(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる群より選ばれた少なくとも１つの溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化１】
0003732061.tif 000015
（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキル基）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化２】
0003732061.tif 000016
（ただし、式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である）で表される化合物を、一般式（Ｉ）を用いた場合には一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほぼ３モル当量の塩素ガスと反応させることからなる一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003732061.tif 000017
（ただし、式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。
【請求項２】
前記Ｒがメチル基であることを特徴とする請求項１記載の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒがノルマルオクチル基であることを特徴とする請求項１記載の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）と前記塩素ガスとの反応により生じる一般式（ＩＩＩ）の塩酸塩を、取り出し、前記塩酸塩が難溶であって、前記塩酸塩と反応しない溶媒で前記塩酸塩を洗浄する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１、２または３記載の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、工業用殺菌剤として有用な２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、イソチアゾリン−３−オン類の工業用殺菌剤は、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の混合物として使用されてきた。しかし、近年５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の変異原性等が問題となったため、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の含量が少ない、または全く含まれていない２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の需要が高まっている。
【０００３】
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法としては、いくつかの方法が開示されている。例えば、米国特許第３８４９４３０号、及びヨーロッパ特許第９５９０７号には、酢酸エチル溶媒中でＮ−アルキル−３−メルカプトプロピオンアミドを塩素化し、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の混合物を得ている。しかしながら、これらに記載されている製造方法は、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の含量を抑える工夫はなされていない。
【０００４】
ヨーロッパ特許第０４３７３５４号には、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩の混合物を、無水アンモニアで５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩だけを中和し、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を比較的高い純度で分離する方法が記載されている。しかし、この製造方法は操作が煩雑であり、依然として変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれている。また、これを除去しようとすると、除去しようとする５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の分だけ有意の得量の損失を生じる。
【０００５】
また、ヨーロッパ特許第０６７８５１０号では、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩の混合物を有機溶媒中で加熱し、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩の有機溶媒に対する溶解度の差を利用して、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩を精製しているが、この方法によっても依然として変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれており、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量の損失は避けられない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、従来の製造方法は、製造段階において２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を優先的に製造させるというものではなく、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を含んだ混合物から、精製により２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得るというものであった。
【０００７】
しかし、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を完全に精製により取り除くことは困難であり、また、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量の損失となる。さらに精製工程が増えると製造操作が煩雑化する。従って、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を高純度かつ工業的に採算のあう収率で得るには、製造段階において５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の生成を極力抑えることにより、精製による得量ロスを少なくする方が好ましいと考えられる。
【０００８】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を含まないか、または含んでも変異原性を起こさないレベルであって、工業的に簡便かつ採算にあう収率で、高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得る方法を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の生成を極力抑えた２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、反応に用いる溶媒種により、生成する２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類との選択性が大きく変化するという予想されない事実を発見した。すなわち、反応に使用する溶媒の塩化水素の溶解度と、生成する２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の比に、相関関係があることを見いだし本発明の完成に至ったものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0003732061.tif 000002
（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、ジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる群より選ばれた少なくとも１つの溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化５】
0003732061.tif 000003
（ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化６】
0003732061.tif 000004
（ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物と、一般式（Ｉ）を用いた場合には一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほぼ３モル当量の塩素ガスを反応させることからなることを特徴とするものである。
【００１１】
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキル基であるが、工業的にはメチル基またはノルマルオクチル基であることが好ましい。
【００１２】
前記溶媒は、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である。不活性とは、溶媒が、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤と反応しないことを意味する。
【００１３】
また、前記溶媒は塩化水素が不溶もしくは難溶であるが、具体的には常温常圧下における前記塩化水素の溶解度がモル分率で０．０４以下であることが好ましく、より好ましくは０．０３以下、さらには、０．０２以下であることが好ましい。
【００１５】
本発明の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）と前記塩素化剤との反応により生じる一般式（ＩＩＩ）の塩酸塩を、取り出し、前記塩酸塩が難溶であって、前記塩酸塩と反応しない溶媒で前記塩酸塩を洗浄する工程をさらに含むことが好ましい。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0003732061.tif 000005
（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、ジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる群より選ばれた少なくとも１つの溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化８】
0003732061.tif 000006
（ただし、式中、Ｒは一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化９】
0003732061.tif 000007
（ただし、式中、Ｒは一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物を、一般式（Ｉ）を用いた場合には一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほぼ３モル当量の塩素ガスと反応させることとしたので、変異原性物質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類をほとんど含まず、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を高い選択性で得ることができる。
【００１７】
また、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を選択的に得ることができるので、従来の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法のように精製を繰り返す必要がなく、従って精製による得量の損失が極めて少ないため、経済的に有利である。
【００１９】
また、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である溶媒を用いるので、副生物の生成をより効果的に抑えることが可能となる。
【００２０】
さらに、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）と塩素化剤との反応により生じる一般式（ＩＩＩ）の塩酸塩を、取り出し、この塩酸塩が難溶であって、塩酸塩と反応しない溶媒で塩酸塩を洗浄する工程を追加することにより、より高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を製造することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の好ましい実施の形態について詳細に説明する。すなわち、本発明の、一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
0003732061.tif 000008
（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、ジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる群より選ばれた少なくとも１つの溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化１１】
0003732061.tif 000009
（ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化１２】
0003732061.tif 000010
（ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義である）で表される化合物と、塩素ガスを反応させるものである。
【００２２】
本反応に用いる一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物の合成法は特に限定されないが、例えば対応するアルキルエステル類とアルキルあるいはアラルキルアミン類を無溶媒、または反応に不活性な有機溶媒中でアミド化することにより容易に得られる。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物は、再結晶や蒸留等で精製して本反応に用いても良いが、アミン類の残留分を極力抑えておけば、粗生成物でも充分本反応に使用することができる。
【００２３】
本反応に使用する塩素ガスを必要以上に使用すると、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が生成しやすくなるので、塩素ガスの使用量は、一般式（Ｉ）を用いた場合には一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほぼ３モル当量の塩素ガスを用いることが好ましい。すなわち、下記の一般式（ＩＶ）および一般式（Ｖ）で示されるとおり、一般式（Ｉ）であれば１．８〜２．５モル、好ましくは１．９〜２．２モル、さらには２．０〜２．１モル程度、一般式（ＩＩ）であれば２．８〜３．５モル、好ましくは２．９〜３．２モル、さらには３．０〜３．１モル程度用いることが好ましい。
【００２４】
【化１３】
0003732061.tif 000011
【化１４】
0003732061.tif 000012
本反応で使用する溶媒は、塩化水素に不溶または難溶である溶媒を用いるが、塩化水素の溶解度が、モル分率値として０．０４以下のものを用いることが好ましい。このモル分率値が小さい程、その溶媒には塩化水素が溶けにくい事を示しており、モル分率値が小さい程、５−クロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類の生成を抑えることができる。この様な溶媒としては、ジクロロメタン（０．０１３（１ａｔｍ，２９８．１５Ｋ、以下同じ））、トリクロロエタン（０．０３１）、クロロホルム（０．０２２）、四塩化炭素（０．０１３）、モノクロロベンゼン（０．０３１２）、ジクロロベンゼン（０．０２２）、ペンタン（０．００５）、シクロヘキサン（０．０１５）、ヘキサン（０．０１１）、ヘプタン（０．０１５）、オクタン（０．０１６）があげられる。なお、上記の溶媒からなる群より選ばれる２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
【００２５】
使用する溶媒量は、特に限定されるものではないが、原料となる一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）に対して２〜１０倍であることが好ましく、さらには３〜５倍であることが好ましい。反応温度は用いる溶媒の沸点以下の任意の温度で実施することができる。
【００２６】
反応中は上記の一般式（ＩＶ）および一般式（Ｖ）に示すように、塩化水素ガスが発生する。発生した塩化水素ガスは、一部はイソチアゾリンと塩酸塩を形成し、一部は溶媒中に溶け込み、一部は反応系外に放出される。この際溶媒中の塩化水素は、必要に応じて、加熱による留去、窒素ガスによる置換、減圧による留去等の操作で除去しても良い。
【００２７】
上述のように、本発明の製造方法により、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の生成を抑え、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を選択的に得ることができるが、わずかに含まれる５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を除くには、反応で生成する２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾別などにより取り出し、この塩酸塩が難溶であって、かつ塩酸塩と反応しない任意の溶媒でこの塩を洗浄することが好ましい。なお、このような精製過程を追加しても、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量の損失はわずかである。
【００２８】
得られた２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩は、水に分散し、塩基で中和した後に、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類物と反応しない任意の有機溶媒によって抽出し、溶媒を留去することにより２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得ることができる。中和に用いることができる塩基は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、アンモニアなどの有機アミン類を用いることができ、このうち、工業的には炭酸ナトリウム等の無機塩基が取扱いやすさや経済性の観点から好ましい。なお、中和の温度は特に限定されないが、生成物の着色等を低減するためには５０℃以下であることが好ましい。
【００２９】
このようにして得られた２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類には５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が０．５％以下または実質的に含有されておらず、変異原性を起こさない高純度品である。以下に実施例を示す。
【００３０】
【実施例】
（実施例１）
塩素吹き込み管、攪拌機、温度計、塩化カルシウム管付きのコンデンサーをセットした、２リットル四つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジチオプロピオンアミド１２０ｇ（０．５０８ｍｏｌ）とジクロロメタン４８０ｍｌを入れ、撹拌しながら３９〜４１℃の温度範囲で塩素１０８ｇ（１．５２３ｍｏｌ）を３時間１５分かけて吹き込み、その後室温で一晩撹拌した。生成した結晶を吸引濾過で取り出し、さらにケーキをジクロロメタンで洗浄した。得られた結晶を４００ｍｌの水に分散し、炭酸ナトリウムでｐＨ７まで中和した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去し、淡褐色の結晶として２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを９０．１２ｇ得た（収率＝７７％）。
【００３１】
（実施例２）
反応の際に用いる溶媒を表１に示すようにシクロヘキサン（１ａｔｏｍ  ２９８．１５Ｋにおけるモル分率０．０１５）とした以外は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７０％）。
【００３２】
（実施例３）
反応の際に用いる溶媒及び塩酸塩を洗浄する溶媒をともにクロロホルムとした以外は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７５％）。
【００３３】
（実施例４）
原料として、Ｎ，Ｎ’−ジノルマルオクチル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを用い、反応の際に用いる溶媒をジクロロメタン、塩酸塩を洗浄する溶媒をモノクロロベンゼンとした以外は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−ノルマルオクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７１％）。
【００３４】
（実施例５）
反応の際に用いる溶媒をモノクロロベンゼンとした以外は、実施例４と同様の条件で反応を行い、２−ノルマルオクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７１％）。
【００３５】
（実施例６）
反応の際に用いる溶媒をモノクロロベンゼンとジクロロベンゼンの混合溶媒とした以外は、実施例４と同様の条件で反応を行い、２−ノルマルオクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７０％）。
【００３６】
（実施例７）
原料として、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを用い、反応の際に用いる溶媒及び塩酸塩を洗浄する溶媒をモノクロロベンゼンとした以外は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−ベンジル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７０％）。
【００３７】
（比較例）
用いる溶媒を酢酸エチルとした以外は実施例１と同様にして、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝５１％）。
【００３８】
【表１】
0003732061.tif 000013
表１中、反応の際の溶媒の括弧内の数値は、常温常圧下における塩化水素の溶解度をモル分率で表したものである。実施例１から７及び比較例で得られた結晶の純度を高速液体クロマトグラフィーで分析し、変異原性（Ａｍｅｓ）テストに供した。結果を表２に示す。Ａｍｅｓテスト中、＋は人体などに悪影響を及ぼす陽性を意味し、−は人体に悪影響のない陰性を示す。
【００３９】
【表２】
0003732061.tif 000014
表２から明らかなように、本発明の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、変異原性物質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類をほとんど含まず、かなり高い選択性で、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得ることができた。また、Ａｍｅｓテストにおいても全ての実施例において陰性であった。
【００４０】
なお、本実施例では、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾過により取り出し、この塩酸塩を洗浄して高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得たが、塩酸塩を洗浄しなくても、本発明の反応自体がかなり高い選択性をもっているため、十分に高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得ることが可能である。