(57)【要約】神経疾患、特にレストレス・レッグズ症候群の治療に有用な精神神経疾患治療薬が開示されている。本発明の精神神経疾患治療薬は、例えば、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩のような、オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）を有効成分として含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）を有効成分として含有する精神神経疾患治療薬。
【請求項２】
精神神経疾患がレストレス・レッグス症候群、睡眠に伴う四肢の周期性運動、ミオクローヌス症候群又は攣縮である請求項１記載の治療薬。
【請求項３】
オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記一般式（Ｉ）
2002078744.tif 000012
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素、炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１−を表し、Ｒ１１は、水素、フェニル、炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ２−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してＮＲ４、ＳまたはＯを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖または分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000013
（ただし、これらの式中、Ｑは−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｔは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−を示し、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０以上の整数であって両者の和が５以下の整数を示す）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしくは、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す、また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるモルヒナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１又は２記載の治療薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ２−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ４またはＯを表し、Ｒ４は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレンであり、Ｒ６とＲ７が一緒になって−Ｏ−であり、Ｒ８が水素である請求項３記載の治療薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−または−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）である請求項４記載の治療薬。
【請求項６】
一般式（Ｉ）においてＲ５が水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000014
（ただし、式中、Ｑは−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である請求項３ないし６のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項７】
一般式（Ｉ）においてＡが−ＸＣ（＝Ｙ）−または−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）である請求項６記載の治療薬。
【請求項８】
一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって−Ｏ−であり、Ｒ８が水素である請求項３記載の治療薬。
【請求項９】
一般式（Ｉ）においてＲ５が水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000015
（ただし、式中、Ｑは−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である請求項８記載の治療薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）においてＢが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である請求項８記載の治療薬。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）においてＲ５が水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000016
（ただし、式中、Ｑは−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である請求項１０記載の治療薬。
【請求項１２】
オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記一般式（ＩＩ）
2002078744.tif 000017
［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒは、
2002078744.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素を示す）
又は
2002078744.tif 000019
（式中、ＺはＯまたはＳを表す）
であり、、また、一般式（ＩＩ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１又は２記載の治療薬。
【請求項１３】
オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）
2002078744.tif 000020
［式中、Ｘは水素、塩素、またはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素または塩素であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または＝ＮＣＯ２ＣＨ３を表す、また、一般式（ＩＩＩ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１又は２記載の治療薬。
【請求項１４】
オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記一般式（ＩＶ）
2002078744.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素であり、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表す、また、一般式（ＩＶ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１又は２記載の治療薬。
【請求項１５】
オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記一般式（Ｖ）
2002078744.tif 000022
［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素を表す、また、一般式（Ｖ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１又は２記載の治療薬。
【請求項１６】
オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）の精神神経疾患治療薬製造のための使用。
【請求項１７】
請求項３ないし１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の精神神経疾患治療薬製造のための使用。
【請求項１８】
前記精神神経疾患治療薬が、レストレス・レッグズ症候群治療薬である請求項１６又は１７記載の使用。
【請求項１９】
オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）の有効量を投与することを含む、精神神経疾患の治療方法。
【請求項２０】
請求項３ないし１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、精神神経疾患の治療方法。
【請求項２１】
前記精神神経疾患が、レストレス・レッグス症候群、睡眠に伴う四肢の周期性運動、ミオクローヌス症候群又は攣縮である請求項１９又は２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、精神神経疾患治療薬に関する。本発明の精神神経疾患治療薬は、レストレス・レッグズ症候群（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（以下、「ＲＬＳ」と言うことがある））等の神経疾患の治療に有用である。
背景技術
ＲＬＳは末梢神経障害のひとつと考えられる神経系の疾患で、安静時や入眠時に、下肢に強いムズムズ感という極めて不快な異常感覚を生じる病態である。ときに上肢や躯幹部にもムズムズ感を認めることもあるが、疾患名のとおり、特に下肢に強い異常感覚がでるのが特徴である。ＲＬＳが一旦始まると、足をじっとさせていることができず、少しでも症状を軽滅させようと、足底を擦り合せたり、脚を動かしたりする。重症例ではベッド上でじっとしていられないために、立ち上がって歩きまわったりする。このような下肢の不快な感覚は経験した患者しか分からず、患者自身の訴えによれば、「ムズムズする」とか「蟻が這っている感じ（蟻走感）」などと表現されることが多い。特に夜間の入眠時に多く起こるため安静を保つことができず、入眠ないし中途覚醒後の再入眠が障害され、重度の不眠に悩まされることになる。患者は慢性的な睡眠不足のため、疲労し、強い焦燥感にとらわれたりする。ＲＬＳを起こす病態としては、貧血（鉄欠乏性貧血）、腎不全、尿毒症、胃切除後、妊娠、代謝性疾患（糖尿病、ポルフィリア、痛風、アミロイドーシス等）、感染症（結核、肺炎、肝炎、ポリオ等）、下肢静脈血栓、薬剤起因（プロメタジン、プロクロールペラジン、バルビツール塩類等）、寒冷、精神的要因等が報告されている。（塩澤全司他、新薬と臨床、第４９巻、２１８−２５５、２０００）。
また、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の資料（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．００−３７８８，Ｍａｒｃｈ  ２０００）によれば、ＲＬＳは前述の病態に伴う二次的な発症、家族性の遺伝的要因も示唆されるほか、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩｓ）、リチウム、ドーパミン拮抗薬、カフェイン等の薬剤起因性も指摘されている。
ＲＬＳ有病率に関する精密に行われた調査はないが、米国では、全人口の２〜１５％（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．００−３７８８）あるいは３〜８％（米国ＲＬＳ財団日本語版資料、１９９９）とされ、欧州は１〜５％、日本では１〜３％（井上雄一他、新薬と臨床、第４９巻、２４４−２５５、２０００）と推定されている。病態別では、腎不全患者での発症率が極めて高く、日米ともに患者の５０％程度が発症しているという推定されており（江川功他、新薬と臨床、第４９巻、２３０−２３５、２０００）、患者の日常生活の質を大きく損なう原因のひとつになっている。ＲＬＳと類似の症状や疾患と考えられるものとして四肢の周期性運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ，ＰＬＭ）、ミオクローヌス症候群、攣縮、有痛性攣縮等が挙げられる。
ＲＬＳは病因がまだ充分に解明されていないことから、根本的な治療法はいまだ確立されていない。米国においてはＦＤＡがＲＬＳを適応に承認した薬剤はなく、ドーパミン作動薬、オピオイド（オピオイドμ受容体作動薬）、ベンゾジアゼピン、抗痙攣薬等の様々な薬物療法が試みられているが、効果が不十分であったり、翌朝まで眠気を持ち越したり、連用による効果の減弱などの問題点があり、いずれも治療法として確立されていない。ＲＬＳに適用されたオピオイド系薬剤としては、コデイン、ハイドロコデイン、オキシコドン、プロポキシフェン、トラマドール、メサドンなどのオピオイドμ受容体作動薬やオピオイドμ並びにκ受容体作動薬であるペンタゾシンが使われているが、いずれも薬効が不十分な上に副作用や依存性が問題となり、医療満足度は低いのが現状である（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．００−３７８８および米国ＲＬＳ財団英語版資料、２０００．ペンタジン：米国特許第６１１４３２６号）。
米国では１９９０年にＲＬＳ研究財団が設立されており、病気の正しい理解と生活上の注意を啓蒙している他、治療法の研究をサポートしている。
以上のように、ＲＬＳは患者にとって極めて不快で生活の質を低下させる疾患でありながら、はっきりとした病因も不明で、さらに有効な治療法が確立していないため、医療上の大きな問題であり、より有用な治療法の開発が強く求められている。
発明の開示
本発明は、神経疾患、特にレストレス・レッグズ症候群の治療に有用な精神神経疾患治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的により鋭意研究を重ねた結果、オピオイドκ受容体作動性化合物が神経疾患、特にレストレス・レッグズ症候群の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）を有効成分として含有する精神神経疾患治療薬を提供する。また、本発明は、オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）の精神神経疾患治療薬製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、オピオイドκ受容体作動性化合物（ペンタゾシンを除く）の有効量を投与することを含む、神経疾患の治療方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明のオピオイドκ受容体作動性化合物とは、その化学構造的特異性に拘らずκ受容体に親和性を示す化合物が含まれるが、μおよびδ受容体よりもκ受容体に高選択性であることが好ましい。より具体的には、一般式（Ｉ）
2002078744.tif 000002
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素、炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１−を表し、Ｒ１１は、水素、フェニル、炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ２−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してＮＲ４、ＳまたはＯを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖または分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000003
（ただし、これらの式中、Ｑは−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｔは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｏ−を示し、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０以上の整数であって両者の和が５以下の整数を示す）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしくは、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す、また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるモルヒナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を好ましい具体例として挙げることができる。
なお、本明細書において、「アルキル」や「アルコキシ」のように直鎖状のものと分枝状のものが存在する基の場合、特に断りがない限りこれらの両者が包含される。また、上記一般式（Ｉ）中Ｒ５の定義における「基本骨格を持つ有機基」とは、上記基本骨格として示される各化合物を構成する環から１個の水素原子が離脱して１価の基になったもの及び該基に上記の置換基が置換したものを意味する。
一般式（Ｉ）に示す化合物中、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イル−アルキル、炭素１から５のチオフェン−２−イル−アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イル−メチル、チオフェン−２−イル−メチルが好ましい。
Ｒ２としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノが好ましく、さらに水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、ジメチルアミノ、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ｒ３としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ａとしては、具体的には、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−が好ましく、特に−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−が好ましい。Ｒ４としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分枝アルキルが好ましく、特に炭素１から５の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。中でも−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ２−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ４またはＯを表し、Ｒ４は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）、さらには−ＸＣ（＝Ｙ）−または−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）が好ましい。中でも−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）が好ましい。
Ｂとしては、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜１０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜４）が好ましく、特に−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−が好適な例として挙げられる。中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−がさらに好ましい。特に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。（もちろん、これら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるものも含まれる。）
Ｒ５としては、水素または下記の基本骨格：
2002078744.tif 000004
（ただし、Ｑ、Ｔ、ｌ、ｍ及びｎの定義は上記と同じ）
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また上記Ｒ５の中でも水素、フェニル、チエニル、フラニル（ただしこれら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましい。
より具体的な例としては水素、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメルルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、パーフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−フラニル、２−フラニル、３−チエニル、２−チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
これら一般式（Ｉ）に示すオピオイドκ受容体作動性化合物は、特許第２５２５５５２に示される方法に従って製造することができる。
オピオイドκ受容体作動性化合物の好ましい例として、下記一般式（ＩＩ）
2002078744.tif 000005
［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒは、
2002078744.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素を示す）
又は
2002078744.tif 000007
（式中、ＺはＯまたはＳを表す）
であり、、また、一般式（ＩＩ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）に示す化合物の中では、トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミドが好ましい。
これら一般式（ＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動性化合物は、Ｊ．Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１１２５（１９８２）、Ｄ．Ｃ．Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌ．５５８７３７（１９８３）、Ｊ．Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌ．ＥＰ１２６６１２（１９８４）、Ｐ．Ｒ．Ｈａｌｆｐｅｎｎｙ，Ｄ．Ｃ．Ｈｏｒｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２８６（１９９０）に示される方法に従って製造することができる。
また、オピオイドκ受容体作動性化合物の好ましい例として、下記一般式（ＩＩＩ）
2002078744.tif 000008
［式中、Ｘは水素、塩素、またはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素または塩素であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または＝ＮＣＯ２ＣＨ３を表す、また、一般式（ＩＩＩ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）に示す化合物の中では、メチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート、１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジコロロフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４，４−エチレンジオキシ−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジンが好ましい。
これら一般式（ＩＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動性化合物はＡ．Ｎａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２０７５（１９９３）、Ｖ．Ｖｅｃｃｈｉｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，３９７（１９９１）、ｉｂｉｄ．Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌ．ＥＰ２３２，６１２（１９８７），ＥＰ２６０，０４１（１９８８），ＥＰ２７５，６９６（１９８８）、Ｄ．Ｉ．Ｃ．Ｓｃｏｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４９０（１９９２）に示される方法に従って製造することができる。
また、オピオイドκ受容体作動性化合物の好ましい例として、下記一般式（ＩＶ）
2002078744.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素であり、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表す、また、一般式（ＩＶ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を挙げることができる。
一般式（ＩＶ）に示す化合物の中では、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］−テトラヒドロ−１，４−チアジンが好ましい。
これら一般式（ＩＶ）に示すオピオイドκ受容体作動性化合物は、ＷＯ  ９４／０５６４６に示される方法に従って製造することができる。
さらに、オピオイドκ受容体作動性化合物の好ましい例として、下記一般式（Ｖ）
2002078744.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素を表す、また、一般式（Ｖ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を挙げることができる。
一般式（Ｖ）に示す化合物の中では、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセタミドが好ましい。
これら一般式（Ｖ）に示すオピオイドκ受容体作動性化合物は、Ｊ．Ｊ．Ｂａｒｉｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，３１４９（１９９１）に示される方法に従って製造することができる。
上記一般式（Ｉ）ないし（Ｖ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
これらオピオイドκ受容体作動性化合物は、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。
経口剤として錠剤やカプセル剤も用いるが、非経口剤としては、注射剤、経皮吸収剤、テープ剤、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤、外用液剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤として等を調製して用いることもできる。これらの製剤は、医薬品の分野で通常行われている周知の方法により調製することができる。
医薬組成物中のオピオイドκ受容体作動性化合物の含量は特に限定されないが、たとえば経口剤では１服用あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇ、注射剤では０．０１μｇ〜１０ｍｇ、経皮剤や外用剤では１回塗布あたり通常０．００１ｎｇ／ｍ２〜１００μｇ／ｍ２となるように調製される。
また、投与量は、患者の症状や年齢等に基づいて適宜設定することが可能であるが、通常、成人１日当たり、有効成分の量として、経口投与の場合には０．１μｇ〜１００ｍｇ程度、非経口投与の場合には０．０１μｇ〜１０ｍｇ程度である。
本発明の治療薬が適用される疾患としては、神経疾患、具体的にはＲＬＳ、ＰＬＭ、ミオクローヌス症候群、攣縮、有痛性攣縮などが挙げられる。特にレストレス・レッグズ症候群が挙げられる。
実施例
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
実施例１
（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩１
2002078744.tif 000011
を１０μｇを含む溶液をゼラチン皮膜の軟カプセルに封入し、経口剤とした。この経口剤をレストレス・レッグズ症候群と診断された患者２名に投与した。２名の患者は、いずれも下肢にムズムズする異常感覚と訴え、睡眠が妨げられることがあったが、該経口剤の服用後、１名は２時間後に、もう１名は４時間後に下肢の異常感覚が消失した。２名の患者とも服用して少なくとも２４時間経過後も異常感覚の消失効果は持続し、夜間には睡眠障害が起こらず入眠が可能となり、該薬はレストレス・レッグズ症候群に対して明確に治療効果を有することが認められた。
産業上の利用可能性
本発明の精神神経疾患治療薬は、神経疾患、特にレストレス・レッグズ症候群の治療に有用である。
【国際調査報告】
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