(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシドを開回路粉砕方式の粉砕機による微粉砕することを特徴とする当該化合物の微粉化法。
【請求項２】
開回路粉砕方式の粉砕機が、高速回転衝撃式粉砕機、又は気流式粉砕機である請求項１記載の微粉化法。
【請求項３】
前記薬物を平均粒子径１〜２５μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径が２％以下となるまで微粉砕することを特徴とする請求項１又は２記載の微粉化法。
【請求項４】
平均粒子径が１〜２５μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径が２％以下である結晶性（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシドの粒子。
【請求項５】
請求項４記載の結晶性（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシドの粒子を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項４記載の結晶性（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシドの粒子を含有する抗癌剤。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、優れた抗癌作用を有する既知の（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシド（以下「本化合物」という）の微粉化法に関するものである。
本化合物自身、及び上記有用性については、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９５／２７６９９公報に詳述されている。
背  景  技  術
難溶性薬物の生体内吸収性、溶解性、含量均一性、ＡＵＣ（生物学的利用率）等を高めるためには、一般に当該薬物を微粒子化することが望ましいと考えられる。実際、難溶性薬物を錠剤等の製剤形態で提供する場合には、微粒子化されることが多いと思われる。
この微粒子化のための粉砕方式としては、大別して開回路粉砕方式と閉回路粉砕方式とがある。開回路粉砕方式は、粉砕対象物を、例えば、１分以内に数回、あるいは、実質的に１回だけ粉砕処理部を通過させて粉砕する方式であり、閉回路粉砕方式は、粉砕対象物を比較的長い時間に多数回粉砕処理部を通過させて粉砕する方式である。
一方、一般に薬物は、無晶形よりも結晶状態の方が熱力学的に通常安定に存在しうるので、薬物の安定性を考慮し、特段の事情がなければ、微粉砕後の薬物は、結晶状態で提供することが望ましいと考えられる。
発  明  の  開  示
本発明の目的は、本化合物の結晶形を保持しつつ微粉砕する方法、結晶状態を保持した本化合物の微粉化体等を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討の結果、本化合物を開回路粉砕方式の粉砕機を用いて微粉砕すれば、上記目的を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明として、本化合物を開回路粉砕方式の粉砕機により微粉砕することを特徴とする当該化合物の微粉化法を挙げることができる。
本発明で用い得る開回路粉砕方式の粉砕機としては、例えば、高速回転衝撃式粉砕機、気流式粉砕機を挙げることができる。
本化合物の微粉化は、平均粒子径が１〜２５μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径のものが２％以下となるまで行うのが適当であり、５〜２０μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径のものが１％以下又は０％となるまで行うのが好ましい。このことから、平均粒子径が１〜２５μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径のものが２％以下、好ましくは平均粒子径が５〜２０μｍの範囲内であって、５０μｍ以上の粒子径のものが１％以下又は０％の結晶性本化合物（以下「本発明微粉化物」という）も本発明として挙げることができる。
高速回転衝撃式粉砕機を用いる場合には、用いる機種や薬物ロット等によって異なるが、１０，０００ｒｐｍ以上の回転数で粉砕処理するのが適当であり、２０，０００ｒｐｍ以上の回転数で粉砕処理するのが好ましい。気流式粉砕機を用いる場合には、０．５〜５０ｍ３／ｍｉｎの範囲内の空気量で３〜７ｋｇ／ｃｍ２の範囲内の圧力で粉砕処理するのが適当であり、１０〜４５ｍ３／ｍｉｎの範囲内の空気量、５〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲内の圧力で粉砕処理するのが好ましい。
本発明の微粉砕化は、例えば、本化合物を開回路粉砕方式の粉砕機に適当な供給速度（例、１０ｇ〜１，０００ｋｇ／ｈｒ）で供給し、粉砕処理することにより容易に行うことができる。
本発明微粉化物は、本化合物と同様、医薬として使用することができ、本発明微粉化物を有効成分とする医薬組成物は、例えば、肺癌、乳癌、消化器癌、前立腺癌、血液癌等に対して抗癌剤として使用することができる。
本発明微粉化物を有効成分とする医薬組成物（以下「本発明組成物」という）は、本発明微粉化物をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０．５％〜９０％を含有することにより製造することができ、人を含む動物に投与することができる。
上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与、点眼、経鼻等）又は経直腸的に投与することができ、特に経口投与が好ましい。これらの投与方法に適した剤形で投与されるのはもちろんである。
医薬としての本発明微粉化物の投与量としては、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度、適応症等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常、成人１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内が、好ましくは、２．５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の投与量を必要とすることもある。また１日２〜４回に分割して投与することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例、比較例、試験例を示して本発明を更に詳述する。
実施例１
本化合物の原末５０ｇ（平均粒子径２５．９μｍ）を開回路粉砕方式の高速回転衝撃式粉砕機であるピンミル（スタッドミル６３Ｃ，ホソカワミクロンＫＫ）に原料供給スクリューにより１００ｇ／ｈｒの供給速度で投入しながら、電源２００Ｖ，回転数２０，０００ｒｐｍの条件で粉砕した後、回収瓶にて粉砕品（本発明微粉化物）４４．２ｇを回収した。
実施例２
本化合物の原末２３０ｇ（平均粒子径２４．２μｍ）を開回路粉砕方式の高速回転衝撃式粉砕機であるハンマーミル（サンプルミルＡＰ−Ｓ，ホソカワミクロンＫＫ）に原料供給スクリューにより１００ｇ／ｈｒの供給速度で投入しながら、電源２００Ｖ，回転数１１，７００ｒｐｍの条件で粉砕した後、回収瓶にて粉砕品（本発明微粉化物）２０５．９ｇを回収した。
比較例１
本化合物の原末２ｇ（平均粒子径２５．９μｍ）を閉回路粉砕方式の粉砕機である遊星ボールミル（Ｐ−７，フリッチュ・ジャパンＫＫ）の容器（メノウ製２５ｍｌ容器、有効容量１０ｍｌ、ボール数１０個、ボールの直径１２ｍｍ）に入れ、回転数２，４８０ｒｐｍで２時間粉砕し、粉砕品１．４ｇを得た。途中、粉砕３０分後と６０分後の時点で、粉砕品を掻きだし、メノウ乳鉢で解砕した後、粉砕品の約０．２ｇをサンプリングした。
試験例１  粒子径の測定
各粉砕前の本化合物と実施例１、２、及び比較例１で得られた本化合物の粉砕品各２０ｍｇを試験管に取り、これにシリコンオイル（信越化学工業社製）５ｍｌを加え、卓上型ミキサーで２０秒間攪拌し、さらに卓上型超音波洗浄器（ＵＴ−５１Ｎ，シャープ社製）で５分間分散した後、超遠心式自動粒度分布測定装置（ＣＡＰＡ−７００，堀場製作所製）で粒子径分布を測定した。その結果を表１に示す。
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試験例２  結晶状態の確認
粉砕前の本化合物と実施例１、２、及び比較例１で得られた本化合物の粉砕品について、粉末Ｘ線回折装置（ＲＡＤ−２Ｂ型、理学電機社製）で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。その結果を図１〜図３に示す。
図面から明らかなように、開回路粉砕方式の粉砕機で微粉砕した粉砕品は、Ｘ線回折ピークを示し、結晶形が保持されていた。一方、閉回路粉砕方式の粉砕機で微粉砕した粉砕品は、粉砕時間が増加すると共にＸ線回折ピークが消失し、粉砕時間６０分以上ではＸ線回折ピークが見られず非晶質体に変化していた。
試験例３  投与実験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
本化合物の未粉砕品、及び実施例１で得られた粉砕品（本発明微粉化物）について、表２に示す物理混合品処方により本発明微粉化物を含有するカプセル剤を調製し、カニクイザル（雄、年齢６〜９歳）４匹に経口投与し、経時的に採血して血漿中の本化合物の代謝物（（Ｅ）−４−〔２−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕フェニル〕エテニル〕ピリジン  １−オキシド）濃度をＨＰＬＣ法により測定した。その結果を図４に示す。
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図２から明らかなように、本化合物を微粉砕することにより本化合物の血漿中濃度を有意に高めることができた。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１に係るＸ線回折パターンを表す。図中、上段は粉砕後のＸ線回折パターンを、下段は粉砕前のＸ線回折パターンを、それぞれ表す。横軸は回折角（°）、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。
図２は、実施例２に係るＸ線回折パターンを表す。図中、上段は粉砕後のＸ線回折パターンを、下段は粉砕前のＸ線回折パターンを、それぞれ表す。横軸は回折角（°）、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。
図３は、比較例１に係るＸ線回折パターンを表す。図中、最下段は粉砕前のＸ線回折パターンを、下段から２番目は粉砕３０分後のＸ線回折パターンを、上段から２番目は粉砕６０分後のＸ線回折パターンを、最上段は粉砕１２０分後のＸ線回折パターンを、それぞれ表す。横軸は回折角（°）、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す。
図４は、本化合物の代謝物の血漿中濃度推移を表す。−○−は、本発明により微粉砕した本化合物（本発明微粉化物）に関する結果を、−●−は、粉砕前の本化合物に関する結果を、それぞれ表す。横軸は時間（時間）を、縦軸は代謝物の血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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