(57)【要約】一般式（Ｉ）：2003024942.tif 000049〔式中、Ｘは下式2003024942.tif 000050〔式中、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜５までの整数を示し、Ｘ’は水素原子等を示し、Ｙ’はアリール置換アミノ基、ヘテロサイクル等を示し、Ａは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｑはアリール等を示す〕から選ばれる置換基であり、Ｙはメチレン、硫黄原子等を示し、Ｚは水素原子又はシアノを示す〕で表されるチアゾリジン誘導体およびその医薬上許容される塩は強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示すことから、糖尿病の予防、治療剤または肥満の予防、治療剤等として提供することができる。
2003024942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2003024942.tif 000039
〔式中、Ｘは下式
2003024942.tif 000040
〔式中、ｍは１又は２の整数を示し、
ｎは１〜５までの整数を示し、
Ｘ’は水素原子又は置換基を有してもよいアルキルを示し、
Ｙ’は−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１は置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
2003024942.tif 000041
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示し、
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
2003024942.tif 000042
は単結合を示し、
Ｑは下式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）で表される化合物から選ばれるアリールまたはヘテロアリールである；
2003024942.tif 000043
2003024942.tif 000044
2003024942.tif 000045
ただし、
（ｉ）式（ＩＩ）中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、１〜３個が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であるか、あるいはすべてが窒素原子であり、
Ｒ１ａは、アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり、これらの基はそれぞれ１または２以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ２ａは水素原子、アルキルまたはハロアルキルであり、ただし、
（ｉ−１）ｂが窒素原子のときはＲ２ａは存在せず、
（ｉ−２）ｃおよびｄが共に窒素原子であり、ａおよびｂが共に炭素原子であり、Ｒ１ａがフェニルであり、かつＲ２ａがアルキルであるときは、Ｒ１ａは、上記の置換基を１または２以上有し、
（ｉ−３）ａおよびｄが共に窒素原子であり、ｂおよびｃが共に炭素原子であり、かつＲ１ａが置換基を有しないフェニルであるときは、Ｒ２ａは、アルキルまたはハロアルキルであり、
（ｉ−４）ａ、ｂ、ｃ及びｄがすべて窒素原子であり、かつＲ１ａがフェニルであるときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは炭素原子であり、かつＲ１ａは上記置換基を有しないか、あるいは▲２▼Ｒ１ａはアルキルまたはハロゲンで１または２以上置換されるかのいずれかであり、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）中、ｅ及びｆは一方が窒素原子であり、他方が炭素原子であるか、あるいは共に炭素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）中、ｊは硫黄原子、酸素原子または窒素原子であり、
ｈ及びｉは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ窒素原子又は炭素原子であり、
Ｒ５及びＲ７は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、フェニルまたはピリジルであり（ただし、ｈが窒素原子のときはＲ７は存在しない）、
Ｒ６は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｉが窒素原子のときはＲ６は存在しない）、
（ｉｖ）式（Ｖ）中、ｋ、ｌ及びｎ’は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは炭素原子であり、Ｒ８は、水素原子、フェニル、ピリジルまたはニトロであり（ただし、ｎ’が窒素原子のときはＲ８は存在しない）、
Ｒ８ａは水素原子またはフェニルであり、
Ｒ９は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素原子またはシアノであり（ただし、ｌが窒素原子のときはＲ１０は存在しない）、ただし、
（ｉｖ−１）ｋおよびｎ’が共に窒素原子のときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは窒素原子であり、かつＲ８ａ、Ｒ９及びＲ１０はすべて水素原子であるか、または▲２▼Ｒ８ａはフェニルであり、かつＲ９はハロアルキルであるかのいずれかであり、
（ｉｖ−２）ｋ、ｌ及びｎ’がすべて炭素原子であるときは、Ｒ８はフェニルまたはピリジルであり、
（ｉｖ−３）ｋが窒素原子であり、かつｌおよびｎ’が共に炭素原子であるときは、▲１▼Ｒ８はフェニルまたはニトロであるか、あるいは▲２▼Ｒ９はシアノであるかのいずれかであり、
（ｉｖ−４）ｌが窒素原子であるときは、ｋまたはｎ’のいずれか１個が窒素原子であり、
（ｖ）式（ＶＩ）中、ｐは、窒素原子または炭素原子であり、
Ｒ１１は、水素原子、フェニルまたはピリジルであり（ただし、ｐが窒素原子であるとき、Ｒ１１はフェニルまたはピリジルである）、
Ｒ１２は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｐが窒素原子のときはＲ１２は存在しない）、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか１個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
（ｖｉ）式（ＶＩＩ）中、ｒ及びｓは、１個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、
Ｒ１５は、水素原子、アルキルまたはフェニルであり（ただし、ｒが窒素原子のときはＲ１５は存在しない）、
Ｒ１６は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｓが窒素原子のときはＲ１６は存在しない）、
Ｒ１７は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
（ｖｉｉ）式（ＶＩＩＩ）中、ｒ’及びｓ’は同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは窒素原子であり、
Ｒ１５ａは、水素原子、アルキルまたはフェニルであり（ただし、ｒ’が窒素原子のときはＲ１５ａは存在しない）、
Ｒ１６ａは、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｒ’およびｓ’が共に窒素原子であるときは、Ｒ１６ａは水素原子である）、
Ｒ１７ａは、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
（ｖｉｉｉ）式（ＩＸ）中、ｔは、硫黄原子または酸素原子であり、
ｕは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか１個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、ただし、
（ｖｉｉｉ−１）ｕが炭素原子であるときは、Ｒ１８およびＲ１９のいずれか１個は、シアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
（ｖｉｉｉ−２）ｔが硫黄原子であるときは、式（Ｉ−ｂ）中のＡは炭素原子であり、
Ｒ１９は水素原子であり、かつＲ１８はメトキシまたはシアノであり、
（ｖｉｉｉ−３）式（Ｉ−ｂ）中のＡが窒素原子であり、ｔが酸素原子であり、Ｒ１９が水素原子であり、かつｕが炭素原子であるときは、Ｒ１８はアルコキシまたはハロゲンであり、
（ｖｉｉｉ−４）式（Ｉ−ｂ）中のＡが炭素原子であり、Ｒ１９が水素原子であり、ｕが炭素原子であり、かつｔが酸素原子のときは、Ｒ１８はハロゲンであり、
（ｉｘ）式（Ｘ）中、ｖ、ｗ、ｘ及びｙは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくとも２つは炭素原子であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じでも異なっていてもよく、１〜３個がハロアルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり、残りが水素原子であり（ただし、ｖが窒素原子のときはＲ２０は存在せず、ｗが窒素原子のときはＲ２２は存在せず、ｘが窒素原子のときはＲ２３は存在せず、ｙが窒素原子のときはＲ２５は存在しない）、ただし、
（ｉｘ−１）ｖが窒素原子であり、かつｗ、ｘ及びｙがすべて炭素原子のときは、Ｒ２２はハロアルキルであり、
（ｉｘ−２）ｖおよびｗが共に窒素原子であり、かつｘおよびｙが共に炭素原子のときは、Ｒ２１はシアノであり、
（ｉｘ−３）ｗが窒素原子であり、かつｖ、ｘ及びｙがすべて炭素原子のときは、▲１▼Ｒ２１は水素原子であり、かつＲ２０はシアノであるか、▲２▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２３はヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、▲３▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２５は共にメトキシであるか、▲４▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２４はヒドロキシ、クロロまたはトリフルオロメチルであるか、▲５▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２５はヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであるか、▲６▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２６はメトキシであるか、あるいは▲７▼Ｒ２１はシアノであり、かつＲ２３はメトキシであるかのいずれかであり、
（ｘ）式（ＸＩ）中、Ｒ２７及びＲ２８は、同じでも異なっていてもよく、それぞれハロアルキルまたはアルコキシである。〕から選ばれる置換基であり、
Ｙはメチレン、ヒドロキシメチレン、硫黄原子、スルフィニル又はスルホニルを示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す；
ただし、Ｘが式（Ｉ−ａ）で表される置換基である場合は、Ｚは水素原子である。〕で表されるチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ−ａ）のＹ’が、−ＮＲ１Ｒ２〔Ｒ１は置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。〕である請求項１に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＸが式（Ｉ−ａ）で表される置換基であり、かつＺが水素原子である請求項１または２に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＸが式（Ｉ−ｂ）で表される置換基である請求項１に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ−ａ）のＹ’が下式
2003024942.tif 000046
〔式中、
2003024942.tif 000047
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ２は請求項１と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５ａＲ６ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ａ、−ＯＲ８ｂ、−ＣＯＯＲ９ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ又は−ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ（式中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、Ｒ５ａとＲ６ａ、Ｒ１３ａとＲ１４ａはそれぞれ互いに結合して、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
ａ’，ｂ’，ｃ’，ｄ’，ｅ’，ｆ’およびｇ’は全て炭素原子であるか、あるいはいずれか１つ又は２つが窒素原子であり、かつ残りが炭素原子を示し、
ｍ’は０、１、２又は３を示し、
Ａ’は炭素原子または窒素原子を示し、
ただし、ｉ）Ａ’が炭素原子を示す場合、Ａ’は水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ｉｉ）Ａ’が窒素原子を示す場合、
2003024942.tif 000048
は、単結合を示す。〕から選ばれる置換基である請求項３に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｄ）のＲ３ａ及びＲ４ａが、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５ａＲ６ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ａ、−ＯＲ８ｂ、−ＣＯＯＲ９ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ又は−ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ（式中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、Ｒ５ａとＲ６ａ、Ｒ１３ａとＲ１４ａはそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）である請求項５に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｙが硫黄原子であり、かつＸ’が水素原子である請求項３に記載のチアゾリジン誘導体誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｙが硫黄原子であり、Ｘ’が水素原子であり、かつＹ’が置換基を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジルアミノ又は４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニルである請求項３に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。
【請求項１２】
ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患が糖尿病又は肥満である請求項１１に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を示し、ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患、特に、糖尿病又は肥満等の治療又は予防に有用なチアゾリジン誘導体又はその塩に関する。
背景技術
ＤＰＰ−ＩＶはＮ末端から２番目にプロリン（アラニン、ヒドロキシプロリンでもよい）を有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドＸａａ−Ｐｒｏを産生するセリンプロテアーゼである（Ｘａａは任意のアミノ酸、ＰｒｏはＬ−プロリンを示す）。ＤＰＰ−ＩＶは、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン（Ｈｅｙｍａｎｎ）等、ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９１巻、３６０−３６４頁（１９７８）〕、Ｔ細胞の活性化〔ショーン（Ｓｃｈｏｎ）等、バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ）、第４４巻、Ｋ９−Ｋ１５頁（１９８５）〕、転移性腫瘍細胞の内皮への接着〔ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）等、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１２１巻、１４２３−１４３２頁（１９９３）〕、ＨＩＶウイルスのリンパ球への侵入〔カレバウト（Ｃａｌｌｅｂａｕｔ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２６２巻、２０４５−２０５０頁（１９９３）〕等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し、食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、第８０巻、９５２−９５７頁（１９９５）〕。
ＧＬＰ−１は生体内においては数分で代謝されることが知られている。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶによる代謝は重要であり、ＧＬＰ−１を速やかに切断して不活性型ＧＬＰ−１を産生する〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２７１巻、Ｅ４５８−Ｅ４６４頁（１９９６）〕。加えて、この不活性型ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１レセプターに対し拮抗作用することから、ＧＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている〔ヌーゼン（Ｋｎｕｄｓｅｎ）等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６）〕。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑制する方法はＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はインスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許出願には以下のようなものがある。
特表平９−５０９９２１号公報には１−［Ｎ−ε−（ヒドロキシスクシニル）−Ｌ−リジル］ピロリジンが開示されている。このＬ−リジン部分はアシル置換体に限定されている。
特表平９−５０９９２１号公報には（Ｓ）−２−シアノ−１−Ｌ−プロリンピロリジン誘導体が開示されている。これにおいて開示された化合物のＬ−プロリン部分に相当するＬ−α−アミノ酸は疎水性側鎖を有する事を特徴とする。
また、ＷＯ９９／６１４３１公報には天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリジンからなる化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を示すことが記載されている。
現在までに多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ）等、カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６巻、３１１−３２７頁（１９９９）〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内における安定性及び安全性が十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記の点に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的とし鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に親水性のアミノ基を導入したチアゾリジン誘導体およびプロリンのγ位に置換基を導入した誘導体が強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性を高めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の化合物に関する。
［１］  一般式（Ｉ）：
2003024942.tif 000003
〔式中、Ｘは下式
2003024942.tif 000004
〔式中、ｍは１又は２の整数を示し、
ｎは１〜５までの整数を示し、
Ｘ’は水素原子又は置換基を有してもよいアルキルを示し、
Ｙ’は−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１は置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
2003024942.tif 000005
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示し、
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
2003024942.tif 000006
は単結合を示し、
Ｑは下式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）で表される化合物から選ばれるアリールまたはヘテロアリールである；
2003024942.tif 000007
2003024942.tif 000008
2003024942.tif 000009
ただし、
（ｉ）式（ＩＩ）中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、１〜３個が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であるか、あるいはすべてが窒素原子であり、
Ｒ１ａは、アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり、これらの基はそれぞれ１または２以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ２ａは水素原子、アルキルまたはハロアルキルであり、ただし、
（ｉ−１）ｂが窒素原子のときはＲ２ａは存在せず、
（ｉ−２）ｃおよびｄが共に窒素原子であり、ａおよびｂが共に炭素原子であり、Ｒ１ａがフェニルであり、かつＲ２ａがアルキルであるときは、Ｒ１ａは、上記の置換基を１または２以上有し、
（ｉ−３）ａおよびｄが共に窒素原子であり、ｂおよびｃが共に炭素原子であり、かつＲ１ａが置換基を有しないフェニルであるときは、Ｒ２ａは、アルキルまたはハロアルキルであり、
（ｉ−４）ａ、ｂ、ｃ及びｄがすべて窒素原子であり、かつＲ１ａがフェニルであるときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは炭素原子であり、かつＲ１ａは上記置換基を有しないか、あるいは▲２▼Ｒ１ａはアルキルまたはハロゲンで１または２以上置換されるかのいずれかであり、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）中、ｅ及びｆは一方が窒素原子であり、他方が炭素原子であるか、あるいは共に炭素原子であり（「ｅ、ｆは０〜１個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である）、
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）中、ｊは硫黄原子、酸素原子または窒素原子であり、ｈ及びｉは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ窒素原子又は炭素原子であり（「ｈ、ｉは、０〜２個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である）、
Ｒ５及びＲ７は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、フェニルまたはピリジルであり（ただし、ｈが窒素原子のときはＲ７は存在しない）、
Ｒ６は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｉが窒素原子のときはＲ６は存在しない）、
（ｉｖ）式（Ｖ）中、ｋ、ｌ及びｎ’は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは炭素原子であり（「ｋ、ｌ、ｎ’は、０〜２個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である）、Ｒ８は、水素原子、フェニル、ピリジルまたはニトロであり（ただし、ｎ’が窒素原子のときはＲ８は存在しない）、
Ｒ８ａは水素原子またはフェニルであり、
Ｒ９は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ１０は、水素原子またはシアノであり（ただし、ｌが窒素原子のときはＲ１０は存在しない）、ただし、
（ｉｖ−１）ｋおよびｎ’が共に窒素原子のときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは窒素原子であり、かつＲ８ａ、Ｒ９及びＲ１０はすべて水素原子であるか、または▲２▼Ｒ８ａはフェニルであり、かつＲ９はハロアルキルであるかのいずれかであり、
（ｉｖ−２）ｋ、ｌ及びｎ’がすべて炭素原子であるときは、Ｒ８はフェニルまたはピリジルであり、
（ｉｖ−３）ｋが窒素原子であり、かつｌおよびｎ’が共に炭素原子であるときは、▲１▼Ｒ８はフェニルまたはニトロであるか、あるいは▲２▼Ｒ９はシアノであるかのいずれかであり、
（ｉｖ−４）ｌが窒素原子であるときは、ｋまたはｎ’のいずれか１個が窒素原子であり、
（ｖ）式（ＶＩ）中、ｐは、窒素原子または炭素原子であり、
Ｒ１１は、水素原子、フェニルまたはピリジルであり（ただし、ｐが窒素原子であるとき、Ｒ１１はフェニルまたはピリジルである）、
Ｒ１２は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｐが窒素原子のときはＲ１２は存在しない）、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか１個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
（ｖｉ）式（ＶＩＩ）中、ｒ及びｓは、１個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、
Ｒ１５は、水素原子、アルキルまたはフェニルであり（ただし、ｒが窒素原子のときはＲ１５は存在しない）、
Ｒ１６は、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｓが窒素原子のときはＲ１６は存在しない）、
Ｒ１７は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
（ｖｉｉ）式（ＶＩＩＩ）中、ｒ’及びｓ’は同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは窒素原子であり（「ｒ’、ｓ’は１〜２個が窒素原子であり残りが炭素原子であり」と同義である）、
Ｒ１５ａは、水素原子、アルキルまたはフェニルであり（ただし、ｒ’が窒素原子のときはＲ１５ａは存在しない）、
Ｒ１６ａは、水素原子またはアルキルであり（ただし、ｒ’およびｓ’が共に窒素原子であるときは、Ｒ１６ａは水素原子である）、
Ｒ１７ａは、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
（ｖｉｉｉ）式（ＩＸ）中、ｔは、硫黄原子または酸素原子であり、
ｕは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか１個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、ただし、
（ｖｉｉｉ−１）ｕが炭素原子であるときは、Ｒ１８およびＲ１９のいずれか１個は、シアノ、アルコキシまたはハロゲンであり（「Ｒ１８およびＲ１９が共に水素原子であることはなく」と同義である）、
（ｖｉｉｉ−２）ｔが硫黄原子であるときは、式（Ｉ−ｂ）中のＡは炭素原子であり、
Ｒ１９は水素原子であり、かつＲ１８はメトキシまたはシアノであり、
（ｖｉｉｉ−３）式（Ｉ−ｂ）中のＡが窒素原子であり、ｔが酸素原子であり、Ｒ１９が水素原子であり、かつｕが炭素原子であるときは、Ｒ１８はアルコキシまたはハロゲンであり、
（ｖｉｉｉ−４）式（Ｉ−ｂ）中のＡが炭素原子であり、Ｒ１９が水素原子であり、ｕが炭素原子であり、かつｔが酸素原子のときは、Ｒ１８はハロゲンであり、
（ｉｘ）式（Ｘ）中、ｖ、ｗ、ｘ及びｙは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくとも２つは炭素原子であり（「ｖ、ｗ、ｘ、ｙは、０〜２個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である）、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じでも異なっていてもよく、１〜３個がハロアルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり、残りが水素原子であり（ただし、ｖが窒素原子のときはＲ２０は存在せず、ｗが窒素原子のときはＲ２２は存在せず、ｘが窒素原子のときはＲ２３は存在せず、ｙが窒素原子のときはＲ２５は存在しない）、ただし、
（ｉｘ−１）ｖが窒素原子であり、かつｗ、ｘ及びｙがすべて炭素原子のときは、Ｒ２２はハロアルキルであり、
（ｉｘ−２）ｖおよびｗが共に窒素原子であり、かつｘおよびｙが共に炭素原子のときは、Ｒ２１はシアノであり、
（ｉｘ−３）ｗが窒素原子であり、かつｖ、ｘ及びｙがすべて炭素原子のときは、▲１▼Ｒ２１は水素原子であり、かつＲ２０はシアノであるか、▲２▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２３はヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、▲３▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２５は共にメトキシであるか、▲４▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２４はヒドロキシ、クロロまたはトリフルオロメチルであるか、▲５▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２５はヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであるか、▲６▼Ｒ２１はハロアルキルであり、かつＲ２６はメトキシであるか、あるいは▲７▼Ｒ２１はシアノであり、かつＲ２３はメトキシであるかのいずれかであり、（ｘ）式（ＸＩ）中、Ｒ２７及びＲ２８は、同じでも異なっていてもよく、それぞれハロアルキルまたはアルコキシである。〕から選ばれる置換基であり、
Ｙはメチレン、ヒドロキシメチレン、硫黄原子、スルフィニル又はスルホニルを示し、
Ｚは水素原子又はシアノを示す；
ただし、Ｘが式（Ｉ−ａ）で表される置換基である場合は、Ｚは水素原子である。〕で表されるチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［２］  一般式（Ｉ−ａ）のＹ’が、−ＮＲ１Ｒ２〔Ｒ１は置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。〕である上記［１］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［３］  一般式（Ｉ）のＸが式（Ｉ−ａ）で表される置換基であり、かつＺが水素原子である上記［１］または［２］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［４］  一般式（Ｉ）のＸが式（Ｉ−ｂ）で表される置換基である上記［１］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［５］  一般式（Ｉ−ａ）のＹ’が下式
2003024942.tif 000010
〔式中、
2003024942.tif 000011
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ２は請求項１と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５ａＲ６ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ａ、−ＯＲ８ｂ、−ＣＯＯＲ９ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ又は−ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ（式中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、Ｒ５ａとＲ６ａ、Ｒ１３ａとＲ１４ａはそれぞれ互いに結合して、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
ａ’，ｂ’，ｃ’，ｄ’，ｅ’，ｆ’およびｇ’は全て炭素原子であるか、あるいはいずれか１つ又は２つが窒素原子であり、かつ残りが炭素原子を示し、
ｍ’は０、１、２又は３を示し、
Ａ’は炭素原子または窒素原子を示し、
ただし、ｉ）Ａ’が炭素原子を示す場合、Ａ’は水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ｉｉ）Ａ’が窒素原子を示す場合、
2003024942.tif 000012
は、単結合を示す。〕から選ばれる置換基である上記［３］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［６］  一般式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｄ）のＲ３ａ及びＲ４ａが、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５ａＲ６ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ａ、−ＯＲ８ｂ、−ＣＯＯＲ９ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ又は−ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ（式中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、Ｒ５ａとＲ６ａ、Ｒ１３ａとＲ１４ａはそれぞれ互いに結合して１〜２個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）である上記［５］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［７］  Ｙが硫黄原子であり、かつＸ’が水素原子である上記［３］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［８］  Ｙが硫黄原子であり、Ｘ’が水素原子であり、かつＹ’が置換基を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジルアミノ又は４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニルである上記［３］に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［９］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
［１０］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。
［１１］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。
［１２］  ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患が糖尿病又は肥満である上記［１１］に記載の治療剤。
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
Ｘ’、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａで表されるアルキルとしては、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。中でも、メチルが好ましい。
Ｒ１ａで表される基に置換していてもよいアルキル（ただし、Ｒ１ａがアルキルのときは置換基とはならない）としては、上記と同様のものが挙げられる。
シクロアルキルとは、好ましくは炭素数３〜７であり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。中でも、シクロヘキシルが好ましい。
シクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部が上記と同等であり、そのアルキル部が好ましくは炭素数１〜３で直鎖状又は分枝鎖状であるシクロアルキルアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。中でも、シクロヘキシルメチルが好ましい。
アリールとは、好ましくは炭素数６〜１４のアリールを意味し、好ましくはフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し、少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル基）等が挙げられる。
中でも、フェニルが好ましい。
アリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分子鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。中でも、ベンジルが好ましい。
ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を有する５〜６員環基、又はそれから誘導される８〜１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、若しくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル（２−、３−、４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。中でも、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。
ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げられる。中でも、２−ピリジルメチルが好ましい。
ヘテロサイクルとは、炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子（酸素又は硫黄）を有していてもよく、好ましくは１〜２個の窒素原子または酸素原子を有してもよく、飽和又は不飽和である。単環だけでなく、スピロ環も包含され、好ましくは単環の４〜７員環基又はスピロ環である１０〜１１員環基である。ヘテロサイクルとしては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。中でも、ピペリジノ又はピペラジニルが好ましい。
さらに、上記ヘテロサイクルは置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。置換基を有していてもよい芳香環における芳香環としては、例えば、ベンゼン環又はピリジン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環である。芳香環は、下記置換基を１または２以上有していてもよく、該置換基としては、例えばシアノ又はトリフルオロメチルが好ましい。縮合環の具体的な例としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、フタルイミド、インドリル等が挙げられる。中でも、インドリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリルが好ましい。
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２７及びＲ２８で表されるアルコキシとしては、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。中でも、メトキシまたはイソプロポキシが好ましい。
ＡおよびＡ’が炭素原子を示す場合、当該炭素原子に置換していてもよいアルコキシカルボニルとしては、アルコキシ部が上記と同様のものであるアルコキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ１ａに表される基が置換していてもよいアルコキシとしては、上記と同様のものが挙げられる。
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で表されるハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。中でも、塩素又はフッ素が好ましい。
Ｒ１ａで表される基に置換していてもよいハロゲンとしては、上記と同様のものが挙げられる。
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で表されるハロアルキルとは、ハロゲンが１または２以上置換したアルキルであり、当該ハロゲン及びアルキルは上記と同義であり、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。中でも、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。
なお、上記置換基のうち、Ｘ’、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａで表される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルは、以下に示す１個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａにおけるアルキルの置換基として、ハロゲンを除く。）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル（ただし、上記アルキルの置換基とはならない）、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル（ただし、アルキルの置換基としてフェニル、２−、３−、４−ピリジルを除く）、４−ピペリジニル、２−モルホリノエチル、３−ピコリル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＣＱ’ＮＲｂＲｃ（Ｑ’は＝Ｏ又は＝Ｓを示す。）、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２Ｔ１、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｔ１、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣＨＯ、−ＮＲｇＣＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＳＯ２Ｔ３、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−ＳＯ２ＮＲｎＣＯＴ４、メチレンジオキシ、エチレンオキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＳＯ２Ｔ１等が挙げられる。
これらの置換基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、置換基を有するフェニル、２−ピリジル、４−ピペリジニルとしては、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、５−シアノ−２−ピリジル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル等が挙げられる。
ここで、上記置換基において、ハロゲン、アルキル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられる。
アルコキシは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
また、Ｒａ〜Ｒｎは、水素、アルキル（前述と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。なお、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｉＲｊ及び−ＮＲｌＲｍにおけるＲｂとＲｃ、ＲｅとＲｆ、ＲｉとＲｊ、ＲｌとＲｍは、それぞれ互いに結合して炭素及び少なくとも１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子（酸素又は硫黄）を有していてもよいヘテロサイクル、好ましくは１〜２個の窒素原子または酸素原子を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく（前述と同様であり、これは上述のヘテロサイクルの置換基として挙げられた置換基により置換されていてもよい。）、さらに−ＮＲｅＲｆは＝Ｏを有するヘテロアリール（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンズオキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。Ｔ１〜Ｔ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、これは上述のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルの置換基として挙げられた置換基により置換されていてもよい。
Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１で表されるピリジルとしては、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられる。
Ｒ１ａで表されるピリミジニルとしては、１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルが挙げられる。
Ｒ１ａで表されるイミダゾリルとしては、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルが挙げられる。
Ｒ１ａで表されるオキサゾリルとしては、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルが挙げられる。
式（ＩＩ）において、「ｃおよびｄが共に窒素原子であり、ａおよびｂが共に炭素原子であり、Ｒ１ａがフェニルであり、かつＲ２ａがアルキルであるときは、Ｒ１ａは、上記の置換基を１または２以上有する」とは、「ｃおよびｄが共に窒素原子であり、ａおよびｂが共に炭素原子であり、かつＲ２ａがアルキルであるときは、Ｒ１ａが無置換フェニルではない」ことと同義である。
式（ＩＩ）において、「ａ、ｂ、ｃ及びｄがすべて窒素原子であり、かつＲ１ａがフェニルであるときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは炭素原子であり、かつＲ１ａは上記置換基を有しないか、あるいは▲２▼Ｒ１ａはアルキルまたはハロゲンで１または２以上置換されるかのいずれかである」とは、「ａ、ｂ、ｃ及びｄがすべて窒素原子であるときは、▲１▼式（Ｉ−ｂ）のＡは炭素原子であり、かつＲ１ａは置換基を有するフェニルではないか、あるいは▲２▼Ｒ１ａはアルコキシ又はシアノで１又は２以上置換されたフェニルでなく、かつ無置換のフェニルでもないかのいずれかである」ことと同義である。
本発明の化合物（Ｉ）中、Ｘが式（Ｉ−ａ）で表される置換基であり、かつＺが水素原子である化合物において、Ｙ’としては、上記式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｄ）で表される置換基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジルアミノ又は４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニルがより好ましい。また、Ｙとしては硫黄原子が好ましく、Ｘ’としては水素原子が好ましい。
Ｘが式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（Ｉ）において、式
2003024942.tif 000013
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素により、化合物（Ｉ）は光学活性体又はジアステレオマー混合物として存在することができるが、当該ジアステレオマー混合物は公知の手法により各光学活性体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、１より多くの互変異性体として存在することができる。
したがって、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。
本発明のチアゾリジン誘導体は、以下の方法により製造することができる。スキーム１に、Ｘが一般式（Ｉ−ａ）、Ｚが水素原子で表される化合物（Ｉ）においてＲ１がアリール又はヘテロアリールである化合物の製造方法を示す。
スキーム１
2003024942.tif 000014
〔式中、Ｐ１及びＰ２はアミノ酸の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等）あるいは固相担体（例えばカルボニル基を介したワングレジン）を示し、Ｈａｌはハロゲン（好ましくはフッ素）を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程ａ：化合物（ＩＩＩ−ａ）と化合物（ＩＶ−ａ）を反応させてアミド化合物（Ｖ−ａ）を得る工程である。
化合物（ＩＩＩ−ａ）のカルボン酸を活性化する縮合剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられ、好ましくはＥＤＣが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤、好ましくはＨＯＢＴと組み合わせて用いる。
化合物（ＩＶ−ａ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ−ａ）に対し通常、９０〜３００モル％、好ましくは１００〜１５０モル％である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
添加剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜２００モル％、好ましくは１００〜１５０モル％である。
当該反応は通常当該反応に不活性な溶媒中で行われ、用いられる不活性な溶媒は非プロトン性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。
工程ｂ：化合物（Ｖ−ａ）を脱保護させて化合物（ＶＩ−ａ）を得る工程である。
この反応において、保護基Ｐ２がＢｏｃ基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−３０〜６０℃で１０分〜２４時間反応させて脱保護できる。
酸の使用量は、化合物（Ｖ−ａ）に対し通常、１００〜３０００モル％、好ましくは１００〜１０００モル％である。
また、保護基Ｐ２がＣｂｚ基の場合は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に付するか、臭化水素酸−酢酸と反応させるか、あるいは、例えば必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、チオアニソール又はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより脱保護できる。
チオアニソール又はアニソールの使用量は、化合物（Ｖ−ａ）に対し通常、１００〜２０００モル％、好ましくは１００〜１０００モル％である。
トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、化合物（Ｖ−ａ）に対し通常、１００〜２００００モル％、好ましくは１００〜１００００モル％である。
また、保護基Ｐ２がＦｍｏｃ基の場合は、例えば、必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、アンモニア、ピペリジン、モルホリン等の塩基、好ましくはピペリジンを用いて、通常−３０〜６０℃で５分〜１時間反応させて脱保護できる。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ−ａ）に対し通常、１００〜２０００モル％、好ましくは１００〜５００モル％である。
工程ｃ：化合物（ＶＩ−ａ）と化合物（ＶＩＩ−ａ）を反応させて化合物（ＶＩＩＩ−ａ）を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。
化合物（ＶＩＩ−ａ）の使用量は、化合物（ＶＩ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１２０〜３００モル％である。
工程ｄ：化合物（ＶＩＩＩ−ａ）を脱保護させて化合物（Ｉ−ａ１）を得る工程である。この場合、工程ｂと同じ反応条件にて行われる。
また、固相担体Ｐ１がカルボニル基を介したワングレジンの場合は、例えば、必要に応じてジクロロメタン等の当該反応に不活性な溶媒中、また、必要に応じてチオアニソール、アニソール、フェノール又はエチレンジチオール等の添加剤を加え、トリフルオロ酢酸を溶媒として用い、通常室温付近で１〜２４時間反応させて固相担体を切り離すことができる。
また、Ｘが一般式（Ｉ−ａ）、Ｚが水素原子で表される化合物（Ｉ）において、置換基Ｙ’が一般式（ＩＩ−ｂ）又は（ＩＩ−ｄ）で表される化合物はスキーム２に示す方法により製造することができる。
スキーム２
2003024942.tif 000015
〔式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート（ＯＴｆ）など）を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｅ：化合物（Ｘ−ａ）又は化合物（Ｘ−ｂ）と化合物（ＩＸ−ａ）とを反応させて化合物（ＸＩ−ａ）又は化合物（ＸＩ−ｂ）を得る工程である。
反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくは炭酸カリウム存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
化合物（Ｘ−ａ）又は化合物（Ｘ−ｂ）の使用量は、化合物（ＩＸ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜３００モル％である。
工程ｆ：化合物（ＸＩ−ａ）又は（ＸＩ−ｂ）を脱保護させて化合物（Ｉ−ａ２）又は（Ｉ−ａ３）を得る工程である。工程ｂと同様の方法にて行われる。
さらに、Ｘが一般式（Ｉ−ａ）、Ｚが水素原子で表される化合物（Ｉ）はスキーム３およびスキーム４に示す方法にて製造することもできる。
スキーム３
2003024942.tif 000016
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
工程ｇ：化合物（ＸＩＩ−ａ）と化合物（ＸＩＩＩ）を反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。
反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜３００モル％である。
工程ｈ：化合物（ＸＩＶ）を脱保護させて化合物（Ｉ−ａ１）を得る工程である。
工程ｂと同様の方法にて行われる。
スキーム４
2003024942.tif 000017
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
工程ｉ：化合物（ＸＶ）を酸化して化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキシドを使用する方法が好ましいが、有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法；オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシドおよび３級アミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒として、ＤＣＣまたはＥＤＣと、ジメチルスルホキシドとを使用する方法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＶＩ）ピリジン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程ｊ：化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸性触媒、好ましくは酢酸を用いて行ってもよく、通常０〜１００℃で１０分〜１０時間行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜３００モル％である。
工程ｋ：化合物（ＸＩＶ）を脱保護させて化合物（Ｉ−ａ１）を得る工程である。工程ｂと同様の方法にて行われる。
スキーム３における原料化合物（ＸＩＩ−ａ）は、スキーム５に示すように一般式（ＸＶＩＩ）で表されるカルボン酸化合物と化合物（ＩＶ−ａ）を工程ａと同じ方法にて縮合させるか、一般式（ＸＶ）で表されるヒドロキシ体をハロゲン化又は、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などを用いてスルホニル化することにより合成することができる。さらにまた、原料化合物（ＸＩＩ−ａ）のＬがハロゲンで表される化合物は、一般式（ＩＸ−ａ）で表される化合物に、対応するハロゲン化アルカリ金属塩の存在下に亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸エステルを作用させることによっても製造できる。
一般式（ＸＶ）で表されるヒドロキシ体は、対応するＮ−保護ヒドロキシアミノ酸（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＩＶ−ａ）を工程ａと同じ方法にて縮合させるか、Ｎ−保護アスパラギン酸、Ｎ−保護グルタミン酸、２−保護アミノアジピン酸、２−保護アミノピメリン酸と化合物（ＩＶ−ａ）からなるジペプチド化合物（ＸＩＸ）を、リチウム水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応に付することにより製造することができる。
スキーム５
2003024942.tif 000018
〔式中、Ｒ１５はアルキル（前記と同義）又はアリールアルキル（前記と同義）を示し、他は前記と同義である〕
スキーム６に、Ｘが一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（Ｉ）の製造方法を示す。
スキーム６
2003024942.tif 000019
〔式中、Ｒ３５はアミノ酸の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））を示し、−ＯＳＯ２Ｒ３７は脱離基（例えば、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート（ＯＴｆ））を示し、Ｈａｌはハロゲンを示す。他の各記号は前記と同義である。〕工程ｆ’：化合物（ＸＩＩＩ−ａ）の水酸基をスルホニル化反応させて化合物（ＸＩＶ−ａ）を得る工程である。
この反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−３０〜６０℃の温度下で、１０分〜２４時間で行われる。
スルホニルクロリドの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
工程ｇ’：化合物（ＸＩＶ−ａ）をアジド化反応させて化合物（ＸＶ−ａ）を得る工程である。
反応は金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常０〜１２０℃の温度で３０分から２４時間で行われる。
金属アジ化物の使用量は、化合物（ＸＩＶ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜１５０モル％である。
工程ｈ’：化合物（ＸＩＩＩ−ａ）から直接、化合物（ＸＶ−ａ）を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、アジ化水素、ＤＰＰＡ、アジ化亜鉛ビスピリジン錯塩等のアジド化試薬、好ましくはＤＰＰＡを用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−３０〜１００℃の反応温度で行われる。
ホスフィン類の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
ジアゾジカルボン酸ジエステルの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
アジド化試薬の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
工程ｉ’：化合物（ＸＶ−ａ）を還元して化合物（ＸＶＩ−ａ）を得る工程である。
この反応としてパラジウム、白金、ニッケル等の存在下での接触的水素添加、金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等が挙げられ、好ましくはパラジウムを用いた接触的水素添加が挙げられる。
工程ｊ’：化合物（ＸＶＩ−ａ）と化合物（ＸＶＩＩ−ａ）を反応させて化合物（ＸＩＸ−ａ）を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
化合物（ＸＶＩＩ−ａ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ−ａ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ−ａ）に対し通常、２００〜１０００モル％、好ましくは２００〜５００モル％である。
工程ｋ’：化合物（ＸＶＩ−ａ）と化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＩＸ−ａ）を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いて行ってもよく、通常０〜１００℃の温度下で、１０分〜２０時間で行われる。
化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ−ａ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ−ａ）に対し通常、２００〜１０００モル％、好ましくは２００〜５００モル％である。
工程ｍ：化合物（ＸＩＩＩ−ａ）を酸化して化合物（ＸＸ）を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体及びジメチルスルホキシドを使用する方法が好ましいが、有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法；オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び３級アミンを使用する方法；無水酢酸及びジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒として、ＤＣＣまたはＥＤＣと、ジメチルスルホキシドとを使用する方法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＶＩ）ピリジン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程ｎ：化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＩＸ−ａ）を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸性触媒、好ましくは酢酸を用いて行ってもよく、通常０〜１００℃温度下で、１０分〜２０時間で行われる。
化合物（ＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＸ）に対し通常、１００〜５００モル％、好ましくは１００〜３００モル％である。
化合物（ＸＸＩ）は、公知の方法で合成することができる。
工程ｏ：化合物（ＸＩＸ−ａ）を脱保護させて化合物（Ｉ−ｂ１）を得る工程である。
この反応において、保護基Ｒ３５がＢｏｃ基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、塩化水素又は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−３０〜６０℃で１０分〜２４時間反応させて脱保護できる。
酸の使用量は、化合物（ＸＩＸ−ａ）に対し通常、１００〜３０００モル％、好ましくは１００〜１０００モル％である。
また、保護基Ｒ３５がＣｂｚ基の場合は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に付するか、臭化水素酸−酢酸と反応させるか、あるいは、例えば必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、チオアニソール又はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより脱保護できる。
チオアニソール又はアニソールの使用量は、化合物（ＸＩＸ−ａ）に対し通常、１００〜２０００モル％、好ましくは１００〜１０００モル％である。
トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、化合物（ＸＩＸ−ａ）に対し通常、１００〜２００００モル％、好ましくは１００〜１００００モル％である。
スキーム７に、本発明のＸが一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（Ｉ）の別の製造方法を示す。
スキーム７
2003024942.tif 000020
〔式中、Ｒ４０はメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｖはスキーム６で示した化合物（ＸＩＩＩ−ａ）から化合物（ＸＩＸ−ａ）の変換方法と同様である。
工程ｗ：化合物（ＸＸＸＩＩＩ）のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護させて化合物（ＸＸＸＩＶ）を得る工程である。
反応は通常の脱保護反応が使用できるが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、好ましくは水酸化ナトリウムのアルカリ条件下で加水分解するか、あるいはＲ４０がベンジルの場合は、白金、パラジウム等の存在下、メタノール、エタノール等の当該反応に不活性な溶媒中、接触的水素添加等を行うことにより脱保護することができる。
工程ｘ：化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＩＸ−ａ）を得る工程である。
反応は工程ａで示した縮合剤、好ましくはＥＤＣを用いることができる。縮合剤を単独で、あるいは工程ａで示した添加剤、好ましくはＨＯＢＴと組み合わせて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。
化合物（ＸＸＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対し通常、９０〜３００モル％、好ましくは１００〜１５０モル％である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対し通常、１００〜３００モル％、好ましくは１００〜２００モル％である。
添加剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対し通常、１００〜２００モル％、好ましくは１００〜１５０モル％である。
なお、スキーム６では一般式（ＸＩＩＩ−ａ）で示される化合物、又はスキーム７では一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を原料として、式
2003024942.tif 000021
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素がＳ配置で表されるＸが一般式（Ｉ−ｂ）である化合物（Ｉ）の製造方法を示した。
上記の他、化合物（ＸＩＩＩ’−ａ）
2003024942.tif 000022
〔式中の各記号は前記と同義である。〕又は化合物（ＸＸＸＩＩ’）
2003024942.tif 000023
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
を原料として上記と同様の方法により、式
2003024942.tif 000024
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素がＲ配置で表される化合物（Ｉ’−ｂ１）も製造できる。
2003024942.tif 000025
また、各一般式でＺがシアノを示す場合、各中間体までの一般式のＺをカルバモイル基として製造し、公知の方法により脱水させてシアノ基に変換ができる。
この反応は、脱水剤として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等の不活性溶媒中で行われる。
このようにして製造される本発明の一般式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、当該一般式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（医薬上許容される塩）は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等）に対して、優れたＤＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する。
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩（医薬上許容される塩）は、後記実験で示すように強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示すため、ＤＰＰ−ＩＶの阻害薬として有用であり、ＧＬＰ−１が関与していると考えられる疾患（例えば、糖尿病、肥満等）等の予防・治療をはじめとするＤＰＰ−ＩＶが関与する各種疾患等の予防・治療に有用である。ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患としては、例えば糖尿病又は肥満等が挙げられる。
また、本発明化合物（Ｉ）は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。本発明化合物を他剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組合せ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩（医薬上許容される塩）を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩（医薬上許容される塩）を有効量配合する。
当該化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩（医薬上許容される塩）の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲは特に明記しない限り３００ＭＨｚで測定した。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット  オブ  ダブレッツ）、ｔｄ（トリプレット  オブ  ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。ＨＰＬＣ精製はＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰを用いて行った。また、抽出における有機溶液の乾燥は、特に明記しない限り無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。
参考例１
３−［（Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
（１）  Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン１９ｇをジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、チアゾリジン３．９１ｍＬ、ＨＯＢＴ一水和物１１．５ｇ及びＥＤＣの塩酸塩１４．４ｇを順次加え、終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより３−［（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンを得た。
（２）  上記化合物にトリフルオロ酢酸１００ｍＬを加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物１７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［ＭＨ］＋
参考例２
３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］アミノヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）  Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン３．７ｇをジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、これにチアゾリジン７４０μＬ、ＨＯＢＴ一水和物１．８ｇ及びＥＤＣの塩酸塩２．３ｇを加え、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−｛（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］アミノヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジンを得た。
（２）  上記化合物にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物１．６８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［ＭＨ］＋
参考例３
３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジンの合成
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン６９．４ｇ及びチアゾリジン２９．４ｇをＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ５０．５ｇ、及びＥＤＣの塩酸塩６３．３ｇを順次加え、室温下１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮物に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン５６．３ｇを無色透明油状物として得た。
（２）上記化合物５５．４ｇ及びトリエチルアミン４６ｍＬをジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体５２．４ｇのジメチルスルホキシド１５０ｍＬ溶液を加えて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物３０．３ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（０．６Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（０．４Ｈ，ｍ），４．４５−５．０８（３Ｈ，ｍ）．
実施例１
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物３５１ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、これにジイソプロピルエチルアミン０．２５８ｍＬ及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１４１ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後、ＣｈｅｍＥｌｕｔ（Ｖａｌｉａｎ）にアプライし、１０分後酢酸エチルで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製することにより３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン１４０ｍｇを得た。
（２）上記化合物１４０ｍｇをトリフルオロ酢酸７ｍＬに溶解し、チオアニソール０．３５ｍＬを加えて終夜放置した。トリフルオロ酢酸を留去後、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した後、５％アンモニア水でｐＨを８にし、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製することにより表題化合物５５．２ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３９［ＭＨ］＋
実施例２
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物３５１ｍｇ及び２−クロロ−３−ニトロピリジン１５８ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン２８４ｍｇを得た。
（２）上記化合物２８４ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物１０８ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０［ＭＨ］＋
実施例３
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物３５１ｍｇ及び２，６−ジフルオロベンゾニトリル１３９ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン２５０ｍｇを得た。
（２）上記化合物２５０ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物１１０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋
実施例４
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１の表題化合物３５１ｍｇ及び４−フルオロニトロベンゼン１４１ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン２９８ｍｇを得た。
（２）上記化合物２９８ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物のトリフルオロ酢酸塩の水溶液を得た。これに炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物６６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋
実施例５
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例１の表題化合物３５１ｍｇ及び４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル１８３ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン４０４ｍｇを得た。
（２）上記化合物４０４ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物のトリフルオロ酢酸塩の水溶液を得た。これに炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物１２４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
実施例６
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物２．００ｇ及び２−クロロ−５−シアノピリジン１．３８ｇを用いて、実施例１（１）と同様の手法により３−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン１．６５ｇを得た。
（２）上記化合物１．６４ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍＬに溶解し、チオアニソール２．１ｍＬを加えて終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸／酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物０．４４３ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９［ＭＨ］＋
実施例７
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
（１）参考例２の表題化合物１．６８ｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、ｐ−ニトロフェニルカーボネートワングレジン２．１５ｇを加え、３日間撹拌した。溶媒を除去したのち、ＤＭＦで１回、メタノールとジクロロメタンで交互に３回、メタノールで３回、レジンを順次洗浄し、減圧下で乾燥した。得られたレジンに２０％ピペリジン／ＤＭＦを加えて５分間撹拌後濾取する操作を３回繰り返し、レジンをＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、順次洗浄し、減圧下で乾燥した。
（２）上記操作で得られたレジン７００ｍｇにＮ−メチルピロリドン７ｍＬを加え、４−フルオロフェニルメチルスルホン５４３ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．５４４ｍＬを加え１００℃で終夜撹拌した。レジンを濾取し、ＤＭＦで３回、メタノールとジクロロメタンで交互に３回、メタノールで３回、順次洗浄した。得られたレジンに５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン７ｍＬを加え、２時間撹拌し、レジンを濾去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製し、溶出液に炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物２６．９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７２［ＭＨ］＋
実施例８
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−フルオロベンゾニトリル０．２７７ｍＬを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９［ＭＨ］＋
実施例９
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び４−フルオロベンゾニトリル０．２７７ｍＬを用いて実施例７（２）と同様の手法により表題化合物６．８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９［ＭＨ］＋
実施例１０
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−フルオロ−５−ブロモベンゾニトリル４８０ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物を２４．８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７、３９９［ＭＨ］＋
実施例１１
３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル４５３ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物１８．８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８７［ＭＨ］＋
実施例１２
３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン５１６ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物を１６．１ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７、３９９［ＭＨ］＋
実施例１３
３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル４５３ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物８０．７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８７［ＭＨ］＋
実施例１４
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び５−ニトロ−２−クロロピリジン３７９ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物２０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０［ＭＨ］＋
実施例１５
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２，５−ジフルオロベンゾニトリル３３４ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物７．９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋
実施例１６
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び３，４−ジフルオロベンゾニトリル３３４ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物２４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋
実施例１７
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル３７２ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物１８．７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３、３５５［ＭＨ］＋
実施例１８
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル３７２ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物５２．７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３、３５５［ＭＨ］＋
実施例１９
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル３７２ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物７７．３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３、３５５［ＭＨ］＋
実施例２０
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル４７７ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物８０．３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７、３９９［ＭＨ］＋
実施例２１
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ−５−ブロモフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル４７７ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物５４．９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７、３９９［ＭＨ］＋
実施例２２
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル４５４ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物７３．９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７［ＭＨ］＋
実施例２３
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４３４ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物１０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６３［ＭＨ］＋
実施例２４
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロピリミジン２７４ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物１３．２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９６［ＭＨ］＋
実施例２５
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン４３７ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物５４．６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
実施例２６
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−クロロ−３−シアノピリジン３３１ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物３０．８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２０［ＭＨ］＋
実施例２７
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ−４−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジンの合成
実施例７（１）のレジン７００ｍｇ及び２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル３９８ｍｇを用い、実施例７（２）と同様の手法により表題化合物５９．４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
実施例２８
３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン８．６０ｇをギ酸５０ｍＬに溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸１００ｍＬに溶解させ、酢酸ナトリウム１．８５ｇ及び亜硝酸ナトリウム４．６８ｇを加え、４０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサン酸３．５２ｇを得た。
（２）上記化合物３．２３ｇをＤＭＦ６０ｍＬに溶解し、チアゾリジン０．７９ｍＬ、ＨＯＢＴ一水和物１．６８ｇ及びＥＤＣの塩酸塩２．１ｇを順次加え、室温下で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン１．５ｇを得た。
（３）上記化合物１．５ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６９ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより３−［（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−ヒドロキシヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン０．６４ｇを無色の油状物として得た。
（４）上記化合物５９０ｍｇ及びトリエチルアミン０．２６ｍＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、メタンスルホニルクロリド０．１４ｍＬを滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、１−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン４６９ｍｇ及び炭酸カリウム４６１ｍｇを加え、８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより３−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン２７０ｍｇを得た。
（５）上記化合物２６０ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、チオアニソール０．５ｍＬを加えて室温にて終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸／酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物２２．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８１［ＭＨ］＋
実施例２９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）参考例３の表題化合物１．５０ｇ及び２−（１−ピペラジニル）ピリミジン０．９０３ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶解し、酢酸０．２９ｍＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．１２ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．１２ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２．１２ｇを５．６ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液１０ｍＬに溶解し、室温にて２２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物２．０５ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９２−４．３３（１５Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（５Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−６−フェニル−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン１０．８ｇ及び尿素６．０１ｇをエタノール２５ｍＬに溶解し、濃塩酸５ｍＬを加え、２．５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取することにより２−ヒドロキシ−４−フェニル−６−トリフルオロメチルピリミジン５．０３ｇを淡桃色結晶性粉末として得た。
（２）上記化合物５．０３ｇにオキシ塩化リン７．８ｍＬを加え、１００℃にて９時間攪拌した。反応液に氷を加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、析出物を濾取することにより２−クロロ−４−フェニル−６−トリフルオロメチルピリミジン５．７１ｇを白色固体として得た。
（３）ピペラジン２５．８ｇを１３０℃にて融解し、上記化合物１３．１ｇを加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取することにより１−（４−トリフルオロメチル−６−フェニル−２−ピリミジニル）ピペラジン２．９２ｇを白色固体として得た。
（４）参考例３の表題化合物０．６０１ｇ及び上記化合物０．６７８ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−６−フェニル−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．１８ｇを白色固体して得た。
（５）上記化合物１．１８ｇを用い、実施例２９（２）と同様の手法により表題化合物１．０２ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．０５（１５Ｈ，ｍ），４．３７−４．８６（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．３０（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジン２．５０ｇにオキシ塩化リン１５ｍＬを加え、６０℃にて１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジン０．６００ｇを茶褐色油状物として得た。
（２）ピペラジン８４５ｍｇをＤＭＦ６ｍＬに加熱下溶解させ、４０℃で上記化合物５９７ｍｇのＤＭＦ溶液１ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）ピペラジン６８０ｍｇを茶褐色固体として得た。
（３）参考例３の表題化合物０．８３２ｇ及び上記化合物０．６７６ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．２８ｇを淡褐色固体して得た。
（４）上記化合物１．２７ｇをエタノール３ｍＬに溶解し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液３ｍＬを加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物１．０２ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．０５（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン６．３５ｇをアセトン４０ｍＬに溶解し、氷冷下イソチオシアン酸４−メトキシフェニル５．１９ｇを加え、室温下で２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル２．７ｍＬを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（メチルチオ）（４−メトキシフェニル）イミノメチル］ピペラジン１２．８ｇを褐色油状物として得た。
（２）上記化合物１２．８ｇ及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール６．１ｍＬをピリジン６０ｍＬに溶解し、１１０℃で２５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル］ピペラジン７．９１ｇを茶褐色油状物として得た。
（３）上記化合物７．９１ｇ及びチオアニソール６ｍＬをトリフルオロ酢酸６０ｍＬに溶解し、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製することにより１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル］ピペラジン０．６２８ｇを無色透明油状物として得た。
（４）上記化合物６２４ｍｇ及び参考例３の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン４１６ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物４１１ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１ｍＬを加え、室温下１８時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物４１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．８２−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．４２−４．７５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル５．３４ｇをテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し、室温にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２９ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＦ６０ｍＬに懸濁させ、室温にてＨＯＢＴ５．１６ｇ、ＥＤＣの塩酸塩６．４６ｇ及び１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン６．２０ｇを加え、室温にて６時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３，３−ジエトキシプロピオニル）ピペラジン１０．０ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物３．２８ｇをクロロホルム３０ｍＬに溶解し、氷冷下５０％トリフルオロ酢酸水溶液２０ｍＬを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエタノール６０ｍＬに溶解させ、室温にてフェニルヒドラジン０．８８６ｍＬとメタンスルホン酸０．０６０ｍＬを加え、３時間攪拌した。反応液にピリジン１ｍＬを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン５０ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン１．６８ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン０．２１８ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物２１８ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより１−（１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン１３７ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物１３７ｍｇ及び参考例３の表題化合物１８０ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２０４ｍｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物２０４ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、室温にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／酢酸エチル３ｍＬを加えて６４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させ、酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物１７０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７４（３Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７９−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３４
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３３（１）の生成物５．７０ｇ及び４−フルオロフェニルヒドラジン１．０５ｇを用い、実施例３３（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピラゾリル］ピペラジン０．０７５ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物６２ｍｇと１０％パラジウム／炭素１０ｍｇを用い、実施例３３（３）と同様の手法により１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピラゾリル］ピペラジン４０ｍｇを白色粉末として得た。
（３）上記化合物４０ｍｇ及び参考例３の表題化合物４８ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン７６ｍｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物７６ｍｇを用い、実施例３３（５）と同様の手法により表題化合物５６ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．１０（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７４（３Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３５
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１０３ｇをＤＭＦ６００ｍＬに溶解し、室温にてジケテン５６ｍＬを２０分間かけて加えて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより１−アセトアセチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１２９ｇを淡褐色粉末として得た。
（２）上記化合物３．９２ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、室温にて４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩２．３６ｇ及びモレキュラーシーブス３Ａ１０ｇを加え、４時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾去し、濾液にピリジン４ｍＬを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をピリジン２００ｍＬに溶解させ、室温にてオキシ塩化リン３．０ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン２．０３ｇを褐色油状物として得た。
（３）上記化合物２．０３ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸４ｍＬを加えて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．４２ｇを褐色油状物として得た。
（４）上記化合物１．４２ｇ及び参考例３の表題化合物１．３６ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．８５ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．８５ｇをメタノール１０ｍＬ及びクロロホルム５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物１．３７ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．３５（１６Ｈ，ｍ），４．４３−４．８２（３Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８９（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３６
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３５（１）の生成物１．９２ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、室温にて２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１．１６ｇを加え、４時間攪拌した。反応液にピリジン１ｍＬを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン３０ｍＬに溶解し、室温にてオキシ塩化リン１．３３ｍＬを加え、１９時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン０．６４０ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物６４０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸３ｍＬを加えて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で留去することにより１−［１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン４３０ｍｇを油状物として得た。
（３）上記化合物４３０ｍｇ及び参考例３の表題化合物４７２ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン７７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
（４）上記化合物７７８ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸５ｍＬを加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解させた。この溶液に４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／酢酸エチル１．５ｍＬを加え、析出物を濾取することにより表題化合物６０８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７２−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７１（３Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３７
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３５（１）の生成物５．１０ｇ及び３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩３．２２ｇを用い、実施例３６（１）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．５５ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物１．５５ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により、１−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．１２ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物１．１２ｇ及び参考例３の表題化合物１．１７ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．９７ｇを白色粉末として得た。
（４）上記化合物１．９７ｇを用い、実施例３６（４）と同様の手法により、表題化合物１．６０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．９０−４．１５（１６Ｈ，ｍ），４．４６−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３８
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例３５（１）化合物５．０ｇ及び４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩３．５ｇを用い、実施例３５（２）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン２．２ｇを褐色固体として得た。
（２）上記化合物２．２ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により１−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．７ｇを褐色油状物として得た。
（３）上記化合物１．７ｇ及び参考例３の表題化合物１．５ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン２．８ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物２．８ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、室温にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチル４０ｍＬを加えて３時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物２．２ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．１５（１７Ｈ，ｍ），４．４６−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３９
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例３５（１）の生成物５．０ｇおよび４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩３．３ｇを用い、実施例３５（２）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン２．７ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物２．７ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により１−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン２．１ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物２．１ｇ及び参考例３の表題化合物１．８ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン３．２ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物３．２ｇを用い、実施例３８（４）と同様の手法により表題化合物２．３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．１５（１７Ｈ，ｍ），４．４６−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４０
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例３５（１）の生成物３．９２ｇをエタノール２００ｍＬに溶解し、室温にて２−ヒドラジノピリジン１．５８ｇ、メタンスルホン酸０．０９４ｍＬ及びモレキュラーシーブス３Ａ１０ｇを加え、１８時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾去し、濾液にピリジン４ｍＬを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン２００ｍＬに溶解し、室温にてオキシ塩化リン３．０ｍＬを加えて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン２３０ｍｇを得た。
（２）上記化合物２３０ｍｇをジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２ｍＬを加えて１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン１８０ｍｇを得た。
（３）上記化合物１８０ｍｇ及び参考例３の表題化合物２２２ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン２８４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（４）上記化合物２８４ｍｇをメタノール４ｍＬ及びクロロホルム２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液６ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮することにより表題化合物１７６ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．８８−４．２０（１６Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５４（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４１
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（３−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３マレイン酸塩の合成
（１）３−アミノピリジン２０ｇを濃塩酸１２５ｍＬに溶解し、−１０℃にて亜硝酸ナトリウム１５ｇの水溶液４０ｍＬを２０分間かけて加え、０℃にて２時間攪拌した。この溶液を−２℃にて塩化スズ（ＩＩ）８０ｇの濃塩酸溶液２００ｍＬに２０分間かけて加え、１４時間攪拌した。析出物を濾去して氷を加え、５０％水酸化カリウム水溶液で強塩基性にした後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチル５５ｍＬを加え、析出物を濾取することにより３−ヒドラジノピリジン２塩酸塩１８ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物３．５ｇをエタノール１００ｍＬに懸濁し、室温にて実施例３５（１）の生成物５．０ｇ、モレキュラーシーブス３Ａ１０ｇ及びピリジン２０ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応液にピリジン１００ｍＬを加え、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン１００ｍＬに懸濁し、室温にてオキシ塩化リン３．８ｍＬを加え、１３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−メチル−１−（３−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン１．３ｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物１．３ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により、１−［３−メチル−１−（３−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン８７６ｍｇを褐色油状物として得た。
（４）上記化合物０．８７６ｇ及び参考例３の表題化合物０．９００ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［３−メチル−１−（３−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．５ｇを褐色油状物として得た。
（５）上記化合物１．５ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、室温にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチル４０ｍＬを加えて１４時間攪拌した。反応後、水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分け、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１００ｍＬに溶解し、氷冷下でマレイン酸９５０ｍｇのエタノール２０ｍＬ溶液を加え、析出物を濾取することにより表題化合物１．０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７８（１Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．９０（２０Ｈ，ｍ），４．４２−４．７１（４Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．１９（６Ｈ，ｓ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．９８−８．９９（１Ｈ，ｍ）．
実施例４２
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（４−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・３マレイン酸塩の合成
（１）４−クロロピリジン塩酸塩１４ｇをヒドラジン一水和物５０ｍＬに加え、１２０℃にて１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチル５０ｍＬを加え、析出物を濾取することにより４−ヒドラジノピリジン・２塩酸塩１６ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物３．５ｇ及び実施例３５（１）の生成物５．０ｇを用い、実施例４１（２）と同様の手法により１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−メチル−１−（４−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン３．４ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物３．４ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により１−［３−メチル−１−（４−ピリジル）−５−ピラゾリル］ピペラジン２．４ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物２．４ｇ及び参考例３の表題化合物２．５ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［３−メチル−１−（４−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン４．１ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物４．１ｇを用い、実施例４１（５）と同様の手法によりにより表題化合物４．３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５５−３．９０（２０Ｈ，ｍ），４．４３−４．７２（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．１８（６Ｈ，ｓ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．６１−８．６３（２Ｈ，ｍ）．
実施例４３
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−クロロ−５−シアノピリジン５．０ｇをＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物９．０ｍＬに加え３時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより２−シアノ−５−ヒドラジノピリジン４．３ｇを薄茶色固体として得た。
（２）上記化合物２．６ｇをエタノール２００ｍＬの懸濁し、室温にて実施例３５（１）の生成物５．０ｇ、モレキュラーシーブス３Ａ１０ｇおよびメタンスルホン酸２．６ｇを加え１８時間攪拌した。反応液にピリジン１０ｍＬを加え、モレキュラーシーブス３Ａを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン２００ｍＬに溶解し、室温にてオキシ塩化リン３．８ｍＬを加えて１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．３ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１．３ｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により１−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−５−ピラゾリル］ピペラジン１．１ｇを褐色固体として得た。
（４）上記化合物１．１ｇ及び参考例３の表題化合物０．９００ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．６ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物１．６ｇを用い、実施例３８（４）と同様の手法により表題化合物１．３ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９５−４．１９（１７Ｈ，ｍ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン１９．０ｇをピリジン１５０ｍＬに溶解し、室温にて無水酢酸９．０ｍＬを加えて１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−アセチル−１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン２２．６ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物７．１２ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、−７８℃において１ｍｏｌ／Ｌリチウムビストリメチルシリルアミド−テトラヒドロフラン溶液４１ｍＬを４０分かけて滴下した。その温度で１時間攪拌後、反応液にトリフルオロ酢酸エチル４．８５ｍＬのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を加え、ゆっくり室温まで昇温し、１８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−トリフルオロアセトアセチルピペラジン７．３５ｇを淡黄色固体として得た。
（３）上記化合物１．９６ｇおよびフェニルヒドラジン０．５４０ｍＬを用い、実施例３６（１）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン０．４１６ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物４１６ｍｇを用い、実施例３３（３）と同様の手法により１−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン２８６ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物２８６ｍｇ及び参考例３の表題化合物２８０ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３２２ｍｇを淡褐色粉末として得た。
（６）上記化合物３２２ｍｇを用い、実施例３３（５）と同様の手法により表題化合物２９４ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．４４−４．７４（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン１７８ｍｇ及び参考例３の表題化合物２６４ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４４２ｍｇを無色透明油状物として得た。
（２）上記化合物４４２ｍｇをメタノール１０ｍＬ及びクロロホルム５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物２１０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．３０（１６Ｈ，ｍ），４．４１−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−６−メトキシ−２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）ｐ−アニシジン１０ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル１２ｍＬおよびモレキュラーシーブス４Ａ５．０ｇを加え２時間還流した。モレキュラーシーブス４Ａを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に７５％ポリリン酸４０ｍＬを加え、１３０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥後、クロロホルム−エーテル（１：２）の混合溶液で洗浄することにより４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン４．９ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４．９ｇをオキシ塩化リン８．０ｍＬに加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応液に氷を加え、次いで４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えて強塩基性とした後、析出物を濾取することにより２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−メトキシキノリン４．９ｇを白色固体として得た。
（３）ピペラジン１０ｇを１３０℃にて融解し、上記化合物４．９ｇを加えて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−（４−トリフルオロメチル−６−メトキシ−２−キノリル）ピペラジン５．７ｇを黄色固体として得た。
（４）上記化合物１．１ｇ及び参考例３の表題化合物０．９００ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−６−メトキシ−２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．７ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物１．７ｇを用い、実施例３８（４）と同様の手法により表題化合物１．６ｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．２５（１５Ｈ，ｍ），４．４８−４．７８（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−８−メトキシ−２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）オルトアニシジン５０ｇと４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル７１．３ｍＬをベンゼン８００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．７２ｇを加えて２０時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に７５％ポリリン酸３００ｍＬを加え、９０℃にて６時間攪拌した。反応液を氷水３Ｌに注ぎ、析出した固体を濾取した。そのものを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−８−メトキシキノリンを含む混合物３１．７ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記混合物３１．７ｇにオキシ塩化リン４８．６ｍＬを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に氷を加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えて塩基性とした後、析出物を濾取することにより２−クロロ−４−トリフルオロメチル−８−メトキシキノリンを含む混合物３４．２ｇを淡褐色固体として得た。
（３）ピペラジン２５．８ｇを１３０℃にて融解し、上記化合物１３．１ｇを加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（４−トリフルオロメチル−８−メトキシ−２−キノリル）ピペラジン５．２１ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物０．９３３ｇ及び参考例３の表題化合物０．８９１ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−８−メトキシ−２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．８２ｇを黄色固体として得た。
（５）上記化合物１．８２ｇを４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液１ｍＬに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにて精製し、４．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液１ｍＬを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物０．３１０ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．９２（２０Ｈ，ｍ），４．２９−４．７８（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）ｐ−アニシジン１０ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル１２ｍＬおよびモレキュラーシーブス４Ａ５．０ｇを加え２時間還流した。モレキュラーシーブス４Ａを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に７５％ポリリン酸４０ｍＬを加え、１３０℃にて２時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、析出物を濾取した。析出物を乾燥後、クロロホルム−エーテル（１：２）の混合溶液を加え、不溶物を濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンを含む混合物８．１ｇを油状物として得た。
（２）上記混合物８．１ｇを及びオキシ塩化リン１２ｍＬを用い、実施例４６（２）と同様の手法により４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−メトキシキノリン４．２ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物４．２ｇを及びピペラジン１０ｇを用い、実施例４６（３）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン３．６ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物２．２ｇ及び参考例３の表題化合物１．７ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン３．６ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物３．６ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、室温にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチル１００ｍＬを加えて１０時間攪拌した。析出物を濾取し、水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。その水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．８ｇを白色固体として得た。
（６）上記化合物１．１ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素０．９６ｍＬを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、残渣をＨＰＬＣにより精製した。その精製物を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物２３６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．９９（１７Ｈ，ｍ），４．４８−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）４−トリフルオロメチルアニリン２５．０ｇ及びトリフルオロアセト酢酸エチル２２．７ｍＬを酢酸１４０ｍＬに溶解し、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にジフェニルエーテル１４０ｍＬを加え、２５０℃で１．５時間攪拌した。反応液にヘキサン１４０ｍＬを加え、析出物を濾取することにより６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシキノリン１２．０ｇを白色結晶性粉末として得た。
（２）上記化合物１２．０ｇを用い、実施例４６（２）と同様の手法により４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン１２．１ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物１２．１ｇを用い、実施例４６（３）と同様の手法により１−（６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン１４．３ｇを淡黄色固体として得た。
（４）上記化合物４０２ｍｇ及び参考例３の表題化合物３００ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン６０１ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（２）と同様の手法により表題化合物５２１ｍｇを微黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３１−４．０５（１３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．８５（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）オルトアニシジン５０ｇと４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル７１．３ｍＬをベンゼン８００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．７２ｇを加えて２０時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に７５％ポリリン酸３００ｍＬを加え、９０℃にて６時間攪拌した。反応液を氷水３Ｌに注ぎ、析出した固体を濾取した。そのものを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリンを含む混合物３１．７ｇを淡褐色固体として得た。
（２）上記化合物３１．７ｇにオキシ塩化リン４８．６ｍＬを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に氷を加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、析出物を濾取することにより４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−メトキシキノリンを含む混合物３４．２ｇを淡褐色固体として得た。
（３）ピペラジン２５．８ｇを１３０℃にて融解し、上記混合物１３．１ｇを加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン８．４８ｇを黄色固体として得た。
（４）上記化合物０．９３３ｇ及び参考例３の表題化合物０．８９１ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．５４ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物３９４ｍｇを用い、実施例４８（６）と同様の手法により表題化合物１０９ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０−４．２３（１７Ｈ，ｍ），４．４８−４．８１（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５９（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５１
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（８−エトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例５０（３）の生成物４．８６ｇをジクロロメタンに溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素７．３９ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ，炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ８とした。クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，減圧下で濃縮することにより１−（２−トリフルオロメチル−８−ヒドロキシ−４−キノリル）ピペラジン１．５２ｇを淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物０．６４８ｇ及び参考例３の表題化合物０．５９５ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．３０ｇを微黄色固体として得た。
（３）水素化ナトリウム４０ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに懸濁し、氷冷下で上記化合物２９１ｍｇを加え，１０分間攪拌した。反応液にｐ−トルエンスルホン酸エチルエステル２００ｍｇを加え，７０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え，クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（８−エトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２８０ｍｇを微黄色固体として得た。
（４）上記化合物２８０ｍｇを用い、実施例４７（５）と同様の手法により表題化合物１４１ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．０２−４．１７（１６Ｈ，ｍ），４．１９−４．４６（３Ｈ，ｍ），４．５１−５．１８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−イソプロポキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例５１（２）の生成物２９１ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸イソプロポキシエステル１６１ｍｇを用い、実施例５１（３）と同様の手法により、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−８−イソプロポキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２８ｍｇを無色油状物として得た。
（２）上記化合物２８ｍｇを用い、実施例２９（２）と同様の手法により表題化合物１０ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２６（６Ｈ，ｍ），３．６１−４．０３（１０Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．９７（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（８−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２−トリフルオロメチルアニリン５．１０ｇを用い、実施例４７（１）と同様の手法により８−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシキノリン０．３４５ｇを白色粉末として得た。
（２）上記化合物３４５ｍｇを用い、実施例４７（２）と同様の手法により４−クロロ−８−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン３１６ｍｇを橙色油状物として得た。
（３）上記化合物３１６ｍｇを用い、実施例４７（３）と同様の手法により１−（８−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン３４９ｍｇを黄色油状物として得た。
（４）上記化合物３４９ｍｇ及び参考例３の表題化合物２６１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（８−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン５１３ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物５１３ｍｇを用い、実施例４７（５）と同様の手法により表題化合物３６５ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８０−４．１９（１７Ｈ，ｍ），４．３０−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５４
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−トリフルオロメチル−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例５１（２）の生成物３４５ｍｇをＤＭＦ３ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１６４ｍｇ及びメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル２１２ｍｇを加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−トリフルオロメチル−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン２８３ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物２８３ｍｇを用い、実施例４７（５）と同様の手法により表題化合物１９ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９２−４．２１（１７Ｈ，ｍ），４．４９−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６，８−ジメトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）２，４−ジメトキシアニリン３０ｇをベンゼン４００ｍＬに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル３４ｍＬ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．７ｇを加え、２１時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に７５％ポリリン酸１５０ｍＬを加え、１３０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することにより２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシキノリン１２ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物１２ｇ及びオキシ塩化リン１７ｍＬを用い、実施例４６（２）と同様の手法により４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６，８−ジメトキシキノリン１３ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物１３ｇ及びピペラジン２３ｇを用い、実施例４６（３）と同様の手法により１−（２−トリフルオロメチル−６，８−ジメトキシ−４−キノリル）ピペラジン１３ｇを淡褐色固体として得た。
（４）上記化合物１．２ｇ及び参考例３の表題化合物０．９００ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６，８−ジメトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン２．１ｇを白色粉末として得た。
（５）上記化合物１．８ｇを用い、実施例３８（４）と同様の手法により表題化合物１．４ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２５−４．２０（２０Ｈ，ｍ），４．４８−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート２６．４ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し、１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン３４．２ｇのエタノール８０ｍＬ溶液を加え、一昼夜攪拌した。５％白金炭素２ｇを加え、１気圧の水素下室温にて攪拌した。白金炭素を濾去し、濾液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液２００ｍＬを加え、５０℃に加温した。溶液を氷冷し、析出物を濾取することにより１−エトキシカルボニル−４−ヒドラジノピペリジン・２塩酸塩４４．４ｇを白色結晶として得た。
（２）上記化合物２．９ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．１ｍＬとアセチルアセトン１．１ｇを加え、室温にて攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−エトキシカルボニル−４−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ピペリジン２．６９ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物２．６ｇを３０％臭化水素−酢酸２５ｍＬに溶解し、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ピペリジン１．１２ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物５９２ｍｇ及び参考例３の表題化合物９０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８３４ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物８３４ｍｇをメタノール２０ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより表題化合物４１５ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．５５（１１Ｈ，ｍ），２．９０−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．２４−４．８０（４Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例５６（１）の生成物５．２ｇをメタノール２５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．６ｍＬとジベンゾイルアセトン３．２ｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−エトキシカルボニル−４−（３−メチル−５−フェニル−１−ピラゾリル）ピペリジン３．７４ｇを得た。
（２）上記化合物３．１ｇを用い、実施例５６（３）と同様の手法により４−（３−メチル−５−フェニル−１−ピラゾリル）ピペリジンを結晶物として得た。
（３）上記化合物０．７９６ｇ及び参考例３の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．４３ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物１．４２ｇを用い、実施例３１（４）と同様の手法により表題化合物１．１７ｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．２７（５Ｈ，ｍ），３．３８−４．０５（９Ｈ，ｍ），４．３３−４．７６（４Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５７（５Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５８
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフェニル−１−ピラゾリル）ピペリジン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例５６（１）の生成物２．６ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬとジベンゾイルメタン２．２ｇを加え、６０℃で一昼夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、析出した結晶を濾取することにより１−エトキシカルボニル−４−（３，５−ジフェニル−１−ピラゾリル）ピペリジン２．７１ｇを結晶物として得た。
（２）上記化合物２．７ｇを用い、実施例５６（３）と同様の手法により４−（３，５−ジフェニル−１−ピラゾリル）ピペリジン２．１４ｇを結晶物として得た。
（３）上記化合物１．００ｇ及び参考例３の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３，５−ジフェニル−１−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．１２ｇを無色透明油状物として得た。
（４）上記化合物１．１２ｇをメタノール２０ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物０．８０４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．８２−４．１０（１２Ｈ，ｍ），４．３７−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．６３（８Ｈ，ｍ），７．７４−７．９５（２Ｈ，ｍ）
実施例５９
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）トリフルオロ酢酸エチル６．３２ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬに溶解し、室温にて２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液９．４０ｇ及び４−アセチルピリジン４．９０ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬ溶液を順次加え、２２時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を約ｐＨ４になるまで加え、析出物を濾取し、水洗し、乾燥することにより４−トリフルオロアセトアセチルピリジン５．４６ｇを黄色固体として得た。
（２）上記化合物７６０ｍｇをエタノール２０ｍＬに懸濁させ、室温にてフェニルヒドラジン０．３８０ｍＬを加え、２３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピリジン４７０ｍｇを油状物として得た。
（３）上記化合物４７０ｍｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、ベンジルクロリド０．３８０ｍＬを加え、２４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取した。このものをエタノール３０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１３０ｍｇを加え、室温にて２２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジル−４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１４２ｍｇを油状物として得た。
（４）上記化合物１４２ｍｇ及びギ酸アンモニウム２４０ｍｇをメタノール２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素１５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペリジン９０ｍｇを油状物として得た。
（５）上記化合物９０ｍｇ及び参考例３の表題化合物９０ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１３４ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物１３４ｍｇを用い、実施例３３（５）と同様の手法により表題化合物９６ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．８３−４．００（１３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７１（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６２（５Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６０
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）１−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸１３．１ｇ、ＨＯＢＴ１１．４ｇ及びＥＤＣの塩酸塩１１．４ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、アニリン５．０ｍＬを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより１−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸アニリド１７．０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２．００ｇ、トリフェニルホスフィン３．１０ｇ及び４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液６．００ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、氷冷下でトリメチルシリルアジド１．５７ｍＬを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン４．０９ｇを茶褐色油状物として得た。
（３）上記化合物４．０９ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／炭素４２０ｍｇの存在下、１気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン１．４２ｇを灰色固体として得た。
（４）上記化合物０．７５７ｇ及び参考例３の表題化合物０．９０１ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン１．０７ｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物１．０６ｇをエタノール４ｍＬに溶解し、７．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液３ｍＬを加え、室温にて１１時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物０．６８８ｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．９５（１３Ｈ，ｍ），４．４３−４．７７（３Ｈ，ｍ），７．６９（５Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６１
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）イソニペコチン酸１９．０ｇを水１５０ｍＬ及び１，４−ジオキサン３００ｍＬに溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５．３ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で留去し、残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸３３．０ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物２．４３ｇ、ＨＯＢＴ１．９５ｇ及びＥＤＣの塩酸塩２．４４ｇをＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、４−フルオロアニリン１．００ｍＬを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸４−フルオロフェニルアミド２．８２ｇを白色固体として得た。
（３）上記化合物２．８２ｇを用い、実施例６０（２）と同様の手法に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン０．９１６ｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物９１６ｍｇを用い、実施例３６（２）と同様の手法により４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン３４２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（５）上記化合物３３８ｍｇ及び参考例３の表題化合物３７３ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン５１４ｍｇを白色粉末として得た。
（６）上記化合物５１２ｍｇをメタノール１０ｍＬ及びクロロホルム５ｍＬに溶解させ、室温にて４ｍｏｌ／Ｌの塩酸−ジオキサン３ｍＬを加え１７時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸エチルを加えた。析出物を濾取することにより表題化合物３１８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．９５（１３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７２（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６２
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成（１）２−フルオロベンズアルデヒド２．４８ｇをメタノール２０ｍＬに溶解し、これに実施例５６（１）の生成物８．２ｇ及びトリエチルアミン７．５ｍＬのメタノール２０ｍＬ溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヨウ化銅（Ｉ）０．３８ｇとテトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、さらに氷冷下にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム３．８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液２０ｍＬで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−エトキシカルボニル−４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン１．０４ｇを油状物として得た。
（２）上記化合物０．９０ｇを３０％臭化水素−酢酸１０ｍＬに溶解し、室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸カリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン０．４２ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物４２０ｍｇ及び参考例３の表題化合物５７０ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン４６８ｍｇを無色透明油状物として得た。
（４）上記化合物４６８ｍｇをメタノール１０ｍＬ及びクロロホルム５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物２８３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１５（１２Ｈ，ｍ），４．４２−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．９０−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
実施例６３
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例５６（１）の生成物８．４ｇをメタノール３５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９．５ｍＬと２’−フルオロアセトフェノン４．０５ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヨウ化銅（Ｉ）０．６ｇとテトラヒドロフラン８０ｍＬを加え、さらに氷冷下にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム６ｇを加え、室温で５日間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液４０ｍＬで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより１−エトキシカルボニル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジンを油状物として得た。
（２）上記化合物２．３ｇを用い、実施例５６（３）と同様の手法により４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン１．１ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物７１０ｍｇ及び参考例３の表題化合物９０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７９３ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物７９３ｍｇを用い、実施例６２（４）と同様の手法により表題化合物５８０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．９２−４．２７（１２Ｈ，ｍ），４．３８−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．８０−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６４
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼン５．１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン５．３７ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）アミノピペリジンを得た。
（２）上記化合物をエタノール３５０ｍＬに溶解し、無水塩化スズ（ＩＩ）６１ｇを加えて３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより４−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン３．５８ｇを得た。
（３）上記化合物１．５ｇにオルトギ酸トリメチル１２ｍＬとｐ−トルエンスルホン酸０．０１０ｇを加えて９０℃で９０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジンを得た。
（４）上記化合物をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化させることにより４−（５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジン９６０ｍｇを得た。
（５）上記化合物６４６ｍｇ及び参考例３の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン７９５ｍｇを白色固体として得た。
（６）上記化合物７９１ｍｇを用い、実施例６０（５）と同様の手法により表題化合物５５８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２７−４．１５（９Ｈ，ｍ），４．４７−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．９１−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６５
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例６４（２）の生成物１．９ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、無水酢酸０．５００ｍＬを加えて終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより４−（２−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを得た。
（２）上記化合物を酢酸１５ｍＬに溶解し、８０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ  ＦＬＵＳＨＳＩＬで精製することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジンを得た。
（３）上記化合物をトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶解し、４時間放置した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジン７３０ｍｇを得た。
（４）上記化合物６１４ｍｇ及び参考例３の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン９０２ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物８９８ｍｇを用い、実施例３１（４）と同様の手法により表題化合物８１８ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．２５−４．２０（９Ｈ，ｍ），４．４８−４．７９（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６６
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−フルオロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジンの合成
（１）エタノール７６ｇとクロロホルム１１０ｍＬの混合溶液に、氷冷下塩化アセチル１０７ｍＬを滴下した。３０分間攪拌後、氷冷下１−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノピペリジン１２．２ｇのクロロホルム１１０ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボイミドイル）ピペリジン・塩酸塩１５．４ｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物３．０７ｇ及び２−アミノ−５−フルオロフェノール１．６４ｇをエタノール６０ｍＬに溶解し、１０時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−（６−フルオロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２．５１ｇを褐色固体として得た。
（３）上記化合物２．５０ｇを用い、実施例３３（３）と同様の手法により４−（６−フルオロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．４６ｇを褐色固体として得た。
（４）上記化合物５２９ｍｇ及び参考例３の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−フルオロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８７９ｍｇを白色固体として得た。
（５）上記化合物８７４ｍｇをエタノール３ｍＬに溶解し、７．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−エタノール溶液１．５ｍＬに室温下１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物２１３ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．１２（８Ｈ，ｍ），３．５７−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．７１（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ）．
実施例６７
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン・３塩酸塩の合成
（１）実施例６６（１）の生成物１．５４ｇ及び２−アミノ−５−メトキシフェノール１．０１ｇを用い、実施例６６（２）と同様の手法により１−ベンジルオキシカルボニル−４−（６−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン１．６１ｇを茶色油状物として得た。
（２）上記化合物１．６０ｇを用い、実施例３３（３）と同様の手法により４−（６−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン０．９５１ｇを赤茶色固体として得た。
（３）上記化合物５５７ｍｇ及び参考例３の表題化合物６０１ｍｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（６−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン８８５ｍｇを白色固体として得た。
（４）上記化合物８８１ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液４．３ｍＬを加え、室温にて１４時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物７８０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．９１−４．０８（１５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６８
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ピラゾリル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン・２塩酸塩の合成
（１）実施例５９（１）化合物１．５４ｇと４−メトキシフェニルヒドラジン・塩酸塩１．３６ｇ及びピリジン６３０μＬを用い、実施例５９（２）と同様の手法により４−［３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ピラゾリル］ピリジン２．２６ｇを油状物として得た。
（２）実施例５９（３）と同様の手法により、上記化合物２．２６ｇ及びベンジルクロリド１．６３ｍＬを用いてピリジニウム塩とした後、水素化ホウ素ナトリウム０．５４０ｇで還元することにより１−ベンジル−４−［３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ピラゾリル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．７９ｇを油状物として得た。
（３）上記化合物１．６５ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、氷冷下クロロ炭酸１−クロロエチル０．５２０ｍＬを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール３０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより４−［３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ピラゾリル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．１０ｇを油状物として得た。
（４）上記化合物１．０５ｇ及び参考例３の表題化合物０．８９０ｇを用い、実施例２９（１）と同様の手法により３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛４−［３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ピラゾリル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン１．７０ｇを淡黄色粉末として得た。
（５）上記化合物７６２ｍｇを用い、実施例３６（４）と同様の手法により表題化合物６４８ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８−４．１０（１３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４６−４．７２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
なお、上記実施例で得られた化合物の構造を表１〜９にまとめて示す。
2003024942.tif 000026
2003024942.tif 000027
2003024942.tif 000028
2003024942.tif 000029
2003024942.tif 000030
2003024942.tif 000031
2003024942.tif 000032
2003024942.tif 000033
2003024942.tif 000034
上記実施例と同様の方法により、下記化合物を合成することができる。
３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−ベンゼンスルホニルフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［Ｎ−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）ヘキサノイル］ピロリジン、１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］ピロリジン、３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５，６−ジシアノピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン、３−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３，４−ジシアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノイル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［１−（ピリジン−２−イル）−５−ピラゾリル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノイル）−１，３−チアゾリジン、３−（（Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノイル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−イソキノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−シアノ−１−イソキノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−メチル−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシ−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−６，８−ジメトキシ−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−シアノ−４−キノリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−キナゾリニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キナゾリニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンズオキサゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソチアゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［１−（ピリジン−２−イル）−５−ピラゾリル］ピペリジノ｝ヘキサノイル）−１，３−チアゾリジン、３−（（Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］ピペリジノ｝ヘキサノイル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イソキサゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３−ベンズ［ｄ］イソチアゾリル）ピペリジノ］ヘキサノイル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５，６−ジシアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−シアノ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−フェニルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−フェニル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−ピロリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メチル−１−フェニル−２−ピロリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−ピロリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−メチル−１−（２−ピリジル）−２−ピロリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリミジニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（４−ピリミジニル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−イミダゾリル）−３−メチル−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−オキサゾリル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−トリフルオロメチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メチル−１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−メチル−１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−メチル−１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−メチル−１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フェニル−４−オキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−５−フェニル−４−オキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−メチル−５−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−５−フェニル−４−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−メチル−５−（２−ピリジル）−４−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−メチル−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−シアノ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−シアノ−８−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（７−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２，７−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−シアノ−４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−１，６−ナフチリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−メトキシ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−クロロ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−メトキシ−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（９−アクリジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フェニル−４−オキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−５−フェニル−４−オキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−メチル−５−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（２−ピリジル）−４−イソオキサゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−フェニル−４−チアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−メチル−５−フェニル−４−チアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（２−ピリジル）−４−チアゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−メチル−５−（２−ピリジル）−４−チアゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−１−ピロリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２−ピリジル）−１−ピロリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２−ピリジル）−１−イミダゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−メチル−２−フェニル−１−イミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−メチル−２−（２−ピリジル）−１−イミダゾリル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−１−フェニル−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−フェニル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−フェニル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−１，３−チアゾリジン。
また、比較化合物１として３−Ｌ−リジル−１，３−チアゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩を以下の方法により合成した。
実施例７（１）のレジン１２０９ｍｇに５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン８ｍＬを加え、２時間撹拌した。レジンを濾去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＩＳＯＬＵＴＥ  ＦＬＵＳＨ  Ｃ１８により精製することにより表題化合物２８０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１８［ＭＨ］＋
本発明の化合物は以下に示す実験例１により、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示した。
実験例１（血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性）
蛍光アッセイ法により、表１０の条件で、ヒト及びラットの血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を測定した。ＤＰＰ−ＩＶ特異的な蛍光基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ（ペプチド研）を用い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で６０分間インキュベーションし、計測（ＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲ、ＴＥＣＡＮ社）される蛍光強度（Ｅｘｉｔａｔｉｏｎ  ３６０  ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ４６５  ｎｍ）をＤＰＰ−ＩＶ活性とした。
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溶媒添加群に対する阻害率を算出し、ＩＣ５０値をロジスティック解析により求めた。
以上の方法により求めた本発明の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のＩＣ５０値を表１１および１２に示す。
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なお、比較化合物１はＷＯ９９／６１４３１公報に包含される化合物であるが、表１１に示すように血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は十分ではない。
また、表１３に示すように、特表平９−５０９９２１号公報の化合物及びＷＯ９９／６１４３１公報の化合物の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は十分ではない。
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産業上の利用可能性
以上の実験例及び各種の薬理実験から、本発明化合物は、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病の予防、治療、又は、肥満の予防、治療に有用である。
本出願は日本で出願された特願２００１−２７９０８４および特願２００１−３０４６５０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【国際調査報告】
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