(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化１】
0003855344.tif 000016
又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化２】
0003855344.tif 000017
に、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩
Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ                  …［３］
４〜５０モル及びアルカリ金属水酸化物８〜７０モルを添加し、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍の有機溶剤の存在下に、８０〜１５０℃において反応することにより、一般式［４］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化３】
0003855344.tif 000018
又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化４】
0003855344.tif 000019
を得る工程、
（Ｂ）得られた反応混合物に無機酸を添加してpHを３以下に調整することにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカルボン酸とする工程、
（Ｃ）得られたポリオキシアルキレンカルボン酸を含む溶液に、無機塩の１〜３０重量％水溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する工程、及び、
（Ｄ）減圧下に５０〜１２０℃において有機溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、
を有することを特徴とする一般式［６］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化５】
0003855344.tif 000020
又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化６】
0003855344.tif 000021
で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法。
（ただし、一般式［１］〜［７］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブロック状であり、Ｘは塩素又は臭素であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。）
【請求項２】
(Ａ)工程終了後に、反応混合物から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶剤を添加して１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する請求項１記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
(Ａ)工程又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜０.５重量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する請求項１又は請求項２記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法。
【請求項４】
(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１５０℃に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃で脱水し、さらにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜１０モル倍のハロゲン化カルボン酸塩、１〜２０モル倍のアルカリ金属水酸化物及び０.５〜４重量倍の有機溶剤を添加し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過する請求項１、請求項２又は請求項３のいずれかに記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、原料に用いたポリオキシアルキレン化合物の含有率の少ない、医薬品原料として有用な、高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、水酸基を有する化合物を出発原料として、カルボン酸又はカルボン酸塩を製造する方法がさまざまに試みられている。例えば、特開昭５０−１３７９２４号公報には、アルコール又はエーテルアルコールとクロル酢酸の塩とからなる混合物を、２０〜６５℃の温度でクロル酢酸の塩に等しい量のアルカリ金属水酸化物と反応させるカルボキシメチル化エーテルアルコールの製法が提案されている。特公昭５４−４９３２号公報には、アルコール性ヒドロキシル基を有する化合物と、モノハロゲン低級カルボン酸アルカリ塩との混合物の中へ、加熱、減圧下に、苛性アルカリ水溶液を滴下し、脱水反応させるカルボキシアルキルエーテル化合物の製法が提案されている。また、特開昭６４−３１４６号公報には、エーテルアルコールに加熱、減圧下でモノハロゲン低級カルボン酸塩の水溶液又はそのアルコール溶液、及び苛性アルカリ水溶液を交互に数回にわたり滴下供給し、反応させるエーテルカルボン酸の製法が提案されている。特公平２−３６５８５号公報には、エーテルアルコール及びモノハロゲン低級カルボン酸を含有してなる混合物中に、加熱、減圧下に苛性アルカリ水溶液を供給し、反応させるエーテルカルボン酸塩の製法が提案されている。さらに、特開平８−２４５４９６号公報には、エーテルアルコールと有機溶媒の混合物中へ、固体のアルカリ金属水酸化物と粉末のモノハロゲン低級カルボン酸塩を供給し、反応させてエーテルカルボン酸塩を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボン酸に変換するエーテルカルボン酸の製造法が提案されている。特開平８−２４５４９９号公報には、エーテルアルコールと粉末のモノハロゲン低級カルボン酸塩と有機溶媒の混合物中へ、加熱、減圧下に、アルカリ金属水酸化物の水溶液を滴下し、脱水反応させてエーテルカルボン酸塩を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボン酸に変換するエーテルカルボン酸の製法が提案されている。
これまで、ポリオキシアルキレンカルボン酸を合成する際に、ハロゲン化カルボン酸塩が、アルカリ金属水酸化物により加水分解されてヒドロキシカルボン酸塩となり、反応系が著しく増粘するため、撹拌効率が悪くなり、反応率が低下し、着色も起こりやすいという問題があった。このため、上記の製造方法においては、アルカリ金属水酸化物及びハロゲン化カルボン酸塩を、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対してそれぞれ０.９〜２.５モル、好ましくは、アルカリ金属水酸化物は０.９〜２.５モル、ハロゲン化カルボン酸塩は０.９〜１.１モルという低い過剰率にし、かつ反応温度を低く保つことにより副反応を防止し、アルカリ金属水酸化物を水溶液の状態で加えて脱水しながら反応したり、あるいは、溶剤を使用して反応系の撹拌効率を向上することにより反応率を上げることが試みられている。
上記の製造方法は、いずれも高純度のポリオキシアルキレンカルボン酸を工業的に容易に得る方法とされているが、これらのポリオキシアルキレンカルボン酸は、主に洗剤用配合成分を目的として生産されるため、使用している出発原料であるポリオキシアルキレン化合物は、いずれも炭素数６以上の炭化水素基を有し、アルキレンキシドの付加モル数が１０以下という低い分子量のものである。
近年になり、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポソームなどのドラッグデリバリーシステムなど、医薬品原料として、アルキル基のない、あるいは、アルキル基の炭素数が４以下である、分子量が２,０００以上の高分子量ポリオキシアルキレンカルボン酸誘導体が使用されるようになり、副生物や未反応物の少ない高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸への要求が高まっている。これまでの界面活性剤として用いられるポリオキシアルキレンカルボン酸の場合、使用される出発原料のポリオキシアルキレン化合物の分子量が低いため、反応系中における反応開始時の水酸基濃度が高く、ハロゲン化カルボン酸塩との接触機会が多いため、少ない過剰率でも十分な変換率が得られる。また、反応開始時の水酸基濃度が高いことから、反応後の未反応原料に由来する残存する水酸基濃度が比較的高くても純度は高くなる。
しかし、高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の場合、反応開始時の水酸基濃度が低いため、ハロゲン化カルボン酸の過剰率が少ないと反応系中における接触機会が少なく、十分に高い変換率を得ることは困難である。また、反応開始時の水酸基濃度が低いことから、反応後の未反応原料に由来する残存する水酸基濃度を極端に低くしなければ、高い純度を得ることができなかった。これらのことから、上記の製造方法によっては、高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を高純度で得ることは困難であった。
一方、分子量２,０００以上の高分子量のポリオキシアルキレン化合物を出発原料とするポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法として、Ｄ．Ｃｏｕｃｏｕｖａｎｉｓらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第１０１巻、第１２号、３３９４〜３３９５頁（１９７９年）に、ポリエチレングリコールとカリウム−tert−ブトキサイドを、tert−ブチルアルコールに溶解し、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボン酸塩としたのち、塩酸を加えてpHを２に調整して遊離のエーテルカルボン酸とし、さらにクロロホルムで抽出し、脱溶剤する方法を発表している。また、Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第１０巻、１４５〜１５４頁（１９８９年）に、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルをtert−ブチルアルコールに溶解したのち、カリウム−tert−ブトキサイドを加えて８時間撹拌し、その後、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボン酸塩としたのち、塩酸を加えてpHを２に調整し、遊離のエーテルカルボン酸とし、さらにジクロロメタンで抽出し、脱溶剤する方法を発表している。
しかし、これらの方法は、ブロモ酢酸エチルを用いて反応し、鹸化したのち無機酸を加えて遊離のカルボン酸とし、さらにクロロホルム又はジクロロメタンで抽出する方法であり、塩素系溶剤を使用しているため、廃水処理などの環境汚染の問題から大量生産は困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、未反応物や副生物を含まない高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を容易に得ることができるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、有機溶剤の存在下に、ポリオキシアルキレン化合物に対して、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属化合物を大過剰に加え、高温で反応させることにより反応率を向上させ、ポリオキシアルキレンカルボン酸の溶液から、未反応のハロゲン化カルボン酸、副生するヒドロキシカルボン酸などを、無機塩の水溶液により洗浄して除去することにより、容易に高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸が得られることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）一般式［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化７】
0003855344.tif 000002
又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化８】
0003855344.tif 000003
に、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩
Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ                  …［３］
４〜５０モル及びアルカリ金属水酸化物８〜７０モルを添加し、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍の有機溶剤の存在下に、８０〜１５０℃において反応することにより、一般式［４］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化９】
0003855344.tif 000004
又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化１０】
0003855344.tif 000005
を得る工程、
（Ｂ）得られた反応混合物に無機酸を添加してpHを３以下に調整することにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカルボン酸とする工程、
（Ｃ）得られたポリオキシアルキレンカルボン酸を含む溶液に、無機塩の１〜３０重量％水溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する工程、及び、
（Ｄ）減圧下に５０〜１２０℃において有機溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、
を有することを特徴とする一般式［６］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化１１】
0003855344.tif 000006
又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化１２】
0003855344.tif 000007
で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
（ただし、一般式［１］〜［７］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブロック状であり、Ｘは塩素又は臭素であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。）、
（２）(Ａ)工程終了後に、反応混合物から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶剤を添加して１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
（３）(Ａ)工程又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜０.５重量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項又は第(２)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、及び、
（４）(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１５０℃に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃で脱水し、さらにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜１０モル倍のハロゲン化カルボン酸塩、１〜２０モル倍のアルカリ金属水酸化物及び０.５〜４重量倍の有機溶剤を添加し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過する第(１)項、第(２)項又は第(３)項のいずれかに記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
を提供するものである。
さらに、本発明の好ましい態様として、
（５）アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
（６）有機溶剤が、トルエン又はキシレンである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
（７）無機塩の水溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの水溶液である第(１)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法、
を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法においては、出発原料として一般式［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化１３】
0003855344.tif 000008
又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化１４】
0003855344.tif 000009
を使用する。一般式［１］及び一般式［２］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５、好ましくは（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.３であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブロック状である。
一般式［２］においてＲ1で表される炭素数１〜４の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基及びｔ−ブチル基を挙げることができる。一般式［１］又は一般式［２］において、ＡＯで表される炭素数３又は４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などを挙げることができる。
【０００６】
一般式［１］又は一般式［２］において、オキシエチレン基の全付加モル数であるａ＋ｃが４０未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の生体との親和性が不足するおそれがある。ａ＋ｃが１,０００を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が逆に生体膜でトラップされ、排出が困難になって医薬品として不適当になるおそれがある。
一般式［１］又は一般式［２］において、炭素数が３又は４であるオキシアルキレン基の全付加モル数であるｂ＋ｄが１００を超え、あるいは、（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）が０.５を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の親油性が強くなり、生体との親和性が低下するおそれがある。炭素数が３又は４であるポリオキシアルキレン基が存在することにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸の凝固点を低下させることができる。
本発明方法に用いる一般式［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物を製造する方法には特に制限はなく、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコールなどに、エチレンオキシド及び炭素数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン若しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロック状に付加重合することにより得ることができる。本発明方法に用いる一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物を製造する方法には特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどに、エチレンオキシド及び炭素数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン若しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロック状に付加重合することにより得ることができる。
【０００７】
本発明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩
Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ                    …［３］
を反応する。一般式［３］において、Ｘは、塩素又は臭素であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。一般式［１］で表されるハロゲン化カルボン酸塩としては、例えば、モノクロロ酢酸ナトリウム、モノクロロ酢酸カリウム、モノブロモ酢酸ナトリウム、モノブロモ酢酸カリウム、α−モノクロロプロピオン酸ナトリウム、α−モノクロロプロピオン酸カリウム、α−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、α−モノブロモプロピオン酸カリウム、β−モノクロロプロピオン酸ナトリウム、β−モノクロロプロピオン酸カリウム、β−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、β−モノブロモプロピオン酸カリウムを挙げることができる。
本発明方法においては、(Ａ)工程において、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を添加し、有機溶剤の存在下に反応する。使用するアルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウムなどを挙げることができる。これらの中で、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを好適に使用することができる。使用する有機溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ソルベントナフサ、パークロロエチレン、モノクロロベンゼンなどを挙げることができる。これらの中で、トルエン及びキシレンを好適に使用することができる。
【０００８】
本発明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物１モルに対して、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩４〜５０モル、より好ましくは６〜３０モルを添加して反応する。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して４モル未満であると、反応が進行しにくく、高い変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難となるおそれがある。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して５０モルを超えると、副生するヒドロキシカルボン酸塩の量が多くなり、その除去のために(Ｃ)工程における洗浄回数を増やす必要があり、工業的に不利となるおそれがある。
本発明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の反応において、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対してアルカリ金属水酸化物８〜７０モル、より好ましくは１２〜６０モルを添加する。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して８モル未満であると、反応が進行しにくく、高い変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難となるおそれがある。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して７０モルを超えると、アルカリ金属水酸化物の添加量に見合って変換率は向上せず、また、(Ｂ)工程において、pHを３以下に調整するために必要な無機酸の量が多くなり、工業的に不利となる。アルカリ金属水酸化物は、粒状、フレーク状などの固体として添加することができ、あるいは、水溶液として添加することができる。
【０００９】
本発明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の反応を、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍の有機溶剤の存在下に行う。有機溶剤の量が、ポリオキシアルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難になるおそれがある。有機溶剤の量が、ポリオキシアルキレン化合物の４重量倍を超えると、反応系中のポリオキシアルキレン化合物の水酸基の濃度が低くなり、反応速度が低下するおそれがある。
本発明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩を８０〜１５０℃において、より好ましくは１００〜１４０℃において反応する。反応温度が８０℃未満であると、反応速度が遅く、かつ反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難になるおそれがある。反応温度が１５０℃を超えると、原料として用いるポリオキシアルキレン化合物が熱により変質し、分解生成物を生ずるおそれがある。
本発明方法において、ハロゲン化カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物は、ポリオキシアルキレン化合物に一度に添加して反応することができ、あるいは、数回に分けて添加して反応することができる。ハロゲン化カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を数回に分けて添加する場合は、一回目の添加に使用するハロゲン化カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物の量は、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対してそれぞれ４モル及び８モル以上であることが好ましく、その後の追加添加においては、添加する量が一回目の添加に使用した量の０.１〜０.５重量倍ずつであることが好ましく、０.２〜０.３５重量倍ずつであることがより好ましい。ハロゲン化カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物は、同時に添加することが好ましい。
【００１０】
一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の反応により、一般式［４］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化１５】
0003855344.tif 000010
又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化１６】
0003855344.tif 000011
が得られる。一般式［４］及び一般式［５］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブロック状であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。
【００１１】
一般的に、水酸基を有するポリオキシアルキレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応してポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得るには、反応温度を低く保ち、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の過剰量を少なくして、ヒドロキシカルボン酸塩の副生を押さえることにより、精製を容易にする方法が従来より行われている。しかし、これらの反応は、すべて出発物質として、分子中の水酸基濃度の高い低分子量のポリオキシアルキレン化合物を対象としている。出発物質が高分子量で、分子中の水酸基濃度の低いポリオキシアルキレン化合物の場合は、反応温度を低く保ち、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の過剰量を少なくすると、ポリオキシアルキレン化合物の水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換率を上げることができないので、高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の純度を、医薬品原料として使用可能な純度である８０重量％以上にするためには、従来はイオン交換法などによる精製が不可欠であった。
本発明方法によれば、従来の製法の技術的思想とは全く逆に、反応温度を高くし、ハロゲン化カルボン酸及びアルカリ金属水酸化物を大過剰に使用することにより、ポリオキシアルキレン化合物の水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換率を高めることが可能となった。大過剰のアルカリ金属水酸化物は、(Ｂ)工程において無機酸により中和されて塩となり、(Ｃ)工程において無機塩の水溶液により洗浄、除去される。多量に副生するヒドロキシカルボン酸塩や、過剰の未反応のハロゲン化カルボン酸塩は、(Ｂ)工程において遊離のカルボン酸となり、(Ｃ)工程において無機塩の水溶液により洗浄、除去されるので、純度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を製造することができる。
【００１２】
本発明方法においては、(Ｂ)工程において、(Ａ)工程において得られたポリオキシアルキレンカルボン酸塩を含む反応混合物に無機酸を添加して、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカルボン酸とする。使用する無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などを挙げることができる。これらの中で、塩酸、硫酸及び硝酸を好適に使用することができる。無機酸の添加により、反応混合物のpHを３以下、より好ましくは２以下に調整する。反応混合物のpHが３を超える状態であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩が反応混合物中に残存し、(Ｃ)工程における分離が不完全となるおそれがある。
本発明方法においては、(Ｃ)工程において、(Ｂ)工程において得られたポリオキシアルキレンカルボン酸を含む溶液に無機塩の１〜３０重量％水溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する。使用する無機塩の水溶液には特に制限はなく、例えば、塩化アンモニウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化バリウム、硫酸ベリリウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウムなどの水溶液を挙げることができる。これらの中で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムの水溶液を好適に使用することができる。
【００１３】
(Ｃ)工程において、洗浄に使用する無機塩の水溶液の濃度が１重量％未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。無機塩の水溶液の濃度が３０重量％を超えると、溶媒である水の蒸発により固体の無機塩が析出して、洗浄操作が困難となるおそれがある。洗浄温度が６０℃未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。洗浄温度が１２０℃を超えると、系中に存在する有機溶剤の蒸気圧が高くなり、安全に洗浄を行うことが困難となるおそれがある。
１回の洗浄に用いる無機塩の水溶液の量は、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.２〜４重量倍であることが好ましい。１回の洗浄に用いる無機塩の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.２重量倍未満であると、洗浄効率が低下し、目的とする純度まで副生成物などを除去することが困難となるおそれがある。１回の洗浄に用いる無機塩の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の４重量倍を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。無機塩の水溶液による洗浄回数は通常は５回で十分であり、６回以上洗浄すると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の無機塩の水溶液中への移行量が増加して、ポリオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。(Ｃ)工程においては、必要に応じてさらに有機溶剤を添加することができる。
本発明方法においては、(Ｃ)工程における洗浄を終えたのち、(Ｄ)工程においてポリオキシアルキレンカルボン酸を含有する溶液から、５０〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃で有機溶剤及び水を除去したのち、析出する微量の塩をろ別して、ポリオキシアルキレンカルボン酸を得る。この脱溶剤及び脱水は、減圧下に行うことが好ましい。脱溶剤及び脱水の温度が５０℃未満であると処理に長時間を要し、工業的に不利になるおそれがある。また、脱溶剤及び脱水の温度が１２０℃を超えると、系中に残存する未反応ポリオキシアルキレングリコール誘導体の水酸基と反応生成物であるポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基が反応し、エステル化物が副生するおそれがある。
【００１４】
本発明方法においては、(Ａ)工程終了後に、反応混合物から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶剤を添加して１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行することができる。添加する有機溶剤の量は、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍であることが好ましい。有機溶剤の量が、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、反応が十分に進行しないおそれがある。有機溶剤の量が、原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の４重量倍を超えると、反応系の濃度が低くなり、反応速度が低下するおそれがある。(Ａ)工程終了後も、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基はわずかに未反応の状態で残存するので、いったん有機溶剤及び水を留去したのち、あらたに有機溶剤を添加して反応を繰り返すことにより、未反応の状態で残存している一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基を、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩と反応させ、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の純度を一層高めることができる。
本発明方法においては、(Ａ)工程又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜０.５重量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行することができる。(Ａ)工程又は(Ｅ)工程終了後も、一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基はわずかに未反応の状態で残存するので、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を添加して反応を繰り返すことにより、未反応の状態で残存する一般式［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基を、完全にカルボキシアルキルエーテル基に変換することができる。１回の反応に使用するハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量が(Ａ)工程において使用した量の０.１重量倍未満であると、未反応の状態で残存する水酸基の反応が十分に進行しないおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるので、通常は１回の反応に使用するハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量を(Ａ)工程において使用した量の０.５重量倍を超える量とする必要はない。(Ｆ)工程における反応の繰り返し回数は、６回以下で十分であり、７回を超えて反応を繰り返しても、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩への転換率はほとんど向上しない。
【００１５】
本発明方法においては、(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で脱水し、さらにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜４重量倍の有機溶剤、０.５〜１０モル倍の一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及び１〜２０モル倍のアルカリ金属水酸化物を添加し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過せしめることができる。
ポリオキシアルキレンカルボン酸に添加するアルカリ金属水酸化物の量が、そのカルボキシル基の１モル倍未満であると、カルボキシル基が完全に塩とならず、遊離の状態で残存するので好ましくない。ポリオキシアルキレンカルボン酸はすでに高純度であるので、通常は添加するアルカリ金属水酸化物の量を、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基の２モル倍を超える量とする必要はない。ポリオキシアルキレンカルボン酸にアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加したのち５０〜１５０℃に加熱することにより、好ましくは７０〜１１０℃に加熱することにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸を完全に中和し、かつ(Ｄ)工程中に若干副生する可能性のある未反応ポリオキシアルキレングリコールとポリオキシアルキレンカルボン酸とのエステルを完全に鹸化することができる。加熱温度が５０℃未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の中和及び鹸化が不十分となるおそれがある。加熱温度が１５０℃を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱により劣化するおそれがある。また次に系中の水分を、減圧下５０〜１５０℃で、好ましくは８０〜１２０℃で脱水する。このとき、脱水温度が５０℃未満であると、脱水が不十分となるおそれがあり、また脱水温度が１５０℃を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱分解し、劣化するおそれがある。
【００１６】
一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の添加量がポリオキシアルキレンカルボン酸塩の０.５モル倍未満であると、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるので、通常はポリオキシアルキレンカルボン酸塩の１０モル倍を超える量のハロゲン化カルボン酸塩は不要である。アルカリ金属水酸化物の添加量がポリオキシアルキレンカルボン酸塩の１モル倍未満であると、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるので、通常はポリオキシアルキレンカルボン酸塩の２０モル倍を超える量のアルカリ金属水酸化物の添加は不要である。
有機溶剤の添加量が、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の０.５重量倍未満であると、反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。有機溶剤の添加量が、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の４重量倍を超えると、未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるので、反応系中の水酸基の濃度が低くなり、反応速度が低下するおそれがある。反応温度が１００℃未満であると、反応速度が遅く、かつ反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。反応温度が１５０℃を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩が熱により変質し、分解生成物を生ずるおそれがある。
本発明方法においては、いったん高純度のポリオキシアルキレンカルボン酸として単離したのち、アルカリ金属水酸化物を添加し加熱してポリオキシアルキレンカルボン酸塩とし、発生した水を減圧下に除去し、有機溶剤の存在下に、ハロゲン化カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を添加して反応することにより、(Ｄ)工程終了後のポリオキシアルキレンカルボン酸にわずかに残存する水酸基をもカルボキシアルキルエーテル基に変換して、ポリオキシアルキレンカルボン酸の純度をさらに一層高めることができる。
【００１７】
本発明方法によれば、一般式［６］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化１７】
0003855344.tif 000012
又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化１８】
0003855344.tif 000013
を効率的に、高純度で得ることができる。一般式［６］及び一般式［７］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブロック状であり、ｍは１又は２である。
本発明方法によれば、分子量が２,０００以上で、高純度のポリオキシアルキレンカルボン酸を製造することができ、このような未反応物や副生物の含有量の少ないポリオキシアルキレンカルボン酸は、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポソームなどのドラッグデリバリーシステムなど、医薬品原料として有用である。
【００１８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、実施例において、水酸基価の測定は ＪＩＳ Ｋ １５５７ ６.４に、酸価及び鹸化価の測定は ＪＩＳ Ｋ ００７０に準じて行った。
また、生成物の純度は液体クロマトグラフィーにより求めた。液体クロマトグラフィーの分析条件は、下記の通りである。
カラム：ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＥＳ−５０２Ｎ
展開溶媒：５ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０）
（実施例１、２、５）
２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０）
（実施例３、４、比較例１、２）
カラムオーブン温度：３０℃
サンプル濃度      ：１（Ｗ／Ｖ）％
サンプル注入量    ：２０μｌ
流量              ：１.０ml／min
実施例１
５リットルのオートクレーブに、式［８］
ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]Ｈ          …［８］
で表される平均分子量２,００３、水酸基価２８.０のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエーテル（オキシエチレン基とオキシプロピレン基はランダム状付加）１,０００ｇ（０.５モル）及びトルエン１,８００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、フレーク状水酸化カリウム５０５ｇ（９.０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム３５０ｇ（３.０モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１２０℃に昇温し、そのまま１２０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。次に温度を８０℃に下げ、イオン交換水５００ｇを入れて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを２に調整した。次いで、２３重量％食塩水１,０００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水１,０００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら７５±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［９］
ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［９］
で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸８７３ｇを得た。得られたメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸の酸価は、２３.３（理論値２７.２）であり、酸価で補正した後の水酸基価は３.８（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は８５.７％であった。また、鹸化価は２３.４（理論値２７.２）であった。
得られたメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸を、液体クロマトグラフィーにより分析した。得られたクロマトグラムを、図１に示す。図１において、保持時間２.８６分のピークは、式［８］で表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエーテルのピークであり、保持時間８.４４分のピークは、式［９］で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸のピークである。図１より、このメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸の純度が８４.７重量％であることが確認できる。
実施例２
５リットルのオートクレーブに、式［１０］
ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113Ｈ          …［１０］
で表される平均分子量５,００９、水酸基価１１.２のポリオキシエチレンモノメチルエーテル１,０００ｇ（０.２モル）及びキシレン１,８００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、フレーク状水酸化カリウム２９０ｇ（５.１６モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム１４７ｇ（１.２６モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１２０℃に昇温し、そのまま１２０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。次に温度を８０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１２０℃で撹拌しつつ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８０℃に下げ、再度フレーク状水酸化カリウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、同様にして１２０℃で３時間反応を続けた。
次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水５００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調整した。次いで、２３重量％食塩水５００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水５００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
キシレン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１１］
ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１１］
で表されるメトキシポリオキシエチレン酢酸７９１ｇを得た。得られたメトキシポリオキシエチレン酢酸の酸価は、１０.４（理論値１１.０７）であり、酸価で補正した後の水酸基価は０.６（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は９３.９％であった。また、鹸化価は１０.４（理論値１１.０７）であった。
実施例１と同様にして得られたクロマトグラムを、図２に示す。図２より、このメトキシポリオキシエチレン酢酸の純度が９３.８重量％であることが確認できる。
実施例３
１０リットルのオートクレーブに、式［１２］
ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ          …［１２］
で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポリエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びトルエン１,０００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、粒状水酸化ナトリウム３４８ｇ（８.７モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム４７８ｇ（４.１モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。
次に、同じ１３０℃で減圧脱水、脱溶剤を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０mmHgに到達したのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持した。温度を７０℃に下げ、ふたたび粒状水酸化ナトリウム１０４ｇ（２.６モル）、モノクロロ酢酸ナトリウム１５１ｇ（１.３モル）及びトルエン２,０００ｇを加え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹拌しつつ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８０℃に下げ、再度粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.８モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８２モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで、さらに温度を８０℃に下げ、粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.８モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８２モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。
次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水８００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.２に調整した。次いで、２３重量％食塩水１,０００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水１,０００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］
ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１３］
で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０１８ｇを得た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３２.８（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸基価は２.０（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は９４.０％であった。また、鹸化価は３３.１（理論値３４.８７）であった。
展開溶媒を２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液とした以外は、実施例１と同様にして得られたクロマトグラムを、図３に示す。図３より、このポリオキシエチレン二酢酸の純度が９３.１重量％であることが確認できる。
実施例４
実施例３で得られた式［１３］で表されるポリオキシエチレン二酢酸（純度９３.１重量％）６４４ｇ（０.２モル）、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２０.０ｇ（０.２４モル）及びイオン交換水１００ｇを、５リットルのオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌して鹸化処理を行った。次いで、５〜３０mmHgの減圧下に、１１０±５℃で１時間脱水を行ったのち、温度を７０℃に下げ、トルエン１,０００ｇ、フレーク状水酸化カリウム１３４.６ｇ（２.４モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム１３９.８ｇ（１.２モル）を加え、１２５±５℃で３時間反応を行った。
次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水２００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調整した。次いで、２３重量％食塩水３００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水５００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］
ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１３］
で表されるポリオキシエチレン二酢酸５６２ｇを得た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３４.２（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸基価は０.８（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は９８.１％であった。また、鹸化価は３４.５（理論値３４.８７）であった。
実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、図４に示す。図４より、このポリオキシエチレン二酢酸の純度が９７.３重量％であることが確認できる。実施例５
５リットルのオートクレーブに、式［１４］
ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477Ｈ          …［１４］
で表される平均分子量２１,０１１、水酸基価２.６７のポリオキシエチレンモノメチルエーテル１,０５１ｇ（０.０５モル）及びトルエン１,８００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、フレーク状水酸化カリウム８４.２ｇ（１.５モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム１４０ｇ（０.８モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。
次に、同じ１３０℃で減圧脱水、脱溶剤を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０mmHgに到達したのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持した。温度を７０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリウム１６.８ｇ（０.３モル）、β−モノブロモプロピオン酸ナトリウム４２ｇ（０.２４モル）及びトルエン２,０００ｇを加え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹拌しつつ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８０℃に下げ、再度フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで、さらに温度を８０℃に下げ、フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。さらにまた、温度を８０℃に下げ、フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。
次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水５００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.２に調整した。次いで、２３重量％食塩水７００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水７００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１５］
ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１５］
で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸８３０ｇを得た。
この式メトキシポリオキシエチレンプロピオン酸４２２ｇ（０.０２モル）、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２ｇ（０.０２４モル）及びイオン交換水５０ｇを、５リットルのオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌して鹸化処理を行った。次いで、５〜３０mmHgの減圧下に、１１０±５℃で１時間脱水を行ったのち、温度を７０℃に下げ、トルエン１,２００ｇ、フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム２４.５ｇ（０.１４モル）を加え、１３０℃で３時間反応を行った。
次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水１００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調整した。次いで、２３重量％食塩水３００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩水３００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。
トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１５］
ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１５］
で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸３４２ｇを得た。得られたメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸の酸価は、２.３２（理論値２.６６）であり、酸価で補正した後の水酸基価は０.１（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は８９.２％であった。また、鹸化価は２.４０（理論値２.６６）であった。
実施例１と同様にして得られたクロマトグラムを、図５に示す。図５より、このメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸の純度が８８.６重量％であることが確認できる。
比較例１
５リットルのオートクレーブに、式［１２］
ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ          …［１２］
で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポリエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）を仕込んだ。
ついで、オートクレーブ内を窒素置換したのち、６０℃で、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液７０ｇ（０.８４モル）を２時間かけて滴下した。この間、オートクレーブ内は、６０℃、２０mmHg以下の圧力に維持し、水酸化ナトリウム水溶液の含有水及び反応による生成水を、同時に冷却トラップで凝集させて系外へ除去した。この後、さらに６０℃において１時間反応を続けたのち、トルエン１,０００ｇを加え、１０分間撹拌したのち、全量を分液ロートにとり、３８重量％塩酸を用いてpHを１.５に調整した。次いで、９０℃に昇温して１時間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケルダールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下で２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］
ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１３］
で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、１５.４（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸基価は２２.０（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は４４.１％であった。また、鹸化価は１７.８（理論値３４.８７）であった。
実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、図６に示す。図６において、保持時間３.７２分のピークが、式［１２］で表されるポリエチレングリコールのピークであり、保持時間７.７７分のピークが、式［１３］で表されるポリオキシエチレン二酢酸のピークである。図６のクロマトグラムには、この２本のピーク以外にも３本のピークが認められ、原料及び目的物以外の副生物が混在していることが分かる。また、得られたポリオキシエチレン二酢酸の純度は、酸価から計算した値と大きく異なり３６.８重量％であることが判明した。これは、洗浄回数の不足により、pH調整に用いた塩酸が過剰に残存していたためと考えられる。
比較例２
５リットルのオートクレーブに、式［１２］
ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ          …［１２］
で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポリエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びキシレン４００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、７０℃で完全に溶解するまで撹拌した。さらに９０℃に昇温したのち、粒状水酸化ナトリウム１９.２ｇ（０.４８モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）をそれぞれ５等分して、１時間おきに５回に分けて添加し、撹拌しつつ反応を行った。全量を添加したのち、さらに１時間反応を続けた。
反応終了後、全量を分液ロートにとり、１０重量％塩酸を添加してpHを１.５に調整した。次いで、９０℃に昇温して１時間静置した。しかし、１時間後も混合物が分層しなかったため、さらにキシレン６００ｇを追加して撹拌したのち、９０℃で１時間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケルダールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下で２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］
ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ          …［１３］
で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、２６.０（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸基価は１１.５（理論値０）であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換率は７４.６％であった。また、鹸化価は２４.２（理論値３４.８７）であった。
実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、図７に示す。図７より、このポリオキシエチレン二酢酸の純度は、６８.１重量％であることが確認できた。
実施例１〜５及び比較例１〜２の反応条件を第１表に、結果を第２表にまとめて示す。
【００１９】
【表１】
0003855344.tif 000014
【００２０】
【表２】
0003855344.tif 000015
【００２１】
第１表の結果から、本発明の製造方法により、純度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸が容易に得られることが分かる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明方法によれば、高分子量のポリオキシアルキレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応させるに際し、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を大過剰に用い、有機溶剤の存在下に高温で反応させることにより、水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換率を８０モル％以上とすることができる。さらに、有機溶剤の存在下に酸性条件下で無機塩の水溶液を用いて洗浄することにより、多量に副生するヒドロキシカルボン酸、未反応のハロゲン化カルボン酸、残存するアルカリ金属水酸化物を除去し、カルボン酸への変換率の高い高純度の高分子量ポリオキシアルキレンカルボン酸を得ることができる。本発明方法により、特殊な原料、反応装置、触媒などを使用することなく、医薬原料として有用な純度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られたメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸のクロマトグラムである。
【図２】図２は、実施例２で得られたメトキシポリオキシエチレン酢酸のクロマトグラムである。
【図３】図３は、実施例３で得られたポリオキシエチレン二酢酸のクロマトグラムである。
【図４】図４は、実施例４で得られたポリオキシエチレン二酢酸のクロマトグラムである。
【図５】図５は、実施例５で得られたメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸のクロマトグラムである。
【図６】図６は、比較例１で得られたポリオキシエチレン二酢酸のクロマトグラムである。
【図７】図７は、比較例２で得られたポリオキシエチレン二酢酸のクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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