(57)【要約】本発明においては、一般式（Ｉ）2001083471.tif 000181〔式中、Ａは酸素原子、またはアルキル置換できる窒素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）各々独立して、水素原子あるいはアルキル基を表すか、もしくは（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒になってシクロアルキル基または芳香族環、もしくは（ｉｉｉ）複素環を形成し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、等であり、Ｒ４は、置換されたアルキル基であり、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す、等〕のインドール誘導体が新規化合物として新しい化学合成的方法により得られた。本インドール誘導体は有用なキマーゼ阻害活性を有する。
2001083471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
2001083471.tif 000139
〔式中、Ａは酸素原子または窒素原子であり、Ａが窒素原子の時はその窒素原子には１個の水素原子、または置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基またはアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基でありうる）が結合しており；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）各々独立して、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基を表すか、もしくは（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいＣ５〜１０のシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を形成するか、もしくは（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を形成し、ここで言う前記のアルキル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０のアリール基、特にフェニル基であるか、あるいはＲ３は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、ここで言う前記のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式の基の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、この置換基は１個または複数個選択されていてもよく、またここで選択された２個以上の置換基が互いに一緒になって１個の環状基を形成してもよく；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基
（ここで言うアルキル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、アシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、ウレイド基およびスルホニルアミノ基から選択され、さらにこの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０アリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基の１個または複数個により更に置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基またはＣ１〜１０のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがない〕で表される化合物であるインドール誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物。
【請求項２】
請求の範囲第１項に示される一般式（Ｉ）の化合物が次の一般式（Ｉａ）
2001083471.tif 000140
〔式中、Ａは請求の範囲１に示されたのと同じ意味をもち；
Ｂは環状の基を表し、環状の基Ｂは置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を表すか、あるいはＢは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を表し、ここで言う前記の芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は請求の範囲１に示されたのと同じ意味をもち；
Ｒ６は、ヒドロキシル基、置換されてもよいアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、置換されてもよいＣ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、特にアシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、置換されてもよいアシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、置換されてもよいウレイド基、又は置換されてもよいスルホニルアミノ基（ここで言う前記の基の上に導入されうる置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０のアリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基またはハロゲン化されたアシル基である）を表し；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ１〜６のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉａ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がヒドロキシル基で、Ｒ７が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがない〕で表される化合物である、請求の範囲第１項に記載のインドール誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩あるいはその溶媒和物。
【請求項３】
請求の範囲第１項に示される一般式（Ｉ）の化合物が次の一般式（Ｉｂ）
2001083471.tif 000141
〔式中、Ｂ、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ請求の範囲第２項に示されたのと同じ意味をもち；
Ｒ８は水素原子、あるいは直鎖又は分岐のＣ１〜１０のアルキル基を表すが；
ただし、一般式（Ｉｂ）において、
（ｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子でであることがなく；
（ｖ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがない〕で表される化合物である、請求の範囲第１項に記載のインドール誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩、またあるいはその溶媒和物。
【請求項４】
請求の範囲第１項に示された一般式（Ｉ）の化合物が下記の表：
2001083471.tif 000142
2001083471.tif 000143
2001083471.tif 000144
2001083471.tif 000145
2001083471.tif 000146
2001083471.tif 000147
2001083471.tif 000148
に示された構造式をもつ化合物番号００３の化合物から化合物番号０８３の化合物、すなわち計８１個の化合物の一つである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）、請求の範囲第２項に記載の一般式（Ｉａ）、または請求の範囲第３項に記載の一般式（Ｉｂ）のインドール誘導体、若しくは請求の範囲第４項に記載の表に示されるインドール誘導体の少なくとも１種又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、また有効成分を製薬学的に許容し得る担体と混和して含んでなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
心筋梗塞、心肥大、心不全、心筋症、動脈硬化、高血圧、血管内膜肥厚、末梢循環器障害、腎不全、炎症、アレルギー、アトピー性皮膚炎、リウマチ、喘息又は気管支炎の治療もしくは予防に用いられる請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）、請求の範囲第２項に記載の一般式（Ｉａ）、または請求の範囲第３項に記載の一般式（Ｉｂ）のインドール誘導体、若しくは請求の範囲第４項に記載の表に示されるインドール誘導体の少なくとも１種、又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とするキマーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）、請求の範囲第２項に記載の一般式（Ｉａ）、または請求の範囲第３項に記載の一般式（Ｉｂ）のインドール誘導体、若しくは請求の範囲第４項に記載の表に示されるインドール誘導体の少なくとも１種、又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、酵素キマーゼが関与する疾患の治療及び予防薬。
【請求項９】
請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）
2001083471.tif 000149
〔式中、Ａは酸素原子または窒素原子であり、Ａが窒素原子の時はその窒素原子には１個の水素原子、または置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基またはアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基でありうる）が結合しており；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）各々独立して、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基を表すか、もしくは（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいＣ５〜１０のシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を形成するか、もしくは（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を形成し、ここで言う前記のアルキル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０のアリール基、特にフェニル基であるか、あるいはＲ３は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、ここで言う前記のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式の基の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、この置換基は１個または複数個選択されていてもよく、またここで選択された２個以上の置換基が互いに一緒になって１個の環状基を形成してもよく；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、アシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、ウレイド基およびスルホニルアミノ基から選択され、さらにこの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０アリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基、またはアロイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基の１個または複数個により更に置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基またはＣ１〜１０のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してはベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがない〕で表される化合物であるインドール誘導体の製造法において、次の一般式（ＩＩ）
2001083471.tif 000150
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は前記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表される化合物と、次の一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＣＨＯ　　　　（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は前記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕のアルデヒド化合物、もしくは次の一般式（ＩＩＩ′）
Ｒ３−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ９　　　（ＩＩＩ′）
〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、さらにＲ９は、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基又はＣ６以上の置換されていてもよいアリール基であり；ここで言う前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基（Ｒ９）上に導入され得る置換基とは、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ３〜２０の置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基、Ｃ６〜２０の置換されていてもよいアリール基、特にフェニル基、アシルオキシ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、およびアシルオキシ基より選択される基である〕で表される化合物と、次の一般式（ＩＶ）
2001083471.tif 000151
〔式中、Ｒ４及びＲ５は前記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表されるインドール化合物とを、有機溶媒ないし水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、しかも製造すべき式（Ｉ）の化合物の基Ｒ１〜Ｒ５の種類に応じて、対応する基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＩＩ）の化合物と、対応する基Ｒ３を有する式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ′）の化合物と、対応する基Ｒ４、Ｒ５を有する式（ＩＶ）の化合物とを適宜に選択しながら一段階反応法により反応させることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）のインドール誘導体の製造法。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物が次の表：
2001083471.tif 000152
に示される化合物コードを付された化学構造をもつ化合物の群から選択される化合物である請求の範囲第９項に記載の製造法。
【請求項１１】
請求の範囲第９項に記載の一般式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物が次の表：
2001083471.tif 000153
に示される化合物コードを付された化学構造をもつアルデヒドの群から選択される化合物である請求の範囲第９項に記載の製造法。
【請求項１２】
請求の範囲第９項に記載の一般式（ＩＶ）で表されるインドール化合物が次の２つの表：
2001083471.tif 000154
2001083471.tif 000155
に示される化合物コードを付された化学構造をもつインドールの群から選択される化合物である請求の範囲第９項に記載の製造法。
【請求項１３】
請求の範囲第９項に記載の方法において、一般式（ＩＩ）の化合物として、次式（α）
2001083471.tif 000156
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）で表される４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンを用い且つ一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物として、ホルムアルデヒドまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドを用いる場合には、使用される一般式（ＩＶ）のインドール化合物としては、次式（β−１）
2001083471.tif 000157
で表される３−（２−アセトアミノエチル）インドール、あるいは次式（β−２）
2001083471.tif 000158
で表される３−（２−ヒドロキシエチル）インドールが選択されない請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１４】
次式（α）
2001083471.tif 000159
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000160
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ａ）
2001083471.tif 000161
で表されるＳＦ２８０９−Ｉ物質の製造法。
【請求項１５】
次式（α）
2001083471.tif 000162
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000163
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000164
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｂ）
2001083471.tif 000165
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩ物質の製造法。
【請求項１６】
次式（α）
2001083471.tif 000166
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000167
３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｃ）
2001083471.tif 000168
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩＩ物質の製造法。
【請求項１７】
次式（α）
2001083471.tif 000169
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000170
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000171
の３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｄ）
2001083471.tif 000172
で表されるＳＦ２８０９−ＩＶ物質の製造法。
【請求項１８】
次式（α）
2001083471.tif 000173
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000174
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000175
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｅ）
2001083471.tif 000176
で表されるＳＦ２８０９−Ｖ物質の製造法。
【請求項１９】
次式（α）
2001083471.tif 000177
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000178
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000179
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｆ）
2001083471.tif 000180
で表されるＳＦ２８０９−ＶＩ物質の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、酵素キマーゼに対して強い阻害活性を有する新規のインドール誘導体、及びその製造法に関するものである。また、本発明は、酵素キマーゼに対して阻害活性を有する化合物として本発明者により先に得られたＳＦ２８０９−Ｉ、−ＩＩ、−ＩＩＩ、−ＩＶ、−Ｖおよび−ＶＩの各物質の化学合成的な新規な製造法に関する。
背景技術
酵素キマーゼ（以下、「キマーゼ」と略記することもある）は、キモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼは、主として肥満細胞中に蓄えられ、心臓、血管、皮膚等の組織に分泌される。キマーゼの主な作用には、アンジオテンシンＩを基質としてアンジオテンシンＩＩを産生する作用がある。アンジオテンシンＩＩは、強い血管平滑筋細胞の収縮活性を有し高血圧症や心不全の原因になることが知られる。アンジオテンシンＩＩの産生はこれまで、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）が主として関与し、作用して行われていると考えられていた。
しかしながら近年、ＡＣＥとは異なるセリンプロテアーゼによって、局所でアンジオテンシンＩＩが産生される生理機構が明らかになってきた。特に、ヒトの心臓、血管系で産生されるアンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシンＩのＡＣＥによる変換よりも、キマーゼによるアンジオテンシンＩの変換によって産生される方が主であることが報告されている（「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｕｍｍｕｎ．」１９８７年，１４９号，１１８６頁；および「Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．」１９９０年，６６号，８８３頁）。他にも、キマーゼはマスト細胞からの脱顆粒促進、インターロイキン−１βの活性化、エンドセリン変換の各々の作用等を含めて、多様な作用を有することが報告されている。
これらのことから、ヒトキマーゼの酵素活性を阻害する化合物またはヒトキマーゼ阻害剤は、高血圧、心不全等の循環器系疾患、喘息リュウマチ、アトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患の治療又は予防に有効である新しい医薬品として有用であると期待されるものである。
今日までに、キマーゼ阻害活性を有するいくつかの化合物がある。例えば、本発明者らは、東京都八丈島で採取した土壌試料より分離された新規微生物であるミクロモノスポラ科のＳＦ２８０９株の培養物中に、キマーゼ阻害活性を有する６種の化合物が産生されていることを先に知見した。そして培養物から、これら６種の化合物を単離してそれらの化学構造を決定することに成功した。本発明者らは、それら６種の化合物が従来知られない新規な化合物であることを認めて、それぞれＳＦ２８０９−Ｉ物質、ＳＦ２８０９−ＩＩ物質、ＳＦ２８０９−ＩＩＩ物質、ＳＦ２８０９−ＩＶ物質、ＳＦ２８０９−Ｖ物質およびＳＦ２８０９−ＶＩ物質と命名した。これらＳＦ２８０９−Ｉ、−ＩＩ、−ＩＩＩ、−ＩＶ、−Ｖおよび−ＶＩ物質は、それぞれに下記の式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）および式（Ｆ）で表される化合物である。
2001083471.tif 000003
2001083471.tif 000004
新規な化合物として、上記のＳＦ２８０９−Ｉ、−ＩＩ、−ＩＩＩ、−ＩＶ、−Ｖおよび−ＶＩの各物質は、キマーゼに対して阻害活性を有することが確認された（１９９９年１２月１日に出願のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号明細書〔ＷＯ　００／３２５８７号として２０００年６月８日公開〕参照）。
また、他方に、ヒトキマーゼに対する阻害活性を有するペプチド型の化合物がＷＯ９５／２７０５３号およびＷＯ９５／２７０５５号明細書に記載され、また、非ペプチド型のキマーゼ阻害剤がＷＯ９６／０４２４８号と特開平１０−８７５６７号明細書に記載される。さらにまた、微生物生産物由来のキマーゼ阻害活性化合物が特開平１０−１０１６６６号明細書に開示されている。しかしながら、前記のキマーゼ阻害活性を有する既知の化合物は、キマーゼが関与する前述の各種の疾患の治療薬及び予防薬としては臨床で実用に至っていない。
従って、キマーゼに対して強い阻害活性をもち且つ哺乳動物に対して低い毒性をもつ新規な化合物を製造して提供することが現在、強く要望されている。
ところで、本発明者らが先に得た前記の式（Ａ）〜式（Ｆ）でそれぞれ示されるＳＦ２８０９−Ｉ、−ＩＩ、−ＩＩＩ−ＩＶ、−Ｖおよび−ＶＩの各物質は、既知のキマーゼ阻害剤とは異った化学構造をもち、それ故にキマーゼ阻害活性の作用機構の解明に有用なキマーゼ阻害剤として、またキマーゼ阻害活性以外の生理活性の検討に有用であると期待されていた。しかし、微生物生産物であるＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質は、その生産菌の培養物からそれらを単離する際に、それらの単離精製の工程が複雑である。また、その微生物の培養によるＳＦ２８０９物質の生産量は極めて少い。
従って、ミクロモノスポラ科の前記ＳＦ２８０９株の小規模な培養によるＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の製造法を用いる限り、ＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の各々の製造できる量は、ＳＦ２８０９物質からの新規な誘導体の化学合成の展開による生理活性の向上のための更なる研究や、キマーゼ阻害剤としてのＳＦ２８０９物質の利用可能性の研究などを行うのに必要な量に比べて全く少ないという問題があった。
それ故、ＳＦ２８０９の各物質を十分な量で且つ効率よく製造することを可能にするＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の化学合成的な新しい製造法を開発、提供することが強く要望される。しかしながら、ＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の新しい化学合成方法を開発するのに直ちに利用できるような従来技術の化学的方法は、過去に知られていなかった。
ＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の新しい化学合成的製造方法を創出、開発するのに利用できる化学反応を見出す目的で、本発明者らは多くの化学文献を検索した。そこで本発明者が見出したところによれば、インドール基２個をメチレン基により結合して有するビス−インドール誘導体の化学合成法として、下記の式（Ｊ）で表される対称形のビス−インドール誘導体を、下記の式（Ｇ）のインドール化合物の２分子と下記の式（Ｈ）のベンズアルデヒド誘導体との縮合反応により下記の反応式（Ａ）：
2001083471.tif 000005
〔反応式中、Ｒは、フェニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、アセチル基、ジメチルアミノメチル基を表す］に従って、合成する方法が知られる〔Ｕｌｆ　Ｐｉｎｄｕｒ，「Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａ．」（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３１７巻５０２−５０５頁（１９８４）〕。
また、４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノン部分の２個をメチレン基により結合して有するビス−キノール誘導体の化学合成法として、下記の式（Ｍ）で表される対称形のビス−キノール誘導体を、下記の式（Ｋ）の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンの２分子と下記の式（Ｌ）のイミリデン化合物との縮合反応により下記の反応式（Ｂ）；
2001083471.tif 000006
（反応式中、Ｒ１はメチル基又はフェニル基を表し、Ｒ２は水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基を表す）に従って合成する方法が知られる〔Ｖ　Ｓｕｄｈａｋａｒｒａｏ　ａｎｄ　Ｍａｌｌｅｓｈｗａｒ　Ｄａｅｂａｒｗａｒ，「Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２５Ｂ巻５４０−５４１頁（１９８６）〕。
さらにまた、インドール−３−イル基にメチレン基を介してオキソラン環を結合してなるインドール誘導体の化学的合成法として、下記の式（Ｑ）で表されるインドール誘導体を、下記の式（Ｇ′）のインドール化合物と、式（Ｎ）のパラホルムアルデヒドと、式（Ｏ）のオキソラン誘導体との一段階的な縮合反応により、下記の反応式（Ｃ）；
2001083471.tif 000007
（反応式中、Ｒは水素原子、臭素原子、メチルオキシ基、シアノ基及びフタルイミノメチル基から選択される基を、ｘは１以上の整数を示す）に従って合成する方法が知られる〔「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２５４頁（１９９９）〕。しかしこの方法では、式（Ｇ′）のインドール化合物の３位が式（Ｎ）の化合物との反応点であり、式（Ｇ′）のインドール環の２位は反応に関与しないこと、さらに一段階反応で得られる式（Ｑ）の化合物の収率があまり良くないことが注目される。
前記の反応式（Ａ）の方法、反応式（Ｂ）の方法および反応式（Ｃ）の方法を検討しても、前記の式（Ａ）〜（Ｆ）で示される特異な構造式を有するＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩの各物質の化学合成を可能にする適当な化学的方法を予測することが困難であると認められた。
他方、近年において、医薬品開発の分野で、リード化合物の創出やリード化合物の最適化のスピード化をはかり、医薬品の候補化合物の探索に要する時間を短縮するための新手法として、コンビナトリアル・ケミストリーが開発されて注目されている〔「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ．Ｍ．Ｃｈａｉｋｉｎ　ａｎｄ　Ｋ．Ｄ．Ｊａｎｄａ著の論文、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ発行（１９９６）；および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３７巻１２３３頁（１９９４）；および、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」９６巻５５５頁（１９９６）参照〕。コンビナトリアル・ケミストリーの中核的技術の一つが、多数の化合物から成る化合物ライブラリーを迅速に作成するコンビナトリアル合成である。この方法においては、固相と呼ばれる、溶媒には溶解しない高分子担体上で化合物の合成を行う固相合成法と、溶液中で化合物の合成を行う液相合成法とがあり、主に用いられている〔「Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａ．Ｗ．Ｃｚａｒｎｉｋ　ａｎｄ　Ｓ．Ｈ．ＤｅＷｉｔｔ著の論文、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ発行（１９９７）〕。前記のコンビナトリアル液相合成法のなかでも、複数の（３成分以上の）異なる化合物を１段階で反応させて化合物を合成する多成分縮合反応は、複数の異なる反応成分を順次反応させて行く合成法と比較して、迅速に化合物ライブラリーを作成できる点で優れている。この方法の例には、Ｕｇｉ反応〔「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」３４巻２２８０頁（１９９５）〕やＭａｎｎｉｃｈタイプの反応〔「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」１４０１頁（１９９９）〕が知られる。
発明の開示
本発明の第１の目的は、従来既知のキマーゼ阻害剤に比べてより強力なキマーゼ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに第２の目的は、そのようなキマーゼ阻害作用を有する新規化合物を簡便に効率よく製造できる化学合成法を提供することにある。本発明の第３の目的は、前記のＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質を簡便に効率よく製造できる化学合成法を提供するにある。
本発明者らは、前記の多成分縮合反応によるコンビナトリアル液相合成法に着目し、この方法によってキマーゼ阻害活性を有する前記の式（Ａ）〜式（Ｆ）のＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号）を簡便に合成できる方法を先ず鋭意研究した。
本発明者らは、最初に、式（Ｅ）で表されるＳＦ２８０９−Ｖ物質の化学的合成を目的として、研究を行った。その結果、本発明者らは例えばベンゼンまたはトルエン中で、酸として働く物質（例えば酢酸またはトリクロロ酢酸など）の存在下に、あるいは溶媒の役目を兼ねて、酸としても働く物質、例えば酢酸の中で、次式（α）
2001083471.tif 000008
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000009
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000010
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、一段階反応法により反応させることによって、次式（Ｅ）
2001083471.tif 000011
で表されるＳＦ２８０９−Ｖ物質を製造できることを知見した。
さらに本発明者らは、研究を進めて、その結果として、次式（α）
2001083471.tif 000012
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000013
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることによって、次式（Ａ）
2001083471.tif 000014
で表されるＳＦ２８０９−Ｉ物質を製造できること；また次式（α）
2001083471.tif 000015
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000016
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000017
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることによって、次式（Ｂ）
2001083471.tif 000018
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩ物質を製造できることを知見した。
さらに、次式（α）
2001083471.tif 000019
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000020
３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることによって、次式（Ｃ）
2001083471.tif 000021
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩＩ物質を製造できることを知見した。
また次式（α）
2001083471.tif 000022
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000023
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000024
の３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることによって、次式（Ｄ）
2001083471.tif 000025
で表されるＳＦ２８０９−ＩＶ物質を製造できることを知見した。
さらにまた、本発明者らは、次式（α）
2001083471.tif 000026
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000027
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000028
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることによって次式（Ｆ）
2001083471.tif 000029
で表されるＳＦ２８０９−ＶＩ物質を製造できることを知見した。
前述したように、多成分縮合反応を利用することによって、ＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質を本発明者らは化学的に合成することに成功した。
さらに本発明者らは、別段の研究を進めた。その結果、前記の式（α）の２−キノリノン化合物に代えて、次の一般式（ＩＩ）
2001083471.tif 000030
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は後記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表される化合物を用い、また前記の式（γ−１）、（γ−２）または（γ−３）のアルデヒド化合物に代えて、次の一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＣＨＯ　　　（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は後記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕のアルデヒド化合物、もしくは該アルデヒド化合物と化学的に等価である次の一般式（ＩＩＩ′）
Ｒ３−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ９　　（ＩＩＩ　′）
（式中、Ｒ３は後記と同じ意味であり、さらにＲ９は、アルキル基、等である）で表される化合物を用い、さらに前記の式（β−１）または（β−２）の３−（２−アセトアミノエチルまたは２−ヒドロキシエチル）インドールに代えて、次の一般式（ＩＶ）
2001083471.tif 000031
〔式中、Ｒ４及びＲ５は後記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表されるインドール化合物を用いて、そして一般式（ＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ′）の化合物と、一般式（ＩＶ）の化合物とを有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に反応させる時には、一般的に、後記の一般式（Ｉ）により総括的に表される各種の新規インドール誘導体を効率よく製造できることが知見された。
しかも、一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体の各々が強いキマーゼ阻害活性を有することが知見された。本発明者らの上記の諸知見に基づいて、本発明が完成するに至った。
従って、第１の本発明においては、一般式（Ｉ）
2001083471.tif 000032
〔式中、Ａは酸素原子または窒素原子であり、Ａが窒素原子の時はその窒素原子には１個の水素原子、または置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基またはアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基でありうる）が結合しており；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）各々独立して、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基を表すが、もしくは（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいＣ５〜１０のシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を形成するか、もしくは（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を形成し、ここで言う前記のアルキル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０のアリール基であるか、あるいはＲ３は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、ここで言う前記のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式の基の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、この置換基は１個または複数個選択されていてもよく、またここで選択された２個以上の置換基が互いに一緒になって１個の環状基を形成してもよく；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、アシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、ウレイド基およびスルホニルアミノ基から選択され、さらにこの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０アリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基の１個または複数個により更に置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基またはＣ１〜１０のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つ、Ｒ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してはベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがない〕で表される化合物であるインドール誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩あるいはその溶媒和物が提供される。
さらに、第１の本発明の第１の好ましい実施態様によれば、前記の一般式（Ｉ）の化合物は、次の一般式（Ｉａ）
2001083471.tif 000033
〔式中、Ａは一般式（Ｉ）に示されたのと同じ意味をもち；
Ｂは環状の基を表し、環状の基Ｂは、置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を表すか、あるいはＢは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を表し、ここで言う前記の芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は一般式（Ｉ）に示されたのと同じ意味をもち；
Ｒ６は、ヒドロキシル基、置換されてもよいアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、置換されてもよいＣ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、特にアシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、置換されてもよいアシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、置換されてもよいウレイド基、又は置換されてもよいスルホニルアミノ基（ここで言う前記の基の上に導入されうる置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０のアリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基またはハロゲン化されたアシル基である）を表し；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ１〜６のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉａ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＢはベンゼン環を示す時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがない〕
で表される化合物であるインドール誘導体であることができる。
さらにまた、第１の本発明の第２の好ましい実施態様によれば一般式（Ｉ）の化合物は、次の一般式（Ｉｂ）
2001083471.tif 000034
〔式中、Ｂ、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ上記の一般式（Ｉａ）に示されたのと同じ意味をもち；
Ｒ８は水素原子、あるいは直鎖又は分岐のＣ１〜１０のアルキル基を表すが；
ただし、一般式（Ｉｂ）において、
（ｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が水素原子でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子でであることがなく；
（ｖ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がアセトアミノ基でＲ７が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ｂはベンゼン環を示し且つＲ８がメチル基である時には、Ｒ３がフェニル基でＲ６がヒドロキシル基でＲ７が水素原子であることがない〕
で表される化合物であるインドール誘導体であることができる。
なお、前記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉａ）および一般式（Ｉｂ）でそれぞれ表されるインドール誘導体からは、前記のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号明細書に記載されるＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩの各物質が除外されていることは明らかである〔前記の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）に記載の但し書に示された（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）の条項における定義を参照〕。
第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体、もしくは一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のインドール誘導体について、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に示されるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
また、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）において、Ｒ１〜Ｒ４が表してもよいアルキル基とは、直鎖又は分岐のＣ１〜１０のアルキル基を意味する。そのアルキル基には、例えば、メチル基、エチル基ないしはｎ−ブチル基の如き直鎖のアルキル基、イソプロピル基、イソブチリル基、ｔ−ブチル基あるいは２，２−ジメチルプロピル基の如き分岐のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により表されるＣ５〜１０のシクロアルキル基には、例えばシクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ３でありうるＣ６〜２０のアリール基、またはアルキル基Ｒ４上にあるＣ６〜２０アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基またはアントラセニル基等が挙げられる。
前記アルキルオキシカルボニル基には、例えば、メチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記のアシルオキシ基には、アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基などがあり、例えば、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基又はウンデカノイルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
前記のアルコキシ基には、例えば、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
前記のアシル基はアルカノイル基またはアロイル基であることができ、そのアシル基は例えば、アセチル基、プロピオニル基、ベンジルカルボニル基やベンゾイル基等が挙げられる。
前記のアシルアミノ基には、アルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基などがあり、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ベンジルカルボニルアミノ基又はウンデアカノイルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
前記のカルバモイル基には、例えば、メチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はアリルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
前記のウレイド基には、例えば、アミノカルボニルアミノ基、Ｎ′−メチルアミノカルボニルアミノ基、ピペリジノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基やＮ′−メチル−Ｎ′−フェニルアミノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
また、前記のスルホニルアミノ基には、例えば、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基又はナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成してもよいシクロアルキル基とは、シクロペンタン環やシクロヘキサン環のごとき飽和のシクロアルカンの残基である。また、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成してもよい芳香族環または複素環の例は、ベンゼン環、ナフタレン環などの芳香族環、あるいはテトラヒドロフラン環やピロリジン環等の飽和複素環、ならびにピラゾール環やチアゾール環の如き不飽和複素環を包含する。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）において、Ｒ３が表してもよいＣ６〜２０のアリール基とは、例えばフェニル基、ナフチル基あるいはアントラセニル基の如き炭化水素芳香族環式の基が挙げられる。
また、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成するか、もしくはＲ３が表してもよいところの、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい複素環式の基の例には、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリン又はオキサゾリノン如き飽和の５員環複素環の残基、ピロール、オキサゾール、イミダゾールあるいはチアゾールの如き不飽和の５員環複素環の基、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンの如き飽和の６員環複素環の基、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンあるいはピラジンの如き不飽和の６員環複素環の基、さらには、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、クマリン、キノリン、プリンあるいはキサンチン等の縮環した複素環の基を挙げることができる。また、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）において、環Ｂが表しうる複素環は、上記に例示された複素環であることができる。
第１の本発明による一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、遊離の形又は製薬学的に許容される塩の形とすることができる。そのような塩としては、製薬学的に許容される非毒性塩が挙げられる。好適には、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸等のような製薬学的に許容できる無機酸との塩、また酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸等のような製薬学的に許容できる有機カルボン酸との塩、さらにアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアルキルスルホン酸塩あるいはアリールスルホン酸塩等が挙げられる。溶媒和物であることもでき、その溶媒和物は、例えば水和物がある。
本発明による一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、その総ての光学異性体及びそのラセミ混合物を包含する。
第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体の製造法は、後記において詳しく説明する。
第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体、あるいは一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のインドール誘導体の具体的な例示化合物は、後記の表１−１〜表１−７に列挙されて、化合物番号００３から化合物番号０８３までの化合物番号と共に化学構造式で表記される８１個の化合物、ならびに後記の表２−１〜表２−４４に列挙されて化合物番号０８４から化合物番号６１３までの化合物番号と共に化学構造で表記される５３０個の化合物を包含する。
【表１−１】
2001083471.tif 000035
【表１−２】
2001083471.tif 000036
【表１−３】
2001083471.tif 000037
【表１−４】
2001083471.tif 000038
【表１−５】
2001083471.tif 000039
【表１−６】
2001083471.tif 000040
【表１−７】
2001083471.tif 000041
【表２−１】
2001083471.tif 000042
【表２−２】
2001083471.tif 000043
【表２−３】
2001083471.tif 000044
【表２−４】
2001083471.tif 000045
【表２−５】
2001083471.tif 000046
【表２−６】
2001083471.tif 000047
【表２−７】
2001083471.tif 000048
【表２−８】
2001083471.tif 000049
【表２−９】
2001083471.tif 000050
【表２−１０】
2001083471.tif 000051
【表２−１１】
2001083471.tif 000052
【表２−１２】
2001083471.tif 000053
【表２−１３】
2001083471.tif 000054
【表２−１４】
2001083471.tif 000055
【表２−１５】
2001083471.tif 000056
【表２−１６】
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【表２−１７】
2001083471.tif 000058
【表２−１８】
2001083471.tif 000059
【表２−１９】
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【表２−２０】
2001083471.tif 000061
【表２−２１】
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【表２−２２】
2001083471.tif 000063
【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
2001083471.tif 000067
【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
2001083471.tif 000071
【表２−３１】
2001083471.tif 000072
【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
2001083471.tif 000080
【表２−４０】
2001083471.tif 000081
【表２−４１】
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【表２−４２】
2001083471.tif 000083
【表２−４３】
2001083471.tif 000084
【表２−４４】
2001083471.tif 000085
次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体のうちの若干の化合物例のキマーゼ阻害活性を例証する試験例を示す。
試験例１
（ａ）酵素キマーゼの調製を次のとおり行う。すなわち、用いる組み替えプロ型ヒトキマーゼを、浦田らの報告〔「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６６巻１７１７３頁（１９９１）〕に従って調製した。さらに、村上らの報告〔「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７０巻２２１８頁（１９９１）〕に従い、先に得たキマーゼ精製品を活性化した。その後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒトキマーゼを得た。
（ｂ）前記した方法で得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトキマーゼを含む５０μｌのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ　ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ８．０）に、被検物質として本発明インドール誘導体を含むジメチルスルフィド溶液２μｌを加えた。その後、基質として０．５ｍＭのスクシニル−アラニル−ヒスチジル−プロリル−フェニルアラニル−パラニトロアニリド（バッケム社製）を含む５０μｌのバッファーＡを加えた。得られた反応混合物を室温にて５分間反応させた。得られた反応液の４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定して、キマーゼ阻害活性を調べた。本発明の供試インドール誘導体のキマーゼ阻害活性をＩＣ５０値（モル濃度、Ｍ）として算定した。
本例で試験された本発明のインドール誘導体は、先に表１に示された化合物番号００３、０２１、０２６、０２７、０３０、０７６および０７８の化合物である。これら供試化合物の構造式を下記の表３に示す。
【表３】
2001083471.tif 000086
得られた試験結果を次の表４に示す。
【表４】
2001083471.tif 000087
上記の試験例により例証されるように、第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体は、強力なキマーゼ阻害活性を有するのであり、それによってキマーゼ阻害剤として有用であり、またキマーゼが関与する疾患の治療及び予防の目的に利用できる。
従って、第２の本発明においては、前記の一般式（Ｉ）のインドール誘導体の少なくとも１種又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、また有効成分を製薬学的に許容し得る担体と混和して含んでなることを特徴とする医薬組成物が提供される。第２の本発明による医薬組成物は、心筋梗塞、心肥大、心不全、心筋症、動脈硬化、高血圧、血管内膜肥厚、末梢循環器障害、腎不全、炎症、アレルギー、アトピー性皮膚炎、リウマチ、喘息又は気管支炎の治療もしくは予防に用いられる。
さらに、第３の本発明においては、一般式（Ｉ）のインドール誘導体の少なくとも１種、又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とするキマーゼ阻害剤が提供される。
さらにまた、第４の本発明においては、一般式（Ｉ）のインドール誘導体の少なくとも１種、又はその製薬学的に許容しうる塩、あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、酵素キマーゼが関与する疾患の治療及び予防薬が提供される。
第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体、またはその製薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物（特に水和物）は、また第２の本発明による医薬組成物に配合された有効成分としての一般式（Ｉ）のインドール誘導体またはその塩または溶媒和物は、経口的または非経口的に、治療または予防すべき疾患を有する患者に投与できる。本発明のインドール誘導体を非経口的に投与する場合には、静脈内または動脈内注射により投与でき、あるいは腹腔内または筋肉内またはその他の組織内注射により投与でき、あるいは皮下注射により投与でき、あるいは粘膜内投与によりまたは皮膚塗布により投与できる。
第４の本発明による医薬組成物は、その投与の経路に応じて、適当な経口投与用製剤の形に、または非経口投与用製剤の形に調製できる。具体的には、経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤及び水剤等として製剤できる。非経口投与用製剤としては例えば静注、筋注及び皮下注用の注射剤、点眼剤、点鼻剤、直腸座剤として製剤でき、また軟膏剤、硬膏剤又は粘着テープ剤等の経皮剤、あるいは植込剤等として製剤できる。
上記の各種の製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および（または）着色剤等を配合して常法により調製できる。使用可能な無毒性の賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等が用いられ、また崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、デキストリン等が用いられる。さらに結合剤としては、例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油等が用いられ、着色剤としては、例えばブリリアントブルー、エリスロシン、タートラジン等が用いられる。
液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤は、有効成分にグリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を配合することにより常法により調製することができる。またカプセル剤は、有効成分を含む顆粒剤、散剤、あるいは液剤を、軟質あるいは硬質のカプセルに充填して作成することができる。
注射剤では、必要により緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等）、ｐＨ調整剤（例えば炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸等）を添加でき、また安定化剤として抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）又は保存剤（例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、フェノール等）を添加することができる。
経皮投与用の製剤を作る場合には、油脂類やワセリン等と混和して形成できる軟膏剤、あるいは乳化剤と混和して形成できるクリーム剤として投与できる。直腸投与用の製剤を作る場合には、ゼラチンソフトカプセル等を配合し座剤に成型できる。
経皮投与用の製剤の場合には、有効成分を含む液状又は粉末状の組成物からなる製剤として調製することができる。液状の製剤には、基質としては、例えば水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤等を加えてもよい。粉末状の製剤には、基質としては、例えば水易溶性のポリアクリル酸塩類又はアミロース等の水吸収性の基質、あるいはセルロース又はデンプン類等の水難溶性の基質を配合できる。好ましくは水吸収性の基質を用いる。さらに粉末状製剤には、例えば酸化防止剤、保存剤、着色剤、防腐剤等を添加してもよい。これら液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー塗布により投与することも可能である。
点眼剤においては、有効成分としてインドール誘導体を含む水性又は非水性の点眼剤に製剤できる。水性点眼剤に用いられる溶剤は、滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤等を加えて水性懸濁点眼剤とすることもできる。また、非イオン性界面活性剤等を可溶化剤として用いて可溶化点眼剤とすることもできる。点眼以外の方法で眼に投与する場合には、眼軟膏剤、塗布液剤、インサート剤等により投与することができる。
前述した種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的に許容される担体を加えることができる。また、これらの製剤の製造の過程で、殺菌ないしは無菌化の目的で製薬学的に許容される殺菌剤を添加するか、及び／又は、製薬学的に許容される処置（濾過、加熱、光照射）を施すことができる。
第２の本発明による医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常は、その組成物中に０．０５重量％から５０重量％までの範囲、好ましくは０．１重量％から２０重量％までの範囲で本発明化合物を配合できる。
本発明のインドール誘導体の投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与では、その投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日／人の程度であり、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮または直腸内注射、あるいは点鼻、点眼、吸入等による非経口投与では、その投与量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人であり、好ましくは０．３ｍｇ〜５０ｍｇ／日／人である。
また、本発明のインドール誘導体、その塩若しくはその溶媒和物（例えば水和物等）を予防剤として用いる場合には、予防すべき病気の各症状に応じて、あらかじめ、常法により投与することができる。
前述したように、第１の本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体は、前記一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物とを、酸として働く物質の存在下で反応させることによって製造できる。
従って、第５の本発明においては、次の一般式（Ｉ）
2001083471.tif 000088
〔式中、Ａは酸素原子または窒素原子であり、Ａが窒素原子の時はその窒素原子には１個の水素原子、または置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基またはアシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基でありうる）が結合しており；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）各々独立して、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基を表すか、もしくは（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいＣ５〜１０のシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０の芳香族環、特にベンゼン環を形成するか、もしくは（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を形成し、ここで言う前記のアルキル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入されうる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基から選択され、その置換基は１個または複数個選択されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいＣ５〜１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６〜２０のアリール基、特にフェニル基であるか、あるいはＲ３は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、ここで言う前記のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式の基の上に導入されうる置換基は，ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基およびハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基から選択され、この置換基は１個または複数個選択されていてもよく、またここで選択された２個以上の置換基が互いに一緒になって１個の環状基を形成してもよく；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基（ここで言うアルキル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、特にアルカノイルアミノ基またはアロイルアミノ基、アシルオキシ基、特にアルカノイルオキシ基、ウレイド基およびスルホニルアミノ基から選択され、さらにこの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基、Ｃ１〜１０のアルコキシ基、Ｃ６〜２０アリール基、特にフェニル基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルキル基、ハロゲン化されたＣ１〜１０のアルコキシ基の１個または複数個により更に置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜１０のアルキル基またはＣ１〜１０のアルコキシ基を表すが；
ただし、一般式（Ｉ）において、
（ｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｉｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つ、Ｒ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してはベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が水素原子でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｉｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３が４−ヒドロキシフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；
（ｖ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−アセトアミノエチル基でＲ５が水素原子であることがなく；また
（ｖｉ）　Ａがメチル化された窒素原子であり且つＲ１とＲ２がそれらの結合する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、Ｒ３がフェニル基でＲ４が２−ヒドロキシエチル基でＲ５が水素原子であることがない〕で表される化合物であるインドール誘導体の製造法において、次の一般式（ＩＩ）
2001083471.tif 000089
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は後記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表される化合物と、次の一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＣＨＯ　　　　（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は後記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕のアルデヒド化合物、もしくは次の一般式（ＩＩＩ′）
Ｒ３−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ９　　　　（ＩＩＩ′）
〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、さらにＲ９は、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基又はＣ６以上の置換されていてもよいアリール基であり；ここで言う前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基（Ｒ９）上に導入され得る置換基とは、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ３〜２０の置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基、Ｃ６〜２０の置換されていてもよいアリール基、特にフェニル基、アシルオキシ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、およびアシルオキシ基より選択される基である〕で表される化合物と、次の一般式（ＩＶ）
2001083471.tif 000090
〔式中、Ｒ４及びＲ５は前記の一般式（Ｉ）で示したのと同じ意味である〕で表されるインドール化合物とを、有機溶媒ないし水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、しかも製造すべき式（Ｉ）の化合物の基Ｒ１〜Ｒ５の種類に応じて、対応する基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＩＩ）の化合物と対応する基Ｒ３を有する式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ′）の化合物と対応する基Ｒ４、Ｒ５を有する式（ＩＶ）の化合物とを適宜に選択しながら一段階反応法により反応させることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）のインドール誘導体の製造法が提供される。
第５の本発明方法で用いる一般式（ＩＩ）で表される化合物は、次の表５：
【表５】
2001083471.tif 000091
に示される化合物コードを付された化学構造をもつ化合物の群から選択される化合物であることが好ましい。表５に示された化合物はＡ０９のコードの化合物以外はすべて既知の化合物である。
また、第５の本発明方法で用いられる一般式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物は、次の表６：
【表６】
2001083471.tif 000092
に示される化合物コードを付された化学構造をもつアルデヒドの群から選択される化合物であることが好ましい。表６に示された化合物はすべて既知である。
また、第５の本発明方法で用いられる一般式（ＩＶ）で表されるインドール化合物が次の２つの表すなわち表７ａおよび表７ｂ：
【表７ａ】
2001083471.tif 000093
【表７ｂ】
2001083471.tif 000094
に示される化合物コードを付された化学構造をもつ既知のインドール誘導体の群から選択される化合物であることが好ましい。
第５の本発明方法においては、一般式（Ｉ）のインドール誘導体の範囲から除外された式（Ａ）〜（Ｆ）のＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩ物質の製造法が包含されていない。従って第５の本発明方法では、一般式（ＩＩ）の化合物として、次式（α）
2001083471.tif 000095
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）で表される４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンを用い且つ一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物として、ホルムアルデヒドまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドを用いる場合には、使用される一般式（ＩＶ）のインドール化合物としては、次式（β−１）
2001083471.tif 000096
で表される３−（２−アセトアミノエチル）インドール、あるいは次式（β−２）
2001083471.tif 000097
で表される３−（２−ヒドロキシエチル）インドールは選択されることがない。
第５の本発明方法においては、行われる反応は次の反応式Ｄにより表される。
2001083471.tif 000098
上記の反応式中でＲ１〜Ｒ５は一般式（Ｉ）に定義されたのと同じ意味である。
第５の本発明方法は、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に行われる。反応は、無水の条件下で行うのが好ましいけれども、水の存在下でも反応は進行できる。反応温度は−７８℃から、溶媒の沸点の範囲であることができる。好ましくは、反応は６０℃から１００℃の温度で反応時間として１時間から４８時間で反応させることにより、本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体は製造できる。
一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドの代わりに次の一般式（ＩＩＩ′）
Ｒ３−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ９　　　　（ＩＩＩ′）
〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、さらにＲ９は、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基又はＣ６以上の置換されていてもよいアリール基であり；ここで言う前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基（Ｒ９）上に導入され得る置換基とは、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、Ｃ３〜２０の置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルケニル基、Ｃ２〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基、Ｃ６〜２０の置換されていてもよいアリール基、特にフェニル基、アシルオキシ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、アシル基、特にアルカノイル基またはアロイル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、Ｃ１〜１０の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、およびアシルオキシ基より選択される基である〕で表される化合物を使用できる。
本方法では、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ′）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物とを有機溶媒に同時に溶解して反応を行うのが普通である。反応に供せられる式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ′）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は任意であるが、好ましくは２：３：２のモル比である。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸、ギ酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。有機溶媒に代えて、水などの水性溶媒も使用できる。酸として働く物質は、使用される式（ＩＩＩ）の化合物と等モル比で用いることができる。
なお、酸として働く物質は、酢酸のような低級アルカン酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸のようなトリハロ低級アルカン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム、メタンスルホン酸等の有機酸、もしくはポリ燐酸、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸であることができる。また、それはポリマー等の固相に坦持されていて反応の際に酸として働く物質（Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　Ａｃｉｄ）等を用いることができる。酢酸は、溶媒としての役目を兼ねて、さらに酸として働く物質として作用できるので、酢酸を反応媒質として用いるのが好ましい。
本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体を上記の第５の本発明方法にて得ようとする場合、用いる式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ′）の化合物および（または）式（ＩＶ）の化合物の有する置換基が反応性または官能性であるならば、適当な保護基で閉塞できる。そのような保護基が必要であるならば、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著の文献であるＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ社１９９１年発行の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載されている保護基を利用できる。ここで用いた保護基は反応終了後に除去することができる。
反応の終了後は式（Ｉ）の目的化合物は、反応溶液から析出することが多い。析出している物質を反応液から濾取することにより目的のインドール誘導体を採取できる。もしも析出物質が得られない場合には、通常の合成反応で普通に行われる後処理によって、あるいは化合物の精製のための常法を適用することにより、目的のインドール誘導体を採取できる。例えば、分液操作法、蒸留法、昇華法、沈殿化法、結晶化法により、あるいは、順相ないしは逆相のシリカゲルあるいはセルロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、プレパラテイブＴＬＣ法、ＨＰＬＣ法により単離精製できる。もしくは溶剤に難溶な塩を形成させて目的化合物を析出させて濾取する方法により、あるいは誘導体化法等により、目的化合物を採取できる。
さらに一般式（Ｉ）のインドール誘導体の光学活性体を得る方法としては、出発化合物として用いる式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の各化合物のうち一つまたはそれ以上の化合物に光学活性化合物を使う合成法を利用できる。また、用いる出発化合物のうちの一つまたは以上の化合物に不斉補助団を導入した化合物を用いる合成法、あるいは不斉導入を可能にする触媒を使う合成法、あるいは難溶で光学活性な塩の形成による優先結晶析出光学分割法、あるいは微生物や酵素を用いた光学分割法、あるいはＨＰＬＣを代表とするキラルカラムによるクロマトグラフィー光学分割法、又は、ラセミ混合物をジアステレオ混合物に誘導後に分離し、再度、当該化合物へ変換して光学活性体を得る方法等を利用できる。これらの方法を適宜選択し、あるいは組み合わせることにより一般式（Ｉ）のインドール誘導体の光学活性体を得ることができる。
第５の本発明方法により製造されたインドール誘導体は、それの置換基（Ｒ１〜Ｒ５）さらに化学的修飾をすることにより、本発明の範囲内にある別の化合物に誘導することも可能である。
前述したように、本発明者らは、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号明細書に記載されるＳＦ２８０９−Ｉ〜ＶＩの各物質を化学的合成により製造することに成功した。従って、第６の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000099
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000100
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ａ）
2001083471.tif 000101
で表されるＳＦ２８０９−Ｉ物質の製造法が提供される。
また、第７の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000102
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000103
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000104
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｂ）
2001083471.tif 000105
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩ物質の製造法が提供される。
また、第８の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000106
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000107
３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｃ）
2001083471.tif 000108
で表されるＳＦ２８０９−ＩＩＩ物質の製造法が提供される。
また、第９の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000109
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−２）
2001083471.tif 000110
の４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、次式（β−２）
2001083471.tif 000111
の３−（２−ヒドロキシエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｄ）
2001083471.tif 000112
で表されるＳＦ２８０９−ＩＶ物質の製造法が提供される。
さらに、第１０の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000113
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000114
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000115
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｅ）
2001083471.tif 000116
で表されるＳＦ２８０９−Ｖ物質の製造法が提供される。
さらに、第１１の本発明においては、次式（α）
2001083471.tif 000117
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノンと、次式（γ−３）
2001083471.tif 000118
のベンズアルデヒドと、次式（β−１）
2001083471.tif 000119
の３−（２−アセトアミノエチル）インドールとを、有機溶媒または水性溶媒中で、酸として働く物質の存在下に、一段階反応法により反応させることから成る、次式（Ｆ）
2001083471.tif 000120
で表されるＳＦ２８０９−ＶＩ物質の製造法が提供される。
上記した第６〜第１１の本発明による各方法は、前述した第５の本発明方法と同じ要領で実施することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明による一般式（Ｉ）のインドール誘導体の代表的な例示化合物の製造法を、下記の参考例および実施例について説明する。ただし、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
参考例１
次式（ＩＩａ）
2001083471.tif 000121
で示される７−ヒドロキシ−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オン（前記の表５に化合物コードＡ０９で示された化合物に相当）の調製
５−メチルアミノチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピリジノ）ホスホニウム（１５．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍｌ、７２．６ｍｍｏｌ）と、マロン酸モノｔ−ブチルエステル（５．４ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）とを氷冷下に加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、室温にて反応混合物を終夜撹拌した。その反応混合物にヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピリジノ）ホスホニウム（１０．５ｇ）と、ジイソプロピルエチルアミン（９．７８ｍｌ）と、マロン酸モノｔ−ブチルエステル（３．４ｍｌ）とを更に加えて、６時間室温にて撹拌した。
得られた反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して油状物質（５．０ｇ）を得た。金属ナトリウム（１．１ｇ）と無水エタノール（３００ｍｌ）から調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液に、上記の油状物質（５．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間にわたり加熱還流した。室温まで反応液を冷却後、濃塩酸（３０ｍｌ）をゆっくり加えて２時間加熱還流した。反応液から固体が析出した。この析出物を濾別後、得られた濾液を濃縮した。濃縮液から生じた析出物を濾取し、水に懸濁させて３０分間撹拌した。得られた水性懸濁液から固体を濾取し、減圧下にその固体を５０℃で終夜乾燥した。新規化合物である上記の式（ＩＩａ）の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）
マススペクトル（ＴＳＰ）：ｍ／ｚ　１８３（Ｍ＋＋１）
上記の方法で行われた反応工程は、下記の反応式により表される。
2001083471.tif 000122
なお、上記の反応式で−Ｂｕｔはターシャリーブチル基を表わす。
実施例１
次式（Ｉ−００３）：
2001083471.tif 000123
の化合物（表１−１に化合物番号００３で示された化合物に相当）の製造
次式（α）
2001083471.tif 000124
で表される４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノン〔前記の表５に化合物コードＡ０１で示された化合物であり、一般式（ＩＩ）の化合物に属する〕の３５ｍｇ（２００μモル）と、次式（γ−４）
2001083471.tif 000125
の３−フルオロベンズアルデヒド〔前記の表６に化合物コードＢ０２で示された化合物であり、一般式（ＩＩＩ）の化合物に属する〕の３２μｌ（３００μモル）と、次式（β−３）
2001083471.tif 000126
で表される３−［２−（３，５−ジ−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノエチル］インドール〔前記の表７ｂに化合物コードＣ２２で示された化合物であり、一般式（ＩＶ）の化合物に属する〕の８０ｍｇ（２００μモル）とを、酢酸（３ｍｌ）に加えた。
この酢酸は反応溶媒の有機溶媒として作用するのみならず、酸として働く物質としても作用できる。得られた溶液（反応混合物）を６５℃で２０時間攪拌した。反応終了後、得られた反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜６０：１）にて精製した。上記の式（Ｉ−００３）の表題化合物を８６ｍｇ（収率６３％）得た。
実施例２〜８１
上記の実施例１の方法と同様にして、前記の表１−１に示された化合物番号００４〜０１４の化合物；表１−２に示された化合物番号０１５〜０２６の化合物；表１−３に示された化合物番号０２７〜０３８の化合物；表１−４に示された化合物番号０３９〜０５０の化合物；表１−５に示された化合物番号０５１〜０６２の化合物；表１−６に示された化合物番号０６３〜０７４の化合物；および表１−７に示された化合物番号０７５〜０８３の化合物を製造した。
上記の実施例１、ならびに本実施例２〜８１で製造された一般式（Ｉ）のインドール誘導体の化合物番号（表１−１〜表１−７参照）、その分子式、理論分子量およびマススペクトルの実測値（ｍ／ｚ値）を、下記の表５−１〜表５−７に要約して示す。
下記の表５−１〜表５−７には、下記の表に示した化合物番号で表示されて製造された一般式（Ｉ）の化合物の各々を生成する方法で用いられた３種の原料化合物、すなわち一般式（ＩＩ）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物および一般式（ＩＶ）の化合物のそれぞれが表５に記載の化合物コード（Ａ０１〜Ａ０９）、表６に記載の化合物コード（Ｂ０１〜Ｂ１６）、および表７ａ〜表７ｂに記載の化合物コード（Ｃ０１〜Ｃ３５）で表される。
【表５−１】
2001083471.tif 000127
【表５−２】
2001083471.tif 000128
【表５−３】
2001083471.tif 000129
【表５−４】
2001083471.tif 000130
【表５−５】
2001083471.tif 000131
【表５−６】
2001083471.tif 000132
【表５−７】
2001083471.tif 000133
本実施例２〜８１においては、出発化合物として用いられた式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物を酢酸に同時に溶解し、そして得られた酢酸溶液中で反応を行った。得られた式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物番号００４〜０８３の生成物は８０％〜１０％の収率で得られた。
なお、式（Ｉ）の生成物が臭素原子を含む場合には、そのマススペクトルの測定パターン内に、その生成物の理論分子量に相当するイオンピーク値の付近に２本のイオンピークが観測された。これら２本のイオンピークは該生成物の臭素原子の同位元素に由来するものである。２本のイオンピークのうち、イオンピーク強度が大きい方の値を、表５にマススペクトルの実測値として記載した。
実施例８２
本例は、第６の本発明方法によって次式（Ａ）
2001083471.tif 000134
のＳＦ２８０９−Ｉ物質を製造する例を示す。
次式（α）
2001083471.tif 000135
の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノン（表５に示す化合物コードＡ０１の化合物）の３５０ｍｇ（２．０ミリモル）と、次式（γ−１）
ＨＣＨＯ　　　（γ−１）
のホルムアルデヒド（表６に示す化合物コードＢ１３の化合物）７５ｍｇ（３０ミリモル）と、次式（β−１）
2001083471.tif 000136
の３−（２−アセトアミノエチル）インドール（表７ｂに示す化合物コードＣ２４の化合物の４０４ｍｇ（２．０ミリモル）とを、酢酸（１０ｍｌ）に加えた。得られた酢酸中の溶液を油浴上で８０℃で１２時間、撹拌下に加熱した。
反応の終了後に、得られた反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１：０〜６０：１、勾配展開）により精製した。目的のＳＦ２８０９−Ｉ物質の６５ｍｇ（収率８．３％）を得た。本例で得られたＳＦ２８０９−Ｉ物質
の物性データは、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号明細書に記載の醗酵的製法で得られたＳＦ２８０９−Ｉ物質の物性データとすべて一致した。
実施例８３
本例は第１０の本発明方法によって次式（Ｅ）
2001083471.tif 000137
のＳＦ２８０９−Ｖ物質を製造する例を示す。
前記の式（α）の４−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリノン（表５の化合物コードＡ０１の化合物）の１０．５ｇ（６０ミリモル）と、次式（γ−３）
2001083471.tif 000138
のベンズアルデヒド（表６に示す化合物コードＢ０９の化合物）の９．５６ｇ（９０ミリモル）と、式（β−１）の３−（２−アセトアミノエチル）インドール（表７ｂの化合物コードＣ２４の化合物）の１２．１２ｇ（６０ミリモル）とを、酢酸（５００ｍｌ）に加えた。
得られた酢酸中の溶液を油浴上で７０〜８０℃で１９時間、撹拌下に加熱した。得られた反応液を室温に放冷した。その後、反応液から析出した結晶を、吸引濾過により分別した。結晶をメタノールで２回洗浄すると、無色の微結晶性粉末としてＳＦ２８０９−Ｖ物質が２１．３ｇ（収率７５％）得られた。本例で得られたＳＦ２８０９−Ｖ物質の物性データは、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６７３８号明細書に示されたＳＦ２８０９−Ｖ物質の物性データと一致した。
産業上の利用可能性
本発明においては、化学合成的製造法によって、前記した一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体が簡便に効率よく得られた。本発明による一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、強いキマーゼ阻害作用を持つものであり、それにより、酵素キマーゼが関与する各種の疾患、例えば高血圧および心不全等の循環器系の疾患ならびに喘息、リュウマチ、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の治療又は予防のために有用である。
【国際調査報告】
2001083471.tif 000182
2001083471.tif 000183