(57)【要約】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α（ＰＰＡＲα）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、脂質低下作用、動脈硬化抑制作用、抗肥満作用、血糖降下作用等を示す新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。一般式（１）2002044127.tif 000090［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物及びそれらの製造法に関する。
2002044127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002044127.tif 000084
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が４−フルオロフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が４−メトキシフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が２−メトキシフェノキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がメトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項８】
Ｒ３がエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４がメチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１０】
Ａ部分の結合様式が−ＣＯＮＨ−である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１１】
Ａ部分の結合様式が−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項１２】
一般式（１）
2002044127.tif 000085
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項１３】
一般式（１）
2002044127.tif 000086
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
【請求項１４】
一般式（１）
2002044127.tif 000087
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
【請求項１５】
一般式（１）
2002044127.tif 000088
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする抗肥満薬。
【請求項１６】
一般式（１）
2002044127.tif 000089
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ等）遺伝子の発現を制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については十分には解明されてはいない。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
又、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこでＰＰＡＲαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒト型ＰＰＡＲαリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報　特開平　１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
2002044127.tif 000003
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基又はフェニル基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡにカルボニル基やアミド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
2002044127.tif 000004
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子又は硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にカルボニル基やアミド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
2002044127.tif 000005
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子又はＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物のＲを含む側鎖部分のベンゼン環との連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性（転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報　昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
2002044127.tif 000006
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＲ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
2002044127.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基又は（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換又はＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）又は置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
2002044127.tif 000008
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基又は２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基又はトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式がメチレン基に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
2002044127.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子又はフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
2002044127.tif 000010
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ａは−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−から成る連結様式を表し、Ｘの置換位置はＡ置換基に対しパラ位又はＲ２置換基に対しパラ位であり、ＸはＡ置換基のパラ位に存在する場合にはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２置換基のパラ位に存在する場合には酸素原子及び硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、置換カルボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基」で許容される置換基は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。
「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から３の低級アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から３のものが挙げられる。
ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ４が水素原子であり、ＡがＮＨＣＯであり、Ｘがメチレン基であり、ＸがＡのパラ位に存在する一般式（１ａ及び１ａ’）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　１）。
2002044127.tif 000011
すなわち、一般式（１ａ）
2002044127.tif 000012
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から２の整数を表す］は一般式（２）
2002044127.tif 000013
［式中、Ｒ２は前述の通りである］と一般式（５）
2002044127.tif 000014
［式中、Ｒ３は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第一工程）事により合成される一般式（３）
2002044127.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前述の通り］で表される化合物を還元及び水素化分解する（第二工程）事により得られる一般式（４）
2002044127.tif 000016
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前述の通り］で表される化合物に一般式（６）
2002044127.tif 000017
［式中、Ｒ１及びｎは前述の通り］で表される化合物を反応させ（第三工程）、得られた一般式（１ａ’）
2002044127.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びｎは前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第四工程）事により製造する事ができる。
第一工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム　ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第三工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第四工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）で示される化合物の内Ｒ４が水素原子であり、ＡがＮＨＣＯであり、Ｘがメチレン基であり、ＸがＡのパラ位に存在する一般式（１ａ及び１ａ’）である化合物は例えば以下の方法によっても製造することができる（スキーム　２）。
2002044127.tif 000019
すなわち、一般式（１ａ）
2002044127.tif 000020
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないしは置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシル基を表し、Ｒ３は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から２の整数を表す］は一般式（７）
2002044127.tif 000021
［式中、Ｒ２は前述の通りである］で表される化合物と一般式（６）
2002044127.tif 000022
［式中、Ｒ１及びｎは前述の通り］で表される化合物を反応させ（第五工程）、得られた一般式（８）
2002044127.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前述の通り］で示される化合物と一般式（５）
2002044127.tif 000024
［式中、Ｒ３は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第六工程）事により合成される一般式（９）
2002044127.tif 000025
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前述の通り］で表される化合物を還元する（第七工程）事により得られる一般式（１ａ’）
2002044127.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びｎは前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第八工程）事により製造する事ができる。
第五工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第六工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム　ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第七工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第八工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）で示される化合物の内ＡがＮＨＣＯであり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘ置換基がＡのパラ位又はＲ２置換基のパラ位に存在する一般式（１ｂ及び１ｂ’）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　３）。
2002044127.tif 000027
すなわち、一般式（１ｂ）
2002044127.tif 000028
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないしは置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を表す］で表される化合物は一般式（１０）
2002044127.tif 000029
［式中、Ｒ２、Ｘ１は前述の通りであり、Ｂｎはベンジル基を表す］で表される化合物に一般式（６）
2002044127.tif 000030
［式中、Ｒ１及びｎは前述の通り］で表される化合物を反応させ（第九工程）、得られた一般式（１１）
2002044127.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＢｎは前述の通り］で表される化合物を水素化分解（第十工程）により得られる一般式（１２）
2002044127.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１は前述の通り］で表される化合物に一般式（１３）
2002044127.tif 000033
［式中、Ｒ３、Ｒ４は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を反応させ（第十一工程）、得られた一般式（１ｂ’）
2002044127.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸ１は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第十二工程）事により製造する事ができる。
第九工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。
反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第十一工程の反応はテトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金属アミド用いる事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。
第十二工程の反応はアルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）で示される化合物の内ＡがＣＯＮＨであり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子でありＸがＡのパラ位又はＲ２置換基のパラ位に存在する一般式（１ｃ’及び１ｃ）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　４）。
2002044127.tif 000035
すなわち、一般式（１ｃ）
2002044127.tif 000036
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換ないし置換基を有していても良いフェニル基、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基又は無置換ないし置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３及びＲ４は同一あるいは相異なって水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは０から２の整数を表す］で表される化合物は一般式（１０）
2002044127.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｘ１は前述の通りであり、Ｂｎはベンジル基を表す］で表される化合物にジフェニルリン酸アジドを反応させる（第十三工程）事により合成する事ができる一般式（１４）
2002044127.tif 000038
［式中、Ｒ２、Ｘ１及びＢｎは前述の通り］で表される化合物を水素化分解（第十四工程）する事により得られる一般式（１５）
2002044127.tif 000039
［式中Ｒ２及びＸ１は前述の通り］で表される化合物に一般式（１３）
2002044127.tif 000040
［式中、Ｒ３、Ｒ４は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基である］で表される化合物を反応させ（第十五工程）、得られた一般式（１６）
2002044127.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸ１は前述の通り］で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護反応（第十六工程）して得られる一般式（１７）
2002044127.tif 000042
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸ１は前述の通り］で表される化合物に一般式（１８）
2002044127.tif 000043
［式中、Ｒ１及びｎは前述の通り］で表される化合物を反応させ（第十七工程）、得られた一般式（１ｃ’）
2002044127.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｎ及びＸ１は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第十八工程）事により製造する事ができる。
第十三工程の反応はｔ−ブタノール中またはｔ−ブタノールとトルエン、キシレン等の混合溶媒中にて実施事ができる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第十四工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第十五工程の反応はテトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金属アミド用いる事ができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施する事ができる。
第十六工程の反応は酸性条件下実施する事ができる。酸性条件としてはトリフルオロ酢酸、塩酸及びこれらの有機酸又は無機酸と塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等との混合溶媒等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第十七工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。
反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十八工程の反応はアルカリ性条件下で実施する事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
本発明化合物である一般式（Ｉ）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。
本発明のヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
２−［［４−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−３−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
2002044127.tif 000045
４−［２−（エトキシカルボニル）−１−ブチル］−２−メトキシ安息香酸（６７０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５２３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３１μＬ，５．９５ｍｍｏｌ）と脱水塩化メチレン１０ｍＬを混合し、氷冷攪拌下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（５９０ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン２０ｍＬに溶かし滴下した。次に０℃にて４時間攪拌後反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン）にて精製し、９００ｍｇ（８６％）の表題化合物を乳白色個体として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋）．
（実施例２−７）
実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000046
（実施例８）
２−［［４−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−３−メトキシフェニル］メチル］酪酸
2002044127.tif 000047
２−［［４−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−３−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル（９００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５ｍＬ及びメタノール１５０ｍＬと混合し、６０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し残留物を氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし析出した結晶を濾取、水洗後乾燥し６４０ｍｇ（７６％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点１２２−１２４℃；　質量分析値　ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４（４０９．４０）：
計算値　Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値　Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．４４．；
（実施例９−１５）
実施例８と同様の手法により表２に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000048
（実施例１６）
Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ホルミルベンズアミド
2002044127.tif 000049
テレフタルアルデヒド酸（２３０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１５ｍＬ及びトリエチルアミン（５２９μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。攪拌下クロロぎ酸エチル（１６２μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌後４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２２０μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し一晩室温放置した。反応液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物に水を加え希塩酸で酸性とし、生じた沈殿を濾取、水洗、乾燥した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、３８４ｍｇ（８３％）の表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９４−７．９９（４Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１７）
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ホルミル−２−メトキシベンズアミド
2002044127.tif 000050
実施例１６と同様の手法により表題化合物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（３Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１８）
２−［［４−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］フェニル］メチル］酪酸エチル
2002044127.tif 000051
アルゴン雰囲気下にて６０％水素化ナトリウム（油性）（５０．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン３ｍＬに懸濁し氷冷した。トリエチル　２−ホスホノブチレート（２９８μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし滴下した。滴下終了後１時間撹拌した。次にＮ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル−４−ホルミルベンズアミド（３８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン６ｍＬに溶かし滴下した。滴下終了後室温で５．５時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１ｖ／ｖ）２０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（７０ｍｇ）を加え、初気圧２９４ｋＰａにて７時間中圧水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１ｖ／ｖ）にて精製し、３４１ｍｇ（６８％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋）．
（実施例１９）
２−［［４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−３−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
2002044127.tif 000052
実施例１８と同様の手法により表題化合物を無色針状晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋）．
（実施例２０）
［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］酢酸エチル
2002044127.tif 000053
Ｎ−［（［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル）−５−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に室温にて撹拌下炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１１７μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え７時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、３８８ｍｇ（９４％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋）．
（実施例２１−２３）
実施例２０と同様の手法により表３に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000054
2002044127.tif 000055
（実施例２４）
２−メチル−２−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］）プロピオン酸エチル
2002044127.tif 000056
Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（２．５５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール５０ｍＬ懸濁液に４０℃にて撹拌下水酸化カリウム（３１０ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−ブロモイソ酪酸エチル（０．７２５ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し水酸化カリウム（２１０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（０．４８５ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え１７時間加熱還流した。放冷後析出した臭化カリウムを濾過し濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、２．０２ｇ（５９％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋）．
（実施例２５−２７）
実施例２４と同様の手法により表４に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000057
（実施例２８）
［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］酢酸
2002044127.tif 000058
［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（３４５ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５ｍＬ及びエタノール５ｍＬと混合し、１時間加熱還流した。放冷後水１０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし析出した結晶を濾取、水洗後乾燥し３１２ｍｇ（９７％）の表題化合物を無色結晶として得た。
融点１４８−１４９℃；　質量分析値　ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５（３８３．３２）：
計算値　Ｃ，５６．４０；Ｈ，４．２１；Ｎ，３．６５．
実測値　Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．１８；Ｎ，３．６４．；
（実施例２９）
２−メチル−２−［３−［Ｎ−［〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］プロピオン酸
2002044127.tif 000059
実施例２８と同様の手法により表題化合物を得た。
融点１３４−１３５℃；　質量分析値　ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５（４１１．３７）：
計算値　Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．４０．
実測値　Ｃ，５８．２０；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．３７．
（実施例３０−３４）
実施例２８と同様の手法により表５に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000060
（実施例３５）
２−［４−［Ｎ−［［４−（フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−３−メトキシフェノキシ］プロピオン酸
2002044127.tif 000061
実施例２４と同様の手法を用いて２−［３−［Ｎ−［［４−（フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェノキシ］プロピオン酸エチルを合成した後実施例２８と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
融点１６７−１６８℃；　質量分析値　ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ６・１／１０Ｈ２Ｏ（４４１．２４）：
計算値　Ｃ，６５．３３；Ｈ，５．０７；Ｎ，３．１７．
実測値　Ｃ，６５．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．１１．
（実施例３６）
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸　ｔ−ブチル
2002044127.tif 000062
２−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（参考例５：２．５８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（２．７５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール３０ｍＬを混合し、２４時間加熱還流した。反応液を濃縮後ベンゼンで希釈し１０％クエン酸水溶液、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２ｖ／ｖ）にて精製し、１．６０ｇ（４９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３２９（Ｍ＋）．
（実施例３７）
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸　ｔ−ブチル
2002044127.tif 000063
Ｎ−（４−フェニルメトキシ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸　ｔ−ブチル（１．６５ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭（３００ｍｇ）及びエタノール１００ｍＬを混合し室温、２９４ｋＰａ水素加圧下で０．５時間水素化した。触媒を濾取しエタノールで洗浄後濾液を濃縮し、１．２０ｇ（１００％）の表題化合物を無色油状物（放置すると固化）として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２３９（Ｍ＋）
（実施例３８）
［４−［（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド］−３−メトキシフェノキシ］酢酸エチル
2002044127.tif 000064
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸　ｔ−ブチル（１．２０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に室温にて撹拌下炭酸カリウム（７６３ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６１４μｌ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え９時間攪拌した後一晩放置した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、９００ｍｇ（９４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋）．
（実施例３９）
（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
2002044127.tif 000065
２−［４−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（８００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸２０ｍＬを混合し室温にて２時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下留去し、残留物に０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレン抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し３３０ｍｇ（６０％）の表題化合物を微黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２２５（Ｍ＋）．
（実施例４０）
［４−［（４−フェノキシフェニル）アセトアミド］−３−メトキシフェノキシ］酢酸エチル
2002044127.tif 000066
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋）．
（実施例４１）
［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド］−３−メトキシフェノキシ］酢酸エチル
2002044127.tif 000067
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋）．
（実施例４２）
［４−［（４−フェノキシフェニル）アセトアミド］−３−メトキシフェノキシ］酢酸
2002044127.tif 000068
実施例７と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋）．
（実施例４３）
［４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド］−３−メトキシフェノキシ］酢酸
2002044127.tif 000069
実施例７と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋）．
（参考例１）
２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル
2002044127.tif 000070
２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０．４ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ溶液に臭化ベンジル（７．４４ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３４ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した。放冷後反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し１２．５ｇ（９４％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋）．
（参考例２）
２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸メチル
2002044127.tif 000071
参考例１と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋）．
（参考例３）
２−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル
2002044127.tif 000072
２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル（７．２２ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）、ヨー化メチル（３．５０ｍＬ，５５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７８ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍＬを混合し４．５時間室温した。反応液を氷水中に注ぎジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、７．４３ｇ（９８％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２７２（Ｍ＋）．
（参考例４）
２−メトキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸メチル
2002044127.tif 000073
参考例３と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２７２（Ｍ＋）．
（参考例５）
２−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸
2002044127.tif 000074
２−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル（７．４０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３０ｍｌＬおよびメタノール２５０ｍＬを混合し５０℃にて４時間加熱撹拌した。放冷後反応液を濃縮し、残留物を希塩酸で酸性とした。析出した沈殿物を濾過、水洗、乾燥して７．０２ｇ（１００％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋）．
（参考例６）
２−メトキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸
2002044127.tif 000075
参考例５と同様にして表題化合物を得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋）．
（参考例７）
４−ホルミル−２−メトキシ安息香酸
2002044127.tif 000076
２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチル（２０．２ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０．８ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（７２６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）および四塩化炭素３００ｍＬを混合し４時間加熱還流した。放冷後不溶物を濾過し濾液を飽和食塩水で洗浄後濃縮して粗製の４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチルを３７ｇ得た。次に得られた４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチルとヘキサメチレンテトラミン（３４．０ｇ，２４３ｍｍｏｌ）及び５０％酢酸を混合し３時間加熱還流した。次に濃塩酸１００ｍｌを加え５時間加熱還流した。放冷後クロロホルムで抽出した。抽出液を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄した水溶液を濃塩酸で酸性とした。析出した沈殿物を濾過、乾燥して７．２７ｇの表題化合物を得た。更に濾液をクロロホルム抽出後濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン：メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）にて精製し、３．００ｇの表題化合物を得、合計１０．３ｇ（５１％）の表題化合物を微黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．
（参考例８）
４−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジル
2002044127.tif 000077
４−ホルミル−２−メトキシ安息香酸（７．２７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．７６ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３７ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬを混合し１６時間室温攪拌した。反応液を水中にあけ酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して９．３０ｇ（８６％）の表題化合物を微黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２７０（Ｍ＋）．
（実施例４４）
４−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−２−メトキシ安息香酸
2002044127.tif 000078
アルゴン雰囲気下にてｔ−ブトキシドカリウム（３．９４ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン８０ｍＬに懸濁し氷冷した。攪拌下トリエチル　２−ホスホノブチレート（８．８５ｇ，３５．１ｍｍｏ）を脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし滴下した。滴下終了後１時間撹拌した。次に４−ホルミル−２−メトキシ安息香酸ベンジル（７．９１ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かし滴下した。滴下終了後室温で４．５時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ｖ／ｖ）にて精製し、９．５０ｇ（８８％）の３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシフェニル）−２−エチルアクリル酸エチルを無色針状晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋）．
得られた３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシフェニル）−２−エチルアクリル酸エチル（９．５０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（１．００ｇ）を加え、初気圧２９４ｋＰａにて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮して７．００ｇ（９７％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２８０（Ｍ＋）．
（実施例４５）
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
2002044127.tif 000079
２−メトキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸（２．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン１００ｍＬを混合し、氷冷攪拌下クロロぎ酸エチル（１．０７ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した。次に４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．５７ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし加えた。室温で２時間攪拌後一晩放置した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して４．１５ｇ（１００％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４１５（Ｍ＋）．
（実施例４６−４７）
実施例４５と同様にして表６に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000080
（実施例４８）
５−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
2002044127.tif 000081
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（４．１５ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭５００ｍｇ、酢酸エチルとエタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒２００ｍＬを混合し初気圧２９４ｋＰａにて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮して３．２５ｇ（１００％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋）．
（実施例４９−５０）
実施例４８と同様にして表７に示す化合物を得た。
2002044127.tif 000082
（実施例５１）
５−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］ベンズアミド
2002044127.tif 000083
２−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（３．３９ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミン（４．５７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８９ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）と脱水塩化メチレン８０ｍＬを混合し、氷冷攪拌下２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（３．３２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン２０ｍＬに溶かし滴下した。次に０℃にて３０分、室温で４時間攪拌後反応液を１０％クエン酸水溶液、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物を１０％パラジウム担持活性炭１．６０ｇ、酢酸エチルとエタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒３００ｍＬと混合し、初気圧３５３ｋＰａにて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過した後酢酸エチル洗浄し、濾液を濃縮して４．１３ｇ（８８％）の表題化合物を無色粉末として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　３６７（Ｍ＋）．
本発明のヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
（試験例１）
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（Ｉ）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2002044127.tif 000091
2002044127.tif 000092
2002044127.tif 000093
2002044127.tif 000094