(57)【要約】下記式（Ｉ）2002100819.tif 000139〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基等、Ｒ２は水素原子、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（ｍは１〜４の整数、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルキル基等、Ｒ７は水素原子等を表す）等、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子等、Ｒ４はＣ６−１０アルキル基、−Ｙ−Ｒ８（Ｙは単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基等、Ｒ８はアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１５ポリシクロアルキル基等を表す）等、Ｒ５は水素原子等、Ｘ１は水素原子を表す〕で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物及びそれを含有する医薬組成物。該化合物は投与初期の痛みが無く、経口投与でも有効な、強い鎮痛及び抗炎症作用等を有する予防及び／又は治療薬として有用である。
2002100819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000125
〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨを表し、ここにおいて、ｍは２〜４の整数を表し、ｑは１〜４の整数を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ４はＣ６−１０アルキル基、下記式（Ａ）で表される基又は下記式（Ｃ）で表される基を表し、ここにおいて式（Ａ）で表される基は、
−Ｙ−Ｒ８    （Ａ）
［式中、Ｙは単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、Ｃ２−３アルキニレン基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ２−３アルケニレンカルボニル基、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここにおいて、ｐは０〜３の整数を表し、
Ｒ８はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル、カルボキシル及びスルファモイルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ）で表される基
2002100819.tif 000126
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ及びＲｂが同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基又はチオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ及びＲｄが同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ、Ｒｂ及びＲｃから選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎは１〜６の整数を表す）を表す］であり、式（Ｃ）で表される基は、
2002100819.tif 000127
（式中、Ｒｅ及びＲｆは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ及びＲｆが同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチル基又はアリール基を表すか、
或いはＲ４とＲ５が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−８アルキリデン、Ｃ１−８アルケニリデン、アリールＣ１−３アルキリデン及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキリデンから選択される１個の基によりそれぞれ置換されているテトラロン環若しくはインドール環を形成してもよく、
Ｘ１は水素原子を表す。
但し、式（Ｉ）においてＲ４がパラ位の−Ｙ−Ｒ８であり、ここにおいて、ＹがＣ１−３アルキレン基又はＣ２−３アルケニレン基であり、Ｒ８がアミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール又はＣ１−３アルキルチオ基によって置換されてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びピリミジニル基から選ばれる不飽和ヘテロ環基である化合物を除く〕
【請求項２】
下記式（Ｉ’）で表される請求の範囲１のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000128
〔式中、Ｒ１’はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２’は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６’）（Ｒ７’）を表し、ここにおいて、Ｒ６’は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７’は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３’は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４’はＣ６−１０アルキル基、下記式（Ａ’）で表される基又は下記式（Ｃ’）表される基を表し、ここにおいて式（Ａ’）で表される基は、
−Ｙ’−Ｒ８’    （Ａ’）
［式中、Ｙ’は単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−を表し、
Ｒ８’はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000129
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）を表す］であり、式（Ｃ’）で表される基は、
2002100819.tif 000130
（式中、Ｒｅ’及びＲｆ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ’及びＲｆ’が同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ５’は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表すか、
或いはＲ４’とＲ５’が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共にＣ１−８アルキル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−８アルキリデン、Ｃ１−８アルケニリデン、アリールＣ１−３アルキリデン及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキリデンから選択される１個の基によりそれぞれ置換されているテトラロン環若しくはインドール環を形成してもよい〕
【請求項３】
下記式（Ｉａ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000131
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４１はＣ６−１０アルキル基；
ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000132
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）；又は
下記式（Ｃ’）で表される基
2002100819.tif 000133
（式中、Ｒｅ’及びＲｆ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ’及びＲｆ’が同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）を表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表す〕
【請求項４】
Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基又は２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子又はヨウ素原子であり、
Ｒ４１がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラニル基、ベンゾ［ｂ］フラニル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基若しくはジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル基；又は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいシクロヘキセニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２，２，２］オクチル基、アダマンチル基、１−ピペリジニル基、７−アザスピロ［４，５］デカン−７−イル基、２−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２−イル基、１−アザスピロ［５，５］ウンデカン−１−イル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基若しくは１−オキサ−４−アザスピロ［５，５］ウンデカン−４−イル基；であり、
Ｒ５１が水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はフェニル基
である請求の範囲３記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
下記式（Ｉｂ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000134
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｙ’’は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−を表し、
Ｒ８１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000135
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）を表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表す〕
【請求項６】
Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基、２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子、ヨウ素原子であり、
Ｙ’’が−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ８１がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基、ナフチル基若しくはチエニル基；又は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいシクロヘキセニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２，２，２］オクチル基、アダマンチル基；であり、
Ｒ５１が水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はフェニル基
である請求の範囲５記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
下記式（Ｉｃ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000136
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４２とＲ５２は一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共に下記グループから選択される基
2002100819.tif 000137
（式中、Ｒ９１はＣ１−８アルキル基；アリールＣ１−３アルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル基又はアリールスルホニル基を表し、Ｒ９２はＣ１−７アルキル基；Ｃ１−７アルケニル基；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいフェニル基；アリールＣ１−２アルキル基；Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル基を表す）を形成する〕
【請求項８】
Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基、２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子、ヨウ素原子であり、
Ｒ４２とＲ５２が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共に下記グループから選択される基
2002100819.tif 000138
（式中、Ｒ９３はブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソブチル基、ヘプチル基又はベンゼン環部分がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいベンジル基、フェネチル基若しくはフェニルプロピル基を表し、
Ｒ９４はイソプロピル基又はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基を表す）
である請求の範囲７記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲１記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基である請求の範囲１記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である請求の範囲１記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨである請求の範囲１記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（アダマンタン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−シクロペンチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−アセトキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−メチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（２，６−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（３，５−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−クロロ−チオフェン−５−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−クロルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−クロルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２，４，６−トリメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−イソプロピルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチルチオフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（チオフェン−３−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラン−５−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−フルオロ−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−メトキシ−３−フルオロ−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−メチル−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−フェニル−４−メチル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メトキシ−５−フェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル−５−フェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−フェニル−４−トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（４−メチル−３，５−ジフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェノキシフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチルオキシ）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［（ｃｉｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミド、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−ベンジルインドール−６−イル］フェニルアセトアミド又は
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミドから選ばれるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
活性成分として請求の範囲１〜１３のいずれか一項に記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求の範囲１〜１３のいずれか一項に記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする鎮痛薬又は抗炎症薬。
【請求項１６】
請求の範囲１〜１３のいずれか一項に記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物の有効量を疼痛又は炎症を惹起した患者に投与し疼痛又は炎症を治療する方法。
【請求項１７】
疼痛又は炎症の治療への請求の範囲１〜１３のいずれか一項に記載のＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は疼痛及び炎症の治療薬として有用なＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
カプサイシン（トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はトウガラシ族植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。カプサイシンは一次求心性感覚神経（Ｃ繊維：カプサイシン感受性神経）に存在する特殊な受容体に作用して、強烈な刺激性（痛み）とその後に発現する鎮痛作用や抗炎症作用を惹起すると考えられてきたが、近年、この受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（以下、「ＶＲ１」と称す）と名づけられた［Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８１６（１９９７）］。ＶＲ１はそのアミノ酸配列から６回膜貫通領域を有するＣａ２＋透過性の高いイオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱刺激やプロトンなどによっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のＶＲ１に作用すると、カチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンスＰなどの神経ペプチドの遊離が起こり、痛みを惹起する。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節炎などの痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なＶＲ１カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛み刺激に対して不応答になる（脱感作）ためと理解されている［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９（１９９９）］。
現在、鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）と非麻薬性鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ等）が主として用いられている。しかし、麻薬性鎮痛薬は、耐性・依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されているし、非麻薬性鎮痛薬も激痛には有効ではないうえに、長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生する事はよく知られており、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ有効な鎮痛薬は見いだされておらず、それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されている。
ＶＲ１受容体に作用するカプサイシン様化合物（ＶＲ１受容体アゴニスト）は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節炎など種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
また、ＶＲ１受容体拮抗薬として唯一知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛作用を示すという報告［Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，２９１１（２００１）］があることから、ＶＲ１受容体拮抗薬（ＶＲ１受容体アンタゴニスト）もまた種々の疼痛に対する治療薬となる。
カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（Ｃ線維）の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群の治療薬としても有用である。
また、カプサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告されていることから［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，３８，１７９（１９８６）］、カプサイシン様化合物は肥満の治療薬としても有用である。
特開昭６３−２９５５３７（＝ＥＰ０２８２１２７Ｂ、ＵＳ５０９９０３０、ＵＳ５０４５５６５）にベータ−アミノエチル−置換フェニル化合物、特開平４−２３０２５７号公報（＝ＥＰ０４６２９３３Ｂ）にＮ−ベンジル−Ｎ’−フェニル−及び−フェニルアルキル−チオ尿素類、ＷＯ００／１６７５６号公報にはＮ−アシルバニリンアミド誘導体が鎮痛作用を有するカプサイシン類縁化合物として記載されている。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２５９５（１９９３）にはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−ペンチルベンズアミドの鎮痛効果が記載されているが、この化合物は鎮痛効果を欠いていたことが報告されている。これらの公報及び文献はＮ−ベンジルアミド誘導体又はＮ−ベンジルチオ尿素誘導体を開示しているのに対し、後記式（Ｉ）で表される化合物はフェニルアセトアミド誘導体であり、それぞれ化学構造が異なる。
特開昭６２−４８６５７号公報（＝ＥＰ２０６６０９Ｂ、ＵＳ５０１３７５９）に置換フェニル酢酸アミド誘導体、特開平５−３２０１１３号公報（＝ＥＰ０５２５３６０Ｂ、ＵＳ５２４２９４４）並びに特開平８−２８３２２０号公報（＝ＥＰ０７２１９３９Ｂ、ＵＳ５６７０５４６）にＮ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物が鎮痛作用を有すると記載されている。また、ＧＢ２１６８９７５号公報には鎮痛作用を有するアラルカンアミド化合物が記載されている。これらの公報には、後記式（Ｉ）で表されるＮ−アリールアセトアミド誘導体は具体的に開示されていない。
ＷＯ９９／２９６７４号公報には、下記アニリド類がレチノイン酸の代謝を阻害する化合物であることが開示されている。
2002100819.tif 000003
（式中、ＸはＯ等を意味し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を意味し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基等を意味し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を意味し、Ｒ４はアリール基等を意味し、Ｈｅｔはアミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ又はアリールによって置換されてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びピリミジニル基から選ばれる不飽和ヘテロ環を意味する）
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、下記式（Ｉ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体が、強い鎮痛作用を有し、投与初期の痛みがほとんどなく、経口投与でも有効であることを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、疼痛及び炎症の治療薬として有用な新規なＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。これらの目的および他の目的および利点は、当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物（以下、「本発明の化合物」と称することもある）、それらの製造方法及びそれを含有する医薬組成物が提供される。
2002100819.tif 000004
〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨを表し、ここにおいて、ｍは２〜４の整数を表し、ｑは１〜４の整数を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ４はＣ６−１０アルキル基、下記式（Ａ）で表される基又は下記式（Ｃ）で表される基を表し、ここにおいて式（Ａ）で表される基は、
−Ｙ−Ｒ８    （Ａ）
［式中、Ｙは単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、Ｃ２−３アルキニレン基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ２−３アルケニレンカルボニル基、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここにおいて、ｐは０〜３の整数を表し、
Ｒ８はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル、カルボキシル及びスルファモイルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ）で表される基
2002100819.tif 000005
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ及びＲｂが同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基又はチオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ及びＲｄが同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ、Ｒｂ及びＲｃから選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎは１〜６の整数を表す）を表す］であり、式（Ｃ）で表される基は、
2002100819.tif 000006
（式中、Ｒｅ及びＲｆは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ及びＲｆが同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチル基又はアリール基を表すか、
或いはＲ４とＲ５が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−８アルキリデン、Ｃ１−８アルケニリデン、アリールＣ１−３アルキリデン及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキリデンから選択される１個の基によりそれぞれ置換されているテトラロン環若しくはインドール環を形成してもよく、
Ｘ１は水素原子を表す。
但し、式（Ｉ）においてＲ４がパラ位の−Ｙ−Ｒ８であり、ここにおいて、ＹがＣ１−３アルキレン基又はＣ２−３アルケニレン基であり、Ｒ８がアミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール又はＣ１−３アルキルチオ基によって置換されてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びピリミジニル基から選ばれる不飽和ヘテロ環基である化合物を除く〕
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、又は構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物並びにその塩は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。また、式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生じることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、場合により、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。
本明細書における用語について以下に説明する。
本明細書では、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」のように炭素原子数を規定しているが、この炭素原子数は直後に続く基又は部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ１−６はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ１アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びこれらの均等物が挙げられる。また、「Ｃ６−１０アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、オクチル、ノニル、デシル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ５−７シクロアルケニル基」の具体例としては、シクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプテン−５−イル及びこれらの均等物が挙げられる。
「アリール基」は非置換若しくは置換されたアリール基を意味し、非置換アリール基とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。非置換アリール基の具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラニル、ベンゾ［ｂ］−１，４−ジオキソラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］−１，４−ジオキセピニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル及びこれらの均等物が挙げられる。
置換されたアリール基とは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、フェニル、ベンジル及びベンジルオキシから選ばれる１〜３個で置換されている前記非置換アリール基を意味し、例えば、２−、３−若しくは４−メチルフェニル、２−、３−若しくは４−エチルフェニル、２−、３−若しくは４−イソプロピルフェニル、２−、３−若しくは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若しくは４−クロロフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ジフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−シアノフェニル、２−、３−若しくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−若しくは４−カルボキシフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシカルボニルフェニル、２−、３−若しくは４−アセチルフェニル、２−、３−若しくは４−ホルミルフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、２−、３−若しくは４−シクロヘキシルフェニル、２−、３−若しくは４−メチルチオフェニル、２−、３−若しくは４−アミノフェニル、２−、３−若しくは４−フェニルフェニル、２−、３−若しくは４−ベンジルフェニル、２−、３−若しくは４−ベンジルオキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−アミノピリジル、２−メチルアミノピリジル、５−メチルピリミジニル、１−メチル−２−ピロリル、２−アセチルアミノ−４−メチル−５−チアゾリル、１−メチルベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−フリル、５−メチルベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−３アルケニレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、具体例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−３アルキニレン基」の具体例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられる。
炭素原子数を規定したアルキル、シクロアルキル、アルケニル若しくはアルキニル部分、又はアリール、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン部分を含む複合基の具体例としては、該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及びこれらの均等物が挙げられる。
下記式（Ｂ）：
2002100819.tif 000007
で表される基は、非置換若しくは置換されたＣ３−８シクロアルキル基、非置換若しくは置換されたＣ６−１５ポリシクロアルキル基及び非置換若しくは置換されたスピロ環基を意味する。非置換Ｃ３−８シクロアルキル基の具体例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。置換されたＣ３−８シクロアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、フェニル、メトキシ及びヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されたシクロペンチル基、シクロヘキシル基若しくはシクロヘプチル基；３−オキソシクロペンチル基；３−オキソシクロヘキシル基；３−オキソシクロヘプチル基及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ６−１５ポリシクロアルキル基」とは、「Ｃ６−１５縮合多環式飽和炭化水素から誘導される基」及び「Ｃ６−１５架橋式飽和炭化水素から誘導される基」を意味する。非置換Ｃ６−１５ポリシクロアルキル基の具体例は以下に示すとおりであり、これらの均等物も含まれる。
2002100819.tif 000008
スピロ環基とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員のものを意味する。非置換スピロ環基の具体例は以下に示すとおりであり、これらの均等物も含まれる。
2002100819.tif 000009
「Ｃ１−８アルキリデン」の具定例としては、メチリデン、エチリデン及びこれらの均等物が挙げられる。
下記式（Ｃ）：
2002100819.tif 000010
で表される基の具体例は以下に示すとおりであり、これらの均等物も含まれる。
2002100819.tif 000011
本発明の化合物のうちで好適なものとしては、式（Ｉ）においてＲ１がＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基であり、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６１）（Ｒ７１）であり、ここにおいて、Ｒ６１は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ７１は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基であり、
Ｒ４がＣ６−１０アルキル基、前記式（Ｃ）で表される基又は前記式（Ａ）で表される基［但し、前記式（Ａ）は、Ｙが単結合、Ｃ１−３ルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、Ｃ２−３アルキニレン基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ’−、Ｃ２−３アルケニレンカルボニル基、−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり、ここにおいて、ｐ’が０〜２の整数であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は前記式（Ｂ）で表される基］であり、
Ｒ３、Ｒ５及びＸ１が前掲と同じものである、
Ｎ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）において、Ｒ４が基：−Ｎ（Ｘ１）−に対してメタ位の関係に位置し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸ１が前掲と同じものであるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は更に好ましい。
一層好適な化合物としては、下記式（Ｉ’）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
2002100819.tif 000012
〔式中、Ｒ１’はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２’は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６’）（Ｒ７’）を表し、ここにおいて、Ｒ６’は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７’は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３’は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４’はＣ６−１０アルキル基、下記式（Ａ’）で表される基又は下記式（Ｃ’）表される基を表し、ここにおいて式（Ａ’）で表される基は、
−Ｙ’−Ｒ８’    （Ａ’）
［式中、Ｙ’は単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−を表し、
Ｒ８’はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000013
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）を表す］であり、式（Ｃ’）で表される基は、
2002100819.tif 000014
（式中、Ｒｅ’及びＲｆ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ’及びＲｆ’が同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ５’は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表すか、
或いはＲ４’とＲ５’が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共にＣ１−８アルキル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−８アルキリデン、Ｃ１−８アルケニリデン、アリールＣ１−３アルキリデン及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキリデンから選択される１個の基によりそれぞれ置換されているテトラロン環若しくはインドール環を形成してもよい〕
上記式（Ｉ’）で表される化合物には、下記式（Ｉａ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が含まれている。
2002100819.tif 000015
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４１はＣ６−１０アルキル基；
ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000016
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）；又は
下記式（Ｃ’）で表される基
2002100819.tif 000017
（式中、Ｒｅ’及びＲｆ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ’及びＲｆ’が同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）を表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表す〕
式（Ｉａ）において、Ｒ４１がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール又はＣ１−３アルコキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；
下記式（Ｂ’’）で表される基
2002100819.tif 000018
（式中、Ｒａ’’、Ｒｂ’’、Ｒｃ’’及びＲｄ’’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基又はＣ１−３アルコキシ基を表すか、或いはＲａ’’及びＲｂ’’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’’及びＲｄ’’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’’、Ｒｂ’’及びＲｃ’’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）；又は下記式（Ｃ’’）で表される基
2002100819.tif 000019
（式中、Ｒｅ’’及びＲｆ’’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基又はＣ１−３アルコキシ基を表すか、或いはＲｅ’’及びＲｆ’’が同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ５１は前記と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が好ましい。
式（Ｉａ）においてより一層好ましい化合物は、Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基又は２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子又はヨウ素原子であり、
Ｒ４１がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラニル基、ベンゾ［ｂ］フラニル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基若しくはジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル基；又は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいシクロヘキセニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２，２，２］オクチル基、アダマンチル基、１−ピペリジニル基、７−アザスピロ［４，５］デカン−７−イル基、２−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２−イル基、１−アザスピロ［５，５］ウンデカン−１−イル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基若しくは１−オキサ−４−アザスピロ［５，５］ウンデカン−４−イル基；であり、
Ｒ５１が水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はフェニル基
であるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
下記式（Ｉｂ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物も上記式（Ｉ’）で表される化合物に含まれている。
2002100819.tif 000020
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｙ’’は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−を表し、
Ｒ８１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ又はヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ’）で表される基
2002100819.tif 000021
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ’及びＲｂ’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’及びＲｄ’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’、Ｒｂ’及びＲｃ’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）を表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基又はアリール基を表す〕
式（Ｉｂ）において、Ｙ’’が−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ８１がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール又はＣ１−３アルコキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ’’）で表される基
2002100819.tif 000022
（式中、Ｒａ’’、Ｒｂ’’、Ｒｃ’’及びＲｄ’’は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、アリール基又はＣ１−３アルコキシ基を表すか、或いはＲａ’’及びＲｂ’’が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ’’及びＲｄ’’が同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ’’、Ｒｂ’’及びＲｃ’’から選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎ’は１〜５の整数を表す）であり、
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ５１は前記と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が好ましい。
式（Ｉｂ）においてより一層好ましい化合物は、Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基、２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子、ヨウ素原子であり、
Ｙ’’が−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ８１がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基、ナフチル基若しくはチエニル基；又は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選択される１〜４個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいシクロヘキセニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２，２，２］オクチル基、アダマンチル基；であり、
Ｒ５１が水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はフェニル基
であるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
下記式（Ｉｃ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物も上記式（Ｉ’）で表される化合物に含まれている。
2002100819.tif 000023
〔式中、Ｒ１１はＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ７２）を表し、ここにおいて、Ｒ６２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７２は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４２とＲ５２は一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共に下記グループから選択される基
2002100819.tif 000024
（式中、Ｒ９１はＣ１−８アルキル基；アリールＣ１−３アルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル基又はアリールスルホニル基を表し、Ｒ９２はＣ１−７アルキル基；Ｃ１−７アルケニル基；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びカルボキシルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいフェニル基；アリールＣ１−２アルキル基；Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル基を表す）を形成する〕
式（Ｉｃ）においてより一層好ましい化合物は、Ｒ１１がメトキシ基であり、
Ｒ２１が水素原子、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基、２−アミノエチル基であり、
Ｒ３１が水素原子、ヨウ素原子であり、
Ｒ４２とＲ５２が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共に下記グループから選択される基
2002100819.tif 000025
（式中、Ｒ９３はブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソブチル基、ヘプチル基又はベンゼン環部分がフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいベンジル基、フェネチル基若しくはフェニルプロピル基を表し、
Ｒ９４はイソプロピル基又はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメトキシカルボニルから選択される１〜３個の原子又は基によりそれぞれ置換されてもよいフェニル基を表す）
であるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
本発明の化合物は、置換基Ｒ２の化学構造の特徴から以下のとおりに分類できる。
式（Ｉ）においてＲ２が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸ１は前掲と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、
式（Ｉ）においてＲ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸ１は前掲と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、
式（Ｉ）においてＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｒ６、Ｒ７及びＸ１は前掲と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、及び
式（Ｉ）においてＲ２が−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｑ及びＸ１は前掲と同じものである化合物又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
本発明の化合物である式（Ｉ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物も同様に前記分類に従って分けることができる。
好適な化合物の具体例として、下記の化合物及びその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１の化合物）、
Ｎ−［３−（アダマンタン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例３の化合物）、
Ｎ−（３−シクロペンチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例４の化合物）、
Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例５の化合物）、
Ｎ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例９の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１１の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１３の化合物）、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例２０の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミド（実施例３５の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例３６の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例５４の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル］フェニルアセトアミド（実施例５６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例６０の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例６１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例６２の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミド（実施例６３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例６６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例６７の化合物）、
４−アセトキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例６９の化合物）、
４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例７０の化合物）、
４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例７１の化合物）、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８０の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例８１の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−メチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例８３の化合物）、
Ｎ−［３−（２，６−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８４の化合物）、
Ｎ−［３−（３，５−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８５の化合物）、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８６の化合物）、
Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８７の化合物）、
Ｎ−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例８８の化合物）、
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例９８の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−クロロ−チオフェン−５−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１００の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１０１の化合物）、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１１４の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２２の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２４の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−クロルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２５の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−クロルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１２９の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１３１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２，４，６−トリメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１３３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−イソプロピルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１３６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１４０の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１４２の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１４３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１４５の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１４６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１５０の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチルチオフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１５８の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（チオフェン−３−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１６１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１６３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソラン−５−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１６４の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１６６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１６９の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−フルオロ−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１７０の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−メトキシ−３−フルオロ−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１７１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［（２−メチル−５−フェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１７２の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−フェニル−４−メチル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１７３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メトキシ−５−フェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１７７の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル−５−フェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１７８の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（３−フェニル−４−トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１７９の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［（４−メチル−３，５−ジフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１８１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１８３の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１８４の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェノキシフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１８６の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチルオキシ）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１８７の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［（ｃｉｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１９４の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１９５の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１９７の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１９９の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例２００の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例２０１の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミド（実施例２１７の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミド（実施例２１９の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミド（実施例２２５の化合物）、
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−ベンジルインドール−６−イル］フェニルアセトアミド（実施例２３８の化合物）及び
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミド（実施例２４９の化合物）。
式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて表１の化合物及びその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
なお、本明細書の表１並びに後記参考例及び実施例の表中において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、Ｂｕ：ブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｍｓ：メタンスルホニル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基。
2002100819.tif 000026
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製法Ａ
式（Ｉ）において、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）［ｍ、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じものを表す。但し、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）が第１及び第２アミノ基であるものを除く］である化合物は、下記式（ＩＩａ）
2002100819.tif 000027
［式中、Ｒ２２は水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）［ｍ、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じものを表す。但し、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）が第１及び第２アミノ基であるものを除く］を表し、Ｒ１及びＲ３は前掲に同じものを表す］
で表される化合物と下記式（ＩＩＩ）
2002100819.tif 000028
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸ１は前掲に同じものを表す）
の化合物を反応させることにより製造することができる。
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、アミド形成反応に通常用いられる反応条件下に行われる。式（ＩＩａ）の化合物は、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させてもよい。
式（ＩＩａ）におけるカルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、対称酸無水物又はクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式（ＩＩａ）の化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行われる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬と組み合わせて用いることができる。
式（ＩＩａ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。なお、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の構造中に反応に関与する官能基が存在する場合には、それらを常法に従って保護しておき、反応終了後に保護基を脱離させることが望ましい。
本工程における原料化合物（ＩＩａ）は、市販されているか、自体公知の方法、例えば、Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１，３６（１９９１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，４９４２（１９９６）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，８３３（１９８４）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，５１６３（１９５０）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，４６５８（１９８３）並びにＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２６（１９８１）に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、或いは以下の方法により製造することができる。
2002100819.tif 000029
（式中、Ａは脱離原子又は脱離基を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＸ１は前掲に同じものを表す）
式（ＩＶ）においてＡで表される脱離原子又は脱離基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ヒドロキシ基、ボロン酸基が挙げられる。
（工程１）
式（Ｖ）の化合物のＲ４がＣ６−１０アルキル基、上記式（Ａ）で表される基［但し、式（Ａ）において、Ｙは単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、Ｃ２−３アルキニレン基又はＣ２−３アルケニレンカルボニル基であり、Ｒ８は前記と同じものである］である場合は、例えば、式（ＩＶ）の化合物の基Ａがハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、有機亜鉛誘導体、有機スズ誘導体、アリールボロン酸誘導体、アルキン誘導体、アルケン誘導体等を用い、式（ＩＶ）の化合物が有機亜鉛誘導体、有機スズ誘導体、アリールボロン酸誘導体、アルキン誘導体又はアルケン誘導体である場合はハロゲン誘導体、トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体等を用いて、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，１４４５（１９９１）；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５，５０８（１９８６）；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３（１９８１）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６２７（１９８０）；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２７，３４５（１９８２）並びにＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
Ｒ４が上記式（Ａ）で表される基［但し、式（Ａ）において、Ｙは−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は前記と同じものである］である式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、自体公知の方法あるいはそれらの方法に準じて製造することができる。
式（Ｖ）の化合物のＲ４が上記式（Ａ）で表される基［但し、式（Ａ）において、Ｙは−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−又は−Ｏ−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ８は前記と同じものである］である場合は、例えば、Ａがハロゲン原子である原料とフェノール誘導体とを原料に使用する場合はＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３８，２２１２（１９０５）あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，３７１７（１９８５）に記載の方法、Ａがヒドロキシル基である原料とハロゲン誘導体あるいはアルコール類を原料に使用する場合はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，５７（１９８２）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５６，８７１（１９６７）あるいはＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５（１９９２）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式（Ｖ）の化合物のＲ４が上記式（Ｃ）で表される基である場合は、例えば、Ａがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子である原料とアミン誘導体とを原料に使用し、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，７９７９（１９９８）又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１３２８５（１９９９）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
（工程２）
本工程は、式（Ｖ）の化合物を適当な溶媒中で、ニトロ基をアミノ基に還元するのに適した還元剤で処理するか、又は接触還元により行われる。還元剤の具体例としては、鉄、亜鉛、スズ等の金属又は塩化第２スズ等の金属塩と酸又はその塩（例：塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなど）との組み合わせが挙げられる。塩化第２スズは単独でも使用することができる。接触還元は、パラジウム炭素、白金等の触媒の存在下、常圧又は加圧下で行われる。使用する溶媒は、還元剤又は触媒の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、水、酢酸、塩酸等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は用いる還元剤又は触媒の種類等により異なるが、通常２０℃〜１５０℃である。
Ｒ４とＲ５が一緒になって結合するベンゼン環と共にテトラロン環若しくはインドール環を形成している式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のテトラロン誘導体又はインドール誘導体を原料としてアルドール反応又は塩基存在下でのアルキル化反応を行った後、前記（工程２）と同様の方法で製造することができる。具体例を参考例８及び参考例９に示す。
製法Ｂ
式（Ｉ）において、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨである化合物は、下記式（Ｉｄ）
2002100819.tif 000030
［式中、Ｒ２３は−（ＣＨ２）ｍＯＷ１又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＷ１を表し、Ｗ１はメトキシ基又はエトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１個又は２個のメトキシ基で置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、ｍ及びｑは前掲に同じものを表す］
で表される化合物を加水分解、酸分解又は接触水素添加することによって製造することができる。
上記式（Ｉｄ）においてＷ１で表される基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられる。
加水分解反応は常法に従って行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリと適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらは単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
酸分解反応は、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸などの無機酸と処理することで行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらは単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
接触水素添加は、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金などを触媒として常法に従い行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらは単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
又、当該反応は、新規な方法によって達成されてもよく、その方法を制限及び限定するものではない。
上記式（Ｉｄ）の化合物は、下記式（ＩＩｂ）
2002100819.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２３及びＲ３は前掲に同じものを表す）
で表される化合物と上記式（ＩＩＩ）の化合物を前記製法Ａに記載の方法と同様にして反応させることにより製造することができる。
原料化合物（ＩＩｂ）は、市販されているか、自体公知の方法により製造することができる。例えば、上記製法Ａに記載の原料化合物（ＩＩａ）の製造方法あるいはこれらに準じた方法により製造することができる。
製法Ｃ
式（Ｉ）において、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｒ６）である化合物は、下記式（Ｉｅ）
2002100819.tif 000032
（式中、Ｒ２４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｗ２）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ３又は−（ＣＨ２）ｍＷ３を表し、Ｗ２はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を表し、Ｗ３は窒素原子上で結合する環状イミド基を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びｍは前掲に同じものを表す）
で表される化合物を製法Ｂに記載の加水分解、酸分解若しくは接触水素添加又は下記の還元、接触水素添加若しくは加水分解することによって製造できる。
上記式（Ｉｅ）においてＷ２で表される基の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。Ｗ３で表される基の具体例としては、フタルイミド−１−イル基が挙げられる。
式（Ｉｅ）においてＲ２４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ３である化合物は、アジド基をアミノ基に還元するのに適した還元剤、例えばトリフェニルホスフィンで処理するか又は、接触水素添加により、式（Ｉ）の化合物へと導かれる。接触水素添加は、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金などを触媒として常法に従い行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらは単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
式（Ｉｅ）においてＲ２４が−（ＣＨ２）ｍＷ３である化合物は、環状イミド基をアミノ基に変換するのに適した方法、例えばヒドラジン、酸あるいは塩基で処理することにより、式（Ｉ）の化合物へと導かれる。酸の具体例としては塩酸、硫酸などが挙げられ、塩基の具体例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。使用する溶媒の具体例としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらは単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
上記式（Ｉｅ）の化合物は、下記式（ＩＩｃ）
2002100819.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２４及びＲ３は前掲に同じものを表す）
で表される化合物と上記式（ＩＩＩ）の化合物を前記製法Ａに記載の方法と同様にして反応させることにより製造することができる。
原料化合物（ＩＩｃ）は、市販されているか、自体公知の方法により製造することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２９３９（１９９６）に記載の方法、上記製法Ａに記載の原料化合物（ＩＩａ）の製造方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
製法Ｄ
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｆ）
2002100819.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１及びＡは前掲に同じものを表す）
で表される化合物を原料化合物として製法Ａの工程１に記載の反応を行うことにより製造することができる。
本反応における原料化合物（Ｉｆ）は前記製法Ａ、製法Ｂ及び製法Ｃに記載の方法と同様にして製造することができる。
製法Ｅ
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｇ）
2002100819.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＲ５は前掲に同じものを表す）
の化合物を原料化合物として、自体公知の方法、例えばＷＯ００／５０３８７号公報並びに特開昭６３−２９５５３７号公報に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。具体的に実施例３３、６９、７０、７１、７２、７３、７４、１１９及び２０６に示す。
上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、本発明の化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：フェニル−１，４−ベンゾキノン誘発身もだえ（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験法
フェニル−１，４−ベンゾキノン（和光純薬、日本）（以下、「ＰＢＱ」と称する。）で誘発される身もだえ（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験法に対する試験化合物の効果をＰｒｏｃ．Ｓｏｃ．ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，９５，７２９（１９５７）に記載の方法を参考に一夜絶食した雄性Ｓｔｄ：ｄｄＹマウス（一群５匹、体重１５〜２０ｇ）を用いて検討した。試験化合物を皮下投与する場合には１０％Ｔｗｅｅｎ８０（シグマ社、米国）および１０％エタノールを含有する生理食塩液に試験化合物を適当な濃度に溶解し、経口投与の場合は、０．５％トラガント水溶液に懸濁して実験に供した。試験化合物は０．０２％ＰＢＱ溶液（５％エタノールを含む生理食塩溶液）の腹腔内投与６０分前に投与し、ＰＢＱ投与の５分後から１０分間の身もだえ回数を測定した。対照群には皮下投与の場合１０％Ｔｗｅｅｎ８０と１０％エタノールを含有する生理食塩液を、経口投与の場合は０．５％トラガント水溶液を投与した。試験化合物投与群の身もだえ回数を対照群のそれと比較し、身もだえの抑制率を鎮痛効果として算出した。
身もだえ抑制率（％）＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
前記数式で、Ａは対照群の身もだえ回数、Ｂは試験化合物群の身もだえ回数である。試験化合物の身もだえに対する抑制率からロジット分析法（ｌｏｇｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を適用してＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）を計算した。試験結果を表２、表３、表４及び表５に示す。
2002100819.tif 000036
2002100819.tif 000037
2002100819.tif 000038
2002100819.tif 000039
表２に示すように、本発明の化合物は皮下投与で強い鎮痛作用を示した。表３に示す実施例化合物はＥＤ５０値が１ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）以下の強い鎮痛作用を示し、その中でも実施例１、１３、２０、３６、５４、６３、６９、８３及び２４９の化合物はＥＤ５０値０．１ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）以下の非常に強い鎮痛作用を示した。
表４に示す本発明の化合物は経口投与で良好な鎮痛作用を示した。特に、表５に示す実施例５９、６０、６２、６３、１２２、１２３、１２４、１２５、１７１、１７３、１７９及び１８４の化合物はＥＤ５０値が１ｍｇ／ｋｇ（経口投与）以下の強い鎮痛作用を示した。
試験例２：刺激性の検討（アイワイピング試験）
試験化合物の刺激性はＪａｎｃｓｏらの方法［Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．，１９，１１３−１３１（１９６１）参照］およびＳｚａｌｌａｓｉらの方法［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１９，２８３−２９０（１９９６）参照］を参考にして検討した。１０％エタノールおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩液に溶解した各濃度（μｇ／ｍｌ）の試験化合物をＪｃｌ：ＳＤ系雄性ラット（一群５〜２５匹、体重２２０〜２８０ｇ）の眼内に滴下（一滴）し、前肢での防御的拭い取り動作（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｗｉｐｉｎｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）の回数（３分間）を数え、刺激性の指標とした。実験結果は平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示し、各試験化合物適用群と溶媒対照群との統計学的有意差はノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ法による多重比較検定（ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒａｎｇｅ  ｔｅｓｔ）を用いて検定し、ｐ＜０．０５を有意な差と判断した。結果を表６に示す。
2002100819.tif 000040
表６に示すように、カプサイシンは５μｇ／ｍｌの濃度で有意にワイピング回数が増加した。一方、表６に挙げた実施例化合物の刺激性はいずれもカプサイシンの１０分の１以下の弱さであった。その中でも、実施例６０、６２、６６、１６４及び２２５の化合物はいずれも５００μｇ／ｍｌの高濃度において有意なワイピング回数の増加は観察されず、刺激性が極めて弱い。
上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物並びにその生理的に許容される塩類及びその水和物若しくは溶媒和物は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱く、経口投与でも有効である。従って、本発明の化合物は鎮痛薬及び抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインやリウマチ性関節炎に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらはそう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び肥満症の予防及び／又は治療薬としても有用である。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与又は膣内投与のいずれでもよいが、経口、注射又は経皮投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、貼付剤、散布剤などの外用剤、静注、筋注などの注射剤、点滴静注剤、点眼剤、坐剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができる。また、用時溶解又は懸濁するドライシロップの形であってもよい。
軟膏剤の基剤の具体例としては、白色ワセリン、プラスチベース、サラシミツロウ、精製ラノリン、硬化ヒマシ油、マクロゴールが挙げられる。軟膏剤製造にあたっては、必要に応じて植物油、流動パラフィン等を添加することができる。
貼付剤の粘着基剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体のような高分子基剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドのような可塑剤が挙げられる。
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。
注射剤は、通常、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加することができる。更に、本発明の化合物自体を注射用蒸留水又は植物油に懸濁した懸濁性注射剤の形であってもよく、この場合、必要に応じて基剤、懸濁化剤、粘調剤等を添加することができる。また、粉末又は凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよく、この場合、必要に応じて賦形剤等を添加することができる。
医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中０．０１〜７０重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペトル、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣなどにより行った。ＨＰＬＣの分析条件は、カラム〔ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ  １２０（資生堂製）、φ４．６×１５０ｍｍ〕、温度２５℃、流速１ｍｌ／分、溶出溶媒１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、６５％又は７５％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液（各実施例における濃度は表３６参照）、ＵＶ（２５４ｎｍ）で検出した。
参考例１
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド（中間体１）の製造：
2002100819.tif 000041
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（４．６５ｇ）、ペンタフルオロフェノール（４．２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．９ｇ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸  ペンタフルオロフェニルエステルを７．８ｇ得た。このものを酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、３−ヨードアニリン（７．４ｇ）を加え、６０℃で１８時間加熱撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を６．２ｇ得た。
参考例２
３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリン（中間体２）の製造：
（１）シクロヘキサノン（１ｍｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．４ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して（シクロヘキセン−１−イル）トリフルオロメチルスルホネートを１．３ｇ得た。
（２）上記生成物１．３ｇをエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、３−ニトロフェニルボロン酸（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（３３０ｍｇ）、塩化リチウム（７２０ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、有機層を水洗し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して３−（シクロヘキセン−１−イル）−１−ニトロベンゼンを７００ｍｇ得た。
（３）上記生成物１００ｍｇをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、還元鉄（１４０ｍｇ）、塩化アンモニウム（５３ｍｇ）及び水（５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を６０ｍｇ得た。
参考例３
３−シクロヘキシルアニリン（中間体３）の製造：
３−（シクロヘキセン−１−イル）−１−ニトロベンゼン（７．５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を５．１ｇ得た。
参考例４
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド（中間体４）の製造：
2002100819.tif 000042
中間体１（８．４ｇ）、１，２−ジブロムエタン（１６０ｍｌ）、４０％水酸化カリウム水溶液（４５ｍｌ）及び４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（４．５ｍｌ）の混合物を４０℃で１８時間加熱撹拌した。反応液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解し、フタルイミドカリウム（１．９ｇ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水洗後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（６００ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、クロロホルムで抽出し、水洗後、溶媒を減圧で留去した。残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．３ｇ）を加え、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を５．２ｇ得た。
参考例５
４−（２−ブロムエトキシ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（中間体５）の製造：
2002100819.tif 000043
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例２０の化合物）（１．５ｇ）、１，２−ジブロムエタン（１５ｍｌ）、４０％水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）及び４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（０．５ｍｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を１．６ｇ得た。
参考例６
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（中間体６）の製造：
2002100819.tif 000044
中間体４（４．２ｇ）をジメチルホルムアミド（４２ｍｌ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボラン（６ｇ）、酢酸カリウム（２．３５ｇ）、  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム錯体（６５２ｍｇ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８０℃で２４時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を４ｇ得た。
参考例７
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（中間体７）の製造：
2002100819.tif 000045
（１）ＥＰ０７２１９３９に記載の方法で合成した４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（７２ｇ）をエタノール（１Ｌ）に溶解し１０％パラジウム炭素（５ｇ）を加え２５℃で接触水素添加した。触媒をろ去し、溶媒を留去して４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル酢酸メチルエステルを得た。これをクロロホルム（５００ｍｌ）に溶かしジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９０ｇ）を加え、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（４３．７ｇ）を得た。
（２）上記エステル体をメタノール（３５０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を加え２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出して溶媒を減圧で留去した。残渣を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶かし、ペンタフルオロフェノール（２２ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３ｇ）を加え、２５℃で１８時間撹拌した。反応液を水洗後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を４２．３ｇ得た。
参考例８
７−アミノ−１−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（中間体８）の製造：
2002100819.tif 000046
（１）７−ニトロ−１−テトラロン（５００ｍｇ）、ピリジン−２−アルデヒド（３１５ｍｇ）、ピペリジン（０．１５ｍｌ）及び酢酸（０．４ｍｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し１２時間加熱還流した。反応液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して７−ニトロ−１−オキソ−２−（２−ピリジルメチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１４０ｍｇ得た。
（２）上記生成物（１４０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して中間体８を３５ｍｇ得た。
参考例９
６−アミノ−Ｎ−ベンジルインドール（中間体９）の製造：
2002100819.tif 000047
（１）６−ニトロインドール（１．０ｇ）及び塩化ベンジル（２．２ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１．０ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製してＮ−ベンジル−６−ニトロインドールを１．４ｇ得た。
（２）上記生成物（１．４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、還元鉄（１．７ｇ）、塩化アンモニウム（６６０ｍｇ）及び水（１０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を６６０ｍｇ得た。
実施例１
Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000048
中間体１（８５０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下でシクロヘキシルジンクブロミドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１８−１．８５（１０Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ）．
実施例２〜６
実施例１におけるシクロヘキシルジンクブロミドの代わりに各種ジンクブロミド類を用い、実施例１と同様に反応・処理して表７に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000049
実施例７〜８
実施例１における４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド（中間体１）の代わりに各種フェニルアセトアミド誘導体を用い、実施例１と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000050
実施例９
Ｎ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000051
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（６０ｍｇ）と中間体２（６０ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３８（３Ｈ，ｍ）．
実施例１０〜２８
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリン（中間体２）の代わりに各種アニリン誘導体を用い、実施例９と同様に反応・処理して表９、表１０及び表１１に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000052
2002100819.tif 000053
2002100819.tif 000054
実施例２９〜３２
実施例９における４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸ペンタフルオロフェニルエステルの代わりに各種ペンタフルオロフェニルエステル類を、中間体２の代わりに中間体３を用い、実施例９と同様に反応・処理して表１２に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000055
実施例３３
３−アミノ−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000056
Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアセトアミド（実施例２９の化合物）（３００ｍｇ）、ベンジルブロミド（２８７ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）及びアセトン（１０ｍｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−ニトロフェニルアセトアミドを３２０ｍｇ得た。このものをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、還元鉄（２００ｍｇ）、塩化アンモニウム（８０ｍｇ）及び水（５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を２４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
実施例３４
Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルアミノ）フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000057
３−アミノ−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）フェニルアセトアミド（実施例３３の化合物）（２００ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（１１１ｍｇ）を滴下して０．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メタンスルホニルアミノフェニルアセトアミドを２００ｍｇ得た。このものをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％クロロホルム／メタノールのグラジエント）で精製して目的物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２０−１．４６（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000058
中間体１（５００ｍｇ）、フェニルボロン酸（３００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（８５０ｍｇ）と水（１０ｍｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下で１８時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を３６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３６
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000059
中間体１（２．５ｇ）、エチニルベンゼン（８００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．３７ｇ）、トリエチルアミン（１９．０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を５０℃でアルゴンガス雰囲気下、１８時間加熱撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を１．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（４Ｈ，ｍ）．
実施例３７
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチニル］フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000060
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（実施例１９の化合物）（２００ｍｇ）、１−トリフルオロメチル−２−ヨードベンゼン（２８０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（１ｇ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物を５０℃でアルゴンガス雰囲気下、１８時間加熱撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例３８〜５３
実施例３７における１−トリフルオロメチル−２−ヨードベンゼンの代わりに各種ヨードベンゼン誘導体を用い、実施例３７と同様に反応・処理して表１３に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000061
実施例５４
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000062
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例３６の化合物）（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．８６（４Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．８１−７．０１（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．
実施例５５
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000063
実施例３６の化合物の代わりに実施例２２の化合物を用い、実施例５４と同様に反応・処理して、目的物を得た。
実施例５６
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000064
実施例３６で得られた４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、リンドラー触媒（鉛被毒化５％パラジウム−炭酸カルシウム）（１５ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７６−７．２６（１２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）．
実施例５７
Ｎ−［３−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000065
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（５００ｍｇ）、ペンタフルオロフェノール（３０５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応液を水洗後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）とシクロヘキシルアミン（１７４ｍｇ）を加え６０℃で１８時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を６００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
実施例５８
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（３−シクロヘプチルフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000066
３−メトキシ−４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニル酢酸  ペンタフルオロフェニルエステル（６９０ｍｇ）と３−シクロヘプチルアニリン（５００ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で１８時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製してＮ−（３−シクロヘプチルフェニル）−３−メトキシ−４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニルアセトアミドを５００ｍｇ得た。このものをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（６１０ｍｇ）を加え２時間加熱還流した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→３０％クロロホルム／メタノールのグラジエント）で精製し、１０％塩酸−メタノールで処理して目的物を１７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４７−１．８２（１２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ），６．８６（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．１２（３Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例５９〜６２
実施例５８における３−シクロヘプチルアニリンの代わりに対応する化合物を用い、実施例５８と同様に反応・処理して表１４に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000067
実施例６３
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000068
中間体４（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１０ｍｇ）、フェニルボロン酸（２３０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２ｇ）及び水（２ｍｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下で１８時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミドを３５０ｍｇ得た。このものを１０％塩酸−メタノールで処理し、目的物を２１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．１８（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．００（４Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例６４〜６８
実施例６３におけるフェニルボロン酸の代わりに各種ボロン酸誘導体を用い、実施例６３と同様に反応・処理して表１５に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000069
実施例６９
４−アセトキシ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000070
実施例２０で得られたＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（９４ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下で塩化アセチル（４０ｍｇ）を滴下した。２５℃で１８時間撹拌した後、反応液を水洗し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７８，０．８６（９Ｈ，ｍ），１．０−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４０，２．９８（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８３−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
実施例７０〜７１
実施例６９における塩化アセチルの代わりに各種塩化アシル誘導体を用い、実施例６９と同様に反応・処理して表１６に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000071
実施例７２
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−カルボキシメチルオキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000072
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（１３０ｍｇ）及びブロム酢酸エチル（８４ｍｇ）をアセトンに溶解し、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製してＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドを１２０ｍｇ得た。このものをメタノール（２ｍｌ）に溶解し２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え２５℃で１時間撹拌した。酢酸を加えて中和した後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→２５％クロロホルム／メタノールのグラジエント）で精製して目的物を４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７９，０．８７（９Ｈ，ｍ），１．０５−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３８，２．９８（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．４４（８Ｈ，ｍ）．
実施例７３
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ］−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000073
中間体５（２００ｍｇ）、２−アミノエタノール（１２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（４５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、１８時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加え、水洗後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→２０％クロロホルム／メタノールのグラジエント）で精製して目的物を１７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７９，０．８７（９Ｈ，ｍ），１．０５−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．４０，２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ），６．８１−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
実施例７４
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシ−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000074
実施例７３における２−アミノエタノールの代わりにメチルアミンを用い、実施例７３と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例７５
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−［２−（Ｎ−ホルミルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000075
ギ酸（３０ｍｇ）を無水酢酸（７５ｍｇ）にゆっくり加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。この混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）を加え、実施例６２で得られた４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド（１００ｍｇ）を−２０℃で加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７９，０．８６（９Ｈ，ｍ），１．０３−１．９４（８Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４０，２．９８（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｑ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），６．２７（１Ｈ，ｍ），６．８１−７．４５（８Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例７６〜７９
実施例１におけるシクロヘキシルジンクブロミドの代わりに各種ジンクブロミド類を用い、実施例１と同様に反応・処理して表１７に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000076
実施例８０〜９６
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリン（中間体２）の代わりに各種アニリン誘導体を用い、実施例９と同様に反応・処理して表１８に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000077
実施例９７
Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000078
対応する原料化合物を用い、実施例９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例９８〜９９
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリン（中間体２）の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）アニリンを、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸  ペンタフルオロフェニルエステルの代わりに各種ペンタフルオロフェニルエステルを用い、実施例９と同様に反応・処理して表１９に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000079
実施例１００〜１０５
実施例３５におけるフェニルボロン酸の代わりに各種アリールボロン酸誘導体を用い、実施例３５と同様に反応・処理して表２０に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000080
実施例１０６
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（４−フェニルフェニル）フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000081
実施例３５における中間体１の代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミドを用い、実施例３５と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１０７
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000082
実施例３６における中間体１の代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヨードフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミドを用い、実施例３６と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１０８〜１１２
実施例３７における１−トリフルオロメチル−２−ヨードベンゼンの代わりに各種ヨードベンゼン誘導体を用い、実施例３７と同様に反応・処理して表２１に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000083
実施例１１３〜１１６
実施例５４における４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミドの代わりに各種エチニル誘導体を用い、実施例５４と同様に反応・処理して表２２に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000084
実施例１１７
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000085
実施例５４における４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例３６の化合物）の代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１０７の化合物）を用い、実施例５４と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１１８
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［２−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000086
実施例５６における４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例３６の化合物）の代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチニル）フェニル］フェニルアセトアミド（実施例１０７の化合物）を用い、実施例５６と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１１９
４−アセトキシ−３−メトキシ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000087
実施例６９におけるＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミドの代わりに実施例３５の化合物を用い、実施例６９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１２０
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル−Ｎ−［３−（ピロール−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000088
実施例１０１の化合物（１００ｍｇ）を３０％塩酸−エタノールに溶かし、５０℃で１０分攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％クロロホルム／メタノールのグラジエント）で精製して目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．６９−６．７２（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｂｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２１
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシカルボニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000089
中間体６（５２６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１５ｍｇ）、２−ヨード安息香酸メチル（７８６ｍｇ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ）及び水（１ｍｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下で４２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシカルボニルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミドを１００ｍｇ得た。このものを１０％塩酸−メタノールで処理し、目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．１６（２Ｈ，ｔ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７３−８．４０（３Ｈ，ｂｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２２
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−シクロヘキシルフェニル）フェニル］フェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000090
実施例１２１における２−ヨード安息香酸メチルの代わりに２−シクロヘキシル−１−ヨードベンゼンを用い、実施例１２１と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１２３〜１６８
実施例６３におけるフェニルボロン酸の代わりに各種ボロン酸誘導体を用い、実施例６３と同様に反応・処理して表２３に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000091
実施例１６９
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000092
中間体７（２．４ｇ）および３−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（１．７ｇ）を酢酸エチルに溶解し、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミドを７００ｍｇ得た。このものを１０％塩酸−メタノールで処理し、目的物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．３３（９Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７０〜２０２
実施例１６９における３−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンの代わりに各種アニリン誘導体を用い、実施例１６９と同様に反応・処理して表２４および表２５に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000093
2002100819.tif 000094
実施例２０３
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（３−カルボキシフェニル）フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造：
2002100819.tif 000095
実施例１４６の化合物（５０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ｍｇ）と水（１ｍｌ）を加え２５℃で５分撹拌した。溶媒を留去し残渣をＣＨＰ−２０（三菱化成製；ハイポーラススチレン樹脂：７５〜１５０μｍ）（溶出溶媒：４０％→７０％  ０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノールのグラジエント）で精製して目的物を３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．１８（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．７０−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０４
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［４−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）フェニル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造：
2002100819.tif 000096
実施例２０３における実施例１４６の化合物の代わりに実施例１８５の化合物を用い、実施例２０３と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例２０５
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000097
実施例７２の中間体であるＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド（２４０ｍｇ）をエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、水洗後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７９，０．８６（９Ｈ，ｍ），１．０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４０，２．９８（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｔ），６．８３−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
実施例２０６
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−（メタンスルホニルアミノ）フェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000098
実施例９と同様の方法で合成したＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアセトアミド（５５０ｍｇ）を参考例４と同様に反応・処理してＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−ニトロ−４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニルアセトアミドを５００ｍｇ得た。このものをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、還元鉄（２４０ｍｇ）、塩化アンモニウム（９０ｍｇ）及び水（５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して３−アミノ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニルアセトアミドを１４０ｍｇ得た。このものを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３３ｍｇ）を加え、塩化メタンスルホニル（３３ｍｇ）を滴下して２時間撹拌した。水洗後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製してＮ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−イル）フェニル］−３−メタンスルホニルアミノ−４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニルアセトアミドを７０ｍｇ得た。このものとヒドラジン・１水和物を実施例５８と同様に反応・処理して目的物を３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．７６，０．８５（９Ｈ，ｍ），１．０−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０，２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ）４．１５（２Ｈ，ｔ），６．８５−７．６０（７Ｈ，ｍ），８．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｍ）．
実施例２０７
４−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］フェニル］−３−メトキシフェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000099
中間体４（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、３−メチルビニルベンゼン（８２６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１４３ｍｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１３０ｍｇ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、９７℃で１８時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、２Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］フェニル］フェニルアセトアミドを３７０ｍｇ得た。このものを１０％塩酸−メタノールで処理し、目的物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ），６．８７−７．４９（１２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０９（３Ｈ，ｂｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０８〜２１６
実施例２０７における３−メチルビニルベンゼンの代わりに種々のビニル誘導体を用い、実施例２０７と同様に反応・処理して表２６に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000100
実施例２１７
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミド塩酸塩の製造：
2002100819.tif 000101
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］フェニル］フェニルアセトアミド（１００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、５０℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−［３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］フェニル］フェニルアセトアミドを８０ｍｇ得た。このものを１０％塩酸−メタノールで処理し、目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ），６．８５−７．４４（１０Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．０２（３Ｈ，ｂｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１８〜２２４
実施例２１７における４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−メトキシ−Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］フェニル］フェニルアセトアミドの代わりに対応する誘導体を用い、実施例２１７と同様に反応・処理して表２７に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000102
実施例２２５〜２３５
実施例１６９における３−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンの代わりに参考例８の中間体８および参考例８と同様にして合成した７−アミノ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体を用い、実施例１６９と同様に反応・処理して表２８に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000103
実施例２３６〜２４７
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリンの代わりに中間体９および参考例９と同様にして合成したアミノインドール誘導体を用い、実施例９と同様に反応・処理して表２９〜３２に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000104
2002100819.tif 000105
2002100819.tif 000106
2002100819.tif 000107
実施例２４８
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000108
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリン（中間体２）の代わりに７−アミノ−１−テトラロンを用い、実施例９と同様に反応・処理して得られた４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミド（１ｇ）を３０％塩酸−エタノール（５ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（４３３ｍｇ）を加え２５℃で１８時間撹拌した。析出結晶をろ取しジエチルエーテルで洗浄し、目的物を７００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．８９（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例２４９
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000109
実施例２４８の化合物（５００ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を３５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６７−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例２５０
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−メチルプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000110
実施例２４８におけるベンズアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用い、実施例２４８と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例２５１
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］フェニルアセトアミドの製造：
2002100819.tif 000111
実施例２５０の化合物を用い、実施例２４９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例２５２〜２５５
実施例５８における３−シクロヘプチルアニリンの代わりに６−アミノインドール誘導体を用い、実施例５８と同様に反応・処理して表３３に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000112
実施例２５６−２５８
実施例３５におけるフェニルボロン酸の代わりに対応する誘導体を用いて実施例３５と同様に反応・処理して表３４に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000113
実施例２５９−２６０
実施例９における３−（シクロヘキセン−１−イル）アニリンの代わりに対応する誘導体を用いて実施例９と同様に反応・処理して表３５に示す化合物を得た。
2002100819.tif 000114
上記実施例化合物のＨＰＬＣによる分析結果［保持時間（Ｒｔ）及び分析条件］を表３６に示す。
2002100819.tif 000115
2002100819.tif 000116
2002100819.tif 000117
2002100819.tif 000118
製剤例１：  錠剤の製造
2002100819.tif 000119
上記成分を常法により混和造粒乾燥後、軽質無水ケイ酸（０．７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．３ｇ）を加えた後、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
製剤例２：  カプセル剤の製造
2002100819.tif 000120
常法により、上記成分を混和造粒乾燥後、軽質無水ケイ酸（１．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．７ｇ）を加えた後、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
製剤例３：  散剤の製造
2002100819.tif 000121
常法により、上記成分及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を混合した後、散剤に製する。
製剤例４：  油脂性基剤を用いた軟膏の製造
2002100819.tif 000122
常法により、上記成分を混合した後、軟膏に製する。
製剤例５：  水溶性基剤を用いた軟膏の製造
2002100819.tif 000123
常法により、上記成分を必要なら加温混練した後、軟膏に製する。
製剤例６：  貼付剤の製造
2002100819.tif 000124
上記成分を必要ならば加温し均一に混練し貼付剤用薬物含有粘着基剤を製造し、これを１平方センチメートル当たり１２．５ｍｇ含有する貼付剤となるように、適当なフィルム状の支持体上に塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、保護フィルムにより基剤層を被覆し、投薬量に相当する適当なサイズ（面積２平方センチメートル）および形状に裁断し貼付剤とする。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱く、経口投与でも有効であるので、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインやリウマチ性関節炎に起因する疼痛の治療薬や、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び肥満症の治療薬または予防薬として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月20日(2002.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体又はその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2002100819.tif 000140
〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を表し、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍＯＨ又は−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨを表し、ここにおいて、ｍは２〜４の整数を表し、ｑは１〜４の整数を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基、アミノＣ２−３アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ２−３アルキル基又はアミノＣ２−３アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ４は、基：−Ｎ（Ｘ１）−に対してメタ位の関係に位置し、Ｃ６−１０アルキル基、下記式（Ａ）で表される基又は下記式（Ｃ）で表される基を表し、ここにおいて式（Ａ）で表される基は、
−Ｙ−Ｒ８    （Ａ）
［式中、Ｙは単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、Ｃ２−３アルキニレン基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ２−３アルケニレンカルボニル基、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここにおいて、ｐは０〜３の整数を表し、
Ｒ８はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリールＣ１−３アルキルオキシカルボニル、カルボキシル及びスルファモイルから選択される１〜３個の原子又は基で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシルから選択される１〜４個の原子又は基で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基；又は
下記式（Ｂ）で表される基
2002100819.tif 000141
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲａ及びＲｂが同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基又はチオキソ基を形成していてもよく、或いはＲｃ及びＲｄが同一炭素原子上に結合する場合には、当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、或いはＲａ、Ｒｂ及びＲｃから選択される２又は３個の基が一緒になってＣ６−１５ポリシクロアルキル基を形成していてもよく、ｎは１〜６の整数を表す）を表す］であり、式（Ｃ）で表される基は、
2002100819.tif 000142
（式中、Ｒｅ及びＲｆは同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲｅ及びＲｆが同一炭素原子上に結合する場合には当該炭素原子と共にスピロ環を形成していてもよく、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表す）であり、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチル基又はアリール基を表すか、
或いはＲ４とＲ５が一緒になってそれらが結合するベンゼン環と共にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールスルホニル、Ｃ１−８アルキリデン、Ｃ１−８アルケニリデン、アリールＣ１−３アルキリデン及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキリデンから選択される１個の基によりそれぞれ置換されているテトラロン環若しくはインドール環を形成してもよく、
Ｘ１は水素原子を表す］
【国際調査報告】
2002100819.tif 000143
2002100819.tif 000144
2002100819.tif 000145
2002100819.tif 000146
2002100819.tif 000147
2002100819.tif 000148
2002100819.tif 000149
2002100819.tif 000150