(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジルコニウムテトラアルコキシドと、次式；
【化１】
0003847653.tif 000013
（式中のＸは、同一または別異に、水素原子、臭素原子、沃素原子またはパーフルオロアルキル基を示す。）で表わされる化合物、並びに第一級アルコールと水とを含有するキラルジルコニウム触媒であって、当該触媒の存在下、シリルエノールエーテルとアルデヒドとを反応させることを特徴とするアンチ選択性非対称アルドール反応のためのキラルジルコニウム触媒。
【請求項２】
請求項１の触媒の存在下に、シリルエノールエーテルとアルデヒドとを反応させることを特徴とするアンチ選択性非対称アルドール反応方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、新規なキラルジルコニウム触媒とこれを用いたアンチ選択性非対称アルドール反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
非対称アルドール反応は、キラルβ−ヒドロキシカルボニル化合物を構築する最も有力な手段の一つである。最近の２０年間で、これらキラル化合物を取得するために幾つかのジアステレオ選択性アルドール反応方法が開発され、そしてこれら反応の幾つかは生物学的に重要な化合物の合成に適用されている。さらに、これら反応のうち、触媒的エナンチオ選択性反応、特に、キラルルイス酸によって介在されるシリルエノールエーテルとアルデヒドとの触媒的非対称アルドール反応（Mukaiyama アルドール反応）は最も有力で、かつ効率的な非対称アルドール反応法として確立されてきている。また最近では、Ｓｎ、Ｂ、Ｃｕ、Ｔｉ等に基づいて、この反応用の幾つかのキラルルイス酸が開発され、高い反応性と選択性が達成されている。しかしながら、大部分の系では、これらの従来の反応方法は厳密に無水の条件下で行われ、そしてより高い選択性を得るためにはより低い温度が必要であった。さらに、プロピオネート誘導体から誘導されたシリルエノールエーテルの反応では、ほとんどのキラルルイス酸がシン−ジアステレオ選択性を示し、そして高い選択性でアンチ−アルドールアダクトを与える触媒系はほとんどないことが知られている。それ故に、有機合成反応においてはアンチ−選択性の触媒的非対称アルドール反応のための方法を開発することが重要な課題になっている。
【０００３】
このような状況において、この出願の発明者らは、ジルコニウムアルコキシドから製造されるキラルジルコニウム錯体とキラル２，２′−ビナフタレン−１，１′−ジオール（ＢＩＮＯＬ）誘導体がアゾメチン化合物を効果的に活性化して、触媒的非対称マンニッヒタイプの反応や、アザディールス−アルダー反応、ストレッカー反応等が高い選択性で高収量で実施されることを明らかにしてきた。発明者らの研究では、これらのキラルジルコニウム触媒が優れた非対称環境を形成し、これら触媒はアルデヒドを効果的に活性化することが期待された。そこで、発明者らは、新規なキラルジルコニウム錯体を使用することによってMukaiyamaアルドール反応のための新規な触媒系を開発することを目的に研究を進めてきた。
【０００４】
この出願の発明は以上のとおりの背景よりなされたものであって、アンチ選択性の非対称アルドール反応を穏和な条件下で効率的に実施することのできる新しい触媒系を提供し、これによる前記アルドール反応を実現することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、ジルコニウムテトラアルコキシドと、次式；
【０００６】
【化２】
0003847653.tif 000002
【０００７】
（式中のＸは、同一または別異に、水素原子、臭素原子、沃素原子またはパーフルオロアルキル基を示す。）で表わされる化合物、並びに第一級アルコールと水とを含有するキラルジルコニウム触媒であって、当該触媒の存在下、シリルエノールエーテルとアルデヒドとを反応させることを特徴とするアンチ選択性非対称アルドール反応のためのキラルジルコニウム触媒を提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、第２には、前記の触媒の存在下に、シリルエノールエーテルとアルデヒドとを反応させることを特徴とするアンチ選択性非対称アルドール反応方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
＜キラルジルコニウム触媒＞
この出願の発明は、新規なキラルジルコニウム触媒を提供するものであるが、この触媒は、液相にある組成物として構成されることになる。この場合、前記の式で表わされる化合物は、リガンドとしての性格をもつものとして考慮される。
【００１０】
この出願の発明者による研究の初期段階では、たとえば、ジルコニウムテトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｚｒ（ＯtＢｕ）4）等のジルコニウムテトラアルコキシドと（Ｒ）−３，３′−ジヨード−１，１′−ビナフタレン−２，２′−ジオール（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ）および第一級アルコールから製造されたジルコニウム錯体は、シリルエノールエーテルとアルデヒドとのアルドール反応用の優れたルイス酸触媒であることが示され、ほとんどの場合に、所望のアンチ−アルドールアダクトが穏和な条件下で高収量、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で得られたが、脂肪族アルデヒドとの反応での収量は他のアルデヒドとの反応の収量より低いことが見いだされ、加えて、これら反応の中には再現できないものがあることも明らかになった。そこで、発明者は反応条件を注意深く再検討し、そして最終的に、この触媒系には少量の水が必須であることを見いだした。たとえば表１に例示したように、３−フェニルプロピオンアルデヒドと、フェニルプロピオネートから誘導されたケテンシリルアセタール（２ｄ）との反応では、少量の水を添加することによって収量と選択性が改善された。反応基質に対して、５〜２０ｍｏｌ％の水を添加すると最良の結果が得られた。
【００１１】
【表１】
0003847653.tif 000003
【００１２】
たとえばこのような結果から、この出願の発明の触媒においては、水の添加量は、一般的には、反応基質に対して、２〜３０ｍｏｌ％の範囲とすることが、より好ましくは５〜２０ｍｏｌ％の範囲とすることが考慮される。
【００１３】
この発明の触媒系では少量の水が重要な役割を果たすことが示唆されたので、ベンズアルデヒドとＳ−エチルエタンチオエートから誘導されたシリルエノールエーテル（２ａ）とのモデルアルドール反応におけるアルコールの効果を検討した（表２）。水の効果はこれらの基質中で重要であり、そして水無しでは４６％の収量と４％のｅｅしか得られないことが明らかになった（表２、エントリー１）。水の存在下では、エタノール、プロパノール及びブタノールのような直鎖第一級アルコールを使用する反応によって高収量と高いエナンチオ選択性が得られた（エントリー２〜４）。イソプロパノールやｔｅｒｔ−ブタノールのような第二級及び第三級アルコールでは収量と選択性が低下した（エントリー８及び９）。フェノールの場合もまた、より低い収量と低い選択性であった（エントリー１０）。反応基質に対して、８０〜１２０ｍｏｌ％のプロパノールを使用したとき、最良の収量とエナンチオ選択性が得られた（エントリー１２〜１４）。
【００１４】
【表２】
0003847653.tif 000004
【００１５】
たとえば以上とおりの検討から、この出願の発明の触媒においては、第一級アルコールの存在が欠かせないものであることがわかる。その添加量については、一般的には、反応基質に対して、２０〜２００ｍｏｌ％が目安とされ、より好ましくは５０〜１２０ｍｏｌ％、さらに反応基質の種類によっては８０〜１２０ｍｏｌ％の割合とすることが考慮される。
【００１６】
第一級アルコールの種類については脂肪族、脂環脂肪族、芳香脂肪族のうちの各種のものでよく、これらはフッ素原子等のハロゲン原子や、他の置換基を適宜に有していてもよい。
【００１７】
触媒には、ジルコニウムテトラアルコキシドが用いられるが、この場合のアルコキシド基としては、直鎖あるいは分枝鎖状のアルキル基あるいは脂環式基等をもつものでよく、なかでも、ｔｅｒｔ−Ｂｕ基等の分枝鎖状のアルキル基を持つアルコキシドが好適なものとして例示される。これらのジルコニウムテトラアルコキシドとしては、一般的には、反応基質に対して、１〜１００ｍｏｌ％の範囲での使用が考慮され、より好ましくは、５〜５０ｍｏｌ％の範囲が実際的に考慮される。
【００１８】
一方、前記のリガンド化合物については、同様に１〜１００ｍｏｌ％の範囲での使用が、より好ましくは５〜６０ｍｏｌ％の範囲での使用が考慮される。
【００１９】
触媒は、ジルコニウムテトラアルコキシドとリガンド化合物、そして第一級アルコールと水とを混合することによって調製される。この調製は、溶媒の存在下で、合成反応系において行ってもよい。溶媒としては、たとえばトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族（脂環族）炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒等が好ましいものとして例示される。
＜キラル触媒の構造＞
キラルジルコニウム触媒の構造について、ＮＭＲ実験の知見を次に説明する。この触媒はトルエン−ｄ8中で１当量のジルコニウムテトラプロポキシド−プロパノールコンプレックス（Ｚｒ（ＯＰｒ）4−ＰｒＯＨ）、１当量の３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ及び１当量のＨ2Ｏから製造された。1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲは室温で測定し、そして明確かつ単純なシグナルが観察された（図１）。この触媒は過剰のプロパノールの存在下に室温で安定であり、そして１日後でも殆ど同じスペクトルが得られることが明らかになった。13Ｃ−ＮＭＲスペクトルでは、遊離ＢＩＮＯＬに相当するシグナル以外に、ナフチル環に相当する新しい２種類のシグナルとプロポキシド基に相当する２種類のシグナルが観察された。これら２種類のシャープなシグナルの存在によって、この触媒は二量体構造を形成していることが強く示唆された。また、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルで、３．８、４．０、４．８及び５．２ｐｐｍで酸素原子と直接結合しているプロポキシドプロトンの特徴的なシグナルも観察された。プロトンシグナルを統合すると、この触媒中に２種類のプロポキシド部分が存在することが示唆された。
【００２０】
この触媒系における少量の水の役割もＮＭＲ分析で明らかにされた。ＰｒＯＨと水の不存在下では、Ｚｒ（ＯtＢｕ）4と３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬを組み合わせることによって明確な13Ｃ−ＮＭＲスペクトルが得られた（図２、ａ）。この系にＰｒＯＨを加えたとき、かなり複雑なシグナルが観察された（図２、ｂ）。他方、Ｚｒ（ＯtＢｕ）4、３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ及びＰｒＯＨからなる触媒系に水を加えたとき、再度明確なシグナルが現れた（図２、ｃ）。これらの結果から、この触媒系における水の役割は触媒構造を規則正しくすることであると推定される。すなわち、水を加えることによってオリゴマー構造から所望の二量体構造が形成される。この推定は次の試験によっても支持された：すなわち、水の存在下でＺｒ（ＯtＢｕ）4、３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ及びＰｒＯＨから触媒を製造し、そしてこの触媒を使用して分子篩４Ａの存在下でアルドール反応を行ったところ、所望のアルドールアダクトが高い選択性で得られた。この結果もまた、水がアルドール反応に影響を与えるのではなく触媒の形成に影響を与えることを示している。
【００２１】
この触媒の二量体構造を考慮して、発明者は非対称アルドール反応における非直線的効果の可能性を検討した。ベンズアルデヒドとＳ−エチルエタンチオエートから誘導されたシリルエノールエーテル（２ａ）との反応をモデルとして選択し、そして３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬからより低いエナンチオマー過剰で製造されたキラルＺｒ触媒を使用した。図３で示されているように、かなりのレベルのプラスの非直線的効果が見いだされた。他方、それぞれ（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ及び（Ｓ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬからキラルＺｒ触媒を製造した後、これらを組み合せ、そしてジルコニウム触媒のｅｅと生成物のｅｅ間の相関関係を検討した。この場合には、これらの間に直線的な相関関係が見られた（図４）。これらの結果もまた、この触媒の二量体構造を支持しており、そしてこれらの実験に基づいて、この触媒構造は図５に示されているとおりであると推定された。
＜非対称アルドール反応方法＞
すでに表１および表２にも一例を示したが、この出願の発明における典型的な反応操作について、表２に示したベンズアルデヒドとシリルエノールエーテル２ａとの反応として説明すると、（Ｒ）−３，３′−ジヨード−１，１′−ビナフタレン−２，２′−ジオール（０．０４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍｌ）中懸濁物に、トルエン（１．０ｍｌ）中のＺｒ（ＯtＢｕ）4（０．０４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの溶液を３０分間攪拌した。次に、トルエン（０．５ｍｌ）中のプロパノール（０．３２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、そして全体を室温で３時間攪拌した。０℃で冷却した後、トルエン（０．７５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．７５ｍｌ）中のシリルエノールエーテル２ａ（０．４８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を１８時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水を加えて反応を停止させた。ジクロロメタンを加えた後、有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過しそして減圧下で濃縮した後、残渣はＴＨＦ−１ＮＨＣｌ（２０：１）を使用して０℃で１時間処理した。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水で塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過しそして減圧下で濃縮した後、粗製生成物を分離用薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して所望のアルドールアダクトを得た。光学的純度はキラルカラムを使用してＨＰＬＣ分析で測定した。幾つかの化合物では、ヒドロキシ基のアセチル化又はベンゾイル化の後に光学的純度を測定した。
【００２２】
そこで、以上のとおりの典型例を基にしてこの出願の発明の非対称アルドール反応方法について説明する。
【００２３】
まず、反応基質としてのアルデヒドとして各種のものを用いた。その反応の結果を表３に例示した。
【００２４】
メチルイソブチレートから誘導されたケテンシリルアセタール（２ｂ）も良好に作用した。アルデヒドに関しては、芳香族及びα，β−不飽和アルデヒドは優れた収量と選択性を与えたが、脂肪族アルデヒドは高い収量を示したが選択性は幾らか低かった。水を含有する新規な触媒系を使用することによって収量とエナンチオ選択性が改善されたことが注目される。
【００２５】
【表３】
0003847653.tif 000005
【００２６】
次に、この発明のキラルジルコニウム触媒を使用してジアステレオ選択的アルドール反応を行った。表４に例示したように、まず、メチルプロピオネートから誘導されたケテンシリルアセタール（２ｃ）をベンズアルデヒドとの反応で使用し、第一級アルコールとしてエタノールを使用したとき、反応は順調に進行して所望のアンチ−アルドールアダクトが高収量、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で得られた。フェニルプロピオネートから誘導されたケテンシリルアセタール（２ｄ）を使用すると、選択性はさらに改善された。また、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド及び３−フェニルプロピオンアルデヒド等のような他のアルデヒドを用いた。これら全ての場合において反応は順調に進行し、所望のアンチ−アルドールアダクトが高収量、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で得られた。
【００２７】
【表４】
0003847653.tif 000006
【００２８】
これらの反応で観察された高いアンチ−選択性は注目すべきであるが、シリルエノレートの幾何学効果を検討することによって選択性に関する更に重要な情報が明らかになった。すなわち、メチルプロピオネートから誘導された（Ｅ）−及び（Ｚ）−シリルエノレートをベンズアルデヒドとの反応で使用したとき、次式に示したように、両方の場合において高いアンチ−選択性が得られ、そしてこれらの選択性がシリルエノレートの幾何学と無関係であることが確認された。
【００２９】
【化３】
0003847653.tif 000007
【００３０】
次に、アルデヒド構造の効果に関する検討を行った。Ｚｒ（ＯtＢｕ）4、（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ、プロパノール及び水からなるキラルジルコニウム触媒を使用して他の脂肪族アルデヒドの反応を検討した。表５に例示したとおり、ヘキサンアルデヒドやブタンアルデヒドのような直鎖脂肪族アルデヒドを使用した場合には、反応は高い選択性で進行した。分岐アルデヒドも順調に反応して、所望のアンチ−アダクトが良好な収量、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で得られた。
【００３１】
【表５】
0003847653.tif 000008
【００３２】
＜触媒活性の改善＞
更に有効な触媒系を創製するために、触媒活性の改善について検討した。まず、（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬの６，６′位におけるより強力な電子求引性基の効果を、電子求引性基として臭素、ヨード及びペンタフルオロエチル基を導入することにより検討した。これらのＢＩＮＯＬ誘導体は文献未知の化合物であったので、次式に従って（Ｒ）−３，３′−ジヨード−６，６′−ビス（ペンタフルオロエチル）−１，１′−ビナフチル−２，２′−ジオール（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−（Ｃ2Ｆ6）2ＢＩＮＯＬ）の合成を開始した。
【００３３】
【化４】
0003847653.tif 000009
【００３４】
すなわち、（Ｒ）−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬをそのメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルに変換し、そしてＩ2を使用して６，６′位の臭素基を先ずヨード基に変換し、そしてその後ＤＭＦ中のＣｕＣ2Ｆ6を使用してペンタフルオロエチル基に変換して、（Ｒ）−２，２′−ビス（メトキシメチロキシ）−６，６′−ビス（ペンタフルオロエチル）−１，１′−ビナフチルを得た。３，３′位のリチオ化及びヨード化並びにＭＯＭ基の脱保護後に、（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−（Ｃ2Ｆ6）2ＢＩＮＯＬが無職の針状物として単離された。
【００３５】
他方（Ｒ）−６，６′−ジプロモ−３，３′ジヨード−１，１′−ビナフチール−２、２′−ジオール（（Ｒ）−６，６′−Ｂｒ2−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ）及び（Ｒ）−３，３′，６，６′−テトラコード−１，１′−ビナフチル６−２，２′−ジオール（（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬは次式に従って合成した。まず、（Ｒ）−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬをそのメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルに変換し、６，６′位のプロモ基をリチオ化してトリメチルシリル化し、そしてその後３，３位をリチオ化してヨード化した。最後に、臭素又は一塩化ヨウ素（ＩＣＩ）で処理して、それぞれ（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬ又は（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬを得た。
【００３６】
【化５】
0003847653.tif 000010
【００３７】
次にベンズアルデヒドと、Ｓ−エチルプロパンチオエートから誘導されたシリルエノールエーテル（２ｅ）とのアルドール反応で、新規なＢＩＮＯＬ誘導体から製造されたジルコニウムコンプレックスの触媒活性を評価した。３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬから製造された触媒と比較して６，６′−ジ置換−３，３−Ｉ2ＢＩＯＮＬから製造された新規な触媒はより高い活性を示し、そして反応ははるかにより速く進行した。特に、６，６′位のヨード及びペンタフルオロエチル基はより良好な結果を示し、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で所望のアンチ−アダクトを高収量で与えた（表６）。この新しい触媒系は脂肪族アルデヒドの反応に成功裏に適用された。ヘキサンアルデヒドと、フェニルプロピオネート（２ｄ）及びＳ−エチルプロパンチオエート（２ｅ）から誘導されたシリルエノールエーテルとの反応では、（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬを使用したとき最良の結果が得られた（表７）。
【００３８】
【表６】
0003847653.tif 000011
【００３９】
【表７】
0003847653.tif 000012
【００４０】
もちろん、この出願の発明は、以上の例によって限定されることはない。アルドール反応の基質化合物であるアルデヒド、そしてシリルエノールエーテルは各種のものであってよく、その際の反応温度、反応時間、溶媒の使用、反応基質の使用割合等の条件が適宜に定められてよいことは言うまでもない。
【００４１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、新規なキラルジルコニウム触媒が提供され、また、これを使用して、穏和な条件下に所望のアダクトが高収量、高いジアステレオ及びエナンチオ選択性で得られるアンチ−選択性の非対称アルドール反応方法が提供される。第一級アルコールは触媒サイクルで重要な役割を果たし、一方水は触媒形成に影響を与えることが明らかにされるとともに、より強力な電子求引性基で置換されたＢＩＮＯＬを使用することによって活性の高い触媒が製造された。ＮＭＲ研究によって、この触媒は、トルエン中で堅固に二量体構造を形成することが明らかにされた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ジルコニウム錯体触媒の1Ｈおよび13ＣのＮＭＲスペクトルを例示した図である。
【図２】触媒における水の作用を例示したＮＭＲスペクトルを例示した図である。
【図３】低いｅｅを有する（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬから製造された触媒を使用するアルドール反応における生成物のｅｅと（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬのｅｅ間の相関関係を例示した図である。
【図４】（Ｒ）−触媒と（Ｓ）−触媒を混合して製造された触媒を使用するアルドール反応おける生成物のｅｅ間の相関関係を例示した図である。
【図５】推定される触媒の構造を示した図である。
【図１】
0003847653.tif 000014
【図２】
0003847653.tif 000015
【図３】
0003847653.tif 000016
【図４】
0003847653.tif 000017
【図５】
0003847653.tif 000018