(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（アルコキシメチル）ピロール化合物の製造法であって、
式Iのピロール化合物
【化１】
0003746801.tif 000017
［式中、
ＷはＣＮ、又はＮＯ２であり、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、あるいは１つ又はそれ以上のハロゲン又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル基により置換され又は非置換のフェニルである］
を、非プロトン性溶媒の存在下でジ−（アルコキシ）メタン、ジメチルホルムアミド、及びオキシ塩化リンと反応させて反応混合物を生成せしめ、反応混合物を第３アミンで処理する段階を含む、１−（アルコキシメチル）ピロール化合物の製造法。
【請求項２】
ＷがＣＮである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘが水素、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｙがハロゲン、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｚが１つ又はそれ以上のハロゲン又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル基により置換され又は非置換のフェニルである請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
Ｘが水素、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
ＹがＣＦ３であり、
ＺがＣｌ又はＢｒで置換され又は非置換のフェニルである請求項２記載の製造法。
【請求項５】
式Ｉのピロール化合物が、４−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリル、又は２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリルである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
ピロールカーボニトリル、ニトロピロール、アリールピロール、ビスアリールピロール、チオアルキルピロール、アルキルスルホニルピロール、アルキルスルフィニルピロール、チオカルボキシアミドピロール及び複素アリールピロール化合物ならびにそれらの誘導体は、植物及び動物の科学の両方において有用な、非常に有効な殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物及び殺内肛動物（ｅｎｄｅｃｔｉｃｉｄａｌ）剤である。一般にピロール環窒素原子上にアルコキシメチル置換基を有する上記のピロール誘導体は、基となるピロール化合物より有効である。
【０００２】
Ｎ−（アルコキシメチル）ピロールを形成するためのピロールの窒素上のアルコキシメチル化は一般に、水素化ナトリウム［即ちＪ．Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（１），ｐ．２０３（１９８４）］又はカリウムｔ−ブトキシド（すなわち米国特許第５，０１０，０９８号明細書）などの強塩基の存在下で適したピロールととα−ハロメチルエーテルを縮合させることにより行うことができる。しかしα−ハロメチルエーテルの商業的又はパイロットプラント規模の製造における使用は、その重大な発癌性のために望ましくない。さらに金属水素化物又はｔ−ブトキシドなどの強塩基の大規模における使用は費用がかかり、危険である。
【０００３】
アルキラール（ａｌｋｙｌａｌ）及びＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いると米国特許第４，５００，７３８号明細書に記載の方法の通り、フェノール性ヒドロキシル基のアルコキシメチルエーテルを与えることが知られている。しかしこの方法はピロール環窒素原子に適用した場合は成功せず、反応が起こらない。
【０００４】
従ってα−ハロメチルエーテルを別に製造し且つ取り扱うことなくＮ−（アルコキシメチル）ピロールを製造するための安全で有効な方法を提供することが本発明の目的である。
【０００５】
金属水素化物又は金属ｔ−ブトキシドなどの強塩基を使用せずにピロールをアルコキシメチル化するための方法を提供することが本発明の他の目的である。
【０００６】
多様な重要な殺有害生物性ピロール化合物のＮ−アルコキシメチル誘導体を容易に入手できる供給源を提供することが本発明のさらに別の目的である。本発明のさらに別の目的及び特徴は、下記に示す説明から明らかになるであろう。
【０００７】
【発明の概略】
非プロトン性溶媒の存在下で１−Ｈ−ピロール化合物とジ−（アルコキシ）メタン、ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンを反応させて反応混合物を生成せしめ、反応混合物を場合により高温で第３アミンで処理する段階を含む、１−（アルコキシメチル）ピロール化合物の製造のための安全で有効な方法を提供する。
【０００８】
本発明の方法によりピロールカーボニトリル、ニトロピロール、アリールピロール、ビスアリールピロール、チオアルキルピロール、アルキルスルホニルピロール、アルキルスルフィニルピロール、カルボキシアミドピロール、チオカルボキシアミドピロール、複素アリールピロールなどの多様な１−（アルコキシメチル）ピロール化合物を高収率で有効に、環境及び人の危険を大きく減少させて製造することができる。
【０００９】
【好ましい実施態様の詳細な記述】
ピロール化合物は多くの有用な生物学的性質、例えば殺バクテリア、殺菌・殺カビ、殺ダニ、殺虫、殺軟体動物及び殺線虫性を示す。ピロール環窒素の誘導化の安全で有効な方法は、ピロールの技術分野の医学及び農業の両方への適用を非常に促進するであろう。特に農業的殺有害生物性を示すピロールのアルコキシメチル化はこれらの性質を増強する傾向がある。しかしピロール環窒素をアルコキシメチル化するための当該技術分野でこれまでに既知の方法は、α−ハロメチルエーテル（発癌性）又は金属水素化物又は金属アルコキシド（危険で費用がかかる）などの強塩基のいずれか、又は両方の使用及び取り扱いを必要とする。
【００１０】
ここで１−Ｈ−ピロール化合物を非プロトン性溶媒の存在下でジ（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタン及びＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させて反応混合物を生成せしめ、続いて反応混合物に第３アミンを加えて所望の１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル）ピロール化合物を生成せしめることにより、強金属塩基の不在下で、及び発癌性中間体の単離又は取り扱いを必要とせずに１−Ｈ−ピロール化合物をピロール環窒素上でアルコキシメチル化し、１−（アルコキシメチル）ピロール生成物を高収率で得られることを見いだした。
【００１１】
驚くべきことに、非プロトン性溶媒中で１−Ｈ−ピロール化合物、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタン及びＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の混合物に続いて第３アミンを加えると、１−Ｈ−ピロール化合物を対応する１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル）ピロール生成物に非常に良く変換することができる。
【００１２】
本発明の１つの実施態様の場合、式Ｉ
【００１３】
【化１】
0003746801.tif 000002
【００１４】
［式中、
ＷはＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）nＣＲ又は
【００１５】
【化２】
0003746801.tif 000003
【００１６】
であり、
Ｘは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＣＲ3、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｑ、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚは水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
ｎ及びｍはそれぞれ独立して０、１又は２の整数であり、
Ｒ及びＲ3はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ6ハロアルキルであり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｑは
【００１７】
【化３】
0003746801.tif 000004
【００１８】
であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＨＯであるか、あるいはＲ5及びＲ6はそれらが結合している原子と一緒になって環を形成し、その環においてＲ5Ｒ6は構造：
【００１９】
【化４】
0003746801.tif 000005
【００２０】
により示され、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ2であり、
Ａ及びＡ1はそれぞれ独立してＯ又はＳである］
のピロール化合物を安全及び有効に式ＩＩ
【００２１】
【化５】
0003746801.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは式Ｉに関して上記した通りであり、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキルである］
の１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル）ピロール化合物に変換することができる。
【００２３】
実行する場合は、非プロトン性溶媒中で大体化学量論量の１−Ｈ−ピロール化合物、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタン、ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンの混合物を０o〜１５０℃、好ましくは２０o〜６０℃で約０．２５〜２．０時間撹拌し、続いて混合物を約１〜２モル当量の第３（３o）アミンで処理し、０〜１５０℃、好ましくは約０o〜６０oで反応が完了するまで撹拌し、水でクエンチして所望の１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル）ピロール生成物を得る。例えば式Ｉの１−Ｈ−ピロール化合物を用いると反応は工程系統図Ｉに示され、ここでＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００２４】
【化６】
0003746801.tif 000007
【００２５】
化学量論量の１−Ｈ−ピロール、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタン、ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンが適しているが、約１．０〜１．５モル当量のわずかに過剰のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（ＤＭＦ及びＰＯＣｌ3）が好ましく、約１．０〜２．０モル当量のジ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタンが好ましい。化学量論的測定は用いられる出発１−Ｈ−ピロール化合物のモル当量に基づく。
【００２６】
本発明の方法で用いるのに適した非プロトン性溶媒は芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、脂肪族ニトリル、エーテルなどである。好ましい非プロトン性溶媒にトルエン、キシレン、ハロベンゼン及びアセトニトリルが含まれる。
【００２７】
反応速度は温度の上昇と共に増加するが、過剰な高温は不利であり、副反応を招き、収率を下げる。本発明の方法に適した温度は約０o〜１５０℃、好ましくは約２０o〜６０℃の範囲内である。
【００２８】
本発明の方法で用いるのに適した第３アミンには当該技術分野で既知の三置換アミン、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、トリアリールアミンなどが含まれ、トリアルキルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
【００２９】
本発明の方法は１−Ｈ−ピロール化合物の１−（アルコキシメチル）誘導体の製造に用いることが意図されている。好ましい１−Ｈ−ピロール化合物はＷ、Ｘ、Ｙ及びＺが上記で定義された通りである式Ｉの化合物である。より好ましい式Ｉの化合物は
ＷがＣＮ又はＮＯ2であり、
Ｘが水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｙが水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｚがハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルあるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニルである化合物である。
【００３０】
本発明の方法により得られる式ＩＩの好ましい生成物は、Ｒ11がＣ1−Ｃ6アルキルであり、ＷがＣＮ又はＮＯ2であり、Ｘがハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｙがハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｚが場合により１つ又はそれ以上のハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニルである化合物である。より好ましい式ＩＩの生成物は、Ｒ11がＣ1−Ｃ3アルキル（特にＣ2Ｈ5）であり、ＷがＣＮであり、Ｘがハロゲンであり、ＹがＣＦ3であり、Ｚが場合により１つの塩素又は臭素原子により置換されていてもよいフェニルである化合物である。
【００３１】
本発明に対するより明確な理解を与えるために、以下に実施例を示す。これらの実施例は単に例示であり、いかようにも本発明の範囲及び基礎となる原理を制限するものと理解するべきではない。
【００３２】
ＨＰＬＣ及び1ＨＮＭＲの用語はそれぞれ高性能液体クロマトグラフィー及びプロトン核磁気共鳴を示す。
【００３３】
【実施例】
実施例１
４−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）−１−（エトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリルの製造
【００３４】
【化７】
0003746801.tif 000008
【００３５】
トルエン中の４−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリル（１７．４ｇ、０．０５モル）、ジエトキシメタン（１０．４ｇ、０．１０モル）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．６ｇ、０．０６２５モル）の撹拌混合物を、Ｎ2下の３５o〜４５℃においてオキシ塩化リン（９．６ｇ、０．０６２５モル）を１０分かけて分けて加えて処理し、４５o〜５３℃に約０．５時間加熱し、３５℃に冷却し、３５o〜４５℃で２時間かけてトリエチルアミン（７．２５ｇ、０．０７１５モル）を滴下する。反応混合物を水で処理し、共沸蒸留を介してトルエンを除去する。残った残留物を水で処理し、濾過し、フィルターケークを６０℃の真空中で乾燥して標題化合物２０．８ｇ、純度９２．７％、収率９４．６％を得、ＨＰＬＣ分析で同定する。
【００３６】
基本的に同一の方法を用い、トルエンを以下の溶媒に置換し、標題化合物を下記に示す収率で得る。
【００３７】
溶媒   ％収率
アセトニトリル            ９４．７
キシレン                  ９６．４
クロロベンゼン            ９３．６
実施例２
４−ブロモ−１−（ｎ−ブトキシメチル）−２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリルの製造
【００３８】
【化８】
0003746801.tif 000009
【００３９】
キシレン中の４−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリル（１７．４ｇ、０．０５モル）、ジ−（ｎ−ブトキシ）メタン（１２．０ｇ、０．０７５モル）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．６ｇ、０．０６３モル）の撹拌混合物を、Ｎ2下の３０o〜３７℃においてオキシ塩化リン（９．６ｇ、０．０６３モル）を１０分かけて分けて加えて処理し、４５o〜５０℃に約０．７５時間加熱し、３５℃に冷却し、０．２５時間かけてトリエチルアミン（８．１ｇ、０．０８５モル）を滴下し、４５o〜５０℃でさらに０．７５時間加熱する。続いて反応混合物を２５℃に冷却し、水及び追加のキシレンで処理し、０．５時間撹拌する。相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、標題化合物を明茶色固体、融点５２．０o〜５３．５℃、２０．６ｇ、収率９４．６％として得、1ＨＮＭＲ及び質量スペクトル分析により同定する。
【００４０】
実施例３
４−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリルの製造
【００４１】
【化９】
0003746801.tif 000010
【００４２】
実施例２に記載の方法と基本的に同一の方法を用い、ジ（ｎ−ブトキシ）メタンをジメトキシメタンに置換し、標題化合物を６６％の収率で得、1ＨＮＭＲ及び質量スペクトル分析により同定する。
【００４３】
実施例４
２−（ｐ−クロロフェニル）−１−（エトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリルの製造
【００４４】
【化１０】
0003746801.tif 000011
【００４５】
アセトニトリル中の２−（ｐ−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カーボニトリル（１３．５ｇ、０．０５モル）、ジエトキシメタン（７．８ｇ、０．０７５モル）及びジメチルホルムアミド（５．５ｇ、０．０７５モル）の撹拌混合物をＮ2下の３９o〜４５℃において０．２５時間かけてオキシ塩化リン（１１．５ｇ、０．０７５モル）で処理し、３９o〜４５℃に０．７５時間加熱し、４５o〜５５℃で０．５時間かけてトリエチルアミン（１０．１ｇ、０．１０モル）を滴下して処理する。反応混合物を水で希釈し、２５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮して粗生成物を得る。粗材料を還流温度でトルエンと希ＮａＯＨ水溶液の混合物と共に撹拌し、室温に冷却する。相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、標題化合物を固体、融点８３o〜８４．５℃、１３．１ｇ、収率８０％として得、質量スペクトル分析により同定する。
【００４６】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００４７】
１．非プロトン性溶媒の存在下で１−Ｈ−ピロール化合物をジ−（アルコキシ）メタン、ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンと反応させて反応混合物を生成せしめ、反応混合物を場合により高温で第３アミンで処理する段階を含む、１−（アルコキシメチル）ピロール化合物の製造法。
【００４８】
２．１−Ｈ−ピロール化合物が式Ｉ
【００４９】
【化１１】
0003746801.tif 000012
【００５０】
［式中、
ＷはＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）nＣＲ又は
【００５１】
【化１２】
0003746801.tif 000013
【００５２】
であり、
Ｘは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＣＲ3、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｑ、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚは水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
ｎ及びｍはそれぞれ独立して０、１又は２の整数であり、
Ｒ及びＲ3はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ6ハロアルキルであり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｑは
【００５３】
【化１３】
0003746801.tif 000014
【００５４】
であり、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＨＯであるか、あるいはＲ5及びＲ6はそれらが結合している原子と一緒になって環を形成し、その環においてＲ5Ｒ6は構造：
【００５５】
【化１４】
0003746801.tif 000015
【００５６】
により示され、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ2であり、
Ａ及びＡ1はそれぞれ独立してＯ又はＳである］
の化合物である上記１項に記載の方法。
【００５７】
３．ＷがＣＮ又はＮＯ2であり、
Ｘがハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、あるいは場合により１つ又はそれ以上のハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキル基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｙが水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｚが水素、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4ハロアルキルである
上記２項に記載の方法。
【００５８】
４．非プロトン性溶媒が芳香族炭化水素又は脂肪族ニトリルである上記１項に記載の方法。
【００５９】
５．溶媒がトルエン、キシレン又はアセトニトリルである上記４項に記載の方法。
【００６０】
６．第３アミンがトリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミンである上記１項に記載の方法。
【００６１】
７．アミンがトリエチルアミンである上記６項に記載の方法。
【００６２】
８．１−（アルコキシメチル）ピロール化合物が１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル）ピロール化合物であり、ジ（アルコキシ）メタンがジ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタンである上記１項に記載の方法。
【００６３】
９．ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メタンがジ−（エトキシ）メタンである上記８項に記載の方法。
【００６４】
１０．１−Ｈ−ピロール化合物が構造
【００６５】
【化１５】
0003746801.tif 000016
【００６６】
を有する上記９項に記載の方法。