(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも最内層に合成樹脂層を有する容器に充填され、少なくとも１種以上のアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有してなる歯磨組成物であって、テルペン系炭化水素；フェノール、オイゲノール、カルバクロール、イソオイゲノール、レゾルシン、サリチル酸、サリチル酸メチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル、チモール、アネトールおよび１−ヒドロキシ−３−メチル−４−イソプロピルベンゼン（以下「フェノール化合物またはその誘導体」という）；およびハロゲン化ジフェニルエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種を前記アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤に対して、テルペン系炭化水素またはハロゲン化ジフェニルエーテルは重量比で０．０１〜２０倍となる様に、フェノール化合物またはその誘導体は重量比で０．０１〜５倍となる様に配合されることを特徴とする歯磨組成物。
【請求項２】
前記アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤がイブプロフェン及び／又はフルルビプロフェンである請求項１に記載の歯磨組成物。
【請求項３】
前記イブプロフェン及び／又はフルルビプロフェンの含有量が組成物全体に対して総量で０．０１〜５重量％である請求項２に記載の歯磨組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は歯磨組成物、更に詳しくは、合成樹脂製の内面を有する容器に充填される歯磨組成物であって、薬効剤としてのアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を安定に配合し、該薬効剤の有する抗炎症効果や歯槽骨吸収抑制効果を長期間に亘って発揮できる歯磨組成物に関するものである。従って本発明の歯磨組成物は歯肉炎、歯周炎等の歯周病の治療及び予防に有効である。
【０００２】
【従来の技術】
アリールプロピオン酸系非ステロイド剤は強い抗炎症効果を有し、従来から歯磨等に配合して歯肉炎、歯周炎等の歯周病への適用が試みられている（特開昭６０−６１５２４号公報、特開昭５２−３８０３０号公報等）。
ところで、一般に歯磨組成物は合成樹脂製の内面を有するいわゆるラミネート容器に充填されることが多い。しかしながら、かかるアリールプロピオン酸系非ステロイド剤（以下単に薬効剤ということがある）を配合した歯磨組成物の場合、該薬効剤は合成樹脂に極めて親和性が高いものであるので、充填後保管中に容器内面に吸着あるいは透過され、その結果組成物中の該薬効剤濃度が経時的に減少し、有効量を安定に維持できないという問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような従来技術の問題点に着目してなされたものであって、その目的は薬効剤としてのアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を安定に配合することのできる歯磨組成物を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決することのできた本発明の歯磨組成物は、少なくとも最内層に合成樹脂層を有する容器に充填され、少なくとも１種以上のアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有してなる歯磨組成物であって、テルペン系炭化水素、フェノール化合物またはその誘導体、およびハロゲン化ジフェニルエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種をアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤に対して重量比で０．０１〜２０倍となる様に配合されることに要旨を有する。
【０００５】
【作用】
本発明者らは、内面が合成樹脂製の容器に充填した場合、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を安定に配合することのできる歯磨の組成に関して種々検討を行なった。その結果意外にも一定量のテルペン系炭化水素、フェノール化合物またはその誘導体、およびハロゲン化ジフェニルエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種の存在下で薬効剤を歯磨基剤中に配合することによって、薬効剤の経日安定性、特に数カ月単位の長期間保存時の安定性がより向上することを見出し、本発明の完成に至ったものである。
本発明に係るアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤としては、下記の一般式で示される化合物が広く包含される。
【０００６】
【化１】
0003746523.tif 000002
式中Ｒはアリール基を表わす。
【０００７】
このような抗炎症剤としては、例えばイブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン等が非限定的に例示されるが、好ましいものとしてイブプロフェン及びフルルビプロフェンが挙げられる。
【０００８】
本発明において、上記薬効剤の含有量は、組成物の剤型や薬効剤の種類等に応じて適宜決定されるべきであるが、イブプロフェン及び／またはフルルビプロフェンを用いる場合には、その合計量として組成物全体に対して好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲で含有させる。含有量が０．０１重量％未満では十分な抗炎症効果や歯槽骨吸収抑制効果が得られず、一方５重量％を超えるとこれらの効果が飽和するばかりでなく、口腔粘膜に対して刺激性を呈するようになり、実用上問題となる。更には製造コストも上昇する為好ましくない。
【０００９】
本発明の歯磨組成物は、上記薬効剤の他にテルペン系炭化水素、フェノール系化合物またはその誘導体、およびハロゲン化ジフェニルエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種が配合される。これらの化合物はそれぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いられ、上記薬効剤に対して重量比で０．０１〜２０倍となる様に配合される。重量比で０．０１倍より少ないと薬効剤の経日安定性に乏しくなり、一方、２０倍を超えると安定化効果が飽和に達し、コスト面で不利になると同時に口腔に対する刺激性が強くなる傾向があり、歯磨としての使用感が悪くなるなどの問題を有するため、好ましくない。
【００１０】
上記テルペン系炭化水素としてはｐ−メンタンおよびそれから誘導される単環式モノテルペン系炭化水素などが挙げられ、毒性や刺激性の少ないものが用いられる。好ましくはリモネン、テルピノレン、メンタン、テルピネンなどが挙げられ、より好ましくはリモネンが挙げられる。テルペン系炭化水素は、上記アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤に対して重量比で０．０１〜２０倍となる様に配合され、コスト面及び使用感の点を考慮すると０．０１〜１０倍となる様に配合されることが好ましい。
【００１１】
上記フェノール化合物またはその誘導体としては、フェノール、オイゲノール、カルバクロール、イソオイゲノール、レゾルシン、サリチル酸、サリチル酸メチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル、チモール、アネトール、１−ヒドロキシ−３−メチル−４−イソプロピルベンゼン（以下、イソプロピルメチルフェノールと略記する）が用いられる。これらの化合物は、上記アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤に対して重量比で０．０１〜５倍となる様に配合される。
【００１２】
上記ハロゲン化ジフェニルエーテルとしてはジフェニルエーテルのベンゼン環にハロゲン原子が置換した誘導体が挙げられ、毒性や刺激性の少ないものが用いられる。好ましくは、２’，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシ−ジフェニルエーテル（トリクロサン）、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモ−ジフェニルエーテルなどが挙げられ、より好ましくはトリクロサンが挙げられる。ハロゲン化ジフェニルエーテルは、上記アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤に対して重量比が０．０１〜２０倍となる様に配合され、コスト面及び使用感の点を考慮すると０．０１〜１０倍となる様に配合されることが好ましい。
【００１３】
本発明の歯磨組成物は、常法に従って練歯磨、パスタ等の剤型とすることができ、必要に応じて研磨剤、粘稠剤、香料、甘味料及び他の薬効剤を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
尚、本発明においては、有効成分としてさらに塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン塩類等のカチオン殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエンザイム）等の酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフルオロホスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫等フッ化物、トラネキサム酸やイプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレステロール、グリチルリチン酸塩類、グリチルレチン酸、グリセロホスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、カロペプタイド、水溶性無機リン酸化合物等の有効成分を１種以上配合し得る。
【００１４】
尚、本発明において合成樹脂製の内面を有する容器とは、歯磨組成物と接触する部分がポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエーテル類、サーリン、ナイロン、塩化ビニル等の合成樹脂で構成されているチューブその他の容器を意味する。
このような容器の具体例としては、ポリエチレン、紙、アルミニウム等から構成されるチューブで最内層にポリエチレン、ポリエーテル類、サーリン、ナイロン等を使用したラミネートチューブ；ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、塩化ビニル等の少なくとも１種以上から構成されるポリチューブ、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、塩化ビニル等の少なくとも１種以上から構成されるポリ容器が挙げられる。
【００１５】
【実施例】
次に、実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは全て本発明の技術的範囲に包含される。なお「％」はいずれも重量％である。
【００１６】
実施例１〜４８および比較例１〜７
表１〜５に示した処方により、常法に従って練歯磨を調製した。得られた練歯磨をラミネートチューブ（最内層：ポリエチレン）に充填し、この初期及び４０℃，２カ月放置品について、以下に示す方法により、薬効剤（イブプロフェン）の保存安定性を評価した。
【００１７】
［薬効剤の安定性試験］
(1) 標準溶液の調製法
乾燥させた薬効剤標準品約１００mgを精秤し、メタノールを加えて正確に１００mlとした。この溶液２mlを正確に量り、メタノールを加えて正確に１００mlとし、これをＨＰＬＣ標準溶液とした。
(2) 試料溶液の調製法
歯磨約2.0 ｇを精秤し、これにメタノール２０mlを加えて分散させ１０分間振とうし、遠心分離後上清を１００mlメスフラスコにとり、残留物に同様の操作を２回くり返しメタノールを加え正確に１００mlとした。この溶液を濾過しＨＰＬＣ試料溶液とした。
(3) ＨＰＬＣによる薬効剤の定量法
ＨＰＬＣ標準溶液及び試料溶液２０μｌずつを正確にとり、液体クロマトグラフ法により試験を行った。
なお、表１〜５に示した残存率は、初期の薬剤配合量を１００とした場合の残存量として、表示した。
【００１８】
［イブプロフェンＨＰＬＣ操作条件］
検出器    ：紫外吸光光度計（測定波長２２０nm）
カラム    ：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  １０Ｃ１８（４．６mmφ×２５０mm）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相    ：リン酸２水素ナトリウムの１０ｍＭ溶液をリン酸でｐＨ３．０に調整し、この溶液とメタノールを２５：７５の割合で混合したもの
液量      ：イブプロフェンの保持時間が約８分となるように調整する。
【００１９】
尚試料中の薬効剤量は次式により算出した。
歯磨１００ｇ中の薬効剤の量（ｇ）
＝（Ａ’ｘ／Ａｘ×Ｋ1 ×Ｍｘ×（１／Ｗｔ）×２（ｇ）
但し、式中
Ｋ1 ＝薬効剤標準品の純度（純度９９．０％以上の場合は不要）
Ｍｘ＝薬効剤標準品の秤取量（ｇ）
Ａ’ｘ＝試料溶液中の薬効剤のピーク面積
Ａｘ＝標準溶液中のイブプロフェンのピーク面積
Ｗｔ＝試料秤取量（ｇ）を表わす。
薬効剤の経日安定性は次の基準によって評価した。
○  …  薬効剤残存率が９０％以上
×  …  薬効剤残存率が９０％未満
【００２０】
［使用試験］
さらに、専門パネラー１０名を用い、刺激性について下記の基準で評価した。
○  …  ピリピリ感等の刺激感はない。
△  …  ピリピリ感等の刺激感がある。
［総合評価］
◎  …  経日安定性の判定結果が○、ならびに刺激性の判定結果が○。
○  …  経日安定性の判定結果が○、ならびに刺激性の判定結果が△。
×  …  経日安定性の判定結果が×、ならびに刺激性の判定結果が△
あるいは○。
【００２１】
【表１】
0003746523.tif 000003
【００２２】
【表２】
0003746523.tif 000004
【００２３】
【表３】
0003746523.tif 000005
【００２４】
【表４】
0003746523.tif 000006
【００２５】
【表５】
0003746523.tif 000007
【００２６】
表１〜５から明らかなように、比較例１ではテルペン系炭化水素、フェノール化合物またはその誘導体、およびハロゲン化ジフェニルエーテルのいずれも含有していないため、薬効剤の残存率が低かった。また、比較例１〜７ではテルペン系炭化水素、フェノール化合物およびその誘導体、またはハロゲン化ジフェニルエーテルをイブプロフェンに対して重量比で０．０１倍よりも低い割合で配合しているため、薬効剤の残存率が低かった。
一方実施例１〜４８では、テルペン系炭化水素、フェノール化合物またはその誘導体、およびハロゲン化ジフェニルエーテルの１種または２種以上をイブプロフェンに対して重量比で０．０１倍以上配合することにより薬効剤の安定化がはかられている。
【００２７】
しかしながら、実施例４と５、１１と１２、１８と１９、２５と２６、３２と３３、及び３９と４０を各々比較すると明らかな様に、重量比が一定比率以上になるとその安定化効果は飽和に達し、逆に刺激感が認められるようになった。従って、経日安定性及び刺激性を含めて総合的に評価すれば、イブプロフェンに対して重量比でテルペン系炭化水素を０．０１〜１０倍、フェノール化合物またはその誘導体を０．０１〜５倍、ハロゲン化ジフェニルエーテルを０．０１〜１０倍の範囲で配合することがより好適であることが認められた。
【００２８】
実施例４９
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000008
実施例４９の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００２９】
実施例５０
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000009
実施例５０の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００３０】
実施例５１
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000010
実施例５１の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００３１】
実施例５２
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000011
実施例５２の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００３２】
実施例５３
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000012
実施例５３の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００３３】
実施例５４
本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調製し、ラミネートチューブに充填した。
0003746523.tif 000013
実施例５４の組成物も良好な薬剤安定性が得られた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明は以上の様に構成されており、合成樹脂製の内面を有する容器に充填される歯磨組成物において、薬効剤としてのアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を経日的に安定に配合することのできる歯磨組成物を実現した。
本発明の歯磨組成物は、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の有する抗炎症効果や歯槽骨吸収抑制効果を長期間に亘って発揮することができるので、歯肉炎、歯周炎等の歯周病の治療及び予防に有用である。