(57)【要約】フェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物に代表される強心作用を有する化合物を有効成分とする眼科用剤に存し、詳しくは、視神経疾患または網膜疾患に対する予防及び／または治療剤に存する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
強心作用を有する化合物を有効成分とする眼科用剤。
【請求項２】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する化合物である請求項１記載の眼科用剤。
【請求項３】
化合物が、下記一般式（１）または（２）
2002041917.tif 000007
（上記一般式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子、アシル基またはアルキル基を表し、Ｒ４はその環上に置換基を有していても良い５員環または６員環の複素環を表す。）
で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物である請求項１または２に記載の眼科用剤。
【請求項４】
化合物が、下記一般式（３）
2002041917.tif 000008
（上記式中、Ａは１から３個の窒素原子を含む５員環または６員環の複素環基を表し、その環上にアルキル基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及びカルバモイル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。）
で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物である請求項１から３のいずれかに記載の眼科用剤。
【請求項５】
化合物が、請求項３に記載の一般式（１）または（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表され、Ｒ４が２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基または４−キノリル基で表される請求項１から３のいずれかに記載の眼科用剤。
【請求項６】
化合物が、請求項４に記載の一般式（３）において、Ａが４−ピリジル基である請求項１から５のいずれかに記載の眼科用剤。
【請求項７】
強心作用を有する化合物を有効成分とする視神経疾患または網膜疾患のための医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
視神経疾患が、虚血性視神経症及び緑内障から選ばれる請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
網膜疾患が、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症及び糖尿病性網膜症から選ばれる請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
強心作用を有する化合物を有効成分とする視神経疾患または網膜疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項１２】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項１１記載の予防及び／治療剤。
【請求項１３】
視神経疾患が、虚血性視神経症及び緑内障から選ばれる請求項１１または１２に記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１４】
網膜疾患が、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症及び糖尿病性網膜症から選ばれる請求項１１または１２に記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１５】
経口剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、眼瞼内放置徐放剤及び眼内灌流液から選ばれる請求項１１から１４のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１６】
強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜神経節細胞死抑制剤。
【請求項１７】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項１６記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
【請求項１８】
強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜神経節細胞保護剤。
【請求項１９】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項１８記載の網膜神経節細胞保護剤。
【請求項２０】
強心作用を有する化合物を用いた網膜神経節細胞死を抑制する方法。
【請求項２１】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項２０記載の網膜神経節細胞死を抑制する方法。
【請求項２２】
強心作用を有する化合物を用いた網膜神経節細胞を保護する方法。
【請求項２３】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項２２記載の網膜神経節細胞を保護する方法。
【請求項２４】
強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜変性抑制剤。
【請求項２５】
網膜変性が、網膜虚血により惹起される請求項２４に記載の網膜変性抑制剤。
【請求項２６】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項２４または２５に記載の網膜変性抑制剤。
【請求項２７】
強心作用を有する化合物を用いた網膜変性を抑制する方法。
【請求項２８】
網膜変性が、網膜虚血により惹起される請求項２７に記載の網膜変性を抑制する方法。
【請求項２９】
化合物が、カルシウム感受性増強作用を有する請求項２７または２８に記載の網膜変性を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はフェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物に代表される強心作用を有する化合物を有効成分とする眼科用剤に存し、詳しくは、視神経疾患または網膜疾患に対する予防及び／または治療剤に存する。
背景技術
眼科領域における神経細胞死と神経保護については、視神経・網膜疾患の多くでアポトーシスによる神経細胞死が発生することが近年の研究によって明らかになってきた。視神経疾患で視神経細胞死を誘導するメカニズムは完全には解明されていないが、網膜虚血が一つの要因と考えられている。虚血は組織血流循環の欠如ないし不足と定義され、眼圧上昇による眼血流低下に伴う低酸素血症が視神経変性に重要な役割を果たすと考えられている。これに対応し、現時点での緑内障の治療には、眼圧を薬物療法や手術療法で下げることが行われている。その有効性は多くの研究で証明されているが、眼圧を十分低下させることができない例も少なくなく、また、眼圧降下が無効なものもある。長期的にみると、治療を行っていても無視できない確率で失明に至る危険がある。このような背景から、緑内障の治療においても、眼圧下降効果のみではなく、血流改善や細胞死抑制の観点から直接的な視神経保護を重視した治療戦略の確立が望まれている（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．６９，３３１−３４２　１９９９等）。また、網膜動脈閉塞症や網膜静脈閉塞症などによる網膜の循環障害は、重篤な視機能障害を呈し適切な治療手段がないため、その良好な治療剤が希求されている。
一方、フェニルピリダジノン誘導体は強心剤として知られているが（特開昭６０−１２６２８２号及び特開昭６１−２８９０３２号各号公報）、視神経細胞死抑制作用や網膜変性抑制作用に関する報告はもとより、その眼科用途に関する報告ですら、本発明者らが知る限りこれまで全くなされていない。
本発明は、強心作用を有する化合物の新たな用途を提供することを目的とし、さらに詳細には、視神経疾患及び網膜疾患に対する新たな予防及び／または治療剤を提供することを目的としている。
発明の開示
本発明者らは、視神経・網膜神経細胞死のメカニズムをより深く研究し、細胞死を抑制するような治療法を開発すれば、これらの難治性疾患の治療成績を向上させることにつながると考え、上記課題を解決すべく鋭意研究を実施した。その結果、これまで強心剤としてしか使用されていなかった化合物が、神経節細胞死の抑制作用および網膜変性の抑制作用を有することを見出し、その結果、眼科用剤として使用可能なことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、強心作用を有する化合物を有効成分とする眼科用剤に存する。
本発明の好ましい態様としては、前記化合物がカルシウム感受性増強作用を有すること；前記化合物が下記一般式（１）または（２）
2002041917.tif 000002
（上記一般式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子、アシル基またはアルキル基を表し、Ｒ４はその環上に置換基を有していても良い５員環または６員環の複素環を表す。）
で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物であること；前記化合物が、下記一般式（３）
2002041917.tif 000003
（上記式中、Ａは１から３個の窒素原子を含む５員環または６員環の複素環基を表し、その環上にアルキル基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及びカルバモイル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても良い。）
で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物であること；前記化合物が、上記一般式（１）または（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表され、Ｒ４が２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基または４−キノリル基で表されること；前記化合物が、上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が４−ピリジル基であることが挙げられる。
本発明の第二の要旨は、強心作用を有する化合物を有効成分とする視神経疾患または網膜疾患のための医薬組成物に存し、その好ましい態様としては、前記化合物がカルシウム感受性増強作用を有すること；視神経疾患が、虚血性視神経症及び緑内障から選ばれること；網膜疾患が、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症及び糖尿病性網膜症から選ばれることが挙げられる。
本発明の第三の要旨は、強心作用を有する化合物を有効成分とする視神経疾患または網膜疾患の予防及び／または治療剤に存し、その好ましい態様としては、前記化合物がカルシウム感受性増強作用を有すること；視神経疾患が、虚血性視神経症及び緑内障から選ばれること；網膜疾患が、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症及び糖尿病性網膜症から選ばれること；経口剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、眼瞼内放置徐放剤、眼内灌流液から選ばれることが挙げられる。
さらに、本発明の要旨としては、強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜神経節細胞死抑制剤；強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜神経節細胞保護剤；強心作用を有する化合物を用いた網膜神経節細胞死を抑制する方法；強心作用を有する化合物を用いた網膜神経節細胞を保護する方法；強心作用を有する化合物を有効成分とする網膜変性抑制剤；及び、強心作用を有する化合物を用いた網膜変性を抑制する方法が挙げられる。
なお、これらのうち、化合物がカルシウム感受性増強作用を有すること；網膜変性が、網膜虚血により惹起されることが、好ましい態様として挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。
本発明において、強心作用を有する化合物とは、以下の参考例に示すように各種動物の摘出心筋標本においてその発生張力を増加させる作用を有する化合物であれば特に制限はされない。すなわち、以下の参考例に示すような方法で各種動物の摘出心筋標本における発生張力を増加させる作用を有するか否かを調べ、発生張力を増加させる作用を有する場合には、本発明で定義する強心作用を有する化合物であると、判断することが可能である。
このような化合物の一例としては、前述の一般式（１）、または（２）で表されるような化合物が挙げられる。すなわち、上記一般式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子、アシル基またはアルキル基を表し、Ｒ４はその環上に置換基を有していても良い５員環または６員環の複素環を表すような化合物が挙げられる。これらのうち、好ましい化合物としては、上記一般式（３）で表される化合物や、上記一般式（１）または（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表され、Ｒ４が２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基または４−キノリル基で表される化合物が挙げられる。本発明においては、特に好ましい化合物として、前記一般式（３）において、Ａが４−ピリジル基である化合物、すなわち、６−［４−（４−ピリジルアミノ）フェニル］−４，５−ジハイドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（以下、ＭＣＩ−１５４と称することもある。）もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
ＭＣＩ−１５４の強心作用機序に関しては、Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０，４１１−４１９（１９８９）に記載されているように、心筋の収縮フィラメントのカルシウム感受性増強作用に基づくという報告がある。従って、本発明においては、カルシウム感受性増強作用を有する化合物を本発明眼科用剤の有効成分として使用することが可能である。前記文献には、モルモット左心室乳頭筋をサポニン（２５０μｇ／ｍｌ）に３０分間浸すことにより作成したスキンドファイバー標本において、カルシウム（ｐＣａ５．８）の添加により発生する張力に及ぼすＭＣＩ−１５４、サルマゾーム、アジベンダン及びピモベンダンの影響が示されている。すなわち、このような方法によって、カルシウム感受性増強作用を調べ、カルシウム感受性増強作用を有すると判定された場合には、本発明で定義するカルシウム感受性増強作用を有する化合物であると判断することが可能である。
なお、これらの化合物は、特開昭５８−８０１５号、５８−８０１６号、５８−１４００７６号及び６０−１２６２８２号各号公報や、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．７，１１５７−１１６１に記載の化合物であり、これらの公報等に記載の方法、またはそれらに準じて製造することができる。
これらの塩としては薬剤として許容される塩であれば特に制限はされず、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩および乳酸、酢酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
また、本発明においては上記で挙げた化合物の水和物、あるいは、溶媒和物としても用いることができ、溶媒和物としては、薬剤として許容される溶媒であれば特に制限はされない。
以下、ＭＣＩ−１５４を用いた場合を一例として、本発明について説明するが、他の化合物を有効成分として用いる場合でも、下記を参考にして、適宜調製して使用することができる。
本発明薬剤の有効成分を臨床に適用するに際しては、ＭＣＩ−１５４または薬剤として許容されるその塩をそのまま、あるいは薬剤として許容される担体を配合して医薬組成物として使用する。点眼剤として用いる場合には、上記化合物０．１〜１００ｍｇ／ｍｌを１〜２滴、１日１〜数回点眼するのが好ましく、経口的に用いる場合には、上記化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合には、上記化合物０．０１〜２００ｍｇを１日２〜５回投与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが好ましい。また直腸内投与の場合には、上記化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。また上記化合物は眼内灌流液中に添加して使用することもできる。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して使用される。
点眼剤においては、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等を含む。点眼剤の製造は、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、または綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これらにＭＣＩ−１５４または薬剤として許容されるその塩を溶解または懸濁することにより行われる。このとき、薬剤として許容され得る等張化剤、ｐＨ調節剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じて適宜加えてもよい。
その他の製剤化に際しては、ＭＣＩ−１５４または薬剤として許容されるその塩を通常用いられる製剤用担体、すなわち賦形剤その他の添加剤を含む組成物として使用できる。かかる担体は固体でも液体でもよい。
固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、トローチ剤などの剤型をとることができる。このときの固体担体の量は任意で構わないが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ程度となるようにする。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、更にはアンプル入りのような滅菌注射液または水性、非水性の懸濁液とすることができる。
また本発明の製剤化に際しては、ＭＣＩ−１５４または薬剤として許容されるその塩をサイクロデキストリン包接体やリポソーム中に入れる等の操作をして徐放化することも好ましい。
かくして得られる本発明の眼科用剤は、以下の実施例で示すように、網膜神経節細胞死を抑制／保護し、網膜変性、特に網膜虚血により惹起される網膜変性を抑制するため、視神経疾患または網膜疾患等を予防または治療する薬剤として使用される。本発明において、視神経疾患とは、網膜神経節細胞死に起因する疾患であれば特に限定はされず、例えば、虚血性視神経症や緑内障が挙げられる。また、本発明において、網膜疾患とは、網膜変性に起因する疾患であれば特に限定はされず、例えば、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症等が挙げられる。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されない。なお、以下の実施例で用いたＭＣＩ−１５４は、特開昭６０−１２６２８２号公報に記載の実施例１に記載の方法に準じて製造したものを用いた。
実施例１
グルタミン酸による網膜神経節細胞死に対する抑制効果
（試験方法）
Ｏｔｏｒｉらの方法（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　＆　Ｖｉｓｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．６，１９９８）に準じて、６日齢のウイスター系ラットより、網膜神経節細胞を分離し、２４穴の培養プレート中に挿入したポリ−Ｌ−リジンおよびラミニンコーティングを施した直径１２ｍｍのカバーグラス上に細胞数約３００個となるように播種して２４時間培養した。これらを２穴づつ、無処置群、対照群、薬剤群に分け、無処置および対照群には基本培養液を、薬剤群には種々濃度のＭＣＩ−１５４を添加し４時間培養後、無処置群を除く全ての群に２５０μＭグルタミン酸を添加し、さらに４８時間培養した。４８時間培養した後、１μＭのカルセイン−アセトキシメチル　エステルで染色し、蛍光顕微鏡下、細胞径の２倍以上の長さのｎｅｕｒｉｔｅｓを伸ばす細胞を生存細胞として、細胞数を数えた。２穴の平均値を１例とし、３例の試験を行った。
薬剤群：１０−７Ｍ、１０−６Ｍ、１０−５Ｍ　ＭＣＩ−１５４
基本培養液：Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に１ｍＭグルタミン、１０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、４０ｎｇ／ｍｌ　ＢＤＧＦ、ＣＮＴＦおよびｂ−ＦＧＦを添加した培養液
（試験結果）
結果を第１図に示す。第１図は、無処置群の生存細胞数に対する各群の生存細胞数の百分率を示した図である。値は各群の平均値（％）を示し、バーは標準誤差を示し、例数は各群とも３例である。第１図中、＊、＊＊及び＊＊＊はそれぞれ対照群との有意差（ｐ〈０．０５）、（ｐ〈０．０１）及び（ｐ〈０．００１）を示す。
この結果より、ＭＣＩ−１５４はグルタミン酸により惹起される網膜神経節細胞死を有意に抑制することがわかる。
実施例２
一過性網膜虚血眼での網膜変性に対する抑制効果
（試験方法）
体重約２００ｇのウイスター系雄性ラットを用いた。麻酔下に保温プレートを用いて充分な保温処置を施し、定位装置を用いて頭部を固定した。赤池の方法（日本薬理学雑誌　１１１巻、９７−１０４頁、１９９８年）に準じて、眼球の上方１７４ｃｍの高さに保持したボトルより輸液チューブおよび３０Ｇの注射針を用いて眼内灌流液を経角膜的に前房内に注入することによって、眼圧を１３０ｍｍＨｇに５０分間保持（高眼圧処置）し、一過性の網膜虚血を惹起した。高眼圧処置は右眼にのみ施し、左眼は無処置とした。高眼圧処置の直前および直後に生理食塩液あるいは０．１ｍｇ／ｋｇ用量のＭＣＩ−１５４を尾静脈注射した。高眼圧処置７日後に動物を麻酔致死させ、眼球を摘出し、網膜の水平切片についての光顕標本を作製した。顕微鏡下、マイクロメーターを用いて網膜の厚さ（内網状層〜外網状層の厚さ）を測定した。
（試験結果）
結果を第２図に示す。第２図は、高眼圧処置７日後の個体ごとの無処置眼と高眼圧処置眼の網膜厚の比（高眼圧処置眼の網膜厚／無処置眼の網膜厚、網膜厚；内網状層〜外網状層の合計の厚さ）を示した図である。値は各群の平均値を示し、バーは標準誤差を示し、例数は各群とも１０例である。第２図中、＊＊は対照群との有意差（ｐ〈０．０１）を示す。
この結果より、ＭＣＩ−１５４は一過性の網膜虚血により惹起される網膜変性を有意に抑制することがわかる。
参考例
イヌ摘出乳頭筋交叉漂流標本を用いる方法
イヌ摘出乳頭筋交叉漂流標本は、遠藤と橋本の方法（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２１８，１４５９−１４６３，１９７０）に従い作製した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動中し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記録した。乳頭筋収縮力の増加率を以下の表に示す。
2002041917.tif 000004
２．モルモット摘出左心房を用いる方法
体重２００〜３００ｇの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左心房を摘出した。左房室口の部分を、３５℃に保温したクレブス−ヘンスライト液３０ｍＬを満たした臓器浴の底部に固定した。臓器浴中のクレブス−ヘンスライト液には９５％の酸素と５％の二酸化炭素からなる混合ガスを通気した。左心房の心耳に糸をとりつけ、その糸の他端をトランスドューサーにつなぎ等尺性張力を測定した。標本には０．５ｇの静止張力をかけた。標本を２本の白金電極を介して持続１ミリ秒、閾値の１．５倍の電圧の矩形波により１秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に加え、反応を記録した。左心房収縮力の増加率を以下の表に示す。
2002041917.tif 000005
麻酔したイヌを用いる方法
体重８〜１５ｋｇの雌雄雑イヌを用いた。イヌは３０ｍｇ／ｋｇ（静注）のペントバルビタールナトリウムで麻酔し、人工呼吸を行った。左第四及び第五肋間を開胸し、第五肋骨は切除した。心のう膜を切開し、心臓を露出した。上行大動脈に電磁血量計のプローブをとりつけ大動脈血流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の指数の概略として使用した。左心室にポリエチレンカニューレを挿入し、左心室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧の変化率（ｄＰ／ｄｔ）を求めた。右心室壁に歪測定ゲージをとりつけ、右心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ）を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心電図（第ＩＩ誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合物は左大腿静脈より静脈内投与した。麻酔犬のｄＰ／ｄｔ　ｍａｘ、Ｃｏｎｔ及びＣＯの増加率を以下の表に示す。
2002041917.tif 000006
産業上の利用可能性
本発明によれば、強心作用を有する化合物の新たな用途を提供することができ、さらに詳細には、視神経疾患及び網膜疾患に対する新たな予防及び／または治療剤を提供すること可能である。
なお、本出願は、日本特許出願　特願２０００−３５６７９８号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１のグルタミン酸による網膜神経節細胞死に対する抑制効果を示す図である。
第２図は、実施例２の一過性網膜虚血眼での網膜変性に対する抑制効果を示す図である。
【図１】
2002041917.tif 000009
【図２】
2002041917.tif 000010
【国際調査報告】
2002041917.tif 000011
2002041917.tif 000012
2002041917.tif 000013
2002041917.tif 000014
2002041917.tif 000015
2002041917.tif 000016