(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉにて示されるゴナン型のステロイド及びその
塩であって、
【化１】
0003746075.tif 000004
式中、
［２、４、６、及び１２位の炭素原子は、各々が独立して置換されていないか、又はＣ1−Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルオキシ、トリス−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シリルオキシもしくはヒドロキシ基によって置換されており、第２級水酸基−ＣＨ（ＯＨ）−の代わりに、ケト基−Ｃ（＝Ｏ）−が存在し得、該ケト基が、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル若しくはジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態にて選択的に保護され；
ｎは１であり；
Ｒ1は、α−メチル、β−メチル、α−エチル、β−エチル又はＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、環化飽和環を有するＣ1−Ｃ3−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルカノイル、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ハロゲン、シュードハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、１’，１’−シクロアルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ4はＨ、アリール、又はＣ1−Ｃ12−アルキルであり；
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、又はＣ1−Ｃ12−アルキルアリールであり；
Ｒ6はＨ又はハロゲン又は１４位と１５位の炭素原子間又は１５位と１６位の炭素原子間にα−配向性又はβ−配向性を備えたシクロプロパン基もしくはエポキシド基であり；
２、４、６、及び１２位の炭素原子のうち少なくとも１つが置換されているか、またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして、
ｍは２であり；かつ
スルファモイルオキシ基−ＯＳＯ2ＮＨＲ2は３位および１７位の炭素原子に結合されている、ゴナン型のステロイド及びその塩。
【請求項２】
前記式Ｉにおいて、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、環化飽和環を有するＣ1−Ｃ3−アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ4はアリール又はＣ1−Ｃ12−アルキルであり；
Ｒ6はハロゲン又は１４位と１５位の炭素原子間にα−配向性又はβ−配向性を備えたシクロプロパン基又はエポキシド基である、請求項１に記載のステロイド及びその塩。
【請求項３】
１６α−ブロモ−３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１６α−フルオロ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；および
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１６α−フルオロ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
からなる群より選択される、請求項１に記載のステロイド及びその塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理学研究と製薬産業での適用のためのスルファターゼ阻害活性及び／又はエストロゲン活性を有するゴナン型及びＤ−ホモゴナン型ステロイドに関する。
スルファモイルオキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、又はジアルキルスルファモイルオキシ基を有するステロイド−３−スルファメートは、長い期間公知であった（独特許第３３７６７９９号，１９６８；Schwarz,S., Pharmazie 30(1975)17-21）。生体利用性の改善と肝臓通過での代謝的分解の減少により、該ステロイド−３−スルファメートは、避妊用の混合製剤の形態で、置換療法におけるエストロゲンのプロドラッグとして、及びスカベンジャー性を有する物質として使用されている。
ステロイドスルファメート（独特許第２，３３６，４３１号）において、１，３−ジアルキルスルファモイルオキシ−８α−エストラチエン−１７−オン、及びある種の置換が可能な３，１１−と３，１７−ジスルファモイルオキシエストラチエン（ホルモン性避妊薬として特に使用される）（ＷＯ  ９６／０５２１６）だけは、同様にエストロゲン活性を有するものとして同定されている。強いスルファターゼ阻害活性がエストラジオール−及びエストロン−３−スルファメートにより発揮されることが、最近M.J.Reedら（Biochemistry 34(1995)11508-11514；J.Steroid Biochem.Molec.Biol.57(1996)79-88）によって見出された。スルファターゼ阻害剤は、内因性ステロイド抱合体、即ち対応するサルフェート、からエストラジオール又はエストロンの放出を防止するという点で、エストロゲン依存性腫瘍を治療するために、用いることができる。次いで、エストラジオール−又はエストロン−３−スルファメート型のステロイド性スルファターゼ阻害剤は、エストロゲン依存性腫瘍の治療のためにスルファターゼ阻害剤として条件付きでのみ用いることができることが示された。インビボ実験で、これらの化合物はこの適応症で望ましくないエストロゲン活性の増大を示す（Elger,W.ら，J.Ster.Biochem.Mole.Biol.55(1995)395-403）。
比較的高いスルファターゼ阻害活性を有する、エストロンスルファメートに対応する非ステロイド性スルファターゼ阻害剤が最近報告された（Li P.-K.ら，J.Ster.Biochem.Molec.Biol.59(1996)41-48）。
エストロゲン活性の完全な抑制は、一定の、または改良されたスルファターゼ阻害活性をもつ非ステロイド性及びステロイド性スルファターゼ阻害剤では以前には観察されなかった。
それ故、ホルモン依存性腫瘍でのエストロゲンの利用性を制限し、又は防止する化合物が必要であり、エストロゲン性活性成分を有しないスルファターゼ阻害剤に関心がある。
更に、エストラジオールのエストロゲン原性は、Ｄ環の特定の置換により変化しうることが知られる。１７−ヒドロキシ基にジェミナル(geminal)であるプロトンの置換（アルキル化又はアセチル化）により、経口での有効性は明白に改善できる。１６位での１７β−ヒドロキシ基に隣接するプロトンの置換により、経口有効性は減少する。ハロゲン又はシュードハロゲンへの置換により、所謂ブレーキのかかった、即ち僅か乃至中程度の有効性のエストロゲンが得られる。
更に、肝臓毒性が１７−アルキル化又はアセチル化エストラジオール誘導体により長期間試験で決定されたので、これらの化合物を分離するために、低毒性の非常に有効なエストロゲンに関心がある。
この目的は、適切なスルファモイル化反応によって産生される新規ステロイドスルファモイルオキシ誘導体を提供することによって満たされる。分子中に２個以上のスルファメート基を有するある種のステロイドスルファモイルオキシ化合物、特に、ステロイド骨格の周辺に存在する置換基又は側鎖（例えば、７位及び／又は１１位）を含むエストロゲン活性に特徴的な位置でスルファモイル化されているステロイドスルファモイルオキシ化合物は、スルファターゼ活性の明瞭な増大及びエストロゲン活性の減少を示す。場合によっては、抗エステロゲン効果でさえ観察できる程度まで、エステロゲン原性が減少できる。
本発明によって、エストラジオールジスルファメート型及び１６−ハロゲン−エストラジオールジスルファメート型の化合物は、公知の化合物よりスルファターゼ阻害は大きく、エストロゲン原性を示さない。１６位でのハロゲンへの置換により、スルファターゼ阻害活性は、非置換化合物と比較して更に増大している。
Ａ環スルファモイルオキシ化合物は例外として、ある種のモノスルファメートは、顕著なスルファターゼ活性、及び減少したエステロゲン原性を示す。分子中における２個以上のこのような薬理学的基の存在において、相乗効果が観察される。場合によっては、これらの効果は、標準的化合物と比較して活性が増大するが、そのことは、ジスルファメートやトリスルファメートに関し確認された。
エステロゲン生合成の影響により、直接的スルファターゼ阻害により、及び他の抗エステロゲン効果により、エステロゲンの利用性は限定され、又は制御できる。このことを用いて、エステロゲン依存性腫瘍の治療と診断ができる。
スルファモイルオキシ化合物の有効な解離は、置換パターンにより特異的に変化させることができ、そのことによって、一方ではそれらをスルファターゼ阻害剤として、他方ではエステロゲン成分として使用できる。驚くべきことに、インビトロでのエステロゲン活性の可能性は、エステロゲン転写アッセイによりある種のスルファメートで検出できる。この試験で、３，１７−ジスルファモイルオキシ化合物は不活性であることが見出される。
本発明の主題である１６−置換−３−モノスルファメートは非常に広い治療範囲を示す。高スルファターゼ活性の他に、これらの化合物は高エストロゲン原性を特徴とする。このことは、公知の非常に有効なエストロン−又はエストラジオール−３−スルファメートと驚くほど高度に匹敵する。従来技術によれば、１６−ハロゲン−又はシュードハロゲン−エストラジオールは、エストリオール又はエストラジオールと比較して活性が小さい。３位にスルファメート基を導入することによって、エストロゲン性はかなり増大する。それ故、インビボで経口投与された１６α−ブロモエストラジオール−３−スルファメートはエストリオールよりも５倍有効で、エストラジオール−３−スルファメートよりも３倍有効である。これらの知見に基づき、新規な経口有効性エストロゲンは、一方で避妊とホルモン置換療法で、他方で放射活性種（ＰＥＴ）の適用での診断のために利用できる。
標準形態で、特に〔18Ｆ〕、〔76Ｆ〕、又はＴｃなどの短寿命アイソトープの場合に、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼとエステロゲンレセプターに関する標的特異性のために、癌組織を含む疾患組織の診断用のマーカーの可能性を示す。
本発明の化合物は、スルファターゼの阻害又はエステロゲンに関係する疾患の治療、例えばホルモン依存性腫瘍の治療のために、単独で、又は他の活性化合物、例えばアロマターゼ又は抗エステロゲンと併用して、適切である非常に有効なスルファターゼ阻害剤である。
更に、ゲスタゲンと併用してのステロイドスルファモイルオキシ化合物のある種のものは、妊娠及び更年期障害の治療にも重要な手段である。
一般式Ｉを有する本発明の化合物は、医薬として使用できる。これらの製剤の製造は、腸、経皮、又は非経口適用に適切な有機及び／又は無機不活性担体材料と混合することによって、本質的に公知の生薬法で行う。
適切な投与量は、公知のスルファターゼ阻害剤又は公知のエストロゲンに関し生体等価量を測定することにより、ルーチンに決定できる。本発明の化合物の投与量は、１日当たり０．００１〜２００ｍｇの範囲である。
本発明のスルファモイルオキシ化合物は、
式Ｉ
0003746075.tif 000002
［式中、
Ｃ原子９と１１、８と９、８と１４、１４と１５、１５と１６、６と７、又は７と８の間に更なる二重結合があってもよい；又は
Ｃ原子８、９、１４、１５、又は８、９、７、６の間に２個の二重結合があってもよい；又は、
一般式Ｉは、Ｃ原子１４と１５、又は１５と１６の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む；
Ｃ原子２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６及び／もしくは１７は、非置換であるか、又はＣ1−Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルオキシ、トリス−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−シリルオキシもしくはヒドロキシによって置換されている、但し、ケト基−Ｃ（＝Ｏ）−は、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されていてもよいが、第２級ヒドロキシ基−ＣＨ（ＯＨ）−の代わりにも存在できる；
ｎ＝１又は２；
Ｒ1＝Ｈの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はα−エチルもしくはβ−エチル；
スルファモイルオキシ基−ＯＳＯ2ＮＨＲ2は好ましくは、Ｃ−１、−２、−３、−４、−６、−７、−１１、−１５、−１６、及び／又は−１７に存在し、更に基Ｒ4及び／又はＲ5にも存在する；
Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、環化飽和環を有するＣ1−Ｃ3−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルカノイル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルカルボニル；
Ｒ3＝Ｈ、ＯＨ、ハロゲン（塩素、臭素、［76Ｂｒ］臭素、［125Ｉ］ヨウ素もしくは［131Ｉ］ヨウ素、アスタチン、フッ素、又は［19Ｆ］フッ素など）、シュードハロゲン（Ｎ3、ＣＮ、ＳＣＮ、又はＳｅＣＮなど）、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、１′，１′−シクロアルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；
Ｒ4＝Ｈ、アリール、又はＣ1−Ｃ12−アルキル；
Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、又はＣ1−Ｃ12−アルキルアリール；
Ｒ6＝Ｈ又はハロゲン（塩素、臭素、［76Ｂｒ］臭素、フッ素、［18Ｆ］、又はアスタチンなど）；及び
ｍ＝１〜５、好ましくは１〜３；
但し、ｍが１で、スルファモイルオキシ基が芳香族Ａ環に結合しているとき、Ｒ3はＨとＯＨとは異なる］
を有するゴナン型とＤ−ホモ−ゴナン型のステロイド及びその塩、特に医薬として許容できる塩である。
上記に関し、１′，１′−シクロアルキルは、スピロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキルもしくはアルケニルを表し、アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルは、例えばフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル（ベンジルのような）もしくはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキル（ここで、ヘテロアリールは以下の基を表す。例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キノリン、アクリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、プテン、ピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、又はチオジアゾール）を表す。Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルの他に、飽和の環形成環は、水素化ヘテロ環を含む。例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリン、ピロリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、イミダゾリン、又はイミダゾリジンなど。アリールは、上記文でのヘテロアリール置換基、又はｏ−、ｍ−、もしくはｐ−置換フェニル基を意味する（フェニル基の置換基は、例えばハロゲン、Ｃ1−Ｃ5−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシーＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイル、ＣＮ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ、ニトロ、又はＣＨＯ、及び式−ＣＨ（ＯＲ）（ＯＲ′）と−ＣＨ＝ＮＯＲを有するアセタールとオキシム（式中、ＲとＲ′はＨ又はＣ1−Ｃ5−アルキルを表すか、又はＲとＲ′は共にＣ2−Ｃ6−アルキレンを表す）。
好ましくは、
Ｒ1＝α−メチルもしくはβ−メチル、又はα−エチルもしくはβ−エチル；
ｎ＝１又は２；
Ｒ3＝Ｈ、ＯＨ、塩素、臭素、フッ素、Ｎ3、ＣＮ、ＳＣＮ、又はＳｅＣＮ；
ｍ＝１〜３；
Ｒ2＝スルファモイルオキシ基即ち−ＯＳＯ2ＮＨＲ2基において、Ｈ及び／もしくはＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイル、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキルカルボニル；
Ｒ4＝Ｈ、アリール、又はＣ1−Ｃ12−アルキル；
Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、又はＣ1−Ｃ12−アルキルアリール；
Ｒ6＝Ｈ、塩素、臭素、又はフッ素；及び
好ましくは、スルファモイルオキシ基は、芳香環Ａ環及び／又はアリール基Ｒ4、更にＣ原子７、１１、１５、１６、又は１７に固定できる；
但し、ｍが１で、スルファモイルオキシ基が芳香環Ａ環に結合しているとき、Ｒ3はＨ及びＯＨとは異なる。
式Ｉの更に好適な化合物は、
Ｒ1＝β−メチル又はβ−エチル；
Ｒ3＝臭素、［76Ｂｒ］臭素、フッ素、［18Ｆ］フッ素、［125Ｉ］もしくは［131Ｉ］ヨウ素、又はアスタチン；
Ｒ6＝臭素、［76Ｂｒ］臭素、フッ素、又は［18Ｆ］フッ素；
ｍ＝１〜２；及び
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ｎは上記の意味を有する；
スルファモイルオキシ基の一つは芳香環Ａ環に位置し、ｍ＝２のとき、第２のスルファモイルオキシ基（−ＯＳＯ2ＮＨＲ2）は、１７α−又は１７β−位に存在する；
及びその塩である。
本発明の化合物の別の好適群は、式Ｉ
［式中、
Ｃ原子９と１１、８と９、８と１４、１４と１５、６と７、又は７と８の間に更なる二重結合があってもよい；又は
Ｃ原子８、９、１４、１５、又は８、９、７、６の間に２個の二重結合があってもよい；又は、
一般式Ｉは、Ｃ原子１４と１５の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む；
Ｃ原子２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６及び／もしくは１７は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルオキシ、トリス−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）シリルオキシもしくはヒドロキシによって置換されていてもよい、但し、ケト基は、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されることができるが、第２級ヒドロキシ基の代わりにも存在できる；
ｎ＝１又は２；
Ｒ1＝Ｈの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はβ−エチル；
Ｒ3＝Ｈ又はハロゲン（塩素、臭素、［76Ｂｒ］臭素、ヨウ素、アスタチン、フッ素、又は［18Ｆ］フッ素など）；
スルファモイルオキシ基−ＯＳＯ2ＮＨＲ2は好ましくは、Ｃ−１、−２、−３、−４、−６、−７、−１１、−１５、−１６、及び／又は−１７に存在し、更に基Ｒ4及び／又はＲ5にも存在する；
Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、環化飽和環を有するＣ1−Ｃ3−アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；
Ｒ4＝アリール、又はＣ1−Ｃ12−アルキル；
Ｒ5＝Ｃ1−Ｃ12−アルキル；
Ｒ6＝ハロゲン（塩素、臭素、［76Ｂｒ］臭素、［18Ｆ］フッ素、フッ素、又はアスタチンなど）；及び
ｍ＝１〜５、好ましくは１〜３；
但し、ｍが１で、スルファモイルオキシ基が芳香環Ａ環に結合しているとき、Ｒ3はＨとは異なる］
を有する化合物及びその塩に関する。
以下の本発明の化合物は特に好適である。
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−８α−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），７（８）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８，６−ゴナペンタエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８，１４−ゴナペンタエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８（１４）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），９（１１）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０），９（１１）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β，１５β−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１４β，１５β−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４α，１５α−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１４α，１５α−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
１６α−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１６α−フルオロ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１６α−フルオロ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール；
１６α−フルオロ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール；
１６α−クロロ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール；
１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１７β，１６β−ジヒドロキシ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１６，１７−サルフェート；
３−スルファモイルオキシ−１６，１７−（２′，２′−プロピレンジオキシ）−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１６α，１７β−トリスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オン；
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オン；
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１７α−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１６α−フルオロ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１６α−ブロモ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン。
本発明の化合物は、例えば、本質的に公知の方法で、以下の一般式II
0003746075.tif 000003
［式中、置換基は上記と同じ意味を有する］
を有するステロイドアルコールを、適切な溶媒に溶解又は懸濁させ、
塩基により、部分的に、又は定量的にアルコラートに変換し（相間移動触媒によっても行える）、
又は第３級アミン、ピリジン塩基、もしくは無水塩の形態の緩衝液と混合し、塩化アミド硫酸と反応させ、場合によっては対応するアミドスルホネートを生成させる（ここで、ｍ＝１〜５）（塩化アミド硫酸はＮ−アルキル化又はＮ−アルカノイル化できる）ことで製造される。
塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテルもしくはエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、又はそれらの混合液を溶媒として使うのが好ましい。
ＮａＨ、ＣａＨ2、リチウムアルキル、ＬＤＡ、リチウムナフタリド、カリウムtert−ブチレート、ＫＯＨもしくはＮａＯＨ（相間移動塩と混合しうる）を、アルコラートへの変換の塩基として使用するのが好ましい。
トリエチルアミン、２，６−もしくは２，４，６−アルキル化ピリジン塩基、無水Ｋ2ＣＯ3もしくはＮａ2ＣＯ3（場合によっては、後者は相間移動塩又はクラウンエーテルと混合する）を緩衝液として使用するのが好ましい。
スルファモイル化は、塩化スルファモイル、塩化Ｎ−アルキル−もしくはＮ−アルカノイル−アミド硫酸のような塩化アミド硫酸により行う。
最適混合（恐らく冷却を伴う）のために、反応の間、注意する（ここで、超音波を適用するのが好ましい）。
本発明を限定すること無しに、以下の実施例で本発明をより十分に説明する。
実施例１
１６β，１７β−ジヒドロキシ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１６，１７−サルフェート
１６β，１７β−ジヒドロキシ−３−メトキシメチルオキシ−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１６，１７−サルフェート１４７ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、ＨＣＬ（１Ｍ）４５μＬを加える。反応混合液を１１０℃で１０分間、攪拌しながら加熱し、溶媒を蒸留し、塩化メチレン（Ｐ2Ｏ5上で蒸留）６ｍＬ、無水Ｎａ2ＣＯ3  ７００ｍｇ、及び塩化スルファモイルオキシ１８０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合液を激しく攪拌する。反応を完了させた後（約６時間）、水を加え、エーテルで抽出する。溶媒の蒸発後、残渣を少量のアセトニトリルに吸収させ、ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィを行う（ET125/8/4 Nucleosil 120-5C18 Macherey-Nagel）。波長２７５ｎｍでL-4500 DADで検出する。アセトニトリルで溶出し、Ｒｔ７．３分で溶出する物質を真空濃縮する。粉末生成物３４．７ｍｇ（６０％）を単離し、アセトニトリルから結晶化した。
Ｆ（ＭｅＣＮ）：１９５〜１９８℃。
元素分析：計算値Ｃ：５０．４；Ｈ：５．４；Ｎ：３．３；Ｓ：１４．９。
実測値Ｃ：４９．３；Ｈ：６．１；Ｎ：３．５；Ｓ：１４．２。
ＭＳ：ｃ／ｍ４２９．０９３４（Ｍ+），３５０．１１８０（５５％，Ｍ+−ＨＮＳＯ2），（５０％，Ｍ+−ＨＮＳＯ2，−ＳＯ3）。
ＵＶMaX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３５０４，３４０４，３３０８，１４８９，１４４７，１３８２，１２０２，９９１，８３９，７０２，６４１，５４０。
13Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ：ＣＤＣｌ3）Ｃ（１）１２７．１，Ｃ（２）１２０．０，Ｃ（３）１４９．３，Ｃ（４）１２２．７，Ｃ（５）１３８．７，Ｃ（１０）１３８．４，Ｃ（１２）３７．４，Ｃ（１３）４４．１，Ｃ（１４）４７．９，Ｃ（１５）３１．３，Ｃ（１６）８２．８，Ｃ（１７）９１．３，Ｃ（１８）１３．０。
実施例２
３−スルファモイルオキシ−１６，１７−（２′，２′−プロピレンジオキシ）−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１６，１７−（２′，２′−プロピレンジオキシ）−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３β−オール７５ｍｇ（０．２３ｍＭ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解する。無水Ｎａ2ＣＯ3  ５００ｍｇとＨ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ３０ｍｇ（０．２６ｍＭ）を添加後、溶液を室温で６０時間激しく攪拌する。この時間の間、更に試薬（８★１０ｍｇ）を加える。水中で攪拌して懸濁液を処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。有機相を水中で中性まで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させる。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、溶離液としてアセトニトリルを用い分取ＨＰＬＣ（ＥＴ１２５／８／４Nucleosil 120-5C18 Macherey-Nagel）で分離する（検出：L4500DAD,275nm,Ｒｔ８．７分）。白色粉末形態の２６．３ｍｇ（２４．７５％）を、アセトニトリルからの再結晶化後、単離した。
Ｆ．：１８０−１８５℃。
元素分析：計算値Ｃ（６１．９），Ｈ（７．１），Ｎ（３．４），Ｓ（７．９）。
実測値Ｃ（６２．１），Ｈ（６．９），Ｎ（３．６），Ｓ（７．９）。
ＭＳ：（ｃ／ｍ）：４０７．２（Ｍ+）。Ｃ21Ｈ28ＮＯ5Ｓとして計算。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７５（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３４６４，３３８５，１６０４，１４９７，１４４４，１３７１，１２８１，１２５０，１２０５，１１５２，１０５９，８６３。
実施例３
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール７０ｍｇ（０．２６ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ及びＢｕ4ＮＢｒ３０ｍｇを、塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬ中に懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ９０ｍｇ（０．６８ｍＭ）の添加後、懸濁液を２５〜３５℃で超音波浴中で処理し、水を除去する。約６０分後、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ４５ｍｇ（０．３４ｍＭ）を更に添加し、水中で２時間攪拌する。ステロイドのエーテルによる抽出後、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。トルエン／アセトン（１０：１）による溶出後、ジスルファメート２１ｍｇ（１９％）を得、それは、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化できる。
Ｆ．：１９１〜１９４℃。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７５（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３２６６、３３０２、３３３８，３３９０（ＮＨ）、１５４０、１３６８、１３２２、１１８４、９３０、８７１、８１７。
ＭＳ  ｃ／ｍ：３３３．１３７０（Ｍ+−Ｈ2ＮＳＯ3Ｈ，Ｃ18Ｈ23Ｏ3ＮＳとして計算；ＥＳ+：４５２．９（Ｍ＋Ｎａ）。４６９．０（Ｍ＋Ｋ）Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ2として計算。
実施例４
１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール
１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール７０ｍｇ（０．２６ｍＭ）とＮａ2ＣＯ3  ５００ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １００ｍｇ（０．８６ｍＭ）と、６時間後、別の１００ｍｇ（０．８６ｍＭ）を添加後、懸濁液を超音波浴で１６時間処理し、水を除去する。懸濁液を水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクラマトグラフィーする。トルエン／アセトン混合液（７：１）を溶離剤として使用する。１７−スルファメート２５ｍｇ（２７．７％）を単離し、それは、トルエン／アセトン又は酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化できる。
Ｆ．：１６５〜１７０℃。
元素分析：計算値Ｃ：５９．０；Ｈ：６．６；Ｎ：４．０；Ｓ：８．６．
実測値：Ｃ：６１．５；Ｈ：７．１；Ｎ：４．０；Ｓ：９．１。
ＭＳ：ｃ／ｍ：実測値３５１．１５３９（Ｍ+），計算値３５１．１５４０（Ｃ18Ｈ25ＮＯ4Ｓとして計算）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８４（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３４１４，３２７８（ＮＨ），１３４６，１１７７，９６４，８６９，５８６。
実施例５
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
３−メトキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール５００ｍｇ（１．７４ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ  ４０ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ３６０ｍｇ（３．１ｍＭ）の添加後、出発原料の全てが消費されるまで、室温で激しく攪拌する。反応完了後、生成物を水中で攪拌後、ステロイドをエーテルで攪拌する。溶媒を蒸発後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン又は塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから残渣を結晶化し、１７−スルファメート４２０ｍｇ（６６．３％）を得る。
Ｆ塩化メチレン／ｎ−ヘキサン：１５９〜１６４℃。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８５（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＣＨＣｌ3］：３４４６，３３４４，１６０３，１５６７，１５４６，１４９６，１３７６，１２５２，１２４５，１１８１，９８７，９７２，９１１．
Ｒt（Lichrosorb 100 C18,No.1621225）：７．０９。
実施例６
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
３−メトキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール１００ｍｇ（０．３３ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ  ４０ｍｇを塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １９０ｍｇ（１．６４ｍＭ）の添加後、出発原料の全てが消費されるまで、室温で激しく攪拌する。反応完了後、生成物を水中で攪拌後、ステロイドをエーテルで攪拌する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。塩化メチレン／酢酸エチル混合液（２０：１）を溶離剤として用いる。１７−スルファメート９０ｍｇ（７１．４％）を得、それは塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶化できる。
Ｆ．：１７８〜１８４℃。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８３（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＣＨＣｌ3］：３４４５，３３４８，１６０４，１５６７，１４９６，１３７２，１３０６，１２５１，９８９，９６３，９１５。
ＭＳ ＥＳ-：３６４．５（Ｍ−Ｈ），Ｃ18Ｈ27ＮＯ4Ｓとして計算３６５．４８。
実施例７
１６α−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール
１６α−ブロモ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール７０ｍｇ（０．２ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ  ４０ｍｇを塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １７０ｍｇ（１．４７ｍＭ）の添加後、超音波浴で４時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。塩化メチレン／酢酸エチル混合液（２０：１）を溶離剤として用いる。薄フィルムで均一に見える極性分画（６０ｍｇ）１０ｍｇを濃縮し、溶離剤としてアセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣ（カラムＲＰ１８，２ｍＬ／分，Ｊａｓｃｏ）で分離する。３，１７−ジスルファメート（Ｒｔ５．９）２ｍｇと３−モノスルファメート（Ｒｔ６．３６）３．５ｍｇを得る。
Ｆ．ジスルファメート／塩化メチレン：１９０〜１９４℃。
ＭＳ−ＥＳ-：５０６．９（５０９．１，アイソトープ８１）（Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ6Ｓ4として計算した正確な質量５０８．０３。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３４４５，３３４８（ＮＨ），１３９６，１１９３，９１７。
Ｒｔ：５．９（ＲＰ１８，２ｍＬ／分）。
1Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ：ＣＤ3ＯＤ］：７．３２ｄ（１Ｈ），７．０５ｑｕ（２Ｈ），７．００８ｄ（４Ｈ），４．７４ｄ（１７α−Ｈ），４．３６ｏ（１６β−Ｈ），０．８８ｓ（１３−ＣＨ3）。
Ｆ．モノスルファメート／塩化メチレン／ｎ−ヘキサン：９４〜１０４℃。
ＭＳ−ＥＳ-：４２８．３（４３０．２，アイソトープ８１）（Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ24ＢｒＮＯ4Ｓとして計算した正確な質量４２９．０６０９。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＣＨＣｌ3］：３６０８（ＯＨ），３４５２，３３４８（ＮＨ），１３９５，１１８５（ＳＯ3），９１１（ＮＳ）。
Ｒｔ：６．３６（ＲＰ１８，２ｍＬ／分）。
1Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ：ＣＤ3ＯＤ］：７．３１ｄ（１Ｈ），７．０３ｑｕ（２Ｈ），７．０１ｄ（４Ｈ），４．１３ｏ（１６β−Ｈ），３．８８ｄ（１７α−Ｈ），０．７７６ｓ（１３−ＣＨ3）。
実施例８
１６α−ブロモ−１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール
１６α−ブロモ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール７０ｍｇ（０．２ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ  ４０ｍｇを塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ９０ｍｇ（０．７８ｍＭ）の添加後、超音波浴で２時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。塩化メチレン／酢酸エチル混合液（２０：１）を溶離剤として使う。中央分画［Ｒｔ０．６３５（ＣＨ2Ｃｌ2酢酸エチル３：１）を一緒にし、濃縮し、溶離剤としてアセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣ（カラムＲＰ１８，２ｍＬ／分，Ｊａｓｃｏ）で分離する。分画は２つの主要成分を含む（Ｒｔ＝８．２１９；Ｒｔ＝９．８３ＲＰ１８分取カラム、又はＲｔ＝６．３０６と７．２７３分析カラムSpherisorb 100 C18 No.1621225）。極性の大きいほうの成分（Ｒｔ＝８．２１９）の分画を分離し、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶化する。
Ｆ．塩化メチレ／ｎ−ヘキサン：２１７〜２２０℃。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８５。
ＭＳ−Ｅ-：４２８．４（４３０．４，アイソトープ８１；Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ24ＢｒＮＯ4としての計算質量４２９．０６。
実施例９
３，１６α，１７β−トリスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１６α，１７β−トリオール１００ｍｇ（０．３４７ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ  ５０ｍｇを塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ３５０ｍｇ（３．０２ｍＭ）の添加後、超音波浴で５時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。トルエン／アセトン混合液（７：１）を溶離剤として用いる。極性分画（Ｒｔ＝０．０９ゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル３：１））を濃縮し、塩化メチレンで結晶化する。
Ｆ．：１１５〜１２２℃。
ＭＳ−ＥＳ-：５２４．４（Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ9Ｓ3としての計算質量５２５．０９０９。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３３８８，３２８４，１５４９，１４８６，１３６９，１１８０，１０００．８，９３９，９２１，５５４．
Ｒｔ：７．２９（ＲＰ１８，２ｍＬ／分）又はＲｔ：５．７１７（Spherisorb 100 C18，０．５ｍＬ／分）。
1Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ：ＣＤ3ＯＤ］：７．３２ｄ（１Ｈ），７．０５ｑｕ（２Ｈ），７．０１ｄ（４Ｈ），５．０１ｏ（１６β−Ｈ），４．５６ｄ（１７α−Ｈ），０．９２（１３−ＣＨ3）。
実施例１０
１６α−フルオロ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール
１６α−フルオロ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−オール７０ｍｇ（０．２４ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3  ５００ｍｇを塩化メチレン３ｍＬと酢酸エチル１ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １００ｍｇ（０．８７ｍＭ）の添加後、超音波浴中室温で８時間処理する。次いで、懸濁液を水中で攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。塩化メチレン／酢酸エチル混合液（２０：１）を溶離剤として用いる。１７−スルフメート２１ｍｇ（２３．６％）を得、それは塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶化できる。
Ｆ．：２３０〜２３６℃。
ＭＳ−ＥＳ-：３６８．５（Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ24ＮＯ4Ｓとしての計算質量３６９．４５。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８２（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３２６８，３３７５，３５５２，１６０７，１５７８，１５５２，１４９３，１４４０，１３６２，１１７９，１０００，９２９，８５０。
Ｒｔ：７．９９（ＲＰ１８，２ｍＬ／分）又はＲｔ：６．１４９（Spherisorb 100 C18，０．５ｍＬ／分，アセトニトリル）。
実施例１１
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７α−オール
１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７α−ジオール５２ｍｇ（０．１９ｍＭ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、加熱し、（無水）Ｎａ2ＣＯ3  ５００ｍｇを加える。溶液を冷却後、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ３０ｍｇ（０．２６ｍＭ）を加え、溶液を激しく攪拌する。１時間間隔で、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌを９回、１０ｍｇずつ加える。９時間後、溶液を希塩酸で攪拌処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。抽出物の濃縮後の残渣をアセトニトリル／エタノール混合液（３：１）４ｍＬに吸収させ、溶離液としてアセトニトリルを用いて、分取ＨＰＬＣ（ET125/8/4 Nucleosil 120-5C18 Macherey-Nagel,RT7.0）で分離した。Ｒｔ＝７．０（Ｒｆ＝０．２ゲル，ベンゼン：アセトン＝４：１）又はＲｔ＝８．１（Ｒｆ＝０．２２ゲル，ベンゼン／アセトン４：１）の分画を濃縮後、３，１７α−ジスルファメート２８．９ｍｇ（３５．４％）と３−モノスルファメート９．８ｍｇ（１４．６％）を白色粉末の形態で単離する。
Ｆ．ジスルファメート：１７０〜１７２℃。
ＭＳ−ＥＳ-：４２９．４（Ｍ−Ｈ）Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ2としての計算質量４３０．５３；ＥＳ+：８８３（２Ｍ＋Ｎａ）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３３９６、３３３６、３２６４、１６０１、１５４７、１４８９、１３７２、１３２７、１１８４、９３０。
Ｆ．３−モノスルファメート：１８０〜１８９℃。
ＭＳ  ｃ／ｍ：３５１．２（Ｍ+）Ｃ18Ｈ25ＮＯ4Ｓとしての計算値３５１．１５；Ｃ10Ｈ23Ｏ3ＮＳとしての計算値３３３．２（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２６９（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３５５０，３３７０，３２３５，３１８５，１６０２，１５７１，１４９０，１３８１，１２７４，１２１１，１１７９，１１４５，９２３，８１３，７２０，６１９，５５６，５４３。
実施例１２
１７α−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール
１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７α−ジオール１３６ｍｇ（０．５ｍＭ）をアセトニトリル１４ｍＬに溶解し、加熱し、（無水）Ｎａ2ＣＯ3  ５００ｍｇを加える。溶液を冷却後、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １００ｍｇ（０．８６ｍＭ）を加え、溶液を激しく攪拌する。後処理の目的で、溶液を希塩酸溶液中で９０分間攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。抽出物の濃縮後の残渣をアセトニトリル／エタノール混合液（３：１）４ｍＬに吸収させ、溶離液としてアセトニトリル／水（１９：［ＨＫ１］１）を用いて、分取ＨＰＬＣ（ET125/8/4 Nucleosil 120-5C18 Macherey-Nagel,RT7.0）で分離する。Ｒｔ＝７．５５（Ｒｆ＝０．５５ゲル，ベンゼン：アセトン＝４：１）の分画を濃縮後、１７α−スルファメート２１．９ｍｇ（１２．５ｍｇ）を白色粉末の形態で単離する。
Ｆ．：１１４〜１２０℃。
ＭＳ：ｃ／ｍ：２９４．２（Ｃ18Ｈ22Ｏとして計算されたＭ+−９７（ＨＯ3ＳＮＨ2）はＣ18Ｈ25ＮＯ4Ｓ（３５１．１５）に対応する）。
ＥＳ-：３５０．４（Ｍ−Ｈ）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８３（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３３７０，３１５０，１６０６，１５８３，１４９５，１４４６，１２９８，１２３６，１０６５，６８５，５４５。
実施例１３
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール１００ｍｇ（０．３５ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ４０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬと酢酸エチル２ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  ２６０ｍｇ（２．２５ｍＭ）の添加後、超音波浴中で２．５時間処理する。後処理のために、懸濁液を水中で攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。トルエン／アセトン混合液（１０：１）を溶離液として用いる。ジスルファメート３１ｍｇ（２０％）を極性分画から単離し、それは塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶化できる。
Ｆ．：１７３〜１７８℃。
ＭＳ−ＥＳ+：４６７．０（Ｍ＋Ｎａ），９１１．９（２Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-：４４３．５（Ｍ−Ｈ），８８７（２Ｍ−Ｈ）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２７０（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＫＢｒ］：３３９２，３２８０，１６０３，１５４９，１４８８，１３６３，１１８４，１１７９，１１３８，９２１，５５１。
Ｒｔ：５．９５５（Lichrosorb 100C18，０．５ｍＬ／分）又はＲｔ：７．６７（ＲＰ１８，２ｍＬ／分）。
1Ｈ−ＮＭＲ［ｐｐｍ  ＣＤ3ＯＤ］：７．３１ｄ（１Ｈ），７．０４ｑｕ（２Ｈ），７．０１ｄ（４Ｈ），４．６４ｑｕ（１７α−Ｈ），１．００ｔ（１３−エチル）。
実施例１４
１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール
１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３，１７β−ジオール５０ｍｇ（０．１７ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3  ５００ｍｇ、及びＢｕ4ＮＢｒ４０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬと酢酸エチル２ｍＬに懸濁し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ  １１５ｍｇ（１ｍＭ）の添加後、超音波浴中で６時間処理する。後処理のため、懸濁液を水中で攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。トルエン／アセトン混合液（１０：１）を溶離液として用いる。Ｒｆ＝０．４１（ゲル，トルエン／アセトン４：１）又はＲｆ＝０．６２（ゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／エチルアセトン３：１）、Ｒｆ＝８．５０６（ＲＰ１８）の分画を濃縮し（１５ｍｇ＝２３％）、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶化する。
Ｆ．：１７４〜１７６℃。
ＭＳ−ＥＳ：３６４．５（Ｍ−Ｈ），７２９．５（２Ｍ−Ｈ）。
ＵＶMAX［ｎｍ］：２８５（アセトニトリル）。
ＩＲ［ｃｍ-1；ＣＨＣｌ3］：３５９２，３４４５，３３４８，１６０８，１５４５，１４９７，１４４３，１３７４，１１８４，１０６５，９１７。
Ｒｔ：８．５０６（ＲＰ１８，２ｍＭ／分）。
実施例１５
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１６α−フルオロ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン
１６α−フルオロ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール１５ｍｇをＤＭＦ１ｍＬ中に溶解し、Ｈ2ＮＳＯ2Ｃｌ４５ｍｇを加え、不活性気体下、冷却し、攪拌する。２時間後、後処理のために、溶液を飽和重炭酸塩溶液中で攪拌し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液の濃縮後の残渣をシリカでクロマトグラフィーする。塩化メチレン／酢酸エチル（６：１）による溶出後、Ｒｆ＝０．６の分画［（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル３：１）（Ｒｔ＝５．８３３；ＲＰ１８，アセトニトリル）を濃縮し、塩化メチレンから結晶化する。
Ｆ．：１７８〜１８４℃。
ＭＳ−ＥＳ-：４４７．４（Ｍ−Ｈ），８９４．７（２Ｍ−Ｈ），６７１（３Ｍ-−Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳ+：４７１．２（Ｍ＋Ｎａ），９１９．２（２Ｍ＋ａ），６９５．６（３Ｍ＋２Ｎａ）。
Ｒｔ：５．８３３（ＲＰ１８；０．５ｍＬ／分  ＣＨ3ＣＮ）。
実施例１６
以下のものは、（実施例１−１５に対応して）同様に製造できる。
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−８α−Ｄ−ホモ−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），７（８）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８，６−ゴナペンタエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８，１４−ゴナペンタエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），８（１４）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０），９（１１）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０），９（１１）−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β，１５β−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１４β，１５β−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４α，１５α−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
３，１７α−ジスルファモイルオキシ−１４α，１５α−メチレン−１３β−メチル−１，３，５（１０），８−ゴナテトラエン；
１６α−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−ブロモ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６β−クロロ−３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１６α−クロロ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オール；
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オン；
１６α−ブロモ−３−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１７β−オン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
１７α−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１６α−フルオロ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１６α−ブロモ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−３−オール；
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン；
３−メトキシ−１７β−スルファモイルオキシ−１３β−エチル−１，３，５（１０）−ゴナトリエン。