(57)【要約】一般式（Ｉ）2002026230.tif 000088（式中、Ｚはα−アミノカルボニル含有基を表わし、Ｒ１は、（１）置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、（２）ＯＨ、（３）アミノ、（４）アルキルアミノ、（５）ジアルキルアミノ等、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓまたは置換Ｎ原子を表わす。）で示される５員ヘテロ環化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療および／または予防剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002026230.tif 000081
（式中、Ｚは、カルボニル炭素原子が共有結合によってヘテロ環の炭素原子に結合しているα−アミノカルボニル含有基を表わし、
Ｒ１は、
（１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）シアノ、（ｄ）ニトロ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アルキルアミノ、（ｇ）ジアルキルアミノ、（ｈ）アルコキシ、（ｉ）ハロアルコキシ、（ｊ）カルボキシ、（ｋ）カルボアルコキシ、（ｌ）アルキルカルボキサミド、（ｍ）アリールカルボキサミドおよび（ｎ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）アミノ、
（４）アルキルアミノ、
（５）ジアルキルアミノ、または
（６）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキレンジオキシ、（ｌ）アルキニル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）ハロアルコキシ、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）カルボアルコキシ、（ｑ）アルキルカルボキサミド、（ｒ）（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｓ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｔ）アリールカルボキサミド、（ｕ）アルキルチオおよび（ｖ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（１）１〜３個のハロゲン原子で置換さていてもよいアルキルまたはアルケニル、（２）アルキニル、（３）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキニル、（ｌ）アルコキシ、（ｍ）ハロアルコキシ、（ｎ）カルボキシ、（ｏ）カルボアルコキシ、（ｐ）アルキルカルボキサミド、（ｑ）アリールカルボキサミド、（ｒ）アルキルチオおよび（ｓ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよい（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルで置換されていてもよい。）
で示される５員ヘテロ環化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
Ｚが、一般式（Ｉ−１）
2002026230.tif 000082
（式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、硫黄原子、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニルもしくはアミジルグアニジンで任意に置換されたアルキルもしくはアルケニル、−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ０もしくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ０は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ６）アリールである〕、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキルもしくは（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わし、
Ａ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、側鎖の窒素原子でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルもしくはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルにより任意に置換され、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ｒ４−１は、水素原子、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたは縮合アルキル（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わすか、または存在しない。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
Ｚが、一般式（Ｉ−２）
2002026230.tif 000083
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｂ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ６−２は、
2002026230.tif 000084
（基中、Ｒ’２およびＲ’３は、Ｒ２およびＲ３と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−２−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキルもしくはアリールオキシカルボキサミドを表わし、
Ｒ１５−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−１は、酸素もしくは硫黄、または水素原子、アルキルもしくはアリールで任意に置換された炭素もしくは窒素原子を表わし、
「ｍ−２」は０または１を表わし、
「ｎ−２」は０または１を表わし、
Ｄ２は、直接結合、または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルまたはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンまたはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ａ２は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−２−２は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−２は、硫黄または酸素原子を表わし、
Ｒ８−２は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアミノを表わし、
Ｒ９−２は、水素原子、アルキルまたはハロゲン原子を表わす。）を表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項４】
Ｚが、一般式（Ｉ−３）
2002026230.tif 000085
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１０−３は、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｄ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリシンを表わし、
Ａ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−３はＲ１４−２−１と同じ意味を表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項５】
Ｚが、一般式（Ｉ−４）
2002026230.tif 000086
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選ばれる５〜１０個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、該環は１個以上のケト基を含み、該環はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項６】
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が、一般式（Ｉ−４−１）
2002026230.tif 000087
（式中、Ａ４−１は、Ａ３と同じ意味を表わし、
Ｖ１−４−１、Ｖ２−４−１、Ｖ３−４−１およびＶ４−４−１は、互いに独立して、に炭素または窒素原子を表わし、Ｖ３−４−１が炭素原子の場合、Ｒ１３−４−１は水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−４−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルまたはアリールアルキルカルボキサミドを表わす。）
で示される基である請求の範囲５に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項７】
化合物が
（１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２）（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド、
（３）２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４）メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（５）２−［４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（６）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（７）２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（８）２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（９）２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２３）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２６）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２９）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３０）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３５）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４０）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４１）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４４）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４５）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４６）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４７）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４８）１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（４９）１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５０）１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５１）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５２）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５３）１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５４）１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５５）１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５６）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５７）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、および
（５８）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項８】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎または腸管ベーチェット症候群である請求の範囲１に記載の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤に関する。
さらに詳しくいえば、エラスターゼ阻害活性を有する一般式（Ｉ）
2002026230.tif 000002
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤に関する。
背景技術
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）はセリンプロテアーゼの一種であり、種々の炎症刺激に反応して、好中球により分泌される蛋白分解酵素であり、結合組織分解の役割をしている。ＨＮＥの活性は生体内の阻害因子であるα１−プロテイナーゼインヒビターによって調節されており、この酵素−阻害因子のバランスが崩れたとき組織破壊性の症状が出現する。例えば、ＨＮＥが肺気腫、アテローム性動脈硬化、関節炎等に関与していることはよく知られている。
炎症性腸疾患は腸が炎症を起こした慢性の疾患であり、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、腸管ベーチェット症候群等が挙げられる。
潰瘍性大腸炎は粘膜上皮下の網状線維の変性、毛細血管の閉塞、好酸球またはリンパ球等の進行性浸潤により始まり、びらんや潰瘍を形成する。原因として細菌感染、粘液分解酵素の障害作用、粘膜再生機能の変化、食物に対するアレルギー反応等が考えられているが、これらはどれも一次的原因ではなく、本症状の重篤化、慢性化に働くものと考えられており、原因は未だ解明されていない。本症状は通常、増悪と寛解を繰り返して慢性化する。病変は通常直腸、Ｓ状結腸下部に始まり、この部に限局するもの、また近位へ広がり、ついには全結腸を侵すものもある。
主な症状は下痢、血便である。また発熱、貧血、食欲不振、体重減少、白血球増加、低アルブミン血症等の全身症状も見られるようになる。現在、薬物療法としては、サラゾスルファピリジン、副腎皮質ステロイドが主に用いられているが、副作用の問題もあり充分なものとは言えない。
クローン病は腺窩炎と腺窩膿腫から始まり、潰瘍に進行する。また、肉芽腫を形成することもあり、結果的には繊維化が起こる。しかし、これらの根本的な原因はまだわかっていない。現在は、遺伝的因子が環境、食物、感染源に対する腸の免疫反応の不調整を引き起こすことが示されている。
この疾患は、正常腸とはっきり境界づけられ限局性腸炎といわれる。その病変部は回腸のみ、結腸のみまたはその両方に現れ、結腸においては特に右側に現れることが多い。また肛門周囲にも現れたり、さらに全小腸が侵されることもある。主な症状は、腹痛を伴った慢性の下痢、発熱、食欲不振、体重減少、右下腹部の腫瘤や膨満感である。薬物療法には、ジフェノキシラート、抗コリン剤、抗生物質、サラゾスルファピリジン、副腎皮質ステロイドが用いられているが、副作用の問題もあり充分なものとは言えない。
虚血性大腸炎は、腸に血液を送っている血管の障害により、腸管が虚血状態となり起こる。これは動脈硬化に伴って起こることが多く、多くは一過性の限局性炎症を引き起こす。通常、左側結腸に発症し、うっ血、出血、多発びらん、縦走潰瘍等が見られる。重症になると腸管が壊死する場合もある。
腸管ベーチェット症候群は、原因不明の炎症性、再発性の慢性疾患であり、潰瘍が最初に発現する。非特異的な腹部不快感からクローン病に似た症候群まで様々なものがある。
エラスターゼと炎症性腸疾患に関して、例えば以下の様な報告がある。
炎症性腸疾患患者の腸管憩室洗浄液中のエラスターゼ活性が上昇している［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，１２（５），５５３−５５７（２０００）］、または血漿中のエラスターゼが上昇している［Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，４６（２８），２３１５−２３２０（１９９９）］。また、潰瘍性大腸炎患者の糞便中エラスターゼが上昇していることも報告されている［Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｂ　Ａｉｒｅｓ），５８（３），２６２−２６４（１９９８）］。
しかし、エラスターゼの活性化によって大腸炎が引き起こされたり、悪化する等の報告はない。
発明の開示
以上のような状況下で、本発明者らは鋭意検討を行った結果、セリンプロテアーゼ阻害剤、特にエラスターゼ阻害作用を有する一般式（Ｉ）
2002026230.tif 000003
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される５員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩が炎症性腸疾患に有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
2002026230.tif 000004
（式中、Ｚは、カルボニル炭素原子が共有結合によって、ヘテロ環の炭素原子に結合しているα−アミノカルボニル含有基を表わし、
Ｒ１は、
（１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）シアノ、（ｄ）ニトロ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アルキルアミノ、（ｇ）ジアルキルアミノ、（ｈ）アルコキシ、（ｉ）ハロアルコキシ、（ｊ）カルボキシ、（ｋ）カルボアルコキシ、（ｌ）アルキルカルボキサミド、（ｍ）アリールカルボキサミドおよび（ｎ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）アミノ、
（４）アルキルアミノ、
（５）ジアルキルアミノ、または
（６）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキレンジオキシ、（ｌ）アルキニル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）ハロアルコキシ、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）カルボアルコキシ、（ｑ）アルキルカルボキサミド、（ｒ）（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｓ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｔ）アリールカルボキサミド、（ｕ）アルキルチオおよび（ｖ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（１）１〜３個のハロゲン原子で置換さていてもよいアルキルまたはアルケニル、（２）アルキニル、（３）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキニル、（ｌ）アルコキシ、（ｍ）ハロアルコキシ、（ｎ）カルボキシ、（ｏ）カルボアルコキシ、（ｐ）アルキルカルボキサミド、（ｑ）アリールカルボキサミド、（ｒ）アルキルチオおよび（ｓ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよい（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルで置換されていてもよい。）で示される５員ヘテロ環化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防および／または治療剤に関する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９６／１６０８０号およびＷＯ９８／２４８０６号明細書に記載されている化合物であり、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、多臓器障害、心筋虚血・再灌流障害、気腫、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍および悪性腫瘍の侵入の治療および／または予防に用いられると記載されている。しかし、上記明細書には炎症性腸疾患の治療に用いられる旨の記載は存在しないし、もちろんその有効性も確認されていない。化合物がある病態に対して有効性を示すか否かは、対象疾患の病態モデルで試してみなければ判らない。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｚはカルボニル含有基を表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物の中でも、Ｚが以下の一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）で示される基を表わす化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
詳細に説明すると、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｚが、一般式（Ｉ−１）
2002026230.tif 000005
（式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、硫黄原子、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニルもしくはアミジルグアニジンで任意に置換されたアルキルもしくはアルケニル、−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ０もしくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ０は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ６）アリールである〕、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、一Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキルもしくは（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わし、
Ａ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、側鎖の窒素原子でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルもしくはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルにより任意に置換され、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ｒ４−１は、水素原子、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたは縮合アルキル（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わすか、または存在しない。）で示される基、
一般式（Ｉ−２）
2002026230.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｂ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ６−２は、
2002026230.tif 000007
（基中、Ｒ’２およびＲ’３は、Ｒ２およびＲ３と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−２−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキルもしくはアリールオキシカルボキサミドを表わし、
Ｒ１５−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−１は、酸素もしくは硫黄、または水素原子、アルキルもしくはアリールで任意に置換された炭素もしくは窒素原子を表わし、
「ｍ−２」は０または１を表わし、
「ｎ−２」は０または１を表わし、
Ｄ２は、直接結合、または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルまたはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンまたはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ａ２は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−２−２は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−２は、硫黄または酸素原子を表わし、
Ｒ８−２は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアミノを表わし、
Ｒ９−２は、水素原子、アルキルまたはハロゲン原子を表わす。）を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−３）
2002026230.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１０−３は、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｄ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリシンを表わし、
Ａ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−３はＲ１４−２−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４）
2002026230.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選ばれる５〜１０個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、該環は１個以上のケト基を含み、該環はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わす。）で示される基である一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
さらに、上記一般式（Ｉ−４）で示される基中、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に環を形成する。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚが一般式（Ｉ−４）で示される基であるとき、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が以下の一般式（Ｉ−４−１）〜（Ｉ−４−１３）で示される基である化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
詳細に説明すると、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚが一般式（Ｉ−４）で示される基であるとき、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が一般式（Ｉ−４−１）
2002026230.tif 000010
（式中、Ａ４−１は、Ａ３と同じ意味を表わし、
Ｖ１−４−１、Ｖ２−４−１、Ｖ３−４−１およびＶ４−４−１は、互いに独立して、に炭素または窒素原子を表わし、Ｖ３−４−１が炭素原子の場合、Ｒ１３−４−１は水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−４−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルまたはアリールアルキルカルボキサミドを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−２）
2002026230.tif 000011
（式中、Ｒ１４−４−２は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ａ４−２は、Ａ４−１と同じ意味を表わし、
Ｖ４−４−２は、Ｖ４−４−１と同じ意味を表わし、
Ｗ１−４−２、Ｗ２−４−２およびＷ３−４−２は、それぞれ独立して、アルキルで任意に置換された窒素、炭素、硫黄または酸素原子を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−３）
2002026230.tif 000012
（式中、Ｒ１４−４−３は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ａ４−３は、Ａ４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−４−３は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−４）
2002026230.tif 000013
（式中、Ａ４−４は、直接結合、−Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ１３−４−４は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−４は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−５）
2002026230.tif 000014
（式中、Ａ４−５は、Ａ４−４と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−４−５は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１５−４−５は、Ｒ１５−２と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−６）
2002026230.tif 000015
（式中、Ｗ４−６は、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２または炭素原子を表わし、
「ｎ−４−６」は、０、１または２を表わし、
Ｒ１３−４−６は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−６は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ｇ４−６は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−または直接結合を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−７）
2002026230.tif 000016
（式中、Ｒ１３−４−７は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わすか、またはＣＨ＝Ｒ１５−４−７もしくはＲ１５−４−７を表わし、
Ｒ１５−４−７は、ハロゲン原子、ジアルキルアミノまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で任意に置換されたピリジニル、フェニルまたはベンジルを表わし、
Ｒ１４−４−７は、水素原子、アルキル、アルケニル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールオキシカルボニルもしくはアリールアルキルオキシカルボニルを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−８）
2002026230.tif 000017
（式中、Ｒ１３−４−８は、Ｒ１３−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−８は、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−９）
2002026230.tif 000018
（式中、Ｒ１４−４−９は、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１６−４−９、Ｒ１７−４−９、Ｒ’１６−４−９およびＲ’１７−４−９は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキルまたはグアニジン、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジンもしくはアミジンで任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはアリールアルケニルを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１０）
2002026230.tif 000019
（式中、Ｒ１４−４−１０とＲ’１４−４−１０は、互いに独立して、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１６−４−１０は、Ｒ１６−４−９と同じ意味を表わし、
Ｒ１７−４−１０は、Ｒ１７−４−９と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１１）
2002026230.tif 000020
［式中、Ｕ４−１１、Ｖ４−１１、Ｗ４−１１およびＹ４−１１は、互いに独立して、窒素原子、炭素原子、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１３−４−１１）（基中、Ｒ１３−４−１１は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、Ｎ（Ｒ１４−４−１１）（基中、Ｒ１４−４−１１は水素原子、アルキル、アルケニルまたは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、またはＣ（Ｒ１６−４−１１）（Ｒ１７−４−１１）（基中、Ｒ１６−４−１１およびＲ１７−４−１１は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、式−（ＣＨ２）ｍ−４−１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ０−４−１１のカルボン酸エステルもしくは式−（ＣＨ２）ｍ−４−１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ０−４−１１Ｒ’０−４−１１のＮ−置換アルキルアミド（基中、「ｍ−４−１１」は１〜６、Ｒ０−４−１１およびＲ’０−４−１１は、互いに独立して、水素原子、アルキルまたは窒素原子、硫黄原子および非酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジンもしくはアミジンで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、または共に炭素、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる４〜８個の原子を含む環構造を形成している。）を表わす。］で示される基、
一般式（Ｉ−４−１２）
2002026230.tif 000021
（式中、Ｗ４−１２は、Ｗ４−１１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１３）
2002026230.tif 000022
（式中、Ｕ４−１３およびＶ４−１３は、互いに独立して、窒素原子、炭素原子、Ｎ（Ｒ１３−４−１３）またはＣ（Ｒ１６−４−１３）（Ｒ１７−４−１３）（基中、Ｒ１３−４−１３は、水素原子、アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、Ｒ１６−４−１３は、Ｒ１６−４−１１と同じ意味を表わし、
Ｒ１７−４−１３は、Ｒ１６−４−１１と同じ意味を表わす。）を表わし、
「ｎ−４−１３」は１または２を表わす。）で示される基である一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、ＷＯ９６／１６０８０号およびＷＯ９８／２４８０６号の明細書において、具体例または実施例として具体的に特定された化合物が挙げられる。
その中でより好ましい化合物としては、以下の（１）〜（５８）の化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
化合物（１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｃｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３９−５）、
2002026230.tif 000023
化合物（２）：（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４５−７１−０）、
2002026230.tif 000024
化合物（３）：２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４５−７４−３）、
2002026230.tif 000025
化合物（４）：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−０１−９）、
2002026230.tif 000026
化合物（５）：２−［４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−１０−０）、
2002026230.tif 000027
化合物（６）：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−１２−２）、
2002026230.tif 000028
化合物（７）：２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−２６−８）、
2002026230.tif 000029
化合物（８）：２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−５８−６）、
2002026230.tif 000030
化合物（９）：２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−８６−０）、
2002026230.tif 000031
化合物（１０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３７−３）、
2002026230.tif 000032
化合物（１１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３８−４）、
2002026230.tif 000033
化合物（１２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９８８−６６−６）、
2002026230.tif 000034
化合物（１３）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−７８−３）、
2002026230.tif 000035
化合物（１４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８０−７）、
2002026230.tif 000036
化合物（１５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８４−１）、
2002026230.tif 000037
化合物（１６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８７−４）、
2002026230.tif 000038
化合物（１７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８８−５）、
2002026230.tif 000039
化合物（１８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８９−６）、
2002026230.tif 000040
化合物（１９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９０−９）、
2002026230.tif 000041
化合物（２０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９１−０）、
2002026230.tif 000042
化合物（２１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９５−４）、
2002026230.tif 000043
化合物（２２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９８−７）、
2002026230.tif 000044
化合物（２３）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−００−４）、
2002026230.tif 000045
化合物（２４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０２−６）、
2002026230.tif 000046
化合物（２５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｃｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０５−９）、
2002026230.tif 000047
化合物（２６）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０６−０）、
2002026230.tif 000048
化合物（２７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１２−８）、
2002026230.tif 000049
化合物（２８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１３−９）、
2002026230.tif 000050
化合物（２９）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１４−０）、
2002026230.tif 000051
化合物（３０）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０９−３）、
2002026230.tif 000052
化合物（３１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１６−２）、
2002026230.tif 000053
化合物（３２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１７−３）、
2002026230.tif 000054
化合物（３３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１８−４）、
2002026230.tif 000055
化合物（３４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１９−５）、
2002026230.tif 000056
化合物（３５）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−２０−８）、
2002026230.tif 000057
化合物（３６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９６−５）、
2002026230.tif 000058
化合物（３７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９９−８）、
2002026230.tif 000059
化合物（３８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２８−８）、
2002026230.tif 000060
化合物（３９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３１−３）、
2002026230.tif 000061
化合物（４０）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３３−５）、
2002026230.tif 000062
化合物（４１）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３２−４）、
2002026230.tif 000063
化合物（４２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３４−６）、
2002026230.tif 000064
化合物（４３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３５−７）、
2002026230.tif 000065
化合物（４４）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２５−５）、
2002026230.tif 000066
化合物（４５）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２６−６）、
2002026230.tif 000067
化合物（４６）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２７−７）、
2002026230.tif 000068
化合物（４７）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３６−８）、
2002026230.tif 000069
化合物（４８）：１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４３−９）、
2002026230.tif 000070
化合物（４９）：１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４４−０）、
2002026230.tif 000071
化合物（５０）：１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４５−１）、
2002026230.tif 000072
化合物（５１）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４６−２）、
2002026230.tif 000073
化合物（５２）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４７−３）、
2002026230.tif 000074
化合物（５３）：１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４８−４）、
2002026230.tif 000075
化合物（５４）：１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４９−５）、
2002026230.tif 000076
化合物（５５）：１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５０−８）、
2002026230.tif 000077
化合物（５６）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５１−９）、
2002026230.tif 000078
化合物（５７）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５２−０）、または
2002026230.tif 000079
化合物（５８）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド。
2002026230.tif 000080
より好ましい化合物は、
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）、
メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（化合物４４）、
メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（化合物４６）、
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）、および
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物５８）である。
最も好ましい化合物は、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）である。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理学的に許容される非毒性塩の形で用いてもよい。塩は毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、公知の方法により水和物に変換することもできる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
さらに、本発明で使用される一般式（Ｉ）で示される化合物には、それが取りうる全ての結晶形が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の炎症性腸疾患に対する有効性は、以下の実験によって証明されたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）酢酸誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ペントバルビタール麻酔下、Ｓｙｒｉａｎ系雄ハムスター（７週齢）の肛門からラット用フレキシブル経口ゾンデを用いて、１％酢酸水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を大腸腔内に注入し、３０分間肛門部をクリッピングして大腸炎を惹起した。ノーマル群には蒸留水を同様に注入した。
ノーマル群およびコントロール群には０．５％ＣＭＣ（１０ｍｌ／ｋｇ）を、被験薬投与群には０．５％ＣＭＣに懸濁した被験薬を（１０、３０、１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）、大腸炎惹起１８時間前および１時間前と、惹起６時間後の計３回経口投与した。
惹起２４時間後に解剖し、肛門から７ｃｍ長の大腸をサンプリングした。腸管を切開し、腸管内を生理食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。切開した大腸を写真撮影し、潰瘍面積（ｃｍ２）を画像解析により算出した。また、大腸洗浄液の上清はヘモグロビン量の測定に供した（腸管内出血量の指標）。
なお、被験薬には、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）を用いた。結果を図１および図２に示す。
これらの結果より、３０および１００ｍｇ／ｋｇの化合物３４の投与により、潰瘍の面積および腸管内出血の指標であるヘモグロビン量を有意に抑制した。
（２）ピクリルスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発大腸炎モデル
［実験方法］
エーテル麻酔下、Ｓｙｒｉａｎ系雄ハムスター（７週齢）の肛門からラット用フレキシブル経口ゾンデを用いて、９０ｍｇ／ｍｌ　ＴＮＢＳ／生理食塩液（１５ｖｏｌ％エタノール含有）溶液（０．１ｍｌ／ｂｏｄｙ）を大腸腔内に注入し大腸炎を惹起した。ノーマル群には生理食塩液を同様に注入した。
ノーマル群およびコントロール群には０．５％ＣＭＣ（１０ｍｌ／ｋｇ）を、被験薬投与群には０．５％ＣＭＣに懸濁した被験薬を（２５、５０、１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）、大腸炎惹起前日に１回，また惹起日を含めて解剖日の前日まで１日２回経口投与を行なった。
惹起５日後に解剖し、肛門から３ｃｍ長の大腸をサンプリングした。腸管を切開し、腸管内を生理食塩水（２ｍｌ）で洗浄した。切開した大腸を写真撮影し、潰瘍面積（ｃｍ２）を画像解析により算出した。また、大腸洗浄液の上清はヘモグロビン量の測定に供した（腸管内出血量の指標）。
なお、被験薬としては実施例（１）と同様、化合物３４を用いた。結果を図３および図４に示す。
これらの結果より、５０および１００ｍｇ／ｋｇの化合物３４の投与により、潰瘍の面積および腸管内出血の指標であるヘモグロビン量を有意に抑制した。
産業上の利用可能性
炎症性腸疾患のモデルとして認知されている代表的な２つのモデルにおいて、化合物３４は潰瘍の面積を有意に減少させており、高い有効性を示すことが判った。さらに、ヘモグロビン量も有意に減少させたことより、腸管内出血を有意に抑制していることが判る。これらの事実は今回初めて見い出されたものである。
従って、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される５員ヘテロ環化合物は、炎症性腸疾患に対して有効であると判断できる。
［毒性］
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［医薬品への適用］
本発明に用いられる式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、腸管ベーチェット病等の治療および／または予防に有用である。
本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトア
ミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　　　……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　　　……０．１ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトア
ミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……２．０ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……５００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物３４を用いた酢酸誘発大腸炎モデル実験における化合物投与量と潰瘍面積の関係を示すグラフである。
図２は、化合物３４を用いた酢酸誘発大腸炎モデル実験における化合物投与量とヘモグロビン量の関係を示すグラフである。
図３は、化合物３４を用いたピクリルスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発大腸炎モデル実験における化合物投与量と潰瘍面積の関係を示すグラフである。
図４は、化合物３４を用いたピクリルスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発大腸炎モデル実験における化合物投与量とヘモグロビン量の関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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