(57)【要約】メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエートまたはそのグルクロン酸抱合体とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする、抗高脂血症剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする、抗高脂血症剤。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、コレストロン、ロバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ＳＣ−４５３５５、シンバスタチン、アシテメート、ＢＭＳ−１８０４３１、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、ＢＭＹ−２１９５０、Ｌ−６６９２６２、フルバスタチン、イタバスタチン、グレンバスタチン、Ｓ−２４６８、セリバスタチン、ＤＭＰ−５６５、アトロバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、カルバスタチン、Ｕ−２０６８５、ＨＢＳ−１０７、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、またはＢＡＹ−１０−２９８７である、請求項１記載の抗高脂血症剤。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンである、請求項１記載の抗高脂血症剤。
【請求項４】
メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物を含むことを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の抗高脂血症作用の増強剤。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による抗高脂血症作用を増強するためのメチル１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項６】
メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、リグナン類縁体とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを含有する抗高脂血症剤に関する。
背景技術
メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート（以下、化合物Ａともいう）は、小腸で胆汁酸の再吸収を阻害することにより抗高脂血症作用を有するリグナン類縁体である（特開平５−３１０６３４号，対応ＵＳ特許５４２０３３３，明日の新薬２０００年（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃｓ），Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．１９９７，６０：ＰＬ３６５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４：４３，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８：１３０４）。またそのグルクロン酸抱合体（例：［１−０−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−エチルペンタノイル）−５，６，７−トリメトキシ−３−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド］ウロン酸）も同様に抗高脂血症作用を有することが知られている（特開平９−２４１２０６号）。
一方、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を特異的に阻害し、コレステロールの合成を抑制することにより、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症等の治療に有効であることが知られている（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８，１０４（２Ａ）：１９Ｓ）。
なおＷＯ９８／４０３７５号には、ベンゾチアゼピン類等の胆汁酸再吸収阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む抗高脂血症剤が記載されているが、両者を併用した場合の抗高脂血症作用についての具体的な薬理データは記載されていない。
またＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ．１９９８；１８：１３０４−１３１１（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｌｅａｌ　Ｎａ＋／Ｂｉｌｅ　Ａｃｉｄ　Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ｂｙ　Ｓ−８９２１　Ｒｅｄｕｃｅｓ　Ｓｅｒｕｍ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　Ｐｒｅｖｅｎｔｓ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｒａｂｂｉｔｓ）には、化合物Ａをウサギに経口投与した場合に、肝臓でのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性が上昇する旨記載されているが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用した場合の治療効果についてはなんら具体的には記載されていない。
よって、化合物Ａ等を用いて高脂血症をさらに効果的に予防または治療できる方法や医薬組成物が求められていた。
発明の開示
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対して前記化合物Ａまたはそのグルクロン酸抱合体を併用すれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独で投与した場合よりも血中のコレステロール濃度を有意に低下させることができることを見出し、以下の発明を完成した。
（１）メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする、抗高脂血症剤。
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、コレストロン、ロバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ＳＣ−４５３５５、シンバスタチン、アシテメート、ＢＭＳ−１８０４３１、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、ＢＭＹ−２１９５０、Ｌ−６６９２６２、フルバスタチン、イタバスタチン、グレンバスタチン、Ｓ−２４６８、セリバスタチン、ＤＭＰ−５６５、アトロバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、カルバスタチン、Ｕ−２０６８５、ＨＢＳ−１０７、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、またはＢＡＹ−１０−２９８７である、上記（１）記載の抗高脂血症剤。
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンである、上記（１）記載の抗高脂血症剤。
（４）メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物を含むことを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の抗高脂血症作用の増強剤。
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による抗高脂血症作用を増強するためのメチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物の使用。
（６）メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート、そのグルクロン酸抱合体、その塩またはその溶媒和物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法。
発明を実施するための最良の形態
化合物Ａ（メチル　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート）のグルクロン酸抱合体とは、好ましくは［１−０−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−エチルペンタノイル）−５，６，７−トリメトキシ−３−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド］ウロン酸を意味する。
化合物Ａまたはそのグルクロン酸抱合体の塩とは、好ましくは製薬上許容される塩を意味し、例えば、アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩、Ｋ塩等）、アルカリ土類金属塩（例：Ｃａ塩、Ｍｇ塩）、アミン塩（例：ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、トリエチルアミン、フェニルアミン、ジフェニルアミン、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン）等が例示される。溶媒和物の溶媒としては、アルコールや水等が例示される。
以下、本明細書においては、化合物Ａ、そのグルクロン酸抱合体および溶媒和物を総称して単に“リグナン類縁体”ということもある。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えばＷＯ９８／４０３７５号や明日の新薬（テクノミック社）等に記載のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が使用でき、好ましくはメバスタチン、プラバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９（ｔｒａｎｓ−６−［４，４−ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−１，３−ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ］−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ）、コレストロン、ロバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ＳＣ−４５３５５、シンバスタチン、アシテメート、ＢＭＳ−１８０４３１（ｔｒａｎｓ−６（Ｓ）−［４，４−ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−１，３−ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅ）、ＳＱ−３３６００（（Ｓ）−４−［［［１−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ］ｅｔｈｙｎｙｌ］ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ］−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ，ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ）、ＣＰ−８３１０１（ｍｅｔｈｙｌ（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−９，９−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−６，８−ｎｏｎａｄｉｅｎｏａｔｅ）、ＢＢ−４７６、ＢＭＹ−２１９５０（ｓｏｄｉｕｍ（±）−ｅｒｙｔｈｒｏ−９，９−ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−８−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−６，８−ｎｏｎａｄｉｅｎｏａｔｅ）、Ｌ−６６９２６２（１，２，６，７，８，８ａ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−８−［２−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ［１Ｓ−［１α，７β，８β（２Ｓ＊，４Ｓ＊），８ａβ］］−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、フルバスタチン、イタバスタチン、グレンバスタチン、Ｓ−２４６８、セリバスタチン、ＤＭＰ−５６５、アトロバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、カルバスタチン、Ｕ−２０６８５（１７−ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ−１，３，５（１０）−ｅｓｔｒａｔｒｉｅｎｅ−３−ｏｌ）、ＨＢＳ−１０７、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、またはＢＡＹ−１０−２９８７等が例示される。
より好ましくは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）、ＨＢＳ−１０７、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７等であり、特に好ましくは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン等の、３，５−ジヒドロキシカルボン酸またはそのラクトン体を側鎖に有するいわゆるスタチン系化合物であり、とりわけプラバスタチン、ロスバスタチン等が好ましい。
上記リグナン類縁体とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する本発明の抗高脂血症剤の剤形は特に制限されず、顆粒剤、複合顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、複合カプセル剤等のいずれでもよい。これらは所望により周知の医薬品用添加物（例：結合剤、賦形剤、崩壊剤、分散剤等）を適量含有していてもよい。
本発明の抗高脂血症剤に含有されるリグナン類縁体とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の割合は必ずしも限定されないが、好ましくは通常モル比で、化合物Ａ：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤＝１：５００〜５００：１、より好ましくは１：５０〜５０：１、さらに好ましくは１：１０〜１０：１である。
上記抗高脂血症剤は、好ましくは経口投与される。投与量は成人１日、１人当たり、リグナン類縁体が約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
上記リグナン類縁体とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用することにより、それぞれを単独で投与した場合よりも優れた抗高脂血症効果が得られる。よって両者を含有する本発明製剤は、抗高脂血症の予防または治療薬として有用である。
併用方法は特に限定されず、同時投与でも時間差をおいて投与してもよい。また１単位の製剤またはそれぞれ別々の製剤のいずれの形態で併用してもよい。使用割合は前記に準じる。
さらに本発明は、上記リグナン類縁体を含むことを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の抗高脂血症作用の増強剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による抗高脂血症作用を増強するための上記リグナン類縁体の使用、を提供する。上記リグナン類縁体のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対する使用割合や両者の投与量等は前記に準じる。上記増強剤は、上記リグナン類縁体を併用することによりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の該阻害作用を増強できる製剤、および該阻害作用に対する直接的な増強効果は弱いかあるいは全くなくても、結果的にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与時における抗高脂血症作用を増強できる製剤の両方を包含する。
以下に本発明の実施例を示す。
製剤例１
化合物Ａ（メチル１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート）およびプラバスタチンに、マンニトール、カルメロースカルシウム、およびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ適量配合して造粒することにより、顆粒剤を製造する。
製剤例２
化合物Ａのグルクロン酸抱合体およびロバスタチンに、マンニトール、カルメロースカルシウム、およびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ適量配合して造粒することにより、顆粒剤を製造する。
製剤例３
製剤例１または２で得られる顆粒剤にステアリン酸マグネシウム等を配合したものを硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。
製剤例４
化合物Ａに、マンニトール、カルメロースカルシウム、およびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ適量配合して造粒することにより、化合物Ａを含むロバスタチンの作用増強剤を製造する。
試験例１
２４週齢のＷＨＨＬウサギを以下の通り群分けした。
１）無処置対照群（７例、雄３匹，雌４匹）
２）化合物Ａ　１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（６例、雄２匹，雌４匹）
３）プラバスタチン　３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（６例、雄２匹，雌４匹）
４）化合物Ａとプラバスタチンの併用投与群（７例、雄３匹，雌４匹）
６週間の投与、その後２週間の休薬の計８週間にわたって観察を行うと共に、経時的採血を実施し、血清コレステロール含量を測定した。薬物投与はいずれも混餌投与にて行った。
結果を図１に示す。○、△、□および●で示される各線は、それぞれ上記１）〜４）の群に相当する。
プラバスタチンに対して化合物Ａを併用することにより、プラバスタチン単独投与の場合よりも、有意にコレステロール値を低下させることができた。特に投与４週間後には、プラバスタチン単独の場合よりも約３倍コレステロール値を低下させることができた。
試験例２
前記製剤例１〜３で得られる各製剤を試験例１に準じてウサギに投与することにより、コレステロールの低下作用を確認する。
産業上の利用可能性
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対して、本発明のリグナン類縁体を併用することにより、抗高脂血症を効果的に予防または治療することができる。
【図面の簡単な説明】
ＷＨＨＬウサギに対するコレステロール低下作用を示すグラフである。横軸は薬物投与後の経過時間（単位：週）、縦軸は対照群に対する薬物投与群のコレステロール値の変化を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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