(57)【要約】生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態で担持させることが可能であり、なおかつ病変部に留置した後、生物学的生理活性物質が短期間で急激に放出されることがなく、長期間にわたって少しずつ放出されるステントを提供する。ステント１は、その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体２と、該ステント本体の表面に形成される生物学的生理活性物質の徐放性コーティングと、を含み、前記徐放性コーティングは、前記ステント本体の表面を覆うように形成された生物学的生理活性物質層３と、前記生物学的生理活性物質層３上に、該生物学的生理活性物質層３を覆うように形成されたポリマー層４よりなり、前記生物学的生理活性物質層３は、少なくとも一種類の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有し、前記ポリマー層４は、前記生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーと、該ポリマー中に分散された粒径５μｍ以下の微粒子５と、を含むことを特徴とする。
2003004089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の管腔に留置するためのステントであって、
その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、
該ステント本体の表面に形成される生物学的生理活性物質の徐放性コーティングと、を含み、
前記徐放性コーティングは、前記ステント本体の表面を覆うように形成された生物学的生理活性物質層と、
前記生物学的生理活性物質層上に、該生物学的生理活性物質層を覆うように形成されたポリマー層よりなり、
前記生物学的生理活性物質層は、少なくとも一種類の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有し、
前記ポリマー層は、前記生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーと、該ポリマー中に分散された粒径５μｍ以下の微粒子と、を含むことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ステント本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステント本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質のみで形成されていることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のステント。
【請求項５】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、レチノイド、抗酸化剤、抗炎症剤のいずれかであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記生物学的生理活性物質は、分子量が６００以下であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記ポリマー層を形成するポリマーが、シリコーン系ポリマーであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記微粒子が、分子量１０００以下の低分子量の水溶性の塩であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載のステント。
【請求項９】
前記低分子量の塩が、塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記微粒子は、水不溶性の物質であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載のステント。
【請求項１１】
前記水不溶性の物質は、シリカフィラーであることを特徴とする請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
前記水不溶性の物質は、ポリテトラフルオロエチレンであることを特徴とする請求項１０に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置することにより、これら病変部を開存状態に維持するステントに関する。より具体的には、ステント表面から病変部の再狭窄抑制効果を有する生物学的生理活性物質を徐放、すなわち少量ずつ長期間にわたって放出することにより、これら病変部を長期にわたって開存状態に維持することができるステントに関する。
背景技術
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの心疾患を治療する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの血管にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の血管に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈中を血管の狭窄部または閉塞部である病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され開存状態を維持し、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
この再狭窄を予防する方法は、これまで確立されるに至っていないが、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その内腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる中空管状体の側面に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、これまでのところステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実情である。
そして近年では、このステントに抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔内のステントを留置した部位でこの生物学的生理活性物質を局所的に徐放させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特開平８−３３７１８号公報にはステント本体の表面に治療のための物質（生物学的生理活性物質）とポリマーの混合物をコーティングしたステントが、また特開平９−９９０５６号公報にはステント本体の表面に対生物作用材料層（生物学的生理活性物質層）を設け、さらにこの対生物作用材料層の表面にポリマー製の多孔質材料層を設けたステントが、それぞれ提案されている。
しかしながら、特開平８−３３７１８号公報で提案されているステントは、治療のための物質（生物学的生理活性物質）がポリマー中に取り込まれているため、ポリマーが生物学的生理活性物質に対して化学的に作用することで生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題、すなわち生物学的生理活性物質の安定性という点で問題が生ずる。一例を挙げると、ポリ乳酸をポリマーとして選択した場合、ポリ乳酸は生体内で分解される性質を持つため、単に生物学的生理活性物質を体内で放出するという点では優れた機能を発揮するが、一方でこのポリ乳酸は分解される時に酸を発生するという性質を持っている。従って、生物学的生理活性物質として酸に弱いものを選択した場合、ポリ乳酸が分解されることにより、生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題が生ずる。また、生体内での分解速度が速いポリマーを選択した場合、短期間（留置後、数日内）で生物学的生理活性物質が全て放出してしまうため、血管内腔の再狭窄を充分抑制することができないという問題が出てくる。従って、生物学的生理活性物質の分解、劣化を避け、なおかつ生物学的生理活性物質が長期間（留置後、数週間から数ヶ月）にわたって放出されるようにするために、特開平８−３３７１８号公報で提案されているタイプのステントは、ポリマーと生物学的生理活性物質の組み合わせという点で、選択範囲が限定されるという問題がある。
一方、特開平９−９９０５６号公報で提案されたステントは、対生物作用材料層（生物学的生理活性物質層）とポリマー層が別の層に分かれているため、ポリマーによる生物学的活性物質の分解、劣化という点では不安はないが、生物学的生理活性物質を覆っているポリマー層に多孔体を使用しているため、ポリマー層の一端から他端まで通路が形成されており、生体内に挿入する前の段階、すなわち製造された時点から、既に生物学的生理活性物質層がステント外雰囲気（ポリマー層の外側）にさらされていることになる。従って、このような構造のステントは、病変部に留置する前に、生物学的生理活性物質が多孔体の通路を通ってステントの外側に放出してしまう可能性がある。また、病変部に留置した後も、生物学的生理活性物質が短期間（留置後、数日内）で急激に放出されるという現象、すなわち初期バーストが起こりやすく、生物学的生理活性物質を徐放、すなわち少量ずつ長期間（留置後、数週間から数ヶ月）にわたって放出させることが難しいという問題もあった。
発明の開示
従って、本発明の目的は、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ病変部に留置した後、生物学的生理活性物質が短期間で急激に放出されることがなく、生物学的生理活性物質を徐放、すなわち、長期間にわたって少しずつ放出することができるステントを提供することにある。
すなわち、このような目的は、下記（１）〜（１２）の本発明により達成される。
（１）  生体内の管腔に留置するためのステントであって、
その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、
該ステント本体の表面に形成される生物学的生理活性物質の徐放性コーティングと、を含み、
前記徐放性コーティングは、前記ステント本体の表面を覆うように形成された生物学的生理活性物質層と、
前記生物学的生理活性物質層上に、該生物学的生理活性物質層を覆うように形成されたポリマー層よりなり、
前記生物学的生理活性物質層は、少なくとも一種類の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有し、
前記ポリマー層は、前記生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーと、該ポリマー中に分散された粒径５μｍ以下の微粒子と、を含むことを特徴とするステント。
（２）  前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載のステント。
（３）  前記ステント本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載のステント。
（４）  前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質のみで形成されていることを特徴とする上記（１）ないし（３）のいずれかに記載のステント。
（５）  前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、レチノイド、抗酸化剤、抗炎症剤のいずれかであることを特徴とする上記（１）ないし（４）のいずれかに記載のステント。
（６）  前記生物学的生理活性物質は、分子量が６００以下であることを特徴とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載のステント。
（７）  前記ポリマー層を形成するポリマーが、シリコーン系ポリマーであることを特徴とする上記（１）ないし（６）のいずれかに記載のステント。
（８）  前記微粒子が、分子量１０００以下の低分子量の水溶性の塩であることを特徴とする上記（１）ないし（７）のいずれかに記載のステント。
（９）  前記低分子量の塩が、塩化ナトリウムであることを特徴とする上記（８）に記載のステント。
（１０）  前記微粒子は、水不溶性の物質であることを特徴とする上記（１）ないし（７）のいずれかに記載のステント。
（１１）  前記水不溶性の物質は、シリカフィラーであることを特徴とする上記（１０）に記載のステント。
（１２）  前記水不溶性の物質は、ポリテトラフルオロエチレンであることを特徴とする上記（１０）に記載のステント。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明のステントは、ステント本体と、該ステント本体の表面を覆うように形成された徐放性コーティングと、を含む。
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３は図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
図２および図３に示すように、本発明のステント１では、ステント本体を構成する線状部材２の表面上に、該ステント本体を構成する線状部材２を覆うように生物学的生理活性物質層３が形成されており、生物学的生理活性物質層３上には、該生物学的生理活性物質層３を覆うようにポリマー層４が形成されている。但し、生物学的生理活性物質層３は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要ではなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。したがって、円筒体であるステント本体の外側表面に相当する線状部材２の表面のみが生物学的生理活性物質層３で覆われていたり、その反対にステント本体の内側表面に相当する線状部材２の表面のみが生物学的生理活性物質層３で覆われていたのでもよい。一方、生物学的生理活性物質層３は、必ずポリマー層４で覆われている。
ステント１を構成する各構成要素について、以下により詳細に説明する。
ステント本体は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体は、弾性線材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
ただし、本発明において、ステント本体は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
このような径方向の拡縮可能の構造のステント本体の具体例としては、例えば特開平９−２１５７５３号公報、特開平７−５２９号公報に開示されているような弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平８−５０２４２８号公報および特表平７−５００２７２号公報に開示されているような、弾性線材をジグザグ状に屈曲させてそれを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表２０００−５０１３２８号公報および特開平１１−２２１２８８号公報に開示されているような、弾性線材をへび状平坦リボンの形に曲げて、これをマンドリルにヘリックス状に巻きつけて円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平１０−５０３６７６号公報に開示されているような、図１のステント本体とは切欠部の形状が異なり、メアンダー（ｍｅａｎｄｅｒ）模様の形状であるメッシュ状の構造をしたステント本体；特表平８−５０７２４３号公報に開示されているような、板状部材をコイル状に屈曲させて円筒形状にされた例で隣接するコイル部分間のすき間が切欠部をなすステント本体等が挙げられる。また、特公平４−６８９３９号公報には、弾性板状部材をらせん状に成形して円筒形状にされた例で隣接するらせん部分のすき間が切欠部をなすステント本体、弾性線材を編組して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体を含む複数の異なる構造を有する円筒形状のステント本体等が例示される。この他、ステント本体は、板バネコイル状、多重螺旋状、異型管状等であってもよい。また、特公平４−６８９３９号公報の図２（ａ），（ｂ）には弾性板状部材を渦巻き状に曲げて円筒形状にしたステント本体が記載されているが、このように円筒体の側面に切欠部を有しないが、円筒体の径方向に拡縮変形可能に構成された円筒形状のステント本体も本発明のステント本体として使用することができる。これら上記の全ての文献および特許出願は、引用することで本明細書の一部をなす。
留置後のステント本体の拡張手段は、特に限定されず、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステント本体を保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよく、バルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張して外力によって半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。
ステント本体の材料としては、高分子材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましい。
具体的には、高分子材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が挙げられる。金属材料としては、例えばステンレス、タンタル、チタン、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
ステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宣選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス等が好ましい。
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。
ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
上記したように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
ステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。
本発明のステントでは、上記したステント本体を構成する線状部材２の表面を覆うように生物学的生理活性物質層３が形成されている。ここでステント本体が、上記例示した例えば板状部材のような、線状部材以外の要素で構成されるものである場合、ステント本体の構成要素、具体的には板状部材等の表面を覆うように生物学的生理活性物質層３を形成する。
生物学的生理活性物質層３は、少なくとも１種類以上の脂溶性の生物学的生理活性物質を含む。生物学的生理活性物質層に含まれる生物学的生理活性物質は、脂溶性であって本発明のステントを生体管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果を有するものであれば特に限定されず、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、レチノイド、抗酸化剤、抗炎症剤等が挙げられる。
抗癌剤としては、例えば塩酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、メトトレキサート等が好ましい。
免疫抑制剤としては、例えばシロリムス、タクロリムス水和物、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル等が好ましい。
抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、塩酸イダルビシン、塩酸ピラルビシン等が好ましい。
抗高脂血症剤としては、より具体的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等が好ましい。
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、トランドラプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル等が好ましい。
カルシウム拮抗剤としては、例えばニルバジピン、塩酸ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
抗アレルギー剤としては、例えばトラニラストが好ましい。
レチノイドとしては、例えばオールトランスレチノイン酸が好ましい。
抗酸化剤としては、例えばエピガロカテキンガレートが好ましい。
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドやアスピリンが好ましい。
生物学的生理活性物質は、好ましくは分子量６００以下の低分子量の生物学的生理活性物質である。生物学的生理活性物質が分子量６００以下の低分子量物質であると、ポリマー層に微粒子が分散されていない場合に、生物学的生理活性物質がポリマー層を通過する速度がある程度高く、ポリマー層に微粒子を分散することで、徐放性コーティングから外部への生物学的生理活性物質の放出速度を制御する上で好ましい。
上記例示した生物学的生理活性物質のうち、セリバスタチン、シンバスタチンおよびロバスタチンが分子量６００以下の生物学的生理活性物質の具体例として挙げられる。
生物学的生理活性物質層は、上記例示した生物学的生理活性物質のうち、一種類のみを含んでもよく、または二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を含んでもよい。二種類以上の生物学的生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した生物学的生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよい。
ステント本体を構成する線状部材２の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は、ステント本体を構成する線状部材２の表面に均一に生物学的生理活性物質層３を形成することができれば特に限定されず、例えば、生物学的生理活性物質を加熱融解させてステント本体を構成する線状部材２の表面に塗布するか、若しくは加熱融解させた生物学的生理活性物質中にステント本体を浸漬し、その後生物学的生理活性物質を冷却し、固化されることで生物学的生理活性物質層３を形成することができる。また、生物学的生理活性物質を適当な溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液中にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去することでステント本体を構成する線状部材２を被覆する方法、あるいはこのような溶液をスプレーを用いてステント本体を構成する線状部材２に噴霧するか、または他の手段でステント本体を構成する線状部材２の表面に塗布し、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去することでステント本体を構成する線状部材を被覆する方法等が挙げられる。
なお、ステント本体を構成する線状部材２に対する生物学的生理活性物質の付着力が不足しており、生物学的生理活性物質のみではステント本体を構成する線状部材２の表面に層を形成することができないと考えられる場合、粘着性を付与する追加成分を溶液に加えることが好ましい。具体的には例えば、追加成分として、分子量１０００以下の低分子量の高級脂肪酸、例えば魚油、植物油、脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ等を溶液に加えることが好ましい。更に、生物学的生理活性物質と混合する追加成分の融点が生物学的生理活性物質の機能を損わない程度に低い場合には、ステント本体を構成する線状部材２に被覆して乾燥させた後で、上記混合物質の融点以上に加熱することで熱融着させ、より強固に生物学的生理活性物質をステント本体を構成する線状部材２へ固定することが可能となる。
なお、生物学的生理活性物質を溶解させるのに好適な溶媒が存在し、かつ、生物学的生理活性物質のみでステント本体を構成する線状部材２の表面に層を形成することができるのであれば、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いてステント本体を構成する線状部材２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易であり、最も好ましく適用される。
生物学的生理活性物質層３の量は、ステントの形状および寸法によるが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ生物学的生理活性物質の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。生物学的生理活性物質層３の量は、好ましくは１００〜１，０００μｇ／ｃｍ２である。
本発明のステントでは、上記した生物学的生理活性物質層３を覆うようにポリマー層４が形成されている。ポリマー層４は、生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーで構成され、ポリマー層４中に粒径５μｍ以下の微粒子５が分散されている。
ポリマー層４を構成するポリマーは、生物学的生理活性物質と相溶性を有するため、生物学的生理活性物質層３とポリマー層４の界面部分で生物学的生理活性物質を溶出させる。溶出した生物学的生理活性物質は、ポリマー層４を通過して徐放性コーティングの外部へと放出される。したがって、ポリマー層４が生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーのみで構成されていたならば、溶出した生物学的生理活性物質はポリマー層４を速やかに通過して、ポリマー層４の外部へと生物学的生理活性物質が短期間で急激に放出されてしまう。本発明のステントでは、このようなポリマー層４中に粒径５μｍ以下の微粒子５を分散することで、生物学的生理活性物質の放出速度を制御する。すなわち、ポリマー層４中に分散された微粒子５は、生物学的生理活性物質がポリマー層４を通過する際に障害物として作用し、生物学的生理活性物質の通過速度を抑制し、制御する。これにより、ポリマー層４から生物学的生理活性物質が短期間で急激に放出されることが防止され、生物学的生理活性物質が徐放、すなわち長期間にわたって少しずつ放出される。
ポリマー層４を構成するポリマーは、生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質と相溶性があれば特に限定されない。したがって、ポリマー層４を構成するポリマーは、生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質に応じて個別に適宜選択される。ただし、生物学的生理活性物質は脂溶性であるので、ポリマー層４を構成するポリマーは一般に脂溶性である。
なお、生体の管腔内に留置するステントに使用することを考えると、ポリマー層４を構成するポリマーは、生体安定性が高くて組織刺激性の低いものであることが好ましく、このようなポリマーとしては、具体的には例えば、シリコーンエラストマーに代表されるシリコーン系ポリマー、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ビニル系ポリマー、アクリル系ポリマー、熱可塑性エラストマー等が挙げられる。中でも好ましく用いられるのはシリコーンエラストマーである。
シリコーンエラストマーは、主としてジアルキルポリシロキサンからなるエラストマー組成物を広く含み、直鎖のもの以外に分枝を有してもよく、ビニル基を含有するものやアルキル基の一部が水素原子に置換されたものや、アミノ変性若しくはハロゲン変性されたものであってもよい。ただし、ジアルキルポリシロキサンを構成するアルキル基の９０％以上はメチル基である。また、硬化前のシリコーンエラストマーの粘度は、５００ｃｐｓ以上であり、硬化後のシリコーンエラストマーの硬さは、２０〜８０  Ｄｕｒｏｍｅｔｅｒ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ，ｓｈｏｒｅ  Ａである。なお、ポリマー層４を形成する際の作業性から、二液型のシリコーンエラストマーが好ましい。上記した条件を満足するシリコーンエラストマーは、市販品を用いてもよく、例えば、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社の商品名ＳＩＬＡＴＩＣ、Ｎｕｓｉｌ社の商品名ＳＩＬＩＣＯＮＥ  Ｅｌａｓｔｍｅｒ（ＭＥＤ−４２１１）が好適なシリコーンエラストマーとして例示することができる。
上記のポリマーは、本発明の目的を阻害しない範囲で可塑剤、フィラー等の成分を含んでいてもよい。
生物学的生理活性物質層３の表面をポリマー層４で覆う方法、およびポリマー層４中に微粒子５を分散させる方法は、生物学的生理活性物質層３をポリマー層４で完全に被覆することができ、かつポリマー層４中に微粒子５を均一に、または後述するように偏在させて分散することができれば特に限定されない。例えば、ポリマーと微粒子５を溶媒に溶解させて溶液を作製し、予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体をこの溶液に浸漬して乾燥する方法、あるいは予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体を構成する線状部材２に、スプレーを用いて前記溶液を噴霧して乾燥する方法等が挙げられる。
ポリマー層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない範囲で設定する。ポリマー層４の厚さは、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１０〜５０μｍ、最も好ましくは２０〜３０μｍの範囲である。ポリマー層４の厚さが１μｍ未満の場合、層中に分散される微粒子５の粒径がポリマー層４の厚さよりも大きくなり、生物学的生理活性物質層３を完全に覆う被覆膜としての機能を果たせないおそれがある。一方、ポリマー層４の厚さが７５μｍ超であると、ステント１自体の外径が大きくなり過ぎ、ステントの到達性（デリバリー性）、特に病変部への到達性（デリバリー性）に支障をきたすおそれがある。
本発明のステントにおいて、ポリマー層４中に分散される微粒子５の好ましい一つの態様は、水溶性物質からなる微粒子５であり、好ましくは分子量１０００以下の低分子量の水溶性の塩である。ここで言う低分子の水溶性塩とは、酸と塩基の中和から導かれたイオン化合物をいう。水溶性物質からなる微粒子５は、ポリマー層４内に水蒸気または水が侵入した際にこれを吸収して、溶解してポリマー層４内に島状に点在する水の粒を形成する。ここでポリマー層４に侵入する水または水蒸気は、ステント１を病変部に留置した際に、生体内の管腔に存在するものであり、ここで言う水蒸気とは、生体内の管腔に存在する血液等の体液が気化されたものである。水溶性物質が水または水蒸気を吸収することで形成される水の粒は、脂溶性の生物学的生理活性物質がポリマー層４を通過する際に障害物として作用し、生物学的生理活性物質が徐放性コーティングから外部への放出速度を抑制し、制御する。
上記した特徴により、微粒子５が水溶性の塩である場合、ポリマー層４は水透過性または水蒸気透過性である。
本発明のステントにおいて、ポリマー層４に分散される微粒子５の別の好ましい態様は、無機物質または非水溶性かつ非脂溶性の有機物質からなる不活性物質である。このような不活性物質は、分解しにくく、生体に対して不活性であり、かつポリマー層４中に分散することで、生物学的生理活性物質がポリマー層４を通過する際に障害物として作用し、生物学的生理活性物質の放出速度を制御する。このような不活性物質としては、具体的には例えば、シリカフィラーに代表されるケイ素化合物、グラファイト、カーボンブラック、フラーレン、カーボンナノチューブ等の炭素同素体、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等のフッ素樹脂などが挙げられる。これらの中でも、外観とコストの面からシリカフィラーおよびＰＴＦＥが好ましい。
これらの不活性物質は、生体に不活性であるという特性に悪影響することなしに、適宜表面処理することが可能であり、ポリマー層４中での分散性を高めることができる。
微粒子５の濃度は、例えば、微粒子５が塩化ナトリウム等の低分子量の水溶性塩である場合はポリマー層４を形成するポリマーの質量に対して０．０００１〜１質量％であることが好ましい。
一方、微粒子５が不活性物質である場合はポリマー層４を形成するポリマーの質量に対して１０〜１００質量％であることが好ましい。
微粒子５の濃度が、上記の範囲を超えると、ポリマー層４の機械的物性を大きく損う可能性がある。また、微粒子５の濃度が、上記の範囲以下になるとポリマー層４内での立体障害としての作用が不十分となり、生物学的活性物質層３のポリマー層４への溶解拡散速度およびステント外部への放出速度制御の効果が十分でない可能性があるため好ましくない。
本発明のステントにおいて、ポリマー層４での微粒子５の分散形態は、特に限定されない。したがって、図３に示すように、微粒子５は、ポリマー層４中に均一に分散することに限定されない。ポリマー層４中に微粒子５を偏在させてもよい。図４は、図３と同様の部分断面図であるが、ポリマー層４中に微粒子５を偏在させて分散させた態様を示している。図４において、微粒子５はポリマー層４中に均一に分散されておらず、ポリマー層４には、微粒子５の濃度が低い部分にはさまれるように、微粒子５の濃度が高い部分が層状に存在している。このように、微粒子５をポリマー層４中で偏在させれば、この微粒子５の濃度が高い部分を生物学的生理活性物質が通過する際に、生物学的生理活性物質の通過が阻害される。しかもポリマー層４全体での微粒子５の濃度は必ずしも高くないので、ポリマー層４全体の微粒子５の濃度が高い場合のように、ポリマー層４の機械的物性は損なわれない。このように微粒子５をポリマー層４中に偏在させた場合、ポリマー層４の機械的物性を損なうことなしに、ポリマーの質量に対する微粒子５の濃度を、部分的に１００質量％超にすることが可能である。
ポリマー層４への添加時の微粒子５の粒径は、ポリマー層４の外面の平滑性を失うことがないサイズであれば特に限定されないが、先述したポリマー層４の厚みを考慮すると、好ましくは０．０１〜５μｍ、更に好ましくは０．０３〜３μｍ、最も好ましいのは０．０５〜１μｍの範囲である。
なお、ポリマー層４を形成するポリマーと微粒子５の選択は、微粒子５がポリマー層４に分散可能であって、微粒子５がポリマー層４中で障害物として十分作用することができる限り特に限定されないが、好ましい組み合わせは、微粒子５が水溶解性物質の場合では、上記したシリコーンエラストマー中に、粒径０．０１〜１μｍの塩化ナトリウムが、シリコーンエラストマーの質量に対して０．０００１〜１質量％分散されており、微粒子５が不活性物質の場合では、上記したシリコーンエラストマー中に、粒径０．０１〜１μｍのシリカフィラー若しくはＰＴＦＥが、シリコーンエラストマーの質量に対して１０〜１００質量％で分散されている。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）生物学的生理活性物質のポリマー膜透過試験
（実施例１）
Ａ液とＢ液とを等量になるようにヘキサン中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーンエラストマー濃度１０ｗｔ％）に、シリコーンエラストマーのポリマーの質量およびＰＴＦＥ微粒子の質量の合計質量に対する濃度が３０ｗｔ％になるようにＰＴＦＥ微粒子（粒径１μｍ以下）を添加し、その溶液をシャーレ上にキャストして膜厚３０μｍのポリマー膜を作製した。
得られた膜を図５に示す装置の２室（７，８）の中間部６にセットした。そして、装置の一方の室７を界面活性剤（ｔｗｅｅｎ２０、日光ケミカル社製）を２ｗｔ％添加したシンバスタチン（ＳＶＳ）の水溶液（ＳＶＳ５０μｇ／ｍｌ  ｃｏｎｃ．で調整し、膜厚０．４５μｍのＡＤＶＡＮＴＥＣ製フィルタでろ過した溶液）で充填し、別の一方の室８を界面活性剤（ｔｗｅｅｎ２０）を２ｗｔ％添加した逆浸透（ＲＯ）水で充填した。この状態で装置を３７℃の恒温槽中に放置し、ＳＶＳのポリマー膜透過速度（ｃｍ／ｓｅｃ）を測定した。なお、透過速度は、所定時間毎に室８中の溶液１ｍｌを採取して、分光光度計（ＵＶ−２４００ＰＣ  Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）を用いて波長２３８ｎｍ部分の吸光度を測定し、予め作成しておいた検量線を用いてＳＶＳの膜透過量を算出し、これを単位時間および膜の単位面積当たりに換算して求めた。得られた結果を表１に示した。
（実施例２）
Ａ液とＢ液とを等量になるようにヘキサン中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーンエラストマー濃度１０ｗｔ％）に、シリコーンエラストマーのポリマーの質量および塩化ナトリウムの質量の合計質量に対する濃度が０．２５ｗｔ％になるように塩化ナトリウム（粒径１μｍ以下）を添加し、その溶液をシャーレ上にキャストして膜厚３０μｍのポリマー膜を作製した。得られたポリマー膜について、実施例１と同様の方法でＳＶＳのポリマー膜透過速度を測定した。得られた結果を表１に示した。
（比較例１）
Ａ液とＢ液とを等量になるようにヘキサン中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーンエラストマー濃度１０ｗｔ％）を、ＰＴＦＥ微粒子または塩化ナトリウムを添加せずに、シャーレ上にキャストして膜厚３０μｍのポリマー膜を作製した。得られたポリマー膜について、実施例１と同様の方法でＳＶＳのポリマー膜透過速度を測定した。得られた結果を表１に示した。
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表１より、ＰＴＦＥ微粒子または塩化ナトリウムを添加した実施例のポリマー膜は、ＳＶＳの膜透過速度が遅くなっていることが確認された。
（２）生物学的生理活性物質の徐放率の測定
（実施例３）
図１に示す外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材（幅：０．１ｍｍ）の表面に、ＳＶＳをヘキサン中に分散させた溶液（ＳＶＳ濃度５ｗｔ％）を、ハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ  ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、約２００μｇのＳＶＳがステント本体を構成する線状部材の表面に塗布されていることを確認した。溶媒であるヘキサンを完全に揮発させて、ステント本体を構成する線状部材の表面に生物学的生理活性物質層（ＳＶＳ層）を形成した。
その後、Ａ液１ｇとＢ液１ｇとをヘキサン９８ｇ中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーンエラストマー濃度２ｗｔ％）に、シリコーンエラストマーのポリマーとＰＴＦＥ微粒子の質量の合計質量に対する濃度が３０ｗｔ％になるようにＰＴＦＥ微粒子（粒径１μｍ以下）を添加し、その溶液をハンドスプレーにより噴霧した。ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した後、８０℃のオーブン中で１時間加熱硬化させ、ポリマー層を形成した。加熱硬化後のポリマー層の厚さは平均３０μｍであった。そして、この加熱硬化したステントについてＳＶＳ放出量の測定を行った。
測定は、界面活性剤（ｔｗｅｅｎ２０）を２ｗｔ％添加したＲＯ水中に上記ステントを浸漬した後、その溶液を３７℃の恒温槽中に放置し、所定時間毎に上記溶液１ｍｌを採取して、ＳＶＳ放出量を測定した。ＳＶＳ放出量の測定は、実施例１と同様な方法で実施した。結果をＳＶＳ徐放率として表２に示した。なお、表２の数値は、ステント本体を構成する線状部材に塗布したＳＶＳの量に対するＳＶＳの放出量の割合（％）を示している。
（実施例４）
実施例３と同一のステント本体の表面にＳＶＳをヘキサンに分散させた溶液（ＳＶＳ濃度５ｗｔ％）を、ハンドスプレーにより噴霧し、約２００μｇのＳＶＳがステント本体を構成する線状部材の表面に塗布されていることを確認した。溶媒であるヘキサンを完全に揮発させてＳＶＳ層を形成した。その後、Ａ液１ｇとＢ液１ｇとをヘキサン９８ｇ中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーン濃度２ｗｔ％）中に、シリコーンエラストマーのポリマーと塩化ナトリウムの質量の合計質量に対する濃度が０．２５ｗｔ％になるように塩化ナトリウム（粒径１μｍ以下）を添加し、その溶液をハンドスプレーにより噴霧した。ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した後、８０℃のオーブン中で１時間加熱硬化させ、ポリマー層を形成した。加熱硬化後のポリマー層の厚さは平均３０μｍであった。そして、得られたステントについてＳＶＳ放出量の測定を行った。なお、測定は実施例３と同様の方法で行った。結果をＳＶＳ徐放率として表２に示した。なお、表２の数値は、ステント本体を構成する線状部材に塗布したＳＶＳの量に対するＳＶＳの放出量の割合（％）を示している。
（比較例２）
実施例３と同一のステント本体の表面に、ＳＶＳをヘキサンに分散させた溶液（ＳＶＳ濃度５ｗｔ％）を、ハンドスプレーにより噴霧し、約２００μｇのＳＶＳがステント本体を構成する線状部材の表面に塗布されていることを確認した。溶媒であるヘキサンを完全に揮発させてＳＶＳ層を形成した。その後、Ａ液１ｇとＢ液１ｇとをヘキサン９８ｇ中に分散させた２液性シリコーンエラストマー（Ｑ７−４８４０  Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ダウ・コーニング製）溶液（シリコーン濃度２ｗｔ％）を、ＰＴＦＥ微粒子または塩化ナトリウムを添加せずにハンドスプレーによりＳＶＳ層に噴霧した。ポリマー層がＳＶＳ層を完全に覆ったことを確認した後、８０℃のオーブン中で１時間加熱硬化させ、ポリマー層を形成した。加熱硬化後のポリマー層の厚さは平均３０μｍであった。そして、この加熱硬化したステントについてＳＶＳ放出量の測定を行った。なお、測定は実施例３と同様の方法で行った。結果を表２に示した。なお、表２の数値は、ステント本体を構成する線状部材に塗布したＳＶＳの量に対するＳＶＳの放出量の割合（％）を示している。
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表２の数値は、ステント本体を構成する線状部材に塗布したＳＶＳの量に対するＳＶＳの放出量の割合（％）を示している。
表２より、ポリマー層にＰＴＦＥ微粒子または塩化ナトリウムを添加した実施例のステントは、ＳＶＳがゆっくり徐放されていることが確認確認された。
産業上の利用可能性
以上述べたように本発明は、生体内の管腔に留置するためのステントであって、その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、該ステント本体の表面に形成される生物学的生理活性物質の徐放性コーティングと、を含み、前記徐放性コーティングは、前記ステント本体の表面を覆うように形成された生物学的生理活性物質層と、前記生物学的生理活性物質層上に、該生物学的生理活性物質層を覆うように形成されたポリマー層よりなり、前記生物学的生理活性物質層は、少なくとも一種類の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有し、前記ポリマー層は、前記生物学的生理活性物質と相溶性を有するポリマーと、該ポリマー中に分散された粒径５μｍ以下の微粒子と、を含むことを特徴とするため、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能である。そして、病変部に留置した後、生物学的生理活性物質が短期間で急激に放出されることがなく、長期間にわたって少しずつ放出される。
本発明において、ステント本体が金属材料で形成されている場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。
本発明において、ステント本体が高分子材料で形成されている場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
本発明において、生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質のみにより形成されている場合、簡易な方法で生物学的生理活性物質層を設けることが可能である。
本発明において、生物学的生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、レチノイド、抗酸化剤、抗炎症剤のいずれかであることにより、病変部にステントを留置した際に、病変部の再狭窄を抑制することが可能である。
本発明において、ポリマー層を形成するポリマーが、シリコーン系ポリマーである場合、生体内に対して特に優れた安全性を示す。
本発明において、微粒子が分子量１０００以下の低分子量の水溶性塩であり、かつ生体内に存在する塩であることを特徴とする場合は、塩の生体に対する刺激性が低いため、安全性が高い。
さらに、低分子量の水溶性塩が、塩化ナトリウムである場合、塩化ナトリウムの生体内存在率が高いため、さらに安全性が高まる。
また、微粒子がシリカフィラーまたはＰＴＦＥのような不活性物質である場合、生体に不活性であるという特性に加えて、様々な表面処理が行えるため、ポリマー層での分散性および相容性が高まる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のステントの一様態を示す側面図である。
図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
図４は、図３と同様の図であって、ポリマー層における微粒子の分散が異なる態様を示す。
図５は、実施例でシンバスチンのポリマー膜の透過速度を測定した際に用いた装置の模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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