(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003859093.tif 000005
で表されるカルボプラチン錯体の製造であって、シスジクロロジアンミン白金錯体とｐＨ７．０〜７．５に中和し、調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の溶液を、水を溶媒として反応温度を７０〜１００℃の範囲で反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
シスジクロロジアンミン白金錯体１モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量が１〜４モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
シスジクロロジアンミン白金錯体が０．０５〜０．３モル／リットルの濃度で反応させる請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
生成物カルボプラチンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ２０〜５０℃で撹拌し精製することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍性白金錯体であり、医薬品として広く臨床に使われているカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
カルボプラチンは睾丸腫瘍、卵巣癌、小細胞肺癌等に適用を持つ抗腫瘍性白金錯体であり、１９７２年に合成され報告されている（アメリカ特許Ｎｏ．４，１４０，７０７、特公昭５６−２９６７６号）。これらに記載の製造法は、シスジクロロジアンミン白金錯体に硝酸銀を反応させて得られる水溶性中間体に、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩を反応させ、カルボプラチン錯体を得る方法である。この方法はマロン酸誘導体の白金錯体を合成する一般的な反応である。これは２工程の反応であり、反応の第１段階においては硝酸銀の添加量を厳密に決める必要があり煩雑である。また生成物への銀塩の混入が避けられない。
【０００３】
また、特開昭６３−２３９２９２は硝酸銀を使用しない製造方法をいくつか示している。すなわち、ｐＨ５．９に中和し、調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸塩水溶液とシスジクロロジアンミン白金錯体を加熱条件下反応させカルボプラチン錯体（Ｉ）を得ている。この方法は前述の硝酸銀由来の問題点は克服しているが、収率は満足のいくものではなく、実用性に乏しい。また生成物である錯体（Ｉ）に、原料のシスジクロロジアンミン白金錯体が、医薬品として使用するのに無視できない量で混入してくることがあり、医薬品製剤の原薬としての使用には更に精製し、生成物である錯体（Ｉ）の純度を上げる必要がある。
本願発明における原料化合物シスジクロルジアンミン白金錯体はｐＨ６．８９以下の酸性側で安定であり、（例えば、ランダ注インタビューフォーム（日本化薬）７頁、１９９０年）、及び生産物カルボプラチン製剤のｐＨ領域はｐＨ５．０〜６．５の範囲であることが知られている（例えば、パラプラチン注インタビューフォーム（ブリストルマイヤーズ）７頁、１９９０年）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記問題点を克服したカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造法を開発することにある。すなわち、銀塩及びシスジクロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）等の不純物を除去するか、医薬品製剤として許容できる程度まで低下させた錯体（Ｉ）を、簡便かつ高収率で製造する。具体的には銀塩を無炎原子吸光法による定量法により検出限界以下の量に、またシスジクロロジアンミン白金を高速液体クロマトグラフィーによる定量により０．１％以下の量にし、医薬品製剤の原薬として使用できる錯体（Ｉ）を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討の結果、シスジクロルジアンミン白金錯体と１，１−シクロブタンジカルボン酸を反応する際、ｐＨを７．０〜７．５に調整して反応を行うと予想外に生成物のカルボプラチン錯体の収率が上昇することを見いだした。すなわち、本発明では原料および生産物共に安定なｐＨ領域外であるｐＨ７．０〜７．５を反応条件とすることにより、収率が予想外に高くかつ精製も容易な高純度のものが得ることを見いだしたものである。また、カルボプラチン錯体（Ｉ）の精製にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させることにより、ＣＤＤＰなどの不純物を除去し、ＣＤＤＰの含量が０．１％以下という高純度のカルボプラチン錯体を得ることができた。
この方法は比較的大きなスケールで実施でき、工業化への応用を可能とする。また高純度の錯体（Ｉ）を供給することができ、医薬品製剤の原薬として使用できる。
すなわち、本発明は下記に関するものである。
【０００６】
（１）シスジクロロジアンミン白金錯体とｐＨ７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の溶液を、反応温度を７０〜１００℃の範囲で反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）
【化２】
0003859093.tif 000002
で表わされるカルボプラチンの製造法。
【０００７】
（２）シスジクロロジアンミン白金錯体１モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量が１〜４モルである（１）に記載の方法。
【０００８】
（３）シスジクロロジアンミン白金錯体が０．０５〜０．３モル／リットルの反応濃度で反応させる（１）に記載の方法。
【０００９】
（４）錯体（Ｉ）を含む粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２５〜５０℃で撹拌し精製する（１）に記載の方法。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において、１，１−シクロブタンジカルボン酸は塩の形で用いても良く、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を示す。
また、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩又はその塩の水溶液のｐＨ７．０〜７．５への調整は通常アルカリ物質で行われ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属の水溶液で行われる。
カルボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法は、原料化合物シスジクロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）１モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量は１〜４モル程度でよい。また、反応する水溶液全体に対するシスジクロロジアンミン白金錯体の濃度は０．０５〜０．３モル／リットル程度にするのが好ましい。更に、その反応条件は前記したようにｐＨ７〜７．５の範囲が良く、反応温度を７０〜１００℃に保ち、３０分〜２時間程度攪拌して行われる。
【００１１】
カルボプラチン錯体は反応が終了し、冷却すると徐々に折出してくるが、この溶液中には未反応物を含め、不純物が含まれている。これら不純物を精製して除くには、反応液の溶媒を除々したペースト状濃縮物に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる洗浄除去でなされる。実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで懸濁し、室温（２０〜５０℃程度）３０分〜２時間攪拌し、この懸濁液をろ過・除去することにより行われる。精製効率を上げるには、この工程を繰り返すことにより達成される。
【００１２】
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の例に限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
２Ｌの４つ口フラスコに、撹拌機、温度計、冷却管を取り付けた。この反応器に、２８．８３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸と水８００ｍｌを加え、撹拌し溶解させた。これに撹拌のもとで、２規定の水酸化ナトリウムを２００ｍｌを添加することにより、溶液のｐＨを７．２に調整した。これを９０℃に加熱撹拌した。そして３０．００ｇのシスジクロロジアンミン白金を加え１時間、加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、０．２μｍのメンブレンフィルターでこれを濾過した。濾液の溶媒を減圧下溜去し、灰色のペースト状になるまで濃縮した。これに２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、水浴中室温で１時間、反応混合物が分散懸濁するよう、激しく撹拌した。この懸濁液を濾過することにより、生成物の混合物を分離し、吸引濾過のもと、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥した。３００ｍｌのナス型フラスコに、得られた固体と水１００ｍｌを加え懸濁液とし、室温で３０分撹拌し、この後氷浴中で冷却した。この懸濁液を濾過することにより、生成物を単離した。吸引濾過のもと、５０ｍｌの冷水、５０ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥した。
【００１４】
【表１】
0003859093.tif 000003
ＣＤＤＰ：シスジクロロジアンミン白金錯体
残留銀量は無炎原子吸光法により分析。残留ＣＤＤＰ量は高速液体クロマトグラフィーにより分析。
【００１５】
【表２】
0003859093.tif 000004
【００１６】
【発明の効果】
本発明によるカルボプラチンの製造方法は収率が高く得られ、また生産物は不純物が非常に少く高純度のものが得られた。