(57)【要約】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有する、式（Ｉ）2003013494.tif 000009（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル表わす。）で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および／または予防剤。
2003013494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2003013494.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。ただし、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドを除く。）で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および／または予防剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ２が１個置換したＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはＣ１〜４アルコキシが１個置換したＣ１〜４アルキルである請求の範囲１に記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および／または予防剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチルである請求の範囲２に記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および／または予防剤。
【請求項４】
化合物が、
（１）Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
（２）Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
（３）Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｒ）−メチル−４（Ｒ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
（４）Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
（５）Ｎ−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、または
（６）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲１に記載の変形性関節症治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、変形性関節症の治療剤に関する。
さらに詳しく言えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）
2003013494.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症の治療および／または予防剤に関する。
背景技術
マトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に亜鉛（以下、Ｚｎ２＋と略記する。）を有する中性メタロプロテイナーゼであり、現在までに一次構造の異なる２０種類以上の分子種が同定されている。具体的には、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１０）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）等が挙げられる。
ＭＭＰは、生理的状況下においてはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節組織、骨組織、結合組織などの成長および組織改築などに作用している。しかし、病態における各種組織の破壊は、ＭＭＰの調節機能の破綻から、ＭＭＰの発現または活性が上昇することによると考えられる。例えば、ＭＭＰ−１、２、３、８、９、１３が変形性関節症患者の軟骨破壊部位で高発現していること、また、これらのＭＭＰが軟骨基質の分解に強く関与していることが報告されている［医学のあゆみ，１８２，５４９−５５３（１９９７）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８４，６７８−６８５（１９８９）］。
一方、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＯＡ）は、中高年者にみられる関節痛の大半を占める疾患であり、関節軟骨の退行性変性のため弾力性の低下、摩滅、亀裂などが起こり、軟骨の化骨増殖や関節周縁における新骨形成が促され、ついに関節軟骨が消失して骨が関節面に露出し、関節痛や関節液貯留などの症状を呈する。好発罹患関節としては、膝、股、脊髄、肘、肩、手指などがある。またその原因は不明なものが多い。その治療の第一選択薬としては、非ステロイド性の鎮痛剤、抗炎症剤が用いられており、また、関節の潤滑機能を高め、抗炎症作用もあるヒアルロン酸製剤の関節注入療法も行なわれている。しかし、これらはあくまで対症療法にすぎず、根本的治療法は確立していない。
ＭＭＰ阻害作用を有する化合物の適応疾患に変形性関節症を挙げている特許出願として、例えば、ＧＢ２２６８９３４号明細書、ＥＰ６０６０４６号明細書がある。また、ＭＭＰ阻害剤であるＣＧＳ−２７０２３Ａ（２（Ｒ）−［Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］−３−メチルブタノヒドロキサム酸・塩酸塩）がウサギＯＡモデルで有効である旨の報告がある［Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  ４４，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２，Ｓ１１７−Ｓ１１８，（１９９５）］。しかし現在、ＭＭＰ阻害作用を有する化合物での変形性関節症の治療および／または予防剤は存在しないし、それを対象に開発が進められているＭＭＰ阻害作用を有する化合物は極わずかである。
発明の開示
前記したように、変形性関節症の治療および／または予防剤の提供が切望されており、ＭＭＰ阻害剤がその治療および／または予防剤となることが期待されている。しかし、既に知られているＭＭＰ阻害剤のすべてが変形性関節症に有効であるとは限らないのは当然のことであり、まだその実現には至っていないのが現状である。
以上のような状況下で、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩が変形性関節症に有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
2003013494.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。ただし、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドを除く。）で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および／または予防剤に関する。
式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体は、ＭＭＰ阻害作用を有する化合物として、ＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載された化合物である。
該明細書に記載によると、式（Ｉ）で示される化合物を含むアミノブタン酸誘導体は、ＭＭＰ阻害作用を有するため、リウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生、多発性硬化症、大動脈瘤、子宮内膜症等に有効であると記載されている。しかし、式（Ｉ）で示される化合物が、変形性関節症に有効である旨の記載は存在しない。
ＭＭＰと変形性関節症（ＯＡ）には、何らかの関わりがあることは知られている。しかし、本発明者らがいくつかのＭＭＰ阻害剤を、実際のＯＡ病態モデルとして評価されているウサギ外側半月部分切除モデルにかけてみたところ、式（Ｉ）で示される化合物が有効性を示した。
発明の詳細な説明
本発明で使用する化合物を示す式（Ｉ）において、Ｃ１〜８アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体である。
式（Ｉ）において、−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキルとは、１個の−ＯＲ２が置換したメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体である。
式（Ｉ）において、Ｃ１〜８アルコキシ基が置換したＣ１〜８アルキルとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体から選ばれる１個の基が置換したメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体である。
2003013494.tif 000005
その混合物を表わす結合であり、具体的には紙面の手前に結合していること
2003013494.tif 000006
またはこれらの混合物を表わす。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
式（Ｉ）において、Ｒ１が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ２が１個置換したＣ１〜４アルキルである。
式（Ｉ）において、Ｒ２が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはＣ１〜４アルコキシが１個置換したＣ１〜４アルキルである。
本明細書中、特に好ましいＲ１としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチルが挙げられる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｒ）−メチル−４（Ｒ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、または
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、
およびその非毒性塩が挙げられる。
本発明に用いられる化合物は、以下の非毒性塩の形で用いてもよい。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。本発明に用いられる化合物またはその非毒性塩は、公知の方法により、水和物に変換してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載された方法により製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の変形性関節症に対する有効性は、例えば、以下のウサギ外側半月部分切除モデル実験によって証明された。
［実験方法］
ウサギ（雌性Ｋｂｓ：ＮＺＷ（Ｈｅａｌｔｈｙ）系ウサギ）を１週間予備飼育した後、以下の方法によって半月板切除の手術を施した。
ウサギにセラクタール２％注射液（０．０５ｍｌ／ｋｇ）を頚背部皮下に投与し、ネンブタール注射液（２０ｍｇ／ｋｇ）を耳介辺縁静脈内に投与して、麻酔を施した。右膝を蒸留水で５倍希釈したヨードチンキで消毒した。必要に応じて、切開部分にキシロカイン注射液２％を滴下し、局所麻酔を施した。
次に、右後肢の膝の外側の上皮および関節包を膝蓋靭帯に対して９０°に切開し、外側側副靭帯を切離し、次に、種子骨靭帯を切離した。その際、止血にはボスミン注射液を滴下した。外側半月板前方の組織と結合した組織を鉗子でつまみ、半月板を手前に引き出し、中央１／３を切除した。生理食塩注射液で術部を洗浄し、滑膜および関節包を縫合した。さらに、筋層および外皮もそれぞれ縫合した。
術後、感染を予防するため、結晶ペニシリンＧカリウム（５０００Ｕ／ａｎｉｍａｌ）および硫酸ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ａｎｉｍａｌ）を左後肢に筋肉内注射した。手術後７日目に解剖するまで飼育し、その間、被験化合物として下記（ＩＩ）
2003013494.tif 000007
で示される、Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（以下、化合物（ＩＩ））を、１回当たり投与量を、各々１、３および１０ｍｇ／ｋｇとして１日２回投与した。
ネンブタール注射液（４０ｍｇ／ｋｇ）を耳介辺縁静脈内に投与して麻酔を施した。その後、動物を放血致死せしめ、右の膝関節部分を採取した。膝関節を切開し、大腿骨および脛骨頭を採取した。大腿骨および脛骨頭は、１０％中性緩衝ホルマリン中、室温で保存した。全サンプルの採取が終了した後、大腿骨および脛骨頭をマスク化した。実体顕微鏡を用いて侵蝕面積の計測を行なった。
統計処理方法は、対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）と被検化合物投与群の軟骨侵蝕面積の比較をウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の多重比較（ＥＸＳＡＳ，Ｖｅｒ５．００）で行なった。その結果を図１に示す。
上記実験モデルは、ヒトの変形性関節症に酷似した軟骨破壊を誘導することができ、ＯＡモデルとして一般的に認知されたものである。本モデルにおいて、式（Ｉ）で示される化合物は高い有効性を示すことが判った。従って、式（Ｉ）で示される化合物は変形性関節症に有効であると判断できる。
［毒性］
式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、化合物（ＩＩ）のラットを用いた単回の経口投与での最低致死量は、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
本発明に用いられる、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等に対し阻害作用を有する式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体、またはその非毒性塩は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、変形性関節症の治療および／または予防に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
式（Ｉ）で示される化合物の変形性関節症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ４阻害剤等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−
フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド              ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）          ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                      ……０．１ｇ
・微結晶セルロース                                        ……４．７ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−
フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド              ……２．０ｇ
・マンニトール                                              ……２０ｇ
・蒸留水                                                ……５００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（化合物（ＩＩ））の種々用量を１日２回投与したときの大腿骨の侵蝕面積抑制効果を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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