(57)【要約】本発明によれば、医薬製剤に適したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶およびその製造法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤に適したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において下記の回折角（２θ）および相対強度を示す、請求項１に記載の結晶。
2003008388.tif 000011
【請求項３】
示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定において２３１〜２３５℃に単一のピークが認められる、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解させた非プロトン性極性有機溶媒から結晶を析出させる工程を含んでなる、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶の製造法。
【請求項５】
結晶を析出させる工程が、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを約６０℃から沸点までの温度範囲の非プロトン性極性有機溶媒に溶解させ、次いで溶媒を冷却する工程を含んでなる、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
非プロトン性極性有機溶媒がＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対し約５倍〜約５０倍Ｖ／Ｗの量であることを特徴とする、請求項４または５に記載の製造法。
【請求項７】
非プロトン性極性有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、約８０℃〜約１００℃の温度範囲であり、かつＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対し約１０倍〜約２０倍Ｖ／Ｗの量であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
結晶を析出させる工程の後に、アルコール性溶媒を加える工程を更に含んでなる、請求項４〜７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項９】
アルコール性溶媒を、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対して約５倍〜約５０倍Ｖ／Ｗの量で加えることを特徴とする、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
アルコール性溶媒がメタノールであり、かつＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対して約１０倍〜約３０倍Ｖ／Ｗの量で加えることを特徴とする、請求項８または９に記載の製造法。
【請求項１１】
非プロトン性極性有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、アルコール性溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
請求項４〜１１のいずれか一項に記載の製造法により得ることができる、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶。
【請求項１３】
請求項１、２、３、または１２に記載の結晶を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、またはカポジ肉腫の治療に用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、またはカポジ肉腫の治療用医薬の製造のための、請求項１、２、３、または１２に記載の結晶の使用。
【請求項１６】
請求項１、２、３、または１２に記載の結晶の治療上の有効量をほ乳類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、またはカポジ肉腫の治療方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、医薬製剤に適したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶およびその製造法に関する。
関連技術
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患治療の研究開発では、様々なアプローチによる多くの薬剤が臨床現場において使用されている。しかしながら、化学療法剤による治療では薬剤による副作用や患者の個体間差、等の問題が存在し、より優れた薬剤が望まれている。さらに、患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を考えた場合、薬剤の投与形態に多様性が求められている。
例えば経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、または非経口投与のための座剤、テープ剤、軟膏剤に処方する場合、原薬は医薬品として製剤上求められる条件、すなわち一定の品質および効果発現を満足する処方を実現することができる特定の結晶形（結晶形態）、であることが求められる。また、医薬品としての原薬の製造方法は、工業的に安定に製造することができる方法、および工業的な規模での大量生産に適した方法であることが求められる。
ＷＯ００／４３３６６には腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアおよびその製造方法が開示されている。しかしＷＯ００／４３３６６には、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶形およびその製造方法は開示されていない。
発明の概要
本発明者らはＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶形には複数の多形があり、そのうちの一つが医薬製剤に求められる性質を有すること、すなわち、熱力学的に安定であり、物理的および熱的ストレスに対しても安定であることを見出した。
本発明者らはまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを非プロトン性極性有機溶媒に溶解させることによりこの化合物の結晶を製造できることを見出した。本発明者らは更に、非プロトン性極性有機溶媒への溶解の後、アルコール性溶媒を添加し、攪拌することにより結晶を工業的規模で生産できることを見出した。
本発明は、医薬製剤に適したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶およびその製造法、特に工業的生産に適した製造法、の提供をその目的とする。
本発明による結晶は、医薬製剤に適したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶（以下「Ｉ型結晶」という）である。
本発明によるＩ型結晶の製造法は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解させた非プロトン性極性有機溶媒から結晶を析出させる工程を含んでなるもの、である。
本発明によるＩ型結晶は医薬、特に悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療剤、として用いることができる。
発明の具体的発明
Ｉ型結晶
本発明によるＩ型結晶は、実施例１、実施例２、あるいは実施例３に記載の方法により製造することができる。得られたＩ型結晶は実施例１の表１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。本発明によるＩ型結晶はまた、図１に記載の示差走査熱量チャートを示すことを特徴とする。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアはＩ型結晶以外にＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型の結晶形態をとることができる。
ＩＩ型結晶は参考例１の記載の方法により製造することができ、得られたＩＩ型結晶は参考例５に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ＩＩＩ型結晶は参考例２の記載の方法により製造することができ、得られたＩＩＩ型結晶は参考例６に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ＩＶ型結晶は参考例３の記載の方法により製造することができ、得られたＩＶ型結晶は参考例７に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
Ｖ型結晶は参考例４の記載の方法により製造することができ、得られたＶ型結晶は参考例８に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
試験例１に記載の示差走査熱量計測定の結果は、Ｉ型結晶がＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型結晶に比べて熱力学的に安定な結晶形であることを示す。Ｉ型結晶はＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型結晶と比較して、示差走査熱量計により測定されるＤＳＣチャート上で単一のピーク（熱的変化）が高い温度（２３１〜２３５℃）で観察される。また、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型結晶は相転移に由来すると考えられるピークが観察されるが、Ｉ型結晶では融解による吸熱ピークのみが観察される。
試験例２に記載の示差走査熱量計測定の結果は、Ｉ型結晶がＩＩ型およびＩＩＩ型結晶に比べて物理的ストレスに対して安定な結晶形であることを示す。それぞれの試料をメノウ乳鉢にて粉砕した処理前後の試料を示差走査熱量計により測定されるＤＳＣチャートで比較した。その結果、Ｉ型結晶では処理前後でピーク形状の変化はみられなかった。一方、ＩＩ型では処理前後でピーク形状が変化し、処理後のピーク形状はＩ型結晶のピーク形状と一致した。ＩＩＩ型結晶では処理前後で、相転移に由来すると考えられる吸熱ピークの熱量と相転移後の吸熱ピークの熱量の比率が変化した。この結果からＩ型結晶は物理的ストレスに対して耐性を示すが、ＩＩ型およびＩＩＩ型結晶は物理的ストレスにより性質が変化することが示唆された。
試験例３に記載の示差走査熱量計測定の結果は、Ｉ型結晶がＩＩ型およびＩＩＩ型結晶に比べて熱的ストレスに対して安定な結晶形であることを示す。それぞれの試料をテフロン（登録商標）パッキンでシールされたガラス容器に入れて７３℃条件下で１週間放置した処理前後の試料を示差走査熱量計により測定されるＤＳＣチャートで比較した。その結果、Ｉ型結晶では処理前後でピーク形状の変化はみられなかった。一方、ＩＩ型結晶では処理前後でピークパターンに変化がみられた。ＩＩＩ型結晶では処理前後でピーク形状が変化し、処理後のピーク形状はＩ型結晶のピーク形状と一致した。この結果からＩ型結晶は熱的ストレスに対して耐性を示すが、ＩＩ型およびＩＩＩ型結晶は熱的ストレスにより性質が変化することが示唆された。
医薬化合物を製剤化する際には、医薬化合物を一定の品質を維持し、かつ一定の効果発現を発揮できる特定の結晶形態、すなわち、熱力学的に安定であり、かつ物理的および熱的ストレスに対して安定な結晶形態で処方することが求められる。
本発明によるＩ型結晶は熱力学的に安定であり、物理的ストレスに対して耐性を示し、熱的ストレスに対して耐性を示した。このＩ型結晶の性質は、医薬製剤として処方される医薬化合物の結晶形態に求められている性質を有している。
Ｉ型結晶の製造
本発明による製造法においては、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解させた非プロトン極性溶媒からＩ型結晶を析出させることができ、好ましくは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを約６０℃から沸点までの温度範囲の非プロトン性極性有機溶媒に溶解させ、次いで溶媒を冷却、好ましくは室温まで冷却、することによりＩ型結晶を析出させることができる。
非プロトン性極性有機溶媒はＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対し約５倍〜約５０倍Ｖ／Ｗの量、好ましくは、約１０〜約２０倍Ｖ／Ｗの量、であることができる。
非プロトン性極性有機溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであることができる。より好ましくは、約８０〜約１００℃の温度範囲のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを約１０〜約２０倍Ｖ／Ｗの量で加えることができる。
本発明による製造法においては非プロトン性有機溶媒からの析出工程の後に、アルコール性溶媒を更に添加することにより、好ましくはアルコール性溶媒を添加し撹拌することにより、結晶を収率よく製造することができる。アルコール性溶媒は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアに対して約５倍〜約５０倍Ｖ／Ｗの量、好ましくは、約１０〜約３０倍Ｖ／Ｗの量、で加えることができる。
アルコール性溶媒は、炭化水素の１以上の水素が水酸基により置換されたものを意味し、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはブタノール、好ましくは、メタノールであることができる。より好ましくはメタノールを約１０〜約３０倍Ｖ／Ｗの量で加えることができる。
本発明による製造法においては、好ましくは、非プロトン性極性有機溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、アルコール性溶媒としてメタノールを用いることができる。
本発明による製造法では１Ｋｇスケール（実施例１）、３ｇスケール（実施例２）の大小スケールにおいて安定してＩ型結晶を製造することができる。さらに晶析工程の収率は９２％（実施例１）、９０％（実施例２）であり、大小スケールにおいて安定して高収率である。
実施例３に記載した方法は、実施例１および２の方法とアルコール性溶媒を加えて攪拌しない点で異なる。この方法によりＩ型結晶を収率５０％で得ることができる。
参考例１および３に記載した方法はＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを１０倍Ｖ／Ｗのピリジンに溶媒の沸点に加温して溶解した溶液を攪拌冷却する晶析法である。この製造方法では２２ｇスケールではＩＩ型結晶（参考例１）、１ｇスケールではＩＶ型結晶（参考例３）が得られた。これらの製造法においては、スケールの相違により晶析する結晶形態が変化した。
参考例２および４に記載した方法はＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを１５０〜１７０倍Ｖ／Ｗの２−プロパノールに溶媒の沸点に加温して溶解した溶液を攪拌冷却する晶析法である。この製造方法では２２ｇスケールではＩＩＩ型結晶（参考例２）、２ｇスケールではＶ型結晶（参考例４）が得られた。これらの製造法においては、スケールの相違により晶析する結晶形態が変化した。
Ｉ型結晶の用途／医薬組成物
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である（ＷＯ００／４３３６６参照）。従って、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶は悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である。
本発明によれば、本発明によるＩ型結晶を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移の治療に用いることができる。
本発明によればまた、本発明によるＩ型結晶を、薬学上許容される担体と共にほ乳類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移の治療法が提供される。
本発明によるＩ型結晶は、経口および非経口（例えば、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与方法で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが出来る。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形に処方される。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口剤としては、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
本発明によるＩ型結晶は他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時に、あるいは経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫蕩の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、次いで、抗ガン剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗ガン剤の種類や投与間隔等はガンの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
本発明によれば更に、本発明によるＩ型結晶を疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）に接触させて治療する方法が提供される。本発明による化合物と疾患の原因となる組織との接触は、例えば、全身投与（経口投与等）、局所投与（経皮投与等）により実施できる。
実      施      例
製造例：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの製造
（１）環化工程
2003008388.tif 000002
メチル  ２−アミノ−（４，５−ジメトキシ）ベンゾエート（７５０．０ｇ）にホルムアミド（５２５０ｍｌ）を加え、１５０〜１５５℃にて１２時間攪拌した。室温まで放冷し、３時間攪拌した後、５℃にて３時間攪拌した。析出物を濾過し、水（１５００ｍｌ）にて洗浄した。濾過物を減圧乾燥して、６，７−ジメトキシ−４−キナゾロン（６７０．４ｇ）を取得した。（収率＝９１．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）
（２）クロロ化工程
2003008388.tif 000003
６，７−ジメトキシ−４−キナゾロン（６７０．４ｇ）をトルエン（３３５０ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（８６１ｇ）に加え、還流にて７．５時間攪拌した。氷（１５ｋｇ）および４８％ＮａＯＨ水溶液（１９８２ｇ）を１５℃以上にならないように反応液に加えた。反応液（懸濁液）を濾過し、濾取したケーキを水（２Ｌ）にて洗浄した。濾取したケーキを水（６．５Ｌ）にて３０分間リパルプ洗浄後、濾過し、水（２Ｌ）にて洗浄した。濾過物を減圧乾燥して、４−クロル−６，７−ジメトキシキナゾリン（６９２．１ｇ）を取得した。（収率＝９４．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）
（３）フェノール部位導入工程
2003008388.tif 000004
４８％ＮａＯＨ水溶液（２５９６ｇ）に水（２１１０ｍｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール・ＨＣｌ（６４４ｇ）、２−ブタノン（１３８０ｍｌ）、４−クロル−６，７−ジメトキシキナゾリン（６９２．１ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９２ｇ）を加え、還流にて２時間攪拌した。反応後、２−ブタノンを留去した。濾過後、残留物を水（１２Ｌ）にて洗浄した。ケーキをメタノール（１４００ｍｌ）にて洗浄した。濾過物を減圧乾燥して、４−［（４−アミノ−３−クロルフェニル）オキシ］−６，７−ジメトキシキナゾリン（９４４．６ｇ）を取得した。（収率＝９２．４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；８．５２（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．７８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）
（４）ウレア化
2003008388.tif 000005
４−［（４−アミノ−３−クロルフェニル）オキシ］−６，７−ジメトキシキナゾリン（９４４．６ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４７２０ｍｌ）、ピリジン（１３５０ｇ）、クロロ炭酸フェニル（８８８ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ｎ−プロピルアミン（７１９ｇ）を反応液に添加し、室温にて２時間攪拌した。反応液にメタノール（９２４０ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌後、５℃にて一晩攪拌した。析出物を濾取した後、メタノール（１９００ｍｌ）にて洗浄した。濾過物を減圧乾燥して、表題の化合物（１．０９８Ｋｇ）を取得した。（収率＝９２．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋＋１）
実施例１：Ｉ型結晶の製造（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＋メタノール溶媒）
製造例の記載に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（１，０９８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１Ｌ）に８０℃に加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、ついでメタノール（２２Ｌ）を加えて室温にて２時間攪拌した。濾過による固液分離後、ウエット結晶を６０℃で減圧乾燥させて結晶（１．０１０ｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折装置（理学電気（株）製  Ｘ線回折ＲＩＮＴ  ＤＭＡＸ−２０００）を使用してＣｕ−Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１Å）にて上記のようにして得られた結晶のＸ線回折パターンを測定した（スキャンスピード：５°／ｍｉｎ、走査範囲：５．０００〜４０．０００°、フィルター：Ｋβフィルタ）。
表１は実施例１で得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
2003008388.tif 000006
実施例２：Ｉ型結晶の製造（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＋メタノール溶媒）
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（３．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に８０℃に加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、ついでメタノール（６０ｍｌ）を加えて室温にて２時間攪拌した。濾過による固液分離後、ウエット結晶を６０℃で減圧乾燥させて結晶（２．７ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した結果、Ｉ型結晶であることを確認した（データ省略）。
実施例３：Ｉ型結晶の製造（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒）
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に１５０℃に加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、さらに室温で一晩攪拌した。濾過による固液分離後、固形分をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）にて洗浄してウエット結晶を６０℃で減圧乾燥させて結晶（０．５ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した結果、Ｉ型結晶であることを確認した（データ省略）。
参考例１：ＩＩ型結晶の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（２２．０ｇ）をピリジン（２２０ｍｌ）に還流温度まで加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、さらに室温にて一晩攪拌した。濾過による固液分離後、固形分をピリジン（３０ｍｌ）にて洗浄してウエット結晶を６０℃で減圧乾燥させて１１型結晶（１７．４ｇ）を得た。
参考例２：ＩＩＩ型結晶の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（２２．０ｇ）を２−プロパノール（３．７５Ｌ）に還流温度まで加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、さらに５℃にて一晩攪拌した。濾過による固液分離後、ウエット結晶を室温で減圧乾燥させてＩＩＩ型結晶（２１．６ｇ）を得た。
参考例３：ＩＶ型結晶の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（１．０ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に還流温度まで加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、さらに室温にて一晩攪拌した。濾過による固液分離後、ウエット結晶を６０℃で減圧乾燥させてＩＶ型結晶（０．８ｇ）を得た。
参考例４：Ｖ型結晶の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（２．０ｇ）を２−プロパノール（３００ｍｌ）に還流温度まで加温して溶解した後、溶液を室温まで攪拌冷却し、さらに５℃にて一晩攪拌した。濾過による固液分離後、ウエット結晶を室温で減圧乾燥させてＶ型結晶（１．５ｇ）を得た。
参考例５：ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と同じ条件にて測定した。
表２は参考例１で得られたＩＩ型結晶における＞３５％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
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参考例６：ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と同じ条件にて測定した。
表３は参考例２で得られたＩＩＩ型結晶における＞３０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
2003008388.tif 000008
参考例７：ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と同じ条件にて測定した。
表４は参考例３で得られたＩＶ型結晶における＞５０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
2003008388.tif 000009
参考例８：Ｖ型結晶の粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と同じ条件にて測定した。
表５は参考例４で得られたＶ型結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
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試験例１：示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定
示差走査熱量計（パーキンエルマー社製  Ｐｙｒｉｓ１）を使用し、１〜５ｍｇの試料をアルミニウム製浅皿容器に詰めて測定（窒素気流下、昇温速度：５℃／分、測定範囲３０℃→２５０℃）した。結果は図１〜５に示される通りであった。
試験例２：乳鉢粉砕処理前後の示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定
乳鉢による粉砕は、試料各５００ｍｇをメノウ乳鉢にて粉砕処理した。粉砕前後の試料の示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定は試験例１と同じ条件にて測定した。結果は図６〜８に示されるとおりであった。
試験例３：加熱試験（７３℃）処理前後の示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定
試料各１．２ｇをガラス容器に入れてテフロン（登録商標）パッキンでシールした。これを７３℃に設定した恒温装置に１週間放置した。処理前後の試料の示差走査熱量計によるＤＳＣチャート測定は試験例１と同じ条件にて測定した。結果は図９〜１１に示される通りであった。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図２は、参考例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図３は、参考例２で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図４は、参考例３で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＶ型結晶のＤＳＣチャートである。
図５は、参考例４で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＶ型結晶のＤＳＣチャートである。
図６は、粉砕処理後の実施例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図７は、粉砕処理後の参考例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図８は、粉砕処理後の参考例２で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図９は、加温処理後の実施例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図１０は、加温処理後の参考例１で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
図１１は、加温処理後の参考例２で得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩＩＩ型結晶のＤＳＣチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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