(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンを有効成分とする、家庭用又は工業用の殺虫剤又は農薬中に見いだされる有機リン化合物からなる外因性の神経毒性物質又は神経毒含有物質の暴露による効力を制限又は抑制するための医薬。
【請求項２】
前記外因性の神経毒性物質又は神経毒含有物質がソマン、サリン、タブン又はVXであることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項３】
抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質及びコリンエステラーゼ再活性化物質の中から選択される少なくとも１種の物質と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項４】
少なくとも１種の抗コリン作動性物質、少なくとも１種の抗痙攣性物質及び少なくとも１種のコリンエステラーゼ再活性化物質と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項５】
前記抗コリン作動性物質が、アトロピン、スコポラミン、アトロピンＮ−オキシド、ジヘキシベリン及びチエモニウム  メチルサルフェートの中から選択されるものであることを特徴とする請求項３〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記痙攣性物質が下記の物質：すなわちフェノバルビタール、プリミドン、ベンゾジアゼピン類、カルバマゼピン、エトスクシミド、フェニトイン、ナトリウム  バルプロエート、プロガバイド、ガバペンチン、ビガバトリン及びロプラゾラムの中から選択される請求項３〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記抗痙攣性物質がクロナゼパム、クロバザム、ジアゼパム及びプロジアゼパムの中から選択されるベンゾジアゼピンであることを特徴とする請求項６記載の医薬。
【請求項８】
前記コリンエステラーゼ再活性化物質が次の物質：すなわちプラリドキシム、オビドキシム及びHI6の中から選択されるものであることを特徴とする請求項３〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
神経毒性物質又は神経毒含有物質に暴露される前に投与される可逆性コリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記の可逆性コリンエステラーゼ阻害剤がピリドスチグミン、フィソスチグミンの中から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
神経毒性物質又は神経毒含有物質による中毒の後２時間以内に投与することを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
神経毒性物質又は神経毒含有物質による中毒の後１時間以内に投与することを特徴とする請求項11記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は、神経毒性物質又は神経毒含有物質（produits neurotoxiques ou neurotoxiniques）の効力を制限又は抑制する医薬を調製するためのチエニルシクロヘキシルアミンの使用であって、単独で又は医薬活性をもつ他の物質と組み合わせたチエニルシクロヘキシルアミンの使用に関する。また、本発明は、チエニルシクロヘキシルアミンと、少なくとも１種の抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質又はコリンエステラーゼ再活性化物質とを含有する物質（produit）、並びに該物質を含有する医薬組成物に関する。この物質は、神経毒性物質又は神経毒含有物質の効力を制限又は抑制する活性により、特に有用である。
一群の神経毒性物質又は神経毒含有物質としては、例えば家庭用又は工業用の殺虫剤又は農薬（pesticide）中に見出し得るかあるいは戦争で使用される毒ガス、例えばソマン、サリン、タブン又はＶＸに見出し得る有機リン酸塩即ち有機リン化合物が挙げられる。かかる化合物による中毒を防除するための多剤投薬法
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のような現行の療法の中で、神経病理学的後遺症
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の出現を完全に防止するものはない。
本発明の主題は、霊長類、特に人間において神経毒性物質又は神経毒含有物質の効力を制限又は抑制する医薬を調製するための、2-メチル-1-（1-ピペリジニル）-1-（2-チエニル）シクロヘキサンに相当するチエニルシクロヘキシルアミンの使用である。前記チエニルシクロヘキシルアミンは、単独で使用することができるし又は神経毒性物質又は神経毒含有物質の効力を制限又は抑制することのできる医薬活性をもつ他の物質と組み合わせて使用することができる。
前記のチエニルシクロヘキシルアミンは、欧州特許第396734号明細書に記載されている。このチエニルシクロヘキシルアミンは２個の不斉炭素が存在することを考慮に入れると、実質的に純粋なラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体の形態であり得る。
1-チエニルシクロヘキシルアミンの鏡像異性体の製造は、2-チエニルマグネシウムブロミドを2-メチルシクロヘキサノンと反応させ、このようにして得られた2-メチル-1-（2-チエニル）シクロヘキサノールをNaN3で処理して対応するアジドを得、このアジドをアミンに還元し、最後に1,5-ジハロゲノペンタンで処理することからなる。得られたシス-ジアステレオマー及びトランス-ジアステレオマーは、シリカゲルを用い且つヘキサン／エーテル混合物（容量比で95／５）を使用して分取クロマトグラフィーにより分離する。第１の画分はトランス化合物に相当し、40〜41℃で結晶化する。第２の画分はシス化合物に相当し、80〜81℃で結晶化する。鏡像異性体は、光学的に活性な酸、例えばジ-0,0′-4-トルオイル酒石酸を使用することにより得ることができる。
本発明の具体的な態様は、前記のチエニルシクロヘキシルアミンと、抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質及びコリンエステラーゼ再活性化物質の中から選択される物質の少なくとも１種との使用である。
本発明の具体的な態様は、前記のチエニルシクロヘキシルアミンと、少なくとも１種の抗コリン作動性物質、少なくとも１種の抗痙攣性物質及び少なくとも１種のコリンエステラーゼ再活性化物質との使用である。
本明細書で使用する薬理学用語は、当業者に知られている標準的意味を有するものである。従って、抗コリン作動性物質の中から、下記の物質：すなわち、アトロピン、スコポラミン、アトロピンＮ-オキシド、ジヘキシベリン及びチエモニウム（tiemonium）メチルサルフェートを挙げることができる。抗痙攣性物質の中から、例えば下記の物質：すなわちフェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、フェニトイン、ナトリウム バルプロエート（sodium valproate）、プロガバイド（progabide）、ガバペンチン（gabapentin）、ビガバトリン（vigabatrin）、ロプラゾラム（loprazolam）、ベンゾジアゼピン類例えばクロナゼパム、クロバザム（clobazam）、ジアゼパム及びプロジアゼパム（prodiazepam）を挙げることができる。コリンエステラーゼ再活性化物質の中から、プラリドキシム、オビドキシム（obidoxime）、HI6を挙げることができる。
本発明の主題はまた、前記チエニルシクロヘキシルアミンを、神経毒性物質又は神経毒含有化合物に暴露される前に投与すべき可逆性コリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせることを特徴とする前記チエニルシクロヘキシルアミンの使用である。可逆性コリンエステラーゼ阻害剤の中から、ピリドスチグミン、フィソスチグミンを挙げることができる。
本発明の主題は、２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンを有効成分とする、家庭用又は工業用の殺虫剤又は農薬中に見いだされる有機リン化合物からなる外因性の神経毒性物質又は神経毒含有物質の暴露による効力を制限又は抑制するための医薬に関する。
本発明の主題はまた、医薬としての、実質的に純粋なラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体形の形態の前記チエニルシクロヘキシルアミンを、抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質及びコリンエステラーゼ再活性化物質の中から選択される物質の少なくとも１種と組み合わせて含有する生成物である。該生成物は、前記チエニルシクロヘキシルアミンを、少なくとも１種の抗コリン作動性物質、少なくとも１種の抗痙攣性物質及び少なくとも１種のコリンエステラーゼ再活性化物質と組み合わせて含有するものであることが好ましい。
本発明の主題はまた、神経毒性物質又は神経毒含有物質の効果を制限又は抑制するために、同時に、別々に又はある一定の時間にわたって使用する組み合わせ物質として抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質及びコリンエステラーゼ再活性化物質の中から選択される物質の少なくとも１種と、チエニルシクロヘキシルアミンとを含有する物質に関する。
本発明の主題はまた、神経毒性物質又は神経毒含有化合物に暴露される前に投与すべきコリンエステラーゼ阻害剤をさらに含有することを特徴とする前記の物質である。
前記チエニルシクロヘキシルアミンは、0.001〜10mg／kg、好ましくは0.01〜0.1mg／kgの投与量で投与することができる。場合によって前記チエニルシクロヘキシルアミンと組み合わされる物質、例えば抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質又はコリンエステラーゼ再活性化物質は、薬理学において知られており、それぞれの薬理学分野で通常的に推奨される投与量で投与される。
前記のチエニルシクロヘキシルアミン及び場合によってはそれと組み合わされる前記の医薬活性をもつ物質は、標準的な投与経路、例えば経口、筋肉内、腹腔内、皮下又は静脈内経路により投与することができる。これらは、同時に又は別々に、同じ投与経路で又は異なる投与経路で投与することができる。チエニルシクロヘキシルアミンは静脈内経路により投与することが好ましく、場合によって該チエニルシクロヘキシルアミンと組み合わされる医薬活性をもつ物質、例えば抗コリン作動性物質、抗痙攣性物質及びコリンエステラーゼ再活性化物質は筋肉内又は静脈内経路により投与することが好ましい。チエニルシクロヘキシルアミンを前記の医薬活性をもつ物質の少なくとも１種と組み合わせる場合には、チエニルシクロヘキシルアミンの投与は前記の医薬活性をもつ物質の投与よりも遅らせ得る。
チエニルシクロヘキシルアミンの投与は、中毒の時点から中毒後数時間までに行うことができる。この投与は中毒の２時間以内に行うことが好ましい。この投与は中毒後10〜45分以内に行うことがさらに好ましい。
以下の実験の部に示した結果は、中毒後10〜45分のシス-チエニルシクロヘキシルアミンの補完投与の高い有効性を例証している。
従って、本発明の主題は、実質的に純粋なラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体の形態の2-メチル-1-（1-ピペリジニル）-1-（2-チエニル）シクロヘキサンを、神経毒性物質又は神経毒含有物質による中毒後２時間以内、好ましくは１時間以内に投与することを特徴とする前記の使用である。
以下の実施例は前記の方法を例証するために例示するものであり、本発明の範囲を限定するものとみなされるものではない。
実験の部：
薬理学的研究
1）第１の実験群：
研究プロトコール
９匹のCynomolgus猿を、中毒の１時間前にピリドスチグミン（0.2mg／kg；i.m.投与）を用いて処置した。このピリドスチグミン投与量は、血漿コリンエステラーゼの30％を阻害し、この投与量はNATO諸国で採用されている保護規準に対応する。次いで、前記動物を５LD50のソマン、すなわち有機リン化合物（30μg／kg；i.m.投与）を用いて中毒にし、次いで中毒の１分後に、“治療剤カクテル”：すなわち硫酸アトロピン（0.5mg／kg；i.m.投与）＋バリウム（valium）（0.2mg／kg；i.m.投与）＋プラリドキシム（30mg／kg；i.m.投与）で処置した。この３種類の薬剤の混合物は、自動注入注射器の形態で個人用に確立された救急治療法に相当する。
中毒の10分後に、前記動物にシス-チエニルシクロヘキシルアミンをi.v.経路により投与した（投与量それぞれ0.01、0.03及び0.1mg／kg、投与量当たりにつき前記動物３匹）。
次いで、前記動物（その活動は制限されていない）を観察し、中毒後２分から３週間に及ぶ17観察期間にわたって急性毒性及び回復の兆候を記録した。中毒後３週間目に前記動物を犠牲にし、その大脳を取り出し、ホルマリンに１か月間浸漬した後に、その組織切片（10μｍ）をLuxol Fast Blue HEで染色して、起こりうる神経病理学的後遺症を調べた。
同様の実験をシス-チエニルシクロヘキシルアミンを投与していない対照動物について行った。このようにして、中毒にした動物の臨床的兆候及び神経病理学的後遺症に対するこの化合物の影響を調べることができた。
結  果：
対照動物（ｎ＝４）：
これらの動物においては、ソマンの投与後１〜２分以内に現れる中毒の激しい兆候
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が認められ、次いで動物は反弓緊張と共に緊張間代交互痙攣性の痙攣を示した。次いで、全ての動物は、約５分で急速に昏睡状態に入った。この動物の昏睡状態は20〜40分持続した。この昏睡状態の後に、動物は中毒後６時間にわたって徐々に回復し、身震いが徐々に止んだ。中毒後１日目に、全ての動物は歩くこと、握ること及びよじ登ることができ、中毒後４日目にようやく正常な活動を取り戻した。中毒後３週間目に、大脳組織の組織病理検査により、前記霊長動物全てにおいて前頭頂骨の皮質の第二層に顕著な神経の減少が示された。
チエニルシクロヘキシルアミンで処置した動物（投与量当たりｎ＝３）：
前記の研究プロトコールに示されるように、前記動物が昏睡状態にある間にシス-チエニルシクロヘキシルアミンのi.v.投与を行った。臨床状態の観察記録結果を次の表に要約した。
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中毒後３週間目に、チエニルシクロヘキシルアミンで処置した動物の大脳組織を組織病理検査することにより、シス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与量を何れでも使用した場合には前頭頂骨皮質の第II層に正常な神経密度が示された。この大脳領域で行った算出により、対照動物で認められた神経密度と、チエニルシクロヘキシルアミンで処置した動物で認められた神経密度の間に著しい差異があることが明らかになった。従って、チエニルシクロヘキシルアミンによる神経保護効果があり、これは最も低い投与量を用いても現れた。
結  論：
この実験条件下では、救急処置を中毒の１分後に行った。この条件下では、ソマンによって引き起こされる発作状態が３〜５分間持続しただけであった。しかしながら、神経病理学的後遺症が中毒後３週間残った。救急多剤投薬に加えてシス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与は、0.01mg／kg i.v.の投与量で、ソマンの投与後48時間で中毒動物の回復を明らかに促進させ且つ対照動物の前頭頂骨皮質で認められた神経の減少を防止した。
1）第２の実験群：
以下に記載の一連の実験は実際の状態に近い。採用したプロトコールは下記の通りである。
動物をわずか８LD50のソマンを用いて中毒にし、中毒の１分後に硫酸アトロピン、バリウム（valium）及びプラリドキシムを含有する１本の自動注入注射器相当量を投与した。その45分後に、前記動物にシス-チエニルシクロヘキシルアミンをi.v.経路により投与した。この45分の時間的遅れは被害者を回復させるのに必要な時間に相当するとみなされ、次いで動物を救護所に移し、そこでその被覆物を特殊チームにより汚染除去し、医師によりi.v.注射口を取りつけた。
研究プロトコール：
実験の１か月前に、６匹のCynomolgus猿を手術して、標準プロトコール（Mistressらの論文、Sci. Tech. Anim. Lab., 1984, 9, 35-46）に従ってEEG記録用の皮質電極を移植した。適当な術後ケアー（10日間の一般的な抗生物質治療と５日間の局部消毒）を行った。
実験の前日に、動物に麻酔をかけ
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次いで固定シートにつかせた。24時間
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後に、前記霊長類動物をEEG記録計（ALVAR 16チャンネル）に連結した。前記動物のEEG活動を連続して６時間記録し、FFT分析の後に周波数帯域によるエネルギー分布（δ波帯域：0.5〜５Hz、θ波帯域：５〜10Hz、α波帯域：10〜16Hz、β波帯域：16〜48Hz）の分析を行い、EEG指数〔（δ＋θ）％／β％〕を算出した。前記動物を、ソマンで中毒にする１時間前に、ピリドスチグミン（0.2mg／kg；i.m.投与）で予め処置した。このピリドスチグミン投与量は、血漿コリンエステラーゼの30％を阻害し、この投与量はNATO諸国で採用されている保護規準に対応する。次いで、前記動物を８LD50のソマン、すなわち有機リン化合物（30μg／kg；i.m.投与）を用いて中毒にし、次いで中毒の１分後に次の混合物：すなわち硫酸アトロピン（0.25mg／kg；i.m.投与）＋バリウム（valium）（0.1mg／kg；i.m.投与）＋プラリドキシム（15mg／kg；i.m.投与）で処置した。霊長類動物におけるこの３種類の薬剤の投与量は、１回の自動注入注射器で人に投与される量に相当する。次いで、動物を観察し、中毒後２分、５分、10分、15分、30分及び45分にそれぞれの動物の急性毒性の５種類の兆候（身震い、間代性痙攣又は緊張間代交互性痙攣性発作、昏睡、呼吸障害、音又は接触刺激に対する過剰反応性）及び回復の４種類の兆候（眼球反射、噛む反射、把握反射、動き追随可視能）の有無を観察した。
中毒後45分に、前記動物３匹を、シス-チエニルシクロヘキシルアミンを0.1mg／kgの投与量でi.v.経路により投与することにより処置した。残りの動物３匹は前記の処置を行わなかった。それぞれの動物について、前記の毒性の兆候及び回復の兆候を中毒後１時間、１時間15分、１時間30分、１時間45分、２時間、２時間30分、３時間、３時間30分、４時間、４時間30分及び５時間目に記録した。中毒後５時間目（すなわち、ピリドスチグミンによる前処置用の時間を考慮に入れると、実験の開始から６時間目）に動物のEEG活動の記録を停止し、該霊長類動物を固定シートから取り出し、広い空間をもつ飼育檻に（麻酔をかけずに）移した。次いで、この動物の臨床状態を中毒後５時間、５時間30分、６時間、次いで24時間、48時間、３日、４日、１週間、２週間、３週間目に前記と同じ急性毒性及び回復の兆候と、その他に衰弱（毒性の兆候）の有無並びに腰掛ける能力、歩行能力、よじ登り能力及び摂食能力（回復の兆候）とについて評価した
中毒後３週間目に前記動物をペントバルビタールをi.v.注射することにより犠牲にし、その大脳を直ちに取り出し、それを10％ホルマリンに１か月間浸漬した（週毎にホルマリン浴を交換した）。最後に、その大脳組織をHemalun-eosin/luxol Fast-Blueで染色した後に、組織学的検査を行った。
結  果：
中毒後の最初の45分：
（シス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与前、時間Ｐ1として表す）
臨床的兆候：
動物全部において、ソマンの投与後１〜２分以内に現れる激しい中毒の兆候（筋肉の筋線維束攣縮、身震い、噛むこと）が認められた。次いで動物は全て、反弓緊張と共に緊張間代交互性痙攣を示した。痙攣の潜伏時間は約３〜４分であった。この急性期段階の間、動物はチアノーゼを起こしていた。中毒にした動物６匹のうち５匹は、約５〜８分間にわたって昏睡状態に入った。この動物の昏睡状態は約30分持続した。動物６匹に複雑な不規則呼吸運動（呼吸困難）が認められ、激しい分泌作用が認められた。中毒後45分目に、動物のうち１匹は未だ昏睡状態にあり、６匹のうち１匹だけが正常な眼瞼反射と、動きに追随可視能を回復していた。同じ時間で、動物は全て著しい呼吸循環障害と共に執拗な身震いを示した。
EEGの活動：
前記の緊張間代交互性痙攣性発作の出現は、有機リン化合物の中毒の特徴である発作状態（癲癇状態）により達成される。この状態は約５分間持続し、次の昏睡の状態の間は止み、次いで再び現れた（すなわち、この状態は中毒後約30分間持続する）。周波数帯域の分析により、側頭部及び頭頂部の両方について、δ波帯域に関連したエネルギーの低下と共にβ波帯域においてEEGエネルギー分布の増大が示された。この高周波数における相対エネルギーの増大は、動物に対するジアゼパムの注射の特徴である（Lippの論文、Arch. Int. Pharmacodyn., 1973, 202, 244-251）。中毒後の最初の45分間にわたるEEG指数〔（δ＋θ）／β〕の算出により、ソマンを注射する前の時間に比べてEEG指数の極めて顕著な低下を示した。文献のデータによれば、これは大脳レベルでの過興奮を例証している
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中毒後45分からEEG記録の終わりまで：
（中毒後５時間、時間Ｐ2として表す）
臨床的兆候：
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを投与していない動物３匹は、数時間にわたり間代性痙攣と共に執拗な身震いを示し、また不規則な腹部運動を伴なった呼吸リズム傷害も示した。回復は極めて遅く、動物３匹のうち１匹は、中毒後６時間は噛む反射及び把握反射並びに動き追随可視能を示した。分泌過多を伴なった呼吸障害は時間Ｐ2全体にわたって認められた。動物のうち１匹は中毒後４時間目に呼吸困難により死亡した。
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを投与した動物においては、シス-チエニルシクロヘキシルアミンのi.v.注射後５〜10分に間代性痙攣又は緊張間代交互痙攣性発作の停止及び呼吸障害の完全な消失が認められた。動物は全て規則正しい呼吸を示した。最初の昏睡状態の後に、シス-チエニルシクロヘキシルアミンで処置した動物３匹は、中毒後２時間〜２時間30分で噛む能力、把握能及び追随可視能を回復した。シス-チエニルシクロヘキシルアミンで処置した動物３匹はいずれもソマン注射後の最初の５時間は死亡しなかった。
EGGの活動：
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを投与しなかった動物においては、中毒後２時間30分〜３時間癲癇状態の持続が認められた。次いで、EEG活動が、a）低い周波数（δ波帯域）における相対エネルギーの優位性と、b）高い周波数（β波帯域）における相対エネルギーの低下とを伴なって徐々に低下した。時間Ｐ2全体にわたるEEG指数の算出により、ソマンを注射する前の時間に比べて側頭部及び頭頂部の両方についてEEG指数の著しい増大を示した。δ帯域の相対部分のエネルギーの増大とβ帯域における相対エネルギーの低下によるこの指数の増大は、神経病理学的後遺症の前兆である（Philipensらの論文、Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 711-719）。
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを投与した動物においては、この化合物のi.v.注射後８〜10分に癲癇状態の停止が認められた。高周波数／高エネルギーの痕跡（trace）は、約１時間シス-チエニルシクロヘキシルアミンに特徴的な緩やかな波の痕跡（２〜４Hz）を残した。次いで、EEGの痕跡は、発作活動を再開することなく徐々に正常状態に戻った。時間Ｐ2全体にわたる周波数帯域による分析により、中毒前の時間全体にわたって記録されたEEGエネルギー分布に相当するEEGエネルギー分布が示された。この時間全体にわたって算出したEEG指数は中毒前の時間全体のEEG指数と同じであった。
中毒後５時間から動物を犠牲にするまで：
（実験から３週間）
生き残った対照動物２匹はその飼育檻に戻した後に、極めて徐々に回復した。前記２匹のうち１匹は、実験後48時間目に極度の衰弱状態で死亡した（その動物は自身で動くことも食事をとることもできなかった）。対照群で唯一生き残った動物は、中毒後50時間目から眼球反射、把握反射、噛む反射、歩行反射、よじ登り反射及び摂食反射と共に完全に申し分なく回復した。
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを用いて処置した動物３匹においては、歩行能力とよじ登り能力が実験の翌日まで正常状態に戻らなかった以外は、中毒後５時間目に完全な臨床回復が認められた。シス-チエニルシクロヘキシルアミンを用いて処置した動物３匹のいずれも３週間の観察期間中は死亡せず、その臨床的回復は全く申し分がなかった。
生き残った動物の大脳の組織病理学的検査：
シス-チエニルシクロヘキシルアミンで処置しなかった対照群の生き残った１匹の動物の大脳の組織病理学的検査は、海馬及び前頭頂骨皮質において神経病理学的後遺症を示した。海馬では、神経減少の中心がＣＡ1領域の錐体層（la couche pyramidale）において認められ、また歯状回
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の粒状層（la couche granulaire）の酷い打撃が認められた。前頭頂骨皮質においては、II−III層の神経の減少が認められた。
シス-チエニルシクロヘキシルアミンを用いて処置した動物では、病理学的病変は検出されなかった。
要  約：
次ページの表を参照のこと。
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結  論：
この実際の状態に近い条件下で行った第２の実験群では、自動注入注射器と組み合わせたシス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与により、
a）中毒にした動物の生存率が極めて明確に向上し、
b）前記動物の臨床回復が促進され、
c）前記動物のEEG活動が迅速に正常化し、
d）神経病理学的後遺症の出現が完全に防止される
ことを証明することできた。
従って、得られた結果により、３つの区画をもつ１つの注射器で自動注入しただけであった激しい中毒を示した患者において、シス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与を救急処置後45分に行っただけであっても、シス-チエニルシクロヘキシルアミンの投与に関連した治療的利点が明確に例証されている。
製剤化：
シス-チエニルシクロヘキシルアミンの注射剤溶液の調製：
−  シス-チエニルシクロヘキシルアミンの凍結乾燥品  0.5mg
−  マンニトール  25mg
−  塩化ナトリウム  85.5mg
−  注射製剤用水：qsp  10.0ml
前記のチエニルシクロヘキシルアミンと組み合わせてもよい前記物質は、それぞれの薬理学分野で慣用の形態で使用される。