(57)【要約】本発明は、医薬品等の製造上重要な光学活性２−ブロモカルボン酸及び光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸の効率的な製造法を提供する。光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを酸性条件下にて脱保護して得られる光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸を、金属臭化物と作用させて、２−位の立体配置の反転を伴い臭素化する光学活性２−ブロモカルボン酸を製造する。そして、得られた光学活性２−ブロモカルボン酸を塩基との塩として晶析し分離する工程に供し、光学活性２−ブロモカルボン酸を単離・精製することにより、高い化学純度及び光学純度を有する光学活性２−ブロモカルボン酸を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
2003014056.tif 000007
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｌは、スルホニルオキシ基を表す。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸に、金属臭化物を作用させることにより、２−位の立体配置の反転を伴って臭素化することを特徴とする、一般式（２）；
2003014056.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸の製造法。
【請求項２】
金属臭化物が、臭化リチウムである請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項３】
反応溶媒として、炭化水素類、又は、エーテル類を用いる請求の範囲第１項又は２項記載の製造法。
【請求項４】
生成した光学活性２−ブロモカルボン酸をトルエンを用いて抽出する請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
反転臭素化時の立体反転率が９０％以上である請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）は、一般式（３）；
2003014056.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＬは前記と同じ。Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを、脱保護することにより得られたものである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）は、一般式（４）；
2003014056.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を、エステル化することにより、一般式（５）；
2003014056.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルに導き、次いで、当該光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、脱離基導入剤で処理することにより得られたものである請求の範囲第６項記載の製造法。
【請求項８】
脱保護は、酸性条件下に行われる請求の範囲第６項又は７項記載の製造法。
【請求項９】
酸性条件下の脱保護は、強酸存在下に、カルボン酸を作用させる方法、或いは、強酸存在下に、水との相溶性の高い有機溶媒を含有する水性媒体中で反応させる方法により行われる請求の範囲第８項記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ１がベンジル基である請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
一般式（２）；
2003014056.tif 000012
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸を、芳香族炭化水素類及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄し、共存する光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）及び／又は光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）を除去することを特徴とする光学活性２−ブロモカルボン酸の製造法。
【請求項１２】
芳香族炭化水素類が炭素数６〜１２の芳香族炭化水素である請求の範囲第１１項記載の製造法。
【請求項１３】
芳香族炭化水素類がトルエンである請求の範囲第１２項記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ１がベンジル基である請求の範囲第１１〜１３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
不純物として、少なくともその光学異性体を含有する一般式（２）；
2003014056.tif 000013
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸を単離・精製するに際して、前記光学活性２−ブロモカルボン酸を塩基との塩として晶析し分離する工程を含むことを特徴とする光学活性２−ブロモカルボン酸の単離・精製方法。
【請求項１６】
光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸の金属塩又はアンモニウム塩である請求の範囲第１５項記載の単離・精製方法。
【請求項１７】
光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のアルカリ金属塩である請求の範囲第１６項記載の単離・精製方法。
【請求項１８】
光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のリチウム塩である請求の範囲第１７項記載の単離・精製方法。
【請求項１９】
塩基の使用量は、光学活性２−ブロモカルボン酸に対して０．８〜１．２当量である請求の範囲第１６〜１８項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項２０】
晶析は、水存在下に行われる請求の範囲第１６〜１９項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項２１】
晶析は、弱酸性〜塩基性条件下に行われる請求の範囲第２０項記載の単離・精製方法。
【請求項２２】
晶析は、ｐＨ４〜７で行われる、請求の範囲第２１項記載の単離・精製方法。
【請求項２３】
晶析は、３０℃以上で行われる、請求の範囲第２０〜２２項記載の単離・精製方法。
【請求項２４】
晶析に際し、塩析のための塩類を共存させる、及び／又は、有機溶媒を併用する請求の範囲第２０〜２３項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項２５】
塩析のために用いる塩類の陽イオンは、塩析する光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩における陽イオンと同種のものである請求の範囲第２４項記載の単離・精製方法。
【請求項２６】
塩析のために用いる塩類が、アルカリ金属塩である請求の範囲第２４項又は２５項記載の単離・精製方法。
【請求項２７】
光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモカルボン酸のリチウム塩であり、かつ塩析に用いる塩類が塩化リチウム又は硫酸リチウムである請求の範囲第２４〜２６項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項２８】
塩析のために用いる塩類は、水に対して５重量％以上の濃度で用いられる請求の範囲第２４〜２７項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項２９】
併用する有機溶媒が、水と相溶性の低い有機溶媒である請求の範囲第２４項記載の単離・精製方法。
【請求項３０】
水と相溶性の低い有機溶媒が芳香族炭化水素類である請求の範囲第２９項記載の単離・精製方法。
【請求項３１】
芳香族炭化水素類が、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素である請求の範囲第３０項記載の単離・精製方法。
【請求項３２】
炭素数６〜１２の芳香族炭化水素がトルエンである請求の範囲第３１項記載の単離・精製方法。
【請求項３３】
晶析時における、光学活性２−ブロモカルボン酸に対する水と相溶性の低い有機溶媒の量が、光学活性２−ブロモカルボン酸に対して４倍重量以下である請求の範囲第２４〜３２項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項３４】
晶析時における、光学活性２−ブロモカルボン酸に対する水の量が、光学活性２−ブロモカルボン酸に対して２０倍重量以下である請求の範囲第２４〜３３項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項３５】
併用する有機溶媒が、水と相溶性の高い有機溶媒である請求の範囲第２４項記載の単離・精製方法。
【請求項３６】
水と相溶性の高い溶媒がケトン類である請求の範囲第３５項記載の単離・精製方法。
【請求項３７】
ケトン類がアセトンである請求の範囲第３６項記載の単離・精製方法。
【請求項３８】
光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のアミン塩又はアンモニウム塩である請求の範囲第１５項記載の単離・精製方法。
【請求項３９】
光学活性２−ブロモカルボン酸のアミン塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のアルキルアミン塩である請求の範囲第３８項記載の単離・精製方法。
【請求項４０】
光学活性２−ブロモカルボン酸のアルキルアミン塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のシクロヘキシルアミン塩又はジシクロヘキシルアミン塩である請求の範囲第３９項記載の単離・精製方法。
【請求項４１】
光学活性２−ブロモカルボン酸のアミン塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸とフェニル基を有するアミン類との塩である請求の範囲第３８項記載の単離・精製方法。
【請求項４２】
光学活性２−ブロモカルボン酸とフェニル基を有するアミン類との塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のアラルキルアミン塩、フェニル基を有するアミノ酸エステルとの塩又はフェニル基を有するアミノ酸アミドとの塩である請求の範囲第４１項記載の単離・精製方法。
【請求項４３】
光学活性２−ブロモカルボン酸のアラルキルアミン塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸の１−フェニルエチルアミン塩である請求の範囲第４２項記載の単離・精製方法。
【請求項４４】
光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニル基を有するアミノ酸エステルとの塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニルアラニンエステルとの塩又は光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニルグリシンエステルとの塩である請求の範囲第４２項記載の単離・精製方法。
【請求項４５】
光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニル基を有するアミノ酸アミドとの塩は、光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニルアラニンアミドとの塩又は光学活性２−ブロモカルボン酸のフェニルグリシンアミドとの塩である請求の範囲第４２項記載の単離・精製方法。
【請求項４６】
晶析は、有機溶媒存在下に行われる請求の範囲第３８〜４５項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項４７】
有機溶媒は、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル又はトルエンである請求の範囲第４６項記載の単離・精製方法。
【請求項４８】
単離・精製した光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩を、更に解塩して、光学活性２−ブロモカルボン酸の遊離体に変換する工程を含む請求の範囲第１５〜４７項のいずれかに記載の光学活性２−ブロモカルボン酸の単離・精製方法。
【請求項４９】
光学活性２−ブロモカルボン酸の遊離体に変換する工程は、単離・精製した光学活性２−ブロモカルボン酸と塩基との塩を、酸を用いて中和することにより、遊離の光学活性２−ブロモカルボン酸に変換し、次いで、当該遊離の光学活性２−ブロモカルボン酸を、有機溶媒に抽出し、更に必要に応じ、溶媒を除去することにより、遊離の光学活性２−ブロモカルボン酸又はその溶液を取得するものである請求の範囲第４８項記載の単離・精製方法。
【請求項５０】
有機溶媒は、トルエンである請求の範囲第４９項記載の単離・精製方法。
【請求項５１】
一般式（２）におけるＲ１が、ベンジル基である請求の範囲第１５〜５０項のいずれかに記載の単離・精製方法。
【請求項５２】
光学活性２−ブロモカルボン酸が請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の方法により得られたものである請求の範囲第１５項に記載の単離・精製方法。
【請求項５３】
請求の範囲第１５〜５２項の方法により得られ９７％ｅｅ以上の光学純度を有することを特徴とする光学活性２−ブロモカルボン酸の遊離体又はその塩。
【請求項５４】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩の結晶。
【請求項５５】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の金属塩又はアンモニウム塩である請求の範囲第５４項記載の塩の結晶。
【請求項５６】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアルカリ金属塩である請求の範囲第５５項記載の塩の結晶。
【請求項５７】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のリチウム塩である請求の範囲第５６項記載の塩の結晶。
【請求項５８】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアミン塩である請求の範囲第５４項記載の塩の結晶。
【請求項５９】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアルキルアミン塩である請求の範囲第５８項記載の塩の結晶。
【請求項６０】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアルキルアミン塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のシクロヘキシルアミン塩又はジシクロヘキシルアミン塩である請求の範囲第５９項記載の塩の結晶。
【請求項６１】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸とフェニル基を有するアミン類との塩である請求の範囲第５８項記載の塩の結晶。
【請求項６２】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸とフェニル基を有するアミン類との塩は、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアラルキルアミン塩、フェニル基を有するアミノ酸エステルとの塩又はフェニル基を有するアミノ酸アミドとの塩である請求の範囲第６１項記載の塩の結晶。
【請求項６３】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のアラルキルアミン塩が、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の１−フェニルエチルアミン塩である請求の範囲第６２項記載の塩の結晶。
【請求項６４】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニル基を有するアミノ酸エステルとの塩は、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニルアラニンエステルとの塩又は光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニルグリシンエステルとの塩である請求の範囲第６２項記載の塩の結晶。
【請求項６５】
光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニル基を有するアミノ酸アミドとの塩は、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニルアラニンアミドとの塩又は光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のフェニルグリシンアミドとの塩である請求の範囲第６２項記載の塩の結晶。
【請求項６６】
一般式（３）；
2003014056.tif 000014
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｌは、スルホニルオキシ基を表す。Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを酸性条件下で脱保護することを特徴とする、一般式（１）；
2003014056.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｌは前記と同じ。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸の製造法。
【請求項６７】
酸性条件下の脱保護は、強酸存在下に、カルボン酸を作用させる方法、或いは、強酸存在下に、水との相溶性の高い有機溶媒を含有する水性媒体中で反応させる方法により行われる請求の範囲第６６項記載の製造法。
【請求項６８】
生成した光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸を水存在下で水酸化ナトリウムを用いて中和し、該カルボン酸のナトリウム塩として取得する請求の範囲第６６項又は６７項記載の製造法。
【請求項６９】
生成した光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する請求の範囲第６６〜６８項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７０】
生成した光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸をトルエンを用いて晶析する請求の範囲第６６〜６９項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７１】
脱保護時の立体保持率が９０％以上である請求の範囲第６６〜７０項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７２】
脱保護時の立体保持率が９７％以上である請求の範囲第７１項記載の製造法。
【請求項７３】
光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルは、一般式（４）；
2003014056.tif 000016
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を、エステル化することにより、一般式（５）；
2003014056.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルに導き、次いで、当該光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、脱離基導入剤で処理することにより得られたものである請求の範囲第６６〜７２項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７４】
Ｒ１がベンジル基である請求の範囲第６６〜７３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７５】
一般式（５）；
2003014056.tif 000018
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、弱酸性〜塩基性条件下、有機溶剤及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄し、共存する光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を除去することを特徴とする光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法。
【請求項７６】
有機溶剤が炭化水素系溶剤又はエステル系溶剤である請求の範囲第７５項記載の製造法。
【請求項７７】
有機溶剤が炭化水素系溶剤である請求の範囲第７６項記載の製造法。
【請求項７８】
炭化水素系溶剤が芳香族炭化水素系溶剤又は脂肪族炭化水素系溶剤である請求の範囲第７７項記載の製造法。
【請求項７９】
抽出及び／又は洗浄時のｐＨが４以上である請求の範囲第７５〜７８項のいずれかに記載の製造法。
【請求項８０】
前記式（５）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルが、一般式（４）
2003014056.tif 000019
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸、アルコール、及び、酸又は塩化チオニルを反応させることにより製造されたものである、請求の範囲第７５〜７９項のいずれかに記載の製造法。
【請求項８１】
不純物として少なくともその光学異性体を含有する一般式（５）
2003014056.tif 000020
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、脂肪族炭化水素系溶剤を用いて晶析することにより、光学純度が向上した結晶として取得することを特徴とする、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法。
【請求項８２】
補助的な溶剤として芳香族炭化水素系溶剤及び／又はエステル系溶剤を併用する請求の範囲第８１項記載の製造法。
【請求項８３】
脂肪族炭化水素系溶剤は、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルに逐次添加する請求の範囲第８１項又は８２項記載の製造法。
【請求項８４】
脂肪族炭化水素系溶剤は、晶析終了時点で、全溶剤容量に対して１／２容量以上を占める請求の範囲第８１〜８３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項８５】
晶析操作は、６０℃以下で行われるものである請求の範囲第８１〜８４項のいずれかに記載の製造法。
【請求項８６】
晶析に供する光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルが、請求の範囲第７５項記載の方法で製造されたものである請求の範囲第８１〜８５項のいずれかに記載の製造法。
【請求項８７】
前記式（５）におけるＲ１がベンジル基である請求の範囲第７５〜８６項のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、光学活性２−ブロモカルボン酸、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸、及び、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル、とりわけ、（Ｒ）−２−ブロモカルボン酸、（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸、及び、（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法に関する。
上記の光学活性２−置換カルボン酸類は医薬品等の製造中間体として有用であり、とりわけ、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）−２−スルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸、及び、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステルは、血圧降下剤の製造中間体である（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の前駆体として有用な化合物である。
背景技術
光学活性２−ブロモカルボン酸の製造法としては、従来、光学活性なアミノ酸を亜硝酸ナトリウムを用いて立体を保持してブロモ化する方法が知られている（例えば、特開平８−３３７５２７号公報）。しかし、この方法では、天然型のＬ−アミノ酸を原料とした場合、得られる２−ブロモカルボン酸の２−位の立体配置は（Ｓ）であり、２−位の立体配置が（Ｒ）の２−ブロモカルボン酸を製造するためには、高価で且つ必ずしも大量入手が容易ではない非天然型Ｄ−アミノ酸を原料とする必要があった。また、上記方法では、アミノ酸の種類によっては、ラセミ化が顕著に生じるといった問題もあった。
更に、光学活性な２−ブロモカルボン酸は、光学活性２−ブロモフェニルプロピオン酸をはじめとして、油状物の形態である場合が多く、化学純度や光学純度、特に光学純度を高めるための単離・精製が容易ではなかった。
また、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸の製造法としては、従来、
ｉ）光学活性な２−スルホニルオキシカルボン酸エステルをアルカリ加水分解する方法（特開昭５８−１０５２５号公報）、
ｉｉ）ラセミ体の２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを酵素を用いて加水分解する方法（特開平１０−１４５９０号公報）、
等が知られている。
しかし、上記ｉ）の方法では、光学活性な２−スルホニルオキシカルボン酸エステルの種類にもよるが、ラセミ化しやすいといった問題があることが分かった。また、上記ｉｉ）の方法では、収率、光学純度とも必ずしも充分ではないこと、生産性が低いこと等の問題があった。
発明の要約
本発明は、現状に鑑み、医薬品等の製造上重要な光学活性２−ブロモカルボン酸、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸、及び、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、高い光学純度且つ高い化学純度で、経済的に且つ効率的に製造することを目的とするものである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、高い光学純度且つ高い化学純度で、光学活性２−ブロモカルボン酸を得るためには、反応基質として光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸を用い、そのスルホニルオキシ基を金属臭化物を用い立体を反転して臭素化するのが好ましいこと、生成した光学活性２−ブロモカルボン酸を芳香放炭化水素類及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄することによって、共存する光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸及び／又は光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を効率的に除去できること、更には、光学活性２−ブロモカルボン酸を塩基との塩とすることによって結晶として取得でき、光学異性体等の共存不純物を効率的に除去することができることを見出した。
また、反応基質である上記の光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸を、高い光学純度且つ高い化学純度で得るためには、特に、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを酸性条件下に脱保護するのが好ましいことも見出した。
さらに、反応基質である光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、エステル化反応の後処理工程で弱酸性〜塩基性条件下、有機溶剤及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄することによって、共存する光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を効率的に除去できること、加えて、脂肪族炭化水素系溶剤からなる溶媒下に晶析することにより、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを結晶として取得でき、光学異性体等の共存不純物を除去できることを見出した。
以上の一連の知見に基づき、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、一般式（１）；
2003014056.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｌは、スルホニルオキシ基を表す。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸に、金属臭化物を作用させることにより、２−位の立体配置の反転を伴って臭素化することを特徴とする、一般式（２）；
2003014056.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸の製造法に関する。
また、本発明は、一般式（２）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸を、芳香族炭化水素類及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄し、共存する光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）及び／又は一般式（４）；
2003014056.tif 000004
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を除去することを特徴とする光学活性２−ブロモカルボン酸の製造法に関する。
また、本発明は、不純物として、少なくともその光学異性体を含有する一般式（２）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸を単離・精製するに際して、前記光学活性２−ブロモカルボン酸を塩基との塩として晶析し分離する工程を含むことを特徴とする光学活性２−ブロモカルボン酸の単離・精製方法に関する。また、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸と塩基との塩の結晶に関する。
さらに、本発明は、一般式（３）；
2003014056.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｌは、前記と同じ。Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルを、酸性条件下で脱保護することを特徴とする、一般式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸の製造法に関する。
加えて、本発明は、一般式（５）；
2003014056.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ。）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、弱酸性〜塩基性条件下、有機溶剤及び水からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄し、共存する光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）を除去することを特徴とする光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法に関する。
また、本発明は、不純物として少なくともその光学異性体を含有する一般式（５）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、脂肪族炭化水素系溶剤を用いて晶析することにより、光学純度が向上した結晶として取得することを特徴とする、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルの製造法に関する。本方法により、光学的に純粋な光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）の結晶を高収率で、操作性良く取得することができる。
発明の詳細な開示
以下、本発明を詳述する。
本発明では、一般式（１）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸に臭素化金属化合物を作用させることにより、２−位の立体配置を反転しつつ臭素化し、一般式（２）で表される光学活性２−ブロモカルボン酸を製造する。反応基質である光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）は、例えば、一般式（４）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸をエステル化することにより、一般式（５）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステルに導き、次いで、この光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を脱離基導入剤で処理することにより、一般式（３）で表される光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステルに導き、更に、この光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）を脱保護することにより、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）に導く方法により得ることができる。
上記一般式（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）において、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。
炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
炭素数６〜１４のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
炭素数７〜１５のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１において、上記各基が有していても良い置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基等の炭素数１〜１２のアルコキシ基；フェニルオキシ基、ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ基等の炭素数６〜１４のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、ｐ−クロロベンジルオキシ基、ｐ−フルオロベンジルオキシ基等の炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基；アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜１５のアシル基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；水酸基；アミノ基；カルバモイル基；グアニジノ基；イミダゾリル基；インドリル基；シクロヘキシル基；メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；フェニルチオ基等を挙げることができる。
Ｒ１は、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ナフチル基等を挙げることができる。好ましくは、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基であり、より好ましくはベンジル基である。
また、上記Ｒ１としては、天然アミノ酸の側鎖である有機基、又は、その誘導体である有機基も好ましく用いることができる。天然アミノ酸の側鎖である有機基としては例えば、メチル基、カルバモイルメチル基、エチル基、カルバモイルエチル基、メチルチオエチル基、プロピル基、イソプロピル基、グアジニノプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、５−イミダゾリルメチル基、３−インドリルメチル基等を挙げることができる。また、上記アミノ酸側鎖の誘導体である有機基としては、フェニルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、シクロヘキシルメチル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）及び（３）において、Ｌは、スルホニルオキシ基を表す。スルホニルオキシ基としては、特に制限されず、例えば、置換基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基、ハロスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｏ−、ｍ−或いはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
ハロスルホニルオキシ基としては、例えば、クロロスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
なかでも、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニルオキシ基、及び置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基が好ましく、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基がより好ましい。
なお、本発明においては、脱離能が必ずしも高くないスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等であっても好適に使用することができる。
また、上記一般式（３）及び（５）において、Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれることによって、カルボキシル基のエステル型保護基として働くことのできる１価の有機基を表す。ここで、「保護」なる語は、望ましくない副反応が生じないように、官能基が改変された形態にあることを意味する。
上記１価の有機基としては、カルボキシル基を保護する効果を持つものであれば特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２ｎｄ  Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基から選ぶことができる。なかでも、炭素数１〜４の低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ベンジル基、置換ベンジル基等が好ましく、より好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
以下、本発明の各工程について詳述する。
まず、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）への変換は、公知のエステル化方法、例えば、（ａ）硫酸、塩酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、或いは、フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸等の酸存在下に、アルコールを作用させる方法、（ｂ）ジアゾメタン等のＯ−アルキル化剤を作用させる方法、（ｃ）硫酸等の鉱酸や三フッ化ホウ素等のルイス酸存在下に、アルケンやアルキンを作用させる方法、（ｄ）炭酸カリウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジメチルホルムアミド等の有機塩基存在下に、硫酸アルキルやハロゲン化アルキルを作用させる方法、（ｅ）塩化チオニル及びアルコールを作用させる方法、（ｆ）酢酸エステル等の脂肪酸エステルとのエステル交換反応を用いる方法、等を用いて行うことができる。
なかでも、工業的に簡便な手法でエステル化し、さらにエステル化後の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）の混入を抑制しつつ、高品質の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を取得する為には、上記（ａ）、（ｅ）の方法、即ち、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）、アルコール、及び、酸又は塩化チオニルを反応させる方法が好ましい。
上記（ａ）、（ｅ）の方法において、アルコールの種類は特に制限されないが、炭素数１〜１０のアルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール，ｉ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
上記アルコールの使用量は、特に制限されないが、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）に対して、通常１倍モル量以上が好適である。一般的には、このエステル化反応は、大過剰のアルコール媒体中に光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）、アルコール及び酸又は塩化チオニルを作用させることにより行う為、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）に対するアルコールの使用量は、通常約５倍モル量以上である。アルコール使用量の上限は特に制限されないが、経済性の観点から、通常は約５０倍モル量以下、好ましくは約３０倍モル量以下、より好ましくは約２０倍モル量以下である。
尚、アルコールの使用量を最小化する、及び／又は、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）の残存量を低減する為、反応で生成する水を、トルエン等の水と共沸する有機溶媒を用いて共沸脱水しつつ、反応させても良い。
（ａ）の方法において、酸の種類は特に制限されず、例えば、塩化水素、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、１−フェニルエタンスルホン酸等のスルホン酸；フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸等を用いることができ、好ましくはメタンスルホン酸等のスルホン酸である。
上記酸の使用量は特に制限されないが、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）に対して、通常０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、より好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
（ｅ）の方法において、塩化チオニルの使用量は特に制限されないが、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）に対して、通常１倍モル量以上、好ましくは１〜５倍モル量である。
上記（ａ）、（ｅ）の方法において、上記光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）、上記アルコール、及び、上記酸又は上記塩化チオニルからなる３原料を同時に作用させるのが一般的であるが、上記塩化チオニルを用いる（ｅ）の方法の場合は、予め、上記塩化チオニルと上記アルコールとを反応させておき、次いで、上記光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）を反応させても良い。
上記（ａ）、（ｅ）の方法において、反応溶媒としては、特に制限されず、上記アルコールを反応溶媒を兼ねて使用することができるが、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類等も反応溶媒として使用することができる。
上記（ａ）、（ｅ）の方法における反応温度は、特に制限されないが、通常、反応混合物の固化温度〜約１００℃の範囲であり、好ましくは−２０〜８０℃の範囲である。
反応は、通常２４時間以内、好ましくは１２時間以内に完了することができる。
尚、反応後の抽出操作等の後処理中に副生する２−ヒドロキシカルボン酸（４）の副生量を最小化し、後述する抽出操作等の後処理中での不純物除去に対する負荷を軽減する為には、（ａ）の方法がより好適である。
次に、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を含有する有機溶媒層を得る方法について説明する。
上記のようにして得られたエステル化反応液には、一般に、目的物である光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）の他、不純物として未反応の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）、硫酸、塩酸等の鉱酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸が共存している。
高品質の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を取得する為には、反応終了液又はその濃縮液を塩基で中和し、有機溶剤及び水を用いて抽出及び／又は洗浄することにより、未反応の光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）を水層に除去すればよい。上記操作によって、目的物（５）に同伴しやすい光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）の混入を抑制することができる。
上記操作手順としては、例えば、エステル化反応液を中和した後に、有機溶剤を用いて抽出してもよく、また、エステル化反応液に有機溶剤を混合した後に、中和して抽出してもよい。更に、上記操作においては、エステル化反応液中のアルコール成分の一部又は全部を除去した後に抽出することもできる。但し、中和（ｐＨ調整）時のｐＨ指示値の安定化の観点からは、アルコール成分の共存下に中和するのが好ましい。
抽出溶媒としては、特に制限されないが、好ましくは、炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤を挙げることができ、より好ましくは炭化水素系溶剤、エステル系溶剤であり、とりわけ炭化水素系溶剤が好適に用いられる。
炭化水素系溶剤としては、好ましくは、芳香族炭化水素系溶剤、脂肪族炭化水素系溶剤、又は、ハロゲン化炭化水素系溶剤を挙げることができ、より好ましくは、芳香族炭化水素系溶剤、又は、脂肪族炭化水素系溶剤である。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも、炭素数７又は８の芳香族炭化水素、具体的にはトルエン、キシレン等が好ましく、トルエンが特に好適に用いられる。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素であり、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも、炭素数６又は７の脂肪族炭化水素、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等が好ましく、ヘキサン、ヘプタンが特に好適に用いられる。
ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等を挙げることができる。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好適に用いられる。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは非環状エーテル系溶剤等を挙げることができる。非環状エーテル系溶剤としては、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。なかでも、メチルｔ−ブチルエーテルが好ましい。
言うまでもなく、上記溶剤は、２種以上の混合溶剤として使用することができる。
上記抽出及び／又は水洗操作は、弱酸性〜塩基性で実施することができ、通常、ｐＨは、下限４以上、好ましくは５以上、より好ましくは６以上、さらに好ましくは７以上で行い、又、上限は、温度によっても異なるが、通常、１４以下、好ましくは１３以下、より好ましくは１２以下、さらに好ましくは１１以下で行う。
エステル化反応液、又はその濃縮液を中和するために使用する上記塩基としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用しうるが、好ましくは無機塩基であり、具体的には、特に制限されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等アルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。なかでも上記アルカリ金属炭酸水素塩、特に、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
上記抽出においては、適宜、洗浄操作を組み入れることができ、上記抽出時の操作条件に準じて実施するのが好ましい。洗浄操作は、温度によっても異なるが、通常、上記の弱酸性〜塩基性で好適に実施できる。
以上により得られた抽出液又は洗浄液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒や抽出溶媒を留去することにより、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）の混入が抑制された光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を取得することができる。このようにして得られる光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法を加えて、さらに純度を高めてよい。
光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を晶析する場合、用いる溶媒は特に制限されないが、好ましくは、脂肪族炭化水素系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤及びハロゲン化炭化水素系溶剤等の炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤を挙げることができる。特に、炭化水素系溶剤、とりわけ脂肪族炭化水素系溶剤を用いて晶析すると、不純物として少なくともその光学異性体を含む光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）から、純度が向上した光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）の結晶を取得できる。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素であり、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも、炭素数６又は７の脂肪族炭化水素、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンが好ましい。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも、炭素数７又は８の芳香族炭化水素、具体的にはトルエン、キシレン等が好ましく、トルエンが特に好適に用いられる。
ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等を挙げることができる。なかでも、塩化メチレンが好ましい。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好ましい。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは非環状エーテル系溶剤等を挙げることができる。非環状エーテル系溶剤としては、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。なかでも、メチルｔ−ブチルエーテルが好ましい。
上記脂肪族炭化水素系溶剤は単独で用いても良いが、２種以上の混合溶剤として使用することもできる。特に、上記芳香族炭化水素系溶剤やエステル系溶剤を併用することは、晶析濃度向上による生産性の向上、及び、光学活性２−カルボン酸エステル（５）の純度向上が達成できる有益な方法でもある。
即ち、上記光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）の晶析においては、晶析の終了時点で上記脂肪族炭化水素系溶剤が主溶剤となるように行い、必要に応じて、上記芳香族炭化水素系溶剤及び／又はエステル系溶剤を補助的な溶剤として併用してよい。
なお、ここで言う「主溶剤として用いる」とは、該溶剤が全溶剤容量のなかで最大容量を占める事を言うが、一般には全溶剤容量の１／２容量以上を占めることが好ましい。より好ましくは、上記脂肪族炭化水素系溶剤の存在量は、晶析終了時点で２／３容量以上、さらに好ましくは４／５容量以上、特に好ましくは９／１０容量以上、最も好ましくは９５／１００容量以上占める事であり、この存在量は、上記脂肪族炭化水素系溶剤の逐次添加等によって達成することが好ましい。
一方、「補助的な溶剤として併用する」とは、該溶剤が上記主溶剤よりも少ない容量を占める事を言い、一般には全溶剤容量の１／２容量未満である。
本発明の方法において、晶析操作は、冷却晶析、濃縮晶析等の公知の方法を用いて実施することができ、公知の方法を組み合わせて実施することもできる。
晶析温度は、特に制限されないが、通常６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは２０℃以下であり、下限は系の固化温度である。通常−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０〜２０℃程度で好適に実施しうる。
また、結晶化に際しては、必要に応じ、種晶を添加して核化を促進させることができる。
晶析は攪拌下に実施するのが好ましく、単位容積当たりの攪拌所要動力は特に制限されないが、例えば、０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ３以上、より好ましくは０．３ｋＷ／ｍ３以上の攪拌下で析出させるのが好ましい。
このようにして得られる光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて、その結晶を採取することができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
次に、上記光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を脱離基導入剤で処理することにより、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）を得ることができる。
脱離基導入剤としては、特に制限されないが、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニルである。
反応溶剤としては、特に制限されないが、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが、通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃である。また、反応時間は、特に制限されないが、通常０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
次に、上記光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）の光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）への変換は、他のエステル化合物において公知の脱保護方法にて行うことができる。例えば、（ａ）硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸等の酸を用いて、酸性条件下に加水分解する方法（酸性加水分解）、（ｂ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、イミダゾール、アミジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等の塩基を用いて、塩基性条件下に加水分解する方法（塩基性加水分解）、（ｃ）トリメチルシリルエステル等のシリルエステルを、水、アルコール等を用いて中性条件下に加水分解する方法（中性加水分解）、（ｄ）ベンジルエステル等のアラルキルエステルを、パラジウム等の貴金属触媒を用いて接触還元する方法（還元分解）等により行うことができる。
しかしながら、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）のラセミ化による光学純度の低下を防止するためには、上記（ａ）、（ｃ）、（ｄ）の方法を用いるのが好ましく、より好ましくは（ａ）、（ｄ）の方法であり、最も好ましくは（ａ）の酸性加水分解法である。この方法によれば、高い光学純度の光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）を得ることができる。
上記（ａ）の酸性加水分解としては、強酸の存在下にカルボン酸を作用させる方法、又は、強酸の存在下に、水と相溶性の高い有機溶媒を含有する水性媒体中で反応させる方法が好適に用いられる。
強酸としては、特に制限されず、例えば、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、好ましくは硫酸等の鉱酸である。強酸の使用量は触媒量以上であればよく、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）に対して、通常０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、より好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
強酸の存在下にカルボン酸を作用させる場合、カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が挙げられ、特にギ酸が好ましい。また、カルボン酸の使用量は、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）に対して、１倍モル以上、好ましくは３倍モル以上である。
また、強酸の存在下に、水と相溶性の高い有機溶媒を含有する水性媒体中で反応させる方法において用いる、水と相溶性の高い有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール等を挙げることができる。
上記酸性加水分解において、水の使用量は、通常、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸エステル（３）に対して、１倍モル量以上、好ましくは５倍モル量以上、より好ましくは２０倍モル量以上である。
反応溶媒としては、本質的に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類等を用いることができる。言うまでもなく、水を過剰量使用して反応溶媒を兼ねることも可能である。
反応は、通常、加温下に行われ、例えば、４０℃以上、好ましくは６０℃以上で好適に行われる。反応は、通常２４時間以内、好ましくは１２時間以内に完了することができる。
尚、上記脱保護における立体保持率は、通常９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９９％以上である。ここでいう立体保持率とは、原料の鏡像体過剰率（％ｅｅ）に対する、同じ立体配置を有する生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）の比で表される。
反応後、反応液から生成物を分離するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了液を、必要に応じて濃縮して、一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。抽出溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。なかでも、抽出溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを用いると、極めて効率良く目的物（１）を抽出することができる。
なお、不純物を除去する等の目的で、反応終了液またはその濃縮液を塩基で中和し、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）の塩基との塩を取得することができる。このようにして得られた上記光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）と塩基との塩は、解塩する（例えば、塩酸や硫酸等の鉱酸等、２−スルホニルオキシカルボン酸よりも酸性度の高い酸を用いて中和する）ことにより、遊離の光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）に変換することができる。この光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）の遊離体は、有機溶媒により抽出し、更に必要に応じて、溶媒を除去することにより、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）又はその溶液として得ることができる。
この場合、中和に用いる上記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等、塩基性のアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物等を挙げることができる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ水酸化ナトリウムが好ましい。
上記塩基による中和は、水存在下に弱酸性〜塩基性条件下で行うのが好ましい。ｐＨで規定すると、通常ｐＨ４以上、好ましくはｐＨ５以上、より好ましくはｐＨ６以上、とりわけｐＨ７以上である。
生成した光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）の上記塩基との塩は、水溶液あるいは結晶のいずれの形態で取得してもよく、取得後、解塩し、上記の抽出溶媒を用いて光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）を抽出する。
得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒や抽出溶媒を留去すれば、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）を取得することができる。このようにして得られる光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法によって精製を加え、更に純度を高めても良い。
光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）を晶析する場合、晶析溶媒としてはトルエンが好ましい。抽出溶媒（好ましくは、ｔ−ブチルメチルエーテル）を晶析溶媒のトルエンに置換して晶析することにより、極めて効率良く晶析精製を行うことができる。
次に、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）を、金属臭化物と作用させて、２−位の立体配置の反転を伴って臭素化することにより、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を製造する方法について説明する。
上記の反転臭素化は、金属臭化物を用いて行われる。金属臭化物としては、例えば、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等のアルカリ金属臭化物、臭化マグネシウム、臭化カルシウム等のアルカリ土類金属臭化物、臭化アルミニウム等を挙げることができる。好ましくはアルカリ金属臭化物であり、最も好ましくは、臭化リチウムである。
上記金属臭化物の使用量は、特に制限されないが、通常、理論当量数以上であり、経済性、反応性等の観点から、好ましくは理論当量数の１〜５倍量、より好ましくは１〜３倍量である。最も好ましい金属臭化物である臭化リチウムの場合、その使用量は、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）に対して、通常１倍モル量以上、好ましくは１〜５倍モル量、より好ましくは１〜３倍モル量、さらに好ましくは１〜１．５倍モル量である。反応収率に悪影響を与えない限り、１倍モル量に近いほどよい。
反応溶媒としては、本質的に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、ラセミ化による光学純度の低下を防止するためには、炭化水素類やエーテル類を用いるのが好ましい。より具体的には、炭化水素類としては、脂肪族炭化水素類（好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素）、芳香族炭化水素類（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素）、ハロゲン化炭化水素類（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素（なかでも塩素化炭化水素））を挙げることができる。エーテル類としては、なかでも非環状エーテル類（好ましくは炭素数４〜１２、より好ましくは炭素数４〜８のエーテル類）を用いるのが好ましい。
上記脂肪族炭化水素類としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができ、上記芳香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエン等を挙げることができ、上記ハロゲン化炭化水素類としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、１，１，２−トリクロロエチレン等を挙げることができる。上記エーテル類としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。上記溶媒のうち、芳香族炭化水素類やハロゲン化炭化水素類が特に好ましい。
反応温度は、用いる金属臭化物の種類や使用量、反応溶媒の種類により異なるので、一律に規定できないが、通常、室温以上、例えば、約１０℃以上、好ましくは約３０℃以上、より好ましくは約５０℃以上である。反応は、通常４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内に完了することができる。
尚、上記臭素化反応における立体反転率は、通常９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上である。ここでいう立体反転率とは、原料の鏡像体過剰率（％ｅｅ）に対する、逆の立体配置を有する生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）の比で表される。
上記臭素化反応後の反応液には、通常、目的物以外に未反応原料（光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１））、及び副生物（例えば、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）等）が残存しているが、後述する抽出操作、洗浄操作及び晶析によって、未反応原料、及び副生物を効率よく除去することができる。
目的物である光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を分離するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了液を、必要に応じて濃縮して、一般的な抽出溶媒及び水を用いて抽出操作、あるいは洗浄操作を行うことができる。
抽出溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類（好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素）、芳香族炭化水素類（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素）、ハロゲン化炭化水素類（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素（なかでも塩素化炭化水素））、エステル類（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステル）、エーテル類（なかでも非環状エーテル類（好ましくは炭素数４〜１２、より好ましくは炭素数４〜８のエーテル類））等を挙げることができる。
なかでも、抽出溶媒として芳香族炭化水素を用いると、目的物（光学活性２−ブロモカルボン酸（２））のみを効率良く抽出でき、未反応原料（光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１））あるいはその分解物（例えば、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）等）を水相に除去することができる。芳香族炭化水素として、好ましくは炭素数６〜１２の芳香族炭化水素であり、より好ましくは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素である。とりわけ炭素数６〜８の芳香族炭化水素が好ましく、具体的にはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等が挙げられるが、これらのなかでもトルエンが特に好ましい。
上記のようにして得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒や抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法によって精製を加え、更に純度を高めても良い。
特に、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を単離・精製するに際しては、化学純度や光学純度、特に光学純度を高めるために、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を塩基との塩として晶析し分離するのが好ましい。
塩基との塩として晶析することにより、共存あるいは製造過程で若干副生する光学異性体、及び／又は、α，β−不飽和カルボン酸等の除去することが容易でない不純物を効率良く除去し、化学的にも光学的にも高純度の光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を得ることができる。不純物としての光学異性体の含有量は、特に制限されないが、精製効率等の面から、通常約１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％、より好ましくは約１〜５重量％である。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と塩基との塩としては特に限定されず、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩；アルキルアミン塩、アラルキルアミン塩、アリールアミン塩、アミノ酸エステルとの塩、アミノ酸アミドとの塩等のアミン塩；アンモニウム塩等を挙げることができる。
より具体的には、例えば、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）のリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩、１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、ベンジルアミン塩、アニリン塩、フェニルアラニンメチルエステル塩、フェニルアラニンエチルエステル塩、フェニルグリシンメチルエステル塩、フェニルアラニンアミド塩、フェニルグリシンアミド塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
なかでも、リチウム塩等のアルカリ金属塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のアルキルアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩等のアラルキルアミン塩、フェニルアラニンメチルエステル塩、フェニルアラニンエチルエステル塩、フェニルグリシンメチルエステル塩等のアミノ酸エステルとの塩、フェニルアラニンアミド塩、フェニルグリシンアミド塩等のアミノ酸アミドとの塩が好ましい。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を塩基との塩とするために使用する塩基としては特に限定されず、好ましくは、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルキルアミン、アラルキルアミン、アリールアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アンモニアである。
具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェニルアラニンメチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニンアミド、フェニルグリシンアミド、アンモニア等を挙げることができる。
なかでも、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン、１−フェニルエチルアミン等のアラルキルアミン、フェニルアラニンメチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、フェニルグリシンメチルエステル等のアミノ酸エステル、フェニルアラニンアミド、フェニルグリシンアミド等のアミノ酸アミドが好ましい。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を塩基との塩とするには、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記塩基を混合すればよい。上記塩基の使用量としては、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対して１〜２当量で好適に実施することができるが、好ましくは０．８〜１．４当量、より好ましくは０．８〜１．２当量、とりわけ０．８〜１．０当量が好ましい。なお、上記塩基は固体で添加しても、水溶液として添加してもよいが、水溶液として添加することが好ましい。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の塩基との塩の晶析は、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記の塩基を混合することにより行うことができるが、更に、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶媒を混合することによる晶析法、塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独または適宜組み合わせて実施することができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
上記晶析法は、通常、溶媒存在下にて実施される。溶媒としては、特に制限されないが、例えば、脂肪酸エステル類、ケトン類、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、水等が好ましく用いられる。具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、水等を挙げることができる。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を上記金属塩或いはアンモニウム塩として晶析する場合、水存在下にて晶析するのが好ましい。具体的には、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と、上記アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、或いは、アンモニア等を水存在下に混合することによって、上記金属塩或いはアンモニウム塩として該系中から晶析させるのがより好ましいが、なかでもアルカリ金属塩として晶析させるのが好ましく、とりわけ、リチウム塩として晶析させるのが好ましい。従って、用いる塩基としては、アルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ水酸化リチウムを用いるのが好ましい。
上記の光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の金属塩もしくはアンモニウム塩の晶析は、通常、弱酸性〜塩基性条件下で行うのが好ましい。ｐＨで規定すると、ｐＨ４〜１２で好適に実施することができ、好ましくはｐＨ４〜９、より好ましくはｐＨ４〜７、さらに好ましくはｐＨ４〜５の範囲である。ｐＨが４未満であると、上記塩基との塩の生成量が少なくなる傾向がある。光学活性２−ブロモカルボン酸（２）は、強塩基性条件下での安定性に難がある場合があるので、強塩基性条件、例えば、ｐＨ１４以上、さらにはｐＨ１３以上の条件は、避ける方が好ましい。
上記金属塩もしくはアンモニウム塩の晶析に際しては、収量を高める目的で、悪影響のない範囲で、塩析のための塩類、及び／又は、有機溶媒等を併用するのが好ましい。
塩析のための塩類としては特に制限されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム等のアルカリ金属塩；硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩；塩化カルシウム等のアルカリ土類金属塩等を挙げることができるが、なかでもアルカリ金属塩が好ましい。
上記塩類は、系中に添加しても良く、また、酸と塩基との中和反応を利用して、系中で形成させても良い。また、上記塩析のために用いる塩の陽イオンは、塩析する上記光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と塩基との塩における陽イオンと同種のものであることが好ましい。例えば、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）をリチウム塩として塩析させる場合、塩析のために用いる塩類は、塩化リチウム、硫酸リチウム等のリチウム塩を用いるのが好ましい。
上記塩析のために用いる塩の使用量としては、塩の種類、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記塩基との塩の種類やその存在量に依存するため一律に規定できないが、収率良く塩析させるに充分な量を用いることが好ましい。具体的には、水存在下に晶析する場合、例えば水に対する無機塩濃度として、約５重量％以上存在させるのが好ましい。上限は、一般に、飽和濃度である。例えば、塩化リチウムの場合、通常、約５重量％〜飽和濃度で好適に塩析を行うことができる。
塩析させる際の手順としては、塩析のための塩類を、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記塩基との塩を形成させる前に予め添加する方法、及び光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記塩基との塩を形成させた後に、塩析のための塩類を添加する方法が挙げられるが、塩形成の後に塩析のための塩類を添加する方法がより好ましい。なお、塩析のための塩類は固体で添加しても、水溶液として添加してもよいが、水溶液として添加することが好ましい。
水存在下、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を金属塩或いはアンモニウム塩として晶析する場合、本晶析の温度は特に制限されず、例えば一般に０〜１００℃にて好適に実施できるが、なかでも晶析時の不純物の除去率を高めるためには、高温で晶析するのが好ましく、具体的には、３０℃以上が好ましく、４０℃以上がより好ましい。
また、水存在下、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を金属塩或いはアンモニウム塩として晶析させる場合に併用する有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類（好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素）；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素）；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素（なかでも塩素化炭化水素））；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステル）；ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。
上記有機溶媒には、水と相溶性が低い有機溶媒、及び、水と相溶性の高い有機溶媒とがある。水と相溶性の低い有機溶媒としては、特に限定されず、脂肪族炭化水素類（好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素）、芳香族炭化水素類（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素）、ハロゲン化炭化水素類（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素（なかでも塩素化炭化水素））、エステル類（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステル）、エーテル類（なかでも非環状エーテル類（好ましくは炭素数４〜１２、より好ましくは炭素数４〜８のエーテル類））等の一般的な有機溶媒を挙げることができる。このうち、上記芳香族炭化水素類が好ましく、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素がより好ましく、炭素数６〜８の芳香族炭化水素がさらに好ましく、なかでも、取り扱い易さ、安価であること等の観点からトルエンが最も好ましい。
また、水と相溶性の高い有機溶媒としては、上記アルコール類、ケトン類、ニトリル類等が挙げられるが、上記ケトン類が好ましく、アセトンが特に好ましい。
このような有機溶剤の使用は、共存する不純物の溶解除去や晶析収率の向上に寄与する。上記有機溶媒は、予め晶析前に存在させてもよいし、晶析が充分進行した後に添加しても良い。上記有機溶媒のなかでも、水と相溶性の低い有機溶媒を用いると、収率向上の観点のみならず、二相系の晶析となり固液分離後の母液が二相分離することから、有機溶媒の回収再利用が容易であり、経済性の観点からもより好ましい。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の上記金属塩或いはアンモニウム塩として、晶析する際の最も好ましい形態としては、光学活性２−ブロモカルボン酸の上記水と相溶性の低い有機溶媒（好ましくは上記芳香族炭化水素類、とりわけトルエン）の溶液に対して、必要に応じて水を添加後、上記金属塩或いはアンモニウム塩を形成する塩基（好ましくはアルカリ金属水酸化物、とりわけ水酸化リチウム）を添加して、ｐＨ４〜５に調整し、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の上記金属塩或いはアンモニウム塩を析出させた後に、塩析のための塩類（好ましくはアルカリ金属塩、とりわけ塩化リチウム又は硫酸リチウム）を添加して、更に塩析させる方法が挙げられる。
晶析時における、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対する、上記水と相溶性の低い有機溶媒の量は、特に限定されないが、生産性、晶析収率、不純物の除去等の観点から、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対して、４倍重量以下が好ましく、３倍重量以下がより好ましく、２倍重量以下がさらに好ましい。晶析時における、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対する水の量は、特に限定されないが、生産性、晶析収率の観点から、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対して、２０倍重量以下が好ましく、１０倍重量以下がより好ましく、５倍重量以下がさらに好ましい。
本発明で得られる光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の上記金属塩或いはアンモニウム塩の結晶は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離法を用いて採取することができる。尚、結晶の採取に際しては、晶析液を最終的に２０℃以下に冷却して晶出量を最大化することができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば減圧（真空）乾燥することにより乾燥晶として取得することができる。
また、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を上記アミン塩或いはアンモニウム塩として晶析する場合、有機溶媒存在下にて晶析するのが好ましい。具体的には、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と上記アミン或いはアンモニア等を有機溶媒存在下に混合することによって、上記アミン塩或いはアンモニウム塩として該系中から晶析させるのがより好ましい。なかでも、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のアルキルアミン塩；１−フェニルエチルアミン塩等のアラルキルアミン塩；フェニルアラニンメチルエステル塩、フェニルアラニンエチルエステル塩、フェニルグリシンメチルエステル塩等のアミノ酸エステルとの塩；フェニルアラニンアミド塩、フェニルグリシンアミド塩等のアミノ酸アミドとの塩が好ましい。とりわけ、フェニル基を有するアミン類との塩が好ましく、アラルキルアミン塩、フェニル基を有するアミノ酸エステルとの塩、フェニル基を有するアミノ酸アミドとの塩が最も好ましい。具体的には、１−フェニルエチルアミン塩、フェニルアラニンメチルエステル塩、フェニルグリシンメチルエステル塩、フェニルアラニンアミド塩、フェニルグリシンアミド塩が挙げられる。
上述の如く、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を上記アミン塩或いはアンモニウム塩として晶析する場合、用いる塩基としては、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン；１−フェニルエチルアミン等のアラルキルアミン；フェニルアラニンメチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、フェニルグリシンメチルエステル等のアミノ酸エステル；フェニルアラニンアミド、フェニルグリシンアミド等のアミノ酸アミドが好ましい。なかでもフェニル基を有するアミン類が好ましく、とりわけアラルキルアミン、フェニル基を有するアミノ酸エステル、フェニル基を有するアミノ酸アミドが好ましい。具体的には、１−フェニルエチルアミン、フェニルアラニンメチルエステル、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニンアミド、フェニルグリシンアミドが挙げられる。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）を光学活性アミンとの塩として晶析させる場合、該カルボン酸、及び該アミンの各鏡像異性体の組み合わせは特に制限されない。各鏡像異性体の組み合わせは、晶析収率、不純物除去、或いは経済性等を考慮して決定すればよいが、例えば、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を１−フェニルエチルアミンとの塩として晶析する場合、１−フェニルエチルアミンとして、（Ｓ）体を用いるのが光学純度向上の観点から好ましい。
上記塩基の使用量は、言うまでもなく、基本的に光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に対して約１当量もしくはそれ以上で良い。
光学活性２−ブロモカルボン酸（２）をアミン塩として晶析する場合、有機溶媒は、先述の溶媒、つまり脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類等を用いることができる。なかでも、非プロトン性有機溶媒が好ましく、とりわけアセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエンが好ましい。
有機溶媒存在下、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）をアミン塩或いはアンモニウム塩として晶析する場合、上記の晶析温度は、特に制限されないが、通常５０℃以下、好ましくは３０℃以下、より好ましくは１０℃以下である。一般に低温であるほど、収量が高まる傾向にあるが、通常、温度の下限は、系の固化温度以上、例えば−２０℃以上、好ましくは０℃以上である。
尚、本発明の晶析に使用する光学活性２−ブロモカルボン酸（２）としては、Ｒ１が置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基であるものが好ましく、とりわけベンジル基（即ち、光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸）が好ましい。また、上記晶析で用いる光学活性２−ブロモカルボン酸（２）は、本発明の方法で調製したもののみならず、従来から知られている方法（光学活性なアミノ酸を亜硝酸ナトリウムを用い立体を保持してブロモ化する方法）によって調製したものであってもよい。
上記の晶析法によって析出した上記光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と塩基との塩は、例えば、濾過等の分離操作により、結晶として取得することができる。また、上記光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と塩基との塩は、水（例えば、冷水や、塩析に利用した塩を含有する水等）や上記有機溶媒等を用いて洗浄し、結晶の純度を高めることもできる。
このようにして得られた上記光学活性２−ブロモカルボン酸（２）と塩基との塩は、解塩する（例えば、塩酸や硫酸等の鉱酸等、２−ブロモカルボン酸よりも酸性度の高い酸を用いて中和する）ことにより、遊離の光学活性２−ブロモカルボン酸（２）に変換することができる。この光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の遊離体は、有機溶媒に抽出し、更に必要に応じ、溶媒を除去することにより、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）又はその溶液として得ることができる。
上記有機溶媒としては特に限定されず、脂肪族炭化水素類（好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素）、芳香族炭化水素類（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素）、ハロゲン化炭化水素類（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素（なかでも塩素化炭化水素））、エステル類（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数３〜５のエステル）、エーテル類（なかでも非環状エーテル類（好ましくは炭素数４〜１２、より好ましくは炭素数４〜８のエーテル類））等の一般的な有機溶媒を挙げることができる。なかでも、抽出溶媒として芳香族炭化水素類を用いると、目的物である光学活性２−ブロモカルボン酸（２）のみを効率良く抽出でき、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）、あるいは光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（４）等を水相に除去することができる。
芳香族炭化水素類としては、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素であり、具体的にはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等が挙げられるが、これらのなかでもトルエンが特に好ましい。
言うまでもなく、上記酸による中和（解塩）は、上記有機溶媒の共存下に実施することもできる。
なお、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の塩基との塩が、アミン塩、とりわけ高価な１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、アミノ酸エステル、及びアミノ酸アミド等の光学活性アミン塩の場合、上記アミンは一般的な方法で遊離体のアミンとして回収し、再利用するのが好ましい。具体的には、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）のアミン塩に上述の解塩操作を実施して得られるアミンと酸との塩を、固液分離あるいは水に抽出することによって回収し、水と有機溶媒の混合溶媒又は有機溶媒中で塩基にて中和することによって、遊離体のアミンとして有機層に抽出することができ、更に必要に応じ、溶媒を除去することにより、遊離体アミン又はその溶液として得ることができる。
上記のようにして得られる光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の遊離体又はその塩は、光学純度が９７％ｅｅ以上、好ましくは９８％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上の高い純度を有する。なお、上記の光学活性２−ブロモカルボン酸（２）の遊離体又はその塩は、（Ｒ）体であっても（Ｓ）体であってもよい。
以上の説明及び後述の実施例の記載から明らかなように、本発明の方法によれば、光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸（１）、光学活性２−ブロモカルボン酸（２）（塩の形態にあるものを含む）及び光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル（５）を好適に取得することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。尚、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸、２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、及び桂皮酸の定量は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム：野村化学製  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−３  １５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，移動相：リン酸バッファー／アセトニトリル＝２／１，流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ２１０ｎｍ，カラム温度：４０℃，保持時間：２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸２．９分、２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸４．２分、桂皮酸６．３分、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸９．８分］
また、２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸、及び２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の光学純度の評価は、それぞれ以下の方法に従い、対応するメチルエステルに誘導して決定した。
２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸の光学純度評価
生成物２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶かし、１０％トリメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルを以下のＨＰＬＣ条件で分析した。
カラム：ダイセル化学製  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｓ体  １３．４ｍｉｎ，Ｒ体  １１．７ｍｉｎ。
２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の光学純度評価
生成物２０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶かし、１０％トリメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルを以下のＨＰＬＣ条件で分析した。
カラム：ダイセル化学製  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、及びＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ専用プレカラム  ５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ，
移動相：ヘキサン
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：２５℃
保持時間：Ｓ体  ２６．９ｍｉｎ，Ｒ体  ２０．７ｍｉｎ。
（参考例１）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
濃硫酸２３７ｇを水４４００ｇに希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン４００ｇを加えた後、内温２０℃にて、亜硝酸ナトリウム４１８ｇと水８００ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、ｔ−ブチルメチルエーテル４０００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液１）。更に、水層にはｔ−ブチルメチルエーテル２０００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混合した抽出液４６４４ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸３４８．７ｇを含んでいた。この抽出液を減圧濃縮し、濃縮液１３９２ｇを得た。この濃縮液を攪拌しながら、４０℃にてヘキサン４２００ｍｌを徐々に添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（７５／２５容量比）６８０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸３１２ｇ（純度９８．７％，収率７７％）を得た。
（参考例２）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
濃硫酸１５０ｇを水１１００ｇに希釈した液に、Ｄ−フェニルアラニン１００ｇを加えた後、内温２０℃にて、臭化カリウム３６０ｇを加え、内温−１０℃に冷却し、引き続き、亜硝酸ナトリウム６４ｇと水１２０ｇの混合溶液を２時間かけて添加した。添加終了後、−１０℃で３．５時間攪拌した後に、トルエン１０００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはトルエン１００ｍｌを添加し、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液１０８６ｇ中には（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１１２ｇが含まれていた。この抽出液を水２００ｍｌで６回洗浄し、有機層１０６３ｇを得た。この有機層を濃縮し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸油状物１２４．７ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１０９ｇ（光学純度９４．０％ｅｅ、収率７８％、桂皮酸３．７１ｇ含有）を得た。
（参考例３）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
４７％臭化水素酸２０４０ｇを水７５０ｇに希釈した液に対して、内温０℃にてＤ−フェニルアラニン５００ｇを加え、内温−５℃に冷却し、引き続き、亜硝酸ナトリウム２７２ｇと水５１０ｇの混合溶液を５時間かけて添加した。添加終了後、内温−５℃で３時間攪拌した後に、２０℃まで昇温後、１時間攪拌した。この反応液に、トルエン１６００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはトルエン８００ｍｌを添加し、２０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液に対して、水５００ｍｌで４回洗浄した（抽出液−３）。得られた抽出液−３を減圧濃縮し、濃縮液１５０９ｇを得た。この濃縮液には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸６０３ｇ（光学純度９４．３％ｅｅ、収率８７％、桂皮酸３．３２ｇ含有）を含んでいた。
（実施例１）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
メタノール５５８．４ｇ（１７．４５ｍｏｌ）に、塩化チオニル２４９．１ｇ（２．０９ｍｏｌ）を内温１０℃にて２時間かけて添加し、内温１０℃にて１時間撹拌した。この溶液に、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸２８９．０ｇ（１．７３９ｍｏｌ）とメタノール５５８．４ｇの混合溶液を内温１０℃にて２時間かけて添加した。引き続き、５℃で１時間撹拌した後、純水６５０ｇを１０℃にてゆっくり添加し、さらに、トルエン１１５６ｍｌを加え、３０分撹拌した。引き続き、３０％水酸化ナトリウム水溶液８５７．８ｇを内温１０℃にてｐＨ５．０となるまで添加し、１０℃で３０分撹拌後、有機層を分離した（抽出液１）。更に、水層にはトルエン５７８ｍｌを加え、１０℃で３０分撹拌後、有機層を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混合した抽出液１８９０ｇに純水２８９ｍｌを加え、１０℃にて３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ８〜９に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を純水２８９ｍｌで２回洗浄した（抽出液３）。得られた抽出液３を減圧濃縮し、濃縮液１５９７ｇを得た。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル２６８．５ｇ（収率８６％、光学純度９９．８％ｅｅ）を含んでいた。
（実施例２）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸１２０ｇ（０．７２２ｍｏｌ）、及びメタノール１２００ｍｌからなる溶液に対して、メタンスルホン酸３．３６ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を添加し、内温５５℃にて２４時間攪拌した後、２０℃まで冷却した（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸含有量：１．０％）。この反応液に対して、純水１００ｇを添加し、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液５４．６ｇを添加してｐＨ４．５に調整した。この液を２９０ｇまで減圧濃縮した後、トルエンを１０００ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液１）。更に、水層にトルエンを５００ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混合した液に純水２００ｍｌを加え、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液を１０．７ｇ添加してｐＨ６．２に調整した後に、有機層を分離した。得られた有機層をさらに純水２００ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、濃縮物１２５８ｇを得た。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル１２４．２ｇ（収率９７％、光学純度９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸：検出せず）を含んでいた。
（実施例３）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸５ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）、及びメタノール５０ｍｌからなる溶液に対して、メタンスルホン酸０．１４ｇを添加し、内温５８℃にて２４時間攪拌した後、２０℃まで冷却した（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸含有量：１．１％）。この反応液に対して、純水５ｇを添加し、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．７ｇを添加してｐＨ４．６に調整した。この液を約３６ｇまで減圧濃縮した後、酢酸エチルを５０ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液１）。更に、水層に酢酸エチルを２０ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混合した液に純水１０ｍｌを加え、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液を０．４ｇ添加してｐＨ７．１に調整した後に、有機層を分離した。得られた有機層をさらに純水２００ｍｌで洗浄（ｐＨ４．９）し、有機層７１．４ｇを得た。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル５．２６ｇ（収率９７％、光学純度９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸：０．２６％）を含んでいた。
（実施例４）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
別途取得した（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボン酸メチルエステルの反応終了液（２−ヒドロキシカルボン酸含有量：１．１％）に対して、純水５ｇを添加し、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．７ｇを添加してｐＨ４．６に調整した。この液を約３６ｇまで減圧濃縮した後、ヘプタンを８０ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液１）。更に、水層にヘプタンを２０ｍｌ加え、１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混合した液に純水１０ｍｌを加え、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液を０．４ｇ添加してｐＨ７．１に調整した後に、有機層を分離した。得られた有機層をさらに純水２００ｍｌで洗浄（ｐＨ４．９）し、有機層１００ｇを得た。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル５．３ｇ（収率９７％、光学純度９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸：検出せず）を含んでいた。
（実施例５）
別途調製した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル１０ｇを含有するトルエン溶液１００ｇに対して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．１ｇを添加した混合液を調製した。この溶液から１０ｇを抜き取り、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸を２ｍｌ添加した２層の混合液に、１０℃にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、所定のｐＨに調整した。さらに１０℃で３０分攪拌後、有機層を分離してＨＰＬＣ分析を行い、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の定量を行った。洗浄操作による２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の除去率（下記式１）とｐＨの相関関係を図１に示した。
（式１）
除去率（％）＝［｛洗浄前２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ｇ）｝−｛洗浄後２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ｇ）｝］／｛洗浄前２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ｇ）｝×１００。
（実施例６）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
別途取得した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸のトルエン溶液１２．６ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル２．０ｇ含有、光学純度９９．８％ｅｅ）を減圧濃縮し、濃縮物２．３７ｇを得た。これに５０〜５５℃下、ヘプタン１５ｇを加え、結晶を析出させた（ヘプタン／トルエン＝４１／１（重量／重量））。５℃まで冷却し、同温で１時間攪拌後、スラリーを濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルの乾燥晶１．７５ｇを得た（収率８８％、光学純度１００．０％ｅｅ）。
（実施例７）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
別途取得した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の酢酸エチル溶液２７．１ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル２．０ｇ含有、光学純度９９．８％ｅｅ）を減圧濃縮し、濃縮物２．２ｇを得た（７５／１＝ヘプタン／酢酸エチル（重量／重量））。これに５０〜５５℃下、ヘプタン１５ｇを加え、結晶を析出させた。５℃まで冷却し、同温で１時間攪拌後、スラリーを濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルの乾燥晶１．４９ｇを得た（収率７５％、光学純度１００．０％ｅｅ）。
（実施例８）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
実施例１で取得した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル２６７ｇ（１．４８２ｍｏｌ）を含むトルエン溶液２６６８ｇに、内温１０℃にてトリエチルアミン３００ｇ（２．９６５ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。１０℃にて３０分撹拌後、引き続き、塩化メタンスルホニル２５４．７ｇ（２．２２３ｍｏｌ）を１０℃にて４時間かけて添加した。５℃で２時間撹拌した後に、純水１６００ｍｌを加え、更に、濃塩酸３６ｇを加えてｐＨ５〜６に調整後、２０℃にて３０分撹拌し、有機層を分離した（抽出液）。この抽出液を純水５３４ｍｌで洗浄し、さらに減圧濃縮を行い、濃縮液１８２６ｇを得た。得られた濃縮液中には、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル３６６．４ｇ（収率９６％、光学純度９９．８％ｅｅ）を含んでいた。
（実施例９）（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸メチル
別途取得した（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル１０．０ｇ（０．０５５ｍｏｌ、光学純度１００％ｅｅ）を含むトルエン溶液６７．１ｇに、内温１０℃にてトリエチルアミン１１．２ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。１０℃にて３０分撹拌後、引き続き、塩化４−クロロベンゼンスルホニル１７．６ｇ（０．０８３ｍｏｌ）とトルエン５０ｍｌの混合物を１０℃にて４時間かけて添加した。１０℃で１５時間撹拌した後に、純水５０ｍｌを加え、有機層を分離した（抽出液）。この抽出液を純水５０ｍｌで洗浄し、さらに減圧濃縮を行い、（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸メチル油状物２８．６ｇを得た。
（実施例１０）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチル
Ｌ−乳酸メチル２０．８ｇ（０．２０ｍｏｌ、光学純度１００％ｅｅ）にトルエン２００ｍｌを混合した溶液に対して、内温１０℃にてトリエチルアミン４０．５ｇ（０．４０ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。１０℃にて３０分撹拌後、引き続き、塩化メタンスルホニル３４．４ｇ（０．３０ｍｏｌ）を１０℃にて４時間かけて添加した。５℃で２時間撹拌した後に、純水１００ｍｌを加え、更に、濃塩酸３６ｇを加えてｐＨ５〜６に調整後、２０℃にて３０分撹拌し、有機層を分離した（抽出液）。この抽出液を純水１００ｍｌで洗浄し、さらに減圧濃縮を行い、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルの油状物３６．２ｇを得た。
（実施例１１）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸
実施例８で取得した（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル３６０ｇ（１．３９４ｍｏｌ）を含むトルエン溶液１８００ｇを減圧濃縮にて、７２０ｇまで濃縮した。この濃縮液に、純水７２０ｇ、ギ酸６４１．７ｇ（１３．９４ｍｏｌ）、硫酸１３６．７ｇ（１．３９４ｍｏｌ）を２０℃にて加えた後、内温７０℃に昇温した。昇温後、引き続き７０℃にて１５時間撹拌後、減圧濃縮にて内容物２００ｇを留去した。留去後、７０℃にて、更に、５時間撹拌後、再び減圧濃縮にて内容物２００ｇを留去した。留去後、７０℃にて２時間撹拌後、内温４０℃まで冷却した。冷却後、減圧濃縮にて、内容量１０６０ｇまで濃縮後、内温１０℃に冷却した。引き続き、純水７２０ｍｌ、トルエン７２０ｍｌを添加後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３１０ｇ添加してｐＨ１１に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、水層を分離した。分離した水層をトルエン３６０ｍｌで洗浄した。この水層にｔ−ブチルメチルエーテル７２０ｍｌを加え、１０℃にて濃塩酸を添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、有機層を分離した。この有機層を純水３６０ｍｌで２回洗浄した。このようにして得られた有機層８３０．９ｇ中に、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸２８５．０ｇ（収率８４％、光学純度９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸８．８３ｇ含有）を含んでいた。なお、本反応における立体保持率は１００％であった。
（実施例１２）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル７．０ｇ（２７．１１ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を含むトルエン溶液７０ｇを減圧濃縮にて、１４ｇまで濃縮した。この濃縮液に、純水１４ｇ、１，４−ジオキサン３５ｇ、硫酸２．７ｇを２０℃にて加えた後、内温９０℃に昇温した。昇温後、引き続き９０℃にて８時間撹拌後、減圧濃縮にて内容物１７ｇを留去した。留去後、９０℃にて、更に、１４時間撹拌後、内温１０℃に冷却した。引き続き、純水２８ｍｌ、トルエン１４ｍｌを添加後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１１ｇ添加してｐＨ６に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、水層を分離した。分離した水層をトルエン７ｍｌで洗浄した。この水層にｔ−ブチルメチルエーテル１４ｍｌを加え、１０℃にて濃塩酸を添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、有機層を分離した。この有機層を純水７ｍｌで２回洗浄した。（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸５．２ｇ（収率７９％、１００％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応における立体保持率は１００％であった。
（実施例１３）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル７．０ｇ（２７．１１ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を含むトルエン溶液７０ｇを減圧濃縮にて、２３ｇまで濃縮した。この濃縮液に、純水２３ｇを２０℃にて加えた後、内温５℃にて、３０％水酸化ナトリウム水３．９８ｇをゆっくりと添加し、内温５℃にて３時間攪拌後、水層を分離した。分離した水層をトルエン７ｍｌで洗浄した。この水層にｔ−ブチルメチルエーテル１４ｍｌを加え、１０℃にて濃塩酸を添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分攪拌後、有機層を分離した。この有機層を純水７ｍｌで２回洗浄した。（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸６．２ｇ（収率９４％、９５．２％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応における立体保持率は９５．２％であった。
（実施例１４）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸
実施例１１で取得した（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液２２５ｇ（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸７７．２ｇ含有、光学純度９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６．９７ｇ含有）にトルエン６００ｍｌ加え、減圧濃縮にて３７３ｇまで濃縮し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き１時間撹拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トルエン３００ｍｌにて２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸７３．１ｇ（純度９９％、光学純度１００％ｅｅ、晶析収率９５％、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．１５ｇ含有）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．７４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１５）（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸
実施例９で得た油状物２５．０ｇに、トルエン９．４ｇ、純水３５ｇ、ギ酸２２．３（０．４８ｍｏｌ）、硫酸４．７５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を２０℃で加えた後、内温８０℃に昇温した。昇温後、引き続き８０℃にて１５時間攪拌後、内温４０℃まで冷却した。冷却後、減圧濃縮にて、内容量２９．０ｇまで濃縮後、内温１０℃に冷却した。引き続き、純水３５ｍｌ、トルエン３５ｍｌを添加後、３０％水酸化ナトリウム水溶液２０．８ｇ添加してｐＨ５．５に調整して、結晶を析出させた。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トルエン２５ｍｌにて２回洗浄し、湿結晶２２．９ｇを得た。この湿結晶に、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌ、純水１００ｍｌを加え、１０℃にて濃塩酸を添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分攪拌後、有機層を分離した。この有機層を純水５０ｍｌで洗浄し、（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液９７．８ｇを得た。この抽出液にトルエン１５０ｍｌ加え、減圧濃縮にて３５．２ｇまで濃縮し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き１時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トルエン１０ｍｌにて２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸５．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６）（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
実施例１０にて得られた、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルの油状物３５．０ｇに、純水７０．０ｇ、ギ酸８８．５ｇ（１．９２ｍｏｌ）、硫酸１８．９ｇ（０．１９ｍｏｌ）を２０℃にて加えた後、内温７０℃に昇温した。昇温後、引き続き７０℃にて１５時間撹拌後、内温４０℃まで冷却した。冷却後、減圧濃縮にて、内容量１１８ｇまで濃縮後、内温１０℃に冷却した。引き続き、純水７０ｍｌ、トルエン７０ｍｌを添加後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１９３ｇ添加してｐＨ１１に調整し、１０℃にて３０分攪拌後、水層を分離した。分離した水層をトルエン３５ｍｌで洗浄した。この水層にｔ−ブチルメチルエーテル７０ｍｌを加え、１０℃にて濃塩酸を添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分攪拌後、有機層を分離した。この有機層を純水３５ｍｌで２回洗浄して、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液６３．２ｇを取得した。この抽出液にトルエン１００ｍｌ加え、減圧濃縮にて１０．３ｇまで濃縮し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き１時間撹拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トルエン３ｍｌにて２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾燥（フル真空、３５℃、３時間）し、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸５．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１７）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
実施例１４で取得した（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸１．０ｇにトルエン２０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム１．０７ｇを添加し、５０℃で５時間攪拌を行った後に、２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．７４６ｇ（収率８０％、光学純度９６．５％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応における立体反転率は、９６．５％であった。
（実施例１８）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸１．０ｇ（１００％ｅｅ）に塩化メチレン２０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム１．０７ｇを添加し、１８時間環流させた後に、２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．７９２ｇ（収率８４％、光学純度９６．２％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応における立体反転率は９６．２％であった。
（実施例１９）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸１．０ｇ（１００％ｅｅ）にジイソプロピルエーテル２０ｍｌを加えた溶液に対して、臭化リチウム１．０７ｇを添加し、５０℃にて６時間攪拌した。２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．７８６ｇ（収率８４％、光学純度９５．９％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応の立体反転率は９５．９％であった。
（実施例２０）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸１．０ｇ（９５．２％ｅｅ）にトルエン１０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム０．３６ｇを添加し、５０℃で２４時間攪拌を行った後に、２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．８９３ｇ（収率９５％、光学純度９４．２％ｅｅ）を含んでいた。なお、本反応における立体反転率は、９８．９％であった。
（実施例２１）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
実施例１１で取得した（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸のｔ−ブチルメチルエーテル溶液２９．２ｇ（溶液中に（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸１０．０ｇ含有、９９．８％ｅｅ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．３１ｇ含有）にトルエン４３．３ｇを添加した後に、減圧濃縮にてトルエン添加の重量分を濃縮した。更に、上述のトルエン添加、濃縮操作を３回行った後に、６０℃に昇温し、１時間攪拌した後に、臭化リチウム４．２６ｇを添加し、引き続き６０℃にて６時間攪拌した。この時点で、本反応液中には（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸７．９７ｇ（収率８５％、９４．８％ｅｅ）、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．７２ｇ、及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．３１ｇを含有していた。本反応液を２０℃に冷却して純水２５０ｍｌを加えた後に、５℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ８に調整後、水層を分離した。この水層をトルエン８０ｍｌで３回洗浄した後に、トルエン１７０ｍｌを加え、濃塩酸にてｐＨ１．５に調整し、トルエン抽出液（本トルエン抽出液中には（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸７．８５ｇ（９４．８％ｅｅ）、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．１６ｇ、及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．０６ｇ含有）を得た。このトルエン抽出液を純水５０ｍｌで３回洗浄後、有機層を分離し、抽出洗浄液を取得した。得られた抽出洗浄液中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸７．６５ｇ（収率８２％、９４．８％ｅｅ）、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．０２ｇ、及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸０．０１ｇを含有していた。なお、本反応の立体反転率は９５．０％であった。
（実施例２２）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸６．０ｇ（１００％ｅｅ）に塩化メチレン１２０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム６．４２ｇを添加し、１８時間環流させた。この時点で、本反応液中には（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸４．５０ｇ（収率８０％、９５．８％ｅｅ）、及び（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．７２ｇを含有していた。本反応液を２０℃に冷却して純水１５０ｍｌを加えた後に、５℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ８に調整後、水層を分離した。この水層をトルエン５０ｍｌで３回洗浄した後に、トルエン１００ｍｌを加え、濃塩酸にてｐＨ１．５に調整し、トルエン抽出液（本トルエン抽出液中には（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸４．４３ｇ（９５．８％ｅｅ）、及び（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．１６ｇ含有）を得た。このトルエン抽出液を純水５０ｍｌで３回洗浄後、有機層を分離し、抽出洗浄液を取得した。得られた抽出洗浄液中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸４．３２ｇ（収率７７％、９５．８％ｅｅ）、及び（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸０．０２ｇを含有していた。なお、本反応の立体反転率は９５．８％であった。
（実施例２３）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸／トルエン溶液２２５０ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸９３．７ｇ含有、光学純度９５．０％ｅｅ）に純水３００ｍｌを加えた後、１０％水酸化リチウム水溶液１１０ｇを内温１０℃にて添加してｐＨ５．３に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、水層を分離した。得られた水層を減圧濃縮にて２００ｇまで濃縮し、アセトン１０Ｌを内温２０℃にて１時間かけて添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間撹拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、アセトン、３００ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥して（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸リチウム塩の乾燥晶６５．０ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５３６，１５９５，１４２２，１３４１，１２５２，１２０６，１１４２，１０８０，１０４０，９６１，９２２，８３０，７９３，７４９，７２２，６９５，５８６，５６５，５１７（ｃｍ−１）。
この乾燥晶に純水５００ｍｌを添加して溶解し、トルエン５００ｍｌで２回洗浄した。この水層にトルエン５００ｍｌを添加し、濃塩酸２８．５ｇを内温１０℃にて添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、有機層を分離した。この有機層を純水３００ｍｌにて３回洗浄後、減圧濃縮にて濃縮物６７．４ｇを得たところ、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸６２．７ｇ（収率６７％、光学純度９９．７％ｅｅ）を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例２４）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
実施例１５で得られた（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸０．５０ｇにトルエン１０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム０．１３ｇを添加し、６０℃で２０時間攪拌を行った後に、２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．２７ｇ（収率８０％、光学純度９６．０％ｅｅ）を含んでいた。なお、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルからの立体反転率は、９６．０％であった。
（実施例２５）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１１．５０ｇ、水酸化リチウム１．２０ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸に対して１．０倍モル）より調製した水溶液６７．２５ｇ（ｐＨ１０．５）に、塩化リチウムを添加しながら、溶液の一部をサンプリングし、析出した結晶を濾別して得られた濾液中の、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のリチウム塩の重量％濃度（溶解度）を測定した。塩化リチウム濃度に対する（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のリチウム塩の溶解度を、図２に示す。
（実施例２６）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
参考例２で取得した（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸５．７２ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸５．００ｇ含有、９４．０％ｅｅ、桂皮酸０．１７ｇ含有）にトルエン１０ｍｌ、及び純水２ｍｌを加えた後に、１０％水酸化リチウム水溶液４．７８ｇを内温１０℃にて添加してｐＨ５．０に調整し結晶を析出させた後に、２０℃まで昇温した。３３％塩化リチウム水溶液３ｇを添加した後に、引き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン３ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶に純水２５ｍｌを添加して溶解し、トルエン２５ｍｌで２回洗浄した。この水層にトルエン２５ｍｌを添加し、濃塩酸１．９６ｇを内温１０℃にて添加してｐＨ１に調整し、１０℃にて３０分撹拌後、有機層を分離した。この有機層を純水１０ｍｌにて３回洗浄後、減圧濃縮にて濃縮物５．１３ｇを得たところ、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸４．７７ｇ（収率９５％、光学純度９９．６％ｅｅ、含有桂皮酸０．０１ｇ以下）を含んでいた。
（実施例２７）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
参考例３で取得した濃縮液４９２ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸２００ｇ、桂皮酸１．１０ｇ含有）に純水８０ｇを添加後、内温４０℃にて、１０％水酸化リチウム水溶液１８７．８ｇを４時間かけて添加し、ｐＨを４．８に調整し、結晶を析出させた。引き続き、内温４０℃にて、３３％塩化リチウム水溶液１００ｇを１時間かけて添加した後に、２０℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン２００ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を、純水１６００ｍｌを添加して溶解し、トルエン５００ｍｌで洗浄した。この水層にトルエン１０００ｍｌを添加し、濃塩酸７７．４ｇを内温１０℃にて添加して、ｐＨ１．５に調整し、１０℃にて３０分攪拌後、有機層を分離した。この有機層を純水２００ｍｌで３回洗浄後、減圧濃縮にて濃縮物１９２．３ｇを得たところ、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１７５．９ｇ（収率８８％、光学純度９９．４％ｅｅ、含有桂皮酸０．１ｇ以下）を含んでいた。
（実施例２８）（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸
実施例１６で得られた（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸０．５０ｇにトルエン１０ｍｌを加えた混合物に対して、臭化リチウム０．２６ｇを添加し、６０℃で１時間攪拌を行った後に、２０℃まで冷却後、純水５ｍｌを加え２０℃にて３０分攪拌した後に、有機層を分離した。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸０．１９ｇ（収率４５％、光学純度９２．３％ｅｅ）を含んでいた。なお、Ｌ−乳酸メチルからの立体反転率は、９２．３％であった。
（実施例２９）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸／酢酸エチル溶液１８．３ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．９７ｇ含有、光学純度９４．０％ｅｅ）に、シクロヘキシルアミン０．４３ｇを内温４０℃にて１時間かけて添加し、結晶を析出した後に、引き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸エチル３ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のシクロヘキシルアミン塩乾燥晶１．２８ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１０−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｂｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０３，２９４２，１６３２，１５６１，１４５３，１４３７，１３８９，１３０８，１２８１，１１７１，１０８２，１０４２，８６４，７５０，７０４，６６９，５６１，５１９，４５１，４０７（ｃｍ−１）。
水、及びトルエン各５ｍｌからなる混合液に得られた乾燥晶を加えた後に、氷冷下、濃塩酸にてｐＨ２．０に調整し、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．８８ｇ（光学純度９６．５％ｅｅ）を含有していた。
（実施例３０）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸／酢酸エチル溶液１０．２ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．９７ｇ含有、光学純度９４．０％ｅｅ）に、ジシクロヘキシルアミン０．７９ｇを内温４０℃にて１時間かけて添加し、結晶を析出させた後に、引き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで酢酸エチル３ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩乾燥晶１．０５ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１１−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｂｓ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５６９，２９４２，２８５５，１６３２，１５４３，１３７８，１２５６，１１５２，１０８２，１０６３，１０４９，１０３４，９１８，８９７，８８５，８５１，７９１，７４１，７２７，７０６，６９５，６３３，５９４，５５６，５１５，４８８，４４８，４２１（ｃｍ−１）。
酢酸エチル５ｍｌに得られた乾燥晶を加えた後に、氷冷下、５％硫酸水素カリウム水溶液５ｍｌで２回、引き続き水５ｍｌで洗浄後、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．５８ｇ（光学純度９６．９％ｅｅ）を含有していた。
（実施例３１）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．１４ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．０ｇ含有、９４．０％ｅｅ）にトルエン５ｍｌを加えた後、内温５０℃に昇温し、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン０．５３ｇとトルエン５ｍｌの混合溶液をゆっくり添加した。３０分攪拌後、５℃まで冷却し、結晶が析出後、さらに５℃で１時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで冷トルエン５ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩乾燥晶１．１３ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｓ、１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１１，２９２５，１６２６，１５６１，１４９７，１４５１，１３８３，１２５２，１２０２，１１３８，１０９４，１０７５，１０３８，９１６，８３７，７６８，７５４，７００，６８３，５６３，５３８，４９４，４８０，４０３（ｃｍ−１）。
得られた乾燥晶にトルエン、及び、水を各５ｍｌ加えた後に、氷冷下、濃塩酸にてｐＨ２．０に調整し、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．７３ｇ（光学純度９９．１％ｅｅ）を含有していた。
（実施例３２）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の油状物１．７１ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．５ｇ含有、９７．０％ｅｅ）にトルエン１０ｍｌを加えた後、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．１７ｇとトルエン１０ｍｌの混合溶液をゆっくり添加し、結晶を析出させた。１時間攪拌後、得られた結晶を減圧濾過し、次いで冷トルエン５ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩乾燥晶２．４３ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，８Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５６９，２９５１，２１６８，１７４９，１６１９，１５７０，１５０９，１４５５，１４３９，１３９７，１３７９，１３４３，１２５２，１２０６，１１７１，１１２９，１０７８，１０５３，１０３０，９４５，９１２，８５８，７７０，７４３，７０８，７００，６３３，６００，５５９，５００，４５９，４２１（ｃｍ−１）。
得られた乾燥晶にトルエン、及び、水を各５ｍｌ加えた後に、氷冷下、濃塩酸にてｐＨ２．０に調整し、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．３４ｇ（光学純度９８．５％ｅｅ）を含有していた。
（実施例３３）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
別途取得した、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の油状物１．７１ｇ（（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．５ｇ含有、９７．０％ｅｅ）にトルエン１０ｍｌを加えた後、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル１．２７ｇとトルエン１０ｍｌの混合溶液をゆっくり添加し、結晶を析出させた。１時間攪拌後、得られた結晶を減圧濾過し、次いで冷トルエン５ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩乾燥晶２．５０ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，８Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５７，２９７９，１７４０，１６６５，１６０１，１５３６，１４９７，１４５８，１３８３，１３３１，１３１４，１２６６，１２２９，１１８１，１１６７，１１４４，１０９８，１０７６，１０５９，１０３０，１０１９，９９０，９５５，９１８，８５３，７８５，７４７，７１４，７００，６２９，５９８，５６１，５０４，４０１（ｃｍ−１）。
得られた乾燥晶にトルエン、及び、水を各５ｍｌ加えた後に、氷冷下、濃塩酸にてｐＨ２．０に調整し、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸１．３４ｇ（光学純度９８．５％ｅｅ）を含有していた。
（実施例３４）（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
Ｄ−フェニルアラニンアミド１．４３ｇにトルエン１０ｍｌを加えた後、室温下、トルエン１０ｍｌに溶解した（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の濃縮物２．３ｇ（光学純度９４．０％ｅｅ）を添加した。１時間攪拌後、結晶を減圧濾過し、次いでトルエン５ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のＤ−フェニルアラニンアミド塩乾燥晶１．７２ｇを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｓ，２Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３０３１，１６９６，１６２４，１５８４，１４９５，１４５６，１４３５，１３９９，１３４７，１３２３，１３０６，１２６６，１２０４，１１２３，１０７８，１０４６，９３６，９１６，８２６，８０６，７４５，７００，６４４，６００，５７５，５１９，４７３，４５１，４１９（ｃｍ−１）。
得られた乾燥晶にトルエン、及び、水を各５ｍｌ加えた後に、氷冷下、濃塩酸にてｐＨ２．０に調整し、有機層を得た。得られた有機層中には、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸０．９８ｇ（光学純度９６．２％ｅｅ）を含有していた。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成よりなるので、医薬品等の製造上重要な光学活性２−ブロモカルボン酸及び光学活性２−スルホニルオキシカルボン酸を、高い光学純度且つ高い化学純度で、経済的に且つ効率的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、トルエン又は酢酸エチル、及び水との混合溶液からなる混合溶媒系にて抽出及び／又は洗浄する際の、ｐＨと２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸除去率との相関を示す図である。
図２は、塩化リチウム濃度に対する（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸のリチウム塩の溶解度を示す図である。
【図１】
2003014056.tif 000021
【図２】
2003014056.tif 000022
【国際調査報告】
2003014056.tif 000023
2003014056.tif 000024
2003014056.tif 000025
2003014056.tif 000026
2003014056.tif 000027
2003014056.tif 000028
2003014056.tif 000029
2003014056.tif 000030