(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0003847711.tif 000025
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す）、
0003847711.tif 000026
で表される基（式中、Ｒ５は前記と同義である）、ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）で置換されていてもよい
0003847711.tif 000027
（Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を（ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）、Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体（ただし、式
0003847711.tif 000028
で示される化合物を除く）又はその塩。
【請求項２】
メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−メチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩から選ばれる請求項１記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
0003847711.tif 000029
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す）、
0003847711.tif 000030
で表される基（式中、Ｒ５は前記と同義である）、ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）で置換されていてもよい
0003847711.tif 000031
（Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を（ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）、Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とするキマーゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項３に記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする医薬。
【請求項５】
請求項３に記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする心筋梗塞、経皮的冠状動脈形成術施行後の再狭窄及びバイパスグラフト施行後の内膜肥厚の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、特にキマーゼを選択的に阻害するＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又は薬剤学的に許容しうるその塩、及びそれらを有効成分とするキマーゼ阻害剤に関する。
それらの化合物は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有するため、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩと略す）産生又はエンドセリンＩ（以下、ＥＴ−１と略す）産生の異常亢進に起因する高血圧、心肥大、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、糖尿病性又は非糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症、経皮的冠状動脈形成術（以下、ＰＴＣＡと略す）施行後の再狭窄、バイパスグラフト施行後の内膜肥厚、虚血再灌流障害、慢性関節リウマチ、ケロイド、乾癬、アレルギー、炎症、喘息、アトピー性皮膚炎及び固形腫瘍の予防・治療剤として有用である。
背景技術
ＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１は、血圧上昇作用のほか、細胞増殖促進作用を有することから、高血圧、心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性及び非糖尿病性腎疾患、ＰＴＣＡ施行後の再狭窄等の疾患の原因物質又は危険因子と考えられている。  また、ＡｎｇＩＩはアンギオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す）によりアンギオテンシンＩ（以下、ＡｎｇＩと略す）から生成することが知られており、ＡＣＥ阻害剤は上記疾病の予防・治療剤として多数開発されている。
一方、ＥＴ−１はエンドセリン変換酵素（以下、ＥＣＥと略す）によりビッグエンドセリン（以下、ＢｉｇＥＴ−１と略す）から生成する２１アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド（以下、ＥＴ（１−２１）と略す）であることが知られているが、ＥＣＥ阻害剤及びＥＴ−１受容体拮抗剤は未だ医薬品として開発段階にある。
近年、ＡＣＥの他にもＡｎｇＩからＡｎｇＩＩを産生する酵素が発見され、キマーゼと名付けられた。浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを精製し、心臓や血管で産生されるＡｎｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼによるものであることを示した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５巻，２２３４８頁，１９９０年）。
また、ＡＣＥ阻害剤にＰＴＣＡ後の再狭窄に対する有効性が認められなかった事実［ＭＥＲＣＡＰＴＯＲ試験（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８６巻，１号，１００頁，１９９２年）及びＭＡＲＣＡＰＴＯＲ試験（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２７巻，１号，１頁，１９９６年）］及びイヌ頸静脈を用いたグラフト血管の内膜肥厚モデルに対しキマーゼ阻害剤が有効であったこと（宮崎、高井ら；Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．，４６７巻，１４１頁，２０００年）を考え合わせるとＡｎｇＩＩ産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、ＡＣＥよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であり、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
さらに、最近においてキマーゼはＢｉｇＥＴ−１を特異的に３１アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド（以下ＥＴ（１−３１）と略す）に分解することが明らかとなった。このＥＴ（１−３１）は、本来のＥＴ（１−２１）が作用する受容体に作用して、気管支収縮や血管収縮を起こすことが報告されている（木戸ら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９巻，１９８７頁，１９９７年）。なお、ヒト血中での濃度はＥＴ（１−３１）及びＥＴ（１−２１）共、ほぼ同程度の分布と活性を有し、心筋梗塞後ではＥＴ（１−３１）がＥＴ（１−２１）よりも増加し、発症２週間後まで維持されることが明らかとなり（玉置、西栖ら；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８２巻（ｓｕｐｐｌ  Ｉ），２６頁，２０００年）、キマーゼを阻害することの重要性、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
以上より、キマーゼは、生理活性ペプチドの産生・分解、細胞外マトリックスのリモデリング、サイトカインとのネットワーク、免疫等に関与し、代謝回転の修復に寄与するものと考えられる。これらのことから、キマーゼ阻害剤は心臓・循環器系疾患への応用が期待される。
また、ハムスタースポンジ皮下移植モデルに対し、ＡｎｇＩＩをスポンジ内投与し、７日目に摘出し、ヘモグロビン含量を測定した結果、血管新生が認められた（毛細血管が主）。感作動物に抗原であるオボアルブミン（１０μｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）をスポンジ投与するとコンパウンド４８／８０の場合と同様に血管新生が起こる。この血管新生もキモスタチンにより阻害された（村松ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５巻（８号），５５４５頁，２０００年）。
以上の結果から、抗原刺激による肥満細胞活性化も血管新生を引き起こし得ることを示しており、この過程にもキマーゼが関与すると考えられ、様々な炎症性アレルギー疾患におけるキマーゼの新たな役割を示唆している。このような観点から、キマーゼ阻害剤は固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、粥状動脈硬化に対する効果が期待される。
現在、キマーゼに対する阻害剤としては、特開平１０−７６６１号、特開平１１−４９７３９号、特開平１１−２４６４３７号、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号、ＷＯ９８／１８７９４号、ＷＯ９９／３２４５９号及びＷＯ００／０６５９４号にペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。一方、特開平１０−８７４９３号、特開平１０−２４５３８４号、特開平１２−９５７７０号、ＷＯ９６／０４２４８号、ＷＯ９７／１１９４１号、ＷＯ９９／０９９７７号、ＷＯ００／０３９９７号、ＷＯ００／１０９８２号及びＷＯ００／３２５８７に非ペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。
しかしながら、現在までに臨床的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、ＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩が、優れたヒトキマーゼ阻害活性と酵素選択性を有し、ラット血漿中でも安定なことを見出した。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
0003847711.tif 000002
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す）、
0003847711.tif 000003
で表される基（式中、Ｒ５は前記と同義である）、ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）で置換されていてもよい
0003847711.tif 000004
（Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を（ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）、Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩に関するものである。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、キマーゼ活性に基づくＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく極めて有用な化合物である。なお、式
0003847711.tif 000005
で示される化合物についても、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、キマーゼ活性に基づくＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつき、極めて有用であることを見出した。
発明の実施の形態
Ｘのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好ましい。Ｘの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｙの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の炭素数１〜４個のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセチル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の−ＣＯＮＨＲ４の場合、Ｒ４の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２が−ＣＯＮＨＲ４であり、Ｒ４が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５基である場合のＲ５の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２が
0003847711.tif 000006
で表される基であり、Ｒ５が低級アルキル基である場合は上記と同様である。
Ｒ１及びＲ２が、ＣＯ２Ｒ５で置換されていてもよい
0003847711.tif 000007
で表される単環複素環基である場合において、Ｒ５の低級アルキル基は上記と同様であり、で置換されていてもよい
0003847711.tif 000008
（Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表されるる単環複素環基は、例えば、
0003847711.tif 000009
が挙げられる。具体的には、
0003847711.tif 000010
が好ましく、またこれらの置換基はＲ２として置換されていることが好ましい。また、このとき、Ｒ１がメタンスルホニル基であり、Ｒ３が水素原子であることが、さらに好ましい。
Ｒ１及びＲ２のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のヒドロキシ低級アルキル基が挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましい。
Ｒ３の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
なお、具体的な化合物の例としては、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエート、ジメチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メトキシベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−ニトロベンゾエート、エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−メチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−��−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩が挙げられる。
上記の化合物の中でも、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−メチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩が好ましい。
次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩の製造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示すような反応式で説明される製造法によって製造することができる。
0003847711.tif 000011
すなわち、式中、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義）をジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）、クロロホルム、ピリジン等、又はそれらの混合溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）（式中、Ｘ及びＹは一般式（Ｉ）の化合物と同義）と反応させることにより製造することができる。
なお、Ｒ１及び／又はＲ２がエステル基を有する化合物である場合は、さらに、エステル基の還元によりヒドロキシメチル基に変換することにより目的化合物である一般式（Ｉ）に示す化合物を製造することができる。
また、Ｒ１及び／又はＲ２が−ＣＯＮＨＲ４であり、Ｒ４が低級アルコキシカルボニルメチル基の場合は、さらに、エステル加水分解した後、目的化合物である一般式（Ｉ）に示す化合物を製造することができ、塩形成を行うこともできる。
また、例えば、Ｒ２に前記単環複素環基、具体的には
0003847711.tif 000012
を導入する場合は、以下の反応工程を順次行うこともできる。
0003847711.tif 000013
Ｒ２がＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は低級アルキル基を示す）である化合物（ＩＶ）をエステル加水分解によりＲ２がＣＯ２Ｈである化合物（Ｖ）を得（工程Ｂ）、この化合物（Ｖ）とセリンエステル塩酸塩（ＶＩ）（式中Ｒ７は低級アルキル基を示す）をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤を用いて反応させ化合物（ＶＩＩ）を得た（工程Ｃ）後、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３３巻，９０７頁，１９９２年，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８巻，４４９４頁，１９９３年，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５２巻，１１６５頁，２０００年）に従い化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）を得る（工程Ｄ，Ｅ）ことにより製造することができる。
さらに、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）は、必要に応じてエステル加水分解を行う。このようにして、目的化合物である一般式（Ｉｃ）に示す化合物を製造することができる。さらに、塩形成を行うこともできる。
このようにして生成された一般式（Ｉ）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の塩も含有する。一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、医薬の使用を考えると薬剤学的に許容しうる塩が好ましい。
塩の具体例としては、常法により薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学上許容し得る塩はキマーゼ阻害剤として有用である。
一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物が含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明は、上記一般式（Ｉ）により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有する医薬も包含する。その医薬はキマーゼ活性阻害剤も含む。
医薬としては、アンギオテンシンＩＩまたはエンドセリンＩの産生の異常亢進に起因する疾患の診断、予防及び／又は治療のために有効なものである。
上記の疾患としては、循環器系疾患、炎症性アレルギー疾患が挙げられる。
具体的には、高血圧、心肥大、心不全、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性あるいは非糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症、虚血再灌流障害、経皮的冠状動脈形成術施行後の再狭窄、バイパスグラフト施行後の内膜肥厚、慢性関節リュウマチ、ケロイド、乾癬、アレルギー、炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、又は固形腫瘍が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩は、経口又は非経口的（例えば、静脈もしくは筋肉内に注射）に投与することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。
この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。
本発明の化合物の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量は約１〜１，０００ｍｇが適切であり、約１０〜３００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明について、参考例及び実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［実施例１］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート９８５ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ３ｍＬの混合溶媒に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１７０ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１．２８ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５０ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物９１１ｍｇを得た。
融点：１７９−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２１７，１７２０，１６０８，１５０４，１４４２，１３９２，１３０８，１１６５，１１１９ｃｍ−１．
［実施例２］エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
実施例１と同様にしてエチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート５５９ｍｇから無色粉末として標題化合物５２９ｍｇを得た。
融点：１６７−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２２４，２９８５，１７１６，１６０８，１５００，１３５８，１３００，１１４２ｃｍ−１．
［実施例３］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
実施例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート１２８ｍｇから無色粉末として標題化合物１４８ｍｇを得た。
融点：２３６−２３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），７．５５−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４６７，２９７４，２３２７，１７０５，１６６２，１５９７，１４７７，１３９６，１２９６，１１３０，１０９９ｃｍ−１．
［実施例４］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート
実施例１と同様にしてメチル  ４−アミノ−３−エタンスルホニルベンゾエート７６ｍｇから無色粉末として標題化合物８０ｍｇを得た。
融点：１７２−１７３℃
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４８２，３２１７，２９３１，１７０９，１５９７，１４８１，１４３９，１２８４，１１２６ｃｍ−１．
［実施例５］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエート１３５ｍｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌後、５時間加熱還流した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）、水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン５０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製し、無色粉末として標題化合物１０２ｍｇを得た。
融点：２０５−２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２５９，１７２８，１６０４，１５５４，１５０４，１４３９，１３８５，１３５４，１３００，１２５７，１１５７，１０９２ｃｍ−１．
［実施例６］ジメチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノイソフタレート
ジメチル  ４−アミノイソフタレート１１５ｍｇをＴＨＦ８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した後、同温にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（油状、６０％）２６ｍｇを加え、６時間加熱還流した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物６２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４０，３１４０，２９５４，１７２４，１６９３，１６０８，１５００，１４３９，１３３１，１２４６，１１６５，１１１９ｃｍ−１．
［実施例７］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メトキシベンゾエート
メチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート１２０ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１５０ｍｇをピリジン４ｍＬに溶解し、室温で１４時間攪拌した。原料消失を確認後、０℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２４８，２９５１，１７１６，１６０１，１５１２，１４３９，１３５０，１２８４，１２４２，１１６１，１１１５ｃｍ−１．
［実施例８］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−ニトロベンゾエート
実施例６と同様にしてメチル  ４−アミノ−３−ニトロベンゾエート１２２ｍｇから黄色粉末として標題化合物１４６ｍｇを得た。
融点：１６４−１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２，４７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４２，３２３７，３０６０，２９４９，１７３２，１６２１，１５３５，１５０７，１４４０，１３５６，１２９７，１１６４，１１０６ｃｍ−１．
［実施例９］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタンスルホニルフェニル）アミド
実施例６と同様にして２，４−ジメタンスルホニルアニリン２００ｍｇから無色粉末として標題化合物３６８ｍｇを得た。
融点：１７６−１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２，６５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３６，３０２０，１５９３，１４８９，１３９２，１３５４，１３０４，１１５７ｃｍ−１．
［実施例１０］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−ニトロフェニル）アミド
実施例６と同様にして４−アセチル−２−ニトロアニリン９６ｍｇから無色粉末として標題化合物５９ｍｇを得た。
融点：１３０−１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３７４５，３４７９，３３６３，３２６２，３０８９，２９２７，２８５８，１６８９，１６２０，１５３１，１４１９，１３５４，１１１５，１０８０ｃｍ−１．
［実施例１１］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
４−アミノ−３−メタンスルホニルアセトフェノン２４１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に溶解し、−７８℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１３６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、−７８℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン３５０ｍｇを加え、徐々に昇温し、−１０℃にて１時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物４２７ｍｇを得た。
融点：２０７−２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４５６，３２３６，３０８６，３００５，２９２４，２８５４，１６７０，１５９３，１４８９，１３８９，１３５４，１３０８，１２６１，１１６５，１１３０，１０５３ｃｍ−１．
［実施例１２］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
実施例１１と同様にして４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾフェノン９４ｍｇから無色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。
融点：１４４−１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４５６，３２４８，３００１，２９２７，２８５８，２２５６，１７０９，１６５５，１５９７，１４９６，１４５０，１３８９，１３５０，１３０８，１１６１，１１３０，１０８４ｃｍ−１．
［実施例１３］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
実施例１の化合物３０５ｍｇをトルエン１０ｍＬ溶媒に溶解し、−７８℃に冷却後、１．０１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液２．２ｍＬを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃まで徐々に昇温し１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウム，カリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２３０ｍｇを得た。
融点：１８３−１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３５６３，３２３６，１６１２，１５００，１３９２，１２７７，１１４２ｃｍ−１．
［実施例１４］エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）ベンゾエート
４−アミノ安息香酸エチルエステル６０ｍｇをピリジン３ｍＬに溶解し、０℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１２３ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。原料消失を確認後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物８０ｍｇを得た。
融点：２２４−２２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２１３，１６９６，１６０８，１５１１，１３４７，１２８８，１１５９ｃｍ−１．
［実施例１５］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド
実施例１４と同様にして４−ベンゾイルアニリン１２６ｍｇから無色粉末として標題化合物１８７ｍｇを得た。
融点：１９８−２００℃
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５６（３Ｈ，ｓ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ）７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２１３，２９２７，１７２４，１６３９，１５８９，１５０８，１４５０，１４０８，１２８８，１２３４，１１４９ｃｍ−１．
［実施例１６］５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド
実施例１４と同様にして２−メタンスルホニルアニリン１００ｍｇから無色粉末として標題化合物５２ｍｇを得た。
融点：１９１−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６８（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４６７，３３７１，３２２８，３０１６，２９２７，２８５８，１７１２，１６２４，１５６６，１４８５，１４０８，１２８８，１１３４，１０２６ｃｍ−１．
［実施例１７］メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。同温にて４０分間撹拌後、０℃にて５−フルオロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶（酢酸エチル／エーテル）にて精製し、無色粉末として標題化合物２４．８ｇを得た。
融点：２０２−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７，８．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３１８２，１７２４，１６０４，１５０４，１４４２，１３９６，１３４６，１３０３，１１５７ｃｍ−１．
［実施例１８］メチル  ４−（５−メチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート１８３ｍｇをＴＨＦ８．０ｍＬに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）９６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−メチル−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２５０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１〜１／１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１８１ｍｇを得た。
融点：１７９−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４６０，３１７８，３０１６，２９２７，２８６１，１７２４，１６０４，１５００，１４３９，１３９６，１３００，１１３０，１０６１ｃｍ−１．
［実施例１９］５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
（４−アミノ−３−メタンスルホニル）アセトフェノン６．３０ｇをＴＨＦ１６８ｍＬ及びＤＭＦ４２ｍＬの混合溶媒に溶解し、−４０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）４．７０ｇを加えた。同温にて１０分間撹拌後、同温にて５−フルオロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８．６０ｇを加え、同温にて４時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸にてｐＨ１とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、無色粉末として標題化合物１０．９ｇを得た。
融点：１７４−１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８，８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２４３，３０９２，３００６，２９２５，１６７２，１５９９，１４４３，１３９２，１２６２，１１３０，１０５６，１０２９ｃｍ−１．
［実施例２０］メチル  ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
５％パラジウム／炭素６４０ｍｇをメタノール３０ｍＬ及びジオキサン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素雰囲気下１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にてメチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート３３０ｍｇを加え、水素雰囲気下５気圧にて３日間撹拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製し、無色粉末として標題化合物７０ｍｇを得た。
融点：１７０−１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．７Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２０９，１７２０，１６０４，１５００，１４４２，１３９２，１３５０，１３０８，１１６５，１１２２ｃｍ−１．
［実施例２１］（２Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル
メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート２４．８ｇを加水分解して得られた［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸１４．３ｇをクロロホルム４５０ｍＬに溶解し、室温にてＬ−セリンメチルエステル塩酸塩７．５４ｇ及びＥＤＣ塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃にてトリエチルアミン６．８０ｍＬを加えた。同温にて２時間撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７１（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，５．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４０１，１７３５，１６５５，１６０６，１５１０，１４９１，１４４０，１３５３，１３０８，１１６４，１１３６ｃｍ−１．
［実施例２２］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル１２．９ｇをＴＨＦ１８０ｍＬに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８巻，４４９４頁，１９９３年）６．８０ｇを加え、６０℃にて２時間撹拌した。原料消失を確認後、溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物９．９２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，９．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２２６，１７３７，１６４７，１６０８，１４９８，１４４１，１３９５，１３５５，１３０８，１２４８，１２１１，１１６４ｃｍ−１．
［実施例２３］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．１０ｇをジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、−２０℃にてブロモトリクロロメタン４９８ｍｇを加えた。さらに同温にてＤＢＵ７００ｍｇを滴下し、同温にて５分間攪拌後、０℃まで昇温し３．５時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物５９７ｍｇを得た。
融点：２９０−２９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７，８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２４３，１７２０，１６１８，１５９０，１５１８，１４８５，１４４０，１３５５，１３２０，１３０３，１２５９，１１６２，１１３６ｃｍ−１．
［実施例２４］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル７．８５ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解し、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬ及び水１５ｍＬを加え、１５分間撹拌した。析出した結晶を水９０ｍＬを加えることにより溶解し、同温にて１７時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４５ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗し、得られた粗結晶にＤＭＦ１００ｍＬを加え加熱還流した。熱時ろ過した後、エタノール７０ｍＬを加え再結晶した。得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互に数回洗浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉末として標題化合物５．７８ｇを得た。
融点：２８９−２９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５５（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７，９．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３２，１７１７，１６９０，１６１６，１４８７，１４４０，１３５５，１３１３，１１６１，１１４０ｃｍ−１．
［実施例２５］２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
二臭化銅４９５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてヘキサメチルテトラミン３１０ｍｇを加えた。０℃にてＤＢＵ３３７ｍｇを滴下し、同温にて５分間撹拌後、０℃にて２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加え、室温にて３時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び２５％アンモニア水溶液の１：１混合液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１１０ｍｇを得た。
融点：２３７−２３９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３１，１７４４，１４８６，１３１７，１１３６ｃｍ−１．
［実施例２６］２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
実施例２４と同様の方法にて２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル７０ｍｇから無色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。
融点：２９６−２９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍｓｘ（ＫＢｒ）：３２２１，２９２４，１７０１，１４８５，１３１１，１１５３ｃｍ−１．
［実施例２７］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩
２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド７７ｍｇを加えた。室温にて８時間撹拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した後、エーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物３００ｍｇを得た。
融点：３４１−３４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８，９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４９０，１６０９，１５７０，１５２３，１４７０，１４４１，１４００，１３０２，１２８０，１１１９ｃｍ−１．
以下、実施例１と同様にして実施例２８〜４９の化合物を合成した。
0003847711.tif 000014
0003847711.tif 000015
［実施例５０］２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メトキシベンゾイルアミノ］酢酸
実施例２６の化合物１０４ｍｇをエタノール２５ｍＬに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加えた後、同温にて１５時間攪拌した。原料消失を確認後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡黄色粉体として標題化合物９７ｍｇを得た。
融点：２８２−２８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３３９４，２９７４，１６０４，１５５４，１４９３，１４１２，１２８４，１２３０，１１３０ｃｍ−１．
［実施例５１］メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩
実施例１の化合物１１５ｍｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍｇを加えた。同温にて１．５時間撹拌後、溶媒留去し、得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題化合物６１ｍｇを得た。
融点：＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４８，１７０５，１５９７，１４８１，１４４２，１２９２，１１３４，１１０３ｃｍ−１．
実施例４３、４４及び４６の化合物をエステル加水分解した後、実施例５１と同様の条件でナトリウム塩とし、それぞれ実施例５２、５３及び５４の化合物を合成した。
0003847711.tif 000016
以下に、各実施例の機器データを示す。
0003847711.tif 000017
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次に、本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、キマーゼ阻害活性及びラット血漿中での安定性について試験した。
［試験例１］サルキマーゼ阻害活性の測定
キマーゼは、種により基質選択性に差があることが知られている。サルキマーゼは、ヒトキマーゼと比較して一次構造、酵素学的性質ともに極めて類似していることが報告されている（宮崎ら；血管，２０巻，２０７頁，１９９７年）。
そこで、浦田らのヒト心臓キマーゼ精製法（文献既述）に準じてアカゲザル心臓よりキマーゼを精製し、これを実験に用いた。
本発明の化合物のキマーゼに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害活性は下記の方法により求めた。
キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にした。すなわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕとｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定量することにより測定した。
各化合物の阻害効果は次のようにして測定した。まず各被検化合物３．６μｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及び０．５Ｍ塩化カリウムを含む２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈して３．６×１０−６Ｍ溶液とし、さらに緩衝液で順次希釈して、３．６×１０−６Ｍから３．６×１０−９Ｍまでの被検試料溶液を調製した。各濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶液５０μＬを加え、３７℃で１０分間プレインキュベーションした後、０．１ｍＭ  ＡｎｇＩ溶液５０μＬを加えて反応を開始した。
ＡｎｇＩはヒトアンギオテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用いる酵素（キマーゼ）溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するように調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後トリクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止した。その後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して得た上清１ｍＬに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬ及びメタノール１ｍＬを加えた。ここに１ｍＬ中にＮ−アセチル−Ｌ−システイン１．２ｍｇ及びＯＰＴ１ｍｇを含むメタノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応を開始し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長３０４ｎｍ、蛍光波長５０２ｎｍの蛍光強度を測定した。
測定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とした。
なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添加時の活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で除した百分率として求め、各阻害率から５０％阻害濃度（以下、ＩＣ５０値という）を算出した。
［試験例２］カテプシンＧ阻害活性及びキモトリプシン阻害活性の測定
カテプシンＧ及びキモトリプシンの各活性は、発色性合成基質を用い、遊離ｐ−ニトロアニリドの量として分光光度計により定量することで測定した。ウシ膵臓由来キモトリプシンＴｙｐｅＩ−ＳはＳＩＧＭＡより購入した。カテプシンＧはＥｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．のヒト膿性痰由来のものを使用した。合成基質はＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮＡ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。各酵素に対する化合物の阻害効果は下記の方法により求めた。
各被検化合物５μｍｏｌを試験管に秤量しＤＭＳＯ２ｍＬに溶解した。このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及び０．５Ｍ塩化カリウムを含む２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で１０００倍希釈して３．６×１０−６Ｍ溶液とし、さらに順次希釈して、３．６×１０−６Ｍから３．６×１０−９Ｍまでの各濃度の被検試料溶液を調製した。各被検試料溶液又は緩衝液２００μＬに対し酵素溶液（キモトリプシン４０μｇ／ｍＬ、カテプシンＧ  ８ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）１００μＬを加え、３７℃，１０分間プレインキュベートした後、１ｍＭ基質溶液２００μＬを加え３７℃の温度下で酵素反応を開始した。酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲検とし、インキュベーション時間はキモトリプシン、カテプシンＧについてそれぞれ３０分間、６０分間とした。インキュベーション後５０％酢酸３００μＬを加えて反応を停止し、４０５ｎｍの吸光度を測定した。測定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検の平均値を差引いた吸光度を各酵素の活性とした。
なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行ったものをコントロールとし、各酵素活性の阻害率はコントロールの酵素活性から被検試料添加時の活性を減じた差をコントロールの酵素活性で除した百分率として求め、各阻害率からＩＣ５０値を算出した。
代表的な化合物についてのサルキマーゼ阻害活性並びにカテプシンＧ阻害活性及びキモトリプシン阻害活性のＩＣ５０値を表３に示す。
0003847711.tif 000023
［試験例３］ラット血漿中における安定性
本発明の化合物のラット血漿中における安定性について試験した。
雄性ＳＤラット（７週齢）を、一晩の絶食条件下にエーテル麻酔を施し腹部を切開後、ヘパリン加ディスポーザブルプラスチック注射筒を用いて腹部大動脈より血液を採取した。血液を冷却下で遠心分離し、上清の血漿を採取した。採取した血漿は−３０℃凍結下で保存し、使用時に融解し用いた。被検化合物をＤＭＳＯに溶解した後、血漿２００μＬに１０μｇ／ｍＬとなるよう添加し、３７℃でインキュベートした。６０分後０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２００μＬを加えて酸性とした後、酢酸エチル２ｍＬで２回抽出を行い、得られた有機層を窒素気流下に乾固した残渣をアセトニトリル２００μＬに溶解し試料溶液とした。一方、被検化合物を１％ＤＭＳＯ−アセトニトリル中に１０μｇ／ｍＬとなるよう溶解し、対照溶液とした。試料溶液と対照溶液を高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣと略す）により、試験を行った。残存率（％）は、試料溶液のピーク面積を対照溶液のピーク面積で除した百分率として求めた。
ＨＰＬＣ条件
カラム  ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８（内径３．９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
移動相Ａ：アセトニトリル：水（１０：９０）
移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール（５０：５０）
溶出液  ：移動相Ａ−移動相Ｂ（１００：０→０：１００、直線濃度勾配、５０分間）
流速    ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量  ：５０μＬ
代表的な化合物についてのラット血漿中の残存率を表４に示す。
0003847711.tif 000024
産業上の利用可能性
本発明は新規なＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩を提供でき、そのＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有し、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンＩＩ又はエンドセリンＩ産生の異常亢進に起因する疾患、例えば心臓・循環器系疾患、特に心筋梗塞、ＰＴＣＡ施行後の再狭窄及びバイパスグラフト後の内膜肥厚の予防・治療剤として有用である。