(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤を製造する方法であって、乾燥粉末状のフシジン酸ナトリウム塩をローラー圧縮機で圧縮し、得られる圧縮材料を粉砕して嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の顆粒とし、それから錠剤を形成することを含んで成る方法。
【請求項２】
顆粒の粒子サイズが１００〜３００μmである請求項１記載の方法。
【請求項３】
顆粒の嵩密度が０.５〜０.７g／cm3である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
粉末状フシジン酸ナトリウム塩は、α−トコフェロールでコーティングされている請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
製造した錠剤をフィルムコーティングする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の圧縮物の、嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の乾燥顆粒から製造した錠剤。
【請求項７】
請求項６記載の錠剤を製造するための顆粒であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の圧縮物から成る嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の顆粒。
【請求項８】
腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤を製造する方法であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の圧縮物から錠剤を形成することを含んで成る方法。
【請求項９】
前記嵩密度が０.５〜０.７g／cm3である請求項６記載の錠剤。
【請求項１０】
前記嵩密度が０.５〜０.７g／cm3である請求項７記載の顆粒。
【請求項１１】
前記嵩密度が０.５〜０.７g／cm3である請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
フシジン酸は、経腸的にも非経口的にも用いられる抗生物質である。
フシジン酸を経口固体形態で使用する場合、ナトリウム塩(例えば水およびエタノールに易溶)の形態で使用する。
１９８０年代の初期には、フシジン酸ナトリウム塩は錠剤としてと同様、カプセル剤としても使用された。錠剤は腸溶性コーティングされていたので、胃にある種の副作用をもたらすカプセルよりも好まれた。
そのような錠剤(直径が６〜７mmよりも大きいもの)を摂食に近い時間に投与すると、血中濃度に大きな固体差が見られた。これはおそらく、食物の胃通過時間に応じて錠剤が食物と共に移動するが、この胃通過時間に固体差があるからであろう。活性フシジン酸ナトリウム塩は、腸溶性コーティングが溶解し得る胃腸管部分に錠剤が到達する前には放出されないので、食物と共に胃を通過する時間、および胃腸管内のpＨによって、処置する患者の血中濃度に予測不可能な変動が生じた。
このような望ましくない血中濃度変動を回避するために、腸溶性コーティングの無い錠剤の製造を試みる必要があると考えられた。しかし、胃腸管の上部における胃部副作用を防止または軽減するために、短時間で崩壊する錠剤が必要であり、そのような錠剤には、フシジン酸ナトリウム塩の不快味を遮るためにフィルムコーティング(有機溶媒を使用)を施すべきである。
フシジン酸ナトリウム塩は、粉末体積が大きく、流動性が小さい上に、ダイ壁を摩耗するので、錠剤プレス内で錠剤内容物を圧縮(スラッグ打錠)するのは不可能、または少なくとも非常に困難で、残された唯一の可能性は、製錠前に造粒する方法であった。
そのような問題は、湿式造粒を行うことにより、部分的に解決された。そのような方法においては、粉砕、混合、再粉砕および滑沢剤添加を行い、有機溶媒(例えば塩素化炭化水素)を使用する。
しかし、この種の有機溶媒は、環境的および／または毒物学的観点から、使用しないことが望ましくなった。
フシジン酸ナトリウム塩は、水またはアルコールに対する溶解度が高いので、そのような溶媒で湿潤させて湿式造粒することは不可能であった。その代わりに、そのような溶媒を塩に噴霧することが試みられたが、非常に孔が多く嵩高い材料が得られ、これを製錠機のダイに量り入れることは非常に困難で、しかも得られる錠剤は安定性が低かった。
アセトンの使用は、より好都合であり得るが、アセトンは高引火性である故に、工程を安全管理した別の装置内で行わなければならない。
ローラー圧縮機または「チルソネーター(chilsonator)」として知られる特定の加工装置を用いて乾式造粒を行うことにより、製錠前に必要な造粒を達成し得ることがわかった。そのような機械は、予め混合した粉末を、互いに逆回転する２個のローラー間で高圧下に圧縮するものである。得られる材料は、ローラーの形状に応じて脆いリボン、シートまたは片の形態であり、約０.４０g／cm3の嵩密度を有する前記のような湿式造粒物よりもはるかに密度が高い。圧縮した材料を製錠に適当なサイズに粉砕して、嵩密度０.４５〜０.９(好ましくは０.５〜０.７)g／cm3の顆粒とし、それから最終的な錠剤を製造する。
すなわち、本発明は、腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤を製造する方法であって、乾燥粉末状のフシジン酸ナトリウム塩をローラー圧縮機で圧縮し、得られる圧縮材料を粉砕して嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の顆粒とし、それから錠剤を形成することを含んで成る方法を提供する。
別の態様においては、本発明は、腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の圧縮物の、嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の乾燥顆粒から製造した錠剤を提供する。別の態様においては、本発明は、前記錠剤を製造するための顆粒であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の圧縮物から成る嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の顆粒を提供する。
本発明はまた、腸溶性コーティングを持たないフシジン酸ナトリウム塩錠剤を製造する方法であって、粉末状フシジン酸ナトリウム塩の嵩密度０.４５〜０.９g／cm3の圧縮物から錠剤を形成することを含んで成る方法を提供する。
圧縮材料から形成する顆粒の平均粒子サイズは、好ましくは１００〜３００μmである。顆粒の嵩密度は、好ましくは０.５〜０.７g／cm3である。
α−トコフェロールでコーティングした活性物質を使用することも可能で、それにより、より貯蔵安定性の錠剤が得られる。
本発明の新規錠剤を用いて試験を行うと、そのバイオアベイラビリティーは従来の錠剤と同程度であることがわかる。すなわち、本発明の新規錠剤は、ヒトの処置において従来の有利な作用を示し、かつ、環境的により無害で、より安全な製法によって製造することができる。
しかも、本発明の新規錠剤は、活性物質のα−トコフェロールコーティングの有無にかかわらず、従来の湿式造粒法に従って製造した錠剤よりも貯蔵安定性が高いことがわかった。
以下の実施例は、単に説明のためのものである。
実施例１
粉末状フシジン酸ナトリウム塩を乾式造粒した。圧縮した材料の密度は、０.４６g／cm3であった。顆粒の粒子サイズを、粉砕および篩過により低下して、平均約０.１６０mmとした。この顆粒を圧縮して、フシジン酸ナトリウム塩２５０mg／錠を含有する錠剤とした(バッチ番号９１０６６５１)。錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングした。
実施例２
α−トコフェロールコーティングしたフシジン酸ナトリウム塩を出発物質として、実施例１を繰り返した(バッチ番号９１０６１５１)。圧縮した材料の嵩密度は０.４６g／cm3、粉砕後の顆粒の平均粒子サイズは０.２５０mmであった。
実施例３
実施例１および２の錠剤、並びに嵩密度約０.４０g／cm3の湿式造粒粉末(高速造粒機を使用して調製)から製造した錠剤(バッチ番号１４３６０Ｒ)を、ポリプロピレンキャップ付きガラスびん内で、所定温度で貯蔵した。Ｐh．Ｅur．第２版、p．II、７９８に記載の逆相ＨＰＬＣ法による分析結果を、下記の表に示す。
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フシジン酸錠剤−貯蔵比較
いずれの試験貯蔵温度においても、明らかな改善が見られる。このことは当然、３０℃および４０℃において最も顕著である。