(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
0003850692.tif 000021
の化合物の調製方法であって、以下の式（ＩＩＩ）：
【化２】
0003850692.tif 000022
［式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、水素、メトキシ又はホルムアミドであり；Ｒ2は、アシル基であり；ＣＯ2Ｒ3は、カルボキシル基又はカルボン酸塩アニオン(carboxylate aninon)であるか、或いはＲ3は、カルボキシ保護基であり；Ｒ4は、水素又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＳＯ2ＮＲ2（ここでＲは、水素又はＣ1-6アルキルである）、アリール及び複素環から選択される、同一又は異なっていてもよい４個までの置換基を示し、そしてここにおいていずれのＲ4アルキル置換基も、場合により他の任意のＲ4置換基によって置換されており；Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ又はＣＨ2であり；そしてｍは、１又は２であり；そして点線は、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）が、２−セフェム又は３−セフェム系であってもよいことを示し、そして式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ4が水素以外の場合、該側鎖中の炭素原子に結合している水素原子はいずれも置換されていてよく；
ここで、当該“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び“アルコキシ”との用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の基を意味し；当該“アリール”との用語は、フェニル及びナフチルを意味し、それらは各々、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、メルカプト（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又は（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基から選択される５個までの基で場合により置換されていてもよく；当該“複素環”は、芳香族及び非芳香族の単独環及び複合環を意味し、それら環は、各々の環中に、酸素、窒素、及び硫黄から選択される４個までの異種原子を含有し、当該環は、置換されていなくとも、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸塩、カルボン酸エステル、アリール及びオキソ基から選択される３個までの基により置換されていてもよく、それら各複素環は、４〜７個の環原子を有する］
の化合物の環化の工程を含む、前記調製方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩＡ）：
【化３】
0003850692.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｍ及びＸは、式（ＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＣＯ2Ｒ5基は、ＣＯ2Ｒ3であり、ここでＣＯ2Ｒ3は、カルボキシ基又はカルボン酸塩アニオン(carboxylate anion)である］
の３−セフェム又は医薬的に受容可能なその塩或いは医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、Ｓ、Ｏ又はＣＨ2である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）のセファロスポリン核の３位の環状エーテルが、置換されていない、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｍが１であり、従って式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の３位の前記環状エーテルが、テトラヒドロフラニル系である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の３位の前記環状エーテルが、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル環系である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）においてｍが１の場合、１，４−ジヒドロキシルブト−１−イル側鎖が、より極性の低いジアステレオ異性体である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
本発明の方法の前記環化反応が、前記化合物（ＩＩＩ）の酸触媒による処理によって行われる、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記環化反応が、前記化合物（ＩＩＩ）のアシル化剤による処理によって行われる、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
0003850692.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］の化合物を、以下の式（Ｖ）：
【化５】
0003850692.tif 000025
［式中、Ｒ4及びｍは、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＸ及びＸ1は、同一又は異なったハロゲンであり、そして式（ＩＶ）中の点線は、化合物（ＩＶ）が、２−又は３−セフェム系であってもよいことを示す］
の化合物と反応させることによって調製される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物（請求項１０に定義した通り）を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
0003850692.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びＸは、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］
の化合物に転換することによって調製される、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、以下の（ＶＩＩＩＡ）：
【化７】
0003850692.tif 000027
のヒドロキシル基の配置を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＶ）の化合物が、有機金属試薬との反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物に形成される、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機金属試薬が、以下の式（ＩＸ）：
【化８】
0003850692.tif 000028
［式中、ｍ及びＲ4は、式（ＶＩＩＩ）において定義した通りであり、そしてＺは、ＹＭｇであり、ここでＹは、ハロゲンである］
の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物から以下の式（ＩＸ）：
【化９】
0003850692.tif 000029
［式中、Ｚは、キラル導入基であり、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のヒドロキシル基の所望するコンフィギュレーションの優先的形成に導く］
の化合物を使用して、立体特異的に調製される、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の方法であって、式（ＩＸ）中のＺが、以下のボロネート(boronate)基（Ｘ）：
【化１０】
0003850692.tif 000030
［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、水素、アルキル及び保護されたカルボキシから独立に選択される］
である方法。
【請求項１６】
（Ｘ）基が、ピナコールボロネート基(pinacol boronate)又はタータレートボロネート(tartrate boronate)基であり、ここでＲaはアルキルカルボキシレートであり、Ｒbは水素であり、Ｒcはアルキルカルボキシレートであり、そしてＲdは水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物（ＩＶ）が、以下の式（ＩＩＩＡ）：
【化１１】
0003850692.tif 000031
の２−セフェム化合物に転換され、これは本発明の環化工程中に以下の式（ＩＩＢ）：
【化１２】
0003850692.tif 000032
［両式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において定義した通りである］
の２−セフェム化合物に転換され、そして前記２−セフェム化合物（ＩＩＢ）は、次いで３−セフェムに転換される、請求項１０ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0003850692.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ３、Ｒ4、Ｘ及びｍは、各々、請求項１において式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］；
式（ＩＩＩＡ）：
【化１４】
0003850692.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ4、Ｘ及びｍは、各々、請求項１において式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］；又は
式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
0003850692.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ4、Ｘ及びｍは、各々、請求項１において式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＢ）：
【化１６】
0003850692.tif 000036
の化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ4、Ｘ及びｍは、各々、請求項１において式（ＩＩ）に関して定義した通りである；但し、式：
【化１７】
0003850692.tif 000037
の化合物は除く］。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セファロスポリン化合物及びこのような化合物の合成のための中間体の調製のための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
国際特許出願公開ＷＯ９２／０１６９６は、以下の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１３】
0003850692.tif 000002
［式中：
Ｒ1は、水素、メトキシ又はホルムアミドであり；
Ｒ2は、アシル基、特に抗細菌的に活性なセファロスポリンのものであり；
ＣＯ2Ｒ3は、カルボキシル基又はカルボン酸塩アニオン(carboxylate anion)であるか、或いはＲ3は、容易に除去可能なカルボキシ保護基（例えば医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基）であり；
Ｒ4は、水素又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＳＯ2ＮＲ2（ここでＲは、水素又はＣ1-6アルキルである）、アリール及び複素環基から選択される、同一又は異なっていてもよい４個までの置換基を示し、そしてここにおいていずれのＲ4アルキル置換基も、所望により他の任意のＲ4置換基によって置換されており；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ又はＣＨ2であり；
そしてｍは、１又は２である］
の化合物及びその塩を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
国際特許出願公開ＷＯ９２／０１６９６は、式（Ｉ）の化合物の各種の合成の方法を開示している。式（Ｉ）の化合物の合成の、更に都合のよい方法を可能にする別の方法を提供することが本発明の目的である。本発明の他の目的及び利益は、以下の説明から明白となるであろう。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、以下の式（ＩＩ）：
【０００６】
【化１４】
0003850692.tif 000003
の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は以下の式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化１５】
0003850692.tif 000004
の化合物の環化の工程を含み、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉ）において定義した通りであり、そして点線は、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）が、２−セフェム又は３−セフェム系であってもよいことを示し、そして式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ4が水素以外の場合、該側鎖中の炭素原子に結合している水素原子はいずれも置換されていることができる。
【０００８】
化合物（ＩＩ）において、環をセファロスポリン核に結合している環状エーテル部分の結合炭素原子は不斉である。本発明は、立体異性体のいずれか、並びに両方の異性体の混合物を含む。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1がホルムアミドの場合、ホルムアミド基は、−ＮＨ−ＣＨＯ部分の水素原子が、シス−又はトランス−；このうちシス配座が通常支配的である、配座で存在することができる。
【００１０】
式（ＩＩ）中の好ましい化合物は、医薬的に受容可能であり、即ち以下の式（ＩＩＡ）：
【００１１】
【化１６】
0003850692.tif 000005
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いは医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルであり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｍ及びＸは、式（ＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＣＯ2Ｒ5基は、ＣＯ2Ｒ3であり、ここでＣＯ2Ｒ3は、カルボキシ基又はカルボキシル化アニオン(carboxylate anion)である。
【００１２】
Ｒ3が医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル以外の、容易に除去可能なカルボキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物又は医薬的に受容不可能な塩の形のものは、主として式（ＩＩａ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いは医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルの調製の中間体として有用である。
【００１３】
Ｒ3基に対する適当な容易に除去可能なカルボキシ保護基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、カルボン酸のエステル誘導体を形成する基を含む。誘導体は、好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏで容易に切断されるものである。
【００１４】
本発明の範囲には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、塩及び式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物中に所望による置換基として存在することができる、いかなるカルボキシ基のカルボキシ保護誘導体を調製するための方法も含まれることは認識されるであろう。本発明の範囲には更に、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物中に所望による置換基として存在することができる、いかなるアミノ基又は置換されたアミノ基の酸付加塩を調製するための方法も含まれる。
【００１５】
適当なエステルを形成するカルボキシル保護基Ｒ3は、慣用的な条件下で除去することができるものである。このような基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニル又はリンを含む基、式−Ｎ＝ＣＨＲ7のオキシムラジカル、ここでＲ7は、アリール又は複素環、或いは以下に定義されるようなｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルラジカルを含む。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、‘アリール'の用語は、それぞれ５個まで、好ましくは３個までのハロゲン、メルカプト、（Ｃ1-6）アルキル、フェニル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又は（Ｃ1-6）アルキルカルボニル基から選択される基で置換されたフェニル及びナフチルを含む。
【００１７】
本明細書中で使用される‘複素環'及び‘複素環式'の用語は、それぞれの環に４個までの酸素、窒素及び硫黄から選択される異種原子を適宜含む芳香族及び非芳香族の単独又は複合した環を含み、この環は、置換されないか、又は例えばハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸塩、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボル（Ｃ1-6）アルキルのようなカルボン酸エステル、アリール、及びオキソ基から選択される３個までの基で置換されることができる。それぞれの複素環式環は、適宜４ないし７個、好ましくは５ないし６個の環の原子を有する。‘ヘテロアリール'の用語は、異種原子芳香族複素環式環を指す。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含むことができ、一つだけの複素環式環を含むものでもよい。ヘテロシクリル基を含む場合の本発明の化合物は、ヘテロシクリル基の本質によるが、二つ又はそれ以上の互変体の形が生じることがあり；全てのこのような互変体の形は、本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される‘ヘテロアリール'の用語は、適当にはそれぞれの環に５又は６個の環の原子を有する、異種原子芳香族複素環式環又は環系を意味する。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、‘アルキル'アルケニル、アルキニル及び‘アルコキシ'の用語は、１ないし６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルを含む。特別なアルキル基は、メチルである。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、‘ハロゲン'の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
カルボキシル基は、特定のＲ3基に適当な通常の方法、例えば酸及び塩基により触媒される加水分解、又は酵素的に触媒される加水分解、或いは分子の他の部分が実質的に影響されない条件下の水素化分解によって、上記のエステルのいずれからも再生することができる。
【００２１】
適当な医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基の例は、ヒトの体内で容易に分解して、母体酸又はその塩を残すものを含む。この型の適当なエステル基は、以下の部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）：
【００２２】
【化１７】
0003850692.tif 000006
のものを含み、これらの式中、Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、メチル、又はフェニルであり、Ｒbは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ1-6）アルキル、又は１−（（Ｃ1-6）アルキル）アミノ（Ｃ1-6）アルキルであるか；或いはＲa及びＲbは、いっしょになって所望により一つ又は二つのメトキシ基で置換された１，２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチル又はエチル基で所望により置換された（Ｃ1-6）アルキレンを示し、そしてＲd及びＲeは、独立に（Ｃ1-6）アルキルを示し；Ｒfは、（Ｃ1-6）アルキルを示し；Ｒgは、水素又はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、又は（Ｃ1-6）アルコキシから選択される３個までの基によって所望により置換されたフェニルを示し；Ｑは、酸素又はＮＨであり；Ｒhは、水素又は（Ｃ1-6）アルキルであり；Ｒiは、水素、ハロゲンで所望により置換された（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールであり；或いはＲh及びＲiは、いっしょになって（Ｃ1-6）アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルを示し；そしてＲkは、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルコキシ又はアリールを示す。
【００２３】
適当なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、及び（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル及びプロポキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアルキル特にジ−低級アルキルアミノアルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル及び２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジル及びジメトキシフタリジル；並びに第２β−ラクタム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルを含む。
【００２４】
更なる適当な医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、以下の式：
【００２５】
【化１８】
0003850692.tif 000007
のものであり、式中Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフェニルである。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬的に受容可能な塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又はカリウム、特にナトリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム、及びアンモニウム又は置換されたアンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘキシルアミンとの塩、又はプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、或いはピリジン型の塩基例えばピリジン、コリジン又はキノリン、或いは既知のペニシリン及びセファロスポリンとの塩を形成するために使用されてきた他のアミンとの塩を含む。他の有用な塩は、リチウム塩及び銀塩を含む。式（Ｉ）の化合物に含まれる塩は、慣用的な方法による塩交換によって調製することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩＩ）において、Ｘ基は硫黄又は酸化された硫黄原子、即ちスルホキシド（ＳＯ）又はスルホン（ＳＯ2）基であることができる。Ｘがスルホキシド基の場合、α−及びβ−異性体が存在することができることは了解されるであろう；このような異性体の両方の調製のための方法は、本発明の範囲に包含される。
【００２８】
Ｘの例は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ及びＣＨ2を含む。
好ましくはＸは、Ｓ、Ｏ又はＣＨ2である。
好都合にはＲ1は、水素である。
【００２９】
適当には、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）中のセファロスポリン核の３位の環状エーテルは、置換されないか、又は（Ｃ1-6）アルキル例えばメチル、（Ｃ1-6）アルコキシ例えばメトキシ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル例えばメトキシメチル、及び（Ｃ1-6）アルカノイルオキシ（Ｃ1-6）アルキル例えばアセトキシメチルから選択される３個までの置換基Ｒ4で置換される。好ましくはセファロスポリン核の３位の環状エーテルは、置換されていない。
【００３０】
好ましくはｍは、１であり、従って式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の３位の環状エーテルは、テトラヒドロフラニル系、特に（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル環系、即ち以下の式：
【００３１】
【化１９】
0003850692.tif 000008
である。
【００３２】
適当なアシル基Ｒ2は、以下の式（ａ）−（ｆ）：
【００３３】
【化２０】
0003850692.tif 000009
のものを含み、これらの式中、ｐは、０、１又は２であり；ｍは、０、１又は２であり；Ａ1は、（Ｃ1-6）アルキル、置換された（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族（異種原子芳香族を含む）基例えばフェニル、置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、又は所望により置換されたチアゾリル基、（Ｃ1-6）アルキルチオ基又は（Ｃ1-6）アルキルオキシであり；Ｘ1は、水素又はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノ又はアシルウレイド基であり；Ａ2は、芳香族基例えばフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソオキサゾリル、又は３−アリール−５−メチルイソオキサゾリル基例えば３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル；置換されたアルキル基；又は置換されたジチエタンであり；Ｘ2は、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−又はアルキレン基であり；Ｘ3は、酸素又は硫黄原子であり；Ａ3は、アリール又はヘテロアリール基例えばフェニル、置換されたフェニル、フリル、アミノチアゾリル又はアミノチアジアゾリルであり、ここにおいてアミノ基は所望により保護されている；そしてＡ4は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール又は３個までのアリール基で置換された（Ｃ1-6）アルキルである。
【００３４】
適当には、Ｒ2が（ａ）基の場合、Ａ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、置換されたフェニル例えばヒドロキシフェニル、チエニル又はピリジルであり；そしてＸ1は、水素若しくはハロゲン原子、又はカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されたアミノ、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド基である。
【００３５】
適当には、Ｒ2が式（ｄ）の基の場合、Ａ2はフェニルであり、Ｘ3は酸素であり、そしてｐは０である。
別の方法として、Ｒ2が式（ｅ）又は（ｆ）の基の場合、Ａ3基のために適したものは、セファロスポリン核の７位に結合した側鎖中のヒドロキシイミノ、置換されたヒドロキシイミノ又はビニル基を含む抗細菌的に活性なセファロスポリン中に通常見出されるもの、例えばフェニル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル及び２−アミノチアゾール−４−イルを含み、これらのそれぞれにおいて、アミノ基は所望により保護されている。
【００３６】
Ａ3のための好ましい基は、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル、フル−２−イル、チエン−２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル及び４−アミノピリミド−２−イルを含む。
【００３７】
式（ＩＩａ）の化合物において、Ａ3のための特に好ましい基は、２−アミノチアゾール−４−イルである。
Ａ4基のための適当なものは、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル及びｔ−ブトキシカルボニルメチルを含む。
【００３８】
式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩ）の化合物中のＡ4のための好ましいものは、メチル及び水素を含む。
Ｒ2が式（ｅ）（又は（ｆ））の基である本発明の化合物は、ｓｙｎ及びａｎｔｉ（又はＥ及びＺ）異性体又はこれらの混合物として存在することができることは認識されるであろう。両方の異性体は、本発明の範囲に包含される。
【００３９】
好ましくはＲ2が式（ｅ）の基である式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、ｓｙｎ配置を有する（即ちアミド結合に対してＯＡ4基をｓｙｎに有する）か、又はこの異性体に富む。
【００４０】
同様に、Ｒ2が式（ｆ）の基の場合、Ａ4基は好ましくはアミド結合に対してｃｉｓであり、即ち（ｆ）基が２−アミノ−チアゾール−４−イルの場合、Ｚ−配置が好ましい。
【００４１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩＩ）のある種の化合物は、保護されていてもよいアミノ基を含む。適当なアミノ保護基は、分子の残りの部分を破壊することなく慣用的な条件下で除去することができる当技術で公知のものである。
【００４２】
アミノ保護基の例は、（Ｃ1-6）アルカノイル；ベンゾイル；（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、又はニトロから選択される一つ又は二つの置換基でフェニル環が所望により置換されているベンジル；（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル又は上記のベンジルと同様に置換されているトリチル；アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル又はクロロアセチルを含む。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物のあるものは、有機溶媒のような溶媒から結晶化又は再結晶化することができる。このような場合、溶媒和物が形成されるかもしれない。本発明は、その範囲に、式（ＩＩ）の化合物の化学量論的な、水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥のような方法で製造することができる各種の量の水を含む化合物を調製する方法を含む。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物の適当なそして好ましい配置（コンフィギュレーション）及び置換基は、式（ＩＩ）の化合物との類推によって上記で検討された通りである。化合物（ＩＩＩ）が多くのジアステレオ異性体で存在することができ、そしてこれらの全てが式（ＩＩＩ）に包含されることは認識されるであろう。例えばｍが１の場合、１，４−ジヒドロキシブト−１−イル側鎖は、二つのジアステレオ異性体として存在することができ、これらの一つは、他よりも極性である。これらの内、より極性でない方が、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル環系の優先的な形成に導くように見受けられるために好ましい。これらの異性体は、クロマトグラフィーのような慣用的な方法によって分離することができる。
【００４５】
本発明の方法の環化反応は、適当には化合物（ＩＩＩ）の酸触媒、例えば塩酸のような無機酸又は有機スルホン酸のような有機酸、例えばアリールスルホン酸例えばトルエン−４−スルホン酸による処理によって行うことができる。別の方法として、環化反応は、化合物（ＩＩＩ）を酸無水物のようなアシル化剤、例えばトリエチルアミン又はルチジンのような塩基の存在中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物により処理することによって行うことができる。化合物（ＩＩＩ）は、二つのジアステレオ異性体として存在し、そしてこれらは先に記載したアシル化剤の使用によって立体特異的に環化することができる。反応は、好ましくは前もって乾燥されたハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような有機溶媒中で適当に行うことができる。適当には反応は、低温、例えば０℃より低い、例えば−２０℃より低い、例えば約−７０℃で行われる。反応後、混合物を仕上げることができ、そして産物化合物を慣用的な方法で分離することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）：
【００４６】
【化２１】
0003850692.tif 000010
の既知の化合物から調製することができ、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、先に定義された通りである。適当にはＲ2は、先に検討したもののようなアミノ保護基、例えばフェニルアセチル（従ってＲ2ＮＨはフェニルアセトアミド基である）であることができ、そしてＲ3は、先に検討したもののようなエステルを形成するカルボキシル保護基、例えばジフェニルメチル又はｐ−メトキシベンゾイルであることができる。化合物（ＩＶ）は、Ｈ．Ｔａｎａｋａ等、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９０）ｐ６６０に開示されている。
【００４７】
化合物（ＩＶ）は、多くの方法で化合物（ＩＩＩ）に転換することができる。一つの方法において、化合物（ＩＶ）は、以下の式（Ｖ）：
【００４８】
【化２２】
0003850692.tif 000011
のグリニャール試薬で処理することができ、式中、Ｒ4及びｍは、上記式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＸ及びＸ1は、同一又は異なったハロゲンであり、例えばＸは塩素であり、そしてＸ1は臭素である。
【００４９】
化合物（ＩＶ）及びグリニャール試薬（Ｖ）間の反応は、エーテルのような有機溶媒、例えばＴＨＦ中で、好ましくは低温、例えば０℃より低い、例えば−５０℃より低い、例えば約−７０℃で、適当には塩化リチウムの存在中で、好ましくはアルゴンのような不活性雰囲気下の乾燥状態で行うことができる。この後、反応混合物を仕上げて、そして産物化合物（ＩＩＩ）を慣用的な方法で分離することができる。
【００５０】
グリニャール試薬（Ｖ）自体は、以下の式（ＶＩ）：
【００５１】
【化２３】
0003850692.tif 000012
の化合物から、化合物（ＶＩ）とマグネシウムとの反応によって調製することができ、式中、Ｒ4及びｍは、上記式（Ｖ）で定義した通りであり、そしてＸ及びＸ1は、同一又は異なったハロゲンであり、例えばＸは塩素であり、そしてＸ1は臭素であることができる。この反応は、適当にはＴＨＦのような有機溶媒中で、乾燥状態で、不活性雰囲気、例えばアルゴン下で行うことができる。
【００５２】
化合物（ＶＩ）自体は、以下の化合物（ＶＩＩ）：
【００５３】
【化２４】
0003850692.tif 000013
の、Ｘ1がハロゲン例えば臭素であり、そしてＲがアルキル基例えばメチルであるグリニャール試薬ＲＭｇＸ1との反応によって調製することができ、式中、Ｒ4及びｍは、上記で定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン例えば塩素である。この反応は、適当には乾燥状態のＴＨＦのような有機溶媒中で、アルゴンのような不活性雰囲気下で行われる。
【００５４】
化合物（ＶＩＩ）から（Ｖ）への反応は、ｉｎ  ｓｉｔｕで行うことができる。
第２の方法において、化合物（ＩＶ）は、まず以下の化合物（ＶＩＩＩ）：
【００５５】
【化２５】
0003850692.tif 000014
に転換することができ、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びＸは、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである。化合物（ＶＩＩＩ）中のヒドロキシル基の二つの可能な配置、即ち以下の（ＶＩＩＩＡ）及び（ＶＩＩＩＢ）：
【００５６】
【化２６】
0003850692.tif 000015
の内、（ＶＩＩＩＡ）が、上記式（ＩＩ）の３位の環状エーテル環の好ましい配置に導くために好ましい。次いで化合物（ＶＩＩＩ）は、ヒドロキシル化されて、末端ヒドロキシル基を有する対応する化合物（ＩＩＩ）を形成することができる。適当にはこれは、化合物（ＶＩＩＩ）をボラン−テトラヒドロフラン付加体により処理し、引き続いて水又はアルカリ金属水酸化物希釈水溶液、及び過酸化水素により処理して達成することができる。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物は、有機金属試薬との反応によって、化合物（ＶＩＩＩ）に形成することができる。
このような方法の一つにおいて、化合物（ＩＶ）は、以下のグリニャール試薬（ＩＸ）：
【００５８】
【化２７】
0003850692.tif 000016
と反応させることができ、式中、ｍ及びＲ4は、式（ＶＩＩＩ）で定義した通りである。Ｚは、ＹＭｇであることができ、ここでＹは、ハロゲン例えば塩素又は臭素であり、そして反応は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、適当には低温で、例えば約−７０℃で、適当には塩化リチウムの存在中で行うことができる。
【００５９】
別の方法として、化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｚが、化合物（ＶＩＩＩ）中のヒドロキシル基の所望する配置（コンフィギュレーション）の優先的な形成に導くキラル導入基である、化合物（ＩＸ）を使用することによって化合物（ＩＶ）から立体特異的に調製することができる。適当なキラル導入基Ｚは以下のボロネート(boronate)基（Ｘ）：
【００６０】
【化２８】
0003850692.tif 000017
であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、独立に水素、アルキル及び保護されたカルボキシ、例えばＣＯ2Ｒｅから選択され、ここでＲｅはアルキル、例えばメチルである。例えばＲa、Ｒb、Ｒc及びＲdが全てアルキルの場合、（Ｘ）基は、適当にはピナコールボロネート基(pinacol boronate)であることができる。好ましくは、（Ｘ）基は、Ｒaがアルキルカルボキシレート、Ｒbが水素、Ｒcがアルキルカルボキシレート、そしてＲdが水素である、タータレートボロネート(tartrate boronate)基である。このようなボロネートは、式（ＩＸ）のＺがハロゲンである既知のグリニャール試薬を（ＣＨ3Ｏ）3Ｂ及び酒石酸ジアルキルエステルと反応させる、既知（ＪＡＣＳ（１９８５），１０７，８１８６−８１９０）の反応によって調製することができる。
【００６１】
化合物（ＩＶ）及びボロネート（ＩＸ）間の反応は、適当にはトルエンのような有機溶媒中で、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdの特質によるが、−７０℃ないし＋１１０℃の温度で行うことができる。
【００６２】
次いでこの立体特異的経路によって調製された化合物（ＶＩＩＩ）は、先に記載したようにヒドロキシル化することができ、（ＶＩＩＩ）に示したヒドロキシル基の立体配置は、このようにして形成された得られた化合物（ＩＩＩ）に保存され、そして次いで立体特異的化合物（ＩＩＩ）は、先に記載したようなアシル化剤を使用することによって立体特異的に環化することができる。
【００６３】
化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）への全般的な立体特異的経路を以下に要約する：
【００６４】
【化２９】
0003850692.tif 000018
本発明の方法の一つの態様において、化合物（ＩＶ）は、式（ＩＩＩ）の２−セフェム化合物、即ち以下の式（ＩＩＩＡ）：
【００６５】
【化３０】
0003850692.tif 000019
の化合物に転換され、これは本発明の環化工程の間に式（ＩＩ）の２−セフェム化合物、即ち以下の式（ＩＩＡ）：
【００６６】
【化３１】
0003850692.tif 000020
の化合物に転換され、これらの式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で定義した通りである。Ｒ2及びＲ3は、先に記載したアミノ−及びカルボキシ−保護基であることができる。
【００６７】
この態様によって製造される２−セフェム化合物（ＩＩＢ）は、式（ＩＩ）の３−セフェム化合物に転換することができる。Ｘが硫黄の場合、２−セフェムから３−セフェムへの転換は、硫黄を酸化して、対応する１−オキシドを形成し、その後還元することによる、一般的に既知の方法によって行うことができる。酸化は、ペルオキシ酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用することによって行うことができる。引き続く還元工程は、三塩化リンのようなリン（ＩＩＩ）化合物を使用して、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような適当な溶媒中で行うことができる。
【００６８】
Ｒ2及びＲ3がそれぞれアミノ−及びカルボキシ−保護基の場合、これらは抗細菌的に活性なセファロスポリンのアシル基、及び塩を形成するカチオン又は医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基のそれぞれによって、除去し、そして置換することができる。
【００６９】
アミノ保護基Ｒ2は、式（ＩＩ）の化合物から既知のＤｅｌｆｔ法によって、例えばＮ−メチルモルホリンの存在中で五塩化リンを使用して除去することができる。得られるＲ2を水素として有する式（ＩＩ）の６−アミノ化合物は、次いで、このアミノ化合物の、式Ｒ2ＯＨの酸のＮ−アシル化誘導体との反応によるアシル化反応によって、Ｒ2が抗細菌的に活性なセファロスポリンのアシル基である式（ＩＩ）の化合物に転換することができる。このアシル化反応のための適当な試薬及び条件は、国際特許出願公開ＷＯ９２／０１６９６に記載されている。
【００７０】
カルボキシ保護基Ｒ3は、セファロスポリン化学において公知の方法によって、式（ＩＩ）の化合物から除去することができる。例えばジフェニルメチル又は４−メトキシベンジル保護基Ｒ3は、塩化アルミニウム及びアニソールとの反応によって、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で除去することができる。
【００７１】
このようにして形成された遊離酸の塩及びエステルは、セファロスポリン化学において公知の方法によって調製することができる。例えば式（ＩＩ）の塩は、塩を形成するカチオンの塩基性化合物、例えばナトリウム塩を形成するための水性クエン酸三ナトリウム、との反応によって形成することができる。このような反応は、例えば水性条件中で行うことができる。式（ＩＩ）のエステル、例えば医薬的に受容可能なｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、更にセファロスポリン化学において公知の方法によって製造することができる。例えばエステルは、式（ＩＩ）のアルカリ金属塩の、式Ｒ3Ｘの化合物との反応によって形成することができ、ここでＸは、ハロゲン例えばヨウ素であり、そしてＲ3は、エステル形成基、例えばアセトキシメチル又はピバロイルオキシメチルである。このような反応は、トルエン又はＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中で行うことができる。
【００７２】
先に記載した反応中に、異性体の混合物が形成されるかもしれない。本発明の方法は、このような異性体の混合物の調製を含む。これらの反応中に製造される異性体は、クロマトグラフィーのような慣用的な技術によって分離することができる。
【００７３】
本明細書中に記載され、そして式（ＩＩ）の化合物の調製中に中間体として形成された化合物のあるもの、例えば式（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、新規であると信じられ、そして本発明の更なる側面を形成する。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物の医薬的な使用は、国際特許出願公開ＷＯ９２／０１６９６中に記載されている。
以下の非限定的実施例は、本発明を例示する。
【００７５】
【実施例】
実施例１
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００７６】
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍを３．５２ｍｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中の３−クロロプロパン−１−オール（１．００ｇ）の撹拌された溶液に、乾燥アルゴン下で−２０℃で加えた。−２０℃で１５分後、混合物を１，２−ジブロモエタン（２滴）で処理し、そして混合物の小部分をマグネシウム切削片（３８２ｍｇ）及び乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に、乾燥アルゴン下で６０℃で加えた。反応が開始した後、残りの混合物を滴下により１０分間にわたって加えた。混合物を更に３０分間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、そして乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホルミル−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−３−カルボキシレート（Ｈ．Ｔａｎａｋａ等、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９０，６６０）（６７６ｍｇ）及びオーブンで乾燥した無水の塩化リチウム（４４４ｍｇ）の撹拌された溶液に、乾燥アルゴン下で−７６℃で滴下により５分間にわたって加えた。−７６℃で１時間後、混合物を５％クエン酸で酸性化し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして食塩水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）及び食塩水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した有機層を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、三つの画分を得た。第１の画分は、表題化合物のより極性の低いジアステレオ異性体Ｐ１を含み、これは非晶質の固体（１６７ｍｇ）として得られた。
d ppm [(CD3)2CO] 1.45-1.82 (4H, m), 3.47-3.53 (2H, m), 3.60-3.73 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.42 (1H, d, J 4.6Hz), 5.12 (1H, d, J 1.2Hz), 5.22 (1H, d, 4.0Hz), 5.56 (1H, dd, J 8.3及び4.0Hz), 6.49 (1H, d, J 1.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.21-7.50 (15H, m), 8.07 (1H, d, J 8.3Hz)。
【００７７】
第２の画分は、表題化合物のジアステレオ異性体Ｐ１及びＰ２の約２：３の混合物を含み、これは非晶質の固体（１２２ｍｇ）として得られた。第３の画分は、表題化合物のより高い極性のジアステレオ異性体Ｐ２を含み、これは非晶質の固体（２８４ｍｇ）として得られた。
d ppm [(CD3)2CO] 1.30-1.72 (4H, m), 3.48-3.50 (2H, m), 3.60-3.72 (3H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.29 (1H, d, J 5.2Hz), 5.17 (1H, d, J 3.9Hz), 5.20 (1H, d, J 1.2Hz), 5.53 (1H, dd, J 8.3 及び3.9Hz), 6.44 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.21-7.48 (15H, m), 8.06 (1H, d, J 8.3Hz)。
【００７８】
実施例２
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００７９】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（乾燥ジクロロメタン中の０．１２ｍｌ／ｍｌを含む溶液の０．１４ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中の、実施例１からのジオールの、より低い極性のジアステレオ異性体Ｐ１（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８ｍｇ）の溶液に、−７６℃で加えた。−７６℃で１５分後、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして５％クエン酸（２ｍｌ）、食塩水（２ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）、及び食塩水（３×２ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した有機層を蒸発し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を固体（３３ｍｇ）として得た。
d ppm [(CD3)2CO] 1.52-1.84 (3H, m), 2.01-2.16 (1H＋アセトン, m), 3.57-3.79 (4H, m), 4.37 (1H, t, J 7.0Hz), 5.05 (1H, s), 5.21 (1H, d, J 4.0 Hz), 5.56 (1H, dd, J 8.4及び4.0Hz), 6.44 (1H, t, J 1.40Hz), 6.91 (1H, s), 7.21-7.49 (15H, m), 8.05 (1H, d, J 8.4Hz)。
【００８０】
実施例３
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００８１】
実施例１からのジオールの、より極性の高いジアステレオ異性体Ｐ２（４０ｍｇ）の、実施例２に対するような処理により、表題化合物を非晶質の固体（３１ｍｇ）として得た。
d ppm [(CD3)2CO] 1.55-1.94 (4H, m), 3.53-3.76 (4H, m), 4.33 (1H, t, J 6.9Hz), 5.07 (1H, d, J 1.2Hz), 5.18 (1H, d, J 3.9Hz), 5.54 (1H, dd, J 8.9及び3.9Hz), 6.47-6.48 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.20-7.49 (15H, m), 8.07 (1H, d, J 8.9Hz)。
【００８２】
実施例４
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００８３】
ａ）トルエン−４−スルホン酸一水塩（酢酸エチル中に５ｍｇ／ｍｌの０．２ｍｌ）を含む溶液を、酢酸エチル（１ｍｌ）中の実施例１からのジオールのより極性の低いジアステレオ異性体Ｐ１（２０ｍｇ）の溶液に加えた。室温で２時間半後、混合物を蒸発し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物の（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオ異性体の２：１の混合物を非晶質の固体（１８ｍｇ）として得た。
【００８４】
ｂ）実施例１からのジオールのより極性の高いジアステレオ異性体Ｐ２（２０ｍｇ）の実施例４（ａ）の通りの処理により（室温で３時間）、表題化合物の（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオ異性体の２：３の混合物を非晶質の固体（１９ｍｇ）として得た。
【００８５】
実施例５
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド。
【００８６】
実施例２からのセフ−２−エム（５９ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、そしてジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％の２２ｍｇ）の溶液で処理した。氷浴温度で１５分後、混合物をｍ−クロロ過安息香酸（２ｍｇ）で処理した。氷浴温度で更に１５分後、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）、及び食塩水（３×２ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した有機層を蒸発し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を固体（５５ｍｇ）として得た。
d ppm (CDCl3) 1.40-1.92 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 19.1及び1.4Hz), 3.59-3.90 (5H, m), 4.43 (1H, dd, J 4.7及び1.4Hz), 4.97 (1H, dd, J 9.0及び6.7Hz), 6.08 (1H, dd, J 10.0及び4.7Hz), 6.72 (1H, d, J 10.0Hz), 6.87 (1H, s), 7.26-7.41 (15H, m)。
【００８７】
実施例６
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシレート。
【００８８】
三塩化リン（乾燥ジクロロメタン中の０．１７ｍｌ／ｍｌを含む溶液の０．１ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の、撹拌され氷浴で冷却された実施例５からのスルホキシド（５５ｍｇ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）の混合物に加えた。氷浴温度で１５分間撹拌した後、、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）、及び食塩水（３×２ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した有機層を蒸発し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を非晶質の固体（４５ｍｇ）として得た。
d ppm (CDCl3) 1.42-1.58 (1H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 3.24 (1H, d, J 18.7Hz), 3.56-3.66 (3H, m), 3.71-3.92 (2H, m), 4.84 (1H, dd, J 9.2及び6.6Hz), 4.95 (1H, d, J 4.8Hz), 5.85 (1H, dd, J 9.1及び4.8Hz), 6.04 (1H, d, J 9.1Hz), 6.86 (1H, s), 7.25-7.42 (15H, m)。
【００８９】
実施例７
ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシレート。
【００９０】
乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中の、実施例６からのセフェムエステル（４５ｍｇ）の溶液を、アニソール（１．５ｍｌ）及び乾燥ジクロロメタン（０．５ｍｌ）の混合物中の塩化アルミニウム（２７ｍｇ）の撹拌された溶液に、−４０℃で加えた。−４０℃で１５分後、冷却浴を取り除き、そして混合物をクエン酸三ナトリウム（３．５ｍｌの０．５Ｍ水溶液）で処理した。更に１５分間撹拌した後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、そして有機層を水（５ｍｌ）で再抽出した。混合した水層をジクロロメタンで洗浄し、低体積まで蒸発し、そしてＴＨＦ／水混合物で溶出するＨＰ２０ＳＳのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合し、濃縮し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を非晶質の固体（２６ｍｇ）として得た。
d ppm (D2O) 1.66-2.01 (3H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.28及び3.46 (2H, ABq, J 17.7Hz), 3.61及び3.69 (2H, ABq, J 14.8Hz), 3.74-3.92 (2H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 5.07 (1H, d, J 4.6Hz), 5.57 (1H, d, J 4.6Hz), 7.29-7.40 (5H, m)。
【００９１】
実施例８
４−メトキシベンジル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００９２】
表題化合物の二つの異性体を、４−メトキシベンジル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホルミル−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−３−カルボキシレートを使用して、実施例１のように調製した。最初に溶出したものは、より極性の低い異性体（異性体ａ、１９４ｍｇ）であった。
nmax (CHCl3) 3415, 1773, 1741及び1679 cm-1, d [(CD3)2CO] 1.48-1.75 (4H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.23-4.42 (1H, m), 4.98 (1H, d, J 1.28Hz), 5.14 (2H, s), 5.26 (1H, d, J 3.94Hz), 5.53 (1H, dd, J 3.97及び8.35Hz), 6.45 (1H, d, J 1.26Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 7.21-7.39 (7H, m), 8.06 (1H, d, J 8.28Hz)。
【００９３】
次に溶出したものは、より高い極性の異性体（異性体ｂ、１６０ｍｇ）であった。
nmax (CHCl3), 3415, 1774, 1740及び1679 cm-1. d [(CD3)2CO] 1.43-1.72 (4H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 5.02 (1H, d, J 1.32Hz), 5.08 (1H, d, J 11.97Hz), 5.14 (1H, d, J 11.99Hz), 5.19 (1H, d, J 3.96Hz), 5.53 (1H, dd, J 3.95及び8.30Hz), 6.41 (1H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 8.05 (1H, d, J 8.30Hz)。
実施例９
４−メトキシベンジル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００９４】
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、実施例８からの異性体ａ（１９４ｍｇ）及び２，６−ルチジン（０．１７０ｍｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理した。１５分後、更なる部分のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４ｍｌ）を加えた。更に１５分後、溶液をジクロロメタンで希釈し、そしてクエン酸溶液、水、重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。産物（１５９ｍｇ）を、残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって分離した。
nmax (CHCl3) 3414, 1775, 1741及び1681cm-1. d [(CD3)2CO] 1.52-2.16 (4H, m), 3.60-3.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.39 (1H, t, J 7.01Hz), 4.90 (1H, s), 5.10-5.21 (2H, m), 5.21 (1H, d, J 3.89Hz), 5.55 (1H, dd, J 3.94及び8.34Hz), 6.40 (1H, s), 6.94 (2H, d, J 8.67Hz), 7.21-7.39 (7H,
m), 8.04 (1H, d, J 8.34Hz)。
【００９５】
実施例１０
４−メトキシベンジル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【００９６】
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、実施例８からの異性体ｂ（１６０ｍｇ）及び２，６−ルチジン（０．１４０ｍｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０ｍｌ）を加えた。同じ温度で１５分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてクエン酸溶液、水、重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。産物（７０ｍｇ）を、残留物の勾配溶出を使用したカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３：１から１：１へのヘキサン：酢酸エチル）によって得た。
nmax (CHCl3) 3414, 1775, 1740及び1681 cm-1. d [(CD3)2CO] 1.58-2.09 (4H, m), 3.57-3.77 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, t, J 7.06Hz), 4.92 (1H, d, J 1.48Hz), 5.08 (1H, d, J 11.94Hz), 5.15 (1H, d, J 11.83Hz), 5.53 (1H, dd, J 3.93及び8.32Hz), 6.44 (1H, d, J 1.40Hz), 6.90-6.96 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 8.05 (1H, d)。
【００９７】
実施例１１
４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシレート。
【００９８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、４−メトキシベンジル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（７０ｍｇ）の溶液を、氷浴中で冷却し、そしてジクロロメタン（１ｍｌ）中の、ｍ−クロロ過安息香酸（３０ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で３５分間撹拌し、そして次いで溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中で撹拌し、そして混合物を氷浴で冷却した。ジメチルアセトアミド（０．０３７ｍｌ）を加え、続いて三塩化リン（０．０２３ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そして次いでクロロホルム及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。表題化合物（２５ｍｇ）を、残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として１：１のヘキサン：酢酸エチル）により分離した。
d (CDCl3) 1.51-2.05 (4H, m), 3.32 (1H, d, J 17.15Hz), 3.49 (1H, d, J 17.75Hz), 3.60 (1H, d, J 16.18Hz), 3.69 (1H, d, J 16.26Hz), 3.74-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.91 (1H, d, J 4.74Hz), 5.09 (1H, t, J 7.32Hz), 5.18 (2H, s), 5.73 (1H, dd, J 4.70及び9.04Hz), 6.04 (1H, d, J 9.03Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 7.25-7.40 (7H, m)。
【００９９】
実施例１２
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【０１００】
（ａ）グリニャール試薬経由
塩化アリルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ、４．０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の、ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホルミル−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．３５ｇ、８ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７０℃で加えた。−７０℃で２０分後、塩酸（１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸エチルを加え、そして有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。得られた油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から６０％の酢酸エチル、シリカゲル）によって精製して、最初に表題化合物のＳ−ジアステレオ異性体９０ｍｇ（１７％）を得た。
dH (CDCl3) 2.18 (1H, dt, J 15Hz及び8Hz), 2.36 (1H, dt, J 17及び5Hz), 3.54 (2H, ABq), 4.18 (1H, m), 4.95-5.15 (4H, m), 5.55-5.7 (2H, m), 6.11 (1H, d, J 9Hz), 6.36(1H, s), 6.89 (1H, s), 7.3-7.4 (15H, m)。
【０１０１】
そして第２に表題化合物のＲ−ジアステレオ異性体、２５０ｍｇ（４５％）を得た。
dH (CDCl3) 2.28 (2H, t, J 7Hz), 3.62 (2H, ABq), 4.15 (1H, t, J 7Hz), 4.95-5.2 (4H, m), 5.5-5.65 (2H, m), 6.16 (1H, d, J 9Hz), 6.20 (1H, s), 6.89
(1H, s), 7.3-7.4 (15H, m)。
【０１０２】
（ｂ）ピナコールボロネート(pinacol boronate)経由
２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホルミル−７−フ
ェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、０．４ｎｍのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、及びトルエン（２ｍｌ）の混合物を、還流下で３時間加熱し、そして次いで冷却し、そしてａの部のようにクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物のＳ−ジアステレオ異性体２０ｍｇ（１８％）、及びＲ−ジアステレオ異性体２３ｍｇ（２０％）を得た。
【０１０３】
（ｃ）タータレートボロネート(tartrate boronate)経由
ジメチル（Ｒ，Ｒ）−２−アリル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキシレート（トルエン中の０．６７Ｍ、１．８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、及び０．４ｎｍのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）の混合物を２０℃で１０分間撹拌し、そして次いで−７０℃に冷却し、そして次いでテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の、ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホルミル−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により加えた。−７０℃で２時間後、混合物を２０℃に温め、そして水及び酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発し、そして残留物をａの部のようにクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物のＳ−ジアステレオ異性体４５ｍｇ（４３％）、及びＲ−ジアステレオ異性体８ｍｇ（８％）を得た。
【０１０４】
実施例１３
ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１，４−ジヒドロキシブト−１−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート。
【０１０５】
ボラン−テトラヒドロフラン付加体（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の、ジフェニルメチル（４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−２−エム−４−カルボキシレート（Ｓ−ジアステレオ異性体、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。３０分後、水（１ｍｌ）を加え、そしてｐＨを、水酸化ナトリウム希釈水溶液で７ないし８の範囲にした。次いで過酸化水素（水中の３０％、０．１５ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして２０分間ｐＨを７ないし８に維持し、その後水及び酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、残留物を得て、これをクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０ないし１００％の酢酸エチル、シリカゲル）によって精製して、上記で得たもの（異性体Ｐ１）と同一の表題化合物のＳ−ジアステレオ異性体３５ｍｇ（３４％）を得た。