(57)【要約】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α（ＰＰＡＲα）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、脂質低下作用、動脈硬化抑制作用、抗肥満作用、血糖降下作用等を示す新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。一般式（１）2002044131.tif 000069［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物及びそれらの製造法に関する。
2002044131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002044131.tif 000063
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項２】
ｎが０である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項３】
Ｒ１がエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項４】
Ｒ２がカルボキシル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項５】
一般式（１）
2002044131.tif 000064
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項６】
一般式（１）
2002044131.tif 000065
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
【請求項７】
一般式（１）
2002044131.tif 000066
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
【請求項８】
一般式（１）
2002044131.tif 000067
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。
【請求項９】
一般式（１）
2002044131.tif 000068
［式中、ｎは又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は、炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする肥満治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ等）遺伝子の発現を正や負に制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については十分には解明されていない。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
又、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこでＰＰＡＲαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒト型ＰＰＡＲαリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては例えば以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報特開平１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
2002044131.tif 000003
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシル基を表し、Ｒ１は水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基又はフェニル基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルコキシル基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡにカルボニル基やアミド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
2002044131.tif 000004
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子又は硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にカルボニル基やアミド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
2002044131.tif 000005
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子又はＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物もベンゼン環上の置換基が１位と４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
2002044131.tif 000006
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はプロピオン酸の２位に置換基を有さず、又Ｒ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
2002044131.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基又は（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換又はＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）又は置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
2002044131.tif 000008
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基又は２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基又はトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はベンゼン環上の置換基は１位及び４位の二置換誘導体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
2002044131.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子又はフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はフェノキシ酢酸誘導体であり、またベンゼン環上の置換基の位置関係は１位及び４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なる。又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
2002044131.tif 000010
［式中、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表し、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合を表す。ただし、ｎが０で、Ｒ１が炭素数１から４の低級アルキル基でＲ２がカルボキシル基で点線部分が単結合である組み合わせ及びｎが１で、点線部分が二重結合である組み合わせは除外される］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物及びその合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
上記一般式（１）である化合物の内ｎが０であり、Ｒ１が水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基であり、Ｒ２がカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基であり、点線部分が二重結合である下記（１ａ’及び１ａ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　１）。
2002044131.tif 000011
すなわち、一般式（１ａ）
2002044131.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は化合物（２）（特願２０００−１５７６００）
2002044131.tif 000013
で表される化合物に一般式（３）
2002044131.tif 000014
［式中、Ｒ１は前述の通りであり、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第一工程）事により合成される一般式（１ａ’）
2002044131.tif 000015
［式中、Ｒ１，Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ３部位を加水分解する（第２工程）事により製造する事ができる。
第一工程反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第２工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）である化合物の内ｎが０であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、炭素数１から４の低級アルコキシアミノカルボニル基であり、点線部分が単結合である下記（１ｂ，１ｃ，１ｄ，１ｅ）でそれぞれ表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　２）。
2002044131.tif 000016
すなわち、一般式（１ｂ）
2002044131.tif 000017
［式中、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は化合物（２）（特願２０００−１５７６００）
2002044131.tif 000018
と一般式（５）
2002044131.tif 000019
［式中、Ｒ３は前述の通りであり、Ｐｈはフェニル基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第３工程）事により合成される一般式（４）
2002044131.tif 000020
［式中、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を還元する（第４工程）事により製造する事ができる。
第３工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第４工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
次に（１ｃ）
2002044131.tif 000021
で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は一般式（１ｂ）
2002044131.tif 000022
［式中、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物のＣＯＯＲ３部位を加水分解する（第５工程）事により製造する事ができる。
第５工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
次に（１ｄ）
2002044131.tif 000023
で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は一般式（１ｂ）
2002044131.tif 000024
［式中、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物に塩基存在下ヒドロキシルアミンの塩酸塩や硫酸塩等を作用させる事（第６工程）により製造する事ができる。
第６工程の反応は、メタノールやエタノール等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミンや２，６−ジメチルピリジン等の有機塩基等を用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
次に一般式（１ｅ）
2002044131.tif 000025
で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は（１ｃ）
2002044131.tif 000026
で表される化合物に塩基存在下一般式（６）
2002044131.tif 000027
［式中、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を反応させる（第７工程）事により製造する事ができる。
第７工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）である化合物の内ｎが０であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が５−テトラゾリル基であり、点線部分が単結合である下記（１ｆ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　３）。
2002044131.tif 000028
すなわち、（１ｆ）
2002044131.tif 000029
で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は化合物（７）（特願２０００−１５７６００）
2002044131.tif 000030
と一般式（１２’）
2002044131.tif 000031
［式中Ｐｈはフェニル基を表し、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第８工程）事により合成される化合物（８）
2002044131.tif 000032
で表される化合物を還元する（第９工程）事により得られる化合物（９）
2002044131.tif 000033
で表される化合物にアジド化剤を作用させる（第１０工程）事により得られる化合物（１０）
2002044131.tif 000034
で表される化合物を加水分解（第１１工程）して得られる化合物（１１）
2002044131.tif 000035
で表される化合物に４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを作用させる（第１２工程）事により製造する事ができる。
第８工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第９工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第１０工程の反応はトルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アジド化剤としては例えばナトリウムアジド、トリメチルすずアジドを用いる事ができる。反応温度としては室温から２００℃にて、好適には溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第１１工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
第１２工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）である化合物の内ｎが１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がカルボキシル基、炭素数１から４の低級アルコキシルカルボニル基であり、点線部分が単結合であるそれぞれ下記（１ｇ，１ｈ）で表される化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　４）。
2002044131.tif 000036
すなわち、一般式（１ｇ）
2002044131.tif 000037
［式中、Ｒ３は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は化合物（７）（特願２０００−１５７６００）
2002044131.tif 000038
と一般式（１７）
2002044131.tif 000039
［式中Ｘは塩素原子及び臭素原子を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第１３工程）事により合成される化合物（１２）
2002044131.tif 000040
で表される化合物に酸性条件下メタノールを作用させる（第１４工程）事により得られる化合物（１３）
2002044131.tif 000041
で表される化合物を加水分解（第１５工程）する事により得られる化合物（１４）
2002044131.tif 000042
で表される化合物に４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを作用させる（第１６工程）事により得られる化合物（１５）
2002044131.tif 000043
で表される化合物を加水分解する（第１７工程）事により得られる化合物（１６）
2002044131.tif 000044
で表される化合物と一般式（５）
2002044131.tif 000045
［式中、Ｒ３及びＰｈは前述の通り］で表される化合物を塩基存在下作用させ（第１８ａ工程）、次に還元する（第１８ｂ工程）事により製造する事ができる一般式（１ｇ）
2002044131.tif 000046
で表される化合物のＣＯＯＲ３部位を加水分解する（第１９工程）事により製造する事ができる。
第１３工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第１４工程の反応は酸としてはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等が用いる事ができる。反応温度としては０℃から溶媒の還流温度にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第１５工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
第１６工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第１７工程の反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、硫酸、リン酸等が用いられる。反応温度としては−２０℃から５０℃にて、好適には０℃から室温にて実施する事ができる。
第１８ａ工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第１８ｂ工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第１９工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−エチル−２−プロペン酸エチル
2002044131.tif 000047
２−ホスホノ酪酸トリエチル（８３３ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気氷冷攪拌下ｔ−ブトキシドカリウム（３７０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま１時間攪拌後Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）ホルムアミド（特願２０００−１５７６００；１．０２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かして加えた。室温にて３時間攪拌後反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）にて精製し、１．０８ｇ（８２％）の表題化合物（二重結合に関する幾何異性体の混合物）を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋）．
（実施例２）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−エチル−２−プロペン酸
2002044131.tif 000048
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−エチル−２−プロペン酸エチル（３００ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬ及びメタノール６ｍＬを混合し、５０℃で２時間加熱撹拌した。冷後反応液を氷水中に注ぎエーテル洗浄した。水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して２３６ｍｇ（８４％）の表題化合物を無色結晶として得た。
融点２０４−２０６℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４（４０７．３８）：
計算値　Ｃ，６１．９１；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．４４．
実測値　Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．４９．
（実施例３）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−プロペン酸メチル
2002044131.tif 000049
Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）ホルムアミド（特願２０００−１５７６００；６８０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン４０ｍＬに溶かし、アルゴン雰囲気で攪拌下トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１．００ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし滴下した。８時間加熱還流した後反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン）にて精製し、６００ｍｇ（７５％）の表題化合物（二重結合に関する幾何異性体の混合物）を無色粉末として得た。
融点９７−９８℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋）．
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４（３９３．３６）：
計算値　Ｃ，６１．０７；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．５６．
実測値　Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．５８．
（実施例４）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル
2002044131.tif 000050
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−プロペン酸メチル（１６０ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）とエタノール５０ｍＬを混合しアルゴン置換後１０％パラジウム担持活性炭１００ｍｇを加え２９４ｋＰａの水素圧で水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン）にて精製し１５０ｍｇ（９３％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点７１−７３℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４（３９５．３７）：
計算値　Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．５４．
実測値　Ｃ，６１．０１；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．４８．
（実施例５）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸
2002044131.tif 000051
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル（１００ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ及びメタノール１０ｍＬと混合し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酸性としクロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６０．０ｍｇ（６２％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点１４０−１４２℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４・４／５Ｈ２Ｏ（３９５．７６）：
計算値　Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．５４．
実測値　Ｃ，５７．５５；Ｈ，４．７４；Ｎ，３．５０．
（実施例６）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−［Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオンアミド
2002044131.tif 000052
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３０ｍｇ，７．５９ｍｍｏｌ）とメタノール３０ｍＬを混合し水酸化カリウム（６５０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え５分加熱還流した。反応液を冷却し不溶物を濾別して遊離ヒドロキシルアミンのメタノール溶液を調製した。３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）とメタノール３ｍＬを混合し先に調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液３ｍＬを加え４．５時間加熱還流した。更にヒドロキシルアミンのメタノール溶液３ｍＬを加え１時間加熱還流した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン：メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン：メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）にて精製し塩化メチレンより再結晶し３３．０ｍｇ（２２％）の表題化合物を無色結晶として得た。
融点１４５−１４７℃；
質量分析値　（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋１）＋；
元素分析値（％）　Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１／５Ｈ２Ｏ（３９９．９６）：
計算値　Ｃ，５７．０６；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．００．
実測値　Ｃ，５６．８６；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．９３．
（実施例７）
Ｎ−メトキシ−３−［３−［Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオンアミド
2002044131.tif 000053
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸（１５０ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶かしアルゴン雰囲気下トリエチルアミン（７０．０μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（４０．０μＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）を順次加え室温で３０分撹拌した。次にヒドロキシルアミン塩酸塩（３９．０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０．０μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．５ｍＬに懸濁させ滴下し室温で５分撹拌した。反応液に水を加え分液しさらに水層は塩化メチレンで抽出した。各有機層を合わせ５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、１３４ｍｇ（８３％）の表題化合物を無色結晶として得た。
融点１３０−１３１℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４（４１０．３９）：
計算値　Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．８３．
実測値　Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．７６．
（実施例８）
４−（２−シアノビニル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル
2002044131.tif 000054
シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（９．５３ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬを混合し水素化ナトリウム（１．２３ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。発泡がおさまった後室温で１０分撹拌した。次に５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（４．９８ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し５．４６ｇ（９８％）の表題化合物（二重結合に関する幾何異性体の混合物）を無色結晶として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２１７（Ｍ＋）．
（実施例９）
４−（２−シアノエチル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル
2002044131.tif 000055
４−（２−シアノビニル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル（５．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）とエタノール１０９ｍＬを混合しアルゴン置換後１０％パラジウム担持活性炭２７３ｍｇを加え室温にて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し５．５０ｇ（１００％）の表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（実施例１０）
Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−［５−［２−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラゾリル）エチル］−２−メトキシフェニル］ホルムアミド
2002044131.tif 000056
４−（２−シアノエチル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）とトルエン６．５ｍＬを混合しトリメチルすずアジド（５６３ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え１５時間加熱還流した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物とメタノール８ｍＬを混合し濃塩酸２ｍＬを加え３０分室温攪拌した。次に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。水層を酸性とし酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた微黄色結晶と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬ、メタノール８ｍＬを混合し４０℃で２時間攪拌しさらに３０分加熱還流した。反応液に５％塩酸を加え酸性とした後水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物と塩化メチレン１５ｍＬを混合し氷冷攪拌下トリエチルアミン（３３４μＬ，２．４１ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸エチル（２１０μＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を順次加えた。氷冷下２０分攪拌後４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４２２μＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かし滴下した。氷冷下１０分攪拌後反応液を０．５％塩酸中に注ぎ分液した。さらに水層を塩化メチレンで抽出した。各抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン：メタノール＝１２：１ｖ／ｖ）にて精製し、２３２ｍｇ（１３％）の表題化合物を無色結晶として得た。
融点１６５−１６９℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　４０５（Ｍ＋）．
元素分析値（％）　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２（４０５．３７）：
計算値　Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．４８；Ｎ，１７．２８．
実測値　Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．４１；Ｎ，１７．１２．
（実施例１１）
４−（２−メトキシビニル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル
2002044131.tif 000057
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（３４．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）と脱水テトラヒドロフラン５０ｍＬを混合しアルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（１４．１ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた。塩氷浴中撹拌下内温−１０℃以下で１．５８ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（６３．３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま１時間撹拌した。次に５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（１９．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液を内温０℃以下で滴下した後室温で４時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎエーテル抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１ｖ／ｖ）にて精製し７．８０ｇ（３５％）の表題化合物（二重結合に関する幾何異性体の混合物）を淡黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２２２（Ｍ＋）．
（実施例１２）
４−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル
2002044131.tif 000058
４−（２−メトキシビニル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル（３．８５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（３３０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びメタノール１５０ｍＬを混合し２０時間加熱還流した。放冷後反応液を濃縮し残留物に酢酸エチル２００ｍＬを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して４．１８ｇ（９５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　２５４（Ｍ＋）．
（実施例１３）
４−［３−［Ｎ−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］酪酸メチル
2002044131.tif 000059
氷冷下４−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メトキシベンゼン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ及びメタノール４ｍＬを混合した後室温にて２時間撹拌した。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物を塩化メチレン３３ｍＬに溶かし氷冷攪拌下トリエチルアミン（６２７μＬ，４．２１ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸エチル（３３８μＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温にて２０分攪拌後４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６９１ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬに溶かし滴下した。室温にて１時間攪拌後反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物にｎ−ヘキサンと酢酸エチルの４：１ｖ／ｖ混合溶媒を加え結晶化させ濾過乾燥し、７２６ｍｇ（５６％）のＮ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−［５−（２，２−ジメトキシエチル）−２−メトキシフェニル］ホルムアミドを無色結晶として得た。
次にＮ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−［５−（２，２−ジメトキシエチル）−２−メトキシフェニル］ホルムアミド（１８０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを混合した後室温にて５分撹拌した。有機層を分別後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。
残留物を塩化メチレン９ｍＬに溶かしトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１８２ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した後反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２ｖ／ｖ）にて精製し、１５９ｍｇ（７５％）の４−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−３−ブテン酸メチルを黄色油状物として得た。
４−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−３−ブテン酸メチル（１５６ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）とエタノール８ｍＬを混合し１０％パラジウム担持活性炭１６ｍｇを加え室温常圧下で接触還元を行った。反応液を濾過し濾液を濃縮して１５７ｍｇ（１００％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点５３−５４℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋）．
元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４（４０９．４０）：
計算値　Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値　Ｃ，６１．８６；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．３６．
（実施例１４）
４−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］酪酸
2002044131.tif 000060
４−（３−（Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）酪酸メチル（１４４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍＬ及びメタノール１．７ｍＬを混合し、３０分加熱還流した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　塩化メチレン：メタノール＝２０：１ｖ／ｖ次に１０：１ｖ／ｖ）にて精製しさらに塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶化させ１２０ｍｇ（８７％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点１０７−１０８℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３９５（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４（３９５．３７）：
計算値　Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．５４．
実測値　Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．５６．
（実施例１５）
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−プロペン酸
2002044131.tif 000061
３−［３−［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］−２−プロペン酸メチル（３００ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びエタノール３０ｍＬを混合し、室温にて一晩撹拌した。エタノールを留去後反応液を酢酸エチルで洗浄した。氷冷下反応液を酸性としクロロホルム抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から結晶し２００ｍｇ（６９％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点２１９−２２０℃；
質量分析値　ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４（３７９．３３）：
計算値　Ｃ，６０．１６；Ｈ，４．２５；Ｎ，３．６９．
実測値　Ｃ，５９．９８；Ｈ，４．２５；Ｎ，３．７２．
本発明のヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
（試験例１）
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
結果を表１に示す。
2002044131.tif 000062
上述の結果から、本発明の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物は優れたＰＰＡＲα転写活性化作用を有する新規な化合物群である。
産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（Ｉ）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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2002044131.tif 000071