(57)【要約】ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α（ＰＰＡＲα）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、脂質低下作用、動脈硬化抑制作用、抗肥満作用、血糖効果作用等を示す新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。一般式（１）2002046146.tif 000041［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、ｎは０〜３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎに対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物及びそれらの製造法に関する。
2002046146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2002046146.tif 000035
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項２】
Ｒ１がエチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がメトキシ基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項４】
Ｒ３がｎ−ヘプチル基である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項５】
Ｒ５が水素原子である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項６】
カルボン酸残基部分の置換位置がＲ２置換基に対しパラ位である請求項１記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
2002046146.tif 000036
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
【請求項８】
一般式（１）
2002046146.tif 000037
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
【請求項９】
一般式（１）
2002046146.tif 000038
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
【請求項１０】
一般式（１）
2002046146.tif 000039
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする抗肥満薬。
【請求項１１】
一般式（１）
2002046146.tif 000040
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、δ（又はβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ等）遺伝子の発現を制御している。ＰＰＡＲδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については十分には解明されてはいない。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２，１０８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，７４７３）、ＰＰＡＲαが血中脂質（コレステロール及び中性脂質）や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。このフィブラート系薬剤の作用機作としてＰＰＡＲαの活性化が報告されている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６６３８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，２０００，２７１，４４５）、ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。
しかしフィブラート系薬剤の示すＰＰＡＲα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこでＰＰＡＲαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒト型ＰＰＡＲαリガンドとして直接結合してヒト型ＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報　特開平１１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
2002046146.tif 000003
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基またはアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２を表し、Ｙ１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１は水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ２はアルキル基またはフェニル基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡ部分にウレイド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
2002046146.tif 000004
（式中、Ａ１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ４は結合手、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｗ１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ［ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ４は水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ５は酸素原子または硫黄原子を表し、そしてＲ５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ２及びＸ４にウレイド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
2002046146.tif 000005
（式中、ＲはＤ１及びＤ２で示される置換基を表し、Ｒ１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ８基及びＯＲ８基を表し、Ｒ８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物のＲを含む側鎖部分のベンゼン環との連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
公開特許公報　昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
2002046146.tif 000006
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＲ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
2002046146.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、カルボキシＣ０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ０−６アルキル基、Ｃ０−４アルキルアミノＣ０−６アルキル基、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ２−１０アシルアミノＣ０−６アルキル基、Ｃ１−４カルボアルコキシＣ０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ０−４アルキル基、アリールＣ０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリールＣ１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、ＣＯ基、ＮＲ４ＣＯ基、ＣＯＮＲ４基、ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換または置換基を有していても良いＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボニル基、Ｃ０−３アルキルアリールＣ０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ０−３アルキルアリールオキシＣ０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基または（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４とＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−１０アルキル基でアルキル基は無置換またはＣ１−４アルコキシ基、カルボキシＣ０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）または置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
2002046146.tif 000008
（式中、Ｒａは２−ベンズオキサゾリル基または２−ピリジル基を表し、Ｒｂはメトキシメチル基またはトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はＲａを含む側鎖とンゼン環との置換様式がエーテル結合に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
2002046146.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子またはフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）
2002046146.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ５は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、ｎは０から３の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はＲ２置換基に対しパラ位または（ＣＨ２）ｎ置換基に対しパラ位である］で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、置換カルボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から４の低級アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から１０のアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘプチル、デシル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から１０のものが挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基」で許容される置換基は炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ３が水素原子であり、ｎが０であり、カルボン酸部分がＲ２のパラ位に存在する一般式（１ａ’及び１ａ）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　１）。
2002046146.tif 000011
すなわち、一般式（１ａ）
2002046146.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す］は一般式（２）
2002046146.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（３）
2002046146.tif 000014
［式中、Ｒ４は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第一工程）事により合成する事ができる一般式（１ａ’）
2002046146.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第二工程）事により製造する事ができる。
第１工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１５０℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第２工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
また上記一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ３が炭素数１から１０のアルキル基であり、ｎが１であり、カルボン酸部分がＲ２のパラ位に存在する一般式（１ｂ’及び１ｂ）である化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム　２）。
2002046146.tif 000016
すなわち、一般式（１ｂ）
2002046146.tif 000017
［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から４の低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は炭素数１から１０のアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す］は一般式（４）
2002046146.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の通りであり、Ｒ６は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物（特願２０００−１５８４２４）と一般式（６）
2002046146.tif 000019
［式中、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第三工程）事により合成する事ができる一般式（５）
2002046146.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前述の通り］で表される化合物と一般式（３）
2002046146.tif 000021
［式中、Ｒ４は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第四工程）事により合成する事ができる一般式（１ｂ’）
2002046146.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第二工程）事により製造する事ができる。
第三工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第四工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。反応温度としては−５０℃から１５０℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第五工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル
2002046146.tif 000023
アルゴン雰囲気下２−［（３−アミノ−４−メトキシフェニル）メチル］酪酸エチル（２０８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。次に４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（０．１３３ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え一晩室温放置した。減圧下溶媒を留去し、３６３ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４３８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（実施例２−１２）
実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。
2002046146.tif 000024
2002046146.tif 000025
（実施例１３）
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸
2002046146.tif 000026
２−［［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸エチル（４６４ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍＬに溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム４ｍＬを加え５０℃で１７．５時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し残留物を水に溶かした後ジエチルエーテル洗浄した。次に希塩酸でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して３３２ｍｇ（９９％）の表題化合物を淡褐色結晶として得た。さらに酢酸エチルより再結晶し精製した表題化合物を無色粉末として得た。
融点１９３−１９４℃；　質量分析値　ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋）；
元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４（４１０．３９）：
計算値　Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．８３．
実測値　Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．８５．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（実施例１４−２４）
実施例１３と同様にして表２に示す化合物を得た。
2002046146.tif 000027
2002046146.tif 000028
（実施例２５）
２−［［４−メトキシ−３−（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］酪酸メチル
2002046146.tif 000029
公知（特許出願２０００−１５８４２４）の２−［（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）メチル］酪酸メチル（１．９０ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（０．６２４ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（４００ｍｇ）を加え、初気圧２９４ｋＰａにて水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル，次に酢酸エチル：メタノール＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、１．６３ｇ（７３％）の表題化合物を微黄色油状物として得た。
質量分析値（ＦＡＢ＋）　ｍ／ｚ　２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６−２７）
実施例２５と同様にして表３に示す化合物を得た。
2002046146.tif 000030
2002046146.tif 000031
（実施例２８）
２−［［３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルウレイド］メチル］−４−メトキシフェニル］メチル］酪酸メチル
2002046146.tif 000032
２−［［４−メトキシ−３−（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］酪酸メチル（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、２，４−（ジフルオロフェニル）イソシアナート（２１１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２０ｍＬを混合し一晩室温撹拌した。次にトリス（２−アミノエチル）アミンポリマーバウンド（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え１時間室温撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／ｖ）にて精製し、４８０ｍｇ（７２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値　ｍ／ｚ　４４８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．９８−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例２９−３５）
実施例２８と同様にして表４に示す化合物を得た。
2002046146.tif 000033
2002046146.tif 000034
本発明のヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。
＜ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験＞
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
産業上利用可能性
本発明化合物である一般式（１）で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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