(57)【要約】多孔質層および非多孔質層が２層以上積層された医療用膜およびその製造方法。前記医療用膜を人工角膜の支持部として用いることにより、多孔質構造を損なうことなく保持した支持部、または外部からの細菌、ウイルスなどの侵入、感染を防止することのできる支持部を有する人工角膜およびその製造方法。
2002039930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質層および非多孔質層が２層以上積層している医療用膜。
【請求項２】
前記膜の少なくとも一表面に非多孔質層が存在する請求の範囲第１項記載の医療用膜。
【請求項３】
前記膜の各層が同材質の可撓性材料からなる請求の範囲第１項または第２項記載の医療用膜。
【請求項４】
（ａ）膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と孔形成剤を混合する工程、
（ｂ）孔形成剤を溶液（Ａ）中で沈殿させる工程、
（ｃ）そののち、溶媒１を気化させる工程、および
（ｄ）孔形成剤を溶媒２により溶解抽出する工程
からなる請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医療用膜の製造方法。
【請求項５】
（ａ）膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と孔形成剤を混合し、あらかじめ用意した非多孔質膜上に流延する工程、
（ｂ）孔形成剤を溶液（Ａ）中で沈殿させる工程、
（ｃ）そののち、溶媒１を気化させる工程、および
（ｄ）孔形成剤を溶媒２により溶解抽出する工程
からなる請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医療用膜の製造方法。
【請求項６】
孔形成剤が塩である請求の範囲第４項または第５項記載の方法。
【請求項７】
膜材料と孔形成剤の総重量における孔形成剤の割合が９５重量％以下である請求の範囲第４項、第５項または第６項記載の方法。
【請求項８】
（ａ）膜材料を溶媒３に溶解させた溶液（Ｂ）を、あらかじめ用意した非多孔質膜上に流延する工程、および
（ｂ）非多孔質膜表面が溶液（Ｂ）に溶解または膨潤した状態で溶液（Ｂ）を凍結し、減圧下で溶媒３を除去する工程
からなる請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医療用膜の製造方法。
【請求項９】
請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医療用膜からなる人工角膜用膜。
【請求項１０】
請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医療用膜からなる人工角膜の支持部用膜。
【請求項１１】
（ａ）光学的に透明な素材からなり、前面と後面と側面とを有する光学部と、光学部の側面から外側に突出したツバ部からなる本体、および
（ｂ）該光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部
よりなる人工角膜において、その支持部が請求の範囲第１０項記載の支持部用膜からなる人工角膜。
【請求項１２】
前記支持部の非多孔質層表面を本体との接合面に用いる請求の範囲第１１項記載の人工角膜。
【請求項１３】
ツバ部がその後面と光学部の後面とが同一面になるように光学部の側面から外側に突出しており、光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部の非多孔質層表面が該ツバ部の前面と接合している請求の範囲第１１項または第１２項記載の人工角膜。
【請求項１４】
前記ツバ部が支持部より外側に張り出している突出部分を有する請求の範囲１１項、第１２項または第１３項記載の人工角膜。
【請求項１５】
ツバ部の後面から支持部の多孔質層まで達する孔が設けられている請求の範囲第１１項、第１２項、第１３項、または第１４項記載の人工角膜。
【請求項１６】
（ａ）光学的に透明な素材からなるり、前面と後面と側面とを有する光学部と、光学部の側面から外側に突出したツバ部からなる人工角膜本体を作製する工程、
（ｂ）前記医療用膜を作製する工程、および
（ｃ）該光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部として、（ｂ）で得られた医療用膜を用い、該膜の非多孔質層表面を（ａ）の本体との接合面として、本体と該膜を接合する工程
からなる請求の範囲第１１項、第１２項、第１３項、第１４項または第１５項記載の人工角膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医療用膜およびその製造方法に関する。
また本発明は、眼組織疾患などにより角膜の機能が低下または喪失した角膜を置換し、視覚機能を回復させるための人工角膜において、該医療用膜をその人工角膜の光学部の少なくとも一部を取り囲んで支持する支持部として用いる人工角膜およびその製造方法に関する。
背景技術
人工角膜は、一般に、透明性（透光性）材料からなる光学部と、人体の眼組織に固定することにより、前記光学部を支持するための支持部とから構成されている。このような人工角膜として、本発明者らはすでに、透明性（透光性）材料である光学部と光学部を取り囲む支持部とからなり、該支持部が微細間隙構造を有する可撓性材料からなる人工角膜を提案している（特開平９−１８２７６２号）。さらには、本発明者らは、人工角膜を移植した際に眼の内部に接する側の支持部に放射状外方に突出したツバ部が設けられた人工角膜を提案している（国際公開第ＷＯ９８／２０８１３号公報）。
人工角膜における前記支持部は、以前より不織布やスポンジなどの多孔質構造を有する膜材料が使用されており、組織が該支持部中に侵入して、移植した人工角膜がより強固に固定されるように用いられている。
その支持部用膜の一般的な人工角膜本体への固定方法は、ａ）クリップなどでの固定法、ｂ）支持部（スポンジ）の孔内に光学部分のポリマーを浸透させる固定法、ｃ）支持部、光学部の材料がともに可溶な溶媒で両方の接合面を溶かして接合させる固定法、ｄ）一般的な接着剤を用いる固定法などである。
しかしながら、ａ）のクリップなどでの物理的な固定方法では、固定部が離脱し易く、耐久性に問題があり、ｂ）の固定方法では、光学部材ポリマーの支持部の孔内への浸透の程度を制御することが困難であり、それらの浸透により、支持部の組織侵入用の孔が塞がれてしまうという欠点がある。また、ｃ）の固定方法では、可溶性溶媒により支持部の材料が溶解し孔が閉塞する。さらにその溶解の程度を制御することも困難である。そして、ｄ）の固定方法でも接着剤が孔を塞ぐという問題点がある。
たとえば、特開平４−１５８８５９号では、多孔性フッ素樹脂を支持部として用いた人工角膜が開示されている。その支持部および人工角膜本体との接着方法としては接着剤による接着、またはあらかじめ支持部を設置したモールド内で光学部の構成原料モノマーを重合して成形すると同時に、光学部と支持部とを接着する方法が記載されているが、前記のように支持部の孔を塞いでしまうという欠点がある。
このため、多孔質構造を保持したままデバイス基板と接合できる膜の開発が望まれている。
さらに、従来の人工角膜の支持部は、前記のような目的のため多孔質の材料が使用されてきたので、場合によっては外部からの細菌、ウイルスなどによる感染が引き起こされる可能性が否定できなかった。
このため、外部からの細菌、ウイルスなどの侵入、感染を防ぐことのできる支持部用膜の開発も併せて望まれている。
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、多孔質構造を保持したまま、デバイス基板に接合できる医療用膜およびその製造方法を提供することを目的とする。とくには、本発明は、組織侵入のための多孔質構造が組み立ての際に破壊されることなく保持された支持部を有する人工角膜およびその製造方法を提供することを目的とする。また本発明は、外部からの細菌、ウイルスなどの侵入、または感染を防ぐことのできる非多孔質層、および組織侵入のための多孔質層を有する医療用膜およびこの医療用膜を用いた人工角膜、そしてこれらの製造方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明は、多孔質層および非多孔質層が２層以上積層している医療用膜に関する。
本発明は、前記膜の少なくとも一表面に非多孔質層が存在する前記医療用膜に関する。
本発明は、前記膜の各層が同材質の可撓性材料からなる医療用膜に関する。
本発明はまた、
（ａ）膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と孔形成剤を混合する工程、
（ｂ）孔形成剤を溶液（Ａ）中で沈殿させる工程、
（ｃ）そののち、溶媒１を気化させる工程、および
（ｄ）孔形成剤を溶媒２により溶解抽出する工程
からなる前記医療用膜の製造方法に関する。
本発明は、
（ａ）膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と孔形成剤を混合し、あらかじめ用意した非多孔質膜上に流延する工程、
（ｂ）孔形成剤を溶液（Ａ）中で沈殿させる工程、
（ｃ）そののち、溶媒１を気化させる工程、および
（ｄ）孔形成剤を溶媒２により溶解抽出する工程
からなる前記医療用膜の製造方法に関する。
本発明は、孔形成剤が塩である前記医療用膜の製造方法に関する。
本発明は、膜材料と孔形成剤の総重量における孔形成剤の割合が９５重量％以下である前記医療用膜の製造方法に関する。
本発明は、
（ａ）膜材料を溶媒３に溶解させた溶液（Ｂ）を、あらかじめ用意した非多孔質膜上に流延する工程、および
（ｂ）非多孔質膜表面が溶液（Ｂ）に溶解または膨潤した状態で溶液（Ｂ）を凍結し、減圧下で溶媒３を除去する工程
からなる前記医療用膜の製造方法に関する。
本発明はまた、前記医療用膜からなる人工角膜用膜に関する。
本発明は、前記医療用膜からなる人工角膜の支持部用膜に関する。
本発明は、
（ａ）光学的に透明な素材からなり、前面と後面と側面とを有する光学部と、光学部の側面から外側に突出したツバ部からなる本体、および
（ｂ）該光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部よりなる人工角膜において、その支持部が前記支持部用膜からなる人工角膜に関する。
本発明は、前記支持部の非多孔質層表面を本体との接合面に用いる前記人工角膜に関する。
本発明は、前記ツバ部がその後面と光学部の後面とが同一面になるように光学部の側面から外側に突出しており、光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部の非多孔質層表面が該ツバ部の前面と接合している前記人工角膜に関する。
本発明は、前記ツバ部が支持部より外側に張り出している突出部分を有する前記人工角膜に関する。
本発明は、前記ツバ部の後面から支持部の多孔質層まで達する孔が設けられている前記人工角膜に関する。
本発明は、
（ａ）光学的に透明な素材からなり、前面と後面と側面とを有する光学部と、光学部の側面から外側に突出したツバ部からなる人工角膜本体を作製する工程、
（ｂ）前記医療用膜を作製する工程、および
（ｃ）該光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部として、（ｂ）で得られた医療用膜を用い、該膜の非多孔質層表面を（ａ）の本体との接合面として、本体と該膜を接合する工程
からなる前記人工角膜の製造方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の医療用膜とは、前記したように多孔質層および非多孔質層が２層以上積層している膜であり、少なくとも一表面に非多孔質層が存在する膜が好ましい。
さらに、本発明の医療用膜は、多孔質層および非多孔質層をそれぞれ少なくとも１層ずつ有し、全体で２層または３層以上であってもよい。
本発明における医療用膜の多孔質層の孔の孔径は、本発明の目的に合わせて適宜設定できるが、細胞組織の侵入に適した大きさが好ましい。具体的には１〜５００μｍであり、好ましくは５〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。また多孔質層の多孔度は、本発明の目的を達成し得るものであればとくに限定はない。
本発明における医療用膜の用途としては、人工角膜用膜、皮膚被覆膜、人工血管材料、および医薬品供給膜や経皮薬品供給膜などの医療用パッチなどがあげられる。
本発明の医療用膜の材料としては、生体適合性にすぐれたものであることが好ましく、本発明の目的を達成し得るものであるかぎり、特に限定されるものではない。
前記のごとき材料としては、さまざまな合成高分子およびコラーゲンに代表される生体由来高分子；ポリ乳酸に代表される生分解性高分子などがあげられる。
本発明の医療用膜において、多孔質層および非多孔質層の各層は、前記の材料からそれぞれ選択して作製することができるが、とくに両層ともに同材質の可撓性材料からなるものが好ましい。
本発明における医療用膜の１つの製造方法は、たとえば（ａ）前記膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と孔形成剤を混合する工程、（ｂ）孔形成剤を溶液（Ａ）中で沈殿させる工程、（ｃ）そののち、溶媒１を気化させる工程、および（ｃ）孔形成剤を溶媒２により溶解抽出する工程からなる方法（以下、孔形成剤添加抽出法という）である。
さらに詳しくは、膜材料を溶媒１に溶解させた溶液（Ａ）と、溶媒１に不溶の孔形成剤を混合する。この混合液を撹拌後流延し、孔形成剤が溶液中で沈殿するまで静置する。そののち、溶媒１を気化させることにより膜材料と孔形成剤との混合物を得る。混合物は膜材料と孔形成剤が共存する下層と膜材料のみからなる上層の２層構造を有する。つぎに、孔形成剤が可溶で膜材料が不溶の溶媒２を用いて、この混合物から孔形成剤を抽出する。これにより、たとえば図１に示すような、孔形成剤抽出により形成された多孔質層と、非多孔質層を有する２層膜が作製される。
ここで、孔形成剤としては、塩、糖類および高分子などの有機化合物があげられ、なかでも安価で粒子状に形成しやすいという点から、塩を用いるのが好ましい。この孔形成剤として塩を用いる方法を、以下、孔形成剤添加抽出法のなかでも塩添加抽出法という。
つぎに孔形成剤添加抽出法におけるさまざまな条件を、具体的に塩添加抽出法を用いて説明するが、これらに限定されるものではない。
この塩添加抽出法において、膜材料と塩の総重量に占める塩の重量割合は、膜の上層部に非多孔質層が形成され、その下層部では塩を抽出することにより多孔質層が形成されるように、１０〜９５重量％、好ましくは５０〜９０重量％、さらに好ましくは６０〜８５重量％である。塩割合が１０重量％以下では膜中の多孔質層部分の占める割合が低くなる傾向があり、９５重量％よりも高い場合には非多孔質層が形成されない傾向がある。
本発明の塩添加抽出法に用いられる溶媒１は、用いる膜材料が溶解し、塩が不溶の溶媒であればどのようなものでも使用できるが、たとえば、膜材料がポリウレタンで、塩が塩化ナトリウムの場合には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが使用できる。
本発明の塩添加抽出法における膜材料溶液（Ａ）の濃度は０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは１．５〜７．０重量％である。
本発明の塩添加抽出法に用いられる溶媒２は、膜材料が不溶で、塩が溶解する溶媒であればどのようなものでもよい。具体的には、水、メタノールおよびグリセリンのようなものがあげられる。
本発明の塩添加抽出法において使用する塩は、膜材料を溶解させる溶媒１に不溶で、かつ塩を抽出する溶媒２に溶解し得るものであれば、特に限定はないが、具体的にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩のような塩があり、塩化リチウム、塩化ベリリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化セシウム、塩化バリウムなどの塩酸塩；硫酸リチウム、硫酸ベリリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、硫酸セシウム、硫酸バリウムなどの硫酸塩；または硫酸水素ナトリウムなどの硫酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウムなどの炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩；リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウムなどのリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸バリウムなどのホウ酸塩などがあげらる。さらには硫酸アルミニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウムなどの前記アルカリ金属、アルカリ土類金属以外の塩を用いてもよい。また、これらは水和物の形で用いられてもよい。その粒子径は、１〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
本発明の孔形成剤添加抽出法において、前記塩の代わりに前述した糖類および高分子などの有機化合物などを使用する場合は、本発明の目的を達成し得るように、用いる孔形成剤の性質によって作製条件を適宜変更して行なうことができる。
本発明における医療用膜のもう１つの製造方法は、（ａ）膜材料を溶媒３に溶解させた溶液（Ｂ）を、あらかじめ用意した非多孔質膜上に流延する工程、（ｂ）非多孔質膜表面が溶液（Ｂ）に溶解または膨潤した状態で溶液を凍結し、減圧下で溶媒３を除去する工程からなる方法（以下、凍結乾燥法という）である。
さらに詳しくは、まず膜材料溶液を流延して溶媒を気化させることにより（キャスト法）非多孔質膜を作製する。得られた非多孔質膜上に、膜材料を溶媒３に溶解した膜材料溶液（Ｂ）を流延する。ついで、非多孔質膜表面が膜材料溶液（Ｂ）に溶解または膨潤した状態で、これを溶液（Ｂ）の凝固点以下で凍結する。凍結後に減圧下で溶媒３を昇華除去することにより、凍結乾燥による多孔質層と非多孔質層の一体化した２層構造を有する膜が得られる（図２参照）。
非多孔質膜の作製方法は該キャスト法のほかに、圧縮成形法、射出成形法および切削成形法などがある。
本発明の凍結乾燥法において、膜材料溶液（Ｂ）の濃度は０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは１．５〜７重量％である。
本発明の凍結乾燥法に用いられる溶媒３は、多孔質層材料、非多孔質層材料を溶解、膨潤させるものであればどのようなものでもよい。たとえば、多孔質層材料および非多孔質層材料がともにポリウレタンの場合には１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが使用できる。
凍結温度は、膜材料および溶媒に合わせて適宜変更することができるが、膜材料溶液（Ｂ）の凝固点以下の温度でなければならない。
本発明の非多孔質層／多孔質層／非多孔質層の３層構造の膜は、孔形成剤添加抽出法を用いて作製することができる。
具体的な手法は、まずキャスト法などの方法により、あらかじめ非多孔質膜を作製する。そののち、その膜上に、前記孔形成剤添加抽出法を用いて２層膜を作製することにより、図３に示すような３層膜を得ることができる。
また、多孔質層／非多孔質層／多孔質層の３層膜は、孔形成剤添加抽出法および凍結乾燥法の組み合わせで得ることができる。具体的には、前記孔形成剤添加抽出法を用いて、非多孔質層、多孔質層の２層膜を作製し、その非多孔質層上で前記凍結乾燥法を実施することにより得ることができる。
同様にして、本発明にもとづきこれらの製造方法を適宜組み合わせることによって、多孔質層および非多孔質層が交互に積層した３層以上の膜を作製することができる。
本発明の人工角膜は、前記したように、光学的に透明な素材からなり、前面と後面と側面とを有する光学部および光学部の側面から外側に突出したツバ部からなる人工角膜本体と、該光学部の側面の少なくとも一部を取り囲む支持部とを有するものであって、かつ該支持部として前記医療用膜を用いたものをいう。さらに本発明の人工角膜は、機能が低下または喪失した角膜について、その状態を考慮し、角膜の全層、表層または深層を置換し、視覚機能を回復させるものである。
本発明の人工角膜に用いられる光学部は光学的に透明な素材からなる。かかる光学部は、人工角膜のほぼ中央に位置し、透明性（透光性）を保つことでその視覚機能を果たすものである。
前記光学部に用いられる材料は、人工角膜の内面（後面）が眼内の房水に直接接触することがあるため、人体に対して無害であり、安全性にすぐれたものであることが好ましく、たとえばコンタクトレンズ、眼内レンズなどの生体に接触したり、生体内に移植する材料として用いられている材料などを用いることができる。
前記のごとき材料としては、たとえばポリメチルメタクリレートなどで代表されるアクリル樹脂、ポリブチルアクリレートなどで代表されるアクリル系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどで代表されるポリエステル、ポリウレタン、シリコーンなどの非含水性材料；ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリＮ−ビニルピロリドンなどの含水性材料があげられ、これらのなかから１種または２種以上が選択して用いられる。
前記光学部の平面形状は、とくに限定がなく、実用上支障がないかぎり、いかなる形状であってもよいが、機械的強度を保ち、眼内からの圧力による変形を防止するという点や、通常の角膜移植においては、円形のトレパンで角膜置換部を除去することが多いといった点などを考慮すると、円形であることが好ましい。
前記光学部の平面形状が円形である場合、その直径は、人工角膜に置換される眼組織の部位の大きさなどによって異なるので一概には決定することができない。その理由は、支持部の端部間の径（支持部の外径）は、置換される組織径の大きさによって異なるため、その構成部位である光学部の直径は、視覚機能を損なわず、かつ縫合性、眼組織侵入性が発現されうる支持部の幅を鑑みて決定されるといったことである。これらのことを考慮し、さらに実用面から、該光学部の直径は、通常、２〜８ｍｍ程度、とくには３〜７ｍｍ程度であることが好ましい。
また、前記光学部の厚さは、機械的強度の点から、少なくとも０．１ｍｍ程度であることが好ましい。かかる厚さは、必要により屈折度数を付与させるばあいには、中心部と周辺部との厚さを変えればよく、たとえば前記光学部の少なくとも一部を球面とすればよい。とくに、前記光学部にレンズ度数を付与するばあいには、該光学部の前面および後面にそれぞれ曲率が異なる球面を設ければよい。光学部と支持部の境界における光学部、支持部、ツバ部の厚みについて、光学部の厚みは、支持部の厚みとツバ部の厚みの和よりも小さくても大きくても、また同程度であってもよく制限はない。しかし、瞬目の際の瞼結膜との摩擦による刺激を低減させることができるため、光学部の厚みは、支持部とツバ部の厚みの和よりも小さい、または同程度であることが好ましい。
本発明の人工角膜は、光学部側面より外側に突出したツバ部が設けられており、前記光学部と該ツバ部を合わせて人工角膜本体とする。
本発明の人工角膜の光学部とツバ部は一体であってもよいし、別体であってもよい。
ツバ部は光学部側面から外側に突出しているが、ツバ部はその後面と光学部の後面とが同一面となるように光学部側面に位置することが好ましい。
これらのことより、たとえば光学部、ツバ部一体からなる本体を切削加工にて作製する際には、作製作業が容易となる。
該ツバ部は、人工角膜本体と支持部との接着基板部位としての役割を果たす。
該支持部は、眼組織との縫合に用いるため、支持部はツバ部の前面に接着されることが好ましい。
前記ツバ部に用いられる材料は、人体に対して無害で、安全性にすぐれたものであり、本発明の目的を達成しうるものであるかぎり、とくに限定がなく、たとえば前記光学部などに用いられる材料と同じものを用いることができる。
前記ツバ部は光学部側面から外側に突出しており、その平面形状は、本発明の目的を達成し得るものであるかぎり、とくに限定がないが、円環状の形状が適当である支持部と均一に接着するために円環状であることが好ましい。
ツバ部の平面形状が円環状である場合、前記ツバ部の内径は光学部の径と同径であり、また、その外径は支持部との接合基板としての役割を果たすため光学部の径よりも、少なくとも０．５ｍｍ以上大きいことが好ましい。また、ツバ部の外径は、支持部の外径より大きくてもよいし、小さくてもよい。これらのことよりツバ部の外径は２．５〜２０ｍｍ程度が好ましい。
本発明の人工角膜において、ツバ部には曲率が付与されていた方が望ましく、その曲率は角膜の曲率と同等程度であることが望ましい。
また、前記ツバ部の厚さ（眼の光軸方向）は、全層移植の場合においては眼の内部への挿入しやすさ、ツバ部と虹彩までの間隔、前眼房の容積の確保などを考慮し、眼に悪影響を与えるおそれをなくすため、１ｍｍ以下、好ましくは０．０５〜０．５ｍｍであることが望ましい。また、表層または深層移植の場合においては角膜の厚みを考慮し、１ｍｍ以下、好ましくは０．０５〜０．５ｍｍであることが望ましい。
なお、前記ツバ部を強度的な側面からみると、通常の眼圧（２０ｍｍＨｇ程度）から最高５０ｍｍＨｇの圧力においても、極端な変形を起こすことなく耐えうる強度を有するような材質や厚さであることが好ましい。したがって、かかる強度的な側面からみると、たとえば該ツバ部の厚さは、少なくとも０．０５ｍｍであることが好ましい。
また、本発明の人工角膜は、ツバ部が該支持部よりも外側に突出している突出部分が設けられていることが好ましい。すなわち、ツバ部の外径を支持部の外径より大きくし、かかる突出部分を設けることができる。
全層移植の場合には、該ツバ部の突出部分は角膜の内面（後面）と隣接するよう眼房内に位置し、人工角膜が角膜から外界方向に浮き上がることを防止するストッパーの役目を果たす。また、該突出部分は傷口である角膜切開創面を眼房内側からキャップするような形となり、角膜切開創面からの細胞組織の増殖による人工角膜後面への回り込みを突出部分で物理的にせき止め、阻止する。その結果、人工角膜の浮上がりや脱落の防止をさらに確固たるものにすることができ、また角膜切開創面から増殖した細胞組織が光学部後面まで到達することもなく、光学部のすぐれた透明性（透光性）が確実に維持される。また、表層または深層移植の場合にも、角膜層間に突出部分を設置することにより、人工角膜の浮き上がりや脱落の防止をさらに確固たるものにすることができる。
前記突出部分は、支持部よりも外側に突出しており、その形状は、安全性にすぐれ、本発明の目的を達成しうるものであるかぎり、とくに限定がないが、支持部の放射状外方に円環状に突出するように形成されていることが、本発明の効果を有効に発現させるうえで好ましい。
たとえば、光学部の透明性（透光性）の維持および人工角膜の脱落防止といった突出部分の効果が充分に発現されるようにするためには、前記ツバ部は、支持部から放射状半径方向外方に０．０５ｍｍ以上突出していることが好ましく、また眼の内部への挿入しやすさを考慮すると、２ｍｍ以下突出していることが好ましく、通常０．１〜１ｍｍ程度突出していることが好ましい。
本発明の人工角膜においては、前記光学部を含む人工角膜本体を眼組織に固定するために支持部が用いられる。つまり、支持部と眼組織（角膜）とを縫合することにより、人工角膜は固定される。
前記支持部は、多孔質層および非多孔質層を有する医療用膜を用いることを特徴とし、前記光学部側面の少なくとも一部を取り囲んで支持するように設けられる。
人工角膜が角膜に移植された際、前記支持部の外側の側面は、切開された角膜の切開創面の少なくとも一部と接触している。
本発明に用いられる支持部が多孔質層を有することにより、人工角膜を移植したのち、周囲の眼組織が該支持部の多孔質層の孔に侵入し、人工角膜と眼組織とが結果として投錨作用などによって親和的に強固に結合するようになる。さらに、非多孔質層の表面を支持部と人工角膜本体のツバ部との接着に用いることにより、多孔質層の多孔質構造を破壊することなく接着でき、眼組織侵入のための孔を充分に確保することが可能となる。
本発明の人工角膜の支持部としては、多孔質層と非多孔質層とが交互に積層されており、少なくとも各１層ずつ積層されているものが好ましく、その中でも積層数２または３のものがより好ましい。また、非多孔質層が少なくとも一表面に存在することがさらに好ましい。
また、本発明においては、前記支持部が柔軟性を有することが好ましい。支持部が柔軟性を有することにより、支持部を介して眼組織と人工角膜との縫合が容易になり、また眼組織の切開形状に適合しやすく、さらには眼組織への物理的圧迫が軽減される。
さらには、本発明においては前記支持部が柔軟性を有する場合にも、非多孔質層を含むことによって、支持部の形状安定性が非常に向上する。また、トレパンなどを用いた支持部の円環状形状への型抜きなどの成形の際にも、非多孔質層の存在により切断面がつぶされることなく成形可能となるという利点がある。
前記支持部は、縫合によって裂けない程度の機械的強度を有し、また周囲の眼組織が内部に入り込むことができる孔を有し、さらには生体適合性にすぐれたものであることが好ましく、たとえばコンタクトレンズ、眼内レンズなどの生体に接触したり、生体内に移植する材料として用いられている材料などを用いることができる。
前記のごとき材料としては、たとえばポリメチルメタクリレートなどで代表されるアクリル樹脂、ポリブチルアクリレートなどで代表されるアクリル系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどで代表されるポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリプロピレン、テフロンなどの非含水性材料；ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリＮ−ビニルピロリドンなどの含水性材料；コラーゲンなどの生体由来材料；ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体などの生分解性高分子などがあげられ、これらのなかから１種または２種以上が選択して用いられる。
なお、細胞組織が侵入可能な平均的な孔径は、１〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ程度である。したがって、本発明に用いられる支持部の多孔質層部分についても、ほぼこの範囲の孔径を有する多孔質層を有するものであればよい。また、その多孔構造は眼組織が侵入するよう、共連続構造であることが好ましい。
多孔質層が支持部の一表面に存在し、人工角膜の前面に位置する場合において、その前表面における孔の存在状態に限定はなく、無孔、孔の点在、多孔など如何なる状態であってもよい。前表面が無孔状態の場合、細菌、ウイルスなどの侵入および感染を防止することができる。また、開孔状態の場合、支持部の前表面上に進展した組織と支持部の孔内に侵入した組織は、孔を介して相互作用を及ぼし合い存在することが可能となる。
前記支持部の平面形状は、とくに限定がなく、実用上支障がないかぎり、いかなる形状であってもよいが、通常円形のトレパンで角膜置換部を除去することが多いという点、また機械的強度を保ち、眼内からの圧力による変形を防止するという点から、同心円の環状であることが好ましい。
前記支持部の平面形状が同心円の環状であるばあい、その内径は、通常、前記光学部の直径と同程度とする。また、その外径は、人工角膜に置換される眼組織の部位の大きさなどによって異なるので一概には決定することができないが、通常、置換部位の切開された眼組織（切除した角膜片）の大きさと同じであるか、０．５ｍｍ程度大きくすればよく、たとえば４〜２０ｍｍ程度、とくには５〜１６ｍｍ程度であることが実用面で好ましい。
また、前記支持部の厚さは、一概にはいえないが、通常、０．０１〜３ｍｍ程度、とくには０．１〜２．５ｍｍ程度であることが実用面で好ましい。とくに、該支持部の厚さは、瞬目の際の瞼結膜との摩擦による刺激を低減させるため、全層移植の場合、角膜切開断面の厚さとほぼ同じであるか、もしくは幾分薄いことが好ましい。また、表層、深層移植の場合、支持部とツバ部の厚みの和は、角膜切開断面の厚さとほぼ同じであるか、もしくは幾分薄いことが好ましい。
本発明の支持部において、多孔質層は眼組織侵入部分を確保できる厚さが必要であり、その厚さは、好ましくは少なくとも０．０５ｍｍ以上である。また、本発明の支持部における非多孔質層は、接着面としての役割を充分果たすことのできる厚さが必要であり、その厚さは少なくとも０．００１ｍｍ以上である。
なお、本発明においては、支持部には、角膜の曲率と同程度の曲率を与えることが好ましい。
本発明の人工角膜のツバ部およびそこに接着される支持部の非多孔質層が非物質透過性の材料からなる場合には、支持部の多孔質構造に入り込んだ眼組織に房水からの栄養分が充分に供給されないこともありうるので、栄養分の供給を可能とするため、そのツバ部の後面から支持部の多孔質層に達する貫通孔を有してもよい。また、ツバ部が支持部よりも外側に突出した突出部分を有する場合には、突出部分と接触する角膜部位に栄養分を供給するため、突出部分に貫通孔を有していてもよい。
貫通孔の形状は、本発明の目的を達成し得るものであるかぎりとくに限定はなく、たとえば円形、正方形、長方形などがあげられる。
貫通孔の大きさにはとくに限定はないが、房水からの栄養分の透過という機能を果たすためには、その面積が１×１０−６ｍｍ２以上であることが好ましく、また前記ツバ部の強度を保持するためには、１００ｍｍ２以下であることが好ましい。
よって、貫通孔の大きさは、通常１×１０−６〜１００ｍｍ２程度、とくには１×１０−２〜３０ｍｍ２程度であることが実用面で好ましい。
ツバ部に設けられる貫通孔の個数も、本発明の目的を達成し得るかぎりとくに限定がなく、貫通孔は１つであってもよく、複数であってもよい。
貫通孔の分布の状態にもとくに限定はないが、支持部内の眼組織およびツバ部の突出部分が存在する場合には突出部分のツバ部上の角膜組織が均一に代謝維持されるようにするために、ツバ部における貫通孔の存在密度が均一であることが好ましい。とくに貫通孔の中心が、光学部を中心とした同心円の環上に均一に存在することが好ましい。
ツバ部に貫通孔を形成させる方法にはとくに限定がなく、たとえば
（イ）エキシマレーザーなどのフォトエッチングを用いる穿孔方法、
（ロ）ドリル、針などを用いる穿孔方法、
（ハ）圧縮成形機、射出成形機などを用いて成形する際に、適切な型を用いることにより孔を作製する方法
などがあげられる。
前記方法のなかでも、とくに（イ）エキシマレーザーで穿孔して貫通孔を設ける方法を採用することが好ましい。これは、エキシマレーザーを用いて穿孔する場合、マスクを適宜選択することにより、孔の形状、大きさを比較的容易に設定することができるほか、たとえばツバ部の材料の物性により（ロ）のような機械的な穿孔方法を適用することができない場合にも、エキシマレーザーを用いれば穿孔が可能であるからである。
本発明の人工角膜は、前記のごとき光学部、ツバ部および支持部からなるものであるが、該人工角膜において、眼内への細菌、ウイルスなどの侵入を防止する方法としては、人工角膜移植後、たとえば結膜弁被覆、粘膜被覆、羊膜被覆、適切な感染防止シートによる被覆などを移植部位前面の一部または全域に施す方法などがあげられる。これら生体組織またはシートにより移植部位を覆うことによって、眼内感染などを防止することができる。
また、人工角膜の支持部として非多孔質層／多孔質層／非多孔質層の３層構造を有する医療用膜を用い、支持部外界表面を非多孔質層とすることによっても、眼内への細菌、ウイルスなどの侵入を防止することができる。
ここで、本発明の医療用膜および人工角膜の実施態様を以下の図面に基づいて説明する。
図１、２および３はいずれも、本発明の医療用膜の一実施態様を示す走査顕微鏡写真である。
図１、２および３において、本発明の医療用膜１は、多孔質層２および非多孔質層３が積層した構造を有する。本発明の医療用膜１は、図１および２では２層構造を有し、図３では非多孔質層３ａ／多孔質層２／非多孔質層３ｂの３層構造を有するが、これらに限定されるものではなく、２層、３層またはそれ以上であってもよい。
かくして得られる本発明の医療用膜１は、均質な孔径を有する多孔質層２と非多孔質層３とからなり、非多孔質層表面を接合面に用いることにより、様々な医療用基材に多孔質構造を破壊されることなく接合することができる。また、図３のような３層膜は非多孔質層３ａおよび３ｂを有し、一方を接合面として用い、もう一方を外部からの殺菌、ウイルスなどの侵入および感染を防ぐ層として用いることができる。
図４は本発明の人工角膜の一実施態様を示す概略断面図であり、図５（ａ）および５（ｂ）は、共に図４の概略断面図に対応した概略平面図である。前記人工角膜４の一実施態様は、支持部６として非多孔質層３／多孔質層２の２層構造を有する医療用膜を用いた場合のものである。これら概略平面図はそれぞれ、図５（ａ）が人工角膜４の前面側（概略断面図の上側）からみたものであり、図５（ｂ）が人工角膜４の後面側（概略断面図の下側）からみたものである。図５（ａ）において、支持部６の前表面は、孔が点在していることを模式的に示しているが、前表面の開孔状態や孔の分布状態に制限はなく、無孔、孔の点在、多孔状態などいかなる状態であってもよい。また図５（ｂ）においては、支持部６の非多孔質層３の表面３ｃがツバ部７の前面７ａに接着していることを示している（図４参照）。
なお、図５（ａ）および５（ｂ）中の図４と同じ参照符号は、図４と同じ参照符号の領域を示すものである。
図４における人工角膜４は、前面５ａ、後面５ｂおよび側面５ｃとを有する光学部５、光学部５の側面５ｃを取り囲む支持部６、ならびに該光学部５の側面５ｃから外側に突出し該支持部６の後面６ａを覆ってその前面７ａで接着しているツバ部７とを有し、さらに該支持部６よりも外側に突出したツバ部７の突出部分８が設けられている。またツバ部７はその後面７ｂと光学部５の後面５ｂとが同一面になるように光学部５の側面５ｃから外側に突出している。また本発明の人工角膜４は該支持部６として、前記医療用膜を用いることが特徴である。
また、図４に示される人工角膜４は、光学部５、ツバ部７およびツバ部７の突出部分８とからなる人工角膜本体が一体であり、支持部６と接着されたものである。しかしながら、本発明において、該ツバ部は、光学部の一部と一体であってもよく、別体であってもよく、本発明の人工角膜は前記のごとき構成部品の数に限定されるものではない。光学部、ツバ部およびツバ部の突出部分の一体化部品は、たとえば圧縮成形、射出成形、切削成形などによって得ることができる。
また、図４の支持部６は、多孔質層２と非多孔質層３の２層構造を有する、本発明の医療用膜であり、前記した方法により製造することができる。該支持部６において、非多孔質層３は支持部６の一表面に存在し、非多孔質層３の表面３ｃは人工角膜本体のツバ部７の前面７ａとの接着面に用いられる。
なお、本発明の人工角膜は、前記したように、その支持部に大きな特徴がある。該支持部は、たとえば図１〜３に示されるような、多孔質層および非多孔質層を有する種々の膜を使用することができるが、本発明の医療用膜であれば本発明の目的を達成し得る限りどのようなものでもよい。
本発明の支持部と人工角膜本体ツバ部との接着方法は、支持部および人工角膜本体ツバ部の両材料に対する可溶性溶媒を用い接着するか、または接着剤などを用いて接着する方法などがあげられる。
前記接着の際には、眼組織の侵入の足場となる多孔質層の多孔質構造を確保するため、支持部の非多孔質層を接着面に用いることが必要である。
かくして得られる本発明の人工角膜は、支持部と本体との接着に際して支持部の非多孔質層を接着面に用いることによって、眼組織侵入の足場となる支持部の多孔質層の孔を塞いだり、潰したりすることなく接着され、人工角膜の移植後には多孔質構造の確保された多孔質層内へ眼組織が侵入することにより、人工角膜と眼組織とが良好に癒合するものである。さらには、支持部の外界表面にも非多孔質層を有する場合には外部からの細菌、ウイルスなどの侵入および感染を防ぐことができるものである。
図６は本発明の医療用膜を人工角膜の支持部として用い、人工角膜本体のツバ部に接着した接着部分を人工角膜の横方向から観察した走査顕微鏡写真である。
図６において、人工角膜のツバ部７および支持部６は、支持部６の非多孔質層３とツバ部７の前面７ａとで強固に接着している。さらに、接着によって多孔質層２の孔が塞がれたり、潰されていないことが示されている。
図７（ａ）および７（ｂ）に示された人工角膜４は、前面５ａ、後面５ｂおよび側面５ｃとを有する光学部５、光学部５の側面５ｃから外側に突出したツバ部７およびツバ部７の突出部分８を一体成形した部品と支持部６とをそれぞれ別々に作製しておき、これらをたとえば適宜溶媒などを用いて支持部６の後面６ａである非多孔質層３の表面３ｃとツバ部７の前面７ａとで接着したのち、ツバ部７の後面７ｂから支持部６の多孔質層２に達する貫通孔９を設けることによって得ることができる。
図７（ａ）および７（ｂ）においては、該貫通孔９が設けられているため、支持部６内の多孔質層２の孔内に入り込んだ眼組織に該貫通孔９を通して房水からの栄養分を供給することができる。
なお、図７（ａ）および７（ｂ）中の図４と同じ参照符号は、図４と同じ参照符号の領域を示している。
また、図４、５（ａ）、５（ｂ）、６、７（ａ）および７（ｂ）の人工角膜４はいずれもツバ部７が支持部６よりも突出した部分８を有している。本発明の人工角膜において該ツバ部の突出部分は必須の構成部分ではないが、ツバ部は突出部分を有することが好ましい。
さらに、図４、６および７（ａ）に示された人工角膜４は、いずれも曲率が付与されたものであるが、本発明の人工角膜は、曲率の有無に限定されるものではない。
図８は、角膜の全層を人工角膜に置換した場合（全層移植）の移植状態を表わす一実施態様の概略断面図である。支持部６の外側の側面６ｂと角膜１０の切開創面１０ａとは接触している。また、ツバ部７の突出部分８は、角膜１０の内面（後面）１０ｂに隣接するよう眼房内に位置している。図８においては、支持部６と角膜１０とを縫合糸１１により縫合することにより、人工角膜は固定される。
なお、図８中の図４と同じ参照符号は、図４と同じ参照符号の領域を示している。
図９（ａ）は人工角膜４を移植した日本白色家兎の角膜１０について、該人工角膜４と該家兎角膜１０の界面の断面を、移植期間２ヵ月後に、トルイジンブルー組織染色により観察した写真であり、図９（ｂ）は図９（ａ）を説明するためのスケッチ図である。
本写真図９（ａ）においては、細胞組織部分のみ染色されており、図９（ｂ）を参照すると支持部６の多孔質層２、非多孔質層３、ツバ部７およびツバ部７の突出部分８の人工角膜４の材料部分は染色されていない。
なお、図９（ａ）は、白黒であるため、染色された組織は黒く示されているが、実際はおおよそ青紫に染色されている。
図９（ａ）のスケッチ図である図９（ｂ）を参照すると、図９（ａ）において参照符号２、３、３ｃ、７、７ａおよび８で示された領域は実際には白色または透明であるが、図９（ａ）が白黒であるため、図９（ａ）には表わされていない。図９（ａ）において、支持部６の多孔質層２の孔２ａに相当する部分に該家兎角膜１０の眼組織が侵入し界面で融合していることがわかる。さらに、非多孔質層３、ツバ部７およびツバ部７の突出部分８が存在する位置に、該家兎角膜１０の眼組織が全く存在していないことから、非多孔質層３とツバ部７とが、非多孔質層３の表面３ｃとツバ部７の前面７ａとで強固に接着しており、さらにツバ部７の突出部分８が眼組織の人工角膜後面への回り込みを阻止している様子も観察される。
つぎに、本発明の医療用膜を以下の実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１〔塩添加抽出法による２層膜の作製〕
図１に示す多孔質層２および非多孔質層３からなる医療用膜１を作製した。
市販の医療用ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解させ濃度５．０重量％の溶液を作製した。そのポリウレタンのテトラヒドロフラン溶液に、ポリウレタンと塩化ナトリウムの総重量における塩化ナトリウムの重量割合が６０重量％となるように塩化ナトリウムを混合し分散させた。塩化ナトリウムは目開きが３２μｍおよび５３μｍのふるいを用いて選別したものを用いた。
塩化ナトリウムが充分に分散した前記テトラヒドロフラン溶液の懸濁溶液を直径４ｃｍのガラスシャーレに１２．９ｇ流延した。ガラスシャーレをガラスデシケーター内に、密封状態で２２時間静置し、塩化ナトリウムを溶液中で沈殿させた。そののち、ガラスデシケーターを開放し、テトラヒドロフランを気化させ除去した。得られたポリウレタンおよび塩化ナトリウム混合膜を蒸留水中に浸漬し、塩化ナトリウムを抽出した。これを乾燥しポリウレタン膜を得た。
作製した膜の断面を日本電子（株）製の走査顕微鏡ＪＳＭ−５４１０ＬＶにて、倍率５０倍で観察した結果、図１に示すように膜１は多孔質層２と非多孔質層３の２層構造を形成している様子が確認された。また、その界面は一体化しており、多孔質層２には径が３０〜５０μｍ程度の連続孔が存在する様子が観察された。さらに、膜の全体の厚みは０．７ｍｍであり、そのうち非多孔質層３の厚みは０．２ｍｍであった。
実施例２〔塩添加抽出法による２層膜の作製〕
多孔質層の孔径を実施例１記載の膜と変えて医療用膜を作製した。
市販の医療用ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解させ濃度３．０重量％の溶液を作製した。そのポリウレタンのテトラヒドロフラン溶液に、ポリウレタンと塩化ナトリウムの総重量における塩化ナトリウムの重量割合が７０重量％となるように塩化ナトリウムを混合し分散させた。塩化ナトリウムは目開きが５３μｍおよび１０６μｍのふるいを用いて選別したものを用いた。
塩化ナトリウムが充分に分散した前記テトラヒドロフラン溶液の懸濁溶液を直径６ｃｍのガラスシャーレに１９．３ｇ流延した。ガラスシャーレをガラスデシケーター内に、密封状態で２時間静置し、塩化ナトリウムを溶液中で沈殿させた。そののち、ガラスデシケーターを開放し、テトラヒドロフランを気化させ除去した。得られたポリウレタンおよび塩化ナトリウム混合膜を蒸留水中に浸漬し、塩化ナトリウムを抽出した。これを乾燥しポリウレタン膜を得た。
作製した膜の断面を、実施例１と同様にして観察した結果、膜は非多孔質層と多孔質層の２層構造を形成している様子が確認された。また、その界面は一体化しており、多孔質層には径が５０〜１００μｍ程度の連続孔が存在する様子が観察された。さらに、膜の全体の厚みは０．４ｍｍであり、そのうち非多孔質層の厚みは０．０５ｍｍであった。
実施例３〔凍結乾燥法による２層膜の作製〕
図２に示す多孔質層２および非多孔質層３からなる医療用膜１を作製した。
市販の医療用ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解させ、濃度４．０重量％の溶液を作製した。その溶液６．３ｇを直径４ｃｍのガラスシャーレに流延し、テトラヒドロフランを気化させポリウレタンのキャスト膜（非多孔質層３）を作製した。作製した膜上に濃度５．０重量％のポリウレタンの１，４−ジオキサン溶液を１．５ｇ流延し、非多孔質層３の表面が該溶液に溶解または膨潤した状態で−２０℃で溶液を凍結した。減圧下で１，４−ジオキサンを昇華除去しポリウレタン膜を得た。
作製した膜の断面を、倍率を７５倍としたほかは実施例１と同様にして観察した結果、膜１は多孔質層２と非多孔質層３の２層構造を形成している様子が確認された。また、その界面は一体化しており、多孔質層２には径が１０〜５０μｍ程度の連続孔が存在する様子が観察された。さらに、膜の全体の厚みは０．５ｍｍであり、そのうち非多孔質層３の厚みは０．１ｍｍであった。
実施例４〔塩添加抽出法による３層膜の作製〕
図３に示す多孔質層２および非多孔質層３ａおよび３ｂからなる医療用膜１を作製した。
市販の医療用ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解させ、濃度５．０重量％の溶液を作製した。ついでその溶液１０．０ｇを直径４ｃｍのガラスシャーレに流延し、テトラヒドロフランを気化させ、ポリウレタンキャスト膜（非多孔質層３ｂ）を作製した。濃度４．０％のポリウレタンのテトラヒドロフラン溶液にポリウレタンと塩化ナトリウムの総重量における塩化ナトリウムの重量割合が７０重量％となるように塩化ナトリウムを混合し分散させた。塩化ナトリウムは、目開きが５３μｍおよび１０６μｍのふるいを用いて選別したものを用いた。塩化ナトリウムが充分に分散した前記テトラヒドロフラン溶液の懸濁溶液８．２ｇをキャスト膜上に流延した。塩化ナトリウムを溶液中に沈殿させ、そののちテトラヒドロフランを気化させ除去した。得られたポリウレタンおよび塩化ナトリウム混合膜を蒸留水中に浸漬し、塩化ナトリウムを抽出した。これを乾燥して、ポリウレタン膜を得た。
作製した膜の断面を実施例１と同様にして観察した結果、膜は多孔質層２が非多孔質層３に両側から挟まれた３層構造を形成している様子が確認された。また、その界面は一体化しており、多孔質層２には径が５０〜１００μｍ程度の連続孔が存在する様子が観察された。さらに、膜１の全体の厚みは０．８ｍｍであり、そのうち非多孔質層３ａおよび３ｂの厚みはそれぞれ０．２ｍｍであった。
実施例５〔実施例１の膜を用いた人工角膜の作製〕
（１）人工角膜の本体の作製
透明なポリメチルメタクリレートを切削加工することにより、光学部５、光学部５の側面５ｃから環状外側に突出したツバ部分７およびその突出部分８が一体となった図４、５（ａ）および５（ｂ）に示す人工角膜の本体（光学部は、厚み０．９ｍｍ、外径４．０ｍｍ、前面曲率半径８．０ｍｍ、後面曲率半径７．１ｍｍで、ツバ部は、厚み０．２ｍｍ、外径７．５ｍｍ、前面曲率半径７．３ｍｍ、後面曲率半径７．１ｍｍ）を作製した。
（２）支持部の作製および本体との接着
人工角膜４の支持部６として、実施例１記載のポリウレタン膜を直径４ｍｍおよび７ｍｍのトレパンを用いてドーナツ状に打ち抜き、非多孔質層３が支持部６の後面側となるように人工角膜本体の光学部５にはめ合わせ、ポリウレタン膜の非多孔質層３の表面３ｃと人工角膜本体のツバ部７の前面７ａとをテトラヒドロフランを用いて接着した（図４参照）。
作製した人工角膜本体のツバ部７と支持部６との接着部分を観察した結果を図６に示す。支持部６の非多孔質層３と人工角膜本体のツバ部７の前面７ａとが強固に接着していることが確認された。また、支持部６の多孔質層２は、接着によりその孔が塞がれたり、潰されることなく存在する様子が確認された。
実施例６〔実施例２より得られた膜を用いた人工角膜の作製〕
（１）人工角膜本体の作製
人工角膜の本体を実施例５と同様にして作製した。ただし、光学部は、厚み０．５ｍｍ、外径４．０ｍｍ、前面曲率半径８．０ｍｍ、後面曲率半径７．５ｍｍで、ツバ部は厚み０．１ｍｍ、外径７．５ｍｍ、前面曲率半径７．６ｍｍ、後面曲率半径７．５ｍｍとした。
（２）支持部の作製および本体との接着
人工角膜の支持部として、実施例２記載のポリウレタン膜を用いた。この膜を直径４ｍｍおよび８ｍｍのトレパンを用いドーナツ状に打ち抜き、非多孔質層が後面側となるように人工角膜本体の光学部にはめ合わせ、ポリウレタン膜の非多孔質層表面と人工角膜本体のツバ部の前面とをテトラヒドロフランを用いて接着した。
得られた人工角膜の支持部と本体は強固に接着していて、支持部の多孔質層の孔が潰されていないことが確認された。
実施例７〔人工角膜の穿孔〕
実施例５にて作製した人工角膜４をエキシマレーザー（レーザーガス：ＫｒＦ、発振波長：２４８ｎｍ、装置：住友重機械工業（株）製のＩＮＤＥＸ　８４６　Ｋ）を用いて人工角膜４のツバ部７、および支持部６の非多孔質層３の穿孔を行ない、図７に示される０．５ｍｍ×０．５ｍｍの正方形の貫通孔９を、光学部５を中心とした同心円の環上に均等間隔で６個作製した。
なお、得られた人工角膜４の後面から実施例１と同様にして観察した結果、レーザー照射によって作製した孔９から支持部６の多孔質層２を確認することができた。
実施例８〔人工角膜の移植〕
（１）人工角膜本体の作製
人工角膜の本体を実施例５と同様にして作製した。
（２）支持部の作製
市販の医療用ポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解させ濃度４．０重量％の溶液を作製した。そのポリウレタンのテトラヒドロフラン溶液に、ポリウレタンと塩化ナトリウムの総重量における塩化ナトリウムの重量割合が７０重量％となるように塩化ナトリウムを混合し分散させた。塩化ナトリウムは目開きが３２μｍおよび５３μｍのふるいを用いて選別したものを用いた。
塩化ナトリウムが充分に分散した前記テトラヒドロフラン溶液の懸濁溶液を直径６ｃｍのガラスシャーレに２４．６ｇ流延した。ガラスシャーレをガラスデシケーター内に、密封状態で７２時間静置し、塩化ナトリウムを溶液中で沈殿させた。そののち、ガラスデシケーターを開放し、テトラヒドロフランを気化させ除去した。得られたポリウレタンおよび塩化ナトリウム混合膜を蒸留水中に浸漬し、塩化ナトリウムを抽出した。これを乾燥しポリウレタン膜を得た。
作製した膜の断面を、実施例１と同様にして観察した結果、膜は多孔質層と非多孔質層の２層構造を形成している様子が確認された。また、その界面は一体化しており、多孔質層には径が３０〜５０μｍ程度の連続孔が存在する様子が観察された。さらに、膜の全体の厚みは０．７ｍｍであり、そのうち非多孔質層の厚みは０．０５ｍｍであった。
（３）支持部と本体との接着
人工角膜の支持部として、前記（２）にて作製した膜を使用したほかは実施例５と同様にして接着した。
得られた人工角膜の支持部と本体は強固に接着していて、支持部の多孔質層の孔が潰されていないことが確認された。
（４）人工角膜の移植
前記にて作製した人工角膜をエチレンオキサイドにて滅菌したのち、日本白色家兎の角膜に移植した。移植手術は、日本白色家兎の角膜の全層を直径６．５ｍｍのトレパンで打ち抜き、打ち抜いた部分にツバ部の突出部分が角膜の内面（後面）に隣接するよう眼房内に位置するように人工角膜を挿入し、周辺の角膜と人工角膜の支持部とをナイロン縫合糸を用いて縫合することにより行なった（図８参照）。手術は容易に実施され、人工角膜とホスト角膜の間の接合状態は非常に良好であった。
人工角膜移植眼の術後の経過は良好であり、術後６ヵ月経過時点においても、人工角膜とホスト角膜の間に隙間はなく接合状態は良好であり人工角膜の浮き上がりや脱落は観察されていない。また、光学部の後面に組織は存在せず、その透光性は維持されている。ホスト角膜は混濁しておらず、前眼房は深く形成されており、静穏な前眼部の状態が保たれている。また人工角膜の本体と支持部ははずれることなく、強固に接着している様子が観察されている。
人工角膜移植眼の組織学的観察（トルイジンブルー染色）により、図９（ａ）および９（ｂ）に示すように、人工角膜支持部６の多孔質層２の孔２ａ内に眼組織（角膜組織）が侵入し、人工角膜４と日本白色家兎の角膜１０が強固に癒合している様子が観察された。これにより、人工角膜作製（本体のツバ部７と支持部６の接着）の際に、支持部６の多孔質層２の孔構造が破壊されることなく、眼組織（角膜組織）が侵入する孔２ａが確保されていることが示され、支持部６の非多孔質層３の表面３ｃを本体のツバ部７との接着面として用いる有用性が確認された。
産業上の利用可能性
本発明の非多孔質層を表面に有する医療用膜を、ほかの医療用基材と複合させて使用する場合、たとえば、医療用基材と膜との接着、接合の工程を経て複合化する際、その非多孔質層表面を接着面として用いることにより、多孔質層の多孔構造に影響を与えることなく接着接合することを可能とする。また、非多孔質層を外界との界面に用いた場合には、外部からの細菌、ウイルスなどの侵入を阻止し、感染を防止することができる。また可撓性材料を用いて膜を作製した場合は、非多孔質層の存在により膜自体の形状安定性に優れ、また成形も容易となる。
とくに、人工角膜の支持部としては、多孔質層と非多孔質層が交互に２または３層に積層されているものが好ましく用いられる。
２層の場合には、支持部の非多孔質層表面を人工角膜本体との接着面に用いるため、多孔質層の多孔質構造が接着により破壊されることなく確保され、さらに３層の場合には、上下の面がともに非多孔質層で、その間に多孔質層が存在する場合、非多孔質層の一表面は本体との接着面、もう一表面は外界との界面に存在し、感染防止層としての効果がある。
さらに、人工角膜本体と支持部との接合においては、従来のようにコントロール困難な接合法により多孔質層の孔を必要以上に塞いでしまうという問題点があったが、本発明のように、支持部の非多孔質層を人工角膜本体との接着面に用いて接着することにより、支持部の多孔質層の構造を破壊することなく、人工角膜を作製することができる。これにより、眼組織侵入のための孔を有する多孔質層の領域が確保され、人工角膜の眼への移植後には良好な眼組織の侵入が起こり、人工角膜とホスト角膜が強固に結合する。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で塩添加抽出法により作製された多孔質層２および非多孔質層３からなる２層膜の走査顕微鏡写真である。
図２は、実施例３で凍結乾燥法により作製された多孔質層２および非多孔質層３からなる２層膜の走査顕微鏡写真である。
図３は、実施例４で塩添加抽出法により作製された非多孔質層３ａ／多孔質層２／非多孔質層３ｂからなる３層膜の走査顕微鏡写真である。
図４は、本発明の人工角膜の一実施態様を示す概略断面図である。
図５（ａ）および５（ｂ）はそれぞれ、図４の人工角膜４の概略平面図である。図５（ａ）は人工角膜４の前面側（概略断面図の上側）からみた図である。図５（ｂ）は人工角膜４の後面側（概略断面図の下側）からみた図である。
図６は、実施例５で作製された人工角膜の支持部６とツバ部との接着部分の走査顕微鏡写真である。
図７（ａ）および７（ｂ）は、本発明の人工角膜の一実施態様を示す概略図である。図７（ａ）は概略断面図、図７（ｂ）は図７（ａ）の人工角膜４の後面側から見た概略平面図である。
図８は、本発明の人工角膜により角膜の全層を置換した全層移植の移植状態を表わす一実施態様の概略断面図である。
図９（ａ）は本発明の人工角膜４を移植した日本白色家兎の角膜１０の部分的断面の組織染色写真であり、該人工角膜４と該家兎角膜１０の界面の状態を示す。図９（ｂ）は図９（ａ）の組織染色写真を説明するためのスケッチ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５（ａ）】
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【図５（ｂ）】
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【図６】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図８】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【国際調査報告】
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