(57)【要約】次の構造を有する新規β−ラクタム化合物：2002048149.tif 000034［式中、Ｒ１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基などであり、Ｒ４およびＲ５は水素原子、水酸基、アミノ基の保護基、置換されていてもよい低級アルキル基などであり、Ａは置換されていてもよいフェニレン基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。］この化合物はグラム陽性菌、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を有する。
2002048149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
2002048149.tif 000029
［式中、Ｒ１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またＲ３、Ｒ４およびＲ５は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもでき、Ａは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項２】
ＸがＳである請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項３】
Ｒ１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである請求項１または２記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項４】
一般式［１］
2002048149.tif 000030
［式中、Ｒ１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またＲ３、Ｒ４およびＲ５は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子および一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもでき、Ａは置換されていてもよいフェニレン基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式［２］
2002048149.tif 000031
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は前述と同じ意味を有し、Ｒ６はカルボキシル基の保護基を表わし、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。］
で表わされる化合物と、一般式［３」
2002048149.tif 000032
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を示す。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式［４］
2002048149.tif 000033
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物とし、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における水酸基の保護基の除去反応、Ｒ３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ４およびＲ５におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｒ６におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法。
【請求項５】
請求項１、２または３記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬。
【請求項６】
請求項１、２または３記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、後記一般式［１］で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳと略記する。）の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式［１］で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
（１）一般式［１］
2002048149.tif 000003
［式中、Ｒ１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またＲ３、Ｒ４およびＲ５は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもでき、Ａは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（２）ＸがＳである（１）記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（３）Ｒ１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである（１）または（２）記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（４）一般式［１］
2002048149.tif 000004
［式中、Ｒ１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またＲ３、Ｒ４およびＲ５は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもでき、Ａは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式［２］
2002048149.tif 000005
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ２は前述と同じ意味を有し、Ｒ６はカルボキシル基の保護基を表わし、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。］
で表わされる化合物と、一般式［３］
2002048149.tif 000006
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を示す。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式［４］
2002048149.tif 000007
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物とし、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における水酸基の保護基の除去反応、Ｒ３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ４およびＲ５におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｒ６におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその製造法、
（５）前記（１）−（３）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬、および
（６）前記（１）−（３）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤に関する。
本発明において、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜６のものが挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキル基および置換されていてもよいフェニレン基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、あるいはＲ６とＲ７は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジンまたはアゼパンを形成してもよい。）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６とＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６とＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６とＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ６ａＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６ａは水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ６とＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ６ａＣＯＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯＲ８（ただし、Ｒ８は低級アルキル基を表わす。）といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルオキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルまたはｎ−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
５ないし７員のヘテロ環としては例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール環、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン環、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、２−イミダゾリン環、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン環などが挙げられる。
置換されていてもよい５ないし７員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
フェニレン基としては１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ１〜Ｃ５）低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
水酸基の保護基、イミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。さらにイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、例えば（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル基や３−（ベンゾイルアミノ）プロピオニル基のような生体内で加水分解され得る基を挙げることができる。
また、前記一般式［１］の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに３位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
一般式［１］の２位カルボキシル基における無毒性エステルとは、医薬として許容される慣用的なものを意味し、好適には例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシルアセトキシメチル、（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル、のような（炭素数２〜１０のアルカノイル）オキシメチルエステル、例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−［（炭素数１〜１０のアルコキシ）カルボニルオキシ］−（炭素数１〜３のアルキル）エステル、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル、フタリジルエステルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式［２］
2002048149.tif 000008
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ６およびＬは前記と同じ意味を表わす。］
で表わされる化合物と、一般式［３］
2002048149.tif 000009
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を示す。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式［４］
2002048149.tif 000010
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物を得ることができる。
ここで水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
一般式［２］で表わされる化合物と、一般式［３］で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式［４］で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒をあげることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとしてＤＢＵが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物に対して通常１〜３当量を用いて行なうことができる。
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で表わされる化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−１００℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式［４］で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で示される化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
チオレート塩は一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式［４］で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における水酸基の保護基の除去反応、Ｒ４およびＲ５におけるアミノ基の保護基の除去反応、またはＲ３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
これらの基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、０価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−３０℃〜＋４０℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
一般式［２］で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭６３−５５５１４号公報に記載されている方法で製造することができる。
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、例えばＫ．Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｖｏｌ．６（１９５３），Ｊ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ，同書ｖｏｌ．３４（１９７９），Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ，同書ｖｏｌ．４５（１９８６），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．あるいはＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｄｖａｎｓｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２（１９８２），Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，といった叢書記載の方法、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ第９巻，２９７３−２９７６頁（１９９９年）といった論文記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。
前記一般式［１］で表わされる化合物には次式
2002048149.tif 000011
に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。しかしながら、好適なものとしてＲ２が水素の場合には、５位の炭素原子がＲ配位の（５Ｒ，６Ｒ）配位または（５Ｒ，６Ｓ）配位の化合物を挙げることができ、Ｒ２が低級アルキル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素原子がＳ配位を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。さらにＲ１が１−ヒドロキシエチルの場合、次式
2002048149.tif 000012
に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体が存在し、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式［２］で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
前記一般式［１］で示される本発明化合物は、カルバペネム骨格の３位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
本発明によって得られる前記一般式［１］を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表１に示した化合物を挙げることができる。
2002048149.tif 000013
2002048149.tif 000014
2002048149.tif 000015
2002048149.tif 000016
2002048149.tif 000017
2002048149.tif 000018
2002048149.tif 000019
表１に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
本発明の前記一般式［１］で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、グラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。さらに、本発明化合物は各々の化合物によってその程度は異なるが、医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式［１］で表わされる化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ｐｈ：フェニル基
ｉＰｒ：イソプロピル基
Ｍｅ：メチル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
実施例１
2002048149.tif 000020
ａ）０−アリル　Ｓ−（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオカーボネート（０．５３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に０℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ，０．６１５ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，１．２３ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を加える。１０分攪拌した後、この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％，２．５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１５時間静置する。反応溶液に０℃で水、続いて１規定塩酸を加えｐＨを約３とし１０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、白色アモルファスとしてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．６４ｇ）を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３１（１Ｈ，ｓ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，５．７Ｈｚ），４．７２−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．０６−５．２３（２Ｈ，ｍ），５．２７−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．７３−６．０７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９６．
ＩＲ（ＫＣｌ）ν　３４３４，２９７１，１７８０，１７００，１５５９，１２９４，１２０８ｃｍ−１
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４０ｗ％，０．２５９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．７９ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ）、ジブチルリン酸（１８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のモノクロロベンゼン（４．３ｍｌ）溶液に０℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で３回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３２．３ｍｇ）を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２０）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ），４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν　３３０６，２９６９，１７５９，１６１２，１３８６，１２６４ｃｍ−１
出発原料の０−アリル　Ｓ−（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオカーボネートの合成
2002048149.tif 000021
ａ）４−アセチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）のエーテル（１３ｍＬ）懸濁液に塩化アルミニウム（１６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加える。５分後、臭素（１．３７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で３分間かけて加え、加え終わった後、室温に昇温する。３時間後、反応混合物にトルエン、２．５％リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで濃縮し、目的とする４−（ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１．８７ｇ，９７％）を得る。
ｂ）４−（ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１．８７ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（１３ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）混合溶液に室温でアンモニウムジチオカルバメート（０．９２ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加える。２３時間後、７０〜８０℃で３０分間加熱し、室温へ冷却した後に、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。エタノール（３０ｍＬ）を加え、３０分撹拌後ろ過し、冷エーテルで２回洗浄する。真空ラインで乾燥し、目的とする４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１．４５ｇ，７９．４％）を得る。
ｃ）４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９２ｍｌ）溶液に０℃でトリエチルアミン（６．４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、クロロぎ酸イソプロピル（５．３ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌後、水、飽和食塩水、酢酸エチルを加え分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶化し、Ｓ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］０−イソプロピル　チオカーボネート（８．０８ｇ，５８％）を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）Ｓ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］０−イソプロピル　チオカーボネート（４．１３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５８ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）懸濁液に塩化水素ガスを１時間半吹き込む。懸濁液が薄黄色の溶液に変化した所で、溶媒を減圧下で溶媒を留去する。残渣にエーテルを加え、結晶化したところでろ過する。残渣をエーテルで３回洗浄し、メチル　４−｛２−［（イソプロポキシカルボニル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゼンカルボキシイミデート（４．１６ｇ，８２％）を黄色固体として得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），４．５９（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）．
ｅ）メチル　４−｛２−［（イソプロポキシカルボニル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゼンカルボキシイミデート（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）／エタノール（１０ｍｌ）懸濁液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ，７．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で５時間加熱、その後減圧下で溶媒を留去する。残渣をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。０℃に冷却し、クロロぎ酸アリル（１．１５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加え４５分間攪拌し、さらに室温で４５分間攪拌する。水、クロロホルムを加え分液し、水層をクロロホルムで３回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０−アリル　Ｓ−（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオカーボネート（１．４８ｇ）を無色油状物質として得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，５．７Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．０Ｈｚ），５．０５−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．４４（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，１０．４，１７．２Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，１０．４，１７．０Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例２
2002048149.tif 000022
ａ）４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−メルカプタン（２５８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合溶液に０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を加える。５分間攪拌した後、室温で２０分間攪拌する。０℃に冷却後、この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（２８％，２．０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、冷蔵庫で１５時間静置する。反応溶液に０℃で水、続いて１規定塩酸を加えｐＨを約３とし３５分間攪拌する。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを７．３にした後、クロロホルム／酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン（１０ｍｌ）に溶かし、アニリン（０．７９ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ）、ジブチルリン酸（１８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて０℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で３回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、８〜１２％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１１．８ｍｇ）を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν　３４０５，２９７０，１７５９，１６２１，１３８５，１２４２，１０９０ｃｍ−１
実施例３
2002048149.tif 000023
ａ）０−アリル　Ｓ−（４−｛４−［（Ｚ）−｛［（アリルオキシ）カルボニル］イミノ｝（１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオカーボネート（０．３３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ，０．１７８ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、アリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（２８％，１．４５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、冷蔵庫で１５時間静置する。反応溶液に０℃で水、続いて１規定塩酸を加えｐＨを約３とし３５分間攪拌する。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを７．４にした後、クロロホルム／酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン（７ｍｌ）に溶かし、アニリン（１．３ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）、ジブチルリン酸（２９４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて０℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、４０分間攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で３回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、８〜１２％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−｛４−［イミノ（１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５２．８ｍｇ）を得る。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ），３．２０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν　３４１６，２９７０，１７６４，１６６７，１６１３，１４６３，１３８３，１２６０ｃｍ−１
実施例４
2002048149.tif 000024
１００ｍｌのジクロロメタンに１．００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．１２３ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドと５．１１ｇの水素化トリブチル錫を加える。混合物を室温で２０分間撹拌する。反応混合物に２００ｍｌの水：アセトニトリル＝３：１の混合物を撹拌しながら加える。相分離が起こる。水層を１００ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄する。水層をわずかに濃縮して有機溶剤を除去する。固形物を濾過により収集して、０．５８５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を黄色固体としてＨＰＬＣ（区域）による９３％純度で得る。分析上純粋な試料は含水率３０％までのアセトニトリルを用いてＭＣＩゲル上でクロマトグラフィーにより得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，ｖｅｒｙ　ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；１０．５０（ｓ，ｖｅｒｙ　ｂｒｏａｄ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７４１ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝４４５．３
出発原料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを、下記の連続工程により得る。
（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンの合成
３０００ｍｌのエタノールに１３３ｇの４−（２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−チアゾリル）−ベンゾニトリルを溶解した溶液に６２ｇのヒドロキシアミン塩酸塩と１４１ｍｌのトリエチルアミンと加え、混合物を加熱して１時間還流する。さらに３０ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と７０ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を加熱して２時間以上還流する。混合物を濃縮して８００ｍｌの容量にしたあと、２００ｍｌの酢酸エチルと５００ｍｌの水を加える。形成された沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶させて、９９．２ｇの（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを得る。この物質２２．８７ｇを１０００ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、２０．０ｇのジ−ｔ−ブチル−ジカルボネートを加え、混合物を室温で６時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を１０００ｍｌのジクロロメタンと４００ｍｌの水に溶解する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させ、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１を用いて精製し、酢酸エチル／エチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、１２．５ｇの（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを黄色の固体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；６．８０（ｓ，ｂｒｏａｄｅｎｅｄ，２Ｈ）；７．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）１３．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＮＪＬ）：　ν１７４９　１６３７ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３５２．３
４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンの合成
２５０ｍｌのメタノールに６．１５ｇの（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを溶解した溶液に、６．１８ｇの塩化錫（ＩＩ）と４．０ｇのモレキュラーシーブ（４Ａ）を加え、混合物を加熱して１時間還流する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を５００ｍｌの水に溶解し、ｐＨを７．３０に調整する。水層を２５０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。冷凍庫に１晩置くと、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、３．７０ｇの４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを黄色の結晶として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．１０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；９．４０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＮＪＬ）：　ν１６７１ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝２３６．２
｛イミノ−［４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルの合成
２０ｍｌのテトラヒドロフランに１．００ｇの４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを溶解した溶液に、２ｍｌの水に０．４０ｇの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に、０°Ｃで１０分間撹拌しながら、５ｍｌのテトラヒドロフランに１．１３ｇのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。撹拌を１．５時間継続し、反応混合物が水と酢酸エチルの間に分配される。有機層を塩水で洗浄し、固形物を濾過により除去する。有機層を蒸発させて、１．３２ｇの黄色の固体を残す。この固体を５ｍｌのメタノールに溶解し、３ｍｌのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、室温で１時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝１：１およびメタノールを用いて精製して、酢酸エチルから結晶化した後に０．９８ｇの｛イミノ−［４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルを黄色の固体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：４．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．１５−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．９０−６．０５（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）９．２０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；１３．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）．
ＭＡ　ｃａｌｃ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２　Ｃ：５２．６５，Ｈ：４．１０，Ｎ：１３．１６，Ｓ：２０．０８　ｆｏｕｎｄ　Ｃ：５２．７０，Ｈ：４．１３，Ｎ：１３．０４，Ｓ：１９．８６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成
８０ｍｌのアセトニトリルに７．８３ｇの｛イミノ−［４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルを懸濁した懸濁液に０°Ｃで１．０７ｇの水素化ナトリウムを加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。得られた溶液に１５．５７ｇの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫２４°Ｃで７２時間保存する。固形物を濾過により除去する。母液は３０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウムと３０ｍｌの酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製して、１０．１０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：−０．１１（ｓ，９Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４９−３．６３（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．９０（ｍ，４Ｈ）；５．２０−５．５３（ｍ，４Ｈ）；５．９０−６．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７７４ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝６４１．１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成
４０ｍｌの酢酸エチルに３．８０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０°Ｃで４０ｍｌの０．５Ｍの塩酸を加え、混合物を１０分間室温で撹拌する。得られた混合物に６０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液を加える。分液し、有機層を塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルを用いて精製して、２．９３ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−（アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを白色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；３．２２−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．６４−４．９６（ｍ，４Ｈ）；５．２０−５．６７（ｍ，４Ｈ）；５．９０−６．１６（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７６８ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝５６９．４
実施例４ａ
2002048149.tif 000025
１ｍｌのジメチルスルホキシドに０．１００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、０．０６６ｇの炭酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル，４−ニトロフェニルエステルを加える。得られた透明な溶液を室温で２４時間保存する。反応混合物を６ｍｌの２％重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロマトグラフィーによりＭＣＩゲル上で含水率５０％までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に０．０４８ｇのナトリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（４−｛４−［アミノ−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルスルファニル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：ν１７５７　１８１５ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝６０１．４
実施例４ｂ
2002048149.tif 000026
０．５ｍｌのＤＭＳＯに０．０４４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と０．０２５ｇの炭酸エチル，４−ニトロフェニルエステルを溶解した溶液を室温で２４時間、光の入らない状態に維持する。反応混合物を３ｍｌの２％重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりＭＣＩゲル上で含水率５０％までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に０．０２０ｇのナトリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｑｕ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｓ，ｂｒｏａｄ　１Ｈ）；８．０６（ｓ，４Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７５１ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝５１７．４
実施例４ｃ
2002048149.tif 000027
０．５ｍｌのＤＭＳＯに０．０４４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と０．０３５ｇのＮ−ベンゾイル−β−アラニン　ｐ−ニトロフェニルエステルを加えた混合物を室温で透明な溶液が得られるまで撹拌する（約３０分）。溶液を室温で６日間光のない状態に維持する。反応混合物を３ｍｌの２％重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりＭＣＩ−ゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率５０％までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に０．００９ｇのナトリウム；（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（４−｛４−［アミノ−（３−ベンゾイルアミノ−プロピオニルイミノ）−メチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルスルファニル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを黄色い粉末として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；１１．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７５１ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝６２０．４
実施例５
2002048149.tif 000028
５ｍｌの酢酸エチルと５ｍｌの０．５Ｍ塩酸に０．１４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［３−（アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液混合物を１０分間０°Ｃで撹拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させる。残留物を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．０１５３ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドと０．６４ｇ水素化トリブチル錫を撹拌しながら加える。この混合物を室温で２０分間撹拌する。反応混合物にｐＨ７．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に０．０２５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０−７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７５３ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝４４５．３
出発原料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［３−（アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを下記の連続工程により得る。
（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−３−（２−Ｓ−ｔ−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンの合成
３５ｍｌのエタノールに１．１４ｇの３−（２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−チアゾリル）−ベンゾニトリル、０．５３ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩および０．８８ｇのトリエチルアミンを加えた混合物を加熱して、２時間還流する。得られた懸濁液に水と酢酸エチルを加え、ｐＨを６．８に調整する。固形物を濾過して除去する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に０°Ｃで２ｍｌの水に０．３５ｇの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に０°Ｃで１．００ｇのピバロイルクロリドを加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌する。混合物は、水と酢酸エチルとに分配され、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１を用いて精製して、０．９７ｇの（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−３−（２−Ｓ−ｔ−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを白色の固体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：１．２６（ｓ，９Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）；６．７０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；７．４７−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．００−８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．２２−８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４２０．２
ＩＲ（ＭＩＲ）：ν１７４０　ａｎｄ　１６８８ｃｍ−１
｛イミノ−［３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルの合成
２０ｍｌのイソプロパノールに０．９５ｇの（Ｚ）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−３−（２−Ｓ−ｔ−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミジンを加えた懸濁液に、１．００ｇのモレキュラーシーブ（４Ａ）と０．８５ｇの二塩化錫（ＩＩ）を加え、その混合物を８０°Ｃで１時間加熱する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に０°Ｃで５．６４ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、次に５分間にわたり、２ｍｌのテトラヒドロフランに０．６０ｇのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。混合物を０°Ｃで１時間撹拌する。反応混合物は、ｐＨ７．４で水と酢酸エチルに分配する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を５ｍｌのメタノールに溶解する。得られた溶液に０°Ｃで５ｍｌのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製し、ｔ−ブチルメチルエーテルの下で結晶化させた後、０．１３８ｇの｛イミノ−［３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルを得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄ６，δｐｐｍ）：４．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．９０−６．１０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．８５−８．０２（ｍ，２Ｈ）；８．２２−８．３４（ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；１３．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）．
ＭＡ　ｃａｌｃ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２　Ｃ：５２．６５，Ｈ：４．１０，Ｎ：１３．１６　ｆｏｕｎｄ　Ｃ：５２．８０，Ｈ：４．３７，Ｎ：１２．９０
ＭＳ（（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３２０．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：ν１６１９ｃｍ−１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［３−（アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成
５ｍｌのアセトニトリルに０．１３ｇの｛イミノ−［３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸アリルエステルを懸濁させた懸濁液に、０°Ｃで０．０１８ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、その混合物を０°Ｃで３０分間撹拌する。得られた混合物に０．２５９ｇの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル）−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫２４°Ｃで４８時間保存する。反応混合物は、１０％重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製して、０．１４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［３−（アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：−０．１１（ｓ，９Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．６４−４．９０（ｍ，４Ｈ）；５．２２−５．５２（ｍ，４Ｈ）；５．８８−６．１０（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．２６−８．３２（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：　ν１７７４ｃｍ−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝６４１．４
産業上の利用の可能性
本発明の化合物はグラム陽性菌、とくにＭＤＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。
【国際調査報告】
2002048149.tif 000035
2002048149.tif 000036