(57)【要約】本発明は、抗ヘリコバクター作用を有する化合物を提供することを課題とする。本発明は、以下の構造2002040479.tif 000049で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物およびそれらを含む医薬組成物を提供する。本発明は、単独で抗ヘリコバクター剤として有用である。
2002040479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
2002040479.tif 000046
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項７】
以下の式
2002040479.tif 000047
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリアを含有する、
医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗ヘリコバクター医薬組成物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍または胃炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ヘリコバクターが、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉまたはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｌｉｓである、請求項１３に記載の抗ヘリコバクター医薬組成物。
【請求項１７】
抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の薬効を増強するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヘリコバクターに起因する疾患を処置、予防または再発を予防するための方法であって、該方法は、
ａ）　以下の式
2002040479.tif 000048
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含む処方物を、該疾患に罹患する被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記処方物は、抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍または胃炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヘリコバクターは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉまたはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｌｉｓである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
ヘリコバクターに起因する疾患を処置、予防または再発を防止するための、請求項１〜６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技　術　分　野
本発明は、抗ヘリコバクター活性を有する化合物およびそれを含有する抗ヘリコバクター医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、例えば、抗潰瘍剤、抗消化器炎症剤として有用である。
背　景　技　術
胃潰瘍および十二指腸潰瘍などに対する潰瘍治療剤としては、抗ガストリン剤、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビターなど種々の型の薬剤が開発されている。しかし、このような薬剤はいずれも、投薬を中止した後の潰瘍の再発率の高さが問題視されている。
一方で、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉは、ヘリコバクター属に属する細菌で、強酸性の胃内においても生息し得る菌として同定された。この菌は、ヘリコバクター属に属するグラム陰性らせん菌であり、ヒトの胃潰瘍および十二指腸潰瘍等の原因の一つであることが確認されている（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ａｎｄ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　９６：６１５−６２５（１９８９））。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉはまた、１９９４年には、世界保健機構（ＷＨＯ）から胃ガンの危険因子としても承認されている。
そして臨床試験において、このヘリコバクター属に属するグラム陰性らせん菌を上部消化器組織より根絶すると潰瘍が治り、さらに潰瘍の再発率が低くなるものと示唆されている（Ｇｒａｈａｍ　ＤＹら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１６：７０５−７０８（１９９２）；Ｍａｒｓｈａｌｌ　ＢＪら、Ｌａｎｃｅｔ　２：１４３７−１４４２（１９８８）；木平（Ｋｉｈｉｒａ，Ｋ．）ら、臨床と微生物、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．３、３３５−３３９（１９９７）；佐藤（Ｓａｔｏｈ，Ｋ．）ら、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉの最新知見（日本消化器病学会編、中山書店）、２６５−２７３；瀧本（Ｔａｋｉｍｏｔｏ，Ｔ）ら、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉの最新知見（日本消化器病学会編、中山書店）、２８７−２９３）。そういった中、消化性潰瘍治療において、抗菌剤を使用をすることが開始され、現在では、その適応範囲は、消化性潰瘍のみならず、慢性胃炎、早期の胃ガン（例えば、胃ガンの処置において切除後に使用される）、消化不良を含む消化器の疾患または障害に拡大されている（木平（Ｋｉｈｉｒａ，Ｋ．）ら、臨床と微生物、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．３、３３５−３３９（１９９７））。
しかし、既存の抗菌剤を含むこれまでに使用される化合物は、単独では、効果が十分でないか、または全くなく、充分な除菌効果は得られない。実際、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、インビトロ試験で、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、ニトロイミダゾールなどの抗生物質に感受性があるが、インビボでの実験では，これらの抗生物質は、単独では除菌効果が得られない。Ｃｈｉｂａらの除菌についての合剤効果の報告によると、単剤での平均除去率は１８．６％、２剤で４８．５％、および３剤では８２％となっている（Ｃｈｉｂａ　Ｎら、Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ　８７：１７１６−１７２７（１９９２））。単剤で充分な除菌効果が得られないことの原因としては、経口投与された抗生物質の抗菌活性が胃酸により減弱され、消失すること、粘液層内に存在する菌体に対して有効な濃度の抗生物質が到達しないこと、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉが薬剤耐性を獲得することなどが考えられている（Ａｘｏｎ，ＡＴ、Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｌ　２９：１６−２３（１９９４））。
こういった理由から、消化性潰瘍治療では、現時点では単剤の抗生物質による除菌治療は行われていない。例えばビスマス製剤と２種の抗生物質（例：メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）／アモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）およびメトロニダゾール／テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ））による三剤併用療法が行われている（Ａｍ．　Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（１９９２））。またヘリコバクターピロリ除菌のガイドラインでは、プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）等）と抗生物質（例えば、アモキシリン等）の併用が第一選択であると提唱されている（ＮＩＨ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．　１９９４．　Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｉｎ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．　ＪＡＭＡ　２７２：６５−６９）。
（発明が解決しようとする課題）
上記のような併用療法では、悪心、下痢等の副作用の問題があり、またコンプライアンスの著しい低下を招く恐れもある。よって、単独でも十分に有効な新規抗ヘリコバクター剤の開発が求められている。また、従来の抗生物質を改良する方法で得られた新規の抗生物質は、耐性克服の面で問題が多い。このため、全く新しい系の抗菌剤の開発を行う必要が存在する。
発　明　の　要　旨
上記目的を達成するために、本発明は以下を提供する。
本発明は、以下の式
2002040479.tif 000003
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供することにより上記課題を解決した。
ここで、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択される。
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり得、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基であり得る。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して置換されたアルキルであり得、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノであり得、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択され得る。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノであり得る。
１つの実施形態において、本発明はまた、上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、抗ヘリコバクター医薬組成物を提供する。
本発明の組成物はまた、他の抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含み得る。本発明の化合物または組成物はまた、これらの薬剤の薬効を増強させる目的でも使用される。
本発明の組成物を用いて、種々の疾患を処置し得る。本発明の組成物は、好ましくは胃潰瘍、十二指腸潰瘍または胃炎を処置するのに有用であるが、他の疾患（例えば、胃ガン、消化不良などの他の消化器疾患）を処置することにおいても有用であり得る。
本発明の組成物が対象とする病原体としては、ヘリコバクターが挙げられる。ヘリコバクターの具体例は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉまたはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｌｉｓであり得る。
別の局面において、本発明は、ヘリコバクターに起因する疾患を処置、予防または再発を予防するための方法を提供する。該方法は、
ａ）　以下の式
2002040479.tif 000004
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含む処方物を、該疾患に罹患する被験体に投与する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり得、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基であり得る。
さらに好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して置換されたアルキルであり得、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノであり得、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり得る。
さらに好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択され得る。
さらに好ましい実施形態において、上記方法では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノであり得る。
別の実施形態において、前記処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。
他の実施形態において、前記処方物は、抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含み得る。より好ましくは、このさらなる薬剤は、少なくとも２種含まれ得る。
別の実施形態において、上記疾患は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎または胃癌であり得る。
別の実施形態において、前記ヘリコバクターは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉまたはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｌｉｓであり得る。
他の局面において、本発明は、ヘリコバクターに起因する疾患を処置、予防または再発を防止するための、本発明の化合物の使用を提供する。
発　明　の　詳　細　な　説　明
本明細書の全体にわたり、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、［ａｎ」、「ｔｈｅ」など、独語の場合の「ｅｉｎ」、「ｄｅｒ」、「ｄａｓ」、「ｄｉｅ」などおよびその変化形、仏語の場合の「ｕｎ」、「ｕｎｅ」、「ｄｅｓ」、「ｌｅ」、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる定義で用いられることが理解されるべきである。
「アルキル」とは、メタン、エタン、プロパンのような脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣｎＨ２ｎ＋１−で表される（ここで、ｎは正の整数である）。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において「置換されたアルキル」とは、以下に規定する置換基によってアルキルのＨが置換されたアルキルをいう。これらの具体例は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ４置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ９置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１１置換されたアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２置換されたアルキルであり得る。ここで、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルとは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖または分枝状のアルキルを意味し、メチル（ＣＨ３−）、エチル（Ｃ２Ｈ５−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−ヘキシル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−ヘプチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−オクチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−ノニル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−デシル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが例示される。また、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、そのうち１または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
「シクロアルキル」とは、環式構造を有するアルキルをいう。「置換されたシクロアルキル」とは、以下に規定する置換基によってシクロアルキルのＨが置換されたシクロアルキルをいう。具体例としては、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０置換されたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１１置換されたシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２置換されたシクロアルキルであり得る。例えば、シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが例示される。
「アルケニル」とは、エチレン、プロピレンのような、分子内に二重結合を一つ有する脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣｎＨ２ｎ−１−で表される（ここで、ｎは２以上の正の整数である）。「置換されたアルケニル」とは、以下に規定する置換基によってアルケニルのＨが置換されたアルケニルをいう。具体例としては、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１１アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０置換されたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１１置換されたアルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２置換されたアルケニルであり得る。ここで、例えばＣ２〜Ｃ１０アルキルとは、炭素原子を２〜１０個含む直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、ビニル（ＣＨ２＝ＣＨ−）、アリル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−）、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−などが例示される。また、例えば、Ｃ２〜Ｃ１０置換されたアルケニルとは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであって、そのうち１または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
「シクロアルケニル」とは、環式構造を有するアルケニルをいう。「置換されたシクロアルケニル」とは、以下に規定する置換基によってシクロアルケニルのＨが置換されたシクロアルケニルをいう。具体例としては、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ４置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ５置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ９置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０置換されたシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１１置換されたシクロアルケニルまたはＣ３〜Ｃ１２置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、好ましいシクロアルケニルとしては、１−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニルなどが例示される。
「アルキニル」とは、アセチレンのような、分子内に三重結合を一つ有する脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣｎＨ２ｎ−３−で表される（ここで、ｎは２以上の正の整数である）。「置換されたアルキニル」とは、以下に規定する置換基によってアルキニルのＨが置換されたアルキニルをいう。具体例としては、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１１アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ５置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ６置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ９置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０置換されたアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１１置換されたアルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２置換されたアルキニルであり得る。ここで、例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルとは、例えば炭素原子を２〜１０個含む直鎖または分枝状のアルキニルを意味し、エチニル（ＣＨ≡Ｃ−）、１−プロピニル（ＣＨ３Ｃ≡Ｃ−）などが例示される。また、例えば、Ｃ２〜Ｃ１０置換されたアルキニルとは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであって、そのうち１または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
「アルコキシ」とは、アルコール類のヒドロキシ基の水素原子が失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣｎＨ２ｎ＋１Ｏ−で表される（ここで、ｎは１以上の整数である）。「置換されたアルコキシ」とは、以下に規定する置換基によってアルコキシのＨが置換されたアルコキシをいう。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ９アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１１アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ９置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１１置換されたアルコキシまたはＣ１〜Ｃ１２置換されたアルコキシであり得る。ここで、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシとは、炭素原子を１〜１０個含む直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、エトキシ（Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｎ−プロポキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）などが例示される。
「炭素環基」とは、炭素のみを含む環状構造を含む基であって、前記の「シクロアルキル」、「置換されたシクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「置換されたシクロアルケニル」以外の基をいう。炭素環基は芳香族系または非芳香族系であり得、そして単環式または多環式であり得る。「置換された炭素環基」とは、以下に規定する置換基によって炭素環基のＨが置換された炭素環基をいう。具体例としては、Ｃ３〜Ｃ４炭素環基、Ｃ３〜Ｃ５炭素環基、Ｃ３〜Ｃ６炭素環基、Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、Ｃ３〜Ｃ９炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１１炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環基、Ｃ３〜Ｃ４置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ５置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ６置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ７置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ８置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ９置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１０置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１１置換された炭素環基またはＣ３〜Ｃ１２置換された炭素環基であり得る。炭素環基はまた、Ｃ４〜Ｃ７炭素環基またはＣ４〜Ｃ７置換された炭素環基であり得る。炭素環基としては、フェニル基、および以下、
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から水素原子が１個欠失したものが例示される。ここで、水素の欠失位置は、化学的に可能な任意の位置であり得、芳香環上であってもよく、非芳香環上であってもよい。
「ヘテロ環基」とは、炭素およびヘテロ原子をも含む環状構造を有する基をいう。ここで，ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、同一であっても異なっていてもよく、１つ含まれていても２以上含まれていてもよい。ヘテロ環基は、芳香族系または非芳香族系であり得、そして単環式または多環式であり得る。「置換されたヘテロ環基」とは、以下に規定する置換基によってヘテロ環基のＨが置換されたヘテロ環基をいう。具体例としては、Ｃ３〜Ｃ４炭素環基、Ｃ３〜Ｃ５炭素環基、Ｃ３〜Ｃ６炭素環基、Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、Ｃ３〜Ｃ９炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１１炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環基、Ｃ３〜Ｃ４置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ５置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ６置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ７置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ８置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ９置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１０置換された炭素環基、Ｃ３〜Ｃ１１置換された炭素環基またはＣ３〜Ｃ１２置換された炭素環基の１つ以上の炭素原子をヘテロ原子で置換したものであり得る。ヘテロ環基はまた、Ｃ４〜Ｃ７炭素環基またはＣ４〜Ｃ７置換された炭素環基の炭素原子を１つ以上ヘテロ原子で置換したものであり得る。ヘテロ環基としては、チエニル基、ピロリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基などが例示される。好ましいヘテロ環基としては以下、
2002040479.tif 000006
から水素原子が１個欠失したものが例示される。ここで、水素の欠失位置は、化学的に可能な任意の位置であり得、芳香環上であってもよく、非芳香環上であってもよい。
本明細書において、炭素環基またはヘテロ環基は、下記に定義されるように１価の置換基で置換され得ることに加えて、２価の置換基で置換され得る。そのような二価の置換は、オキソ置換（＝Ｏ）またはチオキソ置換（＝Ｓ）であり得る。
置換されたヘテロ環基は、例えば、
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であり得る。
「ハロゲン」とは、周期表１７族に属するフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）などの元素の１価の基をいう。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨで表される基をいう。「置換されたヒドロキシ」とは、ヒドロキシのＨが下記で定義される置換基で置換されているものをいう。
「チオール」とは、ヒドロキシ基の酸素原子を硫黄原子で置換した基（メルカプト基）であり、−ＳＨで表される。「置換されたチオール」とは、メルカプトのＨが下記で定義される置換基で置換されている基をいう。
「シアノ」とは、−ＣＮで表される基をいう。「ニトロ」とは、−ＮＯ２で表される基をいう。「アミノ」とは、−ＮＨ２で表される基をいう。「置換されたアミノ」とは、アミノのＨが以下で定義される置換基で置換されたものをいう。
「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨで表される基をいう。「置換されたカルボキシ」とは、カルボキシのＨが以下に定義される置換基で置換されたものをいう。
「チオカルボキシ」とは、カルボキシ基の酸素原子を硫黄原子で置換した基をいい、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨまたは−ＣＳＳＨで表され得る。「置換されたチオカルボキシ」とは、チオカルボキシのＨが以下に定義される置換基で置換されたものをいう。
「アシル」とは、カルボン酸からＯＨを除いてできる１価の基をいう。アシル基の代表例としては、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ−）などが挙げられる。「置換されたアシル」とは、アシルの水素を以下に定義される置換基で置換したものをいう。
「アミド」とは、アンモニアの水素を酸基（アシル基）で置換した基であり、好ましくは、−ＣＯＮＨ２で表される。「置換されたアミド」とは、アミドが置換されたものをいう。
「カルボニル」とは、アルデヒドおよびケトンの特性基である−（Ｃ＝Ｏ）−を含むものを総称したものをいう。「置換されたカルボニル」は、下記において選択される置換基で置換されているカルボニル基を意味する。
「チオカルボニル」とは、カルボニルにおける酸素原子を硫黄原子に置換した基であり、特性基−（Ｃ＝Ｓ）−を含む。チオカルボニルには、チオケトンおよびチオアルデヒドが含まれる。「置換されたチオカルボニル」とは、下記において選択される置換基で置換されたチオカルボニルを意味する。
「スルホニル」とは、特性基である−ＳＯ２−を含むものを総称したものをいう。「置換されたスルホニル」とは、下記において選択される置換基で置換されたスルホニルを意味する。
「スルフィニル」とは、特性基である−ＳＯ−を含むものを総称したものをいう。「置換されたスルフィニル」とは、下記において選択される置換基で置換されているスルフィニルを意味する。
「アルキルチオ」とは、アルキル基に硫黄原子が結合した基をいい、一般に−Ｓ−Ｒで表される（ここで、Ｒはアルキルから水素が１個欠失した基である）。
「アリールチオ」とは、アリール基に硫黄原子が結合した基をいい、一般に−Ｓ−Ｒで表される（ここで、Ｒはアリールから水素が１個欠失した基である）。
「アリール」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生ずる基をいい、本明細書において、炭素環基に包含される。
本明細書においては、特に言及がない限り、置換は、ある有機化合物または置換基中の１または２以上の水素原子を他の原子または原子団で置き換えることをいう。水素原子を１つ除去して１価の置換基に置換することも可能であり、そして水素原子を２つ除去して２価の置換基に置換することも可能である。本明細書における置換基は、好ましくは、以下のように定義される。
Ｒ１またはＲ２が置換されている場合、
Ｒ１は、Ｒ１Ａ−（Ｒ１Ｂ）ｎで表され、そしてＲ２は、Ｒ２Ａ−（Ｒ２Ｂ）ｎで表され、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、独立して、それぞれ、Ｒ１およびＲ２からｎ個の水素が脱離した（ｎ＋１）価の基であり；
Ｒ１ＢまたはＲ２Ｂは、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され得る。
Ｒ１ＢまたはＲ２Ｂが置換されている場合、
Ｒ１Ｂは、Ｒ１Ｃ−（Ｒ１Ｄ）ｎで表され、そしてＲ２Ｂは、Ｒ２Ｃ−（Ｒ２Ｄ）ｎで表され、ここで、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは、独立して、それぞれ、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂからｎ個の水素が脱離した（ｎ＋１）価の基であり；
Ｒ１ＤまたはＲ２Ｄは、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され得る。
Ｒ１ＤまたはＲ２Ｄが置換されている場合、
Ｒ１Ｄは、Ｒ１Ｅ−（Ｒ１Ｆ）ｎで表され、そしてＲ２Ｄは、Ｒ２Ｅ−（Ｒ２Ｆ）ｎで表され、ここで、Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅは、独立して、それぞれ、Ｒ１ＤおよびＲ２Ｄからｎ個の水素が脱離した（ｎ＋１）価の基であり；
Ｒ１ＦまたはＲ２Ｆは、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され得る。
ここで、Ｒ１ＦまたはＲ２Ｆが置換されている場合は、
Ｒ１Ｆは、Ｒ１Ｇ−（Ｒ１Ｈ）ｎで表され、そしてＲ２Ｆは、Ｒ２Ｇ−（Ｒ２Ｈ）ｎで表され、ここで、Ｒ１ＧおよびＲ２Ｇは、独立して、それぞれ、Ｒ１ＦおよびＲ２Ｆからｎ個の水素が脱離した（ｎ＋１）価の基であり；
Ｒ１ＨまたはＲ２Ｈは、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからなる群より選択され得る。
ここで、Ｒ１ＨまたはＲ２Ｈが置換されている場合は、Ｒ１ＦまたはＲ２Ｆについての置換と同様に置換され得、その後の置換基についても同様に置換され得る。
なお、いうまでもなく、上述した置換基の数ｎは、すべて同一ではなく、それぞれ独立して選択され得る。ｎが２以上の場合、（）ｎで示される各置換基は同一であってもよく、異なっていてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の好ましい置換基としては、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ベンジル、−ＯＣＯＣＨ３、または以下の基が挙げられる。
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Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、上記の任意の置換基であり得る。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ニトロ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アシル、置換されたアシルおよび置換されたスルホニルからなる群より選択され得る。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１またはＹ２が置換されている場合、置換基としては上記Ｒ１ＢまたはＲ２Ｂなどが例示される。より好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｓ（ｎ−プロピル）、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＰｈ、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＣＨ３、ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル基である）、
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からなる群より選択される基を有する。Ｘ１およびＸ２、またはＹ１およびＹ２はまた、一緒になって環を形成して、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成し得る。
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同時に以下の置換基であり得る。
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上記において、Ｚ１は水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、置換されたアシル、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アミド、置換されたアミドからなる群から選択される。
Ｚ２は水素、アルキル、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基からなる群から選択される。
ｎは１〜４の整数である。
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、置換されたアシル、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換されたカルボキシ、アミド、置換されたアミドからなる群から選択される。また、２つの置換基が一緒になってイミノ、置換されたイミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノを形成していてもよい。
ｍは１以上の整数である。
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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本発明の化合物のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の置換基であり得る。
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本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を組合せを用いて合成され得る。そのような方法としては、以下に示すような反応ルートが挙げられるがそれらに限定されない。
2002040479.tif 000021
なお、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、上記反応に準じて、化合物（Ｉ）の基本骨格を構築した後に、適宜当業者に周知な反応を利用して導入し得る。ここで、Ｒ１−ＮＨ２および／またはＲ２−ＮＨ２はＡｃＯＨ中の存在下または非存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）中で反応させることができる。また、Ｒ１−ＮＨ２および／またはＲ３−ＮＨ２の塩を原料として用いる場合には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの塩基を混在させて反応を行い得る。
本明細書において、「除菌」とは、一般に、ある組織もしくは器官、またはその一部領域からある細菌を減少させるか、または実質的に消失もしくは完全に消失させることをいう。「除菌活性」とは、その活性をいう。本明細書の１つの実施形態において、除菌または除菌活性は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属の細菌を除去することである。好ましくは、除菌または除菌活性は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉを除菌することである。除菌活性は、インビトロまたはインビボでのアッセイにより測定され得る。１つの実施形態において、除菌活性は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染マウスモデルを用いて、調査対象となる薬剤または候補化合物のようなサンプルを投与し、投与後に胃または十二指腸のような消化器における菌数を計数する方法を用いて評価し得る。除菌活性のアッセイの例示としては、本明細書において後述する実施例に記載される方法が挙げられる。
本発明の化合物は、単独で使用され得る。本発明の化合物はまた、他の医薬もしくは賦形剤とともに使用され得る。本発明の化合物と共に用いられ得る医薬としては、例えば、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意の医薬が使用可能である。具体的には、抗菌剤、粘膜防御因子増強剤、抗ガストリン剤、Ｈ２レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、ビスマス製剤および胃腸薬が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の化合物と併用される抗菌剤としては、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意の抗菌剤が使用可能である。具体的には、従来の天然もしくは合成の抗生物質（例えば、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、クロラムフェニコール、ポリペプチド系抗生物質、マクロライド系抗生物質、ポリエン系抗生物質など）、抗真菌剤、抗ウイルス剤、サルファ剤またはキノロン系抗菌剤などが挙げられるがそれらに限定されない。粘膜防御因子増強剤としては、従来の抗ヘリコバクター剤とともに用いられる任意の粘膜防御因子増強剤が使用可能である。具体的には、塩酸ベネキサート、プラウノトール、ソファルコンなどが挙げられるがそれらに限定されない。抗ガストリン剤としては、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意の抗ガストリン剤が使用可能である。具体的には、プログルミド、オキセサゼインなどが挙げられるがそれらに限定されない。抗Ｈ２レセプターアンタゴニストとしては、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意の抗Ｈ２レセプターアンタゴニストが使用可能である。具体的には、シメチジン、ファモチジン、ラニチジンなどが挙げられるがそれらに限定されない。プロトンポンプインヒビターとしては、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意のプロトンポンプインヒビターが使用可能である。具体的には、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントブラソール、パリプラゾール、レノミプラゾールが挙げられるがそれらに限定されない。ビスマス製剤としては、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意のビスマス製剤が使用可能である。具体的には、コロイダルビスマス、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマスなどが挙げられるがそれらに限定されない。胃腸薬としては、、従来の抗ヘリコバクター剤と共に用いられる任意の胃腸薬が使用可能である。具体的には、制酸、鎮痛、健胃などの効果を示す種々の薬剤が挙げられるがそれらに限定されない。
本発明の化合物は、ヘリコバクター属の細菌に特異的に作用することから、従来の抗生物質の投与の際に問題であった消化管内の良性細菌を殺傷することを低減または回避し得、その結果、良性細菌を殺傷することによる副作用を低減または回避し得る。
本発明の化合物または組成物は，ヘリコバクター属の細菌に特異的に作用することから、その成分単独でも抗ヘリコバクター剤として充分有効であり得る。単独で用いれば、従来の抗ヘリコバクター剤において併用されていた他の医薬品による副作用の心配がない。具体的には、用いられる抗菌剤として、ペニシリン系抗生物質，マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ニトロイミダゾール系およびキノロン系抗菌剤などを併用する際には、消化器内の良性細菌を殺傷することによる下痢などの副作用が報告されていたが、そのような副作用の心配がなくなる。これは、従来の抗生物質では達成されていない効果であり、本発明の格別の効果の１つである。
本発明の組成物は、ヘリコバクター属の細菌に関連する種々の疾患を処置し得る。本明細書において、「ヘリコバクターに起因する疾患」とは、ヘリコバクター属の細菌が直接または間接的に関与して引き起こす疾患または障害、あるいは医学的状態をいう。ヘリコバクターに起因する疾患の例としては、消化器疾患が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、ヘリコバクターに起因する疾患の例として胃潰瘍、十二指腸潰瘍または胃炎を処置するに有用であるが、ヘリコバクターに起因する疾患である他の疾患（例えば、胃ガン、消化不良などの他の消化器疾患）を処置することにおいても有用であり得る。
本発明の組成物が対象とする病原体としては、ヘリコバクター属の細菌が挙げられる。本発明の組成物が特に対象とするヘリコバクターは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉまたはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｌｉｓであり得る。
本明細書において用いられる「処方物」とは、薬物を用いて治療するために本発明の化合物を含有させることによって調製された物をいう。処方物は、治療、予防または再発防止の種々の状況において、医師などの医療従事者または製薬従事者が分量、形態などを変えて生産することができる。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、あるいはそれらを含む医薬組成物を、被験体に投与することによって、ヘリコバクターに起因する疾患を処置、治療、予防および／または再発を防止するための方法を提供する。ここで、その被験体は、ヘリコバクターに起因する疾患に罹患した患者または、その疾患に罹患すると疑われるかもしくはその疾患に罹患もしくは将来再発する可能性を有する被験体であり得る。
投与方法は、一般に、最新の日本薬局方、米国薬局方、または他の国における等価物を参酌して決定することができる。そのような投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路以下が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の化合物、組成物または処方物は、任意の簡便な経路によって投与され得（例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚（例えば、経口粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）内膜を介した吸収、そして他の生物学的に活性な薬剤とともに投与され得る。
経口投与製剤としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等の液体製剤等、種々の剤形が挙げられる。非経口投与製剤の場合は、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射などの注射用溶液または懸濁液として用いることが出来る。また、軟膏などの経皮投与用製剤、坐剤等の非経口製剤として用いることもできる。
本発明の化合物の投与量は、被験体の年齢、体重、症状または投与方法などにより異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり、経口投与の場合、０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、好ましくは、０．１ｍｇ〜１ｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇなどであり得る。非経口投与の場合、０．０１ｍｇ〜１ｇであり、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇなどであり得る。
以上のように、本発明について、その詳細を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な実施形態および実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は、例示される特定の実施形態または実施例には決して限定されないことが理解される。
実　施　例
（実施例１：化合物２の製造）
（Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ピリジル）ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸ジイミド（２）の合成）
ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸二無水物（１）１０．７３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液４０ｍｌに、２−アミノピリジン１１．２９ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）と、クロロトリメチルシラン２５．４ｍｌ（２００．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で６時間加熱した。室温まで放冷後、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、得られた固体（６．３６ｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えて洗浄した。この洗浄操作を４回繰り返した後、ＤＭＳＯ：水にて再結晶し化合物２（０．７８ｇ）を得た。
2002040479.tif 000022
物理的データは以下のとおりである。
融点（ｍｐ）＞３００℃　注記：２０００−５０４１−０２４−０１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，１．０，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０，２Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，２．０，２Ｈ），８．６８−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，４Ｈ）。
（実施例２：インビトロ試験）
まず、上記で合成した本発明の化合物（２）の活性をインビトロにおいて調べた。抗菌活性については、寒天平板希釈法を用いた。寒天平板希釈法は当該分野において周知の方法である。
具体的には、本発明の化合物を含む試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、滅菌蒸留水で２倍段階希釈により本発明の化合物を含む試験化合物の抗菌活性サンプルを調製した。培地には、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉおよびＨ．ｆｅｌｉｓに対する抗菌活性調査用には、７％ウマ血液を添加したＢＨＩ（Ｂｒａｉｎ　Ｈｅａｒｔ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ）寒天を用い、調製しておいた本発明の化合物を含む試験化合物の抗菌活性サンプル１ミリリットルの培地を９ミリリットルを加え、混和することにより抗菌活性測定用寒天平板を作製した。また、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓに対する抗菌活性調査用にはＭＨ（Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ）寒天培地を、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓに対する抗菌活性調査用には、１０％ウマ血清を添加したＭＨ寒天培地を用い、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、Ｈ．ｆｅｌｉｓのときと同様の方法で抗菌活性測定用寒天平板を作製した。供試した被験菌の内、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、Ｈ．ｆｅｌｉｓについては７％牛胎児血清添加ＢＨＩ液体培地９ミリリットルに、各々の冷凍保存菌液１ミリリットルを接種し、３７℃、１０％炭酸ガス培養器中で４８時間培養した。各々の培養菌液は同培地で１０６ＣＦＵ／ｍｌ（コロニー形成単位／ミリリットル）に調製し、調製した菌液５μｌを抗菌活性測定用寒天培地に接種し、３７℃，１０％炭酸ガス培養器中で４日間培養した。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅとＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓについてはＭＨ液体培地、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓについては１０％ウマ血清添加ＭＨ液体培地９ミリリットルに、各々の冷凍保存菌液１ミリリットルを接種し、３７℃で一夜培養した。各々の培養菌液は培養に用いたのと同じ培地で１０６ＣＦＵ／ｍｌに調製し、調製した菌液５マイクロリットルを各々の抗菌活性測定用寒天培地に接種し、３７℃で一夜培養した。
被験菌に対する抗菌活性（ＭＩＣ；Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，最小発育阻止濃度）は、接種した菌の発育が肉眼的に観察されなかった化合物の最高希釈濃度とした。
結果をＭＩＣ（最小阻止濃度）により示す。
2002040479.tif 000023
本実施例の結果、本発明の１つの化合物の抗菌スペクトルは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属菌に選択的であり、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対するＭＩＣは、０．１μｇ／ｍｌ〜０．３９μｇ／ｍｌであった。また、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾールなどの薬剤とは交叉性を示さない特徴を有していた。
次に、本発明の他の化合物についても、同様にＭＩＣを調べた。結果を次の表２にまとめる。なお、ここで使用した化合物の構造は以下のとおりである。
2002040479.tif 000024
2002040479.tif 000025
上記の表２のように、本発明の化合物は、いずれも、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対して有効であり、その他の細菌に対しては調べた濃度において効果を有しないことが明らかになった。従って、本発明の化合物は、一般に、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ選択的な抗菌剤であると考えられる。
（実施例３：本発明の化合物のインビボ試験）
次に、本発明に化合物がインビボにおいて除菌活性を有するか調べた。マウスに日本クレア（株）由来のＩＣＲ系５週齢を用いた。このマウスにＨ．ｐｙｌｏｒｉ　ＡＴＣＣ４３５０４株を感染させた（０日目とする）。マウスがＨ．ｐｙｌｏｒｉに感染したことを確認した後、２０日目〜２２日目にかけて１日２回（午前９時および午後５時）、以下の表３に示す投与量を各マウスに投与した。投与最終日の翌日の２３日目に、マウスを解剖して、胃内の菌数を測定した。菌数測定は、採取した胃にリン酸緩衝液を加え乳剤とし、この乳剤をＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属以外の菌の増殖を抑制する目的で各種薬剤を添加した７％ウマ血液添加寒天培地に接種し、３７℃、１０％炭酸ガス培養器で７日間培養し、菌の発育の有無で除菌活性を判定した。表３に試験条件およびその結果を示す。
2002040479.tif 000026
このインビボ実験の結果、本発明の化合物（化合物２）は、２０ｍｇ／ｋｇ投与において試験した全例（３／３）で除菌効果が認められた。他方、対象薬剤として用いたアモキシシリンおよびクラリスロマイシンは、４０ｍｇ／ｋｇ投与においても除菌効果は観察されなかった。
（実施例４：種々の合成実施例）
実施例１に記載の手法に従って、本発明の化合物をさらに合成した。合成した化合物のうちいくつかについて、融点および１Ｈ−ＮＭＲを測定した。ＮＭＲは、以下の条件を用いて行った：
１Ｈ−ＮＭＲ値は、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重クロロホルムＣＤＣｌ３）、重ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ−ｄ５）、重トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＤ）溶媒中テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値は、ｐｐｍで、結合定数（Ｊ）はＨｚで表記した。データ中、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｑｕｉｎｔは五重線、ｓｅｘｔは六重線、ｍは多重線、ｂｒは、幅広線を意味する。
ここで合成した化合物は、以下の一般式を有し、
2002040479.tif 000027
Ｒ１およびＲ２は、以下の表４に示されるとおりである。各化合物について、測定されたものについて、融点およびＮＭＲの結果を示す。
2002040479.tif 000028
2002040479.tif 000029
2002040479.tif 000030
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2002040479.tif 000040
（実施例５：さらなる化合物のインビトロ試験）
実施例４において製造した化合物のうちＲ１およびＲ２が同時に以下の置換基のものについてインビトロ試験を行った。
2002040479.tif 000041
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時に
2002040479.tif 000042
のいずれかであるか、または
2002040479.tif 000043
のいずれかである。）
試験化合物の抗菌活性は、９６穴マイクロプレートを用いた微量液体希釈法によって調べた。簡潔に説明すると、ジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合物の１ｍｇ／ｍｌを調製する。この試験化合物の１ｍｇ／ｍｌ溶液１００μｌを，前もってマイクロプレートに分注しておいた増殖用培地（β−シクロデキストリン；０．１％と牛胎児血清；５％を含むコロンビア液体培地）の１穴目の１００μｌに加え混和後，２穴目以降適時２倍段階希釈法により試験化合物の希釈混和液を調製する。この希釈混和液に１０６ＣＦＵ／ｍｌに調製したＨ．ｐｙｌｏｒｉ（ＡＴＣＣ４３６２９株）菌液１００ｕｌを加え混和後，３７℃，１０％炭酸ガス培養器中で４８時間培養した。
被検菌に対する抗菌活性（ＭＩＣ）は波長６６０ｎｍでの吸光度で判定した。つまり，抗菌活性試験用培地の吸光度を基準に，抗菌活性試験用培地の吸光度を超えなかった試験化合物の最高希釈濃度とした。
インビトロで活性を測定した結果を、以下の表にＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で表す。
表から明らかなように、Ｒ１およびＲ２がヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、アルキルまたは置換されたアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、すべて水素であり、特に、Ｒ１およびＲ２が独立して、ピリジル、置換されたピリジル、ピリミジル、置換されたピリミジル、ピラジル、置換されたピラジル、キノリル、置換されたキノリル、イソキノリルおよび置換されたイソキノリルであるときに、または独立して置換されたアルキルであり、該置換されたアルキルの置換基は、ピリジル、ヒドロキシ、置換されたカルボキシ、アルコキシまたは置換されたアミノであるときに、好ましいヘリコバクター殺菌活性を有することが実証された。この化合物は、毒性もなく、安全な医薬品として使用することができる。
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産業上の利用可能性
本発明によって、新規な構造の抗ヘリコバクター性の化合物が提供される。本発明は、単独の成分として本発明の化合物を含む抗ヘリコバクター剤を提供する。単独成分として使用し得ることにより、合剤での消化性潰瘍などの疾患処置における副作用を著しく減少させることができる。本発明の化合物または組成物は、ヘリコバクターを特異的に殺傷し、除菌し得、効果的に消化性疾患（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎を含む）を処置し得る。
【手続補正書】
【提出日】平成14年5月27日(2002.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
きと同様の方法で抗菌活性測定用寒天平板を作製した。供試した被験菌の内、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、Ｈ．ｆｅｌｉｓについては７％牛胎児血清添加ＢＨＩ液体培地９ミリリットルに、各々の冷凍保存菌液１ミリリットルを接種し、３７℃、１０％炭酸ガス培養器中で４８時間培養した。各々の培養菌液は同培地で１０６ＣＦＵ／ｍｌ（コロニー形成単位／ミリリットル）に調製し、調製した菌液５μｌを抗菌活性測定用寒天培地に接種し、３７℃，１０％炭酸ガス培養器中で４日間培養した。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅとＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓについてはＭＨ液体培地、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓについては１０％ウマ血清添加ＭＨ液体培地９ミリリットルに、各々の冷凍保存菌液１ミリリットルを接種し、３７℃で一夜培養した。各々の培養菌液は培養に用いたのと同じ培地で１０６ＣＦＵ／ｍｌに調製し、調製した菌液５マイクロリットルを各々の抗菌活性測定用寒天培地に接種し、３７℃で一夜培養した。
被験菌に対する抗菌活性（ＭＩＣ；Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，最小発育阻止濃度）は、接種した菌の発育が肉眼的に観察されなかった化合物の最高希釈濃度とした。
結果をＭＩＣ（最小発育阻止濃度）により示す。


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
2002040479.tif 000050
本実施例の結果、本発明の１つの化合物の抗菌スペクトルは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属菌に選択的であり、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対するＭＩＣは、０．１μｇ／ｍｌ〜０．３９μｇ／ｍｌであった。また、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾールなどの薬剤とは交叉性を示さない特徴を有していた。
次に、本発明の他の化合物についても、同様にＭＩＣを調べた。結果を次の表２にまとめる。なお、ここで使用した化合物の構造は以下のとおりである。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
2002040479.tif 000051
2002040479.tif 000052
上記の表２のように、本発明の化合物は、いずれも、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対して有効であり、その他の細菌に対しては調べた濃度において効果を有しないことが明らかになった。従って、本発明の化合物は、一般に、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ選択的な抗菌剤であると考えられる。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
（実施例３：本発明の化合物のインビボ試験）
次に、本発明に化合物がインビボにおいて除菌活性を有するか調べた。マウスに日本クレア（株）由来のＩＣＲ系５週齢を用いた。このマウスにＨ．ｐｙｌｏｒｉ　ＡＴＣＣ４３５０４株を感染させた（０日目とする）。マウスがＨ．ｐｙｌｏｒｉに感染したことを確認した後、２０日目〜２２日目にかけて１日２回（午前９時および午後５時）、以下の表３に示す投与量を各マウスに投与した。投与最終日の翌日の２３日目に、マウスを解剖して、胃内の菌数を測定した。菌数測定は、採取した胃にリン酸緩衝液を加え乳剤とし、この乳剤をＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属以外の菌の増殖を抑制する目的で各種薬剤を添加した７％ウマ血液添加寒天培地に接種し、３７℃、１０％炭酸ガス培養器で７日間培養し、菌の発育の有無で除菌活性を判定した。表３に試験条件およびその結果を示す。
2002040479.tif 000053
このインビボ実験の結果、本発明の化合物（化合物２）は、２０ｍｇ／ｋｇ投与において試験した全例（３／３）で除菌効果が認められた。他方、対象薬剤として用いたアモキシシリンおよびクラリスロマイシンは、４０ｍｇ／ｋｇ投与に




【国際調査報告】
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