(57)【要約】毒性の強い三酸化クロムを用いないで、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）を有機溶媒と水との２相系溶媒中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、ピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を工業的規模で効率よく安全に製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003016278.tif 000007
で表されるピペリジン−２−イルエタノールまたはその塩を、有機溶媒と水との２相系溶媒中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで処理して、式（ＩＩ）：
2003016278.tif 000008
で表されるピペリジン−２−イル酢酸を得ることを特徴とするピペリジン−２−イル酢酸の製造法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
2003016278.tif 000009
で表されるピペリジン−２−イルエタノールまたはその塩を、中性ないし塩基性条件下に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下に次亜塩素酸ナトリウムで処理し、
次いで酸性条件下に亜塩素酸ナトリウムで処理して、式（ＩＩ）：
2003016278.tif 000010
で表されるピペリジン−２−イル酢酸を得ることを特徴とする請求項１に記載のピペリジン−２−イル酢酸の製造法。
【請求項３】
有機溶媒が酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルまたは塩化メチレンである請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下における次亜塩素酸ナトリウムでの処理が、ｐＨ約７〜１０の範囲で行われる請求項２または３に記載の製造法。
【請求項５】
亜塩素酸ナトリウムでの処理がｐＨ約３〜６の範囲で行われる請求項２〜４のいずれか一つに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、式（ＩＩ）：
2003016278.tif 000002
で表されるピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）の新規な製造法に関するものである。ピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）は、例えば、優れたアデノシン拮抗作用を有する式（ＩＩＩ）
2003016278.tif 000003
で表されるピラゾロピリジン化合物（ＩＩＩ）［特開平５−１１２５６６号参照］を製造するための中間体として有用である。
背景技術
式（Ｉ）：
2003016278.tif 000004
で表されるピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）をジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化により酸化してピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を製造する方法が知られている［Ｋｎｉｇｈｔ  Ｄ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，２９０３］。
上記の酸化方法によれば、ピペリジン環の窒素原子における酸化を伴わないで、側鎖のエチルアルコール部分を選択的に酸化して酢酸とすることができるという利点がある。その反面、この酸化反応では、毒性の強い三酸化クロムを酸化剤として用いなければならず、しかも反応終了後にはクロムを含む廃液が生じるため、工業的規模での生産には適していない。
一方、１級アルコールをアセトニトリル中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の存在下に次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）で処理することにより、カルボン酸へ酸化する方法が知られている［Ｎｏｏｙ，Ａ．Ｅ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１５３］。しかし、この方法は大過剰の次亜塩素酸ナトリウムを使用するため、反応効率がよくない。
また、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルを用いるスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により１級アルコールからアルデヒドを得、次いで生じたアルデヒドを亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）でカルボン酸へ酸化する２段階反応も知られている［Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｂ．Ｏ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９７３，２，８８８］。しかし、この方法は後処理が煩雑であり、大量スケールの合成に適用するのは困難である。
さらに、芳香族炭化水素環、ヘテロ環またはアルキニル基で置換された１級アルコールをアセトニトリルとｐＨの低い領域の緩衝液の２相系溶媒中、ＴＥＭＰＯの存在下に次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、カルボン酸へ酸化する方法も知られている［Ｍａｎｇｚｈｕ  Ｚｈａｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，２５６４］。この方法によれば、効率よくカルボン酸へ酸化することができるが、次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムは激しく反応して危険であるにもかかわらず、この方法では両者を同時に加える必要があるので、それらの添加操作に注意を必要とする。その上、反応の進行のためには反応液の酸性条件を維持する必要があり、その結果大量の酸性緩衝液を必要とし、大量スケールの合成に適用するのは困難である。
発明の開示
本発明者らは、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩を酸化してピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を工業的規模で製造するのに適した方法を開発すべく鋭意研究した結果、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩を有機溶媒と水との２相系溶媒中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の存在下に次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）および亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）で処理することにより、ピペリジン環のＮＨを保護しないでも、目的とするピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を効率よく安全に工業的規模で製造できることを見出して、この発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
この発明は、式（Ｉ）：
2003016278.tif 000005
で表されるピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩を有機溶媒と水との２相系溶媒中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の存在下に次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで処理して、式（ＩＩ）：
2003016278.tif 000006
で表されるピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を得ることにより行われる。式（Ｉ）で表されるピペリジシ−２−イルエタノール（Ｉ）および式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）は、ピペリジン環の２位に不斉炭素原子を有するので、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）およびピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）には、それぞれ（２Ｒ）体、（２Ｓ）体およびそれらの混合物が含まれる。
ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）は公知文献［例えば、Ｔｏｙ  Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，８２，２６１３］に従い製造することができる。
ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）の塩としては、無機塩基、例えば、アルカリ金属（ナトリウムもしくはカリウム等）またはアルカリ土類金属（カルシウムもしくはマグネシウム等）との塩、あるいは無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等が挙げられるが、無機塩基との塩が好ましい。これらのピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）の塩は、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）を通常の方法に従い、適当な塩基または酸で処理することにより製造することができる。
この方法で用いられる各反応試剤の使用量は特に限定されないが、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）１モルに対して、ＴＥＭＰＯは０．００１〜０．１モル程度、好ましくは０．０１〜０．０２モル程度である。次亜塩素酸ナトリウムはピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）をアルデヒド体へと酸化するのに使用されるので、等モル程度必要であると考えられる。しかし、本発明において亜塩素酸ナトリウムが反応の進行と共に消費され、次亜塩素酸ナトリウムを反応系内に副生するので、次亜塩素酸ナトリウムは等モル程度以下でもよい。したがって、０．１〜５．０モル程度使用してもよいが、好ましくは０．５〜２．０モル程度使用することができる。亜塩素酸ナトリウムは該アルデヒド体をピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）へと酸化すると考えられるので、等モル程度必要であると考えられる。しかし、次亜塩素酸ナトリウムによっても該アルデヒド体の一部はピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）へと酸化されるので、亜塩素酸ナトリウムは等モル程度以下でもよい。したがって、０．５〜５．０モル程度使用してもよいが、好ましくは１．０〜２．０モル程度使用することができる。
この方法で用いられる有機溶媒は水と２相系を形成するものであり、すなわち水と実質的に非混和性なものである。工業的観点から、例えば酢酸エチル、塩化メチレンなどが好ましく、その他にトルエン、アセトニトリルなどを用いることができる。これらの有機溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらの有機溶媒と水との使用割合は、特に限定されないが、通常、有機溶媒１容量に対して、水０．１〜１０容量程度、好ましくは０．１〜３容量程度である。
本発明の方法において、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩を、有機溶媒と水との２相系溶媒中で、中性ないし塩基性条件下に、ＴＥＭＰＯの存在下に次亜塩素酸ナトリウムで処理し、次いで酸性条件下に亜塩素酸ナトリウムで処理して、ピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を得るのが好ましい。
上記の方法において、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩のＴＥＭＰＯの存在下の次亜塩素酸ナトリウムでの処理は、まず有機溶媒と水との２相系溶媒中、水相が塩基性、好ましくはｐＨが約７〜１０、より好ましくはｐＨが約８〜９の条件下に、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩、ＴＥＭＰＯ（触媒量）および次亜塩素酸ナトリウムを混合することにより行われる。好ましくは、有機溶媒と水との２相系溶媒中のピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）またはその塩およびＴＥＭＰＯ（触媒量）の混合物へ、次亜塩素酸ナトリウムを約５分間〜１時間にわたって滴下し、次いで反応混合物を冷却下〜常温で、好ましくは約１〜１０℃で、約１０分間〜数時間の間攪拌する。
上記の処理においてｐＨを調整するのに用いられる塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基が挙げられる。なお、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）が塩基性物質であるので、所望のｐＨを得るための量の前述の塩基、または酸を用いることができる。ｐＨを調整するために用いられる酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素または臭化水素等および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
次の亜塩素酸ナトリウムでの処理は、２相系溶媒の水相を酸性、好ましくはｐＨ約３〜６、より好ましくはｐＨ約５付近としたのち、亜塩素酸ナトリウムを約２０〜５０℃、好ましくは約２５〜３５℃で、好ましくは約５分間〜１時間にわたって滴下し、次いで反応混合物を、約１５〜５０℃、好ましくは約１５〜２５℃で、約１０分間〜５０時間、好ましくは約３〜２４時間の間攪拌することにより行われる。
上記の処理においてｐＨを調整するのに用いられる酸としては、上述のような、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素または臭化水素等および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。所望のｐＨを得るために必要な量を用いることができる。
得られるピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）は、常法、例えば抽出、沈殿、溶媒留去、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィー等でにより反応混合物から単離、精製される。
なお、本発明の方法では、次のように反応が進行するものと考えられる。
まず、一部のピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）が、中性ないし塩基性条件下に有機溶媒相において、ＴＥＭＰＯと次亜塩素酸ナトリウムから生じる酸化型ＴＥＭＰＯにより酸化されてアルデヒド体となる。次いで、このアルデヒド体が酸性条件下に水相に移り、亜塩素酸ナトリウムにより酸化されてピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）となり、次亜塩素酸ナトリウムが副生する。副生した次亜塩素酸ナトリウムはＴＥＭＰＯと反応して酸化型ＴＥＭＰＯを生じ、有機溶媒相中に残存するピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）をアルデヒド体に酸化する。このアルデヒド体は、酸性条件下の水相中で亜塩素酸ナトリウムにより酸化されてピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）へ変換される。
本発明の方法では、有機溶媒と水との２相系溶媒中で反応が行われる結果、上記の２段階の酸化反応が同一反応器中で、次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムが激しく反応することなく、連続的に進行するので、目的とするピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を安全に効率よく製造することができる。また、高濃度の原料と試薬を用いて反応を行うことができるので、工業的規模での合成に適している。
このようにして得られるピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）は、例えば特開平５−１１２５６６号公報に記載の方法に従ってピラゾロピリジン化合物（ＩＩＩ）へ導くことができる。
以下、本発明の方法を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１
ピペリジン−２−イルエタノール（１２．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、臭化カリウム１．１９ｇおよび水（２０ｍｌ）からなる混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を５℃で３５％塩酸を用いてｐＨ８．６に調整し、これに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、０．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を３５％塩酸でｐＨ８．０〜９．０に調整しながら、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を５℃で２０分間に滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、３５％塩酸でｐＨ５．０に調整した。次いで、この反応混合物を２７〜３３℃に保ちながら、２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を３０分間に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下に蒸留して、ピペリジン−２−イル酢酸１１．２ｇを含む油状物を得た（収率：７８％）。
ピペリジン−２−イル酢酸は、メチルエステルの塩酸塩と同定された。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ），２．７５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），３．１９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
実施例２
Ｒ−（−）−ピペリジン−２−イルエタノール（１２．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、臭化カリウム１．１９ｇおよび水（０．５Ｍ、２０ｍｌ）からなる混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を５℃で３５％塩酸を用いてｐＨ８．６に調整し、これに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を３５％塩酸でｐＨ８．０〜９．０に調整しながら、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を５℃で２０分間に滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、３５％塩酸でｐＨ５．０に調整した。次いで、この反応混合物を２７〜３３℃に保ちながら、２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を３０分間に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下に蒸留して、Ｒ−（−）−ピペリジン−２−イル酢酸１０．９ｇを含む油状物を得た（収率：７６％）。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、毒性の強い三酸化クロムを用いないで、しかもピペリジン環のＮＨを保護しないで、ピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）からピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を効率よく製造することができる。
また、本発明によれば、有機溶媒と水との２相系溶媒中で反応が行われる結果、アルコールからアルデヒドへの酸化反応と、アルデヒドからカルボン酸への酸化反応が、同一反応器中で連続的に進行するので、目的とするピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を効率よく製造することができる。
さらに、本発明によれば、アルデヒドからカルボン酸への酸化反応で酸化剤として作用する亜塩素酸ナトリウムから次亜塩素酸ナトリウムが副生し、この次亜塩素酸ナトリウムにより反応混合物中に残存する未反応のピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）が酸化されてアルデヒドに変換されるので、原料として用いられたピペリジン−２−イルエタノール（Ｉ）を無駄なくピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）に変換することができる。
さらに、本発明によれば、相互に激しく反応する次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムを、有機溶媒と水との２相系溶媒中で用いることにより両者の激しい反応を避けることができるので、安全にピペリジン−２−イル酢酸（ＩＩ）を製造することができる。
【国際調査報告】
2003016278.tif 000011
2003016278.tif 000012
2003016278.tif 000013
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