(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのＲ／Ｓ−エピマー混合物中のＲ−エピマーの割合を増大させる方法において、水と適当な水に混和性の有機溶剤との混合物中のＲ／Ｓ−エピマー混合物の溶液から出発してＲ／Ｓ−エピマー混合物の分別結晶を実施することを特徴とする、Ｒ−エピマーの割合を増大させる方法。
【請求項２】
［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのＲ／Ｓ−エピマー混合物中のＲ−エピマーの割合が増大している、請求項１記載の方法。
【請求項３】
適当な水に混和性の有機溶剤がエタノールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
適当な水に混和性の有機溶剤がメタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはアセトンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
適当な水混和性の有機溶剤が有機溶剤の混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのＲ／Ｓ−エピマー混合物を製造し、かつ該混合物中のＲ−エピマーの割合を増大させる方法において、（ａ）段階で、［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのＲ／Ｓ−エピマー混合物のアシル化を実施し、（ｂ）段階で、水と適当な水に混和性の有機溶剤との混合物中のＲ／Ｓ−エピマー混合物の溶液から（ａ）段階で得られるＲ／Ｓ−エピマー混合物の分別結晶を実施することを特徴とする、Ｒ／Ｓ−エピマー混合物を製造し、該混合物中のＲ−エピマーの割合を増大させる方法。
【請求項７】
アシル化を、無水イソ酪酸によって実施する、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明の属する技術分野
本発明は、一定のプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １６，１７−アセタール ２１−エステルのエピマー混合物中において１種のエピマーの割合を増大させるための新規方法に関する。
従来の技術
ドイツ国特許出願公開第４１２９５３５号明細書は、抗炎症作用を有する、エピマー プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １６，１７−アセタール ２１−エステルを開示している。これらは、環式アセタール環中にブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニル基を有し、かつそのＣ−２１ヒドロキシル基はアセチルまたはイソブチリル基でアシル化されている。該明細書は、分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Ｒ／Ｓ混合物から出発してそれぞれのＲ−エピマーを得る方法を記載している。国際公開第９５／２４４１６号パンフレットは、シリル化、分別結晶および酸加水分解によるプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １６，１７−アセタール誘導体のエピマー濃縮のための方法を記載している。
本発明の説明
１個以上のキラル中心を有する有効成分の場合においては、１種の立体異性体、例えばエピマーは屡々他のものより効果的であるかまたは副作用が少ない。従って、所望の立体異性体を可能な限り選択的にかつ純粋に得ることは、キラル活性成分に関しては非常に重要である。
本発明によれば、新規方法が提供され、それによって意想外にも一定のプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １６，１７−アセタール ２１−エステルのエピマーの分離が可能になった。
本発明は、式Ｉ（付属のフォーミュラシート参照）［式中、Ｒ1は１〜７Ｃ−アルキルまたは３〜８Ｃ−シクロアルキルであり、かつＲ2は１〜７Ｃ−アルキルカルボニルまたは３〜８Ｃ−シクロアルキルカルボニルである］の化合物のＲ／Ｓ−エピマー混合物中のＲ−エピマーの割合を増大させるための、式Ｉの化合物のＲ／Ｓ−エピマー混合物に分別結晶を実施することを特徴とする方法に関する。
必要であれば繰り返すこともできる分別結晶は、本発明によればＲ−エピマーの割合を＞９７％、特に＞９９％にまで増大させることができる。１〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。例として、ヘプチル、ヘキシル、ネオペンチル、イソペンチル、ペンチル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基が挙げられる。
有利な１〜７Ｃ−アルキル基Ｒ1はプロピル基である。
３〜８Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基である。有利な３〜８Ｃ−シクロアルキル基Ｒ1はシクロヘキシル基である。
１〜７Ｃ−アルキルカルボニルは、前記の１種の１〜７Ｃ−アルキル基が結合するカルボニル基である。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、および有利にはイソブチリル基である。
３〜８Ｃ−アルキルカルボニルは、前記の１種の３〜８Ｃ−シクロアルキル基が結合するカルボニル基である。シクロヘキシルカルボニル基が有利である。
本発明による方法の特に有利な態様は、化学名が［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである式Ｉ［式中、Ｒ1はシクロヘキシルであり、かつＲ2はイソブチリルである］の化合物のＲ／Ｓ−エピマー混合物中のＲ−エピマーの割合を増大させることである。
有利には、式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物の分別結晶は、水および適当な水に混和性の有機溶剤の混合物中の式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物溶液から実施する。
本発明による方法は、場合により高めた温度、特に使用される溶剤の沸点で、式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物を適当な水に混和性の有機溶剤中に溶解させることによって実施する。引き続き、撹拌しながら、かつ高めた温度、特に沸点を維持して水を添加した。水の添加後に、その混合物を、激しく撹拌しながら（生成物をできる限り微細結晶として得るため）、有利には室温に冷却した。
また、式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物を、水および適当な水に混和性の有機溶剤との混合物中に懸濁し、特にその溶剤混合物の沸点に加熱することによって溶解させてもよい。次いで、該溶液を、激しく撹拌しながら、有利には室温に冷却する。
有利には、冷却は、有利には２〜１０時間の間にわたってゆっくりと実施する。
有利には、その後の分別結晶は、種晶、有利にはそれぞれの純粋な式ＩのＲ−エピマーの種晶の添加によって有利に実施することができる。
適当な水に混和性の有機溶剤の例として、アセトンまたは特にアルコール、例えばイソプロパノール、ｎ−プロパノール、メタノールおよび有利にはエタノール、ならびにあらゆる混合比のその混合物が挙げられる。式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物０．１８モルを溶解させるために、場合により適当な水に混和性の有機溶剤１９０〜７００ｍｌ有利には３００〜４００ｍｌを使用する。水と水に混和性の有機溶剤との容量比は、有利には０．１〜１［ｖ／ｖ］、特に０．２５〜０．７５［ｖ／ｖ］の範囲である。
次いで、Ｒ−エピマー量の増加した式ＩのＲ／Ｓ−エピマー混合物を、当業者に公知の方法、特に濾過によって溶液から分離する。
本発明による方法の実施においては、エピマーの割合が既に増加している、例えば≧７５％、特に≧８５％のＲ−エピマー含有量を有する式Ｉの化合物から出発させることが有利である。式Ｉの化合物は、自体公知の方法、例えばドイツ国特許出願公開第４１２９５３５号明細書に記載されているような方法で得られる。また、Ｒ1およびＲ2が前記のものである式Ｉの化合物を、式Ｉ［式中、Ｒ2は水素である］の相応の化合物から出発してアシル化によって合成することもできる。かかる出発化合物は、例えば国際公開第９５／２４４１６号パンフレットに記載されている。アシル化は当業者に公知の方法、例えば実施例に記載されるような方法で実施される。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。ＲＴは室温を、ｍｉｎは分を、ｈは時間を、ｍ．ｐ．は融点を、かつａｂｓ．は無水を意味する。
実施例
１．  ［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（以降Ａと称する）（粗生成物、油状、Ｒ／Ｓ−エピマー比：約９０／１０）３１６ｇ（５８４ミリモル）を無水エタノール１．１ｌ中に溶解させ、水７００ｍｌを沸騰混合物に添加した。該混合物を、激しく撹拌しながら室温に冷却させ、かつ沈殿物を吸引濾過し、無水エタノール／水（２／１）５００ｍｌで洗浄し、かつ真空乾燥キャビネット中、５０℃で５時間乾燥させた。
収量：Ａ２３７ｇ（４３８ミリモル、７５％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９５／５、融点：１９９〜２０１℃。
該生成物を無水エタノール９００ｍｌ中に溶解させ、水６５０ｍｌを沸騰混合物中に添加し、かつ生成物を前記のように単離した。
収量：Ａ２０９ｇ（３８６．５ミリモル、８８％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９７／３、融点：２０１〜２０３℃。
該生成物を無水エタノール８００ｍｌ中に溶解させ、水４５０ｍｌを沸騰混合物中に添加し、かつ生成物を前記のように単離した。
収量：Ａ１７８ｇ（３２９ミリモル、８５％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９８．５／１．５、融点：２０５〜２０６℃。
該生成物を無水エタノール６００ｍｌ中に溶解させ、水３５０ｍｌを沸騰混合物中に添加し、かつ生成物を前記のように単離した。
収量：Ａ１６１ｇ（２９８ミリモル、９０．５％）、Ｒ／Ｓエピマー比：＞９９．５／０．５、融点：２０６．５〜２０７℃。
２．  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比：約８９／１１）１．５ｇ（２．７７ミリモル）を無水メタノール３ｍｌ中に溶解させ、かつ沸騰混合物に水１ｍｌを添加した。該混合物を撹拌しながら室温に冷却させ、かつ沈殿物を吸引濾過し、少量のメタノール／水（３／１）ですすぎ、かつ前記のように乾燥させた。
収量：Ａ１．２１ｇ（８０．６％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９３：７。
３．  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比：約９１．５／８．５）５ｇ（９．２５ミリモル）を、沸騰させて、イソプロパノール１５ｍｌ中に溶解させ、かつその混合物に水１０ｍｌを添加した。該混合物を撹拌しながら室温に冷却させ、かつ沈殿物を吸引濾過し、少量のイソプロパノール／水（２／１）ですすぎ、かつ前記のように乾燥させた。
収量：Ａ４ｇ（８０％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９４／６。
４．  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比：約８９／１１）１．５ｇ（２．７７ミリモル）を、沸騰させて、アセトン４ｍｌ中に溶解させ、かつ水１ｍｌを添加した。該混合物を撹拌しながら室温に冷却させ、かつ沈殿物を吸引濾過し、少量のアセトン／水（２／１）ですすぎ、かつ前記のように乾燥させた。
収量：Ａ１．１２ｇ（７５％）、Ｒ／Ｓエピマー比：約９５／５。
式Ｉの出発化合物の製造
Ａ：［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１０ｇおよび炭酸カリウム６ｇをアセトン５０ｍｌ中に懸濁させ、無水イソ酪酸４．４ｍｌを撹拌しながら添加し、かつその懸濁液を２．５時間還流させた。該混合物を室温に冷却した後、水１００ｍｌを懸濁液にゆっくりと添加した。生成物を吸引濾過し、水で洗浄しかつ乾燥させた。Ｒ−エピマー比が前記のように増大した。
粗生成物の収量：［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１１．４ｇ（理論値の９９．３％）。
式Ｉの化合物に関するエピマー比の決定
エピマー比はＨＰＬＣによって決定した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム材料：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１２５×４．６ｍｍ
検出器の波長：２４２ｎｍ
試料濃度：０．５〜１．５ｍｇ／ｍｌ
試料容量：２０μｌ
流速：１ｍｌ／分
オーブン温度（Oven temperature）：２０℃
化合物Ａ：溶出剤 水（４５％）／エタノール（５５％）