(57)【要約】本発明は、農医薬、特に殺虫・殺ダニ剤の有効成分であるアクリロニトリル誘導体の製造中間体として有用な式（１）2002064554.tif 000022で表されるチオアセトアミド化合物、その製造法および該化合物とフェナシルハライドとを反応させることを特徴とする３−オキソ−２−（２−チアゾリル）−プロパンニトリル化合物の製造方法である。
2002064554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2002064554.tif 000016
（式中、Ｚは、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェノキシ基を表し、ｎは０または１〜５の整数を表す。）で表される化合物。
【請求項２】
式（２）
2002064554.tif 000017
（式中  Ｚおよびｎは請求項１と同じ意味を表す）で表されるベンゾイル基が置換されたマロノニトリルと、式  ＣＨ３ＣＳＮＨ２で表されるチオアセトアミドとを反応させることを特徴とする式（１）
2002064554.tif 000018
（式中  Ｚおよびｎは前記と同じ意味を表す）で表されるベンゾイル置換シアノチオアセトアミド誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（１）
2002064554.tif 000019
（式中  Ｚおよびｎは前記と同じ意味を表す）で表される化合物と、式（３）
2002064554.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換されてもよいフェニル基を表し、ｍは０または１から５の整数を表す。）で表されるフェナシルハライド類とを反応させることを特徴とする式（４）
2002064554.tif 000021
（式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、農医薬、特に殺虫・殺ダニ剤の有効成分であるアクリロニトリル誘導体の製造中間体として有用なチオアセトアミド化合物、その製造法および該化合物からの３−オキソ−２−（２−チアゾリル）−プロパンニトリル化合物の製造方法に関する。
背景技術：
本発明の化合物に類似のチオアセトアミド化合物としては、Ｎ−置換−α−アロイル−α−シアノ−チオアセトアミドが１，３−オキサゾールを合成する際の原料化合物として使用されている［Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９，２５１（１９７９）］。しかしながら、本発明のＮ−無置換体、即ちベンゾイル置換シアノチオアセトアミド化合物は記載されていない。
ニトリル類をチオアセトアミドを用いてチオアミド化する方法としては、単純なニトリル化合物に、ジメチルホルムアミド中、塩酸存在下にチオアセトアミドを作用させることにより、対応するチオアミドが得られることが知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，２６５６（１９６０）］。しかしながら、本発明化合物のようなチオ化され易いカルボニル基が存在している化合物を用いる例は記載されていない。
また、本発明に係る３−オキソ−２−（２−チアゾリル）プロパンニトリル類の製造方法としては、例えば、ＥＰ１８９９６０号公報、ＷＯ００／１７１７４号公報等に下記反応式で示す方法が記載されている。
2002064554.tif 000003
即ち、シアノチオアセトアミドとフェナシルハライド化合物を反応させることにより、２−シアノメチルチアゾール化合物に導き、更にベンゾイルハライドを用いてベンゾイル化を行い目的物を得るものである。
この方法によれば、比較的好収率で目的物を得ることができるが、反応原料として用いるシアノチオアセトアミドは高価であり、工業的に大量生産する上では不利となる。
発明の開示：
本発明は、農薬・医薬分野で有用な生理活性が期待される化合物、及び該化合物を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らはベンゾイルマロノニトリルとチオアセトアミドとの反応を前記文献記載の方法に基づいて行ったところ低収率の結果であった（比較例１および２）。そこで詳細に検討したところ、反応溶媒及び触媒の種類を適時選択することにより、文献の方法であるジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び塩酸を使用することなく、高収率で目的物を得ることができることを見い出した。
即ち、本発明は第１に、式（１）
2002064554.tif 000004
（式中  Ｚは、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基を表わし、ｎは０または１〜５の整数を表す。）で表される新規化合物を提供する。
本発明は第２に、式（２）
2002064554.tif 000005
（式中  Ｚおよびｎは前記と同じ意味を表す）で表されるベンゾイルマロノニトリルと式ＣＨ３ＣＳＮＨ２で表せるチオアセトアミドとを酸の存在下に反応させることを特徴とする前記式（１）で表される化合物の製造法を提供する。
更に本発明は第３に、前記式（１）で表される化合物と、式（３）
2002064554.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換されてもよいフェニル基を表し、ｍは０または１から５の整数を表す。）で表されるフェナシルハライド類とを反応させることを特徴とする式（４）
2002064554.tif 000007
（式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法を提供する。
発明の実施の形態：
以下本発明を詳細に説明する。
前記一般式（１）で表される本発明化合物において、Ｚは、シアノ基；ニトロ基；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｓｅｃ−ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，ペンチルおよびその異性体，ヘキシルおよびその異性体などのＣ１−６アルキル基；クロロメチル，フルオロメチル，ブロモメチル，ジクロロメチル，ジフルオロメチル，ジブロモメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチル，トリブロモメチル，２，２，２−トリクロロエチル，２，２，２−トリフルオロエチル，ペンタフルオロエチルなどのＣ１−６ハロアルキル基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基；ニトロ基、フッ素，塩素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ１−６アルキル基、メトキシ，エトキシ，イソプロポキシなどのＣ１−６アルコキシ基などで置換基されていてもよいフェニル基；またはニトロ基、フッ素，塩素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ１−６アルキル基、メトキシ，エトキシ，イソプロポキシなどのＣ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよいフェノキシ基を表す。ｎは０または１〜５の整数を表す。ｎが２以上の時、Ｚは同一でも相異なっていてもよい。
前記式（１）で表される化合物は、前記式（２）で表される化合物とチオアセトアミドとを反応させることにより得ることができる。
この反応に用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジオキサンなどのエーテル系、アセトニトリル等のニトリル系、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルアルコール等のアルコール系溶媒、及び酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸系溶媒等が挙げられる。なお脂肪族カルボン酸系以外の溶媒を使用するときは酸触媒を使用することが望ましい。
用いることができる酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等の脂肪族カルボン酸などがあげられる。なお溶媒として酢酸などのような脂肪族カルボン酸を使用する時は酸触媒は不要である。
反応温度は、反応系に適した温度を適宜選択できるが、通常、室温〜溶媒の沸点までの温度範囲である。反応は、通常１時間から２４時間で完結する。
前記式（１）で表される化合物には、下記式に示すような互変異性体が存在しうる。これらの異性体は、すべて本発明に含まれる。
2002064554.tif 000008
本発明化合物の具体例を第１表に示す。
2002064554.tif 000009
次に、上記のようにして得られる本発明の式（１）で表されるベンゾイル置換シアノチオアセトアミド化合物と、フェナシルハライド類（３）とを反応させる、ベンゾイル置換シアノメチルチアゾール（４）の製造方法について説明する。
式（３）におけるＹとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびその異性体、ｎ−ヘキシルおよびその異性体等のＣ１−６アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよいフェニル基を表し、ｍは０または１から５の整数を表わす。ｍが２以上のとき、Ｙは同一でも相異なっていてもよい。フェニル基またはフェノキシ基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１−６ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等が挙げられる。また、前記フェニル基またはフェノキシ基は、ベンセン環の任意の位置に、同一または相異なって複数の置換基を有していてもよい。
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。
反応は、前記式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物との有機溶媒溶液（または懸濁液）を所定温度で所定時間攪拌することにより行われる。
式（３）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の範囲である。
用いられる反応溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは単独でまたはこれらの２種以上の混合溶媒として使用できる。
反応温度は通常室温〜用いられる溶媒の沸点までの範囲である。
本発明においては、反応時、系中にハロゲン化水素が発生する、発生するハロゲン化水素を捕獲する塩基を反応系に必ずしも存在させる必要はないが、必要に応じてハロゲン化水素を除去（中和）するためトリエチルアミンのような有機塩基や重炭酸ソーダのような無機塩基を使用することもできる。
反応終了後は、通常の後処理を行うことにより、目的とする前記式（４）で表される化合物を得ることができる。
式（４）で表される化合物には、例えば、下記に示すような互変異性体が存在しうる。これらはすべて本発明に含まれる。
2002064554.tif 000010
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例で本発明を詳しく説明するが、本発明は下記の製造例のみに限定されるものではない。
実施例１
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
2002064554.tif 000011
２−トリフルオロメチルベンゾイルマロノニトリル５ｇ、チオアセトアミド１．７３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．５ｇをトルエン５０ｍｌに溶解させ、この溶液を１時間半還流した。室温に戻した後、反応混合物を水１００ｍｌに注加してトルエン層を分取した。次いで、トルエン層に１Ｎアルカリ水を加えて十分に攪拌した後分液し、水層を分液した。水層を塩酸でＰＨ＝１として、析出した結晶をろ取し乾燥することにより目的物の結晶を４．８５ｇ得た。
収率  ８４．９％  融点（ｍｐ）：１０３〜１０５℃
実施例２
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
２−トリフルオロメチルベンゾイルマロノニトリル３ｇおよびチオアセトアミド０．９５ｇを酢酸１０ｍｌに溶解させ、この溶液を１時間還流した。反応液から酢酸を減圧溜去して得られた残留物を水５０ｍｌに注加し、ジエチルエーテルを加えて分液した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた粗結晶を精製して目的物０．４ｇを得た。収率  ７０．０％
実施例３
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
２−トリフルオロメチルベンゾイルマロノニトリル０．３ｇ、チオアセトアミド０．１ｇ、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．１ｇをジオキサン３ｍｌの溶解させ、この溶液を１時間半還流した。室温に戻した後、反応混合物をアルカリ水に注加し、クロロホルムを加えて分液し、水層を分取した。水層をＰＨ＝１にして析出した結晶をろ取し乾燥することにより、目的物の結晶０．２８ｇを得た。収率  ８１．６％
実施例４
α−（４−クロロベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
2002064554.tif 000012
４−クロロベンゾイルマロノニトリルとチオアセトアミドを用いて実施例１と同様に反応を行った。収率８５％
融点（ｍｐ）：２０８〜２１０℃（分解）
実施例５
α−（４−メチルベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
2002064554.tif 000013
４−メチルベンゾイルマロノニトリルとチオアセトアミドを用いて実施例１と同様に行った。収率  ６１％  融点：１８１〜１８３℃
比較例１
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−α−シアノチオアセトアミドの製造
2002064554.tif 000014
２−トリフルオロメチルベンゾイルマロノニトリル３ｇ及びチオアセトアミド０．９５ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、１００℃で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ。反応液を氷水５０ｍｌに注加し、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）に溶かしシリカゲルショートカラムを通して精製することにより、目的物１．５ｇを得た。収率：４３．８％
比較例２
実施例１において、トルエンの代わりにＤＭＦを使用する以外は実施例１と同様にして、１００℃、６時間の加熱攪拌したところ、目的物が２０−３０％程度の収率で得られた。
実施例６
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］−３−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリルの製造
2002064554.tif 000015
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）シアノアセトアミド０．６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール５ｍｌに溶解し、α−ブロモ２，６−ジフルオロアセトフェノン０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で２時間、５０℃で７時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、希塩酸水に注加し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製することにより、目的物  ０．５５ｇを得た。収率６３．２％
融点：１８６〜１８８℃
実施例７
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−（１，３−チアゾール−２−イル）］−３−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリルの製造
α−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）シアノアセトアミド０．６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま１５分間攪拌した後、α−ブロモ２，６−ジフルオロアセトフェノン、０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下（発熱有り）し、そのまま２時間攪拌した。反応液を、冷希塩酸水に注加し酢酸エチルで抽出した。実施例６と同様に精製を行い、目的物  ０．８１ｇを得た。収率９３．３％
産業上の利用可能性：
以上説明したように、本発明のα−ベンゾイル置換−α−シアノチオアセトアミド化合物は農薬、医薬等の製造中間体として有用であり、特にＷＯ００／１７１７４号公報に記載されている殺虫剤の製造中間体として有用である。
また、本発明の製造方法によれば、α−ベンゾイル置換−α−シアノチオアセトアミドを工業的に有利に製造することができ、さらに、ＷＯ００／１７１７４号公報に記載されている殺虫剤の製造中間体である３−オキソ−２−（２−チアゾリル）−３−フェニルプロパンニトリル化合物を工業的に有利に製造することができる。
【国際調査報告】
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