(57)【要約】下記式（Ｉ）2002096875.tif 000066（式中、Ａは、酸素原子または基：−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表す。但し、Ａが基：−ＮＲ３−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩、および該化合物の製造方法、並びに該化合物を有効成分とする医薬組成物。
2002096875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
2002096875.tif 000064
（式中、Ａは、酸素原子または基：−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表す。但し、Ａが基：−ＮＲ３−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることを特徴とする、請求の範囲１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、シアノ基であることを特徴とする、請求の範囲１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）−１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチル；
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸；
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチル；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−（｛１−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−（｛１−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
３−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
２−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−［２−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］ベンゾニトリル；
４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（｛メチル［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）安息香酸；
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；及び
４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸
から選ばれる化合物、またはその塩。
【請求項５】
下記式（ＩＩ）
2002096875.tif 000065
（式中、酸素原子または基：−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）で表される化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求の範囲１〜５に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲１〜５に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛剤。
【請求項８】
請求の範囲１〜５に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗アロディニア剤。
【請求項９】
哺乳動物に対して経口投与が可能な請求の範囲７または８のいずれかに記載の鎮痛剤もしくは抗アロディニア剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規な４−ヒドロキシピペリジン誘導体、その製造方法、および該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に経口投与可能な鎮痛剤、とりわけニューロパシー性疼痛治療剤に関する。
背景技術
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、侵害受容性疼痛、ニューロパシー性疼痛、心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛は、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。
ニューロパシー性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床  第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
ニューロパシー性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
ニューロパシー性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換であり、また、その閾値自体が低下している。このような二点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。ニューロパシー性疼痛の代表である帯状疱疹後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、帯状疱疹後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアが帯状疱疹後神経痛の治療対象として注目されている。
ニューロパシー性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、ニューロパシー性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ナトリウムチャネル遮断薬であるところの、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的なニューロパシー性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い活性を示し、副作用の少ないニューロパシー性疼痛治療剤が求められている。
４−ヒドロキシピペリジン誘導体としては、ウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らが論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に、鎮痛活性を有する化合物を報告しているが、これらの化合物はオピエート受容体に親和性を持つモルヒネ様の中枢性鎮痛薬であり、本発明化合物とは構造が異なる。また、国際公開ＷＯ００／６１５５７号公報に抗不整脈作用を有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体、及び国際公開ＷＯ００／６１５５８号公報にニューロパシー性疼痛治療剤として有用な４−ヒドロキシピペリジン誘導体が、ナトリウムチャネルに作用し、一過性のナトリウム電流に比して選択的に持続性ナトリウム電流を抑制する物質として開示されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。
４−（フェノキシメチル）ピペリジン−４−オール誘導体については、特開昭６０−１６３８６１号公報に、抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピペリジノール誘導体として開示があるが、本発明化合物とは構造が異なっており、鎮痛作用についての開示はない。また、国際公開ＷＯ９３／０２０５２号公報に、抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体が開示されているが、本発明化合物とは基本的な構造が異なっており、鎮痛作用についての開示がない。
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。安全域がより広く、薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。
ニューロパシー性疼痛治療剤についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、ニューロパシー性疼痛治療剤については、加えて、先述した現在ニューロパシー性疼痛の治療に転用されている従来のナトリウムチャネル遮断薬より、前出のような副作用の少ない、且つ有用性の高いニューロパシー性疼痛治療剤が求められているのである。
本発明の課題は、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性や薬物動態学的特性に優れた鎮痛剤、とりわけニューロパシー性疼痛治療剤に有用な新規化合物を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、より優れた鎮痛作用や薬物動態学的特性を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表される、特定の置換基を有するアリール基が結合したヘテロ原子で置換されたメチル基を４位に有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体及びその塩が、優れた鎮痛作用を有すること、特に当該物質が傷害部位選択的なニューロパシー性疼痛の治療に有用であることを見出して本発明を完成させた。
具体的には、式（Ｉ）の化合物が、▲１▼ホルマリンテストにおいて、優れた疼痛反応抑制作用を有すること、▲２▼坐骨神経絞扼モデルにおいて傷害側で低下した触刺激に対する反応閾値を選択的に上昇させること（選択的な抗アロディニア作用）、さらに▲３▼副作用が少なく安全性が高いこと、▲４▼薬物動態学的特性に優れていること等の特徴を１つ以上有することを見出した。尚、式（Ｉ）の化合物は、とりわけ経口投与においてもニューロパシー性疼痛に対して優れた鎮痛作用を発揮する。
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）
2002096875.tif 000003
（式中、Ａは、酸素原子または基：−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ１はニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表す。但し、Ａが基：−ＮＲ３−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩である。
上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１としては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ２は、シアノ基であることが好ましい。
Ｒ２の置換位置は、フェネチル基のエチルが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ２としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ａは、基：−ＮＲ３−であることが好ましい。
Ｒ３は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明化合物は式（Ｉ）で表されるが、さらに好ましい置換基の組み合わせをもつものの具体例は、以下の通りである。
式（Ｉ）において、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｒ２がシアノ基である化合物またはその塩である。この場合の式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）としても表される。
2002096875.tif 000004
（式中、Ａは前記と同一の意味を表す。）
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛剤である。また、経口投与可能な鎮痛剤である。より好ましくは、ニューロパシー性疼痛治療剤であり、経口投与可能なニューロパシー性疼痛治療剤である。
本発明の第４の態様は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗アロディニア剤である。
また、本発明の第３、第４の態様の別の態様によれば、鎮痛剤、または経口投与可能な鎮痛剤、より好ましくは、ニューロパシー性疼痛治療剤、または経口投与可能なニューロパシー性疼痛治療剤の製造のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つを含有する物質の使用；上記抗アロディニア剤の製造のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つを含有する物質の使用；並びに疼痛、より好ましくはニューロパシー性疼痛の予防・治療方法であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質をヒトを含む哺乳動物に対して投与、より好ましくは経口投与する工程を含む方法；アロディニアの予防・治療方法であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質をヒトを含む哺乳動物に対して投与、より好ましくは経口投与する工程を含む方法等が提供される。
本発明の第５の態様は、下記式（Ｉ）
2002096875.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（ａ）法、（ｂ）法、（ｃ）法、（ｄ）法、（ｅ）法または（ｆ）法の工程を用いる方法である。
（ａ）法
下記式（ＸＩＶ）
2002096875.tif 000006
（式中、Ｒ４はニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、テトラゾリル基、シアノ基、またはホルミル基を表し、Ｚは水酸基または低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基を表す。）で表される化合物を、下記式（ＩＩＩ）
2002096875.tif 000007
（式中、Ｒ５は水素原子、シアノ基、低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物に付加させた後、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換する工程。
（ｂ）法
下記式（ＸＩＶ）
2002096875.tif 000008
（式中、Ｒ４およびＺは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を下記式（ＩＶ）
2002096875.tif 000009
（式中、Ｐはアミノ基に用いられる保護基を表す。）で表される化合物に付加させ、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は必要に応じて還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩ）
2002096875.tif 000010
（式中、Ｒ４は前記と同一の意味を表し、Ａ’は酸素原子または基：−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基を表す）を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩ）
2002096875.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン化メチル基、メタンスルホニルオキシメチル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル基等のアリールスルホニルオキシメチル基、ホルミル基またはカルボキシル基を表し、Ｒ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、Ｘがハロゲン化メチル基、メタンスルホニルオキシメチル基またはアリールスルホニルオキシメチル基を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｘがホルミル基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＸがカルボキシル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換する工程。
（ｃ）法
下記式（ＶＩＩＩ）
2002096875.tif 000012
（式中、Ｒ４は前記と同一の意味を表し、ＹはＦ等のハロゲン原子を表す。）で表される化合物を、下記式（ＩＸ）
2002096875.tif 000013
（式中、Ｒ５およびＺは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換する工程。
（ｄ）法
下記式（ＶＩＩＩ）
2002096875.tif 000014
（式中、Ｒ４およびＹは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（Ｘ）
2002096875.tif 000015
（式中、ＰおよびＺは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＶＩ）
2002096875.tif 000016
（式中、Ｒ４およびＡ’は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩ）
2002096875.tif 000017
（式中、Ｘ及びＲ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、Ｘがハロゲン化メチル基、メタンスルホニルオキシメチル基またはアリールスルホニルオキシメチル基を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｘがホルミル基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＸがカルボキシル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、Ｒ６が低級アルカノイル基の場合は還元反応により低級アルキル基とした後、得られる化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換する工程。
（ｅ）法
下記式（ＸＶ）
2002096875.tif 000018
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＶＩ）
2002096875.tif 000019
（式中、Ｒ５およびＸは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換する工程。
（ｆ）法
下記式（ＸＶ）
2002096875.tif 000020
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＶＩＩ）
2002096875.tif 000021
（式中、ＰおよびＸは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ＸＩＸ）
2002096875.tif 000022
（式中、Ｒ４およびＡは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（ＶＩＩ）
2002096875.tif 000023
（式中、ＸおよびＲ５は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、Ｘがハロゲン化メチル基、メタンスルホニルオキシメチル基またはアリールスルホニルオキシメチル基を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、Ｘがホルミル基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、またはＸがカルボキシル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、必要に応じてＲ４およびＲ５をそれぞれＲ１およびＲ２に変換する工程。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。本発明化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩である。
2002096875.tif 000024
（式中、Ａは、酸素原子または基：−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ１はニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基または低級アルキルスルホニル基を表す。但し、Ａが基：−ＮＲ３−である時には、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）。
本発明の各式中の基の定義において、
「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１ないし４個のいずれかを有する直鎖、分枝状、または環状の炭素鎖を意味し、「Ｃ１−４」とも表記され、好ましくはＣ１−２であり、より好ましくはＣ１である。従って、「低級アルキル基」としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ基の炭素数が１ないし４個のいずれかを有するＣ１−４アルコキシカルボニル基を意味し、メトシキカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはＣ１−２アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基）であり、より好ましくはＣ１アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基）である。
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジシクロプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ジｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジシクロブチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基、ブチルメチルカルバモイル基、ブチルエチルカルバモイル基、ブチルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。好ましくはカルバモイル基、Ｃ１−２アルキル基でモノもしくはジ置換されたカルバモイル基（例：メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基）であり、より好ましくはカルバモイル基、Ｃ１−２アルキル基でジ置換されたカルバモイル基（例：ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基）である。
本明細書中の「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基・アセチル基・ベンゾイル基等のアシル系保護基、メトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。
本明細書中の「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基・エチル基・ｔｅｒｔ−ブチル基・ベンジル基・ジフェニルメチル基・トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基・ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。
「保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基に水酸基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１−４アルキル基」として、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。好ましくは、水酸基で置換されたＣ１−２アルキル基（例：ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基）であり、より好ましくは水酸基で置換されたＣ１アルキル基（例：ヒドロキシメチル基）である。
「低級アルキルスルホニル基」とは、基：−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル基）であり、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」とも表す。例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはＣ１−２アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル基、エチルスルホニル基）であり、より好ましくはＣ１アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基）である。
「低級アルカノイル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
本発明化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。
Ｒ１は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、またはテトラゾリル基であることがより好ましく、カルボキシル基であることが更に好ましい。
Ｒ１の置換位置は、Ａが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（４位）であることが好ましい。
Ｒ１はとしては、Ａのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。
Ｒ２は、シアノ基、または低級アルキルスルホニル基であることが好ましく、シアノ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基またはブチルスルホニル基であることがより好ましく、シアノ基であることが更に好ましい。
Ｒ２の置換位置は、フェネチル基のエチルが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。
Ｒ２としては、パラ位に結合したシアノ基であることがより好ましい。
Ａは、基：−ＮＲ３−であることが好ましい。
Ｒ３は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
本発明化合物は式（Ｉ）で表されるが、さらに好ましい置換基の組み合わせをもつものの具体例は、以下の通りである。
式（Ｉ）において、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｒ２がシアノ基である化合物またはその塩である。この場合の式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）としても表される。
2002096875.tif 000025
（式中、Ａは前記と同一の意味を表す。）
また、本発明化合物の好ましい例として以下のものが含まれる。
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）−１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール；
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチル；
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸；
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチル；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−（｛１−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−（｛１−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
３−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
２−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−［２−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］ベンゾニトリル；
４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（｛メチル［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）安息香酸；
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸；
４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸。
これらの化合物は、後述する塩を形成しうる。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下の＜製造法１＞、＜製造法２＞および＜製造法３＞において反応式および説明中の式（Ｉ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）で表される化合物中のＡ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（ＸＩＶ）（式中Ｒ４およびＺは前記と同一の意味を表す）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）（式中Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＶＩＩ）（式中Ｘは前記と同一の意味を表す）、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４及びＹは前記と同一の意味を表す。）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）（式中Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物から以下に述べる＜製造法１＞、＜製造法２＞および＜製造法３＞の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。なお、式中Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。
以下、各製造法を詳細に説明する。
＜製造法１＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物あるいは式（ＩＶ）で表される化合物から＜反応式１＞の各製造工程に従い製造することができる。
2002096875.tif 000026
＜工程１＞  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物から製造することができる。式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物を過塩素酸リチウム・トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）等のルイス酸を含む酸触媒あるいは塩基触媒存在下または非存在下、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル存在下または非存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物をガリー・エイチ・ポスナー（Ｇａｒｙ  Ｈ．Ｐｏｓｎｅｒ）らのジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）９９巻、８２０８−８２１４頁、１９７７年に記載の方法に準じ、中性アルミナ存在下ジエチルエーテル中室温で反応させ反応させた後、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換することにより製造することができる。また、式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を、β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類の存在下または非存在下にメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒または水等の反応に関与しない溶媒で反応させた後、Ｚが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基の場合は還元反応により低級アルカノイル基を低級アルキル基とした後、必要に応じてＲ４をＲ１に変換し、Ｒ５をＲ２に変換することにより製造することもできる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞  式（Ｖ）（式中、Ｒ４およびＰは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物から、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。保護基Ｐとしては、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）出版のティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の適当な保護基、例えばベンジル基・トリチル基・メトキシメチル基等のアルキル系保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基・ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基などが挙げられる。
＜工程３＞  式（ＶＩ）（式中、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物のピペリジンの１位を脱保護することにより、製造することができる。
式（Ｖ）で表される化合物のピペリジンの１位の脱保護は、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、式中の保護基Ｐがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合、パラジウム−炭素・酸化白金等を触媒として、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸、水等の溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。また、保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合は、アニソールの存在下または非存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を用い、０℃から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程４＞  式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物との反応は、Ｘの種類により以下の方法で行うことができる。得られた化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（Ａ法）
Ｘがハロゲン化メチル基、メタンスルホニルオキシメチル基またはｐ−トルエンスルホニルオキシメチル基等のアリールスルホニルオキシメチル基を表す場合には、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下あるいは非存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。Ｘがハロゲン化メチル基の場合、触媒としてよう化ナトリウム等を用いることもできる。
（Ｂ法）
Ｘがホルミル基を表す場合には、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物を、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤が好ましく、−７８℃から室温で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には３時間から１２時間で反応を行うことができる。
（Ｃ法）
Ｘがカルボキシル基を表す場合には、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣ・ＨＣｌ）・ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることによりアミド体を合成し、生成したアミド結合を水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−硫化メチル錯塩・ボラン−テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩等の還元剤を用い、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物の反応は、オキシ塩化リン等の脱水剤等を用い、ピリジン・トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うこともできる。
また、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物との反応は式（ＶＩＩ）で表される化合物を塩化チオニル等を用いて酸クロリドとした後、トリエチルアミン・ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、あるいはピリジン・トリエチルアミン等の塩基性溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うことも可能である。
＜製造法２＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＸ）で表される化合物あるいは式（Ｘ）で表される化合物から＜反応式２＞の各製造工程に従い製造することができる。
2002096875.tif 000027
＜工程１＞  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＸ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下に、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させた後、必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞  式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン・ベンゼン・ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより製造することができる。
＜工程３＞  式（ＶＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜製造法３＞
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶ）で表される化合物および式（ＸＶＩ）で表される化合物あるいは式（ＸＶＩＩ）で表される化合物から＜反応式３＞の各製造工程に従い製造することができる。
2002096875.tif 000028
＜工程１＞  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶ）で表される化合物および式（ＸＶＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞に従って反応させた後、必要に応じてＲ４、Ｒ５およびＲ６をそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換することにより製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞、＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞  式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
＜工程３＞  式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程３＞に従って製造することができる。
＜工程４＞  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＩＸ）で表される化合物および式（ＶＩＩ）で表される化合物から、＜製造法１＞の＜工程４＞に従って製造することができる。
以上の各製造法により合成した各化合物は、以下に示す方法に準じて、製造工程の各段階で変換することもできる。
ＡまたはＡ’が基：−ＮＨ−を表す場合はハロゲン化低級アルキル、メタンスルホニルオキシ低級アルキル、アリールスルホニルオキシ低級アルキル、低級アルキルアルデヒド、低級アルキルカルボン酸を用いて、＜製造法１＞の＜工程４＞に準じてＲ３が低級アルキル基である基：−ＮＲ３−に変換することもできる。また、ホルマリンを用いて、硫酸存在下にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を使用しないで水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより基：−Ｎ（ＣＨ３）−とすることもできる。
また、置換基として低級アルコキシカルボニル基を有する場合には、公知の方法、たとえばメタノール・エタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化リチウム・水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度での加水分解、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、リチウムアルキルチオラートとの反応、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムトリメチルシラノラート等との反応、等によりカルボキシル基へと変換することができ、さらに前述の＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基へと変換することができる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてホルミル基を有する場合には、公知の方法、メタノール・エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、ヒドロキシメチル基に変換することもできる。
また、芳香環上に置換基としてシアノ基を有する場合には、公知の方法、たとえば塩酸または硫酸等の酸または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での加水分解等によりカルバモイル基に変換することもできる。
さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてハロゲン原子、好ましくは臭素原子を有する場合には、公知の方法、たとえばシアン化銅（Ｉ）・シアン化カリウム等を用い、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド・ジメチルイミダゾリドン等の極性非プロトン性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で室温から反応混合物が還流する温度で反応させることによりはハロゲン原子をシアノ基へと変換することができる。この反応は、触媒として酢酸パラジウムに代表されるパラジウム錯体やテトラキストリフェニルホスフィンニッケルに代表されるニッケル錯体等の遷移金属錯体を用いることもできる。
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法により行うことができる。
上記各製造法で使用する中間体のうち、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、たとえば、４−ピペリドンまたはその等価体と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを＜製造法１＞の＜工程４＞に記載した方法に準じて反応させるか、下記式（ＸＩ）
2002096875.tif 000029
で表される化合物から、例えばウエジ（Ｈｕｅｇｉ）らの論文（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４２頁、１９８３年）に準じて反応を行うか、１，３−アセトンジカルボン酸誘導体とのＭａｎｎｉｃｈ反応の後、脱炭酸反応を行うこと等により、得られる式（ＸＩＩ）
2002096875.tif 000030
で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（ＸＩＩ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（ＩＶ）で表される化合物は、たとえば市販または公知の方法により容易に製造することが可能である下記式（ＸＩＩＩ）
2002096875.tif 000031
（式中、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニウム・臭化トリメチルスルホキソニウム等を反応させることにより得ることができる。また、式（ＩＶ）で表される化合物は式（ＸＩＩＩ）で表される化合物にエーテル・ジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフェニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、塩化メチレン・クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸等と反応させることにより酸化し、Ｎ−オキシドが生じた場合はＮ−オキシドのみを選択的に還元することにより得られる。
また、式（ＩＸ）で表される化合物または式（Ｘ）で表される化合物は、たとえばＺが水酸基の場合はそれぞれ式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いてジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で加水分解することにより製造することができる。また、たとえば式（ＩＸ）で表される化合物または式（Ｘ）で表される化合物においてＺが低級アルキルで保護されてもよいアミノ基の場合は、それぞれ式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物とアンモニアまたは低級アルキルアミンを塩基の存在下または非存在下にジオキサン・テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で反応させることにより製造することができる。得られた化合物でＺがアミノ基の場合はさらに＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｃ法）に記載した方法に準じてＺが低級アルカノイル基で置換されたアミノ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基である式（ＩＸ）で表される化合物または式（Ｘ）で表される化合物を製造することもできる。
実験例
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実験例１
［ラットホルマリン誘発疼痛反応に対する抑制効果］
ドーク（Ｄｏａｋ）らの方法（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２８１巻，３１１頁，１９９５年）に従って行った。即ち、ラットの左足蹠に、０．５％ホルマリン溶液５０□Ｌを皮下注入し、直後より始まる注入足に対する舐める、噛む行動の持続時間をストップウォッチで計測し、５分間毎にそれらの積算値を記録した。ホルマリン誘発により二相性の特徴ある疼痛反応が認められ、誘発後１０分以内に認められた疼痛を第１相、１０分より４５分までに認められた疼痛を第２相の疼痛反応とした。被験化合物はホルマリン注入３０分前に経口投与した。そして、被験化合物のホルマリン誘発による第２相疼痛反応に対する抑制率を次式により求め、プロビット法により３０％抑制用量（ＥＤ３０値）を求めた。結果を表１に示した。ちなみに、対照薬物であるカルバマゼピンのＥＤ３０値は２７ｍｇ／ｋｇであった。
抑制率（％）＝［（ＰＲｃｏｎｔｒｏｌ−ＰＲｔｅｓｔ）／（ＰＲｃｏｎｔｒｏｌ）］×１００
ＰＲｔｅｓｔ：ホルマリン＋被験化合物投与群疼痛反応時間（秒）
ＰＲｃｏｎｔｒｏｌ：ホルマリン誘発対照群疼痛反応時間（秒）
2002096875.tif 000032
上記の結果より、本発明化合物は，経口投与によりラットホルマリン誘発による疼痛反応を低用量から抑制した。同時に，一般症状に何ら以上が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
実験例２
［ラット坐骨神経絞扼モデルにおける有効性］
ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）らの方法（ペイン（Ｐａｉｎ）３３巻，８７頁，１９８８年）に従って坐骨神経絞扼モデルを作製した。即ち、ラットをペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で麻酔し、皮膚を切開後、左大腿二頭筋を鈍性切開した。坐骨神経を周辺組織より剥離し、手術用クロミックガット（４−０あるいは３−０）にて約１ｍｍ間隔で４箇所緩く絞扼した後、手術部位を縫合して飼育ケージに戻して飼育した。なお、偽手術群は、坐骨神経を剥離するまでの同様の処置を行った。坐骨神経絞扼手術の２週間以降に、フォンフライフィラメント（ｖｏｎＦｒｅｙｆｉｌａｍｅｎｔ）を用いて機械的刺激に対する反応閾値を測定した。坐骨神経絞扼ラットに被験化合物を経口投与した１時間後に、剛性強度の低い順にフィラメントを足底（踵付近から中央部）に押し当て、挙上反応を示した強度を反応閾値（カットオフ：２８．８４ｇ）とした。結果を表２に示した。
2002096875.tif 000033
本試験において、坐骨神経を絞扼した傷害側のみに、触刺激に対する顕著な反応閾値の低下、すなわちアロディニアが認められた。
本発明化合物は、坐骨神経を絞扼した傷害側の反応閾値を上昇させたが、正常側の反応閾値にはほとんど影響を与えなかった。一方、カルバマゼピンは傷害側だけでなく正常側の反応閾値も上昇させた。したがって、本発明化合物は、神経の損傷部位に選択的な抗アロディニア作用を示すことが明らかとなった。
実験例３  ［毒性試験］
６週齢のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例８及び１２の化合物を４０ｍｇ／ｋｇ経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。
６週齢のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒラットの雌に実施例２９の化合物を４００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量で１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、一般症状観察、体重および摂餌量測定においても異常は認められかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
３年齢の雄性アカゲザルに実施例１２の化合物を２０ｍｇ／Ｋｇ／日、実施例２９の化合物を４０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量で、各々１日１回１４日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。
４年齢のホルターを装着した雄性アカゲザルに、実施例１２の化合物及び実施例２９の化合物を８０ｍｇ／Ｋｇの用量で、経口投与したところ、心電図に対する影響は認められなかった。
実験例４  ［ファーマコキネティクス］
３または４年齢の雄性アカゲザルを用いて、実施例１２の化合物及び実施例２９の化合物は、経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは極めて良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣはいずれも増加し線形成を保つ特性を有していた。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められなかった。従って、薬物相互作用は起きにくいと考えられる。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソーム及び培養細胞において代謝を受けにくかった。従って、初回通過効果を受けにくいと考えられる。
以上の実験結果から、本発明化合物は、経口投与で、ラットホルマリン誘発疼痛反応を顕著に抑制し、ニューロパシー性疼痛のモデルであるラット坐骨神経絞扼モデルにおいて傷害側選択的な鎮痛効果を示した。また、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、本発明化合物の極めて低い毒性が示された。さらに、本発明化合物は極めて良好な薬物動態学的特性を有することが示された。
また、本発明化合物には、心電図のＰＱ間隔やＱＲＳ幅に対する影響もほとんどないことから心臓に対する毒性も低いことが示された。また、血圧等の循環系に対する影響も認められない。
従って、本発明の化合物は、動物の疼痛モデルで優れた鎮痛効果を有すること、また安全性が高く、良好な薬物動態学的特性も有することから、優れた鎮痛剤、とりわけ、経口投与可能なニューロパシー性疼痛治療剤として期待できる。
本発明化合物は、以下の特定の疼痛疾患、中枢性のニューロパシー（例えば、脊髄の傷害により生じ得る）、末梢性のニューロパシー（例えば、反射性交感神経性ジストロフィー症（ＲＳＤ））、急性期帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、術後痛、癌性疼痛、腰痛関連ニューロパシー、脊髄損傷後疼痛、視床痛、下肢痛、カウザルギー、反射性交感神経性萎縮症、慢性頭痛、歯痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチに伴なう疼痛などに使用できるが、それらに限定されない。また、これらの慢性疼痛疾患における時間経過に伴なう徴候の悪化を防止または阻害する目的にも使用できる。
また、本発明化合物は、痛覚過敏（有害刺激に対して過度に反応する現象）、アロディニア（軽く触られただけでも痛みとして感じる状態）、自発痛（何もしないのに痛い）などの症状を示す疼痛疾患にも有効である。
更に、本発明化合物は、疼痛疾患のみならず、痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性、老人性）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、かゆみを伴う疾患、過敏性腸症候群などにも使用できるが、これらに限定されない。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、１−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、注射剤、舌下投与剤、液剤、粉剤、懸濁剤、鼻腔投与剤、徐放化製剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、鼻腔内投与等により患者に投与し得る。また、疼痛を感じた時に患者自身が直ちに鎮痛薬を投与できるｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ（ＰＣＡ）専用インフューザや簡易インフューザによる投与、無針注射器による投与、イオンフォトレシスによる薬物の経皮投与等のような手法を用いることもできる。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
実施例
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）ＦＴ−７２０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ９００サーモシステム（メトラー・トレド（株）製）をそれぞれ用いて測定した。
（実施例１）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
＜工程１＞４−シアノフェニルアセトアルデヒドの合成
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３９２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下−２０℃〜−１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）溶液を滴下し、同温で１０分間、０℃で８０分間攪拌した。４−シアノベンズアルデヒド（１００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を−２０℃〜−１５℃で滴下し、同温で１０分間攪拌した後、９０分間で室温まで昇温した。反応液に水（１Ｌ）を加えて攪拌後、食塩およびエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣にヘキサン：エーテル（１：１、１Ｌ）を加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１〜４：１）にて精製して、油状物（１１８ｇ）を得た。
この油状物（１１５ｇ）のアセトン（４６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（２３０ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下に８０分間加熱還流した。放冷後、反応液にエーテルおよび食塩を加えて分液し、さらに水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した（水層のｐＨが４程度になるまで）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１０５ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オンの合成
工程１で得られた化合物（１３．２ｇ）および４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１０．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４１．４ｇ）を２．５時間かけて加え、同温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸（２２０ｍＬ）およびジクロロメタンを加えて分液し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでｐＨを９以上に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を２−プロパノールにて結晶化、濾取して、標記化合物（９．０７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１．８９ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。１０〜１９℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１０．４ｇ）を徐々に加えた後、８〜１０℃で３０分間、室温で６０分間攪拌した。１０〜１２℃で、工程２で得られた化合物（９．００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応液を氷水（２５０ｍＬ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をヘキサンで結晶化し濾取して標記化合物（８．６１ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
ヒドロキノン（０．１８ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に氷水冷下に６０％水素化ナトリウム（４６ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下室温で４０分間攪拌した。工程３で得られた化合物（０．４０ｇ）を加えて、窒素雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。氷水冷下で水（４０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜１９：１）で精製した後、エーテル−酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（５２ｍｇ）を結晶として得た。
（実施例２）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
＜工程１＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ホルミルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（１０．０ｇ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０４ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８．５ｇ）および１８−クラウン−６（１．０９ｇ）を室温で加えて窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水冷し水（１５０ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで結晶化および濾取することにより標記化合物（１２．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）をエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．７５ｍＬ）の混合物に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（０．０１６ｇ）を氷水冷下で加えて、窒素雰囲気下に同温で２時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加えて攪拌後、食塩を飽和するまで加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９：１）で精製することにより標記化合物（０．１６ｇ）を結晶として得た。
（実施例３）
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（０．２４ｇ）と４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱攪拌した。放冷後固化した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜３：１７）で精製することにより標記化合物（０．０７４ｇ）を結晶として得た。
（実施例４）
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
＜工程１＞１−ベンジルピペリジン−４−スピロ−２’−オキシランの合成
無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（２５．４ｇ）を加えて窒素雰囲気下、室温で攪拌した。２０〜２８℃で、よう化トリメチルスルホキソニウム（１４０ｇ）を徐々に加えた後、室温で６０分間攪拌した。室温で、１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６０分間攪拌後、反応液を氷水（２．０Ｌ）中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水（４回）および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：１）で精製することにより標記化合物（８６．７ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−オールの合成
８５％水酸化カリウム（４０．６ｇ）を水（６１５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０３ｍＬ）と混合した。窒素雰囲気下に工程１で得られた化合物（２５．０ｇ）のジオキサン（１０３ｍＬ）溶液を９０℃で６０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。反応液を氷水で冷却しつつ濃塩酸でｐＨを９に調整し、食塩を飽和するまで加えてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン：エーテルで結晶化、濾取して標記化合物（２４．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞１−ベンジル−４−（４−シアノフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程２で得られた化合物（１．６６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３０ｇ）を氷水冷下で加えて、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。４−フルオロベンゾニトリル（０．９１ｇ）を加え室温で２日間攪拌した。水（３０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより標記化合物（２．２ｇ）を油状物として得た。
＜工程４＞１−ベンジル−４−（４−カルボキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程３で得られた化合物（４．２７ｇ）をエタノール（３８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍＬ）を加えて８時間加熱還流した。約４０ｍＬまで減圧濃縮し、氷水冷下に１２Ｎ塩酸（１１ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物（３．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程５＞１−ベンジル−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程４で得られた化合物（０．８６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１．３ｍＬ）を加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：９）で精製することにより標記化合物（０．８ｇ）を結晶として得た。
＜工程６＞４−（４−メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程５で得られた化合物（２５ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２．５ｇ）を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（１８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程７＞４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチルの合成
工程６で得られた化合物（１７．７ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１９．４ｇ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に室温で酢酸（１１．５ｍＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。氷水冷下でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５６．６ｇ）を加え、同温で３０分さらに室温で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて析出した不溶物を濾取した（１６．１ｇ）。得られた不溶物（１３．０ｇ）に水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル−ヘキサンで結晶化して標記化合物（１０．３ｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例３の化合物のものと一致した。
（実施例５）
４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）−１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オールの合成
＜工程１＞４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
実施例４の工程３で得られた化合物（２．２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（６．８ｍＬ）を加え、４．５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、析出物を濾取した。
この析出物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．２ｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で２日間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（０．９３ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞
４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）−１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オールの合成
工程１で得られた化合物（０．９３ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１．０８ｇ）を用い、実施例４の工程７と同様にして標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
（実施例６）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
＜工程１＞１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
実施例４の工程２で得られた化合物（１．１ｇ）および４−フルオロニトロベンゼン（０．７２ｇ）を用い、実施例４の工程３と同様にして標記化合物（１．６ｇ）を得た。
＜工程２＞４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程１で得られた化合物（０．４７ｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にクロロぎ酸１−クロロエチル（０．４０ｇ）を加え、４．５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後メタノール（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣を酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
＜工程３＞１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成
工程２で得られた化合物（０．０９０ｇ）および実施例１の工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）を用い、実施例４の工程７と同様にして標記化合物（０．０５４ｇ）を得た。
（実施例７）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール  塩酸塩の合成
実施例１の工程４で得られた化合物（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％塩酸−メタノール（０．２ｍＬ）を加えた。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をエーテルで結晶化して濾取することにより、標記化合物（４８ｍｇ）を結晶として得た。
実施例７と同様にして以下の塩酸塩を合成した。
（実施例８）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール  塩酸塩
（実施例９）
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩の合成
（実施例１０）
４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）−１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オール  塩酸塩
（実施例１１）
１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−４−オール  塩酸塩
（実施例１２）
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸  塩酸塩の合成
実施例３で得られた化合物（０．２０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣を少量の水に溶解し、得られた水層を酢酸エチルで洗浄した。残った水層を希塩酸でｐＨ３に調整して析出物を濾取することにより、標記化合物（０．０６９ｇ）を結晶として得た。
（実施例１３）
４−｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメトキシ｝安息香酸の合成
ｎ−オクタンチオール（２．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び無水ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷水冷下に１．５９Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．７４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分間攪拌した後、実施例３で得られた化合物（２．５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び無水ＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した。同温度で３０分間攪拌後、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水冷し氷水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２５ｍＬ×２）にて洗浄した。水層を氷水冷下に攪拌しながら３Ｍ塩酸を少しずつ加えてｐＨを５．６に調整した。析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで順に洗浄した。得られた結晶をメタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流した。放冷後、結晶を濾取しメタノールで洗浄した。減圧下に乾燥して、標記化合物（１．８３ｇ）を結晶として得た。
（実施例１４）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）、４−メチルアミノ安息香酸（３４３ｍｇ）および無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に氷水冷下トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（６０９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で６８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム粉末でｐＨを９以上に調整した後、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて共沸により水分を留去した後、残渣中の可溶成分をエタノールに溶解して不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解して希塩酸でｐＨを７に調整した。沈殿を濾取して水、酢酸エチルの順で攪拌下に洗浄し、濾取後乾燥して標記化合物（５２４ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例１５）
３−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞３−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
３−アミノ安息香酸メチル（１．５０ｇ）、ぎ酸（７４８μＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に氷水冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４７ｇ）を加え、窒素雰囲気下同温で１０分、室温で１４時間攪拌した。反応液を冷水（３０ｍＬ）に注いで分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をエーテルで洗浄後乾燥して標記化合物（１．６１ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞３−メチルアミノ安息香酸の合成
工程１で得られた化合物（１．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷水冷下でボラン−テトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；１６．７ｍＬ）を徐々に加え、窒素雰囲気下同温で３０分攪拌後室温で１４時間攪拌した。氷水冷下でメタノール（５ｍＬ）を滴下後、１０％塩化水素−メタノール（１０ｍＬ）を加えてｐＨを１以下に調整し、２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して油状物（１．０５ｇ）を得た。
この油状物（５００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ）を加えて９時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して残渣を水（２０ｍＬ）に溶解後、エーテルで洗浄した。水層を希塩酸でｐＨ５〜６に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（３３８ｍｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞３−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３の化合物（２００ｍｇ）および工程２で得られた化合物（１３７ｍｇ）を用い、実施例１４と同様にして標記化合物（１６２ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例１６）
４−［２−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］ベンゾニトリルの合成
実施例１の工程３の化合物（４８５ｍｇ）およびＮ−メチル−４−ニトロアニリン（３３５ｍｇ）を用い、実施例１４と同様にして標記化合物（７３ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例１７）
４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（｛メチル［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンゾニトリルの合成
＜工程１＞４−メチルアミノベンゾニトリルの合成
４−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に４０％メチルアミン  メタノール溶液（７．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に水（１５ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、標記化合物（０．４８ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンの合成
工程１で得た化合物（４５０ｍｇ）、９０％アジ化ナトリウム（６６４ｍｇ）、トリエチルアンモニウムクロリド（７０３ｍｇ）、無水１−メチル−２−ピロリドン（１２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下１４０〜１６０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を冷水に注いで希塩酸でｐＨを３に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで結晶化した。濾取後乾燥して標記化合物（４７１ｍｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（｛メチル［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンゾニトリルの合成
実施例１の工程３の化合物（２５０ｍｇ）および工程２で得られた化合物（１９９ｍｇ）を用い、実施例１４と同様にして標記化合物（８５ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例１８）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３で得られた化合物（５０．０ｍｇ）、４−メチルアミノ安息香酸（３４．３ｍｇ）、β−シクロデキストリン（５８．６ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２２７μＬ）および水（２ｍＬ）の混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間攪拌した。２−プロパノール（２ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣に２−プロパノールを加えて可溶成分を溶解し、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣をエーテルでトリチュレートして沈殿を濾取した。沈殿を水に溶解して希塩酸でｐＨを７に調製した後、沈殿を水、酢酸エチル、エーテルの順で攪拌下に洗浄し、濾取後乾燥して標記化合物（４１．０ｍｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１４の化合物のものと一致した。
（実施例１９）
２−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例１の工程３の化合物（２００ｍｇ）および２−メチルアミノ安息香酸（１３７ｍｇ）を用い、実施例１８と同様にして標記化合物（２１１ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例２０）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞  ４−ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ安息香酸メチル（９０．０ｇ）のジクロロメタン（９００ｍＬ）溶液にぎ酸（９０．０ｍＬ）を加え、５℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｇ）を３０分かけ加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０とした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標記化合物（８８．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（１３９ｇ）、工程１で得られた化合物（１１３ｇ）、炭酸カリウム（１２０ｇ）、アセトニトリル（５７０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で２３時間加熱還流した。不溶物を濾去して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（２５０ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（２５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）溶液に氷水冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；１４８ｍＬ）を３０分で滴下して、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に反応液にメタノールを少しずつ加えた後、１０％塩酸−メタノールを加えてｐＨを１以下に調整し、室温で３０分攪拌後２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）を加え、炭酸カリウムを用いてｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１〜１：２）にて精製した。得られた粗製生物をエーテルに懸濁させて洗浄後、濾取して標記化合物（３３．３ｇ）を粉末として得た。
（実施例２１）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞４−メチルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−メチルアミノ安息香酸（２０．２ｇ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｇ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５．６ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（１６．０ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（８７４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４．２２ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５７Ｍ；２．６８ｍＬ）を窒素雰囲気下、内温５℃以下で滴下し、氷水冷下で１時間攪拌した。実施例１の工程３で得られた化合物（１．０２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４．２２ｍｌ）溶液を内温５℃以下で３０分かけて滴下し、同温で１時間さらに室温で５２時間攪拌した。氷水冷下で水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）にて精製して、標記化合物（９４０ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例２２）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
＜工程１＞４−ホルミルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）を用い、実施例１５の工程１と同様にして標記化合物（２５．８ｍｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（０．４８ｇ）、工程１で得られた化合物（０．４４ｇ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ）、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下９５〜１０５℃で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣（１．１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製して、標記化合物（０．５５ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３Ｍ硫酸（１．７ｍＬ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（３７ｍｇ）の混合物に氷水冷下で水素化ほう素ナトリウム（３８ｍｇ）と工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を滴下して、同温で激しく１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣（０．１０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製して、標記化合物（６０ｍｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例２１の化合物のものと一致した。
（実施例２３）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）安息香酸メチルの合成
実施例１の工程３の化合物（２４２ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（７５６ｍｇ）、無水過塩素酸リチウム（１０６ｍｇ）および無水アセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。飽和食塩水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た固形残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させて２回洗浄することにより、標記化合物（１４４ｍｇ）を粉末として得た。
＜工程２＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１の化合物（３３．７ｇ）を用い、実施例２２の工程３と同様にして標記化合物（２０．６ｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例２０の化合物のものと一致した。
（実施例２４）
４−（｛１−「２−（４−シアノフェニル）エチル」−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸ナトリウムの合成
＜工程１＞４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
実施例２０で得られた化合物（１．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（７８７ｍｇ）を加えて、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物を濾取した。得られた不溶物に対して同様の洗浄操作を再度繰り返してから乾燥して不溶物（７７１ｍｇ）を得た。このうち不溶物（３００ｍｇ）を水（２ｍＬ）に溶解後、２Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。析出物を濾取して水で洗浄した後風乾し、さらに減圧下で乾燥して標記化合物（１２６ｍｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例１４のものと一致した。
＜工程２＞４−（｛１−「２−（４−シアノフェニル）エチル」−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ｝安息香酸ナトリウムの合成
工程１で得られた化合物（９３．５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３８μＬ）を加えて室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下に留去して残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて固化させた。不溶物を濾取後乾燥して標記化合物（７６．０ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例２５）
４−（｛１−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞３−シアノフェニルアセトアルデヒドの合成
３−シアノベンズアルデヒド（６．０ｇ）を用い、実施例１の工程１と同様にして標記化合物（６．３２ｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
実施例４の工程１で得られた化合物（９０．０ｇ）および実施例２０の工程１で得られた化合物（７９．３ｇ）の無水アセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２．０ｇ）を加え窒素雰囲気下で３０時間加熱還流した。放冷後この混合液をセライトで濾過して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（１６４ｇ）を油状物として得た。
粗製中間体（１６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷下にボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ：８３．７ｍＬ）を２０分かけて滴下した後、室温で３時間撹拌した。氷水冷下に反応液にメタノール（４００ｍＬ）を少しずつ加えた後、塩化水素−メタノール試薬（２．５Ｍ／Ｌ：４００ｍＬ）を加えｐＨを１以下に調整し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル（２Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整して分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）精製して粗製結晶（１２５ｇ）を得た。この粗製結晶を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：４：１）にて精製して、標記化合物（６７．７ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞４−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
１０％パラジウム−炭素（３．９ｇ）をメタノール（４８０ｍＬ）に加え水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。工程２で合成した化合物（６７．７ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下に室温で３０時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（５８．６ｇ）を得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。減圧下に乾燥して標記化合物（５１．６ｇ）を結晶として得た。
＜工程４＞４−（｛１−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
ジクロロメタン（１４ｍＬ）に工程３で得られた化合物（５５７ｍｇ）、工程１で得られた化合物（５８１ｍｇ）および酢酸（０．７ｍＬ）を加え、氷水冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．７０ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下同温で４５分、室温で４時間攪拌した。氷水冷下水（１０ｍＬ）を徐々に加え、炭酸カリウムでｐＨ９〜１０に調整後、分液して水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９：１〜４：１）にて精製して、標記化合物（２１０ｍｇ）を油状物として得た。
（実施例２６）
４−（｛１−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
＜工程１＞２−シアノフェニルアセトアルデヒドの合成
２−シアノベンズアルデヒド（８３３ｍｇ）を用い、実施例１の工程１と同様にして標記化合物（７０５ｍｇ）を油状物として得た。
＜工程２＞４−（｛１−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ｝安息香酸メチルの合成
実施例２５の工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）および工程１で得られた化合物（３９１ｍｇ）を用い、実施例２５の工程４と同様にして標記化合物（６７２ｍｇ）を結晶として得た。
（実施例２７）
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
＜工程１＞４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
実施例２５の工程３で得た化合物（０．９０ｇ）および４−メチルスルホニルフェニル酢酸（０．７６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に５℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に冷水（８０ｍＬ）に注いで分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝８：１）にて精製して標記化合物（１．３６ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸メチルの合成
工程１で得た化合物（１．３６ｇ）、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および無水クロロホルム（８５ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下、氷水冷下でボラン−硫化メチル錯塩（１０Ｍ；０．８６ｍＬ）を５分かけて加えた後、室温で２４時間攪拌した。氷水冷下でメタノール（１０ｍＬ）を加えた後、塩化水素−メタノール試薬（２．５Ｍ；５．０ｍＬ）を加えてｐＨを１以下に調整して、２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣にクロロホルム（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を用いてｐＨを１０に調整後分液して、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて精製して得た濃縮残渣を、酢酸エチルで洗浄後乾燥して標記化合物（０．７６ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸の合成
工程２で得られた化合物（０．７８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣にエーテル、水を加えて分液した。水層をエーテルで洗浄して、残った水層を３Ｎ塩酸でｐＨを５〜７に調整して、５℃で３０分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（０．６７ｇ）を結晶として得た。
（実施例２８）４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸の合成
＜工程１＞４−［（４−ヒドロキシ−１−フェニルアセチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
実施例２５の工程３で得た化合物（３．４５ｇ）およびフェニル酢酸（１．８６ｇ）を用い、実施例２７の工程１と同様にして標記化合物（３．５２ｇ）を結晶として得た。
＜工程２＞４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸メチルの合成
工程１で得た化合物（４．５２ｇ）を用い、実施例２７の工程２と同様にして標記化合物（３．１２ｇ）を結晶として得た。
＜工程３＞４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ）安息香酸の合成
工程２で得た化合物（１．５５ｇ）を用い、実施例２７の工程３と同様にして標記化合物（１．５０ｇ）を結晶として得た。
（実施例２９）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩の合成
実施例１４で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の酢酸（１００μＬ）溶液に２Ｎ塩酸（７６μＬ）を加えて均一溶液を調製した。水（４００μＬ）を攪拌下徐々に加えて、室温で３０分静置した。沈殿を濾取した後、水、酢酸エチル、エーテルの順で洗浄してから乾燥して、標記化合物（４８．２ｍｇ）を結晶として得た。
実施例２９と同様にして以下の化合物を合成した。
（実施例３０）
３−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩
（実施例３１）
２−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩
（実施例３２）
４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（｛メチル［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンゾニトリル  一塩酸塩
（実施例３３）
４−［２−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］ベンゾニトリル  一塩酸塩の合成
実施例１６の化合物（８０ｍｇ）を２−プロパノール（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解して、１Ｍ塩化水素−エーテル（０．３ｍＬ）を加えて攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加えて粉末化させた後濾取し、乾燥して標記化合物（７３ｍｇ）を粉末として得た。
（実施例３４）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩の合成
実施例２１の工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）を６Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）に室温で溶解し、同温で５時間攪拌した。水（３ｍｌ）を加え、炭酸カリウムでｐＨ９〜１０に調整して水層を酢酸エチルで洗浄した。水層の不溶物を濾別した後、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整して、析出物を濾取後乾燥することにより標記化合物（７１ｍｇ）を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例２９の化合物のものと一致した。
実施例３４と同様にして以下の化合物を合成した。
（実施例３５）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）安息香酸  一塩酸塩
（実施例３６）
４−（｛４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩の合成
実施例２７の工程３で得た化合物（０．６５ｇ）を０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に溶解して５℃で３Ｎ塩酸を用いてｐＨ３〜４に調整したのち、同温で３０分攪拌した。沈殿を濾取して冷水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（０．６１ｇ）を結晶として得た。
実施例３６と同様にして以下の化合物を得た。
（実施例３７）
４−［（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸  一塩酸塩
（実施例３８）
４−（｛１−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩の合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（１７．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）溶液に氷水冷下で９０％カリウムトリメチルシラノラート（１４．０ｇ）を加えて、窒素雰囲気下同温で３０分、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えて攪拌し、不溶物を濾取した。得られた不溶物に対して同様の洗浄操作を２回繰り返してから乾燥した。この不溶物を水（５００ｍＬ）に溶解後、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した。析出物を濾取して水で洗浄した後、減圧下で乾燥して標記化合物を（９．０２ｇ）を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例２９の化合物のものと一致した。実施例３８と同様にして以下の化合物を合成した。
（実施例３９）
４−（｛１−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩
（実施例４０）
４−（｛１−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル｝メチルアミノ）安息香酸  一塩酸塩
実施例１ないし４０の化合物の物性データを表３、各実施例化合物の中間体の物性データを表４に示した。表４中、実施例番号１−１とは実施例１の工程１を表す。
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上記実施例で得られた本発明化合物の構造式を以下の図表１〜３に示した。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
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実施例７実施例番号１の化合物の塩酸塩
実施例８実施例番号２の化合物の塩酸塩
実施例９実施例番号３の化合物の塩酸塩
実施例１０実施例番号５の化合物の塩酸塩
実施例１１実施例番号６の化合物の塩酸塩
実施例１２実施例番号１３の化合物の塩酸塩
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実施例２９実施例番号１４の化合物の一塩酸塩
実施例３０実施例番号１５の化合物の一塩酸塩
実施例３１実施例番号１９の化合物の一塩酸塩
実施例３２実施例番号１７の化合物の一塩酸塩
実施例３３実施例番号１６の化合物の一塩酸塩
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実施例３６実施例番号２７の化合物の一塩酸塩
実施例３７実施例番号２８の化合物の一塩酸塩
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また、以下の図表４〜１１に示す化合物も前記実施例と同様にして合成される。
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実施例１ないし実施例４０の化合物の中間体の構造式を以下の図表１２〜１４に示した。実施例１−１は、実施例１の工程１で得られる化合物である。構造式中に用いた置換基の略号でＭｅはＣＨ３基を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
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（製剤例）
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１  錠剤
実施例２９の化合物                    １００ｇ
乳糖                                  １３７ｇ
結晶セルロース                          ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０ｍｇの錠剤とする。
製剤例２  フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ９ｇ
マクロゴール６０００                      １ｇ
酸化チタン                                ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３  カプセル剤
実施例１２の化合物                      ５０ｇ
乳糖                                  ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇづつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４  カプセル剤
実施例２９の化合物                    １００ｇ
乳糖                                    ６３ｇ
トウモロコシデンプン                    ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １０ｇ
タルク                                    ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２９の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００ｍｇずつ充填し，カプセル剤とする。
製剤例５  散剤
実施例３５の化合物                    ２００ｇ
乳糖                                  ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６  顆粒剤、細粒剤
実施例３２の化合物                    １００ｇ
乳糖                                  ２００ｇ
結晶セルロース                        １００ｇ
部分α化デンプン                        ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例３２の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７  注射剤
実施例２４の化合物                          ２ｇ
プロピレングリコール                    ２００ｇ
注射用蒸留水                                適量
上記成分を秤量した後、実施例２４の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１，０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬづつ分注し、熔封して注射剤とする。
製剤例８  坐剤
実施例２７の化合物                      １００ｇ
ポリエチレングリコール１５００          １８０ｇ
ポリエチレングリコール４０００          ７２０ｇ
実施例１５の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇづつの坐剤とする。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、以下の特定の疼痛疾患、中枢性のニューロパシー（例えば、脊髄の傷害により生じ得る）、末梢性のニューロパシー（例えば、反射性交感神経性ジストロフィー症（ＲＳＤ））、急性期帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、術後痛、癌性疼痛、腰痛関連ニューロパシー、脊髄損傷後疼痛、視床痛、下肢痛、カウザルギー、反射性交感神経性萎縮症、慢性頭痛、歯痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチに伴なう疼痛などに使用できるが、それらに限定されない。また、これらの慢性疼痛疾患における時間経過に伴なう徴候の悪化を防止または阻害する目的にも使用できる。
また、本発明化合物は、疼痛疾患のみならず、痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性、老人性）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、かゆみを伴う疾患、過敏性腸症候群などにも使用できる。
【国際調査報告】
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