(57)【要約】本発明は、医薬品原料として重要な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造する方法を提供する。光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解、アミノ基の脱保護を行って光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とし、更に、アルカリ性水溶液中での環化、アミノ基の保護を行って光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法である。さらに、本発明は、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造する上で有用な下記式（２）の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドも提供する。2003014081.tif 000025（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）
2003014081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
2003014081.tif 000008
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化することを特徴とする、一般式（２）；
2003014081.tif 000009
（式中、Ｐ及び＊は前記と同じ。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドの製造方法。
【請求項２】
一般式（２）；
2003014081.tif 000010
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドを加水分解することを特徴とする、一般式（３）；
2003014081.tif 000011
（式中、Ｐ、Ｘ及び＊は、前記と同じ。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）；
2003014081.tif 000012
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）；
2003014081.tif 000013
（式中、Ｐ及び＊は前記と同じ。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解することを特徴とする、一般式（３）；
2003014081.tif 000014
（式中、Ｐ、Ｘ及び＊は、前記と同じ。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）；
2003014081.tif 000015
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）；
2003014081.tif 000016
（式中、Ｐ及び＊は前記と同じ。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解を行い、一般式（３）；
2003014081.tif 000017
（式中、Ｐ、Ｘ及び＊は、前記と同じ。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とし、アミノ基を脱保護した後、アルカリ性水溶液中で環化することを特徴とする、一般式（４）；
2003014081.tif 000018
（式中、＊は前記と同じ。）で示される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）；
2003014081.tif 000019
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）；
2003014081.tif 000020
（式中、Ｐ及び＊は前記と同じ。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解を行い、一般式（３）；
2003014081.tif 000021
（式中、Ｐ、Ｘ及び＊は、前記と同じ。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とし、アミノ基を脱保護した後、アルカリ性水溶液中で環化して、一般式（４）；
2003014081.tif 000022
（式中、＊は前記と同じ。）で示される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸とし、アミノ基保護剤で処理することを特徴とする、一般式（５）；
2003014081.tif 000023
（式中、Ａは２級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項６】
Ｘ、Ｙが、それぞれ独立に、塩素原子または臭素原子である、請求の範囲第１、２、３、４又は５項記載の製造方法。
【請求項７】
１級アミノ基の保護基Ｐが、フタルイミド基あるいはアルコキシカルボニル基である請求の範囲第１、２、３、４、５又は６項記載の製造方法。
【請求項８】
アルコキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲第７項記載の製造方法。
【請求項９】
２級アミノ基の保護基Ａが、アルコキシカルボニル基である請求の範囲第５または６項記載の製造方法。
【請求項１０】
アルコキシカルボニル基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲第９項記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸のハロゲン化において、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いる請求の範囲第１、３、４、５、６、７、８、９又は１０項記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸のハロゲン化に際し、アンモニアの塩、１級アミノ基を含有する化合物、２級アミノ基を含有する化合物、３級アミノ基を含有する化合物又は４級アミノ基を含有する化合物を添加する、請求の範囲第１、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１項記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸のハロゲン化に際し、アンモニアの塩や、アミン、イミン、アミド、イミド、尿素類、あるいはそれらの化合物の塩を添加する、請求の範囲第１、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１項記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸のハロゲン化に際し、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを添加する、請求の範囲第１、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１項記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（２）；
2003014081.tif 000024
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライド。
【請求項１６】
Ｘ、Ｙが、それぞれ独立に、塩素原子または臭素原子である、請求の範囲第１５項記載の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライド。
【請求項１７】
１級アミノ基の保護基Ｐが、フタルイミド基あるいはアルコキシカルボニル基である請求の範囲第１５又は１６項記載の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライド。
【請求項１８】
アルコキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲第１７項記載の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライド。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬品原料として重要な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法、及び、その有用中間体に関する。
背景技術
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸誘導体の従来の製造方法としては、次のような方法が知られている。
（１）Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸に塩酸−亜硝酸を作用させてＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸とし、ついでこれを水酸化バリウム水溶液中、加熱処理してＤ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）６４巻、３２３頁（１９５６年））。
（２）γ−ブチロラクトンに赤リンの存在下において臭素を作用させた後、塩化水素ガスを飽和させたベンジルアルコールで処理をして、ＤＬ−２，４−ジブロモ酪酸ベンジルエステルを得る。これにベンズヒドリルアミンを反応させて、ＤＬ−Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステルとした後、メタノール中、パラジウムカーボン存在下、水素で還元してＤＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とし、ついで、これを塩化ベンジルオキシカルボニルと反応させ、ＤＬ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸とした後、Ｌ−チロシンヒドラジドを用いて光学分割して、Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を取得する。最後に、これを再度メタノール中、パラジウムカーボン存在下、水素で還元してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）６巻、４３５頁、９９３頁（１９６９年））。
（３）Ｌ−Ｎ−（トシル）メチオニンをＳアルキル化してＬ−Ｎ−（トシル）メチオニンスルホニウム塩にし、これを水酸化ナトリウム水溶液中で加熱して、Ｌ−Ｎ−トシル−α−アミノ−γ−ブチロラクトンに変換し、これをアルコール中、ハロゲン化水素ガスで処理してＬ−Ｎ−トシル−２−アミノ−４−ハロゲノ酪酸アルキルエステルとし、これをジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムで閉環反応させることにより、Ｌ−Ｎ−（トシル）アゼチジン−２−カルボン酸とし、これを液体アンモニア中、金属ナトリウムでトシル基を脱離させてＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）５頁（１９７３年））。
（４）Ｌ−アスパラギン酸ジエステルを環化して４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体とし、さらに、これを水素化リチウムアルミニウムで還元することでアゼチジン−２−メタノールとし、これをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−メタノールとし、これを酸化してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ＷＯ９８４７８６７）。
（５）ラセミ二置換酪酸エステルと光学活性アルキルベンジルアミンとを反応させて、光学活性Ｎ−（アルキルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー対とし、続いてエステル基部分を加水分解して光学活性Ｎ−（アルキルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸のジアステレオマー対とする方法（特開平１０−１３０２３１号公報）。
（６）Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステルに対して不斉加水分解能を有する酵素を作用させて、光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸および光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステルの混合物とし、これらを分離する方法（特開平１１−４６７８４号公報）。
（７）ラセミＮ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸エステルを酵素的に不斉加水分解して、光学活性Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸および光学活性Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの混合物とし、これらを分離する方法（ＷＯ９８０２５６８号公報）。
（８）光学活性メチオニンから誘導される光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを環化させて、光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステルとし、続いてエステル基部分を加水分解して光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（特開平１０−１２０６４８号公報）。
（９）光学活性な４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、エステル化、ハロゲン化、環化、加水分解を行って４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とした後、環化を行い、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法。あるいは、光学活性な４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、エステル化、ハロゲン化、硫酸処理（更に脱塩処理）、加水分解を行って４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とした後、環化を行い、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ＷＯ００６９８１７）。
しかしながら、前記の方法は、次のような問題点を有している。
（１）の方法においては、Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸が高価である上、より有用なＬ体のアゼチジン−２−カルボン酸を取得するためには、さらに高価なＤ体の２，４−ジアミノ酪酸が必要とされる。また、第一工程の反応温度、反応時間などが目的化合物の光学純度に影響を及ぼすために、該反応操作をより厳密に行う必要がある。
（２）の方法においては、工程が長いことに加え、ベンズヒドリルアミンが高価であり、また、光学分割して得られる不要な光学活性体は、有利なラセミ化法が見出されない限り、廃棄することになり経済的に有利ではない。
（３）の方法においては、工程が長いことに加え、トシル基を脱離する工程において液体アンモニア中で金属ナトリウムを使用するため低温装置が必要であり、取り扱いに注意を要する。
（４）の方法においては、アゼチジノンの還元剤として、取扱いに注意を要する水素化リチウムアルミニウムを使用しているため工業化する上で問題となる。
（５）の方法においては、一般に反応の立体選択性が悪く生成する光学活性Ｎ−（アルキルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー対中に、所望でない立体異性体が多量含まれてくる。したがって、所望の立体異性体を得るためには多量の不要な該異性体を分離する必要性を生じ、効率的にも経済的にも有利ではなく、また、工業的にも採用し難い方法となっている。
（６）及び（７）の方法においては、これら方法のいずれもが酵素を利用した光学分割法であり、したがって、所望の立体異性体を得ることのできる理論収率は５０％を越えることがなく、かつ、多量に残る不要の該異性体を分離する必要性を生じ、効率的にも経済的にも有利とは言い難く、工業的に採用するには問題のある方法である。
（８）の方法においては、光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸を合成するのにエステル基を有する原料化合物を環化しているため、該生成物である光学活性Ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸エステルのエステル基の加水分解工程が必要となっている。
（９）の方法においては、光学活性な４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸へ誘導するのに工程が長いことに加え、得られるＮ保護Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度が高いとは言えず、効率的にも経済的にも有利とは言い難く、工業的に採用するには問題のある方法である。
発明の要約
このように、従来のいずれの製法も、工業的製造方法としては解決すべき課題を有している。本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができるアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、かかる課題を解決するため種々研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）；
2003014081.tif 000003
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化することを特徴とする、一般式（２）；
2003014081.tif 000004
（式中、Ｐ及び＊は前記と同じ。Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドの製造方法に関するものである。
また、本発明は、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドを加水分解することを特徴とする、一般式（３）；
2003014081.tif 000005
（式中、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸の製造方法にも関する。
さらに、本発明は、一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解することを特徴とする、一般式（３）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸の製造方法にも関する。
さらに、本発明は、一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解を行い、一般式（３）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とし、アミノ基を脱保護した後、アルカリ性水溶液中で環化することを特徴とする、一般式（４）；
2003014081.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法にも関する。
また、本発明は、一般式（１）の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を、立体を反転させながらハロゲン化して、一般式（２）の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドとし、続いて加水分解を行い、一般式（３）の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸とし、アミノ基を脱保護した後、アルカリ性水溶液中で環化して、一般式（４）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸とし、アミノ基保護剤で処理することを特徴とする、一般式（５）；
2003014081.tif 000007
（式中、Ａは２級アミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法にも関する。
また、本発明は、一般式（２）で示される新規化合物、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドにも関する。
発明の詳細な開示
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において、水素原子を除く一つの原子に結合したＮＨ２基を１級アミノ基、水素原子を除く二つの原子に結合したＮＨ基を２級アミノ基、水素原子を除く三つの原子に結合したＮ基を３級アミノ基、水素原子を含む四つの原子に結合したＮ＋基を４級アミノ基と定義する。窒素原子が不飽和結合を有している場合は、各結合毎に原子数をカウントする。例えば、ピリジンは３級アミノ基を含有する化合物である。
一般式（１）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸は、例えば、Ｌ−グルタミン酸を亜硝酸で環状ラクトンとし、引き続いてアンモニアで開環してモノアミドとした後、さらにアンチホルミンでホッフマン分解してＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸とし（特開昭和５０−４０１９）、最後にこれを常法に従ってＮ保護することにより合成することができる。
光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）を、２位の立体を反転させながらハロゲン化し、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドを製造する。
本明細書において、「立体を反転させる」とは、（Ｒ）体の化合物を（Ｓ）体の化合物へ、又は、（Ｓ）体の化合物を（Ｒ）体の化合物へ変換することを意味するものとする。
一般式（１）及び（２）において、Ｐは１級アミノ基の保護基を示し、当該反応に対してアミノ基を保護する効果を持つ基が用いられる。例えば、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ  １９９１）に記載の保護基が挙げられる。取り扱いの容易さ、及び安価であるという観点からは、フタルイミド基、アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好ましい。
一般式（２）において、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立にハロゲン原子を示し、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられる。後の工程での反応性、及び、ラセミ化を防止する観点からは、特に塩素、臭素が好適である。
なお、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドは、医薬品原料として重要な化合物である光学活性アゼチジン−２−カルボン酸誘導体（５）の製造において有用であることが、本発明者らにより見出された新規化合物である。
本工程のハロゲン化反応は、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）をハロゲン化剤で処理することにより行うことができる。ハロゲン化剤としては、例えばフッ化水素酸−フッ化カリウム等のフッ素化剤、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、オキシ塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素等の塩素化剤、臭化チオニル、塩化チオニル−臭化水素酸、三臭化りん、臭化水素酸、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等の臭素化剤、ヨウ化水素酸、トリフェニルホスフィン−ヨウ素、トリメチルクロロシラン−ヨウ化ナトリウム等のヨウ素化剤が挙げられる。取扱いの容易さおよび立体選択性の観点からは、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化チオニル−臭化水素酸が好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、通常、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）に対して１モル当量以上を用いて実施することができる。経済性の面から一般的には１０モル当量以下の使用が好ましく、より好ましくは５モル当量以下、さらに好ましくは２モル当量以下で実施することができる。
ハロゲン化を行う際の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限されず、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒及び塩化チオニルが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、また２種以上を混合して用いてもよい。
なお、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）に対し１モル当量以上で塩化チオニルを反応溶媒として使用した場合、ハロゲン化剤は使用しなくてもよい。
中でも光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）の溶解性及びハロゲン化剤に対する安定性の観点から、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化チオニル又はそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。なお、混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
ハロゲン化反応を行う際の光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、反応効率を良くするために、一般的には１重量％以上で実施するのが好ましく、５重量％以上で実施するのがより好ましい。また、上記濃度は、反応効率を良くするために、５０重量％以下で実施するのが好ましく、３０重量％以下で実施することがより好ましい。
ハロゲン化反応時の反応温度は、用いるハロゲン化剤や反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方がよく、ラセミ化を防ぐ観点からは温度を低く設定して実施する方がよい。上記温度は、１０℃以上が好ましく、２０℃以上がより好ましい。また上記温度は、１００℃以下が好ましく、６０℃以下がより好ましい。
ハロゲン化反応時の反応時間は、用いるハロゲン化剤や反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を２０〜６０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
ハロゲン化反応においては、アンモニアの塩や、アミン、イミン、アミド、イミド、尿素類若しくはそれらの化合物の塩等、１級アミノ基を含有する化合物、２級アミノ基を含有する化合物、３級アミノ基を含有する化合物又は４級アミノ基を含有する化合物の添加が、収率向上の観点から効果的である。
例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、アラニン、グルタミン、γ−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）エステル等の脂肪族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール等の芳香族アミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香環と結合したアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、カルニチン等のアミンの塩が挙げられる。入手の容易さ、経済性の観点からは、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド等が好適に使用される。
上記添加剤の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１）に対して、０．０１モル％以上で実施することが好ましく、経済性の面から０．１モル％がより好ましい。また、上記使用量は、１００モル％以下で実施することが好ましく、経済性の面から２０モル％以下がより好ましく、１０モル％以下がさらに好ましい。
このようにしてハロゲン化反応を実施した後、塩化チオニルなどの揮発性のハロゲン化剤を使用していれば、反応溶媒を減圧下留去するだけで、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライド（２）を取得でき、次工程にそのまま使用することができる。
続く工程では、一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドを加水分解し、一般式（３）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸を製造する。
加水分解反応における溶媒としては、水、又は、水と有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。当該有機溶媒としては、特に制限されず、前記のハロゲン化反応工程で例示した溶媒を用いることができる。操作の簡便さからは、ハロゲン化反応終了後、その反応液へ直接水を添加するのが好適である。一般に、加水分解反応は水を添加するだけで速やかに終了するが、塩酸、水酸化ナトリウム等の酸又は塩基を添加しても良い。
加水分解反応時の反応温度は、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方がよく、ラセミ化を防ぐ観点からは、温度は低く設定して実施する方がよい。一般的には０℃以上が好ましい。上記温度は、一般的には１００℃以下が好ましく、更に好適には３０℃以下である。
加水分解反応完了後は、次工程（１級アミノ基の脱保護）を含水系で実施する場合、加水分解反応終了液をそのまま、あるいは適宜中和を行った後に次工程に使用することができる。また、抽出やクロマトグラフィー等の常用される手法により、生成した光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸（３）を単離することもできる。
次に、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸（３）の１級アミノ基の脱保護を行い、光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸を取得する。脱保護は、例えば、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ  １９９１）に記載された方法、例えば水加ヒドラジンで反応させた後、硫酸などの酸でアミノ基を脱離させる方法などにより、実施することができる。次工程はアルカリ性水溶液中での環化反応であるので、当該脱保護反応を含水溶液中、あるいは水と混合する有機溶媒中で実施した場合は、そのまま次工程に使用することができる。また、生成した光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸を抽出やクロマトグラフィー等の常用される手法により単離することもできる。なお、次工程で使用する前に、得られた水溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液などで中性にしておくことが好ましい。
続く工程では、光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸をアルカリ性水溶液中で環化し、一般式（４）で示される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造する。
アルカリ性水溶液に用いる塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩基、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩基が挙げられる。中でも水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムが好適である。
用いる塩基の使用量は、特に制限されず、光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸に対して１モル当量以上で実施することが好ましい。また上記使用量は、光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸水溶液に対して３０モル当量以下で実施することが好ましく、１０モル当量以下でがより好ましい。
環化反応において、光学活性４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸の濃度は、経済性の観点より、１重量％以上で実施することが好ましく、２重量％以上で実施することがより好ましい。また、上記濃度は、収率向上の観点より、５０重量％以下で実施することが好ましく、３０重量％以下で実施することがより好ましい。
環化反応時の反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、通常は反応溶媒である水の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方がよく、ラセミ化を防ぐ観点からは、温度は低く設定して実施する方がよい。上記温度は、３０℃以上であることが好ましく、５０℃以上であることがさらに好ましい。また、上記温度は、１００℃以下であることが好ましい。
環化反応時の反応時間は、用いる塩基の種類や当量及び反応温度により異なるが、反応温度を７０〜１００℃で実施した場合、通常２０分〜１２時間程度である。
環化反応を完了した後は、反応液をそのまま、あるいは、中和した後、次工程のアミノ基保護反応に使用することができる。また、必要に応じて、反応液をイオン交換クロマトグラフィー等で精製すれば、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸（４）を単離することもできる。
続く工程では、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸（４）をアミノ基保護剤で処理し、一般式（５）で示される光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造する。
一般式（５）において、Ａは２級アミノ基の保護基を示し、当該反応に対してアミノ基を保護する効果を持つ基が用いられる。例えば、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ  １９９１）に記載の保護基が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル系保護基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル系保護基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基等のスルホニル系保護基、アリル基、ベンジル基、ベンスヒドリル基等のアルキル系保護基を挙げることができる。中でも脱離が容易であることと、水溶液中からの有機溶媒による抽出が容易であるという観点からは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基等が好ましい。
上記アミノ基保護反応において使用されるアミノ基保護剤としては、特に限定されず、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ジボック）等の炭酸ジエステル系保護剤、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸アリル等のクロロ炭酸エステル系保護剤をはじめとするアルコキシカルボニル系保護剤、ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド及びトリフルオロアセチルクロリドなどのアシルクロリド系保護剤や、無水酢酸等のアシル系保護剤、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリド系保護剤や、アリルクロリド、ベンジルクロリド等のアルキル系保護剤を挙げることができる。中でも脱保護が容易であることと、反応生成物の水溶液中からの有機溶媒による抽出が容易であるという観点からは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、クロロ炭酸ベンジル、ベンゾイルクロリド等の使用が好ましい。
上記アミノ基保護剤の使用量は、反応効率上、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸（４）に対して１モル当量以上が好ましい。また上記使用量は、経済性の面より、アゼチジン−２−カルボン酸（４）に対して３モル当量以下が好ましく、１．５モル当量以下がより好ましい。
反応溶媒としては、アミノ基保護剤として、例えばクロロ炭酸エステル系保護剤、アシルクロリド系保護剤、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを用いる場合には、例えば、水、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの単独溶媒又はこれらの混合溶媒が用いられる。スルホニルクロリド系保護剤の場合にはトルエン、酢酸エチル若しくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒の単独又は混合溶媒が用いられる。
上記アミノ基保護反応は、反応効率の観点より、塩基の共存下で実施されることが好ましい。使用する塩基としては特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が用いることができる。その使用量は、反応効率上、アミノ基保護剤に対して１モル当量以上が好ましい。また、上記使用量は、アミノ基保護剤に対して１０モル当量以下であることが好ましく、３モル当量以下であることが好ましい。
アミノ基保護反応の反応温度は、特に限定されないが、用いる溶媒の凝固点以上沸点以下の範囲で、０℃以上が好ましく、２０℃以上であることがより好ましい。また、反応温度は、１００℃以下であることが好ましく、７０℃以下であることがより好ましい。上記反応の反応時間は、経済上の面で、好ましくは２０時間以下、より好ましくは１０時間以下である。また上記反応時間は、高い収率を得る点で、１時間以上が好ましく、２時間以上がより好ましい。
上記のアミノ基保護反応が完了した後、塩酸、塩化アンモニウム水溶液などを加えて反応を止め、反応液を弱酸性にする。その後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエンなどの溶媒で抽出し、必要に応じ、抽出液を飽和食塩水などで洗浄し、必要に応じ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、これらを濾別し、濃縮した後、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの一般的操作を実施することにより、光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸を分離することができる。また、取得した光学活性Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度が低い場合には、再晶析等によって光学純度を向上させることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。尚、光学純度の決定はキラルカラム（キラルカラムＯＤ−Ｒ（ダイセル））を付けた高速液体クロマトグラフィーによる分析にて行った。
（実施例１）
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−フタルイミド−２−ヒドロキシ酪酸５０ｇにジオキサン１５０ｍｌを加え、攪拌下、塩化チオニル３５ｍｌを添加し、４０℃で１時間攪拌した。そこへ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド９ｇを加え、更に、３０℃で１６時間攪拌し、（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸クロライドのジオキサン溶液を得た。この溶液の少量をサンプリングして、ＮＭＲ分析して構造を確認したところ、以下の分析データが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６１〜４．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．８９（ｍ、２Ｈ）
（実施例２）
実施例１で得られた（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸クロライドのジオキサン溶液を室温へ放冷後、攪拌下、水１０ｍｌを加えた。溶液をアイスバスにつけた後、４００ｇ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液７７ｍｌを加え、ｐＨを２．０とした。得られた溶液を減圧下、有機溶剤を留去し、酢酸エチルで抽出を行い、（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸の酢酸エチル溶液を得た。この溶液の少量をサンプリングして分析したところ、光学純度は９６．２％ｅｅであった。得られた（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸の酢酸エチル溶液を減圧下、約１００ｇまで濃縮し、トルエン１５０ｍｌを加え、減圧下、約１５０ｇまで濃縮した。得られた溶液に、４５℃で、ヘキサン１７０ｍｌを添加した。この溶液を１０℃まで徐々に冷却し、生成した白色結晶を濾取後、真空ポンプで一夜乾燥し、（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸４３ｇ（収率８３％、光学純度１００％ｅｅ）を得た。この溶液の少量をサンプリングして、ＮＭＲ分析して構造を確認したところ、以下の分析データが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２６〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ、２Ｈ）
（実施例３）
（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸５ｇにメタノール４０ｍｌを加え、攪拌下、８０％水加ヒドラジン２．３ｇを添加し、４０℃で一夜攪拌した。その後、攪拌下、溶液に水３０ｍｌを加え、４７％硫酸を１３ｍｌ添加し、室温で４時間攪拌後、析出固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−４−アミノ−２−クロロ酪酸水溶液を得た。この溶液の少量をサンプリングして、ＮＭＲ分析して構造を確認したところ、以下の分析データが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．１５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）
その後、溶液をアイスバスにつけた後、４００ｇ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを２．０とした後、水を加え、重量を約１３０ｇとした。得られた水溶液を攪拌下、約９０℃に加熱後、水酸化マグネシウム１．０ｇを添加し、５時間攪拌して、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸の水溶液を得た。この溶液の少量をサンプリングして、ＮＭＲ分析して構造を確認したところ、以下の分析データが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）
この溶液を室温に放冷後、攪拌下、炭酸ソーダ２．１ｇ、ジボック４．３ｇを添加し、一夜攪拌した。この溶液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨを２．０とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸２．１ｇ（収率５５％、光学純度８９．３％ｅｅ）を得た。この溶液の少量をサンプリングして、ＮＭＲ分析して構造を確認したところ、以下の分析データが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｂｓ、２Ｈ）３．８０〜４．００（ｂｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、１Ｈ）
（実施例４）
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−フタルイミド−２−ヒドロキシ酪酸１．０ｇにジオキサン３ｍｌを加え、攪拌下、塩化チオニル２．５ｇを添加し、４０℃で１時間攪拌した。そこへ、ピリジン０．０６ｇを加え、更に、４０℃で１５時間攪拌し、（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸クロライドのジオキサン溶液を得た。この溶液をアイスバスにつけた後、攪拌下、水５ｍｌを加えた。得られた溶液を、室温にて、酢酸エチルで抽出を行い、食塩水洗浄後、芒硝乾燥を行った。得られた酢酸エチル溶液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−４−フタルイミド−２−クロロ酪酸を得た。そこへメタノール９ｍｌを加え、攪拌下、８０％水加ヒドラジン０．５ｇを添加し、４０℃で一夜攪拌した。その後、攪拌下、溶液に水６ｍｌを加え、４７％硫酸を３ｍｌ添加し、室温で３時間攪拌後、析出固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−４−アミノ−２−クロロ酪酸水溶液を得た。その後、溶液をアイスバスにつけた後、４００ｇ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを２．０とした後、水を加え、重量を約３０ｇとした。得られた水溶液を攪拌下、約８０℃に加熱後、水酸化マグネシウム０．２０ｇを添加し、１０時間攪拌して、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸の水溶液を得た。この溶液を室温に放冷後、攪拌下、炭酸ソーダ０．４３ｇ、ジボック０．９０ｇを添加し、一夜攪拌した。この溶液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨを２．０とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸０．３２ｇ（収率４１％、光学純度８７．１％ｅｅ）を得た。
産業上の利用可能性
本発明は、光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸を立体を反転させながらハロゲン化した後、加水分解処理を行い、アミノ基を脱保護後、引き続いて環化することにより、医薬品原料として重要な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を、効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することができる。
また、本発明の一般式（２）で示される光学活性Ｎ保護４−アミノ−２−ハロゲノ酪酸ハライドは、医薬品原料として重要な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造する上で有用な化合物である。
【国際調査報告】
2003014081.tif 000026
2003014081.tif 000027