(57)【要約】
2002102807.tif 000049本発明は、式［Ｉ−ａ］  ［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、各々独立に、置換されてもよい、ヘテロアリール基又はフェニル基を示し、Ｒ３ａはＭｅ基を示す（但し、（１）Ｒ１ａが無置換のフェニル基である場合、Ｒ２ａはパラ置換のフェニル基であって、その置換基がＯＭｅ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ又はＣＨ２ＮＭｅ２である場合を、及びＲ２ａが無置換のヘテロアリール基である場合を意味せず、及び（２）Ｒ１ａが４−トリル基又は４−フルオロフェニル基である場合、Ｒ２ａは無置換のフェニル基、４−メトキシフェニル基又は４−フルオロフェニル基を意味しない）］で表されるイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。前記誘導体又はその塩は、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有し、例えば不安症、鬱病、精神分裂病、アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病、疼痛又は退行性神経障害等の治療に有用である。
2002102807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ）
2002102807.tif 000048
［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい、ヘテロアリール基又はフェニル基を示し、Ｒ２ａは置換されていてもよい、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ３ａはメチル基を示す（ただし、（１）Ｒ１ａが無置換のフェニル基である場合、Ｒ２ａはパラ置換のフェニル基であって、その置換基がメトキシ基、クロロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基、ブロモメチル基又はジメチルアミノメチル基である場合を、及びＲ２ａが無置換のヘテロアリール基である場合を意味せず、また（２）Ｒ１ａが４−トリル基又は４−フルオロフェニル基である場合、Ｒ２ａは無置換のフェニル基、４−メトキシフェニル基又は４−フルオロフェニル基を意味しない）］で表されるイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａが置換されていてもよいヘテロアリール基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが置換されていてもよいピリジル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａが４−ピリジル基であり、かつＲ２ａがメトキシ基で置換された、フェニル基又はピリジル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａがメトキシ基で置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａがメトキシ基で置換されたフェニル基であり、かつＲ２ａが無置換のフェニル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａが４−ピリジル基であり、かつＲ２ａが３−メトキシフェニル基又は４−メトキシフェニル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａが無置換のフェニル基であり、かつＲ２ａが５−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基又は５−メトキシ−２−ピリジル基であることを特徴とする請求項１記載のイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８に記載の新規イソキサゾロピリドン誘導体を有効成分とする不安症、心身症、強迫性神経症、二極性障害、鬱病、摂食障害、精神分裂病、多発梗塞性痴呆症、アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛又は退行性神経性障害等の処置剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬の分野において、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗剤として有用な新規なイソキサゾロピリドン誘導体及びその用途に関するものである。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物質である。グルタミン酸は、種々の神経伝達作用に加えて神経細胞の生存と死、分化及び増殖、神経及びグリア細胞の発達、成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している（アニュアル  レビュー  オブ  バイオフィジックス  アンド  バイオモレキュラー  ストラクチャー（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．）、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ、Ｍ．Ｍａｓｕ、第２３巻、第３１９頁−第３４８頁、１９９４年）。
薬理学的、分子生物学的研究により、ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロピックグルタミン酸受容体の２種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブユニット蛋白の複合体からなり、リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。一方、メタボトロピックグルタミン酸受容体はＧＴＰ結合蛋白に共役し、ＧＴＰ結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはイオンチャンネルの活性を調節して作用を示す（ブレイン  リサーチ  レビューズ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．）、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等、第２６巻、第２３０頁−第２３５頁、１９９８年）。
これまでの研究によりメタボトロピックグルタミン酸受容体は、メタボトロピックグルタミン酸受容体１乃至８の異なる８種類のサブタイプとして存在することが報告されている。これらは、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達、薬理学的特性により、３つのサブグループに分類される。細胞内シグナル伝達に対してグループＩ（メタボトロピックグルタミン酸受容体１及び５）はホスホリパーゼＣを活性化し、グループＩＩ（メタボトロピックグルタミン酸受容体２及び３）及びグループＩＩＩ（メタボトロピックグルタミン酸受容体４、６、７及び８）はアデニレートシクラーゼ活性を調節することにより、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。また、グループＩＩはジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４２巻、第１０２７頁−第１０４０頁、１９９９年）に記載のＬＹ３５４７４０によって選択的に活性化され、グループＩＩＩはＬ−ＡＰ４により選択的に活性化される。さらに各種受容体は、網膜に特異的に存在するメタボトロピックグルタミン酸受容体６を除いて、脳・神経系の広い範囲に発現し、しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられている（ニューロケミストリー  インターナショナル（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．）、Ｄ．Ｓｈｏｅｐｐ等、第２４巻，第４３９頁−第４４９頁、１９９４年；ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、Ｊ．Ｐｉｎ等、第３７５巻、第２７７頁−第２９４頁、１９９９年）。
また、以下に記載する種々の文献には、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗剤の有用性が示唆されている。
１．ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９巻、第９５５頁−第９６３頁、１９９９年には、電気刺激、ＬｉＣｌによる不快な刺激によって生じた不安状態に基づく行動変化が、メタボトロピックグルタミン酸受容体７ノックアウトマウスでは見られないことが記載されている。
２．ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第３１９巻、第１５３頁−第１５６頁、１９９７年には、メタボトロピックグルタミン酸受容体のグループＩＩＩのアンタゴニストであるα−メチルセリン−Ｏ−フォスフェート（ＭＳＯＰ）をラットの海馬に投与することにより、コンフリクト状態からの緩解、抗不安作用を示すことが記載されている。
３．ビヘイビアラル  ブレイン  リサーチ（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、第８１巻、第６９頁−第７９頁、１９９６年には、Ｌ−ＡＰ４誘発により引き起こされる学習障害が、メタボトロピックグルタミン酸受容体のアンタゴニストであるＭＡＰ４によって抑制されることが記載されている。
４．また、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第３４巻、第９９１頁−第１００１頁、１９９５年には、海馬で認められるシナプス伝達効率の長期増強現象が前記Ｌ−ＡＰ４によって、抑制されることが記載されている。
５．ニューロレポート（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ）、第７巻、第１４６９頁−第１４７４頁、１９９６年には、前記Ｌ−ＡＰ４が痙攣誘発作用を有することが記載されている。
６．ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第３８巻、第１６３１頁−第１６４０頁、１９９９年には、線条体培養神経細胞に対して、前記Ｌ−ＡＰ４を適用することにより、神経細胞死が誘導されることが記載されている。
７．ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタルセラピューティックス（ＪＰＥＴ）、第２９２巻、第４０６頁−第４１４頁、２０００年には、側座核に投与した前記Ｌ−ＡＰ４が水平方向の運動量を増加させることが記載されている。
８．ペイン（Ｐａｉｎ）、第８５巻、第１８３頁−第１８９頁、２０００年には、中脳水道灰白質に投与したメタボトロピックグルタミン酸受容体アゴニストであるＬ−ＳＯＰがホルマリン投与による痛覚反応を増強すること、その増強反応が前記ＭＳＯＰにより遮断されることが記載されている。
上記の記載から、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗剤は、例えば不安症、心身症、強迫性神経症、二極性障害、鬱病、摂食障害、精神分裂病、てんかん等の各種精神疾患、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性痴呆症等の各種痴呆症或いは注意・認知機能障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等の退行性運動疾患、例えば脳梗塞、一過性脳虚血発作、或いは頭部外傷等による神経学的疾患、或いは神経障害、癌等による急性、持続性疼痛等の処置剤として有用である。
更に、本発明化合物と構造的に関連するイソキサゾロピリドン骨格を有する化合物が、例えば特開昭５１−１１３，８７７（以下文献Ａと略す）、特開昭５２−１９，６７５（以下文献Ｂと略す）等に開示されている。前記文献Ａには、イソキサゾロピリドン誘導体が、血中脂質低下作用を有することが記載されている。また、文献Ｂには、イソキサゾロピリドン誘導体が医薬の中間体として開示されている。しかしながら、文献Ａ及びＢには、イソキサゾロピリドン誘導体がメタボトロピックグルタミン酸受容体のアンタゴニスト及び／又はアゴニストとしての機能を有することの記載はなく、またこれらについての示唆もない。
発明の開示
例えば不安症、心身症、強迫神経症、二極性障害、鬱病、摂食障害、精神分裂病、多発梗塞性痴呆症、アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛又は退行性神経症等の処置剤として有用な新規なメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗剤を提供することを目的としている。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記式［Ｉ−ａ］で示される新規なイソキサゾロピリドン誘導体又はその塩が、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗剤を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は新規な一般式［Ｉ−ａ］
2002102807.tif 000003
［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよいヘテロアリール基又はフェニル基を示し、Ｒ２ａは置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ３ａはメチル基を示す（ただし、（１）Ｒ１ａが無置換のフェニル基である場合、Ｒ２ａはパラ置換のフェニル基であって、その置換基がメトキシ基、クロロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基、ブロモメチル基、ジメチルアミノメチル基である場合を、及びＲ２ａが無置換のヘテロアリール基である場合を意味せず、また（２）Ｒ１ａが４−トリル基又は４−フルオロフェニル基である場合、Ｒ２ａは無置換のフェニル基、４−メトキシフェニル基又は４−フルオロフェニル基を意味しない）］で表されるイソキサゾロピリドン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその用途に関するものである。
まず、本明細書中の語句について説明する。
本明細書中で用いる略号は、以下の通りである。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
以下に、本明細書中において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
「低級アルキル基」とは、好ましくは炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子を前記低級アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、前記アリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１乃至３有する４乃至７員の単環を、又は該単環とベンゼン環又はピリジン環とが縮合したヘテロアリール基を意味し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、それぞれ独立した前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
本発明に係るイソキサゾロピリドン誘導体について、更に具体的に開示するため、前記（Ｉ−ａ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ｒ１ａは、置換されていてもよい、ヘテロアリール基又はフェニル基を示す。
Ｒ１ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、置換された又は無置換の前記ヘテロアリール基を示す。
Ｒ１ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基それ自体としては、前記定義の「ヘテロアリール基」のうち、例えばピロリル基、ピリジル基が好ましく、ピリジル基等がより好ましい。
置換されたヘテロアリール基の置換基としては、例えば低級アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基等が挙げられ、該置換基は、当該ヘテロアリール基上の結合可能な位置に１又は２以上、好ましくは１又は２存在することができる。該置換基が２以上存在する場合には、該置換基は同一又は異なっていてもよい。
該置換基としては、これらのうち、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、塩素原子、メチル基、エチル基等が挙げられる。
Ｒ１ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、４−ピロリル基、２−メトキシ−４−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、３−メチル−４−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、４−メトキシ−２−ピロリル基、４−メチル−２−ピロリル基、４−クロロ−２−ピロリル基、４−メトキシ−３−ピロリル基、４−メチル−３−ピロリル基、４−クロロ−３−ピロリル基等が挙げられ、これらのうち、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が好ましい。
Ｒ１ａの「置換されていてもよいフェニル基」とは、置換された又は無置換のフェニル基を示す。
置換されたフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基等が挙げられ、該置換基は、当該フェニル基上の結合可能な位置に１又は２以上、好ましくは１又は２存在することができる。該置換基が２以上存在する場合には、該置換基は同一又は異なっていてもよい。
該置換基としては、これらのうち、例えば低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基等が好ましく、メトキシ基、メチレンジオキシ基等がより好ましい。
Ｒ１ａの「置換されていてもよいフェニル基」としては、例えば２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基等が好ましい。
従って、Ｒ１ａの「置換されていてもよい、ヘテロアリール基又はフェニル基」としては、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等がより好ましい。
Ｒ２ａの「置換されていてもよいフェニル基」とは、置換された又は無置換のフェニル基を意味する。
置換されたフェニル基の置換基としては、例えばニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基等が挙げられ、該置換基は、当該フェニル基上の結合可能な位置に１又は２以上、好ましくは１又は２存在することができる。該置換基が２以上存在する場合には、該置換基は同一又は異なっていてもよい。
該置換基としては、これらのうち、例えば低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基等が好ましく、メトキシ基、メチレンジオキシ基等がより好ましい。
Ｒ２ａの「置換されていてもよいフェニル基」としては、例えば２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基等が好ましい。
Ｒ２ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、置換された又は無置換のヘテロアリール基を意味する。
Ｒ２ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基それ自体としては、ピリジル基が好ましい。
置換されたヘテロアリール基の置換基としては、例えばニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基等が挙げられ、該置換基は、当該ヘテロアリール基上の結合可能な位置に１又は２以上、好ましくは１又は２存在することができる。該置換基が２以上存在する場合には、該置換基は同一又は異なっていてもよい。
該置換基としては、これらのうち、例えば低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が好ましい。
Ｒ２ａの「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、例えば５−メトキシ−３−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、３−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、２−メトキシ−４−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基等が好ましい。
従って、Ｒ２ａの「置換されていてもよい、フェニル基又はヘテロアリール基」としては、例えばフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基等が好ましい。
本発明に係るイソキサゾロピリドン誘導体は、薬学的に許容される塩として、存在することができる。当該塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の溶媒和物、好ましくは水和物として存在してもよい。
本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物［Ｉ−ａ］は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って容易に製造することができる。好ましくは、例えば以下の方法により製造することができる。
2002102807.tif 000004
［式中、Ｘは脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じ］
（工程１）本工程は、アルデヒド化合物（１）と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、化合物（２）を製造する方法である。用いられる塩酸ヒドロキシルアミンの量は、アルデヒド化合物（１）１当量に対して、通常１乃至２当量である。反応溶媒としては、例えば、ＭｅＯＨ、エタノール、水、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチルピロリジノン、ＤＭＳＯ等、或いはそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ＭｅＯＨ−水の混合溶媒が好ましい。このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、上記工程１で得られた化合物（２）とＮＣＳとを反応させて、ヒドロキサム酸クロライド化合物とした後に、次いでエチル−３−ピロリジンクロトン酸エステルを加えて、当該反応系中に塩基を作用させて、イソキサゾール化合物（３）を製造する方法である。用いられるＮＣＳの量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１．５当量である。また、用いられるエチル−３−ピロリジンクロトン酸エステルの量は、当該ヒドロキサム酸化合物１当量に対して、通常１乃至２当量である。このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程３）本工程は、上記工程２で得られた化合物（３）のエチル基を除去して、化合物（４）を製造する方法である。本反応は、文献記載の方法（プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著  第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程４）本工程は、上記工程３で得られた化合物（４）又はその反応性誘導体とアミン化合物（５）とを反応させて、化合物（６）を製造する方法である。本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば、ＤＣＣ、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリルエチル）カルボジイミド、ＣＤＩ、ジフェニルリン酸アジド、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム、ＰｙＢｒｏｐ、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。用いられるカルボン酸又はその反応性誘導体の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（５）１当量に対して、通常０．５乃至１当量、好ましくは０．５乃至０．８当量である。また、用いられる当該アミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物（４）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。ここにおいて、反応性誘導体としては、通常有機化学の分野において用いられる、例えば活性エステル誘導体、活性アミド誘導体等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。反応時間は、通常１乃至１２時間である。このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程５）本工程は、塩基の存在下、上記工程４で得られた化合物（６）と化合物（７）とを反応させて、化合物（８）を製造する方法である。化合物（７）においてＸは、脱離基を示すが、脱離基としては、例えば、低級アルコキシ基、塩素原子等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、これらのうち、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（６）１当量に対して、通常２乃至３当量である。用いられる化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１．５乃至２．５当量である。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は、通常１乃至５時間である。このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程６）本工程は、酸の存在下、上記工程５で得られた化合物（８）を加熱還流することにより分子内環化反応に付し、化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。用いられる酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、これらのうち、パラトルエンスルホン酸が好ましい。用いられる酸の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至２当量である。反応溶媒としては、通常ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。反応時間は、通常１乃至２０時間、好ましくは１乃至５時間である。このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ−ａ）は、固相反応を用いることにより、以下の方法によっても製造することができる。
2002102807.tif 000005
［式中、○は、固相担体を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］
（工程７）本工程は、アルデヒド基を有した固相担体（９）と１級アミン化合物Ｒ３ａＮＨ２とを反応させることにより、化合物（１０）を製造する方法である。当該アルデヒド基を有した固相担体としては、例えば市販のＡｒｇｏＧｅｌ−ＭＢ−ＣＨＯ  ＲｅｓｉｎＴＭ等が挙げられる。本反応は、自体公知の還元的アミノ化反応であり、文献記載の方法（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６０巻、第５７４２頁、１９９５年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。用いられるアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等が挙げられ、これらのうち、メチルアミンが好ましい。用いられる１級アミンＲ３ａＮＨ２の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、固相担体（９）１当量に対して、通常３乃至１０当量である。用いられる還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３等が挙げられ、これらのうち、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が好ましい。用いられる当該還元剤の量は、化合物（９）１当量に対して、通常３乃至１０当量である。反応溶媒としては、通常、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、エタノール、トルエン、ベンゼン等、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、当該反応溶媒にさらに、当該反応溶媒の１／５０乃至１／１０の用量の酸を加えて、当該反応を行ってもよい。当該酸としては、例えば酢酸等が挙げられる。このようにして得られる固相担体（１０）は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム等、或いはこれらの混合溶媒で洗浄することにより余分な試薬等を除去することができる。
（工程８）本工程は、上記工程７で得られた固相担体（１０）とイソキサゾールカルボン酸（１１）又はその反応性誘導体とを反応させて、化合物（１２）を製造する方法である。具体的には、本反応は、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば、ＤＣＣ、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリルエチル）カルボジイミド、ＣＤＩ、ジフェニルリン酸アジド、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム、ＰｙＢｒｏｐ、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等が挙げられ、これらのアミド形成試薬のうち、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムが好ましい。用いられるカルボン酸又はその反応性誘導体の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（１０）１当量に対して、通常３乃至１０当量、好ましくは３乃至５当量である。また、用いられる当該アミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（１０）１当量に対して、通常３乃至１０当量、好ましくは３乃至５当量である。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。反応時間は、通常１乃至２０時間である。このようにして得られる固相担体（１２）は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム等、或いはこれらの混合溶媒で洗浄することにより余分な試薬等を除去することができる。
（工程９）本工程は、上記工程８で得られた固相担体（１２）のイソキサゾールの５位のメチル基を塩基の存在下、脱プロトン化して、次いで当該脱プロトン化された固相担体とアリール又はヘテロアリールエステル化合物（７）とを反応させることにより化合物（１３）を製造する方法である。用いられる塩基としては、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、これらのうち、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（１２）１当量に対して通常３乃至１０当量である。用いられるエステルの量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（１２）１当量に対して通常３乃至１０当量である。アリール又はヘテロアリールエステル化合物（７）は、当該アリール基又はヘテロアリール基上に電子吸引基又は電子供与基を有していてもよい。当該アリール又はヘテロアリールエステル化合物（７）は、市販のアリールカルボン酸又はヘテロアリールカルボン酸とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させることによって製造することができる。このようにして得られる化合物（１３）は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム等、或いはこれらの混合溶媒で洗浄することにより余分な試薬等を除去することができる。
（工程１０）本工程は、上記工程９で得られた化合物（１３）と酸とを反応させることにより、イソキサゾール誘導体を固相担体から遊離させると同時に、分子内環化反応をさせることによって、イソキサゾロピリドン誘導体（Ｉ−ａ）を製造する方法である。当該固相担体からの遊離反応は、通常の固相反応で用いられる固相担体から化合物を遊離する方法、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。イソキサゾロピリドン誘導体（Ｉ−ａ）は、具体的には、例えば、化合物（１３）を有機酸を含有する不活性有機溶媒中で、室温下処理することによって製造することができる。当該有機酸としては、例えば、ＴＦＡ等が挙げられる。また、当該不活性有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン等が挙げられる。用いられる当該有機酸／不活性溶媒の容積比率は、通常１０乃至１００％、好ましくは２０乃至５０％である。さらに、当該分子内環化反応を完結させるために、固相担体を濾別後、濾液を減圧濃縮して、当該濾液にさらに９０％ＴＦＡ／塩化メチレンを加えて、当該反応液を室温にて、１乃至４８時間、好ましくは２乃至２４時間撹拌してもよい。このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、常法に従って医薬として許容されうる塩とすることができる。具体的には、上記式（Ｉ−ａ）の化合物が、当該分子内に、アミノ基等の塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。また、例えばＲ１ａの置換基がカルボキシル基等の酸性基を有する場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。更に、当該塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
次に、式（Ｉ−ａ）で表される本発明の化合物が示すメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用及びその試験方法を示す。
一般式（Ｉ−ａ）で表される本発明の化合物が、優れたメタボトロピックグルタミン酸受容体阻害作用を示すことは、例えば以下に示す試験方法１によって実証される。
（試験方法１）メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ社製）を使用して、ザ  ジャーナル  オブ  バイオケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、Ｎ．Ｏｋａｍｏｔｏ等、第２６９巻、第１２３１頁−第１２３６頁、１９９４年、に記載のラットメタボトロピックグルタミン酸受容体７ａのｃＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、ラットメタボトロピックグルタミン酸受容体７ａ安定発現株を得た。メタボトロピックグルタミン酸受容体７ａをトランスフェクトされたＣＨＯ細胞にさらにザ  ジャーナル  オブ  バイオケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、Ｓ．Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ、Ｍ．Ｉ．Ｓｉｍｏｎ、第２７０巻、第１５１７５頁−第１５１８０頁、１９９５年に記載のＧα１５ｃＤＮＡをトランスフェクトし、ラットメタボトロピックグルタミン酸受容体７ａとＧα１５を安定に発現する株を得た。メタボトロピックグルタミン酸受容体７ａとＧα１５を安定に発現するＣＨＯ細胞をＦｌｕｏ−３ＡＭ（最終濃度４μＭ）とともに３７℃で１時間インキュベートし、検定バッファ（２．５ｍＭ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホニックアシッド）を含む１Ｘハンクス塩）で４回洗浄したのち、この細胞に対して［Ｃａ２＋］ｉ測定を実施した。［Ｃａ２＋］ｉ測定は、蛍光定量イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ社）を使用して実施した。Ｌ−ＡＰ４  ０．５ｍＭを作用薬として使用して拮抗物質の能力を測定した。
上記ハンクス塩とは、ハンクス平衡塩（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）Ｇｉｂｕｃｏ  ＢＲＬ  １４０６５−０５６  １０Ｘを１０倍希釈することによって得られる。用いるハンクス塩の最終濃度は、以下の通りである。
ＣａＣｌ２：０．１４ｇ／ｌ
ＫＣｌ：０．４ｇ／ｌ
ＫＨ２ＰＯ４：０．０６ｇ／ｌ
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：０．１ｇ／ｌ
ＭｇＳＯ２・７Ｈ２Ｏ：０．１ｇ／ｌ
ＮａＣｌ：８ｇ／ｌ
Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ：０．０９ｇ／ｌ
Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ：１ｇ／ｌ
作用薬を投与する５分前に、種々の濃度の被験化合物を細胞に投与した。
【表１】
2002102807.tif 000006
上記表１に示す通り、本発明化合物は、優れたメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗活性を有する。
ラットメタボトロピックグルタミン酸受容体７ａを安定に発現しているＣＨＯ細胞を検定バッファー（Ｌｏｃｋｅ’ｓ  ｂｕｆｆｅｒ及び１ｍＭ  ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン））とともに３７℃で１０分間インキュベートし、種々の濃度の被験化合物を細胞に適用してさらに１０分間インキュベートした。アゴニスト（Ｌ−ＡＰ４  ０．５ｍＭ）及び１０μＭホルスコリンを投与後２０分後に、この細胞の細胞内ｃＡＭＰを測定した。ｃＡＭＰ測定は、ｃＡＭＰ  ＥＩＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社、英国バッキンガムシャーＬｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ）を使用した。
以上の結果、一般式（Ｉ−ａ）で表されるイソキサゾロピリドン誘導体は、メタボトロピックグルタミン酸受容体、中でもメタボトロピックグルタミン酸受容体７が関与すると考えられる疾患、例えば不安症、心身症、強迫性神経症、二極性障害、鬱病、摂食障害、精神分裂病、てんかん等の各種精神疾患、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性痴呆症等の各種痴呆症或いは注意・認知機能障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等の退行性運動疾患、例えば脳梗塞、一過性脳虚血発作、或いは頭部外傷等による神経学的疾患、或いは神経障害、癌等による急性、持続性疼痛等の処置剤として有用である。
一般式（Ｉ−ａ）で表されるイソキサゾロピリドン誘導体は、経口又は非経口的に投与することができる。本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アオルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として、製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは座剤等の固形剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤の分野において通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０乃至１００重量％、好ましくは１．０乃至６０重量％の割合で含有することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇを１乃至数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇを１乃至数回に投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ：クインテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
製造例１
５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４イル−イソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000007
参考例６で得られた５−（４−メトキシフェニルカルボニルメチル）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、パラトルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ）を加え、その反応液を５時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水及びクロロホルムの混合溶媒に注ぎ、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＲＣ−３００  溶出溶媒；クロロホルム−ＭｅＯＨ（５０：１））で精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率６０％）。
上記製造例１で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
参考例１乃至６及び製造例１の方法、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより下記に示した製造例２乃至１０の化合物を合成することができる。
製造例２
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000008
上記製造例２で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４２（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，５Ｈ），８．２９−８．３４（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７
製造例３
５−メチル−３−ピリジン−４−イル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000009
上記製造例３で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４３（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．２８−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．７７−８．８３（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４
製造例４
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000010
上記製造例４で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例５
５−メチル−３−ピリジン−２−イル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000011
上記製造例５で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４２（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２−８．８６（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４
製造例６
５−メチル−３−ピリジン−３−イル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000012
上記製造例６で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４２（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．７１−８．７９（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．４６（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４
製造例７
５−メチル−６−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000013
上記製造例７で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
製造例８
５−メチル−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000014
上記製造例８で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例９
５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000015
上記製造例９で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例１０
３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−メチル−６−フェニルイソキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000016
上記製造例１０で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７
製造例１１
５−メチル−３−フェニル−６−ピリジン−４−イルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000017
参考例７で得られたレジン４０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍｌに懸濁させた後に、０．５Ｍカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液１．０ｍｌを加え、室温にて２０分撹拌した。この中に、ニコチン酸メチルエステル５．７ｍｇ（５．７ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残ったレジンをＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレンの順で、２回づつ洗浄した。得られたレジンに５０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液を加え、当該反応液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、塩化メチレンで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣に９０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液を加え、当該反応液を室温にて１２時間放置した後、減圧下濃縮して、表題化合物を得た（３．０ｍｇ、収率６３％）。
上記製造例１１で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４２（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４
製造例１１の方法、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより下記に示した製造例１２乃至３３の化合物を合成することができる。
製造例１２
５−メチル−６−［５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000018
上記製造例１２で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．９３（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２６−８．３０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例１３
６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000019
上記製造例１３で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．１８（６Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．２５−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７
製造例１４
６−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000020
上記製造例１４で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．５０（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ），７．４８−７．５５（４Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ，２．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
製造例１５
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000021
上記製造例１５で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），８．２５−８．３０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
製造例１６
６−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000022
上記製造例１６で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５１（３Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
製造例１７
６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000023
上記製造例１７で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），８．２７−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４
製造例１８
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000024
上記製造例１８で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４４（３Ｈ，ｓ），６．０８（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２７−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７
製造例１９
６−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000025
上記製造例１９で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８−８．３１（２Ｈ，ｍ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２
製造例２０
５−メチル−３−フェニル−６−［３−（トリフルロメチル）フェニル］イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000026
上記製造例２０で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４１（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．２７−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１
製造例２１
５−メチル−３−フェニル−６−［４−プロピルフェニル］イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000027
上記製造例２１で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．２７−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５
製造例２２
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000028
上記製造例４で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ，８．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５
製造例２３
６−（４−イソプロポキシフェニル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000029
上記製造例２３で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｘ，６．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１
製造例２４
６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000030
上記製造例２４で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．７３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，０．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．３Ｈｚ），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ），８．２７−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３
製造例２５
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000031
上記製造例２５で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．０５（６Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４９−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．２８−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６
製造例２６
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000032
上記製造例２６で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１
製造例２７
６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000033
上記製造例２７で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．０１（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，０．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２８−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６
製造例２８
３−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの合成
2002102807.tif 000034
上記製造例２８で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．３９（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５６（３Ｈ、ｍ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．２Ｈｚ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８
製造例２９
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000035
上記製造例２９で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．２７−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例３０
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000036
上記製造例３０で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３
製造例３１
５−メチル−３−フェニル−６−ピリジン−２−イル−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000037
上記製造例３１で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４９（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，１．０Ｈｚ），７．４９−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），８．２６−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４
製造例３２
５−メチル−６−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000038
上記製造例３２で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４５（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），８．７８−８．８４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５
製造例３３
５−メチル−６−ピリジン−２−イル−３−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの合成
2002102807.tif 000039
上記製造例３３で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．５１（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），８．７８−８．８４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５
なお、製造例２０、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３１の化合物は、分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製した。
参考例１
ピリジン−４−アルドキシムの合成
2002102807.tif 000040
イソニコチンアルデヒド（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（４．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ水の混合溶媒に溶解し、反応液を５時間加熱還流し、冷却後、減圧下溶媒を留去する。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで有機層を抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮して、表題化合物を得た（５．６ｇ、収率９４％）。また、上記ピリジン−４−アルドキシムは、市販品を用いてもよい。
上記参考例１で得られた化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
参考例２
エチル−３−ピロリジノクロトナートの合成
2002102807.tif 000041
アセト酢酸エチル（１３ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）とピロリジン（８．５ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、２時間共沸した。続いて、減圧下溶媒を除去して、表題化合物を得た（１８．３ｇ、収率９８％）。また、エチル−３−ピロリジノクロトナートは市販品を用いてもよい。
上記参考例２で得られた化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．４３（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ）
参考例３
Ｎ−メチル−３−ピロリジン−クロトンアミドの合成
2002102807.tif 000042
メチル  アセトアセトアミドの水溶液（１．５ｇ、約１３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、これにピロリジン（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応液を０度に冷やし、生成した固体を濾取、洗浄後、減圧下乾燥し目的物を１．１ｇ（６．５ｍｍｏｌ、５０％）得た。
上記参考例３で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：１．８８−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ，４Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９
参考例４
４−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソキサゾールの合成
2002102807.tif 000043
Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．６６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２ｍｌ）に溶解し、これにピリジン（０．１２５ｍｌ）及び上記参考例１で得られたピリジン−４−アルドキシム（２．４ｇ）のクロロホルム溶液（３６ｍｌ）を室温で加え、３０分攪拌した。続いて参考例２で得られたエチル−３−ピロリジノクロトナート（３．６ｇ，ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）を加えた後、反応溶液を５０度に昇温し、トリエチルアミン（２．７ｍｌ）のクロロホルム溶液（９ｍｌ）を１時間かけて滴下し、５０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和重曹水に移しクロロホルムで抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＲＣ−３００  溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（３：１））により精製して、表題化合物を異性体混合物として得た（１．８ｇ、収率３９％）。
上記参考例４で得られた化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
参考例５
５−メチル−３−ピリジン−４−イル−４−イソキサゾールカルボン酸の合成
2002102807.tif 000044
上記参考例４で得られた４−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソキサゾールをＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、この反応液に３Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、反応混合液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応液に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を氷冷下で加え反応液を中和した。生成した固体を濾取し、固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して表題化合物（１．３ｇ、収率８２％）を得た。
上記参考例５で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．７１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｂｒ，２Ｈ），８．６２（ｂｒ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ−Ｈ）−＝２０４
参考例６
Ｎ，５−ジメチル−３−フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミドの合成
2002102807.tif 000045
上記参考例５で得られた５−メチル−３−ピリジン−４−イル−４−イソキサゾールカルボン酸（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルギ酸アミド（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に塩酸メチルアミン（３３３ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９６ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（７０２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０２ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に移し、有機層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和重曹水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３６０ｍｇ，収率６６％）。
また、参考例６の化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
Ｎ−クロロコハク酸イミド（２９２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、これにピリジン（０．０４０ｍｌ）及び参考例１で得られたピリジン−４−アルドキシム（２．４ｇ）のクロロホルム溶液（６ｍｌ）を室温で加え、５０度で３０分間攪拌した。続いて参考例３で得られたメチル−３−ピロリジノクロトンアミド（２４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応溶液を５０度に昇温し、トリエチルアミン（０．３０６ｍｌ）を１０分かけて滴下し、５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和重曹水に移しクロロホルムで抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＲＣ−３００  溶出溶媒；クロロホルム−メタノール（２０：１））により精製して、表題化合物を得た（２４２ｍｇ、収率５６％）。
上記参考例６で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），５．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８
参考例７
５−（４−メトキシフェニルカルボニルメチル）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミドの合成
2002102807.tif 000046
上記参考例６で得られたＮ，５−ジメチル−３−フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、脱水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解して、反応液を−７８℃に冷却した。この反応液にｎ−ＢｕＬｉ（０．７５ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８℃で当該反応液を１．５時間撹拌した後、次いでこの反応液にパラメトキシ安息香酸メチル（１９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で、１時間撹拌した後、反応液を飽和重曹水に移し、有機層をクロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＲＣ−３００  溶出溶媒；クロロホルム−ＭｅＯＨ（３０：１））で精製して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、収率３２％）。
上記参考例７で得られた化合物のＮＭＲ及びＭａｓｓデータを下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７３−８．７４（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２
参考例８
下記式（ＩＩ）
2002102807.tif 000047
［式中、各記号は前記定義に同じ］で表される化合物（ＩＩ）の合成
市販のＡｒｇｏＧｅｌ−ＭＢ−ＣＨＯ  ＲｅｓｉｎＲ（０．４ｍｍｏｌ／ｇ）５．０ｇをＤＭＦ（２０ｍｌ）とＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）とに懸濁させた後、順次メチルアミン塩酸塩（４０５ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１２ｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残ったレジンを、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレンの順で２回ずつ洗浄し、乾燥させた。得られたレジンに、脱水塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え懸濁させた後、順次Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ）、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボン酸（２．０３ｇ）及びＤＭＣ（１．７０ｇ）を加え室温にて、１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残ったレジンをＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び塩化メチレンで２回ずつ洗浄し次いで、乾燥させて前記式（ＩＩ）で表されるレジンを得た。
以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものではない。
製剤例１
製造例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例２
製造例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
産業上の利用可能性
上記式［Ｉ−ａ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有しているため、例えば不安症、心身症、強迫性神経症、二極性障害、鬱病、摂食障害、精神分裂病、多発梗塞性痴呆症、アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛又は退行性神経障害等の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
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