(57)【要約】一般式（１）2002030896.tif 000051〔式中、Ａは基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１又は２を示す）又はメチン（ＣＨ）基を示し、Ａが−ＣＨ２−のとき、Ｂはメチン基又は窒素原子を示して、ＡＢは単結合であり、Ａが−（ＣＨ２）２−のとき、Ｂは窒素原子を示してＡＢは単結合であり、Ａがメチン基のとき、Ｂは第４級炭素で、ＡＢは二重結合である。Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基、二環性芳香環、一環性複素環、二環性複素環又はフルオレン基を示す〕で表わされる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩。優れたμ−オピオイドアゴニスト作用及び神経因性疼痛に対する鎮痛作用を示し、末梢性鎮痛薬、神経因性疼痛抑制剤等の医薬として有用である。
2002030896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002030896.tif 000045
〔式中、Ａは基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１又は２を示す）又はメチン（ＣＨ）基を示し、Ａが−ＣＨ２−のとき、Ｂはメチン基又は窒素原子を示して、ＡＢは単結合であり、Ａが−（ＣＨ２）２−のとき、Ｂは窒素原子を示してＡＢは単結合であり、Ａがメチン基のとき、Ｂは第４級炭素で、ＡＢは二重結合である。
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。Ａｒは基
2002030896.tif 000046
（Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルキル基又は基−Ｏ−Ｒ４を示す）で表される置換基を有してもよいフェニル基、二環性芳香環、一環性複素環、二環性複素環又はフルオレン基を示す。ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９又は基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
で表わされる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１−１）
2002030896.tif 000047
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。ｎは１又は２を示す。Ａｒ′は基
2002030896.tif 000048
（Ｒ３′は水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルキル基又は基−Ｏ−Ｒ４を示す）で表される置換基を有してもよいフェニル基、二環性芳香環、一環性複素環、二環性複素環又はフルオレン基を示す。ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８又は基−ＯＣＯＲ９（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
で表される２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１−２）
2002030896.tif 000049
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。Ｒ３″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は−Ｏ−Ｒ４を示す。）ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９又は基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
で表わされる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（１−３）
2002030896.tif 000050
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。Ｒ３″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は−Ｏ−Ｒ４を示す。）ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９又は基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
で表わされる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
末梢性鎮痛薬である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
神経因性疼痛抑制剤である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩を投与することを特徴とする末梢性疼痛又は神経因性疼痛の処置方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩の、末梢性疼痛薬又は神経因性疼痛抑制剤製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、末梢での鎮痛作用及び神経因性疼痛に対する鎮痛作用に優れる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
鎮痛薬としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド系鎮痛薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、リドカインに代表される局所麻酔薬などが知られている（ザ　ジャーナル　オブ　メディシナルケミストリー、４２巻、第９号、第１４８１頁、１９９９年、及びその中の引用文献）。
しかしながら、モルヒネには中枢性の忌むべき副作用が有り、その使用には限界がある。また、非ステロイド性抗炎症薬や局所麻酔薬では十分な鎮痛効果が得られない疼痛も存在し、これらに代わるより安全で鎮痛効果の高い薬剤が望まれている。
近年、末梢におけるμ−受容体の存在が明らかとなり、これを介した鎮痛作用が解明されつつある（ザ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラペウティクス、第２４８巻、第３号、第１２６９頁、１９８９年；ザ　ジャーナル　オブ　インベスチゲーティブ　デルマトロジー、第１１１巻、第２９７頁、１１９８８年；ドラッグ　セラピー、第３２３巻、第１６８５頁、１９９５年）。
また、特開昭４７−１７３号には、ジアリールピペリジノブチルアミド化合物が記載され、当該化合物の中で、止瀉薬として開発されたロペラミドが末梢性鎮痛薬として開発中である（アネステジオロジー、第９０巻、第２２５頁、１９９９年；ザ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラペウティクス、第２８９巻、第４９４頁、１９９９年）。
しかしながら、ロペラミドの末梢性鎮痛薬は、必ずしも満足なものではなかった。
一方、神経因性疼痛は、神経系の一次的な損傷やその機能異常が原因となるか、又はそれによって惹起される疼痛である。神経因性疼痛には、帯状疱疹疼痛、糖尿病性疼痛、手術後・外傷後の慢性疼痛、歯科治療後の疼痛、脊髄損傷・脳卒中後の疼痛等があり、侵害刺激の程度以上に激しく痛みを感じるのが特徴である。
前記のような鎮痛薬は、神経因性疼痛に対する効果は低く、急性疼痛に対するＮＳＡＩＤｓのように、発通物質の生成をブロックするだけでは、疼痛を消失させることはできない。
従って、本発明の目的は、末梢での鎮痛作用や、神経因性疼痛に対する鎮痛作用に優れる化合物を提供することにある。
発明の開示
斯かる実情に鑑み、本発明者は、前記のような化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体が、前記ロペラミドに比べて顕著に優れた末梢鎮痛作用及び神経因性疼痛抑制作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
2002030896.tif 000003
〔式中、Ａは基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１又は２を示す）又はメチン（ＣＨ）基を示し、Ａが−ＣＨ２−のとき、Ｂはメチン基又は窒素原子を示して、ＡＢは単結合であり、Ａが−（ＣＨ２）２−のとき、Ｂは窒素原子を示してＡＢは単結合であり、Ａがメチン基のとき、Ｂは第４級炭素で、ＡＢは二重結合である。
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。Ａｒは基
2002030896.tif 000004
（Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルキル基又は基−Ｏ−Ｒ４を示す）で表される置換基を有してもよいフェニル基、二環性芳香環、一環性複素環、二環性複素環又はフルオレン基を示す。ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９又は基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
で表わされる２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体（１）又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体（１）又はその塩を投与することを特徴とする末梢性疼痛又は神経因性疼痛の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、当該２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体（１）又はその塩の、末梢性鎮痛薬又は神経因性疼痛抑制剤製造のための使用を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体（１）において、式中、Ａのｎが１の場合、この環はピペラジンであり、ｎが２の場合、この環はホモピペラジンであって、好ましくはｎ＝１のピペラジン環である。
また、Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のものが好ましく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。これらのうち、Ｒ１及びＲ２としては、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基が特に好ましい。
Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、形成する複素環の員数は３〜６が好ましい。このような環としては、アジリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。ピロリジン環が特に好ましい。
Ａｒで示される二環性芳香環としてはナフタレン環；一環性複素環としてはピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、チアゾール環；二環性複素環としてはキノリン環、イソキノリン環等が挙げられる。
Ａｒとしては、置換基を有してもよいフェニル基が好ましい。Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。また、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、前記と同様のものが挙げられる。
置換基−Ｏ−Ｒ４のＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙを示しているが、Ｒ５及びＲ６の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ５及びＲ６としては水素原子が好ましい。ｍは１〜６の数であるが、１〜３が好ましい。
また、Ｙで示される基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９、基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、シクロアルキル基としては炭素数３〜８のものが好ましく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
また、Ｒ７としては水素原子及びエチル基、Ｒ８としては水素原子及びメチル基、Ｒ９としてはメチル基が好ましい。
Ｒ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって、形成する複素環の員数は３〜６が好ましい。このような環としては、アジリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基及びオルト位に置換基を有するフェニル基が好ましく、置換基としては、メチル基、塩素原子、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基が好ましい。
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体の塩としては薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸等の付加塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸の付加塩が挙げられる。また、本発明化合物には水和物等の溶媒和物も含まれる。更には多塩基酸塩も含まれる。
本発明の化合物は、下記式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表わされる態様のものが挙げられる。
2002030896.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは前記と同じ意味を示し、Ａｒ′は基
2002030896.tif 000006
（Ｒ３′は水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルキル基又は基−Ｏ−Ｒ４を示す）で表される置換基を有してもよいフェニル基、二環性芳香環、一環性複素環、二環性複素環又はフルオレン基を示す。ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８又は基−ＯＣＯＲ９（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す）を示し、ｍは１〜６の数を示す）〕
2002030896.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は基−Ｏ−Ｒ４を示す。ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基又は基−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｙ（ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは基−ＣＯＯＲ７、基−ＯＲ８、基−ＯＣＯＲ９又は基−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ１０及びＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい）を示し、ｍは１〜６の数を示す）
2002030896.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３″は前記と同じ意味を示す）
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体及びその塩は、例えば次の（Ａ法）〜（Ｌ法）に従って製造することができる。
式（１−１）で表わされる化合物の製造：
2002030896.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＡｒは前記と同じ意味を示す）
すなわち、フリリデンアンモニウム化合物（２）と化合物（３）とを反応させて本発明化合物（１ａ）を得る。本反応は通常２〜５当量、好ましくは３当量の塩基存在下４０〜１４０℃、好ましくは８０〜１２０℃にて１〜１８時間行われる。本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中で行うことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
ここで、化合物（２）は公知の方法［Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｋｂｒｏｋｘ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，７８２（１９７３）］により合成できる。
化合物（３）は、以下の方法で合成、入手できる。
１）下記の一般式（３−１）で表される化合物（３）は、市販されており容易に入手できる。
2002030896.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ３′は前記と同じ意味を示す）
例えば、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（ｎ＝１、Ｒ３＝２−ＯＣＨ３）が挙げられる。
２）下記の化合物（３−２）は合成し、入手した。すなわち、
2002030896.tif 000011
臭化水素酸中で加熱して合成する他、三臭化ホウ素を用いる合成方法、エタンチオールと塩化アルミニウムを用いる方法がある。
３）下記複素環の活性ハロゲン化物については、ピペラジン又はホモピペラジンと活性ハロゲン化物を、溶媒中で加熱して求核置換反応を用い合成できる。
2002030896.tif 000012
（式中、Ｚは脱離基を示し、ｎ及びＡｒは前記と同じ意味を示す）
本反応においては、必ずしも溶媒を必要としないが、溶媒としては、具体的にはトルエン、キシレン、プソイドクメン等が挙げられ、反応温度は１００〜１７０℃が適当である。反応時間は４〜２４時間が好ましい。
また、下記市販品も利用できる。
2002030896.tif 000013
４）下記文献に記載の方法により合成できる。
１）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４，１３４８（１９９５）．
２）Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３１，８０５−８１８（１９９８）．
2002030896.tif 000014
（式中、ｎ及びＡｒは前記と同じ意味を示す）
すなわち、触媒としてジクロロビス（トリ−ｏ−トリルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）２］を用い、脱離基としてハロゲン化合物の臭化物を使用し、更に塩基としてｔ−ブトキシカリウムを１〜２当量用いるのが好ましく、溶媒としてはトルエン、キシレン、プソイドクメン等が好ましく、温度は１００〜１７０℃が適当であり、上記触媒は０．５〜１０ｍｏｌ％用いられるが、好ましくは５ｍｏｌ％である。反応時間は４〜２４時間が好ましい。
2002030896.tif 000015
（式中、ｍは１〜６の数を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｙは前記と同じ意味を示し、Ｚはハロゲン原子、メシラート、トシラート及びトリフラートを示す）
すなわち、化合物（１ｂ）と化合物（４）とを反応させて本発明化合物（１ｃ）を得る。反応は通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃にて２〜３６時間行われる。本反応はアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の無水溶媒中で行うことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、塩基とともにヨウ化カリウムを加えてもよい。
ここで化合物（４）は市販試薬として容易に入手可能か公知の方法により合成できる。
2002030896.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは前記と同じ意味を示す）
すなわちＢ法にて合成した化合物（１ｄ）（１ｃでＲ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｙ＝ＯＡｃである化合物）を加水分解し、本発明化合物（１ｅ）を得る。
2002030896.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは前記と同じ意味を示す）
また、Ｂ法にて合成した化合物（１ｆ）（１ｃでＲ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯＯＥｔである化合物）を加水分解し、本発明化合物（１ｇ）を得る。
上記両反応は通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下、２０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃にて１〜５時間行われる。上記両反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等、水と混和する溶媒中で行うことができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
式（１−２）で表わされる化合物の製造：
2002030896.tif 000018
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３−１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す）
すなわち、フリリデンアンモニウム化合物（２）と化合物（５）とを反応させて本発明化合物（１−２ａ）を得る。本反応は通常２〜５当量、好ましくは３当量の塩基の存在下、４０〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃にて１〜１８時間行われる。本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中で行うことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、及びトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。上記の化合物（２）は公知の方法［Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｋｂｒｏｋｘ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，７８２（１９７３）］により合成できる。上記化合物（５）については後に参考例の中でその合成法を述べる。
2002030896.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子、メシラート、トシラート又はトリフラートを示す）
すなわち、化合物（１−２ｂ）と化合物（６）とを反応させて本発明化合物（１−２ｃ）を得る。反応は通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃にて１〜３６時間行われる。本反応はアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の無水溶媒中で行うことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、及びトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、塩基とともにヨウ化カリウムを加えてもよい。上記化合物（６）は市販試薬として容易に入手可能であるか、又は公知の方法により合成できる。
2002030896.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びｎは前記と同じ意味を示す）
化合物（１−２ｄ）を加水分解して、本発明化合物（１−２ｅ）を得ることができる。詳しくは、化合物（１−２ｄ）を１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量の塩基の存在下、２０〜４０℃、好ましくは、２０〜２５℃にて１〜５時間加水分解し、本発明化合物（１−２ｅ）を得る。本反応は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の水と混和する溶媒中で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
2002030896.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは前記と同じ意味を示す）
すなわち、化合物（１−２ｆ）を加水分解し、本発明化合物（１−２ｇ）を得る。上記反応は通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下、２０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃にて１〜５時間行われる。上記反応はメタノーノ，エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等、水と混和する溶媒中で行うことができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
式（１−３）で表わされる化合物の製造：
2002030896.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示す）
（Ａ）法と同様にしてフリリデンアンモニウム化合物（２）と化合物（７）から化合物（８）を製造し、化合物（８）を脱水して、本発明化合物（１−３ａ）を得る。脱水反応は、化合物（８）に過剰の酸を加えて数時間加熱還流することによって行われる。本反応はアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒を用い行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸等が使用できる。
2002030896.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子、メシラート、トシラート又はトリフラートを示す）
上記反応は（Ｅ法）と同様にして実施される。
2002030896.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びｎは前記と同じ意味を示す）
上記反応は（Ｆ法）と同様にして、化合物（１−３ｃ）を加水分解して本発明化合物（１−３ｄ）を得る。
2002030896.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは前記と同じ意味を示す）
上記反応は（Ｇ法）と同様にして、化合物（１−３ｅ）を加水分解して本発明化合物（１−３ｆ）を得る。
2002030896.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す）
化合物（１−３）を還元し、本発明化合物（１−２）を得る。反応は、水素雰囲気下、触媒としてパラジウム、パラジウム炭素、ロジウム、白金黒等を化合物（１−３）に対し１〜５０重量％用い、室温〜加温下、常圧ないし加圧下で１〜１０時間処理することによって行われる。溶媒としてエタノール、メタノール、含水アルコール等が好ましい。必要により、酸を少量添加することもできる。
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体の塩は、例えば化合物（１）を無水溶媒中、０〜３０℃にて１〜３当量、好ましくは１当量の酸と０．１〜０．５時間反応させることにより得られる。好ましい溶媒としては、無水エーテル、無水テトラヒドルフラン、無水クロロホルム、無水ジオキサン、無水アセトン等が挙げられる。また、酸としては、前記のものが挙げられる。
こうして得られた本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩は、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法を組み合わせて精製することができる。
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩は、後記試験例に示すように、優れたμ−オピオイドアゴニスト作用及びｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅにより誘発される疼痛に対する鎮痛作用を示し、ヒトを含む動物における末梢性鎮痛薬及び神経因性疼痛抑制剤等の医薬として有用である。本発明の末梢性鎮痛薬は、例えば癌、各種炎症性疾患などの各種疾患、手術後、外傷、骨折、火傷等における痛みの抑制又は予防に用いることができる。
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩は、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の医薬組成物とすることができる。また、投与形態は特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼布剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩に、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
坐剤を調製する場合は、本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩に公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布して製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はそれらの塩の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約０．２５〜１００ｍｇ、注射剤では約０．０５〜２０ｍｇ、坐剤では約０．１〜５０ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．００５〜２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
参考例１
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸２３ｇ（７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５０ｍＬに懸濁し、室温にて塩化チオニル２０ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）を滴下した。更にＤＭＦ０．２ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧濃縮し４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロリド２３ｇ（収率９４．７％）を得た。
５０％ジメチルアミン水溶液８ｇ（９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１８ｇ（１７０ｍｏｌ）を水１００ｍＬに懸濁し、０〜５℃に冷却した。ここへ、上記４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロリド２３ｇ（６８ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに溶かして滴下した。更に２時間攪拌した後、水層をとりトルエンにて洗浄した。次いで、水層をクロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をメチルイソブチルケトンより結晶化して、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド１１ｇ（収率４６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｔ），７．４０−７．６０（１０Ｈ，ｍ）
参考例２
参考例１の５０％ジメチルアミン水溶液の代わりにピロリジンを用い、（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）ピロリジニウムブロミド（収率５３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），４．８８（２Ｈ，ｔ），７．２５−７．７０（１０Ｈ，ｍ）
参考例３
ピペラジン６１０ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモナフタレン１．０４ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド６８０ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３］２］２００ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）をプソイドクメン（ｂｐ　１６９℃）２０ｍＬ中に加え、２４時間環流攪拌を行った。次いで反応混液中にテトラヒドロフランを加えて希釈した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶出部を減圧濃縮することにより、目的物、１−（２−ナフチル）ピペラジンの淡黄色固形物、５４６ｍｇ（収率５１．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（１Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（３Ｈ，ｍ）
参考例４
ピペラジン６１０ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン８２０ｍｇ（５．０１ｍｍｏｌ）をプソイドクメン２０ｍＬ中に加え、８時間還流した。次いで反応混液中の溶媒を減圧留去し、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。更に、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝８５：１５：１溶出部を減圧濃縮することにより目的物、１−（４−キノリル）ピペラジンの淡黄色固形物７３８ｍｇ（収率６９．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．９６（１Ｈ，ｂｒ），３．０５−３．３６（８Ｈ，ｍ），６．７７−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．６７−８．７６（１Ｈ，ｍ）
参考例５
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン３．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸２５ｍＬ中に加え、１４０度で５時間加熱した。冷後、３規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ９とした後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。更に、減圧濃縮後、残渣にエーテル５０ｍＬを加え析出した淡赤色固形物をろ取し目的物、１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン２．２ｇ（収率７９．１％）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．７０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒ）
実施例１
ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド３５０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペラジン１５０ｍｇ（０．８９９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、炭酸ナトリウム２００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて４時間攪拌した。次いで反応液より溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。更に溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５％ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ溶出部を減圧濃縮することにより淡黄色油状物の目的物、４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号１）３７３ｍｇ（収率９７．１％）を得た。
尚、上記得られた目的物は薬理試験に向けて、水溶性を高めるため下記操作により、塩酸塩の不定形粉末とした。更に、以下に得られる化合物番号２〜５１についても同様の操作で塩酸塩の不定形粉末を得、薬理試験に供した。
（塩酸塩の製造）
上記目的物（化合物番号１）３６０ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ）を無水エーテル３０ｍＬに溶解し、氷冷下、１規定塩酸・エーテル溶液０．９ｍＬを加えた。析出した白色沈殿をろ取し、エーテルにて洗浄後、乾燥して上記目的物（化合物番号１）の塩酸塩３３０ｍｇ（収率８４．５％）を得た。
実施例２〜４１、４６、４７
実施例１と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番号２〜４１、４６、４７を得た。
実施例４２
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号３６）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、酢酸２−ブロモエチル０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号４２）０．７ｇ（収率５１．０％）を得た。
実施例４４、４８、５０
実施例４２と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番号４４、４８、５０を得た。
実施例４３
２−［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号４２）５６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して４−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号４３）４４０ｍｇ（収率８５．９％）を得た。
実施例４５、４９、５１
実施例４３と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番号４５、４９、５１を得た。
実施例５２
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド１．２４ｇ（化合物番号３６）（２．８０ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソ酪酸エチル６．００ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中に加え、外温５０℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。次いで、酢酸エチルを減圧留去後残渣油状物をシリカゲル６０ｇを用いてカラムクロマトを行い、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶出部を減圧留去することにより目的物２−［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（化合物番号５２）の淡黄色油状物８２０ｍｇ（収率５２．６％）を得た。
実施例５３
２−［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（化合物番号５２）６６０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ、メタノール１０ｍＬ及び１，４−ジオキサン１０ｍＬの混合溶媒に溶解し３時間室温にて攪拌した。反応終了後、反応混液を水にあけ、希塩酸にて中和（ｐＨ７）し、クロロホルムにて抽出した。次いで無水硫酸ナトリウムにて乾燥後クロロホルムを減圧留去し、残渣油状物をエーテルにて結晶化して、目的物２−［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェニキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（化合物番号５３）の無色結晶３５６ｍｇ（収率５７．１％）を得た。
2002030896.tif 000027
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参考例６
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸２３ｇ（７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５０ｍＬに懸濁し、室温にて塩化チオニル２０ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）を滴下した。更にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロリド２３ｇ（収率９４．７％）を得た。
５０％ジメチルアミン水溶液８ｇ（９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１８ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を水１００ｍＬに懸濁し、０〜５℃に冷却した。ここへ、上記４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロリド２３ｇ（６８ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに溶かして滴下した。更に２時間攪拌した後、水層をとり、トルエンにて洗浄した。次いで、水層をクロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をメチルイソブチルケトンより結晶化して、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド１１ｇ（収率４６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
２．９６（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４０−７．６０（１０Ｈ，ｍ）
参考例６において、５０％ジメチルアミン水溶液の代わりにピロリジンを用い、（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）ピロリジニウムブロミドを得た（収率５３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４０−７．５５（１０Ｈ，ｍ）
参考例７
無水テトラヒドロフラン２ｍＬにマグネシウム末２４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−メトキシブロモベンゼン１．９ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、このうちの５分の１量を加えた。更に、１、２−ジブロモエタン０．１ｍＬ及びヨウ素少量を加え、４０℃に加熱した。反応が開始したら、残りの２−メトキシブロモベンゼンの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、更に３０分間加熱還流した。
得られたグリニャール試薬の無水テトラヒドロフラン溶液に、室温にて１−ベンジル−４−ピペリドン１．８９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かして滴下した。次いで３０分間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを滴下し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、エーテルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール１．８４ｇ（収率６１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），２．８０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝，１．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（１Ｈ，ｍ）
参考例８
１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール２．０８ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、６Ｎ塩酸２０ｍＬを加えて３時間加熱還流した。反応後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした後、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．５０ｇ（収率７７．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
２．５０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１５−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．７５−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１５−７．４２（７Ｈ，ｍ）
参考例９
１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム炭素０．６ｇを加え、室温下１気圧にて６時間接触還元した。反応後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン０．８８ｇ（収率８５．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ）
参考例１０
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン５３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸１０ｍＬ中に加え、１４０℃で１７時間加熱攪拌した。冷却後、３規定の水酸化ナトリウム水溶液を反応混液中に加え、ｐＨ９とした後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣として、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンの粉末２８０ｍｇ（６８．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．７０−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．００−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ）
参考例１１
ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド３．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピペリジノール１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の存在下、無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド３．６ｇ（収率７８．６％）を得た。
参考例１２
（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）ピロリジニウムブロミド１０．７５ｇ（２９ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピペリジノール６．２０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム８．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）の存在下、無水ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解し、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン１３．９ｇ（収率９９．０％）を得た。
実施例５４
ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）及び４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン３００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号５４）４４０ｍｇ（収率６６．９％）を得た。
実施例５５〜６４
実施例１と同様に反応を行い、化合物番号５５〜６４を得た。
実施例６５
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号５７）５８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド１２ｍＬに溶かし、水酸化カリウム（粉末）１００ｍｇを加え、０℃下でクロロ酢酸エチル１８０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号６５）３９５ｍｇ（収率５７．０％）を得た。
実施例６６
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号５７）１５００ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、酢酸２−ブロモエチル６００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６００ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム少量を加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、２−［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号６６）３９０ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
実施例６７、６８
実施例６６と同様に反応を行い、化合物番号６７及び６８を得た。
実施例６９
２−［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号６６）３６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号６９）２０３ｍｇ（収率６１．３％）を得た。
実施例７０、７１
実施例６９と同様に反応を行い、化合物番号７０及び７１を得た。
実施例７２
［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号６５）３６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応後、反応液を水にあけ、１規定のＨＣｌにてｐＨ４−５とした後、クロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（化合物番号７２）３２０ｍｇを得た（収率９４．０％）。
実施例７３
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド１．４０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をジオキサン７ｍＬと６規定塩酸１４ｍＬの混合溶媒に溶かし、３時間加熱還流した。反応後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１として酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号７３）１．２４ｇ（収率９２．３％）を得た。
実施例７４
４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号７３）を用いて実施例６５と同様に反応を行い、［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号７４）を得た。
実施例７５
化合物番号７３を用いて実施例６６と同様に反応を行い、単離することなく続けて実施例６９と同様に反応を行い、４−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号７５）を得た。
実施例７６
［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号７４）を用いて実施例７２と同様に反応を行い、［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（化合物番号７６）を得た。
実施例７７
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジル）−１−ブタノン４．２０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬと６規定塩酸４０ｍＬとの混合溶媒に溶かし、３時間加熱還流した。反応後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１として酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン（化合物番号７７）３．４５ｇ（収率８５．３％）を得た。
実施例７８
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン（化合物番号７７）２．５０ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム炭素０．８０ｇを加え、室温下１気圧にて１２時間水素雰囲気下接触還元した。反応後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン（化合物番号７８）１．４５ｇ（収率６０．３％）を得た。
実施例７９
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジル）−１−ブタノン（化合物番号７８）を用いて実施例６５と同様の反応を行い、［２−［１−［４−（１−ピロリジニル）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号７９）を得た。
実施例８０
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジル）−１−ブタノン（化合物番号７８）を用いて実施例６６と同様に反応を行い、２−［２−［１−［３，３−ジフェニル−４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号８０）を得た。
実施例８１
２−［２−［１−［３，３−ジフェニル−４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル　アセテート（化合物番号８０）を用いて実施例６９と同様に反応を行い、４−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン（化合物番号８１）を得た。
実施例８２
［２−［１−［４−（１−ピロリジニル）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号７９）を用いて実施例７２と同様に反応を行い、［２−［１−［４−（１−ピロリジニル）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（化合物番号８２）を得た。
実施例８３
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号５７）４００ｍｇ（０．９０５ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソ酪酸エチル２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム７００ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中に加え、外温５０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。次いで、酢酸エチルを減圧留去後残渣油状物をシリカゲル６０ｇを用いてカラムクロマトを行い、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶出部を減圧留去することにより目的物２−［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（化合物番号８３）の淡黄色油状物１８１ｍｇ（収率３６．０％）を得た。
実施例８４
２−［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（化合物番号８３）２４０ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ、メタノール５ｍＬ及び１，４−ジオキサン５ｍＬの混合溶媒に溶解し５時間室温にて攪拌した。反応終了後、反応混液を水にあけ、希塩酸にて中和（ｐＨ７）し、クロロホルムにて抽出した。次いで無水硫酸ナトリウムにて乾燥後クロロホルムを減圧留去し、析出結晶をエーテルにて粉砕し、目的物２−［２−［１−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸（化合物番号８４）の無色結晶１６９ｍｇ（収率７４．１％）を得た。
化合物番号５４−８４の収率、性状及び融点を表１１〜１４に、そしてＮＭＲデータを表１５〜１７に示す。
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試験例１（摘出モルモット回腸標本での作用）
体重５００ｇ前後のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを用いた。回盲部から１５〜３０ｃｍの回腸を摘出し、アウエルバッハ神経叢付き縦走筋標本を作成し、岡らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７；１３７−１４１，１９８２）で被験薬のオピオイド受容体活性を測定した。アゴニスト活性の大きさは、選択的μ−オピオイドアゴニストであるＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ５−ｏｌ］−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）との相対的効力で示した。なお、被験薬がオピオイドアゴニストであることは、ナロキソンによる拮抗で確認した。
結果を下表に示す。
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試験例２
５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを用い、ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅにより疼痛を誘発し、各薬剤の鎮痛作用を評価した。すなわち、ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ（Ｎａ＋ｃｈａｎｎｅｌ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ）１μｇ／ｓｉｔｅをマウス・足蹠皮下に局所投与し、これにより誘発される疼痛反応（足を舐める、噛む）を示した時間を測定し、投与後３０分間に示した疼痛反応の総発現時間を指標として、鎮痛作用を評価した。各被検薬剤は、Ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ投与１５分前に同じ部位に局所投与しておいた。なお、薬剤としては、本発明品として［２−［４−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフェニル−４−オキソブチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ酢酸（実施例４５）の１塩酸塩を用いた。また、比較薬剤として、μ−オピオイドアゴニスト作用を示すことが知られているロペラミド及びモルヒネ、対照として溶媒（１０％ＤＭＳＯ）を用いた。結果を、各群１０匹について行ったときの平均値として、図１に示す。
図１の結果より、本発明の神経因性疼痛抑制剤は、ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅにより誘発される疼痛反応に対して、有意な鎮痛効果を示すことが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体又はその塩は、優れたμ−オピオイドアゴニスト作用及び神経因性疼痛に対する鎮痛作用を示し、末梢性鎮痛薬、神経因性疼痛抑制剤等の医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、試験例２において、各薬剤について、疼痛反応の発現時間を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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