(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１ａ）または（１ｂ）：
【化１】
0003786985.tif 000159
｛式（１ａ）または（１ｂ）中、
Ｒは、置換されていないか、又はメトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ベンジルオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはエチル基により置換されているフェニル基であり；
ｎは１の整数であり；そして
Ｘは、下記一般式（２）：
【化２】
0003786985.tif 000160
〔式（２）中、Ｙは水酸基を表し；そして
Ｚは、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基により置換されている）又はチエニル基を表す〕を表し；あるいは
Ｘは、下記一般式（３）：
【化３】
0003786985.tif 000161
〔式（３）中、Ｗは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表す〕を表す｝
で表されるピロリジノン誘導体、あるいはその塩。
【請求項２】
式（１ａ）又は（１ｂ）において、Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を表し；そしてｎが１である、請求項１記載のピロリジノン誘導体、あるいはその塩。
【請求項３】
下記一般式（４）：
【化４】
0003786985.tif 000162
｛式（４）中、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を表し；そして
Ｘは、下記一般式（５）：
【化５】
0003786985.tif 000163
〔式（５）中、Ｙは水酸基を表し；そしてＺは、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、メトキシ基、メチレンジオキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されている）又はチエニル基を表す〕を表し；あるいは
Ｘは、下記一般式（６）：
【化６】
0003786985.tif 000164
〔式（６）中、Ｗは、１〜３個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表す〕を表す｝
で表される、請求項２記載のピロリジノン誘導体、あるいはその塩。
【請求項４】
下記一般式（７）：
【化７】
0003786985.tif 000165
｛式（７）中、
Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されているフェニル基を表し；そして
Ｘは、下記一般式（８）：
【化８】
0003786985.tif 000166
〔式（８）中、Ｙは水酸基を表し；そしてＺは、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、メトキシ基、メチレンジオキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されている）又はチエニル基を表す〕を表し；あるいは
Ｘは、下記一般式（９）：
【化９】
0003786985.tif 000167
〔式（９）中、Ｗは、１〜３個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表す〕を表す｝
により表される、請求項２に記載のピロリジノン誘導体、あるいはその塩。
【請求項５】
Ｒ−ＮＨ2〔Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を表す〕とイタコン酸とを縮合させ、これをエステル化し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させることによる、請求項３記載のピロリジノン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項６】
Ｒ−ＮＨ2〔Ｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を表す〕とγ−ブチロラクトンとを縮合させ、これにアルコキシカルボニル基を導入し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させることによる、請求項４記載のピロリジノン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピロリジノン誘導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性脳疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
精神分裂病は１３０人に１人という高率で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしまい、社会的にも大きな問題である。この病気の原因として、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。クロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるものといえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に、急性ジストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用または、遅発性ディスキネジアを高率に発現させることが知られており、大きな問題となっている。
これに対して近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのアプローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はそのひとつである。シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ−１００４７が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発することが明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となることが期待される。この種の薬物としてはリムカゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容体に対する親和性および特異性は未だ不充分である。
医薬品用途としては、式Ｉに示される化合物が特開昭５１−９５０７９号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特性を有すると報告されている。
【０００３】
【化１０】
0003786985.tif 000002
［式Ｉ中、ＲはＨ，低級アルキル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ1はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフルオロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ2はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａはヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数１，２または３である。］
他の医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が抗痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，６８４−６９１（１９８４）に記載されている。
【０００４】
【化１１】
0003786985.tif 000003
式ＩＩＩに相当する構造を持つ化合物
【０００５】
【化１２】
0003786985.tif 000004
［式ＩＩＩ中、Ｘは一般にＣ2-4置換または未置換のアルキレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等のような架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル環系である］
が抗精神病、抗不安、鎮吐、認識力増強、抗痴呆活性を持つと報じられ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎｏ．４，５２４，２０６に記載されている。
式ＩＶで表される化合物
【０００６】
【化１３】
0003786985.tif 000005
［式ＩＶ中、Ｘは水素または塩素である］
が鎮痛特性と同時に弱い抗炎症作用を示すことが、Ｍａｌａｗｓｋａ他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特性”，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許Ｎｏ．４，８２６，８４３に式Ｖの化合物が認識力および記憶増強活性を持つと示されている。
【０００７】
【化１４】
0003786985.tif 000006
［式Ｖ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙはカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）またはメチレン、Ｒ1は水素または低級アルキル、Ｚはピリダジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ2，Ｒ3−二置換ジアジニ−ル環である。ここでＲ２，Ｒ３はそれぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれる。］
その他に、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式ＶＩの化合物がＳｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，３６０６−３６１０（１９９３））によって研究されている。
【０００８】
【化１５】
0003786985.tif 000007
また、米国特許Ｎｏ．４，７６７，７５９に式ＶＩＩに示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されている。
【０００９】
【化１６】
0003786985.tif 000008
［式ＶＩＩ中、Ｒ1は水素またはメチル基を表し、Ｒ2は炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、Ｒ3およびＲ4は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を表すか、あるいはＲ3及びＲ4の２個の基は窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含有していてもよく、および場合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に存在する。］
しかし、上記のいずれの化合物においても、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を示すという記載はない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの課題を解決するためにピロリジノン骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親和性を持つ新規のピロリジノン誘導体を見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明は下記一般式（１ａ）または（１ｂ）
【００１２】
【化１７】
0003786985.tif 000009
｛式（１ａ）または（１ｂ）中、Ｒは炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルアルキル基あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎは１〜３の整数を表す。Ｘは下記一般式（２）
【００１３】
【化１８】
0003786985.tif 000010
（式（２）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるいはカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８のアルキル基、置換または無置換のフェニルアルキル基、置換及び無置換のフェニル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基およびヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原子の時Ｚがアルキル基になることはない。）あるいは下記一般式（３）
【００１４】
【化１９】
0003786985.tif 000011
〔式（３）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕のいずれかの構造を表す。｝で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。
【００１５】
好ましくは、式（１ａ）または（１ｂ）においてＲが炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎが１であるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。
さらに好ましくは、下記一般式（４）
【００１６】
【化２０】
0003786985.tif 000012
｛式（４）中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。Ｘは下記一般式（５）
【００１７】
【化２１】
0003786985.tif 000013
〔式（５）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるいはカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８の直鎖アルキル基、炭素数３から８の分岐アルキル基、炭素数３から８の環状構造を有するアルキル基、炭素数２から８の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を１つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原子の時Ｚがアルキル基になることはない。〕あるいは下記一般式（６）
【００１８】
【化２２】
0003786985.tif 000014
〔式（６）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である
または、下記一般式（７）
【００１９】
【化２３】
0003786985.tif 000015
｛式（７）中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。Ｘは下記一般式（８）
【００２０】
【化２４】
0003786985.tif 000016
〔式（８）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるいはカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８の直鎖アルキル基、炭素数３から８の分岐アルキル基、炭素数３から８の環状構造を有するアルキル基、炭素数２から８の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を１つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原子の時Ｚがアルキル基になることはない。〕あるいは下記一般式（９）
【００２１】
【化２５】
0003786985.tif 000017
〔式（９）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。 本発明において、Ｒの炭素数１から１２の直鎖アルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル等である。炭素数３から１２の分岐アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，５−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、ｔ−オクチル基等である。
炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基、シクロプロピルメチル基等である。
炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）基、５−インダニル基、４−（１，２−シクロペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニル）基、７ーアセナフテニル基等である。フェニルアルキル基とはベンジル基、フェネチル基等である。
【００２３】
Ｒの置換フェニル基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。
シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を示す。
【００２４】
低級アミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示す。
低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。
低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。
【００２５】
Ｒの置換フェニルアルキル基の置換基については、前記フェニル基の置換基と同じである。
【００２６】
Ｚの炭素数１から８の直鎖アルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等である。炭素数３から８の分岐アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，５−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、ｔ−オクチル基等である。
炭素数３から８の環状構造を有するアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基等である。炭素数２から８の不飽和アルキル基とは、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、２，５−ヘキサジエニル基等である。  フェニルアルキル基とは、例えばベンジル基、フェネチル基等である。
炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）基、５−インダニル基、４−（１，２−シクロペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニル）基、７ーアセナフテニル基等である。ヘテロ原子を１つ含む５員環ヘテロ環基とは、例えば２−ピロリル基、２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−テトラヒドロフリル基等を示す。
Ｚの置換フェニル基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。
【００２７】
シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を示す。
低級アミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示す。
低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。
低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。
Ｚの置換フェニルアルキル基の置換基については、前記置換フェニル基の置換基と同じである。  Ｗの炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）基、５−インダニル基、４−（１，２−シクロペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニル）基、７ーアセナフテニル基等である。
【００２８】
Ｗの置換フェニル基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を示す。
低級アミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示す。低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。
【００２９】
低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。
本発明の化合物は、例えば下記反応式−１に示す方法により製造できる。
反応式−１
【００３０】
【化２６】
0003786985.tif 000018
（式中Ｒ、Ｘは前記に同じ。Ｒ’はメチル基あるいはエチル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基あるいはメシルオキシ基を表す。）
化合物（１０）を不活性溶媒中、還元することによって化合物（１１）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、もしくはこれらの混合物が挙げられる。還元の反応試剤としては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムと塩化アルミニウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムの組み合わせ等を使用できる。
【００３１】
化合物（１１）をチオニルまたはリンハライドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメシルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤をを使用して、室温から使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体として生成されるハロメチル化合物あるいはトシルまたはメシルエステルは単離してもよく、またはそのままさらに反応させることもできる。
【００３２】
これらの生成物をＨＸで表されるアミンと反応させると一般式（１３）の相当する目的化合物が得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃であり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって変わる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、等の無機塩基の他、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。上記反応におけるＨＸで表される化合物と一般式（１２）で表される化合物との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとすればよい。
ここで一般式（１０）で表される化合物は例えば以下のように合成される。
反応式−２
【００３３】
【化２７】
0003786985.tif 000019
反応式−３
【００３４】
【化２８】
0003786985.tif 000020
（式中Ｒ、Ｒ’は前記に同じ）
ピロリジノンの３位置換体（１５）は、Ｒ−ＮＨ2で表されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを脱水縮合して製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜３００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。
得られた化合物（１４）を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基導入により化合物（１５）を得る。反応温度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類あるいはジメチルホルムアミドが挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸エチル、シアノギ酸エチル等のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基等の他、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。
【００３５】
ピロリジノン４位置換体（１７）は、Ｒ−ＮＨ2で表されるアミン誘導体とイタコン酸とを脱水縮合させることによって製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（１６）を、メタノールあるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸のような触媒存在下還流することにより、化合物（１７）が得られる。
【００３６】
本発明の一般式（１３）の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般式（１３）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
なお、上記一般式で表される本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有している。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。かくして、本発明はこの様に規定したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００３７】
上記各反応式に示される目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さらに生成することができる。この分離および精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を活用できる。
以下に本発明の化合物を具体的に（表−１）［表１−表６３］および（表−２）［表６４−表１２６］に列挙する。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
【表１】
0003786985.tif 000021
【００３９】
【表２】
0003786985.tif 000022
【００４０】
【表３】
0003786985.tif 000023
【００４１】
【表４】
0003786985.tif 000024
【００４２】
【表５】
0003786985.tif 000025
【００４３】
【表６】
0003786985.tif 000026
【００４４】
【表７】
0003786985.tif 000027
【００４５】
【表８】
0003786985.tif 000028
【００４６】
【表９】
0003786985.tif 000029
【００４７】
【表１０】
0003786985.tif 000030
【００４８】
【表１１】
0003786985.tif 000031
【００４９】
【表１２】
0003786985.tif 000032
【００５０】
【表１３】
0003786985.tif 000033
【００５１】
【表１４】
0003786985.tif 000034
【００５２】
【表１５】
0003786985.tif 000035
【００５３】
【表１６】
0003786985.tif 000036
【００５４】
【表１７】
0003786985.tif 000037
【００５５】
【表１８】
0003786985.tif 000038
【００５６】
【表１９】
0003786985.tif 000039
【００５７】
【表２０】
0003786985.tif 000040
【００５８】
【表２１】
0003786985.tif 000041
【００５９】
【表２２】
0003786985.tif 000042
【００６０】
【表２３】
0003786985.tif 000043
【００６１】
【表２４】
0003786985.tif 000044
【００６２】
【表２５】
0003786985.tif 000045
【００６３】
【表２６】
0003786985.tif 000046
【００６４】
【表２７】
0003786985.tif 000047
【００６５】
【表２８】
0003786985.tif 000048
【００６６】
【表２９】
0003786985.tif 000049
【００６７】
【表３０】
0003786985.tif 000050
【００６８】
【表３１】
0003786985.tif 000051
【００６９】
【表３２】
0003786985.tif 000052
【００７０】
【表３３】
0003786985.tif 000053
【００７１】
【表３４】
0003786985.tif 000054
【００７２】
【表３５】
0003786985.tif 000055
【００７３】
【表３６】
0003786985.tif 000056
【００７４】
【表３７】
0003786985.tif 000057
【００７５】
【表３８】
0003786985.tif 000058
【００７６】
【表３９】
0003786985.tif 000059
【００７７】
【表４０】
0003786985.tif 000060
【００７８】
【表４１】
0003786985.tif 000061
【００７９】
【表４２】
0003786985.tif 000062
【００８０】
【表４３】
0003786985.tif 000063
【００８１】
【表４４】
0003786985.tif 000064
【００８２】
【表４５】
0003786985.tif 000065
【００８３】
【表４６】
0003786985.tif 000066
【００８４】
【表４７】
0003786985.tif 000067
【００８５】
【表４８】
0003786985.tif 000068
【００８６】
【表４９】
0003786985.tif 000069
【００８７】
【表５０】
0003786985.tif 000070
【００８８】
【表５１】
0003786985.tif 000071
【００８９】
【表５２】
0003786985.tif 000072
【００９０】
【表５３】
0003786985.tif 000073
【００９１】
【表５４】
0003786985.tif 000074
【００９２】
【表５５】
0003786985.tif 000075
【００９３】
【表５６】
0003786985.tif 000076
【００９４】
【表５７】
0003786985.tif 000077
【００９５】
【表５８】
0003786985.tif 000078
【００９６】
【表５９】
0003786985.tif 000079
【００９７】
【表６０】
0003786985.tif 000080
１５０
【表６１】
0003786985.tif 000081
【００９８】
【表６２】
0003786985.tif 000082
【００９９】
【表６３】
0003786985.tif 000083
【０１００】
【表６４】
0003786985.tif 000084
【０１０１】
【表６５】
0003786985.tif 000085
【０１０２】
【表６６】
0003786985.tif 000086
【０１０３】
【表６７】
0003786985.tif 000087
【０１０４】
【表６８】
0003786985.tif 000088
【０１０５】
【表６９】
0003786985.tif 000089
【０１０６】
【表７０】
0003786985.tif 000090
【０１０７】
【表７１】
0003786985.tif 000091
【０１０８】
【表７２】
0003786985.tif 000092
【０１０９】
【表７３】
0003786985.tif 000093
【０１１０】
【表７４】
0003786985.tif 000094
【０１１１】
【表７５】
0003786985.tif 000095
【０１１２】
【表７６】
0003786985.tif 000096
【０１１３】
【表７７】
0003786985.tif 000097
【０１１４】
【表７８】
0003786985.tif 000098
【０１１５】
【表７９】
0003786985.tif 000099
【０１１６】
【表８０】
0003786985.tif 000100
【０１１７】
【表８１】
0003786985.tif 000101
【０１１８】
【表８２】
0003786985.tif 000102
【０１１９】
【表８３】
0003786985.tif 000103
【０１２０】
【表８４】
0003786985.tif 000104
【０１２１】
【表８５】
0003786985.tif 000105
【０１２２】
【表８６】
0003786985.tif 000106
【０１２３】
【表８７】
0003786985.tif 000107
【０１２４】
【表８８】
0003786985.tif 000108
【０１２５】
【表８９】
0003786985.tif 000109
【０１２６】
【表９０】
0003786985.tif 000110
【０１２７】
【表９１】
0003786985.tif 000111
【０１２８】
【表９２】
0003786985.tif 000112
【０１２９】
【表９３】
0003786985.tif 000113
【０１３０】
【表９４】
0003786985.tif 000114
【０１３１】
【表９５】
0003786985.tif 000115
【０１３２】
【表９６】
0003786985.tif 000116
【０１３３】
【表９７】
0003786985.tif 000117
【０１３４】
【表９８】
0003786985.tif 000118
【０１３５】
【表９９】
0003786985.tif 000119
【０１３６】
【表１００】
0003786985.tif 000120
【０１３７】
【表１０１】
0003786985.tif 000121
【０１３８】
【表１０２】
0003786985.tif 000122
【０１３９】
【表１０３】
0003786985.tif 000123
【０１４０】
【表１０４】
0003786985.tif 000124
【０１４１】
【表１０５】
0003786985.tif 000125
【０１４２】
【表１０６】
0003786985.tif 000126
【０１４３】
【表１０７】
0003786985.tif 000127
【０１４４】
【表１０８】
0003786985.tif 000128
【０１４５】
【表１０９】
0003786985.tif 000129
【０１４６】
【表１１０】
0003786985.tif 000130
【０１４７】
【表１１１】
0003786985.tif 000131
【０１４８】
【表１１２】
0003786985.tif 000132
【０１４９】
【表１１３】
0003786985.tif 000133
【０１５０】
【表１１４】
0003786985.tif 000134
【０１５１】
【表１１５】
0003786985.tif 000135
【０１５２】
【表１１６】
0003786985.tif 000136
【０１５３】
【表１１７】
0003786985.tif 000137
【０１５４】
【表１１８】
0003786985.tif 000138
【０１５５】
【表１１９】
0003786985.tif 000139
【０１５６】
【表１２０】
0003786985.tif 000140
【０１５７】
【表１２１】
0003786985.tif 000141
【０１５８】
【表１２２】
0003786985.tif 000142
【０１５９】
【表１２３】
0003786985.tif 000143
【０１６０】
【表１２４】
0003786985.tif 000144
【０１６１】
【表１２５】
0003786985.tif 000145
【０１６２】
【表１２６】
0003786985.tif 000146
【０１６３】
こうして得られる有効成分化合物は、シグマ受容体作用薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。
【０１６４】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【０１６５】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。
【０１６６】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１６７】
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【０１６８】
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【０１６９】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０１７０】
【実施例】
以下に本発明の実施例として、化合物の製造例、医薬製剤の製剤例、さらに試験例を挙げて詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【０１７１】
実施例１
［１−１］  イタコン酸  １７．１ｇ（１３１ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン  １５．０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）を混合し、１４０℃で１時間反応させた。冷却後固体をアセトンで洗浄し，１−シクロヘキシル−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（１−１）  １９．６ｇを得た。
【０１７２】
［１−２］  化合物１−１  １４．５ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）をエタノール  ２００ｍｌに懸濁させ、濃硫酸  ０．５ｍｌを加えて４時間還流した。溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を溜去し、１−シクロヘキシル−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸エチル（１−２）  １４．１ｇを得た。
【０１７３】
［１−３］  化合物（１−２）  ６．１ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム  １．０ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）を加え、還流下６時間かけて、メタノール  ３ｍｌをＴＨＦ  １００ｍｌに溶かした溶液を滴下した。水を加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出後、乾燥して溶媒を溜去し、１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（１−３）  ３．５ｇを得た。
【０１７４】
［１−４］  化合物（１−３）  ３．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ５０ｍｌに溶かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド  ７．７ｍｌ、次いでピリジン  ８．５ｍｌを加え、室温で２時間反応させた。飽和重曹水を加えて５時間攪拌し、有機層を分離して乾燥後溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、１−シクロヘキシル−２−オキソ−４−ピロリジン−４−イル−メチルメシラート（１−４）４．２ｇを得た。
【０１７５】
［１−５］  化合物（１−４）  １．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル  ４０ｍｌに溶かし、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン  １．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  １．０ｇ、ヨウ化カリウム  ０．１ｇを加えて１０時間還流した。不溶物を濾過し溶媒を溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノメチル〕−１−シクロヘキシル−２−ピロリジノン（１−５）  １．９ｇを得た。化合物（１−５）をメタノール中塩酸／ジオキサンを用い塩酸塩  ２．１ｇを得た。
ｍｐ２８０−２８１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．３７（４Ｈ，ｍ）、１．６９（６Ｈ，ｍ）、２．２−２．８（１２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２９（４Ｈ，ｍ）
【０１７６】
実施例２
［２−１］  ３７．６ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを１００ｍｌのクロロホルムに懸濁させ、２５．０ｇの１，３−ベンゾジオキソールを加えて３時間還流した。室温に冷却後、水、炭酸ナトリウム水、水で洗浄、乾燥濃縮し残留物を減圧蒸留して３９．６ｇの５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール（２−１）を得た。
【０１７７】
［２−２］  マグネシウム細片１．３５ｇを２０ｍｌのＴＨＦと混合し（２−１）１１．０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液の内５ｍｌを加えて加温した。反応が進行したので残りの溶液を１０分間で滴下した後、１時間還流してグリニャール試薬を得た。この溶液を室温に冷却後、１−ベンジル−４−ピペリドン９．５ｇのＴＨＦ溶液を４５分かけて滴下した。１時間かき混ぜた後、５０℃でさらに１時間反応した。濃縮後、残留物を塩化アンモニウム溶液と混合してよくかき混ぜ酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮、残留物にＩＰＡを加えて結晶化、濾取、ＩＰＡで洗浄し１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジン（２−２）８．０ｇを得た。
【０１７８】
［２−３］  ８．０ｇの（２−２）を８０ｍｌのメタノールと６．１ｍｌの４Ｎ塩酸にとかし、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、常温常圧水素添加反応を行い、２時間後触媒を濾別、濾液を濃縮、エーテルを加えて結晶化、濾取、エーテルで洗浄して５．６ｇの４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジン塩酸塩（２−３）を得た。
【０１７９】
［２−４］  シクロヘキシルアミンの代わりにｍ−アミノベンゾトリフルオライド  １６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を用いる以外は実施例１の工程［１−１、１−２、１−３］と同様の操作を行い、１−（３−トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２−４）  ６．０ｇを得た。化合物（２−４）４．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジン塩酸塩  ２．７５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程［１−４、１−５］と同様にして４−［４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン塩酸塩  ３．９ｇを得た。
ｍｐ２０２．５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；１．５５−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．６（５Ｈ，ｍ）、２．７−２．９（４Ｈ，ｍ）、３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、６．７５−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．４−８．０（４Ｈ，ｍ）
【０１８０】
実施例３
ｐ−アニシジンを用いて実施例１の工程［１−１、１−２、１−３、１−４］と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−４−（メシルオキシメチル）−２−ピロリジノン（３−１）を合成し、この化合物（３−１）  ３．２５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩  ２．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を実施例１の工程［１−５］と同様に操作して、４−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル］−１−（４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン塩酸塩  １．０ｇを得た。
【０１８１】
ｍｐ２１４−２１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；２．３５−２．８５（９Ｈ，ｍ）、３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．６５−４．０（２Ｈ，ｍ）、６．０７（１Ｈ，ｓ）、６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．６（６Ｈ，ｍ）
【０１８２】
実施例４
［４−１］  アニリン  ３０．１ｇ（０．３２３ｍｏｌ）とγ−ブチロラクトン  ３０．６ｇ（０．３５５ｍｌ）を混合し、塩酸  ７ｍｌを加えて、４時間還流した。さらにバス温１９０−２００℃で３時間反応した。冷却後２Ｎ塩酸５０ｍｌを加えてスラッジし、濾過後水洗し乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（６／４）から再結晶し１−フェニル−２−ピロリジノン（４−１）  ２７．２ｇを得た。
【０１８３】
［４−２］  水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）  ２２．１ｇ（０．５５３ｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌと混合し、炭酸ジエチル  ６１．５ｇ（０．５２１ｍｏｌ）を加え、次いで還流下で化合物（４−１）  ２５．０ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を含むトルエン溶液  ２００ｍｌを２．５時間かけて滴下した。５．５時間還流した後、冷却し、氷水中に排出し、希塩酸で酸性にし、有機層を分離し、水層からトルエンで２回抽出、先の有機層とあわせて乾燥、濃縮後ヘキサン−エーテルを加えて洗浄後、減圧乾燥して２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸エチル（４−２）  １０．５ｇを得た。
【０１８４】
［４−３］  化合物（４−２）  １０．３ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）をメタノール  １００ｍｌに溶かし、無水塩化カルシウム  １４．９５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次いで水素化ホウ素ナトリウム  ２．０６ｇ（５４．４ｍｍｏｌ）を分割装入し、氷冷下４５分攪拌した。氷水２０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌを加え有機層を分液し、水層を酢酸エチル、トルエン、エーテルで抽出し、先の有機層と一緒にし乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３−ヒドロキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノン（４−３）  ３．８ｇを得た。
【０１８５】
［４−４］  化合物（４−３）  ２．１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ２５ｍｌに溶かし、トリエチルアミン  １．１ｇ（１０．９ｍｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド  １．２ｇ（１０．５ｍｌ）を滴下して氷冷下３０分攪拌し、室温で２．５時間反応した。トリエチルアミン０．３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド０．４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を滴下しさらに４時間反応した。水洗、乾燥、濃縮してメシル体を得た。メシル体、実施例２の工程（２−３）で得られた４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン塩酸塩  ２．１ｇおよび炭酸カリウム２．７ｇをアセトニトトリル３５ｍｌ中で８時間還流し、不溶物を濾別後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製して、３−［４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−１−フェニル−２−ピロリジノン６５０ｍｇを得た。フリー体５００ｍｇをメタノールに溶かし塩酸／ジオキサンで酸性にし、濃縮し析出晶を濾取、エーテルで洗浄して３−［４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩４６０ｍｇｇを得た。
ｍｐ２１１−２１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；１．７１−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１７（３Ｈ，ｍ）、２．３４−３．０４（８Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｍ）、５．９５２（２Ｈ，ｓ）、６．７７−７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）
【０１８６】
実施例５
［５−１］  ２．４３ｇのマグネシウムを１００ｍｌのＴＨＦと混合し１６．３ｇの２−ブロモチオフェンを滴下し、１時間還流してグリニャール試薬を調製した。室温に冷却後１７．１ｇの１−エトキシカルボニル−４−ピペリドンを滴下して１時間還流下にかき混ぜた。塩化アンモニウムを含む氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。この時不溶物が析出するがこれも目的物である。抽出液を濃縮すると結晶が得られた。先の析出物と混合し、メタノールより再結晶、酢酸エチルで洗浄し４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５−１）を得た。
【０１８７】
［５−２］  １２．８ｇの（５−１）を１２０ｍｌのＩＰＡに溶かし５．０ｇの水 酸化カリウムを加えて６時間還流下かき混ぜた。さらに５．０ｇの水酸化カリウムを追加して６時間還流した。冷却後、不溶物を濾取、濾液を濃縮した。残留物と先の不溶物を併せて水にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥濃縮後、エーテルを加えて結晶化、濾取して４−（２−チエニル）−４−ピペリジノール（５−２）６．９ｇを得た。
【０１８８】
［５−３］  化合物（２−４）の代わりに化合物（５−２）を用いる以外は実施例２の工程［２−４］と同様にして４−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン塩酸塩を得た。
ｍｐ１９３（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）１．９−２．１（３Ｈ，ｍ）２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ）２．４−２．８５（９Ｈ，ｍ）３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ）３．９−４．０（１Ｈ，ｍ）６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）７．４−７．５５（２Ｈ，２Ｈ，ｍ）
【０１８９】
実施例６〜４７
実施例１ないし５と同様にして製造し、それぞれの化合物の融点（ｍｐ）およびＭＮＲで同定し、その結果を（表−３）［表１２７−表１３５］に示す。
【０１９０】
【表１２７】
0003786985.tif 000147
【０１９１】
【表１２８】
0003786985.tif 000148
【０１９２】
【表１２９】
0003786985.tif 000149
【０１９３】
【表１３０】
0003786985.tif 000150
【０１９４】
【表１３１】
0003786985.tif 000151
【０１９５】
【表１３２】
0003786985.tif 000152
【０１９６】
【表１３３】
0003786985.tif 000153
【０１９７】
【表１３４】
0003786985.tif 000154
【０１９８】
【表１３５】
0003786985.tif 000155
【０１９９】
製剤例１
４−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノメチル〕−１−シクロ
ヘキシル−２−ピロリジノン塩酸塩                      １３０  ｇ
クエン酸                                                  １  ｇ
ラクトース                                              ３５  ｇ
リン酸二カルシウム                                      ７２  ｇ
プルロニックＦ−６８                                    ３０  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                                  ２０  ｇ
ポリビニルピロリドン                                    １４  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）          ５  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）        ４５  ｇ
コーンスターチ                                          ３３  ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム                                ３  ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム                              ３  ｇ
エタノール                                                適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
【０２００】
得られた素錠をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。素錠の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【０２０１】
製剤例２
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノメチル］−１−シクロヘキシル−２−ピペ
リジノン塩酸塩                                          ５    ｇ
ポリエチレングリコール（分子量：４０００）              ０．３ｇ
塩化ナトリウム                                          １．０ｇ
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート            ０．５ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム                                  ０．１ｇ
メチル−パラベン                                        ０．２ｇ
注射用蒸留水                                          １０．０ｍｌ上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記の溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
【０２０２】
薬理試験例１
Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａ−ｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？，ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ  ３４１（１９９２））を変更してσ1受容体に対するラジオレセプターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ  3Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒで３ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シンチレーションカウンターにて受容体に結合した3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用した。
各被験薬濃度における3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ50値とした。これよりＫｉ値を次式より求めた。
0003786985.tif 000156
ＫDは3Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対する結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔすることにより求めた。結果を（表−４）に示す。
【０２０３】
0003786985.tif 000157
薬理試験例２
抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定した。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％は次式より算出した。
抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正常群）／（コントロール群−正常  群）｝×１００］
被験薬投与群  ：サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
コントロール群：ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
正  常  群    ：ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ
結果を（表−５）に示す。
【０２０４】
0003786985.tif 000158
本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有効性を示したものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与したが、死亡例は観察されなかった。
【０２０５】
【発明の効果】
本発明により、従来問題であった錐体外路系症状の副作用を誘発することのない、抗精神病薬を提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。