(57)【要約】溶出物等が増加しないで、中空糸の膜表面の親水性が向上し、生体成分との相互作用が少なく、蛋白非吸着性で性能劣化が起こりにくい改質された中空糸膜を提供する。膜表面に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性単量体との共重合体を保持させた中空糸膜において、膜表面に該共重合体を偏在させることによって前記課題が解決できた。本発明の改質された中空糸膜は、血液透析、血液ろ過などの医療用途、医薬品工業及び食品工業などに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成高分子からなる中空糸膜の表面に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性単量体との共重合体が保持されてなる中空糸膜であって、該共重合体が中空糸膜の内側および／または外表面に偏在することを特徴とする中空糸膜。
【請求項２】
中空糸膜の合成高分子が、ポリスルホン系、ポリカーボネート系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニール系、ポリビニールアルコール系、ポリアリレート系、ポリアクリロニトリル系、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリアクリル酸エステル系の重合体、およびこれらの重合体混合物からなる群から選ばれたものである請求項１記載の中空糸膜。
【請求項３】
中空糸膜の合成高分子が、ポリスルホンおよび／またはポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとの重合体混合物であることを特徴とする請求項１または２記載の中空糸膜。
【請求項４】
中空糸膜の膜厚部を形成する合成高分子が接触角５０から１００度の合成高分子からなる請求項１記載の中空糸膜。
【請求項５】
中空糸膜の表面に保持される共重合体中の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーユニット含有率が、０．０５以上０．９５以下であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項６】
中空糸膜表面における２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーユニットの表面濃度が、５重量％以上であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項７】
中空糸膜の表面に保持される共重合体中の他のビニル重合性単量体が、ビニルピロリドン、スチレン、及び（メタ）アクリル酸エステル誘導体から選ばれた一種以上のビニル重合性単量体であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項８】
他のビニル重合性単量体である（メタ）アクリル酸エステル誘導体が、下記の式（１）、式（２）あるいは式（３）で示される（メタ）アクリル酸エステル誘導体であることを特徴とする請求項７記載の中空糸膜。
式（１）
2002009857.tif 000007
［ただし、Ｒ１は水素またはメチル基、Ｒ２は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基を示す］
式（２）
2002009857.tif 000008
［ただし、Ｒ３は水素またはメチル基、Ｒ４は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、ＡはＯまたはＯＲ５Ｏ（Ｒ５は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基）を示す］
式（３）
2002009857.tif 000009
［ただし、Ｒ６は水素またはメチル基、Ｒ８は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、Ｒ７は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基を示す］
【請求項９】
二重紡口を用いて、内側より中空内液を、外側より中空糸膜素材である合成高分子のポリマー溶液を同時に吐出させた後、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて紡糸する乾湿式紡糸法において、中空内液および／または凝固浴に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、他のビニル重合性単量体との共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を用いることを特徴とする、中空糸膜の製造方法。
【請求項１０】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、他のビニル重合性単量体との共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を、合成高分子の中空糸膜の中空部および／または中空糸膜の外側に通過させて該共重合体を中空糸膜表面に吸着させることを特徴とする、中空糸膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、膜表面が改質された中空糸膜に関するものである。さらに詳しくは、中空糸の膜表面を改質することにより、中空糸膜表面への蛋白成分の吸着を抑制した、あるいは中空糸膜表面での血液成分の相互作用を抑制した中空糸膜及びその製造方法に関する。本発明の中空糸膜は、血液透析や血液ろ過など血液浄化に好適な医療用膜、あるいは医薬品工業や食品工業等で用いられる選択分離膜に適する。
［背景技術］
種々の素材の中空糸膜が血液透析や血液ろ過などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の選択分離膜として広く使用されている。このような用途では、機械的強度や化学的安定性に優れ、透過性の制御が容易なだけでなく、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められている。しかし、これらを完全に満足する中空糸膜は未だ提供されていない。
例えば、素材が合成高分子の場合、一般に疎水性であり表面の親水性が著しく不足するため、血液成分との相互作用が引き起こされ、血液の凝固が起こりやすく、また、蛋白成分の吸着により、透過性能が劣化しやすい。そこで、これらの合成高分子中空糸膜に親水性のポリマーを含有させることで血液適合性を付与する検討がなされている。例えば、ポリスルホン系ポリマーに親水性ポリマーを含有させた選択透過性分離膜とその製法が提案されている。しかし、この場合にも、親水性ポリマーの含有量が少ないと水濡れ性が悪くなり、血液適合性が低下して血液凝固を引き起こしやすく、反対に親水性ポリマーの含有量が多いと、血液凝固は抑制される反面、膜からの親水性ポリマーの溶出量が多くなるという問題点がある。
特開昭６１−２３８３０６号公報および特開昭６３−９７６６６号公報にはポリスルホン系ポリマー、親水性ポリマー、該ポリスルホン系ポリマーに対して非溶媒もしくは膨潤剤なる添加剤を加えた系を製膜原液として用いたポリスルホン系分離膜の製造方法が開示されているが、親水性ポリマーの溶出を低減させる方法の記載はない。また、特開昭６３−９７２０５号公報、特開昭６３−９７６３４号公報、および特開平４−３００６３６号公報には、上記方法で製造されたポリスルホン系分離膜を放射線処理および／または熱処理を施すことによって、親水性ポリマーを不溶化し、親水性ポリマーの溶出を低減させる方法が開示されている。しかしながら、この方法では、架橋により親水性ポリマーが不溶化するためか、血液適合性が悪くなる。また、この方法で得られる膜は、親水性ポリマーが中空糸膜の膜厚部（膜内部）にも存在し、膜厚部は疎水性を示さない。
さらに、特開昭６１−４０２号公報や特開昭６２−３８２０５号公報には、緻密層側だけに親水性高分子を含む膜が、また特開平４−３００６３６号公報には中空糸膜の内側表面側にポリビニルピロリドンが偏在した膜が開示されているが、ともに血液に接触する表面近傍部に親水性高分子が存在することの記載のみであり、その性質についての具体的な記載は何らなされていない。しかも、これらの中空糸膜では、膜厚部の疎水性が充分得られない。
一方で、単なる親水化ではなく、高分子材料表面を生体膜類似構造とすることによって、一段と優れた生体適合性を付与しようとする試みが幾つかなされている。即ち、生体膜を構成する主要成分であるリン脂質に類似した構造を持つ、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他の単量体との共重合体を、合成高分子中空糸膜に含有させることによって、中空糸膜の生体適合性を向上させる試みが検討されている。
特開平１０−２９６０６３号公報には、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他の単量体との共重合体と、ポリスルホンを溶解した混合溶液を製膜原液とする、ポリスルホン系多孔質膜とその製法が開示されている。しかし、この方法で得られる膜は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他の単量体との共重合体が、中空糸膜の膜厚部（膜内部）にも存在し、膜厚部は疎水性を示さず、また、共重合体の膜からの溶出あるいは脱離が懸念される。また、該共重合体とポリスルホン樹脂との相溶性の問題から、混合溶液を得る際に用いる溶媒組成も限定されたものとなっている。
また、特開平５−１７７１１９号公報には、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体を、ポリオレフィンあるいはポリ弗化ポリオレフィンからなる多孔質膜の細孔表面に被覆した膜が開示されているが、十分な効果の発現には、２０ｖｏｌ％以上の空孔率を有する多孔質膜内の微細孔表面の３０％以上、好ましくは５０％以上もの多量の被覆が必要であるために、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体は中空糸膜の膜内部の細孔表面にも存在して、膜厚部は疎水性を示さない。また、共重合体の膜からの溶出あるいは脱離も懸念される。
さらにまた、近年は膜の高機能化が求められてきている。例えば、人工透析分野では、膜の高性能化に伴い、透析液側からのエンドトキシンの逆流入が指摘されており、この問題を解決するために、血液成分との相互作用は少なく、エンドトキシンを吸着除去できる高機能な膜が求められる。
［発明の開示］
本発明の課題は、表面を生体膜類似構造にすることにより、中空糸の膜表面と生体成分との相互作用が少なく、蛋白非吸着性で性能劣化が起こりにくい、生体適合性に優れた中空糸膜を提供することにある。さらにまた、本発明の課題は、中空糸の外側から逆流入するエンドトキシンのような異物を膜厚部で吸着トラップできる中空糸膜を提供することにある。
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、中空糸膜の膜表面に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、「ＭＰＣ」という）と、他のビニル重合性単量体との共重合体（以下、「ＭＰＣ共重合体」という）を保持させ、該膜表面に該共重合体を偏在させると、本発明の課題が達成できることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、ポリスルホン系、ポリカーボネート系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニール系、ポリビニールアルコール系、ポリアリレート系、ポリアクリロニトリル系、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリアクリル酸エステル系、ポリオレフィン系あるいはフッ素化ポリオレフィン系重合体、およびこれらの重合体混合物からなる群から選ばれた合成高分子からなる中空糸膜の内側および／または外側表面に、ＭＰＣと他のビニル重合性単量体との共重合体が偏在することを特徴とする改質された中空糸膜を提供するものである。
また、中空糸膜の膜厚部を形成する合成高分子が接触角５０から１００度の合成高分子からなることにより、本発明の課題が達成できることを見出し、本発明に至った。
さらに、本発明は、二重紡口を用いて、内側より中空内液を、外側より中空糸膜素材である合成高分子のポリマー溶液を同時に吐出させた後、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて紡糸する乾湿式紡糸法において、中空内液および／または凝固浴に、ＭＰＣ共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を用いることを特徴とする、改質された中空糸膜の製造方法、およびＭＰＣ共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を、合成高分子の中空糸膜の中空部および／または中空糸膜の外側に通過させて該共重合体を中空糸膜表面に吸着させることを特徴とする、改質された中空糸膜の製造方法を提供する。
以下に、本発明を詳細に説明するが、本発明は、それに限定されるものではない。
本発明の中空糸膜の素材として用いられる合成高分子は、ポリスルホン系、ポリカーボネート系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニール系、ポリビニールアルコール系、ポリアリレート系、ポリアクリロニトリル系、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリアクリル酸エステル系、ポリオレフィン系およびフッ素化ポリオレフィン系の重合体、およびこれらの重合体混合物である。本発明において、「系重合体」とは、これらの重合体が単独重合体のみでなく共重合体であっても良いことを示す。共重合成分としては、これらの重合体の特性を損なわない限りのモノマー成分がいずれでも使用できる。
さらに、具体的に列挙すると、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアリレート−ポリエーテルスルホン−ポリマーアロイ、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニールアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸ブチル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−４−メチルペンテン−１、ポリ弗化ビニリデン等が用いられる。
さらに、本発明の課題を達成するために、中空糸の膜厚部を形成する膜素材として、接触角が５０度から１００度を示す合成高分子が用いられる。本発明で言う接触角とは、水に対する接触角であり、膜厚部を形成する合成高分子を平面に成型して、その面に水滴を載せ、合成高分子平面と水面のなす角度を測定することにより求められる。接触角が低いほど親水性が高く、接触角が高くなるほど疎水性が高くなる。ここで、膜厚部を形成する合成高分子が重合体混合物であるときには、少なくとも、膜厚部を形成する主たる重合体成分の接触角が５０度から１００度であることが必要である。
透析液汚染物質であるエンドトキシンは、リピドＡ部位と呼ばれる、脂肪酸由来の構造を分子中に有しており、その部分の疎水性に基づいて、疎水性高分子材料表面に吸着しやすい傾向を示す。従って、接触角が５０度以上の合成高分子を用いて膜厚部を形成させることにより、中空糸膜外表面側の透析液中に存在するエンドトキシンなどの異物を効率よく吸着できるので、内表面側へのエンドトキシンの逆透過による血液の汚染を防ぐことができる。接触角が１００度を越えると、血中蛋白質の吸着変性を起こす傾向が高いので、膜厚部を形成する主要な膜素材の接触角は５０〜１００度であることが好ましい。
このような接触角を示し、中空糸膜に成型可能な合成高分子はすべて用いられるが、このような合成高分子としては、ポリスルホン系、ポリカーボネート系、ポリ塩化ビニール系、ポリアクリレート系、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリアクリル酸エステル系、ポリオレフィン系およびフッ素化ポリオレフィン系の合成高分子およびこれらの重合体混合物が挙げられる。ここで、「系重合体」とは、これらの重合体が単独重合体のみでなく共重合体であっても良いことを示す。共重合成分としては、これらの重合体の特性を損なわない限りのモノマー成分が、いずれでも使用できる。
具体的に列挙すると、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアリレート−ポリエーテルスルホン−ポリマーアロイ、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸ブチル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−４−メチルペンテン−１、ポリ弗化ビニリデン等などである。
ＭＰＣとの共重合体として、本発明で用いられる他のビニル重合性単量体は、ビニルピロリドン、スチレン、及び（メタ）アクリル酸エステル誘導体から選ばれた一種以上のビニル重合性単量体である。本発明で他のビニル重合性単量体として好ましい（メタ）アクリル酸エステル誘導体は、式（１）
2002009857.tif 000002
［ただし、Ｒ１は水素またはメチル基、Ｒ２は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基を示す］
式（２）
2002009857.tif 000003
［ただし、Ｒ３は水素またはメチル基、Ｒ４は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、ＡはＯまたはＯＲ５Ｏ（Ｒ５は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基）を示す］
または、式（３）
2002009857.tif 000004
［ただし、Ｒ６は水素またはメチル基、Ｒ８は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、Ｒ７は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基を示す］
で示される（メタ）アクリル酸エステル誘導体であり、共重合体の求められる特性に応じて選択される。
具体的には、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ベンジル、フェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチル、メタクリロイルオキシエチルカルバミン酸フェニル等が挙げられる。
ＭＰＣをＡモルとし、他のビニル重合性単量体成分をＢモルとした共重合体中のＭＰＣのモノマーユニット含有率（Ａモル／（Ａモル＋Ｂモル））が低いと、生体適合性や、親水性が不足しやすい。反対にＭＰＣモノマーユニット含有率が高いと水に対する溶解性が高くなるとともに有機溶剤への溶解性が低くなるので、膜からの水への溶出量が増える、あるいは、使用方法が限定される等の問題がでてくる。このため、本発明では、ＭＰＣのモノマーユニット含有率として、０．０５以上０．９５以下の範囲が好ましく、０．１以上０．５以下の範囲がより好ましい。
本発明において、中空、糸膜表面の生体適合性は、ＭＰＣに共重合させるビニル重合性単量体の種類やＭＰＣモノマーユニット含有率も影響するが、基本的には、ＭＰＣがどれだけ膜表面に存在するかによって規定される。このようなＭＰＣのモノマーユニットの存在量は、中空糸膜表面をＸ線光電子分光法で解析することにより求められる。Ｘ線光電子分光法では、表面近傍に存在する元素の比が求められるので、ＭＰＣ共重合体を構成する化学式と膜の素材ポリマーを構成する化学式から、測定される表面近傍のＭＰＣのモノマーユニット濃度（＝ＭＰＣのモノマーユニット重量／膜重量）が算出できる。この濃度は膜表面近傍での値であるので、本発明では、これをＭＰＣのモノマーユニットの膜表面濃度として採用する。本発明では、このように測定される中空糸膜表面におけるＭＰＣのモノマーユニットの表面濃度が、５重量％以上であれば生体適合性を示すので好ましく、８重量％以上であるとより好ましい。ＭＰＣモノマーユニットの表面濃度を高くしようとすると、共重合体中のＭＰＣモノマーユニット含有率を高め、しかも、膜重量当たりのＭＰＣ共重合体濃度も高める必要があるが、そうすると溶出物も増加する傾向になる。よって、ＭＰＣモノマーユニット含有率は、５０重量％以下にすることが好ましい。より好ましくは、４０重量％以下である。
ＭＰＣ共重合体を偏在させる膜表面は、中空糸膜の内側表面であっても、外側表面であっても、またはその両方であっても構わない。中空糸膜の使用用途あるいは使用方法に応じて、偏在させる膜表面が適切に選択される。
前記の特開平５−１７７１１９号公報に記載される中空糸膜では、ＭＰＣ共重合体が多孔質中空糸膜の細孔表面に被覆されていて、膜内部（膜厚部）の細孔表面にもＭＰＣ共重合体が存在することを特徴としているのに対して、本発明では、中空糸膜の膜内部（膜厚部）の細孔にはＭＰＣ共重合体をできるだけ存在させず、中空糸膜の表面のみに偏って存在させることを特徴とする。
膜表面にＭＰＣ共重合体を偏在させることは、表面に保持させるＭＰＣ共重合体の分子量を調整すること、あるいは中空糸膜の空孔率あるいは孔径等の膜構造自体を調整すること等によって可能である。
本発明では、ＭＰＣ共重合体は膜表面に偏在するため、膜重量当たりのＭＰＣ共重合体の濃度（バルク濃度）が非常に低くても、中空糸膜表面におけるＭＰＣのモノマーユニットの表面濃度を充分に高くできる。バルク濃度は、０．００１〜１．０重量％の範囲であればよく、０．０５〜０．５重量％の範囲がより好ましい。このＭＰＣ共重合体のバルク濃度は、試料中空糸膜を十分に水洗し、乾燥した後、熱分解ガスクロマトグラフィーでＭＰＣ由来のフラグメントを解析することによって求められる。
本発明の中空糸膜の製造にあたって、ＭＰＣ共重合体は溶液として用いられる。このためにＭＰＣ共重合体の分子量は、溶剤への溶解性に支障のない限り高くすることができる。反対に、分子量が低すぎると、膜からの溶出や脱落が起こりやすい。さらに、本発明の中空糸膜の製造にあたって、ＭＰＣ共重合体の溶液は、中空糸膜内側表面および／または外側表面より膜素材と接触する。ＭＰＣ共重合体の分子量が低すぎると膜内を拡散してゆき、膜全体にＭＰＣ共重合体が付与されることになり、膜の内側表面および／または外側表面に親水性高分子が偏在するという本発明の特徴が達成できなくなる。このため、ＭＰＣ共重合体の分子量は、５，０００以上が好ましく、１０，０００以上の分子量がより好ましい。
また、本発明の中空糸膜の製造にあたっては、ＭＰＣ共重合体の溶液を中空糸膜内側表面および／または外側表面側より膜素材と接触させて、内側表面および／または外側表面にＭＰＣ共重合体を保持させる方法も採用される。従って、保持させる膜表面側に緻密層を有する膜構造であり、ＭＰＣ共重合体が膜内細孔を拡散できない程に十分大きな重合体であれば、膜内部（膜厚部）に付与されるＭＰＣ共重合体は微量となる。この点から、本発明の中空糸膜の膜構造として、ＭＰＣ共重合体を付与させる膜表面側に緻密層を有していることが好ましい。
本発明の中空糸膜は、膜厚部を形成する高分子が接触角５０から１００度の合成高分子からなるとき、中空糸の外側から逆流入するエンドトキシンのような異物を膜厚部で吸着トラップすることができる。このため、膜厚部には、大きな独立した空隙のフィンガーボイド構造よりも、ネットワークが発達したポーラス構造があることが好ましい。そのために、製膜原液中に添加剤として、テトラエチレングリコールや、ポリビニルピロリドン等の添加剤を添加することもできる。
以上のように、本発明では、膜表面にＭＰＣ共重合体を偏在させることにより、中空糸膜が改質される。このような中空糸膜は、前記のように、予め製膜された中空糸膜の中空糸膜表面にＭＰＣ共重合体を吸着させる方法によって製造することもできるし、製膜と同時にＭＰＣ共重合体を中空糸膜表面に偏在させる方法によって製造することもできる。
中空糸膜の製膜と同時に偏在させる方法としては、一般的に知られている乾湿式紡糸方法が応用できる。即ち、チューブインオリフィス型の二重紡口を用い、該紡口から製膜原液と中空内液とを同時に空中に押し出し、空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ浸漬、凝固させた後巻き取る。巻き取られた中空糸膜は、洗浄により過剰な添加剤や溶剤が除去され、必要に応じてグリセリンを付与した後、乾熱等により乾燥することにより、中空糸膜を製膜する。この製膜において、内側表面にＭＰＣ共重合体を偏在させるには、ＭＰＣ共重合体を溶解させた溶液が中空内液に用いられ、また、外側表面にＭＰＣ共重合体を偏在させるには、ＭＰＣ共重合体を溶解させた凝固浴が用いられる。
この方法によって得られる中空糸膜は、溶出物が非常に少ない。これは、製膜原液とＭＰＣポリマーを溶解した中空内液が、紡口から押し出された瞬間に接触し、ＭＰＣポリマーが、中空糸膜を形成する合成高分子の分子鎖と絡み合いながら、また、内表面近傍の緻密な構造に取り込まれるようにしながら、製膜原液の凝固が進み膜構造が形成されることにより、強固に固定されるためと考えられる。また、膜内部に余分なＭＰＣポリマーが存在しないことも寄与していると考えられる。
この方法は、乾湿式紡糸方法で製膜できる合成高分子に適応できる。製膜原液として、膜素材となる合成高分子および添加剤を溶剤に均一に溶解した高分子溶液が用いられ、中空部を形成する中空内液として、前記合成高分子の非溶剤、または非溶剤と溶剤の混合溶剤が用いられる。一般に、中空内液の非溶剤と溶剤の比によって得られる中空糸膜の性能がコントロールされ、その比は目的に応じて決定される。
ＭＰＣ共重合体として、この中空内液および／または凝固浴溶液に溶解する共重合体が選択され用いられる。
中空内液中および／または凝固浴中のＭＰＣ共重合体の濃度は０．００１〜１０重量％であれば、生体適合性を発揮するのに必要な量を膜表面に付与することができ、０．０１〜５重量％の範囲がより好ましい。
予め製膜された中空糸膜を用いて中空糸膜を改質する方法では、公知の種々の中空糸膜製膜法を用いて予め中空糸膜が製膜できる。この製膜法を適用できるすべての合成高分子が中空糸膜素材として適応できる。この方法では、ＭＰＣ共重合体を適切な溶剤に溶解させた吸着処理溶液を調製し、ＭＰＣ共重合体を偏在させる中空糸の膜表面にこの吸着処理溶液を接触させ、ＭＰＣ共重合体を吸着させる。吸着は、例えば、この吸着処理溶液に該中空糸を浸漬する、あるいは該中空糸膜の中空部または中空糸膜の外側にこの吸着処理溶液を通過させる、あるいは該中空糸膜の中空部または中空糸膜の外側にこの吸着処理溶液を封入することにより、行うことができる。その後、洗浄により過剰の共重合体と溶剤を除去し、必要に応じて乾燥を行う。これらの処理は、該中空糸を成型したモジュール段階でも、成型前の中空糸そのものの段階でもどちらでも可能である。
吸着処理溶液中のＭＰＣ共重合体の濃度は、０．００１〜１０重量％であれば生体適合性を発揮するのに必要な量を膜表面に付与することができ、０．０１〜５重量％の範囲がより好ましい。
［発明を実施するための最良の形態］
以下に、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらによりなんら限定されるものではない。
（溶出物量の測定）
中空糸膜１．５ｇを蒸留水１５０ｍｌに入れ、７０℃で１時間加熱し抽出液を調製した。この抽出液を、中空糸膜を入れずに７０℃で１時間加熱した蒸留水を対照として、波長２２０〜３５０ｎｍの紫外線吸光度を測定した。波長２２０〜３５０ｎｍの範囲でもっとも高い吸光度の値で溶出物量を表した。
［実施例１］
ポリスルホン（ＢＡＳＦ社製：ウルトラゾンＳ３０１０）１８部を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）５７部とテトラエチレングリコール（ＴＥＧ）２５部を混合したものに添加して、６０℃で６時間攪拌、溶解し、製膜原液を得た。環状オリフィスを有する紡糸口金を用いて、内部凝固液として、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を吐出させながら、４５℃に保温した状態でこの製膜原液を同時に吐出させた。該原液は、吐出部の３６ｃｍ下方に設置した５５℃の水浴中を通過させ、巻き取った。さらに、９０℃の熱水で洗浄し、過剰の共重合体および溶剤を除去した。得られた中空糸膜の透水性能は３２５ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１３重量％で、バルク濃度は０．２５重量％であった。また、溶出物量測定法による、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０２０であった。
［実施例２］
内部凝固液として、ＭＰＣとメタクリル酸ブチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．４０、分子量＝１２２，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の透水性能は２９９ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１８重量％で、バルク濃度は０．２重量％であった。また、溶出物量測定法による、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０２５であった。
［実施例３］
内部凝固液として、ＭＰＣとメタクリロイルオキシエチルカルバミン酸フェニルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．２８、分子量＝１６０，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の透水性能は２８０ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１５重量％で、バルク濃度は０．３重量％であった。また、溶出物量測定法による、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０１８であった。
［実施例４］
内部凝固液として、ＭＰＣとメタクリル酸ベンジルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．２９、分子量＝１３２，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の透水性能は３１０ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１４重量％で、バルク濃度は０．２５重量％であった。また、溶出物量測定法による、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０１９であった。
［実施例５］
内部凝固液として、４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のエタノール水溶液に浸漬し、ＭＰＣ共重合体を吸着させた。この後、９０℃の熱水で中空糸膜を洗浄し、余分な共重合体およびエタノールを除去した。得られた中空糸膜の透水性能は３３０ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１２重量％で、バルク濃度は０．４重量％であった。また、溶出物量測定法による、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０１５であった。
［実施例６］
ポリスルホン（ＢＡＳＦ社製：ウルトラゾンＳ３０１０）１８部とポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製：プラスドンＫ９０）３部を、ＤＭＡＣ７９部に添加して、６０℃で６時間攪拌、溶解し、製膜原液を得た。環状オリフィスを有する紡糸口金を用いて、内部凝固液として、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を吐出させながら、４５℃に保温した状態でこの製膜原液を同時に吐出させた。該原液は、吐出部の３６ｃｍ下方に設置した５５℃の水浴中を通過させ、巻き取った。さらに、９０℃の熱水で洗浄し、過剰の共重合体および溶剤を除去した。得られた中空糸膜の透水性能は１４２ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１７重量％で、バルク濃度は０．１重量％であった。また、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０２２であった。
［実施例７］
ポリアクリロニトリル９２部、アクリル酸メチル６部、アクリル酸１．５部、メタリルスルホン酸０．５部からなるポリアクリルニトリル系合成高分子を、ＤＭＡＣ７９部に添加して、６０℃で６時間攪拌、溶解し、製膜原液を得た。環状オリフィスを有する紡糸口金を用いて、内部凝固液として、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を吐出させながら、４５℃に保温した状態でこの製膜原液を同時に吐出させた。該原液は、吐出部の３６ｃｍ下方に設置した５５℃の水浴中を通過させ、巻き取った。さらに、９０℃の熱水で洗浄し、過剰の共重合体および溶剤を除去した。得られた中空糸膜の透水性能は１６２ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は２０重量％で、バルク濃度は０．２重量％であった。また、溶出物量測定法によるこの中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０２２であった。
［実施例８］
高密度ポリエチレンを、環状オリフィスを有する紡糸口金を用いて、温度１６５℃で溶融紡糸した。得られた未延伸糸を１１５℃に加熱したローラー上でアニール処理した後、温度２５℃で３０％の冷延伸の行い、引き続き８０℃で２００％の熱延伸を行った。得られた中空糸膜の孔径は０．０１μｍであった。得られた中空糸膜を、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のエタノール水溶液に浸漬し、ＭＰＣ共重合体を吸着させた。この後、９０℃の熱水で中空糸膜を洗浄し、余分なＭＰＣ共重合体およびエタノールを除去した。得られた中空糸膜の透水性能は５６２ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１３重量％で、バルク濃度は０．３重量％であった。また、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．０２２であった。
［比較例１］
内部凝固液として４０％の濃度のＤＭＡＣ水溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして、中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の透水性能は９５７ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内側表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度、バルク濃度とも０重量％であった。
［比較例２］
次に、比較例２として、従来技術である特開平５−１７７１１９号公報に記載される方法に準じて、中空糸膜を製造した。
高密度ポリエチレンを、環状オリフィスを有する紡糸口金を用いて、温度１６５℃で溶融紡糸した。得られた未延伸糸を１１５℃に加熱したローラー上でアニール処理した後、温度２５℃で５０％の冷延伸を行い、引き続き１１０℃で３００％の熱延伸を行った。得られた中空糸膜の孔径は０．３μｍであった。得られた中空糸膜を、ＭＰＣとフェニルカルバミン酸メタクリロイルオキシエチルとの共重合体（ＭＰＣモノマーユニット含有率＝０．３１、分子量＝１０９，０００）を１％添加した４０％の濃度のエタノール水溶液に浸漬し、ＭＰＣ共重合体を吸着させた。この後、９０℃の熱水で中空糸膜を洗浄し、余分なＭＰＣ共重合体およびエタノールを除去した。得られた中空糸膜の透水性能は１６２０ｍｌ／ｍ２・ｍｍＨｇ・ｈｒであり、内表面のＭＰＣ共重合体の表面濃度は１８重量％で、バルク濃度は２．５重量％であった。また、この中空糸膜からの抽出液の吸光度は０．１０２と高かった。
［試験例１］
実施例１から８および比較例１で得られた中空糸膜を用いて、牛血漿の限外ろ過速度（ＵＦＲ）を測定した。すなわち、長さ１５ｃｍの中空糸膜を１４０本を束ねて小型モジュールを作成した。この小型モジュールに３７℃に加温したヘパリン添加牛血漿（ヘパリン５０００ＩＵ／ｌ、蛋白濃度６．５ｇ／ｄｌ）を線速０．４ｃｍ／ｓｅｃで通過させ、膜間圧力差２５ｍｍＨｇの条件で１２０分間限外濾過を行った。１５、３０、６０、１２０分目に濾液を採取し、重量を測定してＵＦＲを算出した。結果を表１に示すが、ＭＰＣ共重合体が内側表面に偏在する中空糸膜では、ＵＦＲの性能劣化が見られなかった。
2002009857.tif 000005
［試験例２］
実施例１から８および比較例２で得られた中空糸膜を用いて、エンドトキシン透過率を測定した。即ち、エンドトキシン濃度１００ｎｇ／ｍｌの試験液を、膜面積１２０ｃｍ２のモジュールの透析液側から血液側へ５ｍｌ／分で１０分間全濾過した後、血液側出口で濾過液を採取し、エンドトキシン検出用ＬＡＬ試薬（和光純薬工業製：カブトガニ血球抽出物ＨＳ−Ｊ）を用いてエンドトキシンの検出を行った。結果は、実施例１から８で得られた中空糸膜では、濾過液中にエンドトキシンは検出されなかったが、比較例２で得られた中空糸膜では、濾過液中に１２ｎｇ／ｍｌのエンドトキシンが検出された。
［試験例３］
実施例１から８および比較例１で得られた中空糸膜について血小板の粘着を評価した。すなわち、長さ１４ｃｍの中空糸膜を２８本束ねて小型モジュールを作成し、該モジュールにヘパリン添加ヒト新鮮血を７ｃｃを５分間かけて通過させ、続いて生理食塩水１０ｃｃを流して脱血させた。次に、中空糸を２から３ｍｍに細断し、これを０．５％トリトンＸ−１００（ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル）を含む生理食塩水にいれて、超音波照射した。遊離した乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を定量した。乳酸脱水素酵素は細胞膜中にある酵素であり、膜表面に粘着している細胞は電子顕微鏡の観察からほとんどが血小板であることから、このＬＤＨの定量値から、膜表面に粘着した血小板量を相対評価した。結果を表２に示すが、ＭＰＣ共重合体が内側表面に偏在する中空糸膜では、膜表面に粘着した血小板量が少ない。
2002009857.tif 000006
［産業上の利用の可能性］
本発明の中空糸膜は、表面に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性単量体との共重合体が偏在しているので、溶出物の増加を引き起こすことなく、膜表面の改質が達成できる。すなわち、溶出物量が少なく、且つ膜性能の劣化や血小板の活性化が軽微であり、濾過液にエンドトキシンが検出されない、血液透析や血液ろ過など医療用途、医薬品工業および食品工業等で選択分離膜として有用な膜である。
【手続補正書】
【提出日】平成14年1月7日(2002.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性合成高分子からなる中空糸膜の表面に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のビニル重合性単量体との共重合体が保持されてなる中空糸膜であって、該共重合体が中空糸膜の内側および／または外表面に偏在することを特徴とする中空糸膜。
【請求項２】
中空糸膜の合成高分子が、ポリスルホン系、ポリカーボネート系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニール系、ポリビニールアルコール系、ポリアリレート系、ポリアクリロニトリル系、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリアクリル酸エステル系の重合体、およびこれらの重合体混合物からなる群から選ばれたものである請求項１記載の中空糸膜。
【請求項３】
中空糸膜の合成高分子が、ポリスルホンおよび／またはポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンとの重合体混合物であることを特徴とする請求項１または２記載の中空糸膜。
【請求項４】
中空糸膜の膜厚部を形成する合成高分子が、接触角５０から１００度の合成高分子からなる請求項１記載の中空糸膜。
【請求項５】
中空糸膜の表面に保持される共重合体中の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーユニット含有率が、０．０５以上０．９５以下であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項６】
中空糸膜表面における２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーユニットの表面濃度が、５重量％以上であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項７】
中空糸膜の表面に保持される共重合体中の他のビニル重合性単量体が、ビニルピロリドン、スチレン、及び（メタ）アクリル酸エステル誘導体から選ばれた一種以上のビニル重合性単量体であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項８】
他のビニル重合性単量体である（メタ）アクリル酸エステル誘導体が、下記の式（１）、式（２）あるいは式（３）で示される（メタ）アクリル酸エステル誘導体であることを特徴とする請求項７記載の中空糸膜。
式（１）
2002009857.tif 000010
［ただし、Ｒ１は水素またはメチル基、Ｒ２は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基を示す］
式（２）
2002009857.tif 000011
［ただし、Ｒ３は水素またはメチル基、Ｒ４は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、ＡはＯまたはＯＲ５Ｏ（Ｒ５は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基）を示す］
式（３）
2002009857.tif 000012
［ただし、Ｒ６は水素またはメチル基、Ｒ８は水素または炭素数１から２０の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、Ｒ７は炭素数１から１０のアルキレン基または置換アルキレン基を示す］
【請求項９】
二重紡口を用いて、内側より中空内液を、外側より中空糸膜素材である合成高分子のポリマー溶液を同時に吐出させた後、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて紡糸する乾湿式紡糸法において、中空内液および／または凝固浴に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、他のビニル重合性単量体との共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を用いることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
【請求項１０】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、他のビニル重合性単量体との共重合体を０．００１〜１０重量％溶解させた溶液を、合成高分子の中空糸膜の中空部および／または中空糸膜の外側に通過させて該共重合体を中空糸膜表面に吸着させることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
【国際調査報告】
2002009857.tif 000013
2002009857.tif 000014