(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥された植物薬剤物質を適宜の添加剤、担体及び／又は賦形剤と共に、シリンダー状の混合及び乾燥室を通って延びている多ブレード攪拌機を含み、自身が駆動装置を有する真空乾燥装置中で加湿し、湿った混合物を装置のジャケット温度２０〜５０℃、製品温度２０℃〜４５℃及び圧力２０〜５００ミリバールで前駆体製品が流動可能な状態になるまで乾燥することからなる、加圧成形用の流動性薬剤前駆体製品の製造方法。
【請求項２】
前記真空乾燥装置が、付加的にフィルター、逆パージ手段、後部冷却器と収集容器とを備えた溶剤凝縮器、還流凝縮器及び／又はプロセスのための、コントロールのための及び調整のための要素を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記真空乾燥装置のジャケット温度が２０〜４０℃、製品温度が２０〜３０℃及び圧力が５０〜２００ミリバールであることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
真空乾燥装置のジャケット温度が３０℃、製品温度が２０〜２５℃及び圧力が５０〜１００ミリバールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
水又は水／溶剤混合物による加湿が１〜５重量％の量で行われるうことを特徴とする
【請求項６】
高分散シリカが植物薬剤物質に、全体の量に対して１〜１０重量％の量添加されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
乾燥植物原料が、花、根、根茎、塊茎、葉又は所望の植物又は植物の混合物の部分からなる物質であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
乾燥植物原料が、タチアオイ属（Althaea）, クルミ属（Juglans）, セイヨウノコギリソウ（Millefolium）, シマセンブリ（Centaurium）, ローズマリー（Rosmarinum）. リンドウ（Gentiana）, サクラソウ属（Primula）, ギシギシ属（Rumex）, ニワトコ属（Sambuco）, ムラサキバレンギク（Echinacea）、フィランサス（Phyllanthus）及びビジョザクラ（Verbena）、そしてまた、イタリアニンジンボク（Agnus Castus）, アリウム属（Allium）、セイヨウキヅタ（Hedera helix）、トチノ木（Hippocastanus）、ウコン属（Curcuma）,ガルフィミア（Galphimia）、及びハーバ  タイム（Herba Thymii）又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
植物薬剤が、フロス  サンブキ（Flos Sambuci）、フロス  プリムラ（Flos Primulae）, ハーバ  ルミシス（Herba Rumicis）, ラディクス  アルタエ（Radix Althaeae）,フォリウム  ローズマリ（Folium Rosmarini）,フォリウム  ジューグランディス（Folium Juglandis）、ハーバ  ミレフォリー（Herba Millefolii）、ハーバ  セントーリ（Herba Centaurii）、ハーバ  タイム（Herba Thymii）、ラディクス  ジェンシアン（RadixGentianae）、ハーバ  バーベナ（Herba Verbenae）及びその他の乾燥植物原料又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法によって得られた加圧成形用流動性薬剤前駆体製品。
【請求項１１】
使用される乾燥植物原料が、粉末化されたスイバの葉、粉末化されたビジョザクラの葉、粉末化されたリンドウの根、粉末化されたニワトコの花及び粉末化されたセイヨウサクラソウであることを特徴とする請求項１０に記載の加圧成形用流動性薬剤前駆体製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、植物薬剤から、錠剤（タブレット）、丸薬（ペレット）及び糖衣錠を製造するための加圧成形用流動性薬剤前駆体製品及びその製造方法に関するものであり、前記前駆体製品は、付加的な中間工程を必要とせずに錠剤化するのに適している。特に、本発明は、直接錠剤化に頼る必要なく、従来の湿式造粒の欠点をなくしたプロセスに関する。
【０００２】
従来の、乾燥植物薬剤から錠剤を製造するための一つの方法としては湿式造粒があり、他の方法としては直接錠剤化があった。
直接錠剤化は、予備処理されるか又は予備的に造粒された物質、賦形剤及び同様に予備処理をされた担体を必要とするため、湿式造粒がコスト的理由から通常は選択される。
この湿式造粒法では、活性成分、例えば乾燥された植物薬剤及び任意の賦形剤が加湿され、湿った状態で例えば混練や撹拌その他の方法で混合され、得られた混合物は次いで造粒処理を受ける。錠剤化に適した造粒物を得るために、湿式造粒後に含有されている水は除去されなければならない。
従来のトレー乾燥による方法では乾燥時間はほぼ１５時間であり、その間に植物薬剤は空気中で酸素によって酸化を受ける。材料の乾燥温度はおよそ６５℃〜７５℃であり、この温度範囲ではそれに含まれる活性成分は不利な影響を受ける。
付言すると、乾燥時間が長かったり殺菌していない植物原料を使用したりすると、カビ（Schimmelkulturen）のような望ましくない細菌が発生してしまう。なぜならこのような系の環境はそれらの成長に適しているからである。
【０００３】
他方では、これらの材料を含んでいる植物薬剤の細菌数の限界値がＤＡＢ９８（ドイツ薬局方、第１０版）中で規定されている。たとえ、薬品が化学的及び薬学的見地から使用に適したものであっても、薬局方の厳しい要求に適合しないために、薬品はしばしば廃棄される。
細菌数を限界値内に抑えるために、DE-A-195 47 973は例えば、減圧条件下での多ブレード撹拌器を含む真空乾燥システムを使用し、湿式造粒に使用される材料の初期細菌数を低減させる特殊なプロセスによって、湿式造粒の前に植物薬剤を殺菌することを提案している。初期細菌値が少ないほど主乾燥工程後に得られる造粒物の細菌数は少なくなり、錠剤化に適したものとなる。
【０００４】
乾燥時間の短い流動床装置でも、乾燥には６５℃に予熱した空気を導入して７〜８時間を必要とする。同時に、大量の空気が必要である（３,０００〜５,０００ｃｍ3／ｈ）。流動床の１バッチ当たりの生産は２１,０００〜４０,０００ｃｍ3／ｈの予備加熱空気を必要とする。
他方では、空気及び特別に加熱された空気は、空気中に含まれる酸素によって特に酸化されやすいフラボノイド、精油、ポリフェノール及び不飽和脂肪酸のような成分に有害な影響を与える。このため激しく空気にさらすことは望ましくない。
付言すると、たとえ流動床システムによって乾燥しても、７〜８時間という乾燥時間の長さを考慮すると好気性細菌の増殖を防ぐことはできないので、この方法は前記したと同様の問題に直面する。
【０００５】
乾燥植物薬剤から錠剤を直接錠剤化する公知の方法においては、第２のプロセスとして、個々の錠剤成分、すなわち薬剤原料及び担体又は賦形剤のそれぞれが直接錠剤化に適した、例えば顆粒のような形状で供給される必要があり、その形状で長時間一緒に混合されなければならない。
製造された錠剤は活性成分の他に、２０までの種々の物質（これは新しく添加された成分が顆粒として安定に存在することを確実にするために製造工程における厳格に限定された場所で導入される）を含むため、直接錠剤化は比較的複雑な方法である。
顆粒化は、薬品産業において時間もコストもかかるプロセスであり、望ましくない程度にまで多くの時間、エネルギー及び技術者を必要とする。
【０００６】
このため、本発明は、多くの時間、エネルギー及び人を必要とせずに加圧成形用の流動性のある薬剤前駆体製品を迅速に簡単に製造することを可能にし、しかも個々の成分及び賦形剤の製品両立性の点で効果的であり、植物成分にネガティブな影響を与えず、満足の行く細菌数を達成する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明の目的は、真空乾燥機中で乾燥した植物薬剤原料を所望の添加剤、担体及び／又は賦形剤と一緒に加湿することを含む加圧成形用の流動性薬物前駆体を製造することによって達成され、前記乾燥機は、シリンダー状の撹拌、乾燥室を通って延びている駆動装置付きの多ブレード攪拌機を含み、前記攪拌機は必要に応じて、フィルター、逆パージ手段、後部冷却器及び収集容器付きの溶剤凝縮器、還流凝縮器（Ruckkondensator）及び／又はプロセスのための、コントロールのための及び調整のための要素を適宜に備えており、前駆体製品を得るために、湿った混合物を装置のジャケット温度が２０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃、最も好ましくは３０℃で、製品温度が２０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃、最も好ましくは２０〜２５℃、圧力が２０〜５００ミリバール、好ましくは５０〜２００ミリバール、最も好ましくは５０〜１００ミリバールで乾燥する。
本発明の方法に使用できる商業的な真空乾燥装置はＩＴＵＴ−ＩＮＯＸ（登録商標）万能乾燥装置であり、例えばＩＴＵＴ２０、ＩＴＵＴ５０、ＩＴＵＴ１００又はＩＴＵＴ２０００である。
【０００８】
最終錠剤又は調合剤の望ましい成分は同時に又は順次に工程中で供給される。各成分を多ブレード攪拌機によって同時混合及び乾燥することにより、従来の湿式造粒法におけるよりも湿った顆粒に添加する湿分が少なくなる。好ましくは、加湿は０．０１〜０．０５ｍｌ／ｇ固体、好ましくは０．０２〜０．０４ｍｌ／ｇ固体の量の水又は水／溶剤混合物を添加することによって行われる。
溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール又はグリコール及びグリセリンのような低級アルコール、アセトンのようなケトン又はジエチルエーテル、グリム、ジグリムのようなエーテルが用いられる。水又は水／アルコール混合物が好ましく用いられる。
その他に、全量に対して１〜１０重量％好ましくは３〜６重量％の範囲の高度に分散した二酸化珪素が好ましく添加される。
【０００９】
湿りの程度が小さいことによって、乾燥時間を３０分〜２時間、好ましくは１〜１．５時間に短縮することができる。細菌数のかなりの低減につながる乾燥時間の短縮に加えて、乾燥温度及び吹き込み空気が低減されるので、本発明の流動性があり、加圧成形可能な前駆体製品は、従来法によって得られる湿った顆粒と比べると活性成分の含有割合が高い。これは、空気乾燥の望ましくない影響を除くことができるという事実に起因する。本発明の方法は、顆粒を製造する時間が著しく短縮され、製造プロセスが著しく単純化されて、より少ない従業員での操業が可能である。
【００１０】
図１には、従来の湿式造粒法、流動床造粒法及び本発明による真空造粒法における時間比較が直接錠剤化法における時間と併せて示されている。この図は、本発明による方法は時間的な有利さに関しては直接錠剤化法に比肩し得るものであることを示している。しかしながら、直接錠剤化法は著しく手間がかかり、使用する原料の純度及び物性についての高度な要求がなされる。
トータルでは、本発明の方法は従来のすべての方法に比べて有利である。
【００１１】
本発明で使用される植物乾燥材料は、花、根、根茎、塊茎、葉又は所望の植物のその他の部分であり得る。薬種としては、タチアオイ属（Althaea）、クルミ属（Juglans）、セイヨウノコギリソウ（Millefolium）、シマセンブリ（Centaurium）、ローズマリー（Rosmarinum）、リンドウ（Gentiana）、サクラソウ属（Primula）、ギシギシ属（Rumex）、ニワトコ属（Sambuco）、ムラサキバレンギク（Echinacea）、フィランサス（Phyllanthus）及びビジョザクラ（Verbena）、そしてまた、イタリアニンジンボク（Agnus Castus）,アリウム属（Allium）、特にアリウム  セパ（Allium cepa）、セイヨウキヅタ（Hedera helix）、トチノ木（Hippocastanus）、ウコン属（Curcuma）、ガルフィミア（Galphimia）、特にキントラノオ（Galphimia glauca）、ハーバ  タイム（Herba Thymii）又はそれらの混合物をここでは例示する。
特に、フロス  サンブキ（Flos Sambuci）、フロス  プリムラ（Flos Primulae）、ハーバ  ルミシス（Herba Rumicis）、ラディクス  ジェンシアン（Radix Gentianae）、ハーバ  バーベナ（Herba Verbenae）又はそれらの混合物が好ましく、例えば、ジーヌプレット（Sinupret：登録商標）,より詳しくいうとジーヌプレット（Sinupret：登録商標）糖衣錠の製造に用いられている混合物である。
【００１２】
本発明において使用される担体、添加剤、賦形剤としては、従来から錠剤化のために慣用されているものが使用される。特にここでは、澱粉、澱粉誘導体、シリカ、ラクトース、ラクトース一水和物、セルロース及びセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ＰＶＰ又はポビドン（povidone／商品名）、ポリエチレングリコール又はマクロゴール（Macrogol）、マンニトール,ソルビトール、ゼラチン、糖アルコール、ステアリン酸及びその塩並びにそれらの混合物を例示しておく。
二酸化珪素は単独で、又は上で例示した物質の一つ又は複数と混合して用いることが好ましい。とりわけ、アクリル誘導体、アルギン酸、α−オクタデシル−ω−ヒドロキシポリ−（オキシエチレン）−５−ソルビン酸−Ｈ2Ｏ、アラビアゴム、芳香物質、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カールメロースナトリウム（carmellose sodium）,セルロース、セルロース誘導体、ジメチコン（dimeticon）、着色用物質、ゼラチン、グルコースシロップ、高分散二酸化珪素、ヒプロメロース（hypromellose）、安息香酸カリウム,ラクトースモノハイドレート、マクロゴール（Macrogol）、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（軽）、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ膨張澱粉、マンニット、マンニトール、食用脂肪酸のモノ又はジグリセリド、モンタングリコールワックス、安息香酸ナトリウム、（無水）炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリ−（ブチルメタクリレート）−ＣＯ−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリビドン（polyvidone）K25、ポビドン（povidone／商品名）、精製ヒマシ油、サッカロース、モノステアリン酸サッカロース、シェラック、ソルビトール、澱粉、澱粉誘導体、ステアリン酸、タルカム、二酸化チタン、酒石酸を挙げることができる。
【００１３】
前記のようにして得られた前駆体製品は、追加的な中間の工程なしに錠剤、糖衣錠又は所望のサイズと密度の丸薬に加圧成形される。その後、これらの錠剤は通常の方法で、被覆、糖衣、その他を施される。前駆体製品はまた例えば硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルのようなカプセル中に充填されたり、更に、直接個々の包装形状に詰められ、又は粉末／顆粒として調剤される。
【００１４】
組成例
１．ジーヌプレット（Sinupret：登録商標）糖衣錠
組成
（１）有効成分
リンドウの根（粉末）            6,000mg
萼付きのプリムラの花（粉末）    18,000mg
スイバの葉（粉末）              18,000mg
ビジョザクラの葉（粉末）        18,000mg
ニワトコの花（粉末）            18,000mg
（２）その他の配合可能な成分
アクリル誘導体、アルギン酸、α−オクタデシル−ω−ヒドロキシポリ−（オキシエチレン）−５−ソルビン酸−Ｈ2Ｏ、アラビアゴム、芳香物質、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カールメロースナトリウム（carmellose sodium）,セルロース、セルロース誘導体、ジメチコン（dimeticon）,着色用物質、ゼラチン、グルコースシロップ、高分散性二酸化珪素、ヒプロメロース（hypromellose）,安息香酸カリウム,ラクトースモノハイドレート、マクロゴール（Macrogol）,炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（軽）、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ膨張澱粉、マンニット、マンニトール、食用脂肪酸のモノ又はジグリセリド、モンタングリコールワックス、安息香酸ナトリウム、（無水）炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリ−（ブチルメタクリレート）−ＣＯ−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリビドンK25、ポビドン、精製ヒマシ油、サッカロース、モノステアリン酸サッカロース、シェラック、ソルビトール、澱粉、澱粉誘導体、ステアリン酸、タルカム、二酸化チタン、酒石酸。
【００１５】
２．ジーヌプレット（Sinupret：登録商標）フォルテ糖衣錠
組成
（１）有効成分
リンドウの根（粉末）            12,000mg
萼付きのプリムラの花（粉末）    36,000mg
スイバ属の葉（粉末）            36,000mg
バーベナ属の葉（粉末）          36,000mg
ニワトコの花（粉末）            36,000mg
（２）その他の配合可能な成分
アクリル誘導体、アルギン酸、α−オクタデシル−ω−ヒドロキシポリ−（オキシエチレン）−５−ソルビン酸−Ｈ2Ｏ、アラビアゴム、芳香物質、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カールメロースナトリウム（carmellose sodium）,セルロース、セルロース誘導体、ジメチコン（dimeticon）,着色用物質、ゼラチン、グルコースシロップ、高分散性二酸化珪素、ヒプロメロース（hypromellose）、安息香酸カリウム,ラクトースモノハイドレート、マクロゴール（Macrogol）,炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（軽）、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ膨張澱粉、マンニット、マンニトール、食用脂肪酸のモノ又はジグリセリド、モンタングリコールワックス、安息香酸ナトリウム、（無水）炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリ−（ブチルメタクリレート）−ＣＯ−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリビドンK25、ボビドン、精製ヒマシ油、サッカロース、モノステアリン酸サッカロース、シェラック、ソルビトール、澱粉、澱粉誘導体、ステアリン酸、タルカム、二酸化チタン、酒石酸。
【００１６】
製造方法
薬剤有効成分及び芯物質となるその他の成分は、イノックス-グラット-マウラー（INOX-Glatt-Maurer）装置中で、ジャケット温度３０℃、製品温度２０〜４５℃及び１００ミリバールの圧力で、０．３ｌの水（１０ｋｇバッチ当たり）によって湿らされ、次いで、１時間以内に乾燥された。
その後、本発明による製品は、ステアリン酸と混合され、そして、流動性のある加圧成形用混合物は錠剤に加圧された。これらの錠剤は従来の方法により糖衣を施された。
１時間の乾燥時間は従来の湿式造粒プロセスに必要とされる１５時間よりもかなり短いので、本発明の方法は単位時間当たりの処理量の点に関して湿式造粒に比べてかなり有利である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、従来の湿式造粒法、流動床造粒法、直接錠剤化法及び本発明の真空造粒法のそれぞれの製造時間を比較したものである。
【図１】
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