(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0003792968.tif 000037
〔式中、HET は、下記式：
【化２】
0003792968.tif 000038
から成る群から選択された複素環式成分であり、
Ｒ2 は水素、フルオロ、及び１〜５個のハロゲン基により任意に置換されていてもよい（C1−C5）アルキルから成る群から選択され；
Ｒ2Aは、水素、SX6、OX6、−N(X6)(X6)、（C1−C6）アルキル又は−(C0−C3)アルキル−A1 であり、ここで、A1は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はF、Cl、CH3、OCH3、OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｑは共有結合であり；
ＺはC＝Oであり；
Ｒ1 は−CH2−A1 であり、ここでA1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はF、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｒ3 はフェニル−CH3−O−CH2−、フェニル−CH3−S−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−又は3−インドリル−CH2−であり；
ここで置換基Ｒ3 を担持する炭素原子は、(R)−配置のものであり；
ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択されることができ；
それぞれに存在するＸ2 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキル、又は任意に置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキルであり、ここでＸ2 の定義における、任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキル及び任意に置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキルは、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3 ，１〜５個のハロゲン基又は１〜３個のOX3 基により独立して任意に置換されていてもよく；
Ｒ4 及びＸ4は水素であり；
Ｒ6 は、下記基
【化３】
0003792968.tif 000039
であり、ここでＺ1 は結合であり、そしてａは０又は１であり、ｂは０、１、２又は３であり；Ｘ5 及びＸ5aは水素、CF3、フェニル及び任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
ここでＸ5 及びＸ5aの定義における任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキルは、OX2 又はＡ1 により任意に置換されていてもよく；
ここでＸ5 及びＸ5aの定義におけるA1 は、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、（C5−C7）シクロアルキル、−S(O)m (C1−C6)アルキル、−N(X2)(X2) 又は−C(O)N(X2)(X2) であり；
Ｒ7 及びＲ8 は水素であり；
個々の存在についてのＸ3 は独立して、水素又は（C1−C6)アルキルであり；
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（C1−C6)アルキル、（C2−C6)−ハロゲン化アルキル、任意に置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキル又は（C3−C7)−ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでＸ6 の定義における任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキル及び任意に置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキルは、（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコキシ、カルボニル、CONH2、S(O)m (C1−C6)アルキル、カルボキシレート（C1−C4）アルキルエステル又は１H−テトラゾール−5−イルにより任意に独立して、一又は二置換されてもよく；あるいは１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して、（C1−C6）アルキルである場合、２つの（C1−C6）アルキル基は、任意に、それらの２つのＸ6 基が結合している原子と一緒に連結されて、環メンバーとして酸素もしくは硫黄もしくはNX7 を任意に有することができる４−〜９−員環を形成することができ；
Ｘ7 は水素、又はヒドロキシにより任意に置換されていてもよい（C1−C6）アルキルであり；
個々の存在についてのｍは独立して、０，１又は２であり；
但し、Ｘ6は、C(O)X6，C(O)X12, S(O)2X6又はS(O)2X12の形でC(O)又はS(O)2 に結合する場合、水素ではあり得ない〕
で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ4 及びＸ4 が水素であり；Ｒ6 が請求項１に記載のとおりであり；
Ｒ7 及びＲ8が水素である；
請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
ｂが０であり；Ｘ5 及びＸ5aが水素、（C1−C3）アルキル及びヒドロキシ（C1−C3）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ3 がチエニル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−S−CH2−、フェニル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され；
ここで、Ｒ3 について定義される基のアリール部分は、１〜３個の置換基によりそれぞれ任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ4 が水素であり；ａが０であり；
Ｘ5 及びＸ5aが水素、メチル又はヒドロキシメチルから成る群からそれぞれ独立して選択され、但しＸ5 が水素である場合、Ｘ5aは水素ではなく；
Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ水素であり；そして
Ｒ3 が3−インドリル−CH2−、フェニル−(C3）アルキル−、フェニル−CH2−S−CH2−、フェニル−（C1）アルキル−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、から成る群から選択され；
ここで、Ｒ3 について定義される基のアリール部分は、１〜３個の置換基によりそれぞれ任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ1 が−CH2−Ａ1 であり；
Ｒ1 の定義におけるＡ1 は、１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル又はチエニルであり、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｒ3 はフェニル−CH2−O−CH2−、フェニル−CH2−S−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−、又は3−インドリル−CH2−であり；
ここで置換基Ｒ3 を担持する炭素原子は、（Ｒ）−配置のものであり；
ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択されることができ；そして
Ｘ5 及びＸ5aがそれぞれメチルである請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
HET が下記式：
【化４】
0003792968.tif 000040
である請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ＺがC＝Oであり；Ｑが共有結合である請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ2 が水素又は（C1−C3)アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−SX6 であり；
Ｘ6 が（C1−C3)アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは１〜３個のハロゲンにより任意に置換されていてもよい請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ1 が−CH2−A1 であり、ここでA1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され、ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a-(4−フルオロ−ベンジル）−6−メチルスルファニル−8−オキソ−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー、又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ2 が水素又は（C1−C3）アルキルであり、ここでアルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−N(X6)(X6) であり；
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（C1−C3）アルキル、（C2−C3）フルオロ化アルキル、任意に置換されていてもよい（C3−C6）シクロアルキル、（C3−C6）フルオロ化シクロアルキルであり、ここで１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して（C1−C3）アルキルである場合、前記２つの（C1−C3）アルキル基は、２つのＸ6 基が結合している原子と一緒になって結合して、環員として酸素を任意に有することができる４−〜６−員環を形成することができる請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ1 が−CH2−A1 であり、ここでA1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１又は３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項11記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−(4−フルオロ−ベンジル)−8−オキソ−6−ピロリジン−1−イル−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミド、及び2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−（4−フルオロ−ベンジル）−6−モルホリン−4−イル−8−オキソ−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー、又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項12記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ2 が水素又は（C1−C3）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが水素、−(C1−C4）アルキル、−(C0−C2）アルキル−A1 であり、ここで前記アルキル基が１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ａ1 が１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ1 が−CH2−Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項14記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
前記化合物が、2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−(4−フルオロ−ベンジル）−8−オキソ−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミド、2−アミノ−N−〔1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−（8−オキソ−6−ピリジン−2−イル−8a−ピリジン−2−イルメチル−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル）−エチル〕−2−メチル−プロピオンアミド、及び2−アミノ−N−〔2−（8a−ベンジル−6−エチル−8−オキソ−3,4,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル）−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル〕−2−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー、又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項15記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
HET が下記式：
【化５】
0003792968.tif 000041
である請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
ＺがC＝Oであり；Ｑが共有結合である請求項17記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｒ2 が水素又は（C1−C3）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−SX6 であり；
Ｘ6 が（C1−C3）アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは１〜３個のハロゲンにより任意に置換されていてもよい請求項18記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ1 が−CH2−Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され、ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項19記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
前記化合物が、2−アミノ−N−〔1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(8−メトキシ−6−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2-a〕ピラジン−2−イル）−2−オキソ−エチル〕−2−メチル−プロピオンアミド、2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−（4−フルオロ−ベンジル）−8−メトキシ−6−オキソ−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミド及び2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−(4−フルオロ−ベンジル)−8−メトキシ−7−メチル−6−オキソ−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー、又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項20記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｒ2 が水素、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり、ここで前記アルキル基は１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ａ1 は１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、個々の置換基は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｒ2Aが−N(X6)(X6) であり；
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（C1−C3）アルキル、（C2−C3）フルオロ化アルキル、任意に置換されていてもよい（C3−C6）シクロアルキル、（C3−C6）フルオロ化シクロアルキルであり、ここで１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して（C1−C3）アルキルである場合、前記２つの（C1−C3）アルキル基は、２つのＸ6 基が結合している原子と一緒になって結合して、環員として酸素を任意に有することができる４−〜６−員環を形成することができる請求項18記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
Ｒ1 が−CH2−A1 であり、ここでA1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項22記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
前記化合物が、2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−（4−フルオロ−ベンジル）−6−オキソ−8−ピロリジン−1−イル−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミド、及び2−アミノ−N−｛1(R)−ベンジルオキシメチル−2−〔8a−（4−フルオロ−ベンジル）−8−モルホリン−4−イル−6−オキソ−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2-a〕ピラジン−2−イル〕−2−オキソ−エチル｝−2−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項23記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
Ｒ2 が水素又は（C1−C3）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aは水素、−(C1−C4)アルキル、−(C0−C2)アルキル−A1 であり、ここで前記アルキル基は１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ａ1 が１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項18記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Ｒ1 が−CH2−A1 であり、ここでA1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−、及びチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される請求項２５記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
前記化合物が、2−アミノ−N−〔2−（8a−ベンジル−6−オキソ−3,4,6,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔1,2−a〕ピラジン−2−イル）−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル〕−2−メチル−プロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマー、又は8a(S),1(R)ジアステレオマーである請求項26記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、成長ホルモン分泌促進物質であり、そしてオステオポローシス及び／又はもろさ、哺乳類におけるインスリン耐性、うっ血性心不全、肥満の処理及び予防、骨の骨折の修復の促進、及び創傷修復の促進のために有用であるジペプチド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下垂体から分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、増殖することができる身体のすべての組織の成長を刺激する。さらに、成長ホルモンは、身体の代謝過程に基づいて次の基本的な効果を有することが知られている：
１．身体の実質的にすべての細胞におけるタンパク質合成速度の上昇；
２．身体の細胞における炭水化物利用速度の低下；
３．遊離脂肪酸の流動化及びエネルギーのための脂肪酸の使用の上昇。
【０００３】
成長ホルモンの不足は、種々の医学的障害をもたらす。子供においては、それは小人症を引き起こす。成人においては、獲得されたＧＨ不足の結果は、脂肪のない身体質量の絶大なる低下、及び特に体幹領域における合計身体脂肪の付随する上昇を包含する。骨密度もまた低められる。外因性成長ホルモンの投与は、多くの代謝変化を逆にすることが示されている。治療のさらなる利点は、LDL コレステロールの低下、及び改良された生理学的に満足のいく状態を包含する。これは、引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第60/050,764号に記載されている。
【０００４】
発明の要約
本発明は、下記式Ｉ：
【化８】
0003792968.tif 000002
【０００５】
〔式中、HET は、下記式：
【化９】
0003792968.tif 000003
【０００６】
から成る群から選択された複素環式成分であり、
ｅは０又は１であり；
ｎ及びｗは、それぞれ独立して、０，１又は２であり、但し、ｗ及びｎは両者が同時に０であることはなく；
Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ2 は水素、フルオロ、及び１〜５個のハロゲン基により任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルから成る群から選択され；
Ｒ2Aは水素、SX6, OX6，−N(X6)(X6) ，（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−（Ｃ1 −Ｃ7 ）シクロアルキル及び−（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−Ａ1 から成る群から選択され、ここでアルキル基及びシクロアルキル基はヒドロキシ、チオ、C(O)OX6, C(O)N(X6)(X6), SO2N(X6)(X6), S(O)m (C1-C6) アルキル、C(O)A1, C(O)(X6), CN又は１〜５個のハロ基により任意に置換されていてもよく；
【０００７】
Ｑは共有結合又はCR9R10であり；
ＺはＣ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ又はS(O)2 であり；
Ｒ2Bは水素、（Ｃ1 −Ｃ0 ）アルキル、（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−Ａ1 又はＡ1 であり、ここでＲ2Bの定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基はヒドロキシル、C(O)OX6 ，−C(O)N(X6)(X6) ，−N(X6)(X6) ，−S(O)m (C1-C6) アルキル、C(O)A1，−C(O)(X6), CF3, CN 、又は１，２もしくは３個のハロゲンにより任意に置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ1 は水素、−CN，− (CH2)q N(X6)C(O)X6 ，− (CH2)q N(X6)C(O)(CH2)t −A1，− (CH2)q N(X6)S(O)2 (CH2)t −A1，− (CH2)q N(X6)S(O)2X6，− (CH2)q N(X6)C(O)N(X6) (CH2)t −A1，− (CH2)q N(X6)C(O)N(X6)(X6), − (CH2)q C(O)N(X6)(X6) ，− (CH2)q C(O)N(X6)(CH2)t −A1，− (CH2)q C(O)OX6 ，− (CH2)q C(O)O(CH2)t −A1，− (CH2)q OX6 ，− (CH2)q OC(O)X6 ，− (CH2)q OC(O)(CH2)t −A1，− (CH2)q OC(O)N(X6) (CH2)t −A1，− (CH2)q OC(O)N(X6)(X6), − (CH2)q C(O)X6，− (CH2)q C(O) (CH2)t −A1，− (CH2)q N(X6)C(O)OX6，− (CH2)q N(X6)S(O)2N(X6)(X6) ，− (CH2)q S(O)m X6，− (CH2)q S(O)m  (CH2)t −A1, −(C1-C10)アルキル、− (CH2)t −A1，− (CH2)q −(C3-C7) シクロアルキル、− (CH2)q −Y1−(C1-C6) アルキル、− (CH2)q −Y1− (CH2)t −A1又は− (CH2)q −Y1− (CH2)t −(C3-C7) シクロアルキルであり；
【０００９】
ここで、Ｒ1 の定義におけるアルキル及びシクロアルキルは、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボキシル、−CONH2 、−S(O)m (C1-C6) アルキル、−CO2(C1-C4)アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又は１，２もしくは３個のフルオロ基により独立して、任意に置換されていてもよく；
Ｙ1 はＯ，S(O)m ，−C(O)NX6 ，−CH＝CH−，−Ｃ≡Ｃ−，−N(X6) C(O)−，−C(O)NX6 −，−C(O)O −, −OC(O)N(X6)−又は−OC(O) −であり；
ｑは０，１，２，３又は４であり、但し (CH2)q がＮ又はＯに結合される場合、ｑは０ではあり得ず；
【００１０】
ｔは０，１，２又は３であり；
ｍは１又は２であり；
Ｒ3 はＡ1 、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ａ1 ，−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、−（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ0 −Ｃ5 ）アルキル−Ａ1 及び−（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルから成る群から選択され；
ここでＲ3 の定義におけるアルキル基は、−S(O)m (C1-C6) アルキル−，−C(O)OX3 、１，２，３，４もしくは５個の独立して選択されたハロゲン基又は１，２もしくは３個の独立して選択された−OX3 基により任意に置換されていてもよく；
【００１１】
Ｘ1 はＯ，S(O)m ，−N(X2) C(O)−，−C(O)N(X2) ，−OC(O) −, −C(O)O −，−CX2 ＝CX2 −，−N(X2)C(O)O, −OC(O)N(X2)−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
それぞれに存在するＸ2 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、又は任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルであり、ここでＸ2 の定義における、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル及び任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルは、−S(O)m (C1-C6) アルキル、−C(O)OX3 ，１〜５個のハロゲン基又は１〜３個のOX3 基により独立して任意に置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ4 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルであり、あるいはＲ4 は、Ｒ3 及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ5 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ5 −Ｃ7 ）シクロアルケニル、酸素と硫黄と窒素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和された又は完全に飽和された４−〜８−員環を形成し；あるいはＲ4 及びＲ3 は一緒になって、窒素と硫黄と酸素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有してもよい部分的に飽和された、完全に不飽和の又は完全に飽和された５−又は６−員環に融合した、部分的に飽和された又は完全に飽和された５−又は６員環から成る二環式環系を形成することができ；
【００１３】
Ｘ4 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり、あるいはＸ4 は、Ｒ4 、及びＸ4 が結合している窒素原子及びＲ4 が結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し；
Ｒ6 は、結合、又は下記基：
【００１４】
【化１０】
0003792968.tif 000004
【００１５】
又は−（CRa Ｒb ) a −Ｅ−（CRa Ｒb ) b −であり；ここで−（CRa Ｒb ) a −基は式Ｉの化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合され、そして−（CRa Ｒb ) b −基は式Ｉの化合物の末端窒素原子に結合され；
Ｅは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH＝CH−、下記基：
【００１６】
【化１１】
0003792968.tif 000005
【００１７】
であり、それらは、ハロゲン、ヒドロキシ、−N(Ｒc )(Ｒc ) ，（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシにより任意に置換されていてもよく；
Ｒa 及びＲb は独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又は置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり、ここで前記置換基はイミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ORc ，S(O)m Ｒc ，C(O)ORc ，（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、−N(Ｒc )(Ｒc ) ，−C(O)N(Ｒc )(Ｒc ) であり；あるいはＲa 及びＲb は、Ｒ7 又はＥ（ここで、ＥはＯ，Ｓ又は−CH＝CH−以外のものである）の１方又は両者に独立して連結されて、末端窒素とＲa 又はＲb のアルキル部分とＲ7 又はＥ基との間に、１〜８個の炭素原子を含むアルキレン橋を形成することができ；あるいはＲa 及びＲb はお互いに連結されて（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルを形成することができ；
【００１８】
Ｒc は水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
ａ及びｂは独立して０，１，２又は３であり、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−である場合、ｙは０又は１以外であり、そしてさらに、Ｅが−CH＝CH−である場合、ｙは０以外であり；
Ｘ5 及びＸ5aは、水素、CF3 ，Ａ1 及び任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｘ5 及びＸ5aの定義における任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、Ａ1 ，OX2 ，−S(O)m (C1-C6) アルキル、−C(O)OX2 ，（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、−N(X2)(X2) 及び−C(O)N(X2)(X2) から成る群から選択された置換基により任意に置換されていてもよく；
【００１９】
あるいは、Ｘ5 又はＸ5aを担持する炭素は、Ｒ7 及びＲ8 を担持する窒素原子と共に１又は２つのアルキレン橋を形成し、ここで各アルキレン橋は１〜５個の炭素原子を含み、但し、１つのアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5 又はＸ5aの１つのみが炭素原子上に存在し、そしてＲ7 又はＲ8 の１つのみが窒素原子上に存在し、そしてさらに、２つのアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5 及びＸ5aは炭素原子上に存在することができず、そしてＲ7 及びＲ8 は窒素原子上に存在することができず；
【００２０】
あるいは、Ｘ5 は、Ｘ5a及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的に飽和されたもしくは完全に飽和された３−〜７−員環、又は酸素と硫黄と窒素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和されもしくは完全に飽和された４−〜８−員環を形成し；
あるいは、Ｘ5 は、Ｘ5a及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素と硫黄と酸素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有してもよい、部分的に飽和された、完全に飽和された又は完全に不飽和の５−又は６−員環に融合した、窒素と硫黄と酸素から成る群から独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に有してもよい、部分的に飽和された又は完全に飽和された５−又は６−員環から成る二環式環系を形成し；
【００２１】
Ｚ1 は結合、Ｏ又はＮ−Ｘ2 であり、ここでａ及びｂが両者ともＯである場合、Ｚ1 はＮ−Ｘ2 又はＯではなく；
Ｒ7 及びＲ8 は各々に独立して、水素又は任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
ここでＲ7 及びＲ8 の定義における任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはＡ1 ，−C(O)O-(C1-C6) アルキル、−S(O)m (C1-C6) アルキル、１〜５個のハロゲン基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−C(O)(C1-C10)アルキル基又は１〜３個の（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルコキシ基により独立して任意に置換されていてもよく；あるいは
【００２２】
Ｒ7 及びＲ8 は、一緒になって−（CH2)r −Ｌ−（CH2)r を形成することができ、ここでＬは C(X2)(X2)，S(O)m 又はN(X2) であり；
Ｒ9 及びＲ10は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及び１〜５個のハロゲン基により任意に独立して置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
【００２３】
個々の存在についてのＡ1 は、（Ｃ5 −Ｃ7 ）シクロアルケニル、フェニル、酸素と硫黄と窒素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有してもよい、部分的に飽和されたもしくは完全に飽和されたもしくは完全に不飽和化の４−〜８−員環、及び窒素と硫黄と酸素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有してもよい、部分的に飽和されたもしくは完全に飽和されたもしくは完全に不飽和化の５−又は６−員環に融合された、窒素と硫黄と酸素から成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有してもよい、部分的に飽和されたもしくは完全に不飽和化のもしくは完全に飽和された５−又は６−員環から成る二環式環系から成る群から独立して選択され；
【００２４】
個々の存在についてのＡ1 は、Ａ1 が二環式環系である場合、１つ又は任意には両方の環上で、３個までの置換基により任意には独立して置換されていてもよく、前記個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，OCF3，OCF2H, CF3, CH3, OCH3 ，−OX6 ，−C(O)N(X6)(X6) ，−C(O)OX6 、オキソ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m (C1-C6) アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6) ，−N(X6)C(O)(X6) ，−S(O)2N(X6)(X6)，−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6，−CONX11X12 ，−S(O)2NX11X12，−NX6S(O)2X12 ，−NX6CONX11X12，−NX6S(O)2NX11X12 ，−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルから成る群から独立して選択され、但しＡ1 がメチレンジオキシにより任意には独立して置換される場合、それは１つのメチレンジオキシによってのみ置換されることができ；
【００２５】
ここでＸ11は水素、又は任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
Ｘ11に関して定義される前記任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、−S(O)m (C1-C6) アルキル、１〜５個のハロゲン基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルオキシ基、又は１〜３個の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により任意に独立して置換されていてもよく；
【００２６】
Ｘ12は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、又はチエニルであり、但し、Ｘ12が水素でない場合、Ｘ12基は、Ｃｌ，Ｆ，CH3, OCH3, OCF3 及びCF3 から成る群から独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
あるいは、Ｘ11及びＸ12は、一緒になって−（CH2)r −Ｌ1 −（CH2)r −を形成することができ；
Ｌ1 は C(X2)(X2)，Ｏ，S(O)m 又はN(X2) であり；
個々の存在についてのｒは独立して、１，２又は３であり；
【００２７】
個々の存在についてのＸ2 は、独立して、水素、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル又は任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルであり、ここでＸ2 の定義における任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル及び任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルは、−S(O)m (C1-C6) アルキル、−C(O)OX3 ，１〜５個のハロゲン基又は１〜３個のOX3 基により、任意に独立して置換されていてもよく；
個々の存在についてのＸ3 は独立して、水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
【００２８】
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ハロゲン化アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでＸ6 の定義における任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル及び任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルは、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボニル、CONH2 ，S(O)m (C1-C6) アルキル、カルボキシレート（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより任意に独立して、一又は二置換され；あるいは１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルである場合、２つの（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基は任意に、それらの２つのＸ6 基が結合している原子と一緒に連結されて、環員として酸素もしくは硫黄もしくはNX7 を任意に有することができる４−〜９−員環を形成することができ；
【００２９】
Ｘ7 は水素、又はヒドロキシにより任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
個々の存在についてのｍは独立して、０，１又は２であり；
但し、Ｘ6 及びＸ12は、C(O)X6，C(O)X12, S(O)2X6又はS(O)2X12の形でC(O)又はS(O)2 に結合する場合、水素ではあり得ず；そして
Ｒ6 が結合である場合、ＬはN(X2) であり、そして定義−（CH2)r −Ｌ−（CH2)r −におけるｒは独立して２又は３である〕
で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩、又はプロドラッグを提供する。
【００３０】
Ａグループ化合物と称する前述の化合物の好ましいグループは、Ｒ4 が水素又はメチルであり；Ｘ4 が水素であり；Ｒ6 が下記基
【化１２】
0003792968.tif 000006
【００３１】
であり、ここでＺ1 は結合であり、そしてａは０又は１であり；Ｘ5 及びＸ5aは水素、CF3 、フェニル及び任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
ここでＸ5 及びＸ5aの定義における任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、OX2 又はＡ1 により任意に置換されていてもよく；
ここでＸ5 及びＸ5aの定義におけるＡ1 は、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、（Ｃ5 −Ｃ7 ）シクロアルキル、−S(O)m (C1-C6) アルキル、−N(X2)(X2) 又は−C(O)N(X2)(X2) であり；
【００３２】
Ｒ7 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり；
あるいは、Ｘ5 及びＲ7 が一緒になって、（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキレン橋を形成し；そして
Ｒ8 が水素、又は１もしくは２個のヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルである式Ｉのそれらの化合物である。
Ｂグループと称する、Ａグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、ｂが０であり；Ｘ5 及びＸ5aが水素、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；そして
【００３３】
Ｒ3 がチエニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、ピリジル−CH2 −Ｏ−CH2 −、チアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −、１−インドリル−CH2 −、２−インドリル−CH2 −、３−インドリル−CH2 −、１−ナフチル−CH2 −、２−ナフチル−CH2 −、１−ベンズイミダゾリル−CH2 −、２−ベンズイミダゾリル−CH2 −、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、フェニル−CH2 −Ｓ−CH2 −、チエニル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、フェニル−（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−Ｏ−CH2 −、フェニル−CH2 −Ｏ−フェニル−CH2 −、フェニル−Ｏ−CH2 −CH2 −及び３−ベンゾチエニル−CH2 −から成る群から選択され；
【００３４】
ここで、Ｒ3 について定義される基のアリール部分は、１〜３個の置換基によりそれぞれ任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はメチレンジオキシ、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF3, OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ａグループ中の化合物である。
【００３５】
Ｃグループと称する、Ｂグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、Ｒ4 が水素であり；ａが０であり；
Ｘ5 及びＸ5aが水素、メチル又はヒドロキシメチルから成る群からそれぞれ独立して選択され、但しＸ5 が水素の場合はＸ5aは水素ではなく；
Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ水素であり；そして
【００３６】
Ｒ3 が３−インドリル−CH2 −、１−ナフチル−CH2 −、２−ナフチル−CH2 −、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル−、フェニル−CH2 −Ｓ−CH2 −、チエニル−（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルキル−、フェニル−（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−Ｏ−CH2 −、３−ベンゾチエニル−CH2 −、チエニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、チアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −、ピリジル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びフェニル−Ｏ−CH2 −CH2 −から成る群から選択され；
【００３７】
ここで、Ｒ3 について定義される基のアリール部分は、１〜３個の置換基によりそれぞれ任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はメチレンジオキシ、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF3, OCF2H及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｂグループ中の化合物である。
【００３８】
Ｄグループと称する、Ｃグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、Ｒ1 が− (CH2)t −Ａ1 ，− (CH2)q −（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1 の定義におけるＡ1 は、１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル又はチエニルであり、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｒ1 の定義におけるシクロアルキル及びアルキル基は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ又は１〜３個のフルオロ原子により任意に置換されていてもよく；
【００３９】
ｑは１又は２であり；ｔは１又は２であり；
Ｒ3 はフェニル−CH3 −Ｏ−CH2 −、フェニル−CH3 −Ｓ−CH2 −、ピリジル−CH2 −Ｏ−CH2 −、チエニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、チアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、又は３−インドリル−CH2 −であり；
ここで置換基Ｒ3 を担持する炭素原子は、（Ｒ）−配置のものであり；
ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｘ5 及びＸ5aがそれぞれメチルである、Ｃグループ中の化合物である。
【００４０】
Ｅグループと称する、Ｄグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、HET が下記式：
【化１３】
0003792968.tif 000007
であるＤグループのそれらの化合物である。
【００４１】
Ｆグループと称する、Ｅグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合である、Ｅグループ中の化合物である。
Ｇグループと称する、Ｆグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、Ｒ2 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−SX6 であり；
Ｘ6 が（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル又は（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは１〜３個のハロゲンにより任意に置換されていてもよい、Ｆグループ中の化合物である。
【００４２】
Ｈグループと称する、Ｇグループ中で好ましいグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そしてＲ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｇグループ中の化合物である。
【００４３】
Ｈグループの好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである。
【００４４】
Ｉグループと称する、Ｅグループ中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ2 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり、ここでアルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−N(X6)(X6) であり；
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ3 ）フルオロ化アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ6 ）フルオロ化シクロアルキルであり、ここで１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルである場合、前記２つの（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル基は、２つのＸ6 基が結合される原子と一緒になって連結され、環員として酸素を任意に有することができる４−〜６−員環を形成することができる、Ｅグループ中の化合物である。
【００４５】
Ｊグループと称する、Ｉグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１又は３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、グループＩ中の化合物である。
【００４６】
Ｊグループ好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、及び２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−モルホリン−４−イル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである。
【００４７】
Ｋグループと称する、Ｅグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ2 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが水素、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）シクロアルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−Ａ1 であり、ここで前記アルキル基が１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ａ1 が１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｅグループ中の化合物である。
【００４８】
Ｌグループと称する、Ｋグループ中で好ましいグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１又は３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｋグループ中の化合物である。
【００４９】
Ｌグループ化合物間で好ましいグループの化合物は、２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、２−アミノ−Ｎ−〔１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（８−オキソ−６−ピリジン−２−イル−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド、及び２−アミノ−Ｎ−〔２−（８ａ−ベンジル−６−エチル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである。
【００５０】
Ｎグループと称する、Ｅグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、HET が下記式：
【化１４】
0003792968.tif 000008
である化合物である。
【００５１】
Ｏグループと称する、Ｅグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合である化合物である。
Ｐグループと称する、Ｏグループ化合物中で好ましいグループの化合物は、Ｒ2 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが−SX6 であり；
Ｘ6 が（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル又は（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは１〜３個のハロゲンにより任意に置換されていてもよい、Ｏグループ中の化合物である。
【００５２】
Ｑグループと称する、Ｐグループ中で好ましいグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そしてＲ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 について定義される基のアリール部分は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｐグループ中の化合物である。
【００５３】
Ｒグループ化合物と称する、Ｑグループ中で好ましいグループの化合物は、２−アミノ−Ｎ−〔１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（８−メトキシ−６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド、２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド及び２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーであるＱグループ中の化合物である。
【００５４】
Ｓグループと称する、Ｏグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ2 が水素、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）シクロアルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−Ａ1 であり、ここで前記アルキル基は１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；Ａ1 は１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；
Ｒ2Aが−N(X6)(X6) であり；
【００５５】
個々の存在についてのＸ6 は独立して、水素、任意に置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ3 ）フルオロ化アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ6 ）フルオロ化シクロアルキルであり、ここで１つの原子上に２つのＸ6 基が存在し、そして両Ｘ6 が独立して（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルである場合、前記２つの（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル基は、２つのＸ6 基が結合される原子と一緒になって連結されて、環員として酸素を任意に有することができる４−〜６−員環を形成することができるＯグループ中の化合物である。
【００５６】
Ｔグループ化合物と称する、Ｓグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１又は３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｓグループ中の化合物である。
【００５７】
次の化合物はＴグループ化合物の中の特に好ましいものである：２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、及び２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドから成る群から選択された化合物の８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー。
【００５８】
Ｕグループ化合物と称する、Ｎグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ2 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり、ここで前記アルキルは１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ2Aが水素、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）シクロアルキル、−（Ｃ0 −Ｃ2 ）アルキル−Ａ1 であり、ここで前記アルキル基は１〜３個のフルオロ基により任意に置換されていてもよく；
Ａ1 が１〜２個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｎグループ中の化合物である。
【００５９】
Ｖグループと称する、Ｕグループ化合物中で好ましいもう１つのグループの化合物は、Ｒ1 が−CH2 −Ａ1 であり、ここでＡ1 は１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、前記個々の置換基は、Ｆ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ3 が３−インドリル−CH2 −、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2 −Ｏ−CH2 −、及びチアゾリル−CH2 −Ｏ−CH2 −から成る群から選択され、ここでＲ3 に関して定義される基のアリール部分は１又は３個の置換基により任意に置換されていてもよく、前記個々の置換基はＦ，Ｃｌ，CH3, OCH3, OCF2H, OCF3及びCF3 から成る群から独立して選択される、Ｕグループ中の化合物である。
【００６０】
次の化合物は、Ｖグループ化合物の中で特に好ましいものである：２−アミノ−Ｎ−〔２−（８ａ−ベンジル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、又は８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー。
【００６１】
本発明はまた、ヒト又は他の動物における内因性成長ホルモンのレベルを高めるための方法を提供し、ここで前記方法は、式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグの治療的有効量を前記ヒト又は動物に投与することを含んで成る。
本発明はまた、医薬的に許容できるキャリヤー、及び有効量の化合物、又はその立体異性体混合物、ジアステレオマー的に富化された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に富化された又は鏡像異性体的に純粋なその異性体、又はそのような化合物、その混合物又は異性体のプロドラッグ、又は式Ｉの化合物、混合物、異性体又はプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００６２】
本発明はまた、ヒト又は他の動物における成長ホルモンの内因性生成又は放出を高めるために有用な医薬組成物を提供し、ここで前記組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー、治療的に有効量の請求項１記載の化合物、塩又はプロドラッグ、及びGHRP−６、ヘキサレリン（Hexarelin)、GHRP−１、成長ホルモン放出因子（GRF)、 IGF−１， IGF−２及びＢ−HT920 から成る群から選択された成長ホルモン分泌促進物質又はその類似体を含んで成る。
本発明はまた、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法を提供し、ここで前記方法はそのような処理の必要なヒト又は他の動物に、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するのに治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００６３】
本発明はまた、成長ホルモンにより処理され得る疾病又は病状を処理するための方法を提供し、ここで前記方法はそのような処理の必要なヒト又は他の動物に、内因性成長ホルモンの開放を促進するのに治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
前記方法の好ましい方法は、前記疾病又は病状が、うっ血性心不全、又は老化又は肥満に関係するものである場合である。
【００６４】
本発明は、骨の骨折修復を促進し、主要手術の後、タンパク質異化応答を弱め、急性又は慢性疾病による悪液質及びタンパク質損失を低め、創傷治癒を促進し、又は熱傷患者又は主要手術を受けた患者の回復を促進するための方法を提供し、ここで前記方法は、そのような処理の必要な哺乳類に、内因性成長ホルモンの開放を促進するのに治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
前記方法の好ましい方法は、主要手術を受けた患者の回復を促進するため又は骨折の修復を促進するためである。
【００６５】
本発明は、筋肉の強さ、移動性、皮膚の厚さの維持、代謝恒常性又は腎恒常性を改良するための方法を提供し、ここで前記方法はそのような処理の必要なヒト又は他の動物に、内因性成長ホルモンの開放を促進するに治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、オステオポローシス及び／又はもろさを有するヒト又は他の動物に、治療的に有効な量のビスホスホネート化合物及び式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００６６】
前記ビスホスホネート化合物がアレンドロネート又はイバンドロネートである、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法がまた提供される。
本発明は、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、オステオポローシス及び／又はもろさを有するヒト又は他の動物に、治療的に有効な量のエストロゲン又はPremarin登録商標、及び式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグ、及び任意には、プロゲステロンを投与することを含んで成る。
本発明は、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法を提供、ここで前記方法は、オステオポローシス及び／又はもろさを有するヒト又は他の動物に、治療的有効量のカルシトニン及び式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００６７】
本発明は、 IGF−１を不足しているヒト又は他の動物における IGF−１レベルを高めるための方法を提供し、ここで前記方法は、 IGF−１不足のヒト又は他の動物に、式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、オステオポローシス及び／又はもろさを処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、オステオポローシス及び／又はもろさを有するヒト又は他の動物に、治療的有効量のエストロゲン  アゴニスト又はアンタゴニスト、及び式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００６８】
前記方法の好ましい方法は、前記エストロゲン  アゴニスト又はアンタゴニストがタモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン又はイドキシフェン、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【００６９】
シス−１−〔６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル〕−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；又は
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンである場合である。
【００７０】
本発明は、ヒト以外の動物の成長を促進し、そして屠体品質を改良するための方法を提供し、ここで前記方法は、前記動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、ヒト以外の動物における飼料効率を増強するための方法を提供し、ここで前記方法は、前記動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、雌哺乳類における乳生成を高めるための方法を提供し、ここで前記方法は、前記雌哺乳類に、治療的有効量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００７１】
本発明は、子豚数を高め、雌豚における妊娠性を高め、子豚の生存性を高め、子豚の体重を高め、又は子豚における筋線維サイズを高めるための方法を提供し、ここで前記方法は、雌豚又は子豚に、治療的有効量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、筋質量を高めるための方法を提供し、ここで前記方法は、そのような処理の必要なヒト又は動物に、内因性成長ホルモンの開放を促進することにおいて治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００７２】
本発明は、成長ホルモン不足の子供の成長を促進するための方法を提供し、ここで前記方法は、成長ホルモン不足の子供に、内因性成長ホルモンの開放を促進することにおいて治療的に有効である量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
本発明は、うっ血性心不全、肥満、又は老化に関連するもろさの処理又は予防のための方法を提供し、ここで前記方法は、その必要なヒト又は他の動物に、治療的有効量の機能的ソマトスタチン  アンタゴニスト、及び式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００７３】
本発明は、前記機能的ソマトスタチン  アンタゴニストがα−２アドレナリン作用性アゴニストであり、そして前記他の動物が犬、ネコ又は馬である方法を提供する。
本発明はまた、前記α−２アドレナリン作用性アゴニストがクロニジン、キシラジン、デトミジン又はメデトミジンである方法も提供する。
本発明は、哺乳類におけるインスリン耐性を処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、前記動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、塩又はプロドラッグを投与することを含んで成る。
【００７４】
前記発明の好ましい方法は、前記インスリン耐性に関連する状態が、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、欠陥グルコース耐性又はインスリン耐性症候群であり、そして肥満、又は高齢に関連する場合である。
本発明の化合物は、種々の生理学的条件下で安定している成長ホルモンの開放を促進し、そして非経口、鼻腔内、又は経口投与され得る。
本発明は、本発明の化合物類、及び１又は複数の水素原子又は他の原子がその異性体により置換されている、医薬的に許容できるそれらの塩又はプロドラッグを包含する。そのような化合物類は、代謝薬理動能研究及び結合アッセイにおいて、調査及び診断手段として有用であり得る。
【００７５】
発明の特定の記載
一般的に、式Ｉの化合物は、当業者に知られている方法により製造され得る。式Ｉの化合物の製造のための一定の方法が、本発明のさらなる特徴として供給され、そして次の反応スキームにより示される。
上記構造式において及び本出願を通して、次の用語は、特にことわらない限り、示される意味を有する。
【００７６】
アルキル基は、直鎖又は枝分れ鎖の形状での示された長さのそれらのアルキル基を包含する。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエン、ヘキセニル、及び同様のものである。
定義ＣＯ−アルキルが定義中に存在する場合、それは、単共有結合を意味する。
【００７７】
上記で特定されたアルコキシ基は、二重結合又は三重結合を任意に含んでもよい、直鎖又は枝分れ鎖の形状での示された長さのそれらのアルコキシ基を包含する。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ及び同様のものである。
用語“ハロゲン”又は“ハロ”とは、ハロゲン原子、すなわち弗素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００７８】
用語“ハロゲン化アルキル”とは、上記に定義されるような１又は複数のハロゲン原子により置換された、上記に定義されるようなアルキル基を包含する。
用語“ハロゲン化シクロアルキル”とは、上記に定義されるような１又は複数のハロゲン原子により置換されたシクロアルキル基を包含する。
用語“アリール”とは、フェニル及びナフチル、並びに１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族５−及び６−員環、又は窒素、硫黄もしくは酸素の１〜４個のヘテロ原子を有する融合された５−及び／又は６−員の二環式環を包含する。そのような複素環式芳香族環の例は、ピリジン、チオフェン（また、チエニルとしても知られている）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリジン及びチアジアゾールである。
【００７９】
用語“プロドラッグ”とは、投与に続いて、インビボで、又はある化学的又は生理学的過程（たとえば、プロドラッグは、生理学的pHにされた後、所望の薬物形に転換される）を通して薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する。代表的なプロドラッグは、分解に基づいてその対応する遊離酸を開放し、そして本発明の化合物のそのような加水分解性エステル−形成残基は、カルボン酸置換基（たとえば、Ｒ1 が− (CH2)q C(O)OX5 （ここでＸ5 は水素である）である場合、又はＲ2 もしくはＡ1 がカルボン酸である場合）を包含するが、但し、それだけには制限されず、ここで前記遊離水素は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ4 −Ｃ9 ）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノエチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノルアクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキルアミノ（Ｃ2 −Ｃ3 ）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ2 ）−アルキルカルバモイル−（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ2 −Ｃ3 ）アルキルにより置換される。
【００８０】
他の典型的なプロドラッグは、式Ｉのアルコールを開放し、ここでヒドロキシル置換基（たとえば、Ｒ1 がヒドロキシルを含む場合）の遊離水素原子は、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ−カルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノイル、アリールアセチル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで前記α−アミノアシル成分は独立して、タンパク質に見出される天然Ｌ−アミノ酸のいづれかである）、−P(O)(OH)2 ，−P(O)(O(C1-C6) アルキル）2 又はグリコシル（この基は、炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの分離に起因する）により置換される。
【００８１】
式Ｉのカルボン酸におけるカルボキシル基がエステルにより置換されている本発明のプロドラッグは、不活性溶媒、たとえばDMF 中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で、約０℃〜 100℃の温度で、約１〜約２４時間、カルボン酸と適切なアルキルハロゲン化物とを一緒にすることによって調製され得る。あるいは、酸を、触媒量の酸、たとえば濃硫酸の存在下で、約２０℃〜 120℃の温度で、好ましくは還流下で、約１時間〜約２４時間、溶媒としての適切なアルコールと一緒にする。もう１つの方法は、不活性溶媒、たとえばTHF 下での酸の反応であり、そして水の同時除去が物理的（たとえば、Dean Starkトラップ）又は化学的（たとえば、分子篩）手段により行われる。
【００８２】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、不活性溶媒、たとえばDMF 中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で、アルコールと適切なアルキル臭化物又はヨウ化物とを、約０℃〜 100℃の温度で、約１〜約２４時間、一緒にすることによって調製され得る。アルカノイルアミノメチルエーテルは、アメリカ特許第 4,997,984号に記載される方法に従って、不活性溶媒、たとえばTHF 中、触媒量の酸の存在下で、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンとアルコールとの反応により得られる。あるいは、それらの化合物は、Hoffman など. J. Org. Chem. 1994, 59, p.3530により記載される方法により調製され得る。
【００８３】
上記定義された幾つかの用語は、上記式において、１回以上、存在することができ、そしてそのような存在に基づいて、個々の用語は他とは無関係に定義されるであろう。
上記式Ｉの化合物は、キラル中心を含み、そして従って、異なった鏡像異性体形で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての他の立体異性体（たとえばジアステレオマー）でのすべての光学異性体及びその混合物に関する。
【００８４】
本発明の化合物はすべて、構造式Ｉにおいて星印により示されるように、少なくとも１つの不斉中心を有する。追加の不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に依存して、分子上に存在することができる。個々のそのような不斉中心は２種の光学異性体を生成し、そしてすべてのそのような光学異性体、分離される場合、純粋な又は部分的に精製された光学異性体、ラセミ混合物又はそれらのジアステレオマー混合物が本発明の範囲内に包含されると思われる。星印により示される不斉中心の場合、より活性な、そして従って、より好ましい異性体の絶対的な立体化学が下記式ＩＡ：
【００８５】
【化１５】
0003792968.tif 000009
により示される。この好ましい絶対的な配置は、式Ｉにも適用される。
【００８６】
Ｒ4 置換基がＨである場合、不斉中心の空間的形状は、Ｄ−アミノ酸における形状に対応する。ほとんどの場合、これはＲ−配置をまた示されるが、但しこれは、Ｒ−又はＳ−立体化学割り当てを行う場合に使用されるＲ3 及びＲ4 の値に対応して変化するであろう。
本発明の化合物は一般的に、それらの医薬的に許容できる酸付加塩、たとえば無機及び有機酸を用いて誘導される塩の形で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、琥珀酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、及び同様のものである。さらに、酸性機能、たとえばカルボキシを含む一定の化合物が、それらの無機塩の形で単離され得、ここでその酸のカウンターイオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、及び同様のもの、並びに有機塩基から選択され得る。
【００８７】
医薬的に許容できる塩は、約１当量の式Ｉの化合物を取り、そしてそれと、所望される塩の適切な対応する酸約１当量とを接触せしめることによって形成される。得られる塩の作業及び単離は、当業者に良く知られている。
成長ホルモン放出性の式Ｉの化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでいかにして調節されるかを理解するためのユニークな手段としてインビトロで使用される。これは、成長ホルモン分泌に影響を及ぼすことが知られている多くの要因、たとえば年齢、性別、栄養要因、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、及び抵抗及び非抵抗状態の評価への使用を包含する。さらに、本発明の化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をいかにして調節するかの評価にも使用され得る。たとえば、ソマトスタチンは成長ホルモン放出を阻害することがすでに確立されている。
【００８８】
式Ｉの化合物は、成長ホルモンをインビボで放出するために、動物、たとえばヒトに投与され得る。前記化合物は、ＧＨ不足に関連する徴候を処理し；出産前及び出産後の成長ホルモンを刺激し、又は飼料効率を増強し、そして食肉生産のために発生する動物の屠体品質を改良し；乳牛における乳生産を高め；家畜、たとえば豚、牛及び乳牛における発情同期化を改良し；骨又は創傷の治癒を改良し、そして動物における生体器官機能を改良するために有用である。本発明の化合物は、内因性ＧＨ分泌を誘発することによって、身体組成を変え、そして他のＧＨ−依存性代謝、免疫学的又は発生工程を修飾するであろう。たとえば、本発明の化合物は、鶏、七面鳥、家畜動物（たとえば、羊、豚、馬、牛、等）、及びペット動物（たとえば犬）に与えられ得る。
【００８９】
それらの化合物はまた、成長を促進し、そして脂肪分のない肉の％を改良するために、水産養殖に利用され得る。さらに、それらの化合物は、下垂体が成長ホルモンを放出できるかどうかを直接的に決定するために診断手段として、インビボでヒトに投与され得る。たとえば、式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグは、子供にインビボで投与され得、そしてそのような投与の前及び後で取られた血清サンプルが成長ホルモンについてアッセイされ得る。それらのサンプルの個々における成長ホルモンの量の比較は、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を直接的に決定するための手段である。
【００９０】
従って、本発明は、活性成分としての式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを、医薬的に許容できるキャリヤーと共に含んで成る医薬組成物を、その範囲内に包含する。任意には、前記医薬組成物はさらに、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグの少なくとも１つの他に、アナボリック割、又は異なった活性を示すもう１つの化合物、たとえば抗生物質又はコクシジウム（たとえばモネンシン）成長抑制剤、又はオステオポローシスを処理するための剤、又は他の医薬的に活性的な材料（この組合せは、効能を増強し、そして副作用を最少にする）を含むことができる。
【００９１】
成長促進剤及びアナボリック剤は、TRH 、PTH 、ジエチルスチベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、アナボリックステロイド、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグラジン、アメリカ特許第 3,239,345号に開示される化合物（この開示は、引用により本明細書に組込まれる）、たとえばゼラノール；アメリカ特許第 4,036,979号に開示される化合物（この開示は、引用により本明細書に組込まれる）、たとえばスルベノキシ；及びアメリカ特許第 4,411,890号に開示されるペプチド（この開示は、引用により本明細書に組込まれる）を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００９２】
他の成長ホルモン分泌促進物質、たとえばアメリカ特許第 4,411,890号、WO89/07110、及びWO89/07111（これらの開示は引用により本明細書に組込まれる）に記載されるような成長ホルモン放出ペプチドGHRP−６及びGHRP−１、及びＢ−HT920 、ヘキサレリン、及びWO93/04081に記載されるような新しく発見されたGHRP−２又は成長ホルモン放出ホルモン（GHRH、又はGRF とも称す）及びその類似体又は成長ホルモン及びその類似体又はソマトメジン、たとえば IGF−１及び IGF−２、又はα−２−アトレナリン作用性アゴニスト、たとえばクロニジン、キシラジン、デトミジン及びメデトミジン、又はセロトニン５HTIDアゴニスト、たとえばスミトリプタン、又はソマトスタチン又はその放出を阻害する剤、たとえばフィゾスチグミン及びピリドスチグミンと組合せて、本発明の成長ホルモン分泌促進物質は、哺乳類におけるＧＨの内因性レベルを高めるために有用である。GRF と本発明のＧＨ分泌促進物質との組合せは、内因性成長ホルモンの相乗的上昇をもたらす。
【００９３】
当業者に良く知られているように、成長ホルモンの既知の及び可能性ある用途は、多様であり、且つ多数である〔“Human Growth Hormon ”, Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pg.1-34 (1994) ; T. Rosenなど, Horm Res, 1995 ; 43 : pp.93-99 : M. Degerbled など, European Journal of Endocrinology, 1995, 133 : pp.180-188 ; J.O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130 : pp.224-228 ; K.C. Copeland など, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol.78 No.5, pp.1040-1047 ; J.A. Aloi など, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol.79 No.4, pp.943-949 ; F. Cordidoなど, Metab. Clin. Exp., (1995), 44 (6), pp.745-748 ; K.M. Fairhall など, J. Endocrinol., (1995), 145 (3), pp.417-426 ; R.M. Frieboes など, Neuroendocrinology, (1995), 61 (5), pp.584-589 ;及び M. Llovera など, Int. J. Cancer, (1995), 61 (1), pp.138-141を参照のこと〕。
【００９４】
従って、内因性成長ホルモンの放出を刺激するための本発明の化合物の投与は、成長ホルモン自体と同じ効果又は用途を有することがてきる。成長ホルモンのそれらの種々の用途は、次の通りに要約され得る：年配の人又はペット動物、特にイヌ、ネコ、ラクダ及び馬における成長ホルモン放出を刺激し；成長ホルモン不足の成人又は他の動物、特にイヌ、ネコ、ラクダ、及び馬を処理し；グリココルチコイドの異化副作用を妨げ、オステオポローシスを処理し；成長遅滞を処理し；PCT 公開WO95/28173及びWO95/28174に開示されるようなうっ血性心不全を処理し（うっ血性心不全の処理における効能のために成長ホルモン分泌促進物質をアッセイするための方法の例が、R. Yang など, Circulation, Vol.92, No.2, p262, 1995 に開示される）；急性又は慢性腎不全を処理し；生理学的短身長、たとえば成長ホルモン不足の子供を処理し；
【００９５】
慢性疾病に関連する短身長を処理し；肥満を処理し；Prader−Willi 症候群及びTurner's症候群に関連する成長遅滞を処理し；熱傷患者又は続く主要手術、たとえば胃腸の手術の回復を促進し、そしてそれによる入院を減じ；子宮内成長遅滞、骨形成異常、高アドレノコルチコイド及びCushings症候群を処理し；ストレスを受けた患者における成長ホルモンを置換し；変形性骨軟骨形成異常症、Noonans 症候群、睡眠障害、アルツハイマー病、遅延された創傷の治癒及び心理剥奪を処理し；肺機能不全及びベンチレーター依存症を処理し；主要手術の後のタンパク質異化応答を緩和し；吸収不良症候群を処理し；慢性疾病、たとえば癌又はAIDSによる悪液質及びタンパク質損失を減じ；
【００９６】
TPN （全体の非経口栄養）に対して患者の体重の増加及びタンパク質付着成長を促進し；高インスリン血症、たとえば膵島細胞症を処理し；排卵誘発を補助的に処理し、そして胃及び十二指腸潰瘍を妨げ、そして処理し；胸腺成長を刺激し、そして胸腺機能の年齢関連低下を妨げ；慢性血液透析の患者を補助的に治療し；免疫抑制された患者を処理し、そしてワクチン接種に続く抗体応答を増強し；筋力を改良し；年配の人における筋肉質量、移動性、皮膚の厚さの維持、代謝性恒常性、腎恒常性を高め；骨芽細胞、骨再造形及び軟骨の成長を刺激し；神経性疾患、たとえば末梢及び薬物誘発性ニューロパシー、Guillian−Barre 症候群、筋萎縮性外側硬化症、多発性硬化症、脳血管性偶発症候及び脱髄疾患を処理し；そして羊における羊毛成長を刺激する。
【００９７】
食肉生産のために高められた家畜、たとえば鶏、七面鳥、羊、豚及び牛へのＧＨの使用は、出産前及び後での成長の刺激、食肉生産のために高められた動物における増強された飼料効率、改良された屠体品質（高められた筋肉対脂肪比）（Campbell, R.G.など, (1989), J. Anim. Sci. 67, 1265 ; Dave, D.J., Bane, D.P., (1990), The Compendium Food Anual. Vol.12 (1), 117 ; Holden, P.J., (1990), Agri-Practice, 11 (3), 25 ; Claus, R. Weiber, U., (1994), Livestock Productlon Science, 37, 245 ; Roeder, R など, (1994), Growth Regulation, 4, 101) ;乳牛における高められた乳生産（McBricle, B.W.など, (1988), Research and Development in Agriculture, 1 : McDowell, G.H. など, (1988), Aust, J. Biol. Sci. 41, 279) ;改良された身体組成；他のＧＨ−依存性代謝（Claus, R. and Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245)、及び免疫学的機能の変性、たとえばワクチン接種に続く抗体応答の増強又は改良された成長工程を包含し；そして魚における生長を促進し、そしてタンパク質：脂肪比を改良するために水産養殖に使用され得る。
【００９８】
ペット動物への好ましい使用は、次のことを包含する：ペット動物、たとえば犬、ネコ、及び馬における内因性成長ホルモン放出の刺激；老化における障害の処理（Detanbeck, L.C., Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related Research, July-August 1969, No.65, pp.78-80)；胸腺成長の刺激及び胸腺機能の年齢関連衰えの防止（Goff, B.L.など, Clinical and Experimental Immunology, 1987, 68 : 3, pp.580-587 ; Morrison, W.B. など, Am. J. Vet. Res., Jan. 1990, 51 : 1, pp.65-70 ; Roth, J.A.など, Am. J. Vet. Res., 1984, Vol.45, pp.1151-1155) ；認識力における年齢関連衰えの防止；創傷治癒の促進（Jacks, T. など, Vet. Surg. 1996, 25, (5). 430) ;骨折修復の促進（Pandey, S.K., Udupa, K.N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2) : 73-78, July 1980) ; 骨芽細胞、骨改良及び軟骨成長の刺激（Harris, W.H.など, Calc. Tiss. Res., 10, 1972, pp.1-13 ;
【００９９】
Heaney, R.P.など, Calc. Tiss. Res., 10, 1972, pp.14-22 ; Mankin, H.J. など, J of Bone and joint Surgery, Vol.60-A, #8, Dec. 1978, pp.1071-1075) ；主要手術の後のタンパク質異化応答の弱化、骨損傷及び主要手術、たとえば胃腸手術からの回復の刺激；免疫系の刺激及び予防接種後の抗体応答の増強；うっ血性心不全の処理、急性又は慢性腎不全又は機能不全の処理、肥満の処理；成長妨害、骨形成異常及び変形性骨軟骨形成異常の処理；グルココルチコイドの異化副作用の防止；Cushing's 症候群の処理；吸収不良症候群の処理、慢性疾病、たとえば癌による悪液質及びタンパク質損失の処理；全体の非経口栄養を受ける動物における体重増加及びタンパク質付着成長の促進；排卵誘発及び胃腸潰瘍の阻止のためへの補助的処理の提供；筋肉質量、強さ及び移動性の改良；皮膚の厚さの維持；及び生命維持に必要な器官機能及び代謝性恒常性の改良。
【０１００】
本発明の成長ホルモン分泌促進物質、すなわち式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグは、α−２アドレナリン作用性アゴニストと組合して、ヒト及び他の動物におけるＧＨ分泌を促進することに有用である（Cell, S.G.など, Acta Endocrinologica (Copenh.) 1989, 121, pp.177-184を参照のこと）。式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグ、及びα−２アドレナリン作用性アゴニストの組合せは、老化に関連する弱点、うっ血性心臓障害及び肥満症に関連する弱点の処理又は防止において有用であり、これは、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグ、及びα−２アドレナリン作用性アゴニストの組合せを、そのような処理の必要なヒト又は他の動物、特に犬、ネコ及び馬に投与することを含んで成る。
【０１０１】
好ましいα−２アドレナリン作用性アゴニストは、クロニジン（アメリカ特許第 3,202,660号に開示される；この開示は引用により本明細書に組込まれる）、キシラジン（アメリカ特許第 3,235,550号；この開示は引用により本明細書に組込まれる）、及びメデトミジン（アメリカ特許第 4,544,664号に開示される；この開示は引用により本明細書に組込まれる）。もう１つの観点においては、本発明は、骨折修復及び創傷治癒を促進し、主要手術の後のタンパク質異化応答を弱化し、そして慢性疾病による悪液質及びタンパク質損失を低めるための方法を提供し、ここで前記方法は、α−２アドレナリン作用性アゴニスト、たとえばクロニジン、キシラジン又はメデトミジン、及び式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグの組合せを、そのような処理の必要なヒト又は他の動物、特に犬、ネコ及び馬に投与することを含んで成る。
【０１０２】
α−２アドレナリン作用性アゴニストは、ヒト及びイヌ科動物において内因性成長ホルモンの放出を引き起こし（Cella など, Life Sciences (1984), 34 : 447-454 ; Hampshire J. Altszuler N., American Journal of Veterinary Research (1981), 42 : 6, 1073-1076 ; Valcavi など, Clinical Endocrinology (1988), 29 : 309-316 ; Morrisonなど, American Journal of Veterinary Research (1990), 51 : 1, 65-70)、そしてα−２アドレナリン作用性アゴニストと成長ホルモン放出因子との同時投与が老いた犬において不完全な成長ホルモン分泌を回復せしめる（Arceなど, Brain Research (1990), 537 : 359-362 ; Cellaなど, Neuroendocrinology (1993), 57 : 432-438)ことは知られている。
【０１０３】
本発明はまた、インスリン耐性状態、たとえば非インスリン依存性真性糖尿病（NIDDM)及び肥満及び老化に関連する低められた血糖調節を処理するための方法にも関し、ここで前記方法は、有効量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグを処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る。
本発明は、成長ホルモン分泌促進物質、特に式Ｉの成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）又はGHRP擬似物、又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグの血糖調節を改良するためへの使用に向けられる。成長ホルモン（ＧＨ）レベルを高める剤は、ＧＨが動物及びヒトにおいて糖尿病誘発性であることが広く認識されているので、この効果を有することは予測されない。先端巨大症においては、グルコース利用及び肝グルコース生成の抑制が障害を受けている（Hansen, I., など, Am. J. Dhysiol., 250 : E269 (1986)を参照のこと）。
【０１０４】
ＧＨ過剰のこの疾病においては、障害を受けたグルコース取扱い及び高インシュリン血症が、ＧＨレベルを低める下垂体手術又は化学療法により逆転されている（Lerin S.R., など, Am. J. Med., 57 : 526 (1974) ; Feek, C.M.,など, J. Clin. Endocrinol. 22 : 532 (1981)を参照のこと）。さらに、年配の患者へのＧＨの投与は、多くの研究において、高血糖症、グルコース不耐性及び高インシュリン血症を引き起こした（Aloia, J.F.,など, J Clin Endocrinol Metab, 43 : 992 (1976) ; Binnerts など, J Clin Endocrinol Metab, 67 : 1312 (1988) ; Marcus, R., など, J. Clin Endocrinol Metab, 70 : 519 (1990) を参照のこと）。従って、ＧＨ療法は、糖尿病を有する個人、又は糖尿病の危険性のある個人に対しては禁忌である。
【０１０５】
上記に列挙される疾病又は徴候を処理するために現在使用される多くの化合物が存在することは、当業者に知られているであろう。それらの治療剤（それらのいくつかはまた、上記で言及されている）と、成長促進剤との組合せは、それらの種々の治療剤の同化性質及び所望する性質を示す。それらの組合せにおいては、治療剤及び本発明の成長ホルモン分泌促進物質が、いづれかの順序で、個々に、及び連続的に投与され、又はそれらの化合物及び分泌促進物質が単独で使用される場合に効果的である用量レベルの１／100 〜１倍の用量範囲で同時投与され得る。
【０１０６】
骨吸収を阻害し、オステオポローシスを妨げ、骨格の骨折を減じ、骨折の治癒を増強し、骨形成を刺激し、そして骨中の無機質密度を高めるための組合された治療が、ビスホスホネート及び本発明の成長ホルモン分泌促進物質の組合せにより実現され得る。ビスホスホネート及びＧＨ分泌促進物質を用いる組合せ療法については、PCT 公開WO95/11029号を参照のこと。それらの有用性のためへのビスホスホネートの使用は、Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, p.19-25 により再考されている。
【０１０７】
それらの有用なビスホスホネートは、アレンドロネート、チルトロネート、ジメチル−APD 、リゼトロネート、エチドロネート、ＹＭ−175 、クロドロネート、パミドロネート、及びＢＭ−210995（イバンドロネート）を包含するが、但しそれらだけには限定されない。それらの潜在能力によれば、kg体重当たり 0.1mg〜５ｇのビスホスホネートの毎日の経口投与量レベル、及びkg体重当たり0.01mg〜２０mgの本発明の成長ホルモン分泌促進物質の毎日の投与レベルが、オステオポローシスの効果的な処置を得るために患者に投与される。
【０１０８】
本発明の化合物は、哺乳類エストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストと共に組合され得る。いづれのエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストでも、本発明の第２化合物として使用され得る。用語エストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストとは、エストロゲン受容体と結合し、骨のターンオーバーを阻害し、そして骨の損失を防止する化合物を言及する。特に、エストロゲン  アゴニストは、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合でき、そして１又は複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣できる化合物として、本明細書において定義される。
【０１０９】
エストロゲン  アンタゴニストは、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合でき、そして１又は複数の組織におけるエストロゲンの作用を阻止できる化合物として、本明細書において定義される。そのような活性は、標準のアッセイ、たとえばエストロゲン受容体結合アッセイ、標準の骨組織形態計測及び密度計方法に従って、当業者により容易に測定される（Eriksen E.F.など, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74 ; Grier S.J. など, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1) : 50-62 ; Wahner H.W. and Fogelmanl., The Evaluation of Osteoporosis : Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296を参照のこと）。
【０１１０】
種々のそれらの化合物は下記に記載され、そして言及されているが、しかしながら、他のエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストも当業者に知られているであろう。好ましいエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、ドロロキシフェン：（フェノール、３−〔１−〔４〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕−フェニル〕−２−フェニル−１−ブテニル〕−，（Ｅ）−）、及びアメリカ特許第 5,047,431号（この開示は引用により本明細書に組込まれる）に開示される関連化合物である。
【０１１１】
もう１つの好ましいエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン：（エタンアミン、２−〔４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ−カルボキシレート（１：１））、及びアメリカ特許第 4,536,516号（この開示は引用により本明細書に組込まれる）に開示される関連化合物である。もう１つの関連する化合物は、アメリカ特許第 4,623,660号（この開示は引用により本明細書中に組込まれる）に開示される４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１１２】
もう１つの好ましいエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン：（メタノン、〔６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル〕〔４−〔２−（１−ピペリジニル）エトキシ〕フェニル〕−、塩酸塩）、及びアメリカ特許第 4,418,068号（この開示は引用により本明細書中に組込まれる）に開示される関連化合物である。
もう１つの好ましいエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン：ピロリジン、１−〔４−〔〔１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕エチル〕、及びアメリカ特許第 4,839,155号（この開示は引用により本明細書中に組込まれる）に開示される関連化合物である。
【０１１３】
他の好ましいエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、アメリカ特許第 5,552,412号（この開示は引用により本明細書中に組込まれる）に記載されるような化合物を包含する。そして記載される特に好ましい化合物は、次の通りである：
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【０１１４】
シス−１−〔６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル〕−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
他のエストロゲン  アゴニスト／アンタゴニストは、アメリカ特許第 4,133,814号（この開示は引用により本明細書に組込まれる）に記載される。アメリカ特許第 4,133,814号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示する。
【０１１５】
次の記載は、種々の抗−吸収剤のための好ましい投与量範囲を提供する。
使用される抗−吸収剤の量は、骨損失阻害剤としてのその活性により決定される。その活性は、個々の化合物の薬力学、及び上記に言及されたようなプロトコールを用いて骨損失の阻害におけるその最少の最大効果用量により決定される。一般的に、オステオポローシスの処理において、エストロゲン  アゴニスト／アンタゴニスト（本発明の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はプロドラッグと組合して使用される場合）に関して、本発明の活性のための治療的有効投与量は、0.01〜 200mg／kg／日、好ましくは 0.5〜 100mg／kg／日の範囲である。
【０１１６】
特に、ドロロキシフェンのための有効投与量は、 0.1〜４０mg／kg／日、好ましくは 0.1〜５mg／kg／日の範囲である。
特に、ラロキシフェンのための有効投与量は、 0.1〜 100mg／kg／日、好ましくは 0.1〜１０mg／kg／日の範囲である。
特に、タモキシフェンのための有効投与量は、 0.1〜 100mg／kg／日、好ましくは 0.1〜５mg／kg／日の範囲である。
特に、下記化合物のための有効投与量は、0.0001〜 100mg／kg／日、好ましくは 0.001〜１０mg／kg／日の範囲である。
【０１１７】
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【０１１８】
シス−１−〔６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル〕−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【０１１９】
特に、４−ヒドロキシタモキシフェンのための有効投与量は、0.0001〜 100mg／kg／日、好ましくは 0.001〜１０mg／kg／日の範囲である。
用語“処理すること”とは、本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、そのような用語が障害又は病状の１又は複数の徴候に対して適用される、そのような障害又は病状の進行を逆転し、緩和し、阻害し、又は妨げることを意味する。用語“処置”とは、本明細書において使用される場合、用語“処理すること”が上記で定義されるように、処理することの行為を言及する。
【０１２０】
ラット下垂体細胞からのＧＨ放出の刺激のためのアッセイ
培養されたラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物が、次のプロトコールを用いて同定される。この試験はまた、投与量レベルを決定するために標準との比較のためにも有用である。細胞は、生後６週目の雄のWistarラットの下垂体から単離される。断頭に続いて、下垂体前葉を、カルシウム又はマグネシウムを含まない殺菌された冷ハンクス溶液（HBSS) 中に取り出す。組織を細かく切り刻み、次にHBSS中、１０Ｕ／mlの細菌プロテアーゼ（EC3. 4. 24. 4., Sigma P-6141, St. Louis, Missouri)を用いての機械的に助力された酵素分散（２サイクル）にゆだねる。その組織−酵素混合物を、約３７℃で約３０分間、５％のCO2 雰囲気下で３０rpm で回転フラスコにおいて撹拌し、そして約１５分後、手動的に、及び約３０分間、１０mlのピペットを用いてすりつぶす。
【０１２１】
この混合物を 200×ｇで約５分間、遠心分離する。馬血清（３５％の最終濃度）を前記上清液に添加し、過剰のプロテアーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ（１０Ｕ／ml）に再懸濁し、約３０分間、前記条件下でさらに撹拌し、そして手動的に、究極的には、コラーゲージの針を通してすりつぶす。再び、馬血清（３５％の最終濃度）を添加し、次に両消化物からの細胞を組合し、ペレット化し(200×ｇで約１５分）、培養培地(4.5ｇ／ｌのグルコース、１０％馬血清、 2.5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、 100Ｕ／mlのナイスタチン及び５０mg／mlのゲンタマイシンスルファートにより補充されたダルベッコ変性イーグル培地（Ｄ−MEM)、Gibco, Grand Island, New York)に再懸濁し、そして計数する。細胞を、４８ウェルCostarTM（Cambridge, Massachusetts) に、 6.0〜6.5 ×１０4 個の細胞／cm2 でプレートする。
【０１２２】
ＧＨ分泌アッセイの直前、培養物ウェルを、放出培地（２５mMのHepes (pH7.4) により緩衝化され、そして３７℃で、 0.5％ウシ血清アルブミンを含むＤ−MEM)により２度すすぎ、次にそれにより約３０分間、平衡化する。試験化合物をDMSOに溶解し、次に前もって暖められた放出培地中に希釈する。アッセイを四重反復して実施する。アッセイは、個々の培養物ウェルに 0.5mlの放出培地（ビークル又は試験化合物を含む）を添加することによって開始される。インキュベーションを約３７℃で、約１５分間、実施し、次に放出培地の除去により終結し、2000×ｇで約１５分間、遠心分離し、細胞材料を除去する。上清液におけるラット成長ホルモン濃度を、下記の標準ラジオイムノアッセイプロトコールにより決定する。
【０１２３】
ラット成長ホルモンの測定
ラット成長ホルモン濃度を、Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA)から得られた、ラット成長ホルモン対照調製物（NIDDK-rGH-RP-2) 及びサルにおいて高められたラット成長ホルモン抗血清を用いての二重抗体ラジオイムノアッセイにより決定した。追加のラット成長ホルモン(1.5Ｕ／mg，#G2414, Scripps Labs, San Diego, CA)を、トレーサーとしての使用のために、クロラミンＴ方法により約３０μCi／μｇの比活性にヨウ素化する。免疫複合体を、サルIgG (ICN/Cappel, Aurora, OH)にヤギ抗血清を添加し、そして MW 10,000〜20,000のポリエチレングリコールを添加し、 4.3％の最終濃度にすることにより得；回収は遠心分離により達成される。このアッセイは、基本レベル以上の、管当たり0.08〜 2.5μｇのラット成長ホルモンの使用範囲を有する。
【０１２４】
試験化合物の静脈内投与の後、ラットにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出についてのアッセイ
生後21日の雌のSprague-Dawleyラット（Charles River Laboratory, Wilmigton, MA)を、化合物試験の前、約１週間、局所的な飼育器の条件（２４℃，１２時間の明、１２時間の暗サイクル）への順化を可能にする。すべてのラットは、水及びペレット化された市販の飼料（Agway Country Food, Syracuse NY)に自由に近づける。実験は、Care and Use of Laboratory AnimalsについてのNIH Guide に従って実施される。
【０１２５】
実験の日、試験化合物を、塩溶液中、１％エタノール、１mMの酢酸及び 0.1％ウシ血清アルブミンを含むビークルに溶解する。個々の試験を３匹のラットにおいて実施する。ラットを計量し、そしてナトリウムペントバルビタール（Nembutol登録商標、５０mg／kg体重）の腹腔内注射により麻酔する。麻酔投与の１４分後、血液サンプルを尾の端を軽く傷つけることによって採取し、そして血液を微小遠心分離管中に滴下する（基線血液サンプル、約 100μｌ）。麻酔投与の１５分後、試験化合物を、尾の静脈中への静脈注射により供給し、そして合計注射用量は１ml／kg体重に保持する。追加の血液サンプルを、化合物の投与の後、５，１０及び１５分後、尾から採取する。血液サンプルは、遠心分離（1430×ｇで１０分間、１０℃）による血清分離まで、氷上で維持される。血清は、上記のようにして、ラジオイムノアッセイによる血清成長ホルモン決定まで、−８０°で貯蔵される。
【０１２６】
経口投与後、イヌにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出の評価
投与の日、試験化合物を、適切な用量のために計量し、そして水に溶解する。用量は、個々の投与レジメのために２〜４匹のイヌに胃管栄養法によりkg体重当たり 0.5〜３mlの体積で供給される。血液サンプル（５ml）は、直接的な静脈穿刺により、投与前、及び投与後、 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, １，２，４，６，８、及び２４時間で、リチウムヘパリンを含む５mlの真空容器（vacutainer) を用いて、頸静脈から採取される。用意された血漿は、分析まで、−２０℃で貯蔵される。
【０１２７】
イヌ成長ホルモンの測定
イヌ成長ホルモン濃度を、Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA)から得られた、イヌ成長ホルモン（ヨウ素化のための抗原及び対照調製物AFP-1983Ｂ）及びサルにおいて高められたイヌ成長ホルモン抗血清（AFP-21452578) を用いて、標準のラジオイムノアッセイプロトコールにより決定する。トレーサーを、イヌ成長ホルモンのクロラミンＴ−ヨウ素化により２０〜４０μCi／μｇの比活性に生成する。免疫複合体を、サルIgG (ICN/Cappel, Aurora, OH)にヤギ抗血清を添加し、そして MW 10,000〜20,000のポリエチレングリコールを添加し、 4.3％の最終濃度にすることによって得；回収は遠心分離により達成される。このアッセイは、管当たり0.08〜 2.5μｇのイヌＧＨの使用範囲を有する。
【０１２８】
慢性経口投与後のイヌにおけるイヌ成長ホルモン及びインスリン様成長因子−１レベルの評価
イヌは、７日間又は１４日間、毎日、試験化合物を受ける。投与の個々日、試験化合物を適切な用量のために計量し、そして水に溶解する。用量は、個々の投与レジメのために５匹のイヌに胃管栄養法によりkg体重当たり 0.5〜３mlの体積で供給される。血液サンプルを、０，３，７，１０及び１４日間で採取する。血液サンプル（５ml）は、頸静脈の直接的な静脈穿刺により、投与前、及び投与後、0.17, 0.33, 0.5, 0.754, １，２，３，６，８，１２及び２４時間で、０，７及び１４日目に、リチウムヘパリンを含む５mlの真空容器を用いて得られる。さらに、血液を、３及び１０日目、投与前及び投与後８時間で採取する。用意された血漿は、分析まで、−２０℃で貯蔵される。
【０１２９】
血漿インスリンを、Binax Corp. (Portland, Maine) からのキットを用いて、ラジオイムノアッセイにより決定する。変動のアッセイ間係数は、１０％以下である。血漿トリグリセリド、合計コレステロール、グルコース及びラクトースレベルを、それぞれ、Ａ−GentTM Triglycerides, Cholesterol and Glucose Test試薬システム及びSigma からのラクテートキットを用いて、 Abbott VPTM及び VP Super System登録商標 Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, Texas)により測定する。成長ホルモン放出ペプチド（GHRP) 又はGHRP擬似物、たとえば式Ｉの化合物の活性を低める、血漿インスリン、トリグリセリド、合計コレステロール及びラクテートを、ビークル−処理された対照グループによる統計学的分析（不対のｔ−検定）により決定する。
【０１３０】
本発明の化合物は、経口、非経口（たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注射又は移植）、鼻腔内、膣、直腸、舌下、又は局部投与路により投与され得、そして個々の投与路のために適切な投与形を供給するために、医薬的に許容できるキャリヤーと共に配合され得る。
経口投与のための固体投与形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を包含し、そして比較動物のためには、固体投与形は、食物との混合物及びかむことができる形を包含する。
【０１３１】
そのような固体投与形においては、活性化合物は、少なくとも１つの医薬的に許容できる不活性キャリヤー、たとえばスクロース、ラクトース、又はスターチと混合される。そのような投与形はまた、通常の実施の場合、そのような不活性希釈剤の以外の追加の物質、たとえば滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含むことができる。カプセル錠剤及びピルの場合、投与形はまた、緩衝剤を含むことができる。錠剤及びピルはさらに、腸溶性膜により調製され得る。かむことができる形の場合、投与形は風味剤及び芳香剤を含むことができる。
【０１３２】
経口投与のための液体投与形は、医薬的に許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及び当業界において通常使用される不活性希釈剤、たとえば水を含むエリキシルを包含する。そのような不活性希釈剤の他に、組成物はまた、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、及び甘味、風味及び芳香剤を含むことができる。
【０１３３】
非経口投与のための本発明の調製物は、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンを包含する。非水性溶媒又はビークルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、たとえばオリーブ油、及びコーン油、ゼラチン、及び摂取できる有機エステル、たとえばエチルオレエートを包含する。そのような投与形はまた、アジュバント、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含むことができる。それらは、たとえば無菌保持フィルターを通しての濾過により、組成物中への殺菌剤の導入により、組成物の照射により、又は組成物の加熱により殺菌され得る。それらはまた、使用の直前、無菌水、又はいくつかの他の無菌注射用媒体に溶解され得る無菌固体組成物の形で製造され得る。
【０１３４】
直腸又は膣投与のための組成物は好ましくは、活性物質の他に、賦形剤、たとえばココアバター又は坐剤用ワックスを含むことができる坐剤である。
鼻又は舌下投与のための組成物はまた、当業界において良く知られている標準の賦形剤によっても調製される。
本発明の組成物における活性成分の用量は変化するが、しかしながら、活性成分の量は、適切な用量形が得られるような量であることが必要である。選択される用量は、所望する治療効果、投与路、及び処理の持続期間に依存する。一般的に、kg体重当たり毎日0.0001〜100mg の投与量レベルが、成長ホルモンの効果的な放出を得るために、ヒト及び他の動物に投与される。
【０１３５】
ヒトにおける好ましい投与量範囲は、１回の用量として投与され得るか又は複数回の用量に分けられ得る、0.01〜 5.0mg／kg体重／日である。
ヒト以外の動物における好ましい投与量範囲は、１回の用量として投与され得るか又は複数回の用量に分けられ得る、0.01〜10.0mg／kg体重／日である。ヒト以外の動物におけるより好ましい投与量範囲は、１回の用量として投与され得るか、又は複数回の用量に分けられ得る、 0.1〜５mg／kg体重／日である。
【０１３６】
本明細書を通して、次の略語が、次の意味をもって使用される：
BOC ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Bz  ：ベンジル
BOP ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CBZ ：ベンジルオキシカルボニル
CDI ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
DCC ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEC ：１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩
DMAP：４−ジメチルアミノピリジン
DMF ：ジメチルホルムアミド
DPPA：ジフェニルホスホリルアジド
EDC ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１３７】
EtOAc ：酢酸エチル
Hex ：ヘキサン
HOAT：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
HOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC：高圧液体クロマトグラフィー
Hz  ：ヘルツ
KHMDS ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
LHMDS ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
【０１３８】
MHz ：メガヘルツ
MS  ：質量スペクトル
NaHMDS：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
NMR ：核磁気共鳴
PPAA：１−プロパンホスホン酸環状無水物
PTH ：副甲状腺ホルモン
TFA ：トリフルオロ酢酸
THF ：テトラヒドロフラン
TLC ：薄層クロマトグラフィー
TRH ：甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
【０１３９】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的又は集中的合成路において実施され得る。逐次的な態様での式Ｉの化合物の調製を詳細する合成は、次の反応スキームに示される。
多くの保護されたアミノ酸誘導体が市販されており、ここで前記保護基Prt, Prt′又は Prt″はたとえば、BOC, CBZ, FMOC、ベンジル又はエトキシカルボニル基である。
【０１４０】
他の保護されたアミノ酸誘導体は、当業者によく知られている方法により調製され得る。いくつかの置換ピペラジン及びピペリジンは市販されており、そして多くの他のピペラジン及び４−置換されたピペリジンは文献において知られている。種々の複素環式置換ピペリジン及びピペラジンは、誘導体化された複素環式中間体を用いて文献の方法に従って調製され得る。他方では、そのような化合物の複素環式環は、標準の手段、たとえば当業者に良く知られているような、CDI によるカップリング、芳香族複素環式化合物の水素化、等により誘導体化され得る。
【０１４１】
下記に示される多くのスキームは、当業者に知られているいづれか適切な保護基である、保護基Prt, Prt′又は Prt″を含む化合物を記載する。ベンジルオキシカルボニル基は、多くの方法、たとえば陽性溶媒、たとえばメタノール中、パラジウム又は白金触媒の存在下での水素による触媒性水素化により除去され得る。好ましい触媒は、炭素上、水酸化パラジウム、又は炭素上、パラジウムである。１〜1000psi の水素圧が使用され得；１０〜７０psi の圧力が好ましい。他方では、ベンジルオキシカルボニル基は、トランスファー水素化により除去され得る。
【０１４２】
BOC 保護基の除去は、約−３０℃〜７０℃、好ましくは約−５℃〜約３５℃の温度で、補助溶媒、たとえばジクロロメタン又はメタノールの存在下で又は非存在下で、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて実施され得る。
アミン上のベンジル基は、プロトン性溶媒、たとえばメタノール中、パラジウム触媒の存在下での水素による触媒性水素化を包含する多くの方法により除去され得る。１〜1000psi の水素圧が使用され得；１０〜７０psi の圧力が好ましい。それらの及び他の保護基の付加及び除去は、T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981により詳細に論じられている。
次のスキームに示される変数は、特にことわらない限り、上記式Ｉの化合物のために記載された通りである。
【０１４３】
スキーム１
【化１６】
0003792968.tif 000010
【０１４４】
スキーム１に示されるように、式１−１（ここで、Prt は適切な保護基である）の保護されたアミノ酸による、式Ｉのために定義されるような式１−２の複素環式アミン（ＮＨでのHET)のカップリングは、HOBT又はHOATの存在下で、カップリング試薬、たとえばEDC, DCC又はDEC により、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン又はDMF において便利に実施される。アミン１−２が塩酸塩として存在する場合、反応混合物に１当量の適切な塩基、たとえばトリエチルアミンを添加することが好ましい。他方では、カップリングは、不活性溶媒、たとえばメタノール中、カップリング試薬、たとえばBOP により、又は酢酸エチルのような溶媒中、PPAAによりもたらされ得る。
【０１４５】
そのようなカップリング反応は一般的に、約−３０°〜約８０℃、好ましくは０℃〜約２５℃の温度で実施される。ペプチドをカップリングするために使用される他の条件の議論については、Houben-Weyl, Vol.XV, partII, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgartを参照のこと。所望しない副生成物の分離及び中間体の精製は、フラッシュクロマトグラフィーを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（W.C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978) 、結晶化、又は粉砕により達成される。式１−４の中間体への転位は、上記のように保護基Prt の除去により実施され得る。
【０１４６】
スキーム２
【化１７】
0003792968.tif 000011
【０１４７】
スキーム２に示されるように、請求項１に定義されるような式１−２の複素環式アミンの式２−１（ここでＲ7 及びＲ8 は水素ではない）のアミノ酸によるカップリングは、便利には、スキーム１に記載される態様に類似する態様で実施される。
【０１４８】
スキーム３
【化１８】
0003792968.tif 000012
【０１４９】
スキーム３に示されるように、式３−２の中間体エーテルは、式３−１（ここでPrt は適切な保護基である）のアミノ酸を、塩基、たとえば炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム、続いてハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、トシレート又はメシレート、たとえば臭化ベンジルにより、適切な溶媒、たとえばDMF 又はTHF において処理することによって調製され得る。他方では、式３−３の多くのアミノ酸は市販されている。Ｒは、上記式ＩにおいてＲ3 について定義された基である。
【０１５０】
スキーム４
【化１９】
0003792968.tif 000013
【０１５１】
スキーム４に示されるように、式４−２の中間体は、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン中、カップリング剤、たとえばEDC の存在下で、式４−１の酸をヒドロキシスクシンイミドにより処理することによって調製され得る。塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶媒、たとえばDMF において式４−３のアミノ酸による４−２の処理が、式１−１の化合物を生成する。
【０１５２】
スキーム５
【化２０】
0003792968.tif 000014
【０１５３】
スキーム５に示されるように、式２−１（ここでＲ7 及びＲ8 は水素ではない）のジペプチドは、スキーム４に記載される方法により便利には、合成される。
【０１５４】
スキーム６
【化２１】
0003792968.tif 000015
【０１５５】
式６−２（ここでPrt 及び Prt′は保護基である）の中間体エステルは、適切な溶媒、たとえばDMF において、塩基、たとえば炭酸カリウムにより、続いてハロゲン化アルキル、たとえばヨードメタンにより式６−１の酸を処理することによって調製され得る。他方では、式６−２のエステルは、式６−１の酸と、ジアゾメタン又は（トリメチルシリル）ジアゾメタンとを反応せしめることによって調製され得る。化合物６−２の調製のためには、Bigge, C.F. など, Tet. Lett., 1989, 30, 5193-5196 を参照のこと。中間体６−４は、約−７８℃の温度で、適切な溶媒系、たとえば DMF／THF において、適切な強塩基、たとえばNaHMDSと共に試薬、たとえばハロゲン化アルキル、トシレート又はメシレートによりエステル６−２をアルキル化することによって生成される。
【０１５６】
中間体６−４の６−５への転位は、上記のように保護基 Prt′の除去により達成され得る。次に、アミン６−５が、たとえば塩化アセチルにより、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中、第三アミン塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下でアセチル化され、６−７が得られる。式６−６の化合物の環化は、適切な温度、約−７８℃〜４０℃の温度で、強塩基、たとえばLHMDS により６−６を処理することによって生じ、式６−７の中間体が生成される。約７０℃の適切な温度で、溶媒、たとえばトルエン中、P2S5のような試薬、又はLawesson's試薬による６−７の処理は、式６−８の化合物を供給することができる（T. Naitoなど., Heterocycles 1996, 24, 2117を参照のこと）。
【０１５７】
６−９を得るための６−８のアルキル化は、６−８を、塩基、たとえば水素化ナトリウム又はアルキル金属のアルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドにより脱陽子化し、続いて、アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル、メシレート又はトシレート、たとえばヨウ化メチルによる処理によって達成され得る（R. Raap Can. J. Chem. 1968, 46, 2255) 。次に、生成物６−９が、６−１０を得るために、上記のようにして保護解除され得る。当業者は、Ｒ2 置換が、ケトアミド６−７をアルキル化することによって、６−１０のカルボニルに隣接して導入されたことを認識するであろう。
【０１５８】
スキーム７
【化２２】
0003792968.tif 000016
【０１５９】
式７−１の中間体は、６−９（好ましくは、ＲがCH3 である場合）を、第一又は第二アミンと共に約７０℃〜 120℃で加熱することによって調製され得る（M. Hojo など. Synthesis 1990, 195 を参照のこと）。次に、生成物７−１が、上記のようにして保護解除され、７−２が生成される。当業者は、Ｒ2 置換がケトアミド６−７をアルキル化することによって、７−２のカルボニル近くに導入され得たことを認識するであろう。
【０１６０】
スキーム８
【化２３】
0003792968.tif 000017
【０１６１】
式８−１の中間体は、６−９（好ましくは、ＲがCH3 である場合）を、適切な溶媒、たとえばメタノール中、ラネーニッケルにより処理することによって調製され得る（Monotsh, Chem. 1995, 126, 1367) 。次に、生成物８−１が上記のようにして保護解除され、８−２が生成される。当業者は、Ｒ2 置換が、ケトアミド８−７をアルキル化することによって、８−２のカルボニルに隣接して導入されたことを認識するであろう。
【０１６２】
スキーム９
【化２４】
0003792968.tif 000018
【０１６３】
式９−２の中間体は、約−100 ℃〜−５０℃の適切な温度で、好ましくは−７８℃の温度で、６−５を、アルキニル金属試薬、たとえばプロピニルリチウムにより処理し、プロトン源、たとえばメタノールと共に急冷した後、その反応条件下で環化することができる中間体９−１付与することによって生成され得る。標準の方法を用いて、６−１，６−２又は６−３から入手できるアミド９−４はまた、アルキニル金属試薬により処理され、９−１を通して９−２が生成され得る。６−９へのアルキル金属試薬、たとえばキュープレートの共役付加、又はエノレート、たとえばケトニトリルのアルカリ金属誘導体の付加（P. Patraなど., Tetrahedron Lett. 1977, 38, 3119)がまた、９−２への路を提供することができる。次に、生成物９−２が、９−３を供給するために、上記のようにして保護解除され得る。
【０１６４】
スキーム１０
【化２５】
0003792968.tif 000019
【０１６５】
式１０−１の中間体は、６−７を、一級又は二級アミンと共に約７０℃〜 120℃で加熱することによつて調製され得る（J.W. Pattersonなど., J. Med. Chem. 1992, 35, 507 ; Pharmazie 1977, 32, 572を参照のこと）。次に、生成物１０−１を、１０−２を生成するために、上記のようにして保護解除することができる。当業者は、Ｒ2 置換が、ケトアミド６−７をアルキル化することによって、１０−２のカルボニルに隣接して導入されたことを認識するであろう。
【０１６６】
スキーム１１
【化２６】
0003792968.tif 000020
【０１６７】
式１１−１（ここで、Ｒ＝CH3 である）の中間体は、６−７をジアゾメタン又は（トリメチルシリル）ジアゾメタンにより処理することによって調製され得る。他方では、６−７の保護解除、続く適切なアルキル化剤による処理は、１１−１（Ｒ＝アルキルである）を生成するためのＯ−アルキル化を付与することができる。次に、生成物１１−１が、１１−２を生成するために、上記のようにして保護解除され得る。当業者は、Ｒ2 置換がケトアミド６−７をアルキル化することによって、１１−２のカルボニルに隣接して導入されたことを理解するであろう。
【０１６８】
スキーム１２
【化２７】
0003792968.tif 000021
【０１６９】
式１２−１のアルデヒドは、適切な溶媒、たとえばTHF 、塩化メチレン、トルエン又はエーテルにおいて、適切な温度で、好ましくは−７８℃〜０℃で、ジイソブチルアルミニウム水素化物のような剤により６−５を還元することによって調製され得る。次に、アルデヒド１２−１が、適切な溶媒、たとえばTHF 中、適切な塩基、たとえばNaHMDSによるトリアルキルホスホノアセテートの処理に基づいて生成される試薬、たとえばアニオンによりオレフィン化され得る。シス形状の場合、そのオレフィンは、１２−３を得るために直接的に環化され得る。トランス形状は、アミン又はアルコキシドの共役付加、β−置換されたエステルの環化、及び次に、たとえば還流下でメタノール中、ナトリウムメトキシドと共に加熱することによってのアミン又はアルコキシドの除去により反応することができ、１２−３が付与される。次に、生成物１２−３が、１２−４を供給するために、上記のようにして保護解除され得る。
【０１７０】
スキーム１３
【化２８】
0003792968.tif 000022
【０１７１】
１２−３の他の合成が上記に示される。適切な温度で、たとえば０℃で、反応不活性溶媒、たとえばメタノール中、硼水素化ナトリウムのような還元剤によるケトアミド６−７の還元が、アルコール１３−１を付与する。前記アルコールが、当業者に良く知られている標準の脱離条件下で反応せしめられ、不飽和ラクタム１２−２が調製される。適切な脱離条件は、アルコールをその対応するトシレート又はメシレート転換することによってそのアルコールを活性化し、そして次に、前記活性化されたアルコールを、適切な温度で、塩基、たとえば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンにより、還流トルエン下で処理し、又はアミドを強塩基、たとえばLHMDS により保護解除することを包含する。アルコールはまた、強塩基又は強酸の存在下で、適切な温度で脱離され得る。当業者は、それらの条件がまた、保護基（Ｐ）を分解できることを認識するであろう。
【０１７２】
スキーム１４
【化２９】
0003792968.tif 000023
【０１７３】
式１４−２の中間体エノールエーテルは、Carpino など., (WO 9724369号）に記載のようにして調製された１４−１（Ｒはアルキル基である）を、試薬、たとえばメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（Ｒ′＝Me）、及び強塩基、たとえばカリウムtert−ブトキシドにより、適切な溶媒、たとえばTHF 下において処理することによって調製され得る。酸性条件下での式１４−２のエノールエーテルの加水分解は、式１４−３のアルデヒドを生成する。
【０１７４】
第一アミン（Ｒ2BNH2)によるアルデヒドのその対応するイミンへの転換及び水の同時損失、続いて、たとえば酸及び加熱によるその対応するエナミンへの異性化、及び環化は、１４−４をもたらす。上記のような窒素の保護解除が、１４−５を付与する。当業者は、Ｒ1A置換基がケトン１４−１及び／又はアルデヒド１４−３をアルキル化することによって導入されたことを認識するであろう。
【０１７５】
一般的な実験方法
シリカゲルをカラムクロマトグラフィーのために使用した。融点を、Buchi510装置上で計測し、そして修正した。プロトン及び炭素NMR スペクトルを、２５℃で、Varian XL-300, UNITY Plus-400, Bruker AC-300又はBruker AC-250 上で記録した。化学シフトは、トリメチルシランからダウンフィールドされたppm で表わされる。粒子ビーム質量スペクトル（PBMS）は、化学的イオン化源としてアンモニアを用いて、Hewlett-Packard スペクトロメーター上で得られた。陽子化された親イオンは、（Ｍ＋Ｈ）+ として報告される。初期サンプル溶解のためには、クロロホルム又はメタノールを使用した。
【０１７６】
大気圧化学イオン化質量スペクトル（APci MS)は、Fisons（現在、Micromass Inc.と呼ばれる）InstrumentによるPlatformIIに基づいて得られた。それらは、＋APci（塩基性方法）又は−APci（酸性方法）を通して実施される。移動相は、５０：５０のH2O ：アセトニトリルである。陽子化された親（＋APci）又は保護解除された親イオン（−APci）のいづれかが観察される（（Ｍ＋Ｈ）+ 又は（Ｍ−Ｈ）- として報告される）。初期サンプル溶解のためには、クロロホルム又はメタノールが使用された。サーモスプレー質量スペクトル（TSMS）は、１／４の水／メタノール中、 0.1Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、Fisions スペクトロメーターによりTrio-1000 上で得られた。
【０１７７】
陽性化された親イオンが（Ｍ＋Ｈ）+ として報告される。初期サンプル溶解のためには、クロロホルム又はメタノールが使用された。TLC 分析は、UV、ヨウ素により可視化され、又は１５％エタノール性ホスホモリブデン酸、又は硫酸セリウム／セリブデン酸アンモニウムにより染色し、そしてホットプレート上で加熱することによって可視化された（示される溶媒による溶出の後）E. Merck Kieselgel 60 F254シリカプレートを用いて実施された。用語“濃縮された”及び“同時蒸発された”とは、４０℃以下の浴温を有する回転蒸発器上で、水アスピレーーター圧力での溶媒の除去を言及する。
次の例は、追加の例示を提供するものであって、開示される発明を限定するものではない。
【０１７８】
一般方法Ａ（PPAAを用いてのペプチドカップリング）
EtOAc 中、第二アミン又はアミン塩酸塩（約 1.0当量）の０℃での 0.1〜 0.5Ｍ溶液又は懸濁液を、トリエチルアミン（約５当量）及び次に、約 1.0〜1.2 当量のカルボン酸カップリングパートナーにより連続的に処理した。２０〜３０分間の撹拌の後、EtOAc （約 1.2〜1.5 当量）中、PPAAの５０％溶液を、滴下し、そしてその混合物を氷浴において約２〜１８時間、撹拌した（前記氷浴は溶融を可能にし、従って、反応混合物は典型的には、約４〜６時間、約０〜２０℃で、及び残る時間、約２０〜２５℃で維持された）。前記混合物を、酢酸エチル、又は特定されたような他の溶媒により希釈し、そしてその得られる混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（水性相は時々、酢酸エチルにより再洗される）、塩溶液により洗浄し、Na2SO4又はMgSO4 上で乾燥せしめ、そして濃縮し、粗生成物を得、これを特定されたようにして精製した。
【０１７９】
一般方法Ｂ（濃HCl を用いてのｔ−BOC −保護されたアミンの解裂）
ｔ−Boc アミンを、最少量のエタノールに溶解し、そしてその得られる溶液を約０℃に冷却し、そして濃 HCl（典型的には、ｍモルのアミン当たり約１〜４ml）を添加し、そして反応を室温に暖め、そして約１〜2.5 時間、撹拌した（前記時間は、TLC により判断される場合、より極性の生成物への出発材料の完全な消出のために必要とした）。得られる溶液又は懸濁液を濃縮し、そして残留物を、添加されるエタノールと共に数回、同時蒸発せしめ、遊離アミンを得、これをさらに精製しないで使用し、又は特定されたようにして精製した。
【０１８０】
一般方法Ｃ（TFA を用いてのｔ−BOC −保護されたアミンの解裂）
トリフルオロ酢酸（通常、約０〜２５℃で）を、ｔ−Boc アミンに添加し（典型的には、１ｍモルのアミン当たり約１０ml）、又は最少体積のジクロロメタンに溶解し、そして得られる溶液を０℃又は室温で0.25〜２時間、撹拌した（前記時間は、TLC により判断される場合、より極性の生成物への出発材料の完全な消出のために必要とした）。得られる溶液又は懸濁液を濃縮し、そして残留物を、添加される塩化メチレンと共に数回、同時蒸発せしめた。次に、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１ＮのNaOHにより２度、及び塩溶液により１度、洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、遊離アミンを得、これをさらに精製しないで使用し、又は特定されたようにして精製した。
【０１８１】
一般方法Ｄ（炭素上１０％パラジウムを用いてのベンジル−保護されたアミンの切断）
ベンジルアミン、エタノール（典型的には、0.03〜0.08ｍモルのアミン当たり約１ml）及び炭素上１０％パラジウム（典型的には、使用されるアミンの重量の約２０〜 100％）を組合し、そしてParr登録商標シェーカー上で、約４０〜５０psi の水素下で、一晩、水素化した。次に、前記混合物を、セライト登録商標の層を通して濾過した。セライト登録商標をエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮し、脱ベンジル化されたアミンを得、これをさらなる精製を伴わないで使用し、又は特定されたようにして精製した。
【０１８２】
一般方法Ｅ（炭素上１０％パラジウムを用いての CBZ−保護されたアミンの解裂）
CBZ アミン、エタノール（典型的には、0.03〜0.08ｍモルのアミン当たり約１ml）、及び炭素上１０％パラジウム（典型的には、使用されるアミンの重量の約２０〜 100％）を組合し、そしてParr登録商標シェーカー上で、約４０〜５０psi の水素下で一晩、水素化した。その混合物をセライト登録商標の層を通して濾過した。セライト登録商標をエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮し、脱ベンジル化されたアミンを得、これをさらに精製しないで使用するか、又は特定されたようにして精製した。
【０１８３】
【実施例】
例１．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−１−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０１８４】
【化３０】
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【０１８５】
Ａ．２−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
窒素雰囲気下でテトラヒドロフランにおいて、Bigge など. (Tetrahedron Let. 1989, 30, 5193) により記載のようにして調製されたピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（10.5ｇ，27.8ｍモル）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）を添加した。反応を約−７８℃に冷却し、そしてトルエン（８３ml，４２ｍモル）中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの 0.5Ｍ溶液を添加した。反応を−７８℃で約１時間、撹拌し、そして次に、４−フルオロベンジルブロミド (5.2ml ，４２ｍモル）を添加した。
【０１８６】
反応を約−７８℃で約１時間、撹拌し、次に、室温に暖め、そして一晩、撹拌した。反応を、飽和された炭酸水素ナトリウム溶液により急冷し、そしてその混合物を酢酸エチルにより３度抽出した。組合された有機層を水、塩溶液により２度抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として粗生成物を得た。溶離剤として０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、無色の油状物としてパート１−Ａの標記化合物（8.54ｇ，６３％）を生じた：＋APcI MS （Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 387 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.45−7.30（芳香族、bsｓ，５Ｈ），7.00−6.80（芳香族、br  ｍ，４Ｈ），5.35−5.05（br  ｍ，２Ｈ），2.53（br  ｔ，１Ｈ），1.40（Boc , ｓ，９Ｈ）
【０１８７】
Ｂ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
一般方法Ｅに従って、パート１−Ａの標記化合物 (0.249 ｇ，0.72ｍモル）を、保護解除し、パート１−Ｂの標記化合物（0.230 ｇ，９１％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 353 ，（Ｍ−Bu＋Ｈ）+ 297 ，（Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 253 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.08−6.90（芳香族、ｍ，４Ｈ），3.62（Me，ｓ，３Ｈ），1.41（Boc ，ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
Ｃ．４−アセチル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
窒素雰囲気下でのジクロロメタン(100ml) 中、パート１−Ｂの標記化合物 (5.0 ｇ，１４ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン (9.9ml ，５７ｍモル）の撹拌された溶液に、塩化アセチル (2.0ml ，２８ｍモル）を添加した。反応を約１５時間、撹拌し、次に飽和水性NaHCO3により急冷せしめた。追加の塩化メチレンを添加し、そしてその混合物を飽和NaHCO3、塩溶液により２度、洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、パート１−Ｃの標記粗化合物 (5.6 ｇ、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ−Bu＋Ｈ）+ 339 ，（Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 295 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.10−7.69（芳香族、ｍ，４Ｈ），3.70（MeO ，ｄ，３Ｈ），2.10（MeCO，ｄ，３Ｈ），1.42（BOC ，ｄ，９Ｈ）。
【０１８９】
Ｄ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６，８−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で約−７８℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（５０ml）中、パート１−Ｃの化合物 (5.6 ｇ，0.22ml）の撹拌された溶液に、テトラヒドロフラン（42.6ml，42.6ｍモル）中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、その反応をメタノールにより急冷し、そして真空下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩溶液により抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート１−Ｄの標記化合物 (3.4 ｇ，６６％）を生じた：−APcI MS （Ｍ−Ｈ）- 361 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：6.94（芳香族、ｄ，４Ｈ），4.35（dd，１Ｈ），2.66（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），2.01（CHHPH ，ｄ，１Ｈ），1.47（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
Ｅ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−チオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下でトルエン（２０ml）中、パート１−Ｄの標記化合物 (1.0 ｇ，2.8 ｍモル）の撹拌溶液に、Lawesson's試薬（0.57ｇ，1.4 ｍモル）を添加した。その反応を 100℃で１時間、加熱し、冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そして塩溶液により洗浄し（３×）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で濃縮した。溶離剤として０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、無色の固体としてパート１−Ｅの標記化合物（0.55ｇ，５２％）を生じた：−APcI MS （Ｍ−Ｈ）- 377 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：6.99−6.90（芳香族、ｍ，４Ｈ），5.21（dd，１Ｈ），3.24（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），2.50（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），1.50（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
Ｆ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下でのメタノール中、パート１−Ｅの標記化合物（0.55ｇ，1.4 ｍモル）の撹拌溶液に、メタノール（１０ml）中、ナトリウムメトキシド（９３mg，1.7 ｍモル）の溶液、続いて、ヨウ化メチル（0.13ml，2.0 ｍモル）を滴下した。約１６時間の撹拌の後、反応を真空下で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で濃縮し、無色の固体としてパート１−Ｆの標記化合物（0.56ｇ，９８％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）- 393 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.08−7.00（芳香族、ｍ，２Ｈ），6.89−6.81（芳香族、ｍ，２Ｈ），5.02（ｓ，１Ｈ），3.73（dd，１Ｈ）3.19（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），3.03（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），2.37（CH3S，ｓ，３Ｈ），1.49（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
Ｇ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−８−オン塩酸塩
パート１−Ｆの標記化合物（５０mg，0.13ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート１−Ｇの標記化合物（３７mg、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 293 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.15−6.88（芳香族、一連のｍ，４Ｈ），4.14（br  ｄ，１Ｈ），3.64（ｄ，１Ｈ），2.44（CH3S，ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
Ｈ．（１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート１−Ｇの標記化合物（３７mg，0.13ｍモル）を、Carpino など. (WO97/24369 号）の方法に従って調製された３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（５８mg，0.15ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として１：１：０〜１：０：０〜９７：０：３の酢酸エチル／ヘキサン／メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート１−Ｈの標記化合物の所望する異性体及び低い極性のジアステレオマー（５mg，６％）の２：１混合物を得、後者の画分は、２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物、続いて、より極性ジアステレオマー及び１−Ｈ（１４mg，１７％）の３：１混合物を含んだ。１−Ｈ：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 655 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.65（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.47（PhCH2O，ABq ，２Ｈ），2.61（ｄ，１Ｈ），2.39（CH3S，ｓ，３Ｈ）。異性体に関しては； 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.65（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.58（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），4.48（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），2.53（ｄ，１Ｈ），2.34（CH3S，ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
Ｉ．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート１−Ｈの標記化合物（５mg，0.008 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そして生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、例１の標記化合物及び８ａ（Ｒ）ジアステレオマーの２：１混合物（４mg，８０％）を得た。例１の標記化合物：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 555 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.40−6.87（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），5.13（ｔ，１Ｈ），4.53（ｓ，２Ｈ），2.44（ｓ，３Ｈ），1.63−1.50（Me，ｍ，６Ｈ）。
【０１９５】
例２．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０１９６】
【化３１】
0003792968.tif 000025
【０１９７】
Ａ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素下でピロリジン（0.63ml）中、パート１−Ｆの標記化合物（0.15ｇ，0.38ｍモル）の撹拌溶液を 100℃に加熱した。約１６時間の撹拌の後、反応を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び次に塩溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で濃縮し、パート２−Ａの標記化合物（0.14ｇ，９０％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 416 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.09（芳香族、ｍ，２Ｈ），6.83（芳香族、ｍ，２Ｈ），4.43（ｍ，１Ｈ），2.98（br  ｔ，１Ｈ），1.93（br  ｓ，１Ｈ），1.63（br  ｓ，１Ｈ），1.46（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
Ｂ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ピロリジン−１−イル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−８−オン、塩酸塩
パート２−Ａの標記化合物（140mg ，0.34ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート２−Ｂの標記化合物（141mg 、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 316 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.21（芳香族、dd，２Ｈ），7.01（芳香族、ｔ，２Ｈ），4.66（dd，１Ｈ），3.87（ｄ，１Ｈ），3.38（ｄ，１Ｈ），3.16（ｄ，１Ｈ）。
【０１９９】
Ｃ．（１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート２−Ｂの標記化合物（３５mg，0.11ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（５０mg，0.13ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として 0.5〜１０％のメタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート２−Ｃの標記化合物の所望する異性体（８mg，１１％）、続いて、より極性のジアステレオマー（１０mg，１４％）を得た。
【０２００】
２−Ｃ：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 678 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.40−6.70（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.47（PhCH2O，ABq ，２Ｈ），1.96（br  ｓ，２Ｈ），1.41（CH3 ，ｍ，６Ｈ），1.32（BOC ，ｓ，９Ｈ）。異性体に関しては： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.38−6.70（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.61（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），4.50（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），1.94（br  ｓ，２Ｈ），1.44（CH3 ，ｍ，６Ｈ），1.39（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２０１】
Ｄ．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート２−Ｃの標記化合物（５mg，0.008 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そしてその生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、固体として例２の標記化合物（4.6mg ，９８％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 578 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.40−6.93（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），5.15（ｍ，１Ｈ），4.55（ｓ，２Ｈ），4.38（ｄ，１Ｈ），2.99（ｄ，１Ｈ），1.59（CH3 ，ｍ，６Ｈ）。
【０２０２】
例３．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２０３】
【化３２】
0003792968.tif 000026
【０２０４】
Ａ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール中、パート１−Ｆの標記化合物（450mg ，1.15ｍモル）の撹拌溶液に、ラニルニッケル（1.5 ｇ、水中、５０％スラリー）を数回に分けて添加した。約 2.5日間の撹拌の後、反応を濾過し、真空下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、塩溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に真空下で濃縮し、パート３−Ａの標記化合物（0.35ｇ，８８％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 347 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.60（CDCH＝CH，ｄ，１Ｈ），7.03（芳香族、dd，２Ｈ），6.83（芳香族、ｔ，２Ｈ），4.99（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），3.22（ｄ，１Ｈ），3.00（ｄ，１Ｈ），1.49（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
Ｂ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−８−オン塩酸塩
パート３−Ａの標記化合物（0.32ｇ，0.92ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート３−Ｂの標記化合物（0.30ｇ、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 247 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノールδ）：8.11（COCH＝CH，br  ｓ，１Ｈ），7.14（芳香族、ｍ，２Ｈ），6.92（芳香族、ｍ，２Ｈ），4.12（dd，１Ｈ），3.05（ｄ，１Ｈ）。
【０２０６】
Ｃ．（１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート２−Ｂの標記化合物（２５mg，0.10ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（４８mg，0.15ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として５０〜２５〜０％のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート２−Ｃの標記化合物の所望する異性体（3.5mg ，６％）、続いて、より極性のジアステレオマー（７mg，１２％）を得た。
【０２０７】
３−Ｃ：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 609 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.57（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），7.43−6.75（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），5.01（COCH＝CH，br  ｓ，１Ｈ），4.46（PhCH2O，ABq ，２Ｈ），3.17（ｄ，１Ｈ），2.50（ｄ，１Ｈ），1.46（CH3 ，ｓ，６Ｈ），1.35（BOC ，ｓ，９Ｈ）。異性体に関しては： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.52（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），7.35−6.68（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.94（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），4.60（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），4.51（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），3.13（ｄ，１Ｈ），2.41（ｄ，１Ｈ），1.44（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.43（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.39（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２０８】
Ｄ．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート３−Ｃの標記化合物（8.5mg ，0.014 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そしてその生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、固体として例３の標記化合物（6.0mg ，８４％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 509 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.49（NH，ｄ，１Ｈ），8.27（COCH＝CH，ｓ，１Ｈ），7.38−6.82（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），5.13（ｍ，１Ｈ），4.55（PhCH2O，ｓ，２Ｈ），4.43（br  ｄ，１Ｈ），2.66（ｄ，１Ｈ），1.61（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.60（CH3 ，ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
例４．２−アミノ−Ｎ−｛２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２１０】
【化３３】
0003792968.tif 000027
【０２１１】
Ａ．２−ベンジル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
窒素下でテトラヒドロフラン(500ml）におけるピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（20.0ｇ，５３ｍモル）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）を添加した。反応を約−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（８０ml）中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を添加した。反応を−７８℃で約１時間、撹拌し、そして次に、ベンジルブロミド (9.4ml ，７９ｍモル）を添加した。
【０２１２】
反応を約−７８℃で約３０分間、撹拌し、次に、室温に暖め、そして一晩、撹拌した。反応を、飽和された炭酸水素ナトリウム溶液により急冷し、そしてその混合物を酢酸エチルにより３度抽出した。組合された有機層を水、塩溶液により２度抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物３１ｇを得た。溶離剤として１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート４−Ａの標記化合物（20.3ｇ，８２％）を付与した：＋APcI MS （Ｍ−tBu ＋Ｈ）+ 413 ，（Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 369 ； 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.37（芳香族、ｍ，５Ｈ），7.22（芳香族、ｍ，３Ｈ），7.00（芳香族、ｍ，２Ｈ），1.41（BOC ，ｄ，９Ｈ）
【０２１３】
Ｂ．３−ベンジル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
一般方法Ｅに従って、パート４−Ａの標記化合物（2.8 ｇ，6.0 ｍモル）を、保護解除し、無色発泡体としてパート４−Ｂの標記化合物（1.89ｇ，９５％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 335 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.28−7.18（芳香族、ｍ，５Ｈ），3.66（Me，ｓ，３Ｈ），1.40（Boc ，ｓ，９Ｈ）。
【０２１４】
Ｃ．８ａ−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下での THF（８ml）中、パート４−Ｂの標記化合物（1.98ｇ，5.93ｍモル）の撹拌された−７８℃溶液に、１：１の THF／HMPA（23.7ml）中、プロピニルリチウムの0.25Ｍ溶液を滴下した。約 1.5時間の撹拌の後、反応を飽和水性塩化アンモニウムにより急冷せしめ、そしてTHF を真空下で除去した。次に、残る水性混合物を、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮した。溶離剤として３０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート４−Ｃの標記化合物（1.0 ｇ，５０％）を付与した：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 343 ； 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.18−7.02（芳香族、一連のｍ，５Ｈ），4.87（COCH＝Ｃ，ｄ，１Ｈ），3.22（ｄ，１Ｈ），3.01（ｄ，１Ｈ），1.92（Me，ｓ，３Ｈ），1.48（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２１５】
Ｄ．８ａ−ベンジル−６−メチル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−８−オン塩酸塩
パート４−Ｃの標記化合物（0.30ｇ，0.88ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート４−Ｄの標記化合物（0.21ｇ，８６％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 243 ； 1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.23−7.08（芳香族、一連のｍ，５Ｈ），3.25−3.10（ｍ，３Ｈ），2.19（Me，ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
Ｅ．｛１−〔２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート４−Ｄの標記化合物（210mg ，0.88ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（502mg ，1.32ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として７：３：０〜０：１：０〜０：９５：５のヘキサン／酢酸エチル／メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート４−Ｅの標記化合物の所望する異性体（５３mg，９％）を得、その画分は２種のジアステレオマーの混合物、続いてより極性のジアステレオマー（102mg ，１７％）を含んだ。
【０２１７】
４−Ｅ：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 605 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−7.00（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），5.18（ｍ，１Ｈ），4.96（ｓ，１Ｈ），4.86（ｓ，１Ｈ），4.44（PhCH2O，ABq ，２Ｈ），3.14（ｄ，１Ｈ），2.52（ｄ，１Ｈ），1.88（Me，ｓ，３Ｈ），1.44（Me，ｓ，３Ｈ），1.43（Me，ｓ，３Ｈ），1.33（BOC ，ｓ，９Ｈ）。異性体に関しては： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.77（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），5.21（br  ｍ，１Ｈ），3.13（ｍ，１Ｈ），2.45（ｍ，１Ｈ），1.41（CH3 ，ｍ，６Ｈ），1.36（BOC ，ｍ，９Ｈ）。
【０２１８】
Ｆ．２−アミノ−Ｎ−〔２−〔８ａ（Ｓ）−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート４−Ｅの標記化合物（２７mg，0.044 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そして生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、例４の標記化合物（２５mg、定量的）を、無色固体として得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 505 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.52（NH，ｄ，１Ｈ），7.40−7.08（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），5.17（ｍ，１Ｈ），4.55（PhCH2O，ｓ，２Ｈ），3.09（ｄ，１Ｈ），2.75（ｄ，１Ｈ），2.19（Me，ｓ，３Ｈ），1.60（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.59（CH3 ，ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
例５．２−アミノ−Ｎ−〔１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（８−メトキシ−６−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２２０】
【化３４】
0003792968.tif 000028
【０２２１】
Ａ．２−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
テトラヒドロフラン(200ml) 及びDMF (1.5ｌ）中、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（200 ｇ，529 モル）の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、そして THF (1.27ｌ）中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの 0.5Ｍ溶液を添加した。上記溶液を約１時間、撹拌した後、２−ピコリルクロリドの遊離塩基を、塩化メチレンにより飽和炭酸水素ナトリウム溶液からその対応する塩酸塩（217 ｇ，1.32モル）を抽出することによって生成した。
【０２２２】
組合された有機抽出物を乾燥せしめ（MgSO4)、濃縮し、すぐに、DMF (100ml) に溶解し、そして次に、エノレート含有溶液に滴下した。反応を−７８℃で約４時間、撹拌し、次に、室温にゆっくりと暖め、そして一晩、撹拌した。トルエン及びTHF を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３×１ｌ）により水(1.5ｌ）から抽出し、次に組合された抽出物を水(1.5ｌ）により洗浄し、乾燥せしめ（MgSO4)、そして次に、真空で濃縮し、パート５−Ａの標記化合物 240ｇを得、これを次の段階に使用した：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 470 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.4 （芳香族、ｍ，１Ｈ），7.85−7.2 （芳香族、ｍ，７Ｈ），6.94（芳香族、ｍ，１Ｈ）、5.18（ChzNCHH ，ｍ，１Ｈ），5.05（ChzNCHH ，ｍ，１Ｈ），2.54（ｍ，１Ｈ），1.41（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
Ｂ．３−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１− tert−ブチルエステル３−メチルエステル
メタノール（１ｌ）中、パート５−Ａの粗標記化合物(240ｇ）、及び炭素上、１０％パラジウム（１０ｇ，100ml の水に添加される）を組合し、そしてParr登録商標シェーカー上で、４０〜５０psi の水素圧下で、約２日間、水素化した。次に、その混合物を珪藻土の層を通して濾過した。珪藻土をエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮し、脱ベンジル化されたアミンを得た。
【０２２４】
上記アルキル化／還元の２つを組合し、そして溶離剤として１：１の酢酸エチル／ヘキサン：酢酸エチル〜１：９のメタノール／酢酸エチルを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート５−Ｂの標記化合物（217 ｇ，６１％）を付与した：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 336 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.45（芳香族、ｄ，１Ｈ），7.72（芳香族、ｔ，１Ｈ），7.26−7.11（芳香族、ｍ，２Ｈ），4.38（br  ｓ，１Ｈ），3.57（MeO ，ｓ，３Ｈ），1.42（Boc ，ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
Ｃ．４−アセチル−３−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
窒素雰囲気下でのジクロロメタン（２０ml）中、パート５−Ｂの標記化合物（1.2 ｇ，3.6 ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（2.5ml ，１４ｍモル）の撹拌された溶液に、塩化アセチル（0.64ml，9.0 ｍモル）を添加した。反応を約１５時間、撹拌し、次に飽和水性NaHCO3により急冷せしめた。追加の塩化メチレンを添加し、そしてその混合物を飽和NaHCO3、塩溶液により２度、洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、パート５−Ｃの標記粗化合物（1.2 ｇ，８９％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 378 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：8.48（芳香族、ｓ，１Ｈ），7.54（芳香族、ｍ，１Ｈ），7.13（芳香族、ｍ，２Ｈ），3.69（MeO ，ｄ，３Ｈ），3.08（ｔ，１Ｈ），1.93（MeCO，ｄ，３Ｈ），1.42（BOC ，ｄ，９Ｈ）。
【０２２６】
Ｄ．６，８−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で約−７８℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（２０ml）中、パート５−Ｃの化合物（2.2 ｇ，5.8ml)の撹拌された溶液に、テトラヒドロフラン（17.5ml，17.5ｍモル）中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、その反応をメタノールにより急冷し、そして真空下で濃縮した。
【０２２７】
酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩溶液により抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、パート５−Ｄの標記化合物（1.9 ｇ，９５％）を得た：−APcI MS （Ｍ−Ｈ）- 344 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：8.40（芳香族、ｄ，１Ｈ），7.57（芳香族、ｔ，１Ｈ），7.11（芳香族、ｔ，１Ｈ），7.06（芳香族、ｄ，１Ｈ），3.25（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），2.92（CHHPh ，ｄ，１Ｈ），1.50（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
Ｅ．８−メトキシ−６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で約０℃に冷却された無水エーテル（２ml）中、パート５−Ｄの標記化合物（200mg ，0.58ｍモル）の撹拌された懸濁液に、ヘキサン（1.74ml，1.74ｍモル）中、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの１Ｍ溶液を滴下した。約１時間後、反応を酢酸エチルにより希釈し、その混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液、塩溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮した。
【０２２９】
溶離剤として０〜１０％のメタノール／酢酸エチルを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート５−Ｅの標記化合物（７６mg，３６％）を付与した：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 360 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：8.42（芳香族、ｄ，１Ｈ），7.50（芳香族、ｔ，１Ｈ），7.08（芳香族、ｔ，１Ｈ），6.89（芳香族、ｄ，１Ｈ），4.84（COCH＝Ｃ，ｓ，１Ｈ），3.79（CH3O，ｄ，１Ｈ），3.34（ｄ，１Ｈ），1.49（BOC ，ｄ，９Ｈ）。
【０２３０】
Ｆ．８−メトキシ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−オン塩酸塩
パート５−Ｅの標記化合物（７６mg，0.21ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート５−Ｆの標記化合物（６０mg、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 260 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.79（芳香族、ｄ，１Ｈ），8.57（芳香族、ｔ，１Ｈ），8.02（芳香族、ｔ，１Ｈ），7.82（芳香族、ｄ，１Ｈ），5.09（COCH＝Ｃ，ｓ，１Ｈ），4.43（dd，１Ｈ），3.84（CH3O，ｄ，１Ｈ），2.98（td，１Ｈ）。
【０２３１】
Ｇ．｛１−〔１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（８−メトキシ−６−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸te rt−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート５−Ｆの標記化合物（６０mg，0.88ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（132mg ，0.35ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として０〜５％のメタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート５−Ｇの標記化合物を、（９１mg，６３％）を、ジアステレオマーの１：１混合物として得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 622 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：8.35（芳香族、ｄ，１Ｈ），7.50−6.50（芳香族、一連のｍ，８Ｈ），5.21（ｍ，１Ｈ），4.55（ｓ，0.5 Ｈ），4.46（PhCH2O，ABq ，１Ｈ），3.80−3.73（CH3O，ｍ，３Ｈ）。
【０２３２】
Ｈ．２−アミノ−Ｎ−〔１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（８−メトキシ−６−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート５−Ｇの標記化合物（９１mg，0.15ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そして生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、例５の標記化合物（６２mg，８１％）を無色の固体として得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 522 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：8.80−7.10（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），3.80（CH3O，ｓ，1.5 Ｈ），3.72（CH3O，ｓ，1.5 Ｈ），2.84（ｄ，0.5 Ｈ），2.78（ｄ，0.5 Ｈ），1.58（CH3O，ｍ，６Ｈ）。
【０２３３】
例６．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２３４】
【化３５】
0003792968.tif 000029
【０２３５】
Ａ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−−ブチルエステル
ピロリジン（0.23ml）中、パート１−Ｄの標記化合物（５０mg，0.14ｍモル）の溶液を、 120℃に加熱した。約３日後、赤に変化した反応を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で濃縮し、パート６−Ａの標記化合物（４８mg，８３％）を無色の固体として得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 416 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.02−6.75（芳香族、ｍ，４Ｈ），5.22（dd，１Ｈ），4.35（COCH＝Ｃ，ｓ，１Ｈ），1.97（br  ｓ，４Ｈ），1.49（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２３６】
Ｂ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ピロリジン−１−イル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−オン塩酸塩
【０２３７】
パート２−Ａの標記化合物（４８mg，0.12ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート６−Ｂの標記化合物（４６mg、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 316 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.10−6.92（芳香族、一連のｍ，４Ｈ），4.39（br  ｄ，１Ｈ），4.30（ｄ，１Ｈ），3.04（br  ｔ，１Ｈ），2.09（br  ｓ，４Ｈ）。
【０２３８】
Ｃ．（１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート６−Ｂの標記化合物（４６mg，0.15ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（６７mg，0.18ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として 0.1〜３％のメタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート６−Ｃの標記化合物（１５mg，１５％）を得、この画分は、２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物（５mg）、続いてより極性のジアステレオマー（１６mg，１６％）を含んだ。
【０２３９】
パート６−Ｃの標記化合物：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 678 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.65（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.48（PhCH2O，ABq ，２Ｈ），4.37（COCH＝Ｃ，ｓ，１Ｈ），2.70（ｄ，１Ｈ），1.98（ｓ，４Ｈ），1.46（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.44（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.34（BOC ，ｓ，９Ｈ）。異性体に関しては： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.30−6.58（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.53（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），4.45（PhCHHO，ｄ，１Ｈ），4.32（COCH＝Ｃ，ｓ，１Ｈ），2.61（ｄ，１Ｈ），1.95（ｓ，４Ｈ），1.46（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.42（CH3 ，ｓ，３Ｈ），1.40（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
Ｄ．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−８−ピロリジン−１−イル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート６−Ｃの標記化合物（１５mg，0.002 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そしてその生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、固体として例６の標記化合物（１１mg，８６％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 578 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.37−6.87（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），2.94（ｄ，１Ｈ），2.07（ｓ，４Ｈ），1.60（Me，ｓ，６Ｈ）。
【０２４１】
例７．２−アミノ−Ｎ−〔２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２４２】
【化３６】
0003792968.tif 000030
【０２４３】
Ａ．３−ベンジル−３−ホルミル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2（4.5ml)中、パート４−Ｂの標記化合物（0.31ｇ，0.92ｍモル）の溶液を、窒素雰囲気下で−４０℃に冷却し、そしてCH2Cl2（2.8ml, 2.8ｍモル）中、DIBAL の 1.0Ｍ溶液を滴下した。−４０℃で約１時間、撹拌した後、反応をMeOH（１ml）及び水（２ml）により冷却した。反応を暖め、１Ｍの水性塩酸によりpH３に調節し、そして次に、塩化メチレンにより抽出した。組合された抽出物を、塩溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濃縮し、パート７−Ａの標記化合物（0.34ｇ、定量的）を得、これをさらに精製しないで用いた：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 305 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：9.60（CHO ，br  ｍ，１Ｈ），1.40（BOC ，ｍ，９Ｈ）。
【０２４４】
Ｂ．３−ベンジル−３−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で０℃でのNaHMDSの THF（１ml）溶液に、トリメチルホスホノアセテート（0.18ml，1.1 ｍモル）を滴下した。約１時間の撹拌の後、パート７−Ａの標記化合物（0.34mg，0.92ｍモル）の THF（１ml）溶液を添加し、そして反応を室温に暖めた。約１６時間の撹拌の後、生成物を、EtoAc （２×）及び塩化メチレン（２×）による水からの抽出により単離した。組合された抽出物を塩溶液により洗浄し、乾燥せしめ（MgSO4)、そして濃縮した。
【０２４５】
次に、生成物を、溶離剤として塩化メチレン、次に、塩化メチレン中、５％ MeOH を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート７−Ｂの標記オレフィン（0.38ｇ，８１％）の７：３のＥ：Ｚ混合物を付与した（ここで、Ｚ異性体はラクタム化している）：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ、エステル）- 361 ，（Ｍ−Bu＋Ｈ、ラクタム）- 273 ;  1Ｈ NMR＝（400MHz，CDCl3)δ：7.30−7.05（芳香族、一連のｍ，５Ｈ），6.91（ラクタムオレフィン、ｄ，0.3 Ｈ），6.75（エステルオレフィン、ｄ，0.7 Ｈ），6.09（ラクタムオレフィン、ｄ，0.3 Ｈ），5.88（エステルオレフィン、ｄ，0.7 Ｈ），3.71（エステルMe，ｓ，2.1 Ｈ），1.47（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
Ｃ．８ａ−ベンジル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−オン塩酸塩
窒素雰囲気下でのメタノール（５ml）中、パート７−Ｂの標記化合物（200mg ，0.55ｍモル）の溶液を、固体炭酸カリウムの存在下で加熱還流した。約１６時間後、反応を真空下で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、そして飽和水性塩化アンモニウムにより洗浄し、次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、濃い褐色の油状物として保護された粗アミン（９７mg，５０％）を得た。
前記アミンの一部（１５ml）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート７−Ｃの標記化合物（８mg，７７％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 229 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.40−7.15（芳香族、一連のｍ，５Ｈ），7.05（ｄ，１Ｈ），6.00（ｄ，１Ｈ），3.83（ｄ，１Ｈ）。
【０２４７】
Ｄ．｛１−〔２−（８ａ−ベンジル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート７−Ｃの標記化合物（８mg，0.035 ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（１９mg，0.053 ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として０〜１０％のメタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート７−Ｄの標記化合物、続いて、より極性のジアステレオマー（2.3mg ，２６％）を得た。
【０２４８】
パート７−Ｄの標記化合物に関して：＋APcI MS （Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 591 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.70（一連のｍ，11Ｈ），6.05（br  ｓ，１Ｈ），5.09（br，ｍ，１Ｈ）。異性体に関して： 1Ｈ NMR＝400MHz（CDCl3)δ：7.20−6.90（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），6.86（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），6.05（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），5.24（Ｍ，１Ｈ），4.55（ｄ，１Ｈ），2.65（ｄ，１Ｈ），1.41（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２４９】
Ｅ．２−アミノ−Ｎ−〔２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート６−Ｃの標記化合物（1.8mg, 0.003ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、そしてその生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、例６の標記化合物（1.5mg 、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 591 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.40−7.10（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），7.06（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），6.00（COCH＝CH，ｄ，１Ｈ），4.55（ｓ，２Ｈ），3.04（ｄ，１Ｈ），2.42（ｄ，１Ｈ），1.59（Me，ｓ，３Ｈ），1.55（Me，ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
例８．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
【０２５１】
【化３７】
0003792968.tif 000031
【０２５２】
Ａ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物１−ＤのDMSO（２ml）溶液に、 NaH（鉱油における６０％分散液、３３mg，0.83ｍモル）を添加した。約１時間の撹拌の後、ヨウ化メチルを添加し（0.017ml ，0.28ｍモル）、その混合物を１時間、撹拌し、そして次に、追加の部分のヨウ化メチル（0.017ml ，0.28ｍモル）を添加した。
【０２５３】
３日間の撹拌の後、反応混合物を、EtoAc により、飽和水性炭酸水素ナトリウムから抽出し、そしてその組合された抽出物を塩溶液により洗浄し、乾燥せしめ（MgSO4)、そして濃縮した。溶離剤としてヘキサン、次に１：１の EtoAc／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、パート８−Ａの標記化合物（９mg，１４％）を付与した：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 391 ;  1Ｈ NMR＝（400MHz，CDCl3)δ：6.95−6.83（芳香族、ｍ，４Ｈ），4.21（dd，１Ｈ），3.99（MeO ，ｓ，３Ｈ），1.76（Me，ｓ，３Ｈ），1.50（BOC ，ｓ，９Ｈ）。
【０２５４】
Ｂ．８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−１，３，４，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−オン塩酸塩
パート８−Ａの標記化合物（９mg, 0.023 ｍモル）を、一般方法Ｂに記載される方法に従って保護解除し、パート８−Ｂの標記化合物（７mg，９３％）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 291 ;  1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.18−6.93（芳香族、一連のｍ，４Ｈ），4.36（dd，１Ｈ），4.10（MeO ，ｓ，３Ｈ），3.70（ｄ，１Ｈ），1.73（Me，ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
Ｃ．（１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａに従って、パート８−Ｂの標記化合物（８mg，0.023 ｍモル）を、３（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸（１１mg，0.028 ｍモル）にカップリングし、そしてその生成物を、溶離剤として２０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、パート８−Ｃの標記化合物（２mg，１３％）を得、その画分は、２種のジアステレオマーの混合物（６mg，４０％）、続いて、より極性のジアステレオマー（３mg，２０％）を含んだ。
【０２５６】
パート８−Ｃの化合物について：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 653 ，（Ｍ−Boc ＋Ｈ）+ 553 ： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.35−6.65（一連のｍ，９Ｈ），5.15（ｑ，１Ｈ），4.47（PhCH2O，Abq ，２Ｈ），3.98（MeO ，ｓ，３Ｈ）。異性体に関して： 1Ｈ NMR＝400MHz (CDCl3)δ：7.70−6.58（芳香族、一連のｍ，10Ｈ），5.20（Ｍ，１Ｈ），4.54（PhCHHO，１／２ Abq，１Ｈ），4.44（PhCHHO，１／２ Abq，１Ｈ），3.93（MeO ，ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
Ｄ．２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルメチル−２−〔８ａ（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−６−オキソ−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
パート８−Ｃの標記化合物（２mg，0.003 ｍモル）を、一般方法Ｃに記載される方法に従って保護解除し、そしてその生成物をエチルエーテルと共に粉砕し、例８の標記化合物（２mg、定量的）を得た：＋APcI MS （Ｍ＋Ｈ）+ 553 ： 1Ｈ NMR＝400MHz (メタノール−ｄ4 ）δ：7.40−6.80（芳香族、一連のｍ，９Ｈ），5.13（ｍ，１Ｈ），4.54（PhCH2O，ｓ，２Ｈ），4.10（MeO ，ｓ，３Ｈ），3.09（ｄ，１Ｈ），2.61（ｄ，１Ｈ），1.78（Me，ｓ，３Ｈ），1.59（Me，ｓ，６Ｈ）。
【０２５８】
次の略語及び表示が下記表において使用される。
略語：
Me−メチル；Et−エルチ；Ph−フェニル； Pry−ピリジル；ｃ−Pr−シクロプロピル。
【０２５９】
例９〜１７．
例９〜１７の化合物は、適切な出発材料を用いて、例５〜８に記載される方法に類似する方法により合成された。
【０２６０】
【化３８】
0003792968.tif 000032
【０２６１】
【表１】
0003792968.tif 000033
【０２６２】
例18〜36、38、39、42及び43.
例18〜36、38、39、42及び43の化合物は、適当な出発材料得お用いて、例１〜４に記載される方法に類似する方法により合成される。
【０２６３】
【化３９】
0003792968.tif 000034
【０２６４】
【表２】
0003792968.tif 000035
【０２６５】
【表３】
0003792968.tif 000036