(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルおよびアジピン酸ジイソプロピルから選択される少なくとも１種以上の脂肪酸エステル、疎水性被膜形成剤および溶剤を含有する基剤に対し抗真菌剤を配合せしめたことを特徴とする、爪に対して適用される爪白癬治療用組成物。
【請求項２】
抗真菌剤の配合量が０．３〜５重量％、疎水性被膜形成剤の配合量が０．５〜３５重量％、溶剤の配合量が２０〜９６重量％および脂肪酸エステル類の配合量が０．２〜２０重量％の範囲にある、請求項１に記截の爪白癬治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、有効成分として抗真菌剤を含有する爪白癬治療用組成物に関するものである。更に詳しくは、本発明は、有効成分として抗真菌剤を含有し、これに爪に対して薬物の吸収を促進する効果を有する薬剤を配合せしめてなることを特徴とする爪の角質に対して付着性、浸透性および貯留性を有する爪白癬治療用の外用液剤組成物を提供するものである。
【０００２】
【背景技術】
爪白癬症は、皮膚糸状菌により惹起される爪の疾患であって、爪甲の混濁、肥厚、破壊、変形などの症状を伴う頑固な疾患である。これまでこの爪白癬症に対する治療剤としては、抗真菌剤を配合した外用剤またはグリセオフルビンを含有する経口投与剤が知られているが、従来の外用剤においては、爪の角質が硬いために薬物が爪の内部に浸透できず、効果がほとんど達成できず、そのため、通常、根本的な治療法として、グリセオフルビンを含有する経口投与剤が主に用いられている。しかしながら、グリセオフルビンの経口投与剤は、長期間服用しないと効果が達成されないために、一方において、内臓に対する副作用が問題とされている。また、外用剤による治療剤としては特開昭６２−１５５２０５号公報には、１−ヒドロキシ−２−ピリドンを含有するマニュキュア液剤が開示されている。さらに、特開平２−２６４７０８号公報には、アクリル酸エステルおよびメタアクリル酸エステルの共重合物を被膜形成剤とする抗真菌剤を含有するマニュキュア液剤が開示されているが、これらはいずれも爪への薬物の付着性は認められるが、薬物の爪の角質の内部への浸透性の点においては満足し得る治療剤とは言えない。足白癬（水虫）、手白瘤などの白癬症は、角質の深部に寄生するため薬物が浸透しにくく非常に治りにくい疾患である。手や足にできたものでも治療は困難であるが、特に爪白癬症の場合、爪の角質が硬いため薬物の浸透性が悪く、これまで外用剤で爪白癬症を治すことは不可能であるとさえ考えられていた。このように爪白癬症の治療に関しては、薬物を角質内に浸透させ且つ長期間貯留させることが治療の重要な鍵となるが、これまで爪白癬症の治療を目的として、爪の角質内部への浸透性および貯留性に優れ、その治療効果を満足に発揮する製剤は見出されていない。
【０００３】
【発明の目的】
上記で述べた現状から、爪白癬症の治療剤としては爪に対して付着性が強くしかも爪の角質に薬物が充分浸透し且つ長期間貯留する製剤の開発が強く望まれている。本発明の目的は、薬物成分の爪の角質への付着性、浸透性および貯留性に優れた爪白癬治療用製剤組成物を提供することにある。
【０００４】
【発明の開示】
本発明者らは、薬物成分の爪への付着性を強め、爪の角質に対して薬物の浸透性および貯留性に優れた製剤について鋭意研究を行った結果、疎水性被膜形成剤、溶剤および脂肪酸エステル類を含有する基剤に対して抗真菌剤を配合した製剤が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、脂肪酸エステル類、疎水性被膜形成剤および溶剤を含有する基剤に対し、抗真菌剤を配合せしめた爪白癬菌治療用組成物を提供するものである。
【０００５】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の有効成分としての抗真菌剤としては、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、硝酸オモコナゾール、塩酸ブテナフィン、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、チオコナゾール、トルシクラートであるコソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、などを例示することができる。これらの抗真菌剤の中で硝酸オモコナゾールおよび塩酸ブテナフィンは、特に角質層への浸透性が高く、角質層内での貯留性にも優れているため好ましいものである。有効成分である抗真菌剤の配合量は、０．３〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％が配合される。配合量が少ない場合は、効果が充分得られないし、多すぎる場合は、薬物が溶剤に溶解しないので製剤上の問題が存在し好ましくない。
【０００６】
配合成分の脂肪酸エステル類としては、例えばセバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルなどを挙げることができる。その中で溶剤としても効果があるセバシン酸ジイソプロピルは爪に対する薬物の吸収を促進する効果が最も優れている。
【０００７】
疎水性の被膜形成剤としては、ピロキシリン（ニトロセルロースをイソプロパノールまたはその他の適当な溶媒で潤したもの）、アルキッド樹脂、アクリル酸・スチレン共重合体、アクリル酸・メタアクリル酸アミド共重合体、アクリル酸ブチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸ヒドロキシプロピル・メタアクリル酸ブチルアミノエチル・アクリル酸オクチルアミド共重合体、アクリルアミド・ポリビニルアルコール共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル・メタクリル酸エステル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体などのアクリル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエステル樹脂、可溶性ナイロン、ポリビニルブチラール、セルロースアセテートブチレート、酢酸フタル酸セルロース、トルエンスルホンアミド樹脂等が挙げられるが、ピロキシリンが安全性および使用性の点から最も好ましい。
【０００８】
溶剤としては、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、エタノール、イソプロパノール、キシレン、トルエン、アセトン、トリアセチンなどを例示することができる。
【０００９】
被膜形成剤の配合量は、上記の物質を、それぞれ単独でまたは組み合わせて用いて０．５重量％〜３５重量％、好ましくは１〜２０重量％が配合される。０．５％以下では薬物の爪付着性が悪く、また３５重量％以上では被膜が厚くなるため使用性が悪くなるとともに、爪に対する薬物の吸収性も低下する。溶剤は単独または組み合わせで２０〜９６重量％、好ましくは７０〜９５重量％が配合される。２０重量％以下では薬物を溶解するのが困難となり、また９６重量％以上では他の成分を配合することが困難となる。脂肪酸エステル類は０．２〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の割合で配合される。０．２％以下では吸収促進効果が得られない。また２０重量％以上では皮膚刺激或いはにおいが強くなるなど使用上の点から好ましくない。また、カンファー、フタル酸エステル、クエン酸エステル、ヒマシ油などの被膜形成剤の可塑剤等も必要に応じ配合することができる。
【００１０】
【例】
以下に本発明の具体例をあげて説明する。ただし、本発明は、これらの例に限定されるものではない。
例  １
組成物全重量に対して、脂肪酸エステル類として、セバシン酸ジイソプロピル１７重量％、疎水性被膜形成剤として、ピロキシリン１５重量％およびアルキッド樹脂１２重量％を酢酸エチル３３重量％、エタノール１０重量％およびトルエン７重量％からなる溶剤に溶解した。この溶液に抗真菌剤として硝酸オコモナゾール１重量％を撹拌して均一に溶解せしめて、抗真菌剤配合の爪白癬治療用組成物を得た。
以下、この例の調製法に準じて、下記の例に記載の組成成分による爪白癬治療用組成物を得た。
【００１１】
例  ２
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【００１２】
例  ３
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【００１３】
例  ４
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【００１４】
例  ５
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【００１５】
例  ６
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【００１６】
例  ７
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【００１７】
例  ８
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【００１８】
例  ９
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【００１９】
例  １０
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【００２０】
例  １１
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【００２１】
例  １２
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【００２２】
例  １３
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【００２３】
例  １４
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【００２４】
例  １５
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【００２５】
例  １６
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【００２６】
例  １７
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【００２７】
例  １８
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【００２８】
例  １９
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【００２９】
例  ２０
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【００３０】
例  ２１
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【００３１】
例  ２２
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【００３２】
例  ２３
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【００３３】
例  ２４
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【００３４】
参考例  １
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【００３５】
試験例  １  （豚爪吸収試験）
本発明に係る爪白癬治療用組成物の爪吸収性を調べるため、豚の爪を用いて前述の例１２、１３および１４および参考例１の製剤について吸収試験を行った。その試験結果を図１および表１に示した。
（試験方法）
豚爪（九州協同食肉処理所）を直径１ｃｍに皮ポンチを用いて打ち抜いて使用した。本発明の製剤は、刷毛を用いて爪の表面に薄く塗布した。塗布した爪は生理食塩水に湿らせたガーゼの上にのせ、２５℃で静置した。投与２時間後、投与部位の残存薬物をエタノールで湿らせたガーゼで拭き取った後、爪を直径４ｍｍの大きさに皮ポンチで打ち抜き、検体とした。爪はクリオスタット用ステージに塗布面を上にしてＣＭＣ固定し、クリオスタット（Ｌｅｉｔｚ  １７２０  ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｒｙｏｓｔａｔ，Ｌｅｉｃａ）で厚さ５μｍの切片を作成した。
その１０個分の切片をまとめてバイアルに採取し、液体シンチレーションカウンター（パッカード，ＴＲＩ−ＣＡＲＢ １６００ＴＲ）で放射能を測定した。
測定結果より吸収された硝酸オモコナゾール量を算出し、単位体積当たりの濃度に換算するとともに、更にその濃度からＡＵＣを算出した。
【表１】
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表１および図１に示す結果から明らかなように前述の例で示される本発明に係る爪白癬治療用組成物は、脂肪酸エステル類未配合の製剤に比べ薬物の吸収が優れていることが認められた。
【００３６】
試験例  ２  （皮膚安全性試験）
本発明に係る爪白癬治療用組成物のヒトの皮膚に対する安全性を調べるため、健康成人男子でのヒトパッチテストを行った。
（試験方法）
前述の例に示されている製剤と市販のマニュキュア製剤とワセリンを用い、それぞれについて健康成人男子１０名の上腕内側に塗布し、乾燥した後に検体を鳥居薬品（株）のパッチテスト用絆創膏で覆った。４８時間後に絆創膏を剥離し、薬剤除去後１時間および２時間後に皮膚の状態を調べた。
本発明に係る爪白癬治療用組成物は、白色ワセリン程度の刺激性でヒト皮膚への刺激性はほとんど認められなかった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明に係る爪白癬治療用組成物は、爪の角質に対する薬物の浸透性および貯留性が高く、薬物が爪の内部にまで浸透し、爪の内部に長く貯留するため優れた抗真菌効果が得られる。また、ヒト皮膚での刺激性もほとんどなく安全性に優れている。
以上の点から本発明に係る爪白癬治療用組成物は、従来外用では治療効果がほとんど得られなかった爪白癬症に対する治療薬として極めて優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１のブタ爪吸収試験の結果を示す。
【図１】
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