(57)【要約】本発明は、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、一般式2003011880.tif 000022（式中のＲ１は水素原子、水酸基、置換可アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基又は置換可環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ３は置換可アリール基、置換可シクロアルキル基、置換可脂肪族複素環基又は置換可芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体を提供するものである。
2003011880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003011880.tif 000012
（式中のＲ１は水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３の何れか一方が、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である、請求項１記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
一般式
2003011880.tif 000013
（式中のＲ１ａは水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３ａは結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である）で表される請求項２記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式
2003011880.tif 000014
（式中のＲ１ａは水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表される請求項１記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
一般式
2003011880.tif 000015
〔式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基、または一般式Ｐ２−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ２は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ１は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンオキシ基である）であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３０は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基およびプロドラッグを構成する基を有する水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１０及びＲ３０の何れか一方が、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である、請求項５記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式
2003011880.tif 000016
（式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｒ１０ａは水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基または一般式Ｐ２−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ２は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ１は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンオキシ基である）であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３ａは結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である）で表される請求項６記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式
2003011880.tif 000017
（Ｐ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｒ１０ａは水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基または一般式Ｐ２−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ２は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ１は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンオキシ基である）であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３０は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基およびプロドラッグを構成する基を有する水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表される請求項５記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式
2003011880.tif 000018
（式中のＲ１は水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ３の何れか一方が、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である、請求項９記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式
2003011880.tif 000019
（式中のＲ１ａは水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３ａは結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基である）で表される請求項１０記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式
2003011880.tif 000020
（式中のＲ１ａは水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表される請求項９記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
プロドラッグを構成する基を少なくとも一つ有している、請求項５乃至８記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
プロドラッグを構成する基が低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基である、請求項１３記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である請求項１５又は１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項２３】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２４】
（Ａ）請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
【請求項２５】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２６記載の医薬。
【請求項２８】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される薬剤である、請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項２５記載の医薬。
【請求項３０】
（Ｂ）成分が、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２９記載の医薬。
【請求項３１】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項２５記載の医薬。
【請求項３２】
（Ｂ）成分が、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項３１記載の医薬。
【請求項３３】
食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬およびオレキシン受容体アンタゴニストよりなる群から選択される薬剤である、請求項３２記載の医薬。
【請求項３４】
（Ａ）請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項３５】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１乃至１４記載のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項３６】
一般式
2003011880.tif 000021
（式中のＱは水酸基または２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、Ｒ１１は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および保護基を有していてもよい水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよい水酸基および保護基を有するアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよい水酸基および保護基を有するアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品として有用なグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、一般式
2003011880.tif 000003
（式中のＲ１は水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。
背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、糖尿病治療薬としては、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬やインスリン感受性増強薬などが使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。そのため、このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療薬の開発が嘱望されている。
近年、腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．１５１０−１５１５（１９８７））。また、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース輸送担体２）が存在し、このＳＧＬＴ２が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．３９７−４０４（１９９４））。それ故、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。従って、強力なヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有し、新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が待望される。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体が、下記の如く優れたヒトＳＧＬＴ２阻害活性を発現するという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する、上記のグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式
2003011880.tif 000004
（式中のＲ１は水素原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分して含有する医薬組成物、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤および高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
2003011880.tif 000005
（式中のＱは水酸基または２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、Ｒ１１は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１３は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子および保護基を有していてもよい水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよい水酸基および保護基を有するアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよい水酸基および保護基を有するアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体に変換される化合物をいう。前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩のプロドラッグとしては、例えば、一般式
2003011880.tif 000006
〔式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｒ１０は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基、または一般式Ｐ２−Ｏ−Ａ１−（式中のＰ２は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａ１は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンオキシ基である）であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３０は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基およびプロドラッグを構成する基を有する水酸基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい３〜７員環のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含み、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、プロドラッグを構成する基を有する水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族複素環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含み、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５または６員環の芳香族複素環基である）で表される、少なくても最低１つプロドラッグを構成する基を有するグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
プロドラッグを構成する基としては、例えば、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙げることができる。本発明の化合物の内プロドラッグにおいては、プロドラッグを構成する基は任意の水酸基に位置することができ、また複数でも構わない。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。低級アルキレンオキシ基とは、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレンオキシ基をいう。ヒドロキシ低級アルキル基とは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、４−ヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、５−ヒドロキシヘキシル基、４−ヒドロキシヘキシル基、３−ヒドロキシヘキシル基、２−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のヒドロキシアルキル基をいう。ヒドロキシ低級アルコキシ基とは、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、３−ヒドロキシブトキシ基、２−ヒドロキシブトキシ基、５−ヒドロキシペンチルオキシ基、４−ヒドロキシペンチルオキシ基、３−ヒドロキシペンチルオキシ基、２−ヒドロキシペンチルオキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基、５−ヒドロキシヘキシルオキシ基、４−ヒドロキシヘキシルオキシ基、３−ヒドロキシヘキシルオキシ基、２−ヒドロキシヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のヒドロキシアルコキシ基をいう。低級アルコキシ低級アルキル基とは、上記低級アルキル基でＯ−アルキル化された上記ヒドロキシ低級アルキル基をいい、低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基でＯ−アルキル化された上記ヒドロキシ低級アルコキシ基をいう。カルバモイル低級アルキル基とは、カルバモイル基で置換された上記低級アルキル基をいう。モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基とは、上記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基或いは同一または異なる上記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状、或いは炭素数４〜７の環状のアルコキシカルボニル基をいう。低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級アルキル基をいう。低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基とは、上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級アルコキシ基をいう。低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基とは、２−メトキシエトキシカルボニル基等の上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基をいう。カルボキシ低級アルキル基とは、カルボキシ基で置換された上記低級アルキル基をいう。カルボキシ低級アルコキシ基とは、カルボキシ基で置換された上記低級アルコキシ基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の１〜３環性の芳香族炭素環基をいう。３〜７員環のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の３〜７員環の脂肪族炭素環基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状、或いは炭素数４〜７の環状のアシル基をいう。低級アルコキシ低級アシル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アシル基をいう。低級アルコキシカルボニル低級アシル基とは、３−（エトキシカルボニル）プロピオニル基等の上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級アシル基をいう。酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１または２個環内に含む５または６員環の脂肪族複素環基とは、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾリジン等の脂肪族複素環から誘導される１価の基をいう。結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基とは、上述の脂肪族複素環基の中、１−ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、３−オキサゾリジニル基等の窒素原子含有の脂肪族複素環から誘導される環状アミノ基をいう。酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される異種または同種のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５または６員環の芳香族複素環基とは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラザン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の芳香族複素環から誘導される１価の基をいう。結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよい５員環の芳香族環状アミノ基とは、上述の芳香族複素環基の中、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、１−トリアゾリル基、１−テトラゾリル基等の窒素原子含有の芳香族複素環から誘導される環状アミノ基をいう。
各種製造中間体における水酸基の保護基とは、上述のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基の他、一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいい、具体的には、ベンジル基、メチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−トリメチルシリルエトキシメチル基等を例示することができる。各種製造中間体におけるアミノ基の保護基とは、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、低級アシル基（例えば、アセチル基、フタロイル基）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基）等の一般的な有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。
本発明の化合物において、Ｒ３としては結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選択される基を有していてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基、または結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基が好ましく、結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよく、置換基として低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される異種または同種の基を１〜３個有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基が更に好ましい。結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１個環内に含んでいてもよい５または６員環の脂肪族環状アミノ基としては、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基等が好ましく、１−ピロリジニル基が更に好ましい。結合部位の窒素原子の他に更に窒素原子を１〜３個環内に含んでいてもよい５員環の芳香族環状アミノ基としては、１−ピロリル基、ピラゾリル基等が好ましく、ピラゾリル基が更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体及びそのプロドラッグは、例えば、本発明の下記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体を用いて、以下の方法に従い製造することができる。
2003011880.tif 000007
（式中のＸ１はトリクロロアセトイミドイルオキシ基、アセトキシ基、臭素原子、フッ素原子等の脱離基であり、Ｘ２は臭素原子、塩素原子等の脱離基であり、Ｐ０はプロドラッグを構成する基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１３は前記と同じ意味をもつ）
工程１
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルフェノール誘導体またはその塩を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド等の前記一般式（ＩＶ）で表される糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下、或いはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩等の相間移動触媒の存在下または非存在下および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に配糖化させることにより前記一般式（Ｖ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、水、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。尚、置換基Ｒ１１又は／及びＲ１３において水酸基やアミノ基の保護基を有する化合物は、上記工程の反応終了後に常法に従い適宜処理して当該保護基を除去して工程２に供しても構わない。
工程２
前記一般式（Ｖ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて水酸基の保護基を除去することにより本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。尚、置換基Ｒ１１又は／及びＲ１３において水酸基やアミノ基の保護基を有する場合、当該保護基の種類に応じ、上記処理方法を常法に従い適宜変更して実施することもでき、または上記工程の反応終了後に別途保護基の除去を常法に従い実施することにより所望の化合物（Ｉ）に誘導することができる。
工程３
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の水酸基を前記一般式（ＶＩ）で表される保護化試薬を用いて、不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等の塩基の存在下にプロドラッグ化した後、必要に応じて、クロマトグラフィー等を用いて所望の化合物を分離するか、或いは常法に従い、反応前に適宜導入した保護基を反応後適宜除去することにより前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ（例えば、前記一般式（ＩＡ）のプロドラッグ）を製造することができる。プロドラッグ化の反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−４０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
また、前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中、下記一般式（Ｉａ）で表される化合物は、例えば、下記一般式（Ｉｂ）で表されるフェノール誘導体を用いて、以下の方法に従い製造することもできる。
2003011880.tif 000008
（式中のＲ４は低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基またはカルボキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ５は低級アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｘ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ）
工程４
前記一般式（Ｉｂ）で表されるフェノール誘導体を、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性物質の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の溶媒中で前記一般式（ＶＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化した後、所望に応じ常法に従い保護基を除去することにより前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
尚、前記工程２の原料物質として用いられる前記一般式（Ｖ）で表される本発明の化合物の中、Ｒ１１が保護基を有するモノ（低級アルキル）アミノ基である化合物は、相当するＲ１１が保護基を有するアミノ基である化合物と低級アルキルハライド、メシル酸エステル、トシル酸エステル等の適当な低級アルキル基導入試薬とを、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性物質の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒等の溶媒中で反応させることにより製造することができる。
前記製造方法において出発物質として用いられる本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
2003011880.tif 000009
（式中のＭは水素原子または水酸基の保護基であり、ＹおよびＺはどちらか一方がＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウム原子であり、他方がホルミル基であり、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は前記と同じ意味をもつ）
工程Ａ
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるベンズアルデヒド誘導体と前記一般式（ＩＸ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬、若しくは前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬と前記一般式（ＩＸ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を、不活性溶媒中、縮合させることにより前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程Ｂ
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を、不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて酸化することにより前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｃ
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物の保護基Ｍを常法に従い除去した後（Ｍが水素原子の場合は不要）、（１）不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、クロロギ酸メチルと縮合し、（２）得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。反応（１）において、用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。反応（２）において、用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、Ｒ１１が低級アルコキシカルボニル基である場合は、別途、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基に還元した後、常法に従い水酸基を保護することにより本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物に誘導することができる。還元時に用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。また、本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物は、常法に従いナトリウム塩、カリウム塩等の塩に変換することができる。
工程Ｄ
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元した後、必要に応じて保護基を常法に従い除去や導入することにより本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。尚、Ｒ１１が低級アルコキシカルボニル基である場合は、別途、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基に還元した後、常法に従い水酸基を保護することにより本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物に誘導することができる。還元時に用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。また、本発明の前記一般式（ＩＩＩ）の化合物は、常法に従いナトリウム塩、カリウム塩等の塩に変換することができる。
前記製造方法において、前記一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）で表される化合物の中、Ｒ１１が保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基等の置換基である化合物は、置換基として低級アルコキシカルボニル基を有する相当する化合物を用いて、常法に従い適宜変換した後、所望に応じて保護基を導入して、次工程（工程Ａ〜Ｄ、工程１〜２）に供することもできる。
また、前記製造方法において出発物質として用いられる本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩は、以下の方法に従い製造することもできる。
2003011880.tif 000010
（式中のＸ４は塩素原子等の脱離基であり、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は前記と同じ意味をもつ）
工程Ｅ
前記一般式（ＸＩＩ）で表されるフェノール誘導体を、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるフェニルメチル誘導体を用いて、無溶媒中、水酸化リチウム等の塩基性物質の存在下にベンジル化することにより前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常５０〜２００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、アジピン酸、オレイン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機アミンとの塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそのプロドラッグには、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、例えば、下記のヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用測定試験において強力なヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発揮し、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用により血糖降下作用を発揮する。それ故、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等が挙げられる。糖吸収阻害薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒトインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル、等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグの投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日あたり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日あたり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
実施例
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
実施例１
２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）フェノール
４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）、ピラゾール（０．５５ｇ）および炭酸カリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を１５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜３／１）にて精製し、４−ピラゾール−１−イルベンズアルデヒド（０．９４ｇ）を得た。２−ベンジルオキシブロモベンゼン（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１．２ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物に４−ピラゾール−１−イルベンズアルデヒド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、（２−ベンジルオキシフェニル）−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）−メタノール（０．８４ｇ）を得た。（２−ベンジルオキシフェニル）−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）−メタノール（０．８４ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（０．４２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．０３（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．４Ｈｚ）
実施例２
２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）フェノール（０．１０ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．１６ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（０．１２ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、０．３２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、標記化合物（０．０４４ｇ）を得た。
実施例３
２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）フェニル＝β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．０４４ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製して標記化合物（０．０２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４５−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）
実施例４
１−〔４−（２−ヒドロキシベンジル）フェニル〕ピペリジン−４−オール
４−フルオロベンズアルデヒド（１．２ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、結晶をろ取後、乾燥して４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．９４ｇ）を得た。２−ベンジルオキシブロモベンゼン（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５９ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、４．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、１−｛４−〔（２−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル｝ピペリジン−４−オール（０．９５ｇ）を得た。１−｛４−〔（２−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル｝ピペリジン−４−オール（０．９５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。不溶物をろ去し、残渣の溶媒を減圧下に留去後、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、１−｛４−〔（２−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル｝ピペリジン−４−オール（０．２８ｇ）を得た。１−｛４−〔（２−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル｝ピペリジン−４−オール（０．２８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．２８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．６０−６．８５（４Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
実施例５
２−〔４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンジル〕フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
１−〔４−（２−ヒドロキシベンジル）フェニル〕ピペリジン−４−オール（０．２３ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．３３ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（０．２５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、０．６２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
実施例６
２−〔４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンジル〕フェニル＝β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンジル〕フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１２ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０７３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製して標記化合物（０．０３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ）
実施例７
２−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル〕フェノール
４−シアノベンズアルデヒド（３．０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．５ｇ）および塩化リチウム（１．５ｇ）の２−メトキシエタノール（２５ｍＬ）懸濁液を７．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、氷中に注ぎ、濃塩酸を加えた。結晶をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して４−（テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（２．９ｇ）を得た。４−（テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（２．９ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に０℃で炭酸カリウム（６．８ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（３．５ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注いだ。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（２．７ｇ）を得た。２−ベンジルオキシブロモベンゼン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、２．９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、（２−ベンジルオキシフェニル）−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−メタノール（０．９０ｇ）を得た。（２−ベンジルオキシフェニル）−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−メタノール（０．９０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素末（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取後、減圧下乾燥して標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．０６（２Ｈ，ｓ），４．３９（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）
実施例８
２−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル〕フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル〕フェノール（０．１０ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．２２ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．０７１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．３Ｈｚ），４．３８（３Ｈ，ｓ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ）
実施例９
２−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル〕フェニル＝β−Ｄ−グルコピラノシド
２−〔４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル〕フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２１ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０６７ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。結晶をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（０．０９７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．１Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．３９（３Ｈ，ｓ），４．９０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ）
実施例１０
２−（４−フェニルベンジル）フェノール
２−ベンジルオキシブロモベンゼン（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４８ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、０．７４ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にビフェニル−４−カルボアルデヒド（０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温して１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（２−ベンジルオキシフェニル）−ビフェニル−４−イルメタノール（０．２６ｇ）を得た。（２−ベンジルオキシフェニル）−ビフェニル−４−イルメタノール（０．２６ｇ）のエタノール（５ｍＬ）および濃塩酸（０．０６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（０．０５２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．０４（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（４Ｈ，ｍ）
実施例１１
２−（４−フェニルベンジル）フェニル＝β−Ｄ−グルコピラノシド
２−（４−フェニルベンジル）フェノール（０．０６３ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．１３ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、０℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．０３４ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−フェニルベンジル）フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。得られた２−（４−フェニルベンジル）フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１９ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物（０．０２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（４Ｈ，ｍ）
試験例１
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ２のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ２安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ＬＩＦＥ  ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ２−５Ｅとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ２−５Ｅを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
2003011880.tif 000011
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する。本発明により、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供することができる。また、本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される化合物およびそれらの塩は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより、当該化合物を容易に製造することができる。
【国際調査報告】
2003011880.tif 000023
2003011880.tif 000024
2003011880.tif 000025
2003011880.tif 000026
2003011880.tif 000027
2003011880.tif 000028