(57)【要約】本発明は、下記式で表されるベンゾジアゼピン誘導体、その類縁体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。本発明の化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子に対して優れた阻害活性を示し、これを活性化血液凝固第Ｘ因子に関与する各種疾病の治療薬として用いることができる。
2002026732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
2002026732.tif 000042
［一般式（１）中、
環Ａは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数４〜１０の環状アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜８のアシル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜７のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環Ｂ、環Ｃは、各々同じでも異なってもよく、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜９のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜９のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜９ホスホリルアルキル基、炭素数３〜９のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数２〜９のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、２−カルボキシ−２−オキソエチル基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｘは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいてもよい）を示し、及び
Ｚ１及びＺ２は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のチオアルキル基、炭素数２〜８のアルキルチオアルキル基、炭素数１〜６のカルバモイルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数４〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜８ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアミノアルキル基又は炭素数２〜１０のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Ｚ１及びＺ２は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Ｚ１−Ｚ２−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。］
【請求項２】
一般式（１）中、環Ａが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数５又は６の環状アルキル基であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
Ｒ１が置換を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数１〜６のジアルキルアミジノ基のいずれかを示し、及び
Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である、
請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基であり、及び
Ｒ６及びＲ７が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）中、環Ｃが、炭素数６〜１０のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであり、
Ｒ８及びＲ９が、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであり、及び
Ｘが、炭素数１〜３のアルキレン基（鎖中に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいても良い）である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（１）中、環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｘが炭素数１〜６のアルキレン基であり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基又はピリジル基であり、及び
Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を示し、
環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基で、Ｒ２がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基又はピリジル基であり、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであり、及び
Ｘが炭素数１〜６のアルキレン基である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを示し、
Ｒ３が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基又は１−イミノエチル−ピペリジン−４−イルオキシ基のいずれかを示し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子又はハロゲノ基のいずれかであり、
Ｘがメチレン基又はエチレン基であり、及び
Ｚ１及びＺ２がともに水素原子である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１）中、
環Ａが、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基のいずれかを示し、
環Ｂが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基のいずれかを示し、
Ｒ２及びＲ３が、各々同じでも異なってもよく、水素原子（但し、Ｒ２の時に限る）、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、アセチル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数５〜１２のアリールアルキル基、炭素数５〜１２のヘテロアリールアルキル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基、炭素数８〜１２のイミノアルキルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
環Ｃが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基を示し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９が、水素原子を示し、
Ｘが、炭素数１〜６のアルキル基（鎖中に、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいてもよい）を示し、及び
Ｚ１及びＺ２が、ともに水素原子である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｘが炭素数１〜６のアルキル基である請求項９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ２が、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかであり、及び
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（１）中、環Ｂが置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ２がハロゲノ基、炭素数１〜２のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜３のアルコキシル基のいずれかであり、及び
Ｒ６及びＲ７がともに水素原子である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかであり、
Ｒ８及びＲ９がともに水素原子である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（１）中、環Ｂが、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基又はチオフェン基のいずれかである請求項１３記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
一般式（１）中、環Ｃが炭素数６〜１０のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｒ８及びＲ９が水素原子である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
一般式（１）中、環Ｃがフェニル基又は４−ピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、４−ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｒ８及びＲ９が水素原子である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかを表し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを表し、
Ｒ３がピリジル基を表し、及び
Ｘがメチレン基である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基、ピリジル基、チオフェン基又はナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ２がハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかを示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｘがメチレン基である請求項１又は９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを示し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかを示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３がピリジル基であり、及び
Ｘがメチレン基である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１及至１９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項２１】
請求項１及至１９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１及至１９記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な新規ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。
従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与でのｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的にかつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある［Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｗ．Ｐ．；Ｓｈａｖｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｇｅｒａｔｚ，Ｊ．Ｄ．トロンボシスリサーチ（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ）１９巻、３３９−３４９ページ、１９８０年］。
発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記実状を鑑み、種々研究を行った結果、ある特定の新規ベンゾジアゼピン誘導体が優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを示し、血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2002026732.tif 000003
［一般式（１）中、
環Ａは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数４〜１０の環状アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜８のアシル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数２〜７のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環Ｂ、環Ｃは、各々同じでも異なってもよく、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜９のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜９ホスホリルアルキル基、炭素数３〜９のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数２〜９のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、２−カルボキシ−２−オキソエチル基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｘは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいてもよい）を示し、及び
Ｚ１及びＺ２は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のチオアルキル基、炭素数２〜８のアルキルチオアルキル基、炭素数１〜６のカルバモイルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数４〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜８ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアミノアルキル基又は炭素数２〜１０のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Ｚ１及びＺ２は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Ｚ１−Ｚ２−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。］
本発明はまた、上記一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
一般式（１）中、
環Ａが、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基のいずれかを示し、
環Ｂが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基のいずれかを示し、
Ｒ２及びＲ３が、各々同じでも異なってもよく、水素原子（但し、Ｒ２の時に限る）、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、アセチル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、炭素数５〜１２のアリールアルキル基、炭素数５〜１２のヘテロアリールアルキル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基、炭素数８〜１２のイミノアルキルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
環Ｃが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基を示し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９が、水素原子を示し、
Ｘが、炭素数１〜６のアルキル基（鎖中に、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいてもよい）を示し、及び
Ｚ１及びＺ２が、ともに水素原子である。］
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等があげられる。このうち、フェニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアリールスルホニル基等における「アリール」も上述のアリールと同義である。
ヘテロアリール基とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜３個の複素原子を有する炭素数１〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾーリル基、ピローリル基、チオフェン基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾール基等が挙げられる。このうち、複素原子として１又は２個のＮ及び／又はＳを有する炭素数４〜１０のヘテロアリール基がより好ましく、特にピリジル基及びチオフェン基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヘテロアリールスルホニル基等における「ヘテロアリール」も上述のヘテロアリールと同義である。
アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基をいい、直鎖でも分岐でも環状でもよい。このうち、炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及び２−ヘキシル基等があげられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基が好ましい。
環状アルキル基とは、炭素数４〜１０のアルキル基をいう。炭素数５又は６の環状アルキル基が好ましい。具体的には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等があげられる。このうち、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシアルキル基及びイミノアルキル基等における「アルキル」も上述のアルキルと同義である。
アルケニル基とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等があげられる。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシカルボニルアルケニル基及びアルコキシカルボニルアルケニル基等における「アルケニル」も上述のアルケニルと同義である。
ハロゲノ基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。このうち、塩素原子及び臭素原子が好ましい。
アルコキシル基とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシル基、炭素数４〜１０の環状アルキル基を有するアルコキシル基、又は縮環していてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブトキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−インダニルオキシ基及び２−インダニルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基及びｎ−プロポキシ基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアルコキシアルキル基及びアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基等における「アルコキシ」も上述のアルコキシと同義である。
モノもしくはジアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基及びｉ−プロピルカルバモイル基等のモノアルキルカルバモイル基、及びジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基及びジ（ｉ−プロピル）カルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基があげられる。ここで、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−ピロリジンカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピペリジンカルボニル基、１−ピペラジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基等があげられる。このうち、ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基が好ましい。
炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基及びｉ−プロピルアミノ基等のモノアルキルアミノ基、及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基及びジ（ｉ−プロピル）アミノ基等のジアルキルアミノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられる。このうち、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が好ましい。
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基としては、ジエトキシホスホリル基、ジ（ｎ−プロポキシ）ホスホリル基、ジ（イソプロポキシ）ホスホリル基、ジ（ｎ−ブトキシ）ホスホリル基、ジ（ｉ−ブトキシ）ホスホリル基及びジ（ｓｅｃ−ブトキシ）ホスホリル基及びジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル基等があげられる。このうち、ジエトキシホスホリル基が好ましい。
モノアルコキシヒドロキシホスホリル基としては、モノメトキシヒドロキシホスホリル基、モノエトキシヒドロキシホスホリル基、モノｎ−プロポキシヒドロキシホスホリル基、モノイソプロポキシヒドロキシホスホリル基、モノｎ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｉ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｓｅｃ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｔｅｒｔ−ブトキシヒドロキシホスホリル基等があげられる。このうち、モノエトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。
アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、スルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基及びｉ−プロピルスルホニル基等があげられる。このうち、メチルスルホニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、ｉ−プロピルアミノスルホニル基等のモノアルキルアミノスルホニル基、及びジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノスルホニル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノスルホニル基等のジアルキルアミノスルホニル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）スルホニル基、（ピペリジン−１−イル）スルホニル基、（モルホリン−４−イル）スルホニル基及び（チオモルホリン−４−イル）スルホニル基等があげられる。このうち、（ピロリジン−１−イル）スルホニル基が好ましい。
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等があげられる。
アミノアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル及び３−アミノプロピル等があげられる。このうち、炭素数１〜７のアミノアルキル基、特に３−アミノプロピル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミジノ基としては、メチルアミジノ基、エチルアミジノ基等のモノアルキルアミジノ基、及びジメチルアミジノ基及びジエチルアミジノ基等のジアルキルアミジノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、（ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、１，４，５，６，−テトラヒドロ−２−ピリミジニル基、（モルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基及び（チオモルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基等があげられる。このうち、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基、ジメチルアミジノ基、（ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、（チオモルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基が好ましい。
トリアルキルアミジノ基としては、トリメチルアミジノ基、トリエチルアミジノ基、トリ（ｎ−プロピル）アミジノ基及びトリ（ｉ−プロピル）アミジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基及び１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基等があげられる。このうち、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基が好ましい。
炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基としては、（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル基等があげられる。ここで、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基及び１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基等があげられる。このうち、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基が好ましい。
ジアルキルグアニジノ基としては、ジメチルグアニジノ基、ジエチルグアニジノ基、ジ（ｎ−プロピル）グアニジノ基及びジ（ｉ−プロピル）グアニジノ基等があげられる。ここで、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、イミダゾリン−２−アミノ基等があげられる。
トリアルキルグアニジノ基としては、トリメチルグアジニノ基、トリエチルグアニジノ基、トリ（ｎ−プロピル）グアニジノ基及びトリ（ｉ−プロピル）グアニジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基、１−エチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基、１−（ｎ−プロピル）−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基及び１−（ｉ−プロピル）−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基等があげられる。このうち、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基が好ましい。
炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基としては、メチルピペラジンカルボニル基、エチルピペラジンカルボニル基、ｎ−プロピルピペラジンカルボニル基、ｉ−プロピルピペラジンカルボニル基、ｎ−ブチルピペラジンカルボニル基、ｉ−ブチルピペラジンカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルピペラジンカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボニル基等があげられる。このうち、ｉ−プロピルピペラジンカルボニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノアルキル基としては、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノエチル基、エチルアミノプロピル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノエチル基、ｎ−プロピルアミノプロピル基、ｉ−プロピルアミノメチル基、ｉ−プロピルアミノエチル基及びｉ−プロピルアミノプロピル基等のモノアルキルアミノアルキル基、及びジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノエチル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノプロピル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノメチル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノエチル基及びジ（ｉ−プロピル）アミノプロピル基等のジアルキルアミノアルキル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、ジアルキルアミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−ＣＨ２−基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）メチル基、（ピロリジン−１−イル）エチル基、（ピロリジン−１−イル）プロピル基、（ピペリジン−１−イル基）メチル基、（ピペリジン−１−イル基）エチル基、（ピペリジン−１−イル基）プロピル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、（モルホリン−４−イル）エチル基、（モルホリン−４−イル）プロピル基、（チオモルホリン−１−イル）メチル基、（チオモルホリン−１−イル）エチル基及び（チオモルホリン−１−イル）プロピル基等があげられる。
上記一般式（１）において、環Ａとしては、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数３〜１０のヘテロアリール基（特に炭素数４〜１０のヘテロアリール基、さらに特に炭素数３〜５のヘテロアリール基）が好ましい。炭素数５又は６の環状アルキル基もまた好ましい。このうち、フェニル基、ピリジル基及びピラゾリル基及びシクロヘキシル基が好ましい。さらに特にフェニル基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基及び置換基を有してもよいアミジノ基等が好ましい。水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基及び置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。
Ｒ１が置換を有する場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基及びジアルキルアミジノ基が好ましい。
ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基がより好ましい。
さらに、Ｒ１が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基及びヒドロキシプロピル基であるのがさらに好ましい。
Ｒ４及びＲ５としては、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びヒドロキシル基であるのが好ましい。特に、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子であるのが好ましい。
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、環Ａがフェニル基を表すとき、Ｒ１が、７−及び／又は８−位において該フェニル基に結合しているのが好ましい。
Ｘとしては、炭素数１〜６のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖アルキレン基がより好ましく、メチレン基又はエチレン基がさらに好ましい。メチレン基が特に好ましい。アルキレン基Ｘの鎖中に含まれる基としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が好ましく、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−が特に好ましい。
環Ｂとしては炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基（特に炭素数４〜１０のヘテロアリール基）及びピペリジル基及びピペラジン基が好ましい。アリール基としてはフェニル基及び２−ナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、チオフェン及びピリジル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基及び炭素数４〜１０のヘテロアリール基が特に好ましい。さらに特に、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン基及びピペリジル基が好ましく、フェニル基及びチオフェン基がより好ましい。
Ｒ２としては、ハロゲノ基、特にクロロ基、ブロモ基；炭素数１〜１０のアルコキシル基、特に炭素数１〜３のアルコキシル基、さらに特にメトキシ基；炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル基、エチル基；及びトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲノ基、特にクロロ基及びブロモ基が最も好ましい。
Ｒ６及びＲ７としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。Ｒ６及びＲ７が共に水素原子であるのがより好ましい。
Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、Ｒ２が、環Ｂがフェニル基のとき３−及び／又は４−位において該フェニル基に、環Ｂがチエニル基のとき５位において該チエニル基に、環Ｂがピリジル基のとき５位において該チエニル基に、及び環Ｂがピペリジル基のとき１位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。
さらに特に、環Ｂがフェニル基であり、Ｒ２が４位において該フェニル環に結合しており、Ｒ６及びＲ７がともに水素原子であるのが好ましい。
環Ｃとしては、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数３〜６のヘテロアリール基が好ましい。ピペリジル基もまた好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、ピリジル基及びキノリル基が好ましい。特に、フェニル基及びピペリジル基（特に４−ピペリジル基）が好ましい。
Ｒ３としては、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであるのが好ましい。炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基及び置換基を有してもよいアミジノ基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基もまた好ましく、特にピリジル基、さらに特に４−ピリジル基が好ましい。さらに特に、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ピリジル基（特に４−ピリジル基）、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基もまた好ましい。
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであるのが好ましい。このうち、炭素数１〜６のアルキル基及びピリジル基がより好ましい。
さらに、Ｒ３が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基及び１−イミノエチル−ピペリジン−４−イルオキシ基のいずれかであるのがさらに好ましい。
Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであるのもまた好ましい。
Ｒ３、Ｒ８及びＲ９の置換位置は特に限定されないが、特に、Ｒ３が、環Ｃがフェニル基を表すとき４位において該フェニル基に結合しており、環Ｃがピリジル基を表すとき３位において該ピリジル基に、及び環Ｃがピペリジル基を表すとき１位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。さらに特に、環Ｃがピペリジル基であり、４位においてＲ３が結合しており、Ｒ８及びＲ９がともに水素原子であるのが好ましい。
Ｘとしては、炭素数１〜６のアルキレン基であるのが好ましい。炭素数１〜３のアルキレン基（鎖中に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいても良い）もまた好ましい。メチレン基又はエチレン基がより好ましく、メチレン基が特に好ましい。
Ｚ１及びＺ２としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基が好ましい。特に、Ｚ１及びＺ２がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数５又は６の環状アルキル基であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
Ｒ１が置換を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数１〜６のジアルキルアミジノ基のいずれかを示し、及び
Ｒ４及びＲ５がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基であり、及び
Ｒ６及びＲ７が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｃが、炭素数６〜１０のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであり、
Ｒ８及びＲ９が、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであり、及び
Ｘが、炭素数１〜３のアルキレン基（鎖中に、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を含んでいても良い）であるであるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｘが炭素数１〜６のアルキレン基であり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基又はピリジル基であり、及び
Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を示し、
環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基で、Ｒ２がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基又はピリジル基であり、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであり、及び
Ｘが炭素数１〜６のアルキレン基であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
Ｒ１が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノエチル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを示し、
Ｒ３が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基又は１−イミノエチル−ピペリジン−４−イルオキシ基のいずれかを示し、
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は、各々同じでも異なってもよく、水素原子又はハロゲノ基のいずれかであり、
Ｘがメチレン基又はエチレン基であり、及び
Ｚ１及びＺ２がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、Ｘが炭素数１〜６のアルキル基であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ２が、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかであり、及び
Ｒ６及びＲ７が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｂが置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
Ｒ２がハロゲノ基、炭素数１〜２のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜３のアルコキシル基のいずれかであり、及び
Ｒ６及びＲ７がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｂが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかであり、
Ｒ８及びＲ９がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｂが、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基又はチオフェン基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｃが炭素数６〜１０のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３がハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ピリジル基、ニトロ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｒ８及びＲ９が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ｃがフェニル基又は４−ピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３がハロゲノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、４−ピリジル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｒ８及びＲ９が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかを表し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを表し、
Ｒ３がピリジル基を表し、及び
Ｘがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基、ピリジル基、チオフェン基又はナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ２がハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかを示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３が炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、ピリジル基、ニトロ基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Ｘがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、環Ａがフェニル基を示し、
環Ｂがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを示し、
Ｒ２がクロロ基又はブロモ基のいずれかを示し、
環Ｃがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Ｒ３がピリジル基であり、及び
Ｘがメチレン基であるであるのが好ましい。
本発明の化合物（１）の代表的な製造法を説明する。例えば、環Ａが置換基を有してもよいフェニル基、Ｘが炭素数１〜６のアルキル基である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
すなわち、アミノ酸エステル（２）に、溶媒として例えばエタノール等を用い、例えば炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、例えば２−ニトロベンジルハライド（３）を作用させることにより、（４）を得ることができる。そして得られた（４）を、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酸ハライド（５）等を作用させることにより、（６）へ導くことができる。得られた（６）を溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばエタノール等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、（７）へ導くことができる。得られた（７）を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、（８）へ導くことができる。得られた（８）を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下、（９）を作用させることにより、ベンゾジアゼピン誘導体（１０）へ導くことができる。
なお、出発原料（３）を変えることにより、一般式（１）における環Ａがフェニル基以外のアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基のいずれかである化合物を合成することもできる。
2002026732.tif 000004
また、（６）を、例えば酢酸エチル等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、（１１）へ導くことができる。続いて、溶媒として例えばジクロロメタン等を用い、例えば（１２）、例えば酢酸等の酸存在下、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の還元剤を作用させることにより、（１３）を得ることができる。そして得られた（１３）を、溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、ベンゾジアゼピン誘導体（１４）へ導くことができる。
2002026732.tif 000005
このようにして製造される一般式（１）で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体の塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、式中の塩基性基に対しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることができる。
又、本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンゾジアゼピン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体またはその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体を抗血液凝固剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１  ４−（４−メトキシベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル塩酸塩６．３５ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンジルブロマイド２．４５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム４．７５ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、７０℃で一晩撹拌した。反応液を濾過後、濾液を酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２．２ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）  収率  ８１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ）
工程２  ４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
（２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル２．２ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート３．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．６ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＴＨＦ（以下、ＴＨＦと略す）２０ｍｌ、エタノール２０ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム１０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２２０ｍｇを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１．８７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．８６ｍｌ（２７．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１により洗浄し、表題化合物を得た。
収量  ６７０ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｂｒ），４．２２−４．５８（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．００−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．８６（１Ｈ，ｍ）
工程３  １−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメタノール９８２ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌ、トリエチルアミン１．２５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド０．６０ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、同温下、３時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン６７０ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）４０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１１３ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量  ３２０ｍｇ（０．５６７ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．２２（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．３１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），８．１７（２Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ）
工程４  ４−（４−メトキシベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾイルクロライド７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．４ｍｇ（０．００４１ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６６（５Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロライド７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ９．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）  収率  ５６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．４３−４．６６（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１８−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６３（７Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例３  ４−（ナフタレン−２−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、２−ナフトイルクロライド８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．６ｍｇ（０．００７６ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．２４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．８９−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例４  ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロライド６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．４４−４．７３（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１８−７．６２（８Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例５  ４−（４−メチルベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−トルオイルクロライド６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．４ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ４７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．６２（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．６２（８Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例６  ４−（３−メトキシベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゾイルクロライド６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．１ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．８６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２６−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例７  ４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．０９−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例８  ４−ベンゾイル−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ８１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６３（９Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例９  ４−（４−ブロモベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾイルクロライド８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２．４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．７８（８Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例１０  ４−（４−エチルベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、４−エチルベンゾイルクロライド６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １１．０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（５Ｈ，ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．８３（８Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例１１  ４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロライド８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）  収率  ９８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．８３（８Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例１２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
（２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル２．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、４−クロロベンゾイルクロライド１．８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．６ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＴＨＦ２０ｍｌ、エタノール２０ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム１０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２２０ｍｇを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１．８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４ｍｌ（１７．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン：酢酸エチル＝５：１により洗浄し、表題化合物を得た。
収量  １．２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）  収率  ４５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１６（２Ｈ，ｂｒ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．４２（６Ｈ，ｂｒ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−フルオロベンジルクロライド１２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １３．２ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
実施例１３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、３，４−ジクロロベンジルクロライド１６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １５．９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４５９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１２Ｈ，ｍ）
実施例１４  １−（４−ブロモベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−ブロモベンジルブロマイド２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １５．３ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４７０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ），７．０６−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
実施例１５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−ニトロベンジルクロライド７６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１０Ｈ，ｍ），８．０９−８．１８（２Ｈ，ｍ）
実施例１６  １−（４−アミノベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン５ｍｌ、エタノール０．５ｍｌに溶解し、塩化スズ９１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．２０（３Ｈ，ｂｒ），７．５１（７Ｈ，ｂｒ），
実施例１７  １−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−（４−アミノベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩３０ｍｇ（０．０５７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３７％ホルムアルデヒド０．０４７ｍｌ（０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム６ｍｇ（０．０８６７ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌後、酢酸０．５ｍｌを加え、一晩撹拌した。常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｂｒ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．７２（２Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｂｒ），７．５２（７Ｈ，ｂｒ），
実施例１８  １−（４−アミジノベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１１０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−シアノベンジルブロマイド８６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、得られた化合物を４規定塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム１６ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１０Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ），９．０５（２Ｈ，ｂｒ），９．２２（２Ｈ，ｂｒ），
実施例１９  ４−（ピリジン−３−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、ニコチン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６．４ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）  収率  ８８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｂｒ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（２Ｈ，ｂｒ），８．７０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例２０  ４−（ピリジン−４−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．３ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｂｒ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｂｒ），８．６６（２Ｈ，ｂｒ）
実施例２１  ４−（ピリジン−２−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、ピコリン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １１．７ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ）
実施例２２  ４−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２３  ４−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．８ｍｇ（０．００４９ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ），３．８８−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例２４  ４−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ７８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），３．８８−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例２５  ４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １８ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）  収率  ｑｕａｎｔｉａｔｉｖｅ  ｙｉｅｌｄ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．０２−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｂｒ）
実施例２６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）フェニル］メタノールの合成
４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）安息香酸２．６７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．７３ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル０．９５ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷１ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２．３ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）  収率  ９０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）フェニル］メタノール３１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、同温下、３時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２５２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１３（４Ｈ，ｂｒ），７．５１（６Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５１ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６２−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１３（３Ｈ，ｂｒ），８．５３（６Ｈ，ｂｒ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（１−イソプロピル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌ、アセトン０．６ｍｌ、酢酸０．０１１ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）に溶解し、３０分撹拌後、トリアセトキボロハイドライド４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（６Ｈ，ｄｄ），１．６３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ），４．３１−４．５８（３Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄｄ），７．１３（４Ｈ，ｂｒ），７．５２（６Ｈ，ｂｒ）．
実施例２９  ４−（４−アミノメチル）ベンゾイル−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ４０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、４−ｔブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸２８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３２ｍｌ（０．２１３ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン２ｍｌに溶解し、３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １９ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６３（９Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例３０  ４−（３−アミノメチル）ベンゾイル−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ４０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、３−ｔブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸２８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３２ｍｌ（０．２１３ｍｍｏｌ）、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン２ｍｌに溶解し、３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６３（９Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例３１  ８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （４−クロロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル
４−クロロ−２−ニトロトルエン４．８４ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド６．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）
を加え、８０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１１．９ｇ（８４．９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム８．９ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ４．８ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ）
工程２  ８−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
（４−クロロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル２．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート３．２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム８１０ｍｇ（１９．１ｍｍｏｌ）室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２６０ｍｇを加え、水素存在下室温で４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をＤＭＰ２０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１．９ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．０ｍｌ（２８．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １６５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）  収率  ６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｂｒ），４．２２−４．５８（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．９４（１Ｈ，ｍ）
工程３  ８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
８−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１６５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．６８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロライド０．０８５ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１により洗浄し、表題化合物を得た。
収量  １００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）  収率  ５３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１２−４．８３（４Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｂｒ），７．３９（４Ｈ，ｂｒ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ）
工程４  ８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）フェニル］メタノール４９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ、トリエチルアミン０．０３９ｍｌ（０．０２８ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド０．０１６ｍｌ（０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、同温下、３時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン４７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．１３−７．６４（９Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ）
実施例３２  ８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
８−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５１ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６５（ＭＨ＋）
実施例３３  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３８０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ４００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）  収率  ７４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｂｒ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．８８（２Ｈ，ｂｒ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．３８−７．５２（６Ｈ，ｍ）
工程２  ［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル４００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
工程３  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、３−アミノピリジン５ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率  ８３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１９−７．６３（６Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ），８．４１（２Ｈ，ｄ），８．９２（２Ｈ，ｂｒ）
実施例３４  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルアセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、４−アミノピリジン５ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）  収率  ６９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．６６（２Ｈ，ｄ）
実施例３５  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−アミノエチルピリジン７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．３８−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ）
実施例３６  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）アセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、３−アミノエチルピリジン７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２２ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）  収率  ９３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．３９−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ），８．７２（２Ｈ，ｄ）
実施例３７  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）アセトアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］酢酸  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、４−アミノエチルピリジン７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）  収率  ６０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｂｒ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．３９−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．７４（２Ｈ，ｄ）
実施例３８  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （２−クロロ−６−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル
２−クロロ−６−ニトロトルエン４．８４ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド６．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）
を加え、８０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１１．９ｇ（８４．９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム８．９ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ４．８ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ）
工程２  ［（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
（２−クロロ−６−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル１．１４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．６４ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８８ｍｌ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、水素存在下室温で４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ８２０ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（４Ｈ，ｂｒ）
工程３  ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン７７０ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド４６７ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリフェニルフォスフィン１．２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド７９０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２４０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｔ），１．７０−２．０３（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
工程４  ［（４−クロロベンゾイル）−（２−クロロ−６−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル４０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒド８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、酢酸０．０１７ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ６０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）  収率  ６４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｔ），１．８３−２．０３（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．１７（２Ｈ，ｑ），４．３５（３Ｈ，ｂｒ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８２−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７８−７．９５（４Ｈ，ｍ）
工程５  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［（４−クロロベンゾイル）−（２−クロロ−６−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチル６０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム１ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２２ｍｌ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００６２ｍｍｏｌ）  収率  ８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８３−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．５５（３Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｂｒ），７．５３（６Ｈ，ｂｒ），８．４２（２Ｈ，ｂｒ）
実施例３９  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩３０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩１２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２０ｍｌ（０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８２−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．５５（３Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｂｒ），７．５３（６Ｈ，ｂｒ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４０  ７−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （５−クロロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル
５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール１．５２ｇ（８．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド０．７６ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）を加え室温でで２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩４．５ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  １．１５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ）
工程２  ［（２−アミノ−５−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
（５−クロロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル１．１５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．６４ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８８ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１２０ｍｇを加え、水素存在下室温で４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ７８０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（４Ｈ，ｂｒ）
工程３  ［（４−クロロベンゾイル）−（５−クロロ−２−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（２−アミノ−５−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル１９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒド１８３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０５７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５２８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）  収率  ６０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４６（９Ｈ，ｔ），１．８３−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｑ），４．３１（３Ｈ，ｂｒ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ），６．８４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（１０Ｈ，ｍ）
工程４  ７−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［（４−クロロベンゾイル）−（２−クロロ−６−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチル２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム１ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド６１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０８３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １７．２ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）  収率  ９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（６Ｈ，ｂｒ），８．４４（２Ｈ，ｂｒ）
実施例４１  ７−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
７−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩１２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２０ｍｌ（０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ），４．５７−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（６Ｈ，ｂｒ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４２  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−［（エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−ニトロ安息香酸メチル
３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸２．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタノール０．７８ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩２．２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）ジメチルアミノピリジン３０ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩２．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
収量  １．３８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ）
工程２  ４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−アミノ安息香酸メチル
４−［（エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−ニトロ安息香酸メチル１．３８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．８１ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロライド０．５９ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１により結晶を濾過後、濾液の溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて洗浄し、得られた残留物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素存在下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量  １．５６ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），７．００−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３７（５Ｈ，ｂｒ）
工程３  ４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ］安息香酸メチルの合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−アミノ安息香酸メチル３０４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒド２３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０９０ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３９６ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４６（９Ｈ，ｔ），１．６３−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（１Ｈ，ｄ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），６．８１−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４０（９Ｈ，ｍ）
工程４  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ］安息香酸メチル２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム１ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド６１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０８３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．８３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．０９−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｂｒ），７．９８（２Ｈ，ｂｒ），８．４４（２Ｈ，ｂｒ）
実施例４３  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩２１ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩８ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），４．５８−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．１１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５６（３Ｈ，ｂｒ），７．７８−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４４  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ］安息香酸メチル５００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム１ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１４６ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１４６ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）、エタノール０．０５１ｍｌ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８３−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．０９−８．０３（９Ｈ，ｍ），８．４６（２Ｈ，ｂｒ）
実施例４５  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６０３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（３Ｈ，ｔ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），４．５８−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５３（５Ｈ，ｂｒ），７．７８−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４６  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸ジメチルアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩２ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００５ｍｌ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２７（１０Ｈ，ｍ），３．８３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．０９−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．５４（５Ｈ，ｂｒ），８．４４（２Ｈ，ｂｒ）
実施例４７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−８−（１−ピロリジンカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピロリジン１ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００５ｍｌ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．６０（５Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．０９−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．５２（５Ｈ，ｂｒ），８．４２（２Ｈ，ｂｒ）
実施例４８  １−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
工程１  １−（４−カルボキシベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−ブロモメチル安息香酸メチル３００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＴＨＦ２ｍｌ、エタノール２ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量  ２１０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
工程２  １−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
１−（４−カルボキシベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピロリジン６ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１３ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２２ｍｌ（０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．７ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ），３．８３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．６１（１２Ｈ，ｍ）
実施例４９  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
１−（４−カルボキシベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピロリン６ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１３ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２２ｍｌ（０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．１ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．３９−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．６４（１２Ｈ，ｍ）
実施例５０  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  の合成
工程１  ４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンズアルデヒドの合成
４−ホルミル安息香酸１．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ピロリジン０．６７ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１．３５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．８ｍｌ（２０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量  ６０５ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄｄ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ）
工程２  ４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチルの合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−アミノ安息香酸メチル１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンズアルデヒド６６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０３４ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１５８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），１．８１−２．０３（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．５１（１１Ｈ，ｍ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  の合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチル１４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０６４ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．１ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６−１．８９（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ），３．８３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．９３（１１Ｈ，ｍ）
実施例５１  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、エタノール０．００１ｍｌ（０．０１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド２ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００３ｍｌ（０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ０．５ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．６６−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ），３．８３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．９３（１１Ｈ，ｍ）
実施例５２  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  の合成
工程１  ４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒドの合成
４−ホルミル安息香酸５．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ピロリン２．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド５．９ｇ（３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．１ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量  ４．６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）  収率  ６５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．８８−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）
工程２  ４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチルの合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−アミノ安息香酸メチル４３０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド２５７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１２１ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド８４４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）  収率  ３５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），３．８６（５Ｈ，ｂｒ），４．１２−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．４６（４Ｈ，ｂｒ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），５．７３（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．５１（１１Ｈ，ｍ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸の合成
４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチル２２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０８ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２１ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３０（ＭＨ＋）
実施例５３  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、エタノール０．０２２ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００５ｍｌ（０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），３．８３−４．３７（８Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．９７（１１Ｈ，ｍ）
実施例５４  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−［（エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−ニトロ安息香酸メチル
３−メチル−４−ニトロ安息香酸をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタノール６．８ｍｌ（１６７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩１２．８ｇ（６７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をベンゼン２００ｍｌに溶解し、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド１０．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩４．７ｇ（３３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ２．２ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）  収率  １１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ）
工程２  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−アミノ安息香酸メチル
３−［（エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−ニトロ安息香酸メチル２．２ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２９ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸１．１６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素存在下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量  ２．４ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．８５（５Ｈ，ｂｒ），４．１７（２Ｈ，ｑ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ）
工程３  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ］安息香酸メチルの合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−アミノ安息香酸メチル５２３ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒド４７４ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１４７ｍｌ（２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６８０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ５００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）  収率  ５６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４６（９Ｈ，ｔ），１．６４−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．３７−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１１−７．３７（９Ｈ，ｍ）
工程４  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ］安息香酸メチル５００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１４８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０７ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）  収率  ８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｂｒ），７．９８（２Ｈ，ｂｒ），８．４１（２Ｈ，ｂｒ）
実施例５５  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩３５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩１４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２６ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ４１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．０８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６９（５Ｈ，ｂｒ），７．９７−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例５６  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸の合成
工程１  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチルの合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−アミノ安息香酸メチル６６０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド４３１ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１８５ｍｌ（３．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド８６０ｍｇ（４。１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ５３０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）  収率  ５５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），３．８４（５Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．４９（２Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．８２（９Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸  の合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ］安息香酸メチル５３０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１８２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２５７ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ），５．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−８．０３（１１Ｈ，ｍ）
実施例５７  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸エチルエステル  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、エタノール０．０２２ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００５ｍｌ（０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）  収率  ７９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（３Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，２ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−８．１１（１１Ｈ，ｍ）
実施例５８  ４−（４−クロロベンゾイル）−７−（１−ピロリジンカルボニル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例５６  工程２で得られた粗製物４０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ピロリジン３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．９ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（４Ｈ，ｂｒ），３．４１（６Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．７７（１１Ｈ，ｍ）
実施例５９  ４−（４−クロロベンゾイル）−７−（１−モルホリンカルボニル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例５６  工程２で得られた粗製物４０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、モルホリン３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５６（８Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例６０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−（１−チオモルホリンカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例５６  工程２で得られた粗製物４０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、チオモルホリン３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１（８Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例６１  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩
工程１  （４−ブロモ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
４−ブロモ−２−ニトロトルエン１９．８ｇ（９１ｍｍｏｌ）をベンゼン１５０ｍｌに溶解し、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド１９．６ｇ（９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１２．９ｇ（９１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１５．３ｇ（１８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ８．２５ｇ（２６ｍｍｏｌ）  収率  ２９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ）
工程２  ［（２−ニトロ−４−ブロモベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル４．２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、４−クロロベンゾイルクロライド２．２ｍｌ（１７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２．８６ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）収率  ４８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．９７−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｂｒ），７．３８（４Ｈ，ｂｒ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ）
工程３  ３−［３−ニトロ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］アクリル酸メチルの合成
［（２−ニトロ−４−ブロモベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル１．４ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル０．７４ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３ｍｌ（９．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、１００℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．３ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）収率  ９２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｂｒ），３．９７−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．４０（４Ｈ，ｂｒ），７．６７（３Ｈ，ｂｒ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ）
工程４  ３−［３−アミノ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
３−［３−ニトロ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］アクリル酸メチル１．３ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素存在下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量  １．２ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）
工程５  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
３−［３−アミノ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチル６３０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンズアルデヒド５３４ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１６６ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド７７０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ５５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｔ），１．６４−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７７（５Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６７（３Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．１８−７．３０（９Ｈ，ｍ）
工程６  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチル５５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１５４ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５９ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（３Ｈ，ｂｒ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．４５（２Ｈ，ｂｒ）
実施例６２  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩３３ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩１４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２６ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６０３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ），４．５６−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．９９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．６９（５Ｈ，ｂｒ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例６３  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸メチルの合成
工程１  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
３−［３−アミノ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチル１３０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンズアルデヒド６７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０４２ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１９５ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １１５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ），１．７８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄｄ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ），３．３８（２Ｈ，ｄｄ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），６．３７−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．８４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４８（７Ｈ，ｍ）
工程２  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸メチルの合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチル１１５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １４ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．０１−７．５９（１１Ｈ，ｍ）
実施例６４  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸メチル１０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  ４２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｂｒ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．５９（１１Ｈ，ｍ）
実施例６５  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸の合成
工程１  ３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
３−［３−アミノ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチル６５６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド４０８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、酢酸０．１８ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド７９１ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ４３０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），２．５２（２Ｈ，ｄｄ），２．８１（２Ｈ，ｄｄ），３．６４（３Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．４３（４Ｈ，ｂｒ），４．７６（２Ｈ，ｂｒ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（２Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．５５７（９Ｈ，ｍ）
工程２  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸の合成
３−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）−３−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチル４３０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１４９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０ｍｌ（１．４６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２４ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５１（２Ｈ，ｂｒ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例６６  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチルの合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００５ｍｌ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ７２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（３Ｈ，ｔ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．０２（２Ｈ，ｑ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例６７  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−（３−ピロリジン−４−イル−３−オキソプロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例６５  工程２で得られた粗製物３５ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ピロリジン３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．６ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．１８−３．３３（４Ｈ，ｂｒ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
実施例６８  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例６５  工程２で得られた粗製物３５ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、モルホリン３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１３ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．７ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（２Ｈ，ｂｒ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ），３．３９（８Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例６９  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−（３−チオモルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例６５  工程２で得られた粗製物７０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、チオモルホリン１０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１２ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３９ｍｌ（０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２１．５ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（４Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（６Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
実施例７０  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
工程１  （（４−クロロベンゾイル）−（４−（２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチルの合成
［（２−ニトロ−４−ブロモベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル５８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、ジエチルビニルホスホネート０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン２３３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、１００℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ５０５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）収率  ７４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．４１（９Ｈ，ｍ），４．０３−４．２３（８Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｂｒ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．７０（８Ｈ，ｍ）
工程２  （（４−クロロベンゾイル）−（４−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−２−アミノベンジル）アミノ）酢酸エチルの合成
（（４−クロロベンゾイル）−（４−（２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチルの合成５０５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、水素存在下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量  ４８０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）  収率  １００％
工程３  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
（（４−クロロベンゾイル）−（４−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−２−アミノベンジル）アミノ）酢酸エチル２４０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンズアルデヒド１０５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０５４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム４ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド９５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６５２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（６Ｈ，ｔ），１．７３−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄｄ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ），３．８１−４．００（６Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例７１−１  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸の合成
実施例７１−２  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸モノエチルエステルの合成
［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル４０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、トリメチルシリルブロマイド０．１５ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
実施例７１−１  収量  ３．５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  １２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄｄ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ），３．８１−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例７１−２  収量  ３．５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  １２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄｄ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ），３．８１−４．００（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例７２  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
（（４−クロロベンゾイル）−（４−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−２−アミノベンジル）アミノ）酢酸エチル１８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド９２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０４０ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１８５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６５０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（６Ｈ，ｔ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．００（６Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例７３  ［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸の合成
［２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル４０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、トリメチルシリルブロマイド０．１５ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．８７（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例７４  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １８ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）  収率  ８４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．８３（７Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例７５  ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ「ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ安息香酸８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）  収率  ７３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２２−７．８１（７Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例７６  ４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ３５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ），６．８４−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
実施例７７  ４−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．９ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．５６（８Ｈ，ｍ），７．１１−７．６０（９Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例７８  ４−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩  ２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １７ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）  収率  ７７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７８−４．３７（６Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ）
実施例７９  ４−（４−クロロ−２−アミノベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）−１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジルメチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素１０ｍｇを加え、水素存在下、室温で５時間撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．５ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
実施例８０  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−アミノベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩の合成
（２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル２．０ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート２．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物に１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素存在下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド６７０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸０．２９ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール４ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７８ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７１ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量  ６０ｍｇ
工程２  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−アミノベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸３ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１２Ｈ，ｍ）
実施例８１  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−メチルアミノベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、４−メチルアミノ安息香酸４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ２９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．５８（１２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例８２  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、ベンズイミダゾール−５−カルボン酸４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。
収量  ５．３ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ３６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−８．００（１１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）
実施例８３  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（３−アミノベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩２４ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１２ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸１２ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）  収率  ５５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６３（１２Ｈ，ｍ）
実施例８４  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（３−アミノメチルベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩１６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド８ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸１０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（４Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１２Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ）
実施例８５  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−アミノメチルベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩１６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド８ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸１０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０１２ｍｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（４Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１２Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｂｒ）
実施例８６  １−「４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、５−インドールカルボン酸５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．２ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１２Ｈ，ｍ）
実施例８７  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、６−インドールカルボン酸５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．８８（１２Ｈ，ｍ）
実施例８８  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロ安息香酸５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．８３（１３Ｈ，ｍ）
実施例８９  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩７ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、エタノール５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．００６ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  ５０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６３１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．１９−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．０３−７．６０（１０Ｈ，ｍ）
実施例９０  ８−ヒドロキシプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸１６０ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０６２ｍｌ（０．０４５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．０３３ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（２Ｈ，ｂｒ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９１  ８−ジメチルアミノプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ８−メタンスルホニルオキシプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
８−ヒドロキシプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０５６ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０２６ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程２  ８−ジメチルアミノプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた粗製物の３分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／ｌジメチルアミン０．００７ｍｌ（０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（２Ｈ，ｂｒ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｂｒ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９２  ８−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
８−ヒドロキシプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０１９ｍｌ（０．１３５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．０１１ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．８４−３．０７（６Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９３  ８−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９１工程１で得られた粗製物の３分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．０１ｍｌ（０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−２．０１（８Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｂｒ），２．７１−３．０１（６Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９４  ８−（３−モルホリン−１−イル−プロピル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９１工程１で得られた粗製物の３分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、モルホリン０．０１ｍｌ（０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．６１（２Ｈ，ｂｒ），３．０３（６Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（４Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９５  ８−ヒドロキシメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸２８０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．０６ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．４９（２Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９６  ８−ジメチルアミノメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ８−ヒドロキシメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸６５０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．４２ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．１５ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として表題化合物の粗製物を得た。
収量  ４５０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）
工程２  ８−メタンスルホニルオキシメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
８−ヒドロキシメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン４５０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．１８ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０８１ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程３  ８−ジメチルアミノメチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた粗製物の７分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／ｌジメチルアミン０．１４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．７ｍｇ（０．００８７ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例９７  ８−ピロリジン−１−イル−メチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９６工程２で得られた粗製物の７分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．０１１ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（２Ｈ，ｂｒ），２．０３（２Ｈ，ｂｒ），３．０４（２Ｈ，ｂｒ），３．２３（２Ｈ，ｂｒ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６６（１１Ｈ，ｍ）
実施例９８  ８−ピペリジン−１−イル−メチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９６工程２で得られた粗製物の７分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２７ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．８１（４Ｈ，ｂｒ），３．００（４Ｈ，ｂｒ），３．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６９（１１Ｈ，ｍ）
実施例９９  ８−ピペラジン−１−イル−メチル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９６工程２で得られた粗製物の７分の１をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、モルホリン０．１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７３（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例１００  ８−（３−ピペラジン−１−イル−メチル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９６工程２で得られた粗製物の７分の２をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）  収率  １２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７７（４Ｈ，ｂｒ），３．１６（４Ｈ，ｂｒ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６１（１１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例１０１  ８−［（４−メチル−１−ピペラジンニル）メチル］−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
８−（３−ピペラジン−１−イル−メチル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、パラホルムアルデヒド５ｍｇ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（２Ｈ，ｂｒ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １０２  ８−［（４−イソプロピル−１−ピペラジンニル）メチル］］−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
８−（３−ピペラジン−１−イル−メチル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、アセトン０．０１ｍｌ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｂｒ），２．８８（５Ｈ，ｂｒ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．５１（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １０４  ４−［（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ５−クロロピリジン−２−カルボン酸エチルの合成
２，５−ジクロロピリジン１．２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１．４６ｇ（９．７ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド０．７ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム１８２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン１４７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、エタノール２．３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素存在下、７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２５０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）  収率  １６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．４４（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ）
工程２  ５−クロロピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩の合成
５−クロロピリジン−２−カルボン酸エチル２５０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を６規定塩酸に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を得た。
工程３  ４−［（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩２０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１２ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩１２ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０２４ｍｌ（０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ）
実施例  １０５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（シアノベンジル）］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２３０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−シアノベンジルブロマイド１９６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）  収率  ７８％
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（エトキシ（イミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（シアノベンジル）］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた粗製物の５分の１をエタノール１ｍｌに溶解し、ジメチルアミン０．０１０ｍｌを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．６ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．１６−７．６３（１１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １０６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（イミノ（１−ピロリジニル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １０５  工程２で得られた粗製物の５分の１をエタノール１ｍｌに溶解し、ピロリジン０．０１０ｍｌを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（２Ｈ，ｄｄ），２．００（２Ｈ，ｄｄ），３．３１（２Ｈ，ｄｄ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．１６−７．６３（１１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １０７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １０５  工程２で得られた粗製物の５分の１をエタノール１ｍｌに溶解し、ピロリン０．０１０ｍｌを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．２ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）  収率  ９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ），６．０３（２Ｈ，ｂｒ），７．１６−７．６２（１１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １０８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（イミノ（１−ピペリジニル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １０５  工程２で得られた粗製物の５分の１をエタノール１ｍｌに溶解し、ピペリジン０．０１０ｍｌを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０．７ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  １４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（２Ｈ，ｂｒ），１．６３（２Ｈ，ｂｒ），１．６９（２Ｈ，ｂｒ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．６２（１１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １０９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（イミノ（４−モルホリニル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １０５  工程２で得られた粗製物の５分の１をエタノール１ｍｌに溶解し、モルホリン０．０１０ｍｌを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０３（ＭＨ＋）
実施例  １１０  ８−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール５ｍｌに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２８ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１１  ８−アミノプロピル−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
８−ヒドロキシプロピル−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２３２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、フタルイミド１２９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート３８２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物をヒドラジン０．１ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２３ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（２Ｈ，ｂｒ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．８６（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ピペリジン０．０１０ｍｌ、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００９ｍｌ（０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．０ｍｇ（０．００３２ｍｍｏｌ）収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（４Ｈ，ｂｒ），１．５７（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），２．６１（４Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸６０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート１３ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド２４ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５６ｍｌ（０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン５ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２６ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．０３（４Ｈ，ｂｒ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６６（１１Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ）
実施例  １１４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、パラホルムアルデヒド５ｍｇ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．２ｍｇ（０．００１６ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６４１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１（２Ｈ，ｂｒ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．２３−３．６０（８Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、アセトン５ｍｇ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）  収率  ４７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６６８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒ），２．８２（５Ｈ，ｂｒ），３．２１−３．６７（６Ｈ，ｂｒ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−（ジメチルアミノ）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （５−フルオロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコール１．８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド０．９９ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．２ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール２０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１．７９ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．３５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  １．０５ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
工程２  ［（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル１．１５ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．６１ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８２ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−（ジメチルアミノ）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル２１０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、ジメチルアミン２．０ＭＴＨＦ溶液０．５ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２１０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド１０７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸０．０６ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド９０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５ｍｇ（０．００７８ｍｍｏｌ）  収率  １％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０（６Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−メチル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （５−メチル−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル
５−メチル−２−ニトロベンジルクロライド５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩７．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム６．８ｇ（８１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ５．５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）  収率  ８１％
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−メチル−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
（５−メチル−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５．５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド３．２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．０ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５５０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物６２０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド４１５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、酢酸０．１９ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド９００ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド３９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）  収率  ０．６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５００（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（３Ｈ，ｂｒ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１８  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル１４０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド８９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、酢酸０．０４２ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１９５ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）  収率  ９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．６１（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １１９  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
（２−アミノ−６−クロロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド２４９ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１９ｍｌ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド８３３ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド３６３ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４３ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程２  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の５分の１をエタノール５ｍｌに溶解し、エチレンジアミン９５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ９．８ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０９（２Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６３（１１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １２０  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジミニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １１９  工程１で得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の５分の１をエタノール５ｍｌに溶解し、プロピレンジアミン１１７ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．４ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．５１（２Ｈ，ｄｄ），４．０８（２Ｈ，ｄｄ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．８４（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １２１  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １１９  工程１で得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の５分の１をエタノール５ｍｌに溶解し、ピロリン１１７ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．６ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．３３−７．７７（１１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｂｒ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １２２  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １１９  工程１で得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の５分の１をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン１１７ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０１（５Ｈ，ｂｒ），３．８２−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １２３  １−（１，１‘−ビフェニル−４−イルメチル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％オイル）５０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、４−ヨードベンジルブロミド３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸７ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム５ｍｇ、１，１‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン３ｍｇ、炭酸ナトリウム２６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ、トルエン３ｍｌを混合し８０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．０ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  １４．８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．６４（１７Ｈ，ｍ）
実施例  １２４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（２‘−（メチルスルホニル）−１，１‘−ビフェニル−４−イル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％オイル）５０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、４−ヨードベンジルブロミド３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェニルボロン酸７ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム５ｍｇ、１，１‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン３ｍｇ、炭酸ナトリウム２６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ、トルエン３ｍｌを混合し８０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、メタクロロ過安息香酸４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ９．０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ２８．５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），７．２８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．４４−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ），７．７３（１Ｈ，ｄｔ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ）
実施例  １２５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−シアノベンジルブロマイド１４７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２７０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）  収率  ９７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン８０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．１８（６Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ），５．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．７７（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １２６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例４８の工程１で得られた１−（４−カルボキシベンジル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０６ｍｌ（０．０４３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．０３ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０１４ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．３５（２Ｈ，ｂｒ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．５０（１２Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．０４ｍｍｏｌをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン７．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（２Ｈ，ｂｒ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ），３．０４（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．９１−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６４（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １２７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２６の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．０４ｍｍｏｌをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリン６．９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６−４．１２（６Ｈ，ｂｒ），４．３５−４．５０（４Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），５．８９（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６４（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １２８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２６の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．０４ｍｍｏｌをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン１０．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６０−４．２０（１２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．６３（７Ｈ，ｍ）
実施例  １２９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２６の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．０４ｍｍｏｌをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’トリメチルエチレンジアミン１０．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １８．０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４９（６Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．３０−４．２０（８Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６３（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １３０  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（イミノ（１−ピロリジニル）メチル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（シアノ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  の合成
３−［３−アミノ−４−（（（  ４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチル１．０２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド３７１ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、酢酸０．２７ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド７４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、表題化合物の粗製物を得た。
収量  １．５ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）
工程２  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（イミノ（１−ピロリジニル）メチル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた粗製物１５０ｍｇを４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、ピロリジン１７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．１ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８７（ＭＨ＋）
実施例  １３１  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（イミノ（１−ピロリジニル）メチル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（イミノ（１−ピロリジニル）メチル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチル４．１ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．０ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ７４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｂｒ），２．６２（２Ｈ，ｂｒ），３．８８−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．４１（４Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．６５（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
工程１  ［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ酢酸エチルの合成
２−メチル−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド５．６ｇ（３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩６．８ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム６．１ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ３．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ酢酸エチル３．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド１．６ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．９ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３２０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物２１０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド１２２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸０．０６６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３１０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１１８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １９ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．８１（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
工程１  ［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ酢酸エチルの合成
４−トリフルオロメチル−２−ニトロ安息香酸５．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌ、トリエチルアミン４．４ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル２．６ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム１．６ｇ（４２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド１．９６ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．４ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩５．９ｇ（４２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム５．３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  １．６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ酢酸エチル１．６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．８ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物８７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸０．２５ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１１０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．６ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．２１（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２３−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
工程１  （６−メトキシ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
１−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌ、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩８．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム５．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ５．６ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）  収率  ７３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ）
工程２  ［（２−アミノ−６−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
（６−メトキシ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５．６ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド３．３ｍｌ（２５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．４ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５２０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ３．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ），６．２３（２Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（４Ｈ，ｂｒ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［（２−アミノ−６−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成２４３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド１５６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸０．０７４ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１３１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６２（３Ｈ，ｂｒ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（４Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２３−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ボラントリブロマイド１．３ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）  収率  ４７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．３９（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．０９−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
工程１  （４−メトキシ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロベンゼン５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌ、過安息香酸５０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩８．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム５．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ３．６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル３．６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド２．１ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３６０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物２４３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド１５６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸０．０７４ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム２ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１３１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７４（３Ｈ，ｂｒ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（４Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン７９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ボラントリブロマイド１．０ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）  収率  ８６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−イソプロポキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール０．００４ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｂｒ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２３−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １３９  Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］アセトアミド  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール５ｍｌに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド５８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５６ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０５６ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）アセチルクロライド０．０２８ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（３Ｈ，ｂｒ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２１−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−（（メタンスルホニルオキシ）メチル）ピペリジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル１４７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし、常法に従って処理した。得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液８ｍｌに溶解して一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（２Ｈ，ｂｒ），１．６４（２Ｈ，ｂｒ），１．８０（１Ｈ，ｂｒ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．１８（２Ｈ，ｂｒ），３．７０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．６６（２Ｈ，ｂｒ），７．００−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６８（７Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １４１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩０．０８ｍｍｏｌとパラホルムアルデヒド５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、酢酸１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １７．７ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（２Ｈ，ｂｒ），１．６９（３Ｈ，ｂｒ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．６８（７Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １４２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩０．０８ｍｍｏｌとアセトン７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、酢酸１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．０ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｄ），１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｂｒ），１．６９−１．８８（３Ｈ，ｂｒ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．２６（２Ｈ，ｂｒ），３．７５−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．６８（７Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １４３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩０．０８ｍｍｏｌとシクロヘキサノン１２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、酢酸１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １４．６ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００−１．４２（７Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ），１．６２−１．９３（７Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．６８（７Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １４４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−８−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（シアノ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸の合成
３−［３−アミノ−４−（（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル）フェニル］プロピオン酸メチル１．０２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド３７１ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、酢酸０．２７ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１３００ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を１規定水酸化ナトリウム１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４７０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量  ７５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）  収率  ７５％
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−８−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（シアノ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸４０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０２６ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン１２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン５８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１（５Ｈ，ｂｒ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．０７−３．４４（８Ｈ，ｍ），３．８８−４．１２（６Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），７．３７−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
工程１  ［（５−メトキシ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸３．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌ、トリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル１．７ｍｌ（１７．６ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド１．４ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．２ｍｌ（２２．８ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩３．２ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム２．６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン７０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．６３ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８６ｍｌ（６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）  収率  １６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），３．９０（５Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），５．０１−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．４７（７Ｈ，ｍ）
工程２  ［（２−アミノ−５−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（５−メトキシ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３６０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ３２０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）  収率  ３４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．７４（５Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ），４．８２（２Ｈ，ｂｒ），６．６１−６．７８（４Ｈ，ｍ），７．３７（５Ｈ，ｂｒ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［（２−アミノ−５−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル３２０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド２０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．０９７ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１６９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７４（５Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−９−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
工程１  ［（３−メトキシ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド２．５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍｌ、ＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド１．３ｍｌ（１６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｍｌ（２０．７ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール７０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩２．９ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム２．３ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチル抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド２．０ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）  収率  ３２％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），３．９０（５Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．６０−４．８０（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｂｒ），７．３８（５Ｈ，ｍ）
工程２  ［（２−アミノ−３−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（３−メトキシ−２−ニトロベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル１．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１８０ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．８５（５Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｑ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｂｒ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−９−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
［（２−アミノ−３−メトキシベンジル）−（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル３２０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド２０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．０９７ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１６９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（５Ｈ，ｂｒ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ボラントリブロマイド１．０ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ３２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（４Ｈ，ｂｒ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−９−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−９−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン７ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ボラントリブロマイド１．０ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．１ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（２Ｈ，ｂｒ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９７−７．５７（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １４９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
８−ヒドロキシプロピル−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド０．００４ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００８ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２−２．６３（４Ｈ，ｂｒ），３．１２−３．５８（１０Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（４Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５０  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２イル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸エチル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例  １３０工程１で得られた粗製物１５０ｍｇを４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン１７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．８ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−４．０４（６Ｈ，ｍ），４．４２（４Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．６７（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−６−ヒドロキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０１６ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸０．０１２ｍｌ（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１０ｍｌ（０．０７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール０．０１ｍｌ（０．０７ｍｍｏｌ）を加え１１０℃で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物と４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ベンジルを得た。（ＮＭＲデータなし。）
収量  ３ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６３４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．５４（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．８３（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５２  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸  の合成
実施例１５１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ベンジルを１規定水酸化ナトリウム１ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．１ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．６５（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（４−チオモルホリニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（シアノ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸８０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド４０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５２ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン５８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．２ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ６３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４１−４．０３（１４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．００−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（シアノ）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］プロピオン酸１２０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０７８ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート６７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン５８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ６１３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ），３．５１−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．８３−４．０９（４Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．４０−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １５５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩１２０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．２１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ３２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４３９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．６５（７Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）
実施例  １５６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（（シクロヘキシル−１−ピペラジニル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２６の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３５ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル３７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物を４規定塩酸ジオキサンに溶解して１時間攪拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
得られた粗製物９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン１５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．３ｍｇ（０．００１６ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５７１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ），１．７８（２Ｈ，ｂｒ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．６２（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １５７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（（メチル（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２６の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１７ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール７．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０３ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．６ｍｇ（０．００７３ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．７０，（１０Ｈ，ｍ），３．８３−４．１５（２Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６２（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １５８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩をアルカリで処理し、トリフルオロ酢酸フリーとした。得られた油状物３５ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン２２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、酢酸１１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）  収率  ７８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４６６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４３−２．０３（１２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−４．７０（６Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．６８（７Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １５９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２５の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３８ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルエチレンジアミン２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で６時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５５ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）  収率  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（３Ｈ，ｔ，），３．３３（２Ｈ，ｑ），３．７０−４．１５（６Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．７７（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １６０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１‘−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０と同様の操作で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−ピペリドン２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．８ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（７Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｂｒ），３．１３−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．７８−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６８（８Ｈ，ｍ）
実施例  １６１  １−（１，４’−ビピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０と同様の操作で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル１１３ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、酢酸２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１０６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサンに溶解して１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（７Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｂｒ），２．８０−２．９８（５Ｈ，ｂｒ），３．０８−３．４０（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６５（８Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １６２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ピペリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４０と同様の操作で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と２−メチルチオ−２−イミダゾリン７８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作を行い、白色固体１２３ｍｇを得た。得られた個体の７０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ヨウ化メチル１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．２ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（２Ｈ，ｂｒ），１．６０（２Ｈ，ｂｒ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ），２．８２−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．７８−４．００（４Ｈ，ｂｒ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６５（８Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １６３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸  エチルエステル３６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃で０．９５Ｍ水素化リチウムジイソブチルアルミニウムｎ−ヘキサン溶液０．４９ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。メタノール０．２ｍｌと水０．２ｍｌを加えて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０５ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０２ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）  収率  １２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６５（１０Ｈ，ｍ），７．６８−７．８１（４Ｈ，ｍ）
実施例  １６４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−８−（メタンスルホニルアミノプロピル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
８−（アミノプロピル）−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１２ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド０．００４ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．００８ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ６２１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８（２Ｈ，ｂｒ），２．５４（２Ｈ，ｂｒ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．６２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １６５  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−オキソプロピル］−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−８−［３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、イソプロピルアルコール５ｍｇ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３．４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ６５５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２６−３，３８（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．１６（９Ｈ，ｍ），４．４３（４Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ），７．１９−７．６３（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １６６  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロピオン酸  の合成
工程１  （６−ブロモ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
６−ブロモ−２−メチル−１−ニトロベンゼン５．０ｇ（２３ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌ、過安息香酸１００ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド４．９ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩６．４ｇ（４６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム５．８ｇ（６９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ５．１ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）  収率  ７３％
工程２  ３−［４−（（（４−クロロベンゾイル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）メチル−３−ニトロフェニル）−２−プロピオン酸メチル  の合成
（６−ブロモ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５．１ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド２．４ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．６ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム１７１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル２．１ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（９．２４ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ３．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）収率  ３９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｄｄ），５．０１（２Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．８０（８Ｈ，ｍ）
工程３  ３−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロピオン酸の合成
３−［４−（（（４−クロロベンゾイル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）メチル−３−ニトロフェニル）−２−プロピオン酸メチル３．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素存在下、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物４３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド２４１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、酢酸０．１１５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１６９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２８ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４９ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）  収率  ９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５８（ＭＨ＋）
実施例  １６７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−シアノメチルベンジルブロマイド６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ３２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（４Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．４８（１２Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３２．４ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（３Ｈ，ｓ），３．６０−４．１８（８Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６６（１２Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
実施例  １６８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル１８４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン１０ｍｌに溶解して一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量  １７９ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）  収率  ８６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４１２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８−７３（７Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｂｒ），３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．８２−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．７８（２Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．６５（９Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド１１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １６．４ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）  収率  ４１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４２６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．７６−４．６０（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．６４（８Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １６９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１６８の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）とアセトン１３０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １８．７ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）  収率  ４５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４５４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（６Ｈ，ｄ），１．２１−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．６２（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６２（８Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １７０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１６８の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン３１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １８．７ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）  収率  ４２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−２．０５（１５Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．４３（３Ｈ，ｍ），３．５０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．６２（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６２（８Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １７１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１６８の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン３６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２５．９ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．６４（９Ｈ，ｍ），１．７３−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．５０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．６３（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（８Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １７２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１‘−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１６８の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−ピペリジノン４２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５．９ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｂｒ），２．７５（３Ｈ．ｓ），２．７８−３．０５（４Ｈ，ｂｒ），３．２０−４．００（７Ｈ，ｍ），４．３９−４．６１（２Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６３（８Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １７３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−（（２−メタンスルホニルオキシ）エチル）ベンゾニトリル１５３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により油状物を得た。得られた油状物を４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌ、エタノール０．７ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン２０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．７ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）  収率  ２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（４Ｈ．ｍ），３．７０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １７４  ４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
工程１  （５−シアノ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル４．０ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ、過安息香酸１００ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド５．３ｇ（２９ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。過安息香酸１００ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド４．０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。さらに、過安息香酸１００ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド４．０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩６．９ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム６．２ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。１規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量  ２．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
工程２  ［（４−クロロベンゾイル）−（５−シアノ−２−（（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル）アミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチル  の合成
（５−シアノ−２−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５．１ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド２．４ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．６ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル３０ｍｌ、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素存在下、室温で６時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物１．４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド８３４ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）、酢酸０．４３ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ６００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）収率  ２８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ），３．５０−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．２１（６Ｈ，ｍ），４．４８（４Ｈ，ｂｒ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（４Ｈ，ｂｒ），７．２３−７．７７（１１Ｈ，ｍ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
［（４−クロロベンゾイル）−（５−シアノ−２−（（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル）アミノ）ベンジル）アミノ］酢酸エチル  ６００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド２２０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）  収率  １％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．０８（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １７５  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシアミド  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸７８０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．３２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．１７ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌後、アンモニア水１０ｍｌを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７２ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）  収率  ９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．０８（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １７６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、３−シアノベンジルブロマイド１３７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２０４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）  収率  ９８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４１６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．１０−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．６２（１２Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［３−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン８２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール６ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン８０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４４ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）  収率  ４２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．１０（６Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６７（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １７７  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
実施例１６８の工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）と２−メチルチオ−２−イミダゾリン１７８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出した。アセトニトリルを留去してからジクロロメタンで抽出し表題化合物を得た。
収量  ９．７ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．７８（７Ｈ，ｍ），２．４０−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（６Ｈ，ｍ），４．３８−４．７２（２Ｈ，ｂｒ），７．２８−７．５８（９Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン９．７ｍｇ（０．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル２．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ０．７２ｍｇ（０．００１２ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ），２．８２−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．１０−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７８−４．００（４Ｈ，ｂｒ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（８Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例  １７８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［２−（１−（１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１７７と同じ操作により得られた。
収量  ０．７２ｍｇ（０．００１２ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０８（Ｍ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｂｒ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ），３．６２（４Ｈ，ｓ），３．７０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６３（８Ｈ，ｍ）
実施例  １７９  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（４−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０１ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．０８（２Ｈ，ｂｒ），４．２０−４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．３２（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．６２（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．６７（２Ｈ，ｄ）
実施例  １８０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４（４−ピリジニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−ピリジニル）安息香酸１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０１ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ８．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４６８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０−４．１５（２Ｈ，ｂｒ），４．４９（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．６２（１０Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．７９（２Ｈ，ｄ）
実施例  １８１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−２−ピリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ２−ブロモメチル５−シアノピリジンの合成
５−シアノ−２−メチルピリジン０．３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍｌに溶解し、過安息香酸１０ｍｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド０．４９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２日間撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量  ０．２１ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５６（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）−２−ピリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、工程１で得られた２−ブロモメチル５−シアノピリジン１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液６ｍｌ、エタノール１．５ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により固体を得た。得られた個体をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．２ｍｌを加えて２日間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピロリン５ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．６ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），４．５７−４．７７（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６４（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
実施例  １８２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１，３−ジメチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２５で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ヨウ化メチル３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １３．２ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ６４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（Ｍ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（６Ｈ，ｓ），３．８６−４．１３（６Ｈ，ｍ），４．３８−４．５９（２Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．６４（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １８３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、３−（ブロモメチル）安息香酸  メチルエステル１６０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量  ２１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）  収率  ９４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４４９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３，８９（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．６２（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．８３−７．９５（２Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１４５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．６ｍｌを加えて一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．０５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．０１ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４７．１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）  収率  ３４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４３９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３，９９（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（１Ｈ，ｍ），，４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．５０（１２Ｈ，ｍ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２３ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン７．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２０．８ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（２Ｈ，ｂｒ），１．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．００（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２２−４．５０（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．７２（１２Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １８４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［３−（（（２−メチル（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８３の工程２で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（３−クロロメチルベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２３ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’トリメチルエチレンジアミン１０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ９．２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（２Ｈ，ｂｒ），２．４８（６Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ），３．５０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．６２（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １８５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（１Ｈ−ピローロ［３，２−ｃ］ピリジン−２イルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、３−ブロモプロピン３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量  ５７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）  収率  ７６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３３９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２３（１Ｈ，ｔ），３．８５−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．５８（８Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（１Ｈ−ピローロ［３，２−ｃ］ピリジン−２イルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）と（３−ヨード−ピリジン−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅１ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０９ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を５０℃まで低下した後、ＤＢＵ０．０５ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分、さらに室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍｌを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １５．５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４３１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ）
実施例  １８８  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解し、トリブチルチンアジド０．０３２ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．８ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．１６（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １８９  ４−（４−クロロベンゾイル）−７−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、エチレンジアミン０．０５０ｍｌを加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２．１ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２３（４Ｈ，ｂｒ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．１２（１２Ｈ，ｍ）
実施例  １９０  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−７−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン０．０５０ｍｌを加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５６７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０８（４Ｈ，ｂｒ），３．８０−４．２４（９Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．１２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １９１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［（５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジニル）メチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、実施例１８１の工程１で得られた２−ブロモメチル５−シアノピリジン１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物１６０ｍｇを得た。得られた粗製物のうち３１ｍｇを４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌ、エタノール０．６ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン４０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．８ｍｇ（０．００３１ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０３（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．１４（６Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（２Ｈ，ｂｒ），５．２９（２Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．７８（９Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
実施例  １９２  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−シアノ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸１．８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．７３ｍｌ（５．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．４０ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌後、アンモニア水１０ｍｌを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を１．３５ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド７６０ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ３８０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ），７．２２−８．０６（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １９３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−８−シアノ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し、トリブチルチンアジド０．０３２ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．８０（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １９４  ４−（４−クロロベンゾイル）−８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−８−シアノ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン６０ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、エチレンジアミン０．０５０ｍｌを加え、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．２６−８．１２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １９５  ４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ‘−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシアミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−８−シアノ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン８ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．１ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５４６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．８０（１１Ｈ，ｍ）
実施例  １９６  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  （３−エトキシカルボニル−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
（３−ヨード−ピリジン−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）、エタノール０．７ｍｌ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素存在下、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量  ０．４１ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）  収率  ９９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ２６７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．４０（３Ｈ，ｔ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｄ）
工程２  （３−ヒドロキシメチル−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
工程１で得られた（３−エトキシカルボニル−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル０．２６ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍｌに溶解し、−１０℃で水素化リチウムアルミニウム１１０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。少量の水と硫酸ナトリウムを加え、１時間攪拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液を濃縮乾固し表題化合物を得た。
収量  ０．２１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）  収率  ９６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．５２（９Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの合成
工程２で得られた（３−ヒドロキシメチル−４−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル０．２１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物とグリシン  エチルエステル  塩酸塩２５２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１９０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを加えてろ過した。ろ液に４−クロロベンゾイルクロライド０．２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトクラフィーで粗精製した。得られた粗製物をＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．４ｍｌを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去し、４規定塩酸ジオキサン５ｍｌを加えて６時間室温で攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２８ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｂｒ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ）
工程４  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジルクロライド１３ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８−４．８０（８Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．７０（１０Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例  １９７  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−ピペリジニルカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一塩酸塩８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド５６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸５１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、、トリエチルアミン０．０６１ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４５９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．３７（７Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．５７（８Ｈ，ｍ）
実施例  １９８  １−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）カルボニル）］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−４−（４−ピペリジニルカルボニル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、パラホルムアルデヒド５ｍｇ、酢酸０．００５ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．６６−３．０３（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．５７（８Ｈ，ｍ）
実施例  １９９  ７−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−２，６，７，８テトラヒドロピラゾーロ［４，３，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  １−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの合成
４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸１０ｇ（６３．７ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下、チオニルクロライド５．７ｍｌ（７６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻して２日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をＤＭＦ１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９．５ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）、ベンジルクロライド７．５ｍｌ（６５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １０．５ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）収率  ６３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
工程２  （１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの合成
１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル２．０４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム５ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１．５ｍｌ（１０．１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル０．８１ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウム６００ｍｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）収率  ７３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
工程３  ［（（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ］酢酸エチルの合成
（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール１．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド０．５３ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．３ｍｍｏｌ）を加え室温でで２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１．６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）収率  ８４％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｄ），４．０７−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ）
工程４  ［（（４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ］酢酸エチル１．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロベンゾイルクロライド０．７１ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８５ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール１００ｍｌに溶解し、塩化スズ５．３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、室温で激しく撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ６００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）収率  ３０％
工程５  ２−ベンジル−７−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−２，６，７，８テトラヒドロピラゾーロ［４，３，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［（（４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）（４−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸エチル６００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンズアルデヒド３４３ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸０．１６ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド７７０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を１規定水酸化ナトリウム５ｍｌ、エタノール５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド２３７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５９ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５６８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（４Ｈ，ｂｒ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．８３（１４Ｈ，ｍ）
工程６  ７−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−２，６，７，８テトラヒドロピラゾーロ［４，３，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
２−ベンジル−７−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−２，６，７，８テトラヒドロピラゾーロ［４，３，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン  一トリフルオロ酢酸塩６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をベンゼン５ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）  収率  ２９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（４Ｈ，ｂｒ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．６６（１０Ｈ，ｍ）
実施例  ２００  ７−アミジノ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−７−シアノ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム３０ｍｇを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．９ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ），５．２４（２Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−８．０４（１１Ｈ，ｍ），９．０５（２Ｈ，ｂｒ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ）
実施例  ２０１  ８−アミジノ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−８−シアノ−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  ３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム３０ｍｇを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ７．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（４Ｈ，ｂｒ），３．２９（２Ｈ，ｂｒ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，ｂｒ），７．２１−８．０３（１１Ｈ，ｍ），９．３８（２Ｈ，ｂｒ），９．５７（２Ｈ，ｂｒ）
実施例  ２０２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１９６の工程３で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、４−シアノベンジルブロマイド１９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４１７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．７５（２Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−シアノベンジル）−１，３，４，５テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩４．７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌ、エタノール０．６ｍｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．３ｍｇ（０．００１８ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４７４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０１（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２５（６Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．８５（１０Ｈ，ｍ），８．５５−８．６８（２Ｈ，ｍ）
実施例  ２０３  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−［（（４−クロロベンゾイル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）メチル］−３−［（４−シアノベンジル）アミノ］安息香酸メチルの合成
実施例４２の工程２で得られた４−［（（４−クロロベンゾイル）エトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−３−アミノ安息香酸メチル１．８６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド０．７３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、酢酸０．３ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．４６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし、常法に従って処理して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）  収率  ６７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），３．８２−３．９２（５Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ）
工程２  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−［（（４−クロロベンゾイル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）メチル］−３−［（４−シアノベンジル）アミノ］安息香酸メチル１．６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム６ｍｌを加えて８時間室温で攪拌した。酢酸エチルで反応溶液を洗浄した後、水層に１Ｍ塩酸を加えてた析出した結晶をろ取して粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド０．６４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により白色固体を得た。得られた白色個体を４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で１日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール１０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン８０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ２６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）  収率  ２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．１８（６Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．９２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  ２０４  ４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２０３と同じ操作により得られた。
収量  ８６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５４５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．３３（８Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ），５．２２（２Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．９２（１１Ｈ，ｍ）
実施例  ２０５  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（７−イソキノリニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ７−エトキシカルボニルイソキノリンの合成
７−ヒドロキシイソキノリン０．８９ｇ（６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、氷冷化、ピリジン１．１ｍｌ、無水トリフルオロメタンスルホン酸１．３ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンをを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し油状物を得た。得られた油状物をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．４ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、エタノール５ｍｌを加え、一酸化炭素存在下、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量  １９６ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ２０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．４８（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
工程２  ７−クロロメチル−イソキノリンの合成
工程１で得られた７−エトキシカルボニルイソキノリン１９６ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１１０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を加えて２時間室温で攪拌した。水を加えて２時間攪拌した後、反応溶液をろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２６ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量  ８４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ４．７７（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
工程３  ４−（４−クロロベンゾイル）−１−（７−イソキノリニルメチル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、工程２で得られた７−クロロメチル−イソキノリン５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４４２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５８（２Ｈ，ｂｒ），５．３６（２Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．６５（８Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ），８．１２−８．３０（３Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．６０（１Ｈ，ｓ）
実施例  ２０６  ２−［４−（（４−（４−クロロベンゾイル）−８−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３−ジメチル−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２０４で得られた４−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩１１ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．０５ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ５．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５５９（Ｍ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），２．８３（６Ｈ，ｓ），３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．６９（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．８８（１１Ｈ，ｍ）
実施例  ２０７  ６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩の合成
６−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  一トリフルオロ酢酸塩１２ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．０１０ｍｌを加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４．１ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  ３２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（６Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），５．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．６６（１１Ｈ，ｍ）
実施例  ２０８（５ａＳ，９ａＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］デカヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
工程１  （ｃｉｓ）−（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンメタノール
（ｃｉｓ）−（１Ｒ、２Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール４．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素４００ｍｇを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン３．４ｍｌ（２３．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル３．２ｍｌ（２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ４．１ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）収率  ８５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３７（５Ｈ，ｂｒ）
工程２  ［（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ］酢酸エチルの合成
（ｃｉｓ）−（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンメタノール１．７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ピリジニウムジクロロメート１．７ｇ、シリカゲル１．７ｇを加え、一晩撹拌した、セライト濾過後、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩１．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）、酢酸０．７４ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３．４ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）収率  ４５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５−１．８３（１１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｑ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｂｒ）
工程３  ［（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチルの合成
［（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ］酢酸エチル１．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート０．７５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ４５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）収率  ３５％
工程４  （５ａＳ，９ａＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−１−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンジル］デカヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
［（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチル２２５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）ベンズアルデヒド１２１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸０．０６５ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をエタノール２ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド８４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を４規定塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−クロロベンゾイルクロライド０．０６２ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程３と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ６．３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．４８（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．８１（１Ｈ，ｄ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６４（１１Ｈ，ｍ）
実施例２０９  活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．５ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（（（株）ペプチド研究所  製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．８ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＲＥＡＤＥＲ  Ｍｏｄｅｌ  ３５５０−ＵＶ（ＢＩＯ  ＲＡＤ）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第Ｘ因子の活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を表１に示す。
実施例２１０  トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒトのトロンビン（ＳＩＧＭＡ社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で２ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド二塩酸塩（第一化学薬品、Ｓ−２２３８）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．４ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＲＥＡＤＥＲ  Ｍｏｄｅｌ  ３５５０−ＵＶ（ＢＩＯ  ＲＡＤ）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、トロンビン阻害活性の指標とした。代表的な化合物のトロンビン阻害活性を表１に示す。
実施例２１１  抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間（ＰＴ）測定法を用いて決定した。ＰＴ測定は以下に示す通りに行った。すなわち、健常人より採血を行い、３．８％クエン酸三ナトリウム水溶液を１０分の１容量加え、遠心操作により血漿を分離した。血漿４５μｌに評価化合物を含むＤＭＳＯ溶液５μｌを加え、室温で２分間インキュベートした。その血漿溶液を含む試験管をＳｙｓｍｅｘ  ＣＡ−３０００全自動血液凝固測定装置（東亜医用電子社）に設置後、３７℃で３分間インキュベートし、Ｓｙｓｍｅｘ  ＰＴ  ＩＩ（東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、１３．２ｍＭ塩化カルシウム）１００μｌを加えた。ＰＴは同装置により自動測定した。評価化合物の溶液の代わりにＤＭＳＯ５μｌを加えたものをコントロールとし、コントロールのＰＴを２倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め（ｐＰＴ２と略す）、抗血液凝固活性の指標とした。
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この結果より本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかる。
以下、実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
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本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。本発明の化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤はまた、経口吸収性にも優れる。従って、本発明化合物は脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
【国際調査報告】
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