(57)【要約】本発明は、一般式（１）2001072723.tif 000054〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基等を、Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基等を、Ｒ３は、水素原子、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、式2001072723.tif 000055で表される基等を、Ｒは、酸素原子、硫黄原子または  式  Ｎ−Ｇ  を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物特にホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤およびその使用、ならびに、一般式（１−１）2001072723.tif 000056（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１は、明細書に記載）で表される化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2001072723.tif 000047
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基、Ａ１で置換されていてもよいナフチル基、または、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ１で置換されていてもよい５〜６員の複素環基、Ａ１で置換されていてもよいキノリル基、または式（２）
2001072723.tif 000048
（式中、Ｑは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、または−ＯＣＨ２Ｏ−を表す。）で表される基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基イミノメチル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基または式
2001072723.tif 000049
（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す。Ｒ５は、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基；Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニル基；Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基；Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基；Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシスルホニル基；Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基；またはＡ４で置換されていてもよい、異項原子として酸素原子、硫黄原子、および窒素原子の少なくとも１種を有する５〜７員の複素環基を表し、ｎは０，１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒは、酸素原子、硫黄原子または  式  Ｎ−Ｇ  を表す。ここで、Ｇは水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、ＮＨＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−４アルキル基またはＡ３で置換されていてもよいフェニル基を表す。）または式
2001072723.tif 000050
（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよい５乃至７員の複素環基を表す。）で表される基を表す。
Ａ１は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基若しくはＣ１−４ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルフェニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、または、モノ若しくはジＣ１−４アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ハロＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、ジＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基またはハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ３は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルフェニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルカルバモイル基、またはＣ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキルチオ基を表す。
Ａ４は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ハロＣ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基またはＣ１−４ハロアルコキシカルボニル基を表す。
但し、Ｒが酸素原子又は硫黄原子を表す時、Ｒ３は、
式
2001072723.tif 000051
で表される基を表す。］
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
一般式（１−１）
2001072723.tif 000052
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意味を表し、Ｇ１は、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、ＮＨＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−４アルキル基またはＡ３で置換されていてもよいフェニル基を表す。）または式
2001072723.tif 000053
（式中、ＺおよびＲ７は請求項１と同じ意味を表す。）で表される基を表す。
Ａ３は請求項１と同じ意味を表す。］で表される化合物。
【請求項３】
一般式（１）の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有するホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤。
【請求項４】
一般式（１）の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする組成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
【請求項５】
炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の一般式（１）の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
【請求項６】
炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である請求項５記載の方法。
【請求項７】
病態症状の進行が、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である請求項５記載の方法。
【請求項８】
炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、および／またはリゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される請求項５記載の方法。
【請求項９】
脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤により抑制される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
炎症性および／またはアレルギー性の症状および／または免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への一般式（１）の複素環誘導体の使用。
【請求項１１】
一般式（１）の複素環誘導体またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用。
【請求項１２】
医薬品が抗炎症剤および／または抗アレルギー剤および／または免疫調節剤である請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、オキサ（チア）ゾリジン誘導体またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とするホスホリパーゼＡ（２）（以下、ＰＬＡ（２）と略記する）活性の阻害剤組成物およびＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状の軽減を必要とする哺乳動物における使用、並びに、当該用途に有用な新規なオキサ（チア）ゾリジン誘導体に関する。
背景技術：
炎症とは身体の局所に加えられた有害因子（炎症性刺激）に対して生体組織が起こす防衛反応の一連の経過である。炎症性刺激が細菌感染に起因するものであれ、免疫学的なものであれ、物理化学的な損傷であれ、その刺激により組織傷害が起こり、それに対して組織が反応（急性炎症）して炎症性刺激を排除して修復する、或いは、排除が困難な場合には組織傷害が拡大して増殖性の組織反応が誘発継続（慢性炎症）する。これらの炎症が極めて多くの病気に関係していることは周知のことであるが、その各過程に関与する種々の細胞の活性化ならびに相互作用には、多種類のメディエーターが関与している。
ＰＬＡ（２）は、生体膜の主要構成分であるグリセロリン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−２位に結合した脂肪酸を優先的に加水分解する酵素の総称である。本酵素は生体膜脂質の新生代謝に関わると同時に、その生成物およびその代謝物が強力かつ多様な生理活性を示す脂質性メディエーターであることも知られている。一方の生成物アラキドン酸は、それ自身もメディエーターとして働くが、各々の炎症担当細胞により更にプロスタグランジン類、トロンボキサン類、リポキシン類、ロイコトリエン類等に代謝されて特徴ある生理反応を引き起こす（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０４：３−１６（１９８２）．）。また、リゾホスファチジルコリンもそれ自身が作用する他に血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと略記する）の前駆体としても利用される。これらの脂質性メディエーターは、本来は生体の恒常性維持のために機能しているが、炎症の関与する病態においては過剰生産されて症状の増悪に関与している。事実、これらのアラキドン酸カスケードに作用する薬剤として、ステロイド性抗炎症薬や種々の非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤと略記する）が広く臨床にて使用されているが、ＰＬＡ（２）はこのアラキドン酸カスケードの上流に位置し、これらの脂質性メディエーター産生における律速段階の酵素であることから抗炎症薬開発の有望なターゲットとして期待されている（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ．Ｂ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３２：３１−６６（１９９５）．）。
ＰＬＡ（２）は近年、次々に新しいアイソザイムが発見されて１５種類を超え、これらはその蛋白質構造や酵素活性面での特徴から４つのファミリーに分類されて全体としては大きなスーパーファミリーを形成している（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｅ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２：１−２（１９９７）．及びＢａｌｓｉｎｄｅ，Ｊ．ら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３９：１７５−１８９（１９９９）．等）。これらの中で、特定のアイソザイムのみがアラキドン酸を結合したリン脂質に高い特異性を示し、或いは、炎症性疾患において活性の上昇が認められている。この様な炎症特異的なＰＬＡ（２）の例としては、ＩＶ型−細胞質型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＶ−ｃＰＬＡ（２）と略記する。分子量８５ｋＤａ）や分泌型ＰＬＡ（２）（以下、ｓＰＬＡ（２）と略記する。分子量１４ｋＤａ）のサブタイプＩＩＡ型、ＩＩＤ型、Ｖ型並びにＸ型等が挙げられ、中でもＩＶ−ｃＰＬＡ（２）は、そのノックアウトマウスの知見（Ｕｏｚｕｍｉ，Ｎ．らＮａｔｕｒｅ  ３９０：６１９−６２２（１９９７）．およびＢｏｎｖｅｎｔｒｅ，Ｊ．Ｖ．らＮａｔｕｒｅ  ３９０：６２２−６２５（１９９７）．）からも炎症病態における脂質性メディエーター産生を制御する主要なアイソザイムであると考えられている。従って、この活性を阻害することによって病態で亢進している脂質性メディエーター産生を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の治療および／または予防が可能であると考えられる。そのような疾患の例としては、種々の炎症性刺激により引き起こされるアナフィラキシー、敗血症性ショック、発熱並びに疼痛；気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患；炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、腎炎等の消化器系疾患；血管炎、動脈硬化等の循環器系疾患；鼻炎、喘息、アトピー等のアレルギー性炎症疾患やリュウマチなどの自己免疫疾患；脳梗塞、心筋梗塞等の虚血時或いは虚血−再灌流時の傷害；その他、神経変性疾患、紫外線角化症、乾癬等が挙げられる。
しかしながら、かかる酵素活性の阻害により臨床上有用な効果を示す物質は未だ開発されていないため、特異的かつ総合的に炎症疾患における脂質性メディエーター産生を制御して疾患の治療および／または予防に優れた効果を示す薬剤の開発が望まれている。
ＰＬＡ（２）活性の阻害活性を有するオキサ（チア）ゾリジン誘導体としては、ＷＯ９７／０５１３５に下記式
2001072723.tif 000002
で表される化合物が記載されているが、２位及び４位がオキソ或いはチオの置換に限られている。また、ＷＯ９３／１０７８９に下記式
2001072723.tif 000003
で表される２−イミノ−４−オキソチアゾリジン誘導体が記載されている。
本発明に関連するオキサ（チア）ゾリジン誘導体は、特開昭６３−４１４７１において殺ダニ活性を有することが記載されている。しかし、これらのオキサ（チア）ゾリジン誘導体がＰＬＡ（２）活性阻害作用或いは抗炎症作用を示すことは知られていない。
発明の開示：
前述のようにＰＬＡ（２）活性の亢進は種々の炎症性疾患の進行に重要であると考えられている。本発明の課題はかかる病態症状の軽減、および関連する疾患の治療或いは予防に有効な組成物および新規な化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決する目的で検討を重ねてきた結果、殺ダニ活性を有することが知られていたオキサ（チア）ゾリジン誘導体に、ＰＬＡ（２）活性を阻害する作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、下記（１）乃至（１２）に示すものである。
（１）．一般式（１）
2001072723.tif 000004
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基；Ａ１で置換されていてもよいナフチル基；酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ１で置換されていてもよい５〜６員の複素環基；Ａ１で置換されていてもよいキノリル基、または式（２）
2001072723.tif 000005
（式中、Ｑは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、または−ＯＣＨ２Ｏ−を表す。）で表される基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基イミノメチル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基または式
2001072723.tif 000006
（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ５はＡ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシスルホニル基、Ａ２で置換されていてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、またはＡ４で置換されていてもよい、異項原子として酸素原子、硫黄原子、および窒素原子の少なくとも１種を有する５〜７員の複素環基を表し、ｎは０，１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒは、酸素原子、硫黄原子または  式  Ｎ−Ｇを表す。ここで、Ｇは水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、ＮＨＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−４アルキル基またはＡ３で置換されていてもよいフェニル基を表す。）または式
2001072723.tif 000007
（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよい５乃至６員の飽和複素環基を表す。）で表される基を表す。
Ａ１は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基若しくはＣ１−４ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル碁、Ｃ１−４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルフェニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、または、モノ若しくはジＣ１−４アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ハロＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、ジＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基またはハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ３は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルフェニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−４アルキルカルバモイル基、またはＣ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキルチオ基を表す。
Ａ４は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ハロＣ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基またはＣ１−４ハロアルコキシカルボニル基を表す。
但し、Ｒが酸素原子又は硫黄原子を表す時、Ｒ３は、
式
2001072723.tif 000008
で表される基を表す。］
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（２）．一般式（１−１）
2001072723.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意味を表し、Ｇ１は、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、ＮＨＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−４アルキル基またはＡ３で置換されていてもよいフェニル基を表す。）または式
2001072723.tif 000010
（式中、ＺおよびＲ７は請求項１と同じ意味を表す。）で表される基を表す。
Ａ３は請求項１と同じ意味を表す。］で表される化合物。
（３）一般式（１）の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有するＰＬＡ（２）活性の阻害剤。
（４）一般式（１）の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする粗成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
（５）炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の一般式（１）の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
（６）炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である（５）に記載の方法。
（７）病態症状の進行が、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である（５）に記載の方法。
（８）炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、および／またはリゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される（５）に記載の方法。
（９）脂質炎症メディエーターがＰＬＡ（２）活性の阻害剤により抑制される（８）に記載の方法。
（１０）炎症性および／またはアレルギー性の症状および／または免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への一般式（１）の複素環誘導体の使用。
（１１）一般式（１）の複素環誘導体またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用。
（１２）一般式（１）の複素環誘導体またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の抗炎症剤および／または抗アレルギー剤および／または免疫調節剤としての使用。
発明の実施の形態：
本発明に係わる前記一般式（１）で表される化合物において、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基から選ばれるＣ１−４アルキル基；またはクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１−４ハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ａ１で置換されていてもよいフェニル基；Ａ１で置換されていてもよいナフチル基；Ａ１で置換されていてもよい、チエニル、フリル、テトラヒドロチアピラニル、２Ｈ，５Ｈ、６Ｈ−チアピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル等の酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有する５〜６員の複素環基；Ａ１で置換されていてもよいキノリル基；または式（２）
2001072723.tif 000011
（式中、Ｑは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、または−ＯＣＨ２Ｏ−を表す。）で表される基を表し、
Ｒ３は、水素原子；Ａ２で置換されていてもよい、メチル、エチル等のＣ１−４アルキル基；Ａ２で置換されていてもよい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−４アルコキシ基；Ａ２で置換されていてもよい、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−４アルキルカルボニル基；Ａ２で置換されていてもよい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ１−４アルコキシカルボニル基；Ａ２で置換されていてもよい、エテニルカルボニル、アリルカルボニル等のＣ２−４アルケニルカルボニル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニル基イミノメチル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニル基；Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基または式
2001072723.tif 000012
（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはメチル、エチル等のＣ１−４アルキル基を、
Ｒ５は、Ａ２で置換されていてもよい、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されていてもよいエテニル、アリル等のＣ２−６アルケニル基；Ａ２で置換されていてもよいエチニル、プロピニる等のＣ２−６アルキニル基；Ａ２で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；Ａ２で置換されていてもよい、エテニルオキシ、アリロキシ等のＣ２−６アルケニルオキシ基；Ａ２で置換されていてもよい、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基；Ａ４で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基；Ａ４で置換されていてもよいシクロヘキセニル等のＣ５−７シクロアルケニル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニル基；Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基；Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基；Ａ２で置換されていてもよい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ａ３で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；Ａ２で置換されていてもよい、メトキシスルホニル等のＣ１−６アルコキシスルホニル基；Ａ２で置換されていてもよい、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基；またはＡ４で置換されていてもよい、異項原子として酸素原子、硫黄原子、および窒素原子の少なくとも１種を有する５〜７員の複素環基を表し、ｎは０，１または２を表す。）で表される基を表す。
Ｒは、酸素原子、硫黄原子または  式  Ｎ−Ｇ  を表す。ここで、Ｇは水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ａ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、Ａ３で置換されていてもよいアニリノ基、ＮＨＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−４アルキル基またはＡ３で置換されていてもよいフェニル基を表す。）または式
2001072723.tif 000013
（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、Ａ４で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されていてもよいフェニル基、Ａ３で置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよい５乃至７員の複素環基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ５およびＲ７の定義における５乃至７員の複素環基とは、異項原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくとも１種を有し、５〜７個の原子で構成される飽和または不飽和の複素環基を意味し、具体的には、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチアピラニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピリジル基等である。置換された「５乃至７員の複素環基」としては、Ｎ−メチルピペリジニル基、２，６−ジメチルモルホリノ、３−メチルオキサチアニル、６−メトキシテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４の定義において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示し、Ｃ１−４アルキル基とは、直鎖状または分岐状の炭素原子数１乃至４個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルである。
Ｃ１−１２アルキル基とは、前記Ｃ１−４アルキル基の他、ペンチル、ヘキシル、ドデシル等である。
Ｃ１−４ハロアルキル基とは、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等である。
Ｃ３−７シクロアルキル基とは、炭素数３乃至７個からなる環状の飽和炭化水素を意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
Ｃ１−４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ等であり、Ｃ１−４アルキルチオ基とはメチルチオ、エチルチオ等である。
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル等である。
Ｃ１−４アルキルスルフェニル基とはメチルスルフェニル、エチルスルフェニル等でありＣ１−４アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等である。
モノ若しくはジＣ１−４アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ等である。
Ｃ１−４ハロアルコキシ基とは、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ等である。
Ｃ１−４アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等であり、Ｃ１−４ハロアルコキシカルボニル基とは、クロロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル等であり、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基とは、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等である。
モノ若しくはジＣ１−４アルキルカルバモイル基とは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等である。
但し、Ｒが酸素原子又は硫黄原子を表す時、Ｒ３は、
式
2001072723.tif 000014
（式中、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表される基である。
本発明に係わる化合物において、ＲがＮ−Ｇ１で表される基である化合物は文献未記載の新規化合物である。また、Ｒが酸素原子または硫黄原子である化合物のうち、Ｒ２が、Ａ１で置換されてもよいナフチル基、Ａ１で置換されていてもよい５〜６員の複素環基；Ａ１で置換されていてもよいキノリル基、または前記式（２）で表される基である化合物には新規化合物が多く含まれる。
「医薬上許容される複合体」とは、当該化合物と一定の比率でイオン結合、水素結合、或いは配位結合で相互作用する無毒性の低分子化合物とからなる複合体を意味し、水溶液中では当該化合物を遊離せしめるもので、具体的には塩酸塩、有機酸塩、およびアミノ酸塩等の塩、水和物等の溶媒和物等である。
次に本発明に係わる化合物の製造法に付いて説明する。
一般式（１）で表される化合物のうち、新規化合物である一般式（１−１）で表される化合物を除く化合物またはその医薬上許容される複合体は、特開昭６３−４１４７１等に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−１）で表される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
製造法１：Ｇ１がシアノ基またはニトロ基で、Ｘが酸素原子である化合物
2001072723.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＺは前記と同じ意味を表し、Ｇ１’はシアノ基またはニトロ基を表し、Ｒ３’は、式Ｙ’ＮＲ４Ｒ５（Ｙ’はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表しＲ４およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表される基を除いたＲ３を表す。）
製造法２：Ｇ１がシアノ基またはニトロ基で、Ｘが硫黄原子である化合物は、特開昭６３−４１４７１記載の方法に準じて製造することができる。
2001072723.tif 000016
製造法３：Ｇ１および／またはＲ３が式Ｙ’ＮＲ４Ｒ５である化合物は下記反応式に従って製造することもできる。
2001072723.tif 000017
製造法１における化合物（２）と化合物（３）との反応は、有機溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点までの温度で１〜数時間行う。有機溶媒としては、アルコール類、ジオキサン、ＴＨＦ，ＤＭＦ等が使用できる。
化合物（１−２）、（１−５）、（１−１０）および（１−１２）と、ハライドとの反応は、有機溶媒中、塩基の存在下、−２０℃〜用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃〜５０℃で１〜数１０時間行う。有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯおよびアルコール類等が使用できる。塩基としては、ナトリウムハイドライドの他、アルコキシド類、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（以下ＤＢＵと略記する。）等が使用できる。
化合物（１−２）、（１−５）、（１−８）と、式Ｒ５ＮＣＺで表されるシアネートまたはイソチオシアネート類との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下、−２０℃から６０℃好ましくは０℃から室温で１〜数１０時間行う。有機溶媒としては、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ＴＨＦ，ジオキサン、ベンゼン、酢酸エチル等が使用できる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ，ピリジン等が使用できる。
いずれの反応を行った場合も、反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＭＡＳＳ、ＮＭＲ等から決定した。
尚、一般式（１）で表される化合物には、少なくともそのオキサ（チア）ゾリジン部分の４位と５位に関する構造異性体が存在し、それぞれについて光学異性体が存在する。また、Ｒ３が水素原子である場合には次に示す互変異性体が存在する。
2001072723.tif 000018
本発明は特定の異性体に限定するものではなく、これらを合む全ての可能な異性体やラセミ体を包含するものである。また、本発明化合物は場合によってはそのプロドラッグ化合物、およびその代謝物についても包含されるものである。
次に本発明の医薬組成物および使用について説明する。
前記一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤担体と共に人および動物に投与することができる。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ全身性投与および局所適用、即ち非全身性投与のいずれからも適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口用液剤、トローチ剤等の経口投与製剤、或いは静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の注射用溶液または懸濁液等を例示できる。また、坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等の経肺（経鼻または口内吸入）投与の形態を利用することもできる。局所投与に適した処方物としては炎症部位に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した形態で、例えば液剤、リニメント剤、クリーム、乳剤、軟膏剤またはペースト、並びに眼、耳または鼻への適用に適した滴剤をも包含する。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がなく、投与の形態、選択された個々の化合物、投与される人または動物により広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇの用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を０．１〜１０００ｍｇ含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造される。即ち錠剤は一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造される。カプセル剤は一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することにより製造される。経口溶液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造され、例えば、一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は約０．１〜１０００ｍｇの有効成分を、水および有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤示含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれてもよい。さらに安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調整することもできる。
発明の実施のための最良の形態：
以下に製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１    錠剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                       ５
乳糖（日本薬局方品）                              ５０
コーンスターチ（日本薬局方品）                    ２５
結晶セルローズ（日本薬局方品）                    ２５
メチルセルローズ（日本薬局方品）                    １．５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）            １
上記本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
製剤例２    カプセル剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                      １０
乳糖（日本薬局方品）                              ８０
澱粉（日本薬局方品）                              ３０
滑石（日本薬局方品）                                ５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）            １
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２片ゼラチンカプセルが調製される。
製剤例３  注射剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                                １
ポリエチレングリコール４０００（日本薬局方品）              ０．３
塩化ナトリウム（日本薬局方品）                              ０．９
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品）  ０．４
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品）                      ０．１
メチル−パラベン（日本薬局方品）                            ０．１８
プロピル−パラベン（日本薬局方品）            　            ０．０２
注射用蒸留水                                                適宜
（最終容量）                                          １００（ｍＬ）
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、上記本発明化合物、次にポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してその溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶液製剤を得る。
製剤例４    軟膏剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ０．１
白色軟パラフィン                                  １０
本発明化合物を基材中に均一になるまで混和する。
製剤例５    エアゾール剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ０．２５
エタノール                                        ２９．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）       ７０
本発明化合物をエタノールと混合し、さらにプロペラント２２の１部を添加して混和後に−３０℃まで冷却し、充填装置に入れる。次いで投与に必用な量をステンレス容器に移し入れ、残りのプロペラント２２で希釈することにより調製される。このステンレス容器にバルブユニットを装着して投与する。
製剤例６    ドライパウダー吸入製剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ５
ラクトース                                        ９５
本発明化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物をドライパウダー吸入器に加える。
製剤例７    坐剤
配合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ０．２２５
飽和脂肪酸グリセリド                                ２．０００
本発明化合物をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必用最小限の加熱により予め溶解させた飽和脂肪酸グリゼリド中に懸濁する。次いでこの混和物を表示容量２ｇの坐剤型に注入した後冷却する。
一般式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体は、炎症反応時のアラキドン酸遊離に対して強い阻害活性を示すが、２位のオレイン酸置換基の炭素を放射性同位元素で標識したリン脂質を基質とした、ブタ膵臓の分泌ＩＢ型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＢ−ｓＰＬＡ（２）と略記する。分子量１４ｋＤａ）による酵素的加水分解に対しては、極めて弱い阻害活性が認められるのみであるため、高い安全性が期待できる。
一部の化合物は、経口投与により血清脂質の低下作用も併せ持つため、抗動脈硬化薬として有用である。
また、一部の化合物については、除草活性、殺虫活性、殺ダニ活性、および／または抗真菌活性をも併せ持ち、農薬としても有用である。特に、哺乳動物に感染症を引き起こす真菌に対して阻害活性を併せ持つ化合物については、真菌類の日和見感染を伴う、例えば肺炎等の疾患に対して優れた薬効が期待できる。
本発明に係わる化合物のうち前記一般式（１）において、Ｒ３が式  Ｃ（＝Ｙ）ＮＨＲ５である化合物は上記医薬として特に優れており、さらに、Ｒ５がテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基である化合物は特に有用である。以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１  トランス−５−（４−クロルフェニル）−４−メチル−２−ニトロイミノオキサゾリジンの製造
2001072723.tif 000019
エタノール２０ｍｌ中にスレオ−２−アミノ−１−（４−クロルフェニル）プロペノール１．８ｇとジメチルＮ−ニトロジチオイミノカーボネート１．７ｇを仕込み２時間還流した。反応終了後減圧濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物１．８ｇを得た。
実施例２  トランス−５−（４−クロルフェニル）−４−メチル−３−（２−クロル−５−ピリジルメチル）−２−ニトロイミノオキサゾリジンの製造
2001072723.tif 000020
ＤＭＦ２０ｍｌ中に実施例１で得られたトランス−５−（４−クロルフェニル）−４−メチル−２−ニトロイミノオキサゾリジン１ｇと６０％ナトリウムハイドライド０．２ｇを仕込み、さらに攪拌冷却下２−クロル−５−クロルメチルピリジン０．７ｇを徐々に加えた。その後７０℃で６時間反応を続け、反応終了後反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物０．５ｇを得た。
実施例３  トランス−２−シクロヘキシルカルバモイルイミノ−３−シクロヘキシルカルバモイル−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）チアゾリジンの製造
2001072723.tif 000021
ベンゼン２０ｍｌ中にトランス−２−イミノ−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）チアゾリジン１ｇを仕込み、その中にシクロヘキシルイソシアネート１．３ｇを滴下し、さらにトリエチルアミン１滴を加えた。１時間室温で攪拌反応の後、１時間還流した。反応終了後減圧濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物１．１ｇを得た。
実施例４  トランス−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−シクロヘキシルカルバモイルイミノチアゾリジンの製造
2001072723.tif 000022
エタノール７０ｍｌ、３Ｎ塩酸７０ｍｌの混合物にトランス−２−シクロヘキシルカルバモイルイミノ−３−シクロヘキシルカルバモイル−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）チアゾリジン９．３ｇを加え２時間還流した。反応終了後、反応液を５％水酸化ナトリウム水溶液も中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後減圧濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物５．４ｇを得た。
上記実施例を含め、本発明に用いることのできる代表化合物を第１表および第２表に示す。尚、表中の略号、記号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ａｌｌｙｌ：アリル、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、Ｎａｐｈ：ナフチル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラニル、Ｐｙｒ：ピロリジニル、ＤｘＩｎ：１、３−ジオキソラニル、Ｉｍ：イミダゾリル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、Ｐｙ：ピリジル、Ｐｉｐ：ピペリジル、Ｄｘｎ：１，３−ジオキサニル、Ｍｏｒｐｈ：モルホリニル、Ｐｙｍｄ：ピリミジニル、ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、ｃ：シクロ。
2001072723.tif 000023
2001072723.tif 000024
2001072723.tif 000025
2001072723.tif 000026
2001072723.tif 000027
2001072723.tif 000028
油状物＊１の１ＨＮＭＲスペクトラムδ（ＣＤＣｌ３）：０．９〜２．１（ｍ　１３Ｈ），３．４５〜３．９（ｍ  １Ｈ），４．０５〜４．３５（ｍ  １Ｈ），４．４（ｄ  ８Ｈｚ  １Ｈ），７．２５〜７．５５（ｍ  ５Ｈ）
油状物＊２の１ＨＮＭＲスペクトラムδ（ＣＤＣｌ３）：１．０〜２．１（ｍ　２３Ｈ），２．２（ｍ  ３Ｈ），３．５５〜３．９（ｍ  ２Ｈ），４．０〜４．０５（ｍ  １Ｈ），５．０〜５．０５（ｄ  １Ｈ），５．０５〜５．２（ｍ  １Ｈ），７．１（ｍ  ４Ｈ），９．７〜９．８（ｄ  １Ｈ）
2001072723.tif 000029
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2001072723.tif 000031
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産業上の利用可能性：
薬理試験例１
ＰＬＡ（２）活性
ＰＬＡ（２）活性は、起炎刺激により活性化されたヒト単芽球様リンパ腫株細胞Ｕ  ９３７を用いて、１，２−ｂｉｓ−（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ−ｄｉａｚａ−ｓ−ｉｎｄｅｃｅｎｅ−３−ｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ）−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ（以下、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣと略記する、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｂ−７７０１）の加水分解により生成される蛍光性物質を定量することにより測定した（Ｍｅｓｈｕｌａｍ，Ｔ．ら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６７（３０）：２１４６５−２１４７０（１９９２）．及びＳｏｌｉｔｏ，Ｅ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：１６７５−１６８３（１９９８）．）。基質として用いたｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣは、細胞膜に取り込まれてＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ蛍光プローブがｓｅｌｆ−ｑｕｅｎｃｈｉｎｇされた状態で存在するが、ＰＬＡ（１）或いはＰＬＡ（２）により蛍光性脂肪酸鎖が加水分解されて遊離すると強い蛍光を発する。起炎刺激により活性化されたＵ  ９３７においては、阻害剤に対する感受性を含む活性動態から、主にＩＶ−ｃＰＬＡ（２）によりこの基質は酵素的に切断されることが示されている。
Ｕ  ９３７は大日本製薬株式会社より入手し、非働化した１０％牛胎仔血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｆ  ４１３５）を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｓｉｇｍａ社製、Ｒ  ６５０４）を用いて３７℃、５％ＣＯ２条件下にて３〜４日毎に継代培養を行った。測定に供するための細胞は、上記の継代培養培地に１．２％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する、ナカライテスク、Ｄ  １３４−４５）を添加した培地に移して９６〜１２０時間培養することによりマクロファージ系に分化させたものを集め、遠心分離によりＡｓｓａｙ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（以下、ＰＢＳと略記する）−２．２ｍＭグルコース−２．５μＭアルブミン）に洗浄して置換し、最終濃度が１ｘ１０−８ＭとなるようにＰｈｏｒｂｏｌ  １２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−Ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＴＰＡと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ８１３９）をそのＡｓｓａｙ培地に添加後更に１時間培養して活性化した（Ｒｚｉｇａｌｉｎｓｋｉ，Ｂ．Ａ．＆Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １２２３：２１９−２２５（１９９４）．及びＧｏｎｃｈａｒ，Ｍ．Ｖ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２４９：８２９−８３２（１９９８）．）。
基質リポソーム懸濁液は、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣとホスファチジルセリン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ７７６９）を分子数比１：９となるようにクロロホルム溶液として混和後、窒素気流下で有機溶媒を留去乾固し、この混合物に対して１００μｇ／ｍＬとなるようにＡｓｓａｙ培地を注入して遮光氷冷下で１時間超音波処理することにより調製した。
被験化合物はＤＭＳＯにて３０ｍＭとなるように溶解し、ＤＭＳＯ或いはＡｓｓａｙ培地にて希釈して反応系に加えた。反応系中のＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３０７２）に、最終濃度の３０倍濃度の化合物溶液を２．５μＬ／穴ずつ分注した後、活性化したＵ  ９３７細胞の６ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を２５μＬ／穴ずつ分注して３７℃、５％ＣＯ２条件下にて１０分間前培養した。基質リポソーム懸濁液−１．５ｘ１０−６Ｍ  Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ社製、Ｃ  ７５２２）を４７．５μＬ／穴ずつ分注して総計７５μＬ／穴の反応液に混和調製して遮光後、同条件下にて３０分間培養を行った。反応は、０．１％ＧＥＤＴＡ（株式会社  同仁化学研究所製、３４８−０１３１１）メタノール溶液を１００μＬ／穴ずつ分注して混和することにより停止させた。酵素による加水分解生成物に基づく蛍光をＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ（ＴＥＣＡＮ社製）にて３７℃で４８５ｎｍの励起光による５３５ｎｍの蛍光強度を上方測光にて測定した。同一の試験ロットの測定は１番目のマイクロプレートで設定された至適Ｇａｉｎをもって共通の感度として設定した。試験は三連で行い、Ｂｌａｎｋとしては細胞を含まない反応混合物区を、陽性対照としてはアラキドニルトリフルオロメチルケトン（以下、ＡＡＣＯＣＦ３と略記する、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、１００１０９）を用いた。各試験区のＰＬＡ（２）活性は、各々の穴の蛍光強度よりＢｌａｎｋ区の蛍光強度の平均値を減じて求めた。無処理区と０．１％ＤＭＳＯ添加区は統計的に有意な差を示さなかった。予備的な検討においては、基質の加水分解に基づく蛍光強度は経時的に９０分まで直線的に増加した。また、基礎代謝活性として、分化誘導〜活性化処理を行っていない継代細胞を用いてＡ２３１８７を含まない条件下で酵素活性を測定した場合には、活性化した細胞が示す活性に対して約７分の１の加水分解活性が認められた。そこで、各々の酵素活性からこの基礎代謝活性を減じたものを炎症活性化ＰＬＡ（２）活性とし、この炎症活性化ＰＬＡ（２）活性について無処理区とＤＭＳＯ添加区の平均値に対する阻害度をもって各化合物の活性を評価した。本発明化合物は例えば第３表に示されるような阻害活性が測定された。
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薬理試験例２
ＴＰＡにより惹起されたマウス耳介浮腫
Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．らの方法（Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１７（２）：１９７−２６４（１９８５）．）及びＣｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７）．）を参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢）の右耳介の表裏にエタノールに溶解したＴＰＡ（Ｓｉｇｍａ社製）５μｇ／２０μＬを塗布し、６時間後に両耳介一定部位の厚さをデジマチックマイクロメーターを用いて３回測定して各々の平均値を算出した。ＴＰＡを塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発明化合物のアセトン溶液または０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液をＴＰＡ塗布の３０分前及び１５分後に同じく右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−２１−ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＤＥＸ−Ａｃと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｄ  １８８１）およびインドメタシンのアセトン溶液を本発明化合物と同様に投与した。経口投与法においては、本発明化合物の０．２％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液をＴＰＡ塗布の１時間前に強制経口投与することにより評価した。陽性対照としてはＨｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｈ  ４００１）の懸濁溶液１００ｍｇ／ｋｇを本発明化合物と同様に投与した。本発明化合物は例えば第４表に示されるような抗炎症活性が測定された。また、ＴＰＡ塗布２４時間後においてＤＥＸ−Ａｃおよびインドメタシン投与群の個体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかった。
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薬理試験例３
塩化ピクリル誘発マウス遅延型接触性皮膚炎
Ａｓｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．＆Ｐｔａｋ，Ｗ．の方法（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５：４０５−４１６（１９６８）．）及び広井  純らの方法（日本薬理学会誌（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ），８６：２３３−２３９（１９８５）．）を参考にして行った。即ち、エーテル麻酔下にてＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢）の腹部を電気バリカンおよび電気シェーバーを用いて毛刈りした後、エタノールに溶解した７％塩化ピクリル（東京化成工業株式会社製、Ｃ  ０３０７）０．１ｍＬを塗布して感作した。感作６日後に両耳介の表裏にオリーブ油に溶解した１％塩化ピクリル２０μＬを塗布して接触性皮膚炎を惹起（１回目惹起）した。惹起前及び惹起２４時間後に両耳介一定部位の厚さをデジマチックマイクロメーター（株式会社ミツトヨ製）を用いて３回測定し，平均値を算出した。惹起２４時間後の両耳介の厚さより惹起前の両耳介の厚さを減じて耳介浮腫を求め、適切な個体を選別して群分けを行った。１回目惹起の４日後に再び腹部を毛刈りしてエタノール溶解した７％塩化ピクリル０．１ｍＬを塗布して追加感作した。本発明化合物の活性は、追加感作７日後（感作より１８日後）に、再度両耳介の表裏にオリーブ油に溶解した１％塩化ピクリル２０μＬを塗布して惹起（２回目惹起）させた接触皮膚炎に対して、製剤媒体投与対照区に比較しての抑制率として評価した。即ち、２回目惹起前、２４時間後及び４８時間後に両耳介一定部位の厚さをデジマチックマイクロメーターを用いて３回測定し各々の平均値を算出し、２回目惹起２４及び４８時間後における左右各々の耳介の厚さより、２回目惹起前の該当する耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発明化合物のアセトン溶液２５μＬを２回目惹起１時間前および１６時間後に右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（以下、ＤＥＸと略記する、和光純薬工業株式会社製、０４７−１８８６３）のアセトン溶液０．０２ｍｇ／２５μＬを本発明化合物と同様に投与した。また、局所投与法における抑制活性は、投与を行った右耳介の浮腫の抑制をもって局所活性を、投与を行っていない左耳介の浮腫の抑制をもって体内移行性を検討した。経口投与法においては、本発明化合物の０．５％メチルセルローズ懸濁液を２回目惹起１時間前および１６時間後に強制経口投与することにより評価した。陽性対照としてはＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ６００４）の懸濁溶液２０ｍｇ／ｋｇを本発明化合物と同様に投与した。本発明に係る化合物は例えば第４表に示されるような抗アレルギー活性が測定された。また、２回目惹起４８時間後においてＤＥＸ投与群の個体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかった。例として、第５表に示された化合物の２回目惹起後４８時間の体重変化を第６表に示す。
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薬理試験例４
酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ
Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，Ｍｏｔｏｎａｇａ，Ａ．＆Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１（１）：２３５−２３９（１９９１）．）を参考にして行った。即ち、０．９％酢酸水溶液７．５ｍＬ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（５〜７週齢）の腹腔内に投与し、その１０分後から２０分後に観察されるｗｒｉｔｈｉｎｇ（腹部を収縮させ、或いは体をひねり後肢を伸展させる特有の苦悶症状）の回数を測定した。本発明に係る化合物は、２％Ｔｗｅｅｎ８０／注射用生理食塩水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起３０分前に腹腔内注射投与し、或いは２％Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起２時間前に経口投与した。本発明に係る化合物の鎮痛作用は、投与によるｗｒｉｔｈｉｎｇ反応回数の抑制にて評価した。陽性対照としてはインドメタシンおよびアスピリン投与した。本発明化合物は例えば第７表に示されるような鎮痛活性が測定された。
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また、本発明に係る化合物の投与群は１００ｍｇ／ｋｇの尾静脈内注射投与においても特記すべき毒性症状は認められなかった。
以上の試験結果により、本発明に係る化合物は優れたＰＬＡ（２）活性阻害作用を有し、低毒性で強力な抗炎症活性および／または抗アレルギー活性を有していることは明らかである。従って、本発明に係る化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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