(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0003839071.tif 000021
（式中、Ｘは -CH2OH又は-COOHで表される基を示し、Ｙは保護基を有することもある水酸基（ただし、該保護基はベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、又はトリメチルシリル基から選ばれる）を示し、Ｒはアルキル基を示す) で示されるクロマン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載のクロマン誘導体を有効成分として含むビタミンＥ作用剤。
【請求項３】
不妊の治療および予防に用いる請求項２に記載のビタミンＥ作用剤。
【請求項４】
抗酸化剤として用いる請求項１に記載のクロマン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規クロマン誘導体に関するものである。本発明の新規クロマン誘導体は、ビタミンＥ作用および抗酸化作用を有しており、医薬ならびに製剤成分等として有用である。
【従来の技術】
ビタミンＥは、抗不妊活性、抗筋萎縮活性、および抗溶血活性など種々の生理活性を有することが知られており、その生理作用は、ビタミンＥの抗酸化作用に基づくものと考えられている。
【０００２】
天然のビタミンＥであるトコフェロールおよびトコトリエノールは、クロマン環のベンゼン環部がメチル基で置換されていることを構造上の特徴としている。ビタミンＥの誘導体としては、トコフェラミン（J. Am. Chem. Soc., 64, 1082-1084, 1942) 、トコフェロチオール、チオ−トコフェロール等が知られているが、これらのビタミンＥ誘導体は、いずれもクロマン環の５位、７位および８位にメチル基を有するものである。また、クロマン環にかえてジヒドロベンゾフラン環を有するビタミンＥ誘導体も知られているが、この化合物も、ジヒドロベンゾフラン環の４位、５位および７位（それぞれ、クロマン環の５位、６位および８位に相当する）にメチル基を有するものである。これらの各化合物は、いずれもビタミンＥ作用を有することが報告されている。
【０００３】
一方、クロマン環の５位にヒドロキシメチル基またはホルミル基を導入した化合物も知られている(Chemiker-Zeitung, 115, pp. 113-116, 1991)。しかしながら、これらの化合物については薬理作用は報告されていない。
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明者は、優れた活性を有するビタミンＥ誘導体を提供する目的で分子設計を行い、種々の化合物を合成した結果、クロマン環の８位メチル基の酸化誘導体あるいは８位メチル基を水素原子に置き換えた化合物が、特徴ある抗酸化作用および胎児の奇形発生防止等の種々の生理作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２】
0003839071.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｘは H, -CH2OH, -CHO, -COOH, -COOCH3, -CH=NOH, -CONH2, -COCH3, -CH(OH)CH3, Br,または-CN で表される基を示し、Ｙは保護基を有することもある水酸基を示し、Ｒはアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基を示す。ただし、Ｘが水素原子である場合には、Ｒは炭素数16以上のアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基である) で示されるクロマン誘導体を提供するものである。本発明の一態様によれば、Ｙが保護基を有しない水酸基である上記クロマン誘導体が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、上記のクロマン誘導体を有効成分として含むビタミンＥ作用剤；不妊の治療および予防に用いる上記のビタミンＥ作用剤；虚血障害の治療および予防に用いる上記のビタミンＥ作用剤；動脈硬化症の治療および予防に用いる上記のビタミンＥ作用剤；微小循環賦活に用いる上記のビタミンＥ作用剤；胎児の奇形発生防止に用いる上記のビタミンＥ作用剤、ならびに抗酸化剤として用いる上記のクロマン誘導体が提供される。
【０００６】
上記の式（Ｉ）中、 Rで示されるアルキル基の例としては、分枝鎖あるいは直鎖の低級または中級アルキル基を挙げることができる。低級アルキル基の例としては、炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロプル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を挙げることができる。また、中級アルキル基としては、例えば炭素数６〜22程度の直鎖または分枝の中級アルキル基を用いることができる。アラルキル基としては、例えば、上記のアルキル基、好ましくは末端メチル基に、１以上のフェニル基が置換されたものを用いることができる。例えば、ベンジル基、フェネチル基等を用いることができる。
【０００７】
アルケニル基の例としては、上記のアルキル基に１個またはそれ以上の二重結合が導入されたアルケニル基を挙げることができる。低級アルケニル基の場合には、不飽和二重結合の数は１個であることが好ましいが、二重結合の位置は特に制限されることはない。例えば、イソペンテニル基を用いる場合には、-CH=CHCH2C(CH3)2、-CH2CH=CHCH(CH3)2 、-CH2CH2CH=C(CH3)2 、-CH2CH2CH2C(CH3)=CH2のいずれを用いてもよい。好ましくは、上記のイソペンテニル基のうち-CH2CH2CH=C(CH3)2 を用いることができる。また、中級アルケニル基としてイソプレン単位の繰り返しを含む中級アルケニル基を用いる場合には、下記の式で示されるイソプレン繰り返し単位：-(CH2CH2CH2CH(CH3)- に少なくとも１個の二重結合が導入された基を用いることができる。二重結合の導入位置は特に制限されないが、例えば、 -[(CH2CH2CH=C(CH3)]n -CH3で示されるアルケニル基 (n は１〜４の整数を示す）を用いることが好ましい。
【０００８】
上記に説明したＲが示すアルキル基、アルケニル基、アラルキル基のうち、好ましくはアルキル基を用いることができ、特に好ましくは、イソプレン単位の繰り返しを含む中級アルキル基、例えば、-[(CH2CH2CH2CH(CH3)]n -CH3で示される基(nは１〜４の整数を示す）を用いることができる。Ｘが水素原子である場合には、Ｒは炭素数16以上の上記のアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基を示すが、好ましくは炭素数16〜22のアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基を用いることができる。特に好ましくは、炭素数16の直鎖または分枝のアルキル基である。Ｙが保護基を有する水酸基を示す場合、水酸基の保護基としては、当業者に公知の保護基はいかなるものを用いてもよい。例えば、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、およびトリメチルシリル基等を用いることができる。
【０００９】
本発明のクロマン誘導体のうち、Ｘが -CHO の化合物は、以下に示す参考例の方法により合成される5,7-ジメチルトコフェロールにHCN またはTMS-CN（トリメチルシリル・サイアナイド）を作用させることにより製造することができ、さらに、このホルミル体を還元することにより、Ｘが-CH2OHの化合物を製造することができる。また、Ｘが -COOHで示される化合物は、上記ジメチル体をハロゲン化して得られる5,7-ジメチル-8−ハロ−トコフェロールに、強塩基を作用させてアニオンを形成させた後、さらにCO2 を反応させることにより製造することができる。また、Ｘがアシル基である化合物は、5,7-ジメチルトコフェロールを原料として用いてフリーデル・クラフツのアシル化反応を行うことにより製造することができる。本発明のクロマン誘導体の製造方法の詳細は、以下の実施例に記載されている。
【００１０】
本発明のクロマン誘導体は抗酸化作用を有し、ビタミンＥ様の生理活性を示すので、上記の化合物の１種あるいは２種以上を有効成分として含む医薬はビタミンＥ作用剤として有用である。本発明のビタミンＥ作用剤は、例えば、不妊の治療および予防、虚血障害および動脈硬化の治療および予防、ならびに微小循環賦活等に有用である。
本発明のビタミンＥ作用剤の投与形態は特に制限されず、経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、軟膏剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明のビタミンＥ作用剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を必要により加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００１１】
経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に適する製剤には、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤；フロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。注射用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
【００１２】
本発明のビタミンＥ作用剤の投与量は特に制限されないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じて適宜選択すればよい。例えば、経口投与の場合には、成人１日あたり、１〜1,000 mg、好ましくは１〜100 mgを投与すればよい。なお、本発明のビタミンＥ作用剤は１日あたり１回もしくは数回に分けて投与してもよい。また、投与期間も、年齢、症状等に応じて任意に定めることができる。
本発明のクロマン誘導体を抗酸化剤として用いることもできる。例えば、各種医薬品、香粧品、食品等に含まれる種々の成分の酸化を防止するために、抗酸化剤として用いることができる。このような目的のためには、例えば、医薬品、香粧品、食品等の中に抗酸化剤として通常使用されるトコフェロールの量に準じ、目的に応じて使用量を適宜決定すればよい。医薬品や香粧品の抗酸化剤として用いる場合には、例えば、主薬１ｇに対し本発明の抗酸化剤 0.1〜10 mg を用いればよい。
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【００１３】
例１
2,6-ジメチルハイドロキノン 772 mg (5.59 mmol) 、ZnCl2 382 mg (2.80 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 777 mg 、濃塩酸４滴、及び四塩化炭素 8mlの混合物をアルゴン気流下で還流させた。この混合物に CH2=CHC(CH3)2OH 568 mg (6.59 mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(6 ml)を20分かけて滴下混合した。その後、外温 110℃でさらに 80 分攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジクロロメタン200 mlを加えて濾過し、濾液を5% NaOH と1% Na2S2O4の混合液 90 ml、水 90 ml、及び食塩水 100 ml の順に洗浄した。有機層をMgSO4 で脱水し、濾過した後、溶媒を留去して 1.10 g の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で精製し、907 mg（収率 79 %)の目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=Hの化合物) を得た。さらに n- ヘキサンより再結晶して無色針状結晶(mp 88℃) を得た。。
0003839071.tif 000003
【００１４】
例２
2,6-ジメチルハイドロキノン 415 mg (3.00 mmol) 、ZnCl2 204 mg (1.50 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 415 mg 、濃塩酸３滴、及び四塩化炭素 6mlの混合物をアルゴン気流下で還流させた。この混合物に、CH3CH(CH3)CH2CH2CH2C(CH3)(OH)CH=CH2 582 mg (3.72 mmol 、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(3 ml)を20分かけて滴下混合し、さらに四塩化炭素 1 ml で洗い込んだ。その後、外温 115℃でさらに１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジクロロメタン 180 ml を加えて濾過し、濾液を5% NaOH および1% Na2S2O4の混合液 90 ml、水 90 ml、及び食塩水 90 mlの順で洗浄した。有機層をMgSO4 で脱水して濾過した後、溶媒を留去して褐色油状物質 943 mg を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝３：２）にて精製し、681 mg（収率 83 %)の目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH2CH2CH2CH(CH3)2, X=Hの化合物) を淡橙色結晶として得た。さらに n- ヘキサンより再結晶して白色粒状結晶(mp 46-47 ℃) を得た。
0003839071.tif 000004
【００１５】
例３
2,6-ジメチルハイドロキノン 1.50 g (10.9 mmol) 、ZnCl2 739 mg (5.43 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 1.50 g 、濃塩酸0.5 ml、及び四塩化炭素 21 mlの混合物をアルゴン気流下で還流させた。この混合物に、CH3CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2C(CH3)(OH)CH=CH2  2.96 g (13.0 mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(12 ml) を25分かけて滴下混合し、さらに四塩化炭素 3 ml で洗い込んだ。その後、外温 115℃でさらに１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジクロロメタン 500 ml を加えて濾過し、濾液を5% NaOH および1% Na2S2O4の混合液 200 ml 、水 200 ml 、及び食塩水 200 ml の順で洗浄した。有機層をMgSO4 で脱水して濾過した後、溶媒を留去して油状物質 4.46 g を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝１：１）にて精製し、黄色油状物質の目的物（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]2CH3, X=H の化合物)3.17 g （収率 84 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (6H, d, J=6.6Hz),1.23 (3H, s),
1.00-1.60 (14H, m), 1.71-1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s),
2.18 (3H, s),2.58 (2H, t, J=6.2Hz),4.15 (1H, s), 6.48 (1H, s)
【００１６】
例４
2,6-ジメチルハイドロキノン 1.50 g (10.9 mmol) 、ZnCl2 743 mg (5.45 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 1.50 g 、濃塩酸0.5 ml、及び四塩化炭素 20 mlの混合物をアルゴン気流下で還流させた。この混合物にイソフィトール 3.88 g (13.1 mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(10 ml) を30分かけて滴下混合した。その後、外温 110℃でさらに１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジクロロメタンを加えて濾過し、ジクロロメタン層を5% NaOH 及び1% Na2S2O4の混合液、水、及び食塩水の順で洗浄した。有機層をMgSO4 で脱水して濾過した後、溶媒を減圧留去して、褐色油状物質 5.46 g を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝９：10）にて精製し、無色油状物質の目的物（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3, X=H の化合物)2.80 g （収率 62 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.23 (3H, s), 1.00-1.62 (21H, m),
1.71-1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s),
2.58 (2H, t, J=6.9Hz), 4.15 (1H, s), 6.47 (3H, s)
【００１７】
例５
例１の化合物 300 mg をトリフロロ酢酸 10.0 mlに溶解し、氷冷下にトリフロロメタンスルホン酸 0.19 mlを加えた後、氷冷下でTMS-CN 1.0 ml を加え、その後、２時間おきにTMS-CNを３回加えた。混合物を室温で計２４時間反応させた後、反応液を氷水にあけて加水分解を行い、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄しMgSO4 で脱水して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた物質（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=CHOの化合物) をベンゼン−n-ヘキサン系より再結晶して、黄色柱状結晶を得た。mp 131-133℃。
0003839071.tif 000005
【００１８】
例２〜４の化合物を用いて、例５と同様の方法により例６〜８の化合物を得た。
例６（一般式Ｉにおいて、R=CH2CH2CH2CH(CH3)2, X= CHO の化合物)
黄色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.86 (6H, d, J=6.6Hz), 1.28 (3H, s), 1.10-1.68 (7H, m),
1.78-1.93 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.48 (3H, s),
2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.44 (1H, s), 10.58 (1H, s)
【００１９】
例７（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]2CH3, X=CHO の化合物）
黄色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.85 (3H, d, J=6.9Hz), 0.86 (3H, d, J=6.6Hz),1.28 (3H, s),
1.00-1.68 (14H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s),
2.48 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40 (1H, br.s),
10.58 (1H, s)
【００２０】
例８（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3, X=CHO の化合物)
淡黄色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.85 (12H, m), 1.00-1.69 (21H, m), 1.28 (3H, s),
1.77-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.48 (3H, s),
2.64 (2H, t, J=6.6Hz), 4.56 (1H, br.s), 10.58 (1H, s)
【００２１】
例９
例５の化合物 100 mg (0.43 mmol) をメタノール 3 ml に溶解し、氷浴上で攪拌した。この溶液にNaBH4 22 mg (0.57 mmol、1.3 eq.)の氷冷メタノール溶液(2 ml)を氷浴上で５分かけて滴下混合した。氷浴を外して室温で10分間攪拌した後、水 5 ml を反応液に加えて反応を停止した。メタノールを減圧留去し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4 で脱水して濾過した後、溶媒を減圧留去して目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=CH2OHの化合物) を白色粉末物質 98 mg（収率 96 %)として得た。さらに、ベンゼン−n-ヘキサン系より再結晶して、白色粉状結晶(mp 125 ℃) を得た。
0003839071.tif 000006
【００２２】
例６〜８の化合物を用いて、例９と同様の方法により例10〜12の化合物を得た。
例10（一般式Ｉにおいて、R=CH2CH2CH2CH(CH3)2, X=CH2OHの化合物)
無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.65 (7H, m), 1.26 (3H, s),
1.75-1.90 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.49 (1H, br), 4.70 (2H, br.t)
【００２３】
例11（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]2CH3, X=CH2OH の化合物）無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.85 (3H, d, J=5.5Hz), 0.86 (6H, d, J=6.6Hz), 1.26 (3H, s),
1.01-1.66 (14H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s),
2.25 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.9Hz), 4.25 (1H, br.s),
4.68 (1H, d, J=12.0Hz), 4.72 (1H, d, J=12.0Hz)
例12（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3, X=CH2OH の化合物) 無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.88 (12H, m), 1.00-1.67 (21H, m), 1.26 (3H, s),
1.77-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s),
2.62(2H, t, J=6.9Hz),4.25 (1H, br.s), 4.68 (1H, d, J=12.0Hz),
4.72 (1H, d, J=12.0Hz)
【００２４】
例13
60％ NaH 462 mg (11.5 mmol, 1.2 eq.)をn-ヘキサンで数回洗浄した後、ジメチルホルムアミドに懸濁させた。氷浴上で攪拌しながら、例１の化合物 2.0 g (9.7 mmol) のジメチルホルムアミド溶液(1.5 ml)を５分かけて滴下した。滴下終了後10分間攪拌し、ベンジルブロマイド2.1 g (12.1 mmol, 1.3 eq.)のジメチルホルムアミド溶液(10 ml) を加えた。１時間氷浴上で攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した後、MgSO2 で脱水し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：３）にて精製し、例１の化合物の６位水酸基がベンジル化された化合物2.9 g （収率 88 %)を得た。
無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.31 (6H, s), 1.81 (2H, t, J=7.0Hz), 2.18 (3H, s),
2.25 (3H, s), 2.60 (2H, t, 7.0Hz), 4.73 (2H, s),
6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t, 7.3Hz), 7.42 (2H, t, 7.3Hz),
7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)
【００２５】
例14〜16
例２〜４の化合物の６位水酸基を例13と同様にベンジル化して、それぞれ例14〜16の化合物を製造した。
例14の化合物
無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.87 (6H, d, 6.6Hz), 1.25 (3H, s), 1.14-1.63 (7H, m),
1.73-1.89 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.58 (2H, t, 7.0Hz)
4.73 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t, 7.3Hz),
7.42 (2H, t, 7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)
例15の化合物
無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.84 (3H, d, 6.6Hz), 0.86 (6H, d, 6.6Hz),
1.25 (3H, s), 1.00-1.63 (14H, m), 1.72-1.89 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.57 (2H, t, 7.0Hz),
4.73 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t, 7.3Hz),
7.42 (2H, t, 7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)
【００２６】
例16の化合物
無色油状物質
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.25 (3H, s), 1.00-1.62 (21H, m),
1.71-1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s),
2.57 (2H, t, 7.0Hz), 4.73 (2H, s), 6.51 (1H, s),
7.34 (1H, t, 7.3Hz), 7.42 (2H, t, 7.3Hz),
7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)
例17
CF3CO2Ag 745 mg (3.37 mmol、1.0 eq.)に、上記例13の化合物 1.00 g (3.37 mmol) の四塩化炭素溶液 (6 ml) を加え、攪拌しながら、Br2 0.32 ml (3.37 mmol、1.0 eq.)の四塩化炭素溶液(6 ml)を滴下混合した。さらに 30 分間攪拌した後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：３）にて精製し、820 mg（収率 65 %)の８位ブロム化体を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.34 (6H, s), 1.79 (2H, t, J=7.0Hz), 2.14 (3H, s),
2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 4.68 (2H, s),
7.32 (1H, t, J=7.3Hz), 7.38 (2H, t, J=7.3Hz),
7.46 (2H, d, J=7.3Hz)
【００２７】
例18
14% n-BuLi (n-ヘキサン 0.17 ml中, 0.37 mmol, 1.4 eq.) に上記の例17の化合物100 mg (0.27 mmol)の無水エーテル溶液 (2.5 ml) を加えた。反応液をドライアイス−アセトン浴上（-70 ℃）で45分間攪拌した後、反応液をドライアイス中に注いだ。混合物を2N HCl水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水及び水で洗浄した。有機層をMgSO4 上で脱水し、溶媒を減圧留去して 95 mgの粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：３→ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸＝100:100:１）にて精製し、原料 25 mg (25 %) を回収するとともに、46 mg （収率 50 %)の８位カルボキシル体を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.42 (6H, s), 1.93 (2H, t, J=6.7Hz), 2.23 (3H, s),
2.58 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.7Hz), 4.70 (2H, s),
7.36 (1H, t, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz),
7.48 (2H, d, J=7.3Hz), 10.05 (1H, br)
【００２８】
例19
上記例18の化合物 200 mg (0.59 mmol) を 50 mgの Pd (10%カーボン）の存在下、エタノール (80 ml)中で１時間にわたり室温で接触還元した。該反応液から Pd-C を濾過して除去し、溶媒を減圧留去して 149 mg の目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=COOH の化合物) を得た。さらにエタノール−ベンゼンより再結晶して、無色の結晶を得た。mp 174.5-176℃。
0003839071.tif 000007
【００２９】
例20〜22
例14〜16の化合物を例17と同様の方法によりブロム化して、それぞれ例20〜22の化合物を得た。
例20の化合物
橙色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.88 (6H, d, 6.6Hz), 1.29 (3H, s), 1.13-1.68 (7H, m)
1.76-1.89 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.38 (3H, s),
2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.34 (1H, t, J=7.3Hz),
7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz)
【００３０】
例21の化合物
橙色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.84 (3H, d, 6.6Hz), 0.86 (6H, d, 6.6Hz), 1.29 (3H, s),
1.03-1.68 (14H, m), 1.77-1.90 (2H, s), 2.15 (3H, s),
2.38 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s),
7.34 (1H, t, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz),
7.49 (2H, d, J=7.3Hz)
例22の化合物
橙色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.00-1.70 (21H, m), 1.29 (3H, s),
1.75-1.90 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s),
2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.34 (1H, t, J=7.3Hz),
7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz)
【００３１】
例23〜24
例18および例19と同様にして、例20の化合物から例23の化合物、およびその脱ベンジル体である例24の化合物 (Y=OH, R=CH2CH2CH2CH(CH3)CH3, X=COOH の化合物) を得た。
例23の化合物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.87 (6H, d, 6.6Hz), 1.18 (2H, q. 14.8, 7.1Hz)
1.34 (3H, s), 1.35-1.70 (6H, m), 1.83-1.97 (2H, m)
2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz),
4.70 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=7.1Hz),
7.41 (2H, t, J=7.2Hz), 7.48 (2H, d, J=7.2Hz)
例24の化合物
無色針状晶 m.p. 125-126 ℃（ジクロロメタン- n-ヘキサン)
0003839071.tif 000008
【００３２】
例25〜16
例18および例19と同様にして、例21の化合物から例25の化合物、およびその脱ベンジル体である例26の化合物（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]2CH3, X=COOHの化合物) を得た。
例25の化合物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.84-0.87 (9H, m), 1.35 (3H, s), 1.08-1.66 (14H, m),
1.86-1.95 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55 (3H, s),
2.65 (2H, t, J=6.5Hz), 4.70 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=6.9Hz),
7.41 (2H, t, J=7.0Hz), 7.48 (2H, t, J=7.0Hz)
例26の化合物
無色油状物
1H-NMR (CD3OD, 400MHz):
δ 0.83-0.86 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.12-1.66 (13H, m),
1.85-1.92 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.45 (3H, s),
2.65 (2H, t, 7.2Hz)
【００３３】
例27〜28
例18および例19と同様にして、例22の化合物から例27の化合物、およびその脱ベンジル体である例28の化合物（一般式Ｉにおいて、R=[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3, X=COOHの化合物) を得た。
例27の化合物
無色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.32 (3H, s), 1.00-1.74 (21H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.54 (3H, s),
2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.33 (1H, t, J=7.3Hz),
7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.48 (2H, d, J=7.3Hz)
例28の化合物
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.34 (3H, s),1.00-1.72 (21H, m),
1.83-1.98 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.50 (3H, s),
2.67 (2H, t, J=7.0Hz), 4.60 (1H, br.s)
【００３４】
例29
ZnCl2 763 mg (5.60 mmol)を 1,2- ジクロロエタン 3 ml に懸濁させた。この懸濁液にCH3COCl 243 mg (3.09 mmol)の 1,2- ジクロロエタン溶液 (1.5 ml) を 0℃で滴下混合した。この混合物に例１の化合物238 mg (1.15 mmol)の 1,2- ジクロロエタン溶液 (2 ml) を 0℃で滴下混合した。室温で２時間攪拌した後、CH3COCl 97 mg (1.23 mmol) の 1,2- ジクロロエタン溶液 (1.5 ml) を室温で滴下混合した。さらに室温で１時間攪拌した後、該反応液を氷水 70 mlに注いだ。ジクロロメタン 40 mlで３回抽出した後、ジクロロメタン層を中性になるまで水で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4 で脱水し、濾過した後、溶媒を減圧留去して６位の水酸基およびクロマン環の８位がアセチル化された化合物 337 mg を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：１）にて精製し、199 mg（収率 59 %)の精製物を得た。さらに、ジクロロメタン−n-ヘキサン系より再結晶して、無色粒状結晶(mp 96℃) を得た。
0003839071.tif 000009
【００３５】
例30
上記の化合物 52 mg (0.18 mmol)をメタノール 2 ml に溶解して、2N KOH水溶液 0.13 ml (0.26 mmol, 1.4 eq.）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを減圧留去して残渣に水 5 ml を加えた。10 ml の2N HClを加えて pH 2 とした後、ジクロロメタン 10 mlで３回抽出した。有機層を合わせて水 10 mlで洗浄し、MgSO4 で脱水した後、溶媒を減圧留去して44 mg （収率 98 %)の目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=COCH3の化合物) を得た。さらに、n-ヘキサンより再結晶して、無色針状結晶(mp 108 ℃) を得た。
0003839071.tif 000010
【００３６】
例31
LiAlH4 10 mg (0.24 mmol, 2 eq.) を氷浴上で無水エーテル 1 ml に懸濁させた。この懸濁液に例30の化合物 30 mg (0.12 mmol)の無水エーテル溶液(1 ml)を滴下混合した。該混合液を氷浴上で１時間攪拌した後、室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止した後、エーテルで抽出した。抽出液をMgSO4 で脱水して濾過した後、溶媒を減圧留去して目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=CH(OH)CH3の化合物) の白色結晶 35 mgを得た。この結晶を酢酸エチル−n-ヘキサン系より再結晶して、無色柱状結晶 20 mg (収率 66 %: mp 134-135 ℃) を得た。
0003839071.tif 000011
【００３７】
例32
NaH 80 mg (60%  オイルディスパージョン）をn-ヘキサンで３回洗浄し、ジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁して氷冷下に攪拌した。例５の化合物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=CHOの化合物) 400 mg (1.68 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(6 ml)を滴下して10分攪拌した後、ベンジルブロマイド 360 mg (2.10 mmol, 1.2 eq.)のジメチルホルムアミド溶液(6 ml)を滴下した。氷浴上で40分攪拌した後、水２mlを加えて反応を停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4 で脱水して溶媒を留去し、６位水酸基がベンジル基で保護された化合物 643 mg を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝３：２）で精製して 536 mg の目的物を得た（収率 98%) 。酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶してクリーム色菱形晶(m.p. 61.5-62 ℃) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.36 (6H, s), 1.87 (2H, t, 7.0Hz), 2.23 (3H, s),
2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.69(2H, s),
7.36 (1H, d, J=7.0Hz), 7.41 (2H, t, J=7.0Hz),
7.48 (2H, d, J=7.0Hz)
【００３８】
例33
上記例32の化合物をメタノール (2.5 ml) に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン 222 mg (3.2 mmol, 1.10 eq.)の水溶液 (1.5 ml) を加えた。外温90℃で３時間20分加熱した後、反応液にドライアイスを加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して溶媒を留去し、８位オキシム体の結晶 106 mg ( 収率 98%) を得た。ジクロロメタン−n-ヘキサンより再結晶して無色プリズム晶 (m.p. 136℃) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.32 (3H, s), 1.82 (2H, t, 6.9Hz), 2.20 (3H, s),
2.46 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.9Hz), 4.71(2H, s),
7.34 (1H, t, J=7.0Hz), 7.40 (2H, t, J=7.0Hz),
7.49 (2H, d, J=7.0Hz), 8.56 (1H, s)
【００３９】
例34
上記例33の化合物（８位オキシム体） 102 mg (0.30 mmol) と無水酢酸 61 mg (0.60 mmol, 1.2 eq.) を３時間半加熱した後、反応液を水にあけた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和NaHSO4水溶液で洗浄した。MgSO2 で脱水した後、溶媒を留去して、８位シアノ体のオレンジ色結晶 101 mg を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝３：２）で精製して94 mg の目的物を得、さらにn-ヘキサンから再結晶して無色針状晶 (m.p. 94 ℃) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.37 (6H, s), 1.85 (2H, t, 6.9Hz), 2.21 (3H, s),
2.42 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6.9Hz), 4.72(2H, s),
7.36 (1H, t, J=6.9Hz), 7.41 (2H, t, J=6.9Hz),
7.46 (2H, d, J=6.9Hz)
IR (KBr) 2200 cm-1
【００４０】
例35
上記例34の化合物（８位シアノ体）82 mg (0.26 mmol) 、ジエチレングリコール (2.5 ml) 、40% KOH 水溶液(3.5 ml)、および18−クラウン−6 エーテル 206 mg (0.78 mmol, 1.3 eq.)の混合物を外温 135℃で２日間攪拌した。反応液を濃塩酸で中和した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO2 で脱水した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝１：１→酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：５）で精製して73 mg （収率 83%) の８位アミド体を無色結晶として得た。
0003839071.tif 000012
【００４１】
例36
上記例35の化合物 50 mg (0.15 mg)をエタノール 25 mlに溶解し、Pd-C触媒 15 mgの存在下に室温で１時間接触水素還元した。触媒を濾去し、溶媒を留去して目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH3, X=CONH2の化合物) 37 mg を無色綿状晶（酢酸エチル−n-ヘキサン, m.p. 221℃）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ 1.31 (6H, s), 1.85 (2H, t, 6.6Hz), 2.16 (3H, s),
2.21 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=6.6Hz)
IR (KBr) 3340, 3160, 3050, 2950, 2900, 1740, 1660, 1610 cm-1
【００４２】
上記の実施例で得られた化合物を以下の表１に示す。
【化３】
0003839071.tif 000013
【表１】
0003839071.tif 000014
0003839071.tif 000015
【００４３】
試験例１
本発明のクロマン誘導体の抗酸化性を、リノール酸メチルのラジカル開始酸化の阻害（酸素消費量の抑制）により評価した(E. Niki et al., J. Biol. Chem., 259, 4177-4182, 1984)。抗酸化剤が存在しない場合の酸素消費速度を R0 (mol/l. min)；抗酸化剤を添加した場合の酸素消費速度を Rinh (mol/l. min)；抗酸化性の持続時間をｔinh (min) ；および抗酸化剤の濃度をＭ (=60 μM)として、
0003839071.tif 000016
と定義した。結果を以下の表２に示す。
【００４４】
【表２】
0003839071.tif 000017
【００４５】
試験例２
本発明のクロマン誘導体のビタミンＥ様作用を以下のとおり検討した。
(1) ビタミンＥ欠乏妊娠マウスの作成
雌性 Jcl:ICR系マウス（日本クレア社より購入）を妊娠させ、出生直後に雌性児マウスを同腹児より８匹づつ選びだした。雌性児マウスが８匹より不足している場合には、同腹の雄性児マウスを加えて８匹とし、授乳の条件を同一にした。生後21日目より雌性児マウス (F1マウス）についてのみ、ビタミンＥ (VE) 欠乏食（オリエンタル酵母社より購入）を自由に摂取させた。これらビタミンＥ欠乏食摂取雌性マウス（生後９週目）を、新たに購入した雄性 Jcl:ICR系マウスと交配させた。膣栓の有無により妊娠の成立を判定し、膣栓のみられた日を妊娠０日とした。これらの妊娠マウスを用いて以下の実験を行った。
【００４６】
(2) 薬物の投与
対照薬として用いたビタミンＥおよび下記の本発明のクロマン誘導体：
例４（X=H, Y=OH, R=-[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3）の化合物；
例12（X=CH2OH, Y=OH, R=-[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3）の化合物；および
例28（X=COOH, Y=OH, R=-[CH2CH2CH2CH(CH3)]3CH3 ）の化合物
は、いずれもラード（ビタミンＥ無添加：オリエンタル酵母社より購入）を媒体として用いた。
各被検薬物についてそれぞれ 5 mg/kg体重および 10 mg/kg 体重の投与量となるように、ラードに被検薬物を加えて約40℃で溶解した。投与量を決めるために基準となる体重は妊娠０日の体重を用いた。投与容量は体重 10gあたり 0.1 ml とし、マウス用経口ゾンデを用いて経口的に投与した。薬物を投与しない対照群は、さらにラードのみを 0.1 ml/10g 体重となるように投与した群と、全く薬物もラードも投与しない二つの群に分けた。投与期間は、マウス胎児の器官形成期に合わせて、妊娠６日目〜15日目までとした。さらに、ビタミンＥ欠乏食ではなく通常の食餌である CE-2 ( 日本クレア社より購入）を与えた対照群（一群）を比較のために設けた。各被検薬物投与群および各対照群をまとめると以下のとおりである。
【００４７】
【表３】
0003839071.tif 000018
【００４８】
(3) 胎児の観察および統計解析
妊娠18日目に、マウスをエーテルで麻酔した後、帝王切開により子宮内の状態を観察し、着床数、胎盤遺残数、吸収胚数、生存胎児数、死亡胎児数をカウントした。その結果を表４および表５に示す。さらに、生存胎児については、体重測定、胎盤重量測定、および雌雄の判別を行い、ついで肉眼による外形異常の発生の有無を観察し、カウントした。得られた数値データ（体重、胎盤重量）についてはt-検定を行い、頻度データ（着床数、胎盤遺残数、吸収胚数、生存胎児数、死亡胎児数、外形異常出現数）についてはχ2 検定を行った。表４および表５中、“a" および“b" は、通常食対照群とラード投与（VE欠乏食）対照群との間で、それぞれp ＜0.05および p＜0.01で有意差があることを示し、“c" および“d" は、ラード投与（VE欠乏食）対照群と各種薬物投与群との間で、それぞれ p＜0.05および p＜0.01で有意差があることを示す。
【００４９】
【表４】
0003839071.tif 000019
【００５０】
【表５】
0003839071.tif 000020
【００５１】
上記の表に示すように、ビタミンＥ欠乏食対照群は、通常食対照群に比べて有意に胎児の体重、胎盤体重が減少しており、さらに、各種外形異常の発生頻度が有意に高かった。これらビタミンＥ欠乏食対照群に対して、ビタミンＥおよび本発明のクロマン誘導体を投与した群では、いずれも胎児体重および胎盤体重が回復しており、各種外形異常の発生頻度もほぼ全ての群で有意に減少していた。なかでも、本発明の例12の化合物はビタミンＥよりもさらに強い効果を示した。以上の結果から、本発明のクロマン誘導体が、ビタミンＥ様の生理活性を有しており、胎児の奇形の発生防止等に有用であることが明らかである。
【００５２】
【発明の効果】
本発明のクロマン誘導体は抗酸化作用を有しており、さらに、例えば胎児の奇形発生防止等のビタミンＥ様作用を示すので、医薬品および抗酸化剤として有用である。