(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0003777094.tif 000007
の臭化水素酸エレトリプタン一水和物。
【請求項２】
請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物を医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物。
【請求項４】
5−HT1受容体の選択的アゴニストを必要とする疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物の使用。
【請求項５】
5−HT1B/1D受容体の選択的アゴニストを必要とする疾患又は状態を処置するための、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
片頭痛、反復性片頭痛、高血圧、うつ、嘔吐、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛及び血管障害に付随する頭痛から選ばれる疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物の使用。
【請求項７】
片頭痛又は反復性片頭痛を処置するための、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
5−HT1受容体の選択的アゴニストの必要が示される疾患又は状態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物を含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
5−HT1B/1D受容体の選択的アゴニストを必要とする疾患又は状態を処置するための、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
片頭痛、反復性片頭痛、高血圧、うつ、嘔吐、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛及び血管障害に付随する頭痛から選ばれる疾患又は状態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
片頭痛又は反復性片頭痛を処置するための、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造方法であって、水中、又は求める一水和物の形成を促進するに足る量の水を含有する有機溶媒中のエレトリプタン溶液を、臭化水素又はその供給源で処理することを含む、前記製造方法。
【請求項１３】
有機溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトンである、請求項12に記載の製造方法。
【請求項１４】
臭化水素が水溶液の形態で使用される、請求項12又は13に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造方法であって、他のいずれかの形態の臭化水素酸エレトリプタン、又はその混合物を、水から、又は求める一水和物の形成を促進するに足る量の水を含有する有機溶媒から結晶化させることを含む、前記製造方法。
【請求項１６】
有機溶媒がアセトンである、請求項15に記載の製造方法。
【請求項１７】
無水臭化水素酸エレトリプタンの製造方法であって、いずれかの水和された形態の臭化水素酸エレトリプタン、好ましくは請求項1に記載の臭化水素酸エレトリプタン一水和物、又はその混合物を脱水することを含む、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はインドール誘導体類に関する。更に詳しくは、本発明は臭化水素酸エレトリプタン一水和物、その製造方法、その無水臭化水素酸エレトリプタンへの転化方法、並びに前記一水和物の使用、及び前記一水和物を含有する組成物に関する。
【０００２】
エレトリプタン、すなわち3−（［1−メチルピロリジン−2（R）−イル］メチル）−5−（2−フェニルスルホニルエチル）−1H−インドールは、式：
【０００３】
【化２】
0003777094.tif 000002
【０００４】
を有しており、WO−A−92／06973に開示されている。エレトリプタンは5−HT1B/1D受容体アゴニストとして分類され、片頭痛の処置及び片頭痛再発の予防に特に有用である。
【０００５】
エレトリプタンの無水アルファ及びベータ臭化水素酸塩形はWO−A−96／06842に開示されている。
WO−A−99／01135（PCT／EP98／04176）は、エレトリプタン半硫酸塩及びカフェインを含む医薬用製剤を開示している。
【０００６】
前述のように、WO−A−96／06842にエレトリプタンの無水多形アルファ及びベータ臭化水素酸塩形が記載されている。それに開示された発明によって検討されている課題は、特に、安定でありかつ本質的に非吸湿性であるエレトリプタンの塩形を得ることである。この課題は、安定な無水アルファ形エレトリプタン臭化水素塩を提供することによって解決されている。前記発明中には無水ベータ形臭化水素酸エレトリプタンについても記載されているが、ベータ形は不安定であり、そして企図した更なる加工処理により前述のアルファ形に多形転化する傾向があるため、薬物の適切な固体剤形の開発には実用的な選択肢ではないことが明記されている。
【０００７】
本発明が取り組む課題は、さらに安定な非吸湿性の結晶形の臭化水素酸エレトリプタンを提供することである。当該臭化水素酸エレトリプタンは容認可能な溶解度と溶解性を有し、経済的に製造でき、薬物の適切な固体剤形を提供するために加工処理することが可能である。
【０００８】
この課題は、驚くべきことに、一態様において臭化水素酸エレトリプタン一水和物を提供する本発明によって解決された。臭化水素酸エレトリプタン一水和物は式（I）：
【０００９】
【化３】
0003777094.tif 000003
【００１０】
を有する。
【００１１】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、最も好都合なことに、通常の条件下で安定であり、そして本質的に非吸湿性である。本発明の範囲内には臭化水素酸エレトリプタン一水和物の放射性標識誘導体及び他の任意の同位体変形も含まれる。
【００１２】
WO−A−96／06842は臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造を開示していないことに注意するべきである。前記発明に記載の無水アルファ形の臭化水素酸エレトリプタンは、記載されている吸湿性試験結果によって示されるように通常の条件下では本質的に非吸湿性である。これらの結果は、40℃及び相対湿度90％における4週間の放置、すなわち極端な条件下で最大1．23重量％の水を吸収することを示している（本実験では臭化水素酸エレトリプタン一水和物を形成するには無水臭化水素酸エレトリプタンが3．9重量％の水を吸収することが必要となる）。一方、前記発明に記載の無水ベータ形の臭化水素酸エレトリプタンは不安定で、更なる加工処理によりアルファ形に多形転化することが明記されている。従って、WO−A−96／06842は安定な一水和物形の臭化水素酸エレトリプタンについては具体的に開示していない。
【００１３】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、水中、又は求める一水和物の形成を促進するに足る量の水を含有する有機溶媒中のエレトリプタン溶液を、臭化水素又は適切なその供給源、例えば臭化アンモニウムで処理することによって前記一水和物が製造されるという驚くべき発見により得ることができた。そこで、第二の態様において本発明はエレトリプタンから臭化水素酸エレトリプタン一水和物を製造する方法を提供する。当該製造方法での使用に好適な有機溶媒は、テトラヒドロフラン（THF）、アセトン、メチルエチルケトン、1，2−ジメトキシエタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル及びC1−C4アルカノール（例えばイソプロパノール）のような水混和性又は非混和性の有機溶媒を含む。最も好適な有機溶媒はTHF及びアセトンである。エレトリプタン溶液は気体の形態か適切な溶液の形態（例えば水、酢酸、アセトン又はTHFに溶解した）の臭化水素で処理することができる。好ましくは臭化水素の水中濃縮溶液（例えば48重量％又は62重量％）が使用される。非水性の臭化水素源が使用される場合は反応混合物中に水が存在しなければならない。あるいは、臭化アンモニウムを臭化水素源として使用してもよい。これは水の存在下で溶液を形成する。
【００１４】
本発明の第三の態様において、驚くべきことに、一水和物以外の任意の形態のエレトリプタン臭化水素塩（その混合物も含む）は、水から、又は求める一水和物の形成を促進するに足る量の水を含有する適切な有機溶媒からの結晶化により臭化水素酸エレトリプタン一水和物に転化しうることがわかった。適切な有機溶媒は、アセトン、THF、1，2−ジメトキシエタン及びC1−C4アルカノール、例えばメタノールを含む。
【００１５】
本発明の第四の態様において、エレトリプタン臭化水素塩一水和物を含む任意の水和物形のエレトリプタン臭化水素塩又はそれらの混合物は、適切な脱水条件下で無水エレトリプタン臭化水素塩に転化しうることもわかった。適切な条件とは、場合により加熱しながら、適切な有機溶媒中での再スラリー又は適切な有機溶媒からの結晶化などである。当該工程に使用される有機溶媒中に含まれる少量の水は許容される。このような脱水条件は、場合により、水和物に伴う水を除去するために、使用された有機溶媒の蒸留又は共沸蒸留を必要とすることがある。当該工程に使用される好適な有機溶媒は、トルエン、アセトン、THF及びアセトニトリルなどである。他の適切な有機溶媒は、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、t−ブタノール、工業用メタノール変性エタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、シクロヘキサン、t−アミルアルコール、キシレン及びジクロロメタンなどである。あるいは、この転化は、水和物、例えば臭化水素酸エレトリプタン一水和物を減圧下及び／又は高温、又は低湿度環境中のいずれかで乾燥させることによって実行することもできる。
【００１６】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、5−HT1受容体、及び特に5−HT1B/1D受容体の選択的アゴニストの必要が示される疾患又は状態の処置に使用できる。そのような状態は、片頭痛、反復性片頭痛、高血圧、うつ、嘔吐、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛及び血管障害に付随する頭痛を含む。
【００１７】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は単独でも投与できるが、一般的には意図する投与経路及び標準製薬実施基準に基づいて選ばれる適切な医薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されることになる。
【００１８】
例えば、臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、錠剤、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口又は舌下投与できる。これらは香味剤又は着色剤を含有でき、即時放出又は制御放出組成物、あるいは速溶解組成物として製剤化できる。
【００１９】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン、クロスカルメロールナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤を含有できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤も含まれてよい。
【００２０】
同様の種類の固体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これに関する好適な賦形剤はラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００２１】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、非経口的、例えば静脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注射することもできる。あるいは注入技術によって投与することもできる。これらは無菌水溶液の形態で最もよく使用されているが、これには溶液を血液と等張にするに足る塩又はブドウ糖のような他の物質が含まれうる。該水溶液は必要であれば適切に緩衝されるべきである（好ましくはpH3〜9）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００２２】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、臭化水素酸エレトリプタン一水和物の日用量は通常0．1〜4mg／kg（1回に又は分割して）であろう。
【００２３】
従って、臭化水素酸エレトリプタン一水和物の錠剤又はカプセルには5〜240mg、好ましくは5〜100mgの活性化合物が含まれ、これを必要に応じて一時に1個又は2個以上投与する。いずれにしても医師が任意の各患者にとって最も適切であるような実際の用量を決定することになるが、それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変化することになろう。上記の用量は平均的ケースの例である。従って、これより高い又は低い用量が利益のある個々の場合も当然あり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物は鼻腔内又は吸入投与することもできる。これは、乾燥粉末吸入器の形態で、又は適切な噴射剤を用いて加圧コンテナ又はネブライザからのエアゾールスプレーの形態で送達されるのが都合がよい。適切な噴射剤とは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA  134A［商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン（HFA  227EA［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどである。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧コンテナ又はネブライザは、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液又は懸濁液を含有できる。さらに滑沢剤、例えばソルビタントリオレエートを含有することもできる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、臭化水素酸エレトリプタン一水和物とラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤との粉末混合物を含有するように製剤化できる。あるいは、臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、非加圧式の単位又は多用量のポンプ式装置からの送達により鼻腔内投与することもできる。
【００２５】
あるいは、臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与することもできる。又は、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所塗布してもよい。臭化水素酸エレトリプタン一水和物は皮膚パッチを使用して経皮投与することもできる。
【００２６】
皮膚への局所投与の場合、臭化水素酸エレトリプタン一水和物は、例えば鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水から選ばれる一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤化できる。あるいは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水から選ばれる一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリームとして製剤化することもできる。
【００２７】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物の適切な製剤は、WO−A−92／06973、WO−A−96／06842及びWO−A−99／01135に開示されているものと同様である。特に片頭痛の反復の予防に使用される好適な臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製剤は、二元（dual-）放出、持続（sustained-）放出（徐放）、制御（controlled-）放出、遅延（delayed-）放出又は拍動（pulsed-）放出製剤を含む。
【００２８】
徐放性の剤形は、患者への剤形の投与後、臭化水素酸エレトリプタン一水和物が患者の胃腸管に長時間にわたって放出されるように設計される。適切な剤形は、
（a）臭化水素酸エレトリプタン一水和物がマトリックス中に包埋されており、そこから拡散又は侵食によって放出されるようなもの、
（b）臭化水素酸エレトリプタン一水和物が速度制御膜で被覆された多粒子コア中又はコア上に存在するようなもの、
（c）臭化水素酸エレトリプタン一水和物が薬物に対して非透過性のコーティングを含有する剤形中に存在し、そこからの放出は穿孔した開口部からなされるようなもの、そして
（d）臭化水素酸エレトリプタン一水和物が、薬物が膜を横断して又は膜内の液体充填孔（liquid  filled  pore）を介して拡散することを可能にする半透膜を介して放出されるようなもの
などである。
【００２９】
当業者であれば、徐放を達成する上記手段のいくつかを組み合わせられることがわかるであろう。例えば活性化合物を含有するマトリックスを多粒子内に形成する、及び／又は開口部を備えた非透過性のコーティングで被覆するといったことなどである。
【００３０】
拍動放出製剤は、患者への剤形投与後、長時間にわたって活性化合物をパルスにして放出するように設計されている。従って放出は速放性又は徐放性であり得る。放出の遅延は、薬物を胃腸管の特定点で放出させることによって、又は薬物を予め決められた時間の後に放出させることによって達成できる。拍動放出製剤は錠剤又は多粒子、又はその二つの組合せの形態であり得る。適切な剤形は、
（a）浸透ポテンシャルが誘発する放出形態（例えば米国特許第3，952，741号参照）、
（b）圧縮コーティングした二層錠剤（例えば米国特許第5，464，633号参照）、
（c）侵食性の栓を含有するカプセル（例えば米国特許第5，474，784号参照）、
（d）シグモイド放出ペレット（例えば米国特許第5，112，621号に引用されているようなもの）、そして
（e）セラック、フタレート誘導体類、ポリアクリル酸誘導体類及びクロトン酸コポリマー類を含むpH依存性ポリマーで被覆された又はそれを含有する製剤
などである。
【００３１】
二元放出製剤では、速放性（immediate  release）形態中の活性化合物と徐放性形態中の追加の活性化合物とを組み合わせることができる。例えば、二層式錠剤は、速放性形態の臭化水素酸エレトリプタン一水和物を含有する一層と、マトリックス中に包埋され、そこから拡散又は侵食によって放出される臭化水素酸エレトリプタン一水和物を含有する他層とで形成できる。二元放出製剤では、速放性形態中の活性化合物と拍動放出形態中の追加の活性化合物とを組み合わせることもできる。例えば、侵食性の栓を含有するカプセルからまず活性化合物が放出され、さらに予め決められた時間の後に更なる活性化合物が速放性又は徐放性形態で送達されうる。
【００３２】
好ましい薬物の二元放出特性は、
（a）即時放出（速放）後の制御放出；
（b）即時放出後のゼロ次放出；
（c）即時放出後のシグモイド放出；そして
（d）ダブルパルス放出
などである。
【００３３】
遅延放出製剤は、活性化合物を投与後予め決められた時間の後に放出するように設計される。遅延放出製剤からの放出は速放性放出又は徐放性放出の形態であり得る。
【００３４】
制御放出製剤は、活性化合物の放出速度又は放出時間、又はその両方に関して制御をし、徐放性製剤、拍動放出製剤、二元放出製剤及び遅延放出製剤を含む。
【００３５】
本明細書中で処置（treatment）という場合にはいずれも治癒的（curative）処置、対症的（palliative）処置及び予防的（prophylactic）処置の意味が含まれることは理解されよう。
【００３６】
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例1：
エレトリプタンからの臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造：
エレトリプタン（2kg）をアセトン（24．2L）に溶解し、ろ過した。該混合物をさらにアセトン（7．4L）で希釈し、水（2．36L）を加えた。冷却（＜5℃）した48重量％の臭化水素の水溶液（0．863kg）とアセトン（12．4L）の混合物を約6時間かけて少しずつ加えた。この添加の間、温度は25℃未満に維持した。臭化水素溶液を完全に移したことを確実にするために、残った溶液をさらにアセトン（2．4L）を用いて反応混合物に洗い入れた。得られたスラリーを顆粒化し、冷却した後、ろ過により得られた生成物を回収した。生成物をアセトンで注意深く洗浄し、次いで水リザーバーの存在下で減圧下及び周囲温度で乾燥させ、臭化水素酸エレトリプタン一水和物（1．75kg、70％）を得た。次に、この材料は粉砕してから以後の使用に供した。
【００３７】
【数１】
0003777094.tif 000004
【００３８】
PXRD、DSC、水分吸収（moisture  sorption）及びIRデータは以下の分析の項に示す。
【００３９】
実施例2：
エレトリプタンからの臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造：
エレトリプタン（1．9kg）を体積比97．5：2．5のTHF：水（30L）の溶液に溶解し、ろ過した。この溶液に臭化水素（約48重量％）の水溶液（0．87kg）を15〜25℃で加えた。濃厚な結晶性スラリーが形成された。該スラリーを還流下で約1時間加熱した。該スラリーを15〜20℃に冷却し、最低1時間顆粒化した。生成物をろ過し、THF（10L）で洗浄して臭化水素酸エレトリプタン一水和物（2．3kg）を得た。
得られた分析データは実施例1の生成物に関して得られたものと同一であった。
【００４０】
実施例3：
エレトリプタンからの臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造：
エレトリプタン（25g）を体積比95：5のTHF：水の溶液に溶解し、ろ過した。臭化水素（約48重量％）の水溶液（10．7g）を15〜25℃で溶液に加えた。濃厚な結晶性スラリーが形成された。該スラリーを還流下で約1時間加熱した。該スラリーを15〜25℃に冷却した。生成物をろ過し、THF（50ml）で洗浄して臭化水素酸エレトリプタン一水和物（28．4g、96％）を得た。
得られた分析データは実施例1の生成物に関して得られたものと同一であった。
【００４１】
実施例4：
臭化水素酸エレトリプタンの再処理による臭化水素酸エレトリプタン一水和物の製造：
臭化水素酸エレトリプタン（4．91g）を還流下で加熱することによりアセトン（10ml）と水（1．85ml）の混合物に溶解した。該混合物を約20分かけてドロップワイズにアセトン（63．6ml）で処理し、次いで周囲温度に冷却した。該混合物を一晩（16時間）顆粒化し、0〜5℃に冷却してこの温度でさらに1時間顆粒化した。得られた固体をろ過し、アセトン（3ml）で洗浄し、次いで減圧下及び周囲温度で乾燥させて臭化水素酸エレトリプタン一水和物（4．8g）を得た。
得られた分析データは実施例1の生成物に関して得られたものと同一であった。
【００４２】
実施例5：
臭化水素酸エレトリプタン一水和物からの無水臭化水素酸エレトリプタンの製造：
アセトン（97．5ml）中の臭化水素酸エレトリプタン一水和物（6．5g）のスラリーを還流下で3時間加熱し、次いで冷却してろ過した。ろ過した固体をアセトン（6．5ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて無水臭化水素酸エレトリプタン（5．78g）を得た。
【００４３】
図6に、この生成物について得られたDSCサーモグラムを示す。方法は以下の分析の項の段落（b）による。これは、WO−A−96／06842に記載のアルファ形の無水臭化水素酸エレトリプタンに関して以前に得られたものと一致した。
【００４４】
実施例6：
臭化水素酸エレトリプタン一水和物からの無水臭化水素酸エレトリプタンの製造：
トルエン（30ml）中の臭化水素酸エレトリプタン一水和物（1．0g）のスラリーを還流下で加熱した。トルエンの一部（5ml）を蒸留によって除去し、混合物を還流温度未満に2〜3時間維持した。さらにトルエンの一部（5ml）を蒸留により除去した。残渣のスラリーを約1時間にわたって周囲温度に冷却し、得られた固体をろ過により回収し減圧下60℃で乾燥させて無水臭化水素酸エレトリプタン（0．81g）を得た。
【００４５】
図7に、この生成物について得られたサーモグラム（10mg重量の試料と加熱速度40℃／分を使用した以外は以下の分析の項の段落（b）と類似の方法による）を示す。これにより、生成物がアルファ及びベータ形の無水臭化水素酸エレトリプタン（いずれもWO−A−96／06842に開示）の混合物であることを示された。アルファ形は176℃で最大吸熱、ベータ形は161℃で最大吸熱を示した。このDSC分析では臭化水素酸エレトリプタン一水和物の存在の証拠は検出されなかった。
【００４６】
実施例7：
臭化水素酸エレトリプタン一水和物の錠剤の製造：
各錠剤中の成分：
臭化水素酸エレトリプタン一水和物        100．629mg；
微結晶性セルロース(Avicel PH102、商標） 182．371mg；
ラクトース（fast-flo）                   92．000mg；
クロスカルメロースナトリウム（Ac-di-sol）20．000mg；
ステアリン酸マグネシウム                  3．000mg；
ステアリン酸マグネシウム                  2．000mg 
計                                      400．000mg
【００４７】
臭化水素酸エレトリプタン一水和物をラクトースと10分間ブレンドし、次いで微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを加えた。該混合物を20分間ブレンドし、500ミクロンのふるいにより、ふるいにかけた。ふるいにかけた材料をさらに20分間ブレンドし、第一の部分のステアリン酸マグネシウム（0．75％w／w）を加えた。混合物をローラー圧縮して20分間ブレンドし、第二の部分のステアリン酸マグネシウム（0．50％w／w）を加えた。混合物を錠剤に圧縮した。各錠剤は80mg用量のエレトリプタンを含有する。次に、錠剤をOpadry  Orange（商標）フィルムコート（OY−LS−23016）を3．0％w／wで12％の固体系として用いてフィルムコーティングし、次いでOpadry  Clear（商標）オーバーコート（YS−2−19114−A）を0．5％w／wで5％の溶液としてコーティングした。
【００４８】
分析データ：
実施例1の方法によって製造された臭化水素酸エレトリプタン一水和物について得られた分析データを以下に示す。
【００４９】
a）PXRD：
粉末X線回折（PXRD）パターンを、自動サンプルチェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーター及びシンチレーションカウンターを備えたSiemens  D5000粉末X線回折計を用いて測定した。
【００５０】
試料は、シリコンウエハの標本台に切り込まれている直径12mm、深さ0．25mmのキャビティに粉末試料を詰めることによって分析用とした。試料を回転させながらX線管を40kV／40mAで運転して銅K−アルファ1X線（波長＝1．5046オングストローム）を照射した。分析は0．02゜ステップにつき5秒間カウントするステップスキャンモードでゴニオメーターを運転し、2−シータ範囲の2゜〜55゜にわたって実施した。
図1に得られたPXRDパターンを示す。
表1に図1のピークリストを示す。dA゜は格子面間隔の測定値であり、l／liは相対強度の測定値である。
【００５１】
【表１】
0003777094.tif 000005
【００５２】
b）DSC：
示差走査熱量測定（DSC）は、自動サンプルチェンジャーを備えたPerkin−Elmer  DSC−7機器を用いて実施した。約3mgの試料を正確に秤量して50マイクロリットルのアルミニウムパンに入れ、有孔蓋でクリンプシールした。試料は窒素ガスパージで40〜220℃の範囲にわたって20℃／分で加熱した。
図2に得られたDSCサーモグラムを示す。
図2のDSCサーモグラムは、103℃で一水和物の脱水によるブロードな吸熱を示し、次いで135℃で融解吸熱を示している。
【００５３】
c）水分吸収：
臭化水素酸エレトリプタン一水和物の水分吸収を、英国のSurface  Measurements  Systems  Ltd．社製Dynamic  Vapour  Sorption（DVS）  Automated  Sorption  Analyser  Model  DVS−1機器を用いて測定した。
【００５４】
約25mgの臭化水素酸エレトリプタン一水和物を正確に秤量して試料パンに取った。これを0〜90％RHの範囲の湿度に暴露した。分析は0〜15％RHの範囲は詳細に、15〜90％RHの範囲は15％RH刻みで実施した。分析温度は30℃で窒素流速200cm3min-1を用いた。
【００５５】
図3に臭化水素酸エレトリプタン一水和物について得られた水分吸収等温線を示す。この等温線によれば、6％RHを越えると試料は一水和物のままであるが、0％RHでは一水和物の分子構造に付随する3．8％w／wのすべての水を失ってしまった。ひとたび一水和物が形成されると追加の水分はほとんど吸収されず、10〜90％RHの範囲では0．3％w／wの水しか吸収されない。これらのデータは、臭化水素酸エレトリプタン一水和物が本質的に非吸湿性であることを示している。
【００５６】
d）IR：
赤外（IR）分光法は、d−TGS検出器を備えたNicolet  800  FT−IR分光計を用いて実施した。スペクトルは試料のKBrディスク標本から2cm-1の分解能で得た。
図4及び5に得られたIRスペクトルを示す。
表2に図4及び5のピークリストを示す。各ピークの波数（cm-1）が記録されている。
【００５７】
【表２】
0003777094.tif 000006
【００５８】
安定性データ：
1）臭化水素酸エレトリプタン一水和物をファイバーボードドラム内の二重のポリエチレンバッグの中に以下の条件下で保存した。
25℃／60％RHに9ヶ月間；
30℃／60％RHに9ヶ月間；
40℃／75％RHに6ヶ月間    （RH＝相対湿度）
保存終了時の製品のHPLC分析によれば分解は全く起きていなかった。
【００５９】
2）実施例7に従って製造した一バッチの錠剤をHDPE（高密度ポリエチレン）ボトル中に以下の条件下で保存した。
25℃／60％RHに9ヶ月間；
30℃／60％RHに9ヶ月間；
40℃／75％RHに6ヶ月間    （RH＝相対湿度）
保存終了時の錠剤のHPLC分析によれば分解は全く起きていなかった。
【００６０】
この二つの安定性試験の結果から臭化水素酸エレトリプタン一水和物が良好な安定性を示すことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図1は、得られたPXRDパターンを示す。
【図２】  図2は、得られたDSCサーモグラムを示す。
【図３】  図3は、エレトリプタン臭化水素酸塩一水和物について得られた水分吸収等温線を示す。
【図４】  図4は、得られたIRスペクトルを示す。
【図５】  図5は、得られたIRスペクトルを示す。
【図６】  図6は、実施例生成物について得られたDSCサーモグラムを示す。
【図７】  図7は、実施例生成物について得られたサーモグラムを示す。
【図１】
0003777094.tif 000008
【図２】
0003777094.tif 000009
【図３】
0003777094.tif 000010
【図４】
0003777094.tif 000011
【図５】
0003777094.tif 000012
【図６】
0003777094.tif 000013
【図７】
0003777094.tif 000014