(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2002059105.tif 000048［式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ５はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｒ７はヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシなどを表し、Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシなどを表す］で表される化合物またはその塩を提供する。
2002059105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000029
［式中、ｍは０〜４の整数を表し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
（ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシを表し、
Ｒ７はヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＣＯＱ（Ｑはハロゲンを表す）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、Ｒ７とＲ８が一緒になって−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１〜３の整数を表す）、−ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ−（式中、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子またはシアノを表す）、＝ＣＨＯＲ１９（式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、＝ＣＨＣＯＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または＝Ｏを表す］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
2002059105.tif 000030
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義であり、Ｙ１は−Ｂ（ＯＲ２１）２（式中、Ｒ２１は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）
2002059105.tif 000031
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義であり、Ｚ１はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）で表される化合物を、パラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000032
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）
2002059105.tif 000033
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義であり、Ｚ２は、前記Ｚ１と同義である）で表される化合物と一般式（Ｖ）
2002059105.tif 000034
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義であり、Ｙ２は、前記Ｙ１と同義である）で表される化合物を、パラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000035
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項４】
一般式（ＩＸ）
2002059105.tif 000036
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と一般式（Ｘ）
2002059105.tif 000037
（式中、Ｍは金属またはハロゲン化金属を表す）で表される化合物を反応させて一般式（ＶＩＩＩ）
2002059105.tif 000038
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を脱水反応に付し、一般式（ＶＩ）
2002059105.tif 000039
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、さらにこの化合物を一般式（ＶＩＩ）
2002059105.tif 000040
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000041
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）
2002059105.tif 000042
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺ２は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物をＺ２とベンゼン環の間に金属が挿入された、対応する有機金属化合物に導いた後、一般式（ＸＩ）
2002059105.tif 000043
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）
2002059105.tif 000044
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、さらに脱水反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000045
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項６】
Ｚ２とベンゼン環の間に金属が挿入された、対応する有機金属化合物が有機チタニウム化合物であるである請求の範囲５記載の製造法。
【請求項７】
一般式（ＶＩ）
2002059105.tif 000046
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
【請求項８】
一般式（ＶＩＩＩ）
2002059105.tif 000047
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ−ＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）として有用な後述の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物［以下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を化合物（ＸＩＩＩ）と表現することもある。他の式番号の化合物についても同様に表現することもある］などの合成中間体として有用な後述の化合物（Ｉ）およびその製造法に関する。
背景技術
2002059105.tif 000003
［式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシを表し、Ｒ７ａはヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＣＯＱ（Ｑはハロゲンを表す）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、Ｒ８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、Ｒ７ａとＲ８が一緒になって−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１〜３の整数を表す）、−ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ−（式中、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子またはシアノを表す）、＝ＣＨＯＲ１９（式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、＝ＣＨＣＯＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または＝Ｏを表す］
化合物（ＸＩＩＩ）は、ＷＯ００／１４０８５にＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として有用であることが開示されている。ＷＯ００／１４０８５に開示される化合物（ＸＩＩＩ）のうち代表される化合物の製造法は以下の通りである。
2002059105.tif 000004
しかしながら、この製造法は（１）工程数が多い、（２）収率が低い、（３）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であるなど、工業的製造法として、実用上、満足される方法ではない。
発明の開示
本発明の目的は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として有用な化合物（ＸＩＩＩ）などの合成中間体として有用な化合物（Ｉ）およびその効率的な製造法を提供することにある。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］を提供するものである。
［１］一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000005
［式中、ｍは０〜４の整数を表し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基が、その炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
（ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシを表し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＣＯＱ（Ｑはハロゲンを表す）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、Ｒ７とＲ８が一緒になって−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１〜３の整数を表す）、−ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ−（式中、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子またはシアノを表す）、＝ＣＨＯＲ１９（式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、＝ＣＨＣＯＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または＝Ｏを表す］で表される化合物またはその塩。
［２］一般式（ＩＩ）
2002059105.tif 000006
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義であり、Ｙ１は−Ｂ（ＯＲ２１）２（式中、Ｒ２１は、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）
2002059105.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義であり、Ｚ１はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す）で表される化合物を、パラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000008
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
［３］一般式（ＩＶ）
2002059105.tif 000009
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義であり、Ｚ２は、前記Ｚ１と同義である）で表される化合物と一般式（Ｖ）
2002059105.tif 000010
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義であり、Ｙ２は、前記Ｙ１と同義である）で表される化合物を、パラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000011
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
［４］一般式（ＩＸ）
2002059105.tif 000012
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と一般式（Ｘ）
2002059105.tif 000013
（式中、Ｍは金属またはハロゲン化金属を表す）で表される化合物を反応させて一般式（ＶＩＩＩ）
2002059105.tif 000014
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を脱水反応に付し、一般式（ＶＩ）
2002059105.tif 000015
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、さらにこの化合物を一般式（ＶＩＩ）
2002059105.tif 000016
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000017
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
［５］一般式（ＩＶ）
2002059105.tif 000018
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺ２は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を、Ｚ２とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導いた後、一般式（ＸＩ）
2002059105.tif 000019
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）
2002059105.tif 000020
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、さらに脱水反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ）
2002059105.tif 000021
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
［６］Ｚ２とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物が、有機チタニウム化合物である前記［５］記載の製造法。
［７］一般式（ＶＩ）
2002059105.tif 000022
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
［８］一般式（ＶＩＩＩ）
2002059105.tif 000023
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。
一般式の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどがあげられる。
低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜７のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどがあげられる。
シクロアルキルおよびシクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
ポリシクロアルキルとしては、例えば炭素数５〜１２のポリシクロアルキル、具体的にはビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールおよびアリールオキシのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員、６員または７員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、および隣接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
金属としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、アルミニウム、マグネシウムなどがあげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換芳香族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜５の、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ハロゲンなどがあげられる。ここで示した置換アリールおよび置換アリールオキシの置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、低級アルキル、低級アルコキシなどがあげられ、その置換位置は、特に限定されない。ここで示した低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、ハロゲンとしては、それぞれ前記と同様のものがあげられる。
化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の塩は、例えば反応に供される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の反応に供される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フルオロスルホン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、反応に供される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、反応に供されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、反応に供される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、反応に供されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
本発明の化合物において、式中のＲ５が低級アルコキシであり、Ｒ７が−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）である化合物が好ましく、さらには、Ｒ５が低級アルコキシであり、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７が−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は前記と同義である）であり、Ｒ８が水素原子である化合物がより好ましい。
本発明の製造法において、化合物（Ｉ）は、以下の工程により製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、以下の工程により製造することができる。
製造法１
2002059105.tif 000024
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１およびＺ１は、それぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と１当量から過剰量の化合物（ＩＩＩ）とを、触媒量から過剰量のパラジウム錯体の存在下、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じて塩の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
パラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの他、反応系中でパラジウム錯体を形成させる組み合わせ、例えばパラジウム炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンとの組み合わせなどがあげられ、中でもパラジウム炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせがより好ましく用いられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩がより好ましく用いられる。
塩としては、例えばフッ化セシウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウムなどがあげられる。
パラジウム錯体は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは０．０００１〜２当量、より好ましくは０．０１〜０．０５当量用いられる。
塩基は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜２当量用いられる。
塩は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜２当量用いられる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ００／１４０８５に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができ、化合物（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，８３２０（１９８９）に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）は、以下の工程によっても製造することができる。
製造法２
2002059105.tif 000025
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ２およびＺ２は、それぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）と１当量から過剰量の化合物（Ｖ）とを、触媒量から過剰量のパラジウム錯体の存在下、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じて塩の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
パラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの他、反応系中でパラジウム錯体を形成させる組み合わせ、例えばパラジウム炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンとの組み合わせなどがあげられ、中でもパラジウム炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせがより好ましく用いられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩がより好ましく用いられる。
塩としては、例えばフッ化セシウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウムなどがあげられる。
パラジウム錯体は、化合物（ＩＶ）に対して好ましくは０．０００１〜２当量、より好ましくは０．０１〜０．０５当量用いられる。
塩基は、化合物（ＩＶ）に対して好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜２当量用いられる。
塩は、化合物（ＩＶ）に対して好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜２当量用いられる。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、ＤＭＦ、水などがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は、化合物（ＩＶ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
化合物（ＩＶ）は、ＷＯ９８／２２４５５に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができ、化合物（Ｖ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，７５０８（１９９５）に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）は、以下の工程Ａ−１〜３によっても製造することができる。
製造法３
2002059105.tif 000026
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＭは、それぞれ前記と同義である）
各工程においては中間体を単離、精製することなく次の反応に供することが可能であるが、特に工程Ａ−２とＡ−３は、中間生成物を単離することなく実施するのが好ましい。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）を脱水し化合物（ＶＩ）に変換しながら、同時に化合物（ＶＩ）を反応系中に存在する化合物（ＶＩＩ）と反応させるのが好ましい。
工程Ａ−１
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＸ）と１当量から過剰量の化合物（Ｘ）とを、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、クロロホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ＩＸ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
化合物（ＩＸ）は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０５，３３０１（１９７２）などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができ、化合物（Ｘ）は、市販品として入手することができる。
工程Ａ−２
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、必要に応じて酸触媒の存在下、不活性溶媒中で脱水反応に付すことにより得ることができる。
酸触媒としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられ、その使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して、０．００１〜１当量であるのが好ましい。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、ベンゾトリフルオリドなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。反応は、酸の存在下で行うのが好ましいが、酸を使用しない場合は、５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で反応を行うのが好ましい。
工程Ａ−３
化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを、必要に応じてルイス酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
ルイス酸触媒としては、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、スカンジウムトリフラート、ジメチルアルミニウムクロリドなどがあげられ、その使用量は化合物（ＶＩ）に対して、０．０１〜５当量であるのが好ましい。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、ベンゾトリフルオリド、アセトンなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ＶＩ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
製造法４
化合物（Ｉ）は、以下の工程Ｂ−１〜２によっても製造することができる。
製造法４
2002059105.tif 000027
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＺ２は、それぞれ前記と同義である）
工程Ｂ−１
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＩＶ）を塩基などで処理しＺ２とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導いた後、１当量から過剰量の化合物（ＸＩ）と、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
Ｚ２とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導く方法としては、化合物（ＩＶ）を例えばブチルリチウムなどで処理しリチオ体へ導いた後、例えばクロロチタニウムトリイソプロポキシドなどを作用させて有機チタニウム化合物に導く方法、化合物（ＩＶ）を例えばブチルリチウムなどで処理しリチオ体へ導いた後、例えばセリウムクロリドなどを作用させて有機セリウム化合物に導く方法などがあげられる。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、クロロホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常−１００℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
工程Ｂ−２
化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩＩ）を、必要に応じて酸の存在下、不活性溶媒中で脱水反応に付すことにより得ることができる。
酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などがあげられ、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸が用いられる。
不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ＸＩＩ）に対して１〜１００倍量（容量）であるのが好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
さらに化合物（ＸＩＩＩ）を含む後述の化合物（ＸＩＶ）に記載の方法またはそれに準じて、以下の工程により製造できる。
製造法５
化合物（ＸＩＶ）は、以下の工程により製造することができる。
製造法５
2002059105.tif 000028
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ前記と同義であり、Ｗは、水素原子、金属、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−ＳｉＲ２１Ｒ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
ここで、置換もしくは非置換の低級アルキルとしては前記と同様のものがあげられ、金属としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、亜鉛、アルミニウムなどがあげられる。
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（Ｉ）と化合物（Ａ）を、強ブレンステッド酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
強ブレンステッド酸としては、ｐＫａが３．０以下であるものが好ましく、さらにはｐＫａが１．０以下であるものが好ましく、さらにはｐＫａが０．０００１〜１．０であるものがより好ましい。強ブレンステッド酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、硫酸、りん酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、ハロゲンなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数１〜２０の脂肪族スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など）、低級アルキルなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数６〜２０の芳香族スルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）またはフルオロスルホン酸などのスルホン酸などがあげられ、中でも過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸または１０−カンファースルホン酸が好ましく使用される。ここで示したハロゲンおよび低級アルキルとしては、それぞれ前記と同様のものがあげられる。
不活性溶媒としては、例えば炭化水素または含ハロゲン炭化水素などがあげられ、具体的にはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエテン、パーフルオロシクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどがあげられる。
化合物（Ａ）としては、具体的にはシアン化水素、アセトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリルシアニドなどがあげられる。
化合物（Ａ）は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは１〜１００当量、より好ましくは１〜５当量用いられる。
強ブレンステッド酸は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．０１〜１００当量、より好ましくは０．１〜５当量用いられる。
反応は、通常−７８℃から用いる溶媒の沸点の間、好ましくは−３０℃から３０℃の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
また、得られた化合物（ＸＩＶ）がエステル基を有し、これを脱エステル化したい場合は、例えば化合物（ＸＩＶ）を不活性溶媒中、アルカリ水溶液で、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより、脱エステル化させることができる。
アルカリ水溶液としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液などがあげらる。
不活性溶媒としては、例えばエタノール、ジオキサン、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどがあげられるが、エタノールとＴＨＦの混合溶媒、メタノールとＴＨＦの混合溶媒などを使用してもよい。
さらに、化合物（Ｉ）および化合物（ＸＩＶ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９）など］を適宜組み合わせて実施することもできる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー処理などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。また、化合物（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）およびそれらの塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
上記で製造される化合物（ＸＩＶ）は、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤（ＷＯ９８／２２４５５またはＷＯ００／１４０８５）などとして有用である。
以下に、実施例および参考例で本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例および参考例に何ら限定されるものではない。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ）、臭化リチウム（２６０ｍｇ）、０．２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物に、ＷＯ００／１４０８５に記載の方法またはそれに準じた方法により得られた（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ホウ酸（２１０ｍｇ）とＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，８３２０（１９８９）に記載の方法またはそれに準じた方法により得られた４−トリフルオロメタンスルホニル−３−シクロヘキセンカルボン酸エチル（３６３ｍｇ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を添加し、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水溶液を加え、パラジウム炭素を濾去した後に、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（０．６ｍＬ）から結晶化し、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（２３３ｍｇ，７３．２％）を固体として得た。
融点８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ，ｐｐｍ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３２，１７２０，１６０７，１５０２，１４５８，１３７３，１２８６，１１６９，１１１５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
（１）３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オールの合成
窒素雰囲気下、臭化ビニルマグネシウムの０．８０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（２８８ｍＬ）にＴＨＦ（２４０ｍＬ）を添加し、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０５，３３０１（１９７２）に記載の方法に準じて得られた１−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エタン−１−オン（３０．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。反応液を４５分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オール（３２．９ｇ，９６．５％）を液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２３５（Ｍ−Ｈ）−．
（２）４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例２の（１）で得られた３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オール（３２．８ｇ）の酢酸ｎ−プロピル（１６４ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（７５．６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（１０５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水溶液を加えて分液し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（３４ｍＬ）および水（６ｍＬ）から結晶化し、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（３１．２ｇ，７０．６％）を固体として得た。
実施例３：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
ＷＯ９８／２２４５５に記載の方法に準じて得られた５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン（９４．３ｇ）のＴＨＦ（８２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、２４９ｍＬ）を−６０℃で滴下し、約３０分後にクロロチタニウムトリイソプロポキシド（１５０．４ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５２．１ｍＬ）を添加し、１５℃で４時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、残渣をアセトニトリル（１０５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２４．０ｍＬ）を添加して室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をエタノール（２１０ｍＬ）から結晶化し、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（８８．６ｇ，７２．３％）を固体として得た。
実施例４：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例２の（１）に記載の方法で得られる３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オール（４２．３ｇ）のトルエン（４２３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（４５０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流し、ディーンシュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて水を留去した。この溶液をアクリル酸クロリド（５７．９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５７．０ｍＬ）の混合物に、１０℃以下で３０分間かけて滴下し、氷冷下で３時間、室温で３時間撹拌した。反応液にエタノール（８３．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４２０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（１２７ｍＬ）から結晶化し、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（４０．０ｇ，６６．６％）を固体として得た。
実施例５：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例２の（１）で得られた３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オール（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（１０．７ｍｇ）を加え、１時間加熱還流し、ディーンシュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて水を留去した。この溶液にアクリル酸エチル（４．６ｍＬ）および塩化亜鉛（５７７ｍｇ）のアセトン懸濁液を添加し、５０℃で１０時間撹拌した。反応液に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（２．５５ｍＬ）と水（０．４５ｍＬ）の混合溶媒から結晶化し、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（０．９２６ｇ，６６．５％）を固体として得た。
実施例６：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボニトリルの合成
実施例２の（１）で得られた３−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ブテン−３−オール（０．５ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（５．０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流し、ディーンシュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて水を留去した。この溶液にアクリロニトリル（１．４ｍＬ）を添加し、７０℃で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５−１／４）で精製することにより、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）１−３−シクロヘキセンカルボニトリル（０．５１７ｇ，９０．０％）を固体として得た。
融点７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３２，２２３３，１６０５，１５０１，１４４３，１２８５，１１７３，１１１９，１０４９，８９１，７８７．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
（１）４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸の合成
実施例６で得られた４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボニトリル（０．０３６６ｇ）に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８３ｍＬ）、水（０．１８３ｍＬ）およびエタノール（０．３６６ｍＬ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にすることにより、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸（０．０２８６ｇ，７３．０％）を固体として得た。
融点１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ）１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４４３，２８３７，１６９７，１６０１，１５０１，１４６２，１４３７，１２８６，１１３０，１０５１，９５１，７８３．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９（Ｍ−Ｈ）−．
（２）４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例７の（１）で得られた４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸（０．０２８６ｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、硫酸（４０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去することにより、４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（０．０２７１ｇ，８６．４％）を固体として得た。
参考例１：シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（１）シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（２．２５ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（１．５７ｍＬ）をベンゾトリフルオリド（１０ｍＬ）に溶解し、実施例１に記載の方法に準じて得られる４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキキシン−５−イル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（０．７９ｇ）のベンゾトリフルオリド（１０ｍＬ）溶液を−２５℃で滴下した。この溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（１ｍＬ）から結晶化し、固体（０．６４ｇ）を得た。この固体（０．０３０ｇ）をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒（０．３６ｍＬ，ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル＝４／１）から結晶化し、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．０１９ｇ，４７．３％）を固体として得た。
融点１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９５３，２２２８，１７２２，１６０７，１５０４，１４６０，１３８１，１３２５，１２８１，１１１７，１０４３，９５３，７８７．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
参考例１の（１）に記載の方法で得られるシス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３９７ｇ）のエタノール（１．９９Ｌ）懸濁液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３７７ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応液に水（２．０３Ｌ）を添加した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５７６ｍＬ）を加えて結晶化し、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（３６６ｇ，９８．１％）を固体として得た。
融点２４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ）１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８７，２９３２，１７２８，１６０９，１５０８，１４５４，１２８５，１１１９，９５３，８０２，７６４．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
産業上の利用可能性
本発明により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として有用な化合物（ＸＩＩＩ）などの合成中間体として有用な化合物（Ｉ）およびその効率的な製造法が提供される。
【国際調査報告】
2002059105.tif 000049
2002059105.tif 000050
2002059105.tif 000051
2002059105.tif 000052