(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてＤ−システノール酸を含有することを特徴とする肥満抑制剤。
【請求項２】
アオサまたはその熱水抽出物を含んでなる、請求項１に記載の肥満抑制剤。
【請求項３】
前記アオサが、不稔性アオサＭＨＩ−ＡＴＲＣ−１株である、請求項１または２に記載の肥満抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬品、医薬組成物およびその原料、並びに健康食品および健康飲料の添加剤として用いる脂質生成を抑制する成分を含有する肥満抑制剤、並びに、ダイエットに関連する食品および医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｄ−システノール酸（Ｃ３Ｈ９ＮＯ４Ｓ：分子量１５５）は１９５７年にＢ．Ｗｉｃｋｂｅｒｇが紅藻から分離し同定して以来、１９６３年に伊藤（広島大）によって、海藻中の緑藻や褐藻に存在することが明らかにされている。また、イワシの中にＤ−システノール酸が含まれていることが知られており、その血栓防止効果が医薬品の原料として期待され、イワシから抽出したＤ−システノール酸について、血液凝固防止を目的とした血栓症の治療及び予防剤に関する発明が出願されている（特願昭６１−４７８８０）他、システノール酸またはその胆汁酸抱合体を含有するコレステロール低下剤についても出願されている（特願平３−４９１１３等）。
【０００３】
このような状況の中、本発明者らは、このＤ−システノール酸の工業的な製造法について、培養生産可能なアオサの利用が有効であることを見出し、その製造法と装置について別途出願し（特願平１１−２２２４７０）、更に、中性脂肪および過酸化脂質生成効果に関して出願してきた（特願２０００−２０２４０４）。
【０００４】
しかし、これまでＤ−システノール酸自身が持つ生理活性については、上記の出願がされているものの、以前として不明な部分が多く、効果的な生理活性が見つからないため、その用途の広がりが未だ少なく、産業化の発展が遅れているのが現状である。
【０００５】
一方、近年、食生活の欧米化、即ち、高脂肪食化により血管のみならず、腸等への内臓器官への脂肪蓄積が急激に広がり肥満等の成人疾病の原因となっていることが問題視されている。このような肥満への予防効果が期待でき、安全な化合物が切望されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来の方法については、次のような問題点があった。
【０００７】
これまでの医薬品の中で肥満に関連が深い中性脂肪の抑制剤は医薬品として、極一部で開発されてはいるものの、予防医学や健康維持の面から、安全で、副作用の少ない天然食材由来の薬剤や食糧素材の開発が期待されている。
【０００８】
しかし、これまで、肥満を防止させる天然食材由来の、安全で大量に供給可能な化合物はあまり報告されていないのが実状である。例えば、アマノリ属の海藻由来のものや（特願昭６０−１３８２９４）、海藻から抽出した消化酵素阻害剤などが報告されている程度である。
【０００９】
このような状況から、本発明の目的は、前記従来技術の問題点を解決し、ヒトおよび家畜等の動物に対して安全であり、且つ体重の増加の抑制効果を有する化合物およびそれを有効成分として含有する肥満抑制剤を提供することである。
【００１０】
更に、本発明は、前記肥満抑制剤を活性成分として含有する医薬組成物、化粧品原料および化粧品、並びに食品を提供することを目的とする。
【００１１】
また一方で、アオサおよびアオサより得られるＤ−システノール酸の用途を開拓することも本発明の目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、Ｄ−システノール酸を多く含む素材について海藻を中心に鋭意分析評価し、検討したところ、食材として多用されるアオサ（Ｕｌｖａ属）には、Ｄ−システノール酸が存在し、特に、この中で通年培養生産可能な不稔性アオサ（Ula lactuca）の中の限られた個体にＤ−システノール酸が乾燥重量当約０．１〜０．６％と多量に含有することを見出し、Ｄ−システノール酸の製造方法および装置について先に出願した（特願平１１−２２２４７０）。
【００１３】
更に、このアオサ由来Ｄ−システノール酸の有効利用法について研究を重ねた結果、新たに、肥満を顕著に抑制する効果を有することを見出し、本発明に到った。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明で使用されるＤ−システノール酸は、天然物質からの抽出物であっても、または合成により製造されるものであってもよいが、好ましくはアオサから工業的に製造する。しかしながら、このような製造法に限定されるものではない。
【００１５】
アオサからのＤ−システノール酸の製造方法は、例えば、海よりアオサを採取して培養した後に回収し、乾燥し、それを適切な溶媒を用いて抽出し、Ｄ−システノール酸を得て、更に得られたＤ−システノール酸を生成することにより行うことが可能である（特願平１１−２２２４７０を参照されたい）。
【００１６】
実験結果等の詳細は実施例において記載するが、本発明者らは、アオサおよびＤ−システノール酸抽出物が肥満を抑制する効果を有することを明らかにした。この効果は、外科および内科等における広範囲に亘って、予防および治療学的に利用することが可能である。また、医学および薬学等の広範な分野における実験室等で、肥満抑制剤として使用することが可能である。また、肥満を阻害することにより高脂血症等に対し優れた予防および治療効果を期待できる。
【００１７】
本発明は、Ｄ−システノール酸を有効成分として具備する肥満抑制剤を提供する。本発明の肥満抑制剤は、活性成分として、Ｄ−システノール酸を具備する。また、本発明の肥満抑制在中にＤ−システノール酸以外の賦形剤等の所望に応じた物質、また、他の活性成分を含有することも可能である。
【００１８】
更に、本発明は、Ｄ−システノール酸を活性成分として具備する医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、肥満に関連する疾患や肥満を起因とする疾病の予防または治療するために使用できる。尚、本発明の医薬組成物についての詳細を更に後述する。
【００１９】
また、本発明は、Ｄ−システノール酸を活性成分として具備する食品を提供する。本発明のＤ−システノール酸を添加した食品は、栄養強化食品または特定保健用食品として用いることも可能である。尚、本発明の食品についての詳細は、更に後述する。
【００２０】
以下に、本発明で用いられる医薬組成物について説明する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、その活性成分であるＤ−システノール酸と共に、治療および／または予防効果を有する様々な他の活性成分を含むことも可能である。
本発明の医薬組成物は、Ｄ−システノール酸を有効量で含有し、例えば、単回投与量として約０．２５ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内で含有することが可能である。また、その投与は、１日当たりの投与量を１回で投与することも可能であるし、または数回に分割する方法で投与することも可能である。厳密な用量は、投与様式、投与薬の剤形、治療する対象の症状および体重等によって広範に変化し得るので、責任のある医師または獣医師の経験と選択によって決定されるべきものである。
【００２２】
投与経路は、活性物質の純度が高い場合には、適切且つ希望する作用部位に効果的に輸送される限り、経口または非経口投与、例えば、経直腸、経皮膚、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、眼科的経路等の如何なる経路による投与も可能であるが、経口が好ましい。活性物質の純度が低い場合、即ち、アオサそのものやアオサ抽出物を主成分として利用する場合には、経口に限定される。
【００２３】
典型的な組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明の仮性成分を含む。医薬組成物の製造においては、該抽出物を薬学的に使用可能な賦形剤および補助剤を含む担体を含有することが可能であり、それ自身公知の方法、例えば、慣用的な混合、担体により希釈し、または担体内に封入することができる。これらは紙またはアンプル、カプセル、その他の容器中に加えることができる。希釈剤として担体を用いるときは、その担体は、該活性抽出物のための媒体、賦形剤または媒介物とあり得るような固体、半固体または液体材料等が当てはまる適切な担体として、水、塩溶液、ひまし油、ゼラチン、乳糖、アルコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、アミロース、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセライドおよびジグリセライド、ヒドロキシメチルセルロース、並びにピリビニルピロリジン等が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００２４】
薬学的製剤は、滅菌することが可能であり、また、所望とあらば、本発明の活性抽出物と無害に混合できるものである限り、如何なる補助剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝液および／または着色剤等と共に混合することができる。
【００２５】
経口剤に使用可能な薬学的製剤は、薬学的に経口剤として使用できるものである限り、注射用水性溶液、注射用水性懸濁液、油性注射剤用懸濁液等の如何なるものも可能である。
【００２６】
以下に、本発明の食品について説明する。本発明のＤ−システノール酸は肥満抑制効果、即ち、体重増加を抑制する効果を有する添加剤として、何れの種類、また何れの形状の食品にも含ませて使用することが可能である。該添加物を添加することにより、様々な食品を健康食品、保健食品、栄養強化食品として使用することが可能になる。
【００２７】
本発明の食品は、Ｄ−システノール酸を、該活性成分を含有しない食品（または少量含有する食品）に補うことにより、本発明の食品を摂取した健康な対象において、肥満を抑制することによって健康を恒常的に維持することに寄与する。例えば、糖尿病、高脂血症、動脈硬化等の肥満、即ち、体重増加に関連する疾患を食品として穏やかに予防し、それにより健康の維持と体調の改善に寄与することが可能である。
【００２８】
また、例えば、糖尿病、高脂血症、動脈硬化等の肥満に関連する疾患を罹患する対象が、本発明の食品を摂取すれば、体重増加を抑制することにより、医師または獣医師により施される医療効果を補助することも可能であろう。
【００２９】
本発明の食品には、Ｄ−システノール酸を食品として相応しい有効量で添加することが適切である。当業者に周知のことであるように、前記罹患の対象に与える場合の本発明は、該疾患に悪影響を与えない組成にする必要がある。Ｄ−システノール酸および／または、これを活性成分とするアオサ若しくはその抽出物を添加することが可能な食品には、米類、豆類、麦類、小麦粉、澱粉、砂糖、澱粉糖、パン類、麺類、菓子類、食用油、乳製品（アイスクリーム、バター、チーズ、乳酸菌製品等）、清涼飲料、豆製品、園芸加工品（果実飲料、缶詰、ジャム、乾燥果実等）、発酵食品類（酒類、食酢、醤油、味噌、ソース、納豆、漬け物等）、肉製品類（ソーセージ、缶詰ハム、ベーコン類）、卵製品、各種冷凍食品類、乾燥食品類、水産食品類、インスタント食品類、レトルト食品類等が例に挙げられ、また、酵素製品類、調味料類等に添加することも可能であるが、これらに限られるものではない。また、前記食品への添加の方法は、当業者に公知の何れの方法によっても可能である。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の方法を更に具体的に説明する。
【００３１】
［実施例１］
横浜市金沢区八景島付近の海岸から入手した溶存態窒素濃度が約１．１ｐｐｍの海水を用いてアオサＭＨＩ−ＡＴＲＣ−１株を屋外の透明アクリル製の培養装置（４０Ｌ）で培養した。なお、この不稔性アオサＭＨＩ−ＡＴＲＣ−１株は工業技術院生命工学工業研究所に寄託申請したが、「緑藻であるため」との理由により受託を拒否された株である。なお、培養は、以下の操作で行った。空気を培養槽に０．１５Ｌ／海水容量Ｌ・分の速度で供給し、海水はアオサへの溶存態窒素を供給するため２Ｌ／ｈｒの流速で入れ替えた。３日間の予備培養後、１１日間培養した。この培養によって増殖速度を求めた結果、１５ｇ（乾燥重量）／ｍ２・日で増殖することが確認された。
【００３２】
次に、このような培養により得られたアオサを純粋で洗浄した後、脱水した後、室内で乾燥させた。こうして乾燥重量として２０ｇのアオサを得た。このアオサを６０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液に浸し、温浴上にて抽出した。この液を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルで脱脂および脱色し、半透明な水溶液を得た。次に、この溶液を活性炭処理して余分な色素を吸着させた後、濾過して透明な水溶液を得た。この濾液を濃縮し、純度４０％のＤ−システノール酸を得た。
【００３３】
［実施例２］
粒径を２０μｍ前後に粉砕したアオサ（重量比で０、２、４％）を脂肪含有餌（重量比で１０％の脂肪分を添加）に混合し、この餌をＳＤ雄性ラットに２週間与えて体重の増加の抑制を調べた。
【００３４】
その結果、図１に示すようにアオサ無投与に比べ８〜１０％の体重増加を抑制した。この際、アオサに含まれるＤ−システノール酸の含量は重量比で０．５６％であったことから、Ｄ−システノール酸抽出物（純度４０％、摂取含量を２．５ｍｇ／ｄに調整したもの）を２週間に亘ってＳＤ雄性ラットに与え、上述のように体重増加抑制効果を検証した。その結果、図２に示すようにアオサの熱水抽出物無投与に比べ、９％の体重増加の減少を示した。また、両実験において、供試ラットの毛並みや、食事行動、下痢などの排泄異常は認められず、この作用は単なる排泄の不順によるものではないことが分かった。尚、それぞれのデータは、１群７匹のＳＤラットでの平均値の比較である。
【００３５】
これらの結果から、Ｄ−システノール酸を有効成分として含むアオサやその抽出物には、体重増加を抑制する効果があることが分かった。これらの結果を、ラットの寿命約３年からヒトに換算すると、ヒトの場合、半年〜１年で体重の１０％を減少する効果に匹敵し、所謂、栄養学や医学的観点からも身体に負担の掛からない理想的な体重増加に対する抑制効果であると考えられた。
【００３６】
本発明者らは、Ｄ−システノール酸がヒト肝臓モデル培養細胞ＨｅｐＧ２細胞内の中性背脂肪（トリグリセリド）を大幅に抑制する効果があることに基づく発明を既に出願しているが（特願２０００−２０２４０４を参照されたい）、これらのデータからもＤ−システノール酸投与には食事脂肪の主要成分である中性脂肪の細胞内蓄積を少なくする作用があることが推定される。また、上述の図１および図２でのＳＤラットへのアオサおよびＤ−システノール酸抽出物の投与試験においてもＳＤラット血中の中性脂肪が、夫々２５〜３０％低下することが分かっており、Ｄ−システノール酸は食事主成分である中性脂肪を低下させる働きを有するものと考えられる。更に、図３に蓄積した体内脂肪量の変化を示すが、粗Ｄ−システノール酸投与により体内脂肪量の重量、即ち、脂肪の蓄積量が抑制されていることが明かとなった。
【００３７】
その作用メカニズムの解析はこれからの課題ではあるものの、このようなＤ−システノール酸の中性脂肪低下作用により、食事由来の脂肪の蓄積が減少し、体重増加の抑制に繋がったのではないかと考えられる。
【００３８】
上記の試験により、Ｄ−システノール酸は体内脂肪の蓄積抑制と体重の増加を抑制する作用を持つ物質であり、健康食品や医薬品、または化粧品等の添加剤として利用可能であると言える。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、Ｄ−システノール酸の活性によって種々の疾患や老化等の原因にもなる肥満、即ち、体重の増加を抑制することが可能である。
【００４０】
また、本発明によれば、食品として用いられると共に、安全性の高いアオサ由来のＤ−システノール酸の予防医学的な新たな利用法を提供できる。また、同時に、本発明によれば、アオサそのもの、即ち、アオサの乾燥物や抽出物の新たな利用法の提供にも効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】アオサ粉末投与による体重増加の抑制効果を示すグラフ。
【図２】Ｄ−システノール酸抽出物投与による体重増加抑制効果を示すグラフ。
【図３】体内脂肪蓄積抑制効果を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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