(57)【要約】本発明は新規な一般式［Ｉ］2001085693.tif 000014［式中、Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基等を示し；Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ５は置換されていてもよい、低級アルキル基又はアラルキル基を示し；Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示し；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを示し；ｍは０乃至３の整数を示し；ｎは０又は１の整数を示し；Ａｒは置換されていてもよい、フェニル基又はヘテロアリール基を示す］で表される化合物に関する。本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗作用を有し、食欲異常、肥満、睡眠異常等の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2001085693.tif 000013
［式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示し；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを示し；ｍは０乃至３の整数を示し；ｎは０又は１の整数を示し；Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、単環性及び双環性のアリール基又はヘテロアリール基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ４が水素原子であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して低級アルコキシ基であり；Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、或いは、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であり；Ｒ６は水素原子であり；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり；ｍは０乃至３の整数であり；ｎは０又は１の整数であり、Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基若しくはナフチル基、又はフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、キノリル基、キノキザリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基若しくはベンズイミダゾリル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ４が水素原子であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して低級アルコキシ基であり；Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、或いは、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であり；Ｒ６は水素原子であり；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり；ｍは０又は１の整数であり；ｎは０又は１の整数であり、Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基又はフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基若しくはピラジニル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＨである請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＳである請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＯである請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒが低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基又はフリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、キノリル基若しくはピロリル基である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３がメトキシ基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが０であり、ｎが１である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍが１であり、ｎが０である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５がベンジル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２に記載のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１又は２以上を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、医薬の分野において、オレキシン受容体拮抗剤として有用な新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその用途に関するものである。
背  景  技  術
脳視床下部に局在する２種の新規脳内神経ペプチド、オレキシンＡ（ｏｒｅｘｉｎ−Ａ）及びオレキシンＢ（ｏｒｅｘｉｎ−Ｂ）は、主として脳内に存在するＧタンパク質共役型受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）すなわちオレキシン受容体（ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＷＯ９６／３４８７７号公報、特開平１０−３２７８８８号公報、特開平１０−３２７８８９号公報及び特開平１１−１７８５８８号公報等）の内在性リガンド（ｌｉｇａｎｄ）として最近発見され（特開平１０−２２９８８７号公報、セル、第９２巻、第５７３−第５８５頁、１９９８年（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９２，５７３−５８５，１９９８））、その生物学的な機能が注目されている。
また、オレキシン受容体（ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）には、２種のサブタイプ、即ち１型サブタイプであるＯＸ１受容体（ＯＸ１Ｒ）及び２型サブタイプであるＯＸ２受容体（ＯＸ２Ｒ）が存在することが知られている。
当初、オレキシンが摂食行動の制御に関与していることは、以下（１）〜（３）の理由で考えられていた。即ち、（１）オレキシンＡ及びオレキシンＢの共通の前駆体プレプロオレキシン（ｐｒｅｐｒｏ−ｏｒｅｘｉｎ）のｍＲＮＡやオレキシン免疫反応が、古くから摂食中枢として知られていた視床下部外側野に局在すること（ハンドブック  オブ  ザ  ヒポサラマス、第２巻（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，Ｖｏｌ．２）、フィジオロジー  オブ  ザ  ヒポサラマス、第５５７頁−第６２０頁、１９８０年（Ｐｈｉｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，５５７−６２０，１９８０））、（２）４８時間絶食したラットでは、視床下部のプレプロオレキシンｍＲＮＡ量が非絶食下の約２．５倍に増大すること及び（３）ラットの側脳室にカテーテルを留置し、オレキシンＡ又はオレキシンＢを投与すると摂餌量が増加すること。
また、種々の動物を用いた実験により、オレキシンは摂食行動の他にも種々の生理作用、例えば情動行動、代謝調節、血圧調節、ホルモン分泌制御、体温調節、睡眠・覚醒、胃酸分泌、痛覚制御等にも関与するものと考えられている。（遺伝子医学、第２巻、第４号、第６１８頁−第６２０頁、１９９８年（Ｉｄｅｎｓｈｉ  Ｉｇａｋｕ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４，６１８−６２０，１９９８）、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス、第１８巻、第１９号、第７９６２頁−第７９７１頁、１９９８年（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１９，７９６２−７９７１，１９９８）、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス、第１８巻、第２３号、第９９９６頁−第１００１５頁、１９９８年（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２３，９９９６−１００１５，１９９８）、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス、第１９巻、第３号、第１０７２頁−第１０８７頁、１９９９年（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３，１０７２−１０８７，１９９９）、バイオケミカル  アンド  バイオフィジカルリサーチ  コミュニケイションズ、第２５４巻、第３号、第６２３頁−第６２７頁、１９９９年（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｉｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２５４，Ｎｏ．３，６２３−６２７，１９９９）、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス、第１９巻、第８号、第３１７１頁−第３１８２頁、１９９９年（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．８，３１７１−３１８２，１９９９））。
最近、遺伝性に睡眠異常（ナルコレプシー）を発症する犬を用いた実験（セル、第９８巻、第３６５頁−第３７６頁、１９９９年（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９８，３６５−３７６，１９９９））及びオレキシン欠損マウスを用いた実験（セル、第９８巻、第４３７頁−４５１頁、１９９９年（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９８，４３７−４５１，１９９９））により、オレキシン受容体の２種のサブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅ）のうちの１つであるＯＸ２受容体がナルコレプシーに関わることが報告された。
さらに、ヒトナルコレプシー患者９人中７人において、健常人では検出される脳脊髄液中のオレキシンが検出限界以下に低下しているとの報告（ランセット、第３５５巻、第３９頁−第４０頁、２０００年（Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３５５，３９−４０，２０００））があり、ヒトにおいてもオレキシンがナルコレプシーに何らかの関わりがあることが示唆されている。
このようなオレキシンの関与が考えられる種々の生理作用は、オレキシン受容体の２種のサブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅ）、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体のどちらか一方又は双方を介して発現するものと考えられる。
現在までにこれらのオレキシン受容体のサブタイプ２種（ＯＸ１受容体、ＯＸ２受容体）に対して同時に又は選択的に拮抗作用を示す化合物に関しては、一例（ＷＯ９９／０９０２４号公報）開示されているが、この化合物は、フェニルウレア構造を有しており、本願化合物が有するテトラヒドロイソキノリン構造とは全く異なり、さらにＯＸ１受容体（ＨＦＧＡＮ７２受容体）に対する拮抗作用が示されているのみで、ＯＸ２受容体に対する拮抗作用については何ら触れられていない。
また、本発明化合物に構造的に類似する化合物としては、下記構造式［ＩＩ］
2001085693.tif 000002
で表される化合物がＷＯ９９／２３０７８号公報（以下文献Ａと略す。）に開示されている。文献Ａに記載の上記構造式［ＩＩ］で表される化合物は、本願化合物と同様にテトラヒドロイソキノリンの６，７位にメトキシ基を有しているが、２位のカルボニル基のα位に分岐を有してはおらず、側鎖構造においても、本願化合物と異なることは明らかである。さらに、文献Ａに記載の化合物は、エンドセリンアンタゴニストに関するものであり、本発明とは関連性がない。また、特表平６−５０６４４０号公報（以下文献Ｂと略す。）には、下記構造式［ＩＩＩ］
2001085693.tif 000003
で代表される化合物が文献Ｂ記載の発明化合物の中間体として開示されている。文献Ｂに記載の上記構造式［ＩＩＩ］で表される化合物も前記文献Ａ記載の化合物と同様にテトラヒドロイソキノリンの６位及び７位にメトキシ基を有しているが、２位のカルボニル基のα位に分岐を有してはおらず、明らかに本願化合物とは異なる。
発  明  の  開  示
例えば摂食行動、情動制御、代謝調節、血圧調節、ホルモン分泌制御、体温調節、睡眠・覚醒、胃酸分泌、痛覚制御等の種々の生理作用に関与していると考えられているオレキシン及びオレキシン受容体の機能の解明には、オレキシン受容体のサブタイプ２種（ＯＸ１受容体、ＯＸ２受容体）に対して同時に又は選択的に拮抗作用を示す化合物が重要である。本発明は、オレキシン受容体の生理作用の解明及びオレキシン受容体の関与する病態の改善のために有効なサブタイプ（ＯＸ２受容体）選択的オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物の提供を目的としている。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記一般式［Ｉ］で示される新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩が、オレキシン受容体サブタイプの一つであるＯＸ２受容体に対して選択的な拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は新規な一般式［Ｉ］
2001085693.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示し；Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示し；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを示し；ｍは０乃至３の整数を示し；ｎは０又は１の整数を示し；Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、単環性及び双環性のアリール基又はヘテロアリール基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及びその用途に関するものである。
上記一般式［Ｉ］について、以下に詳細に説明する。
まず、本明細書中の語句について説明する。
本明細書中において、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐を有するアルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
「ハロゲン化低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐を有するハロゲン化アルキル基を表し、例えばフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐を有するアルコキシカルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは炭素数１〜６の直鎖又は分岐を有するアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−３−フェニルプロピル基、２−メチル−２−フェニルプロピル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−メチル−３−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルプロピル基、１−エチル−２−フェニルエチル基、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、２−フェニルペンチル基、１−フェニルペンチル基、３−メチル−４−フェニルブチル基、３−メチル−３−フェニルブチル基、３−メチル−２−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基、５−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、３−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、１−フェニルヘキシル基、４−メチル−５−フェニルペンチル基、４−メチル−４−フェニルペンチル基、４−メチル−３−フェニルペンチル基、４−メチル−２−フェニルペンチル基、４−メチル−１−フェニルペンチル基等が挙げられる。
上記一般式［Ｉ］について、さらに詳細に説明する。
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。これらのうち、Ｒ１及びＲ４が水素原子であることが好ましい。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。これらのうち、Ｒ２及びＲ３が低級アルコキシ基であることが好ましく、メトキシ基であることがより好ましい。
Ｒ５は置換されていてもよい、アラルキル基又は低級アルキル基を示す。
Ｒ５で示される「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアラルキル基」とは、無置換の前記アラルキル基若しくは置換可能な位置に置換基を有する前記アラルキル基を意味し、該置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より、同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
Ｒ５で示される「低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記アルキル基若しくは置換可能な位置に置換基を有する前記アルキル基を意味し、該置換基は、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より、同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
これらのうち、Ｒ５としては、無置換のアラルキル基又は無置換の低級アルキル基であることが好ましく、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であることがより好ましい。
Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示し、このうち、水素原子であることが好ましい。
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを示すが、これらのうち、ＮＨであることが好ましい。
ｍは０乃至３の整数を示し、ｎは０又は１の整数を示す。
これらのうち、ｍ及びｎが０又は１であることが好ましく、ｍが０であり、かつｎが１であるか、或いは、ｍが１であり、かつ、ｎが０であることがより好ましい。
Ａｒで示される「単環性及び双環性のアリール基又はヘテロアリール基」とは、フェニル基、ナフチル基等のアリール基を示すか、或いはフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族単環式複素環基を示すか、又はベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、１，２−ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、１，２−ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキザリニル基等の芳香族縮合複素環基を示し、これらのうち、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、キノリル基、キノキザリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基又はベンズイミダゾリル基であることが好ましく、フェニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基又はピラジニル基であることがより好ましく、フェニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、キノリル基又はピロリル基であることが特に好ましい。
Ａｒで示される「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、単環性及び双環性のアリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シアノ基及びメチレンジオキシ基からなる群より、同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形で存在することができ、当該塩は一般式［Ｉ］の化合物を用いて、常法に従って製造することができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在していてもよい。
本発明の上記一般式［Ｉ］で表される化合物において、Ｒ５及びＲ６の置換基によっては、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。これらの光学異性体はすべて本発明化合物に包含されることは言うまでもない。さらにこれらの光学異性体の任意の混合物若しくはラセミ体の任意の混合物も本発明に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物［Ｉ−ａ］は、例えば以下に示す方法等により、合成することができる。
2001085693.tif 000005
［式中、Ｒ１乃至Ｒ６、Ａｒ及びｍは前記の定義と同じであり、Ｗはアミノ基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子又は水酸基を示す。］
アミノ基に保護基Ｗを有するα−アミノ酸誘導体［ＩＶ］は、公知のα−アミノ酸又は公知の方法に準じて得られるα−アミノ酸から合成可能である。［ＩＶ］で示される化合物のアミノ基の保護基Ｗは、上記式中の工程（ａ）において保護基として作用し、工程（ｂ）に従って容易に脱保護できるものならば、特に限定されず、いかなるものを用いてもよい。このような保護基は、例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス、１９９１年（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１）に記載の方法に準じて当業者に適宜選択可能であり、例えばＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｂｎ基（ベンジル基）、Ｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、Ａｌｌｏｃ基（アリルオキシカルボニル基）等の保護基が挙げられる。Ｂｏｃ基の導入には、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下にＢｏｃ２Ｏを作用させればよく、また、Ｚ基の導入には、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にクロロギ酸ベンジルを作用させればよい。工程（ａ）はカルボキシル基を有する化合物［ＩＶ］とテトラヒドロイソキノリン化合物［Ｖ］との脱水縮合反応である。本反応において化合物［Ｖ］は、化合物［ＩＶ］１当量に対して好ましくは、０．８乃至１．２当量が用いられる。本脱水縮合反応は、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善、１９８３年）等に記載の方法に準じて通常のアミド形成反応によって行えばよい。即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能な活性エステル法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。より具体的には、このようなアミド形成試薬としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリルエチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏｐ）、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等が用いられる。通常化合物［ＩＶ］１当量に対しアミド形成試薬は１乃至５当量、好ましくは１乃至２当量用いられる。
また本アミド結合形成反応は、例えば２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール等のフェノール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド等のＮ−ヒドロキシ誘導体と例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等を添加して、化合物［ＩＶ］を縮合させ活性エステル体に変換した後、化合物［Ｖ］と反応させることによっても行うことができる。上記フェノール類又はＮ−ヒドロキシ誘導体の使用量は、化合物［ＩＶ］１当量に対し通常１乃至３当量である。ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等の使用量は、化合物［ＩＶ］１当量に対し通常１乃至３当量である。また本縮合反応は、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の三級アミン類等を添加して、反応を促進させることができる。このような反応促進剤の使用量は、化合物［ＩＶ］１当量に対し通常１乃至３当量である。これらの有機塩基は、通常さらに、本縮合反応に際し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピロリジン等を触媒量用いることもできる。また、効率的に反応を進行させるために、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩類等を化合物［ＩＶ］１当量に対し、通常０．１乃至１当量用いることができる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃程度の反応温度、好ましくは０乃至２０℃で１〜１５時間程度、好ましくは１乃至５時間反応を行う。このようにして得られるテトラヒドロイソキノリン誘導体［ＶＩ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。縮合後、工程（ｂ）に従って、保護基Ｗを除去するが、この工程の反応条件は使用した保護基の種類や性質に応じて、当業者が適宜選択可能である。保護基の除去方法としては、それ自体公知の方法又はそれに準じた方法が用いられるが、例えば保護基としてＺ基等を用いた場合には、適宜の接触水素添加触媒を用いて加水素分解することにより容易に脱保護することができ、例えば保護基としてＢｏｃ基を用いた場合には、塩酸やトリフルオロ酢酸を用いた酸処理により容易に脱保護することができる。
工程（ｃ）はアミン化合物を縮合させる工程であり、上記工程（ａ）で示した方法と同様の縮合方法により、本発明の化合物［Ｉ−ａ］を得ることができる。このようにして得られる本発明の化合物［Ｉ−ａ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。上記工程（ａ）及び工程（ｃ）の縮合反応に用いる反応溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されないが、不活性溶媒が好ましく、該溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
本発明の化合物［Ｉ−ａ］は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
2001085693.tif 000006
［式中、Ｔはカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記の定義と同じである。］
工程（ｄ）で用いるアミノ酸誘導体［ＩＶ’］は、公知の方法或いはそれに準じた方法で合成可能である。［ＩＶ’］で示されるカルボキシル基の保護基Ｔは、上記式中の工程（ｄ）において、保護基として作用し、工程（ｅ）に従って、容易に脱保護できるものならば、特に限定されず、いかなるものを用いてもよい。このような保護基は、例えば前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス、１９９１年に記載の方法に準じて当業者に適宜選択可能であり、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、アリル基等のアルケニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。工程（ｄ）は、アミド結合形成反応であるので、本工程は前記記載の工程（ａ）等と同様の方法又はそれに準じた方法を用いることができる。アミド結合形成後、工程（ｅ）に従って、保護基Ｔを除去する。工程（ｆ）は、アミド結合形成反応であるので、前記工程（ａ）等と同様の方法或いはそれに準じた方法によって行えばよい。このようにして得られる本発明の化合物テトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｉ−ａ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ−ｂ］は、例えば以下に示す方法等により、合成することができる。
2001085693.tif 000007
［式中ｐは０乃至２の整数を示し、その他の記号は前記の定義と同じである。］
工程（ｇ）では、前記工程（ａ）及び（ｂ）で得られた化合物［ＶＩＩ］をアルデヒド化合物［ＩＸ］を用いた還元的アルキル化に付すことにより、本発明の化合物である化合物［Ｉ−ｂ］を製造する。本還元的アルキル化反応は、公知の方法で行うことができ、アミノ基を有する化合物［ＶＩＩ］とアルデヒド化合物［ＩＸ］とを反応させ、生成するイミンをそのまま或いは単離の後に還元剤で処理することにより行われる。本反応は、通常化合物［ＶＩＩ］１当量に対してアルデヒド化合物［ＩＸ］は、０．５乃至３当量が用いられ、好ましくは０．８乃至１．２当量用いる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属類等が挙げられ、通常化合物［ＶＩＩ］１当量に対して、上記還元剤は１乃至１０当量用いられ、好ましくは１乃至４当量用いることができる。反応に用いる溶媒としては、反応に支障を及ぼさない有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度及び反応条件は特に限定されないが、−６０〜５０℃、好ましくは−２０乃至２０℃の反応温度で、１〜４０時間、好ましくは１乃至１０時間反応を行う。このようにして得られる本発明の化合物テトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｉ−ｂ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ−ｂ］は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
2001085693.tif 000008
［式中ｐは０乃至２の整数を示し、その他の記号は前記の定義と同じである。］
工程（ｈ）において、前記記載の化合物［ＩＶ’］を還元的アルキル化反応によりアルデヒド化合物［ＩＸ］と縮合し、さらに工程（ｉ）において、カルボキシル基の保護基を除去し、次いで、工程（ｊ）で、アミド結合形成反応を行うことにより化合物［Ｘ］を製造する。これら各工程は、前記記載の方法或いはそれに準じた方法に基づいて行うことができる。このようにして得られる本発明の化合物であるテトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｉ−ｂ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
さらに以下の方法に従っても、本発明の化合物［Ｉ−ｃ］を合成することができる。
2001085693.tif 000009
［式中、ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子又は水酸基を示し、その他の記号は前記の定義と同じである。］
工程（ｋ）では、α−ハロカルボン酸誘導体［ＸＩ］とテトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｖ］とを縮合し、アミド誘導体［ＸＩＩ］を製造する。この工程は、前記に記載したアミド結合形成反応と同様の方法或いはそれに準じた方法を用いて行うことができ、使用される溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定されないが、前記に記載したアミド結合形成反応において使用される溶媒を用いることができる。
工程（１）では、得られたアミド誘導体［ＸＩＩ］を必要ならば塩基を用いて、  化合物Ａｒ−ＸＨと反応させることにより、本発明の化合物である［Ｉ−ｃ］を製造する。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等が用いられ、通常、これらの塩基の使用量は化合物［ＸＩＩ］１当量に対し１乃至１０当量であり、好ましくは１乃至３当量である。工程（１）において使用される溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定されないが、不活性溶媒中で行われることが好ましく、上記工程（ｋ）において使用される溶媒を用いることができる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、室温程度の反応温度で１乃至４０時間程度、好ましくは１乃至１０時間反応を行うことが好ましい。このようにして得られるテトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｉ−ｃ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ−ｃ］は、以下の方法によっても、製造することができる。
2001085693.tif 000010
［式中、各記号は前記定義と同じ意味を示す。］
工程（ｍ）では、α−ハロカルボン酸誘導体［ＸＩ’］と化合物Ａｒ−ＸＨとを反応させ、工程（ｎ）でカルボキシル基の保護基を除去し、次いで、工程（ｏ）において、アミド結合形成反応を行い、本発明の化合物［Ｉ−ｃ］を合成することができる。これら各工程は、前記記載の方法或いはそれに準じた方法に基づいて、行うことができる。このようにして得られる本発明の化合物テトラヒドロイソキノリン誘導体［Ｉ−ｃ］は、常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、上記［Ｉ−ｃ］に包含される本発明化合物である［Ｉ−ｄ］、［Ｉ−ｅ］及び［Ｉ−ｆ］等は以下の方法によっても製造することができる。
2001085693.tif 000011
［式中、各記号は前記の定義と同じである。］
前記工程（ａ）及び（ｂ）により得られたアミン誘導体［ＶＩＩ］を工程（ｐ）において、塩基の存在下、オルトハロニトロベンゼンを作用させ縮合反応を行う。ｈａｌはフッ素原子であることが好ましい。用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等が挙げられ、化合物［ＶＩＩ］１当量に対しこれらの塩基を通常１乃至１０当量好ましくは１乃至３当量用いる。工程（ｐ）において用いられる反応溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されないが、不活性溶媒が好ましく、該溶媒としては、工程（ｃ）等で用いた溶媒を用いることができる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、室温乃至２００℃程度、好ましくは２０乃至１００℃の反応温度で１乃至２０時間程度、好ましくは１乃至５時間反応を行う。工程（ｑ）では、ニトロベンゼン誘導体［Ｉ−ｄ］を還元反応に付し、アニリン誘導体［Ｉ−ｅ］とする。工程（ｑ）の還元反応は、当業者に周知の反応が用いられ、例えば鉄、スズ等の金属類、例えばトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、例えば接触水素還元等を用いた方法が挙げられ、化合物［Ｉ−ｄ］に対し、通常、これらの還元剤を１乃至５０当量用い、好ましくは１乃至１０当量用いる。工程（ｑ）において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水或いはこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、−１０乃至１００℃程度、好ましくは０乃至５０℃の反応温度で１乃至２０時間程度、好ましくは１乃至５時間反応を行う。工程（ｒ）では、得られたアニリン誘導体［Ｉ−ｅ］を公知の方法或いはそれに準じた方法により、ジアゾニウムカチオンを経る脱アミノ化反応に付し、化合物［Ｉ−ｆ］とする。
上記工程（ｐ）、（ｑ）及び（ｒ）において得られる本発明の化合物［Ｉ−ｄ］、［Ｉ−ｅ］及び［Ｉ−ｆ］は常法に従って、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
上記各式中で、Ｒ５及びＡｒが有する置換基によっては、適宜保護及び脱保護が必要な場合がある。例えばＲ５がアラルキル基の場合には、保護の必要な置換基として水酸基、カルボキシル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基等が挙げられ、水酸基を用いた場合には、保護基としては、例えば低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、低級アルキルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シリル基等が用いられる。各置換基の保護及び脱保護については、前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス、１９９１年（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１）等に記載の方法に準じて行うことができる。
なお、上記の各工程の反応における反応条件や試薬等は適宜変更可能であることはいうまでもない。また、各工程の反応は、反応の性質や試薬の種類に応じて、溶媒の存在下或いは溶媒の非存在下に行うことができる。溶媒を用いる場合、反応に支障を及ぼさず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等を用いることができる。
次に、一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物が示すオレキシン受容体拮抗作用及び試験方法を以下に示す。
一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物が優れたＯＸ２受容体拮抗作用を有することは、以下に示すオレキシンによる細胞内カルシウム濃度上昇の阻害試験によって実証された。
（試験方法）
ヒトオレキシンＯＸ１或いはＯＸ２受容体をコードするｃＤＮＡ配列（ジェンバンク、ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＡＦ０４１２４３及びＡＦ０４１２４５参照）を各々哺乳類発現プラスミドベクターｐＩＲＥＳＩｎｅｏ（クロンテック社製）のＥｃｏＲＶ−ＥｃｏＲＩサイト及びｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）のＰｍ１Ｉ−ＸｂａＩサイトにクローニングした。得られたベクターをリポフェクトアミンプラス試薬（ライフテクノロジー社製）を用いてチャイニーズハムスター卵巣細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカンタイプカルチャーコレクション、ＡＴＣＣ  ｎｕｍｂｅｒ  ＣＣＬ−６１）にトランスフェクトした。その後２ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇ４１８、ライフテクノロジー社製）に耐性の細胞を選択し、ヒトＯＸ１或いはＯＸ２受容体安定発現細胞株を得た。上記で得られたオレキシンＯＸ１或いはＯＸ２受容体安定発現細胞に、カルシウム濃度の蛍光指示薬であるｆｌｕｏ−３，ＡＭ（モレキュラープローブ社製）を取り込ませた後に、アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４に調製した、２０ｍＭヘペス、０．５％ウシ血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシドを含むハンクス平衡塩溶液）中にて、０．３ｎＭのオレキシンＡを添加し、細胞内カルシウム濃度変化をフリッパー［ＦＬＩＰＲ（ＦＬｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）、モレキュラーデバイス社製］を用いて経時的に測定した。細胞内カルシウム濃度上昇に及ぼす被検化合物の効果は、オレキシンＡ添加５分前にアッセイ溶液中に種々の濃度の被検化合物を添加しておくことによって測定し、０．３ｎＭオレキシンＡ添加によって引き起こされる細胞内カルシウム濃度上昇量に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた（表１）。
2001085693.tif 000012
上記に示す通り、本発明化合物はＯＸ２受容体を発現させた細胞におけるオレキシンＡによる細胞内カルシウム濃度の上昇を１０−８〜１０−７Ｍオーダーの５０％阻害濃度を有して、強力に阻害した。一方、ＯＸ１受容体発現細胞における細胞内カルシウム濃度の上昇に対する本発明の化合物の５０％阻害濃度は、ＯＸ２受容体発現細胞に対する値に比べ３０〜３００倍以上高く、本発明化合物の作用がＯＸ２受容体選択的であることが示された。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。そのような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等のデンプン類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばアルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子等、例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等の通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加剤を使用し、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の形態として製造される。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のまま或いは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は通常、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、患者の症状、年齢、性別、使用される化合物の種類、配合された組成物等によって変化することに注意すべきである。例えば、１日あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与の場合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回乃至５回である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
なお、本発明化合物の製造に用いる原料化合物の製造方法を以下に参考例として示す。
参考例１
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（１．０１ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液へトリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）及びジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．１８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した（５０ｍｌ×３）。集めた水層へ６Ｎ塩酸を加え、ｐＨ３に調整した後クロロホルムで抽出した（５０ｍｌ×３）。集めたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別後、減圧下濃縮し無色油状物質（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
参考例２
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸から参考例１と同様にして標記化合物を得た。
参考例３
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸から参考例（１）と同様にして標記化合物を得た。
参考例４
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド
参考例（１）で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸（１．９５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．８２ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液へ加え、５分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍｌ，２３．５４ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏｐ，３．６ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈した後、水（５０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾過後、濾液を濃縮した。残さを酢酸エチル及びヘキサン（１：１）の混合溶媒を溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し無色油状物質として標記化合物（３．４３ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６ａｎｄ０．９９（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．５３−４．０３（ｍ，８Ｈ），４．４８−４．８５（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．６１ａｎｄ６．６２（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ）
参考例５
Ｎ−（２Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例（２）で得られた（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸から参考例（４）と同様にして標記化合物を得た
参考例６
Ｎ−（２Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例（３）で得られた（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸から参考例（４）と同様にして標記化合物を得た。
参考例７
Ｎ−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
上記参考例（４）で得られたＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．４３ｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）に溶解し、１０時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残さをジエチルエーテル（５００ｍｌ）溶液に懸濁した。得られた淡黄色粉末を濾取し、減圧下室温で乾燥し、標記化合物（１．８０ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８５ａｎｄ０．９１（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．４８−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．５２−３．８９（ｍ，８Ｈ），４．３５−４．７２（ｍ，２Ｈ），６．７０，６．７２，６．７６ａｎｄ６．８０（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ）
参考例８
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
上記参考例（５）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから参考例（７）と同様にして標記化合物を得た。
参考例９
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
上記参考例（６）で得られたＮ−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから参考例（７）と同様にして標記化合物を得た。
参考例１０
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−６−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ，４０８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して白色固体の標記化合物（２０７ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝２７Ｈｚ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈ），６．３０−７．２５（ｍ，７Ｈ）
参考例１１
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸から参考例（１０）と同様にして標記化合物を得た。
参考例１２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸から参考例（１０）と同様にして標記化合物を得た。
参考例１３
２−アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
上記参考例（１０）で得られたＮ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（２０７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。４時間後、反応液を濃縮し、クロロホルム溶液で希釈して、重曹水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して黄色油状物の標記化合物（３３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ）
参考例１４
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
参考例（１１）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドから参考例（１３）と同様にして標記化合物を得た。
参考例１５
（２Ｒ）−２−アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
参考例１２で得られたＮ−［（２Ｒ）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドから参考例（１３）と同様にして標記化合物を得た。
参考例１６
１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−メチル−２−ブロモブタン−１−オン
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（４７２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（８ｍｌ）に、市販のラセミ体α−ブロモイソ吉草酸クロリド（３２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（約１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、得られたガム状物質を単離精製することなく、実施例（２７）及び（２８）の反応に用いた。
参考例１７
２−ベンジル−６，７，８−トリメトキシ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン
（３，４、５−トリメトキシフェニル）酢酸（９．８ｇ，４３．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．５ｇ，５４．６８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（６．８ｇ，６３．４６ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加え、室温で１０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残さをクロロホルム（３５０ｍｌ）で希釈した後、水（３００ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で濃縮し黄色固体を得た。得られた黄色固体をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（４．２３ｇ，１１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、９０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、硫酸ナトリウム１０水和物（４０ｇ）及び少量の飽和フッ化カリウム水溶液を加え、室温で３０分間激しく撹拌した。反応混合物に硫酸マグネシウム（８０ｇ）を加え、１５分間室温で激しく撹拌した後、無機物を濾別し、残さを酢酸エチルで充分洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、褐色油状物質を得た。得られた褐色油状物質をクロロホルムに溶解し、クロロぎ酸メチル（１０ｍｌ，１２９．４ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９．７８ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温中１時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）で洗浄後、水層をクロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残さをオキシ塩化リン（１００ｍｌ）に溶解し、五酸化二リン（２２ｇ）を加え、懸濁液を２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧下オキシ塩化リンを留去した。残さに氷をゆっくり加えた後、反応溶液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で５回抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル及びヘキサン（１：３〜３：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８．７５ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）
参考例１８
６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例（１７）で得た２−ベンジル−６，７，８−トリメトキシ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン（８．７５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）へ水素化リチウムアルミニウム（２．６ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、９０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、硫酸ナトリウム１０水和物（２６ｇ）及び少量の飽和フッ化カリウム水溶液を加え、室温で３０分激しく撹拌した。反応混合物に硫酸マグネシウム（５０ｇ）を加え、１５分間室温で激しく撹拌した後、無機物を濾別し、残さを酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、無色油状物質を得た。得られた無色油状物質をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（８７０ｍｇ）を加え、混合物を１気圧水素雰囲気下で室温中１０時間激しく撹拌した。パラジウム−炭素を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し褐色固体の標題化合物（６．０ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）
実施例１
Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
上記参考例（７）で得られたＮ−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３９．８ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍｌ）へ、塩化ベンゾイル（２０μｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した（５０ｍｌ×２）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濃縮した。残さを酢酸エチル及びヘキサン（２：１）を展開溶媒として用いた薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標題化合物（３８．５ｍｇ，７２．１％）を無色フォーム状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０６ａｎｄ１．１２（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．７６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６６−４．１３（ｍ，８Ｈ）４．５２−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．２３ａｎｄ５．２７（ｓ  ｅａｃｈ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ）
実施例２
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（３，４−ジメチルフェニル）カルボキシアミド
上記参考例（１３）で得られた２−アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（３２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏｐ，５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチル安息香酸（２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で撹拌した。以下実施例（１）と同様の後処理を行って、無色固体の標記化合物（１８．６ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４．４１−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ）
実施例３
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］−ベンズアミド
参考例（１５）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９６ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．０４ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で撹拌した。以下実施例（１）と同様の後処理を行って、標記化合物（５２ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４．６０（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
実施例３と同様の方法により、実施例４の化合物を得た。
実施例４
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジルエチル］（３，５−ジクロロフェニル）カルボキシアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ）
実施例５
１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−（２Ｓ）−（ベンジルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン
参考例（１４）で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（２１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．０１ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で撹拌した。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して無色油状の標題化合物（１７ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，２４Ｈｚ），３．８０（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ），６．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）
実施例６
（２Ｓ）−２−（Ｎ−４−ピリジルメチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
参考例（８）で得られたＮ−［（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）へ、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応混合物へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え３０分撹拌し、反応を停止した後、有機層を分離し、減圧下濃縮して得られた残さをクロロホルム及びメタノール（３０：１）を展開溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色結晶の標題化合物（１９．８ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７ａｎｄ１．０２（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．６２−４．１３（ｍ，８Ｈ），４．３１−４．９９（ｍ，２Ｈ），６．４０，６．６６，６．６４ａｎｄ６．６５（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．５６（ｍ，２Ｈ）
実施例７
（２Ｒ）−２−（Ｎ−４−ピリジルメチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
参考例（９）で得られたＮ−［（２Ｒ）−アミノ−３，３−ジメチルブチリル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて実施例（６）と同様の方法により、標記化合物を得た。
以下実施例（６）と同様の方法により、実施例（８）〜（２１）の化合物を得た。
実施例８
（２Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチル−２−（（２−チアゾリルメチル）アミノ）ブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９９ａｎｄ１．０３（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３２−４．０２（ｍ，１０Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．９７（ｍ，２Ｈ），６．５１，６．６１ａｎｄ６．６３（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．２３ａｎｄ７．２６（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５８ａｎｄ７．６６（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
実施例９
（２Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチル−２−（（３−フェニルプロピル）アミノ）ブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７ａｎｄ０．９９（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），１．６０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５２−４．０１（ｍ，７Ｈ），４．４２−５．０２（ｍ，２Ｈ），６．５６，６．６１ａｎｄ６．６３（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．０２−７．３３（ｍ，５Ｈ）
実施例１０
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０１ａｎｄ１．０５（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４８−４．０１（ｍ，１１Ｈ），４．３９−４．９５（ｍ，２Ｈ），６．４０，６．５９，６．６０ａｎｄ６．６２（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．３６ａｎｄ７．４７（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５ａｎｄ８．０１（ｄｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝２．６ａｎｄ８．５Ｈｚ），８．４３ａｎｄ８．５２（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
実施例１１
（２Ｓ）−２−（２−キノリルメチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６ａｎｄ０．９９（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．５９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６７−４．１８（ｍ，９Ｈ），４．３３−４．８９（ｍ，２Ｈ），６．３１，６．５４，６．５６ａｎｄ６．６０（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．４３−８．１１（ｍ，６Ｈ）
実施例１２
（２Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ−２−チエニル）メチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９８ａｎｄ１．０１（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３８−４．１９（ｍ，１１Ｈ），４．４１−５．００（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．８７（ｍ，４Ｈ）
実施例１３
（２Ｓ）−２−（２−（５−エチル−２−フリル）メチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＯｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４ａｎｄ０．９８（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０−４．０１（ｍ，１１Ｈ），４．４８−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．７３−６．０６（ｍ，２Ｈ），６．５３，６．６１ａｎｄ６．６３（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ）
実施例１４
（２Ｓ）−２−（２−（５−ニトロ−２−フリル）メチルアミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６ａｎｄ１．０１（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，８Ｈ），４．４３−４．９８（ｍ，２Ｈ），６．３７ａｎｄ６．４８（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５６，６．６１ａｎｄ６．６２（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．１６ａｎｄ７．２１（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
実施例１５
３−（｛［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７ａｎｄ１．０１（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．５１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６４−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３３−５．０１（ｍ，２Ｈ），６．４２−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．７６（ｍ，４Ｈ）
実施例１６
（２Ｓ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５ａｎｄ０．９９（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４９−３．９２（ｍ，１６Ｈ），４．３０−４．６９（ｍ，２Ｈ），６．１９−６．６２（ｍ，４Ｈ），７．０９ａｎｄ７．２２（ｄ  ｅａｃｈ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
実施例１７
２−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル））−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８７ａｎｄ０．９１（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．２７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６７−４．１５（ｍ，１２Ｈ），４．３２−４．５９（ｍ，２Ｈ），６．５１，６．５２，６．５３ａｎｄ６．６０（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．１１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６７（ｍ，１Ｈ）
実施例１８
（２Ｓ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル））−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６ａｎｄ１．００（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７９−４．１６（ｍ，８Ｈ），４．３９−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．９５（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．９１（ｍ，５Ｈ）
実施例１９
１−（６，７−ジメトキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル））−（２Ｓ）−２−［（インドール−３−イルメチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５ａｎｄ１．０２（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．５６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６−４．１８（ｍ，１２Ｈ），４．２３−５．３６（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６４−８．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例２０
２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル］アミノ−１−（６，７−ジメトキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル））−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４ａｎｄ０．９９（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，１２Ｈ），４．４１−４．７７（ｍ，２Ｈ），６．５１，６．６０ａｎｄ６．６２（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），８．１３ａｎｄ８．１９（ｓ  ｅａｃｈ，１Ｈ）
実施例２１
１−（６，７−ジメトキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル））−（２Ｓ）−２−［（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９１ａｎｄ０．９８（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．８２ａｎｄ２．８５（ｓ  ｅａｃｈ，６Ｈ），２．６０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０−６．５２（ｍ，１２Ｈ），４．３８−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４２−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．３４（ｍ，２Ｈ）
実施例２２
２−（ベンジルアミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
参考例（７）で得られたＮ−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（４３．２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）へ、無水炭酸カリウム（１２０ｍｇ）、塩化ベンジル（２０μｌ，０．１７４ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル及びヘキサンの１：１混合物（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル及びヘキサン（２：１）を溶出溶媒として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標題化合物（３３．５ｍｇ，５９．６％）を無色泡状物質として得た。
実施例（２２）と同様の方法により、下記実施例（２３）の化合物を得た。
実施例２３
（２Ｓ）−２−（３−ブロモベンジルアミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９８ａｎｄ１．０２（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５９−４．０８（ｍ，８Ｈ），４．３０−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４３，６．６１ａｎｄ６．６４（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．０１−７．５０（ｍ，４Ｈ）
実施例２４
（２Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチル−２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン−１−オン
参考例（７）で得られたＮ−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．０５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１００ｍｌ）へ、無水炭酸カリウム（６４０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロニトロベンゼン（８２０ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテル溶液（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを酢酸エチル及びヘキサン（１：４〜２：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、橙色泡状の標題化合物（３９５ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１４ａｎｄ１．１６（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．７６ａｎｄ２．８７（ｔ  ｅａｃｈ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７６−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．４６−４．８１（ｍ，３Ｈ），６．５１−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．８０（ｍ，１Ｈ）
実施例２５
（２Ｓ）−２−（（２−アミノフェニル）アミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
上記実施例（２４）で得られた（２Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチル−２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン−１−オン（３９５ｍｇ，０．９２ｍｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）へ、エタノール（５ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。不溶物が溶解するまで反応溶液へ水を加えた後、粉末状の鉄（６ｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、過剰の鉄及び無機塩をセライト濾過し、濾液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別後、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル及びヘキサン（１：１）、次いでクロロホルム及びメタノール（２０：１）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色泡状の標題化合物（３２１ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０１ａｎｄ１．１４（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．３４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．１２（ｍ，９Ｈ），４．４２−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．７３（ｍ，５Ｈ）
実施例２６
（２Ｓ）−２−（フェニルアミノ）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン
上記実施例（２５）で得られた（２Ｓ）−２−［（２−アミノフェニル）アミノ］−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍｌ）へ四フッ化ホウ酸（１．５ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（２０ｍｇ／０．２ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同温で３０分間撹拌した。反応溶液へ酸化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、ジオキサン（２ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。残さをクロロホルム（５ｍｌ）で２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残さをヘキサン及び酢酸エチル（２：１）を展開溶媒に用いたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、緑色油状の標題化合物（６８．０ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０ａｎｄ１．２６（ｓ  ｅａｃｈ，９Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．３５−４．０６（ｍ，９Ｈ），４．４４−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４，６．３６，６．４４ａｎｄ６．５５（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７７−８．０３（ｍ，２Ｈ）
実施例２７
１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−メチル−２−（フェノキシ）ブタン−１−オン
参考例（１６）で得られた１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−メチル−２−ブロモブタン−１−オン（５４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）にフェノール（５０μｌ，０．５６９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ，１０ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチル及びヘキサン（１：１，５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル及びヘキサン（１：１）を展開溶媒に用いた分取用薄層クロマトグラフィーに供し、標題化合物（３０．７ｍｇ，５５％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７−１．２０（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．９２（ｍ，７Ｈ），３．９８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５−５．０１（ｍ，３Ｈ），６．４９−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８６−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）
実施例２７と同様の方法により、下記実施例２８の化合物を得た。
実施例２８
１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−メチル−２−（フェニルチオ）ブタン−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．７９−１．０９（ｍ，６Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７８（ｍ，８Ｈ），４．０３−４．６２（ｍ，２Ｈ），６．５８，６．６３ａｎｄ６．７０（ｓ  ｅａｃｈ，２Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，５Ｈ）
以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものではない。
製剤例１
実施例化合物（４）１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、５００μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル剤とした。
製剤例２
実施例化合物（４）４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径３５５〜１４００μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。
製剤例４
製剤例２と同様の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
産業上の利用可能性
上記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、オレキシン受容体拮抗作用、特にオレキシン受容体の２種のサブタイプの１つであるＯＸ２受容体に対して拮抗作用を有しているため、例えば、過食症、拒食症等の食欲異常、肥満、糖尿病、味覚異常、不眠症、ナルコレプシー等の睡眠異常、不安症、精神分裂病、躁鬱病、精神錯乱、痴呆、重度の知恵遅れ、運動障害、痛み、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、性的不能等の各種疾患の治療及び予防の医薬の有効成分として有用である。
【国際調査報告】
2001085693.tif 000015
2001085693.tif 000016
2001085693.tif 000017