(57)【要約】下記化合物（Ｉ）は、セロトニン受容体に対して親和性を有するので、各種の中枢神経系治療薬として有用である。2002024641.tif 000091（式中、Ｒ１は水素；Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｒ３は水素、−ＣＯＯＲ１２等；Ｒ４は水素、低級アルキル等、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；Ｒ５は水素、またはＲ３およびＲ５は一緒になって単結合を形成し；Ｒ６は水素、−ＣＯＯＲ２４等；Ｒ７は水素、ハロゲン、低級アルキル等；Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキル等；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等）【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2002024641.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、水素；
Ｒ２は、水素または低級アルキル；
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は水素またはエステル残基）または−ＣＮ；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素またはエステル残基）、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、またはＲ１４およびＲ１５は隣接Ｎ原子と一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＮ、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２１はエステル残基）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２３は低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または低級アルキルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＳＨ、もしくは低級アルキルチオ、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、または低級アルキレンジオキシを形成し；
Ｒ５は水素、またはＲ３およびＲ５は一緒になって単結合を形成し；
Ｒ６は水素、−ＣＯＯＲ２４（Ｒ２４は水素またはエステル残基）、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、または低級アルケニル）；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、−ＣＯＯＲ３４（Ｒ３４は水素またはエステル残基）、−ＣＯＲ３５（Ｒ３５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）または−ＣＨＮＯＨ；
Ｒ８は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ２７（Ｒ２７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＣＯＯＲ２８（Ｒ２８はエステル残基）、または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）、またはトリ低級アルキルシリル；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、低級アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ３０（Ｒ３０は水素または低級アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯＯＲ３１（Ｒ３１は水素またはエステル残基）、−ＮＲ３２Ｒ３３（Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ５が一緒になって単結合を形成する、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは低級アルキレンジオキシである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素または低級アルキル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素、または低級アルキル；Ｒ２１はエステル残基）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３は低級アルキルまたは低級アルキルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素またはメチル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６は水素または低級アルキル、Ｒ１７水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８は水素、Ｒ１９は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素またはメチル；Ｒ２１はメチル）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３はメチルまたはメチルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＨ２である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、−ＣＯＯＲ３４（Ｒ３４は前記と同意義）、−ＣＨＯまたは−ＣＨＮＯＨである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ７が水素、メチル、エチル、ハロゲン、またはフェニルである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ８が水素、置換されてもよい低級アルキル、−ＣＯＲ２７（Ｒ２７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＣＯＯＲ２８（Ｒ２８はエステル残基）、または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）、またはトリ低級アルキルシリルである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は前記と同意義）である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素；Ｒ３およびＲ５がともに水素であるかまたは一緒になって単結合を形成する請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ６が水素、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＨ２；Ｒ７が水素、低級アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ８が水素、低級アルキル、ＣＯＰｈ、またはＳＯ２Ｐｈ（Ｐｈはフェニル）である、請求項１６または１７記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ９が水素またはハロゲンである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ９が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１０が水素である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１１が水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、−ＣＮ、−ＳＲ３０（Ｒ３０は水素または低級アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＮＲ３２Ｒ３３（Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）またはアリールである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１１が水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が水素；Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ７が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはフェニル；Ｒ８が水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は前記と同意義）；Ｒ１１が水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するセロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬。
【請求項２７】
セロトニン受容体が５−ＨＴ６受容体である、請求項２６記載の予防または治療薬。
【請求項２８】
疾患が中枢神経疾患である請求項２６記載の予防または治療薬。
【請求項２９】
中枢神経疾患が、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、不安、疼痛、または片頭痛である、請求項２８記載の予防または治療薬。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、セロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療方法。
【請求項３１】
セロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、三環性インドール化合物に関する。本化合物は、セロトニン受容体に対して親和性を有するので、例えば中枢神経疾患治療薬等の医薬として有用である。またその合成中間体等としても有用である。
背景技術
セロトニン（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）は、生体アミンの一つであり、様々な生理活性を持っている。例えば、腸の基底顆粒細胞に存在し腸管運動を促進するほか、出血の際には血小板から血中に放出されて毛細血管を収縮するなど止血にも関係する。これとは別に、セロトニンは脳内で神経伝達物質としても働き、セロトニン受容体を介して精神活動、痛覚閾値、体温や睡眠覚醒サイクル等の調節に関与している［Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７２（１９９２）１６５−２２９］。
セロトニン受容体は大きく７つのファミリーに分類され、そのサブタイプを含めると少なくとも１４種が発見されており、各受容体はさまざまな生理機能・病態に関係していることが報告されている［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（１９９４）１５７−２０３］。セロトニン受容体結合剤は、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用を示すことにより、各種疾患の予防または治療薬になり得ることが期待されている［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４３（１９９１）５０９−５２５］。
その中で５−ＨＴ５Ａ，５−ＨＴ５Ｂ，５−ＨＴ６，５−ＨＴ７受容体は最近になって発見され、クローニングされたセロトニン受容体であり［ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３５５（１９９４）２４２−６，ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３３３（１９９３）２５−３１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６６（１９９６）４７−５６，Ｎｅｕｒｏｎ，１１（１９９３）４４９−４５８］、その選択的なアゴニスト及びアンタゴニストはあまり報告されていない。これら受容体はいずれも主に中枢神経系に分布する事が明らかになっており、例えば５−ＨＴ５Ａ，５−ＨＴ５Ｂ受容体は学習・記憶に関係の深い海馬や大脳皮質に［ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３５５（１９９４）２４２−６，ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３３３（１９９３）２５−３１］、５−ＨＴ６受容体は運動機能に関与する線条体に［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６６（１９９６）４７−５６］、５−ＨＴ７受容体は哺乳類の生体時計である視交叉上核に存在する［Ｎｅｕｒｏｎ，１１（１９９３）４４９−４５８］ことが報告されている。従って、これら受容体の選択的なアゴニストまたはアンタゴニストは抗痴呆薬、抗パーキンソン病薬、抗精神薬、概日リズム障害治療薬等になる可能性がある。また、５−ＨＴ５Ａ，５−ＨＴ５Ｂ，５−ＨＴ６，５−ＨＴ７受容体以外のセロトニン受容体に対する選択的なアゴニストやアンタゴニストは各種疾患の治療薬としてすでに開発されている。
なお、セロトニン受容体親和性のインドール誘導体については、例えば４員環タイプとしてＷＯ９６／３２９４４、ＷＯ９５／２８４０３、ＥＰ　０７３８５１３等が知られている。また３員環タイプとしては、ＧＢ　２３４１５４９、ＷＯ９８／００４００、特開平１１−１８９５８５等が知られている。しかしこれらのインドール誘導体は環構成原子としてＯ原子を含有しない。さらに天然物由来のヘテロ環性インドール誘導体は、ＷＯ００／５９９０９号に記載されている。
上記状況下、セロトニン受容体に対して親和性を有する新規化合物及びそれを含有する医薬の開発が要望されていた。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、三環性インドール化合物がセロトニン受容体に対して親和性を有することを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
2002024641.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素；
Ｒ２は、水素または低級アルキル；
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は水素またはエステル残基）または−ＣＮ；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素またはエステル残基）、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、またはＲ１４およびＲ１５は隣接Ｎ原子と一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＮ、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２１はエステル残基）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２３は低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または低級アルキルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＳＨ、もしくは低級アルキルチオ、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、または低級アルキレンジオキシを形成し；
Ｒ５は水素、またはＲ３およびＲ５は一緒になって単結合を形成し；
Ｒ６は水素、−ＣＯＯＲ２４（Ｒ２４は水素またはエステル残基）、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、または低級アルケニル）；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、−ＣＯＯＲ３４（Ｒ３４は水素またはエステル残基）、−ＣＯＲ３５（Ｒ３５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）または−ＣＨＮＯＨ；
Ｒ８は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ２７（Ｒ２７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＣＯＯＲ２８（Ｒ２８はエステル残基）、−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）またはトリ低級アルキルシリル；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、低級アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ３０（Ｒ３０は水素または低級アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯＯＲ３１（Ｒ３１は水素またはエステル残基）、−ＮＲ３２Ｒ３３（Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｒ２が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ３が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ５が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ３およびＲ５が一緒になって単結合を形成する、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは低級アルキレンジオキシである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ４が−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素または低級アルキル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素、または低級アルキル；Ｒ２１はエステル残基）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３は低級アルキルまたは低級アルキルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ４が−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素またはメチル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６は水素または低級アルキル、Ｒ１７は水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８は水素、Ｒ１９は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素またはメチル；Ｒ２１はメチル）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３はメチルまたはメチルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｒ６が水素、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＨ２である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｒ６が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ７が水素、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、−ＣＯＯＲ３４（Ｒ３４は前記と同意義）、−ＣＨＯまたは−ＣＨＮＯＨである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ７が水素、メチル、エチル、ハロゲン、またはフェニルである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ８が水素、置換されてもよい低級アルキル、−ＣＯＲ２７（Ｒ２７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＣＯＯＲ２８（Ｒ２８はエステル残基）、または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）、またはトリ低級アルキルシリルである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ８が水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は前記と同意義）である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１７）Ｒ２が水素；Ｒ３およびＲ５がともに水素であるかまたは一緒になって単結合を形成する上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１８）Ｒ６が水素、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＨ２；Ｒ７が水素、低級アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ８が水素、低級アルキル、ＣＯＰｈ、またはＳＯ２Ｐｈ（Ｐｈはフェニル）である、上記１６または１７記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１９）Ｒ９が水素またはハロゲンである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２０）Ｒ９が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２１）Ｒ１０が水素である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２２）Ｒ１１が水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、−ＣＮ、−ＳＲ３０（Ｒ３０は水素または低級アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＮＲ３２Ｒ３３（Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）またはアリールである、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２３）Ｒ１１が水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が水素；Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ７が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはフェニル；Ｒ８が水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は前記と同意義）；Ｒ１１が水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２５）上記１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２６）上記１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するセロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬。
（２７）セロトニン受容体が５−ＨＴ６受容体である、上記２６記載の予防または治療薬。
（２８）疾患が中枢神経疾患である上記２６記載の予防または治療薬。
（２９）中枢神経疾患が、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、不安、疼痛、または片頭痛である、上記２８記載の予防または治療薬。
（３０）上記１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、セロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療方法。
（３１）セロトニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬を製造するための、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
発明を実施するための最良の形態
化合物（Ｉ）の各基について以下に説明する。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語との併用のいずれの場合も以下の意味を有するものとする。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）である。
低級アルケニルは、直鎖又は分枝状のＣ２〜Ｃ６アルケニルを包含味し、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、プレニル、２−ヘキセニル等が例示される。好ましくは、ビニル、アリル、プレニル等である。
低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、特に好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ）である。
シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルを包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が例示される。好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロアルキル（例：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である。
シクロアルキル低級アルキルは、上記シクロアルキルが結合した上記低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル等が例示される。
低級アルキルチオは、上記低級アルキルが結合したチオを包含し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、又はヘキシルチオ等が例示される。好ましくはメチルチオである。
アリールとは、単環性または縮合性の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル（例：α−ナフチル、β−ナフチル）、アントリル、インデニル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくはフェニルまたはナフチルである。
低級アルキレンジオキシは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシを包含し、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシであり、特に好ましくはエチレンジオキシである。
アラルキルとは、上記アリールが結合した上記低級アルキルを意味し、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、α−ナフチルメチル）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル）等が挙げられる。好ましくはベンジル、フェネチルである。
ヘテロアリールとは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される同一又は異なるヘテロ原子を含有する芳香族の単環基又は多環基を意味する。
該単環基はヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員環基を包含し、フリル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサジニル、トリアジニル等が例示されるが、好ましくは２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルである。
該多環基は、ヘテロ原子を１〜５個含む２又は３環性ヘテロ環基を包含し、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル等が例示される。
“Ｒ１４およびＲ１５”または“Ｒ１６およびＲ１７”が、それぞれ隣接Ｎ原子と一緒になって形成する５〜７員のヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン等が例示される。好ましくは、ピロリジン，ピペラジンまたはモルホリンである。
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環上の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルキル（例：メチル、エチル）、ハロゲン化低級アルキル（例：−ＣＣＦ３）、低級アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル）、低級アルキルスルファモイル（例：メチルスルファモイル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、５〜７員のヘテロ環基（例：イソオキサゾリル）等が例示される。好ましくは、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリハロゲン化メチル（例：トリフルオロメチル）である。これらは好ましくは１〜３個置換し得る。
エスル残基としては、低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル等が例示されるが、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ベンジル等である。
低級アルキルまたは低級アルケニルは置換されていてもよく、その場合の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル（例：カルバモイル、ジメチルカルバモイル）、フェニル、フェニルアミノ、シクロヘキシルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が例示される。
置換されていてもよいアミノにおける置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル等が例示される。
次に各基の好ましい例を以下に示す。
（１）Ｒ１およびＲ５がともに水素である場合。
（２）Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がすべて水素である場合。
（３）Ｒ１が水素；Ｒ３およびＲ５が一緒になって単結合である場合。
（４）Ｒ１が水素；Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓである場合。
その他の基の好ましい例を以下の表に示す。
2002024641.tif 000003
2002024641.tif 000004
2002024641.tif 000005
2002024641.tif 000006
2002024641.tif 000007
2002024641.tif 000008
さらに好ましくは以下の場合である。
Ｒ２はより好ましくは水素またはメチルであり、特に好ましくは水素である。
Ｒ３およびＲ５はより好ましくはともに水素であるか一緒になって単結合を形成し、特に好ましくはともに水素である。
Ｒ４はより好ましくは−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素または低級アルキル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素、または低級アルキル；Ｒ２１はエステル残基）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３は低級アルキルまたは低級アルキルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである。Ｒ４はさらに好ましくは、−ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素またはメチル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６は水素または低級アルキル、Ｒ１７水素、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアミノ、またはＲ１６およびＲ１７は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員のヘテロ環を形成する）、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９（Ｒ１８は水素、Ｒ１９は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキル）、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１（Ｒ２０は水素またはメチル；Ｒ２１はメチル）、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３（Ｒ２２は水素；Ｒ２３はメチルまたはメチルアミノ）、−ＯＨ、低級アルコキシである、Ｒ４は特に好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
Ｒ６はより好ましくは水素、ＣＯＯＭｅ（Ｍｅはメチル）、ＣＯＯＥｔ（Ｅｔはエチル）、ＣＮ、またはＣＨ２ＮＨ２であり、特に好ましくは水素である。
Ｒ７はより好ましくは水素、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、−ＣＯＯＲ３４（Ｒ３４は水素またはエステル残基）、−ＣＨＯまたは−ＣＨＮＯＨであり、特に好ましくは水素、メチル、エチル、ハロゲン、またはフェニルである。
Ｒ８はより好ましくは水素、置換されてもよい低級アルキル、−ＣＯＲ２７（Ｒ２７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−ＣＯＯＲ２８（Ｒ２８はエステル残基）、または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）、またはトリ低級アルキルシリルであり、特に好ましくは水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）である。Ｒ２９として特に好ましくは、モノ又はジＣｌ−フェニル、ＣＦ３−フェニル、Ｂｒ−フェニル、モノ又はジメトシキフェニル、フェニルビニル、モノ又はジＦ−フェニル、Ｃｌ−チエニル、ナフチル等である。
Ｒ９は好ましくは水素またはハロゲンであり、より好ましくは水素である。
Ｒ１０は好ましくは水素である。
Ｒ１１は好ましくは水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、−ＣＮ、−ＳＲ３０（Ｒ３０は水素または低級アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＮＲ３２Ｒ３３（Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）またはアリールであり、特に好ましくは水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である。
化合物（Ｉ）の特に好ましい化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が水素；Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ７が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはフェニル；Ｒ８が水素または−ＳＯ２Ｒ２９（Ｒ２９は前記と同意義）；Ｒ１１が水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する化合物（Ｉ）の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。本化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。本化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。本化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールアミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
化合物（Ｉ）の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物等が例示される。化合物（Ｉ）のラセミ体、光学活性体等もすべて本発明に包含される。
化合物（Ｉ）は好ましくは、公知のまたは当業者に容易に合成可能なインドール誘導体等を出発原料に用いて合成できる。一般的製法を以下に示す。
（製法１）
2002024641.tif 000009
（第１工程）
インドール誘導体（ＩＩ）にビニル化合物（ＩＶ）（Ｘ１はＨ）を塩基存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩ）が得られる。当該反応は基本的にはバイリス−ヒルマン（Ｂａｙｌｉｓ−Ｈｉｌｌｍａｎ）ビニルアルキレーション反応の条件に準じて行えばよい。反応温度は通常、−２０〜５０℃であり、溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等が例示される。また大過剰のビニル化合物を溶媒として用いてもよい。塩基としては、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数日間である。
また化合物（ＩＩＩ）の合成は、アセチレン化合物Ｒ２Ｃ≡ＣＲ４（Ｖ）とジイソプロピルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）から得られるビニル化合物（ＩＩＩ）（Ｘ１はＡｌ（ｉ−Ｂｕ）２）を反応させることによっても可能である。このビニルアルミニウム化反応については、当業者に周知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，１０３７．に記載されている方法）に準じて行えばよい。反応温度は通常、−１００〜５０℃であり、溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩化メチレン等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数十時間である。
（第２工程）
化合物（ＩＩＩ）を光延反応条件下で環化させることにより本発明の化合物（Ｉ−１）が得られる。光延反応については、当業者に周知の方法（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１．に記載されている方法）に準じて行えばよい。反応温度は通常、−５０〜５０℃であり、溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等が例示される。本反応に用いる試薬のうちアゾジカルボン酸エステル類としては、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジエチルエステル、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジイソプロピルエステル、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン等が例示される。またホスフィン類としてはトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数十時間である。
また化合物（ＩＩＩ）を好ましくは塩基存在下で環化させることによっても本発明の化合物（Ｉ−１）が得られる。なお第二工程の反応収率を上げるためには、化合物（ＩＩＩ）の二級水酸基を適当な脱離基（例：アセトキシ基等）に変換してから塩基存在下環化するのが好ましい。反応温度は通常、０〜１００℃であり、溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、等が例示される。塩基としては、炭酸カリ、ＮａＨ、ピリジン、トリエチルアミン等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数十時間である。
また第１工程で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）（Ｘ１はＨ）とを比較的高温（例：２０〜５０℃）で反応させることにより、一工程で化合物（Ｉ−１）に変換することも可能である。
また化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）（Ｘ１は−ＰＯ（ＯＭｅ）２）とを塩基存在下に反応させることによっても、一工程で化合物（Ｉ−１）に変換することが可能である。反応温度は通常、−２０〜５０℃であり、溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン等が例示される。塩基としては、カリウム−ｔ−ブトキシド、ＮａＨ等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数十時間である。
上記反応によって好ましくは、化合物（Ｉ−１）の中でも特にＲ４が電子吸引性の基である化合物が得られる。電子吸引性基としてはエステル基、カルボン酸基、シアノ基、アミド基、ケトン基、アルデヒド基、ニトロ基等が例示される。
化合物（Ｉ−１）は、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ１とＲ６が水素、Ｒ３とＲ５が一緒になって単結合を形成している化合物である。化合物（Ｉ−１）はさらに化学修飾することによって別の本発明化合物に誘導できる。例えば化合物（Ｉ−１）においてＲ４がカルボン酸基の場合には、塩化チオニル等で酸クロリドとするか、塩基存在下（例：トリエチルアミン）、クロル炭酸エチル等で酸無水物とした後、各種アルコール類や各種アミン類と反応することにより、各種エステル化合物やアミド化合物へ容易に変換できる。またジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の適当な縮合剤を用いることによっても同様に各種エステル化合物やアミド化合物へ変換できる。またクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応やホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）反応に準じて反応を行えば、Ｒ４がカルバメート基を有する化合物を得ることができる。さらにＲ４がカルバメート基を有する化合物からは、加水分解することによってＲ４が水酸基（あるいはＲ３とＲ４が一緒になって＝Ｏ）を有する化合物ができる。またこのＲ３とＲ４が一緒になって＝Ｏを有する化合物は、適当なアミン類存在下に、接触還元や水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム等を用いて還元することにより、Ｒ４が各種Ｎ−アルキル基を有する化合物へ変換できる。
（第３工程）
化合物（Ｉ−１）を還元することにより本発明の化合物（Ｉ−２）が得られる。化合物（Ｉ−２）は、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がともに水素の化合物である。還元反応は、好ましくは接触還元（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２）等により行われる。化合物（Ｉ−２）をさらに化学修飾することによって、別の本発明化合物が得られる。例えば化合物（Ｉ−２）においてＲ４が１級あるいは２級アミノ基の場合には、塩基存在下（例：トリエチルアミン等）、各種スルホニルクロリドやアシルクロリドと反応することにより、各種Ｎ−スルホニル化合物、Ｎ−アシル化合物へと変換できる。また塩基存在下（例：トリエチルアミン等）、各種ハロゲン化アルキルと反応するか、あるいは各種アルデヒドやケトン存在下に接触還元を行うか水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム等を用いて還元することにより、各種Ｎ−アルキル化合物へと変換できる。
（製法２）
2002024641.tif 000010
インドール誘導体（ＩＶ）（Ｘ２は脱離基（例：低級アルコキシ等））を好ましくは塩基存在下に環化させることにより本発明の化合物（Ｉ−３）が得られる。化合物（Ｉ−３）は、化合物（Ｉ）においてＲ３とＲ５が一緒になって単結合を形成し、Ｒ４がヒドロキシである化合物である。
溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等が例示される。塩基としては、ＮａＨ、金属ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示される。反応時間は、通常、数時間から数十時間である。当該反応によって、好ましくはＲ６が、カルボン酸基、エステル基、シアノ基等、電子吸引性の基である化合物が得られる。
なお上記各製法において、Ｒ１およびＲ２は好ましくは水素である。また各反応前には所望により当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応後は所望により脱保護反応を行ってもよい。例えば、中間体におけるＲ８は好ましくはアミノ保護基（例：Ｂｏｃ）である。上記製法で得られた本発明化合物は、当業者に周知の反応でさらに化学修飾（例：酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、ヒドロキシ化、アルキル化、アルキルチオ化、脱メチル化、Ｏ−アルキル化、Ｏ−アシル化、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アルケニル化、Ｎ−アシル化、Ｎ−シアノ化、Ｎ−スルホニル化、遷移金属を用いたカップリング反応等）することによりさらに別の本発明化合物に変換できる。
化合物（Ｉ）は、各種セロトニン受容体に対して親和性を有するので、そのアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する。よってセロトニン受容体が介在する各種の中枢神経疾患（例：睡眠覚醒障害、概日リズム障害、不安神経症、精神分裂病、脳卒中、痴呆、疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、不安、片頭痛等）等に対する予防または治療薬として有用である。特に前記の好ましい化合物（Ｉ）は、セロトニン受容体の中でも、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ６、５ＨＴ７等に対して親和性が高く、特に好ましい化合物では５ＨＴ６に対する選択性が高い。該５ＨＴ６に対する選択性の向上は、好ましくは、Ｒ７とＲ１１等に種々の置換基を導入することにより達成される。よって、中枢疾患の中でも特に５ＨＴ６が特異的に関与する疾患（例えば、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、不安、または片頭痛等）に有用である。
化合物（Ｉ）は、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤（乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン等）、崩壊剤（カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン等）、結合剤（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより変化し得るが、通常、成人一人当たり、経口または非経口投与で、約０．００１ｍｇ〜１ｇ／日であり、投与回数は１〜数回／日である。
以下に本発明の実施例を示すが、これらはなんら本発明を限定するものではない。反応スキーム中、“Ｅｘ”は実施例の番号に相当し、例えば“Ｅｘ１”は実施例１で得られた化合物（Ｉ）を意味する。
（略号）
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｔＢｕ＝ｔ−ブチル；ｎＰｒ＝ｎ−プロピル；Ｐｈ＝フェニル；Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｍｓ＝メタンスルホニル
参考例１
2002024641.tif 000011
４−Ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（１−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
氷−メタノール浴冷却下、乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍｌにオキシ塩化リン７．３５ｍｌを滴下し１５分間攪拌した。その後、氷冷下に４−ヒドロキシインドール５．０ｇの乾燥ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを滴下し、滴下後室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性として１５分間攪拌した。次いで５Ｎ塩酸でｐＨ４とした後、析出した沈殿をろ過し、水で洗浄、乾燥し表記化合物を粗結晶として４．９９ｇ得た。収率８２％。尚、この粗結晶をメタノールより再結晶すると融点１９０−１９３℃の黄色結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）８．３７（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000012
参考例２
2002024641.tif 000013
３−Ｆｏｒｍｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（２−１）（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
３−ホルミル−４−ヒドロキシインドール（１−１）３２３ｍｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート４５８ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１２．５ｍｇ及びアセトニトリル２５ｍｌの混合物を氷冷下３時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をアセトン／イソプロピルエーテルより再結晶し、表記化合物を融点１５９−１６１℃（分解）の淡黄色結晶として３８９ｍｇ得た。収率７４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（９Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
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参考例３
2002024641.tif 000015
５−Ｂｒｏｍｏ−３−ｆｏｒｍｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（２−４）
化合物（２−１）２６．１ｇを乾燥テトラヒドロフラン２６０ｍｌとクロロホルム２６０ｍｌの混液に懸濁し、氷冷下、ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　ｐｅｒｂｒｏｍｉｄｅ３３．６ｇを加えて室温下４．５時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム１６．７７ｇの水溶液を加え、クロロホルムで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を結晶が析出するまで留去し、イソプロパノールでさらに希釈した。析出した結晶を濾取し、表記化合物を黄色結晶として２９．１ｇ得た。収率８６％。融点２３９−２４２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（９Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（実施例１〜５の反応スキーム）
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実施例１
７Ｈ−６−Ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−２，８−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ　８−ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（３−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
（方法１）
６０％水素化ナトリウム２３．０ｍｇを無水テトラヒドロフラン化合物４ｍｌに懸濁し、氷冷下、化合物（２−１）１２３ｍｇ、トリメチル２−ホスホノアクリレート１１６μｌを加え、室温、窒素雰囲気下１９時間攪拌した。氷冷下水を加え酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、２５ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）で溶出して表記化合物（３−１）を無色結晶として４６ｍｇ得た。収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（９Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
化合物（２−１）１４０ｍｇ、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン７０ｍｇをアクリル酸メチル１．４ｍｌに懸濁させ、室温下４日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液は溶媒を減圧下留去し、２５ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）で溶出して表記化合物（３−１）を無色結晶として５９ｍｇ得た。収率３４％
（方法３）
（ａ）４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｌｌｙｌ）ｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（４−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
氷冷下、化合物（２−１）１４０ｍｇ、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン７０ｍｇをアクリル酸メチル１．４ｍｌに懸濁させ、４℃で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル：ヘキサンを溶出溶媒とするジリカゲルカラムで繰り返し精製し、表記化合物（４−１）を無色油状物として１７８ｍｇ得た。収率９６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６６（９Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．６３（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000017
（ｂ）７Ｈ−６−Ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−２，８−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ　８−ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（３−１）
トリエチルアミン２０．１ｍｇ、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン４２．０ｍｇ、トリフェニルホスフィン４３．０ｍｇを無水テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下化合物（４−１）３７ｍｇを加え、室温、窒素雰囲気下で１７時間攪拌した。氷冷下反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後１５ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して表記化合物（３−１）を無色結晶として１７ｍｇ得た。収率４８％
（ｃ）７Ｈ−６−Ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−２，８−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ　８−ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（３−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
化合物（４−１）１．３２ｇのピリジン１３．１ｍｌ溶液に、氷冷下無水酢酸０．３８ｍｌを滴下し、そのままの温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、６０ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して黄色油状物８６０ｍｇを得た。この油状物のうち７４７ｍｇをジオキサン７ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５３０．５ｍｇを加え、８０℃で６時間加熱攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液を４０ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）で溶出して表記化合物（３−１）を無色結晶として５０１ｍｇ得た。収率４０％
融点１２４−１２６℃（イソプロパノールより再結晶）
同様にして以下の化合物を得た。
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（方法４）
４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｌｌｙｌ）−２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（４−３）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌとヘキサメチルりん酸トリアミド８．９６ｇの混液に、氷冷窒素気流下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）５０ｍｌを加え同条件で３０分攪拌した。その後、プロピオール酸メチル３．７８ｇを加えて氷冷下１時間攪拌した。反応液に化合物（２−３）４．３６ｇを加え、１０分攪拌した後、室温で更に２時間攪拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、酢酸エチルで柚出。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を１３０ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出して無色の結晶を得た。これをヘキサン−酢酸エチルより再結晶し表記化合物を４．４７ｇ得た。収率８０％。融点１５５−１５６．５℃。
実施例２
２，７−Ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−８−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ（５−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
実施例１で得られた化合物（３−１）１．０１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え室温下１時間攪拌した。その後さらにメタノール７．５ｍｌを加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。氷冷下反応液に２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加え弱酸性とした後、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黄色の固体を得た。これをメタノールより再結晶し表記化合物（５−１）を融点２３０℃（分解）の黄色結晶として４５０ｍｇ得た。また母液はさらにイソプロパノールから再結晶し二番晶１３４ｍｇを得た。収率８８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：４．９８（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
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実施例３
（２，７−Ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｃａｒｂａｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（６−１）　（Ｒ７＝Ｈ）
実施例２で得られた化合物（５−１）５３０ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を氷−メタノール浴で冷却し、トリエチルアミン０．３８ｍｌ、クロル炭酸エチル０．２６ｍｌを加え３０分間攪拌した。その後反応液にアジ化ナトリウム３２０ｍｇの水溶液２ｍｌを滴下し、氷−メタノール浴で冷却しながら４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黄色の固体を得た。この残渣をトルエン２０ｍｌに懸濁し、１２５℃で２０分間還流攪拌し、減圧下溶媒を留去した後、ｔ−ブタノール２０ｍｌを加えて更に１００℃で２．５時間還流攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を５０ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して茶色の結晶を得た。これをエーテル−石油エーテルより再結晶し表記化合物（６−１）を融点１２５−１３０℃（分解）の淡い茶色結晶として４３６ｍｇ得た。収率６２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．９８−７．１２（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
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実施例４
（２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｃａｒｂａｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（７−１）（Ｒ７＝Ｈ）
実施例３で得られた化合物（６−１）４６０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、水素雰囲気下１．５時間室温で攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液は溶媒を留去した後、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトで繰り返し精製して表記化合物（７−１）を淡い赤色油状物として３９０ｍｇ得た。収率８４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000021
実施例５
２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（８−１）
実施例４で得られた化合物（７−１）２６２ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。その後さらに４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を１ｍｌ追加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下半分ほど濃縮した後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。これを酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し茶色の油状物を得た。この残渣を４０ｇのアルミナカラムクロマトに付し、メタノール：クロロホルム（３：９７）で溶出して表記化合物（８−１）を淡い茶色結晶として１４４ｍｇ得た。収率８４％
さらにこれをイソプロパノールより再結晶し表記化合物（８−１）を融点１７２−１７３℃の淡い灰色結晶として６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．８４−２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．７，１．５Ｈｚ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．００（３Ｈ，ｍ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000022
実施例６〜１０の反応スキームを以下に示す。
2002024641.tif 000023
実施例６
８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−９−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（１０）
化合物（９）２００ｍｇを乾燥したテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し氷水浴で冷却下６０％水素化ナトリウム７２ｍｇを加え室温下２．５時間攪拌した。再び氷水浴で冷却し過剰の水素化ナトリウムをエタノールで分解した後、２Ｎ塩酸１．５ｍｌを加えエーテルで抽出、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去し４ｇのシリカゲルクロマトに付しエーテル溶出物１８７ｍｇを再度５ｇのシリカゲルクロマトに付しエーテルで溶出、淡赤橙色結晶１３２ｍｇの表記化合物（１０）を得た。収率７９．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．８０（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７
（１）３−Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１１）
化合物（９）１．４９ｇを９５％エタノール４５ｍｌに溶解し濃硫酸４．５ｍｌを加え油浴上４０時間加熱還流した。減圧下エタノールを除去し氷水を加えクロロホルム抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後３７ｇのシリカゲルクロマトに付しクロロホルム溶出物１．４９７ｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し融点９０−９１．５℃、薄い灰色結晶１．３０４ｇの表記化合物（１１）を得た。収率７０．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（２）８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−９−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ−ｅｓｔｅｒ（１２）
化合物（１１）７５４ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し氷水浴で冷却、６０％水素化ナトリウム２１７ｍｇを加え室温下１時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却しエタノール０．５ｍｌを加え２Ｎ塩酸３ｍｌで酸性にしエーテル抽出、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残渣８５４ｍｇを４５ｇのシリカゲルクロマトに付しクロロホルム溶出物１９８ｍｇをエーテル−イソプロピルエーテルより再結晶し融点１３６−１３７℃、白色結晶１９５ｍｇの表記化合物（１２）を得た。収率３０．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
８−Ｍｅｔｈｏｘｙｌ−２，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−９−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１３）
実施例７で得られた化合物（１２）１００ｍｇ、ヨウ化メチル０．０３１ｍｌ、炭酸カリウム５９ｍｇ、乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室温下１５時間攪拌した。反応混合物に水を加えエーテル抽出、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残渣を６ｇのシリカゲルクロマトに付しクロロホルム溶出物１０２ｍｇをアセトン−エーテルより再結晶し融点１８３−１８４℃、白色結晶６７ｍｇの表記化合物（１３）を得た。収率６３．８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．７３−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１３（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例９
（１）４−Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１４）
化合物（１１）１．４０ｇとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．０５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し４−ジメチルアミノピリジン２８ｍｇを加え室温下一夜放置した。減圧下テトラヒドロフランを除去、残渣をトルエンに溶解し１０ｇのシリカゲルクロマトに付し５％酢酸エチル・トルエン混液で溶出し無色の油状物１．７８９ｇの表記化合物（１４）を得た．収率９６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（９Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
（２）８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−７Ｈ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−２，９−ｄｉｃａｒｂｏｘｌｉｃ　ａｃｉｄ　２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ　９−ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１５）
化合物（１４）９５３ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し氷水浴で冷却、１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド・テトラヒドロフラン溶液３．５ｍｌを加え室温下３０分攪拌した。氷水浴で冷却下塩化アンモニウム３７５ｍｇを水５ｍｌに溶かして加えエーテル抽出、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残渣を３０ｇのシリカゲルクロマトに付しクロロホルム溶出物２５９ｍｇをエーテル−イソプロピルエーテルより再結晶し融点１３９．５−１４０．５℃、白色結晶の表記化合物（１５）２３６ｍｇを得た。収率２８．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８（９Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
（１）［３−Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−１−（ｔｏｌｕｅｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−４−ｙｌｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１６）
化合物（１１）３０５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解しドライアイス−アセトン浴で−７０℃に冷却、１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド・テトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌを加え同温度で１０分間攪拌した後、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド２２９ｍを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かして加え３０分攪拌、ドライアイス−アセトン浴を取り去り室温下２時間攪拌した。塩化アンモニウム５９ｍｇを水１ｍｌに溶かして加え減圧下テトラヒドロフランを除去、水を加えクロロホルム抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後１７ｇのシリカゲルクロマトに付しクロロホルムで溶出し無色の油状の表記化合物（１６）２３１ｍを得た。収率５０．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（２）８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｔｏｌｕｅｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃ，ｄ］−ａｚｕｌｅｎｅ−９−ｃａｒｂｏｘｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（１７）
化合物（１６）２２８ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し氷水浴で冷却、１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド・テトラヒドロフラン溶液１．０５ｍｌを加え２０分攪拌した。塩化アンモニウム１１２ｍｇを水１ｍｌに溶かして加え塩酸で酸性にしエーテルで抽出、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残渣２７９ｍｇを１０ｇのシリカゲルクロマトに付しトルエンで溶出、淡黄色油状の表記化合物（１７）６１ｍｇを得た。収率２９．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．８０（１Ｈ，ｓ），１３．３０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１１〜１６の反応スキーム
2002024641.tif 000024
実施例１１
２，９−Ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｏｎｅ（１８−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
化合物（５−１）１４．８５ｇの無水テトラヒドロフラン１４８ｍｌ溶液を氷−メタノール浴で冷却し、トリエチルアミン１０ｍｌ、クロル炭酸エチル６．６ｍｌを加え３０分間攪拌した。その後、反応液にアジ化ナトリウム８．９７ｇの水溶液５９ｍｌを滴下し、氷浴で冷却しながら４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黄色の固体を得た。この残渣をジオキサン２８０ｍｌに懸濁し、１２０℃で２０分間還流攪拌した後、氷浴で冷却しながら１Ｎ塩酸５８．３ｍｌを加え、再度１２０℃で２０分間還流攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を１５０ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出して茶色の結晶を得た。これをエーテル−石油エーテルより再結晶し表記化合物を７．９４ｇ得た。融点１２８−１２９℃。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000025
実施例１２
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｍｉｎｅ（１９−１）　（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１６＝Ｒ１７＝Ｍｅ）
氷浴冷却下、テトラヒドロフラン２８ｍｌにジメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）２．２２ｍｌ、化合物（１８−１）６９０ｍｇ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．１７ｇ、酢酸２２６ｍｇを加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を一晩放置した。反応液に氷水、炭酸水素ナトリウム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を３０ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（５０：１）で溶出して表記化合物を無色の結晶として６８９ｍｇ得た。収率８６％。これを酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒より再結晶すると融点１３１−１３２．５℃の無色結晶が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ），６．９５−７．０９（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000026
2002024641.tif 000027
2002024641.tif 000028
実施例１３
（方法１）
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ　ｏｘａｌａｔｅ（２０−１）（Ｒ７＝Ｒ１１＝Ｈ）
氷浴冷却下、乾燥ジメチルホルムアミド２．５ｍｌと化合物（１９−１）７５ｍｇの溶液に、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇを加え、４５℃で１時間攪拌した。ついで氷冷下、反応液にベンゼンスルホニルクロリド７１ｍｇを滴下した後、室温で２１時間攪拌した。反応液に氷水、炭酸水素ナトリウム水を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を５ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：２）で溶出して４６ｍｇ（収率３７％）の表記化合物を得た。この化合物を１当量のシュウ酸でシュウ酸塩とし、エーテル−エタノールから再結晶することにより融点１０６−１０９℃（分解）の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，０．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000029
2002024641.tif 000030
2002024641.tif 000031
2002024641.tif 000032
（方法２）
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａ−ｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２０−１）
窒素気流下、−７０℃で、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌと化合物（１９−１）４３２ｍｇの溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．５６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）１．３９ｍｌを加え１時間その温度で攪拌し、更に−３０℃で１時間攪拌した。反応液を再び−７０℃に冷却して、ベンゼンスルホニルクロリド３９６ｍｇを滴下した後、徐々に昇温しながら室温で攪拌した。反応液を氷、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を１２ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（８：１）で溶出して５９０ｍｇの表記化合物を結晶として得た。収率８３％。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶すると融点１１４−１１６℃の無色結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，０．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）
実施例１４
（１−Ｂｒｏｍｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２１），（１，５−Ｄｉｂｒｏｍｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｅ（２２）および
（１，３−Ｄｉｂｒｏｍｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｅ（２３）
化合物（１９−１）２１６ｍｇと四塩化炭素３３ｍｌを加温した溶液にＮ−ブロムスクシンイミド２１４ｍｇを加えて２時間還流した。反応後、ろ過で不溶物を除き、クロロホルムで洗浄し、濾液及び洗液は溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（３０：１）で溶出した。得られた溶出物はシリカゲルプレートにてクロロホルム：メタノール（３０：１）で展開して分離精製を行い表記化合物（２１）を５１ｍｇ得た。収率１７％。この粗結晶を酢酸エチル−エーテルから再結晶すると、融点１７０−１７２℃の結晶が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４３（６Ｈ，ｓ），２．８８−３．０８（３Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
別の層から１，５−ジブロム化合物（２２）を１５ｍｇ得た。収率４％。エーテルで精製すると融点１２３−１２６℃の結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（６Ｈ，ｓ），２．８４−３．０８（３Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．９Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
上記１，５−ジブロモ体（２２）の結晶を精製した母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルプレートにてクロロホルム−メタノール（３０：１）で展開し、再度分離精製を行い１，３−ジブロム体（２３）を８ｍｇ（収率２％）得た。これを１当量のシュウ酸でシュウ酸塩とすることで融点１４７−１５２℃（分解）の結晶が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
実施例１５
２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（２４−１）（Ｒ＝ＣＯＣＨ２Ｃｌ）
化合物（８−１）５３５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン３４５ｍｇ、塩化クロロアセチル０．２５ｍｌを加えて１時間攪拌した。その後さらに室温で３０分攪拌した。反応液に氷冷下、氷水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を２５ｇのシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を溶出溶媒として精製することで、表記化合物を無色油状物として７０６ｍｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．５４−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000033
2002024641.tif 000034
実施例１６
２−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−（２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（２５−１）
化合物（２４−１）１６０ｍｇ、シクロヘキシルアミン３６０ｍｇ、ベンゼン４ｍｌ、メタノール４ｍｌの溶液を６０℃で２１時間加熱攪拌した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：メタノール（３０：１）で溶出して表記化合物１６１ｍｇを結晶として得た。収率８１％。この粗結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶すると融点１８４−１８６℃の無色結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４３−１．０４（４Ｈ，ｍ），１．２２−１．５７（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．４６（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５９（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），６．９６−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000035
（実施例１７〜２５の反応スキーム）
2002024641.tif 000036
実施例１７
（（Ｒ）−１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（２６）
化合物（１８−１）１８７．６ｍｇと（Ｒ）−（＋）−α−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ１３．７ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に室温下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３１８ｍｇ、酢酸５７μｌを加え１８時間攪拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水でアルカリ性とした後、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を４０ｇのアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出して、表記化合物２５０ｍｇを無色油状物として得た。収率８６％。表記化合物は１Ｈ−ＮＭＲよりジアステレオマーの混合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９８−３．２２（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｍ），４．０４−４．４１（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｍ），６．６１−６．６５（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｍ），６．９１−７．４１（ｔｏｔａｌ　１６Ｈ，ｍ），８．０７（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例１８
２，２，２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（Ｓ）−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ（２７）及び２，２，２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（Ｒ）−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ（２８）
化合物（２６）２．５４８ｇを乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１．３４ｍｌ、無水トリフルオロ酢酸２．０１４ｇの乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加えて１時間攪拌した。その後さらにトリエチルアミン１７７ｍｇ、無水トリフルオロ酢酸３６６ｍｇを加え、氷冷下１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を溶出溶媒として繰り返し精製することで、表記化合物（２７）を無色の油状物として９９０ｍｇ（収率２９％）、表記化合物（２８）を無色の油状物として１．６７２ｇ（収率４９％）得た。
化合物（２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０７−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
化合物（２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．９１−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例１９
（（Ｒ）−１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−（Ｓ）−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（２９）
化合物（２７）９３４ｍｇをエタノール１９ｍｌ溶液に溶解し、室温下、水素化ホウ素ナトリウム３６４ｍｇを加え、１７時間攪拌した。その後、氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶出し、表記化合物を無色の油状物として６９５ｍｇ得た。収率９９％。なお、表記化合物（２９）をメタノール−塩酸溶液で塩酸塩とし、これをメタノール−イソプロパノールから再結晶し、融点２３３−２４０℃（分解）の無色結晶を得た。これを単結晶Ｘ線構造解析することにより絶対構造を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．００−３．２２（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして（（Ｒ）−１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−（Ｒ）−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（３０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０−３．１５（３Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例２０
（Ｓ）−２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（３１）
化合物（２９）６０９ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、２２時間室温で攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液は溶媒を留去した後、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルムで溶出し、表記化合物（３１）を薄茶色の結晶として３３７ｍｇ得た。収率８６％。さらにこれをメタノール−イソプロパノールから再結晶し、表記化合物（３１）を融点２０２−２０３℃の薄茶色結晶として２２８ｍｇ得た。
［α］Ｄ＋３８．７±１．６°（Ｃ＝０．５０９，メタノール，２５℃）
同様にして（Ｒ）−２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌａｍｉｎｅ（３２）を得た。融点２０２−２０３℃、［α］Ｄ−３８．８±１．６°（Ｃ＝０．５０８，メタノール，２５℃）
実施例２１
２，９−Ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｏｎｅ　ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｋｅｔａｌ（３３）
化合物（１８−１）１．８７７ｇのベンゼン５０ｍｌ懸濁溶液に、ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ２．５６ｇ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート２５０ｍｇを加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にて１４時間還流攪拌した。反応後、反応液は二層に分離している。上澄をデカントし、下層に残った黒色油状物に水とジオキサンを加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液をトルエンで抽出、飽和食塩水で洗浄、活性炭を加え無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、茶色の結晶を得た。また先程分離しておいた上澄は、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、活性炭を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し無色の結晶を得た。ここで得られた結晶を合わせ、テトラヒドロフランから再結晶し、融点２００−２０２℃の表記化合物（３３）を無色結晶として９２５ｍｇ得た。収率４０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１６（２Ｈ，ｓ），３．９７（４Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例２２
２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｏｎｅ　ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｋｅｔａｌ（３４）
化合物（３３）１６９ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム３３ｍｇを加え、１０分間攪拌した。その後、ベンゼンスルホニルクロリド１５２ｍｇを加え、６０℃で１４時間加温攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：１）で溶出し、表記化合物（３４）を淡黄色の油状物として１８７ｍｇ得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．２２（２Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
実施例２３
２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｏｎｅ（３５）
化合物（３４）４８．４ｍｇにトリフルオロ酢酸１ｍｌ、水０．１ｍｌを加え、８０℃で１５分間加温攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に氷冷下水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアリカリ性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、表記化合物（３５）を無色油状物として３３．２ｍｇ得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４
２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−８−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎｅ（３６−１）（Ｒ４＝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）
化合物（３５）１３５．９ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン３．５ｍｌ溶液に室温下、ピロリジン３５．４ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１３３．７ｍｇ、酢酸２６μｌを加え２４時間攪拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を２０ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルムで溶出して、表記化合物（３６−１）９７．７ｍｇを茶色の油状物として得た。収率６２％。さらに表記化合物を１当量のシュウ酸でシュウ酸塩とし、エーテル−メタノールから再結晶することにより融点１７０−１７３℃（分解）の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．６０−３．２６（７Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000037
実施例２５
２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｏｌ（３７）
化合物（１８−１）３７４．４ｍｇをメタノール５ｍｌに懸濁させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム７５．７ｍｇを加え、１時間攪拌した。その後、氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン−イソプロパノールから再結晶し、表記化合物（３７）を融点１６９−１７０℃の無色結晶として３５６．５ｍｇ得た。収率９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ），６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（実施例２６〜３４の反応スキーム）
2002024641.tif 000038
実施例２６
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（５−ｐｈｅｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｍｉｎｅ（３８）
化合物（１９−１６）２９６ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に、フェニルホウ酸１９０．１ｍｇ、酢酸パラジウム１３．０ｍｇ、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン３０．９ｍｇ、炭酸カリウム６９１．０ｍｇを加え、窒素雰囲気下に１２０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：トルエン（１：２）で溶出して、表記化合物３３．０ｍｇを無色結晶として得た。収率１１％。さらに表記化合物をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することにより融点１６８−１７０℃の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．９６−３．２８（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．６０（５Ｈ，ｍ）．
実施例２７
（Ｅ）−３−（８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−５−ｙｌ）−ａｃｒｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ（３９）
化合物（１９−１６）３０６ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、アクリル酸メチル１４０μｌ、トリエチルアミン２１７μｌ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　ジクロリド７０．２ｍｇを加え、窒素雰囲気下に１００℃で１９時間攪拌した。氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、表記化合物１４６．５ｍｇを黄色結晶として得た。収率４７％。さらに表記化合物をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することにより融点１６８−１７０℃の淡黄色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４３（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，０．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
実施例２８
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（５−ｖｉｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｍｉｎｅ（４０）
化合物（１９−１６）５９２．２ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、トリ−ｎ−ブチルビニルすず９５２．０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１１６．１ｍｇ、塩化リチウム２５４．０ｍｇを加え、窒素雰囲気下に１２０℃で４時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトにて濾過して不溶物を除いた。濾液は飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をのアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：トルエン（１：２）で溶出して、無色の油状物６０２．２ｍｇを得た。これをさらにシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム：メタノール：アンモニア水（４６：１０：１）で溶出して得られた黄色の油状物５００ｍｇをヘキサンで結晶化させることにより、３２４ｍｇの表記化合物を無色結晶として得た。収率６７％。さらに表記化合物をエーテル−石油エーテルから再結晶することにより融点１１９−１２０℃の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４３（６Ｈ，ｓ），２．９３−３．２３（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．５Ｈｚ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例２９
（５−Ｅｔｈｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（４１）
化合物（４０）２４２ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間室温で攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液は溶媒を留去した後、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、表記化合物を無色結晶として２４１．６ｍｇ得た。収率９９％。さらにこれをアセトン−ヘキサンから再結晶し、表記化合物を融点９１−９２℃の無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．２３（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例３０
（５−Ｂｒｏｍｏ−２−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｅ（４２）
６０％水素化ナトリウム３００．８ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁溶液に、氷冷下化合物（１９−１６）２．００ｇを加え、１時間攪拌した。その後、トリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）１．６ｍｌを加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出し、薄茶色の油状物を２．６７ｇ得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶し、融点１１９−１２１℃の無色結晶を１．８５ｇ得た。収率６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），１．５８−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ），３．０３−３．２６（３Ｈ，ｍ），４．１８．４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３１
（５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｅ（４３）
化合物（４２）４５１ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）１．３ｍｌを滴下し１時間攪拌した。その後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド６９４ｍｇを加え、さらに３．５時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で溶出し、黄色油状物を得た。これをさらにアルミナＴＬＣ（メルクプレコーテッドＴＬＣプレートアルミナ６０Ｆ２５４酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表記化合物を淡黄色油状物として１００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），１．５８−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ），２．９５−３．２８（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．２Ｈｚ），６．８６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３２
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（５−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−２−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］−ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｍｉｎｅ（４４）
化合物（４２）４５１ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）１．３ｍｌを滴下し１時間攪拌した。その後、ジメチルジスルフィド１８５μｌを加え、さらに２時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で溶出し、表記化合物を無色結晶として２８９．８ｍｇ得た。収率６９％。これをさらにヘキサンより再結晶し、融点７７−７９℃の表記化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．４５（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），２．９７−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３３
８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］−ａｚｕｌｅｎｅ−５−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（４５）
化合物（４２）７５０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）２．２ｍｌを滴下し１時間攪拌した。その後、ジメチルホルムアミド２５７μｌを加え、さらに２時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出し、黄色油状物５５６ｍｇ得た。これをさらにヘキサンより再結晶し、融点１０４−１０６℃の表記化合物を無色結晶として３９５ｍｇ得た。収率５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５５−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ），２．９７−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４
８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］−ａｚｕｌｅｎｅ−５−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（４６−１）（Ｒ１１＝ＣＨＯ）
化合物（４５）４９６ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）２．２ｍｌを加え３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出し、無色結晶２７３．２ｍｇを得た。これをさらにアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１７５−１７６℃の表記化合物を無色結晶として２６５．４ｍｇ得た。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７８−３．１３（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
2002024641.tif 000039
（実施例３５〜３７の反応スキーム）
2002024641.tif 000040
実施例３５
８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］−ａｚｕｌｅｎｅ−５−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ　ｏｘｉｍｅ（４７）
化合物（４６−１）２４４ｍｇの９５％エタノール１０ｍｌ懸濁溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩８３．４ｍｇ、酢酸ナトリウム９８．４ｍｇを加え、室温２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水を加え、飽和重曹水でアルカリ性とした。この時白色沈殿が生じる。この沈殿を濾取し、メタノール−酢酸エチルの混液で洗浄し、表記化合物を融点２３０−２３５℃（分解）の無色結晶として２２８ｍｇ得た。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（６Ｈ，ｓ），２．７３−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例３６
８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］−ａｚｕｌｅｎｅ−５−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（４８）
化合物（４７）２８．９ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ懸濁溶液に、氷冷下トリエチルアミン３３μｌ、トリクロロアセチルクロリド１３μｌを加え、氷冷下１．５時間、さらに室温下１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（９７：３）で溶出して、表記化合物２６．３ｍｇを無色結晶として得た。収率９８％。さらに表記化合物をメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶することにより融点２０５−２０７℃の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．４１（６Ｈ，ｓ），２．８９−３．２３（３Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
実施例３７
８−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｍｉｄｅ（４９）
化合物（４８）３１．６ｍｇにポリリン酸４２０ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下に９０℃で６時間加熱攪拌した。反応液に氷を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：メタノール（９７：３）で溶出して、表記化合物２０．９ｍｇを無色結晶として得た。収率６２％。さらに表記化合物をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することにより融点１８２−１８３℃の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７６−３．１３（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
（実施例３８〜４０の反応スキーム）
2002024641.tif 000041
実施例３８
Ｎ−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（５０）
化合物（１９−１９）３５５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１１ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１７８ｍｇ、無水トリフルオロ酢酸３４４ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加えて氷冷下２時間攪拌した後、トリエチルアミン７８ｍｇ、無水トリフルオロ酢酸１５６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン０．２ｍｌ溶液を追加し、更に氷冷下２時間攪拌反応した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を１５ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（４：１）で溶出して、表記化合物４１５ｍｇ（収率８２％）を融点４９−５３℃の淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４−１．０６（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
実施例３９
Ｎ−（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａ−ｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）−Ｎ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−２，２，２，−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ（５１）
氷浴冷却下、乾燥ジメチルホルムアミド１２ｍｌと化合物（５０）３２４ｍｇの溶液に、６０％水素化ナトリウム５６ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。ついで氷冷下、反応液にベンゼンスルホニルクロリド２３８ｍｇを滴下した後、４０℃で２１時間攪拌した。反応液に氷水、炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を８ｇのアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：２）で溶出して１３０ｍｇ（収率２８％）の表記化合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８−１．０５（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ）
実施例４０
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａ−ｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（５２）
化合物（５１）１２９ｍｇをエタノール３ｍｌ溶液に溶解し、室温下、水素化ホウ素ナトリウム４２ｍｇを加え、２３時間攪拌した。その後、氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：１）で溶出し、表記化合物を無色の油状物として９８ｍｇ得た。収率９６％。この表記化合物を等量のシュウ酸でシュウ酸塩とし、イソプロパノール−エーテルから再結晶し、融点１１９−１２２℃（分解）の無色結晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．３０−０．４９（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ）
（実施例４１〜４４の反応スキーム）
2002024641.tif 000042
実施例４１
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−１−ｉｏｄｏ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（５３）
ジイソプロピルアミン２５５μｌの乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）１．０８ｍｌを加えてＬＤＡを調整する。次いで同温下、化合物（２０−１）５００ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下し２時間攪拌した。その後、よう素４２６ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、さらに２時間攪拌した。反応液に氷を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で溶出し、表記化合物を５１４ｍｇ無色の結晶として得た。収率７６％。これをアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶すると融点１３６−１３７℃の無色結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．８７−２．９７（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例４２
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−１−ｖｉｎｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（５４）
化合物（５３）４９１ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、トリ−ｎ−ブチルビニルすず４８４．４ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６９０ｍｇ、塩化リチウム１２７．７ｍｇを加え、窒素雰囲気下に１００℃で３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトにて濾過して不溶物を除いた。濾液は飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで粉砕した。この粉末を濾取し、アルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：１）で溶出して、表記化合物を６０２．２ｍｇ無色の結晶として得た。収率７９％。さらに表記化合物をアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することにより融点１３３−１３４℃の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５３（６Ｈ，ｓ），２．７８−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．５Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ）．
実施例４３
（２−Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−１−ｅｔｈｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（５５）
化合物（５４）２００．１ｍｇをメタノール８ｍｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの混液に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ４９．８ｍｇを加え、水素雰囲気下、１８時間室温で攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液は溶媒を留去した後、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（１：１）で溶出し、表記化合物を無色油状物として１９８ｍｇ得た。収率９８％。さらにこれを１当量のシュウ酸を用いてシュウ酸塩とし、エーテル−メタノールから再結晶して融点１９３−１９４℃（分解）の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（６Ｈ，ｓ），２．８９−３．０７（５Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ）．
実施例４４
（１−Ｅｔｈｙｌ−２，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘａ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（５６−１）
化合物（５５）のメタノール９ｍｌ溶液に、マグネシウム（削状）２４６ｍｇを加え、室温下３時間攪拌した。反応液に氷を加え、クロロホルムで希釈し、不溶物をセライトで濾過して除き、濾液はクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（２：１）で溶出し、表記化合物を薄黄色の油状物として９７．８ｍｇ得た。収率７９％。これを１当量のシュウ酸を用いてシュウ酸塩とし、エーテル−メタノールから再結晶して融点２３６−２３７℃（分解）の無色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６−３．１３（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
同様にして以下の化合物を得た。
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実施例４５
2002024641.tif 000044
Ｎ’−（２，７，８，９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−ｏｘｏ−２−ａｚａｂｅｎｚｏ［ｃｄ］ａｚｕｌｅｎ−８−ｙｌ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ（５７）
化合物（１８−１）１７０ｍｇと乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌの溶液にｔ−ブチルブトキシカルボニルヒドラジド１３９ｍｇを加え室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物に氷浴冷却下、トリフルオロ酢酸０．７ｍｌ、トリエチルシラン２１２ｍｇを加えその条件で８０分攪拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸、次いで水酸化カリウム顆粒を加えてアルカリ性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナクロマトに付し、クロロホルム：ヘキサン（４：１）で溶出して１５８ｍｇ（収率５８％）の表記化合物を結晶として得た。この粗結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶すると、融点１７１−１７３℃（分解）の淡黄色結晶が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
実施例Ａ
化合物（Ｉ）の例として、化合物（Ｉ−ａ）および化合物（Ｉ−ｂ）を、それぞれ表７〜２８および表２９〜４２に示す。
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試験例１
ラットの脳あるいは受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞から得られた細胞膜標本と、放射性リガンドおよび数濃度の被験化合物の混合物をそれぞれ以下に示す条件でインキュベーションした後、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルター上に吸引濾過する。液体シンチレーションカウンターでフィルター上の放射活性を測定し、各特異的結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］の式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）からＫｉ値を求めた。［Ｌ］は用いたラジオリガンドの濃度、Ｋｄは解離定数を示す。
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産業上の利用可能性
本発明化合物はセロトニン受容体に対して親和性を有するので、例えば中枢神経疾患治療薬等の医薬として有用である。またその合成中間体等としても有用である。
【国際調査報告】
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