(57)【要約】ビフェニルアミジン誘導体、核となる粒子、及び結合剤から成る医薬組成物。さらに詳しくは、該ビフェニルアミジン誘導体と該結合剤とが、該核となる粒子にコーティングされている医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフェニルアミジン誘導体、核となる粒子、及び結合剤から成る医薬組成物。
【請求項２】
該ビフェニルアミジン誘導体と該結合剤とが、該核となる粒子にコーティングされている請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該核となる粒子が、白糖または結晶セルロースである請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該核となる白糖または結晶セルロースが、それぞれ球形の白糖または結晶セルロースであり、その粒子径が１００μｍ〜８００μｍの範囲である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該球形の白糖または結晶セルロースの粒子径が３００μｍ〜５００μｍの範囲である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該球形の白糖がノンパレル（登録商標）、結晶セルロースがセルフィア（登録商標）である請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該ヒドロキシプロピルセルロースのその２重量％水溶液での粘度が、３ｃｐｓ〜１０ｃｐｓである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該ヒドロキシプロピルセルロースの含量が２重量％〜２０重量％の範囲にある請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該ビフェニルアミジン誘導体の含量が５重量％〜５０重量％の範囲にある請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビフェニルアミジン誘導体を結合剤の水溶液に懸濁させて懸濁液とした後、該懸濁液を攪拌転動流動層造粒機を用いて白糖または結晶セルロースにスプレーコーティングすることにより得られた医薬組成物。
【請求項１２】
該結合剤の水溶液の濃度が、１重量％〜５重量％の範囲にある請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該白糖または該結晶セルロースが、それぞれ球形の白糖または結晶セルロースであり、その粒子径が１００μｍ〜８００μｍの範囲である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該球形の白糖または結晶セルロースの粒子径が３００μｍ〜５００μｍの範囲である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該球形の白糖がノンパレル（登録商標）、結晶セルロースがセルフィア（登録商標）である請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該ヒドロキシプロピルセルロースのその２重量％水溶液での粘度が、３ｃｐｓ〜１０ｃｐｓである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該ヒドロキシプロピルセルロースの含量が２重量％〜２０重量％の範囲にある請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該懸濁液中の該ビフェニルアミジン誘導体の濃度が、３重量％〜１０重量％の範囲にある請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該ビフェニルアミジン誘導体の含量が５重量％〜５０重量％の範囲にある請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該ビフェニルアミジン誘導体が投与後消化管上部で速やかに放出され、該消化管上部での該化合物の濃度が高まることによって、該化合物の体内への吸収が促進されることを特徴とする請求項１または１１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
日局パドル法による溶出試験において該ビフェニルアミジン誘導体の溶出がＪＰ１液、２液ともに５分以内に９５％〜１００％である、請求項１または１１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
さらにタルクを加えたことを特徴とする、請求項１または１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
粒子経が１００μｍ〜１２００μｍの範囲である請求項１または１１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該ビフェニルアミジン誘導体が、３−（３−アミジノフェニル）−５−（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルアミノメチル）安息香酸及びその薬学的に許容される塩である請求項１または１１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物をカプセルに充填した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、経口投与を目的としたビフェニルアミジン誘導体の医薬組成物に関する。詳しくは、ビフェニルアミジン誘導体を結合剤とともに核粒子にコーティングすることにより得られる医薬品組成物に関する。
背景技術
ビフェニルアミジン誘導体はＦＸａ阻害作用を持ち、抗血栓薬として期待されている化合物である。現在上市されている、ＦＸａ阻害を作用機序とする抗血栓薬は注射剤のみであり、経口剤は存在しない。しかしながら、注射剤は、患者のコンプライアンスを考えた場合必ずしも最適の剤形とは言えない。なぜなら、投与時に患者の苦痛を伴うこと、あるいは通院が義務づけられること等のデメリットがあるからである。ゆえに、抗血栓薬のより簡便な投与が可能な経口剤の開発が期待されている。
経口剤の開発において、最も問題となるのは、薬物の十分な溶解性と、消化管における薬物の十分な吸収性の確保することである。ビフェニルアミジン誘導体は、水への溶解度が３０ｍｇ／ｍＬ以上と高い溶解性を有していながら、その吸収性はラットで数％と非常に低いものであった。このため、ビフェニルアミジン誘導体を経口製剤として開発する場合、消化管からいかに効率よく吸収させるかが課題であった。
本発明者らは、鋭意検討した結果、溶出速度が非常に速く消化管内で速やかに薬剤を放出し、該薬剤の局所濃度を高めることにより、ビフェニルアミジン誘導体を、良好に吸収させることができる経口製剤を発明した。
本発明の目的は、ビフェニルアミジン誘導体を良好に吸収させることができる経口製剤を提供することである。
発明の開示
すなわち本発明は、ビフェニルアミジン誘導体、核となる粒子、及び結合剤から成る医薬組成物である。さらに本発明は、ビフェニルアミジンと結合剤とが、核となる粒子にコーティングされている医薬品組成物である。
発明を実施するための最良の形態
本発明のビフェニルアミジン誘導体（以下「本発明の薬物」または「主薬」ということがある）とは、ＦＸａ阻害作用を持ち抗血栓剤として血栓閉塞性疾患に対して臨床応用が期待される予防剤および治療剤である。該ビフェニルアミジンとして、例えばＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載の化合物が挙げられる。中でも３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸またはその塩酸塩を特に好ましいものとしてあげることができる。
本発明の組成物中におけるビフェニルアミジン誘導体の含量は、最終製品における所望の投与量によって決められるが、約５重量％から約５０重量％の範囲にあることが好ましい。５０重量％を超えると、結合剤の不足によりビフェニルアミジン誘導体が核粒子に十分付着せずコーティング効率の低下が起こる場合がある。
本発明の核となる粒子とは、その表面に主薬と結合剤をコーティングすることからその粒子径が１００〜８００μｍの範囲にあることが好ましい。その形状は、球形あるいは球形に近い形状がコーティング効率が高まるので好ましい。具体的には、ノンパレル（登録商標）などの球形の白糖粒子や、セルフィア（登録商標）などの球形の結晶セルロース粒子が好ましい。特に、セルフィア（登録商標）は、コーティング時に割れや欠けなどを起こしにくいので物理的に安定であり、かつ水に不溶であるため水系のコーティングに適しているという点で好ましい。
本発明の結合剤は、ビフェニルアミジン誘導体と相互作用を起こさず、かつ生体内、特に消化管において速やかにビフェニルアミジン誘導体を溶出させるという特徴を有する必要がある。このような観点から、セルロース誘導体の一つであるヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」ということがある。）を好ましいものとして挙げることができる。
該ＨＰＣには、分子量の異なるいくつかのグレードが存在する。本発明のＨＰＣは、ＨＰＣを２重量％としたときの粘度と本発明の薬物の溶出効果との相関性、コーティング時の噴霧容易性、またコーティング時の顆粒間の付着性および凝集性が低いという点から適当なものを選択する。かかるＨＰＣとしては、ＨＰＣを２重量％水溶液とした時の粘度が１００ｃｐｓ以下のものが好ましく、中でも上記粘度が３〜１０ｃｐｓであることが好ましい。具体的には例えば、ＨＰＣ−Ｌ（登録商標）やＨＰＣ−ＳＬ（登録商標）等が好ましい。
本発明の組成物中のＨＰＣの含量は、主薬の量によって決められるが、約２重量％から約２０重量％の範囲にあることが好ましい。２重量％以下では、製造時に結合剤の不足により主薬が核粒子に十分付着せずコーティング効率の低下が起こる場合があり、また２０重量％を超えると、過剰な結合剤により組成物からの主薬の溶出が遅延し、経口投与時の吸収性が低下する場合がある。
本発明の薬物と該結合剤とを核となる粒子にコーティングする際のコーティング方法としては、本発明の薬物と該結合剤とを溶媒に溶解もしくは分散させた懸濁液を、スプレーコーティングする方法が好ましい。
該溶媒としては、精製水、滅菌精製水、または注射用蒸留水などの医学、薬学的に許容できる水が好ましい。また、該溶媒にｐＨ調節剤を添加しコーティング液性を酸性にしてもよい。該ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、またはクエン酸等が挙げられる。
具体的な上記コーティング方法は、まず該結合剤を該溶媒に溶解させ、その溶液に本発明の薬物の粉体を投入し十分にかき混ぜて懸濁、分散させる。つづいて、得られた懸濁液（以下「コーティング液」ということがある）を、核粒子の表面にスプレーコーティングする。このスプレーコーティングの工程には顆粒コーティング機として汎用されている流動層造粒機、攪拌転動流動層造粒機、または遠心転動造粒機などが用いられる。なかでも、製造時の顆粒間の付着の少なさや、主薬のコーティング効率の良さなどの理由から攪拌転動流動層造粒機を用いることが好ましい。
また、該コーティング液中の結合剤の濃度は１重量％〜５重量％であることが、スプレーコーティングしやすく好ましい。１重量％以下の場合、結合剤濃度が低すぎるため、コーティングの際、主薬が核粒子に十分に付着せず、コーティング効率の低下をもたらすので、好ましくない。また５重量％を超えるとコーティング液の粘度が高くなり、均一なスプレーコーティングができなくなる場合があるので、好ましくない。
さらに、該コーティング液中の主薬の濃度も本発明の目的の一つである良好な吸収を得る為には重要である。かかる主薬の濃度は、３重量％〜２０重量％の範囲であることが好ましい。該コーティング液の濃度が３重量％に未満の場合は、主薬の溶出が遅延するため吸収性が低下する。また、製造時間が長くなるためコーティング効率の低下が起こる。２０重量％を超えるとコーティングの際、主薬が核粒子に十分に付着せず、コーティング効率が低下するので好ましくない。
本発明の組成物の製剤学的な利点は薬剤の溶出速度が速い点である。該組成物は、溶出試験（日局パドル法）において約５分で主薬のほぼ全量を放出する速放性顆粒剤である。経口投与されると消化管上部で速やかに主薬が放出されるため、消化管上部における主薬濃度が高くなり、主薬の消化管からの吸収が促進されるという効果をもたらす。
本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の滑沢剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を添加してもよい。該滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス等が；該希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が；該着色剤としては、例えば赤色２号等が；該保存剤としては、アスコルビン酸等が；該防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類等が；該矯臭剤としては、例えばメントール等が挙げられる。特に、本組成物を大量に製造する場合には、本組成物間の接触により発生する静電気を抑制する為に滑沢剤の添加が有効である。
本発明の組成物の粒子径は、使用する核粒子の粒子径とコーティングする主薬と結合剤の量によって決められるが、１００μｍ〜１２００μｍの範囲であることが好ましい。
また、本発明の組成物は、効率良く服用するためにカプセルに充填された形態であっても良い。該カプセルの原料はゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などが好ましい。また、該カプセルの大きさは、００号、０号、１号、２号あるいは３号など、医学的に許容されているものであればいずれでも構わない。
実施例
以下に本発明を実施例により説明する。これらは本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
セルフィア（旭化成製）５００ｇを、攪拌転動流動層造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−１２５、不二パウダル社製）に投入し、送風温度４５℃、送風量０．７ｍ３／ｍｉｎで流動させた。次いで、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ  日本曹達製）水溶液に、３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸（以下「薬物１」ということがある）を均一に懸濁しコーティング液を調製した。コーティング液中のＨＰＣ−Ｌおよび薬物１の濃度はそれぞれ３重量％、７．５重量％とした。この溶液を、流動させたノンパレルまたはセルフィアに６．０ｇ／ｍｉｎでスプレーコーティングし、６０℃で乾燥させた後、約１５重量％の薬物１を含有した顆粒を得た。
実施例２
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ  日本曹達製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５（登録商標）信越化学製）、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０（登録商標）ＢＡＳＦ製）の３種類を用いてそれそれ顆粒を作製した。コーティング液中の結合剤および懸濁させる薬物１の濃度はそれぞれ３重量％、７．５重量％とした。その他の製造条件は実施例１に示すとおりとした。作製した顆粒を約１５０ｍｇ（薬物１２３ｍｇに相当する顆粒量）をゼラチンカプセル００号（シオノギクオリカプス製）に充填した。
絶食下のビーグル犬に０．１２ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの塩酸ロペラミド懸濁液を１５ｍＬのイオン交換水とともに経口投与し、３０分後、得られたカプセルを１カプセル投与し、直ちにイオン交換水２０ｍＬを飲ませた。投与後、経時的に血液を採取し薬物１の血漿中薬物濃度推移を測定した。
この結果から解析した薬物動態学的パラメータであるＡＵＣ（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ    Ｃｕｒｖｅ＝薬物血中濃度―時間曲線下面積）を計算し表１に示した。
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実施例３
本発明の組成物の結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースの３種類のグレード（ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ）を用いてそれぞれ顆粒を作製した。コーティング液中の結合剤および懸濁させる薬物１の濃度はそれぞれ３重量％、７．５重量％とした。その他の製造条件は実施例１に示すとおりとした。
また、ＨＰＣ−Ｍ、Ｌ、ＳＬを結合剤として用いてスプレーコーティングを行った後、仕上がり顆粒の団粒率（全顆粒重量に対する２０メッシュ篩を通過しなかった顆粒重量）を計算し、製造時における顆粒間の付着性を評価した。結果を表２に示す。
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実施例４
本発明の組成物の製造において、コーティング液中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の濃度が薬物１のコーティング効率に及ぼす影響について調べた。
コーティング液中の薬物１の濃度は７．５重量％、ＨＰＣ−Ｌの濃度が０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、３重量％、５重量％、７．５重量％、１０重量％の７種類の濃度でそれぞれ顆粒を作製した。その他の製造条件は実施例１に示すとおりとした。得られた顆粒における薬物１のコーティング効率を計算した結果を表３に示す。コーティング液中のＨＰＣ−Ｌ濃度が１〜５重量％において薬物１のコーティング効率が良く、０．５重量％および０．７５重量％では薬物１のコーティング効率が低い結果となった。また、７．５重量％や１０重量％の濃度では、コーティング液の均一な噴霧が難しく、また顆粒間の付着や凝集が大きくなり、顆粒における薬物２のコーティング効率も低い結果となった。
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実施例５
本発明の組成物の製造において、コーティング液中の薬物１の濃度の違いが薬物１のコーティング効率に及ぼす影響について検討を行った。コーティング液中の結合剤濃度は３重量％、薬物１の濃度は０．５重量％、１重量％、３重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％とした。その他の製造条件は実施例１に示すとおりとした。仕上がり顆粒における薬物１のコーティング効率を計算した結果を表４に示す。コーティング液中の薬物１濃度が３〜１０重量％の間では、コーティング効率は比較的良好であったが、０．５重量％、１重量％、２０重量％、３０重量％では効率は低い結果となった。
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比較例１
薬物１を含有した素錠を作製した。薬物１を１２．５０ｇ、乳糖（ダイラクトーズＲ）１１４．２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、旭化成社製）２．６ｇを高速攪拌造粒機（ＦＤＧ−Ｃ−５、深江工業）で２分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．６５ｇを加え１０秒間混合した。この混合粉体を単発打錠機（ＫＯＲＳＣＨ）で打錠成型し主薬含量１１．５ｍｇ／錠、平均重量１３１．３ｍｇ、直径７ｍｍの錠剤を得た。
比較例２
薬物１を含有した腸溶コーティング錠を作製した。薬物１を２８．８ｇ、乳糖２６３．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．６ｇを高速攪拌造粒機で２分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え１０秒間混合した。この混合粉体を単発打錠機で打錠成型し直径７ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を、コーティング装置（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用い、精製水５５４．１ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、信越化学製）３０．０ｇ、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２、ＳＣ−６０）６．０ｇ、タルク（松村産業社製）９．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製）０．９ｇからなるコーティング液を用いてスプレーコーティングし腸溶コーティング錠を得た。コーティング仕込量は素錠２５０ｇでありヒーター設定温度は６０℃とした。得られた腸溶コーティング錠中の薬物１含量は１１．５ｍｇ／錠であった。
実施例６
実施例１で作製した薬物１含有顆粒と、比較例１で作製した薬物１含有素錠および比較例２で作製した薬物１含有腸溶コーティング錠の吸収性の比較を行った。評価はビーグル犬（ｎ＝３）で行い、薬物１含有素錠、薬物１含有腸溶コーティング錠はそれぞれ２錠（薬物１は２３ｍｇ）を、薬物１含有顆粒は薬物１の２３ｍｇに相当する顆粒量、約１５０ｍｇをゼラチンカプセル００号に充填したものを１カプセルそれぞれ投与に用いた。絶食下のビーグル犬に０．１２ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの塩酸ロペラミド懸濁液を１５ｍＬのイオン交換水とともに経口投与し、３０分後に薬物１素錠、腸溶コーティング錠または本組成物を所定量投与し直ちにイオン交換水を２０ｍＬを飲ませた。投与後、経時的に血液を採取し薬物１の血漿中薬物濃度推移を測定した。この結果から解析した薬物動態学的パラメータであるＣｍａｘ（最高血中濃度）、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）、ＡＵＣを計算し表５に示した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに実施例１で作製した本組成物がいちばん高く、３種類の剤形の中では本組成物中の薬物１の吸収性が最もよいことが確認された。
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実施例７
実施例１で作製した薬物１含有顆粒と、比較例１で作製した薬物１含有素錠の溶出試験（日局パドル法）を行った。素錠を１錠、または薬物１含有顆粒７５ｍｇを９００ｍＬの日局第１液（ｐＨ１．２）、日局第２液（ｐＨ６．８）にそれぞれ投入し、３７℃で５０ｒｐｍの条件下で薬物１の溶出を測定した。薬物１含有素錠中の薬物１は、日局第１液、第２液ともに５分で約７０％、１０分で約９０％の溶出を示したのに対して、薬物１含有顆粒中の薬物１は、５分で約９９％の溶出を示した。このことから、薬物１含有顆粒は素錠より溶出の速い、速放性顆粒であることが確認された。
【国際調査報告】
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