(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）からなる化合物。
0003838578.tif 000009
ここで、（ａ）Ｒ1は水素と低級アルキル基からなる群から選択され、（ｂ）Ｒ2はＨと低級アルキル基からなる群から選択され、（ｃ）ｍは０から４までの整数であり、（ｄ）ｎは５から１４までの整数である。
【請求項２】
前記低級アルキル基は、分岐された又は非分岐の１から６の炭素原子を持つ、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｍは２であり、ｎは１１である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｍは２であり、ｎは１０である、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｍは０であり、ｎは１３である、請求項２の化合物。
【請求項６】
式（１）からなる化合物を調製する方法であって、
0003838578.tif 000010
ここで、Ｒ1は水素と低級アルキル基からなる群から選択され、Ｒ2はＨと低級アルキル基からなる群から選択され、ｍは０から４までの整数であり、ｎは５から１４までの整数であり、本方法は、
塩化アルカノイルをp-ヒドロキシフェニルアミン及びトリエチルアミンの冷却溶液に滴下することにより、第１の混合物を形成し、
前記第１の混合物を抽出することにより、第１の生成物であるN-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミンを生じ、
水素化物及びスルファミドを前記第１の生成物に加えることにより、第２の混合物を形成し、
前記第２の混合物を抽出することにより、第２の生成物である（p-o-スルファモイル）-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミンを生じることを内容とする方法。
【請求項７】
前記第１の混合物を室温で撹拌し、酸性溶液に注入し、
前記第１の混合物を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、第１の生成物を生じ、
前記第２の混合物を室温で撹拌し、塩基性溶液に注入し、
前記第２の混合物を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、第２の生成物を生じることを内容とする、請求項６の方法。
【請求項８】
前記第１の混合物においてＨＣｌを用い、前記第１の生成物を酢酸エチルで抽出することを内容とする、請求項７の方法。
【請求項９】
第２の混合物において炭酸水素ナトリウムを用い、前記第２の生成物を塩化メチレンで抽出することを内容とする、請求項８の方法。
【請求項１０】
塩化アルカノイルは式（２）を有し、
0003838578.tif 000011
ここで、ｎは５から１４までの整数である、請求項９の方法。
【請求項１１】
化合物は、適当な薬学的担体に結合して、エストロゲン依存性の病気の患者に投与されるものであることを特徴とする、請求項１乃至５の何れかに規定する化合物。
【請求項１２】
a)  適当な薬学的担体と
b)  請求項１乃至５の何れかに規定する化合物とを具えた薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、(p-o-スルファモイル)-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミン化合物に関する。より具体的には、エストロゲン依存性の病気におけるステロイドスルファターゼ阻害剤として有用な非ステロイド性化合物に関する。
発明の要旨
更年期後の女性の乳腫瘍におけるエストロゲンレベルは、プラスマ中のエストロゲンレベルより１０倍以上も高い。[Millington, "Determination of hormonal steroid concentrations in biological extracts by high resolution fragmentography", J. Steroid Biochem., Vol. 6, pp. 239-245 (1975).]この腫瘍においてエストロゲンが高レベルであるのは、エストロゲンがインサイチュー(in situ)で生成されるためであり、それは多分、酵素エストロンスルファターゼにより硫酸エストロンがエストロンに変換されることによる。[Santner et al., "In situ estrogen production via the estrone sulfatase pathway in breast tumors: Relative importance versus the aromatase pathway, J. Clin. Endocrinol Metab., Vol. 59, pp. 29-33 (1984); Santen et al., "Enzymatic control of estrogen production in human breast cancer: Relative significance of aromatase versus sulfatase pathways", Ann. N.Y. Acad. Sci., Vol. 464, pp. 126-173 (1986).]従って、エストロンスルファターゼ阻害剤は、ホルモン依存性の乳癌の処置のための潜在的な薬剤である。殆どのエストロンスルファターゼ阻害剤は、エストロン誘導体である。Reedとその協同研究者らは、エストロン-3-0-メチルチオフォスフォネート(methylthiophosphonate)、エストロン-3-0-アルキル及びアリルスルホネート、エストロン-3-0-フォスフォネート及びチオフォスフォネート並びにエストロンスルファメート(sulfametes)の、ＭＣＦ−７細胞上、ヒト胎盤マイクロソーム内及び乳腫瘍調合剤(preparations)内におけるスルファターゼ阻害活性について報告している。[Duncan et a., "Inhibition of estrone sulfatase activity of estrone 3-methylthiophosphonate", Cancer Res., Vol. 53, pp. 298-303 (1993); Howarth et al., "Phosphonates and thiophosphonates as sulfate surrogates: Synthesis of estrone-3-methylthiophosphonate, a potent inhibitor of estrone sulfatase", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 3, pp. 313-318 (1993); Howarth et al., "Estrone sulfamates: Potent inhibitors of estrone sulfatase with therapeutic potential", J. Med. Chem., Vol. 37, pp. 219-221 (1994).]リン酸エストロン及びデゾキシエストロン-3-メチレンスルホネートの合成及びスルファターゼ結合親和性を調べた結果、酸素原子または、ステロイド環とスルホネート残基との間の少なくとも立体的又は電子的に類似のリンクが、スルファターゼへの高親和性結合にとって不可欠であるという仮説が立てられた。[Li et al., "Synthesis and biochemical studies of estrone sulfatase inhibitors", Steroids, Vol. 58, pp. 106-111 (1993); Dibbelt et al., "Inhibition of human placental sterylsulfatase by synthetic analogs of estrone sulfate", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 50, Nos. 5/6, pp. 261-266 (1994).]文献で報告された全てのエストロンスルファターゼ阻害剤の中では、エストロン3-0スルファメートが最も強力な阻害剤である。しかしながら、ラットにおける子宮体重増加検定では、エストロン3-0スルファメートとそのアナログはエストロゲン様であるので（未発表結果）、ホルモン依存性の乳癌の処置には有用でない。
従って、従来技術の開示内容にも拘わらず、他の既知のスルファターゼ阻害剤よりも代謝が安定的で、活性があり、選択的であるような非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤の切実且つ重要な必要性が依然としてある。さらに、これらの非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤が、抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害剤と共に抗腫瘍活性を有したり、相乗剤(synergistic agents)として作用することや、これらの化合物を用いる方法も必要とされている。
発明の要旨
本発明は、これまでに述べた必要性を満たすものである。本発明は、式（１）からなる化合物を提供する。
0003838578.tif 000002
ここで、（ａ）Ｒ1は水素とＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、（ｂ）Ｒ2はＨとＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、（ｃ）ｍは０から４までの整数であり、（ｄ）ｎは５から１４までの整数である。Ｃ1−Ｃ6アルキルは、分岐されていても、非分岐でもよい。
本発明は、上記の式（１）の非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤である(p-o-スルファモイル)-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミンの誘導体を、治療及び予防の目的で用いるプロセスを提供するものであり、そのプロセスは、これらの化合物を、抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害剤と共に、抗腫瘍剤や、相乗剤として用いることを内容とする。本発明の(p-o-スルファモイル)-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミン化合物は、ステロイドスルファターゼ化合物を実質的に阻害するものである。本発明は、(p-o-スルファモイル)-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミン化合物を、治療及び予防の目的で、乳癌、子宮内膜癌、膣癌、卵巣癌及び子宮内膜症からなる群から選択されるエストロゲン依存性の病気に対する抗腫瘍剤及び相乗剤として用いるプロセスを提供するものである。
本発明の目的は、体内で生成されるステロイドスルファターゼ酵素を実質的に阻害する化合物を提供することである。
本発明の目的は、抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害剤と共に、抗腫瘍活性又は相乗活性を有する非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、乳癌、卵巣癌、膣癌、子宮内膜癌及び子宮内膜症などのエストロゲン依存性の病気に対して効果的な活性を提供するような非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、治療上効果的な量の非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤化合物を、患者に使用する方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、予防上効果的な量の非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤化合物を、妊娠のおそれがある(at risk)女性用のエストロゲン枯渇化合物(estrogen depleting compound)として、患者に使用する方法を提供することである。
本発明のさらにもう１つの目的は、エストロゲン様の化合物に代謝されない非ステロイド性エストロンスルファターゼ阻害剤化合物の誘導体を提供することである。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の非ステロイド性スルファターゼ阻害剤の合成を示している。
図２ａは、非ステロイド性スルファターゼ阻害剤の阻害効果の表である（ｍ＝２，ｎ＝５〜１１）。
図２ｂは、非ステロイド性スルファターゼ阻害剤の阻害効果の表であり、ここでｍ＝０であり、ｎ＝１０である。
図３は、無傷のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるエストロンスルファターゼ活性の、非ステロイド性化合物の濃度による阻害を示しており、ここでｍ＝２であり、ｎ＝１０である。
図４は、エストロンスルファターゼ酵素の活性部位における、ステロイド性スルファターゼ阻害剤及び非ステロイド性スルファターゼ阻害剤の相互作用を示している。
図５は、酵素エストロンスルファターゼの活性部位に結合する非ステロイド性阻害剤の新たな結合特性を示している。
好適な実施例の説明
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトに限定される。
更年期後の女性の乳腫瘍中のエストロゲンレベルは、プラスマ中のエストロゲンレベルより１０倍も高い。この腫瘍中のエストロゲンが高レベルであるのは、エストロゲンがインサイチューで生成されるためであると仮定されている。硫酸エストロンは、女性の体内で最も豊富に循環しているエストロゲンであり、酵素エストロンは、乳癌細胞中に存在することが分かっている。更に、硫酸エストロンは、去勢されたネズミ中のニトロメチル尿素誘発性の腫瘍細胞の増殖を助長することも分かっている。このように、硫酸エストロンの阻害剤は、乳癌、卵巣癌、膣癌、子宮内膜癌及び子宮内膜症などのエストロゲン依存性の病気の処置のための効果的な薬剤である。
化合物は、式（１）からなる。
0003838578.tif 000003
ここで、Ｒ1は水素と低級アルキル基からなる群から選択され、Ｒ2はＨと低級アルキル基からなる群から選択され、ｍは０から４までの整数であり、ｎは５から１４までの整数である。低級アルキル基は、分岐された又は非分岐の１から６の炭素を持つ。最も好ましくは、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｎは１１であり、ｍは２である。好ましくは、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｎは１０であり、ｍは２である。好ましくは、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、ｎは１３であり、ｍは０である。
本発明において、エストロゲン依存性の病気の患者に治療的処置を施す方法は、
0003838578.tif 000004
上記の式（１）の化合物を提供し、該化合物を適切な薬剤学的担体中に組み込み、該担体中に組み込まれた化合物を治療に効果的な量で患者に投与し、乳癌、膣癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮内膜症からなる群から選択されるエストロゲン依存性の病気の患者に治療的処置を施す方法を用いることを内容とする。
更に、本発明の方法は、予防目的で患者に投与を行うことを含み、それは、式（１）の化合物を提供し、該化合物を適切な薬剤学的担体中に組み込み、該担体中に組み込まれた化合物を予防に効果的な量で患者に投与し、妊娠のおそれがある患者にエストロゲン枯渇化合物を予防目的で投与する方法を用いることにより、乳癌、膣癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮内膜症からなる群から選択されるエストロゲン依存性の病気を予防することを内容とする。
適切な薬剤学的担体の例は、生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）及び９５％のブドウ糖水溶液である。
前記薬剤学的担体に組み込まれた本発明の化合物は、静脈内、包膜内、筋肉内又は動脈内などへの注射によって患者に投与してもよい。その他の潜在的な投与経路としては、経口、経皮またはその他の手段が挙げられる。本発明の化合物を用いた治療についての投与量、経路、投与及び期間は、当業者が容易に決定しうるものであるが、それは、処置中のエストロゲン依存性の病気、患者の体重、本発明の化合物と共に用いられるその他の治療並びに患者の状態、臨床反応及び許容度により個別的に決められるであろう。代表的な患者は、卵巣を摘出された更年期後又は更年期前の女性である。
化合物を調製する方法は、式（１）からなる。
0003838578.tif 000005
ここで、Ｒ1は水素と低級アルキル基からなる群から選択され、Ｒ2はＨと低級アルキル基からなる群から選択され、ｍは０から４までの整数であり、ｎは５から１４までの整数である。本発明の方法は、塩化アルカノイルを、p-ヒドロキシフェニルアミン及びトリエチルアミンの冷却溶液に滴下して、第１の混合物を形成することを含む。次に第１の混合物を抽出し、第１の生成物であるN-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミンを生じる。水素化物及びスルファミドを前述の第１の生成物に加えることにより、第２の混合物が作られる。次に第２の混合物を抽出し、第２の生成物である(p-o-スルファモイル)-N-アルカノイルp-ヒドロキシフェニルアミンを生じる。
以下の記載は、図１に示すような、好ましい化合物の調製法及び試験法を示す実施例である。実施例を以下に示す。
実施例Ｉ
N-ノナノイルチラミンの合成は以下の通りであった。
0003838578.tif 000006
手順：塩化ノナノイル(2.74ｍ，14.6mmol)を、ＴＨＦ(35ml)中のチラミン(1g，7.29mmol)及びトリエチルアミン(2.03ml，14.6mmol)の冷却溶液に滴下した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に混合物を１０％ＨＣｌ溶液中(70ml)に注入し、次に混合物を酢酸エチル(3 x 50ml)で抽出した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮することにより、ノナノイルチラミンの粗生成物を得た。生成物を塩化メチレン／エチルアセテート（３０：１）で溶出されたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。m.p. 65.9〜66.7℃。ＩＲ（ＫＢｒ）3306，2292，2851，1638；1Ｈ  ＮＭＲδ6.65-6.98（ｄのｄ，４Ｈ，芳香族），7.78（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），9.15（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。Ｃ17Ｈ27ＮＯ2：Ｃ，73.61；Ｈ，9.81；Ｎ，5.05から分析結果を計算した。Ｃ，73.49；Ｈ，9.661；Ｎ，5.31を見出した。
実施例II
(p-o-スルファモイル)-N-ノナノイルチラミンの合成は以下の通りであった。
0003838578.tif 000007
手順：N-ノナノイルチラミン(1g，3.6mmol)を、窒素下で０℃で無水ＤＭＦ中に溶かした撹拌溶液中に、水酸化ナトリウム(173mg，7.2mmol)を加えた。溶液を３０分間撹拌し、クロロスルホンアミド(832mg，14.4mmol)を一部分に加えた。次に溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、その結果できる溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固形物を得た。生成物を塩化メチレン／エチルアセテート（２０：１）で溶出されたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。m.p. 104.3〜104.5℃。ＩＲ（ＫＢｒ）3383，3290，2918，1686cm-1；1ＮＭＲδ7.17-7.29（ｄのｄ，４Ｈ，芳香族）。7.87（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）。7.94（Ｓ，２Ｈ，ＳＯ2ＮＨ2）。Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ：  ｃ，57.28；Ｈ，7.92；Ｎ，7.86から分析結果を計算した。Ｃ，57.37；Ｈ，8.01；Ｎ，7.63を見出した。
調製化合物の試験方法は以下の通りである。
実施例III
ヒトの胎盤マイクロソームの調製
ペンシルバニア州ピッツバーグのマーシー病院から運ばれて来た直後のヒトの胎盤を得て、実験室へ運ぶ際に氷上で保存した。マイクロソームの調製は、Reed及びOhnoの方法によって行われた[Reed et al, J. Bio. Chem., 251,1625 (1976)]。全ての手順は０〜４℃で行われた。結合組織や大きな血管がないように、胎盤をはさみで切った。次に、２部分の組織に対して、0.05Mのリン酸ナトリウム、0.25Mのサッカロース及び0.04Mのニコチンアミド、pH7からなる１部分のホモジネーション緩衝液を用いて、組織をワーリングブレンダーにて均質化した。ホモジネートを10,000ｇで３０分間遠心分離機にかけた。デブリを捨て、上澄みを105,000で１時間遠心分離機にかけた。この手順を再度繰り返して生じたペレットを、-80℃で保存した後に検定を行った。ペレットは、調製後６週間以内に用いられた。
蛋白質濃度は、Lowryにより決定した[Lowry et al., J. Biol. Chem., 193,265 (1951)]。
硫酸エストロン基板ＥＩＳの保存溶液を、0.1ｍのトリスアセテート(Trisacetate)、pH7.0において調製した。実験の前に、全ての阻害剤をエタノール中で溶解した。エストロンスルファターゼ活性には、[6,7-3H]放射分析による検定が行われた。酵素反応のトレーサーとしては放射性基質を用いた。
実施例IV
阻害剤のスクリーニング検定手順
酵素検定の最終容量は１ｍｌであった。エタノール中の[6,7-3H]硫酸エストロン（20μM／管；300,000dpm／管）及びエタノール中の各種濃度の阻害剤を、5ml試験管に加えた。エタノールを窒素の流れを用いて除去した。次に、胎盤マイクロソームを0.05mのTris-HCl緩衝液pH7.2で300ug/mlの濃度まで希釈した。マイクロソーム及び阻害剤を含む検定管を、水槽振盪機にて３７℃で５分間予め培養した。
検定は、基板硫酸エストロンを加えることにより始まった。３７℃で２０分間培養した後、4mlのトルエンを加えて検定物を急冷させた(quenched)。抽出効率を測定するための内部基準として、[14C]エストロン（10,000dpm／管）をトルエンと同時に加えた。阻害剤を持たない対照試料を同時に培養した。沸騰させたマイクロソームを培養することにより、ブランク試料を得た。急冷させた試料を４５秒間渦運動させ、(vortexed)、遠心分離機にかけた（2,000rpmで１０分間）。急冷させた試料の各々から１ミリメーターのトルエンを得て、生成物の形成量を測定した。細胞試料は、７％未満の変動で、三重に(in triplicate)２度テストされた。阻害剤を含む試料の生成物の形成は、同時にテストされた対照試料（阻害剤を含まない）の生成物の形成と比較された。これは、対照試料の阻害率として報告され、それは、
0003838578.tif 000008
に等しい。
実施例V
IC50値の決定
大量のエストロンスルファターゼ活性を含むヒトの胎盤マイクロソームを酵素源として用いて、合成された阻害剤のエストロンスルファターゼ阻害活性を調べた。阻害剤がヒトの胎盤マイクロソームエストロンスルファターゼ活性を阻害する相対的能力を測定するために、阻害剤の濃度の量を増加させながら活性を測定した。この実験には、250μｇ/ml濃度のマクロソーム蛋白質を用いた。蛋白質（エストロンスルファターゼを含んでいる）を、様々な濃度の阻害剤で培養した。マイクロソーム中のエストロンスルファターゼ活性の50％を阻害できる阻害剤濃度には、ナノモル濃度でIC50値と呼ばれる値が与えられた。IC50値が小さいほど、阻害剤はより強力になる。このことを図２ａに示しており、ｍ＝２であり、ｎ＝５〜１１である。ここでは、基質として硫酸エストロン（20μm）を用い、ヒトの胎盤マイクロソームからのエストロンスルファターゼに対する非ステロイド性スルファターゼ阻害剤の阻害効果の表を示している。各値は２つの測定結果の平均を三重に示している（流動性＜7％）。図２ｂは、同じ計算を示しているが、ここではｍ＝０であり、ｎ＝１０である。
実施例VI
細胞単層のインビトロエストロゲンスルファターゼ検定
無傷の細胞のインビトロスルファターゼ検定を行うには、Dunkan等の手順を修正する必要がある["Inhibition of estrone sulfatase activity by estrone 3-methylthiophosphonate", Cancer Res., Vol. 53, pp. 298-303 (1993)]。６つの凹みつき組織培養プレートにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１[American Type Culture Collection]乳癌細胞の無傷でほぼ融合した単層をHankの緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、テスト化合物(0.01nMから10μM)を用いて又は用いないで、血清のない最小必須培地（ＭＥＭ）(2.5ml)中で[3Ｈ]Ｅ1Ｓ(5pmol，7 x 105dpm)を用いて３７℃で１８時間培養した。培養後、各皿を冷却し、培地のアリクォット(0.5ml)を、3mlのトルエンを含む個別の試験管にピペットで注入した。混合物を３０秒間激しく振盪し、2500 x gで３分間遠心分離機にかけた。以前の実験は、＞90％のエストロン（Ｅ1）及び＜0.1％のエストロンスルファターゼ（Ｅ1Ｓ）は、この処置によって水相から除去されることを示している。有機層のアリクォット(1ml)を除去し、5mlシンチレーションカクテル(Omnifluor, ICN)に加えた。3Ｈへの50％効率を持つPackard TriCarbシンチレーションカウンタで放射能を測定した。実験の各バッチは、細胞のない皿を含んでいた（基質の明らかな非酵素性加水分解を評価するため）。全ての処置は二重に行われ、各処置について、抽出は三重に行われた。図３は、無傷のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるエストロンスルファターゼ活性の濃度による阻害を示している。６つの凹みつきプレート中のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（高いエストロンスルファターゼ活性を含むヒトの乳癌細胞）の単層を、[3Ｈ]Ｅ1Ｓ（2nM）及び0.1nMから1μMの間の濃度の非ステロイド性化合物Ｎ−ラウロイル-(p-o-スルファモイル)チラミン(Ｃ12)を用いて３７℃で１８時間培養した。エストロンスルファターゼ活性は、形成された3Ｈ−Ｅ1トリチウム化エストロン及び3Ｈ−Ｅ2トリチウム化エストラジオールの量から測定された。非ステロイド性Ｎ-ラウロイル-(p-o-スルファモイル)チラミン(Ｃ12)化合物の明らかなＩ．Ｃ．５０は、1〜２nMの間である。これは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるスルファターゼ活性の50％を阻害する阻害剤濃度である。
本発明が意図する非ステロイド性阻害剤は、ヒトを条件とした(human term)胎盤に用いられたとき、強力なスルファターゼ阻害活性を示した。アルキル鎖の長さがｎ＝５から１１に増加するに従って、非ステロイド性阻害剤の阻害活性は２００倍以上も増加する。図４ａは、最も強力なスルファターゼ阻害剤であるエストロンスルファメートの酵素スルファターゼの活性部位への結合を示している。酵素には結合部位が２つあり、それらは、（ａ）芳香族Ａ環及び（ｂ）１７-ケト基である。本発明の非ステロイド性スルファターゼ阻害剤（４ｂ）は、ｎ＝５〜１４であるが、４ａに示されるエストロンスルファメートと同じ結合様式及び結合効率を有する。酵素エストロンスルファターゼの活性部位に対する非ステロイド性阻害剤の新たな結合特性を図５に示す。酵素の活性部位にある第３の結合部位が原因となって、非ステロイド性阻害剤のアルキル側の鎖と相互作用し、その結果、非ステロイド性阻害剤が酵素スルファターゼへ高い親和性で結合する。
以上、本発明の特定の実施例の説明の目的で記載したが、添付の請求の範囲に記載された発明から逸脱することなく、詳細な記載について多数の変形を行いうることは、当該分野の技術者にとっては明らかである。
【図１】
0003838578.tif 000012
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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