(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）
【化１】
0003827195.tif 000007
（式中Ｒ１は、炭素数１−８の直鎖または分岐のアルキル基を示す）で表される３−０−置換アスコルビン酸またはその塩類と、サリチル酸誘導体、ピロキシカム、フェルビナック、ケトプロフェン、メントール、カンフル、チモール、ユーカリ油から選ばれる少なくとも１種以上とを含み、外皮用であることを特徴とする消炎鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は消炎鎮痛剤に関し、更に詳しくは筋肉、関節、骨などの腫れを伴う痛みやだるさを伴う疲労感等に対して優れた消炎鎮痛効果を示し、保存安定性、皮膚安全性、有効成分の経皮吸収性に優れた消炎鎮痛剤に関する。
［背景技術］
シクロオキシゲナーゼ阻害剤が消炎鎮痛剤に有用であることが発見されてから、シクロオキシゲナーゼ阻害剤を配合してなる種々消炎鎮痛剤が提案されている。にもかかわらず、副作用が少なく、且つ腰痛、打撲、捻挫、肩こり、関節痛、筋肉痛、筋肉疲労あるいは骨折後の腫れや痛みや、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、外傷後の腫脹、疼痛、リュウマチや変形性関節炎の腫れや痛み、過度の運動や労働によって生じる足、腰の痛みやだるさ等に有用である満足のいく消炎鎮痛剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤からは得られていないのが現状である。
一方、アスコルビン酸はその様々な生理活性について検討が加えられ、健康の維持に不可欠なビタミンとして広く認知されている。特に副腎に多く分布し、生体内の抗炎症因子である糖質コルチコイド類の生合成促進あるいはコラーゲン合成の促進により血管壁の強化等に有用であることは多くの報告から明らかである。しかし、アスコルビン酸は光、熱、水分および金属イオンとの接触により速やかに分解し、また、経皮吸収性に問題がある等の理由から消炎鎮痛剤に利用する技術は完成していなかった。
炎症の進行には、シクロオキシゲナーゼ系由来のプロスタグランジン類が深く関与していることは明らかであり、ある種の鎮痛効果や消炎効果に有用である。しかし、代表的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるインドメタシンは、その鎮痛効果が内服、外皮用を問わず期待に反し、特にリュウマチ患者の治療においては、金製剤やステロイド剤の副作用回避の目的で補佐的に使用されるか、あるいは病状が軽度の患者に使用されている程度である。また、インドメタシンやメフェナム酸を代表とする非ステロイド性抗炎症剤は、骨折や抜歯などの外科的治療を施した後の消炎鎮痛の目的に内服で使用されているが、胃または十二指腸等に対する障害の他、発赤、掻痒、発疹、刺激感等の副作用が認められており満足のいくものではない。
［発明の開示］
本発明者らは、この様な事情を鑑み鋭意研究を重ねた結果、特定のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む薬剤が、きわめて高い消炎鎮痛作用を有し、かつ安定性、安全性に優れているだけでなく、経皮吸収性に優れていることを見いだした。アスコルビン酸の消炎鎮痛効果に関しては、従来から指摘はされていたが、前記のような、安定性、安全性、経皮吸収性が劣るという理由から実用に供された例は無い。
また、本発明者らは有効成分の適用方法についても検討を加え、特定のアスコルビン酸誘導体の外用療法が効果の面で、目的の達成により有用であることを見いだし本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、腰痛、打撲、捻挫、肩こり、関節痛、筋肉痛あるいは骨折後の腫れや痛み、さらにはリュウマチや変形性関節炎、スポーツや肉体疲労によって生じる腫れ、むくみ、こり等にも有用な消炎鎮痛剤を提供することにある。
上記目的を達成する本発明の消炎鎮痛剤は、下記式（Ｉ）に示すアスコルビン酸誘導体またはその塩類を有効成分として含むことを特徴とする。
0003827195.tif 000002
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３のうちの少なくとも１つは炭素数１−２０の直鎖もしくは分岐のアルキル基、アルキルカルボニルメチル基、アルコキシカルボニルメチル基、アリルアルキル基、アシル基、硫酸基、または燐酸基を示し、残りは水素を示す）
式（Ｉ）のアスコルビン酸誘導体の中で、特に式（ＩＩ）
0003827195.tif 000003
（式中Ｒ１は炭素数１−２０の直鎖または分岐のアルキル基、アルキルカルボニルメチル基またはアルコキシカルボニルメチル基を示す）で表される３−０−置換アスコルビン酸が有効性、安定性、安全性および経皮吸収性に優れており、外用消炎鎮痛剤として用いるに特に好適である。
本発明に用いられる式（ＩＩ）の３−０−置換アスコルビン酸は、一般に抗酸化作用を有し、発ガン抑制作用、癌転移防止作用、美白作用などが認められている公知のアスコルビン酸誘導体である。また、ＷＯ９１／０３４７１号公報には、脂質過酸化反応に対する阻害活性に基づく臓器障害抑制作用が挙げられている。
式（ＩＩ）の３−０−置換アスコルビン酸は、３−０−アルキルアスコルビン酸（Ｒ１＝アルキル基）、３−０−アルキルカルボニルメチルアスコルビン酸（Ｒ１＝アルキルカルボニルメチル基）および３−０−アルコキシカルボニルメチルアスコルビン酸（Ｒ１＝アルコキシカルボニルメチル基）を含むものである。
先ず、３−０−アルキルアスコルビン酸としては、Ｌ−３−０−メチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸、Ｄ−３−０−エチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−プロピルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−イソプロピルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ブチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−イソブチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ペンチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−デシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ドデシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−テトラデシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキサデシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクタデシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ジデシルアスコルビン酸が挙げられる。
３−０−アルキルカルボニルメチルアスコルビン酸としては、Ｌ−３−０−メチルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−エチルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ブチルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキシルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクチルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−デシルカルボニルメチルスコルビン酸、Ｌ−３−０−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−テトラデシルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキサデシルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクタデシルカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ジデシルカルボニルメチルアスコルビン酸等が挙げられる。
３−０−アルコキシカルボニルメチルアスコルビン酸としては、Ｌ−３−０−メトキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−エトキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ブトキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクチルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−デシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ドデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−テトラデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ヘキサデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−オクタデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸、Ｌ−３−０−ジデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸等が挙げられる。
これらのアスコルビン酸誘導体は、特開平１−２２８９７７号公報に記載の公知の方法等で合成することが出来る。
本発明においては、式（Ｉ）のアスコルビン酸誘導体に含まれるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル及びその塩、アスコルビン酸−２−硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−ピロリン酸、Ｌ−６−０−ステアリルアスコルビン酸、Ｌ−６−０−パルミトイルアスコルビン酸、Ｌ−２，６−０−ジパルミトイルアスコルビン酸またはＬ−アスコルビン酸−２−グリコシド等を用いることもできる。
本発明の消炎鎮痛剤は、上記アスコルビン酸誘導体とともに、外皮用消炎鎮痛剤に常用されているサリチル酸誘導体、インドメタシン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、フェルビナック、ケトプロフェン、メントール、カンフル、チモール、クロタミトン、ユーカリ油から選ばれる少なくとも１種以上の副成分を用いることもでき、副成分を用いることにより、アスコルビン酸誘導体の経皮吸収性が高められ、かつ効果においても、病体を問わず、日常の肩こりや筋肉疲労の解消にも相加的に作用する。
サリチル酸誘導体の具体的な例としては、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸プロピル、サリチル酸ブチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の消炎鎮痛剤を外皮用に用いる際の有効成分の配合量は、これに限定されるものではないが、０．０１〜５０重量％が好ましく、更に好ましくは０．１％〜１０．０重量％の範囲である。０．０１重量％未満では効果が得られ難く５０．０重量％を越えると、増加分に応じた効果の向上が見られ無いため、好ましくない。
本発明の消炎鎮痛剤の剤型は、使用する疾患の種類、程度、患者の年齢等によって適宜選択できるが、用量の設定、使用の簡便さから、内服の場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤等が好ましい。特に、患部に直接適用できる場合は、速効性と安全性の面から注射剤または外皮用製剤が好ましい。ここで挙げる外皮用製剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品等の外皮に用いられるものであればその剤型に規定されることなく使用できる。
剤型を以下、例を挙げ説明すると、水溶液系ローション剤、可溶化系ローション剤、懸濁系ローション剤、水−油分離型ローション剤、乳液、クリーム、パック、パスタ、パップ、スティック、軟膏、硬膏、リニメント剤およびテープ等の幅広い形態をとり得る。
本発明の消炎鎮痛剤には、上記必須成分の他に通常医薬品あるいは化粧品に用いられる他の成分を本発明の効果が損なわれない範囲で配合することが出来る。以下にその具体例を列挙する。
デンプン、乳糖、デキストリン、タルク、シリコーン、ナイロン、セルロース等の粉末成分、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、菜種油、月見草油、ヒマシ油、ヒマワリ油、茶実油、コメヌカ油、ホホバ油、カカオ油、椰子油、スクワラン、牛脂、豚脂、モクロウ、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、シリコーン油、フッソ油、流動パラフィン、セリシン、ワセリン、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、エチルヘキサン酸グリセリン、エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、エチルヘキサン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル等の油分、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール等の高級アルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸、リノール酸、リノレン酸等の高級脂肪酸、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、乳酸、尿素、ヒアルロン酸、ＮＭＦ（天然保湿因子）、ピロリドンカルボン酸、セラミド等の保湿剤、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、モンモリロナイト、ラポナイト等の増粘剤、エタノール等の有機溶剤、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、フィチン酸、フェルラ酸等の抗酸化剤、安息香酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸アルキルエステル（エチルパラベン、ブチルパラベン等）、ヘキサクロロフェン等の抗菌防腐剤、ヘキサクロロフェン等の抗菌防腐剤、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸等のα−ヒドロキシ酸およびその塩類の皮膚栄養成分として利用される低級有機酸、パルミチン酸レチノールあるいはビタミンＡおよびその他の誘導体、β−カロチンおよびその誘導体、ビタミンＢ２およびその誘導体、ビタミンＢ６およびその誘導体、ビタミンＢ１２およびその誘導体、ナイアシン類およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、γ−オリザノールおよびその誘導体、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、パントテニルアルコール等のビタミン類、アラントイン、カフェイン、レゾルシン、ハイドロキノン、グリチルレチン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、グラブリジンおよびその誘導体、ヒノキチオール、ムシジン、ビサボロール、ユーカリプトロール、イノシトール、パンテニルエチルエーテル、サポニン類（サイコサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等）、ローヤルゼリー、エチニルエストラジオール、セファランチン、感光素、トラネキサム酸、アズレンおよびその誘導体、およびユビキノン類、ステロイド性抗炎症剤などの皮膚栄養成分及び皮膚薬用成分、アロエ、カンゾウ、ソウハクヒ、インチンコウ、オウバク、オウゴン、セイヨウトチノキ、クジン、ローズマリー、グローブ、サンザシ、アイビー、マロニエ、ウイキョウ、オレンジ、レモン、アボガド、キュウイ、モモ、キュウリ、ナス、トマト、ニンジン、ユキノシタ、ヘチマ、セージ、タイム、ミント、バーチ、トウヒ、トウキ、ユリ、ヨモギ、イチゴ、ブドウ、パインナップル、リンゴ、アシタバ、バナナ、コンブ、ワカメ、アルゲコロイド、アルニカ、レタス、キャベツ、グレープフルーツ、マンゴ、パパイヤ、ライチ等の植物を原料とした製造方法に限定されない圧搾物およびその乾燥物あるいは水、アルコール、水性アルコール等で抽出した固形、半固形および液状の本発明の範囲に規定していない植物の抽出物、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリル硫酸トリエタノールアミン、スルホコハク酸ジオクチルエステル、高級アルコールリン酸エステル等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム等の陽イオン性界面活性剤、グリセリン高級脂肪酸エステル、ソルビタン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤、ラクトフェリン、エデト酸およびその誘導体あるいはそれらの塩等の金属封鎖剤、および香料等。
本発明を実施例および比較例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお％と記載したものはすべて重量％を意味する。
［試験例１］
本発明の消炎鎮痛剤の効果を明らかにする目的で、本発明の消炎鎮痛剤のセロトニン浮腫に対する抑制効果を以下に示す。
ラット右大腿部から足せき部（足裏部）の範囲に３％濃度の試験検体を含む２％キサンタンガム溶液１．５ｇを塗布した。被験物質塗布から２時間後に右足せき皮下にセロトニン３μｇ／ｍｌ生理食塩水０．１ｍｌを注射した。起炎物質注射から３０分後に右足せきの肥厚を測定し浮腫率を求めた。発痛を伴う起炎物質としてセロトニンを注射すると、痛みを伴った浮腫が生じる。この浮腫に対し周知の外皮用消炎鎮痛剤の一例である３％ベンダザックでは、この炎症反応を抑制出来なかった。これに対して、本発明のアスコルビン酸誘導体を投与した場合、この浮腫は強く抑制された。その結果を表１に示す。
0003827195.tif 000004
表１から明らかなように、本発明のアスコルビン酸誘導体を用いた試験例（１）〜（５）においては、セロトニン浮腫が強く抑制され、消炎効果に対し有効であった。一方、市販消炎鎮痛剤３％ベンダザック軟膏は、この浮腫反応に全く作用を示さず無効であった。
［製剤実施例１］
キサンタンガム                          １％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸        ３％
エタノール                            １０％
メチルパラベン                      ０．２％
Ｌ−メントール                      １．０％
精製水                                  残量
Ｌ−３−０エチルアスコルビン酸、メチルパラベンおよびＬ−メントールを秤量し、エタノールを加えて混和した。この溶液をキサンタンガム水溶液に加え混合し、全質均一とし製品とした。
［製剤実施例２］
Ｌ−３−０−ドデシルアスコルビン酸      ４％
エタノール                            １０％
サリチル酸メチル                    ０．２％
親水軟膏                                残量
Ｌ−３−０−ドデシルアスコルビン酸およびサリチル酸メチルを秤量し、エタノールを加え混合した。この溶液と親水軟膏を混合し全質均一とし製品とした。
［製剤実施例３］
Ｌ−３−０−オクタデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸      ５％
エタノール                            １０％
メチルパラベン                      ０．２％
Ｌ−メントール                      １．０％
親水軟膏                                残量
Ｌ−３−０−オクタデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸とＬ−メントールを秤量し、エタノールを加え混和した。この溶液と親水軟膏を混合し全質均一とし製品とした。
［製剤実施例４］
Ｌ−３−０−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸      ５％
エタノール                      １０％
メチルパラベン                ０．２％
チモール                      １．０％
キサンタンガム                ２．０％
Ｌ−３−０−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸、メチルパラベン、チモールを秤量し、エタノールを加え混和した。この溶液をキサンタン溶液に加え混合し全質均一とし製品とした。
［製剤比較例１］
キサンタンガム                    １％
エタノール                      １０％
メチルパラベン                ０．２％
サリチル酸メチル              ０．２％
精製水                            残量
本発明のアスコルビン酸誘導体を用いなかった以外は、製剤実施例２と同様に操作して比較ゲルを製造した。
［製剤比較例２］
エタノール                      １０％
メチルパラベン                ０．２％
Ｌ−メントール                １．０％
親水軟膏                          残量
本発明のアスコルビン酸誘導体を用いなかった以外は、製剤実施例３と同様に操作して比較クリームを製造した。
［試験例２］
本発明の消炎鎮痛剤の効果を明らかにする目的で、上記製剤実施例１〜４で得られた本発明消炎鎮痛剤および製剤比較例１〜２で得られた比較消炎鎮痛剤を各々１０名ずつに配布し、一日２回朝夕に約１か月適用させ、手足のだるさ、肩のこり等に対する作用について回答を求め、その結果を表２に示した。
0003827195.tif 000005
表２から明らかなように、アスコルビン酸誘導体を配合した製剤実施例１〜４では、高い消炎鎮痛効果が認められた。これに対して製剤比較例１〜２では効果は認められなかった。
［製剤実施例５］  ゲル
キサンタンガム                        １％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸      ３％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
サリチル酸メチル                  １．０％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例６］  ゲル
Ｌ−３−０−ドデシルアスコルビン酸    ４％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
Ｌ−メントール                    １．０％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
キサンタンガム                        ２％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例７］  ゲル
Ｌ−３−０−オクタデシルオキシカルボニルメチルアスコルビン酸    ５％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
インドメタシン                    ０．５％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
キサンタンガム                        ２％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例８］  ゲル
Ｌ−３−０−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸  ５％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
サリチル酸グリコール              １．０％
キサンタンガム                        ２％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例９］  ゲル
キサンタンガム                        １％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸      ３％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
Ｌ−メントール                    １．０％
ユーカリ油                        １．０％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例１０］  ゲル
キサンタンガム                        １％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸      ３％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
Ｌ−メントール                    １．０％
ＤＬ−カンフル                    １．０％
３．０％クエン酸緩衝液              １０％
精製水                                残量
製剤方法は製剤実施例１と同様である。
［製剤実施例１１］  シート
キサンタンガム                        １％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸      ３％
サリチル酸                        ０．５％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
カーボポール                          １％
クエン酸                              １％
クエン酸ナトリウム                ０．１％
精製水                                残量
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸およびメチルパラベンをエタノールに溶解し、残りを加え精製水に溶解する。得られたゲル基剤を支持体である不織布に伸展させてシート状パップを得た。
［製剤実施例１２］  クリーム
（Ａ）
サリチル酸メチル                      １％
ジフェンヒドラミン                ０．２％
モノステアリン酸グリセリン            １％
セタノール                            ２％
ワセリン                              １％
ポリオキンエチレン（２０）セチル      ３％
スクワラン                          ２０％
イソプロピルミリステート              １％
（Ｂ）
グリセリン                          １０％
クエン酸ナトリウム                ０．５％
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸      ２％
エタノール                          １０％
メチルパラベン                    ０．２％
クエン酸                              ２％
精製水                                残量
油性成分（Ａ）を７０℃に加熱混合した。水溶性成分（Ｂ）を混合し溶解した後、７０℃に加熱し、先の油性成分（Ａ）を混和してホモミキサーにて乳化させた。室温にまで冷却し、容器に充填しクリームを製造した。
［製剤実施例１３］  顆粒剤
Ｌ−３−０−ドデシルアスコルビン酸      １０％
アラビアゴム                              ５％
結晶セルロース                            ５％
乳糖                                      残量
各々を混和し紛体重量に対して５％重量部の精製水を加え練合した。練合した湿潤物を押し出し造粒器にて顆粒を製造した後、棚式乾燥器にて乾燥後、分級し顆粒剤を得た。
［製剤実施例１４］  錠剤
実施例１３で得た顆粒を直打式打錠器にて打錠し、錠剤を製造した。
［製剤実施例１５］  注射剤
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸    １００ｍｇ
注射用生理食塩水                    １．０ｍｌ
Ｌ−３−０−エチルアスコルビン酸を秤量し、注射用生理食塩水を加えて溶解し、ポアサイズ０．２５μｍ以下のメンブランフィルターを通過させガラス製アンプルに充填し、密封した。
［試験例３］
上記製剤実施例５〜１４で得られた本発明の消炎鎮痛剤について、４０℃における３カ月間の保存安定性を調べた。
結果を表３に示す。本発明の消炎鎮痛剤はいずれもアスコルビン酸誘導体残存量が高く、安定であった。
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以上説明したように、本発明によれば、アスコルビン酸誘導体は消炎鎮痛効果に優れ、安定性、安全性、経皮吸収性にも優れた消炎鎮痛剤が提供された。