(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安定性溶剤；この溶剤に可溶性のフィルム形成性材料；このフィルム形成性材料中で放出可能に保持され得る、前記溶剤に可溶性の抗菌剤；から成る皮膚表面の外科的局所の予備処理用フィルム形成性組成物であって、
該フィルム形成性材料および該抗菌剤は、前記不安定性溶剤から皮膚表面に適用された場合、皮膚に付着した実質上水不溶性、実質上不粘着性の可とう性のフィルムを形成し、該フィルムは皮膚表面上で菌の生育を抑制するのに十分な量の抗菌剤を放出でき、
前記組成物によって被覆される皮膚表面領域を示し、かつ該組成物を皮膚表面に適用した後、該組成物から不安定性溶剤が実質上消失したことを示す手段をさらに有する、
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記フィルムの可とう性を増加させるための可塑剤をさらに含有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記指示手段が、被覆された皮膚表面領域を視覚的に示す第１の色と前記不安定性溶剤が実質上消失した場合の第２の色とを有し、それによって該フィルムが乾燥し、かつ外科的局所が予備処理されたことを示す少なくとも１つの化合物から成る請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記指示手段が、オルトフェニルフェノールのナトリウム塩、およびフード・ドラッグ・アンド・コスメチック・レッドＮｏ．４０およびドラッグ・アンド・コスメチック・レッドＮｏ．１７から選択される染料から成り、該染料が前記不安定性溶剤が存在する時に皮膚上に紫色を、前記不安定性溶剤が実質上消失した際に皮膚上に赤色を与える量である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記抗菌剤が皮膚上での菌の生育を実質上抑制するのに十分な量で存在し、該抗菌剤がヨードフォー、クロロフェノール、ビグアニド、抗生物質およびそれらの生物学的に活性な塩からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記抗菌剤が二酢酸クロロヘキシジンであり、０．５〜１０ｐｐｈ（１００重量部当りの重量）の量で存在する請求項５記載の組成物。
【請求項７】
不安定性溶剤；この溶剤に可溶性のフィルム形成性材料；このフィルム形成性材料中で放出可能に保持され得る、前記溶剤に可溶性の抗菌剤；および前記組成物によって被覆される皮膚表面の面積を示し、かつ該組成物を皮膚表面に適用した後、該組成物から不安定性溶剤が実質上消失したことを示す手段；から成る皮膚表面の外科的局所の予備処理用フィルム形成性組成物であって、
該フィルム形成性材料および該抗菌剤は、前記不安定性溶剤から皮膚表面に適用された場合、皮膚に付着した実質上水不溶性、実質上粘着性のないフレキシブルなフィルムを形成し、該フィルムは皮膚表面上で菌の生育を抑制するのに十分な量の抗菌剤を放出でき、
前記フィルム形成材料が、エチルセルロース、メトキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、および架橋ピロリドンからなる群から選択される、
ことを特徴とする組成物。
【請求項８】
前記不安定溶媒が、イソプロパノール、エタノール、エチレンジクロリド、アセトン、酢酸エチルおよび１，１，２−トリクロロ−トリフルオロエタンからなる群から選択される請求項７記載の組成物。
【請求項９】
フィルム形成材料が、４５％ないし５５％（ｗ／ｗ）のエトキシ含量を有するエチルセルロースである請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンプロピレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、綿実油、ヤシ油、菜種油、ヒマワリ油、ひまし油およびポリ（テトラヒドロフラン）からなる群から選択される前記フィルムの柔軟性を増大させるための可塑剤をさらに含有する請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗微生物剤が、皮膚表面での微生物の増殖を実質的に防止するために十分な量で存在し、そしてヨードフォア類、クロロフェノール類、ビグアニド類、抗生物質類およびそれらの生物学的に活性な塩からなる群から選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
指示薬手段が、オルトフェニルフェノールのナトリウム塩、および前記不安定溶媒が存在する場合には皮膚表面に紫色を与え、該溶媒が実質的に消失したとき皮膚表面に赤色を与えるために十分な所定量の色素（フード・ドラッグ・アンド・コスメチック・レッドＮｏ．４０およびドラッグ・アンド・コスメチック・レッドＮｏ．１７からなる群から選択される）を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項１３】
不安定溶媒、フィルム形成材料、および抗微生物剤の均一な溶液としてフィルム形成組成物を調製し；
前記組成物を外科的処置のために選択した皮膚部位に適用し；そして
前記不安定溶媒を放置消失させる；
ことよりなる皮膚表面に外科的処置のための部位を準備するためのフィルム組成物であって、
前記溶液が、前記組成物により覆われた皮膚表面の領域を示しそして前記不安定溶媒が実質的に消失したことを示すための指示手段をさらに含み；および
前記組成物を適用した部位を示す第一の呈色を観察する工程および前記放置消失工程の後に不安定溶媒が実質的に消失したことを示す第二の呈色を観察する手段をさらに含む、
前記組成物。
【請求項１４】
以下の成分を以下の量で含有する均一な溶液からなる、外科的処置の対象部位である皮膚を予備調製するためのフィルム形成組成物であって、
成分 量（部／１００［wt／wt］）
プロピレングリコールメチルエーテル        １０から５０
エチルセルロース                          ２．５から４．５
ポリオキシプロピレングリコール            ２から４
ドラッグアンドコスメティックレッド１７番  ０．００１から０．０１５
（Drug and Cosmetic red no.17）
オルトフェニルフェノールのナトリウム塩    ０．１から１．０
二酢酸クロロヘキシジン                    ０．５から１０
イソプロピルアルコール                    １００部にするのに十分な量
上記組成物は不安定性溶剤であるイソプロピルアルコールから皮膚表面に適用されるものであり、
上記エチルセルロース、プロピレングリコールメチルエーテルおよびポリオキシプロピレングリコールは、抗菌剤として前記二酢酸クロロヘキシジンを放出可能なものとして含むことができるフレキシブルな皮膚粘着性フィルムを形成し、
それによって実質的に水不溶性でかつ実質的に非粘着性のフレキシブルなフィルムを形成し、
前記ドラッグアンドコスメティックレッド17番および前記オルトフェニルフェノールのナトリウム塩は、前記組成物を皮膚表面に適用した後に、覆われた皮膚表面域を示す第１色および不安定性溶剤が実質的に除去されたことを示す第２色に前記組成物を呈色し、
前記抗菌剤は前記フィルムに放出可能なものとして保持されており、皮膚表面における微生物の成長を実質的に抑制するのに十分な量放出されるフィルム形成組成物。
【請求項１５】
不安定性溶剤、フィルム形成材料および抗菌剤を含有する均一な溶液を、皮膚表面における微生物の成長を実質的に抑制するのに十分な量で含むフィルム形成組成物を入れるための密封性ユニットコンテナ−、
前記フィルム形成組成物を皮膚表面に適用するための手段、および、
前記密封性ユニットコンテナ−および前記適用手段を保持するパッケージ
からなる外科的処置用の皮膚表面部位を予備調製するためのキットであって、
前記フィルム形成組成物がエチルセルロース、プロピレングリコールメチルエーテル、ポリオキシプロピレングリコール、二酢酸クロロヘキシジンおよびイソプロピルアルコールを含有する、
前記キット。。
【請求項１６】
前記フィルム形成組成物が、不安定性溶剤が存在するときは皮膚表面を紫色に呈色し、前記不安定性溶剤が実質的に除去されているときは皮膚表面を赤色に呈色するように、オルトフェニルフェノールのナトリウム塩およびドラッグアンドコスメティックレッド１７番をさらに含有する請求項１５のキット。
【請求項１７】
前記密封性ユニットコンテナ−および前記パッケージが開封後は非放出性であるために、単一回数適用用の外科的部位予備調製用キットとして提供される請求項１６のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、キット、フィルム形成組成物及び皮膚表面への外科処置部位（ｓｕｒｇｉｎａｌ  ｓｉｔｅ）の予備処理方法に関する。より詳細には、本発明は、皮膚上に放出される抗菌剤を含むフィルム形成組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の正常な表面は、その上に多数の微生物を有する。皮膚表面が無傷であるかぎり、一般に該微生物は身体に問題をもたらさず、お互いに自然のバランスを達成する。皮膚によって形成された自然のバリヤーを突破する外科的処置が行われたときには、これらの通常含まれる微生物が傷から侵入するのを阻止することが重要である。皮膚微生物を減ずる又は排除する種々のプロトコルが開発され且つ一般に活発に実施されている。該プロトコルには一般に抗菌剤を用いて皮膚表面を完全にスクラブ（ｓｃｒｕｂｂｉｎｇ）するや、毛が含まれるときにはその領域をできれば剃ることや、殺菌した布で患者の局部の回りを包んで処置の直接領域のみが暴露されるようにすることが含まれる。該処置の後に、傷領域を治癒が実質的に完全になるまで分離のために包帯で覆う。
【０００３】
これらの処置は一般に成功しており、外科後の感染の発生率は大部分の病院で低いレベルである。すべてのこれらの実施の目的は、皮膚上に存在する微生物の総数を急速に減少させて、外科的部位が開いているその後の皮膚過程における微生物の再成長を阻止することである。
【０００４】
多くの共通するプロトコルには、イソプロピルアルコールを用いて処方された時間外科的部位をスクラブするか又はポリビニルピロリドンヨウ素のようなヨードフォア又はその他の抗菌剤を用いて部位をスクラブすることが必要とされる。該領域は、その後、実際の外科的領域のみが暴露されるようにしながら殺菌された包帯で包む。該処置の間、新たにスクラブした部位は、スポンジなどによる機械的摩耗と共に、血液、生理食塩水及び種々の体液に晒される。これらの生理食塩水により、残りの抗菌剤が除去され、表面が再感染されて、開口している傷に積極的に侵入しうる微生物の再成長が可能となる。幾人かのワーカ−は、皮膚表面に適用されるときにフィルムを形成する材料中に抗菌剤を注入させることによって外科的部位の予備処置の問題を処理している。Ｃａｒｄｅｌｌｉらの米国特許明細書第４，３７４，１２６号明細書には、アルコール溶剤が揮発するときにポリマーを架橋させる二官能性アミドと密着性プロモータ（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）と抗菌剤とを含むアルコール可溶性カルボキシ化ポリアクリレートからフィルムを形成する組成物とその形成方法に関する教示がある。形成されたフィルムは、体液に対して抵抗性であり、２日間まで皮膚上に残留することができ、初期及びその後に持続した抗菌作用を提供する。
【０００５】
Ｄｅｌｌの米国特許明細書第４，５４２，０１２号明細書には、広い領域の抗菌剤として錯体化ヨウ素を含有するフィルム形成ポリマーが教示されている。該組成物は、揮発性溶剤から皮膚に適用する。該溶剤は、蒸発したときには、ヨウ素含有ポリマーフィルムが残される。該ヨウ素は、フィルムから放出されて抗菌作用を提供する。
【０００６】
Ｂｒｉｎｋの米国特許明細書第５，１７３，２９１号明細書には、皮膚表面に適用されるときにフィルムを形成するヨウ素含有水性ポリマーエマルジョンが教示されている。該フィルムは、抗菌剤としてヨウ素を放出する。
【０００７】
これらの引用された例は、外科的部位予備処置手段に対する改善手段を提供したものである。しかしながら、ヨウ素を抗菌剤として使用しなければ、フィルムが適用される領域を可視化することはしばしば困難である。ヨウ素は、抗菌剤として効果的ではあるが、組織反応と染色をもたらす場合がある。更に、入手可能なフィルム形成剤の多くは、適用する溶剤が処置を開始するのに十分な程度に蒸発したときを可視的に測定するのが困難である。しばしば、開業医は乾燥しているかどうかをみるために表面に物理的に触れることになる。もし表面が乾燥していなければ、触れるとフィルムが通気し始めて、微生物用の通路を提供してしまう可能性がある。従って、組成物が適用される領域に可視的指標を提供する抗菌剤を含有するフィルムを形成することによる外科的部位の予備処理用組成物の開発の必要性がある。もし、送出溶剤が実質的に除去されたときに組成物が指標を提供するならば、外科的部位の予備処置医療は更に進歩するであろう。
【０００８】
（概要）
皮膚表面上に手術部位を準備するためのフィルム形成性組成物は、不安定な（ｆｕｇｉｔｉｖｅ）溶媒、かかる不安定溶媒中で可溶性のフィルム形成性材料、及び、かかる溶媒中で可溶性でフィルム形成性材料中で解離可能に保持されることのできる抗菌剤を含む。フィルム形成性材料及び抗菌剤を、手術部位として意図されている皮膚の表面領域に施すために、不安定溶媒中に溶解する。不安定溶媒が蒸発するにつれて、フィルム形成性材料は、皮膚の表面に接着している実質的に水不溶性で実質的に粘着性のない柔軟なフィルムを形成する。このフィルムは、手術及びその後の傷の癒合中に、抗菌剤を解離し、実質的に皮膚表面上での微生物の成長を抑制することができる。好ましくは、組成物は、更にフィルムの柔軟性を向上させるための可塑剤を含む。好ましくは、組成物は、また、施した領域を画定するための第１の色及び不安定溶媒が実質的に排除された時点を示す第２の色を与える指示成分を含む。第２の色が展開することによって、表面が乾燥し、手術処置の準備ができていることの視覚的な指示を与える。
【０００９】
望ましくは、抗菌剤は、皮膚の表面上で微生物の成長を抑制するのに十分な量存在する。抗菌剤は、ヨードフォア、クロロフェノール、ビグアニド、抗生物質及びそれらの生物学的に活性な塩を含んでいてもよく、含んでいてよい物質はこれらに限定されるものではない。好ましくは抗菌剤はクロロヘキシジンジアセテートである。
【００１０】
望ましくは、フィルム形成性材料は、エチルセルロース、メトキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー及び架橋ピロリドンのような有機ポリマー材料である。好ましくは、フィルム形成性材料はエチルセルロースである。
【００１１】
不安定溶媒は、組成物の各成分を溶解することのできる２５〜４０℃の範囲において相当な揮発性を有する液体、例えばイソプロパノール、エタノール、エチレンジクロリド、アセトン、エチルアセテート、１，１，２−トリクロロ−トリフルオロエタンなどである。好ましくは、不安定溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００１２】
手術処置のための部位として皮膚表面を準備するための方法は、不安定溶媒、フィルムを形成するための材料及び溶媒中に可溶性でフィルム形成性材料中に解離可能に保持されることのできる抗菌剤の均一な溶液としてフィルム形成組成物を調製することを含む。組成物を施して処置のために選択された皮膚の部位を被覆し、溶媒を蒸発させると、手術部位は処置の準備ができる。好ましくは、フィルム形成組成物は、被覆された皮膚の領域を示す第１の色を有する組成物を与え、溶媒が排除されると、使用者にフィルムが乾燥したことを視覚的に示す第２の色を展開する少なくとも一つの化合物を含む。この色変化によって、手術部位が処置の準備ができたことが示される。
【００１３】
手術処置のための皮膚表面を準備するためのキットは、好ましくは、フィルム形成材料、抗菌剤及び不安定溶媒の均一な溶液から調製されるフィルム形成性組成物の密閉ユニット投与容器を含む。このキットは、また、フィルム形成性組成物を皮膚の表面に施すためのアプリケーターを含む。このキットは、更に、容器及びアプリケーターを保持するためのパッケージを含む。好ましい態様においては、フィルム形成性組成物は、施された領域を示すための第１の色、及び、不安定溶媒が実質的に排除された時点を示すための第２の色を与える指示成分を含む。好ましい態様は、また、フィルム形成性組成物のための容器並びに容器及びアプリケーターを保持するためのパッケージを非解離性にするために準備することを含む。
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は多くの異なる形態で種々の態様によって満足されるが、以下においては本発明の態様に関して詳細に説明する。以下の開示は本発明の原理の一例として考えられるべきであり、本発明が記載された態様に限定されるものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲及びその等価物によって決定されるものである。
【００１５】
皮膚表面上の手術部位製剤用のフィルム形成性組成物は、不安定溶媒、溶媒中に溶解するフィルム形成性材料、並びに溶媒中に溶解すると共にフィルム形成材料中に放出可能に保持されることができる抗微生物剤を含む。フィルム形成性材料および抗微生物剤は不安定溶媒から皮膚表面へと適用され、そして皮膚表面に粘着した実質的水に不溶性で、実質的に不粘着性の柔軟フィルムを形成する。フィルムは抗微生物剤を皮膚表面上に放出して、処置の間および傷の治癒の間、皮膚表面上の微生物の成長を実質的に阻止する。好ましくは、組成物はフィルムの柔軟性を増すために可塑剤を含む。組成物のさらに望ましい態様は、組成物によって被覆される表面領域を示しそしてさらに不安定溶媒が実質的に除去されたときを示す少なくとも１つの化合物の組み込みを含む。
【００１６】
組成物の好ましい態様は、組成物によって被覆される皮膚領域を視覚的に示す第１の色および不安定溶媒が実質的に除去されたことを視覚的に示す第２の色を提供する化合物を含む。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「不安定溶媒」は、約２５℃〜約４０℃の間の温度において明らかな蒸気圧を有する（従って蒸発する）溶媒を記述する。適切な不安定溶媒はアルコール、エステル、塩素化炭化水素、エステルおよび塩素化フッ素化炭化水素である。例示の不安定溶媒はイソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、トリクロロエタン、アセトンおよび１,１,２−トリクロロトリフルオロエタンを含む。
【００１８】
適切な抗微生物剤はヨードフォア類、クロロフェノール類、ビグアニド類、抗生物質および微生物学的に活性な塩類を含む。これらの抗微生物剤は、皮膚の表面上で微生物の成長を実質的に禁止するのに十分な量で組成物中に組み込まれ得る。いくつかの抗微生物剤は組成物に色彩を付与し、そして皮膚表面の被覆された領域を本来的に示す。
【００１９】
クロルヘキシジンジアセテートを抗微生物剤として有する組成物の好ましい態様において、食品、医薬品および化粧品レッド番号４０号並びに医薬品および化粧品レッド番号１７号のような適切な染料と組み合わせて、オルトフェニルフェノール、ナトリウム塩を好ましくは含むことによって色彩が組成物に付与される。これらの化合物は、組成物によって被覆される皮膚の表面を示すための第１の色（紫）及び不安定溶媒の実質的な除去を示す第２の色（赤）を提供する。
【００２０】
適切なフィルム形成性材料は、エチルセルロース、メトキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー及び架橋ピロリドンを含むがこれらに限定されない。好ましい組成物は、エトキシ含量約４５％〜約５５％を有するエチルセルロースを含む。
【００２１】
望ましくは、フィルムに柔軟性を付与するために可塑剤が組成物に添加される。適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、グリセリン、並びに綿実油、ヤシ油、菜種油、ヒマワリ油、ひまし油等のような種々の植物油を含むがこれらに限定されない。フィルム形成性組成物の製造および試験において、フィルムからの抗微生物剤の放出の速度は使用される可塑剤の性質に依存することが発見された。植物油のような疎水性の可塑剤は抗微生物剤の放出速度を妨げる傾向があるが、ポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンのような親水性の材料はフィルムからの抗微生物剤の放出速度を強める傾向がある。
【００２２】
フィルム形成性組成物中に指示剤の系を有することのいくつかの利点がある。ヨードフォア類のような、抗微生物剤として使用されるいくつかの化合物は本来色彩があるが、多くの場合に少なくとも同等に有効でかつより非刺激性である他のものは実質的に無色である。溶媒和されたオルトフェニルフェノールナトリウム塩と染料とは錯体を形成するが、溶媒が除去されたとき、錯体は吸収される光の波長をシフトしそれによって錯体の色を変化すると考えられる。組成物に色彩を付与する指示剤の組み込みは医者が部位の完全な被覆を確実にすることを許す。さらに、適用範囲を示す第１の色及び不安定溶媒の実質的な除去を示す第２の色を有する指示剤系を有することは、医者がそのフィルムが乾燥しそして部位が計画された処置を始める用意の整ったことを知ることを許す。本発明以前には、開業医は表面が乾燥しているかどうかみるために表面を触らなければならなかった。もしフィルムが乾燥していなければ、接触によってフィルム内に、フィルムの破損または手術部位の汚染に通じるかもしれない弱い部分を生じる可能性があった。
【００２３】
本発明を記述するために次の実施例の組成物を記載するが、本発明を限定的に解釈すべきものではない。表１は相当の数の成分及び参考のための出所を掲載している。
0003827743.tif 000002
0003827743.tif 000003
【００２４】
0003827743.tif 000004
これらの成分を室温で撹拌することにより徹底的に混合して均質な溶液とした後、閉じた容器に貯蔵した。
0003827743.tif 000005
【００２５】
上記成分を室温で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００２６】
（実施例３）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
エチルセルロース                                      ３．５０
プロピレングリコールメチルエーテル                  １５．００
イソプロパノール                                    ７８．１５
クロルヘキシジンジアセテート                          １．００
Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７                                ０．０５
オルトフェニルフェノール、ナトリウム塩                ０．３０
綿実油                                                ２．００
【００２７】
上記成分を周囲温度で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００２８】
（実施例４）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
エチルセルロース                                      ３．５０
プロピレングリコールメチルエーテル                  １５．００
イソプロパノール                                    ７８．１５
クロルヘキシジンジアセテート                          １．００
Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７                                ０．０５
オルトフェニルフェノール、ナトリウム塩                ０．３０
ひまし油                                              ２．００
【００２９】
上記成分を周囲温度で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００３０】
（実施例５）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
エチルセルロース                                      ３．５０
プロピレングリコールメチルエーテル                  １５．００
イソプロパノール                                    ７８．１５
クロルヘキシジンジアセテート                          １．００
Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７                                ０．０５
オルトフェニルフェノール、ナトリウム塩                ０．３０
グリセリン                                            ２．００
【００３１】
上記成分を周囲温度で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００３２】
（実施例６）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
エチルセルロース                                      ３．５０
プロピレングリコールメチルエーテル                  １５．００
イソプロパノール                                    ７６．１５
クロルヘキシジンジアセテート                          １．００
Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７                                ０．０５
オルトフェニルフェノール、ナトリウム塩                ０．３０
ポリオキシプロピレングリコールＬ−１０１              ２．００
ポリ（テトラヒドロフラン）                            ２．００
【００３３】
上記成分を周囲温度で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００３４】
（実施例７）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート              ４８．００
エチルアルコール                                    ５２．３５
プロピレングリコール                                  ２．００
ペンタヘキシルメチレンビグアニド塩酸塩                １．００
Ｆ．Ｄ＆ＣレッドＮｏ．４０                            ０．０５
【００３５】
上記成分を室温で撹拌することにより均一な溶液になるまで徹底的に混合し、次いで密閉容器に貯蔵した。
【００３６】
（実施例８）
成分   量（Ｗｔ／Ｗｔ，ｐｐｈ）
ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート              ４８．００
コポリマー
エチルアルコール                                    ４８．９８
プロピレングリコール                                  ２．００
Ｎ,Ｎ1-（１，１０-デカンジイリジ-                     １．００
１［４Ｈ］-ピリジニル-４-）-（１-
オクタンアミン）二塩酸塩
Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７                                ０．０２
【００３７】
材料は、室温で撹拌することにより均一な溶液となるよう十分に混合し、密閉容器において保存した。
【００３８】
実施例IX
0003827743.tif 000006
材料は、室温で撹拌することにより均一な溶液となるよう十分に混合し、密閉容器において保存した。
【００３９】
実施例X
0003827743.tif 000007
材料は、室温で撹拌することにより均一な溶液となるよう十分に混合し、密閉容器において保存した。
【００４０】
実施例XI
0003827743.tif 000008
材料は、室温で撹拌することにより均一な溶液となるよう十分に混合し、密閉容器において保存した。
【００４１】
上述の実施例の組成物から製造されたフィルムの切片について、いくつかの評価を実施した。約１０ｍｌの組成物をアルミニウムパン（７．５ｃｍ×１２．５ｃｍ）に置き、室温において不安定溶媒を蒸発させてフィルムを形成した。
【００４２】
形成されたフィルムを注意深く無傷でパンから取り除き、試験用の切片に分割した。
【００４３】
抗菌効力の標準試験は、微生物を播種した培養プレート上の抗菌剤サンプルのまわりの微生物の生育阻害区域の決定である。一定量の特定の抗菌剤についての阻害区域が大きいほど、薬剤の効力は強い。抗菌剤はクロルヘキシジン二酢酸塩であり、実施例の組成物（II−VI）１００部に対して１部の濃度を用いた。したがって、組成物II−VIによる阻害区域の変動は、フィルムからのクロルヘキシジン二酢酸塩の利用可能性の結果である。実施例組成物VII−XIは、代替のフィルム形成材料および抗菌剤を含んでいた。阻害区域の結果を表IIに示す。
【００４４】
0003827743.tif 000009
【００４５】
テストに用いたフィルム試料は実質的に同一の大きさであった（約８ｍｍ×８ｍｍ）。コントロールとして、組成物Ｉは、低レベルの抗微生物剤（０．１２％）およびひまし油（ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、疎水性可塑剤を含み、その結果、試験されたどの微生物に対しても抑制ゾーン（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｚｏｎｅ）を示さなかった。その他の組成物は、手術用調製剤として有効に機能するのに充分な抗微生物活性を示した。抑制ゾーンの大きさの相違は、フィルムからの抗微生物剤の有効性および機能に関連している。組成物ＩＩＩおよびＩＶでは、薬剤はクロロヘキシジンジアセテート（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）に疎水性可塑剤（即ち、それぞれ綿実油およびひまし油）を加えたものである。組成物ＩＩＩおよびＩＶの抑制ゾーンは、クロロヘキシジンジアセテートを含むが可塑剤が親水性である組成物（組成物ＩＩ、ＶおよびＶＩ）と比べてやや小さい（組成物ＩＩ、ＶおよびＶＩの可塑剤は、それぞれポリオキシプロピレングリコール、グリセリンおよびポリ（テトラヒドロフラン）である。）。親水性可塑剤を有する組成物では、抑制ゾーンは多くの微生物に対して一般に大きい。抗微生物剤がヨウ素である組成物ＩＸおよびＸでは、大きな抑制ゾーンが観察されるが、物質が本質的に色彩を有しているため、色素検出システムは使用できないであろう。抗微生物剤がｐ−クロロ−ｍ−キシレノールである組成物ＸＩでは、試料中に存在する濃度では、試験された生物に対しクロロヘキシジンジアセテートほど有効ではない。
【００４６】
抑制ゾーンが大きいということは、抗微生物剤の確認された有効性の指標ではあるが、手術用調製剤を目的とした組成物に重要な、唯一の因子ではない。組成物は、外界にさらされた手術の傷を感染させないように通常皮膚上に存在する微生物を実質的に排除するために、充分な抗微生物剤を迅速に放出しなければならない。抗微生物剤としてクロロヘキシジンジアセテートを有する、いくつかの実施例組成物Ｉ−ＶＩに、その他２つの研究を行った。これらの研究は、抗微生物剤の放出速度は、可塑剤が親水性の場合は早く、疎水性の場合は遅いことを示した。表Ｉの組成物を有するいくつかのクロロヘキシジンジアセテートの、環境温度水性抽出試料のアリコート（ａｌｉｑｕｏｔｓ）について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を行った。始めのＨＰＬＣアリコートは、抽出容器（ｖｅｓｓｅｌ）にフィルム試料を導入してから、１、３、５および８分後に、撹拌された抽出容器から得た。始めのサンプリングに続き、サンプリングの間隔を延ばしながら、サンプリングを２４時間続けた。１０ｃｍロングＣ18シリカ（Ｎｏｖａ  Ｐａｋ）カラムを用いてアリコートのＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣの条件は、１−ペンタン硫酸０.００５モル（ｐＨ３．５）を含む水性７０％メタノール、流速０.７ｍｌ／ｍｉｎの移動相を含んだ。標準的なＨＰＬＣ装置は、２５４ナノメートルにセットした標準的なＵ．Ｖ．検出器を有する。
ＨＰＬＣ分析は、抑制ゾーンが最も小さく、疎水性可塑剤を有する実施例組成物Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶ（実施例Ｉの組成物はさらに抗微生物剤濃度が最も低い。）は、親水性可塑剤を有する実施例組成物ＩＩ、ＶおよびＶＩと比較して抽出液へのクロロヘキシジンジアセテートの放出が統計的に著しく遅いことを示した。さらに、疎水性可塑剤を有する実施例組成物ＩＩＩおよびＩＶでは、抽出液中のクロロヘキシジンジアセテート濃度が、可塑剤が親水性である実施例組成物ＩＩ、ＶおよびＶＩ中のレベルの高さまで到達しなかった。
【００４７】
さらに、疎水性可塑剤と親水性可塑剤の影響を確認するものとして、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋｅｄ  ８４５０Ａダイオードアレイスペクトロメーター上にマウントしたフロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）試料細胞の浸出分析（ｌｅａｃｈｉｎｇ  ａｎａｌｙｓｉｓ）が提供された。抗微生物剤としてクロロヘキシジンジアセテート、並びに、それぞれ親水性および疎水性可塑剤を有する実施例組成物ＩＩおよびＩＶの試料がテストされた。形成された各フィルムの試料を細胞にマウントし、それぞれを３７℃で２４時間流水（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｏｗ）にさらした。細胞から流出物をスペクトロメーターでクロロヘキシジンジアセテートについてモニターした。テストの結果は、疎水性可塑剤（組成物ＩＶ）から形成されたフィルムから浸出するクロロヘキシジンジアセテートの速度は，親水性可塑剤（組成物ＩＩ）から形成されたフィルムからの浸出速度と比較して統計的に著しく遅いことを示した。
【００４８】
上記の情報及び本発明で使用するのに好適であると示唆された抗菌剤及び数種の可塑剤の特性の基本的知識を元にして、本発明を実施するものは、特定の用途に必要なより高い相対解離(release)速度またはより低い相対解離速度を示し得る実施例中に例示のもの以外の可塑剤と抗菌剤との組み合わせを製造し得る。実施例は本発明を限定するものではなく、むしろ組成を調整することによりフィルムからの解離速度を制御する能力を示すのに役立つ。皮膚とよく結合するフィルムを形成するフィルム形成組成物の好ましい一態様としては、100重量部当たりの量(wt/wt)で表される以下の成分が挙げられる。
【００４９】
0003827743.tif 000010
イソプロピルアルコールは、100部とするのに十分な量で添加する。
【００５０】
好ましい範囲内の組成を有する本発明の組成物は、実施例IIに示されている。実施例IIの組成物から形成したフィルム試験片を、抑制試験領域に於いて、Dellに譲渡された米国特許第5,542,012号に示唆されたように市販品(Duraprep:登録商標,Minnesota Mining and Manufacturing, Minn, MN)と比較した。試験は、「形成したまま(as formed)」及び「洗浄した(washed)」の両方の条件に於いて、両方の材料のフィルム試験片で実施した。Duraprep（登録商標）フィルム製品を、製造業者の使用法に従って調製した。「形成したまま」のサンプルは、新しくキャストし、乾燥させ、切断し、秤量し、次いで微生物を播種した培地に設置した。「洗浄した」試験片は、水中、37℃で24時間抽出し、手術方法の次なる治癒段階に於けるフィルムの効能を擬態した。「洗浄した」サンプル及び「形成したまま」のサンプルの両方を、同一方法を使用して微生物を播種した培地に設置した。実験結果を表IIIに示す。
【００５１】
【表１】
0003827743.tif 000011
抑制領域から、実施例の組成物IIの好ましい組成を有する本発明のより少ない重量のフィルムでも、Duraprep(登録商標)市販品よりも、S.Aureusに関しては比較的広い抑制領域を与え、並びにP.Aeruginosaに対しても活性があったことが解る。さらに、本発明は、長期間の使用を疑似するために洗浄した場合でも、長期間の使用を疑似するために同様に洗浄したDuraprep(登録商標)の市販品よりもS.Aureusに対してより広い抑制領域を与えた。
【００５２】
本発明の幾つかの組成物と表１に記載された抗菌剤としてのクロロヘキシジン二酢酸および乳離れしたばかりのブタに対して処理された現在市販されているデュラプレップ（Ｄｕｒａｐｒｅｐ；登録商標）との比較創傷治癒研究において、創傷治癒率は本発明のフィルムの存在によってもデュラプレップフィルムの存在によっても不利な影響を受けることはなかった。
【００５３】
本発明の外科的処置のための部位として皮膚表面を予備処理する方法は、不安定溶剤（ｈｕｇｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ）、フィルムを形成する材料および抗菌剤の均一溶液としてのフィルム形成組成物を調製することを含む。次いでこの組成物は、好ましくは重なり合っている同心円状に、外科的処置のために選択された皮膚部位領域に、時間が許せば一般的に約３〜５分間塗布され、不安定溶剤は実質的に除去される。
【００５４】
調製段階において調製される組成物は、塗布段階において当該組成物によって覆われる皮膚の領域を示しかつ不安定溶剤の実質的除去を示す少なくとも一つの化合物を含むことが好ましい。皮膚表面の予備処理方法は、組成物が塗布されている皮膚領域を示す第一の色（紫色）を観察し、次いで不安定溶剤の実質的除去を示す第二の色（赤）を観察することを含むことが好ましい。
【００５５】
外科的処置のために皮膚表面を予備処理するためのキットは、フィルム形成材料の溶剤と抗菌剤の均一溶液を含む十分な量（約１０〜約３０ｍｌ）のフィルム形成組成物を含有する封をした単位容器を含む。またこのキットは塗薬べら（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を含む。単位容器および塗薬べらは、キットをひとまとめにするパッケージに含めることが好ましい。この組成物は、該組成物によって覆われる皮膚領域と不安定溶剤の実質的除去を示す少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。
【００５６】
中に組成物を有する単位容器と塗薬べらを含有するパッケージは再度封じることができないことが好ましく、このようにすれば、いじくり回した証拠が明らかな（ｔａｍｐｅｒ−ｅｖｉｄｅｎｔ）単一使用処置キットが得られる。フィルム形成組成物用の容器も再度封じることができないことが好ましく、これによってキットの不正使用を防止するという特性をさらに高めることができる。