(57)【要約】ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）が関与する種々の疾患の処置に用いることができる化合物の提供。下記式（１）で表される２位に置換されたヘテロ環基、４位にカルバモイル基を有するベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
2002068407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示されるベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
2002068407.tif 000029
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンで置換された低級アルキル基、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：Ｈ、低級アルキル又は非存在、
点線：環内の二重結合の存在又は非存在、
Ａ：含窒素飽和ヘテロ環、
Ｘ：オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン又は結合、
Ｙ１及びＹ３：同一又は互いに異なって、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキニレン又は結合、
Ｙ２：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は結合（但しＹ１がメチレン又は結合のとき、Ｙ２は結合を示す）、
Ｚ：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基（但し、当該ヘテロ環基は、環原子である炭素原子を介してＹ３と結合する）、
但し、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−で示される基が、−ＣＯ−Ｏ−、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンの場合、Ｚは置換されていてもよいヘテロ環基を示し、また、Ｙ１及びＹ２が共に結合の場合、Ｙ３は結合以外の基を示す。）
【請求項２】
２−［１−（６−フェノキシヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド及び２−｛１−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドからなる群から選択される請求の範囲１記載のベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求の範囲１記載のベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項４】
ＰＡＲＰ阻害剤である請求の範囲３記載の医薬組成物。
【請求項５】
炎症性疾患の予防又は治療剤である請求の範囲４記載の医薬組成物。
【請求項６】
慢性関節リウマチの予防又は治療剤である請求の範囲５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、特にＰＡＲＰ阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体に関する。
背景技術
リウマチ様関節炎（慢性関節リウマチ、ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）は再燃と寛解を繰り返す多発性関節炎で、関節破壊をきたし、関節外症状を伴い、ときに生命を脅かす疾患である。ＲＡの特徴としては（１）単核球の浸潤、（２）滑膜細胞の増殖、（３）その結果としての組織破壊が挙げられる（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２２，１２７７−１２８９（１９９０））。そのため薬物治療の目的は、関節機能の保持及びＸ線により観測される骨破壊の防止である。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ：ＰＡＲＰ）は１１３ｋＤａの核内酵素である。ＰＡＲＰのＮ末端に存在する２箇所のＺｎフィンガー・モチーフがＤＮＡ鎖の損傷を認識し、その近傍のヒストンやＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＩＩを含む様々な核タンパクにニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ：ＮＡＤ）のＡＤＰ−リボース部を重合していく反応を司ることが知られている。そのため過剰なＰＡＲＰの活性化は細胞内ＮＡＤ及びＡＴＰ含量を枯渇させ細胞死へと導くと考えられている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７，１３１２−１３３０（１９８６））。
様々な炎症性疾患においてＮＯや活性酸素、あるいはこれらの反応生成物であるペルオキシニトリトは組織障害を引き起こす強力なメディエーターであることは広く知られている。この組織障害は、ＮＯ、活性酸素、ペルオキシニトリトによって生じたＤＮＡ鎖の損傷をＰＡＲＰが認識・活性化し、エネルギー枯渇を招いた結果であると考えられている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３  １７５３−１７５８（１９９６））。またＰＡＲＰの活性化を阻害することにより炎症時の細胞浸潤が強く抑制されることも明らかとなっている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１０４１−１０４９（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９３，９６−１０１（１９９８））。
ＲＡ患者において、関節液細胞では活性酸素産生能が亢進していること（Ｚ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，４６，２２７−２３２（１９８７））、関節液および血清中のＮＯ２−イオン量が著明に増加していること（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，５１，１２１９−１２２２（１９９２））、末梢単核球においてＤＮＡ鎖の損傷が増加していること（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，５１，８−１２（１９９２））、ＮＡＤ含量が減少していること（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４，５７−６３（１９９４））等の事実から、ＰＡＲＰの活性化が示唆されており、その結果として細胞浸潤や組織破壊が引き起こされていると考えられている。
従って、ＰＡＲＰ阻害剤はＲＡをはじめとする炎症性疾患の治療薬として有用であると考えられる。しかしながら、臨床上有効なＰＡＲＰ阻害剤は見出されてなく、優れた阻害活性を有する新規なＰＡＲＰ阻害剤の開発が切望されている。
下式に示す、ベンゾイミダゾールの４位に無置換のカルバモイル基を、２位に含窒素飽和ヘテロ環を有するＰＡＲＰ阻害剤が、ＷＯ００／３２５７９号公報に開示されている。
2002068407.tif 000003
（式中、Ａは、置換基Ｒ２及びＲ３を有し、１又は２個のＮ原子を含む４〜８員の飽和又はモノエテノイドヘテロ環を示す。Ｒ２は、Ｈ；ＮＲ２６Ｒ２７又はオキソ基で置換されていてもよい分枝状又は直鎖状Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；ＣＯ−（ＮＨ）０，１−Ｒ２１；ＣＯ２Ｒ２１；或いは置換されていてもよいフェニル（Ｒ２１はＣ３−７シクロアルキルまたはフェニル等を示す）を、Ｒ３は、Ｈ；フェニル基で置換されていてもよい分枝状又は直鎖状Ｃ１−８アルキル等をそれぞれ示す。また、前記Ｒ２におけるＮＲ２６Ｒ２７は３〜８員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルキル−フェニルで置換されていてもよい。詳細は当該公報参照。）
当該化合物は、２位に含窒素飽和ヘテロ環を有し、当該ヘテロ環が結合手を介して更に他の環と結合しうるが、その際の結合手は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン、ＣＯ−（ＮＨ）０，１、ＣＯ２又は結合である。またそれら結合手と結合する環は、（１）オキソ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンの場合、Ｎで結合する３〜８員含窒素ヘテロ環、（２）Ｃ１−４アルキレン、ＣＯ−（ＮＨ）０，１又はＣＯ２の場合、フェニル又はＣ３−７シクロアルキル、（３）Ｃ５−８アルキレン又は結合の場合、フェニル、とそれぞれ限定されている。
発明の開示
本発明者等は、ＰＡＲＰを阻害する化合物につき鋭意検討した結果、ベンゾイミダゾールの４位に無置換のカルバモイル基を、２位に含窒素飽和ヘテロ環を有し、当該含窒素飽和ヘテロ環に、特定の結合手を介して更に１個以上の環基が結合する、ベンゾイミダゾール誘導体が良好なＰＡＲＰ阻害活性を有し、特に経口投与においても良好な活性を有することを知見し、ＰＡＲＰの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゾイミダゾール誘導体（以下、「本発明化合物（Ｉ）」と称する。）又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらの１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬、特にＰＡＲＰ阻害剤が提供される。
2002068407.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンで置換された低級アルキル基、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：Ｈ、低級アルキル又は非存在、
点線：環内の二重結合の存在又は非存在、
Ａ：含窒素飽和ヘテロ環、
Ｘ：オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン又は結合、
Ｙ１及びＹ３：同一又は互いに異なって、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキニレン又は結合、
Ｙ２：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は結合（但しＹ１がメチレン又は結合のとき、Ｙ２は結合を示す）、
Ｚ：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基（但し、当該ヘテロ環基は、環原子である炭素原子を介してＹ３と結合する）、
但し、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−で示される基が、−ＣＯ−Ｏ−、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンの場合、Ｚは置換されていてもよいヘテロ環基を示し、また、Ｙ１及びＹ２が共に結合の場合、Ｙ３は結合以外の基を示す。以下同様。）
尚、式（Ｉ）中の点線は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂとの組合せにより、ベンゾイミダゾール環部が下記のいずれかの構造であることを示す。
2002068407.tif 000005
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、「低級アルキル」は、例えばＣ１−６のアルキル基であり、好ましくはＣ１−４のアルキル基、より好ましくはメチル、エチル及びイソプロピル基である。「低級アルキレン」は、例えばＣ１−６のアルキレンであり、好ましくはＣ２−４のアルキレンであり、より好ましくはエチレン及びブチレンである。「低級アルケニレン」は、例えばＣ２−６のアルキルの任意の位置に１個以上の２重結合を有することを意味し、「低級アルキニレン」は、例えばＣ２−６のアルキル鎖の任意の位置に１個以上の三重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、例えば、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルを意味し、好ましくは１個以上のＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３乃至１４個のシクロアルキル基であり、架橋されていてもよい。より好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。
「アリール基」は、好ましくは炭素数６乃至１４個の単環乃至３環式アリール基である。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基に５乃至８員のシクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成していてもよい。
「ヘテロ環基」とは、環原子としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の単環乃至三環式ヘテロ環基を示す。環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、Ｓ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環基は架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される１，３−ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。また、シクロアルキル環やベンゼン環が縮環していてもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル及び８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル基等が挙げられる。更に好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びベンゾチエニル基等である。
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環原子として少なくとも１つのＮを有し、更に１つのＯ又はＳを有していてもよい５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、Ｓ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環基は、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される１，３−ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル及び８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル基であり、更に好ましくはピロリジニル、ピペリジル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基である。
「環原子である炭素原子を介してＹ３と結合するヘテロ環基」とは、隣接するリンカーである−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−で示される基（例えば、Ｙ２及びＹ３が共に結合の場合はＹ１）と結合する環原子が炭素原子であるヘテロ環基を示す。例えば、１−ピペリジルは含まないが、２−、３−又は４−ピペリジルは包含する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基としては、医薬、殊にＰＡＲＰ阻害剤におけるこれらの環の置換基として使用可能な置換基であり、これらの置換基を１〜５個有していてもよい。置換基として好ましくは、Ｃ１−２０炭化水素基、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−２０炭化水素基、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−２０炭化水素基、ＳＯ−Ｃ１−２０炭化水素基、ＳＯ２−Ｃ１−２０炭化水素基、ＣＯ−Ｃ１−２０炭化水素基、ヘテロ環基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−２０炭化水素基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２基からなる群より選択される基である（ここで、「Ｃ１−２０炭化水素基」とはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール等を包含する。該炭化水素基及びヘテロ環基は更に置換基を有していてもよく、該置換基として好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２基からなる群より選択される基であり、該置換基を１〜４個有していてもよい）。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−アリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−アリール、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−アリール、ヘテロ環基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択される基である（該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２基からなる群より選択される基を１〜４個有していてもよい）。更に好ましくは、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレン−アリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−アリール、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ヘテロ環基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択される基である（該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＮ及びＮＯ２基からなる群より選択される基を１〜４個有していてもよい）。
本発明における好ましい化合物は、Ｒ１がＨ、Ｒ２ａ又はＲ２ｂがＨ、Ｘが結合又はＣ１−６アルキレン、Ａがピロリジニル又はピペリジル、Ｙ１がＣ１−６アルキレン、Ｙ２がＯ、Ｓ又は結合、Ｙ３がＣ１−６アルキレン又は結合、Ｚが置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物である。より好ましくは、Ｚが置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物であり、更に好ましくは、Ｘ及びＹ３が結合の化合物であり、更に好ましくは、（１）Ｙ２がＯ又はＳ、且つＺが置換されていてもよいフェニル、及び（２）Ｙ２が結合、且つＺが置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基の化合物である。より更に好ましくは、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｚが次のＧ群から選択される基である、２−［１−（置換）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド化合物である。
Ｇ群：２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、６−フェノキシヘキシル、２−（２−フルオロフェノキシ）エチル、３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（２−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（３−フルオロフェノキシ）エチル、３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（３−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（２−クロロフェノキシ）エチル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、４−（２−クロロフェノキシ）ブチル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−シアノフェノキシ）プロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（２−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ブチル、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル、４−（ナフタレン−２−イルオキシ）ブチル、２−フェニルチオエチル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブチル、２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル、２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル、３−（５  フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル、４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル、３−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル、３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル、２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル、３−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル、４−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル、２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル、３−（２−フェニルチアゾール−４−イル���プロピル、４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ブチル、２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）エチル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）ブチル、２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル、３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）プロピル、４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ブチル、２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）エチル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、４−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ブチル及び｛３−［５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル］プロピル基。
本発明化合物の内、特に好ましい化合物は、２−［１−（６−フェノキシヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド及び２−｛１−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。また、本発明化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、本発明化合物（Ｉ）を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ２ａ又はＲ２ｂの一方がＨである化合物は互いに平衡の関係にある。本明細書において構造式や化合物名等の表記はその一方のみで記載するが、本発明にはそれら平衡関係にある化合物を包含する。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ等に変換される基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造法を説明する。Ｒ２ａ又はＲ２ｂの一方がＨである本発明化合物（Ｉ’）は下記経路に従って製造できる。
2002068407.tif 000006
（式中、ＲａはＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＮＨ２に容易に転化可能な基（ＣＯ２Ｈ、カルボン酸エステル又はＣＮ等）を、Ｌは脱離基を、Ｐ１はＨ又はＣ１−６アルキル基等のＣＯ２Ｈの保護基を、Ｐ２はＨ又はアミノ基の保護基を示し、Ａ’はＡの内、Ｙ１と結合する位置に環原子Ｎを有する基をそれぞれ示す。以下同様。）
Ａ．第一製法：アルキル化
本製法は、原料化合物（ＩＩ）をアルキル化反応に付すことにより本発明化合物（Ｉ’）を得る方法である。Ｌが示す脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基やベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（特にｐ−トルエン）スルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基等の有機スルホン酸残基などが挙げられる。
反応は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の反応に不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを当モルあるいは一方を過剰量用いて、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行われる。また、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
また、本発明化合物（Ｉ’）は還元的アルキル化反応によっても製造できる。その際、原料化合物（ＩＩＩ）の代わりに、対応するカルボニル化合物を使用し、還元的アルキル化反応の常法（例えば日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２０巻、１９９２年、３００）等に記載の方法）に従って反応を行う。
更に、原料化合物（ＩＩ）のＲａがＣＯＮＨ２以外の場合、原料化合物（ＩＩ）の段階で、又はアルキル化反応後に所望のＣＯＮＨ２基へと変換可能である。ＲａがＣＯ２Ｈの場合、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）の存在下、アンモニアで処理することにより製造できる。Ｒａがカルボン酸エステルの場合、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒中、室温乃至加熱下、場合により加圧下に、アンモニアと反応させて製造できる。ＲａがＣＮの場合、加水分解により直接ＣＯＮＨ２基へ、又はＣＯ２Ｈを一旦経由して製造できる。これらの反応は他の化合物の製法においても適用でき、同様にしてＲａがＣＯＮＨ２である化合物を製造できる。
Ｂ．第二製法：アミド化及び環化
本製法は原料化合物（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）をアミド化反応に付し中間体（ＶＩＩＩ）とし、得られた化合物（ＶＩＩＩ）を環化反応に付し、本発明化合物（Ｉ’）を得る方法である。尚、中間体（ＶＩＩＩ）を単離せず、アミド化反応後そのまま環化反応の条件に付しても本発明化合物（Ｉ’）を得ることができる。
（１）アミド化
反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の反応に不活性な溶媒中、ＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＷＳＣ、ＣＤＩ等の縮合剤、場合によっては更にＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ等の添加剤の存在下、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを当モルあるいは一方を過剰量用いて、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行う。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
或いは、原料化合物（ＶＩＩ）の代わりに種々の反応性誘導体を使用してもよい。該反応性誘導体としては、酸無水物；カルボン酸のメチルエステル、エチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物やＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ等のＮ−ヒドロキシル化合物等と反応させて得られる活性エステル；アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリルを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物などの混合酸無水物等が適用できる。
（２）環化
反応は芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な有機溶媒中または無溶媒下、触媒量乃至溶媒量の酸を用い、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行われる。用いられる酸としては酢酸、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
Ｃ．原料化合物の製造
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）より、上記アミド化及び環化反応と同様の条件に付すことにより製造できる。化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＩＸ）及び（ＩＩＩ）より、上記アルキル化反応と同様の条件に付すことにより製造できる。化合物（ＩＶ）はＵＳ５３８０７１９等に記載の方法により製造できる。化合物（Ｖ）及び（ＩＸ）はイソニペコチン酸等多くの化合物が市販されており、或いは容易に入手可能な化合物を公知の反応を適用することによって、容易に製造でき、例えば化合物（Ｖ）又は（ＩＸ）においてＸがＣ１−６アルキレンである化合物（ＸＩＩＩ）は、下記の方法によっても製造可能である。
2002068407.tif 000007
（式中、Ｒｂは−Ａ’−Ｐ２又はＣ１−４アルキレン−Ａ’−Ｐ２、ＲｃはＨ又はＣ１−４アルキル、或いは、ＲｂとＲｃが結合する炭素原子と一体となって全体として−Ａ’−Ｐ２を示す。ＲｄはＣ１−４アルキル基等の当該反応に一般に使用可能な基を示す。以下同様。）
即ち、ホーナー−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応等のＷｉｔｔｉｇ様の反応によりオレフィン化後、パラジウム炭素等の存在下での接触還元により製造することができる。或いは、市販のトロピノン（ＸＩＶａ）又は精密有機合成（Ｌ．−Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ著、高野誠一、小笠原国郎  訳、南江堂、４８７−４８９）に記載の方法と同様の方法によって製造される化合物を原料として、化合物（Ｖ）又は（ＩＸ）に対応する化合物（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）及び（ＸＩＶｇ）が製造できる。
2002068407.tif 000008
シアノ化反応は、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）等を使用するのが好ましく、具体的にはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ２５（６），７８７−７９３（１９９５）に記載の方法等があげられる。その他は当業者に公知の反応により製造される。
化合物（ＩＩＩ）は容易に入手可能であるか、或いは市販化合物より容易に製造できる。Ｌの脱離基は、ＯＨ基又はＣＯ２Ｈ基から常法により容易に製造できる。Ｙ２がＯ又はＳの化合物はエーテル化又はエステル化反応により、Ｙ２がＳＯ又はＳＯ２である化合物はＳを酸化することによりそれぞれ容易に製造できる。また、環基Ｚ上に種々の置換基を有する化合物は公知の方法により容易に製造可能であり、置換基を有するヘテロ環として、例えば、１，２，４−オキサジアゾール誘導体はＮ−ヒドロキシアミジン誘導体と酸クロリド等のカルボン酸誘導体との縮合（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２１７４−２１８３（１９８６））等により、オキサゾール誘導体は２−ハロケトン誘導体とアミド誘導体の反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２３７−２４５（１９９６））等により、イソオキサゾール誘導体は１，３−ジケトン誘導体とヒドロキシルアミンとの縮合（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，１６５９−１６６４（１９８８））或いはニトリルオキシド誘導体とアセチレン誘導体との１，３−双極子付加反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，４１１−４１８（１９６７））等により、チアゾール誘導体は２−ハロケトン誘導体とチオアミド誘導体の反応（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．９２，１０８４−１０９２（１９６２））等により、イミダゾール誘導体はイミデート誘導体、２−ヒドロキシケトン誘導体及びアンモニアの反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１０７１−１０８４（２０００））等により製造することができる。
また、Ｒ２ａ又はＲ２ｂの一方が低級アルキルである本発明化合物は、上記中間体（ＩＶ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）、或いは発明化合物（Ｉ’）において、アルキル化反応に付すことにより製造できる。反応条件は上記アルキル化と同様の条件が適用できる。
また、本発明化合物は環ＡがＡ’以外の場合にも、上記製造法と実質的に同様の、当業者に自明の方法により製造できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にＰＡＲＰ阻害作用を有するため、ＰＡＲＰの関与する、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腹膜炎、胸膜炎、腎炎等）、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病等）、虚血再還流障害に伴う疾患（例えば、脳卒中、心筋梗塞、臓器移植等）の予防・治療薬として有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
１．無細胞系ＰＡＲＰ阻害活性測定試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
１）試験化合物は所望の濃度を、８２．５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭジチオスレイトール、１００μｇ／ｍｌヒストン、２６ｎＭ  ３Ｈ−ＮＡＤおよび０．０６ｕｎｉｔヒト組み替え型ＰＡＲＰを含有している反応液中で２５℃、３時間反応させた。
２）反応液に１００ｍＭニコチンアミドを添加することにより反応を停止させた。
３）反応液を０．５ｍｇ抗マウスＩｇＧ抗体結合型ＳＰＡビーズと反応させＴｏｐ  ｃｏｕｎｔ（商品名、Ｐａｃｋａｒｄ社）により酵素活性を測定した。
４）ＩＣ５０はＰＡＲＰのＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ重合化活性を５０％阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
実施例１、６２、７２、７７及び８８に記載の化合物は、それぞれ１６、２３、１７、１６及び８．３ｎＭのＩＣ５０を示した。
２．生細胞系ＰＡＲＰ阻害活性測定試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
１）Ｊ７７４．１細胞（マウス単球／マクロファージ細胞株）を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地にて５ｘ１０５個／ｍｌに調整し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。
２）試験化合物は２８ｍＭ塩化カリウム、２８ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％ジギトニン及び２６ｎＭ  ３Ｈ−ＮＡＤを含む５６ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）溶液にて所望の濃度に調整し、反応溶液とした。
３）ＤＭＥＭ培地を上記反応溶液と置換し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１５分培養した。
４）細胞を冷５％トリクロロ酢酸にて洗浄後、２％ＳＤＳ、０．１Ｍ  ＮａＯＨにより溶解し放射活性を測定した。
５）ＩＣ５０はＰＡＲＰのＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ重合化活性を５０％阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
実施例１、６２、７２、７７及び８８に記載の化合物は、それぞれ８．２、４７、５．１、１０及び６．１ｎＭのＩＣ５０を示した。
３．ザイモザン誘発腹膜炎（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
１）６〜８週令雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー）を実験に供した。
２）マウスは試験前日夕方より絶食、自由飲水とした。
３）各試験化合物は０．５％メチルセルロースにて懸濁あるいは溶解した。
４）各試験化合物懸濁液あるいは溶液を上記Ｂａｌｂ／ｃマウスに所望の用量となるように５ｍｌ／ｋｇにて経口投与した。陰性および陽性対照群には溶媒である０．５％メチルセルロースを５ｍｌ／ｋｇにて投与した。
５）ザイモザン（Ｓｉｇｍａ）は生理食塩水により０．５ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁し、化合物の経口投与と同時に１ｍｌ／ｍｏｕｓｅにて腹腔内投与した。陰性対照群には生理食塩水を１ｍｌ／ｍｏｕｓｅにて腹腔内投与した。
６）ザイモザン投与４時間後に各マウスの腹腔を５ｍｌの０．１％ヘパリン含有生理食塩水にて洗浄し腹腔内の細胞を回収した。
７）回収した細胞数はＣｅｌｌｔａｋ（商品名、日本光電）にて測定した。
８）ＥＤ３０はザイモザンによって腹腔に浸潤した細胞数を３０％抑制する試験化合物用量として各化合物について算出した。
４．コラーゲン誘発関節炎（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
１）３ｍｇ／ｍｌウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン研修会）８ｍｌと同量のＦＣＡ（Ｆｒｅｕｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｈ３７  Ｒａ、ＤＩＦＣＯ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を十分に混合し、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー）尾根部皮内に１００μｌずつ免疫した。
２）２１日後、上記と同様に追加免疫した。
３）追加免疫日を０日目とし、１週間に２回の割合で体重および各肢の関節炎スコアを測定した。関節炎スコアは以下のように設定した。すなわち、０は正常、１は発赤および軽度の腫脹、２は中程度の腫脹、３は重度の腫脹または関節部の強直である。
４）試験化合物は０．５％メチルセルロースを溶媒として、１、３、１０および３０ｍｇ／５ｍｌの濃度で懸濁し、５ｍｌ／ｋｇの用量にて１日１回経口投与を２１日目まで行った。なお陰性および陽性対照群には溶媒である０．５％メチルセルロースを５ｍｌ／ｋｇにて投与した。
５）測定結果は経日的な変化として表すと共に時間−反応曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）として表した。関節炎スコアに関してはｓｔｅｅｌ検定を、体重変動に関してはＤｕｎｎｅｔｔ検定を行いｐ値が０．０５以下の場合を有意とした。
上記実験より、本発明化合物はＰＡＲＰ阻害作用を有し、ＰＡＲＰの関与する疾患の予防・治療薬として有用であることが確認された。
本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容され得る塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２〜４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。関節内投与の場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例１
２，３−ジアミノ安息香酸エチルエステル（２９．３ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（４０．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４０．０ｇ）及びＨＯＢｔ（１．５ｇ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、粗製の２−アミノ−３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（５６．９ｇ）を得た。該粗製物を酢酸（６００ｍｌ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層からは更にクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート（２７．５ｇ）を得た。
参考例２
エチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート（２７．５ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、１Ｍ塩酸を加え、析出した結晶を濾取、水洗して、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２３．３ｇ）を得た。
参考例３
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２３．２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液にＣＤＩ（１６．２ｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応液にアンモニア飽和のＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．９ｇ）を得た。
参考例４
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（１４．１ｇ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル及びイソプロピルエーテルを加えて得られる固体を濾取し、酢酸エチル及びイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（１５．１ｇ）を得た。
参考例１と同様の方法で後記表１に示す参考例５〜８の化合物を、参考例２と同様の方法で参考例９〜１２の化合物を、参考例３と同様の方法で参考例１３〜１６の化合物を、参考例４と同様の方法で参考例１７〜２０の化合物をそれぞれ合成した。参考例１〜２０の化合物の構造を表１に示す。尚、表中、物理化学データが空欄の化合物は精製せずにそのまま次の反応に使用したことを示す。
実施例１
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（７１０ｍｇ）、４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルブロミド（３１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）、ヨウ化カリウム（１２９ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温下一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（５１９ｍｇ）を得た。得られた化合物（５１９ｍｇ）をエタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−水）して、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２塩酸塩（２００ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例２
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（８６０ｍｇ）、チオフェン−２−アルデヒド（１．１ｇ）、酢酸（５ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ）を加え、２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（９５ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、フマル酸（３０ｍｇ）を加えた。生じた結晶を再結晶（２−プロパノール）して、２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・１／２フマル酸塩（１０８ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例３
２−｛１−［４−（２−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（３４４ｍｇ）、メタノール（１５ｍｌ）及び１０％パラジウム−炭素（９０ｍｇ）混合物を、水素雰囲気下、室温下で一夜攪拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（２５４ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−水）して、２−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２塩酸塩（２４４ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例１と同様の方法で後記表２〜６に示す実施例４〜１０６の化合物を、実施例２と同様の方法で後記表６に示す実施例１０７及び１０８の化合物を合成した。実施例化合物の構造及び物理化学的データを、表２〜６に示す。
また、表７〜９に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中、次に示す略号を用いる。Ｒｅｘ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｃｍｐｄ：化合物番号、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：１−プロピル、ｉＰｒ：２−プロピル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ：ｔＢｕ−Ｏ−ＣＯ−、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｄ：１−アダマンチル、１Ｎａｐｈ：１−ナフチル、２Ｎａｐｈ：２−ナフチル、２Ｔｈｉ：２−チエニル、３Ｔｈｉ：３−チエニル、２Ｐｙ：２−ピリジル、３Ｐｙで３−ピリジル、４Ｐｙ：４−ピリジル、Ｄａｔ：物理化学的データ（Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）；ＥＳ：ＥＳＩ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６中の１ＨＮＭＲにおけるδ（ｐｐｍ））；Ｓａｌ：塩（空欄：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩；Ｆｕ：フマル酸塩；数字は酸成分の比率を示し、例えば、２ＨＣｌは二塩酸塩を意味する。）をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば２−ＯＭｅ−Ｐｈは２−メトキシフェニルを、２，４−Ｆ２−Ｐｈは２，４−ジフルオロフェニルを示す。
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【国際調査報告】
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