(57)【要約】本発明では、体表面リアルタイム信号中の特定の周波数領域の信号に関して、所定の期間における時系列信号を得て、その時系列信号の面積を得ることによって、癌の存在に関する情報を得る。
2002045581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検出された体表面リアルタイム信号中の特定の周波数領域の時系列を検出し、当該時系列の面積を得ることで癌情報を検出する方法。
【請求項２】
生体より電気的信号を検出する為の検出手段、前記検出手段で検出された信号より特定の周波数成分を検出する周波数成分検出手段、前記周波数成分検出手段で得られた周波数成分における特定の面積情報を検出し、所定の閾値と比較する比較手段よりなる、体表面リアルタイム信号による乳癌とエストロゲンの関係に基づく生体信号処理装置。
【請求項３】
前記特定の周波数成分がバースト型振動を有する請求項２に記載の体表面リアルタイム信号による乳癌とエストロゲンの関係に基づく生体信号処理装置。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、体表面リアルタイム信号による乳癌とエストロゲンの関係に関する。
（従来の技術）
乳癌はホルモン依存性の代表的な腫瘍である。従って乳癌の診断及び治療には内分泌的診断及び治療が行われている。その一つに近年注目されているエストロゲン（ＥＳ）及びその受容体（ＥＲ）測定法がある。この他に超音波，ＮＭＲ測定及び生体電気インピーダンス測定等による乳腺腫瘍診断方法がある。
しかし，これらの方法は乳癌の固型化した組織像に対する信号の応答に対する診断法であるのに対して本法のリアルタイム信号波形の周波数時系列解析法は生体の生理活性に応答した周波数の時間変化パターンを解析する方法であり，これは生理活性と周波数の複雑なネットワークの関係を解析するため本研究を診断に応用するには多くの症例（患者数１００例以上）と時間及び周波数解析の基礎知識を絶対条件として必要とする。これらの条件を基軸として生理活性と周波数の関係を明かにしなければならない。そのためには１Ｈｚ毎の周波数について生理活性との関係を調べなければならない。従って本法を診断に適用するには時間をかけて緻密な基礎研究を必要とする。
（発明の要約）
これまでの基礎研究の結果を以下に示す如く，本法によって生理活性即ち乳癌とエストロゲン（ＥＳ）及び細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉとの関係が見い出されたので本法について申請する。
１−１００Ｈｚの低周波数領域において乳癌におけるエストロゲン（ＥＳ）と細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉとの関係を示す周波数領域が得られた。この領域の周波数の時系列パターンはバースト振動（ＢＯＳ）を含む振動応答，スパイク応答及び高周波数領域において持続性の３応答形式を示した。これらの応答パターンは，生理活性との関係において細胞膜のホスフォイノシトール−カスケード（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ　ｃａｓｃａｄｅ）を含む種々受容体（ホルモン，免疫等）刺激による細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉ代謝活性様の動態変化を示した。この（Ｃａ２＋）ｉの変動が信号波を誘起している。このことは生体信号波を構成する周波数成分は生体の生理活性を反映している事を示す。即ち，現在行われているデジタル−画像化顕微鏡（Ｄｉｄｉｔａｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用いた蛍光色素による細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉの多くの研究結果と一致したことから，従来までは細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉ代謝の研究はｉｎ　ｖｉｔｒｏ（細胞外）での顕微鏡下での研究でしか成功していなく，生体全体の代謝回路（ｃａｓｃａｄｅ）を含めたリアルタイムでの測定法の研究が待たれていた。この期待に即応したのが本研究におけるリアルタイムでの生体信号波形解析より得られる周波数の時系列解析法である。
この時系列解析によって１−１００Ｈｚの低周波数領域において乳癌患者と正常人とのエストロゲン（ＥＳ）及び細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉ代謝に特徴がある事が見い出された。即ち，両者の特徴は年齢，癌位置によって相違があるが，２０−３０，３０−４０，４０−５０，５０−６０，６０−７６歳の各年齢層において１−１５Ｈｚの低周波数領域の時系列パターンでバーストオシレーション（ＢＯＳ）の面積に相違が示された（図４），（表４）。
また，バースト上の振動構造が乳癌では正常に比べ大体全例において弱いことが両者の相違の特徴である。これは各年齢におけるＥＳ及びＥＳ−受容体（ＥＲ）に対する（Ｃａ２＋）ｉ応答の相違と考えられる（考察参照）。１０−３５Ｈｚ領域では正常，乳癌共に周波数の引き込み（Ｅｎｔｒａｉｍｅｎｔ）が起こりバースト振動（ＢＯＳ）からスパイク型（一過性と双スパイク）に移行する（図４）。この引き込みの開始及び終了する周波数は年齢によって正常と乳癌に相違がある。この引き込み領域は正常に比べ乳癌では広い高周波数領域に及びその範囲が広い。更に引き込みが続きバースト振動（ＢＯＳ）から一過性のスパイク（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）或いは双スパイク（Ｂｉｓｐ．）に変わる（図４，最下段）。
正常では双スパイク（Ｂｉｓｐ．）に比べ一過性（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）のスパイクが多いが，乳癌ではＢｉｓｐ．が多い。しかし年齢が６０歳以上になると正常，乳癌共にＢｉｓｐ．が現れなくなるが７０歳を過ぎても非常に健康な正常人或いは，内分泌療法でＥＳ療法を受けている６０歳以上の乳癌患者にＢｉｓｐ．が現れる（図４．Ｇ，Ｈ，図５）。又，月経周期におけるエストロゲン（ＥＳ）の変動において初日±１日ではＥＳは最低値（Ｅｍｉｎ）を示し，１２日後で最高値（Ｅｍａｘ）を示すというテキスト（定説）に従い，２７−５５歳の一過性のスパイクしか現れない正常人についてＥｍｉｎ，Ｅｍａｘの両日の時系列パターンを比較すると，Ｅｍｉｎ初日では一過性のスパイクが現れるのに対して同一人のＥｍａｘ（１２日後）では双スパイク（Ｂｉｓｐ．）が現れる（図６）。更に第３の例としてエストロゲン受容体（ＥＲ）の拮抗剤であるタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ：Ｔｘ）投与効果を調べると，Ｔｘ．投与によって双スパイク（Ｂｉｓｐ．）の一部或いは全部が消失する（図７）。この三つの症例から時系列における双スパイクパターン（Ｂｉｓｐ．）は，エストロゲン（ＥＳ）→膜エストロゲン受容体（ＥＲ）刺激→（Ｃａ２＋）ｉ遊離の活性化のメカニズムによると解釈された。
以上，本研究における乳房（正常）及び乳癌の体表面リアムタイム信号の周波数時系列解析は正常及び乳癌における上記エストロゲン−カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）を反映していることを示した。従って将来本法，即ちリアルタイム信号による周波数の時系列解析法を用いて種々生理活性の研究及び病態の診断に応用されることが期待される。従って本法が世に広く利用されることと信じここに申請する。
（実施例）
Ｎｏｔｅ：本法が生理活性の研究及び病気の診断に利用，応用されるためにはｉｎ　ｖｉｔｒｏでの生理活性測定対象に電極を挿入してその信号波の周波数解析を同時に行い，両者の関係を明かにしなければならないことを付け加え助言する。
目的
生体では代謝による化学変化を電気信号に変換し，その信号を体表面から発散させている。脳波，心電図，筋電図では，その信号をとらえている。今回，乳癌におけるホルモン，エストロゲン（ＥＳ）と細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）ｉとの関係について体表面リアルタイム信号波の周波数解析（時系列解析）を行い，正常人（病歴のない健康人）と比較して両者の相違を見い出すことを目的とする。
方法
キッセイコムテックの生体信号波形解析ソフト（ＢＩＭＵＴＡＳＩＩ）を用いて，乳癌患者及び患者と同年代，同位置の正常人の体表に表面電極をはり（図９参照　電極間は約３ｃｍで、ａ，ｂは、おおよそ３〜５ｃｍの箇所），電極に応答した信号を生体信号解析用オシロスコープ（日本光電メモリオシロスコープＶＣ−１１）に入力させて，Ａ／Ｄ変換した。
信号波のＦＦＴ解析を行い，１−７０Ｈｚまでは正常及び乳癌について各々ＦＦＴのピーク値の各周波数について時系列解析を行った。この場合正常人のそれは乳癌と同じ場合は同じＦＦＴピーク値について或いはその近傍のピーク値について解析を行い正常と癌を比較した。
１００Ｈｚ以上になるとＦＦＴのピーク値が多くなるので正常２チャンネル，癌２チャンネル合計４チャンネルを並列表示して，癌部と同年代の同位置の正常人（病歴のない健康人）のスペクトルを比較し，正常及び癌部と対称位置（非癌部位）には出現せず，癌部のみに出現する周波数を１〜５０００Ｈｚにわたり抽出した（図１）。抽出した周波数を各位置（左右−上，内側，外側乳房）及び各組織像（乳頭腺管癌，充実腺管癌，硬癌）毎に各症例数と周波数の関係を表示して，その表より更に症例共通の周波数を抽出する。これを癌各位置及び各組織像の同年代，同位置共通の周波数（共通周波数）とする。共通周波数の性質を調べるために周波数の時系列解析及び信号波の自己相関を調べ正常と乳癌を比較した。
結果
Ｉ．正常と乳癌の周波数特性
上記方法の項で述べた如く，正常人と乳癌患者から得られたリアルタイムでの表面電位波形をＦＦＴ解析して各々の周波数特性を得た。この正常及び癌患者の周波数特性スペクトル（ＦＦＴスペクトル）を並列表示して正常と癌とを比較した（図１）。方法の項参照。
ＩＩ．乳癌の位置及び組織像に対する共通周波数の確率分布
乳癌の各位置及び各組織像における共通周波数の確率（％）が８０％以上をＡグループ，７０−８０％をＡ’グループ，５０−７０％をＢグループ，２０−４０％をＢ’グループ，症例１例のみをＣグループに分類した。
但し各グループの周波数範囲は１０〜１７Ｈｚの周波数領域内に１つの特徴をもつグループとして抽出し，これを罫線で結んで１つのグループを表した。これを乳癌を各位置及び組織像に分けて，それらを表１，２及び図２，３に示した。
表１，２にはＡ−とＡ’−グループのみを記載した。
Ａ．左右乳房上側及び外側乳癌と周波数
2002045581.tif 000003
2002045581.tif 000004
以上の乳癌位置と周波数の関係を図示すると図２及び３の如くである。
次に乳腺管癌の組織像別に各組織像と共通周波数との関係を表３に示す。
Ｂ．組織像と共通周波数
乳腺管癌は浸潤癌であって癌細胞が間質に浸潤しているものをいう。
乳腺管癌の組織像は乳頭腺管癌，充実腺管癌及び硬癌に分類した。
１．乳頭腺管癌（Ｐａｐｉｌｌｏｔｕｂｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）
乳頭状増殖および管腔形成を特徴とする癌，ならびに面疱癌（ｃｏｍｅｄｏ　ｃａｒ−ｃｉｎｏｍａ）が含まれる。ときに癌組織の一部で充実性増殖をまじえる。
２．充実腺管癌（Ｓｏｌｉｄ−ｔｕｂｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）
充実性の癌巣が周辺組織に対して圧排性ないし膨張性発育を示すものをいう。
癌巣は髄様ないし腺腔の不明瞭な小腺管の充実性増殖よりなる。癌巣のほぼ全周において周辺組織に対して比較的明瞭な境界を示す。
３．硬癌（Ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）
癌細胞が個々ばらばらに，あるいは小塊状ないし索状となって間質に浸潤し，多少とも間質結合織の増殖を伴うものをいう。硬癌は，その成り立ちから二つを含む。一つは狭義の硬癌で乳管内癌巣部分が極めて少なく，間質浸潤の高度なもの，ほかは乳頭腺管癌ないしは充実腺管癌由来で，びまん性の間質浸潤が面積的に優位を占めるものである。
2002045581.tif 000005
表中の各組織像における共通周波数は症例中８０％以上の確率で共通に現れる周波数（Ａグループ）を示した。表中の右端に示した数字は症例数に対する共通周波数確率（％）である。
硬癌は症例が少ないため共通性の確率が高く，共通周波数が多い。但し症例が増すと共通性の確率は減少する。
以上，表，図に示した乳癌各部位及び各組織像の共通周波数の信頼性を更に証明するために抽出された各共通周波数について時系列解析及び信号波形の自己相関解析を行い，正常のそれと比較し，正常との相違を検索した。
ＩＩＩ．正常及び乳癌のＦＦＴピーク周波数の時系列
方法の項で述べた如く１−７０Ｈｚまでは正常及び乳癌共にＦＦＴのピーク値について時系列解析を行った。１００Ｈｚ以上になると乳癌では共通周波数について解析を行い，正常人では乳癌の共通周波数近傍の周波数について時系列解析を行った。１−７０Ｈｚ低周波数領域で正常と乳癌に特徴が見い出されたのでこの周波数領域について時系列解析を行った。
１−１５Ｈｚ領域の時系列パターンは年齢と位置によって異なるが図４に示す如く，２５−３５歳の上部（ｕｐ）及び外側（ｏｕｔ）乳癌では生体が発生する周波数に対応してバースト型振動（ＢＯＳ）を示すのに対して正常では振動型が多い。
４０歳以上の年齢層になると大体バースト型になる。このバースト型振動（ＢＯＳ）は正常と乳癌でその面積に相違が示された（図４，表４）。その理由は考察の項で述べる如く，バースト型振動（ＢＯＳ）の面積はエストロゲン（ＥＳ）に応答した小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋−遊離（ｒｅｌｅａｓｅ）量（［Ｃａ２＋］ｉ）に依存した量と考える。図４はＢＯＳを代表する３．６６２と９．７６６Ｈｚの二つの周波数を選んだ。１−９．７６６Ｈｚまでは生体が発生する周波数とバーストに上乗りした周波数が一致する。９．７６６Ｈｚ以上の周波数になると周波数の引き込み現象が起きる。従って正常と乳癌のバースト振動（ＢＯＳ）の面積は９．７６６Ｈｚ時系列の総ｐｏｗｅｒをそれに対応する時間で除した値（ｐｏｗｅｒ，ｓｅｃ−１＝Σｐｏｗｅｒ／Σｔ（ｍｓ））として表し，この値（面積，ｓｅｃ−１）、即ち単位時間あたりの平均出力（ｐｏｗｅｒ）、を正常と乳癌で比較した（表４）。
2002045581.tif 000006
表４は上部（ｕｐ）及び外側（ｏｕｔ）乳房（正常）及び乳癌の年齢に対する９．７６６Ｈｚ時系列のバースト型振動（ＢＯＳ）の面積（ｐｏｗｅｒ，ｓｅｃ−１）を示す。
乳癌の各年齢別の症例が少ないので面積値の標準偏差（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を示さなかったが，結果として表４に示す如く，上部（ｕｐ）癌及び乳房（正常）では両者共に左側（Ｌ）が右側（Ｒ）に比較して約１０倍程度高い値を示す。また，乳癌と正常について両左側（Ｌ）と右側（Ｒ）を比較するといずれも乳癌の方が正常よりも高値を示し，左側（Ｌ）では乳癌は正常に比較して約１０倍高く，右側（Ｒ）では約４倍高い値を示す。尚，これらの面積値は年齢に差がみられないが，７０歳以上では乳癌では低い値を示すが，正常ではむしろ高値を示す。他方，外側（ｏｕｔ）乳癌では上部（ｕｐ）癌とは逆に右側（Ｒ）が左側（Ｌ）より約１０倍大きい。また，乳癌と正常の両左側（Ｌ）を比較すると，両者に大きな差はなく，乳癌の方がやや大きい程度である。このことは左外側は心筋の影響を考慮させられるが真意は分からない。しかし両右側（Ｒ）では乳癌が正常に比較して約７０倍大きい値を示す。
図４において各グラフの横軸が、０から出発し、１７５．２００ｍｓｅｃ間隔ごとの経時的数値を示しているのは、（１−ｂ）ＬとＲ、（１−ｃ）ＬとＲ、（２−ｂ）ＬとＲ、（２−ｃ）ＬとＲ、（３−ｂ）ＬとＲ、（４−ａ）Ｌ、（４−ｃ）ＬとＲ、（５−ｃ）Ｒ、（５−ｄ）ＬとＲ、（６−ｄ）ＬとＲ、（７−ｄ）ＬとＲ、（８−ｄ）Ｌ、（９−ｃ）ＬとＲ、（１０−ｃ）ＬとＲ、（１１−ｃ）ＬとＲ、（１２−ｃ）Ｒ、（１６−ｄ）Ｒ、（２０−ｄ）Ｒ、（２７−ｃ）ＬとＲ、（２６−ｃ）ＬとＲ、（２７−ｂ）ＬとＲ、（２８−ｃ）ＬとＲ、（３１−ｂ）ＬとＲ、（３２−ｂ）ＬとＲである。
各グラフの横軸が、０から出発し、２０４．４００ｍｓｅｃ間隔ごとの経時的数値を示しているのは、（８−ｄ）Ｒと（１２−ｃ）Ｌである。
その他のグラフの横軸に示した値は、０から出発し、１４６．０００ｍｓｅｃ間隔ごとの経時的数値を示している。
図４におけるバースト型振動とは、例えば時系列パターンの一つであって、主に３．６６２Ｈｚ、９．７６６Ｈｚの乳ガン（Ｂｒｅｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ）患者のデータに見られる様な、定期的に短い時間だけパワーが０またはそれに近い部位まで低下するパターンを示す。スパイクとは、棘状のするどい波形のことである。
以上より症例は少ないが正常と乳癌における９．７６６Ｈｚ時系列の面積（ｐｏｗｅｒ，ｓｅｃ−１）に明らかな差が示されたことは今後症例を増して両者の閾値（ｔｈｒｅ−ｓｈ−ｏｌｄ）を求めることによって，９．７６６Ｈｚ時系列のバースト信号の面積（ｐｏｗｅｒ，ｓｅｃ−１）をもって乳癌の診断が出来る可能性を示した。
本発明の信号処理装置は、生体から電気信号を検出するための一対の電極１、当該電極１で得られた電気信号を増幅する増幅器２、この増幅器出力を例えばフーリエ変換して特定の周波数成分（主に１０Ｈｚ以下の周波数）の信号を検出する特定周波数成分検出回路３、該検出回路出力を予め設定された所定時間まで積算する（例えば図４（２−ａ）Ｌの場合、横軸の左端の０．０００ｍｓｅｃから右端の４６７２．０００ｍｓｅｃ迄の時間に対する縦軸のＰＯＷＥＲの値を積算する）積算回路４、前記積算回路で得られた積算値を、前記の所定時間を示す値で除算する除算回路５、前記除算回路５で得られたデータを、予め記録回路６などに記録した、正常と認められる値を示すデータと比較し、比較結果のデータを出力する比較回路７の組み合わせ構成が例示できる。これらの回路は、コンピュータによってその機能を実現できるソフトウエアの形で構成されていても良いことは勿論である。
上記構成はあくまで例示であって、図４のような特定の周波数パターンの時系列的変化をモニターに表示する構成とし、医師の診断の補助的手段として用いることもできる。
ＩＶ．周波数の引き込み（Ｅｎｔｒａｉｍｅｎｔ　ｏｆ　ｆｒｅｇｕｅｎｃｙ）
１−１０Ｈｚ間の時系列は生体信号波形のＦＦＴ周波数とバースト振動（ＢＯＳ）上の振動数が一致するが１０Ｈｚ以上の周波数になるとｎ／ｆの引き込みが起こる。
この引き込みの開始周波数は図４に示す如く正常及び乳癌共に１０−３２Ｈｚ間にあるが，正常では１０−２６Ｈｚ間に多く，乳癌では２５−３０Ｈｚ間にあって正常の方が周波数の引き込みが早く起こる傾向にある。
この引き込みは正常，乳癌共に１０−３０Ｈｚ間以外に０−５０００Ｈｚ間で繰り返し起こっている。
周波数の引き込みは細胞が安定化するために必要な自己制御機構である。
Ｖ．スパイク信号（Ｓｐｉｋｅ　Ｓｉｇｎａｌ）
バースト振動（ＢＯＳ）から周波数の引き込みが始まるとそれに続き３０−７０Ｈｚ．間にスパイク（双スパイク）振動が現れる（図４）。
スパイク振動には一過性のスパイク（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）と双スパイク（Ｂｉｓｐ．）があり，乳癌では４０−５０と６０−７０歳の一過性のスパイクを除き大体の各年齢層の左（Ｌ），右（Ｒ）両方癌に双スパイクが現れる。
他方，正常では各年齢層に一過性−と双−スパイクの両方が現れるが，４０−５０、６０−７０歳の年齢層にはＢｉｓｐ．が出ず一過性のスパイクのみが現れる。この場合，６０−７０歳の一過性のスパイクは上述の乳癌の場合と同じである。この双スパイク信号は図５，６，７で説明した如くエストロゲン（ＥＳ）→エストロゲン受容体（ＥＲ）応答による細胞内カルシュウム（Ｃａ２＋）ｉの動態を示すことがほぼ明らかになった。
これまでの研究結果より，一過性及び双スパイクの生理的発生機構とその制御が癌化へのシグナルとなることより，これに関しては今後の研究に待つことにする。
考察
乳癌は非興奮生の細胞であるため形質膜上のカルシュウムチャンネル（Ｃａ２＋　ｃｈ．）は非電位依存性のＣａ２＋　ｃｈ．である（ｖｏｌｔａｇｅ　ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｃａ２＋　ｃｈａｎｎｅｌ）。この非電位依存性Ｃａ２＋　ｃｈ．にはＧ−蛋白と共役したｃｈ．（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｕｐｌｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ），受容体作動性Ｃａ２＋　ｃｈ．（ＲＯＣＣ）と小胞体が枯渇化したとき作動するＣａ２＋ｃｈ．（ＤＯＣＣ：小胞体中のＣａ２＋が全部放出した状態）の３種が知られている（図８）。図８は文献と本研究結果から推定した模式図である。
乳癌はこれらのＣａ２＋　ｃｈ．の中，ＲＯＣＣとＤＯＣＣにエストロゲン（ＥＳ）−ＥＳ受容体（ＥＲ）が結合して小胞体からＣａ２＋を動員し，その（Ｃａ２＋）ｉがＭＡＰＫを活性化して→転写活性→核遺伝子活性化のｃａｓｃａｄｅを形成すると報告されている。これらの文献上の報告と本研究の結果から上述（項目ＩＩＩ）の９．７６６Ｈｚ時系列におけるバースト振動（ＢＯＳ）の面積の正常と乳癌との相違を説明すると，乳癌及び正常人の閉経（４５歳以後）後ではＥＳ−結合蛋白が少なくなり血中の遊離エストロゲン（ｆ−ＥＳ）が増加する。このｆ−ＥＳは分子量が小さいため細胞を自由に通過して細胞質内に入り一種のｍｉｔｏｇｅｎとして小胞体上のタプシガルジン（Ｔａｐｓｉｇａｒｇｉｎ：Ｔｇ．）受容体（Ｔｇ．Ｒ）に結合してＴｇ．と同程度に小胞体からＣａ２＋を放出する。従ってｆ−ＥＳの増加に伴い小胞体からのＣａ２＋）ｉのｒｅｌｅａｓｅが増加する。その結果，遊離した（Ｃａ２＋）ｉ量に応じて１−１０Ｈｚ．の低周波数領域における時系列のバースト振動（ＢＯＳ）の面積に影響を与える乳癌では正常に比べＢＯＳの面積が大きいことは遊離のエストロゲン（ｆ−ＥＳ）が正常より多いことを示し，その結果（Ｃａ２＋）ｉが多量に細胞内に蓄積してＣａ２＋代謝のホメ　オスタシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）が崩れて異常にＭＡＰＫを刺激することになりこれより下流の代謝系が異常をきたし癌化へと進行するものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
図１は、正常人と乳頭腺管癌患者の周波数（ＦＦＴ）スペクトルを示すグラフである。
図２は、左上側および左外側乳癌と周波数の関係を示す図である。
図３は、右上側、右内側および右外側乳癌と周波数の関係を示す図である。
図４は、乳癌および正常人の低周波領域の時系列パターンを示すグラフであり、
図４Ａ−１および図４Ａ−２は、２５〜３５歳の乳癌患者および正常人の上部乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｂ−１および図４Ｂ−２は、２５〜３５歳の乳癌患者および正常人の外側乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｃ−１および図４Ｃ−２は、４０〜５０歳の乳癌患者および正常人の上部乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｄ−１乃至図４Ｄ−４は、４０〜５０歳の乳癌患者および正常人の外側乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｅ−１および図４Ｅ−２は、５０〜６０歳の乳癌患者および正常人の上部乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｆ−１および図４Ｆ−２は、５０〜６０歳の乳癌患者および正常人の外側乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｇ−１および図４Ｇ−２は、６０歳〜７６歳の乳癌患者および正常人の上部乳房から得た時系列パターンを示し、
図４Ｈ−１および図４Ｈ−２は、６０歳〜７６歳の乳癌患者および正常人の外側乳房から得た時系列パターンを示す。
図５Ａは、正常人（６６歳）左前下部乳房の５７．３７３Ｈｚ時系列を示すグラフである。
図５Ｂは、エストロゲン投与左前下部乳癌患者（６６歳）の５８．５９４Ｈｚ時系列を示すグラフである。
図６Ａは、正常人（２８歳）の月経周期初日（ＥＳ最小値）における６８．３５９Ｈｚの一過性スパイク時系列（Ｅｍｉｎ）を示すグラフである。
図６Ｂは、正常人（２８歳）の月経周期１２日後（ＥＳ最大値）における６８．３５９Ｈｚの双スパイク時系列（Ｅｍａｘ）を示すグラフである。
図７Ａは、右下乳癌患者（４８歳）の５０．０４９Ｈｚ時系列を示すグラフである。
図７Ｂは、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ投与（２０ｍｇ／日）右下乳癌患者（４８歳：７Ａと同一人）の５０．０４９Ｈｚ時系列を示す。
図７Ｃは、右後乳癌患者（３０歳）の６４．６７９Ｈｚ時系列を示すグラフである。
図７Ｄは、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ投与（２０ｍｇ／日）右後乳癌患者（３０歳）の６４．６９７Ｈｚ時系列を示す。
図８は、非電位依存性のカルシウムチャンネルと乳癌の関係を概略的に示す図である。
図９は、電極の位置を示す図である。
図１０は、本発明の１実施形態にかかる信号処理装置の概略構成を示すブロック図である。
【図１】
2002045581.tif 000007
【図２】
2002045581.tif 000008
【図３】
2002045581.tif 000009
2002045581.tif 000010
2002045581.tif 000011
2002045581.tif 000012
2002045581.tif 000013
2002045581.tif 000014
2002045581.tif 000015
2002045581.tif 000016
2002045581.tif 000017
2002045581.tif 000018
2002045581.tif 000019
2002045581.tif 000020
2002045581.tif 000021
2002045581.tif 000022
2002045581.tif 000023
2002045581.tif 000024
2002045581.tif 000025
2002045581.tif 000026
2002045581.tif 000027
2002045581.tif 000028
2002045581.tif 000029
2002045581.tif 000030
2002045581.tif 000031
2002045581.tif 000032
2002045581.tif 000033
2002045581.tif 000034
2002045581.tif 000035
2002045581.tif 000036
2002045581.tif 000037
2002045581.tif 000038
2002045581.tif 000039
2002045581.tif 000040
2002045581.tif 000041
2002045581.tif 000042
2002045581.tif 000043
2002045581.tif 000044
2002045581.tif 000045
2002045581.tif 000046
2002045581.tif 000047
2002045581.tif 000048
2002045581.tif 000049
2002045581.tif 000050
2002045581.tif 000051
2002045581.tif 000052
2002045581.tif 000053
2002045581.tif 000054
2002045581.tif 000055
2002045581.tif 000056
2002045581.tif 000057
2002045581.tif 000058
2002045581.tif 000059
2002045581.tif 000060
2002045581.tif 000061
2002045581.tif 000062
2002045581.tif 000063
2002045581.tif 000064
2002045581.tif 000065
2002045581.tif 000066
2002045581.tif 000067
2002045581.tif 000068
2002045581.tif 000069
2002045581.tif 000070
2002045581.tif 000071
2002045581.tif 000072
2002045581.tif 000073
2002045581.tif 000074
2002045581.tif 000075
2002045581.tif 000076
2002045581.tif 000077
2002045581.tif 000078
2002045581.tif 000079
2002045581.tif 000080
2002045581.tif 000081
【図５Ａ】
2002045581.tif 000082
【図５Ｂ】
2002045581.tif 000083
【図６Ａ】
2002045581.tif 000084
【図６Ｂ】
2002045581.tif 000085
【図７Ａ】
2002045581.tif 000086
【図７Ｂ】
2002045581.tif 000087
【図７Ｃ】
2002045581.tif 000088
【図７Ｄ】
2002045581.tif 000089
【図８】
2002045581.tif 000090
【図９】
2002045581.tif 000091
【図１０】
2002045581.tif 000092
【国際調査報告】
2002045581.tif 000093
2002045581.tif 000094
2002045581.tif 000095