯＲ１２Ｅ、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２を表わし、
Ｒ１４ＥおよびＲ１５Ｅは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＲ１６Ｅ、Ｓ（Ｏ）ｎＥＲ１６ＥまたはＣ（Ｒ１６Ｅ）２ＯＲ１７Ｅを表わし、
各Ｒ１６Ｅは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣＦ３を表わし、
各Ｒ１７Ｅは独立してＨ、低級アルキルまたはＢｎを表わし、
各Ｒ１８Ｅは独立してＨ、Ｆまたは低級アルキルを表わすか、２つのＲ１８Ｅが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＥおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜６員環を表わし、
各Ｒ１９Ｅは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥＴ（ＲａＥ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（ＲａＥ）４−９、低級アルケニル−ＨＥＴ（ＲａＥ）４−９を表わし、
各Ｒ２０Ｅは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３またはＰｈ（Ｒ１３Ｅ）２を表わし、
各ＲａＥは独立して以下のものから選ばれる基を表わす：
Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニルおよびＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル；
基中アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基１〜３個で置換されていても構わない；
ＯＨ、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ＣＦ３、ＣＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２）で示される化合物またはそれらの非毒性塩。
（６）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の一般式（Ｆ）
2003024484.tif 000017
（式中、Ａｒ１Ｆはアリールまたはヘテロアリールを表わし、Ｒ１ＦまたはＲ３Ｆで置換されていてもよく、
Ｒ１ＦはＹＦｍＦ−Ｒ２Ｆ、ＹＦｍＦ−Ａｒ３Ｆ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｆ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｆ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｆ）２、Ｓ（Ｏ）ｎＦＲ７Ｆ、またはＯＨを表わし、
ＹＦはＲ２ＦまたはＡｒ３ＦとＡｒ１Ｆ間との０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、−Ｃ＝Ｃ−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにＲ２Ｆで置換されていてもよく、
ｍＦは０または１を表わし、
ｎＦは０、１または２を表わし、
Ｒ２ＦはＨ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表わすか、２つのＲ２Ｆが一緒になって６員までの炭素環を表わし、
それはＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ａｒ３ＦはＲ３Ｆで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ３ＦはＲ４Ｆ、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｎ（Ｒ５Ｆ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｆ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｆ）２、ＯＲ４Ｆ、ＳＲ４ＦまたはＳ（Ｏ）ｎＦＲ７Ｆを表わし、
Ｒ４ＦはＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表わし、
Ｒ５ＦはＲ４Ｆ、ＰｈまたはＢｎを表わすか、２つのＲ５Ｆが一緒になって、炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる２つまでのヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ６ＦはＨ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルを表わすか、２つのＲ６Ｆが一緒になって炭素原子およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ７Ｆは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５Ｆ）２、Ｐｈ（Ｒ８Ｆ）２またはＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８Ｆ）２を表わし、
Ｒ８ＦはＲ４Ｆ、ＯＲ４Ｆ、ＳＲ４Ｆまたはハロゲン原子を表わし、
ＷＦはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子０〜２個を含有する３〜６員の連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＦ、Ｃ＝Ｃ、アセチレンを含んでいても良く、さらにＲ９Ｆで置換されていてもよく、
Ｒ９ＦはＲ２Ｆ、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４ＦまたはＳＲ４Ｆを表わし、
Ａｒ２ＦはＲ３Ｆで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１０ＦはＲ４Ｆ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｆ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｆ）３、ＯＲ４Ｆ、ＳＲ４ＦまたはＳ（Ｏ）ｎＦＲ７Ｆを表わし、
ＸＦはＷＦに対してＡｒ２Ｆにオルト位で置換する連結鎖であり、０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くとも１個のヘテロ原子を含有し、
ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、Ｃ＝Ｃまたはアセチレンを含有していても良く、さらにＲ１１Ｆで置換されていてもよく、
Ｒ１１ＦはＲ９Ｆと同じ意味を表わし、
ＱＦはＣＯＯＨ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサム酸、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２Ｆ、およびＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２Ｆから選ばれる基を表わし、
Ｒ１２ＦはＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびＺＦＡｒ４Ｆから選ばれる基を表わし、
ＺＦはＲ１３Ｆで置換されていてもよいＣ０〜４の連結鎖であり、
Ｒ１３ＦはＲ９Ｆと同じ意味を表わし、
Ａｒ４ＦはＲ１４Ｆで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１４ＦはＲ１０ＦまたはＮＨＣＯＭｅを表わす。）示される化合物またはそれらの非毒性塩。
（７）ＷＯ２００１／１９８１４号明細書に記載の一般式（Ｇ）
2003024484.tif 000018
（式中、ｙＧおよびｚＧは独立して０〜２を表わし、ｙＧ＋ｚＧは２であり、
ＲａＧは
１）以下から選ばれるヘテロアリール：
ａ）フリル、ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、ｃ）イミダゾリル、ｄ）イソキサゾリル、ｅ）イソチアゾリル、ｆ）オキサジアゾリル、ｇ）オキサゾリル、ｈ）ピラゾリル、ｉ）ピロリル、ｊ）チアジアゾリル、ｋ）チアゾリル、ｌ）チエニル、ｍ）トリアゾリル、ｎ）テトラゾリル；
これらのヘテロアリールはＲ１１ＧおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい；
２）−ＣＯＲ６Ｇ、
３）−ＮＲ７ＧＲ８Ｇ、
４）−ＳＯ２Ｒ９Ｇ、
５）ヒドロキシ、
６）１以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、および
７）１以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、さらに以下から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく：
（ａ）−ＣＯＲ６Ｇ、（ｂ）−ＮＲ７ＧＲ８Ｇ、（ｃ）−ＳＯ２Ｒ９Ｇ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルコキシあるいはハロＣ１〜６アルコキシ、および（ｆ）ヘテロアリール；
ＲａＧは一般式（Ｇ）中に示されるチエニル基に対して１，３または１，４の関係でフェニルに結合し、
Ｒ１Ｇ、Ｒ２Ｇ、Ｒ３Ｇ、Ｒ４ＧおよびＲ５Ｇはそれぞれ独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）Ｃ１〜６アルキル、
４）Ｃ１〜６アルコキシ、
５）Ｃ１〜６アルキルチオ、
６）ニトロ、
７）カルボキシ、および
８）ＣＮ
から選ばれる基を表わし、（３）〜（５）の基は１個以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ６Ｇは水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ７ＧＲ８Ｇから選ばれる基であり、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは１個以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ７ＧおよびＲ８Ｇは
１）水素原子、
２）ヒドロキシ、
３）ＳＯ２Ｒ９Ｇ、
４）Ｃ１〜６アルキル、
５）Ｃ１〜６アルコキシ、
６）フェニル、
７）ナフチル、
８）フリル、
９）チエニル、および
１０）ピリジル
から選ばれる基を表わし、（４）〜（５）の基は１個以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよく、（６）〜（１０）の基はＲ１１ＧおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ９Ｇは
１）ヒドロキシ、
２）Ｎ（Ｒ１０Ｇ）２、
３）１個以上のＲ１１Ｇで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
４）フェニル、
５）ナフチル、
６）フリル、
７）チエニル、および
８）ピリジル
から選ばれる基を表わし、（４）〜（８）の基はＲ１１ＧおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０Ｇは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１１Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０Ｇ）２およびピリジルからなる基を表わす。）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容されうる塩、水和物またはエステル。
（８）ＷＯ２００１／１９８１９号明細書に記載の一般式（Ｈ）
2003024484.tif 000019
（式中、ｙＨおよびｚＨは独立して０〜２を表わし、ｙＨ＋ｚＨは２であり、
ＲａＨは
１）以下から選ばれるヘテロアリール：
ａ）フリル、ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、ｃ）イミダゾリル、ｄ）イソキサゾリル、ｅ）イソチアゾリル、ｆ）オキサジアゾリル、ｇ）オキサゾリル、ｈ）ピラゾリル、ｉ）ピロリル、ｊ）チアジアゾリル、ｋ）チアゾリル、ｌ）チエニル、ｍ）トリアゾリル、ｎ）テトラゾリル；
これらのヘテロアリールは１〜３個のＲ１１ＧおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる基によって置換されていてもよい；
２）−ＣＯＲ６Ｈ、
３）−ＮＲ７ＨＲ８Ｈ、
４）−ＳＯ２Ｒ９Ｈ、
５）ヒドロキシ、
６）１〜３個のＲ１１Ｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、および
７）１〜３個のＲ１１Ｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、さらに以下から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく：
（ａ）−ＣＯＲ６Ｈ、（ｂ）−ＮＲ７ＨＲ８Ｈ、（ｃ）−ＳＯ２Ｒ９Ｈ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルコキシあるいはハロＣ１〜６アルコキシ、および（ｆ）ヘテロアリール、
ＲａＨは一般式（Ｈ）中に示されるチエニル基に対して１，３または１，４の関係でピリジンに結合し、
Ｒ１Ｈ、Ｒ２Ｈ、Ｒ３Ｈ、Ｒ４ＨおよびＲ５Ｈはそれぞれ独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）Ｃ１〜６アルキル、
４）Ｃ１〜６アルコキシ、
５）Ｃ１〜６アルキルチオ、
６）ニトロ、
７）カルボキシ、および
８）ＣＮ
から選ばれる基を表わし、（３）〜（５）の基は１以上のＲ１１Ｈで置換されていてもよく、
Ｒ６Ｈは水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ７ＨＲ８Ｈから選ばれる基であり、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは１〜３個のＲ１１Ｈで置換されていてもよく、
Ｒ７ＨおよびＲ８Ｈは
１）水素原子、
２）ヒドロキシ、
３）ＳＯ２Ｒ９Ｈ、
４）Ｃ１〜６アルキル、
５）Ｃ１〜６アルコキシ、
６）フェニル、
７）ナフチル、
８）フリル、
９）チエニル、および
１０）ピリジル
から選ばれる基を表わし、（４）〜（５）の基は１〜３個のＲ１１Ｈで置換されていてもよく、（６）〜（１０）の基は１〜３個のＲ１１ＨおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｒ９Ｈは
１）ヒドロキシ、
２）Ｎ（Ｒ１０Ｈ）２、
３）１〜３個のＲ１１Ｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
４）フェニル、
５）ナフチル、
６）フリル、
７）チエニル、および
８）ピリジル
から選ばれる基を表わし、（４）〜（８）の基は１〜３個のＲ１１ＨおよびＣ１〜４アルキルから選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｒ１０Ｈは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１１Ｈはハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０Ｈ）２およびピリジルからなる基を表わす。）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容されうる塩、水和物またはエステル。
上記の一般式（Ａ）〜（Ｈ）で示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容されうる塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、ＷＯ０１／６２７０８号、ＷＯ０２／１６３１１号、ＷＯ０２／２０４６２号、ＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号、ＷＯ９９／４７４９７号、ＷＯ００／２０３７１号、ＷＯ２００１／１９８１４号、およびＷＯ２００１／１９８１９号明細書に記載された具体的な化合物、例えば実施例として記載の化合物等が挙げられる。
好ましくは、上記明細書中に記載された化合物中、ＥＰ３受容体に結合し、拮抗作用を示す化合物であり、より好ましくは特異的にＥＰ３受容体に結合し拮抗作用を示す化合物である。
［毒性］
本発明に用いる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
ＥＰ３拮抗作用を有する化合物は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、掻痒症の治療および／または予防に有用である。より詳しくは、掻痒症とは掻痒を伴う疾患であり、例えば、湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、ウルシ皮膚炎、胆道閉塞、尿毒症、リンパ腫、白血病、真性赤血球増加症、乾燥した皮膚、あるいは慢性糸球体腎炎、糖尿病、腎硬化症、のう胞腎もしくは全身性疾患にともなう腎障害等の治療として行われる血液透析、または結膜炎、例えば季節性アレルギー性結膜炎、急性結膜炎、慢性結膜炎、トラコーマ、通年性アレルギー性結膜炎または春季カタルによる掻痒の治療および／または予防に有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の掻痒症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制剤、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗ヒスタミン剤、抗セロトニン剤、その他の抗アレルギー剤、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ジフェンヒドロミン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
その他の抗アレルギー剤としては、例えば、トシル酸スプラタスト、塩酸オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明に用いるＥＰ３拮抗作用を有する化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．００１ｍｇから１００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与される。好ましくは、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で外用剤、または０．００１〜１ｍｇの範囲で点眼剤として１日１回から数回投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明に用いる化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための外用剤、点眼剤、注射剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
ＥＰ３受容体拮抗作用を有する化合物の掻痒症に対する有効性は、以下の実験によって証明されたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：セロトニンおよびＰＧＥ２惹起の掻痒に対する抑制効果
被験薬として、ＥＰ３拮抗作用を有する以下の化合物を用いた。
化合物（１）：３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸ナトリウム塩（投与量：１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）［ＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号明細書中、実施例３（１２）に記載の化合物］、
化合物（２）：２−［４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニルメチル］安息香酸ナトリウム塩（投与量：１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）［ＷＯ０１／６２７０８号明細書中、実施例４（１８）に記載の化合物］、
化合物（３）：（２Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−（ナフタレン−２−イルメチル）フェニル）−２−プロペンアミド（投与量：３００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）［ＷＯ９９／４７４９７号明細書中、化合物３０１として記載の化合物］。
５週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールス・リバー）の背部をバリカンにて刈毛した。０．５％ＭＣ、または上記被験薬を経口投与（１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇまたは３００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）した。１５分後または１時間後、背部にセロトニン（３μｇ）単独、またはセロトニン（３μｇ）とＰＧＥ２（１ｎｍｏｌ）との混合溶液を皮内注射（２０μｌ）した。マウスが後肢で注射部位およびその周辺を掻く行動を掻痒とし、注射直後から３０分後までその回数を数えた。
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結果を図１および図２に示す。図１からセロトニンおよびＰＧＥ２惹起の掻痒モデルにおいて、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの化合物（１）および化合物（２）を投与したとき、対照に対して有意に抑制していることが判り、図２からセロトニンおよびＰＧＥ２惹起の掻痒モデルにおいて、３００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの化合物（３）を投与したとき、対照に対して有意に抑制していることが判る。
実施例２：アレルギー性皮膚炎モデルにおける掻痒抑制効果
被験薬として化合物（４）：３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸［ＰＣＴ／ＪＰ０２／０８１２０号明細書中、実施例３（１２）に記載の化合物］を用いた。
６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（日本チャールス・リバー）の背部をバリカンにて刈毛した。ハプテンとしてアセトンとオリーブオイルの混合液（３：１）に溶解した０．１５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を１週間に１回、マイクロピペットを用いて５０μｌずつ背部に塗布した。４回目の塗布後、３〜５時間および２４〜２６時間の掻き行動を測定し、群分けを行った。５回目の塗布後３〜５時間および２４〜２６時間のそれぞれ３０分前より、３０分毎に０．５％ＭＣ（ビヒクル群）または被験薬を４回経口投与（１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）した。５回目の塗布後３〜５時間および２４〜２６時間の掻き行動を、ビデオにて撮影、カウントし、評価した。
結果を図３に示す。図３からアレルギー性皮膚炎モデルにおいて、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの化合物（４）を投与したとき、対照に対して有意に抑制していることが判る。
上記実施例１および２によって、ＥＰ３受容体拮抗作用を有する化合物が掻痒症を対象とする両モデルにおいて、有意な抑制効果を有することが証明された。これらは今回初めて明らかにされたものである。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（ピラゾー
ル−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸ナトリウム塩        ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）            ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                        ……０．１ｇ
・微結晶セルロース                                          ……４．７ｇ
【図面の簡単な説明】
図１はセロトニンおよびＰＧＥ２惹起の掻痒モデルにおいて、化合物（１）および化合物（２）を投与したときの掻き回数の結果を示す。
図２はセロトニンおよびＰＧＥ２惹起の掻痒モデルにおいて、化合物（３）を投与したときの掻き回数の結果を示す。
図３はアレルギー性皮膚炎モデルにおいて、化合物（４）を投与したときの掻き回数の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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