(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(１)：
Ｒ1−ＣＨ(Ｒ2)−ＣＯＯＨ        (１)
[式中、Ｒ1は、以下の式(２)：
0003784411.tif 000013
(式中、Ｒ3は水素原子、低級アルキル、フェニルまたはベンゾイルであり、Ｒ4は水素原子またはハロゲン原子である)
で示される未置換もしくは置換フェニル、または、以下の式(３)：
0003784411.tif 000014
(式中、Ｒ5は水素原子または低級アルコキシである)
で示される未置換ナフチルもしくは置換ナフチルであり、そして
Ｒ2は低級アルキルである]
で示される光学活性なカルボン酸のラセミ化法であって、該カルボン酸を、無機塩基の存在下、該カルボン酸に対して０.５〜９.０当量の水を添加して４０〜９９℃で加熱することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ2がメチルである式(１)の光学活性なカルボン酸をラセミ化する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1が３−ベンゾイルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−フルオロ−４−ビフェニリルまたは６−メトキシ−２−ナフチルであり、Ｒ2がメチルである式(１)の光学活性なカルボン酸をラセミ化する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2がイソプロピルである式(１)の光学活性なカルボン酸をラセミ化する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該カルボン酸に対して０.５〜６.０当量の水を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該カルボン酸に対して１.０〜４.５当量の水を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
無機塩基が、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該カルボン酸に対して１.０〜２.０当量の無機塩基を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該カルボン酸に対して１.５〜２.０当量の無機塩基を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物に溶媒をさらに加えて反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が非極性溶媒である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非極性溶媒が脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脂肪族炭化水素が、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタンからなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
芳香族炭化水素が、ベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、光学活性なカルボン酸のラセミ化法に関する。さらに詳しくは、本発明は、低温で反応の速い下記式(１)で示されるカルボン酸のラセミ化法に関する。
背景技術
以下の式(１)：
Ｒ1−ＣＨ(Ｒ2)−ＣＯＯＨ        (１)
[式中、Ｒ1は、以下の式(２)：
0003784411.tif 000002
(式中、Ｒ3は水素原子、低級アルキル、フェニルまたはベンゾイルであり、Ｒ4は水素原子またはハロゲン原子である)
で示される未置換もしくは置換フェニル、または、以下の式(３)：
0003784411.tif 000003
(式中、Ｒ5は水素原子または低級アルコキシである)
で示される未置換ナフチルもしくは置換ナフチルであり、そして
Ｒ2は低級アルキルである]
で示される化合物は、消炎および鎮痛・解熱などの作用を有する医薬物質またはその中間体として使用されている。例えば、Ｒ1が３−ベンゾイルフェニルであり、Ｒ2がメチルである式(１)の化合物、即ち２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸はケトプロフェンと呼ばれ、Ｒ1が４−イソブチルフェニルであり、Ｒ2がメチルである式(１)の化合物、即ち２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸はイブプロフェンと呼ばれ、消炎剤および鎮痛・解熱剤に使用されている。
これら化合物は不斉炭素を有し、(−)−体および(＋)−体が存在する。薬理活性を示すのはどちらか一方の光学活性体であることが多く、この場合には、他方の薬理活性が無いかまたは低い光学活性体を薬理活性の高い光学活性体に変換することが必要になる。この目的のためには、まず前者の光学活性体をラセミ化し、次いでこのラセミ体から後者の薬理活性の高い光学活性体を分割する方法が一般的である。
従来、このような化合物をラセミ化する方法としては、溶媒中、塩基の存在下に高温で加熱する方法が一般的である。例えば、ケトプロフェンのラセミ化法としては、溶媒中、特に水中において、有機アミンまたは無機の塩基性化合物の存在下に１００〜２００℃に加熱する方法が知られている(野平ら、特開平４−６９３５６；ベルトランら、特公表平６−５０１６８３)。また、イブプロフェンのラセミ化については、２−プロパノール中で水酸化ナトリウムの存在下に還流温度で加熱する方法およびオクタン中でトリエチルアミンの存在下に還流温度で加熱する方法などが知られている(Manimaranら、米国特許第５,１６２,５７６号)。
しかし、野平らの方法においては、反応完結までに１５０℃の反応温度で８時間以上を要し、通常は加圧を必要とする。また、ベルトランらの方法においても、１００℃以上の反応温度で１２時間を要している。さらに、Manimaranらの方法においても、還流温度で反応時間１５時間を要している。このように、公知の方法は、反応温度が高い、反応時間が長い、場合により加熱を必要とする、などの欠点を有しており、汎用の反応装置ではその材質を傷める恐れがあった。
本発明者らは、このような欠点のない、上記式(１)で示される化合物の光学活性体をラセミ体に変換する方法、即ち、反応温度が低くかつ反応時間が短く、苛酷な反応条件を必要とせず、従って汎用の反応装置の使用を可能にする、工業的製造工程に適用しうる実際的なラセミ化法を開発しようとした。
発明の開示
本発明者らは、種々検討した結果、以下の方法により上記課題を解決しうることを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の式(１)：
Ｒ1−ＣＨ(Ｒ2)−ＣＯＯＨ        (１)
[式中、Ｒ1は、以下の式(２)：
0003784411.tif 000004
(式中、Ｒ3は水素原子、低級アルキル、フェニルまたはベンゾイルであり、Ｒ4は水素原子またはハロゲン原子である)
で示される未置換もしくは置換フェニル、または、以下の式(３)：
0003784411.tif 000005
(式中、Ｒ5は水素原子または低級アルコキシである)
で示される未置換ナフチルもしくは置換ナフチルであり、そして
Ｒ2は低級アルキルである]
で示される光学活性なカルボン酸のラセミ化法であって、該カルボン酸を、無機塩基の存在下、該カルボン酸に対して０.５〜９.０当量の水を添加して４０〜９９℃で加熱することを特徴とする方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の方法を詳細に説明する。
上記式(１)の定義において、低級アルキルとは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分岐鎖のアルキルを表し、これには、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシルなどが含まれる。通常、この低級アルキルは、炭素原子数１〜４個の直鎖または分岐鎖のアルキルであることが多い。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
低級アルコキシとは、アルキル部分が炭素原子数１〜６個の直鎖または分岐鎖の低級アルキルからなるアルコキシを表す。通常、このアルコキシは、アルキル部分が炭素原子数１〜４個の直鎖または分岐鎖のアルキルからなるアルコキシであることが多い。このような低級アルキルは上に挙げた通りであり、従って、低級アルコキシには、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシなどが含まれる。
本発明の方法に従って上記式(１)で示される光学活性なカルボン酸を効率的にラセミ化することができるが、特定の群のカルボン酸をラセミ化するのが好ましい。具体的には、Ｒ2がメチルである式(１)のカルボン酸をラセミ化するのが好ましい。さらに、Ｒ1が３−ベンゾイルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−フルオロ−４−ビフェニリルまたは６−メトキシ−２−ナフチルであり、Ｒ2がメチルである式(１)のカルボン酸をラセミ化するのが好ましい。また、Ｒ2がイソプロピルである式(１)のカルボン酸をラセミ化するのが好ましい。
本発明の方法に従ってラセミ化するに好ましいカルボン酸の具体的な例は、先に挙げた２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸[ケトプロフェン]や２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸[イブプロフェン]の他に、２−フェニルプロピオン酸、２−(４−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸、２−(４−エチルフェニル)プロピオン酸、２−(３−イソプロピルフェニル)プロピオン酸、２−(４−ｎ−ブチルフェニル)プロピオン酸、２−(４−ｎ−ヘキシルフェニル)プロピオン酸、２−(２−フルオロ−４−ビフェニリル)プロピオン酸[フルルビプロフェン]、２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸[ナプロキセン]などである。
本発明方法において用いる光学活性なカルボン酸は、(±)−カルボン酸から一方の光学活性体を分割した後の、他方の光学活性体を多く含むものであるのが普通である。従って、光学純度が高いこともあるし、また、比較的低いこともある。いずれの光学純度のカルボン酸も本方法において用いることができる。また、他に由来する光学活性なカルボン酸を用いることもできる。上記式(１)で示されるカルボン酸の(±)−体は、いずれも市販品から入手可能であるか、または文献記載の方法に従って製造することができる[例えば、特開昭５３−１２８３７、特開昭５４−１５７５４０、フランス特許第１,５４６,４７８号明細書、特開昭６３−２３０６５２、米国特許第３,９０４,６８２号明細書、米国特許第４,００９,１９７号明細書、米国特許第３,７５５,４２７号明細書、フランス特許Ｍ５７３７、マスモトら(Bioscience Biotechnology & Biochemistry, 59巻, 720頁(1995))など]。
ラセミ化反応は以下のようにして実施することができる。即ち、光学活性なカルボン酸、無機塩基および水の混合物を加熱撹拌する。所望により、この混合物に適当な溶媒を加えて反応させてもよい。反応終了後、反応液を冷却し、適当な酸(塩酸、硫酸など)でpＨ１以下の酸性にする。次いで、水と混和しない有機溶媒(トルエン、酢酸エチルなど)で抽出し、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を減圧下に留去してラセミ化されたカルボン酸を得る。
本方法で用いる水の量は、後記実施例の結果から、光学活性なカルボン酸に対して０.５〜９.０当量の範囲内であり、好ましくは０.５〜６.０当量、さらに好ましくは１.０〜４.５当量である。
無機塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を挙げることができる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。
無機塩基の使用量は、光学活性なカルボン酸に対して０.５当量以上、好ましくは１.０〜２.０当量、さらに好ましくは１.５〜２.０当量である。
所望により、反応混合物に適当な溶媒を加えることができる。溶媒を加えると、反応系全体の流動性が向上するなど、操作性の観点から好ましい。
加える溶媒としては、当該反応混合物に対して不活性なものであれば特に限定はないが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。
好ましい溶媒は非極性溶媒であり、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素から選ばれる。好ましい脂肪族炭化水素はヘキサン、ヘプタンおよびオクタンからなる群から選ばれ、好ましい芳香族炭化水素はベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群から選ばれる。
また、低級アルコールなどの極性溶媒を用いるのも好ましい。本発明において特に好ましいアルコールはメチルアルコールである。
反応温度は４０〜９９℃であってよく、この反応温度で通常は数１０分〜８時間以内にラセミ化反応が完結する。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
これら実施例において、w／w％は重量／重量％を表し、w／v％は重量／容量％を表し、％e.e.はエナンチオマー過剰率を表す。
また、光学活性なカルボン酸の光学純度は、下記の分析条件の高速液体クロマトグラフィー法(以下、ＨＰＬＣと略記する)で測定した。
ケトプロフェンの光学純度測定
0003784411.tif 000006
イブプロフェンの光学純度測定
0003784411.tif 000007
ナプロキセンの光学純度測定
0003784411.tif 000008
フルルビプロフェンの光学純度測定
0003784411.tif 000009
実施例１  (−)−２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸[ケトプロフェン]のラセミ化
９５％e.e.の(−)−２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(以下、ＫＥＴと略記する)(５.０g、１９.７mモル)、水酸化ナトリウム(純度９６％)(１.６４g、３９.４mモル)、水(１.２５g、６９.４mモル、水／ＫＥＴ＝２５w／w％、３.５２モル／モル比)、およびトルエン(４.３ml)をＳＵＳ３０４製反応容器に入れ、９５℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物に氷水(４０ml)を加えて冷却し、反応を終了させた。次に、３５(w/v)％塩酸でpＨ１以下にし、トルエン(１１.５ml)を加えて抽出した。この抽出液を水で洗い、無水酢酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、白色結晶(５.０g)を得た。この結晶の光学純度をＨＰＬＣで測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
上記と同様の反応条件で、ＫＥＴに対する水の当量を変化させて行った実験の結果は以下の表１の通りである。
0003784411.tif 000010
この表から、ＫＥＴに対して水を０.５〜９.０当量、好ましくは０.５〜６.０、さらに好ましくは１.０〜４.５当量で加えたときに、極めて短い反応時間を達成しうることが明らかである。
実施例２  (−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸[イブプロフェン]のラセミ化
(−)−２−(３−ベンゾイル)フェニルプロピオン酸の代わりに９５％e.e.の(−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸(以下、ＩＢＵと略記する)を用いたこと以外は実施例１と同様にしてラセミ化反応を行った。この結果を以下の表２に示す。
0003784411.tif 000011
この表から、ＩＢＵに対して水を０.５〜９.０当量、好ましくは０.５〜６.０当量、さらに好ましくは１.０〜４.５当量で加えたときに、極めて短い反応時間を達成しうることが明らかである。
実施例３  (−)−２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ＫＥＴ)のラセミ化
水(１.５g、８３.３mモル、水／ＫＥＴ＝３０w／w％、４.２３モル／モル比)を用い、温度８０℃で６０分間加熱すること以外は実施例１と同様にしてラセミ化を行った。得られた白色結晶(５.０g)の光学純度を測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例４  (−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸(ＩＢＵ)のラセミ化
水(１.５g、８３.３mモル、水／ＩＢＵ＝３０w／w％、３.４３モル／モル比)を用い、温度８０℃で５０分間加熱すること以外は実施例２と同様にしてラセミ化を行った。得られた白色結晶(５.０g)の光学純度を測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例５  (−)−２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ＫＥＴ)のラセミ化(トルエンを含まない系)
実施例１と同様の反応条件で、水(１.５g、８３.３mモル、水／ＫＥＴ＝３０w／w％、４.２３モル／モル比)を用い、トルエンを用いず、温度８０℃で５０分間加熱してラセミ化を行った。得られた白色結晶(５.０g)の光学純度を測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例６  (−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸(ＩＢＵ)のラセミ化(ＮａＯＨ ０.５〜２.０当量)
実施例２と同様の反応条件で、ＩＢＵに対するアルカリの当量を変化させてラセミ化を行った。この実験の結果は以下の表３の通りである。
0003784411.tif 000012
実施例７  (−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸(ＩＢＵ)のラセミ化(ＭｅＯＨ／水の系)
９５％e.e.の(−)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸(５．０g、２４.２mモル)、水酸化ナトリウム(純度９６％)(２.０g、４８.４mモル)、水(１.５g、８３.３mモル、水／ＫＥＴ＝３０w／w％、４.２３モル／モル比)、メチルアルコール(１.５ml)をＳＵＳ３０４製反応容器に入れ、９５℃で９時間加熱した。次いで、反応混合物に氷水(４０ml)を加えて、冷却し、反応を終了させた。次に、３５(w/v)％塩酸でpＨ１以下にし、トルエン(１１.５ml)を加えて抽出した。この抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、白色結晶(５.０g)を得た。この結晶の光学純度をＨＰＬＣで測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例８  (−)−２−フェニル−３−メチルブタン酸のラセミ化
実施例１の(−)−２−(３−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸の代わりに９５％e.e.の(−)−２−フェニル−３−メチルブタン酸を用いて、９５℃で８時間加熱し、同様にラセミ化反応を行った。得られた白色結晶(５.０g)の光学純度を測定したところ、０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例９  ２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸[ナプロキセン]のラセミ化
９５％e.e.の２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸(５．０g、２１.７mモル)、水酸化ナトリウム(純度９６％)(１.８１g、４３.４mモル)、水(１.０g、５５.５mモル、水／ナプロキセン＝２０w／w％、４.２３モル／モル比)をＳＵＳ３０４製反応容器に入れ、９５℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物に氷水(４０ml)を加えて冷却し、反応を終了させた。次に３５(w/v)％塩酸でpＨ１以下にし、トルエン(１１.５ml)を加えて抽出した。この抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、白色結晶(５.０g)を得た。この結晶の光学純度をＨＰＬＣで測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
実施例１０  ２−(２−フルオロ−４−ビフェニリル)プロピオン酸[フルルビプロフェン]のラセミ化
９５％e.e.の２−(２−フルオロ−４−ビフェニリル)プロピオン酸(０．４g、１.６４mモル)、水酸化ナトリウム(純度９６％)(０.１３５g、３.２４mモル)、水(０.０８g、４.４４mモル、水／フルルビプロフェン＝２０w／w％、２.７１モル／モル比)、トルエン(１.７ml)をＳＵＳ３０４製反応容器に入れ、９５℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物に氷水(４０ml)を加えて冷却し、反応を終了させた。次に３５(w/v)％塩酸でpＨ１以下にし、トルエン(１１.５ml)を加えて抽出した。この抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、白色結晶(０.４g)を得た。この結晶の光学純度をＨＰＬＣで測定したところ０％e.e.であった。また、ＮＭＲおよびＩＲは出発化合物と一致した。即ち、回収率１００％で完全にラセミ化することが判った。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、低温かつ短時間に、光学活性なカルボン酸をラセミ化することができる。即ち、本方法は苛酷な反応条件を必要とせず、従って汎用の反応装置の使用を可能にする、工業的製造工程に適用しうる実際的かつ効率的なラセミ化法である。