(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有し、メタアクリル酸コポリマー類及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種以上を含む腸溶性被膜が施されてなる徐放性顆粒部；並びに（Ｂ）アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有する非徐放性部を有し、徐放性顆粒部（Ａ）と非徐放性部（Ｂ）の配合比率が４：６〜６：４である持続性かぜ薬の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有してなる持続性のかぜ薬の錠剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンは一般用医薬品製造（輸入）承認基準（１９９５）に於いて、かぜ薬への配合基準が示されており、カフェイン剤、ビタミン剤、抗ヒスタミン剤、生薬等と多種多様に組み合わせて、総合感冒薬の中に広く用いられている成分である。かぜ薬の用法・用量は通常１日３回であるが、薬剤の飲み忘れを防止し、確実な服用を期すためには、１日２回に服用回数を減らした製剤の開発が望ましい。１日２回服用のかぜ薬は既に市販されているが、これらの製剤の中には、不特定多数の人が服用する一般用医薬品としては服用に際して注意が必要なかぜ薬承認基準外の成分が配合されていたり、さらには「徐放性製剤（経口投与製剤）の設計及び評価に関するガイドライン」（昭和６３年３月１１日付け薬審１第５号）に照らして好ましくない成分が徐放化されていたりしている。
【０００３】
徐放化により服用回数を減じたかぜ薬の形状としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤が考えられるが、喉及び食道粘膜への付着や服用の容易さを考えると錠剤が適している。また服用時の噛み砕きによる徐放化皮膜の損傷、或いは消化管移動の影響を減じるという面からは顆粒剤、又は顆粒を充填したカプセル剤が錠剤よりも優れている。これらのことを考え合わせると、製剤の形態としては、錠剤の形状で、胃内で顆粒を放出するような製剤が理想的である。
一般に１日３回服用を１日２回服用とするためには、有効成分を含む芯顆粒や錠剤に放出制御被膜を施して徐放化して血漿中薬物濃度を維持し、服用回数の減少を図っている。
【０００４】
しかしながら、複数成分を徐放化して放出制御する場合は、その製剤設計も難しさが倍加する。特にアセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンのように溶解度が異なり、初回通過効果を受けやすい成分を含む場合は、これらの成分を徐放化して目的とする血中濃度が得られるように製剤設計することは極めて難しい。このため、これら３成分を、確実な効能効果が期待できる配合量であるかぜ薬の承認基準の最大量まで配合して徐放化により１日２回服用とした錠剤はこれまで知られていない。
【０００５】
従って、「かぜ薬承認基準」に収載されており、かぜ薬として長く使用されてきた安全性の高いアセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンをかぜ薬承認基準の最大量を配合し、製剤学的工夫により服用を１日２回に減じ、しかも服用の容易な錠剤の形態を有しながら、服用後は速やかな崩壊により胃内で放出制御顆粒を放出する機能を備えたかぜ薬を開発し、市場に供することは有意義なことである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は安全性の確認されているかぜ薬承認基準成分であるアセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有し、１日２回の服用で１日３回服用と同等の効果が得られる服用の容易な錠剤の形態を有する持続性かぜ薬を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有する顆粒に、腸溶性被膜を施して徐放部とし、これにアセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含む非徐放部を易溶性の顆粒又は粉末として一定の割合で添加し、成型に必要な添加剤を加えて製錠することにより、血中濃度のピーク値が１日３回服用の普通製剤の血中濃度以下に抑え、しかも血中濃度の持続化された１日２回服用の錠剤を得ることができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ａ）アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有し、メタアクリル酸コポリマー類及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種以上を含む腸溶性被膜が施されてなる徐放性顆粒部；並びに（Ｂ）アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有する非徐放性部を有し、徐放性顆粒部（Ａ）と非徐放性部（Ｂ）の配合比率が４：６〜６：４である持続性かぜ薬の錠剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において、徐放性顆粒部（Ａ）としては、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有し、腸溶性被膜が施された顆粒であることが必要である。
【００１０】
上記腸溶性被膜成分としては、特に制限されず、pH５〜７で溶解する成分、例えば、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマー〔メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名；オイドラギットＬ）、メタアクリル酸コポリマーＳ（商品名；オイドラギットＳ）、メタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマー〔メタアクリル酸コポリマーＬＤ（商品名；オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）〕等のメタアクリル酸コポリマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。また、pH非依存性のエチルセルロースも使用することができる。これらは単独若しくは二種以上を組み合わせて、又はさらに、他の高分子化合物と組み合わせて一層又は二層以上の腸溶性被膜とすることができる。
【００１１】
また、本発明の徐放性顆粒部（Ａ）には、上記三成分の他、賦形剤、崩壊剤又は結合剤等顆粒成型に必要な添加剤を配合することが望ましい。
【００１２】
本発明において、徐放性顆粒（Ａ）の製法としては、特に制限されないが、例えば、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの三成分を混ぜ、これに成型に必要な任意の成分である上記の賦形剤、崩壊剤又は結合剤等を加えて混合、練合した後、押し出し造粒により棒状の顆粒とし、さらに球状顆粒に整粒し、これに上記腸溶性被膜を施せばよい。
【００１３】
本発明において、非徐放性部（Ｂ）としては、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有し、腸溶性被膜等の徐放化処理のないものであれば特に制限されず、例えば、顆粒、粉末等の形態をとるものが挙げられる。かかる非徐放性部（Ｂ）は、上記三成分以外に賦形剤、崩壊剤、結合剤等を含有させることができる。
【００１４】
本発明の持続性錠剤は、上記徐放性顆粒部（Ａ）と非徐放性部（Ｂ）を所定の割合で混合され、さらに適宜カフェイン剤、ビタミン剤、抗ヒスタミン剤、生薬等のかぜ薬に配合が許容されている成分及び成型に必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及びコーティング剤等の添加剤を加えて製錠することにより得られる。
【００１５】
本発明の持続性錠剤中、徐放性顆粒部（Ａ）と非徐放性部（Ｂ）の配合比率としては、特に制限されないが、（Ａ）：（Ｂ）が３：７〜７：３が好ましく、特に、４：６〜６：４が好ましい。
【００１６】
本発明の持続性錠剤において、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン三成分の配合量は、特に制限されず、１回投与時の錠剤数によっても異なる。したがって、１回投与時の服用量が１日２回の服用で確実な効能効果が期待できる量とするのが好ましく、特に、１回投与量の配合量が１日３回服用の普通製剤の１．５倍とするのが好ましい。具体的には一般用医薬品製造（輸入）承認基準のかぜ薬承認基準で定められる１日最大分量の１／２量を配合するのが好ましく、１９９５年の基準に従えばアセトアミノフェン４５０mg、リン酸ジヒドロコデイン１２mg、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０mgを配合するのが好ましい。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、アセトアミノフェン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの投与量が１日３回服用の普通製剤の１．５倍であるにもかかわらず、その最高血中濃度は普通製剤の最高血中濃度以下に抑えられ、さらに血中濃度の持続時間も普通製剤よりも長く維持され、１日２回服用が可能となり、薬剤の飲み忘れを防ぎ、ひいてはかぜの諸症状の改善に寄与するものである。また、本製剤は服用後、胃の中で速やかに崩壊して非徐放性部が溶解すると共に、徐放性顆粒部の顆粒が胃中に放出されるが、顆粒は錠剤に比べて消化管移動の変動を受けにくいため、より安定した吸収が期待される。
【００１８】
【実施例】
以下実施例を上げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
下記の徐放性部の成分及び分量をとり、造粒機にて混合、練合した後、押し出し造粒機（不二パウダル社製ファインリュウザー）を用いて棒状の顆粒となし、さらに球形整粒機（不二パウダル社製マルメライザー）にて球形顆粒を製した。この顆粒にメタアクリル酸コポリマーＳのエタノール溶液（２kg中１４０ｇのメタアクリル酸コポリマーＳ及びその他の成分として、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウムを含む）を重量比で４０％、流動層装置（フロイント産業社製グラット）を用いて噴霧コーティングし、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール６０００を重量比で２０％、流動層装置にてコーティングした。最後にメタアクリル酸コポリマーＳを同様にして重量比で７％、積層し、徐放性顆粒を製造した。
【００２０】
次に徐放性顆粒の成分力価を測定し、アセトアミノフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン１２ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０ｇに対応する徐放性顆粒をとり、下記の非徐放性部の成分及び分量を加えて混合した後、打錠し、直径９．５mm、１錠４００mgの素錠を製した後、通気型コーティング装置（フロイント産業社製ハイコーター）によりヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを施し、１錠４２０mgの持続性錠剤を製した。得られた錠剤は、３錠中にアセトアミノフェン４５０mg、リン酸ジヒドロコデイン１２mg、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０mg含有し、それぞれ５０％が徐放性顆粒に、また５０％が非徐放性部に配合されている。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
【表２】
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【００２３】
比較例１
実施例１と血漿中濃度を比較するため、服用量が同じになるようにした非徐放性製剤（普通製剤）を製した。すなわち、下記の成分及び分量を錠剤製造の常法に従い、湿式造粒したのち、打錠し、直径９．５mm、１錠４００mgの素錠を製した。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングを施し、１錠４２０mgのフィルムコーティング錠を製した。得られた錠剤は３錠中アセトアミノフェン４５０mg、リン酸ジヒドロコデイン１２mg、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０mg含有されている。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
試験例
実施例１及び比較例１で得た錠剤３錠（アセトアミノフェン４５０mg、リン酸ジヒドロコデイン１２mg、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０mg対応量）を一夜絶食した健常人５名に投与し、アセトアミノフェンの血漿中濃度を測定し、比較した。その結果を図１に示した。
【００２６】
図１より、実施例１で得られた持続性錠剤の最高血漿中濃度は、普通製剤の最高血漿中濃度（比較例１で得た非徐放性製剤の血漿中濃度を１日３回投与に換算するため２／３を乗じた）よりも低く抑えられ、さらに普通製剤の投与８時間後の血漿中濃度以上の濃度が実施例１では投与１２時間後も維持された。
以上のことから、本発明による製剤は１日２回投与が可能であり、かつ安全性も高いことを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明製剤の持続性を示す図である。
【符号の説明】
（１）普通製剤
（２）本発明の持続性錠剤
【図１】
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