(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003798043.tif 000013
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、破線はそこが二重結合であってもよいことを示す。〕
で表される２−チオフラボン誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 が水素原子である請求項１記載の２−チオフラボン誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 が水素原子であり、ＯＷ1 がベンゼン環の４位に置換している請求項１記載の２−チオフラボン誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 が水素原子であり、ＯＷ1 及びＯＺ1 がベンゼン環の３位及び４位に置換している請求項１記載の２−チオフラボン誘導体又はその塩。
【請求項５】
次の一般式（２）
【化２】
0003798043.tif 000014
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙは水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表される化合物。
【請求項６】
次の一般式（２）
【化３】
0003798043.tif 000015
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙは水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表される化合物に脱保護反応を伴った閉環反応を行うことを特徴とする次の一般式（１−ａ）
【化４】
0003798043.tif 000016
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は前記と同じものを示す。〕
で表される２−チオフラバノン誘導体の製造法。
【請求項７】
次の一般式（１−ａ）
【化５】
0003798043.tif 000017
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は、同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示す。〕
で表される２−チオフラバノン誘導体を脱水素反応に付すことを特徴とする次の一般式（１−ｂ）
【化６】
0003798043.tif 000018
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は前記と同じものを示す。〕
で表される２−チオフラボン誘導体の製造法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２−チオフラボン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の２−チオフラボン誘導体又はその塩を有効成分とする癌治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な２−チオフラボン誘導体又はその塩、並びにこれを含有し優れた抗腫瘍活性及び発癌抑制活性を有し癌治療に有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フェニルチオフラボン骨格を有する抗腫瘍剤としては、例えば特開平２−６４７３号公報、Anti-Cancer Drug Des., Vol. 4(2), 161 〜169(1989)、J. Med. Chem., Vol. 24(7), 853〜858(1981)、J. Heterocycl. Chem., Vol. 22(6)，1593〜1596及びJ. Heterocycl. Chem., Vol. 22(3), 821 〜824等に記載の化合物が知られている。
【０００３】
しかしながら、これらの化合物は抗腫瘍剤として十分に満足できるものではなかった。
【０００４】
一方、２−フェニル−５，８−置換チオフラボン誘導体としては、例えば西独国特許公報８０３８０３号に２−フェニル−５，８−ジメトキシチオフラボン及び２−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラボンが記載されている。
【０００５】
しかしながら、この公報中には、これらの化合物が抗腫瘍作用を有することについてはなんら記載がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、優れた抗腫瘍活性を有し、医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規な２−チオフラボン誘導体が、優れた抗腫瘍作用及び発癌抑制作用を有し、癌治療用の医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００９】
【化８】
0003798043.tif 000002
【００１０】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、破線はそこが二重結合であってもよいことを示す。〕
で表される２−チオフラボン誘導体又はその塩、その製造方法及びその製造中間体を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は上記２−チオフラボン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の２−チオフラボン誘導体は、前記一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 で示される各基、更に本明細書に記載する各基は具体的には次の通りである。
【００１３】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基にフェニル基が置換したものが挙げられる。
【００１５】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
本発明の一般式（１）で表される２−チオフラボン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上記塩基塩としては、一般式（１）の化合物の酸性基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩が挙げられる。また本発明の２−チオフラボン誘導体（１）には複数の異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体及びその混合物も本発明に包含される。更に、２−チオフラボン誘導体（１）は、水和物のような溶媒和物として存在していてもよい。
【００１８】
本発明の２−チオフラボン誘導体（１）としては、一般式（１）中のＲ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 のすべてが水素原子であるものが好ましい。また、この条件に加え、ＯＷ1 がベンゼン環の４位に置換しているものが更に好ましく、特にＯＷ1 及びＯＺ1 がベンゼン環の３位及び４位に置換しているものが好ましい。
【００１９】
本発明の２−チオフラボン誘導体（１）は、例えば次の反応式に従って、製造することができる。
【００２０】
【化９】
0003798043.tif 000003
【００２１】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 及びＺ1 は前記と同じものを示し、Ｙは水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す。〕
すなわち、アセトキノン（５）と化合物（６）とを反応せしめ、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子の化合物（３）を得、必要によりＲ1 及びＲ2 をアラルキル又はアルキル基に置換し、次いで化合物（７）を付加せしめて化合物（２）とし、これを脱保護反応を伴った閉環反応に付せば、本発明の２−チオフラバノン誘導体（１−ａ）を得ることができる。また得られた２−チオフラバノン誘導体（１−ａ）を脱水素反応に付すことにより、２−チオフラボン誘導体（１−ｂ）とすることができる。
【００２２】
各工程の詳細な説明は以下の如くである。
なお、化合物（２）及び（３）は、新規化合物であり、本発明はこれらの化合物も提供するものである。
【００２３】
（工程１）
上記一般式（３）のうち、式中のＲ1 及びＲ2 が水素原子である化合物は、化学式（５）で表される公知のアセトキノンと一般式（６）で表される化合物を、適当な溶媒中にて反応させることにより製造できる。
【００２４】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００２５】
反応原料は、アセトキノン（５）１モルに対して一般式（６）の化合物を１〜５モル当量、特に１．５〜３モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜４０℃である。反応時間は１５〜９０分であり、好ましくは２０〜６０分である。
【００２６】
更に、一般式（３）で、式中のＲ1 及びＲ2 がベンジル基である化合物は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子である化合物（３）を公知慣用の方法でベンジル化することにより製造することができる。
【００２７】
ベンジル化に用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ベンジル化に用いるハロゲン化ベンジルとしては、例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。
【００２８】
ベンジル化に用いる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。
【００２９】
反応原料は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子である化合物（３）１モルに対してハロゲン化ベンジルを１〜１０モル当量、特に１．５〜６モル当量、塩基性化合物を１〜１２モル当量、特に１．５〜７モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは１０〜８０℃である。反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００３０】
更に、一般式（３）で式中のＲ1 及びＲ2 が低級アルキル基である化合物は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子である化合物（３）を公知慣用の方法、例えば塩基性化合物の存在下、アルキル化剤を用いる方法等でアルキル化することにより製造することができる。
【００３１】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００３２】
ここで用いるアルキル化剤としては、例えば臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルや硫酸ジアルキルエステル等が挙げられる。
【００３３】
ここで用いる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。
【００３４】
反応原料は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子である化合物（３）１モルに対してアルキル化剤を１〜５モル当量、特に１〜２モル当量、塩基性化合物を１〜５モル当量、特に１〜２モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００３５】
このようにして得られた化合物（３）は、中間原料として単離し、又は単離せずに工程２に用いることができる。
【００３６】
（工程２）
上記一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（７）で表される公知化合物を、例えば、J. Chem. Soc. Perkin I 1646〜1651(1978)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、塩基性条件又は酸性条件で反応させることにより製造できる。
【００３７】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００３８】
塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。また、酸性化合物としては、例えばシュウ酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸が挙げられる。
【００３９】
また、反応促進を目的として、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の四級アンモニウム塩等を触媒として加えることもある。
反応原料は、一般式（３）の化合物１モルに対してベンズアルデヒド誘導体（７）を１〜５モル等量、特に１．１〜２モル当量使用するのが好ましく、触媒は反応試薬の組み合わせにより適宜選択することができ、０．０１〜０．７モル当量、特に０．１〜０．５モル当量使用するのが好ましい。なお、触媒の添加は場合によっては必要としない。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜８０℃である。反応時間は１〜１２０時間であり、好ましくは１２〜３６時間である。
また、一般式（２）の化合物は、中間原料として単離し、又は単離せずに工程３に用いることができる。
【００４０】
（工程３）
上記一般式（１−ａ）で表される化合物（チオフラバノン誘導体）は、一般式（２）で表される化合物を、例えば、Chem. Soc. Rev. 345〜371(1977)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、硝酸銀及びセチルトリメチルアンモニウムブロマイド及びｐ−トルエンスルホン酸を順次反応させることにより製造できる。
【００４１】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用できる。
【００４２】
反応原料は、一般式（２）の化合物１モルに対して硝酸銀を１〜１０モル当量、特に２〜５モル当量、セチルトリメチルアンモニウムブロマイドを０．１〜５モル当量、特に０．５〜３モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸を１〜１０モル当量、特に１．５〜５モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜１００℃である。反応時間は１〜１２時間であり、好ましくは２〜５時間である。
また、工程３は前記方法の他に、トリフルオロ酢酸中で反応を行うことによっても本発明化合物（１−ａ）を製造できる。
この場合の反応原料は、一般式（２）の化合物１ｇに対してトリフルオロ酢酸を５〜５０ml、特に１０〜３０ml使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜５０℃である。反応時間は０．１〜１２時間であり、好ましくは０．５〜５時間である。
【００４３】
更に、上記反応で得られたベンジル体（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｗ1 又はＺ1 のうち少なくとも１つがベンジル基である一般式（１−ａ）の化合物）は、通常の脱ベンジル化反応により、対応するアルコール体に変換できる。脱ベンジル化の一例としては、適当な溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び塩化アルミニウムと反応させる方法が挙げられる。
【００４４】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒトロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００４５】
反応原料は、ベンジル体の化合物（１−ａ）の化合物１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを０．１〜２モル当量、特に０．２〜１モル当量、塩化アルミニウムを１〜１２モル当量、特に３〜１０モル当量使用するのが好ましい。反応温度は−３０〜５０℃程度であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００４６】
また、一般式（１−ａ）の化合物は、それ自身抗腫瘍活性及び発癌抑制活性を有しているが、中間原料として単離し、又は単離せずに工程４に用いることができる。
【００４７】
（工程４）
上記一般式（１−ｂ）で表される化合物は、一般式（１−ａ）で表される化合物を、適当な溶媒中脱水素化剤の存在下で反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００４８】
脱水素化剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、パラジウム炭素等が例示できる。
【００４９】
反応原料は、一般式（１−ａ）の化合物１モルに対して脱水素化剤を１〜５モル当量、特に１〜３モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは１０〜１３０℃である。反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００５０】
更に、上記反応で得られたベンジル体（本発明化合物）は、前記と同様の方法で脱ベンジル化反応を行うことにより、アルコール体（本発明化合物）を製造できる。
【００５１】
上記方法により得られた本発明化合物（１−ａ）及び（１−ｂ）は、通常の分離精製手段例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により単離精製可能である。
【００５２】
本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態が採用可能であり、該形態としては、例えば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００５３】
経口用固形製剤を調製する場合には、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００５４】
経口用液体製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたものが例示され、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００５５】
注射剤を調製する場合には、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００５６】
坐剤を調製する場合には、本発明化合物に当業界においての公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００５７】
軟膏剤を調製する場合には、本発明化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。この基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００５８】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００５９】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当たり経口剤では１〜１０００mg、注射剤では０．１〜５００mg、坐剤では５〜１０００mgとするのが好ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当たり０．１〜５０００mg、好ましくは１〜１０００mgとすれば良く、これを１回又は２〜４回に分けて投与するのが好ましい。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００６１】
実施例１
２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
ｐ−メトキシ−α−トルエンチオール０．７mlをエタノール４mlに溶解し、室温でアセトキノン３００mgを添加した後、同温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mg（収率９０％）得た。
【００６２】
1H-NMR(CDCl3)：δ
10.9(b.s.,1H), 7.12(d,1H,J=9.1Hz), 6.97(d,1H,J=9.1Hz), 6.87(d,2H,J=8.8  Hz), 6.75(d,2H,J=8.8Hz), 3.78(s,3H), 3.75(s,2H), 2.71(s,3H)
【００６３】
実施例２
２，５−ジメトキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
実施例１で得られた２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mgとジメチル硫酸０．４５mlを無水炭酸カリウム８３０mg存在下、アセトン１０ml中で３０分間加熱還流した。冷後不溶物を濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をクロロホルムと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，５−ジメトキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５４０mg（収率９０％）得た。
【００６４】
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.7〜7.1(m,6H), 3.96(s,3H), 3.85(s,3H), 3.75(s,3H), 3.74(s,2H),
2.17(s,3H)
【００６５】
実施例３
２，５−ジベンジロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
実施例１で得られた２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mgと炭酸カリウム６５０mg及びベンジルブロマイド０．５２mlをアセトン１５ml中１．５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣をメタノールで再結晶し、２，５−ジベンジルオキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５７６mg（収率６６％）得た。
【００６６】
融点；115〜117℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.2〜7.5(m,10H), 6.94(d,2H,J=8.8Hz), 6.78(s,2H), 6.65(d,2H,J=8.8Hz),
6.96(s,2H), 6.92(s,2H), 3.94(s,2H), 3.68(s,3H), 2.14(s,3H)
【００６７】
実施例４
２′，３，４，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物１）の合成：
実施例３で得られた２，５−ジベンジロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノン４３６mg、３，４−ジベンジロキシベンズアルデヒド４２９mg及びテトラブチルアンモニウムブロマイド６４mgを５０％水酸化カリウム水溶液４mlとジクロロメタン４mlの混液に溶解し、室温で６０時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール混液で再結晶し、標記化合物（化合物１）を６３５mg（収率９０％）得た。
【００６８】
融点；159〜161℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.45〜7.54(m,30H), 6.66(d,1H,J=15.5Hz), 5.17(s,2H), 5.13(s,2H),
5.07(s,2H), 4.97(s,2H), 3.94(s,2H), 3.57(s,3H)
【００６９】
実施例５
適当な出発原料を用い実施例４と同様な方法で化合物２〜６を合成した。
２，２′，４，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物２）
【００７０】
収率；51％
融点；119〜120℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.45〜7.55(m,31H), 5.08(s,2H), 5.07(s,2H), 4.97(s,2H), 4.89(s,2H),
3.93(s,2H), 3.57(s,3H)
【００７１】
２，２′，３，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物３）
【００７２】
収率；86％
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.75〜7.60(m,31H), 6.57(d,1H,J=8.7Hz), 5.12(s,2H), 5.07(s,2H),
4.87(s,2H), 4.81(s,2H), 3.94(s,2H), 3.62(s,3H)
【００７３】
２′，５′−ジベンジロキシ−３，４−ジメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物４）
【００７４】
収率；73％
融点；117〜118℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.55〜7.55(m,31H), 5.10(s,2H), 5.01(s,2H), 3.99(s,2H), 3.91(s,3H),
3.90(s,3H), 3.64(s,3H)
【００７５】
３，４−ジベンジロキシ−２′，５′−ジメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物５）
【００７６】
収率；45％
融点；92〜94℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.55〜7.55(m,31H), 5.19(s,2H), 5.16(s,2H), 3.95(s,2H), 3.86(s,3H),
3.70(s,3H), 3.62(s,3H)
【００７７】
２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）
【００７８】
収率；66％
融点；158〜160℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.55〜7.05(m,10H), 6.67(d,1H,J=16.1Hz), 3.91(s,2H), 3.85(s,3H),
3.84(s,3H), 3.80(s,3H), 3.66(s,3H), 3.61(s,3H)
【００７９】
実施例６
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物７）の合成：
実施例５で得られた２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）０．９６ｇを９０％エタノール５０mlに溶解し、硝酸銀１．３６ｇを添加した後、２時間加熱還流した。冷後溶媒を濾去し、得られた残渣をエタノール及び水で洗浄し、銀誘導体を０．６６ｇ（収率５２％）得た。
次に、得られた銀誘導体０．６６ｇ及びセチルトリメチルアンモニウムブロマイド２．０７ｇに酢酸エチル２２０mlと水８８mlの混液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄し、チオール体を０．２２ｇ（収率４３％）得た。
【００８０】
次に、得られたチオール体０．２２ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸０．３５ｇにジクロロメタン２２mlを加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン及び水を加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物７）を０．１８ｇ（収率５０％）得た。
【００８１】
融点；134〜135℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.00(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz), 6.97(d,1H,J=8.7Hz),
6.97(d,1H,J=2.4Hz), 6.87(d,1H,J=8.3Hz), 6.73(d,1H,J=8.7Hz),
4.60(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.9Hz), 3.92(s,3H), 3.911(s,3H),
3.908(s,3H), 3.89(s,3H), 3.35(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=15.1Hz),
3.14(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=3.0Hz)
【００８２】
実施例７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物７）の合成：
実施例５で得られた２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）８０mgをトリフルオロ酢酸１．５mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物７）を３０mg（収率５０％）得た。
【００８３】
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.00(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz), 6.97(d,1H,J=8.7Hz),
6.97(d,1H,J=2.4Hz), 6.87(d,1H,J=8.3Hz), 6.73(d,1H,J=8.7Hz),
4.60(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.9Hz), 3.92(s,3H), 3.911(s,3H),
3.908(s,3H), 3.89(s,3H), 3.35(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=15.1Hz),
3.14(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=3.0Hz)
【００８４】
実施例８
適当な出発原料を用い実施例６と同様な方法で化合物８〜１２を合成した。
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）
【００８５】
収率；61％
融点；168〜169℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.15〜7.60(m,20H), 7.06(d,1H,J=2Hz), 6.97(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2Hz),
6.96(d,1H,J=8.8Hz), 6.94(d,1H,J=8.3Hz), 6.72(d,1H,J=8.8Hz),
5.19(s,4H), 5.16(two d,2H,J=11.7Hz), 5.11(s,2H),
4.55(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.5Hz), 3.27(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=13.7Hz),
3.08(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=2.9Hz)
【００８６】
２−（２，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物９）
【００８７】
収率；41％
融点；186〜188℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.2〜7.6(m,21H), 6.92(d,1H,J=9Hz), 6.67(d,1H,J=9Hz), 6.57(m,2H)
【００８８】
２−（２，３−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物１０）
【００８９】
収率；26％
融点；106〜107℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.96〜7.60(m,23H), 6.92(d,1H,J=9Hz), 6.69(d,1H,J=9Hz), 5.15(s,2H),
5.13(s,2H), 5.10(m,3H), 5.06(s,2H), 3.25(dd,1H,J1=15.4Hz,J2=13.3Hz),
2.87(dd,1H,J1=15.3Hz,J2=3.1Hz)
【００９０】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物１１）
【００９１】
収率；30％
融点；149〜151℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.9〜7.6(m,13H), 6.83(d,1H,J=8.1Hz), 6.67(d,1H,J=9Hz),
5.05(two d,2H), 5.03(s,2H), 4.56(dd,1H,J1=13.3Hz,J2=3Hz),
3.87(s,3H), 3.86(s,3H), 3.31(dd,1H,J1=15Hz,J2=13.5Hz),
3.08(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=3.1Hz)
【００９２】
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物１２）
【００９３】
収率；33％
融点；118〜120℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.8〜7.5(m,14H), 6.69(d,1H,J=9.1Hz), 5.15(s,4H),
4.51(dd,1H,J1=13.2Hz,J2=3.3Hz), 3.87(s,3H), 3.85(s,3H),
3.23(dd,1H,J1=15.0Hz,J2=13.3Hz), 3.04(dd,1H,J1=15.0Hz,J2=3.3Hz)
【００９４】
実施例９
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１３）の合成：
実施例８で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）１．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１mlを無水ジクロロメタン４０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム１．６ｇを加え、アルゴン気流下０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン−クロロホルム混液で再結晶し、標記化合物（化合物１３）を０．１４ｇ（収率３０％）得た。
【００９５】
融点；214〜222℃
1H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.1(bs,3H), 7.08(d,1H,J=8.8Hz), 7.01(d,1H,J=1.8Hz),
6.86(m,2H), 6.55(d,1H,J=8.8Hz), 4.64(dd,1H,J1=13.2Hz,J2=2.8Hz),
3.40(dd,1H,J1=13.3Hz,J2=16.5Hz), 3.06(dd,1H,J1=16.5Hz,J2=2.9Hz)
【００９６】
実施例１０
適当な出発原料を用い実施例９と同様な方法で化合物１４〜１６を合成した。
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１４）
【００９７】
収率；28％
融点；267℃（分解）
1H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.73(s,1H), 8.44(s,1H), 8.39(s,1H), 7.28(d,1H,J=8.3Hz),
7.07(d,1H,J=8.8Hz), 6.54(d,1H,J=8.8Hz), 6.47(d,1H,J=2.4Hz),
6.40(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz), 5.00(dd,1H,J1=13.3Hz,J2=3.0Hz),
3.48(dd,1H,J1=16.5Hz,J2=12.9Hz), 3.01(dd,1H,J1=16.5Hz,J2=2.9Hz)
【００９８】
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１５）
【００９９】
収率；23％
融点；232〜233℃
1H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.69(s,1H), 8.48(s,1H), 7.77(s,1H), 7.08(d,1H,J=8.8Hz),
6.99(dd,1H,J1=9.4Hz,J2=1.7Hz), 6.85(dd,1H,J1=7.9Hz,J2=1.6Hz),
6.73(t,1H,J=7.7Hz), 6.56(d,1H,J=8.8Hz),
5.13(dd,1H,J1=12.5Hz,J2=2.9Hz), 3.49(dd,1H,J1=16.5Hz,J2=12.5Hz),
3.09(dd,1H,J1=16.6Hz,J2=3.1Hz)
【０１００】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシチオフラバノン（化合物１６）
【０１０１】
収率；11％
融点；178〜180℃
1H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.10(s,1H), 8.07(s,1H), 7.23(d,1H,J=9.0Hz), 7.00(s,1H),
6.85(s,1H), 6.65(d,1H,J=8.9Hz), 4.65(dd,1H,J1=13.5Hz,J2=2.9Hz),
3.83(s,3H), 3.41(dd,1H,J1=16.5Hz,J2=13.3Hz),
3.05(dd,1H,J1=12.5Hz,J2=2.9Hz)
【０１０２】
実施例１１
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１７）の合成：
実施例８で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）２６６mg及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１０９mgを無水トルエン５mlに溶解した後、２時間加熱還流した。冷後クロロホルムを加え不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１７）を１４６mg（収率５５％）得た。
【０１０３】
融点；98〜99℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.3〜7.7(m,22H), 7.14(bs,1H), 7.09(d,1H,J=9.0Hz),
7.03(d,1H,J=8.3Hz), 6.96(d,1H,J=8.8Hz), 5.26(s,2H), 5.25(s,4H),
5.23(s,2H)
【０１０４】
実施例１２
適当な出発原料を用い実施例１１と同様な方法で化合物１８〜１９を合成した。
２−（２，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１８）
【０１０５】
収率；62％
融点；158〜160℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
7.2〜7.8(m,22H), 7.15(d,1H,J=8.9Hz), 6.93(s,1H), 6.91(d,1H,J=2.3Hz),
6.78(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=2.4Hz), 5.31(s,2H), 5.26(s,2H), 5.20(s,4H)
【０１０６】
２−（２，３−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１９）
【０１０７】
収率；64％
融点；130〜131℃
1H-NMR(CDCl3)：δ
6.96〜7.7(m,25H), 6.92(d,1H,J=8.9Hz), 5.21(s,2H), 5.17(s,2H),
5.16(s,2H), 5.03(s,2H)
【０１０８】
実施例１３
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２０）の合成：
実施例１１で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１７）０．６６ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．５mlを無水ジクロロメタン６０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム２．４ｇを加え、アルゴン気流下室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン−クロロホルム混液で再結晶し、標記化合物（化合物２０）を０．０９ｇ（収率３０％）得た。
【０１０９】
融点；293℃（分解）
1H-NMR(acetone)：δ
13.53(s,1H), 9.3(bs,1H), 8.7(bs,1H), 8.5(bs,1H), 7.34(d,1H,J=2.3Hz),
7.27(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.3Hz), 7.22(d,1H,J=8.8Hz),
7.02(d,1H,J=8.2Hz), 7.02(s,1H), 6.79(d,1H,J=8.8Hz)
【０１１０】
実施例１４
適当な出発原料を用い実施例１３と同様な方法で化合物２１〜２２を合成した。
【０１１１】
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２１）
【０１１２】
収率；16％
融点；＞300℃（分解）
1H-NMR(acetone)：δ
13.6(s,1H), 9.2(bs,2H), 9.0(bs,1H), 7.43(d,1H,J=8.4Hz),
7.18(d,1H,J=8.8Hz), 7.17(s,1H), 6.77(d,1H,J=8.8Hz),
6.60(d,1H,J=2.3Hz), 6.55(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz)
【０１１３】
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２２）
【０１１４】
収率；19％
融点；＞260℃（分解）
1H-NMR(acetone)：δ
13.52(s,1H), 9.24(bs,1H), 8.96(bs,1H), 8.16(bs,1H),
7.25(d,1H,J=8.8Hz), 7.18(s,1H), 7.07(d,2H,J=8.3Hz),
6.90(t,1H,J=7.8Hz), 6.83(d,1H,J=8.8Hz)
【０１１５】
製剤例
以下に本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
【０１１６】
【表１】
製剤例１    錠剤
下記の配合割合で常法に従い錠剤を調製した。
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【０１１７】
【表２】
製剤例２    顆粒剤
下記の配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。
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【０１１８】
【表３】
製剤例３    細粒剤
下記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した。
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【０１１９】
【表４】
製剤例４    カプセル剤
下記の配合割合で常法に従いカプセル剤を調製した。
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【０１２０】
【表５】
製剤例５    シロップ剤
下記の配合割合で常法に従いシロップ剤を調製した。
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【０１２１】
【表６】
製剤例６    注射剤
下記の配合割合で常法に従い注射剤剤を調製した。
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【０１２２】
【表７】
製剤例７    坐剤
下記の配合割合で常法に従い坐剤を調製した。
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【０１２３】
試験例１
以下、薬理試験結果を挙げ本発明内容を更に詳細に説明する。
なお、これらの実験においては、各化合物投与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は認められなかった。
【０１２４】
本発明化合物について、その発癌プロモーター抑制作用を測定した。発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多いが、この過程において、細胞のリン脂質代謝の亢進が認められており、この亢進が作用機序の要因の一つと考えられている。そして発癌プロモーターの代表的なものとして知られている１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）によるリン脂質代謝亢進を抑制する化合物の多くがin vivo における発癌プロモーションを抑制し、腫瘍の発生率を低下させることが明確になっている。従って、抗プロモーター作用の指標としてＴＰＡによる細胞のリン脂質代謝亢進を抑制する効力を測定する方法を用いた。
使用した培養細胞は、ヒト子宮頚癌細胞のＨｅＬａ細胞で、１０％仔牛血清を含むイーグルＭＥＭ液２ml中で培養し、直径３５mmの培養容器の全面に単層に生えたものを実験に供した。
【０１２５】
被検定化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、培養液中に加えた。対照にはジメチルスルホキシドのみを同量添加した。１時間後に発癌プロモーターＴＰＡ（５０nM）及び放射性無機リン酸32Ｐｉ（４μＣｉ／ディッシュ）を加え、更に４時間培養を続けた。その後細胞のリン脂質を抽出し、その中へ取り込まれた32Ｐｉの放射活性を測定した。抑制率は次式により算出した。結果を表８に示す。
【０１２６】
【数１】
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【０１２７】
【表８】
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【０１２８】
表８に示すように、本発明化合物（１）はＴＰＡによる培養細胞リン脂質への放射性リン取り込み亢進を抑制した。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明の２−チオフラボン誘導体は抗腫瘍活性及び発癌抑制活性を有し、癌治療剤に代表される医薬として極めて有用である。