(57)【要約】本発明は、強力かつ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発現し、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療剤として有用な、一般式2003016269.tif 000016〔式中のＲ１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、置換可低級アルキル基等であり、Ｒ３はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基等であり、Ｑは水素原子又は置換可低級アルキル基であり、Ｚは水素原子、水酸基等である）で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体に関するものである。
2003016269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003016269.tif 000013
〔式中のＲ１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、−Ｙ１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは水素原子又は低級アルキル基である）、−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＣは水素原子又は下記の置換基群（ｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは水素原子又は下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯ−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＥは低級アルキル基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である）、−ＣＯ−Ｙ４−ＲＦ〔式中のＹ４は水酸基を１又は２個有していてもよい低級アルキレン基であり、ＲＦは−ＣＯＯＲＦ１（式中のＲＦ１は水素原子又は低級アルキル基である）である〕、又は−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基であり、
（ｉ）−ＣＯＯＲＣ１（式中のＲＣ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｉ）−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子又は低級アルキル基である）
Ｒ３はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
（Ｂ）低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＫ
（式中のＲＫは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）
Ｑは水素原子又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
（Ｃ）−ＯＲＬ、−ＣＯＯＲＭ、−ＣＯＮＲＮＲＯ、下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のＲＬは水素原子又は−ＯＲＬ１（式中のＲＬ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＭは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＮ及びＲＯは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＮＲＯが下記の置換基群（ｖｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
（ｖ）−ＣＯＯＲＭ１（式中のＲＭ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＭ２（式中のＲＭ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＭ３（式中のＲＭ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＭ４（式中のＲＭ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＭ５ＲＭ６（式中のＲＭ５及びＲＭ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＭ５ＲＭ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉ）ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｖｉｉ）−ＯＲＮ２（式中のＲＮ２は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＮ３（式中のＲＮ３は水素原子又は低級アルキル基である）〕
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ＯＲＰ（式中のＲＰは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＱ（式中のＲＱは水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
Ｚは水素原子、水酸基又は−ＣＯＯＲＲであり、
〔式中のＲＲはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｉｘ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（ｉｘ）−ＯＲＲ１（式中のＲＲ１は水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＲ２〔式中のＲＲ２は−ＣＯＯＲＲ２１（式中のＲＲ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＲ３ＲＲ４（式中のＲＲ３及びＲＲ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲ３ＲＲ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＲ５〔式中のＲＲ５は−ＯＣＯＲＲ５１（式中のＲＲ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
2003016269.tif 000014
〔式中のＲ２１は−Ｙ１１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１１は低級アルキレン基であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）であり、
Ｒ３１は下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕Ｚ１は水酸基又は−ＣＯＯＲＲであり、
〔式中のＲＲはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｉｘ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（ｉｘ）−ＯＲＲ１（式中のＲＲ１は水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＲ２〔式中のＲＲ２は−ＣＯＯＲＲ２１（式中のＲＲ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＲ３ＲＲ４（式中のＲＲ３及びＲＲ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲ３ＲＲ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＲ５〔式中のＲＲ５は−ＯＣＯＲＲ５１（式中のＲＲ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕〕で表される請求項１記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防または治療剤。
【請求項６】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患が、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、心房細動に伴う血栓症、肺梗塞、肺塞栓、急性呼吸窮迫症候群、バージャー病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、動脈硬化、ベーチェット病、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性血栓性合併症、急性進行性腎炎、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、単状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、紫斑病性腎炎、移植時拒絶反応、全身性炎症反応症候群、透析または手術に伴う血小板減少、人工血管術後または人工弁置換術後の血栓形成、血管再建術後の再狭窄または再閉塞、血液体外循環時の血栓形成、血管カテーテル挿入時の血液凝固およびインフルエンザウイルスの感染から選択される疾患である、請求項５記載の予防または治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法。
【請求項８】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
【請求項１０】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１１】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療剤。
【請求項１２】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１３】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項１４】
一般式
2003016269.tif 000015
〔式中のＲ１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ２２は水素原子、低級アルキル基、−Ｙ１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは水素原子又は低級アルキル基である）、−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＣは水素原子又は下記の置換基群（ｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは水素原子又は下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯ−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＥは低級アルキル基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である）、−ＣＯ−Ｙ４１−ＲＦ〔式中のＹ４１は保護基を有していてもよい水酸基を１又は２個有していてもよい低級アルキレン基であり、ＲＦは−ＣＯＯＲＦ１（式中のＲＦ１は水素原子又は低級アルキル基である）である〕、又は−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基であり、
（ｉ）−ＣＯＯＲＣ１（式中のＲＣ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｉ）−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子又は低級アルキル基である）
Ｒ３はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
（Ｂ）低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＫ
（式中のＲＫは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）
Ｑは水素原子又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（Ｃ）−ＯＲＬ、−ＣＯＯＲＭ、−ＣＯＮＲＮＲＯ、下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のＲＬは水素原子又は−ＯＲＬ１（式中のＲＬ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＭは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＮ及びＲＯは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＮＲＯが下記の置換基群（ｖｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
（ｖ）−ＣＯＯＲＭ１（式中のＲＭ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＭ２（式中のＲＭ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＭ３（式中のＲＭ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＭ４（式中のＲＭ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＭ５ＲＭ６（式中のＲＭ５及びＲＭ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＭ５ＲＭ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉ）ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｖｉｉ）−ＯＲＮ２（式中のＲＮ２は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＮ３（式中のＲＮ３は水素原子又は低級アルキル基である）〕
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ＯＲＰ（式中のＲＰは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＱ（式中のＲＱは水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基〕
で表される５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品として有用である新規な５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮し、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬として有用な５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
血液の凝固亢進による血栓・塞栓性疾患の予防および治療において、抗凝固療法が広く施行されており、現在抗凝固薬としてヘパリン、ワルファリンカリウムなどの薬剤が繁用されている。
しかしながら、ヘパリンは、トロンビン阻害活性および活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する薬剤であり、出血傾向をきたす危険性があることが知られている。
ワルファリンカリウムは、ビタミンＫ依存性の凝固因子の生合成を制御する抗凝固薬であり、その作用機序から血栓・塞栓性疾患の予防および治療時の血液凝固能のコントロールが容易ではなく、臨床的には非常に取扱いづらい薬剤である。
また、選択的なトロンビン阻害薬が近年開発され、臨床的に用いられているが、トロンビンは血液凝固カスケード反応においてフィブリノーゲンのフィブリンへの転化および血小板の活性化および凝集に深く関与していることより、出血傾向等の安全性の面でヘパリン同様の問題点が残存し、また効果が必ずしも十分でないとの報告もある。
一方、内因系および外因系の血液凝固カスケード反応の合流点において働く活性化血液凝固第Ｘ因子は、トロンビンの上流に位置するため、トロンビン阻害薬に比して抗凝固活性がより効率的であり、効果的に凝固系を阻害する可能性がある薬剤として注目されている。
更には、近年、生活様式の欧米化、人口の高齢化が進展し、心筋梗塞、動静脈閉塞症などの血栓・塞栓性疾患の発症が増加傾向にあるため、より効果的な抗凝固薬の開発に対する要請は高く、その社会的重要性は益々増大している。
〔発明の開示〕
本発明者らは、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規な化合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発現するという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮する新規な化合物を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式
2003016269.tif 000003
〔式中のＲ１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、−Ｙ１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは水素原子又は低級アルキル基である）、−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＣは水素原子又は下記の置換基群（ｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは水素原子又は下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯ−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＥは低級アルキル基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である）、−ＣＯ−Ｙ４−ＲＦ〔式中のＹ４は水酸基を１又は２個有していてもよい低級アルキレン基であり、ＲＦは−ＣＯＯＲＦ１（式中のＲＦ１は水素原子又は低級アルキル基である）である〕、又は−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基であり、
（ｉ）−ＣＯＯＲＣ１（式中のＲＣ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｉ）−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子又は低級アルキル基である）
Ｒ３はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
（Ｂ）低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＫ
（式中のＲＫは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）
Ｑは水素原子又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
（Ｃ）−ＯＲＬ、−ＣＯＯＲＭ、−ＣＯＮＲＮＲＯ、下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のＲＬは水素原子又は−ＯＲＬ１（式中のＲＬ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＭは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＮ及びＲＯは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＮＲＯが下記の置換基群（ｖｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
（ｖ）−ＣＯＯＲＭ１（式中のＲＭ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＭ２（式中のＲＭ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＭ３（式中のＲＭ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＭ４（式中のＲＭ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＭ５ＲＭ６（式中のＲＭ５及びＲＭ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＭ５ＲＭ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉ）ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｖｉｉ）−ＯＲＮ２（式中のＲＮ２は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＮ３（式中のＲＮ３は水素原子又は低級アルキル基である）〕
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ＯＲＰ（式中のＲＰは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＱ（式中のＲＱは水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
Ｚは水素原子、水酸基又は−ＣＯＯＲＲであり、
〔式中のＲＲはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｉｘ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（ｉｘ）−ＯＲＲ１（式中のＲＲ１は水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＲ２〔式中のＲＲ２は−ＣＯＯＲＲ２１（式中のＲＲ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＲ３ＲＲ４（式中のＲＲ３及びＲＲ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲ３ＲＲ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＲ５〔式中のＲＲ５は−ＯＣＯＲＲ５１（式中のＲＲ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
また、本発明は、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
本発明は、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関するものである。
本発明は、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、（ａ）前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（ａ）前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤又は活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬に関するものである。
本発明は、（ａ）前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（ａ）前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
2003016269.tif 000004
〔式中のＲ１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ２２は水素原子、低級アルキル基、−Ｙ１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは水素原子又は低級アルキル基である）、−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＣは水素原子又は下記の置換基群（ｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは水素原子又は下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯ−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３は低級アルキレン基又は単結合であり、ＲＥは低級アルキル基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である）、−ＣＯ−Ｙ４１−ＲＦ〔式中のＹ４１は保護基を有していてもよい水酸基を１又は２個有していてもよい低級アルキレン基であり、ＲＦは−ＣＯＯＲＦ１（式中のＲＦ１は水素原子又は低級アルキル基である）である〕、又は−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基であり、
（ｉ）−ＣＯＯＲＣ１（式中のＲＣ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｉ）−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子又は低級アルキル基である）
Ｒ３はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
（Ｂ）低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＫ
（式中のＲＫは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）
Ｑは水素原子又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（Ｃ）−ＯＲＬ、−ＣＯＯＲＭ、−ＣＯＮＲＮＲＯ、下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のＲＬは水素原子又は−ＯＲＬ１（式中のＲＬ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＭは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＮ及びＲＯは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＮＲＯが下記の置換基群（ｖｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
（ｖ）−ＣＯＯＲＭ１（式中のＲＭ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＭ２（式中のＲＭ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＭ３（式中のＲＭ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＭ４（式中のＲＭ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＭ５ＲＭ６（式中のＲＭ５及びＲＭ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＭ５ＲＭ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉ）ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は低級アルキル基である）
（ｖｉｉ）−ＯＲＮ２（式中のＲＮ２は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（ｖｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＮ３（式中のＲＮ３は水素原子又は低級アルキル基である）〕
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ＯＲＰ（式中のＲＰは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＱ（式中のＲＱは水素原子又は低級アルキル基である）
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基〕
で表される５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、ネオペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等の前記低級アルキル基を有するスルホニル基をいう。モノ低級アルキルスルファモイル基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアルキルスルファモイル基をいう。ジ低級アルキルアミノ基とは、同種又は異種の前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基とは、前記低級アルキルスルホニル基でＮ−置換された、アミノ基を有する前記低級アルキル基をいう。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基を有する炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルカルボニル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。
３〜１０員環のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基の炭素数３〜７の単環性脂肪族アルキル基、或いはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基又はシクロヘキシル基をいう。６〜１０員環のアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、或いはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環が縮環したフェニル基をいう。
３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を環内に含む３〜７員環の単環性ヘテロアルキル基或いは５又は６員環の当該単環性ヘテロアルキル基にベンゼン環が縮環した二環性ヘテロアルキル基をいい、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、アジリジン、アゼチジン、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、オキソ基を有するヘテロシクロアルキル基としては、２−オキサゾリドン等から派生する一価の基を挙げることができる。
５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５又は６員環の単環性芳香族環或いは当該５又は６員環の単環性芳香族環とベンゼン環又はピリジン環とが縮環した二環性芳香族環をいい、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、インドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、オキソ基を有する芳香族ヘテロ環基としては、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン等から派生する一価の基を挙げることができる。
環状アミノ基とは、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基等の結合部位の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい５又は６員環の単環性アミノ基をいう。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいい、ハロ低級アルキル基とは、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等の１〜３個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。
水酸基の保護基とは、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳに記載されている、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、例えば、前記一般式〔ＩＩ〕で表される５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩を、ハロゲン化水素の存在下、アルコールと反応させ（以下、工程１という）、アンモニア又はその塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩と反応させた後（以下、工程２という）、所望により、（１）エステル基の加水分解（以下、工程３という）、（２）一般式ＲＳ−ＯＨ〔ＩＩＩ〕（式中のＲＳは３〜１０員環のシクロアルキル基、又は上記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）で表されるアルコール化合物を用いるエステル交換又はエステル化、或いは一般式ＲＳ−Ｘ１〔ＩＶ〕（式中のＸ１はハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、ＲＳは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を用いるエステル化（以下、工程４という）、（３）フェノール性水酸基への保護基の導入（以下、工程５という）および（４）一般式ＲＲＯＣＯ−Ｘ２〔Ｖ〕（式中のＸ２はハロゲン原子、４−ニトロフェノキシ基等の脱離基であり、ＲＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を用いるＮ−アシル化（以下、工程６という）から選択される１〜４個の工程を適宜実施した後、所望により、常法に従い、フェノール性水酸基の保護基を除去又はＯ−脱アシル化することにより製造することができる。
前記製造方法において、前記一般式〔ＩＩ〕の５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔Ｉ〕の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程１
前記一般式〔ＩＩ〕の５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールと通常−２０℃〜室温で反応させることにより相当するイミデート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、又はこれらのアルコールとテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜３日間である。
工程２
工程１により得られたイミデート化合物をアンモニア又は炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩とトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、通常０℃〜室温で反応させることにより相当するアミジノ化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜３日間である。
工程３
工程２により得られたアミジノ誘導体においてエステル基を有する化合物は、塩酸、硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて通常０℃〜還流温度で処理することにより相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。用いられる溶媒としては、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
工程４
１）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてエステル基又はカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔ＩＩＩ〕で表されるアルコール化合物を用いて、塩化水素、硫酸、トシル酸等の酸の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル交換又はエステル化するか、２）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を前記一般式〔ＩＩＩ〕で表されるアルコール化合物を用いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル化するか、或いは３）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔ＩＶ〕で表される化合物を用いて、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
工程５
工程２〜４により得られたアミジノ基を有する化合物を、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ記載の方法に従い、フェノール性水酸基を適宜保護することにより、相当するＯ−保護された化合物を得ることができる。
工程６
工程２〜５により得られたアミジノ基を有する化合物を、前記一般式〔Ｖ〕で表される化合物を用いて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、通常０℃〜室温で反応させることにより相当するカルバメート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
水酸基の保護基の除去は、通常、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ記載の方法に従い実施することができる。
また、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、一般式
2003016269.tif 000005
〔式中のＲ５は−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２及びＲＣは前記と同じ意味をもつ）又は−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは前記と同じ意味をもつ）であり、Ｒ３、Ｑ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で表される化合物は、一般式
2003016269.tif 000006
〔式中のＲ６は−Ｙ２−ＣＯＯＨ（式中のＹ２は前記と同じ意味をもつ）又は−ＣＯＣＯＯＨであり、Ｒ３、Ｑ及びＺは前記と同じ意味をもつ〕で表される化合物又はその塩を、縮合剤の存在下、一般式Ｈ２Ｎ−ＲＣ〔ＶＩ〕（式中のＲＣは前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物又はその塩、若しくは一般式Ｈ２Ｎ−ＲＤ〔ＶＩＩ〕（式中のＲＤは前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物又はその塩と反応させる（以下、工程７という）ことにより製造することができる。
前記製造方法において、前記一般式〔Ｉｂ〕の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔Ｉａ〕の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程７
前記一般式〔Ｉｂ〕の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体又はその塩を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の活性エステル化剤やトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式〔ＶＩ〕のアミン化合物又はその塩、或いは前記一般式〔ＶＩＩ〕のアミン化合物又はその塩と通常０℃〜室温で反応させることにより前記一般式〔Ｉａ〕の５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式〔ＩＩ〕で表される５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
2003016269.tif 000007
〔式中のＲ７はハロゲン原子、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、又はオキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ８は下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
（式中のＹ５、ＲＨ、ＲＩ及びＲＪは前記と同じ意味をもつ）
（Ｂ）低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＫ
（式中のＲＫは前記と同じ意味をもつ）
Ｒ９は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いはＲ９同士が結合し低級アルキレン基を形成し、Ｒ２３は低級アルキル基、−Ｙ１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１及びＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは前記と同じ意味をもつ）、−Ｙ２−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中のＹ２及びＲＣは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯ−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３及びＲＥは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯ−Ｙ４１−ＲＦ（式中のＹ４１及びＲＦは前記と同じ意味をもつ）、又は−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基であり、Ｒ２４は−ＣＯＯＲＢ（式中のＲＢは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＨ−ＲＤ（式中のＲＤは前記と同じ意味をもつ）、−Ｙ３−ＲＥ（式中のＹ３及びＲＥは前記と同じ意味をもつ）、又は−Ｙ４１−ＲＦ（式中のＹ４１及びＲＦは前記と同じ意味をもつ）であり、Ｒ２５は低級アルキル基であり、Ｑ１は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
（Ｃ）−ＯＲＬ、−ＣＯＯＲＭ、−ＣＯＮＲＮＲＯ、下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基
（式中のＲＬ、ＲＭ、ＲＮ及びＲＯは前記と同じ意味をもつ）
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ＯＲＰ（式中のＲＰは前記と同じ意味をもつ）及び−ＣＯＯＲＱ（式中のＲＱは前記と同じ意味をもつ）
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
Ｘ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり、Ｘ４〜Ｘ６は独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｑ、Ｒ１及びＲ２２は前記と同じ意味をもつ〕
工程Ａ
前記一般式〔ＶＩＩＩ〕のベンゼンスルホニルハライド誘導体と前記一般式〔ＩＸ〕のフェネチルアミン誘導体又はその塩をトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒又はそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常０℃〜室温で縮合させることにより前記一般式〔Ｘ〕の化合物を得ることができる。
工程Ｂ
前記一般式〔Ｘ〕のニトロベンゼン誘導体を濃塩酸等の酸の存在下又は非存在下、酢酸、水などの溶媒中で、亜鉛と通常０℃〜還流温度で反応させることにより前記一般式〔ＸＩ〕のアニリン誘導体を得ることができる。
工程Ｃ
前記一般式〔ＸＩ〕のアニリン誘導体を以下の（１）〜（３）の何れかの方法に従い反応させることにより前記一般式〔ＸＶ〕の置換アニリン誘導体に誘導することができる。
（１）前記一般式〔ＸＩ〕のアニリン誘導体を、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中で、前記一般式〔ＸＩＩ〕の化合物と通常−２０℃〜還流温度で反応させる。
（２）前記一般式〔ＸＩ〕のアニリン誘導体を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の活性化エステル剤やトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中で、前記一般式〔ＸＩＩＩ〕のカルボン酸誘導体と通常−２０℃〜還流温度で反応させる。
（３）前記（１）又は（２）の方法に従い得られたモノ置換アニリン誘導体を、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中で、前記一般式〔ＸＩＶ〕の化合物と通常−２０℃〜還流温度で反応させる。
工程Ｄ
Ｒ７が水酸基である前記一般式〔ＸＩ〕又は〔ＸＶ〕の（置換）アニリン誘導体を前記式〔ＸＶＩ〕のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、通常０℃〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔ＸＶＩＩ〕の化合物を得ることができる。
工程Ｅ
前記一般式〔ＸＶＩＩ〕の化合物又はＲ７がハロゲン原子である前記一般式〔ＸＩ〕又は〔ＸＶ〕の（置換）アニリン誘導体を、前記一般式〔ＸＶＩＩＩ〕のボラン化合物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ニッケル（ＩＩ）等の触媒や炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の溶媒やそれらの混合溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔ＸＩＸ〕の化合物を得ることができる。
工程Ｆ
前記一般式〔ＸＩＸ〕の化合物においてＲ８が低級アルキルチオアリール基である化合物は、オキソン（登録商標）、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、アセトン、塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常０℃〜還流温度で処理することにより相当するスルホニル化合物に変換することができる。
工程Ｇ
前記一般式〔ＸＸ〕の化合物を、前記一般式〔ＸＸＩ〕のアルキル化剤を用いて、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、通常−２０℃〜還流温度でＮ−アルキル化することにより、相当するＮ−アルキル化された化合物を得ることができる。
工程Ｈ
前記一般式〔ＸＸ〕の化合物又は工程ＧによりＮ−アルキル化された化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、塩化リチウムの存在下、通常１００℃〜還流温度で加熱し、脱メチル化することにより、前記一般式〔ＩＩ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において前記一般式〔ＸＸ〕で表される化合物においてＲ２２にアミド基を有する下記一般式〔ＸＸａ〕で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
2003016269.tif 000008
〔式中のＲ１０は−Ｙ２−ＣＯＯＲＡ１（式中のＲＡ１は低級アルキル基である）又は−ＣＯＣＯＯＲＢ１（式中のＲＢ１は低級アルキル基である）であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＲＣ及びＲＤは前記と同じ意味をもつ〕
工程Ｉ
前記一般式〔ＸＸｂ〕の化合物を、塩酸、硫酸等の酸を用いて室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、水又はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール等の含水溶媒中、通常０℃〜還流温度で処理することにより前記一般式〔ＸＸｃ〕の相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。
工程Ｊ
前記一般式〔ＸＸｃ〕の化合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の活性エステル化剤やトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式〔ＶＩ〕のアミン化合物又はその塩、或いは前記一般式〔ＶＩＩ〕のアミン化合物又はその塩と塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常０℃〜室温で反応させることにより前記一般式〔ＸＸａ〕の相当するアミド化合物へ変換することができる。
前記製造方法において前記一般式〔ＸＩＸ〕で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
2003016269.tif 000009
（式中のＸ７は臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ８、及びＲ２３は前記と同じ意味をもつ）
工程Ｋ
前記一般式〔ＸＶＩＩ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を、前記一般式〔ＸＸＩＩ〕のハライド化合物とビス（ピナコラート）ジボラン等のホウ酸エステルや塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン和物等の触媒の存在下、ジオキサン等の溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔ＸＩＸ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において用いられる前記一般式〔Ｖ〕で表される化合物は、例えば、市販の試薬を使用するか、文献記載の方法等により製造することができる（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１５９（１９９０）；Ｊｏｓｅ  Ａｌｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１８−３２２，３１（１９８８））。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別結晶法、沈澱法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により容易に単離精製することができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、リジン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、不斉炭素を有する化合物にはＲ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。また、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物において幾何異性体や互変異性体が存在する場合、本発明は何れの幾何異性体や互変異性体も含む。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性および抗凝固作用を示す化合物である。また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、トロンビン阻害活性が極めて弱く、選択性の高い活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である。
更に、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、特に、一般式
2003016269.tif 000010
〔式中のＲ２１は−Ｙ１１−ＣＯＯＲＡ（式中のＹ１１は低級アルキレン基であり、ＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）であり、
Ｒ３１は下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基であり、
（Ａ）オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ５−ＲＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＩ、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＪを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のＹ５は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＨは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基であり、ＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、ＲＪは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕Ｚ１は水酸基又は−ＣＯＯＲＲであり、
〔式中のＲＲはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｉｘ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である
（ｉｘ）−ＯＲＲ１（式中のＲＲ１は水素原子又は低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＲ２〔式中のＲＲ２は−ＣＯＯＲＲ２１（式中のＲＲ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＲ３ＲＲ４（式中のＲＲ３及びＲＲ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲ３ＲＲ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＲ５〔式中のＲＲ５は−ＯＣＯＲＲ５１（式中のＲＲ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、経口投与において良好な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮する優れた化合物である。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬であり、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、心房細動に伴う血栓症、肺梗塞、肺塞栓、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、バージャー病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、動脈硬化、ベーチェット病、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性血栓性合併症、急性進行性腎炎、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、単状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、紫斑病性腎炎、移植時拒絶反応、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、透析または手術に伴う血小板減少、人工血管術後または人工弁置換術後の血栓形成、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建術後の再狭窄または再閉塞、血液体外循環時の血栓形成等の予防または治療剤として、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止剤として、またインフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防または治療剤等として非常に有用な化合物である。
また、本発明の化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ＰＧＩ２作動薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する上記薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物を下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、そのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
副腎皮質ホルモンとしては、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、プラステロン、ＫＳＲ−５９２等を挙げることができる。
血小板凝集抑制薬としては、塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、シロスタゾール、アルプロスタジル、イロプロスト、クロリクロメン、トリフルサール、ＴＡ−９９３等を挙げることができる。
アデニレートサイクラーゼ活性化薬としては、塩酸チクロピジン、塩酸コルホルシンダロパート、グルカゴン、ＰＡＣＡＰ−３８等を挙げることができる。
ＰＧＦ２α拮抗薬としては、塩酸トリメタジジン等を挙げることができる。
シクロオキシゲナーゼ阻害薬としては、アスピリン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ピルプロフェン、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、オキサプロジン、スプロフェン、フェノプロフェン、トルフェナム酸、プラノプロフェン、ドロキシカム、アムトルメチングアシル、コハク酸ピロキシカム、ナブメトン、モフェゾラク、インドブフェン、ロルノキシカム、エルテナク、ケトロラックトロメタモール、ブロムフェナクナトリウム水和物、アセクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、Ｓ−１４０８０、Ｅ−４０１８、ＭＬ−３０００、Ｄ−１１５８、ＮＭＩ−３７７、ＮＭＩ−１７２、ＮＭＩ−２４６、ＮＭＩ−２６７、ＤＰ−１０３、ＭＸ−１０９４等を挙げることができる。
アデノシン拮抗薬としては、硫酸クロピドグレル、Ｅ−３０８０等を挙げることができる。
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬としては、アブシキシマブ、塩酸チロフィバン、エプティフィバチド、シブラフィバン、酢酸ロキシフィバン、ガントフィバン、クロマフィバン、エラロフィバン、ＹＭ−３３７、Ｔ−２５０、ＤＭＰ−８０２、ＵＲ−３２１６、ＹＭ−６８１２８、ＨＭＲ−１７９４、ＴＡＫ−０２４、ＣＲＬ−４２７９６等を挙げることができる。
抗凝固薬としては、ヘパリン、ワルファリン等を挙げることができる。
血栓溶解薬としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ｔ−ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子；チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、ナサルプラーゼ等）等を挙げることができる。
抗トロンビン薬としては、ヒルジン、アルガトロバン、メラガトラン、ザイメラガトラン、ナプサガトラン、エフェガトラン、ＣＪＣ−１００４、ＢＩＢＲ−１０４８、ＴＲＩ−５０Ｂ、ＣＸ−３９７、ＬＵ−５７２９１等を挙げることができる。
フリーラジカルスカベンジャーとしては、エダラボン等を挙げることができる。
免疫抑制薬としては、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、クロラムブシル、ロベンザリット二ナトリウム、オーラノフィン、アルプロスラジル、塩酸グスペリムス、バイオシンソブ、ムロモナブ、アレファセプト、ペントスタチン、デクリズマブ、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、レフルナマイド、バシリキシマブ、ドルナーゼα、ビンダリット、クラドリビン、ピメクロリムス、イロデカキン、セデリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、アニスペリムス、ガビリモマブ、ファラリモマブ、クロファラビン、シプリズマブ、紫苓湯、ＬＤＰ−０３、ＣＤ４、ＳＲ−４３５５１、ＳＫ＆Ｆ−１０６６１５、ＩＤＥＣ−１１４、ＩＤＥＣ−１３１、ＦＴＹ−７２０、ＴＳＫ−２０４、ＬＦ−０８０２９９、Ａ−８６２８１、Ａ−８０２７１５、ＧＶＨ−３１３、ＨＭＲ−１２７９、ＺＤ−７３４９、ＩＰＬ−４２３３２３、ＣＢＰ−１０１１、ＭＴ−１３４５、ＣＮＩ−１４９３、ＣＢＰ−２０１１、Ｊ−６９５、ＬＪＰ−９２０、Ｌ−７３２５３１、ＡＢＸ−ＲＢ２、ＡＰ−１９０３、ＩＤＰＳ、ＢＭＳ−２０５８２０、ＢＭＳ−２２４８１８、ＣＴＬＡ４−ｌｇ、ＥＲ−４９８９０、ＥＲ−３８９２５、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＲＤＰ−５８、ＰＮＵ−１５６８０４、ＬＪＰ−１０８２、ＴＭＣ−９５Ａ、ＴＶ−４７１０、ＰＴＲ−２６２−ＭＧ、ＡＧＩ−１０９６等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、キナプリラット、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ホシノプリルナトリウム、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸スピラプリル、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、塩酸モエキシプリル、トランドラプリル、ＭＤＬ−１００２４０、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＧＷ−６６０５１１等を挙げることができる。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、ロサルタンカリウム、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンレキセチル、メシル酸エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、Ｄｕｐ７５３、ＰＤ１２３１７７、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−３３１２、ＫＴ−３−６７１、ＲＵ−６４２７６、ＧＡ−０１１３、ＣＳ−０８８等を挙げることができる。
グリケーション阻害薬としては、塩酸ピマゲジン、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ＫＧＲ−１３８０、ＡＬＴ−７１１等を挙げることができる。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ミドスタウリン、ペリホシン、ＬＹ３３３５３１、ＫＷ−２４０１、ＩＳＩＳ−３５２１、ＩＳＩＳ−５１３２等を挙げることができる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、エパルレスタット、リサレスタット、フィダレスタット、トルレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、ガモレン酸アスコルビル、リンドルレスタット、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＩＤＤ−５９８、ＪＴＴ−８１１等を挙げることができる。
エンドセリン受容体拮抗薬としては、ボセンタン、シタクスセンタンナトリウム、ダルセンタン、アトラセンタン、テゾセンタンナトリウム、アムビリセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０、ＢＭＳ−１９３８８４、Ｓ−０１３９、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＳＢ−２３４５５１、ＳＢ−２４７０８３、Ｊ−１０４１３２、ＲＯ−６１−１７９０、ＰＤ−１８０９８８、ＬＵ−３０２８７２、ＴＢＣ−３２１４、ＴＢＣ−３７１１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＢＴ−５４６、ＡＴＺ−１９９３、ＹＭ−５９８等を挙げることができる。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＳＬＶ−３０６、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等を挙げることができる。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ファシドトリル、エカドトリル、サムパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ＳＡ−７０６０、ＳＬＶ−３０６、Ｅ−４０３０、ＧＷ−６６０５１１Ｘ等を挙げることができる。
トロンボキサンＡ２合成阻害薬としては、オザグレルナトリウム、塩酸オザグレル、イスボグレル、テルボグレル、イミトロダストナトリウム、サリチル酸イミダゾール、ＮＭ−７０２、Ｓ−３２０８０、ＮＩＫ−６３９等を挙げることができる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、エグアレンナトリウム、セラトロダスト、ラマトロバン、エポプロステノールナトリウム、ドミトロバンカルシウム水和物、イブジラスト、フタラジノール、ＫＴ−２−９６２、Ｚ−３３５、Ｓ−１８２０４、ＹＭ−１５８、Ｓ−３２０８０、Ｓ−３６４９６、Ｓ−３５１２０等を挙げることができる。
ＰＧＩ２作動薬としては、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、クリンプロスト、ピミルプロスト、ＴＹ−１１２２３等を挙げることができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、液剤、貼付剤、軟膏剤、吸入剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製することができる。また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患および治療の程度などにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜５０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜５００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
２−ヒドロキシイミノ−３−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）プロピオン酸
氷冷攪拌下、ナトリウムエトキシド（１１．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に４−イソプロピル−１−メチル−２−ニトロベンゼン（９．３５ｍＬ）とシュウ酸ジエチル（２２．７４ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３０分間攪拌後、２０時間加熱還流した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１２ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルと水を加え、不溶物をろ去した。ろ液を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４００ｍＬ）を水層に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。室温攪拌下、残渣（３．４９ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１６ｇ）およびピリジン（３．７８ｍＬ）を加え、その混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して２−ヒドロキシイミノ−３−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）プロピオン酸（２．１９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８９−３．０２（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．７０−１２．７０（１Ｈ，ｂｒ）
参考例２
（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル
室温攪拌下、無水酢酸（１．１８ｍＬ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシイミノ−３−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）プロピオン酸（２．２１４ｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（１．８３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例３
２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチルアミン
氷冷攪拌下、（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（０．１５４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に０．９３ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．６２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、メタノール（２ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を順次加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチルアミン（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４−１．４３（８Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例４
〔２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチルアミン（６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、〔２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８７−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．７３−７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例５
〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
〔２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して、〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．６０−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
参考例６
Ｎ−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル
氷冷攪拌下、〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ）とピリジン（０．０８７ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にクロロオキソ酢酸エチル（０．０７２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去してＮ−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８５−９．１２（１Ｈ，ｍ）
参考例７
参考例６と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．８１−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．７９−５．１３（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．９３（１Ｈ，ｂｒ）
〔〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕スルファモイル〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８３−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８５（１Ｈ，ｂｒ）
参考例８
〔〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸エチル
室温下、〔〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕スルファモイル〕酢酸エチル（０．３８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１３１ｇ）とヨウ化エチル（０．１６９ｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸エチル（０．３４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８３−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ）
参考例９
〔２−〔２−〔２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチルアミノ〕−４−イソプロピルフェニル〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（１．０ｇ）、ヨウ化エチル（０．５６６ｍＬ）および炭酸カリウム（２．２１ｇ）のエチルメチルケトン（１９ｍＬ）懸濁液を、封管中９５℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。氷冷攪拌下、残渣をエタノール（１４ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５８ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５８ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。氷冷攪拌下、残渣、〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔２−〔２−〔２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチルアミノ〕−４−イソプロピルフェニル〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７９−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１０
Ｎ−〔２−（２−アミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル塩酸塩
室温攪拌下、Ｎ−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル（０．２２６ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２１％塩化水素―エタノール溶液（２ｍＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｎ−〔２−（２−アミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル塩酸塩（０．１７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．４５（３Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１１
参考例１０と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
〔〔２−（２−アミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸エチル塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９４−１．０１（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．２７（９Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．８４−８．０５（３Ｈ，ｂｒ）
Ｎ−〔２−（２−アミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１２
Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
氷冷攪拌下、２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０．８７ｇ）とトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．７３７ｍＬ）を加えた。同温で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）−水（３０ｍＬ）−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）混合物に注いだ。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して、Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．８９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６５（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）
参考例１３
Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
氷冷攪拌下、Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２３．８９ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、四フッ化ホウ素ニトロニウム（１３．８７ｇ）を一度に加えた。室温で１５分間攪拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（１Ｈ，ｍ）
参考例１４
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチルアミン
Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．８５６ｇ）のメタノール（５６ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．４１７ｍＬ）を加え、室温で一晩、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチルアミン（３．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９６−３．０５（４Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例１５
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド
クロロスルホン酸（１７３３ｇ）に氷冷攪拌下４−メトキシベンズアミド（１５０ｇ）を１５分間かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で１４時間攪拌後、５０℃でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を氷（７ｋｇ）に滴下し、析出物を濾取後、水、ヘキサンで洗浄して５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド（２３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
参考例１６
５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド（１５０ｇ）を酢酸エチル（１８００ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下塩化チオニル（２１９ｍＬ）を滴下後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）を加え、５５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶し、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド（８６．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１７
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル
Ｎ−〔２−（２−アミノエチル）−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル（０．１２５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１４９ｇ）と５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド（０．１２５ｇ）を順次加え、その混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１８
参考例１７と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９９（５Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２８−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２１−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−２−ニトロフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９９−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１９
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
室温下、〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０５ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２１％塩化水素−エタノール溶液（２ｍＬ）を加えた。同温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−水（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１４９ｇ）と５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル＝クロリド（０．１２５ｇ）を順次加え、その混合物を室温で３４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．２４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８２−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．２２−５．３９（１Ｈ，ｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２０
Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５．９ｇ）と酢酸（４６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２．２３ｍＬ）と亜鉛（８．７６ｇ）を順次加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に２５％アンモニウム水溶液を加え、アルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去してＮ−〔２−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０６−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２１
参考例２０と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２２
〔５−ブロモ−２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニルアミノ〕酢酸エチル
Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２．３８ｇ）、ブロモ酢酸エチル（３．６８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔５−ブロモ−２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニルアミノ〕酢酸エチル（７．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例２３
参考例２２と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニルアミノ〕酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２４
（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル
室温攪拌下、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（０．９６９ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ）および塩化トリチル（１．６８ｇ）を順次加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８−７．１４（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（９Ｈ，ｍ）
参考例２５
（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸
氷冷攪拌下、（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（１．２１ｇ）のエタノール（６ｍＬ）−テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸（１．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
４．０１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（９Ｈ，ｍ），１２．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例２６
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチル
氷冷攪拌下、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチル（１．２３ｍＬ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）をゆっくり加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。ジエチルエーテルで洗浄後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）で酸性とした。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチル（０．６８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００−９．７０（１Ｈ，ｂｒ）
参考例２７
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド
氷冷攪拌下、Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−イソプロピルフェニル）エチル〕−５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ）、（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸（０．２９８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製してＮ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（０．５４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７５−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）
参考例２８
参考例２７と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕カルバモイル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２３（２Ｈ，ｍ）
参考例２９
２−ブロモフェニル（メチル）スルホン
室温下、２−ブロモフェニル（メチル）スルフィド（２．０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（４．２８ｇ）を加え、同温で１８時間攪拌した。反応混合物に２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、２−ブロモフェニル（メチル）スルホン（２．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．３０（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ）
参考例３０
〔〔４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イル〕アミノ〕酢酸エチル
〔５−ブロモ−２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニルアミノ〕酢酸エチル（０．２０ｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ〔〔１，３，２〕ジオキサボロラニル〕（０．１１３ｇ）、塩化〔ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．７ｍｇ）および酢酸カリウム（０．１１８ｇ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物に、２−ブロモフェニル（メチル）スルホン（９４．７ｍｇ）、塩化〔ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ）、リン酸三カリウム（２５７ｍｇ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で順次希釈し、水で前処置したけい藻土カラムに通した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔〔４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イル〕アミノ〕酢酸エチル（０．１４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．３０（２Ｈ，ｍ）
実施例１
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸（化合物１）
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸エチル（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に塩化リチウム（５６ｍｇ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去してＮ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸（０．１９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７２−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．３６（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．２４（１Ｈ，ｂｒ），６．９７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例２
実施例１と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．８８−６．１５（１Ｈ，ｂｒ），６．８１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸エチル（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１８−１．２９（９Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３６−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．８０−９．７５（１Ｈ，ｂｒ）
〔〔４−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５−２．７５（５Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｂｒ），３．９０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）
〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７５−５．８５（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，２．２Ｈｚ），９．００−９．５０（１Ｈ，ｂｒ）
５−〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕カルバモイル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例３
〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸（化合物７）
室温下、〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（１．６５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸（１．４１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
実施例４
３−〔２−〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（化合物８）
氷冷攪拌下、３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ）、〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸（０．３０ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１２１ｇ）を加え、５分間攪拌した。同条件下に、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して３−〔２−〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（０．２７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），５．１２−５．３６（１Ｈ，ｂｒ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１．６０−１２．６０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例５
〔〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノオキサリル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物９）
室温下、Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸（０．３３３ｇ）、アミノ酢酸エチル塩酸塩（０．１１８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ）と１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６３ｇ）を順次加え、その混合物を同温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノオキサリル〕アミノ〕酢酸エチル（０．２５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６−８．１３（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例３１
酢酸ヒドロキシルアンモニウム
氷冷攪拌下、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１００ｍＬ）に酢酸（８６．６ｍＬ）をゆっくり加え、同温で４０分攪拌した後、室温で４０分攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、さらに減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下に濃縮後、乾燥して酢酸ヒドロキシルアンモニウム（７６．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．８８（３Ｈ，ｓ），７．６３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例６
３−〔２−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（化合物１０）
３−〔２−〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（０．２７８ｇ）を３９％塩化水素−エタノール溶液（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（２４９ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水とヘキサンを加えた。析出物をろ取して、３−〔２−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（０．２１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９１−１．４０（９Ｈ，ｍ），２．７３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．７３（６Ｈ，ｍ），３．８０−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．０６−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．６３−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．４０（３Ｈ，ｍ），８．４７−８．９０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例７
実施例６の方法と同様にして、以下の化合物を合成した。
〔〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノオキサリル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２５−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７５−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２５−９．３０（１Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ），７．６０−８．８０（７Ｈ，ｍ）
〔〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５−７．９０（５Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．６０（２Ｈ，ｂｒ）
〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３９−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．２５−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），７．７５−７．９０（１．５Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３０−８．７０（１．５Ｈ，ｂｒ）
実施例８
３−〔２−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸塩酸塩（化合物１５）
３−〔２−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル（０．２１９ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０５ｍＬ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣をオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水−アセトニトリル−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）で精製し、３−〔２−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸塩酸塩（０．１０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３３−２，４０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．９９−９．２４（２Ｈ，ｍ），９．２９−９．５０（２Ｈ，ｍ），１０．００−１０．９０（１Ｈ，ｍ），１１．８５−１２．６５（２Ｈ，ｍ）
実施例９
実施例８と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
〔〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノオキサリル〕アミノ〕酢酸塩酸塩（化合物１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５９−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．１２．６０−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）
〔〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イル〕アミノ〕酢酸塩酸塩（化合物１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６５−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸（化合物１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５５−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ），７．９１−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．７５−８．９５（２Ｈ，ｍ）
実施例１０
実施例６および実施例８と同様の方法により、途中の生成物を単離することなく以下の化合物を合成した。
３−〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕カルバモイル〕−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸塩酸塩（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
〔〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕（エチル）スルファモイル〕酢酸塩酸塩（化合物２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ：
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．３３（５Ｈ，ｍ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．７４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１７（２Ｈ，ｂｒ），８．２０−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．８６（２Ｈ，ｍ）Ｎ−〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕オキサミド酸（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９７（３Ｈ，ｍ），７．０１−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１１
Ｎ−〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（化合物２２）
Ｎ−〔２−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（０．１１２ｇ）と塩化リチウム（２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）溶液を１４０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチルを加え、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を３９％塩化水素−エタノール溶液（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（６６ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出物をろ取して、Ｎ−〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６９−２．９１（５Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８６−６．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），７．６０−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．３０−８．７０（２Ｈ，ｂｒ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１２
実施例１１と同様の方法にて、以下の化合物を合成し、常法に従い塩酸塩として単離した。
Ｎ−〔２−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（化合物２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６−２．８４（５Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１３
〔〔２−〔２−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物２４）
〔〔２−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（０．１９ｇ）を３０％塩化水素−エタノール溶液（３．５ｍＬ）に溶解し、室温で５．８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。酢酸ヒドロキシルアンモニウム（０．２３８ｇ）を加え、室温で３８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水と酢酸エチルに溶解した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、〔〔２−〔２−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−５−イソプロピルフェニル〕アミノ〕酢酸エチル（０．１２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１−４．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５０−５．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
試験例１
活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害活性の測定
９６穴マイクロプレートに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナトリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ  Ｓ−２２２２（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（カルバイオケミ社製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で０．６Ｕ／ｍＬに調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間インキュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。
被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液の代わりにゼラチン−グリシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとした。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。その結果は表１の通りである。
2003016269.tif 000011
試験例２
トロンビン阻害活性の測定
９６穴マイクロプレートに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナトリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ  Ｓ−２２３８（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注し、ヒトトロンビン（シグマ社製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で２．０Ｕ／ｍＬに調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間インキュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。
被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒトトロンビン溶液の代わりにゼラチン−グリシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとした。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め、トロンビン阻害活性の指標とした。その結果は表２の通りである。
2003016269.tif 000012
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を示す。本発明により活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬として優れた性質を有する新規化合物を提供することができた。また、本発明の前記一般式〔ＩＩ〕で表される５−シアノ−Ｎ−（２−アミノフェネチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物を製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物を容易に製造することができる。
【国際調査報告】
2003016269.tif 000017
2003016269.tif 000018
2003016269.tif 000019
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