(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003855026.tif 000010
で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般式
ＨＮ（Ｒ1 ）Ｒ2 
で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる一般式
【化２】
0003855026.tif 000011
で表されるアミド誘導体の製造方法（式中、Ａは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は水酸基、芳香族炭化水素基で置換されたアルコキシ基、芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジエチルカルバモイルオキシ基で置換されていてもよく、Ｒ1 は水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基若しくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ1 とＲ2とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の環状アミノ基を形成することができ、該４〜７員の環状アミノ基は芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換基されていてもよく、Ｒ3 及びＲ4は水素原子、フェニル基若しくはアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、さらにＲ3 及びＲ4 とは結合している炭素原子と一体となり４〜７員の環状アルキル基を形成することができ、該環状アルキル基は、無置換、又はフェニル基若しくはアルコキシ基で置換されていてもよい。）。
【請求項２】
Ａで表わされる芳香族炭化水素基がフェニル基又はナフチル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ3 及びＲ4 で表されるアルキル基が炭素数１〜６のアルキル基である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【化３】
0003855026.tif 000002
（式中、Ａは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は水酸基、芳香族炭化水素基で置換されたアルコキシ基、芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジエチルカルバモイルオキシ基で置換されていてもよく、Ｒ1 は水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基若しくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ1 とＲ2とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の環状アミノ基を形成することができ、該４〜７員の環状アミノ基は芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換基されていてもよい。）で表されるアミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オルト位に水酸基の置換した芳香族アミド化合物は、医薬品、農薬又はその原料として用いられている。従来、これら芳香族アミド化合物の製造法として、対応するオルトヒドロキシ芳香族カルボン酸化合物の水酸基を保護した後、酸ハライド、活性エステル或いは混合酸無水物を経由し、アミン化合物と反応させて、最終的に脱保護する方法が広く用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような製造法においては、煩雑な操作を必要とし工程数が長く、且つ不安定な中間体を経由するため副生物が多い等工業的な製造法としては、満足できるものではなく、新たな収率の高い簡便な製造法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究した結果、一般式
【化４】
0003855026.tif 000003
（式中、Ａは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は水酸基、芳香族炭化水素基で置換されたアルコキシ基、芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジエチルカルバモイルオキシ基で置換されていてもよく、Ｒ3 及びＲ4は水素原子、フェニル基若しくはアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、さらにＲ3 及びＲ4 とは結合している炭素原子と一体となり４〜７員の環状アルキル基を形成することができ、該環状アルキル基は、無置換、又はフェニル基若しくはアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般式
ＨＮ（Ｒ1 ）Ｒ2        （III）
（式中、Ｒ1 は水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基若しくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ1 とＲ2とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の環状アミノ基を形成することができ、該４〜７員の環状アミノ基は芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換基されていてもよい。）で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造方法を見い出し本発明を完成した。この方法は、保護した水酸基の脱保護反応を必要としない新規アミド誘導体の製造方法である。
【０００５】
本発明は、前記一般式（II）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（III)で表されるアミン誘導体とを溶媒中で反応させて、前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するものである。
この反応に用いる前記一般式（II）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、例えば一般式
【化５】
0003855026.tif 000004
（式中、Ａは前記と同じである。）で表されるカルボン酸化合物と一般式
Ｒ3 ＣＯＲ4         （Ｖ）
（式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じである。）で表されるカルボニル化合物とをアシル化剤及び酸の存在下反応させることにより製造することができる化合物である。
【０００６】
本反応に用いる前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化合物において、Ａとしては、例えばベンゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素基、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族複素環基を挙げることができる。さらにこの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基には置換基を有していてもよく、例えば水酸基、置換又は無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイルオキシ基等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。また、このアルコキシ基への置換基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等を挙げることができる。またアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。さらに置換カルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。
【０００７】
本反応に用いる前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化合物は、サリチル酸化合物、オルト位に水酸基の置換したナフトエ酸化合物等を原料として当業者には周知の方法を組み合わせることにより容易に製造することができる化合物である。この化合物としては、例えばサリチル酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、４−アセトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−アセトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−ナフトエ酸、３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，８−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−３−フランカルボン酸、２−ヒドロキシ−３−チオフェンカルボン酸、２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸等を挙げることができる。
【０００８】
また前記一般式（Ｖ）で表されるカルボニル化合物は、Ｒ3 及びＲ4 が水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、Ｒ3 とＲ4 とは結合している炭素原子と一体となり４〜７員環の置換又は無置換の環状アルキル基を形成することができる。このアルキル基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。このアルキル基には置換基を有していてもよく、例えばフェニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等を挙げることができる。さらに芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、前記Ａと同じ基を挙げることができる。また、Ｒ3 とＲ4 とは結合している炭素原子と一体となり、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の４〜７員の環状のアルキル基を形成し、さらに前記アルキル基への置換基と同じ置換基を有することもできる。
【０００９】
反応に用いる前記一般式（Ｖ）で表されるカルボニル化合物としては、工業的にも入手容易な化合物であり、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、３−メチル−２−ブタノン、４−メチル−３−ペンタノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、プロピオフェノン、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等を挙げることができる。
【００１０】
前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化合物と前記一般式（Ｖ）で表されるカルボニル化合物との反応に用いるアシル化剤としては、例えば無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水フェニル酢酸、無水イソ酪酸、無水イソ吉草酸、無水トリメチル酢酸、無水安息香酸等の酸無水物、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド等のハロゲン化アシル化合物、プロペニルアセテート、プロペニルプロピオネート、プロペニルピバロエート、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルピバロエート等のカルボン酸エステル化合物等を用いることができる。反応に用いるアシル化剤は、前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化合物１モルに対して２〜４当量用いることが好ましい。さらに酸としては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いることができる。この酸は反応溶液中に触媒量添加して行うことができるが、前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化合物１モルに対して２〜４当量用いることが好ましい。反応を行うに当たっては前記原料を溶媒を用いずに混合して反応を行うことができる。溶媒中で行う場合には不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混合して用いることができる。反応は−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率良く行うには０℃〜５０℃で行うことが好ましい
。
【００１１】
一方、本発明に用いる前記一般式（III)で表されるアミン誘導体は、Ｒ1 が水素原子又は置換若しくは無置換のアルキル基である。このアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。さらにアルキル基への置換基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基、置換又は無置換のアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基等を挙げることができる。又、Ｒ2 は置換又は無置換のアルキル基であり、前記Ｒ1 と同じ置換又は無置換のアルキル基を挙げることができる。さらにＲ1 とＲ2 とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形成することができる。この環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、１−パーヒドロアゼピニル基等を挙げることができる。さらにこの環状アミノ基への置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基には置換基を有していてもよく、例えばフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基を挙げることができる。
【００１２】
この前記一般式（III)で表されるアミン誘導体としては、工業的にも入手が容易な化合物であり、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、２−フェニルエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロアゼピン等を挙げることができる。また、本発明により抗アレルギー剤を製造するには、前記一般式（III)で表されるアミン誘導体として、例えば特開平４−３６４１５６号に記載の方法により製造される例えば２−〔４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ〕エチルアミン、２−〔４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチルアミン等を挙げることができる。
【００１３】
本発明の前記一般式（II）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（III)で表されるアミン誘導体との反応は、両者を溶媒中で混合することにより行うことができる。反応を行うにあたっては不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばアセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等を単独又は混合して用いることができる。
【００１４】
反応は、通常−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率よく反応を行うには０℃〜１００℃で行うことが好ましい。尚本反応を行うには無水条件下でかつ不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下で反応を行うことが目的物を収率よく得るためには好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明する。
参考例１
２，２−ジメチル−ベンゾ〔ｄ〕−１，３−ジオキサン−４−オン
【００１６】
【化６】
0003855026.tif 000005
【００１７】
窒素気流下サリチル酸５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸４．４ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）及びアセトン１１．６ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下触媒量の硫酸を加え、０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、反応液に５％炭酸カリウム水溶液を加え１０分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２，２−ジメチル−ベンゾ〔ｄ〕−１，３−ジオキサン−４−オン３．６７ｇ（収率５７％）を得た。
【００１８】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７００
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７６（６Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００１９】
実施例１
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【００２０】
【化７】
0003855026.tif 000006
【００２１】
窒素気流下、２，２−ジメチル−ベンゾ〔ｄ〕−１，３−ジオキサン−４−オン５００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液に２−フェニルエチルアミン４２０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え７時間加熱環流した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド３８８ｍｇ（収率５７％）を得た。
【００２２】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：３３８０．１６４０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），７．２３−７．４２（６Ｈ，ｍ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）
【００２３】
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ+ ），１２１
融点（℃）：９３−９４
【００２４】
参考例２
２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン
【００２５】
【化８】
0003855026.tif 000007
【００２６】
窒素気流下、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、アセトン１．５ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）及び無水トリメチル酢酸１．５５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷下触媒量の硫酸を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応終了後、反応液に５％炭酸カリウム水溶液を加え１０分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン０．９０ｇ（収率７５％）を得た。
【００２７】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７０８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７７（６Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ+ ），１８６，１５８，１０２
融点（℃）：２２６−２２７
【００２８】
参考例３
２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン
【００２９】
【化９】
0003855026.tif 000008
【００３０】
窒素気流下、参考例２で製造した２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にトリフェニルフォスフィン１．３ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）、ピリジンメタノール０．４６ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルカルボキシラート０．９３ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）を順次加え、５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン１．２３ｇ（収率８９％）を得た。
【００３１】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７４４
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７６（６Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈｚ，７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ+ ），２７７，１８５，１５７，１０１，９２
融点（℃）：１８４−１８５
【００３２】
実施例２
Ｎ−〔２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
【００３３】
【化１０】
0003855026.tif 000009
【００３４】
参考例３で製造した２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液に１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン５５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え７時間加熱環流した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−〔２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド８００ｍｇ（収率９０％）を得た。
【００３５】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１６６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００３６】
【発明の効果】
本発明の方法は、原料化合物を溶媒中で反応させることにより目的とするアミド誘導体を収率よく製造することができる。さらに、この方法は副生物の生成も少なく、反応後の生成物の精製も容易な製造法である。