(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセル、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタクセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテア、グルコシルオキシアセチル−７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−７，１０−タキソテア、トリグルコシルオキシアセチル−２’，７，１０−タキソテアから選ばれたタキソイド誘導体をサイクロデキストリン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体包接物の製造法。
【請求項２】
サイクロデキストリン類が、α−サイクロデキストリン，β−サイクロデキストリン，γ−サイクロデキストリンおよびそれらのマルトシル修飾体，ヒドロキシ修飾体，メチル修飾体の中から選ばれたものである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はタキソイド誘導体包接物の製造法に関し、詳しくはサイクロデキストリンを用いてタキソイド誘導体を包接することにより、該タキソイド誘導体の溶解性を改善する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル(Paclitaxel)は、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離されたジテルペン化合物 [M.C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2325(1971)]で、従来の化学療法では治癒しない癌に対しても改善効果を持つ強力な抗癌剤として知られている。このパクリタクセルが癌を抑制するメカニズムは特異的であり、他の多くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体の主成分の微小管の形成を抑えるのに対し、パクリタクセルは微小管の過剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制するものである。
【０００３】
このように、パクリタクセルは有力な抗癌剤であるが、水に対する溶解性が低いため、実際の治療薬としての利用が限られる。そのため、従来より可溶化剤の使用や誘導体として溶解性を高めるための研究開発等が活発に行われてるが、未だ十分な解決策は見出されていない。例えば、現在パクリタクセルは可溶化剤「クレモフォア」を用いて患者に投与されているが、２週間毎に６時間かけて１Ｌ投与し、これを４クール実施するという、患者に大きな負担を与えるもの[Eric K.Rowinsky et al.: CANCER RESEARCH 49, 4640 (1989)] である上に、可溶化剤の副作用が問題となっている。また、溶解性が改善されたパクリタクセルの誘導体としてタキソテア（Taxotere) が開発されたが、タキソテアの水に対する溶解度はパクリタクセルの１．３倍にすぎず[I.Ringel et al.: J.Natl.Cancer Inst.,83, 288 (1991)] 、さほど改善されてはいない。
【０００４】
パクリタクセルの溶解性を改善する方法として、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導入する方法があるが、それらの誘導体のうち、いくつかの化合物には溶解性の改善が認められるものの、実用的な溶解度には到達しなかったり、生理活性が低減したり、溶液中で分解する等の安定性の低いものであったり、安全性が懸念されるなどの問題がある。
【０００５】
本発明者らは、有効な抗癌剤として実用化できるパクリタクセルやタキソテアの誘導体（以後、両誘導体をまとめてタキソイド誘導体と略記することがある。）の開発に携わっており、パクリタクセルやタキソテアにスペーサーを介したエステル結合により糖を種々の部位に結合した各種のタキソイド誘導体を化学合成している（平成８年２月２０日付け提出の特許出願、整理番号Ｐ８００７４６Ｋの明細書参照）。
該誘導体の例として、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセル、グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタクセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテア等が挙げられる。これらの誘導体は、水に対する溶解性が向上しており、生理活性も損なわれていないことを知見している。
しかし、これらの誘導体は、糖の結合数や糖の結合部位の差異等により性質も異なり、水溶液中では不安定なもの、溶解性が比較的低いもの等があり、実用化には未だ改善の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の事情に鑑み、タキソイド誘導体の溶解性および溶液中での安定性を高め、効果的な癌治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、タキソイド誘導体の生理活性を低減させずに溶解性を改善し、かつ溶液中での分解を抑制する方法について検討したところ、サイクロデキストリン類に包接することが有効であることを知見し、本発明に到達したのである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、タキソイド誘導体をサイクロデキストリン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体包接物の製造法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるタキソイド誘導体としては、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合させたものがあり、その具体例を以下に示す。
下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【０００９】
【化１】
0003786463.tif 000002
【００１０】
下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１１】
【化２】
0003786463.tif 000003
【００１２】
下記の式で表されるジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１３】
【化３】
0003786463.tif 000004
【００１４】
下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル−２’−タキソテア（以下、２’−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００１５】
【化４】
0003786463.tif 000005
【００１６】
下記の式で表されるジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテア（以下、２’，７−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００１７】
【化５】
0003786463.tif 000006
【００１８】
下記の式で表されるトリグルコシルオキシアセチル−２’，７，１０−タキソテア（以下、２’，７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００１９】
【化６】
0003786463.tif 000007
【００２０】
下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル−７−タキソテア（以下、７−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００２１】
【化７】
0003786463.tif 000008
【００２２】
下記の式で表されるジグルコシルオキシアセチル−７，１０−タキソテア（以下、７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）が挙げられる。
【００２３】
【化８】
0003786463.tif 000009
【００２４】
上記タキソイド誘導体は、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合してなるものである。
パクリタクセルは、Kingston, D.G.I.: Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法により、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離することにより得られる他、化学合成されたもの（R.A.Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)なども用いられる。また、タキソテアは、Greene, A.E. et al.: J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されている方法により、パクリタクセルから誘導される。
【００２５】
パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジル酢酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質として常法により得られるテトラベンジルグルコースにスペーサーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを結合させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカルボン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
【００２６】
【化９】
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【００２７】
次に、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドの製造法の１例を以下に示す。
【００２８】
【数１】
0003786463.tif 000011
【００２９】
常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させてエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ  ＮａＯＨ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃にて０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩酸（例えば１Ｎ  ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化することにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドである。
なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合も同様の反応によって、糖の種類の異なった、対応する糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖類としては、グルコースの他に例えば、アロース，アルトロース，マンノース，グロース，イドース，ガラクトース，タロース，リボース，アラビノース，キシロース，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボース，タガトース，フコース，マルトース等がある。
【００３０】
また、スペーサーとしては、エチルグリコレートなどのグリコレートの他に、アルキル鎖長を変えたものを使用することができ、例えば３−ヒドロキシ酪酸等が用いられる。
本発明に用いるタキソイド誘導体は、上記のパクリタクセルまたはタキソテアとテトラベンジル酢酸オキシグルコシドを反応させることにより得られ、その具体例としては、下記の反応工程（Ｉ），（III)に示した方法がある。
【００３１】
【数２】
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【００３２】
【数３】
0003786463.tif 000013
【００３３】
反応工程（Ｉ）に示した方法は、パクリタクセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得られる。
すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好ましくは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）または（６）を得る。
次に、この化合物（５）または（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行って、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）を得る。
【００３４】
なお、パクリタクセルの代わりにタキソテア（１２）を用いた場合は、反応工程（III)に従い、配糖体化した化合物（１３），（１４）または（１５）を経て、前記の式で表される２’−Ｓ−タキソテア（１６）、２’，７−Ｓ−タキソテア（１７）および２’，７，１０−Ｓ−タキソテア（１８）を得ることができる。
【００３５】
また、下記の反応工程（II) に示した方法は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグルコシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリエチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するものである。
【００３６】
【数４】
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【００３７】
まず、パクリタクセル（４）とクロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチルシランで保護し、化合物（９）を得る。
次に、得られた化合物とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ等の縮合剤、塩化メチレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好ましくは５時間反応し、配糖体化した化合物（１０）を得る。
その後、化合物（１０）を、パラジウムブラック等の触媒、酢酸等の酸と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０時間、好ましくは５時間反応させ、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤と水を加え、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１５時間反応させて目的とする化合物（１１）を得る。この化合物（１１）が前記式で表される７−Ｓ−パクリタクセルである。
なお、パクリタクセルの代わりにタキソテア（１２）を用いることによって、下記の式で表される７−Ｓ−タキソテア（１９）および７，１０−Ｓ−タキソテア（２０）を得ることができる。
【００３８】
【化１０】
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【００３９】
【化１１】
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【００４０】
得られたタキソイド誘導体は、ＯＤＳなどのシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離することができ、精製標品が得られる。
【００４１】
ところで、本発明に用いる各タキソイド誘導体の生理活性を、パクリタクセルの微小管脱重合阻害活性を１００として相対評価すると、例えば７−Ｓ−パクリタクセルは２２５であり、２’−Ｓ−パクリタクセルは１００、２’，７−Ｓ−パクリタクセルは７７．７を示し、生理活性は十分保持されており、有効な抗癌剤として用いることが可能である。
また、水に対する溶解度については、２’−Ｓ−パクリタクセルは３０．６μｇ／ｍｌ、２’，７−Ｓ−パクリタクセルの溶解度は４８．４μｇ／ｍｌであり、パクリタクセルの溶解度０．４μｇ／ｍｌと比較して、かなり溶解性が改善されている。しかし、７−Ｓ−パクリタクセルは１４．７μｇ／ｍｌであり、向上してはいるが、実用的なレベルには到達していない。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと２’，７−Ｓ−パクリタクセルは水溶液中では不安定で、パクリタクセルに分解することが観察されている。
【００４２】
次に、本発明に用いるサイクロデキストリン類としては、α−サイクロデキストリン，β−サイクロデキストリン，γ−サイクロデキストリンおよびそれらの各種誘導体が挙げられる。ここで、サイクロデキストリンの各種誘導体とは、サイクロデキストリンの一つ以上の水酸基をエーテル結合を介して少なくとも一つ以上の官能基で置換された化合物を言う。このようなサイクロデキストリンとしては、官能基の種類として糖残基の例ではグルコシル基，マルトシル基，マルトオリゴ糖残基等、アルキル基の例ではメチル基，エチル基等、ヒドロキシアルキル基の例ではヒドロキシエチル基，ヒドロキシプロピル基等で置換されたものが挙げられる。
これらのサイクロデキストリン類のうち、好ましいものとしてはβ−サイクロデキストリン，マルトシルβ−サイクロデキストリン，ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリンおよびジメチルβ−サイクロデキストリンなどが挙げられる。また、これらのサイクロデキストリン類を単独、あるいは複数種を混合して用いることもできる。
【００４３】
本発明では、上記のタキソイド誘導体をサイクロデキストリン類で包接することにより、タキソイド誘導体包接物とし、該タキソイド誘導体の溶解性を改善するものである。また、該タキソイド誘導体の溶液中での分解を抑制することもでき、安定性の向上を図ることもできる。なお、この反応は、通常溶媒中で行い、用いる溶媒としては、蒸留水などの水が一般的であるが、８０〜５０％エタノール溶液，生理食塩水等を用いることもできる。
【００４４】
タキソイド誘導体とサイクロデキストリン類の添加比率は、１：１〜１億（モル比）、好ましくは１：３〜５（モル比）である。
サイクロデキストリン類は、水などの溶媒に溶かして用いるが、その濃度は０．０００１〜２００重量％、好ましくは１〜５０重量％が適当である。
タキソイド誘導体とサイクロデキストリン類を上記の比率で水などの溶媒に添加した後、０〜６０℃、好ましくは５〜４０℃で数分〜数十時間、好ましくは３０分〜２４時間攪拌してタキソイド誘導体包接物溶液を得る。通常は、サイクロデキストリン類の水溶液にタキソイド誘導体を添加し、上記のように反応させ、タキソイド誘導体包接物溶液を得る。
【００４５】
上記の反応によりタキソイド誘導体がサイクロデキストリン類に包接される。得られる包接物は、サイクロデキストリン類に対するタキソイド誘導体の混合割合が高いため、反応系に溶解しないタキソイド誘導体が含まれている場合は、反応液を濾過することにより未溶解分を除去することができる。
【００４６】
こうして得られたタキソイド誘導体包接物は液状であり、そのまま直接抗癌剤として用いることもできるが、必要に応じて粉末化したり、その粉末を顆粒、タブレットとしたり、あるいは粉末をカプセルに詰めるなどの形態を採用することができる。本発明のタキソイド誘導体包接物は、各種の製剤形態において安定であり、長期保存が可能である。
【００４７】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳しく説明する。
製造例１
常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物（２）（C38H42O8, 分子量６２６．７４）を得た。
次いで、この化合物１．８８ｇを６Ｎ  ＮａＯＨ  １０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室温〜１００℃で３時間反応させた後、１Ｎ
ＨＣｌ  ８０ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量５９８．６９）を得た。
上記の化合物（３）を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
【００４８】
製造例２
パクリタクセル（４）４２７ｍｇ, クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル基で保護した化合物（９）（C53H65NO14Si, 分子量９６８．１８）を得た。
この化合物（９）３９２ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時間反応し、配糖体化した化合物（１０）（C89H101NO21Si,分子量１５４８．８６）を得た。
次に、得られた化合物（１０）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して７−Ｓ−パクリタクセル（１１） (C55H63NO21, 分子量１０７４．１０）を３５０ｍｇ得た。
【００４９】
次に、シリカゲル（商品名：ＯＤＳ、ワイエムシィ社製) を充填したカラム( φ２０ｍｍ×２５０ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パクリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
【００５０】
製造例３
パクリタクセル（４）（C47H51NO14, 分子量８５３．９２）２５６ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）５３９ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１１０ｍｇ、ジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）１８６ｍｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で１６．５時間反応し、２’位に配糖体化した化合物（５）(C83H87NO21,分子量１４３４．５９）および２’，７位に配糖体化した化合物（６）(C119H123NO28,分子量２０１５．２７）を得た。
【００５１】
化合物（５）１８７ｍｇ、パラジウムブラック５０ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）(C55H63NO21,分子量１０７４．１０）を１０１ｍｇ得た。収率は７３％であった。
また、化合物（６）９８３ｍｇ、パラジウムブラック２００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８） (C63H75NO28, 分子量１２９４．２８）を２５９ｍｇ得た。収率は４１％であった。
次に、シリカゲル（商品名：キーゼルゲル、メルク社製) を充填したカラム( φ２０ｍｍ, 容積４０ｍｌ) を用い、クロロホルムを移動相として２’−Ｓ−パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞれ精製した。
【００５２】
実施例１
パクリタクセル、製造例２，３で調製した７−Ｓ−パクリタクセル、２’−Ｓ−パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞれ０．０１ｍｍｏｌ，ジメチルβ−サイクロデキストリン（商品名：ＤＭ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、ＤＭ−β−ＣＤと略記する。）を０．０５ｍｍｏｌ秤取し、蒸留水５ｍｌを加えて室温で２０時間攪拌（２００ｒｐｍ）した。
攪拌終了後、固液分離して得た上清をメンブランフィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析した。また、対照としてＤＭ−β−ＣＤを添加せずに調製したものについても同様に分析した。
その結果、各化合物の水に対する溶解度は第１表に示す通りであった。なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおりである。
【００５３】
カラム：MetaChem製 Taxil  ５μ（４．６×２５０ｍｍ）
溶  媒：MeOH/H2O（８０／２０）
流  速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ）
注入量：２０μｌ
【００５４】
【表１】
0003786463.tif 000017
【００５５】
表から明らかなように、ＤＭ−β−ＣＤを添加することにより、タキソイド誘導体の溶解度は飛躍的に向上している。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと２’，７−Ｓ−パクリタクセルは、ＤＭ−β−ＣＤ無添加の場合、水溶液中でパクリタクセルに分解され、水溶液中では不安定であることが認められたが、ＤＭ−β−ＣＤを添加すると、水溶液中での分解が抑制され、安定性が向上した。
このことから、ＤＭ−β−ＣＤと共に投与された２’−Ｓ−パクリタクセル０２’，７−Ｓ−パクリタクセルは、生体内でＤＭ−β−ＣＤと解離してパクリタクセルとなり、薬効を発現する可能性が示唆された。
【００５６】
実施例２
７−Ｓ−パクリタクセル０．０１ｍｍｏｌと、マルトシルβ−サイクロデキストリン（商品名：ｍｏｎｏＧ2 −β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、Ｇ2 −β−ＣＤと略記する。）、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン（商品名：ＨＰ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、ＨＰ−β−ＣＤと略記する。）、ＤＭ−β−ＣＤ（商品名：ＤＭ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製）をそれぞれ０．０３ｍｍｏｌ秤取し、５０％エタノール溶液１ｍｌを加えて溶解した後、生理食塩水にて１００倍希釈した。次いで、固液分離して得た上清をメンブランフィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液を実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにて分析した。また、対照として、サイクロデキストリン類を添加せずに調製したものについても同様に分析した。
その結果、各サイクロデキストリン類によるタキソイド誘導体の包接物の溶解度は第２表に示す通りであった。
【００５７】
【表２】
0003786463.tif 000018
【００５８】
【発明の効果】
本発明により、水に対する溶解度が向上し、かつ安定性も改善されたタキソイド誘導体包接物の製造法が提供される。このタキソイド誘導体包接物は、患者の負担を軽減できる上に、安全性にも優れ、効果的な癌治療薬としての利用が期待できる。