(57)【要約】コンタクトレンズと眼組織との摩擦を低減でき、且つこのような摩擦低減効果を長時間持続することが可能なコンタクトレンズ用潤滑剤及び装着液であって、該潤滑剤は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、アルキル（メタ）アクリル酸エステルとを含む単量体組成物を重合して得た共重合体（Ａ）からなり、該共重合体（Ａ）の重量平均分子量は１０万〜１００万であり、且つ該共重合体（Ａ）を構成する前記モノマーＹのアルキル基の炭素数をＮ、該モノマーＸによる構成単位及びモノマーＹによる構成単位の合計に対するモノマーＹによる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である）を満たし、装着液は、共重合体（Ａ）、緩衝剤、無機塩化物、防腐剤及びキレート剤を特定割合で含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステルとを含む単量体組成物を重合して得た共重合体（Ａ）からなり、該共重合体（Ａ）の重量平均分子量は１０００００〜１００００００であり、且つ該共重合体（Ａ）を構成する前記モノマーＹのアルキル基の炭素数をＮ、該モノマーＸによる構成単位及びモノマーＹによる構成単位の合計に対するモノマーＹよる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である）を満たすコンタクトレンズ用潤滑剤。
2002015911.tif 000017
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。）
2002015911.tif 000018
（式（２）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項２】
前記請求の範囲１記載の共重合体（Ａ）０．０５〜５重量／容積％と、緩衝剤０．１〜１．５重量／容積％と、無機塩化物０．１〜１．５重量／容積％と、防腐剤０〜０．１重量／容積％と、キレート剤１０−４〜０．１重量／容積％とを含む水溶液からなるコンタクトレンズ用装着液。
【請求項３】
無機塩化物が塩化ナトリウムであり、防腐剤がグルコン酸クロルヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドであり、キレート剤がエチレンジアミン四酢酸２ナトリウムである請求の範囲２記載の装着液。
【請求項４】
コンタクトレンズ用装着液を製造するための、請求の範囲１に記載の潤滑剤の使用。
【請求項５】
コンタクトレンズ装用時に用いる点眼剤を製造するための、請求の範囲１に記載の潤滑剤の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、コンタクトレンズ用潤滑剤及び装着液に関する。より詳細にはコンタクトレンズを眼内に装着する際、または眼内に装用中、コンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜等の眼組織との摩擦を低減するための潤滑剤、該潤滑剤を含み、コンタクトレンズを装着する際に使用するコンタクトレンズ用装着液に関する。
背景技術
コンタクトレンズは、一般に非含水性コンタクトレンズと含水性コンタクトレンズとに大別される。非含水性コンタクトレンズは、含水性コンタクトレンズと比較して材料が安定であり、例えば、メチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ、シリル系メタクリレート又はフッ素系メタクリレートを主成分とする高酸素透過性ハードコンタクトレンズが使用されている。しかし、非含水性コンタクトレンズの装用時には、レンズの材質が硬いために異物感がある。この異物感のため非含水性コンタクトレンズを装用できない人も少なくない。
一方、含水性コンタクトレンズは、ポリヒドロキシエチルメタクリレート又は他の水溶性高分子からなるハイドロジェルであり、前記非含水性コンタクトレンズに比較し異物感が低く、装用感に優れている。しかし、近年ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増加によるまばたきの減少、室内環境の低湿度化に伴って、含水性コンタクトレンズからの水分蒸散が問題となっている。従って、含水性コンタクトレンズにおいても装用時間の経過と共に異物感が上昇する。
上述の異物感は、レンズ材料と眼粘膜又は眼結膜との摩擦から生じると考えられている。これらの摩擦を低減させる方法としては、潤滑剤としての高分子化合物を含む装着液を、レンズ材料と眼粘膜又は眼結膜との間に存在させて摩擦を低減させる方法が提案されている。このような高分子化合物としては、デキストラン又はアラビノガラクタン（特開昭５２−７００１５号公報）、多糖類及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の混合物（特開昭５３−１３５８８号公報）、パーフルオロカーボン（特開昭５８−２１９１２５号公報）、ＰＶＡ及びポリビニルピロリドンと、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースとの混合物（特開昭６１−６９０２３号公報）が提案されている。
しかし、これらの装着液は、レンズに滴下直後は潤滑効果を発揮するが、持続性が低いため使用回数を多くする必要がある。
また、上記多糖類（セルロース誘導体）及びＰＶＡの混合物は、分子間で水酸基同士が強い水素結合を形成しているため、分子間内に水分子が入り込めない構造を有しており、従って粉体を直接水に投入すると、粉体の表面だけが水に溶解した凝集粒を形成し、溶解させるために非常に長時間を必要とする。従って、液状の装着液を製造することが困難である。
一方、ホスホリルコリン基を有する重合体を眼科用溶剤関連分野に用いた例として、特開平７−１６６１５４号公報には、コンタクトレンズの防汚染性や親水性を付与するコンタクトレンズ溶液が提案されている。例えば、重量比で１：１の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメタクリレートとを重合して得た共重合物（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンによる構成単位と、ブチルメタクリレートによる構成単位とのモル比が３：７）を含む水溶液に、コンタクトレンズを浸漬し、該コンタクトレンズと水との接触角を測定して得た結果より、該共重合体が、コンタクトレンズの装用感を改善しうるであろうことを開示している。また、特開平１０−３２４６３４号公報には、ドライアイの予防及び治療剤である眼科用医薬組成物が提案されている。
しかし、これらの文献には、ホスホリルコリン基を有する重合体が、コンタクトレンズと眼組織との摩擦を軽減するという潤滑作用について具体的に摩擦を測定して検討した例は無く、文献に具体的に例示されたホスホリルコリン基を有する重合体では、潤滑性が充分であるとは言えない。更に、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとアルキル（メタ）アクリレートとの共重合体において、前記潤滑作用を得るためにどのようなファクターが必要であるかについては具体的に検討されていない。
発明の開示
本発明の目的は、コンタクトレンズと眼組織との摩擦を低減することができ、且つこのような摩擦低減効果を長時間持続することが可能なコンタクトレンズ用潤滑剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、コンタクトレンズの装着時、並びに装用中のコンタクトレンズの異物感を低減することができ、且つコンタクトレンズ装用中の異物感の低減作用が長時間維持できるコンタクトレンズ用装着液を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、アルキル（メタ）アクリル酸エステルとを含む単量体組成物を重合した共重合体において、アルキル（メタ）アクリル酸エステルのアルキル基の炭素数と、前記２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン及びアルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位の合計量に対する該アルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位のモル分率とを、特定なものとし、且つ分子量を制御した共重合体が、コンタクトレンズと眼組織との摩擦を軽減する潤滑作用を有し、且つ安全性にも優れることを見出し本発明を完成した。
本発明によれば、式（１）で示される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、モノマーＸと略すことがある）と、式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステル（以下、モノマーＹと略すことがある）とを含む単量体組成物を重合して得た共重合体（Ａ）からなり、該共重合体（Ａ）の重量平均分子量は１０万〜１００万であり、且つ該共重合体（Ａ）を構成する前記モノマーＹのアルキル基の炭素数をＮ、該モノマーＸによる構成単位及びモノマーＹによる構成単位の合計に対するモノマーＹによる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である）を満たすコンタクトレンズ用潤滑剤が提供される。
2002015911.tif 000002
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。）
2002015911.tif 000003
（式（２）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
また本発明によれば、前記共重合体（Ａ）０．０５〜５重量／容積％と、緩衝剤０．１〜１．５重量／容積％と、無機塩化物０．１〜１．５重量／容積％と、防腐剤０〜０．１重量／容積％と、キレート剤０．０００１〜０．１重量／容積％とを含む水溶液からなるコンタクトレンズ用装着液が提供される。
発明の好ましい実施の態様
本発明のコンタクトレンズ用潤滑剤は、上記式（１）で示されるモノマーＸ及び上記式（２）で示されるモノマーＹを含む単量体組成物を重合して得られた重量平均分子量１０００００〜１００００００の特定の共重合体（Ａ）からなる。
前記モノマーＸは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと略す）又は２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンであり、入手性等の点から、ＭＰＣの使用が好ましい。
モノマーＸは、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートと２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランとを脱塩化水素剤存在下で反応させる方法により合成できる。具体的には、特開平１１−４３４９６号公報、特開昭５８−１５４５９１号公報、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ（Ｓ．Ｎａｋａｉ，Ｔ．Ｎａｋａｙａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉｍｏｔｏ；１７８．，ｐ２９６３，１９７７）に開示されている。
前記モノマーＹにおいて、Ｒ３の炭素数が３以下の場合は潤滑性を保持することが困難であり、炭素数が１９以上の場合は共重合体の製造を行う溶媒に対する溶解性が低下するため使用できない。
前記モノマーＹとしては、例えば、ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等の直鎖アルキル（メタ）アクリレート；イソブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等の分岐アルキル（メタ）アクリレート；シクロヘキシル（メタ）アクリレート等の環状アルキル（メタ）アクリレート等が挙げられる。重合にあたっては単独若しくは２種以上の混合物として使用できる。
前記共重合体（Ａ）を調製するための単量体組成物において、含有されるモノマーＸとモノマーＹとの関係は、モノマーＹのアルキル基の炭素数をＮ、得られる共重合体（Ａ）を構成するモノマーＸによる構成単位及びモノマーＹによる構成単位の合計に対するモノマーＹによる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である。）を満たす関係を有する必要がある。要するに、前記単量体組成物中におけるモノマーＸとモノマーＹとの配合割合を、モノマーＹのアルキル基の炭素数に応じて上記関係式を充足するように決定する必要がある。
前記単量体組成物において、モノマーＸとモノマーＹとの配合割合は、例えば、モノマーＹのアルキル基の炭素数が４の場合、前記関係式を充足するように、共重合体（Ａ）におけるモノマーＹによる構成単位の前記モル分率Ｒが２０〜６０％、この際のモノマーＸによる構成単位の前記モル分率が４０〜８０％となるようにモノマーＸ及びＹを配合する必要がある。また、例えば、モノマーＹのアルキル基の炭素数が１８の場合、前記関係式を充足するように、共重合体（Ａ）におけるモノマーＹによる構成単位の前記モル分率Ｒが１０〜約１３．３％、この際のモノマーＸによる構成単位のモル分率が約８６．６〜９０％となるようにモノマーＸ及びＹを配合する必要がある。更に、モノマーＹとして、アルキル基の炭素数が異なる２種以上を用いる場合には、例えば、モノマーＹとして炭素数が４のモノマーＹを５０重量％、及び炭素数が８のモノマーＹを５０重量％からなるモノマーＹを用いる場合、前記関係式を充足するように、共重合体（Ａ）におけるこれらのモノマーＹによる構成単位の前記モル分率Ｒは、炭素数が４のモノマーＹによる構成単位が１０〜３０％、炭素数が８のモノマーＹによる構成単位が約５〜１５％、この際のモノマーＸによる構成単位の前記モル分率が５５〜８５％となるようにモノマーＸ及びＹを配合する必要がある。
モノマーＸ及びモノマーＹとの関係が、上記式を充足しない場合には、本発明における所望の潤滑性、並びに該潤滑性の長期保持性が得られ難い。
本発明において前記単量体組成物中のモノマーは、前記モノマーＸ及びＹのみが好ましいが、本発明の所望の効果を損なわない範囲で、また所望の効果や他の効果を改善するために、モノマーＸ及びＹ以外の他の共重合性モノマーを含んでいてもよい。他の共重合性モノマーの含有割合は、単量体組成物全量に対して２０重量％以下が好ましい。即ち、単量体組成物中のモノマーＸ及びＹの合計の含有割合は、８０〜１００重量％が好ましい。
前記共重合体（Ａ）は、前記単量体組成物を、通常、ラジカル重合させることにより容易に製造できる。例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウム等の不活性ガスで置換しながら、若しくは不活性ガス雰囲気において、重合開始剤の存在下、前記単量体組成物を、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知のラジカル重合法により調製できる。ラジカル重合法としては、精製等の点から溶液重合が好ましい。
前記重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されず、例えば、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、アゾビスイソブチロニトリル（以下、ＡＩＢＮと略す）、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、過硫酸塩又は過硫酸塩−亜硫酸水素塩系等が挙げられる。
重合開始剤の仕込量は、単量体組成物のモノマー成分１００重量部に対して、０．００１〜１０重量部が好ましく、更に０．０１〜５重量部が望ましい。重合温度は２０〜１００℃が好ましく、重合時間は０．５〜７２時間が望ましい。
得られる共重合体（Ａ）の分子量は、重合温度、重合開始剤及び重合度調整剤等の使用量によっても異なるが、重量平均分子量で１０００００〜１００００００である。重量平均分子量が１０００００未満では、潤滑性を長時間維持させることができない。重量平均分子量が１００００００を超えると製造が困難である。
得られる共重合体（Ａ）の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の一般的な精製方法により行なうことができる。
得られた共重合体（Ａ）は、コンタクトレンズ装着時及び装用中の物理的な不快感を軽減する作用、具体的にはコンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜等の眼組織との摩擦を低減する作用、並びにその作用を長期持続させる作用を有する。該潤滑剤は、例えば、後述するコンタクトレンズ用装着液、コンタクトレンズ装用時に使用する点眼剤等の配合成分として使用できる。
本発明のコンタクトレンズ用装着液は、コンタクトレンズを装着する際にコンタクトレンズに滴下等して接触させて使用する水溶液であって、前記共重合体（Ａ）からなるコンタクトレンズ用潤滑剤と、緩衝剤と、無機塩化物と、防腐剤と、キレート剤とを特定割合で含む水溶液からなる。
本発明の装着液において、前記潤滑剤としての共重合体（Ａ）の濃度は、０．０５〜５．０重量／容積％（ｗ／ｖ％）、好ましくは０．１〜３．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満では潤滑作用が不十分であり、５．０ｗ／ｖ％を超えると粘性が高くなる。
本発明の装着液に配合する緩衝剤は、装着液のｐＨを制御する機能を有する。緩衝剤としては、例えば、塩酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、ホウ酸；ホウ砂等のホウ酸塩；リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム等のリン酸塩；クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。緩衝剤の中でもリン酸塩の使用が最も好ましい。
緩衝剤の濃度は、０．１〜１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％未満では、緩衝能が低くｐＨの制御が困難であり、１．５ｗ／ｖ％を超えると他の成分の溶解性を損なう。
本発明の装着液に配合する無機塩化物は、浸透度を制御する機能を有する。無機塩化物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも塩化ナトリウムの使用が最も好ましい。
無機塩化物の濃度は、０．１〜１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％未満又は１．５ｗ／ｖ％を超える場合は、ソフトコンタクトレンズの形状変化や眼への刺激が生じる恐れがある。
本発明の装着液に配合する防腐剤は、消毒剤として機能し、例えば、外部からの細菌の侵入を防止可能なユニットドーズ容器を使用する場合、若しくは非含水性コンタクトレンズに用いる装着液には、必ずしも配合する必要はない。防腐剤としては、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ベンザルコニウム、パラベン又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも、グルコン酸クロルヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニドの使用がより好ましい。
防腐剤の濃度は、０〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％を超えると眼や皮膚への刺激や角膜上皮細胞に対する安全性の面で問題が生じる恐れがある。
本発明の装着液に配合するキレート剤は、コンタクトレンズへのカルシウム沈着をキレートにより防止する機能を有する。キレート剤としては、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、シクロヘキサンジアミン四酢酸、これらのアルカリ金属塩又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウムの使用が最も好ましい。
キレート剤の濃度は０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．０００１ｗ／ｖ％未満の場合にはキレート能力が不十分であり、０．１ｗ／ｖ％を超えると眼刺激性が高くなる恐れがある。
本発明の装着液は、必要に応じて、例えば、界面活性剤等が配合されていても良いが、上記共重合体（Ａ）、緩衝剤、無機塩化物、防腐剤及びキレート剤のみを配合した水溶液であることが好ましい。
本発明の装着液は、前記各成分を、精製された水に上記特定割合となるように溶解することによって容易に調製できる。前記精製された水としては、例えば、イオン交換水、蒸留水、逆浸透膜精製水、限外濾過精製水等が挙げられる。
本発明の装着液は、コンタクトレンズ装着時にコンタクトレンズ上に滴下しコンタクトレンズを眼内に挿入し、眼組織と接触させる方法等により使用できる。
本発明のコンタクトレンズ用潤滑剤は、前記モノマーＸ及びモノマーＹを含む単量対組成物を共重合した特定分子量を有する特定の共重合体（Ａ）を用いるので、コンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜との摩擦を低減でき、潤滑作用を示すと共に、その効果保持時間が持続する。従って、コンタクトレンズ用装着液、コンタクトレンズ装用時に使用する点眼剤、その他各種コンタクトレンズ用液状製品に極めて有用である。また本発明のコンタクトレンズ用装着液は、上記効果を有する共重合体（Ａ）、ｐＨを制御する機能を有する緩衝剤、浸透度を制御する機能を有する無機塩化物、消毒剤としての機能を有する防腐剤、カルシウムをキレートする機能を有するキレート剤を特定割合で含有するので、前記潤滑剤の効果を十分発揮させることができると共に、その効果を充分持続させることができる。
実施例
以下、実施例及び比較例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例中における重合体の重量平均分子量の測定方法を以下に示す。
重合体の重量平均分子量の測定方法；
＜分子量測定＞
得られた共重合体水溶液を１．０ｗ／ｖ％になるよう２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で希釈し、この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。なお、ＧＰＣ分析の測定条件は次のとおりである。
＜ＧＰＣ分析の測定条件＞
カラム；Ｇ３０００ＰＷＸＬ及びＧ６０００ＰＷＸＬを直列に配列（東ソー社製）、溶離溶媒；２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）標準物質；ポリエチレングリコール（ポリマー・ラボラトリー社製）、検出；視差屈折計ＲＩ−８０２０（東ソー社製）、重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量測定（Ｍｎ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の計算；東ソー社製インテグレーター内蔵分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速；０．５ｍＬ／分、試料溶液使用量；１０μＬ、カラム温度；４５℃。
＜ポリマーの組成比の決定方法＞
合成例で得られたポリマー５ｍｇを計り取り、パーキンエルマー２４００ＩＩ  ＣＨＮＯ／Ｓ元素分析装置（パーキンエルマー社製）を使用し、ポリマー中のＣ元素及びＮ元素の含有量を求めた。Ｃ元素量とＮ元素量との比から、組成比を算出した。
例えば、ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡと略す）の場合：ＭＰＣ組成をｘｍｏｌ、ＢＭＡ組成を（１−ｘ）ｍｏｌとすると次式より、組成比を決定することができる。
2002015911.tif 000004
合成例１−１
ＭＰＣ４５ｇ、ＢＭＡ５ｇ及びラジカル重合開始剤としてＡＩＢＮ０．０１ｇをエタノール４５０ｇに溶解し、重合用ガラス反応容器に仕込み、窒素ガス置換した後、反応温度５０℃、７２時間反応させた。重合終了後、エタノールを良溶媒として、ジエチルエーテルを貧溶媒として再沈精製し、加熱乾燥させて重合体（Ｐ−１と略す）４１ｇを収率８２％で得た。
原料組成及び得られた重合体の分子量等の測定結果を表１に示す。
合成例１−２〜１−４
表１に示す原料組成を用いた以外は合成例１−１と同様に重合を行ない、表１に示す重合体（Ｐ−２〜Ｐ−４）を合成した。原料組成及び得られた重合体の分子量等の測定結果を表１に示す。尚、以下において、ＳＭＡはステアリルメタクリレートの略号である。また、Ｎはアルキル（メタ）アクリル酸エステルのアルキル基の炭素数を、Ｒは上述のアルキル（メタ）アクリル酸エステルのモル分率を示す。
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合成例２−１〜２−８
表２に示す原料組成を用いた以外は合成例１−１と同様に重合を行ない、表２に示す重合体（Ｒ−１〜Ｒ−８）を合成した。原料組成及び得られた重合体の分子量等の測定結果を表２に示す。尚、以下において、ＨＥＭＡは２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ＧＬＭＡはグリセロールメタクリレート、ＰＭＡはｎ−プロピルメタクリレート、ＭＭＡはメチルメタクリレート、ＭＡはメタクリル酸の略号である。
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実施例１−１
表１に示す重合体Ｐ−１を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液を調製した。得られた水溶液について、下記それぞれの方法により平均摩擦係数を測定し、標準偏差を算出した。結果を表３に示す。
＜平均摩擦係数の測定＞
上記水溶液を、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのポリメチルメタクリレート（以下、ＰＭＭＡと略す）基板及びシリコンゴムシートの基板上にそれぞれ１００μＬ滴下し、上記基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプル毎に３回測定し、その平均を平均摩擦係数とした。この際ＰＭＭＡは、コンタクトレンズ材料の一般的なモデルとして、またシリコンゴムシートは、高酸素透過性ハードコンタクトレンズ及びシリコンハイドロジェル型コンタクトレンズ材料のモデルとして採用した。尚、平均摩擦係数は、値が小さいほど摩擦が小さいことを示す。
次に、上記水溶液中に幅３ｃｍ、長さ７ｃｍ、厚さ１ｍｍのＨＥＭＡハイドロジェル（以下、ＨＥＭＡジェルと略す）を一晩浸漬した後、得られたＨＥＭＡジェルとステンレスプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトテック株式会社製）を用いて、各サンプル毎に３回測定し、その平均を平均摩擦係数とした。この際ＨＥＭＡジェルは、含水ソフトコンタクトレンズ材料の一般的なモデルとして採用した。なお、上記ＨＥＭＡジェルは下記方法により調製した。
＜ＨＥＭＡジェルの調製＞
ＨＥＭＡ９９．４５重量部、エチレングリコールジメタクリレート０．５重量部、ＡＩＢＮ０．０５重量部の混合物を、厚さ１ｍｍのテフロンスペーサーと幅５ｃｍ、長さ１０ｃｍの２枚のポリエチレンテレフタレートフィルムで作製したモールドに挿入した。６０℃のオーブン中で１２時間加熱した後、成形された樹脂を約５００ｍＬの生理食塩水に浸漬した。樹脂が平衡膨潤に達した後、新しい生理食塩水約５００ｍＬに浸漬した。前記操作を２回繰り返した後、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍの大きさに切断した。得られたＨＥＭＡジェルの含水率は約３８％であった。
実施例１−２〜１−４
表１に示す重合体Ｐ−２〜Ｐ−４各々を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液をそれぞれ調製した。水溶液について、実施例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表３に示す。
比較例１−１〜１−５
表２に示す重合体Ｒ−１〜Ｒ−４及びＲ−６各々を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液を調製した。水溶液について、実施例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表４に示す。
比較例１−６
重合体を全く含まない０．９ｗ／ｖ％の食塩水（生理食塩水と称す）について、実施例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表４に示す。
2002015911.tif 000007
2002015911.tif 000008
表３及び４から実施例１−１〜１−４及び比較例１−１〜１−６の平均摩擦係数を比較すると全ての場合において、実施例の平均摩擦係数の値が小さいことから、本発明の潤滑剤を用いた場合、摩擦低減作用があることが明らかである。また、ＭＰＣを含む共重合体であっても本発明における共重合体（Ａ）とは異なる共重合体を用いた比較例１−１〜１−５の場合は、摩擦を低減させることが得られ難いことが判る。特に、Ｎ×Ｒの値のみが本発明の規定に合致しない重合体Ｒ−６を用いた比較例１−５においても本発明の実施例よりも劣ることが判る。従って、本発明の特定の共重合体（Ａ）を配合した潤滑剤水溶液は、ソフトコンタクトレンズの場合であっても充分な摩擦低減効果を発現しうることが判る。
比較例１−７〜１−１１
重合体Ｐ−１を０．９ｗ／ｖ％の代わりに、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰと略す。和光純薬製、ポリビニルピロリドンＫ９０）０．９ｗ／ｖ％、ＰＶＡ（クラレ（株）製ＰＶＡ２２０ｃ）０．９ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧと略す。和光純薬工業（株）製、ポリエチレングリコール２００００００）０．５ｗ／ｖ％、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣと略す。ダイセル（株）製、ＳＥ５５０）１ｗ／ｖ％又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣと略す。信越化学（株）製、６５ＳＨ−４０００）１ｗ／ｖ％を用いた以外は、実施例１−１と同様に水溶液を調製し、ＰＭＭＡ基板及びシリコン基板に対する平均摩擦係数の測定及び標準偏差の算出を行なった。結果を表５に示す。
2002015911.tif 000009
表３及び表５より、実施例１−１〜１−４と比較例１−７〜１−１１との平均摩擦係数を比較すると殆どの場合、実施例の平均摩擦係数が小さいことから、本発明の潤滑剤を含む水溶液は従来の各種水溶性高分子と比較しても潤滑性に優れることが判る。
実施例２−１〜２−６及び比較例２−１〜２−４
合成例で得られた重合体、各種緩衝剤、各種無機塩化物、各種防腐剤、各種キレート剤及び必要により各種界面活性剤を用いてコンタクトレンズ用装着液を調製した。各装着液の原料組成を表６及び表７に示す。
尚、以下において、ＰＨＭＢはポリヘキサメチレンビグアニド、ＣＨＧはグルコン酸クロルヘキシジン、ＥＤＴＡ２Ｎａはエチレンジアミン四酢酸２ナトリウムを示す略号である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７又はＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８はＢＡＳＦ社製の非イオン性界面活性剤を示す略号（商標）である。
2002015911.tif 000010
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次に、得られた実施例２−１〜２−６及び比較例２−１〜２−３の各装着液１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて各々３回測定した。続いて、基板を生理食塩水１００ｍＬ中に浸漬し、１分間超音波洗浄を行った後、再び摩擦係数の測定を行った。同様な洗浄操作を４回繰り返し、各洗浄操作終了後に摩擦係数の測定を実施した。得られた平均摩擦係数及び標準偏差を表８及び表９に示す。この際、生理食塩水を用いた洗浄は、装着液が涙液により洗い流されることを想定して実施した。
2002015911.tif 000012
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表８から、実施例２−１〜２−６の装着液は、洗浄操作を４回繰り返した場合でも平均摩擦係数が低く保たれたことから、摩擦を低減する効果が長時間維持できることが判る。また表９から、Ｍｗ９００００のＭＰＣ共重合体であるＲ−５を用いた比較例２−１であっても摩擦低減効果が不十分であることが判る。更に比較例２−２及び２−３から、たとえＭＰＣ共重合体のＭｗが１０００００以上であっても、共重合体の構成成分である（メタ）アクリル酸エステルがｎ−プロピルメタクリレートやメチルメタクリレート等のアルキル基の鎖長が短い場合は、摩擦低減効果が不十分であることが判る。
更に表８の実施例２−１と実施例２−５並びに実施例２−２と実施例２−６を比較した場合、界面活性剤を含有する場合は、含有しない場合と比較し摩擦を低減させる効果の持続性が短くなることが判る。従って、本発明の装着液は、界面活性剤を含有しない方が好ましいと判断できる。
次に、実施例２−１の装着液１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプルを３回測定し、以下の比較例２−５〜２−８と比較した。測定結果の平均を平均摩擦係数とし、その標準偏差を算出した。結果を表１０に示す。
比較例２−５〜２−８
市販の装着液「Ａｌｃｏｎ  Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌ  ＩＩ」（アルコン（株）製、比較例２−５）、「リキフィルム」（参天アラガン（株）製、比較例２−６）、「マイティアハード」（千寿製薬（株）製、比較例２−７）又は「ＯＰＴＩＭＵＭ  Ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ  ｄｒｏｐ」（ＬＯＢＯＢ社製、比較例２−８）１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を上記と同様に測定した。結果を表１０に示す。
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表１０から、実施例２−１の装着液は、比較例２−５〜２−８の各種市販の装着液と比較しても、顕著に摩擦を低減することが判る。
次いで、実施例２−１、２−３又は２−４で調製した装着液１００μＬを、また、比較として、比較例２−４で調製した装着液若しくは生理食塩水１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とブタ強角膜片との間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプルを３回測定した。測定結果の平均を平均摩擦係数とし、その標準偏差を算出した。結果を表１１に示す。なお、ブタ強角膜片を用いて測定した摩擦係数は、日本コンタクトレンズ学会誌（井口郁夫ら３６巻、３１７頁、１９９４年）を参考にして評価した。
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表１１から、本発明の潤滑剤が、ブタ強角膜片とＰＭＭＡ基板との間の摩擦を有効に低減しうることが判る。このことから、人間の強角膜及びハードコンタクトレンズ間においても摩擦低減効果が得られることが予想できる。
参考試験例
次に、実施例２−１及び比較例２−４で調製した装着液を用いた、家兎に対する以下に示す点眼試験を行なった。
＜家兎点眼試験＞
ニュージーランド白色家兎３羽（体重２．５〜３．６ｋｇ、年齢１２〜１５週）の右眼に酸素透過性ハードコンタクトレンズ（メニコン社製）を装着した。レンズ装着後３０分後に点眼液を１〜２滴点眼した。その後、１時間おきに装着液を１〜２滴点眼し、その点眼回数は計８回／日とした。レンズを装着してから８時間後、家兎からレンズを取り外した。レンズは、酸素透過性ハードコンタクトレンズ用洗浄保存液（商品名オーツーケア、メニコン社製）で、洗浄、保存した。翌朝レンズを水道水ですすいだ後、再び家兎に装着した。上記サイクルを２２日間実施した。試験終了後、家兎の眼の組織病理学的検査を実施した。評価は、０が異常なし、１が僅かに異常が認められる、２が中程度の異常が認められる、３が重大な異常が認められる、とした。各組織毎に評価を行った結果を表１２に示す。
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表１２から、実施例は比較例に比較し、角膜及び結膜上の傷害が全く認められなかった。比較例に観察された傷害は、コンタクトレンズと角膜との間での摩擦による接触が原因と考えられる。従って、実施例２−１の装着液は、コンタクトレンズと角膜及び結膜との間の摩擦低減効果を有し、且つ眼組織に対して安全であることが判る。
【手続補正書】
【提出日】平成14年2月21日(2002.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】削除
【請求項２】式（１）で示される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステルとを含む単量体組成物を重合して得た共重合体（Ａ）からなる潤滑剤０．０５〜５重量／容積％と、緩衝剤０．１〜１．５重量／容積％と、無機塩化物０．１〜１．５重量／容積％と、防腐剤０．００００１〜０．１重量／容積％と、キレート剤１０−４〜０．１重量／容積％と水とのみからなり、該共重合体（Ａ）の重量平均分子量は１０００００〜１００００００であり、且つ該共重合体（Ａ）を構成する前記式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステルのアルキル基の炭素数をＮ、該式（１）で示される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンによる構成単位及び式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位の合計に対する式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である）を満たすコンタクトレンズ用装着液。
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（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。）
2002015911.tif 000020
（式（２）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
【請求項３】無機塩化物が塩化ナトリウムであり、防腐剤がグルコン酸クロルヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドであり、キレート剤がエチレンジアミン四酢酸２ナトリウムである請求の範囲１記載の装着液。
【請求項４】削除
【請求項５】削除


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
明細書
コンタクトレンズ用装着液
技術分野
本発明は、コンタクトレンズ用装着液に関する。より詳細にはコンタクトレンズを眼内に装着する際、または眼内に装用中、コンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜等の眼組織との摩擦を低減するための潤滑剤を含み、コンタクトレンズを装着する際に使用するコンタクトレンズ用装着液に関する。
背景技術
コンタクトレンズは、一般に非含水性コンタクトレンズと含水性コンタクトレンズとに大別される。非含水性コンタクトレンズは、含水性コンタクトレンズと比較して材料が安定であり、例えば、メチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ、シリル系メタクリレート又はフッ素系メタクリレートを主成分とする高酸素透過性ハードコンタクトレンズが使用されている。しかし、非含水性コンタクトレンズの装用時には、レンズの材質が硬いために異物感がある。この異物感のため非含水性コンタクトレンズを装用できない人も少なくない。
一方、含水性コンタクトレンズは、ポリヒドロキシエチルメタクリレート又は他の水溶性高分子からなるハイドロジェルであり、前記非含水性コンタクトレンズに比較し異物感が低く、装用感に優れている。しかし、近年ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増加によるまばたきの減少、室内環境の低湿度化に伴って、含水性コンタクトレンズからの水分蒸散が間題となっている。従って、含水性コンタクトレンズにおいても装用時間の経過と共に異物感が上昇する。
上述の異物感は、レンズ材料と眼粘膜又は眼結膜との摩擦から生じると考えられている。これらの摩擦を低減させる方法としては、潤滑剤としての高分子化合物を含む装着液を、レンズ材料と眼粘膜又は眼結膜との間に存在させて摩擦を低減させる方法が提案されている。このような高分子化合物としては、デキストラン又はアラビノガラクタン（特開昭５２−７００１５号公報）、多糖類及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の混合物（特開昭５３−１３５８８号公報）、パーフルオロカーボン（特開昭５８−２１９１２５号公報）、ＰＶＡ及びポリビニルピロリドンと、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースとの混合物（特開昭６１−６９０２３号公報）が提案されている。
しかし、これらの装着液は、レンズに滴下直後は潤滑効果を発揮するが、持続性が


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
低いため使用回数を多くする必要がある。
また、上記多糖類（セルロース誘導体）及びＰＶＡの混合物は、分子間で水酸基同士が強い水素結合を形成しているため、分子間内に水分子が入り込めない構造を有しており、従って粉体を直接水に投入すると、粉体の表面だけが水に溶解した凝集粒を形成し、溶解させるために非常に長時間を必要とする。従って、液状の装着液を製造することが困難である。
一方、ホスホリルコリン基を有する重合体を眼科用溶剤関連分野に用いた例として、特開平７−１６６１５４号公報には、コンタクトレンズの防汚染性や親水性を付与するコンタクトレンズ溶液が提案されている。例えば、重量比で１：１の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメタクリレートとを重合して得た共重合物（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンによる構成単位と、ブチルメタクリレートによる構成単位とのモル比が３：７）を含む水溶液に、コンタクトレンズを浸漬し、該コンタクトレンズと水との接触角を測定して得た結果より、該共重合体が、コンタクトレンズの装用感を改善しうるであろうことを開示している。また、特開平１０−３２４６３４号公報には、ドライアイの予防及び治療剤である眼科用医薬組成物が提案されている。
しかし、これらの文献には、ホスホリルコリン基を有する重合体が、コンタクトレンズと眼組織との摩擦を軽減するという潤滑作用について具体的に摩擦を測定して検討した例は無く、文献に具体的に例示されたホスホリルコリン基を有する重合体では、潤滑性が充分であるとは言えない。更に、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとアルキル（メタ）アクリレートとの共重合体において、前記潤滑作用を得るためにどのようなファクターが必要であるかについては具体的に検討されていない。
発明の開示
本発明の目的は、コンタクトレンズの装着時、並びに装用中のコンタクトレンズの異物感を低減することができ、且つコンタクトレンズ装用中の異物感の低減作用が長時間維持できるコンタクトレンズ用装着液を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、２−（メタ）アクリロ


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
イルオキシエチルホスホリルコリンと、アルキル（メタ）アクリル酸エステルとを含む単量体組成物を重合した共重合体において、アルキル（メタ）アクリル酸エステルのアルキル基の炭素数と、前記２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン及びアルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位の合計量に対する該アルキル（メタ）アクリル酸エステルによる構成単位のモル分率とを、特定なものとし、且つ分子量を制御した共重合体が、コンタクトレンズと眼組織との摩擦を軽減する潤滑作用を有し、且つ安全性にも優れることを見出し本発明を完成した。
本発明によれば、式（１）で示される２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、モノマーＸと略すことがある）と、式（２）で示されるアルキル（メタ）アクリル酸エステル（以下、モノマーＹと略すことがある）とを含む単量体組成物を重合して得た共重合体（Ａ）からなる潤滑剤０．０５〜５重量／容積％と、緩衝剤０．１〜１．５重量／容積％と、無機塩化物０．１〜１．５重量／容積％と、防腐剤０．００００１〜０．１重量／容積％と、キレート剤０．０００１〜０．１重量／容積％と水とのみからなり、該共重合体（Ａ）の重量平均分子量は１０万〜１００万であり、且つ該共重合体（Ａ）を構成する前記モノマーＹのアルキル基の炭素数をＮ、該モノマーＸによる構成単位及びモノマーＹによる構成単位の合計に対するモノマーＹによる構成単位のモル分率をＲとした際に、８０≦Ｎ×Ｒ≦２４０（ここで、４≦Ｎ≦１８、１０％≦Ｒ≦６０％である）を満たすコンタクトレンズ用装着液が提供される。
2002015911.tif 000021
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。）
2002015911.tif 000022
（式（２）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
発明の好ましい実施の態様
本発明のコンタクトレンズ用装着液に用いる潤滑剤は、上記式（１）で示されるモノマーＸ及び上記


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
重合開始剤の仕込量は、単量体組成物のモノマー成分１００重量部に対して、０．００１〜１０重量部が好ましく、更に０．０１〜５重量部が望ましい。重合温度は２０〜１００℃が好ましく、重合時間は０．５〜７２時間が望ましい。
得られる共重合体（Ａ）の分子量は、重合温度、重合開始剤及び重合度調整剤等の使用量によっても異なるが、重量平均分子量で１０００００〜１００００００である。重量平均分子量が１０００００未満では、潤滑性を長時間維持させることができない。重量平均分子量が１００００００を超えると製造が困難である。
得られる共重合体（Ａ）の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の一般的な精製方法により行なうことができる。
得られた共重合体（Ａ）は、コンタクトレンズ装着時及び装用中の物理的な不快感を軽減する作用、具体的にはコンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜等の眼組織との摩擦を低減する作用、並びにその作用を長期持続させる作用を有する。該潤滑剤は、例えば、後述するコンタクトレンズ用装着液、コンタクトレンズ装用時に使用する点眼剤等の配合成分として使用できる。
本発明のコンタクトレンズ用装着液は、コンタクトレンズを装着する際にコンタクトレンズに滴下等して接触させて使用する水溶液であって、前記共重合体（Ａ）からなるコンタクトレンズ用潤滑剤と、緩衝剤と、無機塩化物と、防腐剤と、キレート剤とを特定割合で含む水溶液からなる。
本発明の装着液において、前記潤滑剤としての共重合体（Ａ）の濃度は、０．０５〜５．０重量／容積％（ｗ／ｖ％）、好ましくは０．１〜３．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満では潤滑作用が不十分であり、５．０ｗ／ｖ％を超えると粘性が高くなる。
本発明の装着液に配合する緩衝剤は、装着液のｐＨを制御する機能を有する。緩衝剤としては、例えば、塩酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、ホウ酸；ホウ砂等のホウ酸塩；リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム等のリン酸塩；クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。緩衝剤の中でもリン酸塩の使用が最も好ましい。
緩衝剤の濃度は、０．１〜１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％未満では、緩衝能が低くｐＨの制御が困難であり、１．５ｗ／ｖ％を超えると他の成分の溶解性を損なう。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の装着液に配合する無機塩化物は、浸透度を制御する機能を有する。無機塩化物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも塩化ナトリウムの使用が最も好ましい。
無機塩化物の濃度は、０．１〜１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％未満又は１．５ｗ／ｖ％を超える場合は、ソフトコンタクトレンズの形状変化や眼への刺激が生じる恐れがある。
本発明の装着液に配合する防腐剤は、消毒剤として機能し、例えば、外部からの細菌の侵入を防止可能なユニットドーズ容器を使用する場合、若しくは非含水性コンタクトレンズに用いる装着液には、必ずしも配合する必要はない。防腐剤としては、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ベンザルコニウム、パラベン又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも、グルコン酸クロルヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニドの使用がより好ましい。
防腐剤の濃度は、０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．１ｗ／ｖ％を超えると眼や皮膚への刺激や角膜上皮細胞に対する安全性の面で問題が生じる恐れがある。
本発明の装着液に配合するキレート剤は、コンタクトレンズへのカルシウム沈着をキレートにより防止する機能を有する。キレート剤としては、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、シクロヘキサンジアミン四酢酸、これらのアルカリ金属塩又はこれらの混合物等が好ましく挙げられる。中でも、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウムの使用が最も好ましい。
キレート剤の濃度は０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。濃度が０．０００１ｗ／ｖ％未満の場合にはキレート能力が不十分であり、０．１ｗ／ｖ％を超えると眼刺激性が高くなる恐れがある。
本発明の装着液は、上記共重合体（Ａ）、緩衝剤、無機塩化物、防腐剤及びキレート剤のみを配合した水溶液である。
本発明の装着液は、前記各成分を、精製された水に上記特定割合となるように溶解することによって容易に調製できる。前記精製された水としては、例えば、イオン交換水、蒸留水、逆浸透膜精製水、限外濾過精製水等が挙げられる。
本発明の装着液は、コンタクトレンズ装着時にコンタクトレンズ上に滴下しコンタ


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
クトレンズを眼内に挿入し、眼組織と接触させる方法等により使用できる。
本発明のコンタクトレンズ用潤滑剤は、前記モノマーＸ及びモノマーＹを含む単量対組成物を共重合した特定分子量を有する特定の共重合体（Ａ）を用いるので、コンタクトレンズと角膜、眼瞼結膜、眼球結膜との摩擦を低減でき、潤滑作用を示すと共に、その効果保持時間が持続するという効果を有する共重合体（Ａ）からなる潤滑剤、ｐＨを制御する機能を有する緩衝剤、浸透度を制御する機能を有する無機塩化物、消毒剤としての機能を有する防腐剤、カルシウムをキレートする機能を有するキレート剤を特定割合で含有するので、前記潤滑剤の効果を十分発揮させることができると共に、その効果を充分持続させることができる。
実施例
以下、実施例及び比較例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例中における重合体の重量平均分子量の測定方法を以下に示す。
重合体の重量平均分子量の測定方法；
＜分子量測定＞
得られた共重合体水溶液を１．０ｗ／ｖ％になるよう２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）で希釈し、この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。なお、ＧＰＣ分析の測定条件は次のとおりである。
＜ＧＰＣ分析の測定条件＞
カラム；Ｇ３０００ＰＷＸＬ及びＧ６０００ＰＷＸＬを直列に配列（東ソー社製）、溶離溶媒；２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）、標準物質；ポリエチレングリコール（ポリマー・ラボラトリー社製）、検出；視差屈折計ＲＩ−８０２０（東ソー社製）、重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量測定（Ｍｎ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の計算；東ソー社製インテグレーター内蔵分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速；０．５ｍＬ／分、試料溶液使用量；１０μＬ、カラム温度；４５℃。
＜ポリマーの組成比の決定方法＞
合成例で得られたポリマー５ｍｇを計り取り、パーキンエルマー２４００ＩＩ  ＣＨＮＯ／Ｓ元素分析装置（パーキンエルマー社製）を使用し、ポリマー中のＣ元素及びＮ元素の含


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
合成例２−１〜２−８
表２に示す原料組成を用いた以外は合成例１−１と同様に重合を行ない、表２に示す重合体（Ｒ−１〜Ｒ−８）を合成した。原料組成及び得られた重合体の分子量等の測定結果を表２に示す。尚、以下において、ＨＥＭＡは２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ＧＬＭＡはグリセロールメタクリレート、ＰＭＡはｎ−プロピルメタクリレート、ＭＭＡはメチルメタクリレート、ＭＡはメタクリル酸の略号である。
2002015911.tif 000023
参考例１−１
表１に示す重合体Ｐ−１を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液を調製した。得られた水溶液について、下記それ


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ぞれの方法により平均摩擦係数を測定し、標準偏差を算出した。結果を表３に示す。
＜平均摩擦係数の測定＞
上記水溶液を、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのポリメチルメタクリレート（以下、ＰＭＭＡと略す）基板及びシリコンゴムシートの基板上にそれぞれ１００μＬ滴下し、上記基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプル毎に３回測定し、その平均を平均摩擦係数とした。この際ＰＭＭＡは、コンタクトレンズ材料の一般的なモデルとして、またシリコンゴムシートは、高酸素透過性ハードコンタクトレンズ及びシリコンハイドロジェル型コンタクトレンズ材料のモデルとして採用した。尚、平均摩擦係数は、値が小さいほど摩擦が小さいことを示す。
次に、上記水溶液中に幅３ｃｍ、長さ７ｃｍ、厚さ１ｍｍのＨＥＭＡハイドロジェル（以下、ＨＥＭＡジェルと略す）を一晩浸漬した後、得られたＨＥＭＡジェルとステンレスプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトテック株式会社製）を用いて、各サンプル毎に３回測定し、その平均を平均摩擦係数とした。この際ＨＥＭＡジェルは、含水ソフトコンタクトレンズ材料の一般的なモデルとして採用した。なお、上記ＨＥＭＡジェルは下記方法により調製した。
＜ＨＥＭＡジェルの調製＞
ＨＥＭＡ９９．４５重量部、エチレングリコールジメタクリレート０．５重量部、ＡＩＢＮ０．０５重量部の混合物を、厚さ１ｍｍのテフロンスペーサーと幅５ｃｍ、長さ１０ｃｍの２枚のポリエチレンテレフタレートフィルムで作製したモールドに挿入した。６０℃のオーブン中で１２時間加熱した後、成形された樹脂を約５００ｍＬの生理食塩水に浸漬した。樹脂が平衡膨潤に達した後、新しい生理食塩水約５００ｍＬに浸漬した。前記操作を２回繰り返した後、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍの大きさに切断した。得られたＨＥＭＡジェルの含水率は約３８％であった。
参考例１−２〜１−４
表１に示す重合体Ｐ−２〜Ｐ−４各々を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液をそれぞれ調製した。水溶液について、参考例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表３に示す。
比較参考例１−１〜１−５
表２に示す重合体Ｒ−１〜Ｒ−４及びＲ−６各々を１ｗ／ｖ％と塩化ナトリウム０．９ｗ／


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ｖ％とを含有するコンタクトレンズ用潤滑剤を含む水溶液を調製した。水溶液について、参考例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表４に示す。
比較参考例１−６
重合体を全く含まない０．９ｗ／ｖ％の食塩水（生理食塩水と称す）について、参考例１−１と同様に平均摩擦係数を測定し標準偏差を算出した。結果を表４に示す。
2002015911.tif 000024
2002015911.tif 000025
表３及び４から参考例１−１〜１−４及び比較参考例１−１〜１−６の平均摩擦係数を比較すると全ての場合において、参考例の平均摩擦係数の値が小さいことから、本発明の潤滑剤を用いた場合、摩擦低減作用があることが明らかである。また、ＭＰＣを含む共重合体であっても本発明における共重合体（Ａ）とは異なる共重合体を用いた比較参考例１−１〜１−５の場合は、摩擦を低減させることが得られ難いことが判る。特に、Ｎ×Ｒの値のみが本発明の規定に合致しない重合体Ｒ−６を用いた比較参考例１−５においても上記参考例よりも劣ることが判る。従って、共重合体（Ａ）を配合した潤滑剤水溶液は、ソフトコンタクトレンズの場合であっても充分な摩擦低減


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
効果を発現しうることが判る。
比較参考例１−７〜１−１１
重合体Ｐ−１を０．９ｗ／ｖ％の代わりに、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰと略す。和光純薬製、ポリビニルピロリドンＫ９０）０．９ｗ／ｖ％、ＰＶＡ（クラレ（株）製ＰＶＡ２２０ｃ）０．９ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧと略す。和光純薬工業（株）製、ポリエチレングリコール２００００００）０．５ｗ／ｖ％、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣと略す。ダイセル（株）製、ＳＥ５５０）１ｗ／ｖ％又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣと略す。信越化学（株）製、６５ＳＨ−４０００）１ｗ／ｖ％を用いた以外は、参考例１−１と同様に水溶液を調製し、ＰＭＭＡ基板及びシリコン基板に対する平均摩擦係数の測定及び標準偏差の算出を行なった。結果を表５に示す。
2002015911.tif 000026
表３及び表５より、参考例１−１〜１−４と比較参考例１−７〜１−１１との平均摩擦係数を比較すると殆どの場合、参考例の平均摩擦係数が小さいことから、本発明に用いる潤滑剤を含む水溶液は従来の各種水溶性高分子と比較しても潤滑性に優れることが判る。
実施例１−１〜１−３及び比較例１−１〜１−７
合成例で得られた重合体、各種緩衝剤、各種無機塩化物、各種防腐剤、各種キレート剤及び必要により各種界面活性剤を用いてコンタクトレンズ用装着液を調製した。各装着液の原料組成を表６及び表７に示す。
尚、以下において、ＰＨＭＢはポリヘキサメチレンビグアニド、ＣＨＧはグルコン酸クロルヘキシジン、ＥＤＴＡ２Ｎａはエチレンジアミン四酢酸２ナトリウムを示す略号である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７又はＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８はＢＡＳＦ社製の非イオン性界面活性剤を示す略号（商標）である。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
2002015911.tif 000027
2002015911.tif 000028
次に、得られた実施例１−１〜１−３及び比較例１−１〜１−６の各装着液１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて各々３回測定した。続いて、基板を生理食塩水１００ｍＬ中に浸漬し、１分間超音波洗浄を行った後、再び摩擦係数の測定を行った。同様な洗浄操作を４回繰り返し、各洗浄


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
操作終了後に摩擦係数の測定を実施した。得られた平均摩擦係数及び標準偏差を表８及び表９に示す。この際、生理食塩水を用いた洗浄は、装着液が涙液により洗い流されることを想定して実施した。
2002015911.tif 000029
2002015911.tif 000030
表８から、実施例１−１〜１−３の装着液は、洗浄操作を４回繰り返した場合でも平均摩擦係数が低く保たれたことから、摩擦を低減する効果が長時間維持できることが判る。また表９から、Ｍｗ９００００のＭＰＣ共重合体であるＲ−５を用いた比較例１−４であっても摩擦低減効果が不十分であることが判る。更に比較例１−５及び１−６から、たとえＭＰＣ共重合体のＭｗが１０００００以上であっても、共重合体の構成成分である（メタ）アクリル酸エステルがｎ−プロピルメタクリレートやメチルメタクリレート等のアルキル基の鎖長が短い場合は、摩擦低減効果が不十分であることが判る。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
更に表８の実施例１−１と比較例１−２並びに実施例１−２と比較例１−３を比較した場合、界面活性剤を含有する場合は、含有しない場合と比較し摩擦を低減させる効果の持続性が短くなることが判る。従って、本発明の装着液は、界面活性剤を含有しない方が好ましいと判断できる。
次に、実施例１−１の装着液１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプルを３回測定し、以下の比較例１−８〜１−１１と比較した。測定結果の平均を平均摩擦係数とし、その標準偏差を算出した。結果を表１０に示す。
比較例１−８〜１−１１
市販の装着液「Ａｌｃｏｎ  Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌ  ＩＩ」（アルコン（株）製、比較例１−８）、「リキフィルム」（参天アラガン（株）製、比較例１−９）、「マイティアハード」（千寿製薬（株）製、比較例１−１０）又は「ＯＰＴＩＭＵＭ  Ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ  ｄｒｏｐ」（ＬＯＢＯＢ社製、比較例１−１１）１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とシリコンプローブとの間の摩擦係数を上記と同様に測定した。結果を表１０に示す。
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表１０から、実施例１−１の装着液は、比較例１−８〜１−１１の各種市販の装着液と比較しても、顕著に摩擦を低減することが判る。
次いで、実施例１−１、１−３又は比較例１−１で調製した装着液１００μＬを、また、比較として、比較例１−７で調製した装着液若しくは生理食塩水１００μＬを、幅３ｃｍ、長さ７ｃｍのＰＭＭＡ基板上に滴下し、該基板とブタ強角膜片との間の摩擦係数を摩擦感テスターＫＥＳ−ＳＥ−ＤＣ（カトーテック株式会社製）を用いて、各サンプルを３回測定した。測定結果の平均を平均摩擦係数とし、その標準偏差を算出した。結果を表１１に示す。なお、ブタ強角膜片を用いて測定した摩擦係数は、日本コンタクトレンズ学会誌（井口郁夫ら３６巻、３１７頁、１９９４年）を参考にして評価した。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
2002015911.tif 000032
表１１から、本発明の装着液が、ブタ強角膜片とＰＭＭＡ基板との間の摩擦を有効に低減しうることが判る。このことから、人間の強角膜及びハードコンタクトレンズ間においても摩擦低減効果が得られることが予想できる。
参考試験例
次に、実施例１−１及び比較例１−７で調製した装着液を用いた、家兎に対する以下に示す点眼試験を行なった。
＜家兎点眼試験＞
ニュージーランド白色家兎３羽（体重２．５〜３．６ｋｇ、年齢１２〜１５週）の右眼に酸素透過性ハードコンタクトレンズ（メニコン社製）を装着した。レンズ装着後３０分後に点眼液を１〜２滴点眼した。その後、１時間おきに装着液を１〜２滴点眼し、その点眼回数は計８回／日とした。レンズを装着してから８時間後、家兎からレンズを取り外した。レンズは、酸素透過性ハードコンタクトレンズ用洗浄保存液（商品名オーツーケア、メニコン社製）で、洗浄、保存した。翌朝レンズを水道水ですすいだ後、再び家兎に装着した。上記サイクルを２２日間実施した。試験終了後、家兎の眼の組織病理学的検査を実施した。評価は、０が異常なし、１が僅かに異常が認められる、２が中程度の異常が認められる、３が重大な異常が認められる、とした。各組織毎に評価を行った結果を表１２に示す。
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表１２から、実施例は比較例に比較し、角膜及び結膜上の傷害が全く認められなかった。比較例に観察された傷害は、コンタクトレンズと角膜との間での摩擦による接触が原因と考えられる。従って、実施例１−１の装着液は、コンタクトレンズと角膜及び結膜との間の摩擦低減効果を有し、且つ眼組織に対して安全であることが判る。




【国際調査報告】
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