(57)【要約】薬効成分を含有し、消化管内での分解性を有する第一の可食性ゲル中に、薬効成分を含有し、前記可食性ゲルとは消化管内での挙動が異なる第二の可食性ゲルを含有せしめたことを特徴とする内服ゲル製剤が開示されている。本発明により、服用し易く、医薬有効成分の放出時期や、その放出速度を制御できる医薬品や医薬部外品に好適な内服ゲル製剤を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分を含有し、消化管内での分解性を有する第一の可食性ゲル中に、薬効成分を含有し、前記可食性ゲルとは消化管内での挙動が異なる第二の可食性ゲルを含有せしめたことを特徴とする内服ゲル製剤。
【請求項２】
第二の可食性ゲルが、第一の可食性ゲル内に分散された複数のゲル粒子である請求項第１項記載の内服ゲル製剤。
【請求項３】
第二の可食性ゲルが、第一の可食性ゲル内に分散された、消化管内における挙動がそれぞれ異なる複数のゲル粒子群である請求項第１項記載の内服ゲル製剤。
【請求項４】
第二の可食性ゲルが、一個のゲル粒子である請求項第１項記載の内服ゲル製剤。
【請求項５】
第一の可食性ゲルが、胃において分解されるゲルであり、第二の可食性ゲルが、胃において分解されないが腸管において分解されるゲルである請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の内服ゲル製剤。
【請求項６】
第一の可食性ゲルが、胃において分解されるゲルであり、第二の可食性ゲルが、胃においても腸管においても分解されないゲルである請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の内服ゲル製剤。
【請求項７】
第一の可食性ゲルの腸管内の分解を受ける部位と、第二の可食性ゲルの腸管内の分解を受ける部位が異なるものである請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の内服ゲル製剤。
【請求項８】
第一の可食性ゲルが、カラギーナンまたはゼラチンで構成されたゲルである請求項第１項ないし第７項の何れかの項記載の内服ゲル製剤。
【請求項９】
第二の可食性ゲルが、寒天、ジェランガム、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸塩、キサンタンガムおよびローカストビーンガムから選ばれる１種または２種以上のゲル化剤で構成されたゲルである請求項第１項ないし第４項および第６項の何れかの項記載の内服ゲル製剤。
【請求項１０】
第二の可食性ゲルが、アルギン酸塩を含有するゲル化剤で構成されたゲルである請求項第９項記載の内服ゲル製剤。
【請求項１１】
アルギン酸塩の含有率が、ゲル全重量に対し１０〜７０重量％である請求項第１０項記載の内服ゲル製剤。
【請求項１２】
アルギン酸塩中のマンニュロン酸とグルロン酸のモル比（Ｍ／Ｇ比）が０．３〜６．０である請求項第１０項または第１１項記載の内服ゲル製剤。
【請求項１３】
第一の可食性ゲルに含まれる薬効成分と、第二の可食性ゲルに含まれる薬効成分が同一である請求項第１項記載の内服ゲル製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は内服ゲル製剤に関し、より詳しくは、服用し易く、医薬有効成分の放出時期や、その放出速度を制御できる医薬品や医薬部外品に好適な内服ゲル製剤に関する。
背景技術
医薬成分を経口投与した場合は、最初に当該医薬成分の血中濃度が急激に高まり、その後時間の経過とともに血中濃度が低下するものがあることが知られている。
しかしながら、これらの医薬有効成分が薬効を示す血中濃度は、治療域と呼ばれる一定の範囲であり（薬効発現濃度以上、毒性発現濃度未満）、これより医薬の有効成分の濃度が高くなると、毒性が現われ、かえって害になることも知られている。しかしその一方、この毒性を避けるために、最高濃度を治療域の範囲に抑えようとすると、短時間で薬効が認められなくなるため、医薬品を頻繁に投与することが必要となる。
血中の医薬有効成分濃度を、毒性を示すことなく治療域範囲に長く保つ方法としては、有効成分の一定量を初期に速く放出させて、その血中濃度をすばやく薬効発現濃度以上にし、その後、残りの有効成分を代謝速度を勘案して、比較的ゆっくりとした速度で放出させる方法が知られている。
上記の方法を達成するために、製剤に要求される有効成分の放出パターンは、初期の速い放出（速放部）と、その後の遅い放出（徐放部）からなる２相性の放出パターンで、使用する有効成分の薬効発現濃度と代謝速度に合わせて、速放部と徐放部に振り分ける有効成分の量比や徐放部の放出速度を制御する必要がある。
現在、このような有効成分の放出を制御する製剤としては、有効成分を含む顆粒に放出を制御する皮膜を施した後、これを充填したカプセル剤が広く用いられている。
しかし、このカプセル剤は、固形剤であるため力学的な変形能が小さい上に口腔や食道粘膜に対する粘着性が高く、服用しやすい製剤とは言い難く、特に嚥下機能の低い老人や小児にとって服用しにくい製剤である。また、嚥下機能の発達した成人にとっても、大型のカプセルの製剤は服用しにくいという問題点があった。
本発明は上記実状に鑑みなされたものであり、優れた服用性を有しながら、薬剤の放出性を適宜コントロールすることのできる製剤の提供をその課題とするものである。
発明の開示
本発明者は上記課題を解決するため研究を重ねた結果、近年服用しやすい製剤として応用が盛んになされているゲル製剤（例えば、特開平１０−２３６９８３号、特開２０００−２５６２１６号等）に着目し、これらを複数組み合わせることにより、上記課題が解決しうることを見出した。より詳しくは、放出速度をある程度制御できることは知られているが、その放出パターン自体は単純であり、前述のごとき２相性の放出をはじめとする放出の制御については全く知られていないゲル製剤について、消化性の異なる二種のゲルを用いれば、良好な服用性を保持しつつ、生体内での薬効成分の放出、吸収を適宜調節しうることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、薬効成分を含有し、消化管内での分解性を有する第一の可食性ゲル中に、薬効成分を含有し、前記可食性ゲルとは、消化管内での挙動が異なる第二の可食性ゲルを含有せしめたことを特徴とする内服ゲル製剤を提供するものである。
発明を実施するために最良の形態
本発明の内服ゲル製剤は、二種の異なる可食性ゲルを用いることにより調製される。これらのゲルは、実質的に相互に混じり合わないものであることが望ましい。
本発明で用いる二種の可食性ゲルの相違は、消化管内での分解性である。すなわち、例えば、第一の可食性ゲルが胃において分解されるものである場合、第二の可食性ゲルは、胃においては分解されず、腸において分解されるものであったり、胃においても腸においても分解されないものである。なお、本明細書中において、「分解性」とは一般的な分解の他、崩壊および溶解も含む概念である。また、「挙動」とは、分解性や薬物放出性等の、可食性ゲルがもつ性能のことをいう。
本発明における第一の可食性ゲルの例としては、柔らかく、粘膜付着性がなく、かつ中性から酸性の領域で容易に分解、崩壊または溶解するものが挙げられる。これに対して、第二の可食性ゲルの例としては、第一の可食性ゲルとは相互に混じり合わずかつ酸性領域で分解、崩壊または溶解しないゲルが挙げられる。
上記の第一の可食性ゲルの具体例としては、可食性で中性から酸性の領域で分解性を有するものであれば特に制約はないが、カラギーナン、ゼラチン等のゲル化剤を用いて調製されたゲルが好ましく、特にκ−カラギーナンをゲル化剤として調製したゲルがさらに好ましい。ゲル化剤としてカラギーナンを用いて第一の可食性ゲルを調製する場合、カラギーナンは、ゲルの全重量に対し、０．３〜３．０重量％（以下「％」とする）程度使用することが好ましく、ゼラチンを用いる場合は、１〜１０％程度とすることが好ましい。
一方、第二の可食性ゲルの具体例としては、可食性で、酸性の領域での分解性を有さないものであれば特に制約はないが、寒天、ジェランガム、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸塩、キサンタンガム、ローカストビーンガム等をゲル化剤として調製したゲルが好ましい。このゲル化剤は、１種または２種以上を組合せて使用することができる。
上記の第二の可食性ゲルの中で、特に、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩をゲル化剤として調製したゲルがさらに好ましい。アルギン酸塩をゲル化剤として使用する場合には、アルギン酸を構成するマンニュロン酸とグルロン酸のモル比（Ｍ／Ｇ比）を調整することで、薬効成分の放出速度（徐放性）を制御することができ、一般に、Ｍ／Ｇ比を大きくするほど（マンニュロン酸の割合が大きいほど）、薬効成分の放出を遅くすることができる。このアルギン酸塩をゲル化剤として使用する際のＭ／Ｇ比は、０．３〜６．０とすることが好ましく、０．５〜３．０がさらに好ましい。この第二の可食性ゲルは、ゲルの全重量に対して１０〜７０％程度使用することが好ましく、特に、ゲル化剤としてアルギン酸塩を用いて第二の可食性ゲルを調製する場合、アルギン酸塩は、ゲルの全重量に対し、０．５〜２０％程度使用することが好ましい。
また、本発明の内服ゲル製剤においては、第二の可食性ゲルとして消化管内における挙動がそれぞれ異なる複数のゲル粒子群を使用することもできる。すなわち、第二の可食性ゲルの一部分は小腸上部で分解するゲルを用い、その他の部分は、小腸下部で分解するようなゲルあるいは腸管で分解しないゲルを用いることもできる（ゲルは腸管で分解しなくても、薬効成分は徐々にゲルから放出される）。
更に本発明の内服ゲル製剤においては、第一の可食性ゲルと第二の可食性ゲルとして、共に腸管で分解するものであるが、その分解を受ける部位が異なるゲルを用いることもできる。例えば、第一の可食性ゲルとして腸管上部で分解を受けるものを用い、第二の可食性ゲルとして、腸管下部で分解を受けるものを用いることもできる。
本発明の内服ゲル製剤の製造に当たっては、第一の可食性ゲルおよび第二の可食性ゲルの双方に薬効成分を配合せしめる。また、配合する薬効成分は、それぞれのゲルにおいて一種類であってもまた複数種類であっても良い。
本発明の内服ゲル製剤に配合される薬効成分としては、通常経口投与される医薬品で使用される薬効成分であれば特に制限されずに使用することができ、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェンおよびその塩、塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸塩およびその誘導体、塩化リゾチーム、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、デキストロメトルファンおよびその塩、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸カルビノキサミン、カフェイン、アスコルビン酸、ジクロフェナックナトリウム、ドンペリドン、ファモチジン、シメチジン、酪酸リボフラビン、テルフェナジン、メトキシフェナミンおよびその塩、バンコマイシン、シクロスポリン、スポコラミンおよびその塩、塩酸メクリジン、マレイン酸クロルフェニラミン、エテンザミド、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、塩酸フェニレフリン、ブロムワレリル尿素、ベラドンナ総アルカロイド、塩酸ジサイクロミン、ブロメライン、カルバゾクロム、ユビデカレノン、ヘプロニカート、イソプロピルアンチピリン、クラリスロマイシン、アスピリンおよびその塩等が挙げられる。
本発明の内服ゲル製剤においては、前記したゲルの性質の他、使用する薬効成分の数、種類あるいは、第一の可食性ゲルと第二の可食性ゲルの量比等により、種々の性質を有するものが得られる。
たとえば、第一の可食性ゲルが酸性において分解性を有し、第二の可食性ゲルが酸性において分解性を持たないものを利用した場合において、薬効成分として一種使用すると、第一の可食性ゲル中の薬効成分は胃において放出され、第二の可食性ゲル中の薬効成分は腸管において徐々に放出されるため、２相性の放出パターンで要求される、速放と徐放を満足させることが可能となる。そして、速放部となる第一の可食性ゲルと、徐放部となる第二の可食性ゲルの量比や、含有させる薬効成分の量を調整することにより、長時間薬効成分の血中濃度を治療域に維持することが可能となる。
本発明の内服ゲル製剤においては、上記薬効成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で通常医薬品および医薬部外品に配合される成分を第一ないし第二のゲル製剤中に配合することができる。
このような成分としては、分散媒、甘味剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、溶解補助剤、着色剤、芳香剤等が挙げられる。
このうち分散媒としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる分散媒、例えば、水、アルコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合液が挙げられる。
また、甘味剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる甘味剤、例えば、砂糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、ステビオシド、サッカリンナトリウム等が挙げられる。
更に安定化剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる安定化剤、例えばＥＤＴＡ−２Ｎａ、ＢＨＴ、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、没食子酸プロピル等が挙げられる。
更にまた、防腐剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる防腐剤、例えば、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラベン類、デヒドロ酢酸等が挙げられ、ｐＨ調整剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられるｐＨ調整剤、例えば、クエン酸およびその塩、酒石酸およびその塩、塩酸、水酸化ナトリウム、アンモニア水、炭酸ナトリウム、乳酸およびその塩、リン酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、グリシン等が挙げられる。
また更に、乳化剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル等が、溶解補助剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる溶解補助剤、例えば、ポリエチレングリコール、食用油、脂肪酸トリグリセリド等が、芳香剤としては、通常医薬品および医薬部外品に用いられる芳香剤、例えば、メントール類および各種フレーバー、精油等が挙げられる。
以上の各成分を用いて、本発明の内服ゲル製剤を調製するには、例えば、従来公知のゲル調製方法で第二の可食性ゲルを調製し、これを適当な数および大きさに調整した後、これを第一の可食性ゲルの溶液に分散させ、第一の可食性ゲルを冷却固化すれば良い。
また、第二の可食性ゲルのゲル化剤が、ＬＭ−ペクチンやアルギン酸の場合は、カルシウムイオンを含有する第一の可食性ゲルの融解液に、所定の大きさとなるように調整した薬効成分と第二の可食性ゲルのゲル化剤を含む溶液の液滴を加えたのち、これを冷却固化して調製することもできる。
後者の方法を、例えば、第一の可食性ゲルのゲル化剤としてκ−カラギーナンを用い、第二の可食性ゲルのゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを用いた場合を例に取り、より具体的に説明すれば次の通りである。
すなわち、まず、所定の成型容器に、加温したκ−カラギーナン、乳酸カルシウムおよび薬効成分を含む溶液（第一ゲル溶液）を調製する。次いで、アルギン酸ナトリウムと薬効成分を含む溶液（第二ゲル溶液）を調製し、これを第一ゲル溶液中に滴下する。滴下された第二ゲル溶液中のアルギン酸ナトリウムは、第一ゲル溶液中のカルシウムイオンと反応し、アルギン酸カルシウムとなって反応するので、第二ゲル溶液は第一ゲル溶液中でゲル化し、球状ないし粒状のゲル（第二の可食性ゲル）となる。次いで、所定数量の球状ないし粒状のゲルが形成された後に、第一のゲル溶液を冷却すると、κ−カラギーナンがゲル化し、ゲル（第一の可食性ゲル）を形成するので、これを成型容器から取り出すことにより、本発明の内服ゲル製剤が得られる。
更に、別の方法としては、一定の量の第一ゲル溶液中にあらかじめ別に調製した第二ゲルを加えて均一に分散させた後、所定の容器に充填して冷却し、第一の可食性ゲルを形成させてから取り出す方法も挙げられる。
更にまた、ゲル化剤のゲル化温度の差を利用し、第一ゲル溶液中で第二の可食性ゲルを形成させてから温度を下げ、第一のゲル溶液をゲル化させる方法を利用することもできる。
かくして得られる本発明の内服ゲル製剤は、配合される薬効成分の放出パターンを種々に調整することができるので、理想的な薬物放出を達成することができるものである。
すなわち、同一薬効成分を、第一の可食性ゲル（速放部）と第二の可食性ゲル（徐放部）に分けて配合することにより、２相性の放出パターンを得ることができ、その速放部と徐放部の薬効成分の量比や使用ゲル化剤を調製することにより、生体内での放出速度が制御できるため、血中の薬効成分濃度を最適にすることができる。
そして、本発明の内服ゲル製剤では、可食性で柔らかく、しかも粘膜付着性がないゲルを用いるため、たとえば苦味等がある薬効成分を配合した場合であっても服用しやすいという特徴をも有する。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制約されるものではない。
製造例  １
速放部ゲルの製造（１）：
アセトアミノフェン１ｇ、ジェランガム０．５ｇ、乳酸カルシウム０．２ｇ、砂糖２５ｇを正確に量りとり、これらを粉の状態で混合した。この混合物に精製水７３．３ｇを加え、攪拌して分散させた。
次に、この分散液を８０℃に加温し、分散している固形成分を溶解させた後、円筒容器（直径１３ｍｍ、深さ２０ｍｍ：ポリプロピレン製）に２ｇずつ充填し、２０〜２５℃で冷却固化させ速放部ゲル１を得た。
製造例  ２
速放部ゲルの製造（２）：
ジェランガム０．５ｇの代わりにκ−カラギーナン０．５ｇを使用し、また乳酸カルシウム０．２ｇを使用せずその分を同量の精製水とした以外は、製造例１と同様な処方及び製法を用いて速放部ゲル２を得た。
製造例  ３
速放部ゲルの製造（３）：
ジェランガム０．５ｇの代わりにι−カラギーナン０．５ｇを使用し、また、乳酸カルシウム０．２ｇを使用せずその分を同量の精製水とした以外は、製造例１と同様な処方及び製法を用いて速放部ゲル３を得た。
製造例  ４
速放部ゲルの製造（４）：
ジェランガム０．５ｇの代わりに寒天（日局）０．５ｇを使用し、また、乳酸カルシウム０．２ｇを使用せずその分を同量の精製水とした以外は、製造例１と同様な処方及び製法を用いて速放部ゲル４を得た。
製造例  ５
速放部ゲルの製造（５）：
アセトアミノフェン１ｇ、ＬＭペクチン１ｇ、乳酸カルシウム１ｇ、砂糖２５ｇを正確に量りとり、これらを粉の状態で混合した。この混合物に精製水７２ｇを加え、攪拌して分散させた。
次に、この分散液を８０℃に加温し、分散している固形成分を溶解させた後、製造例１で使用したものと同仕様の容器に２ｇずつ充填し、２０〜２５℃で冷却固化させ速放部ゲル５を得た。
製造例  ６
速放部ゲルの製造（６）：
アセトアミノフェン１．０ｇ、κ−カラギーナン１．０ｇを正確に量りとり、これらを精製水９８ｇに加え、攪拌して分散させた。
次に、この分散液を８０℃以上に加温し、分散している固形成分を溶解させた後、製造例１で使用したものと同仕様の容器に充填し、２０〜２５℃で冷却固化させ速放部ゲル６を得た。
製造例  ７
速放部ゲルの製造（７）：
κ−カラギーナンの量を１．３ｇとし、また、精製水の量を９７．７ｇとした以外は、製造例６と同様な処方及び製法を用いて速放部ゲル７を得た。
製造例  ８
速放部ゲルの製造（８）：
κ−カラギーナンの量を２ｇとし、また、精製水９８ｇを０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ：６．８）９７ｇとした以外は、製造例６と同様な処方及び製法を用いて速放部ゲル８を得た。
試験例  １
速放部ゲルの有効成分の放出挙動：
速放部ゲル１〜５の有効成分（アセトアミノフェン）の放出挙動を、日本薬局方記載の溶出試験（パドル法）に準じて、下記の条件を用いて確認した。なお、有効成分の定量はＨＰＬＣ法により行った。
（試験条件）
パドル回転数  ：  ５０ｒｐｍ
溶出液        ：  日局第１液（ｐＨ：１．２）
温度          ：  ３７℃
試験例１における、速放部ゲルのアセトアミノフェンの放出挙動（経過時間と累積放出率との関係）を図１に示した。この結果から明らかなように、カラギーナンを含有する速放部ゲル２及び３は、他のものに比べて短時間で薬効成分を放出する挙動を示した。以上より、速放部のゲル化剤としては、カラギーナンが好ましく、特にκ−カラギーナンが好ましいことが確認できた。
製造例  ９
徐放部ゲルの製造（１）：
アセトアミノフェン１ｇ、アルギン酸ナトリウム（マンニュロン酸とグルロン酸のモル比（Ｍ／Ｇ比。以下同じ）が０．６）２ｇを精製水９７ｇに加え溶解させた。
次に、この溶液をアセトアミノフェン１％を含有する０．２Ｍ塩化カルシウム水溶液に、注射針（内径１．０ｍｍ）を用いて滴下した。滴下終了後、この液を１昼夜熟成させてゲルビーズを調製した。
得られたゲルビーズをアセトアミノフェン１％を含有する０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ：６．８）に１０分間浸漬させてリン酸塩処理した。処理後のゲルを一昼夜熟成させて、徐放部ゲル１を得た。
製造例  １０
徐放部ゲルの製造（２）：
アルギン酸ナトリウムの量を４ｇとし、また精製水の量を９５ｇとした以外は、製造例９と同様な処方及び製法を用いて徐放部ゲル２を得た。
製造例  １１
徐放部ゲルの製造（３）：
アルギン酸ナトリウムとして、Ｍ／Ｇ比が１．３のものを４ｇ使用し、また精製水の量を９５ｇとした以外は、製造例９と同様な処方及び製法を用いて徐放部ゲル３を得た。
製造例  １２
徐放部ゲルの製造（４）：
アルギン酸ナトリウムとして、Ｍ／Ｇ比が２．２のものを４ｇ使用し、また精製水の量を９５ｇとした以外は、製造例９と同様な処方及び製法を用いて徐放部ゲル４を得た。
製造例  １３
徐放部ゲルの製造（５）：
アルギン酸ナトリウムとして、Ｍ／Ｇ比が１．３のものを３ｇ使用し、また精製水の量を９６ｇとした以外は、製造例９と同様な処方及び製法を用いて徐放部ゲル５を得た。
試験例  ２
徐放部ゲルの有効成分の放出挙動：
徐放部ゲル１〜４の有効成分（アセトアミノフェン）の放出挙動を、日本薬局方記載の溶出試験（パドル法）に準じ、下記の条件を用いて確認した。なお、有効成分の定量はＨＰＬＣ法により行った。
（試験条件）
パドル回転数  ：  ５０ｒｐｍ
溶出液        ：  日局第２液（ｐＨ：６．８）
温度          ：  ３７℃
試験例２における、徐放部ゲルのアセトアミノフェンの放出挙動（経過時間と累積放出率との関係）を図２に示した。この結果から明らかなように、アルギン酸ナトリウムの含有率の変化に対して、含有率を高くした方が、緩やかに薬効成分を放出する挙動を示した（徐放部ゲル１及び２）。また、アルギン酸ナトリウムの含有率を一定とした場合には、アルギン酸ナトリウム中のＭ／Ｇ比が大きくなるにつれて、薬効成分を緩やかに放出する傾向を示した（徐放部ゲル２〜４）。以上より、徐放部のゲル化剤であるアルギン酸ナトリウムの含有率や、アルギン酸ナトリウムのＭ／Ｇ比を調整することによって、薬効成分の放出速度を制御できることが確認できた。
実施例  １
内服ゲル製剤の製造（１）：
速放部ゲル６を１．３ｇ（ゲル製剤全体に対して６５％。以下同）を量り取り、６０℃以上に加温して溶解した。
この溶解した速放部ゲルに、徐放部ゲル４を０．７ｇ（３５％）加えて製造例１と同仕様の容器に入れ、２０〜２５℃に冷却し、全体をゲル化して内服ゲル製剤（本発明品１）を得た。
実施例  ２
内服ゲル製剤の製造（２）：
速放部ゲル７を１．０８ｇ（５４％）を量り取り、６０℃以上に加温して溶解した。
この溶解した速放部ゲルに、徐放部ゲル５を０．９２ｇ（４６％）加えて製造例１と同仕様の容器に入れ２０〜２５℃に冷却し、全体をゲル化して内服ゲル製剤（本発明品２）を得た。
実施例  ３
内服ゲル製剤の調製（３）：
速放部ゲル８を１．１４ｇ（５７％）を量り取り、６０℃以上に加温して溶解した。
この溶解した速放部ゲルに、徐放部ゲル４を０．８６ｇ（４３％）加えて製造例１と同仕様の容器に入れ、２０〜２５℃に冷却し、全体をゲル化して内服ゲル製剤（本発明品３）を得た。
試験例  ３
内服ゲル製剤の有効成分の放出挙動：
本発明品１〜３及び速放部ゲル７のみで構成される比較品１の内服ゲル製剤について、有効成分（アセトアミノフェン）の放出挙動を、日本薬局方記載の溶出試験（フロースルーセル法）に準じて確認した。ただし、溶出液は、試験開始から３０分間を日局第１液（ｐＨ１．２：１５０ｍｌ）を、それ以降終了までは日局第２液（ｐＨ６．８：３００〜９００ｍｌ）をそれぞれ使用した。
また、試験条件は、溶出液の流速を５．０ｍｌ／分とし、温度は３７℃とした。なお、有効成分の定量はＨＰＬＣ法により行った。
フロースルーセル法における、溶出液へのゲル製剤からのアセトアミノフェンの放出挙動（経過時間と累積放出率との関係）を図３に示した。この結果から明らかなように、速放部ゲルのみで構成される比較品１のアセトアミノフェンの放出が、試験の開始直後に速やかに行われ、その後の放出が比較的緩やかになるのに対し、速放部ゲルと徐放部ゲルの複合ゲルである本発明品１〜３は、アセトアミノフェンの放出が比較品１のゲル製剤に対して、試験開始直後は緩やかに行われるということを示すものであり、速放部ゲルと徐放部ゲルを併用することにより、薬効成分の放出を、速放部ゲル単独のものと比べて緩やかに制御できることが確認できた。
また、図３の結果は、本発明品１〜３のゲル製剤は、それぞれが独自の放出挙動を持つことを示しており、速放部ゲルと徐放部ゲルの組み合わせを変えることにより、薬効成分の放出パターンを調節できることも併せて確認できた。
実施例  ４
内服ゲル製剤の製造（４）：
アセトアミノフェン０．２ｇ、アルギン酸ナトリウム（Ｍ／Ｇ比が２．２）０．４ｇ、キシリトール６ｇおよびプロピルパラベン０．００４ｇを精製水に全量が２０ｇとなるように加え、６０〜８０℃に加温して溶解し、調製液１とした。
これとは別に、κ−カラギーナン０．２ｇ、アセトアミノフェン０．１ｇ、乳酸カルシウム０．５ｇ、キシリトール３．０ｇおよびプロピルパラベン０．００２ｇを精製水６．６９８ｇに加え、室温で十分分散した後、６０〜８０℃に加熱して溶解し、調製液２とした。
保温した状態の調製液２を緩やかに攪拌しながら、この中に先に調製した調製液１を注射針（内径１ｍｍ）を通して滴下した。滴下終了後、この液を５℃に冷却、固化して内服ゲル製剤（本発明品４）を得た。
実施例  ５
内服ゲル製剤の製造（５）：
アセトアミノフェン０．１ｇ、アルギン酸ナトリウム（Ｍ／Ｇ比が１．３）０．２ｇ、ローメトキシルペクチン０．２ｇ、キシリトール２．８ｇおよびプロピルパラベン０．００２ｇを精製水６．６９８ｇに加え、６０〜８０℃に加温して溶解し、調製液１とした。
これとは別に、κ−カラギーナン０．２ｇ、アセトアミノフェン０．１ｇ、乳酸カルシウム０．５ｇ、キシリトール２．５ｇおよびプロピルパラベン０．００２ｇを精製水６．６９８ｇに加え、室温で十分分散した後、６０〜８０℃に加熱して溶解し、調製液２とした。
保温した状態の調製液２を緩やかに攪拌しながら、この中に先に調製した調製液１を注射針（内径１ｍｍ）を通して滴下した。滴下終了後、この液を５℃に冷却、固化して内服ゲル製剤（本発明品５）を得た。
実施例  ６
内服ゲル製剤の製造（６）：
アセトアミノフェン０．１ｇ、寒天０．５ｇ、キシリトール２．７ｇおよびプロピルパラベン０．００２ｇを精製水６．６９８ｇに加え、室温で十分分散した後８０〜９０℃に加温して溶解し、これを適当な容器に厚さ５ｍｍのシート状に充填し、室温で冷却固化した。得られたゲルを、一辺５ｍｍの立方体状に細断し、ゲル２とした。
これとは別に、κ−カラギーナン０．０５ｇ、アセトアミノフェン０．１ｇ、キシリトール３．１５ｇおよびプロピルパラベン０．００２ｇを精製水６．６９８ｇに加え、室温で十分分散した後、５０〜７０℃に加熱して溶解した。保温した状態のこの溶液に、緩やかに攪拌しながら、先に調製したゲル２を加え、次いで、この液を５℃に冷却、固化して内服ゲル製剤（本発明品６）を得た。
かくして得られる本発明の内服ゲル製剤は、配合される薬効成分の放出パターンを種々に調整でき、理想的な薬物放出を達成することができるものであり、例えば、長時間にわたって血中の薬効成分濃度を治療域に保持する徐放性製剤やとして有利に使用できる。
また、薬効成分がゲル内に封入されているため、苦味等の不快味を感じにくく、しかもゲル自体容易に摂取できるものであるため、服用しやすいものである。
従って、本発明の内服ゲル製剤は、広く機能性を有する新しい製剤として広く使用しうるものであると同時に、特に薬剤の経口摂取に困難を感じる老人や、乳幼児が服用しやすい医薬品として最適なものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、速放部ゲル１〜５について、試験例１による有効成分の放出挙動の結果を示す図面である。
第２図は、徐放部ゲル１〜４について、試験例２による有効成分の放出挙動の結果を示す図面である。
第３図は、本発明品１〜３及び比較品１のゲル製剤について、試験例３による有効成分の放出挙動の結果を示す図面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月19日(2002.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
（補正後）薬効成分を含有し、消化管内での分解性を有する第一の可食性ゲル中に、薬効成分を含有し、前記可食性ゲルとは消化管内での挙動が異なる第二の可食性ゲルを分散せしめたことを特徴とする内服ゲル製剤。
【国際調査報告】
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