(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003770946.tif 000005
［式中、Ｒ1はＡを表わし、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立してＨ、ＰｈまたはＨｅｔを表わし、
Ｒ2およびＲ3は、また一緒になって炭素数４または５のアルキレンを表わし、
Ｈｅｔは、１または２個の窒素原子を有する単環または二環の芳香族ヘテロサイクルであり、
Ａは、炭素数１〜６のアルキルを表わし、および
Ｐｈは、非置換フェニルあるいは、ＦまたはＣｌによってモノまたはジ置換されているフェニルを表わす］で示される４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の
(ａ)  ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピペリジノ−５−メチスルホニルベンズアミド；
(ｂ)  Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
(ｃ)  Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
(ｄ)  Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
(ｅ)  Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
(ｆ)  Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉで示されるアミノベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの塩の製造方法であって、式II：
【化２】
0003770946.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは上記と同じ意味を有し、および
ＱはＣｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステルまたは容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化合物をグアニジンと反応させるか、
および／または、得られた式Ｉで示される塩基を酸と処理しその塩の一つに変換させることを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
医薬製剤の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩が、少なくとも一つの固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒になって適切な投与形態にされることを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
少なくとも請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の一つおよび／またはその生理学的に許容される塩の一つを含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはその生理学的に許容される塩の薬剤の製造のための使用。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の不整脈、狭心症、梗塞の治療、および該適応症の予防的治療に対する薬剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、良好な耐容性と共に価値のある薬理的性質をもつ、新規なオルト置換４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩又はそれからなる医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アシルグアニジンのなかで最もよく知られた活性化合物はアミロリドである。しかし、この化合物は、特に心臓のリズムの乱れを治療する時望ましくない降圧および塩類利尿を主として示し、実のところ抗不整脈は非常に弱くしかあらわれない。
これに加えて、構造的に似た化合物が、例えばEP 04 16 499から公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は価値のある、特に薬剤製造に用いられる性質を有する新規化合物を提供することにある。
さらに本発明の目的は、良好な心保護効果を示し、したがって梗塞の治療、梗塞の予防および狭心症の治療に特に適した医薬を提供することにある。
さらに本発明の目的は、上記新規化合物又は上記医薬を製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の新規化合物は、式Ｉ
【化４】
0003770946.tif 000002
［式中、Ｒ1は  Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣ2Ｆ5を表わし、
Ｒ2およびＲ3は互いに独立してＨ、Ａ、炭素数３〜７のシクロアルキル、ＰｈまたはＨｅｔを表わし、
Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって炭素数４または５のアルキレンを表わし、
ＨｅｔはＮまたはＣを介して付いている１〜４個の窒素、酸素および／または硫黄原子を有する単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族のヘテロサイクルで、非置換であるかまたはＨａｌ、ＣＦ3、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＮ、ＮＯ2および／またはカルボニル酸素によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
Ａは炭素数１〜６のアルキルを表わし、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、および
Ｐｈは非置換フェニルまたはＡ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＣＦ3によってモノ、ジまたはトリ置換されているフェニルを表わす］で示される。
【０００５】
新規化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交互輸送機構の阻害剤、即ち細胞のＮａ+／Ｈ+交換メカニズムを疎害する活性化合物であり［Duesing et al.，Med. Klin. 87, 378−384頁, (1992)］、したがって酸素欠乏の結果として起こる不整脈を治療するのに特に適している良好な抗不整脈剤に該当する。
【０００６】
本出願の新規物質は良好な心保護効果を示し、したがって梗塞の治療、梗塞の予防および狭心症の治療に特に適している。さらに、該物質はあらゆるタイプの病理的な低酸素および虚血の障害に対抗するので、そのような障害によって一次的または二次的におこる異常は治療される。活性化合物は予防の適用にもよく適している。
【０００７】
これらの物質の病理的な低酸素および虚血状態における予防効果故に、手術の介在にともなってこれらの化合物を使用したり、臓器移植の過程でしばしばあまり供給されていない臓器を守ったり、血管または心臓の血管形成術、神経系の虚血、ショック状態の治療に伴って取り除かれる臓器を守ったり、および本態性高血圧の予防的治療に対する可能性がさらにある。
【０００８】
加えて、本化合物は、動脈硬化、糖尿病の末期合併症、癌疾患特に肺、肝臓および腎臓の結合組織疾患、さらに組織肥大および過形成等の細胞増殖から生じる疾患の治療薬としても使用できる。さらに、本物質は、例えば赤血球、血小板または白血球におけるＮａ+／Ｈ+交互輸送機構の亢進した活性に伴う疾患を診断するための診断的な使用に適している。
【０００９】
化合物の効果は、例えばJ. Membrane Biol. 120, 41−49頁 (1991）のN. EscobalesおよびJ. Figueroa、またはMol. Pharmacol. 44, 1041−1045頁 (1993）のL. Counillon、W. Scholz、H. J. LangおよびJ. Pouyssegurによって記載されているそれ自体公知の方法で確かめられる。
適した実験動物の例は、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルおよびブタである。
本発明の化合物はしたがって、ヒトおよび動物の医療に於ける薬剤の活性化合物として使用される。それらは、さらに薬剤の活性化合物を製造するための中間体としても使用できる。
【００１０】
上記式において、Ａは１〜６個、好ましくは１〜４個、とくには１、２、または３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、とくに好ましくはメチルであり、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルも好ましく、およびｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルおよびイソヘキシル（４−メチルペンチル）が加えて好ましい。
【００１１】
Ｒ1は好ましくはＡ、とくにはメチルまたはエチルである。
Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてよく、好ましくは互いに独立してＨ、Ａ  、フェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニルまたはＨｅｔである。とくに好ましいのは二つの基のうち一つは水素であり、他方は上記の好ましい意味の一つを有する。
加えて、Ｒ2およびＲ3は一緒になって炭素数４または５のアルキレンであってもよい。
もしＲ2およびＲ3が一緒になってアルキレンであるならば、アルキレン基は好ましくは非分枝のアルキル基であり、とくに好ましくは−(ＣＨ2)k−であり、ｋは４または５である。
Ｐｈは好ましくは、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3によってモノ置換されているフェニルである。
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【００１２】
Ｈｅｔは好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、および好ましくは１,２,３−トリアゾ−ル−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾ−ル−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾ−ル−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾ−ル−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾ−ル−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾ−ル−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または３−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。複素環基は部分的または完全に水素添加されていてもよい。したがって、Ｈｅｔは例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリルである。
一般的に、二度以上でてくるすべての基例えば、ＨｅｔまたはＰｈは同一または異なっていてよく、即ち互いに独立しているものとする。
【００１３】
従って本発明は、特に前記の基の少なくとも一つが前述の好ましい意味を有する式Ｉで示される化合物に関するものである。いくつかの好ましい化合物群としては、式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ−Ｉｉによって示され、詳しく記載されていない基は式Ｉに関して与えられた意味有する。即ち、
【００１４】
Ｉａでは、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、
Ｉｂでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、およびＲ3はＨであり、
Ｉｃでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2は２−チアゾリルであり、
Ｉｄでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2は２−イミダゾリルまたはＮ−メチルイミダゾリルであり、
Ｉｅでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2はピリジルまたはピリミジニルであり、
Ｉｆでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2はフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、
Ｉｇでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2は炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｉｈでは、Ｒ1はメチルまたはエチル、Ｒ3はＨ、およびＲ2はピペリジルまたはピロリジニルであり、
Ｉｉでは、Ｒ1はメチル、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して炭素数１〜６の分枝または非分枝アルキルである。
更に、特に好ましいものは、Ｉａ〜Ｉｈで述べられた好ましい意味をもつ化合物であるが、加えて−ＳＯ2ＡはメチルスルホニルおよびＲ2はＨの代わりにメチルまたはエチルである化合物である。
【００１５】
本発明の式Ｉの化合物は、次のようにして製造する。
式II
【化５】
0003770946.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  およびＡは上記と同じ意味を有し、および
ＱはＣｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステル、または容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化合物をグアニジンと反応させるか、
または式III：
【化６】
0003770946.tif 000004
［式中、Ｒ1およびＡは上記と同じ意味を有し、および
Ｒ4はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは他の適当な脱離基を表わす］で示される化合物を、式IV：
Ｒ3Ｒ2Ｎ−Ｄ            IV
［式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味を有し、ＤはＨ、Ｂ(ＯＨ)2、トリアルキルシリル、アルカリ金属カチオン、ＮＨ4+又は容易に置換され得る有機金属残基］で示される化合物と反応させるか、
一個またはそれ以上の水素原子の代わりに、一個またはそれ以上の還元される基、および／または一個またはそれ以上の付加的なＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有する式Ｉで示される化合物を還元剤で処理するか、
一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を有する式Ｉで示される化合物を加溶媒分解剤で処理するか、
および／または得られた式Ｉで示される塩基を酸と処理しその塩の一つに変換させる。
【００１６】
式Ｉの化合物は、文献（たとえば、Houben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］，Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart；Organic Reactions、John Wiley & Sons、Inc. New York；のような標準的な本、および上記の特許出願）に記載のそれ自体公知の方法により、公知のおよび述べられた反応に適した反応条件下で製造される。この場合、それ自体公知であるが、詳しくは述べられていない変法も使われる。
【００１７】
所望により、原料化合物は、それらが反応混合物から単離されず直ちに反応に付され式Ｉの化合物を与えるように反応液中でも製造される。
好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｑがとくに好ましくはＣｌまたは−Ｏ−ＣＨ3である式IIの活性カルボン酸誘導体をグアニジンと反応させることにより製造される。フリーのカルボン酸II（Ｑ＝ＯＨ）がそれ自体公知の方法で該活性誘導体に変換され、このものを中間体の単離無くグアニジンと直ちに反応させるといった反応の変法もとくに適切である。中間体の単離を省く方法は、例えばカルボニルジイミダゾル、ジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはMukayama変法［Angew. Chem. 91，788−812（1979）］による活性化である。
【００１８】
式IIのカルボン酸は、例えば適当な安息香酸誘導体から出発して、対応するアミンにより芳香環求核置換して製造される。反応は化合物IIIおよびIVの反応に類似しておこる。それは以下に述べられる。
グアニジンと式IIの反応性カルボン酸誘導体の反応は、好ましくはプロトン性または非プロトン性、極性または非極性の不活性有機溶媒中、それ自体公知のやりかたでおこる。
【００１９】
化合物IIIおよびIVの反応に対する適当な溶媒は、以下に挙げられる。特に好ましい溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、水またはこれらからつくられる混合溶媒である。適当な反応温度の例は、２０°から溶媒の沸点の間の温度である。反応時間は５分から１２時間である。反応に酸捕捉剤を用いるのは当を得ている。この目的に合う化合物の例としては、反応そのものには干渉しないあらゆるタイプの塩基が挙げられる。炭酸カリ等の無機塩基またはトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、もしくは過剰のグアニジンを使用するのが特に好ましい。
【００２０】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物は、式IIIのベンゾイルグアニジンと式IVの化合物の反応によっても製造される。式IIIの出発化合物は、適宜置換された安息香酸、または例えば酸ハライド、エステルまたは無水物といったそれから誘導される反応性酸誘導体をグアニジンと、アミド製造でそれ自体公知であり且つ一般によく知られている反応条件下に反応させて簡単に製造される。変わってとくに適当な反応の変法は、式IIの化合物とグアニジンとの反応に対して上述されたものである。
【００２１】
式IVの化合物は、それらの製法と同じくそれ自体公知である。それらが未知の場合、それらはそれ自体公知の方法により製造される。化合物IIの製造および化合物IIIと式IVの化合物との反応は、それ自体公知の仕方で、好ましくはプロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶媒中でおこなわれる。好ましい変法は、しかるに、反応物を溶媒を加えずに互いに反応させることにある。
【００２２】
IIの製造およびIIIとIVとの反応において、塩基の存在下または過剰な塩基性成分とおこなうのは好都合である。適当な塩基の例としては、好適にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボナートまたはアルコラート、またはトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基であり、これらは過剰に用いたり、同時に溶媒として役立つ。
【００２３】
適当な溶媒としては、とくには、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコール  モノメチルまたはモノエチル  エーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレン  グリコール  ジメチル  エーテル（ジグライム）などのグリコール  エーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、エチル  アセテートなどのエステル、ヘキサメチルホスフォル  トリアミドなどのアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ジクロロメタン、クロロフォルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素が挙げられる。これらの溶媒どうしの混合物も適当である。
【００２４】
さらに、式Ｉの化合物は、それらの官能基誘導体から加溶媒分解、特には加水分解または水素化分解により遊離され得られる。加溶媒分解または加水分解に好ましい出発化合物は、一つ以上のフリーのアミノおよび／またはヒドロキシル基のかわりに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含む式Ｉに対応するもの、好ましくは窒素原子に付いている水素原子のかわりにアミノ保護基をもつもの、特にＮＨ基のかわりにＲ′がアミノ保護基であるＲ′−Ｎ基をもつもの、および／またはヒドロキシル基の水素原子のかわりにヒドロキシル保護基をもつもの、例えば式Ｉに対応し、ＯＨ基のかわりにＲ″がヒドロキシル保護基であるＯＲ″基をもつものである。
【００２５】
二つ以上の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発化合物の分子中に存在してもよい。もし存在する保護基が互いに異なるならば、多くの場合それらは選択的に除かれる。
【００２６】
“アミノ保護基”という用語は一般的に知られており、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の位置で行われた後には容易に除去される基に関する。この典型的な基は、特には、非置換または置換アシル、アリール（例えば、２,４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）またはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は所望の反応（または一連の反応）の後に除かれるので、それらのタイプおよび大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２０、特には１〜８のものが好ましい。“アシル基”という用語は、本発明の工程と関係して最も広い範囲に解釈される。それは脂式、芳香族脂式、芳香族または複素環のカルボン酸またはスルホン酸、および好ましくは、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にはアラルコキシカルボニル基である。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル基、フェニルアセチルなどのアラルカノイル基、ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル基、フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基である。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭおよびＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
【００２７】
“ヒドロキシル保護基”という用語は、同様にして一般的に知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の位置で行われた後には容易に除去される基に関する。この典型的な基は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応（または一連の反応）の後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２０、特には１〜１０の基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特にはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルであり、ベンジルおよびアセチルが特に好ましい。
【００２８】
出発化合物として用いられる式Ｉの化合物の官能基誘導体は、例えば標準的な書物や前記の特許出願に述べられている通常の方法、例えば式IIおよびIIIに対応する化合物、但しこれらの化合物の少なくとも一つが、水素原子の代わりに保護基を有しているものを反応させて製造される。
【００２９】
式Ｉの化合物をそれらの官能基誘導体から遊離させるのは、使用されている保護基により、例えば強酸、好適にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸、そのほか塩酸または硫酸等の他の無機の強酸、トリクロロ酢酸等の強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸の使用による。加えられる不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。
【００３０】
適当な不活性溶媒としては、好ましくは有機酸、例えば酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、および水が挙げられる。上記溶媒の混合物も適している。トリフルオロ酢酸は、好ましくは他の溶媒を加えること無く過剰に用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸が９：１の比率で混合したかたちで用いられる。解裂の反応温度は、好適には約０°から約５０°であり、好ましくは反応は１５〜３０°（室温）で行われる。
【００３１】
ＢＯＣ基は、好ましくは、例えばジクロロメタン中４０％トリフルオロ酢酸を用い、またはジオキサン中１５〜６０°で約３〜５Ｎ塩酸を用いて除去され、ＦＭＯＣ基は１５〜５０°でＤＭＦ中の約５〜２０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を用いて除去される。ＤＮＰ基の除去は、例えば１５〜３０°でＤＭＦ／水中の約３〜１０％の２−メルカプトエタノール溶液を用いて行われる。
【００３２】
水素化分解で除去される保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えば、パラジュムのような貴金属触媒、好適には炭素のような支持体上で）の存在下、水素と処理することにより除かれる。この場合の適当な溶媒は上記に示されたものであり、特には、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。一般的に、水素化分解は約０〜１００°の間の温度および約１〜２００気圧の間の圧力、好ましくは２０〜３０°および１〜１０気圧で行われる。ＣＢＺ基の水素化分解反応は、例えばメタノール中２０〜３０°、５〜１０％Ｐｄ−Ｃで行われる。
【００３３】
さらに、式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸付加塩に変換できる。この反応に対する適当な酸は、特には、生理学的に許容される塩を生成するものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸が用いられ、および有機酸、特には、脂式、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用いられる。
【００３４】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、特に化学的手法によらずに医薬製剤を製造するのに使用される。この場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、所望により一つまたはそれ以上の活性化合物と一緒にして適当な投与形態にできる。
【００３５】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一つを含有する組成物、特に医薬製剤に関する。
これらの製剤はヒトまたは動物の臨床における医薬として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口）、非経腸または局所投与に適し、本新規化合物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたは石油ゼリー等の有機または無機物である。経口投与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、および懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、エアゾル剤、溶液剤（例えば、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたはこれらの互いどうしおよび／または水との混合物）または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に用いられる。
【００３６】
とくに局所投与には、リポソーム製剤も適当である。これら製剤は、滅菌されたりおよび／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、香料および／または芳香物質等の補助剤を含む。所望により、それらは一つまたはそれ以上の活性化合物、たとえば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００３７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラット又はマウス等の哺乳動物に投与され、およびヒトまたは動物の体の治療、および特に循環器系障害の治療および／または予防にともなって、疾病の抑制に使用される。それらは、したがって不整脈の、特にこれが酸素欠乏、狭心症、梗塞、神経系の虚血、例えば脳卒中または脳浮腫およびショック状態によってひきおこされ場合の治療、および予防的治療に適している。
【００３８】
本物質は、細胞増殖が役割をはたす疾病、例えば動脈硬化、糖尿病の末期合併症、癌、線維症、および組織肥大および過形成、特に前立腺におけるもの等、の治療剤としても用いられる。
これに関連して、本発明による物質は一般に、例えばアプリンジンのような公知の抗不整脈剤と類似して、好ましくは約０.０１〜５ｍｇ、特には０.０２〜０.５ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０.０００１〜０.１、特には０.０００３〜０.０１ｍｇ／Ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する特定の用量は広い範囲の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性および食事、投与の時間および経路、排泄速度、使用される薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の疾患の重症度にもよる。経口投与が好ましい。
【００３９】
以下の実施例において、“通常の処理”が意味するのは、即ち、必要であれば水が加えられ、抽出は酢酸エチル等の有機溶媒でされ、相が分離され、有機相は芒硝で乾燥され、ろ過され、そして留去濃縮され、残渣はクロマトグラフィおよび／または再結晶により精製される。
【００４０】
実施例１
エチレングリコールジメチルエーテル６０ｍｌに溶かした６.６ｇの２−エチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリド［２−エチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を過剰のピペリジンと反応させ、ついでＳＯＣｌ2でクロル化して得られる］をエチレングリコールジメチルエーテル６０ｍｌ中の８.７ｇのグアニジン溶液に滴加する。該混合物は２５°で１時間撹拌される。ついで反応混合物に氷水２００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸で酸性とし、一回１００ｍｌの酢酸エチルで二回抽出し、有機相を捨てる。水相は１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にされ、および冷却される。沈殿する生成物は吸引ろ過されＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２１８−２２０°、を得る。
【００４１】
以下の化合物は、グアニジンとの反応により同様にして得られる。
２−メチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２２２−２２４°；
２−エチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００４２】
２−エチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−Ｎ′,Ｎ′−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００４３】
実施例２
４ｇのＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド［実施例１にしたがって得られる］を水１００ｍｌに懸濁し、１モルの水性塩酸溶液の化学量論量に溶かし、ついで凍結乾燥しＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩、ｍ.ｐ.＞２５０°、を得る。
【００４４】
以下の化合物は、水性塩酸処理ついで凍結乾燥により同様にして得られる。
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ピロリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩  ｍ.ｐ.  ＞２６０°。
【００４５】
実施例３
メタノール１６０ｍｌ中のメチル  ２−メチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンゾエート［２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をピペリジンと反応させ、ついでエステル化し得られる］２０ｇおよび、予めグアニジン塩酸塩からソディウムメチレートを用いて遊離されたグアニジン３０ｇの溶液を５０°で２０時間撹拌する。０°に冷やした後、水が加えられ、撹拌は１時間続けられ、および生成する沈殿はろ過される。ジクロロメタン／メタノールからの再結晶はＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２２２−２２４°、塩酸塩ｍ.ｐ. ２７５−２７６°、を得る。
【００４６】
実施例４
２.１ｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド［実施例３にしたがって得られる］を１モルの水性塩酸溶液で１時間処理し、ついで凍結乾燥しＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピペリジノ−５−メチルスルホニルベンズアミド二塩酸塩、ｍ.ｐ. ２４７°、を得る。
【００４７】
実施例５
１ｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミド［実施例１にしたがって、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドをグアニジンと反応させ得られる］、ジイソプロピルアミン１ｇ、スルホラン(R)１ｍｌおよび炭酸カリ０.５５ｇは一緒にされ、混合物は１１０°で７時間撹拌される。酢酸エチル５０ｍｌを加え、反応混合物は１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌで抽出に付される。水相は１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ １２に調節され、一回酢酸エチル１００ｍｌで二回抽出される。混合物は通常の方法で処理された後、アセトンから再結晶しＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００４８】
以下の化合物は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミドを反応させることにより同様にして得られる。
ジプロピルアミンを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ′,Ｎ′−ジプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００４９】
実施例６
以下の化合物は、実施例１にしたがってグアニジンを反応させ得られる。
２−メチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２０２−２０７°；
２−メチル−４−Ｎ−メチルアニリノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−Ｎ−メチルアニリノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ジフェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ジフェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ジフェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ジフェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５０】
２−メチル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−２−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. １９３−１９７°；ｍ.ｐ. ２３４−２３７°（メタンスルホネート）；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−クロロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−３−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５１】
２−メチル−４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５２】
２−メチル−４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５３】
２−メチル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５４】
２−メチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−シアノアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−２−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５５】
２−メチル−４−（３−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−３−シアノアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−３−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−シアノフェニルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(Ｎ−メチル−４−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５６】
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００５７】
以下の化合物は、グアニジンを反応させ同様にして得られる。
２−エチル−４−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ′,Ｎ′ −ジプロピルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェニルアミノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−Ｎ−メチルアニリノ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−Ｎ−メチルアニリノ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５８】
２−エチル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−クロロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−２−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−クロロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−３−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００５９】
２−エチル−４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６０】
２−エチル−４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−フルオロアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６１】
２−エチル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６２】
２−エチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−シアノアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−２−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６３】
２−エチル−４−（３−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−３−シアノアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−３−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−シアノアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(Ｎ−メチル−４−シアノアニリノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６４】
２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルアニリノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００６５】
実施例７
２−メチル−４−(２−ピリジルアミノ)−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリド［２−エチル−４−フルオロ−５−メチルスルホニル安息香酸を２−アミノピリジンと反応させ、ついでＳＯＣｌ2でこの酸クロリドに変換して得られる］とグアニジンを反応させる実施例１と同様の方法により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２２５−２２６°；ｍ.ｐ. ２３５−２３７°（メタンスルホナ−ト）を得る。
【００６６】
以下の化合物は、グアニジンを反応させ同様にして得られる。
２−メチル−４−（３−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(３−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(２−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６７】
２−メチル−４−（４−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ.ｐ. ２４７−２４８°；ｍ.ｐ. ２４３−２４５°（メタンスルホネート）；
２−メチル−４−（４−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−(４−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ピリミジニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリミジニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６８】
２−メチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−アミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−アミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−(２−チアゾリルアミノ)−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−チアゾリル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−チアゾリル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６９】
２−エチル−４−（２−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(３−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(２−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７０】
２−エチル−４−（４−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ピリジルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（４−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−(４−ピリジル−Ｎ−メチルアミノ)−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ピリミジニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ピリミジニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７１】
２−エチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−アミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−アミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１−メチルイミダゾリル−２−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−(２−チアゾリルアミノ)−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−チアゾリル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−チアゾリル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００７２】
次の実施例は医薬製剤に関するものである。
実施例Ａ：  注射バイアル剤
式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを２Ｎ塩酸によりｐＨ  ６.５に調節された二回蒸留水３リットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注し、ついで無菌下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【００７３】
実施例Ｂ：  座剤
式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性化合物を含有する。
【００７４】
実施例Ｃ：  溶液剤
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９.３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・12Ｈ2Ｏ ２８.４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌに溶かす。該溶液はｐＨ ６.８且つ１リットルとされ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて使用される。
【００７５】
実施例Ｄ：  軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９９.５ｇと混合する。
【００７６】
実施例Ｅ：  錠剤
式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトスターチ１.２Ｋｇ、タルク０.２Ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０.１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠剤とする。
【００７７】
実施例Ｆ：  被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被覆される。
【００７８】
実施例Ｇ：  カプセル剤
式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチンカプセルに充填する。
【００７９】
実施例Ｈ：  アンプル剤
二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。