(57)【要約】本発明は、塩酸イリノテカンおよび各種カンプトテシン誘導体の出発化合物であるＣＰＴを実用的な全合成により効率よく供給するために、カンプトテシン（ＣＰＴ）骨格のＡＢ環部分に相当する２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンおよびＣＤＥ環部分に相当する三環性ケトンを効率よく製造し、もってＣＰＴおよびその誘導体を安定的に供給できる手段を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンプトテシン類を合成するための２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法であって、化合物（ａ）：
2002066416.tif 000102
から、化合物（ｂ）：
2002066416.tif 000103
を生成し、化合物（ｂ）から化合物（ｃ）：
2002066416.tif 000104
を生成し、化合物（ｃ）から化合物（ｄ）：
2002066416.tif 000105
を生成し、化合物（ｄ）から化合物（ｅ）：
2002066416.tif 000106
を生成することからなり、Ｒが接触還元によって脱保護可能な保護基であることを特徴とする、前記２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法。
【請求項２】
接触還元によって脱保護可能な保護基が、ベンジル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（１）化合物（ａ）、ベンジル化試薬および塩基を混合し、該混合物を溶媒中で加熱撹拌して化合物（ｂ）を得る工程、
（２）化合物（ｂ）に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物（ｃ）を得る工程、
（３）化合物（ｃ）と酸化剤とを混合し、撹拌して化合物（ｄ）を得る工程、
（４）化合物（ｄ）を接触還元して化合物（ｅ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（１）の工程において、溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（２）の工程において、グリニャール試薬が、臭化ビニルマグネシウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
（３）の工程において、酸化剤が、ジョーンズ試薬、二酸化マンガンまたはＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式（ｃ’）：
2002066416.tif 000107
（式中Ｂｎはベンジル基を示す）
で表される化合物。
【請求項８】
式（ｄ’）：
2002066416.tif 000108
（式中Ｂｎはベンジル基を示す）
で表される化合物。
【請求項９】
カンプトテシン類を合成するための２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法であって、化合物（ａ）：
2002066416.tif 000109
から、化合物（ｃ’’）：
2002066416.tif 000110
を生成し、化合物（ｃ’’）から化合物（ｄ’’）：
2002066416.tif 000111
を生成し、化合物（ｄ’’）から化合物（ｅ）：
2002066416.tif 000112
を生成することからなる、前記２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法。
【請求項１０】
（１）化合物（ａ）に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物（ｃ’’）を得る工程、
（２）化合物（ｃ’’）と酸化剤とを混合し、撹拌して化合物（ｄ’’）を得る工程、
（４）化合物（ｄ’’）を接触還元して化合物（ｅ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（１）の工程において、グリニャール試薬が、臭化ビニルマグネシウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（２）の工程において、酸化剤が、ジョーンズ試薬、二酸化マンガンまたはＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜６および９〜１２のいずれかに記載の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンのカンプトテシン類の製造への使用。
【請求項１４】
請求項１〜６および９〜１２のいずれかに記載の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンと三環性ケトンとを反応させることを含む、カンプトテシン類の製造方法。
【請求項１５】
カンプトテシン類を合成するための三環性ケトンの製造方法であって、化合物（ｋ）：
2002066416.tif 000113
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）、または化合物（ｖ）：
2002066416.tif 000114
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）
から化合物（ｌ）：
2002066416.tif 000115
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）を生成し、化合物（ｌ）から化合物（ｍ）：
2002066416.tif 000116
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）を生成し、化合物（ｍ）から、化合物（ｎ）：
2002066416.tif 000117
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｎ）から化合物（ｏ）：
2002066416.tif 000118
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｏ）から化合物（ｐ）：
2002066416.tif 000119
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）：
2002066416.tif 000120
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｑ）から化合物（ｒ）：
2002066416.tif 000121
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基を示す）を生成し、化合物（ｒ）から化合物（ｓ）：
2002066416.tif 000122
（式中、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基を示す）を生成し、化合物（ｓ）から化合物（ｔ）：
2002066416.tif 000123
（式中、Ｅｔはエチル基、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示す）を生成し、化合物（ｔ）から化合物（ｈ）：
2002066416.tif 000124
（式中、Ｅｔはエチル基を示す）を生成することからなる三環性ケトンの製造方法において、
（１）化合物（ｋ）、リチオ化試薬、ホルミル化試薬およびヨウ素化試薬を混合し、化合物（ｌ）を得る工程、
（２）化合物（ｌ）、クロチルアルコール、トリエチルシランおよび酸を混合し、該混合物を溶媒を用いずに反応させ、化合物（ｍ）を得る工程、
（３）（２）の工程において副生する化合物（ｖ）に、酸化剤および塩基を混合し、化合物（ｌ）を得る工程、
（４）化合物（ｍ）、パラジウム触媒、塩基および相間移動触媒を混合し、該混合物を溶媒中で煮沸還流して化合物（ｎ）を得る工程、
（５）化合物（ｎ）からオスミウム触媒、共酸化剤、塩基、不斉試薬を混合し、化合物（ｏ）を得る工程、
（６）化合物（ｏ）、塩基およびヨウ素を混合し、該混合物をアルコール−水混液で煮沸還流して化合物（ｐ）を得る工程、
（７）化合物（ｐ）、脱シリル化ヨウ素化試薬を混合し、化合物（ｑ）を得る工程、
（８）化合物（ｑ）、パラジウム触媒および塩基を混合し、該混合物を１−プロパノール中、一酸化炭素ガス雰囲気下で反応させて、化合物（ｒ）を得る工程、
（９）化合物（ｒ）および脱メチル化試薬を混合し、該混合物を室温で反応させて化合物（ｓ）を得る工程、
（１０）化合物（ｓ）を、アクリル酸ｔ−ブチルおよび塩基存在下で反応させて化合物（ｔ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、前記三環性ケトンの製造方法。
【請求項１６】
（１）の工程において、リチオ化試薬がｎ−ブチルリチウムであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（１）の工程において、反応温度が−３０〜−４０℃の一定温度であることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
（３）の工程において、酸化剤がＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
（４）の工程において、塩基が炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
（４）の工程において、溶媒がテトラヒドロフランまたはジイソプロピルエーテル−アセトニトリル−水混液であることを特徴とする、請求項１５または１９に記載の方法。
【請求項２１】
（５）の工程において、オスミウム触媒がオスミウム（ＶＩ）酸カリウムであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
（６）の工程において、ヨウ素が化合物（ｏ）に対して４当量であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
（７）の工程において、脱シリル化ヨウ素化試薬が、ヨウ素−トリフルオロ酢酸銀またはＮ−クロロコハク酸イミド−ヨウ化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
化合物（ｑ）が、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）を生成する工程で得られた反応生成物を、
アルカリ水溶液に添加し、撹拌する工程、
有機溶媒を添加して撹拌した後、有機層を除去する工程、および、
水層を酸性とし、有機溶媒で抽出する工程、
を含む精製工程により、化学的に精製されることを特徴とする、請求項１５または２３に記載の方法。
【請求項２５】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機溶媒がクロロホルムであることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
化合物（ｑ）が、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）を生成する工程で得られた反応生成物を、
高極性溶媒に溶解させた後、低極性溶媒を積層する工程、および、
析出物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固する工程、
を含む精製工程により、光学的に精製されることを特徴とする、請求項１５または２３に記載の方法。
【請求項２８】
高極性溶媒がクロロホルムであることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
低極性溶媒がｎ−ヘキサンであることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
（１０）の工程において、塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１５〜３０のいずれかに記載の方法により得られた三環性ケトンのカンプトテシン類の製造への使用。
【請求項３２】
請求項１５〜３０のいずれかに記載の方法により得られた三環性ケトンと、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンとを反応させることを含むカンプトテシン類の製造方法。
【請求項３３】
２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンが、請求項１〜６および９〜１２のいずれかに記載の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンであることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
三環性ケトンと２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンとを混合し、該混合物を不活性ガス雰囲気下で反応させることを特徴とする、請求項１４、３２および３３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、カンプトテシン関連化合物の合成方法に関する。より詳細には、本発明は、抗腫瘍性活性を有するカンプトテシン類の合成に関連する中間体の製造方法および該中間体の使用に関し、カンプトテシン類の全合成に関する。
背景技術
中国原産の喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）の樹皮、根、果実、葉等から単離されたカンプトテシン（以下、ＣＰＴと記載する）は、五環性のアルカロイドであり、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性を示すことが知られている。一方で、カンプトテシン誘導体には、副作用として下痢の誘発などが報告されており（癌と化学療法１７，ｐ１１５−１２０，１９９０）、消化器官に対して障害を引き起こすといった問題が残されおり、そのため毒性の低減、効果の増強等を目的として各種誘導体についても検討が重ねられている。
既に本発明者らは、このようにＣＰＴに比べ毒性が軽減された化合物として、ＣＰＴの水溶性半合成誘導体である７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン・塩酸塩・三水和物（以下、ＣＰＴ−１１と記載する）を報告しており、現在、抗腫瘍剤（一般名；塩酸イリノテカン）として広く用いられている。
このようなＣＰＴ−１１などのカンプトテシン類は、天然素材から得られたＣＰＴを化学修飾することによって得ることができる。
しかしながら、原材料である喜樹等の天然素材から得られるＣＰＴの量は極めてわずかであるため、有用な誘導体であるＣＰＴ−１１等の需要が高まるにつれて、植樹等の原材料調達手段を講じているにも拘わらず、ＣＰＴを十分量供給することが困難になるものと予想されている。また、全合成による製法も検討されているが、実用化までは至っていないのが現状である。
全合成による製法としては、下記の反応式で表わされるＳｈｅｎ，Ｗ．等のアミノプロピオフェノンと三環性ケトンとのフリードレンダー反応を経る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，６１１−６１７“Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｄｌ−Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．”）が知られているが、工程が煩雑となり、また収率も十分でなく、ラセミ体しか合成できないといった問題がある。
2002066416.tif 000002
一方、Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．等は、下記の反応式で表わされるアリールイソニトリルとヨードピリドンとのカスケードラジカル環化反応を用いる方法（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３“Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ（２０Ｓ）−Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  ａ  Ｒｅｇｉｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅｓ．”）で全合成を行っているが、環化反応の収率が充分でない、環化後保護基の脱保護が必要といった問題が指摘されている。
2002066416.tif 000003
また前記Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．等は、ＣＰＴ類の三環性ケトン部分の合成における中間体である４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン−３−カルバルデヒドを、下記スキームによって合成しているが、
2002066416.tif 000004
この方法では、工業的には易発火性であるｔ−ＢｕＬｉを大量に用いる必要が生じ危険性が高く、また反応温度として−７８℃での反応が要求され、バッチサイズを大きくすることができない。さらに反応系全体での複雑な温度制御が必要となるため工業的には実用化できる反応系ではなかった。
発明の開示
本発明の課題は、塩酸イリノテカンおよび各種カンプトテシン誘導体の出発化合物であるＣＰＴや、塩酸イリノテカン合成の重要な中間体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン等のカンプトテシン類を実用的な全合成により効率よく供給することにある。とくに、本発明の課題は、カンプトテシン類の骨格のＡＢ環部分に相当する中間体およびＣＤＥ環部分に相当する中間体を夫々合成し、さらにこれら中間体を用いてカンプトテシン類を合成することにある。
発明を実施するための形態
かかる事情に鑑み鋭意研究した結果、本発明者らは、ＡＢ環部分に関して、化合物（ａ）（５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド）：
2002066416.tif 000005
を出発物質として、ＣＰＴ骨格のＡＢ環部分に相当する２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンを効率よく製造し、もってＣＰＴ及びその誘導体を安定的に供給できる手段を見出し、また、ＣＤＥ環部分に関して、化合物（ｋ）（２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（ＭＴＰ））：
2002066416.tif 000006
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）
を出発物質として、ＣＰＴ骨格のＣＤＥ環部分に相当する三環性ケトンを効率よく製造し、もってＣＰＴおよびその誘導体を安定的に供給できる手段を見出し、これら手段を適切に組み合わせることにより天然素材を用いないＣＰＴ類の全合成方法を確立し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
2002066416.tif 000007
（式中Ｒは保護基を示す）に従う、ＣＰＴ骨格のＡＢ環に相当する２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法、および従来知られている合成経路であるＣｕｒｒａｎルート（Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．）、およびＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎルート（以後Ｐ＆Ｕルートと記載する；Ｈｅｎｅｇａｒ，Ｋ．Ｅ．；Ａｓｈｆｏｒｄ，Ｓ．Ｗ．；Ｂａｕｇｈｍａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｓｉｈ，Ｊ．Ｃ．；Ｇｕ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６５８８−６５９７．）をもとに確立された合成経路
2002066416.tif 000008
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示す）にしたがう製造方法を改良および最適化し、特に２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（化合物（ｋ））または３−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（化合物（ｖ））から３−ホルミル−４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（化合物（ｌ））を合成することを含むＣＰＴ骨格のＣＤＥ環部分に相当する三環性ケトンの製造方法を組み合わせたＣＰＴ類の全合成方法に関する。なお化合物（ｖ）は、化合物（ｌ）から３−（２−ブテニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（化合物（ｍ））を合成する過程で副生される化合物でもあるため、上記合成経路では化合物（ｌ）の下流に記載している。
詳しくは、本発明は、カンプトテシン類を合成するための２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法であって、化合物（ａ）：
2002066416.tif 000009
から、化合物（ｂ）：
2002066416.tif 000010
を生成し、化合物（ｂ）から化合物（ｃ）：
2002066416.tif 000011
を生成し、化合物（ｃ）から化合物（ｄ）：
2002066416.tif 000012
を生成し、化合物（ｄ）から化合物（ｅ）：
2002066416.tif 000013
を生成することからなり、Ｒが接触還元によって脱保護可能な保護基であることを特徴とする、前記２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法に関する。
また本発明は、接触還元によって脱保護可能な保護基が、ベンジル基であることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（１）化合物（ａ）、ベンジル化試薬および塩基を混合し、該混合物を溶媒中で加熱撹拌して化合物（ｂ）を得る工程、
（２）化合物（ｂ）に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物（ｃ）を得る工程、
（３）化合物（ｃ）と酸化剤とを混合し、撹拌して化合物（ｄ）を得る工程、および
（４）化合物（ｄ）を接触還元して化合物（ｅ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（１）の工程において、溶媒がジメチルホルムアミドである、前記の方法に関する。
また本発明は、（２）の工程において、グリニャール試薬が、臭化ビニルマグネシウムである、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（３）の工程において、酸化剤が、ジョーンズ試薬、二酸化マンガンまたはＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）−次亜塩素酸ナトリウムである、前記の方法に関する。
また本発明は、式（ｃ’）：
2002066416.tif 000014
（式中Ｂｎはベンジル基を示す）
で表される化合物に関する。
さらに本発明は、式（ｄ’）：
2002066416.tif 000015
（式中Ｂｎはベンジル基を示す）
で表される化合物に関する。
また本発明は、カンプトテシン類を合成するための２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法であって、化合物（ａ）：
2002066416.tif 000016
から、化合物（ｃ’’）：
2002066416.tif 000017
を生成し、化合物（ｃ’’）から化合物（ｄ’’）：
2002066416.tif 000018
を生成し、化合物（ｄ’’）から化合物（ｅ）：
2002066416.tif 000019
を生成することからなる、前記２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造方法に関する。
さらに本発明は、（１）化合物（ａ）に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物（ｃ’’）を得る工程、
（２）化合物（ｃ’’）と酸化剤とを混合し、撹拌して化合物（ｄ’’）を得る工程、および
（３）化合物（ｄ’’）を接触還元して化合物（ｅ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、（１）の工程において、グリニャール試薬が、臭化ビニルマグネシウムである、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（２）の工程において、酸化剤が、ジョーンズ試薬、二酸化マンガンまたはＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムである、前記の方法に関する。
また本発明は、前記の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンのカンプトテシン類の製造への使用に関する。
さらに本発明は、前記の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンと三環性ケトンとを反応させることを含む、カンプトテシン類の製造方法に関する。
また本発明は、カンプトテシン類を合成するための三環性ケトンの製造方法であって、化合物（ｋ）：
2002066416.tif 000020
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）、または化合物（ｖ）：
2002066416.tif 000021
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）
から化合物（ｌ）：
2002066416.tif 000022
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）を生成し、化合物（ｌ）から化合物（ｍ）：
2002066416.tif 000023
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す）を生成し、化合物（ｍ）から、化合物（ｎ）：
2002066416.tif 000024
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｎ）から化合物（ｏ）：
2002066416.tif 000025
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｏ）から化合物（ｐ）：
2002066416.tif 000026
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）：
2002066416.tif 000027
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す）を生成し、化合物（ｑ）から化合物（ｒ）：
2002066416.tif 000028
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基を示す）を生成し、化合物（ｒ）から化合物（ｓ）：
2002066416.tif 000029
（式中、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基を示す）を生成し、化合物（ｓ）から化合物（ｔ）：
2002066416.tif 000030
（式中、Ｅｔはエチル基、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示す）を生成し、化合物（ｔ）から化合物（ｈ）：
2002066416.tif 000031
（式中、Ｅｔはエチル基を示す）を生成することからなる三環性ケトンの製造方法において、
（１）化合物（ｋ）、リチオ化試薬、ホルミル化試薬およびヨウ素化試薬を混合し、化合物（ｌ）を得る工程、
（２）化合物（ｌ）、クロチルアルコール、トリエチルシランおよび酸を混合し、該混合物を溶媒を用いずに反応させ、化合物（ｍ）を得る工程、
（３）（２）の工程において副生する化合物（ｖ）に、酸化剤および塩基を混合し、化合物（ｌ）を得る工程、
（４）化合物（ｍ）、パラジウム触媒、塩基および相間移動触媒を混合し、該混合物を溶媒中で煮沸還流して化合物（ｎ）を得る工程、
（５）化合物（ｎ）からオスミウム触媒、共酸化剤、塩基、不斉試薬を混合し、化合物（ｏ）を得る工程、
（６）化合物（ｏ）、塩基およびヨウ素を混合し、該混合物をアルコール−水混液で煮沸還流して化合物（ｐ）を得る工程、
（７）化合物（ｐ）、脱シリル化ヨウ素化試薬を混合し、化合物（ｑ）を得る工程、
（８）化合物（ｑ）、パラジウム触媒および塩基を混合し、該混合物を１−プロパノール中、一酸化炭素ガス雰囲気下で反応させて、化合物（ｒ）を得る工程、
（９）化合物（ｒ）および脱メチル化試薬を混合し、該混合物を室温で反応させて化合物（ｓ）を得る工程、
（１０）化合物（ｓ）を、アクリル酸ｔ−ブチルおよび塩基存在下で反応させて化合物（ｔ）を得る工程、
からなる群から選択される１または２以上の工程を特徴とする、前記三環性ケトンの製造方法に関する。
さらに本発明は、（１）の工程において、リチオ化試薬がｎ−ブチルリチウムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、（１）の工程において、反応温度が−３０〜−４０℃の一定温度であることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（３）の工程において、酸化剤がＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、（４）の工程において、塩基が炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（４）の工程において、溶媒がテトラヒドロフランまたはジイソプロピルエーテル−アセトニトリル−水混液であることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、（５）の工程において、オスミウム触媒がオスミウム（ＶＩ）酸カリウムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（６）の工程において、ヨウ素が化合物（ｏ）に対して４当量であることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、（７）の工程において、脱シリル化ヨウ素化試薬が、ヨウ素−トリフルオロ酢酸銀またはＮ−クロロコハク酸イミド−ヨウ化ナトリウムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、化合物（ｑ）が、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）を生成する工程で得られた反応生成物を、
アルカリ水溶液に添加し、撹拌する工程、
有機溶媒を添加して撹拌した後、有機層を除去する工程、および、
水層を酸性とし、有機溶媒で抽出する工程、
を含む精製工程により、化学的に精製されることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液であることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、有機溶媒がクロロホルムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、化合物（ｑ）が、化合物（ｐ）から化合物（ｑ）を生成する工程で得られた反応生成物を、
高極性溶媒に溶解させた後、低極性溶媒を積層する工程、および、
析出物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固する工程、
を含む精製工程により、光学的に精製されることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、高極性溶媒がクロロホルムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、低極性溶媒がｎ−ヘキサンであることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、（１０）の工程において、塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、前記の方法に関する。
また本発明は、前記の方法により得られた三環性ケトンのカンプトテシン類の製造への使用に関する。
さらに本発明は、前記の方法により得られた三環性ケトンと、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンとを反応させることを含むカンプトテシン類の製造方法に関する。
また本発明は、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンが、前記の方法により得られた２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンであることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに本発明は、三環性ケトンと２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンとを混合し、該混合物を不活性ガス雰囲気下で反応させることを特徴とする、前記の方法に関する。
本発明は、これらの構成を採用することにより、ＣＰＴ骨格のＡＢ環部分に相当する２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンを効率よく製造することが可能となり、ＣＰＴの全合成の実用化を可能にする。また、本発明の製造方法における中間体の化合物（ｃ’）および化合物（ｄ’）については、これまで合成されたという報告はなく、ＣＰＴ合成における有用な新規化合物である。
また、本発明は、これらの構成を採用することにより、ＣＰＴ骨格におけるＣＤＥ環部分（三環性ケトン部分）となる骨格を有する化合物の不斉合成法が実用的に行なうことが可能となる。
ＣＰＴ骨格のＡＢ環部分（２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノン）の合成ついて、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの製造工程は、
（１）５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物（ａ））から５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物（ｂ’））を合成する工程、
（２）化合物（ｂ’）から１−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オール（化合物（ｃ’））を合成する工程、
（３）化合物（ｃ’）から１−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物（ｄ’））を合成する工程、および
（４）化合物（ｄ’）から２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノン（化合物（ｅ））を合成する工程の１または２以上の工程を含む。
典型的な合成経路として、以下の合成経路：
2002066416.tif 000032
（式中、Ｒは接触還元によって脱保護可能な保護基を示す）
として表すことができる。
本発明において、Ｒは接触還元によって脱保護可能な保護基であれば特に限定されないが、典型的にはベンジル基、メトキシベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−ニトロベンジル基などのベンジルエーテル系保護基、ベンジルオキシカルボニル基などのベンジルカーボネート系保護基などが挙げられるが、特に、試薬のコストの観点からベンジル基が好適に用いられる。
なお、出発物質となる化合物（ａ）は、公知の方法によって合成したもの、類似の化合物から化学的に変換したもの、各種の天然素材等から単離、精製したもの、または化合物（ａ）を含有する天然素材そのものを使用することかできる。また市販されている試薬を用いてもよい。
次に、上記（１）〜（４）の工程をさらに具体的に説明する。
（１）の工程において、化合物（ａ）を溶媒に溶解あるいは懸濁し、ベンジル化試薬および塩基を加え加熱撹拌することで化合物（ｂ）が得られる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、水などを用いることができ、特に溶解性および反応性の観点から、ＤＭＦが好ましい。
ＤＭＦの使用量は、化合物（ａ）に対し３倍量以上であればよく、好ましくは３〜２０倍量の範囲である。
ベンジル化試薬としては、通常使用されるものであれば、いずれも好適に使用できる。ベンジル化試薬の具体的な例としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、フェニルジアゾメタン、炭酸二ベンジル等が挙げられ、特に塩化ベンジルが好適に使用できる。
ベンジル化試薬の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すればよいが、例えば塩化ベンジルを用いる場合、化合物（ａ）に対し１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いる。
塩基としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。塩基の具体的な例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウムが好適に使用できる。
塩基の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すればよいが、例えば炭酸カリウムを用いる場合、化合物（ａ）に対し１〜１０当量、好ましくは１〜４当量用いる。
加熱温度としては、６０〜１００℃の範囲であり、特に６０〜８０℃であることが好ましい。
また、反応時間は０．５〜２４時間の範囲であり、特に１〜２０時間であることが好ましい。
（２）の工程においては、化合物（ｂ）に、不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下することで化合物（ｃ）が得られる。
不活性化ガスとしては、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノン、ラドン等の希ガス類、窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、特にコストの点から、アルゴン、窒素が好ましい。
グリニャール試薬としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。グリニャール試薬の具体例としては、臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウム等が挙げられ、特に臭化ビニルマグネシウムが好適に使用できる。
グリニャール試薬の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すれば良いが、例えば臭化ビニルマグネシウムであれば化合物（ｂ）に対し１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
化合物（ｂ）の溶液にグリニャール試薬を滴下しても、逆にグリニャール試薬に化合物（ｂ）の溶液を滴下しても化合物（ｃ）の合成は可能であるが、還元型副生成物（以下、化合物（ｆ）とよぶ）
2002066416.tif 000033
（式中、Ｒは接触還元によって脱保護可能な保護基を示す）
の生成を低減するためには、化合物（ｂ）の溶液にグリニャール試薬を滴下することが好ましい。
反応時に使用する溶媒量としては、例えばテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとよぶ）であれば１０〜１００倍量であれば良く、特にアルコールの生成を低減するためには、５０〜１００倍量が好ましい。
また、反応時の温度としては１０℃以下が好ましく、特にアルコールの生成を低減するためには、−７８〜−４０℃が好ましい。
また、反応時間は０．１〜３時間であり、特に０．５〜１時間であることが好ましい。
（３）の工程においては、化合物（ｃ）に酸化剤を混合し、撹拌することで化合物（ｄ）を得ることができる。
酸化剤としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ジョーンズ試薬（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７／Ｈ２ＳＯ４）、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＤＭＳＯ／シュウ酸クロリド／トリエチルアミン（スワン酸化）、ＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ、特に二酸化マンガン、デス−マーチン試薬、ジョーンズ試薬、ＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムが好適に使用できる。
これらの酸化剤は、使用する直前に調製されたものを使用することが好ましく、例えば二酸化マンガンであれば、使用直前に過マンガン酸カリウムと硫酸マンガンから調製したものが好適に使用できる。
酸化剤の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すれば良いが、例えば二酸化マンガンであれば化合物（ｃ）に対し２〜５０倍量、好ましくは４〜１０倍量である。
溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等が好適に使用でき、特にクロロホルム、塩化メチレンが好ましい。
溶媒の使用量は、５〜５０倍量、好ましくは１０〜２０倍量である。
また、反応時間は１〜４８時間であり、特に１〜１８時間であることが好ましい。
（４）の工程においては、化合物（ｄ）を接触還元することで化合物（ｅ）を得ることができる。
還元用触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ等が好適に使用でき、特にパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素が好ましい。
還元用触媒の使用量としては、化合物（ｄ）に対し０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量である。
溶媒としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できるが、溶解性の点から酢酸エチルが好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（ｄ）に対し５〜５０倍量、好ましくは１０〜２０倍量である。
また、反応時間は０．１〜２４時間の範囲であり、特に１〜３時間であることが好ましい。
また、前記（１）の工程から（４）の工程を経て化合物（ｅ）を合成するかわりに、化合物（ａ）：
2002066416.tif 000034
から、化合物（ｃ’’）：
2002066416.tif 000035
を生成し、化合物（ｃ’’）から化合物（ｄ’’）：
2002066416.tif 000036
を生成し、化合物（ｄ’’）から化合物（ｅ）：
2002066416.tif 000037
を生成することも可能である。この合成経路では、化合物（ａ）に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物（ｃ’’）を得ることができる。また、化合物（ｄ’’）は、化合物（ｃ’’）と酸化剤とを混合し、撹拌してを得ることができ、化合物（ｅ）は、化合物（ｄ’’）を接触還元することによって得ることができる。ここで使用可能な、グリニャール試薬および酸化剤は、それぞれ上記（２）および（３）の工程と同様である。この合成経路では、保護基を用いないためＡＢ環部分の合成を簡便に行なうことができる。
また、（４）の工程または前記合成経路で得られる化合物（ｅ）と三環性ケトンを反応させることによりカンプトテシン類を製造することができるが、このような三環性ケトンとしては、例えば化合物（ｈ）：
2002066416.tif 000038
を使用することができる。
ＣＰＴ骨格のＣＤＥ環部分（三環性ケトン部分）の合成ついて、三環性ケトンの製造は、以下の合成経路を経て行われる。
2002066416.tif 000039
式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示す。
上記の合成経路において出発化合物となる化合物（ｋ）は、前述のＣｕｒｒａｎルート（Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．）によって合成したもの、類似の化合物から化学的に変換したもの、各種の天然素材等から単離、精製したもの、または化合物（ｋ）を含有する天然素材そのものを使用することができる
上記の合成経路における三環性ケトンの好ましい合成方法としては、
▲１▼  ２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（以下、化合物（ｋ）という）から、４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリル−３−ピリジンカルバルデヒド（以下、化合物（ｌ）という）を合成する工程において、塩基にｎ−ブチルリチウムを使用し、−３０〜−４０℃の一定温度で反応させる、
▲２▼  化合物（ｌ）から３−（２−ブテニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（以下、化合物（ｍ）という）を合成する工程において、反応溶媒を使用しない、
▲３▼  ３−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン（以下、化合物（ｖ）という）から化合物（ｌ）を合成する工程において、酸化剤にＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムを使用する、
▲４▼  化合物（ｍ）から４−エチル−８−メトキシ−６−トリメチルシリル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ｎ）という）を合成する工程において、反応溶媒としてジイソプロピルエーテルとアセトニトリルと水との混合液を使用し、また塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用する、
▲５▼  化合物（ｎ）から（Ｓ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−トリメチルシリル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ｏ）という）を合成する工程において、オスミウム触媒にオスミウム（ＶＩ）酸カリウムを使用する、
▲６▼  化合物（ｏ）から（Ｓ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−６−トリメチルシリル−３−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ｐ）という）を合成する工程において、４当量のヨウ素を使用して煮沸還流する、
▲７▼  化合物（ｐ）から（Ｓ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−８−メトキシ−３−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ｑ）という）を合成する工程において、酢酸中でＮ−クロロコハク酸イミド−ヨウ化ナトリウムを用いる、
▲８▼  化合物（ｑ）を化学的に精製する工程において、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液を加え、溶液をアルカリ性にし、クロロホルムなどの有機溶媒で洗浄を行い、次いで水層を酸性にしてクロロホルムなどの有機溶媒で抽出をする、
▲９▼  化合物（ｑ）を光学的に精製する工程において、化合物（ｑ）をクロロホルムなどの高極性溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンなどの低極性溶媒を積層し、得られた析出物をろ過し、ろ液を濃縮する、
2002066416.tif 000040
オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸プロピル（以下、化合物（ｒ）という）を得る工程において、パラジウム触媒に酢酸パラジウムを使用する、
2002066416.tif 000041
３，８−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸プロピル（以下、化合物（ｓ）という）を合成する工程において、室温で反応を行う、
2002066416.tif 000042
ロキシ−３，１０−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（以下、化合物（ｔ）という）を合成する工程において、炭酸カリウムを用いてマイケル付加反応を行う、
の１２の工程を１または２以上含む。
2002066416.tif 000043
ンドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン（以下、化合物（ｈ）という）と、化合物（ｅ）から、ＳＮ−３８を得る工程において、反応を不活性ガス雰囲気下で行うことによって、好適にＳＮ−３８を得ることができる。
次に上記の１３の工程を、更に具体的に説明する。
▲１▼においては、化合物（ｋ）を溶媒に溶かし、リチオ化試薬、ホルミル化試薬、リチオ化試薬、ヨウ素化試薬を加え撹拌することで化合物（ｌ）が得られる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン等を用いることができ、特に溶解性および反応性の観点から、ＴＨＦが好ましい。
リチオ化試薬としては、通常使用されるものであれば、いずれも好適に使用できる。リチオ化試薬の具体的な例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）等が挙げられ、特に取り扱いおよび反応性の観点から、ｎ−ブチルリチウムが好適に使用できる。
リチオ化試薬の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すればよいが、例えばｎ−ブチルリチウムを用いる場合、化合物（ｋ）に対して２〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
ホルミル化試薬の具体的な例としては、Ｎ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、次のヨウ素化を考慮すると、Ｎ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンが好適に使用できる。
ホルミル化試薬の使用量は、例えばＮ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いる場合、化合物（ｋ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いる。
ヨウ素化試薬としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）等が使用でき、特にコストと反応性の観点から、ヨウ素が好ましい。
ヨウ素化試薬の使用量としては、化合物（ｋ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いる。
反応温度としては、０〜−７８℃の範囲であり、好ましくは−３０〜−４０℃の一定温度である。
▲２▼においては、化合物（ｌ）に、クロチルアルコール、トリエチルシラン、酸を加え溶媒を用いずに撹拌することで、化合物（ｍ）が得られる。
クロチルアルコールの使用量をしては、化合物（ｌ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
トリエチルシランの使用量としては、化合物（ｌ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量用いる。
酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸、メタンスルホン酸、塩酸等が使用でき、特に反応性の観点から、ＴＦＡが好ましい。
酸の使用量としては、例えばＴＦＡの場合、化合物（ｌ）に対して１〜１５当量、好ましくは５〜１０当量用いる。
▲３▼においては、▲２▼において副生する化合物（ｖ）に溶媒に溶かし、酸化剤、塩基を加え撹拌することで、化合物（ｌ）が得られる。
溶媒としては、通常使用される溶媒であれば、いずれも好適に使用できる。このような溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ｎ−ヘキサン等が挙げられ、特に反応性の観点から、トルエン、ｎ−ヘキサンが好ましい。
酸化剤としては、二酸化マンガン、デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ジョーンズ試薬（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７−Ｈ２ＳＯ４）、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＤＭＳＯ−シュウ酸クロリド−トリエチルアミン（スワン酸化）、ＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸塩が挙げられ、特にＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸塩が好ましく、更にはＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
酸化剤の使用量としては、例えばＴＥＭＰＯ−次亜塩素酸ナトリウムの場合、化合物（ｖ）に対して、ＴＥＭＰＯは０．００１〜０．１当量であり、好ましくは０．００５〜０．０２当量用いる。また、次亜塩素酸ナトリウムは１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量用いる。
塩基としては、通常使用される塩基であれば、いずれも好適に使用できる。このような塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等が挙げられ、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸水素ナトリウムの場合、化合物（ｖ）に対して、炭酸水素ナトリウム１〜１０当量であり、好ましくは２〜４当量用いる。
反応温度としては、−１０〜３０℃の範囲であり、特に副反応を抑制するには、−１０〜１０℃であることが好ましい。
また反応時間としては、０．５〜１０時間の範囲であり、好ましくは０．５〜５時間の範囲である。
▲４▼においては、化合物（ｍ）を溶媒に溶かし、パラジウム触媒、塩基、相間移動触媒を加え煮沸還流することで、化合物（ｎ）が得られる。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ジエチルエーテル、トルエン、水等が使用でき、特に反応性の観点から、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＩＰＥ、水が好ましく、更にはＴＨＦあるいはアセトニトリル−ＩＰＥ−水混液が好ましい。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム等が好適に使用でき、特に反応性の観点から酢酸パラジウムが好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、化合物（ｍ）に対して０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いる。
塩基としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡが好適に使用できる。
塩基の使用量としては、例えばＤＩＰＥＡの場合、化合物（ｍ）に対して１〜２０当量、好ましくは５〜１０当量用いる。
相間移動触媒としては、通常使用される四級アンモニウム塩あるいはクラウンエーテルであればいずれも好適に使用でき、特に臭化テトラブチルアンモニウムが好ましい。
相間移動触媒の使用量としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウムの場合、化合物（ｍ）に対して０．１〜３当量、好ましくは０．５〜１．５当量用いる。
また、反応時間については、ＴＨＦを用いる場合、１〜２０時間の範囲であり、好ましくは４〜１０時間である。また、アセトニトリル−ＩＰＥ−水混液を用いる場合、０．５〜１０時間の範囲であり、好ましくは１〜５時間である。
▲５▼においては、化合物（ｎ）をアルコール−水混液に溶かし、オスミウム触媒、共酸化剤、不斉触媒、塩基、メタンスルホンアミドを加え撹拌することで、化合物（ｏ）が得られる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられ、特に反応性の観点からｔ−ブチルアルコールが好ましい。
オスミウム触媒としては、四酸化オスミウム、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム等が好適に使用でき、特に取り扱いの観点から、オスミウム（ＶＩ）酸カリウムが好ましい。
オスミウム触媒の使用量としては、化合物（ｎ）に対して、０．００１〜０．１当量、好ましくは０．００２〜０．０１当量用いる。
共酸化剤としては、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）等が好適に使用でき、特に反応性の観点からヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウムが好ましい。
共酸化剤の使用量としては、例えばヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウムの場合、化合物（ｎ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
不斉触媒としては、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ等が挙げられ、特に不斉収率の観点から（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲが好ましい。
不斉触媒の使用量としては、例えば（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲの場合、化合物（ｎ）に対して０．００５〜０．１当量、好ましくは０．０１〜０．０５当量用いる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、特に反応性の観点から炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｎ）に対して１〜２０当量、好ましくは４〜１０当量用いる。
メタンスルホンアミドの使用量としては、化合物（ｎ）に対して０．１〜５当量、好ましくは０．５〜２当量用いる。
反応温度としては、−１０〜３０℃の範囲であり、好ましくは−１０〜１０℃である。
▲６▼においては、化合物（ｏ）を溶媒に溶かし、塩基、ヨウ素を加え煮沸還流することで化合物（ｐ）が得られる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、水等が挙げられ、特に反応性の観点から、メタノール−水混液が好ましい。
塩基としては、通常使用される塩基であれば好適に使用できる。このような塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カルシウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カルシウムの場合、化合物（ｏ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
ヨウ素の使用量としては、化合物（ｏ）に対して１〜１０当量、好ましくは３〜５当量用いる。
また、反応時間については、０．５〜２０時間の範囲であり、更には１〜５時間であることが好ましい。
▲７▼においては、化合物（ｐ）を溶媒に溶かし、ヨウ素−トリフルオロ酢酸銀（以下、Ｉ２−ＣＦ３ＣＯＯＡｇという）、あるいはＮ−クロロコハク酸イミド−ヨウ化ナトリウム（以下、ＮＣＳ−ＮａＩという）存在下で反応させることで、化合物（ｑ）が得られる。
溶媒については、Ｉ２−ＣＦ３ＣＯＯＡｇの場合、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等が好適であり、特にジクロロメタンが好ましい。また、ＮＣＳ−ＮａＩの場合、酢酸、アセトニトリル等が使用でき、特に反応性の観点から酢酸が好ましい。
Ｉ２−ＣＦ３ＣＯＯＡｇの使用量としては、化合物（ｐ）に対してＩ２は１〜１０当量であり、好ましくは２〜４当量用いる。また、ＣＦ３ＣＯＯＡｇは１〜１０当量であり、好ましくは２〜４当量用いる。
ＮＣＳ−ＮａＩの使用量としては、化合物（ｐ）に対してＮＣＳは１〜２０当量であり、好ましくは５〜８当量用いる。また、ＮａＩは１〜２０当量であり、好ましくは５〜８当量用いる。
反応時の温度としては、Ｉ２−ＣＦ３ＣＯＯＡｇを用いる場合は、１０〜６０℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。また、ＮＣＳ−ＮａＩを用いる場合は、２０℃〜煮沸還流温度であり、好ましくは５０〜８０℃である。
また、反応時間については、５〜４８時間の範囲であり、好ましくは１５〜２４時間である。
▲８▼においては、化合物（ｑ）を、例えば０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性溶媒を加え撹拌すると、化合物（ｑ）はラクトンの開環体（化合物（ｕ）：
2002066416.tif 000044
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す））となり、塩基性水溶液に溶解する。この溶液を有機溶媒で洗浄すると、中性〜塩基性の物質は有機層に移行する。有機層を分液後、水層を酸で酸性とし、有機溶媒で抽出することで化合物（ｑ）を良好な純度で回収できる。
塩基性溶媒は、０．０１〜５Ｎの範囲であり、好ましくは０．１〜１Ｎである。さらに好ましくは、０．２〜０．５Ｎである。
使用する塩基としては、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
有機溶媒としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が挙げられ、特にジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、特に塩酸が好ましい。
▲９▼においては、化合物（ｑ）を高極性溶媒に溶解し、低極性溶媒を積層すると結晶が析出する。結晶をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固する。得られた結晶はラセミ体であり、より光学的に純化された化合物（ｑ）が残留物として得られる。
高極性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール等が使用でき、特にクロロホルムが好ましい。
使用する高極性溶媒量としては、例えばクロロホルムの場合、化合物（ｑ）１ｇに対して１〜１０ｍＬの範囲であり、好ましくは３〜６ｍＬである。
低極性溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル等が挙げられ、特にｎ−ヘキサンが好ましい。
高極性溶媒：低極性溶媒の比については、例えばクロロホルム：ｎ−ヘキサンの場合、１０：１〜１：２０の範囲であり、好ましくは２：１〜１：２である。
結晶化操作の温度については、室温以下が好ましく、更には５℃以下が好ましい。
2002066416.tif 000045
塩基を加えて、一酸化炭素ガス雰囲気下で反応させることで、化合物（ｒ）が得られる。
パラジウム触媒については、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム等が好適に使用でき、特に反応性の観点から酢酸パラジウムが好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、化合物（ｍ）に対して０．００５〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．１当量用いる。
塩基としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウムが好適に使用できる。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｍ）に対して１〜２０当量、好ましくは４〜１０当量用いる。
反応温度としては、２０℃〜煮沸還流温度の範囲であり、好ましくは５０℃〜煮沸還流温度の範囲である。
2002066416.tif 000046
で反応させることで化合物（ｓ）が得られる。
溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が使用でき、特にアセトニトリルが好ましい。
脱メチル化試薬としては、クロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウム、ヨードトリメチルシラン、ヨウ化水素酸、臭化水素酸等が挙げられ、特に反応性の観点から、クロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウムが好ましい。
脱メチル化試薬の使用量としては、例えばクロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウムの場合、化合物（ｒ）に対して１〜１０当量の範囲であり、好ましくは２〜５当量用いる。
2002066416.tif 000047
撹拌する。得られた混合物にアクリル酸ｔ−ブチルを滴下し、不活性ガス下で撹拌することで化合物（ｔ）が得られる。
溶媒については、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が好適に使用でき、特に反応性の観点からＤＭＳＯが好ましい。
塩基をしては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、特に炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｓ）に対して１〜２０当量、好ましくは２〜５当量である。
不活性ガスとしては、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノン、ラドン等の希ガス類、あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、特にコストの点から、アルゴン、窒素が好ましい。
アクリル酸ｔ−ブチルの使用量としては、化合物（ｓ）に対して１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量である。
反応温度については、２０〜８０℃の範囲であり、好ましくは４０〜６０℃である。
また、反応時間については５〜４８時間であり、特に生成した化合物（ｔ）の分解を防ぐためには、２４時間以内であることが好ましい。
2002066416.tif 000048
性ガス雰囲気下で加熱撹拌することで、ＳＮ−３８が得られる。
溶媒としては、トルエン、酢酸等が好適に使用でき、得にトルエン−酢酸混液が好ましい。
不活性ガスとしては、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノン、ラドン等の希ガス類、あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、特にコストの点から、アルゴン、窒素が好ましい。
酸としては、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が使用でき、特に反応性の観点から、トルエンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量としては、例えばトルエンスルホン酸の場合、化合物（ｈ）１ｇに対して１〜１００ｍｇであり、好ましくは１０〜３０ｍｇである。
化合物（ｅ）の使用量としては、化合物（ｈ）に対して１〜３当量であり、好ましくは１〜１．５当量用いる。
反応温度としては、５０℃〜煮沸還流温度の範囲であり、好ましくは８０℃〜煮沸還流温度の範囲である。
以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
〔実施例１〕化合物（ｂ’）の合成
2002066416.tif 000049
式中Ｂｎはベンジル基を示す。
化合物（ａ）３８．５ｇ（０．２３０ｍｏｌ）をＤＭＦ又はアセトン１１６ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温下で撹拌しながら炭酸カリウム３３．４ｇ（０．２４２ｍｏｌ、２．１当量）及び塩化ベンジル２７．８ｍＬ（０．２４２ｍｏｌ、１．０５当量）、または５９．９５ｍＬ（０．４６１ｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、６０℃に加熱し、強く攪拌した。経時的に化合物（ａ）の残量を確認し、２０時間後、化合物（ａ）の消失を確認した後、吸引濾過した。吸引濾過後、固形物が得られた。
得られた固形物を反応溶媒１１６ｍＬで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下留去した。留去後、残留物に水３００ｍＬを加え、撹拌後、析出物を吸引濾過し、風乾した。風乾後、濾取物を酢酸エチル１７０ｍＬに溶解し、ヘキサン１Ｌ中に撹拌下添加した。析出した固体を吸引濾過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）の混合溶媒３００ｍＬにより洗浄後、減圧下乾燥させた。塩化ベンジルの量によってそれぞれ区別される製造例１及び２を得た。又、反応溶媒としてアセトンを用いた製造例３を得た。
2002066416.tif 000050
表１に示したように、塩化ベンジルを１．０５当量用いた場合（製造例１）、反応は２０時間で終了し、収率は９４％であった。一方、塩化ベンジルを２．００当量用いた場合（製造例２）、反応は１時間で終了し、収率は９４％であった。また、ＤＭＦ量が３倍量より少ないと、反応中に固形物が析出し、撹拌が困難であった。一方、反応溶媒にアセトンを用い１８時間加熱還流したが、反応は進行しなかった。
ＨＰＬＣ操作条件
カラム  ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、５μｍ、４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
温度    ：４０℃付近の一定温度
移動相  ：水：アセトニトリル混液（１：１）
流速    ：１ｍＬ／分
測定波長：２２０ｎｍ
〔実施例２〕化合物（ｃ’）の合成（１）
2002066416.tif 000051
式中Ｂｎはベンジル基を示す。
化合物（ｂ’）１．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で氷冷下撹拌しながら臭化ビニルマグネシウムＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）５．８４ｍＬ（５．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下した。この時反応液の内温は３〜１０℃であった。１時間撹拌の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ中に撹拌下加えた。さらに酢酸エチル２０ｍＬ、ヘキサン４ｍＬを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水各々２０ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウム３ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して反応生成物Ａを得た。
一方、臭化ビニルマグネシウムＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）５．８４ｍＬに、アルゴン雰囲気下で氷冷下撹拌しながら、上述と同様に調製した化合物（ｂ’）ＴＨＦ溶液２０ｍＬを１５分かけて滴下した。この時反応液の内温は３〜１０℃であった。１時間撹拌の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ中に撹拌下加えた。さらに酢酸エチル２０ｍＬ、ヘキサン４ｍＬを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水各々２０ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウム３ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して反応生成物Ｂを得た。
得られた反応生成物Ａおよび反応生成物Ｂの各々をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）、各々反応生成物Ａから製造例４を得、反応生成物Ｂから製造例５を得た。
2002066416.tif 000052
表２に示したように、グリニャール試薬を化合物（ｂ’）の溶液に滴下することで、副生成物である化合物（ｆ）の生成が抑制され、収率が５７％向上した。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１参照
〔実施例３〕化合物（ｃ’）の合成（２）
化合物（ｂ’）１．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０〜１００ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら臭化ビニルマグネシウムＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）５．８４ｍＬ（５．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下した。１時間撹拌の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ中に撹拌下加えた。さらに酢酸エチル２０ｍＬ、ヘキサン４ｍＬを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水各々２０ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウム３ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して反応生成物を得た。
得られた反応生成物を実施例２（製造例４および５）と同様の方法で精製し、製造例６〜製造例９を得た。製造例６は反応温度２０℃で、溶媒量２０倍量で反応させて得られたものであり、製造例７〜９は反応温度３℃で、各々溶媒量１０倍量、４０倍量、１００倍量で反応させて得られたものである。
2002066416.tif 000053
2002066416.tif 000054
表３に示したように、１０℃以下、より好ましくは５℃以下で反応させることで、化合物（ｆ）の生成が抑制され、化合物（ｃ’）の収率も１５％向上した。一方、溶媒量を１００倍量にすることで（製造例９）、化合物（ｆ）の生成が抑制され、収率も６％向上した。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１参照
〔実施例４〕化合物（ｄ’）の合成（１）
2002066416.tif 000055
式中Ｂｎはベンジル基を示す。
（１）二酸化マンガンの調製：
過マンガン酸カリウム水溶液９６．０ｇ／６００ｍＬ（０．６０７ｍｏｌ）に、室温撹拌下、硫酸マンガン五水和物１２２ｇ／１５０ｍＬ（０．５０６ｍｏｌ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液１１７ｍＬを同時に加えた。１８時間撹拌後、吸引濾取し、水洗した。得られた固形物を風乾し、二酸化マンガン９１．２ｇを得た。
（２）化合物（ｄ’）の合成
化合物（ｃ’）２．００ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）をクロロホルム、塩化メチレン、又は酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下２５℃条件で撹拌しながら上述の方法により調製した二酸化マンガン８．００ｇ（４倍量、９２．０ｍｍｏｌ、１３当量）を加え、強く攪拌した。１５時間後、原料の消失を確認した後、吸引濾過した。得られた固形物をクロロホルム２０ｍＬで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下留去した。製造例１０〜１２を得た。
2002066416.tif 000056
表４に示したように、溶媒としてクロロホルム、或いは塩化メチレンを使用することにより、高い収率で化合物（ｄ’）が合成され、特に塩化メチレンを使用することで、反応時間を３倍以上短縮できた。一方、酢酸エチルの場合は２４時間後でも化合物（ｃ’）が残っていた。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１参照
〔実施例５〕化合物（ｄ’）の合成（２）
化合物（ｃ’）７．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、トルエン（７０ｍＬ）、酢酸エチル（７０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＴＥＭＰＯ３８．３ｍｇ（１ｍｏｌ％）を混合し、氷冷下激しく撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素ｍｉｎ．５．０％）４２ｍＬ、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム７．１ｇ、水６０ｍＬ）を滴下した（２〜６℃、５５分）。５分後、原料は０．４％（ＨＰＬＣ、ピーク面積％）であった。有機層を分液し、ＫＩ／硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し（黄色→赤褐色）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を減圧下留去し、化合物（ｄ’）６．４ｇ（収率９１％、純度９２．６％）を得た。３．０ｇをメタノール−水（２５：１）にて再結晶し２．３ｇ（再結晶収率７７％、純度９５．２％、ＨＰＬＣによる）を得た。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１参照
〔実施例６〕化合物（ｅ）の合成
2002066416.tif 000057
式中Ｂｎはベンジル基を示す。
化合物（ｄ’）１．８４ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３７ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷撹拌しながら、１０％パラジウム−炭素０．６９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を水素雰囲気下２５℃で強く撹拌し、経時的に回収した。得られた反応液を濾過し、濾液を留去した。製造例１３〜１４を得た。
2002066416.tif 000058
表５に示したように、１３時間以上の反応により、副産物である化合物（ｇ）の生成が抑制され、化合物（ｅ）の収率も１０％向上した。
ＨＰＬＣ操作条件
カラム  ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、５μｍ、４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
温度    ：４０℃付近の一定温度
移動相  ：水：アセトニトリル混液（１：１）
流速    ：１ｍＬ／分
測定波長：２５４ｎｍ
〔実施例７〕２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンの全合成
以下に２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノン（化合物（ｅ））の製造工程を示す。
（１）化合物（ｂ’）の合成
化合物（ａ）１．００ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温下で撹拌しながら炭酸カリウム０．８７ｇ（６．２８ｍｍｏｌ、２．１当量）及び塩化ベンジル０．７２ｍＬ（６．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。添加後、６０℃に加熱し、強く攪拌した。経時的に化合物（ａ）の残量を確認し、２０時間後、化合物（ａ）の消失を確認した後、吸引濾過した。吸引濾過後、固形物が得られた。
得られた固形物をＤＭＦ３ｍＬで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下留去した。留去後、残留物を水１００ｍＬに加え、撹拌後、析出物を吸引濾過し、風乾した。風乾後、減圧下乾燥させ（減圧度：１ｍｍＨｇ、室温２０℃）、淡黄色固体として化合物（ｂ’）を１．４５ｇ（収率９５％）得た。
以下に、化合物（ｂ’）のＮＭＲスペクトル等の物性を示す。
化合物（ｂ’）；ｍｐ  ７１−７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２Ｏ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．３Ｈｚ），７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１２５０，１３３３，１５１４，１５８９，１６９７ｃｍ−１．
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋）．
（２）化合物（ｃ’）の合成
化合物（ｂ’）１．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で氷冷下撹拌しながら臭化ビニルマグネシウムＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）５．８４ｍＬ（５．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下した。この時反応液の内温は３〜１０℃であった。１時間撹拌の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ中に撹拌下加えた。さらに酢酸エチル２０ｍＬ、ヘキサン４ｍＬを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水各々２０ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウム３ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた反応生成物（１．１９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）、橙色固体として化合物（ｃ’）を０．９３ｇ（収率８４％）得た。
以下に、化合物（ｃ’）のＮＭＲスペクトル等の物性を示す。
化合物（ｃ’）；ｍｐ  ６０−６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１５（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２Ｏ），５．２２−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．５，１５．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３５−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，１６１４，１５８２，１５０６，１２９２，１２２９ｃｍ−１．
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋）．
（３）化合物（ｄ’）の合成
化合物（ｃ’）２．００ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下２５℃条件で撹拌しながら二酸化マンガン８．００ｇ（４倍量、９２．０ｍｍｏｌ、１３当量）を加え、強く攪拌した。１５時間後、原料の消失を確認した後、吸引濾過した。得られた固形物をクロロホルム２０ｍＬで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）、白色固体として化合物（ｄ’）を１．８８ｇ（収率９５％）得た。
以下に、化合物（ｄ’）のＮＭＲスペクトル等の物性を示す。
化合物（ｄ’）；ｍｐ  ８４−８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．１７（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２Ｏ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．３７−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８６，１５７８，１５０６，１３４２，１２４４ｃｍ−１．
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋）．
（４）化合物（ｅ）の合成
化合物（ｄ’）１．８４ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３７ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷撹拌しながら、１０％パラジウム−炭素０．６９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を水素雰囲気下２５℃で強く撹拌した。１３時間後、得られた反応液から触媒を濾過し、濾液を留去して、橙色固体として粗生成物０．８７ｇ（収率８１％、純度９１．１４％、ＨＰＬＣによる）を得た。
得られた反応生成物５００ｍｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０→１：４）、黄色固体として化合物（ｅ）４２１ｍｇ（収率８４％、純度９５．５９％、ＨＰＬＣによる）を得た。
以下に、化合物（ｅ）のＮＭＲスペクトル等の物性を示す。
化合物（ｅ）；ｍｐ  １３１−１４０（℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９，３２９６，１６７０，１４４７，１１９４ｃｍ−１．
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６５（Ｍ＋）．
〔実施例８〕  保護基Ｒを用いない化合物（ｅ）の合成法
（１）化合物（ａ）から化合物（ｃ’’）の合成
2002066416.tif 000059
化合物（ａ）５００ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で氷冷撹拌しながら臭化ビニルマグネシウムＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を約５分かけて滴下した。１時間撹拌の後、反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬに、氷冷撹拌しながら加えた。さらに酢酸エチル３０ｍＬ、ヘキサン５ｍＬを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水各々５０ｍＬで洗浄後、硫酸ナトリウム３ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して反応生成物を得た。
得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０→１：３）、黄〜茶褐色固体として化合物（ｃ’’）を５４１ｍｇ（収率９３％）得た。
化合物（ｃ’’）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２２−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．５，１５．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（２）化合物（ｃ’’）から化合物（ｄ’’）の合成
2002066416.tif 000060
化合物（ｃ’’）１．００ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）をアセトン８ｍＬに溶解し、氷冷撹拌しながら、ジョーンズ試薬３．０ｍＬ（５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。０．５時間撹拌の後、反応混合物に氷片３ヶおよび飽和硫酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加えた。さらに酢酸エチル５０ｍＬ、ヘキサン５ｍＬを加え、得られた有機層を水、飽和食塩水各々５０ｍＬにて洗浄し、硫酸ナトリウム５ｇにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して化合物（ｄ’’）を０．８２ｇ（収率８３％）得た。
化合物（ｄ’’）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ＝２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，９．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）．
（３）化合物（ｄ’’）から化合物（ｅ）の合成
2002066416.tif 000061
化合物（ｄ’’）１００ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で氷冷撹拌しながら、１０％パラジウム−炭素５５ｍｇ（０．０５１３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下で室温にて撹拌した。１８時間撹拌の後、１０％パラジウム−炭素をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。
黄色固体として、化合物（ｅ）を６４ｍｇ（収率７６％）得た。
〔実施例９〕７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）の合成
2002066416.tif 000062
実施例７で得られた化合物（ｅ）（０．３６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、化合物（ｈ）（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を酢酸−トルエン混液（ＡｃＯＨ−ｔｏｌｕｅｎｅ；１：１、１０ｍＬ）中に懸濁し、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ；１０ｍｇ）を加え、窒素ガス下１００℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、さらに減圧下濃縮した。残留物に室温でアセトン（９ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後、析出物を濾取し、濾取物はアセトン（２ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下乾燥し、褐色固体（０．６３ｇ、純度９７．７％、ＨＰＬＣによる、収率８９％）としてＳＮ−３８を得た。
ＨＰＬＣ操作条件；
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、０．４６ｃｍＩＤ×２５ｃｍ（ＧＬサイエンス製）
温度  ：４０℃付近の一定温度
流速  ：１ｍＬ／分
移動相：メタノール：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸二水素カリウム混液（１：１：３）
測定波長：２５４ｎｍ
ＳＮ−３８；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），５．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
〔実施例１０〕７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン（ＳＮ−３８Ｂ−１１）の合成
2002066416.tif 000063
実施例９で得られた合成ＳＮ−３８（０．９１ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を用いて、既法（Ｓａｗａｄａ，Ｓ．；Ｏｋａｊｉｍａ，Ｓ．；Ａｉｙａｍａ，Ｒ．；Ｎｏｋａｔａ，Ｋ．；Ｆｕｒｕｔａ，Ｔ．；Ｙｏｋｏｋｕｒａ，Ｔ．；Ｓｕｇｉｎｏ，Ｅ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｍｉｙａｓａｋａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１４４６．）に従いＳＮ−３８Ｂ−１１（１．２２ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，収率８９％，光学純度９９．８％ｅｅ）を合成した。
キラルＨＰＬＣ操作条件
2002066416.tif 000064
〔実施例１１〕７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩（ＣＰＴ−１１）の合成
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実施例１０で得られたＳＮ−３８Ｂ−１１（１．００ｇ，１．７ｍｍｏｌ）に１／１０Ｎの塩酸（２０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃付近に加温して溶かし、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、一晩室温で撹拌した。析出物をろ取、乾燥、吸湿し黄白色の粉末（０．９５ｍｇ，収率８９．８％）としてＣＰＴ−１１を得た。
〔実施例１２〕化合物（ｌ）の合成（１）
−３０℃及び−２０℃付近でのｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）およびＮ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンによる化合物（ｋ）のホルミル化、次いで−３０℃及び−２０℃付近でのｎ−ＢｕＬｉおよびヨウ素によるヨウ素化により化合物（ｌ）を得た。
反応容器に窒素ガスを通じ、化合物（ｋ）（５．０ｇ；０．０２８モル）を乾燥テトラヒドロフラン（約６６ｍＬ）に溶かし、−３０℃及び−２０℃付近に冷却した。得られた溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６モル  ｎ−ヘキサン溶液；２１．２ｍＬ，０．０３４ｍｏｌ，１．２当量）を滴下し、冷却下攪拌した。次いでホルミル化剤としてＮ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（４．４ｇ，０．００３４モル，１．２当量）を添加し、混合物を冷却下攪拌した。
得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１．６モル  ｎ−ヘキサン溶液；３５ｍＬ，０．０５ｍｏｌ，２当量）を滴下し、表６に記載した温度で攪拌した。次いでヨウ素（１８．４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１９ｍＬ）を滴下し、混合物を攪拌した。
得られた混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１２ｇ／２００ｍＬ）を投入し、撹拌後、有機層（ｎ−ヘキサン）を回収し、ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表６に示す。
ＨＰＬＣ操作条件
2002066416.tif 000066
2002066416.tif 000067
2002066416.tif 000068
表６に示したように、リチオ化剤としてｎ−ＢｕＬｉを用いても、６０％以上の収率が得られた。また製造例１６に示したように、−４０〜−３０℃の一定温度下では、７０％以上の良好な収率で反応が進むことがわかった。
〔実施例１３〕化合物（ｌ）の精製（希塩酸洗浄）
化合物（ｋ）（５．０ｇ；０．０２８モル）を乾燥テトラヒドロフラン（約６６ｍＬ）に溶解し、−３５℃付近の一定温度で、実施例１２と同様に反応させた。得られた反応混合物（ｎ−ヘキサン層）を回収し、有機層と同量の希塩酸により洗浄した。
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ別し、ろ液の一部を実施例１２と同じ条件で、ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表７に示す。
2002066416.tif 000069
表７に示したように、希塩酸洗浄により化合物（ｋ）はほぼ除去された。特に１．０ｍｏｌ／Ｌ以上の希塩酸で洗浄することにより、高純度の化合物（ｌ）を得ることができた。一方、反応中間体である２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン−３−カルバルデヒド（ＭＴＰＣ）はほとんど除去されなかった。なお、ＭＴＰＣは、化合物（ｋ）のホルミル化による中間体である。
〔実施例１４〕化合物（ｌ）の精製（希塩酸による段階洗浄）
化合物（ｋ）（５．０ｇ；０．０２８モル）を乾燥テトラヒドロフラン（約６６ｍＬ）に溶解し、−３５℃付近の一定温度で、実施例１２と同様に反応させた。得られた反応混合物（ｎ−ヘキサン層）を回収し、有機層と同量の希塩酸により表８に示すように異なる濃度の希塩酸で段階的に洗浄した。
洗浄後、酸性の水層を分離し、炭酸ナトリウムで中和し、次いでｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ別し、ろ液の一部を実施例１２と同じ条件で、ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表８に示す。
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表８に示したように、異なる濃度の希塩酸で段階的に洗浄することにより、高純度の化合物（ｌ）が得られた。
〔実施例１５〕化合物（ｌ）の精製（蒸留による精製）
化合物（ｋ）（５．０ｇ；０．０２８モル）を乾燥テトラヒドロフラン（約６６ｍＬ）に溶解し、−３５℃付近の一定温度で、実施例１２と同様に反応させた。得られた反応混合物（ｎ−ヘキサン層）を回収し、減圧下（減圧度；０．３５ｍｍＨｇ付近）、８１〜９９℃の温度で蒸留した。蒸留後、残留物（釜残留物）をシリカゲルカラムを用い、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（５０：１）を用いてろ過し、精製物を得た。
得られた残留物及び精製物を、下記の条件で、ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表９に示す。
ＨＰＬＣ操作条件
2002066416.tif 000071
2002066416.tif 000072
表９に示したように、蒸留によりＭＴＰＣはほぼ除去された。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製処理することで、極めて高純度の化合物（ｌ）が得られた。一方、これ以上の高温で蒸留すると、化合物（ｌ）の着色及び分解が認められ、好ましくない。
〔実施例１６〕化合物（ｌ）の精製（塩酸塩としての回収）
化合物（ｋ）（５．０ｇ；０．０２８モル）を乾燥テトラヒドロフラン（約６６ｍＬ）に溶解し、−３５℃付近の一定温度で、実施例１２と同様に反応させた。得られた反応混合物１０ｇを１０Ｎの塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。撹拌後、黄色の析出物をろ取し、少量の１０Ｎ塩酸で洗浄した。洗浄後、水に溶解し（約１０ｍＬ）、ｐＨ約８付近になるまで炭酸水素ナトリウムを加えた後、ｎ−ヘキサンで抽出し、減圧下乾固した。
得られた抽出物を、実施例１５と同じ条件で、ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１０に示す。
2002066416.tif 000073
表１０に示したように、反応物を塩酸塩とする精製方法によって、ＭＴＰＣがほとんど除去された。
化合物（ｌ）；黄色油状物質
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０（９Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋）．
〔実施例１７〕  化合物（ｍ）の合成
2002066416.tif 000074
式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す。
化合物（ｌ）（２０．００ｇ，５６．０ｍｍｏｌ，含量９３．９％）、トリエチルシラン（１７．９ｍｍＬ，１１２．０ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、クロチルアルコール（１５．７ｍＬ，１８４．８ｍｍｏｌ，３．３ｅｑ．）の混合液に、窒素ガス雰囲気下、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（２８．５ｍＬ，３７５．３ｍｍｏｌ，６．７ｅｑ．）を滴下した後、３０分間撹拌し、その後室温で約２０時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液（２０．８ｇを２７７ｍＬの水に溶解）とｎ−ヘキサン（５６ｍＬ）に注ぎ、有機層をとり、水層をｎ−ヘキサン（５６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：富士シリシアＰＳＱ１００Ｂ（化合物（ｌ）の約４倍重），流下液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７３：３）］により精製し、表１１（製造例２０）を得た。なお、表１１（製造例１９）はＨ．Ｊｏｓｉｅｎらの方法（Ｊｏｓｅｉｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｊｏｓｅｉｎ，Ｈ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９５，３４，２６８３−２６８４．）に従って製造した。報告された条件下で、ジクロロメタンを反応溶媒として用いた。ジクロロメタンを用いずに、質および収率において、同等の生成物（ｍ）を得た。
2002066416.tif 000075
ＨＰＬＣ操作条件
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〔実施例１８〕  化合物（ｌ）の合成（２）
2002066416.tif 000077
式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を示す。
化合物（ｖ）（１．００ｇ，純度９８．４３％，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８．７ｍＬ）溶液にＴＥＭＰＯ（２．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑ．）、７％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３（６．９８ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素：最小５％，４．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を加え、０〜５℃で２時間撹拌した。反応液に１０％Ｎａ２ＳＯ３（３．７ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間撹拌した後、不溶物をろ去し、トルエン（１ｍＬ×３）で洗い込んだ。有機層は分液し、水（１０ｍＬ）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）で乾燥、ろ過、次いでトルエンで洗い込み、減圧下濃縮乾固して、黄色オイルとして化合物（ｌ）０．９３ｇ（収率８７％）、含量９０．６０％（ＨＰＬＣ（実施例１７参照）による）を得た。
〔実施例１９〕化合物（ｎ）の合成（１）
2002066416.tif 000078
式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。
化合物（ｍ）１．６０ｇを表１２に示した溶媒約３０ｍＬに溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＢｒ）０．８３ｇ、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）０．７１ｇ、および酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）５７ｍｇを加え、表１２に示した条件下反応させた。反応混合液を室温まで放冷し、氷冷下のｎ−ヘキサン１８ｍＬへ注いだ。
不溶物をセライトパットで除去し、ｎ−ヘキサン６ｍＬで３回洗浄した。ろ液を水９ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン・酢酸エチル混液（９５：５）を流下液としてシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、製造例２１〜２７を得た。
表１２の製造例２１はＨ．Ｊｏｓｉｅｎらの方法（Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９５，３４，２６８３−２６８４．）に従って製造した。得られた製造例２１〜２７のエンド体とエキソ体量はＨＰＬＣ法により測定した。
2002066416.tif 000079
2002066416.tif 000080
表１２に示したように、反応溶媒としてＴＨＦを用い、煮沸還流することで、エンド体とエキソ体の比率が７付近と、選択性が向上し（製造例２５〜２７）、収率も製造例２１に比べ１０％以上向上した。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１７参照
〔実施例２０〕化合物（ｎ）の合成（２）
化合物（ｍ）（１．２７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、含量７８．７％）をジイソプロピルエーテル−アセトニトリル−水混液（４：３：１、２０ｍＬ）に溶かし、室温で臭化テトラブチルアンモニウム（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ，８ｅｑ．）、酢酸パラジウム（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間煮沸還流した。反応混合物を２０℃以下まで冷却、ろ過し、ｎ−ヘキサン（２．６ｍＬ×３）で洗い込んだ。ろ液にｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＳＯ３（１６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を加え、有機層を分液した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１６．４ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下、濃縮乾固して、褐色オイルとして化合物（ｎ）（０．８３ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる含量７３．３４％、収率９１％、エンド体／エキソ体：１０．６）を得た。
製造例２１に比べて、選択性が大きく向上し、収率も２０％程度向上した。
〔実施例２１〕化合物（ｏ）の合成
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式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。
ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（１９５．７ｇ、０．５９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．１ｇ、０．５９ｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３７．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）の水溶（９９０ｍＬ）液に、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ（４．３６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃付近で１時間撹拌した。この溶液に化合物（ｎ）（７７．８ｇ、０．１８ｍｏｌ、含量６１．５％）を加え、さらに５℃付近２０時間撹拌した。反応液に固体のまま亜硫酸ナトリウム（７４．９ｇ）を加え、５℃付近で３０分間撹拌した後、不溶物をセライトパッドでろ去した。不溶物を酢酸エチル（４回、全７７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の有機層を取り、水層はさらに酢酸エチル（７７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：富士シリシアＰＳＱ１００Ｂ（化合物（ｎ）の約３．５倍重）、流下液：ジクロロメタン／酢酸エチル混液（４：１）］により精製し、赤褐色固体として化合物（ｏ）を得た。
化合物（ｐ）まで導いた場合の結果（製造例２９）を、表１３に示す。
表１３に示したように、四酸化オスミウムよりも揮発性が低く、取り扱いが容易なオスミウム酸カリウムを用いても、収率、光学純度ともに同等の結果が得られた。
2002066416.tif 000082
製造例２８はＨ．Ｊｏｓｉｅｎらの方法（Ｊｏｓｅｉｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｊｏｓｅｉｎ，Ｈ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９５，３４，２６８３−２６８４．）に従って製造した。
％ｅｅ：得られた化合物（ｏ）を化合物（ｐ）に、実施例２２に記載の方法によって、変換し、その光学的純度は、キラルＨＰＬＣ法（実施例２２参照）によって測定した。
〔実施例２２〕化合物（ｐ）の合成
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式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。
化合物（ｏ）７０ｇをメタノール・水溶液（１０：１）１Ｌに溶解し、室温で表１２に示した量のヨウ素、および炭酸カルシウム４７．１ｇを固体のまま加え、表１４に示した条件で反応させた。
得られた反応混合物を室温まで放冷し、１０％亜硫酸ナトリウム１Ｌおよびクロロホルム１Ｌを加え、室温で３０分間攪拌し、不溶物をろ過して除いた。ろ液を分取し、水層をクロロホルム５００ｍＬで抽出した。洗浄後有機層を取り、更に水層をクロロホルム５００ｍＬで洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮した。
実施例１９と同様に、得られた化合物における収率を算出し、結果を表１４に示した。
表１４に示したように、４当量のヨウ素を用いて煮沸還流することにより、製造例３０の１／９〜１／１０の反応時間で反応は完結し、同等の収率を示した。
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製造例３０はＨ．Ｊｏｓｉｅｎらの方法（Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｂｏｍ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９８，４，６７−８３．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｊｏｓｉｅｎ，Ｈ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９５，３４，２６８３−２６８４．）に従って製造した。
ＨＰＬＣ操作条件；
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〔実施例２３〕化合物（ｑ）の合成
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溶媒（約４００ｍＬ、表１５に掲載）中の化合物（ｐ）の溶液に、表中の試薬を加え、得られた混合物を表中の時間と温度で撹拌した。反応混合物に２０％炭酸ナトリウム１．７Ｌ、１０％亜硫酸ナトリウム１．０Ｌおよびクロロホルム５５０ｍＬを加え撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム５５０ｍＬで２回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮乾固して得られた化合物（ｑ）をＨＰＬＣで測定した。結果を表１５に示した。
この変換は、ＮＣＳ−ＮａＩを酢酸中６５℃で用いることによって充分に行なわれた（製造例３９）。反応完了に要する時間が明確に短縮でき、この条件下の化合物（ｑ）の収率は、既報の比較例１に比べ約５０％以上向上した。
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〔実施例２４〕化合物（ｑ）の精製方法Ｉ
実施例２３で得られた、化合物（ｑ）を含有する反応混合物６３ｇ（純度８９．２％、ＨＰＬＣによる）をメタノール１５０ｍＬに懸濁し、攪拌下０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、２時間攪拌を続けた。アルカリ性溶液をジクロロメタン４００ｍＬで３回洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調整し、クロロホルム４００ｍＬで３回抽出操作を行った。得られたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮乾固して化合物（ｑ）（純度９７．７％（ピーク面積、ＨＰＬＣ操作条件：実施例２５参照））（製造例４０）を得た。
〔実施例２５〕化合物（ｑ）の精製方法ＩＩ
実施例２４で得られた化合物（ｑ）を含む精製物５０ｇをクロロホルム２４０ｍＬに溶かし、ｎ−ヘキサン４００ｍＬを積層して、室温で約１５時間静置した。析出した結晶をろ取し、ろ液を減圧下濃縮乾固し、化合物（ｑ）（製造例４１）を得た。
実施例２４で得られた化合物（ｑ）（製造例４０、光学的純度９３〜９６％）を本方法により光学的に純化した。得られた化合物（ｑ）（製造例４１）は下記のキラルＨＰＬＣ法で光学的純度９９．７〜９９．９％であった。
ＨＰＬＣ操作条件；
2002066416.tif 000089
〔実施例２６〕化合物（ｒ）の製造方法
2002066416.tif 000090
化合物（ｑ）（４２．８ｇ，０．１０ｍｏｌ，含量８４．５％）の１−プロパノール（４９０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸パラジウム（１．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．７ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加え、反応容器内を減圧することで脱気し、窒素で置換し、さらに減圧により脱気し一酸化炭素で置換し、６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、不溶物をセライトパッドによりろ去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）を加えて、有機層をとり、さらに水層に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：富士シリシアＰＳＱ１００Ｂ（化合物（ｒ）の約３．５倍重、流下液：クロロホルム／メタノール混液（９９：１））で原点抜きを行い、褐色油状物として化合物（ｒ）（３０．３ｇ，含量７３．４％，ＨＰＬＣによる，収率７０％）を得た。
ＨＰＬＣ操作条件；
2002066416.tif 000091
〔実施例２７〕化合物（ｓ）の製造方法
2002066416.tif 000092
化合物（ｒ）（２８．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ，含量７３．４％）及びヨウ化ナトリウム（２７．６ｇ，０．１８ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１４１ｍＬ）溶液を、窒素ガス雰囲気下遮光下、室温でクロロトリメチルシラン（２３．３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（８ｍＬ）さらには１０％亜硫酸ナトリウム（２３２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分液し、次いで減圧下濃縮乾固して化合物（ｓ）（２２．３ｇ，含量８５．６％，ＨＰＬＣによる（下記参照）収率９５％）を得た。
ＨＰＬＣ操作条件；
2002066416.tif 000093
〔実施例２８〕化合物（ｔ）の製造方法
2002066416.tif 000094
化合物（ｓ）０．５０ｇをジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）７ｍＬに溶解し、室温で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）０．４０ｇを加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で２０分間攪拌した。混合物にアクリル酸ｔ−ブチル２．１ｍＬ（１．８ｇ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、５０℃で２４時間攪拌した。氷冷攪拌下反応混合物に、水１０ｍＬおよび濃塩酸１ｍＬを少量ずつ加えた。混合物をトルエン−酢酸エチル混液（４：１）７ｍＬで４回抽出した。有機層は合わせて、水５ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、次いで減圧乾固して製造例４２および製造例４３を得た。得られた残留物をＨＰＬＣ（下記参照）で分析した。
表１６に示すように、化合物（ｔ）は、塩基として炭酸セシウムを用いた場合７２％の収率で得られ（製造例４２）、一方、安価な炭酸カリウムを塩基として用いた場合、収率は製造例４２と同等であった。
2002066416.tif 000095
ＨＰＬＣ操作条件；
2002066416.tif 000096
〔実施例２９〕ＳＮ−３８の合成
化合物（ｈ）（０．５０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，含量９６．６％）と化合物（ｅ）（０．３６ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガス雰囲気下トルエン−酢酸混液（１：１，１０ｍＬ）に懸濁し、室温でｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加え減圧下濃縮（本操作を２回繰り返して酢酸を除去）した後、アセトン（９ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ取し、アセトン（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで減圧下乾燥し黄土色固体としてＳＮ−３８（０．６３ｇ，純度９９．６％，ＨＰＬＣによる（実施例９参照）収率８９．１％）を得た（製造例４５）。
表１７の製造例４４はＰ＆Ｕの方法（Ｈｅｎｅｇａｒ，Ｋ．Ｅ．；Ａｓｈｆｏｒｄ，Ｓ．Ｗ．；Ｂａｕｇｈｍａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｓｉｈ，Ｊ．Ｃ．；Ｇｕ，Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６５８８−６５９７．）に従って製造した。
表１７に示したように、反応を不活性ガス雰囲気下で行うことで、収率、純度ともに向上した。
2002066416.tif 000097
〔実施例３０〕三環性ケトンの全合成
以下に、三環性ケトン（化合物（ｈ））の製造工程を示す。
（１）化合物（ｍ）の合成
化合物（ｌ）（２０．０ｇ，５６．０ｍｍｏｌ，２ｅｑ．，含量９３．９％）、トリエチルシラン（１７．９ｍｍＬ，１１２ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、クロチルアルコール（１５．７ｍＬ，１８４．８ｍｍｏｌ，３．３ｅｑ．）の混合液に、窒素ガス雰囲気下、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（２８．５ｍＬ，３７５．２ｍｍｏｌ，６．７ｅｑ．）を滴下した後、３０分間撹拌し、その後室温で約２０時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液（２０．８ｇを２７７ｍＬの水に溶解）とｎ−ヘキサン（５６ｍＬ）に注ぎ、有機層をとり、水層をｎ−ヘキサン（５７ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：富士シリシアＰＳＱ１００Ｂ（８０ｇ），流下液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７３：３）］により副生した化合物（ｖ）（４．９５ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ，純度９８．４３％，収率２６％）を除去し、黄色オイルとして化合物（ｍ）（１７．８ｇ，含量８０．０％、ＨＰＬＣによる、収率６４％）を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、および化合物（ｍ）、化合物（ｖ）のＮＭＲスペクトルを示す。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１７参照
化合物（ｍ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２４（９Ｈ，ｓ，ＴＭＳ），１．６９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．１Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ３），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ＝），３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ），４．５５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２），５．５５−５．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
化合物（ｖ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（９Ｈ，ｓ，ＴＭＳ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＯＨ），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
（２）化合物（ｎ）の合成
化合物（ｍ）（１．２７ｇ，２．５５５ｍｍｏｌ，含量７８．７３％）をジイソプロピルエーテル−アセトニトリル−水混液（４：３：１，２０ｍＬ）に溶かし、室温で臭化テトラブチルアンモニウム（０．８２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ，２．５５５×８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間煮沸還流した。反応混合物を２０℃以下まで冷却、ろ過し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗い込んだ。ろ液にｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＳＯ３（１６ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を加え、有機層を分液した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１６．４ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下、濃縮乾固して、褐色オイルとして化合物（ｎ）（０．８３ｇ，２．３２５ｍｍｏｌ，含量７３．３４％，ＨＰＬＣによる、収率９１％，エンド体／エキソ体：１０．６）を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、および化合物（ｎ）のＮＭＲスペクトルを示す。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例１７参照
化合物（ｎ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２６（９Ｈ，ｓ，ＴＭＳ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），２．３１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．００（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＯＣＨ＝），６．８３（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）
（３）化合物（ｏ）の合成
ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（１９５．７ｇ，０．５９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．１ｇ，０．５９ｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３７．７ｇ，０．４０ｍｏｌ）の水溶（９９０ｍＬ）液に、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ（４．３６ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（０．９９ｍｍｏｌ）を加え、５℃付近で１時間撹拌した。この溶液に化合物（ｎ）（７７．８ｇ，０．１８ｍｏｌ，含量６１．５％）を加え、さらに５℃付近２０時間撹拌した。
反応液に固体のまま亜硫酸ナトリウム（７４．９ｇ）を加え、５℃付近で３０分間撹拌した後、不溶物をセライトパッドでろ去した。不溶物を酢酸エチル（４回、全７７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の有機層を取り、水層はさらに酢酸エチル（７７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：富士シリシアＰＳＱ１００Ｂ（７００ｇ）、流下液：ジクロロメタン／酢酸エチル混液（４：１）］により精製し、赤褐色固体として化合物（ｏ）を得た。
（４）化合物（ｐ）の合成
化合物（ｏ）７０．２ｇをメタノール−水混液（１０：１，１．０Ｌ）に溶かし、室温でヨウ素（１８３．７ｇ，０．７２ｍｏｌ）および炭酸カルシウム（３６．２３ｇ，０．３６ｍｏｌ）を固体のまま加え、５時間煮沸還流した。反応混合物を室温まで放冷し、１０％亜硫酸ナトリウム（１．０Ｌ）およびクロロホルム（１．０Ｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、不溶物をろ去し、ろ取物をクロロホルム（０．５Ｌ）で洗浄した。
有機層をとり、さらに水層にクロロホルム（０．５Ｌ）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮乾固し、赤褐色油状物質として化合物（ｐ）［５３．６ｇ，含量８０．４％、ＨＰＬＣによる；化合物（ｍ）からの全収率８１％、９６．２％ｅｅ、キラルＨＰＬＣによる］を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、および化合物（ｐ）のＮＭＲスペクトルを示す。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例２２参照
キラルＨＰＬＣ操作条件；実施例２２参照
化合物（ｐ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２８（９Ｈ，ｓ，ＴＭＳ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），３．６１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．９８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）．
（５）化合物（ｑ）の合成
化合物（ｐ）（５０．２ｇ，０．１４ｍｏｌ，含量８０．４％，９６．２％ｅｅ）を酢酸（４１１ｍＬ）に溶かし、室温でＮ−クロロコハク酸イミド（１０７．３６ｇ，０．８０ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２０．５２ｇ，０．８０ｍｏｌ）を固体のまま加え、約６５℃で１６時間撹拌した。室温まで放冷し、２０％炭酸ナトリウム（１．７Ｌ）、１０％亜硫酸ナトリウム（１．０Ｌ）およびクロロホルム（０．６Ｌ）に攪拌しながら注いだ。有機層をとり、さらに水層にクロロホルム（０．６Ｌ）を加えて２回抽出した。有機層を合せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮乾固した（粗生成物（ｑ））。
（６）化合物（ｑ）の精製Ｉ
残留物（粗生成物の化合物（ｑ）、ＨＰＬＣによる純度８９．２％）をメタノール（１５０ｍＬ）に縣濁し、攪拌下０．２Ｎ水酸化ナトリウム（０．４０ｍｏｌ）に滴下し、室温で２時間攪拌を続けた。アルカリ水溶液をクロロホルム（４００ｍＬ）で３回洗浄し、水層を分け６Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調整し、クロロホルム（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を分け、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮乾固した（精製過程の（ｑ）、ＨＰＬＣによる純度；９７．７％）。
（７）化合物（ｑ）の精製ＩＩ
精製過程の（ｑ）をクロロホルム（２８０ｍＬ）に溶かし、ｎ−ヘキサン（４００ｍＬ）を積層し、室温で約１５時間静置した。析出した結晶をろ取し、ろ液を減圧下濃縮乾固し茶褐色タールとして化合物（ｑ）（４７．４ｇ，０．１１５ｍｏｌ，含量８４．５％，ＨＰＬＣによる、収率８６％，９９．７％ｅｅ、キラルＨＰＬＣによる）を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、キラルＨＰＬＣ条件、および化合物（ｑ）のＮＭＲスペクトルおよび比旋光度を示す。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例２２参照
キラルＨＰＬＣ操作条件；実施例２５参照
化合物（ｑ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），３．５８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）．
［α］Ｄ２０＝＋５１．３（ｃ＝０．９８１，ＣＨＣｌ３）
（８）化合物（ｒ）の合成
化合物（ｑ）（４２．８ｇ，０．１０ｍｏｌ，含量８４．５％）の１−プロパノール溶液（４９０ｍＬ）に、室温で酢酸パラジウム（１．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．６７ｇ，０．１７９ｍｏｌ）を加え、反応容器内を減圧することで脱気しアルゴンで置換し、さらに減圧により脱気し一酸化炭素で置換し、６０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷し、不溶物をセライトパッドによりろ去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、有機層をとり、さらに水層に酢酸エチル（３００ｍＬ）加えて抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［シリカゲル：２００ｇ，流下液：クロロホルム：メタノール混液（９９：１）］で精製し、褐色油状物質として化合物ｒ（３０．３ｇ，７２．９ｍｍｏｌ，含量７３．４％，ＨＰＬＣによる、収率７０％）を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、および化合物（ｒ）のＮＭＲスペクトルを示す。
ＨＰＬＣ操作条件；実施例２６参照
化合物（ｒ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２×２），３．６９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．０９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）
（９）化合物（ｓ）の合成
化合物（ｒ）（２８．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ，含量７３．４％）及びヨウ化ナトリウム（２７．６ｇ，０．１８４ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１４１ｍＬ）溶液を、窒素ガス雰囲気下遮光下、室温でクロロトリメチルシラン（２３．３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（８ｍＬ）さらには１０％亜硫酸ナトリウム（２３２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分液し、次いで減圧下濃縮乾固して化合物（ｓ）（２２．３ｇ，６４．５ｍｍｏｌ，含量８５．６％、ＨＰＬＣ（実施例２７参照）による収率９５％）を得た。
化合物（ｓ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２×２），３．７５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
（１０）化合物（ｔ）の合成；
化合物（ｓ）（０．５０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，含量８６．６％）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（０．４０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で２０分間攪拌した。混合物にアクリル酸ｔ−ブチル（２．１ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、５０℃で２４時間攪拌した。氷冷攪拌下反応混合物に、水（１０ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）を少量ずつ加えた。混合物をトルエン−酢酸エチル混液（４：１，７ｍＬ）で４回抽出した。有機層は合せて、水（５ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮乾固し、黄褐色固体として化合物（ｔ）（０．５５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，含量７５．０％，ＨＰＬＣ（実施例２８参照）による収率７７％）を得た。
化合物（ｔ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．５８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）
（１１）化合物（ｈ）の合成；
化合物（ｔ）（１．０２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，含量６６．０％）のトルエン溶液（１７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１００分間攪拌し室温まで放冷し、減圧下濃縮乾固した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトパッドで除去した。ろ液に水（１０ｍＬ）を加えて有機層をとり、さらに水層にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて３回抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮乾固し、固体として化合物（ｈ）（（Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ−［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン）（０．４６ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，含量８０．７％、ＨＰＬＣによる、収率７７％）を得た。
以下に、含量測定に用いたＨＰＬＣ条件、および化合物（ｈ）のＮＭＲスペクトルを示す。
化合物（ｈ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２），３．６４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）．
ＨＰＬＣ操作条件；
2002066416.tif 000098
〔実施例３１〕７−エチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ（ＳＮ−３８）の合成
2002066416.tif 000099
実施例３０の（１１）で得られた化合物（ｈ）（０．５０ｇ、含量９６．６％、１．８２ｍｍｏｌ）と、化合物（ｅ）（０．３６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を酢酸−トルエン混液（ＡｃＯＨ−ｔｏｌｕｅｎｅ；１：１、１０ｍＬ）中に懸濁し、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ；１０ｍｇ）を加え、窒素ガス下１００℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、さらに減圧下濃縮した。残留物に室温でアセトン（９ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後、析出物をろ取し、ろ取物はアセトン（２ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下乾燥し、褐色固体（０．６３ｇ、純度９７．７％、ＨＰＬＣ（実施例９参照）による、収率８９％）としてＳＮ−３８を得た。
ＳＮ−３８；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），５．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．３４−７．３９（３Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
〔実施例３２〕７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩（ＳＮ−３８Ｂ−１１）の合成
2002066416.tif 000100
実施例３１で得られた合成ＳＮ−３８（０．９１ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を用いて、既法（Ｓａｗａｄａ，Ｓ．；Ｏｋａｊｉｍａ，Ｓ．；Ａｉｙａｍａ，Ｒ．；Ｎｏｋａｔａ，Ｋ．；Ｆｕｒｕｔａ，Ｔ．；Ｙｏｋｏｋｕｒａ，Ｔ．；Ｓｕｇｉｎｏ，Ｅ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｍｉｙａｓａｋａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１４４６．）に従いＳＮ−３８Ｂ−１１（１．２２ｇ，収率８９％，９９．８％ｅｅ、キラルＨＰＬＣ（実施例１０参照）による）を合成した。
〔実施例３３〕７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩（ＣＰＴ−１１）の合成
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実施例３２で得られたＳＮ−３８Ｂ−１１（１．００ｇ，１．７ｍｍｏｌ）に０．１Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を加え、８０℃付近に加温して溶かし、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出物をろ取、乾燥、吸湿し黄白色の粉末（０．９５ｍｇ，収率８９．８％）としてＣＰＴ−１１を得た。
産業上の利用の可能性
本発明の合成方法を用いることにより、短時間で、高純度の２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンおよび三環性ケトンを高い回収率で合成することができ、これらを中間体として使用することにより、効率よく実用的にＣＰＴ類を全合成することができる。
【国際調査報告】
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