(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール
【請求項２】
３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（２）を脱水することによる３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬・農薬の中間体として有用な３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール（１）およびその製造法に関するものである。（１）は、特にＷＯ９３／１００９９に記載されているピラゾールグリコール酸アミド型除草剤の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術および課題】
５−クロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール誘導体の製造法として特開昭６２−１４８４８２に反応式１の方法が記載されている。
反応式１の方法は、ピラゾール環上３位の置換基が水素原子、アルキル基あるいはフェニル基等の場合には有効な方法であるが、３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール（１）のようにピラゾール環上３位の置換基が塩素原子の場合には、原料である５−アミノ−３−クロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾールの合成が困難であり、工業的に有利とは言えない。
【０００３】
〔反応式１〕
【０００４】
【化１】
0003780533.tif 000002
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール（１）を製造する方法について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、（１）、および３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（２）を脱水することによる（１）の製造法である。
【０００６】
反応式２に示すように、工業的に製造が容易な３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３）を原料として用いて、（１）を製造できる。
〔反応式２〕
【０００７】
【化２】
0003780533.tif 000003
【０００８】
次に、反応式２の工程Ａ〜工程Ｗの反応条件について詳細に説明する。
（工程Ａ）
３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３）は、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキザリル、五塩化燐、塩化ホスホリル等により３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（４）に変換される。
【０００９】
塩素化剤は（３）に対して通常１．０〜１００モル倍使用する。また、上記塩素化剤は単独でまたは組み合わせて使用できる。
本反応は無溶媒でも進行するが、操作性の面から必要に応じて溶媒を用いて反応させてもよい。溶媒は反応に不活性な物であれば特に制限はないが、使用できる有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、およびアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類があげられる。
【００１０】
反応温度は、通常−５０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜２０時間である。
反応終了後、反応混合物より溶媒および塩素化剤を留去することにより粗生成物が得られる。必要に応じて再結晶あるいは蒸留することにより、（４）を単離、精製することができる（参考例１）。
【００１１】
（工程Ｂ）
（４）にアンモニアを反応させることにより３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（２）が得られる。
アンモニア水または液化アンモニアをアンモニア供給源として用い、（４）に対して通常１．０〜１００モル倍のアンモニアを使用する。
【００１２】
本反応は無溶媒でも進行するが、操作性の面から必要に応じて溶媒を用いて反応させてもよい。溶媒は反応に不活性な物であれば特に制限はないが、使用できる溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、および水があげられる。
【００１３】
反応温度は、通常−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜３０℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜２０時間である。
反応終了後、反応混合物より溶媒および過剰のアンモニアを留去し、得られた固体を水洗浄、乾燥させることにより、（２）を単離することができる（参考例２）。
【００１４】
（工程Ｃ）
（２）を脱水することにより（１）が得られる。
脱水剤としては、五酸化燐、五塩化燐、塩化ホスホリル、塩化チオニル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、クロロ蟻酸エチル、ホスゲン等があげられる。これらの脱水剤は単独でまたは組み合わせて使用でき、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基と組み合わせることにより、好結果が得られる場合がある。他に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、四塩化チタン−トリエチルアミン、水酸化ナトリウム−クロロホルム等を利用する方法もある（実施例１）。
【００１５】
（工程Ｄ）
特開平５−３３９２４２に記載されているように、（３）は３００℃で加熱乾留することにより３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール（５）を与える。
（工程Ｅ）
（５）は、塩化アルミニウムあるいは塩化亜鉛存在下、乾燥シアン化水素と塩化水素を作用させる方法（Gattermann反応）、塩化アルミニウムと塩化第一銅存在下、一酸化炭素と塩化水素を作用させる方法（Gattermann-Koch 反応）、三フッ化ホウ素存在下、フッ化ホルミルを作用させる方法、塩化チタンあるいは塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、ジクロロメチルメチルエーテル等のジクロロメチルアルキルエーテル類を作用させる方法、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはＮ−メチルホルムアニリド（ＭＦＡ）存在下、塩化ホスホリル、塩化チオニルあるいはホスゲンを作用させる方法（Vilsmeier 反応）により３，５−ジクロロ−４−ホルミル−１−メチルピラゾール（６）に誘導される。
【００１６】
（工程Ｆ）
（６）は、塩基存在下ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させることにより３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−１−メチルピラゾール（７）を与える（参考例４）。
（工程Ｇ）
（７）を脱水することにより（１）が得られる。
【００１７】
脱水剤としては、五酸化燐、五塩化燐、塩化ホスホリル、塩化チオニル、無水酢酸、クロロ蟻酸フェニル、塩化ベンゾイル、ホスゲン等があげられる。これらの脱水剤は単独でまたは組み合わせて使用できる。
（工程Ｈ）
（４）をパラジウム−硫酸バリウム等の金属触媒存在下、接触還元により３，５−ジクロロ−４−ホルミル−１−メチルピラゾール（６）に誘導することができる（参考例３）。また、（４）はトリ−ｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ−ｔ−ブトキシ水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム化合物、あるいはトリフェニルスタンナン、トリブチルスタンナン等の水素化スズ化合物による試薬還元でも（６）を与える。
【００１８】
（工程Ｉ）
特開平５−３３９２４２に記載されているように、（３）は混酸中にてニトロ化することにより３，５−ジクロロ−４−ニトロ−１−メチルピラゾール（８）を与える。
（工程Ｊ）
特開平５−３３９２４２に記載されているように、（５）は混酸中にてニトロ化することにより（８）を与える。
【００１９】
（工程Ｋ）
（８）は、酸性条件下での亜鉛、鉄、スズ、塩化第一スズ等による還元、白金系、ニッケル系、、パラジウム系あるいはロジウム系触媒存在下での接触還元、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム（塩化第二銅、ジクロロビストリフェニルホスフィンニッケル等と共に用いる。）等による還元、またはヒドラジン（パラジウム−カーボン触媒下、塩化第二鉄−活性炭存在下）あるいはメタノール中の鉄カルボニル化合物（Fe6(CO)12)による還元により４−アミノ−３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール（９）に誘導される。
【００２０】
（工程Ｌ）
（２）は、次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩溶液を作用させることにより、（９）に変換される（Hofmann 転位、参考例５）。
（工程Ｍ）
（３）は硫酸等の強酸中、アジ化水素酸の作用により（９）に変換される（Schmidt 転位）。
【００２１】
（工程Ｎ）
（４）にヒドラジンを反応させることにより、３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸ヒドラジド（１０）が得られる。
（工程Ｏ）
（１０）に亜硝酸を作用させることにより、３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アジド（１１）が得られる。
【００２２】
（工程Ｐ）
（４）にアジ化ナトリウムを反応させることにより、（１１）が得られる。
（工程Ｑ）
（１１）を熱分解してイソシアナートとした後、加水分解分して（９）が得られる（Curtius 転位）。
【００２３】
（工程Ｒ）
（４）にヒドロキシルアミンを反応させることにより、３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボヒドロキサム酸（１２）が得られる。
（工程Ｓ）
（１２）を不活性溶媒中加熱してイソシアナートとした後、加水分解分して（９）が得られる（Lossen転位）。
【００２４】
（工程Ｔ）
（９）をジアゾ化してジアゾニウム塩とし、これに塩化第一銅、硫酸銅、シアン化銅等の銅塩触媒下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の金属シアン化物を加えると（１）が得られる（Sandmeyer 反応）。
（工程Ｕ）
（２）は、水素化アルミニウムリチウムにより還元されて４−アミノメチル−３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール（１３）を与える。
【００２５】
（工程Ｖ）
（７）は、接触還元あるいはラネー合金−水酸化ナトリウム、ナトリウムアマルガム等を作用させることにより、（１３）に変換される。
（工程Ｗ）
（１３）は、過酸化ニッケル、２−ピリジンカルボン酸銀等の酸化剤により（１）に変換される。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例および参考例をあげ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１〕
３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール（１）の合成
クロロホルム１５３ｇに３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド８．４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド０．２５ｇおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液３５ｇを加え、室温にて６時間攪拌した。水１００ｍｌを加えて攪拌後、有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）にて精製し目的物（１）５．２ｇを得た。融点４６〜５２℃。
【００２７】
〔参考例１〕
３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド（４）の合成
トルエン５００ｍｌに３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸１００ｇ（５１３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下加熱してトルエン５０ｍｌを留去した。９５〜１００℃にて塩化チオニル９１ｇ（７６５ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間還流した。反応終了後、溶媒を留去して目的物（４）１０４ｇを得た。融点６１〜６２℃。
【００２８】
〔参考例２〕
３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（２）の合成
テトラヒドロフラン３００ｍｌに２８％アンモニア水５７ｇ（９３９ｍｍｏｌ）を加え、３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド４０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を５〜１５℃にて滴下した。室温にて１時間攪拌後、溶媒および過剰のアンモニア水を留去し、得られた固体を水洗、乾燥して目的物（２）３３ｇを得た。融点１８８〜１８９℃。
【００２９】
〔参考例３〕
３，５−ジクロロ−４−ホルミル−１−メチルピラゾール（６）の合成
キシレン１００ｍｌに３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド１０．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−硫酸バリウム１．０ｇおよびキノリン−イオウ複合体の１０％キシレン溶液０．１ｍｌを加え、還流下７時間にわたり水素を吹き込んだ。触媒を濾去後、得られた濾液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目的物（６）７．１ｇを得た。融点５６〜５７℃。
【００３０】
〔参考例４〕
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−１−メチルピラゾール（７）の合成
エタノール３０ｍｌに３，５−ジクロロ−４−ホルミル−１−メチルピラゾール５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５ｇ（６５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ水溶液および酢酸ナトリウム８．９ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ水溶液を加え、１時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを留去し、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して目的物（７）５．１ｇを得た。融点１６２〜１６３℃。
【００３１】
〔参考例５〕
４−アミノ−３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール（９）の合成
水９０ｍｌに水酸化ナトリウム８．３ｇ（２０８ｍｍｏｌ）および臭素１０ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５分間攪拌した後、さらに７０℃にて４５分間攪拌した。室温まで冷却後、析出した油状物質をジエチルエーテル１００ｍｌにて２回抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して目的物（９）５．６ｇを得た。融点４６〜４８℃。
【００３２】
〔参考例６〕
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール−５−イルオキシ）酢酸アミドの合成
ＤＭＦ４ｍｌに３，５−ジクロロ−４−シアノ−１−メチルピラゾール（１）０．４１ｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリコール酸アミド０．４３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）および粉状の水酸化カリウム０．１５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、水２０ｍｌおよびベンゼン２０ｍｌを加え、有機層を分取した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られた油状物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製し、目的物０．１６ｇを得た。油状物質。
【００３３】
〔参考例７〕
湛水条件における雑草発生前処理による除草効果試験
１／５０００アールのワグネルポット中に沖積土壌を入れた後、水を入れて混和し水深４cmの湛水条件とした。ノビエの種子を上記のポットに混播した後、２．５葉期のイネ苗を移植した。ポットを２５〜３０℃の温室内に置いて植物を育成し、播種後１日目に参考例６にて合成した化合物を２．５ｇ／ａの薬量になるように水面へ処理した。処理後３週間目の調査で、イネに対する薬害がなく、ノビエを完全に枯殺したことを認めた。