(57)【要約】本発明により、圧縮成形製剤の製造において、圧縮による活性成分の分解もしくは変性、または機能性粒子の機能変化を防止することを目的とする糖アルコール含有噴霧乾燥粉末の使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止するためまたは圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止するための、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項２】
噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項３】
単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項４】
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項５】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項６】
圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項７】
圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項８】
圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項９】
圧縮成形製剤の製造が、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形することを特徴とする製造である請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項１０】
糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を有する、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時における活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１１】
噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１２】
単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする請求の範囲第１０項または第１１項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１３】
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求の範囲第１０項〜第１２項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１４】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである請求の範囲第１０項〜第１２項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１５】
圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である請求の範囲第１０項〜第１４項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１６】
圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である請求の範囲第１０項〜第１５項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１７】
圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である請求の範囲第１０項〜第１５項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１８】
圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第１０項〜第１７項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項１９】
活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２０】
噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２１】
単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする請求の範囲第１９項または第２０項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機熊性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２２】
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求の範囲第１９項〜第２１項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２３】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである請求の範囲第１９項〜第２１項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２４】
圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である請求の範囲第１９項〜第２３項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２５】
圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である請求の範囲第１９項〜第２４項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２６】
圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である請求の範囲第１９項〜第２４項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２７】
圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第１９項〜第２６項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項２８】
活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする製造方法によって得られる、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項２９】
噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３０】
単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする請求の範囲第２８項または第２９項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３１】
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求の範囲第２８項〜第３０項いずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３２】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである請求の範囲第２８項〜第３０項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３３】
圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である請求の範囲第２８項〜第３２項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３４】
圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である請求の範囲第２８項〜第３３項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３５】
圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である請求の範囲第２８項〜第３３項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３６】
圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第２８項〜第３５項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【請求項３７】
圧縮成形製剤の製造が、直接打錠法で圧縮成形することを特徴とする製造である請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用。
【請求項３８】
圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤。
【請求項３９】
圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第１９項〜第２７項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法。
【請求項４０】
圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である請求の範囲第２８項〜第３６項のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する目的、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する目的のための糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の使用に関する。
また、本発明は、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を有することを特徴とする、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時における活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤に関する。
さらに本発明は、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法に関する。
さらに本発明は、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする製造方法によって得られる、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤に関する。
背景技術
医薬品の分野において、例えば錠剤のような圧縮成形製剤に対しては、色々な側面から製剤学的究明が行われている。そして、その結果、圧縮成形による錠剤などの医薬品の製造は、最も汎用性の高い医薬品の製造技術の一つとなっている。
ここで、圧縮成形製剤としては、取り扱いの上で形状が保持され、割れや欠けの生じにくい製剤が望まれることから、上記の圧縮成形製剤に対する製剤学的究明の側面として、硬度の向上が挙げられる。しかし、ただ単に高い硬度をもたせても、そのために活性成分の分解もしくは変性、または機能性粒子の機能の変化を伴っては製剤本来の目的を達成することができない。すなわち、高圧で圧縮成形することで一般的に硬度は高まるが、実際には圧縮成形時の圧力増大により製剤上の不都合が生じる場合が少なくないことが知られている。
例えば、高圧で圧縮成形すると、不安定化する生理活性成分は数多く知られている。また、例えば特開平７−３１６０４２に記載されている徐放性顆粒や、特許第２８２０３１９号に記載されている急速崩壊性多粒子など特別な機能を付与した粒子を含有する圧縮成形製剤、または、徐放性、胃溶性もしくは腸溶性など色々な製剤特性を付与すべく被覆された生理活性成分または被覆された生理活性成分を含有する粒子を含む圧縮成形製剤においては、圧縮成形の圧力による粒子の破壊または被覆の破壊もしくは剥離が懸念される。
したがって、圧縮成形製剤を製造するための技術として、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する技術、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する技術が求められている。
なお、これらの問題は、医薬品の圧縮成形製剤に限らず、動物薬、食品または飼料などの分野における、例えば錠菓などの圧縮成形物についても該当する。
一方、糖アルコールは、食品、医薬品または飼料などの分野において添加剤として幅広く用いられている。これまでの使用実績から、糖アルコールは安全性に優れた添加剤であり、化学的・生物学的安定性にも優れていることが明らかにされている。さらに、糖アルコールは栄養源になり難いという特性をもつことから、摂食制限がある場合や虫歯の心配がある場合にも、安心して用いることができるという利点もある。
近年、糖アルコールの水溶性が高いという性質を利用した、口腔内で容易に崩壊または溶解する製剤（以下、口腔内速崩壊性製剤という）が考案および実用化され、高齢者や小児などの嚥下力の弱い患者に有用な製剤として注目されている。
糖アルコールを含む口腔内速崩壊性製剤を錠剤などの圧縮成形製剤とすることについて種々の研究がなされた結果、特殊な圧縮成形の工程を用いた糖アルコールを含む口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤など）の製造方法が開発された（特許第２９１９７７１号、特開平１１−１２１６１）。さらに、良好な圧縮成形性を呈し、一般的な圧縮成形法で製造することができる糖アルコールを含有する口腔内速崩壊性製剤が開発された（特開平１１−４３４２９、ＷＯ９７／４７２８７）。
しかしながら、これらの製剤において、糖アルコールは製剤の崩壊性の向上という目的で使用されており、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する目的、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する目的のための糖アルコールの使用については知られていない。
一方、特開２０００−２８１５６４では、腸溶性皮膜層で被覆された細粒を含有する口腔内崩壊錠に、添加剤として糖アルコールを配合することが記載されている。しかし、上記公報に記載の発明において、糖アルコールは十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得る目的のために使用されており、圧縮成形時の圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する目的、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する目的のための糖アルコールの使用についての記載はない。
また、上記公報は、上記発明に係る口腔内崩壊錠には当業界で用いられる一般的な添加剤が配合し得ることを開示しているにすぎず、さらに、該糖アルコールとして、噴霧乾燥で得られる糖アルコールの噴霧乾燥粉末を使用することは記載されていない。
一方、例えば、ソルビトール結晶小球に関する特許（特許第２８７４７７８号）、直打用賦形薬の製造法に関する特許出願（特開昭６１−８５３３０）などには、噴霧乾燥で得られる糖アルコールの噴霧乾燥粉末を圧縮成形製剤の添加剤として使用することが記載されているが、圧縮成形時の圧力による活性成分の不安定化、または機能を付与された粒子や被覆された活性成分もしくは活性成分を含有する粒子の機能低下の改善などについての記載はない。
以上から、圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する目的、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する目的のための糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の使用に関する技術は開示されていない。
発明の開示
本発明は、圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止すること、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく多数の化合物について試行錯誤の検討を行い、その結果、糖アルコールが選択された。すなわち、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を圧縮成形製剤に配合すると、圧縮成形製剤の製造において、圧縮による活性成分の分解もしくは変性、または機能性粒子の機能変化を防止できるという思いがけない知見を得た。この新知見によって、糖アルコールの新たな用途とともに、それを用いる圧縮成形製剤が提供される。
本発明者らはさらに検討を重ね、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止するためまたは圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止するための、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の使用、
（２）噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする前記（１）に記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（３）単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする前記（１）または（２）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（４）糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求の前記（１）〜（３）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（５）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（６）圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（７）圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（８）圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、および、
（９）圧縮成形製剤の製造が、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形することを特徴とする製造である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
に関する。
さらに本発明は、
（１０）糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を有する、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時における活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１１）噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする前記（１０）に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１２）単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする前記（１０）または（１１）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１３）糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である前記（１０）〜（１２）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１４）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである前記（１０）〜（１２）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１５）圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である前記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１６）圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である前記（１０）〜（１５）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
（１７）圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である前記（１０）〜（１５）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の槻能変化防止剤、および、
（１８）圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である前記（１０）〜（１７）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、
に関する。
さらに本発明は、
（１９）活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２０）噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする前記（１９）に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２１）単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする前記（１９）または（２０）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２２）糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である前記（１９）〜（２１）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２３）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである前記（１９）〜（２１）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２４）圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である前記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２５）圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である前記（１９）〜（２４）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
（２６）圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である前記（１９）〜（２４）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、および、
（２７）圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である前記（１９）〜（２６）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、
に関する。
さらに本発明は、
（２８）活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることを特徴とする製造方法によって得られる、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（２９）噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が、一次粒子であることを特徴とする前記（２８）に記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（３０）単位粒子の平均粒子径が、５〜１５０μｍであることを特徴とする前記（２８）または（２９）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（３１）糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である前記（２８）〜（３０）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止が防止された圧縮成形製剤、
（３２）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである前記（２８）〜（３０）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（３３）圧縮成形製剤が、マルチプルユニット型錠剤である前記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（３４）圧縮成形製剤が、口腔内速崩壊性錠剤である前記（２８）〜（３３）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
（３５）圧縮成形製剤が、トローチ、チュアブル錠または舌下錠である前記（２８）〜（３３）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、および、
（３６）圧縮成形製剤が打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形して得られる製剤である前記（２８）〜（３５）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
に関する。
さらに本発明は、
（３７）圧縮成形製剤の製造が、直接打錠法で圧縮成形することを特徴とする製造である前記（１）〜（９）のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末の使用、
（３８）圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である前記（１０）〜（１８）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止作用剤、
（３９）圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である前記（１９）〜（２７）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法、および、
（４０）圧縮成形製剤が直接打錠法で圧縮成形して得られる製剤である前記（２８）〜（３６）のいずれかに記載の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化が防止された圧縮成形製剤、
に関する。
圧縮成形製剤には、それが医薬品として用いられるものであろうと、また例えば動物薬、食品や飼料など他の目的に使用されるものであろうと、投与しまたは摂取させることを目的とする成分が含有されているのが一般的であって、本発明では該成分を活性成分という。
本発明における圧縮成形製剤に含まれる活性成分は、例えば薬理活性成分などの生理活性成分などであって、経口投与を目的とするものであれば特に限定されず、また、固形状、粉末状、結晶状、油状または溶液状など何れのものでもよい。
その具体例としては、例えば中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン、泌尿生殖器または肛門用薬、歯科口腔用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液・体液用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、生薬、抗生物質、化学療法薬、ワクチン類、寄生動物用薬、診断用薬および麻薬・覚醒剤などからなる群から選ばれる１種または２種以上の成分が挙げられる。
活性成分は、上記の活性成分の薬理学的に許容される塩であってもよく、該塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸など）、有機酸（例えば、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属など）、有機塩基化合物（例えば、トリエチルアミンなどの有機アミン類、アルギニンなどの塩基性アミノ酸類など）などとの塩が挙げられる。
本発明における圧縮成形製剤に含まれる活性成分として、より具体的には、例えばアセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、トドララジン、トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸、ピリドキサール、フルオロウラシル、フルナリジン、フルラゼパム、ベニジピン、ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、レボドバおよぴそれぞれの薬理学的に許容される塩などからなる群から選ばれる１種または２種以上の成分が挙げられる。
一般に、圧縮成形製剤の製造において、圧縮成形時の圧力によって、活性成分が大きな歪みを受けることにより、または局所的発熱やせん断力が働くことにより、活性成分が分解または変性することがある。活性成分の分解または変性の具体例としては、例えば、活性成分がパンクレアチンまたはペプシンなどの場合に見られるような分解または変性による活性成分の含量の低下、活性成分がイブプロフェンなどの場合に見られるような熱による融解、結晶水や塩の脱離、結晶形の転移などが挙げられる。また、活性成分の分解または変性として、表面に細孔構造を形成した活性成分や非晶質構造にした活性成分が圧力によりその構造を破壊されることも挙げられる。
本発明で用いられる機能性粒子としては、例えば活性成分または活性成分を含有する粒子が、被覆剤で被覆もしくはマトリックス化されたものが挙げられる。被覆またはマトリックス化の自的としては、例えば味・臭気のマスキング、腸溶化もしくは徐放化、遮光や防湿などの安定化などが挙げられる。言い換えれば、該機能性粒子としては、活性成分または活性成分を含有する粒子を公知の方法によって被覆もしくはマトリックス化したものであってよく、細粒もしくは顆粒などの形態を取り得る。
また、本発明で用いられる機能性粒子としては、例えば界面活性剤、吸収促進剤、有機酸もしくはその塩、吸着化剤、矯味・矯臭剤などを含有する粒子が、被覆剤で被覆もしくはマトリックス化されたものも挙げられる。
本発明で用いられる被覆剤の具体例としては、例えばメタアクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマーなどのアクリルポリマー（該アクリルポリマーは、アクリル酸誘導体および／またはメタアクリル酸誘導体が重合したポリマーを意味する）；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレートなどのセルロースポリマー；アラビアゴム、プルラン、アルギン酸、寒天およびゼラチンなどの天然高分子；ならびに、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硬化油、パラフィン、カルナバロウ、グリセリン脂肪酸エステルなどの油脂または油脂塩などからなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤が挙げられる。これら被覆剤は、所望により可塑剤または可溶性添加剤と混合して用いてもよく、このような可塑剤または可溶性添加剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、ポリソルベート、糖、糖アルコール、オリゴ糖などが挙げられる。
また、活性成分と他の添加剤とで製造した固体分散体や共晶体、活性成分を多孔性の添加剤に吸着させた粒子、エマルジョンもしくはその乾燥物、マイクロカプセルまたはナノカプセルも、本発明で用いられる機能性粒子として挙げられる。
一般に、圧縮成形製剤の製造において、圧縮成形時の圧力によって、上記機能性粒子の機能が変化することもある。このような機能の変化の具体例としては、例えば粒子の破壊、被覆剤の剥離、またはマトリックス構造の破壊によるマスキング、腸溶化、徐放化もしくは安定化などの機能の低下などが挙げられる。また、他の具体例としては、上記活性成分と他の添加剤とで製造した固体分散体や共晶体、活性成分を多孔性の添加剤に吸着させた粒子、エマルジョンもしくはその乾燥物、マイクロカプセルまたはナノカプセルから、薬物が分離することなどが挙げられる。
本発明に用いられる糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびそれらのピラノース誘導体またはフラノース誘導体などが挙げられ、これらを単独で用いてもよいし混合して用いてもよい。中でも、非吸湿性であること、高融点であること、安定性が良好であることおよび活性成分の配合禁忌がないことなどの観点から、マンニトールを用いることが好ましい。マンニトールとしては、Ｄ−マンニトールがより好ましい。
上記糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末は、一般的な噴霧乾燥造粒機（大川原化工機社製：スプレードライヤーＭＬ−１２−ＢＳ−１２が好ましい）、もしくは噴霧機能と乾燥機能を併せもつ製造機、例えば流動層乾燥造粒機、転動流動層造粒機、錠剤コーティング機などを用いて、自体公知の噴霧乾燥方法に従って容易に製造することができる。すなわち、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末は、上記方法によって製造される糖アルコールを含有する噴霧乾燥造粒物のことである。したがって、本発明は、例えば（ａ）経口用圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性するのを防止するためまたは圧縮によって機能性粒子の機能が変化するのを防止するための、糖アルコールを含有する噴霧乾燥造粒物の使用、（ｂ）糖アルコールを含有する噴霧乾燥造粒物を有する、活性成分または機能性粒子を含有する経口用圧縮成形製剤の圧縮成形時における活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤、および（ｃ）活性成分または機能性粒子を含有する経口用圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥造粒物を存在させることを特徴とする、活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法を提供する。
本発明における圧縮成形製剤において、２種以上の糖アルコールを含有する粉末を用いる場合は、該２種以上の糖アルコールを予め混合溶液にして噴霧乾燥した粉末を用いてもよいし、個々に噴霧乾燥した後に混合したものを用いてもよい。
本発明で用いられる糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末は、該噴霧乾燥粉末中の糖アルコールを含有する単位粒子が一次粒子であることが好ましい。より好ましくは、該一次粒子の平均粒子径が約５〜１５０μｍ程度であることが好適である。
ここで、単位粒子とは、噴霧乾燥粉末を不溶の（該噴霧乾燥粉末が溶解しない）液中に分散させたときまたは空気中に浮遊させたときの最少粒子をいう。また、「単位粒子が一次粒子である」とは、単位粒子が主として一次粒子であるということであり、好ましくは約７０重量％程度以上、より好ましくは約８０重量％程度以上、最も好ましくは約９０重量％程度以上の単位粒子が一次粒子であるということである。ここで、一次粒子とは、微視的に見たときに個々の粒子が凝集して集合することなく独立している粒子をいう。言い換えれば、本発明で用いられる糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末には、糖アルコールを含有する単位粒子の中に一次粒子が凝集して形成される二次粒子が混在していてもよい。
上記単位粒子が一次粒子である糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の好ましい製造方法の一例について述べると、まず、上記のような糖アルコールおよび必要により他の成分（他の成分としては例えば、糖類、結合剤などが挙げられる）を溶媒に完全に溶かして糖アルコールの溶液を作成する。溶媒としては水を用いるのが好ましい。このときの糖アルコールの濃度は、約５〜８０重量％程度、好ましくは約１０〜４５重量％程度が好適である。糖アルコールを溶解する際には、例えば約６０〜７０℃程度に加温してもよい。
ついで、該糖アルコールの溶液を、自体公知の噴霧乾燥造粒機（大川原化工機社製：スプレードライヤーＭＬ−１２−ＢＳ−１２が好ましい）、もしくは噴霧機能と乾燥機能を併せもつ製造機、例えば流動層乾燥造粒機、転動流動層造粒機、錠剤コーティング機などで、噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末を製造する。このときの噴霧乾燥の条件としては、吸熱温度が約１２０〜３００℃程度、好ましくは約１５０〜２２０℃程度であることが好適である。
圧縮成形製剤中の活性成分または機能性粒子の配合量は、約０．０１〜６０重量％程度、好ましくは約１〜３０重量％程度である。
圧縮成形製剤中の糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の配合量は約３０〜９９．５重量％程度、好ましくは約６０〜９５重量％程度である。
本発明において、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末は、圧縮成形製剤の製造において圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止するためまたは圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止するために使用される。例えば、圧縮成形製剤の製造時に、活性成分または機能性粒子、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末、および所望により崩壊剤などの添加剤を用いて、公知の方法で圧縮成形製剤を製造することで、圧縮により活性成分が分解もしくは変性することまたは圧縮により機能性粒子の機能が変化することが防止された圧縮成形製剤の製造が可能である。
また、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末は、上記のようにして使用することにより、活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時における活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化防止剤となる。
また、本発明の活性成分の分解もしくは変性または機能性粒子の機能変化を防止する方法は、上記のようにして活性成分または機能性粒子を含有する圧縮成形製剤の圧縮成形時に糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を存在させることにより実施することができる。
本発明における圧縮成形製剤は、活性成分または機能性粒子と、上記糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末とから調製することが可能である。このように添加剤の種類が少ないことは、添加剤に起因する活性成分の生体利用率のばらつきが少なく、また、製剤分析を容易に行える点で好ましい。
しかし、本発明における圧縮成形製剤においては、上記糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末の他に崩壊剤が含まれてもよい。
本発明に用いられる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンやヒドロキシプロピルスターチなどの各種デンプンもしくはデンプン誘導体、クロスポピドン、ベントナイトなどが挙げられる。より好ましくは、クロスポビドン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウムまたはヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。崩壊剤の配合量は、好ましく約０．１〜３０重量％程度、より好ましくは約１〜１５重量％程度である。
また、本発明における圧縮成形製剤には、製剤に用いることが許容されている他の添加剤を含むことも可能である。具体的には、例えば、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩の賦形剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化珪素などの滑沢剤；例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウムなどの発泡剤；例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタンなどの溶解補助剤；例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの有機酸；例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タール系色素などの色素；例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、パイン、ミント、メントール、カンフルなどの香料；例えば、サッカリン、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどの甘味剤；例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸などの矯味剤などが挙げられる。
さらに、本発明における圧縮成形製剤には、乳糖、ショ糖、グルコース、トレハロースなどの糖類を混合することも可能であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、プルランなどの結合剤を含むことも可能である。これら糖類および結合剤は、糖アルコールを噴霧乾燥する際に糖アルコールの溶液に混合することも可能である。
本発明における圧縮成形製剤において、上記のような添加剤の配合量は特に限定されず、当業界で通常用いられている量であってよい。
また、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を、他の添加剤と混合したプレミックスタイプの添加剤、他の添加剤と共に造粒もしくは圧縮成形したバルクタイプの添加剤などとしてから、圧縮成形製剤の製造に用いることもあり、これらも本発明の好ましい形態の１つである。
本発明における圧縮成形製剤は、経口投与される製剤を含む圧縮成形製剤であって、圧縮成形により製造されるものであれば、特に形状、用途または投与方法などは問わない。なかでも、本発明でいう圧縮成形製剤は、経口用圧縮成形製剤であることが好ましい。具体的に、本発明における圧縮成形製剤としては、例えば、内服錠、発泡錠、調剤錠、チュアブル錠、トローチまたはバッカルもしくは舌下錠などの口腔錠などが挙げられる。また、マルチプルユニット型、グラジュメット、ワックスマトリックス、レジネートまたはスパンタブなどの徐放性錠剤であってもよい。
本発明では、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末をマルチプルユニット型錠剤、口腔内速崩壊性錠剤、チュアブル錠、トローチまたは舌下錠に対して適用するのが好ましい。ここで、マルチプルユニット型錠剤とは、通常、機能性粒子と、粉末などを混合し打錠することによって得られる錠剤であって、服用後速やかに錠剤が崩壊し、機能性粒子が個々の粒子として消化管を移動するように設計された錠剤をいう。口腔内速崩壊性製剤とは、通常、口腔内で容易に崩壊または溶解する製剤をいう。チュアブル錠とは、通常口の中でかみ砕いて服用する錠剤をいう。トローチとは、通常、徐々に溶解して、口腔または咽頭に活性成分を作用させる錠剤をいう。舌下錠とは、通常、舌下において活性成分を吸収させ全身に作用させる錠剤をいう。
本発明における圧縮成形製剤の製造は、活性成分または機能性粒子、上述の糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末、および所望により崩壊剤などの添加剤を用い、圧縮成形製剤の製造において用いられている自体公知の方法に従って行えばよい。
具体的には、例えば、活性成分または機能性粒子、上述の糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末、および所望により崩壊剤などの添加剤などを、例えば流動層造粒、攪拌造粒、転動造粒、転動流動層造粒、押出し造粒、乾式造粒などの自体公知の造粒機であらかじめ造粒し、滑沢剤などの添加剤を加えて混合し、自体公知の打錠機、好ましくは生産性の優れたロータリー打錠機または単発打錠機で製造する間接打錠法が挙げられる。
また、活性成分または機能性粒子、上述の糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末、および所望により崩壊剤などの添加剤などを混合し、その混合物を自体公知の打錠機、好ましくは生産性の優れたのロータリー打錠機または単発打錠機で製造する直接打錠法も挙げられる。
上記いずれの方法においても、圧縮成型圧力は、約５０００Ｎ程度以上であることが好ましい。
本発明の圧縮成形製剤の製造には、上記間接打錠法または直接打錠法のいずれの方法を用いてもかまわないが、直接打錠法は、間接打錠法と比べ、より簡便な製造方法であり、また、造粒する際の安定性などの問題が生じないことから、直接打錠法を用いるほうが好ましい。
また、間接打錠法または直接打錠法のいずれの製造方法においても、圧縮成形時、上記間接打錠法における粉末または直接打錠法における混合粉末に滑沢剤を混合せずに、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
Ｄ−マンニトール（東和化成：平均粒子径約６０μｍ）を水に溶かし、Ｄ−マンニトールの濃度が１５重量％の溶液を調製した。該溶液を、スプレードライヤー（大川原化工機社製：スプレードライヤーＭＬ−１２−ＢＳ−１２）で噴霧乾燥して、Ｄ−マンニトールの噴霧乾燥粉末を得た。噴霧乾燥時の吸熱温度は２００℃であった。該噴霧乾燥粉末を検鏡したところ、平均粒子径が約５０μｍの一次粒子から構成されていた。
このＤ−マンニトール１２５２．５ｇとクロスポビドン（ＧＡＦ社：ポリプラスドンＸＬ−１０）７５ｇ、軽質無水ケイ酸７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｇおよびテオフィリン徐放性顆粒（ＥＵＲＡＮＤ社）１３５ｇを混合した。この混合物をロータリー打錠機（畑製作所製、ＡＰ−１８型）で打錠し、圧縮成形製剤を得た。打錠条件は、錠剤重量２００ｍｇ、金型９ｍｍ径の隅角Ｒ型とし、圧縮圧力１２０００Ｎで製造した。
比較例１
Ｄ−マンニトール（東和化成：平均粒子径約６０μｍ）１２５２．５ｇとクロスポビドン（ＧＡＦ社：ポリプラスドンＸＬ−１０）７５ｇ、軽質無水ケイ酸７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｇおよびテオフィリン徐放性顆粒（ＥＵＲＡＮＤ社）１３５ｇを混合した。この混合物をロータリー打錠機（畑製作所製、ＡＰ−１８型）で打錠し、製剤を得た。打錠条件は、実施例１と同様とした。
試験例
実施例１および比較例１で得られた製剤の硬度および溶出率を以下の方法により測定した。硬度は、錠剤硬度計（ジャパンマシナリー製、ＰＴＢ−３１１型）を用いて測定し、製剤１０個の平均強度をそれぞれの製剤の硬度とした。溶出率については、日局１３に従って溶出試験を実施したときの、各測定時間における平均溶出率をそれぞれの製剤の溶出率とした。また、実施例１の打錠する前の混合物について同様に試験した。
その結果を下記表に示す。
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糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を使用した実施例１で得られた製剤は、形状を維持できうる硬度を有し、打錠前と比較し活性成分であるテオフィリンの溶出の変化が少なかった。一方、噴霧乾燥で得られたのではない糖アルコールを用いた比較例１で得られた製剤は、充分な強度を持たないばかりか、打錠前と比較し活性成分であるテオフィリンの溶出が著しく速くなった。
比較例１で活性成分であるテオフィリンの溶出が著しく速くなったのは、被膜が剥離するなど徐放性顆粒の機能が低下したためと考えられる。一方、実施例１においては比較例１で見られるような活性成分であるテオフィリンの溶出の変化が見られなかったことから、徐放性顆粒の機能の変化がなかったことがわかる。
産業上の利用可能性
本発明により、圧縮成形製剤の製造において、圧縮によって活性成分が分解もしくは変性することを防止する目的、または圧縮によって機能性粒子の機能が変化することを防止する目的のため、糖アルコールを含有する噴霧乾燥粉末を使用できることが明らかになった。
【国際調査報告】
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