(57)【要約】本発明は、特殊な試薬や装置を必要とせず、短工程かつ簡便な操作で、医農薬中間体または原体として有用な精製されたピペリジン誘導体、ピリジン誘導体、キノリン誘導体を製造する。すなわち、本発明では、水に不溶性または難溶性である上記誘導体を酸性条件で媒体に溶解させて塩を形成させ、つぎに該溶液を塩基性条件にすることによって目的物を析出させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に不溶性または水に難溶性であるピペリジン誘導体を酸性条件で媒体に溶解させて溶液を形成させ、つぎに該溶液を塩基性条件にすることによってピペリジン誘導体を析出させることを特徴とする精製されたピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
酢酸を用いて酸性条件にする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水酸化ナトリウムを用いて塩基性条件にする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
水に不溶性または水に難溶性であるピペリジン誘導体が着色成分を含むピペリジン誘導体であり、精製されたピペリジン誘導体が着色成分を実質的に含まないピペリジン誘導体である請求項１、２、または３に記載の製造方法。
【請求項５】
着色成分を含むピペリジン誘導体の、ＪＩＳ  Ｋ７１０７に準じる試験法による黄色度が２０超６０以下であり、精製されたピペリジン誘導体の黄色度が２０以下である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ピペリジン誘導体の沸点が２５０℃以上である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
ピペリジン誘導体を結晶として析出させる請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ピペリジン誘導体が５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドンである請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ピペリジン誘導体が３−（フェニルエチニル）ピリジン−Ｎ−オキシドである請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ピペリジン誘導体が１−メチル−３，４−ジフルオロ−２−キノロンである請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
＜技術分野＞
本発明は、医農薬中間体または原体として有用な精製されたピペリジン誘導体の製造方法に関する。
＜背景技術＞
ピペリジン誘導体の一般的な単離精製法としては、再結晶法がある。また、他の方法として、蒸留法やシリカゲルカラムクロマトグラフ法等がある。
水に難溶性のピペリジン誘導体を水から再結晶する方法は、再結晶できる結晶の量が少なく効率的でない。また、有機溶媒の溶液から再結晶をする方法では、結晶化するまでの時間が一般には長く、工業的に実施する場合には問題がある。また、有機溶媒が結晶中に残留する問題もある。
さらに有機溶媒や水への溶解性を向上させるために、酸性条件で高濃度のピペリジン誘導体溶液を形成させ、該溶液から再結晶する方法もありうるが、該方法では、結晶化前のピペリジン誘導体溶液に含まれる可溶性の不純物を取り込んで結晶化する問題がある。さらに不純物が、ごく微量で結晶を着色させる可溶性成分である場合には、得られた結晶の純度が高くても結晶に着色が認められる問題がある。ピペリジン誘導体は、種々の医薬高次中間体や医薬原体としても利用されるため、人体に投与する最終製剤に、不純物に基づく着色成分が残留することは、問題になる。
この問題を解決する方法としては、蒸留法またはシリカゲルカラムクロマトグラフ法等がある。しかし、ピペリジン誘導体が高沸点である場合には、蒸留法を採用できない。また蒸留法を採用できても、蒸留中に目的とするピペリジン誘導体が分解して、回収率が低下する問題がある。また、蒸留法では、着色成分を必ずしも有効に除去できない問題がある。
また、シリカゲルカラムクロマトグラフ法で大量の精製を実施する場合には、膨大な量のシリカゲルと展開用の有機溶媒が必要である。使用したシリカゲルは再生が困難であり、大量の産業廃棄物が発生する、コスト高になる等の問題がある。また、シリカゲルクロマトグラフ法による単位時間あたりの精製量は、再結晶や蒸留と比較した場合に少ない問題もあり、工業的スケールでの採用は効率的ではない。
＜発明の開示＞
本発明は、従来の技術の欠点を解決する目的でなされたものであり、工業的に容易かつ効率的に実施でき、かつ、環境上の問題なく低コストで実施できる、精製されたピペリジン誘導体の製造方法を提供する。
すなわち本発明は、水に不溶性または水に難溶性であるピペリジン誘導体を酸性条件で媒体に溶解させて溶液を形成させ、つぎに該溶液を塩基性条件にすることによってピペリジン誘導体を析出させることを特徴とする精製されたピペリジン誘導体の製造方法を提供する。
＜発明を実施するための最良の形態＞
本発明におけるピペリジン誘導体は、ピペリジン環を基本とする環構造を基本骨格とする化合物をいう。ピペリジン環を基本とする環構造としては、ピペリジン環、ピペリジン環の炭素−炭素結合の１以上が不飽和結合になった環構造（例えば、ピリジン環等）が挙げられる。またピペリジン環を基本骨格とする環構造は、縮合環を形成する環の１つであってもよい。該縮合環としては、たとえば、キノリン環、またはナフチリジン環などが挙げられる。さらにこれらの環を形成する炭素原子には、水素原子または置換基が結合しているのが好ましい。
置換基としては、酸や塩基に不活性な置換基から選択され、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、チオアルキル基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる１種以上の置換基が例示できる。また、環を形成する炭素原子は、オキソ基（Ｃ＝Ｏ）となっていてもよい。ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子から選ばれる１種以上である。
本発明におけるピペリジン誘導体としては、ピペリジン系化合物、ピリジン系化合物、ピリドン系化合物、またはナフチリジン系化合物等が挙げられる。好適な例として、３−（フェニルエチニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、１−メチル−３，４−ジフルオロ−２−キノロンなどの他、特に着色しやすい問題を有することから、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドンであるのが好ましい。
このようなピペリジン誘導体の入手経路は特に限定されず、市販品であってもよく製造後の粗生成物等でもよい。また、精製前のピペリジン誘導体は純度が９０質量％以上であるのが好ましい。また、該ピペリジン誘導体は着色成分を含んでいてもよい。着色成分による着色の程度は、実施例中に記載する黄色度の測定方法で測定した場合に、２０超６０以下であるのが好ましい。たとえば本発明の方法を、着色成分を含むピペリジン誘導体に適用した場合には、該着色成分を実質的に含まない無着色のピペリジン誘導体を得ることができる。
本発明におけるピペリジン誘導体は、水に不溶性または水に難溶性である。本発明において水に不溶性または難溶性とは、２０℃において測定した場合に、対象となるピペリジン誘導体１ｇを溶解させるのに必要な水の量が３０ｍＬ以上であることをいい、該水の量が７０ｍＬ以上であるのが好ましく、特に１００ｍＬ以上であるのが好ましい。
本発明においては、水に不溶性または水に難溶性のピペリジン誘導体を酸性条件で媒体に溶解させて溶液にする。酸性条件とはｐＨが６以下であることをいい、本発明においてはｐＨが４以下であるのが好ましい。
本発明においては、有機酸および無機酸から選ばれる１種以上の酸を媒体中に含ませて酸性条件にするのが好ましい。酸としては、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選ばれる１種以上の酸が好ましく、酢酸、塩酸、または硫酸が特に好ましい。また、ピペリジン誘導体が医薬用途である場合には、食品添加物に指定される酸のうち、酢酸、安息香酸、シュウ酸、リンゴ酸、塩酸、硫酸、およびリン酸から選ばれる酸を使用するのが好ましい。該酸はそのままを用いてもよく、溶液にして用いてもよい。溶液にする場合には、酸以外の媒体、の溶液にするのが好ましく、エタノール、トルエン、酢酸エチル、または水の溶液にするのが特に好ましく、水溶液にするのがとりわけ好ましい。酸の溶液とする場合の酸の濃度は、１〜５０質量％が好ましく、特に３〜３０質量％が好ましい。
本発明における媒体としては、酸自体が液状である場合には、該酸を媒体としてもよいが、酸以外の媒体を用いるのが通常であり好ましい。酸以外の媒体としては、水および／または有機溶媒が好ましい。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。媒体としては、残留時の問題が少ないことから水が好ましい。
本発明においては、ピペリジン誘導体を酸性条件で媒体に溶解させて溶液にする。ピペリジン誘導体は、実質的に全てが媒体に溶解するのが好ましいが、一部のピペリジン誘導体が媒体と相分離していてもよい。ピペリジン誘導体の実質的に全てを媒体に溶解させるためには、媒体が酸のみである場合には、ピペリジン誘導体に対して酸を０．５〜５０倍質量使用するが好ましく、特に１〜１０倍質量使用するのが好ましい。また、媒体が酸の溶液である場合には、該溶液をピペリジン誘導体に対して２〜２０倍質量使用するのが好ましく、特に２〜１２倍質量が好ましい。
ピペリジン誘導体を酸性条件で媒体に溶解させる際には、−２０℃〜＋１５０℃にするのが好ましく、特に室温〜＋１２０℃にするのが好ましい。圧力は特に限定されず、通常は大気圧とするのが好ましい。また必要に応じて加熱や撹拌等をしてもよい。また、固体状の不純物が存在する場合には、ピペリジン誘導体の酸性溶液をろ過しておくのが好ましい。
つぎに本発明においては、ピペリジン誘導体の酸性溶液を塩基性条件にする。塩基性条件とは、ｐＨが８以上であることをいい、本発明においてはｐＨが１１以上であるのが好ましい。
塩基性条件にする方法としては、酸性溶液中に有機塩基および無機塩基から選ばれる１種以上の塩基、または該選ばれる塩基の溶液を含ませるのが好ましい
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸２水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビジクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、または１，５−ジアザビジクロ［４，３，０］ノナ−５−エンが好ましく、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムが特に好ましい。また、ピペリジン誘導体が医薬用途である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムが特に好ましい。
本発明においては、塩基は、そのままを酸性溶液中に含ませてもよいが、塩基の溶液として含ませるのが好ましい。塩基を溶液とする場合には、水または前述の酸以外の媒体を用いて溶液にするのが好ましく、特に水溶液にするのが好ましい。塩基の溶液にする場合の濃度は、１〜５０質量％が好ましく、特に３〜３０質量％が好ましい。
ピペリジン誘導体の酸性溶液を塩基性にする際には、−２０℃〜＋１２０℃にするのが好ましく、特に操作性の面で室温〜＋１００℃にするのが好ましい。また、圧力は特に限定されず、通常は大気圧とするのが好ましい。塩基の量は、塩基性が上記の範囲になるような量であり、適宜変更されうる。
本発明においては、ピペリジン誘導体の酸性溶液を塩基性にすることにより、該誘導体を析出させる。ピペリジン誘導体は、それ自体が塩基性であるため、塩基性条件にすると溶解性が低下して析出するが、析出しにくい場合には、ｐＨを高くする、溶液を低温にする等の操作を行ってもよい。また、結晶として析出させる場合には、種となる結晶を添加してもよい。さらに本発明における塩基性条件で析出させる方法は、結晶化に必要な時間を顕著に短縮させるだけではなく、仮に精製前の結晶が着色成分を含んでいたとしても、該着色成分をとりこむことなく、着色がないピペリジン誘導体の結晶として得ることができる。着色成分は、通常の場合には、結晶を分離した母液中に残留する。
析出したピペリジン誘導体は、通常の濾過、洗浄処理、および乾燥等の後処理を行うのが好ましい。さらに必要に応じて、析出したピペリジン誘導体を粉砕してもよい。本発明方法により得られる精製されたピペリジン誘導体は、通常は純度が９９．０〜１００．０％程度の高純度であり、かつ、黄色度は２０以下、好ましくは１０以下となる。着色成分を含むピペリジン誘導体と、精製されたピペリジン誘導体との黄色度の差は、５以上であるのが好ましい。該精製されたピペリジン誘導体は、種々の医薬高次中間体や医薬原体として有用に用いられる。
本発明においては、酸性条件のピペリジン誘導体溶液が入った容器に塩基を加えるのが好ましい。該方法によれば、一つの容器を使用するだけでよく、操作の点からも効率的である。
実施例
以下に実施例を示して、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、実施例における黄色度は以下の方法で測定した値であり、該値が０に近づくほど、無着色であることを示す。通常の場合、結晶は光散乱があるため、０に近づくほど白色として観察される。
本発明の黄色度の測定は、ＪＩＳ  Ｋ７１０３に規定される黄色度試験法に準じて行った。試料を直径５５ｍｍの石英容器に高さ１０ｍｍになるように一面に敷き詰め、色差計（ミノルタ社製ＣＲ３１０）を用い、標準光ＣによりＹｘｙ表色系による色彩測定を行った。測定結果を三刺激値ＸＹＺに換算した後、ＪＩＳ  Ｋ７１０３，６．１黄色度に規定される式［黄色度＝１００（１．２８Ｘ−１．０６Ｚ）／Ｙ］により黄色度を算出した。
［実施例１］
撹拌器、内温計、ジムロート、滴下ロートを備えた１Ｌのフラスコに、淡茶色（黄色度２１．３５）の５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドン（５２．６２ｇ）を入れ、つぎに５％酢酸（４８７．９２ｇ）を加えて、９０℃で加熱溶解させた。この酸性溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を、該溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後に５℃まで冷却し、４時間保持した後、濾別した。充分に水洗した後に乾燥し、白色粉末状（黄色度８．２７）の５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドンを８４％の回収率で得た。
［実施例２］
撹拌器、内温計、ジムロート、滴下ロートを備えた１０Ｌのセパラブルフラスコに、淡茶色（黄色度２３）の５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドン（５８３．１ｇ）を入れ、つぎに５％酢酸（５４６１ｇ）を加えて、９０℃で加熱溶解させた。この酸性溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を、該溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後に５℃まで冷却し、４．５時間保持した後、濾別した。充分に水洗した後に乾燥し、淡黄白色粉末状（黄色度１５．６８）の５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリドンを８３％の回収率で得た。
［実施例３］
撹拌器、内温計、ジムロート、滴下ロートを備えた５００ｍＬのフラスコに、茶色（黄色度５９．７３）の３−（フェニルエチニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（３０．８５ｇ）を入れ、つぎに１０％酢酸（１５７．６４ｇ）を加えて、１００℃で加熱溶解させた。この酸性溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後に０℃まで冷却し、６時間保持した。白色粉末状（黄色度９．２１）の３−（フェニルエチニル）ピリジン−Ｎ−オキシドを８９％の回収率で得た。
［実施例４］
撹拌器、内温計、ジムロート、滴下ロートを備えた１Ｌのフラスコに、黄色（黄色度４１．０８）の１−メチル−３，４−ジフルオロ−２−キノロン（４８．９１ｇ）を入れ、５％酢酸（４５４．８３ｇ）を加え、９０℃にて加熱溶解させた。この酸性溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後に５℃まで冷却し、６時間保持した後、濾別した。充分に水洗した後に乾燥し、白色粉末状（黄色度８．４１）の１−メチル−３，４−ジフルオロ−２−キノロンを７９％の回収率で得た。
＜産業上の利用可能性＞
本発明の方法によれば、ピペリジン誘導体から短工程で、精製されたピペリジン誘導体を得ることができる。本発明の製造方法は、特別な反応条件や反応装置を用いることなしに実施でき、精製工程の回収率も高いことから、工業的な大容量の製造方法として有用な方法である。また、本発明の方法によれば、短工程で着色成分を効果的に除去でき、高品質の医農薬中間体または原体として有用な精製されたピペリジン誘導体を提供できる。
【国際調査報告】
2002085858.tif 000002
2002085858.tif 000003
2002085858.tif 000004
2002085858.tif 000005