(57)【要約】本発明は、工業的により有利なオキシラン誘導体の製造方法を提供する。具体的には、一般式（６）〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：2002088105.tif 000033。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（６）〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000025
【請求項２】一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（５）に、式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000026
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【請求項３】一般式（４）〔式中、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000028
【請求項４】一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000029
【請求項５】一般式（２）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000030
【請求項６】一般式（１）で表される化合物（１）に保護基を導入し一般式（２）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）とし、
該化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000031
2002088105.tif 000032
【請求項７】Ｘが臭素原子である請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｙがアセチル基である請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＰＧ１がベンジル基である請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４がメチル基である請求項２〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がエチル基である請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、感染症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素症（ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）及び種々の形の敗血症性ショックを含むエンドトキシン露出の予防・治療に有用なリピッドＡ（Ｌｉｐｉｄ  Ａ）類縁体（Ｅ５５６４）の側鎖の合成中間体として重要なオキシラン化合物の新規製造方法に関する。
背景技術
米国特許第５７５０６６４号、及び第５９３５９３８号公報に開示されているリピッドＡ類縁体のＥ５５６４は、以下の構造式で表される化合物であり、
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グラム陰性菌外膜のリポ多糖類（ＬＰＳ）成分が引き起こす致死率の高いグラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに優れた効果を有する。
リピッドＡは、この細菌性リポ多糖分子が示す毒性において、中心的な役割を果たしていると考えられており、２リン酸化された２糖類が、長鎖脂肪酸によりアシル化された構造を有している。
Ｅ５５６４は、このリピッドＡの毒性を抑えるべく、その類縁体として開発された化合物であり、上記式で示されるように２リン酸化された２糖類から４本の側鎖がのびた構造を有している。
〈従来の技術〉
この４本の側鎖の内、右から４番目の側鎖（以下「第４側鎖」という）である３−メトキシデカノール誘導体は、特徴的な構造を有する側鎖であり、本発明者らは鋭意研究の結果、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランから３−メトキシデカノール誘導体を製造する工業的に有利な方法を見出し特許出願を行った（特願２００１−１２３９５１号）。
この（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランについては、例えばＦｒｉｃｋらはアスパラギン酸から３工程で製造する方法を開示している（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ６２１，１９９２）。この方法は工程数が短いが、目的化合物の収率や、純度などの点での問題があった。
発明の開示
本発明の目的は、上記問題を解決した、優れた（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランの合成方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、上記目的に加えて、トータル収率に優れ、カラムなどでの精製の不要な純度の高い（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランを製造する方法であって、工業的に非常に有用な方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、新規製造方法がこれらの条件を満たし、工業的に非常に有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、以下の＜１＞〜＜１１＞を見出した。
＜１＞  一般式（６）〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は前記定義に同じ基を示す〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000004
2002088105.tif 000005
＜２＞  一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（５）に、式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000006
＜３＞  一般式（４）〔式中、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000007
＜４＞  一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を、ＰＧ１は水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000008
＜５＞  一般式（２）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000009
＜６＞  一般式（１）で表される化合物（１）に保護基を導入し一般式（２）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示す〕で表される化合物（２）とし、
該化合物（２）に保護基を導入して一般式（３）〔式中、Ｒ１およびＲ２は上述と同じ定義を有し、ＰＧ１は水酸基の保護基を示す〕で表される化合物（３）とし、
該化合物（３）を酸で処理して一般式（４）〔式中、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（４）とし、
次いで該化合物（４）の２つの水酸基に保護基を導入して一般式（５）〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一又は異なってもよいＣ１−６アルキル基を示し、ＰＧ１は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（５）とし、
該化合物（５）に式Ｙ−Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣ２−１１アシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物を反応させ、一般式（６）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（６）および／または一般式（７）〔式中、各記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（７）とし、
次いでこれらの化合物（６）および／または化合物（７）の脱離基を脱離させることを特徴とする、一般式（８）〔式中、記号は上述と同じ定義を有する〕で表される化合物（８）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：
2002088105.tif 000010
＜７＞  Ｘが臭素原子である＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞  Ｙがアセチル基である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞  ＰＧ１がベンジル基である＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞  Ｒ３およびＲ４がメチル基である＜２＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞  Ｒ１およびＲ２がエチル基である＜４＞〜＜１０＞のいずれかに記載の方法。
発明の実施の形態
以下に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本明細書中、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
Ｃ２−１１アシル基とは、Ｃ２−１１脂肪族アシル基およびＣ７−１１芳香族アシル基をいい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基または上記Ｃ２−１０アルキニル基において、その末端にカルボニル基が結合したもの、および、Ｃ６−１０アリール基において、その末端にカルボニル基または上記Ｃ２−７脂肪族アシル基からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などの基が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基であり、より好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、シンナモイル基であり、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、シンナモイル基であり、もっとも好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基である。
水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはベンジル基である。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。
脱離基とは、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などの置換または非置換アセトキシ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基等の置換ホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本発明製造方法は下記の方法で実施することができる。
一般製造法
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式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
工程１（化合物１から２）は、ジオールに保護基を導入する工程である。式（１）のトリオール化合物に、ジメトキシプロパン、ジメトキシペンタン、ジメトキシヘプタン、ジエトキシプロパン、ジエトキシペンタン、ジエトキシヘプタンなどのジアルコキシアルキルや、アセトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトンなどのケトンを酸触媒存在下反応させることにより式（２）の化合物を得ることができる。酸触媒としては特に限定されないが、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、ＴｒＣｌＯ４などのトリフェニルメチル塩などを使用することができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。−２０℃から１００℃で数時間から数十時間反応させる。
工程２（化合物２から３）は、水酸基に保護基を導入する工程である。式（２）のアルコール化合物に通常塩基存在下、ベンジルクロライド、メトキシメチルクロライド、ベンジルオキシメチルクロライド、またはｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロライドなど試薬と反応させることにより式（３）で表される化合物を得ることができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウム  ｔ−ブトキサイド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラザン、またはナトリウム  ヘキサメチルジシラザンなどを用いることができる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中またはこれらの混合溶媒中、０から１００℃で反応を行うことができる。反応時間は通常数時間である。
工程３（化合物３から４）は、ジオールの保護基の脱保護の工程である。式（３）で表される化合物を、ＰＧ１が脱保護されない条件で反応させることにより行うことができる。例えばアセタール系の保護基の場合、塩酸などの酸で脱保護することが可能である。この場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、トルエン、もしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は０から１００℃で、数時間から数十時間行うことができる。
工程４（化合物４から５）は、１，２−ジオールから環状オルトエステルへ変換する工程である。式（４）で表される化合物を、酸触媒存在下、オルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルト吉草酸トリメチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト酪酸トリエチル、オルト吉草酸トリエチル、オルト安息香酸トリエチルなどのオルト酸エステルと反応させることにより式（５）で表される化合物を得ることができる。酸触媒としては特に限定されないが、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、ＴｒＣｌＯ４などのトリフェニルメチル塩などを使用することができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程５（化合物５から６および７）は、環状オルトエステルを開環し脱離基を導入する工程である。式（５）で表される化合物を、一般式Ｙ−Ｘ〔式中、各記号は前記定義に同じ意を有する〕で表されるアシルハライドと反応させることにより式（６）と（７）で表される化合物を得ることができる。アシルハライドとしては、臭化アセチル、塩化アセチル、ヨウ化アセチル、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾイルなどを用いることができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、もしくは塩化ベンゼンなどまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程６（化合物６および７から８）は、オキシランの閉環反応の工程である。式（６）および（７）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、式（８）で表されるオキシラン化合物を得ることができる。塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどを用いることができる。溶媒としては反応に関与しないものなら特に限定されないが、例えばメタノールなどを使用することができる。０℃から１００℃で通常数十分から数時間反応させる。
工程４から６は各目的化合物を単離することなく次の反応に付すこともできる。
本願においてＸは臭素原子などが好ましく、Ｙはアセチル基などが好ましく、ＰＧ１がベンジル基などが好ましく、Ｒ３およびＲ４はメチル基などが好ましく、Ｒ１およびＲ２がエチル基などが好ましい。従って、本願発明方法は下記のようなスキームによっても実施することが可能である。
方法−１
2002088105.tif 000012
式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を、Ｂｎはベンジル基を、ＴＢＡＩはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイドを、ＰＰＴＳはピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネイトを、Ａｃはアセチル基をそれぞれ意味する。
上述したように、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上述したように、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシランの製造方法
実施例１−１）（Ｓ）−２，２−ジエチル−４−（２−ハイドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン（２）
2002088105.tif 000013
室温下、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール：３０．０ｇ（０．２７７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に３，３−ジエトキシペンタン：４９．８ｇ（０．３１１ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物：４００ｍｇを加え一晩撹拌した。トリエチルアミン：５ｍｌを加え溶媒を留去後、炭酸水素ナトリウムを含んだ飽和食塩水を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣を減圧下蒸留して標記化合物を４１．８ｇ（ｂ．ｐ．８０〜８４℃／０．２０ｍｍＨｇ；０．２４０ｍｏｌ，８６．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｂｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−２）（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン（３）
2002088105.tif 000014
窒素気流下、氷冷した水素化ナトリウム：７．５ｇ（０．１８８ｍｏｌ：６０％ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌをトルエン（５０ｍｌ）で三回洗浄）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に（Ｓ）−２，２−ジエチル−４−（２−ハイドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン：２５．０ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、７０℃で３０分加熱した。室温まで冷却後、ベンジル  ブロマイド：２５．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  ヨーダイド：５．３ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を加え再び７０℃で２時間加熱した。氷冷下、反応液に水を加えて酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えた。不溶物を濾過後溶媒を留去し、標記化合物を４０．８ｇ（ｑｕａｎｔ．）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２），４．１７−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−３）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１，２−ジオール（４）
2002088105.tif 000015
室温下、（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシエチル）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン：４０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍｌ）溶液に２Ｎ−塩酸：１２０ｍｌ（０．２４０ｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。メタノールを留去後、水層をヘプタン：８０ｍｌで洗浄した。水層に食塩を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、標記化合物を２７．６ｇ（０．１４１ｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．ｆｒｏｍ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−４）（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）
2002088105.tif 000016
室温下、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１．２−ジオール：２５．０ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にピリジニウム  ｐ−トルエンスルフォネイト：３２０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、トリメチル  オルトアセテイト：１９．５ｍｌ（０．１５２ｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。溶媒を留去し、真空ポンプで３分間乾燥した。室温下、残渣の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にアセチル  ブロマイド：１０．７ｍｌ（０．１４３ｍｏｌ）を加え４０分撹拌後、溶媒を留去した。室温下、残渣のメタノール（２００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム：２３．０ｇ（０．１６６ｍｏｌ）を加えて２．５時間撹拌し、その後濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）、水を加え抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣を減圧下蒸留して標記化合物を２０．７ｇ（ｂ．ｐ．  〜９３℃／０．１５ｍｍＨｇ；０．１１６ｍｏｌ，９１．５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例
このようにして得られた（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）は、グラム陰性菌血症、特にエンドトキシンショックの予防・治療などに有用なリピッドＡ類縁体の下記構造式で表されるＥ５５６４の製造中間体として有用である。
2002088105.tif 000017
具体的には、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン（８）を下記（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）や（３Ｒ）−３−メトキシデカニル  メタンスルフォネイト（５）に導くことにより用いる。
参考例１．（３Ｒ）−３−メトキシデカニル  メタンスルフォネイトの製造方法
参考例１−１）（３Ｒ）−１−ベンジルオキシデカン−３−オール（６）
2002088105.tif 000018
窒素気流下、−３０℃に冷却したヨウ化銅（Ｉ）：２．２２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にヘキシルマグネシウム  ブロマイド：１１．１０ｍｌ（２２．４ｍｍｏｌ：２．０Ｍジエチルエーテル溶液）を加え３０分撹拌後、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）オキシラン：１．９７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌後、室温にしてさらに１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．７４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ，９３．８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（１０Ｈ，ｂｓ），１．３６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｂｓ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例１−２）（３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシデカン（７）
2002088105.tif 000019
室温下、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシデカン−３−オール：１．８０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に水酸化カリウム：８９５ｍｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン：０．５５ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え４日間撹拌した。反応液に水を加えてｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を１．５２ｇ（５．５ｍｍｏｌ，８０．２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
参考例１−３）（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）
2002088105.tif 000020
室温下、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシデカン：１．３０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム（水  〜５０％）：２６０ｍｇを加え一晩水添（常圧）した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、標記化合物を８８０ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）得た。
参考例１−４）（３Ｒ）−３−メトキシデカニル  メタンスルフォネイト（５）
2002088105.tif 000021
氷冷した（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール：１．９０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン：１．６０ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルフォニル  クロライド：０．８０ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を２．６８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ，９９．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（１０Ｈ，ｂｓ），１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３９（２Ｈ，ｍ）．
このようにして得られた（３Ｒ）−３−メトキシ−１−デカノール（４）や（３Ｒ）−３−メトキシデカニル  メタンスルフォネイト（５）は以下の方法でＥ５５６４製造に用いることができる。
このＥ５５６４は、米国特許第５７５０６６４号、第５９３５９３８号公報、又は特表平１１−５０６７９３号公報などに開示されているように、例えば下記スキームで表される方法により製造することができる。
2002088105.tif 000022
この方法において６．の反応で使用されている式で表される化合物
2002088105.tif 000023
の代わりに本願で合成される下記式を用いることによっても、同様にしてＥ５５６４を製造することができる。
2002088105.tif 000024
【国際調査報告】
2002088105.tif 000034
2002088105.tif 000035
2002088105.tif 000036
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