(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
適当なカルボニル化合物と適当なジアルキルホスホネートもしくは適当なＣＨ酸化合物とのホルナー−エモンス−反応又はアルドール縮合による高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するポリエンカルボニル化合物並びにそのアセタールもしくはケタールの製法において、Ｅ配置を有する二重結合の有利な形成の目的のために、及び出発化合物中の二重結合のＥ配置をできるだけ完全に保持するために、反応を、酸素又は酸素−不活性ガス混合物の存在下で、又は一酸化窒素又は一酸化窒素−不活性ガス混合物の存在下で、かつ／又は一般式Ｉ：
【化１】
0003798446.tif 000035
［式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を表すか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、エチレン基、プロピレン基、ビニレン基又はプロペニレン基を表わし、これらの基は、アルキル−、アリール−、ヒドロキシル−、アルキルオキシ−、シリルオキシ−、オキソ−、アミノ−、メルカプト−、アルキルメルカプト−、シアノ−、カルボキシル−、アミノカルボニル−（カルバモイル−）、ヘテロアリール−又はアルキルカルボニルオキシ基により置換されていてよい］の安定ラジカルの存在下で、かつ／又は一般式ＩＩ：
【化２】
0003798446.tif 000036
［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ６及びＲ７に関して前記したものを表す］の安定ラジカルの存在下で、かつ／又は安定ラジカル：２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル又は過酸化水素−尿素付加物の存在下で、かつ／又は一般式Ｘ又はＸＩ：
【化３】
0003798446.tif 000037
［式中、Ａは、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−Ｒ５を表わし、ここで、Ｒ５はアルキル基を表わすか、又はＲ５は隣接する基Ｒ１４〜Ｒ１７と一緒になってＣ原子２又は３個を有するアルキレン基を形成し、このアルキレン基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換されていてよく、
かつＲ１４〜Ｒ１７は、水素、ハロゲン、又はアルキル−、アルケニル−、シクロアルキル−、アルコキシ−、アルコキシカルボニル−、シアノ−、アシルオキシ−、アリール−又はヘテロアリール基を表わす］キノン又はキノン誘導体の存在下で、又は式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂ：
【化４】
0003798446.tif 000038
のエトキシキンの誘導体並びに並びに式ＸＩＩＩ：
【化５】
0003798446.tif 000039
［式中、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は、前記のものを表わし、かつＲ１８〜Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−又はアルコキシ基又はハロゲンを表わす］のＮ−オキシドの存在下で、又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの存在下で実施し、その際、酸素、一酸化窒素、安定ラジカルもしくは過酸化水素−尿素付加物及びキノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンを、使用したポリエンカルボニル化合物に対して０．３〜１０モル％の量で使用することを特徴とする、高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するポリエンカルボニル化合物並びにそのアセタールもしくはケタールの製法。
【請求項２】
８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有する一般式ＶＩ：
【化６】
0003798446.tif 000040
のβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エステルを製造するために、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）を、酸素又は酸素−不活性ガス混合物、又は一酸化窒素又は一酸化窒素−不活性ガス混合物の存在下で、かつ／又は安定ラジカルとしての２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（４−ＯＨ−ＴＥＭＰＯ）、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシル、３−アミノカルボニル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシル、３−アミノカルボニル−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−Ｎ−オキシル、ジ−ｔ−ブチルアミン−Ｎ−オキシル又は２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジルの存在下で、キノンもしくはキノン誘導体としてのトリメチル−１，４−ベンゾキノン、補酵素Ｑ１０、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、トコキノン−アセテート、補酵素Ｑ０又は２，２，４−トリメチル−６（Ｈ）−キノロンの存在下で、４−ジアルキルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸アルキルエステルと、ホルナー−エモンス−反応で反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有する一般式ＶＩＩ：
【化７】
0003798446.tif 000041
のノイロスポラキサンチン酸エステルを製造するために、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−８′−カロチナールを、酸素又は酸素−不活性ガス混合物、又は一酸化窒素又は一酸化窒素−不活性ガス混合物の存在下で、かつ／又は請求項２記載の安定ラジカルの存在下で、又は請求項２記載のキノン又はキノン誘導体を用いて、４−ジアルキルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸アルキルエステルと、ホルナー−エモンス−反応で反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有する一般式ＶＩＩＩ：
【化８】
0003798446.tif 000042
のシトラナキサンチンを製造するために、８５％よりも高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−８′−カロチナールを、酸素又は酸素−不活性ガス混合物、又は一酸化窒素又は一酸化窒素−不活性ガス混合物の存在下で、アセトンと、アルドール縮合で反応させる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するポリエンカルボニル化合物並びにそのアセタール又はケタール、殊にカロチノイド、例えばβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エステル、シトラナキサンチン及びノイロスポラキサンチンエステルの改良された製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリエンとは、非常に一般的には、分子中に３つ以上の共役二重結合を有する不飽和の脂肪族炭化水素、すなわち、複数の交互の単結合及び二重結合を有する化合物を表わす。ポリエン鎖と共役してカルボニル基を有するポリエンを、ポリエンカルボニル化合物と定義する。
【０００３】
多くのポリエン及びポリエンカルボニル化合物は、生物学的医学的作用物質又は食品用染料及び飼料添加物として重要性を持っている。
【０００４】
その重要性に相当して、ポリエン及びポリエンカルボニル化合物の多くの製法が開発されている（O.Isler “Carotenoids”,Birkhauser-Verlag,1971参照）。
【０００５】
ポリエンの公知の製法は、例えば、いわゆるホルナー−エモンス−反応、すなわちアルデヒド及びケトンと相当するホスホン酸エステルとを塩基の存在下で結合させること（Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”5/1d(1972）１２７〜１２９頁又は Pure&Appl.Chem.Vol.63,No.1(1991)４５〜５８頁参照）及びアルドール縮合、すなわちケトン及び／又はアルデヒドとＣＨ酸化合物(CH-aciden Verbindungen）とを塩基性触媒作用下に結合させることによりβ−ヒドロキシ−カルボニル化合物にし、かつ引き続き、共役二重結合の系を形成しながら、水を脱離することである（Houben-Weyl  5/1d(1972)１４２〜１４４頁又は J.Org.Chem.30（1965）２４８１頁参照）。二重結合の形成下でのこのようなＣ−Ｃ結合は、Ｚ−又はＥ−配置を有する二重結合をもたらしうる。今まで公知の方法では、一般的に、不満足な程度でのみ、ａｌｌ−Ｅ−異性体からなる生成物が得られた。需要の多い天然のポリエンカルボニル化合物は、ａｌｌ−Ｅ配置を有するので、有利には、ａｌｌ−Ｅ−ポリエン成分から由来すること、及びＣ−Ｃ結合をＥ配置を有する二重結合を有利にもたらす反応条件下で実施すること、並びにポリエン成分のＺ異性体への異性化をできるだけ完全に避けることは有利である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、ポリエンカルボニル化合物を得るためのポリエン成分の結合が、有利にはＥ配置を有する二重結合の形成下に、及び出発生成物中の二重結合のＥ配置の保持下に起きる反応条件を見つけることであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
さて、意外にも、前記のオレフィン結合反応において、反応を、酸素、一酸化窒素、一定の安定ラジカルもしくはラジカルスカベンジャーの存在下で、かつ／又は一定のキノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ−１０−ヒドロキシキノンの存在下で実施する場合に、Ｅ配置での結合が、出発化合物中のＥ配置の保持下に有利に得られることが分かった。
【０００８】
従って、本発明の目的は、Ｅ配置を有する二重結合を有利に形成するという目的のために及び出発化合物中の二重結合のＥ配置をできるだけ完全に保持するために、反応を、酸素又は酸素−不活性ガス混合物の存在下で、又は一酸化窒素又は一酸化窒素−不活性ガス混合物の存在下で、かつ／又は一般式Ｉ：
０モル％、特に０．５〜６モル％、殊に１〜５モル％の量で使用する。
【０００９】
【化９】
0003798446.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ6及びＲ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表わすか、
又はＲ6及びＲ7は、一緒になって、エチレン基、プロピレン基、ビニレン基又はプロペニレン基を表わし、これらの基は、アルキル−、アリール−、ヒドロキシ−、アルキルオキシ−、シリルオキシ−、オキソ−、アミノ−、メルカプト−、アルキルメルカプト−、シアノ−、カルボキシル−又はアミノカルボニル（カルバモイル−）、ヘテロアリール−又はアルキルカルボニルオキシ基により置換されていてよい］の安定ラジカルの存在下で、かつ／又は一般式ＩＩ：
【００１１】
【化１０】
0003798446.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、Ｒ6及びＲ7に関して前記したものを表わす］の安定ラジカルの存在下で、かつ／又は安定ラジカル  ２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル又は過酸化水素−尿素付加物の存在下で、かつ／又はキノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの存在下で実施し、その際、酸素、一酸化窒素、前記安定ラジカルもしくは過酸化水素−尿素付加物、キノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンを、使用したカルボニル化合物に対して０．３〜１０モル％、有利には０．５〜６モル％、殊に１．０〜５モル％の量で使用する、適当なカルボニル化合物と適当なジアルキルホスホネートもしくは適当なＣＨ酸化合物とのホルナー−エモンス−反応又はアルドール縮合による、高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するポリエンカルボニル化合物又はそのアセタールもしくはケタールの製法である。
【００１３】
本発明方法によれば、例えば、一般式ＩＩＩ：
【００１４】
【化１１】
0003798446.tif 000004
【００１５】
のポリエンカルボニル化合物、そのアセタール又はケタールを製造することができる。
【００１６】
ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、水素又は有機基を表わし；ｎは、０〜２０、殊に３〜１０の整数を表わし、ｍは、０〜２０、殊に０〜１０の整数を表わし、その際、ｍ＋ｎは、少なくとも２であり；Ｘ及びＹは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、殊にメチルオキシ−又はエチルオキシ基を表わすか、又はＸ及びＹは、一緒になって、酸素を表わすか、又は場合により１個以上のメチル基により置換された基：−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を表わす。
【００１７】
括弧内の水素原子は、部分的に有機基、特にアルキル基、殊にメチル基により置換されていてよい。
【００１８】
従って、適当なポリエン成分として、例えば、一般式ＩＶ：
【００１９】
【化１２】
0003798446.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、水素又は有機基を表わし、ｎは、０〜２０、殊に３〜１０の整数を表わし、かつ括弧内の二重結合における水素原子は、有機基により代えられていてもよい］のカルボニル化合物挙げられる。
【００２１】
出発化合物として使用された一般式ＩＶのカルボニル化合物は、一般的に公知の化合物である。適当なポリエン成分は、例えば、Ｒ1及びＲ2が水素、アルキル−、アルキルオキシ−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−又はフェニル基を表わし、その際、シクロアルキル−、シクロアルケニル−及びフェニル基は、更に、例えば、アルキル−、ヒドロキシ−、オキソ−、アミノ−、カルボキシル−、カルバモイル−、アルキルカルボニルオキシ−又はシアノ基又はハロゲンによって置換されていてよい、一般式ＩＶの化合物である。
【００２２】
Ｒ1は、有利には、次のシクロアルケニル基：
【００２３】
【化１３】
0003798446.tif 000006
【００２４】
又はホルミル基を表わす一方、
Ｒ2は、有利には水素又はアルキルを表わす。
【００２５】
式ＩＶの化合物中の二重結合の数（前記ｎ）は、特に２〜１５、殊に３〜１０である。有機基として、括弧内の二重結合は、殊にＣ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメチル基を有していてよい。適当なカルボニル化合物として、例えば、次のものが挙げられる：β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）、β−Ａｐｏ−８′−カロチナール（Ｃ30−アルデヒド）、レチナール（Ｃ20−アルデヒド）、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−ジアール（Ｃ10−ジアルデヒド）、クロセチンジアルデヒド（Ｃ20−ジアルデヒド）及びβ−Ａｐｏ−４′−カロチナール（Ｃ35−アルデヒド）。
【００２６】
ジアルデヒドの使用の際に、式Ｖの化合物２モルと反応させることにより、一般式ＩＸ：
【００２７】
【化１４】
0003798446.tif 000007
【００２８】
の化合物も形成することができる。
【００２９】
有利にはａｌｌ−Ｅ配置を有する式ＩＩＩのポリエンカルボニル化合物を製造するために、式ＩＶの化合物も、有利には、ａｌｌ−Ｅ配置を有するべきである。
【００３０】
一般式Ｖのカルボニル化合物並びにそのアセタール又はケタールも、一般的に知られている化合物である。
【００３１】
とりわけ、式Ｖの化合物は適当である；
【００３２】
【化１５】
0003798446.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒ3及びＲ4は、有機基を表わし、
ｍは、０〜２０、特に０〜１０の整数を表わし、
Ｘ及びＹは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、殊に、メチル基又はエチル基を表わすか、又はＸ及びＹは、一緒になって酸素を表わすか、又は場合により１個以上のメチル基により置換された基：−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を表わし、かつＺは、水素又はジアルキルホスホノ基、殊に−ＰＯ（ＯＣＨ3）2又は−ＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2を表わす］。二重結合の数（前記ｍ）は、０（例えばアセトンにおけるように）、更に２０まで、特に０〜１０であってよい。Ｒ3は、水素、アルキル−、アルキルオキシ−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−又はフェニル基を表わし、これらは、他の基、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル−、ヒドロキシル−、アルキルオキシ−、シリルオキシ−、オキソ−、アミノ−、シアノ−、カルボキシル−、カルバモイル−又はアルキルカルボニルオキシ基によって置換されていてよい。Ｒ4（並びにＲ3）は、特に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシ基を表わす。
【００３４】
ホルナー−エモンス−反応の実施の際に、一般式ＩＩＩのポリエン化合物は、それぞれ他の成分で反応基を含有するポリエン成分を使用することによっても得ることができ、すなわち、基：
【００３５】
【化１６】
0003798446.tif 000009
【００３６】
の代わりに、基：
【００３７】
【化１７】
0003798446.tif 000010
【００３８】
を含有する一般式ＩＶの化合物を、基：
【００３９】
【化１８】
0003798446.tif 000011
【００４０】
の代わりに、基：
【００４１】
【化１９】
0003798446.tif 000012
【００４２】
を含有する一般式Ｖの化合物と反応させる。
【００４３】
一般式Ｖのカルボニル化合物として、例えば次のものが挙げられる；
アセトン、４−ジメチルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル、４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル、４−ジエチルホスホノ−３−メチル−２−ブテン酸エステル、２−ジエチルホスホノ−酢酸メチルエステル、２−ジエチルホスホノ−酢酸エチルエステル、４−ジエチルホスホノ−２−又は４−ジエチルホスホノ−３−メチル−２−ブテナールアセタール。
【００４４】
主としてａｌｌ−Ｅ配置を有する式ＩＩＩのポリエンカルボニル化合物を製造するために、式ＩＶもしくはＶの高級カルボニル化合物も、主としてａｌｌ−Ｅ配置を有するべきである。二重結合を１つのみ有する化合物の使用の際に、アルカリ性環境中での本発明による反応の際に、付加的に、有利にはａｌｌ−Ｅ配置の異性化が起き、従って、例えば、Ｃ25−アルデヒド又はＣ30−アルデヒドと４−ジアルキルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸アルキルエステルとのホルナー−エモンス−反応の際に、Ｃ5−成分を、Ｅ／Ｚ−比  ２：１〜１００：１で使用することができ、かつそれにもかかわらずａｌｌ−Ｅ−選択率８５〜９５％が得られる。
【００４５】
酸素は、安全上の理由から、一般的に、純粋な形でなく、有利には酸素−不活性ガス混合物として使用される。不活性ガスとしては、窒素が挙げられる。特に、１：１〜１００：１のＮ2対Ｏ2の比で、特に約９５対５容量％の比で窒素と混合した酸素（いわゆる「マーガー・ルフト（Magerluft）」）を使用する。酸素もしくは酸素を含有するガス混合物を、撹拌した反応混合物上に通すか、又は反応混合物中に導入することができる。酸素の作用は、その溶解性もしくは反応混合物中の分圧に依存している。この理由から、酸素を反応混合物の上を通すだけの代わりに、中に導入することは有利である。
【００４６】
酸素が、本発明方法において、このような有利な影響を及ぼすことは非常に意想外であった。すなわち、一般的に、ポリエンを取り扱う際に、酸素排除下で操作するように勧められている（Houben-Weyl 5/1d 13頁参照）。それというのも、ポリエンは、酸化感受性の二重結合を幾重にも含有しているからである。
【００４７】
意外にも、一酸化窒素もしくは一酸化窒素−不活性ガス混合物も、アルドール−又はホルナー−エモンス−反応の際にＥ配置を有する二重結合の形成のために触媒作用する。一酸化窒素（特に不活性ガス、例えばＮ2との混合物での）も、連続的に、反応混合物中に導入することができる。必要な一酸化窒素を反応の前に反応容器中に導入し、かつそれが反応の間に漏れ出ないよう注意する際に、不連続的運転法は十分である。
【００４８】
本発明方法の作用機構は、未だ知られていない。触媒として、酸素及びＮＯの他に、分子中に窒素ラジカル又は又はＮ−オキシルが存在している安定ラジカルを使用することができる。安定ラジカルの使用の際に、反応を、不活性ガス保護下で実施することができる。一般式Ｉの安定ラジカルとして、式Ｉａ：
【００４９】
【化２０】
0003798446.tif 000013
【００５０】
のジ−ｔ−ブチル−アミン−Ｎ−オキシル；式Ｉｂ：
【００５１】
【化２１】
0003798446.tif 000014
【００５２】
［式中、Ｒ11は、水素を表わし、かつＲ12は、水素、ヒドロキシル−、アルコキシ−、アセトキシ−、アミノ−、シアノ−又はカルボキシル基を表わすか、又はＲ11及びＲ12は、一緒になって、オキソ基を表わす］の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル；式Ｉｃ：
【００５３】
【化２２】
0003798446.tif 000015
【００５４】
［式中、Ｒ13は、水素又はＲ12に関して前記した基を表わす］の２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシル又は式Ｉｄ：
【００５５】
【化２３】
0003798446.tif 000016
【００５６】
［式中、Ｒ13は、水素又はＲ12に関して前記した基を表わす］の２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−Ｎ−オキシルが有利に使用される。
【００５７】
殊に適当な安定ラジカルとしては、例えば、次のものが挙げられる；
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル（４−ＯＨ−ＴＥＭＰＯ）又はその一又は二塩基カルボン酸とのエステル、例えば市販で得られるビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−セバシン酸塩、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル、３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシル、３−アミノ−カルボニル−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−Ｎ−オキシル、ジ−ｔ−ブチルアミン−Ｎ−オキシル又は２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル。
【００５８】
安定ラジカルも、式ＩＶ又はＶのポリエンカルボニル化合物に対して０．３〜１０モル％、特に０．５〜６モル％、殊に１〜５モル％の量で使用する。
【００５９】
反応時間は、反応及び反応成分の種類に応じて、それぞれ、まったく異なっている。例えば、これらは、β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）又はβ−Ａｐｏ−８′−カロチナール（Ｃ30−アルデヒド）と、４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２Ｅ−ブテン酸エチルエステルとの反応の際に、すなわち、Ｃ5−ホスホネートとのホルナー−エモンス−反応の際に、一般的に１〜２０時間、特に２〜５時間である。しかし、１モル％より少ない量で安定ラジカルを使用する際に、光学的ａｌｌ−Ｅ−選択性を得ようとする場合、反応時間は、非常に長くなる。
【００６０】
ａｌｌ−Ｅ−選択的ホルナー−エモンス−反応の実施のために適当な触媒は、それ自体、酸化剤として作用し、かつ還元された形もしくはヒドロ−誘導体に簡単に変えられるが、ポリエン成分における酸化又は付加の原因にはならない非常に一般的な化合物である。このことは、キノン及びキノンイミンにも当てはまる。キノン及びキノンイミンは、一般的に公知であり、しばしば、生理学的に活性の化合物である。生物学的に活性のキノンは、主に、キノン核３つ、１，４−ナフトキノン、メチル置換された１，４−ベンゾキノンおよびメチル−及びメトキシ置換された１，４−ベンゾキノンから誘導される。これらは、フィチル−又は誘導されたフィチリル基又はマルチイソプレニル基を含有していてよい。次のものが挙げられる；２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンから誘導されるいわゆるトコキノン、例えばビタミン−Ｅ2（５０）；２，３−ジメチル−１，４−ベンゾキノンから誘導されるいわゆるプラストキノン；２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンから誘導されるいわゆるユビキノン、例えば補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ６又は補酵素Ｑ０；２−メチル−ナフト−１，４−キノンから誘導されるいわゆるメナキノン、例えばビタミンＫ2（５０）及びビタミンＫ2（３０）及びフィチル−置換された２−メチル−ナフト−１，４−キノンから誘導されるいわゆるフィロキノン、例えばビタミンＫ1である。生物学的に活性なキノンに関する詳細については、「ハントブーフ・ツア・アンベンドゥング・デア・ノーメンクラトゥア・オルガニシュヒェミシャー・フェアビンドゥンゲン」（“Handbuch zur Anwendung der Nomenklatur organischchemischer Verbindungen”,W.Liebscher,Akademie-Verlag,ベルリン1979、838〜847頁）を参照とする。
【００６１】
一般式Ｘ又はＸＩ；
【００６２】
【化２４】
0003798446.tif 000017
【００６３】
［式中、Ａは、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−Ｒ5を表わし、ここで、Ｒ5は、アルキル基を表わすか、又はＲ5は、隣接する基Ｒ14〜Ｒ17と一緒になって、Ｃ原子２又は３個を有するアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、これは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換されていてよく；Ｒ14〜Ｒ17は、水素、ハロゲン又はアルキル−、アルケニル−、シクロアルキル−、アルコキシ−、アルコキシカルボニル−、シアノ−、アシルオキシ−、アリール−又はヘテロアリール基を表わし、その際、Ｒ15は、付加的に、フィチル基、フィチル基から誘導された基、イソプレニル基又はマルチイソプレニル基を表わしうる］のキノン又はキノンイミンは、殊に適当である。
【００６４】
本発明方法のために、式Ｘ又はＸＩの電子過剰キノン又はキノン誘導体、例えば補酵素Ｑ０、Ｑ１０又はトコキノンも、電子欠損キノン又はキノン誘導体、例えばテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン又はジクロロ−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンも適当である。
【００６５】
強い酸化体、例えばクロロアニル（テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）又はジクロロ−ジシアノ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）も、副反応を起こすことなく、高い効果及び選択性を示すこと、すなわちａｌｌ−Ｅ−選択的に作用することが分かったことは、殊に意想外であった。
【００６６】
一般式Ｘａ：
【００６７】
【化２５】
0003798446.tif 000018
【００６８】
［式中、Ｒ14、Ｒ16及びＲ17は、前記のものを表わし、かつＲ18〜Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はアルコキシ基又はハロゲンを表わす］の本発明によるキノロン、殊に、公知の酸化防止作用安定剤  エトキシキンから誘導されえ、かつエトキシキンの代謝物として公知である（Xenobiotica 9 (1979)、649〜57頁参照）式Ｘｂ：
【００６９】
【化２６】
0003798446.tif 000019
【００７０】
のキノロンを使用することは、有利である。エトキシキン自体は、ａｌｌ−Ｅ−選択性の中程度の改良にのみ作用する一方、キノロンＸｂは、最も活性の触媒に挙げられる。
【００７１】
更に、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂ：
【００７２】
【化２７】
0003798446.tif 000020
【００７３】
のエトキシキンの誘導体並びに式ＸＩＩＩ：
【００７４】
【化２８】
0003798446.tif 000021
【００７５】
［式中、Ｒ14及びＲ16〜Ｒ21は、前記のものを表わすが、殊に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はアルコキシ基又はハロゲンを表わす］のＮ−オキシドが挙げられる。
【００７６】
パラ−キノンの他に、オルト−キノンも本発明で使用することができる。それというのも、これも、非常に高い酸化還元電位を有するからである。オルト−キノンに関する更なる詳細に関しては、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｂｄ．７／３ｂ、３〜６頁を参照とする。
【００７７】
意外にも、個々のヒドロキノン、例えば補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンも高い作用を示す。これは、できれば、殊に簡単にキノンに変えることができるヒドロキノンである。
【００７８】
適当なキノイド化合物として、殊に、次のものが挙げられる；１，４−ベンゾキノン、ジメチル−１，４−ベンゾキノン、トリメチル−１，４−ベンゾキノン、ナフトキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、トコキノンアセテート、フィチル−トリメチル−１，４−ベンゾキノン、ビタミン−Ｋ−系のキノン及び補酵素−Ｑ１０、補酵素−Ｑ０又は２，２，４−トリメチル−６（Ｈ）−キノロン。
【００７９】
キノン及びキノンイミンも、一般的に、使用したカルボニル化合物に対して、０．３〜１０モル％、特に０．５〜６モル％、殊に１．０〜５モル％の量で使用される。
【００８０】
反応時間は、反応及び反応成分の種類に応じてまったく異なる。例えば、反応時間は、β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）又はβ−Ａｐｏ−８′−カロチナール（Ｃ30−アルデヒド）と４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２Ｅ−ブテン酸エチルエステルとの反応、すなわち、Ｃ5−ホスホネートとのホルナー−エモンス−反応際に、一般的に１〜２０時間、特に２〜５時間である。しかし、０．５モル％より少ない量でキノン又はキノン誘導体を使用する際に、光学的ａｌｌ−Ｅ−選択性を得ようとする場合、反応時間はより長くなる。
【００８１】
ホルナー−エモンス−反応の実施のために、酸素も、ＮＯ、安定ラジカル、キノン、キノン誘導体及び補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンも、触媒として適当である。それに対して、アルドール縮合の実施のために、Ｏ2及びＮＯが有利である。
【００８２】
本発明による反応を実施するために、一般的に、アルドール縮合もしくはホルナー−エモンス−反応のために公知でありかつ慣例であるように、ただし、反応の間に酸素又は酸素−不活性ガス混合物又は一酸化窒素もしくは一酸化窒素−不活性ガス混合物を反応混合物上又は反応混合物中に通し、かつ／又は反応を前記安定ラジカル、キノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの存在下で実施するようにして行なう。安定ラジカル、キノン、キノン誘導体又は補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの使用の際に、反応は、一般的に、不活性ガス保護下で実施される。
【００８３】
アルドール縮合とは、本発明方法の範囲において、式ＩＶのカルボニル化合物と、ＣＨ活性化合物としての式Ｖの化合物（式中、Ｚは水素を表わす）とを、強塩基の存在下で結合させることを意味する。強塩基としては、殊に、アルカリヒドロキシド、アルカリアルコキシド、アルカリヒドリド又はアルカリ−ヘキサアルキル−ビスシラジドを使用することができる。個々の場合において、弱塩基、例えばソーダの使用も十分である。
【００８４】
反応は、一般的に溶剤中で実施されるが、いくつかの場合に、溶剤なしでも達成される。多くの場合に、過剰のより安定性の出発化合物も、溶剤として使用されうる。適当な溶剤として、次のものがこれに該当する；非環状、環状又は芳香族炭化水素又はハロゲン炭化水素、例えばジクロロエチレン、アルカノール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール又は前記溶剤の混合物又は極性非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタン。
【００８５】
反応の実施のために、一般的に、溶剤中の出発化合物の混合物に、Ｏ2、ＮＯ又は前記触媒のうちの一つの存在下で、ゆっくりと、ほぼ当モル量の塩基の溶液を供給し、かつ反応混合物を自体公知の方法で後処理するようにして行なう。しかし、多くの場合に、一つの反応成分を塩基と共に装入し、かつ第二の反応成分をゆっくりと供給することもできる。
【００８６】
反応温度は、反応の際に、約−７０〜１００℃、特に−２０〜７０℃である。
【００８７】
反応時間は、反応成分の種類、反応時間及び触媒の量に応じて、０．５〜２４時間、特に１〜１０時間である。アルドール縮合に関する詳細については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｂｄ．５／１（１９７２）１４２〜１４４頁を参照とする。
【００８８】
ホルナー−エモンス−反応とは、本発明の範囲では、塩基の存在下での、一般式ＩＶのカルボニル化合物と、一般式Ｖ（式中、Ｚは、ジアルキルホスホノ基を表わす）の化合物との反応を表わす。
【００８９】
適当な強塩基としては、ここでも、全てのアルカリヒドロキシド、アルカリアルコキシド、アルカリヒドリド及びアルカリ−ヘキサアルキルビスシラジド並びにＬｉＮＨ2及びＮａＮＨ2、固有の場合においてアルカリカルボネートが挙げられる。反応は、一般的に、溶剤中で実施されるが、いくつかの場合には、溶剤なしでも達成される。溶剤としては、一般的に、アルドール縮合のために前記した溶剤を使用することができる。炭化水素中又は炭化水素とアルカノールとからの混合物中で作業することは有利である。
【００９０】
この際にも、一般的に、適当な溶剤中の出発化合物からの混合物に、Ｏ2、ＮＯの存在下で、かつ／又は触媒として前記した化合物のうちの一つの存在下で、ゆっくりと、ほぼ当モル量の塩基の溶液を供給し、かつ完全な変換後に反応混合物をホルナー−エモンス−反応に関して自体公知の方法で後処理するようにして行なう。しかし、この際にも、多くの場合に、アルカリ安定反応成分を塩基と共に装入し、かつ他の反応成分をゆっくりと混合物に供給することもできる。
【００９１】
ホルナー−エモンス−反応での、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）と４−ジアルキルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸アルキルエステルとの反応による、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有する一般式ＶＩ：
【００９２】
【化２９】
0003798446.tif 000022
【００９３】
のβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エステルを製造するための本発明による方法、ホルナー−エモンス−反応での、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−８′−カロチナール（Ｃ30−アルデヒド）と４−ジアルキルホスホノ−２−メチル−２−ブテン酸アルキルエステルとの反応による、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有する一般式ＶＩＩ：
【００９４】
【化３０】
0003798446.tif 000023
【００９５】
のノイロスポラキサンチン酸エステル（Ｃ35−エステル）を製造するための本発明による方法、及び
アルドール縮合での、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するβ−Ａｐｏ−８′−カロチナールとアセトンとの反応による、８５％より高いａｌｌ−Ｅ−含有率を有するシトラナキサンチンを製造するための本発明による方法は、殊に重要である。
【００９６】
一般式ＩＩＩの前記長鎖ポリエンカルボニル化合物において、ａｌｌ−Ｅ−異性体は、適当な溶剤中で実質的により良好及び簡単に結晶化されるので、一般的に、より高収率の所望のポリエンカルボニル化合物も結晶形で得られる。触媒としての安定ラジカル、キノン、キノン誘導体又は補酵素Ｑ１０−ヒドロキノンの使用の際に、これらは、後処理の際に、一般的に実質的に定量的に、洗液又は母液中に残留する。
【００９７】
長鎖の出発生成物が十分にａｌｌ−Ｅ配置である場合に、本発明方法を用いて、一般式ＩＩＩのポリエンカルボニル化合物、例えば食品用染料として非常に需要の多いβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エステル、ノイロスポラキサンチン酸エステル及びシトラナキサンチンが、９５％までのａｌｌ−Ｅ−含有率を有して得られる。
【００９８】
【実施例】
例１
ホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル（Ｃ30−エチルエステル）の製造
【００９９】
【化３１】
0003798446.tif 000024
【０１００】
変法Ａ（４−ＯＨ−ＴＥＭＰＯ  １モル％の使用／反応時間：５時間）
工業用ヘプタン１２００ｍｌ中の結晶β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）３５０．５ｇ（１ｍｏｌ）の混合物(Maische)に、２５℃で、窒素雰囲気下に、エタノール５ｍｌ中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル（４−ＯＨ−ＴＥＭＰＯ）１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９６％４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２Ｅ−ブテン酸エチルエステル（Ｃ5−エステル−ホスホネート）２８９ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加した。４時間（ｈ）かかって、２５〜３０℃で、２０％ナトリウムメチラート溶液（１．２８ｍｏｌ；密度０．８７３ｋｇ／ｌ）５００ｍｌを、良好なＮ2ガス処理下に（約８ｌ／ｈ）供給した。引き続き、２５℃で１時間後撹拌した。Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、ＨＰＬＣによれば９２．２％であった。
【０１０１】
引き続き、有機相を、希釈した水性硫酸及び６０％水性メタノールを用いて洗浄した。
【０１０２】
メタノールの添加後に、得られたβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルを濾別し、かつメタノールで２回洗浄した。乾燥をＮ2下で、５０℃で、重量が一定になるまで行なった。
【０１０３】
収量：３９０．２ｇ（８４．７％）；ａｌｌ−Ｅ−含有率：９９．７％。
【０１０４】
変法Ｂ（ＴＥＭＰＯ０．５モル％の使用；反応時間７６ｈ）
工業用ヘプタン１２００ｍｌ中の結晶Ｃ25−アルデヒド３５０．５ｇ（１ｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、窒素雰囲気下に、エタノール５ｍｌ中の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）０．７９ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９６％Ｃ5−エステル−ホスホネート２８９ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加した。
【０１０５】
７６時間（ｈ）かかって、２５℃で、２０％ＮａＯＥｔ溶液（１．２８モル；密度０．８７３ｋｇ／ｌ）５００ｍｌを、良好なＮ2ガス処理下に供給した。Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ割合は、ＨＰＬＣによれば９２．３％であった。後処理を、変法Ａと同様にして行なった。
【０１０６】
収量：３８０．４ｇ（８２．６％）；ａｌｌ−Ｅ−含有率：９９．３％。
【０１０７】
使用したＴＥＭＰＯもしくは４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（４−ＯＨ−ＴＥＭＰＯ）の量の影響を測定するために、Ｃ25−アルデヒド  β−Ａｐｏ−１２′−カロチナールを、例１、変法Ａ及びＢと同様に、第１表もしくは第２表から見て取れる量のＴＥＭＰＯもしくは４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの存在下で、Ｃ5−エステル−ホスホネートと反応させ、得られた反応混合物中で、Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合を、ＨＰＬＣを用いて測定した。結果を第１又は第２表にまとめる。
【０１０８】
【表１】
0003798446.tif 000025
【０１０９】
【表２】
0003798446.tif 000026
【０１１０】
例１、変法Ａと同様に、Ｃ25−アルデヒドを、酸素又は安定ラジカルの添加なしに（比較実験）もしくは種々異なる安定ラジカル又はラジカルスカベンジャーの存在下で、Ｃ5−エステルホスホネートと反応させ、かつ得られた反応混合物中で、Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−含有率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。結果を、第３表中にまとめる。有効ではない安定ラジカルもしくはラジカルスカベンジャー又は酸化防止剤を用いる実験は、比較実験であり、かつ印＊を付してある。酸素を、いわゆるマーガー・ルフト（Ｎ2９５％＋Ｏ2５％）の形で使用した。ＮＯガスの使用の際に、ＮＯ１２０ｍｌを、５〜１０分間導入し、その際、ＮＯが、反応空間から、塩基添加の間に出ないように注意した。
【０１１１】
その際、３−カルボキシ−プロポキシもしくは３−カルバモイル−プロポキシルの呼称は３−カルボキシ−もしくは３−カルバモイルオキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシルを表わし、３−カルバモイル−ドキシルの呼称は、３−カルバモイル−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロール−Ｎ−オキシルを表わす。
【０１１２】
【表３】
0003798446.tif 000027
【０１１３】
【表４】
0003798446.tif 000028
【０１１４】
例２
β−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルの製造
ａ）Ｏ2の存在下で
β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｅ−含有率９８％）７０ｇを、ヘプタン３００ｍｌ中に懸濁し、かつ９６％４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２Ｅ−ブテン酸エチルエステル６０ｇを加えた。撹拌下及び「マーガー・ルフト」（比３：１でのＮ2及び大気の混合物）１０ｌ／ｈの導入下に４時間かかって、２０〜２５℃で、２０％ナトリウムメチラート溶液１１０ｍｌを滴加した。引き続き、有機相を、希釈した硫酸並びに６０％水性メタノールを用いて洗浄した。得られたβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、ＨＰＬＣにより、９４．７％であり、Ｚ割合は５．３％であった。
【０１１５】
０℃まで冷却し、吸引濾過し、Ｎ2流中で結晶を乾燥後に、純粋な結晶ａｌｌ−Ｅ−β−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル（ａｌｌ−Ｅ−含有率：＞９８％）７９．７ｇが得られた。これは、β−Ａｐｏ−１２′−カロチナールに対して、理論量の８６．６％の収率に相当する。
【０１１６】
ｂ）比較例（Ｎ2雰囲気下で）
ａ）で前記したようにして作業するが、「マーガー・ルフト」の代わりに、窒素１０ｌ／ｈを反応混合物中に導入した。得られたβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、ＨＰＬＣにより、７７．４％であり、Ｚ−β−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル−異性体の含有率は２２．６％であった。
【０１１７】
同様の結晶化条件下で、純粋な結晶ａｌｌ−Ｅ−β−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルが僅か６３ｇ得られた。これは、使用したβ−Ａｐｏ−１２′−カロチナールに対して、僅か６８．５％の収率に相当する。
【０１１８】
例３
ホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−４′−カロチン酸エチルエステル（Ｃ35−エステル）の製造
【０１１９】
【化３２】
0003798446.tif 000029
【０１２０】
工業用ヘプタン１２００ｍｌ中の９９．３％純粋結晶Ｃ30−アルデヒド４１９．６ｇ（１ｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、窒素雰囲気下に、ＴＥＭＰＯ７．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９６％Ｃ5−エステル−ホスホネート２８９ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加した。
【０１２１】
４時間（ｈ）かかって、２５〜３０℃で、２０％ＮａＯＥｔ溶液（１．２８ｍｏｌ；密度０．８７３ｋｇ／ｌ）５００ｍｌを、良好なＮ2ガス処理下に（約８ｌ／ｈ）供給した。反応の間に非常に堅い結晶混合物が生じた。
【０１２２】
Ｃ３５−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、塩基添加終了後に、ＨＰＬＣによれば９４．０％であった。
【０１２３】
引き続き、分離された有機相を、希釈した水性硫酸及びメタノールと希釈した水性硫酸との混合物を用いて洗浄した。
【０１２４】
ヘプタン及びメタノールの添加後に、濾別し、かつ水で洗浄した。乾燥：Ｎ2下で、５０℃／１ｍｂａｒで、重量が一定になるまで。
【０１２５】
収量：結晶４９５．２ｇ（９４．０％）；ａｌｌ−Ｅ−含有率：９７．５％；融点（Ｆｐ．）１４０〜１４１℃。
【０１２６】
Ｅ1（１％、１ｃｍ）：２６５６（シクロヘキサン；４７９ｎｍ）；含有率９８．４％、計算値  Ｅ1＝２７００。
【０１２７】
ほぼ同じ結果が、ＴＥＭＰＯの代わりに１時間及び１モル当たり「マーガー・ルフト」５ｌを使用する際に得られた。
【０１２８】
例４
アルドール縮合によるシトラナキサンチンの製造
【０１２９】
【化３３】
0003798446.tif 000030
【０１３０】
Ｃ30−アルデヒドそれぞれ４１．６７ｇ（０．１ｍｏｌ）を、次表の記載に相当して、「マーガー・ルフト」−又は窒素ガス処理（１０ｌ／ｈ）下に、室温で、アセトン４１７ｍｌ及びヘプタン２０８ｍｌからの混合物中で懸濁した。懸濁液を４０℃まで加温し、かつ「マーガー・ルフト」−又はＮ2 ガス処理下に、６時間かかって、メタノール中の表から見て取れる塩基の１％溶液６３ｍｌに滴加した。一時間ごとに、試料を、ＨＰＬＣを用いる反応経過の測定のために採取した。
【０１３１】
晶出したシトラナキサンチンを吸引濾過し、かつメタノールを用いて洗浄した。乾燥を、Ｎ2流中で、５０℃／１ｍｂａｒで行なった。収率を、言うに値する異性化なしに進行する反応バッチにおいてのみ測定した。
【０１３２】
【表５】
0003798446.tif 000031
【０１３３】
例５
シトラナキサンチンの製造
Ｃ30−アルデヒドそれぞれ３３ｇ（０．０８ｍｏｌ）（ａｌｌ−Ｅ−含有率９８％）を、アセトン５７５ｍｌ中で懸濁させ、場合により、ＢＨＴ（酸化防止剤としてのブチル化されたヒドロキシトルエン）及び次の第５表から見て取れる量の「ＴＥＭＰＯ」を添加し、かつ得られた反応混合物を４３℃まで加温した。この温度で、次の第５表に記載した反応時間内に、５０重量％水性ＮａＯＨ（０．０７ｍｍｏｌ）５．２ｇを滴加した。
【０１３４】
引き続き、反応混合物を、２０℃まで３０分冷却し、２０℃で更に３０分後撹拌した。反応混合物のａｌｌ−Ｅ−シトラナキサンチン含有率並びに他のシトラナキサンチン異性体含有率を、ＨＰＬＣを用いて測定し、かつ第５表中に記載する。
【０１３５】
引き続き、吸引漏斗を介して濾過した。濾過ケーキを、メタノールを用いて洗浄し、かつ約５０℃で乾燥棚中で乾燥させた。
【０１３６】
【表６】
0003798446.tif 000032
【０１３７】
例６
ビス（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−セバシン酸塩の存在下でのホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルの製造
工業用ヘプタン１２０ｍｌ中の結晶β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール２５．０５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、窒素雰囲気下に、エタノール５ｍｌ中のビス（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−セバシン酸塩１．２８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９６％Ｃ5 −エステル−ホスホネート３０．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を添加した。
【０１３８】
４時間かかって、２５〜３０℃で、２０％ナトリウムエチラート溶液５０ｍｌ（１２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2ガス処理下に供給した。引き続き、２５℃で１時間後撹拌した。Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、ＨＰＬＣによれば９４．９％であった。
【０１３９】
引き続き、有機相を希釈された水性硫酸及び６０％メタノールを用いて洗浄した。
【０１４０】
メタノールの添加後に、得られたβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルを濾別し、かつメタノールで２回洗浄した。乾燥を、重量が一定になるまで行なった。
【０１４１】
収量：３９．５ｇ（８５．８％）；ａｌｌ−Ｅ−含有率：９９．８％。
【０１４２】
例７
２，２，４−トリメチル−６（Ｈ）−キノロンの存在下でのホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル（Ｃ30−エチルエステル）の製造
工業用ヘプタン１２００ｍｌ中の結晶β−Ａｐｏ−１２′−カロチナール（Ｃ25−アルデヒド）３５０．５ｇ（１ｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、アルゴン雰囲気下に、エタノール５ｍｌ中の２，２，４−トリメチル−６（Ｈ）−キノロン１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９６％４−ジエチルホスホノ−２−メチル−２Ｅ−ブテン酸エチルエステル（Ｃ5−エステル−ホスホネート）３０２．８ｇ（１．１ｍｏｌ）を添加した。４時間かかって、２５〜３０℃で、２０％ナトリウムエチラート溶液５００ｍｌ（１．２８ｍｏｌ）を、アルゴンガス処理下に供給した。引き続き、５５℃まで加熱した。Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合は、ＨＰＬＣによれば９４．８％であった。
【０１４３】
引き続き、有機相を、希釈された水性硫酸及び６０％水性メタノールを用いて洗浄した。
【０１４４】
メタノール１ｌの添加後に、−５℃まで冷却し、かつ得られたβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステルを濾別し、かつメタノールで洗浄した。乾燥を、Ｎ2下に５０℃で、重量が一定になるまで行なった。
【０１４５】
収量：４０１．３ｇ（８７．１％）；ａｌｌ−Ｅ−含有率：９８．９％。
【０１４６】
例８
キノン、キノン誘導体及び補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの存在下でのホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−８′−カロチン酸エチルエステル（Ｃ30−エチルエステル）の製造
工業用ヘプタン１２０ｍｌ中のＣ25−アルデヒド３５．０５ｇ（０．１ｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、アルゴン雰囲気下に、エタノール２ｍｌ中の、第６表から見て取れる量の第６表から見て取れる添加物を添加した。その後、第１表から見て取れるＥ／Ｚ−異性体比を有する９６％Ｃ5−エステル−ホスホネート３０．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間かかって、２５〜３０℃で、２０％ナトリウムエチラート溶液５０ｍｌ（１２８ｍｏｌ）を、アルゴンガス処理下に供給した。引き続き、２５℃で１時間後撹拌した。Ｃ30−エステル中のａｌｌ−Ｅ−割合を、ＨＰＬＣによりそれぞれ測定した。結果を、第６表中に示す。
【０１４７】
【表７】
0003798446.tif 000033
【０１４８】
例９
キノン、キノン誘導体及び補酵素−Ｑ１０−ヒドロキノンの存在下でのホルナー−エモンス−反応によるβ−Ａｐｏ−４′−カロチン酸エチルエステル（Ｃ35−エステル）の製造
Ｃ30−アルデヒド４１．６７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を工業用ヘプタン４００ｍｌ中で懸濁させ、室温で、アルゴン雰囲気下に、９６％Ｃ5−エステル−ホスホネート３０．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及び第７表中に記載の添加物５ｍｍｏｌを添加した。４時間で、２０％ナトリウムエチラート溶液５０ｍｌを供給した。室温で１６時間後撹拌した。生成物中のａｌｌ−Ｅ−割合を、ＨＰＬＣによりそれぞれ測定し、第７表中にまとめた。
【０１４９】
【表８】
0003798446.tif 000034