(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
0003807680.tif 000003
のヒドロキシ脂肪族化合物、芳香族化合物又はエノール化合物を、１〜２当量のフッ化ペルフルオロブタンスルホニル又はフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルと、２〜３当量の≧１２のＰkaを有する強い有機塩基、これらは反応性ＮＨ基を含んではならない、の存在下で不活性有機溶媒中で反応させて、一般式４
0003807680.tif 000004
の対応するフッ素化合物
［これらの式中、
Ｒ1は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有機残基を表し、そして
Ｒ2及びＲ3は水素を表すか、
又は、
Ｒ1及びＲ2は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有機残基を表し、そして
Ｒ3は水素を表すか、
又は、
Ｒ1及びＲ2は、脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系の一部で良い、４〜８又はそれ以上の員環の脂肪族環を形成し、そして
Ｒ3は水素である］
を生成させることを特徴とする、フッ素化合物の製造方法。
【請求項２】
脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系が、３−ヒドロキシ−又は１７−ヒドロキシステロイド又はヒドロキシプロスタンエステルであることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のフッ素化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒドロキシル基の対応するフッ素化合物への転換のための新規な方法であって、第一級及び第二級アルコールを、無水有機溶媒中で２〜３当量の強い有機塩基の存在下で、フッ化ペルフルオロブタンスルホニル又はより高次の同族体、例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルと反応させる方法に関する。
有機分子中にフッ素原子を導入するために現在最もしばしば使用される方法は、第一級及び第二級脂肪族ヒドロキシル基を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と単一の反応段階で反応させて、対応するフッ素化合物を生成させることを含む（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｌｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ３５，５１３；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９２，５０５〜５１９（１９９２））。
この方法の欠点は、反応において使用されるＤＡＳＴが比較的高価であることである。更にまた、対応するフッ素化合物の収率、例えば３−α−フルオロコレスタンを生成させる３−β−ヒドロキシコレスタノールとＤＡＳＴとの反応における収率は約４０％に過ぎない。
工業的に大規模に製造されるフッ化ペルフルオロブタンスルホニル、又はそのより高次の同族体、例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルとのスルホニル化反応においては、第一級及び第二級アルコールを、無水有機溶媒、例えばトルエン中でペンタアルキルグアニジンと一緒の２〜３当量の強い有機塩基、例えば１，３−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，３−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）の存在下で、滑らかにそして時々は優れた収率で反応させて対応するフッ素化合物を製造することができることが、ここに驚くべきことに見い出された。
従って、本発明は、一般式１のヒドロキシ脂肪族化合物を、１〜２当量のフッ化ペルフルオロブタンスルホニル、２、又はより高次の同族体、例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルと、２〜３当量の強い有機塩基、３、の存在下で不活性有機溶媒中で反応させて、一般式４の対応するフッ素化合物
［これらの式中、
Ｒ1は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有機残基を表し、そして
Ｒ2及びＲ3は水素を表すか、
又は、
Ｒ1及びＲ2は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有機残基を表し、そして
Ｒ3は水素を表す］
を、以下の反応に従って
0003807680.tif 000002
生成させることを特徴とする、フッ素化合物の製造方法を提供する。
脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系は、例えば、３−ヒドロキシ−又は１７−ヒドロキシステロイド又はヒドロキシプロスタンエステルである。
考慮することができる強い有機塩基は、原則として、≧１２のＰKaを有するもの、例えばすべてのアミジン又はグアニジン塩基、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ペンタメチル−又はペンタイソプロピルグアニジン（これらは反応性ＮＨ基を含んではならない）、及び新規なホスフィン／イミン塩基（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ塩基）例えばｔｅｒｔ．−ブチルイミノトリス（ジメチルアミノ）ホスホラン及び１’−ｔｅｒｔ．−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス−［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］−２λ5，４λ5−カテナジ（ホスファゼン）である。
これらの反応物は、不活性無水溶媒例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、アセトニトリル、スルホラン又は酢酸エチルの中で好ましくは−２０〜＋２４℃で反応させるが、この時には揮発性ｎ−フッ化ペルフルオロブタンスルホニル、２（沸点６４℃）を、ヒドロキシ化合物、１及び強い有機塩基、３の溶液又は懸濁液に撹拌しながらゆっくりと滴加する。第二級アルコールの構造へのフッ化物生成の反応速度の強い依存性は驚くべきことである。エクアトリアルなヒドロキシ基を有する３−β−ヒドロキシコレスタンは非常にスムースに約６０％の収率で反応して３−α−フルオロコレスタンを生成させ、一方アキシアルなヒドロキシ基を有する３−α−ヒドロキシアンドロスタンは３−β−フルオロアンドロスタンへともっとずっとゆっくりと反応される。
本発明の方法を使用して製造することができる化合物は、なかんずく、医薬及び農薬の製造のために非常に興味あるものである（Ｒ．Ｅ．Ｂａｎｋｓ，Ｄ．Ｗ．Ａ．Ｓｈａｒｐ及びＩ．Ｃ．Ｔａｔｌｏｗ編集、Ｆｌｕｏｒｉｎｅ:Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｕｎｄｒｅｄ  Ｙｅａｒｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｅｑ．，１９８６）、並びにフルオロ医薬（Ｉ．Ｔ．Ｗｅｌｃｋ，Ｓ．Ｅｓｒａ−Ｋｉｓｈｍａｎ，生物有機化学におけるフッ素、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９９１）参照）。
以下の実際的な実施例は、本発明を限定することなく、本発明による方法を例示する。
実施例
１．  ３−フルオロプロピルベンゼンの製造
２．７ｍｌ（１５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを、８０ｍｌの無水トルエン中の１．３６ｇ（１０ミリモル）の３−フェニル−１−プロパノール及び４．５６ｇ（３０ミリモル）のＤＢＵの溶液に添加すると、反応温度は３７°に上昇した。薄層クロマトグラフィーによると、２４℃で１時間後には、すべての３−フェニル−１−プロパノールが反応していた。氷冷ＮａＨＣＯ3溶液、引き続いて飽和ＮａＣｌ溶液及び飽和クエン酸溶液、そして、最後に、再び飽和ＮａＣｌ溶液と共に振盪した後で、トルエン溶液をＮａ2ＳＯ4によって乾燥させそしてＧＣ／ＭＳによって分析した。分析は、少しのアリルベンゼンに加えて、８６％の３−フルオロプロピルベンゼン（＝１−フルオロ−３−フェニルプロパン）を示した。
２．  ３−α−フルオロコレスタンの製造
ａ）１．１３ｇ（３．７５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを、２０ｍｌの無水トルエン中の０．９７ｇ（２．５ミリモル）の３−ヒドロキシコレスタン及び１．１２ｍｌ（７．５ミリモル）のＤＢＵの溶液に添加すると、反応温度は１０℃に上昇した。＋２℃で１時間後に、混合物を蒸発させ、そして残渣を５０ｇのシリカゲルのカラムを通してヘキサン中でクロマトグラフ分離すると、０．２３ｇ（２５％）の△2（△3）コレステンの後で、０．３７ｇ（３７．７５％）の融点１０７〜１０８℃の純粋な３−α−フルオロコレスタンがまず溶出し、約５％の３−β−フルオロコレスタンを含む０．２７ｇ（２７．５５％）の３−α−フルオロコレスタンが続いた。全収率＝６１％の３−α−フルオロ−コレスタン。
ｂ）２０ｍｌのトルエンの代わりの２０ｍｌの無水アセトニトリル中の類似の反応において、４時間／２４°後に、３７％の△2（△3）コレステン及び３７％の３−α−フルオロコレスタンに加えて、１１．３％の出発物質（３−β−ヒドロキシコレスタン）もまた回収された。
ｃ）トルエン中でのＤＢＵの代わりに２．０ｇ（７．５ミリモル）のペンタイソプロピルグアニジンによる類似の試験において、０．４９ｇ（５０％）の３−α−フルオロコレスタンが得られた。
ｄ）トルエン中でのＤＢＵの代わりにＤＢＮによるもう一つの類似の試験において、４１．３％の△2（△3）コレステンに加えて、約４１．８％の３−α−フルオロコレスタンが得られた。
ｅ）フッ化ペルフルオロオクタンスルホニルによる同一の試験は、同じ収率の３−α−フルオロコレスタンを与えた。
３．  ３−β−フルオロアンドロスタンの製造
６０ｍｌの無水トルエン中の２．３８ｇ（５ミリモル）の３−アルキルヒドロキシアンドロスタン及び１．６４ｍｌ（１１ミリモル）のＤＢＵの溶液を、１２０°（オイルバス温度）への加熱及び蒸留によって２０ｍｌまで蒸発させ、２４°に冷却し、そして１．６６ｇ（５．５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを添加したが、その際に反応混合物は温度が少し上がりそして黄色になった。１８時間／２４°後にもなお出発物質が存在したので、追加の０．３ｇ（２ミリモル）のＤＢＵ及び０．３ｇ（１ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを添加すると、１時間／２４°後には実質的にすべての３−α−ヒドロキシアンドロスタンが反応していた。蒸発後に、ＣＨ2Ｃｌ2中の粗製反応生成物を約５〜１０ｇのシリカゲルと共に蒸発させ、そしてこのシリカゲルをヘキサンと共にスラリー充填された７０ｇのシリカゲルの調整されたカラムの中に導入し、そしてヘキサンによって溶出させた。最初の２５０ｍｌのヘキサンは０．５７ｇ（４４．２％）の△3（△3）アンドロステンを溶出させ、一方次の２００ｍｌのヘキサンは溶融９３〜９５℃の０．６８ｇ（４７．５％）の３−β−フルオロアンドロスタンを生成させ、そしてヘキサン／エーテル（１：１、２５０ｍｌ）は約０．０７０ｇ（５％）の未反応３−α−ヒドロキシアンドロスタンをもたらした。
４．  ３−メトキシ−１７−α−フルオロ−△1,3,5(10)−エストラトリエンの製造
３．７７ｇ＝２．２４ｍｌ（１２．５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを、８０ｍｌの無水トルエン中の２．８６ｇ（１０ミリモル）のエストラジオールメチルエーテル、３．７３ｍｌ（２５ミリモル）のＤＢＵに２４°で添加すると、反応混合物の温度は３２°まで上昇した。７２時間／２４°後にも幾らかのエストラジオールメチルエーテルがなお存在したので、追加の０．７５ｍｌ（５ミリモル）のＤＢＵ及び０．４５ｍｌ（２．５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを添加すると、反応は２時間後に完了した。５０ｇのシリカゲルのカラムを通してのヘキサン中のクロマトグラフィーは、４つの不飽和エストラトリエンを含む約５００ｍｌの初期留分の後で、融点９４〜９６°（文献、Ｌ．Ｈ．Ｋｎｏｘら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，２１８７（１９６４））−エストラジオールメチルエーテルと２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミンとの反応−２６％の１７−α−フッ素化合物、融点９６〜９８°）の０．１６ｇの純粋な３−メトキシ−１７−α−フルオロ−△1,3,5(10)−エストラトリエンを含む次の３０ｍｌのヘキサンをもたらした。母液のＧＣ／ＭＳ分析は、４つのあり得る不飽和エストラトリエンに加えて、４３％の全収率の３−メトキシ−１７−α−フルオロ−△1,3,5(10)−エストラトリエンを示した。
１１ａ−ヒドロキシステロイドとフッ化ペルフルオロブタンスルホニル／ＤＢＵとの反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６，２６１１（１９９５）中に述べられている。