(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003792777.tif 000026
（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であり、Ｙは水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【化２】
0003792777.tif 000027
で表わされる基である、なお、ＸとＹとがいっしょになって式：
【化３】
0003792777.tif 000028
で表わされる基になっていてもよい）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式（II）：
【化４】
0003792777.tif 000029
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を製造する方法において、一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を、強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、該１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対して３当量以上の強酸の存在下、接触還元することにより、一般式（III）：
【化５】
0003792777.tif 000030
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体の副生を抑制することを特徴とする１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
【請求項２】
接触還元することによりえられた反応液から一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する際に、強酸を中和した水の存在下に、副生した一般式（IV）：
【化６】
0003792777.tif 000031
（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を水層に除去して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ｐＨ４．６±１．５に中和する請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｙが水酸基である請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項５】
ＸがＬ型の−Ａｌａ−である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘがω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−である請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の分離を水溶液中からの結晶化により行なう請求項４、５または６記載の製造方法。
【請求項８】
結晶化を３０℃以上の温度で行なう請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマイケル付加反応させてえられる一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元に用いる請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の製造方法。
【請求項１０】
反応溶媒として水分含量５０％（ｗ／ｗ）以下のアルコールを用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
反応溶媒として水分含量２〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールを用いる請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
強酸として硫酸を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対して３〜１５当量の強酸を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の製造方法。
【請求項１４】
還元触媒としてパラジウム触媒を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の製造方法。
【請求項１５】
還元触媒としてＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナまたはＰｄ−ゼオライトを用いる請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
接触還元の反応温度が１０〜３５℃である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５記載の製造方法。
【請求項１７】
接触還元時の水素圧が常圧〜２ｋｇ／ｃｍ2Ｇである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式：
【化７】
0003792777.tif 000032
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる反応中間体の消失前に接触還元反応を停止する請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７記載の製造方法。
【請求項１９】
さらに、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化または抽出して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離することにより、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とする請求項１記載の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
【請求項２０】
さらに、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの少なくとも１種が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを、水溶液中で結晶化させてＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンをうることにより、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを除去することを特徴とする請求項１記載の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法。
【請求項２１】
ｐＨ４．６±１．５で行なう請求項１９または２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
0003792777.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であり、Ｙは水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【０００４】
【化９】
0003792777.tif 000003
【０００５】
で表わされる基である、なお、ＸとＹとがいっしょになって式：
【０００６】
【化１０】
0003792777.tif 000004
【０００７】
で表わされる基になっていてもよい）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）ともいう）を接触還元して、一般式（II）：
【０００８】
【化１１】
0003792777.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）ともいう）を製造する方法において、不純物含有量の少ない１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を簡便かつ効率的に生産性良く製造し、取り出す技術分野に属する。１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）、とりわけ、その１Ｓ体は、医薬品またはその中間体、とりわけ、エナラプリル、リジノプリルなどの種々の血圧降下剤またはその中間体として、きわめて有用な化合物である。
【００１０】
【従来の技術】
１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）をアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、還元触媒として、パラジウム、ニッケルまたは白金などの遷移金属触媒を用いて接触還元して１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を取得する方法は、たとえば特公平３−２２８６７号公報、特公平４−４３０８号公報や特開平６−３３６４９５号公報に記載されている。
【００１１】
前記還元触媒のパラジウムの具体例としては、たとえばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ黒などがあげられる。また、ニッケルの具体例としては、たとえばラネーＮｉ、Ｎｉボライドなどがあげられる。さらに、白金の具体例としては、たとえばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ黒などがあげられる。
【００１２】
たとえば、特開平６−３３６４９５号公報には、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを基質として、塩化水素を含有するｐＨ１の水−エタノール混合溶剤中、２０℃、１０ｋｇ／ｃｍ2の加圧下に３５時間接触還元する実施例が開示されている。また、該公報中には、ｐＨ０．５〜４、とくにｐＨ１で接触還元するのが好ましいと記載されている。なお、生成物の分離方法に関しては開示されていない。
【００１３】
また、特公平４−４３０８号公報には、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを基質として、塩化水素濃度約０．３０Ｎの含水エタノール中、４０℃、常圧下で接触還元したのち、水溶液中でＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを結晶化して分離したのち、水−エタノールから再結晶する例が開示されている。
【００１４】
さらに、特公平３−２２８６７号公報には、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９５／５）を基質として、硫酸濃度約０．３８Ｎの無水エタノール中、室温、常圧下で接触還元したのち、ジクロロメタンによる抽出、酢酸エチルによる結晶化などを経て、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９９／１）を分離する例が開示されている。
【００１５】
前記の接触還元反応においては、一般に、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を低濃度含む、または、酸を全く含まないアルコールやアルコールを含む溶媒中で、約０．１ｍｏｌ／Ｌ前後の低基質濃度で、常圧からたとえば、５０ｋｇ／ｃｍ2以下の加圧下に実施されているのが現状である。
【００１６】
前記の接触還元反応は、
第１段階：ベンゼン環に直接結合したカルボニル基が水素化されてアルコール体（水酸基）が形成される
第２段階：アルコール体（水酸基）がさらに水素化されてメチレン基となる
といった段階的な水素化過程で穏やかに収率良く進行すると考えられている。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、本発明者らの検討の結果、前記の接触還元反応には、以下のような問題があることが判った。
【００１８】
すなわち、▲１▼前記接触還元反応においては、第１段階の反応は比較的良好に進行するものの、第２段階の反応は、第１段階の反応に比較してかなり遅い（第２段階が律速段階であり、反応所要時間は第２段階の反応時間に大きく支配される）。
【００１９】
▲２▼この接触還元反応中に副反応（ベンゼン環の水素化によるシクロヘキサン環の形成）が進行して、一般式（III）：
【００２０】
【化１２】
0003792777.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（III）またはシクロヘキシル体（III）ともいう）が副生し、品質面で重大な悪影響を及ぼし、さらに、このシクロヘキシル誘導体はきわめて精製除去が難しい。
【００２２】
▲３▼前記１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生を抑制するために、触媒使用量を減らしたり、触媒活性を低めると、別の副反応（アルコキシカルボニル基のカルボキシ基への変換）が進行して、一般式（IV）：
【００２３】
【化１３】
0003792777.tif 000007
【００２４】
（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（以下、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）またはカルボキシ体（IV）ともいう）の副生による収率低下が大きな問題となる。
【００２５】
▲４▼この品質および収率面での悪影響は、高基質濃度において、より顕著になる傾向がある。
【００２６】
本発明者らの検討により、前記１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）の副生は、下記反応式に示すように、反応中間体（アルコール体）から環化副生したラクトン体が水素化されることによるものであることが明らかになってきている。
【００２７】
【化１４】
0003792777.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）
前記シクロヘキシル体（III）やカルボキシ体（IV）などの不純物の副生は、品質や収率面での悪影響を生じる。このような不純物の製品中への混入は極力避けるべきである。とくに、前記シクロヘキシル体（III）は精製除去がきわめて難しい構造類似不純物であることが判った。
【００２９】
これらの不純物を精製除去するためには、すぐれた精製効果を有する別工程が必要となる。この別工程は、好ましくない有機溶剤の多量使用、工程の煩雑さ（有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除去）、それに伴う時間の消費、（高価な）製造装置の数や容量の増大、収量の低下などを招く。
【００３０】
なお、前記特公平３−２２８６７号公報、特公平４−４３０８号公報および特開平６−３３６４９５号公報中には、接触還元反応における前記のシクロヘキシル体（III）やカルボキシ体（IV）の副生に関する記述はなく、また、簡便かつ効果的な分離精製のための別工程も開示されていない。
【００３１】
特公平３−２２８６７号公報では、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９５／５）を接触還元したのち、ジクロロメタンによる抽出、酢酸エチルによる結晶化などを経て、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９９／１）を精製単離する別工程が開示されているが、この別工程は、不純物除去効果が充分ではないうえに、好ましくない有機溶剤の多量使用、工程の煩雑さ（有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除去）、それに伴う時間の消費、（高価な）製造装置の数や容量の増大などの難点を有している。
【００３２】
このように、前記Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの接触還元によるＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造や、前記Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの接触還元によるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの製造などをはじめとして、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）の接触還元による１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の製造において、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）などの混入量の少ない品質の良好な１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を簡便、効率的に、生産性良く製造する方法を開発することは非常に重要である。
【００３３】
本発明の目的は、前記実情に鑑み、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）を接触還元して１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を製造する方法において、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）などの不純物の含有量が少なく、品質が良好な１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を製造するための非常に簡便で効率的で生産性の高い方法を提供するところにある。
【００３４】
本発明の目的は、また、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを接触還元してえられるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンから、不純物の混入量の少ない品質が良好なＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンをうるための非常に簡便で効率的で生産性の高い方法を提供するところにもある。
【００３５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）を接触還元して１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を製造する方法に関して、鋭意検討した結果、特定の強酸性条件下に接触還元を実施することにより、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生を効果的に抑制でき、また、反応後、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の分離を水の存在下に行なうことにより、副生した１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）を効果的に除去できることを見出した。さらに、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを接触還元してえられるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンから、副生したＮ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンや共存してくるＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを除去して、品質の良いＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを取得するためには、水溶液中で結晶化させることがきわめて効果的であることをも見出した。
【００３６】
本発明は、前記のごとき新しい知見に基づいてなされたものであり、
一般式（Ｉ）：
【００３７】
【化１５】
0003792777.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であり、Ｙは水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【００３９】
【化１６】
0003792777.tif 000010
【００４０】
で表わされる基である、なお、、ＸとＹとがいっしょになって式：
【００４１】
【化１７】
0003792777.tif 000011
【００４２】
で表わされる基になっていてもよい）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式（II）：
【００４３】
【化１８】
0003792777.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を製造する方法において、一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を、強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中、該１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対して３当量以上の強酸の存在下、接触還元することにより、一般式（III）：
【００４５】
【化１９】
0003792777.tif 000013
【００４６】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体の副生を抑制することを特徴とする１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法（請求項１）、
接触還元することによりえられた反応液から一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する際に、強酸を中和した水の存在下に、副生した一般式（IV）：
【００４７】
【化２０】
0003792777.tif 000014
【００４８】
（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を水層に除去して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する請求項１記載の製造方法（請求項２）、
ｐＨ４．６±１．５に中和する請求項２記載の製造方法（請求項３）、
Ｙが水酸基である請求項１、２または３記載の製造方法（請求項４）、
ＸがＬ型の−Ａｌａ−である請求項４記載の製造方法（請求項５）、
Ｘがω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−である請求項４記載の製造方法（請求項６）、
一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の分離を水溶液中からの結晶化により行なう請求項４、５または６記載の製造方法（請求項７）、
結晶化を３０℃以上の温度で行なう請求項７記載の製造方法（請求項８）、
β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマイケル付加反応させてえられる一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元に用いる請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の製造方法（請求項９）、
反応溶媒として水分含量５０％（ｗ／ｗ）以下のアルコールを用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９記載の製造方法（請求項１０）、
反応溶媒として水分含量２〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールを用いる請求項１０記載の製造方法（請求項１１）、
強酸として硫酸を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の製造方法（請求項１２）、
一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対して３〜１５当量の強酸を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の製造方法（請求項１３）、
還元触媒としてパラジウム触媒を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の製造方法（請求項１４）、
還元触媒としてＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナまたはＰｄ−ゼオライトを用いる請求項１４記載の製造方法（請求項１５）、
接触還元の反応温度が１０〜３５℃である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５記載の製造方法（請求項１６）、
接触還元時の水素圧が常圧〜２ｋｇ／ｃｍ2Ｇである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６記載の製造方法（請求項１７）、
一般式：
【００４９】
【化２１】
0003792777.tif 000015
【００５０】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる反応中間体の消失前に接触還元反応を停止する請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７記載の製造方法（請求項１８）、
さらに、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化または抽出して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離することにより、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とする請求項１記載の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法（請求項１９）、
さらに、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの少なくとも１種が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを、水溶液中で結晶化させてＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンをうることにより、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを除去することを特徴とする請求項１記載の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法（請求項２０）および
ｐＨ４．６±１．５で行なう請求項１９または２０記載の方法（請求項２１）に関する。
【００５１】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体をうる製造方法について説明する。
【００５２】
本発明においては、一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体が、強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコールまたはアルコールを含む溶媒中で、一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対して３当量以上の強酸の存在下、接触還元され、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体が製造される。
【００５３】
本発明に使用される基質である一般式（Ｉ）：
【００５４】
【化２２】
0003792777.tif 000016
【００５５】
で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体において、Ｒとしては、アルキル基があげられる。普通、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基が、基質の調製の容易さや必要に応じ、加水分解除去するばあいの除去の容易さなどの点から好ましい。その具体例としては、たとえばメチル基、エチル基などがあげられる。なかでもエナラプリルをはじめとする各種血圧降下剤またはその中間体として、共通に利用できる点でエチル基が好ましい。
【００５６】
一般式（Ｉ）中のＸとしては、−Ａｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−があげられる。これらは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリンまたはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたオルニチン、リジンもしくはホモリジンのアミノ基から水素原子が１つ、およびカルボキシル基から水酸基が１つ取れたアミノ酸残基を意味する。
【００５７】
また、一般式（Ｉ）中のＹとしては、水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【００５８】
【化２３】
0003792777.tif 000017
【００５９】
で表わされる基があげられる。前記−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌおよび−Ｐｒｏは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリンおよびプロリンのアミノ基から水素原子が１つ取れたアミノ酸残基を意味する。
【００６０】
前記ＸとＹとはいっしょになって１つの基を形成していてもよく、ＸとＹとがいっしょになって１つの基を形成した基としては、式：
【００６１】
【化２４】
0003792777.tif 000018
【００６２】
で表わされる基があげられる。
【００６３】
Ｘである−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−または−Ｈｌｙ−などのω−アミノ基の保護基は、トリフルオロアセチル基、ホルミル基、フタロイル基などのアシル型保護基が、接触還元時に除去されにくい、他の中性アミノ酸基と同様求核性を示さない、接触還元時に添加する強酸の濃度および当量への影響が小さいなどの点から好ましく用いられる。とくに、トリフルオロアセチル基が好ましい。
【００６４】
前記ＸおよびＹの組み合わせとして、−Ａｌａ−および−Ｐｒｏ、とくにＬ型の−Ａｌａ−およびＬ型の−Ｐｒｏの組み合わせが、エナラプリルの製造上有用である。また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および水酸基、とくにω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏまたはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基の組み合わせが、リジノプリルの製造上有用である。さらに、−Ａｌａ−および水酸基、とくにＬ型の−Ａｌａ−および水酸基の組み合わせは、エナラプリルをはじめとする各種血圧降下剤を製造する上での共通中間体として有用である。
【００６５】
なお、一般式（Ｉ）において、アルコキシカルボニル基の結合した１位の炭素原子がＳ配置を有し、ＸがＬ型（すなわちＳ配置）、Ｙ（ただし、水酸基であるばあいを除く）がＬ型（すなわちＳ配置）であるもの、または、ＸとＹがいっしょになって１つの基であって該基中のカルボキシ基の結合した炭素原子が不斉炭素原子のばあいには、その炭素原子がＳ配置を有するものが、一般に、血圧降下剤またはその中間体の製造上有用である（なお、その他の不斉炭素原子があるばあいには、その不斉炭素原子に関し所望の立体配置のものを使用しうる）。
【００６６】
本発明においては、前記のいずれの基質も好適であるが、とくに一般式（Ｉ）において、ＸおよびＹの組み合わせとして−Ａｌａ−および−Ｐｒｏまたは−Ａｌａ−および水酸基、とくにＬ型の−Ａｌａ−およびＬ型の−ＰｒｏまたはＬ型の−Ａｌａ−および水酸基、また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および水酸基、とくに、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基である組み合わせを選び、Ｒとしてエチル基またはメチル基を選んだものが、好ましい一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体になる。その具体例としては、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンおよびＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンがあげられる。とくに、これらの１Ｓ体または１Ｓ体に富むものが好ましい。
【００６７】
前記１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）は、たとえば特公平３−２２８６７号公報、特公平４−４３０８号公報および特開平６−３３６４９５号公報に記載されているように、β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸もしくはその誘導体あるいはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とを、アルコールまたはアルコールを含む溶媒中でマイケル付加反応させることにより容易に合成することができる。
【００６８】
前記β−ベンゾイルアクリル酸エステルとしては、エステル基が前記Ｒになるようにエステルを形成しているものがあげられ、好ましいＲは、前記と同様である。
【００６９】
また、β−ベンゾイルアクリル酸エステルには、トランス体とシス体の２種の異性体が存在するが、基質の調製の容易さ、好ましい１Ｓ体の収率の向上などの点からトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エステルが好ましい。
【００７０】
前記アミノ酸としては、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンがあげられる。また、前記アミノ酸誘導体としては、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたオルニチン、リジンまたはホモリジンがあげられる。
【００７１】
前記ジペプチドとしては、前記アミノ酸の１つと前記Ｙ（ただし、水酸基を除く）の１つとがペプチド結合してできたものがあげられる。また、前記ジペプチド誘導体としては、前記アミノ酸誘導体の１つと前記Ｙ（ただし、水酸基を除く）の１つとがペプチド結合してできたものがあげられる。
【００７２】
前記アミノ酸、ジペプチドおよびそれらの誘導体のうち、アミノ酸またはその誘導体が好ましく、なかでも、アラニンおよびω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたリジンが好ましく、とくにＬ−アラニンおよびω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ−リジンが好ましい。
【００７３】
マイケル付加反応で使用する溶媒は、前記のごとく、アルコールまたはアルコールを含む溶媒であるが、溶媒としてアルコールを使用するばあいには、反応の進行が速い、好ましい１Ｓ体の収率が高いなどの点から好ましい。アルコールを含む溶媒としては、とくにアルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、マイケル付加反応に使用する塩基、とくに無機塩基の溶解性の向上、仕込濃度の向上、反応速度の向上や好ましい１Ｓ体の収率の向上などの点からとくに好ましい。
【００７４】
マイケル付加反応で使用される溶媒のアルコールとしては、普通、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐した１価アルコールが用いられる。マイケル付加反応時にエステル基がエステル交換されても、同じエステル基になるように、β−ベンゾイルアクリル酸エステルのエステル基に対応するアルコールを用いるのが好ましい。前記エステル基に対応するアルコールとは、たとえば、メチルエステルのばあいにはメタノールであり、エチルエステルのばあいにはエタノールである。
【００７５】
前記アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいの水分含量としては５０％（ｗ／ｗ）以下、とくに３０％（ｗ／ｗ）以下、なかでも水分含量が２〜３０％（ｗ／ｗ）、とりわけ５〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールが反応速度の向上、好ましい１Ｓ体の収率の向上や引き続き接触還元を行なうばあいの反応収率の向上などの点から好ましい。
【００７６】
塩基としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン、４級アンモニウム水酸化物、これらを交換基とするイオン交換樹脂、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩などが使用でき、なかでも、３級アミン、４級アンモニウム水酸化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。とくに、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましく、とりわけ、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのカリウム化合物、リチウム化合物が好ましい。
【００７７】
β−ベンゾイルアクリル酸エステル、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体のそれぞれ１モルを１当量として、それらと塩基の使用量は、当量比でおよそ１〜３：１：１であり、普通１：１：１付近である。
【００７８】
反応温度は、およそ−２０〜４０℃であり、反応速度の向上、好ましい１Ｓ体の収率の向上の点からおよそ−２０〜２０℃、好ましくは−１５〜１０℃である。
【００７９】
反応方法としては通常β−ベンゾイルアクリル酸エステル、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体および溶媒を含む混合物中に、充分に分散できるように撹拌しつつ、塩基を数分〜２４時間かけて添加する方法、またはβ−ベンゾイルアクリル酸エステルと溶媒を含む混合物中に、充分に分散できるように撹拌しつつ、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体と塩基、またはその混合物を数分〜２４時間かけて添加する方法が好ましく用いられる。
【００８０】
反応濃度は、アミノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその誘導体の濃度として、５０〜１５００ｍＭ、好ましくは１００〜１０００ｍＭで実施できる。
【００８１】
１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）は、マイケル付加反応液から、一旦、抽出および（または）晶析により取り出したものを使用することもできるが、簡便な方法として、マイケル付加反応液を引き続き使用することもできる。引き続き使用するばあい、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）の生成率が７０％以上のものが好ましい。
【００８２】
前記一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体を還元することにより製造される一般式（II）：
【００８３】
【化２５】
0003792777.tif 000019
【００８４】
で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体におけるＸ、ＹおよびＲそれぞれの具体例および好ましい例は、前記１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体について記載したＲ、ＸおよびＹと同様である。また、ＸおよびＹの組み合わせについても同様である。
【００８５】
したがって、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の好ましい具体例としては、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンおよびＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンがあげられる。とくに、これらの１Ｓ体または１Ｓ体に富むものが好ましい。
【００８６】
前記接触還元には還元触媒が使用される。前記還元触媒としては、本発明の反応条件下、目的とする主反応を好適に進行させるために、触媒調製時に適切な処理を施して、好ましい触媒活性や耐酸性を有するように調製されたものを用いることができる。
【００８７】
前記還元触媒としては、一般に使用しうる還元触媒、たとえばパラジウム（Ｐｄ）触媒、ニッケル触媒または白金触媒などが用いられる。具体的な、パラジウム触媒としては、たとえばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナ、Ｐｄ黒、Ｐｄ−ＢａＳＯ4、Ｐｄ−ゼオライト、Ｐｄ−シリカアルミナなどがあげられる。また、具体的なニッケル触媒としては、たとえばラネーＮｉ、Ｎｉボライドなどがあげられる。さらに具体的な白金触媒としては、たとえばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ黒などがあげられる。これらのうちではパラジウム触媒が反応速度の向上、反応収率の向上、副生物（後述する一般式（III）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体および一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体など）の抑制などの総合的観点から好ましい。さらに、前記の観点からＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナ、Ｐｄ−ゼオライトが好ましく、とくにＰｄ−Ｃが最も好ましい。前記Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナまたはＰｄ−ゼオライトとしては、たとえばパラジウム含量が１０％、５％、２％または高活性２％のものがあげられる。還元触媒はリサイクル使用してもよい。
【００８８】
前記還元触媒の使用量は、触媒の種類、担持率、触媒の活性や反応条件などにより異なるので一律に規定できないが、パラジウム触媒のばあい、乾体基準で普通、基質に対して、たとえば１００％（ｗ／ｗ）以下を目安に使用される。Ｐｄ−Ｃのばあい、普通、５〜５０％（ｗ／ｗ）を目安に使用されるが、本発明における強酸性条件下では、還元触媒を多量に使用せずとも、充分な反応速度をうることができる。
【００８９】
前記接触還元反応における反応溶媒としては、前述のごとく、アルコールまたはアルコールを含む溶媒が用いられる。溶媒としてアルコールを使用するばあいには、基質の溶解性、反応収率の向上などの点から好ましい。さらに前記アルコールを含む溶媒としては、アルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、反応収率の向上などの点から好ましい。
【００９０】
前記アルコールとしては、普通、Ｒと同じアルキル基を有するアルキルアルコールが使用されるが、炭素数１〜８の直鎖または分岐したアルコールを使用するのが基質の溶解性の向上や反応収率の向上などの点から好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分岐した１価アルコールを使用するのが、安価であること、取り扱いが容易であること、反応後の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の分離に際して除去しやすいことなどの点から好ましい。一般には、アルコキシル基がエステル交換されても、同じアルコキシル基になるように、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）のアルコキシル基に対応するアルコールが好ましく用いられる。前記アルコキシル基に対応するアルコールとしては、たとえば、メトキシ基のばあいにはメタノールであり、エトキシ基のばあいにはエタノールである。また、エタノールのばあい、トルエン、メタノールなどの変性剤を含有する、安価に入手できるものを使用することができ、たとえば、トルエン変性エタノールなどを使用してもよい。
【００９１】
前記アルコールと水との混合溶媒を使用するばあいには、とくに、水分含量５０％（ｗ／ｗ）以下、とくに３０％（ｗ／ｗ）以下のアルコールが好ましく用いられる。なかでも水分含量２〜３０％（ｗ／ｗ）、とくに５〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールが好ましい。反応条件にもよるが、概して、前記範囲よりも水分含量が高すぎても低すぎても、一般式（III）：
【００９２】
【化２６】
0003792777.tif 000020
【００９３】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体および一般式（IV）：
【００９４】
【化２７】
0003792777.tif 000021
【００９５】
（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体などの不純物が増加する傾向がある。
【００９６】
なお、前記溶媒は、他の溶媒を悪影響のない程度に含んでいてもよい。
【００９７】
接触還元反応は、強酸濃度として、普通０．４〜５Ｎ、好ましくは０．４〜４Ｎ、より好ましくは０．４〜３Ｎ、とりわけ０．５〜３Ｎで実施される。前記範囲より、強酸濃度が低すぎると、反応速度の低下およびそれにともなう前記不純物の副生が増加し、高すぎても１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の生成率が低下する。
【００９８】
なお、本発明において用いられる前記の強酸濃度を表わす規定度「Ｎ」なる語は、通常、酸やアルカリを含む水に対して用いられるのと同様、溶液１リットル中に含まれる溶質（このばあいは、強酸）のグラム当量数で表わす単位を意味し、たとえば１モルの硫酸を含有するエタノール溶液１リットルは２Ｎ濃度であり、また、１モルの塩化水素を含有するエタノール溶液１リットルは１Ｎ濃度である。
【００９９】
前記強酸は基質１モルを１当量として、それに対して、３当量以上、普通約３〜１５当量、好ましくは３〜１２当量、より好ましくは３〜１０当量の強酸を存在させることにより、とくに１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生を抑制し、かつ、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の収率を最大化することができる。
【０１００】
前記強酸としては、塩化水素、硫酸などがあげられる。塩化水素は、ガスまたは塩酸などの溶液として使用され、塩酸が取り扱いの容易さなどの点から好ましく用いられる。しかし、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生抑制や目的物の反応収率向上などの点から硫酸が最も好ましい。これらは２種以上併用してもよい。
【０１０１】
とくに硫酸を４〜１０当量、好ましくは５〜８当量用いると、概して、その他の反応条件などが多少変動しても、安定した１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生抑制と１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の高収量が期待できる。
【０１０２】
前記強酸の存在は、不安定な基質の安定化（分解抑制）、接触還元反応の反応速度向上、基質ならびに生成物の溶解性向上（反応液量の少量化）および不純物、とくに１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生抑制などに寄与する。
【０１０３】
前記の強酸性条件は、強酸性すぎるために、ｐＨ計は正しい指示値を与えない。このような強酸性条件下における反応の実施が、不純物の副生抑制、反応液量の少量化、反応時間の短縮を図り、かつ、目的物の高収率を確保するうえで非常に重要である。
【０１０４】
前記の強酸性条件において、とくに、反応溶媒として水分含量２〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールを、および、強酸として硫酸を使用するのがとくに好ましい。
【０１０５】
還元反応の仕込濃度は、反応溶媒に対する１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）の濃度として、普通、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１〜０．８ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．２〜０．７ｍｏｌ／Ｌで実施される。前記濃度範囲で行なうと高収率、高品質の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の取得や高生産性といった本発明の有利性が大きく発揮できる。なお、基質濃度により、至適な強酸性条件は若干変動するので、仕込濃度向上とともに、強酸濃度を高め、基質に対する強酸量を減らすのが好ましい方法である。
【０１０６】
接触還元反応における反応温度は０〜６０℃、とくに５〜５０℃、とりわけ１０〜３５℃が好ましく、１５〜３０℃が最も好ましい。前記範囲よりも反応温度が高いと１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）の副生が増加する。また、反応温度が低すぎると反応速度が低下する。
【０１０７】
前記接触還元反応は、撹拌強度として、０．２ｋＷ／ｍ3以上、とくに０．４ｋＷ／ｍ3以上、とりわけ０．５ｋＷ／ｍ3以上で実施するのが、水素供給（接触）不足による反応速度低下や副生物増加を避ける上で好ましい。撹拌強度の上限はとくにないが、普通２ｋＷ／ｍ3以下で支障なく実施できる。
【０１０８】
前記接触還元反応は、およそ常圧〜加圧下、たとえば常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2Ｇで実施できるが、本発明の前記強酸性条件によれば、およそ常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇ、好ましくは常圧〜５ｋｇ／ｃｍ2Ｇ、とくに常圧〜２ｋｇ／ｃｍ2Ｇの水素圧でさえ、充分な反応速度をうることができ、特殊で高価な加圧反応設備を使用しなくてもよい。低い水素圧での反応の実施は、むしろ１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生の抑制を助成する。
【０１０９】
なお、接触還元反応において、一般式：
【０１１０】
【化２８】
0003792777.tif 000022
【０１１１】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる反応中間体（アルコール体）が消失する前に反応を停止することが好ましい。反応中間体が消失したのちまで反応をつづけると、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の増加が著しく、副生物の増加を招く。反応停止の目安は、反応中間体の残存率が、たとえば１〜１５％、さらには２〜１０％である。反応推移（反応中間体の消費）は、ＨＰＬＣやＧＣなどを用いて反応推移（反応中間体の消費）をモニターすることにより知ることができる。また、反応を完結するための必要量〜必要量より若干少ない量程度の水素吸収が起こった時点で反応を停止する方法も採用でき、このばあい、たとえば９割前後の水素吸収が起こった時点で反応を停止するのが好ましい。
【０１１２】
本発明の接触還元反応方法により、高価な還元触媒を多量に用いることなく、また、特殊で高価な加圧反応設備を用いることなく、短時間で、精製除去の難しい１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）などの不純物が少なく、反応後の分離に適した濃度、普通０．１〜１ｍｏｌ／Ｌ程度の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の高濃度反応液をうることができる。
【０１１３】
つぎに、接触還元反応後の反応液からの１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の分離プロセスについて説明する。
【０１１４】
反応後、まず、還元触媒の濾過あるいは分離および反応液中の強酸の中和あるいは除去（たとえば、強酸が塩酸のばあいには、減圧下にある程度除去することもできる）が行なわれる。反応液中に存在する１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の分離にあたって好ましくない（不要な）酸成分を除き、反応液のｐＨを１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点付近に調整する。１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点は、各々多少異なるが、多くのばあいｐＨ４．６±１．５、さらにはｐＨ４．６±１．０である。前記範囲のｐＨ域において、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の水溶液中への溶解度が最小になる。
【０１１５】
前記のｐＨ調整に使用する塩基は、無機塩基が廃水処理が容易である、塩析効果により１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の廃水へのロスを少量化できるなどの点から好ましく、通常、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく用いられる。とくに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物が取り扱いの容易さの点から好ましく、水酸化ナトリウムが最も好ましい。前記塩基は、たとえば２〜２０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液などのように、水溶液として使用するのが操作性などの点から好ましい。とくに、９〜１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液が好ましく用いられる。使用する塩基は必ずしもこれらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【０１１６】
前記ｐＨ調整時に生成する塩を水溶液中に溶解させるために、前記ｐＨ調整前または調整後に、適宜、必要に応じ、反応液中のアルコールの除去や水の添加が行なわれる。最終的に、水溶液中のアルコールの含量が０〜２０％（ｗ／ｗ）程度、好ましくは０〜１０％（ｗ／ｗ）程度になるようにするのが好ましい。普通は、生成物の安定性の面から、前記ｐＨ調整後に実施するのが好ましい。
【０１１７】
前記水溶液は、生成した塩の塩析効果により１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の溶解度を最小化するために、一般に、塩の飽和濃度付近に調整するのが好ましい。しかし、中和反応により生成した塩が含まれるため、新たな塩の添加は、通常必要ない。
【０１１８】
接触還元反応では、反応条件にもよるが、普通、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）に対して、１０％（ｗ／ｗ）程度またはそれ以下の量の１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）が副生するが、この１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）は前記のｐＨ域で水溶液への溶解度が比較的高く、中和またはｐＨ調整により生成した塩とともに水溶液中に残存させることができるので、接触還元反応で生成した１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を、前記水溶液中で結晶化させるか、または、前記水溶液から有機溶剤に分配もしくは抽出することにより、水溶液中にのこる前記１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）と分離することができる。
【０１１９】
前記１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を前記水溶液中から結晶化させる方法としては、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒からなる溶液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む）、ｐＨ調整後の冷却晶析法、前記ｐＨ域へｐＨを調整していく中和晶析法またはこれら晶析方法を組み合わせた方法などがあげられる。前記の結晶化方法のうち、とくに、ｐＨ調整後の濃縮晶析法が操作性やえられる結晶の品質、濾過性および乾燥性などの点から好ましく用いられる。
【０１２０】
前記１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を前記水溶液から抽出する方法としては、回分式抽出法、連続式抽出法などがあげられる。
【０１２１】
前記抽出に用いる有機溶剤としては、たとえばハロゲン化炭化水素、酢酸エステル、エーテル、ケトンなどがあげられる。必要に応じて、たとえばトルエンなどの他の有機溶剤を併用してもよい。
【０１２２】
前記ハロゲン化炭化水素としては、たとえば塩化メチレン、クロロホルムなどがあげられる。また、前記酢酸エステルとしては、たとえば１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の溶解性の向上などの点から直鎖または分岐した炭素数１〜５のアルキルエステルが好ましく、とくに汎用的な溶媒であり、取り扱い易く、また、沸点も比較的低くて除去が容易な点から酢酸エチルが最も好ましい。前記エーテルとしては、たとえばテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルなどがあげられる。前記ケトンとしては、たとえばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトンなどがあげられる。なかでも、一般に、抽出効率のよさ、除去の容易さ、取り扱い易さの点から塩化メチレン、酢酸エチル、または塩化メチレンもしくは酢酸エチルとトルエンとの混合溶剤が好ましい。
【０１２３】
なお、分離に際しては、結晶化時または抽出時、不純物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじめ、水溶液を前記ｐＨ域以外のｐＨ域、たとえばｐＨ３．１より下またはｐＨ６．１より上に調整して、不純物の抽出除去を行なってもよく、抽出後の有機層を前記ｐＨ域において水洗してもよい。
【０１２４】
１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）がアミノ酸誘導体である（前記一般式（II）において、Ｙが水酸基である）ばあいには、一般に水溶液中からの結晶化が行なわれ易い傾向にあり、前記結晶化方法による分離方法が好ましく用いられる。とくに、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒からなる溶液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む）が好ましく用いられる。１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）がジペプチド誘導体である（前記一般式（II）において、Ｙが水酸基以外である）ばあいには、一般に、水溶液中からの結晶化が難しい傾向にあり、前記抽出方法による分離方法が好ましく用いられる。
【０１２５】
前記の分離操作は、１００℃以下、普通は５〜９０℃、好ましくは１０〜８０℃で実施される。
【０１２６】
なお、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）がアミノ酸誘導体である（前記一般式（II）において、Ｙが水酸基である）ばあい、その結晶化は３０℃以上、好ましくは４０〜７０℃の高温で実施するのが好ましい。前記範囲のような高温での結晶化は、純度が高く、分離性のよい結晶の取得に寄与する。
【０１２７】
１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）がジペプチド誘導体である（前記一般式（II）においてＹが水酸基以外である）ばあいには、ジケトピペラジン誘導体の副生を抑制するために、普通、６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下、一般に０〜２０℃で実施される。
【０１２８】
なお、本発明の分離方法における水溶液とは、本質的に水を溶媒とする（溶媒のうちの水の割合が７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上）水溶液を意味しており、たとえば反応に使用したエタノールなどのアルコールなど、少量の他の溶剤を悪影響のない程度含んでいてもよい。
【０１２９】
前記結晶化操作ののちは、遠心分離、加圧あるいは減圧濾過などの公知の方法により結晶を分離、洗浄し、また、前記抽出操作ののちは、公知の方法により常圧もしくは減圧下に濃縮し、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を取得することができる。
【０１３０】
このようにして、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）が収率７０〜９０％の高収率でえられる。
【０１３１】
本発明によれば、接触還元時の１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生を抑制するとともに、副生した１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）は効果的に水溶液中に除去され、一方、目的とする１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）は、中和により生成した塩水溶液中から高収量で取り出すことができる。とくに、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）を精製除去するための別工程は通常は必要ないが、より純度の高いものにするために精製してもよい。
【０１３２】
本発明の前記方法を適用するのに、好ましい１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）として、前記ＸおよびＹの組み合わせがＬ型の−Ａｌａ−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基であるものがあげられる。このばあい、とくに、生成した前記ＸおよびＹの組み合わせがＬ型の−Ａｌａ−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基である１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を分離するには前記のように水溶液中で結晶化させてこれを分離する方法が好ましい。このばあい、中和により生成した塩水溶液中から、高い晶出量でえられる、工程が簡便である、新たに有機溶媒を用いない、効率的に１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）が除去できるなどの効果がえられる。とくに、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを用いて生成したＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを分離するのに好ましい。
【０１３３】
前記ＸおよびＹの組み合わせがＬ型の−Ａｌａ−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基である１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の水溶液中からの結晶化方法としては、前記のように、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒からなる溶液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む）、ｐＨ調整後の冷却晶析法、前記ｐＨ域へｐＨを調整していく中和晶析法またはこれら晶析方法を組み合わせた方法などを使用できる。普通、ｐＨ調整後の濃縮晶析（他の溶媒からなる溶液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む）が好ましい。なお、結晶化に際しては、結晶中への不純物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじめ、水溶液を前記ｐＨ域以外のｐＨ域、たとえばｐＨ３．１より下またはｐＨ６．１より上に調整して不純物の抽出除去を行なってもよい。
【０１３４】
結晶化は０〜１００℃、通常は５〜９０℃、好ましくは１０〜８０℃で実施できるが、３０℃以上、とくに４０〜７０℃で実施するのが最も好ましい。前記範囲のような高温での結晶化は、純度が高く、分離性のよい結晶の取得に寄与する。最終的に、２５℃以下、好ましくは２０℃に冷却して晶出量を高めるとよい。
【０１３５】
つぎに、本発明の一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体から１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を取得する方法について説明する。
【０１３６】
１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）に不純物として１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）が共存するばあいには、水の存在下で結晶化または抽出して、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を除去し、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を分離して、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を取得することができる。
【０１３７】
前記取得方法は、本発明の１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の製造方法における分離方法と同様に行なわれてもよい。
【０１３８】
また、前記取得方法は、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点付近にｐＨを調整した水の存在下で行なわれるのが好ましく、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点は、各々多少異なるが、多くのばあいｐＨ４．６±１．５、さらにはｐＨ４．６±１．０である。前記範囲のｐＨ域において、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の水溶液中への溶解度が最小になる。
【０１３９】
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）が共存する１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）をいったん酸またはアルカリで溶解して、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点付近にｐＨを調整し、それから再結晶させる、または抽出して抽出により取り出したものを再結晶もしくは溶媒を交換して分配させるなどして、取得することができる。
【０１４０】
前記再結晶および抽出は前記分離方法の結晶化方法または抽出方法と同様に行なうことができる。
【０１４１】
また、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）が不純物として共存する１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を有機溶剤に溶解し、有機溶剤を水で希釈あるいは置換することにより１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を水中に除去し、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を結晶化させて取り出すことができる。
【０１４２】
また、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）が不純物として共存する１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を有機溶剤に溶解し、溶解液を水で洗浄することにより、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を除去して、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（II）を洗浄後の有機層から結晶化するなどして取り出すこともできる。
【０１４３】
前記取得方法によれば、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）は水の存在下に、効果的に除去され、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を収率よく取得することができる。
【０１４４】
また、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）が不純物として１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を含有するばあいには、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の純度をさらにあげるために、前記取得方法を用いて、水の存在下に１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を除去し、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を分離して、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を精製してもよい。
【０１４５】
つぎに、本発明のＮ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの少なくとも１種が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンから、結晶化により、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを取得する方法について説明する。
【０１４６】
水溶液中でＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを結晶化させることにより、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（カルボキシ誘導体）などを効果的に除去することができる。
【０１４７】
本発明の製造方法を用いて、接触還元により生成した目的とするＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンは、本発明の製造方法における前記水溶液中での結晶化方法により分離すると、中和により生成した塩の水溶液中で低い溶解度を示し、高い晶出量でえられる。また、接触還元により副生したＮ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンは、水溶液中に除去される。
【０１４８】
前記塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが、塩析効果により、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの晶出量が増大するなどの点から好ましく、とくに硫酸ナトリウムが好ましい。
【０１４９】
前記結晶化方法においてはＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの等電点付近にｐＨを調整する。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの等電点はｐＨ４．６であるが、ｐＨ４．６±１．５、好ましくはｐＨ４．６±１．０に調整されれば高い晶出量でえられる。
【０１５０】
晶出した結晶は、遠心分離、加圧または減圧濾過などの方法を用いて、結晶を分離、洗浄して採取される。
【０１５１】
Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを使用して、本発明の接触還元反応によりえられた反応液を用いるばあいには、水溶液中での結晶化方法により、カルボキシ体であるＮ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンとともに生成したＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体も水溶液中にきわめて効果的に除去できることがわかった。なお、前記結晶化方法を用いれば、反応中間体も容易に除去できる。
【０１５２】
前記のＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンは、たとえば、特公平３−２２８６７号公報や特開昭６２−１２９２６０号公報などに記載されるようなβ−ベンゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンとをアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアミンなどの塩基によりマイケル付加反応させて容易にうることができる。
【０１５３】
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンとしては、１Ｓ体に富むもの、好ましくは１Ｒ体含有量３０％以下のものを使用すると、１Ｒ異性体の含有量の少ない高品質のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを取得することができる。
【０１５４】
また、前記取得方法における結晶化では、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの等電点付近、ｐＨ４．６±１．５、好ましくはｐＨ４．６±１．０に調製するのがよい。
【０１５５】
前記本発明のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの結晶化による取得方法を用いることにより、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを基質として用いて接触還元反応を行なっても、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体の含有量の少ない、高品質のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを簡便かつ効率的に、生産性よく結晶として取得することができる。
【０１５６】
以下に、本発明の好ましい基本的な実施態様を説明するが、これらの実施態様に限定されるものではない。
【０１５７】
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンからのＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの製造を説明する。
【０１５８】
（１Ｓ／１Ｒ）＝９０／１０のＮ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン１００ｇ（０．３４モル）を、２Ｎ濃度の硫酸を含有する５〜１５％（ｗ／ｗ）含水エタノール１１００ｍｌに溶解させる（基質濃度０．３ｍｏｌ／Ｌ、基質に対する硫酸量６当量）。５％Ｐｄ−Ｃ２０ｇを加えて、直ちに常圧〜０．５ｋｇ／ｃｍ2Ｇ加圧の水素圧下、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で充分量の水素を供給しつつ充分に混合分散させ、２０〜２５℃で反応させる。反応をＨＰＬＣでモニターしつつ、水素必要量の９割〜９割強の吸収時点で水素供給を停止し、速やかに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反応を停止する。反応所要時間は１０時間以下である。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキと同容量〜２倍容量の５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノールで洗浄する。えられた濾液に水２５０ｍｌを加えたのち、内温が２０〜３０℃を越さないように３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ４．５に中和する。内温５０〜６０℃下、減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して、水に置換しながら、徐々に結晶化させる。最終的にエタノール含量２％（ｗ／ｗ）以下、硫酸ナトリウム含量１０％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．０となる。内温２０〜２５℃に冷却し、晶出している結晶を遠心分離して、濾液を充分に振り切る。ケーキの２倍容量の水で洗浄したのち、充分に振り切り、品質の良好なＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン結晶（水分含量１５〜２０％（ｗ／ｗ）（湿体基準））をうる（収率７５〜８０％）。真空乾燥（４０〜７０℃、３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）後の品質は、ＨＰＬＣ純度：９９％（ｗ／ｗ）以上、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）以下、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）以下、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）以下、強熱残分（約６００℃の温度で灰化して、残存する燃え残りの物質）：０．１％（ｗ／ｗ）以下である。
【０１５９】
つぎに、マイケル付加反応によりえられた反応液を引き続き用いたＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンからのＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造を説明する。
【０１６０】
Ｎω−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１４０ｇ（０．５８モル）とトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エチル１２０ｇ（０．５９モル）を５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１３００ｍｌに加える。−１０℃下、４Ｎ水酸化リチウム水溶液１４５ｍｌ（０．５８モル）を５時間かけて添加し、さらに１時間撹拌を続けた。アルカリの中和分に加えて接触還元時の強酸分として、９７％（ｗ／ｗ）硫酸１３８ｇ（１．３７モル）を内温５℃以下に維持しながら１５分かけて添加する。不溶物を濾過して除き、５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌで洗浄して、えられた洗浄液を濾液に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ４２ｇを添加し、常圧〜１ｋｇ／ｃｍ2Ｇの水素圧下、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で充分量の水素を供給しつつ充分に混合分散させ、２５〜３０℃で反応させる（基質濃度０．３ｍｏｌ／Ｌ、硫酸濃度１．３Ｎ、基質に対する硫酸量４当量）。反応をＨＰＬＣでモニターしつつ、水素必要量の９割〜９割強の吸収時点で水素供給を停止し、速やかに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反応を停止する。反応所要時間は１０時間以下である。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキと同容量〜２倍容量の５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノールで洗浄する。えられた濾液に４００ｍｌの水を加えたのち、内温が２０〜３０℃を越さないように３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ５に中和する。内温５０〜７０℃下、減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換しながら、徐々に結晶化させる。最終的にエタノール含量３％（ｗ／ｗ）以下、ｐＨは５．１となる。内温２０〜３０℃に冷却し、晶出している結晶を遠心分離して濾液を充分に振り切る。ケーキの２倍容量の水で洗浄したのち、充分に振り切り、品質の良好なＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン結晶（１Ｓ／１Ｒ＝７５〜８５／１５〜２５）（水分含量２０〜３０％（ｗ／ｗ）（湿体基準））をうる（収率６０〜７０％）。真空乾燥（４０〜７０℃、３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）後の品質は、ＨＰＬＣ純度：９６％（ｗ／ｗ）以上、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．３％（ｗ／ｗ）以下、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ／ｗ）以下である。
【０１６１】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例のみに限定されるものではない。
【０１６２】
なお、本発明の実施例における、接触還元中の反応推移（反応中間体の消費）および、分離した生成物の定量は基本的には以下のＨＰＬＣ分析方法で行なった。また、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）（基質）に対する強酸の当量とは、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）１モルを１当量としたばあいの強酸の当量である。
【０１６３】
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの接触還元によるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの製造
反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：日本分光  ＦＩＮＥＰＡＫ  ＳＩＬ−Ｃ１８−５
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／アセトニトリル
＝８５／１５（ｖ／ｖ）
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニンの定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：山村化学  ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ−３０２
４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：示差屈折計（ＲＩ）Ｓｈｏｄｅｘ  ＲＩ−７１
溶離液：ＫＨ2ＰＯ4 ６．８ｇを純水９００ｍｌに溶解したのち、８５％（ｗ／ｗ）Ｈ3ＰＯ4水溶液でｐＨ２．５に調整し、純水を加えて１０００ｍｌにした溶液とメタノール１５００ｍｌとの混合液
【０１６４】
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの接触還元によるＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造
反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：日本分光  ＦＩＮＥＰＡＫ  ＳＩＬ−Ｃ１８−５
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／アセトニトリル
＝６５／３５（ｖ／ｖ）
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ  ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ−  １８−ＡＲ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
流速：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／アセトニトリル
＝７２／２８（ｖ／ｖ）
【０１６５】
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの接触還元によるＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの製造
反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：日本分光  ＦＩＮＥＰＡＫ  ＳＩＬ−Ｃ１８−５
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：４５℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／アセトニトリル
＝６５／３５（ｖ／ｖ）
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの定量
（ＨＰＬＣ）
カラム：日本分光  ＦＩＮＥＰＡＫ  ＳＩＬ−Ｃ１８−５
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：４５℃
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／アセトニトリル
＝５０／５０（ｖ／ｖ）
実施例１
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を１．９Ｎ濃度の硫酸を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０５ｍｌに加えた。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．０ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温約２０℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割強を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍｌおよび水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水３０ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．５に中和した。内温４０〜６０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は３％（ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム含量は９％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．０であった。内温２０℃に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの２倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン６．３ｇ（２３ミリモル）をえた。収率は７５％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．３％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：不検出、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）未満、強熱残分：０．１％であった。
【０１６６】
実施例２
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）７．０ｇ（１５．７ミリモル）を０．９Ｎ濃度の硫酸を含有する１０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌに加えた。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．６ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温３５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割強を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの副生量は、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに対して７％（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍｌおよび水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水１００ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．６に中和した。内温４０〜６０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は２％（ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム含量は６％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．１であった。内温２５℃に冷却し、晶出しているＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの結晶を濾過し、ケーキの２倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）５．４ｇ（１２．６ミリモル）をえた。収率は８０％であった。ＨＰＬＣ純度：９８．６％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、強熱残分：０．２％（ｗ／ｗ）であった。
【０１６７】
実施例３
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（（１Ｓ／１Ｒ）＝２）５．０ｇ（９．４ミリモル）を用いて、１．４Ｎ濃度の硫酸を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール７０ｍｌ中で、実施例１と同様に接触還元した（基質に対する硫酸量は５当量である）。Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール２０ｍｌで洗浄し、えられた濾液に水１０ｍｌを加え、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．６に中和した。内温２０℃で減圧濃縮してエタノールを除去し、１０℃に冷却した。冷水５０ｍｌを加え、５〜１５℃で塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出した。えられた塩化メチレン層を５〜１５℃で冷水２０ｍｌで洗浄したのち、２日間、フリーザーで保存した。氷を除去し、内温２０℃以下で減圧濃縮し、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（（１Ｓ／１Ｒ）＝２）を含有する濃縮物をえた。収率は８０％であった。Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン含量：０．１％（ｗ／ｗ）であった。えられた濃縮物を完全に濃縮乾固し、メチルｔ−ブチルエーテル２０ｍｌに溶解したのち、半分量までエバポレーター（バス温２０℃）で濃縮した。Ｎ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの種晶を加え、冷蔵庫中にて放置し結晶化させた。析出した結晶を速やかに濾過し、直ちに、冷却したメチルｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサン（７／３（ｖ／ｖ））２ｍｌで洗浄した。えられた湿結晶を、メチルｔ−ブチルエーテル１０ｍｌに溶解し、冷蔵庫中にて放置し結晶化させた。スラリーを１０℃下で激しく撹拌しつつ、メチルシクロヘキサン３ｍｌを徐々に加えた。析出した結晶を速やかに濾過し、直ちに、冷却したメチルｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサン（７／３（ｖ／ｖ））２ｍｌで洗浄した。えられた結晶を２０〜４５℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）したのち、水１０ｍｌと炭酸ナトリウム０．２４ｇの混合物と混合した。４０℃下、１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え、ｐＨ１２．５以上に維持した。４時間後、３５％（ｗ／ｗ）塩酸でｐＨ８とし、塩化メチレン１０ｍｌを加え、さらに３５％（ｗ／ｗ）塩酸でｐＨ５に調整した。塩化メチレン層を分離し、水層をエバポレーター（バス温４５℃）で減圧濃縮した。１／４量に濃縮し、室温下、４時間撹拌し、濃厚なスラリーをえた。析出した結晶を濾過し、水２ｍｌで洗浄した。えられた湿結晶を５０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン・２水和物（リジノプリル・２水和物）０．９ｇ（２．１ミリモル）をえた。収率は３３％であった。ＨＰＬＣ純度：９８％（ｗ／ｗ）、ジケトピペラジン誘���体含有量：０．１％（ｗ／ｗ）未満であった。
【０１６８】
実施例４
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）５．０ｇ（１７ミリモル）を０．５Ｎ濃度のＨＣｌを含有する１０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌに加えた。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．０ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温１５〜２５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対するＨＣｌ量は３当量である）。水素必要量の９割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。反応中間体の残存率：１０％、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率：８２％、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：７％（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍｌおよび水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水３０ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．５に中和した。内温５０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中のエタノール含量は２％（ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム含量は９％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．０であった。内温２０℃に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの２倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン３．１ｇ（１１ミリモル）をえた。収率は７３％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１６９】
実施例５
Ｎω−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１２．１ｇ（５０ミリモル）とトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エチル１０．２ｇ（５０ミリモル）を６％含水エタノール１２５ｍｌに加えた。−８℃下、４Ｎの水酸化リチウム水溶液１２．５ｍｌ（５０ミリモル）を２時間かけて添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの生成率は９０％であった。アルカリの中和分に加えて接触還元時の強酸分として、９７％（ｗ／ｗ）硫酸１７．７ｇ（１７５ミリモル）を内温０℃以下に維持しながら１５分かけて添加した。不溶物を濾過して除き、６％含水エタノール１２５ｍｌで洗浄して、えられた洗浄液を濾液に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ１５ｇを添加し、常圧〜１ｋｇ／ｃｍ2Ｇの水素雰囲気下、内温３５℃、撹拌強度１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（硫酸濃度１．１Ｎ、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに対する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。反応中間体の残存率：５％、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）の生成率：８０％、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：１４％（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを６％（ｗ／ｗ）含水エタノール３０ｍｌで洗浄した。えられた濾液に水１２５ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．６に中和した。内温６０℃で１／２量まで減圧濃縮し、さらに水５０ｍｌを添加した。内温２５℃に冷却し、晶出しているＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの結晶を濾過し、ケーキの２倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を６０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）１３．０ｇ（３０ミリモル）をえた。収率は６０％であった。ＨＰＬＣ純度：９７％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１７０】
実施例６
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を１．９Ｎ濃度の硫酸を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０５ｍｌに加えた。５％Ｐｄ−アルミナ２．０ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温１５〜２５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率は８０％、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル体）の副生量は０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの副生量は１４％（ｗ／ｗ）であった。
【０１７１】
実施例７
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）５．０ｇ（１７ミリモル）を１．０Ｎ濃度の硫酸を含有するトルエン変性無水エタノール１００ｍｌに加えた。５％Ｐｄ−Ｃ１．５ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温１５〜２５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率は８０％、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル体）の副生量は０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの副生量は１１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１７２】
実施例８および比較例１
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）７．０ｇ（１５．７ミリモル）を所定量の硫酸を含有する３０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌに加えた。その溶液の硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（基質）に対する当量を表１に示す。５％Ｐｄ−Ｃ２．８ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温２０℃、撹拌強度１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣにて経時的にモニターし、反応中間体残存率１０％時点で反応を停止した。反応所要時間、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの生成率、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに対するＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（シクロヘキシル体）の副生量を表１に示す。
【０１７３】
【表１】
0003792777.tif 000023
【０１７４】
えられた反応液から、実施例２と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【０１７５】
実施例９
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を所定量の硫酸を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノールの混合液に加えた。その溶液の硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（基質）に対する当量を表２に示す。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ４．０ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温２０℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣにて経時的にモニターし、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率が８０％前後で反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率（％）およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル体）の副生量（％（ｗ／ｗ））を調べた。その結果を表２に示す。
【０１７６】
【表２】
0003792777.tif 000024
【０１７７】
えられた反応液から、実施例１と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【０１７８】
比較例２
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を所定量の硫酸を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノールの混合液に加えた。その溶液の硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（基質）に対する当量を表３に示す。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ４．０ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、内温２０℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣにて経時的にモニターし、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率が８０％前後で反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率（％）およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル体）の副生量（％（ｗ／ｗ））を調べた。その結果を表３に示す。
【０１７９】
【表３】
0003792777.tif 000025
【０１８０】
えられた反応液から、実施例１と同様に分離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認められなかった。
【０１８１】
実施例１０
実施例１と同様の方法で接触還元を実施し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対して、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン１０％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン７％（ｗ／ｗ）を含む反応液をえた。反応収率は８５％であった。この反応液から実施例１と同様の方法で結晶化を行ない、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン６．３ｇ（２３ミリモル）をえた。Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンからの収率：７５％、ＨＰＬＣ純度：９９．０％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：不検出、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、強熱残分０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１８２】
実施例１１
Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン３．０％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン１．０％（ｗ／ｗ）を含有するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン４０．０ｇ（純度９５％（ｗ／ｗ）、純分量３８．０ｇ）を水４００ｍｌに加えた。撹拌しつつ、３５％（ｗ／ｗ）塩酸１５ｍｌを添加した。えられた溶解液に５０％（ｗ／ｗ）含水活性炭８．０ｇを加え、３０分間、撹拌を続けた。減圧濾過して活性炭を除き、水１００ｍｌで洗浄した。えられた濾液と洗浄液を混合し、撹拌しつつ、内温２５〜３０℃で、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を１時間かけて添加しながら晶析させたところｐＨ１で析出を開始した。最終的にｐＨ４．７とし、２５℃で１時間撹拌を続けた。晶出しているＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの結晶を濾過し、水８０ｍｌで洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン３３．８ｇをえた。収率は８９％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．５％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量０．１％（ｗ／ｗ）未満であった。
【０１８３】
【発明の効果】
本発明により、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）などの不純物含有量が少ない、品質良好な１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を非常に簡便、効率的に、生産性良く製造することができる。