(57)【要約】本発明の視神経疾患等の治療及び／又は予防剤は、一過性網膜虚血眼での網膜変性に対する抑制効果の結果より、一過性の網膜虚血により惹起される網膜変性の抑制作用を有することから、有効な視神経疾患等の治療及び／又は予防効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロキシラジカル消去剤を有効成分とする視神経疾患を治療及び／又は予防する薬剤。
【請求項２】
ハイドロキシラジカル消去剤を有効成分とするａ）網膜静脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｂ）網膜動脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｃ）手術又は外傷などによる網膜の障害、ｄ）ウイルスや細菌、真菌などによる網膜の障害、ｅ）加齢性黄斑変性症などの黄斑疾患、ｆ）網膜色素変性症などの網膜の変性疾患、ｇ）網膜剥離又はｈ）ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅなどの網膜に毒性のある薬剤による網膜障害を治療及び／又は予防する薬剤。
【請求項３】
ハイドロキシラジカル消去剤が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は薬剤として許容されるその塩である請求項１又は２に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
経口剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、眼瞼内放置徐放剤のいずれかである請求項１から３に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
請求項１、３又は４に記載の視神経疾患が以下のａ）〜ｆ）のいずれかである治療及び／又は予防剤。
ａ）視神経炎など炎症性疾患、ｂ）虚血性視神経症など循環障害による疾患、ｃ）手術、外傷や腫瘍などによる視神経の圧迫、浮腫などによる視神経の障害、ｄ）エタンブトールやアルコールなどによる視神経の中毒性疾患、ｅ）屈折矯正手術などにおける視神経障害、ｆ）緑内障。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は薬剤として許容されるその塩を有効成分とする視神経疾患の他、ａ）網膜静脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｂ）網膜動脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｃ）手術又は外傷などによる網膜の障害、ｄ）ウイルスや細菌、真菌などによる網膜の障害、ｅ）加齢性黄斑変性症などの黄斑疾患、ｆ）網膜色素変性症などの網膜の変性疾患、ｇ）網膜剥離又はｈ）ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅなどの網膜に毒性のある薬剤による網膜障害の治療及び／又は予防剤に関する。
背景技術
眼科領域における神経細胞死と神経保護については、視神経疾患の多くで神経細胞死が発生することが近年の研究によって明らかになってきた。視神経疾患で視神経細胞死を誘導するメカニズムは完全には解明されていないが、網膜虚血が一つの要因と考えられている。虚血は組織血流循環の欠如ないし不足と定義され、眼圧上昇による眼血流低下に伴う低酸素血症が視神経変性に重要な役割を果たすと考えられている。これに対応し、現時点での緑内障の治療には、眼圧を薬物療法や手術療法で下げることが行われている。その有効性は多くの研究で証明されているが、眼圧を十分低下させることができない例も少なくなく、また、眼圧降下が無効なものもある。長期的にみると、治療を行っていても無視できない確率で失明に至る危険がある。このような背景から、緑内障の治療においても、眼圧下降効果のみではなく、血流改善や細胞死抑制の観点から直接的な視神経保護を重視した治療戦略の確立が望まれている（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６９，３３１−３４２  １９９９等）。
一方、ハイドロキシラジカル消去作用を有する化合物、例えば３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンが白内障や網膜症等の眼疾患の発症あるいはその進行を防止し得ることが示されている（特開平７−２５７６５号）ものの、視神経細胞死に対する抑制作用に関する報告はなされていない。
視神経疾患他、ａ）網膜静脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｂ）網膜動脈閉塞症などによる網膜の循環障害、ｃ）手術又は外傷などによる網膜の障害、ｄ）ウイルスや細菌、真菌などによる網膜の障害、ｅ）加齢性黄斑変性症などの黄斑疾患、ｆ）網膜色素変性症などの網膜の変性疾患、ｇ）網膜剥離又はｈ）ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅなどの網膜に毒性のある薬剤による網膜障害（以下、視神経疾患等という）はいずれも重篤な視機能障害を呈し適切な治療手段がないため、その良好な治療剤が希求されている。本発明は、視神経疾患等に対する新たな治療及び／又は予防剤を提供することを目的としている。
発明の開示
本発明者らは、視神経・網膜神経細胞死のメカニズムをより深く研究し、細胞死を抑制するような治療法を開発すれば、これらの難治性疾患の治療成績を向上させることにつながると考え、上記課題を解決すべく鋭意研究を実施した。その結果、ハイドロキシラジカル消去作用を有する化合物、特に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、「ＭＣＩ−１８６」と略記することがある）又は薬剤として許容されるその塩が視神経の保護作用を有し、視神経疾患等の治療に有用であることを見い出して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によって３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は薬剤として許容されるその塩を有効成分とする視神経疾患等の治療及び／又は予防剤；経口剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、眼瞼内放置徐放剤のいずれかである視神経疾患等の治療及び／又は予防剤が提供される。さらに詳細には、視神経疾患が、ａ）視神経炎など炎症性疾患、ｂ）虚血性視神経症など循環障害による疾患、ｃ）手術、外傷や腫瘍などによる視神経の圧迫、浮腫などによる視神経の障害、ｄ）エタンブトールやアルコールなどによる視神経の中毒性疾患、ｅ）屈折矯正手術などにおける視神経障害、ｆ）緑内障のいずれかである該治療及び／又は予防剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。
視神経疾患とは、ａ）視神経炎など炎症性疾患、ｂ）虚血性視神経症など循環障害による疾患、ｃ）手術、外傷や腫瘍などによる視神経の圧迫、浮腫などによる視神経の障害、ｄ）エタンブトールやアルコールなどによる視神経の中毒性疾患、ｅ）屈折矯正手術などにおける視神経障害、ｆ）緑内障、等を示す。
本願の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は薬剤として許容されるその塩は、その視神経保護作用に基づき上述のような視神経疾患等の眼科領域に広く適用される。
ＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩に代表される本発明薬剤の有効成分は、前述の特公平５−３５１２８号公報および特公平５−３１５２３号公報に記載の化合物であり、これらの公報に記載の方法、又はそれに準じて製造することができる。薬剤として許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩等が挙げられる。
本発明薬剤の有効成分、例えばＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩を臨床に適用するに際しては、ＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩をそのまま、あるいは薬剤として許容される担体を配合して医薬組成物として使用する。点眼剤として用いる場合には、上記化合物  １〜２０ｍｇ／ｍｌを１〜２滴、１日１〜数回点眼するのが好ましく、経口的に用いる場合には、上記化合物  １〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合には、上記化合物  ０．０１〜２００ｍｇを１日２〜５回投与又はこれらの用量を点滴持続注入するのが好ましい。また直腸内投与の場合には、上記化合物  １〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。また上記化合物は眼内灌流液中に添加して使用することもできる。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して使用される。
医薬組成物、すなわち製剤の形態は、点眼剤においては水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤等を含む。点眼剤の製造は、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これらにＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩を溶解又は懸濁する事により行われる。このとき、等張化剤、ｐＨ調節剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じて適宜加えてもよい。等張化剤としては塩化ナトリウム、ホウ酸、硝化ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖などが挙げられ、ｐＨ調節剤としてはホウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂などが挙げられ、粘調剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。懸濁化剤としてはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシヒマシ油などが挙げられ、乳化剤としては卵黄レシチン、ポリソルベート８０などが挙げられ、保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。
その他の製剤化に際しては、ＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩を通常用いられる製剤用担体、すなわち賦形剤その他の添加剤を含む組成物として使用できる。かかる担体は固体でも液体でもよい。固体担体としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ、液状の担体としてはシロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられる。
固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、トローチ剤などの剤型をとることができる。このときの固体担体の量は任意で構わないが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ程度となるようにする。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、更にはアンプル入りのような滅菌注射液又は水性、非水性の懸濁液とすることができる。
また本発明の製剤化に際しては、ＭＣＩ−１８６又は薬剤として許容されるその塩をサイクロデキストリン包接体やリポソーム中に入れる等の操作をして徐放化することも好ましい。
かくして得られる本発明の眼疾患用薬剤は、視神経疾患等を予防又は治療する薬剤として使用される。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例によって限定されるものではない。
一過性網膜虚血眼での網膜神経変性に対する抑制効果
（試験方法）
体重約２００ｇのウイスター系雄性ラットを用いた。麻酔下に保温プレートを用いて充分な保温処置を施し、定位装置を用いて頭部を固定した。赤池の方法（日本薬理学雑誌  １１１巻、９７−１０４頁、１９９８年）に準じて、眼球の上方１７４ｃｍの高さに保持したボトルより輸液チューブおよび３０Ｇの注射針を用いて眼内灌流液を経角膜的に前房内に注入することによって、眼圧を１３０ｍｍＨｇに５０分間保持（高眼圧処置）し、一過性の網膜虚血を惹起した。高眼圧処置は右眼にのみ施し、左眼は無処置とした。高眼圧処置の直前および直後に生理食塩液あるいは３ｍｇ／ｋｇ用量のＭＣＩ−１８６を尾静脈注射した。本剤の薬効評価は網膜虚血により顕著な変性（非薄化）を起こすと報告されている神経節細胞と双極細胞及びアマクリン細胞の接合部である内網状層を含めた網膜の厚さを測定することにより行った。すなわち、高眼圧処置７日後の網膜光顕標本を作製し、顕微鏡下、マイクロメーターを用いて網膜の厚さ（内網状層〜内顆粒層の厚さ）を測定した。
（試験結果）
第１図に各群の高眼圧処置７日後の個体ごとの無処置眼と高眼圧処置眼の網膜厚の比（高眼圧処置眼の網膜厚／無処置眼の網膜厚、網膜厚；内網状層〜内顆粒層の合計の厚さ）を示す。その値は各群の平均値であり、バーは標準誤差を示す。例数は対照群が１０例、ＭＣＩ−１８６群が１１例である。＊は対照群との有意差（ｐ＜０．０１）を示す。
第１図に示すように、ＭＣＩ−１８６は一過性の網膜虚血により惹起される網膜変性を有意に抑制した。
産業上の利用可能性
本発明の視神経疾患等の治療及び／又は予防剤は、一過性網膜虚血眼での網膜変性に対する抑制効果の結果より、一過性の網膜虚血により惹起される網膜変性の抑制作用を有することから、有効な視神経疾患等の治療及び／又は予防効果を有する。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２０００−１９７２５０を優先権主張して出願されたものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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