(57)【要約】本発明は、下記の一般式（Ｉ）2002053534.tif 000807［式中、ＷはＷＡ−Ａ１−ＷＢ−（ＷＡは置換基を有してもよいアリール基等、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−等、ＷＢは置換基を有してもよいアリーレン基等）、Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、アルケニレン基等、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−等、Ｍは次式（ｉｉｉ）等：2002053534.tif 000808（Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子等、Ｒ１４は水素原子又は低級アルキル基、Ｙは−ＣＨ２−Ｏ−等、Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基等、Ａ２は単結合等、Ｒ１０は水酸基又は低級アルコキシ基）］で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。この化合物又はその塩は、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病等の予防及び／又は治療薬として有用である。
2002053534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
2002053534.tif 000797
［式中、ＷはＷＡ−Ａ１−ＷＢ−
（ここで、ＷＡは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−Ｏ−、−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１又は−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、ＷＢは置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価のヘテロ環基を示す）を示し、
Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、アルケニレン基又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２を示す）を示し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、
Ｍは次式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）：
2002053534.tif 000798
（ここで、
2002053534.tif 000799
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（窒素原子はＸに結合することを示し、Ｑは炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいアリールスルフォニル基を示すか、或いはＲ１１とＲ１２又はＲ１２とＲ１３が一緒になってＲ１１〜Ｒ１３が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に、３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上には水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい）を形成してもよく、Ｒ１４は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｙは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＹ１−（ここで、Ｙ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）に置き換わっていてもよく、Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ２は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ２）ｔ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｖ−（ここで、ｔは１、２又は３を示し、ｖは０、１、２又は３を示す）を示し、Ｒ１０は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
2002053534.tif 000800
（ここで、
2002053534.tif 000801
は二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（ここで、窒素原子はＸと結合することを示し、Ｑ１は炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示し、Ｒ１６ａは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、Ｙ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｆＯ−又は−ＮＹ４−（ここで、ｆは１，２又は３を示し、Ｙ４は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｚ１は置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ３は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基又は−（ＣＨ２）ｅ−（ここで、ｅは１、２又は３を示す）を示し、Ｒ１７は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
2002053534.tif 000802
（ここで、Ｒ１８は−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す）を示し、Ｚ２は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が３〜８個の炭素原子からなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２１（ここで、Ｒ２１は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）に置き換わってもよく、Ｑ２は単結合、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ｌは単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレン基を示し、Ｒ１９は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）を示す。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｗが次式（ｉ）又は（ｉｉ）：
2002053534.tif 000803
（ここで、Ｗ１は置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−Ｏ−、−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｗ２は置換基を有してもよい二価の二環性のヘテロ環基を示す）、
2002053534.tif 000804
（ここで、Ｗ３は置換基を有してもよい一価の二環性のヘテロ環基を示し、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−Ｏ−、−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｗ４は置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価の単環性のヘテロ環基を示す）
である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｗ２が次式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）又は（ｉ−ｃ）
2002053534.tif 000805
（ここで、左側の結合はＡ１と結合し、右側の結合はＲと結合することを示し、Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示す。ただし、Ｗ２が（ｉ−ｂ）又は（ｉ−ｃ）の場合、Ａ１は−ＮＲ１−ではない。）
である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｗ３が次式（ｉｉ−ａ）から（ｉｉ−ｊ）
2002053534.tif 000806
（ここで、Ｘ２は酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ及びＲ９ａはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示す。ただし、Ｗ３が（ｉｉ−ｃ）又は（ｉｉ−ｄ）である場合、Ａ１は−ＮＲ１−ではない。）
のいずれかである請求項２若しくは３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｗが式（ｉ）である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａ１が単結合、−ＮＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｍが式（ｉｉｉ）である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（ｉｉｉ−ａ）がピロリジン環である請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｙが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２ＮＹ１−である請求項７若しくは８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｙが−ＣＨ２Ｏ−である請求項７若しくは８記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ａ２が単結合で、Ｒ１０が水酸基又は低級アルコキシ基である請求項７〜１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
式（ｉ−ａ）においてＸ１が酸素原子であり、右側の結合がベンゾキサゾールの６位でＲと結合する請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項１４】
細胞接着に起因する疾患の予防及び／又は治療薬である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応から選ばれるものである請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
製薬学的に許容される担体と請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
医薬を製造するための請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＶＬＡ−４（Ｖｅｒｙ　Ｌａｔｅ　Ａｎｔｉｇｅｎ−４）阻害作用を有する新規化合物又はその塩及びこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
炎症性及び自己免疫疾患の病理学的な主たる特徴は、損傷組織（炎症におかされた組織）への、活性化された白血球の集積である。白血球の循環系から炎症部位への浸潤による過程は、相互に作用し合う次の４つの段階のカスケード反応：（１）付着と回転（ローリング）、（２）活性化、（３）堅固な接着、（４）浸潤（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７：８２７（１９９５））に分けられる。
最初に、白血球は軽度に血管内皮に付着し、そしてその表面を回転する。引き続いて、可溶性の化学遊走刺激によって媒介された細胞の活性化が引き起り、そしてそれは、個々の白血球と血管内皮細胞との間のより堅固な結合への進展が開始される。堅固な結合により、順次白血球の血管内皮細胞の間隙を通した接着と浸潤が引き起こされる。それらの段階は連続して起り、そしてそれぞれの段階は白血球浸潤が引き起るために必須である。このことはまた、白血球浸潤はそれぞれの段階において調節されたいることを示し、従って製薬学的に多くの興味深い標的を提供している。
生体内における受容体は多く知られているが、白血球浸潤に関与する受容体は、特に細胞接着分子ファミリーに属するものとして特徴づけられている（Ｃａｒｌｏｓ　ａｎｄ　Ｈａｒｌａｎ，Ｂｌｏｏｄ，８２：２０６８（１９９４））。最初の付着と回転（ローリング）は、セレクチンと呼ばれている接着受容体によって媒介されている。堅固な接着は、白血球表面のインテグリンと、血管内皮の表面に発現している免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互作用によって媒介される。インテグリン及び免疫グロブリン型の接着分子の双方はまた主として白血球の浸潤に関与する。浸潤の後、白血球が細胞外マトリックスを通過するのと炎症部位へ止まるのはインテグリンに依存する。
インテグリンは、二つの非等価なα及びβ−サブユニットが会合している糖蛋白のヘテロ二量体からなる大きなファミリーである（Ｈｅｙｎｅｓ，Ｒ．，Ｃｅｌｌ，６９：１１（１９９２））。少なくとも１６個の異なるα−サブユニット（α１〜α９、αＬ、αＭ、αＤ、αＸ、αＥ、ＡＩＩｂ、αＶ）及び少なくとも９個の異なるβ（β１〜β９）のサブユニットが存在する。インテグリンはβ−サブユニットに基づき、サブファミリーに分けられる。白血球はα４β１、α５β１、α６β１、α４β７、αＬβ２、αＸβ２及びαＶβ３を含む、多くの異なるインテグリンを発現している。
α４β１は、また超遅延型抗体（ｖｅｒｙ　ｌａｔｅ　ａｎｔｉｇｅｎ−４；ＶＬＡ−４）又はＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９として知られており、単球、リンパ球、好酸球、及び好塩基球に発現しており、これら全ては様々な炎症性の不全における鍵となる修飾因子である（Ｈｅｌｍｅｒ，Ｍ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：３６５（１９９０））。α４β１インテグリンは、血管細胞接着分子−１（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−１；ＶＣＡＭ−１）に対する受容体として働いており、また細胞外蛋白質のフィブロネクチン（ＦＮ）に対しても同様に受容体として働いている（Ｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６０：５７７（１９９０））。
近年、α４β１／ＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫及びアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが、以下に示すような研究により証明されている。
すなわち、抗炎症効果及び疾患の進展の遅発が、α４β１／ＶＣＡＭ−１の経路を封鎖するモノクロナール抗体を用いたｉｎ　ｖｉｖｏ実験で証明されたこと（Ｌｏｂｂ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．，９４：１７２２−２８（１９９４））、モルモットを用いた肺の炎症モデルにおいて、抗−α４抗体は抗原惹起された気道の過敏性及び気道内肺胞分泌液中への白血球の集積の双方を抑制したこと（Ｐｒｅｔｏｌａｎｉ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０：７９５（１９９４））、α４あるいはＶＣＡＭ−１抗体は、抗原惹起モデルでマウス気道への好酸球浸潤を抑制したこと（Ｎａｋａｊｉｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：１１４５（１９９４））、α４あるいはＶＣＡＭ−１モノクロナール抗体処理により、マウス、サルでの遅発型皮膚過敏性反応の発症の遅延あるいは抑制されたこと（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９：１１４５（１９９４）；Ｓｉｌｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．，９３：１５５４（１９９３）；特異的な免疫抑制作用に起因した（付随した）心臓移植の拒絶反応モデル（Ｉｓｏｂｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：５８１０（１９９４）；マウスにおける骨髄移植後の移植片対宿主疾患（Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０；１０４９４（１９９３））；及びラットあるいはマウスにおける実験自己免疫性脳脊髄炎（Ｙｅｄｎｏｃｋ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．，３５６：６３（１９９２）；Ｂａｒｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：５７（１９９３））等が報告されている。
また、合理的薬物設計（Ｒａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ）で、ヒトの２つのＮ−末端領域をヒトＩｇＧ１の共通部分に融合した可溶性ＶＣＡＭ−免疫グロブリン（Ｉｇ）を製造し、非肥満性糖尿病マウスを用いたインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）モデルにこの融合蛋白質を投与したところ、糖尿病の発症が大きく遅延したこと（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｅｌａｙｓ　ｔｈｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏｆ　ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎ　ｎｏｎｏｂｅｓｅ　ｍｉｃｅ（Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：　９３８（１９９５）、さらに外のアプローチとして、ＶＣＡＭ−１フラグメントの三次元結晶構造を用い、ＶＣＡＭ−１のドメイン−１にあるα４インテグリンの結合ループ部分をミミックして環状ペプチド拮抗剤を合成したところ、合成ＶＣＡＭ−１ペプチドのＣＱＩＤＳＰＣは、ＶＬＡ−４を発現している細胞が精製したＶＣＡＭ−１に接着するのを阻害できたこと（Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２；５７１４（１９９５））等の報告もある。
さらに他の戦略として、α４β１がその対応する受容体、すなわち接合切片−１（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ　ｓｅｇｍｅｎｔ−１；ＣＳ−１）部分を含むフィブロネクチンの接合領域のどちらか一方に結合するのを妨げること（Ｅ．Ａ．Ｗａｙｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１６；４８９（１９９２））、合成ＣＳ−１テトラペプチド（フェニル酢酸−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ｄ−Ｐｒｏ−ａｍｉｄｅ）は、ｉｎｖｉｔｒｏでＶＬＡ−４媒介の白血球接着を阻害しウサギの心臓移植における冠状動脈疾患の促進を減少させること（Ｍｏｌｏｓｓｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５；２６０１（１９９５））等が報告されている。
他方、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＶＬＡ−４阻害活性を示す化合物についても幾つか報告されている（米国特許第５，８２１，２３１号明細書、ＷＯ９６／２２９６６号公報、ＷＯ９７／０３０９４号公報、ＷＯ９８／０４２４７号公報及びＷＯ９８／０４９１３号公報）。
しかしながら、経口投与で十分な有効性を示し臨床上の有用性が高い薬剤は未だ見出されていない。
本発明は、ＶＬＡ−４に対する選択的阻害剤であって、経口投与で有効性を示し、長期投与可能な医薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、斯かる実状に鑑み、低分子且つ非ペプチド性の化合物について検討したところ、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害し、白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
2002053534.tif 000003
［式中、ＷはＷＡ−Ａ１−ＷＢ−
（ここで、ＷＡは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−Ｏ−、−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、ＷＢは置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価のヘテロ環基を示す）を示し、
Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、アルケニレン基又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２を示す）を示し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、
Ｍは次式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）：
2002053534.tif 000004
（ここで、
2002053534.tif 000005
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（窒素原子はＸに結合することを示し、Ｑは炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいアリールスルフォニル基を示すか、或いはＲ１１とＲ１２又はＲ１２とＲ１３が一緒になってＲ１１〜Ｒ１３が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に、３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上には水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい）を形成してもよく、Ｒ１４は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｙは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＹ１−（ここで、Ｙ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）に置き換わっていてもよく、Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ２は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ２）ｔ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｖ−（ここで、ｔは１、２又は３を示し、ｖは０、１、２又は３を示す）を示し、Ｒ１０は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
2002053534.tif 000006
（ここで、
2002053534.tif 000007
は二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（ここで、窒素原子はＸと結合することを示し、Ｑ１は炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示し、Ｒ１６ａは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、Ｙ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｆＯ−又は−ＮＹ４−（ここで、ｆは１，２又は３を示し、Ｙ４は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｚ１は置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ３は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基又は−（ＣＨ２）ｅ−（ここで、ｅは１、２又は３を示す）を示し、Ｒ１７は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
2002053534.tif 000008
（ここで、Ｒ１８は−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す）を示し、Ｚ２は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が３〜８個の炭素原子からなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ２１は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）に置き換わってもよく、Ｑ２は単結合、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ｌは単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレン基を示し、Ｒ１９は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）を示す。］
で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、製薬学的に許容される担体と当該化合物又はその塩を含有する医薬、組成物を提供するものである。
また、本発明は、医薬を製造するための当該化合物又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、当該化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は上記式（Ｉ）で表されるが、式中のアルキル基とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基及びオクチル基等が挙げられる。
低級アルキル基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基及びペンチル基等が挙げられる。
アルキレン基とは、前記のアルキル基から形成される二価の基で、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ノルマルブチレン基、イソブチルレン基、ペンチルレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基及びオクチレン基等が挙げられる。
アルケニル基とは、炭素数２〜１２、好ましくは２〜８の直鎖状又は分枝鎖状で、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和炭化水素からなる基を示し、例えばビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−イソブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘプテニル基及び１−オクテニル基等が挙げられる。
アルケニレン基とは、前記のアルケニル基から形成される二価の基で、例えばビニレン基、プロペニレン基、イソプロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ビニレン基、１−イソブテニレン基、１−ペンテニレン基、１−ヘプテニレン基及び１−オクテニレン基等が挙げられる。
アルキニル基とは、炭素数２〜１２好ましくは２〜８の直鎖状又は分枝鎖状で、１つの三重結合を含む不飽和炭化水素からなる基を示し、例えばエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘプチニル基及び１−オクチニル基等が挙げられる。
アルキニレン基とは、前記のアルキニル基から形成される二価の基で、例えばエチニレン基、プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１−ペンチニレン基、１−ヘプチニレン基及び１−オクチニレン基等が挙げられる。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜１０、好ましくは３〜６の環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
シクロアルキレン基とは、前記のシクロアルキル基から形成される二価の基で、その場合のシクロアルキル基は前記の通りであり、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基及びシクロヘキシレン基等が挙げられる。
脂肪族炭化水素基とは炭素数１〜１８、好ましくは１〜１２で構成される直鎖状、分枝状若しくは環状の炭化水素基であって、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はこれらの基が組み合わさって形成される基を示し、エチル基、プロピル基、プロピニル基、２，４−ヘプタジエニル基等が挙げられる。
アリール基とは、炭素数６〜１８、好ましくは６〜１０の単環又は縮合環の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
アリーレン基とは、前記のアリール基から形成される二価の基で、例えばフェニレン基及びナフチレン基等が挙げられる。
環状炭化水素基とは、３〜７の炭素原子で構成される飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）の単環性の基を示し、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、ベンゼン等が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、環を構成する原子が５〜１８で少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の芳香族ヘテロ環から形成される一価の基を示し、好ましくは原子数５から１４の芳香族ヘテロ環の基であり、単環性の芳香族ヘテロ環として、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン等が挙げられ、縮合環の芳香族ヘテロ環のうち二環性の芳香族ヘテロ環として例えばインドール、インドリジン、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ペンゾピラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ベンゾフラン、３，４−ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン等が挙げられ、三環性の芳香族ヘテロ環として例えばカルバゾール、カルボリン、フェノキサジン、キサンテン、キサントン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。
ヘテロアリーレン基とは、前記のヘテロアリール基から形成される二価の基である。
ヘテロ環基とは、環を構成する原子が５〜１８、好ましくは５〜１４で、少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環から形成される基を示し、芳香族ヘテロ環基は前記のヘテロアリール基で示した通りであり、脂肪族ヘテロ環基としては、例えばピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チアゾリジン、チアゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピペリジン、モルフォリン、チアモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロベンヅイミダゾール、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキナゾリン等から形成される基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基及びナフチルオキシ基等が挙げられる。
ヘテロアリールオキシ基としては、例えばピリジルオキシ基、インドールオキシ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロルチオ基、ノルマルブチルチオ基、イソブチルチオ基、第三級ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基及びオクチルチオ基等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基及びシクロオクチルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基及びナフチルチオ基等が挙げられる。
アルキルスルフォニル基としては、例えばメチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ノルマルブチルスルフォニル基、イソブチルスルフォニル基、第三級ブチルスルフォニル基、ペンチルスルフォニル基、ヘキシルスルフォニル基、ヘプチルスルフォニル基及びオクチルスルフォニル基等が挙げられる。
シクロアルキルスルフォニル基としては、例えばシクロプロピルスルフォニル基、シクロブチルスルフォニル基、シクロペンチルスルフォニル基、シクロヘキシルスルフォニル基及びシクロオクチルスルフォニル基等が挙げられる。
アリールスルフォニル基としては、例えばフェニルスルフォニル基及びナフチルスルフォニル基等が挙げられる。
式（Ｉ）中の「Ｗ−Ｒ−Ｘ−」の具体例を以下に示す。
2002053534.tif 000009
2002053534.tif 000010
2002053534.tif 000011
2002053534.tif 000012
2002053534.tif 000013
2002053534.tif 000014
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｗは式ＷＡ−Ａ１−ＷＢ−を示す。
ここでＷＡは、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示すが、ここでいうアリール基としては前記の通りであり、特にフェニル基が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピロール、インドール、イソキノリン、キノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、インダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール等から形成される一価の基が好ましい。また、該アリール基及びヘテロ環基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
また、ＷＢは、置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価のヘテロ環基を示すが、ここでいうアリーレン基としては前記の通りであり、特にフェニレン基が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピロール、インドール、イソキノリン、キノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール等から形成される二価の基が好ましい。また、該アリーレン基及びヘテロ環に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
また、Ａ１は−ＮＲ１−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ−Ｏ−、−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−又は−ＣＲ１ａ＝ＣＲ１ｂ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示すが、このうち単結合、−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が好ましい。
更に式ＷＡ−Ａ１−ＷＢ−は、次式（ｉ）又は（ｉｉ）である場合が好ましい。
2002053534.tif 000015
式（ｉ）において、Ｗ１は置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、前記ＷＡで示したものが好ましいが、特にフェニル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリニル基、インドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ベンゾキサゾリル基又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリニル基、インドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル若しくはベンゾオキサゾリル基等が好ましい。
Ｗ２は置換基を有してもよい二価の二環性のヘテロ環基を示し、特に次式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）又は（ｉ−ｃ）で示されるものが好ましい。
2002053534.tif 000016
式中、Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を示し、特に酸素原子が好ましい。
また、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、このうち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
斯かる式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）及び（ｉ−ｃ）における右側の結合はＲと結合するのが好ましく、該結合は、式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）及び（ｉ−ｃ）における窒素原子に対してベンゼン環上のパラ位でＲと結合する場合が好ましい。
式（ｉｉ）において、Ｗ３は置換基を有してもよい一価の二環性のヘテロ環基を示し、次式（ｉｉ−ａ）〜（ｉｉ−ｊ）で示されるものが好ましい。
2002053534.tif 000017
式中、Ｘ２としては酸素原子又は硫黄原子を示し、特に酸素原子が好ましい。
また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ａ、Ｒ９ａはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、このうち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
これらのなかでは、式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｈ）又は（ｉｉ−ｉ）が特に好ましい。
Ｗ４は置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価の単環性のヘテロ環基を示し、好ましくはフェニレン基、ピリジレン基又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェニレン基若しくはピリジレン基等が挙げられる。
該フェニレン基、ピリジレン基に結合するＡ１とＲ１はパラ配位が好ましい。
また、Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、アルケニレン基又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２を示す）を示すが、特に−ＣＨ２−が好ましい。
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示すが、特に−Ｃ（Ｏ）−が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｍは次式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）を示す。
式（ｉｉｉ）：
2002053534.tif 000018
式（ｉｉｉ）中の式（ｉｉｉ−ｂ）部分
2002053534.tif 000019
の具体例を以下に示す。
2002053534.tif 000020
2002053534.tif 000021
ここで、
2002053534.tif 000022
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基を示すが、Ｑが炭素原子、酸素原子又は窒素原子である５又は６員のヘテロ環基が好ましく、特にピロリジン環から形成される二価の基が好ましい。
ここで、ピロリジン環から形成される二価の基の場合の−Ｙ−Ｚ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０基が結合する２位の絶対配位は、天然型のＬ−プロリンと同一の配位が最も好ましい。
また、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいアリールスルフォニル基を示すか、或いはＲ１１とＲ１２又はＲ１２とＲ１３が一緒になってＲ１１〜Ｒ１３が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上には水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい）を形成してもよいことを示す。
ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びアルコキシ基としては前記した通りであり、モノ若しくはジアルキルアミノ基としては、例えばモノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、シクロアルキルアミノ基としては、例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基等が挙げられ、アルキルスルフォニルアミノ基としては、例えばメタンスルフォニルアミノ基、トリフルオロメタンスルフォニルアミノ基、エタンスルフォニルアミノ基等が挙げられ、アリールスルフォニルアミノ基としては、例えばベンゼンスルフォニルアミノ基、ナフチルスルフォニルアミノ基等が挙げられる。また、斯かる基に置換し得る基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ１１とＲ１２又はＲ１２とＲ１３が一緒になってＲ１１〜Ｒ１３が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環を形成する場合としては、例えばジヒドロインドール環、テトラヒドロインドール環、イソインドリン環、テトラヒドロイソキノリン環等を形成する場合が挙げられる。
斯かるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３としては、いずれかが水酸基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキル基又はハロゲン原子である場合が好ましい。特にメトキシ基、メトキシメチル基、フッ素原子が好ましい。
Ｒ１４は水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示すが、これらの中では、水素原子又はメチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
また、式（ｉｉｉ）中のＹは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＹ１−（ここで、Ｙ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）に置き換わっていてもよいことを示すが、ここで、１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝の二価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、２，２−ジメチルブチレン基、３，３−ジメチルペンチル基等が挙げられ、該脂肪族炭化水素基が３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を形成する場合の環としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン等が挙げられる
このうち、Ｙとしては、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２ＮＹ１−が好ましく、特に−ＣＨ２Ｏ−が好ましい。
Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、ここで、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びシクロアルキレン基としては、前記した通りであり、これらに置換し得る基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はアルキルアミノ基等が挙げられる。斯かるＺとしては、フェニレン基、ピリジレン基、シクロヘキシレン基が好ましく、特にシクロヘキシレン基が好ましい。ここで、Ｚがシクロヘキシレン基である場合、かかるシクロヘキサン環に置換する基−Ｙ−と基−Ａ２−との相対配位が１，４−トランス配位であるのが最も好ましい。
Ａ２は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ２）ｔ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｖ−（ここで、ｔは１、２又は３を示し、ｖは０、１、２又は３を示す）を示すが、このうち単結合が特に好ましい。
式（ｉｖ）：
2002053534.tif 000023
式（ｉｖ）中の式（ｉｖ−ｂ）部分
2002053534.tif 000024
の具体例を以下に示す。
2002053534.tif 000025
2002053534.tif 000026
ここで、
2002053534.tif 000027
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基を示し、Ｑ１が炭素原子、酸素原子又は窒素原子である５又は６員のヘテロ環基が好ましく、特にピロリジン環から形成される二価の基が好ましい。
また、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示すが、このうち、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基が好ましく、特にフッ素原子、メトキシ基、メトキシメチル基が好ましい。
Ｙ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｆＯ−又は−ＮＹ４−（ここで、ｆは１，２又は３を示し、Ｙ４は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示すが、特に−Ｏ−又は−ＣＨ２Ｏ−が好ましい。
Ｚ１は置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、Ｚで示したものと同様のものが好ましい。
Ａ３は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基又は−（ＣＨ２）ｅ−（ここで、ｅは１、２又は３を示す）を示すが、特に単結合が好ましい。
式（ｖ）：
2002053534.tif 000028
ここで、Ｒ１８は−ＮＲ２０−を示し、Ｒ２０は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す。ここでアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルケニル基、アルキニル基は、前記で示した通りであり、これらに置換し得る基としては、例えばアルコキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。
Ｒ２０としては置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基が好ましく、特にメチル基、２−フルオロメチル基、アリル基、プロパルギル基が好ましい。
Ｚ２は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が３〜８個の炭素原子からなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ２１は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）に置き換わってもよいが、式（ｉｉｉ）のＹで示したものと同様のものが好ましい。
Ｑ２は単結合、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、Ｚで示したものと同様のものが好ましい。
Ｌは単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレン基を示すが、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基としては前記で示した通りであり、これに置換し得る基としては低級アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。このうち単結合、低級アルケニレン基が好ましい。
Ｍとしては、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が好ましい。
式（ｉｉｉ）のＺがシクロヘキシレン基、Ａ２が単結合の場合、次の式（ｉｉｉ−ｃ）が好ましい。
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特に式（ｉｉｉ−ｄ）が好ましい。
2002053534.tif 000030
式（ｉｖ）のＺ１がシクロヘキシレン基、Ａ３が単結合の場合、次の式（ｉｖ−ｃ）が好ましい。
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特に式（ｉｖ−ｄ）が好ましい。
2002053534.tif 000032
Ｍとしては、式（ｉｉｉ）が特に好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、所望により、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、生理学的に許容される塩とすることができる。また、本発明化合物（Ｉ）が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
また、本発明化合物の遊離体や塩は溶媒和物として存在することもある。
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また本発明化合物（Ｉ）中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となってもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
また、本発明化合物（Ｉ）又はその塩には、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体−、ｌ体−等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明はそれら全ての立体異性体及び全ての比率のこれら立体異性体の混合物を包含するものである。
本発明の化合物は、例えば、以下の［スキーム１］から［スキーム１８］に従って合成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物中で、前記Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の場合は、［スキーム１］に示すように、カルボン酸類（１）と環状アミン類（２）、（３）もしくはその塩又は鎖状アミン類（４）もしくはその塩とのカップリング反応によって製造することができる（スキーム中、
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は４−、５−、６−、又は７−員環の環状アミンを意味し、Ｗ、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｚ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｚ２、Ｑ２、Ｌ、及びＲ１９は前記と同義である）。
式（２）、（３）又は式（４）で示される化合物において、Ｒ１０、Ｒ１７もしくはＲ１９が低級アルコキシ基の場合には、上記のカップリング反応を行った後、アルカリ加水分解により対応の遊離カルボン酸型化合物に変換することができる。
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［スキーム１］に示す（Ｉ）は公知の方法で製造可能である。カルボン酸類（１）と環状アミン類（２）、（３）又は鎖状アミン類（４）とを、公知の縮合方法に従って、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。また、この反応は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は有機アミン系塩基及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。
以下の［スキーム１Ａ］から［スキーム４］には、上記反応に原料として用いられるカルボン酸類（１）の合成法を示した（スキーム中、Ｘ１，Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及び、Ｗ４は前記と同義であり、Ｒ２３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基又はアミノ基を意味し、Ｒ２２は低級アルキル基又はベンジル基を意味し、Ｒ２４は低級アルキル基を意味する）。
以下の［スキーム１Ａ］と［スキーム１Ｂ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で前記Ａが単結合である化合物の製造法を示した。
式（１Ａ−５）及び式（１Ｂ−５）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、市販の、又は公知方法により容易に調製可能な式（１Ａ−１）で示す化合物、好ましくは、化合物（１Ａ−１）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、又は、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、又は、五塩化リンなどの酸ハロゲン化物、好ましくは、塩化オキザリル、又は、塩化チオニル、及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させて調製した（１Ａ−２）と式（１Ａ−３）で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中でホウ酸などの酸類共存下に加熱還流することにより式（１Ａ−４）で示す化合物を得ることができる。（Ｍ．Ｔｅｒａｓｈｉｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８４（１９８２））。また、式（１Ａ−１）のカルボキシル基がホルミル基の場合にはＰｈ−Ｉ（Ｏａｃ）２を用いた環化反応で式（１Ａ−４）を得ることができる（Ｍ．Ｈ．Ｊｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，５６（１９９９））。さらに、エステル部分を公知の方法に従って、アルカリ加水分解を行ってカルボン酸（１Ａ−５）を製造することができる。また、ベンジルエステルの場合には、上記アルカリ加水分解の他に、接触水素化による脱ベンジル化を行って製造することができる。
また、式（１Ｂ−１）又は式（１Ｂ−２）（式中、−Ｈは窒素原子を含むヘテロ環の窒素原子に結合している。）で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で式（１Ｂ−３）で示す化合物と求核置換反応を行わせることにより式（１Ｂ−４）で示す化合物を製造することができる。また、トリエチルアミンなどの有機塩基類、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基類を共存下に行うこともでき、無溶媒で室温〜２００℃の範囲の温度下で反応させることにより製造することもできる。さらに、式（１Ｂ−４）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｂ−５）で示す化合物を得ることができる。
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以下の［スキーム１Ｃ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で、前記Ａ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である化合物の製造法を示した。
式（１Ｃ−３）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、上記［スキーム１Ａ］で示した化合物（１Ａ−２）と式（１Ｃ−１）で示す化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下でトリエチルアミンなどの有機塩基類共存下に反応させることにより式（１Ｃ−２）の化合物を製造することができる。また、上記［スキーム１Ａ］で示した化合物（１Ａ−１）と式（１Ｃ−１）で示す化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより、式（１Ｃ−２）の化合物を製造することもできる。また、この反応は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は無機塩基類及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。さらに、式（１Ｃ−２）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｃ−３）で示す化合物を得ることができる。
2002053534.tif 000036
以下の［スキーム１Ｄ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で、前記Ａ１が−Ｃ（Ｏ）−である化合物の製造法を示す。（スキーム中、化合物（１Ｄ−２）、（１Ｄ−５）及び（１Ｄ−７）の−Ｈは窒素原子を含むヘテロ環の窒素原子に結合している）
式（１Ｄ−４）で示す化合物は公知の方法に従って製造可能である。例えば、［スキーム１Ｂ］中で示した化合物（１Ｂ−２）を、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなど不活性炭化水素系溶媒、又は、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、ホスゲン、又は、トリホスゲンなどのホスゲン等価体を作用させて式（１Ｄ−１）で示す化合物とし、次いで、式（１Ｄ−２）で示す化合物と反応させることにより式（１Ｄ−３）で示す化合物を得ることができる。また、同方法を用いて、式（１Ｄ−５）で示す化合物から式（１Ｄ−６）で示す化合物を調製し、式（１Ｄ−７）で示す化合物と反応させることによっても式（１Ｄ−３）で示す化合物を得ることができる。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で式（１Ｂ−２）又は（１Ｄ−５）で示す化合物に−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを作用させ、さらに、同反応溶液中に化合物（１Ｂ−２）の場合は化合物（１Ｄ−２）、化合物（１Ｄ−５）の場合は化合物（１Ｄ−７）を加えて反応させることによっても化合物（１Ｄ−３）を得ることができる。さらに、式（１Ｄ−３）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｄ−４）で示す化合物を得ることができる。
2002053534.tif 000037
以下の［スキーム１Ｅ］には、式（Ｉ）で示す化合物中で、前記Ａ１がビニレンである化合物の製造法を示した。
［スキーム１Ｅ］中の式（１Ｅ−４）で示す化合物はＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を用いて製造することができる。例えば、市販の、又は公知の方法で容易に調製可能な式（１Ｅ−１）で示す化合物に溶媒なしで室温〜２００℃の範囲の温度下に亜りん酸　トリアルキル　エステルを作用させてアルキル亜りん酸ジエステル（１Ｅ−２）を調製し、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又は、ジメチルスルホキシドなどの不活性極性溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、又は、ナトリウムメトキサイドなどの塩基類を作用させてカルボアニオンを発生させ、次いで、市販の、又は公知の方法で容易に調整可能な式（１Ｅ−３）で示す化合物を作用させることにより式（１Ｅ−４）で示す化合物を製造することができる。さらに、式（１Ｅ−４）で示す化合物からアルカリ加水分解し、式（１Ｅ−５）で示す化合物を得ることができる。
2002053534.tif 000038
下記の［スキーム１Ｆ］には、式（Ｉ）で示した化合物中で前記Ａがエチニレンを示す化合物の製造法を示した。
式（１Ｆ−４）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、Ｃｏｒｅｙ法に従って、市販の、又は公知の方法により容易に調製可能な式（１Ｆ−１）をジハロゲノオレフィンに導いた後、ブチルリチウムなどの有機リチウムを作用させて式（１Ｆ−２）で示す化合物を得ることができる。また、化合物（１Ｆ−１）とトリメチルシリルジアゾメタンと有機リチウム類から容易に調製できるカルバニオンとを作用させた後、転位反応を行わせることによっても化合物（１Ｆ−２）を調製することができる（Ｙ．Ｉｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１１６３（１９９７））。次いで、式（１Ｆ−３）で示す化合物とのＨｅｃｋ型の炭素−炭素結合反応法により式（１Ｆ−４）で示す化合物を得ることができる（Ｔ．Ｅｃｋｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，３２７（１９９８））。さらに、式（１Ｆ−４）で示す化合物からアルカリ加水分解により式（１Ｆ−５）で示す化合物を得ることができる。
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下記の［スキーム２］から［スキーム４］には、式（Ｉ）で示す化合物中で前記Ａ１が−ＮＲ１−である化合物の製造法を示した。
下記［スキーム２］中に式（１ａ）で示す化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、それ自体公知であるか、又は公知の方法により製造可能なアニリン体（６）と市販品の入手可能、又は公知の方法で調製可能なチオイソシアネート体（７）又は公知の方法で調製可能なキサンテート体（８）とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はエタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に処理することによりチオウレア体（９）を調製することができ、次いで、公知の方法に従って、例えば、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲の温度下で市販の入手可能なＫＯ２又はＮｉ２Ｏ３、好ましくは酸化第二水銀（黄色）で処理することにより閉環体（１０）が得られ（Ａ．Ｋｏｓｈｉｒｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，７，７２５（１９５９）；Ｈ．Ｏｇｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２９，１５１８（１９８１）；Ｈ．Ｓ．Ｃｈａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２９１（１９８６））、さらに、［スキーム１］中で示した加水分解又は接触水素化方法によりカルボン酸（１ａ）を得ることができる。
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以下の［スキーム３］には、式（１０）で示した化合物を製造する別法を示した。ウレア体（１３）はアニリン体（６）と市販の、又は公知の方法で調製可能なイソシアネート（１２）とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより得ることができる。次いで（１３）を例えば、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭素溶媒中でパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩などの有機酸類を室温〜溶媒の沸点の温度条件下で作用させることにより閉環体（１０）を得ることができる（Ｍ．Ｊ．Ｓｕｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３６，７２１３（１９９５））。
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以下の［スキーム４］中、式（１ｂ）で示す化合物は、次の様にして製造可能である。市販の、又は公知の方法に従って容易に調製可能な２−塩化ベンゾアゾール体（１６）とアミン体（１７）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中又はキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中、室温〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは１００℃〜溶媒の沸点の温度下で処理するか、又は無溶媒で室温〜２００℃、好ましくは１００℃〜２００℃で処理することにより式（１８）で示される化合物を得ることができる。この反応はトリエチルアミンなどの有機アミン塩基又は炭酸カリウムなどの無機塩基を共存させることができる。次いで、［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法によりエステル部分の加水分解を行って、カルボン酸（１ｂ）を得ることができる。
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下記［スキーム５］から［スキーム９］には、上記反応で原料として用いられる式（２）又は（３）で表す化合物の製造法を示す（スキーム中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ２、Ａ３、Ｚ、Ｚ１、Ｒ１０及びＲ１７は前記と同義を意味し、Ｘ４は炭素原子又は窒素原子を示し、Ｚ３は置換基を有していてもよいアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を示し、Ｚ４は置換基を有していてもよいシクロアルキレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキレンを示し、Ｚ５は置換基を有していてもよいアリーレン基又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を意味し、Ｒ３０は低級アルキル基を示し、Ｅは一級又は二級アミンの保護基を意味し（保護基とは以下の文献に示されているものを意味する。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９１）、ｎ１は０、１、又は２を意味する。）。
下記［スキーム５］にはエーテル結合部分の形成工程を含む式（２ａ）及び（２ｂ）で示す化合物の製造方法を示す。市販の、又は公知の方法で製造可能なエステル体（２０）を公知の還元反応でアルコール体（２２）へ変換することができる。例えば、アルコール体（２２）は、エステル体（２０）を酸又はアルカリ加水分解を行って対応するカルボン酸（２１）を調製した後、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、ボラン又はその類の還元剤を用いて製造することができる。この還元反応では、エステル体（２０）のＥとして好適な保護基を導入すべきであり、例えば、三級ブチルオキシカルボニル基が好ましい。また、エステル体（２０）をカルボン酸（２１）を経由せずにアルコール体（２２）を製造することも可能である。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、好ましくはトルエンなどの不活性炭化水素系溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下でエステル体（２０）を処理することによりアルコール体（２２）を製造することができる。この場合にも上記と同様にエステル体（２０）のＥとして好適な保護基を導入すべきであり、例えば、三級ブチルオキシカルボニル基が好ましい。続いて、４−ヒドロキシ安息香酸　メチル　エステルなどのフェノール類と光延反応によりエーテル結合を形成させると同時にアリール基又はヘテロアリール基を導入した後に、保護基Ｅの脱保護を行う。例えば、Ｅが三級ブチルオキシカルボニル基の場合には、無溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護を行って式（２ａ）で示す化合物を製造できる。また、化合物（２２）から化合物（２３）のエーテル結合形成は、上記、光延反応の他に、化合物（２２）の一級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で０℃〜９０℃の温度条件下で水素化ナトリウム、又は炭酸カリウムなどの無機塩基類共存下で、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸　メチル　エステルなどのフェノール類を作用させることにより行うこともできる。この反応の場合、保護基Ｅは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
式（２３）で示す化合物のＺ３がフェニレン基の場合、公知の方法でベンゼン環ンの核還元を行って、シクロヘキサン体（２４）を得ることができる。例えば、化合物（２３）を、メタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、触媒、例えば、パラジウム、酸化白金、好ましくはロジウムを用いて、１〜１０００気圧、好ましくは１〜１００気圧の水素雰囲気下で接触水素化を行って還元体（２４）を製造できる（Ｒ．Ａ．Ｆｉｎｎｅｇａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，４１４５（１９６５）；Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５１，１０３（１９７１））。また、上記の還元反応には酢酸又はトリフルオロ酢酸を共存させることが好ましい。次いで、保護基Ｅの脱保護を行い、例えば、Ｅが三級ブチルオキシカルボニル基の場合には、無溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭素原子系溶媒中、トリフルオロ酢酸と処理することにより脱保護を行って式（２ｂ）で示す化合物を製造できる。また、化合物（２ｂ）は化合物（２３）のＥを脱保護した後に、上記還元反応を行っても製造可能である。
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下記［スキーム５ａ］には、市販の、又は公知の方法で製造可能な式（２２ａ）で示す化合物を原料として用いることにより、前記［スキーム５］に示した製造法に従って化合物（３ａ）及び（３ｂ）を製造することができる。また、公知の方法に従い、例えば、化合物（３ａ）の二級水酸基をメシルオキシ基など脱離基に変換後、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させてシアノ基とし、次いで、水素化ジイソプロピルアルミニウムによるホルミル基への変換、水素化ホウ素ナトリウムによる還元を経て、一級アルコール体を製造することができる。この一級アルコール体を原料として、例えば、上記エーテル結合形成方法を用いて、化合物（３ｂ）で環と酸素原子の間を一炭素伸長した化合物を製造することができる（Ａ．Ｔａｒｎｏｗｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，５７３（１９９７））。
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下記［スキーム６］には、アルコール体（２２）を出発原料とし、公知の方法に従って、スルフィド、スルフォキシド、及びスルフォン体（２ｍ）を製造する方法を示す。
例えば、アルコール体（２２）の一級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムなどの塩基類共存下に、市販の、又は公知の方法により製造可能なチオール類と処理することにより式（２５）で示す化合物を製造することができる。また、得られる化合物を公知の酸化反応に付すことによりスルフィド部位をスルホキシド基、又はスルホン基に変換することができる。
例えば、化合物（２５）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲の温度下で、市販の３−クロロ過安息香酸、又は過酸化水素などの過酸化物類と処理することによりスルホキシド体又はスルホン体に変換することができる。続いて、式（２５）で示す化合物又はそのスルホキシド体若しくはスルホン体のＥを脱保護することにより、化合物（２ｍ）を製造することができる。
2002053534.tif 000045
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下記［スキーム７］には、アミド結合の形成工程を含む式（２ｃ）及び式（２ｄ）で表す化合物の製造法を示す。カルボン酸体（２１）と、市販、の又は公知の方法で製造可能な鎖状アミン（２６）又は環状アミン（２８）とを、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に反応させることにより、アミド体（２７）又は（２９）を製造することができる。また、この反応は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は有機アミン系塩基及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。次いで、Ｅの脱保護により式（２ｃ）又は（２ｄ）で示す化合物を製造することができる。
2002053534.tif 000047
下記［スキーム８］には、Ｎ−アルキル化工程を含む式（２ｅ）及び（２ｆ）で表す化合物の製造法を示す。［スキーム５］中のアルコール体（２２）は一級水酸基をアルデヒドに酸化する公知の方法に従ってアルデヒド体（３１）に変換できる。例えば、クロム酸類を用いた酸化又はジメチルスルホキシドを用いた酸化、例えば、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により変換可能である。続いて、公知の方法によりアルデヒド体（３１）と上記アミン体（２６）又は（２８）との還元的Ｎ−アルキル化反応を行うことができる。この還元反応は、例えばメタノールなどの不活性アルコール系溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、シアン化水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができる。シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、酢酸などを共存させる酸性条件下で行うことが好ましい。また、Ｎ−アルキル化反応は、市販の入手可能な触媒、例えばパラジウム−炭素を用いる接触水素化によっても行うことができる。次いで、還元体（３２）又は（３４）の保護基Ｅを脱保護することにより式（２ｅ）又は（２ｆ）で表す化合物を製造することができる。
2002053534.tif 000048
下記［スキーム９］は、式（２）のＹが炭素−炭素三重結合（エチニル基）、炭素−炭素二重結合（ビニル基）、又は炭素−炭素単結合（エチル基）である式（２ｇ）、（２ｈ）、及び（２ｉ）で示す化合物の製造法を示す。
2002053534.tif 000049
アセチレン体（３５）は公知の三重結合形成反応に従って化合物（３１）から得ることができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリメチルシリルジアゾメタンとリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基類とを反応させた後、上記のアルデヒド体（３１）と処理することによりアセチレン体（３５）を製造することができる（Ｙ．Ｉｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１１６３（１９９７））。続いて、公知の方法に従って、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜沸点の温度下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒類及びジイソプロピルアミンなどの有機塩基類又は炭酸カリウムなどの無期塩基類共存下に、市販の入手可能であるか、又は公知の方法により製造可能なハロゲン化アリール体類又はトリフルオロメチルスルホニルオキシアリール体と処理することによりエチニル体（３６）を得ることができ（Ｔ．Ｅｃｋｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，３２７（１９９８））、続いてＥの脱保護を行って式（２ｇ）で示す化合物を製造することができる。また、好適な保護基Ｅとしては、例えば第三ブトキシカルボニル基が挙げられる。
上記アルデヒド体（３１）を原料に、公知の方法に従ってビニル体（３８）を製造することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−７８℃〜室温の範囲の温度下で、市販の、又は公知の方法で製造可能なＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬とリチウム　ヘキサメチルジシラザンなどの塩基類とを処理した後で、アルデヒド体（３１）と処理することにより式（３８）で示す化合物を得ることができ、次いでＥの脱保護により式（２ｈ）で示す化合物を製造することができる。別法として、上記エチニル体（３６）を原料に、公知の還元方法によりビニル体（３８）を製造することができる。例えば、エチニル体（３６）を、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、リンドラー触媒及び触媒毒としてキノリンなどの有機アミン系塩基共存下に接触水素化を行うことによりビニル体（３８）を製造することができる。また、ビニル体の製造においても好適な保護基Ｅを用いるべきであり、例えば第三ブトキシカルボニル基が好ましい。
上記エチニル体（３６）又はビニル体（３８）を原料に、接触水素化を行うことにより、エチル体（３９）を得ることができ、次いで、Ｅを脱保護することにより式（２ｉ）で示す化合物を製造することができる。また、エチニル体（２ｇ）又はビニル体（２ｈ）を原料に接触水素化を行って式（２ｉ）で示す化合物を製造することもできる。
下記［スキーム１０］から［スキーム１３］には、［スキーム５］中で原料として用いた式（２０）で示す化合物の製造法の具体的例示としてピロリジン類の製造法を示す（スキーム中、Ｒ３０は低級アルキル基を示し、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３６及びＲ３４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｘ５はシアノ基、アミノ基、アジド基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホキシド基、置換基を有していてもよいアルキルスルホン基を意味し、Ｅは前記と同義）。
下記［スキーム１０］には、ピロリジン４位に置換基を導入した化合物類の製造法を示した。市販の入手可能である４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（４０）を、例えば、室温〜溶媒の沸点の範囲温度下で、塩酸メタノールと処理することによりエステル体（４１）を製造することができ、次いで水とアセトニトリルなどの不活性極性溶媒の混合液中で、ジ−三級ブチル　ジカーボネートなどの酸無水物類、又は塩化ベンジルオキシカルボニルなどのアシル−ハロゲン化物類及びトリエチルアミンなどの有機アミン系塩基類、又は炭酸カリウムなどの無機塩基類の共存下に処理することにより式（２０ａ）で示す化合物を製造することができる。さらに、アルコール体（２０ａ）の二級水酸基は光延反応により逆の立体配置を有する二級水酸基へ変換することができる。例えば、アルコール体（２０ａ）と蟻酸とを光延反応に付して二級水酸基部分をホルミルオキシ化後、炭酸カリウムなどの無機塩基類、好ましくは重曹を用いてアルカリ加水分解を行うことにより化合物（２０ｂ）を製造することができる。
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アルコール体（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基部分を、それ自体公知であるか、又は公知の方法で立体を保持したままアルコキシ体（２０ｃ）及び（２０ｄ）を製造することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲の温度下で、ヨウ化メチル、又は臭化ベンジルなどのアルキルハロゲン化物、及び水素化ナトリウムなどの無機塩基類存在下に処理することにより製造することができる。また、上記アルキル化反応によりベンジルオキシ体を製造する場合には、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、最後に無機塩基を反応液中に加えることが好ましい。また、ピロリジン環４位に水酸基を有する式（Ｉ）で示す化合物は、例えば、化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）のピロリジン４位水酸基を三級ブチルジメチルシリル基などで保護した後に原料として用いることにより製造することができる。
化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基を、公知のＳＮ２型の求核置換反応に従って、化合物（２０ｅ）及び（２０ｆ）に変換することができる。例えば、（２０ａ）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤類と処理することによりフッ素原子を導入することができる（Ｌ．Ｄｅｍａｎｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３９，１１６９（１９９８））。また、化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基をメシル基などのアルキル又はアリールスルフォニルオキシ基類の脱離基に変換した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中又はエチレングリコール中で、フッ化カリウムなどのアルカリ金属のフッ化物類、又はフッ化セシウムなどのアルカリ土類金属のフッ化物類と処理することにフッ素原子を導入することができ（Ｇ．Ｇｉａｒｄｉｎａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１，５７（１９９５））、また、上記メシルオキシ体にシアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させることによりシアノ基を導入することもできる。化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）を、四塩化炭素溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリフェニルホスフィンと処理することにより二級水酸基を塩素原子に変換することができる（Ｔ．Ｒ．Ｗｅｂｂ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，３００９（１９９１））。また、光延反応によりフェノキシ基、又はフタロイル基に変換することができる。このフタロイル基は公知の方法に従って、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で市販のヒドラジン水和物と処理することにより、アミノ基へ変換することができる。さらに、アミノ基は上記の還元的アミノ化反応、又は、トリエチルアミンなどの有機アミン系塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基共存下に、ヨードメタンなどのハロゲン化炭素と処理することによりモノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基へ変換することができる。
上記アミノ基への変換を、別法に従って製造することができる。例えば、化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、公知の方法に従って、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、アジ化リチウム又はアジ化ナトリウムと処理することによりアジド体を得ることができる。次いで、公知の還元法に従って、例えばテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリフェニルホスフィン及び水と処理するか、公知の方法に従って、接触水素化、又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤類による還元によりアミノ基へ変換することができる。また、ピロリジン環３位への置換基導入は、例えば、市販のトランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを原料として用い、上記、［スキーム１０］で説明した方法により行うことが可能である。
下記［スキーム１１］には、デヒドロピロリジン（２０ｇ）を、公知の方法に従って製造する方法を示す。例えば、化合物（２０ａ）の二級水酸基をメシルオキシ基、又は臭素原子などの脱離基、好ましくは沃素原子に変換した後、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機アミン系塩基で処理することにより３，４−ジヒドロピロリジン体（２０ｇ）を製造することができる。また、化合物（２０ａ）の二級水酸基を上記の脱離基に変換後、メタノール中でジフェニルジセレニド及び水素化ホウ素ナトリウムから調製するフェニルセレニルナトリウムと処理することによりフェニルセレニル基を導入し、続いて塩化メチレン中でピリジン共存下に過酸化水素などの過酸化物と処理することにより３，４−ジヒドロピロリジン体（２０ｇ）を製造することができる（Ｈ．Ｒｕｅｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６０，２９１８（１９８２））。
2002053534.tif 000051
下記［スキーム１２］には、［スキーム１１］中に示す化合物（２０ｇ）を原料として用いて、公知の方法に従って、３，４−ジヒドロキシ体（２０ｈ）及び３，４−ジアルコキシ体（２０ｉ）の製造方法を具体的に例示する。
化合物（２０ｇ）を、例えば、アセトンなどの不活性極性溶媒、又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、及び水の混合溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下で、市販の４−メチルモルホリン−４−オキシド及び四酸化オスミウムなどの酸化剤と処理することにより３，４−ジヒドロキシ体（２０ｈ）へ変換することができ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で水素化ナトリウムなどの無機塩基共存下にヨウ化メチル、又は臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルと処理することによりジアルコキシ体（２０ｉ）を得ることができる。又、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン系炭化水素系溶媒中で、トシル酸などの有機酸類共存下に市販の入手可能な２，２−ジメトキシプロパンなどのケタール化剤又はアセタール化剤と処理することにより、環状のアセタール又は環状のケタールを導入した化合物（２０ｉ）を製造することができる（Ｊ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，４６４９（１９９４）；Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２５９，２１９（１９９４））。また、上記のケタール又はアセタールは３，４位の二級水酸基の保護基として用いることもでき、ケタール体又はアセタール体を原料として用いることにより３，４−ジヒドロキシピロリジンを有する式（Ｉ）で示す化合物の製造に用いることができる。
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下記［スキーム１３］には、公知の方法に従ってピロリジンの５位への置換基導入した化合物（２０ｊ）の製造法を例示する。例えば、市販のＮ−（三級ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ピログルタミン酸エステル体（４２）を、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の温度下で、フェニルリチウムなどの有機リチウム試薬又はメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャー試薬と処理することにより開環体（４３）へ変換できる。
次いで、酸性条件下、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理しての第三ブトキシカルボニル基を除去して環状イミン体（４４）へ変換することができ、続いて接触水素化を行って２，５−シス配置を有するピロリジン体（２０ｊ）を製造することができる（Ｊ．Ｖ．Ｂｅｔｓｂｒｕｇｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１７５３（１９９８））。また、接触水素化の他に、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてイミンを還元することによって製造することもできる。また、２，５−トランス配置を有するピロリジン体は、例えば、高野らの方法により市販のベンジル　グリシジル　エーテルを原料にして製造することができる（Ｓ．Ｔａｋａｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３０，３８０５（１９８９））。
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以下の［スキーム１４］から［スキーム１８］には、市販のアミノ酸、例えばグリシンから［スキーム１］中の原料である式（４）で示す化合物の製造法を示した（スキーム中、Ｅ、Ｒ２０、Ｒ１０、Ｒ２８、Ｒ２０、Ｚ、Ｚ３、Ｚ４、Ａ２、Ｘ４、ｎ１、及びＲ１９は前記と同義を意味する）。
下記［スキーム１４］には、公知の方法で製造可能なグリシン誘導体（４５）を出発原料とし、上記の［スキーム５］及び［スキーム６］に示した製造法に従って、式（４ａ）、（４ｂ）、及び（４ｃ）で示す化合物を合成することができることを示した。
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下記［スキーム１５］には、上記グリシン誘導体（４５）を原料とし、［スキーム７］に示した製造法に従って、式（４ｄ）及び（４ｅ）で示す化合物を製造できることを示した。
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下記［スキーム１６］には、上記アルコール体（４６）を原料として、［スキーム８］で示した製造法に従って、式（４ｆ）及び（４ｇ）で示した化合物を製造できることを示した。
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下記［スキーム１７］には、上記アルコール体（４６）を原料として、［スキーム９］で示した製造法に従って、式（４ｈ）、（４ｉ）、及び（４ｊ）で示した化合物を製造できることを示した。
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下記［スキーム１８］には、市販の、又は公知の方法で製造可能な一級アミン（４８）を、［スキーム８］で示した還元的Ｎ−アルキル化反応に従って、市販の、又は公知の方法により製造可能なアルデヒド体（４９）と処理することにより式（４ｋ）で示す化合物に変換することができることを示した。
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かくして得られた本発明化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を有する。従って、本発明化合物は、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防及び／又は治療薬として有用である。
本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れの方法によっても投与できる。
斯かる製剤の調製方法については、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人１人１日当り一回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、実施例中の［ＩＲ］、［ＮＭＲ］、［ＭＳ］の記号は、各々［赤外吸収スペクトル］、［核磁気共鳴スペクトル］、［質量分析］を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の個所に記載の溶出溶媒の割合は体積比を意味する。［ＩＲ］はＫＢｒ打錠法、またＡＴＲ法による測定を意味する。［ＮＭＲ］の括弧内は測定溶媒を意味し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。また、［Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ示性式］は元素分析の計算値を示し、［Ｆｏｕｎｄ］以下に測定値を記した。［ＨＰＬＣ］はＨｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙの略で、括弧内は用いたカラム、溶出溶媒を意味する。
実施例１
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸　メチル　エステルの合成
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３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステル（５９２ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム／炭素（１９４ｍｇ）を加え、常圧室温攪拌下で、一晩接触水素化を行う。反応液の触媒をセライトを用いて減圧下に濾別した後、エタノール（３０ｍｌ）にて洗浄する。濾液を室温で攪拌し、イソチオシアン酸フェニル（３７０μｌ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えてい室温で１時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色）（１．１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに３時間加熱還流する。反応液を冷却し、減圧下に不溶物を濾別後、濾液を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸　メチル　エステル（４８０ｍｇ，６１％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　２］２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸の合成
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２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸　メチル　エステル（４６０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略する。）（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に１Ｎ　ＮａＯＨ（３．３ｍｌ）を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を少量まで濃縮し、酢酸を加えて酸性にする。得られた結晶を濾取、水洗後、乾燥して２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸（３４８ｍｇ，８０％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
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２−フェニルアミノベンゾキサゾール−６−酢酸（３０９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２９２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略する。）（１２ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌと略する。）（３３１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔと略する。）、及び４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略する。）を加えた後、反応液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（５６０ｍｇ，９６％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１９．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６３−４．１３（ｍ，ｔｏｔａｌ　４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ＡＢｑ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ）．
［工程　４］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000062
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（３８３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加えて、室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）で希釈し、これを１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−（２−フェニルアミノ−６−ベンゾキサゾリルアセチル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸（２１０ｍｇ，５６％）を淡褐色粉末として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９７７，１６８３，１６４３，１６０４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．４２（ｍ，ｔｏｔａｌ　７Ｈ），５．４４（ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４９０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５・２．７５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．１６；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．８０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．２４．
実施例２
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］ベンジル５−フルオロ−２−ニトロフェニルエーテルの合成
2002053534.tif 000063
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１０．９ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中、８０℃で４時間攪拌する。冷却後、反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より標題物（１４．３ｇ，９１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニルマロン酸ジエチルエステルの合成
2002053534.tif 000064
水素化ナトリウム（４．６３ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、０℃で冷却攪拌下にマロン酸ジエチル（１８．５ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）を滴下する。激しい水素ガスの発生が終了後、０℃で反応液にベンジル５−フルオロ−２−ニトロフェニルエーテル（１４．３ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を加える。反応混合液を室温で１５時間攪拌後、反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１）流分より標題物（２２．０ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000065
３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニルマロン酸ジエチル　エステル（２２．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍｌ）及び濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を攪拌下に１５時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧で反応液の溶媒を留去する。得られる固形物を減圧下に濾取、減圧乾燥して標題物（５．４５ｇ，４８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　４］３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000066
３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（５．４５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中に、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加える。混合液を攪拌下に４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却、反応液の溶媒を減圧下に留去する。残渣に水（１００ｍｌ）を加え、エーテル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）、次いで飽和食塩水洗浄（１００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（４．９０ｇ，８４％）を黄色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
［工程　５］２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000067
３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステル（１．００ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加え、室温攪拌下に１５時間接触水素化を行う。反応液をセライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を室温で攪拌しながら２−トリルイソチオシアン酸（７６５μｌ，５．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５時間攪拌する。さらに反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．７２ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を攪拌下に５時間加熱還流する。
反応液を室温に冷却後、反応液を減圧下にセライト濾過後、濾液の溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（１０：１）流分より標題物（１．１８ｇ，８４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000068
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（１．１８ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３０ｍｌ）及び０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３２ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール（５：１，２×２００ｍｌ）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（８６７ｍｇ，７７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８３（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000069
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２６９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にＥＤＣ・ＨＣｌ（３０５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ｃａｔ．）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加えた後、室温で１５時間攪拌する。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２×２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（９：１）流分より標題物（５７３ｍｇ，１００％）を淡黄色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６−２．５９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），３．６８−４．１５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），４．５２−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．２４　ａｎｄ　５．３７（ｍ，ｅａｃｈ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８６−７．４２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，９Ｈ），７．９４−８．０７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000070
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（５７３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．８ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール（５：１，２×２００ｍｌ）混合液出抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで洗浄後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１〜１０：１）流分より標題物（３６５ｍｇ，６５％）を無色結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５−２．５１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓ，３Ｈ，ａｔ　ｄ２．３０），３．７０−４．６７（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），５．３０−５．５０（ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，３Ｈ），９．６１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．６２；Ｈ，５．３１；Ｎ，８．２０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９７；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．７３．
実施例３
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノールの合成
2002053534.tif 000071
１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）にジメチルスルフォキシド（以下、ＤＭＳＯと略す。）（５０ｍｌ）及び１０Ｎ　ＮａＯＨ（１２ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液に水（１００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）を加え、水層を分離する。水層に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（１０：１）流分より標題物（７．９７ｇ，８１％）を黄色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニソールの合成
2002053534.tif 000072
３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノールをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．４ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）及び沃化メチル（６．３ｍｌ，１００．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液に水（３００ｍｌ）を加え、エーテル（５００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２×２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（８．２９ｇ，８７％）を黄色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
［工程　３］３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステルの合成
2002053534.tif 000073
水素化ナトリウム（２．７５ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、０℃で攪拌下にマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．９ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を滴下する。激しい水素ガスの発生が終了後、反応液に３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニソール（５．２０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を加える。反応混合液を８０℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水（２００ｍｌ）を加えて反応を停止し、エーテル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１０：１）流分より標題物（６．５６ｇ，６２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，１８Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ）．
［工程　４］３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000074
３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に酢酸（７ｍｌ）及び濃塩酸（７ｍｌ）を加え攪拌下に１５時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧で溶媒を留去する。残渣に１Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）を加え、水層を分離する。水層に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、エーテル（２００ｍｌ）で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（２．８３ｇ，９７％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），９．３１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　５］３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000075
ベンジルアルコール（３０ｍｌ）に水素化ナトリウム（９１８ｍｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。激しい水素ガスの発生が終了後、反応液に３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル酢酸（２．６３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（２０ｍｌ）溶液を加える。反応混合液を５０℃で１５時間攪拌後、冷却下し１Ｎ　ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注いだ後、エーテル（２００ｍｌ）で抽出する。水層に１Ｎ　ＨＣｌを加えた後、エーテル（２×２００ｍｌ）にて抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し、淡黄色油状物を得る。これにメタノール（５０ｍｌ）及び濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、攪拌下に４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和した後、クロロホルム（２×２５０ｍｌ）で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム流分より標題物（２．７７ｇ，６１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）．
［工程　６］４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000076
３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステル（２．７７ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム／炭素（１ｇ）を加え、室温攪拌下に、１５時間接触還元を行う。反応液をセライトを用いた減圧濾取で不溶物を濾別する。濾液を室温攪拌下に２−トリル　チオイソシアン酸（１．３５ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（３．０８ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌下に４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を濾別する。濾液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（４：１）流分より標題物（１．３０ｇ，４８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　７］４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000077
４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（１．３０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３２ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール（４：１，２×２００ｍｌ）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（１．２４ｇ，１００％）を褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　８］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000078
４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２００ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１６２ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にＥＤＣ・ＨＣｌ（１８４ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ｃａｔ．）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加え、１５時間攪拌する。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２×２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１）流分より標題物（３１２ｍｇ，８９％）を黄色粘調性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．５７（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），３．６１−４．１４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１１Ｈ），４．４８−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．２２　ａｎｄ　５．３６（ｍ，ｅａｃｈ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
［工程　９］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000079
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（３１２ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．６ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下に４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぐ。得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥し標題物（１００ｍｇ，３３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７−２．５１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓ，３Ｈ，ａｔ　ｄ　２．３０），３．３５−４．６６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１０Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓ，３Ｈ，ａｔ　ｄ　３．８９），５．３２−５．５１（ｍ，１Ｈ），６．６８　ａｎｄ　６．９９（ｓ，ｅａｃｈ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５３４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．８１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．６８；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．６７．
実施例４
４−［４，４−ジフルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−［４，４−ジフルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル
2002053534.tif 000080
４−［４，４−ジフルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１６０．２ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１６６．７ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１６．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．６ｍｌ）中、室温でＥＤＣ・ＨＣｌ（１６９．８ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３２４．３ｍｇ，１００％）を明橙色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７４−４．０２（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　３．８４），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．４３（９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［工程　２］４−［４，４−ジフルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000081
４−［４，４−ジフルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（３２４．３ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．５ｍｌ）に溶解し、０℃で０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．５ｍｌ）を加える。反応混合液を室温で一晩攪拌後、さらに５０℃で一晩攪拌する。反応液を濃縮し、１Ｎ　ＨＣｌで中和する。得られる結晶を濾取、水洗後、５０℃で乾燥して標題物（２７１．９ｍｇ，８８％　ｆｏｒ　２　ｓｔｅｐｓ）を淡褐色固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１６８５，１６４１，１６０４，１５７７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．６５−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．３８（８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．９３（３Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．８６；Ｈ，４．９９；Ｎ，７．８５；Ｆ，７．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．０９；Ｈ，５．０４；Ｎ，７．６６；Ｆ，６．８３．実施例５
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000082
４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（２．３０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温でチオイソシアン酸２−メチルフェニル（１．９９ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（２．７５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を５０℃で５０分間攪拌する。反応液を室温に冷却後、反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より標題物（３．３５ｇ，８３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（ｓ，５Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000083
２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（３．３５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題物（２．９４ｇ，９２％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000084
２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１４時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（３６０ｍｇ，６７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６８　ａｎｄ　３．８７０（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．８８−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝５２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７　ａｎｄ　６．９９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　９．０Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．９６　ａｎｄ　７．９９（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３８（Ｍ＋＋１），５４０（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000085
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾイルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、これをクロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、［クロロホルム／メタノール（２０／１）］で分離して標題物（２７３ｍｇ，７８％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９６，２９７８，２９４１，１７０１，１６３７，１６０３，１５７２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．７６−４．７２（ｍ，７Ｈ），５．３１−５．５７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６　ａｎｄ　７．８９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　１０．９Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２４（Ｍ＋＋１），５２６（Ｍ＋＋３）．
実施例６
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼンの合成
2002053534.tif 000086
２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１５．８ｇ，１１４．２ｍｍｏｌ）及びベンジル　ブロマイド（７．４７ｍｌ，６２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を６０℃で６時間攪拌する。反応液にＤＭＦ（１００ｍｌ）を加え、さらに６０℃で２４時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ，］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（４．１７ｇ，２８％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステルの合成
2002053534.tif 000087
１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼン（４．１７ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）及びマロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（３．５２ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性；１．２６ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を０℃で３０分、８０℃で９時間攪拌する。さらに反応液にマロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（７．０４ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％；２．５２ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間攪拌する。反応液を室温に冷却後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル２００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）流分より標題物（６．８７ｇ，９５％）を橙色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000088
（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（６．８７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍｌ）及び濃塩酸（３５ｍｌ）を１２０℃で６時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮して、標題物を褐色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　４］２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000089
前記の１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル酢酸（１４．９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２ｍｌ）をメタノール（３００ｍｌ）中、７０℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル２００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物［５．２２ｇ，１００％（２　ｓｔｅｐｓ）］を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
［工程　５］４−アミノ−３−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
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２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステル（５．２２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、還元鉄粉末（２．６６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・３水和物（２．０３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．５４ｍｌ）をメタノール：水（１：４、３００ｍｌ）中、１１０℃で４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を減圧下に濾別する。濾液を濃縮後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より標題物（１．２９ｇ，４４％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000091
４−アミノ−３−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル酢酸　メチル　エステル（１．２９ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温でチオイソシアン酸ｏ−トリル（１．０５ｍｌ，７．７８ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．６８ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃でさらに３時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より標題物［１．３１ｇ，６４％（２　ｓｔｅｐｓ）］を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　７］７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000092
７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（１．３１ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（１．０８ｇ，８６％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000093
７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１４時間攪拌する。反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（４９０ｍｇ，９２％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．９０　ａｎｄ　６．９８（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３６（Ｍ＋＋１）．
［工程　９］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000094
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（４９０ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／メタノール（２０／１）流分より標題物（３９４ｍｇ，８３％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３２４９，３０５１，２９７８，１６８５，１６４１，１５７９，１５１０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７４−４．８０（ｍ，７Ｈ），５．３５−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６　ａｎｄ　７．９０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　９．０Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），９．８９（ｂｒ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋＋１）．
実施例７
４−［（４Ｓ）−ジメチルアミノ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−［（４Ｓ）−ジメチルアミノ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000095
４−［（４Ｓ）−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１４１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中、０℃で攪拌下にＥＤＣ（ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温で１６時間攪拌後、減圧下に溶媒留去する。残渣に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーでメタノール−塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）流分から精製し、標題物（２３０ｍｇ，８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４−２．６１（ｍ，１１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．３７（ｍ，９Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−ジメチルアミノ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000096
４−［（４Ｓ）−ジメチルアミノ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）及びメタノール（３．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、ここに水及び１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とする。得られる結晶を減圧下濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（１３０ｍｇ，５９％）を白色結晶性物質として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，１６３９，１５７３，１４３８，１２４５，１１６６；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．５０（ｍ，１１Ｈ），３．５０−４．３０（ｍ，８Ｈ），６．９８−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５・１．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．２７；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．１５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．８８．
実施例８
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000097
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３１８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（３３０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１８ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で２１ｈ時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル４０ｇ］、クロロホルム／アセトン（２０／１）流分より標題物（６１０ｍｇ，９７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．５６　ａｎｄ　３．５９（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．６８　ａｎｄ　６．９７（ｅａｃｈ　ｄｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝８．８　ａｎｄ　２．２Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２　ａｎｄ　７．２４（ｅａｃｈｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２７　ａｎｄ　７．３０（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１　ａｎｄ　８．０４（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000098
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（６１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とした後、クロロホルム−メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（５００ｍｇ，９２％）を淡桃色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３２１１，２９４１，２８７７，１６８２，１６３９，１６０４，１５７６，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１　ａｎｄ　３．７３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝４．７　ａｎｄ　６．１Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１８−４．５９（ｍ，４Ｈ），５．１６　ａｎｄ　５．１８（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝２．９Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０１　ａｎｄ　７．０８（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝９．１　ａｎｄ　８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６　ａｎｄ　７．８９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　９．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），９．６１（ｂｒ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０２（Ｍ＋＋１）．
実施例９
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸の合成
2002053534.tif 000099
１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステルのＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２５５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物
（９．８７ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２　ａｎｄ　３．９２（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．５８　ａｎｄ　４．６４（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３　ａｎｄ　４．８９（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝５．９Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．１５　ａｎｄ　５．１９（ｄ　ａｎｄ　ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
［工程　２］１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメタノールの合成
2002053534.tif 000100
１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸（９．８７ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に０℃でボランジメチルスルフィド溶液（６．１４ｍｌ，６１．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を攪拌下に室温で２時間、さらに２時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル２００ｇ］、クロロホルム／メタノール（２０／１））流分より標題物（１０．１ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．５６−４．７４（ｍ，７Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．
［工程　３］４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000101
１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメタノール（３１２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ），４−ヒドロキシ安息香酸　メチル　エステル（６７ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（１８４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に窒素気流下、０℃で攪拌下にＤＩＡＤ（１３８ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で３時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（３２１ｍｇ，８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ），５．０１　ａｎｄ　５．０８（ＡＢｑ，ｅａｃｈ　Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．６３（ｍ，１５Ｈ）．
［工程　４］４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000102
４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２．３７ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭素（２４０ｍｇ）をエタノール（１７０ｍｌ）に懸濁し、室温常圧攪拌下で１日間接触水素化を行う。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、クロロホルム／アセトン（２０／１）］流分より標題物（９３０ｍｇ，５３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　５］４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000103
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１８４ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチルエステル（２００ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８７ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３２ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で２２時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣を薄層シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで［クロロホルム／アセトン（５／１）］にて分離精製し標題物（３８９ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７２（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］４−［（３Ｒ，４Ｓ）３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000104
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチルエステル（１８８ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加え酸性とする。析出結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（１４９ｍｇ，８１％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）２９８９，２９３９，１６８５，１６３９，１６０４，１５７６，１５１０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８，１．２３，１．２５　ａｎｄ　１．３０（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６．１　ａｎｄ　５．４Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７４　ａｎｄ　３．７８（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．８２　ａｎｄ　３．８５（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．９２　ａｎｄ　３．９５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．８　ａｎｄ　６．１Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４３　ａｎｄ　４．５４（ｍ　ａｎｄ　ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４　ａｎｄ　４．９２（ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝４．４　ａｎｄ　３．９Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３１　ａｎｄ　７．３３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６　ａｎｄ　７．８９（ｅａｃｈ　ｄｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），９．６１（ｂｒ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ７・０．７Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．３０；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．３７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．４６；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．０４．
実施例１０
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−［（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000105
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−イソプロピリデンジオキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２０１ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌガスを導入した−メタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（１４４ｍｇ，７７％）をアモルファスとして得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　２］４−［（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000106
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１４４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え室温で２１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、クロロホルム／メタノール（１０／１）の混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで［クロロホルム／メタノール（１０／１）］で精製し標題物（２４ｍｇ，１７％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３２０５，３０６０，２９３７，１６８７，１６３９，１６０４，１５７６，１５１２，１４８７，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１）．
実施例１１
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000107
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステル（４．２２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（２．７３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（４．９６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で攪拌下にＤＩＡＤ（３．７２ｍｌ，１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル６００ｇ］、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より標題物（５．３７ｇ）をアモルファスとして得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　２］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸の合成
2002053534.tif 000108
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステル（５．３７ｇ）のＴＨＦ（１１６ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１１６ｍｌ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をヘキサン−クロロホルムから再結晶し標題物［４．４４ｇ，８５％（２　ｓｔｅｐｓ）］を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７　ａｎｄ　１．４１（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．８６（ｍ，７Ｈ）．
［工程　３］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメタノール
2002053534.tif 000109
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸（１．１２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃攪拌下にボラン−ジメチルスルフィド（０．６３ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で１．５時間攪拌する。反応液を室温に０℃冷却し、水（２０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／メタノール（５０／１）流分より標題物（１．１０ｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．５８−４．８０（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．０４−７．９９（ｍ，７Ｈ）．
［工程　４］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000110
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメタノール（６４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸　メチル　エステル（２８３ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（４８８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で攪拌しながらＤＩＡＤ（０．３７ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より標題物（８３０ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９　ａｎｄ　１．５１（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６　ａｎｄ　３．８７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−８．０２（ｍ，５Ｈ）．
［工程　５］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000111
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（８７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に、氷冷下で１Ｎ　ＮａＯＨを加えてアルカリ性にした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より標題物（７５０ｍｇ，１００％）を黒色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６　ａｎｄ　３．８７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１１（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　６］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000112
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１４１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチルエステル（１８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い［クロロホルム／アセトン（５／１）］で分離精製し標題物（３１２ｍｇ，９７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５　ａｎｄ　２．３６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．３８　ａｎｄ　２．５７（ｍ　ａｎｄ　ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８　ａｎｄ　３．９４（ｍ　ａｎｄ　ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．８３　ａｎｄ　６．８６（ｂｒ　ａｎｄ　ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４　ａｎｄ　７．９８（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６４２（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000113
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（３１２ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２５３ｍｇ，８３％）を淡桃色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３０６０，２９４１，２８７９，１６８２，１６３９，１６０３，１５７６，１５１０，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８６　ａｎｄ　３．８９（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．９９−４．７８（ｍ，５Ｈ），５．２５　ａｎｄ　５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７，４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，７Ｈ），９．６２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ３３Ｎ３Ｏ６・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．６８；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．５１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．５１；Ｈ，５．４１；Ｎ，６．２７．
実施例１２
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000114
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステル（４．６９ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、フェノール（１．９８ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（５．５１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で攪拌下にＤＩＡＤ（４．１３ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル７００ｇ］、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より標題物（５．３１ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３　ａｎｄ　１．４８（ｅａｃｈ　ｂｒ，ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ，３Ｈ），４．４２−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
［工程　２］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸の合成
2002053534.tif 000115
（２Ｓ，４Ｓ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸　メチル　エステル（５．３１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３２ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１３２ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる粗結晶をヘキサン−クロロホルムから再結晶して標題物（２．９６ｇ，５８％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメタノールの合成
2002053534.tif 000116
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸（２．３９ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌下にボラン−ジメチルスルフィド（１．５５ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を同温度で１０分、さらに５０℃で２時間攪拌する。反応液を０℃に冷却し、水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル６０ｇ］、クロロホルム／メタノール（５０／１）流分より標題物（２．８３ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
［工程　４］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000117
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメタノール（１．１６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸　メチル　エステル（４９４ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８５２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３０ｍｌ）中、窒素気流下室温で攪拌しながらＤＩＡＤ（０．６４ｍｌ，３．２５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応混合物を室温で２０分、８０℃で８時間攪拌する。反応液を冷却後、減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル２００ｇ］、クロロホルム／アセトン（２０／１）流分より標題物（２．０７ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４７　ａｎｄ　２．４９（ｅａｃｈ　ｂｒ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６９−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　５］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチルエステルの合成
2002053534.tif 000118
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２．０２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨで洗浄する。有機層を分配し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル７０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）〜クロロホルム／メタノール（１０／１）流分から標題物（９７０ｍｇ，９１％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　６］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000119
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３５１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチルエステル（３０３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で２１時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル４０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（６４０ｍｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．５２（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９２（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000120
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−４−フェノキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（６４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧で乾燥して標題物（３６６ｍｇ，６０％）を淡桃色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３０６０，２９８５，２９４１，１６８７，１６３９，１６０３，１５７６，１４８９，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９−４．２７（ｍ，７Ｈ），５．０９−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，３Ｈ），９．６４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３４Ｈ３１Ｎ３Ｏ６・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．０５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．７７；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．００．
実施例１３
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000121
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸（２．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をメタノール／トルエン（１：１０、５５ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、５．０ｍｌ）を滴下する。反応液を室温で５０分攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水洗浄する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（２．１５ｇ，１００％）を黄色固形物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000122
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸　メチル　エステル（２．１５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム／炭素（２．１５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、室温、常圧で攪拌下に２０時間接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去して標題物（１．７２ｇ，９３％）を褐色固形物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　３］２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000123
３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．７２ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にチオイソシアン酸ｏ−トリル（１．９１ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、２４時間室温で攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（３．４９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに反応混合物を２．５時間室温で撹拌する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より標題物［２．３３ｇ，８３％（２　ｓｔｅｐｓ）］を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６８６（ｓ，２Ｈ），３．６９２（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000124
２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（２．３２ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、１５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（８９４ｍｇ）を淡黒色結晶性粉末として得た。さらに、水層をクロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出し、抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し標題物（１．０３ｇ）を無色固形物（総収率８８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　５］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000125
２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリル酢酸（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（４０５ｍｇ，７８％）を淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６　ａｎｄ　７．０３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　８．３Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１８（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000126
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（４０５ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥し標題物（２００ｍｇ，８１％）を無色結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３，３２５１，２９７３，２９４１，１６８５，１６４３，１５７９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５８−４．７２（ｍ，７Ｈ），５．３８　ａｎｄ　５．４４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５・１．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．４３；Ｆ，３．６３；Ｎ，８．０３
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．０７；Ｈ，５．３４；Ｆ，３．６６；Ｎ，８．０１．実施例１４
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000127
２−クロロベンゾキサゾール（１．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニル酢酸　エチル　エステル（１．６７ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍＬ）中１０時間加熱還流する。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（２．０８ｇ，９９％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000128
４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（２．０８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４２．０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応液を２４時間攪拌後、反応混合物を０℃にて１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、析出する結晶を濾取し、４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸（１．８５ｇ，９８％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５３（２Ｈ，ｓ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２６９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000129
４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニル酢酸（２３５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２２２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．８ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応液を３時間攪拌後、反応混合液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製しヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分より４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（４４０ｍｇ，９９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７６−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０４（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000130
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（２−ベンゾキサゾリルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（４４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．２４ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間攪拌した後、反応混合物を０℃で、１Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、得られる結晶を濾取する。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水洗浄後、減圧下に溶媒を留去する。得られた粗結晶をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、標題物（３８８ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１７，３２７８，３０５８，２９５８，１６８１，１６４４，１６０４，１５７３，１５１３，１４５９，１４２３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），１２．６３（１Ｈ，ｓ；ｂｒｏａｄ　ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．２８．
Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６３．９６；Ｈ，５．４８；７．８６．
実施例１５
４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000131
インドール−３−カルボン酸（１．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（１．３３ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．７８ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で２４時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水（３０ｍｌ）加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（１．２５ｇ，５６％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000132
３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（１．２５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、攪拌下に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２１ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２４時間攪拌する。反応液を０℃で攪拌下に１Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、析出する結晶を濾取して３−クロロ−４−［Ｎ−（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（１．０５ｇ，９１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000133
３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（１．０５ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（０．８１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６．３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を６０℃で１０時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥し４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（０．７３ｇ，４０％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．７６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　４］４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000134
４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（７２５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（６０ｍＬ，５：１，ｖ／ｖ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１５．０ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌する。反応液を０℃で１Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後ｍ減圧下に乾燥して４−［１−［３−クロロ−４−［（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸（３９９ｍｇ，５５％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３２２０，２９７５，１６３７，１６０４，１５１３，１４２４５，１４０３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５５０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５・３．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．２４；Ｈ，５．２２；Ｎ，６．９１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２９；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．５０．
実施例１６
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸：
［工程　１］５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェノールの合成
2002053534.tif 000135
３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニソール（８．２９ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を１０Ｎ　ＮａＯＨ（１３．１ｍｌ，１３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中、５０℃で５時間攪拌する。冷却後、反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２×１００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より標題物（４．１４ｇ，５１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］ベンジル５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル　エーテルの合成
2002053534.tif 000136
５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェノール（４．１４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．２ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５８ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中、７０℃で５時間攪拌する。反応液を、水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より標題物（６．１３ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
［工程　３］３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノールの合成
2002053534.tif 000137
ベンジル５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル　エーテル（５．３５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を１０Ｎ　ＮａＯＨ（５．８ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３００ｍｌ）にて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２×１００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（４：１）流分より標題物（１．４３ｇ，２７％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．
［工程　４］３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノキシ酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000138
３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノール（１．４３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸　メチル　エステル（５９１μｌ，６．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で２日間攪拌する。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（２０：１）流分より標題物（１．５３ｇ，８５％）を黄色結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．
［工程　５］３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノキシ酢酸の合成
2002053534.tif 000139
３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノキシ酢酸　メチル　エステル（１．５３ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム／炭素（１ｇ）を加え、室温常圧で１５時間接触水素化を行う。反応混合物をセライトを用い、減圧下に不溶物を濾別する。濾液を室温攪拌し、ここに２−トリルイソチオシアン酸（７１１μｌ，５．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１５時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色）（１．６２ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液をセライトを用いて減圧下に濾取して不溶物を濾別後、濾液を減圧で溶媒留去する。得られる油状の残渣をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３５ｍｌ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール（４：１，２×２００ｍｌ）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。残渣にクロロホルム−ヘキサンを加えて晶析し、標題物（４８７ｍｇ，３４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000140
［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシ酢酸（１６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ、及びＤＭＡＰを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分を集め、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ）でクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）で精製し４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２２８ｍｇ，８３％）を淡褐色固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，１７１４，１６４５，１５９１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．９６；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．２２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．９７．
［工程　７］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000141
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（２２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　４ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２等量）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）で希釈し、これを１Ｎ　ＨＣｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分を集め、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ）でクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）精製し４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］オキシアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸（１６１ｍｇ，７３％）を白色粉末として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５１，１６４５，１５９３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．４９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．７９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．４８；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．１８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．８９．
実施例１７
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステルの合成
2002053534.tif 000142
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１７．４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）及びマロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（２７．０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性；４．８２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、反応混合液を室温で一晩攪拌する。反応液を１．０Ｎ−ＨＣｌ（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜１０：１）流分より（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（５．１７ｇ，１３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，１８Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000143
（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸　ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（５．１１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して無色の固形物が得られた。これに濃硫酸（１ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮する。得られる残渣に氷水（１００ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステル（３．１５ｇ，９６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000144
３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステル（２．０９ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルベンジルチオール（３．８５ｍｌ，２７．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（３０ｍｌ）溶液に０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性，４４０ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。添加終了後、反応混合液を室温で５時間攪拌する。反応液を１．０Ｎ−ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１）流分より３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステル（３．３７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−アミノフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000145
３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステル（３．３３ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４２ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉末（２．５７ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／水（２：２：１，７５ｍｌ）溶液を攪拌下に１．５時間加熱還流する。反応液を冷却後、不溶物を濾別する。濾液を減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いで中和後、クロロホルム−メタノール混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（２０：１）流分より３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−アミノフェニル酢酸　エチル　エステル（２．６４ｇ，８６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３２（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　５］４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）チオウレイド］−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000146
３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−アミノフェニル酢酸　エチル　エステル（２．５５ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｏ−トリル（１．７４ｍｌ，８．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を６０℃で一晩攪拌する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１）流分より４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）チオウレイド］−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル酢酸　エチルエステル（１．６６ｇ，４５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８１（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　６］２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000147
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）チオウレイド］−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル酢酸　エチルエステル（１．６３ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）及び酸化第二水銀（黄色）（１．１０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中、７０℃で１時間攪拌する。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１）流分より２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸　エチル　エステル（９２２ｍｇ，８３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　７］２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000148
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸　エチル　エステル（９０７ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール（１：１，２０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−ＮａＯＨ（８．３４ｍｌ，８．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に１．０Ｎ−ＨＣｌを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に６０℃で乾燥して２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸（６７５ｍｇ，８１％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９９（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　８］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000149
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２５９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル酢酸（３２８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：４）流分より２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４０９ｍｇ，７６％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），３，６６，３．７０　ａｎｄ　３．７２（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　９］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000150
２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３９７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール−ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）溶液に０．２５Ｍ−ＮａＯＨ（８．８３ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノールの混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾチアゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（４６８ｍｇ，８９％）を無色アモルファスとして得た。２種のジアステレオ異性体の混合物は、ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍｐａｃｋ　ＰＲＣ−ＯＤＳ／３０ｍｍ×２５０ｍｍ，アセトニトリル：０．０２Ｎ−酢酸ナトリウム緩衝液＝１：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ）で分離可能であり、Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂをそれぞれ無色アモルファスとして得た。
Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．１８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２３−４．２４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２６（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３−４．４８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），５．１４−５．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１８
６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸：
［工程　１］６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000151
６−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸　メチル　エステル（２０２．０ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２２４．２ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１．５ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２８．４ｍｇ，１．１９２ｍｍｏｌ）を加える。反応液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３７０．１ｍｇ，９０％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．３４，２．３５（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｓ，ＡｒＭｅ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．６５−４．８３（ｔｏｔａｌ　１０Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ（３．８８，３．９０），５．２８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．９），６．７１−８．８８（ｔｏｔａｌ　１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ＡｒＨ，ＮＨ）．
［工程　２］６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸の合成
2002053534.tif 000152
６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸　メチル　エステル（３７０．１ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）に溶解し、室温で０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（７．５ｍｌ）を加える。反応液を５０℃で一晩攪拌する。反応液を減圧で濃縮し、ここに１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とする。得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、５０℃で減圧乾燥し標題物（２１４．８ｍｇ，６０％）を淡褐色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）１６８３，１６３７，１６００，１５７３，１２４４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３−２．４１（５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ（２．３１），３．３０−４．７２（ｔｏｔａｌ　７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），６．８６−７．４２（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０５（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．０１；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．１９；Ｆ，３．４６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．７３；Ｆ，３．３０．
実施例１９
６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸　メチル　エステル：
2002053534.tif 000153
６−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］ニコチン酸（５１．６ｍｇ，０．１０２３ｍｍｏｌ）をメタノール／ベンゼン（１／１，ｖ／ｖ）（１．５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液，０．０８ｍｌ，０．１５３４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で３時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（４４．４ｍｇ，８４％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３４，２．３５（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．８３（ｔｏｔａｌ　１０Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ３．８８，３．９０），５．２８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．９），６．７１−８．８８（ｔｏｔａｌ　１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１９（Ｍ＋＋１）．
実施例２０
４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000154
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｌ）−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（１．０３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３００μｌ，５．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性；１４５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を徐々に加える。水素化ナトリウムを全量加えた後、反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（９４３ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000155
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸　メチル　エステル（９４３ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）に溶解し、ロジウム−アルミナ（５００ｍｇ）を加え、室温、５気圧で一晩接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧で溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（８１９ｍｇ，８６％）を淡黄色油状物として得た。４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（８１９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた後、室温で１．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を１Ｎ　ＮａＯＨと処理してアルカリ性とした後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．５３ｇ，８１％）を淡黄色油状物として得た。（２種のジアステレオ異性体の混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000156
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２１８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２１０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分より４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３８５ｍｇ，９３％）を淡褐色油状物として得た。（２種のジアステレオ異性体の混合物）
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７，１７３２，１６４１，１５７４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，３Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７８−４．０２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），４．１２−４．２６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．１６；Ｈ，７．０３；Ｎ，７．７２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．０６；Ｈ，６．９６；Ｎ，７．５７．
［工程　４］４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000157
４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（９４０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）で希釈し、これを１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分より４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（５６８ｍｇ，６４％）を２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。２種のジアステレオ異性体の混合物はＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍｐａｃｋ　ＰＲＣ−ＯＤＳ−３０ｍｍ×２５０ｍｍ，アセトニトリル：０．０２Ｎ−酢酸ナトリウム緩衝液＝１：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ）で分離可能であり、Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ（３９ｍｇ，１１％）及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ（２４６ｍｇ，６７％）をそれぞれ淡黄色結晶性粉末として得た。
Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ；
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３３，１６９７，１６４１，１５７４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．９０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ６・１．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３９；Ｈ，７．０４；Ｎ，６．９０．
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ；
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３１，１６９７，１６４１，１５７４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　８Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ６・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．７９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．８１；Ｈ，７．１７；Ｎ，７．００．
実施例２１
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ｇ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｈ：
［工程　１］４−［Ｎ−カルボベンゾキシ−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルＩｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000158
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５２９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及びカルボベンゾキシ　クロリド（３０−３５％　ｉｎ　ｔｏｌｕｅｎｅ，１．２１ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に飽和炭酸水素ナトリウム水（５ｍｌ）を室温で加える。反応混合液をさらに室温で５．５時間攪拌する。反応液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（２：１）流分より４−［Ｎ−カルボベンゾキシ−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（６８４ｍｇ，８５％）を２種のジアステレオ異性体の混合物として無色油状物として得た。両ジアステレオ異性体は、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーにて分離可能であり、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）流分より両異性体を分離した。
Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６０−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９４（Ｍ＋＋Ｈ）．；
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０−５．２９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，３９４（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｃ）の合成
2002053534.tif 000159
４−［Ｎ−カルボベンゾキシ−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（上記Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ，４５１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素（４２ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中、室温、１気圧で一晩接触水素化を行う。反応混合物の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去し４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１１ｍｇ，１００％）を無色固形物として得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｃ）。
本化合物の誘導体のＸ線構造解析結果から、シクロヘキサン環上の１位及び４位の置換基がシスの相対配位を有する、シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルであることが支持された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４−５．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６０（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　３］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｄ）の合成
2002053534.tif 000160
４−［Ｎ−カルボベンゾキシ−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ，１２１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素（１９ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）中、室温、１気圧で一晩接触水素化を行う。反応混合物の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去し４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）無色固形物として得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｄ）。
本化合物の誘導体のＸ線構造解析結果から、シクロヘキサン環上の１位及び４位の置換基がトランスの相対配位を有する、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルであることが支持された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．５９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），５．１２−５．２６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６０（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　４］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｅ）の合成
2002053534.tif 000161
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｃ，５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（５９．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５５．５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にＨＯＢＴ（５．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：５）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（９２．０ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．４６−２．４８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３８−４．４１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　５］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｆ）の合成
2002053534.tif 000162
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｄ，７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（９２．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８５．４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温攪拌下にＨＯＢＴ（８．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：５）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１４２ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｆ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１９６−２．５０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．３９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｇ）の合成
2002053534.tif 000163
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｅ，９２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に０．２５Ｍ−ＮａＯＨ（０．５３ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１５時間攪拌する。さらに反応液に１．０Ｍ−ＮａＯＨ（０．３５ｍｌ，０．３５ｍｌ）を加えた後、反応混合液を５０℃で２．５時間攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール混液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（７８．０ｍｇ，８７％）を無色アモルファスとして得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｇ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３３，１６９３，１６４１，１５７５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．０１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　６Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４　ａｎｄ　２．３５（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．３０−４．４８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，９Ｈ），５．１４−５．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），７．７０　ａｎｄ　７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　７］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｈ）の合成
2002053534.tif 000164
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｆ，１３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、室温で０．２５Ｍ−ＮａＯＨ（１．９９ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で１時間攪拌する。さらに反応液に１．０Ｍ−ＮａＯＨ（０．７４ｍｌ，０．７４ｍｌ）を加え５０℃で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（１２０ｍｇ，９５％）を無色アモルファスとして得た（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７，１６９９，１６４１，１５７４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），２．２１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４−４．４８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，９Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋＋Ｈ）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５：Ｃ，６６．００；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７１；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．０８．
実施例２２
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（シス及びトランス）の合成
2002053534.tif 000165
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（６７８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中、０℃でＥＤＣ（ＨＣｌ（６９１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応液に氷水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、２Ｍクエン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分より標題物（５００ｍｇ，４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．９０（ｍ，７Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000166
２種のジアステレオ異性体（シス及びトランス）の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃２４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて弱酸性とした後、析出する結晶を減圧下に濾取する。得られた結晶を水洗、減圧乾燥して２種のジアステレオ異性体の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得た。両異性体をＨＰＬＣ（Ｃ１８　ｃｏｌｕｍｎ，ｅｌｕｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　０．０２Ｎ酢酸緩衝液−アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ））で分離し、Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ（１５０ｍｇ，２７％）を白色結晶性固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７，２８６７，１６４１，１５７３，１４４０，１２４３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９−１．８５（ｍ，１０Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１−４．０３（ｍ，９Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．８０；Ｎ，８．４９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７９；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．２５．
さらに、ＨＰＬＣ（Ｃ１８　ｃｏｌｕｍｎ，ｅｌｕｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　０．０２Ｎ酢酸緩衝液−アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ））流分よりＩｓｏｍｅｒ　Ｂ（１０ｍｇ，１．７％）を白色結晶性固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４４−４．００（ｍ，９Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000167
４−ヒドロキシ−３−メチルヨードベンゼン（３．１３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１１ｍｌ，２９．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（２７６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に一酸化炭素ガスを１０分間導入する。反応混合液をさらに一酸化炭素ガス気流下で、７０℃にて２日間攪拌する。反応液を室温に冷却後、反応液を濃縮した後、水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を順次水洗（×２回）及び飽和食塩水洗浄（×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（５：１）流分より４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（２．００ｇ，９０％）を白色結晶性固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000168
４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（１．９８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメタノール（２．８７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．４３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にアゾジカルボン酸　ジイソプロピル　エステル（２．５７ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を６０℃で一晩攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステルを得た。本化合物はこれ以後の精製は行わず塩化メチレン（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（５５１ｍｇ，１７％）を無色固形物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．８４−５．００（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０９（Ｍ＋＋ＣＨ３ＣＮ）．
［工程　３］４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステル
2002053534.tif 000169
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（２．０４ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート（２．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１．０Ｍ−ＮａＯＨ（９．１６ｍｌ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌する。反応液を１．０Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（２．４３ｇ，８６％）を無色結晶性粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６８（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　４］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000170
４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチル安息香酸　メチル　エステル（２．２６ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）及び５％−ロジウム−アルミナをエタノール−酢酸（１０：１，１６．５ｍｌ）中、室温攪拌下に、５気圧の水素気流中で接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．２２ｇ，９６％）を無色油状物として得た。得られた４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．２２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（約１０：１）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してジアステレオ異性体の混合物の４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．５８ｇ，９８％）を無色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ，δ：０．９７−１．００（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６６（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），５．１０−５．２６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　５］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000171
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２１９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１８２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に室温でＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌する。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：５）流分よりジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３４４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ　ａｎｄ　ｒｏｔａｍｅｒｓ，δ：０．９４−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．１８−２．５５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．１８−４．５２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３８（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　６］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000172
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（１５：２，１７ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｍ−ＮａＯＨ（４．９０ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：４）流分よりジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２５９ｍｇ，８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ　ａｎｄ　ｒｏｔａｍｅｒｓ，δ：０．９５−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２４−２．５５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１２Ｈ），２．３４，２．３５　ａｎｄ　２．３６（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．１６−４．４０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），５．１０−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．８５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２４
４−［１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］４−［１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000173
２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（６０５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５１９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，シス及びトランスの混合物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５７５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３９ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分よりジアステレオ異性体の混合物の標題物（７７０ｍｇ，７１％）を褐色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　２］４−［１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000174
ジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７７０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、ここに１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をＨＰＬＣ［Ｃ１８，３０×３００ｍｍ，０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液／アセトニトリル（１／１），２０ｍｌ／ｍｉｎ．］を用い、２種のジアステレオ異性体を分離精製した。それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去した後、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、それぞれＩｓｏｍｅｒ　Ａ（１６１ｍｇ，２１％）を淡褐色アモルファス、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ（６３１ｍｇ，７１％）を淡褐色アモルファスとして得た。
Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ：
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０６，２９３７，２８６２，１７２４，１７０３，１６３７，１５８７，１５７２，１５３３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．１６−４．３２（ｍ，９Ｈ），５．２２−５．４３（ｍ，１Ｈ），７０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　５３０（Ｍ＋＋１），５３２（Ｍ＋＋３）．
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ：
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，２９３９，１８６８，１７２０，１７０１，１６３７，１５９７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４−１．７２（ｍ，７Ｈ），２．１２−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−４．４２（ｍ，８Ｈ），５．２４−５．４４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９　ａｎｄ　７．３１（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３２　ａｎｄ　７．３３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　５３０（Ｍ＋＋１），５３２（Ｍ＋＋３）．
実施例２５
４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000175
３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル酢酸　メチル　エステル（２．９７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にイソチオシアン酸２−ブロモフェニル（２．６５ｍｌ，１９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（３．５５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０分間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を減圧下濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（４：１）流分より２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　エチル　エステル（３．８７ｇ，６６％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６１（Ｍ＋），３６３（Ｍ＋＋２）．
［工程　２］２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000176
２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸エチルエステル（３．８２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール（１：１，４０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−ＮａＯＨ（５２．０ｍｌ，５２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１．０Ｎ−ＨＣｌを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗、６０℃で一晩減圧乾燥して２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３．４０ｇ，９３％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４７（Ｍ＋），３４９（Ｍ＋＋２）．
［工程　３］４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000177
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３５７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：５）流分より２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５８０ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ　ａｎｄ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２４−２．５４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１１Ｈ），３．２０−４．４２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８８（Ｍ＋），５９０（Ｍ＋＋２）．
［工程　４］４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000178
２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５６２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（１５：２，１７ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｍ−ＮａＯＨ（７．６４ｍｌ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、これをクロロホルム−メタノール混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸エチル流分より２種のジアステレオ異性体の混合物の４−［１−［２−（２−ブロモフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（３４５ｍｇ，６３％）を無色アモルファスとして得た。２種のジアステレオ異性体の混合物はＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍｐａｃｋ　ＰＲＣ−ＯＤＳ−３０ｍｍ×２５０ｍｍ，アセトニトリル：０．０２Ｎ−酢酸ナトリウム緩衝液＝１：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ）で分離可能であり、Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ（ｐｏｌａｒ　ｆｒａｃｔｉｏｎ）及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ（ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｆｒａｃｔｉｏｎ）をそれぞれ無色アモルファスとして得た。Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．４８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），３．２８−３．５３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，２Ｈ），３．６３−３．９２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７４（Ｍ＋），５７６（Ｍ＋＋２）．
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．００−２．５３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，３Ｈ），３．３４−４．０９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），４．２２−４．４３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７４（Ｍ＋），５７６（Ｍ＋＋２）．
実施例２６
４−［１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂ：
［工程　１］４−［１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000179
７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２０７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，シス及びトランスの混合物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２２時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル４０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より２種のジアステレオ異性体の混合物の標題物（７１０ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　２］４−［１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ、及びＩｓｏｍｅｒ　Ｂの合成
2002053534.tif 000180
４−［１−［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性ににた後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をＨＰＬＣ［Ｃ１８，３０×３００ｍｍ，０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液／アセトニトリル（１／１），２０ｍｌ／ｍｉｎ．］を用い、２種のジアステレオ異性体を分離精製した。それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去した後、１ＮＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。
抽出液を飽和食塩水洗浄、無水　硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、それぞれ標題物（Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ）［６８ｍｇ，１６％（２ｓｔｅｐｓ）］を無色固形物、及び標題物（Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ）［２０６ｍｇ，４９％（２ｓｔｅｐｓ），５％のＩｓｏｍｅｒ　Ａを含む］を無色固形物として得た。
Ｉｓｏｍｅｒ　Ａ：
ＩＲ（ＡＴＲ）２９３７，２８６４，２３３０，１６３７，１５７９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．８５−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−４．３７（ｍ，６Ｈ），５．２５−５．４７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　５２８（Ｍ＋＋１）．
Ｉｓｏｍｅｒ　Ｂ：
ＩＲ（ＡＴＲ）２９３９，２８７０，１７２２，１６９９，１６３９，１５７９，１４５４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．９１　ａｎｄ　１．９９（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），２．１０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−４．５０（ｍ，６Ｈ），５．３３　ａｎｄ　５．４１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５４．８　ａｎｄ　５３．６Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　５２８（Ｍ＋＋１）．
実施例２７
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸：
［工程　１］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000181
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル−ｎ−酢酸（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸　メチル　エステル（２１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で２３時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ，クロロホルム／アセトン（１０／１）］、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ）［クロロホルム／アセトン（１０／１）］で分離精製し標題物（３７８ｍｇ，７８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８−４．００（ｍ，９Ｈ），４．１２−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８４（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸の合成
2002053534.tif 000182
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸　メチル　エステル（３７８ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ）にて精製し［クロロホルム／メタノール（１０／１）］流分より４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸（９９ｍｇ，２７％）を黄色油状物として得た。得られた４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸（９９ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍｌ）及び１Ｎ　ＮａＯＨ（２１１μｌ，０．２１１ｍｍｏｌ）を攪拌下に加えて溶解した後、濃縮乾固する。エーテルを加えて結晶化し４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−ｎ−酪酸　ナトリウム塩（８１ｍｇ）を固形物として得た。
ナトリウム塩　ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，３２５１，２９６４，２８７０，１６４１，１５７４，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０−４．００（ｍ，７Ｈ），４．２６　ａｎｄ　４．４０（ｑ　ａｎｄ　ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５３．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ３Ｏ５・Ｎａ・３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．０４；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．７０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．３８．
実施例２８
５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシペンタン酸：
［工程　１］３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000183
水素化ナトリウム（６０％油性；３６５ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、−５０℃で攪拌下に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−プロリノール（１．００ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加え同温度で５分間攪拌する。反応液に同温度でメチルアクリレート（０．９５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度でさらに１５分攪拌する。反応液をさらに−４０℃で１４時間攪拌する。反応液に酢酸（１ｍｌ）を加えて酸性にした後、水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）］より標題物（６７０ｍｇ，４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．９４−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０６（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］３−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸　メチルエステルの合成
2002053534.tif 000184
３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸　メチル　エステル（６７０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に、氷冷下１Ｎ　ＮａＯＨを加えてアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（４８０ｍｇ，１００％）を黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄｔ，Ｊ＝５４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸の合成
2002053534.tif 000185
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸　メチル　エステル（２．８４ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え室温で１９時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物（２．４８ｇ，９２％）を無色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
［工程　４］３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロパノールの合成
2002053534.tif 000186
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロピオン酸（２．４８ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１０．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド溶液（２．７９ｍｌ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間、６０℃で３０分攪拌する。反応液を室温に冷却後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／メタノール（２０／１）流分より標題物（２．８４ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．００−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−４．２３（ｍ，７Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　２７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロピオンアルデヒドの合成
2002053534.tif 000187
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロパノール（２．８４ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７８ｍｌ，５５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．６１ｍｌ，９３．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４３ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にピリジン三酸化硫黄錯体（４．４４ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（１．３５ｇ，５３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−４．１９（ｍ，６Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　２７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］（Ｅ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−２−ペンテン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000188
ホスホノ酢酸　トリメチル　エステル（０．９５ｍｌ，５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、０℃で攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％油性；２３５ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で１０分攪拌後、反応液に３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］プロピオンアルデヒド（１．３５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下する。反応混合液を０℃でさらに２時間攪拌後、氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）］流分より標題物（１．４０ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．２２１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．７１（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　７］５−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000189
５−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−２−ペンテン酸　メチル　エステル（１．４０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム／炭素（ｗｅｔ．）（７００ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下に、２０時間常圧で接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル２０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（１．０９ｇ，７８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　８］５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチルエステルの合成
2002053534.tif 000190
５−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチル　エステル（１．０９ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、同温度で３．５時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨを加えてアルカリ性にした後、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物（５９０ｍｇ，７７％）を黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３５．７，１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　２３４（Ｍ＋＋１）．
［工程　９］５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000191
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３５７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチル　エステル（２９５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３６２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５５ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ，６．３０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１時間攪拌する。反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル７０ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（１．０５ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６６−４．０１（ｍ，６Ｈ），４．２３−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．ＩＨｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　４９７（Ｍ＋＋１）．
［工程　１０］５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸の合成
2002053534.tif 000192
５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　メチル　エステル（１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸（３９０ｍｇ，６０％）を褐色油状物として得た。５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸（３９０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）及び１Ｎ　ＮａＯＨ（０．７５０ｍｌ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌後、減圧で溶媒を留去して得られる残渣にエーテルを加えて固化させ５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ペンタン酸　ナトリウム塩（２８３ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，３２５１，２９３９，２８６８，１６４３，１５７４，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５−４．４３（ｍ，６Ｈ），５．２３−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　４８４（Ｍ＋＋１）．
実施例２９
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　ナトリウム塩：
［工程　１］（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−ブテンの合成
2002053534.tif 000193
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−２−ブテン−１−オール（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、０℃で攪拌下に四臭化炭素（４．４６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（３．５１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１．５時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（２．７６ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
［工程　２］（Ｚ）−（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２−ブテニルオキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
2002053534.tif 000194
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｌ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメタノール（２．４６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、０℃で窒素気流攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性；８９６ｍｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で２０分攪拌後、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−ブテン（２．７６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加える。反応液を５分攪拌後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　イオジド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分攪拌する。さらに反応液を室温で１９時間攪拌する。反応液を氷冷攪拌下に、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１２０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（３．３０ｇ，７８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１８（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．５３（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−１−ブタノールの合成
2002053534.tif 000195
（Ｚ）−（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２−ブテニルオキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（４．５８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム（４．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、室温、常圧で１４時間接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧で溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より標題物（２．４２ｇ，６７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．８２（ｍ，８Ｈ），４．０１　ａｎｄ　４．１３（ｅａｃｈ　ｂｒ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ブチルアルデヒドの合成
2002053534.tif 000196
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−１−トブタノール（２．４２ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９５ｍｌ，４９．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５．９０ｍｌ，８３．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にピリジン三酸化硫黄錯体（３．９７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を１Ｎ　ＨＣｌ及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル３０ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より標題物（１．７２ｇ，７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−４．１４（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
［工程　５］（Ｅ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−２−ヘキセン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000197
ホスホノ酢酸　トリメチル　エステル（１．１５ｍｌ，７．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性；２８５ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で２０分攪拌後、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ブチルアルデヒド（１．７２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合液を同温度でさらに２．５時間攪拌する。反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ］、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より標題物（１．９０ｇ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｂｒ，１Ｈ），１．９９−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．７１（ｍ，６Ｈ），３，７３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000198
（Ｅ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］−２−ヘキセン酸　メチル　エステル（１．９０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム／炭素（１．０ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下に、常圧で１９時間接触水素化を行う。反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル３ｇ］、酢酸エチル流分より標題物（１．９２ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６８−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　７］６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチルエステルの合成
2002053534.tif 000199
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチル　エステル（１．９２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＮａＯＨを加えてアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題物（１．１５ｍｇ，８５％）を淡黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７４（ｍ，９Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　２４８（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチル　エステルの合成
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２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２８２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチル　エステル（２４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で２２時間攪拌する。反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して得られる残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、［クロロホルム／アセトン（１０／１）］で分離して標題物（３３０ｍｇ，６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５７−４．４８（ｍ，９Ｈ），５．１２−５．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　５１２（Ｍ＋＋１）．
［工程　９］６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸ナトリウム塩の合成
2002053534.tif 000201
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸　メチル　エステル（３３０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、室温で０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えて２４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、［クロロホルム／メタノール（２０／１）］で分離して標題物（２３８ｍｇ，７４％）を黄色油状物として得た。本カルボン酸体（２３８ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）及び１Ｎ　ＮａＯＨ（０．４７８ｍｌ，０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した後、減圧下に溶媒留去して得られる残渣にエーテルを加えて結晶化させ６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ヘキサン酸ナトリウム塩（１９９ｍｇ）を調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３，３２１１，２９３７，２８６４，１６４３，１５７４，１４８５，１５７４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６−４．００（ｍ，８Ｈ），４．２０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝５４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ　４９８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５・Ｎａ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．２１；Ｈ，６．３６；Ｆ，３．５３；Ｎ，７．８０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．１１；Ｈ，６．１９；Ｆ，３．２８；Ｎ，７．４１．
実施例３０
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸：
［工程　１］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000202
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で順次２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２９４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）及びＨＯＢｔ（ｃａｔ．）を加え、１５時間攪拌する。反応液に飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１）流分より標題物（１０７ｍｇ，１９％）を黄色油状物として得た。
［工程　２］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸の合成
2002053534.tif 000203
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸　エチル　エステル（１０７ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１．６ｍｌ，０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１５時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌを加えて中和後、減圧下に濃縮する。残渣をイオン交換樹脂（ＨＰ２０）を用いて精製し水及びメタノールを用いて溶出して標題物（６１ｍｇ，６０％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−２．６１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，９Ｈ，ｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ　ａｔ　δ　２．３０），２．８０−４．００（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１０Ｈ），４．８２−６．０２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，２Ｈ），６．９８−７．４６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５２４（Ｍ＋＋１）．
実施例３１
１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸：
［工程　１］４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000204
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（２．９３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られ瑠残渣に飽和　炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（１．４８ｇ，８０％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　２］１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000205
４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（１．４８ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジンカルボン酸（２．０２ｍｇ，８．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４９ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ及びＤＭＡＰを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１５：１，ｖ／ｖ）流分より１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（１．０５ｇ，３２％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　３］１−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000206
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（１．０５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた後、反応液を５０℃で３時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して１−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（７８６ｍｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．６，３７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000207
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び１−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（３５７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ及びＤＭＡＰを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分より１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（５２５ｍｇ，７７％）を褐色油状物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）１７２６，１６３７，１５７３，１４４０ｃｍ−１，
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程　５］１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸の合成
2002053534.tif 000208
１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸　エチル　エステル（５５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液に水（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分より１−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニル］−４−ピペリジニル酢酸（２５８ｍｇ，５２％）を白色結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）１７１２，１６３９，１５７３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２
シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］シス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000209
シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．３２ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル−水（１：１，ｖ／ｖ，６０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネート（２．０５ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３９ｍｌ，９．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去してシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２．３０ｇ，９７％）を白色結晶性粉末として得た。シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２．３０ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）をメタノール−ベンゼン（５：１，ｖ／ｖ，１００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液；９ｍｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分よりシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．３０ｇ，１００％）を無色油状物として得た。シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．３０ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加えた後、反応液を室温で１．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去してｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．３９ｇ，９９％）を無色油状物として得た。シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．３９ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジンカルボン酸（２．０７ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液に飽和食塩水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分よりシス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２．９６ｇ，９０％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ，４Ｈ），１．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　２］シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000210
シス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた後、反応液を室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してシス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７０ｍｇ，８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄｄ，Ｊ＝３．６，３５．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．３１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｄ，Ｊ＝３５．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　３］シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000211
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１４７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びシス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１４２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分よりシス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２９９ｍｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）１７２６，１６３７，１５３１，１４３７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３７（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．８０；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．９４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．０２．
［工程　４］シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000212
シス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２９９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２ｅｑ）を加えて室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ；５０ｍｌ）で希釈し、これを１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分よりシス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２４８ｍｇ，８６％）を白色結晶性固体として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）１６３９，１５７３，１４２８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｂｒ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ，１Ｈ），２．８３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６１−３．８２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｔｏｔａｌ　４Ｈ），３．８６（ｂｒ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．３６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．０６；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．０７．
実施例３３
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸：
［工程　１］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プロリナールの合成
2002053534.tif 000213
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメタノール（１．２２ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ，２．８４ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）を徐々に加える。加えおわった後、反応混合液をさらに室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に濾取し、不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別後、濾液を減圧下に留去する。さらに同様の操作を３回繰り返し、不溶物を減圧下に濾別し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プロリナール（１．２０ｇ，９９％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３　ａｎｄ　１．６８（ｓ，ｔｏｔａｌ　９Ｈ），２．３８−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１４（ｍ　１Ｈ），４．３６−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，２１８（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチルエステルの合成
2002053534.tif 000214
４−アミノ安息香酸　メチル　エステル（７２８ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、酢酸（２９０ｍｌ，４．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プロリナール（６９７ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％，３２０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で一晩攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られ瑠残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌する。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１）流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチル　エステル（４５８ｍｇ，５７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．１４−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
［工程　３］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000215
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチル　エステル（２７７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（３１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温でＥＤＣ・ＨＣｌ（２３２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄（３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：４）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチル　エステル（５８０ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．４０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋＋Ｈ）．
［工程　４］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000216
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸　メチル　エステル（５６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−ＮａＯＨ（５．５０ｍｌ，５．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム−メタノール混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム−メタノール（１０：１）流分より４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸（４０９ｍｇ，７４％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：２．０２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９　ａｎｄ　２．３０（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８−４．３３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），５．３８−５．４７（ｍ，１Ｈ），６．６４−７．８３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３４
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニルオキシ］安息香酸：
［工程　１］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニルオキシ］安息香酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000217
４−（３Ｒ−ピロリジニル）オキシ安息香酸　メチル　エステル（２２１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１７μｌ，３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃でＥＤＣ（ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液に氷水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、２Ｍクエン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：５，ｖ／ｖ）流分より標題物（３２０ｍｇ，６６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．４０（ｍ，５Ｈ），３．６０−４．００（ｍ，６Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．９４−８．０９（ｍ，３Ｈ）．
［工程　２］４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニルオキシ］安息香酸の合成
2002053534.tif 000218
４−［１−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニルオキシ］安息香酸　メチル　エステル（３２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びメタノール（３．０ｍｌ）に溶解し、室温で１Ｎ　ＮａＯＨ（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を７０℃で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水（５ｍｌ）及び１Ｎ　ＨＣｌを加えて弱酸性としする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（２４０ｍｇ，７７％）を白色結晶性固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，６Ｈ），５．１１−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．４９；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．７４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．３３；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．５７．
実施例３５
４−［Ｎ−（３−プロピニル）−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセタミド］メチル］桂皮酸：
［工程　１］４−［Ｎ−（３−プロピニル）−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセタミド］メチル］桂皮酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000219
２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１８０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ−（３−プロピニル）アミノメチル］桂皮酸　メチル　エステル（１４６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１８３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸エチル流分より標題物（３１３ｍｇ，９９％）を赤色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３，２．３３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３，３．９６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７２，４．７４（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．５６（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］４−［Ｎ−（３−プロピニル）−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセタミド］メチル］桂皮酸の合成
2002053534.tif 000220
４−［Ｎ−（３−プロピニル）−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリルアセタミド］メチル］桂皮酸　メチル　エステル（３１３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に室温攪拌下に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．７０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で２時間攪拌する。反応液を０℃で攪拌下に１Ｎ　ＨＣｌ（５ｍｌ）に注ぎ、得られる結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（６０９ｍｇ，８２％）を淡黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５３，３２８８，２９６０，２１２７，２１１９，１６８７，１６２９，１６００，１５３３，１４５４，１４１７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８０，３．９２（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），４．１２，４．２３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），４．６１，４．７６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ　５１２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．６２；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．００．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．７６；Ｈ，６．１８；Ｎ，７．１６．
実施例３６
４−［１−［３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000221
４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（２．００ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）中、０℃で攪拌下に、トリフォスゲン（９２６ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（５ｍｌ）を加える。同温度で１５分間攪拌後、インドリン（１．０５ｍｌ，９．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに室温で１５分間攪拌する。反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（３．０７ｇ，９１％）を淡桃色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000222
３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（３．０７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６８．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍｌ）を加え、４時間加熱還流する。冷却後、反応液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に注ぐ。析出結晶を濾取し、減圧下に１２時間乾燥して３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（１．７１ｇ，６０％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−［１−［３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000223
［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（１８２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で一晩攪拌する。反応液に水（２０ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、得られる残渣をシリカゲルを用いる薄層カラムクロマトグラフィーにて精製し、［ヘキサン／酢酸エチル（１／１０）で展開］４−［１−［３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘサンカルボン酸　メチル　エステル（２５９ｍｇ，８２％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ，δ：１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．５１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．０１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，４Ｈ），３．６６　ａｎｄ　３．６７（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，４Ｈ），７．３４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］４−［１−［３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000224
４−［１−［３−クロロ−４−（１−インドリニルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２２４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．７ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム／メタノール（１０／１）で抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（２２１ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ，δ：１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．５０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４８−４．００（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５８（Ｍ＋＋１）．
実施例３７
４−［１−［２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000225
４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸（２．５２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で２−クロロフェニルイソチオシアン酸（１．９９ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２．５時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色）（３．２９ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに７０℃で１４時間攪拌する。反応液を室温に放冷後、反応液をセライトを用いて減圧下に不溶物を濾別、メタノール洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去して得れれる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル１００ｇ、クロロホルム／酢酸エチル（３０／１）］流分より２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（２．１２ｇ，５０％）を淡桃色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋１），３３７（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000226
２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（２．１２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、９０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて酸性にする。析出結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸（１．８３ｇ，９０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［１−［２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000227
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の工程　３で合成した化合物）（２１０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸（２６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し［シリカゲル５０ｇ、クロロホルム／アセトン（２０／１）］流分より４−［１−［２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４２０ｍｇ，９２％）を、無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．５３（ｍ，７Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６４　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．７２−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３１　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．２６　ａｎｄ　５．３０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１），５６４（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］４−［１−［２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000228
４−［１−［２−（２−クロロフェニル）アミノ−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４２０ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、１５ｍｌ）及び１Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）中、室温で１７時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に１Ｎ塩酸を加えて酸性にする。得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（３３６ｍｇ，８２％）を淡褐色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３１９９，２９３５，２８６３，１７０３，１６３６，１５９３，１５７４，１４４８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．７６−２．２４（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−４．４１（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．４９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋＋１），５５０（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．２５；Ｎ，７．５７；Ｃｌ，６．３７；Ｆ，６．８２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．１７；Ｎ，７．４５；Ｃｌ，６．５５；Ｆ，６．６４．
実施例３８
４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000229
３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（２４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１７４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で４時間攪拌する。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、析出物を濾取、Ｅｔ２０で洗浄後減圧下に乾燥し４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２０ｍｇ，８４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０　ａｎｄ　３．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６０　−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３７　ａｎｄ　７．３９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５　ａｎｄ　７．６６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７０（Ｍ＋＋１），５７２（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000230
４−［１−［３−クロロ−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）懸濁液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．２０ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌する。反応液を氷冷下１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（２９５ｍｇ，８８％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３４２３，３２１０，２９４０，２８６３，１６９７，１６２７，１５１３，１４３２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０　ａｎｄ　３．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３７　ａｎｄ　７．３９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５　ａｎｄ　７．６６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５６（Ｍ＋＋１），５５８（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．３２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．９０；Ｈ，５．２９；Ｎ，７．３２．
実施例３９
４−［１−［３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000231
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１．０１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（１．２２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４４ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を７０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（６３９ｍｇ，３０％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７１（Ｍ＋＋１），３７３（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000232
３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸　エチル　エステル（６３９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．３ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を氷冷下１Ｎ　ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗浄後、減圧下乾燥し３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（５４９ｍｇ，９３％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）．
［工程　３］４−［１−［３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000233
３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（８２．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（６２．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６０．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で６時間攪拌する。反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より４−［１−［３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１１５ｍｇ，８２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５０（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３　ａｎｄ　３．５０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．５７−４．０１（ｍ，１１Ｈ［３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）］，４．２１　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８４（Ｍ＋＋１），５８６（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］４−［１−［３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000234
４−［１−［３−クロロ−４−（１−メチル−３−インドリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１１５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１．５０ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌する。反応液を氷冷下１Ｎ　ＨＣｌ（３．０ｍＬ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後減圧下に乾燥して標題物（９４ｍｇ，８８％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）２９３８，２８６３，１７２４，１６４６，１５７７，１５１１，１４６５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．８７（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１６　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７　ａｎｄ　７．３９（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０　ａｎｄ　７．７１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７０（Ｍ＋＋１），５７２（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．２０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．８３．
実施例４０
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000235
１−メチル−３−インドールカルボン酸（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．０３ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．０５ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（２０ｍＬ）中、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水管を用いて２４時間加熱還流する。反応混合液を室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸　メチル　エステル（０．２０ｇ，１１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸の合成
2002053534.tif 000236
２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸　メチル　エステル（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．７５ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を氷冷下１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下乾燥し２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸（１８９ｍｇ，９９％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０７（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000237
２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリル酢酸（２５１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２１２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で４時間攪拌する。反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４３１ｍｇ，９６％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２５　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000238
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾオキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４３１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．００ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌する。反応液を氷冷下１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（３９６ｍｇ，９４％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）２９３８，２８６１，１７１８，１６４４，１６２７，１５７５，１５２３，１４２３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１１　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３５　ａｎｄ　５．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５：Ｃ，６７．５３；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．８７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．７０．
実施例４１
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000239
４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（２．１７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中、５−フルオロ−２−メチルフェニル　イソチオシアン酸（２．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応液を２７時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色）（３．１２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で４時間攪拌。室温に冷却後、反応液をセライトろ過、メタノール洗浄。ろ液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．７３ｇ、４６％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．７０５（ｓ，２Ｈ），３．７１１（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸
2002053534.tif 000240
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．７３ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．６０ｇ，９７％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５　ａｎｄ　７．９８（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000241
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／４）流分より、トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５４０ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５１（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４　ａｎｄ　３．５０（ｔ　ａｎｄ　ｄｄ，Ｊ＝８．８　ａｎｄ　９．０，６．８Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７２−４．４２（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７　ａｎｄ　８．０９（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000242
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２０／１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物（４７７ｍｇ，９０％）を無色結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３９，２８６４，１７０１，１６３９，１６１０，１５７６，１４３７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３２（ｍ　ａｎｄ　ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．３１　ａｎｄ　５．３７（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５３．４　ａｎｄ　５３．４Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５　ａｎｄ　７．０８（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ５　０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．９１；Ｆ，７．１５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１３；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．７１；Ｆ，７．１５．
実施例４２
トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000243
（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−６−メチルフェニル　イソチオシアン酸（８４１ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応液を５日間攪拌後、酸化第二水銀（黄色）（１．１４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２３時間攪拌。冷却後、反応液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製してクロロホルム／酢酸エチル（３０／１）流分より、［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．４５ｇ、９５％）を赤色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋＋１），３５１（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000244
［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．４５ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（４：１、ｖ／ｖ、１００ｍｌ）溶液に、１Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。得られる結晶を濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．３０ｇ，９３％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），７．０１　ａｎｄ　７．０３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋１），３３７（Ｍ＋＋３）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000245
［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／アセトン（５／１）流分よりでトランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２３８ｍｇ，８３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．３１（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３３　ａｎｄ　３．５４（ｔ　ａｎｄ　ｄｄ，Ｊ＝１０．０　ａｎｄ　８．８，６．４Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６８−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３０　ａｎｄ　４．３６（ｑ　ａｎｄ　ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，５．２５　ａｎｄ　５．３０（ｅａｃｈ　ｄｔ，Ｊ＝５４．２，３．８　ａｎｄ　５３．２，２．７Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．００−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋＋１），５７８（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000246
トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２３８ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（８／４、１２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１９１ｍｇ，８２％）を無色結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３７４３，３６７４，２９３９，１７０４，１６３５，１５８３，１５０４，１４５２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１０−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．８１−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−４．０２（ｍ，６Ｈ），４．１１　ａｎｄ　４．３５（ｍ　ａｎｄ　ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．３１　ａｎｄ　５．３９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５５．２　ａｎｄ　５４．７Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１），５６４（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５　０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．３６；Ｃｌ，６．２１；Ｆ，６．６５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．４４；Ｎ，７．１９；Ｃｌ，６．１８；Ｆ，６．４７．
実施例　４３
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000247
（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−２−メチルフェニル　イソチオシアン酸（０．６７４ｍｌ，４．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．１４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。ろ液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／酢酸エチル（３０／１、ｖ／ｖ）流分より、［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．６７ｇ、１００％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋＋１），３５１（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000248
［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．６７ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（４：１，ｖ／ｖ、１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加え酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．３９ｇ，８７％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋１），３３７（Ｍ＋＋３）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000249
［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で１９時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（５／１、ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６１ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．２９（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．１７−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２７　ａｎｄ　５．３１（ｅａｃｈ　ｄｔ，Ｊ＝５３．７，４．４　ａｎｄ　５２．７，３．８Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋＋１），５７８（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000250
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２０２ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（４：１，ｖ／ｖ，１２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１４時間か攪拌する。反応液を減圧下に溶媒を留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２０２ｍｇ，７９％）を無色結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３１６８，２９３７，１７０２，１６３９，１５７７，１４５０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．８３−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−４．４１（ｍ，７Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．４３（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝５４．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１），５６４（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５　０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．３６；Ｃｌ，６．２１；Ｆ，６．６５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．１３；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．１５；Ｃｌ，６．２１；Ｆ，６．４８．
実施例　４４
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000251
（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５−フルオロ−２−メチルフェニル　イソチオシアン酸（１．０ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．１４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌。反応液を室温に冷却後、反応混合液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／酢酸エチル（３０／１、ｖ／ｖ）流分より、［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（８１０ｍｇ、５６％）を桃色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000252
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（８１０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、ｖ／ｖ、９０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（７００ｍｇ，９０％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０　ａｎｄ　７．２２（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000253
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、室温で１９時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（５／１）流分より、トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４３ｍｇ，８７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000254
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４３ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（８／４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１８４ｍｇ，７８％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３２２４，２９３７，１７２０，１７０３，１６３９，１６１０，１５７９，１４５２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．２２（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−４．０８（ｍ，６Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３６（ｍ　ａｎｄ　ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．３２　ａｎｄ　５．４０（ｄｔ　ａｎｄ　ｄ，Ｊ＝５４．４，４．４　ａｎｄ　５３．５Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５　ａｎｄ　７．０８（ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝７．１　ａｎｄ　７．３Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５　０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．６０；Ｆ，１０．３１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．９１；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．４１；Ｆ，１０．３２．
実施例　４５
トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000255
（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、４−フルオロ−２−メチルフェニル　イソチオシアン酸（０．７４ｍｌ，５．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌。反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．１４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃で６時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、セライト濾取、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／酢酸エチル（３０／１）流分より［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．３２ｇ、９１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　の合成
2002053534.tif 000256
［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．３２ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、１２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去した後、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．３８ｇ，１００％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000257
［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、室温で１９時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲル薄層板（ＴＬＣ）を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（５／１）流分よりトランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４５ｍｇ，８８％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．２８（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５　ａｎｄ　２．５１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１５．７　ａｎｄ　１４．９Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．２４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７２−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２７　ａｎｄ　５．３１（ｅａｃｈ　ｄｔ，Ｊ＝５４．０，４．７　ａｎｄ　５３．２，４．３Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000258
トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４５ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、１２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去した後、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１９９ｍｇ，８３％）ａを無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３１６５，２９４１，１６９９，１６３５，１５８１，１４９６，１４５４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−２．２２（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−４．０３（ｍ，６Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５（ｍ　ａｎｄ　ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．３２　ａｎｄ　５．４０（ｄ　ａｎｄ　ｄｔ，Ｊ＝５４．９，４．６　ａｎｄ　５３．７Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９９−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｂｒ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５　０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．６０；Ｆ，１０．３１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１５；Ｈ，５．７１；Ｎ，７．１５；Ｆ，９．９７．
実施例　４６
トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
［工程　１］［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000259
３−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５７ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、チオフォスゲン（９９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下に加える。反応混合液を室温で４時間攪拌後、（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（９９６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに反応混合液を室温で２日間攪拌。反応混合液に酸化第二水銀（黄色）（１．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４．５時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）流分より［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．２１ｇ、７３％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000260
［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．２１ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、６０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．１０ｇ，１５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６　ａｎｄ　７．３０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．８　ａｎｄ　８．１Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000261
［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（５／１）流分より、トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６４ｍｇ，９４％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７　ａｎｄ　２．４８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５６（ｔ　ａｎｄ　ｔｔ，Ｊ＝８．５　ａｎｄ　９．３，６．１Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．７０−４．０２（ｍ，５Ｈ），４．３３　ａｎｄ　４．３９（ｑ　ａｎｄ　ｄｔ，Ｊ＝７．６　ａｎｄ　７．８，４．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．２７　ａｎｄ　５．３１（ｅａｃｈ　ｄｔ，＝５４．０，４．１　ａｎｄ　５３．０，３．９Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６　ａｎｄ　７．０８（ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝７．８　ａｎｄ　１１．７Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000262
トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６４ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物（１９９ｍｇ，８３％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３１６７，２９３９，１７０１，１６４１，１５８１，１４５２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３６（ｍ　ａｎｄ　ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），５．３２　ａｎｄ　５．４０（ｄｔ　ａｎｄ　ｄ，Ｊ＝５４．５，５．４　ａｎｄ　５４．８Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３　ａｎｄ　７．１５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝２．７　ａｎｄ　２．９Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７／２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５　０．１ＨＣｌ　１．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．３２；Ｆ，９．９２．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．２４；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．０９；Ｆ，９．６３．
実施例　４７
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシニトロベンゼンの合成
2002053534.tif 000263
２，４，６−トリフルオロニトロベンゼン（１５．０ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）溶液に、室温攪拌下に１０Ｎ　ＮａＯＨ（１８ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で１８時間攪拌する。反応混合液を１Ｎ　ＨＣｌに注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／クロロホルム（１／１０）流分より４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキニトロシベンゼン（１２．５ｇ，８４％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼンの合成
2002053534.tif 000264
４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシニトロベンゼン（１２．５ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性、３．７０ｇ，９２．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌する。反応混合液に０℃で臭化ベンジル（１１．０ｍｌ，９２．４ｍｍｏｌ）を滴下する滴下する。滴下終了後、反応混合液を８０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）流分より２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼン（１３．７ｇ，７３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，５Ｈ）．
［工程　３］５−ベンジルオキジ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000265
マロン酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エチル　エステル（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性，２．０４ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌する。反応液に０℃で２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼン（９．０２ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合液を８０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）流分より５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エチル　エステル（２．９１ｇ，１７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
［工程　４］５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000266
５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エチル　エステル（２．８９ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）流分より５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸　エチル　エステル（１．５７ｇ，７０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
［工程　５］４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000267
３−フルオロ−４−ニトロ−５−ベンジルオキシフェニル酢酸　エチル　エステル（１．５４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１２２ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、室温攪拌下に、２０時間常圧接触水素化を行う。反応混合液をろ過して触媒を濾別後、濾液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）流分より４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸　エチル　エステル（６３９ｍｇ，６５％）を褐色油状物として得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　６］イソチオシアン酸　５−フルオロ−２−メチルフェニル　エステルの合成
2002053534.tif 000268
炭酸カルシウム（２．４６ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）およびチオフォスゲン（７５０μｌ，９．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／水（１／１，４０ｍｌ）混合物に、０℃で攪拌下に５−フルオロ−２−メチルアニリン（１．２３ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合液をさらに０℃で３５分攪拌する。反応混合液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去してイソチオシアン酸　５−フルオロ−２−メチルフェニル　エステル（１．４５ｇ，８８％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１６７（Ｍ＋）．
［工程　７］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000269
イソチオシアン酸　５−フルオロ−２−メチルフェニル　エステル（１８４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温攪拌下に４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸　エチル　エステル（２３３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を７０℃で１時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（２６２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分攪拌する。反応液を室温に冷却後、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　エチル　エステル（２１６ｍｇ，５７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４７（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000270
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　エチル　エステル（２１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１２．４ｍｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１６５ｍｇ，８３％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　９］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000271
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１６５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温攪拌下にＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル薄層板（ＴＬＣ）を用いるクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／５）流分より　トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２５１ｍｇ，８７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｍｉｄｅ−ｉｓｏｍｅｒｓ，δ：１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．５２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２−４．４１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６１（Ｍ＋＋２）．
［工程　１０］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000272
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２３９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．５０ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１５／１）流分より標題物（２３３ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｍｉｄｅ−ｉｓｏｍｅｒｓ，δ：１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．６２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３−４．４２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４７（Ｍ＋＋２）．
実施例　４８
トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000273
（４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸　メチル　エステル（９９６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１−ナフチル　イソチオシアン酸（９２６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌する。反応混合液に酸化第二水銀（黄色）（１．０８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３．５時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．４１ｇ、８１％）を淡灰色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１７　ａｎｄ　３．７２３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５　ａｎｄ　７．０７（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６．６　ａｎｄ　６．３Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５１（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000274
［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１．４１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２１、３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１．４４ｇ，１００％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７　ａｎｄ　７．９８（ｄ　ａｎｄ　ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３７（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000275
［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧で溶媒を留去する。得られた残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分よりトランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２８０ｍｇ，９７％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．１９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．７１−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．２９−．４５（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000276
トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２８０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２：１、ｖ／ｖ、１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えて、室温で３日間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物（２０４ｍｇ，７４．６％）を淡桃色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３２７８，２９３５，２８６４，１７０１，１６３７，１５７２，１４５２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．３６（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３６−４．３９（ｍ，６Ｈ），５．２５−５．５０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１５　ａｎｄ　７．１６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝２．９　ａｎｄ　３．２Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７　ａｎｄ　７．９８（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝３．２　ａｎｄ　２．２Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８　ａｎｄ　８．２９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５．１　ａｎｄ　４．２Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），１０．６４（ｂｒ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６４（Ｍ＋＋１）．
実施例　４９
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000277
２−クロロベンゾキサゾール（７４３μｌ，６．５１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（１．３０ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）中、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈。これを水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　エチル　エステル（１．７０ｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．２８（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000278
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　エチル　エステル（１．７０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を濃縮後、氷−１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（１．２４ｇ，８０％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000279
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２４７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２２５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で５時間攪拌する。反応液に水（２０ｍｌ）を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４５４ｍｇ，１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２３−３．３６　ａｎｄ　３．４９−３．５９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．６３−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．２４　ａｎｄ　４．３５−４．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．２０　ａｎｄ　５．３０−５．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４４（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000280
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４５４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３５９ｍｇ，８１％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２４−３．３７　ａｎｄ　３．４７−３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．５８−４．０１（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．２５　ａｎｄ　４．３５−４．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１６−５．１９　ａｎｄ　５．３０−５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５・５／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６９；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．１７；Ｎ，７．３８．
実施例　５０
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステルの合成
2002053534.tif 000281
２−クロロベンゾキサゾール（８４５μｌ，７．４０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．２６ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍｌ）中、攪拌下に２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をクロロホルム／メタノール（９：１，ｖ／ｖ、１００ｍｌ）に溶解し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．１７ｇ，６１％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ）．
［工程　２］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000282
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．１７ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／メタノール（６０：１〜５０：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸（９２４ｍｇ，９５％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２８３（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000283
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニル］酢酸（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２２４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６３μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３８０ｍｇ，９３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．４６（ｍ，１０Ｈ），３．２５−３．８９（ｍ，１０Ｈ），４．２３−４．２５　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１９　ａｎｄ　５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２４（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000284
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３８０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応混合液を氷１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／メタノール（６０：１〜５０：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（１５５ｍｇ，４２％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．５２（ｍ，ｔｏｔａｌ　６Ｈ），３．２５−４．０２（ｍ，７Ｈ），４．２１−４．２７　ａｎｄ　４．３７−４．４３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．２１　ａｎｄ　５．３０−５．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０７−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．５６；Ｎ，７．６５．
実施例　５１
トランス−４−［１−［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000285
２−クロロベンゾキサゾール（３２６μｌ，２．８６ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−２−クロロ−６−ピリジル）酢酸エチル　エステル（５５７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）中、攪拌下に、４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸　エチル　エステル（４６０ｍｇ，５３％）を無色ガム状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．２８（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．８９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３２（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸の合成
2002053534.tif 000286
［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸　エチル　エステル（４６０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（８．０ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸（３３２ｍｇ，７９％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］トランス−４−［１−［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000287
［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジル］酢酸（１５３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌する。反応混合液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７０ｍｇ，９８％）を無色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２２−３．３６　ａｎｄ　３．５０−３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．６４−４．１４（ｍ，８Ｈ），４．３８　ａｎｄ　４．４５−４．４７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２０−５．２３　ａｎｄ　５．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．８３−８．８９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４５（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000288
トランス−４−［１−［３−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−２−クロロ−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌する。反応混合液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗、ｎ−ヘキサン洗浄後、減圧乾燥して標題物（１９２ｍｇ，７３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．２３（ｍ，７Ｈ），３．１８−４．０７（ｍ，７Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３１　ａｎｄ　５．３９−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３１（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．８３；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．３８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．０３；Ｈ，５．７０；Ｎ，９．６２．
実施例　５２
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−アミノ−３−メチルフェノールの合成
2002053534.tif 000289
３−メチル−２−ニトロフェノール（１．５０ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中、１０％パラジウム−炭素（０．３０ｇ，２０ｗｔ％）を加え、４日間接触水素化を行う。反応混合液をセライトを用いて不要物を濾別。濾液を減圧で溶媒を留去して２−アミノ−３−メチルフェノール（１．１９ｇ，９９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ），６．６０−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］３−クロロ−４−イソチオシアナートフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000290
炭酸カルシウム（６２６ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）およびチオフォスゲン（１９１μｌ，２．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン−水（１０ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に懸濁し、０℃で攪拌下に４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加える。反応混合液をさらに０℃から室温に１．５時間かけて昇温し、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。反応混合液を塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して３−クロロ−４−イソチオシアナートフェニル酢酸　メチル　エステル（６５２ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２４１（Ｍ＋）．
［工程　３］［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000291
３−クロロ−４−イソチオシアナートフェニル酢酸　メチル　エステル（６５２ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−メチルフェノール（３０７ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。さらに、反応混合液に酸化第二水銀（黄色）（５４１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（３５９ｍｇ，４３％）を黒色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　２．５５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000292
［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（３５９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（６．５ｍｌ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応混合液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［４−［３−クロロ−２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］酢酸（２８１ｍｇ，８２％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．４８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000293
［４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（２８１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２３０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８５μｌ，１．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（８ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、トルエン／アセトン（６：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６８ｍｇ，７４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．３２（ｍ，７Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３６　ａｎｄ　３．４９−３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．５７−４．１１（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．２３　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．１９　ａｎｄ　５．３１−５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０５−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５８（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000294
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（４−メチルベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応混合液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物（１３９ｍｇ，３９％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．８７（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３２−４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４−５．３１　ａｎｄ　５．３７−５．４４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．３１；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．６６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．９７．
実施例　５３
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000295
３−クロロ−４−イソチオシアナートフェニル酢酸　メチル　エステル（６７２ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−フルオロフェノール（３５３ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１５ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流する。反応混合液に酸化第二水銀（黄色）（１．０３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、反応混合液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１０９ｍｇ，１２％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000296
［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１０９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応混合液を−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸（９５ｍｇ，９１％）を褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000297
［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸（９５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、トルエン／アセトン（６：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１６６ｍｇ、１００％）を淡黄色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．５２（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２９　ａｎｄ　３．３２−３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．５８−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．２５　ａｎｄ　４．３５−４．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．２０　ａｎｄ　５．３０−５．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000298
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（７−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．６ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．６ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌する。反応混合液を−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１０１ｍｇ，６２％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．２８（ｍ，７Ｈ），３．１４−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３０−４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２３−５．３０　ａｎｄ　５．３７−５．４４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．２０；Ｎ，７．６１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．７７．
実施例　５４
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−アミノ−４−フルオロフェノールの合成
2002053534.tif 000299
４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．００ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．２０ｇ，２０ｗｔ％）を加え、２日間攪拌下に接触水素化を行う。反応混合液をセライトろ過して触媒を除き、濾液を減圧で溶媒を留去して２−アミノ−４−フルオロフェノール（８５０ｍｇ、１００％）を赤褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｂｒｏａｄ　ｓ，２Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１６９（Ｍ＋＋１＋ＭｅＣＮ）．
［工程　２］［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000300
３−クロロ−４−イソチオシアナートフェニル酢酸　メチル　エステル（９５０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−フルオロフェノール（５００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（１．０３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに２．５時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１０７ｍｇ，８％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000301
［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１４８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸（１２９ｍｇ，９１％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000302
［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル実施例２１の［工程３］で合成した化合物（１０４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２０時間攪拌する。反応混合液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しトルエン／アセトン（６：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２２２ｍｇ，９８％）を淡黄色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．３７　ａｎｄ　３．４９−３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．５８−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．２５　ａｎｄ　４．３５−４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．２０　ａｎｄ　５．３０−５．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000303
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［２−（５−フルオロベンゾキサゾリル）］アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．５ｍｌ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液を−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１４９ｍｇ，６９％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３３−４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３３　ａｎｄ　５．３９−５．４６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．２５；Ｎ，７．５４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．９７．
実施例　５５
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000304
２−クロロベンゾキサゾール（２７８μｌ，２．４３ｍｍｏｌ）および［４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（５１２ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍｌ）中、２時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（５７０ｍｇ，７４％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000305
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（５７０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸（４９７ｍｇ，９５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000306
［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１０４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応混合液に水を加える。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２２３ｍｇ，９９％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．３２（ｍ，７Ｈ），３．２４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２４　ａｎｄ　５．３３−５．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000307
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２２３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（２．５ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌する。反応混合液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１７３ｍｇ，８０％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．７３−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．１６−３．９７（ｍ，７Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３３　ａｎｄ　５．３８−５．４７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．２５；Ｎ，７．５４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．４１；Ｎ，７．０８．
実施例　５６
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000308
２−クロロベンゾキサゾール（４８９ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（５６７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（２１４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（１０ｍｌ）中、３時間加熱還流する。反応混合液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（２９６ｍｇ，３２％）を白色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000309
［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（２９６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２６３ｍｇ，９３％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000310
［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２６３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２１４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２３７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７３μｌ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（７ｍｌ）中、室温で３日間攪拌する。反応混合液を水に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４６０ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２１−４．０１（ｍ，１０Ｈ），４．２０−４．２５　ａｎｄ　４．３５−４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１６−５．２０　ａｎｄ　５．３０−５．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．３６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000311
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３１４ｍｇ，７０％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．８７（ｍ，７Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３０−４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４−５．３２　ａｎｄ　５．３８−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ・３／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．６３；Ｎ，７．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．５８；Ｎ，６．８８．
実施例　５７
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−６−フルオロベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000312
臭化（Ｉ）銅（６１９ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（６４０μｌ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５分間攪拌する。反応液に、２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール（６０５ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で１０分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−６−フルオロベンゾチアゾール（３３０ｍｇ，４０％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２７３．８（Ｍ＋＋１＋ＭｅＣＮ）．
［工程　２］［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000313
２−ブロモ−６−フルオロベンゾチアゾール（３３０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（２８４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（１０７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍｌ）中、１０時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１５８ｍｇ，３２％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000314
［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（１５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（１２７ｍｇ，８４％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ），９．９７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３７（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000315
［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（１２７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（９８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６６ｍｇ，１００％）を淡黄色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５２（ｍ，３Ｈ），３．２２−４．０２（ｍ，１０Ｈ），４．２０−４．２６　ａｎｄ　４．３６−４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１８−５．２１　ａｎｄ　５．３２−５．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000316
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２６６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１８９ｍｇ，７３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．７４−２．２１（ｍ，７Ｈ），３．１８−３．８７（ｍ，７Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３３−４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３２　ａｎｄ　５．３８−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６４（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．２２；Ｓ，５．５１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．７４；Ｓ，５．２６．
実施例　５８
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000317
臭化（Ｉ）銅（１．５７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．６３ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌する。反応液に２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール（１．５０ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で６０分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（７０３ｍｇ，３４％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000318
２−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（７０３ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（６１５ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（２３２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）中、１０時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（２７４ｍｇ，２６％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４７（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000319
［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（２７４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（２０２ｍｇ，７７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１５（ｍ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000320
［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（２０２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１５７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１７５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μｌ，０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２４時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３１ｍｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．５１（ｍ，ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓ，３Ｈ，ａｔ　δ　２．４３），３．２２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５７−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．２５　ａｎｄ　４．３５−４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．２０　ａｎｄ　５．３０−５．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000321
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．５ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１９９ｍｇ，６２％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．４０（ｍ，ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓ，３Ｈ，ａｔ　δ　２．３４），３．１５−３．８６（ｍ，７Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３２−４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４−５．３１　ａｎｄ　５．３８−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ・３／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．２８；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．１６；Ｓ，５．４６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２０；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．９１；Ｓ，５．３９．
実施例　５９
トランス−４−［１−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−６−クロロベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000322
臭化（Ｉ）銅（１．４０ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．４５ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分間攪拌する。反応液に、２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール（１．５０ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で３０分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−６−クロロベンゾチアゾール（１．３９ｇ，６９％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
［工程　２］［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000323
２−ブロモ−６−クロロベンゾチアゾール（７６０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（６１０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（２３０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）中、１時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（２７１ｍｇ，２４％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000324
［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（２７１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．５ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２４８ｍｇ，９５％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000325
［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１８２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中、室温で２４時間攪拌する。反応液に水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製、クロロホルム／メタノール（６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３８２ｍｇ，９２％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２５−４．０３（ｍ，１０Ｈ），４．２３−４．２４　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１９−５．２２　ａｎｄ　５．３３−５．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．２６−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９４（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000326
トランス−４−［１−［４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３８２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ），を加え、室温で２日間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（３０：１　ｔｏ　１５：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（３２０ｍｇ，８６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．１５−３．８７（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３２−４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４−５．３２　ａｎｄ　５．３８−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８０（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４Ｓ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．８２；Ｓ，５．２０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．３７；Ｈ，４．６５；Ｎ，６．６２；Ｓ，５．１６．
実施例　６０
トランス−４−［１−［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−４−クロロベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000327
臭化（Ｉ）銅（１．４０ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．４５ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌する。反応液に、２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾール（１．５０ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で２時間攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−４−クロロベンゾチアゾール（１．３２ｇ，６５％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000328
２−ブロモ−４−クロロベンゾチアゾール（６４７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（５２０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をキシレン（７ｍｌ）中、７時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（５５６ｍｇ，５８％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000329
［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸　メチル　エステル（５５６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（４．５ｍｌ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（４６８ｍｇ，８８％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000330
［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニル］酢酸（２５８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１８９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５５μｌ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中、室温で１４時間攪拌する。反応液水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１　ｔｏ　１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４３０ｍｇ，９９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２９（ｍ，７Ｈ），３．２７−３．８９（ｍ，１０Ｈ），４．２３−４．２４　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２０　ａｎｄ　５．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９４（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000331
トランス−４−［１−［４−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．２ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３７５ｍｇ，８９％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３４−４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３４　ａｎｄ　５．３９−５．４６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５８０（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．０１；Ｈ，４．９６；Ｎ，７．１３；Ｓ，５．４４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．７３；Ｈ，５．００；Ｎ，６．７０；Ｓ，５．２８．
実施例　６１
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000332
臭化（Ｉ）銅（１．９３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（２．００ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分間攪拌する。反応液に、２−アミノベンゾチアゾール（１．６８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で１時間攪拌。反応液を冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ。酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモベンゾチアゾール（１．３６ｇ，５７％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000333
２−ブロモベンゾチアゾール（７４０ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（８００ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（１．１３ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）中、１０時間加熱還流する。反応液を冷却し、減圧下に溶媒留去。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　メチル　エステル（５５９ｍｇ，４４％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６５（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000334
［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　メチル　エステル（６１３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）室温で１７時間攪拌する。反応液に水を加え、エーテル洗浄。水層を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸（４６４ｍｇ，８２％）淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000335
［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸（２９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２２３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２４７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０μｌ，１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中、室温で１５時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６２ｍｇ，７３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５４（ｍ，７Ｈ），３．２３−４．０２（ｍ，１０Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２４　ａｎｄ　５．３４−５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000336
トランス−４−［１−［４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（６０：１　ｔｏ　３０：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（２９９ｍｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．２３（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．９３（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３４−４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６−５．３５　ａｎｄ　５．４０−５．４８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６４（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．３７；Ｎ，７．００；Ｓ，５．３４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．８６；Ｓ，５．１７．
実施例　６２
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000337
臭化（Ｉ）銅（１．２６ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．４７ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌する。反応液に、２−アミノ−５−フルオロベンゾチアゾール（１．２３ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で６０分攪拌。反応液を冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾール（１．０７ｇ，６３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
［工程　２］［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000338
２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾール（５１６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（４４４ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（１６８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍｌ）中、１０時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（２９２ｍｇ，３７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000339
［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸　メチル　エステル（２９２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（２２６ｍｇ，８１％）を淡色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000340
［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニル］酢酸（２１６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ））、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物（１６６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４μｌ，０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２日間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５５ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２２−３．３７　ａｎｄ　３．４８−３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．５８−４．０２（ｍ，８Ｈ），４．２１−４．２６　ａｎｄ　４．３５−４．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１８−５．２３　ａｎｄ　５．３１−５．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．２６−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000341
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ），を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２８７ｍｇ，８３％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３４−４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６−５．３３　ａｎｄ　５．３９−５．４６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ　５６４．４（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．２２；Ｓ，５．５１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．００；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．８９；Ｓ，５．３８．
実施例　６３
トランス−４−［１−［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾールの合成
2002053534.tif 000342
臭化（Ｉ）銅（１．２６ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に懸濁し、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．４７ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌する。反応液に、２−アミノ−５−フルオロベンゾチアゾール（１．２３ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに６０℃で６０分攪拌。反応液を冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾール（１．０７ｇ，６３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
［工程　２］［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000343
２−ブロモ−５−フルオロベンゾチアゾール（５４８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸　エチル　エステル（５４７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびピリジニウム・ｐ−トルエンスルフォネート（ＰＰＴＳ）（１７８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍｌ）中、３時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（２９８ｍｇ，３３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000344
［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（２９８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸（２３７ｍｇ，８６％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　４］トランス−４−［１−［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000345
［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニル］酢酸（２３３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で３時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６８ｍｇ，９４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．５３（ｍ，３Ｈ），３．２３−４．０３（ｍ，１０Ｈ），４．２７−４．３１　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１９　ａｎｄ　５．２３−５．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
［工程　５］トランス−４−［１−［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000346
トランス−４−［１−［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）アミノ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２６６ｍｇ，７４％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．１７−４．０２（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５−４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６−５．３５　ａｎｄ　５．４０−５．４８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＬＣ）ｍ／ｚ　５８２．４（Ｍ＋＋１），５８０．４（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．８７；Ｈ，４．７７；Ｎ，７．１１；Ｓ，５．４３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．６８；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．８５；Ｓ，５．４５．
実施例　６４
トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000347
インドール−３−カルボン酸（１．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸（１．６０ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にＥＤＣ　ＨＣｌ（１．４３ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温で４時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６６４ｍｇ，２７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　２］［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000348
［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６６４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３４１ｍｇ，５５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋＋１），３７５（Ｍ＋＋３）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000349
３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３４１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２３７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、室温攪拌下にＥＤＣ　ＨＣｌ（２２８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに反応混合液を室温で２０時間攪拌する。反応液に水を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５００ｍｇ，８９％）を無色固形物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．３３（ｍ，７Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１６　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４　ａｎｄ　７．５６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６２　ａｎｄ　７．６４（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６１４（Ｍ＋＋１），６１６（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000350
トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．００ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液にメタノール　水（１：１，ｖ／ｖ；１０ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。残渣に水を加え、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３９０ｍｇ，８０％）を淡黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３４１１，３２０８，２９３８，２８６１，１６９１，１６２７，１５０９，１４３２ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．２８（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．９３（ｍ，６Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４　ａｎｄ　７．５６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６２　ａｎｄ　７．６４（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６００（Ｍ＋＋１），６０２（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１ＢｒＦＮ３Ｏ５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．３２；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．７９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１０；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．６８．
実施例　６５
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000351
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１５１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）溶液に、室温攪拌下にＥＤＣ　ＨＣｌ（１６７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温でさらに１３時間攪拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５４ｍｇ，１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４　ａｎｄ　３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．７１−３．９９（ｍ，７Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｓｉｎｇｌｅ　ｔ，３Ｈ，ａｔ　δ　３．８７），４．２８　ａｎｄ　４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５　ａｎｄ　５．２９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．４８　ａｎｄ　８．５１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０２（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000352
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．５３ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２９８ｍｇ，８６％）を、無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９４０，２８６３，１７１８，１６５２，１５８５，１５２１，１４６５ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３２（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４２　ａｎｄ　７．４５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０　ａｎｄ　７．７２（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．８１；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．０９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．７１．
実施例　６６
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］１−エチルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000353
水素化ナトリウム（６０％油性，２７３．９ｍｇ，６．８４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に懸濁し、０℃で攪拌下にインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（３９９．８ｍｇ，２．２８２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を同温度で４０分攪拌する。反応液に０℃でヨウ化エチル（０．２７ｍｌ，３．４２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに同温度で２時間攪拌する。反応液に水を加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して１−エチルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステルを得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｍ）．
［工程　２］１−エチルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000354
上記、［工程　１］で得た１−エチルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステルをＴＨＦ（９．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（９．０ｍｌ）室温でを加えた後、反応混合液を５０℃で３６時間攪拌する。反応混合液に１Ｎ　ＮａＯＨ（１．０ｍｌ）を加え、さらに７０℃で９時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、１Ｎ　ＨＣｌ（４．５ｍｌ）を加えて中和。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して１−エチルインドール−３−カルボン酸（３８８．０ｍｇ，９０％、２工程の収量）を淡桃色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
［工程　３］３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000355
１−エチルインドール−３−カルボン酸（１６０．２ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（３．５ｍｌ）次いで塩化オキザリル（１０８．９μｌ，１．２７０ｍｍｏｌ）を１５℃で攪拌下に加える。反応混合液を室温で２．５時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去する。残渣に塩化メチレン（３．５ｍｌ）を加え、室温攪拌下に３−クロロ−４−アミノフェニル酢酸　メチル　エステル（１７７．５ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．３７ｍｌ，２．６６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒留去して３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステル（２７７．７ｍｇ，８８％）を褐色アモルファスとして得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
［工程　４］３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000356
３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステルをＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、室温で０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を加えて酸性にした後、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（２５０．７ｍｇ，９４％）を褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｍｅ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｍｅ），７．１２−７．３０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９１−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
［工程　５］トランス４−［１−［３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000357
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１７１．２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（２３５．６ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍｌ）溶液に、室温攪拌下にＥＤＣ　ＨＣｌ（１８９．９ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス４−［１−［３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３４．１ｍｇ，８５％）を淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５８（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ　δ　１．５３），１．９２−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１９−４．０２（ｔｏｔａｌ　１０Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ　３．６３，３．６５），４．１５−４．４０（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ　δ　４．２１），５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ）．
［工程　６］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000358
トランス４−［１−［３−クロロ−４−［（１−エチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３４．１ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２９３．６ｍｇ，９０％）を白色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３７，１６４９，１５１１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｍｅ），１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．３６（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．９７（ｔｏｔａｌ　７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．０７−４．３９（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ　δ　４．２９），５．３２　ａｎｄ　５．３９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＣＯ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．１４；Ｃｌ，６．０２；Ｆ，３．２３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２０；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．９６；Ｃｌ，５．８６；Ｆ，３．１８．
実施例　６７
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
［工程　１］１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000359
水素化ナトリウム（６０％油性，２７５．２ｍｇ，６．８８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に懸濁し、０℃で攪拌下にインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（４０１．８ｍｇ，２．２９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに同温度で４５分攪拌後、ヨウ化イソプロピル（０．３４ｍｌ，３．４４０ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で１．５時間、室温で７時間攪拌する。反応液に水を加えて反応を終了後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（３８７．６ｍｇ，７８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ，），４．６７（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｍ）．
［工程　２］１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000360
１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（３８７．６ｍｇ，１．７８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．０ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、１Ｎ　ＨＣｌ（４．５ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸（３２７．８ｍｇ，９０％）を淡桃色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
［工程　３］３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000361
１−イソプロピルインドール−３−カルボン酸（１５９．６ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液に、−１５℃で攪拌下に、塩化オキザリル（１０１．０μｌ，１．１７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で２．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去。得られる残渣を塩化メチレン（３．５ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に３−クロロ−４−アミノフェニル酢酸　メチル　エステル（１６４．６ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．４７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去して３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステル（２７５．３ｍｇ，９１％）を褐色固形物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．５４（５Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
［工程　４］３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000362
上記、［工程　３］で得た、３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸　メチル　エステルをＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（２４６．２ｍｇ，９３％）を褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
［工程　５］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000363
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１６３．８ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（２３４．３ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にＥＤＣ　ＨＣｌ（１８１．７ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２２．９ｍｇ，８４％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１９−４．０２（ｔｏｔａｌ　１０Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．２０　ａｎｄ　４．３６（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
［工程　６］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000364
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（１−イソプロピル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２２．９ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して（２８３．９ｍｇ，９０％）を白色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３３，１６４３，１５１１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．３４（３Ｈ，ｍ），３．１２−４．４０（ｔｏｔａｌ　８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．８５（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３２　ａｎｄ　５．３９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．１２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．７８；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．９７；Ｃｌ，５．８８；Ｆ，３．１５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６２；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．７７；Ｃｌ，５．７２；Ｆ，３．１３．
実施例　６８
トランス−４−［１−［４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
［工程　１］１−ベンジルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000365
水素化ナトリウム（６０％油性，２７４．１ｍｇ，６．８５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に懸濁し、０℃で攪拌下にインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（４００．２ｍｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌する。反応液に０℃で臭化ベンジル（０．４１ｍｌ，３．４２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌する。反応液に水を加え反応を止め、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を１Ｎ　ＨＣｌで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より１−ベンジルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（１００％）を飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［工程　２］１−ベンジルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000366
１−ベンジルインドール−３−カルボン酸　メチル　エステル（６０６．１ｍｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．０ｍｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（５．５ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して１−ベンジルインドール−３−カルボン酸（１００％）を淡桃色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
［工程　３］４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000367
１−ベンジルインドール−３−カルボン酸（２０１．３ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）溶液に、−１５℃で攪拌下に塩化オキザリル（１０３．１μｌ，１．２０２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で２．５時間攪拌する。反応混合液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣を塩化メチレン（４．０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に３−クロロ−４−アミノフェニル酢酸　メチル　エステル（１６７．９ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５２３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムで希釈する。これを、１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去して４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（３４１．３ｍｇ，９８％）を得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［工程　４］４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000368
４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（３４１．３ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（７．０ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸（２８５．８ｍｇ，８６％）を淡桃色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５７（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
［工程　５］トランス−４−［１−［４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000369
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１７４．３ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）、４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニル酢酸（２８１．５ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１９３．２ｍｇ，１．００８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）〜（１０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４０９．２ｍｇ，９２％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１６（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．４３（ｔｏｔａｌ　１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），５．１６−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［工程　６］トランス−４−［１−［４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000370
トランス−４−［１−［４−［（１−ベンジル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−３−クロロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４０９．２ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（８．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３５５．６ｍｇ，８９％）を白色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３５，１６４３，１５１１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．３４（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．９４（ｔｏｔａｌ　７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．１４　ａｎｄ　４．３４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｍ），５．３２　ａｎｄ　５．４６（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．４５（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６４６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ，Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．４５；Ｈ，５．８１；Ｎ，６．４６；Ｃｌ，５．４５；Ｆ，２．９２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．３４；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．２７；Ｃｌ，５．３５；Ｆ，２．８８．
実施例　６９
トランス−４−［１−［２−クロロ−３−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−６−ピリジル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000371
１−メチルインドール−３−カルボン酸（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１８ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（１．１０ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して１−メチルインドール−３−カルボン酸　クロリド（２．１９ｇ，９９％）を淡黄色固形物として得た。得られた１−メチルインドール−３−カルボン酸　クロリド（７５２ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−クロロ−６−ピリジル酢酸　エチル　エステル（８３３ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍｌ，７．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に０℃で攪拌下に徐々に加える。その後、反応混合液を８時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えた後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル酢酸　エチル　エステル（８５９ｍｇ，６０％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７２（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル］酢酸の合成
2002053534.tif 000372
２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル酢酸　エチル　エステル（８５９ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１３．９ｍｌ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液にメタノール水（１：１，ｖ／ｖ，１０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル酢酸（７０２ｍｇ，８８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［２−クロロ−３−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−６−ピリジル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000373
２−クロロ−３−（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ−６−ピリジル酢酸（２５４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１９２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍｌ）溶液にＥＤＣ　ＨＣｌ（２１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２０時間攪拌する。反応液に水を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス−４−［１−［２−クロロ−３−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−６−ピリジル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３７７ｍｇ，８８７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．５４（ｍ，７Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４　ａｎｄ　３．５３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６６　ａｎｄ　３．６８（ｅａｃｈ　２，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．７０−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３９　ａｎｄ　４．４６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．９２　ａｎｄ　８．９５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８５（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［２−クロロ−３−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000374
トランス−４−［１−［２−クロロ−３−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］−６−ピリジル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３７７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．００ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２５２ｍｇ，６９％）を淡黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９４０，２８６１，１７１０，１６５４，１６１７，１５８１，１５１９，１４８８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．２１（ｍ，７Ｈ），３．１８−３．８７（ｍ．６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３３　ａｎｄ　５．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７１（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．５２；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．７３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．４３．
実施例　７０
トランス４−［１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000375
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（６５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニル］酢酸（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１６時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次、飽和重曹水、２Ｍクエン酸水溶液および飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：４，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１３０ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，６Ｈ），３．２０−４．４０（ｍ，１５Ｈ），５．１５−５．３５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］４−［１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000376
トランス−４−［１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−３−インドリル）カルボニルアミノフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（０．８ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（９０ｍｇ，７１％）を白色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３３，１６３９，１６２７，１５２１，１４２７，１０９９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．１８（ｍ，６Ｈ），３．１０−４．３０（ｍ，１２Ｈ），５．２２−５．４５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　５５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３３ＣＦＮ３Ｏ５　０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．２５；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．４９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．３８；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．３８．
実施例　７１
トランス−４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２，５−ジフルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000377
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８１４ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（２．６ｍｌ，１８．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルフォスフィニック　クロリド（１．７２ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で３日間攪拌する。反応液１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムえ乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にＴＨＦ（１０ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（８ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、クロロホルム／メタノール混合液にて抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して２，５−ジフルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（４８３ｍｇ，３０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］トランス−４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000378
２，５−ジフルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（４８０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（３０１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５７ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５，１２ｍｌ／ｍｉｎ，φ３７ｍｍ×３００ｍｍ）にて精製し、縮合体を得た。本化合物にＴＨＦ（１４ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（７ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサン／アセトンで再結晶して標題物（３２９ｍｇ，５０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３２（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７２（Ｍ＋１）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．１３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．９７．
実施例　７２
トランス−４−［１−［２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000379
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９４ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．７９ｍｌ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、残渣を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、これをトリエチルアミン（０．８４ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸　エチル　エステル（７５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に０℃で加える。反応混合液を１８時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　クロロホルム−メタノール　ｆｏｒｍ　１００：０〜９５：５，１２ｍｌ／ｍｉｎ，ψ３７ｍｍ×３００ｍｍ）にて精製し、エステル体を得る。本エステル体にＴＨＦ（４５ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液に水および１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（８０７ｍｇ，７１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７８（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］トランス−４−［１−［２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000380
２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（４３８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（３０１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５７ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　クロロホルム−メタノール１００：０　ｔｏ　９５：５，１２ｍｌ／ｍｉｎ，φ３７ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）にて精製する。得られたエステル体にＴＨＦ（１４ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（７ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサン／アセトンで結晶化して標題物（５２８ｍｇ，７５％）を無色結晶性物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．４０（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０５（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．９０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．７１．
実施例　７３
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000381
６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（３．１０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に過マンガン酸カリウム（０．２Ｍ水溶液，１７５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を室温で１０時間攪拌後、セライトろ過。濾液を減圧下に溶媒留去した後、得られた残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥し６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（２．３７ｇ，７０％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９４（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000382
６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（５００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液に、室温攪拌下に塩化オキザリル（０．２５ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、これを（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸　エチル　エステル（６００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍｌ，７．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液に滴下する。滴下終了後、反応混合液を１０時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、析出結晶を減圧除去。濾液を減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６６５ｍｇ，６３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000383
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６６５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（９．８１ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（３．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（６００ｍｇ，９７％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000384
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液にＥＤＣ　ＨＣｌ（１５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３０３ｍｇ，９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．５３（ｍ，７Ｈ），３．２３−３．９８（ｍ，１３Ｈ），４．３０　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６　ａｎｄ　５．２８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３９　ａｎｄ　７．４０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．４５　ａｎｄ　８．４６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６２０（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000385
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４９ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．００ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２３６ｍｇ，７９％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３４１７，２９４０，２８６５，１７０８，１６１９，１６４６，１５８５，１５１７，１４６７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３３（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．９８（ｍ，１０Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６５　ａｎｄ　７．６６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５　０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．１６；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．７８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．３９．
実施例　７４
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000386
５−フルオロインドール−３−カルバルデヒド（５．１７ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性，１．３９ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で１時間攪拌後、０℃でヨウ化メチル（４．５７ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１８時間攪拌後、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣にクロロホルム／ヘキサンを加えて結晶化させ、析出結晶を減圧濾取、減圧乾燥して　５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（２．５３ｇ，３９％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000387
５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（１．３３ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に１Ｎ−過マンガン酸カリウム水溶液（７．１５ｍｌ，７．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で１８時間攪拌後、さらに１Ｎ−過マンガン酸カリウム（４．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１８時間攪拌する。反応液をセライトろ過、水洗後、濾液に１Ｎ　ＨＣｌを加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（８８５ｍｇ，６１％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
［工程　３］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000388
５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（８８５ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（６００μｌ，６．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解する。本溶液を、（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸　エチル　エステル（１．０６ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に滴下し、反応混合液をさらに１５分間加熱還流する。反応液を冷却し、トリエチルアミン（３．１９ｍｌ，２２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液をさらにし１８時間加熱還流する。反応液を冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン／酢酸エチル（２／１）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（８６８ｍｇ，４７％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000389
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（８６５ｍｍｏｌ，２．１３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１／１，６０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４３ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣にメタノール／クロロホルム／ヘキサンを加えて固化させ、析出結晶を減圧濾取、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸（７３６ｍｇ，９１％）を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000390
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］酢酸（４８３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（３３１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（２９４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（３５．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン／酢酸エチル（１／２）流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７１８ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．５２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．２０−４．００（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３　ａｎｄ　８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６２１（Ｍ＋＋２）．
［工程　６］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000391
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（６８７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１／１，４０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２２ｍｌ，５．５４ｍｍｏｌ），を加え、室温で３．５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にし、クロロホルム／メタノール（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（６９４ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．１８−１．３９（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，４Ｈ），１．８７−２．５１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．１６−４．４０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．２３−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１　ａｎｄ　７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５５　ａｎｄ　７．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６６　ａｎｄ　７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０７（Ｍ＋＋１）．
実施例　７５
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４−フルオロ−１−メチルインドールの合成
2002053534.tif 000392
４−フルオロインドール（２．００ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に、水素化ナトリウム（６０％油性，０．７１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合液を同温度で４０分攪拌後、ヨウ化メチル（１．１１ｍｌ，１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合液をさらに同温度で４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終止する。反応混合液をエーテルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より４−フルオロ−１−メチルインドール（２．２０ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１５０（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000393
オキシ塩化リン（２．０７ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌下にＤＭＦ（３０ｍｌ）に滴下する。滴下終了後、４−フルオロ−１−メチルインドール（２．２０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合液を室温で４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＮａＯＨ（１２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（１．４３ｇ，５５％）を赤色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000394
４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（１．４３ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）をアセトン（９５ｍｌ）に溶解し、過マンガン酸カリウム（０．２Ｍ水溶液，６２．０ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌後、析出物をセライトを用いて濾別。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて三誌にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（０．９１ｇ，５８％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９４（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000395
４−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（７００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２８．０μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に、室温攪拌下に塩化オキザリル（０．３５ｍｌ，３．９９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を室温で５０分間攪拌後、さらに塩化オキザリル（３０μｌ）を加え、さらに４０分間攪拌する。この反応液に、（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸　エチル　エステル（８３９ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、反応混合液を室温で４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（７６２ｍｇ，５２％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000396
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（７６２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１１．２ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（３．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（６９８ｍｇ，９９％）を紫色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000397
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液にＥＤＣ　ＨＣｌ（１５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３２ｍｇ，１００％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．５４（ｍ，３Ｈ），３．２５−４．０３（ｍ，１３Ｈ），４．３０　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２７　ａｎｄ　５．３１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８　ａｎｄ　７．３９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６　ａｎｄ　８．４８（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ　６２０（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000398
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．１３ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２６６ｍｇ，８４％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３３９９，２９３７，２８６３，１７２４，１６４８，１６２１，１５８７，１５２１，１４５０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０７（ｄｄ　Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ　６０６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５　０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．５９；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．８３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．２７；Ｎ，６．５５．
実施例　７６
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000399
１，２−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（５ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）に濃Ｈ２ＳＯ４（９．２５ｍｌ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌下に濃ＨＮＯ３（２．６４ｍｌ，３４．７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で３時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（４．１６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で１５分攪拌後、０℃でマロン酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エチル　エステル（６．５７ｍｌ，３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を徐々に滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で１８時間攪拌。反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣に塩化メチレン−トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）を加え、１８時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去。残渣に鉄粉（６．２ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射。これにメタノール／水（１７５ｍｌ，１：４）および酢酸ナトリウム（４．７ｇ，３５ｍｍｏｌ）および酢酸（１３．５ｍｌ，２３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３時間加熱還流する。（この際、攪拌子は用いない。）反応液を室温に冷却し、セライトを用いて減圧濾過、メタノール洗浄。濾液減圧下に溶媒留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ＹＡＭＡＺＥＮ　ＹＦＬＣ−５４０４，ヘキサン／酢酸エチル９：１，φ５０ｍｍ×５００ｍｍ，１５ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製して　４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸　エチル　エステル（１．７５ｇ，２２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（ｂｒ　ｓ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２２８（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000400
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に、塩化オキザリル（０．５３ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１時間攪拌する。反応液を意味し減圧下に溶媒を留去して得られる残渣を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、これをトリエチルアミン（０．８４ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸　エチル　エステル（９０９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に０℃で攪拌下に加える。反応混合液をさらに１８時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、氷水に注ぎクロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１　ｔｏ　７：３，１２ｍｌ／ｍｉｎ，φ５０ｍｍ×３００ｍｍ，ｃｈａｒｇｅｄ　ｂｙ　ｄｒｙ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　ｍｅｔｈｏｄ）にて精製する。得られたエステル体にＴＨＦ（４５ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（１．０１ｇ，７１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５７（Ｍ＋１）＋．
［工程　３］トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000401
２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（２１４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注いで酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，クロロホルム，１０ｍｌ／ｍｉｎ，φ１５ｍｍ×３００ｍｍ）にて精製する。得られたエステル体にＴＨＦ（６ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（３．６ｍｌ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１６０ｍｇ，４６％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．２５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３３（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８４（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ６・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．３１；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．１４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．０７；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．０５．
実施例　７７
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000402
ジイソプロピルアミン（２．８３ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で攪拌下にｎ−ブチル　リチウム（１２．７ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ，１．５７Ｍヘキサン溶液）を加える。反応液を０℃で１５分攪拌した後、反応液を再び−７８℃に冷却し、攪拌下に１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．７５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）を加える。反応混合液を同温度で３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（３．４２ｍｌ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３０分かけて室温に戻す。反応液を水に注ぎ、室温で１８時間攪拌する。反応混合液をエーテルで洗浄。水層に１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、エーテルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水流分よりで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　ｆｒｏｍ　１０：０　ｔｏ　２０：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ，φ５０×３００ｍｍ）にて精製して１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１８０ｍｇ，１０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９０（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］〔５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸の合成
2002053534.tif 000403
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．１９ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応液をし１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、これをトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−３−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸　エチル　エステル（３３１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌下に加える。反応混合液をさらに１８時間加熱還流。反応混合液にＨＯＢｔ（触媒量）を加え、さらに４８時間加熱還流する反応混合液を冷却後、クロロホルムおよび飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　９：１〜７：３，２０ｍｌ／ｍｉｎ，φ５０ｍｍ×１５０ｍｍ，ｄｒｙ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）にて精製する。得られる成績体をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（８．６ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して〔５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸（２６４ｍｇ，４９％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋１）＋．
［工程　３］トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000404
〔５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸（１９１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、トランスｓ−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ　ｓａｌｔ（１４７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　ｆｒｏｍ　１０：０　ｔｏ　２０：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ，φ５０ｍｍ×１５０ｍｍ）にて精製する。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（３．１ｍｌ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２２７ｍｇ，７４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３５（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝３５，５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０３（Ｍ＋１）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．８８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．８４．
実施例　７８
トランス−４−［１−［［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
［工程　１］［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステルの合成
2002053534.tif 000405
インドール−２−カルボン酸（１．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル　４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸（１．４７ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４２ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３８ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１．４３ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．３１ｇ，５５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000406
［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（１．３１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸（１．１１ｇ，９９％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000407
［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］酢酸（３７０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル　実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２９６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（２８４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５１４ｍｇ，８０％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５０（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３３　ａｎｄ　３．５０（ｅａｃｈ　ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９１（ｍ，８Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２５　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000408
トランス−４−［１−［［４−［（２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５１４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．５０ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（４７９ｍｇ，９５％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３６６２，３４１５，３２７８，２９８７，２９４２，２９００，１７２４，１７０２，１６５８，１６００，１５３６，１４８６，１４５０，１４１３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，７Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．９１（ｍ，９Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４９　ａｎｄ　６．９７（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１　ａｎｄ　７．７２（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．５６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７７；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．４０．
実施例　７９
トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
［工程　１］［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000409
１−イソキノリンカルボン酸（１．００ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸　エチル　エステル（１．４９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１．３３ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン　酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（１．６４ｇ，６９％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋＋１），４１５（Ｍ＋＋３）．
［工程　２］［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000410
［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（１．６４ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２４．０ｍｌ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１．５０ｇ，９８％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８５（Ｍ＋＋１），３８７（Ｍ＋＋３）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000411
［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２３６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（２２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５７５ｍｇ，１００％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６０−４．０３（ｍ，８Ｈ），４．２２　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．６４（ｍ，２Ｈ），９．７１（ｍ，１Ｈ），１１．００（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６２６（Ｍ＋＋１），６２８（Ｍ＋＋３）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000412
トランス−４−［１−［［３−ブロモ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．５０ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（５２９ｍｇ，９４％）を淡黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３８，２８５７，１７２０，１６８７，１５９６，１５１３，１４５０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．２７（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．９２（ｍ，７Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５８　ａｎｄ　７．６０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３　ａｎｄ　８．２４（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６１２（Ｍ＋＋１），６１４（Ｍ＋＋３）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＢｒＦＮ３Ｏ５：Ｃ，５８．８３；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．８６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．２７；Ｎ，６．４５．
実施例　８０
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000413
１−イソキノリンカルボン酸（１．００ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（１．２３ｇ，６．１６ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（０．１６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１．３３ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を水（４０ｍｌ）に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水およびエーテル洗浄後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（１．１４ｇ，５６％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｍ，１Ｈ），１１．０２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000414
［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（１．１４ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１９．３ｍｌ，４．８２ｍｍｏｌ），を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１．０７ｇ，９８％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４１（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000415
［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１９０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（２１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３９９ｍｇ，９４％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．４８（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６０−３．９３（ｍ，８Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｅａｃｈ　ｓｉｎｇｌｅｔ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｔ　δ：３．６５　ａｎｄ　３．６７），４．２３　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），９．７１（ｍ，１Ｈ），１１．０２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000416
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３９９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．１１ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．１ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３４７ｍｇ，８９％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３５，２８６１，１７１６，１５９６，１５２７，１４４２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．２５（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．８９（ｍ，７Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４４　ａｎｄ　７．４５（ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５：Ｃ，６３．４３；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．４０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．４０．
実施例　８１
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000417
１−イソキノリンカルボン酸（３７５ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（５０１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍｌ，９．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中、ジフェニルフォスフィニッククロリド（０．９９ｍｌ，５．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液に水を加え、有機層を分配。塩化メチレン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６９０ｍｇ，８２％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，２Ｈ），９．６８（ｍ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000418
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（６９０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．７ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（３．０ｍｌ）に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（５８３ｍｇ，９１％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000419
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１５．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３４１ｍｇ，１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５４（ｍ，７Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３６　ａｎｄ　３．５３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．６６−４．０３（ｍ，５Ｈ），４．３１　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２７　ａｎｄ　５．２９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４１　ａｎｄ　７．４３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５４　ａｎｄ　８．５８（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｍ，１Ｈ），１１．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６００（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000420
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３４１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５．８ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．４０ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２９１ｍｇ，８７％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３２８２，２９４０，２８６３，１７２２，１６９３，１６５０，１６１９，１５８１，１５１７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３３（ｍ，７Ｈ），３．１７−４．００（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４９　ａｎｄ　７．５３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｍ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８６（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．０２；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．１２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０１；Ｈ，５．１７；Ｎ，７．００．
実施例　８２
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000421
７−フルオロ−１−イソキノリンカルボン酸（２５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（２６２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒量）およびＤＭＡＰ（１９２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（２９０ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、エーテル洗浄後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（２５０ｍｇ，５１％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．２５　９．４５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000422
［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ，４．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（７５ｍｇ，７８％）を無色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000423
［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（５７ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（４２ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（触媒量）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（３７ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１０５ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．４９（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６０−３．９３（ｍ，８Ｈ），４．２３　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９０　ａｎｄ　７．９２（ｅａｃｈ　ｍ，２Ｈ），８．５９　ａｎｄ　８．６３（ｅａｃｈ　ｍ，２Ｈ），９．４６（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ　ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000424
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（７−フルオロ−１−イソキノリニルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（９５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１．９ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（２ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（６５ｍｇ，７１％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．３０（ｍ，７Ｈ），３．１５−３．９０（ｍ，７Ｈ），４．１０　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３０　ａｎｄ　５．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ　ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８６（Ｍ＋＋１）．
実施例　８３
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000425
４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボン酸（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（７２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、８時間攪拌する。反応液１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣にＴＨＦ／メタノール（４ｍｌ，３：１）および１Ｍ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（８０ｍｇ，９２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４７（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000426
３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣にＴＨＦ（２．１ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１．２６ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、これに１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題物（８５ｍｇ，６４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．４０（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７５（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．０２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．０２．
実施例　８４
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000427
３−フルオロベンゼンチオール（５．０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（３．５７ｍｌ，４１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７１ｍｌ，４１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に懸濁し、０℃で冷却化に塩化アルミニウム（７．８ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を室温で４時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣に濃アンモニア水（２８％、５０ｍｌ）および過酸化水素水（３５％　ｉｎ　ｗａｔｅｒ，５０ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌する。析出結晶を濾取し、これにＴＨＦ（１００ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（６０ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、１Ｍ　ＨＣｌに注いで反応混合液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ　Ｙａｍａｚｅｎ，Ｃ−１８　ｃｏｌｕｍｎ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　Ｈ２Ｏ（０．１％　ＨＣＯＯＨ）ａｎｄ　メタノール（０．１％　ＨＣＯＯＣ）ｆｒｏｍ　１０％　ｔｏ　９０％，１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製して４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボン酸（５９０ｍｇ，８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９８（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000428
４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボン酸（２４０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸　エチル　エステル（２８２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（３５１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４日間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｒｏｍ　Ｙａｍａｚｅｎ，クロロホルム，８ｍｌ／ｍｉｎ，φ１５ｍｍ×３００ｍｍ）にて精製した。得られたエステル体にＴＨＦ（１２ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（７．３２ｍｌ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌ注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１０５ｍｇ，２２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）．
［工程　３］トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000429
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（７１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ　ｓａｌｔ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製して粗エステル体を得た。本エステル体にＴＨＦ（３．０ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１．６ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶をＣ−１８を用いるクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　水／メタノール，１０％−９０％）で精製して標題物（６９ｍｇ，４１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，６Ｈ），４．０５　ａｎｄ　４．２０（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６１１（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５　１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．５５；Ｈ，４．６５；Ｎ，６．６９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．６８．
実施例　８５
トランス−４−〔１−〔５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル〕−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ〕シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000430
（４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸　メチル　エステル（７５３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ），ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボン酸（５８３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３４ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（９３４ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解し、反応液を８０℃で１０時間攪拌する。反応液を冷却後、１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１，１５ｍｌ／ｍｉｎ，φ５０×３００ｍｍ）にて精製し、［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル］酢酸　エチル　エステルを得た。これをＴＨＦ／メタノール（４ｍｌ，３：１）に溶解し、１Ｍ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル］酢酸（３５４ｍｇ，３０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６５（Ｍ＋１）＋．
［工程　２］トランス−４−〔１−〔５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ〕シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000431
［５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル］酢酸（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をＴＨＦ（２．１ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１．２６ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して得られる粗結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題物（８５ｍｇ，６４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．４０（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７５（Ｍ＋１）＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．０２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．０２．
実施例　８６
トランス−４−［１−［４−［（ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］（２−ニトロフェニル）酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000432
（２−ニトロフェニル）酢酸（１８．５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して（２−ニトロフェニル）酢酸　エチル　エステル（１７．４ｇ，８２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１，２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２０８（Ｍ−１）＋．
［工程　２］ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000433
２−ニトロフェニル）酢酸　エチル　エステル（１２．３ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）および　硝酸　イソアミル　エステル（８．９２ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１９．９ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，２０％　ｉｎ　エタノール溶液）を加え、５０℃で１．５時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、１Ｍ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えて中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣にクロロホルム／ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、これを減圧下に１８時間乾燥する。得られた結晶を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２．８１ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）溶液を徐々に加える。反応混合液を１５０℃で８時間攪拌する。反応液を冷却下に飽和重曹水溶液に注ぎ、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ　Ｙａｍａｚｅｎ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１，２０ｍｌ／ｍｉｎ，φ８０×３００）にて精製してベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸　エチル　エステル（５．７５ｇ，５１％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９２（Ｍ＋１）＋．
［工程　３］ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000434
ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸　エチル　エステル（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）に５０ｍｌの７０％　Ｈ２ＳＯ４を加え、８０℃で４時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出する。抽出液無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸（９８０ｍｇ，５７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］４−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000435
ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボン酸（４７５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸　エチル　エステル（６７５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４７ｍｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（８３７ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ｍｉｄｄｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｒｏｍ　Ｙａｍａｚｅｎ，クロロホルム，８ｍｌ／ｍｉｎ，φ１５ｍｍ×３００ｍｍ）にて精製する。得られたエステル体にＴＨＦ（３０ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１７．５ｍｌ，４．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して４−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸（１００ｍｇ，１０％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋１）＋．
［工程　５］トランス−４−［１−［４−［（ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成」
2002053534.tif 000436
４−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ　ｓａｌｔ（８３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｍ　ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製する。得られたエステル体にＴＨＦ（３．０ｍｌ）および０．２５Ｍ　ＮａＯＨ（１．７ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して（１００ｍｇ，６１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，６Ｈ），４．０５　ａｎｄ　４．０８（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６：Ｃ，Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．３０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１９；Ｈ，４．８７；Ｎ，７．１８．
実施例　８７
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］（２−ニトロフェニル）酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000437
（２−ニトロフェニル）酢酸（２５．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）にメタノール（１００ｍｌ）および濃硫酸（３．０ｍｌ）を加え、１０時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、これを飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より（２−ニトロフェニル）酢酸　メチル　エステル（２６．６ｇ，９７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］（２−アセタミドフェニル）酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000438
（２−ニトロフェニル）酢酸　メチル　エステル（２６．６ｇ，０．１４ｍｏｌ）および無水酢酸（５１．５ｍｌ，０．５５ｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（５３．２％ｗｅｔ，４．５ｇ）の存在下に１５時間接触水素化を行う。反応混合液をろ過にて触媒をろ去、トルエン洗浄し、濾液を減圧で溶媒を留去する。残渣にｎ−ヘキサンおよびイソプロピル　エーテルを加えて結晶化させる。得られた結晶を濾取、ｎ−ヘキサン洗浄、減圧乾燥して（２−アセタミドフェニル）酢酸　メチル　エステル（２４．３ｇ，８４％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７２（２，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　３］１−アセチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000439
（２−アセタミドフェニル）酢酸　メチル　エステル（２４．３ｇ，０．１２ｍｏｌ）および無水酢酸（２４．３ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、９０℃で攪拌下に亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル　エステル（９０％純度、１８．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）を２０分をかけて滴下する。滴下終了後、反応混合液を９０℃でさらに１時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）に注ぎ、１時間攪拌する。析出結晶を減圧濾取してクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去して１−アセチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（２２．３ｇ，８５％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　４］インダゾール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000440
１−アセチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（２２．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（８．１８ｇ，０．２０ｍｏｌ）および水（６４０ｍｌ）を加え、６０から７０℃で６．５時間攪拌する。反応混合液を濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してインダゾール−３−カルボン酸（１７．６ｇ，１００％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．９６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
［工程　５］インダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000441
インダゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、２０ｍｌ，４０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液をさらに室温で３時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣んにｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、これを濾取、減圧乾燥してインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（３．７１ｇ，６８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１７７（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］１−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル、および２−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000442
インダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（３．７１ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性、１．０１ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合液を同温度で３０分攪拌後、ヨウ化メチル（１．５７ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに同温度で３０分攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より２−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（１．６２ｇ，２６％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９１（Ｍ＋＋１）．
さらに、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より１−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（４．５２ｇ，７３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９１（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］１−メチルインダゾール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000443
１−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（４．４９ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１４５ｍｌ，３５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去する。残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（１４５ｍｌ）を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して１−メチルインダゾール−３−カルボン酸（２．８１ｇ，６８％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．９６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１７７（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000444
１−メチルインダゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４４．０μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３０ｍｌ）中、室温攪拌下に塩化オキザリル（０．５４ｍｌ，６．２４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１時間攪拌する。反応液に、別に調製した［４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（１．３１ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７４ｍｌ，３４．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５．０ｍｌ）溶液を加える。反応混合液をさらに４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルにて希釈する。これを、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（１．４０ｇ，６３％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋＋１）．
［工程　９］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000445
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（１．４０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３６ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２１．５ｍｌ，５．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（６．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１．２３ｇ，９５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６２（Ｍ＋＋１）．
［工程　１０］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000446
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３２ｍｇ，１００％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．５３（ｍ，７Ｈ），３．２６−４．１４（ｍ，１０Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．３１　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６　ａｎｄ　５．３１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２９−７．５３（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０４（Ｍ＋＋１）．
［工程　１１］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000447
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．３０ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．１ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３００ｍｇ，９３％）を無色固形物として得た。　ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３３６３，２９３８，２８６３，１７２５，１６８７，１６４８，１６２１，１５８５，１５２５，１４８１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３３（ｍ，７Ｈ），３．１８−３．９９（ｍ，７Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），５．３３　ａｎｄ　５．４２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８　ａｎｄ　８．１０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８９（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．４４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．２５．
実施例　８８
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−メチルインダゾール−３−カルボン酸の合成
2002053534.tif 000448
２−メチルインダゾール−３−カルボン酸　メチル　エステル（１．５９ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、さらに１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加える。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して２−メチルインダゾール−３−カルボン酸（１．３４ｇ，９１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４３（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．５９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１７７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000449
２−メチルインダゾール−３−カルボン酸（６５０ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２９．０μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）にベンゼン（２０ｍｌ）を加え、室温攪拌下に塩化オキザリル（０．３９ｍｌ，４．４３ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温でさらに１時間攪拌する。反応液に、別に調製した［４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル］酢酸　エチル　エステル（８５５ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０９ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３．０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合液をさらに１６時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。これを、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（３９０ｍｇ，２７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９０（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000450
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　エチル　エステル（３９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．００ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１．５ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（１．２３ｇ，９５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６２（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000451
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１３ｍｇ，９４％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５４（ｍ，７Ｈ），３．２３−４．０２（ｍ，１０Ｈ），４．３１　ａｎｄ　４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），５．２７　ａｎｄ　５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０４（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000452
トランス−４−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５．０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．１１ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌ（０．８５ｍｌ）を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２５３ｍｇ，８３％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３４０９，２９４２，２８６１，１７２５，１６８１，１６４６，１６２１，１５８７，１５２１，１４５４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．３３（ｍ，７Ｈ），３．１９−４．３６（ｍ，８Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），５．３３　ａｎｄ　５．４２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４９　ａｎｄ　７．５１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８９（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．４４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．３２．
実施例　８９
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000453
１−メチルインダゾール−３−カルボン酸（６００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２７．０μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、室温攪拌下に塩化オキザリル（０．３６ｍｌ，４．０９ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液をさらに室温で５０分攪拌後、減圧で溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、これを４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　メチル　エステル（６８０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温攪拌下で加える。反応混合液を室温で７時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えクロロホルム抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（１．０８ｇ，８９％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ　３５８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000454
［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸　メチル　エステル（１．０８ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１８．１ｍｌ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（０．９９ｇ，９５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ　３４４（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000455
［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１８９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（２０９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４１４ｍｇ，９７％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５０（ｍ，７Ｈ），３．２４−４．０９（ｍ，１０Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．２１　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７　ａｎｄ　８．５９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），９．４４（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000456
トランス−４−［１−［［３−クロロ−４−［（１−メチル−３−インダゾリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４１４ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７．０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．２５ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（３５３ｍｇ，８７％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３３７６，２９３７，２８５９，１７２０，１６８５，１６００，１５２１，１４８４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ　Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ５　０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．５２；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．７３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．６４；Ｎ，９．５０．
実施例　９０
トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−５−イル−カルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［１−［３−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−５−イル−カルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000457
トランス−４−［１−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（５００μＬ　ｏｆ　１．０Ｍ　ＤＭＦ溶液，０．５０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−５−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５ｍｌ　ｏｆ　１．０Ｍ　ＤＭＦ溶液，０．９５ｍｍｏｌ），ＥＤＣ　ＨＣｌ（１．５ｍｌ　ｏｆ　０．５Ｍ　ＤＭＦ／塩化メチレン溶液，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合物をスクリュー管中、室温で１８時間攪拌する。反応液をクロロホルム（３ｍｌ）で希釈し、これを酸性のハイドロマトリクスで充填されたフィットシリンジに注ぐ。シリンジをクロロホルムで洗浄、溶媒を留去して残渣にＴＨＦ／メタノール（４ｍｌ，３：１）および１Ｍ　ＮａＯＨを加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＡＲＷ　ｓｙｓｔｅｍ）で精製して標題物（１５ｍｇ，５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．１１　ａｎｄ　４．３２（２ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０５（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ６Ｓ　１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．８５；Ｈ，５．１２；Ｎ，６．５１．
実施例　９１
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000458
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２３３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−インドリニルカルボニルアミノ］フェニル酢酸（３１４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１９０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル／ヘキサン（４／１）流分よりトランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４２１ｍｇ，７９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．５３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−４．００（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，４Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９０（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000459
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３９４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）にメタノール−ＴＨＦ（１：１，２０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１３．４ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）にて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（４１９ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−４．３８（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋＋１）．
実施例　９２
トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000460
４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸　エチル　エステル（５２０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下にトリフォスゲン（２４０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１時間攪拌。反応液にトリエチルアミン（０．７５ｍｌ，５．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで６−フルオロインドリン（３３３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加える、室温で２５分攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる固形物をヘキサン／酢酸エチルより再結晶して３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸　エチル　エステル（４９９ｍｇ，５５％）を無色結晶性粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７６（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸の合成
2002053534.tif 000461
３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸　エチル　エステル（４９９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．１ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、クロロホルム／メタノール混合液（１０／１）にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる固形物をヘキサン／クロロホルムから再結晶して３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸（３５８ｍｇ，７８％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000462
３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸（３５８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２６６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（２１６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）中、ＨＯＢｔ（２８．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／５）流分よりトランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５９９ｍｇ，９９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．６１（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−４．４０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．６７　ａｎｄ　３．７１（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９０（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000463
トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５７５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１１．７ｍｌ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注ぎクロロホルム／メタノール混合液（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（６２５ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．５６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−４．６３（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１−５．７３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．５５　ａｎｄ　８．５６（ｓ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ）（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７６（Ｍ＋＋１）．
実施例　９３
トランス−４−［１−［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000464
ピリジン−３−アルデヒド（０．６３ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．０６ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中、室温で２０時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（２．２６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２０分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（３６０ｍｇ，２３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．７７（ｍ，１Ｈ），９．４５−９．４６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000465
［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（３６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（８．０ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応混合液に水および１Ｎ　ＨＣｌ（５．０ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を加えて酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去して［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１７９ｍｇ，５２％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．５２−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．８２（ｍ，１Ｈ），９．３５−９．３６（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］トランス−４−［１−［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000466
［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１７９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１８２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で２時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（１００：１　ｔｏ　３０：１，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［１−［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３０４ｍｇ，８７％）を赤褐色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−４．０８（ｍ，８Ｈ），４．２５−４．３０　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１９−５．２２　ａｎｄ　５．３２−５．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．７６（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４９６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000467
トランス−４−［１−［２−（３−ピリジル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３０４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．７ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１５６ｍｇ，５３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．１６−３．９９（ｍ，７Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３４−４．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４−５．３０　ａｎｄ　５．３８−５．４４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７９（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．７３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．４６．
実施例　９４
トランス−４−［１−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000468
１−メチルピロール−２−カルバルデヒド（０．３３ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（５５９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中、室温で４時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（１．１９ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３０分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２２８ｍｇ，２７％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２７０（Ｍ＋）．
［工程　２］［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000469
［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２２８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（５．１０ｍｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１４４ｍｇ，６７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２５６（Ｍ＋）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000470
［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１４４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（６．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（１６２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７１ｍｇ，９７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６５　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．６９−４．０６（ｍ，５Ｈ），４．２４　ａｎｄ　４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４９８（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000471
トランス−４−［１−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．２７ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２３７ｍｇ，９１％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３８，２８６１，１７１８，１６４４，１６２７，１５７５，１５２３，１４２３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．２７（ｍ，７Ｈ），３．１５−４．０３（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１２　ａｎｄ　４．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３０　ａｎｄ　５．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４９　ａｎｄ　７．５１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５９　ａｎｄ　７．６０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），１２．０１（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８４（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．６９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．３５；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．４９．
実施例　９５
トランス−４−［１−［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000472
１−ナフチルアルデヒド（２６３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（３０５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）中、室温で１２時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（６５１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２２３ｍｇ，４２％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．４２−９．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000473
［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２２３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（４．２ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌する。反応液に氷−１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１９４ｍｇ，９１％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４５（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．４２（ｍ，１Ｈ）．
［工程　３］トランス−４−［１−［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000474
［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１９４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１６６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４μｌ，０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中、室温で１３時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（１００：１　ｔｏ　６０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１０ｍｇ，８９％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３−４．１０（ｍ，８Ｈ），４．２５−４．３０　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１７−５．１９　ａｎｄ　５．３１−５．３２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．４３−９．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４５（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000475
トランス−４−［１−［２−（１−ナフチル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３．０ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．４ｍｌ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液に氷−１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１１０ｍｇ，３３％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．１９−４．０１（ｍ，７Ｈ），４．１４　ａｎｄ　４．３６−４．３８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３１　ａｎｄ　５．３８−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．８５（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．４２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３１（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．１９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．１１；Ｈ，５．７６；Ｎ，５．１７．
実施例　９６
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］５−クロロ−１−メチルインドールの合成
2002053534.tif 000476
５−クロロインドール（５．００ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性、１．４５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合液を同温度でさらに３０分攪拌後、ヨウ化メチル（２．４６ｍｌ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より５−クロロ−１−メチルインドール（５．８９ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000477
ＤＭＦ（７０ｍｌ）を０℃で攪拌下にオキシ塩化リン（４．９７ｍｌ，５３．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。滴下終了後、反応液をさらに同温度で１０分間攪拌した後、５−クロロ−１−メチルインドール（５．８９ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加える。反応混合液をシクロヘキサンカルボン時間、６０℃で４時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、飽和重曹水溶液中に徐々に加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（５．５１ｇ，８０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１９３（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000478
５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（５３４ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９．０ｍｌ）中、した後時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（２．０３ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルおよび５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの混合物（５９４ｍｇ）を得た。本混合物にＴＨＦ（１７ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去する。得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１，ｖ／ｖ）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（８８ｍｇ，９％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４１（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000479
［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（８８．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（６７．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（７４．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１７２ｍｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６　ａｎｄ　３．５２（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．６７−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８２（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000480
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１７２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３．０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１．８０ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１１０ｍｇ，６５％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３８，２８６３，１７２０，１６２９，１５８１，１４３４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．４４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６８（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５　１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．０１；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．１２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．３６；Ｈ，５．７４；Ｎ，６．３７．
実施例　９７
トランス−４−［１−［［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
2002053534.tif 000481
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ，１．８６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を０℃で３０分攪拌後、ヨウ化メチル（３．１６ｍｌ，５０．８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．８７ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ．Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
［工程　２］１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000482
ＤＭＦ（７０ｍｌ）に、０℃で攪拌下にオキシ塩化リン（５．１５ｍｌ，５５．３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を０℃で１０分間攪拌後、同温度で１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．８７ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合液を０℃で４時間、さらに６０℃で３．５時間攪拌する。反応液を氷−飽和重曹水溶液に注いで中和後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４．８７ｇ，８３％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１６０（Ｍ＋−Ｈ）．
［工程　３］［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000483
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（５６６ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中、室温で２０時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（１．２１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルおよび１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドの混合物（１．１０ｇ）を黒色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２２（Ｍ＋＋１）．
上記、混合物（１．１０ｇ）にＴＨＦ（３５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２０．６ｍｌ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（５７８ｇ，６２％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ．Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０８（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000484
［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２１１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（８．５ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（２３４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４１９ｍｇ，９４％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６　ａｎｄ　３．５１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．９８−３．６４（ｍ，８Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２６　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４９（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000485
トランス−４−［１−［［２−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）］−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４１１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．５０ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌する。反応液に１Ｎ　ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝６に調整する。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２８１ｍｇ，７０％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９４０，２８６１，１７１６，１６３１，１５６９，１５２５，１４８６，１４４２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４５　ａｎｄ　３．５８（ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．７２−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５　ａｎｄ　７．３６（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５５　ａｎｄ　７．５７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６１　ａｎｄ　７．６２（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３５（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５　０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．５５；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．２２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．２２．
実施例　９８
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000486
（Ａ法）
１−メチルインドール−３−カルボン酸（９１７ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、０℃で攪拌下に、塩化オキザリル（０．６８ｍｌ，７．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量．）を加える。反応混合液を室温で１．５時間攪拌後、減圧で溶媒を留去する。残渣にキシレン（２０ｍｌ）を加え、［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびホウ酸（５３９ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３日間攪拌する。反応液を室温に冷却し、氷水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分を集め、さらに薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分より７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（６２ｍｇ，４％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１５　ａｎｄ　７．１７（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３９（Ｍ＋＋１）．
（Ｂ法）
３−ホルミル−１−メチルインドール（７９６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Ａ（１０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中、室温で５時間および７０℃で３時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、ヨードベンゼン　二酢酸（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）流分より７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（８６０ｍｇ，不純物を含む）を淡褐色固形物として得た。本化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
［工程　２］［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000487
７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル酢酸　メチル　エステル（８６０ｍｇ，上記、工程　１のＡ法で得たもの）をＴＨＦ／メタノール（２０／１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣にエーテルおよび１Ｎ　ＮａＯＨを加え、水層を分離する。水層に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（３５０ｍｇ，２２％）を濃緑色固形物として得た。本化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000488
［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（３５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（２８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（３１１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍｌ，５．４０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、した後７時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）流分よりトランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３６０ｍｇ，５９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．５６（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６８−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．００　ａｎｄ　４．０３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000489
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１０／５　ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（９３ｍｇ，７４％）を褐色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９４１，２８６４，１７１６，１６２８，１５８３，１５０４，１４４２，１３６９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１３−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．３６（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１１　ａｎｄ　４．１５（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８　ａｎｄ　７．５０（ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝４．４　ａｎｄ　３．６Ｈｚ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４　ａｎｄ　８．４５（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ５　１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２６；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．３８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５２；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．２５．
実施例　９９
トランス−４−［１−［［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］６−フルオロ−１−メチルインドールの合成
2002053534.tif 000490
６−フルオロインドール（６．１０ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性、１．４５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を０℃で３０分攪拌後、ヨウ化メチル（２．４６ｍｌ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに同温度で２．５時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より６−フルオロ−１−メチルインドール（６．７１ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１５０（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000491
ＤＭＦ（４５ｍｌ）を０℃で攪拌下にオキシ塩化リン（５．８７ｍｌ，６３．０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で２０分攪拌後、６−フルオロ−１−メチルインドール（６．７１ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を０℃で加え、反応混合液をさらにし．５時間攪拌する。反応液に氷水および１Ｎ　ＮａＯＨを加えて中和後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（４．１８ｇ，５２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２１９（Ｍ＋＋１＋ＣＨ３ＣＮ）．
［工程　３］［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000492
６−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（７６７ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中、室温で２時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（１．０９ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（８８９ｍｇ，９３％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３９（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000493
［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（８８９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１５．８ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（７４１ｍｇ，８７％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000494
［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物（１６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（６．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス−４−［１−［［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５５ｍｇ，９９％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．４８（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４　ａｎｄ　３．４９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６２　ａｎｄ　３．６５（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２５　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７　ａｎｄ　７．１８（ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４６　ａｎｄ　７．４７（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１　ａｎｄ　７．６３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］トランス−４−［１−［［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000495
トランス−４−［１−［［２−（６−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３５５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．７７ｍｌ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２９４ｍｇ，８５％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３８，１７１２，１６１６，１５７７，１４３４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．４４（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．９９（ｍ，１０Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３０　ａｎｄ　５．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１　ａｎｄ　７．５３（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６０　ａｎｄ　７．６１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０　ａｎｄ　８．３１（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５３（Ｍ＋＋２）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５　０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．５０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．５９；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．４４．
実施例　１００
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000496
５−フルオロインドール−３−カルバルデヒド（５．００ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ，１．３５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応液を同温度で１時間攪拌後、ヨウ化メチル（５．７２ｍｌ，９１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに０℃で２時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（５．４２ｇ，１００％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１７８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000497
５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド（９８９ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．２７ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中、室温で９時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（２．１６ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）流分より［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルおよび５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの混合物（９３３ｍｇ）を赤色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３９（Ｍ＋＋１）．
上記、混合物（９３３ｍｇ）にＴＨＦ（３０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１６．６ｍｌ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（４３４ｍｇ，２４％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000498
［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（６．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より　トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３４６ｍｇ，９９％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５　ａｎｄ　３．５１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２６　ａｎｄ　４．４０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９　ａｎｄ　７．２０（ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４８　ａｎｄ　７．５０（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３　ａｎｄ　７．６５（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000499
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３４６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（３．６７ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２５４ｍｇ，７５％）を黄色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３８，１７１６，１６１６，１６３１，１５７７，１４８４，１４３４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．２８（ｍ，３Ｈ），３．１５−４．００（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３０　ａｎｄ　５．３６（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２　ａｎｄ　７．５４（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６　ａｎｄ　８．３７（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），１２．０３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５３（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５　０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．５０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．５４；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．４４．
実施例　１０１
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000500
５−フルオロ−１−メチルインドリル−３−カルバルデヒド（５１５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（６９０ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中、モレキュラーシーブス　４Ａ（１．２０ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（１．３５ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）流分より２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２７９ｍｇ，２７％）を褐色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000501
２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２７９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（９．４ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性とした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる結晶を減圧濾取、ヘキサン洗浄後、減圧乾燥して２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２０８ｍｇ，７８％）を褐色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３４２（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000502
２−［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１５３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１２４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中、ＨＯＢｔ（１６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／５）流分より　トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２９５ｍｇ，８６％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．５５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），３．２２−４．４２（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６７（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．１９−５．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８４（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000503
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２８８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（９．９ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にした後、クロロホルム／メタノール（１０／１）にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（２９６ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｔａｍａｒｓ，δ：１．２１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．５０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，８Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２−４．４５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），３．８９　ａｎｄ　３．９３（ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７０（Ｍ＋＋１）．
実施例　１０２
トランス−４−［１−［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］１−イソキノリンカルバルデヒドの合成
2002053534.tif 000504
１−メチルイソキノリン（３００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、二酸化セレン（３２３ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下に１．５時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過し、濾液を減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より１−イソキノリンカルバルデヒド（２５２ｍｇ，７７％）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．７６（ｍ，１Ｈ），９．３０−９．３３（ｍ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１５８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000505
１−イソキノリンカルバルデヒド（２５２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（３４９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中、室温で１２時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（６１９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに室温で１５分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１　ｔｏ　３：１，ｖ／ｖ）流分より［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１６６ｍｇ，３３％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，５Ｈ），８．７７−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．６７−９．７０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000506
［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１６６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌ注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１３８ｍｇ，８７％）を淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．７６−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．５３−９．５５（ｍ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000507
［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１３８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１５時間攪拌する。反応液水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、トルエン−アセトン（４：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［１−［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４５ｍｇ，９９％）を淡黄色飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５２（ｍ，７Ｈ），３．２４−３．３７　ａｎｄ　３．５０−３．５４（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．６４−４．１４（ｍ，８Ｈ），４．２５−４．２８　ａｎｄ　４．３９−４．４１（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．１８−５．１９　ａｎｄ　５．３１−５．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．９３（ｍ，５Ｈ），８．７５−８．７７（ｍ，１Ｈ），９．６６−９．６８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４６．５（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］トランス−４−［１−［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000508
トランス−４−［１−［２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２４５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３．０ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（２．７ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１７５ｍｇ，７３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．１７−４．０４（ｍ，７Ｈ），４．１５　ａｎｄ　４．３７−４．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．２５−５．３２　ａｎｄ　５．３９−５．４５（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．７６（ｍ，１Ｈ），９．５１−９．５３（ｍ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３２．５（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．５６；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．６５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．５１．
実施例　１０３
トランス−４−［１−［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000509
イソキノリン−１−カルバルデヒド（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（６３２ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍｌ）中、室温で２日間攪拌する。反応液にヨードベンゼン　二酢酸（１．２３ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１０分間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１５５ｍｇ，１４％）を赤褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．９４（ｍ，５Ｈ），８．７８−８．７９（ｍ，１Ｈ），９．５８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000510
［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（１５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍｌ）および０．５Ｎ　ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１１６ｍｇ，７８％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．７７−８．７９（ｍ，１Ｈ），９．４８−９．５０（ｍ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000511
［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１１６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１２時間攪拌する。反応液水を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス−４−［１−［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１９２ｍｇ，９５％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．２６−３．３８　ａｎｄ　３．５４−３．５８（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ），３．６４−４．０９（ｍ，８Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２１　ａｎｄ　５．３４−５．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．８０（ｍ，１Ｈ），９．５８−９．５９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６４．５（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000512
トランス−４−［１−［７−フルオロ−２−（１−イソキノリニル）−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４．０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液を氷−１Ｎ　ＨＣｌに注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１５８ｍｇ，８４％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．３２（ｍ，７Ｈ），３．１６−４．４５（ｍ，７Ｈ），５．２６−５．３５　ａｎｄ　５．４０−５．４９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．７７−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．４８−９．５０（ｍ，１Ｈ），１２．０２，（ｂｒｏａｄ　ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５０．５（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ５・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．４８；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．４０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．４３；Ｈ，５．４８；Ｎ，７．１４．
実施例　１０４
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000513
インドリン（０．３４ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール（５８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液に４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（５４４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（７８５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃で６時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２００ｍｇ，２２％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０９（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000514
［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（６／３ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１６１ｍｇ，８４％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２４９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000515
［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１６１ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１４２ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１５７ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で１５時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分よりトランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１８０ｍｇ，６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．５１（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４　ａｎｄ　３．６６（ｅａｃｈ　ｓ，ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），３．６８−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．２４　ａｎｄ　４．３４（ｑ　ａｎｄ　ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄｑ，Ｊ＝５３．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０　ａｎｄ　７．４２（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000516
トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［［２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１８０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（８／４ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（１４７ｍｇ，８４％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３７，２８６０，１７２２，１６３５，１６０１，１５７０，１４８７，１４３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．８３−２．２１（ｍ，７Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．９４（ｍ，５Ｈ），４．１３　ａｎｄ　４．３３（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１　ａｎｄ　５．３６（ｄｔ　ａｎｄ　ｄ，Ｊ＝５４．１，４．４　ａｎｄ　５４．１Ｈｚ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０　ａｎｄ　７．４２（ｄ　ａｎｄ　ｓ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５　０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．９５；Ｆ，３．５９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．７１；Ｆ，３．４５．
実施例　１０５
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000517
インドリン（０．４９ｍｌ，４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（８６３ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。
反応液に４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃で１日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色）（９４４ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに７０℃で１５時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／酢酸エチル（１０／１）流分より［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（３３０ｍｇ，２３％）淡褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２７（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
2002053534.tif 000518
［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸　メチル　エステル（３３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（２：１，１２ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２８４ｍｇ，９０％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．４７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１３（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000519
［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（１５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（実施例２１の［工程３］で合成した化合物）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ　ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で３日間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／アセトン（１０／１）流分よりトランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７９ｍｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．５３（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５２−４．０６（ｍ，８Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ　ａｎｄ　３．６９　ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．２６　ａｎｄ　５．３０（ｅａｃｈ　ｄｔ，Ｊ＝５４．０，４．４　ａｎｄ　５３．２，３．７Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000520
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−インドリニル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２７９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（２：１，１５ｍｌ）および１Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物（２１０ｍｇ，７８％）を無色固形物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３９，２８６２，１７１６，１６３５，１５７６，１４８７，１４５２，１４０８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．３８（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−４．１５（ｍ，６Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．３３　ａｎｄ　５．４１（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５４．９　ａｎｄ　５３．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８　ａｎｄ　７．１１（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝６．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９　ａｎｄ　７．３１（ｅａｃｈ　ｄ，ｅａｃｈ　Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ５　１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．４７；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．５４；Ｆ，６．８１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．４７；Ｆ，６．８８．
実施例　１０６
４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸：
［工程　１］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］フェニル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000521
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメタノール（２．４８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（３．５６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸　メチル　エステル（１．８８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中、アゾジカルボン酸　ジイソプロピル　エステル（２．８１ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。滴下終了後、反応混合液を７０℃で３時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜４／１）流分より４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］フェニル酢酸　メチル　エステルを得た。本化合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混液にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］フェニル酢酸メチル　エステル（１．８９ｇ，６３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２６８（Ｍ＋＋１）．
［工程　２］４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000522
４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］フェニル酢酸　メチル　エステル（１．８９ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）およびロジウム−アルミナ（５％，５００ｍｇ）をエタノール／酢酸（１０／１，５５ｍｌ）中、室温で４気圧の水素下で１８時間接触水素化を行う。反応液をろ過で、触媒を濾別後、濾液を減圧下に溶媒留去。得られる油状物を飽和重曹水溶液に注いで中和後、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステル（１．８８ｇ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　シス　ａｎｄ　トランス異性体　δ：１．２３−２．１６（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１０Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．５５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２７４（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000523
［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２１９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステル（１８５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、ＨＯＢｔ（１８．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステル（３３４ｍｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７９（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸の合成
2002053534.tif 000524
４−［１−［［２−（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキシル酢酸　メチル　エステル（３１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／メタノール（１／１，２０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１０．９ｍｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液を１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、酸性にし、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（１０／１）流分より標題物（２６０ｍｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｍｉｄｅ　ｉｓｏｍｅｒｓ，ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｆ　シス　ａｎｄ　トランス　ｉｓｏｍｅｒｓ，δ：１．５３−２．６０（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，１４Ｈ），３．４４−４．６７（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，６Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．２２−４．４５（ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，７Ｈ），５．５５−５．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ　Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋＋１）．
実施例　１０７
トランス−４−［Ｎ−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロプロリナールの合成
2002053534.tif 000525
塩化オキザリル（０．４ｍｌ，４．６０５ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（４．０ｍｌ）溶液に、−７８℃、窒素気流下でＤＭＳＯ（０．６５ｍｌ，９．２０９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を同温度で１５分攪拌する。反応液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメタノール（５０４．８ｍｇ，２．３０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液を、シリンジを用いて−７８℃で加える。反応液をさらに同温度で１時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ，１１．５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、同温度で３０分攪拌した後、室温にあげ、クロロホルムで希釈する。クロロホルム溶液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロプロリナールを淡黄色アモルファスとして得、本化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３，１．４６（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．１６−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１７，４．２９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ），９．５５　ａｎｄ　９．６０（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）．
［工程　２］トランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000526
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロプロリナールおよびトランス−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸　メチル　エステル（３６２．０ｍｇ，２．３０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍｌ）中、０℃で攪拌下にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２２ｇ，５．７５６ｍｍｏｌ）を加える。反応液をシクロヘキシルカルボン１時間攪拌後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水溶液を加えて、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）〜クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７７６．１ｍｇ，９４％　ｆｏｒ　２　ｓｔｅｐｓ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．５０（ｔｏｔａｌ　１３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　９Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：１．４５），１．８８−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．１３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−３．０７（ｔｏｔａｌ　４Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），３．４３−４．１２（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．６４），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
［工程　３］トランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000527
トランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７７６．１ｍｇ，２．１６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（０．９１ｍｌ，６．４９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４６ｍｌ，３．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を同温度で３時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（８６４．０ｍｇ，８８％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−２．２９（ｔｏｔａｌ　２０Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　９Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：１．４２），３．２０−３．７９（ｔｏｔａｌ　８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．６６），４．６２　ａｎｄ　４．７０（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）．
［工程　４］トランス−４−［Ｎ−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000528
トランス−４−［Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（８６４．０ｍｇ，１．９０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去してトランス−４−［Ｎ−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルを淡黄色油状物として得、本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
［工程　５］トランス−４−［Ｎ−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000529
トランス−４−［Ｎ−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４８６．０ｍｇ，１．２４３ｍｍｏｌ）、［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（４４８．７ｍｇ，１．２４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３．６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．８６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（３５７．６ｍｇ，１．８６５ｍｍｏｌ）を加え，シクロヘキシルカルボン１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次飽和重曹水溶液および１Ｎ　ＨＣｌ洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［Ｎ−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（７３６．９ｍｇ，８５％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４５−４．２０（ｔｏｔａｌ　１３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．６８，ａｎｄ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．８８），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．２８−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）．
［工程　６］トランス−４−［Ｎ−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000530
トランス−４−［Ｎ−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（３０９．１ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて、中和する。残渣をイオン交換樹脂および逆相中圧カラムクロマトグラフィーにて精製し、標題物（５１．６ｍｇ，２０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８５−４．１５（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．９１），４．４８−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００　ａｎｄ　８．０３（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１４　ａｎｄ　８．１６（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８７（Ｍ＋＋１）．
実施例　１０８
トランス−４−［Ｎ−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［Ｎ−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000531
トランス−４−［Ｎ−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（２３８．７ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）、［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸（２３５．４ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１９．６ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．０ｍｌ）中、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（２０８．７ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［Ｎ−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１００％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．１７（ｔｏｔａｌ　１３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．６７，ａｎｄ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．９２），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３１−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｍ）．
［工程　２］トランス−４−［Ｎ−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000532
トランス−４−［Ｎ−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−３−インドリル）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメチル］−トリフルオロアセチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１４５．８ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）に溶解し、０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて中和する。これをイオン交換樹脂および逆相中圧カラムクロマトグラフィーにて精製し標題物（３６．０ｍｇ，３０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２０−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．９２−２．５７（６Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．６７−４．１６（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，ｓ　ａｔ　δ：３．９４），４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），７．１０−７．５５（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５１（Ｍ＋＋１）．
実施例　１０９
１−［２−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸：
［工程　１］１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−クロロメチル−（４Ｓ）−フルオロピロリジンの合成
2002053534.tif 000533
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメタノール（５．００ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２．９７ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）、トリブチルフォスフィン（６．８３ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．６０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍｌ）中、０℃で攪拌下に四塩化炭素（３．３０ｍｌ，３４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１９時間および８０℃で９時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、析出結晶を濾別後、濾液を減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−クロロメチル−（４Ｓ）−フルオロピロリジン（２．０５ｇ，４６％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ，９Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１−４．１７（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ）．
［工程　２］［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］アセトニトリルの合成
2002053534.tif 000534
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−クロロメチル−（４Ｓ）−フルオロピロリジン（２．０１ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．８３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、８０℃で２１時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］アセトニトリル（１．６７ｇ，８６％）を黄色油状物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２２５０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｂｒｏａｄ　ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２２９（Ｍ＋＋１）．
［工程　３］［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］酢酸の合成
2002053534.tif 000535
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］アセトニトリル（１．６７ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４４ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍｌ）中、２４時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去。得られる残渣を水に溶解し、１Ｎ　ＨＣｌを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］酢酸（１．３７ｇ，７６％）を褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２４８（Ｍ＋＋１）．
［工程　４］２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エタノールの合成
2002053534.tif 000536
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］酢酸（１．３７ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に、１０Ｍ−ボラン・ジメチルスルフィド溶液（０．６８ｍｌ，７．２０ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、反応液を３時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去した後、飽和重曹水溶液で処理した後に、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エタノール（１．１９ｇ，９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７６−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２３４（Ｍ＋＋１）．
［工程　５］１−［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000537
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エタノール（１．１９ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｍｌ，７．６５ｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に、メタンスルフォニル　クロリド（０．４３ｍｌ，５．６１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を同温度で１時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、メシレート体（１．６０ｇ）を黄色油状物として得た。本メシレート体（１．６０ｇ）、４−ピペリジン酢酸　エチル　エステル（１．２０ｍｌ，７．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７１ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中、１．５時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、析出物を濾別後、濾液を減圧下に溶媒留去。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム　メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分より１−［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（８３１ｍｇ，４４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２−２．４７（ｍ，１２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋＋１）．
［工程　６］１−［２−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000538
１−［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（８３１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）加えた後、反応液を室温に戻して１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して１−［２−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（４６６ｍｇ，７７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２７３（Ｍ＋＋１）．
［工程　７］１−［２−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステルの合成
2002053534.tif 000539
［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３３４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、１−［２−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（２５２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（９．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（２６６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−アセトン（１：１，ｖ／ｖ）流分より１−［２−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（２６９ｍｇ，４７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−２．４０（ｍ，１２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．３３（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．５２　ａｎｄ　８．５３（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６１６（Ｍ＋＋１）．
［工程　８］１−［２−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000540
１−［２−［１−［［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｒ）−ピロリジニル］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸　エチル　エステル（２６９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（２．６２ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて中性にした後、イオン交換樹脂（ＨＰ−２０，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）にて精製し、標題物（１６０ｍｇ，６２％）を淡黄色固形物として得た。　ＩＲ（ＡＴＲ）ν　３４１９，２９４０，１６４４，１５８３，１５１１，１４６５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７４−２．３６（ｍ，９Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０９　ａｎｄ　４．２０（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．３２　ａｎｄ　５．３９（ｅａｃｈ　ｍ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４　ａｎｄ　７．４９（ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８７（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４　０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．０８；Ｈ，６．００；Ｎ，９．１２．
実施例　１１０
トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000541
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．０２ｇ，６．４８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｍｌ，１６．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プロリン（１．５１ｇ，６．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５．２ｍｇ，１．２９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８６ｇ，９．７２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１　ｔｏｌ：３，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．２１ｇ，５０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．６３（ｔｏｔａｌ　１２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ），３．４５−３．８４（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ）．
［工程　２］トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000542
トランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．２１ｇ，３．２４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を０℃で加えた後、反応液を室温で３．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液洗浄で中和後、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合液にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してトランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル本化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１４（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．４９（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ）．
［工程　３］トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000543
上記トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（８１．５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル酢酸（９２．３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８．１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４．０ｍｌ）およびＥＤＣ　ＨＣｌ（８６．１ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分より　トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１０％）を結晶性粉末として得た。本化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．０８−２．３６（５Ｈ，ｍ），３．５９−４．０６（ｔｏｔａｌ　８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．５９　ａｎｄ　４．７４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２７　ａｎｄ　５．３１（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ）．
［工程　４］トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000544
上記、トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルにＴＨＦ（４．０ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（４．０ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を１Ｎ　ＨＣｌで中和後、析出結晶を減圧濾取、水洗後、５０℃にて減圧乾燥して標題物（１４２．５ｍｇ，８５％　ｆｏｒ　２　ｓｔｅｐｓ）を結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν　２９３７，１６３９，１５７９，１５３８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．５０（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｍ），３．４２−４．０１（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．４０　ａｎｄ　４．６３（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２５　ａｎｄ　５．３４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＣＯ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５９（Ｍ＋＋１）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．３３；Ｈ，５．４２；Ｎ，９．７２；Ｆ，９．８９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．０８；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．４５；Ｆ，９．５９．
実施例　１１１
トランス−４−［［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程　１］トランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000545
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．０２ｇ，６．４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２６ｍｌ，１６．２０ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応液を５分間攪拌後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プロリン（１．５１ｇ，６．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５．２ｍｇ，１．２９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８６ｇ，９．７２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１〜１：３，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（１．２１ｇ，５０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．６３（ｔｏｔａｌ　１２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ），３．４５−３．８４（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ）．
［工程　２］トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000546
トランス−４−［［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（５５．３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた後、反応液を室温で２．５時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムで希釈する。クロロホルム溶液に飽和重曹水溶液を加えて中和後、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合液にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してトランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルをアモルファスとして得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１４（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．４９（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（ｔｏｔａｌ　５Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ）．
［工程　３］トランス−４−［［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステルの合成
2002053534.tif 000547
上記トランス−４−［［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（４０．４ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ、５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（５３．６ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）および１−ＨＯＢｔ（４．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ　ＨＣｌ（４２．７ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（６２．０ｍｇ，６８％　ｆｏｒ　２　ｓｔｅｐｓ）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−２．３２（ｔｏｔａｌ　１２Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），３．４５−４．０７（ｔｏｔａｌ　１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．５５　ａｎｄ　４．７１（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２６　ａｎｄ　５．２９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），７．２７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
［工程　４］トランス−４−［［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
2002053534.tif 000548
トランス−４−［［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−メチル−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸　メチル　エステル（６２．０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１．５ｍｌ）および０．２５Ｎ　ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に１Ｎ　ＨＣｌを加えて中和し、析出結晶を減圧濾取、水洗後、５０℃で減圧乾燥して標題物（５６．３ｍｇ，９３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．３７−４．０１（ｔｏｔａｌ　８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），４．４０　ａｎｄ　４．６４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２５　ａｎｄ　５．３６（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），７．１６−７．９５（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｍ），１２．０５（１Ｈ，ｓ，ＣＯ