(57)【要約】本発明は、一般式［Ｉ］2002085890.tif 000100［式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素原子等を、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５は、水素原子、アルキル基等を、Ｒ６は、アリール基又はヘテロアリール基等を表し、Ａ環は窒素原子を１つ含有する５〜８員の脂肪族複素環を表し、Ｚは、カルボニル基又はスルホニル基を表す。］で表される化合物を代表とするベンズイミダゾロン誘導体等に関する。本発明のベンズイミダゾロン誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗する作用を有し、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
2002085890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000060
［式中、Ａ環
2002085890.tif 000061
は、窒素原子を１つ含有する５〜８員の脂肪族複素環を表す。Ｒ１は、ベンゼン環上に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し；Ｒ２は、水素原子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素原子又はＲ３を表し、Ｒ３ａが水素原子のときＲ３ｂはＲ３を表し、Ｒ３ａがＲ３のときＲ３ｂは水素原子を表し；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を表し、又はＲ３とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成し；Ｒ４及びＲ５は、各々同一又は異なって、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表すか、Ｒ４又はＲ５がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか、Ｒ３とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか或いはＲ４とＲ５とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成し；Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、（低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基及びフェノキシ基の群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；Ｚは、カルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を表す。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式［Ｉ−ａ］
2002085890.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環
2002085890.tif 000063
は、請求項１に記載のものと同じである。］である請求項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式［Ｉ−ｂ］
2002085890.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環
2002085890.tif 000065
は、請求項１に記載のものと同じである。］である請求項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ａ環
2002085890.tif 000066
で表される５〜８員の脂肪族複素環が、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環からなる群から選択されるものである請求項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ６が、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（ジメチルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２−（アセトアミド）フェニル基、３−（アセトアミド）フェニル基、３−（クロロメチル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−（フェノキシ）フェニル基、３−（フェノキシ）フェニル基、ピラジニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２，３−ジクロロピリジン−５−イル基、５−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシピリジル基、２−フェノキシピリジル基、２−（メチルチオ）ピリジル基、２−メチルピリジン−５−イル基、３−ブロモピリジン−５−イル基、２，６−ジメトキシピリジル基、２−（プロピルチオ）ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−キノリル基及び３−キノリル基からなる群から選択される基である請求項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項６】
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、
・１−［１−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（ピラジニルカルボニル）−４−ピリジル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）−３−メチレン−ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−クロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（４，５−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−テノイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−（１−ピラジニルカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（２−プロピルチオ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，７α，９β）−４−（ピラジニルカルボニル）−４−アザビシクロ［５．３．０］ノナン−９−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（３−ピリジルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（ピラジニルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン若しくは
・１−［１−［［６−（３−ピリジルカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである請求項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
【請求項７】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000068
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
ａ）一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2002085890.tif 000070
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000071
は、前記に同じである。］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＩＶ］
2002085890.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000073
は、前記に同じである。］で表される化合物を得る工程、
ｂ）工程ａ）で得られた一般式［ＩＶ］で表される化合物を還元する工程、
を包含する方法。
【請求項８】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000075
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000076
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2002085890.tif 000077
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000078
は、前記に同じである。］
で表される化合物とを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される反応剤の存在下で反応させる工程、を包含する方法。
【請求項９】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000080
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000081
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じである。］で表される化合物と一般式［Ｖ］
2002085890.tif 000082
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000083
は、前記に同じである。Ｒ７は、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はｐ−トリルスルホニル基を表す。］で表される化合物とを反応させる工程を包含する方法。
【請求項１０】
一般式［Ｉ−ａ］
2002085890.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環
2002085890.tif 000085
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＶＩ］
2002085890.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環
2002085890.tif 000087
は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＶＩＩ−ａ］
2002085890.tif 000088
［式中、Ｒ６は前記に同じである。］で表されるカルボン酸若又はその活性化誘導体とを反応させる工程、を包含する方法。
【請求項１１】
一般式［Ｉ−ｂ］
2002085890.tif 000089
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環
2002085890.tif 000090
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＶＩ］
2002085890.tif 000091
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環
2002085890.tif 000092
は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＶＩＩ−ｂ］
2002085890.tif 000093
［式中、Ｒ６は前記に同じである。］で表されるスルホン酸若しくはその活性化誘導体とを、塩基の存在下又は非存在下で反応させる工程を包含する方法。
【請求項１２】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000094
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000095
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容されうる添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000096
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000097
は、請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするムスカリン性受容体拮抗薬。
【請求項１４】
一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000098
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環
2002085890.tif 000099
は請求項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療薬及び／又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬の分野において有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関し、より詳しくは、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１とＭ４サブタイプの両方が一方に選択的拮抗作用を有する、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防治療薬として有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関する。
背景技術
ムスカリン受容体には少なくとも５種のサブタイプ（Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体、Ｍ４受容体、Ｍ５受容体）があり、これら受容体は各組識又は臓器に異なった分布で存在している。アトロピン、スコポラミンに代表される非選択的ムスカリン受容体拮抗薬は、これらのサブタイプに対して同程度の強さの遮断作用を有する。これらの薬剤はパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジアのような運動障害、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシアのような消化器疾患、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病、排尿障害に有効であるが、一方で、心悸亢進、眼圧上昇、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘などの副作用を引き起こし、そのため充分な薬効に必要な用量まで用いることができないことがしばしばある［Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（ＡＰＰＬＥＴＯＮ＆ＬＡＮＧＥ），８３−９２頁（１９８９年）；Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ、５巻、６号、３４５−３５２頁（１９９２年）；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  １６ｔｈ  ｅｄ．，１２８２−１２８３頁，１４９９頁（１９９２年）等参照］。
近年の研究により、これらの副作用は、Ｍ２受容体とＭ３受容体の一方又は両方が関わっていることが示されてきた。すなわち、心悸亢進の副作用は主にＭ２受容体遮断に起因すると考えられており、一方、口渇・発汗抑制・散瞳・便秘は主にＭ３受容体遮断に起因すると考えられている［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２９２巻、３号、８７７−８８５頁（２０００年）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．９７巻、１７号、９５７９−９５８４頁（２０００年）等参照］。
一方、パーキンソン病・パーキンソニズム・ジストニア・アキネジアのような運動障害に関しては、Ｍ４受容体が関わっていることが示唆されている［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．９６巻、１８号、１０４８３−１０４８８頁（１９９９年）等参照］。
又、Ｍ４受容体は、胆嚢収縮、膀胱平滑筋の弛緩、疼痛等の様々な生理作用に関与していることも示唆されている［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３９巻、５号、３８９−９５頁（１９９９年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２８３巻、２号、７５０−６頁（１９９７年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１８巻、４号、１９５−２０４頁（１９９８年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２８２巻、１号、４３０−４３９頁（１９９７年）等参照］。
更に、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病に関しては、下記論文に示されるデータから、Ｍ１受容体又はＭ４受容体の関与が示唆される［Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２５巻、５号、４５５−６４頁（１９９４年）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２７巻、９号、９４９−５６頁（１９８８年）等参照］。
上記のことを考慮すると、Ｍ１又はＭ４受容体に対して選択的な拮抗作用を有し、Ｍ２、Ｍ３受容体に対する遮断効果が弱い物質は、心悸亢進、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘等の副作用を起こさずに、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の疾病に治療効果を示すことが期待できる。
本発明化合物と構造的に近似する化合物は、国際公開公報ＷＯ９６／１３２６２号、ＷＯ９７／１６１９２号、ＷＯ９７／４００３５号、ＷＯ９９／３２４８１号等に開示されており、いずれも１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン骨格を有する点で共通する。しかしながら、ＷＯ９７／１６１９２号、ＷＯ９７／４００３５号又はＷＯ９９／３２４８１号に記載の化合物類は、上記骨格のピペリジン環の１位に置換する官能基の種類が本願とは異なっている。一方、ＷＯ９６／１３２６２号ではピペリジン環１位の置換基の種類が幅広い範囲をもってクレイムされており、本願に係る化合物の一部がこの中に包含されるものの、本発明の特徴であるピペリジン環と含窒素脂環族複素環基との間にスペーサーを有する化合物については何ら具体的開示がされていない。
更には、ＷＯ９９／３２４８１号又はＷＯ９７／４００３５号に開示されている化合物については、特にムスカリンＭ１又はＭ４受容体に対し高い選択性を持って阻害することについては記載されていない。一方、ＷＯ９７／１６１９２号、ＷＯ９６／１３２６２号に記載の化合物は、ムスカリンＭ１、Ｍ２及びＭ４受容体に対して阻害作用を示し、Ｍ３受容体に対する阻害作用は弱いと記されてはいるが、具体的な化合物とその阻害活性については何ら開示されておらず、又、Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択的阻害作用を有することについては記載がない。
発明の開示
本発明は、医薬品として有用なムスカリン性受容体Ｍ１サブタイプ又はＭ４サブタイプ、特にＭ４サブタイプに対して選択的拮抗作用を有する化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
更に本発明は、ムスカリン性受容体拮抗薬、及びムスカリン性受容体（特にＭ１又はＭ４受容体）が関連する疾病或いは症状の治療薬・予防薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行い、１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンと含窒素複素環基とを有する化合物群において、両部分構造の間にエチレン基をスペーサーとして有することを化学構造的特徴とする特定のベンズイミダゾロン誘導体が、ムスカリン性受容体のＭ１又はＭ４サブタイプ、特にＭ４サブタイプに対し選択的拮抗作用を有することを見いだし、更にこれらの化合物が、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防薬或いは治療薬として有用であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
項１．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000003
［式中、Ａ環
2002085890.tif 000004
（以下、この基を「Ａ環」という。）は、窒素原子を１つ含有する５〜８員の脂肪族複素環を表す。Ｒ１は、ベンゼン環上に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し；Ｒ２は、水素原子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素原子又はＲ３を表し、Ｒ３ａが水素原子のときＲ３ｂはＲ３を表し、Ｒ３ａがＲ３のときＲ３ｂは水素原子を表し；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を表し、又はＲ３（即ち、Ｒ３ａ又はＲ３ｂ）とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成し；Ｒ４及びＲ５は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表すか、Ｒ４又はＲ５がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか、Ｒ３（即ち、Ｒ３ａ又はＲ３ｂ）とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか或いはＲ４とＲ５とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成し；Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、（低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基及びフェノキシ基の群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；Ｚは、カルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を表す。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項２．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式［Ｉ−ａ］
2002085890.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］である項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項３．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式［Ｉ−ｂ］
2002085890.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環は、項１に記載のものと同義である。］である項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項４．Ａ環が、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環からなる群から選択されるものである項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項５．Ｒ６が、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（ジメチルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２−（アセトアミド）フェニル基、３−（アセトアミド）フェニル基、３−（クロロメチル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−（フェノキシ）フェニル基、３−（フェノキシ）フェニル基、ピラジニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２，３−ジクロロピリジン−５−イル基、５−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシピリジル基、２−フェノキシピリジル基、２−（メチルチオ）ピリジル基、２−メチルピリジン−５−イル基、３−ブロモピリジン−５−イル基、２，６−ジメトキシピリジル基、２−（プロピルチオ）ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−キノリル基及び３−キノリル基からなる群から選択される基である項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項６．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、
・１−［１−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（ピラジニルカルボニル）−４−ピリジル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）−３−メチレン−ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−クロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（４，５−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−テノイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−（１−ピラジニルカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（２−プロピルチオ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，７α，９β）−４−（ピラジニルカルボニル）−４−アザビシクロ［５．３．０］ノナン−９−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（３−ピリジルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（ピラジニルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン若しくは
・１−［１−［［６−（３−ピリジルカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである項１に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項７．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
ａ）一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2002085890.tif 000009
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＩＶ］
2002085890.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物を得る工程、
ｂ）工程ａ）で得られた一般式［ＩＶ］で表される化合物を還元（窒素−炭素二重結合を還元）する工程、
を包含する方法、
項８．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2002085890.tif 000013
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される反応剤（還元剤）の存在下で反応させる工程、を包含する方法、
項９．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［Ｖ］
2002085890.tif 000016
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。Ｒ７は、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はｐ−トリルスルホニル基を表す。］で表される化合物とを、好ましくは塩基の存在下、反応させる工程を包含する方法、
項１０．一般式［Ｉ−ａ］
2002085890.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＶＩ］
2002085890.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＶＩＩ−ａ］
2002085890.tif 000019
［式中、Ｒ６は、前記に同じである。］で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体とを反応（アミド化反応）させる工程を包含する方法、
項１１．一般式［Ｉ−ｂ］
2002085890.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＶＩ］
2002085890.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＶＩＩ−ｂ］
2002085890.tif 000022
［式中、Ｒ６は、前記に同じである。］で表されるスルホン酸若しくはその活性化誘導体とを、塩基の存在下又は非存在下で反応させる工程を包含する方法、
項１２．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容されうる添加剤を含有する医薬組成物、
項１３．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするムスカリン性受容体拮抗薬、
項１４．一般式［Ｉ］
2002085890.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、項１に記載のものと同じである。］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療薬及び／又は予防薬に関する。
さらに本発明は、
項１５．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも水素原子であるか、又はＲ３ａ若しくはＲ３ｂのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である項１〜３のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項１６．Ｒ６が、フェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、ピラジニル基及び３−ピリジル基からなる群から選択される基である項１〜３のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項１７．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＸＩＩＩ］
2002085890.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ−ジメチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ−ジエチル及び尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させる工程を包含する方法、
項１８．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＶ］
2002085890.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物を還元する（窒素−炭素二重結合を還元する）工程を包含する方法、
項１９．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
ａ）一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000028
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＶＩＩＩ］
2002085890.tif 000029
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環は前記に同じである。Ｙは、アミノ基の保護基を表す。］で表される化合物とを反応して一般式［ＩＸ］
2002085890.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とする工程、
ｂ）前記工程ａ）で得られた一般式［ＩＸ］で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式［Ｘ］
2002085890.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とする工程、
ｃ）前記工程ｂ）で得られた一般式［Ｘ］で表される化合物の保護基Ｙを除去して一般式［ＶＩ］
2002085890.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とする工程、
ｄ）前記工程ｃ）で得られた一般式［ＶＩ］で表される化合物と一般式［ＶＩＩ］
2002085890.tif 000033
［式中、Ｒ６及びＺは、前記に同じである。］
で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体とを反応（アミド化反応）させる工程、を包含する方法、
項２０．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2002085890.tif 000034
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と一般式［ＸＩＩ］
2002085890.tif 000035
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。］で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応する工程を包含する方法、
項２１．パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害用の治療及び／又は予防に適する医薬組成物の調製のための一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の使用、
項２２．一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を患者に投与することを特徴とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療方法及び／又は予防方法、に関する。
以下、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基が例示され、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基の任意の位置の水素原子がフェニル基で置換されていてもよい基が例示され、前記の具体例に加えて、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基が例示され、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチルアリル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチルビニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルキニル基が例示され、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基における置換可能な任意の水素原子が１又は２以上、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されているアルキル基が例示され、具体的にはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、硫黄原子に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、スルホニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキル基が置換した基、すなわち、炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基の置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基が例示され、具体的には上記に例示したアルコキシ基に加えて、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「低級アシル基」としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が例示され、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アシルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アシル基が置換した基が例示され、具体的にはホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルコキシ基が置換した基、すなわち、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が例示され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルホニル基に前記ジ低級アルキルアミノ基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルコキシカルボニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペントキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルスルファモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基がモノ置換した基が例示され、具体的には（メチルスルファモイル）アミノ基、（エチルスルファモイル）アミノ基、（プロピルスルファモイル）アミノ基、（イソプロピルスルファモイル）アミノ基、（ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基が置換した基が例示され、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、（ジプロピルスルファモイル）アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には（メチルスルファモイル）メチルアミノ基、（エチルスルファモイル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルスルホニル）アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルホニル基がモノ置換した基が例示され、具体基にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルバモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基、（プロピルカルバモイル）アミノ基、（イソプロピルカルバモイル）アミノ基、（ブチルカルバモイル）アミノ基、（ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基、（エチルメチルカルバモイル）アミノ基、（ジプロピルカルバモイル）アミノ基、（メチルプロピルカルバモイル）アミノ基、（ジイソプロピルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体の「塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性複素環基における酸付加塩を挙げることができる。該酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体
本発明の一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を更に具体的に開示するため、一般式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、その具体例を挙げて更に詳細に説明する。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
又、Ｒ２が水素原子である場合、一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体には式［Ｉ’］で表される互変異性体が存在しうるが、この互変異性体又はその塩も本願発明に包含される。
2002085890.tif 000036
尚、本明細書では、本発明化合物の２−ベンズイミダゾロン骨格の位置番号を下記式［ａ］のとおりとして化合物の命名その他の説明を記載するものとする。
2002085890.tif 000037
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてＲ１としては、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が例示され、より具体的にはハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が例示され、更に、低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が例示され、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が推奨される。
Ｒ１の置換位置は、ベンズイミダゾロン骨格内ベンゼン環上４、５、６、７位のいずれでも差し支えない。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてＲ２としては、水素原子、又はフェニル置換基を有していてよい低級アルキル基が例示され、具体的には水素原子のほかに、メチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
Ｒ１及びＲ２を含むベンズイミダゾロン骨格［ａ］として具体的には、
・１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ペンズイミダゾール−２−オン）、
・４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）等が例示され、好ましくは、
・１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
・５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、
が推奨される。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体において、Ａ環である
2002085890.tif 000038
は、窒素原子を一つ含有する５〜８員の脂肪族複素環であり、具体的にはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタエチレンイミン環、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン環、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環等が例示され、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環又は１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環が推奨される。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてＲ３ａ、Ｒ３ｂは、水素原子又はＲ３を表し、Ｒ３ａが水素原子のときＲ３ｂはＲ３を表し、Ｒ３ａがＲ３のときＲ３ｂは水素原子を表す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級（炭素数１〜６の）アルキル基、低級（炭素数２〜６の）アルケニル基を表すか、或いはＲ３とＲ４とが一緒になって（すなわち、Ｒ３とＲ４とが互いに結合して）これらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成してもよい。
具体的なＲ３として、水素原子、水酸基以外にフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基等が例示され、Ｒ３とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに形成する３〜６員環の炭素環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基が推奨され、又、Ｒ３とＲ４とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに環を形成するものとしてシクロプロパン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成するものが推奨される。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてＲ４、Ｒ５は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なっていてよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級（好ましくは炭素数１〜３）アルキル基、低級（好ましくは炭素数２〜３）アルケニル基を表すか、Ｒ３とＲ４とが一緒になって（すなわち、Ｒ３とＲ４とが互いに結合して）これらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか、Ｒ４若しくはＲ５がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか（下記のｒ−１５）、若しくは、Ｒ４とＲ５とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに（すなわち、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して）３〜６員環の炭素環を形成してもよい。
Ｒ４及びＲ５における具体的なハロゲン原子としてはフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が例示され、低級アルケニル基としてビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基が例示される。
Ｒ３とＲ４とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環（下記のｒ−１７）、シクロブタン環（下記のｒ−１３）、シクロペンタン環（下記のｒ−６又はｒ−２０）、シクロヘキサン環（下記のｒ−８）が例示される。
Ｒ４とＲ５とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環（下記のｒ−１９）、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
これらの置換基の態様の中でも、好ましくはＲ４又はＲ５として水素原子、水酸基、フッ素原子が推奨され、又、Ｒ４又はＲ５がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するものが推奨され、Ｒ３とＲ４とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨され、更にＲ４とＲ５とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨される。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５を含有する脂肪族複素環基の好ましい組み合わせとして、以下の構造のものが例示される。
2002085890.tif 000039
上記組み合わせの中でも特に、（ｒ−１）、（ｒ−２）、（ｒ−４）、（ｒ−１５）、（ｒ−１６）の構造のものが推奨される。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてＲ６としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、（低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基及びフェノキシ基からなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基、好ましくは１種若しくは２種の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基が例示される。これらの置換基の２種以上がアリール基又はヘテロアリール基に結合する場合、その置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
該アリール基として、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基が例示され、該ヘテロアリール基として、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１〜３のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基、又は前記単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基が例示される。
具体的なＲ６におけるアリール基としてフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントリル基が例示され、又、ヘテロアリール基として２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、５−テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−ベンゾイソオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、３−ベンゾイソチアゾリル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イル基、６−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、４−キノリル基、１−イソキノリル基、４−イソキノリル基、１−フタラジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、４−キナゾリニル基、４−シンノリニル基、４−プテリジニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−アリル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ビニル基、２−メチル−アリル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいハロゲン化低級アルキル基とは、１個又は複数のハロゲン原子が置換した低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシルアミノ基としては、例えばホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルスルファモイル基としては、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルスルファモイル基としては、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（低級アルキルスルファモイル）アミノ基としては、例えば（メチルスルファモイル）アミノ基、（エチルスルファモイル）アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基としては、例えば（メチルスルファモイル）メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ基としては、例えば（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（低級アルキルスルホニル）アミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基等が例示される。
これらの各種置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基（即ち、Ｒ６）として具体的には、
・２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、６−ブロモ−３−ピリジル基、５，６−ジクロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピラジニル基等のハロゲン化アリール基又はヘテロアリール基、
・２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、５−シアノ−３−ピリジル基等の、シアノ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基等の、ニトロ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−２−ピラジニル基等の、低級アルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・２−ビニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェニル基、５−ビニル−３−ピリジル基等の、低級アルケニル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・２−エチニルフェニル基、３−エチニルフェニル基、４−エチニルフェニル基、５−エチニル−３−ピリジル基、２−（１−プロピニル）フェニル基、３−（１−プロピニル）フェニル基、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル基、３−（１−ブチニル）フェニル基、５−（１−ブチニル）−３−ピリジル基、５−（１−ヘキシニル）−３−ピリジル基等の、低級アルキニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・３−シクロプロピルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、５−シクロプロピル−３−ピリジル基等の、炭素数３〜６のシクロアルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・３−（クロロメチル）フェニル基、４−（クロロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基等の、ハロゲン化低級アルキル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルアミノ）フェニル基、３−（メチルアミノ）フェニル基、４−（メチルアミノ）フェニル基、２−（メチルアミノ）−３−ピリジル基等の、低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル基等の、ジ低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルチオ）フェニル基、３−（メチルチオ）フェニル基、４−（メチルチオ）フェニル基、２−（メチルチオ）−３−ピリジル基、２−（プロピルチオ）−３−ピリジル基等の、低級アルキルチオ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルスルホニル）フェニル基、３−（メチルスルホニル）フェニル基、４−（メチルスルホニル）フェニル基、２−（メチルスルホニル）−３−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメトキシ）−３−ピリジル基等の、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基等の、低級アシル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−アセトアミドフェニル基、３−アセトアミドフェニル基、４−アセトアミドフェニル基等の、低級アシルアミノ置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メトキシカルボニル）フェニル基、３−（メトキシカルボニル）フェニル基、４−（メトキシカルボニル）フェニル基、５−（メトキシカルボニル）−３−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−カルバモイル−３−ピリジル基等の、カルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（メチルカルバモイル）フェニル基、４−（メチルカルバモイル）フェニル基、２−（メチルカルバモイル）−３−ピリジル基等の、低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、２−（ジメチルカルバモイル）−３−ピリジル基等の、ジ低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−スルファモイルフェニル基、３−スルファモイルフェニル基、４−スルファモイルフェニル基、２−スルファモイル−３−ピリジル基等の、スルファモイル基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルスルファモイル）フェニル基、３−（メチルスルファモイル）フェニル基、４−（メチルスルファモイル）フェニル、２−（メチルスルファモイル）−３−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルスルファモイル）フェニル基、３−（ジメチルスルファモイル）フェニル基、４−（ジメチルスルファモイル）フェニル基、２−（ジメチルスルファモイル）−３−ピリジル基等の、ジ低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルカルバモイルオキシ）フェニル基、３−（メチルカルバモイルオキシ）フェニル基、４−（メチルカルバモイルオキシ）フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル基、３−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル基、４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルスルファモイルアミノ）フェニル基、３−（メチルスルファモイルアミノ）フェニル基、４−（メチルスルファモイルアミノ）フェニル基、２−（メチルスルファモイルアミノ）−３−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル基、４−（ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル基等の、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−［（メチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基、３−［（メチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基、４−［（メチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基等の、（低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−［（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基、３−［（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基、４−［（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ］フェニル基等の、（ジ低級アルキルスルファモイル）（低級アルキル）アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、２−（メチルスルホニルアミノ）−３−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル基、３−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル基、４−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−（ジメチルカルバモイルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルカルバモイルアミノ）フェニル基、４−（ジメチルカルバモイルアミノ）フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、２−フェノキシ−３−ピリジル基等の、フェノキシ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、等が例示される。
上記Ｒ６のなかでも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、２−（ジメチルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２−（アセトアミド）フェニル基、３−（アセトアミド）フェニル基、３−（クロロメチル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−（フェノキシ）フェニル基、３−（フェノキシ）フェニル基、ピラジニル基、５−クロロ−２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、６−ブロモ−３−ピリジル基、クロロ−２−ピリジル基、５，６−ジクロロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、３−５，６−ジフルオロ−３−ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、５−（１−ブチニル）−３−ピリジル基、５−（１−ヘキシニル）−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、２−フェノキシ−３−ピリジル基、２−（メチルチオ）−３−ピリジル基、２−メチル５−ピリジル基、３−ブロモ−５−ピリジル基、２，６−ジメトキシピリジル基、２−（プロピルチオ）−３−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基等が好ましく、より好ましくは、フェニル基、３−トリル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−シアノフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、ピラジニル基、３−ピリジル基等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される具体的な化合物として、以下の構造のものが例示される。尚、不斉炭素を有する化合物において特に記載のないものは、立体異性体の混合物である。
構造例１
2002085890.tif 000040
構造例２
2002085890.tif 000041
構造例３
2002085890.tif 000042
構造例４
2002085890.tif 000043
構造例５
2002085890.tif 000044
構造例６
2002085890.tif 000045
構造例７
2002085890.tif 000046
構造例８
2002085890.tif 000047
構造例９
2002085890.tif 000048
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体のなかでも好ましくは、
・１−［１−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（ピラジニルカルボニル）−４−ピリジル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）−３−メチレン−ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−クロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（４，５−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（２−テノイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−（１−ピラジニルカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［１−［（２−プロピルチオ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［４−フルオロ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（３−ピリジルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［（１α，７α，９β）−４−（ピラジニルカルボニル）−４−アザビシクロ［５．３．０］ノナン−９−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（３−ピリジルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
・１−［１−［２−［７−（ピラジニルカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン又は
・１−［１−［［６−（３−ピリジルカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば下記の製造方法１〜５に示す方法により製造することができる。
製造例１
製造方法１は、アミンと、アルデヒド若しくはケトンとを縮合させ、引き続き又は同時に還元を行う（以下、「還元的アルキル化」ということがある。）２段階反応であり、その概要を次式で示す。
2002085890.tif 000049
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。
具体的な工程としては、
１ａ）一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応（縮合）させ、一般式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程、
１ｂ）工程１ａ）で得られた一般式［ＩＶ］で表される化合物を還元する（窒素−炭二重結合を還元する）工程、を包含する方法である。
当該反応は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子又は低級アルキル基であるか、Ｒ３（Ｒ３ａ又はＲ３ｂ）とＲ４とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成する場合に好ましい方法である。
この反応の際、反応に関与しない官能基が存在する場合は、必要に応じその官能基を保護しておいてこれら一連の反応を行い、還元後に保護基を脱保護することができる。
そのような官能基としては、アミン、ケトン、アルデヒド、アルコール等の基が例示され、アミンの保護基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基；フタロイル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
又、ケトン、アルデヒドの保護基としては、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、エチレンケタール、トリメチレンケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
アルコールの保護基としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のトリアルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
これらの保護基の導入／除去方法としては、当該保護基の種類及び得られた化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って導入／除去を行うことができる。
工程１ａ）
工程１ａ）の反応は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を反応溶媒中で混合することにより行われ、必要に応じ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤の存在下で反応を行うか、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置を用いて反応を行うことができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との使用量としては、１モルの一般式［ＩＩ］で表される化合物に対し一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を０．５〜５．０モル、好ましくは１．１〜２．０モル使用する。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１１０℃が例示され、通常、５分間〜４８時間で反応が終了する。
工程１ａ）の反応終了後、一般式［ＩＶ］の化合物を単離精製し、その後に工程１ｂ）を行ってよく、工程１ａ）の反応終了後の一般式［ＩＶ］の化合物を含有する反応液をそのまま使用して工程１ｂ）を行うことができ、更には、工程１ａ）と工程１ｂ）を同時進行的に行うこともできる。
特に、一般式［ＩＶ］で表される化合物が、置換基（Ｒ１からＲ６）の種類によっては、単離しにくい不安定な構造である場合があり、そのような場合は工程１ａ）で得られた一般式［ＩＶ］の化合物を単離精製せずに工程１ｂ）を行うか、工程１ａ）と工程１ｂ）を同時進行的に行うことが好ましい。
工程１ｂ）
工程１ａ）で得られた一般式［ＩＶ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元することにより、一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得る。
還元の方法としては、水素化金属化合物を用いて還元する方法、又は金属触媒の存在下、水素ガスを用いて水素添加する方法が例示される。水素化金属化合物としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。特に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の、優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤を用いる場合、工程１ａ）の反応の際に、これらの還元剤の存在下で反応を行うことにより、一工程で一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＶ］で表される化合物又は一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対して、水素化金属錯体を０．２５モル〜３０モル、好ましくは１．５〜１０モル使用する。
反応温度としては、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃が例示され、通常１〜２４時間で反応が終了する。
一方、金属触媒存在下、水素ガスを接触させて水素添加する方法において、金属触媒としては、従来公知の触媒が使用可能であり、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム−炭素等が例示される。これら金属触媒の使用量としては、例えば一般式［ＩＶ］で表される化合物１００重量部に対し、金属触媒を０．０１〜１０００重量部、好ましくは１．０〜５０重量部使用する。
水素添加反応における水素圧としては、常圧〜５気圧が例示され、又、反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃が例示され、通常、５分〜２４時間で反応が終了する。
当該還元反応においては、還元剤の種類、反応形態により適宜、溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、水等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
尚、一般式［ＩＩ］で表される化合物は、市販品を使用することができ、更には、国際公開公報ＷＯ９６／１３２６２号に記載の方法等に準じて容易に調製する事ができる。
具体的な一般式［ＩＩ］で表される化合物としては、
１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、４−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−プロピル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、４−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−プロピル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、５−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−プロピル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−プロピル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）、３−ベンジル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−（ベンズイミダゾール−２−オン）等が例示される。
又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えば下記に示す方法で製造する事ができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造方法
2002085890.tif 000050
化合物１を酸化することにより化合物２とする。酸化は、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化イオウ・ピリジン錯体、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド等の酸化剤を用いて従来公知の方法により行われる。この際、アミンを保護基により保護した後酸化を行い、その後保護基を脱保護してもよい。次いで、化合物２と一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを後述する工程２ｄ）に準じて反応を行い、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とする。
又、化合物１と一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを反応させ、一般式［ＸＩＩ］で表される化合物とし、得られた一般式［ＸＩＩ］で表される化合物を酸化することにより、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とすることも可能である。反応条件としてはそれぞれ上記記載のものを用いることができる。
化合物１としては、ピペリジン−４−エタノール、３−メチレン−ピペリジン−４−エタノール、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−エタノール、、２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エタノール、２−（ピペリジン−４−イル）−１−プロパノール、１−（ピペリジン−４−イル）−２−プロパノール、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−オール、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール等が例示される。これらの化合物は、市販品を使用できるほか、公知の合成法又は後述する製造例の方法に従って調製することが可能である。
製造方法２
製造方法２は４段階の反応であり、この反応の概要を次式に示す。
2002085890.tif 000051
上記式中、Ｙは、アミノ基の保護基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は前記に同じである。
具体的な工程としては、
２ａ）一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物とを反応して一般式［ＩＸ］で表される化合物とする工程、
２ｂ）工程２ａ）で得られた一般式［ＩＸ］で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式［Ｘ］で表される化合物とする工程、
２ｃ）工程２ｂ）で得られた一般式［Ｘ］で表される化合物の保護基Ｙを除去して一般式［ＶＩ］で表される化合物とする工程、
２ｄ）工程２ｃ）で得られた一般式［ＶＩ］で表される化合物と一般式［ＶＩＩ］
2002085890.tif 000052
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体を反応（アミド化）させて一般式［Ｉ］で表される化合物を得る工程、
を包含する方法である。
当該反応は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素原子又は低級アルキル基であるか、Ｒ３（Ｒ３ａ又はＲ３ｂ）とＲ４とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成する場合等に特に好ましい製造方法である。
一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物において、アミノ基の保護基Ｙとしては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が例示され、特にベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
工程２ａ）
一般式［ＩＩ］で表される化合物と、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物とを製造方法１の工程１ａ）の反応条件に準じて反応を行い、一般式［ＩＸ］で表される化合物とする。
工程２ｂ）
工程２ａ）で得られた一般式［ＩＸ］で表される化合物を、製造方法１の工程１ｂ）に準じて還元を行い、一般式［Ｘ］で表される化合物とする。
工程２ｃ）
工程２ｂ）で得られた一般式［Ｘ］で表される化合物の保護基Ｙを除去してアミン［ＶＩ］とする。
保護基Ｙの除去方法としては、当該基の種類及び目的化合物［Ｉ］の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）］又はそれに準じる方法に従って、酸又は塩基を用いる加溶媒分解（例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等を用いて加水分解する方法；等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いて加水分解する方法等）、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、又はパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いる水素化分解（接触還元）等により行われる。
具体的には、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基は接触還元により除去され、ホルミル基、ピバロイル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基は塩酸、ヒドラジン等により除去され、ベンゾイル基等は水酸化カリウム溶液により除去され、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基は塩酸、トリフルオロ酢酸等により除去され、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基は接触還元により除去される。
工程２ｄ）
工程２ｃ）で得られた化合物と、一般式［ＶＩＩ］
2002085890.tif 000053
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体とをアミド化反応することにより一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体とする反応である。尚、一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸又はスルホン酸は、市販されているものを使用可能であるほか、ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  ２ＮＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ著，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３）等に記されている方法により容易に調製可能である。
この製造方法においては一般式［ＩＩ］で表される化合物を原料として４段階の反応を連続して行ってよく、又は、別途合成した一般式［ＩＸ］で表される化合物、別途合成した一般式［Ｘ］で表される化合物或いは別途合成した一般式［ＶＩ］で表される化合物を原料として、それぞれ工程２ｂ）、工程２ｃ）、工程２ｄ）の工程から反応を行ってもよい。
一般式［ＶＩＩ］で表される化合物がカルボン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該カルボン酸の無水物、該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物、該カルボン酸の低級アルキルエステル、該カルボン酸から導かれるハロゲン化アシル、該カルボン酸のチオールエステル（即ち、チオカルボン酸Ｓ−アルキルエステル）、該カルボン酸活性エステル等が例示される。
該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物としては、該カルボン酸と炭酸モノエチルの混合酸無水物、該カルボン酸と炭酸モノイソブチルの混合酸無水物等が例示され、カルボン酸低級アルキルエステルとしては、カルボン酸メチルエステル、エチルエステル等が例示される。
カルボン酸由来のハロゲン化アシルとしては、塩化アシル、臭化アシル等が例示される。
チオカルボン酸Ｓ−アルキルエステルとしては、チオカルボン酸のＳ−メチルエステル、Ｓ−エチルエステル、Ｓ−ｔｅｒｔブチルエステル、Ｓ−フェニルエステル、Ｓ−（２−ピリジル）エステル等が例示される。
チオカルボン酸Ｓ−アルキルエステルは、例えば、対応するカルボン酸を原料とし、Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔ．，１９８１年、１３３頁に記載の方法又はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３巻、１３１−１３４頁、１９９２年に記載の方法等に準じて調製することができる。
カルボン酸活性エステルとしては、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール等のフェノール類、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のヒドロキシ誘導体とカルボン酸とのエステルが例示される。この活性エステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、カルボン酸とヒドロキシ誘導体とをエステル化することにより得られる。
このようなカルボン酸の活性化誘導体は、市販のものを用いるか、該カルボン酸から公知の方法（例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に準じて調製することができる。
具体的な一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸としては、安息香酸、２−クロロ安息香酸、３−クロロ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、３−ヨード安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３−トリフルオロメチル安息香酸、３−クロロメチル安息香酸、３−アセトアミド安息香酸、３−ジメチルアミノ安息香酸、３−シアノ安息香酸、３−ベンゾイル安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−ヨード安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、３，５−ジクロロ安息香酸、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸、２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン酸（ニコチン酸）、２−クロロピリジン−３−カルボン酸、２−チオメチルピリジン−３−カルボン酸、２−チオプロピルピリジン−３−カルボン酸、２−メトキシピリジン−３−カルボン酸、５−クロロピリジン−３−カルボン酸、５−ブロモピリジン−３−カルボン酸、４−メチルピリジン−３−カルボン酸、５−メチルピリジン−３−カルボン酸、６−メチルピリジン−３−カルボン酸、３−ピリジンカルボン酸、５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸、２−フェノキシピリジン−３−カルボン酸、４−ピリジンカルボン酸、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、ナフタレン−１−カルボン酸等が例示され、好ましくは３−ピリジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸等が推奨される。
一般式［ＶＩＩ］で表される化合物がスルホン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該スルホン酸無水物、該スルホン酸の低級アルキルエステル、該スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニル、該スルホン酸から導かれるアジ化スルホニル等が例示される。
スルホン酸の低級アルキルエステルとしては、スルホン酸メチルエステル、スルホン酸エチルエステル等が例示される。
スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニルとしては、塩化スルホニル、臭化スルホニル、フッ化スルホニルが例示される。
具体的な一般式［ＶＩＩ］で表されるスルホン酸としては、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、４−トリフルオロベンゼンスルホン酸、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等が例示され、好ましくはベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸等が推奨される。
これらの活性化誘導体は市販されているものを使用可能である他、ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  ２ＮＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ著，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３）等に記されている方法により調製可能である。
これら一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体と一般式［ＶＩ］で表されるアミンとのアミド化反応は、従来公知の反応条件により行われる。
カルボン酸又はその活性化誘導体のアミド化
カルボン酸を当該アミド化反応に用いる場合には、例えばカルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくは１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸とアミンとの使用量としては、一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸１モルに対し、一般式［ＶＩ］で表されるアミンを０．５〜２モル、好ましくは０．６〜１．０モル用いる。
又、前記縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸１モルに対して１〜３モル用い、１．０〜１．５モルの範囲内が好ましい。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が好ましい。
反応温度としては、通常、０〜１５０℃、好ましくは１０〜６０℃が例示され、通常、５分間〜２日間で反応が終了する。
又、上記反応は、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。当該塩基としては、例えば水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。又、塩基を使用する場合、その使用量としては、一般式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体１モルに対して０．０５〜１０モルが例示され、好ましくは０．０５〜５モルが推奨される。
一方、カルボン酸の活性化誘導体をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸の活性化誘導体と一般式［ＶＩ］で表されるアミンとの使用量としては、一般式［ＶＩ］で表されるアミン１モルに対して、活性化誘導体を０．５〜２モル、好ましくは１．０〜１．２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が使用できる。
反応温度としては、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃が例示され、通常、５分間〜２日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、前記記載のものが使用できる。
尚、カルボン酸誘導体として、カルボン酸の低級アルキルエステル又はチオカルボン酸のＳ−アルキルエステルを用いる場合は、反応温度を２０〜１８０℃、反応圧力を１〜２００気圧とすることができる。
スルホン酸又はその活性化誘導体のアミド化
当該反応にスルホン酸を用いる場合、五塩化リン、塩化ホスホリル、クロロ硫酸、塩化チオニル等の活性化剤を用い従来公知の方法により活性化してから用いることが望ましい。
当該反応にスルホン酸の活性化誘導体を用いる場合、スルホン酸の活性化誘導体と一般式［ＶＩ］で表されるアミンとの使用量としては、一般式［ＶＩ］で表されるアミン１モルに対して、一般式［ＶＩＩ］で表されるスルホン酸の活性化誘導体を０．５〜２モル、好ましくは１．０〜１．２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としてはカルボン酸のアミド化の際用いる溶媒と同様のものが使用でき、反応温度としては、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃が例示され、通常、５分間〜１日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、カルボン酸のアミド化の際用いるものと同様のものが使用できる。
尚、スルホン酸誘導体としてスルホン酸低級アルキルエステルを用いる場合、反応温度を２０〜１８０℃、反応圧力を１〜２００気圧として反応を行うことにより一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
一般式［Ｘ］で表される化合物は、上記工程２ａ）及び２ｂ）を経由する方法以外にも例えば以下の方法により調製することができる。
一般式［Ｘ］で表される化合物の製造方法
2002085890.tif 000054
Ｂ−１
この反応は、原料として製造方法１における一般式［ＩＩＩ］で表される化合物に代えて化合物［ＶＩＩＩ］を用いるものであり、反応条件は製造方法１に記載のものを使用することができる。尚、化合物［ＶＩＩＩ］は、化合物２のアミンをアミノ保護基Ｙで保護することにより得られる。
Ｂ−２
この反応は、原料として後述する製造方法４における一般式［ＸＩＩ］で表される化合物に代えて後述する一般式［ＸＩＩ’］で表される化合物を用いるものであり、反応条件は製造方法４に記載のものを使用することができる。尚、一般式［ＸＩＩ’］で表される化合物は、化合物１のアミンを保護基Ｙで保護することにより得られる。
Ｂ−３
この反応は、原料として後述する製造方法３における一般式［ＸＩ］で表される化合物に代えて化合物６を用いるものであり、反応条件は製造方法３に記載のものを使用することができる。尚、化合物６は、製造方法３に記載の一般式［ＸＩ］で表される化合物の調製方法に準じて調製可能である。
製法Ｂ−１からＢ−３により得られた化合物７は、必要に応じてフェニル置換基を有していてもよいハロゲン化低級アルキル、あるいはアルキル基上にフェニル置換基を有していてもよいメタンスルホン酸アルキルを用いて、従来公知の方法によりアルキル化することにより一般式［Ｘ］で表される化合物とすることができる。
製造方法３
製造方法３は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＸＩ］で表される化合物とを反応させる方法である。その概略を下式に示す。
2002085890.tif 000055
上記式中、Ｘは、脱離基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。
この反応は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＸＩ］で表される化合物とを、塩基の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、Ｎ−アルキル化反応させることを特徴とする。
上記式中、脱離基Ｘとして具体的には、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、１−イミダゾリル基等が例示される。なかでも、Ｘとしてメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はｐ−トリルスルホニルオキシ基であるものが推奨される。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＸＩ］で表される化合物との使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルにつき、一般式［ＸＩ］で表される化合物を０．８〜１．５モル、好ましくは０．９５〜１．２モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
又、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し、塩基が１〜５モル、好ましくは１．０〜３．０モルが例示される。
反応温度としては、通常−７８〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃が例示され、通常、５分間〜７日間、好ましくは３０分間〜２４時間で反応が終了する。
尚、一般式［ＸＩ］で表される化合物は、一般式［ＸＩＩ］で表される化合物を塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン或いは五臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤とを反応させることにより、又は一般式［ＸＩＩ］で表される化合物とメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド或いはｐ−トルエンスルホニルクロリド等とを塩基の存在下で反応させる従来公知の方法により、容易に調製することができる。
製造方法４
製造方法４は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＸＩＩ］で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応することにより、一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得るものである。
この方法は、Ｒ３ａが低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であるが、又はＲ３ａとＲ４とが一緒になって３〜６員の炭素環を形成した場合に特に好ましい製造方法である。反応の概要を次式に示す。
2002085890.tif 000056
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。
製造方法４において、ジアルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジイソブチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジイソブチルアゾジカルボキシレートとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＸＩＩ］で表される化合物の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し一般式［ＸＩＩ］で表される化合物が１〜３モル、好ましくは１．０〜１．５モルが例示される。
又、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対しジアルキルアゾジカルボキシレートが１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルが例示され、又、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し有機リン化合物が１〜３モル、好ましくは１．０〜１．５モルが例示される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃が例示され、通常、２〜２４時間で反応が終了する。
一般式［ＸＩＩ］で表される化合物は、製造方法１で記載したごとく、化合物１と一般式［ＶＩＩ］で表される化合物とを製法方法２ｄ）に準じて反応させることにより得ることができる。
尚、製造方法４においては、一般式［ＸＩＩ］で表される化合物の代わりに、一般式［ＸＩＩ’］
2002085890.tif 000057
で表される化合物を用いて同様に反応を行い、一般式［Ｘ］で表される化合物が得られる。この化合物は、製造方法３に準じて反応を行い、一般式［Ｉ］で表される化合物とすることができる。
製造方法５
製造方法５は、一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン［即ち、ビス（トリクロロメチル）カーボネート］、ジホスゲン（即ち、トリクロロメチルクロロホルメート）、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’−ジメチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’−ジエチル、尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基存在下で反応させて、ベンゾイミダゾロン骨格を形成する工程を包含する方法である。その概略を次式に示す。
2002085890.tif 000058
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＡ環は、前記に同じである。
本反応は、通常、一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物１モルに対して、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’−ジメチル、ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’−ジエチル、尿素等の化合物を０．９５〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル使用する。
本反応は、必要に応じ塩基の存在下に行うことができ、該塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基を使用する際の使用量としては、一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し塩基を０．９〜５モル、好ましくは１．０〜４．０モル使用する。
反応は、通常不活性溶媒中で行われ、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃が例示され、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１０分間〜２４時間で反応が終了する。
反応終了後、過剰の試薬を従来公知の方法により除去し、一般式［Ｉ］で表されるベンゾイミダゾロン誘導体の粗生成物を得ることができる。
上記反応において、反応に関与しないアミノ基、水酸基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基は、適宜、アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物は、例えば、国際公開公報ＷＯ９７／１６１９２号又は特願平１１−２９１２３２号等に記載の方法に準じて製造することができる。
製造方法１〜５のなかでも製造方法１〜３又は製造方法５が好ましく、より好ましくは製造方法２が推奨される。
製造方法１〜５において反応後の反応液中には過剰の試薬、副生成物等を含有している場合があり、反応液を濃縮した後或いは濃縮せずに従来公知の方法により単離精製することにより一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体を取り出すことができる。
単離精製は、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
更に、一般式［Ｉ］の化合物が立体異性体の混合物である場合、従来公知の方法に準じ光学活性体を分離してもよい。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、従来公知の方法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、又、逆に塩から遊離化合物への変換も従来公知の方法に従って行うことができる。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩等が例示され、より好ましくは塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩が推奨される。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体の薬理作用
本発明の化合物の有用性は、以下に示すムスカリン性受容体結合阻害試験によって実証される。
ムスカリン性受容体結合阻害試験
ハーグリーブス（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ）らの方法［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７巻，４９４−５０１頁（１９９２年）］を改良して行った。すなわち、ＣＨＯ細胞に発現させたヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４又はｍ５のムスカリン性アセチルコリンレセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）、０．２ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ社製）及び被検化合物を、ヒトｍ１、ｍ３又はｍ５の場合は０．５ｍｌの５０ｍＭトリス−塩酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ７．４）中で、ヒトｍ２又はｍ４の場合は０．５ｍｌの５０ｍＭトリス−塩酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０００ｎＭ  ＧＴＰγＳ溶液（ｐＨ７．４）中で、室温（約２０〜２５℃）下、１２０分間インキュベートした。これをグラスフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ社製ユニフィルタープレートＧＦ／Ｃ）で吸引濾過し、１ｍｌの氷冷したトリス−塩酸バッファーで４回洗浄した。フィルターを５０℃で１時間乾燥後、シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ社製マイクロシンチ０）を加えてフィルターに吸着した［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製トップカウント）で測定した。なお［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、１μＭ  Ｎ−メチルスコポラミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）の方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２巻，３０９９−３１０８頁（１９７３年）］に従って、標識リガンドである［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合を５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ５０）より算出した解離定数（Ｋｉ）により表した。解離定数（Ｋｉ）が小さいほど、ムスカリン受容体と結合しやすいこと、即ち、結合阻害効果が高いことを示す。
2002085890.tif 000059
表１に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は、ムスカリンｍ２、ｍ３及びｍ５受容体よりもｍ１及びｍ４受容体に対して選択的な結合阻害活性を示し、特にｍ４受容体に対し強い活性を示した。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物
本発明の構造式［Ｉ］で表される化合物は、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療薬として供することができ、これらの化合物を有効成分とし、更に薬学的に許容されうる添加剤を加えることにより、医薬組成物を調製することができる。
この医薬組成物の形態としては、各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は粉末等の固体の製剤、溶液、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の液状製剤が挙げられる。これらは、その形態に応じ、経口剤又は非経口剤として用いることができる。又、これらの医薬組成物は、製剤の形態に応じて、混和、混練、造粒、圧縮成形、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の従来公知の方法で製造することができる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、薬学的に許容されうる適当な添加物を使用して製造することもできる。そのような添加物としては、例えば、ラクトース、グルコース等の糖類；トウモロコシデンプン、小麦又は米等のデンプン類、ステアリン酸等の脂肪酸；アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、（重質）酸化マグネシウム、（沈降性）炭酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等の無機塩；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール等の合成高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；結晶セルロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のカルボン酸類；プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール等のグリコール類；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート又はショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤；その他、水、ソルビトール、ポリオキシエチレン、ゼラチン、タルク、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、植物油、硬化ヒマシ油、アラビアゴム、シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の通常用いられるものが例示される。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは０．１〜２０重量％の有効成分を含む。
液状製剤は、水、アルコール類又は大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油等植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる、薬学的に許容されうる適当な添加剤を使用してよく、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の形態として製造される。又、必要に応じて、非イオン系界面活性剤を用いてもよい。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸又はクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注又は静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
本発明の化合物を、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００３〜３ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。更に症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、１Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシランを標準物質として測定した。
製造例１
１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩
２４０ｍｇのピペリジン−４−エタノールを３ｍｌのクロロホルムに溶解し、４４６ｍｇのＤＩＢＯＣ（Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４５６ｍｇの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−エタノールを得た。これを２ｍｌのクロロホルムに溶解し、２０５μｌの塩化メタンスルホニル、１ｍｌのトリエチルアミンを加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで３回抽出した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた残渣に対し、２０ｍｌのジメチルホルムアミド、４９９ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、４７７ｍｇの炭酸カリウム、３８ｍｇのヨウ化カリウムを加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去し、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２７５ｍｇの１−［１−［２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。この化合物に１０ｍｌの１０％塩化水素／メタノールを加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を除き、表題化合物を得た。
実施例１
１−［１−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例１により合成した１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩２０ｍｇに１０ｍｇの塩化ベンゾイル、２７ｍｇのジイソピロピルエチルアミン、２ｍｌのクロロホルムを加え、３０分間超音波を照射した。２０ｍｇのピペリジンを加え１０分放置した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、１４ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−２．０８（１０Ｈ，ｍ），２．０８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．６８−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３
実施例２
１−［１−［２−［１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化４−クロロベンゼンスルホニルを用いる他は実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−２．６０（１７Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３／５０５
実施例３
１−［１−［２−［１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルを用いる他は実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−２．６０（１７Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３
実施例４
１−［１−［２−［１−（ピラニジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例１により合成した１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩７３ｍｇに２８ｍｇのピラジンカルボン酸、１０１μｌのトリエチルアミン、１４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、５ｍｌのクロロホルム中に懸濁させ、次いで５２ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、４０ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．９８（１０Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５
製造例２
１−［１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩
３００ｍｇの（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）酢酸エチルエステル（市販化合物の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンとホスホノ酢酸トリエチルとを従来公知の方法に従ってＨｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応することにより調製した。）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。１．３ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．５Ｍ）を加え、１５分攪拌した後、１５０μｌの酢酸を加え、１時間かけて室温まで温めた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去して３２９ｍｇの（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）酢酸エチルエステルを得た。これを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解して０℃に冷却し、８０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを加えた。反応液を１５分間攪拌した後、過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、２２８ｍｇの２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エタノールを得た。
このうち２５ｍｇを３ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１６ｍｇの塩化メタンスルホニル、３５ｍｇのトリエチルアミンを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を３ｍｌのアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル溶液に３０ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３５ｍｇの炭酸カリウム、５ｍｇのヨウ化カリウムを加え、７０℃に加熱し７時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３５．８ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
実施例５
１−［１−［２−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（ピラニジルカルボニル）−４−ピリジル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩に替えて、製造例２の方法で合成した１−［１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−２．７０（１２Ｈ，ｍ），３．０２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．５９−４．５０（５Ｈ，ｍ），５．３２−５．６０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．３３（４Ｈ，ｍ），８．１３−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６９（１Ｈ，ｍ），８．９２−８．９９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３
製造例３
１−［１−［２−（３−メチレン−４−ピペリジル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩
１．１０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５４巻、２５号、７０４５頁、１９９８年に記載の方法で調製した）、９１４ｍｇのオルトギ酸エチル、１３０ｍｇの２，４−ジニトロフェノールを３０ｍｌのキシレンに溶解し、得られた溶液を１４０℃に加熱し、生成してくるエタノールを除きながら７時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、６９２ｍｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチレンピペリジン−４−酢酸エチルエステルを得た。これを２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し１１１ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを加え１時間攪拌した。次いで反応液に硫酸ナトリウム十水和物を過剰量加え、１５分間攪拌の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより５５８ｍｇの粗１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチレンピペリジン−４−エタノールを得た。
このうち１００ｍｇを３ｍｌのクロロホルムに溶かし、３５μｌの塩化メタンスルホニル、１７３μｌのトリエチルアミンを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、９９ｍｇの１，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、８６ｍｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３２ｍｇの１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチレン−４−ピペリジル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。このうち３０ｍｇを２ｍｌの１０％塩化水素／メタノールに溶解し、室温で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、更に、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を留去し、２９ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。
実施例６
１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）−３−メチレン−４−ピペリジル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩に替えて製造例３で合成した１−［１−［２−（３−メチレン−４−ピペリジル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−２．６５（１３Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．６５（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７０−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７
製造例４
（Ｓ＊）−１−［１−［２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩および（Ｒ＊）−１−［１−［２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩（Ｓ＊およびＲ＊は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの４位の配置を表す）
０℃に冷やした５０ｍｇの水素化ナトリウムの５ｍｌのテトラヒドロフラン懸濁液に２１０μｌのジエチルホスホノ酢酸エチルを加え、室温に戻し１時間攪拌した。再び０℃に冷却し、反応液に２０５ｍｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−オン（国際公開公報ＷＯ００／００２０３号に記載の化合物）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去した後、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１で溶出し、次いで７／１で溶出した）で精製し、１７３ｍｇの（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−イリデン）酢酸エチルエステルを無色油として得た。
得られた化合物を５ｍｌのメタノールと１ｍｌのテトラヒドロフランとの混合液に溶かし、３９ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を６ｍｌのジエチルエーテルに溶かした。エーテル溶液を０℃に冷やし、２３ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを加え、窒素雰囲気下３時間攪拌した。次いでエーテル溶液に過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し９０分攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、１５０ｍｇの２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−イル）エタノールを無色油として得た。これを１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１７０μｌのトリエチルアミンと５２μｌの塩化メタンスルホニルを加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣を６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、１３２ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１６８ｍｇの炭酸カリウム、１０ｍｇのヨウ化カリウムを加え、８０℃に加熱し１６時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、１５３ｍｇの１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを無色油として得た。これを光学活性カラム（キラルセルＯＤ（ダイセル化学社製）、ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１）を用いて光学分割し、早く溶出される異性体として２７ｍｇ、後から溶出されてくる異性体として３９ｍｇ、両者の混合物を３３ｍｇ得た。両異性体を区別するため、便宜上早く溶出される異性体を（Ｒ＊）−１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、後から溶出されてくる異性体を（Ｓ＊）−１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとした。両異性体はそれぞれ１ｍｌの１０％塩化水素／メタノールで処理することにより、表題化合物へと導いた。
実施例７
（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｓ＊は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの４位の配置を表す。）
１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩に替えて製造例４の方法で合成した（Ｓ＊）−１−［１−［２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例４と同様の操作を行い表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．２１（１２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．９５（３Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９
実施例８
（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｒ＊は仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの４位の配置を表す。）
（Ｓ＊）−１−［１−［２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに替えて製造例４の方法で合成した（Ｒ＊）−１−［１−［２−（ペルヒドロアゼピン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例７と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．２１（１２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０−８．９５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９
実施例９
（Ｓ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｓ＊は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの４位の配置を表す。）
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例７と同様の操作を行い表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．２１（１３Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．８１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０−８．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
実施例１０
（Ｒ＊）−１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ペルヒドロアゼピン−４＊−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｒ＊は仮の立体配置であり、４＊置換基に関する異性体である。）
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例８と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．２１（１３Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．８１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６０−８．７０（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
製造例５
１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７６５ｍｇの２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）プロピオン酸エチルエステル（国際公開公報ＷＯ９９／４００７０号に記載の合成法に準じて調製した。）を４ｍｌのメタノールに溶解し、１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。次いで反応液を濾過してその濾液を濃縮し７４３ｍｇの２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステルを微黄色油として得た。このうち３０６ｍｇを９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。このテトラヒドロフラン溶液に１５０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを少しずつ加えた。反応液を０℃で１時間攪拌後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し３１３ｍｇの微黄色油の２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノール）を得た。このうち２１０ｍｇを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した１８８μｌの塩化オキサリルと３５９μｌのジメチルスルホキシドのジクロロメタン（４ｍｌ）溶液中に５分かけて加えた。３０分攪拌後、この反応液に９９３μｌのトリエチルアミンの０．５ｍｌジクロロメタン溶液を加え、室温に戻し２５分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮し、１６３ｍｇの淡黄色油を得た。
上記化合物に１４７ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（それぞれ０．３ｍｏｌ／ｌ）のメタノール性溶液２．７ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、１／２）で精製し、９７ｍｇの１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを無色アモルファスとして得た。
このうち６５ｍｇを１ｍｌの１０％塩化水素／メタノールに溶かし、得られたメタノール溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、ｐＨ＝１０になるまで１規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去することにより、５０ｍｇの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例１１
１−［１−［２−［１−（ピラジニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例５の方法で合成した１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン６．４ｍｇに３．６ｍｇのピラジンカルボン酸、５．５ｍｇのＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、４．４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１０μｌのトリエチルアミン、１ｍｌのクロロホルムを加え、室温で３時間攪拌した。反応液にｐＨ＝１０になるまで１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、６．０ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．２３−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６６（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．９５−９．１２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９
実施例１２
１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例１１に準じて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．９３−９．０６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
実施例１３
１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ピラジンカルボン酸に替えて３−クロロ安息香酸を用いる他は実施例１１に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．００−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．５７（５Ｈ，ｍ），８．９８−９．０８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１
製造例６
１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１．０１ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸  エチルエステルを４ｍｌのメタノールに溶解し２ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え反応液を酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去して８４０ｍｇの粗１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸を得た。これに対し５ｍｌのクロロホルム、３１８ｍｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、５００ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６２３ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、１．１３ｍｌのトリエチルアミンを順次加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、７９６ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−アセトアミド）を得た。このうち３５３ｍｇを５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃で０．６２ｍｌの３Ｍメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液を加え１０分間攪拌した後、０℃で４０分間攪拌した。ここに０．２０ｍｌの３Ｍメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液を再び加えた後さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去して３００ｍｇの粗１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−オキソプロピル）ピペリジンを得た。このうち１４２ｍｇに対し、２．５ｍｌの１，２−ジクロロエタン、１２８ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１７４ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、０．０４ｍｌの酢酸を加え、一晩攪拌した。ここへ０．０４ｍｌの酢酸、５ｍｌの１，２−ジクロロエタン、１７４ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを再び加え、混合物を５日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整したのち、酢酸エチルを加え、分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１、１：２、クロロホルム／メタノール＝１００：１、４０：１）で精製し、３１ｍｇの１−［１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。このうち２８ｍｇを２ｍｌの１０％塩化水素／メタノールに溶解し、室温で４時間攪拌の後、溶媒を留去した。残渣に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１０に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去することにより、２１ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。
実施例１４
１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル］ピペリジシ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例６の方法で合成した９．７ｍｇの１−［１−［２−（ピペリジン−４−イル）−１−メチルエチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに対し、１ｍｌのクロロホルム、４．４ｍｇのニコチン酸、８ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、６．４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０１ｍｌのトリエチルアミンを加え一晩攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１１：１）で精製し、１０．１ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．２７−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．７５（２Ｈ，ｍ），９．０７−９．１８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
製造例７
１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９０ｍｇの２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）エタノールを４ｍｌの酢酸エチルに溶解し７０マイクロリットルのトリエチルアミンと３３マイクロリットルの塩化メタンスルホニルを加え室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去した。残渣を３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、９０ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１５０ｍｇの炭酸カリウムを加え室温で３時間攪拌の後、８０℃に加熱しさらに３時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、１５．３ｍｇの１−［１−［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。これを２ｍｌの１０％塩化水素／メタノールに溶解し、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に対し、２ｍｌのジメチルホルムアミド、５０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２０マイクロリットルのトリエチルアミン、１５ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製することにより、２．７ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
実施例１５
１−［１−［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例７で得られた１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］エチル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに対し、０．１ｍｌの２％四酸化オスミウム水溶液、１０ｍｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、２ｍｌのアセトニトリル、１ｍｌの水を０℃で加え１５分間攪拌の後、室温に戻し１日攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製することにより１．８ｍｇの表題化合物を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−２．８０（１２Ｈ，ｍ），３．００−３．７７（６Ｈ，ｍ），４．２０−４．７５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
実施例１６
１−［１−［２−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて２−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色油として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７
実施例１７
１−［１−［２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて３−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ），９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７
実施例１８
１−［１−［２−［１−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて３−ブロモ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１，５１３
実施例１９
１−［１−［２−［１−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて３−ヨード安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９
実施例２０
１−［１−［２−［１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて３，５−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１，５０３
実施例２１
１−［１−［２−［１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて３，４−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１，５０３
実施例２２
１−［１−［２−［１−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．７０（３Ｈ，ｍ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４
実施例２３
１−［１−［２−［１−［（４，５−ジクロロ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて４，５−ジクロロニコチン酸を用い、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−２．６０（１５Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２，５０４
実施例２４
１−［１−［２−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて５−ブロモニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２，５１４
実施例２５
１−［１−［２−［１−（２−テノイル）ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてチオフェン−２カルボン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９
実施例２６
１−［１−［２−［１−［（２−プロピルチオ−３−ピリジル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に変えて２−（プロピルチオ）ニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８０−２．６０（１８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（６Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８
製造例８
１−［１−［（１α，５α，７β）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１５ｍｇの（１α，５α）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−オン、２００ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１５ｍｌの０．３Ｍメタノール性シアノ水素化ホウ素亜鉛を混合し室温で一晩攪拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９：１）で精製し、２４０ｍｇの１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。これを１０ｍｌのクロロホルムに溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去することにより、１１０ｍｇの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例２７
１−［１−［（１α，５α，７β）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
製造例８で得られた１−［１−［（１α，５α，７β）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２６ｍｇに対し、１ｍｌのクロロホルム、１０ｍｇのピラジンカルボン酸、３０マイクロリットルのトリエチルアミン、１６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２３ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、１１ｍｇの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．４７（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
製造例９
１−［１−［（１α，５α，７α）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・二塩酸塩
７１０ｍｇの（１α，５α）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−オンを２０ｍｌのメタノールに溶解し１２０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下加え１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを反応液に加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥した後溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、３：７）で精製することにより５４０ｍｇの（１α，５α，７β）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−オールを得た。このうち５１７ｍｇを２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、１．６ｍｌのトリエチルアミン、０．２６ｍｌの塩化メタンスルホニルを加え室温で４０分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、３：７）で精製し、６６２ｍｇの（１α，５α，７β）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（メチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを得た。このうち２０５ｍｇを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、２０５ｍｇの１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１８５ｍｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に加熱し一晩攪拌した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７：３、１０：１）で精製することにより３２ｍｇの１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た。このうち３０ｍｇを１０ｍｌの１０％塩化水素／メタノールに溶解し、一晩攪拌したのち、溶媒を留去することにより、２８ｍｇの表題化合物を得た。
実施例２８
１−［１−［（１α，５α，７α）−３−（ピラジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４ｍｇの１−［１−［（１α，５α，７α）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  二塩酸塩に０．１ｍｌのトリエチルアミン、１ｍｌのクロロホルム、９ｍｇのピラジンカルボン酸、１４ｍｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、１０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は硫酸マグネシウム上乾燥、濃縮ののちシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、４ｍｇの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
実施例２９
１−［１−［（１α，７α，９β）−４−（ピラジニルカルボニル）−４−アザビシクロ［５．３．０］ノナン−９−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２７と同様の方法で、１−［１−［（１α，５α，７β）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに替えて１−［１−［（１α，７α，９β）−４−アザビシクロ［５．３．０］ノナン−９−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．５５−２．６１（１５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４８（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾロン誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗する作用を有し、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【国際調査報告】
2002085890.tif 000101
2002085890.tif 000102