(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドールまたは上記化合物の酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１】
0003834098.tif 000005
［式中、Ｘ1はＸまたはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性修飾官能基であり、
および
Ｑは−（ＣＨ２）４−である］で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
Ｘ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ3        ＩＩＩ
［式中、Ｘ2およびＸ3は同一または異なっていてよく、Ｘ1がＮＨ2である場合には各々はＸであり、そうでない場合には一緒になってＮＨであり、
および
Ａｒは４−シアノフェニルである］で示される化合物と反応させるかまたは、得られた塩基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変換させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、式ＩＶ：
【化２】
0003834098.tif 000006
［式中、ＸおよびＱは請求項２において定義された意味と同じ意味を有する］で示される化合物を、
式Ｖ  ：
Ａｒ−ＮＨ2                  Ｖ
［式中、Ａｒは請求項２において定義された意味と同じ意味を有する］で示される化合物と反応させるかまたは、得られた塩基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変換させることを特徴とする前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬物の製造に用いられる新規化合物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の化合物と類似している化合物が、EP 0 376 607、 BE 771285、 GB 1 075 156、FR 1,551,082および特にDE 41 01 686 A1(EP 0496 222 A1に対応）に開示されている。
最後に述べた特許出願に関連して、本発明に記載の化合物は、メトキシ基で置換された公知化合物に比べて経口バイオアベイラビリティの改善において顕著である。これらは、特にＤＥ  ４１  ０１  ６８６に対する選択発明と考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬として有用な新規化合物、特に抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定薬および／または降圧薬に対する活性成分として、および他の薬剤活性化合物の製造のための中間体として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の新規化合物は、式Ｉ：
【化４】
0003834098.tif 000002
［式中、ＡｒはＣＮおよび／またはＦにより単置換または二置換されているフェニル基を表わし、
ＱはＣnＨ2nを表わし、
およびｎは３または４を表わす］で示される化合物及びそれらの酸付加塩であって、但し前記化合物が３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドールまたは３−［４−（４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドールである場合にはこれらの塩である、前記化合物およびそれらの酸付加塩である。
【０００５】
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、良好な耐容性と共に非常に有用な薬理的性質をもつことが発見された。従ってそれらは特に中枢神経系への作用、特に５−ＨＴ1Aアゴニストおよび５−ＨＴ再吸収阻害作用を示す。それらはトリチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を阻害する(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)。加えて、線条体でのドーパ（DOPA）蓄積および縫線核(N. raphe)での５−ＨＴＰ蓄積の変化が起こる(Seyfried et al.,  European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)。更に、鎮痛および降圧作用が起き、従ってカテーテルをつけた無麻酔の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ系／Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg；  方法  Weeks とJones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648 参照）において、直接測定された血圧が該化合物の経口投与後に下がる。また、それらは脳卒中や脳虚血などの脳梗塞 (Apoplexia cerebri) の後遺症の予防および抑制、および神経遮断薬による錐体外路系運動障害およびパーキンソン氏病の治療にも適している。
【０００６】
本発明は、式Ｉの医薬およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
また本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される酸付加塩の一つを含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【０００８】
本発明は、特に
ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール；
ｂ）３−［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール；
ｃ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドールメタンスルホネート；
ｄ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール；
ｅ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール；
ｆ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩
からなる群から選ばれた少なくともひとつの化合物を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【０００９】
本発明はまた、５−ヒドロキシトリプタミンのアゴニストおよび拮抗剤としての式１で示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を含有する医薬に関する。
【００１０】
基ＡｒはＣＮおよび／またはＦにより単置換または二置換されているフェニル基である。
【００１１】
基Ｑは−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨ2）4−である。
【００１２】
本発明は、特に次の化合物
ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール；
ｂ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール；
ｃ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール；
ｄ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール
および上記化合物の酸付加塩に関する。
【００１３】
本発明の好ましい対象は、３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩である。
【００１４】
さらに本発明は、式ＩＩ：
【化５】
0003834098.tif 000003
［式中、Ｘ1はＸまたはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性修飾官能基であり、
および
Ｑは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
Ｘ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ3      ＩＩＩ
［式中、Ｘ2およびＸ3は同一または異なっていてよく、Ｘ1がＮＨ2である場合には各々はＸであり、そうでない場合には一緒になってＮＨであり、
およびＡｒは前記と同じ意味を有する］で示される化合物と反応させるか、
【００１５】
または式ＩＶ：
【化６】
0003834098.tif 000004
［式中、ＸおよびＱは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、
式Ｖ：
Ａｒ−ＮＨ2                  Ｖ
［式中、Ａｒは前記と同じ意味を有する］で示される化合物と反応させるかまたは、得られた式Ｉで示される塩基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変換させることを特徴とする式１で示される化合物およびそれらの塩の製造方法に関する。
【００１６】
式Ｉの化合物またそれらの製造のための原料は、いずれにしても文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ；のような標準的な本とか、特にDE 4101686）に記載のそれ自体公知の方法で、即ち公知で且つ述べられた反応に適した反応条件下に製造される。この場合それ自体公知であり、ここでは詳しく述べられていない変法も使われる。
【００１７】
所望により、本請求の製造に用いられる原料は、反応混合物から単離されずに反応液中でも製造され、そのまま反応に付され式Ｉの化合物を与えることもできる。式Ｉの化合物は、式  ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより好ましく得られる。
【００１８】
式ＩＩの化合物において、Ｘ1は好ましくはＸであり、従って式ＩＩＩの化合物においては、Ｘ2およびＸ3は、好ましくは一緒になってＮＨである。基Ｘは、好ましくはＣｌまたはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）のような反応性修飾ＯＨ基である。
【００１９】
従って式Ｉの化合物は、特にＸ1がＣｌまたはＢｒである式ＩＩの化合物とＸ2およびＸ3が一緒になってＮＨである式ＩＩＩのピペラジン誘導体（以下ＩＩＩａとする）との反応により得られる。
【００２０】
式ＩＩおよび特に式ＩＩＩの化合物はいくつかの場合公知であり、式  ＩＩおよび式  ＩＩＩの未知化合物は公知の化合物に準じて容易に製造される。
【００２１】
Ｘ1がＯＨである式ＩＩの化合物は、例えば対応するカルボン酸またはエステルを還元することにより得られる。塩化チオニル、臭化水素、三塩化リンまたは類似のハロゲン化合物と処理することにより、Ｘ1がＣｌまたはＢｒである式ＩＩの対応する化合物を与える。対応するスルフォニルオキシ化合物は、Ｘ1がＯＨである式ＩＩの化合物から対応する塩化スルフォニルと反応させることにより得られる。
【００２２】
式ＩＩの沃素化合物は、例えば同類のｐ−トルエンスルホン酸エステルに沃素カリを作用させて得られる。Ｘ1がＮＨ2である式ＩＩの化合物は、例えばハロゲン化物からフタルイミドカリを用いて得られる。
【００２３】
ピペラジン誘導体ＩＩＩａは、主として公知であり、例えばジ（２−クロロエチル）アミンをフェニル環が置換された対応するアニリン誘導体と反応させて得られる。式ＩＩＩの化合物（Ｘ2およびＸ3が各々Ｘである）は、例えば式ａｌｋｙｌＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＯＯａｌｋｙｌのジエステルを還元して式ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ2＝Ｘ3＝ＯＨ）とし、適宜次いでＳＯＣｌ2またはＰＢｒ3と反応させて得られる。
【００２４】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応は、アミンのアルキル化に対して文献から公知である方法に従って進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオートクレーブ中で互いに結合する。しかし、不活性溶媒の存在下に化合物を反応させることもできる。適当な溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素とか、アセトン、ブタノンなどのケトンとか、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコールとか、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテルとか、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンなどのアミドとか、アセトニトリルなどのニトリルとか、また適宜これらの溶媒の混合物または水との混合物が挙げられる。
【００２５】
例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネート、または弱酸の好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムといったアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の酸結合剤の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、または過剰の式ＩＩのアミン成分、または式ＩＩＩａのピペリジン誘導体の添加が好適である。用いられる条件によって反応時間は２〜３分から１４日の間であり、反応温度は約０〜１５０°で、通常は２０〜１３０°である。
【００２６】
更に、式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させて得ることができる。
【００２７】
式ＩＶ特にＶの化合物は、いくつかの場合公知であり、未知の化合物は公知化合物と同様に容易に製造される。従って式ＩＶの化合物は、Ｘ1がＮＨ2である式ＩＩの化合物とハロゲンが好ましくはクロルまたはブロムである１，２−ジハロエタンとの反応により容易に製造される。また、Ｘ1がＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＩＩの化合物と式ＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の２級アミンとの反応により式ＩＶの化合物を得ることができる。
【００２８】
式Ｖの１級アミンは、アニリンから出発してそれ自体公知の芳香環への種々の求電子置換反応により製造される。さらに、適当に置換されたニトロ化合物を還元して式Ｖのアミンに変換できる。
【００２９】
式ＩＶおよびＶの化合物  の反応はアミンのアルキル化に対して文献から公知である方法に従って進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオートクレーブ中、常圧または、窒素のような不活性ガスが圧力を上げるため加えられた高圧において互いに結合する。しかし、不活性溶媒の存在下に化合物を反応させることもできる。適当な溶媒は、ＩＩおよびＩＩＩの反応に対して前記したものである。また、反応混合物への酸結合剤の添加は好ましい効果を有する。化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応に対して前記したのと同じ塩基が適している。
【００３０】
選択される反応条件によって、最適な反応時間は２〜３分から１４日の間であり、反応温度は約０〜１５０°で、通常は２０〜１３０°である。
【００３１】
式Ｉの塩基は、例えば当量の該塩基と酸とをエタノールのような不活性溶媒中で反応させ、次いで留去して酸会合付加塩に変換される。この反応に対し、適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を与えるものである。たとえば、硫酸、硝酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸等の無機酸、さらに有機酸特に脂式、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ−または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容されない塩、たとえばピクラートは、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いられる。
【００３２】
さらに本発明は、特に化学的手法によらない医薬製剤の製造に対する式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、適宜一つまたはそれ以上の活性化合物と組み合わせて適当な投与形態にすることができる。
【００３３】
これらの製剤はヒトまたは動物の臨床における薬物として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口）非経腸または局所投与に適し、且つ本新規化合物とは反応しない例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機化合物である。経口投与には、特に錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤および、懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリーム剤または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍結乾燥され、得られた凍結乾燥体はたとえば注射剤の製造に用いられる。
【００３４】
該製剤は滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／または一つまたはそれ以上の活性化合物、例えば一つまたはそれ以上のビタミン等の補助剤を含んでいてもよい。
【００３５】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物での治療および疾病の抑制に使用される。それらは緊張またはうつ状態および／または精神病などの中枢神経系の障害および高血圧の治療（例えばα−メチルドーパを用いて）による副作用の治療に適している。本化合物は内分泌および産婦人科において、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、二次的無月経、月経前症候群、好ましくない産褥乳の治療、さらに特に老人科における或る種のエルゴットアルカロイドと類似して、脳障害（例えば、片頭痛）の予防および治療、脳卒中や脳虚血といった脳梗塞(Apoplexia cerebri)の後遺症の抑制のために用いられる。
【００３６】
これに関連して、本発明による物質は一般に、公知で上市されている製剤（例えばブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン）と類似して、好ましくは約０．２〜５００ｍｇ、特には０．２〜５０ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。低用量（単位用量約０．２〜１ｍｇ、即ち約０．００１〜０．００５ｍｇ／Ｋｇ体重）この場合特に抗片頭痛剤としての使用に適し、他の適応には単位用量１０〜５０ｍｇが好ましい。しかし、個々の患者に対する特定の用量はすべての種類の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般健康状態および性、食事、投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の障害の重症度にもよる。経口投与が好ましい。
【００３７】
前記および後記の全ての温度は、摂氏（°Ｃ）で示される。つぎの実施例で”通常の処理”が意味するのは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物は、最終生成物の組成によりｐＨ２〜１０に調節され、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、そして有機層が芒硝で乾燥され、留去され、シリカゲルクロマトグラフィおよび／または結晶化により精製される。
【００３８】
【実施例】
実施例１
アセトニトリル２００ｍｌ中の２．６ｇの３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドール（”Ａ”）および１．７ｇの１−（４−シアノフェニル）ピペラジン（”Ｂ”）の溶液を２０°で１２時間撹拌し、通常の処理をして３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩、ｍ．ｐ．２６２．５−２６３．５°、が得られる。
【００３９】
以下の化合物は同様にして得られる。
”Ａ”と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンとの反応で
３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］  −５−シアノインドール塩酸塩、ｍ．ｐ．２４８−２４９°；
３−（３−クロロプロピル）−５−シアノインドールと”Ｂ”との反応で
３−［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール、ｍ．ｐ．２１９−２２０°；
”Ａ”と１−（２−シアノフェニル）ピペラジンとの反応で
３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２°。
【００４０】
実施例２
アセトニトリル２００ｍｌ中の１０．８ｇの３−［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノブチル］−５−シアノインドールおよび１当量の３−フルオロ−４−シアノアニリンの溶液を室温で１２時間撹拌し、通常の処理をして３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール、ｍ．ｐ．１１７．５〜１１８．５°、が得られる。
【００４１】
次の例は医薬製剤に関するものである。
【００４２】
例Ａ：注射バイアル剤
式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注し、ついで無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【００４３】
例Ｂ：  座剤
式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【００４４】
例Ｃ：溶液剤
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとされ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて使用される。
【００４５】
例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００４６】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトスターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍの活性化合物を含有するように錠剤とする。
【００４７】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被覆される。
【００４８】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】
例Ｈ：アンプル剤
二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。