(57)【要約】医薬品の合成中間体として重要な２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを、不要な対掌体から効率よく得る方法の提供。式［Ｉ］又は式［ＩＩ］2002098859.tif 000008〔式中、Ａは−ＣＨＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒは水素原子、分岐していてもよいＣ１−４アルキル基、フェニル基、アルカり金属イオン又はアルカり土類金属イオンを表す。〕で示される化合物をオゾンで処理した後、無機イオウ化合物で還元するか、又は水素添加して還元分解することを特徴とする式［ＩＩＩ］2002098859.tif 000009で表される、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデビドの製造方法。
2002098859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］又は式［ＩＩ］
2002098859.tif 000006
〔式中、Ａは−ＣＨＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒは水素原子、分岐していてもよいＣ１−４アルキル基、フェニル基、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンを表す。〕で示される化合物をオゾンで処理した後、無機イオウ化合物で還元するか、又は水素添加して還元分解することを特徴とする式［ＩＩＩ］
2002098859.tif 000007
で表される、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
式［Ｉ］で示される化合物がエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
無機イオウ化合物としてチオ尿素を用いる請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
無機イオウ化合物としてチオ硫酸ナトリウムを用いる請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
水素添加分解においてパラジウム触媒を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
パラジウム触媒が、Ｐｄ／Ｃで表される、活性炭を担体とするパラジウム触媒である請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
パラジウム触媒がＰｄ／ＣａＣＯ３−Ｐｂ（ＯＣＨ３ＣＯＯ）２で表されるリンドラ触媒である請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はコレステロール低下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ（ヒドキシメチルグルタリルＣｏＡ）還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの経済的な製造法に関する。
背景技術
キノリン母核を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報及び米国特許５０１１９３０号に記載されているように、以下の工程で製造することができる。
2002098859.tif 000003
Ａ：［Ｉ−６］のカルボニル基の還元。Ｂ：ラセミ体［Ｉ−１］の光学分割。Ｃ：エステル［Ｉ−２］の加水分解。Ｄ：遊離のヒドロキシ酸［Ｉ−４］を脱水反応させることによるメバロノラクトン［Ｉ−５］の生成工程。
本製造法において、エチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート［Ｉ−１］を光学分割した際に不要な対掌体［Ｉ−３］が得られるため、この不要な対掌体を有効利用する事が製造コスト的に重要な課題であった。
特開平０８−００３１３８号公報には、この不要な対掌体［Ｉ−３］にオゾンを作用させ、得られるオゾニド（過酸化物）をジメチルスルフィドで還元的な処理を行うことにより、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として再利用可能な２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒド｛式［ＩＩＩ］｝へ導く方法が開示されている。
しかし、上記の方法で使用するジメチルスルフィドは特有の不快臭による環境上の問題、低引火点化合物の取り扱いの問題を抱えており、工業的に有利な反応とは言い難い。
従って、本発明の目的は式［Ｉ］また式［ＩＩ］で示される化合物から得られるオゾニドの還元剤を検討し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らはこのような問題点を解決すべくオゾニドの還元方法を検討した結果、上記のような低引火点化合物の取り扱いや悪臭の問題のない、好収率でかつ工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、式［Ｉ］又は式［ＩＩ］
2002098859.tif 000004
〔式中、Ａは−ＣＨＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒは水素原子、分岐していてもよいＣ１−４アルキル基、フェニル基、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンを表す。〕で示される化合物をオゾンで処理した後、無機イオウ化合物で還元するか、又は水素添加して還元分解することを特徴とする式［ＩＩＩ］
2002098859.tif 000005
で表される、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明に関して詳細に説明する。
まず、Ｒの置換基における語句について説明する。
尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
分岐してもよいＣ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、１−メチル−ｃ−プロピル基及び２−メチル−ｃ−プロピル基等が挙げられる。
アルカリ金属イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン等が挙げられる。
アルカリ土類金属イオンとしてはカルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられる。
具体的なＲとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及びマグネシウムイオン等を挙げることができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ナトリウムイオン、カルシウムイオンが挙げられる。
次に、本発明の製造方法に関して説明する。
本発明の製造方法は、式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物を溶媒に溶解させた後、オゾンを作用させ、次に無機イオウ化合物により還元するか、又は、好ましくは触媒存在下、水素添加して還元分解することにより、式［ＩＩＩ］で表される、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを得るものである。
原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物は、特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報に記載の方法で合成することができる。
オゾンは市販のオゾン発生装置を用いて発生させ、そのままオゾン−酸素気流の形で反応系内に導入するのが最も簡便かつ優れた方法であるが、特にこの方法に限定するものではない。
オゾンの使用量は原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物に対して０．５から１０当量、好ましくは１から３当量が適当である。
反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ジメチルホルムアミド、テトラメチルウレア等の非プロトン性極性有機溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等のアルコキシアルカン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、水及び酢酸等の溶媒が挙げられるが、これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いてもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、更に好ましくは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが挙げられる。
これらの溶媒の使用量は原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物の１〜５０質量倍、好ましくは２〜２０質量倍の範囲である。
反応温度は、使用する溶媒が凝固しない限り−１００℃〜１００℃の範囲、好ましくは−７０〜２０℃の範囲が適当である。
無機イオウ化合物により還元する際の反応条件について更に説明する。
使用する無機イオウ化合物としては、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウ、チオ尿素などを挙げることができる。
上記無機イオウ化合物は反応の起こり易さに従って適宜選択され、単一又は混合して用いてもよい。
好ましい無機イオウ化合物としては、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム等が挙げられ、より好ましくは、チオ尿素等が挙げられる。
無機イオウ化合物の使用量は、種類によって異なるが、原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物に対して１から５当量、好ましくは１から３当量が適当である。
触媒存在下、水素で処理する（水素添加分解）際の反応条件について更に説明する。
使用する触媒は、使用金属、担体、添加物等を組み合わせることにより、多くの触媒系を使用することができる。
使用金属としては、白金、パラジウム、クロム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、これらの金属の酸化物又はこれらの金属の合金を使用することができる。
担体としては、シリカゲル、アルミナ、酸化クロム、ケイソウ土、活性白土、Ｃ（活性炭）、ＢａＳＯ４、ＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３、軽石及び各種鋼削片等が挙げられる。
添加物としては、Ｐｂ（ＯＡｃ）２（酢酸鉛（ＩＩ））及びキノリン等を挙げることができる。
具体的な触媒としてはＰｔＯ２、ＰｔＯ２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ及びＰｔ／ケイソウ土等の白金触媒、ＰｄＯ、パラジウムブラック、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３、Ｐｄ／シリカゲル、Ｐｄ／ＣａＣＯ３−Ｐｂ（ＯＡｃ）２（リンドラ触媒）及びＰｄ／ＢａＳＯ４−キノリン等のパラジウム触媒、Ｃｕ−Ｂａ−ＣｒＯ及びＣｕ−ＣｒＯ等のクロム触媒、Ｒｈ／Ｃ及びＲｈ／アルミナ等のロジウム触媒、ＲｕＯ２及びＲｕ／Ｃ等のルテニウム触媒、ラネーＮｉ（Ｗ１〜Ｗ８）、Ｎｉ／ケイソウ土及びＮｉ／軽石等のニッケル触媒等が挙げられるが、上記触媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いてもよい。
好ましい触媒としては、パラジウム触媒が挙げられ、より好ましくは、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／ＣａＣＯ３−Ｐｂ（ＯＡｃ）２（リンドラ触媒）等が挙げられる。
触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物に対して０．００１から１当量、好ましくは０．００１から０．１当量が適当である。
水素の添加法としては常圧、加圧下のいずれにおいても行うことができる。
実施例
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１
５．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートのメタノール（５０ｇ）溶液を０℃に冷却し、オゾンガス（１ｇＯ３／ｈｒ）を０℃〜５℃で１時間にわたって導入した後、過剰のオゾンガスを窒素ガスにて除去した。この溶液に０℃〜５℃で、チオ尿素（０．８５ｇ）の水（１４．１ｇ）溶液を１０分かけて滴下し、同温にて１時間撹拌し、結晶を析出させた。更に、水２６ｇを滴下して結晶を絞り出し、５℃にて１時間撹拌を行った後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させることで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの結晶を２．８１ｇ（収率８６．７％）純度９９．２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．４１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，Ｓ）．（融点１４４．０−１４４．３℃）。
実施例２
５．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートのメタノール（５０ｇ）溶液を０℃に冷却し、オゾンガス（１ｇＯ３／ｈｒ）を０℃〜５℃で１時間にわたって導入した後、過剰のオゾンガスを窒素ガスにて除去した。この溶液にチオ硫酸ナトリウム５水和物（４．０ｇ）の水（１９．３ｇ）溶液を滴下した。反応液を１２℃に昇温し、１時間撹拌し、結晶を析出させた。更に、水（２０ｇ）を滴下して結晶を絞り出し、５℃に冷却し、１時間撹拌を行った後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させた。この結晶のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を滴下し、内温１２℃にて１時間、内温５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（１００ｇ）にて有機層を抽出した。水層をトルエン（５０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を水（１００ｇ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。この残査にメタノール（５０ｇ）を加え、引き続き、水（４０ｇ）を滴下して結晶を絞り出し、５℃にて１時間撹拌を行った後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させることで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの結晶を２．７９ｇ（収率８６．２％）純度９８．６％で得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは標品のそれと一致した（融点１４５．６−１４５．９℃）。
実施例３
５．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートのメタノール（５０ｇ）溶液を０℃に冷却し、オゾンガス（１ｇＯ３／ｈｒ）を０℃〜５℃で１時間にわたって導入した後、過剰のオゾンガスを窒素ガスにて除去した。この溶液を０℃〜５℃、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０２６ｇ）のメタノール（１０ｇ）懸濁液に１０分かけて滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾物をメタノール（２０ｇ）で洗浄した。濾液に水５６ｇを滴下して結晶を析出させた。５℃に冷却し、１時間撹拌を行った後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させることで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの結晶を２．８３ｇ（収率８７．３％）純度９８．６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．４１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，Ｓ）．（融点１４７−１４８℃）。
実施例４
５．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートのメタノール（５０ｇ）溶液を０℃に冷却し、オゾンガス（１ｇＯ３／ｈｒ）を０℃〜５℃で１時間にわたって導入した後、過剰のオゾンガスを窒素ガスにて除去した。この溶液を０℃〜５℃、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）のメタノール（１０ｇ）懸濁液に４０分かけて滴下した。反応液を２０℃に昇温し、１．５時間撹拌した後、セライトにて濾過し、メタノール（２００ｇ）で洗浄した。この溶液を減圧下、残量が１０５ｇになるまで留去し、引き続き、水８０ｇを滴下して結晶を析出させた。５℃に冷却し、１時間撹拌後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させることで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの結晶を２．０３ｇ（収率６２．７％）純度９６．９％で得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは標品のそれと一致した（融点１４３−１４４℃）。
実施例５
５．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）３，５−ジヒドロキシル−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートのメタノール（５０ｇ）溶液を０℃に冷却し、オゾンガス（１ｇＯ３／ｈｒ）を０℃〜５℃で１時間にわたって導入し、過剰のオゾンガスを窒素ガスにて除去した。この溶液を５℃、水素雰囲気下、リンドラ触媒（和光純薬工業（株）１級）（０．０５１ｇ）のメタノール（１０ｇ）懸濁液に３０分かけて滴下し、同温にて３０分間撹拌した。その後２０℃に昇温し、リンドラ触媒（０．１ｇ）を添加後、２時間撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、メタノール（５０ｇ）で洗浄した。引き続き、水８０ｇを滴下して結晶を析出させた。５℃に冷却し、１時間撹拌を行った後、結晶を濾取し、５０％含水メタノール６ｇで洗浄し、乾燥させることで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの結晶を２．６７ｇ（収率８２．４％）を純度９７．６％で得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは標品のそれと一致した（融点１４７−１４８℃）。
産業上の利用可能性
本発明によれば、不要な対掌体から、低引火点化合物の取り扱いや悪臭の問題がなく、好収率でかつ工業的に有利に２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを製造することができる。
【国際調査報告】
2002098859.tif 000010
2002098859.tif 000011
2002098859.tif 000012
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