(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸、エピネフィリン、硫酸プロタミン、ウロキナーゼおよび酢酸コルチゾンからなる群より選ばれた医薬成分を含む医療用液状製剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、その容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、医療用液状製剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封した後、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させることを特徴とする医療用液状製剤の殺菌方法。
【請求項２】
デキストラン注射液または果糖注射液を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、その容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、デキストラン注射液または果糖注射液が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封した後、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させることを特徴とする医療用液状製剤の殺菌方法。
【請求項３】
点眼剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、その容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、点眼剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封した後、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させることを特徴とする医療用液状製剤の殺菌方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、各種の医療用液状製剤を殺菌処理する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用液状製剤には、液状の普通の液剤のほか、医薬成分を液中に懸濁または乳化させた懸濁剤・乳剤、生薬成分を精製水で浸出させた浸剤・煎剤、医薬成分の溶液、懸濁液、乳濁液から成りあるいは用時に溶剤に溶解もしくは懸濁させて用いられる注射剤や点眼剤、医薬成分を水性の液中に溶解または分散させたローション剤など、各種の剤型のものがある。これらの医療用液状製剤は、当然のことながら無菌的に製造することが義務付けられており、無菌試験法により製剤中の細菌類や真菌類の有無が試験されている。
【０００３】
医療用液状製剤の無菌化のための方法としては、例えば１００℃の温度で３０分間以上あるいは１２０℃の温度で１５分間以上の加熱処理を行う、といった方法が最も代表的である。また、例えば、結膜嚢に適用されるフルオロメトロン点眼薬やピマリシン点眼薬などの点眼剤は、保存剤（防腐剤）を多用することにより、使用時の汚染を防止して眼疾患の検査や治療の効能を保持するようにしている。点眼剤以外でも、例えば硫酸プロタミン注射液などは、保存剤を含有させて調剤される。このほか、懸濁剤などでは、メンブレンフィルタを用いた滅菌濾過による殺菌が行われており、また、酸化され易いアスコルビン酸注射液などは、空気を窒素で置換して保存されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、医療用液状製剤の殺菌法として最も代表的な方法である加熱処理は、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらすことがあり、例えばアスコルビン酸注射液、エピネフィリン液、エピネフィリン注射液、ウロキナーゼ、コンドロイチン硫酸ナトリウム点眼薬などのように、熱に弱い薬剤を主成分とする液状製剤の殺菌には、適用することができない、といった問題点を有している。また、保存剤を多用した点眼剤などは、保存剤自体による薬剤アレルギーや角膜上皮障害等の眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす恐れがある、といった問題点を有している。このため、特に頻回点眼する場合には、保存剤無添加の点眼剤が望まれる。しかしながら、点眼剤の使用者が、保存剤を含まない点眼剤を日常的に殺菌処理して無菌状態に保つように管理することは、殆んど不可能であった。また、保存剤を加えることができない種類の液状製剤もある。さらに、滅菌濾過による懸濁剤などの殺菌方法や、アスコルビン酸注射液のように空気を窒素で置換して保存する方法は、殺菌のための操作が面倒である。
【０００５】
この発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであり、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらす、といった心配が無く、各種の液状製剤に適用することができ、また、薬剤アレルギーや眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす原因物質となる保存剤を点眼剤等の液状製剤に添加しなくても、使用者が、点眼剤等の液状製剤を日常的に簡易に殺菌処理して無菌状態に保つことができ、保存剤を加えることができない種類の液状製剤にも適用することが可能であり、殺菌のための操作も簡単である医療用液状製剤の殺菌方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
請求項１に係る発明は、まず、アスコルビン酸、エピネフィリン、硫酸プロタミン、ウロキナーゼおよび酢酸コルチゾンからなる群より選ばれた医薬成分を含む医療用液状製剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、医療用液状製剤が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、医療用液状製剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これにより医療用液状製剤を殺菌処理することを特徴とする。
【０００７】
請求項２に係る発明は、まず、デキストラン注射液または果糖注射液を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、デキストラン注射液または果糖注射液が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、デキストラン注射液または果糖注射液が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これによりデキストラン注射液または果糖注射液を殺菌処理することを特徴とする。
【０００８】
請求項３に係る発明は、まず、点眼剤を変形可能なプラスチック製容器または袋内に充満させて密封し、次に、点眼剤が密封された容器または袋を耐圧容器内に収容し、その耐圧容器内に、冷却されて凍結することにより体積膨張する水もしくは塩類の水溶液からなる液体状態の凍結媒体を充満させて、耐圧容器内に、点眼剤が密封された容器または袋と凍結媒体とを密封し、その後に、耐圧容器を−２０℃以下の温度に冷却させて、耐圧容器内の凍結媒体の全部または一部を凍結させ、これにより点眼剤を殺菌処理することを特徴とする。
【０００９】
請求項１に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内の医療用液状製剤と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体および液状製剤は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封された液状製剤にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、液状製剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１０】
請求項２に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内のデキストラン注射液または果糖注射液と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体およびデキストラン注射液または果糖注射液は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封されたデキストラン注射液または果糖注射液にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、デキストラン注射液または果糖注射液中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
請求項３に係る発明の殺菌方法では、耐圧容器内に充満させられて密封されたプラスチック製容器または袋内の点眼剤と容器または袋外の凍結媒体とのうち、凍結媒体、例えば水が、−２０℃以下の温度に冷却されて凍結することにより体積膨張するが、凍結媒体および点眼剤は、耐圧容器内に封じ込められていて、耐圧容器の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器内部に高圧が発生し、その高圧が、プラスチック製容器または袋内に充満させられて密封された点眼剤にかかる。この高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、点眼剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、この発明の好適な実施形態について図１を参照しながら説明する。
【００１２】
図１は、この発明に係る殺菌方法を実施するために使用される殺菌装置の構成の１例を示す縦断面図である。この殺菌装置は、内部に液体を収容可能で、液注入口１２が形設された耐圧容器本体１０と、この耐圧容器本体１０の液注入口１２を閉塞する密栓１４とから構成されている。耐圧容器本体１０は、例えば１００〜２００ＭＰａ以上の高圧に耐える構造を有しており、例えばステンレス鋼材で厚肉に形成されている。密栓１４は、中心部に貫通孔１８が形成された中栓１６と、耐圧容器本体１０の上部に螺刻された雌ねじに螺合する雄ねじが形設されるとともに中心部に貫通孔２２が形成され、耐圧容器本体１０の上部に螺入させることにより中栓１６の下部テーパー面を、耐圧容器本体１０の内周部に形設された座面２４に押し付けて密着させる外栓２０と、外栓２０の貫通孔２２の上部に螺着される閉塞栓２６とから構成されており、耐圧容器本体１０内に液体を充満させて気体を排除した状態で耐圧容器本体１０内部を密封することができ、かつ、耐圧容器本体１０の内部圧力が１００〜２００ＭＰａ以上に上昇しても、内部に密封された液体が漏出しないように耐圧容器本体１０の液注入口１２を液密に閉塞することができる構造となっている。図１に示した殺菌装置の各部の寸法の１例を示すと、ａ＝１０２ｍｍ、ｂ＝９５ｍｍ、ｃ＝３６ｍｍ、ｄ＝２０ｍｍ、ｅ＝３８ｍｍ、ｆ＝１１ｍｍである。
【００１３】
医療用液状製剤、例えば点眼剤の殺菌処理を行おうとするときは、点眼剤をプラスチック製容器２８（または袋）内に充満させて空気を排除し、容器２８内に点眼剤を密封する。そして、容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に液注入口１２を通して液体状態の凍結媒体を注入し、耐圧容器本体１０内に凍結媒体を充満させて空気を排除し、その状態で密栓１４により液注入口１２を閉塞して、耐圧容器本体１０内に、容器２８内に密封された点眼剤と凍結媒体とを密封する。凍結媒体としては、水あるいは５％以上の塩化カリウム水溶液が使用され、そのほか、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム等の塩類の水溶液などが使用される。この凍結媒体の条件は、常温で液状であって取扱いが容易であり、適当な温度、例えば−２０℃程度の温度で凝固し、凝固時に体積膨張することであり、凝固時の体積膨張が大きいもの程好ましい。
【００１４】
点眼剤が入った容器２８を収容し凍結媒体を密封した耐圧容器本体１０と密栓１４とからなる殺菌装置は、冷凍庫内へ入れられ、−２０℃以下の温度まで冷却される。殺菌装置が冷却されて、凍結媒体の温度が凝固点以下（凍結媒体が水であるときは氷点以下）となることにより、凍結媒体が凝固し始め、凍結媒体の温度の低下に従って凍結媒体の凍結が進み、凍結に伴って凍結媒体が部分的に体積膨張する。ところが、凍結媒体は、耐圧容器本体１０内に充満した状態で密封されているため、耐圧容器本体１０の内壁面により内容物全体としての体積膨張が抑えられ、それに伴って耐圧容器本体１０の内部に高圧が発生する。このとき耐圧容器本体１０の内部に発生する圧力は、例えば水を約−２０℃の温度に冷却したときに凡そ２００ＭＰａに達するものと考えられる。そして、凍結媒体の凍結により発生した高圧が、プラスチック製容器２８内に密封された点眼剤にかかり、その高圧による殺菌作用と低温による殺菌作用とにより、点眼剤中に存在する細菌類などの微生物が死滅する。
【００１５】
【実施例】
以下、この発明のより具体的な実施例について、実験例およびその結果を示しながら説明する。
【００１６】
［殺菌効果およびウィルスの不活化効果の確認のための実験］
〔１．実験方法〕
大腸菌  ＩＦＯ  ３９７２および黄色ブドウ球菌  ＩＦＯ  １３２７６をそれぞれ、ミューラー・ヒントンブロス培地において３７℃の温度で２４時間培養した後、それぞれの菌体を滅菌生理食塩水で希釈して、それぞれ菌液を調製した。また、黒こうじカビ  ＩＦＯ  ９４５５をポテトデキストロース寒天培地において３０℃の温度で７日間培養した後、発生した胞子を、０．０８％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有した滅菌生理食塩水に懸濁させて、菌液を調製した。さらに、単純ヘルペスウィルスをＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２３株）に感染させて、ウィルス浮遊液を調製した。これらの菌液およびウィルス浮遊液をそれぞれ滅菌生理食塩水またはホウ酸緩衝液（パリティッシュ（Ｐａｌｉｔｚｓｃｈ）による等張性緩衝液ｐＨ７〜７．５）に接種して、それぞれ試験液とし、内容積が約７ｍｌであるプラスチック製容器内に各試験液をそれぞれ充満させて密封した。
【００１７】
図１に示した殺菌装置を使用し、試験液が密封されたプラスチック製容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に水を充満させて、耐圧容器本体１０の液注入口１２を密栓１４によって閉塞し、耐圧容器本体１０内に、試験液が密封された容器２８と水とを密封した後、殺菌装置を冷凍庫内へ入れ、所定時間保存した。また、比較のために、▲１▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を１００℃の温度で３０分間、煮沸処理し、▲２▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を食品用加圧試験装置（三菱重工業（株）製、ＭＦＰ−７０００）の加圧タンク内へ入れ、加圧タンク内に水を満たして所定の圧力で所定の時間、高圧処理し、▲３▼試験液を０．４５μｍまたは０．２２μｍのメンブレンフィルタで滅菌濾過し、▲４▼試験液が密封されたプラスチック製容器２８を家庭用冷蔵庫（三菱電気（株）製、ＭＲ−２３５０）の冷凍庫内へ入れて保存し、凍結処理を行った。
【００１８】
殺菌処理後の生菌数の測定は、大腸菌および黄色ブドウ球菌についてはそれぞれＳＣＤＬＰ寒天培地を用い、黒こうじカビについてはＧＰＬＰ寒天培地を用いて、それぞれ希釈平板培養法により行い、試験液１ｍｌ中の菌数の対数値を算出した。また、ウィルス感染価の測定は、ＨＥｐ−２細胞を組織培養用マイクロプレート内で単層培養した後、その培養物にウィルス浮遊液を接種して、３７℃のＣＯ2インキュベータ（ＣＯ2濃度：５％）内で培養し、その培養後にリード・メンチ（Ｒｅｅｄ−Ｍｕｅｎｃｈ）法により行い、５０％組織培養感染量の対数値を算出してウィルス浮遊液１ｍｌ当たりのウィルス感染価とした。
【００１９】
〔２．実験結果〕
表１に実験結果を殺菌条件と共に示す。表１中、「＊」印を付したものは、菌液をホウ酸緩衝液に接種して試験液としたものを示し、それ以外のものは、菌液を滅菌生理食塩水に接種して試験液としたものを示す。
【００２０】
【表１】
0003761680.tif 000002
【００２１】
表１に示した結果から明らかなように、本発明に係る殺菌方法は、高圧処理や凍結処理と比較して殺菌効果およびウィルスの不活化効果が高く、煮沸処理や滅菌濾過と同等の殺菌効果を示し、また、煮沸処理と同等のウィルスの不活化効果を示す。そして、本発明に係る殺菌方法によると、他の殺菌方法に比べて極めて簡単に殺菌を行うことができる。
【００２２】
［液状の医薬品の無菌製剤化の確認のための実験］
〔１．実験方法〕
各種の液状の医薬品の主成分を精製水等に溶解または懸濁させたものをそれぞれ試験液とし、内容積が約７ｍｌであるプラスチック製容器２８内に各試験液をそれぞれ充満させて密封した。図１に示した殺菌装置を使用し、試験液が密封されたプラスチック製容器２８を耐圧容器本体１０内に収容した後、耐圧容器本体１０内に水を充満させて、耐圧容器本体１０の液注入口１２を密栓１４によって閉塞し、耐圧容器本体１０内に、試験液が密封された容器２８と水とを密封した後、殺菌装置を冷凍庫内へ入れ、−２５℃の温度で１５時間保存した。保存後に、殺菌処理したそれぞれの試験液について、日本薬局方の無菌試験法（直接法またはメンブレンフィルタ法）に準じて微生物の有無を調べた。また、比較のために、試験液が密封されたプラスチック製容器２８をそのまま冷凍庫内へ入れて１５時間保存し、凍結処理を行った。試験液の種類や使用試薬およびその配合量を、実験結果と共に表２に示す。
【００２３】
【表２】
0003761680.tif 000003
【００２４】
〔２．実験結果〕
表２に実験結果を示した通り（表２中、「○」は、菌の発育が認められなかったことを示し、「×」は、菌の発育が認められたことを示す。）、本発明に係る殺菌方法によると、液状の医薬品の無菌製剤化が可能であることが確認された。この結果から分かるように、アスコルビン酸注射液やエピネフィリン液、エピネフィリン注射液のように、熱に弱く酸化され易い薬剤成分を含む液状製剤、ウロキナーゼのように熱に非常に弱い液状製剤、デキストラン４０注射液や果糖注射液のように、保存剤を加えられない液状製剤、ならびに、コンドロイチン硫酸ナトリウム点眼薬のように、保存剤を含まず熱に弱い液状製剤にとって、本発明に係る殺菌方法は非常に有効であり、また、硫酸プロタミン注射液やフルオロメトロン点眼薬、ピマリシン点眼薬のように、従来は保存剤を含んでいた液状製剤にとっては、保存剤を含まない液状製剤化が可能になるので有利である。また、酢酸コルチゾン懸濁注射液やフルオロメトロン点眼薬、ピマリシン点眼薬のように、懸濁液である液状製剤の殺菌方法としても、本発明に係る殺菌方法は非常に有効である。
【００２５】
【発明の効果】
請求項１に係る発明の殺菌方法によると、熱による薬剤の変性や副産物の生成などにより薬剤の効能の低下や副作用をもたらすことなく、医療用液状製剤の殺菌を行うことができ、また、殺菌のための操作も簡単である。
【００２６】
請求項２に係る発明の殺菌方法によると、保存剤を加えることができないデキストラン注射液または果糖注射液を殺菌処理して無菌状態に保つことが可能になり、また、殺菌のための操作も簡単である。
請求項３に係る発明の殺菌方法によると、薬剤アレルギーや眼粘膜組織に対する障害などを引き起こす原因物質となる保存剤を点眼剤に添加しなくても、使用者が、点眼剤を日常的に簡易に殺菌処理して無菌状態に保つことが可能になり、また、殺菌のための操作も簡単である。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明に係る殺菌方法を実施するために使用される殺菌装置の構成の１例を示す縦断面図である。
【符号の説明】
１０  耐圧容器本体
１２  液注入口
１４  密栓
２８  プラスチック製容器
【図１】
0003761680.tif 000004