(57)【要約】代謝的に安定なＰＧＤ２受容体拮抗活性を有する化合物として、式（Ｉ）：2002036583.tif 000084（式中、Ｙはビシクロ環；Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２は水素など；Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４；Ｒ４は水素など；Ｘ１は−Ｏ−など。）で示される化合物を見出した。
2002036583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2002036583.tif 000079
（式中、
2002036583.tif 000080
は、
2002036583.tif 000081
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は水素またはアルキル；
Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４；
Ｒ４は水素またはアルキル；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。）で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
2002036583.tif 000082
が、
2002036583.tif 000083
である請求の範囲第１項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいベンゾチエニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチエノピロリルまたは置換されていてもよいインドリルである請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が式：−Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はアルキルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である請求の範囲第５項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
ＰＧＤ２受容体拮抗性である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項９】
鼻閉治療用である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アレルギー性結膜炎治療用である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アレルギー性鼻炎治療用である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第７項記載の医薬組成物を投与する鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項１３】
鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎治療用薬剤を製造するための請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なビシクロ環系アミド誘導体、ＰＧＤ２受容体拮抗剤およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ＰＧＤ２受容体拮抗剤としては、ＷＯ９７／００８５３（１９９７年１月９日国際公開）に記載の式：
2002036583.tif 000003
（式中、Ｙはビシクロ環；Ｒはフェニルなど）で示される化合物が挙げられる。
一方、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．９，ｐｐ．１０６９−１０７２，１９９２には、代謝的に安定なＴＸＡ２／ＰＧＨ２受容体拮抗剤として、３−オキサ誘導体を合成した旨が記載されているが、該文献には化合物の活性値が記載されているにすぎず、代謝的に安定か否かは記載されていない。
2002036583.tif 000004
（式中、Ｚはｐ−フルオロフェニル；Ｒωはベンゼンスルホニルアミノなど）
また、ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮＳ，１９８６，３１，９５には、ＰＧＩ２ミメティックスであるＩＬＯＰＲＯＳＴを３−オキサ誘導体とすることで代謝的に安定となる旨記載されている。しかし、ラットの代謝酵素存在下での各化合物の残存活性を比較しているに過ぎず、代謝的に安定か否かは記載されていない。
発明の開示
従来のＰＧＤ２受容体拮抗剤（ＷＯ９７／００８５３）のα鎖の構造修飾を行い、代謝的に安定なＰＧＤ２受容体拮抗剤を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）　式（Ｉ）：
2002036583.tif 000005
（式中、
2002036583.tif 000006
は、
2002036583.tif 000007
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は水素またはアルキル；
Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４；
Ｒ４は水素またはアルキル；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。）で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）
2002036583.tif 000008
が、
2002036583.tif 000009
である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）　Ｒ１が置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいベンゾチエニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチエノピロリルまたは置換されていてもよいインドリルである上記（１）または（２）記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）　Ｒ１が式：−Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はアルキルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいヘテロアリールである上記（１）または（２）記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）　Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）　Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が水素であり、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である上記（５）記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）　上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物、
（８）　ＰＧＤ２受容体拮抗性である上記（７）記載の医薬組成物、
（９）　鼻閉治療用である上記（７）記載の医薬組成物、
（１０）　アレルギー性結膜炎治療用である上記（７）記載の医薬組成物、
（１１）　アレルギー性鼻炎治療用である上記（７）記載の医薬組成物、
（１２）　上記（７）記載の医薬組成物を投与する鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎の治療方法、
（１３）　鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎治療用薬剤を製造するための上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
以下に本明細書で使用する用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は、単独または他の用語と一緒になって、統一した意味を有する。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜７員の芳香族ヘテロ環、またはそれらが１個以上の芳香族炭素環もしくは他の芳香族ヘテロ環と縮合している芳香環であって、置換可能な任意の位置に結合手を有する基を意味する。芳香族ヘテロ環または芳香族炭素環のいずれに結合手を有していてもよい。
例えば、ピロリル（例えば、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、インドリル（例えば、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、カルバゾリル（例えば、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ベンゾチエニル（例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル、３−ジベンゾチエニル）、ジベンゾフリル（例えば、２−ジベンゾフリル、３−ジベンゾフリル）、ナフトチエニル（例えば、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン−３−イル、ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル、ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−イル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）、チエノピロリル（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピロール−３−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）等が挙げられる。
特に、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリルが好ましい。
上記「ヘテロアリール」に縮合していてもよい「芳香族炭素環もしくは他の芳香族ヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含んでいてもよい５〜７員の芳香環、またはそれらが２以上縮合している芳香環を意味する。
上記「ヘテロアリール」は、４員〜７員のシクロアルカン、または４員〜７員の非芳香族ヘテロ環が縮合していてもよい。シクロアルカンとしては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。非芳香族ヘテロ環としては、ピロリジン、ピペラジン、オキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、チオラン等が挙げられる。これらシクロアルカンおよび非芳香族ヘテロ環には、さらに芳香族炭素環（例えば、ベンゼン）または芳香族ヘテロ環（例えば、チオフェン、フラン）が縮合していてもよい。４員〜７員のシクロアルカンまたは４員〜７員の非芳香族ヘテロ環が縮合しているヘテロアリールとしては、例えば、以下の基が挙げられる。
2002036583.tif 000010
「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、式：−Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、チオホルミル、チオアセチル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノから選ばれる基などが挙げられる。特に、式：−Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はアルキルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロが好ましく、さらには、式：−Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１は単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はアルキルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。それらの置換基は、上記ヘテロアリール上の置換可能な任意の１〜３個の位置にて置換することができる。
「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはＣ３〜Ｃ８の環状アルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３のアルキルである。
「ハロアルキル」とは、１〜３個のハロゲンが置換した上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３のハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、１〜３個の二重結合を有する上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２〜Ｃ３のアルケニルであり、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、１〜３個の三重結合を有する上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状のＣ２〜Ｃ３のアルケニルであり、例えば、エチニル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ等が挙げられる。これらの置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
「ヒドロキシアルキル」とは、１〜３個のヒドロキシが置換した上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシアチル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。
本発明化合物は、下記に示される［２．２．１］および［３．１．１］ピシクロ骨格を有する。
2002036583.tif 000011
なお、［２．２．１］および［３．１．１］ビシクロ骨格に関して以下の立体異性体が存在し得る。
2002036583.tif 000012
2002036583.tif 000013
これらの化合物の中で、式：
2002036583.tif 000014
で示される骨格を有する化合物が好ましい。
本発明はこれら個々の立体異性体を包含し、またそれらの任意の混合物をも包含する。即ち、本発明ではビシクロ環に結合する結合手はＲ配置またはＳ配置のいずれでもよく、その全ての立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマー等）、ラセミ体またはそれらの個々の化合物の任意の混合物を包含する。
さらに、本発明化合物にはα鎖に関してＺ配置およぴＥ配置が存在し得るが、本発明はいずれかの配置を有する化合物、あるいはその両者の混合物を包含する。
また、本発明化合物のα鎖（Ｒ３）としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素またはアルキル；Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。）が挙げられる。特に、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（Ｒ４が水素；Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である。）が好ましい。さらには、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４（Ｒ４が水素；Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−である。）が好ましい。
本発明には、式（Ｉ）で示される化合物のみならず、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物も包含される。
式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に関する化合物の誘導体を意味し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に関する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体としては、置換されていてもよいアルキルエステル誘導体（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル等）、アリールアルキルエステル誘導体（例えば、ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル等）等が挙げられる。アミド誘導体としては、アルキルアミド誘導体（Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド、Ｎ−イソプロピルアミド、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミド、Ｎ−イソブチルアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミド等）、アリールアルキルアミド誘導体（例えば、Ｎ−ベンジルアミド、Ｎ−フェネチルアミド、ベンズヒドリルアミド等）等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体としては、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ（例えば、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ（例えば、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）等）等で置換されている誘導体等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体としては、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等）等で置換されている誘導体等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグの塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチレンメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。
溶媒和物とは、式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩の有機溶媒との溶媒和物および水和物などを意味し、例えば、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
「ＰＧＤ２受容体拮抗性である医薬組成物」とは、ＰＧＤ２受容体拮抗作用を有する式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも１つ含有する医薬組成物を意味する。式（Ｉ）で示される化合物以外に、他の活性成分（例えば、他の抗炎症剤、他の抗アレルギー剤など）、医薬品添加物（例えば、結合剤、賦形剤など）を含有していてもよい。
ＰＧＤ２受容体拮抗剤は、ＷＯ９７／００８５３およびＷＯ９８／２５９１９に記載されているように、ＰＧＤ２の生産過多に起因する症状の改善、詳しくは、肥満細胞機能不全が関与する疾患、例えば全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、具体的には、鼻閉治療剤、アレルギー性結膜炎治療剤、アレルギー性鼻炎治療剤、抗気管収縮剤、抗喘息剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗炎症剤、アトピー性皮膚炎として有用である。
なお、本発明には、式（Ｉ）で示される化合物を投与するＰＧＤ２の生産過多に起因する症状（例えば、鼻閉、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎など）の治療方法が包含される。また、本発明には、ＰＧＤ２の生産過多に起因する症状（例えば、鼻閉、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎など）の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も包含される。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物である式（Ｉ）で示される化合物は以下のように製造することができる。
2002036583.tif 000015
（式中、
2002036583.tif 000016
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は水素またはアルキル；
Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４；Ｒ４は水素またはアルキル；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。）
式（Ｉ）で示される化合物は上記の反応式に示されるように、式（Ｍ−１）で示されるアミノ化合物に式（Ｍ−２）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
式（Ｍ−２）で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、対応する酸ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、沃化物）、酸無水物（例えば、ぎ酸，酢酸もしくはトリフルオロ酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）などを意味し、通常アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。
例えば、酸ハロゲン化物とするときは、ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル）、ハロゲン化オギザリル（例えば、塩化オギザリル）等と公知の方法にしたがって反応させればよい。
反応は通常のアミノ基のアシル化反応の条件にしたがって行えばよく、例えば、酸ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、その他、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用し、必要であれば塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、冷却下ないし室温あるいは加熱下、好ましくは−２０℃ないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度で、数分ないし数１０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間、より好ましくは１時間ないし１２時間実施すればよい。
また、Ｒ４がアルキルの場合にはカルボン酸（Ｍ−２）を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する事も可能であり、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）の存在下に反応させてもよい。
式（Ｍ−２）で示される化合物の「置換されていてもよいアリール」または「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基として、例えばヒドロキシ基、アミノ基が置換している場合は、常法にしたがってアセチル基等で保護して反応させればよい。
他の反応性誘導体あるいは遊離の酸（Ｍ−２）とアミン（Ｍ−１）との反応においても、各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、公知の方法に従い、反応条件を定めればよい。反応生成物は通常の精製法、例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶法などにより、精製することができる。
2002036583.tif 000017
（式中、Ｑはアミノ基の保護基；Ｒ２、Ｘ１およびＲ４は前記と同意義。）
上記の式（Ｍ−１）で示される化合物は、式（Ｍ−３ａ）あるいは式（Ｍ−３ｂ）で表わされるアルデヒド誘導体（Ｑは、ベンジルオキシカルボニルあるいはｔ−ブトキシカルボニル等の一般的に用いられるアミノ基の保護基）に、適宜他の化学反応を組み合わせながら、各種イリド化合物をウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応（オーガニック・リアクション、１９６５、１４、２７０）の条件にしたがって一回ないし数回反応させることにより製造することができる。
例えばアルデヒド（Ｍ−３ａ）に、ＷＯ９７４０１０４に記載された公知化合物である６−ブロモ−３−オキサヘキサン酸から得られるホスホニウム塩を、公知のウィッティッヒ反応条件にしたがって反応させると化合物（Ｍ−４）が得られ、さらにパラジウム、白金等の触媒存在下、水素添加を行なうと、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＲ４である原料化合物（Ｍ−１ａ、Ｘ１＝Ｏ）が得られる。また、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を用いたウィッティッヒ反応後、塩酸、ぎ酸あるいは酢酸等による加水分解を行って合成することも可能なアルデヒド（Ｍ−３ｂ）に対し、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル等の安定イリドとのウィッティッヒ反応を行なうか、あるいはジメチルホスホノ酢酸メチル等を用いたホーナー・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応を行なって一般式（Ｍ−５）で表わされるαβ−不飽和カルボン酸誘導体へ誘導し、アルコール誘導体（Ｍ−６ａ、Ｘ１＝Ｏ）に還元後、塩基存在下、ハロゲン化酢酸もしくはそのエステル誘導体を公知の方法にしたがって反応させればＲ３が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＲ４である原料化合物（Ｍ−１ｂ，Ｘ１＝Ｏ）が得られる。さらにアルコール誘導体（Ｍ−６ａ、Ｘ１＝Ｏ）を公知の方法によってチオール誘導体（Ｘ１＝Ｓ）に変換後、上記と同様にハロゲン化酢酸誘導体と反応させればＲ３が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＲ４である原料化合物（Ｍ−１ｂ、Ｘ１＝Ｓ）が得られる。また、アルコール誘導体（Ｍ−６ａ、Ｘ１＝Ｏ）を公知の方法にしたがって対応するハロゲン化物に変換し、塩基存在下、グリコール酸もしくはチオグリコール酸誘導体と反応させてもよい。Ｒ３中の二重結合はいずれかの適当な段階においてパラジウム、白金等の触媒存在下、水素添加による還元が可能であり、対応する飽和体（Ｍ−１ａ，Ｘ１＝ＯもしくはＳ）を容易に得ることができる。
アルデヒド（Ｍ−３ｂ）から、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルトリフェニルホスホニウム塩を用いたウィッティッヒ反応で一般式（Ｍ−７）で表わされる化合物へ誘導し、上記と同様に水素添加、アセタールの酸加水分解でアルデヒド（Ｍ−３ｃ）とした後、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル等の安定イリドとのウィッティッヒ反応を行なうか、あるいはジメチルホスホノ酢酸メチル等を用いたホーナー・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応を行なってＲ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ４に相当する原料化合物（Ｍ−１ｃ）に変換する事が可能である。
原料カルボン酸（Ｍ−２）とのアミド化は、必要に応じて目的とするα鎖への変換途中の段階でアミノ基の保護基Ｑを脱保護し、行なうことも可能である。
「置換されていてもよいアリール」または「置換されていてもよいヘテロアリール」上に置換基を導入する場合は、カルボン酸またはその反応性誘導体（Ｍ−２）とアミン（Ｍ−１）との反応前または反応後に、官能基変換を行えばよい。例えば、混酸等を用いてニトロ化を行い、ニトロ基で置換された芳香族ヘテロ環化合物を得ることができる。さらに、塩酸中、すず等を用いて還元することによって、アミノ基で置換された芳香族ヘテロ環化合物を得ることができる。さらに、ジアゾ化を行い、アルカリ加水分解を行うことにより、ヒドロキシ基で置換された芳香族ヘテロ環化合物を得ることができる。また、ジアゾ体にアルコールを反応させることにより、アルコキシ基で置換された芳香族ヘテロ環化合物を得ることができる。また、サンドマイヤー反応、すなわち、ジアゾ体に第一銅塩（ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２等）を反応させることにより、ハロゲンに置換された芳香族ヘテロ環化合物を得ることができる。また、ハロゲンに置換された芳香族ヘテロ環化合物は、芳香族ヘテロ環化合物に直接塩素等を反応することによっても得ることができる。これらの方法を使い分けることにより、ハロゲンを所望の位置に導入することができる。アルキル、アルケニル、アシルは、無水塩化アルミニウム等とアルキル化剤、アルケニル化剤、アシル化剤を用いて、フリーデルクラフツ反応により、直接芳香族ヘテロ環に導入することができる。
式（Ｉ）で示される化合物を治療に用いるには、通常の経口または非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に関する化合物を含有する医薬組成物は、経口および非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液または懸濁液、吸入薬、点鼻薬、坐剤、点眼剤もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮または成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）または滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液または油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤または分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として用いる。
特に鼻閉症治療のための点鼻薬として用いる場合、通常の製剤化の方法にしたがって、液剤、懸濁化剤として用いるか、あるいは粉末化剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、カーボポール）等を加え、粉末剤として鼻孔に加える。あるいは、低沸点の溶媒とともに特殊な容器に充填し、噴射剤として用いることができる。
また、アレルギー性結膜炎治療のための点眼薬として用いる場合、本発明化合物を溶液または懸濁液として使用してもいいし、用時溶解または用時懸濁して使用してもよい。また、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤等を含有していてもよい。また、点眼薬として使用する場合、特に無菌処理しておくことが好ましい。
本発明に関する化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．００１〜０．１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１　化合物（Ｉｃ−４）の合成
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第１工程
化合物（１）（１０．１１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１４．６８ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、生成する不溶物をろ過した後、濾液を濃縮して１６．５６ｇの残渣を得た。このうち１６．１２ｇをＴＨＦ（１６０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化リチウム溶液（４０ｍｌ）を加え、６０℃で５時間加熱した。ＴＨＦを減圧留去後、水（１００ｍｌ）で希釈し、トルエンで２回洗浄、水層を塩酸で酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、得られた残渣のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解した。氷冷下トリエチルアミン（６．２ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）、クロロぎ酸エチル（４．３ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、３０分間攪拌した。不溶の塩をろ過し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（３．０６ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、メタノール（４０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下後さらに３０分間攪拌した後、反応液を水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）から結晶化して化合物（２）（８．７７ｇ；収率８０％）を得た。
融点９０−９２℃。
第２工程
化合物（２）（１．６８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍｌ）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．３２ｍｌ、６８．９１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム（１．７ｍｌ）を加え、室温で２２時間激しく攪拌した。トルエン層を分離し水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、７：１）で精製し、化合物（３）（１．６０ｇ；収率６８％）を得た。
第３工程
化合物（３）（１０．４２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（６５．５ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られる結晶性残渣をヘキサン−エーテルで洗浄し、化合物（４）（６．８８ｇ；収率９０％）を得た。
第４工程
化合物（４）（６４２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、チオフェン−３−カルボン酸（２５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下３−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、３：１）で精製し、化合物（５）（６２７ｍｇ；収率８６％）を得た。融点６８−７０℃。
第５工程
化合物（５）（６２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）−ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥、濃縮後、残渣をメタノール−水（５：７）から結晶化し、化合物（Ｉｃ−４）（４６１ｍｇ；収率７７％）を得た。融点１０４−１０５℃。
実施例２　化合物（Ｉｅ−３４）の合成
2002036583.tif 000019
第１工程
化合物（２）（２．２８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．３２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．５８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、同温度でさらに１時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）で精製し、化合物（６）（２．７０ｇ；収率９７％）を得た。
第２工程
ナトリウムメトキシド（８４２ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、チオグリコール酸メチル（１．４０ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。化合物（６）（２．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、１５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、７８：２２）で精製し、化合物（７）（２．８４ｇ；収率９８％）を得た。
第３工程
化合物（７）（２．８４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をヘキサン−エーテルから結晶化し、化合物（８）（２．１６ｇ；収率９２％）を得た。
第４工程
化合物（８）（２４６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、ベンゾチオフェン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製し、化合物（９）（３２４ｍｇ；収率９４％）を得た。
第５工程
化合物（９）（３１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍｌ）−メタノール（７．３ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、化合物（Ｉｅ−３４）（３０１ｍｇ；収率９９％）を得た。
実施例３　化合物（ＩＩｂ−２８）の合成
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第１工程
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（３．０ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（５．６４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−５５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（０．５Ｍトルエン溶液、２８．５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１５分攪拌した。化合物（１０）（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、同温度でさらに１時間攪拌した。０℃まで昇温した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製し、化合物（１１）（２．１６ｇ；収率９０％）を得た。
第２工程
化合物（１１）（１．３７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）−ヘキサン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、水素化ジイソプロピルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液、１０．７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、メタノール（０．６ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製し、化合物（１２）（１．１４ｇ；収率９１％）を得た。融点６７−６９℃。
第３工程
化合物（１２）（１．０３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．７０ｍｌ、４．３０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を加え、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製し、化合物（１３）（１．３２ｇ；収率９４％）を得た。
第４工程
化合物（１３）（１．３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（３０ｍｌ）と濃硫酸（０．３３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、トルエンに溶解し、トリエチルアミン（４．３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）ついで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。トルエン層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、化合物（１４）（６９７ｍｇ；収率８１％）を得た。
第５工程
化合物（１４）（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、５−フルオロベンゾチオフェン−３−カルボン酸（９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８３：１７）で精製し、化合物（１５）（９３ｍｇ；収率４０％）を得た。
第６工程
化合物（１５）（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、化合物（ＩＩｂ−２８）（８２ｍｇ；収率９１％）を得た。
実施例４　化合物（ＩＩａ−５２）の合成
2002036583.tif 000021
第１工程
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．２８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）懸濁液を−３０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（６．７３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃から０℃で１時間攪拌した。反応混合物を再び−２５℃に冷却し、化合物（１０）（５．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。０℃まで昇温し、さらに１．５時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８５：１５）で精製し、化合物（１６）（６．２７ｇ；収率８６％）を得た。
第２工程
化合物（１６）（４．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４１ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣（４．１２ｇ；収率１００％）を得た。この粗生成物（３．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン−水（４：１、５０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣のトルエン（３５ｍｌ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．９３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８５：１５）で精製し、化合物（１７）（２．７１ｇ；収率７１％）を得た。
第３工程
化合物（１７）（２．３５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．８２ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、トルエン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に溶解し、水層がアルカリ性（ｐＨ＝１０）になるまで２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。トルエン層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、化合物（１８）（１．７０ｇ、収率９８％）を得た。
第４工程
化合物（１８）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、５−アセトキシベンゾフラン−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、トルエンで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製し、化合物（１９）（４２２ｍｇ；収率８８％）を得た。融点１１９−１２０℃。
第５工程
化合物（１９）（４２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥、濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、化合物（ＩＩａ−５２）（３２７ｍｇ；収率８７％）を得た。融点１５９−１６０℃。
上記実施例と同様にして製造した化合物および物性値を以下に示す。また、以下に表１以降で用いるＩａ、Ｉｂ、・・・、ＩＩｅ、ＩＩｆの各記号の表わす部分構造を示す。
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上記実施例で得た化合物につき、以下の試験例に示す方法で、インビボおよびインビトロ活性を試験した。
試験例１　ＰＧＤ２受容体の結合実験
（１）ヒト血小板膜画分の調製
健常人（成人男性および女性）の静脈よりＥＤＴＡ（終濃度１０ｍＭ）の入ったプラスチック製シリンジにて採血した血液をプラスチック製試験管に入れ、軽く転倒混和した後、室温で、１２００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の多血小板血漿［ＰＲＰ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）］を採取した。このＰＲＰをさらに室温、２３００ｒｐｍ、２２分間の遠心分離に付し、血小板を得た。得られた血小板はｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を用いてホモジナイズした後、４℃、２００００ｒｐｍ、１０分間遠心分離を３回行い、血小板膜画分を得た。膜画分は蛋白定量後、２ｍｇ／ｍｌとし、結合実験に供するまで−８０℃で冷凍保存した。
（２）ＰＧＤ２受容体の結合実験
結合反応液（５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２）にヒト血小板膜画分（０．０８ｍｇ）および５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（１１５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて０．２ｍｌとし、４℃で９０分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。全結合量から非特異的結合量（１０μＭ　ＰＧＤ２存在下で、同様にして求めた放射活性量）を差し引くことで、特異的結合量を算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を１００％とし、各化合物存在下での特異的結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
試験例２　ヒト血小板を使ったＰＧＤ２受容体の拮抗活性
あらかじめ１／９量のクエン酸−デキストロース液を添加したシリンジで健常人から末梢血を採取し、室温で１２００ｒｐｍ、１０分間遠心した後、上清（ＰＲＰ：ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）を採取した。得られたＰＲＰを洗浄バッファーで３回遠心洗浄した後、血小板数をミクロセルカウンターでカウントした。最終濃度５×１０８個／ｍｌとなるようにＰＢＳで調製した血小板浮遊液を３７℃に加温後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（０．５ｍＭ）で５分間前処置し、種々の濃度に希釈した化合物を添加し、その１０分後に終濃度０．１μＭのＰＧＤ２を添加して反応を惹起した。２分後に塩酸を加えて反応を停止し、超音波ホモジナイザーにて血小板を破壊し、遠心後その上清中のｃＡＭＰ量を放射性免疫測定法にて定量した。薬物のＰＧＤ２受容体拮抗活性はＰＧＤ２添加によって増加したｃＡＭＰ量に対する抑制率を各濃度で求め、５０％の抑制を示す薬物濃度を算出して評価した。
試験例１および試験例２の結果を以下の表に示す。
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試験例３　ラットにおける血漿中濃度推移
Ｊｃｌ−ＳＤ系雄性ラットに化合物（０．５−１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。投与２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０分後の未変化体濃度を、ＨＰＬＣ（定量限界；０．０５μｇ／ｍｌ）あるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（定量限界；０．００１μｇ／ｍｌ）を用いて測定し、消失半減期を算出した。
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産業上の利用可能性
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＤ２受容体拮抗活性を有し、代謝的にも安定であり、ＰＧＤ２の生産過多に起因する症状の改善に有用である。
【国際調査報告】
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