(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0003777818.tif 000007
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ａは下記基を示す。
0003777818.tif 000008
（ここで、Ｒ1はアシル基、アルキル基またはアリール基を、Ｘはハロゲン原子
を、Ｙは酸素または硫黄原子を示す。））
で示されるハロゲン化合物。
【請求項２】
一般式（II）
0003777818.tif 000009
（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表わす。）
で示されるトリエン誘導体をカルボン酸もしくはアルコールもしくはチオールも
しくはジスルフィド、およびハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）で示されるハロゲン化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（III）
0003777818.tif 000010
（式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体と塩基とをパラジウム触媒、ホスフィン配位子、および相間移動触媒の存在下、反応させ一般式（II）で示されるトリエン誘導体を得、該トリエン誘導体とカルボン酸もしくはアルコールもしくはチオールもしくはジスルフィド、およびハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるハロゲン化合物の製造法。
【請求項４】
カルボン酸が、蟻酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバリン酸、安息香酸またはｐ−ニトロ安息香酸である請求項２または３に記載の製造法。
【請求項５】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールである請求項２または３に記載の製造法。
【請求項６】
チオールが、チオフェノール、ｐ−トルエンチオール、メタンチオール、エタンチオールまたはイソプロピルチオールである請求項２または３に記載の製造法。
【請求項７】
ジスルフィドが、ジフェニルジスルフィドまたはｐ−トリルジスルフィドである請求項２または３に記載の製造法。
【請求項８】
ハロゲン化剤が、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項９】
一般式（III）で示されるアリルハライド誘導体と塩基とを、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および相間移動触媒の存在下、反応させることを特徴とする一般式（II）で示されるトリエン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の中間体、例えばレチノールの中間体として有用なハロゲン化合物、トリエン誘導体およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬の中間体、例えばレチノールの中間体として有用な新規な化合物であるハロゲン化合物、トリエン誘導体およびそれらの製造法を提供しようとするものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果本発明に至った。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
0003777818.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ａは下記基を示す。
0003777818.tif 000003
（ここで、Ｒ1はアシル基、アルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。））
で示されるハロゲン化合物、その中間体である一般式（II）
0003777818.tif 000004
で示されるトリエン誘導体およびそれらの製造法を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるハロゲン化合物のうちＲ1がアシル基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とカルボン酸およびハロゲン化剤とを反応させることによって、またＲ1がアルキル基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とアルコールもしくはアルキルチオール、およびハロゲン化剤とを反応させることによって、またＲ1がアリール基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とチオフェノール類もしくはアリールジスルフィド、およびハロゲン化剤とを反応させることによって得ることができる。
【０００５】
ハロゲン化合物（Ｉ）において、Ｒ1のアシル基としては、具体的には、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基が挙げられる。アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどのアルキル基が挙げられる。アリール基としてはフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、 ｏ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、 ｏ−アセトキシフェニル、 ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリルなどのアリール基が挙げられる。
【０００６】
トリエン誘導体（II）およびハロゲン化合物（Ｉ）においてＲは、水素原子もしくは水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては具体的には例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０００７】
本反応に用いるハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。かかるハロゲン化剤の使用量は、トリエン誘導体（II）に対して約１モル倍で充分目的を達することができるが、反応に悪影響を与えない範囲で過剰に用いることができる。
【０００８】
カルボン酸としては、炭素数１〜５の脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバリン酸等）、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸などが挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍である。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等が挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍であるが溶媒を兼ねて使用してもよい。
チオールとしては、メタンチオール、エタンチオール、イソプロピルチオール等のチオール類、チオフェノール、ｐ−トルエンチオール等のチオフェノール類が挙げられ、ジスルフィドとしてはジフェニルジスルフィド、ｐ−トリルジスルフィド等が挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍である。
【０００９】
反応温度は通常、０〜１２０℃程度の範囲であるが、０〜３０℃で反応させるのが好ましい。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１〜２４時間の範囲である。
【００１０】
反応後、通常の後処理操作をすることにより、ハロゲン化合物（Ｉ）を得ることができる。また、シリカゲルクロマトグラフィーにて異性体を分離することもできる。
【００１１】
ハロゲン化合物（Ｉ）は、ＥまたはＺの幾何異性体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００１２】
本発明の一般式（II）で示されるトリエン誘導体は、一般式（III）
0003777818.tif 000005
（式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体と塩基とをパラジウム触媒、ホスフィン配位子、相間移動触媒の存在下、反応させることによって得ることができる。
【００１３】
アリルハライド誘導体(III)のＲは、水素原子または水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては具体的にはアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
アリルハライド誘導体（III）のＸのハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１５】
上記反応に用いる塩基としては、通常アルカリ金属の水酸化物であり、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムが挙げられる。形状はフレークよりも微粉末が好ましい。かかる塩基の使用量はアリルハライド誘導体（III）に対して通常、１〜５モル倍程度である。
【００１６】
上記反応に用いられるパラジウム触媒としては、例えば、アリルパラジウムクロライドダイマー、酢酸パラジウム、酸化パラジウム、プロピオン酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ジクロロ（η−１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ（η−２，５−ノルボルナジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム等があげられるが、特にアリルパラジウムクロライドダイマーが好ましく用いられる。
【００１７】
かかるパラジウム触媒の使用量は、アリルハライド誘導体（III）に対して、通常は０．０５モルパーセント〜５モルパーセントで目的を達することができる。
【００１８】
上記反応に用いられるホスフィン配位子としては置換基を有してもよいトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリス（ジアルキルアミノ）ホスフィン等が挙げられる。
具体的には、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリスジメチルアミノホスフィン、３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルフォン酸）３ナトリウム塩などが挙げられる。
その使用量は、通常アリルハライド誘導体（III）に対して、０．０１〜０．２モル倍であり好ましくは０．０３〜０．１モル倍である。
【００１９】
上記反応には、通常反応を促進させるために相間移動触媒が用いられる。
用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、例えば、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化１−メチルピリジニウム、ヨウ化１−ヘキサデシルピリジニウム、ヨウ化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。
４級ホスホニウム塩としては、例えば、ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム、ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム等が挙げられる。
スルホニウム塩としては、例えば、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
かかる相間移動触媒の使用量は、通常アリルハライド誘導体（III）に対して、０．０１モル倍〜０．１モル倍であり、好ましくは０．０２モル倍〜０．１モル倍である。
【００２０】
上記反応に使用する溶媒としては、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。好ましくは無水の溶媒が用いられる。
【００２１】
反応温度は、通常、約１０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常３時間から３日間程度の範囲である。
【００２２】
反応後、通常の後処理操作をすることによりトリエン誘導体（II）を得ることができる。必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー等により精製することができる。本発明のトリエン誘導体（II）はＥまたはＺの幾何異性体のいずれであっても、またその混合物であってもよい。
【００２３】
本発明の原料化合物であるアリルハライド誘導体（III）は公知の方法により容易に合成することができる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により得られるハロゲン化合物（Ｉ）は、医薬、例えばレチノールの中間体として有用であり、例えば、以下に示す様にシクロゲラニルスルホンと反応させてレチノール前駆体となり得るスルホン類に変換することができる。
0003777818.tif 000006
（式中、Ｔsは、−Ｏ2Ｓ−Ｐh−p−ＣＨ3を示し、ＹおよびＲ1は前記と同じ意味を表わす。）
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２６】
（参考例１）
酢酸ゲラニル４０g(０．２０４ｍｏｌ)をヘキサンに溶解し、トリクロロイソシアヌル酸１７．１ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を徐々に仕込み、−１０℃〜０℃で６時間保温した。反応後、過剰のトリクロロイソシアヌル酸および副生するイソシアヌル酸は濾過により系外に除去した。濾液は炭酸水素ナトリウム及び水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去することにより粗製物を得た。
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の酢酸  ６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニルを淡黄色オイルとして、収率８６％で得た。
【００２７】
（実施例１）
乾燥した４つ口フラスコに窒素下、微粉末の水酸化ナトリウム６．８ｇ（０．１７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロライドダイマー０．６２ｇ（１．７ｍｍｏｌ），ＴＨＦ１００ｍｌを加えた。そこへ、攪拌下、酢酸  ６−クロロ−３，７−ジメチル−オクタ−２，７−ジエニル４０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを室温で１時間かけて滴下した。
室温で３日間攪拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認して、反応を終了した。反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニルを淡黄色オイルとして収率６５％で得た。
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
1.70(s,3H),1.85(s,3H),2.08(s,3H),2.81(d、J=7Hz,2H),4.58(d、J=7Hz,2H)，4.90(s,2H),5.37(t,J=7Hz,1H),5.61(td,J=16,7Hz,1H),6.16(d,J=15Hz,1H)
【００２８】
（比較例１）
実施例１において、トリフェニルホスフィン２．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、テトラｎ―ブチルアンモニウムクロライド１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロライドダイマー０．６２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を用いずに同様に反応、後処理を行ったところ、目的物は得られず、６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエン−１−オールが淡黄色オイルとして収率９０％で得られた。
【００２９】
（実施例２）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニルを２０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）と酢酸１００ｍｌを仕込み、室温で攪拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド１８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で１０〜１５分で反応マスは均一になり、２時間後、ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応混合物を水にあけ、トルエンで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、目的の酢酸  ５−アセトキシ−１−（３−ブロモ−２−メチル−プロペニル）−３−メチル−３−ペンテニル（１，４−付加体）と酢酸  ７−アセトキシ−８−ブロモ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニル（１，２−付加体）の約１：１の混合物を９５％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーで分離できた。
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
［1,4付加体］
1.77(s,3H),1.82(s,3H),1.98(s,3H),2.02(s,3H),2.29(dq,J=35,8,6Hz,2H),3.89(s,2H),4.55(d,J=7Hz,2H),5.37(t,J=7Hz,1H)，5.48〜5.62(m,2H)
［1,2付加体］
1.65(s,3H),1.68(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.78(d,J=6Hz,2H),3.75(dd,J=26,11Hz,2H),4.57(d,J=7Hz,2H),5.35(t,J=7Hz,1H),5.61〜5.77(m,2H)
【００３０】
（実施例３）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ（７．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸 ８−ブロモ−７−メトキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−メトキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約７：３の混合物を９６％の収率で得た。
【００３１】
（実施例４）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（３７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で８時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸  ８−ブロモ−５−（１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを１６％の収率で得た。
【００３２】
（実施例５）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニル（１１ｍｇ）を６％、酢酸  ８−ブロモ−５−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを２３％の収率で得た。
【００３３】
（実施例６）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、蟻酸（２５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し酢酸 ８−ブロモ−７−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの４：６の混合物を９１％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーで分離できた。
【００３４】
（実施例７）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ０℃に冷却する。チオフェノール（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解した混合物を０℃で添加した。０℃で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸  ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを２１％の収率で得た。
【００３５】
（実施例８）
ジフェニルジスルフィド（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２ｍｌの混合物を室温で添加した。室温で１５時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸  ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを９％の収率で得た。
【００３６】
（実施例９）
チオフェノール（２４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却し、臭素（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と四塩化炭素１ｍｌの混合物を０℃で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と四塩化炭素２ｍｌの混合物を０℃で添加した。０℃で４時間、室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、食塩水を注加してヘキサンにて抽出した。有機層は水、ＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸  ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを９％の収率で得た。
【００３７】
（実施例１０）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−ベンゾイル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−ベンゾイル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約１：１の混合物を１１％の収率で得た。
【００３８】
（実施例１１）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、モノクロル酢酸（２２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−クロロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−クロロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約１：１の混合物を１８％の収率で得た。
【００３９】
（参考例２）
１−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニルメタンスルホニル）ベンゼン０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２０ｍｌを仕込み、溶解してから−６０℃まで冷却した。冷却後、同温でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を１．１３ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、３時間保温した。その後、酢酸  ５−アセトキシ−１−（３−ブロモ−２−メチルプロペニル）−３−メチル−３−ペンテニル（１，４−付加体）０．３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌを１時間かけてシリンジより滴下した。同温で３時間攪拌後、ＴＬＣにて原料の一方が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、カップリング体である酢酸  １−（４−アセトキシ−２−メチル−ブテニル）−３−メチル−５−（トルエン−４−スルホニル）−５−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）ペンテニルを淡黄色オイルとして収率７４％で得た。