(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0003847375.tif 000006
（但し、式中、Ｘは酸素原子を示し、Ｒは水素原子であり、Ｙは水素原子を示す）で表されるインダン誘導体を、パラジウム系触媒の存在下に、水素と反応させ、下記一般式（２）
【化２】
0003847375.tif 000007
（但し、式中、Ｙは水素原子を示す）で表されるシス−１−アミノ−２−インダノールを製造することを特徴とする２−インダノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等の合成中間体として有用な２−インダノール誘導体、特にシス−１−アミノ−２−インダノールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、シス−１−アミノ−２−インダノールの製造には、次の方法が知られている。すなわち、インデンにイソシアン酸ヨウ素（ＩＮＣＯ）を付加させた後、メタノールで処理し、生じたβ−ヨードカーバメートを加熱処理してオキサゾリドンを作り、これを加水分解する方法（J. Org. Chem., 1967, 32, 540）、インデンから２段階でトランス−１−アミノ−２−インダノールを作り、これに塩化ベンゾイルを作用させ、ついで塩化チオニルで処理して、オキサゾリンとし、これを加水分解する方法（J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1639及び J. Med. Chem., 1992, 35, 1685）、１−メトキシカルボニル−２−インダノンから３段階でβ−ヒドロキシルカーバメートを作り、これをオキサゾリドンに導いた後、加水分解する方法（Tetrahedron, 1991, 47, 4941）、インデンをインデンオキシド、インダン−１、２−ジオールあるいは２−ブロモ−１−インダノールに誘導し、これを硫酸存在下、アセトニトリルと反応させてオキサゾリンを作り、更に加水分解する方法（Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3993）、２−ヒドロキシ−１−インダノン−ｏ−ベンジルオキシムをテトラヒドロフラン中でボランで還元する方法（Tetrahedron Lett., 1991, 32, 711）である。
【０００３】
しかしながら、これらいずれの方法も、アミノ基と水酸基をシス配置にするため、反応工程が多くなり、また、高価な反応剤を使ったりしており、工業的量産プロセスへの適用には問題が多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的量産プロセスへの適用が容易な２−インダノール誘導体、特にシス−１−アミノ−２−インダノールの製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化３】
0003847375.tif 000002
【０００７】
（但し、式中、Ｘは酸素原子を示し、Ｒは水素原子であり、Ｙは水素原子を示す）で表されるインダン誘導体を、パラジウム系触媒の存在下に、水素と反応させ、下記一般式（２）
【０００８】
【化４】
0003847375.tif 000003
【０００９】
（但し、式中、Ｙは水素原子を示す）で表されるシス−１−アミノ−２−インダノールを製造する、２−インダノール誘導体の製造方法である。
【００１０】
なお、上記一般式（２）において、下記置換基
【化５】
0003847375.tif 000004
の表記は、結合が共に紙面の表側方向に、あるいは、共に紙面の裏側方向に向いている構造を示す。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いる一般式（１）で表されるインダン誘導体には、＝Ｎ−Ｘ−Ｒの部位に関して２種の幾何異性体、すなわちＥ体及びＺ体が存在するが、いずれを用いても差し支えない。また、２位の炭素原子が不斉中心となるため、光学活性体が存在するが、これも好適に使用できる。
【００１２】
上記一般式（１）で表されるインダン誘導体は、以下の方法で容易に製造することができる。すなわち、下記一般式（３）
【００１３】
【化６】
0003847375.tif 000005
【００１４】
（但し、式中、Ｙは前記に同じであり、−ＯＹ基をオキシ基と称する）で表される２−オキシ−１−インダノンと、下記一般式（４）
Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ  （４）
（但し、式中、Ｘ及びＲは前記に同じ）で表されるヒドロキシルアミン類又はヒドラジン類若しくはこれらの塩酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩とを、ピリジンや水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させ、脱水縮合することにより容易に得ることができる（J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp.904-907, John Wily & Sons, New York, 1992 参照）。
【００１５】
ここで、一般式（３）で表される２−オキシ−１−インダノンとその誘導体は、公知の方法を含む各種の方法で容易に製造することができる。例えば、（ｉ）１−インダノンに臭素を反応させて２−ブロモ−１−インダノンを作り、次いで酢酸塩、ギ酸塩、又は安息香酸塩のような有機カルボン酸塩や、ベンジルアルコールのアルコキシドを作用させ、更に所望ならば加水分解又はベンジル基を外す方法、（ii）１−インダノン又は２−インダノンを酵素で酸化する方法、(iii)インダン−１, ２−ジオールを微生物で酸化する方法、インデンオキシドを酸性条件下でジメチルスルホキシドで酸化する方法、(iv)１−インダノンの２位への直接ヒドロキシル化による方法、（ｖ）３−フェニル−２−ヒドロキシルプロピオン酸若しくはその誘導体を環化する方法が挙げられる。これらのうち、酵素酸化や微生物酸化等の方法では、（vi）２−オキシ−１−インダノンの光学活性体を得ることが可能であり、この光学活性体も本発明に好適に使用できる。
【００１６】
また、一般式（４）で表されるヒドロキシルアミン類又はヒドラジン類において、ヒドロキシルアミン類としては、ヒドロキシルアミン、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、ｏ−メチルヒドロキシルアミン等が例示され、通常、塩酸塩又は硫酸塩として用いられる。更に、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸のような、前述の脱水縮合反応においてヒドロキシルアミンと同じ役割を果たす誘導体も同様に用いることができる。これらのうち、ヒドロキシルアミンが、工業的量産品として安価に入手できるので好ましい。また、ヒドラジン類としては、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン等が例示される。
【００１７】
本発明では、一般式（１）で表されるインダン誘導体を、パラジウム系触媒の存在下に、水素と反応させる。ここで、本発明で用いる水素の圧力は、通常、常圧〜１００ａｔｍであり、常圧〜３０ａｔｍで反応が進行する場合が多い。
【００１８】
そして、このパラジウム系触媒は、本発明の反応において次の通り作用する。すなわち、先ず、表面に水素原子が吸着したパラジウム系触媒が、一般式（１）で表されるインダン誘導体のＣ＝Ｎ二重結合を攻撃し、２個の水素原子をシス付加させる。そして、この際に、隣接するオキシ基（−ＯＹ）が嵩高くて障害となるため、パラジウム系触媒は、オキシ基とは反対側からＣ＝Ｎ二重結合を攻撃することになる。
この結果、アミノ基（−ＮＨ２）とオキシ基（−ＯＹ）とが互いにシスに位置することになり、一般式（２）で表される化合物が選択的に得られる。
【００１９】
また、パラジウム系触媒としては、金属パラジウムの微粒子（いわゆるパラジウムブラック）や、金属パラジウムの微粒子を活性炭、アルミナ、あるいは硫酸バリウム等の担持体に担持させたもの（例えば、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、Ｐｄ／ＢａＳＯ４）や、酸化パラジウム等を例示することができる。このパラジウム系触媒の使用量は、パラジウムの含有量により異なるが、５％Ｐｄ−Ｃの場合、通常、一般式（１）で表されるインダン誘導体の重量に対して、０．０１〜５倍量、好ましくは０．０５〜２倍量である。これらのパラジウム系触媒は、広範な有機溶剤を反応溶媒として用いることができるが、特に、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル等の中性又は酸性溶媒を好適に用いることができる。そしてこの際に、塩化水素や硫酸のような酸性化合物を、一般式（１）で表されるインダン誘導体に対して、等モル〜１０倍モル量程度添加することも好ましい。
【００２０】
本発明において、反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは−１０〜１００℃の範囲である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明の実施の形態を示す。
【００２２】
参考例１：２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの合成
２−ヒドロキシ−１−インダノン（２．５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．９２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に０℃で３時間攪拌した後、ピリジンを減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、１０％クエン水溶液と飽和食塩水の１：１混合溶液、及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して固形物を得た。
【００２３】
得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの２種の幾何異性体Ａ（１．０８ｇ、収率３８％）及びＢ（７０７ｍｇ、収率２５％）をそれぞれ白色結晶として得た。
【００２４】
得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ａについて、１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０２(dd, J=7.9, 17.4Hz, 1H) 、３．４６(dd, J=7.1, 17.4Hz, 1H) 、３．６１(s, br, 1H) 、５．４４(dd, J=3.5, 7.9Hz, 1H)、７．３３(m, 3H) 、７．６１(d,J=7.5Hz, 1H)、８．６３(s, br, 1H)ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)、１６２．１(calcd for M--1)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１１、３２４８、３１０４、２９０９、１４８９、１４６１、１３１８、１０９０、１０３２、９３４、７５４、７１８ｃｍ−１
【００２５】
同様に、得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ｂについて、１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０２(dd, J=7.1, 16.8Hz,1H) 、３．４３(dd, J=7.1, 16.8Hz, 1H) 、５．０１(dd, J=3.8, 7.5Hz, 1H)、７．３５(m, 3H)、８．３２(d, J=7.3Hz, 1H)
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)、１６２．１(calcd for M--1)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０９、３０７０、２９３２、１６５７、１４８３、１４６２、１４１６、１３１０、１０４６、１０１３、９７４、７４３ｃｍ−１
【００２６】
実施例１
参考例１で得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ｂ（９３０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、パラジウムブラック（２１０ｍｇ）を２００ｍｌのナス型フラスコに仕込み、容器を水素ガスで３回置換した。メタノール（８０ｍｌ）と１．７８規定の塩化水素のメタノール溶液（９．２８ｍｌ）とを加え、常圧の水素雰囲気下、攪拌下に室温で２６時間反応させた。
【００２７】
反応終了後、不溶物を濾別して熱メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム及び食塩を飽和させた水溶液（５０ｍｌ）で２回、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して白色固体の１−アミノ−２−インダノール（５３１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【００２８】
高速液体クロマトグラフィー〔ＯＤＳ、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液（１／９）〕により、シス及びトランス体の混合物であり、その比率は９５．５：４．５であることが判明した〔溶出速度：１ｍｌ／分、保持時間：６．６７分（トランス体）、７．４５分（シス体）〕。
【００２９】
シス及びトランス体は、それぞれ高速液体クロマトグラフィー（条件は上に同じ）で分取し、単離した。シス及びトランス体の決定は、トリホスゲンと反応させてオキサゾリドンを生成する化合物をシス−１−アミノ−２−インダノールとする定法に従って決定した。
【００３０】
得られたシス−１−アミノ−２−インダノールについて、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８７(dd, J=3.2, 16.1Hz, 1H) 、３．０５(dd, J=5.3, 16.1Hz, 1H) 、４．１３(d, J=5.1Hz,1H) 、４．３９(m, 1H) 、７．１７(m, 3H) 、７．３８(m, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４０．０、６０．４、７５．２、１２５．３、１２６．０、１２７．８、１２８．６、１４１．８、１４５．１
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)、１４９．１(calcdfor MH+)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５、３２７４、３０８０、２９５７、２９２０、１７２３、１７０８、１６７８、１４７６、１４５４、１３７７、１３３７、１２６４、１０４９、９９７、９０８ｃｍ−１
【００３１】
また、得られたトランス−１−アミノ−２−インダノールについて、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳの分析を行った。結果は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７６〜２．８８（m, 1H）,３．２３〜３．３４(m, 1H)、４．２５〜４．３３(m, 2H) 、７．２３〜７．３０(m, 3H) 、７．３７〜７．４２(m, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３９．９、６４．０、８０．０、１２５．０、１２６．２、１２８．３、１２９．８、１４０．９、１４１．４ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)、１５０．１(calcd for MH+)
【００３２】
更に、１−アミノ−２−インダノールのシス及びトランス体の決定は、次のようにして行った。すなわち、前述の高速液体クロマトグラフィーで保持時間７．４５分の１−アミノ−２−インダノール５ｍｇ（０．３５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン５３．６７μｌ（０．３７７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン３７．３ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、濾液を炭酸ナトリウム及び食塩を飽和させた水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
【００３３】
このようにして得られた固形物を塩化メチレンに溶解し、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、白色の２−オキサゾリドンの結晶４８．２ｍｇ（収率７７％）を得た。得られた２−オキサゾリドンについて、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３７(m, 2H) 、５．１６(dd, J=0.66,8.0Hz, 1H) 、５．４１(m, 1H) 、６．０９(s, br, 1H)、７．３０(m, 4H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３８．９、６１．１、８０．６、１２４．６、１２５．７、１２７．９、１２９．５、１３９．８、１４０．２、１５９．２
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝２２９．９(found)、２３０．１(calcd for M+Na++MeOH)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６０、１７５４、１７０９、１４８５、１４５８、１３９５、１３３１、１２３３、１２０４、１１８３、１１０７、９６３、７５２ｃｍ−１
【００３５】
実施例２及び３
触媒として、パラジウムブラックに代えて５％パラジウム炭素２２３ｍｇ（実施例２）、及び５％パラジウムアルミナ２３３ｍｇ（実施例３）をそれぞれ使用した以外は、上記実施例１と同様にして１−アミノ−２−インダノールを合成した。
【００３６】
結果は、５％パラジウム炭素２２３ｍｇを用いた実施例２の場合、収率９５％でシス対トランス比（シス／トランス）８４／１６であった。また、５％パラジウムアルミナ２３３ｍｇを用いた実施例３の場合、収率９６％でシス対トランス比（シス／トランス）９２／８であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬等の合成中間体として有用なシス−１−アミノ−２−インダノ−ルを工業的量産プロセスで容易に製造することができる。