(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］で表わされる新規セフェム化合物又はその薬理学上許容される塩。
0003743680.tif 000236
［式中、Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、陰電荷、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000237
（Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす）、Ａはメチレン基又はチオアルキレン基、Ｂは１,３,４−オキサジアゾール又は１,３,４−チアジアゾール、Ｃは
0003743680.tif 000238
（Ｒ7は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジル、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わし、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］
【請求項２】
式［２］で表わされる化合物
0003743680.tif 000239
［式中、Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、陰電荷、Ｘは脱離基、Ａはメチレン基又はチオアルキレン基、Ｂは１,３,４−オキサジアゾール又は１,３,４−チアジアゾール、Ｃは
0003743680.tif 000240
（Ｒ7は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジル、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わし、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］に式［３］で表わされる化合物
0003743680.tif 000241
［式中、Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環、Ｍは陰電荷、金属原子又は４級アンモニウムを表わす。］、又は式［４］で表わされる化合物
0003743680.tif 000242
［式中、Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｍは陰電荷、金属原子、又は４級アンモニウム、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。］、又は式［５］で表わされる化合物
0003743680.tif 000243
［式中、Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。］又は
0003743680.tif 000244
[式中、R28はアミノ基の保護基を表わす。]
を反応させ、そして必要ならば還元後、この反応生成物から保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。
【請求項３】
式［６］で表わされる化合物
0003743680.tif 000245
［式中、Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、陰電荷、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000246
（Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、直鎖状、分枝状又は環状の低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。）、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わす。］もしくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に、式［７］で表わされる化合物
0003743680.tif 000247
［式中、Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基、Ａはメチレン基又はチオアルキレン基、Ｂは１,３,４−オキサジアゾール又は１,３,４−チアジアゾール、Ｃは
0003743680.tif 000248
（Ｒ7は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジル、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして必要ならば還元後この反応生成物から保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。
【請求項４】
請求項１記載の新規セフェム化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム化合物及びその医薬として許容される塩並びにその製造法、更にはこれらを有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療現場における感染症起因菌の変遷に対応する様に種々のセファロスポリン系抗菌剤が合成されてきた。これらセファロスポリン系抗菌剤に用いられてきた側鎖は３位側鎖、７位側鎖に大別でき、３位側鎖としては芳香族４級アンモニウム、硫黄原子を介した芳香族ヘテロ環あるいは硫黄原子を介した芳香族４級アンモニウムが多くの場合導入されている。また７位側鎖には２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基が用いられており、その置換オキシイミノ部は置換低級アルキル基が導入されていることが多い。置換低級アルキル基上の置換基としてはハロゲン原子、カルボキシル基、アミド基がよく用いられており、硫黄原子に着目してみると単純な低級アルキルチオ基の導入例を除くと硫黄原子を含む置換基が用いられた例は極めて少ない。加えて低級アルキルチオ基の導入による抗菌力の向上、感染治療効果の向上に関する知見もない。また芳香族複素環７位側鎖への導入例は芳香族複素単環を１個導入する例（特開昭58-174386 号公報、特開平3-157387号公報）があるのみで連続する芳香族複素単環の導入例は過去の文献においても全く合成された例がなく開示はおろか示唆も全くされていない。
【０００３】
近年、セファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン類が開示された（特開昭59-93084号公報、同61-267587 号公報、同63-152386 号公報、特開平2-15089 号公報、同2-152982号公報）。これらセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン化合物は緑膿菌を含むグラム陰性菌には効果を示すが、ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の化合物では効果の見られないものもある。また緑膿菌においては試験管内抗菌力は優れているものの、マウス全身感染治療効果では試験管内抗菌力で見られた優れた効果が観察されず、これらの試験管内抗菌力と生体における感染治療効果の著しい差は臨床面での応用に大きな障害となっている。
【０００４】
また先のセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体を有するセファロスポリン化合物はその化学構造上、カテコールアミン類と類似しているため、生体内でカテコールアミン様の作用つまり中枢系への作用が副作用として発現するという問題点を有している。加えて、その化学構造類似性からカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ等、酵素の基質になり生体内で容易に代謝・不活化を受けることも判明しており、これらカテコールアミン類との化学構造の類似はヒト又は動物における感染症治療効果において有効性を発現しにくい原因と考えられる。
【０００５】
以上、多数のセファロスポリン系抗菌剤が開示・報告されてきたが、これらの化合物の中でブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く強力な抗菌作用及び感染症治療効果を有するものとなると皆無である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
セファロスポリン系抗菌剤は細菌にのみ選択毒性を示し動物細胞に対しては影響を与えないことから副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使用され有用性の高い薬剤である。
【０００７】
しかしながら、近年医療現場において臨床検査材料から検出される２大菌種はグラム陽性菌であるブドウ球菌、グラム陰性菌である緑膿菌であることが判明している。緑膿菌は免疫力の低下した患者から難活性感染症の起炎菌として高い頻度で分離され、また、ブドウ球菌には抗菌剤全般に耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）があり臨床上深刻な社会問題となっている。更に、これら両菌種による混合複雑感染も少なくない。
【０００８】
このような状況からＭＲＳＡ、ブドウ球菌を含むグラム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しバランスがとれ、なおかつ強い抗菌力を示す抗菌剤が求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者はブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感染症治療効果を示す新規なセファロスポリン誘導体を提供することを目的としセフェム骨格の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基を有する新規なセファロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、置換オキシイミノ部の置換基としてヘテロ環置換ヒドロキシピリドンを有する新規セファロスポリン化合物は合成例が全く無い新規化合物であり、更に本新規化合物はブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感染治療効果を示すという驚くべき事実を見出し本発明を完成した。
【００１０】
即ち、過去の文献においてセフェム骨格の７位における２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基の置換基には分子の大きいものの導入例はなく、また、連続する複数の芳香族複素単環の導入例は開示はおろか示唆も全くされていなかった。
【００１１】
新規な７位置換基を有する本発明化合物は従来のセファロスポリン抗菌剤に比べブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広い抗菌力を示す上に、マウス全身感染治療効果においても著しい治療効果を示し医薬品としての有用性を示している。例えば、黄色ブドウ球菌を用いたマウス全身感染治療効果は抗ＭＲＳＡ用薬として用いられているフロモキセフとほぼ同等であり最近開発された第４世代セファロスポリン、セフピロームよりも優れている。
【００１２】
一方、緑膿菌を用いたマウス全身感染治療効果はセフタチダイムでは無効であったものに対して著しく低い薬剤濃度で有効であることが明らかとなった。更にこれらの全身感染治療効果は７位側鎖部分に硫黄原子を導入することで更に増強されるという驚くべき事実も明らかとなった。
また、近年開示されたセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン化合物は緑膿菌を含むグラム陰性菌には効果を示すがブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の化合物では治療効果の見られないものがあるが、本発明化合物はグラム陽性菌、グラム陰性菌のいずれに対しても抗菌力が優れているばかりでなく、マスウを用いた全身感染においても著しい治療効果を示している。
【００１３】
更に本発明化合物はその化学構造がカテコールアミン類とは異なるため酵素（カテコール−Ｏ−メチルトランフェラーゼ）による代謝不活化を受けにくい上、カテコールアミン様の中枢作用を示さないことから、カテコールアミン類と化学構造上、類似している前述のジヒドロキシフェニル基を有するセファロスポリン化合物で問題となった代謝不活化されやすい中枢系副作用、更にアレルギー性副作用等の問題点が改善され、ヒト又は動物における感染症治療効果を高めることができた。
【００１４】
以上の点で本発明化合物は公知化合物のいずれにも分類不可能な全く新規の化合物であり、本発明化合物の有する抗菌力及び感染治療効果は従来の技術からはうかがい知ることのできなかったものであり、ここに本発明によって開示されたことで明らかとなった。
【００１５】
また、本発明の下記一般式［９］及び一般式［10］で表わされる一連の化合物は文献未記載の新規化合物であり、一般式［９］及び一般式［10］の化合物より導かれる下記一般式［８］の化合物は本発明化合物を含む広範囲なセファロスポリン化合物の重要な合成中間体となる。
【００１６】
ＭＳ−Ｂ−Ｃ                                            ［９］
［式中、Ｍは水素原子、金属原子又は４級アンモニウム、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000002
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環を表わす。］
【００１７】
0003743680.tif 000003
［式中、Ｒ16及びＲ17は互いに独立して水素原子、アミノ基の保護基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいイミノ基を形成する残基、置換基を有してもよいイミノエーテル基を形成する残基又はＲ16及びＲ17と共同してアミノ基の保護基、Ｃは
0003743680.tif 000004
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環を表わす。］
【００１８】
Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ                                          ［８］
［式中、Ｙは
0003743680.tif 000005
（Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基、Ｗは水素原子、金属原子、エステル残基又はカルボキシル基の保護基、ＺはＣＨ又はＮを表わす）、
0003743680.tif 000006
（Ｒ14及びＲ15は互いに独立して水素原子、アミノ基の保護基又はＲ14及びＲ15と共同してアミノ基の保護基を表わす）、ハロゲン原子、Ａは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000007
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環を表わす。］
【００１９】
また、本発明の下記一般式［11］及び［11´]で表わされる一連の化合物も文献未記載の新規化合物であり、本発明化合物を含む広範囲なセファロスポリン化合物の重要な合成中間体となる。
【００２０】
0003743680.tif 000008
［式中、Ｒ18及びＲ19は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ20及びＲ21は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ22は水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表わし、Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ22が同時に水素である場合、Ｒ21は水素原子又は低級アルキル基を表わす。］及び一般式［11´]で表わされる化合物
0003743680.tif 000009
［式中、Ｒ18及びＲ19は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ20及びＲ21は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ22は水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表わす。］
【００２１】
本発明は、一般式［１］
0003743680.tif 000010
［式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基、陰電荷、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000011
（Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6 は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす）、Ａは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000012
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わし、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］で表わされる化合物、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【００２２】
次に本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００２３】
一般式［１］の化合物のＲ1 は保護されていてもよいアミノ基を意味する。
【００２４】
一般式［１］の化合物のＲ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基を意味する。
ここで低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００２５】
一般式［１］の化合物のＲ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成するエステル残基、陰電荷を意味する。
【００２６】
ここで金属原子とはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が挙げられ、好ましい例としてはナトリウム、カリウムが挙げられる。
【００２７】
生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基としては低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、アルカノイルオキシメチル基及び置換基を有してもよい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基等が挙げられ、特に好ましい例としては１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基及び５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基が挙げられる。
【００２８】
一般式［１］の化合物のＲ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000013
（Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6 は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす）を意味する。
【００２９】
ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
低級アルコキシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基が挙げられ、好ましい例としてメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００３０】
低級アシルオキシ基とは炭素数１〜６のアシルオキシ基を示し、具体的には、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。
置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環とは、具体的には５−（２−ハイドロキシエチル）−４−メチルチアゾリニウム基、１−（２−ハイドロキシエチル）−５−アミノピラゾリニウム基、イミダゾロ［１，２−ｂ］ピリダジニウム基、１−メチルピリジニウム基が挙げられる。
【００３１】
置換基を有してもよいヘテロ環とは具体的に５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）テトラゾリル基、５−（４−ピリジル）１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基が挙げられる。
【００３２】
置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基とは置換基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロシクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジニルメチル基、シクロプロピルアミノメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、カルバモイルオキシメチル基が挙げられる。
【００３３】
低級アルケニル基の好ましい例としてはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基が挙げられる。
【００３４】
アミド基の具体的例としてはアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基が挙げられる。
【００３５】
置換基を有してもよい直鎖状又は分枝状の低級アルキルチオ基とは置換基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルチオ基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルキルチオ基の好ましい例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、メトキシメチルチオ基、エトキシメチルチオ基、１−メトキシエチルチオ基、２−メトキシエチルチオ基、フルオロメチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、クロロメチルチオ基、２−クロロエチルチオ基、１−クロロエチルチオ基、ヒドロキシメチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ基、１−ヒドロキシエチルチオ基、１，２−ジヒドロキシエチルチオ基、３−ヒドロキシプロピルチオ基、１，３−ジヒドロキシプロピル−２−チオ基、１−ヒドロキシプロピル−２−チオ基、２−ヒドロキシプロピル−１−チオ基、１，４−ジヒドロキシブチル−２−チオ基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロピル−２−チオ基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−チオ基、アミノメチルチオ基、２−アミノエチルチオ基、１−アミノエチルチオ基、メチルアミノメチルチオ基、ジメチルアミノメチルチオ基、ピロリジニルメチルチオ基、シクロプロピルアミノメチルチオ基、カルボキシメチルチオ基、カルバモイルメチルチオ基、Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルチオ基、カルバモイルオキシメチルチオ基が挙げられる。
【００３６】
一般式［１］の化合物のＡは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基を意味する。
【００３７】
ここで硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基とは炭素数１〜６の硫黄原子を含有してもよい直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、 sec−ブチレン基、tert−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基、メチレンチオ基、２−エチレンチオ基、３−プロピレンチオ基、４−ブチレンチオ基、５−ペンチレンチオ基、６−ヘキシレンチオ基、１−エチレンチオ基、１−プロピレンチオ基、２−プロピレンチオ基、１−（２−メチル）エチレンチオ基、１−ブチレンチオ基、７−ヘプチレンチオ基、８−オクチレンチオ基、９−ノニレンチオ基、10−デシレンチオ基、が挙げられる。
【００３８】
一般式［１］の化合物のＢはヘテロ環を意味する。
【００３９】
ここでヘテロ環とは、５員及び６員芳香族複素単環を示し、具体的にはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンが挙げられる。
【００４０】
一般式［１］の化合物のＣは
0003743680.tif 000014
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又ピリジン環を意味する。
【００４１】
ここで置換されていてもよい低級アルケニル基とは置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルケニル基の好ましい例としてはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−フルオロビニル基、２−クロロビニル基、２−ブロモビニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３−ブロモ−１−プロペニル基、２，２−ジフルオロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２，２−ジブロモビニル基、２−メトキシビニル基、２−エトキシビニル基、３−メトキシ−１−プロペニル基、３−エトキシ−１−プロペニル基、２−ヒドロキシビニル基、３−ヒドロキシ−１−プロペニル基、２−アミノビニル基、２−メチルアミノビニル基、２−ジメチルアミノビニル基、２−ピロリジニルビニル基、３−アミノ−１−プロペニル基、３−メチルアミノ−１−プロペニル基、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル基、３−ピロリジニル−１−プロペニル基、２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ビニル基、２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）ビニル基、２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ビニル基、３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）−１−プロペニル基、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−１−プロペニル基、３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）−１−プロペニル基、２−カルボキシビニル基、１−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、２−カルバモイルビニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルビニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルビニル基、３−カルバモイル−１−プロペニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイル−１−プロペニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１−プロペニル基、２−カルバモイルオキシビニル基、３−カルバモイルオキシ−１−プロペニル基が挙げられる。
【００４２】
ここで置換されていてもよい低級アルキニル基とは置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルキニル基の好ましい例としてはアセチレン基、２−プロピニル基、１−プロピニル基、３−フルオロプロパ−１−イン基、３−クロロプロパ−１−イン基、３−ブロモプロパ−１−イン基、３−メトキシプロパ−１−イン基、３−エトキシプロパ−１−イン基、２−アミノアセチレン基、３−アミノプロパ−１−イン基、２−Ｎ−メチルアミノアセチレン基、３−Ｎ−メチルプロパ−１−イン基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチレン基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパ−１−イン基、２−ピロリジニルアセチレン基、３−ピロリジニルプロパ−１−イン基、２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）アセチレン基、３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）アセチレン基、３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）アセチレン基、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−ヒドロキシアセチレン基、３−ヒドロキシプロパ−１−イン基、２−カルボキシアセチレン基、３−カルボキシプロパ−１−イン基、２−カルバモイルアセチレン基、３−カルバモイルプロパ−１−イン基、２−Ｎ−メチルカルバモイルアセチレン基、３−Ｎ−メチルカルバモイルプロパ−１−イン基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアセチレン基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルプロパ−１−イン基、２−カルバモイルオキシアセチレン基、３−カルバモイルオキシプロパ−１−イン基が挙げられる。
【００４３】
ここで置換されていてもよいアリール基とは置換基を有してもよいアリール基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味し、置換されていてもよいアリール基の好ましい例としてはフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−クロロ−２，３−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−カルボキシフェニル基が挙げられる。
【００４４】
ここでアラルキル基の好ましい例としてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジアニシルメチル基、トリチル基が挙げられる。
【００４５】
一般式［１］の化合物のＺはＣＨ又はＮを意味する。
【００４６】
一般式［１］の化合物のｍ，ｎは各々独立して０又は１を意味する。
【００４７】
一般式［１］におけるＣのピリドン部における部分構造においてＲ7 が水素原子又は水酸基の場合、次のような互変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの互変異性構造も包含している。
0003743680.tif 000015
【００４８】
一般式［１］におけるＣのピリジン部における部分構造においてＲ11が水素原子でｐ＝０及びＲ11が水素原子でｐ＝１の場合、次のような互変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの互変異性構造も包含している。
0003743680.tif 000016
【００４９】
一般式［１］のオキシイミノ基における部分構造
0003743680.tif 000017
はシン異性体
0003743680.tif 000018
及びアンチ異性体
0003743680.tif 000019
が存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し、本発明においてもＯ−Ａ−Ｂ−Ｃ基は全てシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法はジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソシエティ（J. Am. Chem. Soc.)第90巻、 509頁（1968年）に記載されている。
【００５０】
一般式［１］の化合物は常法によりその薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能なカルボン酸エステルとすることができる。
【００５１】
一般式［１］の化合物の無毒性塩としては医薬上許容される慣用的なものを意味し、セフェム骨格の４位のカルボン酸の塩、セフェム骨格７位におけるアシル基中の２−アミノチアゾール基又は５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール基でのアンモニウム塩を挙げることができる。
【００５２】
カルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩等の有機アミン塩、またアンモニウム塩として例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙げられる。
【００５３】
一般式［１］の生理的に加水分解可能なカルボン酸エステルとはセフェム骨格の４位カルボキシル基における医薬上許容される慣例的なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基等が挙げられる。
【００５４】
次に本発明化合物の製造法について説明する。
【００５５】
一般式［１］の化合物は以下に示す製造法Ａ又は製造法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。
【００５６】
製造法Ａ
式［２］で表わされる化合物
0003743680.tif 000020
［式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基、陰電荷、Ｘは脱離基、Ａは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000021
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わし、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］に式［３］で表わされる化合物
ＭＳ−Ｄ                                                ［３］
［式中、Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環、Ｍは陰電荷、金属原子又は４級アンモニウムを表わす。］、又は式［４］で表わされる化合物
0003743680.tif 000022
［式中、Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6 は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｍは陰電荷、金属原子、又は４級アンモニウム、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。］、又は式［５］で表わされる化合物
0003743680.tif 000023
［式中、Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。］又は陽電荷を形成しうる置換基を有してもよいヘテロ環を反応させ、そして必要ならば還元後、この反応生成物から保護基を除去することにより本発明化合物［１］を製造することができる。
【００５７】
ここで一般式［２］の化合物の脱離基Ｘとして、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はアセトキシ基、カルバモイルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、アセトキシメチルカルボニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、アセトキシメチルカルボニルオキシ基が好ましい。
【００５８】
また、一般式［３］及び［４］の化合物のＭは水素原子、金属原子又は４級アンモニウムを意味しているが、ここで金属原子としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等が挙げられ、特に好ましい例としてはナトリウム、カリウムが挙げられる。４級アンモニウムとしては例えばトリエチルヒドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルヒドロジェンアンモニウム、トリプロピルヒドロジェンアンモニウム、トリイソプロピルヒドロジェンアンモニウム、ジイソプロピルエチルヒドロジェンアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヒドロジェンピリジニウム等が挙げられ、特に好ましい例としてはトリエチルヒドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルヒドロジェンアンモニウム、ヒドロジェンピリジニウムが挙げられる。
【００５９】
一般式［２］の化合物と一般式［３］、［４］又は［５］の化合物との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等の有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は一般式［２］の化合物１モルに対して、一般式［３］、［４］又は［５］の化合物を１〜２モル使用し、反応温度は０〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間が好ましい。
【００６０】
また、一般式［２］のＸがアセトキシ基である化合物と一般式［３］、［４］又は［５］の化合物との反応は、例えば水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から90℃で反応時間は１〜10時間である。また、本反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化トリメチルシラン等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸塩の存在下で行うことにより促進される。
【００６１】
ｍが０である一般式［１］の化合物はザ  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem.)，第35巻，2430頁（1970年）等に記載の方法に準じて、スルホキシド基を還元することにより製造できる。即ちｍが１である一般式［１］の化合物をアセトン溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、１〜５時間反応させるか、又はｍが１である一般式［１］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、−40〜０℃で三臭化リン又は三塩化リンを滴下し、 0.5〜５時間反応させることにより還元することができる。反応はｍが１である一般式［１］の化合物１モルに対してヨウ化物 3.5〜10モル及びアセチルクロリド 1.5〜５モル又は三塩化リンもしくは三臭化リン 1.1〜６モルを使用する。
【００６２】
本発明化合物［１］は要すれば保護基を除去することができる。
前記一般式中のカルボキシル基、アミノ基及び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されている保護基を適宜選択して使用することができる。
【００６３】
保護基の導入法及び除去法は、その保護基の種類に応じて、例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in  Organic Synthesis: T.W.Green著、Wiley 社、1981年発行）等に記載されている方法を適宜選択して行うことができる。
【００６４】
カルボキシル基保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられ、特に４−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、４−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
【００６５】
アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００６６】
水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ホルミル基、アセチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基等が挙げられる。
【００６７】
保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、２−メトキシエトキシメチル基、４−メトキシベンジル基等の保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００６８】
なお、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合は、アニソール、チオアニソール又はフェノールを添加することによって反応は促進され、副反応も抑制される。
また反応は例えば、水、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温度及び反応時間は本発明化合物［１］の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。
【００６９】
上記製造法Ａの原料化合物［２］は以下のようにして製造することができる。
【００７０】
ｍが０である一般式［２］の化合物は、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体［例えばジャーナル  オブ  アンティバイオティクス（J. Antibiotics），第38巻1738頁（1985年）の方法に準じて合成］、７−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式［12］
0003743680.tif 000024
［式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基、Ａは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000025
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環、Ｖは水酸基又は脱離基、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］で表わされる化合物を反応させて製造することができる。
【００７１】
具体的に化合物［２］を合成するための７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体又は７−アミノセファロスポラン酸を化合物［１２］で表わされるカルボキシル基における反応性誘導体との反応は７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体又は７−アミノセファロスポラン酸１モルに対し一般式［12］の化合物１〜1.5 モルを使用し、反応温度は−40〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間である。
【００７２】
一般式［12］の化合物の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。
【００７３】
酸ハロゲン化物形成反応は、化合物［12］１モルに対し、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましくは１〜1.5 モル使用し、反応温度は−40〜100 ℃、好ましくは−20〜20℃で、反応時間は10〜180 分間で完結する。
【００７４】
混合酸無水物形成反応は、化合物［12］１モルに対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜1.2 モル、及び例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメートを１〜1.2 モル使用するか、又はメタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の塩化スルホニルを１〜２モル使用し、反応温度は−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で反応時間は10〜120 分間である。
【００７５】
活性エステル形成反応は、化合物［12］１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール等）又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール等）を１〜1.2 モル及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを１〜1.4 モル使用し、反応温度は−10〜50℃で反応時間は 0.5〜２時間である。
【００７６】
また、アシル化において、一般式［12］の化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式［２］の化合物を製造することができる。
ｍが１である一般式［２］の化合物はザ  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem.)，第35巻，2430頁（1970年）記載の方法に準じて、ｍが０である一般式［２］の化合物を例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応に関与しない有機溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、氷冷下ないし室温下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することができる。
【００７７】
基Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物は、例えばシンセティック  コミュニケーションズ（Synth. Commun.），第16巻，1029頁（1986年）に記載の方法に準じて、基Ｘが塩素原子である一般式［２］の化合物を例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、または二層系で氷冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又はテトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.)，第22巻，3915頁（1981年）に記載の方法に準じて、基Ｘがアセトキシ基である化合物［２］を例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメチルシランを作用させても製造することができ、単離もしくは精製することなく次の反応に用いてもよい。
【００７８】
一般式［７］、［８］及び［12］の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体はケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chem. Pharm. Bull.），第25巻，3115頁（1977年）等に記載の方法に準じて２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ハイドロキシイミノ酢酸誘導体を用いて製造することができる。また２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体はジャーナル  オブ  アンティバイオティクス（J. Antibiotics) 第37巻， 557頁（1984年）等に記載の方法に準じてアルコキシホルムアミジン誘導体又はジアルキルヒドロキシイミノマロネート誘導体もしくは２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体を用いて製造することができる。
【００７９】
一般式［１］、［２］、［７］、［８］、［９］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃ部分の合成をＢにおいて１，３，４−オキサジアゾール又は１，３，４−チアジアゾールを例に以下に示す。
【００８０】
Ｂ−Ｃ部分は入手可能なコウジ酸誘導体を出発原料とする公知の化合物［43］から導くことができる。即ち以下のように化合物［13］のアルコール性水酸基を酸化に付しカルボン酸体［14］とした後、アルキル化を行い各々対応するエステル体［15］、［16］へ変換することができる。このエステル体［15］、［16］は各種単一溶媒もしくは適当な混合溶媒中、ヒドラジンと反応させることによりヒドラジド体［10］、［10´]とした後、適当な溶媒中で塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在下に０℃から 100℃までの温度で二硫化炭素と反応させることにより一般式［８］又は［９］で示される化合物の一例であるＢが１，３，４−オキサジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基であるものに変換することができる。Ｂが先の１，３，４−オキサジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基である一般式［９］の化合物においてＭが水素原子の場合、チオール型［９ａ］、［9´ａ］とチオン型［９ｂ］、［9´ｂ］の互変異性構造をとるが本発明ではいずれの互変異性構造も包含している。
【００８１】
0003743680.tif 000026
【００８２】
また以下のように化合物［13］ののアルコール性水酸基をアルデヒド基に酸化した後シアノ体［21］、［22］へ導くことができる。このシアノ体を適当な単一溶媒もしくは混合溶媒中、必要ならばイミーデートを経由してヒドラジンと反応させることによりアミドラゾン体［23］、［24］とした後、適当な溶媒中で、必要ならば塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在下に０℃から100 ℃までの温度で二硫化炭素と反応させることにより一般式［９］又は［９′］で示される化合物の一例であるＢが、１，３，４−チアジアゾール基であるものに変換することができる。Ｂが１，３，４−チアジアゾールである一般式［９］又は［９′］の化合物においてＭが水素原子の場合、チオール型［９ａ］、［9´ａ］とチオン型［９ｂ］、［9´ｂ］の互変異性構造をとるが本発明ではいずれの互変異性構造も包含している。
【００８３】
0003743680.tif 000027
【００８４】
一般式［９］で表わされる化合物は一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃで表わされる置換基の原料中間体となる。
【００８５】
一般式［９］の化合物をアルキル化後、脱離基を導入するか、又は脱離基を２個有するアルキル基によるアルキル化により［25］へ変換する。［25］における脱離基に対しヒドロキシルアミン誘導体を反応させ［26］とした後、必要があれば脱保護の後、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体と縮合反応に付すことで一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８６】
また２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体［28］及び［30］におけるヒドロキシイミノ基を一般式［25］で示される化合物でアルキル化することによっても目的とする一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８７】
更には、脱離基を有するアルキル基により修飾されたヒドロキシアミン誘導体［27］及びヒドロキシイミノ酢酸誘導体［29］及び［31］の脱離基に対して一般式［９］で表わされる化合物を反応させることによっても一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８８】
0003743680.tif 000028
［式中、Ｘは脱離基、Ｅは直鎖状又は分枝状のアルキレン基、Ｗは水素原子、金属原子、エステル残基又はカルボキシル基の保護基を表わす。］
【００８９】
また一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡで表わされる部分が硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基において硫黄原子を含有しない分枝状又は直鎖状のアルキレン基である場合の合成は以下の様に行う。
【００９０】
一般式［10］の化合物の末端アミノ基に対してアルデヒド誘導体、アシル化剤は又はイミデート類もしくはシアン化合物を反応させ、各々対応するイミン体［32］、アシルヒドラジド体［33］及びイミデート体［34］へ変換する。
【００９１】
0003743680.tif 000029
［式中、Ｐy は
0003743680.tif 000030
、ＲはＯＲ′又はＮＨ2 、Ｘは脱離基］
【００９２】
この際用いる反応試薬に脱離基を有するものを使用しても、また変換後、脱離基を導入しても、いずれの方法を用いても脱離基を有する一般式［32］、［33］及び［34］の化合物へ変換することができる。化合物［32］は四酢酸鉛や電解酸化による酸化的閉環反応により、また化合物［33］は塩化チオニル等脱水剤と処理することで、更に化合物［34］はアルコキシ基に対する求核的閉環反応により、一般式［35］で表わされる化合物を得ることができる。一般式［35］で表わされる化合物は一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃで表わされる置換基の原料中間体となる。
【００９３】
一般式［35］の化合物の脱離基に対しヒドロキシアミン誘導体を反応させ［26］とした後、必要があれば脱保護の後、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体と縮合反応に付すことで一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。また２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体［28］及び［30］におけるヒドロキシイミノ基を一般式［35］で表わされる化合物でアルキル化することによっても目的とする一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００９４】
以上、一般式［１］、［２］、［７］、［８］、［９］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃ部分の合成をＢにおいて、１，３，４−オキサジアゾール又は１，３，４−チアジアゾールを例に示したが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
一般式［２］で表わされる化合物の脱離基Ｘに対して反応をさせる一般式［３］、［４］及び［５］の化合物は市販されているものより入手するか、公知方法（特開昭58-10589号公報、同60-178890 号公報、同61-17589号公報、同62- 238290号公報、同64-85 号公報）にて合成することで入手することができる。
【００９６】
しかし一般式［11］で表わされる化合物
0003743680.tif 000031
［式中、Ｒ18及びＲ19は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ20及びＲ21は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ22は水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表わし、Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ22が同時に水素である場合、Ｒ21は水素原子又は低級アルキル基を表わす。］及び一般式［11´]で表わされる化合物
0003743680.tif 000032
［式中、Ｒ18及びＲ19は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ20及びＲ21は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ22は水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表わす。］の一部は文献未記載の新規化合物であり本発明化合物における一般式［７］で表わされる化合物のＲ4 へ導入することができる。
【００９７】
一般式［11］及び［11´]で表わされる化合物のＲ18〜Ｒ22の置換基で構成される部分の具体例として３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロパン−２−イル基、２−ヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル基、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル基が挙げられる。
【００９８】
これら一般式［11］で表わされる化合物は以下のようにして合成することができる。γ−ピロン誘導体［36］に対応するアミン類を反応させるか、４−ピリドン誘導体［37］のアルキル化により、Ｎ−アルキルピリドン体［44］へ変換することができる。化合物［38］を五硫化二リンもしくはローソン試薬等のチオン化試薬によりチオン化することで、目的とする一般式［11］の化合物を得ることができる。また、既にチオン化を行った［40］の化合物を対応するアミンと処理することでも化合物［11］を得ることができる。更に４位に脱離基を有するピリジン化合物［39］における窒素原子に対応するアルキル化を行いピリジニウム誘導体［41］へ変換した後、脱離基に対する硫黄原子の導入によっても、化合物［11］を製造することができる。
【００９９】
0003743680.tif 000033
【０１００】
一般式［11´]で表わされる化合物はチオピロン誘導体［40］から導くことのできるピリジンチオール誘導体［44］のＳＨ残基を対応するアルキル基による修飾を行うか、又は４位に脱離基を有するピリジン化合物［39］に対するアルキルチオール基の導入によっても化合物［11´]を製造することができる。
【０１０１】
0003743680.tif 000034
【０１０２】
製造法Ｂ
式［６］で表わされる化合物
0003743680.tif 000035
［式中、Ｒ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基、陰電荷、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000036
（Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、直鎖状、分枝状又は環状の低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｒ6 は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。）、ｍ，ｎは各々独立して０又は１を表わす。］もしくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に式［７］で表わされる化合物
0003743680.tif 000037
［式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミノ基、Ａは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基、Ｂはヘテロ環、Ｃは
0003743680.tif 000038
（Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ9 及びＲ10は互いに独立して水素原子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ11は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、Ｒ12及びＲ13は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ｐは０又は１を表わす）又はピリジン環、ＺはＣＨ又はＮを表わす。］もしくはそのカルボキル基における反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして必要ならばこの反応生成物から保護基を除去することにより本発明化合物［１］を製造することができる。
【０１０３】
更に詳しくは、一般式［６］の化合物を例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式［７］の化合物又はその反応性誘導体（例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応させて製造することができる。
【０１０４】
反応は一般式［６］の化合物１モルに対し、一般式［７］の化合物又はその反応性誘導体１〜1.5 モルを使用し、反応温度は−40〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間である。
【０１０５】
一般式［７］の化合物の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。
【０１０６】
酸ハロゲン化物形成反応は、化合物［７］１モルに対し、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましくは１〜1.5 モル使用し、反応温度は−40〜100 ℃、好ましくは−20〜20℃で、反応時間は10〜180 分間で完結する。
【０１０７】
混合酸無水物形成反応は、化合物［７］１モルに対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜1.2 モル及び例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメートを１〜1.2 モル使用するか、又はメタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の塩化スルホニルを１〜２モル使用し、反応温度は−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で反応時間は10〜120 分間である。
【０１０８】
活性エステル形成反応は、化合物［７］１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール等）を１〜1.2 モル及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを１〜1.4 モル使用し、反応温度は−10〜50℃で反応時間は 0.5〜２時間である。
【０１０９】
また、アシル化において、一般式［７］の化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式［７］の化合物を製造することができる。
【０１１０】
製造法Ｂの原料化合物［６］はフリン（Flynn)著のセファロスポリンズ  アンド  ペニシリンズ，アカデミック  プレス（Cephalosporins and Penicillins, Academic Press）， 151〜171 頁，（1972年）等の記載の方法により製造することができる。例えば、７−アシルアミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（特開昭58-72590号公報、同58-154588 号公報の方法に準じて合成）又は７−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体又は７−ベンジリデンアミノセファロスポラン酸誘導体に一般式［３］、［４］、［５］又は陽電荷を形成しうる置換基を有してもよいヘテロ環を反応させて一般式［42］
0003743680.tif 000039
［式中、Ｒ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基、Ｒ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基、陰電荷、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
0003743680.tif 000040
（Ｒ5 は水素原子、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基、アミド基、置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキルチオ基、保護されていてもよいカルボキル基、Ｒ6 は置換基を有してもよい分枝状、直鎖状又は環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、ｏは０又は３〜５の整数を表わす。）、Ｒ23はアシルアミノ基又はベンジリデンアミノ基、ｍ，ｎは各々独立して０又１を表わす。］で表わされる化合物とし、次いで脱アシル化及び脱ベンジリデン化することにより製造することができる。
【０１１１】
脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般式で表わされる化合物においてＲ23が例えばフェニルアセチルアミノ基、フェノキシアセチルアミノ基又はアミノアジピルアミノ基である場合には、特公昭49-20319号公報に記載の方法に準じて除去することができる。即ち、該化合物をベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、塩化エチレン又はこれらの混合溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の脱酸剤の存在下で五塩化リン又はオキシ塩化リンと−80〜50℃、好ましくは−65〜０℃で 0.5〜２時間反応させた後、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールで処理し、次いで加水分解することにより、Ｒ23のアシルアミノ基におけるアシル基を除去することができる。
【０１１２】
更にはアシルアミノ基におけるフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、又はアミノアジピル基の除去は、特開昭63-264487 号公報に記載の方法、即ち水、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中において室温下にペニシリンＧアシラーゼ又は固定化ペニシリンＧアシラーゼをｐＨ７〜８、好ましくはｐＨ 7.5〜7.8 で処理することによっても実施することができる。反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン又はピリジン等を添加してｐＨを一定に保持して行うのが好ましい。
【０１１３】
アシルアミノ基におけるベンジリデン基の除去はプロテクティブ  グループスイン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis :T.W. Green著，Wiley 社  1981年発行）記載の方法に準じて、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸といった酸中、又はこれらの混合物中、−20〜60℃、好ましくは氷冷下ないし室温にて処理することで行うことができる。
【０１１４】
［生物活性］
本発明化合物［１］又はその塩類は新規化合物であり、グラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。
本発明化合物［１］の有用性を示すために比較化合物としてセフタチジム（Ceftazidime ：比較化合物Ａ）、フロモキセフ（Flomoxef：比較化合物Ｂ）を用いて以下の試験行い、その結果を表１に示す。
【０１１５】
１．試験管内抗菌活性（ＭＩＣ）
日本化学療法学会標準法に準じて測定した。
【０１１６】
２．黄色ブドウ球菌及び緑膿菌マウス全身感染防御効果
感染はマウス（ＩＣＲ系、雄、４週齢、Ｎ＝５）腹腔内に菌を接種することにより惹起した。感染１時間後に各薬剤を皮下投与し、感染１週間後のマウス生存率よりＥＤ50値を算出した。
【０１１７】
【表１】
0003743680.tif 000041
【０１１８】
表１のごとく、一般式［１］の化合物及びその薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用である。
【０１１９】
即ち、セファロスポリン７位にヘテロ環置換ヒドロキシピリドンを有する新規な本発明化合物は、緑膿菌感染症治療薬として広く用いられている比較化合物Ａと比較し、グラム陽性菌であるブドウ球菌及びグラム陰性菌である緑膿菌いずれに対しても優れた抗菌力を示し、更に、著しく優れた感染治療効果を示している。また、ブドウ球菌に対する感染治療効果はＭＲＳＡを含むグラム陽性菌感染症治療に用いられている比較化合物Ｂ（緑膿菌には無効）とほぼ同等の効果を示しており、本発明化合物が広く、バランスのとれた抗菌スペクトルを有する上に、強力な抗菌作用、更には著しく優れた感染症治療効果を示すことが明らかとなった。
【０１２０】
本発明の化合物は当分野での公知の固体または液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固型剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、潤滑剤、乳化剤、吸収促進剤、界面滑性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこしデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【０１２１】
更には本発明化合物は抗菌剤としてヒトまたは動物の細菌感染症の治療及び予防に使用することができる。投与量は患者の年齢及び性別等の状態によって異なるが通常、１日当り１〜2000mg/kg で１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
【０１２２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく解説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１２３】
実施例１
６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン
0003743680.tif 000042
【０１２４】
コウジ酸57.5ｇ（405mmol)、炭酸カリウム 112ｇ（810mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 500ml懸濁液に、70℃にて４−メトキシベンジルクロリド65.8ml（486mmol)を滴下し、75℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水でトリチュレートし、固体を濾取して、水、酢酸エチルで順次洗浄した後、風乾し淡黄色粉末の表記化合物を得た。90.1ｇ（収率84.7％）
【０１２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），4.44（２Ｈ，ｓ），4.98（２Ｈ，ｓ），6.50（１Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
実施例２
６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
0003743680.tif 000043
【０１２７】
実施例１の化合物32.0ｇ（122mmol)、濃アンモニア水 100mlの混合物を封管中、１時間90℃に加熱した。放冷、さらに氷冷後、析出していた固体を濾取し、水洗した後風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。31.1ｇ（収率97.5％），融点219 ℃（分解）
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.75（３Ｈ，ｓ），4.32（２Ｈ，ｓ），4.92（２Ｈ，ｓ），5.55（１Ｈ，ｂｒｓ），6.10（１Ｈ，ｂｒｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０１２９】
実施例３
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸
0003743680.tif 000044
【０１３０】
実施例２の化合物3.30ｇ（12.6mmol）のメタノール 200ml懸濁液に活性二酸化マンガン16.5ｇ（190mmol)を加えて、室温で１時間激しく攪拌した。無機物を濾去しメタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせて、溶媒を留去した。残渣を10％水酸化ナトリウム水溶液50mlに溶解し、酸化銀5.32ｇ（25.2mmol）を加えて、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、少量の水で洗浄後、濾液と洗液を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し、氷冷しながら２Ｎ塩酸でｐＨ３として、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して、淡黄色粉末の表記化合物を得た。
3.25ｇ（収率93.5％），融点 128−131 ℃
【０１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.76（３Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.22（１Ｈ，ｂｒｓ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.92（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３２】
実施例４
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−６−カルボン酸
0003743680.tif 000045
【０１３３】
実施例１の化合物1.31ｇ（5.0mmol)、テトラヒドロフラン 6.3ml、水 3.2ml、１Ｎ水酸化ナトリウム 6.3mlの混合物にニッケルパーオキシド3.90ｇを加え、室温で６時間、50℃で６時間攪拌した。不溶物を濾去し、水、テトラヒドロフランで順次洗浄した後、濾液と洗液を合わせて約10mlまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで洗浄後、水層を氷冷下に６Ｎ塩酸でｐＨ２とした。析出した固体を濾取し、水洗した後、風乾し淡黄色粉末の表記化合物を得た。 300mg（収率22.0％）
なおさきの洗浄酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、実施例１の化合物が回収された。 825mg（回収率63.0％），融点 170−175 ℃
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.77（３Ｈ，ｓ），4.90（２Ｈ，ｓ），6.93（１Ｈ，ｓ），6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.36（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.35（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
実施例５
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−６−カルボン酸
0003743680.tif 000046
【０１３６】
実施例１の化合物10.0ｇ（38.1mmol）のメタノール 100ml溶液に活性二酸化マンガン50.0ｇ（575mmol)を加えて、室温で４時間激しく攪拌した。無機物を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせ減圧下に乾固した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム24ml、メタノール 200ml、水80ml及び酸化銀18.4ｇ（79.4mmol）を加えて、室温で24時間攪拌した。不溶物を濾去し、メタノール、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて約80mlに濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで洗浄し、水層を氷冷しながら２Ｎ塩酸でｐＨ３とし、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。6.54ｇ（収率62.1％）
【０１３７】
スペクトルデータは実施例４の化合物のそれと一致した。
【０１３８】
実施例６
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸
0003743680.tif 000047
【０１３９】
実施例４の化合物 276mg（1.0mmol)と濃アンモニア水２mlを封管中で90℃に２時間加熱した。放冷、さらに氷冷後、反応液を６Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して褐色粉末の表記化合物を得た。 202mg（収率73.4％）
【０１４０】
スペクトルデータは実施例３の化合物のそれと一致した。
【０１４１】
実施例７
４−メトキシベンジル  ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート
0003743680.tif 000048
及び
４−メトキシベンジル  １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート
0003743680.tif 000049
【０１４２】
実施例３の化合物 100mg（0.36mmol）、炭酸カリウム 220mg（1.60mmol）、４−メトキシベンジルクロリド0.10ml（0.80mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1.0mlの混合液を80℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）により分離精製し表記化合物を得た。
【０１４３】
４−メトキシベンジル  ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート
148mg （収率79.7％），融点 112−114 ℃（メタノールから再結晶、無色針状晶）
【０１４４】
Ｍａｓｓ(M/Z): 515（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），5.17（２Ｈ，ｓ），5.33（２Ｈ，ｓ），6.85−6.91（６Ｈ，ｍ），7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.72（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
元素分析値：Ｃ30Ｈ29ＮＯ7 として
計算値  Ｃ；69.89 ％，Ｈ；5.67％，Ｎ；2.72％
実測値  Ｃ；69.77 ％，Ｈ；5.61％，Ｎ；2.69％
【０１４６】
４−メトキシベンジル  １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート
32mg（収率17.2％），微黄色水アメ状物質
【０１４７】
Ｍａｓｓ(M/Z): 515（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）： 3.789（３Ｈ，ｓ）， 3.791（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.16（４Ｈ，ｓ），6.74−6.88（８Ｈ，ｍ），7.00（２Ｈ，ｓ），7.22−7.27（４Ｈ，ｍ）。
【０１４８】
実施例８
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボン酸  ヒドラジド
0003743680.tif 000050
【０１４９】
実施例７の４−メトキシベンジル  ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート5.15ｇ（10.0mmol）のメタノール 100ml懸濁液にヒドラジン一水和物30.0ml（618mmol)を滴下し、室温で40分攪拌した。反応混合物を氷水 600mlにあけ、析出した固体を濾取し、これを塩化メチレンに溶解し、水洗した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして無色粉末の表記化合物を得た。
4.01ｇ（収率97.9％），融点93−97℃
【０１５０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 409（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.04（１Ｈ，ｓ），8.79（１Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
実施例９
５−［３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000051
【０１５２】
実施例８の化合物 320mg（0.78mmol）のエタノール25ml懸濁液に、水酸化カリウム65.6mg（1.17mmol）の水 3.2ml溶液及び二硫化炭素0.33ml（5.46mmol）を加えて、５時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に水10mlを加え、氷冷しながら、１Ｎ塩酸でｐＨ３とした。析出した固体を濾取し、水洗、風乾して表記化合物を得た。 347mg（収率98.5％），融点 162−164 ℃（アセトニトリルから再結晶、淡黄色粉末）。
【０１５３】
Ｍａｓｓ(M/Z): 451（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： 3.748（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.93−6.97（４Ｈ，ｍ），7.37−7.40（４Ｈ，ｍ），7.65（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
元素分析値：Ｃ23Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 Ｓとして
計算値  Ｃ；61.18 ％，Ｈ；4.69％，Ｎ；9.31％
実測値  Ｃ；61.24 ％，Ｈ；4.63％，Ｎ；9.18％
【０１５５】
実施例10
１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸  ヒドラジド
0003743680.tif 000052
【０１５６】
実施例７の４−メトキシベンジル  １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート 145mg（0.28mmol）のメタノール３ml溶液にヒドラジン一水和物１ml（20.6mmol）を滴下し、室温で15分攪拌した。反応液に水20mlを加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして無色粉末の表記化合物を得た。97mg（収率84.0％），融点： 173−175 ℃
【０１５７】
Ｍａｓｓ(M/Z): 409（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.73（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），4.95（２Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.14（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.29（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.66（１Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
実施例11
２−メルカプト−５−［１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000053
【０１５９】
実施例10の化合物50.0mg（0.12mmol）のエタノール４ml懸濁液に、水酸化カリウム10.3mg（0.18mmol）の水 0.5ml溶液及び二硫化炭素0.05ml（0.83mmol）を加え、 2.5時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に水を加え、氷冷下に３Ｎ塩酸でｐＨ２とした。析出した固体を濾取し、水洗した後、風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。50.0mg（収率90.7％），融点： 157−158 ℃
【０１６０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 451（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.73（３Ｈ，ｓ），3.76（３Ｈ，ｓ），5.01（２Ｈ，ｓ），5.39（２Ｈ，ｓ），6.65（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.85（１Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
実施例12
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン
0003743680.tif 000054
及び６−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
0003743680.tif 000055
【０１６２】
実施例２の化合物10.0ｇ（38.3mmol）、炭酸水素カリウム7.66ｇ（76.6mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80mlの混液中へ、４−メトキシベンジルクロリド6.23ml（45.9mmol）を室温で加え、80℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、水、酢酸エチルを入れて振りまぜた後、不溶物（5.95ｇ）を濾去し酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  15：１）にて分離精製した。
【０１６３】
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリドン：6.14ｇ（収率42.0％）、融点 109−110 ℃（メタノールから再結晶）。微黄色粉末
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.62（２Ｈ，ｓ），5.08（２Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.81（１Ｈ，ｓ），6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
元素分析値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5 として
計算値  Ｃ；69.27 ％，Ｈ；6.08％，Ｎ；3.67％
実測値  Ｃ；69.34 ％，Ｈ；6.09％，Ｎ；3.64％
【０１６６】
６−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
先の不溶物5.95ｇとシリカゲルカラムにより精製して得られた物質1.28ｇ（収率49.5％）、融点 146−147 ℃（アセトンから再結晶）。微黄色粉末
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｓ），5.02（２Ｈ，ｓ），5.07（２Ｈ，ｓ），6.34（１Ｈ，ｓ），6.79−6.85（６Ｈ，ｍ），6.92（１Ｈ，ｓ），7.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０１６８】
元素分析値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5 として
計算値  Ｃ；69.27 ％，Ｈ；6.08％，Ｎ；3.67％
実測値  Ｃ；69.15 ％，Ｈ；6.05％，Ｎ；3.54％
【０１６９】
実施例13
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ホルミルピリジン
0003743680.tif 000056
【０１７０】
実施例12の３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン 200mg（0.57mmol）のメタノール４ml懸濁液に活性二酸化マンガン1.5 ｇ（17.3mmol）を加え、室温で30分激しく攪拌した。無機物を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせて溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶して、無色粉末の表記化合物を得た。 165mg（収率76.0％），融点99−100 ℃
【０１７１】
Ｍａｓｓ（M/Z)： 379（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｓ），6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.56（１Ｈ，ｓ），8.30（１Ｈ，ｓ），9.88（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
元素分析値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5 として
計算値  Ｃ；69.65 ％，Ｈ；5.58％，Ｎ；3.69％
実測値  Ｃ；69.63 ％，Ｈ；5.52％，Ｎ；3.71％
【０１７３】
実施例14
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−シアノピリジン
0003743680.tif 000057
【０１７４】
実施例13の化合物 100mg（0.26mmol）のアセトニトリル 2.0ml溶液へ、あらかじめヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸44.8mg（0.40mmol）の水 0.1ml溶液を氷冷下に20％水酸化カリウム水溶液で中和した溶液を室温で加え、30分攪拌した。反応液を氷冷し、20％水酸化カリウム水溶液 0.5mlを加え、同温で１時間攪拌した後、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製し無色粉末の表記化合物を得た。64.0mg（収率64％），融点114 −115 ℃（メタノールから再結晶）
【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.83（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.19（１Ｈ，ｓ），7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.21（１Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
元素分析値：Ｃ22Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 として
計算値  Ｃ；70.20 ％，Ｈ；5.36％，Ｎ；7.44％
実測値  Ｃ；70.26 ％，Ｈ；5.26％，Ｎ；7.47％
【０１７７】
実施例15
５−［３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
0003743680.tif 000058
【０１７８】
実施例14の化合物1.10ｇ（2.92mmol）をメタノール30mlに懸濁し、室温でヒドラジン一水和物 4.7ml（93.8mmol）を加え、２日間攪拌した。反応液を半量に濃縮し、塩化メチレン50ml、水50mlを加えて振とうし、塩化メチレン層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣をエタノール15mlに懸濁し、二硫化炭素 0.4ml（6.66mmol）を加えて室温で５時間攪拌した後、析出していた固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄し、風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。0.89ｇ（収率65.0％），融点 191−193 ℃
【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： 3.746（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.93−6.97（４Ｈ，ｍ），7.36−7.40（４Ｈ，ｍ），7.64（１Ｈ，ｓ），8.32（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
元素分析値：Ｃ23Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 として
計算値  Ｃ；59.08 ％，Ｈ；4.53％，Ｎ；8.99％
実測値  Ｃ；59.32 ％，Ｈ；4.53％，Ｎ；8.97％
【０１８１】
実施例16
１−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
0003743680.tif 000059
【０１８２】
実施例１の化合物40.0ｇ(153mmol）のピリジン 600ml溶液へ、50℃にてヒドロキシルアミン塩酸塩53.0ｇ(763mmol）を加え、次に75℃で、 2.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に水 200mlを加え、氷冷攪拌下、６Ｎ塩酸によりｐＨ 2.5とした。析出した固体を濾取し、水洗後、風乾して、表記化合物を微黄色粉末として得た。24.0ｇ（収率56.6％）
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.75（３Ｈ，ｓ），4.45（２Ｈ，ｓ），5.03（２Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.96（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
実施例17
４−ジフェニルメチルオキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン  １−オキシド
0003743680.tif 000060
【０１８５】
実施例16の化合物12.0ｇ（45.2mmol）のエチレングリコールモノメチルエーテル 110ml懸濁液に、トリエチルアミン9.05ml（67.9mmol）及びジフェニルジアゾメタン12.6ｇ（67.9mmol）のエチレングリコールモノメチルエーテル30ml溶液を加え、60℃で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  20：１）に付し、目的物を含む分画を集め、溶媒を留去した。得られた残渣に塩化メチレン 130mlを加え、不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル 130mlを加えて析出した固体を濾取、風乾し、微黄色粉末の表記化合物を得た。12.2ｇ（収率60.7％）
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.76（３Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，5.15（２Ｈ，ｓ），5.49（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.3Hz)，6.63（１Ｈ，ｓ），6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.09（１Ｈ，ｓ），7.27−7.44（12Ｈ，ｍ），8.13（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
実施例18
４−ジフェニルメチルオキシ−６−ホルミル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン  １−オキシド
0003743680.tif 000061
【０１８８】
実施例17の化合物3.32ｇ（7.49mmol）のアセトニトリル 200ml懸濁液へ50℃にて活性二酸化マンガン17.0ｇ(196mmol）を加え、同温で 1.5時間激しく攪拌した。不溶物を濾去し、アセトニトリルで洗浄後、濾液と洗液を合わせて溶媒を留去し、黄色粉末として表記化合物を得た。3.12ｇ（収率94.4％），融点 165−170 ℃
【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），6.31（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.21−7.34（13Ｈ，ｍ），7.87（１Ｈ，ｓ）， 10.40（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
実施例19
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボン酸  １−オキシド
0003743680.tif 000062
【０１９１】
実施例18の化合物2.25ｇ（5.10mmol）をアセトニトリル70mlに懸濁し、酸化銀2.36ｇ（10.2mmol）、２Ｎ水酸化ナトリウム 5.0mlを加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、アセトニトリル及び少量の２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、濾液と洗液を合わせて10mlに濃縮した。この液を氷冷下に６Ｎ塩酸によりｐＨ２とした後、塩化メチレンで抽出し、抽出層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去して白色粉末の表記化合物を得た。2.30ｇ（収率98.6％）
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），6.44（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.25−7.38（12Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），7.90（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
実施例20
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルピリジン  １−オキシド
0003743680.tif 000063
【０１９４】
実施例19の化合物3.50ｇ（7.65mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml溶液に、炭酸カリウム1.59ｇ(11.48mmol）、ヨウ化メチル0.71ml(11.48mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え振りまぜ、不溶物を濾去した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、微黄色固体として表記化合物を得た。2.00ｇ（収率55.4％），融点 133−134 ℃
【０１９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），3.91（３Ｈ，ｓ），5.09（２Ｈ，ｓ），6.28（１Ｈ，ｓ），6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.14（１Ｈ，ｓ），7.30−7.40（12Ｈ，ｍ），7.95（１Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
元素分析値：Ｃ28Ｈ25ＮＯ6 として
計算値  Ｃ；71.32 ％，Ｈ；5.35％，Ｎ；2.97％
実測値  Ｃ；71.12 ％，Ｈ；5.28％，Ｎ；2.90％
【０１９７】
実施例21
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボン酸  ヒドラジド  １−オキシド
0003743680.tif 000064
【０１９８】
実施例20の化合物92mg(0.195mmol）のメタノール２ml溶液にヒドラジン一水和物0.29ml（5.85mmol）を加え、室温で５分攪拌した。析出固体を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾し、表記化合物を白色粉末として得た。77mg（収率83.7％），融点 186−188 ℃（分解）
【０１９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），6.42（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.27−7.45（12Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ）， 12.18（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２００】
実施例22
５−［４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン  １−オキシド−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000065
【０２０１】
実施例21の化合物1.00ｇ（2.12mmol）をエタノール 100mlに懸濁し、氷冷下水酸化カリウム 0.179ｇ（3.18mmol）のエタノール20ml溶液、次いで、二硫化炭素0.90ml（14.9mmol）を加えて 1.5時間室温で攪拌した後、３時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に氷水を加え１Ｎ塩酸でｐＨ３として、析出した固体を濾取水洗後風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  ９：１）により精製し、微黄色カラメル状の表記化合物を得た。0.32ｇ（収率29.4％）
【０２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.45（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.23−7.52（12Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），7.92（１Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
実施例23
６−シアノ−４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン  １−オキシド
0003743680.tif 000066
【０２０４】
実施例18の化合物1.44ｇ（3.26mmol）のアセトニトリル30ml溶液へ、氷冷攪拌下、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸0.41ｇ（3.59mmol）の水６ml溶液を加え、30分攪拌した。この反応液に氷冷下10％水酸化カリウム水溶液26mlを加え、30分攪拌した後、アセトニトリル層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層と、さきのアセトニトリル層とを合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  30：１）にて精製し、表記化合物を得た。
1.16ｇ（収率81.2％），白色針状晶（アセトニトリルから），融点 177−179 ℃（分解）
【０２０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），6.22（１Ｈ，ｓ），6.91（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31−7.37（12Ｈ，ｍ），7.97（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
元素分析値：Ｃ27Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 として
計算値  Ｃ；73.95 ％，Ｈ；5.06％，Ｎ；6.39％
実測値  Ｃ；73.95 ％，Ｈ；5.00％，Ｎ；6.48％
【０２０７】
実施例24
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボキシイミド酸  エチルエステル  １−オキシド
0003743680.tif 000067
【０２０８】
実施例23の化合物1.16ｇ（2.65mmol）の無水エタノール14ml懸濁液に、室温にて、金属ナトリウム６mg（0.27mg atom)の無水エタノール６ml溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、残渣に水、塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分離、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表記化合物を得た。1.28ｇ（収率 100％），白色絹糸状晶（エタノールから再結晶），融点 150−152 ℃
【０２０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.33（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.83（３Ｈ，ｓ），4.24（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，5.11（２Ｈ，ｓ），6.28（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.29−7.44（13Ｈ，ｍ），7.94（１Ｈ，ｓ）， 11.32（１Ｈ，ｓ）。
【０２１０】
元素分析値：Ｃ29Ｈ28Ｎ2 Ｏ5 ・ 1/4Ｈ2 Ｏとして
計算値  Ｃ；71.22 ％，Ｈ；5.87％，Ｎ；5.73％
実測値  Ｃ；71.35 ％，Ｈ；5.75％，Ｎ；5.72％
【０２１１】
実施例25
５−［４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン  １−オキシド−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
0003743680.tif 000068
【０２１２】
実施例24の化合物1.28ｇ（2.64mmol）のエタノール80ml懸濁液に、室温で、ヒドラジン一水和物0.26ｇ（5.28mmol）を加え、９時間攪拌した。15時間放置後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、塩化メチレンを加え、よく振りまぜ、塩化メチレン層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣にエタノール50ml、二硫化炭素 1.1ml(18.48mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、微黄色粉末の表記化合物を得た。1.20ｇ（収率85.8％），融点 175−177 ℃（分解）
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），5.28（２Ｈ，ｓ），6.89（１Ｈ，ｓ），7.00（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.27−7.50（12Ｈ，ｍ），7.65（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
元素分析値：Ｃ28Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 として
計算値  Ｃ；63.49 ％，Ｈ；4.38％，Ｎ；7.94％
実測値  Ｃ；63.58 ％，Ｈ；4.44％，Ｎ；8.04％
【０２１５】
実施例26
メチル  クロロアセテート  Ｎ−（２−（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン）カルボニル）ヒドラゾン
0003743680.tif 000069
【０２１６】
実施例８の化合物（3.47ｇ，8.48mmol）及びメチル  クロロアセトイミデート塩酸塩（1.46ｇ，10.2mmol）（特開昭54-63027号公報）の乾燥メタノール50ml懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  50：１）にて精製し、白色無定形物質として表記化合物を得た。3.48ｇ（収率82.1％）
【０２１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.11（３Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｓ），5.16（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.90（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ）， 10.90（１Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
実施例27
エチル  クロロアセテート  Ｎ−（２−（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン）カルボニル）ヒドラゾン
0003743680.tif 000070
【０２１９】
実施例８の化合物（4.09ｇ，10.0mmol）の乾燥エタノール40ml懸濁液に、エチル  クロロアセトイミデート塩酸塩（1.74ｇ，11.0mmol）（J. Med. Chem.,29, 2280（1986))を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  50：１）にて精製し、白色無定形物質として表記化合物を得た。4.92ｇ（収率95.7％）
【０２２０】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 514（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.48（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｓ），4.40（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，5.16（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.90（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ）， 10.93（１Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
実施例28
５−クロロメチル−２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000071
【０２２２】
実施例26の化合物（50.0mg，0.10mmol）のトルエン懸濁液をディーンスタークトラップ（モレキュラーシーブス４Ａを充填）装置を用いて、６時間還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）により精製し、白色粉末の表記化合物を得た。29.5mg（収率63.0％），融点 160−161 ℃
【０２２３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 468（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.76（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.85（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ3 Ｏ5 Ｃｌとして
計算値  Ｃ；61.60 ％，Ｈ；4.74％，Ｎ；8.98％
実測値  Ｃ；61.56 ％，Ｈ；4.84％，Ｎ；8.78％
【０２２５】
実施例29
Ｎ−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシフタルイミド
0003743680.tif 000072
【０２２６】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(395mg，2.42mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液へ、トリエチルアミン（0.37ml，2.64mmol）及び、実施例28の化合物（1030mg，2.20mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlの懸濁液を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンを加え、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）にて精製し、白色粉末の表記化合物を得た。 1.182mg（収率92.8％）
【０２２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.40（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.72−7.74（２Ｈ，ｍ），7.78−7.79（２Ｈ，ｍ），7.88（１Ｈ，ｓ），8.30（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
実施例30
５−アミノオキシメチル−２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000073
【０２２９】
実施例29の化合物(1.182mg，2.04mmol）、塩化メチレン60ml、エタノール20mlの混合液にヒドラジン一水和物(0.117ml，2.25mmol）を加え、室温で５時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、不溶物を濾去後、濾液の溶媒を留去し、無色水アメ状物質として表記化合物を得た。 949mg（収率 100％）
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.95（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.82（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.86（１Ｈ，ｓ），8.27（１Ｈ，ｓ）。
【０２３１】
実施例31
（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000074
【０２３２】
実施例30の化合物（2.86ｇ，6.16mmol）のメタノール50ml懸濁液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.55ｇ，6.16mmol）のメタノール 120ml懸濁液を加え、室温で４時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾して、黄白色粉末として表記化合物を得た。3.70ｇ（収率69.8％）
【０２３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.74（６Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.23（２Ｈ，ｓ），5.26（２Ｈ，ｓ），6.66（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.19−7.41（19Ｈ，ｍ），7.86（１Ｈ，ｓ），8.43（１Ｈ，ｓ），8.72（１Ｈ，ｓ）。
【０２３４】
実施例32
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000075
【０２３５】
実施例９の化合物（30.0ｇ，66.4mmol）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド（17.9ｇ，66.4mmol）（J. Med. Chem.,７, 329(1964) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 480ml溶液に、トリエチルアミン（11.1ml，79.7mmol）を加え、50℃で１時間加温した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えて振りまぜ、塩化メチレン屑を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、白色粉末状の表記化合物を得た。30.0ｇ（収率70.7％）
【０２３６】
一方、再結晶母液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル  ９：１）で精製することにより、白色粉末状の表記化合物を得た。 4.0ｇ（収率 9.4％），融点 159−160 ℃
【０２３７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 641（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.69（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.75（１Ｈ，ｓ），7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.85（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
元素分析値：Ｃ33Ｈ28Ｎ4 Ｏ8 Ｓとして
計算値  Ｃ；61.86 ％，Ｈ；4.41％，Ｎ；8.75％
実測値  Ｃ；61.94 ％，Ｈ；4.45％，Ｎ；8.80％
【０２３９】
実施例33
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000076
【０２４０】
実施例32の化合物（25.3ｇ，39.5mmol）、塩化メチレン 300ml、エタノール200ml の混合液中へ、ヒドラジン一水和物（2.01ml，41.4mmol）のエタノール100ml 溶液を加え、室温で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、塩化メチレン 300mlを加えてトリチュレートし、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に乾固した。油状の残渣にメタノール 200mlを加えトリチュレートして析出した白色固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾して、白色粉末状の表記化合物を得た。19.0ｇ（収率94.3％）
【０２４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.61（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
実施例34
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000077
【０２４３】
実施例33の化合物（5.81ｇ，11.4mmol）のメタノール懸濁液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（4.72ｇ，11.4mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾し、黄白色粉末の表記化合物を得た。9.90ｇ（収率95.9％）
【０２４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＯＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.51（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.746 （３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.61（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），8.43（１Ｈ，ｓ），8.62（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
実施例35
２−（２−ブロモエチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000078
【０２４６】
１，２−ジブロモエタン（18.8ｇ，100mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300ml 溶液に、実施例９の化合物（4.51ｇ，10.0mmol）及びトリエチルアミン（2.77ml，20.0mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンを加え、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）により精製し、表記化合物を白色無定形物質として得た。3.19ｇ（収率57.2％）
【０２４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.68−3.81（４Ｈ，ｍ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
実施例36
エチル  （Ｚ）−２−（２−ブロモエトキシ）イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
0003743680.tif 000079
【０２４９】
１，２−ジブロモエタン（9.39ｇ，50.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml溶液へ、エチル  （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート（2.29ｇ，5.00mmol）及び炭酸カリウム（0.83ｇ，6.00mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 199：１）により精製し、表記化合物を微黄色無定形物質として得た。0.78ｇ（収率27.6％）
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.36（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.56
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，4.49（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，6.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.0Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.27−7.34（15Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
実施例37
エチル  （Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
0003743680.tif 000080
【０２５２】
実施例36の化合物（0.53ｇ，0.94mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液へ、実施例９の化合物（0.43ｇ，0.94mmol）及びトリエチルアミン（0.16ml，1.13mmol）を加え、室温で30分、次いで50℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加え、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）にて精製し、表記化合物を無色無定形物質として得た。0.73ｇ（収率83.2％）
【０２５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，4.61（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.0Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.27−7.34（17Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（２Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
実施例38
エチル  （Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
0003743680.tif 000081
【０２５５】
実施例33の化合物（51.0mg，0.10mmol）のエタノール１ml懸濁液にエチル  ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシレート（44.2mg，0.10mmol）を加え室温で３時間攪拌した後、塩化メチレン１mlを加えて、７日間放置した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  50：１）により分離精製し、表記化合物を無色水アメ状物質として得た。25.5mg（収率27.3％）
【０２５６】
本化合物が実施例37の化合物と同一物質であることを高性能薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  50：１）により確認した。
【０２５７】
実施例39
Ｎ−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオプロポキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000082
【０２５８】
実施例９の化合物（3.00ｇ，6.64mmol）及びＮ−（３−ブロモプロポキシ）フタルイミド（1.89ｇ，6.64mmol）（J.O.C., 28, 1604(1963)）を用いて、実施例32と同様な方法で表記化合物を得た。
白色粉末  3.00ｇ（収率69.0％），融点 135−136 ℃
【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.32−2.35（２Ｈ，ｍ），3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.75−7.77（２Ｈ，ｍ），7.83−7.85（２Ｈ，ｍ），7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２６０】
元素分析値：Ｃ34Ｈ30Ｎ4 Ｏ8 Ｓ・ 1/2Ｈ2 Ｏとして
計算値  Ｃ；61.53 ％，Ｈ；4.71％，Ｎ；8.44％
実測値  Ｃ；61.50 ％，Ｈ；4.58％，Ｎ；8.59％
【０２６１】
実施例40
２−（３−アミノオキシプロピル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000083
【０２６２】
実施例39の化合物（3.00ｇ，4.58mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末  2.36ｇ（収率98.2％）
【０２６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.11−2.17（２Ｈ，ｍ），3.37（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.48（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２６４】
実施例41
（Ｚ）−２−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000084
【０２６５】
実施例40の化合物（2.36ｇ，4.50mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（1.86ｇ，4.50mmol）を用いて、実施例34と同様の方法により、表記化合物を得た。黄白色粉末  2.86ｇ（収率69.0％）
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：2.00−2.07（２Ｈ，ｍ），3.36−3.39（２Ｈ，ｍ）， 3.747（３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），4.01（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.26（２Ｈ，ｓ），6.54（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.22−7.41（19Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
実施例42
Ｎ−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオブトキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000085
【０２６８】
実施例９の化合物（3.00ｇ，6.64mmol）及びＮ−（４−ブロモブトキシ）フタルイミド（1.98ｇ，6.64mmol）(J.Org.Chem., 28, 1604(1963)）を用いて、実施例32と同様な方法により、表記化合物を得た。
白色粉末  3.32ｇ（収率74.7％），融点 124−125 ℃
【０２６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.95−2.00（２Ｈ，ｍ），2.09−3.44（２Ｈ，ｍ），3.42（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.26（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.73−7.75（２Ｈ，ｍ），7.78（１Ｈ，ｓ），7.82−7.84（２Ｈ，ｍ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
元素分析値：Ｃ35Ｈ32Ｎ4 Ｏ8 Ｓとして
計算値  Ｃ；62.86 ％，Ｈ；4.82％，Ｎ；8.38％
実測値  Ｃ；62.88 ％，Ｈ；4.84％，Ｎ；8.37％
【０２７１】
実施例43
２−（４−アミノオキシブチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000086
【０２７２】
実施例42の化合物（3.30ｇ，4.93mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末  2.53ｇ（収率95.2％）
【０２７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.72−1.94（４Ｈ，ｍ），3.33（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.39（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
実施例44
（Ｚ）−２−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイ
0003743680.tif 000087
【０２７５】
実施例43の化合物（2.53ｇ，4.70mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.04ｇ，4.92mmol）を用いて、実施例34と同様な方法により、表記化合物を得た。黄白色粉末  3.80ｇ（収率86.6％）
【０２７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：1.69−1.83（４Ｈ，ｍ），3.33−3.35（２Ｈ，ｍ），3.74（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.96−3.98（２Ｈ，ｍ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.66（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.19−7.41（19Ｈ，ｍ），
7.79（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
実施例45
４−メトキシベンジル  ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート
0003743680.tif 000088
【０２７８】
３，４−ジヒドロキシ安息香酸一水和物（20.0ｇ，116mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 500ml溶液へ、炭酸カリウム（53.0ｇ，383mmol)及び４−メトキシベンジルクロリド（52.0ml，383mmol)を加え、80℃で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により分離精製し、表記化合物を白色粉末として得た。34.0ｇ（収率56.9％），融点98−99℃（アセトニトリルから再結晶）
【０２７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.09（２Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.86−6.92（７Ｈ，ｍ），7.30−7.37（６Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3 Hz），7.64（１Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
元素分析値：Ｃ31Ｈ30Ｏ7 として
計算値  Ｃ；72.35 ％，Ｈ；5.88％
実測値  Ｃ；72.02 ％，Ｈ；5.89％
【０２８１】
実施例46
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸  ヒドラジド
0003743680.tif 000089
【０２８２】
実施例45の化合物（28.0ｇ，54.4mmol）のメタノール 560ml懸濁液にヒドラジン一水和物(140ml，2.80mol)を加え、３時間還流した。反応液を氷水５リットル中に注ぎ、析出した白色固体を濾取、水洗後、クロロホルムに溶解し、クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、析出した固体を濾取し風乾して白色粉末の表記化合物を得た。20.1ｇ（収率90.1％），融点 141−142 ℃
【０２８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），5.06（２Ｈ，ｓ），5.08（２Ｈ，ｓ），6.85−6.90（５Ｈ，ｍ），7.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.30−7.33（４Ｈ，ｍ），7.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0 Hz），7.63（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２８４】
元素分析値：Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 として
計算値  Ｃ；67.63 ％，Ｈ；5.92％，Ｎ；6.86％
実測値  Ｃ；67.28 ％，Ｈ；5.96％，Ｎ；6.72％
【０２８５】
実施例47
５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000090
【０２８６】
実施例46の化合物（13.9ｇ，34.1mmol）のエタノール 500ml懸濁液に、水酸化カリウム（3.83ｇ，68.2mmol）の水 3.8ml溶液及び二硫化炭素（14.4ml，239 mmol）を加え、室温で１時間攪拌後、５時間還流した。溶媒等を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加えてトリチュレートし、不溶物を濾取した。この固体を氷水に懸濁し、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、析出した固体を濾取し、水洗した後、冷エタノールで洗浄し、風乾して、白色粉末状の表記化合物を得た。
13.1ｇ（収率85.3％），融点 162−163 ℃
【０２８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（６Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），6.90（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.46−7.49（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ2 Ｏ5 Ｓ・ 1/4Ｈ2 Ｏとして
計算値  Ｃ；63.35 ％，Ｈ；4.98％，Ｎ；6.16％
実測値  Ｃ；63.56 ％，Ｈ；4.78％，Ｎ；6.07％
【０２８９】
実施例48
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000091
【０２９０】
実施例47の化合物（13.1ｇ，29.1mmol）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド（8.25ｇ，30.5mmol）（J.Med.Chem.,７, 329 (1964)）を用いて、実施例32と同様な方法で表記化合物を得た。白色粉末  17.6ｇ（収率94.7％），
融点 153−154 ℃（アセトニトリルから再結晶）
【０２９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，
3.809 （３Ｈ，ｓ）， 3.812（３Ｈ，ｓ），4.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.13（４Ｈ，ｓ），6.70（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.50（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0,8.3Hz)，7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4,5.4Hz)，7.85（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4, 5.4Hz）。
【０２９２】
元素分析値：Ｃ34Ｈ29Ｎ3 Ｏ8 Ｓ・ 1/2Ｈ2 Ｏとして
計算値  Ｃ；62.95 ％，Ｈ；4.66％，Ｎ；6.48％
実測値  Ｃ；63.20 ％，Ｈ；4.38％，Ｎ；6.56％
【０２９３】
実施例49
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000092
【０２９４】
実施例48の化合物（16.8ｇ，26.3mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末  12.5ｇ（収率93.4％）
【０２９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.55（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.81（６Ｈ，ｓ），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)， 5.128（２Ｈ，ｓ）， 5.132（２Ｈ，ｓ），5.59（２Ｈ，ｂｒｓ），6.89（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)。
【０２９６】
実施例50
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000093
【０２９７】
実施例49の化合物（12.5ｇ，24.5mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（11.4ｇ，27.6mmol）を用いて、実施例34と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末  21.0ｇ（収率94.5％）
【０２９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.50（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.746 （３Ｈ，ｓ）， 3.752（３Ｈ，ｓ），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.12（４Ｈ，ｓ），6.59（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.39（20Ｈ，ｍ），7.52（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，8.59（１Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
実施例51
Ｎ−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000094
【０３００】
２−メルカプト−５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール（7.44ｇ，41.5mmol）（J.Am.Chem.Soc., 78, 4475(1956)）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド(11.21ｇ，41.5mmol）（J.Med.Chem.,７, 329 (1964)）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 150ml溶液にトリエチルアミン（6.91ml，49.8mmol）を加え、50℃で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色針状晶の表記化合物を得た。11.7ｇ（収率76.8％），融点 164−165 ℃
【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.73（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，7.45（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 4.9Hz），7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.86（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.88（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)）。
【０３０２】
元素分析値：Ｃ17Ｈ12Ｎ4 Ｏ4 Ｓとして
計算値  Ｃ；55.43 ％，Ｈ；3.28％，Ｎ；15.21 ％
実測値  Ｃ；55.33 ％，Ｈ；3.28％，Ｎ；15.33 ％
【０３０３】
実施例52
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール
0003743680.tif 000095
【０３０４】
実施例51の化合物（7.00ｇ，19.0mmol）、エタノール50ml、塩化メチレン50mlの混合液へ、ヒドラジン一水和物（0.97ml，19.9mmol）を加え、１時間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（0.25ml，5.00mmol）を追加し、30分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に塩化メチレンを加えて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去して、微黄色油状の表記化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。（7.50ｇ）
【０３０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.61（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.06（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.67（２Ｈ，ｂｒｓ），7.47（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9,7.8Hz)，7.89（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，8.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)。
【０３０６】
実施例53
（Ｚ）−２−（２−（５−ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000096
【０３０７】
実施例52の化合物（7.50ｇ，粗製）のメタノール 100ml液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（7.87ｇ，19.0mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾し、黄白色粉末状の表記化合物を得た。10.9ｇ（実施例51の化合物から２工程で、収率90.0％）
【０３０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.54（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.25（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，6.60（１Ｈ，ｓ），7.22−7.37（15Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.0, 4.9, 7.3Hz)，8.03（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.0, 7.3Hz），8.14（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 7.3Hz），8.65（１Ｈ，ｓ），8.76（１Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
実施例54
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000097
【０３１０】
実施例31の化合物(150mg，0.174mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（77.6mg，0.192mmol)を加えた後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（53.8mg，2.61mmol）の乾燥テトラヒドロフラン１ml溶液を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）に付し、目的物を含む分画を集め溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去して、表記化合物を微黄色無定形物質として得た。
184mg （収率87.2％）
【０３１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），
3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.13−5.21（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.29−7.31（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.81（１Ｈ，ｓ），8.22（１Ｈ，ｓ），8.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３１２】
実施例55
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000098
【０３１３】
実施例34の化合物（10.0ｇ，11.0mmol）のテトラヒドロフラン 300ml溶液へ氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.50ｇ，12.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加えた後、室温で４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.69ｇ，11.6mmol）を加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：テトラヒドロフラン  30：１）に付し、目的物を含む分画を集め濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えトリチュレートし、不溶物を濾去、濾液を乾固して、表記化合物を橙色無定形物質として得た。9.83ｇ（収率70.9％）
【０３１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.50−3.60（１Ｈ，ｍ），3.72−3.81（１Ｈ，ｍ），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.55−4.61（１Ｈ，ｍ），4.66−4.71（１Ｈ，ｍ），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09−5.21（６Ｈ，ｍ），5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（１Ｈ，ｂｒｓ），7.28−7.36（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.15（１Ｈ，ｓ）。
【０３１５】
実施例56
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000099
【０３１６】
実施例41の化合物（2.00ｇ，2.17mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（0.92ｇ，2.28mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
微黄色無定形物質  1.90ｇ（収率69.1％）
【０３１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.22−2.25（２Ｈ，ｍ），3.33−3.40（１Ｈ，ｍ），3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.48−3.53（１Ｈ，ｍ），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.92−3.97（１Ｈ，ｍ），4.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.36−4.42（１Ｈ，ｍ），4.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.07−5.19（６Ｈ，ｍ），6.03（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 8.8Hz），6.61（１Ｈｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.22−7.33（19Ｈ，ｍ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.14（１Ｈ，ｓ），8.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０３１８】
実施例57
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000100
【０３１９】
実施例44の化合物（3.00ｇ，3.21mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.36ｇ，3.37mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
黄色無定形物質  2.76ｇ（収率67.0％）
【０３２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.78−2.01（４Ｈ，ｍ），3.28−3.37（２Ｈ，ｍ），3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.790 （３Ｈ，ｓ），3.795 （３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.30−4.38（２Ｈ，ｍ），4.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15−5.23（６Ｈ，ｍ），5.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.01（１Ｈ，ｓ），7.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.24−7.32（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.75（１Ｈ，ｓ），8.19（１Ｈ，ｓ）。
【０３２１】
実施例58
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000101
【０３２２】
実施例50の化合物（9.06ｇ，10.0mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.25ｇ，10.5mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
黄白色無定形物質  6.00ｇ（収率47.7％）
【０３２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.61−3.66（２Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11（２Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.87−6.90（６Ｈ，ｍ），6.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.27−7.35（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.48（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)。
【０３２４】
実施例59
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000102
【０３２５】
実施例53の化合物（6.35ｇ，10.0mmol）のテトラヒドロフラン 100ml溶液へ氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.48ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、30分攪拌した後、４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.05ｇ，10.0mmol）を加え、室温で13時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：テトラヒドロフラン20：１）に付し、目的物を含む分画を濃縮した後、酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、濾液の溶媒を留去して、表記化合物を淡黄色無定形物質として得た。
6.78ｇ（収率68.8％）
【０３２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.61−3.65（１Ｈ，ｍ），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.64−4.70（２Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9,8.8Hz)，6.73（１Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.28−7.36（17Ｈ，ｍ），7.41（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.9, 7.8Hz)，7.83（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.67（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝4.9Hz)。
【０３２７】
実施例60
４−メトキシベンジル  ３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000103
【０３２８】
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml溶液へ氷冷下ヨウ化ナトリウム（44.5mg，0.297mmol)を加え40分攪拌した後、２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（34.6mg，0.260mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えふりまぜ、塩化メチレン層を分取、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  50：１）により精製し、微黄かっ色粉末の表記化合物を得た。 165mg（収率51.0％）
【０３２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.17（６Ｈ，ｍ），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.58（２Ｈ，ｂｒｓ），5.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.8Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.08（１Ｈ，ｓ），7.25−7.36（21Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０３３０】
実施例61
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000104
【０３３１】
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)及び５−（ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール（48.9mg，0.273mmol)（J.Am.Chem.Soc., 77 400(1955)）を用いて、実施例60と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色無定形物質 210mg（収率62.5％）
【０３３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15−5.23（６Ｈ，ｍ），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.89（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.00（１Ｈ，ｂｒｓ），7.27−7.39（21Ｈ，ｍ），7.61（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz），7.81（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.76（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz），8.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３３】
実施例62
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000105
【０３３４】
実施例54の化合物（49.2mg，0.0404mmol）及び４−メルカプトピリジン（4.72mg，0.0425mmol）を用いて、実施例60と同様にして、表記化合物を得た。微黄かっ色無定形物質  38.2mg（収率73.1％）
【０３３５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1286（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.3Hz），4.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.3Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11−5.21（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.29−7.31（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.82（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３６】
実施例63
４−メトキシベンジル  ３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000106
【０３３７】
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプトテトラゾール（45.0mg，0.260mmol)を用いて、実施例60と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄色粉末 232mg（収率69.5％）
【０３３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.19（６Ｈ，ｓ），2.68（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.10−5.24（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝20.0Hz），5.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝20.0Hz），5.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.25−7.32（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.81（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ），8.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３９】
実施例64
３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル）−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸  ４−メトキシベンジルエステル
0003743680.tif 000107
【０３４０】
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び２−ハイドロキシメチル−７−メルカプト−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（48.6mg，0.248mmol 、特開平1-131186号公報）を用いて実施例60と同様の方法により淡黄色泡状の表題化合物を得た。 0.171ｇ（収率51％）
【０３４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.54（３Ｈ，ｓ），3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.76（３Ｈ，ｓ）， 3.798（３Ｈ，ｓ）， 3.803（３Ｈ，ｓ），4.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.85−5.20（８Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.87（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.76−6.91（８Ｈ，ｍ），7.00（１Ｈ，ｓ），7.22−7.37（21Ｈ，ｍ），7.85（１Ｈ，ｓ），8.38（１Ｈ，ｓ），9.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３４２】
実施例65
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000108
【０３４３】
実施例55の化合物(100mg，0.0795mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液へ、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（14.4mg，0.0954mmol）を加え、40分攪拌した後、２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（11.6mg，0.0875mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 497：３）にて精製し、無色水アメ状物質として表記化合物を得た。
62.0mg（収率57.6％）
【０３４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.67（３Ｈ，ｓ），3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.77（２Ｈ，ｍ），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.777 （３Ｈ，ｓ）， 3.783（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.55−4.70（２Ｈ，ｍ），4.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09−5.22（６Ｈ，ｍ），5.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.86（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.99（１Ｈ，ｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
実施例66
４−メトキシベンジル  ３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000109
【０３４６】
実施例55の化合物(288mg，0.229mmol)及び２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（33.5mg，0.252mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。淡黄色無定形物質 192mg（収率61.8％）
【０３４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.56（１Ｈ，ｍ），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.65−3.71（１Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.58（１Ｈ，ｍ），4.62−4.69（１Ｈ，ｍ），4.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.04−5.18（６Ｈ，ｍ），5.43（２Ｈ，ｓ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.850 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.854 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.05（１Ｈ，ｓ），7.24−7.31（19Ｈ，ｍ），7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.12（１Ｈ，ｓ），8.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)。
【０３４８】
実施例67
４−メトキシベンジル  ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000110
【０３４９】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２−メルカプトベンゾチアゾール（43.9mg，0.262mmol)を用いて、実施例65と同様にして表記化合物を得た。微黄色無定形物質 296mg（収率89.2％）
【０３５０】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1388（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49−3.55（１Ｈ，ｍ），3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.76（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.59（１Ｈ，ｍ），4.65−4.71（１Ｈ，ｍ），4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.24（６Ｈ，ｍ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），7.25−7.36（21Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例68
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000111
【０３５２】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び５−（ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール（47.0mg，0.262mmol)（J.Am.Chem.Soc., 77, 400(1955))を用いて、実施例65と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄かっ色無定形物質 238mg（収率71.4％）
【０３５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.51−3.56（１Ｈ，ｍ），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.58（１Ｈ，ｍ），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.65−4.70（１Ｈ，ｍ），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz)，5.09−5.22（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.8, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），7.80（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5,4.4Hz)，8.16（１Ｈ，ｓ），8.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz）。
【０３５４】
実施例69
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000112
【０３５５】
実施例55の化合物(189mg，0.150mmol)及び４−メルカプトピリジン（18.3mg，0.165mmol)を用い、実施例65と同様な方法で、表記化合物を得た。黄かっ色無定形物質 158mg（収率79.2％）
【０３５６】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1332（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.55（１Ｈ，ｍ），3.69−3.77（１Ｈ，ｍ），3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.60（１Ｈ，ｍ），4.68−4.73（１Ｈ，ｍ），4.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.19（６Ｈ，ｍ），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），6.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.25−7.32（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.15（１Ｈ，ｓ），8.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０３５７】
実施例70
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000113
【０３５８】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２−メルカプトピリジン（26.5mg，0.239mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。黄白色無定形物質 210mg（収率66.0％）
【０３５９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1332（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.48−3.54（１Ｈ，ｍ），3.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.68−3.74（１Ｈ，ｍ），3.78（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.59（１Ｈ，ｍ），4.63−4.69（１Ｈ，ｍ），4.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11−5.24（６Ｈ，ｍ），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93−6.96（２Ｈ，ｍ），7.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.26−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.39−7.45（１Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.16（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)。
【０３６０】
実施例71
４−メトキシベンジル  ３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000114
【０３６１】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプトテトラゾール（45.5mg，0.262mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色無定形物質 263mg（収率79.2％）
【０３６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.22（６Ｈ，ｓ），2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.51−3.59（１Ｈ，ｍ），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.68−3.76（１Ｈ，ｍ）， 3.781（３Ｈ，ｓ），3.784 （３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.61（１Ｈ，ｍ），4.65−4.71（１Ｈ，ｍ），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz)，5.10−5.20（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.8, 9.3Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.856 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.861 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），7.26−7.34（19Ｈ，ｍ），7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
実施例72
３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル）−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸  ４−メトキシベンジルエステル
0003743680.tif 000115
【０３６４】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び２−ヒドロキシメチル−７−メルカプト−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン(46.90mg，0.239mmol 、特開平1-131186号公報）を用いて、実施例65と同様の方法により淡かっ色泡状の表題化合物を得た。 0.166ｇ（収率50％）
【０３６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.56（３Ｈ，ｓ），3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.54−3.59（１Ｈ，ｍ），3.70−3.73（１Ｈ，ｍ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.70（２Ｈ，ｍ），4.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.21（７Ｈ，ｍ），5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.71（１Ｈ，ｓ），6.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.24−7.36（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.15（１Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
実施例73
４−メトキシベンジル  ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000116
【０３６７】
実施例55の化合物(100mg，0.0795mmol）及びソディウム  １，２，３−チアジアゾール−５−イル  スルフィド（22.3mg，0.159mmol)（Bull.Chem.Soc.Jpn., 59, 179(1986))を用いて、実施例65と同様な方法により、表記化合物を得た。かっ色水アメ状物質  83.0mg（収率77.9％）
【０３６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.50−3.54（１Ｈ，ｍ），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.70−3.81（10Ｈ，ｍ），3.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.54−4.59（１Ｈ，ｍ），4.66−4.71（１Ｈ，ｍ），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.20（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.05（１Ｈ，ｂｒｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.14（１Ｈ，ｓ），8.38（１Ｈ，ｓ）。
【０３６９】
実施例74
３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000117
【０３７０】
実施例60の化合物(155mg，0.118mmol)のアニソール 0.5ml溶液へ、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸 1.0mlを加え、室温で３時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル80mlに注ぎ、析出した固体を濾取した後、この固体を水３mlに懸濁し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.4とした後、LichroprepRP-8 Lobarカラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し、凍結乾燥して、淡黄色粉末の表記化合物を得た。51.8mg（収率60.1％）
【０３７１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 728（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.43（１Ｈ，ｓ），7.88（１Ｈ，ｓ）。
【０３７２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1530。
【０３７３】
実施例75
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000118
【０３７４】
実施例61の化合物(195mg，0.144mmol)を用いて、実施例74と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄色粉末  62.9mg（収率56.5％）
【０３７５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.84（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０３７６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1600，1540。
【０３７７】
実施例76
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000119
【０３７８】
実施例62の化合物（34.6mg，0.0269mmol）を用い、実施例74と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末  10.8mg（収率56.9％）
【０３７９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 706（Ｍ＋Ｎａ）+ 
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.93（１Ｈ，ｓ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，7.44（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ），8.27（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０３８０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3500，1740，1670，1640，1580。
【０３８１】
実施例77
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  二塩酸塩
0003743680.tif 000120
【０３８２】
実施例63の化合物(200mg，0.148mmol)のアニソール 0.5ml溶液へ、氷冷下、トリフルオロ酢酸 1.0mlを加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル80mlに注ぎ、析出した固体を濾取し、風乾した。この固体を、水３mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.8とした後、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とした。これをLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し、凍結乾燥して、表記化合物を得た。白色粉末  81.2mg（収率66.9％）
【０３８３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 746（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：2.24（６Ｈ，ｓ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.24（２Ｈ，ｓ），5.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 7.8Hz），6.70（１Ｈ，ｓ），7.20（２Ｈ，ｓ），7.45（１Ｈ，ｓ），7.99（１Ｈ，ｓ），9.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)。
【０３８４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1680。
【０３８５】
実施例78
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（（２−ハイドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000121
【０３８６】
実施例64の化合物(0.171ｇ，0.126mmol)を用いて実施例74と同様の方法により白色粉末の表題化合物を得た。31.5mg（収率32％）
【０３８７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 791（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.63（３Ｈ，ｓ），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.79（２Ｈ，ｓ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.93（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.48（１Ｈ，ｓ），7.94（１Ｈ，ｓ）。
【０３８８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1670，1690，1520。
【０３８９】
実施例79
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000122
【０３９０】
実施例65の化合物（62.0mg，0.0458mmol）のアニソール１ml溶液へ、氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸１mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル40mlへ注ぎ、析出した固体を濾取した後、この固体を水２mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.2とした後、Lichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し、凍結乾燥して、微黄色粉末の表記化合物を得た。18.2mg（収率51.4％）
【０３９１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 773（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.70（３Ｈ，ｓ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67−3.71（３Ｈ，ｍ），4.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.55（２Ｈ，ｍ），4.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.88（１Ｈ，ｓ）。
【０３９２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1660，1600，1530。
【０３９３】
実施例80
３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000123
【０３９４】
実施例66の化合物(190mg，0.140mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。淡黄色粉末  73.7mg（収率67.9％）
【０３９５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.70（２Ｈ，ｍ），3.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.51−4.56（２Ｈ，ｍ），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.37（１Ｈ，ｓ），7.85（１Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1500。
【０３９７】
実施例81
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000124
【０３９８】
実施例67の化合物(289mg，0.208mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末  97.5mg（収率58.0％）
【０３９９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 808（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.60−3.70（２Ｈ，ｍ），3.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.47−4.57（２Ｈ，ｍ），4.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.29−7.44（２Ｈ，ｍ），7.39（１Ｈ，ｓ），7.81−7.84（２Ｈ，ｍ），7.87（１Ｈ，ｓ）。
【０４００】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1680，1600，1530。
【０４０１】
実施例82
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000125
【０４０２】
実施例68の化合物(235mg，0.168mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。淡かっ色粉末  83.5mg（収率60.7％）
【０４０３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 820（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.55−3.60（２Ｈ，ｍ），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.41−4.46（２Ｈ，ｍ），4.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.21（１Ｈ，ｓ），7.71（１Ｈ，ｓ），7.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０４０４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1600，1520。
【０４０５】
実施例83
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000126
【０４０６】
実施例69の化合物(148mg，0.111mmol)を用いて、実施例79と同様にして表記化合物を得た。淡黄色粉末  49.9mg（収率59.8％）
【０４０７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 752（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.69（２Ｈ，ｍ），3.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.39−4.56（２Ｈ，ｍ），4.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.41（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ），8.27（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０４０８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1680，1580，1540。
【０４０９】
実施例84
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000127
【０４１０】
実施例70の化合物(205mg，0.154mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により、表記化合物を得た。淡黄色粉末  61.8mg（収率53.4％）
【０４１１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 752（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.68（２Ｈ，ｍ），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.51−4.54（２Ｈ，ｍ），4.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.03−7.06（１Ｈ，ｍ），7.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.34（１Ｈ，ｓ），7.56−7.60（１Ｈ，ｍ），7.82（１Ｈ，ｓ），8.35（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 3.9Hz）。
【０４１２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1520。
【０４１３】
実施例85
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  二塩酸塩
0003743680.tif 000128
【０４１４】
実施例71の化合物(259mg，0.186mmol)のアニソール 1.0ml溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸 1.0mlを加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル 100mlに注ぎ、析出した固体を濾取し、風乾した。この固体を水３mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.4とした後、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とし可溶化した。これをLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し、凍結乾燥して、表記化合物を得た。白色粉末  79.5mg（収率49.5％）
【０４１５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 792（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.00（６Ｈ，ｓ），3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.68−3.78（５Ｈ，ｍ），4.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.51−4.59（２Ｈ，ｍ），5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.88（１Ｈ，ｓ），7.43（１Ｈ，ｓ），7.93（１Ｈ，ｓ）。
【０４１６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1680，1600，1540。
【０４１７】
実施例86
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000129
【０４１８】
実施例72の化合物(0.164ｇ，0.130mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により淡黄色粉末の表記化合物を得た。48.2mg（収率44％）
【０４１９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 837（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.63（３Ｈ，ｓ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.52（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.78（２Ｈ，ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.35（１Ｈ，ｓ），7.41（１Ｈ，ｓ），7.84（１Ｈ，ｓ）。
【０４２０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3360，1760，1590，1520，1470。
【０４２１】
実施例87
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸  ナトリウム塩
0003743680.tif 000130
【０４２２】
実施例73の化合物(254mg，0.190mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末  93.1mg（収率64.7％）
【０４２３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 759（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.69（２Ｈ，ｍ），4.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.55（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，ｓ），7.83（１Ｈ，ｓ），8.68（１Ｈ，ｓ）。
【０４２４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1670，1600，1530。
【０４２５】
実施例88
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000131
【０４２６】
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.90ml）に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報，38.4mg，0.248mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（0.60ml）を加え、同温にて 3.5時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし、淡茶色粉末を得る。(0.275ｇ）  得られた粉末をアニソール（0.80ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（0.80ml）を滴下し、同温にて２時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル（40ml）に注ぎ室温にて15分間攪拌する。析出晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄の後、乾燥し淡橙色粉末を得る。(0.160ｇ）
得られた粉末を蒸留水（４ml）に懸濁し飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ7.4 に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ 2.0に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し白色粉末の表記化合物を得た。72.8mg（収率38％）
【０４２７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 728（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（２Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.48（２Ｈ，ｓ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.34（２Ｈ，ｓ），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.82（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.07（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４２８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1750，1620，1530。
【０４２９】
実施例89
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000132
【０４３０】
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−エチルピリド−４−チオン（34.5mg，0.248mmol ，J.Chem.Soc., 3610(1958))を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。96.1mg（収率52％）
【０４３１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 712（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.48（３Ｈ，ｔ），3.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.43（２Ｈ，ｑ），5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.34（２Ｈ，ｓ），5.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.83（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.10（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，8.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)。
【０４３２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1630，1530，1490。
【０４３３】
実施例90
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000133
【０４３４】
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ［ｂ］−４−チオピリドン（48.4mg，0.248mmol ，特開昭61- 17589 号公報）を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。84.2mg（収率42％）
【０４３５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 768（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.22（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝7.3 Hz），2.88（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.32（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.41−4.48（４Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（２Ｈ，ｓ），5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.82（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.09（１Ｈ，ｓ），8.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０４３６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1660，1610，1520。
【０４３７】
実施例91
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（カルボキシメチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000134
【０４３８】
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−tert−ブトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（55.9mg，0.248mmol)を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。 3.8mg（収率 2.0％）
【０４３９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 742（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.36（４Ｈ，ｍ），5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.83（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.04（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3360，1760，1670，1630，1600，1520。
【０４４１】
実施例92
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000135
【０４４２】
実施例54の化合物(0.272ｇ，0.224mmol)及び１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ピリド−４−チオン塩酸塩（49.1mg，0.224mmol)を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。30.7mg（収率17％）
【０４４３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 755（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.82（６Ｈ，ｓ），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.96（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1680，1630，1540。
【０４４５】
実施例93
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000136
【０４４６】
実施例55の化合物（1.20ｇ，0.956mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.6ml)に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報， 0.148ｇ，0.956mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2.4ml）を加え、同温にて２時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし淡黄色粉末を得る(1.140ｇ）。得られた粉末をアニソール(3.2ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（3.20ml）を滴下し、同温にて 1.5時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(150ml）に注ぎ、室温にて10分間攪拌する。析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し淡黄色粉末を得る(0.803ｇ）。得られた粉末を蒸留水（８ml）に懸濁し飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ 7.4に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ 2.0に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  １：４）にて精製し淡黄色粉末の表記化合物を得た。 0.385ｇ（収率48％）
【０４４７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.33−4.49（６Ｈ，ｍ），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5,83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.99（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.67（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1660，1620，1540，1470。
【０４４９】
実施例94
３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム  クロライド
0003743680.tif 000137
【０４５０】
実施例55の化合物（5.00ｇ，3.98mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報， 0.618ｇ，3.98mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（10ml）を加え、同温にて 2.5時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし、淡橙色粉末の表記化合物を得た。 5.036ｇ（収率90％）
【０４５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），
3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.65（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.76（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.94（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.52−4.67（５Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.24（６Ｈ，ｍ），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.80（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），7.20−7.32（19Ｈ，ｍ），7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz），7.73（１Ｈ，ｓ），7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.17（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４５２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3230，2950，1780，1720，1680，1630，1590。
【０４５３】
実施例95
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000138
【０４５４】
実施例94の化合物（5.02ｇ，3.56mmol）をアニソール（13.3ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（13.3ml）を滴下し、同温にて２時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(500ml）に注ぎ室温にて30分間攪拌する。析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し淡黄色粉末を得る(3.611ｇ）。得られた淡黄色粉末を蒸留水（45ml）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ 7.4に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ2.0 に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水  35：65）にて精製し、淡かっ色粉末の表記化合物を得た。2.252 ｇ（収率67％）
各種スペクトルデーターは実施例93の化合物と一致した。
【０４５５】
実施例96
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000139
【０４５６】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−エチルピリド−４−チオン（32.6mg，0.239mmol ×0.98，J.Chem.Soc., 3610(1958))を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。68.4mg（収率37％）
【０４５７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 758（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.46（３Ｈ，ｔ），3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.55−3.58（２Ｈ，ｍ），4.38−4.49（６Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０４５８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1760，1660，1620，1530，1450。
【０４５９】
実施例97
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（カルボキシメチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000140
【０４６０】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−tert−ブトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（53.8mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。40.4mg（収率21％）
【０４６１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.52−3.59（２Ｈ，ｍ），3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.40（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.16（２Ｈ，ｓ），5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.05（１Ｈ，ｓ），8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４６２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1760，1620，1540，1450。
【０４６３】
実施例98
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000141
【０４６４】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ピリド−４−チオン(43.57mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。 125.2mg（収率60％）
【０４６５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 801（Ｍ＋Ｈ）+ 
【０４６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3030，1760，1670，1630，1540。
【０４６７】
実施例99
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000142
【０４６８】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ［ｂ］−４−チオピリドン（46.7mg，0.239mmol ，特開昭61- 17589 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。80.1mg（収率39％）
【０４６９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 814（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.20（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝7.8, 7.8Hz），2.87（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.31（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.37−4.48（６Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.02（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1760，1610，1530，1460。
【０４７１】
実施例 100
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  硫酸塩
0003743680.tif 000143
【０４７２】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−メチルピリド−４−チオン（29.9mg，0.239mmol ，J.Chem.Soc.,3610(1958)）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。71.6mg（収率36％）
【０４７３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 744（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.14（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1670，1630，1520。
【０４７５】
実施例 101
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−シクロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000144
【０４７６】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−シクロプロピルピリド−４−チオン（36.1mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。93.6mg（収率49％）
【０４７７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 770（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.16−1.34（４Ｈ，ｍ），3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.13−4.19（１Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.13（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1620，1530，1460。
【０４７９】
実施例 102
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（４−イミダゾリル）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000145
【０４８０】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 127の化合物（49.1mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。86.3mg（収率39％）
【０４８１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 824（Ｍ＋Ｈ）+ 
【０４８２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3290，1770，1670，1630，1550。
【０４８３】
実施例 103
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−アミノカルボニルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000146
【０４８４】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−アミノカルボニルメチルピリド−４−チオン（40.2mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。35.8mg（収率17％）
【０４８５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 787（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.36−4.46（４Ｈ，ｍ），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.20（２Ｈ，ｓ），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４８６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1620，1340。
【０４８７】
実施例 104
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000147
【０４８８】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−フルオロエチル）ピリド−４−チオン（37.6mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。67.2mg（収率33％）
【０４８９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 776（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.74−4.95（４Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.25（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４９０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1670，1630，1530。
【０４９１】
実施例 105
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジハイドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000148
【０４９２】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 128の化合物（44.3mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。
108.8mg（収率52％）
【０４９３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.85（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，4.36−4.47（４Ｈ，ｍ），4.65（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8, 6.8Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４９４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1760，1670，1630，1540，1460。
【０４９５】
実施例 106
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000149
【０４９６】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 129の化合物（44.3mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。85.2mg（収率41％）
【０４９７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.29−3.33（１Ｈ，ｍ），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.81−3.89（１Ｈ，ｍ），4.28−4.61（６Ｈ，ｍ），5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），8.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４９８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1770，1670，1630，1540，1460。
【０４９９】
実施例 107
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000150
【０５００】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−エトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（47.1mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。59.0mg（収率28％）
【０５０１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.24（３Ｈ，ｔ），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.21（２Ｈ，ｑ），4.37−4.54（６Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｓ），8.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５０２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3330，1760，1670，1630，1540，1470。
【０５０３】
実施例 108
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−プロペニル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート二塩酸塩
0003743680.tif 000151
【０５０４】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−アリルピリド−４−チオン（36.1mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。82.0mg（収率41％）
【０５０５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 770（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.05（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，5.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.3Hz），，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.04−6.14（１Ｈ，ｍ），6.75（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz) 。
【０５０６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1750，1610，1530，1450。
【０５０７】
実施例 109
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000152
【０５０８】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 130の化合物（40.4mg，0.239mml）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。95.9mg（収率47％）
【０５０９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.01（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.38−4.50（６Ｈ，ｍ），5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.07（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５１０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1760，1660，1620。
【０５１１】
実施例 110
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000153
【０５１２】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 131の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。89.2mg（収率43％）
【０５１３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.65−3.77（２Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.66−4.69（１Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.61（１Ｈｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５１４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1640，1620，1530，1460。
【０５１５】
実施例 111
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000154
【０５１６】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 132の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。118.7mg （収率58％）
【０５１７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.14（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.97−3.99（１Ｈ，ｍ），4.16（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.2Hz)，4.38−4.51（５Ｈ，ｍ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.10（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５１８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3270，1760，1670，1620，1530，1460。
【０５１９】
実施例 112
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000155
【０５２０】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 133の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。110.6mg （収率54％）
【０５２１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.65−3.76（２Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.70（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５２２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1670，1620，1530。
［α］D 20− 3.0°（Ｃ＝0.33，ＭｅＯＨ）
【０５２３】
実施例 113
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000156
【０５２４】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 134の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。90.9mg（収率44％）
【０５２５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.51（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.64−3.76（２Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.70（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５２６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1670，1630，1520。
［α］D 20−21.2°（Ｃ＝0.33，ＭｅＯＨ）
【０５２７】
実施例 114
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000157
【０５２８】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 135の化合物（51.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。114.6mg （収率53％）
【０５２９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 834（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.94（６Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５３０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1670，1610，1530。
【０５３１】
実施例 115
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−メチル−１−プロパノール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000158
【０５３２】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 136の化合物（43.8mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。108.9mg （収率52％）
【０５３３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.64（６Ｈ，ｓ），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（２Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５３４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1610，1520。
【０５３５】
実施例 116
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−メチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000159
【０５３６】
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 137の化合物（47.6mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法で白色粉末の表記化合物を得た。
98.5mg（収率46％）
【０５３７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.64（３Ｈ，ｓ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），3.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.76（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５３８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1620，1530。
【０５３９】
実施例 117
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000160
【０５４０】
実施例55の化合物(350mg，0.278mmol)及びピリジン(0.045ml，0.566mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末  83.6mg（収率39.0％）
【０５４１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 698（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.62−3.69（３Ｈ，ｍ），4.49−4.54（２Ｈ，ｍ），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.88（１Ｈ，ｓ），7.44（１Ｈ，ｓ），7.95（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，8.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，9.13（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０５４２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1770，1660，1620，1540。
【０５４３】
実施例 118
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000161
【０５４４】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２，３−シクロペンテノピリジン(0.028ml，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末  42.5mg（収率21.9％）
【０５４５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 738（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.19−2.25（２Ｈ，ｍ），3.09−3.13（２Ｈ，ｍ），3.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.36−3.40（２Ｈ，ｍ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），7.85（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０５４６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1680，1600，1530。
【０５４７】
実施例 119
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000162
【０５４８】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 138の化合物（44.5mg，0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末  59.2mg（収率29.3％）
【０５４９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.35（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.76（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５５０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1680，1620，1590。
【０５５１】
実施例 120
３−（４−アミノカルボニル）ピリジニオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000163
【０５５２】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及びイソニコチン酸アミド（35.0mg，0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末  68.5mg（収率35.3％）
【０５５３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 741（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.37（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），6.77（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.42（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，9.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５５４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1765，1680，1610，1560。
【０５５５】
実施例 121
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−カルボキシピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000164
【０５５６】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施列 139の化合物（69.6mg，0.286mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。
淡かっ色粉末 109.3mg（収率61.7％）
【０５５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
17.6Hz），4.31−4.37（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），6.96（１Ｈ，ｓ），7.60（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，9.26（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５５８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1600，1540。
【０５５９】
実施例 122
３−（５−アミノキノリニオ）メチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000165
【０５６０】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 140の化合物（69.9mg，0.286mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。
橙色粉末  25.1mg（収率12.4％）
【０５６１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 763（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），4.38−4.42（２Ｈ，ｍ），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.81（２Ｈ，ｂｒｓ），5.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.47（１Ｈ，ｓ），7.85−7.88（２Ｈ，ｍ），8.06（１Ｈ，ｓ），9.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，9.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０５６２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1780，1680，1640。
【０５６３】
実施例 123
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000166
【０５６４】
実施例56の化合物(300mg，0.236mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。黄白色粉末  45.0mg（収率22.2％）
【０５６５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.08−2.13（２Ｈ，ｍ），3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.78（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.19（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.42−4.46（３Ｈ，ｍ），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.19（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，
8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1630，1540。
【０５６７】
実施例 124
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000167
【０５６８】
実施例57の化合物(300mg，0.233mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で、表記化合物を得た。黄白色粉末  70.0mg（収率34.3％）
【０５６９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.76−1.87（４Ｈ，ｍ），3.26−3.34（２Ｈ，ｍ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.75−3.81（２Ｈ，ｍ），4.06−4.12（２Ｈ，ｍ），4.40−4.59（４Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５７０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1630。
【０５７１】
実施例 125
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000168
【０５７２】
実施例58の化合物(500mg，0.398mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。白色粉末 101.7mg（収率30.2％）
【０５７３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 773（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.48−3.59（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｍ），4.34−4.51（６Ｈ，ｍ），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），6.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.28（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.57（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５７４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1680，1630，1540。
【０５７５】
実施例 126
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000169
【０５７６】
実施例59の化合物(500mg，0.507mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。微黄色粉末 189.0mg（収率43.8％）
【０５７７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 742（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.58−3.73（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.38−4.46（６Ｈ，ｍ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.61−7.64（１Ｈ，ｍ），8.04（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.11−8.14（３Ｈ，ｍ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.75（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 5.9Hz）。
【０５７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1620，1540。
【０５７９】
実施例 127
１−（２−（４−イミダゾリル）エチル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000170
【０５８０】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol，特開昭58-10589号公報）をエタノール（７ml）に溶解した後、氷冷下、ヒスタミン（0.50ｇ，4.46mmol）をエタノール（１ml）に溶解したものを滴下する。同温で10分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにて精製し深緑色粉末の表記化合物を得た。 0.381ｇ（収率42％）
【０５８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：2.95（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.49（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.57（１Ｈ，ｓ）， 11.85（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０５８２】
実施例 128
１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000171
【０５８３】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−１，３−プロパンジオール(0.406ｇ，4.46mmol）より実施例 127と同様の方法により淡黄色板状晶の表記化合物を得た。 0.347ｇ（収率42％）
【０５８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.70（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.4, 5.9Hz），4.09（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.12（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５８５】
実施例 129
１−（１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000172
【０５８６】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び３−アミノ−１，２−プロパンジオール(0.406ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡黄色粉末の表記化合物を得た。 0.220ｇ（収率27％）
【０５８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.22−3.42（２Ｈ，ｍ），3.69−3.72（１Ｈ，ｍ），3.84（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.7Hz)，4.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9Hz, 13.7Hz)，4.89（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.53（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５８８】
実施例 130
１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000173
【０５８９】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び３−アミノ−１−プロパノール（0.34ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡茶色粉末の表記化合物を得た。 0.393ｇ（収率52％）
【０５９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.86（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.4Hz,6.8Hz)，3.38（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝4.9Hz, 6.4Hz），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.69（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９１】
実施例 131
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000174
【０５９２】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−１−プロパノール(0.355ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡橙色粉末の表記化合物を得た。 0.315ｇ（収率42％）
【０５９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.53−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９４】
実施例 132
１−（２−ヒドロキシプロピル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000175
【０５９５】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び１−アミノ−２−プロパノール(0.344ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡橙色粉末の表記化合物を得た。 0.362ｇ（収率48％）
【０５９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.07（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，3.73（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.2Hz)，3.86−3.88（１Ｈ，ｍ），4.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9Hz, 13.2Hz)，5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.54（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９７】
実施例 133
１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000176
【０５９８】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（0.347ml ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法により淡茶色板状晶の表記化合物を得た。 0.410ｇ（収率54％）
【０５９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.53−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６００】
［α］D 20  39.3°（Ｃ＝0.3 ，ＭｅＯＨ）
【０６０１】
実施例 134
１−（（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000177
【０６０２】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（0.347ml ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法により淡茶色粉末の表記化合物を得た。 0.481ｇ（収率64％）
【０６０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.55−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６０４】
［α］D 20  −40.0°（Ｃ＝0.3 ，ＭｅＯＨ）
【０６０５】
実施例 135
１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000178
【０６０６】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン(0.540ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡茶色板状晶の表記化合物を得た。 0.363ｇ（収率38％）
【０６０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.80（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.19（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.77（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６０８】
実施例 136
１−（２−メチル−１−プロパノール−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000179
【０６０９】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(0.398ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法で淡黄色板状の表記化合物を得た。 0.478ｇ（収率58％）
【０６１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.48（６Ｈ，ｓ），3.56（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.31（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.14（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６１１】
実施例 137
１−（２−メチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリド−４−チオン
0003743680.tif 000180
【０６１２】
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール(0.469ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法で淡黄色板状晶の表記化合物を得た。 0.315ｇ（収率35％）
【０６１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.46（３Ｈ，ｓ），3.67（４Ｈ，ＡＢｄｑ，Ｊ＝5.4Hz, 12.2Hz)，5.24（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.14（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６１４】
実施例 138
４−（２−ヒドロキシエチル）チオピリジン
0003743680.tif 000181
【０６１５】
４−メルカプトピリジン（1.11ｇ，10.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液にエチレンブロモヒドリン（1.06ml，15.0mmol）を加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、トリチュレートした後、うわずみを除去し、残渣に酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び食塩を入れてふりまぜた後、有機層を分取、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶し、微黄色板状晶の表記化合物を0.75ｇ得た。さらに２番晶として0.34ｇが得られた。計1.08ｇ（収率69.4％）  融点81−82℃
【０６１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.14（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.61−3.65（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.28（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5,4.4Hz)，8.36（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz）。
【０６１７】
元素分析値：Ｃ7 Ｈ9 ＮＯＳとして
計算値  Ｃ；54.16 ％，Ｈ；5.84％，Ｎ；9.03％
実測値  Ｃ；54.01 ％，Ｈ；5.76％，Ｎ；8.89％
【０６１８】
実施例 139
４−メトキシベンジル  ４−ピリジンカルボキシレート
0003743680.tif 000182
【０６１９】
イソニコチン酸（1.23ｇ，10.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に、無水炭酸カリウム（1.66ｇ，12.0mmol）及び４−メトキシベンジルクロライド（1.63ml，12.0mmol）を加え、室温で１時間、50℃で40分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えふりまぜた後、塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  99：１）により精製し、淡かっ色油状物質として表記化合物を得た。
2.39ｇ（収率98.3％）
【０６２０】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），5.32（２Ｈ，ｓ），6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.83（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，8.74（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)。
【０６２１】
実施例 140
５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）キノリン
0003743680.tif 000183
【０６２２】
５−アミノキノリン(144mg，1.00mmol）のジオキサン７ml溶液に、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート(654mg，3.00mmol）のジオキサン３ml溶液を加え、室温で30分攪拌した後、３時間還流した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル  10：２）により精製し、白色粉末状の表記化合物を得た。 187mg（収率76.6％）
Ｍａｓｓ（M/Z)： 244（Ｍ+ ），融点 112−113 ℃
【０６２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.55（９Ｈ，ｓ），6.82（１Ｈ，ｂｒｓ），7.43（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4, 8.8Hz），7.69（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.3Hz)，7.87（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，8.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 4.4Hz）。
【０６２４】
元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 として
計算値  Ｃ；68.83 ％，Ｈ；6.60％，Ｎ；11.47 ％
実測値  Ｃ；68.60 ％，Ｈ；6.85％，Ｎ；11.42 ％
【０６２５】
実施例 141
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000184
【０６２６】
実施例56の化合物(300mg，0.236mmol)を用いて、実施例 110と同様な方法で表題化合物を得た。うす黄色粉末  80mg（収率38.7％）
【０６２７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.51（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，2.13（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.30−3.45（３Ｈ，ｍ），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.60−3.80（２Ｈ，ｍ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.63−4.72（１Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.73（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)。
【０６２８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1760，1660，1600。
【０６２９】
実施例 142
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000185
【０６３０】
実施例55の化合物(400mg，0.318mmol)及び実施例 157の化合物(224mg，0.334 mmol）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。うす明黄色粉末 112.9mg（収率40.5％）
【０６３１】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.80−3.85（８Ｈ，ｍ），4.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.60（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)。
【０６３２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1770，1620。
【０６３３】
実施例 143
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000186
【０６３４】
実施例56の化合物(527mg，0.416mmol)を用いて、実施例 105と同様な方法で表題化合物を得た。淡黄色粉末 104mg（収率28.1％）
【０６３５】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.13−2.35（２Ｈ，ｍ），3.30−3.45（３Ｈ，ｍ），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.87−3.90（４Ｈ，ｍ），4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.47（２Ｈ，ｓ），4.57−4.62（１Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)，8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６３６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1670，1610。
【０６３７】
実施例 144
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（８−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000187
【０６３８】
実施例 156の化合物(0.400ｇ，0.298mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表題化合物を得た。白色粉末  42mg（収率15.1％）
【０６３９】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 858（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.20−1.35（６Ｈ，ｍ），1.35−1.44（２Ｈ，ｍ），1.53−1.66（２Ｈ，ｍ），1.69−1.80（２Ｈ，ｍ），3.27（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.55−3.75（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.43（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.47（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9HZ)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.09（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，2950，1760，1660，1640。
【０６４１】
実施例 145
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000188
【０６４２】
実施例55の化合物(400mg，0.318mmol)及び実施例 162の化合物(226mg，0.318 mmol）を用いて、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。
白色粉末  62.3mg（収率21.4％）
【０６４３】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 844（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.15−2.30（２Ｈ，ｍ），2.70−2.90（２Ｈ，ｍ），3.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.27−3.34（２Ｈ，ｍ），3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.50−3.78（６Ｈ，ｍ），3.78−3.85（１Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），7.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz），8.08（１Ｈ，ｓ），8.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1780，1660，1620。
【０６４５】
実施例 146
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000189
【０６４６】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 161の化合物（48.9mg，0.250mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末  33.2mg（収率15.7％）
【０６４７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 814（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.15−2.30（２Ｈ，ｍ），2.80−2.93（２Ｈ，ｍ），3.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.27−3.34（２Ｈ，ｍ），3.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56−3.73（４Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1780，1670，1610。
【０６４９】
実施例 147
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000190
【０６５０】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 159の化合物(171mg，0.250 mmol）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末  78.6mg（収率40.0％）
【０６５１】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.67−1.78（１Ｈ，ｍ），1.94−2.05（１Ｈ，ｍ），3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.46−3.80（７Ｈ，ｍ），3.85−3.94（１Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６５２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1780，1670，1630。
【０６５３】
実施例 148
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000191
【０６５４】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び３−ピリジンプロパノール（32.8mg，0.239mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白黄色粉末 117.4mg（収率59.4％）
【０６５５】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 756（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.73−1.86（２Ｈ，ｍ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.33−3.73（６Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.07−8.11（１Ｈ，ｍ），8.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.92（１Ｈ，ｓ）。
【０６５６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1780，1670，1630，1580。
【０６５７】
実施例 149
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000192
【０６５８】
実施例55の化合物(190mg，0.151mmol)及び３−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピリジン（23.4mg，0.151mmol)（特開昭58-59992号公報）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末  20.9mg（収率16.3％）
【０６５９】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.22−3.40（３Ｈ，ｍ），3.45−3.75（３Ｈ，ｍ），3.69（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.02（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.3, 8.3Hz），8.08（１Ｈ，ｓ），8.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，8.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，9.11（１Ｈ，ｓ）。
【０６６０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1780，1670，1620。
【０６６１】
実施例 150
３−（３−アミノカルボニル）ピリジニオメチル−７β−（Ｚ）−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000193
【０６６２】
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及びニコチンアミド（35.0mg，
0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白黄色粉末  66.8mg（収率34.4％）
【０６６３】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 741（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.50−3.75（３Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.1Hz），5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.1Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4, 8.3Hz），8.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，9.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，9.45（１Ｈ，ｓ）。
【０６６４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1660，1540。
【０６６５】
実施例 151
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000194
【０６６６】
実施例55の化合物(564mg，0.448mmol)及び実施例 163の化合物（61.5mg，0.448mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。微黄色粉末  29.8mg（収率 8.0％）
【０６６７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 756（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.73−1.88（２Ｈ，ｍ），2.91（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.32−3.48（６Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０６６８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1780，1670，1630。
【０６６９】
実施例 152
Ｎ−（８−ブロモオクチルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000195
【０６７０】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.00ｇ，36.8mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml溶液へ、１，８−ジブロモオクタン（50.0ｇ，184mmol)及びトリエチルアミン（6.15ml，55.2mmol）を加え、90℃で 1.5時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した固体をデカントにより取り、ジクロロメタンに溶解後、ジクロロメタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  １：１）にて精製した後、ｎ−ヘキサンでトリチュレートして結晶化させ、表題化合物を白色粉末として得た。7.53ｇ（収率57.8％）
【０６７１】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.17−2.01（12Ｈ，ｍ），3.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，7.61−7.88（４Ｈ，ｍ）。
【０６７２】
実施例 153
Ｎ−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオオクチルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000196
【０６７３】
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 152の化合物（3.92ｇ，11.1mmol）を用いて、実施例32と同様な方法で表題化合物を得た。白色粉末4.64ｇ（収率57.8％）
【０６７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.36−1.42（４Ｈ，ｍ），1.43−1.54（４Ｈ，ｍ），1.74−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.74（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.78（１Ｈ，ｓ），7.83（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０６７５】
実施例 154
２−（８−アミノオキシオクチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール。
0003743680.tif 000197
【０６７６】
実施例 153の化合物（4.64ｇ，6.40mmol）を用いて実施例33と同様な方法により、表題化合物を得た。白色粉末3.90ｇ（収率93.6％）
【０６７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.32（６Ｈ，ｂｒｓ），1.41−1.50（２Ｈ，ｍ），1.51−1.60（２Ｈ，ｍ），1,77−1.86（２Ｈ，ｍ），3.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.65（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.35（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０６７８】
実施例 155
（Ｚ）−２−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000198
【０６７９】
実施例 154の化合物（3.90ｇ，5.99mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.48ｇ，5.99mmol）を用いて、実施例34と同様の方法により、表題化合物を得た。クリーム色粉末  5.16ｇ（収率86.9％）
【０６８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.28（６Ｈ，ｂｒｓ），1.35−1.45（２Ｈ，ｍ），1.49−1.57（２Ｈ，ｍ），1.71−1.81（２Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.74（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.55（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ），8.60（１Ｈ，ｓ）。
【０６８１】
実施例 156
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000199
【０６８２】
実施例 155の化合物（5.00ｇ，5.04mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（2.45ｇ，6.05mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表題化合物を得た。微黄色無定形物質  4.69ｇ（収率69.3％）
【０６８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.28−1.38（６Ｈ，ｍ），1.40−1.48（２Ｈ，ｍ），1.68−1.76（２Ｈ，ｍ），1.76−1.88（２Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.17−5.26（６Ｈ，ｍ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.4, 9.3Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.21−7.37（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０６８４】
実施例 157
４−（１，３−ジトリチルオキシプロパン−２−イル）チオピリジン
0003743680.tif 000200
【０６８５】
トリフェニルホスフィン(393mg，1.5mmol)、１，３−ジトリチルオキシ−２−プロパノール(577mg，1.0mmol)（Ann. 558，194(1947))のテトラヒドロフラン６ml溶液へ、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（0.24ml，1.5mmol)を加えた後、４−メルカプトピリジン(133mg，1.2mmol)のテトラヒドロフラン４ml懸濁液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：２）により精製し、冷ヘキサンでトリチュレートして結晶化し、白色粉末状の表題化合物を得た。 446mg（収率66.6％）
【０６８６】
Ｍａｓｓ(M/Z): 669（Ｍ+ ）
【０６８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：3.43−3.51（１Ｈ，ｍ），3.56（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4. 9.3Hz），3.63（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.3, 9.3Hz），6.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，7.13−7.49（30Ｈ，ｍ），8.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０６８８】
実施例 158
１，４−ジトリチルオキシ−２−ブタノール
0003743680.tif 000201
【０６８９】
１，２，４−ブタントリオール（1.06ｇ，10mmol）、トリエチルアミン（3.35ml，24.0mmol）、ジメチルアミノピリジン(122mg，1.0mmol)、トリチルクロリド（5.58ｇ，20.0mmol）のジクロロメタン50ml溶液を室温で４時間攪拌した。反応液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）で精製し、白色粉末状の表題化合物を得た。5.10ｇ（収率86.3％）
【０６９０】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＤＭＳＯｄ6 ）：1.48−1.88（２Ｈ，ｍ），2.60−3.08（（４Ｈ，ｍ），3.40−3.92（１Ｈ，ｍ），4.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，6.80−7.60（30Ｈ，ｍ）。
【０６９１】
実施例 159
４−（１，４−ジトリチルオキシブタン−２−イル）チオピリジン
0003743680.tif 000202
【０６９２】
実施例 158の化合物(591mg，1.0mmol)及び４−メルカプトピリジン(133mg，1.2mmol)を用い、実施例 157と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末  476mg （収率69.6％）
【０６９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.69−1.90（１Ｈ，ｍ），2.22−2.33（１Ｈ，ｍ），3.03−3.13（１Ｈ，ｍ），3.17−3.30（２Ｈ，ｍ），3.30−3.36（１Ｈ，ｍ），3.69−3.72（１Ｈ，ｍ），7.01（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.12−7.49（30Ｈ，ｍ），8.28（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０６９４】
実施例 160
４−メルカプト−２，３−シクロペンテノピリジン
0003743680.tif 000203
【０６９５】
２，３−シクロペンテノ−４Ｈ−ピラン−４−チオン（2.00ｇ，13.1mmol）のエタノール25ml懸濁液に、濃アンモニア水(8.9ml，130mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒等を留去した後、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール  20：１）により精製後、エーテルでトリチュレートして粉末化し、かっ色粉末の表題化合物を得た。1.73ｇ（収率87.1％）
【０６９６】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.73−2.21（２Ｈ，ｍ），2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，2.93（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，7.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.6HZ)，7.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.6Hz)。
【０６９７】
実施例 161
４−（２−ヒドロキシエチル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジン
0003743680.tif 000204
【０６９８】
実施例 160の化合物(200mg，1.32mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液にエチレンブロモヒドリン（0.22ml，1.98mmol）を加え、室温で１時間、70℃で30分攪拌した。放冷後、ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を取り、その固体に酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム、食塩を加えてふりまぜ、酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、うす黄色粉末状の表題化合物を得た。 238mg（収率92.2％）。
【０６９９】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.88−2.30（２Ｈ，ｍ），2.60−3.40（４Ｈ，ｍ），3.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，3.88（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，6.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz)，8.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz)。
【０７００】
実施例 162
４−（１，３−ジトリチルオキシプロパン−２−イル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジン
0003743680.tif 000205
【０７０１】
実施例 160の化合物(400mg，2.65mmol）を用いて、実施例 157と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 1.456ｇ（収率77.5％）。
【０７０２】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.79−2.23（２Ｈ，ｍ），2.76（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)，2.96（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，3.35−3.63（５Ｈ，ｍ），6.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，7.03−7.44（30Ｈ，ｍ），7.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)。
【０７０３】
実施例 163
４−ピリジンプロパノール
0003743680.tif 000206
【０７０４】
４−アリルピリジン(149mg，1.25mmol）（J. Am. Chem. Soc., 79, 1245(1957))のテトラヒドロフラン４ml溶液に氷冷下ジメチルスルフィドボラン（10Ｍ溶液，0.17ml，1.38mmol）を加え、室温で 1.5時間攪拌した後、水 3.6ml、２Ｎ水酸化ナトリウム 1.7ml、35％過酸化水素水0.16mlを加え30分攪拌した。
反応液に水10mlを加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：３）により分離精製し、無色油状の表題化合物を得た。 100mg（収率58.3％）。
【０７０５】
Ｍａｓｓ(M/Z): 155（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.56（１Ｈ，ｂｒｓ），1.72−2.08（２Ｈ，ｍ），2.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，3.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，8.45（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)。
【０７０６】
実施例 164
Ｎ−（５−ブロモペンチルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000207
【０７０７】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.85ｇ，42.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）溶液にトリエチルアミン（5.90mmol，42.0mmol）を滴下し、室温にて10分間攪拌した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）を加え、１，５−ジブロモペンタン（48.3ｇ，210mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）溶液を滴下後、90℃で 1.5時間攪拌した。これに、トリエチルアミン（5.90ml，42.0mmol）を加え更に 1.5時間攪拌した。冷後、水を加え、エーテルにて抽出し、有機層を水洗した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶を濾取した。これをエタノールより再結晶し、表題化合物を無色粉末として得た。8.46ｇ（収率65％）
【０７０８】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.05（６Ｈ，ｍ），3.45（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，4.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.70−7.85（４Ｈ，ｍ）。
【０７０９】
実施例 165
Ｎ−（６−ブロモヘキシルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000208
【０７１０】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.69ｇ，41.0mmol）及び１，６−ジブロモヘキサン（50.0ｇ，205mmol)を用い、実施例 164と同様な方法により、表題化合物を無色粉末として得た。10.3ｇ（収率77％）
【０７１１】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.30−2.10（８Ｈ，ｍ），3.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.60−7.90（４Ｈ，ｍ）。
【０７１２】
実施例 166
Ｎ−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオペンチルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000209
【０７１３】
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 164の化合物（3.46ｇ，11.1mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド溶液にトリエチルアミン（1.85ml，13.3mmol）を滴下した後、50℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去した後、塩化メチレンに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル  ９：１）にて精製後、アセトニトリルより再結晶し、表題化合物を無色粉末として得た。6.89ｇ（収率91％）
【０７１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.69−1.75（２Ｈ，ｍ），1.81−1.98（４Ｈ，ｍ），3.34（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.73−7.76（２Ｈ，ｍ），7.78（１Ｈ，ｓ），7.81−7.84（２Ｈ，ｍ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０７１５】
実施例 167
Ｎ−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオヘキシルオキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000210
【０７１６】
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 165の化合物（3.61ｇ，11.1mmol）を用い、実施例 166と同様な方法により、表題化合物を無色粉末として得た。6.55ｇ（収率85％）
【０７１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.55−1.57（４Ｈ，ｍ），1.75−1.95（４Ｈ，ｍ），3.32（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)．7.73−7.75（２Ｈ，ｍ），
7.78（１Ｈ，ｓ），7.82−7.84（２Ｈ，ｍ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０７１８】
実施例 168
（Ｚ）−２−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000211
【０７１９】
実施例 166の化合物（6.77ｇ，9.92mmol）のエタノール−塩化メチレン（１：１，200ml)懸濁液にヒドラジン・１水和物(480μl ，9.92mmol）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンを加えて不溶物を濾去した後溶媒を留去した。これにメタノールを加えてトリチュレートした後、析出晶を濾取した。これをメタノール(100ml) に懸濁し、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（4.11ｇ，9.92mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。6.17ｇ（収率65％）
【０７２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.40−1.50（２Ｈ，ｍ），1.55−1.65（２Ｈ，ｍ），1,75−1.85（２Ｈ，ｍ），3.74（６Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.51（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０７２１】
実施例 169
（Ｚ）−２−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000212
【０７２２】
実施例 167の化合物（6.28ｇ，9.01mmol）のエタノール−塩化メチレン（１：１，200ml)懸濁液にヒドラジン・１水和物(440μl ，9.01mmol）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンを加えて不溶物を濾去した後溶媒を留去した。これにメタノールを加えてトリチュレートした後、析出晶を濾取した。これをメタノール(100ml) に懸濁し、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（3.73ｇ，9.01mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を無色粉末として得た。7.52ｇ（収率86％）
【０７２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.30−1.60（６Ｈ，ｍ），1.70−1.85（２Ｈ，ｍ）， 3.745（３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.52（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０７２４】
実施例 170
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000213
【０７２５】
実施例 168の化合物（4.00ｇ，4.20mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.78ｇ，4.41mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。3.68ｇ（収率67％）
【０７２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.50−1.65（２Ｈ，ｍ），1.75−1.90（４Ｈ，ｍ），3.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz）， 3.797（３Ｈ，ｓ）， 3.801（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.31（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.17（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.85−6.93（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.27−7.39（２Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０７２７】
実施例 171
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000214
【０７２８】
実施例 169の化合物（4.00ｇ，4.14mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.76ｇ，4.34mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を橙色アモルファスとして得た。4.46ｇ（収率82％）
【０７２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35−1.55（４Ｈ，ｍ），1.65−1.85（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.17（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.84−6.93（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.27−7.39（21Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０７３０】
実施例 172
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000215
【０７３１】
実施例 170の化合物(300mg， 230μmol)を用い、実施例93と同様な方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。52.8mg（収率26％）
【０７３２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.45−1.55（２Ｈ，ｍ），1.65−1.85（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.74−3.81（３Ｈ，ｍ），4.08（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.30−4.50（４Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７３３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1770，1675，1630。
【０７３４】
実施例 173
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（６−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000216
【０７３５】
実施例 171の化合物(300mg， 228μmol)を用い、実施例93と同様な方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。30.4mg（収率15％）
【０７３６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 830（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.30−1.50（４Ｈ，ｍ），1.60−1.80（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.76−3.81（３Ｈ，ｍ），4.10（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.35−4.50（４Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.00（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７３７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1775，1665，1630。
【０７３８】
実施例 174
４−（３−ヒドロキシプロピル）チオピリジン
0003743680.tif 000217
【０７３９】
４−メルカプトピリジン(556mg，5.00mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド(2.5ml) 溶液に３−ブロモプロパノール(540μl ，6.00mmol）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。これにジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル  ９：１）にて精製後、ヘキサンを加え、析出晶を濾取することにより表題化合物を黄色粉末として得た。 636mg（収率75％）
【０７４０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 169（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.75−2.20（２Ｈ，ｍ），3.12（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)，3.81（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.12（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,1.8Hz)，8.36（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4, 1.8Hz）。
【０７４１】
元素分析値（％）：Ｃ8 Ｈ11ＮＯＳとして
計算値  Ｃ；56.77 ，Ｈ；6.55，Ｎ；8.28
実測値  Ｃ；56.62 ，Ｈ；6.51，Ｎ；8.02
【０７４２】
実施例 175
１−トリチルオキシ−２−プロパノール
0003743680.tif 000218
【０７４３】
１，２−プロパンジオール（1.47ml，20.0mmol）の塩化メチレン(100ml) 溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(240mg，2.00mmol）、トリエチルアミン（3.35ml，24.0mmol）及び塩化トリチル（5.58ｇ，20.0mmol）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。5.59ｇ（収率88％）
【０７４４】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.10（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，2.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.1Hz)，3.09（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，3.70−4.10（１Ｈ，ｍ），7.05−7.50（15Ｈ，ｍ）。
【０７４５】
実施例 176
４−（１−トリチルオキシプロパン−２−イル）チオピリジン
0003743680.tif 000219
【０７４６】
実施例 175の化合物（2.55ｇ，8.00mmol）及びトリフェニルホスフィン（3.15ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（1.26ml，8.00mmol）及び４−メルカプトピリジン(890mg，8.00mmol）を順次加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル  ９：１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。2.74ｇ（収率83％）
【０７４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.45（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，3.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 7.3Hz），3.33（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 4.9Hz），3.45−3.60（１Ｈ，ｍ），6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.22−7.44（15Ｈ，ｍ），8.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７４８】
実施例 177
４−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）チオピリジン
0003743680.tif 000220
【０７４９】
１，２−プロパンジオール(590μl ，8.00mmol）及びトリフェニルホスフィン（3.15ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（1.26ml，8.00mmol）及び４−メルカプトピリジン(890mg，8.00mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）懸濁液を順次加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を（塩化メチレン：メタノール  10：１）にて精製し、黄色固体を 690mg得た。これを 650mg用い、塩化メチレン（20ml）に溶解した後、トリエチルアミン(340μl ，2.45ml）、４−ジメチルアミノピリジン（24.0mg， 200μmol)及び塩化トリチル(570mg，2.04mmol）を順次加え室温にて24時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。 145mg（収率11％）
【０７５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.8Hz)，3.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.7, 7.8Hz)，3.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.7, 3.9Hz)，3.99−4.08（１Ｈ，ｍ），7.17（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 1.5Hz），8.40（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 1.5Hz）。
【０７５１】
実施例 178
４−エトキシ−３−トリチルアミノピリジン
0003743680.tif 000221
【０７５２】
４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩(409mg，2.00mmol）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（60mg）を加え、水素気流下30分間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾去し溶媒を留去することにより、淡黄色液体を 276mg得た。これを塩化メチレン（10ml）に溶解し、トリチルクロライド(558mg，2.20mmol）、トリエチルアミン(610μl ，4.40mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（24.4mg， 200μmol)を順次加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）にて精製することにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 449mg（収率59％）
【０７５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.44（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.13（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，5.53（１Ｈ，ｓ），6.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，7.19−7.47（16Ｈ，ｍ），7.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)。
【０７５４】
実施例 179
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000222
【０７５５】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 174の化合物（48.4mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。70.3mg（収率34％）
【０７５６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.80−1.85（２Ｈ，ｍ），3.27（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０７５７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1775，1670，1630。
【０７５８】
実施例 180
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000223
【０７５９】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 176の化合物(118mg， 286μmol)を用いて、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。61.8mg（収率30％）
【０７６０】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.85−3.95（１Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７６１】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1775，1670，1630。
【０７６２】
実施例 181
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000224
【０７６３】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 177の化合物（48.4mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を無色粉末として得た。73.8mg（収率36％）
【０７６４】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.21（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，3.21（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2, 7.3Hz)，3.90−4.00（１Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｂｓ），6.79（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.98（２Ｈ，ｂｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.61（２Ｈ，ｂｓ）。
【０７６５】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1770，1670，1620。
【０７６６】
実施例 182
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−アミノ−４−エトキシピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000225
【０７６７】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 178の化合物(109mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。45.6mg（収率23％）
【０７６８】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 757（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.32（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.11（１Ｈ，ｓ），8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７６９】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1765，1670，1625。
【０７７０】
実施例 183
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（チアゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000226
【０７７１】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及びチアゾール（20.3μl ， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。42.8mg（収率23％）
【０７７２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 704（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（２Ｈ，ｓ），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，8.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，10.21 （１Ｈ，ｓ）。
【０７７３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，3100，1780，1665。
【０７７４】
実施例 184
７β（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリダジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000227
【０７７５】
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及びピリダジン（21.0μl ， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。69.6mg（収率38％）
【０７７６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 699（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ＋ＣＦ3 ＣＯ2 Ｄ，δ）：3.73−3.84（４Ｈ，ｍ），4.64（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），7.07（１Ｈ，ｓ），7.61（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.56−8.59（１Ｈ，ｍ），8.67−8.70（１Ｈ，ｍ），9.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，9.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０７７７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1770，1670，1610。
【０７７８】
実施例 185
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
0003743680.tif 000228
【０７７９】
実施例15の化合物（2.00ｇ，4.28mmol）を用い、実施例32と同様の方法により、表題化合物を無色粉末として得た。1.13ｇ（収率40％）
【０７８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.72（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)， 3.748（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），4.49（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.19（２Ｈ，ｓ），5.27（２Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.84（１Ｈ，ｓ），7.87（４Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｓ）。
【０７８１】
元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ28Ｎ4 Ｏ7 Ｓ2 ・ 1/2Ｈ2 Ｏして
計算値  Ｃ；59.54 ，Ｈ；4.39，Ｎ；8.42
実測値  Ｃ；59.48 ，Ｈ；4.32，Ｎ；8.15
【０７８２】
実施例 186
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
0003743680.tif 000229
【０７８３】
実施例 185の化合物（1.13ｇ，1.72mmol）を用い、実施例 168と同様の方法により、表題化合物を灰白色粉末として得た。1.44ｇ（収率91％）
【０７８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.54（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，3.75（６Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.19（２Ｈ，ｓ），5.28（２Ｈ，ｓ），6.58（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.42（19Ｈ，ｍ），7.86（１Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｓ）。
【０７８５】
実施例 187
４−メトキシベンジル  ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
0003743680.tif 000230
【０７８６】
実施例 186の化合物（1.44ｇ，1.56mmol）及び４−メトキシベンジル  ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩(660mg，1.64mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。1.05ｇ（収率53％）
【０７８７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)：1273（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.72（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.60−4.75（２Ｈ，ｍ），4.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.22（２Ｈ，ｓ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.87−6.92（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.27−7.34（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.86（１Ｈ，ｓ），8.10（１Ｈ，ｓ）。
【０７８８】
実施例 188
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000231
【０７８９】
実施例 187の化合物(300mg， 236μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を黄色粉末として得た。75.1mg（収率37％）
【０７９０】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 790（Ｍ＋Ｈ）+ 
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.75−3.81（３Ｈ，ｍ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.38−4.50（５Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.02（１Ｈ，ｓ），8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７９１】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1670，1635。
【０７９２】
実施例 189
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000232
【０７９３】
実施例57の化合物（1.00ｇ，0.778mmol)及び実施例 131の化合物(132mg，
0.778mmol)を用い、実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。淡黄色粉末 158.1mg（収率23％）
【０７９４】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，1.73−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝6.8, 6.8Hz），3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.76（２Ｈ，ｍ），4.08（２Ｈ，ｂｒｓ），4.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），4.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），4.63−4.75（１Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.70（１Ｈ，ｓ），7.62（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.25（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７９５】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1670，1610，1520。
【０７９６】
実施例 190
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
0003743680.tif 000233
【０７９７】
実施例57の化合物（0.60ｇ，0.467mmol)及び実施例 128の化合物（86.4mg，0.467mmol)を用い、実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。淡黄色粉末  55.5mg（収率13％）
【０７９８】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 832（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.71−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝6.4, 6.8Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz，Ｃ2 −Ｈ），3.84（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，4.08（２Ｈ，ｂｒｓ），4.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.58−4.63（１Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.70（１Ｈ，ｓ），7.61（１Ｈ，ｓ），8.04（１Ｈ，ｓ），8.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.72（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０７９９】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3180，1770，1670，1610。
【０８００】
実施例 191
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート  三塩酸塩
0003743680.tif 000234
【０８０１】
実施例55の化合物（1.00ｇ，0.800mmol)及び３−トリチルアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール(0.307ｇ，0.800mmol)を用い実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。白色粉末  54.2mg（収率 7.9％）
【０８０２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 746（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.53−3.64（４Ｈ，ｍ），4.18−4.46（４Ｈ，ｍ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ）。
【０８０３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3120，1770，1610，1560。
【０８０４】
実施例 192
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
0003743680.tif 000235
【０８０５】
ジフェニルメチル  ７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（EP0560365A1 記載の化合物）(339mg，638 μmol)のジクロロメタン（６ml）溶液に、氷冷下、実施例53の化合物(812mg，1.28mmol）、ピリジン(180μl ，2.23mmol）、オキシ塩化リン（89.2μl ，957 μmol)を順次加え、同温にて１時間攪拌した。これに水（６ml）を加え、室温にて１時間攪拌後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル  10：１）にて精製し、黄色アモルファス 181mgを得た。これにアニソー(1.5ml）、トリフルオロ酢酸(1.5ml) を順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル(100ml) に注ぎ、析出晶を濾取することにより淡褐色粉末 120mgを得た。これを水（４ml）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ 7.2に調製後、Lichroprep RP-8 Lobar カラム（水：アセトニトリル＝４：１）にて精製し、凍結乾燥して、表題化合物を無色粉末として得た。61.4mg（収率13％）
【０８０６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 762（Ｍ＋Ｈ）+ 
【０８０７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1765，1605，1530，1460。