(57)【要約】２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類をアルカリ金属アルコキシドと反応させて、ニトロベンゼンスルホニル基を除去し、該アミド類に対応するアミンを得る。また、得られた該アミンを単離すること無く、活性化された置換オキシカルボニル化合物または活性化されたアシル化合物と反応させてアミン誘導体を製造する方法が提供される。この方法によれば、２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類から、チオール化合物を使用することなく、対応する遊離アミンおよびその置換誘導体を簡便にかつ工業的に有利に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
2002022549.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい脂肪族あるいは脂環式炭化水素基を表すか、または、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環式アミンを形成する原子団を表す。Ｎｓは、２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
で示される化合物をアルカリ金属アルコキシドと接触させることを特徴とする一般式（１）で示される化合物からニトロベンゼンスルホニル基を除去する方法。
【請求項２】
一般式（１）で示される化合物が、α−アミノ酸誘導体またはβ−アミノ酸誘導体のニトロベンゼンスルホンアミドである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
一般式（１）で示される化合物が、アミノアルコール誘導体のニトロベンゼンスルホンアミドである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属アルコキシドが、アルカリ金属メトキシドである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドにおけるアルカリ金属が、リチウムまたはナトリウムである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法により一般式（１）で示される化合物からニトロベンゼンスルホニル基が除去された化合物とし、この化合物を単離することなく、活性化された置換オキシカルボニル化合物または活性化されたアシル化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（２）：
2002022549.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じであり、Ｒ３は置換オキシカルボニル基またはアシル基を表す。）
で表されるアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類を対応するアミン類に変換する改良された化学的方法に関する。該ニトロベンゼンスルホンアミド類は、保護基であるニトロベンゼンスルホニル基によりアミノ基が保護された化合物であり、広く用いられている。本発明の方法は、医薬、農薬の中間体や生理活性物質等の中間体として有用な光学活性アミンを製造する際に、上記保護基を除去する方法として極めて有用である。
背景技術
２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホニル基は、医薬や生理活性物質等の中間体として重要な光学活性アミンあるいはアミノ酸のアミノ保護基として有用であることが知られており、これら化合物の合成過程でしばしば用いられている。該ニトロベンゼンスルホニル基の除去方法としては、塩基の共存下、チオラートイオンを作用させる以下のような方法が知られているのみである。
（１）塩基として炭酸カリウムを、チオールとしてチオフェノールを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法で、最も一般的な方法である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３６巻、６３７３（１９９５）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２１巻、６７６１（１９９９）；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３９巻、１３２３（２０００）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２２巻、９７６（２０００）等）。
（２）塩基として炭酸カリウムを、チオールとしてチオフェノールを、溶媒としてアセトニトリルを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３８巻、５２５３（１９９７））。
（３）塩基として炭酸セシウムを、チオールとしてチオフェノールを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２巻、１５８６（１９９７））。
（４）塩基としてジイソプロピルエチルアミンを、チオールとしてチオフェノールを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３９巻、３８８９（１９９８））。
（５）塩基としてｎ−プロピルアミンを、チオールとしてチオフェノールを、溶媒としてジメトキシエタンを用いる方法（特開平１１−１７１８６０号公報）。
（６）塩基として水酸化リチウムを、チオールとしてチオグリコール酸を、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３６巻、６３７３（１９９５））。
（７）塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを、チオールとしてメルカプトエタノールを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９巻、２３０１（１９９７））。
発明の開示
しかしながら、上記の方法はいずれも悪臭を有するチオール化合物を使用しなければならず、工業的に上記方法を実施するには、臭気対策など環境に配慮した特別な設備が必要であったり、通常、過剰に使用されるチオール化合物の反応後の無臭化処理が必要となるなど、大きな問題が存在する。従って、チオールの使用を回避でき、簡便で汎用性がある、より工業的に有利な２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホニル基の除去方法の開発が望まれていた。
本発明者は、上記現状に鑑み、かかる課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類にアルカリ金属アルコキシドを作用させることで、アミノ基に結合した該ニトロベンゼンスルホニル基を容易に除去でき、該ニトロベンゼンスルホンアミド類を対応するアミン類に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記構成のニトロベンゼンスルホンアミド類からニトロベンゼンスルホニル基を除去する方法およびこの方法を用いたアミン誘導体の製造方法である。
１．下記一般式（１）：
2002022549.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい脂肪族あるいは脂環式炭化水素基を表すか、または、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環式アミンを形成する原子団を表す。Ｎｓは、２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
で示される化合物をアルカリ金属アルコキシドと接触させることを特徴とする一般式（１）で示される化合物からニトロベンゼンスルホニル基を除去する方法。
２．一般式（１）で示される化合物が、α−アミノ酸誘導体またはβ−アミノ酸誘導体のニトロベンゼンスルホンアミドである上記１に記載の方法。
３．一般式（１）で示される化合物が、アミノアルコール誘導体のニトロベンゼンスルホンアミドである上記１に記載の方法。
４．アルカリ金属アルコキシドが、アルカリ金属メトキシドである上記１〜３のいずれかに記載の方法。
５．アルカリ金属アルコキシドにおけるアルカリ金属が、リチウムまたはナトリウムである上記１〜４のいずれかに記載の方法。
６．上記１〜５のいずれかに記載の方法により一般式（１）で示される化合物をニトロベンゼンスルホニル基が除去された化合物とし、この化合物を単離することなく、活性化された置換オキシカルボニル化合物または活性化されたアシル化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（２）：
2002022549.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じであり、Ｒ３は置換オキシカルボニル基またはアシル基を表す。）
で表されるアミン誘導体の製造方法。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明で出発原料として用いる２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類は、下記一般式（１）：
2002022549.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい脂肪族あるいは脂環式炭化水素基を表すか、または、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環式アミンを形成する原子団を表す。Ｎｓは、２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。）で表される。
上記化合物（以下、化合物（１）と称する）は、通常、対応するアミンを、塩基の共存下に、ハロゲン化２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホニルと溶媒中で反応させることにより合成される。ハロゲン化２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホニルとしては該塩化物が好適に使用される。
また、上記塩基としては、有機または無機塩基のいずれをも使用することができ、有機塩基としては、ハロゲン化２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホニルと反応してこれら試剤を消費することのない、３級アミンが一般に好適に使用され、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を挙げることができる。また、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン等の複素環芳香族アミンも使用できる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の４級アンモニウム水酸化物を挙げることができる。
反応に用いる溶媒としては、特に限定されないが、通常よく用いられる有機溶媒、水、親水性有機溶媒と水の混合溶媒等が好適に使用される。これら溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水−ジオキサン、水−テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
また、化合物（１）は、上述したようにアミンのスルホニル化によって合成する以外にも、既に該ニトロベンゼンスルホニル基を有している化合物のさらなる変換により合成することができるし、該ニトロベンゼンスルホンアミドのアルカリ金属塩からアルキル化を経て合成することもできる。
既に該ニトロベンゼンスルホニル基を有している化合物を変換する例としては、例えば、特開平１１−１７１８５５号公報には、（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルの環化とそれに続く水解により、（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸を合成した例が記載されている。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３８巻，５２５３（１９９７）には、２−メチル−ノシルアジリジン（ノシルとニトロベンゼンスルホニルは同義である）を各種求核剤による開環反応によって、求核剤で置換されたＮ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１−置換−２−プロピルアミンを合成した例が記載されている。さらに、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２巻，９７６（２０００）には、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと４−ニトロベンゼンスルホンアミドとから調製されるＮ−アルキリデンスルホンアミドに、フェニル基を求核付加的に導入して光学活性な［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルメチル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを合成した例が記載されている。
また、該ニトロベンゼンスルホンアミドのアルカリ金属塩からアルキル化を経て合成する例としては、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９巻，１３２３（２０００）には、２−ニトロベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩と各種置換β−ラクトンとの反応による、光学活性なβ−置換−β−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノプロピオン酸メチルの製造例が記載されている。また、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１巻，６７６１（１９９９）には、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンジルアミンのリチウム塩とアリルカルボナート誘導体との反応による、光学活性なＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンジルアリルアミン誘導体の製造例が記載されている。
化合物（１）のＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい脂肪族あるいは脂環式炭化水素基を表すか、または、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環式アミンを形成する原子団を表す。
置換されていてもよい脂肪族あるいは脂環式炭化水素基の脂肪族あるいは脂環式炭化水素基として、炭素数が１〜１０の直鎖状あるいは分枝状あるいは環状の炭化水素基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、アリル基、プロパルギル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基等である。これらの基はその置換され得る任意の位置で置換されていてよい。なお、置換により不斉炭素原子が生じ得るが、不斉炭素原子が上記の基の中に含まれていてもよい、即ち、光学活性であってもよい。
置換していてもよい置換基としては、水酸基、カルボン酸基、エステル基、アミド基、アミノ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリール基、複素環基、ハロゲン原子等が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のエステル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル基等のアミド基、アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ベンジルチオ基等のアルキルチオ基、フェニルチオ基等のアリールチオ基、フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の複素環基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
また、Ｒ１とＲ２が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環式アミンを形成する場合の環式アミンとして、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。これらの環はその置換され得る任意の位置で置換されていてよく、前記の脂肪族あるいは脂環式炭化水素基の場合と同様、不斉炭素原子が生じ得るが、不斉炭素原子が上記の基の中に含まれていてもよい、即ち、光学活性であってもよい。なお、置換していてもよい置換基としては、前記した脂肪族あるいは脂環式炭化水素基の置換基と同様の置換基を挙げることができる。
また、化合物（１）における置換基Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基である。
なお、医薬や農薬の中間体として有用な化合物（１）としては、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−プロリン等のα−アミノ酸誘導体のニトロベンゼンスルホンアミド、（Ｓ）−フェニル−β−アラニン、（Ｓ）−３−ピリジル−β−アラニン等のβ−アミノ酸誘導体のニトロベンゼンスルホンアミド、（Ｒ）−フェニルグリシノール、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール、（Ｒ）−１−（３−ピリジル）−２−アミノエタノール、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−アミノエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン等のアミノアルコール誘導体のニトロベンゼンスルホンアミド類のほか、（Ｓ）−３−アミノピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−２−ピロリドン等の該ニトロベンゼンスルホンアミド等が挙げられる。
次に、化合物（１）とアルカリ金属アルコキシドとの接触によるニトロベンゼンスルホニル基の除去反応について説明する。
本除去反応において用いられるアルカリ金属アルコキシドとしては、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。アルコキシドがメトキシドであるのが好ましく、また、アルカリ金属はナトリウムまたはリチウムであるのが好ましい。なかでも、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。なお、上記アルカリ金属アルコキシドは、通常、購入できるものをそのまま使用することもできるし、必要に応じて、例えば、有機リチウム化合物やアルカリ金属アミド化合物と対応するアルコールから反応系内で発生させて用いることもできる。
使用されるアルカリ金属アルコキシドの量は、化合物（１）に該アルカリ金属アルコキシドと反応し得る置換基が無い場合は、化合物（１）に対し等モル量以上が必要であるが、経済性面からは等モル量に近いほど望ましい。また、化合物（１）が該アルカリ金属アルコキシドと反応し得る置換基（例えば、カルボン酸基や水酸基）を有する場合は、それらの置換基の数に１を加えたモル数倍以上のアルカリ金属アルコキシドを使用する必要がある。通常は、計算量に加えて０．５〜２．５倍モル当量を過剰に使用するのが好適である。
上記反応は、通常、溶媒中で行われる。使用される溶媒は、アルカリ金属アルコキシドを失活させるものでなければ、特に制限はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられるが、エーテル系溶媒が特に好適に使用される。これらの溶媒はそれぞれ単独もしくは二種以上を混合して用いてもよく、その使用量は化合物（１）の基質質量（ｇ）に対して５〜４０倍溶媒容量（ｍｌ）の範囲であるが、経済性、生産性を考慮すれば、より少ない使用量が望ましい。
反応温度は、好ましくは０℃以上であるが、反応速度の観点から、より好ましくは２０℃以上であり、上限は、溶媒の沸点である。また、反応時間については、反応条件により相当異なり、一般的に示すのは難しいが、通常は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）等の常用される分析手段を用いて反応液の経時的分析を行い、反応原料の消失を確認することにより反応の終点を知り、反応を終了とすることができる。
上記の反応で該ニトロベンゼンスルホニル基が除去された生成物は、必要に応じて、以下のようにして単離される。
反応溶媒に水溶性溶媒が使用されているときは、まず、抽出に先だって、反応溶媒を留去するが、留去は必ずしも行わない場合があってもよい。反応溶媒の留去は、使用したアルカリ金属アルコキシドの酸による中和の後でも先でもよいが、好ましくは、中和後が望ましい。また、反応溶媒が水溶性でなければ、反応溶媒留去はしなくともよく、そのまま中和、抽出を行う。
使用したアルカリ金属アルコキシドの中和に用いられる酸は、特に制限はないが、通常は無機酸が使用され、好ましくは塩酸、硫酸等を適当に希釈したものが用いられる。続く抽出では、生成物がアミンであるため、液性を酸性にしてアミンを酸との塩とし、上記反応で副生してくる該ニトロベンゼンスルホニル基由来の生成物と分離するため、まず、酸性水で目的物を水層に抽出する。その後に、水層をアルカリ性とし、目的物を遊離アミンとして適切な溶媒で抽出する。
水層をアルカリ性にするのに使用されるアルカリは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩等であり、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液等が好適に使用される。また、抽出に使用される溶媒は、特に制限はないが、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン等を好適に使用することができる。なお、反応生成物が、遊離のアミノ酸等、極めて水溶性の高い化合物である場合は、上記同様に酸性水で水抽出した後、適当なｐＨに調整、イオン交換樹脂を用いて単離精製することもできる。
以上のようにして単離された目的物は、通常、さらなる変換を行うのに、十分な純度を有しているが、必要であれば、クロマトグラフィー、晶析、蒸留等により、さらに純度を高めてもよい。
また、上記した反応で該ニトロベンゼンスルホニル基が除去された生成物は、必ずしも単離される必要はなく、遊離となったアミノ基に置換オキシカルボニル基またはアシル基を導入し、一般式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）と称する）を製造することができる。
次に、本発明の、化合物（２）の製造方法について説明する。
化合物（２）における置換基Ｒ１およびＲ２は、化合物（１）の場合と同様である。また、置換基Ｒ３は、置換オキシカルボニル基またはアシル基である。ここにいう置換オキシカルボニル基とは、通常、保護基としてよく用いられるアルコキシカルボニル基を表し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。また、アシル基としては、通常、保護基としてよく用いられる、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。その他、適当に保護されたアミノ酸のアシル残基であってもよい。
化合物（１）からニトロベンゼンスルホニル基が除去された化合物へ上記置換基Ｒ３を導入して化合物（２）へ変換するには、前述した除去反応を行った溶液を中和後、新たに塩基を共存させて、活性化された置換オキシカルボニル化合物または活性化されたアシル化合物と反応させることにより行うことができる。
ここでいう活性化された置換オキシカルボニル化合物とは、例えば、ハロゲン化物、活性エステル、無水物、アジド、シアニド等の形で活性化された置換オキシカルボニル化合物であり、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジド、二炭酸ジアリル、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸ジベンジル等が挙げられる。また、活性化されたアシル化合物とは、ハロゲン化物、活性エステル、無水物、活性アミド、シアニド等の形で活性化されたアシル化合物であり、例えば、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸ペンタフルオロフェニルエステル、酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル、アセチルイミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ベンゾイル、ベンゾイルシアニド等を挙げることができる。活性化された置換オキシカルボニル化合物または活性化されたアシル化合物いずれの場合も、通常は、塩化物が好適に用いられる。
反応時に共存させる塩基は、特に制限はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機３級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム等の無機塩基等が使用できる。なお、上記反応の溶媒は、先の除去反応で使用された溶媒をそのまま用いてもよいし、必要に応じて、他の溶媒に置換してもよい。
以上により生成した化合物（２）は、必要ならば反応溶媒を留去した後、抽出、濃縮により単離される。抽出には、例えば、トルエン、酢酸エチル等が好適に使用される。また、濃縮により単離された生成物は、必要に応じて、クロマトグラフィー、晶析、蒸留等により、さらに純度を高めてもよい。
実施例
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
（参考例１：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミンの調製）
以下の実施例で用いられるＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミンは、以下のようにして調製した。
ベンズヒドリルアミン（１．８７ｇ）、トリエチルアミン（１．５８ｇ）を含有する塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（２．５０ｇ）を添加し、氷冷下に３．３時間、室温下に６８．７時間攪拌した。反応混合物に水（４０ｍｌ）、６規定塩酸（２ｍｌ）、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍｌ）で再抽出した。得られた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、さらに酢酸エチル（７０ｍｌ）に再溶解、水洗（２０ｍｌ）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（３．７１ｇ；収率９８．７％）を得た。
（参考例２：Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミンの調製）
以下の実施例で用いられるＮ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミンは、以下のようにして調製した。
ベンズヒドリルアミン（２．１２ｇ）、トリエチルアミン（１．６２ｇ）を含有する塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２．５１ｇ）を添加し、氷冷下に３時間、室温下に６９時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）、１規定塩酸（１２ｍｌ）、塩化メチレン（５ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍｌ）で再抽出した。得られた抽出物を濃縮し、さらに酢酸エチル（８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を添加して分液した。有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で順次洗浄し、濃縮して得られた固体をエーテル（９ｍｌ）／ヘキサン（２０ｍｌ）混液、続いて、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（３．８１ｇ；収率９１．３％）を得た。
（参考例３：（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）プロリンの調製）
以下の実施例で用いられる（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）プロリンは、以下のようにして調製した。
（Ｓ）−プロリン（２．００ｇ）、５規定水酸化ナトリウム（３．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３．７７ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）／水（１７ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、塩化　２−ニトロベンゼンスルホニル（５．７９ｇ）を添加し、氷冷下に１時間、室温下に２２時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を添加し、有機溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）、５規定水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（１５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に酢酸エチル（５０ｍｌ）、６規定塩酸（２０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）プロリン（５．５３ｇ；収率定量的）を得た。
（参考例４：（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸の調製）
以下の実施例で用いられる（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸は、以下のようにして調製した。
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（２０．５１ｇ；（Ｒ）−体も含有）、濃硫酸（１０．０３ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）／水（６０ｍｌ）混合溶液を氷冷下に１時間、室温下に１．５時間、４５〜４８℃の加温下に２８時間攪拌した。途中、約２０時間後に６規定塩酸（２０ｍｌ）を追加した。反応混合物を氷冷し、炭酸ナトリウム（３８．９２ｇ）、塩化　２−ニトロベンゼンスルホニル（２９．４２ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）を順次添加し、氷冷下に７０分、室温下に３７時間攪拌した。途中、３０分後に炭酸ナトリウム（５．４５ｇ）を追加した。反応混合物に水（１４０ｍｌ）を添加し、有機溶媒を減圧留去した後、水（４０ｍｌ）、酢酸エチル（１４０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（１００ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に酢酸エチル（３０ｍｌ）、濃塩酸（４０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を追加して、抽出、分液し、水層を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で再抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（２６．２ｇ；収率８９．８％）を得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果、４６．４％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：キラルセルＯＤ−Ｒ（ダイセル社製）
移動相：アセトニトリル／過塩素酸水溶液（ｐＨ２．０）
＝９９／１（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）
検　出：２１０ｎｍ
（参考例５：（Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸の調製）
以下の実施例で用いられる（Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸は、特願平１２−０３９４１５号明細書に記載された方法と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン−２−カルボン酸、Ｎ−ベンジル−１，１−ジメチルプロパルギルアミン及びｎ−ブチルリチウムを使用して調製した。
（参考例６：（Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）フェニルグリシノールの調製）
以下の実施例で用いられる（Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）フェニルグリシノールは、以下のようにして調製した。
（Ｒ）−フェニルグリシノール（１．８５ｇ）、トリエチルアミン（２．１１ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）／水（５ｍｌ）混合溶液に、室温下、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．２８ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を添加し、７０．５時間攪拌した。反応混合物から有機溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で再抽出した。得られた抽出物をシリカゲル（３０．１７ｇ）を充填した短カラムを通して濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄して、目的物の溶出終了を確認した。得られた濾液を濃縮、真空乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）フェニルグリシノール（４．０８ｇ；収率９３．８％）を得た。
（実施例１：ニトロベンゼンスルホニル基の除去とベンズヒドリルアミンの合成）
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（４０１．６ｍｇ）の乾燥ジオキサン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５２モル当量）を添加し、室温で２３時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に水（１０ｍｌ）、２規定硫酸（１．５ｍｌ）、エーテル（１５ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に５規定水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加し、エーテル（１３ｍｌ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、ベンズヒドリルアミン（２０５．２ｍｇ；収率定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．４２（ｍ、１０Ｈ）
（実施例２：ニトロベンゼンスルホニル基の除去とベンズヒドリルアミンの合成）
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（５０３．３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．４２ｍｌ；１．４９モル当量）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に水（８．５ｍｌ）、３規定塩酸（１．５ｍｌ）、エーテル（５ｍｌ）を添加したところ、不溶固体を認めたので、２規定硫酸（１．５ｍｌ）、エーテル（１０ｍｌ）を追加した。不溶固体が残存したため、濾別し、濾液を分液し、有機層を２規定硫酸（１ｍｌ）／水（９ｍｌ）の混液で再抽出した。得られた水層に５規定水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、先に濾別した固体を合わせ、エーテル（１０ｍｌ）で四回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。固体を含む濃縮物にヘキサン（１５ｍｌ）を添加し、不溶物を濾過、ヘキサン（１０ｍｌ）洗浄して得られた濾液を濃縮、真空乾燥して、ベンズヒドリルアミン（１６４．３ｍｇ；収率６５．６％）を得た。また、先の水抽出の際に残ったエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、上記ヘキサン洗浄後に得られた濾過固体を合わせ、濃縮した。固体を含む濃縮物にヘキサン（１５ｍｌ）を添加し、固体を濾過、ヘキサン（１０ｍｌ）洗浄後、真空乾燥して、未反応原料（１６２．３ｍｇ；回収率３２．２％）を回収した。
（実施例３：ニトロベンゼンスルホニル基の除去とベンズヒドリルアミンの合成）
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（４０２．１ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を添加し、室温で２７時間攪拌した。途中、１０時間後に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を追加した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸（５ｍｌ）を添加し、反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に水（５ｍｌ）、１規定塩酸（５ｍｌ）、エーテル（３０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に水酸化ナトリウム（０．６２ｇ）を添加し、エーテル（２０ｍｌ）で三回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、ベンズヒドリルアミン（１５５．９ｍｇ；収率７７．９％）を得た。
（実施例４：ニトロベンゼンスルホニル基の除去とベンズヒドリルアミンの合成）
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（４０２．１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を添加し、室温で９５時間攪拌した。途中、２２．５時間後に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を追加した。反応混合物に１規定塩酸（６ｍｌ）、水（５ｍｌ）、エーテル（２０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（３ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を添加し、エーテル（２０ｍｌ）で二回抽出した。有機層を水洗（６ｍｌ）後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、１３５．６ｍｇの油状物を得た。本取得物は目的物以外の成分を含んでいたため、以下の処理を行った。上記油状物にヘキサン（２０ｍｌ）、１規定塩酸（３ｍｌ）、水（４ｍｌ）を添加して分液し、有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に水酸化ナトリウム（０．４７ｇ）を添加し、ヘキサン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、１１６．８ｍｇの油状物を得た。この油状物に同様の処理をもう一度行い、ベンズヒドリルアミンを含む油状物（９６．４ｍｇ；収率４８％未満）を得た。
（実施例５：ニトロベンゼンスルホニル基の除去とベンズヒドリルアミンの合成）
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ベンズヒドリルアミン（４０２．０ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を添加し、室温で７時間、４６〜４９℃の加温下に４０時間攪拌した。途中、７時間後に乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）を、加温約１８時間後に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．３４ｍｌ；１．５１モル当量）を追加した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸（５ｍｌ）を添加し、反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に水（５ｍｌ）、１規定塩酸（５ｍｌ）、エーテル（２５ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に水酸化ナトリウム（０．６１ｇ）を添加し、エーテル（２０ｍｌ）で三回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、ベンズヒドリルアミン（１９１．２ｍｇ；収率９５．６％）を得た。
（実施例６：ニトロベンゼンスルホニル基の除去と（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンの合成）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）プロリン（９６３．５ｍｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１．６５ｍｌ；２．５０モル当量）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸（８ｍｌ）、続いて、トリエチルアミン（１．８ｍｌ；４．０モル当量）、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．７８ｍｌ；１．７モル当量）を添加し、氷冷下に１時間、室温にて６５時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に水（４０ｍｌ）、５規定水酸化ナトリウム（０．７ｍｌ）、エーテル（３０ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に１規定塩酸（７ｍｌ）を添加し、エーテル（３０ｍｌ）で三回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、６６６．３ｍｇの油状物を得た。本油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：塩化メチレン／ヘキサン＝１／１〜２／１→酢酸エチル／ヘキサン＝１／５〜３／１０）にて精製して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン（３６４．２ｍｇ；通算収率４５．５％）を得た。参考例４と同様の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）
（実施例７：ニトロベンゼンスルホニル基の除去と（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（４２９．４ｍｇ；４６．４％ｅｅ）の乾燥ジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．７７ｍｌ；２．５０モル当量）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（２．２５ｍｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ；１．５８モル当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８７．６ｍｇ；１．１７モル当量）を含有するジメトキシエタン（１．５ｍｌ）溶液を添加し、室温にて１７時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に、氷冷下、水（３ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）、１規定塩酸（４ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ、１０ｍｌ）で二回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、油状物を得た。本油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：塩化メチレン／ヘキサン＝１／１〜２／１→酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／２）にて精製して、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１８４．６ｍｇ；通算収率６１．１％）を得た。参考例４と同様の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、３８．８％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．８０〜４．００（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、１Ｈ）
（実施例８：ニトロベンゼンスルホニル基の除去と（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（４２９．４ｍｇ；４６．４％ｅｅ）の乾燥ジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、１モル濃度リチウムメトキシド／メタノール溶液（３．７５ｍｌ；２．５０モル当量）を添加し、室温で９４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（２．２５ｍｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ；１．５８モル当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９７．７ｍｇ；１．２０モル当量）を含有するジメトキシエタン（１．５ｍｌ）溶液を添加し、室温にて２４時間攪拌した。途中、不溶物を減らすため、水（６ｍｌ）を追加した。反応溶媒を減圧留去して得られた濃縮物に、氷冷下、酢酸エチル（１５ｍｌ）、１規定塩酸（８ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で三回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、油状物を得た。本油状物を実施例７と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１４６．５ｍｇ；通算収率４８．５％）を得た。参考例４と同様の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、３８．０％ｅｅであった。
（実施例９：ニトロベンゼンスルホニル基の除去と（Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸メチルの合成）
（Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸（４７１．１ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．７５ｍｌ；３．５０モル当量）を添加し、室温で４３時間攪拌し、原料の消失を確認した。反応混合物に、室温下、硫酸（０．１８ｇ）を添加し、１０分攪拌した後、濃縮乾固させて泡状物（０．７８ｇ）を得た。酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）を添加し、ドライヤーで加熱後、不溶物を濾別、酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄した。濾別固体はメタノール（９ｍｌ）で洗い、可溶分を集めた。また、酢酸エチル／エタノール濾液は濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（３ｍｌ）を添加して分液した。有機層を水（２ｍｌ）で再抽出し、得られた水層と上記メタノール可溶分を合わせて濃縮乾固し、泡状物（０．５４ｇ）を得た。このものは、以下に示すように、（Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸メチルに変換して、光学純度を分析した。上記泡状物（０．５４ｇ）のメタノール（１３ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（０．６ｍｌ）をゆっくり滴下し、混合物を氷冷〜室温で一夜攪拌した。塩化チオニル（０．６ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）を氷冷下に追加し、混合物を氷冷〜室温で１．５時間、５０℃の加温下に５時間、さらに攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍｌ）、冷飽和重曹水（５ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１２ｍｌ）で再抽出した。得られた抽出層を約５ｍｌに濃縮し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ）を含有する酢酸エチル（３ｍｌ）溶液を添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応液にクエン酸（０．７５ｇ）、冷水（１５ｍｌ）を加えて分液し、有機層を冷水（８ｍｌ）で再抽出した。有機層に目的物がなお残留したので、クエン酸（０．４２ｇ）を含む冷水（１０ｍｌ）でさらに再抽出した。得られた水層に炭酸ナトリウム（１．４５ｇ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ、２２ｍｌ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥して、（Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−メチル−４−ヘプチン酸メチル（２７０ｍｇ；通算収率６８％）を得た。以下の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、９６％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル社製）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
検　出：２１０ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．６８〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ　ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ、５Ｈ）
（実施例１０：ニトロベンゼンスルホニル基の除去と（Ｒ）−フェニルグリシノールの合成）
（Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）フェニルグリシノール（１５１９．８ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３．４ｍｌ；３．５０モル当量）を添加し、室温で１時間、４９〜５０℃の加温下に２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）、エーテル（３０ｍｌ）、硫酸（１．６４ｇ）を含有する水溶液（５ｍｌ）を添加して、抽出、分液し、有機層を水（１０ｍｌ）で再抽出した。得られた水層に、氷冷下、水酸化ナトリウム（２．１８ｇ）を添加し、さらに硫酸ナトリウムを加えて飽和とし、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で三回抽出した。得られた抽出層を濃縮し、真空乾燥して、固体を含む油状物を得た。本油状物にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加し、不溶物を硫酸ナトリウムを充填した短カラムを通して濾別、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を濃縮、真空乾燥して、５５４ｍｇの油状物を得た。本油状物に水（７ｍｌ）及び活性炭（２０．７ｍｇ）を添加し、ドライヤー加熱を５分行った。室温に放冷後、不溶物をセライトの短カラムを通して濾別し、水洗（１ｍｌ）を三回行った。濾液水溶液を濃縮、乾固して、（Ｒ）−フェニルグリシノール（４１６ｍｇ；収率６４．３％）を得た。以下の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、８６．４％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：クラウンパックＣＲ（＋）（ダイセル社製）
移動相：メタノール／過塩素酸水溶液（ｐＨ２．０）
＝９９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
検　出：２１０ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ、５Ｈ）
産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、２−あるいは４−ニトロベンゼンスルホンアミド類をアルカリ金属アルコキシドと反応させることにより、強い悪臭を有する化合物であるチオール化合物を使用することなく、対応するアミンを製造することができる。
また、該アミンを単離することなく置換オキシカルボニル化またはアシル化することができる。
このように、本発明の方法により、簡便かつ工業的に有利に、脱ニトロベンゼンスルホニル化によるアミンまたはアミン誘導体を製造することができる。
【国際調査報告】
2002022549.tif 000007
2002022549.tif 000008
2002022549.tif 000009
2002022549.tif 000010