(57)【要約】次の一般式（ＩＩＩ）、2002046154.tif 000038（式中、Ｙ０は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ８及びＲ９は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、Ｒ６及びＲ７は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基、複素環基等を表し、そしてＸ０は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）で表されるウレア誘導体又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。
2002046154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2002046154.tif 000035
（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４及びＲ５は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｗはカルボキシル基、炭素原子数２〜８アルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
そしてＲａ、Ｒｂ及びＲｃのうち何れか一つは次の一般式（ＩＩ）で表される基であり、残りの二つは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）である。
2002046154.tif 000036
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）を表し、そしてＸは炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。
上記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃにおいて、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、フェニル基、又は置換フェニル基から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるウレア誘導体、又はその塩。
【請求項２】
Ｒａが一般式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒｂ及びＲｃが水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）である請求の範囲第１項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項３】
Ｗがカルボキシル基又は炭素原子数２〜８アルコキシカルボニル基である請求の範囲第１項若しくは第２項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲第１〜３項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項５】
次の一般式（ＩＩＩ）、
2002046154.tif 000037
（式中、Ｙ０は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ８及びＲ９は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ６及びＲ７は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）を表し、
そしてＸ０は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。
上記Ｒ６及びＲ７において、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、フェニル基又は置換フェニル基（置換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、又は炭素原子数１〜８のアルコキシ基から選ばれる。）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるウレア誘導体、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ６が置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、若しくはフェニル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、インドリル基、又はベンゾフラニル基である請求の範囲第５項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項７】
Ｒ７が炭素原子数１〜８のアルキル基、又は置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、若しくはジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）である請求の範囲第５項又は第６項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項８】
実線と破線とからなる二重線が二重結合である請求の範囲第５〜７項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項９】
実線と破線とからなる二重線が単結合である請求の範囲第５〜７項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒがカルボキシル基である請求の範囲第５〜９項記載のウレア誘導体、又はその塩。
【請求項１１】
請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載のウレア誘導体又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤に関する。
従来の技術
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）は、このペルオキシソームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）と命名された。（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０）
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
上述したフィブラート系薬剤はこのうちＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、臨床では強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、ＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
ＰＰＡＲδ活性化作用を有する薬物としては、例えば次式、
2002046154.tif 000003
で表されるＧＷ−２４３３（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、次式、
2002046154.tif 000004
で表されるＬ−１６５０４１（Ｍｅｒｃｋ）或いは次式、
2002046154.tif 000005
で表されるＹＭ−１６６３８（山之内製薬）等が知られている。
ＧＷ−２４３３はアテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用がＷＯ９２／１０４６８に記載され、Ｌ−１６５０４１は糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用がＷＯ９７／２８１１５に記載され、そしてＹＭ−１６６３８についてはＷＯ９９／０４８１５に血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。
更に最近、ＰＰＡＲδのリガンドは抗ガン剤や抗炎症剤としての応用を促す報告（ＪＢＣ，２７２（６）、ｐ３４０６−３４１０，１９９７；Ｃｅｌｌ、９９，ｐ３３５−３４５，１９９９）がなされている。
一方、本発明化合物である後記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体における構造上の特徴の一つであるインドールオキシ酢酸部分を有する化合物が記載された文献としてＷＯ９６／２０９２５、特開昭５５−１２４７５８、特開昭５１−１２８９６５、Ａｃｔａ　Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，３２（５），５５１−６（１９７５）及びＫｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，３（９），９−１３（１９６９）等が知られている。しかしながらかかる文献記載の化合物は同じく本発明化合物の構造上の特徴であるウレア部分を有していない。またかかる文献には当該化合物とＰＰＡＲδとを関連づける示唆はなされていない。
一方、上記ＧＷ−２４３３と本発明化合物とは、ウレア部分を有することは共通するが、カルボキシル基を有する側鎖がＧＷ−２４３３ではベンゼン環に結合しており、一方後記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体ではこの側鎖がインドール環に結合しており、構造上明確に相違する。
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体又はその塩を提供することにある。
発明の開示
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2002046154.tif 000006
（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４及びＲ５は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｗはカルボキシル基、炭素原子数２〜８アルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
そしてＲａ、Ｒｂ及びＲｃのうち何れか一つは次の一般式（ＩＩ）で表される基であり、残りの二つは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）である。
2002046154.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）を表し、そしてＸは炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。
上記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃにおいて、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、フェニル基、又は置換フェニル基から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるウレア誘導体、又はその塩に関する。
また本発明は次の一般式（ＩＩＩ）、
2002046154.tif 000008
（式中、Ｙ０は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ８及びＲ９は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ６及びＲ７は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）を表し、
そしてＸ０は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。
上記Ｒ６及びＲ７において、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ホルミル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、フェニル基又は置換フェニル基（置換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜８のアルキル基、又は炭素原子数１〜８のアルコキシ基から選ばれる。）から選ばれる置換基を有していても良い。）
で表されるウレア誘導体、又はその塩に関する。
さらにまた本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるのウレア誘導体又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）における記号の説明をする。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基等が挙げられる
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素原子数２〜８のアルケニル基としては、アリル基又は３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素原子数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素原子数３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、又はシクロペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素原子数３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、又はシクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの炭素原子数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）としては、ベンジル基、又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の複素環基としては、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、インドリル基、又はベンゾフラニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）としては、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、インドリル基、又はベンゾフラニル基等の複素環基が置換したメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基等が挙げられる。
Ｗの炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられる。
上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃにおいて、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３の複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分が有していても良い置換基のうち、炭素原子数１〜８のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はブチル基等が挙げられ、炭素原子数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアシル基としてはアセチル基、又はプロピオニル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子等が挙げられ、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）としてはメチルアミノ基、又はエチルアミノ基等が挙げられ、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）としてはジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基等が挙げられ、さらに置換フェニル基としてはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、炭素原子数１〜８のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基等）、炭素原子数１〜８のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基）等で置換されたフェニル基が挙げられる。上記の複素環基、フェニル基等が有しても良い置換基の数は１〜３が好ましい。
上記一般式（ＩＩＩ）における記号の説明をする。
上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲの炭素原子数１〜８のアルキル基としては、上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２等の例示で挙げたアルキル基が挙げられる。Ｒ６及びＲ７の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）、複素環基、又は複素環、アルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）も同じく一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２等の例示で挙げたハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、複素環基、又は複素環アルキル基が挙げられる。
またＲ６及びＲ７において、アリール基及びアリールアルキル基のアリール部分、並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分が有しても良い置換基のうち、炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜８のアシル基、ハロゲン原子、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）についても同じく一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２等の例示したものが挙げられる。またＲ６及びＲ７において、アリール基、複素環基等が有していても良い置換基が置換フェニル基の場合、かかる置換フェニル基のフェニル基が有する置換基としては臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素原子数１〜８のアルコキシ基等が挙げられる。
▲１▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体のうち、Ｒａが一般式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒｂ及びＲｃが水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲２▼また、本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体又は▲１▼記載のウレア誘導体のうち、Ｗがカルボキシル基又は炭素原子数２〜８アルコキシカルボニル基であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲３▼また、本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体又は▲１▼、▲２▼記載のウレア誘導体のうち、Ｒ２が水素原子であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲４▼また、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体のうち、Ｒ６が置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、ジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、若しくはフェニル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、インドリル基、又はベンゾフラニル基であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲５▼また、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体又は▲４▼記載のウレア誘導体のうち、Ｒ７が炭素原子数１〜８のアルキル基、又は置換基として炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアシル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）、若しくはジアルキルアミノ基（アルキル基の炭素原子数は１〜８）から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素原子数は１〜８）であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲６▼また、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体又は▲４▼▲５▼記載のウレア誘導体のうち、実線と破線とからなる二重線が二重結合であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲７▼また、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体又は▲４▼▲５▼記載のウレア誘導体のうち、実線と破線とからなる二重線が単結合であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
▲８▼さらにまた、本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体又は▲４▼〜▲７▼記載のウレア誘導体のうち、Ｒがカルボキシル基であるウレア誘導体、又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体（本発明化合物）にはシス、トランスの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
また、本発明化合物としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
更にまた、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表されるウレア誘導体のうち、実線と破線とからなる二重線が単結合であるウレア誘導体の場合には、本発明化合物として塩酸塩等も含まれる。
次に本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体の製造方法を記載する。
（合成方法１）
Ｒ２＝Ｈの場合
2002046154.tif 000009
（式中、Ｌは次の一般式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）
2002046154.tif 000010
で表される基であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又はアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数は１〜８）であり、そしてＹ，ｎ，Ｒ４，Ｒ５、Ｗ及び実線と破線とからなる二重線、並びにＲ１、Ｒ３及びＸは前記と同じ）
一般式（ｃ）で表されるウレア誘導体は、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜室温でアミン（ｂ）とイソシアネート（ａ）とを反応させることで得ることができる。
尚、Ｌ中のＷがカルボキシル基等の場合には、これらを保護基で保護した後、上記反応を行うことが望ましい。
原料であるアミン（ｂ）は例えば以下に記載する方法等により得ることができる。
（ｉ）ウレア側鎖がインドールの１位に存在する場合
2002046154.tif 000011
（反応スキーム中、Ｇ１及びＧ２は保護基を表し、Ｑは脱離基を表し、Ｗ１は低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又はＰＯ３Ｒ２（Ｒは低級アルキル基）を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、ｎ，Ｘ及びＹは前記と同じ）
（ｉｉ）ウレア側鎖がインドールの２又は３位に存在する場合
2002046154.tif 000012
（反応スキーム中、Ｇ１及びＧ２は保護基を表し、Ｑは脱離基を表し、Ｗ１は低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又はＰＯ３Ｒ２（Ｒは低級アルキル基）を表し、ｍは０又は１を表し、Ｚは塩素原子又は水酸基を表し、Ｘ１は結合手又は炭素原子数１〜７のアルキレン鎖を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、Ｘ及びＹは前記と同じ）
（ｉｉｉ）ウレア側鎖がインドリンの１位に存在する場合
2002046154.tif 000013
（反応スキーム中、Ｇ２は保護基を表し、Ｗ１は低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又はＰＯ３Ｒ２（Ｒは低級アルキル基）を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、Ｘ及びＹは前記と同じ）
（合成方法２）
Ｒ２≠Ｈの場合
2002046154.tif 000014
（式中、Ｑは脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＬは前記と同じ）　一般式（ｅ）で表されるウレア誘導体はＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ウレア誘導体（ｃ）と一般式（ｄ）の化合物を反応させることで得ることができる。ここで、脱離基Ｑは臭素原子等のハロゲン原子又はトシルオキシ基である。
尚、Ｌ中のＷがカルボキシル基等の場合、これらを保護基で保護した後、上記反応を行うことが望ましい。
（合成反応３）
2002046154.tif 000015
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及びＷは前記と同じ。）
一般式（ｇ）で表されるウレア誘導体は一般式（ｆ）の化合物を酢酸等の溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、ボラン・ピリジン錯体等の還元剤を作用させることにより得ることができる。
（合成方法４）
2002046154.tif 000016
（式中、Ｗ１が低級アルコキシカルボニル基、又はニトリル基の場合Ｗ２はカルボキシル基を表し、Ｗ１がホスホン酸エステルの場合は、Ｗ２はホスホン酸を表し、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及び実線と破線とからなる二重線は前記と同じ。）
上記反応のうち、Ｗ１が低級アルコキシカルボニル基の場合、ウレア誘導体（ｉ）はエタノール−水等の溶媒中、０〜６０℃でエステル体（ｈ）に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等を作用させることにより得ることができる。
かくして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
化合物例Ｉ−ａ
2002046154.tif 000017
【表１】
2002046154.tif 000018
【表２】
2002046154.tif 000019
【表３】
2002046154.tif 000020
【表４】
2002046154.tif 000021
【表５】
2002046154.tif 000022
化合物例Ｉ−ｂ
2002046154.tif 000023
【表６】
2002046154.tif 000024
【表７】
2002046154.tif 000025
化合物例Ｉ−ｃ
2002046154.tif 000026
【表８】
2002046154.tif 000027
【表９】
2002046154.tif 000028
化合物例Ｉ−ｄ
2002046154.tif 000029
【表１０】
2002046154.tif 000030
【表１１】
2002046154.tif 000031
【表１２】
2002046154.tif 000032
【表１３】
2002046154.tif 000033
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、ＣＶ−１細胞にキメラ受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ）、レポータープラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ）及びβ−ガラクトシダーゼ（β−ＧＡＬ）発現プラスミドをリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によりトランスフェクト後、本発明化合物又は比較化合物であるＬ−１６５０４１の存在下、４０時間培養後、可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性を測定することにより求めた。
尚、ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し、Ｌ−１６５０４１で処理した細胞のルシフェラーゼ活性を１００％として、相対的なリガンド活性を算出した。（後記実施例１４）
表１４記載の様に、本発明化合物はＬ−１６５０４１に比べ、これと同等又はそれ以上のＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるウレア誘導体は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、血糖降下剤、脂質低下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患、骨粗鬆症（Ｍａｎｏ　Ｈ．ｅｔ．Ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：８１２６−８１３２）、バセドウ病眼症，副腎白質ジストロフィー等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
実施例１
２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）５−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）インドール
５−ベンジルオキシインドール（１．６０ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエタン（３０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムプロミド（２３１ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）及び２８％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で５４時間攪拌した。室温まで冷却後、有機層を分取し、水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として１．７２ｇ（７３％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），
６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｍ），
７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），
７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（２）５−ベンジルオキシ−１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール
５−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）インドール（６６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（０．７５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下１２０℃で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）により精製し、表題化合物を黄色油状物として７４５ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．１１（２Ｈ，ｓ），
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０７−７．５１（１２Ｈ，ｍ）．
（３）５−ヒドロキシ−１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール
５−ベンジルオキシ−１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール（７４５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．１５ｇ）及びエタノール（８ｍＬ）の混合物を室温１気圧で６．５時間接触水素添加した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒留去して表題化合物を淡褐色油状物として５６０ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９８−７．２６（８Ｈ，ｍ）．
（４）１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール
５−ヒドロキシ−１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール（５６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２１０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を加えた。次に、この混合物を激しく攪拌しながら、ベンジルオキシカルボニルクロリド（０．３０ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として７１９ｍｇ（８７％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
２．５２，２．７１（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．００，３．２１（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ），
４．１０，４．２０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
４．５９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
５．１１，５．１４（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．２８−６．３５（１Ｈ，ｍ），
６．６２−７．４２（１４Ｈ，ｍ）．
（５）２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール（７０９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（０．７１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（０．７６ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら４１時間加熱還流後、室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として５８０ｍｇ（６４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），
２．５１，２．７０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
２．９８，３．２２（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ），
４．０３，４．２０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１１，５．１４（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．３０−６．３８（１Ｈ，ｍ），
６．７１−７．４２（１４Ｈ，ｍ）．
（６）２−メチル−２−［［１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ］プロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（３２４ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（３１ｍｇ）及びエタノール（３ｍＬ）の混合物を室温１気圧で２時間接触水素添加した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒留去して表題化合物を淡黄色油状物として２４１ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０７−７．２７（７Ｈ，ｍ）．
（７）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−メチル−２−［［１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ］プロピオン酸エチル（６６ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌後、メタノール（０．３ｍＬ）を加えて更に１時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として９０ｍｇ（９３％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９７−７．０２（３Ｈ，ｍ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．１６−７．２８（５Ｈ，ｍ），
８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（８）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（８６ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、氷冷下に０．１Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物を白色粉末として８２ｍｇ（１００％）得た。
融点　８９−９２℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５４（６Ｈ，ｓ），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），
７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１６−７．２８（７Ｈ，ｍ），
８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例２
２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１５９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８０ｍＬ）溶液にボラン−ピリジン錯体（０．１２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、氷冷下に炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、残留物に２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。この混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えて再び塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して表題化合物を淡黄色油状物として１５５ｍｇ（９７％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．７６−３．６０（１２Ｈ，ｍ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１２，５．１６（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．０８，６．３１（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ），
６．４６−６．７４（２Ｈ，ｍ），
７．０４−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．
（２）２−メチル−２−［［１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ］プロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１５５ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、表題化合物を淡黄色半固体として１１６ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９０−２．９８（４Ｈ，ｍ），
３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（３）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−メチル−２−［［１−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ］プロピオン酸エチル（１１２ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として１２５ｍｇ（７６％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５１（６Ｈ，ｓ），
２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），
８．０（ＩＨ，ｂｒ），
８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（４）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１２５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を微褐色粉末として１０７ｍｇ（９０％）得た。
融点　１１５−１１７℃（分解）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），
７．８５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ），
８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例３
２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）５−ベンジルオキシ−１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール
５−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）インドール（４０２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして、表題化合物を黄色油状物として３９２ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６６（１Ｈ，ｍ），
２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），
６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｍ），
７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），
７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（２）５−ヒドロキシ−１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール
５−ベンジルオキシ−１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール（３９２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、表題化合物を茶色油状物として２８３ｍｇ（１００％）得た。
（３）１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール
５−ヒドロキシ−１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール（２８３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様にして、表題化合物を無色油状物として４２１ｍｇ（９７％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．７３，０．８３（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６２−１．９２（１Ｈ，ｍ），
２．６５，２．８８（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４８−３．６２（２Ｈ，ｍ），
４．１６，４．３０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
４．６３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
５．１０，５．１６（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．３０−６．３６（１Ｈ，ｍ），
６．６４，６．７４（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８６−７．０４（２Ｈ，ｍ），
７．２０−７．４２（６Ｈ，ｍ）．
（４）２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール（４１６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、表題化合物を無色油状物として４５６ｍｇ（８４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．７０，０．８１（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．６−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．６１，２．８６（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４６−３．６２（２Ｈ，ｍ），
４．１５，４．３０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１１，５．１６（２Ｈ，ｅａｅｈ　ｂｒ　ｓ），
６．３２−６．３８（１Ｈ，ｍ），
６．７０−７．４２（９Ｈ，ｍ）．
（５）２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物として６５ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
１．６６（１Ｈ，ｍ），
２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（６）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として８５ｍｇ（８５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．８４（１Ｈ，ｍ），
２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（７）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして７８ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（６Ｈ，ｓ），
１．８６（１Ｈ，ｍ），
２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例４
２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（７８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェニルイソシアネート（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として１００ｍｇ（８３％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．８２（１Ｈ，ｍ），
２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（９６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして９１ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（６Ｈ，ｓ），
１．８４（１Ｈ，ｍ），
２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例５
２−［１−［２−［［３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［１−［２−［［３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（７８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルイソシアネート（３９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として９６ｍｇ（８５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），
１．８３（１Ｈ，ｍ），
２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．００−７．０６（３Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ）．
（２）２−［１−［２−［［３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして８６ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．８３（１Ｈ，ｍ），
２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．８５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０５−７．１１（３Ｈ，ｍ），
７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ），
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例６
２−［１−［２−［［１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）５−ベンジルオキシ−１−［２−（ブチルアミノ）エチル］インドール
５−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）インドール（６６１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミン（１．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして、表題化合物を黄色油状物として６４５ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．６（５Ｈ，ｍ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．１１（２Ｈ，ｓ），
６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２５−７．５１（６Ｈ，ｍ）．
（２）１−［２−（ブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール
５−ベンジルオキシ−１−［２−（ブチルアミノ）エチル］インドール（６４０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、表題化合物を茶色油状物として４６０ｍｇ（１００％）得た。
（３）１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール
１−［２−（ブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール（４６０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様にして、表題化合物を無色油状物として６６０ｍｇ（９１％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．７６，０．８５（３Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．０４−１．４６（４Ｈ，ｍ），
２．８２，３．０３（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），
４．１６，４．２８（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
４．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
５．０９，５．１７（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６１−７．４０（９Ｈ，ｍ）．
（４）２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシインドール（６４６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、表題化合物を無色油状物として７７５ｍｇ（９１％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．７４，０．８４（３Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．０２−１．４６（４Ｈ，ｍ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
２．７９，３．０３（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｔ），
３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ），
４．１６，４．３０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１０，５．１６（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
６．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｄ），
６．７０−７．４２（９Ｈ，ｍ）．
（５）２−［１−［２−（ブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１２７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物として８６ｍｇ（９４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２２−１．４５（５Ｈ，ｍ），
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５７（６Ｈ，ｓ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（６）２−［１−［２−［［１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（ブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として１１３ｍｇ（９３％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．１９（２Ｈ，ｍ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３９（２Ｈ，ｍ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（７）２−［１−［２−［［１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１０４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を微黄白色結晶として９６ｍｇ（９７％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２１（２Ｈ，ｍ），
１．４１（２Ｈ，ｍ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５０７，５０５
実施例７
２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１４４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物として１４４ｍｇ（９９％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．８６，０．９０（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（６Ｈ，ｓ），
１．９４（１Ｈ，ｍ），
２．７８−２．９３（２Ｈ，ｍ），
３．０６−３．５２（８Ｈ，ｍ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．１０，６．３５（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
６．４６−６．７２（２Ｈ，ｍ），
７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（２）２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１４０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物として１０１ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（６Ｈ，ｓ），
１．５９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
１．７６（１Ｈ，ｍ），
２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（３）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−［１−［２−（イソブチルアミノ）エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を無色油状物として１３８ｍｇ（９４％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），
２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ），
８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（４）２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［１−［２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１３２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を白色粉末として１２２ｍｇ（９８％）得た。
融点　１２４−１２７℃（分解）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
６．７５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例８
２−［３−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
（１）６−ベンジルオキシ−３−インドールグリオキシリルクロリド
氷冷下、６−ベンジルオキシインドール（５９０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（８ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（０．２８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で０．５時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物を茶色結晶として４８２ｍｇ（５８％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯｄ６＝１０／１，４００ＭＨｚ）
δ：
５．１２（２Ｈ，ｓ），
６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２９−７．４９（５Ｈ，ｍ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
１１．６４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（２）６−ベンジルオキシ−３−インドール−Ｎ−フェネチルグリオキシルアミド
氷冷下、フェネチルアミン（１００ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１５μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、６−ベンジルオキシ−３−インドールグリオキシリルクロリド（２３６ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で１時間、室温で１７時間攪拌し、析出結晶を濾取し、塩化メチレンで数回洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として２６３ｍｇ（８８％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯｄ６＝１０／１，４００ＭＨｚ）
δ：
２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，７ＨＺ），
５．１２（２Ｈ，ｓ），
６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１９−７．４９（１０Ｈ，ｍ），
８．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
１１．６０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（３）６−ベンジルオキシ−３−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール
水素化リチウムアルミニウム（７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に６−ベンジルオキシ−３−インドール−Ｎ−フェネチルグリオキシルアミド（２４４ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら２３時間加熱還流した。氷浴で冷却後、反応混合物が澄明な溶液と固体に分離するまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）により精製し、表題化合物を茶色油状物として７１ｍｇ（３１％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
２．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８４−２．９６（６Ｈ，ｍ），
５．０５（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），
７．０７−７．４７（１１Ｈ，ｍ），
８．０９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（４）６−ベンジルオキシ−３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール
６−ベンジルオキシ−３−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（５３μＬ）、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間攪拌後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を茶色油状物として５９ｍｇ（６５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．４１，１．４５（９Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
２．６５−３．００（４Ｈ，ｍ），
３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），
５．０５（２Ｈ，ｓ），
６．７５−６．９０（３Ｈ，ｍ），
７．０６−７．５０（１１Ｈ，ｍ），
８．０６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（５）３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシインドール
６−ベンジルオキシ−３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール（５９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（１８ｍｇ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合物を室温１気圧で２３時間接触水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製し、表題化合物を黄褐色油状物として２８ｍｇ（５９％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．４０，１．４６（９Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
２．６−３．０．（４Ｈ，ｍ），
３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），
５．９（１Ｈ，ｂｒ），
６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），
７．０−７．５（６Ｈ，ｍ），
７．８４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（６）２−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシインドール（２８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、表題化合物を黄色油状物として１９ｍｇ（５２％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３８，１．４５（９Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ），
１．５８（６Ｈ，ｓ），
２．６３−３．００（４Ｈ，ｍ），
３．２５−３．５２（４Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．８２−６．９６（２Ｈ，ｍ），
７．０５−７．３１（５Ｈ，ｍ），
７．４３（１Ｈ，ｂｒ），
７．８６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（７）２−メチル−２−［［３−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール−６−イル］オキシ］プロピオン酸エチル
２−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．３ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物に飽和重曹水（６ｍＬ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、表題化合物を黄色油状物として１５ｍｇ（１００％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５９（６Ｈ，ｓ），
１．６９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８７−２．９９（６Ｈ，ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０−７．２７（５Ｈ，ｍ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（８）　２−［３−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
２−メチル−２−［［３−［２−（フェネチルアミノ）エチル］インドール−６−イル］オキシ］プロピオン酸エチル（１６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物として１８ｍｇ（８０％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５９（６Ｈ，ｓ），
２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．９４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．０６−７．３３（７Ｈ，ｍ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（９）　２−［３−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
２−［３−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドール−６−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（８）と同様にして、表題化合物を淡黄褐色結晶として１６ｍｇ（９２％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．５７（６Ｈ，ｓ），
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．９１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．１２−７．３３（６Ｈ，ｍ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例９
２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−プロピル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例１記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
淡褐色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２０〜１．４０（２Ｈ，ｍ），
１．５４（６Ｈ，ｓ），
２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例１０
２−［１−［２−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例１記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微褐色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．８６（１Ｈ，ｍ），
２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．３〜７．４（３Ｈ，ｍ）
微褐色アモルファス
実施例１１
２−［１−［２−［［１−イソブチル−３−（２−メトキシフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例１記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微黄色アモルファス
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（６Ｈ，ｓ），
１．８２（１Ｈ，ｍ），
２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），
４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），
６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），
７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１２
２−［１−［２−［［１−イソブチル−３−（２−イソプロピルフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例１記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微褐色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２４（６Ｈ，ｄ，，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５４（６Ｈ，ｓ），
１．８０（１Ｈ，ｍ），
２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１５〜７．３０（４Ｈ，ｍ）
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
実施例１３
２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例１記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微黄色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），
１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０１（３Ｈ，ｓ），
３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例１４
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ＰＰＡＲδ活性化作用の測定
試験化合物〔実施例２、３、４、６及び７及び既知のＰＰＡＲδアゴニストのＬ−１６５０４１（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．他，（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５２７４：６７１８−６７２５）〕のＰＰＡＲδ活性化作用を以下のように測定した。
１）材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞（ＣＶ−１細胞）は，東北大学加齢医学研究所　医用細胞資源センターより入手した。すべての試験化合物は，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で試験に用いた。
２）プラスミド
受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ），β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（βＧＡＬ）はＫｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ，他，（（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）と同様のものを使用した。
３）トランスフェクション
ＣＶ−１細胞を１ウェル当たり２×１０５個の細胞濃度で，２４ウェル培養プレートに播き，２４時間，４％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ　Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５００μｌ／ｗｅｌｌで培養した。その後，血清無添加のＯＰＴＩ−ＭＥＭで細胞を洗い，ＤＮＡ含有溶液〔１ウェル（２５０μｌ添加溶液）当たり，以下の成分を含有するもの；０．０３μｇのＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ　ＬＢＤ，０．２５μｇのＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ，０．３５μｇのβＧＡＬ、および２μｌのリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），これらをＯＰＴＩ−ＭＥＭに溶解し，室温で３０分間静置したもの〕を添加して，３７℃で５時間培養した。
４）試験化合物添加による細胞処理
ＤＮＡ含有溶液を除き，試験化合物（終濃度：１０−５Ｍになるように１００％ＤＭＳＯに溶解したもの）を含む４％ＦＣＳ−ＯＰＴＩ−ＭＥＭ　５００μｌに新たに交換してさらに４０時間，３７℃で培養した。
５）レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き，ＰＢＳで２回洗った後，凍結融解を１回行い，１ウェル当たり，ルシフェラーゼ活性測定用可溶化緩衝液（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＰＯ４（ｐＨ　７．８），１５％ｖ／ｖ　Ｇｌｙｓｅｒｏｌ，２％ＣＨＡＰＳ，１％Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，１％ＢＳＡ，４ｍＭ　ＥＧＴＡ（ｐＨ　８．０），８ｍＭ　ＭｇＣｌ２，１ｍＭ　ＤＴＴ）１００μｌを添加して，室温で１０分間放置した。そのうちの２０μｌを９６ウェル測定用プレートに分取して，ルシフェラーゼ基質溶液１００μｌ（ピッカジーン；ニッポンジーン社製）を添加し，ＭＬＲ−１００型マイクロルミノリーダ（コロナ電気社製）を用いて，１秒間の発光量（ルシフェラーゼ活性）を求めた。ルシフェラーゼ遺伝子の添加と同時に加えておいたβＧＡＬの細胞内導入による活性発現量を測定し，化合物添加によるルシフェラーゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフェクション効率で補正した。β−ガラクトシダーゼ活性の測定方法は，５０μｌの可溶化試料を別な９６ウェルプレートに分取し，ＯＮＰＧ（２−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）溶液１００μｌを添加して，室温で５分間インキュベートした。反応停止液（１Ｍ炭酸ナトリウム溶液）５０μｌを加え，４１４ｎｍの吸光度を測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯ（０．１％濃度）のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値（コントロール値）を０％に，対照薬（１０−４ＭのＬ−１６５０４１）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表１４に示す
【表１４】
2002046154.tif 000034
（ＰＰＡＲ活性は１０−４ＭにおけるＬ−１６５０４１の活性を１００％としたときの相対値）
実施例２：２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−フェネチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例３：２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例４：２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例６：２−［１−［２−［［１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例７：２−［１−［２−［［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチル］ウレイド］エチル］インドリン−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
実施例９：２−［１−［２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−プロピル］ウレイド］エチル］インドール−５−イル］オキシ−２−メチルプロピオン酸
表１４から明らかなように、実施例化合物はＬ−１６５０４１と比べ、同等又はそれ以上の強力なＰＰＡＲδの活性化作用を示すことが明らかになった。
【国際調査報告】
2002046154.tif 000039
2002046154.tif 000040
2002046154.tif 000041