(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0003761096.tif 000024
（式中、Ｒはカルバペネム骨格であり、Ｒ’は式(IIIA):
【化２】
0003761096.tif 000025
［式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する５〜６員芳香族または３〜８員非芳香族複素環基またはその縮合環基で示され、カルバペネム骨格の２位に結合している）で示される２−アルキル置換カルバペネム誘導体の製造方法であって、
式(II)：
【化３】
0003761096.tif 000026
（式中、Ｒは式(I)におけるのと同意義を有し、Ｚがハロゲノ低級アルカンスルホン酸基またはハロゲノスルホン酸基である）で示される、２位が脱離基Ｚで置換されたカルバペネム化合物と、
式(III)：
【化４】
0003761096.tif 000027
（式中、Ｒ’は式(I)におけるのと同意義を有する；ＸおよびＹは、共にメトキシ、または一緒になって単環性または多環性の炭素環を形成する；この炭素環はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有していてもよい）で示されるアルキルボラン型化合物とを有機溶媒中パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記脱離基Ｚが−ＯＳＯ2ＣＦ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２−アルキル置換カルバペネム誘導体が、式(I-1)：
【化５】
0003761096.tif 000028
（式中、Ｒ1は水素または有機残基であり、Ｒ2は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、Ｒ3は保護されていてもよいカルボキシル基であり、Ｒ4およびＲ5は式(IIIA)におけるのと同意義を有する）で示される、請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム触媒が、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウムアセテート（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）、ジクロロ[1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウム（II）、およびクロロアリルパラジウム（II）ダイマーからなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記アルキルボラン型化合物(III)のＸおよびＹが、一緒になって単環または多環を構成するアルキレンである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記アルキルボラン型化合物(III)が、式(IV)：
【化６】
0003761096.tif 000029
（式中、Ｒ4およびＲ5は式(IIIA)におけるのと同意義を有する）で示される１−オレフィン化合物と、式(V)：
【化７】
0003761096.tif 000030
（式中、ＸおよびＹは式(III)におけるのと同意義を有する）で示される有機ボラン試薬とを反応させることにより得られる、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、カルバペネム化合物の２位に置換アルキル基を直接導入することにより、２−アルキル置換カルバペネム誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−ラクタム系抗生物質の一種であるカルバペネム類としては各種の化合物が知られている。例えば、イミペネム、メロペネムおよびメロペネムのメシレート体、ウレア体などが知られている（特開昭６０−１９７８７号公報、特開昭６０−２３３０７６号公報）。これらは、カルバペネム骨格の２位にＳ置換基を導入したものである。
【０００３】
従来、カルバペネム骨格の２位にＣ置換基を導入するには、幾つかの工程を経て間接的に導入する方法が用いられている。例えば、Tetrahedron Lett., 26, p.89 (1985)では、合成初期の段階でＣ置換基部分を構築し、その後数工程を経てカルバペネム骨格を合成している。この方法は、多数の工程を必要とするため、２位Ｃ置換基の導入反応としては非効率である。Ｃ置換基をカルバペネム骨格の２位に直接導入する方法の例は数少ない。
【０００４】
例えば、Thomas A. Ranoら, Tetrahedron Lett., Vol. 31, No. 20, p.2853 (1990)には、カルバペネム化合物のβ−ケトエステル体に無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ2Ｏと略する）を反応させて、カルバペネム骨格の２位に脱離基のトリフルオロメタンスルホン酸基（−ＯＳＯ2ＣＦ3：−ＯＴｆと略する）を導入したエノールトリフレートエステル体を形成し、次いでパラジウム触媒の存在下、アリールトリメチルスズ（ＡｒＳｎＭｅ3）を反応させ、カルバペネム化合物の２位にアリール基を導入する方法が開示されている。しかし、この方法で用いる有機スズ試薬は、毒性のあるスズを含有するため、実用的には難点がある。  N. Yasudaら, Tetrahedron Lett., Vol. 34, No. 20, p.3211 (1993)には、カルバペネム化合物のβ−ケトエステル体に無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させて、カルバペネム骨格の２位に脱離基の−ＯＴｆ基を導入したエノールトリフレートエステル体を形成し、次いでパラジウム触媒の存在下、アリールジヒドロキシボラン（ＡｒＢ(ＯＨ)2）を反応させ、カルバペネム化合物の２位にアリール基を導入する方法が開示されている。
【０００５】
特開平３−２２３２８５号公報には、カルバペネム骨格の２位にメチル基を導入する方法が例示されているが、この方法でもスズ試薬を使用している。
【０００６】
上記のように、これまでカルバペネム化合物の２位に各種の置換アルキル基を直接導入する実用性のある一般的方法は知られていない。２位に置換アルキル基を有するカルバペネム化合物は抗菌剤などの医薬品の中間体などに利用され得る。
【０００７】
従って、カルバペネム化合物の２位に置換アルキル基を簡便かつ効果的に導入する方法が望まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記従来の問題を解決することにあり、１位の立体配置を保持したまま、緩和な反応条件で効果的にカルバペネム骨格の２位に置換アルキル基を直接導入することにより、各種カルバペネム誘導体を製造するのに有用な２−アルキル置換カルバペネム誘導体を簡便かつ効果的に製造する方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式(I)：
【００１０】
【化８】
0003761096.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒはカルバペネム骨格であり、Ｒ’は置換もしくは非置換のアルキル基であり、カルバペネム骨格の２位に結合している）
で示される２−アルキル置換カルバペネム誘導体の製造方法であって、この方法は、
式(II)：
【００１２】
【化９】
0003761096.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒは式(I)におけるのと同意義を有する）
で示される、２位が脱離基Ｚで置換されたカルバペネム化合物と、
式(III)：
【００１４】
【化１０】
0003761096.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ’は置換もしくは非置換のアルキル基であり、該アルキル基が有する炭素原子を介してホウ素と結合している；ＸおよびＹはそれぞれ独立して有機残基であり、または一緒になって単環性または多環性の炭素環を形成し、この炭素環はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有していてもよい）
で示されるアルキルボラン型化合物とを有機溶媒中パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を包含する。
【００１６】
好適な実施態様においては、上記脱離基Ｚはハロゲノ低級アルカンスルホン酸基またはハロゲノスルホン酸基である。
【００１７】
他の好適な実施態様においては、上記脱離基Ｚは−ＯＳＯ2ＣＦ3である。
【００１８】
他の好適な実施態様においては、上記アルキルボラン型化合物(III)のＲ’は、式(IIIA):
【００１９】
【化１１】
0003761096.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素もしくは有機残基であり、または一緒になって炭素環を形成し、この炭素環はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有していてもよい）
で示される。
【００２１】
他の好適な実施態様においては、上記２−アルキル置換カルバペネム誘導体は、式(I-1)：
【００２２】
【化１２】
0003761096.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ1は水素または有機残基であり、Ｒ2は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、Ｒ3は保護されていてもよいカルボキシル基であり、Ｒ4およびＲ5は式(IIIA)におけるのと同意義を有する）
で示される。
【００２４】
他の好適な実施態様においては、上記パラジウム触媒は、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウムアセテート（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）、ジクロロ[1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウム（II）、およびクロロアリルパラジウム（II）ダイマーからなる群から選択される。
【００２５】
他の好適な実施態様においては、上記式(III)のＸおよびＹは一緒になって、単環または多環を構成するアルキレンである。
【００２６】
他の好適な実施態様においては、上記アルキルボラン型化合物(III)は、式(IV)：
【００２７】
【化１３】
0003761096.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ4およびＲ5は式(IIIA)におけるのと同意義を有する）
で示される１−オレフィン化合物と、式(V)：
【００２９】
【化１４】
0003761096.tif 000008
【００３０】
（式中、ＸおよびＹは式(III)におけるのと同意義を有する）
で示される有機ボラン試薬とを反応させることにより得られる。
【００３１】
本明細書における略号の意味を次に示す。
【００３２】
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｔｆ：−ＳＯ2ＣＦ3
本明細書において、各基の好適な範囲は次の通りである。
【００３３】
「低級アルキル」の炭素数は１〜６であり、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。この低級アルキルの炭素数は、好ましくは１〜４である。最も好ましい低級アルキルは、メチルまたはエチルである。
【００３４】
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの単環あるいは多環の芳香族基を意味する。「アラルキル」とは、前記アリールで置換されている前記低級アルキルを意味する。
【００３５】
前記の「低級アルキル」、「アリール」、「アラルキル」はいずれもハロゲン、ニトロ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、あるいはその他反応に悪影響を及ぼさない置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
以下の式(I)：
【００３７】
【化１５】
0003761096.tif 000009
【００３８】
で表される２−アルキル置換カルバペネム誘導体において、Ｒはカルバペネム骨格である。このＲはカルバペネム化合物に使用し得る置換基を各位に有し得る。Ｒ’はカルバペネム骨格の２位に結合している。
【００３９】
なお、本明細書においては、カルバペネム骨格の各位置は、慣用的に以下に示すナンバリングに従う。
【００４０】
【化１６】
0003761096.tif 000010
【００４１】
上記Ｒ’は、置換もしくは非置換のアルキル基であり、例えば、以下の式(IIIA)：
【００４２】
【化１７】
0003761096.tif 000011
【００４３】
で示される。
【００４４】
上記式(I)の２−アルキル置換カルバペネム誘導体は、好ましくは、以下の式(I-1)：
【００４５】
【化１８】
0003761096.tif 000012
【００４６】
で示される。ここで、Ｒ1は水素または有機残基であり、この有機残基はカルバペネム化合物の６位に使用し得る置換基ならばいずれでもよく、例えば、保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキルまたは低級アルコキシ基などである。Ｒ2は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ基などである。Ｒ3は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素もしくは有機残基である。あるいは、Ｒ4およびＲ5は一緒になって炭素環を形成し得、この炭素環はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有していてもよい。
【００４７】
Ｒ4およびＲ5によりそれぞれ単独でまたは一緒になって示される基としては、例えば、公知のカルバペネム系抗菌剤の２位においてＳ原子と結合している置換基を用いることができ、例えば、置換もしくは非置換低級アルキル基；置換もしくは非置換シクロアルキル基；置換もしくは非置換５〜８員アリール基；置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する３〜８員脂環式複素環基またはその縮合環式基；置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する３〜８員芳香族または非芳香族複素環基またはその縮合環基などが挙げられる。これらの基の置換基としては、例えば、低級アルキル基；低級アルケニル基（例えば、Ｃ2-6アルケニル基（ビニル、ブテニル、プロペニルなど））；シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基）；アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6ー10アリール基であり、このアリール基はさらに水酸基、Ｃ1-4アルキル基（メチル、エチルなど）、Ｃ1-4アルコキシ基（メトキシ、エトキシなど）などで置換されていてもよい）；低級アルケノイルオキシカルボニルアミノ基；芳香族複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど））；窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜５個含む２環性または３環性芳香族縮合複素環基（ベンゾフラニル、イソベンゾフラニルベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルなど）；非芳香族複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含む４〜６員非芳香族複素環基（オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ���ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど））；アミノ基；モノまたはジ低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのモノまたはジＣ1-6アルキルアミノ基）；トリ低級アルキルアンモニウム基（例えば、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリプロピルアンモニウムなどのトリＣ1-6アルキルアンモニウム基）；イミノ低級アルキルアミノ基；アミジノ基；グアジニノ基；アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル基）；カルバモイル基；モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのモノまたはジＣ1-6アルキルカルバモイル基）；チオカルバモイル基；スルファモイル基；モノまたはジ低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルなどのモノまたはジＣ1-6アルキルスルファモイル基）；保護されていてもよいスルファモイルアミノ基；カルボキシル基；保護されていてもよいカルボキシアミノ基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシカルボニル基）；アラルキルオキシカルボニル基；ヒドロキシル基；低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基）；低級アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２−ブテニルオキシなどのＣ2-6アルケニルオキシ基）；シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどのＣ3-7シクロアルキルオキシ基）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのＣ7-10アラルキルオキシ基）；アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどのＣ6-10アリールオキシ基など）；メルカプト基；低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基）；アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどのＣ7-10アラルキルチオ基）；アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ6-10アリールチオ基）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；オキソ基；チオキソ基；ハロゲノ基（例、フッ素、塩素、臭素など）などが挙げられる。さらに、上記置換基中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基などは、公知の保護基により保護されていてもよい。Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよい。
【００４８】
上記の好ましい２−アルキル置換カルバペネム誘導体(I-1)は、例えば、以下の反応スキーム１に従って合成される。
【００４９】
【化１９】
0003761096.tif 000013
【００５０】
２−オキソカルバペネム誘導体の２位に脱離基Ｚを導入して化合物(II-1)を形成させ、この化合物(II-1)にパラジウム触媒の存在下、目的の導入したい置換アルキル基を有するアルキルボラン型化合物(III-1)を反応させて、２−アルキル置換カルバペネム誘導体(I-1)を得る。ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は式(I-1)におけるのと同意義であり、Ｒ4およびＲ5は式(IIIA)におけるのと同意義である。
【００５１】
本発明の製造方法において、上記式(II-1)の脱離基Ｚとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールスルホン酸基、低級アルカンスルホン酸基、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸基、ハロゲノスルホン酸基、ジアルキルリン酸基、ジアリールリン酸基、ハロゲノ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが用いられる。上記アリールスルホン酸基としては、ベンゼンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸基、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸基などがある。上記低級アルカンスルホン酸基としては、メタンスルホン酸基、エタンスルホン酸基などが挙げられる。上記ハロゲノ低級アルカンスルホン酸基としては、トリフルオロメタンスルホン酸基などがある。上記ハロゲノスルホン酸基としては、フルオロスルホン酸基などがある。上記ジアルキルリン酸基としては、ジエチルリン酸基などがある。上記ジアリールリン酸エステルとしては、ジフェニルリン酸基などがある。上記ハロゲノ基としては、塩素、臭素、ヨウ素などがある。アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルなどがある。アリールスルフィニル基としては、フェニルスルフィニルなどがある。アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルなどがある。アリールスルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニルなどがある。好適な脱離基Ｚとしては、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸基、ハロゲノスルホン酸基などが挙げられ、より好適には、トリフルオロメタンスルホン酸基が用いられる。
【００５２】
上記反応で用いられる２位が脱離基Ｚで置換されたカルバペネム化合物(II-1)は、２−オキソカルバペネム化合物に有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなど）中で、アミン類（N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなど）の存在下、脱離基Ｚを導入し得る酸無水物（無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸など）などを反応させることにより得られ得る。
【００５３】
上記スキーム１の反応に使用可能なパラジウム触媒としては、パラジウムの価数が０価または２価である触媒が好ましく、例えば、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウムアセテート（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）、ジクロロ[1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウム（II）、クロロアリルパラジウム（II）ダイマーなどが挙げられるが、特に限定されるものではない。さらに、上記パラジウム触媒は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、過塩素酸塩、アセチルアセトン塩などのパラジウム塩であり得る。あるいは、パラジウムは適切な配位子との組み合わせで用いられ得る。適切な配位子の例としては、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ-n-プロピルホスフィン、トリ-iso-プロピルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジ-n-プロピルフェニルホスフィン、ジ-iso-プロピルフェニルホスフィン、ジ-n-ブチルフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト-トリル）ホスフィン、トリ（パラ-トリル）ホスフィン、トリ（パラ-メトキシフェニル）ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-2-チエニルホスフィンなどの単座配位子、および、1,3-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン、1,4-ビス-ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどの２座配位子などのホスフィン配位子、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ-iso-プロピルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどのホスファイト配位子などが挙げられる。好適には、上記パラジウム触媒は、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびクロロアリルパラジウム（II）ダイマーである。
【００５４】
上記パラジウム触媒の使用量は、実施する反応条件により異なり、特に限定されるものではないが、経済的観点からより少量で用いることが好ましく、一方、反応速度論的にはある程度多くの量を用いて行うことが好ましい。一般的には、基質の０.１モル％から１００モル％、好ましくは１モル％から３０モル％を使用するのが好ましい。
【００５５】
導入したい置換アルキル基を有するアルキルボラン型化合物(III-1)は、例えば、以下の反応スキームに示されるように、モノアルキルボランまたはジアルキルボランなどの有機ボラン試薬(V)に１−オレフィン化合物(IV)を反応させて、通常の方法により調製され得る（Andrew Pelterら「第３章：ハイドロボレーションおよび有機ボランの調製」、Borane Reagents、p.165-235、Academic Press、1988）。
【００５６】
【化２０】
0003761096.tif 000014
【００５７】
上記有機ボラン試薬(V)においてＸおよびＹは、アルキルボラン型化合物をカルバペネム化合物(II)に反応させる際に、導入したい置換アルキル基に比べて転位しにくい基であればよく、好適には、かさ高いアルキル基またはビシクロアルキル基である。例えば、９-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（９-ＢＢＮ）、1,1,2-トリメチルプロピルボラン（別名：テキシルボラン）、ビス（2,4,6-トリメチルフェニル）ボラン（別名：ジメシチルボラン）、4,4,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナン、1,3,2-ベンゾジオキサボロール、ジチアボラン、カテコールボラン、ジメトキシボランなどが挙げられ、好ましくは、９-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンである。
【００５８】
有機ボラン試薬(V)は、例えば、Borane Reagents、p.165-235、Academic Press、1988などに記載の方法に従い、例えば、アルケンまたはシクロアルカジエンにボラン（ＢＨ3）を反応させて、ジアルキルボランまたは二環性ジアルキルボランなどとして得られる。
【００５９】
上記スキーム２において、有機ボラン試薬(V)と反応させる１−オレフィン化合物(IV)としては、置換もしくは非置換の１−オレフィン、置換もしくは非置換のメチレンシクロアルカン、置換もしくは非置換メチレンシクロアルケン、置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する３〜８員メチレン非芳香族複素環化合物などが挙げられる。
【００６０】
上記スキーム１の反応は適切な有機溶媒中で行われる。この有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ-メチルピロリドンなどが挙げられる。
【００６１】
この反応には、添加剤として、リン酸カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどを添加することが好ましい。
【００６２】
反応温度は、−５０〜１６０℃であり、好適には、−２０〜８０℃である。
【００６３】
反応時間は、原料および反応試薬などの反応条件により変動するが、数分〜数十時間であり、好適には、３０分〜４時間である。
【００６４】
本発明においては、緩和な反応条件（反応温度、反応時間など）で効果的にカルバペネム骨格の２位に置換アルキル基を直接導入できる。このとき、カルバペネム骨格の１位の立体配置は保持されている。
【００６５】
このようにして得られた２−アルキル置換カルバペネム誘導体は、例えば、各種抗菌化合物またはその合成中間体として有用である。
【００６６】
【実施例】
以下に、本発明を参考例および実施例に基づいて説明する。
【００６７】
本発明の２−アルキル置換カルバペネム誘導体(I)の製造法において、使用される有機ボラン試薬(V)と反応させる１−オレフィン化合物(IV)は通常の方法で合成される。上記の１−オレフィン化合物(IV)およびその中間体の合成例を以下の参考例１（スキーム３）、参考例２（スキーム４）、参考例３（スキーム５）、参考例４（スキーム６）および参考例５（スキーム７）に示す。
【００６８】
参考例
（参考例１）
【００６９】
【化２１】
0003761096.tif 000015
【００７０】
(a) N-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)-2-プロペニルアミン (2)アリルアミン(1)(5g)とトリエチルアミン(14.6ml)の塩化メチレン(200ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷してS-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-4,6-ジメチル-2-メルカプトピリミジン(31.98g)を加えた後、室温で約5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水-酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(2)(14.5g、収率：75%)を無色液体として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００７１】
IR(CHCl3) : 3442, 1714 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 3.70-3.90(m, 5H), 4.62-4.88(br, 1H), 5.05(s, 2H), 5.07-5.25(m, 2H), 5.72-5.96(m, 1H), 6.89(d, 2H, J=8.6Hz), 7.31(d, 2H, J=8.6Hz)
元素分析： C12H15NO3として
計算値（％）： C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33
実測値（％）： C, 64.80; H, 6.87; N, 6.38。
【００７２】
（参考例２）
【００７３】
【化２２】
0003761096.tif 000016
【００７４】
(a) 1-tert-ブトキシカルボニル-4-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン(4)
4-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン(3)(300g)のメタノール(1500ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム(94.35g)の水溶液(570ml)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(549.29g)のメタノール(366ml)溶液を順次加えた後、室温で約3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してメタノールを留去した後、水層をトルエンで洗浄した。濃塩酸を用いて水層をpH２に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(4)(506.4g、収率：96%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００７５】
IR(CHCl3) : 3394, 1724, 1685 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.43(s, 9H X 2/3), 1.46(s, 9H X 1/3), 1.96-2.14(m, 1H),2.18-2.36(m, 1H), 3.36-3.60(m, 2H), 4.23-4.45(m, 2H)；
元素分析： C10H17NO5として
計算値（％）： C, 51.94; H, 7.41; N, 6.06
実測値（％）： C, 51.87; H, 7.33; N, 6.08。
【００７６】
(b) 1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-L-プロリン(5)
参考例２-(a)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン(4)(20g)の酢酸エチル(280ml)溶液に、氷冷下、飽和メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(495ml) 、酸化ルテニウム(11.5mg)を順次加えた後、室温で約6時間攪拌した。反応液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、エーテルで洗浄し、標題化合物(5)(13.3g、収率：67%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００７７】
IR(CHCl3) : 1765, 1724, 1699 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.46(s, 9H), 2.45-2.64(m, 1H), 2.97-3.21(m, 1H), 3.68-3.97(m, 2H), 4.60-4.79(m, 1H)；
元素分析： C10H15NO5として
計算値（％）： C, 52.40; H, 6.60; N, 6.11
実測値（％）： C, 52.05; H, 6.51; N, 6.08。
【００７８】
(c) 1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-L-プロリン(6)
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(51.43g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に、−78℃でn-ブチルリチウム(1.69Mのヘキサン溶液、77.4ml)を加えた後、室温まで自然昇温させた。反応液に、参考例２-(b)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-L-プロリン(5)(10g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を加えた後、一晩加熱還流した。放冷後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、エーテルを加え、水層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、エーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標題化合物(6)(9.9g)を淡黄色物として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００７９】
IR(CHCl3) : 1721, 1693 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.43(s, 9H X 2/5), 1.49(s, 9H X 3/5), 2.60-3.14(m, 2H),4.06(br-d, 2H, J=11.4Hz), 4.34-4.58(m, 1H), 5.03(br-s, 2H)。
【００８０】
(d) 1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-ジメチルカルバモイル-4-メチレンピロリジン(7)
窒素雰囲気下、参考例２-(c)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-L-プロリン(6)(2.45g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、−20℃でトリエチルアミン(1.8ml)、イソブチルクロロホルメート(1.54ml)を加え、約1時間攪拌した。さらにジメチルアミンハイドロクロライド(1.76g)、トリエチルアミン(4.5ml)を加えた後、氷冷下、約2時間攪拌した。反応液を1N塩酸-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(7)(1.08g、収率：39%)を淡黄色油状物として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００８１】
IR(CHCl3) : 1686, 1654 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.41(s, 9H X 1/3), 1.47(s, 9H X 2/3), 2.40-2.60(m, 1H),2.81-3.03(m, 1H), 2.95(s, 3H X 2/3), 2.97(s, 3H X 1/3), 3.06(s, 3H X 1/3),3.08(s, 3H X 2/3), 3.99-4.31(m, 2H), 4.71(dd, 1H X 1/3, J=9.4, 3.3Hz), 4.85(dd, 1H X 2/3, J=9.4, 3.3Hz), 4.92-5.07(m, 2H)；
HR-MS： C13H23N2O3[M+H]+として；計算値：255.1708, 実測値：255.1709。
【００８２】
（参考例３）
【００８３】
【化２３】
0003761096.tif 000017
【００８４】
(a) 1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-ヒドロキシメチル-4-メチレンピロリジン(8)
窒素雰囲気下、参考例２-(c)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-L-プロリン(6)(2.8g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、−20℃でトリエチルアミン(3.43ml)、エチルクロロホルメート(1.77ml)を加え、約30分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.4g)の水溶液(50ml)に加え、約1時間攪拌した。反応液を水-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(8)(1.67g、収率：64%)を無色油状物として得た。この化合物のIRおよび1H-NMRのデータを以下に示す。
【００８５】
IR(CHCl3) : 3378, 1672 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.48(s, 9H), 2.15-2.85(m, 2H), 3.60(t, 2H, J=5.3Hz), 3.81-4.30(m, 3H), 4.98(br-s, 2H)。
【００８６】
(b) 1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-[N-(tert-ブチロキシカルボニル)-N-スルファモイルアミノメチル]-4-メチレンピロリジン(9)
窒素雰囲気下、氷冷して、参考例３-(a)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-ヒドロキシメチル-4-メチレンピロリジン(8)(1.27g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、(tert-ブトキシカルボニル-スルファモイル)アミン(1.40g)、トリフェニルホスフィン(1.56g)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.938ml)を順次加えた後、室温で約5時間撹拌した。反応液を水-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(9)(2.06g、収率：88%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００８７】
IR(CHCl3) : 3362, 3190, 1708, 1673 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.43(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.13(d, 1H, J=15.2Hz), 2.60-2.81(m, 1H), 3.49-3.90(m, 3H), 4.02-4.20(m, 1H), 4.50-4.68(m, 1H), 5.05(br-s, 2H), 5.18(br-s, 2H)；
元素分析： C16H29N3O6Sとして
計算値（％）： C, 49.09; H, 7.47; N, 10.73; S, 8.19
実測値（％）： C, 48.86; H, 7.35; N, 10.67; S, 8.09。
【００８８】
（参考例４）
【００８９】
【化２４】
0003761096.tif 000018
【００９０】
(a) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピロリジン(11)
3-ヒドロキシピロリジン(10)(5.32g)の塩化メチレン(80ml)溶液に、室温でジ-tert-ブチルジカルボネート(13.33g)の塩化メチレン(40ml)溶液を滴下した後、約1.5時間撹拌した。反応液を水-塩化メチレン中に加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(11)(11.21g、収率：98%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００９１】
IR(CHCl3) : 3398, 1677 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.46(s, 9H), 1.84-2.23(m, 2H), 2.64-3.03(br, 1H), 3.26-3.56(m, 4H), 4.44(br-s, 1H)；
元素分析： C9H17NO3として
計算値（％）： C, 57.73; H, 9.15; N, 7.48
実測値（％）： C, 57.49; H, 9.00; N, 7.47。
【００９２】
(b) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソピロリジン(12)
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド(9.1ml)の塩化メチレン(100ml)溶液に、−78℃でオキサリルクロライド(5.59ml)を加え、約30分間攪拌した。反応液に、参考例４-(a)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピロリジン(11)(10g)の塩化メチレン(50ml)溶液を加え、約1時間攪拌した後、トリエチルアミン(22.3ml)を加え、さらに約1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(13)(9.61g、収率：97%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【００９３】
IR(CHCl3) : 1759, 1691 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.49(s, 9H), 2.59(t, 2H, J=8.1Hz), 3.75(s, 2H), 3.78(t,2H, J=8.1Hz)；
HR-MS： C9H15NO3として；計算値：185.1051, 実測値：185.1061。
【００９４】
(c) 1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチレンピロリジン(13)
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(51.81g)のテトラヒドロフラン(250m)溶液に、−78℃でn-ブチルリチウム(1.61Mのヘキサン溶液、81.9ml)を加えた後、約2時間攪拌した。反応液に、参考例４-(b)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソピロリジン(12)(8.14g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を加えた後、約4時間加熱還流した。放冷後、水-塩化メチレン中に加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(13)(6.43g、収率：80%)を無色液体として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【００９５】
IR(CHCl3) : 1682 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.47(s, 9H), 2.55(br-t, 2H, J=6.9Hz), 3.37-3.55(br, 2H),3.92(br-s, 2H), 4.91-5.02(m, 2H)；
HR-MS： C10H17NO2として；計算値：183.1258, 実測値：183.1256。
【００９６】
（参考例５）
【００９７】
【化２５】
0003761096.tif 000019
【００９８】
(a) ジ-tert-ブチルヒドラゾジカルボキシレート(15)
tert-ブチルカルバゼート(14)(25g)の2-プロパノール(100ml)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(49.54g)の2-プロパノール(20ml)溶液を室温で滴下し、約2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ベンゼン(150ml)に溶解させ、石油エーテル(300ml)を加え、結晶をろ取した。石油エーテルで洗浄し、標題化合物(15)(41.75g、収率：95%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【００９９】
IR(CHCl3) : 3420, 1727 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.48(s, 18H), 6.05-6.35(br, 2H)；
元素分析： C10H20N2O4として
計算値（％）： C, 51.71; H, 8.68; N, 12.06
実測値（％）： C, 51.62; H, 8.51; N, 12.03。
【０１００】
(b) 1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレンピラゾリジン(16)
参考例５-(a)で得られたジ-tert-ブチルヒドラゾジカルボキシレート(15)(5g)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(ca.60%, 947mg)を加え、約1時間撹拌した。反応液に3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン(3.74ml)を加えた後、約1時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム(947mg)を加え、30分間撹拌した後、反応液を約90℃に加温し、4時間撹拌した。放冷後、反応液を水-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(16)(5.12g、収率：84%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【０１０１】
IR(CHCl3) : 1691 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.48(s, 18H), 3.84(br-d, 2H, J=15Hz), 4.44(br-d, 2H, J=15Hz), 5.07(quint, 2H, J=2.4Hz)；
元素分析： C14H24N2O4として
計算値（％）： C, 59.14; H, 8.51; N, 9.85
実測値（％）： C, 58.86; H, 8.48; N, 9.95。
【０１０２】
次に、２位に脱離基のトリフルオロメタンスルホン酸基が導入されたカルバペネム化合物の合成例を以下の参考例６に示す。
【０１０３】
（参考例６）
【０１０４】
【化２６】
0003761096.tif 000020
【０１０５】
(a) (3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン(17a)
Y. Uedaら, Can. J. Chem., 62, p.2936 (1984)に記載の方法に従って、(3S, 4R)-4-アセトキシ-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オンに4-メトキシベンジル 2-ジアゾ-3-オキソ-ブチレートを反応させた後に脱保護して、淡黄色の泡状物として標題化合物のPMBエステル体(17a)を合成した。この化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【０１０６】
IR(CHCl3) : 3404, 2140, 1754, 1712, 1641 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.32(d, 3H, J=6.3Hz), 2.88(dd, 1H, J=7.5, 2.4Hz), 2.91-3.04(br, 1H), 3.15-3.37(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.97(dt, 1H, J=6.9, 2.4Hz),4.10-4.23(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.06-6.19(br, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.7Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7Hz).
HR-MS： C17H19N3O6Na[M+Na]+として；計算値：384.1171,  実測値：384.1175。
(b) (3S, 4R)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-アゼチジン-2-オン(17b)
S. Uyeoら, Tetrahedron Lett., 32, p.2143 (1991)に記載の(3S, 4R)-4-[(3R)-1-ブテン-3-イル]-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オンを出発原料として、H. Fliriら, J. Org. Chem., 50, p.3438 (1985)に従って、(3S, 4R)-3-[(1R)-1-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-4-[(1R)-1-カルボキシエチル]-アゼチジン-2-オンに導いた後、D.H. Shihら, Heterocycles, 21, p.29 (1984)の手法に従って、無色粉末として標題化合物のPMBエステル体(17b)を合成した。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【０１０７】
IR(CHCl3) : 3476, 3402, 2142, 1755, 1710, 1638 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 1.21(d, 3H, J=6.6Hz), 1.30(d, 3H, J=6.2Hz), 2.62-2.74(br, 1H), 2.85-2.94(m, 1H), 3.69-3.88(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.03-4.21(m, 1H),5.21(s, 2H), 6.06-6.20(br, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8Hz).
元素分析： C18H21N3O6として
計算値（％）： C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19
実測値（％）： C, 57.63; H, 5.70; N, 11.08。
【０１０８】
(c) (3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オン(18a)
参考例６-(a)で得られた(3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン(17a)(8.19g)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、窒素雰囲気下氷冷して、トリエチルクロロシラン(5.7ml)とイミダゾール(3.09g)を加え、30分間攪拌した。反応液を10%リン酸水溶液-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(18a)(10.12g、収率：94%)を無色油状物として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【０１０９】
IR(CHCl3) : 3408, 2138, 1755, 1711, 1646 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.23(d, 3H,J=6.0Hz), 2.85(dd, 1H, J=5.4, 2.4Hz), 2.99(dd, 1H, J=18.0, 10.0Hz), 3.40(dd, 1H, J=18.0, 3.3Hz), 3.82(s, 3H), 4.00(dt, 1H, J=9.6, 2.7Hz), 4.19(quint, 1H, J=6.0Hz), 5.21(s, 2H), 6.02(br-s, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.7Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7Hz).
元素分析： C23H33N3O6Siとして
計算値（％）： C, 58.08; H, 6.99; N, 8.83
実測値（％）： C, 58.04; H, 6.99; N, 8.83。
【０１１０】
(d) (3S, 4R)-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オン(18b)
参考例６-(b)で得られた(3S, 4R)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-アゼチジン-2-オン(17b)(30g)のジメチルホルムアミド(150ml)溶液に、窒素雰囲気下氷冷して、トリエチルクロロシラン(20.1ml)とイミダゾール(10.88g)を加え、30分間攪拌した。反応液を10%リン酸水溶液-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン-エーテルより固形化し、標題化合物(18b)(34.89g、収率：89%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【０１１１】
IR(CHCl3) : 3404, 2138, 1755, 1709, 1645 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.16(d, 3H,J=6.8Hz), 1.21(d, 3H, J=6.2Hz), 2.91-2.99(m, 1H), 3.77-4.02(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.17(dq, 1H, J=6.2, 4.8Hz), 5.20(s, 2H), 5.82-5.94(br, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.31(d, 2H, J=8.8Hz).
元素分析： C24H35N3O6Siとして
計算値（％）： C, 58.87; H, 7.20; N, 8.58
実測値（％）： C, 58.94; H, 7.23; N, 8.57。
【０１１２】
(e) p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19a)
窒素雰囲気下、参考例６-(c)で得られた(3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オン(18a)と酢酸ロジウム(II)ダイマー(0.5mol%)のベンゼン溶液を、約30分間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、粗製の標題化合物である2-ケト体(19a)を淡黄色油状物として得た。この化合物のIRおよび1H-NMRのデータを以下に示す。
【０１１３】
(19a)
IR(CHCl3) : 1764 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.60(q, 6H, J=7.8Hz), 0.95(t, 9H, J=7.8Hz), 1.30(d, 3H,J=6.3Hz), 2.40(dd, 1H, J=19.0, 7.5Hz), 2.85(dd, 1H, J=19.0, 7.2Hz), 3.11(dd, 1H, J=6.3, 2.0Hz), 3.81(s, 3H), 4.08(dt, 1H, J=7.2, 2.0Hz), 4.28(quint, 1H, J=6.3Hz), 4.67(s, 1H), 5.12 and 5.14(ABq, 2H, J=12.0Hz), 6.89(d,2H, J=8.7Hz), 7.29(d, 2H, J=8.7Hz).
(f) p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシロキシ)エチル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19b)
参考例６-(e)と同様に、参考例６-(d)で得られた(3S,4R)-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オン(18b)から、標題化合物(19b)も淡黄色油状物として得た。この化合物のIRおよび1H-NMRのデータを以下に示す。
【０１１４】
(19b)
IR(CHCl3) : 1763 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.60(q, 6H, J=8.0Hz), 0.95(t, 9H, J=8.0Hz), 1.18(d, 3H,J=7.8Hz), 1.29(d, 3H, J=6.2Hz), 2.75(quint, 1H, J=7.8Hz), 3.19(dd, 1H, J=6.2, 2.4Hz), 3.81(s, 3H), 4.19(dd, 1H, J=7.8, 2.4Hz), 4.28(quint, 1H, J=6.2Hz), 4.64(s, 1H), 5.13(s, 2H), 6.89(d, 2H, J=8.8Hz), 7.29(d, 2H, J=8.8Hz).
(g) p-メトキシベンジル (5R, 6S)-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(20a)
参考例６-(e)で得られた粗製のp-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19a)の塩化メチレン溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(Tf2O：1.1当量)を順次加え、約30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗製の標題化合物のトリフレート体(20a)を淡黄色油状物として得た。これらの化合物のIRおよび1H-NMRのデータを以下に示す。
【０１１５】
(20a)
IR(CHCl3) : 1793, 1726 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.25(d, 3H,J=6.3Hz), 3.03-3.21(m, 2H), 3.27(dd, 1H, J=5.4, 3.0Hz), 3.80(s, 3H), 4.16-4.28(m, 2H), 5.25(s, 2H), 6.87(d, 2H, J=8.7Hz), 7.36(d, 2H, J=8.7Hz).
(h) p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(20b)
参考例６-(g)と同様に、参考例６-(f)で得られたp-メトキシベンジル (1S,5R,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシロキシ)エチル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19b)から、標題化合物(20b)も淡黄色油状物として得た。
【０１１６】
(20b)
IR(CHCl3) : 1787, 1727 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.24(d, 3H,J=6.4Hz), 1.26(d, 3H, J=7.2Hz), 3.33(dq, 1H, J=11.0, 7.2Hz), 3.35(dd, 1H,J=6.0, 3.4Hz), 3.80(s, 3H), 4.24(quint, 1H, J=6.0Hz), 4.27(dd, 1H, J=11.0, 3.4Hz), 5.21 and 5.29(ABq, 2H, J=11.9Hz), 6.88(d, 2H, J=8.8Hz), 7.37(d, 2H, J=8.8Hz).
実施例
上記のようにして得られた２位に脱離基を有する化合物(20a)または(20b)と、有機ボラン試薬および１−オレフィン化合物(2、7、9、13、16)から得られたアルキルボラン型化合物とから、２−アルキル置換カルバペネム誘導体(21a、21b、22、23、24、25、26、27)を合成した例を実施例１〜６に示す。
【０１１７】
【化２７】
0003761096.tif 000021
【０１１８】
（実施例１）
p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-[3-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)アミノ-プロプ-1-イル]-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(21a)
窒素雰囲気下、参考例１で得られたN-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)-2-プロペニルアミン(2)(600mg)のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(9-BBN；0.5Mテトラヒドロフラン溶液, 1.5当量)を加えた後、室温で約2時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、参考例６-(g)で得られた粗製のp-メトキシベンジル (5R,6S)-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(20a)(1.5当量)のテトラヒドロフラン溶液を加え、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(10mol%)、2N-水酸化ナトリウム水溶液(1当量)を順次加えた後、約60℃に加温し攪拌した。反応液を放冷して水-酢酸エチル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の標題化合物(21a)(1.5g、収率：85%)を無色油状物として得た。この化合物のIRおよび1H-NMRのデータを以下に示す。
【０１１９】
IR(CHCl3) : 3442, 1772, 1710 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.26(d, 3H,J=6.0Hz), 1.57-1.74(m, 2H), 2.58-2.69(m, 2H), 2.81(d, 2H, J=9.0Hz), 3.05(dd, 1H, J=6.6, 2.7Hz), 3.04-3.19(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.06(dt, 1H, J=9.0, 2.7Hz), 4.18(quint, 1H, J=6.3Hz), 5.03(s, 2H), 5.00-5.15(br, 1H), 5.16 and 5.21(ABq, 2H, J=12.3Hz), 6.86(d, 2H, J=8.7Hz), 6.88(d,2H, J=8.7Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7Hz), 7.36(d, 2H, J=8.7Hz).
（実施例２）
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[3-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)アミノ-プロプ-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(21b)
実施例１と同様の方法により、参考例１で得られたN-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)-2-プロペニルアミン(2)(190mg)と参考例６-(i)で得られたp-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(20b)とから標題化合物(21b)(346mg、収率：60%)を無色油状物として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【０１２０】
IR(CHCl3) : 3438, 1765, 1709 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.58(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.10(d, 3H,J=7.4Hz), 1.26(d, 3H, J=6.2Hz), 1.45-1.83(m, 2H), 2.04-2.24(m, 1H), 2.80-3.30(m, 4H), 3.16(dd, 1H, J=6.6, 3.0Hz), 3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.07(dd, 1H, J=10.2, 3.0Hz), 4.20(quint, 1H, J=6.4Hz), 4.86-5.08(br, 1H), 5.03(s, 2H), 5.16 and 5.21(ABq, 2H, J=12.2Hz), 6.86(d, 2H, J=8.8Hz), 6.88(d, 2H, J=8.8Hz), 7.31(d, 2H, J=8.8Hz), 7.37(d, 2H, J=8.8Hz).
HR-MS： C36H50N2O8SiNa[M+Na]+として；計算値：689.3232, 実測値：689.3238。
【０１２１】
（実施例３）
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[[(2S, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(22)
実施例１と同様の方法により、参考例２-(d)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-ジメチルカルバモイル-4-メチレンピロリジン(7)(130mg)から標題化合物(22)(229mg、収率：64%)を無色油状物として得た。この化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【０１２２】
IR(CHCl3) : 1769, 1683, 1655 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=7.8Hz), 0.94(t, 9H, J=7.8Hz), 1.10(d, 3H,J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.2Hz), 1.39(s, 9H X 1/2), 1.45(s, 9H X 1/2), 1.45-1.75(m, 1H), 1.98-2.46(m, 3H), 2.88-3.23(m, 4H), 2.98(s, 3H), 3.04(s,3H X 1/2), 3.09(s, 3H X 1/2), 3.56-3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.01-4.30(m,2H), 4.41-4.66(m, 1H), 5.10-5.29(m, 2H), 6.89(d, 2H, J=8.6Hz), 7.39(d, 2H, J=8.6Hz).
HR-MS： C37H57N3O8SiNa[M+Na]+として；計算値：722.3809, 実測値：722.3808。
【０１２３】
（実施例４）
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[[(2S, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-スルファモイルアミノメチル]ピロリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(23)
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[[(2S, 4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-スルファモイルアミノメチル]ピロリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(24)
実施例１と同様の方法により、参考例３-(b)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-スルファモイルアミノメチル]-4-メチレンピロリジン(9)(500mg)から標題化合物(23)(高極性の異性体：525mg、収率：49%)および(24)(低極性の異性体：134mg、収率：13%)をそれぞれ無色油状物として得た。これらの化合物のIR、1H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。
【０１２４】
[高極性の異性体]
IR(CHCl3) : 3360, 3188, 1769, 1710, 1668 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.12(d, 3H,J=7.5Hz), 1.27(d, 3H, J=6.0Hz), 1.42(s, 9H ), 1.51(s, 9H), 1.40-1.70(m, 1H), 2.08-2.35(m, 3H), 2.63-2.80(m, 1H), 3.03(dd, 1H, J=10.2, 7.5Hz), 3.10-3.25(m, 1H), 3.18(dd, 1H, J=6.2, 3.0Hz), 3.49-3.63(m, 1H), 3.67-3.83(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.12(dd, 1H, J=10.2, 3.0Hz), 4.21(quint, 1H, J=6.2Hz), 4.32-4.51(m, 1H), 5.16 and 5.22(ABq, 2H, J=12.2Hz), 6.11(br-s, 2H),6.89(d, 2H, J=8.7Hz), 7.39(d, 2H, J=8.7Hz).
元素分析： C40H64N4O11SSiとして
計算値（％）： C, 57.39; H, 7.71; N, 6.69;S, 3.83
実測値（％）： C, 57.47; H, 7.70; N, 6.39;S, 3.76。
【０１２５】
[低極性の異性体]
IR(CHCl3) : 3360, 3188, 1768, 1711, 1672 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.60(q, 6H, J=8.0Hz), 0.95(t, 9H, J=8.0Hz), 1.11(d, 3H,J=7.2Hz), 1.27(d, 3H, J=6.0Hz), 1.42(s, 9H ), 1.50(s, 9H), 1.40-1.70(m, 2H), 2.14(dd, 1H, J=13.8, 6.0Hz), 2.37-2.54(m, 1H), 2.97(dq, 1H, J=10.2,7.2Hz), 3.00-3.23(m, 2H), 3.17(dd, 1H, J=6.2, 3.0Hz), 3.37-3.70(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.11(dd, 1H, J=10.2, 3.0Hz), 4.22(quint, 1H, J=6.2Hz), 4.28-4.41(m, 1H), 5.14 and 5.25(ABq, 2H, J=12.0Hz), 6.13(br-s, 2H), 6.88(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38(d, 2H, J=8.7Hz).
元素分析： C40H64N4O11SSiとして
計算値（％）： C, 57.39; H, 7.71; N, 6.69; S, 3.83
実測値（％）： C, 57.45; H, 7.62; N, 6.41; S, 3.61。
【０１２６】
（実施例５）
p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-[(R)-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(25)
p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-[(S)-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(26)
実施例１と同様の方法により、参考例４-(c)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチレンピロリジン(13)(100mg)から標題化合物(25)(高極性の異性体：125mg、収率：37%)および(26)(低極性の異性体：113mg、収率：34%)をそれぞれ無色油状物として得た。これらの化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【０１２７】
[高極性の異性体]
IR(CHCl3) : 1773, 1710, 1679 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=7.8Hz), 0.94(t, 9H, J=7.8Hz), 1.27(d, 3H,J=6.3Hz), 1.40-1.80(m, 1H ), 1.46(s, 9H), 1.81-1.97(m, 1H), 2.18-3.01(m,6H), 3.02-3.12(m, 1H), 3.14-3.31(m, 1H), 3.31-3.60(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.01-4.14(m, 1H), 4.19(quint, 1H, J=6.3Hz), 5.16 and 5.23(ABq, 2H, J=12.2Hz), 6.88(d, 2H, J=8.7Hz), 7.37(d, 2H, J=8.7Hz).
HR-MS： C33H50N2O7SiNa[M+Na]+として；計算値：637.3283, 実測値：637.3287。
【０１２８】
[低極性の異性体]
IR(CHCl3) : 1772, 1710, 1679 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=7.8Hz), 0.94(t, 9H, J=7.8Hz), 1.27(d, 3H,J=6.3Hz), 1.40-1.64(m, 1H ), 1.46(s, 9H), 1.82-1.97(m, 1H), 2.18-2.38(m,1H), 2.70-2.98(m, 3H), 2.82(d, 2H, J=6.2Hz), 3.01-3.11(m, 1H), 3.14-3.31(m, 1H), 3.33-3.58(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.01-4.14(m, 1H), 4.19(quint, 1H,J=6.3Hz), 5.17 and 5.21(ABq, 2H, J=12.3Hz), 6.88(d, 2H, J=8.7Hz), 7.37(d,2H, J=8.7Hz).
HR-MS： C33H50N2O7SiNa[M+Na]+として；計算値：637.3283, 実測値：637.3288。
【０１２９】
（実施例６）
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[[N, N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(27)
実施例１と同様の方法により、参考例５-(b)で得られた1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレンピラゾリジン(16)(2g)から標題化合物(27)(3.41g、収率：66%)を無色油状物として得た。これらの化合物のIR、1H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。
【０１３０】
IR(CHCl3) : 1769, 1710, 1686 cm-1;
1H-NMR(CDCl3) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H, J=8.0Hz), 1.09(d, 3H,J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.0Hz), 1.98-2.15(m, 1H), 2.43-2.61(m, 1H), 2.76-3.64(m, 5H), 3.16(dd, 1H, J=6.6, 3.0Hz), 3.74-4.16(m, 2H), 3.80(s, 3H),4.21(quint, 1H, J=6.3Hz), 5.16 and 5.23(ABq, 2H, J=12.3Hz), 6.88(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38(d, 2H, J=8.7Hz).
HR-MS：C38H59N3O9SiNa[M+Na]+として；計算値：752.3914, 実測値：752.3913。
【０１３１】
上記各実施例で使用された１−オレフィン化合物(IV)およびそれから得られた２−アルキル置換カルバペネム誘導体(I)ならびにその収率を以下の表１に示す。
【０１３２】
【表１】
0003761096.tif 000022
【０１３３】
本実施例における化合物(21a)、(22)、(23)、(26)、(27)は、各々以下に示すような各種抗菌化合物の前駆体である。
【０１３４】
【化２８】
0003761096.tif 000023
【０１３５】
【発明の効果】
このように、本発明によれば、緩和な反応条件で効果的にカルバペネム骨格の２位に置換アルキル基を直接導入でき、しかも１位の立体配置は保持されている。従って、各種カルバペネム誘導体を製造するのに有用な２−アルキル置換カルバペネム誘導体が簡便かつ効果的に製造され得る。