(57)【要約】レチノイド作用を有し、医薬の有効成分として有用な式（Ｉ）で表されるトロポロン誘導体〔Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、アルキル基、又はアルコキシ基を示し；Ａｒで表される環はアリール環又はヘテロアリール環を示し；Ｘは単結合、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−（Ｃ＝Ｃ）ｎＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ５〜Ｒ９は水素原子又はアルキル基を示し、ｎは１〜３を示し、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示す）、アルキレン基、アリールジイル基、又は複素環ジイル基を示し；Ｙは水素原子、−ＯＲ１１（Ｒ１１は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示す）、−ＮＨＲ１２（Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アシル基、又はアミノ基を示す）、又はハロゲン原子を示す〕。
2002053523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
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〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−１０アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）、又はＣ１−６アルコキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３が隣接する場合にはそれらは一緒になってＲ２及びＲ３が結合するフェニル基上の炭素原子とともに５又は６員環を形成してもよく（上記の環はその環上に１個又は２個以上のＣ１−４アルキル基を有するか、あるいは１個又は２個以上の置換基を有することもある１個の縮合ベンゼン環を有していてもよい）；Ａｒで表される環はアリール環又はヘテロアリール環を示し；Ｘは単結合、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−（Ｃ＝Ｃ）ｎＣＯＮ（Ｒ６）−（ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）−（Ｒ７及びＲ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アシル基を示す）、Ｃ１−６アルキレン基（該アルキレン基は１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよく、環状構造を含んでいてもよい）、アリールジイル基、又は複素環ジイル基を示し；Ｙは水素原子、−ＯＲ１１（Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アシル基を示す）、−ＮＨＲ１２（Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、又はアミノ基を示す）、又はハロゲン原子を示す〕で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｙが水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドラジノ基、又はハロゲン原子である請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項４】
核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生理活性物質の作用抑制剤として用いる請求の範囲第３項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、レチノイド作用を有し、医薬の有効成分として有用なトロポロン誘導体に関する。
背景技術
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭６１−２２０４７号公報や特開昭６１−７６４４０号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１１，ｐ．２１８２）に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されている。
例えば、オール・トランス（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ）・レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０，ｐ．８８９，１９８８）に属するレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）にリガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ，Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３０，ｐｐ．４４４−４５０，１９８７）。レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸：Ａｍ８０など）も、レチノイン酸と同様にＲＡＲに結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．，１６，ｐｐ．１１３−１２３，１９９１；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６６，ｐｐ．１３００−１３０７，１９９０を参照）。
これらの化合物は、臨床的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。しかしながら、これらのレチノイドは多様な生物活性を有しているがゆえに、副作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬とはいえない。従って、特徴的な作用を有するレチノイドの創製が切望されていた。
発明の開示
本発明の課題は、レチノイド作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。従来、Ａｍ８０などの強力なレチノイド作用を持つ化合物の活性発現にはｐ−置換安息香酸（及びこれに類似構造の芳香族６員環を有するカルボン酸）の部分構造が活性発現に必須であると考えられている。本発明者は上記の課題を解決すべく、カルボキシル基を持たない新規化合物を鋭意探索した結果、下記一般式で表されるトロポロン誘導体が所望のレチノイド作用を有することを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
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〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−１０アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）、又はＣ１−６アルコキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３が隣接する場合にはそれらは一緒になってＲ２及びＲ３が結合するフェニル基上の炭素原子とともに５又は６員環を形成してもよく（上記の環はその環上に１個又は２個以上のＣ１−４アルキル基を有するか、あるいは１個又は２個以上の置換基を有することもある１個の縮合ベンゼン環を有していてもよい）；Ａｒで表される環はアリール環又はヘテロアリール環を示し；Ｘは単結合、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−（Ｃ＝Ｃ）ｎＣＯＮ（Ｒ６）−（ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）−（Ｒ７及びＲ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アシル基を示す）、Ｃ１−６アルキレン基（該アルキレン基は１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよく、環状構造を含んでいてもよい）、アリールジイル基、又は複素環ジイル基を示し；Ｙは水素原子、−ＯＲ１１（Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アシル基を示す）、−ＮＨＲ１２（Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、又はアミノ基を示す）、又はハロゲン原子を示す〕で表される化合物又はその塩を提供するものである。上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ４が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｙが水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドラジノ基、又はハロゲン原子である化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容されるその塩を含む医薬が提供される。この医薬は、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生理活性物質の作用抑制剤として用いることができる。
さらに本発明により、上記の医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容されるその塩の使用、及び核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生理活性物質の作用を抑制する方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれでもよい。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシ基など）のアルキル部分についても同様である。ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４で表される基は、環上の任意の位置に結合することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が示すＣ１−１０アルキル基としては、例えばアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が示すアルキル基が置換基を有する場合、置換基の種類は特に限定されないが、好ましくは、置換基としてハロゲン原子、さらに好ましくはフッ素原子などを用いることができる。Ｒ２及びＲ３が一緒になってＲ２及びＲ３が結合するフェニル基上の炭素原子とともに５又は６員環を形成する場合には、形成される環が６員環であることが好ましい。この環の環上にＣ１−４アルキル基が存在する場合には、該アルキル基としてメチル基が好ましい。例えば２個ないし４個のメチル基が環上に存在していてもよい。
Ａｒで表されるアリール基としては、単環性アリール基又は縮合アリール基のいずれでもよく、６員〜１４員のアリール基を用いることができる。より具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基等が挙げられる。アリール部分を含む他の置換基のアリール部分についても同様である。Ａｒで表されるアリール基としては単環性アリール基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
Ａｒで表されるヘテロアリール基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール基が好ましい。２個以上のヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリール基は、単環性ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基のいずれでもよい。より具体的には、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基等が挙げられる。これらのうちベンゾチエニル基が好ましい。
Ｘが単結合を示す場合には、トロポロン環とＡｒで表されるアリール環又はヘテロアリール環は原子又は基を介さずに直結する。Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ５）−を表す場合、Ｒ５は水素原子であることが好ましい。Ｘが−（Ｃ＝Ｃ）ｎＣＯＮ（Ｒ６）−を示す場合、ｎは１又は２であることが好ましく、Ｒ６は水素原子であることが好ましい。Ｘが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）−を表す場合、Ｒ７及びＲ８は水素原子であることが好ましい。Ｘが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−を表す場合、Ｒ９は水素原子であることが好ましい。Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−を表す場合、Ｒ１０は水素原子又はＣ１−６アルキル基であることが好ましく、より好ましくは水素原子又はメチル基である。ＸがＣ１−６アルキレン基を表す場合、該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。該アルキレン基が不飽和結合を含む場合には、該不飽和結合は二重結合又は三重結合のいずれか、又は両方の組み合わせであってもよい。該アルキレン基が三重結合を一つ含む場合が好ましい。
Ｘがアリールジイル基を示す場合、アリールジイル基を構成するアリール環としては単環性アリール環又は縮合アリール環のいずれでもよく、６員ないし１４員のアリール環からなるアリールジイル基を用いることができる。より具体的には、例えば、アリールジイル基として、フェニレン基、ナフチルジイル基、アントリルジイル基などを挙げることができる。
Ｘが複素環ジイル基を示す場合、複素環ジイル基を構成する複素環としては単環性複素環又は縮合複素環のいずれでもよい。５又は６員の単環性複素環が好ましい。該複素環は、飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれであってもよい。該複素環に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含むことが好ましい。２個以上のヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。複素環ジイル基を構成する複素環の例としては、ピロリジンジイル基、ピペラジンジイル基、モルホリンジイル基、テトラヒドロフランジイル基、ジヒドロピランジイル基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリダジンジイル基、トリアジンジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基、キナゾリンジイル基、フタラジンジイル基、キノキサリンジイル基、ナフチリジンジイル基、シンノリンジイル基、チオフェンジイル基、フランジイル基、ピロールジイル基、ピロリンジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ベンゾチオフェンジイル基、ベンゾフランジイル基、インドールジイル基、インダゾールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、ベンゾトリアゾールジイル基、ベンゾオキサゾールジイル基、ベンゾチアゾールジイル基、プリンジイル基などを挙げることができる。
Ｙが−ＯＲ１１を表す場合、Ｒ１１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であることが好ましく、水素原子又はメチル基であることがより好ましい。Ｙが−ＮＨＲ１２を示す場合、Ｒ１２はアミノ基であることが好ましい。上記一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水素原子又はＣ１−６アルキル基であルことが好ましく、Ｙが水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドラジノ基、又はハロゲン原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合があるが、本発明の範囲にはいかなる塩も包含される。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。また、グリシン塩などのアミノ酸塩として存在することもできる。さらに、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合があるが、これらの物質も本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて、１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、オレフィン性の二重結合に基づく幾何異性体（ｓｙｎ−又はａｎｔｉ−異性体）又はそれらの任意の混合物のほか、互変異性体が存在する場合には、それらも全て本発明の範囲に包含される。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、好ましい化合物として以下の化合物を挙げることができるが、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されることはない。
2002053523.tif 000004
本明細書の実施例には、上記一般式（Ｉ）に包含される上記の好ましい化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、これらの製造方法において用いられた出発原料、反応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されることはない。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、レチノイド様の生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）及びレチノイドの生理活性を調節する作用を有している。また、上記の化合物又はその塩は、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリーに属するレセプターに結合して生理活性を発現する物質（例えば、ステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなど）の生理活性を抑制する作用を有している。さらに、核内に存在するリガンド不明のオーファンレセプターの作用を抑制することもできる。
従って、一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、レチノイド様作用剤として有用である。上記化合物を有効成分として含む本発明の医薬は、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用などを有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、糖尿病、白血病、又は癌の予防・治療のために用いることができる。
本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種または２種以上を有効成分として含んでいる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。
上記の医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、さらにレチノイドやステロイド化合物などの有効成分の１種又は２種以上を配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもできる。医薬組成物は経口投与用又は非経口投与用のいずれの形態で調製することも可能である。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記に好ましい化合物として例示した化合物の番号に対応させてある。
例１：化合物Ｔｐ０５の合成
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トロポロン４．５４ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を酢酸１２ｍｌ、水４ｍｌに溶かし、氷冷下、亜硝酸ナトリウム３．７２ｇ（５３．９ｍｍｏｌ）を水８ｍｌに溶かしたものを徐々に加えた。１時間後、水を加え、結晶を濾取、水で良く洗った後、少量のメタノールで洗い、乾燥した後、化合物Ｉ−１の粗生成物５．０３ｇ（９０％）を得た。化合物Ｉ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１３．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物Ｉ−１　５．００ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、ＰｔＯ２４０ｍｇを加え接触水素還元した。２．５時間後、反応を止め、活性炭５００ｍｇを加え、セライト濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉ−２の粗生成物４．３０ｇ（９５％）を得た。化合物Ｉ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｉ−２　１．９９ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌ、濃硫酸２２．４ｍｌに懸濁し、０℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液１．２０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに溶かしたものを徐々に加えた。３０分攪拌後、２時間還流した。冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、化合物Ｉ−３の粗生成物８３６ｍｇ（４２％）を得た。化合物Ｉ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．２４（ｂ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物Ｉ−３　４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン０．８５ｍｌ（７８２ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、２．４当量）を塩化メチレン５ｍｌに懸濁し、−３０℃で無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１．８９ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３．５時間後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。粗結晶全量をメタノール５ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１ｍｌを加えて室温で攪拌した。３時間後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ｉ−４　２５８ｍｇ（３４％）を得た。化合物Ｉ−４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ５，５，８，８−テトラメチルナフタレン３２８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍｌに溶かし、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ　１．６Ｍヘキサン溶液０．９２ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液を塩化亜鉛１６８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶かした溶液に加え、室温で攪拌した。１時間後、これを化合物Ｉ−４　２２０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４７１ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かしたものに加え、室温で攪拌した。４時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、化合物Ｉ−５　１３８ｍｇ（５２％）を得た。化合物Ｉ−５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と重なっている），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。
化合物Ｉ−５　１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌを加えて室温で攪拌した。１５時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。エタノールで再結晶して化合物Ｔｐ０５　３８ｍｇ（３１％）を得た。化合物Ｔｐ０５：黄色針状晶（エタノール）；融点１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２４Ｏ２Ｃ（８１．７８％）Ｈ（７．８７％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８１．５７％）Ｈ（７．８７％）
例２：化合物Ｔｐ１０の合成
2002053523.tif 000006
化合物Ｉ−２　５．３８ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸２１ｍｌに懸濁し、氷３０ｇを加えた。０℃にて亜硝酸ナトリウム２．９８ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶かして徐々に加え、さらに３０分攪拌した。反応液を室温にし、ヨウ化カリウム７１．７ｇ（４３２ｍｍｏｌ）を水９０ｍｌに溶かした溶液に徐々に加えそのまま一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、化合物ＩＩ−１の粗生成物３．４５ｇを得た。さらに酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、さらに化合物ＩＩ−１　３．４５ｇ（計６．９０ｇ、７１％）を得た。化合物ＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物ＩＩ−１　３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）及び２．６−ルチジン０．１１ｍｌ（９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．４当量）を塩化メチレン３ｍｌに懸濁し、−３０℃で無水ＴＦＡ３７５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。粗結晶全量をメタノール４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えて室温で攪拌した。１時間後、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製、化合物ＩＩ−２　１３５ｍｇ（４３％）を得た。化合物ＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
化合物ＩＩ−２　３１０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ５，５，８，８−テトラメチルナフタレン２４０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４６３ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３２７．１ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、ｒａｃｅｍｉｃ　ＢＩＮＡＰ８１．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を無水トルエン８ｍｌに懸濁し、１００℃で攪拌した。５時間後、室温まで冷やし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、化合物ＩＩ−３　９８ｍｇ（１９％）を得た。化合物ＩＩ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。
化合物ＩＩ−３　９０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を４７％ＨＢｒ５ｍｌに懸濁し、還流した。９時間後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物の粗生成物Ｔｐ１０　９４ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ１０：茶色針状晶（エタノール／水）；融点２１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
例３：化合物Ｔｐ２０及びＴｐ２２の合成
2002053523.tif 000007
化合物ＩＩ−２　１５８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−テトラメチルナフタレン１３１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２３６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３１３．８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、ｒａｃｅｍｉｃ　ＢＩＮＡＰ４１．１ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を無水トルエン４ｍｌに懸濁し、１００℃で攪拌した。５時間後、室温まで冷やし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製、化合物ＩＩＩ−１　１２９ｍｇ（５０％）を得た。化合物ＩＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＩＩＩ−１　１２５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を４７％ＨＢｒ６ｍｌに懸濁し、還流した。３日後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｔｐ２０の粗生成物１３１ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ２０：黄色粉末（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）；融点１６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２．１／４Ｈ２Ｏ　Ｃ（７７．２７％）Ｈ（８．１１％）Ｎ（４．１０％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７７．３７％）Ｈ（８．０２％）Ｎ（４．１２％）。
ＮａＨ６０％ｉｎ　ｏｉｌ　１６ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、乾燥した後、ＤＭＦ１ｍｌに懸濁した。そこに、化合物ＩＩＩ−１　１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶かして加え、室温で攪拌した。２０分後、ヨウ化メチル０．１ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。水を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１→２０：１）で精製し、化合物ＩＩＩ−２　７０ｍｇ（４８％）を得た。化合物ＩＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＩＩＩ−２　６５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を４７％ＨＢｒ３．５ｍｌに懸濁し、還流した。２４時間後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｔｐ２２の粗生成物６６ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ２２：茶色針状（エタノール／水）；融点１６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ１Ｏ２Ｃ（７８．６０％）Ｈ（８．３２％）Ｎ（３．９８％）ＦｏｕｎｄＣ（７８．４７％）Ｈ（８．４１％）Ｎ（３．９２％）。
例４：化合物Ｔｐ３０の合成
2002053523.tif 000008
化合物Ｉ−２　２５０ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン５ｍｌに懸濁し、トシルクロライド４７３ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１ｍｌを加え、室温で攪拌した。５時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物ＩＶ−１　２４５ｍｇ（４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
５，６，７，８−テトラヒドロ５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−カルボン酸５００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン５ｍｌ、塩化チオニル２．５６ｇに懸濁し、還流した。２時間後、溶媒を留去し、残渣をアセトン５ｍｌに溶かし、アジ化ナトリウム２３８ｍｇ（３．６６ｍｏｌ）を水１．２ｍｌに溶かして加えて３５〜４０℃で３０分攪拌した。水を加え、析出物を濾取し、水でよく洗った。化合物ＩＶ−２の粗生成物４８２ｍｇ（８７％）を得た。化合物ＩＶ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
化合物ＩＶ−２　２０６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を無水トルエン３ｍｌに懸濁し、還流した。２時間後、室温にし、化合物ＩＶ−１　２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）８．９ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）を加え還流した。２０時間後、室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、不溶物を濾過して除去し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物ＩＶ−３　６８ｍｇ（１９％）を得た。化合物ＩＶ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＩＶ−３　６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４０ｍｇを１２ｍｌのメタノールにとかし、室温で攪拌した。５時間後、６０℃以下で減圧下に濃縮して、水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨを４．５〜５．０くらいにし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ｔｐ３０　２５ｍｇ（５９％）を得た。化合物Ｔｐ３０：淡黄色粉末（メタノール）；融点２０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ　Ｃ（７０．３８％）Ｈ（７．２５％）Ｎ（７．４６％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７０．３２％）Ｈ（７．２１％）Ｎ（７．３７％）。
例５：化合物Ｔｐ４０の合成
2002053523.tif 000009
化合物Ｉ−２　１．００ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１．５ｍｌ、メシルクロライド８３６ｍｇ（０．５６ｍｌ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２８時間後、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製、化合物Ｖ−１　８２８ｍｇ（５２％）を得た。化合物Ｖ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．２９（ｂｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
クロロスルフォン酸２．０ｍｌに０℃で、１，２，３，４−テトラヒドロ１，１，４，４−テトラメチルナフタレン１．００ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）を加え、約１時間攪拌した。氷水にあけ、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｖ−２の粗生成物１．５０ｇ（９８％）を得た。化合物Ｖ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
化合物Ｖ−１　２００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、化合物Ｖ−２　２６７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン３ｍｌに懸濁し、室温で攪拌した。２時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ｖ−３　５０ｍｇ（１２％）を得た。化合物Ｖ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．９４（ｂ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
化合物Ｖ−３　４５ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。６時間後、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｔｐ４０の粗生成物３９ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ４０：淡黄色プリズム（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）；融点２１１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ１Ｏ４Ｓ１Ｃ（６５．０９％）Ｈ（６．５０％）Ｎ（３．６１％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（６４．８４％）Ｈ（６．４７％）Ｎ（３．６９％）。
例６：化合物Ｔｐ５０の合成
2002053523.tif 000010
３，５−ジ−ｔ−ブチル安息香酸５５０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）から調整した酸クロライドＶＩ−１に化合物Ｉ−２　１５８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン１０ｍｌ、ＤＭＡＰ１片を加えた。原料消失後、反応液を２Ｎ塩酸にあけ、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物ＶＩ−２　６００ｍｇ（９２％）を得た。
化合物Ｖ−２　６００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶かし、そこへ５％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え撹拌した。原料消失後、反応液を２Ｎ塩酸３０ｍｌにあけｐＨ２とし酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去した。ＯＤＳフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝２：１）にて精製し、化合物Ｔｐ５０　１４９ｍｇ（４２％）を得た。化合物Ｔｐ５０：淡黄色プリズム（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）；融点２３６℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２７Ｎ１Ｏ３Ｃ（７４．７６％）Ｈ（７．７０％）Ｎ（３．９６％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７４．５６％）Ｈ（７．６３％）Ｎ（３．８２％）。
例７：化合物Ｔｐ６０の合成
３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライド（化合物ＶＩ−３）５６０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ−２　１３７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌ、ＤＭＡＰ１片を加えた。原料消失後、反応液を２Ｎ塩酸にあけ、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物ＶＩ−４　５００ｍｇ（８０％）を得た。化合物ＶＩ−４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．００（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物ＶＩ−４　５００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍｌに溶かし、そこへ５％水酸化ナトリウム３ｍｌを加え撹拌した。原料消失後、反応液を２Ｎ塩酸３０ｍｌにあけｐＨ２とし塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去した。ＯＤＳフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：１）にて精製し、化合物Ｔｐ６０　１６０ｍｇ（５３％）を得た。化合物Ｔｐ６０：淡黄色プリズム（メタノール）；融点１４９−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ９Ｎ１Ｏ３Ｆ６Ｃ（５０．９４％）Ｈ（２．４０％）Ｎ（３．７１％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（５０．８７％）Ｈ（２．７０％）Ｎ（３．４４％）。
例８：化合物Ｔｐ８０、Ｔｐ８２およびＴｐ８４の合成
2002053523.tif 000011
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−カルボン酸７．００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１８．０ｇ、無水ベンゼン２０ｍｌに懸濁し、加熱還流した。２時間後、溶媒を留去し、５−アミノトロポロン２．０７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加え、無水ピリジン２０ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ一片を加えて１００℃で攪拌した。１時間後、水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：２０）で精製し、化合物ＶＩＩ−１　６．９６ｇ（８２％）を得た。化合物ＶＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂ，１Ｈ），１．７２（ｓ，８Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＶＩＩ−１　６．９６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍｌ、エタノール４０ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、室温で攪拌した。２０時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮した。Ｔｐ８０の粗生成物と５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸の混合物、計７．３５ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。この混合物６．４３ｇを無水ピリジン２０ｍｌ、無水酢酸３０ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。２時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；塩化メチレン＝１：３）で精製して、化合物ＶＩＩ−２　４．１２ｇ（９５％）を得た。
化合物ＶＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＶＩＩ−２　４．１２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌ、エタノール４０ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍｌを加え、室温で攪拌した。２時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮してＴｐ８０の粗生成物２．９０ｇ（９１％）を得た。Ｔｐ８０：淡黄色鱗片状晶（メタノール）、融点２０９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３Ｃ（７５．１９％）Ｈ（７．１７％）Ｎ（３．９９％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７５．２４％）Ｈ（７．２７％）Ｎ（３．９０％）。
ＮａＨ（６０％、３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、ＤＭＦ１ｍｌに懸濁した。そこに化合物ＶＩＩ−２　２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かして加え、室温で攪拌した。１５分後、ヨウ化メチル０．１ｍｌを加え、室温で攪拌した。３０分後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残査をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、化合物ＶＩＩ−３　１３６ｍｇ（６６％）を得た。化合物ＶＩＩ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＶＩＩ−３　１３３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌを加えて、室温で攪拌した。２時間後、２Ｎ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮して、Ｔｐ８２の粗生成物１２０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。Ｔｐ８２：淡黄色鱗片状晶（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）、融点１９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ１Ｏ３・１／４Ｈ２ＯＣ（７４．６７％）Ｈ（７．４９％）Ｎ（３．７８％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７４．９１％）Ｈ（７．５８％）Ｎ（３．７１％）。
５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２−カルボン酸を出発原料にして、Ｔｐ８０と同様にしてＴｐ８４を合成した。Ｔｐ８４：淡黄色粉状晶（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）、融点２０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３Ｃ（７５．５９％）Ｈ（７．４５％）Ｎ（３．８３％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７５．４９％）Ｈ（７．５０％）Ｎ（３．６４％）。
例９：化合物Ｔｐ８８の合成
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルクロライドを出発原料にして、例６の方法に従い、化合物Ｔｐ８８を合成した。化合物Ｔｐ８８：淡黄色粉状晶（酢酸エチル）、融点１４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２７Ｎ１Ｏ４・Ｈ２Ｏ　Ｃ（７０．９０％）Ｈ（６．９０％）Ｎ（３．３１％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７１．１９％）Ｈ（６．９４％）Ｎ（３．３１％）。
例１０：化合物Ｔｐ９０の合成
（Ｅ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）アクリル酸クロライドを出発原料にして、例６の方法に従い、化合物Ｔｐ９０を合成した。化合物Ｔｐ９０：黄色鱗片状晶（エタノール／水）、融点１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２７Ｎ１Ｏ３・１／４Ｈ２Ｏ　Ｃ（７５．４６％）Ｈ（７．２５％）Ｎ（３．６７％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７５．４７％）Ｈ（７．３１％）Ｎ（３．５９％）。
例１１：化合物Ｔｐ９３の合成
2002053523.tif 000012
（Ｅ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）アクリル酸３５５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１．７３ｇ、無水ベンゼン５ｍｌに懸濁し、還流した。２時間後、溶媒を留去し、化合物ＩＶ−１　４００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、無水ピリジン５ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ５３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で攪拌した。２０分後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、化合物Ｔｐ９３　４８ｍｇ（９．２％）を得た。化合物Ｔｐ９３：黄色プリズム（酢酸エチル）；融点２４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ））。
例１２：化合物Ｔｐ９５の合成
（Ｅ，Ｅ）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）−２，４−ペンタジエン酸クロライドを出発原料にして、例６の方法に従い化合物Ｔｐ９５を合成した。化合物Ｔｐ９５：淡黄色プリズム（メタノール）；融点２１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
例１３：化合物Ｔｐ１４０、Ｔｐ１４１及びＴｐ１４５の合成
2002053523.tif 000013
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン３．００ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅２３７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下トリエチルアミン２５ｍｌに溶かした。ここに、ＴＭＳアセチレン３．３１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２７８６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で攪拌した。２２時間後、室温にし、エーテルで抽出、濾過した後エーテル層を水、ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ＝９／１水溶液，水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製、化合物ＶＩＩＩ−１　２．５１ｇ（７９％）を得た。化合物ＶＩＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
化合物ＶＩＩＩ−１　１．００ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム９７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０）で精製して、化合物ＶＩＩＩ−２　７００ｍｇ（９４％）を得た。化合物ＶＩＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＶＩＩＩ−２　１３６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−２　１６０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン６．０ｍｌに懸濁し、アルゴンを吹き込んでよく置換した。ここにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２１１２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）及び、ヨウ化銅３０．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、さらにアルゴンを吹き込んだ後、室温で２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、化合物Ｔｐ１４１　１７１ｍｇ（８１％）を得た。化合物Ｔｐ１４１：黄色針状晶（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）；融点１３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２６Ｏ２Ｃ（８３．２０％）Ｈ（７．５６％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８２．９３％）Ｈ（７．６３％）。
化合物Ｔｐ１４１　１２５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌに溶かし、室温で攪拌した。３時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、化合物Ｔｐ１４０の粗生成物１２３ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ１４０：黄色針状晶（酢酸エチル）；融点１８２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．５３（ｄ，Ｊ：＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１，２５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２４Ｏ２　Ｃ（８３．１０％）Ｈ（７．２８％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８２．８３％）Ｈ（７．４２％）。
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレンを出発原料として、Ｔｐ１４０と同様にして化合物Ｔｐ１４５を合成した。化合物Ｔｐ１４５：黄色プリズム晶（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）、融点１３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２８４（ｓ，６Ｈ），１．２７８（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２６Ｏ２　Ｃ（８３．２０％）Ｈ（７．５６％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８２．９２％）Ｈ（７．７３％）。
例１４：化合物Ｔｐ１４６及びＴｐ１４９の合成
化合物Ｔｐ１４１　３３２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍｌ、水２ｍｌ、８０％ヒドラジン水和物２ｍｌの懸濁液を沸騰浴上で約１０分加熱した。反応液を室温まで放冷した後、氷で冷やし、析出物を濾取し、水でよく洗った。減圧乾燥後、化合物Ｔｐ１４６の粗生成物２９９ｍｇ（９０％）を得た。化合物Ｔｐ１４６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）９．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
化合物Ｔｐ１４６　２５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を酢酸１ｍｌ、水４ｍｌに懸濁し、加熱還流した。そこに、１０％硫酸銅熱水溶液８ｍｌを加え、攪拌した。ガスが発生し終わって３０分後、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、化合物Ｔｐ１４９　１５ｍｇ（６．６％）を得た。化合物Ｔｐ１４９：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．００３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。
例１５：化合物Ｔｐ１５０の合成
Ｔｐ１４１　８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加え、室温で接触水素還元した。２時間後、濾過して不溶物を取り除き、溶媒を濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、化合物ＶＩＩＩ−３　３５ｍｇ（４３％）を得た。化合物ＶＩＩＩ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＶＩＩＩ−３　３４ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌを加え、室温で攪拌した。１２時間後、７０℃に温度上げ、さらに６時間攪拌した。２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮し、化合物Ｔｐ１５０の粗生成物２８ｍｇ（８６％）を得た。化合物Ｔｐ１５０：淡黄色鱗片状晶（エタノール／水）、融点１３８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２８Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ　Ｃ（８１．０２％）Ｈ（８．４２％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８０．８５％）Ｈ（８．２８％）。
例１６：化合物Ｔｐ１５５の合成
１−ブロモ−３，５−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンを出発原料にして、例１５の方法に従い化合物Ｔｐ１５５を合成した。化合物Ｔｐ１５５：黄色針状晶（エタノール）；融点２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２６Ｏ２（８２．６０％）Ｈ（７．８４％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８２．４６％）Ｈ（７．９３％）。
例１７：化合物Ｔｐ１６０の合成
2002053523.tif 000014
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン１０２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に３０％硫酸２ｍｌを入れ加熱撹拌し、溶解したところで氷冷した。そこへ硝酸ナトリウム７０ｍｇ、水２ｍｌを加えて攪拌した。その後、１０％水酸化ナトリウム２ｍｌにトロポロン７０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を加えて攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。ＯＤＳフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール）にて精製し、化合物Ｔｐ１６０　３８ｍｇ（２３％）を得た。化合物Ｔｐ１６０：赤色針状晶（メタノール／塩化メチレン）；融点１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
例１８：化合物Ｔｐ１７０の合成
３，５−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンを出発原料にして、例１７の方法に従い化合物Ｔｐ１７０を合成した。化合物Ｔｐ１７０：橙色針状晶（エタノール）；融点１９９〜２０１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２　Ｃ（７４．５３％）Ｈ（７．７４％）Ｎ（８．２８％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７４．３８％）Ｈ（７．８０％）Ｎ（８．１９％）。
例１９：化合物Ｔｐ１７５の合成
３，５−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンと４−イソプロピルトロポレンを出発原料にして、例１７の方法に従い化合物Ｔｐ１７５を合成した。化合物Ｔｐ１７５：赤色針状晶（エタノール／水）；融点１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２　Ｃ（７６．１６％）Ｈ（７．９９％）Ｎ（７．４０％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７５．８８％）Ｈ（７．９６％）Ｎ（７．４４％）。
例２０：化合物Ｔｐ１８０の合成
2002053523.tif 000015
２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン１．７３ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）と４−ブロモビフェニル２．００ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、氷冷下攪拌しながら塩化アルミニウム６３ｍｇを徐々に加えた。室温で７時間攪拌後、反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｘ−１の粗生成物２．９０ｇ（９９％）を得た。化合物Ｘ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ　Ｃ（７３．９８％）Ｈ（７．２４％）Ｎ（８．２２％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７４．１１％）Ｈ（７．２７％）Ｎ（８．２８％）。
化合物Ｘ−１　２７５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ　１．６Ｍヘキサン溶液０．６０ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液を塩化亜鉛１０９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶かした溶液に加え、室温で攪拌した。１時間後、これを化合物Ｉ−４　１５２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４４６ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かしたものに加え、室温で攪拌した。４．５時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１及び塩化メチレン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、化合物Ｘ−２　９１ｍｇ（２９％）を得た。化合物Ｘ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
化合物Ｘ−２　８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、室温で攪拌した。６時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶、化合物Ｔｐ１８０　２０ｍｇ（２４％）を得た。化合物Ｔｐ１８０：黄緑色針状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）、融点２１２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
例２１：化合物Ｔｐ１９０の合成
３−ブロモビフェニルを出発原料にして、例２０の方法に従い化合物Ｔｐ１９０を合成した。化合物Ｔｐ１９０：白色粉末（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）、融点１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．３Ｈｚ，，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
例２２：化合物Ｔｐ２００の合成
2002053523.tif 000016
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ５，５，８，８−テトラメチルナフタレン３．００ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４４１６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下ジメトキシエタン３．６ｍｌに溶かし、１０分間攪拌した。２−フランボロン酸１．４５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え、すぐに１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２８ｍｌを加え、還流した。５．５時間後、室温まで冷やし、溶媒を留去後、水を加え、エーテルで抽出、不溶物を濾過して除去後、濾液を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０）で精製、化合物ＸＩ−１　１．００ｇ（３５％）を得た。化合物ＸＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＸＩ−１　４９７ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かし、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ　１．６Ｍヘキサン溶液１．８４ｍｌ（２．９４ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液を塩化亜鉛２６７ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かした溶液に加え、室温で攪拌した。１時間後、これを化合物Ｉ−４　３７０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４７５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに溶かしたものに加え、室温で攪拌した。１．５時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物ＸＩ−２　１４２ｍｇ（１９％）を得た。化合物ＸＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．８１（ｄｄ．Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＸＩ−２　１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌを加え、室温で攪拌した。２時間後、エタノールをとばし、２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、析出物を濾取し、酢酸エチルでよく洗い、さらに粗結晶を水に懸濁したものを２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｔｐ２００の粗生成物１９ｍｇ（１５％）を得た。化合物Ｔｐ２００：橙色粉末（エタノール／水）；融点１７３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２６Ｏ３・１／４Ｈ２Ｏ　Ｃ（７９．２３％）Ｈ（７．０５％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７９．４３％）Ｈ（７．１２％）。
例２３：化合物Ｔｐ２１０の合成
２−チオフェンボロン酸を出発原料にして、実施例２２の方法に従い、化合物Ｔｐ２１０を合成した。化合物Ｔｐ２１０：黄色針状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）；融点１７６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ．Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２６Ｏ２Ｓ１　Ｃ（７６．８９％）Ｈ（６．７１％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７６．６８％）Ｈ（６．８４％）。
例２４：化合物Ｔｐ２５０の合成
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２−ブロモナフタレン３．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−２．５−ジメチルヘキサン２．９２ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン２４ｍｌに懸濁し、氷冷下塩化アルミニウム３００ｍｇを加えた。室温で６時間攪拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。粗結晶をエーテルに懸濁し、不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製して、化合物ＸＩＩ−１　２．８８ｇ（６３％）を得た。化合物ＸＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＸＩＩ−１　７９６ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ）２．３５ｍｌ（３．７７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液を塩化亜鉛（ＩＩ）３４２ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かした溶液に加え、室温で１時間攪拌した。さらにこの溶液を化合物Ｉ−４　４１５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４９６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７ｍｌに溶かしたものに加え、室温で攪拌した。２時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物ＸＩＩ−２　１９８ｍｇ（２１％）を得た。化合物ＸＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
化合物ＸＩＩ−２　１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、７０℃で攪拌した。３０分後、エタノールをとばし、２Ｎ水酸化ナトリウムをさらに加え充分に結晶を析出させ、濾取し、この塩を水に懸濁し、２Ｎ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。化合物Ｔｐ２５０の粗生成物８９ｍｇ（６２％）を得た。化合物Ｔｐ２５０：淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）；融点１９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２６Ｏ２Ｃ（８３．７６％）Ｈ（７．３１％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（８３．４９％）Ｈ（７．５２％）。
例２５：化合物Ｔｐ２６０の合成
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５，６，７，８−テトラハイドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレンチオール５５０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶かし、炭酸カリウム６９１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール０．４５ｍｌ（５９１ｍｍｏｌ，３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１４０℃で攪拌した。３時間後、室温まで冷やし、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１６）で精製し、化合物ＸＩＩＩ−１６７７ｍｇ（８１％）を得た。化合物ＸＩＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物ＸＩＩＩ−２　６７３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をトルエン２．５ｍｌに溶かし、これをＰＰＡ２．０ｇ中に加え、９０℃で攪拌した。１時間後、室温まで冷やし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、化合物ＸＩＩＩ−２　３０９ｍｇ（６３％）を得た。化合物ＸＩＩＩ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
化合物ＸＩＩＩ−２　１９２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶かし、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ　１．６Ｍヘキサン溶液０．７４ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液を塩化亜鉛１０８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶かした溶液に加え、室温で攪拌した。１時間後、これを化合物ＩＩ−２　１４９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４３０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かしたものに加え、室温で攪拌した。３時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝２：１，及び酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、化合物ＸＩＩＩ−３　３４ｍｇ（１５％）を得た。化合物ＸＩＩＩ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
化合物ＸＩＩＩ−３　３２ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌを加え、室温で攪拌した。３時間後、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮した。化合物Ｔｐ２６０の粗生成物３２ｍｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。化合物Ｔｐ２６０：茶色プリズム晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）、融点１７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２４Ｏ２Ｓ１　Ｃ（７５．７９％）Ｈ（６．６４％）Ｆｏｕｎｄ　Ｃ（７５．４９％）Ｈ（６．６９％）。
試験例１：ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定
実施例の各化合物に関して、単独および１×１０−７ＭのＨＸ６３０と共存した場合での細胞分化誘導作用を検討した。特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用いて、顆粒球系への分化を、形態変化およびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能測定により判定した。以下の表に示した分化した細胞の割合（％）はＮＢＴ還元能から算出したものである。ＨＸ６３０はレチノイドの作用を増強するレチノイドシナジストであり、濃度−８、−７、−６はそれぞれ各化合物を１×１０−８Ｍ、１×１０−７Ｍ、１×１０−６Ｍの濃度で添加したことを示す。
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産業上の利用可能性
本発明の化合物はレチノイド作用を有しており、ビダミンＡ欠乏症や核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生理活性物質の作用抑制のための医薬の有効成分として有用である。
【国際調査報告】
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