(57)【要約】優れた巨核球コロニー形成促進作用に基づく血小板増多活性を有する、２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。血小板減少症治療に有用な化合物又はその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2002062775.tif 000029
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：  低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル。
Ｒ１：  低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはピリジル。
Ｒ２：  −Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ及び環状アミノからなる群より選択される基。なお、この基は環上に１つ以上存在していてもよい。
−Ｘ−：−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ３）−。
Ｒ３：  置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。
ｎ：  １乃至３の整数。］
【請求項２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、ｎが２又は３である請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＣＯ−低級アルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジルである請求項２の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩のうち、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−ピペリジン−１−イル−４−ピリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、若しくは、
４−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニルアセテート、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
巨核球コロニー形成促進剤である請求項５の医薬。
【請求項７】
血小板増多剤である請求項５の医薬。
【請求項８】
血小板減少症治療剤である請求項５の医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、殊に血小板減少症治療剤として有用な新規２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
血小板は生理的止血及び病的血栓形成に主要な働きを果たす無核の血球細胞であり、生体内において、血小板は前駆細胞である巨核球から絶えず産生される。血小板産生は他の血球と同様に多能性幹細胞に由来し、多能性幹細胞は巨核球系の前駆細胞になり、それから巨核芽球、前巨核球、巨核球になる。この巨核球の成熟の過程において未熟な巨核球は細胞分裂を伴わずにＤＮＡ合成だけを行って多倍数体となる。その後、細胞質の成熟が始まり、血小板分離膜が形成され、細胞質が断裂して血小板が放出される。
一方、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、又は悪性腫瘍の化学療法、放射線療法等における種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招く等の重篤な症状を引き起こすため、それらの治療を目的に血小板を増多させる様々な技術の開発の試みが行われてきた。現在、血小板減少症治療の有力な手段は血小板輸血であるが、十分量の血小板が供給されている状況ではなく、また、移入した血小板の寿命が短い等の理由により、血小板減少症を十分に改善することは困難である。このため、種々の症状あるいは治療によって引き起こされる造血機能の抑制状態を緩和し、血小板数の回復を促進させる薬剤の開発が期待されている。
そして、多能性幹細胞の巨核球系細胞への分化に関与する主要な因子であるトロンボポエチン（以下、ＴＰＯ）がクローニングされ、巨核球系細胞の分化・増殖を刺激して血小板産生を促進することが報告された（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９，５６８−５７１，１９９４）。ＴＰＯはすでに血小板増多剤として臨床試験が行われており、ヒトでの有用性と忍容性が確認されつつある。しかし、ＴＰＯの一種であるＰＥＧ−ｒＨｕＭＧＤＦ（ＴＰＯのＮ末端から１６３番目のアミノ酸がポリエチレングリコールで修飾されたもの）の臨床試験において、中和抗体が確認された（Ｖａｄｈａｎ−Ｒａｊ  Ｓ，Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，３７（ｓｕｐｐｌ．４），２８−３４，２０００）ため、ＴＰＯの免疫原性が懸念されている。また、ＴＰＯは蛋白質であるため、消化管内で分解されてしまうので、経口投与薬剤としては実用的ではない。同様の理由で低分子ペプチドも経口投与薬剤としては実用的ではないと考えられる。このような状況下、血小板減少症治療を目的とした、免疫原性が少なく経口投与可能な非ペプチド性の血小板増多剤の開発が進められている。
上記のような血小板増多活性を有する化合物としては、ベンゾジアゼピン誘導体（日本国特許出願公開特開平１１−１５２２７６号）、ピロロフェナンスリジン誘導体（同特開平１０−２１２２８９号）、ピロロフタルイミド誘導体（同特開２０００−４４５６２号）、アシルヒドラゾン誘導体（国際公開ＷＯ９９／１１２６２）、ジアゾナフタレン誘導体（同ＷＯ２０００／３５４４６）、ピロロカルバゾール誘導体（同ＷＯ９８／０９９６７）が知られている。
また、下記一般式（Ａ）で示される化合物が血小板増多活性を有することが国際公開ＷＯ０１／０７４２３号に記載されている。
2002062775.tif 000002
（式中の記号は、該公報参照）
該公報では、Ｘ１として置換されていてもよいチアゾール、Ｙ１として−ＮＨＣＯ−を有する化合物についての記載がある。しかし、該公報における一般式（Ａ）では、Ｚ１の置換基はチアゾリル基のごときＡ１を有する置換基に限定されている。しかも、該公報においては、チアゾール５位に窒素原子が置換している化合物については、実施例その他による具体的開示はない。
また、下記一般式（Ｂ）で示される化合物が血小板増多活性を有することが国際公開ＷＯ０１／５３２６７号に記載されている。
2002062775.tif 000003
（式中の記号は、該公報参照）
該公報では、Ｘ１として置換されていてもよいチアゾール、Ｙ１として−ＮＨＣＯ−を有する化合物についての記載がある。しかし、該公報における一般式（Ｂ）では、Ｚ１の置換基はＷ１に限定されている。しかも、該公報においては、チアゾール５位に窒素原子が置換している化合物については、実施例その他による具体的開示はない。
また、チアゾールの２位のアミド結合にインドール環のみが結合した２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体がコレシストキニン及びガストリン受容体拮抗剤として日本国特許第３１９９４５１号に、また、２−ジ置換アミノ−４−アリールチアゾール−５−イルアルカン酸が抗炎症特性を有する化合物としてＣｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２５巻９号２２９２−２２９９ページに開示されている。しかしながら、いずれも血小板増多活性については全く触れられていない。
上記のような状況下、血小板減少症治療を目的とした、免疫原性が少なく経口投与可能な非ペプチド性の血小板増多剤の開発が切望されている。
発明の開示
本発明者等は、血小板増多活性を有する化合物について鋭意研究し、新規な２−アシルアミノチアゾール誘導体が優れた血小板増多活性を有することを見いだし、本発明を完成させた。
本発明化合物の化学構造上の特徴は、２位がアシルアミノ基で置換され、５位が含窒素ヘテロ環の窒素原子と直接結合した２−アシルアミノチアゾール誘導体である点にある。また、本発明化合物の薬理学上の特徴は、巨核球コロニー形成促進作用に基づく血小板増多活性を有する点にある。
即ち、本発明によれば血小板減少症治療剤として有用な、下記一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
2002062775.tif 000004
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：  低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジル。
Ｒ１：  低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはピリジル。
Ｒ２：  −Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ及び環状アミノからなる群より選択される基。なお、この基は環上に１つ以上存在していてもよい。
−Ｘ−：−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ３）−。
Ｒ３：  置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。
ｎ：  １乃至３の整数。］
好ましくは、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−であり、ｎが２又は３である上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、さらに好ましくは、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−であり、ｎが２又は３であり、Ａｒが−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＣＯ−低級アルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジルである上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。特に好ましくは、３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−ピペリジン−１−イル−４−ピリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、若しくは、
４−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニルアセテート、又はその製薬学的に許容される塩を挙げることができる。
また、本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物；Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−であり、ｎが２若しくは３である上記一般式（Ｉ）で示される化合物；又はＸが−Ｎ（Ｒ３）−であり、ｎが２若しくは３であり、Ａｒが−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＣＯ−低級アルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジルである上記一般式（Ｉ）で示される化合物；あるいはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が提供される。上記の医薬は、具体的には巨核球コロニー形成促進剤である医薬、血小板増多剤である医薬、又は血小板減少症治療剤である医薬である。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖（Ｃ１−６）を意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。Ｒ３の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール等が挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子からなる芳香環を意味し、好ましくはＣ６−１４の単環乃至三環の芳香環である。具体的には例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。Ｒ３の「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいアリール低級アルキル」において許容される置換基としては、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する単環乃至三環の芳香環の１価基を意味し、具体的には例えばピリジル、ピラジル、ピリダジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。Ｒ３の「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル」において許容される置換基としては、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素環員数が３乃至８個の炭素環を意味し、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。
「環状アミノ」とは、窒素、酸素、硫黄を含んでもよい３乃至１０員環の環状アミン、好ましくは５乃至７員環の環状アミンの１価基を意味し、具体的には例えばピロリジノ、ピペリジノ、アゼピニル、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メチルホモピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
また、本明細書中、基の数を示す際に用いる「１つ以上」のうち、好ましくは１つ乃至３つであり、さらに好ましくは１つ又は２つである。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含有される。
また、本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
（第１製法）
2002062775.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｘ、ｎは前述の意味を、Ｈａｌはハロゲンを示す。以下同様。）
本製法は、式（１ｅ）で示される保護されていてもよい置換芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、式（１ｄ）で示される保護されていてもよい２−アミノチアゾール誘導体又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
化合物（１ｅ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
また、化合物（１ｅ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるとき等は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１ｅ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。
この反応に用いられる原料化合物（１ｄ）は、上記反応式で示されるように、式（１ａ）で示されるチアゾール誘導体の５位をハロゲン化することにより化合物（１ｂ）を合成し、次いで環状アミン（１ｃ）を作用させることにより製造できる。ここで、必要があれば任意の段階で保護基を除去することができる。なお、化合物（１ｂ）は単離することなく次の反応に用いることもできる。
ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化剤としては、芳香環上水素のハロゲン置換反応に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよく、塩素、臭素等のハロゲン単体や、ジオキサンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミド等のピリジン、α−ピロリドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが、Ｎ−ブロモコハク酸イミドやＮ−クロロコハク酸イミド等のイミド系ハロゲン化剤、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素酸、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅（ＩＩ）等の金属試薬を用いることもできる。
ハロゲン化剤としてハロゲン単体若しくは過臭化物を用いる場合は、ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）、エチレングリコール等のアルコール類；芳香族炭化水素類；酢酸；エステル類；等の反応に不活性な有機溶媒中において化合物（１ａ）に作用させればよい。このとき、必要により少量のハロゲン化水素等の触媒の存在下で行ってもよく、反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
ハロゲン化剤として、ハロゲン化水素を用いる場合には、その酸性溶液若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（１ａ）に作用させることにより行うことができ、このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。また、金属試薬を用いる反応は、通常、化合物（１ａ）をハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類、酢酸、エステル類等の反応に不活性な有機溶媒若しくは水又はこれらの混合溶媒に溶解し試薬を作用させ、必要により少量のハロゲン化水素等の触媒の存在下で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
このようにして得られた化合物（１ａ）に対し、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；芳香族炭化水素類等の反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中、環状アミン（１ｃ）を作用させることにより、化合物（１ｄ）が合成される。このときの反応温度は室温乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
なお、反応に際して、環状アミン（１ｃ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第２製法）
2002062775.tif 000006
本製法は、第１製法に示した方法で合成される化合物（１ｂ）と式（１ｅ）で示される保護されていてもよい置換芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化し、式（２ａ）で示される保護されていてもよい５−ハロ−２−アミノチアゾール誘導体を合成し、次いで環状アミン（１ｃ）を作用させ、必要により保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
いずれの工程も第１製法に示した方法を適用することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその塩は優れた血小板増多活性を有する。
従って、本発明化合物は再生不良性貧血、骨髄異形成症候群における血小板減少症、悪性腫瘍の化学療法、放射線療法による血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、肝疾患における血小板減少症、ＨＩＶによる血小板減少症等、種々の血小板減少症の治療及び／又は予防に有用であり、また、化学療法や放射線療法により血小板減少が生じる可能性がある場合、それらの療法を施す前にあらかじめ投与しておくこともできる。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。
＜巨核球コロニー形成促進作用＞
ヒトＣＤ３４＋細胞をＭｅｇａＣｕｌｔＴＭ−Ｃ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて２ｗｅｌｌ  ｃｈａｍｂｅｒスライドにて被験物質存在下で１０−１４日間、３７℃で培養した。添付の説明書に従って、脱水、固定した後、抗ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体にて染色した。染色された巨核球細胞の３個以上の集団を１コロニーとし、１ｗｅｌｌあたりのコロニー数を顕鏡にて測定した。試験は３回行い、その平均値を巨核球コロニー数として評価した。
2002062775.tif 000007
以上のように、本発明化合物は優れた巨核球コロニー形成促進作用を有し、該作用に基づく血小板増多活性を有することが確認された。
また、本発明化合物は、ヒト造血幹細胞を移植後、ヒト血小板産生が認められたマウスにて、ヒト血小板増多活性が確認された。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の活性物質が、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、アルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
３−フルオロアセトフェノン３．０ｍｌ、ＴＨＦ８０ｍｌの溶液に、フェニルトリメチルアンモミウムトリブロミド９．１９ｇを加え室温で１時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣のｉＰｒＯＨ５０ｍｌの溶液に、チオ尿素３．７２ｇを加え８０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより３．９３ｇの２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾールを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；１９５．
参考例２
２−アミノ−４−フェニルチアゾール１ｇ、クロロホルム２０ｍｌの溶液に臭素０．２９ｍｌ、クロロホルム２ｍｌの溶液を滴下し、室温にて３０分間攪拌した。反応液を留去後、モルホリン１０ｍｌを加え１２０℃にて７５分間攪拌した。反応液を減圧留去しクロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、６２５ｍｇの２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−フェニルチアゾールを得た。
以下、上記参考例２の方法と同様にして表２〜表５に示す参考例３〜５４を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中以下に示す略号を用いる（以下同様）。
Ｒｅｘ：参考例番号
Ｒ：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｎＰｒ：ノルマルプロピル、Ｐｈ：フェニル）
Ｄａｔａ：物理化学的データ（ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）、ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋）
2002062775.tif 000008
2002062775.tif 000009
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2002062775.tif 000015
実施例１
３，５−ジメトキシ安息香酸５７０ｍｇ、ＴＨＦ１０ｍｌの溶液に、氷冷下触媒量のＤＭＦ及び塩化チオニル０．４ｍｌを加え、室温に昇温後３時間攪拌した。反応液を減圧留去後、得られた残渣に参考例２の化合物６２０ｍｇ、ピリジン１０ｍｌの溶液を氷冷下滴下した。室温に昇温後１６時間攪拌した。反応液を減圧留去しクロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出した。その溶出部を減圧留去後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ溶液を０．６５ｍｌ加えしばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリルより再結晶し、６４１ｍｇの３，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８７−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．
融点（℃）：１６９−１７２．
実施例２
参考例３９の化合物１．６０ｇ、ＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、２−メトキシイソニコチン酸６８０ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ  １．０２ｇを加え、室温にて４日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ２０ｍｌ−ＥｔＯＨ２５ｍｌの混合溶媒に溶解し、４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ溶液を２．２２ｍｌ加えしばらく攪拌した後、析出物を濾取、８２２ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド  塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），８．１２−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６．
融点（℃）：２６３−２６６．
実施例３
参考例３９の化合物３６０ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸３４５ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ  ３８３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７０ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン２４４ｍｇを加え、室温から９０℃まで昇温し４日間攪拌した。反応液を留去し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ１５ｍｌに溶解し、０．１Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ溶液を１．６ｍｌ加えしばらく攪拌した後、析出物を濾取、５７ｍｇの３−クロロ−Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド  塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．４４（７Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），８．１１−８．２１（３Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．
融点（℃）：２７０−２７２（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｄ）．
実施例４
実施例７の化合物３３０ｍｇ、ＥｔＯＨ５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌの溶液に、氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．８０ｍｌを加えた。室温に昇温後８日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液０．８０ｍｌ及び水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出した。その溶出部を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶し、５２ｍｇの１−｛２−［（３，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８．
実施例５
実施例３８の化合物３００ｍｇ、ＭｅＯＨ１０ｍｌの溶液に、氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７１ｍｌを加えた。氷冷下１時間攪拌した後、１Ｍ塩酸水溶液０．７１ｍｌを加えて減圧下溶媒を留去した。これにクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥を施した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。その溶出部を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し、これに４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃを０．４１ｍｌ加え、室温にて３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、１４４ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド２塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６１−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３８（７Ｈ，ｍ），３．４９−３．５７（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．
以下、上記実施例１の方法と同様にして表６〜表８に示す実施例７〜３６の化合物を、上記実施例２又は３の方法と同様にして表９〜表１０に示す実施例３７〜３９の化合物を、上記実施例４の方法と同様にして表６に示す実施例６の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中以下に示す略号を用いる（以下同様）。
Ｅｘ：実施例番号
Ｒ、Ａｒ：一般式中の置換基（Ａｃ：アセチル）
ｓａｌｔ：塩（無記載：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩）
ｍｐ：融点（℃）
2002062775.tif 000016
2002062775.tif 000017
2002062775.tif 000018
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以下、表１１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法および当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
なお、表中以下に示す略号を用いる。
Ｎｏ：化合物番号、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ：一般式中の置換基（ｃＰｅｎｔ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ｎＢｕ：ノルマルブチル、ｎＨｅｘ：ノルマルヘキシル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、Ｍｏｒ：モルホリン−４−イル、ｐｉｐａ：ピペラジニル、ｐｉｐｅ：ピペリジニル、Ｐｙ：ピリジル、ｄｉ：ジ。なお、置換基の前の数字は置換位置を示す。従って、例えば２−ＭｅＯ−４−Ｐｙは２−メトキシピリジン−４−イルを、３，５−ｄｉＭｅＯ−Ｐｈは３，５−ジメトキシフェニルを、４−ｃＨｅｘ−１−ｐｉｐａは４−シクロヘキシルピペラジン−１−イルを示す。）
2002062775.tif 000024
2002062775.tif 000025
2002062775.tif 000026
2002062775.tif 000027
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【国際調査報告】
2002062775.tif 000030
2002062775.tif 000031
2002062775.tif 000032
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