(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の立体異性体もしくはその混合物として、式（Ｉ）：
0003762790.tif 000011
［式中：
Ａは、−Ｎ＝であり；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ−Ｏ−であり；
Ｒ1は、水素または−ＯＲ13であり；
Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；
Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれハロであり；
Ｒ7は、−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１である）または−Ｏ−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１〜６である）であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｒ13)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ13)2、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＳＲ13、−Ｒ15−ＯＲ13、−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−Ｒ15−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2であるか、または
Ｒ10は、（ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アラルキルであるか、または
Ｒ10は、イミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり；
Ｒ11は、水素またはアルキルであり；
Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；
それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつ
Ｒ16は、アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される化合物；
またはその薬剤学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ7は、−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、−ＯＲ13であり；
Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；
Ｒ5およびＲ6は、双方ともフルオロであり；
Ｒ9は、水素またはアルキルであり；
Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16または−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；
Ｒ11は、水素またはアルキルであり；かつ
Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
次のもの：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジンから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7は、−Ｏ−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１〜６である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、−ＯＲ13であり；
Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；
Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；
Ｒ5およびＲ6は、双方ともフルオロであり；
Ｒ9は、水素またはアルキルであり；
Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16または−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；
Ｒ11は、水素またはアルキルであり；かつ
Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
次のもの：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジンから選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物の治療学的有効量を含有する、血栓活量により特徴付けられる疾病状態を有するヒトを治療するのに有用な医薬品。
【発明の詳細な説明】
本発明の技術分野
本発明は、酵素、Ｘａ因子を阻害し、従って抗凝血剤として有用な、アミノ酸またはヒドロキシ酸誘導体で置換された一環のＮ−ヘテロ環式化合物およびその薬剤学的に認容性の塩に関する。更に、本発明は、該誘導体またはその薬剤学的に認容性の塩を含有する医薬品およびその使用方法に関する。
本発明の背景技術
Ｘａ因子は、酵素のトリプシン様セリンプロテアーゼ群の一員である。Ｘａ因子およびＶａ因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合により、プロトロンビナーゼ複合体が形成され、これはプロトロンビンをトロンビンに変換する。転じてトロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、これは重合して不溶性フィブリンを形成する。
凝血カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体は、内因性（表面活性化された）経路および外因性（血管損傷−組織因子）経路の収束点である(Biochemistry(1991)，第30巻，10363頁；およびCell(1988)，第53巻，505〜518頁)。凝血カスケードのモデルは、更に、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）の作用様式の発見と共に詳述されている(Seminars in Hematology(1992)，第29巻，159〜161頁)。ＴＦＰＩは、遊離Ｘａ因子をＶａ因子と競争する３つのクニッツ(Kunitz)型ドメインを有する循環マルチドメインセリンプロテアーゼ阻害剤である。一度形成されれば、Ｘａ因子およびＴＦＰＩの二成分系複合体は、ＶＩＩａ因子および組織因子複合体の有効な阻害剤となる。
Ｘａ因子は、凝血カスケードにおいて、２つの別個の複合体である、「Ｘａバースト」経路での組織因子−ＶＩＩａ因子複合体によって、および「持続性(sustained)Ｘａ」経路のＩＸａ因子−ＶＩＩＩａ因子複合体（ＴＥＮアーゼ）によって活性化されうる。血管損傷後に、「Ｘａバースト」経路は、組織因子（ＴＦ）によって活性化される。凝血カスケードのアップレギュレーションは、「持続性Ｘａ」経路を介してＸａ因子生産増加を通じて行われる。凝血カスケードのダウンレギュレーションは、Ｘａ因子を除去するだけではなく、「Ｘａバースト」経路を介して他の因子の形成も阻害するＸａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成と共に行われる。従って、凝血カスケードは、当然、Ｘａ因子によって調節される。
凝血を阻止するために、トロンビンに優先してＸａ因子を阻害する主な利点は、トロンビンの多数の作用に対するＸａ因子の局所的役割である。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、ＶＩＩＩ因子をＶＩＩＩａ因子に変換し、Ｖ因子をＶａ因子に変換し、かつＸＩ因子をＸＩａ因子に変換する触媒作用を有するだけではなく、単球走化因子である血小板ならびにリンパ球および平滑筋細胞のマイトジェンも活性化する。トロンボモジュリンに結合された場合に、トロンビンは、Ｖａ因子およびＶＩＩＩａ因子の生体内抗凝血性不活性化因子であるプロテインＣを活性化する。循環中に、トロンビンは、迅速に、アンチトロンビンＩＩＩ(ＡＴ  ＩＩＩ)およびヘパリン補因子ＩＩ(ＨＣ  ＩＩ)により、ヘパリンまたはその他のプロテオグリカン−結合グリコサミノグリカンによる触媒作用を受ける反応で不活性化され、その際、組織内のトロンビンは、プロテアーゼ、ネキシンにより不活性化される。トロンビンは、特異的な「束縛リガンド(tethered ligand)」トロンビンレセプター(Cell(1991)，第64巻，1057頁)によってその多数の細胞の活性化作用を行い、このレセプターは、フィブリノゲンの結合および開裂に、およびトロンボモジュリンの結合およびプロテインＣの活性化の際に使用される、同一のアニオン性結合部位および活性部位を必要とする。こうして、体内分子ターゲットの異なるグループは、トロンビンと結合するのに競争し、かつその後のタンパク分解事象は、どの細胞種およびどのレセプター、モジュレーター、基質または阻害剤がトロンビンと結合するかに依存して、極めて異なる生理学的な重要性を有する。
プロテインであるアンチスタシン(antistasin)およびダニ抗凝血性ペプチド（ＴＡＰ）の刊行データには、Ｘａ因子阻害剤が効果的な抗凝血剤であることが例証されている(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67巻，371〜376頁；およびScience(1990)，第248巻，593〜596頁)。
Ｘａ因子の活性部位は、機構に基づいた阻害剤または強固な結合阻害剤（強固な結合阻害剤は、酵素と阻害剤との間の共有結合がない点で、機構に基づいた阻害剤と異なる）によってブロックされることができる。２種の機構に基づいた阻害剤は、公知の、可逆性および不可逆性のものであり、これは酵素−阻害剤結合の加水分解の容易さによって識別される(Thrombosis Res(1992)，第67巻，221〜231頁；およびTrends Pharmacol.Sci.(1987)，第８巻，303〜307頁)。一連のグアニジノ化合物は、強固な結合阻害剤の例である(Thrombosis Res.(1980)，第19巻，339〜349頁)。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジンカルボン酸誘導体(Biochem.(1984)，第23巻，85〜95頁)は、３−アミジノフェニルアリール誘導体(Thrombosis Res.(1983)，第29巻，635〜642頁)およびビス(アミジノ)ベンジルシクロケトン(Thrombosis Res.(1980)，第17巻，545〜548頁)を包含する一連のアリールアミジン含有化合物と同様にトロンビンの強固な結合阻害剤と見なされている。しかしながら、これらの化合物は、Ｘａ因子の乏しい選択性しか示さない。
関連文献
欧州特許第０５４００５１号明細書(Nagahara他)には、芳香族アミジン誘導体が記載されており、これらは、Ｘａ因子の可逆的阻害により強い抗凝血効果を示しうることが述べられている。
α，α′−ビス(アミジノベンジリデン)シクロアルカノンおよびα，α′−ビス(アミジノ−ベンジル)シクロアルカノンの合成は、Pharmazie(1977)，第32巻，第3号，141〜145頁に記載されている。これらの化合物は、セリンプロテアーゼ阻害剤として開示されている。
本発明の概要
本発明は、ヒトのＸａ因子を阻害し、従って、血栓活量によって特徴付けられる疾病状態を治療するための製剤として有用な化合物またはその薬剤学的に認容性の塩に関する。
従って、一つの見地において、本発明は、単一の立体異性体もしくはその混合物として、次の式：
0003762790.tif 000002
［上記式中：
Ａは、−Ｃ(Ｒ8)＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｓ−または−ＯＣＨ2であり；
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｒ13または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16であり；
Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ13、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ13であり、
Ｒ3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、グアニジノ、−ＯＲ13、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｒ13、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；
Ｒ5およびＲ6は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−Ｎ(Ｒ13)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16またはＮ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；
Ｒ7は、−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１〜４である）または−Ｏ−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１〜６である）であり；
Ｒ8は、水素、アルキルまたはハロであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＣＨ(Ｎ(Ｒ13)Ｒ14)Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16であり；
それぞれＲ10は、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
0003762790.tif 000003
であるか、または
それぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アリールであるか、または
それぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アラルキルであるか、または
それぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）ヘテロシクリルであるか、または
それぞれＲ10は、（この場合、ヘテロシクリル基がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14)、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）ヘテロシクリルアルキルであるか、または
それぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2で場合によっては置換された）アダマンチルであるか、または
それぞれＲ10は、（この場合、アダマンチル基がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ13、−ＳＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2で場合によっては置換された）アダマンチルアルキルであり；
それぞれＲ11は、独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；
それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素、アルキル、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルであり；
Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつ
Ｒ16は、アルキル、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルである］からなる群から選択される、化合物；またはその薬剤学的に認容性の塩を提供する。
別の見地において、本発明は、血栓活量により特徴付けられる疾病状態にあるヒトの治療に有用な医薬品を提供し、該医薬品は、治療学的有効量の前記の本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩および薬剤学的に認容性の添加剤を含有する。
別の見地において、本発明は、血栓活量により特徴付けられる疾病状態にあるヒトの治療法を提供し、該方法は、その必要のあるヒトに、治療学的有効量の前記の本発明の化合物を投与することよりなる。
別の見地において、本発明は、Ｘａ因子の阻害により緩和される疾病状態にあるヒトの治療法を提供し、該方法は、それを必要とするヒトに、治療学的有効量の前記の本発明の化合物を投与することよりなる。
別の見地において、本発明は、本発明の化合物を投与することによる、試験管内または生体内でのヒトのＸａ因子阻害法を提供する。
本発明の詳細な説明
定義
明細書およびそれに随伴される請求項中で使用されている場合に、次の用語は、特に記載の無い限り、次に示された意味を有する：
「アルキル」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の一価または二価の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（第三ブチル）等を表す。
「アルケニル」は、炭素および水素のみからなり、二重結合少なくとも１つを有し、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の一価または二価の基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「アルキニル」は、炭素および水素のみからなり、三重結合少なくとも１つを有し、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の一価または二価の基、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニル等を表す。
「アルコキシ」は、式−ＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルである］の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキシ（第三ブトキシ）等を表す。
「アルキレン」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を表す。
「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を表す。
「アラルキル」は、式−ＲaＲb［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルであり、かつＲbは上記で定義されたアリールである］の基、例えばベンジルを表す。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲb［この場合、Ｒbは上記で定義されたアリールである］の基、例えばフェノキシおよびナフトキシを表す。
「アラルコキシ」は、式−ＯＲc［この場合、Ｒcは上記で定義されたアラルキルである］の基、例えばベンジルオキシ等を表す。
「アルコキシアルキル」は、式−ＲaＯＲa［この場合、それぞれＲaは独立に、上記で定義されたアルキル基である］の基、例えばメトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル等を表す。
「アルコキシアルケニル」は、式−ＲdＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルであり、かつＲdは上記で定義されたアルケニルである］の基、例えばメトキシエテニル、メトキシプロプ−１−エニル、エトキシブト−１−エニル、プロポキシペント−１−エニル、エトキシペント−１，４−ジエニル等を表す。
「アルコキシアルキニル」は、式−ＲeＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルであり、かつＲeは上記で定義されたアルキニルである］の基、例えばエトキシエチニル、メトキシプロプ−１−イニル、プロポキシブト−１−イニル、エトキシペント−１−イニル、メトキシペント−３−イニル等を表す。
「アルコキシカルボニルアルケニル」は、式−ＲdＣ(Ｏ)ＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基であり、かつＲdは上記で定義されたアルケニル基である］の基、例えばエトキシカルボニルエテニル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−エニル、４−第三ブトキシカルボニルブト−１−エニル、５−エトキシカルボニルペント−１−エニル、５−第三ブトキシカルボニルペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「アルコキシカルボニルアルキニル」は、式−ＲeＣ(Ｏ)ＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基であり、かつＲeは上記で定義されたアルキニル基である］の基、例えば３−メトキシカルボニルプロプ−１−イニル、４−第三ブトキシカルボニルブト−１−イニル、５−エトキシカルボニルペント−１−イニル、５−第三ブトキシカルボニルペント−３−イニル等を表す。
「アリールオキシカルボニルアルケニル」は、式−ＲdＣ(Ｏ)ＯＲb［この場合、Ｒbは上記で定義されたアリール基であり、かつＲdは上記で定義されたアルケニル基である］の基、例えばフェノキシカルボニルエテニル、フェノキシカルボニルプロプ−１−エニル、４−フェノキシカルボニルブト−１−エニル、５−ナフトキシカルボニルペント−１−エニル、５−フェノキシカルボニルペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「アリールオキシカルボニルアルキニル」は、式−ＲeＣ(Ｏ)ＯＲb［この場合、Ｒbは上記で定義されたアリール基であり、かつＲeは上記で定義されたアルキニル基である］の基、例えば３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イニル、４−フェノキシカルボニルブト−１−イニル、５−フェノキシカルボニルペント−１−イニル、５−フェノキシカルボニル−３−イニル等を表す。
「アミジノ」は、基−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2を表す。
「カルボキシアルケニル」は、カルボキシ基で置換された、上記で定義されたアルケニル基、例えば３−カルボキシプロプ−１−エニル、４−カルボキシブト−１−エニル、４−カルボキシペント−１−エニル、５−カルボキシペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「カルボキシアルキニル」は、カルボキシ基で置換された、上記で定義されたアルキニル基、例えば３−カルボキシプロプ−１−イニル、４−カルボキシブト−１−イニル、５−カルボキシペント−１−イニル、５−カルボキシペント−３−イニル等を表す。
「シクロアルキル」は、飽和し、かつ炭素原子および水素原子のみからなる、安定な３〜７員の一環式環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロヘキシル等を表す。
「ジアルキルアミノ」は、式−ＮＲaＲa［この場合、それぞれＲaは独立に、上記で定義されたアルキル基である］の基、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等を表す。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲa［この場合、それぞれＲaは独立に、上記で定義されたアルキル基である］の基、例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等を表す。
「ハロ」は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す。
「ハロアルキル」は、上記で定義された、１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を表す。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲf［この場合、Ｒfは上記で定義されたハロアルキルである］の基、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシ等を表す。
「ハロアルケニル」は、１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルケニル基、例えばブロモエテニル、３−トリフルオロプロプ−１−エニル、ブロモブト−１−エニル、クロロペント−１−エニル、ブロモペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「ハロアルキニル」は、１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキニル基、例えばブロモエチニル、３−トリフルオロプロプ−１−イニル、ブロモブト−１−イニル、クロロペント−１−イニル、ブロモペンタ−１，４−ジイニル等を表す。
「ハロアルコキシアルキル」は、式−ＲaＯＲa［この場合、それぞれＲaは独立に、上記で定義されたアルキル基であり、アルコキシ基に関して１つまたはそれ以上のハロ基で置換されている］の基、例えばブロモメトキシエチル、クロロエトキシメチル、３−トリフルオロプロポキシメチル、ブロモプロポキシエチル等を表す。
「ハロアルコキシアルケニル」は、式−ＲdＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルであり、かつＲdは１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルケニルである］の基、例えばブロモメトキシエテニル、クロロメトキシプロプ−１−エニル、クロロエトキシブト−１−エニル、３−トリフルオロプロポキシペント−１−エニル、クロロエトキシペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「ハロアルコキシアルキニル」は、式−ＲeＯＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキルであり、かつＲeは１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキニルである］の基、例えばブロモエトキシエチニル、クロロメトキシプロプ−１−イニル、３−トリフルオロプロポキシブト−１−イニル、ブロモエトキシペント−１−イニル、クロロメトキシペント−３−イニル等を表す。
「ヒドロキシアルケニル」は、ヒドロキシ基で置換された、上記で定義されたアルケニル基、例えば３−ヒドロキシプロプ−１−エニル、４−ヒドロキシブト−１−エニル、４−ヒドロキシペント−１−エニル、５−ヒドロキシペンタ−１，４−ジエニル等を表す。
「ヒドロキシアルキニル」は、ヒドロキシ基で置換された、上記で定義されたアルキニル基、例えば３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、４−ヒドロキシブト−１−イニル、５−ヒドロキシペント−１−イニル、５−ヒドロキシペント−３−イニル等を表す。
「ハロアルコキシカルボニルアルキル」は、式−ＲaＣ(Ｏ)ＯＲa［この場合、それぞれＲaは独立に、上記で定義されたアルキル基であり、その際、末端のアルキル基は１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されている］の基、例えばブロモエトキシカルボニルエチル、３−クロロプロポキシカルボニルエチル、４−ブロモブトキシカルボニルエチル等を表す。
「ハロアルコキシカルボニルアルケニル」は、式−ＲdＣ(Ｏ)ＯＲa［この場合、Ｒaは１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基であり、かつＲdは上記で定義されたアルケニルである］の基、例えばブロモメトキシカルボニルエテニル、３−クロロエトキシカルボニルプロプ−１−エニル、４−(２−ブロモエトキシカルボニル)ブト−１−エニル、５−(３−クロロプロポキシカルボニル)ペント−１−エニル等を表す。
「ハロアルコキシカルボニルアルキニル」は、式−ＲeＣ(Ｏ)ＯＲa［この場合、Ｒaは１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基であり、かつＲeは上記で定義されたアルキニルである］の基、例えば３−(２−クロロエトキシカルボニル)プロプ−１−イニル、４−(３−クロロプロポキシカルボニル)ブト−１−イニル、５−(２−ブロモエトキシカルボニル)ペント−１−イニル等を表す。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個からなり、飽和または不飽和の安定な３〜１０員の一環式または二環式基を表し、かつこの場合窒素、炭素または硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、かつ窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合されていてよい。このようなヘテロシクリル基の例は、次のものを包含するが、ヘテロシクリル基を制限するものではない：ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル。本発明において好ましいヘテロシクリル基は、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルおよび３，４−ジヒドロ−２，３−ジオキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニルである。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲaＲg［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基であり、かつＲgは上記で定義されたヘテロシクリル基である］の基、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチル等を表す。
「(１，２)−イミダゾリル」は、１位または２位で結合されたイミダゾリル基を表す。
「(１，２)−イミダゾリニル」は、１位または２位で結合された４，５−ジヒドロイミダゾリル基を表す。
「モノアルキルアミノ」は、式−ＮＨＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基である］の基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等を表す。
「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲa［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基である］の基、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等を表す。
「(１，２)−テトラヒドロピリミジニル」は、１位または２位で結合されたテトラヒドロピリミジニルを表す。
「アダマンチルアルキル」は、式−ＲaＲh［この場合、Ｒaは上記で定義されたアルキル基であり、かつＲhはアダマンチル基である］の基、例えばアダマンチルメチル、２−アダマンチルエチル等を表す。
「場合による」または「場合によっては」は、その後に記載された現象または状況が起こってもよいし、または起こらなくてもよく、かつその記載が、前記の現象または状況が起こる場合およびそれらが起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「場合によっては置換されたアリール」は、このアリール基が置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよく、かつこの記載には、置換されたアリール基および置換基を含まないアリール基の双方を包含することを意味する。
「薬剤学的に認容性の塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の双方を包含する。
「薬剤学的に認容性の酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、生物学的に、またはそうではなくとも有害ではなく、かつ無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と形成される塩を表す。
「薬剤学的に認容性の塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、生物学的に、またはそうでなくとも有害ではない塩を表す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって製造される。無機塩基から誘導される塩は、次のものを包含するが、この塩を制限するものではない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、次のものを包含するが、この塩を制限するものではない：第一アミン、第二アミンおよび第三アミン、天然由来の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン(trimethamine)、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「治療学的有効量」は、式（Ｉ）の化合物を必要とするヒトに投与する場合に、以下に定義されるような、血栓活量によって特徴付けられる疾病状態の治療を達成するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を表す。「治療学的有効量」を構成する式（Ｉ）の化合物の量は、化合物、疾病状態およびその重度ならびに治療すべきヒトの年齢に依存して変動しうるが、しかしながら、通常、当業者の自身の知識およびこの開示を考慮して、一般的な当業者によって決定されることができる。
本明細書中で使用されている「治療する」または「治療」は、その疾病状態が血栓活量によって特徴付けられるヒトの疾病状態の治療をカバーしており；その際、次のものを包含する：
（ｉ）殊に、該疾病状態になりやすいが、まだその状態とは診断されていないヒトの場合に、そのヒトに該疾病状態が発生するのを予防し；
（ｉｉ）疾病状態を抑制する、即ち、その進行を阻止し；または
（ｉｉｉ）疾病状態を軽減する、即ち、その疾病状態を後退させる。
本明細書中で記載された反応のそれぞれの収率は、理論的収率のパーセンテージとして表されている。
本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、その構造中に不斉炭素原子を有していてよい。従って、本発明の化合物およびその薬剤学的に認容性の塩は、単一の立体異性体、ラセミ体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物の全てが、本発明の範囲内であることを意味している。
本明細書中で使用された命名法は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃシステムの変形であり、この場合本発明の化合物は、ベンズアミジンの誘導体として命名される。例えば、式（Ｉ）から選択される本発明の化合物、例えば
0003762790.tif 000004
｛式中、Ａは−Ｎ＝であり；Ｚ1およびＺ2は双方とも−Ｏ−であり；Ｒ1はヒドロキシであり；Ｒ2は−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；Ｒ3は１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；Ｒ4は水素であり；Ｒ5およびＲ6は双方ともフルオロであり；Ｒ7は−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12［この場合ｎは１であり、Ｒ9はメチルであり、Ｒ10はメチルであり、Ｒ11はメチルであり、かつＲ12は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13（この場合Ｒ13は水素である）である］である｝、即ち４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)−フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンズアミジンである。
有効性および投与
Ａ．  有効性
本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害剤であり、従って、凝血カスケードにおけるＸａ因子の役割に基づく血栓活量によって特徴付けられる疾病状態に有用である（上記の本発明の背景技術参照）。該化合物の一次的な適応は、心筋梗塞に続く長期リスクの予防である。付加的な適応は、整形手術に続く深在静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防または一過性脳虚血発作に続く選ばれた患者の予防である。更に、本発明の化合物は、クマリンが近年使用されている場合の適応症、例えばＤＶＴまたはその他の種類の外科的介入、例えば大動脈冠動脈バイパス術移植および経皮経管冠動脈形成にも有用である。更に、該化合物は、急性前骨髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫に付随する血栓合併症、敗血症性ショックに付随する汎発性血管内凝固、感染、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症に付随する電撃性紫斑病および大動脈弁または人工血管に付随する血栓合併症の治療にも使用することができる。該化合物は、血栓疾患の予防に、殊に、このような疾患を発症する危険性の高い患者に有用である。
加えて、本発明の化合物は、凝血カスケードのその他の成分を阻害せずにＸａ因子を選択的に阻害するための試験管内および生体内の診断試薬として有用である。
Ｂ．  試験
本発明の化合物のＸａ因子に関連する阻害効果を示すために使用される一次バイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、試験すべき本発明の化合物、基質および緩衝液のみを含むシンプルな色素原性アッセイ(chromogenic assay)である（例えばThrombosis Res.(1979)，第16巻，245〜254頁参照）。例えば、４種の組織ヒトセリンプロテアーゼは、一次バイオアッセイにおいて使用されることができる：遊離Ｘａ因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（ＩＩａ）および組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）。ｔＰＡのアッセイは、線維素溶解プロセスの阻害における望ましくない副作用を明らかにするために、以前から主に使用されている（例えばJ.Med.Chem.(1993)，第36巻，314〜319頁参照）。
Ｘａ因子の阻害における本発明の化合物の有効性を立証するのに有用なその他のバイオアッセイにより、クエン酸血漿中での遊離Ｘａ因子に対する該化合物の効力は立証される。例えば、本発明の化合物の抗凝血有効度は、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を用いて試験され、一方で、該化合物の選択性は、トロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイで確認される。一次酵素アッセイにおけるＫiと、クエン酸血漿中での遊離Ｘａ因子のＫiとの相関関係により、その他の血漿成分と相互作用するか、またはその他の血漿成分によって不活性化される化合物に対して選別される。ＰＴの延長を伴うＫiの相関関係は、遊離Ｘａ因子阻害アッセイにおける効力が、臨床凝血アッセイにおける効力に移されるために必要な試験管内での実証である。加えて、クエン酸血漿中でのＰＴの延長は、その後の薬理学的研究における活性期間を測定するために使用されることができる。
更に、本発明の化合物の活性を立証するためのアッセイに関する詳細な説明については、R.Lottenberg他，Methods in Enzymology(1981)，第80巻，341〜361頁およびH.Ohno他，Thrombosis Research(1980)，第819巻，579〜588頁を参照。
Ｃ．  一般的投与
純粋な形で、または適当な医薬品での本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩の投与は、投与の認容された任意の方法または同様の有効性を提供する任意の薬剤を介して実施されることができる。従って、投与は、例えば経口、経鼻、腸管外、局所、経皮または直腸内で、固体、半固体、凍結粉末の形で、または液体剤形で、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾル等で、有利には、正確な投薬の簡単な投与に好適な剤形ユニットであってよい。医薬品は、常用の薬剤用担持剤または添加剤および活性剤としての本発明の化合物を含有し、加えて、その他の治療薬剤、薬剤、担持剤、補助剤等を含有してよい。
通常、投与の所定の方法に依存して、薬剤学的に認容性の医薬品は、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩約１〜約９９重量％および好適な薬剤添加物９９〜１重量％を含有する。有利に、該医薬品は、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩約５〜７５重量％を含有し、その残りは好適な薬剤添加物である。
好ましい投与経路は経口であり、この際、治療すべき疾病状態の重度に応じて調整されることができる便利な毎日の投与計画を使用する。このような経口投与のために、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含有する薬剤学的に認容性の医薬品は、任意の、通常使用される添加剤、例えば薬剤等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピル等との混合によって成形される。このような医薬品は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形をとる。
好ましくは、このような医薬品は、カプセル、カプレットまたは錠剤の形をとり、従って、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)またはその誘導体；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；および結合剤、例えばデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有する。
従って、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、例えば、徐々に、体内で溶解する担持剤、例えばポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ  １０００（９６％）およびＰＥＧ  ４０００（４％）中に入れた約０．５％〜約５０％の活性成分を使用して座薬に処方されることができる。
液体の薬剤学的に投与可能な医薬品は、例えば、本発明の化合物（約０．５％〜約２０％）またはその薬剤学的に認容性の塩および付加的な薬剤学的補助剤を、担持剤、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等中に溶解、分散させることなどを行い、これから液体または懸濁液を得ることによって製造されることができる。
所望の場合には、本発明の医薬品は、少量の助剤、例えば、湿潤剤および乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を含有してよい。
このような剤形を製造する実際的な方法は、公知であるか、または当業者には明白なことである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1990年)参照。投与すべき医薬品は、本発明の教示に従い、Ｘａ因子の阻害によって緩和される疾病状態の治療のために、いずれの場合にも、治療学的有効量の本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含有する。
本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、使用される特別な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与法および投与回数、排出速度、薬剤の組合せ、特定疾病状態の重度およびホスト既往治療を含む様々な因子に依存して変動しうる治療学的有効量で、投与される。通常、治療学的に有効な一日量は、一日当たり、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／体重ｋｇ；有利に、一日当たり、約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ；殊に、一日当たり、約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／ｋｇである。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与では、用量範囲は、一日当たり、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、有利に、一日当たり約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、殊に、一日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇであろう。
有利な形態
本発明の概要における上記のような本発明の化合物の中では、複数のグループの化合物が好ましい。
好ましい１つのグループの化合物は、単一の立体異性体またはこれらの混合物として、式（Ｉ）：
0003762790.tif 000005
から選択される、これらの化合物；またはこれらの薬剤学的に認容性の塩を包含する。
このグループの化合物の中では、好ましいサブグループの化合物は、次の場合のサブグループのものである：Ａは、−Ｎ＝であり；Ｚ1およびＺ2は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＯＣＨ2−であり；Ｒ1およびＲ4は、独立に水素、ハロまたは−ＯＲ13であり；Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ13であり；Ｒ3は、ウレイド、グアニジノ、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ13、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；Ｒ5およびＲ6は、独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ7は、−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは４である）であり；Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；それぞれＲ10は、独立にアルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｒ13)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ13)2、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＳＲ13、−Ｒ15ＯＲ13、−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−Ｒ15−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2であるか、またはそれぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アラルキルであるか、またはそれぞれＲ10は、（この場合、ヘテロシクリル基がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）ヘテロシクリルアルキルであり；それぞれＲ11は、独立に水素またはアルキルであり；Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素、アルキル、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルであり；Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつＲ16は、アルキル、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルである。
このサブグループの化合物の中では、好ましいクラスの化合物は、次の場合のクラスのものである：Ｚ1およびＺ2は、それぞれ−Ｏ−であり；Ｒ1は、水素または−ＯＲ13であり；Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり、Ｒ4は、水素であり；Ｒ5およびＲ6は、それぞれハロであり；Ｒ7は、−Ｎ(Ｒ9)−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１である）であり；Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｒ13)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ13)2、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＳＲ13、−Ｒ15ＯＲ13、−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−Ｒ15−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2であるか、またはＲ10は、（ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アラルキルであるか、またはＲ10は、イミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり；Ｒ11は、水素またはアルキルであり；Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素またはアルキルであり；Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつＲ16は、アルキルまたはアリールである。
このクラスの化合物の中では、好ましいサブクラスの化合物は、次の場合のサブクラスのものである：Ｒ1は、−ＯＲ13であり；Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；Ｒ5およびＲ6は、双方ともフルオロであり；Ｒ9は、水素またはアルキルであり；Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16または−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；Ｒ11は、水素またはアルキルであり；かつＲ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13である。
このサブクラスの化合物の好ましい化合物は、次のものから選択される：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン。
このグループの化合物の好ましい別のサブグループは、次の場合のサブグループのものである：Ａは、−Ｎ＝であり；Ｚ1およびＺ2は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＯＣＨ2−であり；Ｒ1およびＲ4は、独立に水素、ハロまたは−ＯＲ13であり；Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ13であり；Ｒ3は、ウレイド、グアニジノ、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ13、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはアルキルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；Ｒ5およびＲ6は、独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ7は、−Ｏ−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12（この場合ｎは１〜６である）であり；それぞれＲ10は、独立にアルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｒ13)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ13)2、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＳＲ13、−Ｒ15ＯＲ13、−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−Ｒ15−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2であるか、またはそれぞれＲ10は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）アラルキルであるか、またはそれぞれＲ10は、（この場合、ヘテロシクリル基がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された）ヘテロシクリルアルキルであり；それぞれＲ11は、独立に水素またはアルキルであり；Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素、アルキル、(ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された)アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルであり；Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつＲ16は、アルキル、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル��ミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルである。
このサブグループの化合物の中では、好ましいクラスの化合物は、次の場合のクラスの化合物である：Ｚ1およびＺ2は、それぞれ−Ｏ−であり；Ｒ1は、水素または−ＯＲ13であり；Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−テトラヒドロピリミジニル、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；Ｒ4は、水素であり；Ｒ5およびＲ6は、それぞれハロであり；Ｒ7は、−Ｏ−(Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11))n−Ｒ12(この場合ｎは１〜６である)であり；Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｒ15−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ(Ｒ13)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ13)2、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−ＳＲ13、−Ｒ15ＯＲ13、−Ｒ15−Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−Ｒ15−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2であるか、またはＲ10は、(ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ13)2からなる基から選択された１つまたはそれ以上の置換基で場合によっては置換された)アラルキルであるか、またはＲ10は、イミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり；Ｒ11は、水素またはアルキルであり；Ｒ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；それぞれＲ13およびＲ14は、独立に水素またはアルキルであり；Ｒ15は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつＲ16は、アルキルまたはアリールである。
このクラスの化合物の中では、好ましいサブクラスの化合物は次の場合のサブクラスの化合物である：Ｒ1は、−ＯＲ13であり；Ｒ3は、（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリルまたは（場合によってはメチルで置換された）(１，２)−イミダゾリニルであり；Ｒ5およびＲ6は、双方ともフルオロであり；Ｒ9は、水素またはアルキルであり；Ｒ10は、アルキル、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｒ16または−Ｒ15−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(ＮＲ13)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14であり；Ｒ11は、水素またはアルキルであり；かつＲ12は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13である。
このサブクラスの化合物の好ましい化合物は、次のものから選択される：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン。
本発明の化合物の製造
便宜上、本発明の化合物の製造の次の記載は、式（Ｉ）［この場合Ａは−Ｎ＝である］の化合物の製造に関する。しかしながら、同様の合成方法は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の化合物を製造するのに使用されることができることが理解される。また、次の記載において、描写された式の置換基および／または符号（例えばＲ10およびＲ11）の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されうる。
Ａ．  式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の製造
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、上記の本発明の概要に記載されている本発明の化合物であり、かつ以下の反応経路１に説明されるようにして製造されることができ、この場合、Ｘは、ハロであり；Ｙは、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｒ13は、アルキルまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルであり；かつＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、上記の本発明の概要において記載されているものである（但しＲ13は、Ｒ10およびＲ11の記載においてアリールではない）：
0003762790.tif 000006
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式中のアミノ酸は、商業的に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社(Aldrich Chemical Co.)、シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)またはＩＣＮバイオメディカルス社(ICN Biomedicals Inc.)製のものである。式（Ｂ）、式（Ｄ）、式（Ｆ）、式（Ｈ）および式（Ｋ）の化合物は、商業的に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社製のものであるか、または当業者に公知の方法によって調製されることができる。
一般に、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、最初に、標準のエステル化条件下、例えば−１００℃〜５０℃の温度、有利に周囲温度で、強鉱酸、例えば塩酸（気体）の存在で、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物で処理し、式（Ｃ）の化合物を得、これを標準技術、例えば真空内での溶剤除去によって反応混合物から単離する。
次に、生じた式（Ｃ）の化合物を、非プロトン溶剤中、例えばＤＭＳＯ中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、２０〜５０℃、有利に周囲温度で約２０〜４０時間、式（Ｄ）の化合物で処理する。その後式（Ｅ）の化合物を標準技術、例えば抽出、濾過および真空内での溶剤除去によって反応混合物から単離する。
生じた式（Ｅ）の化合物を標準のアルキル化条件下、例えば非プロトン溶剤中、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で、周囲温度で１〜２４時間、有利に約２時間、式（Ｆ）の化合物で処理する。次に式（Ｇ）の化合物を標準技術、例えば抽出、真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
生じた式（Ｇ）の化合物を非プロトン溶剤中、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えば炭酸セシウムの存在で、約２０〜１２０℃の温度、有利に周囲温度で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視される、所望の反応を完了させるのに十分な期間、等モル量の式（Ｈ）の化合物で処理する。次に、式（Ｊ）の化合物を標準の単離技術、例えば抽出、真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
次に、生じた式（Ｊ）の化合物を非プロトン溶剤中、例えばＤＭＳＯ中で、塩基、例えば炭酸セシウムの存在で、約２０〜１２０℃、有利に約３５℃で、所望の反応を完了させるのに十分な期間、例えば約１３時間、等モル量の式（Ｋ）の化合物で処理する。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後式（Ｌ）の化合物を標準の単離技術、例えば抽出、真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
生じた式（Ｌ）の化合物を無水アルカノール中、有利にエタノール中に溶解させ、反応温度を約−７８℃ないし周囲温度に２時間〜２４時間維持しながら無水鉱酸、有利にＨＣｌで処理し、反応完了を例えばＴＬＣで監視しながら温度を周囲温度に上昇させる。溶剤を真空内で除去し、生じた残留物を新鮮な無水アルカノール中、有利にエタノール中に溶解させ、次に周囲温度ないし１００℃で、約１時間〜約５時間、有利に約２時間、無水アンモニア（気体）で処理する。次に、式（Ｉａ）の化合物を標準の単離技術、例えば真空内での溶剤除去および高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製によって反応混合物から単離する。
選択的に、上記の生じた残留物を無水アンモニアで処理する代わりに、生じた残留物を式ＮＨ2ＯＲ13の化合物で処理し、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ13である］の相応する化合物を得ることができる。
次に、生じた式（Ｉａ）の化合物を酸性条件下、例えば強鉱酸、例えばＨＣｌでの処理で加水分解し、式（Ｉｂ）の化合物を生じる。加えて、こうして生じた任意の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13またはＲ14置換基としてエステルを有しており、この段階中に、相応する酸置換基を有する化合物に加水分解される。
更に、式（Ｉａ）の化合物を標準のエステル交換条件下で、式Ｒ13ＯＨ［この場合、Ｒ13は、（ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アリールである］のアルコールで処理し、本発明の化合物［この場合、Ｒ13は、場合によっては置換されたアリールである］を得ることができる。
式（Ｉａ）［この場合、Ｒ3は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ13である］の化合物は、上記の式（Ｌ）の化合物に記載されているのと同様な方法で相応するシアノ化合物から得られる。
更に、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14基または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13基（この場合それぞれＲ13またはＲ14は、独立にアルキル、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたアラルキルである）を有する］の化合物を酸性条件下で加水分解し、本発明の相当する化合物［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基を有する］を製造することができる。
更に、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ13基（この場合Ｒ13は、水素、アルキル、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたアラルキルである）を有する］の化合物を標準のアミド化条件下でアミド化し、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)Ｒ14基（この場合Ｒ13またはＲ14は、独立に水素、アルキル、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたアラルキルである）を有する］の相応する化合物を形成する。
更に、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ10は、ニトロ基を有する］の化合物を標準の条件下で還元し、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ10は、アミノ基を有する］の相応する化合物を生じ、これを適当なアルキル化剤で処理し、式（Ｉａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ10は、−Ｎ(Ｒ13)Ｒ14または−Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)Ｒ14（この場合、それぞれＲ13またはＲ14は、独立に水素、アルキル、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたアラルキルである）を有する］の相応する化合物を得ることができる。
式（Ｉａ）の化合物を適当な酸ハロゲン化物、有利に酸塩化物または適当な酸無水物もしくは等価物で更に処理し、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ13（この場合、Ｒ13は、水素、アルキル、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたアラルキルである）である］を得ることができる。選択的に、式（Ｉａ）の化合物を塩化カルバモイルまたはその等価物で更に処理し、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16（この場合、Ｒ16は、上記の本発明の概要に記載されている）である］を得ることができる。
選択的に、式（Ｉａ）の化合物を極性溶剤中、例えば塩化メチレン中の式Ｒ16−Ｓ(Ｏ)2−イミダゾール［この場合、Ｒ16は、上記の本発明の概要に記載されている］で、周囲温度で更に処理し、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16である］を得ることができる。
選択的に、式（Ｉａ）の化合物を極性溶剤中、有利に塩化メチレン中の適当なＮ−Ｒ13−置換されたフェニルカルバメートで、周囲温度で約６〜２４時間、有利に約１２時間更に処理し、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ13である］を得ることができる。
加えて、式（Ａ）の化合物が、すでに上記の本発明の概要に記載されているようなＲ9置換基でアミノ基上を置換されている場合には、このような化合物は、上記の反応経路１に記載されているような段階３のアルキル化工程を必要としない。
Ｂ．  式（Ｎ）の化合物の製造
式（Ｎ）の化合物は、本発明の化合物の製造における中間体であり、かつ以下の反応経路２に説明されているように製造されることができ、この場合、Ｘは、ハロであり；Ｒ13は、アルキルまたは（ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで場合によっては置換された）アラルキルであり；かつＲ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11は、上記の本発明の概要に記載されているものである（但し、Ｒ13は、Ｒ10およびＲ11の記載においてはアリールではない）：
0003762790.tif 000008
式（Ｍ）のヒドロキシ酸は、商業的に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社、シグマケミカル社またはＩＣＮバイオメディカルス社製のものであるか、または当業者に公知の方法によって製造されることができる。式（Ｄ）の化合物は、商業的に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社製のものであるか、または当業者に公知の方法によって製造されることができる。
一般に、式（Ｎ）の化合物は、非プロトン溶剤中、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸セシウムの存在で、ほぼ周囲温度ないし５０℃の温度、有利に約４５℃で、式（Ｄ）の化合物で式（Ｍ）の化合物を処理することによって製造される。反応混合物をこの温度で約２４時間〜約７２時間、有利に約７２時間撹拌する。次に式（Ｎ）の化合物を標準の単離技術、例えば抽出、真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
次に、式（Ｎ）の化合物は、上記の反応経路１に記載されている式（Ｅ）の化合物と同様の方法で処理し、本発明の化合物を生じ、この場合にはこれらの相応する化合物［この場合、Ｒ13は、水素または（加水分解またはエステル交換による）アリールである］を包含する。
Ｃ．  式（Ｑ）の化合物の製造
式（Ｑ）の化合物は、本発明の化合物の製造における中間体であり、かつ以下の反応経路３に説明されているように製造されることができ、この場合、Ｘは、ハロであり、かつＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14は、上記の本発明の概要に記載されているものであり；かつＲ17は、アルキル、アリールまたはアラルキルである：
0003762790.tif 000009
式（Ｏ）の化合物は、上の反応経路１に記載されている方法によって製造される。式（Ｐ）の化合物は、商業的に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社製のものであるか、または通常、当業者に公知の方法によって製造されることができる。
一般に、式（Ｑ）の化合物は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在で、式（Ｏ）の化合物を非プロトン溶剤中、例えば塩化メチレン中に最初に溶解させ、生じた溶液を周囲温度で約１時間〜約１０時間、有利に約１．５時間撹拌することによって製造される。次に溶剤を除去し、かつ生じた残留物を塩基、例えば炭酸カリウムの存在で、ｐＨ１０〜１２、有利にｐＨ１１に達するまで、アルカノール水溶液、有利にメタノール／水中に溶解させる。その後生じた溶液を式（Ｐ）の化合物で処理し、かつ生じた混合物を、例えば混合物のアリコートを所望の生成物のＨＰＬＣで分析することにより、反応が完了するまで周囲温度で撹拌した。次に式（Ｑ）の化合物を標準の単離技術、例えば抽出、濾過、真空内での溶剤除去およびクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
式（Ｐ）の他のアミジニル酸は、この反応経路において使用され、式（Ｑ）の相応する化合物を得ることができる。
式（Ｑ）の化合物は、上記の反応経路１における式（Ｌ）の化合物と同様の方法で処理され、本発明の相応する化合物を得ることができる。
Ｄ．式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物の製造
式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物は、本発明の化合物であり、かつ以下の反応経路４に説明されているように製造されることができ、この場合、Ｘは、ハロであり、かつＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、上記の本発明の概要に記載されているものであり；かつＲ17は、アルキル、アリールまたはアラルキルである：
0003762790.tif 000010
式（Ｏ）の化合物は、上記の反応経路１に記載されている方法によって製造される。
一般に、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物は、最初に式（Ｏ）の化合物を非プロトン溶剤／アルカノール溶剤中、例えばエタノール／塩化メチレン中に溶解させ、次に溶液温度を約−２０℃〜０℃、有利に約−１０℃に低下させ、その後溶液を鉱酸、有利にＨＣｌで約１５分〜１時間、有利に約１５分間処理することによって製造される。次に反応混合物を周囲温度で約１０時間〜２０時間、有利に２０時間撹拌する。その後揮発性溶剤を真空内で除去し、かつ次に生じた残留物をアルコール中、有利に無水エタノール中に溶解させる。次に生じた溶液を約−２０℃〜約０℃、有利に約−１０℃に冷却し、かつ周囲温度で約１５分〜約１時間、有利に約１５分間、無水アンモニア（気体）で処理する。次に生じた混合物を約１時間〜３時間、有利に２時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、濃縮する。その後生じた残留物を鉱酸水溶液中、例えばＨＣｌ水溶液中に溶解させ、かつ約２時間〜４時間、有利に約４時間、還流温度に加熱する。その後式（Ｉｃ）の化合物を標準の単離技術、例えばＨＰＬＣによる精製によって反応混合物から単離する。
次に、式（Ｉｃ）の化合物を水性アルコール性溶剤中、例えばメタノール／水中に溶解させることができる。生じた溶液に、有機強塩基、例えば炭酸カリウムの存在で、アルキルアセトイミデート、有利にエチルアセトイミデートを添加した。生じた反応混合物を約１時間〜約３時間、有利に１時間、周囲温度で撹拌する。式（Ｉｄ）の化合物を標準の単離技術、例えば濾過およびクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。
更に、遊離塩基または遊離酸の形で存在する本発明の全ての化合物は、適当な無機酸もしくは有機酸または適当な無機塩基または有機塩基で処理することによって、その薬剤学的に認容性の塩に変換されることができる。また、本発明の化合物の塩は、遊離塩基の形もしくは遊離酸の形に、またはその他の塩に変換されることができる。
次の特別な製造および例は、本発明の実施において補助するための手引きとして提供され、かつ本発明の範囲に関連する制限として意味するものではない。
製造１
式（Ｃ）の化合物
Ａ．  無水エタノール（１００ｍｌ）中の２−アミノイソ酪酸（３．３ｇ、３２ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で１０分間バブリングした。フラスコを隔壁で密閉し、周囲温度で撹拌した。１４時間後に混合物を真空内で濃縮し、２−アミノイソ酪酸エチル５．３ｇ（収率９９％）を白色固体として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．９(ｂｒ ｓ，３)、４．１(ｑ，２)、１．７(ｓ，６)、１．３(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
２−Ｎ−メチルアミノプロピオン酸エチル。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
２−メチル−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−メチルエチル−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(２−メチルプロピル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(１−メチルプロピル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(ヒドロキシメチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(１−ヒドロキシエチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(メルカプトメチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(２−メチルチオエチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(カルボキシメチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(アミノカルボニルメチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(２−カルボキシエチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(２−アミノカルボニルエチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(３−グアニジノプロピル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(４−グアニジノブチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(４−アミノブチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(４−アミノ−３−ヒドロキシブチル)−２−アミノプロピオン酸エチル；
２−(４−(Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ)ブチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(イミダゾル−４−イルメチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(フェニルメチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−((４−ヒドロキシフェニル)メチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(インドル−３−イルメチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(２−メルカプトエチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(３−アミノプロピル)−２−アミノプロピオン酸メチル；
２−(３−ウレイドプロピル)−２−アミノプロピオン酸メチル；および
２−(２，２−ジカルボキシエチル)−２−アミノプロピオン酸メチル。
製造２
式（Ｅ）の化合物
Ａ．  乾燥ＤＭＳＯ（１２５ｍｌ）中の２−アミノイソ酪酸エチル（２．０ｇ、１２ミリモル）の溶液に、ペンタフルオロピリジン（１．６ｍｌ、２．４ｇ、１４．４ミリモル）およびトリエチルアミン（８．３ｍｌ、６．１ｇ、６０ミリモル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次に水３００ｍｌおよび酢酸エチル３００ｍｌ中に注ぎ込んだ。水層を分離し、かつ別の酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）、次にブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン３．５ｇ（収率９２％）を結晶質固体として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）５．０(ｂｒ ｓ，１)、４．２(ｑ，２)、１．７(ｓ，６)、１．３(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−第三ブトキシカルボニル)アミノペント−１−イル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；および
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；および
４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−アミノブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン。
製造３
式（Ｇ）の化合物
Ａ．  アセトニトリル（７０ｍｌ）中の４−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（３．１ｇ、９．８ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム(０．８ｇ、２０ミリモル、鉱油中６０％分散液)を添加した。ガスの発生が終了した後に、ヨードメタン（１．２５ｍｌ、２．８ｇ、２０ミリモル）を添加し、生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に混合物を水２００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌ中に注ぎ込んだ。水層を分離し、かつ別の酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、褐色油を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシ−カルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン２．２ｇ（収率６８％）を澄明な無色液体として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）４．２(ｑ，２)、３．１(ｓ，３)、１．６(ｓ，６)、１．３(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−ブチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−フェニル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(３−エトキシカルボニル)プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(４−ジメチルアミノカルボニル)ブチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−(４−ジメチルアミノブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；および
４−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−アミノブチル)アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン。
製造４
式（Ｊ）の化合物
Ａ．  アセトニトリル(６０ｍｌ)中の４−［Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ］−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（２．２ｇ、６．６ミリモル）の溶液に、２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノール（１．５ｇ、６．６ミリモル）および炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ミリモル）を添加した。生じた混合物を４０℃で２日間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液２００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌ中に注ぎ込んだ。水層を分離し、かつ別の酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（２００ｍｌ）、次にブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、黄色油を得、これを放置して凝固させた。３０％酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル２．４ｇ（収率６８％）を白色の結晶質固体として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６〜７．１(ｍ，８)、５．２(ｓ，２)、４．２(ｑ，２)、３．１(ｓ，３)、１．６(ｓ，６)、１．３(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；および
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル)エチルアミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−ブチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−フェニル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(３−エトキシカルボニルプロピル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノカルボニルブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロポキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロポキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロポキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロポキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロポキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；および
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
製造５
式（Ｌ）の化合物
Ａ．  ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル（２．４ｇ、４．５ミリモル）の溶液に、３−((１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノール（０．８ｇ、４．５ミリモル）および炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ミリモル）を添加した。生じた混合物を３５℃で撹拌した。１３時間後、次に混合物を周囲温度に冷却し、水２００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌ中に注ぎ込んだ。水層を分離し、かつ酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（２００ｍｌ）、次にブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンゾニトリルを固体フォームとして得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４〜７．０(ｍ，１２)、５．０(ｓ，２)、４．２(ｑ，２)、３．９(ｔ，２)、３．５(ｔ，２)、３．１(ｓ，３)、２．８(ｓ，３)、１．６(ｓ，６)、１．３(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−第三ブトキシカルボニル)アミノペント−１−イル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−第三ブトキシカルボニル)アミノペント−１−イル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；および
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル)エチル−アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−ブチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−フェニル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(３−エトキシカルボニルプロピル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノカルボニルブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル；および
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
製造６
式（Ｎ）の化合物
Ａ．  乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸エチル（０．５０ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ペンタフルオロピリジン（０．３１ｍｌ、０．４７ｇ、２．８ミリモル）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ミリモル）を添加した。生じた混合物を４５℃に加熱し、この温度で１０日間撹拌し、次に水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ中に注ぎ込んだ。水層を分離し、かつ別の酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）、次にブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン０．８７ｇ（収率９９％）を澄明な黄色液体として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）５．２(ｄ，１)、４．３〜４．１(ｍ，３)、２．０(ｍ，１)、１．８(ｍ，１)、１．３(ｍ，３)、１．０(ｍ，６)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；
４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン；および
４−(１−エトキシカルボニル−４−アミノブチル)オキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン。
製造７
式（Ｑ）の化合物
Ａ．  ＣＨ2Ｃｌ2 ２５ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル（６００ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ  ２５ｍｌを添加した。生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次に全ての揮発物を真空内で除去した。残留物をメタノール／水の３：２混合物２５ｍｌ中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3をｐＨ１１に達するまで添加し（１．０５ｇ、７．４ミリモル）、次にスルホン酸アミジニル（２７５ｍｇ、２．２２ミリモル）を添加した。３０分後に、アリコートを回収し、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水勾配中の２０〜８０％アセトニトリルでのＣ１８ダイナマックス(Dynamax)カラム上のＨＰＬＣによって分析し、反応が完全に行われたことが示された。生じた混合物を真空内で濃縮して溶剤を除去し、生じた水溶液をアセトニトリルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、セライトのカラムに通して濾過し、４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(カルボキシ−５−グアニジノペンチル)−アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル８００ｍｇに油として濃縮した。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
例１
式（Ｉａ）の化合物
Ａ．  無水エタノール（４０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル（０．９８ｇ、１．４６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を混合物に通して１５時間バブリングした。生じた混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に真空内で加熱せずに濃縮して白色フォームを得た。このフォームを無水エタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＮＨ3（ｇ）を混合物に通して徐々にバブリングしながら加熱還流した。２時間後、混合物を周囲温度に冷却し、真空内で濃縮した。０．１％トリフルオロ酢酸を有する水勾配中の２０〜８０％アセトニトリルでのＣ１８ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣによる精製により、４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２(ｂｒ ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．７(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，２)、３．９〜４．２(ｍ，６)、３．０(ｓ，３)、２．９(ｓ，３)、１．５(ｓ，３)、１．１(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、本発明の他の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．１(ｂｒ ｓ，１)、１０．３(ｂｒ ｓ，１)、９．１(ｂｒ ｓ，２)、８．９(ｂｒ ｓ，２)、７．０〜７．７(ｍ，１０)、６．６(ｄ，１)、４．３(ｍ，１)、４．０(ｍ，２)、３．９(ｍ，２)、３．１(ｍ，２)、３．０(ｓ，３)、１．８(ｍ，２)、１．５(ｍ，４)ｐｐｍ；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２(ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．８(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，１)、５．２(ｍ，１)、４．２(ｑ，２)、３．９〜４．１(ｍ，４)、２．９(ｓ，３)、１．７〜２．０(ｍ，３)、１．２(ｔ，３)、１．０(ｓ，３)、０．９５(ｓ，３)ｐｐｍ；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２(ｂｒ ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．８(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，２)、４．４(ｑ，２)、３．８〜４．２(ｍ，５)、３．０(ｓ，３)、２．９(ｓ，３)、１．４(ｄ，３)、１．２(ｔ，３)ｐｐｍ。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−ブチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−フェニル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(３−エトキシカルボニルプロピル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノカルボニルブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノブチル)−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−メルカプトエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−メチルチオプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−アミノカルボニルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−カルボキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−３−アミノカルボニルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−イミダゾル−４−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−フェニルメチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−２−インドル−３−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−エトキシカルボニル−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン。
例２
式（Ｉｂ）の化合物
Ａ．  ６Ｎ ＨＣｌ水溶液１２ｍｌ中の４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．１１ミリモル）の溶液を６５℃で１時間撹拌した。これを周囲温度に冷却し、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸で希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水勾配中の２０〜８０％アセトニトリルでのＣ１８ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣによって精製し、４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル−イミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）／ＴＦＡ）１０．２(ｂｒ ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．８(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，２)、４．１(ｍ，２)、３．９(ｍ，２)、３．０(ｓ，３)、２．９(ｓ，３)、１．４(ｓ，３)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．８(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，１)、５．２(ｍ，１)、３．９〜４．１(ｍ，４)、２．９(ｓ，３)、１．７〜２．０(ｍ，３)、１．０(ｓ，３)、０．９５(ｓ，３)ｐｐｍ；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２(ｂｒ ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，２)、８．８(ｂｒ ｓ，２)、７．３〜７．６(ｍ，６)、７．０(ｄ，２)、４．３(ｑ，２)、４．１(ｍ，２)、３．９(ｍ，２)、３．０(ｓ，３)、２．９(ｓ，３)、１．４(ｓ，３)ｐｐｍ。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−エチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−ブチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−フェニル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(３−カルボキシプロピル)−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノカルボニルブチル)−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(４−アミノブチル)−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−プロピル−Ｎ−(１−カルボキシ−３−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メルカプトエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−カルボキシエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−アミノカルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−３−カルボキシプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−３−アミノカルボニルプロピル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−イミダゾル−４−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−フェニルメチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−２−インドル−３−イルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−４−グアニジノブチル)アミノ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−１−メチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−メチルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−メチルブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−メルカプトエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−メチルチオプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−カルボキシエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−アミノカルボニルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−カルボキシプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−３−アミノカルボニルプロポキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−イミダゾル−４−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−フェニルメチルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−２−インドル−３−イルエトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；および
４−ヒドロキシ−３−[(４−(１−カルボキシ−４−グアニジノブトキシ)−６−(３−(１−メチルイミダゾル−２−イル)フェノキシ)−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン。
例３
式（Ｉｃ）の化合物
Ａ．  エタノール／塩化メチレンの１：１混合物１５ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−第三ブトキシカルボニル−５−(Ｎ−(第三ブトキシカルボニル)−アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾニトリル（８９０ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を−１０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を混合物に通して１５分間バブリングした。生じた混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に真空内で加熱せずに全てに揮発物を濃縮除去し、固体の白色フォームを得た。このフォームを無水エタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＮＨ3（ｇ）を混合物に通して１５分間穏やかにバブリングしながら−１０℃に冷却した。次に混合物を６５℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、真空内で濃縮した。生じた残留物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌ中に溶解させ、８５℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水勾配中の２０〜８０％アセトニトリルでのＣ１８ダイナマックスカラム上の分取−ＨＰＬＣによって精製し、４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)−アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジンを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）８．９(ｂｒ ｓ，２)、８．６(ｂｒ ｓ，２)、７．７〜７．２(ｍ，１２)、６．８〜７．７(ｍ，９)、６．５(ｂｒ ｓ，１)、４．４(ｍ，１)、３．７(ｓ，３)、２．８(ｍ，２)、１．９(ｍ，２)、１．５(ｍ，４)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)８．９(ｂｒ ｓ，２)、８．６(ｂｒ ｓ，２)、６．３〜７．７(ｍ，１７)、４．４(ｍ，１)、３．７(ｓ，３)、３．１(ｍ，２)、１．９(ｍ，２)、１．５(ｍ，４)ｐｐｍ。
Ｃ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン。
例４
式（Ｉｄ）の化合物
Ａ．  メタノール／水の４：１混合物１２ｍｌ中の４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)−イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン（２７１ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１９３ｍｇ、１．４ミリモル、ｐＨ８〜９）およびエチルアセトイミデートヒドロクロリド（１７２ｍｇ、１．４ミリモル）を添加した。１時間撹拌後、混合物を濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水勾配中の２０〜８０％アセトニトリルでのＣ１８ダイナマックスカラム上の分取ＨＰＬＣによって精製し、４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)−ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンズアミジンを得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．３(ｂｒ ｓ，１)、８．９(ｂｒ ｓ，３)、８．６(ｂｒ ｓ，２)、８．４(ｂｒ ｓ，２)、７．４〜７．７(ｍ，９)、７．２(ｄ，１)、６．８(ｄ，１)、４．４(ｍ，１)、３．７(ｓ，３)、３．２(ｍ，２)、２．１(ｓ，３)、１．９(ｍ，２)、１．５(ｍ，４)ｐｐｍ。
Ｂ．  同様の方法で、次の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−(Ｎ−(１−イミノエチル)アミノ)ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジン；ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)１０．３(ｂｒ ｓ，１)、９．４(ｂｒ ｓ，１)、９．０(ｂｒ ｓ，３)、８．７(ｂｒ ｓ，２)、８．５(ｂｒ ｓ，１)、７．０〜７．７(ｍ，７)、６．３(ｂｒ ｓ，１)、４．４(ｍ，１)、４．１(ｍ，２)、３．９(ｍ，２)、３．３(ｍ，２)、３．０(ｓ，３)、２．２(ｓ，３)、１．８(ｍ，２)、１．５(ｍ，４)ｐｐｍ。
例５
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)−フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有している経口投与のための代表的な医薬品の調製法を説明する：
Ａ．成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  ２０．０％
ラクトース  ７９．５％
ステアリン酸マグネシウム  ０．５％
上記成分を混合し、カプセル１個が全一日量に充当する、それぞれ１００ｍｇを含有するように硬質な殻のゼラチンカプセルの中へ調剤する。
Ｂ．成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  ２０．０％
ステアリン酸マグネシウム  ０．９％
デンプン  ８．６％
ラクトース  ７９．６％
ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）  ０．９％
ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を組合せ、造粒液体として水を使用して造粒する。次にこの処方物を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な錠剤機で錠剤に成形する。
Ｃ．成分
本発明の化合物  ０．１ｇ
プロピレングリコール  ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２０．０ｇ
ポリソルベート８０  １．０ｇ
水  添加して１００ｍｌにする
本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびポリソルベート８０中に溶解させる。次に溶液１００ｍｌを得るために十分な量の水を撹拌しながら添加し、該溶液を濾過し、かつ瓶詰する。
Ｄ．成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  ２０．０％
落花生油  ７８．０％
スパン(Span)６０  ２．０％
上記成分を溶融しかつ混合し、軟カプセル剤中に充填する。
Ｅ．成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  １．０％
メチルまたはカルボキシメチル  ２．０％
セルロース
０．９％の食塩水    添加して１００ｍｌにする
本発明の化合物をセルロース／食塩水溶液に溶解させ、濾過しかつ使用のために瓶詰する。
例６
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有している腸管外投与のための代表的な医薬製剤の調製法を説明する：
成分
本発明の化合物  ０．０２ｇ
プロピレングリコール  ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２０．０ｇ
ポリソルベート８０  １．０ｇ
０．９％食塩水溶液  添加して１００ｍｌにする
本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびポリソルベート８０中に溶解させる。次に、静脈用の溶液１００ｍｌを得るために十分量の０．９％食塩水溶液を撹拌しながら添加し、この溶液を、０．２μのメンブランフィルターを通して濾過し、かつ滅菌状態で梱包する。
例７
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−エトキシ−カルボニルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンズアミジンを含有している座薬形の代表的な医薬品の調製法を説明する：
成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  １．０％
ポリエチレングリコール１０００  ７４．５％
ポリエチレングリコール４０００  ２４．５％
該成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、型に注型すると、全重量２．５ｇになった。
例８
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−カルボキシ−１−メチルエチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)−フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンズアミジンを含有している吸入剤のための代表的な医薬製剤の調製法を説明する：
成分      ％（ｗ／ｗ）
超微粉砕された本発明の化合物  １．０％
超微粉砕されたラクトース  ９９．０％
該成分を粉砕し、混合し、投与ポンプが装備された注入器に梱包する。
例９
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−アミノ−ペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾリン−２−イル)フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)オキシ]−ベンズアミジンを含有している噴霧形のための代表的な医薬製剤の調製法を説明する：
成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  ０．００５％
水  ８９．９９５％
エタノール  １０．０００％
本発明の化合物をエタノール中に溶解させ、水と混合する。次にこの処方物を、投与ポンプが装備された噴霧器に梱包する。
例１０
当該例で、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−[(４−(Ｎ−(１−カルボキシ−５−グアニジノペンチル)アミノ)−６−(３−(１−メチル)イミダゾル−２−イル)−フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル)−オキシ]ベンズアミジンを含有しているエアロゾル形のための代表的な医薬製剤を説明する：
成分      ％（ｗ／ｗ）
本発明の化合物  ０．１０％
噴射剤１１／１２  ９８．９０％
オレイン酸  １．００％
本発明の化合物をオレイン酸および噴射剤中に分散させる。次に生じた混合物を計量供給バルブを装備したエアロゾル容器に注入する。
例１１
（Ｘａ因子およびトロンビンの試験管内アッセイ）
当該アッセイにより、Ｘａ因子、トロンビンおよび組織プラスミノゲン活性化因子に対する本発明の化合物の活性を証明する。該活性は、酵素によるペプチドｐ−ニトロアニリドの開裂の初速度として測定された。開裂生成物であるｐ−ニトロアニリンは、４０５ｎｍで吸収し、９９２０Ｍ-1ｃｍ-1のモル吸光係数を有する。
試薬および溶液：
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ベーカー(Baker)分析等級）。
アッセイ緩衝液：
５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2および０．１％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５。
酵素（エンザイム・リサーチ・ラボ(Enzyme Research Lab.)）：
１．  ヒトのＸａ因子原液：アッセイ緩衝液中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１０６ｎｇ／ｍｌまたは２ｎＭ、使用前に調製する）。
２．  ヒトのトロンビン原液：−８０℃で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１２００ｎｇ／ｍｌまたは４０ｎＭ、使用前に調製する）。
３．  ヒトの組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）（２鎖、シグマ(Sigma)）原液：１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１３６１ｎｇ／ｍｌ、使用前に調製する）。
色素原性基質（ファルマシア・ヘパー社(Pharmacia Hepar Inc.)）：
１．  Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）原液：ｄＨ2Ｏ中６ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中６５６μＭ）。
２．  Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）原液：ｄＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１２００μＭ）。
３．  Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）原液：ｄＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１４８４μＭ）。
（全基質の希釈標準溶液をアッセイ日数５日間で調製した。）
標準の阻害剤化合物の原液：
ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で貯蔵した。
試験化合物（本発明の化合物）の原液：
ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で貯蔵した。
アッセイ手順：
アッセイを全容量２００μｌの９６−ウェルの微量定量プレートで実施した。アッセイを、標準の阻害剤または試験化合物の不在または存在下で、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５ならびに酵素および次の濃度：（１）１ｎＭ Ｘａ因子および１６４μＭ Ｓ２２２２；（２）２０ｎＭトロンビンおよび３００μＭ Ｓ２３０２；および（３）１０ｎＭ ｔＰＡおよび３７１μＭ Ｓ２２８８での基質の最終濃度で行った。該アッセイにおける標準の阻害剤化合物の濃度は、１：３の希釈で５μＭ〜０．０２１μＭであった。典型的に、該アッセイにおける試験化合物の濃度は、１：３の希釈で１０μＭ〜０．０４１μＭであった。有効な試験化合物では、Ｘａ因子アッセイにおいて使用された濃度を、更に１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）または１０００倍（１０ｎＭ〜０．０４１ｎＭ）に希釈した。使用される全基質の濃度は、当該アッセイの条件下でこれらのＫm値に等しい。アッセイを周囲温度で実施した。
該アッセイの第１段階は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ試験化合物原液の調製であり（有効な試験化合物では、Ｘａ因子アッセイのために１０ｍＭ原液を更に０．１ｍＭまたは０．０１ｍＭに希釈した）、引き続き次のように、９６個の深いウェルプレート中にバイオメク(Biomek)１０００（またはマルチプローブ(Multiprobe)２０４）を有する１０ｍＭ原液の連続希釈液による試験化合物の希釈標準溶液（４×）を調製した：
（ａ）１０ｍＭ原液を２段階：  １：１００および１：２．５でアッセイ緩衝液中１：２５０に希釈することによって４０μＭ希釈標準溶液を調製する。
（ｂ）４０μＭ溶液（それぞれの濃度で６００μｌ）の別の５つの連続希釈液（１：３）を作る。全部で６つの希釈した試験化合物溶液を該アッセイに使用した。
標準の阻害剤化合物（５ｍＭ原液）またはＤＭＳＯ（対照標準）は、試験化合物のために上記のように同一な希釈工程を経た。
該アッセイの次の段階は、バイオメクまたはＭＰ２０４を有する微量定量プレートに、全く同一に試験化合物の希釈標準溶液（４×）（４０ｕＭ〜０．１６４ｕＭ）５０μｌを調剤することであった。これに、バイオメクまたはＭＰ２０４を有する酵素の希釈標準溶液（２×）１００μｌを添加した。生じた溶液を周囲温度で１０分間恒温保持した。
この溶液には、バイオメクまたはＭＰ２０４を有する基質の希釈標準溶液（４×）５０μｌを添加した。
酵素反応速度を、周囲温度でサーモマックス(THERMOmax)プレート読取り装置で１０秒間隔で５分間に亘って４０５ｎｍで測定した。
ＢＸ化合物のＫiの計算：
酵素速度を、最初の２分間の読取り値に対するｍＯＤ／分として計算した。ＩＣ50値をＥＸＣＥＬのスプレッドシートを用いてｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ式（直線）またはモリソン(Morrison)式（非直線）にデータを当てはめることにより決定した。次にＫi値を、ＩＣ50を２で割ることにより得た。定型的に、３ｎＭよりＫi（Ｘａ因子）は、モリソン式から計算した。
当該アッセイで試験した場合に、本発明の化合物は、ヒトのＸａ因子およびヒトのトロンビンを阻害する選択能力が証明された。
例１２
（ヒトのプロトロンビナーゼの試験管内アッセイ）
当該アッセイにより、プロトロンビナーゼを阻害する本発明の化合物の能力を証明する。プロトロンビナーゼ（ＰＴアーゼ）は、プロトロンビンの活性化を触媒して断片１．２に加えて中間体としてマイゾトロンビン(meizothrombin)を有するトロンビンを生じる。当該アッセイは、エンドポイントアッセイである。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの活性（反応生成物の１つ）またはトロンビンの標準曲線（ｎＭ対ｍＯＤ／分）に対する形成されたトロンビン量／時間によって測定される。本発明の化合物のＩＣ50（ＰＴアーゼ）の決定のために、ＰＴアーゼ活性は、トロンビン活性（ｍＯＤ／分）で表現された。
物質：
酵素：
１．ヒトのＶａ因子（ヘマトロジック・テクノロジーズ社(Haematologic Technologies Inc.)、Cat#ＨＣＶＡ−０１１０）希釈標準溶液：５０％グリセロール、２ｍＭ ＣａＣｌ2中１．０ｍｇ／ｍｌ、−２０℃で貯蔵した。
２．ヒトのＸａ因子（エンザイム・レス・ラボ(Enzyme Res.Lab.)、Cat#ＨＦＸａ  １０１１）希釈標準溶液：アッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵した。
３．ヒトのプロトロンビン（ＦＩＩ）（エンザイム・レス・ラボ(Enzyme Res.Lab.)、Cat#ＨＰ  １００２）希釈標準溶液：ＦＩＩをアッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）中４．８５ｍｇ／ｍｌに希釈し、−８０℃で貯蔵した。
リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル：
ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）をBarenholz他，Biochemistry(1977)，第16巻，2806〜2810頁により報告された方法を変形することによって調製した。
ホスファチジルセリン（アバンチ・ポラー・リピッズ社(Avanti Polar Lipids,Inc.)、Cat#８４００３２）：クロロホルム中１０ｍｇ／ｍｌ、脳から精製、窒素またはアルゴン下で−２０℃で貯蔵した。
ホスファチジルコリン（アバンチ・ポラー・リピッズ社(Avanti Polar Lipids,Inc.)、Cat#８５０４５７）：クロロホルム中５０ｍｇ／ｍｌ、合成１６：０〜１８：１パルミトイル−オレオイル、窒素またはアルゴン下で−２０℃で貯蔵した。
スペクトロザイム(Spectrozyme)−ＴＨ(アメリカン・ディアグノスティカ社(American Diagnostica Inc.)、Cat#２３８Ｌ、５０μモル、室温で貯蔵した)希釈標準溶液：ｄＨ2Ｏ １０ｍｌ中に５０μモルを溶解した。
ＢＳＡ（シグマ・ケム社(Sigma Chem Co.)、Cat#Ａ−７８８８、ＦｒａｃｔｉｏｎＶ、ＲＩＡ等級）。
アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ＰＥＧ ６０００（ＢＤＨ）、０．０５％ＢＳＡ（シグマ(Sigma)、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡ等級）。
１つのプレートアッセイのために、次の希釈標準溶液を調製する：
１．  プロトロンビナーゼ複合体：
（ａ）１００μＭ ＰＣＰＳ：ＰＣＰＳ原液（４．３６ｍＭ）２７．５μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μｌに希釈した。
（ｂ）２５ｎＭヒトのＶａ因子：Ｖａ原液（１ｍｇ／ｍｌ）５．０８μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μｌに希釈した。
（ｃ）５ｐＭヒトのＸａ因子：Ｘａ因子原液（０．２８１ｍｇ／ｍｌ）をアッセイ緩衝液で１：１２２００００に希釈する。少なくとも１２００μｌを調製する。
ＰＣＰＳ、Ｖａ因子およびＸａ因子の順序でそれぞれの成分の等容量（１１００μｌ）を組合せる。周囲温度で５〜１０分間放置し、直ちに使用するかまたは氷中に貯蔵する（使用前に周囲温度にする）。
２．  ６μＭヒトのプロトロンビン（ＦＩＩ）：ＦＩＩ原液（４．８５ｍｇ／ｍｌ）１２４μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１４００μｌに希釈する。
３．  ２０μＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．５Ｍ ＥＤＴＡ ０．８ｍｌ（ｐＨ８．５）に加えてアッセイ緩衝液１９．２ｍｌ。
４．  ０．２ｍＭスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：ＳＰＴＨ原液（５ｍＭ）０．４４ｍｌに加えて２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液１０．５６ｍｌ。
５．  試験化合物（本発明の化合物）：
１０ｍＭ原液（ＤＭＳＯ）から希釈標準溶液（５×）を調製し、１：３の連続希釈溶液を作る。化合物を６つの濃度で全く同一にアッセイを行った。
アッセイ条件および手順：
プロトロンビナーゼ反応は、ＰＴアーゼ（２０ｕＭ ＰＣＰＳ、５ｎＭ ｈＦＶａおよび１ｐＭ ｈＦＸａ）、１．２ｕＭヒトのＩＩ因子および様々な濃度の試験化合物（５μＭ〜０．０２１μＭまたはいっそう低い濃度範囲）を含有している最終的に混合物５０μｌで実施した。反応をＰＴアーゼの添加によって開始し、室温で６分間恒温保持した。反応を最終的に１０ｍＭになるまでＥＤＴＡ／緩衝液を添加することによって停止させた。次に、トロンビン（生成物）の活性を、サーモマックス微量プレート読取り装置で、基質として０．１ｍＭスペクトロザイム−ＴＨの存在下で、周囲温度で５分間（１０秒間隔）に亘って４０５ｎｍで測定した。反応を９６−ウェルの微量定量プレートで実施した。
アッセイの第１段階において、希釈した試験化合物（５×）１０μｌまたは緩衝液を、該プレートに全く同一に添加した。次に、プロトロンビン（ｈＦＩＩ）（５×）１０μｌをそれぞれのウェルに添加した。次のＰＴアーゼ３０μｌをそれぞれのウェルに添加し、約３０秒間混合する。次にこのプレートを周囲温度で６分間恒温保持した。
次の段階において、２０ｍＭ ＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液中）５０μｌをそれぞれのウェルに添加して反応を停止させた。次に、生じた溶液を約１０秒間に亘って混合した。その後０．２ｍＭスペクトロザイム１００μｌをそれぞれのウェルに添加した。更に、トロンビンの反応速度を、モレキュラーデバイス(Molecular Devices)ミクロプレート読み取り装置で５分間に亘って１０秒間隔で４０５ｎｍで測定した。
計算：
トロンビンの反応速度は、５分間の反応からのＯＤ読取り値を使用してｍＯＤ／分として表現された。ＩＣ50値を、ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線の適合プログラムで計算した。
当該アッセイで試験した場合に、本発明の化合物は、プロトロンビナーゼを阻害する能力が証明された。
例１３
（生体内アッセイ）
次のアッセイにより、抗凝血剤として作用する該化合物の能力を証明する。
オスのラット（２５０〜３３０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、外科手術の準備をした。血圧を測定するためならびに凝固変量（プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））を監視するための血液を採取するために、左頚動脈にカニューレを挿入した。試験化合物（即ち、本発明の化合物および標準の化合物）の投与およびトロンボプラスチン注入の目的のために、末端静脈にカニューレを挿入した。腹部を正中線で切開し、腹部大静脈を腎静脈に対し２〜３ｃｍの遠位で分離した。この腹部大静脈の２〜３ｃｍの区域において全ての静脈枝を結紮した。全ての外科手術に続いて、該動物を実験を開始する前に安定させた。試験化合物を静脈内ボーラス（ｔ＝０）として投与した。３分後（ｔ＝３）、トロンボプラスチンの５分間の注入を開始した。注入の２分後（ｔ＝５）、腹部大動脈を近位端および遠位端の双方で結紮した。この血管を原位置で６０分間放置し、その後スリット状に切開した動物から切除し、凝血（存在する場合）を注意深く除去し、重量測定した。結果の統計解析を、ウィルコキシン−マッチドペア(Wilcoxin-matched-pairs)符号順位検定を使用して実施した。
当該アッセイで試験された場合に、本発明の化合物は、血液の凝固を抑制する能力が証明された。
本発明はこの特別な実施態様に関連して説明したが、数多の変更を行うことができることおよび同等物をこの発明の真の精神およびその範囲から逸脱することなく置換えることは当業者の当然とするところである。加えて、本発明の目的、精神および範囲に対して特に、状況、物質、物質組成、処理、処理工程または工程を適応させるために数多の変形を行うことができる。このような全ての変形は、本明細書中に係属する特許請求の範囲内であることを意味している。