(57)【要約】心不全等の治療薬として有用な６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及びそれを有効成分とする医薬組成物を提供する。本発明の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶。
【請求項２】
赤外吸収測定において、１３５４、１５２３−１５２４、１６４３−１６４４、２９４６−２９４７、３２１７−３２１８及び３４７９−３４８４に特徴的吸収ピーク（ｃｍ−１）を有することを特徴とする請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）及び２８．７（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２２．８（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２８．７（±０．２°）及び２９．１（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項７】
示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、７７℃付近に吸熱ピークを有し、６７℃付近における重量減少率が約１４．５％であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の結晶。
【請求項８】
示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有さないことを特徴とする請求項１から８のいすれかに記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折において、１２．４（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）及び１７．９（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折において、１２．４（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折において、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２２．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２９．１（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１３】
示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、８０℃、１４３℃及び１５０℃付近に吸熱ピークを有し、７０℃付近における重量減少率が約１３．３％であり、かつ、１４１℃付近における重量減少率が約１．６％であることを特徴とする請求項１または２、及び、請求項１０から１２のいずれかに記載の結晶。
【請求項１４】
示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする請求項１または２、及び、請求項１０から１３のいずれかに記載の結晶。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする抗心不全薬。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする降圧剤。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とするカルシウムイオン感受性増強剤。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とする強心剤。
【請求項２０】
請求項１から１４のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とする眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、心不全等の治療薬として有用な６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶に存する。
背景技術
特開昭６１−２８９０３２号公報には、強心作用を有する種々のピリダジノン誘導体化合物が記載されている。なかでも、下記式（Ｉ）
2002088109.tif 000002
で表される６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩は、すぐれた強心作用を有し医薬品として有用な化合物であることが知られている。しかし、特開昭６１−２８９０３２号公報に記載されているのは、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩を製造する方法である。これまで、その塩酸塩の三水和物の構造式そのものについては知られているが、その塩酸塩三水和物を製造する方法については、具体的には全く知られていない。従って、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶に関して、その製造方法はもちろんのこと、どのような結晶形が存在するかについては全く知る由がなかった。
さらに、医薬品として使用する場合、一定の規格で安定に供給することが重要視されるが、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物に関しては、どのような結晶形のものが安定に供給できるか否かについても、全く知る由がなかった。
本発明の目的は、上記式（Ｉ）で表される６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩のうち、三水和物を結晶形として提供することであり、しかも、医薬品として使用する場合安定供給可能な製造方法で得られる結晶形を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩に関して検討を行った結果、三水和物として２種の結晶を得ることに成功した。さらに、これらの結晶のうち、特に一方の結晶は安定供給可能な製造方法で得られ、医薬品として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、以下に示すとおりである。
（１）．６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶
（２）．赤外吸収測定において、１３５４、１５２３−１５２４、１６４３−１６４４、２９４６−２９４７、３２１７−３２１８及び３４７９−３４８４に特徴的吸収ピーク（ｃｍ−１）を有することを特徴とする（１）に記載の結晶。
（３）．粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（４）．粉末Ｘ線回折において、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（５）．粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）及び２８．７（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（６）．粉末Ｘ線回折において、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２２．８（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２８．７（±０．２°）及び２９．１（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（７）．示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、７７℃付近に吸熱ピークを有し、６７℃付近における重量減少率が約１４．５％であることを特徴とする（１）から（７）のいずれかに記載の結晶。
（８）．示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有さないことを特徴とする（１）から（８）のいすれかに記載の結晶。
（９）．粉末Ｘ線回折において、１２．４（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（１０）．粉末Ｘ線回折において、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）及び１７．９（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（１１）．粉末Ｘ線回折において、１２．４（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（１２）．粉末Ｘ線回折において、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２２．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２９．１（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする（１）または（２）に記載の結晶。
（１３）．示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、８０℃、１４３℃及び１５０℃付近に吸熱ピークを有し、７０℃付近における重量減少率が約１３．３％であり、かつ、１４１℃付近における重量減少率が約１．６％であることを特徴とする（１）または（２）、及び、（１０）から（１２）のいずれかに記載の結晶。
（１４）．示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする（１）または（２）、及び、（１０）から（１３）のいずれかに記載の結晶。
（１５）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする医薬組成物。
（１６）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする抗心不全薬。
（１７）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶及び薬学的に許容される担体を有効成分とする降圧剤。
（１８）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とするカルシウムイオン感受性増強剤。
（１９）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とする強心剤。
（２０）．（１）から（１４）のいずれかに記載の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を有効成分とする眼科用剤。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶は、下記化学式にて表される。
2002088109.tif 000003
本発明の結晶は、赤外吸収測定において、１３５４、１５２３−１５２４、１６４３−１６４４、２９４６−２９４７、３２１７−３２１８及び３４７９−３４８４に特徴的吸収ピーク（ｃｍ−１）を有する。
本発明により提供される結晶はＢ型及びＢ’型の２種類であり、それぞれの結晶の特性を以下に示す。
Ｂ型結晶：
粉末Ｘ線回折において、１２．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的な吸収ピーク（２θ度）を有し、好ましくは、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）及び１９．０（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有し、さらに好ましくは、１２．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）及び２８．７（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有し、特に好ましくは、１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２２．８（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２８．７（±０．２°）及び２９．１（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、７７℃付近に吸熱ピークを有し、６７℃付近における重量減少率が約１４．５％であることを特徴とする。
示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有さないことを特徴とする。
Ｂ’型結晶：
粉末Ｘ線回折において、１２．４（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有し、好ましくは、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）及び１７．９（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有し、さらに好ましくは、１２．４（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有し、特に好ましくは、１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２２．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２９．１（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）に特徴的吸収ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により、８０℃、１４３℃及び１５０℃付近に吸熱ピークを有し、７０℃付近における重量減少率が約１３．３％であり、かつ、１４１℃付近における重量減少率が約１．６％であることを特徴とする。
示差熱分析（ＤＳＣ）測定により、１２０℃−１４０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする。
本発明の結晶は、以下の方法により製造することができる。
まず、上記一般式（Ｉ）で表される６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩の製造方法は特に限定されることなく、例えば、特開昭５９−１８６９４６号公報、Ｊ．Ｍ．Ｃ．，１７、２７３−１８１（１９７４）及び特開昭６０−１２６２８２号公報に記載の方法等を組合せて用いることができる。
次に、上記塩酸塩を、適当な溶媒中に添加、溶解し、その後アルカリでｐＨ調整してフリー体を得る。その後該フリー体を適当な溶媒で、晶析、活性炭・シリカゲルによる精製を経た後、塩酸を加えて１塩酸塩を得る。その後冷却等により結晶を析出させる。粉砕後、得られた結晶に水分添加を行い、解砕した結晶が、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物のＢ型結晶である。
Ｂ’型の結晶は、上記Ｂ型結晶を、以下の実施例に示すような６５℃程度の比較的高い温度で加圧処理することにより得られる。
上記のように、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶としては、Ｂ型及びＢ’型の２種の結晶が得られるが、本発明においては、より安定供給が可能な製造方法で得られるＢ型結晶が好ましいものとして挙げられる。
上記のようにして得られた６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶は、それ自体あるいは、薬剤として許容される担体を配合して医薬組成物として用いることができる。
本発明薬剤の有効成分を臨床に適用するに際しては、経口的に用いる場合には、上記化合物０．００１〜１ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合には、上記化合物０．００１〜２ｍｇを１日２〜５回投与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが好ましい。また直腸内投与の場合には、上記化合物０．００１〜１ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して使用される。
製剤化に際しては、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の結晶を通常用いられる製剤用担体、すなわち賦形剤その他の添加剤を含む組成物として使用できる。かかる担体は固体でも液体でもよい。
固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、トローチ剤などの剤型をとることができる。このときの固体担体の量は任意で構わないが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ程度となるようにする。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、更にはアンプル入りのような滅菌注射液または水性、非水性の懸濁液とすることができる。
本発明の医薬組成物は、抗心不全薬、降圧剤、カルシウムイオン感受性増強剤、強心剤、眼科用剤等として使用することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１  Ｂ型結晶の製造
特開昭６０−１２６２８２号公報の実施例１に記載の製造方法に準じて得られた６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩８５ｇを、アセトン約１０５０ｍＬ及び水約１０６０ｍＬからなる溶媒中に添加、溶解した。その後ＮａＯＨ水溶液で中和し、塩酸フリー体に変換した。熟成後、濾過、アセトン−水（アセトン約３９０ｍＬ及び水約３１０ｍＬ）洗浄、乾燥して、結晶を得た。得られた結晶６６ｇを、ＤＭＦ約８００ｍＬ及び水約５３０ｍＬからなる溶媒を昇温した中に添加し、完全に溶解させた。その後冷却、熟成を行い、結晶をろ過し、アセトン洗浄後、乾燥させて、結晶を得た。得られた結晶６０ｇを、エタノール約２８００ｇ及び約水１８０ｍＬからなる溶媒中に添加溶解させ、活性炭処理（活性炭１２ｇ）し、これをシリカゲルカラム（シリカゲル約１２０ｇ）を通し精製した。０．２μｍフィルターによる濾過後、エタノールを用いた共沸脱水により含水率を０．６％とした。その後塩酸ガス−エタノール溶液を滴下し、冷却後結晶を濾過、アセトン洗浄、乾燥し、結晶を得た。得られた結晶５９ｇを粉砕した後、水分添加（約１１ｇ）を行い、含水率が１４．５−１６．５％（理論値：１５．１％）となるように調節した。この調湿の後、解砕し、得られた結晶をＢ型結晶として得た。
実施例２  Ｂ’型結晶の製造
圧力晶析小型試験装置（神戸製鋼所製圧力晶析小型試験装置、圧力：最大４００Ｍｐａ、温度：−２０〜１６０℃対応）の高圧容器に、上記実施例１で得られたＢ型結晶（飽和溶解量＋１０ｇ）を約１０ｍｌの水とともに充填し、７５℃で、５０Ｍｐａ毎に段階的に加圧し、最大３８０ＭＰａまで加圧し４．５時間保持した。４．５時間加圧した後、試料を容器から取り出し、すばやく水を吸引濾過（３０分間）分離、風乾してＢ’型結晶を得た。なお、吸引濾過装置は、真空ポンプ：ＵＬＶＡＣ  ＳＩＮＫＵ  ＫＩＫＯ製の型式ＤＡ６０Ｄ（最大容量：７２リットル／分、最大圧力：３．３２ＫＰａ、最大真空：２４．９Ｔｏｒｒ）を使用し、濾紙はＡＤＶＡＮＴＥＣ製１．０μｍメンブランフィルター（材質：セルロース混合エステル）を使用した。
実施例３  粉末Ｘ線回折測定、示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定及びカールフィッシャー滴定による水分量測定
上記実施例１及び２で得られた結晶を、それぞれ、粉末Ｘ線回折測定、示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定及びカールフィッシャー滴定による水分量測定にかけた。粉末Ｘ線回折測定及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定はそれぞれ以下の条件により行った。
粉末Ｘ線回折測定
装置：理学電機製  ＲＩＮＴ−１５００
条件：（θ／２θ走査）測定
ターゲット：Ｃｕ
単色化：モノクロメータを使用
ターゲット出力：４０ｋＶ−２００ｍＡ
モノクロメータ受光スリット：０．６ｍｍ
スリット：発散  １／２°、散乱  １／２°、受光  ０．１５ｍｍ
サンプリング幅：０．０２°
積産時間：１秒
測定範囲（２θ）：５°〜５０°
示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定
装置：  理学電機製  リガク  ＴＧ／ＤＴＡ２２０
条件：ヒートパターン：ＲＴ〜２００℃：１０℃／分で昇温
雰囲気：不活性ガス（Ｎ２２００ｍｌ／分）
リファレンス：アルミナ粉末
試料容器：アルミナ
試料重量：約１０ｍｇ
粉末Ｘ線回折測定の結果を第１図（上段がＢ’型結晶、下段がＢ型結晶）に示す。
第１図中上段はＢ’型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、第１図中下段はＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。また、それぞれの主なピークの回折角（２θ）を以下に示す。
Ｂ型結晶（２θ）：１１．３（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１２．９（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、１９．０（±０．２°）、２１．０（±０．２°）、２２．８（±０．２°）、２４．２（±０．２°）、２４．５（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２８．７（±０．２°）及び２９．１（±０．２°）
Ｂ’型結晶（２θ）：１１．１（±０．２°）、１１．３（±０．２°）、１２．２（±０．２°）、１２．４（±０．２°）、１７．９（±０．２°）、２０．５（±０．２°）、２１．６（±０．２°）、２２．６（±０．２°）、２４．９（±０．２°）、２９．１（±０．２°）、３０．２（±０．２°）、３０．９（±０．２°）、３３．３（±０．２°）及び３７．８（±０．２°）
それぞれの特徴的ピークの違いから、両者が異なる結晶であることがわかる。
測定したＴＧ−ＤＴＡ曲線を第２図（Ｂ型結晶）及び第３図（Ｂ’型結晶）に示し、吸熱ピーク及びＴＧの状況を下記表１に示す。それぞれの吸熱ピーク及びＴＧの違いから、両者が異なる結晶であることがわかる。
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なお、カールフィッシャー分析による水分分析値は、Ｂ型結晶が１４．８％、Ｂ’型結晶が１５．４％であり、いずれも三水和物であることが明らかである。
実施例３  赤外吸収測定及び示差熱分析
上記実施例１及び２で得られた結晶を、それぞれ、赤外吸収（ＩＲ）及び示差熱分析（ＤＳＣ）測定にかけた。ＩＲ及びＤＳＣ測定はそれぞれ以下の条件により行った。
赤外吸収（ＩＲ）測定
装置：Ｎｉｃｏｌｅｔ−Ｍａｇｎａ、ＩＲ−７５０（ニコレ社製）
赤外顕微鏡部分：Ｎｉｃ−Ｐｌａｎ、ＩＲ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（ニコレ社製）
方法：顕微ＦＴ−ＩＲ法（透過測定）、ダイアモンドセルにて薄片にして測定、分解能：４ｃｍ−１、積算回数：６４回、検出器：ＭＣＴ／Ａ。
得られたＩＲパターンを第４図（Ｂ型結晶）及び第５図（Ｂ’型結晶）に示す。Ｂ型結晶とＢ’結晶にＩＲスペクトルの差違は見られず、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩三水和物の構造は保持されている。表２に主要な波数（ピーク）を比較する。
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示差熱分析（ＤＳＣ）測定
装置：  ＴＡ−２９２０型ＤＳＣ（ティー・エイ・インスツルメント社製）
方法：ピンホール法（０．３２ｍｍφワイヤー使用）
条件：測定温度範囲：室温〜２００℃、昇温速度：１０℃／ｍｉｎ．
試料容器：Ａｌ簡易密封容器、封入雰囲気：窒素中
測定したＤＳＣ曲線を第６図（Ｂ型結晶）及び第７図（Ｂ’型結晶）に示す。Ｂ’型結晶は１２０〜１４０℃に特徴的な吸熱ピークを有し、両者が異なる結晶であることがわかる。
産業上の利用分野
本発明によると、抗心不全薬として有用な化合物の新規な結晶を提供することが可能である。特に、Ｂ型結晶に関しては、安定供給の点で優れた結晶であり、医薬品として有用である。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２００１−１３０７６７号を優先権主張して出願されたものである。また、本明細書中で引用された特許（公開）公報、文献等はすべて、それぞれ単独で、または、それぞれを組合せて、本発明の参照として使用される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、Ｂ型結晶及びＢ’型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
第２図は、Ｂ型結晶のＴＧ−ＤＴＡ曲線を示す図である。
第３図は、Ｂ’型結晶のＴＧ−ＤＴＡ曲線を示す図である。
第４図は、Ｂ型結晶のＩＲパターンを示す図である。
第５図は、Ｂ’型結晶のＩＲパターンを示す図である。
第６図は、Ｂ型結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。
第７図は、Ｂ’型結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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