(57)【要約】下記式［１］で表されるジヒドロジアリールオキサゼピン誘導体又はその類縁体及びこれらを含有する医薬組成物を提供する。これらの化合物は、優れた機能性消化管疾患改善作用を示す。
2002096891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕で表される５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩、それらの水和物又は溶媒和物。
2002096891.tif 000025
〔式中、環Ｇ、Ｊ、Ｋはそれぞれベンゼン環または含窒素芳香環を表す。Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すか、又はＲ９とＲ１０、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ｎは１、２又は３）を表す。ＡはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、又はＯのいずれか、ＢはＣＨ２、ＣＨＯＨ又はＣＯのいずれか、又はＡ−ＢがＣＨ＝ＣＨを表し、ＤはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれか、或いはＢ−ＤがＣＨ２を表す。ＸとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表し、そのときにＹは水素原子を表す。或いは、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表し、そのときにＸは水素原子を表す。ＸとＺ、及びＹとＺがいずれもお互いに結合しないときＸとＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。
但し、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれかが式［Ｅ］で表される環状アミノ基である場合、Ｒ１〜Ｒ８はハロゲン原子又は水素原子のいずれでもよいが、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式［Ｅ］で表される環状アミノ基でない場合には、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つないし２つがハロゲン原子であり他は水素原子を表すものとする。
2002096891.tif 000026
〔式中、ｎ、ｍは１又は２を表し、Ｗは炭素原子、低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表す。〕
【請求項２】
環Ｇ、Ｊがいずれもベンゼン環である請求項１記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
環Ｇ、Ｊのいずれか一方がピリジン環であり、他方がベンゼン環である請求項１記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
環Ｋがベンゼン環である請求項１〜３のいずれか記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
環Ｋがピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環のいずれかである請求項１〜３のいずれか記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
環Ｇ、Ｊ及びＫがいずれもベンゼン環である請求項１記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
ＸとＺがお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表し、Ｙが水素原子である請求項１〜６のいずれか記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
ＹとＺがお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表し、Ｘが水素原子である請求項１〜６のいずれか記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
ＸとＹが水素原子であり、Ｚが低級アルキル基である請求項１〜６記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ１０、Ｒ１１のうちいずれか一つ、或いは双方がメトキシ基であるか、或いはＲ１０とＲ１１が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、Ｒ９及びＲ１２、Ｒ１３が水素原子である請求項１〜９のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ１１がメトキシ基であり、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２、Ｒ１３が水素原子である請求項１〜９のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つがアミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、或いは環状アルキルアミノ基であり、他が水素原子である請求項１〜９のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つが式［Ｅ］で表される環状アミノ基であり、他が水素原子である請求項１〜９のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ１〜Ｒ８のいずれもが水素原子である請求項１３記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１７】
Ａ、Ｂ−Ｄの双方がＣＨ２である請求項１〜１６のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｘの結合した炭素原子の絶対配置がＲ体である請求項７記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項１９】
Ｘの結合した炭素原子の絶対配置がＳ体である請求項７記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項２０】
Ｙの結合した炭素原子の絶対配置がＲ体である請求項８記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項２１】
Ｙの結合した炭素原子の絶対配置がＳ体である請求項８記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項２２】
請求項１〜５及び７〜２１のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２３】
請求項６記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする機能性消化管疾患の治療用又は予防用医薬組成物。
【請求項２５】
機能性消化管疾患が、消化管運動機能疾患である請求項２４記載の治療用又は予防用医薬組成物。
【請求項２６】
一般式〔ＸＶ〕で表される５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体及びその塩。
2002096891.tif 000027
〔式中、環Ｇ、Ｊ、Ｋはそれぞれベンゼン環または含窒素芳香環を表す。Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すか、又はＲ９とＲ１０、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ｎは１、２又は３）を表す。Ｌ１はＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｏのいずれか、Ｌ２はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれか、又はＬ１とＬ２でＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨを表す。ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。
但しＲ９〜Ｒ１３のいずれかが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基である場合、Ｒ１〜Ｒ８はハロゲン原子又は水素原子のいずれでもよいが、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基でない場合には、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つないし２つがハロゲン原子であり他は水素原子を表すものとする。
2002096891.tif 000028
〔式中、ｎ、ｍは１又は２を表し、Ｗは炭素原子、低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表す。〕
【請求項２７】
一般式〔ＸＶＩ〕で表されるアミド誘導体、その立体異性体及びその塩。
2002096891.tif 000029
〔式中、環Ｇ、Ｊ、Ｋはそれぞれベンゼン環または含窒素芳香環を表す。Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すか、又はＲ９とＲ１０、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ｎは１、２又は３）を表す。Ｌ１はＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｏのいずれか、Ｌ２はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれか、又はＬ１とＬ２でＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨを表す。ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。
但しＲ９〜Ｒ１３のいずれかが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基である場合、Ｒ１〜Ｒ８はハロゲン原子又は水素原子のいずれでもよいが、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基でない場合には、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つないし２つがハロゲン原子であり他は水素原子を表すものとする。
2002096891.tif 000030
〔式中、ｎ、ｍは１又は２を表し、Ｗは炭素原子、低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表す。〕
【請求項２８】
Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を表し、Ｌ１−Ｌ２がＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表し、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表す、請求項２６記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項２９】
環Ｇ，Ｊ，Ｋがいずれもベンゼン環である請求項２８記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項３０】
Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を表し、Ｌ１−Ｌ２がＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２を表し、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表す、請求項２７記載のアミド誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項３１】
環Ｇ，Ｊ，Ｋがいずれもベンゼン環である請求項３０記載のアミド誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項３２】
Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表す、請求項２９記載の５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項３３】
Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表す、請求項３１記載のアミド誘導体、その立体異性体及びその塩。
【請求項３４】
（Ｒ）−｛〔２−（３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エタノン、その立体異性体及びその塩。
【請求項３５】
（Ｒ）−１−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕アミド、その立体異性体及びその塩。
【請求項３６】
（Ｒ）−｛〔２−（２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ピロリジノフェニル）エタノン、その立体異性体及びその塩。
【請求項３７】
（Ｒ）−１−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）フェニル〕アミド、その立体異性体及びその塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、カルシウムチャネル拮抗作用を有し、機能性消化管疾患、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療又は予防処置に有用な５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及びこれを有効成分とする医薬組成物に関する。
加えて、本発明は、新規な５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体を供給するための重要な中間体に関する。
例えば、ヨーロッパ特許第０４０４３５９Ａ１号には、５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン誘導体が胃腸管に対して選択性を有するカルシウムチャネル拮抗薬として有用であると開示されている。又、クインら（Ｑｕｉｎｎ，Ｐ．ら）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１１２（Ｓｕｐｐｌ．），Ａｂｓｔ．５７３Ｐ及びワリスら（Ｗａｌｌｉｓ，Ｒ．Ｍ．ら）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１１２（Ｓｕｐｐｌ．），Ａｂｓｔ．５７４Ｐには、上記誘導体の一種である（Ｓ）−５−〔〔１−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピロリジン−２−イルメチル〕−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン  マレイン酸塩が同様の効果を有することを開示している。しかしながら、これらの化合物は胃腸管に対する活性、選択性が十分とは言えず、かつ、口渇、散瞳等の副作用の一因となる抗コリン作用を有することが欠点の一つであった。また、国際特許第９７３３８８５Ａ１号及び第９９１２９２５Ａ１号には消化管運動不全の改善薬として５−（２−ピロジニルメチル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体が開示されている。更に国際特許第００４０５７０Ａ１号には消化管運動不全の改善薬として５−アルキル−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体が開示されている。しかるに、これらの化合物は胃腸管に対する活性、選択性がいまだ十分とは言えず、薬剤として供されるに至っていない。
近年、社会環境の複雑化に伴い、多くの人が過度のストレスにさらされるようになり、便通異常や腹痛などを主症状とする過敏性腸症候群の患者が増加している。このような疾患の改善には、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン作動薬等が用いられている。しかしながら、これら薬剤は、臨床効果が不十分であり、また副作用の面から必ずしも満足できるものとは言い難い。従って、副作用を有さない優れた機能性消化管疾患改善作用を示す新しいタイプの薬剤開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、優れた機能性消化管疾患改善作用を示す新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を製造するための中間体を提供することを目的とする。
カルシウムチャネル拮抗薬は、平滑筋収縮抑制作用を有することから腸管の異常な収縮亢進に起因する疾患、例えば過敏性腸症候群のような腸疾患に有効であると考えられ、実際ニカルジピンやベラパミル等のカルシウムチャネル拮抗薬が過敏性腸症候群に有効であると報告されている［Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，８０，３１７（１９８５），Ｇｕｔ，２８，１６０９（１９８７），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４８，３８８（１９８７），Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，６０，１２１（１９９３）］。しかしながら、カルシウムチャネル拮抗薬の主作用である心臓血管系への作用によりほとんど臨床に応用されていないのが現状である。このようなことから、機能性消化管疾患、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤として、低毒性、即ち心臓血管系へ影響を及ぼさない腸管選択的なカルシウムチャネル拮抗薬の開発を目指し、鋭意研究を行った。その結果、５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの１，２，３，４，６，７，８，９位のいずれか少なくとも一箇所にハロゲン基を導入すること及び／又は末端の芳香環上に特定の構造の環状アミノ基を導入することにより、腸管に対するカルシウム拮抗作用が向上し、血管に対するカルシウム拮抗作用との選択性も向上する事を見いだした。
すなわち下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が、腸管選択性なカルシウムチャネル拮抗活性を示し機能性消化管疾患改善薬として有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
本発明の化合物は、消化管運動機能疾患を含む機能性消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群、反芻症候群、球症候群、機能性胸焼症、食道起因姓胸痛症、機能性胃腸障害、機能性嚥下困難症、機能性嘔吐、嚥下症、呑気症、機能性便秘、機能性腹部膨満、機能性腹痛症候群、機能性下痢、オッジ括約筋機能異常、胆嚢機能異常症、肛門挙筋症候群、機能性便失禁、骨盤底強調運動障害、消散性肛門痛、小児消化管機能障害（小児逆流症、小児反芻症候群、周期性嘔吐症候群、機能性胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛、発作性腹痛、空気嚥下症、機能性下痢、小児排便困難症、機能性便秘、機能性便貯留、機能性非貯留型便失禁等）等の治療薬として有用であり、特に過敏性腸症候群の治療に有用である。
さらに、本発明の化合物は、機能性消化管疾患の類似の病態を伴う疾患（不安性障害（パニック障害および全般性不安障害）、身体表現性障害、解離性障害、気分障害などの神経症、過食症、神経性拒食症、睡眠障害、糖尿病性胃腸症等）、および、腹部外科手術後の消化器症状にも有用である。
本化合物はこうした疾患の治療において、単独で用いる事もできるが、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン作動薬等の薬剤と併せて用いることもできる。又、本発明の化合物は薬理作用として優れるのみならず、代謝的に安定であることも期待される。
即ち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で表される５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩、それらの水和物又は溶媒和物及びこれを有効成分とする医薬組成物に関する。
2002096891.tif 000003
〔式中、環Ｇ、Ｊ、Ｋはそれぞれベンゼン環または含窒素芳香環を表す。Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すか、又はＲ９とＲ１０、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ｎは１、２又は３）を表す。ＡはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、又はＯのいずれか、ＢはＣＨ２、ＣＨＯＨ又はＣＯのいずれか、又はＡ−ＢがＣＨ＝ＣＨを表し、ＤはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれか、或いはＢ−ＤがＣＨ２を表す。ＸとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表し、そのときにＹは水素原子を表す。或いは、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表し、そのときにＸは水素原子を表す。ＸとＺ、及びＹとＺがいずれもお互いに結合しないときＸとＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。
但し、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれかが式［Ｅ］で表される環状アミノ基である場合、Ｒ１〜Ｒ８はハロゲン原子又は水素原子のいずれでもよいが、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式［Ｅ］で表される環状アミノ基でない場合には、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つないし２つがハロゲン原子であり他は水素原子を表すものとする。
2002096891.tif 000004
式中、ｎ、ｍは１又は２を表し、Ｗは炭素原子、低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表す。］
又、この５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体のうち一般式〔Ｉ〕にて、Ｘが水素原子を表し、ＹとＺがお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかを表すか、又はＸとＹが水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す化合物を一般式〔ＸＸＶＩ〕にて表記すると、この化合物〔ＸＸＶＩ〕については、対応する一般式〔ＸＶＩ〕で表されるアミド誘導体若しくはその塩を分子内アリール化して一般式〔ＸＶ〕で表される５，１１−ジヒドロジアリール〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体若しくはその塩を得、さらにこれを還元することにより製造できることを本発明者らは見出した。即ち本発明は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、一般式〔ＸＸＶＩ〕にて表記される化合物を製造するための重要中間体である一般式〔ＸＶ〕及び一般式〔ＸＶＩ〕で表される化合物、その立体異性体及びその塩にも関する。
2002096891.tif 000005
〔式中、環Ｇ、Ｊ、Ｋはそれぞれベンゼン環または含窒素芳香環を表す。Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すか、又はＲ９とＲ１０、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ｎは１、２又は３）を表す。Ｌ１はＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｏのいずれか、Ｌ２はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれか、又はＬ１とＬ２でＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨを表す。ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。
但し、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれかが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基である場合、Ｒ１〜Ｒ８はハロゲン原子又は水素原子のいずれでもよいが、Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式〔Ｅ〕で表される環状アミノ基でない場合には、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つないし２つがハロゲン原子であり他は水素原子を表すものとする。
2002096891.tif 000006
〔式中、ｎ、ｍは１又は２を表し、Ｗは炭素原子、低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表す。〕
発明を実施するための最良の形態
上記一般式〔Ｉ〕における環Ｇ，Ｊ，Ｋの含窒素芳香環としては６員環化合物が望ましく、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環があげられる。但し、環Ｇ，Ｊにおいて、オキサゼピン環上に芳香環窒素原子が存在する事はなく、また、Ｒ１〜Ｒ８のいずれかがハロゲン原子である場合、そのハロゲン原子は芳香環窒素原子には結合しない。また環Ｋにおいて芳香環窒素原子は、Ａとは結合せず、窒素原子上に置換基を持たない。
上記一般式〔Ｉ〕における環Ｇ，Ｊ，Ｋについては、（ｉ）環Ｇ、Ｊがいずれもベンゼン環である場合、（ｉｉ）環Ｇ、Ｊのいずれか一方がピリジン環であり、他方がベンゼン環である場合、（ｉｉｉ）環Ｋがベンゼン環である上記（ｉ）又は（ｉｉ）の場合、（ｉｖ）環Ｋがピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環のいずれかである上記（ｉ）又は（ｉｉ）の場合、又は（ｖ）環Ｇ、Ｊ及びＫがいずれもベンゼン環である場合が好ましい。一般式［ＸＶ］及び［ＸＶＩ］においても同様である。
上記一般式におけるＲ１〜Ｒ８のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等をあげることが出来るが、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。Ｒ１〜Ｒ８のうち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子であることがより好ましい。Ｒ９〜Ｒ１３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等、臭素原子等、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の低級アルキル基、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜５の低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノプロピルアミノ基等の炭素数１〜５の低級アルキルアミノ基が挙げられる。アミノ基及びこれらの低級アルキルアミノ基の低級アシル体としてはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ホルミルメチルアミノ基、ホルミルエチルアミノ基、ホルミルプロピルアミノ基、アセチルメチルアミノ基、アセチルエチルアミノ基、アセチルプロピルアミノ基、プロピオニルメチルアミノ基、プロピオニルエチルアミノ基、プロピオニルプロピルアミノ基等、炭素数１〜３の脂肪酸アシル体が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数の合計が２〜７の低級アルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基としてはアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピペラジノ基、モルフォリノ基等の４から７員環アミノ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基を挙げることができる。これらのうち、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、低級アルキル基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましい。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜３の低級アルコキシ基が好ましい。又、モノアルキルアミノ基としては炭素数１〜３の低級アルキルアミノ基が好ましく、ジアルキルアミノ基としては、アルキル基の炭素数の合計が２〜６のものが好ましい。環状アルキルアミノ基としては環の員数が４から６のものが好ましい。アミノ基又はこれらの低級アルキルアミノ基の低級アシル体のアシル基としてはホルミル基ないしアセチル基が好ましい。ここでＲ９〜Ｒ１３が同時に水素原子とならないのが好ましい。
上記一般式［Ｉ］においては、以下のものが好ましく、一般式［ＸＶ］及び［ＸＶＩ］においても同様である。
（ｉ）ＸとＺがお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表し、Ｙが水素原子、
（ｉｉ）ＹとＺがお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表し、Ｘが水素原子、
（ｉｉｉ）ＸとＹが水素原子であり、Ｚが低級アルキル基、
（ｉｖ）Ｒ１０、Ｒ１１のうちいずれか一つ、或いは双方がメトキシ基であるか、或いはＲ１０とＲ１１が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、Ｒ９及びＲ１２、Ｒ１３が水素原子、
（ｖ）Ｒ１１がメトキシ基であり、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２、Ｒ１３が水素原子、
（ｖｉ）Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つがアミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、或いは環状アルキルアミノ基であり、他が水素原子，
（ｖｉｉ）Ｒ１〜Ｒ８のいずれもが水素原子、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ８のいずれか１つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子、
（ｉｘ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子、
（ｘ）Ａ、Ｂ−Ｄの双方がＣＨ２、
（ｘｉ）Ｘの結合した炭素原子の絶対配置がＲ体、
（ｘｉｉ）Ｘの結合した炭素原子の絶対配置がＳ体、
（ｘｉｉｉ）Ｙの結合した炭素原子の絶対配置がＲ体、
（ｘｉｖ）Ｙの結合した炭素原子の絶対配置がＳ体。
式［Ｅ］で表される環状アミノ基としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等の窒素原子を１つ含む環状アミノ基、ピペラジノ基、モルフォリノ基など更に窒素原子や酸素原子などのヘテロ原子を含む環状アミノ基をあげることが出来るが、好ましくはピロリジノ基及びモルフォリノ基である。Ｒ９〜Ｒ１３のうち、Ｒ１０、Ｒ１１のいずれか１つが環状アミノ基であり、他が水素原子であることがより好ましい。
Ａ−Ｂ−ＤはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２、又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２のいずれかが好ましい。
本発明では、これらのうち、好ましい化合物は、例えば下記の式〔ＩＩ〕で表される化合物である。但し、式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄは式〔Ｉ〕と同じものを表し、ｒは１または２を表す。
2002096891.tif 000007
〔ＩＩ〕で表される化合物としては、例えば、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−フロロフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−フロロフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−フロロフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−フロロフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピペリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピペリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及びそれらのハロゲン置換位置異性体、薬理学的に許容されるこれらの塩又は水和物、溶媒和物が挙げられる。
なお本発明化合物〔ＩＩ〕は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在し得る。これらの光学異性体、それらの任意の混合物あるいはラセミ体は本発明の化合物に包含される。このうち、ジヒドロジベンゾオキサゼピン環にメチレンを介して結合したピロリジン環ないしピペリジン環の２位の立体配置がＲ体であることが好ましい。
また他に好ましい化合物は、例えば下記の式〔ＩＩＩ〕で表される化合物である。
2002096891.tif 000008
但し、式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄは式〔Ｉ〕と同じものを表し、ｒは１または２を表す。式〔ＩＩＩ〕で表される化合物としては、例えば、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−フロロフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−フロロフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メトキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−メチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−フロロフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−フロロフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−アセチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピペリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピペリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−モルフォリノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及びそれらのハロゲン置換位置異性体、薬理学的に許容されるこれらの塩又は水和物、溶媒和物が挙げられる。
なお本発明化合物〔ＩＩＩ〕は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在し得る。これらの光学異性体、それらの任意の混合物あるいはラセミ体は本発明の化合物に包含される。このうち、ジヒドロジベンゾオキサゼピン環に結合したピロリジン環ないしピペリジン環の２位の立体配置がＲ体であることが好ましい。
また他に好ましい化合物は、例えば下記の式〔ＩＶ〕で表される化合物である。但し、式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄは式〔Ｉ〕と同じものを表し、Ｒ１４は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す。
2002096891.tif 000009
式〔ＩＶ〕で表される化合物としては、例えば、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−アミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−メチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−メチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−ピロリジノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−ピロリジノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−モルフォリノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−モルフォリノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−フロロフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−フロロフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−アセチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−アミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−メチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−メチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−ピロリジノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−ピロリジノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−モルフォリノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−モルフォリノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−フロロフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−フロロフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（４−アセチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチル］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピロリジノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピロリジノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルフォリノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、５，１１−ジヒドロ−５−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルフォリノフェネチル）］アミノエチル｝ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及びそれらのハロゲン置換位置異性体、薬理学的に許容されるこれらの塩又は水和物、溶媒和物が挙げられる。
本発明では、（ｉ）Ｒ９〜Ｒ１３のいずれか１つが式［Ｅ］で表される環状アミノ基であり、他が水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ８のいずれもが水素原子である式［Ｉ］の誘導体、（ｉｉ）Ｒ９〜Ｒ１３のいずれか１つが式［Ｅ］で表される環状アミノ基であり、他が水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ８の１つ又は２つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子である式［Ｉ］の誘導体、（ｉｉｉ）Ｒ９〜Ｒ１３のいずれもが式［Ｅ］で表される環状アミノ基以外の基を表し、Ｒ１〜Ｒ８の１つ又は２つがフッ素原子又は塩素原子であり、他が水素原子である式［Ｉ］の誘導体が好ましい。
上記一般式〔ＸＶ〕及び〔ＸＶＩ〕においては、（ｉ）Ｒ１〜Ｒ８は同一でも異なっていてもよく、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を表し、Ｌ１−Ｌ２がＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２を表し、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、及び／又は（ｉｉ）Ｒ９〜Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミノ基又は低級アルキルアミノ基及びそれらの低級アシル体、低級ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表すのが好ましい。
具体的には、（Ｒ）−｛〔２−（３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エタノン、（Ｒ）−１−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕アミド、（Ｒ）−｛（２−（２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン］−１−イル｝−２−（４−ピロリジノフェニル）エタノン、（Ｒ）−１−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）フェニル〕アミド、これらの立体異性体及び塩が好ましい。
本発明化合物〔Ｉ〕の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕のうち式〔ＩＩ〕で表される化合物は、例えば、例えば、国際特許第９７３３８８５Ａ１号に開示されている方法に従い、下記の方法（反応式１）によって製造できる。
2002096891.tif 000010
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄは式〔Ｉ〕と同じであり、ｒは１または２を表し、Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。〕
化合物〔Ｖ〕を、溶媒中塩基の存在下、上記一般式〔ＶＩ］で表される化合物と反応させることにより、本発明化合物〔ＩＩ〕を製造することができる。上記反応における反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン等が好適に使用できる。前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好適には室温〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常１〜５０時間である。化合物〔ＶＩ〕及び塩基の使用量は、化合物〔Ｖ〕の使用量に対して、それぞれ０．５〜５モル当量、好ましくは０．８〜２モル当量である。
なお、前記反応の原料に用いた化合物〔Ｖ〕は、公知の方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，６０９（１９６４）］により製造できる。
また、上記一般式〔ＶＩ〕で表されるハロゲン化物は、ヨーロッパ特許第０４０４３５９Ａ１号に開示されている方法に準じて、プロリン、ホモプロリンを原料として、これらを還元して得られるアルコールをＮ−アルキル化し、次いで水酸基をメタンスルホニルクロリド、トシルクロリド等を用いてハロゲン化する事により、環拡大を伴って製造することが出来る。
又、本発明化合物〔ＩＩ〕は、国際特許第９９１２９２５Ａ１号に開示されている方法に従い、下記の方法（反応式２）によっても製造できる。
2002096891.tif 000011
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄは前記と同じであり、ｒは１または２を表し、Ｖ及びＶ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基などの脱離基を表し、Ｕはｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トシル基などアミノ基の保護基を表す。〕
化合物〔Ｖ〕を、塩基存在下、上記一般式〔ＶＩＩ〕で表されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジルメチルトシレート等を滴下して反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ〕の化合物を調製し、ついで脱保護して一般式〔ＩＸ〕の化合物を得、これに一般式〔Ｘ〕の化合物を塩基存在下で反応させることにより、本発明化合物〔ＩＩ〕を製造することができる。〔Ｖ〕から〔ＶＩＩＩ〕及び、〔ＩＸ〕から〔ＩＩ〕への反応溶媒、塩基としては、上記反応式１におけるのと同じものを使用することができる。
本発明化合物〔Ｉ〕のうち式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、例えば、国際特許第００４０５７０Ａ１号に開示されている方法に従い、下記の方法（反応式３）によって製造できる。
2002096891.tif 000012
〔式中、芳香環Ｋ、Ｒ９〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ及びｒは反応式２と同じものを表す。〕
化合物〔Ｖ〕を、溶媒中塩基の存在下、上記一般式〔ＸＩ〕で表される化合物と反応させることにより、本発明化合物〔ＩＩＩ〕を製造することができる。上記反応における反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン等が好適に使用できる。前記塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好適には室温〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常１〜５０時間である。化合物〔ＸＩ〕及び塩基の使用量は、化合物〔Ｖ〕の使用量に対して、それぞれ０．５〜１０モル当量、好ましくは０．８〜５モル当量である。
尚、上記一般式〔ＸＩ〕で表される化合物は、３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキシピペリジンをＮ−アルキル化した後に、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トシルクロリド、メタンスルフォニルクロリド等を作用させることにより得ることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕のうち式〔ＩＶ〕で表される化合物は、例えば、例えば、国際特許第００４０５７０Ａ１号に開示されている方法に従い、下記の方法（反応式４）によって製造できる。
2002096891.tif 000013
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＶは前記と同じであり、Ｒ１４は低級アルキル基を表す。〕
すなわち、化合物〔Ｖ〕を上記一般式〔ＸＩＩ〕で表される化合物に導き、一般式〔ＸＩＩＩ〕の化合物と塩基存在下、反応させる。ここで本反応における反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン等が好適に使用できる。前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好適には室温〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常１〜５０時間である。塩基の使用量は、化合物〔ＸＩＩ〕に対して、等モル以上、好ましくは１〜５倍モルであり、化合物〔ＸＩＩ〕と〔ＸＩＩＩ〕の量比は０．５〜２倍モル、好ましくは０．７倍から１．５倍である。
或いは、化合物〔Ｖ〕を上記一般式〔ＸＩＶ〕で表される化合物に導き、ついで化合物〔Ｘ〕と塩基存在下、縮合させて本発明化合物〔ＩＶ〕を製造することができる。縮合反応における反応溶媒、塩基としては上記反応と同一の物を用いることができ、反応温度、反応時間に関しても同様である。塩基の使用量は、化合物〔ＸＩＶ〕に対して、等モル以上、好ましくは１〜５倍モルであり、化合物〔ＸＩＶ〕と〔Ｘ〕の量比は０．５〜２倍モル、好ましくは０．７倍から１．５倍である。
化合物〔ＸＩＩ〕は化合物〔Ｖ〕をα−ハロ酢酸エステルでアルキル化した後に還元してアルコールとし、更にその水酸基を脱離基に変換するか、或いは水酸基を保護した２−ハロエタノールによって化合物〔Ｖ〕をアルキル化し、脱保護後にその水酸基を脱離基に変換する等、既知の方法を組み合わせることにより容易の製造できる。また、化合物〔ＸＩＩＩ〕は国際特許第００４０５７０Ａ１号に開示されているように、対応するハロゲン化物による１級アミンのアルキル化反応、対応するアルデヒドによる１級アミンの還元アルキル化反応、対応するカルボン酸によりアミンをアシル化した後に還元する等、種々の公知の方法により容易に製造できる。
化合物〔ＸＩＶ〕は国際特許第００４０５７０Ａ１号に開示されているように、化合物〔Ｖ〕をハロ酢酸エステルでアルキル化した後に、アミド化して還元する等、種々の公知の方法により容易に製造できる。
又、上に示した以外に、本発明化合物〔Ｉ〕のうち式〔ＩＩ〕または式〔ＩＶ〕で表される化合物は、国際特許第０１１７９８０Ａ１号に記載の方法と類似の方法により、下記式〔ＸＶＩ〕および式〔ＸＶ〕で表される化合物を経由して製造できる。即ち式〔ＩＩ〕で表される化合物を式〔ＩＩ−１〕、式〔ＩＶ〕で表される化合物を式〔ＩＶ−１〕で表記すると、これらは反応式５に従い、式〔ＸＶＩ〕で表される化合物を分子内アリール化して式〔ＸＶ〕で表される化合物へと導き、続いてこれを還元することで、それぞれに対応する中間体から得られる。
2002096891.tif 000014
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１４、Ｌ１、Ｌ２は式〔ＸＶ〕と同じであり、ｒは１または２を表し、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。〕
ここで本還元反応における反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類があげられる。又、溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレン等が０〜５０％含まれていてもよい。還元試剤としては、例えば、ジボラン、ボランアンモニア錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン錯体、ボランジメチルアミン錯体、ボラン−４−（ジメチルアミノ）ピリジン錯体、ボランジフェニルホスフィン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランモルホリン錯体、ボラン−１，４−オキサチアン錯体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体、ボランピリジン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリブチルホスフィン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリフェニルホスフィン錯体等のボラン化合物、水素化アルミニウムリチウムや、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属水素化物ないしこれらのアルキル、アルコキシないしアシル置換体が挙げられる。若しくはこれらの金属水素化物に酸などを加えることにより反応容器内に還元試剤を調製してもよい。ここで用いられる酸類としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのブレンステッド酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウムなどのルイス酸およびその錯体などがあげられる。これらの還元試剤のうち、例えば、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体などを使用する方法、若しくは水素化ホウ素ナトリウムにメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素およびその錯体などを加えることにより反応容器内に還元試剤を調製する方法が好適に使用できる。反応温度は、溶媒の沸点にもよるが、通常５℃〜１００℃、好適には３０℃〜６０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、還元試剤の種類、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常４〜７０時間である。還元試剤の使用量は、還元試剤の種類によっても異なるが、発生しうるヒドリドの量が４倍モル以上、好ましくは７倍モル以上である。反応で得られた化合物〔ＩＩ−１〕ないし化合物〔ＩＶ−１〕は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーないし晶析などにより精製することができる。又、化合物〔ＩＩ−１〕ないし化合物〔ＩＶ−１〕は、適当な酸との塩の形態で晶析を行ない、取得してもよい。ここで適当な酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
前記還元反応の原料に用いた化合物〔ＸＶ〕は、化合物〔ＸＶＩ〕を塩基存在下、金属触媒により分子内アリール化することにより製造できる。ここで本反応における反応溶媒としては、例えば、ベンゼン及びその置換体、ピリジン及びその置換体、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類などがあげられる。これらの反応溶媒のうち、例えば、トルエン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリドンなどが好適に使用できる。前記塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類があげられる。これらの塩基のうち、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが好適に使用できる。前記金属触媒としては、例えば、銅、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒ないしその錯体、ないし白金および塩化白金などの白金触媒及びその錯体などがあげられる。これらの金属触媒のうち、例えば、銅、臭化銅（Ｉ）などが好適に使用できる。これらの金属触媒は又、反応容器内に調製してもよい。反応温度は、溶媒の沸点にもよるが、通常室温〜２００℃、好適には１００℃〜１５０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、前記塩基や金属触媒の種類、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常８〜２００時間である。前記塩基の使用量は、その種類によっても異なるが、通常１倍モル〜１０倍モル、好ましくは１倍モル〜４倍モルである。前記金属触媒の使用量は、その種類によっても異なるが、通常０．００１倍モル〜１倍モル、好ましくは０．００５倍モル〜０．２倍モルである。反応で得られた化合物〔ＸＶ〕は、反応液から抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーないし晶析などにより精製し、次の反応に用いることができるが、そのまま次の反応に用いることもできる。ここで本化合物〔ＸＶ〕は、又、適当な酸との塩の形態で取得してもよい。ここで適当な酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
前記分子内アリール化反応の原料に用いた化合物〔ＸＶＩ〕は、下記の方法（反応式６）によって製造できる。
2002096891.tif 000015
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２は式〔ＸＶＩ〕と同じであり、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。〕
すなわち化合物〔ＸＶＩ〕は、化合物〔ＸＶＩＩ〕と化合物〔ＸＶＩＩＩ〕を縮合することによって製造できる。ここで縮合反応とは、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドないしＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよびその塩などを用いるアミド化反応、化合物〔ＸＶＩＩＩ〕を酸無水物としたのちに縮合させる酸無水物法、および化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の酸塩化物ないし酸臭化物を経由する方法などの既知の方法から選択できる。反応で得られた化合物〔ＸＶＩ〕は、反応液から抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーないし晶析などにより精製し、次の反応に用いることができるが、そのまま次の反応に用いることもできる。ここで本化合物〔ＸＶＩ〕は、又、適当な酸との塩の形態で取得してもよい。ここで適当な酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
前記反応式６の原料に用いた化合物〔ＸＶＩＩ〕は、公知の方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，６０９（１９６４）］により製造できる。
化合物〔ＸＶＩＩＩ〕は下記の方法（反応式７）によって製造できる。
2002096891.tif 000016
〔式中、芳香環Ｋ、Ｒ９〜Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２は前記と同じであり、ＹとＺはお互いに結合してＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表すか、又はＹとＺはお互いに結合しないときＹは水素原子を表し、Ｚは低級アルキル基を表す。〕
すなわち化合物〔ＸＶＩＩＩ〕は、化合物〔ＸＩＸ〕と化合物〔ＸＸ〕を縮合することによって製造できる。ここで縮合反応とは、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドないしＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよびその塩などを用いるアミド化反応、化合物〔ＸＩＸ〕を酸無水物としたのちに縮合させる酸無水物法、および化合物〔ＸＩＸ〕の酸塩化物ないし酸臭化物を経由する方法などの既知の方法から選択できる。反応で得られた化合物〔ＸＶＩＩＩ〕は、反応液を抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーないし晶析などにより精製し、次の反応に用いることができるが、そのまま次の反応に用いることもできる。化合物〔ＸＶＩＩＩ〕は、又、化合物〔ＸＸ〕のカルボン酸部分を適当な保護基で保護し、化合物〔ＸＩＸ〕との上記同様の縮合反応の後に脱保護を行なうことによって製造してもよい。ここで適当な保護基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ないしその置換体とのエステル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等とのシリルエステルなどが挙げられる。
又、本発明化合物〔Ｉ〕のうち式〔ＩＩＩ〕で表される化合物は、下記の方法（反応式８）によっても製造できる。
2002096891.tif 000017
〔式中、芳香環Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ及びｒは前記と同じである。〕
すなわち化合物〔ＩＩＩ〕は、化合物〔ＸＸＩ〕を塩基存在下、金属触媒により分子内アリール化することによっても製造できる。ここで本反応における反応溶媒としては、例えば、ベンゼン及びその置換体、ピリジン及びその置換体、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類などがあげられる。前記塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類があげられる。前記金属触媒としては、例えば、銅、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒ないしその錯体、ないし白金および塩化白金などの白金触媒及びその錯体などがあげられる。これらの金属触媒は又、反応容器内に調製してもよい。反応温度は、溶媒の沸点にもよるが、通常室温〜２００℃、好適には８０℃〜１６０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、前記塩基や金属触媒の種類、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常５〜１５０時間である。前記塩基の使用量は、その種類によっても異なるが、通常１倍モル〜２０倍モル、好ましくは１．５倍モル〜８倍モルである。前記金属触媒の使用量は、その種類によっても異なるが、通常０．００１倍モル〜１倍モル、好ましくは０．００５倍モル〜０．３倍モルである。反応で得られた化合物〔ＩＩＩ〕は、反応液から抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーないし晶析などにより精製することができる。又、本発明化合物〔ＩＩＩ〕は、適当な酸との塩の形態で晶析を行ない、取得してもよい。ここで適当な酸との塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
前記分子内アリール化反応の原料に用いた化合物〔ＸＸＩ〕は、化合物〔ＸＶＩＩ〕のアミノ基を、化合物〔ＸＩ〕によりアルキル化することによって製造できる。ここでアルキル化反応とは、例えば、塩基存在下でのアルキル化反応が挙げられる。すなわち化合物〔ＸＶＩＩ〕と化合物〔ＸＩ〕を、塩基存在下、適当な溶媒中にて反応させることにより製造できる。前記塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類があげられる。反応で得られた化合物〔ＸＸＩ〕は、反応液から抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製し、次の反応に用いることができるが、そのまま次の反応に用いることもできる。
本発明化合物を医薬製剤又は医薬組成物として用いる場合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。本発明では、活性成分としての本発明の化合物と、医薬上許容され得る担体及び／又は希釈剤とを含有する医薬製剤又は医薬組成物が好ましい。ここで、担体及び希釈剤としては、グルコース、スクロース、ラクトース、タルク、シリカ、セルロース、メチルセルロース、スターチ、ゼラチン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、水や油脂などがあげられる。
また、本発明化合物の投与量及び投与回数は、病気の種類、患者の年齢、体重等に応じて適宜選択することができる。例えば、本発明化合物を過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤として経口投与する場合は、成人に対し１日約０．１〜１０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与すればよい。
＜実施例＞
以下に、本発明を実施例、試験例及び製剤例により、具体的に説明するが、以下に限定されるものではない。
〔実施例１〕
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に懸濁して室温で３０分間撹拌した後、３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で更に３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、国際特許第９７３３８８５Ａ１号記載の方法により調製）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で６時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（７：３）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（０．３０ｇ、７０％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１３．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．７０−６．９５（６Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン０．３ｍｌを加え、３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒を用いて固化させ、析出した固体を濾別することにより表記化合物を褐色固体として得た（２５７ｍｇ、７９％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．７２−７．０３（８Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ）
〔実施例２〕
（Ｒ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに８−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例１と同様の操作により、（Ｒ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色固体。収率１９％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３６，２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．４７−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ）
これを実施例１と同様に４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た。収率８１％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８１−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．３９（６Ｈ，ｍ）
〔実施例３〕
（Ｒ）−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに２−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例１と同様の操作により、（Ｒ）−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色固体。収率４４％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２０４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．７５−６．８９（５Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ）
これを実施例１と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た。収率９０％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６．（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８７−６．９２（５Ｈ，ｍ），７．０１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）
〔実施例４〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例１と同様の操作により、（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色固体。収率５５％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．７Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．７５−６．９０（５Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ）
これを実施例１と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た。収率８６％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｓ）３．８７−３．９８１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．３Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８３−６．９６（３Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０１−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
〔実施例５〕
（Ｒ）−７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
（Ｒ）−３−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
アセトニトリル（５０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（５０５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェネチルメシレート（１．３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８５ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１３．５時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン７１２ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド６３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間、更に室温下で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサンと酢酸エチル（１５：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンが淡黄色油状物質として得られた（１．０２ｇ、７６％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．６３−６．７５（３Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した後、７−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｒ）−３−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン（３０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサンと酢酸エチル（１０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色固体として得られた（３６２ｍｇ、７８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．６３−６．７８（５Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩
（Ｒ）−７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（０．６３ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル３．０ｍｌを加え、２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をヘキサン中で撹拌して表記化合物を淡褐色固体として得た（３４８ｍｇ、８９％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．７４−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７７（５Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ）
〔実施例６〕
（Ｒ）−１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン
アセトニトリル（５０ｍｌ）中に、Ｄ−プロリノール（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノフェネチルメシレート、（５．３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１３．５時間加熱還流した後、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。有機層に１Ｍ塩酸を加え、水層のｐＨを１に保ち、目的物を水層に抽出した。水層に４Ｍ水酸化ナトリウムを加え、水層のｐＨを１４とし、生成する沈殿を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジンが淡黄色油状物質として得られた（４．９１ｇ、９９％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｍｓ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピペリジン
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン（４．９１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン３．１１ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド２．７５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間、更に室温下で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサンと酢酸エチル（９：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピペリジンが淡黄色固体として得られた（３．０３ｇ、５７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
（Ｒ）−１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した後、１−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（０．１７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピペリジン（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で６時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（６：４）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピペリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（０．２３ｇ、６４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４６［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１３．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．７０−６．７８（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（１Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン０．５ｍｌを加え、３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒を用いて固化させ、析出した固体を濾別して表記化合物を褐色固体として得た（１７０ｍｇ、６４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４６［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．１６（６Ｈ，ｓ），３．３８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．７Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．７Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
〔実施例７〕
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
１−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例６と同様の操作により、（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（０．２４ｇ、５３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４６［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１３．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．６８−６．９０（７Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を淡褐色固体として得た（１００％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４６［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（９Ｈ，ｍ），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０−７．０８（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
〔実施例８〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
１−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例６と同様の操作により、（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンオキサゼピンを得た。
淡黄色油状物質。収率６７％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．３Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンオキサゼピン（３０６ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとエタノール（２：１）の混合溶媒６．０ｍｌに溶解し、２Ｍ塩化水素／エーテル（０．７３ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸エチル２．０ｍｌを加えて室温で攪拌した。２日間、室温に静置した後、ろ過・乾燥して表記化合物を白色結晶として得た（９６％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１７（６Ｈ，ｓ），３．４４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１５．７Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８５−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
〔実施例９〕
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
４−ピロリジノフェネチルアルコール
乾燥した酢酸パラジウム（２７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（７２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（１４．４２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）に２−（４−ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８．０１ｇ、９８．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液とピロリジン（９．９３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、生成物を有機層から１Ｍ塩酸で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、４−ピロリジノフェネチルアルコールを淡黄色固体として得た。（１６．４１ｇ、８７％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ）
４−ピロリジノフェネチルメシレート
４−ピロリジノフェネチルアルコール（１６．４１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１９．０ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（８．４０ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（７：３）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、４−ピロリジノフェネチルメシレートが白色固体として得られた（２１．１４ｇ、８０％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２７０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２４−３．２８（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に、Ｄ−プロリノール、（２．７２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノフェネチルメシレート、（６．０６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３．５時間加熱還流した後、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。有機層に１Ｍ塩酸を加え、水層のｐＨを１に保ち、目的物を水層に抽出した。水層に４Ｍ水酸化ナトリウムを加え、水層のｐＨを１４にし、生成した沈殿を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色油状物質として得られた（４．９６ｇ、８５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジン
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（４．９６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７０ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン３．２１ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド２．８４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間、更に室温下で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液としてヘキサンと酢酸エチル（３：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジンが淡黄色固体として得られた（３．２３ｇ、６１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２９３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０６（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（３４８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。これに２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（１．７０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で更に３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジン（２．６４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液として最初にヘキサンと酢酸エチル（６：１）を用い、次いでヘキサンと酢酸エチル（１：１）に変えて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物質として得られた（２．２９ｇ、６８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３１（６Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，３．７，１４．３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．０９（４Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２．２９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をヘキサン中で撹拌して固化させて濾別し、表記化合物を淡褐色固体として得た（２．１７ｇ、８１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３６（８Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．７２（６Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．７Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８１−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
〔実施例１０〕
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジンを使用して、実施例６と同様の操作により（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．１９ｇ、５０％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８−６．８５（５Ｈ，ｍ），６．９５−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を淡褐色固体として得た（９０％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．７８（７Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
〔実施例１１〕
（Ｒ）−７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
７−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジンを使用して、実施例６と同様の操作により（Ｒ）−７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．１９ｇ、５１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４５−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．６８−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（９８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．７６（７Ｈ，ｍ），３．８３−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．４Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．５８−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
〔実施例１２〕
（Ｒ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
８−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジンを使用して、実施例６と同様の操作により（Ｒ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．１３ｇ、３２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．３８（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．４８−６．５８（４Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（９８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（７Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．５０−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
〔実施例１３〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピペリジンを使用して、実施例６と同様の操作により（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．１８ｇ、６８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７５−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（９１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．８１（７Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．１Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．８５−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
〔実施例１４〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
３−ピロリジノフェネチルアルコール
乾燥した酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（３．２３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）に２−（３−ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．２７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液とピロリジン（２．２ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、生成物を有機層から１Ｍ塩酸で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、３−ピロリジノフェネチルアルコールを淡黄色固体として定量的に得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４２−６．５４（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
３−ピロリジノフェネチルメシレート
３−ピロリジノフェネチルアルコールをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（１．９ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（７：３）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、３−ピロリジニノフェネチルメシレートが白色固体として得られた（５．１３ｇ、８７％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２７０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４０−６．５３（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピペリジン
４−ピロリジノフェネチルメシラートの代わりに３−ピロリジノフェネチルメシラートを用いて、実施例１３と同様の方法により、合成した。収率５０％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２９３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），６．４０（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−クロロ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピペリジンを使用して、実施例６と同様の操作により（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．２１ｇ、４５％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（８８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．７８（７Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．８２−７．０８（５Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ）
〔実施例１５〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルホリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
４−モルホリノフェネチルアルコール
乾燥した酢酸パラジウム（３２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（８６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（１．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）に２−（４−ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（９．０ｍｌ）溶液とモルホリン（１．２２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、生成物を有機層から１Ｍ塩酸で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し４−モルホリノフェネチルアルコールを淡黄色固体として得た（２．３５ｇ、９５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．７８−３．８８（６Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
４−モルホリノフェネチルメシレート
４−モルホリノフェネチルアルコール（２．３５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（１．１１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えて４時間攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として最初にヘキサンと酢酸エチル（３：１）を用い、次いで同溶媒（１：１）に変えて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、４−モルホリノフェネチルメシレートが白色固体として得られた（２．６０ｇ、８１％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−モルホリノフェネチル）ピペリジン
アセトニトリル（２０ｍｌ）に４−モルホリノフェネチルメシレート（０．４３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＤ−プロリノール（０．１７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜攪拌した。冷却後ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固去し、得られた残留物を水と酢酸エチルに分配した。目的物を酢酸エチル層から１Ｍ塩酸で抽出し、水層を中和してから再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−モルホリノフェネチル）ピロリジンが淡黄色固体として得られた（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１００％）。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−モルホリノフェネチル）ピペリジンが白色固体として得られた（０．３０ｇ、６４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：３０９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルホリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−モルホリノフェネチル）ピペリジンと３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例６と同様の操作により、（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−モルホリノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色油状物質。収率４６％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５０４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，３，１４．７Ｈｚ），３．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．７Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．７６−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
これを実施例６と同様に４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、表記化合物を淡褐色固体として得た。収率９６％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５０４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．４２（５Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｓ）
〔実施例１６〕
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に懸濁した。室温で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（５３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、さらに５０℃で４０分間攪拌した。この溶液に（Ｓ）−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）−３−メタンスルフォニルオキシピロリジン（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、国際特許第００４０５７０Ａ１号記載の方法により調製）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で１３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液として最初にヘキサンと酢酸エチル（３：１）を用い、ついでヘキサンと酢酸エチル（１：１）に変えて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（１４０ｍｇ、３２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．７Ｈｚ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｂｓ），６．３７−６．４９（３Ｈ，ｍ），６．７２−６．８７（５Ｈ，ｍ），６．９５−７．２４（３Ｈ，ｍ），
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（１４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル１．０ｍｌを加え、１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサン中で撹拌して固化させ、濾別により表記化合物を淡黄色固体として得た（１４５ｍｇ、９０％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２６（６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５９（４Ｈ，ｍ）
〔実施例１７〕
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例１６と同様の操作により、（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色固体。収率４０％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４８−６．５４（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７２（４Ｈ，ｍ），７．０１−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ）
これを実施例１６と同様に４Ｍ塩化水素／酢酸エチルで処理し、表記化合物を淡褐色固体として得た。収率９２％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４３２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２６（６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．６５（５Ｈ，ｍ）
〔実施例１８〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを用いて実施例１６と同様の操作により、（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを得た。淡黄色油状物質。収率３９％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．７Ｈｚ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｂｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．７１−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．１０（３Ｈ，ｍ）７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
これを実施例１６と同様に４Ｍ塩化水素／酢酸エチルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た。収率９０％。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２７（６Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６４−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．００−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７３−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．６７（４Ｈ，ｍ）
〔実施例１９〕
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
３−ピロリジノフェネチルメシラート（１．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ピロリジノール塩酸塩（０．５０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、１００℃で１２時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層から１Ｍ塩酸で目的物を抽出し、水層を中和してから再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色固体として定量的に得られた。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（０．７６ｍｌ、５．４９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３９ｍｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノール（９５：５）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色油状物として得られた（１．３０ｇ、９６％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：３３９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３０（４Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した後、３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（０．４３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で更に３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液を滴下して、７０℃で２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−３−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（０．１９ｇ、４２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４５８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７６（５Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２８（５Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｍ），６．３７−６．４９（３Ｈ，ｍ），６．７２−６．８７（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２−７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
これを実施例１６と同様に４Ｍ塩化水素／酢酸エチルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（６９％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６０−３．８３（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．５３（５Ｈ，ｍ）
〔実施例２０〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジン−１−イルフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｒ）−３−メチルスルホニル−１−（３−ピロリジン−１−イルフェネチル）ピロリジンを使用して、実施例１９と同様の操作により（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジン−１−イルフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンを淡黄色油状物として得た（０．２０ｇ、４３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（５Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３７−６．４９（３Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．０４−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
これを実施例１６と同様に４Ｍ塩化水素／酢酸エチルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（９３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．３７−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５８−３．８１（５Ｈ，ｍ），４．００−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．５０（７Ｈ，ｍ）
〔実施例２１〕
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アセトニトリル（２０ｍｌ）中に、（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−（２−ピロリジルメチル）ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、国際特許第９９１２９２５Ａ１号記載の方法により調製）、３−ピロリジノフェネチルメシレート（２５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６．５時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液として最初にヘキサンと酢酸エチル（１５：１）を用い、次いでヘキサンと酢酸エチル（２：１）に変えて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物質として得られた（２０８ｍｇ、５４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４５４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．３Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．３Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．４４−６．５５（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル２．０ｍｌを加え、２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をヘキサン中で撹拌して固化させ、濾別することにより表記化合物を淡褐色固体として得た（２２０ｍｇ、９１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４５４［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．４２（８Ｈ，ｍ），２．９８−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．９０（８Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．７８−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
〔実施例２２〕
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
アセトニトリル（２００ｍｌ）に４−ピロリジノフェネチルメシレート（１３．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−ピロリジノール塩酸塩（５．５６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。冷却後ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固去し、得られた残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層から１Ｍ塩酸で目的物を抽出し、水層を中和してから再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色固体として得られた（６．３０ｇ、５２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（６．３０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、０℃でジイソプロピルエチルアミン（５．２８ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（２．３４ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノール（１０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色油状物として得られた（７．５０ｇ、４９％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：３３９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．２８（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した後、５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で４２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（３：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（１４２ｍｇ、３２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（５Ｈ，ｍ），４．６７−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（２Ｈ，ｂ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．７２−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ）
これを実施例２１と同様に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（８３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．２３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６０−３．８３（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．７２−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（６Ｈ，ｍ）
〔実施例２３〕
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−［１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル］ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
アセトニトリル（２０ｍｌ）に実施例２１で合成した３−ピロリジノフェネチルメシレート（１．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−ピロリジノール塩酸塩（０．５０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で留去した後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層から目的物を１Ｍ塩酸で抽出し、中和してから再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色固体として得られた（１．０４ｇ、１００％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．２８−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（１．０４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（０．７６ｍｌ、５．４９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．３９ｍｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノール（９５：５）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジンが淡黄色油状物として得られた（１．３０ｇ、９６％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：３３９［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３０（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した後、５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。５０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を滴下して、５０℃で４２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（３：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（３−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（２２５ｍｇ、５１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（５Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ），４．６７−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（２Ｈ，ｂｓ），６．３４−６．４８（３Ｈ，ｍ），６．７１−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ）
これを実施例２１と同様に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（７８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６０−３．８０（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７０−７．０４（５Ｈ，ｍ），７．１４−７．４７（７Ｈ，ｍ）
〔実施例２４〕
５，１１−ジヒドロ−５−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピロリジノフェネチル）アミノ〕エチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
アセトニトリル（２０ｍｌ）中に、５，１１−ジヒドロ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、国際特許第００４０５７０Ａ１号記載の方法により調製）、３−ピロリジノフェネチルメシレート（２９６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６．５時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液として最初にヘキサンと酢酸エチル（１０：１）を用い、次いでヘキサンと酢酸エチル（３：１）に変えて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、５，１１−ジヒドロ−５−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピロリジノフェネチル）アミノ〕エチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが淡黄色油状物質として得られた（３３１ｍｇ、７８％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４２８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２３−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．３２−６．４４（３Ｈ，ｍ），６．７７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ）
これを実施例２１と同様に２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテルで処理し、表記化合物を褐色固体として得た（８１％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４２８［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．１０−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．５５−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），６．８２−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｍ）
〔実施例２５〕
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩（＝実施例８の化合物）
Ｎ−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリンメチルエステル
（４−ジメチルアミノフェニル）酢酸（７．４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（７．１９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６．１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて６時間攪拌したのち、トリエチルアミン（６．３ｍｌ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて一晩攪拌し、反応液を水（２００ｍｌ）、５％重曹水（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）にて逐次洗浄した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（１０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物として取得した（１１．０ｇ、８３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２９１［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（２Ｈ，ｍ）
Ｎ−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリン
Ｎ−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリンメチルエステル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸にてｐＨを４付近に調整した。この混合物を減圧下に溶媒を留去した後、アセトンを加えて混合した。濾過を行なって濾液を取得し、減圧下にて溶媒を留去し、乾燥することで標題化合物を黄色固体として取得した（０．９１ｇ、９６％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２７７［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．４２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（２Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−１−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕アミド
Ｎ−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリン（８．５６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）にトルエン（１１１ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．８５ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下でここにクロロギ酸エチル（３．２６ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。ここに、２−（２−ブロモ−４−クロロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（１０．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（４．０９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、有機層を水（４０ｍｌ）にて洗浄したのち、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（３０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を黄色固体として取得した（１６．３ｇ、９２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９４（１．２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（０．８Ｈ，ｍ），２．０８−２．３６（１．２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（０．８Ｈ，ｍ），２．７９  ａｎｄ  ２．９２（ｔｏｔａｌ  ６．０Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．４５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．５９（０．２Ｈ，ｍ），４．８１−４．８７（０．８Ｈ，ｍ），４．９４−５．１３（０．３Ｈ，ｍ），５．１３（１．７Ｈ，ｓ），６．４７−６．６９（２．０Ｈ，ｍ），６．８４−７．１４（５．１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（０．９Ｈ，ｍ），７．５１−７．６８（１．９Ｈ，ｍ），８．２６（０．１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３５−８．４２（１．０Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（Ｒ）−｛〔２−（３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エタノン
（Ｒ）−１−〔（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕アミド（１．７３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２４．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４−ピコリン（８．６５ｍｌ）を加えた。これを１４５℃にて２０時間加熱した後に、濾過して濾液を取得し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（２０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色固体として取得した（０．９７ｇ、６６％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４９０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．９２  ａｎｄ  ２．９６（ｔｏｔａｌ  ６．０Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．４４−３．７７（４．１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４１（０．２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７２（０．４Ｈ，ｍ），４．７７−４．９１（１．１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１５（０．２Ｈ，ｍ），５．５０−５．６７（０．３Ｈ，ｍ），６．３４−６．４１（０．７Ｈ，ｍ），６．６５−７．０３（４．０Ｈ，ｍ），７．０６−７．５０（６．５Ｈ，ｍ），７．５９（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９１−７．９６（０．２Ｈ，ｍ），８．１１（０．１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
（Ｒ）−｛〔２−（３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エタノン（０．９７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１９．４ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴下にて三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（１．６９ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３７℃に４２時間加熱したのち、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（０．２４ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３７℃に２４時間加熱したのち、氷浴下にて１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に１２時間加熱したのち、トルエン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配させた。有機層を取得し、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、水（１０ｍｌ）にて洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（１０：１）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色固体として取得した（０．６７ｇ、７４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８６（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−３−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ジメチルアミノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（１０．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／２−プロパノール（２２．９ｍｌ）を加えた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に４Ｍ塩化水素／２−プロパノール（１１．５ｍｌ）を加えた。減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を薄黄色固体として取得した（１２．９ｇ、１００％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１９（６Ｈ，ｓ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，１２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
〔実施例２６〕
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩（＝実施例９の化合物）
（４−ピロリジノフェニル）酢酸
酢酸パラジウム（２２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（５９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍｌ）を加え、（４−ブロモフェニル）酢酸（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．１０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて４６時間加熱したのち、水（２０ｍｌ）を加えた。水層のｐＨを２以下にしたのちにトルエンにて洗浄し、水層のｐＨを４〜５に調整した。氷浴にてしばらく攪拌したのちに濾過し、標題化合物を淡黄色固体として取得した（１．１ｇ、５４％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：２０６［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｎ−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリンメチルエステル
（４−ピロリジノフェニル）酢酸（２．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（１．５５ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて４時間攪拌したのち、反応液を水（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、５％クエン酸水溶液（５ｍｌ）、５％重曹水（５ｍｌ）にて逐次洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、標題化合物を淡赤色固体として取得した（３．０６ｇ、９６％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．１５（８Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ）
Ｎ−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリン
Ｎ−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリンメチルエステル（３０．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解させ、水（１３４ｍｌ）および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌したのち、６Ｍ塩酸（１６．６ｍｌ、９９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物のうち、テトラヒドロフランを減圧下に留去した後、冷蔵庫にて一晩静置した。これを濾過し、減圧下に乾燥することで標題化合物を淡紫色固体として取得した（２３．４ｇ、８２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：３０３［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．５５（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−１−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）フェニル〕アミド
Ｎ−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕−Ｄ−プロリン（２．９０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）にトルエン（３７．８ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下でクロロギ酸エチル（１．１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。ここに、２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（３．１９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間かけて室温に昇温した。ここに水（３０ｍｌ）、クエン酸（１．６１ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）を加えて分配させ、有機層を水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、６．７％重曹水（１０ｍｌ）、６．７％重曹水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）にて逐次洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標題化合物を薄黄色固体として取得した（５．１３ｇ、９３％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５８０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．２９−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．３９（１Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
（Ｒ）−｛〔２−（２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ピロリジノフェニル）エタノン
（Ｒ）−１−〔（４−ピロリジノフェニル）アセチル〕ピロリジン−２−カルボン酸〔２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）フェニル〕アミド（５．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６３．５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、４−ピコリン（２５ｍｌ）を加えた。これを１４５℃にて２１時間加熱した後に、濾過を行なって濾液を取得し、減圧下に溶媒を留去した。この混合物をトルエンと９．５％クエン酸水溶液に分配させ、有機層を９．５％クエン酸水溶液にて２回洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（９７：３）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を紫色固体として取得した（４．１６ｇ、９７％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５００［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．４０（８Ｈ，ｍ），３．１４−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２９−５．６８（３Ｈ，ｍ），６．３２−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．７７−８．１１（８Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
（Ｒ）−｛〔２−（２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボニル）ピロリジン〕−１−イル｝−２−（４−ピロリジノフェニル）エタノン（３．７９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴下にて三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（７．３８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３７℃に６６時間加熱したのち、氷浴下にて１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に１３時間加熱したのち、トルエン（３０ｍｌ）を加えた。有機層を取得し、減圧下に溶媒を留去して２１．０ｇとし、トルエン（１２ｍｌ）を加えた。これを水（１０ｍｌ）にて２回洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノール（９７：３）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を紫色固体として取得した（２．９５ｇ、８２％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３８（６Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７２−６．８６（３Ｈ，ｍ），６．９３−７．１２（６Ｈ，ｍ）
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン・２塩酸塩
（Ｒ）−２−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−２−イルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（１２．０４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／２−プロパノール（１７．０ｍｌ）を加えた後、室温にて０．５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物に、２−プロパノール（約５０ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去することを４回繰り返し、標題化合物を薄赤色固体として取得した（１４．８９ｇ、１００％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．８９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．５４−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ）
〔実施例２７〕
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（＝実施例２２の化合物）
（Ｒ）−Ｎ−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕−２−（２−ブロモベンジルオキシ）アニリン
アルゴン気流下、２−（２−ブロモベンジルオキシ）アニリン（１．１５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルオキシ−１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた。ここに炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、８５時間還流させた。その後アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、さらに４８時間還流させた。反応液をセライトにて濾過して濾液を取得し、減圧下に溶媒を留去して、標題化合物を褐色油状の混合物として取得した（１．４０ｇ）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：５２０［Ｍ＋Ｈ＋］
（Ｒ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
アルゴン気流下、（Ｒ）−Ｎ−〔１−（４−ピロリジノフェネチル）ピロリジン−３−イル〕−２−（２−ブロモベンジルオキシ）アニリン（１．４０ｇ、混合物として）に炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加えた。反応液を加熱下に５３時間還流させ、臭化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱下にさらに５０時間還流させ、さらにトルエン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに反応液を加熱下に４８時間還流させた後、セライトにて濾過し、濾液に水を加えた。有機層を取得し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物（１．１２ｇ）のうち１８７ｍｇを高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリルと水（２０：８０から７０：３０までのグラジエント）を用いて溶出した。適当なフラクションを集め、塩化メチレンと飽和重曹水に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させたのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（１：５）を用いて展開した。適当な部位のシリカゲルを集め、塩化メチレンとメタノール（３：１）の混合溶媒にて溶出した。溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を白色固体として取得した（２５．５ｍｇ、２工程収率３９％）。
ＥＳＩ／Ｍａｓｓ：４４０［Ｍ＋Ｈ＋］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３６（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．６２（２Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ）
〔実施例２８〕
実施例１と同様の方法により、３−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに表１に示した化合物［Ｖ］を、（Ｒ）−３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジンの代わりに表１に示した化合物［ＶＩ］を用いることにより、表１に示した化合物［ＩＩ］を調製することが出来る。
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〔実施例２９〕
実施例１６と同様の方法により、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに表２に示した化合物［Ｖ］を、（Ｓ）−１−（４−ジメチルアミノフェネチル）−３−メタンスルフォニルオキシピロリジンの代わりに表２に示した化合物［ＸＩ］を用いることにより、表２に示した化合物［ＩＩＩ］を調製することが出来る。
2002096891.tif 000019
〔実施例３０〕
実施例２４と同様の方法により、２−フルオロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの代わりに表３に示した化合物［Ｖ］を、３−ピロリジノフェネチルメシレートの代わりに表３に示した化合物［Ｘ］を用いることにより、表３に示した化合物［ＩＶ］を調製することが出来る。
2002096891.tif 000020
＜製剤例＞
以下に製剤例を記載する。
〔製剤例１〕
下記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより、１錠当り主薬５０ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例８の化合物                  ５０ｍｇ
乳糖                            ２００ｍｇ
結晶セルロース                    ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
〔製剤例２〕
下記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。
実施例８の化合物                  ５０ｍｇ
乳糖                              ９０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                  ６０ｍｇ
タルク                            ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １０ｍｇ
＜試験例＞
次に本発明化合物の薬理試験について記載する。
〔試験例１〕Ｉｎ  ｖｉｔｒｏカルシウムチャネル拮抗作用（血管）
Ｃｒｊ：ＣＤ雄性ラット（８週齢〜１２週齢）の胸部大動脈を摘出し、らせん標本を作製した。この血管標本を混合ガス（酸素９５％、二酸化炭素５％）を通気した３７℃のタイロード液中に懸垂した。血管の張力変化は、トランスデューサーを介し、ペン書きレコーダー上に等尺性を記録した。高カリウム収縮は、栄養液をタイロード液からカリウム−タイロード液（９４．６ｍＭのＮａＣｌ、４５．０ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．０４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１１．９ｍＭのＮａＨＣＯ３、５．５５ｍＭのグルコース）に置換することにより惹起させた。被験化合物の高カリウム収縮抑制作用は、３０分前処置により評価した。カルシウムチャネル拮抗活性は収縮の５０％抑制を示す被験化合物濃度（ＩＣ５０値）として表４に示した。
〔試験例２〕Ｉｎ  ｖｉｔｒｏカルシウムチャネル拮抗作用（回腸）
Ｃｒｊ：ＣＤ雄性ラット（８週齢〜１２週齢）の回腸を回盲部より３ｃｍの部分から摘出した。この回腸標本を混合ガス（酸素９５％、二酸化炭素５％）を通気した３７℃のタイロード液中に懸垂した。回腸の張力変化は、トランスデューサーを介し、ペン書きレコーダー上に等張性を記録した。高カリウム収縮は、栄養液をタイロード液からカリウム−タイロード液（９５．６ｍＭのＮａＣｌ、４５．０ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．０４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１１．９ｍＭのＮａＨＣＯ３、５．５５ｍＭのグルコース）に置換することにより惹起させた。被験化合物の高カリウム収縮抑制作用は、３０分前処置により評価した。カルシウムチャネル拮抗活性は収縮の５０％抑制を示す被験化合物濃度（ＩＣ５０値）として表１に示した。又、血管に対するＩＣ５０値と回腸に対するＩＣ５０値の比を選択性として表４に併せて示した。
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表４に示した結果から明らかであるように、本発明化合物は、極めて強いカルシウムチャネル拮抗効果を有し、特に腸管選択性が高いカルシウムチャネル拮抗薬であることが確認された。国際特許第９９１２９２５Ａ１号、国際特許第００４０５７０Ａ１号には同じ方法による種々の５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体のカルシウム拮抗作用が記載されているが、本発明化合物は腸管に対する拮抗作用ないし腸管選択性において、これらの化合物を上回ることが示された。
〔試験例３〕Ｉｎ  ｖｉｖｏマウス  ５−ハイドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）誘発排便モデルに対する作用
Ｇ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒらの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３０：７０６−７１２，２０００）に準じて行なった。
ＳＬＣ：ＩＣＲ雄性マウス６週齢を、マウス用ステンレス製五連ケージに移し、１時間以上馴化させた後、被験化合物を経口投与した（ｎ＝１０）。その３０分後に５−ＨＴＰを１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ（５−ＨＴＰを使用しない群は生理食塩液を５ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後から３０分間に排出する糞の状態（０：正常便および糞なし、１：下痢あるいは軟便としてスコア化）を各個体ごとに観察した。媒体（５−ＨＴＰ有）群から媒体（５−ＨＴＰ無）群を差し引いたスコア値を１００％とし、５０％抑制を示す被験化合物用量（ＩＤ５０値）として算出した。
実施例８のＩＤ５０値は８．３ｍｇ／ｋｇであった。
〔試験例４〕Ｉｎ  ｖｉｖｏラット結腸拡張腹痛モデルにおける腹痛閾値上昇作用
斉藤ら（Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．１９９８；８７：３８２−３８７）の方法に準じた。
Ｃｒｊ：ＣＤ雄性ラット（２５０−３５０ｇ）を用い、被験化合物を経口投与した（ｎ＝８）。結腸拡張用バルーン（長さ：７ｃｍ）は、血圧測定用のトランスデューサーに接続した。一日絶食したラットを軽度エーテル麻酔下に、肛門から非侵襲的にバルーンの末端から１ｃｍの位置まで挿入した。結腸拡張用バルーンの内圧が１００ｍｍＨｇ（ｃｕｔ  ｏｆｆ値）に達するまで、水を０．９ｍｌ／ｍｉｎの速度で結腸拡張用バルーンに注入した。結腸を拡張している際、目視による腹筋収縮が認められた時点の結腸拡張用バルーン内圧をそれぞれ腹痛閾値とした。結腸拡張の間隔は５分以上の時間をおいた。
鎮痛効果は、以下の式より求めた。鎮痛効果（％）＝（薬物処置後の腹痛閾値−薬物未処置時の腹痛閾値）／（１００−薬物未処置時の腹痛閾値）Ｘ１００。鎮痛効果は、５０％抑制を示す被験化合物用量（ＩＤ５０）として算出した。
実施例８のＩＤ５０値は２．６ｍｇ／ｋｇであり、実施例１２のＩＤ５０値は１．９ｍｇ／ｋｇであった。
また、正常血圧ラットにおいて、本発明の被験化合物を経口投与しても、血圧、心拍数共に影響が少ないことが確認された。
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は、機能性消化管疾患、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤・予防薬として優れた効果を発揮し得る。
【国際調査報告】
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