(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、反応させることを特徴とする２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸の製造方法。
【請求項２】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、反応させ、ついで反応混合物と、一般式（Ｉ）
【化１】
0003823385.tif 000008
（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）
で表わされるアルコ−ル類とを反応させることを特徴とする、
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003823385.tif 000009
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表わされる２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類の製造方法。
【請求項３】
前記アルコ−ル類が炭素数１〜４のアルキルアルコ−ルである請求項２に記載の方法。
【０００１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法に関する。
前述の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類は、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸系化合物の出発原料として有用である２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸類の原料となる。（特開昭６４−６６１８０号公報、ＷＯ９６／０２５１２号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸類およびそのエステル類を製造する方法としては、例えば３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸類のザンドマイヤー反応を用いる以下に示す方法がある。
（１）特開平３−９５１７９号公報には、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とヨウ化第一銅、亜硝酸第三級ブチルを使用して２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を製造する方法が開示されている。
【０００３】
（２）特開昭６３−８８１５７号公報および特開平６−２５１２５号公報には、３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸から塩酸、亜硝酸ナトリウム、ヨウ化カリウムと反応させて２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を製造する方法が開示されている。
しかし、前述の方法（１）、（２）はいずれもその収率は低く、かつ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸、そのエステル類を得るために多段階の工程を必要とするという点で工業的に満足する方法ではなかった。
【０００４】
従って、公知の製法（１）、（２）のいずれもが２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸、そのエステル類を得る方法としては、不満があった。
【０００５】
芳香族化合物をトリフルオロメタンスルホン酸存在下、Ｎ−ヨ−ドスクシイミドと反応させヨ−ド化合物を得る方法は公知である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年  ５８巻，３１９４頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．，１９７７年  ２１５頁参照）。
しかし芳香族置換基としてカルボキシル基を有する化合物については報告がない。またこれらの芳香族誘導体を反応させる際、反応する場所、すなわち位置選択性および逐次反応選択性が問題であり、反応させる芳香族誘導体によりその選択性は大きく変化する。
【０００６】
本発明者らは１，３，４−トリフルオロベンゼン誘導体について本反応の適用性について鋭意検討した結果、２，４，５−トリフルオロ安息香酸誘導体が３位にヨウ素を選択的に導入できる化合物であることを見出し本発明に到達した。
また本発明では、前記反応後のエステル化反応にアルコールを使用することにより簡便にエステル化反応が進行し、単離精製に都合がよいことも見出した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的な製造法として容易に、高収率に、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸およびそのエステル類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一は、
２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、反応させること特徴とする２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の製造方法に関し、
本発明の第二は、
２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、反応させ、ついで反応混合物と、
一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
0003823385.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）で表わされるアルコ−ル類とを反応させることを特徴とする、
一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化４】
0003823385.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表わされる２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エステル類の製造方法に関し、
【００１３】
本発明の第三は、
前記アルコ−ル類が炭素数１〜４のアルキルアルコールである前記に記載の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明は、例えば以下に示すような、
反応式（１）
【００１５】
【化５】
0003823385.tif 000004
【００１６】
で表わされるヨウ素化反応、および
反応式（２）
【００１７】
【化６】
0003823385.tif 000005
【００１８】
で表わされるエステル化反応で表すことができる。
【００１９】
本発明のヨウ素化反応は、２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、反応させて２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を得る工程である。
【００２０】
本発明のヨウ素化反応において使用する２，４，５−トリフルオロ安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−ヨ−ドスクシイミドは市販されている。
【００２１】
本発明のヨウ素化反応において使用するトリフルオロメタンスルホン酸のモル比率は、２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常１〜２０モルの範囲、好ましくは２〜１０モルである。
【００２２】
本発明のヨウ素化反応において使用するＮ−ヨ−ドスクシイミドのモル比率は、２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常１〜５モルの範囲、好ましくは１〜２モルである。
【００２３】
本発明のヨウ素化反応においてはトリフルオロメタンスルホン酸以外の溶媒は使用しない。
本反応は他の溶媒で希釈すると反応は進行しないか著しく遅くなる。
【００２４】
本発明のヨウ素化反応においては反応温度は、通常０℃〜２００℃の範囲で実施でき、好適には室温から１００℃の範囲である。
本発明のヨウ素化反応においては反応時間は、反応温度にも大きく依存するが、０．５〜２０時間の範囲である。
本発明のエステル化反応の反応圧力は、通常大気圧下で行われるが、減圧下、加圧下でも反応を行うことができる。
【００２５】
本発明のヨウ素化反応は、特に水分の混入に注意して実施する以外は、通常の有機反応と同様の手順で実施される。
【００２６】
本発明のヨウ素化反応によって得られた、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を含む反応混合物（１）は、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸を分離することなく、以下のエステル化反応に用いることができるが、通常の反応と同様に中和、濃縮、抽出等の後処理操作の後、再結晶、カラム精製等の方法で分離しても用いることができる。
【００２７】
本発明のエステル化反応は、前記ヨウ素化反応で得られた２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸とアルコ−ルとを反応させて２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステルを得る工程である。
【００２８】
本発明のエステル化反応は、通常は前記ヨウ素化反応によって得られた、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を含む反応混合物（１）を直接使用するが、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を、分離した後に使用してもよい。
【００２９】
本発明のエステル化反応では、通常トリフルオロメタンスルホン酸溶液にアルコ−ル類を注入すると発熱するので、反応混合物（１）を希釈溶媒で希釈した希釈溶液をアルコ−ル中に滴下する方法が推奨される。
このような希釈溶媒としては、通常塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の有機塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒が好適である。
【００３０】
このような希釈溶媒の使用量は、前記ヨウ素化反応で使用したトリフルオロメタンスルホン酸１容量に対して０．２〜１０容量倍が良い。
【００３１】
本発明のエステル化反応で使用するアルコ−ルの示すＲとしては、例えば炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状の飽和アルキル基、炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の不飽和アルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素数３〜４の直鎖状または分枝状の不飽和アルキル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、シンナミル基、であり、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
このようなＲを置換基として持つアルコ−ルの具体例としては、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、イソブチルアルコ−ル、ｓｅｃ−ブチルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル、ｎ−アミルアルコ−ル、イソアミルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル、ヘプチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、カプリルアルコ−ル、ノニルアルコ−ル、デシルアルコ−ル等の炭素数１〜１０の直鎖又は分枝状の飽和アルキルアルコ−ル類、アリルアルコ−ル、クロチルアルコ−ル、プロパルギルアルコ−ルなどの不飽和アルキルアルコ−ル類、シクロペンチルアルコ−ル、シクロヘキシルアルコ−ルなどの脂環式アルコ−ル類、ベンジルアルコ−ル、シンナミルアルコ−ルなどの芳香族アルコ−ル類が好ましく、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝状の飽和アルキルアルコ−ルがさらに好ましく、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、イソブチルアルコ−ル、ｓｅｃ−ブチルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ルが特に好ましい。
【００３３】
本発明のエステル化反応で使用するアルコ−ルのモル比率は、反応させた２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常１〜１００モルの範囲、好ましくは５〜５０モルの範囲である。
【００３４】
本発明のエステル化反応の反応温度は、通常−４０℃から使用するアルコールの沸点までが実施可能である。トリフルオロメタンスルホン酸をアルコール類に加えると通常かなり発熱するので、最初は０℃以下に冷却して加え、その後室温ないし使用するアルコールの沸点付近に加熱することがさらに好ましい。
本発明のエステル化反応の反応時間は反応温度、トリフルオロメタンスルホン酸量、アルコールの量により変化するが、通常０．５時間から２０時間の範囲で終了する。
【００３５】
本発明のエステル化反応の反応圧力は、通常大気圧下で行われるが、減圧下、加圧下でも反応を行うことができる。
【００３６】
本発明のエステル化反応によって得られた、反応混合物（２）からの生成物の単離は、通常の反応と同様に中和、濃縮、抽出等の後処理操作の後、蒸留、カラム精製等の方法で十分に純度の高い目的物が得られる。
【００３７】
なお、エステル化反応中にヨウ素が遊離することがあるので、前記後処理操作中に、チオ硫酸ナトリウム等でヨウ素を反応系から除去することが好ましい。
【００３８】
このようにして得られる２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類としては、例えば２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸メチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｎ−プロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｉ−プロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｎ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｉ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｓ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｔ−ブチル等の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４のアルキルエステルが挙げられる。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、２，４，５−トリフルオロ安息香酸とＮ−ヨ−ドスクシイミドとを、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、反応させることにより、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を高収率で、簡便に得ることができ、また２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸とアルコ−ルとを反応させることによりエステル化反応が進行し、単離精製に好適である２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類を得ることができる。
【００４０】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例、参考例および比較例における、液体クロマトグラフ（以下ＨＰＬＣと略記する）、ガスクロマトグラフ（以下ＧＣと略記する）の分析条件は以下の通りである。
【００４１】
0003823385.tif 000006
【００４２】
0003823385.tif 000007
【００４３】
実施例１
トリフルオロメタンスルホン酸５６．１４ｇ（０．３７５ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ安息香酸９．４１ｇ（０．０５３ｍｏｌ）との混合物（１）を−５℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドスクシイミド２０．４４ｇ（０．９１ｍｏｌ）を加えて混合物（２）を得た。得られた混合物（２）を室温で一時間撹拌後、さらに４０〜４５℃で６時間撹拌して反応させた。
【００４４】
反応終了後、得られた反応混合物（１）に塩化メチレン２０ミリリットルを加え、この溶液を０℃に冷却したエタノール４５ミリリットル中に滴下した。その後４５℃で４時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合物（２）にヘキサン１００ミリリットル、３０％水酸化ナトリウム水溶液３８ミリリットルを加えｐＨを７付近にした。ついで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液８０ミリリットルを加えた。ヘキサン層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮した。濃縮残査を減圧蒸留し沸点１０４℃／１３３Ｐａの留分として２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチル１１．０７ｇ得た〔純度９７．５％（ＨＰＬＣ分析）、０．０３５７ｍｏｌ〕。（２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対する収率６７％）。
【００４５】
実施例２
トリフルオロメタンスルホン酸１５５２ｇ（７．２３ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ安息香酸２５２ｇ（１．４３ｍｏｌ）との混合物（１）を−５℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドスクシイミド４８３ｇ（２．１５ｍｏｌ）を加えて混合物（２）を得た。得られた混合物（２）を室温で２時間撹拌後、さらに４５〜４７℃で３時間撹拌して反応させた。
【００４６】
反応終了後、得られた反応混合物（１）に塩化メチレン５４３ミリリットルを加え、この溶液を０℃に冷却したエタノ−ル１２１５ミリリットル中に滴下した。その後５５〜５６℃で４．５時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合物（２）にヘキサン１９３０ミリリットルと３０％水酸化ナトリウム水溶液９６０ミリリットルとを加えｐＨを６．５とした。ついで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２００２ミリリットルを加えた。ヘキサン層を分液し、水層をヘキサン１７００ミリリットルで抽出した。合わせたヘキサン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１１４０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮した。以上の操作を三回行い合わせた濃縮残査を減圧蒸留し沸点１０５〜１０８℃／１８７〜２００Ｐａの留分として２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチルを１０８７ｇ得た〔純度９７．６％（ＨＰＬＣ分析）、３．２１５ｍｏｌ〕。（２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対する収率７４．９４％）。
【００４７】
実施例３
トリフルオロメタンスルホン酸１．６４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ安息香酸３８３．８ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）との混合物（１）を０〜−５℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドスクシイミド４９０．４ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を加えて混合物（２）を得た。得られた混合物（２）を室温で６時間撹拌して反応させた。
【００４８】
反応終了後、得られた反応混合物に水５ミリリットル、酢酸エチル８ミリリットルを加えた後、３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを５．０にした。酢酸エチル層を分液し無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮した。濃縮残査にヘキサン５ｍｌを加え、析出した無色結晶（コハク酸イミド）を濾過し、濾液を濃縮し、固体２４６ｍｇを得た。この固体をＨＰＬＣで分析すると、原料の２，４，５−トリフルオロ安息香酸が２４％、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸が７６％含まれていた。
【００４９】
参考例１；２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルの製造
ヨウ化第一銅１２．２８ｇ（６５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２８６０ｍｌとの混合物（１）にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル５００ｇ（２．６ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチル４４１．４ｇ（純度９７．３％、１．３ｍｏｌ）とを加え、８０〜８６℃に加熱し、７時間撹拌して反応させた。
【００５０】
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン３２５０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水３２５０ミリリットルとの混合物（２）に滴下した。ヘキサン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧濃縮した残査６４２ｇには目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが２７８．４ｇ（１．０２ｍｏｌ）含まれていることがＧＣ分析で判明した。
【００５１】
同様の操作を二回行い、合わせた濃縮物を３０ｃｍウットマー精留器を付けて減圧蒸留した。沸点７４〜７９℃／０．３９ｋＰａ付近の留分を集めた。取得量５６７ｇ、純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ、（２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチルに対する取得収率７４．１％）。
【００５２】
参考例２；２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
上記実施例２で得られた２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル５６７ｇ（純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ）、酢酸１５８０ミリリットル、水３１６ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸一水和物７３３ｇとの混合物（１）を８時間、加熱還流撹拌して反応させた。この間反応系から２５０ｍｌの溶媒留去、反応系への酢酸２８０ミリリットルと水４２ミリリットルとの混合物（２）の追加を各々二回行った。
【００５３】
反応終了後、得られた反応混合物に水１９３０ミリリットルを加え冷却し、トルエン３．８５リットルを加えた。分液し、水層をさらにトルエン１．９３リットルで三回抽出した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮後、濃縮残査にヘキサン１．９リットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０〜−６．５℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸４０１ｇ、（１．６４ｍｏｌ，純度９９．８％）を得た。
【００５４】
比較例１；２，４，５−トリフルオロブロムベンゼンの反応
トリフルオロメタンスルホン酸１．５４ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロブロムベンゼン４３２．２ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）との混合物（１）を０〜−５℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドスクシイミド４６０．９ｍｇ（２．０５ｍｏｌ）を加えて混合物（２）を得た。得られた混合物（２）を室温で６時間撹拌して反応させた。
【００５５】
反応終了後、得られた反応混合物を、ＨＰＬＣで分析すると、原料の２，４，５−トリフルオロブロムベンゼンが１５％、３−ブロム−２，５，６−トリフルオロヨ−ドベンゼンが２０％、２−ブロム−３，５，６−トリフルオロ−１，４−ジヨ−ドベンゼンが６１％生成しており、モノブロム化の選択性はなかった。
【００５６】
比較例２；２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルの反応
トリフルオロメタンスルホン酸３．８１２ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル７９８．１ｍｇ（５．０８ｍｍｏｌ）との混合物（１）を０〜−５℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドスクシイミド１１４３ｍｇ（５．０８ｍｏｌ）を加えて混合物（２）を得た。得られた混合物（２）を室温で４時間撹拌して反応させた。
【００５７】
反応終了後、得られた反応混合物を、ＨＰＬＣで分析すると、原料の２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルは反応していなかった。