(57)【要約】下記式（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］で表されるアミドオキシム誘導体を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
2002060861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2002060861.tif 000016
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）：
2002060861.tif 000017
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（ＩＩＩ）：
2002060861.tif 000018
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて、下記式（Ｉ）：
2002060861.tif 000019
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体へ変換した後、そのアミドオキシム基を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）：
2002060861.tif 000020
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項３】
下記式（ＩＶ）：
2002060861.tif 000021
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて、下記式（Ｖ）：
2002060861.tif 000022
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体へ変換した後、そのアミドオキシム基を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＶＩ）：
2002060861.tif 000023
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項４】
下記式（ＶＩＩ）：
2002060861.tif 000024
［式中、Ｒ’は無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）：
2002060861.tif 000025
［式中、Ｒ’は無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体へ変換した後、そのアミドオキシム基を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＩＸ）：
2002060861.tif 000026
［式中、Ｒ’は無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項５】
下記式（Ｖ）：
2002060861.tif 000027
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体またはその塩。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）：１２．３、１３．０、１４．５、１４．９、１６．３、１６．８、１９．０、１９．５、２１．９、２３．８、２４．７、２６．４、２７．２、２７．９、２９．３、３０．３、３２．０、３３．９に主ピークを示す、３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・塩酸塩の結晶。
【請求項７】
下記式（Ｘ）：
2002060861.tif 000028
［ｘ＝１〜４］
で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・１．５塩化亜鉛・３塩酸塩・水和物の結晶。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、アミジン誘導体およびその製造法に属する。より詳しくは、亜鉛を用いたアミドオキシムの還元を特徴とする新規アミジン誘導体およびその製造法に属する。
背景技術
アミジン誘導体の合成法のひとつとして、アミドオキシム誘導体を還元する方法が知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７８，２６，１９２９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，４６６、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９７５，７６１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，５，６５１、国際公開特許ＷＯ９８５４１３２号明細書等）。しかし、これらの文献で使われているラネーニッケル、ロジウム−アルミナ、パラジウム−炭素等を触媒として用いる水素添加反応（還元反応）では、爆発の危険のある水素を用いており、高圧が必要である場合や、基質によって目的のアミジン誘導体を選択的に得ることが困難な場合が存在する。
一方、国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書には優れた活性化血液凝固第Ｘ因子（以下ＦＸａと略する。）阻害作用を有する抗凝固剤としてビフェニルアミジン誘導体が見出されている。この中で製造中間体であるビフェニルアミジン誘導体は、対応するニトリル誘導体に塩酸酸性下アルコールを作用させてイミデートとし、このものにアンモニアを作用させることにより得られる（ピンナー法）。しかしこの方法においては、反応中間体であるイミデートは反応性が高く不安定であること、イミデートからアミジン誘導体への変換の際にアンモニアを用いるが、生成するアミジノ基が塩基性に弱いこと等、温度等の反応条件に注意する必要がある。
したがって、上記製造法は以下のような欠点を有している。
１）アミドオキシム基の還元反応において爆発の危険性のある水素ガスを使用し、高圧が必要な場合がある。
２）ピンナー法においては不安定な反応中間体を経由しており、反応のコントロールが難しい。
すなわちこれらの方法はアミジン誘導体の工業的製造法として満足のいくものではなく、安全、かつ、温和な条件下で選択的にアミジノ化を行う方法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、ニトリル誘導体からアミドオキシムを経由するアミジノ化反応におけるアミドオキシム基の還元において爆発の危険のある水素ガスを用いることなく、温和な条件下で安定な中間体を用いて簡便、かつ、効率的にアミジン誘導体を製造する方法を提供することである。
本発明者等は、上述した従来技術に鑑み、ニトリル誘導体から安定な中間体であるアミドオキシムを経由してアミジン誘導体を得る方法において、アミドオキシムの還元条件を鋭意研究した結果、下記に示す水素ガスを用いない新規のアミジン誘導体の製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）：
2002060861.tif 000003
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＩＩ）：
2002060861.tif 000004
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法を提供するものである。
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）：
2002060861.tif 000005
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させることにより得られる。
また、本発明は上記製造法によって得られる新規、かつ、有用な中間体である下記式（Ｖ）：
2002060861.tif 000006
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体またはその塩を提供するものである。
発明の実施の形態
前記アミドオキシム誘導体（Ｉ）は、下記式（ＩＩＩ）：
2002060861.tif 000007
［式中、Ｒは水素原子、または、オルト位、メタ位、または、パラ位に存在する無置換もしくは置換されたフェニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、または、ヒドロキシル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって得られる。
このニトリル誘導体（ＩＩＩ）からアミドオキシム誘導体（Ｉ）への変換反応に用いる溶媒としては反応に悪影響を与えなければ特に限定されないが、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、メタノール、エタノールが好ましく、中でもメタノールが特に好ましい。また、この反応に用いる塩基としては反応に悪影響を与えなければ特に限定されないが、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
また、アミドオキシム誘導体（Ｉ）からアミジン誘導体（ＩＩ）への変換反応は酢酸溶媒中、亜鉛を作用させることによって行われるが、反応に使用する亜鉛の量はアミドオキシムに対して過剰量用い、通常２当量から１００当量であり、好ましくは２当量から１０当量である。反応温度は亜鉛の反応性を上げるために通常４０℃から１５０℃の間で行なわれ、好ましくは６０℃から１００℃の間で行われる。反応時間は使用するアミドオキシム誘導体（Ｉ）の反応性、亜鉛の添加量、反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間の間であり、好ましくは１時間から１２時間の間である。
このようにして得られたアミジン誘導体（ＩＩ）は、過剰量の亜鉛をろ過により取り除いた後、必要であれば再結晶等の精製操作を行うことにより高純度のアミジン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。上記の一連の反応はニトリル誘導体からアミジン誘導体への変換方法として新規かつ有用な方法である。
また、本発明は下記式（ＩＶ）：
2002060861.tif 000008
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて、下記式（Ｖ）：
2002060861.tif 000009
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミドオキシム誘導体へ変換した後、そのアミドオキシム基を酢酸溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする、下記式（ＶＩ）：
2002060861.tif 000010
［式中、
Ｒ’は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、そして
Ｒ”は水素原子、または、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基を表す。］
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法に関する。
さらに本発明は、上記製造法によって得られる成果物であり、かつ、国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載のビフェニルアミジン誘導体の重要な製造中間体である、粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）：１２．３、１３．０、１４．５、１４．９、１６．３、１６．８、１９．０、１９．５、２１．９、２３．８、２４．７、２６．４、２７．２、２７．９、２９．３、３０．３、３２．０、３３．９に主ピークを示す、３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・塩酸塩の結晶を提供する。
さらに本発明は、上記製造法によって得られる成果物であり、かつ、国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載のビフェニルアミジン誘導体の重要な製造中間体である、下記式（Ｘ）：
2002060861.tif 000011
［ｘ＝１〜４］
で表される３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・１．５塩化亜鉛・３塩酸塩・水和物の結晶を提供する。
本発明の上記式（Ｉ）から（Ｘ）で表される化合物の置換基に対する上記の定義において、「置換されたフェニル基」の置換基としては、アミドオキシム化反応、アミジノ化反応に影響を与えない置換基ならば特に限定されないが、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、カルボニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、または、水酸基などが挙げられる。特に、フェニル基の置換基としての置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基では、上記式（ＩＶ）から（Ｘ）の［（Ｎ−無置換または置換のピペリジン−４−イル）メチル］アミノメチル基が、好適の例として挙げられる。また、フェニル基の置換基としての無置換のＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基では、上記式（ＩＶ）から（Ｘ）の−ＣＯ２Ｒ’基が例として挙げられ、特にメチルエステルであるものが好適である。
「無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基」のアルキル基としては、鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２−エチルブチル基、シクロプロピル、および、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられ、特に好適な具体例としてメチル基、エチル基が挙げられる。
「置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル基」の置換基としては、アミドオキシム化反応、アミジノ化反応に影響与えない置換基ならば、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基などが挙げられる。
「無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基」のＣ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基としては、鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状のアルキル基を有するものをいい、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などをあげることが挙げられ、特に好適な具体例としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「無置換もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルコキシ基」としては、鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状のアルキル基を有するものをいい、その好適な具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などをあげることができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
実施例１．３−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（下記式（ＸＩ））の合成
2002060861.tif 000012
３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載の方法により得られる）１６７．１２ｇをメタノール１．６Ｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン２８．０５ｇ、トリエチルアミン５６ｍＬを加えた後、５０℃の油浴で加熱しながら、２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は減圧下溶媒を留去し、表題の化合物（上記式（ＸＩ））を得た。得られた化合物については質量分析スペクトルにより構造を確認した。
［Ｍ＋Ｈ］＝４９７
実施例２．３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・１．５塩化亜鉛・３塩酸塩・２水和物（下記式（ＸＩＩ））
2002060861.tif 000013
実施例１で得られた化合物に酢酸１．５Ｌを加えて均一溶液とした後、亜鉛（粉末）８７．９８ｇを加え、６時間８０℃で加熱・攪拌した。残存した亜鉛粉末を濾過で除いた後、濾液を減圧下濃縮したのち、残渣にメタノール１６４０ｍＬを加えて均一溶液とし、この溶液を撹拌しながら塩化水素ガスを４０分間吹き込んだ。反応溶液は、室温下１６時間攪拌した。反応溶液から析出した結晶を濾取したのちに、減圧下５０℃で乾燥を行い、表題の化合物（上記式（ＸＩＩ））の粗生成物１８８．３６ｇを得た。次に、得られた粗生成物は水５７０ｍＬ、２−プロパノール１１４０ｍＬを用いて再結晶を行い、表題の化合物１３６．８３ｇを得た（実施例１からの収率：５２％）。得られた粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ）２．７−３．０（ｍ  ４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１−８．５（ｍ，５Ｈ）．
組成（元素分析、イオンクロマトグラフィー分析、プラズマ発光分析）；
理論値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・１．５ＺｎＣｌ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ，ｗｔ％）：Ｚｎ（１３．４）；Ｃｌ（２９．１）；Ｃ（３６．２）；Ｈ（４．８）；Ｎ（７．７）
実測値：Ｚｎ（１３．１）；Ｃｌ（２９．５）；Ｃ（３５．７）；Ｈ（４．５）；Ｎ（７．５）．
実施例３．３−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（下記式（ＸＩＩＩ））
2002060861.tif 000014
３−（３−シアノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル２５．２ｇをメタノール２５０ｍＬに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン５．５１ｇ、トリエチルアミン５．１ｍＬを加えた後、８０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は減圧下溶媒を留去し、表題の化合物（上記式（ＸＩＩＩ））を得た。得られた化合物については質量分析スペクトルにより構造を確認した。
［Ｍ＋Ｈ］＝３９７
実施例４．３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・１．５塩化亜鉛・３塩酸塩・２水和物（下記式ＸＩＶ）
2002060861.tif 000015
実施例３で得られた化合物に酢酸２１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、亜鉛（粉末）１３．６ｇを加え、３時間８０℃で加熱・攪拌した。残存した亜鉛粉末を濾過で除いた後、濾液を減圧下濃縮した。濃縮液にメタノール２１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、塩化水素ガスを４０分間吹き込み室温下１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下５０℃で乾燥し、表題の化合物（上記式（ＸＩＶ））３１．９２ｇを得た（実施例３からの収率：６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ）２．７−３．０（ｍ  ４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１−８．５（ｍ，５Ｈ）．
組成（元素分析、イオンクロマトグラフィー分析、プラズマ発光分析）；
理論値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・１．５ＺｎＣｌ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ，ｗｔ％）：Ｚｎ（１３．４）；Ｃｌ（２９．１）；Ｃ（３６．２）；Ｈ（４．８）；Ｎ（７．７）
実測値：Ｚｎ（１３．１）；Ｃｌ（２９．５）；Ｃ（３５．７）；Ｈ（４．５）；Ｎ（７．５）．
産業上の利用可能性
本発明によればニトリル誘導体からアミジン誘導体を製造する方法において、安定なアミドオキシム中間体を経由し、アミドオキシム基の還元において爆発の危険のある水素を用いることなく、簡便な操作および温和な条件でアミジン誘導体を製造することができる。また、上記製造法において国際公開特許ＷＯ９９／２６９１８号明細書記載の優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤であるビフェニルアミジン誘導体の新規かつ有用な製造中間体である３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・塩酸塩の結晶が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、３−（３−アミジノフェニル）−５−（｛［（４−ピペリジル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル・１．５塩化亜鉛・３塩酸塩・２水和物粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図１】
2002060861.tif 000029
【国際調査報告】
2002060861.tif 000030
2002060861.tif 000031
2002060861.tif 000032
2002060861.tif 000033