(57)【要約】一般式（Ｉ）：2002053153.tif 000005［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ３は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子又は置換基を１から３個有していてもよいフェニル基又は−ＮＨ−Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子若しくは置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、又は水素原子を示す。）を示し、ｎは０又は１を示す。］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬。
2002053153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2002053153.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基を示し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数１から３のアルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子又は置換基を１から３個有していてもよいフェニル基又は−ＮＨ−Ｒ４
（Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子若しくは置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、又は水素原子を示す。）
を示し、
ｎは０又は１を示す。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬。
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の抑制のための医薬。
【請求項３】
請求の範囲第１項に記載の一般（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の鎮痛補助のための医薬。
【請求項４】
神経因性疼痛が、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、糖尿病性ニューロパチー、ＣＲＰＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、三叉神経痛、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛症、無知覚性疼痛症、又は幻肢痛における神経因性疼痛である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
有効成分が、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド又はＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
有効成分が、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド又はＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
有効成分が、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
神経因性疼痛の治療及び／又は予防方法であって、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【請求項９】
神経因性疼痛の抑制方法であって、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
神経因性疼痛の治療及び／又は予防の補助療法であって、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１１】
神経因性疼痛の治療及び／又は予防方法であって、１以上の鎮痛剤とともに請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬、あるいは鎮痛補助薬に関する。
背景技術
末期がん患者における痛みは、重大な問題であり、がん患者を痛みから解放することは、患者のクオリティー・オブ・ライフ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）を高めるためにも重要な問題である。従来、これらがん患者の疼痛治療には、モルヒネに代表される麻薬系鎮痛薬が用いられてきた。癌における痛みには、末梢における機械的刺激、化学的刺激、熱的刺激等の侵害刺激によって起こる体性痛、実質臓器の牽引や腫脹による皮膜の伸展や管腔臓器の内圧上昇による刺激によって惹起される内臓痛の他に、モルヒネが効きにくく難治性のニューロパシックペイン（神経障害性疼痛又は神経因性疼痛とも呼ばれるが、以下、本願明細書では神経因性疼痛と呼ぶ。）があることが知られている。
通常、痛みは、組織の障害により当該組織部分に発生し、痛みのある部分における組織障害がなくなった時点でその痛みも消失する。しかし、痛みのある部分に組織の障害がみられなくても、そこに焼ける、締めつけられる、刺される、電気が走るような痛みが発生することがある。このような、痛みを神経因性疼痛といい、末梢又は中枢における神経の障害又は機能異常によって引き起こされる痛みである。
神経因性疼痛は単独で発生する場合もあるが、がん性疼痛においては、その約３０％が体性痛と合併し混合していると言われている。がん性神経因性疼痛の薬物療法では、抗うつ薬、抗けいれん薬、局所麻酔薬、α２アゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬等が麻薬性鎮痛剤等の鎮痛補助薬として用いられているが、それ自身の副作用が強いことや、また、がん患者では多くの場合、モルヒネが投与される為、モルヒネとの併用の相性が悪く、モルヒネの副作用を増大させてしまう場合があった。従って、安全性が高くモルヒネとの相性が良い鎮痛補助薬が、現在望まれている（今月の治療、Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３２０００別刷）。
また、神経因性疼痛はがん性疼痛のみならず、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、糖尿病性ニューロパチー、ＣＲＰＳ（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｒｅｇｉｏｎａｌ　ｐａｉｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ；明らかに神経損傷が認められないものをｔｙｐｅ−１（反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ））、神経損傷が認めらるものをｔｙｐｅ−２（カウザルギー）という。）、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、三叉神経痛、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛症、無知覚性疼痛症、幻肢痛にも認められることが知られている（医学のあゆみＶｏｌ．１９５　Ｎｏ．９　２０００．１２．２，ｐ６２７−６３２）。
発明の開示
本発明の課題は、神経因性疼痛に有効な化合物を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬を提供することにある。
本発明の別のさらに別の課題は、神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための補助薬を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容されるその塩が優れた神経因性疼痛抑制効果を有することを見出し、本願発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
2002053153.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基を示し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数１から３のアルキル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基、及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子若しくは置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、又は−ＮＨ−Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から３のアルキル基及び炭素数１から３のアルコキシル基からなる群から選ばれる原子若しくは置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、又は水素原子を示す。）を示し、
ｎは０又は１を示す。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
また、本発明により、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む神経因性疼痛の抑制のための医薬；及び上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含む鎮痛補助のための医薬（本明細書においてこの医薬を「鎮痛補助薬」と呼ぶ場合がある）が提供される。
上記の発明において、神経因性疼痛としては、例えば、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、糖尿病性ニューロパチー、ＣＲＰＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、三叉神経痛、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛症、無知覚性疼痛症又は幻肢痛における神経因性疼痛などを挙げることができる。
上記の医薬において、式（Ｉ）で表される化合物としては、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ピラセタム）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（オキシラセタム）、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン（アニラセタム）、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）又はＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド（ネフィラセタム）が好ましく、これらのうち、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド又はＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドがより好ましく、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドが特に好ましい。
さらに別の観点からは、神経因性疼痛の治療及び／又は予防方法であって、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；神経因性疼痛の抑制方法であって、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；神経因性疼痛の治療及び／又は予防の補助療法であって、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；神経因性疼痛の治療及び／又は予防方法であって、１以上の鎮痛剤とともに式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。さらに、上記の医薬又は上記の鎮痛補助薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、特公昭４２−１９０９３号公報、特開昭５２−２３０７２号公報、特開昭５４−１１７４６８号公報、特開昭６０−２５２４６１号公報、特開昭５６−２９６０号公報、特開昭６１−２８０４７０号公報、特開平４−１６０４９６号公報、特公平３−４６４６６号公報等に記載されている公知化合物である。そして、その作用としては、脳機能改善作用（特公昭６２−５４０４号公報）、アルツハイマー型痴呆改善作用（特開平５−１６３１４４号公報）、脳血管性痴呆改善作用（特開平５−１６３１４５号公報）、麻薬性鎮痛剤の依存・耐性形成抑制作用（アメリカ合衆国特許第６１０７３３０号）、難治性てんかん改善作用（ＷＯ００／７５９３号）、ミトコンドリア膜安定化作用（ＷＯ９８／１４２１３号）、神経細胞死抑制作用（ＷＯ００／７２８４４号）等が知られているが、これらの化合物の疼痛抑制作用又は鎮痛補助作用は全く知られていない。
これらの化合物は、例えば、特公昭４２−１９０９３号公報、特開昭５２−２３０７２号公報、特開昭５４−１１７４６８号公報、特開昭６０−２５２４６１号公報、特開昭５６−２９６０号公報、特開昭６１−２８０４７０号公報、特開平４−１６０４９６号公報、特公平３−４６４６６号公報に記載された方法で容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３としては、アルコキシル基を有するフェニル基又は−ＮＨ−Ｒ４が好ましい。Ｒ４としては、アルキル基を２個有するフェニル基又は水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）に包含される化合物のうち、代表的な化合物として、２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ピラセタム）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（オキシラセタム）、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン（アニラセタム）、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド（ネフィラセタム）が挙げられるが、中でもネフィラセタム及びオキシラセタムが好ましく、特にネフィラセタムが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、遊離形態の化合物又は製薬学的に許容される塩の形態の化合物のいずれを用いてもよい。また、その水和物又は溶媒和物を用いることもできる。製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１０−カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、実施例に示すように、神経因性疼痛実験モデルにおいて神経因性疼痛に対して鎮痛効果を示す。従って、一般式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、糖尿病性ニューロパチー、ＣＲＰＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、三叉神経痛、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛症、無知覚性疼痛症、幻肢痛等の神経因性疼痛治療及び予防薬として有用である。また、疼痛の治療に使用される医薬、例えば、がん性疼痛等の治療に使用される麻薬性鎮痛剤等の鎮痛補助薬としても有用である。
本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の医薬として、有効成分である一般式（Ｉ）で示される化合物又は製薬学的に許容される塩をそのまま用いてもよいが、通常は、製薬学的に許容される添加物を加えて、当業者に周知の製剤として提供されてもよい。
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、皮下、静脈内、若しくは筋肉内注射用の注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤等を挙げることができる。
製薬学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に制限されないが、投与形態、神経因性疼痛の程度、治療又は予防の目的、患者の年齢、症状、体重等に応じて適宜選択すればよい。一例を挙げれば、一般式（Ｉ）で示される化合物又は製薬学的に許容される塩の量として、１日当たり、経口で２０から２０００ｍｇ、好ましくは３０から９００ｍｇ程度であり、上記の１日投与量を数回に分けて投与することも可能である。なお、一般式（Ｉ）で示される化合物の代表例であるネフィラセタムの急性毒性は２，００５ｍｇ／ｋｇ（雄性マウス、経口）であり、安全性は極めて高い（特開平５−１６３１４４号公報）。
また、本発明の医薬は、一般的には、それ自体が液剤や錠剤等の製剤形態により提供されている麻薬性鎮痛剤とともに併用し、鎮痛補助薬として使用してもよい。併用の方法は、特に限定されず、例えば、麻薬性鎮痛剤の投与期間に合わせてその全期間にわたって本発明の医薬を継続的に投与する方法；麻薬性鎮痛剤の投与期間中に用時に本発明の医薬を投与する方法；麻薬性鎮痛剤の投与に先立って本発明の医薬の投与を開始しておき、その後に麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の投与を継続する方法；麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬を継続的に行った後、麻薬性鎮痛剤の投与を終了して本発明の医薬のみをさらに継続的に投与する方法などを採用することができる。なお、必要に応じて、麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の有効成分とを含む医薬組成物（いわゆる合剤）を製造して投与することも可能である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１：末梢性疼痛試験法（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）における神経因性疼痛抑制効果
体重１３−１５ｇのｄｄＹ系雄性マウス１７匹を用いた。マウスにペントバルビタール麻酔を施し、右後肢部分の皮膚を切開し、坐骨神経が見えるようにした。１７匹中９匹のマウスの坐骨神経の線維の半分を縫合系で縛り、残り８匹（対照群）は切開手術のみを行った。切開部位を縫合した後、７日間放置した（Ｘｕｎ　Ｙｅ　ｅｔ　ａｌ，．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，Ｍａｌｍｂｅｒｇ　ＡＢ　ａｎｄ　Ｂａｓｂａｕｍ　ＡＩ，Ｐａｉｎ１９９８）。放置後のマウスの体重は２０−２２ｇであった。坐骨神経を縛った群を２群に分け、片方にはネフィラセタム５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、もう片方には生理食塩水５μｌを脊髄くも膜下腔に投与した。投与後、１０分と１５分後に生理食塩水、２０分と２５分後にブラジキニン２μｌ（０．１ｆｍｏｌ）、３０分と３５分後にブラジキニン２μｌ（１ｆｍｏｌ）、４０分と４５分後にブラジキニン２μｌ（１０ｆｍｏｌ）、５０分と５５分後にブラジキニン２μｌ（１００ｆｍｏｌ）をマウス右後肢足蹠皮下に投与した。一方、切開手術を行ったのみの対照群も２群に分け、片方にはネフィラセタム５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、もう片方には生理食塩水５μｌを脊髄くも膜下腔に投与した。投与後、１０分と１５分後に生理食塩水、２０分と２５分後にブラジキニン２μｌ（０．０１ｐｍｏｌ）、３０分と３５分後にブラジキニン２μｌ（０．１ｐｍｏｌ）、４０分と４５分後にブラジキニン２μｌ（１ｐｍｏｌ）、５０分と５５分後にブラジキニン２μｌ（１０ｐｍｏｌ）をマウス右後肢足蹠皮下に投与した。ブラジキニンを投与したときの侵害性屈曲反応を、最大の自発性屈曲反応に対する割合で表した。
実施例２：ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおける神経因性疼痛抑制効果
体重１６−１８ｇのｄｄＹ系雄性マウス４２匹を用いた。ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔでは、マウスを網の上に置き、１０分おきにマウスの足蹠をｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメント（ＴＲＡＮＳＤＵＣＥＲ　ＩＮＤＩＣＡＴＯＲ　ＭＯＤＥＬ　１６０１（ＩＩＴＣ　ＩＮＣ．Ｕ．Ｓ．Ａ．））で刺激し、逃避反応を示したときの閾値をグラムで表した。マウスにペントバルビタール麻酔を施し、右後肢部分の皮膚を切開し、坐骨神経が見えるようにした。４２匹中２４匹のマウスの坐骨神経の線維の半分を縫合糸で縛り、残り１８匹（対照群）は切開手術のみを行った。切開部位を縫合した後、７日間放置した（Ｘｕｎ　Ｙｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，Ｍａｌｍｂｅｒｇ　ＡＢ　ａｎｄ　Ｂａｓｂａｕｍ　ＡＩ，Ｐａｉｎ　１９９８）。放置後のマウスの体重は２３−２５ｇであった。坐骨神経を縛った群を４群に分けて、閾値を２回測定し、その平均をコントロールとした。その後、それぞれの群のマウスの脊髄くも膜下腔に、ネフィラセタム５μｌ（１ｎｍｏｌ）、ネフィラセタム５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、モルヒネ５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、および生理食塩水５μｌを投与後、１０分おきに６０分間閾値の測定を行った。一方、切開手術を行ったのみの対照群は３群に分け、上記と同様にコントロールを測定した後、それぞれの群のマウスの脊髄くも膜下腔に、ネフィラセタム５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、モルヒネ５μｌ（１０ｎｍｏｌ）、および生理食塩水５μｌを投与し、上記と同様に閾値の測定を行った。
実施例３：ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおける神経因性疼痛抑制効果
実施例２と同様にしてオキシラセタム５μｌ（１０ｎｍｏｌ）を投与して閾値の測定を行った。
実施例４：ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおけるネフィラセタム経口投与による神経因性疼痛抑制効果
体重１６−１８ｇのｄｄＹ系雄性マウス３６匹を用いた。ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔではマウスを網の上に置き、１５分おきに後肢足蹠をｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメント（デジタル式ボンフライテスト１６０１型（ＩＩＴＣ　ＩＮＣ．Ｕ．Ｓ．Ａ．））で刺激し、逃避反応を示したときの閾値をグラムで表した。マウスにペントバルビタール麻酔を施し、右後肢部分の皮膚を切開し、坐骨神経が見えるようにした。３６匹中２４匹の坐骨神経線維の半分を縫合糸で縛り、残り１２匹（ｓｈａｍ群）は切開手術のみ行った。切開部位を縫合した後、７日目に実験を行った（Ｘｕｎ　Ｙｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，Ｍａｌｍｂｅｒｇ　ＡＢ　ａｎｄ　Ｂａｓｂａｕｍ　ＡＩ，Ｐａｉｎ１９９８）。７日後のマウスの体重は２３−２５ｇであった。坐骨神経を結紮した群を４群に分けて、閾値を２回測定し、その平均をコントロールとした。その後それぞれの群のマウスにネフィラセタム３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、１５分おきに９０分間閾値の測定を行った。一方、切開手術のみを行った対照群（ｓｈａｍ群）は２群に分け、上記と同様にコントロール値を測定した後、それぞれの群にネフィラセタム３０ｍｇ／ｋｇおよび生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、上記と同様に閾値の測定を行った。
実施例５：Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ　ｔｅｓｔにおける糖尿病性神経因性疼痛に対する鎮痛効果
体重２８−３０ｇのｄｄＹ雄性マウス３６匹を用いた。Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ　ｔｅｓｔではマウスをガラス板の上に置き、１０分おきに後肢足蹠を輻射熱（コンビネーション無痛覚計３３６型（ＩＩＴＣ　ＩＮＣ．Ｕ．Ｓ．Ａ．））によって刺激し、逃避反応を示すまでの潜時を測定した。糖尿病マウスは０．１Ｎクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を尾動脈に投与して作製し、７日目に実験を行った。空腹時（絶食３時間後）の血中グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄｌ以上のマウスを糖尿病とした。３６匹中２４匹を上記の方法で糖尿病マウスとして、残り１２匹には０．１Ｎクエン酸緩衝液を尾動脈投与して比較対照群（コントロール群）とした。糖尿病マウスを４群に分けて閾値を２回測定し、その平均をコントロールとした。その後それぞれの群のマウスにネフィラセタム３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、１０分おきに６０分間潜時の測定を行った。一方、対照群（コントロール群）は２群に分け、上記と同様にコントロール値を測定した後、それぞれの群にネフィラセタム１０ｍｇ／ｋｇおよび生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、上記と同様に潜時の測定を行った。
マウス末梢性疼痛試験法（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）では、ブラジキニンを用いた化学的疼痛刺激に対する侵害受容性屈曲応答を評価した。神経傷害を伴わない切開手術のみの対照群において、ネフィラセタムの脊髄くも膜下腔内投与による０．０１から１０ｐｍｏｌの足蹠皮下投与によるブラジキニン応答に及ぼす影響は生理食塩水によるそれと比較して有意ではなかった。一方、神経傷害を引き起こした神経因性疼痛モデルでは、同等のブラジキニン応答は１００倍低い０．１から１００ｆｍｏｌの用量範囲によって引き起こされた。ネフィラセタム脊髄くも膜下腔内投与はこのブラジキニン過敏応答を完全に抑制するほどの強力な鎮痛効果を示した。
Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔでは１０分間隔で６０分間の時間範囲で与えた機械的侵害刺激による逃避反射を閾値（ｇ）で評価した。神経傷害を伴わない切開手術のみの対照群において、ネフィラセタム、モルヒネの脊髄くも膜下腔内投与はともに生理食塩水の投与と比較して有意な影響を示さなかった。一方、神経傷害を引き起こした神経因性疼痛モデルでは、侵害応答閾値は対照群に比較して二分の一程度に低下し、過敏応答を示した。モルヒネの脊髄くも膜下腔内投与（１０ｎｍｏｌ）はこの応答に有意な影響を及ぼさなかったが、ネフィラセタムはより低い１と１０ｎｍｏｌにより用量依存的に鎮痛効果を示し、その程度は対照群での閾値にまで達した。
一方、オキシラセタムは、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおいて、ネフィラセタムとほぼ同等の鎮痛効果を示した。また、ネフィラセタムは経口投与でも神経因性疼痛の抑制効果を示し、ネフィラセタムは糖尿病性神経因性疼痛に対しても抑制効果を示した。
以上の結果から、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩は、モルヒネに抵抗性の神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示すことが明らかとなった。
産業上の利用可能性
一般式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容されるその塩は、モルヒネに抵抗性の神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を発揮でき、がん性疼痛などの治療及び／又は予防のための医薬、又は鎮痛補助薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、末梢性疼痛試験法（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）における神経因性疼痛抑制効果を示すグラフである。
第２図は、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおける神経因性疼痛抑制効果を示すグラフである。
第３図は、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおけるオキシラセタムの神経因性疼痛抑制効果を示すグラフである。
第４図は、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔにおけるネフィラセタムの経口投与による神経因性疼痛抑制効果を示すグラフである。
第５図は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ　ｔｅｓｔにおける糖尿病性神経因性疼痛抑制効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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