(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003798836.tif 000054
〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ａはメチレン基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，
一般式
【化２】
0003798836.tif 000055
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
または，一般式
【化３】
0003798836.tif 000056
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
または，一般式
【化４】
0003798836.tif 000057
（式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）
または，一般式
【化５】
0003798836.tif 000058
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，ｍは２〜５の整数，但し，Ａがイオウ原子である場合を除く）のいずれかで表される基を示す〕
で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，
一般式
【化６】
0003798836.tif 000059
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
である請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
一般式
【化７】
0003798836.tif 000060
（式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
で表される請求項２に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘがフッ素原子である請求項３に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１である請求項４に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，
一般式
【化８】
0003798836.tif 000061
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
である請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
一般式
【化９】
0003798836.tif 000062
（式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
で表される請求項６に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘがフッ素原子である請求項７に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが１である請求項８に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，
一般式
【化１０】
0003798836.tif 000063
（式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）
である請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式
【化１１】
0003798836.tif 000064
（式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1-Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）
で表される請求項１０に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘがフッ素原子である請求項１１に記載のベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
一般式
【化１２】
0003798836.tif 000065
（式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1-Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）
で表される請求項１０に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘがフッ素原子で，Ｒ4 が置換基を有してもよいフェニル基である請求項１３に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が
一般式
【化１３】
0003798836.tif 000066
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，ｍは２〜５の整数，但し，Ａがイオウ原子である場合を除く）である請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式
【化１４】
0003798836.tif 000067
（式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，ｍは２〜５の整数）
で表される請求項１５に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘがフッ素原子で，ｍが４である請求項１６に記載のベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤。
【請求項１９】
請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，糖尿病の合併症の治療に効果的なアルドースリダクターゼ阻害作用を有する新規な２−置換ベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来より糖尿病の発症が増加してきており，その治療薬としてインシュリンや種々の血糖降下剤が用いられている。しかし，これらの治療薬は，糖尿病の増加と共に問題となっている種々の合併症の治療薬としてはその有効性には限界があり，新しい概念に基づく糖尿病合併症治療剤が望まれている。
【０００３】
糖尿病で高血糖状態になると，末梢神経，網膜，水晶体，角膜，血管，腎糸球体などのインスリン非依存性組織のグルコース濃度が高まり，ポリオール経路を介したグルコース代謝が亢進され，ソルビトールなどのポリオールが蓄積され合併症を引き起こす。そこで，グルコース代謝の酵素であるアルドースリダクターゼを阻害することにより，糖尿病性合併症の予防および治療を行う方法が研究されている。
【０００４】
これらの目的で合成された化合物のうち，例えば，特開昭64-3173 号，特開平1-211585号，特開平3-5481号，特開平4-234321号，特開平5-92961 号，特開平6-172353号，特開平6-199851号，特開平6-279423号および特開平6-279453号公報においてはある種のベンゾチアゾール誘導体がアルドースリダクターゼ阻害作用を有することが記載されている。しかし，これらの化合物群も未だ充分なものとは言えず，さらに優れたアルドースリダクターゼ阻害活性を有する糖尿病合併症治療剤の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は，一般式（１）
【化１５】
0003798836.tif 000002
0003798836.tif 000003
〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ａはメチレン基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，
一般式（２）
【化１６】
0003798836.tif 000004
0003798836.tif 000005
（式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数）
または，一般式（３）
【化１７】
0003798836.tif 000006
0003798836.tif 000007
（式中，Ｒ3 ，Ｙ，ｎは前記と同様）
または，一般式（４）
【化１８】
0003798836.tif 000008
0003798836.tif 000009
（式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は前記と同様，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）
または，一般式（５）
【化１９】
0003798836.tif 000010
0003798836.tif 000011
（式中，Ｒ3 は前記と同様，ｍは２〜５の整数，但し，Ａがイオウ原子である場合を除く）
のいずれかで表される基を示す〕
で表されるベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩，これらを有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤およびこれらを有効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤に関する。
【０００６】
上記一般式（１）において，Ｘはハロゲン原子で，具体的にはフッ素原子または塩素原子であり，好ましくはフッ素原子である。また，Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子で，ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が含まれ，なかでもフッ素原子が好ましい。
【０００７】
上記一般式（２）および一般式（３）において，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 （炭素が１ないし３個）の低級アルキル基であり，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基としては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基が含まれる。また，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基であり，ハロゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子およびヨウ素原子が含まれ，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基としては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基が含まれ，ジ低級アルキルアミノ基としては，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジｎ−プロピルアミノ基，およびジｉ−プロピルアミノ基が含まれる。
【０００８】
上記一般式（４）において，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基であり，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基としては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基が含まれ，置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基としては，ベンゼン環上の任意の位置に，ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基を置換基として有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基が含まれ，具体的には，フェニル基，ベンジル基，フェネチル基，ハロゲン原子としてフッ素原子，塩素原子もしくは臭素原子で置換されたフェニル基，ベンジル基，フェネチル基およびＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基として，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基もしくはｉ−プロピル基で置換されたフェニル基，ベンジル基，フェネチル基が含まれる。
【０００９】
本発明は，一般式（１）における−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（２）で表されるベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（６）
【化２０】
0003798836.tif 000012
0003798836.tif 000013
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げられる。
【００１０】
(1) ３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
(2) ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
(3) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
(4) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニルプロピオン酸
(5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１１】
また，本発明は，一般式（１）における−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（３）で表されるベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（７）
【化２１】
0003798836.tif 000014
（７）
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げられる。
【００１２】
(1) ３−［２−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸
(2) ３−［２−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸
(3) ３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸
(4) ３−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］安息香酸
(5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１３】
さらに，本発明は，一般式（１）における−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（４）で表されるベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（８）
【化２２】
0003798836.tif 000015
0003798836.tif 000016
（式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）
または，一般式（９）
【化２３】
0003798836.tif 000017
0003798836.tif 000018
（式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げられる。
【００１４】
(1) Ｎ−［３−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン
(2) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン
(3) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン
(4) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン
(5) Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリシン
(6) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン
(7) Ｎ−［３−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリシン
(8) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリシン
(9) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリシン
(10)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フェニルグリシン
(11)Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン
(12)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フェネチルグリシン
(13)Ｎ−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−フェニルグリシン
(14)上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１５】
上記に加えて，本発明は，一般式（１）における−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（５）で表されるベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（１０）
【化２４】
0003798836.tif 000019
0003798836.tif 000020
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
または，一般式（１１）
【化２５】
0003798836.tif 000021
0003798836.tif 000022
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げられる。
【００１６】
(1) ４−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン酸
(2) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ペンタン酸
(3) ６−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸
(4) ６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸
(5) ７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸
(6) ５−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸
(7) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸
(8) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１７】
さらに、本発明の好適な化合物として、具体的に次のような化合物が挙げられる。
（１）２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（２）４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（３）３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（４）３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（５）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸
（６）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−エチルフェニル酢酸
（７）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢酸
（８）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸
（９）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸
（１０）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸
（１１）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニル酢酸
（１２）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニル酢酸
（１３）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニル酢酸
（１４）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸
（１５）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢酸
（１６）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸
（１７）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸
（１８）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸
（１９）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニル酢酸
（２０）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニル酢酸
（２１）上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１８】
本発明は，上記一般式（１）で表されるベンゾチアゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり，このような塩としては，医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の塩基性塩または酸性塩が含まれる。当該塩基性塩としては，無機塩基および有機塩基の塩が挙げられ，具体的にはアルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，有機アミン塩が挙げられ，より具体的には，リチウム塩，ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩等が挙げられる。また，酸性塩としては，無機酸塩および有機酸塩が含まれ，具体的には，塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，酢酸塩，プロピオン酸塩，クエン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩等が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は，種々の方法で製造できるが，その代表的な方法として，例えば次のようにして製造することができる。
（Ａ）本発明の好適な化合物である一般式（６）
【化２６】
0003798836.tif 000023
0003798836.tif 000024
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，［製造法１］に示す方法により製造することができる。
【化２７】
0003798836.tif 000025
0003798836.tif 000026
【００２０】
すなわち，一般式（６）の化合物は，一般式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１３）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表される化合物を，必要なら塩基の存在下，好ましくは不活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できるが，一般式（１３）の酸塩化物に代えて，カルボン酸自体の他にそのエステル体や酸無水物などの自体公知の反応性誘導体を用いることも可能である。本反応は溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが，好適なものとして，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。反応温度は２０〜２００℃程度，好ましくは６０℃〜還流温度程度である。
【００２１】
一般式（６）で表されるベンゾチアゾール誘導体がエステル体で得られた場合は，当該エステルを，塩基または酸の存在下，加水分解に付すことにより，相当するカルボン酸を製造することができる。この加水分解反応に用いられる好適な塩基としては，例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。また，好適な酸としては，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスルホン酸，パラトルエンスルホン酸等の有機酸および塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられる。
【００２２】
加水分解反応は，通常，水，アセトン，ジオキサン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ，この反応で使用される塩基または酸が溶液状である場合には，それを溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限定されず，冷却下から加熱下までの範囲で反応が行われる。
【００２３】
一般式（１２）で表される化合物は，公知の方法［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），３４巻，１０８−１２２頁，１９９１年］等により製造可能であり，また，一般式（１３）で表される化合物は，公知の方法［インターナショナル  ジャーナル  オブ  プレパラティブ  プロテイン  リサーチ  （Int. Journal of Prpt. Protein Res.），２９巻，３３１−３４６頁，１９８７年］等により製造可能である。
【００２４】
（Ｂ）本発明の好適な化合物である一般式（７）
【化２８】
0003798836.tif 000027
0003798836.tif 000028
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，［製造法２］に示す方法により製造することができる。
【化２９】
0003798836.tif 000029
0003798836.tif 000030
【００２５】
すなわち，一般式（７）の化合物は，一般式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１４）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表される化合物とを，好ましくは不活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。このときの好適な溶媒としては，メタノール，エタノール，プロパノール等の低級アルコールを用いるのがよい。また，反応温度としては，２０〜２００℃，好ましくは６０℃〜用いた溶媒の還流温度が好適であるが，一方，この様な溶媒を用いない場合は，化合物（１２）の酸付加塩と化合物（１４）とを９０〜２５０℃の温度で溶融することによって反応させてもよい。ここで得られたエステル体の加水分解は［製造法１］における場合と同様に行うことができる。
【００２６】
（Ｃ）本発明の好適な化合物である一般式（８）
【化３０】
0003798836.tif 000031
0003798836.tif 000032
（式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造法３］に示す方法により製造することができる。
【化３１】
0003798836.tif 000033
0003798836.tif 000034
【００２７】
すなわち，一般式（８）の化合物は，一般式（１５）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物と一般式（１６）（式中，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）で表される化合物を縮合反応に付すことにより製造される。この反応は，１）ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＷＳＣ｛１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド｝等の脱水縮合剤を用いる方法，２）酸ハロゲン化物を経る方法，３）混合酸無水物を経る方法等により行うことができる。
【００２８】
上記１）の方法は，ＤＣＣまたはＷＳＣ等の縮合剤の存在下，溶媒中で３級アミンの存在下または非存在下に行うことができる。本反応に好適な溶媒としては，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，クロロホルム，ジエチルエーテル，ベンゼン，トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ，好適な３級アミンとしては，ピリジン，トリエチルアミン，ピコリン等が挙げられる。
【００２９】
上記２）の方法は，一般式（１５）のカルボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在下，塩化チオニル，オキサリルクロリド等の酸ハロゲン化物と−２０℃〜還流温度程度で反応させ，得られた一般式（１５）の酸ハロゲン化物を前記１）の場合と同様の溶媒および３級アミンを用いて，一般式（１６）の化合物と反応させることにより行われる。
【００３０】
上記３）の方法は，一般式（１５）のカルボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在下に，前記１）と同様の３級アミンの存在下，クロロギ酸エチル，ピバロイルクロリド，トシルクロリド，メシルクロリド等の酸ハロゲン化物と反応させて得られた一般式（１５）の酸無水物を，一般式（１６）と前記１）と同様の溶媒中反応させることにより行われる。
これら１）〜３）の方法においてはいずれも反応温度は２０〜６０℃程度であり，アルゴン，窒素等の不活性ガス雰囲気下，無水条件で行うことが好ましい。
【００３１】
上記の方法により，一般式（８）の化合物においてＺが酸素原子のものが得られるが，これらを溶媒中五硫化リン等の硫化剤と反応させることにより，一般式（８）の化合物においてＺがイオウ原子のものが製造できる。本反応は，通常，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサンなど反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行われ，反応温度は−２０℃〜還流温度程度である。
【００３２】
以上のようにして得られる一般式（８）の化合物のエステル体は，必要なら一般式（６）の化合物の場合と同様にして加水分解反応に付すことにより，相当するカルボン酸を製造することができる。
【００３３】
（Ｄ）本発明の好適な化合物である一般式（９）
【化３２】
0003798836.tif 000035
0003798836.tif 000036
（式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造法４］に示す方法により製造することができる。
【化３３】
0003798836.tif 000037
0003798836.tif 000038
【００３４】
すなわち，一般式（９）の化合物において，Ｚが酸素原子である化合物のエステル体（９ａ）は，一般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物と一般式（１８）（式中，Ｗはハロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトルエンスホニル基，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様；ただし，Ｒ3 が水素原子である場合を除く）で表される化合物を適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。本反応に用いられる塩基とは，例えば，水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物，水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウム第３級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。なお，一般式（１８）の化合物におけるハロゲン原子としては，特に塩素原子または臭素原子が好ましい。
【００３５】
上記の反応は通常反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが，好ましくは０〜１００℃程度である。
【００３６】
上記の方法により，エステル体（９ａ）が製造できるが，相当するカルボン酸（９ｂ）は，上記［製造法４ii）］において一般式（１９）（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は前記と同様）で表される化合物をモノクロル酢酸またはモノブロム酢酸等のモノハロゲン化酢酸と適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。本反応は，通常反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ，特に好ましい溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また，用いられる塩基としては，例えば，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウム第３級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが，好ましくは−２０〜８０℃程度である。
【００３７】
（Ｅ）本発明の好適な化合物である一般式（１０）
【化３４】
0003798836.tif 000039
0003798836.tif 000040
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造法５］に示す方法により製造することができる。
【化３５】
0003798836.tif 000041
0003798836.tif 000042
【００３８】
すなわち，一般式（１０）の化合物は，一般式（１２ａ）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物もしくはその酸付加塩を，一般式（２０）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）または一般式（２１）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）で表される化合物と，必要なら塩基の存在下，好ましくは不活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。この反応は上記［製造法１］または［製造法２］と実質的に同様な条件で反応を行うことができ，また，得られたエステルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を製造することができる。
【００３９】
また，一般式（１０）で表される化合物のカルボン酸は，一般式（１２ａ）の化合物と一般式（２２）（式中，ｍは前記と同様）で表される酸無水物との反応により製造することができる。この反応は溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下に反応を行う場合，反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが，特に好適なものは，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが，室温〜１５０℃程度が好ましい。
【００４０】
（Ｆ）本発明の好適な化合物である一般式（１１）
【化３６】
0003798836.tif 000043
0003798836.tif 000044
（式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造法６］に示す方法により製造することができる。
【化３７】
0003798836.tif 000045
0003798836.tif 000046
【００４１】
すなわち，一般式（１１）の化合物は，一般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）で表される化合物と一般式（２３）（式中，Ｗはハロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトルエンスホニル基，ｍおよびＲ3 は前記と同様）で表される化合物を，前記［製造法４i ）］と同様な条件で反応することにより製造することができ，また，得られたエステルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を製造することができる。
【００４２】
（Ｇ）さらに、本発明の好適な化合物である一般式（２６）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＹは前記と同様）で表される誘導体は、例えば、［製造法７］に示す方法により製造することができる。
【化３８】
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すなわち、一般式（２６）の化合物は、一般式（１２）の化合物もしくはその酸付加塩と一般式（２４）（式中、Ｙは前記と同様）で表される化合物を、必要なら塩基の存在下、好ましくは不活性気体雰囲気下で反応させた後、一般式（２５）（式中、Ｒ3 は前記と同様）で表される化合物と反応させることにより製造される。一般式（２５）の化合物としては、水，メタノール，エタノール等が好ましい。
一般式（１２）の化合物と一般式（２４）の化合物の反応の好ましい溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン，ジメチルホルムアミドであり、反応温度は氷冷下〜１００℃程度が好ましい。一般式（２６）の化合物がエステルで得られた場合、加水分解して相当するカルボン酸を製造することができる。
また、一般式（２６）の化合物は、一般式（１２）の化合物もしくはその酸付加塩と一般式（２７）（式中、Ｙは前記と同様）で表される化合物を反応して得られる一般式（２８）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＹは前記と同様）の化合物を酸加水分解に付すことにより製造することができる。
一般式（１２）の化合物と一般式（２７）の化合物の反応は、必要ならば酸の存在下、好ましくは不活性気体雰囲気下で行われる。本反応は溶媒の存在下、もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、メタノール，エタノール，プロパノール等が挙げられる。また、酸としては、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の無機酸および蟻酸，酢酸等の有機酸が挙げられるが、中でも硫酸，塩酸等の強酸が好ましく、反応温度は６０〜２００℃程度が好ましい。一般式（２７）の化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法（例：特開昭６４−１９０６７号）により容易に製造可能である。
一般式（２８）の化合物の酸加水分解に好適な酸としては、硫酸，塩酸，臭化水素酸，リン酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられる。本反応は、水，アセトン，ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、反応温度は６０℃〜還流温度が好ましい。
【００４３】
上記のような製造法で得られる本発明の化合物中，一般式（８）
【化３９】
0003798836.tif 000049
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（式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様）
で表される化合物は，アミドの回転障害に基づく（Ｅ）体と（Ｚ）体の幾何異性体の混合物を含むが，これらは必要に応じて自体公知の手段によって純粋な異性体に分離することができるので，本発明はこれらの幾何異性体も包含している。
【００４４】
本発明の化合物は，例えば，抽出，分画，クロマトグラフィー，分別，結晶化，再結晶等の常法により単離，精製することができる。このようにして製造された本発明の化合物は，所望に応じて常法により医薬として許容される塩類に変化させることができる。
【００４５】
本発明は，上記一般式（１）で表されるベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤およびこれらを有効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤にも関する。
【００４６】
アルドースリダクターゼは，アルド・ケト還元酵素の一員で，グルコースをソルビトールに変換する酵素であり，生体内の各組織に広く分布している。本酵素は，ソルビトールをフルクトースに変換するソルビトール脱水素酵素とともにグルコースからソルビトールを経てフルクトースに到る「ポリオール代謝経路」において働く酵素であるが，糖尿病状態においては，慢性的な高血糖症により，細胞内へのグルコース取り込みが上昇し，ポリオール代謝経路を介したグルコース代謝が亢進され，ソルビトールなどのポリオールが蓄積され種々の合併症を引き起こすと考えられている。
本発明の化合物は，上記アルドースリダクターゼの活性を阻害するものであり，糖尿病合併症の成因に係わりのあるとされているソルビトールなどのポリオールの蓄積を抑制する作用を有するので，種々の糖尿病合併症の予防・治療に有用である。ここで，糖尿病合併症としては，具体的に，白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障害，腎症等が挙げられ，本発明の化合物は上記作用等によりこれらの疾病に対してその予防剤としても治療剤としても使用し得るものである。
【００４７】
本発明におけるアルドースリダクターゼ阻害剤および糖尿病合併症予防・治療剤は，本発明の化合物単独で用いてもよいが，好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えるのが良い。本発明薬剤の投与経路としては，経口，注射および眼，口腔，直腸などへの粘膜投与による方法が採用され，各投与経路に応じた具体的な製剤は以下の通りである。
経口投与による場合，上記添加物としては，経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが，通常は賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。従って，本発明薬剤における具体的な経口剤としては，錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，カプセル剤などの剤形が挙げられる。
【００４８】
注射による場合，上記添加物としては，水性注射剤あるいは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され，通常は溶解剤ないし溶解補助剤，懸濁化剤，ｐＨ調整剤，安定剤などの公知の製剤成分が使用されるが，さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
粘膜投与による場合，上記添加物としては，水性あるいは非水性の液剤，ゲル剤および軟膏剤を構成できる製剤成分が使用され，通常は溶解剤，溶解補助剤，懸濁化剤，乳化剤，緩衝剤，安定剤，保存剤，ワセリン，精製ラノリン，流動パラフィン，プラチスベース（商品名：米国スクイブ・アンド・サンズ社）などの公知の製剤成分が使用される。
【００４９】
上記製剤成分を使用して所望の経口剤，注射剤ないし粘膜投与剤を得るためには，第十二改正日本薬局方（日局XII ）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法によって製造することができる。
本発明薬剤の投与対象は哺乳動物，ヒトであるが，前述のようにアルドースリダクターゼの活性を阻害し，組織内のソルビトールの蓄積，増加を抑制する目的で使用できるので，本発明薬剤は，殊に，インシュリンおよび合成血糖降下剤のような血糖調節剤のみでは発症を防ぎきれず治療が困難な種々の糖尿病合併症の予防・治療のため有効である。
【００５０】
本発明薬剤に係わる化合物は低毒性であり，その投与量は，本発明化合物の量に換算した場合，経口剤として使用する場合は，通常１〜１，５００ｍｇ（／日）程度であり，好ましくは５〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり，また，注射剤として使用する場合は通常１〜５００ｍｇ（／日）程度であり，好ましくは３〜３００ｍｇ（／日）程度である。
さらに，粘膜投与剤として使用する場合は，通常１〜５００ｍｇ（／日）程度であり，好ましくは３〜３００ｍｇ（／日）程度である。
上記投与量は，具体的には糖尿病の罹病期間，患者の年齢，性別，体重などを考慮してその最適量が決められる。
本発明薬剤を治療剤として使用する場合の治療対象は，白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障害，腎症などの糖尿病合併症の発症患者であるが，これらの合併症が未発症の患者に対して合併症の予防の目的で投与することもできる。なお，本発明薬剤は単独で用いても良いが，もちろんインシュリンおよび糖尿病用剤（例：クロルプロパミド，アセトヘキサミド，トルブタミド）などと併用することが可能である。
【００５１】
【試験例】
次に，一般式（１）で表される本発明の化合物の有効性を示す薬理試験例の方法・成績について説明するが，ここに例示していない本発明の化合物についても同様の効果が認められた。
【００５２】
１）アルドースリダクターゼ阻害作用
〈酵素の調製〉アルドースリダクターゼ酵素標品の調製は，ブタ水晶体よりハイマン（S.Hayman）らの方法〔ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Journal of Biological Chemistry ），２４０巻，８７７〜８８２頁，１９６５年〕により行った。すなわち，冷凍保存（−８０℃）したブタの水晶体を蒸留水にてホモジナイズし，１０，０００Ｇで１５分間遠心分離した。その上清を４０％硫酸アンモニウム溶液とし，さらに１０，０００Ｇで１０分間遠心分離して得た上清を０．０５Ｍ塩化ナトリウム溶液中で一晩透析して得た透析内液を酵素標品として用いた。
【００５３】
〈活性測定〉アルドースリダクターゼの活性測定は，上記ハイマン等の方法により行った。すなわち，最終濃度０．４Ｍ硫酸リチウム，０．１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ）および基質として３ｍＭ dl −グリセルアルデヒドを含むように調製した４０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）２００μｌに上記の酵素溶液２５μｌおよび１％ＤＭＳＯに溶解させた種々の濃度の被験化合物溶液２５μｌをそれぞれ加えた。その後，３７℃で２分間反応させ，３４０ｎｍの吸光度変化を自動分析装置（日立７０７０）を用いて測定した。また，被験化合物溶液の代わりに１％ＤＭＳＯを加えた場合の吸光度変化量を１００％とした。被験化合物の阻害作用を表１に示した。表中のＩＣ50値（Ｍ）はアルドースリダクターゼ活性を５０％抑制する本発明の化合物の濃度を表す。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
２）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソルビトール蓄積抑制作用
（予防的効果）
Sprague-Dawleyラット（雄，６週齢，１群５〜６匹）を１８時間絶食し，ストレプトゾトシン（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射して糖尿病ラットを作製した。被験化合物はストレプトゾトシンを注射してから４，８及び２４時間後に１０ｍｇ／ｋｇもしくは３０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し，最終投与３時間後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量をベルグメイヤー（H.U.Bergmeyer ）らの方法〔メソッズ  オブ  エンザイマティック  アナリシス（Methods of Enzymatic Analysis ），３巻，１３２３〜１３３０頁，１９７４年〕によりＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵素）とＮＡＤ（β-nicotinamide adenine dinucleotide）を用いる酵素法にて測定した。結果は，被験化合物の代わりに溶媒である０．５％カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロール群の値を１００％としたときの百分率（％）として示した。本発明化合物についての結果を表２に示す。
【００５６】
【表２】
0003798836.tif 000052
【００５７】
３）安全性試験
本発明の化合物の安全性を下記試験により確認した。
正常ＩＣＲ系マウス（雄，７週齢，１群５匹）を１８時間絶食した後，実施例１-ii)，５-ii)，１９-ii)，２１，２２-ii)および２３-ii)の化合物１０００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。対照群には０．５％カルボキシメチルセルロース溶液のみを経口投与し，その後７日間にわたり観察した。この間マウスは飼料と水を自由に与えて飼育した。その結果，前記実施例の化合物を投与されたマウスにはいずれも死亡例はなく，体重も対照群と同様に推移した。
【００５８】
４）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソルビトール蓄積抑制作用
（治療的効果）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄，６週齢，１群５〜６匹）を１８時間絶食し、ストレプトゾトシン（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内に投与して糖尿病ラットを作製した。被験化合物は、ストレプトゾトシンの投与７日後から１日１回５日間  １〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間ラットは飼料と水を自由に与えて飼育した。最終投与３時間後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量をベルグメイヤー（Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ）らの方法［メソッズ  オブ
エンザイマティック  アナリシス（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ），３巻，１３２３−１３３０頁，１９７４年］により、ＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵素）とＮＡＤ（β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を用いる酵素法にて測定した。結果は、被験化合物の代わりに溶媒である０．５％カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロール群の値を１００％としたときの百分率（％）として示した。本発明化合物についての結果を表３に示す。
【００５９】
【表３】
0003798836.tif 000053
【００６０】
【実施例】
実施例１
ｉ）モノメチル１，３−フェニレンジアセテート（531mg ，2.6mmol ）をベンゼン（5ml ）に溶解し，塩化チオニル（607mg ，5.2mmol ）をゆっくりと加えた。２時間加熱還流した後，過剰な塩化チオニルを減圧下留去してモノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物を得た。窒素気流下２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（507mg ，2.8mmol ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（5ml ）に溶解し，これに得られたモノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物をゆっくりと加え，１００℃で２時間攪拌した。放冷後，反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し，メチル  ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニルアセテート（267mg ，27％）を油状物として得た。
【００６１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.64(2H,s),3.70(3H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.2−7.4(4H,m)
ＭＳ：351 （Ｍ+ ）,291,277
【００６２】
ｉｉ）メチル  ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニルアセテート（231mg ，0.66mmol）を水（5ml ）−ジオキサン（5ml ）の混合液に溶解し２規定水酸化ナトリウム（2ml ，４mmol）を滴下した後，２時間攪拌した。反応液を水で希釈しエーテルで洗浄後，１０％塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去し得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し，３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（134mg ，90％）を無色粉末として得た。
【００６３】
融点132 〜134 ℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.67(2H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.2-7.4(4H,m)
ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,293,277
【００６４】
実施例２
ｉ）３−ヨード安息香酸エチル（2g，7.2mmol ），酢酸パラジウム（16mg，0.072mmol ），トリエチルアミン（729mg ，7.2mmol ）及びアクリロニトリル（480mg ，9.0mmol ）をアセトニトリル（10ml）に溶解し，窒素気流下３時間還流攪拌した。さらに酢酸パラジウム（16mg，0.072mmol ）を反応液に加えた後，９時間還流攪拌した。反応液を水で希釈した後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，乾燥し溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し３−（２−シアノビニル）安息香酸エチル（808mg ，55％）をＥ体とＺ体の混合物（Ｅ：Ｚ＝３：１）の油状物として得た。
【００６５】
ＮＭＲ（Ｅ：Ｚ＝３：１）（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.42(3H,t,J=7.3Hz),4.41(2H,q,J=7.3Hz),5.98(5.54)(1H,d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.45(7.24)(1H,d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.50(7.55)(1H,dd,J=8.0Hz and 7.7Hz),7.63(1H,d,J=7.7Hz),8.11(8.16)(1H,d,J=8.0Hz),8.14(8.31)(1H,s)
【００６６】
ｉｉ）３−（２−シアノビニル）安息香酸エチル（800mg ，4.0mmol ）をメタノール（30ml）に溶解し，１０％パラジウム炭素を静かに加えた。この反応液を水素雰囲気下，３気圧で１０時間攪拌した。反応液中の固形物を濾別後，濾液を溶媒留去し，３−（２−シアノエチル）安息香酸エチル（682mg ，84％）を無色油状物として得た。
【００６７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.67(1H,t,J=7.3Hz),3.02(1H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.3-7.5(2H,m),7.91(1H,s),7.96(1H,d,J=6.3Hz)
【００６８】
ｉｉｉ）塩化亜鉛（26mg，0.19mmol）をクロロベンゼン（3ml ）に溶解した。これに，２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（269mg ，1.2mmol ）及びエチル  ３−（２−シアノエチル）ベンゾエート（254mg ，1.2mmol ）をそれぞれクロロベンゼン（1ml ）に溶解したものを加え，４０時間加熱還流を行った。反応液の溶媒を留去し，塩化メチレンを加えた。水洗，乾燥後溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し，エチル  ３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ベンゾエート（133mg ，30％）を油状物として得た。
【００６９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40(t,3H,J=7.2Hz),3.28(t,2H,J=7.8Hz),3.48(t,2H,J=7.8Hz),4.38(q,2H,J=7.2Hz),6.9-7.1(1H,m),7.37(br.t,1H,J=7.6Hz),7.43(br.d,1H,J=7.6Hz),7.92(br.d,1H,J=7.6Hz),7.95(1H,s)
【００７０】
ｉｖ）エチル  ３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ベンゾエート（133mg ，0.36mmol）を水（5ml ）−ジオキサン（5ml ）の混合溶媒に溶解し，２規定水酸化ナトリウム（2ml ）を滴下し，室温で７時間攪拌した。反応液を水で希釈した後エーテルで洗浄し，水層を１０％塩酸で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。乾燥後，溶媒留去し得られた粗結晶をエーテルから再結晶し，３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸（82mg，68% ）を無色結晶として得た。
【００７１】
融点１９０℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.31(2H,t,J=7.6Hz),3.51(2H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1(1H,m),7.42(1H,t,J=7,6Hz),7.50(1H,d,J=7.6Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,s)
ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,319,291,216,135
【００７２】
実施例３
ｉ）
Method  Ａ
ＮＭＰ（6ml ）に２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（1.61g ，9mmol ）とエチルサクシニルクロリド（1.48g ，9mmol ）を加え，窒素気流下に１００℃で１時間加熱，攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製してエチル  ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオナート（1.12g ，43% ）を油状物として得た。
メタノール（8ml ），水（6ml ），２規定水酸化ナトリウム（2ml ，4mmol ）の混合液にエチル  ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオナート(1.1g ，3.8mmol ）を加え，室温で１５分間攪拌した。反応液を水で希釈した後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去し得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから再結晶して３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（840mg ，85% ）を無色針状晶として得た。
【００７３】
融点１２３〜１２５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.46(2H,t,J=7.1Hz),6.98-7.09(1H,m)
【００７４】
Method  Ｂ
窒素気流下に無水コハク酸（1.0g，10mmol）のＮＭＰ（5ml ）溶液を，２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（1.79g ，10mmol）のＮＭＰ（5ml ）溶液に室温で滴下した後，１００℃に１時間加熱した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液で希釈して塩基性にした後，エーテルで洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた粗結晶をヘキサン−イソプロピルエーテルで洗い３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（2.16g ，83% ）を得た。
【００７５】
ｉｉ）サルコシンエチルエステル塩酸塩（307mg ，2mmol ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC ・HCl ）（422mg ，2.2mmol ），３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ），トリエチルアミン（220mg ，2.2mmol ）を塩化メチレン（10ml）に加え室温で１５時間攪拌した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製してＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル（610mg ，85% ）を油状物として得た。
【００７６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.26(1.29)(3H,t,J=7.2Hz),3.06(2.92)(2H,t,J=6.9Hz),3.13(3.00)(3H,s),3.45(2H,t,J=6.9Hz),4.13(4.10)(2H,q,J=7.2Hz),6.95-7.06(1H,m)
本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により４：１と推定される。
ＭＳ：360 （Ｍ+ ）,243,215
【００７７】
ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル（290mg ，0.8mmol ）のメタノール（2ml ）溶液に２規定水酸化ナトリウム（0.5ml ，1mmol ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した後，水層を７％塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶してＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン（185mg ，70% ）を得た。
【００７８】
融点１３８〜１４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.08(2.98)(2H,t,J=6.9Hz),3.16(3.01)(3H,s),3.50(2H,t,J=6.9Hz),4.18(4.15)(2H,s),6.95-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により４：１と推定される。
ＭＳ：348 （Ｍ+ ）,216
【００７９】
実施例４
ｉ）トルエン（5ml ）- Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（1ml ）混合溶液に実施例３−ｉ）で得られた３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）を溶解し，塩化チオニル（357mg ，3mmol ）を加えて室温で１時間攪拌した。この反応液に氷冷下，Ｎ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（403mg ，2mmol ）とトリエチルアミン（400mg ，4mmol ）を加え，２時間攪拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製してＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（240mg ，29% ）を油状物として得た。
【００８０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.44(2H,t,J=6.9Hz),3.73(3H,s),4.40(2H,s),6.93-7.03(1H,m),7.3-7.5(5H,m) ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,215
【００８１】
ｉｉ）水（3ml ）−ジオキサン（6ml ）の混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（420mg ，1mmol ）を溶解し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリウム（1.2mmol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続けた後，反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン（210mg ，52% ）を無色粉末として得た。
【００８２】
融点１２１〜１２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.77(2H,t,J=6.8Hz),3.43(2H,t,J=6.8Hz),4.41(2H,s),6.93-7.03(1H,m),7.3-7.5(5H,m)
ＭＳ：394 （Ｍ+ ）,376,245,244
【００８３】
実施例５
ｉ）塩化メチレン（10ml）に実施例３−ｉ）で得られた３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（422mg ，2.2mmol ），Ｎ−ベンジルグリシン  エチルエステル（386mg ，2mmol ）を加え，室温で１５時間攪拌した。この反応液を７％塩酸，水の順に洗い有機層を乾燥後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製してＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリシン  エチルエステル（680mg ，78% ）を油状物として得た。
【００８４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.16(2.98)(2H,t,J=6.6Hz),3.53(3.56)(2H,t,J=6.6Hz),4.04(4.03)(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.69(4.67)(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.2-7.4(5H,m)
本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により２：１と推定される。
ＭＳ：436 （Ｍ+ ）,244,216,192
【００８５】
ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリシン  エチルエステル（650mg ，1.5mmol ）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリシン（535mg ，87% ）を無色粉末として得た。
【００８６】
融点１４４〜１４６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.17(2.98)(2H,t,J=6.9Hz),3.53(3.56)(2H,t,J=6.9Hz),4.08(4.06)(2H,s),4.70(4.67)(2H,s),6.95-7.06(1H,m),7.15-7.45(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により３：１と推定される。
ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,216,164
【００８７】
実施例６
ｉ）Ｎ−フェネチルグリシン  エチルエステル（414mg ，2mmol ）を用い，実施例５−ｉ）の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン  エチルエステル（680mg ，76% ）を無色粉末として得た。
【００８８】
融点７８〜８１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(1.27)(3H,t,J=7.2Hz),2.78-2.98(4H,m),3.39(3.50)(2H,t,J=6.9Hz),3.65(3.62)(2H,t,J=6.9Hz),4.02(3.93)(2H,s),4.17(4.20)(2H,q,J=7.2Hz),6.95-7.05(1H,m),7.15-7.35(5H,m)本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により７：３と推定される。
ＭＳ：450 （Ｍ+ ）,244,216
【００８９】
ｉｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン  エチルエステル（225mg ，0.5mmol ）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作しＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン（185mg ，88% ）を無色粉末として得た。
【００９０】
融点１３９〜１４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.76-2.95(4H,m),3.38(3.51)(2H,t,J=6.9Hz),3.67(3.64)(2H,t,J=6.9Hz),4.06(3.96)(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.1-7.35(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により９：２と推定される。
ＭＳ  ：331,318,244
【００９１】
実施例７
ｉ）ベンゼン（10ml）に実施例３−ｉｉ）で得られたＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル（610mg ，1.7mmol ）と５硫化燐（378mg ，1.7mmol ）を加え６０℃で３時間加熱した。有機層をデカントした後，残渣をエーテルで抽出した。全有機層を集め水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン
エチルエステル（225mg ，35% ）を無色結晶として得た。
【００９２】
融点８３〜８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.28(1.32)(3H,t,J=6.9Hz),3.33(3.21)(2H,t,J=6.9Hz),3.45(3.51)(3H,s),3.75(3.78)(2H,t,J=6.9Hz),4.24(4.27)(2H,q,J=6.9Hz),4.76(4.52)(2H,s),6.96-7.06(1H,m)
本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により４：１と推定される。
ＭＳ:376（Ｍ+ ）,259,227,216
【００９３】
ｉｉ）水（3ml ）−ジオキサン（6ml ）の混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル（190mg ，0.5mmol ）を溶解し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリウム（0.6mmol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続けた後，反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリシン（155mg ，88% ）を淡褐色粉末として得た。
【００９４】
融点１５０〜１５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.32(3.21)(2H,t,J=6.8Hz),3.45(3.50)(3H,s),3.74(3.71)(2H,t,J=6.8Hz),4.75(4.52)(2H,s),7.07-7.17(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により４：１と推定される。
ＭＳ:348（Ｍ+ ）,216
【００９５】
実施例８
ｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリシン  エチルエステル（実施例５−ｉ) ）（700mg ，1.6mmol ）を用い，実施例７−ｉ）の合成法に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン  エチルエステル（330mg ，46% ）を無色粉末として得た。
【００９６】
融点８６〜８８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.23(1.26)(3H,t,J=7.2Hz),3.43(3.27)(2H,t,J=6.7Hz),3.79(3.85)(2H,t,J=6.7Hz),4.19(4.20)(2H,q,J=7.2Hz),4.62(4.45)(2H,s),5.03(5.39)(2H,s),5.94-7.04(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により３：１と推定される。
ＭＳ:452（Ｍ+ ）,259,227,216
【００９７】
ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン  エチルエステル（220mg ，0.5mmol ）を用い，実施例７−ｉｉ）の合成法に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン（170mg ，80% ）を無色粉末として得た。
【００９８】
融点１３８〜１４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.44(3.29)(2H,t,J=6.8Hz),3.80(3.84)(2H,t,J=6.8Hz),4.68(4.51)(2H,s),5.03(5.39)(2H,s),6.96-7.06(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮＭＲ法により４：１と推定される。
ＭＳ:424（Ｍ+ ）,408,391,315
【００９９】
実施例９
ｉ）塩化メチレン（20ml）にＮ−フェニルグリシン  メチルエステル（2.02g ，10mmol）とピリジン（1.58g ，20mmol）を加え攪拌した。この混合物にクロルアセチルクロライド（1.13g ，10mmol）の塩化メチレン（3ml ）溶液を室温で滴下し，１５時間攪拌を続けた後，反応液を水で洗浄，乾燥後溶媒留去した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−クロロアセチル−Ｎ−フェニルグリシンメチルエステル（1.67g ，70% ）を無色粉末として得た。
ＴＬＣ（CH2Cl2:MeOH ＝19:1）  Rf＝0.75
【０１００】
ｉｉ）ＤＭＳＯ（6ml ）に４，５，７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾ−ル（442mg ，2 mmol）およびＮ−クロロアセチル−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（479mg ，2 mmol），炭酸カルシウム（276mg ，2 mmol），ヨウ化カリウム（20mg）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，７％塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥した後溶媒留去して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（700mg ，82 %）を無色粉末として得た。
【０１０１】
融点１４５〜１４７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.74(3H,s),4.08(2H,s),4.44(2H,s),6.88-6.99(1H,m),7.39-7.60(5H,m)
【０１０２】
実施例１０
ｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（15ml）にα−クロロアセトアニリド（850mg ，5mmol ）及び４，５，７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（1.1g，5mmol ），炭酸カリウム（690mg ，5mmol ），ヨウ化カリウム（50mg）を加え，室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し，７％塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製して２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（0.97g ，52% ）を得た。
【０１０３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：4.09(2H,s),6.99-7.10(1H,m),7.10(1H,t),7.32(2H,dd),7.57(2H,d),9.55(1H,bs)
【０１０４】
ｉｉ）ＤＭＳＯ（5ml ）に２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（354mg ，1mmol ）及びブロモ酢酸（278mg ，2mmol ），炭酸カリウム（414mg ，3mmol ）を加え，窒素気流下室温で５時間攪拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−フェニルグリシン（80mg，19% ）を微黄色結晶として得た。
【０１０５】
融点１７４〜１７６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.40(2H,s),4.10(2H,s),6.71-6.82(1H,m),7.40-7.60(5H,m)
ＭＳ:412（Ｍ+ ）,394,368,367
【０１０６】
実施例１１
２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（200mg ，1.1mmol ）を窒素気流下Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（1ml ）に溶解し，この溶液に無水グルタル酸（127mg ，1.1mmol ）を室温下ゆっくりと加え，１００℃で６時間攪拌した。反応液を自然放冷した後，水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗い，アルカリ層を１０％塩酸で酸性とし，再び酢酸エチルで抽出した。全有機層を乾燥後溶媒留去して得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し，４−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン酸（133mg ，44% ）を得た。
【０１０７】
融点１１３〜１１４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.26(2H,tt,J=7.6Hz and 7.3Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1(1H,m)
ＭＳ:275（Ｍ+ ）,257,216
【０１０８】
実施例１２
アジピン酸（10.0g ，68mmol）を無水酢酸（50ml）中で，３時間加熱還流した。過剰量の無水酢酸を減圧下除去し，無水アジピン酸（7.4g）を得た。２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（200mg ，1.1mmol ）を窒素気流下ＮＭＰ（1ml ）に溶解し，この溶液に無水アジピン酸（143mg ，1.1mmol ）をゆっくりと加え１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を自然放冷した後，水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出後，アルカリ層を１０％塩酸で酸性とし，再び酢酸エチルで抽出した。全有機層を乾燥後溶媒留去して得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し，５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ペンタン酸（81mg，26% ）を得た。
【０１０９】
融点１２２〜１２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.7-1.9(1H,m),1.9-2.2(1H,m),2.45(2H,t,J=7.2Hz),3.18(2H,t,J=7.4Hz),6.9-7.1(1H,m)
ＭＳ:289（Ｍ+ ）,216
【０１１０】
実施例１３
ｉ）２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（647mg ，3mmol ）及び６−シアノヘキサン酸  エチルエステル（507mg ，3mmol ），エタノール（0.5ml ）をキシレン（6ml ）に加え，窒素気流下６０時間加熱還流した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸
エチルエステル（395mg ，40% ）を油状物として得た。
【０１１１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.98(6H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,J=7.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.95-7.06(1H,m)
ＭＳ:331（Ｍ+ ）,203
【０１１２】
ｉｉ）メタノール（3ml ）に６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸  エチルエステル（390mg ，1.18mmol）及び２規定水酸化ナトリウム（0.7ml ，1.4mmol ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した後，水層に７％塩酸を加えて酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化させて，６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸（170mg ，48% ）を無色粉末として得た。
【０１１３】
融点８４〜８６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.45-1.98(6H,m),2.39(2H,t,J=7.3Hz),3.16(2H,t,J=7.8Hz),6.95-7.06(1H,m)
ＭＳ:303（Ｍ+ ）,203,167
【０１１４】
実施例１４
ｉ）スベリン酸モノメチルエステル（500mg ，2.7mmol ）をベンゼン（5ml ）に溶解し，室温下塩化チオニル（632mg ，5.4mmol ）をゆっくりと加え，２時間加熱還流した。過剰量の塩化チオニルを減圧下留去した後，２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（500mg ，2.8mmol ）のＮＭＰ（5ml ）溶液に，室温下ゆっくりと加え１００℃で窒素気流下２３時間加熱攪拌した。反応液を自然放冷した後，水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸  メチルエステル（407mg ，46% ）を油状物として得た。
【０１１５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.2-1.6(4H,m),1.6-1.8(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.31(2H,br.t,J=5.5Hz),3.14(2H,br.t,J=6.3Hz),3.67(3H,s),6.9-7.1(1H,m)ＭＳ:331（Ｍ+ ）,258,216,202
【０１１６】
ｉｉ）７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸  メチルエステル（407mg ，1.2mmol)を水（7ml ）−ジオキサン（7ml ）の混合溶媒に溶解し，室温下２規定水酸化ナトリウム（4ml ）を滴下した後，室温下５時間攪拌した。さらに２規定水酸化ナトリウム（2ml ）を滴下し，１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出し，水層に塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて，７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸（189mg ，50% ）を無色粉末として得た。
【０１１７】
融点１１６〜１１８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.3-1.5(4H,m),1.5-1.8(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.37(2H,t,J=7.4Hz),3.15(2H,t,J=7.8Hz),6.9-7.1(1H,m)
ＭＳ:317（Ｍ+ ）,258,216,203
【０１１８】
実施例１５
ｉ）水素化ナトリウム（60％in oil）（220mg ，5.5mmol ）をＤＭＦ（2ml ）に懸濁し水浴中で攪拌した。４，５，７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（1.1g，5mmol ）のＤＭＦ（5ml ）溶液を氷冷下に滴下した後，室温で３０分間攪拌を続けた。再度反応液を水浴中で冷却し，エチル  ５−ブロモペンタノエート（1.05g ，5mmol ）のＤＭＦ（3ml ）溶液を滴下した後，室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈後，７％塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い，乾燥後溶媒を留去した。残渣の油状物をシリカゲルカラムで精製し，５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸  エチルエステル（1.1g，64% ）を油状物として得た。
【０１１９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.26(3H,t,J=7Hz),1.75-1.95(4H,m),2.38(2H,t,J=6.9Hz),3.42(2H,t,J=6.9Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.89-6.98(1H,m) ＭＳ:349（Ｍ+ ）,303,247,221
【０１２０】
ｉｉ）ジオキサン（5ml ），メタノール（2.5ml ）及び水（2.5ml ）の混合液に５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸エチルエステル（590mg ，2mmol ）と水酸化ナトリウム（100mg ，2.5mmol ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し，エーテルで洗浄した後，水層を７％塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い，乾燥後溶媒留去した。残渣の油状物をシリカゲルカラムで精製した後ヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化させ，５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸（170mg ，31% ）を無色粉末として得た。
【０１２１】
融点５６〜５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.78-1.99(4H,m),2.45(2H,t,J=7.1Hz),3.43(2H,t,J=6.9Hz),6.88-6.99(1H,m)
ＭＳ:321（Ｍ+ ）,248,234,221
【０１２２】
実施例１６
ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸  モノエチルエステル（１．４８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍｌ）に溶解し塩化チオニル（１．６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を室温下で滴下して加えた。反応液を２時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去して酸クロリドを得た。酸クロリドをＮＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解し窒素気流下氷冷しながら撹拌した。２−アミノ−４，６−ジフルオロチオフェノール（１．００ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解して滴下しながら加えた後一晩撹拌した。再び氷冷した反応液にトリエチルアミン（０．６３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えてさらに１００℃で６時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥後減圧下溶媒を留去して油状残渣を得た。この油状残渣をシリカゲルカラムで精製しイソプロピルエーテルより結晶化して３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（０．６９０ｇ，３２％）を得た。
【０１２３】
融点６６−６７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.42(2H,s),7.2-7.4(4H,m),6.89(1H,ddd,J=2.3,9.2 and 9.2Hz),7.51(1H,bdd,J=2.3 and 9.2Hz).
ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，２７４．
【０１２４】
ii）３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（６１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させ３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（４３０ｍｇ，７５％）を白色粉末として得た。
【０１２５】
融点１０２−１０４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.42(2H,s),6.88(1H,ddd,J=2.3, 9.2 and 9.2Hz),7.2-7.4(4H,m),7.51(1H,bdd,J=2.3 and 8.9Hz).
ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，２５９．
【０１２６】
実施例１７
ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸  モノエチルエステル（２．８７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５，６−ジフルオロチオフェノール（２．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操作し３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（１．８９ｇ，４４％）を淡黄色油状物として得た。
【０１２７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.40(2H,s),7.2-7.4(4H,m),7.6-7.8(1H,m).ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，３０１，２７４．
【０１２８】
ii）３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させ３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（１．０ｇ，９０％）を無色粉末として得た。
【０１２９】
融点１０９−１１１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.41(2H,s),7.2-7.4(5H,m),7.6-7.8(1H,m).
ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１３６．
【０１３０】
実施例１８
ｉ）１，４−フェニレンジ酢酸  モノエチルエステル（５１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操作し４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（２７０ｍｇ，３５％）を無色粉末として得た。
【０１３１】
融点７５−７７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.26(3H,t,J=7.1),3.62(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.44(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.29(2H,br.d,J=8.6Hz),7.34(2H,br.d,J=8.6Hz).ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），２９２，１４６，１０４．
【０１３２】
ii）４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合成法に準じて操作し酢酸エチルより結晶化して４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（９８ｍｇ，４２％）を無色板状晶として得た。
【０１３３】
融点１７３−１７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.67(2H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.30(2H,br.d,J=8.6Hz),7.35(2H,br.d,J=8.6Hz).
ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），２９２，２６７．
【０１３４】
実施例１９
ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸  モノエチルエステル（８４７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，４−ジクロロチオフェノール塩酸塩（８３１ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操作し３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（７０６ｍｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3Hz),4.48(2H,s),3.61(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),7.2-7.4(4H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz).ＭＳ：３７９（Ｍ+ ），３０６，２９１．
【０１３６】
ii）３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（６４７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４−ii）の合成に準じて操作し、メタノールから結晶化させ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（４７７ｍｇ，８０％）を針状結晶として得た。
【０１３７】
融点１５０−１５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.48(2H,s),7.2-7.4(4H,m),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz).
ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７，２９１，１５２．
【０１３８】
実施例２０
ｉ）１，２−フェニレンジ酢酸（２．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チオニル（６．２０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を２時間加熱還流した後、冷却後、溶媒を減圧下留去した。得られた酸クロリド（２．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し氷冷下撹拌した。２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール（０．６１５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し反応液に添加し、窒素気流下１時間撹拌した後、エタノール（１０ｍｌ）を添加した。過剰なエタノールを減圧下留去し、さらに１００℃で２時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出した。有機層は、乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製し２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（０．５０３ｇ，４１％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20(3H,t,J=7.3Hz),3.71(2H,s),4.08(2H,q,J=7.3Hz),4.56(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.3-7.4(4H,m).ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），３１９，２９０．
【０１４０】
ii）２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸  エチルエステル（４４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合成に準じて操作し、クロロホルム−ヘキサンより結晶化して２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（２０９ｍｇ，４８％）を無色針状晶として得た。
【０１４１】
融点１２４−１２６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.75(2H,s),4.52(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.2-7.4(4H,m).
ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），３１９，２９０．
【０１４２】
実施例２１
１，３−フェニレンジ酢酸（１．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チオニル（３．２８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を２時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。得られた酸クロリド（１．０５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）に溶解し氷冷下撹拌した。２−アミノ−３，４−ジフルオロチオフェノール（１．１１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を反応液に添加した後、窒素気流下、１００℃で２時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出したのち、有機層を乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製した。さらにイソプロピルエーテルより結晶化して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（０．２４５ｇ，１７％）を無色粉末として得た。
【０１４３】
融点１５４−１５５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.45(2H,s),7.1-7.4(5H,m),7.4-7.5(1H,m).
ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１５６．
【０１４４】
実施例２２
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−メチルベンゼン（２．８９ｇ，１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３．６６ｇ，１７ｍｍｏｌ）を無水エタノールに加え、オートクレーブ中窒素雰囲気下で１７０℃で１５時間加熱した。反応後溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（１．８６ｇ，３３％）を得た。
【０１４５】
融点１１０−１１３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.36(3H,s),3.71(2H,s),4.42(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.10-7.14(3H,m).
ＭＳ：３３２（Ｍ+ ），３０５，２９０．
【０１４６】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（４２０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を５０％硫酸中で２時間加熱還流した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し乾燥後溶媒留去して得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸（２９０ｍｇ，８７％）を無色粉末として得た。
【０１４７】
融点１２７−１２９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.34(3H,s),3.62(2H,s),4.41(2H,s),7.0-7.1(4H,m).
ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７．
【０１４８】
実施例２３
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−メチルベンゼン（６８０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（８８８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（２１０ｍｇ，１７％）を無色の粉末として得た。
【０１４９】
融点８４−８６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.36(3H,s),3.72(2H,s),4.42(2H,s),7.09-7.28(4H,m),7.45-7.50(1H,m).
ＭＳ：３１４（Ｍ+ ），２８７．
【０１５０】
ii）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（４００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、エタノール−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸（３４０ｍｇ，８０％）を無色の粉末として得た。
【０１５１】
融点１３９−１４１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.33(3H,s),3.62(2H,s),4.40(2H,s),7.0-7.5(5H,m).
ＭＳ：３３３（Ｍ+ ），２８８，２７２．
【０１５２】
実施例２４
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−２−クロロベンゼン（８７０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（９５６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（２９５ｍｇ，２０％）を無色粉末として得た。
【０１５３】
融点１５２−１５４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),7.22-7.55(5H,m).
ＭＳｍ／ｚ：３３４（Ｍ+ ），２９９，２５９．
【０１５４】
ii）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、アセトニトリル−エタノールから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニル酢酸（３８０ｍｇ，９０％）を無色の粉末として得た。
【０１５５】
融点１９８℃（ｄｅｃ．）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.51(2H,s),7.15-7.48(5H,m).
ＭＳ：３１８（Ｍ+ −Ｃｌ），２７２．
【０１５６】
実施例２５
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−２−クロロベンゼン（９５３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１，０７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（４１０ｍｇ，２３％）を無色粉末として得た。
【０１５７】
融点１４８−１５１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),7.0-7.1(1H,m),7.3-7.6(3H,m).
ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３１７，２７７．
【０１５８】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（３７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ii）の合成に準じて操作しエタノール−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニル酢酸（２９０ｍｇ，８７％）を得た。
【０１５９】
融点１５６−１５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),6.96-7.05(1H,m),7.3-7.4(3H,m).
ＭＳ：３３６（Ｍ+ −Ｃｌ），２９０．
【０１６０】
実施例２６
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−フルオロベンゼン（１．６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．９８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニルアセトニトリル（８６８ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
【０１６１】
融点９１−９４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.77(2H,s),4.46(2H,s),6.9-7.1(3H,m),7.14(1H,bs).
ＭＳ：３３６（Ｍ+ ），３０９，２９５．
【０１６２】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニルアセトニトリル（６００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢酸（７１７ｍｇ，８５％）を無色の粉末として得た。
【０１６３】
融点１３９−１４２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.44(2H,s),6.9-7.1(3H,m),7.08(1H,bs).
ＭＳ：３５５（Ｍ+ ），３１１，２９５．
【０１６４】
実施例２７
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−クロロベンゼン（６５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（７３５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニルアセトニトリル（３３３ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
【０１６５】
融点１１４−１１７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.75(2H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,s),7.24(1H,bs),7.31(1H,bs),7.35(1H,bs).
ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３２５，２７７．
【０１６６】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニルアセトニトリル（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸（２４４ｍｇ，７７％）を無色の粉末として得た。
【０１６７】
融点１７７−１７９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.64(2H,s),4.43(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.19(1H,bs),7.26(1H,bs),7.29(1H,bs).
ＭＳ：３７１（Ｍ+ ），３２７，２９０．
【０１６８】
実施例２８
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ブロモベンゼン（１．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．７４ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニルアセトニトリル（５３２ｍｇ，１８％）を無色粉末として得た。
【０１６９】
融点１１９−１２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.74(2H,s),4.44(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.29(1H,bs),7.47(1H,bs),7.50(1H,bs).
ＭＳ：３９６（Ｍ+ ），３７１，２７７．
【０１７０】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニルアセトニトリル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸（３７２ｍｇ，７１％）を無色の粉末として得た。
【０１７１】
融点１８３−１８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.64(2H,s),4.42(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.24(1H,bs),7.42(1H,bs),7.45(1H,bs).
ＭＳ：４１５（Ｍ+ ），３７１，２９０．
【０１７２】
実施例２９
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ヨードベンゼン（４２０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３２１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニルアセトニトリル（２４０ｍｇ，３６％）を無色粉末として得た。
【０１７３】
融点１２７−１３０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.72(2H,s),4.41(2H,s),7.0-7.1(1H,m),7.32(1H,bs),7.66(1H,bs),7.70(1H,bs).
ＭＳ：４４４（Ｍ+ ），４１７，２７７．
【０１７４】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニルアセトニトリル（２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸（１６３ｍｇ，６５％）を無色の粉末として得た。
【０１７５】
融点１７１−１７３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.61(2H,s),4.40(2H,s),7.0-7.1(1H,m),7.27(1H,bs),7.62(1H,bs),7.65(1H,bs).
ＭＳ：４６３（Ｍ+ ），４１９，２９０．
【０１７６】
実施例３０
ｉ）３，５−ビスシアノメチル安息香酸（１，８１９ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２，０１５ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−シアノメチル安息香酸  メチル（４７０ｍｇ，１５％）を無色粉末として得た。
【０１７７】
融点１３０−１３２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.82(2H,s),3.94(3H,s),4.53(2H,s),7.56(1H,s),7.98(1H,s),8.03(1H,s).
ＭＳ：３７６（Ｍ+ ），３４９，３１６，２７７．
【０１７８】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−シアノメチル安息香酸  メチル（３７６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−カルボキシメチル安息香酸（１７０ｍｇ，４５％）を無色の粉末として得た。
【０１７９】
融点２０３−２０５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.65(2H,s),4.51(2H,s),7.0-7.1(1H,m),7.51(1H,s),7.95(2H,s).
ＭＳ：３８１（Ｍ+ ），３３５，３１９，２９０．
【０１８０】
実施例３１
ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ジメチルアミノベンゼン（４４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（４７４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニルアセトニトリル（２３４ｍｇ，３０％）を無色粉末として得た。
【０１８１】
融点９９−１００℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.98(6H,s),3.70(2H,s),4.39(2H,s),6.58(1H,s),6.62(2H,s),6.9-7.0(1H,m).
ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ+ ）．
【０１８２】
ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、エタノール−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニル酢酸（１５８ｍｇ，７５％）を無色の粉末として得た。
【０１８３】
融点１１４−１１５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.96(6H,s),3.61(2H,s),4.39(2H,s),6.58(1H,s),6.61(1H,s),6.64(1H,s),6.9-7.0(1H,m).
ＭＳ：３８０（Ｍ+ ），３３６，３１９，２９０．
【０１８４】
実施例３２
ｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（３６５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７−ｉ）の合成に準じて操作し、シリカゲルカラムにより精製し、Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（３１０ｍｇ，７３％）を油状物として得た。
【０１８５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.02(2H,t,J=6.9Hz),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.75(3H,s),4.90(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.3-7.5(5H,m).ＭＳ：４２４（Ｍ+ ），３１６，２１６．
【０１８６】
ii）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン  メチルエステル（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン（２３５ｍｇ，８２％）を淡褐色粉末として得た。
【０１８７】
融点１７３−１７６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.02(2H,t,J=6.9Hz),3.69(2H,t,J=6.9Hz),4.94(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.3-7.5(5H,m).
ＭＳ：４１０（Ｍ+ ），２４５，２１７．
【０１８８】
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量２００ｍｇ）：本発明化合物  ５０ｍｇ，結晶セルロ−ス  １００ｍｇ，乳糖  ４８ｍｇ，トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ，ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公知方法に従って錠剤を製した。
【０１８９】
製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量２００ｍｇ）：本発明化合物  ５０ｍｇ，乳糖  １２０ｍｇ，トウモロコシデンプン  ２８ｍｇ，ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
【０１９０】
製剤例３
注射剤１アンプル中の処方例（全量２ｍｌ）：本発明化合物  ５ｍｇ，塩化ナトリウム  ３ｍｇ，公知のｐＨ調整剤  適量（ｐＨ６．５〜７．５に調整），メチルパラベン  １ｍｇ，注射用水  適量
上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公知方法に従って注射剤を得た。
【０１９１】
製剤例４
点眼剤１容器中の処方例（全量１５ｍｌ）：本発明化合物  １０ｍｇ，塩化ナトリウム  １０ｍｇ，メチルパラベン  ７．５ｍｇ，滅菌精製水  適量
上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公知方法に従って点眼剤を得た。
【０１９２】
【発明の効果】
本発明の化合物は，優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し，白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障害，腎症などの糖尿病合併症の予防並びに治療に有用である。本発明の化合物を上記の疾病の治療あるいは予防を目的として投与する場合は，経口的または非経口的に投与可能である。