(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩および
一般式（Ｉ）
【化１】
0003757478.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、溶媒中で反応させる２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の製造法。
【請求項２】
３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸、ヨウ化水素酸とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液に、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化第一銅の使用量が、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対して化学量論量以下である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヨウ化水素酸の使用量が、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して２．５〜１０モルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである請求項１および請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸類の新規な製法に関する。
前述の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸は、例えば医薬、抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類合成の重要な中間体である２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（ＷＯ  ９６／０２５１２号公報、特開昭６４−６６１８０号公報参照）を製造するための原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸類を製造する方法としては、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸からザントマイヤ−反応により２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を製造する方法が知られているが、具体的には以下に示す方法がある。
（１）特開平３−９５１７６号公報には、アセトニトリル中、ヨウ化第一銅、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とを反応させて２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（１）は多くの副反応が進行し、収率が５０％以下である点で工業的に満足する方法ではなかった。
（２）特開昭６３−８８１５７号公報及び特開平６−２５１２５号公報には、３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−フルオル安息香酸を塩酸、亜硝酸ナトリウムと反応させて、一旦ジアゾニウム塩を形成後、ヨウ化カリウムと反応させて２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を得る方法が開示されている。しかし、前述の方法（２）は収率が６０％弱である点で工業的に満足する方法ではなかった。
【０００３】
従って、公知の製法（１）、（２）のいずれもが２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を得る方法としては、不満があった。
本発明者らは２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸を製造する目的で、特開平３−９５１７６号公報において開示された方法の低収率の原因を鋭意検討した結果、酸及びヨウ素源としてヨウ化水素酸を用いることで、副反応の抑制並びに収率の改善がなされることを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明により従来６０％を越えることがなかった収率が飛躍的に向上し９０％近い収率が達成できることとなった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはこの低収率を改善するため上記のザンドマイヤー反応条件を検討したがいずれも収率を改善するに至らなかった。その原因について鋭意検討した結果、中間に生成する２，４，５−トリフルオロ安息香酸のジアゾニウム塩が極めて不安定であるため通常のヨウ素源を使用する方法や、ジアゾニウム塩形成後にヨウ素源と反応させる方法では収率向上に限界があると判断し、ヨウ素源及び反応方法について鋭意検討した。
その結果、ヨウ素源としてヨウ化水素酸を使用し、ヨウ化水素酸、ハロゲン化第一銅と３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸との混合不均一溶液中、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することで、不安定ジアゾニウム塩の生成、分解と同時にヨウ素化反応が進行し高収率で目的の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
従って、本発明は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩およびハロゲン化第一銅の存在下に、反応させて、収率よく２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩および
一般式（Ｉ）
【化２】
0003757478.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、反応させる２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の製造法に関する。
【０００７】
本発明の望ましい態様は以下のとおりである。
１）３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸、ヨウ化水素酸とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液に、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することを特徴とする上記に記載の方法。
２）ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である上記に記載の方法。
３）ハロゲン化第一銅の使用量が、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対して化学量論量以下である上記に記載の方法。
４）ヨウ化水素酸の使用量が、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して２．５〜１０モルである上記に記載の方法。
５）アルカリ金属亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである上記に記載の方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（１）
【０００９】
【化３】
0003757478.tif 000003
【００１０】
で表すことができる。
【００１１】
本発明において使用するヨウ化水素酸のモル比率は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常２．５〜１０モルの範囲、好ましくは４〜７モルの範囲である。
【００１２】
本発明において使用する一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化第一銅のＸは、ハロゲン原子を示す。
【００１３】
ハロゲン化第一銅におけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ましくは臭素原子、ヨ−ド原子であり、更に好ましくはヨ−ド原子である。
【００１４】
本発明において使用するヨウ化第一銅のモル比率は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して，通常０．０５〜２モルの範囲、好ましくは０．４〜１．２モルの範囲であるが、この範囲（０．４〜１．２モル）において収率に差はなく、化学量論量以下に低減することが可能である。
【００１５】
本発明において使用する反応溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が良い。また水とアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒も良好な溶媒である。
【００１６】
本発明において使用する反応溶媒の使用量は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対し、通常１〜１０リットルの範囲、好ましくは１．５〜３リットルの範囲がよい。
【００１７】
本発明において使用するアルカリ金属亜硝酸塩としては、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムを挙げることができ、好ましくは亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムであり、更に好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
本発明において使用するアルカリ金属亜硝酸塩のモル比率は、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１モルに対して，１〜５モルの範囲、好ましくは１．５〜３モルの範囲である。
アルカリ金属亜硝酸塩は、結晶のまま反応系に添加することもできるが、水や、水とアルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒溶液として添加することも可能である。
【００１８】
本発明における反応温度は、
１）３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸との中和反応であり、特に制限はなく０〜１００℃の範囲で行えるが、操作性と生成した３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸・ヨウ化水素酸塩の溶解を促進するため、通常１００℃以下の加温した状態で行うのが好ましく、
２）ジアゾ化反応とヨウ素化反応が同時に起こるアルカリ金属亜硝酸塩添加時、並びにその後の反応温度は、通常５０℃〜−５℃であり、好ましくは３０℃〜０℃である。
【００１９】
本発明における反応時間は、
１）３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは、通常０．２５〜１時間であり、
２）通常アルカリ金属亜硝酸塩添加終了後は、通常０．５〜３時間で終了する。
【００２０】
本発明における反応圧力は、窒素ガスの発生を伴うので通常大気圧下で行われる。
【００２１】
目的物である２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸は、
１）反応混合物のｐＨを塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸で４以下に設定した後、例えばトルエンや酢酸エチル、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加え分液し、有機層を脱水後濃縮乾燥し単離する方法、
２）反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水等の無機塩基、あるいはトリエチルアミンやジエチルアミン等の有機塩基を用いて４〜８に設定し、不溶物を濾過した後、濾液に塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸を加えｐＨを３以下、好ましくはｐＨ２．５以下に下げ、結晶化させたのち単離する方法、
等の方法により単離することができる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とアルカリ金属亜硝酸塩とを、ヨウ化水素酸および一般式（Ｉ）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、反応させることにより、収率よく目的化合物である２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸を得ることができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
１０リットル容のフラスコに３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸１９１ｇ（１．００ｍｏｌ）、５７％ヨウ化水素酸水溶液１．０１ｋｇ（４．５ｍｏｌ）と水１．９リットルとを加え５０℃に加温し均一化させた後、２０℃に冷却した。ヨウ化第一銅９５．２ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加えた後、内温を２０〜２５℃に保つよう冷却しながら亜硝酸ナトリウム１５２ｇ（２．２ｍｏｌ）の水溶液７５９ミリリットルを２時間かけて滴下した。滴下終了後１時間撹拌を続け反応を行った。
反応終了後、得られた反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム３１６ｇ（２．０ｍｏｌ）と濃塩酸２０ミリリットルとを加えて、反応混合物のｐＨを１．５６にした後、トルエン（８６０ミリリットル×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、濃縮し、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸の結晶（２８０ｇ，純度約９６％，３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対する収率８９％）を得た。融点  １２２〜１２４℃
【００２５】
実施例２〜４
実施例１の３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の使用量を５．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）にして、５７％ヨウ化水素酸、亜硝酸ナトリウムの３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対するモル比率、溶媒の種類、亜硝酸ナトリウムの添加時の反応温度を変化させて実施した。結果を以下の表１に示す。表１に記載されていない反応条件については３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の使用量の減少のスケールに応じて減少した。
【００２６】
【化４】
0003757478.tif 000004
【００２７】
参考例１
２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸４．０ｇ（純度９４．４％、純分３．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、エタノール１２．５ミリリットル、トルエン１２．５ミリリットルと濃硫酸１．３５ミリリットル（２５ｍｍｏｌ）との混合溶液を環流下３時間反応させた。その後留出量と等量のエタノール：トルエン＝３：２の混合溶媒を添加しながら、常圧下７５ミリリットルの溶媒留去を行った。
反応終了後、反応混合物を室温まで冷却したのち、飽和食塩水溶液１２．５ミリリットルを加え分液した。さらに水層にトルエン１２ミリリットルを加え分液した後有機層を合わせ、有機層を飽和重曹水溶液１２．５ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。濾過後濃縮を行い、４．３２ｇの２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチル（純分４．０５ｇ、１２．３ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸に対する収率９８％）を得た。
【００２８】
参考例２
ヨウ化第一銅１２．２８ｇ（６５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２８６０ミリリットルとの混合物（１）にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル５００ｇ（２．６ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチル４４１．４ｇ（純度９７．３％、１．３ｍｏｌ）とを加え、８０〜８６℃に加熱し、７時間撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン３２５０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３２５０ミリリットルとの混合物（２）に滴下した。ヘキサン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧濃縮した残査６４２ｇには目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが２７８．４ｇ（１．０２ｍｏｌ）含まれていることがガスクロマトグラフ分析で判明した。
同様の操作を二回行い、合わせた濃縮物を３０ｃｍウットマ−精留器を付けて減圧蒸留した。沸点７４〜７９℃／０．３９ｋＰａ付近の留分を集めた。取得量５６７ｇ、純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチルに対する取得収率７４．１％。
【００２９】
ガスクロマトグラフの分析条件
カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ（商品名：ＧＬサイエンス株式会社製）
担体：１０％  Ｕｎｉｐｏｒｔ  ＨＰ（商品名：ＧＬサイエンス株式会社製）、６０／８０ｍｅｓｈ、３．５ｍｍφ×２ｍ
カラム温度：１００→２００℃（７．５℃／ｍｉｎ．）
気化室温度；２２０℃
キャリアガス：窒素
検出器；２２０℃（ＦＩＤ）
【００３０】
参考例３
上記参考例２で得られた２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル５６７ｇ（純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ）、酢酸１５８０ミリリットル、水３１６ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸一水和物７３３ｇとの混合物（１）を８時間、加熱還流、撹拌して反応させた。この間反応系から２５０ミリリットルの溶媒留去、酢酸２０８ミリリットルと水４２ミリリットルとの混合物（２）の追加を各々二回行った。
反応終了後、得られた反応混合物に水１９３０ミリリットルを加え冷却し、トルエン３．８５リットルを加えた。分液し、水層をさらにトルエン１．９３リットルで三回抽出した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮後、濃縮残査にヘキサン１．９リットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０〜−６℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸４０１ｇ（１．６４ｍｏｌ、純度９９．８％）を得た。