(57)【要約】新規カルバペネムの製造に有用な中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオール・２塩酸塩の効率の良く、安価な立体選択的な製造方法及びその新規な中間体を提供することを目的とし、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アルキルシリルオキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体からアミノアルコール等の不斉補助剤を使用したアルドール反応より、また結晶性を有する新規な中間体（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジンを経由して上記の中間体を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2003011825.tif 000052
（式中、Ｂｏｃとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
2003011825.tif 000053
（式中、Ｒ１は水素原子、またはトリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基を意味し、Ｂｏｃとは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
2003011825.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
2003011825.tif 000055
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ１ａＲ１ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000056
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000057
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
2003011825.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
2003011825.tif 000060
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000061
で示される光学活性なピロリジン−４−チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
式
2003011825.tif 000062
（式中、Ｂｏｃとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
2003011825.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
2003011825.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
2003011825.tif 000065
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ１ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000066
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000067
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
2003011825.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）若しくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項３】
式
2003011825.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
2003011825.tif 000071
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000072
で示される光学活性なピロリジン−４−チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項４】
式
2003011825.tif 000073
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000074
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000075
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
2003011825.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
2003011825.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000079
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項５】
式
2003011825.tif 000080
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000081
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000082
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
2003011825.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
2003011825.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項６】
式
2003011825.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000086
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項７】
光学活性な不斉補助剤が、（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノールである請求項１、２、４、または５のいずれかの製造方法。
【請求項８】
光学活性な不斉補助剤が、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノールである請求項１、２、４、または５のいずれかの製造方法。
【請求項９】
式
2003011825.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩＩ）またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗菌剤として有用な新規なカルバペネム誘導体の製造に有用な中間体及びその製造方法に関する。
背景技術
本発明における目的化合物である（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオールの合成法は、日本・特開平８−７３４６２号公報、および日本・特開平１１−３５５５６号公報にて示されている。
従来、カルバペネム系抗生物質は、１９７６年ストレプトマイシンカタレヤ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｔｌｅｙａ）から分離されたチエナマイシンの発見以来、数多くの化合物の合成研究が行われている。
また、本発明者らは、鋭意研究の結果、２位に２−置換ピロリジン−４−チオ基を有するカルバペネム誘導体が優れた抗菌作用を有することを見出し、近年特許出願した（日本・特開平８−７３４６２号公報）。その中で特に光学活性な（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオールを有するカルバペネム誘導体がすぐれた抗菌作用を有し、非常に有用である。
本発明者らは、これらの化合物の合成に有用な中間体である光学活性な（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオールの有用な合成法についても見出し、特許出願している（日本・特開平８−７３４６２号公報、および日本・特開平１１−３５５５６号公報）。しかし、日本・特開平８−７３４６２号公報に記載の方法では、第１工程で不必要な配位のジアステレオマーも生成するので、不必要なジアステレオマーを分離除去しなければならず、又、目的の配位を有するジアステレオマーの収率が３０．２％と低いことが欠点として挙げられる。
そこで、日本・特開平１１−３５５５６に記載の発明では、立体選択的製造方法Ｅｖａｎｓ（エバンス法）を採用し、目的物の収率も６３−６７％と大幅に向上した。しかし、本方法では爆発性化合物であるアジド化合物を中間体として経由し、また用いる試薬の経済性の問題点から工業的スケールでの製造は困難である。
そこで本発明者らは、上記技術の有する問題点を鑑みて、選択性、経済性、安全性、精製方法などの点を改良した光学活性な（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオールの有用な合成法について提供することを主目的とする。
発明の開示
カルバペネム誘導体に有用な（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオール・２塩酸塩）の新規合成方法のプロセス研究において、以下に示すような新規物質である（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン）という非常に結晶性が良好で、安定であり、且つ、副生成物である不要なジアステレオマーを効率よく分離可能な中間体を経由する製造方法を発明した。
即ち、本発明は、次の通りである。
（１）式
2003011825.tif 000002
（式中、Ｂｏｃとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
2003011825.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、またはトリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基を意味し、Ｂｏｃとは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
2003011825.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
2003011825.tif 000005
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000006
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000007
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
2003011825.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
2003011825.tif 000010
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000011
で示される光学活性なピロリジン−４−チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
また、（２）式
2003011825.tif 000012
（式中、Ｂｏｃとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
2003011825.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
2003011825.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
2003011825.tif 000015
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000016
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000017
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
2003011825.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）若しくはそれらの水和物の製造方法。
また、（３）式
2003011825.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
2003011825.tif 000021
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000022
で示される光学活性なピロリジン−４−チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
また、（４）式
2003011825.tif 000023
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000024
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000025
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
2003011825.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
2003011825.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
2003011825.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000029
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
また、（５）式
2003011825.tif 000030
（式中、＃２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂが同一でない場合の＃１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶａ）が光学活性であることを意味する。；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Ａは、式−ＮＲ４ａＲ４ｂ（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（ＩＶａ）、式
2003011825.tif 000031
（式中、＃１、＃２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂは前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（ＩＶｂ）、光学活性なシンコニジン、または（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
2003011825.tif 000032
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
2003011825.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン−２−カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
2003011825.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
また、（６）式
2003011825.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
2003011825.tif 000036
（式中、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４−ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
また、（７）光学活性な不斉補助剤が、（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノールである前記（１）、（２）、（４）、または（５）のいずれかの製造方法。
また、（８）光学活性な不斉補助剤が、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノールである前記（１）、（２）、（４）、または（５）のいずれかの製造方法。
また、（９）式
2003011825.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩＩ）またはそれらの水和物。
ここで、本願明細書においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何学体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式に記載に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン酸塩などの有機スルホン酸塩の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グルシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
本願発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に表される「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基をいい、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基  ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−エチル−１メチルプロピル基、１−エチル−２メチルプロピル基などが挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
本明細中において表される「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６ないし１４の芳香族環基をいい、具体的には例えば，フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダニセル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。
本明細書中において表される「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。
本明細中において表される「Ｃ６−１４アリールＣ１−６アルキル基」とは、前記定義のＣ１−６アルキル基が前記定義Ｃ６−１４アリール基でで置換された基をいい、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基などが挙げられる。
本願発明における不斉補助剤とは、光学活性なアミノエタノール誘導体やシンコニジン、光学活性なアミノボルネオール誘導体などがあげられる。光学活性なアミノエタノール誘導体としては具体的には、例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピロリジノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルフォリノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルフォリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンチル−３−フェニル−１−プロパノール、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−４−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−３−メチル−１−ジメチルアミノ−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−メチルアミノ−１，１，２−トリフェニルエタノール、（Ｓ）−２−ジメチル−１，１，３−トリフェニル−１−プロパノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ４−（２−ナフチル）−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−イソプロピル−３−メチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−ジシクロペンチル−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノールなどがあげられ、好ましくは（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、又は（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−４−（２−ナフチル）−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−メチルアミノ−１，１，３−トリフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−１，１−ジナフチル−２−ピロリジンメタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ジナフチル−３−フェニルプロパノールなどがよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明にかかる製造方法を工程ごとに更に詳述する。
2003011825.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｂｏｃは前記定義と同意義を意味する。）
（工程Ａ）
本工程は、水酸基に保護基を導入する工程である。一般に水酸基へのシリル化試薬の保護基導入反応の通常に利用されている条件により行うことができるが、例えばアルコール化合物（１−１）にトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下、ｔブチルジメチルシリルクロライド、ｔブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリｎブチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライド、トリｎブチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのシリル化試薬を反応させることによりピロリジン誘導体（１−２）で表される化合物を得ることができる。溶媒としてはテトラハイドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応温度は０℃〜−６０℃で行い、好ましくは−２０℃〜−４０℃で行うのがよい。
（工程Ｂ）
本工程は、エステル誘導体（１−２）からアルデヒド誘導体（１−３）への還元の工程である。反応はピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ポタシウムｔ−ブトキサイド、ソディウムフェノキサイド、およびソディウムメトキサイドからなる群から選ばれる塩基を単独で、もしくはこれらの塩基を任意の割合で複数を組み合わせて用いる。還元剤としては例えばソディウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドなどが挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒイドロフラン、ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどを用いることができる。反応温度は０℃〜−７８℃で行い、好ましくは−１０℃〜−６０℃で行うのがよい。
（工程Ｃ）
本工程は、アルドール反応の工程である
アルデヒド誘導体（１−３）とピロリドン誘導体（１−４）との縮合反応（アルドール反応）の工程である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔブチルメチルエーテル、トルエンなどの溶媒中、塩基存在下、不斉補助剤を用い、アルデヒド誘導体（１−３）とピロリドン誘導体（１−４）との縮合反応により目的物縮合体（１−５）を得ることができる。反応温度は−７０℃〜−３０℃で行う。塩基としてはｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等が挙げられるが、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）などを用いることができる。
不斉補助剤としては、光学活性なアミノエタノール誘導体やシンコニジン、光学活性なアミノボルネオール誘導体などがあげられる。光学活性なアミノエタノール誘導体としては具体的には、例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピロリジノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルフォリノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルフォリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンチル−３−フェニル−１−プロパノール、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−４−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−ペンタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチル−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−３−メチル−１−ジメチルアミノ−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−メチルアミノ−１，１，２−トリフェニルエタノール、（Ｓ）−２−ジメチル−１，１，３−トリフェニル−１−プロパノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−２−ベンジル−３−ジメチルアミノ４−（２−ナフチル）−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−イソプロピル−３−メチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−ジシクロペンチル−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノールなどがあげられ、好ましくは（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール、又は（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−４−（２−ナフチル）−１−フェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−メチルアミノ−１，１，３−トリフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−１，１−ジナフチル−２−ピロリジンメタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ジナフチル−３−フェニルプロパノールなどがよい。
反応温度は０℃〜−７８℃で行い、好ましくは−４０℃〜−７８℃で行うのがよい。
（工程Ｄ）
本工程は、ラクタム誘導体（１−５）のアミン誘導体（１−６）への還元の工程である。反応は酸（塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸などのプロトン酸またはＢＦ３Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸、またはヨウ素など）存在下あるいは非存在下、リチウムアルミニウムハイドライト（ＬｉＡｌＨ４）、水酸化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水酸化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ボラン（ＢＨ３）、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）、またはボラン・ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）など還元剤を用いて、テトラハイドロフラン、ジメトキシエタンなどの反応溶媒中行われる。反応は０℃から還流温度下で行う。
（工程Ｅ）
本工程は、水酸基保護基の脱保護の工程である。
一般にシリル基により保護された水酸基の水酸基への保護基脱保護反応の通常に利用されている条件により行うことができる。例えば具体的にはフッ化水素、塩酸、硫酸、リン酸などの酸存在下、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化水素・トリエチルアミン錯体、フッ化カリウム、酸性イオン交換樹脂、または塩化第二鉄存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルエーテルなどの反応溶媒中、反応を行うことができる。反応温度は０℃〜４０℃で行う。
（工程Ｆ）
アルコール誘導体（１−７）からチオール誘導体（１−８）への変換の行程である。日本・特開平１１−３５５５６号記載の方法と同様に行うことができる。
▲１▼アルコール誘導体（１−７）とメタンスルホニルクロライドを反応させることにより、水酸基の１つを選択的にメタンスルホニルオキシ基に変換することができる。反応はトリニチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下行う。テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒を用いて０℃から室温で反応を行うことができる。
▲２▼次にこのメタンスルホニルオキシ基をアシルチオ基への変換を行う。反応はアセトニトリル、アセトン、１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒中チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどのチオカルボン酸塩と反応させることにより、あるいは炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にチオ酢酸、チオ安息香酸等のチオカルボン酸を作用させることにより行われる。
つづいてこの得られたアシルチオ誘導体を水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬存在下、あるいは塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸有機酸存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどを反応溶媒中、窒素原子上の保護基、チオール基の保護基をともに脱保護し、チオール誘導体（１−８）を得ることができる。反応温度は０℃〜６０℃で行う。
本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、ブロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エーテル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えば水酸化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４、）水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、
水素化トリアルキルホウ素カリウム（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリエチルホウ素リチウム（Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ３））、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡＩＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ｔ−ブトキシリチウムアルミニウム（ＬｉＡＩＨ（ｔ−ＢｕＯ）３）、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−ａｌ）、２、２｀−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１｀−ビナフチル（ｂｉｎａｐ）などの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
以下に、実施例を述べる。
実施例１：
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシテトラハイドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート
2003011825.tif 000039
１Ｌフラスコに１−（ｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラハイドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート１００．０ｇ（０．４０８ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４００ｍＬを投入し、室温で完全に溶解させた。室温でイミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）３４．７０ｇ（０．５１０ｍｏｌ，１．２５ｅｑ）、次いで冷水冷却下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）  ７６．８２ｇ（０．５１０ｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍＬで洗い込みを行った（反応温度８．１℃から１０．９℃）。その後室温で１８．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）５００ｍＬ，水５００ｍＬで２Ｌ分液フラスコに移し、水層を分液後、有機層を水：メタノール＝２：１  ５００ｍＬ（ｘ２）、飽和食塩水５００ｍＬ（ｘ１）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム２０．０ｇで乾燥後、濾過し、濾液を４０℃で減圧濃縮した。濃縮残査をトルエン１５０ｍＬで２回共沸し、標記化合物を含む粗体を１４５．９５ｇ得た。
実施例２：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ホルミルピロリジン
2003011825.tif 000040
窒素雰囲気下、５Ｌ４頸フラスコにナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）２４０．３５ｇ（７０．３％  ｉｎ  トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ），０．８３６ｍｏｌ，２．０５ｅｑ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）８３６ｍＬを投入し、撹拌後、−２０℃まで冷却した。ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）７４．３０ｇ（１．０４５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル溶液（２７１ｍＬ）を、２０分かけて滴下し（内温−２０．０℃から−１４．２℃）、滴下終了後内温１５℃まで昇温し、更に５０分撹拌した。カリウムｔブトキシド９．３８ｇ（０．０８３６ｍｏｌ）のテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）溶液（４２ｍＬ）を滴下し（内温１８．３℃から２０．４℃）、さらに８０分撹拌した。この還元剤を−６０℃まで冷却し、１−（ｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−［１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシテトラハイドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート１４５．９５ｇ（実施例１）のｔ−ブチルメチルエーテル溶液（５１０ｍＬ）を３分かけて滴下し（内温−６０．０℃から−５５℃）、滴下後反応液を−１５℃程度まで昇温した。さらに１時間撹拌後、再び−６０℃まで冷却した。反応液に３Ｎ塩酸１６４４ｍＬを４分かけて滴下し（内温−６０．９℃から４．７℃）、反応をクエンチした。反応液を５Ｌ分液フラスコに移し、水層を分液後、０．１Ｎ塩酸１０２０ｍＬ、１０％塩化ナトリウム水溶液１０２０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０２０ｍＬ、５％塩化ナトリウム水溶液１０２０ｍＬ（ｘ２）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム３０ｇで乾燥後、濾過し、濾液を４０℃で減圧濃縮した。濃縮残査をトルエン５００ｍＬで２回共沸し、標記化合物を含む粗体１３５．５ｇ得た。
実施例３−１：
（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［［（Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン−２−オン
2003011825.tif 000041
窒素気流下、シンコニジン（９８．２ｇ，３３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍｌ）懸濁液を−７０℃に冷却した。この懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（６６８ｍｌ、６６８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。続いて、この溶液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソピロリジン（６１．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。この溶液を−７０℃にて１．５時間撹拌し、エノレート溶液とした。
窒素気流下、−７０℃に冷却した（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ホルミルピロリジン（１００ｍｇ，３０４ｍｍｏｌ）（実施例２）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、事前に調整した−７０℃のエノレート溶液を１５分かけて滴下した。滴下後この反応溶液を−４０℃に昇温し、２．０時間撹拌した。
氷冷下、４０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）に−４０℃の反応液を１５分かけて滴下し、室温まで昇温した。これを酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出し、有機層を２０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）×２、水（５００ｍｌ）、飽和重曹液（１０００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をジメトキシエタンで共沸濃縮し、標記化合物を含む粗体（２１１ｇ）を得た。この化合物は精製することなく、次反応に利用した。
尚、高速液体クロマトグラフィーにより、この粗体中には工程Ｃの目的物である標記化合物と３つのジアステレオマーが相対面積比（目的物：ジアステレオマー１：ジアステレオマー２：ジアステレオマー３）＝６０：２４：１６：０の割合で含有していることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６０〜１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，２１Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．３９〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７６〜３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１３〜４．５５（３Ｈ，ｍ）
実施例３−１と同様方法で、Ｒ１と不斉補助剤を種々変えて反応を行い、以下の選択性で（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［［（Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン−２−オンとそのジアステレオマーを得ることができた。
2003011825.tif 000042
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表１〜表４中、ＴＥＳとはトリエチルシリル基を、ＴＢＤＭＳとはｔブチルジメチルシリル基を意味する。
実施例４：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔブトキシカルボニルピロリジン、３−イル（Ｒ）ヒドロキシ］メチル］−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
2003011825.tif 000047
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２４．７ｇ，６５２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）懸濁液に硫酸（１８．１ｍｌ）／ジメトキシエタン溶液（９１ｍｌ）を１５分間かけて滴下した。氷冷下、この懸濁液に（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［［（Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン−２−オン（４０．９ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を含む粗体（１０５．５ｇ）（実施例３−１）のジメトキシエタン（２４０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。この反応液を６０℃で１時間撹拌後、氷冷下、メタノール（５３ｍｌ）でクエンチした。続いて、この反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍｌ）を加え４０℃にて抽出した。この有機層を１０％食塩水（１６０ｍｌ）×３で洗浄した。有機層を濃縮し、標記化合物を含む粗体（７１．０ｇ）を得た。この反応物は精製することなく次反応に利用した。
実施例５−１：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン
2003011825.tif 000048
室温下、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、３−イル（Ｒ）ヒドロキシ］メチル］−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを含む粗体（７１．０ｇ）（実施例４）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に７５ｗｔ％フッ化トラブチルアンモニウム水溶液（５１．５ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を４０℃で２．５時間撹拌後、さらに７５ｗｔ％フッ化トラブチルアンモニウム水溶液（２４０ｍｌ）で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２４０ｍｌ）で抽出した。この有機層を１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）×３．５％食塩水（６０ｍｌ、５％重曹水（１２０ｍｌ）、水（６０ｍｌ９×２で順次洗浄した。有機層を濃縮し、その残さ（５２．３ｇ）をｎ−酢酸ブチルで共沸濃縮し、ｎ−酢酸ブチル（１９２ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（３８５ｍｌ）を加え６０℃で加熱溶解させた。６０℃より２３℃まで徐々に冷却し１６時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、ｎ−酢酸ブチル／ｎ−ヘプタン＝１：２溶液（９６ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物結晶（１５．３ｇ、含量：９６％）を得た。
なお、高速液体クロマトグラフィーにより、この標記化合物とその他３つの前記記載のジアステレオマーが相対面積比（標記化合物：ジアステレオマー１：ジアステレオマー２：ジアステレオマー３）＝９５：３．３：１．６：０の割合で含有していることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６５−２．１５（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例５−２：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン（別法）
2003011825.tif 000049
１０％の塩酸０．３７ｇ（１．１ｍｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［［（３Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブチルジメチルシリルオキシ］ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）（実施例４）、メタノール０．８ｍｌを仕込み、２０℃で１時間反応させた。次いで、反応液を内温０℃以下で７％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌに滴下し、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残さを酢酸−ｎ−ブチル３．８ｇ／ｎ−ペンタン８．９ｇから再結晶し、標記化合物０．３３ｇ（収率＝８５％）を得た。
実施例５−３：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン（別法）
2003011825.tif 000050
リン酸０．２９ｇ（３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ）ピロリジン−２−イル）メチル）ピロリジン０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）（実施例４）、テトラハイドロフラン２ｍｌ及び水１ｍｌを仕込み、５０℃で８時間反応させた。撹拌下、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌに滴下し、さらにｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、次いで得られた残さを酢酸−ｎ−ブチル３．５ｇ／ｎ−ペンタン８．２ｇから再結晶し、標記化合物０．３２ｇ（収率＝８３．２％）を得た。
実施例５−４：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン（別法）
2003011825.tif 000051
塩化第二鉄・６水和物０．３６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）（実施例４）、テトラハイドロフラン２ｍｌ及び水１ｍｌを仕込み、２０℃で５時間反応させた。反応液を撹拌下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌに滴下し、さらにｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、この粗体を酢酸−ｎ−ブチル３．５ｇ／ｎ−ペンタン８．２ｇから再結晶し、標記化合物０．３２ｇ（収率＝８３．２％）を得た。
光学活性アミノアルコールは、光学活性なアミノ酸または保護された光学活性なアミノ酸と有機リチウム試薬、または有機マグネシウム試薬などの有機金属試薬との反応により、一般的に用いられている方法により合成できる。具体的には例えば、日本・特開昭５６−６５８４８号公報、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ（１９６９）ｐ１４５、またはＴｅｔｒａ．ｌｅｔｔ．（１９９０）ｐ４９８５などに記載の方法で各種光学活性アミノアルコールを合成することができる。具体的には以下、本願発明で使用した不斉補助剤であるアミノアルコールのいくつかの製造方法について説明する。
参考例１：
（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール  ｄ−フェニルアラニンメチルエステルベンゾフェノンイミン８３．２ｇをテトラハイドロフラン２５０ｍｌに溶解し、減圧、窒素置換を３回繰り返し行った。これにベンジルマグネシウムクロライド（１．０６Ｍ  ｉｎ  テトラハイドロフラン）４５５ｍｌを氷冷下で滴下し（内温４〜１９℃）、そのまま室温で２時間反応させた。ＴＬＣで原料の消失を確認後、再び０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム２３０ｍｌを加えクエンチした。水２３０ｍｌを加え、酢酸エチル４５０ｍｌで抽出、有機層を１０％塩化ナトリウム４５０ｍｌで洗浄、濃縮し、１２８．１ｇの付加体を得た。これをテトラハイドロフラン６２０ｍｌに溶解し、２Ｎの塩酸３１０ｍｌを加え、油浴５０〜６０℃で２時間反応させた。原料の消失を確認後、室温に戻し、反応液をヘキサン１２４０ｍｌ、水３１０ｍｌの入った分液ロートに注いだ。メタノール１９０ｍｌで洗い込み、抽出、分液した。水層に２Ｎ−水酸化ナトリウム３６０ｍｌ、酢酸エタノール９３０ｍｌを加え抽出（水層ｐＨ８）、有機層を１０％塩化ナトリウム４５０ｍｌで洗浄、硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥、濾過、濃縮し粗結晶６３．４ｇを得た。粗結晶にｔ−ブチルメチルエーテル６５０ｍｌを加え還流下溶解し、その後室温まで放冷し結晶化させた。ヘキサン１３００ｍｌを加え０℃に冷却し、１時間攪拌後結晶を濾過した。ヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル３：１（ｃｏｌｄ）で洗浄、減圧乾燥し、標記化合物（（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール）４１．３ｇを得た。
参考例２：
（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール（別法）
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩３００ｇ（１．３９ｍｏｌ）をテトラハイドロフラン３Ｌに懸濁し、減圧、窒素置換を３回繰り返し行った。これにベンジルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ  ｉｎ  テトラヒドロフラン）２．７８Ｌ（ｅｑ）を氷冷下９０分かけて滴下した（内温３〜１５℃）。滴下終了７５分後、１０％塩化アンモニウム４．８Ｌを発熱に注意しながら加えクエンチした（内温１〜３１℃）。反応液を２０Ｌ分液に移し、酢酸エチル６Ｌで抽出、分離が悪いので水３Ｌ加えた。分液後、有機層を１０％塩化アンモニウム３Ｌ、１８％塩化ナトリウム３Ｌ、７％塩化ナトリウム３Ｌの順に洗浄した。硫酸マグネシウム５００ｇを加え乾燥、濾過、濃縮し粗結晶をｔ−ブチルメチルエーテル２．５Ｌより再結晶化させ、標記化合物（（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール）２３８ｇを得た。
参考例３：
（Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール
３００ｍＬフラスコに（Ｒ）−１−アミノ−２−ベンジル−１，３−ジフェニル−２−プロパノール４０．０ｇ（１２０．７ｍｍｏｌ）およびホルムアミド９６ｍＬを投入し、懸濁状態のまま加熱した。１７０℃で完溶し、そのまま３．５時間撹拌した。ＮＨシリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で反応終了確認後、室温まで冷却し、酢酸エチル５００ｍＬ，水１００ｍＬを加え分液し、水５０ｍＬ，飽和塩化ナトリウム５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を６２．４８ｇまで減圧濃縮した。濃縮残査にｔ−ブチルメチルエーテル６０ｍＬ、酢酸エチル１１０ｍＬを加え、９０℃で加熱懸濁精製した。そのまま溶媒１１０ｍＬを留去し、氷冷で結晶を濾過した。得られた結晶を冷ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍＬで洗浄し、室温で１時間減圧乾燥し、Ｎ−ホルムアミド体３２．０５ｇ（８９．１６ｍｍｏｌ，ｙ．７４％）を得た。窒素雰囲気下２Ｌ４頸フラスコに、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）８４．０ｇ（７０％  ｉｎ  Ｔｏｌｕｅｎｅ，２９２．１ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびテトラハイドロフラン８４ｍＬを投入した。氷冷下、ホルミル体３０．００ｇ（８３．４６ｍｍｏｌ）をテトラハイドロフラン６００ｍＬに溶解したモノをゆっくり滴下した。滴下後、１．５時間加熱還流し、ＮＨシリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で反応終了確認後、氷冷下、４Ｎの水酸化ナトリウム２９３ｍＬを加え反応をクエンチした。ｔ−ブチルメチルエーテル１０００ｍＬを加え分液後、有機層を２Ｎの水酸化ナトリウム１００ｍＬ，水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム１５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を３０．３２ｇまで減圧濃縮した。濃縮残査をｔ−ブチルメチルエーテル７５ｍＬで結晶化し、標記化合物（（Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルアミノ−１，４−ジフェニル−２−ブタノール）２０．８２ｇを得た。上記のＴｏｌｕｅｎｅはトルエンを意味する。
参考例４：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノール
ｄ−フェニルアラニンエチルエステルベンゾフェノンイミン２．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、これにＤＩＢＡＬ（１Ｍ  ｉｎ  ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ））５．６ｍｌ，トリイソブチルアルミニウム（ＴＲＩＢＡＬ（Ｔｒｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ））（１Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎ）ｅ）５．６ｍｌの混合物を−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、フィニルマグネシウムブロマイド（ＰｈＭｇＢｒ）（３Ｍ  ｉｎ  ｅｔｈｅｒ（エーテル））５．６ｍｌを滴下し、そのまま室温まで昇温し反応させた。１時間後再び冷却し、−３０℃で飽和塩化アンモニウム（ｓａｔＮＨ４Ｃｌ）を加えクエンチした。生じるゲルを２Ｎの塩酸を加え溶解し、分液、有機層を１０％塩化ナトリウム−５％炭酸水素ナトリウムで洗浄、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／Ｈｅｘ→１０％）で精製し、イミノアルコール７４０ｍｇを得た。これをテトラハイドロフラン１０ｍｌに溶解し、１Ｎの塩酸１０ｍｌを加え、室温で１４時間反応させた。反応液にヘキサン３０ｍｌを加え分液洗浄後、２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ９としたのち酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、アミノアルコール３９０ｍｇを得た。これに、３８％ホルムアルデヒド１．２ｍｌ、ギ酸１．２ｍｌ、アセトニトリル１．２ｍｌを加え、７０℃で１４時間加熱攪拌した。反応液を水で希釈後、２Ｎの水酸化ナトリウムを加えｐＨ９とし酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮して得られる粗生成物をＮＨ  ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／Ｈｅｘ）で精製し、標記化合物（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノール）３６０ｍｇを得た。
尚、上記に記載のｅｑは等量を、Ｈｅｘ若しくはｈｅｘａｎｅはヘキサンを、ｐＨは水酸化イオン濃度を、ｉｎ  ＡはＡを溶媒とし（Ａ中で）を意味する。
産業上の利用可能性
本発明の効果を従来の技術と比較する。日本・特開平８−７３４６２の発明では、（（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン−２−オン誘導体）の不必要なジオステレオマーがより多く得られるため、この化合物の収率は、３０．２％の低い収率であった。
また、日本・特開平１１−３５５５６の発明では、上記（（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ，４Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン−２−オン誘導体）は、６３−６７％の高い収率であるが、このエバンス法での製造方法では、高価な不斉オキサゾリノジン類や爆発性の高いアジト体を経由しなければならない弊害があった。
本発明では、不斉アミノエタノールを触媒として使用した結果、安価、安全で工程数も少なく、６０−８５％の高い収率を得ることができ、大量合成用の製造方法を提供することがでできた。
さらに、上記化合物から（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン）に至る工程としたことで、（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［［（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン）が結晶性の良い性質を有するため、分離精製が容易となる。この２つの利点から（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］ピロリジン−４−チオール・２塩酸塩の収率が非常に高くなる効果を有する。
加えて、不斉補助剤で使用したアミノエタノールは、分液操作により容易に生成物から分離が可能であり、さらに、一般的に結晶性がよいので精製、再利用が可能であるため、より経済的な製造方法となる効果を有する。
【国際調査報告】
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