(57)【要約】パロキセチン塩酸塩に含まれる有機溶媒を実質的に安全に除去して、有機溶媒を含まないパロキセチン塩類を得る。有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を中和することによりパロキセチンとし、つぎに該塩酸以外の酸とパロキセチンとの塩を形成させ、さらに該塩を有機溶媒から結晶化してパロキセチン塩酸塩以外の塩類を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を中和することによりパロキセチンとし、つぎに該塩酸以外の酸とパロキセチンとの塩を形成させ、さらに該塩を有機溶媒から結晶化してパロキセチン塩酸塩以外の塩類を得ることを特徴とする実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法。
【請求項２】
塩酸塩以外の酸が、酢酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩が、２−プロパノールを含むパロキセチン塩酸塩である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を中和することにより得たパロキセチンを、疎水性溶媒に溶解させ、つぎに濃縮したあとで、塩酸以外の酸との塩を形成させる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
パロキセチン塩類中に残留しにくい有機溶媒、または、残留したとしても容易に結晶から除去できる有機溶媒から結晶化することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒が、塩酸塩以外のパロキセチン塩類と溶媒和物を形成しない有機溶媒、または、沸点が１５０℃以下の有機溶媒である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
パロキセチンに対して塩酸以外の酸を１〜２倍モル加えることにより、塩酸以外の酸とパロキセチンとの塩を形成させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類が、実質的に水をも含まない請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得た実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類を、塩化水素で処理することによる実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得た実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類を溶液とした後にスプレードライし、必要に応じて二次乾燥を行うことを特徴とするアモルファス状のパロキセチン塩類の製造方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の製造方法により得た実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩酸塩を溶液とした後にスプレードライし、必要に応じて二次乾燥を行うことを特徴とするアモルファス状のパロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項１２】
実質的に有機溶媒を含まない結晶化したパロキセチン酢酸塩。
【発明の詳細な説明】
＜技術分野＞
本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効であるパロキセチン塩類の製造方法に関する。
＜背景技術＞
パロキセチンの塩、すなわち（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンの塩、は医薬品として製造されているが、その製造過程においては、有機溶媒を用いた反応が行われ、製造されたパロキセチンの塩中には有機溶媒が含まれることが多い。しかし、パロキセチンの塩は医薬品として用いられることから、医薬品として問題のない程度にまで有機溶媒を除いた、実質的に有機溶媒を含まないパロキセチンの塩にする必要がある。
パロキセチンの塩から有機溶媒を除去する方法としては、（１）有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を減圧乾燥し、さらに、場合によってはマイクロ波を照射しながら段階的に乾燥条件を変えながら減圧乾燥する方法（ＷＯ００／８０１７号）、（２）有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩の有機溶媒を水で置換した後、脱水する方法（ＷＯ９６／２４５９５号）、が提案されている。
（１）の方法は、含まれる有機溶媒の含有量に応じて乾燥条件を変えていく必要があり、乾燥操作の制御が難しい問題がある。しかも、この方法で有機溶媒を完全に除くのは難しく、大抵の場合では有機溶媒の含有量が１質量％以上になり、１質量％未満にするためには、６０〜７０℃迄に加熱した状態で１３時間もの減圧乾燥する必要がある。
（２）の方法は、パロキセチン塩酸塩の水和物の結晶が混入する可能性があり、医薬品の品質管理上好ましい方法ではない。たとえば、ＷＯ９５／１６４４８号には、望ましくないピンク色の錠剤ができるのは製造工程においてパロキセチンの塩から水が完全に除去されずに残留していることが原因であると記載されている。また、この方法でも溶媒量を０．１質量％未満にすることが困難である問題が認められた。
本発明は、パロキセチンの塩酸塩中に含まれる有機溶媒を効率的にかつ確実に除去して、実質的に有機溶媒を含まない塩酸塩以外のパロキセチンの塩類の製造方法を提供する。また、本発明は、実質的に有機溶媒を含まない結晶化したパロキセチン酢酸塩を提供する。
＜発明の開示＞
本発明は、有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を中和することによりパロキセチンとし、つぎに該塩酸以外の酸とパロキセチンとの塩を形成させ、さらに該塩を有機溶媒から結晶化してパロキセチン塩酸塩以外の塩類を得ることを特徴とする実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法を提供する。
＜発明を実施するための最良の形態＞
本発明でいう有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩とは、任意の種類の有機溶媒を任意の割合で含むパロキセチン塩酸塩をいう。また、本発明における有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩は、有機溶媒を１種含んでいても、２種以上含んでいてもよい。
有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩中の有機溶媒（以下、該有機溶媒を有機溶媒（Ｘ）と記す。）としては、炭化水素類（たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン等）、アルコール類（たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等）、ケトン類（たとえば、アセトン、２−ブタノン等）、エステル類（たとえば、酢酸エチル等）、エーテル類（たとえば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、塩素化炭化水素類（たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、芳香族炭化水素類（たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、芳香族複素環類（たとえば、ピリジン、キノリン、２，６−ジメチルピリジン等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等）、その他の有機溶媒（たとえば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸等）が挙げられる。
本発明の方法においては、通常の乾燥手段では除去しにくい種類の有機溶媒（Ｘ）や、通常の乾燥手段では除去しにくい少量の有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩から、該有機溶媒（Ｘ）を除去することができる。
通常の乾燥手段では除去しにくい種類の有機溶媒（Ｘ）としては、１−ブタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、エタノール、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、酢酸、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、キノリン、エチレングリコール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、２，６−ジメチルピリジン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｔ−ブタノール、ジフェニルエーテル等が挙げられる。
また、通常の乾燥手段では除去しにくい少量の有機溶媒（Ｘ）とは、有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩中に０．１超〜２０質量％（特に好ましくは１〜１０質量％）であるのが好ましい。有機溶媒（Ｘ）の量が多すぎる場合には、あらかじめ、通常の乾燥操作（たとえば減圧乾燥等）により、有機溶媒（Ｘ）を可能な限り除いておくのが好ましい。
有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩としては、固体状または油状であるのが好ましく、固体状であるのが好ましい。有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩が固体状である場合、該固体としては、結晶であっても非結晶であってもよい。また、パロキセチン塩酸塩中の有機溶媒（Ｘ）の存在形態は特に限定されない。たとえば、パロキセチン塩酸塩が結晶である場合の有機溶媒（Ｘ）としては、該結晶中に溶媒和して存在する（または溶媒和せずに存在する）有機溶媒（Ｘ）、パロキセチン塩酸塩が非結晶である場合や油状である場合には、パロキセチン塩酸塩とともに存在する有機溶媒（Ｘ）、等が挙げられる。さらに、該有機溶媒（Ｘ）はパロキセチンと化学的に結合していても結合していなくてもよい。
本発明においては、まず、有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩を中和する。この中和は、通常は塩酸と反応して塩をつくる能力のある塩基により行うのが好ましい。塩基としては、該塩基と塩酸との反応で生成する塩が水溶性になるように塩基を選択するのが望ましい。塩基としては、安価で入手しやすいアルカリ金属を含む塩基が特に好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が最も好ましい。さらに水酸化ナトリウムの使用は、高純度品が使用可能である点でさらに好ましい。塩基の量は、パロキセチン塩酸塩に対して１倍モル以上を用いるのが好ましく、１〜１０倍モルを用いるのが特に好ましい。
有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩の中和は、媒体の存在下に行うのが好ましい。媒体としては、パロキセチン塩酸塩を溶解しうるものであっても溶解しないものであってもよい。媒体中のパロキセチン塩酸塩は、溶解した状態であるか、または懸濁した状態であるのが好ましい。
中和に用いる媒体としては、公知の有機溶媒（以下、第１の溶媒という）または水が好ましい。また、該第１の溶媒としては、パロキセチン塩酸塩中に含まれる有機溶媒（Ｘ）と同一でも異なっていてもよく、特に限定されない。特に、中和に用いる塩基が、水溶性の塩基である場合には、水を媒体として、水の存在下に中和を行うのが好ましい。
中和は、通常の場合、有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩に塩基を添加することにより実施できる。中和時の温度は、通常の化学反応の反応温度範囲内でよく、操作上は１０〜３５℃が好ましく、特に室温付近（１５〜３０℃）がより好ましい。また、中和時に中和熱が出る場合には、冷却しながら中和を行うのが好ましい。有機溶媒（Ｘ）を含むパロキセチン塩酸塩を中和することによりパロキセチン（すなわち、パロキセチンの遊離塩基）が生成する。該遊離塩基は、通常の場合油状である。
つぎに本発明においては、パロキセチンと塩酸以外の酸（以下、「塩酸以外の酸」を、単に「酸」と略記する。）との塩を形成させる。ここで、結晶中に溶媒和しうる有機溶媒（Ｘ）を除去するためにパロキセチンと酸との塩を形成させる前段階として、パロキセチンの遊離塩基を有機溶媒（該有機溶媒は、疎水性有機溶媒であるのが好ましい。）に溶解させて、つぎに濃縮するのが好ましい。該前段階の具体的な操作は、以下に記載する操作１または操作２により行うことが望ましい。
操作１）パロキセチン遊離塩基が、親水性の有機溶媒（Ｘ）や親水性の第１の溶媒と共存している場合には、該遊離塩基を疎水性有機溶媒に溶解させた溶液とし、つぎに該溶液を水や塩化ナトリウム水溶液等で充分洗浄することによって該親水性の有機溶媒を除去する。さらに、親水性の有機溶媒が残る場合には、洗浄後の溶液を、減圧または常圧下で濃縮する。
該濃縮においては、該親水性溶媒と共沸混合物を形成しうる別の有機溶媒（以下、第２の溶媒という。）を添加して共沸混合物を形成させることにより、親水性の有機溶媒を除去してもよい。第２の溶媒としては疎水性溶媒が好ましく、該疎水性溶媒は、親水性溶媒の種類に応じて選択するのが好ましい。
操作２）パロキセチン遊離塩基が疎水性の有機溶媒（Ｘ）や疎水性の第１の溶媒と共存している場合には、該疎水性の溶媒と共沸混合物を形成する別の有機溶媒（以下、第３の溶媒という）を添加するのが好ましい。第３の溶媒は疎水性溶媒が好ましい。さらに、減圧または常圧下で濃縮することによって、全ての疎水性有機溶媒を除去できる。
第２の溶媒または第３の溶媒として用いうる溶媒のうち、疎水性溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等を好ましい例として挙げることでき、これらは塩酸塩を除くパロキセチン塩類と溶媒和物等を形成しない溶媒から選択するのが好ましい。また、第２の溶媒または第３の溶媒の量は、パロキセチン遊離塩基と共存する有機溶媒に対して１〜１００倍質量とするのが好ましい。
本発明においては、つぎにパロキセチン遊離塩基に酸を加える。酸としては、塩酸以外の酸であり、かつ、アミン類と塩を形成する酸であればよく、無機酸または有機酸のいずれであってもよい。
無機酸の例としては、臭素酸、ヨウ素酸、フッ酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、チオ硫酸、リン酸、次亜リン酸、炭酸等が挙げられる。
有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ブロモ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピルビン酸、シアノ酢酸、オキサニル酸、安息香酸、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸、ｏ−メトキシ安息香酸、ｍ−メトキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、サリチル酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、アントラニル酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、バニリン酸、ニコチン酸、２−フラン酸、２−チオフェン酸、４−キノリンカルボン酸、アクリル酸、クロトン酸、メタクリル酸、桂皮酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、アトロパ酸、プロピン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ホモフタル酸、アクリジン酸、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。また、これらの酸に異性体が存在する場合には、該異性体であってもよい。
また、酸としては、上記に例示した酸における活性水素原子以外の水素原子が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、アルアルキル基、アリール基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、イミノ基、オキシム基、アルコキシイミノ基、スルホン基、スルホニル基、スルフィニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、ホスホニル基、ホスフィニル基、シリル基、ハロゲン原子等の置換基で置換された酸であってもよい。
酸は、パロキセチンに対して当量〜過剰量を用いることができ、１〜２倍モル程度、特には１〜１．１倍モル程度を用いるのが好ましい。また、酸との塩を形成する際の温度は、通常の化学反応の温度範囲内であればよく、操作上において有利である理由から１５〜７０℃が好ましく、１５〜６０℃が特に好ましい。また、酸との塩を形成させる際に、中和熱が出る場合には、冷却することが好ましい。
酸は、パロキセチンの遊離塩基が溶液である状態で加えるのが好ましい。たとえば、パロキセチン遊離塩基を溶液として得た場合には、そのまま酸を加えてもよい。本発明においては、つぎに結晶化を行うため、酸の添加前、または、添加後において、パロキセチン塩類の結晶を充分に析出させかつ濾別しやすい溶媒（以下、該溶媒を第４の溶媒という）を加えるのが好ましい。
第４の溶媒としては、疎水性溶媒、または、疎水性溶媒と親水性溶媒の混合溶媒を用いるのが望ましい。第４の溶媒は、有機溶媒（Ｘ）と同一であっても異なっていてもよい。結晶化したパロキセチン塩類は塩酸塩以外の塩であるため、第４の溶媒が有機溶媒（Ｘ）と同一である態様も許され、有機溶媒４は結晶化したパロキセチン塩類中に残留した場合にも、容易に除去できるものを選択するのが好ましい。
また、第４の溶媒としては、低沸点の溶媒であっても高沸点の溶媒であってもよい。第４の溶媒として、低沸点溶媒（好ましくは沸点が１５０℃以下の溶媒）を用いた場合には、結晶中に該溶媒が残留した場合にも減圧乾燥することにより、溶媒を容易に除去できる。また、結晶収率等の利点を考慮して高沸点溶媒を用いた場合には、析出した結晶を低沸点の溶媒で洗浄することにより、高沸点の溶媒を除去できる。
さらに、第４の溶媒としては、結晶化したパロキセチン塩類中に残留しにくい溶媒（たとえば、パロキセチン塩類と溶媒和物を形成しない溶媒）、または、残留したとしても容易に（たとえば、洗浄、減圧乾燥等の手段で）結晶から除去できる溶媒から選択するのが好ましい。該第４の溶媒としては、アルカン類（たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素類（たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等）、ハロゲン化炭化水素類（たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エステル類（たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、ニトリル類（たとえば、アセトニトリル等）、アルコール類（たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）が挙げられる。また、該溶媒の量は、パロキセチンに対して１〜５０倍質量とするのが好ましい。
生成したパロキセチン塩類は、上記酸とパロキセチンとの塩であり、塩酸塩以外の塩である。パロキセチン塩類は、通常の場合には、放置または撹拌することにより結晶化しうる。また、結晶化を促進する目的で、種となる結晶を必要に応じて添加してもよい。
結晶化は、パロキセチンの溶液を撹拌して、酸を添加する方法で行うのが好ましい。ここで、結晶が急激に析出して撹拌が困難になる場合は、酸の加え方を調節するのが望ましい。たとえばパロキセチンの溶液を加温して酸を加えることによって結晶を緩やかに析出させうる。加温時の温度は３０〜１００℃が好ましく、３０〜７０℃がより好ましい。また、酸は、２回以上に分けて添加するのが好ましく、添加時の単位時間あたりの酸の量も、結晶の析出具合に応じて調節するのが好ましい。加温した場合は、充分な量の結晶を得るためにパロキセチン溶液を再び冷却することが好ましい。冷却温度は−１０〜２５℃が好ましい。結晶は通常の吸引濾過操作または遠心濾過操作により回収できる。
パロキセチン塩類の結晶を単離する際に用いた溶媒が高沸点溶媒であって揮発しにくい場合には、得られた結晶中に該溶媒が０．１質量％以上残存する可能性もある。その場合には、より低沸点である溶媒で結晶を洗浄することによって、残存する溶媒を除去することが可能である。たとえば、トルエンからパロキセチン塩類を結晶化させた場合には、結晶を単離した後にトルエンよりも低沸点の溶媒（たとえば、ヘキサン等）で洗浄することによって、残存するトルエンを除去したのち、該トルエンよりも低沸点の溶媒を、減圧乾燥等の通常の乾燥手段により容易に除去する方法が挙げられる。
本発明の方法で得たパロキセチン塩類（ただし、塩酸塩を除く）の結晶は、実質的に有機溶媒を含まないパロキセチンの塩である。本発明で言う「実質的に有機溶媒を含まない」とは、有機溶媒が全く存在しないか、存在したとしてもパロキセチン塩類中に０．１質量％未満の含有量で存在することを意味する。また、ここでいう有機溶媒としては、有機溶媒（Ｘ）だけではなく、本発明の方法において用いうる全ての有機溶媒を意味する。
また、本発明の方法により得られた実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類は、実質的に水を含まない（すなわち、水の量が０．１質量％未満である）パロキセチン塩類でありうる。すなわち、本発明の方法により得られたパロキセチン塩類中からは水が実質的に除去されうることから、水に由来する種々の不都合もまた回避できる。特に実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類がパロキセチン酢酸塩である場合には、吸湿性がきわめて低く、長期間保存しても、有機溶媒と水の両方を実質的に含まない状態を長期にわたり保持できる利点があるため、きわめて好ましい。実質的に有機溶媒を含まない（好ましくは、実質的に水をも含まない）パロキセチン酢酸塩結晶は新規物質である。
本発明の方法において得られる実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類は、必要に応じて塩化水素で処理する等の方法によって塩酸塩に変換することが可能である。そして該方法によれば、実質的に有機溶媒を含まず、実質的に水をも含まない塩酸塩を入手できる。該塩酸塩は、有機溶媒を含むパロキセチン塩酸塩を有機溶媒に再溶解して再結晶するだけで得ることは困難である。すなわち再結晶により得られたパロキセチン塩酸塩は、通常の場合、有機溶媒を含んでいる。
本発明の方法で得た塩酸塩以外のパロキセチン塩類は、パロキセチン塩酸塩と同様に医薬品として有用である（たとえば、ＷＯ９９／４００８４号、ＷＯ００／０１６９２号、ＷＯ００／０８０１６号、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７８，４７，３５１）。したがって、これらのパロキセチン塩類を塩酸塩に変換せずに医薬品として利用することも可能である。
さらに、本発明の方法で得たパロキセチン塩類およびパロキセチン塩酸塩は、それぞれ、これらを溶液にしてスプレードライし、必要に応じて二次乾燥（減圧乾燥する等）を行うことにより、方法により、アモルファス状のパロキセチン塩類、および、アモルファス状のパロキセチン塩酸塩として、目的とする用途に用いることもできる。
本発明により得られる実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類およびパロキセチン塩酸塩は、抗鬱剤等として有用である。
＜実施例＞
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらによって本発明は限定されない。なお、以下においてリットルをＬと表記する。また、有機溶媒量はガスクロマトグラフィーにより、水の量はカールフィッシャー法により求めた値である。
［実施例１］
２−プロパノールを２．７質量％で含むパロキセチン塩酸塩の固体（２００ｇ）をトルエン（９３０ｍＬ）と水（１．３３Ｌ）に加えて撹拌しながら水酸化カリウムの水溶液（水酸化カリウム１８２ｇを水５９０ｍＬに溶かした水溶液）を加えた。これを５０分間撹拌した後に静置し、トルエン層を分離し、残余の水層をトルエン（９３０ｍＬ）で抽出し、先に分離したトルエン層と合わせた。つぎに該トルエン層を１４質量％の塩化ナトリウム水溶液（６９０ｇ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して０．２Ｌになるまで濃縮し、パロキセチン遊離塩基を得た。
上記パロキセチン遊離塩基にトルエン（０．９Ｌ）を加え、氷水で冷却しながら酢酸（３２．８５ｇ）を加え、つぎに、７０℃のオイルバスで２時間加熱し、さらに一昼夜放冷して結晶を析出させた。析出した結晶を吸引ろ過で集め、ヘキサン（０．２Ｌ）で洗浄し、さらに結晶をヘキサン（０．４９Ｌ）中で１時間撹拌し、吸引ろ過で集めて、一昼夜減圧乾燥（２３０Ｐａ（絶対圧）、２５℃）して、パロキセチン酢酸塩の結晶（１８９．８ｇ、収率８９％）を得た。
このように得られたパロキセチン酢酸塩に残存する有機溶媒を分析したところ、２−プロパノールは全く含まれていなかった。また、トルエンとヘキサンの合計含有量は０．１質量％未満であった。また、水の含有量は０．１質量％未満であった。
［実施例２］
実施例１で得たパロキセチン酢酸塩（１８９．８ｇ）を窒素雰囲気下で脱水エタノール（０．８９Ｌ）に加え、さらに塩化水素４１．６ｇを含むエタノール溶液（０．２５Ｌ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られたパロキセチン塩酸塩溶液をろ過して濃縮し、酢酸の存在が認められなくなったところで脱水エタノール（０．５８Ｌ）に溶解させ、有機溶剤用窒素循環型スプレードライヤー（ヤマト科学製ＧＳ−３１０）で噴霧乾燥し、さらに減圧乾燥（１７０Ｐａ（絶対圧）、２５℃、６８時間）してアモルファス状パロキセチン塩酸塩粉末（１１５．３ｇ）を得た。
［実施例３］
実施例１と同様の方法を用いてトルエン層を濃縮することにより得たパロキセチン遊離塩基（９３ｇ）に、トルエンを加えてトルエン溶液（５００ｍＬ）を得て、これを５５℃に加温して酢酸（４．１ｇ）を加えた。撹拌しながらパロキセチン酢酸塩の結晶を数粒加え、結晶が析出したところで昇温しながら酢酸（１２．３ｇ）を５５〜６８℃で３０分間にかけて滴下した。６８℃で１．５時間撹拌した後、２５℃で放冷し、析出した結晶を吸引ろ過で集め、ヘキサン（９０ｍＬ）で結晶を洗浄して、さらにヘキサン（２４０ｍＬ）と結晶を混ぜて２５℃で１時間撹拌し、吸引濾過で結晶を集めた。実施例１と同様の条件で減圧乾燥し、パロキセチン酢酸塩の結晶（９４．４ｇ、収率８９％）を得た。このようにして得られたパロキセチン塩酸塩結晶に２−プロパノールは全く含まれていなかった。また、トルエンとヘキサンの合計含有量は０．１質量％未満であった。また、水の含有量は０．１質量％未満であった。
［実施例４］
２−プロパノールを２．５質量％で含むパロキセチン塩酸塩の固体（５００ｇ）をトルエン（１２００ｍＬ）と水（６６０ｍＬ）に加えて撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（水酸化ナトリウム８６ｇを水２６０ｍＬに溶かした水溶液）を加えた。これを３０℃で６０分間撹拌した後に静置し、トルエン層を分離した。つぎに該トルエン層を１４質量％の塩化ナトリウム水溶液（２４５ｇ）で洗浄し、濃縮し、パロキセチン遊離塩基を得た。
このパロキセチン遊離塩基４５０ｇを、トルエンに溶解した溶液（２．６ｋｇ）を３０℃に加温して、酢酸（２７ｇ）を加えた。結晶が析出したところで６０℃に昇温し、酢酸（５４ｇ）を６０〜７０℃で滴下した。７０℃で０．５時間撹拌した後、５℃まで放冷し、析出した結晶を濾過して集めた。集めた結晶をトルエン（５００ｍＬ）で洗浄して減圧乾燥（１３０Ｐａ（絶対圧）、４０℃）を行い、パロキセチン酢酸塩の結晶（４９５ｇ、収率９３％）を得た。パロキセチン酢酸塩結晶に含まれる２−プロパノールは、０．１質量％未満であった。また、トルエン含有量は０．１質量％未満であった。また、水の含有量は０．１質量％未満であった。
［実施例５］
実施例４で得たパロキセチン酢酸塩（１３０ｇ）に脱水エタノール（０．４Ｌ）を加え、さらに塩化水素１３ｇを含む脱水エタノール溶液（０．２Ｌ）を加えて４０℃で２時間撹拌後、脱水エタノール（１．３Ｌ）を断続的に加え、０．７Ｌになるまで減圧濃縮した。濃縮後のパロキセチン塩酸塩溶液をろ過した。
得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液を有機溶剤用窒素循環型スプレードライヤー（ヤマト科学製ＧＳ−３１０）を用いて、送液速度０．６Ｌ／時間、循環風量入口温度９０℃で噴霧乾燥し、さらに減圧乾燥（４０℃、１３０Ｐａ（絶対圧））して無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩（９５ｇ）を得た。
得られたアモルファス状パロキセチン塩酸塩に含まれる２−プロパノール、トルエン含有量及び水の含有量は、共に０．１質量％未満であった。また、エタノール含有量は、１．１％未満であった。
＜産業上の利用の可能性＞
本発明によれば、パロキセチン塩酸塩に含まれる有機溶媒を、特別な試薬や操作を行うことなく、きわめて穏やかな条件で除去して、実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類を得ることができる。本発明の方法を用いれば、短い工程で、加熱等の手段を必須とせずに有機溶媒を除去できるので、パロキセチンの加熱分解等による収率の低下を防止して、パロキセチン塩類を高収率で回収できる。また本発明の方法によれば、実質的に水を含まないパロキセチン塩類も得られることから、水に由来する不都合を回避でき、医薬品の原体として有用なパロキセチン塩類が得られる。得られたパロキセチン塩類は、必要に応じて塩酸塩にしてもよく、また塩交換等の方法で任意の塩に導くこともできる。また、本発明の方法で得たパロキセチン塩酸塩、および、塩酸塩以外のパロキセチン塩類は、スプレードライ等の方法により、実質的に有機溶媒を含まないアモルファス体にすることもできる。
【国際調査報告】
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