(57)【要約】本出願には、（２Ｒ，３Ｓ）−又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンなどのＮ保護−β−アミノアルコールが溶解した極性有機溶媒に水を添加してこれを晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析するＮ保護−β−アミノアルコールの純度を向上せしめる方法が開示され、またこのようにして純度を向上せしめたＮ保護−β−アミノアルコールを塩基で処理して対応するＮ保護−β−アミノエポキシドを製造する方法が開示されている。Ｎ保護−β−アミノアルコールおよびＮ保護−β−アミノエポキシドは、いずれも、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の合成中間体として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
2002044136.tif 000012
［式中、Ｙはそれぞれ置換基を有していてもよい、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１５のアリール基、または炭素原子数７〜２０のアラルキル基を示し、そしてＸはハロゲン原子を示す。］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール、又は下記式（２）
2002044136.tif 000013
［式中、Ｙ及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールを極性有機溶媒中に溶解し、水を添加して晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールを得た後これを塩基で処理することを特徴とする下記式（３）
2002044136.tif 000014
［式中、Ｙはそれぞれ置換基を有していてもよい、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１５のアリール基、または炭素原子数７〜２０のアラルキル基を示す。］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノエポキシド、又は下記式（４）
2002044136.tif 000015
［式中、Ｙは前記と同じ意味を示す。］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノエポキシドの製造方法。
【請求項３】
下記式（５）
2002044136.tif 000016
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（６）
2002044136.tif 000017
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが溶解した極性有機溶媒中に、水を添加して晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造した後、該（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は該（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする下記式（７）
2002044136.tif 000018
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（８）
2002044136.tif 000019
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項５】
下記式（５）
2002044136.tif 000020
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（６）
2002044136.tif 000021
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが溶解した極性有機溶媒中に、水を添加して晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項６】
請求項５記載の製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造した後、該（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は該（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする下記式（７）
2002044136.tif 000022
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（８）
2002044136.tif 000023
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項７】
下記式（５）
2002044136.tif 000024
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（６）
2002044136.tif 000025
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを、ジオール又はジオール系混合溶媒から晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項８】
ジオールがエチレングリコール、１，３−プロパンジオール及び１，４−ブタンジオールから選ばれる少なくとも１つである請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項７記載の製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造した後、該（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は該（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする下記式（７）
2002044136.tif 000026
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（８）
2002044136.tif 000027
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、特定のＮ保護−β−アミノアルコールを、極性有機溶媒中に溶解し、これに水を添加して晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することにより純度を向上せしめた該Ｎ保護−β−アミノアルコールを製造する方法、およびこのような製造法によって得られたＮ保護−β−アミノアルコールを塩基で処理することを特徴とする対応する、Ｎ保護−β−アミノエポキシドの製造法に関する。
（背景技術）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン等のＮ保護−β−アミノアルコール、及びこのようなＮ保護−β−アミノアルコールの対応するＮ保護−β−アミノエポキシドは、いずれも、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の合成中間体として有用である。
このようなＮ保護−β−アミノアルコール、例えば（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンは、例えば（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元することによって製造することができる。
同様に（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンは、例えば（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元することによって製造することができる。
ここで、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンを適当な還元剤を用いて還元した場合、副生成物としてジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが生じる。
具体的には、例えばエーテル中、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化リチウムアルミニウムで還元した場合、ジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが、目的物の（２Ｒ，３Ｓ）体５〜８モル当量に対して１モル当量程度の割合で生成することが報告されている（ハロメチルケトン誘導体の立体選択的還元に関しては、例えば、Ｐ．Ｒａｄｄａｔｚ　ｅｔ　ａｌ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１１，３２６９；Ａ．Ａ．Ｍａｌｉｋ：Ｔｈｅ　３ｒｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　２Ｓ，３Ｓ　ａｎｄ　２Ｒ，３Ｓ−ｅｐｏｘｉｄｅｓ，１０−１２ｔｈ　Ｊｕｌｙ　２０００，Ｍｏｎｔｒｅａｌ；Ｔ．Ａｒｃｈｉｂａｌｄ：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｕｐｄａｔｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　Ｍａｎｕａｌ，Ｃｈｉｒａｌ　ＵＳＡ　’９９，Ｆｕｌｌ　Ｓｃａｌｅ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｕｓｉｎｇ　ＳＭＢ，４ｔｈ　Ｍａｙ　１９９９，Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｕｐｄａｔｅなど参照）。これらの例から分かるように、（２Ｒ，３Ｓ）−又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造する際、不純物であるジアステレオマーの除去が大きな課題となる。
上記文献には、シリカゲルクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィーによって（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを分離する方法が開示されているが、これらの方法は高価な担体と溶媒を大量に用いる必要があり、工程が煩雑で時間もかかる為、工業的に好ましい製造方法とは言えなかった。
さらに、上記最後の文献の３頁には、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンについて、そのジアステレオマーに比べて低い融点を有し溶解度が高い為、晶析による精製では目的物に対するジアステレオマーの比率は９４：６までにしか向上させることができず、再結晶によるそれ以上の精製はできない旨の記載がされている。
また、特開平８−２２５５５７号公報（ＵＳ　Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４８１，０１１）には、ハロヒドリン化合物を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、及びそれらの混合物などの適宜な溶媒から結晶化することにより精製し、単離することが開示されている。しかしながら、実施例には（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート保護−β−アミノアルコールを結晶化し単離した例が記載されているのみであり、精製が困難とされている（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン等の結晶化において、その精製効果や収率への影響は未知であった。
また、国際公開ＷＯ００／４３３５７には、炭化水素系溶媒の存在下で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを結晶化し精製・単離する方法が開示されている。しかしながら、この方法では高極性の不純物を除くことが困難であった。
（発明の開示）
本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）−又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンなどのＮ保護−β−アミノアルコールの純度を向上せしめたものを工業的に製造する方法、及びこのようなＮ保護−β−アミノアルコールから対応するＮ保護−β−アミノエポキシドを製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又はその光学異性体である（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン等のＮ保護−β−アミノアルコールが溶解した極性有機溶媒中に水を添加してこれ晶析することにより、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することにより不純物であるジアステレオマー及び高極性不純物が効率的に除去され、純度の向上した目的物が得られうることを見いだし、このような知見に基いて本発明のＮ保護−β−アミノアルコールの製造法を完成した。
本発明者は、さらにまた、上記方法で純度の向上したＮ保護−β−アミノアルコールを得た後これを塩基で処理することで除去の困難な不純物を随伴しない、対応するＮ保護−β−アミノエポキシドが得られうることを見いだし、このような知見に基いて本発明のＮ保護−β−アミノエポキシドの製造法を完成した。
すなわち、本発明は、下記式（１）
2002044136.tif 000002
［式中、Ｙはそれぞれ置換基を有していてもよい、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１５のアリール基、または炭素原子数７〜２０のアラルキル基を示し、そしてＸはハロゲン原子を示す。］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール、又は下記式（２）
2002044136.tif 000003
［式中、Ｙ及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールを極性有機溶媒中に溶解し、水を添加して晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することを特徴とする純度を向上せしめた（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールの製造方法に関する。
本発明は、また、上記純度を向上せしめたＮ保護−β−アミノアルコールの製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールを得た後これを塩基で処理することを特徴とする下記式（３）
2002044136.tif 000004
［式中、Ｙはそれぞれ置換基を有していてもよい、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１５のアリール基、または炭素原子数７〜２０のアラルキル基を示す。］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノエポキシド、又は下記式（４）
2002044136.tif 000005
［式中、Ｙは前記と同じ意味を示す。］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノエポキシドの製造方法に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
上記式（１）で表される（２Ｒ、３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコール又は上記式（２）で表される（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アミノアルコールは、対応するハロメチルケトン誘導体を還元することにより得ることができる。例えば（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンは、例えば（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元することにより得ることができる。
還元において、還元剤の種類により（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンと（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンとの生成比率が異なることが知られており、適当な還元剤を選択することにより、不純物であるジアステレオマーの比率をある程度までは抑制することができる（ハロメチルケトン誘導体の立体選択的還元に関しては、先に引用の例えばＰ．Ｒａｄｄａｔｚ　ｅｔ　ａｌ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１１，３２６９；Ａ．Ａ．Ｍａｌｉｋ：Ｔｈｅ　３ｒｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　２Ｓ，３Ｓ　ａｎｄ　２Ｒ，３Ｓ−ｅｐｏｘｉｄｅｓ，１０−１２ｔｈ　Ｊｕｌｙ　２０００，Ｍｏｎｔｒｅａｌ；Ｔ．Ａｒｃｈｉｂａｌｄ：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｕｐｄａｔｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　Ｍａｎｕａｌ，Ｃｈｉｒａｌ　ＵＳＡ　’９９，Ｆｕｌｌ　Ｓｃａｌｅ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｕｓｉｎｇ　ＳＭＢ，４ｔｈ　Ｍａｙ　１９９９，Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｕｐｄａｔｅなど参照）。
これは（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元した場合における（２Ｓ，３Ｒ）体と（２Ｒ，３Ｒ）体の比率に関しても同様である。
好ましい還元剤としては、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化リチウムアルミニウム、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム等を挙げることができ、特にトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
ここで、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン及び（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンは、例えばアミノ基を保護したアミノ酸エステルを、α−ハロ酢酸から調製される金属エノラートと反応させ、脱炭酸する方法（国際公開ＷＯ９６／２３７５６参照）等の他、各種の公知方法［例えば、特開平６−２０６８５７号公報（ＥＰ５８０４０２）、国際公開ＷＯ００／４４７０６等参照］により製造することができる。
次に、本発明の、純度を向上せしめられた前記式（１）で表されるＮ保護−β−アミノアルコール、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアルコール（以下、“（２Ｒ，３Ｓ）体”と略称することがある）又はその光学異性体である（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアルコール（以下、“（２Ｓ，３Ｒ）体”と略称することがある）の製造法について説明する。
本発明の製造法においては，（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を、極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液に水を添加して晶析するか、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析する。
まず、（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を極性有機溶媒中に溶解し、水を添加して晶析する方法について説明する。
まず、（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を極性有機溶媒に溶解させる。極性有機溶媒としては、水と混和する有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メトキシエタノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、及びこれら溶媒の任意の混合溶媒を挙げることができるが、特にメタノールおよび２−プロパノールが好ましい。また、本発明の効果を阻害しない範囲で他の溶媒、例えば水が存在していてもよい。また、後述するジオール又はジオール系混合溶媒も、ここにいう極性有機溶媒に包含される。
（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を極性有機溶媒に溶解させる場合に、溶解させる際の温度は、これには特別の制限はないが、好ましくは−１０〜７０℃、更に好ましくは０〜４０℃である。また、極性有機溶媒の使用量も、これには特別の制限はないが、（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体１ｇに対して２〜２０ｍｌの量の溶媒を使用することができる。
次に、このようにして作成した（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の有機溶媒溶液に水を添加して、該（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の晶析を行う。
添加する水の量は、これには特別の制限はないが、前記の極性有機溶媒に対して重量比で好ましくは５〜９５％、より好ましくは２５〜８５％である。
晶析を行う温度は、好ましくは−１０〜７０℃、特に好ましくは０〜４０℃で行うのがよい。添加する水の温度は、これには特別の制限はないが、晶析を行う温度と同じにするのが好ましい。また、水の加え方も特に制限されないが、３０分から４時間にわたって徐々に加えるのが好ましい。
結晶化（晶析）は被晶析溶液を撹拌しながら行っても静置条件下で行ってもよい。必要に応じて、水の添加中もしくは添加後に種結晶の接種を行うことにより、結晶化をより容易に行うことができる。更に、必要により、水の添加中もしくは添加後に冷却し、晶析をより低い温度で行ってもよい。
極性有機溶媒として例えばメタノールなどのアルコールを用いる場合、これに事前に水を添加することで得られる混合溶媒に対しては、不純物であるジアステレオマーの溶解度が目的物よりも低いこととなるが、本発明によるごとく不純物を随伴する（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を予め一旦極性溶媒に溶解させ、次いでこの溶液に水を添加して晶析することにより目的物の（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体が優先的に晶析され、結果として不純物であるジアステレオマーを母液側に除去できるのである。しかして、本発明の製造法に付すべき（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体については、用いる極性有機溶媒によっても異なるが、本発明の効果の一つであるジアステレオマー除去の効果を十分に得る上では目的物に対する不純物のジアステレオマーの比率が９０：１０以下であるのが好ましい。
本発明の、このような製造法においては、晶析の際、不純物のジアステレオマーのみならず高極性の不純物も同時に母液側に除去することができるため、純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を効率的に得ることができる。また、母液と分離して得られた結晶は、水や水とアルコールの混合溶媒、ヘプタン、ヘキサンなどの有機溶媒で洗浄してもよい。
次に、（２Ｒ，３Ｓ）体又はその光学異性体である（２Ｓ，３Ｒ）体を、ジオール系溶媒、すなわち、ジオール又はジオール系混合溶媒から晶析する方法について説明する。本発明において極性有機溶媒としてジオール又はジオール系混合溶媒を用いた場合、水を添加することなく晶析することができる。
まず、（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を、ジオール又はジオール系混合溶媒に溶解させる。溶解させる際の温度は、これには特別の制限はないが、好ましくは４０〜７０℃である。
ジオールとしては、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ジエチレングリコールなどの炭素原子数１〜６のジオールを挙げることができる。特にエチレングリコール又は１，３−プロパンジオールが好ましい。これらのジオールは２種以上を混合して用いてもよい。
ジオール系混合溶媒とは、水とジオールとの混合溶媒又はジオールと混和する有機溶媒とジオールとの混合溶媒をいう。ジオールとしては上述したものを用いることができる。ジオールと混和する有機溶媒としては、例えばアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセリン等を挙げることができる。これらの有機溶媒は２種以上を混合して用いてもよい。このときジオールと他の溶媒の組成比（混合比）は、これには特別の制限はないが、好ましくは５０ｖ／ｖ％以上である（ここに、ｖ／ｖ％は混合溶媒におけるジオールの体積比で示している）。
ジオール又はジオール系混合溶媒の使用量は、これには特別の制限はないが、例えば（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体１ｇに対して、２〜２０ｍｌの量の溶媒を使用することができる。
晶析は冷却晶析によるのがよい。晶析を行う温度は、１０〜３０℃が好ましい。このとき結晶化（晶析）は撹拌しながら行っても静置条件下で行ってもよい。必要に応じて種結晶の接種を行うことにより、結晶化をより容易に行うことができる。
ジオール又はジオール系混合溶媒の中、例えばエチレングリコールなどは、不純物であるジアステレオマーの溶解度は目的物よりも低いこととなるが、晶析段階においては目的物が優先的に晶析され、結果として不純物であるジアステレオマーを母液側に除去できることが見出された。従って、本発明の製造方法（単離、精製方法）に付すべき（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体については、用いる溶媒によっても異なるが、本発明の効果の一つであるジアステレオマー除去の効果を十分に得る上で目的物に対する不純物のジアステレオマーの比率が９０：１０以下であるのが好ましい。
上述したのと同様に、晶析の際、不純物のジアステレオマーのみならず高極性の不純物も同時に母液側に除去することができるため、純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を効率的に得ることができる。また、母液と分離して得られた結晶は、水や水とアルコールの混合溶媒、ヘプタン、ヘキサンなどの有機溶媒で洗浄してもよいことは、先に説明したところと同様である。
なお、本発明の製造法における（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の晶析を行う前又は後に（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を特定の溶媒に溶解し不溶物を除去することにより、不純物であるジアステレオマーを更に高度に除去することもできる。
この場合、好ましい溶媒としては、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの有機溶媒や、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコールと水との混合溶媒を挙げることができる。特に２−プロパノールと水との混合溶媒やトルエンおよびキシレンが好適に用いられる。
不純物であるジアステレオマーはこれらの溶媒に溶解し難いため、スラリー状態とし、不溶物として除去することができる。また例えば室温以上の高温にて溶液状態とし、これを適当な温度まで冷却して不純物であるジアステレオマーを析出させてもよい。
使用する溶媒量は、好ましくは溶解させる対象物に対して１〜５０倍重量である。通常−２０℃から使用する溶剤の沸点以下の温度で攪拌して溶解させる。例えば、キシレンであれば３５〜７０℃程度とし、不溶物を熱時濾過するのがよい。例えば、トルエンであれば室温から−２０℃程度とし、不溶物を濾過するのがよい。例えば、２−プロパノールと水との混合溶媒であれば０〜５０℃程度とし、不溶物を濾過するのがよい。当業者は使用する溶媒に応じてより好ましい条件を適宜容易に設定することが可能である。次いで、濾過等により不溶物を除去することで、不純物であるジアステレオマーを固体として除去することができる。
本発明の製造方法を実施する前に、例えばこのような操作を行うことで、目的物に対するジアステレオマーの比率を、例えば９５：５以上、、更には９８：２以上としておくことも可能である。
上記のようにして得られる（２Ｒ，３Ｓ）体は、塩基で処理することにより、対応する下記式（３）で表されるＮ保護−β−アミノエポキシド、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエポキシドに誘導することができる。
2002044136.tif 000006
同様に（２Ｓ，３Ｒ）体も、塩基で処理することにより、対応する下記式（４）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエポキシドに誘導することができる。
2002044136.tif 000007
このような反応は、例えば、特開平６−２０６８５７号公報（ＥＰ５８０４０２）等に記載されているように当業者に公知の反応である。
塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましく用いられ、反応溶媒としてはエタノール、エタノールと水との混合溶媒、２−プロパノールと水との混合溶媒、アセトンと水との混合溶媒等が好ましく用いられる。塩基の使用量は反応基質に対し通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量用いることができ、反応温度は通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃とすることができる。反応時間は好ましくは１０分〜５０時間程度である。反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、酸を加え反応を停止させてもよい。酸としては塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく用いることができる。
これら式（３）又は（４）で表される化合物もまた、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の中間体として有用な化合物であることは、先に説明した通りである。
さて、前記式（１）および（２）において、Ｘは塩素、臭素などのハロゲンを表すが、本発明の目的上、これらの中では塩素が好ましく、また前記式（１）〜（４）において、Ｙはアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表すが、本発明の目的上、これらの中ではベンジル基が好ましい。
従って、本発明の好ましい態様としては、（Ａ）下記式（５）
2002044136.tif 000008
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（６）
2002044136.tif 000009
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが溶解した極性有機溶媒中に水を添加して晶析すること、又はジオール若しくはジオール系混合溶媒から晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造法、並びに（Ｂ）上記製造方法に従って（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを製造した後、該（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は該（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする下記式（７）
2002044136.tif 000010
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン、又は下記式（８）
2002044136.tif 000011
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造法を挙げることができる。
（発明を実施するための最良の形態）
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。もちろん、このような実施例は本発明を何ら限定するものではない。なお、実施例中に記載されている目的物とそのジアステレオマーの比率は全てモル比率である。
＜参考例１＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの合成
アルゴン雰囲気下、脱水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）にトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化リチウムアルミニウム（４．７ｇ）を加えて０℃に冷却した後、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（５．０ｇ）を添加し、０℃にて３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３７ｍｌ）を加えて反応を停止し、分層して有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。洗浄した有機層から減圧下で溶媒を留去し、残渣に室温でメタノール（２３．２ｍｌ）を加えてこれを溶解させた。得られたメタノール溶液をＨＰＬＣにて分析したところ、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンのジアステレオマー混合物が合計収率９２．１％で得られていることを確認した。目的物である（２Ｒ，３Ｓ）体とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝８７．４：１２．６であった。
得られたメタノール溶液を０℃に冷却した後、水（６ｍｌ）を添加した。種結晶の接種を行った後、１時間かけて水（２２．２ｍｌ）を滴下し、さらに２時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、ヘプタン（１５ｍｌ）で２回洗浄した後、水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを収率８５．４％（４．３０ｇ）で得た。このものにおける、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）体とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝８７．０：１３．０であった。
＜参考例２＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製
参考例１におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン２１．９ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝８４．９：１５．１））に２−プロパノール（４９．２ｍｌ）と水（１６．４ｍｌ）を加え、７０℃にて溶解させた後、溶液を４時間かけて２０℃まで冷却した。さらに２０℃で１６時間撹拌した後、１５℃に冷却して１時間撹拌し、生じた不溶物を濾過により除去した。得られた母液を濃縮乾固し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率８１．９％（１７．９ｇ）で得た。このものにおける、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）体とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．４：１．６であった。
＜実施例１＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その１）
参考例２におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン０．９９７ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．７９０ｇ、そして（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１３ｇ、従って（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．４：１．６、そして（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９４．２％（ＨＰＬＣ面積比））に室温（２０℃）で極性有機溶媒のメタノール（４．０ｍｌ）を加えて溶解させた。２０分かけて水（２．５ｍｌ）を滴下した後、種結晶の接種を行い、３０分間攪拌した。２０℃から１時間で０℃まで冷却した後、さらに４０分間攪拌して濾過した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）体を回収率７８．２％（０．６１８ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝１００：０、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．４％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｄ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
マススペクトル　ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
［α］Ｄ２０＝−２８．３°（ｃ＝０．５０，ＣＨ２Ｃｌ２）．
＜実施例２＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その２）
参考例２におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン１．００７ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．９８２ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１７ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．３：１．７、（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９７．５％（ＨＰＬＣ面積比））にエチレングリコール（５ｍｌ）を加えて６０℃で溶解させた。６０℃から１時間かけて５０℃に冷却した後、種結晶の接種を行い、３０分間攪拌した。５０℃から３時間で２０℃まで冷却した後、さらに２時間攪拌して濾過し、エチレングリコール：水＝１：１混合液（３ｍｌ）、および水（３ｍｌ）を順次結晶にかけて洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率６７．１％（０．６６０ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９９．９４：０．０６、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．８％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例３＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その３）
参考例２におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン１．０００ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．９７２ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１７ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．３：１．７、（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９７．２％（ＨＰＬＣ面積比））に１，３プロパンジオール（５ｍｌ）を加えて６０℃で溶解させた。６０℃から２時間かけて４０℃に冷却した後、種結晶の接種を行った。４０℃から３時間３０分で５℃まで冷却した後、さらに２時間攪拌して濾過し、メタノール：水＝１：１混合液（３ｍｌ）を結晶にかけて洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率６３．８％（０．６２０ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝１００：０、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．５％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例４＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その４）
参考例２におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン１．０００ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．９８１ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１６ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．４：１．６、（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９８．１％（ＨＰＬＣ面積比））にエチレングリコール（４ｍｌ）と１，４ブタンジオール（０．６ｍｌ）を加えて６０℃で溶解させた。６０℃から１時間かけて４８℃に冷却した後、種結晶の接種を行った。４８℃から３時間で２０℃まで冷却した後、さらに２時間攪拌して濾過し、メタノール：水＝１：１混合液（３ｍｌ）を結晶にかけて洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率６９．４％（０．６８６ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝１００：０、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．５％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例５＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その５）
参考例２におけると同様の方法で得られた粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン１．０００ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．９８１ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１６ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．４：１．６、（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９８．１％（ＨＰＬＣ面積比））にエチレングリコール（６ｍｌ）、２−プロパノール（２．４ｍｌ）及び水（１．７ｍｌ）を加え６０℃で溶解させた。６０℃から３時間かけて３０℃に冷却した後、種結晶の接種を行った。３０℃から１時間で２０℃まで冷却した後、さらに２時間攪拌して濾過し、メタノール：水＝１：１混合液（３ｍｌ）を結晶にかけて洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率５８．２％（０．５７４ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝１００：０、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．５％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例６＞
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの精製（その６）
参考例２と同様の方法で得られた母液（３．６８ｇ）（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（（２Ｒ，３Ｓ）体含量０．９８２ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）体含量０．０１７ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝９８．３：１．７、（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９７．９％（ＨＰＬＣ面積比）））を４０℃に加温しエチレングリコール（６ｍｌ）と水（１．２ｍｌ）を加えた。４０℃から１時間かけて３０℃まで冷却した後、種晶の接種を行い、さらに１時間攪拌した。３０℃から１時間かけて２０℃まで冷却した後さらに２時間攪拌して濾過し、メタノール：水＝１：１混合液（３ｍｌ）を結晶にかけて洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを回収率５８．５％（０．５７６ｇ）で得た。（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｓ）＝１００：０、また（２Ｒ，３Ｓ）体純度は９９．８％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
（産業上の利用可能性）
本発明によれば、（２Ｒ，３Ｓ）−又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンなどのＮ保護−β−アミノアルコールの製造において、不純物であるジアステレオマー及び高極性不純物を効率的に除去することができ、純度の高いＮ保護−β−アミノアルコールを得ることができる。延いては、このＮ保護−β−アミノアルコールから純度の高いＮ保護−β−アミノエポキシドを得ることができる。従って、本発明の製造法は工業的規模での生産においても、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の合成中間体の生産性の高い優れた製造法となることができる。
【国際調査報告】
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