(57)【要約】本発明は、環境及び作業者の人体に対する安全性に優れ、環境にやさしく且つ低コストで製造でき、精製効果に優れた簡便な多形結晶（ＩＩＩ）の製造法を提供する。ドネペジル（化学名：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン）をエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌することを特徴とする下記構造式（式１）で示される塩酸ドネペジル（化学名；１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・１塩酸塩）の多形結晶（ＩＩＩ）の製造法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジル（化学名：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン）をエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌することを特徴とする下記構造式（式１）で示される塩酸ドネペジル（化学名；１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・１塩酸塩）の多形結晶（ＩＩＩ）の製造法
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【請求項２】
ドネペジルをエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌後に、濾取、乾燥することを特徴とする塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項３】
塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度にピークを有し、
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臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、
波数５５９、６４１、６４８、７０２、７４９、７６５、７８６、８０７、８５１、８７２、９２７、９４９、９６６、９７５、９８２、１００７、１０３４、１０７１、１０８０、１１１１、１１１９、１１３１、１１７７、１１９０、１２０５、１２１７、１２３０、１２５０、１２６５、１２９２、１３１３、１３６７、１３８９、１４２０、１４３８、１４５３、１４６１、１４７０、１５００、１５８９、１６０５、１６９７、２４０７、２４１９、２４６１、２６２４、２６４１、２６５１、２６６７、２８３７、２８４８、２８７３、２９２４、２９５４、２９６１、２９９３、３００７、３３７７、３４３３ｃｍ−１に吸収を有する多形結晶、
又は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度にピークを有し、
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臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、
波数５５８．３，６４１．１，７０２．４，７４８．５，７６５．０，７８６．１，８０７．３，８５０．８，８７２．０，９２６．８，９７４．９，１０３４．１，１０７１．５，１１１１．６，１１９０．１，１２１６．６，１２６５．４，１２９１．９，１３１２．９，１３６４．４，１４２０．２，１４３８．１，１４５８．８，１４９９．１，１５２２．２，１５４２．６，１５６０．１，１５７０．２，１５８９．１，１６３８．８，１６４７．８，１６５４．３，１６９７．３，１７１８．１，１７３４．５，１７５１．４，１７７３．７，１７９３．５，１８４５．８，２３４５．３，２４６１．６，２９２４．２，３４４７．９ｃｍ−１
に吸収を有する多形結晶である請求項１又は２記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法
【請求項４】
エタノールの量が、ドネペジル１重量部に対して、３〜２０重量部であることを特徴とする請求項１又は２記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項５】
塩酸または塩化水素を加えた後に、内温１０〜４０℃に維持して攪拌することを特徴とする請求項１又は２記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項６】
塩酸または塩化水素を加えた後に、内温１０〜４０℃に維持して攪拌し、結晶析出開始１時間経過以後に、内温０℃以上１０℃未満に冷却することを特徴とする請求項５記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項７】
塩酸または塩化水素を加えた後に、ドネペジル重量に対して０．０１〜１０重量％の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の種結晶を添加することを特徴とする請求項１又は２記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、特開平１０ー５３５７６号公報（ＷＯ−Ａ　９７−４６５２７）に開示された、医薬として優れた作用を有する塩酸ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化学名；１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・１塩酸塩）の安定性に優れた多形結晶（ＩＩＩ）の工業的製造法に関する。
従来の技術
塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、各種老人性痴呆症、特にアルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害、脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、注意欠陥／多動障害、情緒障害、記銘障害、幻覚・妄想状態、行動異常などの治療、予防、改善などに有用な薬剤である。
該薬剤は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤等の内服固形剤、軟膏剤、テープ剤及び坐剤等の経皮吸収製剤、注射剤として長期間に渡って服用されることが多く、流通過程、病院及び家庭等における保存安定性が極めて重要となる。特に、原薬を粉体状態で種々添加剤と混合して調製する内服固形剤においては、安定性を始めとする原薬物性に優れた多形結晶の選択が重要である。
特開平１０ー５３５７６号公報では、安定性に優れた５種類の多形結晶（（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））とそれらの物性が開示されている。特に、多形結晶（ＩＩＩ）は、他の結晶形と比較して、１）水分含量が低く且つ相対湿度９６．６％（２５℃、２週間）まで吸湿性がないこと、２）８０℃・２週間保存においてＨＰＬＣ不純物量の増加が認められないこと等の優れた性質を有していることが示されている。また、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法として、ドネペジルを用いて塩酸塩化と結晶化を同時又は引き続いて行なう方法（下記１）〜９））、塩酸ドネペジルの非晶質又は種々多形結晶を用いて多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を行なう方法（下記１０）〜１８））が開示されている。
ドネペジルを用いて塩酸塩化と多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を同時又は引き続いて行なう製造法（特開平１０ー５３５７６号公報）
１）ドネペジルをアセトンに溶解し、塩酸または塩化水素を加える。
２）ドネペジルを酢酸エチルに溶解し、塩酸または塩化水素を加える。
３）ドネペジルをエタノールに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いでジエチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはｎ−ヘキサンから選ばれた溶媒１種を加える。
４）ドネペジルをメタノールに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いでアセトンを加える。
５）ドネペジルをエタノールに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いでｔ−ブチルメチルエーテルを加える。
６）ドネペジルをアセトニトリル、アセトン、含水アセトン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩酸または塩化水素を加える。
７）ドネペジルを酢酸エチルに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いでｔ−ブチルメチルエーテルを加える。
８）ドネペジルをジメチルスルホキシドに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いでｔ−ブチルメチルエーテル加える。
９）ドネペジルをトルエンに溶解し、塩酸または塩化水素を加える。
塩酸ドネペジルの非晶質又は種々多形結晶を用いて多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を行なう製造法（特開平１０ー５３５７６号公報）
１０）塩酸ドネペジルをエタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加える。
１１）塩酸ドネペジルを塩化メチレンに溶解し、ｎ−ヘキサンを加える。
１２）塩酸ドネペジルの多形結晶（Ｉ）または（ＩＩ）を加熱する。
１３）塩酸ドネペジルをメタノールから、１０℃以上で再結晶する。
１４）塩酸ドネペジルをメタノールに溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリルを加える。
１５）塩酸ドネペジルをエタノールに溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリルを加え、１０℃以上で攪拌する。
１６）塩酸ドネペジルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドに溶解し、次いでｔ−ブチルメチルエーテルを加える。
１７）塩酸ドネペジルをイソプロピルアルコールから再結晶する。
１８）塩酸ドネペジルの多形結晶（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または非晶質をメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはアセトンの溶媒中で攪拌し変換する。
しかしながら、ドネペジルを用いて溶媒中で塩酸塩化と多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を同時又は引き続いて行なう１）〜９）の方法は、溶媒として、１）アセトン、２）酢酸エチル、３）ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはｎ−ヘキサンから選ばれた溶媒１種、４）アセトン、５）ｔ−ブチルメチルエーテル、６）アセトニトリル、アセトン、含水アセトン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、７）酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテル、８）ジメチルスルホキシド、ｔ−ブチルメチルエーテル、９）トルエンを用いており、有機溶媒の高揮発性に基づく引火性や、環境及び作業者の健康に対する安全性、及び製造された塩酸ドネペジル結晶中の残留溶媒等の問題がある。
また、塩酸ドネペジルの非晶質又は種々多形結晶を用いて多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を行なう１０）〜１８）の方法（１２）の方法を除く）も、溶媒として、１０）ジエチルエーテル、１１）塩化メチレン及びｎ−ヘキサン、１３）メタノール、１４）メタノール及びｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリル、１５）ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリル、１６）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド及びｔ−ブチルメチルエーテル、１７）イソプロピルアルコール、１８）メタノール、酢酸エチルまたはアセトン等を用いている為、同様の問題が存在する。
尚、１２）の「塩酸ドネペジルの多形結晶（Ｉ）または（ＩＩ）を加熱する」という製造法は、加熱工程中に分解が促進され化学的安定性の確保が難しいことから、工業的製造方法としては問題点が多い。
また、１８）では、塩酸ドネペジルの多形結晶（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または非晶質を安全性の高い溶媒であるエタノール中で攪拌する方法も示されているが、ドネペジルから直接に塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を調製する簡便な方法は未だ開発されていない。
多形結晶（ＩＩＩ）の製造法として、環境及び作業者の人体に対する安全性に優れ、環境にやさしく且つ低コストで製造でき、精製効果に優れた簡便な多形結晶（ＩＩＩ）の製造法が、非常に待ち望まれている。
特に、それらの条件を満足する多形結晶（ＩＩＩ）の製造法であり、且つ、より簡便な製造工程である「ドネペジルから直接に塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造できる多形結晶（ＩＩＩ）の製造法」が求められている。
発明の開示
以上のような状況を鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、ドネペジル（化学名：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン）をエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌することを特徴とする下記構造式（式１）で示される塩酸ドネペジル（化学名；１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・１塩酸塩）の多形結晶（ＩＩＩ）の製造法である。本発明に係る合成フローを（式２）に示した。尚、ドネペジルを溶解する為に用いるエタノールは、純エタノール又は変性エタノールのいずれでも良い。
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特開平１０ー５３５７６号公報には、塩酸ドネペジルの多形結晶（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）が存在することが開示され、各々固有の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル及び融点を有し、その物性も大きく異なっていることも明示されている。とりわけ、多形結晶（ＩＩＩ）は、他の結晶形と比較して、吸湿性が小さく熱安定性にも優れる等の際立った性質を有していることも示されている。
即ち、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度にピークを有し、
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臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、
波数５５９、６４１、６４８、７０２、７４９、７６５、７８６、８０７、８５１、８７２、９２７、９４９、９６６、９７５、９８２、１００７、１０３４、１０７１、１０８０、１１１１、１１１９、１１３１、１１７７、１１９０、１２０５、１２１７、１２３０、１２５０、１２６５、１２９２、１３１３、１３６７、１３８９、１４２０、１４３８、１４５３、１４６１、１４７０、１５００、１５８９、１６０５、１６９７、２４０７、２４１９、２４６１、２６２４、２６４１、２６５１、２６６７、２８３７、２８４８、２８７３、２９２４、２９５４、２９６１、２９９３、３００７、３３７７、３４３３ｃｍ−１
に吸収を有する結晶、
又は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度にピークを有し、
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臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、
波数５５８．３，６４１．１，７０２．４，７４８．５，７６５．０，７８６．１，８０７．３，８５０．８，８７２．０，９２６．８，９７４．９，１０３４．１，１０７１．５，１１１１．６，１１９０．１，１２１６．６，１２６５．４，１２９１．９，１３１２．９，１３６４．４，１４２０．２，１４３８．１，１４５８．８，１４９９．１，１５２２．２，１５４２．６，１５６０．１，１５７０．２，１５８９．１，１６３８．８，１６４７．８，１６５４．３，１６９７．３，１７１８．１，１７３４．５，１７５１．４，１７７３．７，１７９３．５，１８４５．８，２３４５．３，２４６１．６，２９２４．２，３４４７．９ｃｍ−１
に吸収を有する多形結晶である請求項１又は２記載の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法である。尚、多形結晶（ＩＩＩ）の融点は、２２９〜２３１℃（分解）である。
さらに、本発明は、ドネペジルをエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌後に、濾取、乾燥することを特徴とする塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法である。
本発明において、結晶化溶媒として使用するエタノールの量は、特に限定されないが、好ましくはドネペジル１重量部に対して３〜２０重量部であり、さらに好ましくは３〜１５重量部であり、より好ましくは３〜１０重量部である。
ドネペジルをエタノールに溶解し塩酸または塩化水素を加えた後の攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度）は、特に限定されないが、通常１０〜４０℃であり、好ましくは１５〜３５℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。その内温を維持して攪拌することが望ましい。これにより、残留溶媒（エタノール）量が少なく、粒径及び粒度分布の９０％体積累積径も小さく、且つ良好な収率の塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造できる。
尚、本発明において製造される塩酸ドネペジルの結晶多形（ＩＩＩ）の粒度分布は、結晶化温度の他に、撹拌速度や撹拌時間によっても影響を受け、粒度分布は結晶化中に経時的に変化する。即ち、結晶化工程において、最初に２峰性の粒度分布を示す凝集した結晶が析出し、撹拌を継続するとその凝集物が小さく崩れ、小さな粒径の単一ピークの粒度分布を示すようになる。したがって、撹拌速度を速くし、及び／又は、反応容器中に邪魔板（バッフル）を設置して攪拌させることにより、凝集物の崩壊を促進させることが望ましい。
また、攪拌速度は、反応容器（装置）の大きさにより異なるが、通常、１０〜１０００ｍ／分の線速度が望ましい。
ドネペジルをエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を加えて攪拌を行なうことにより、すぐに塩酸ドネペジルの多形結晶の析出が始まる。高収率で塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を得る為には、結晶析出開始後に十分な時間の攪拌放置が必要であり、少なくとも、結晶析出開始後１時間は攪拌を維持することが望ましい。
また、塩酸又は塩化水素を加えた後に、内温１０〜４０℃に維持して攪拌し、結晶析出開始１時間経過以後に、内温０℃以上１０℃未満に冷却しても良い。この冷却操作により、より高い収率で多形結晶（ＩＩＩ）を得ることが可能となる。
さらに、本発明においては、ドネペジルをエタノールに溶解し塩酸または塩化水素を加えた後に、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を種結晶として添加し、攪拌を行なっても良い。種結晶として添加する塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の量は、
ドネペジル１重量部に対して、通常０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％であり、特に好ましくは０．１〜１重量％である。
本発明に係る塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法により得られた多形結晶（ＩＩＩ）中の残留溶媒及びその製造工程で発生した廃棄溶媒量は、安全性にほとんど問題のないエタノールだけであり、しかも、その量は極めて少量である。したがって、服用する患者及び作業者の安全性、作業環境の安全性に優れた製造法である。また、残留溶媒の観点から、品質の向上効果も有している。
さらに、本発明に係る製造法は、ドネペジルの精製効果を有しており、純度の高い塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造することができる。
本発明においては、例えば、次の方法により、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造することができる。
ドネペジル１ｋｇをエタノール６．４ｋｇに加温下で撹拌溶解し、濃塩酸３０２ｇを加えた後、内温約１０〜４０℃に維持し、攪拌を継続する。結晶析出開始後、内温約１０〜４０℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約５時間後に結晶の濾取・乾燥を行ない、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
実施例１
ドネペジル５０ｇをエタノール３１５ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約１５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温１５℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．３２ｇを得た（収率：９５．５％）。
実施例２
ドネペジル５０ｇをエタノール２４０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約１時間で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で１７時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約３時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．２５ｇを得た（収率：９５．３％）。
実施例３
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。濃塩酸を投入後、タネ結晶１００ｍｇを添加し、冷却して内温約２０℃に維持し、攪拌を続けた。タネ結晶添加後、すぐに結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２０℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約３時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．９０ｇを得た（収率：９６．５％）。
実施例４
ドネペジル５０ｇをエタノール２８０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温２８℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約４０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．８１ｇを得た（収率：９６．４％）。
実施例５
ドネペジル３０ｇをエタノール３６０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸９ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約２時間で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で１７時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）３０．８５ｇを得た（収率：９３．８％）。
実施例６
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４８時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．４７ｇを得た（収率：９５．７％）。
実施例７
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約１時間で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で２２時間攪拌した後、結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５１．２８ｇを得た（収率：９３．６％）。
実施例８
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇ（４００ｍｌ）に加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２０℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２０℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約５時間３０分後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．３ｇを得た（収率：９５．４％）。
実施例９
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約２５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温２５℃で１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．５ｇを得た（収率：９５．８％）。
実施例１０
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３２℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温約３０℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温３０℃で１７時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約５時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．７４ｇを得た（収率：９６．２％）。
実施例１１
ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇに加温下で撹拌溶解し、内温３５℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。内温は、約３５℃に維持し、攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、約１時間３０分で結晶が析出し始めた。析出開始後、内温３５℃で１９時間攪拌した後、内温９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）５２．３７ｇを得た（収率：９５．６％）。
実施例１２
２００Ｌグラスライニング製の反応缶（３枚後退翼、邪魔板付）を用いて、ドネペジル１２．９ｋｇを変性エタノール１０３Ｌに撹拌（線速度　１４４ｍ／分）下、加温溶解し、内温が３０℃になったところで、濃塩酸３．９１ｋｇを加える。濃塩酸を投入後、タネ結晶２５ｇを加え、その後、内温を約２５℃にコントロールする。析出開始１６時間後に内温を９℃に冷却し、冷却約４時間後に結晶を濾取・乾燥して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）１３．１９ｋｇを得た（収率：９３％）。
本発明は、ドネペジルから直接に塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造できる、より簡便な多形結晶（ＩＩＩ）の製造法であり、特に、環境及び作業者の人体に対する安全性に優れ、環境にやさしく且つ低コストで精製効果に優れた塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造が可能である。
その効果例を以下に示す。
実験例
（１）本発明に係る製造法の安全性及び品質の向上効果
実施例９で得られた塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）について、ガスクロマトグラフィーにより、残留溶媒の種類と量について評価した。また、実施例９の「ドネペジルから塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造する工程」で発生した廃棄溶媒量の計量を行なった。尚、対照実験として、特開平１０ー５３５７６号公報（実施例９７）記載の方法に準じて、以下の示した方法（対照例１）により塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造し、同様の実験評価を行なった。
結果を表５に示した。
対照例１
ドネペジル５０ｇにエタノール５００ｍｌを加え、４０℃で加温溶解し、室温まで冷却後に内温２０℃で濃塩酸１５．０５ｇを加えた。９分間攪拌した後に、内温２０℃でイソプロピルエーテル７５０ｍｌを加え、室温にて１２０分間攪拌を続けた後に、析出した結晶を濾取・乾燥して塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を得た。
2002026709.tif 000008
実施例９で得られた塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）中の残留溶媒は、安全性にはほとんど問題のないエタノールだけであり、その量も２００ｐｐｍ（０．０２％）と極少量であった。一方、対照例１で得られた塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）中の残留溶媒は、エタノール２００ｐｐｍ（０．０２％）とイソプロピルエーテル１００ｐｐｍ（０．０１％）であった。イソプロピルエーテルは、日米欧の医薬品・薬事規制ハーモナイゼーションに関する国際会議（ＩＣＨ）において１９９０年代に提示されたＩＣＨガイドラインにおいて「十分な毒性データが発見されていない溶媒」に分類される溶媒であり、残留溶媒として薬剤と共に患者の体内に投与されることは好ましいことではない。尚、対照例１以外の特開平１０ー５３５７６号公報に開示された「ドネペジルを用いて塩酸塩化と多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を同時又は引き続いて行なう製造法」においても、エタノール以外に、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンなどを使用しており、対照例１のイソプロピルエーテルと同様に、残留溶媒として検出されることは明らかである。
また、実施例９の「ドネペジルから塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造する工程」で発生した廃棄溶媒量は、エタノール４００ｍｌであったのに対し、対照実験（対照例１）では、１２５０ｍｌ（エタノール５００ｍｌとイソプロピルエーテル７５０ｍｌ）と多かった。イソプロピルエーテルは、揮発性が非常に高く、製造中の作業者の健康管理を含む作業環境には好ましくなく、爆発性等の安全性も懸念される。また、対照例１以外の特開平１０ー５３５７６号公報に開示された「ドネペジルを用いて塩酸塩化と多形結晶（ＩＩＩ）の結晶化を同時又は引き続いて行なう製造法」においても、使用したアセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンなどが、イソプロピルエーテルと同様に、大量の廃棄溶媒が発生する。
本発明に係る塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法は、その製造法により得られた多形結晶（ＩＩＩ）中の残留溶媒及びその製造工程で発生した廃棄溶媒量は極少量のエタノールだけになり、従来法と比較して服用する患者及び作業者の安全性、作業環境の安全性が向上すると共に、品質の向上効果（残留溶媒の低減）を有することは明らかである。
（２）本発明に係る製造法の精製効果
実施例８のドネペジル５０ｇの代りに、１／１０の量のドネペジル５ｇに下記の（式３）で示した１−ベンジル−４−［（５、６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル］メチルピペリジンを０．３％（０．０１５ｇ）添加して使用し、エタノール及び濃塩酸も実施例８で使用した量の１／１０の量を用い、その他の条件は実施例８と同様の方法で製造した塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）について、高速液体クロマトグラフィーにより塩酸ドネペジル含量と不純物含量の評価を行なった。尚、１−ベンジル−４−［（５、６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル］メチルピペリジンは、ドネペジル合成の際に一般に生成する不純物である。
また、対照実験として、（１）の項で示した対照例１のドネペジル５０ｇの代りに、１／１０の量のドネペジル５ｇに（式３）で示した不純物を０．３％（０．０１５ｇ）添加して使用し、エタノール及び濃塩酸も対照例１で使用した量の１／１０の量を用い、その他の条件は対照例１と同様の方法により塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造し、同様の評価を行なった。両実施例においては、その含量（純度）が９９．５５％であるドネペジル（各５ｇ）を使用した。
結果を表６に示した。
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不純物（０．３％）を添加した実施例８で得られた塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）では、不純物含量が０．０７％まで低下が認められたが、不純物を添加した対照例１で得られた多形結晶（ＩＩＩ）では、不純物含量は０．２５％であった。塩酸ドネペジル含量も、不純物含量に対応しており、各々、９９．８６％、９９．６６％と差異が認められた。
本発明に係る塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法によれば、従来法と比較して塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の純度が高く、ドネペジルの精製効果を有することは明らかである。
（３）本発明に係る製造法の結晶化温度の効果
本発明に係る製造法の濃塩酸を添加した後の攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度）を変化させて、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の残留溶媒（エタノール）量、粒度分布の９０％体積累積径及び収率に及ぼす効果を評価した。即ち、以下の製造法により、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を製造した。
「ドネペジル５０ｇをエタノール３２０ｇ（４００ｍｌ）に加温下で撹拌溶解し、内温３０℃で濃塩酸１５．１ｇを加えた。その後、冷却して内温を１５℃、２０℃、２５℃、３０℃又は３５℃に維持して攪拌を継続し、結晶析出開始後も各々の内温を維持して１８時間攪拌した後、内温９℃に冷却した後に、結晶を濾取し、２２時間の減圧乾燥を実施して、塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）を得る。」
尚、残留溶媒（エタノール）量、粒度分布の９０％体積累積径は、各々、ガスクロマトグラフィー装置、レーザー回折粒度分布測定装置を用いて評価した。
結果を表７に示した。
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濃塩酸を添加した後の攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度）は、１５℃〜３５℃の範囲では、残留溶媒量は少なく（５００ｐｐｍ以下）、粒度分布の９０％体積累積径も３０μｍ以下であり良好な物性を示した。しかしながら、溶媒の内温（結晶化温度）高くなるほど残留溶媒（エタノール）量は減少し、また、粒度分布の９０％体積累積径の増加が認められた。
結晶の粒度分布は、原薬の溶解速度や内服時の生体内吸収速度を決定する一つの重要なファクターであり、一般に粒度が小さいほど、原薬の溶解速度及び生体内吸収速度は良好になる。残留溶媒（エタノール）量及び粒度分布のバランスから、攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度）は、特に２０℃〜３０℃が望ましい。
本発明に係る塩酸ドネペジルの多形結晶（ＩＩＩ）の製造法によれば、攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度）は、好ましくは１５℃〜３５℃、より好ましくは２０℃〜３０℃に維持することにより、残留溶媒（エタノール）量が少なく、粒度分布の９０％体積累積径も小さく、且つ収率の良好な塩酸ドネペジル多形結晶（ＩＩＩ）を製造できる効果を有することは明らかである。
【国際調査報告】
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