(57)【要約】一般式（Ｉ）2002026229.tif 000088（式中、Ｚはα−アミノカルボニル含有基を表わし、Ｒ１は、（１）置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、（２）ＯＨ、（３）アミノ、（４）アルキルアミノ、（５）ジアルキルアミノ等を表わし、ＸおよびＹはＯ、Ｓまたは置換Ｎ原子を表わす。）で示される５員ヘテロ環化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する気道粘液の分泌亢進を伴う疾患の治療および／または予防剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2002026229.tif 000081
（式中、Ｚは、カルボニル炭素原子が共有結合によってヘテロ環の炭素原子に結合しているα−アミノカルボニル含有基を表わし、
Ｒ１は、
（１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）シアノ、（ｄ）ニトロ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アルキルアミノ、（ｇ）ジアルキルアミノ、（ｈ）アルコキシ、（ｉ）ハロアルコキシ、（ｊ）カルボキシ、（ｋ）カルボアルコキシ、（ｌ）アルキルカルボキサミド、（ｍ）アリールカルボキサミドおよび（ｎ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）アミノ、
（４）アルキルアミノ、
（５）ジアルキルアミノ、または
（６）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキレンジオキシ、（ｌ）アルキニル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）ハロアルコキシ、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）カルボアルコキシ、（ｑ）アルキルカルボキサミド、（ｒ）（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｓ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｔ）アリールカルボキサミド、（ｕ）アルキルチオおよび（ｖ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（１）１〜３個のハロゲン原子で置換さていてもよいアルキルまたはアルケニル、（２）アルキニル、（３）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキニル、（ｌ）アルコキシ、（ｍ）ハロアルコキシ、（ｎ）カルボキシ、（ｏ）カルボアルコキシ、（ｐ）アルキルカルボキサミド、（ｑ）アリールカルボキサミド、（ｒ）アルキルチオおよび（ｓ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよい（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルで置換されていてもよい。）
で示される５員ヘテロ環化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する気道粘液の分泌亢進を伴う疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
Ｚが、一般式（Ｉ−１）
2002026229.tif 000082
（式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、硫黄原子、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニルもしくはアミジルグアニジンで任意に置換されたアルキルもしくはアルケニル、−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ０もしくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ０は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ６）アリールである〕、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキルもしくは（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わし、
Ａ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、側鎖の窒素原子でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルもしくはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルにより任意に置換され、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ｒ４−１は、水素原子、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたは縮合アルキル（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わすか、または存在しない。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
Ｚが、一般式（Ｉ−２）
2002026229.tif 000083
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｂ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ６−２は、
2002026229.tif 000084
（基中、Ｒ’２およびＲ’３は、Ｒ２およびＲ３と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−２−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキルもしくはアリールオキシカルボキサミドを表わし、
Ｒ１５−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−１は、酸素もしくは硫黄、または水素原子、アルキルもしくはアリールで任意に置換された炭素原子もしくは窒素原子を表わし、
「ｍ−２」は０または１を表わし、
「ｎ−２」は０または１を表わし、
Ｄ２は、直接結合、または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルまたはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンまたはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ａ２は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−２−２は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−２は、硫黄または酸素原子を表わし、
Ｒ８−２は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアミノを表わし、
Ｒ９−２は、水素原子、アルキルまたはハロゲン原子を表わす。）を表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項４】
Ｚが、一般式（Ｉ−３）
2002026229.tif 000085
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１０−３は、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｄ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または以下から選ばれるアミノ酸：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリシンを表わし、
Ａ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−３はＲ１４−２−１と同じ意味を表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項５】
Ｚが、一般式（Ｉ−４）
2002026229.tif 000086
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選ばれる５〜１０個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、該環は１個以上のケト基を含み、該環はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わす。）
で示される基である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項６】
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が、一般式（Ｉ−４−１）
2002026229.tif 000087
（式中、Ａ４−１は、Ａ３と同じ意味を表わし、
Ｖ１−４−１、Ｖ２−４−１、Ｖ３−４−１およびＶ４−４−１は、互いに独立して、炭素または窒素原子を表わし、Ｖ３−４−１が炭素原子の場合、Ｒ１３−４−１は水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−４−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルまたはアリールアルキルカルボキサミドを表わす。）
で示される基である請求の範囲５に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項７】
化合物が
（１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２）（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド、
（３）２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４）メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（５）２−［４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（６）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（７）２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（８）２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（９）２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル」カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２３）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２６）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２９）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３０）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３５）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４０）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４１）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４４）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４５）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４６）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４７）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４８）１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（４９）１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５０）１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５１）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５２）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５３）１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５４）１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５５）１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５６）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５７）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、および
（５８）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項８】
気道粘液の分泌亢進を伴う疾患が、喘息である請求の範囲１に記載の予防剤および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、気道粘液分泌抑制剤に関する。
さらに詳しくいえば、エラスターゼ阻害活性を有する一般式（Ｉ）
2002026229.tif 000002
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される５員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有する気道粘液分泌抑制剤に関する。
背景技術
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）はセリンプロテアーゼの一種であり、種々の炎症刺激に反応して、好中球により分泌される蛋白分解酵素であり、結合組織の分解の役割をしている。ＨＮＥの活性は生体内の阻害因子であるα１−プロテイナーゼインヒビターによって調節されており、この酵素−阻害因子のバランスが崩れたとき組織破壊性の症状が出現する。例えば、ＨＮＥが肺気腫、アテローム性動脈硬化、関節炎等に関与していることはよく知られている。
一方、喘息とは、ある特定の刺激（抗原）によって起こる過敏反応と、それによって引き起こされた気道の閉塞状態をいう。過敏反応の原因は、アレルギー、自律神経異常、感染等が挙げられる。気道の閉塞は可逆性であり、気管支平滑筋のけいれん、気道粘膜の浮腫、粘液分泌の増加、気道壁への細胞浸潤等の要因が組み合わさって引き起こされる。以前は、気管支れん縮が主要因とされていたが、現在では気道の炎症が重要と考えられており、実際、好酸球やリンパ球だけでなく、好中球や肥満細胞の浸潤を伴う炎症反応が見られる。また気道分泌物中の好酸球数は、喘息の重症度とよく関連している。
喘息患者の気道分泌物中の炎症性メディエーター、例えばヒスタミン、ロイコトリエンは、肺でのアレルギー反応の結果放出または形成される。また、リンパ球やヘルパーＴ細胞より産生されるサイトカイン、例えばＩＬ−４、ＩＬ−５等が、炎症細胞の増殖や分化を促進・活性化して、それの気道への遊走を誘発し、その場所でのそれの生存を長引かせることにより、気道炎症を永続させる。
現在、喘息の発作には、β−アドレナリン作動性受容体作動薬、テオフィリン等の気管支拡張薬が多用されている。抗コリン薬は気道閉塞を引き起こすコリン作動経路を遮断するが、効果はごくわずかである。長期にわたる薬物治療にはコルチコステロイドが用いられ、喘息症状を緩和させる。また、粘稠な痰の喀出が困難な喘息患者には、去痰薬が併用されている。
しかし、今のところ気道粘液の分泌が過多である重症の喘息患者には、対症療法としての去痰薬しか用いられていない。根本的に気道粘液分泌を抑制することができれば、重症患者の症状を著しく緩和、または改善できる可能性が高く、このような作用を有する薬物の提供が切望されている。
エラスターゼ阻害活性とともに好中球・好酸球浸潤抑制活性を有する化合物（ＪＴＰ−３９１３）がハムスター喘息モデルにおいて、好中球の浸潤を有意に抑制し、炎症細胞の浸潤抑制を通じて喘息の病態を改善し得ると報告された［第４３回日本アレルギー学会総会要旨、Ｎｏ．２９０（１９９３）］。しかしながら、この知見はエラスターゼ活性の阻害が、気道粘液分泌にどのように影響するかは示唆していない。
また、エラスターゼ阻害作用を有する化合物（ＯＮＯ−５０４６）がオゾン暴露による気道炎症モデルにおける気道粘液の分泌亢進を抑制するという報告がされている［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９０（１−２），１９７−２０２（２０００）］が、これは喘息モデルではなく、慢性気管支炎に類似した病変を持つモデルである。
気道粘液の分泌が異常亢進している疾患、例えば喘息の治療に対して、気道粘液分泌抑制剤の提供が切望されているが、未だ実現していない。また、エラスターゼ阻害活性を有する一部の化合物が、喘息や粘液分泌亢進を伴う慢性気管支炎に適応されることが期待されているが、エラスターゼ阻害活性を有するすべての化合物が、それらに有効であるとは限らない。ある化合物が気道粘液の分泌を抑制することが実験により証明されて初めてその化合物が気道粘液の分泌亢進を伴う喘息等の治療に適応できるものと考えられる。
発明の開示
以上のような状況下で、本発明者らは鋭意検討を行った結果、セリンプロテアーゼ阻害剤、特にエラスターゼ阻害作用を有する一般式（Ｉ）
2002026229.tif 000003
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される５員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩が気道粘液分泌の抑制に有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
2002026229.tif 000004
（式中、Ｚは、カルボニル炭素原子が共有結合によって、ヘテロ環の炭素原子に結合しているα−アミノカルボニル含有基を表わし、
Ｒ１は、
（１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）シアノ、（ｄ）ニトロ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アルキルアミノ、（ｇ）ジアルキルアミノ、（ｈ）アルコキシ、（ｉ）ハロアルコキシ、（ｊ）カルボキシ、（ｋ）カルボアルコキシ、（ｌ）アルキルカルボキサミド、（ｍ）アリールカルボキサミドおよび（ｎ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（２）ヒドロキシ、
（３）アミノ、
（４）アルキルアミノ、
（５）ジアルキルアミノ、または
（６）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキレンジオキシ、（ｌ）アルキニル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）ハロアルコキシ、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）カルボアルコキシ、（ｑ）アルキルカルボキサミド、（ｒ）（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｓ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（ｔ）アリールカルボキサミド、（ｕ）アルキルチオおよび（ｖ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（１）１〜３個のハロゲン原子で置換さていてもよいアルキルまたはアルケニル、（２）アルキニル、（３）窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ、（ｃ）ニトロ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）ハロアルキル、（ｆ）アミノ、（ｇ）アミノアルキル、（ｈ）ジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル、（ｊ）アルケニル、（ｋ）アルキニル、（ｌ）アルコキシ、（ｍ）ハロアルコキシ、（ｎ）カルボキシ、（ｏ）カルボアルコキシ、（ｐ）アルキルカルボキサミド、（ｑ）アリールカルボキサミド、（ｒ）アルキルチオおよび（ｓ）ハロアルキルチオから選択される基で置換さていてもよい（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルで置換されていてもよい。）で示される５員ヘテロ環化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する気道粘液の分泌亢進を伴う疾患の予防および／または治療剤に関する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９６／１６０８０号およびＷＯ９８／２４８０６号明細書に記載されている化合物であり、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、多臓器障害、心筋虚血・再灌流障害、気腫、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍および悪性腫瘍の侵入の治療および／または予防に用いられると記載されている。しかし、上記明細書には喘息および気道粘液分泌抑制に関する旨の記載は存在しないし、もちろんその有効性も確認されていない。化合物がある病態に対して有効性を示すか否かは、対象疾患の病態モデルで試してみなければ判らない。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｚはカルボニル含有基を表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物の中でも、Ｚが以下の一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）で示される基を表わす化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
詳細に説明すると、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｚが一般式（Ｉ−１）
2002026229.tif 000005
（式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、硫黄原子、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニルもしくはアミジルグアニジンで任意に置換されたアルキルもしくはアルケニル、−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ０もしくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ０は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ６）アリールである〕、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキルもしくは（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わし、
Ａ１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらに限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、側鎖の窒素原子でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルもしくはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルにより任意に置換され、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ｒ４−１は、水素原子、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、縮合（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルまたは縮合アルキル（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール−シクロアルキルを表わすか、または存在しない。）で示される基、
一般式（Ｉ−２）
2002026229.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｂ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ６−２は、
2002026229.tif 000007
（基中、Ｒ’２およびＲ’３は、Ｒ２およびＲ３と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−２−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキルもしくはアリールオキシカルボキサミドを表わし、
Ｒ１５−２は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−１は、酸素原子もしくは硫黄原子、または水素原子、アルキルもしくはアリールで任意に置換された炭素原子もしくは窒素原子を表わし、
「ｍ−２」は０または１を表わし、
「ｎ−２」は０または１を表わし、
Ｄ２は、直接結合、または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらに限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルまたはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンまたはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリジンを表わし、
Ａ２は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−２−２は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｗ２−２は、硫黄または酸素原子を表わし、
Ｒ８−２は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアミノを表わし、
Ｒ９−２は、水素原子、アルキル、またはハロゲン原子を表わす。）を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−３）
2002026229.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１０−３は、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ６）アリール、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｄ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらに限定されない：
プロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで硫黄原子が任意に置換されたシステイン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはフェニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アルキルもしくはアリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素原子が任意に置換されたアスパラギン、グルタミン、オルニチンおよびリシンを表わし、
Ａ３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ−を表わし、
Ｒ１４−３はＲ１４−２−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４）
2002026229.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３は、前記と同じ意味を表わし、
Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選ばれる５〜１０個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、該環は１個以上のケト基を含み、該環はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい、窒素原子、硫黄原子および非過酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル、（（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールアルケニルを表わす。）で示される基である一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
さらに、上記一般式（Ｉ−４）で示される基中、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４は、共に環を形成する。具体的には、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が以下の一般式（Ｉ−４−１）〜（Ｉ−４−１３）で示される基が挙げられる。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚが一般式（Ｉ−４）で示される基であるとき、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が以下の一般式（Ｉ−４−１）〜（Ｉ−４−１３）で示される基である化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
詳細に説明すると、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚが一般式（Ｉ−４）で示される基であるとき、Ｒ１１−４、Ｒ１２−４およびＥ４が一般式（Ｉ−４−１）
2002026229.tif 000010
（式中、Ａ４−１は、Ａ３と同じ意味を表わし、
Ｖ１−４−１、Ｖ２−４−１、Ｖ３−４−１およびＶ４−４−１は、互いに独立して、炭素または窒素原子を表わし、Ｖ３−４−１が炭素原子の場合、Ｒ１３−４−１は水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わし、
Ｒ１４−４−１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、または窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルまたはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルまたはアリールアルキルカルボキサミドを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−２）
2002026229.tif 000011
（式中、Ｒ１４−４−２は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ａ４−２は、Ａ４−１と同じ意味を表わし、
Ｖ４−４−２は、Ｖ４−４−１と同じ意味を表わし、
Ｗ１−４−２、Ｗ２−４−２およびＷ３−４−２は、それぞれ独立して、アルキルで任意に置換された窒素、炭素、硫黄または酸素原子を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−３）
2002026229.tif 000012
（式中、Ｒ１４−４−３は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ａ４−３は、Ａ４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−４−３は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−４）
2002026229.tif 000013
（式中、Ａ４−４は、直接結合、−Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−を表わし、
Ｒ１３−４−４は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−４は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−５）
2002026229.tif 000014
（式中、Ａ４−５は、Ａ４−４と同じ意味を表わし、
Ｒ１３−４−５は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１５−４−５は、Ｒ１５−２と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−６）
2002026229.tif 000015
（式中、Ｗ４−６は、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２または炭素原子を表わし、
「ｎ−４−６」は、０、１または２を表わし、
Ｒ１３−４−６は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−６は、Ｒ１４−４−１と同じ意味を表わし、
Ｇ４−６は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−または直接結合を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−７）
2002026229.tif 000016
（式中、Ｒ１３−４−７は、Ｒ１３−４−１と同じ意味を表わすか、またはＣＨ＝Ｒ１５−４−７もしくはＲ１５−４−７を表わし、
Ｒ１５−４−７は、ハロゲン原子、ジアルキルアミノまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で任意に置換されたピリジニル、フェニルまたはベンジルを表わし、
Ｒ１４−４−７は、水素原子、アルキル、アルケニル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールオキシカルボニルもしくはアリールアルキルオキシカルボニルを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−８）
2002026229.tif 000017
（式中、Ｒ１３−４−８は、Ｒ１３−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１４−４−８は、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−９）
2002026229.tif 000018
（式中、Ｒ１４−４−９は、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１６−４−９、Ｒ１７−４−９、Ｒ’１６−４−９およびＲ’１７−４−９は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキルまたはグアニジン、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジンもしくはアミジンで任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはアリールアルケニルを表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１０）
2002026229.tif 000019
（式中、Ｒ１４−４−１０とＲ’１４−４−１０は、互いに独立して、Ｒ１４−４−７と同じ意味を表わし、
Ｒ１６−４−１０は、Ｒ１６−４−９と同じ意味を表わし、
Ｒ１７−４−１０は、Ｒ１７−４−９と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１１）
2002026229.tif 000020
［式中、Ｕ４−１１、Ｖ４−１１、Ｗ４−１１およびＹ４−１１は、互いに独立して、窒素、炭素原子、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１３−４−１１）（基中、Ｒ１３−４−１１は、水素原子、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン原子もしくはアルキルで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、Ｎ（Ｒ１４−４−１１）（基中、Ｒ１４−４−１１は水素原子、アルキル、アルケニルまたは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、またはＣ（Ｒ１６−４−１１）（Ｒ１７−４−１１）（基中、Ｒ１６−４−１１およびＲ１７−４−１１は、互いに独立して、水素原子、アルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、式−（ＣＨ２）ｍ−４−１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ０−４−１１のカルボン酸エステルもしくは式−（ＣＨ２）ｍ−４−１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ０−４−１１Ｒ’０−４−１１のＮ−置換アルキルアミド（基中、「ｍ−４−１１」は１〜６、Ｒ０−４−１１およびＲ’０−４−１１は、互いに独立して、水素原子、アルキルまたは窒素原子、硫黄原子および非酸化物酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジンもしくはアミジンで任意に置換されたアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルを表わす。）、または共に炭素、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる４〜８個の原子を含む環構造を形成している。）を表わす。］で示される基、
一般式（Ｉ−４−１２）
2002026229.tif 000021
（式中、Ｗ４−１２は、Ｗ４−１１と同じ意味を表わす。）で示される基、
一般式（Ｉ−４−１３）
2002026229.tif 000022
（式中、Ｕ４−１３およびＶ４−１３は、互いに独立して、窒素、炭素原子、Ｎ（Ｒ１３−４−１３）またはＣ（Ｒ１６−４−１３）（Ｒ１７−４−１３）（基中、Ｒ１３−４−１３は、水素原子、アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルもしくはアルキル縮合アリール−シクロアルキル、Ｒ１６−４−１３は、Ｒ１６−４−１１と同じ意味を表わし、
Ｒ１７−４−１３は、Ｒ１６−４−１１と同じ意味を表わす。）を表わし、
「ｎ−４−１３」は１または２を表わす。）で示される基である一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩が好ましい。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、ＷＯ９６／１６０８０号およびＷＯ９８／２４８０６号の明細書において、具体例または実施例として具体的に特定された化合物が挙げられる。
その中でより好ましい化合物としては、以下の（１）〜（５８）の化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
化合物（１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３９−５）、
2002026229.tif 000023
化合物（２）：（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｃｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４５−７１−０）、
2002026229.tif 000024
化合物（３）：２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４５−７４−３）、
2002026229.tif 000025
化合物（４）：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−０１−９）、
2002026229.tif 000026
化合物（５）：２−［４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−１０−０）、
2002026229.tif 000027
化合物（６）：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−１２−２）、
2002026229.tif 000028
化合物（７）：２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−２６−８）、
2002026229.tif 000029
化合物（８）：２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−５８−６）、
2002026229.tif 000030
化合物（９）：２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４６−８６−０）、
2002026229.tif 000031
化合物（１０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３７−３）、
2002026229.tif 000032
化合物（１１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４０−３８−４）、
2002026229.tif 000033
化合物（１２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９８８−６６−６）、
2002026229.tif 000034
化合物（１３）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−７８−３）、
2002026229.tif 000035
化合物（１４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８０−７）、
2002026229.tif 000036
化合物（１５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８４−１）、
2002026229.tif 000037
化合物（１６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８７−４）、
2002026229.tif 000038
化合物（１７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８８−５）、
2002026229.tif 000039
化合物（１８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−８９−６）、
2002026229.tif 000040
化合物（１９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９０−９）、
2002026229.tif 000041
化合物（２０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９１−０）、
2002026229.tif 000042
化合物（２１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９５−４）、
2002026229.tif 000043
化合物（２２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９８−７）、
2002026229.tif 000044
化合物（２３）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−００−４）、
2002026229.tif 000045
化合物（２４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０２−６）、
2002026229.tif 000046
化合物（２５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０５−９）、
2002026229.tif 000047
化合物（２６）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０６−０）、
2002026229.tif 000048
化合物（２７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１２−８）、
2002026229.tif 000049
化合物（２８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１３−９）、
2002026229.tif 000050
化合物（２９）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１４−０）、
2002026229.tif 000051
化合物（３０）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−０９−３）、
2002026229.tif 000052
化合物（３１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１６−２）、
2002026229.tif 000053
化合物（３２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１７−３）、
2002026229.tif 000054
化合物（３３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１８−４）、
2002026229.tif 000055
化合物（３４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−１９−５）、
2002026229.tif 000056
化合物（３５）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４８−２０−８）、
2002026229.tif 000057
化合物（３６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９６−５）、
2002026229.tif 000058
化合物（３７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２０８８４７−９９−８）、
2002026229.tif 000059
化合物（３８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２８−８）、
2002026229.tif 000060
化合物（３９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３１−３）、
2002026229.tif 000061
化合物（４０）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３３−５）、
2002026229.tif 000062
化合物（４１）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３２−４）、
2002026229.tif 000063
化合物（４２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３４−６）、
2002026229.tif 000064
化合物（４３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３５−７）、
2002026229.tif 000065
化合物（４４）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２５−５）、
2002026229.tif 000066
化合物（４５）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２６−６）、
2002026229.tif 000067
化合物（４６）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−２７−７）、
2002026229.tif 000068
化合物（４７）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１９５８−３６−８）、
2002026229.tif 000069
化合物（４８）：１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４３−９）、
2002026229.tif 000070
化合物（４９）：１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４４−０）、
2002026229.tif 000071
化合物（５０）：１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４５−１）、
2002026229.tif 000072
化合物（５１）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４６−２）、
2002026229.tif 000073
化合物（５２）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４７−３）、
2002026229.tif 000074
化合物（５３）：１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４８−４）、
2002026229.tif 000075
化合物（５４）：１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−４９−５）、
2002026229.tif 000076
化合物（５５）：１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５０−８）、
2002026229.tif 000077
化合物（５６）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５１−９）、
2002026229.tif 000078
化合物（５７）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド（ＣＡＳ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．２５１５４０−５２−０）、または
2002026229.tif 000079
化合物（５８）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド。
2002026229.tif 000080
より好ましい化合物は、
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）、
メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（化合物４４）、
メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド（化合物４６）、
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）、および
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物５８）である。
最も好ましい化合物は、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）である。
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理学的に許容される非毒性塩の形で用いてもよい。塩は毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
さらに、本発明で使用される一般式（Ｉ）で示される化合物には、それが取りうる全ての結晶形が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の気道粘液分泌の抑制効果は、以下の実験によって証明された。
抗原チャレンジによる分泌亢進の抑制効果
［実験方法］　モルモットに卵白アルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ：ＯＡ）（７０ｍｇ／ｋｇ）を実験１日目および８日目に腹腔内投与して感作した。実験２２日目に感作したモルモットに、被験薬（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。被験薬投与３０分後、５％ＯＡを２分間吸入チャレンジし、１０分後に気管を摘出した。ＰＡＳ−アルシアン・ブルー（ａｌｃｉａｎ　ｂｌｕｅ）で染色し、ムーカス・スコア（ｍｕｃｕｓ　ｓｃｏｒｅ）の減少の程度により粘液分泌亢進を評価した。
被験薬としては、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）を用いた。
結果を図１に示す。
産業上の利用可能性
本モデルにおいて、化合物３４はムーカス・スコア（ｍｕｃｕｓ　ｓｃｏｒｅ）の減少を有意に抑制しており、粘液分泌亢進に対して強い抑制効果を有することが判った。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は気道粘液の分泌亢進を伴う疾患、例えば喘息に対して有効であると判断できる。
［毒性］
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［医薬品への適用］
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、気道粘液の分泌亢進の抑制作用を有するため、気道粘液の分泌亢進を伴う疾患、例えば、喘息の治療および／または予防に有用である。
本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド　　　　　　　　　　　　　　　……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　　　……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　　　……０．１ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド　　　　　　　　　　　　　　……２．０ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……５００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物３４投与時のモルモット気管における粘液分泌亢進をＰＡＳ−アルシアン・ブルー（ａｌｃｉａｎ　ｂｌｕｅ）染色によるムーカス・スコア（ｍｕｃｕｓ　ｓｃｏｒｅ）で評価した結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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