(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２Ｈ−クロメン構造を有するプロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって、２Ｈ−クロメン構造を有するプロキラルオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンドの存在下で酸化剤と反応させることからなり、ここで該サレン触媒が：
（ｉ）式（Ｉ）：
0003801626.tif 000023
［式中、Ｍは遷移金属イオンであり、Ａはアニオンであり、ｎは０、１または２である。Ｘ１またはＸ２の少なくとも一方は、シリル、アリール、第二アルキルおよび第三アルキルからなる群から選択され；Ｘ３またはＸ４の少なくとも一方は同じ群から選択される。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は独立して、水素、ハライド、アルキル、アリール基、シリル基、アルコキシなどのヘテロ原子を有するアルキル基およびハライドからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５および第一アルキルからなる第一群から選択され；Ｒ１が該第一群から選択される場合、Ｒ２およびＲ３は、アリール基、ヘテロ原子を有する芳香族基、第二アルキルおよび第三アルキルからなる第二群から選択され；Ｒ２が該第一群から選択される場合、Ｒ１およびＲ４は、該第二群から選択され；Ｒ３が該第一群から選択される場合、Ｒ１およびＲ４は、該第二群から選択され；Ｒ４が該第一群から選択される場合、Ｒ２およびＲ３は、該第二群から選択される］
の化合物；
（ii）式（ＩＡ）：
0003801626.tif 000024
［式中、Ｍは遷移金属イオンで特定され、Ａはアニオンであり；ｎは３、４、５または６であり；Ｘ１またはＸ２のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｘ３またはＸ４のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ１またはＹ２のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ４またはＹ５のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ３およびＹ６は独立して、水素および第一アルキル基からなる群から選択され；Ｒ１およびＲ４は互いにトランスの位置にあり、Ｒ１およびＲ４のうち少なくとも一方は第一アルキルおよび水素からなる群から選択され；（Ｃ）ｎ部分の炭素は、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ原子からなる群から選択される置換基を有する］
の化合物；
（iii）式（ＩＢ）：
0003801626.tif 000025
［式中、Ｙ１およびＹ４は同一であり、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は両方ともフェニルであるかまたは結合している炭素原子と一緒になってヘキシル環を形成する］
の化合物；
（iv）式（II）：
0003801626.tif 000026
［式中、Ｍは遷移金属イオンであり；
Ａは必要ならばカウンターイオンであり；
ｒ、ｓおよびｔは独立して０ないし３であり、ｒ＋ｓ＋ｔは１ないし３の範囲内であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立して水素またはＣＨ２ＯＲ'（ここに、Ｒ'は水素または有機基である）であり；
ＢおよびＥは独立して酸素、ＣＨ２、ＮＲｄ（ここに、Ｒｄはアルキル、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルまたはＳＯｎ（ここに、ｎは０あるいは１または２の整数である）であり（ただし、ＢおよびＥは同時にＣＨ２ではないとし、Ｂが酸素、ＮＲｄまたはＳＯｎである場合、ｒは０以外の数であり、Ｅが酸素、ＮＲｄまたはＳＯｎである場合、ｔは０以外の数である））；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、アルキルまたはアルコキシを意味する］
の化合物；または
（v）式（III）：
0003801626.tif 000027
［式中、Ｍは遷移金属イオンであり、
Ａは必要ならばカウンターイオンであり；
Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は独立して、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル、シリルまたはアリールＣ１−６アルキル（ここに、いずれのアリールまたはアルキル部分も所望により置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、またはＢ'およびＢまたはＥ'およびＥは一緒になってＣ２−６ポリメチレン結合を形成する；ただし、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心であるとする；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、アルキルまたはアルコキシであり；
ここで、アルキルはＣ1-12アルキルであり、アリールはハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニルおよびフェニルカルボニルから選択される５個までの基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する］
の化合物であり、ドナーリガンドがイソキノリンＮ−オキシドである点で特徴付けられる、方法。
【請求項２】
サレン触媒が：
Ｒ，Ｒ−［１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデンアミノ）シクロヘキサン］マンガン（III）クロリド；
（３Ｓ，４Ｓ）−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒドロフラン−マンガン（III）クロリド；
（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデンアミノ）−１，３−ジオキセパン］マンガン（III）クロリド；
（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド；
（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド；
（Ｓ）−１−メチル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド；および
（Ｓ）−１−イソプロピル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド
からなる群より選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
サレン触媒およびイソキノリンＮ−オキシドの存在下で６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを酸化剤と反応させることを含む、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
サレン触媒およびイソキノリンＮ−オキシドの存在下で２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを酸化剤と反応させることを含む、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項５】
酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであるところの、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
サレン触媒が式（II）の化合物であるところの、請求項１ないし４のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、オレフィンからのエポキシド、特にキラル性に富んだエポキシドの新規製法、このような方法において用いる新規触媒および該方法に関連する化合物に関する。
ＷＯ９１／１４６９４は次式（Ｉ）：
0003801626.tif 000002
（式中、
Ｍは遷移金属イオンであり、Ａはアニオンであり、ｎは０、１または２である。Ｘ1またはＸ2の少なくとも一方は、シリル、アリール、第二アルキルおよび第三アルキルからなる群から選択され；Ｘ3またはＸ4の少なくとも一方は同じ群から選択される。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は独立して、水素、ハライド、アルキル、アリール基、シリル基、アルコキシなどのヘテロ原子を有するアルキル基およびハライドからなる群から選択される。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5および第一アルキルからなる第一群から選択される。さらに、Ｒ1が前記第一群から選択される場合、Ｒ2およびＲ3は、アリール基、ヘテロ原子を有する芳香族基、第二アルキルおよび第三アルキルからなる第二群から選択される。Ｒ２が前記第一群から選択される場合、Ｒ１およびＲ４は、前記第二群から選択される。Ｒ３が前記第一群から選択される場合、Ｒ１およびＲ４は、前記第二群から選択される。Ｒ４が前記第一群から選択される場合、Ｒ２およびＲ３は、前記第二群から選択される）
の触媒を記載している。このような触媒は、プロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化するのに有用であると記載されている。
加えて、ＷＯ９１／１４６９４は以下の式（以下、式（ＩＡ）という）：
0003801626.tif 000003
（式中、Ｍは遷移金属イオンと定義され、Ａはアニオンであり；ｎが３、４、５または６であり；Ｘ1またはＸ2の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキル、およびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｘ3またはＸ4の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキル、およびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ1またはＹ2の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキル、およびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ4またはＹ5の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ3およびＹ6は独立して、水素および第一アルキル基からなる群から選択され；Ｒ1およびＲ4は互いにトランスであり、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一方は第一アルキルおよび水素からなる群から選択され；（Ｃ）n部分の炭素は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロ原子からなる群から選択される置換基を有する。）の触媒を記載している。
このような触媒はプロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化するのに有用であると記載されている。これらの触媒は当業界で「サレン触媒（salen catalyst）」として知られている触媒の種類に属する。
係属中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９３／０１６６６（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０３２７１）も式（Ｉ）の触媒と構造的に異なり、一般式（II）：
0003801626.tif 000004
（式中、Ｍは遷移金属イオンであり；
Ａは必要ならばカウンターイオンであり；
ｒ、ｓおよびｔは独立して０ないし３であり、ｒ＋ｓ＋ｔは１ないし３の範囲内であり；
Ｒa、Ｒb、Ｒcは独立して水素またはＣＨ2ＯＲ'（ここに、Ｒ'は水素または有機基である）であり；
ＢおよびＥは独立して酸素、ＣＨ2、ＮＲd（ここに、Ｒdはアルキル、水素、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルまたはＳＯn（ここに、ｎは０あるいは１または２の整数である）であり（ただし、ＢおよびＥは同時にＣＨ2でないとし、Ｂが酸素、ＮＲdまたはＳＯnである場合、ｒは０以外の数であり、Ｅが酸素、ＮＲdまたはＳＯnである場合、ｔは０以外の数である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して水素、アルキルまたはアルコキシである）
を有する一連のサレン触媒を開示している。
式（II）の化合物も、ある種のプロキラルオレフィンのエナンチオ選択的エポキシ化を触媒する。
当業界において、ピリジンオキシドおよび２−メチルイミダゾールなどの化合物をある種のキラル（サレン）マンガン（III）錯体触媒と組み合わせて用いると、このような反応の化学収率が向上することが示唆されている（シンセシス・レターズ（Syn.Lett.）１９９１年４月、２６５〜２６６）が、該触媒反応のエナンチオ選択性に対する影響は現在のところ明らかではない（テトラヘドロン（Tetrahedron）第５巻、Ｎｏ１５、ｐ４３２３〜４３３４、１９９４）。このような状況においては、ピリジンオキシドおよび２−メチルイミダゾールは、サレン触媒の金属イオンとドナー結合すると考えられるので、「ドナーリガンド」と称される。
このようなドナーリガンドの使用に伴う１つの問題は、特に大規模な反応、特に二相反応系を用いた場合の最終エポキシド生成物からドナーリガンドを完全に除去することである。
ある特定の化合物、イソキノリンＮ−オキシド（ドナーリガンドとして報告されていない）は、触媒のターンオーバーを有利に高め、加えてドナーリガンドとして用いるのに非常に良好な溶解性を有するので特にドナーリガンドとして有効であり、特に金属サレン錯体に触媒されるエポキシ化反応に用いることができ、その後反応のエポキシド生成物から容易に除去できる。一群のサレン触媒は、ドナーリガンドの存在が一貫して反応速度を向上させるだけでなく、エポキシ化反応のエナンチオ選択的特異性を向上させるのでドナーリガンドと用いるのに特に適していることが判明しいる。
加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（II）の触媒と構造的に異なる別の一連のサレン触媒が現在調製され、これも意外にもある種のプロキラルオレフィンのエナンチオ選択的エポキシ化を触媒できる。
したがって、第一の態様において、本発明はプロキラルなオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって、プロキラルなオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素源と反応させることからなり、該ドナーリガンドがイソキノリンＮ−オキシドまたはドナーリガンド活性を有し、イソキノリンＮ−オキシドと実質的に同じ溶解性を有する化合物であることを特徴とする方法を提供する。
適当なサレン触媒は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（II）の化合物、または式（III）の化合物（この式（III）の化合物は以下に定義する）である。
本発明はまたドナーリガンドとして用いる、イソキノリンＮ−オキシドまたはドナーリガンド活性を有し、イソキノリンＮ−オキシドと実質的に同じ溶解性を有する化合物も提供する。
さらに別の態様において、本発明はプロキラルなオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって、プロキラルなオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素源と反応させることからなり、該サレン触媒が式（II）の化合物であることを特徴とする方法を提供する。
電子供与リガンド源は、適当には該サレン触媒の遷移金属Ｍとドナー結合形成能を有する化合物により得られ、その使用にてエポキシ化反応速度が増加し、得られた生成物のエナンチオ選択性も増加する。
電子供与リガンド源は、適当にはサレン触媒の遷移金属Ｍとドナー結合形成能を有する化合物により得られ、その使用にて、式（Ｉ）の化合物のエナンチオ選択性も増加する。
適当な電子供与リガンド源は、ピリジンＮ−オキシド、２−メチルピリジンＮ−オキシド、４−メチルピリジンＮ−オキシド、４−フェニルピリジンＮ−オキシドまたはイソキノリンＮ−オキシドからなる群より選択され、特にイソキノリンＮ−オキシドである。
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物において：
Ｍ、Ａ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4についての好ましい意義が、ＷＯ９１／１４６９４に定義されている。
適当な触媒は前記定義の式（ＩＡ）のものである。
好ましい下位群の触媒は、以下に定義する式（ＩＢ）：
0003801626.tif 000005
（式中、Ｙ1およびＹ4は同一であり、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシからなる群から選択され、Ｒ2およびＲ3は両方ともフェニルであるかまたは結合している炭素原子と一緒になってヘキシル環を形成する）で示される触媒である。
最も好ましくは、式（ＩＢ）の触媒において、Ｙ1およびＹ4は両方ともｔ−ブチルであり、Ｒ2およびＲ3は結合している炭素原子と一緒になってヘキシル環を形成する。
式（II）の化合物において：
可変基Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｒ、ｓおよびｔについての適当な、好ましい意義は、本明細書において特記しない限り、ＷＯ９４／０３２７１における記載と同意義である。
適当な有機基Ｒ'は、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアリール誘導体を包含する。
Ｒ'の例は、置換アルキル基を包含する。
Ｒ'の一例はトリフェニルメチル基である。
好ましくは、ｓおよびｔは０であり、ｒは１であり、Ｒaは水素であり、Ｂは酸素であり、ＥはＣＨ2であるか；またはｒ、ｓおよびｔは１であり、Ｒa、ＲbおよびＲcは水素であり、ＢおよびＥは両方とも酸素であるか；または、ｓは０であり、ｒおよびｔは両方とも１であり、Ｒaは水素またはトリフェニルメチルオキシメチレンであり、Ｒcは水素であり、Ｂは酸素であり、Ｅは−ＣＨ2−であるか；またはｒおよびｔは両方とも１であり、ｓは０であり、ＲaおよびＲcは水素であり、ＢはＮＲd（ここに、Ｒdはフェニルカルボニルである）であり、ＥはＣＨ2である。
適当には、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立して水素を表す。
適当には、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ8はそれぞれ独立してＣ1-6アルキルを表す。
有利には、Ｒ1およびＲ8は第三アルキル基などの分枝アルキル基を表す。
Ｒ3およびＲ6も有利には分枝アルキル基を表す。
Ｒ1およびＲ8のそれぞれの好ましい一例は、tert−ブチルである。
Ｒ3およびＲ6の例は、tert−ブチルおよびメチルである。
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7の例は水素である。
式（II）の化合物の例は、ＷＯ９４／０３２７１に例示されているものを包含し、特に本明細書において言及する化合物を包含する。
前記したように、本発明の別の態様は、一連の新規サレン触媒を見いだしたことにある。
したがって、別の態様において、本発明は式（III）：
0003801626.tif 000006
（式中、Ｍは遷移金属イオンであり、
Ａは必要ならばカウンターイオンであり；
Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は独立して、水素、アリール、Ｃ1-6アルキル、シリルまたはアリールＣ1-6アルキル（ここに、いずれのアリールまたはアルキル部分も所望により置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、またはＢ'およびＢまたはＥ'およびＥは一緒になってＣ2-6ポリメチレン結合を形成する（ただし、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心であるとする）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して水素、アルキルまたはアルコキシである）の化合物を提供する。
式（III）の化合物において：
適当には、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立して水素を表す。
適当には、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ8はそれぞれ独立してＣ1-6アルキルを表す。
Ｒ1およびＲ8が第三アルキル基などの分枝アルキル基を表すのが有利である。
Ｒ3およびＲ6も分枝アルキル基を表すのが有利である。
Ｒ1およびＲ8のそれぞれの好ましい一例はtert−ブチルである。
Ｒ3およびＲ6の例はtert−ブチルおよびメチルである。
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7の例は水素である。
好ましくは、ＢおよびＥの一方はフェニル、メチルまたはイソプロピルであり、他方は水素である。最も好ましくは、ＢおよびＥの一方はフェニルであり、他方は水素である。
式（III）の化合物もまた本発明の方法において用いるのに適したサレン触媒である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（II）および（III）の化合物において：
ＭおよびＡの間の結合は、用いたアニオンによって異なるイオン特性を有する。
適当な遷移金属イオンＭは適当な酸化状態のＭｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｔｉ、Ｖ、ＲｕおよびＯｓを包含する。
好ましくは、遷移金属イオンＭは酸化状態（II）または（III）のＭｎである。
例えば、ＭがＭｎ（II）である場合など、カウンターイオンが必要ない場合もあることは理解されよう。
適当なカウンターイオンＡは、ＷＯ９１／１４６９４およびＷＯ９４／０３２７１において記載されているアニオンを包含する。
好ましくは、Ａはクロリドである。
本発明の方法において：
適当なプロキラルオレフィンは、その構造の一部として以下の基を含む化合物を包含する：シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジンおよび５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン。
好ましいプロキラルオレフィンは、その構造形の一部として以下の基を含む化合物を包含する：１，２−ジヒドロナフタレン、２Ｈ−クロメン、１，２−ジヒドロキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリンおよび２Ｈ−チオクロメン。このような化合物は、カリウムチャネル活性化因子の分野で周知である。
好ましいプロキラルオレフィンは、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４に記載されているもの、例えば該明細書中の式（ＸＩＶ）の化合物、特に２，２−ジメチル−６−ペンタルフオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを包含する。
好ましいプロキラルオレフィンは、６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを包含する。
適当な酸素源は、次亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を包含する。
エポキシ化反応は、プロキラルオレフィン、酸素源、式（Ｉ）の化合物および電子供与リガンド源を反応させて所望のエポキシドを得るようなどのような適当な方法を用いても行うことができる。
適当には、反応を、特に酸素源および／または反応成分の１つが水中に溶解する場合、特に酸素源が次亜塩素酸ナトリウムである場合、二相系で行う。
適当な二相系は、特定の反応物質の性質を考慮して当業界で通常用いられるものであり、一例としては、塩化メチレンおよび水である。
不活性で、水不混和性溶媒、例えばジクロロメタン中のサレン触媒、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（II）または（III）の化合物、プロキラルオレフィンおよび電子供与リガンド源を水中の酸素源と反応させる。
一般に、反応は１０と１３の間、好ましくは、１０．５と１２の間、最も好ましくは１１と１１．５の間の範囲のｐＨで行い、通常ｐＨはリン酸二水素ナトリウムなどの緩衝液の存在により調節する。
反応は所望の生成物の好都合な形成速度をもたらすいずれの適当な温度で行ってもよい。電子供与リガンド源の存在により起こる反応速度の増加のために、反応を前記リガンドが無い時よりも低い温度で、例えば０℃と４０℃の間の範囲の温度で行う。
一般に、外界温度または若干高い温度で行うが、好ましくは外界温度で行う。
適当には、式（Ｉ）の化合物のプロキラルオレフィンに対するモル比％は０．０１ないし１０の範囲、好ましくは０．１ないし０．５、０．５ないし５、１ないし５、１ないし３、０．５ないし２の範囲、最も好ましくは０．２ないし２の範囲である。
適当には、電子供与リガンド源のプロキラルオレフィンに対するモル比％は０．０５ないし３の範囲、例えば０．１ないし２．０、１ないし２、好ましくは０．１ないし２の範囲である。例えば、Ｎ−ピリジンオキシドに関して適当なモル比は０．５ないし２である。イソキノリンＮ−オキシドに関して適当なモル比の一例は、０．１ないし０．５である。
本発明はまた、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４中の式（Ｉ）の化合物、特に該特許の特定例の前駆体であるすべてのエポキシドの調製を包含する。
本発明はまた、ＷＯ９２／２２２９３の式（Ｉ）の化合物、特に該特許の特定例の前駆体であるすべてのエポキシドの調製を包含する。
本発明はまた、前記各エポキシドのＥＰ−Ａ−０３７６５２４の式（Ｉ）の各化合物へのその後の変換、特にＥＰ−Ａ−０３７６５２４の各具体例への関連する前駆体エポキシドの変換、および特に２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの（−）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールまたはその（＋）トランス異性体への変換を包含する。
本発明はまた、前記各エポキシドのＷＯ９２／２２２９３の式（Ｉ）の各化合物へのその後の変換、特にＷＯ９２／２２２９３の各具体例への関連する前駆体エポキシドの変換、および特に（３Ｒ，４Ｒ）６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランのトランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールまたはその３Ｓ，４Ｒ異性体への変換を包含する。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（II）または（III）の化合物などのサレン触媒と電子供与リガンドの間に形成される生成物も包含する。
本明細書において用いる場合、「キラルサレン触媒」なる語は、特定のエナンチオマーに対して優先性を有し、使用において、プロキラルなオレフィン基質からの生成物、エポキシドの特定のエナンチオマーに対して優先性を提供するサレン触媒を意味する。
「アルキル」なる語は単独で用いた場合、あるいは他の基（例えば、アルコキシ基またはアルキルカルボニル基）の一部を形成する場合、１ないし１２個の炭素原子、適当には１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基を包含する。
本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択される基により所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
好ましいアリール基は、置換または非置換フェニル基である。
遷移金属Ｍは（II）またはそれ以上の酸化状態を有するものを包含する。
アリールに関して適当な置換基は、アルキル、ハロゲンおよびアルコキシを包含する。
アルキル基に関する任意の置換基は、アリール基に関してすでに記載したものを包含し、フェニルがその例である。
星印を付けた炭素原子はキラル中心であり、本発明は各エナンチオマーおよびその混合物を包含すると考えられる。
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物はＷＯ９１／１４６９６に記載されている方法またはそれに類似の方法にしたがって調製される。
式（II）の化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ９１／１４６９６に開示されている方法またはそれに類似の方法にしたがって調製される。
ＷＯ９１／１４６９４およびＷＯ９４／０３２７１の内容（記載および実施例を含む）を出典明示により本発明の一部とする。
式（III）の化合物に関して、本発明はまた、式（III）の化合物の製法であって、以下の式（IV）：
0003801626.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10、Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は式（III）に関する記載と同意義であり、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心である）
の化合物の遷移金属錯体を形成し、その後必要ならばエナンチオマーを分離することからなる方法を提供する。
適当には、適当な遷移金属塩、例えば酢酸マンガン（II）または（III）、好ましくは酢酸マンガン（III）を、エタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中の式（IV）の化合物に高温で添加することにより、遷移金属イオン錯体を形成する。カウンターイオンの任意の置換または転換は、アルカリ金属塩、例えばＬｉＣｌのような望ましいカウンターイオンの適当な供給源を添加することにより行う。
エナンチオマーの分離は、通常の技術、例えば誘導体の結晶化またはクロマトグラフィーにより行う。しかし、エナンチオマーの分離は遷移金属錯体の形成の前に行うのが好ましいと考えられる。
本発明はさらに、式（IV）の化合物の製法であって、連続的に、順不同で、式（Ｖ）：
0003801626.tif 000008
（式中、Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は式（III）における記載と同意義であり、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素またはアミン保護基を表す；ただし、Ｒ11およびＲ12のうち少なくとも一方は水素である）の化合物を：
（ｉ）式（VI）：
0003801626.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9は式（III）における記載と同意義である）の化合物；および
（ii）式（VII）：
0003801626.tif 000010
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ10は式（III）における記載と同意義である）の化合物と縮合し；その後必要ならば保護基Ｒ11またはＲ12を除去し、所望の化合物を単離する（必要ならばエナンチオマーを分離することを含む）ことからなる方法を提供する。
式（IV）の化合物は、光学的に純粋な式（Ｖ）の化合物（それ自体が好ましくは光学的に純粋な出発物質から調製される）から調製されるのが好ましい。別法として、式（VI）または（VII）のラセミ体またはエナンチオマーの混合物それ自体を誘導体の結晶化、またはクロマトグラフィーなどの当該分野で通常の技術で分割する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9の１または２個以上がそれぞれＲ8、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ5およびＲ10の１または２個以上と同一でない式（IV）の化合物が必要な場合、適当に保護した式（Ｖ）の化合物をエタノールなどの不活性溶媒中、式（VI）または（VII）の化合物（１：１のモル比で）とともに加熱し、必要ならば、得られた式（VIII）または（IX）：
0003801626.tif 000011
（式中、Ｒ1ないしＲ12、Ｅ、Ｅ'、ＢおよびＢ'は式（Ｖ）、（VI）または（VII）における記載と同意義である）
の中間体化合物をクロマトグラフィーなどの通常の分離技術を用いて精製し、保護基Ｒ11またはＲ12を除去し、必要に応じて式（VI）および（VII）の化合物を用いて反応を繰り返すことにより、式（Ｖ）の化合物を連続して式（VI）および（VII）の化合物と順不同で縮合する。
適当な保護基Ｒ11またはＲ12は、その挿入および除去が保護される分子の性質にあったものである通常のアミン保護基、例えば、ベンジル基、シリル基またはベンゾイル基などのアシル基を包含し、好ましくはシリル基である。
保護基を表す場合のＲ11またはＲ12の除去は、当分野で通常の技術を用い、保護基の性質に応じて行われる。
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がそれぞれＲ8、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ5およびＲ10と同一である場合、式（VI）および（VII）の化合物は同一であり、したがって、Ｒ11およびＲ12が水素である式（Ｖ）の化合物が用いられるのが好ましく、２モルの式（VI）または（VII）の化合物が用いられる。
適当には、反応はエタノールなどの不活性溶媒中、高温、例えば選択した溶媒の還流温度で行う。
式（Ｖ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知の方法にしたがって、または公知方法と同様にまたは本明細書に記載した方法と同様に調製される。
式（VI）および（VII）の化合物は市販のものであるか、または公知化合物であるかまたは、例えば、ジー・カシラヒ（G.Casiraghi）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（パーキン・トランザクションズ １）（J.Chem Soc.（Perkin Transactions １）１９８０  ｐ１８６２−１８６５）に記載の方法などの公知方法に従って、または公知方法と同様に調製される。
式（IV）、（VI）、（VII）、（VIII）および（IX）の新規化合物は本発明の一態様を形成する。
前記したように、式（II）の化合物は係属出願中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９３／０１６６６（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０３２７１）に開示されている方法を用いて調製される。確実にするために、これらの方法は以下のことを含む：
式（II）の化合物は、以下の式（Ｘ）：
0003801626.tif 000012
（式中、Ｒ1ないしＲ10、Ｂ、Ｅ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒa、ＲbおよびＲcは式（II）における記載と同意義である）
の化合物の遷移金属錯体を形成させ、その後、要すれば、エナンチオマーを分離することにより調製される。
適当には、エタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、高温で式（II）の化合物に酢酸マンガン（II）または（III）などの適当な遷移金属塩、好ましくは酢酸マンガン（III）を添加することにより遷移金属イオン錯体を形成する。アルカリ金属塩、例えばＬｉＣｌなどの適当な所望のカウンターイオン源の添加によりカウンターイオンの任意の置換または転換を行ってもよい。
エナンチオマーの分離は、通常の技術、例えば誘導体の結晶化またはクロマトグラフィーにより行うことができる。しかし、エナンチオマーの分離は遷移金属錯体の形成前に行うのが好ましいと考えられる。
式（Ｘ）の化合物は式（XI）：
0003801626.tif 000013
（式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒa、ＲbおよびＲc、Ｅ、Ｂは式（II）における記載と同意義であり、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素またはアミン保護基を意味する；ただし、Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は水素である）
の化合物を連続して、順不同で、前記した式（VI）および（VII）の化合物と縮合することによっても調製される。反応条件は、式（Ｖ）の化合物と式（VI）および（VII）の化合物の間の反応に関して前記したのと同様である。
式（Ｘ）の化合物は光学的に純粋で、それ自体光学的に純粋な出発物質から調製される式（XI）の化合物から調製されるのが好ましい。また、式（Ｘ）または（XI）のラセミ体またはエナンチオマーの混合物それ自体を誘導体の結晶化、またはクロマトグラフィーなどの当分野で通常の技術で分割する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9の１または２個以上がそれぞれＲ8、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ5およびＲ10の１または２個以上と同一でない式（Ｘ）の化合物が必要な場合、適当に保護した式（XI）の化合物をエタノールなどの不活性溶媒中、式（VI）または（VII）の化合物（１：１のモル比で）とともに加熱し、必要ならば、得られた式（XII）または（XIII）：
0003801626.tif 000014
（式中、Ｒ1ないしＲ12、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＥおよびＢは式（XI）、（VI）または（VII）における記載と同意義である）
の中間体化合物をクロマトグラフィーなどの通常の分離技術を用いて精製し、保護基Ｒ11またはＲ12を除去し、必要に応じて式（VI）および（VII）の化合物を用いて反応を繰り返すことにより、式（XI）の化合物を連続して式（VI）および（VII）の化合物と順不同で縮合する。
適当な保護基Ｒ11およびＲ12およびこのような基の除去法は前記のとおりである。
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がそれぞれＲ8、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ5およびＲ10と同一である場合、式（VI）および（VII）の化合物は同一であり、したがって、Ｒ11およびＲ12が水素である式（XI）の化合物を用いるのが好ましく、２モルの式（VI）または（VII）の化合物を、エタノールなどの不活性溶媒中、還流温度などの高温で用いる。
式（XI）の化合物は公知化合物であるかまたは公知の方法にしたがって、または公知方法と同様にまたは本明細書に記載した方法と同様に調製される。例えば、式（XI）の化合物が３，４−ジアミノテトラヒドロフランである場合、このような化合物は以下のスキーム、例えば説明１および２に記載されているようにして調製される。
0003801626.tif 000015
また、（Ｓ，Ｓ）トランス３，４−ジアミノテトラヒドロフランは以下のスキームにしたがって、例えば説明４ないし６に記載されているようにして調製される。
0003801626.tif 000016
５Ｒ，６Ｒ−ジアミノ−１，３−ジオキセパンは説明８ないし１３に記載されている方法にしたがって調製される。
３Ｒ，４Ｓ−ジアミノテトラヒドロピランは説明１５ないし１７に記載されている方法にしたがって調製される。
３Ｒ，４Ｓ−ジアミノ−（２Ｓ）（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒドロピランは説明２１ないし２４に記載されている方法にしたがって調製される。
（±）トランス−１−ベンゾイル−３，４−ジアミノピペリジンは説明２５ないし２７に記載されている方法にしたがって調製される。
式（III）の触媒は、好ましくは通常の技術を用いて分割される式（XI）の分割された化合物を用いてキラルな形態に調製される。式（XI）の化合物はそれ自体、すでに概要を記載したようなものなど適当な前駆体化合物から調製され、これは通常の技術を用いて分割されるかまたは分割された形態を購入できる。あるいは、カップリングした式（Ｘ）の化合物を通常の技術を用いて分割する。
本発明はまた、式（Ａ）の化合物（ＷＯ９３  １７０２６に定義）、または適当ならばその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物の調製法であって、式（Ｉ）の化合物、酸素源、式（Ｃ）の化合物および電子供与リガンド源を反応させ、その後得られた式（Ｂ）の化合物を式（Ａ）の化合物、または適当ならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物に変換することからなる方法も提供する。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物と前記源により得られる電子供与リガンドとの間に形成される生成物も包含する。
式（Ｃ）の化合物は、市販のものであるか、またはＥＰ−Ａ−０３７６５２４に記載または要約されている方法にしたがって調製される。
以下の説明および実施例で本発明を説明する。
（Ａ）ＷＯ９１／１４６９４の触媒を用いた実施例
実施例１：電気供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
次亜塩素酸ナトリウム溶液（５４ｍｌ、１３．７％ｗ／ｖ）、０．０５Ｍ ＮａＨＰＯ4（５０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）を８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１．３に調節した。６−アセチル−２，２−ジメチルクロメン（１０ｇ、０．０４９モル）およびＲ，Ｒ−［１，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデアミノ）シクロヘキサン］マンガン（III）クロリド触媒（３２０ｍｇ、１モル％）、ピリジンＮ−オキシド（９．５ｇ、２当量）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を一緒に混合し、該混合物を１時間攪拌した。
溶液をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で再抽出し、次に有機層を合した。有機相を水で洗浄し（２×４００ｍｌ）、蒸発乾固させて褐色油状物を得た（１２ｇ、ｅｅ９５％（キラルｈｐｌｃ）。油状物をＩＰＥ（２1/2容積）（エポキシドを播種）から結晶化して、灰白色／褐色固体の標記化合物を得た（６．４５ｇ、６０％）ｅｅ＞９９％。
ピリジンＮ−オキシドなどの電子供与リガンドを添加しない同様の反応は、室温で約４時間以内で変換を完了するために典型的には１モル％の触媒を必要とする（粗エポキシド、ｅｅ９２％）。
実施例２：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
次亜塩素酸ナトリウム溶液（４４ｍｌ、１７％ｗ／ｖ）、水（７０ｍｌ）および０．０５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4（５０ｍｌ）を希オルトリン酸でｐＨ１１．３に調節した。２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１３．６ｇ、５０ミリモル）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、イソキノリンＮ−オキシド（０．７２５ｇ、１０モル％）およびＲ，Ｒ−［１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）シクロヘキサン］マンガン（III）クロリド（６４ｍｇ、０．２モル％）を添加し、混合物を室温で素早く撹拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析はクロメンからエポキシドへの９５％変換を示した。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌するが、さらにクロメンのエポキシドへの変換は起こらなかった。粗（３Ｒ，４Ｒ）−エポキシドのｅｅをキラルＨＰＬＣで測定すると９２．５％であった。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、層を分離した。有機相を水で洗浄し（３×１００ｍｌ）、蒸発乾固させて、黄色固体の粗標記化合物を得た（１５．０ｇ）。粗生成物をヘキサン（３容積）から再結晶して無色針状晶の純粋な標記化合物を得た（８．０ｇ、５４％）（ｅｅ＞９９％）。
イソキノリンＮ−オキシドなどの電子供与リガンドを添加しない同様の反応は、変換を完了するのに典型的には２モル％の触媒を必要とする。
実施例３：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
１０モル％のイソキノリンＮ−オキシドをピリジンＮ−オキシドのかわりに用いて実施例１の手順を繰り返した。触媒の量を０．１モル％に減らした。所望のエポキシド（ｅ．ｅ．９６％）への変換の完了は、１５分以内に達成された。
実施例４：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−８−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
０．２当量のイソキノリンＮ−オキシドをピリジンＮ−オキシドの代わりに用いて実施例１の操作を繰り返した。触媒の量を０．２モル％に減らした。所望のエポキシド（ｅ．ｅ．９８％）への変換の完了は２時間後に観察された。粗生成物をＩＰＥ（３容積）から再結晶して、エナンチオマー的に純粋な標記化合物を得た。融点１２３．６〜１２５．４℃。収率７２％。
（Ｂ）ＷＯ９４／０３２７１の触媒を用いた実施例
実施例５：電子供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
次亜塩素酸ナトリウム溶液（２１．５ｍｌ、１７．３％ｗ／ｖ）、水（３４ｍｌ）および０．０５Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4（２５ｍｌ）を８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に調節した。６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５．０ｇ、２５ミリモル）、ピリジンＮ−オキシド（５．０ｇ、５２ミリモル）およびＳ，Ｓ−Ｍｎサレン触媒（３Ｓ，４Ｓ）−ビス−（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒドロフランマンガン（III）クロリド（Ｄ３４、１５２ｍｇ、１モル％）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析によると反応が完了していた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。二相を分離し、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させ、褐色油状の標記化合物を得た（５．０ｇ）。これはキラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．が９４％であることがわかった。
粗生成物のジイソプロピルエーテルからの再結晶により、４４％の回収率でエナンチオマー的に純粋（ｅｅ＞９９．８％）な標記化合物が得られた。
実施例６：電子供与リガンドを使用しない（３Ｓ，４Ｓ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
次亜塩素酸ナトリウム溶液（８．０ｍｌ、１７．３％ｗ／ｖ）、水（１４ｍｌ）および０．０５Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4（１０ｍｌ）を８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に調節した。６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．０ｇ、１０ミリモル）およびＲ，Ｒ−Ｍｎサレン触媒（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス−（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）−１，３−ジオキセパン］−マンガン（III）クロリド（Ｄ３１、６３ｍｇ、１モル％）にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣ分析により約１３％のクロメンが残存していることがわかった。
混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を分離し、水で洗浄し（１００ｍｌ）、蒸発乾固させて、油状の粗標記化合物を得た（２．１ｇ、収率９６重量％）。このサンプルのキラルＨＰＬＣ分析はｅ．ｅ．が８６％であることを示した。
実施例７：電子供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｓ，４Ｓ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
ピリジンＮ−オキシド（１．９ｇ、２０ミリモル）を添加して実施例６の操作を繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、一夜室温で攪拌した後反応が完了することがわかった。粗生成物を同様に単離して、２．３ｇの標記化合物を得た（ｅ．ｅ．９５％）。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、回収率５０％でエナンチオマー的に純粋な標記化合物を得た（ｅ．ｅ．＞９９．８％）。
実施例８：電子供与リガンドとしてイソキノリン−Ｎ−オキシドを用いた（３Ｒ，４Ｒ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
ピリジンＮ−オキシドの代わりにイソキノリンＮ−オキシド（１．７４ｇ、１２ミリモル）を用いて実施例５の操作を繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、室温で攪拌した後反応が３０分以内に完了することがわかった。粗生成物を同様に単離して、褐色油状の標記化合物を得た（５．１ｇ）。これはキラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９４％であることがわかった。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、回収率４８％でエナンチオマー的に純粋な標記化合物を得た（ｅ．ｅ．＞９９．８％）。
実施例９：（３Ｓ，４Ｓ）−６−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
次亜塩素酸ナトリウム（３１ｍｌ、１２．１％ｗ／ｖ、５０ミリモル）、水（３４ｍｌ）および０．０５Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4（２５ｍｌ）を８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に調節した。６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５．０ｇ、２５ミリモル）、イソキノリンＮ−オキシド（０．３６２ｇ、５ミリモル、０．２当量）および（３Ｒ，４Ｓ）−ビス−（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒドロピランマンガン（III）クロリド（０．０３２ｇ、０．０５ミリモル、０．２モル％）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５〜２０℃で攪拌した。ＨＰＬＣ分析によると４時間後に反応は完了した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。二相を分離し、有機相を水で洗浄し（２×２００ｍｌ）、減圧下で蒸発乾固させて、淡褐色油状の粗標記化合物を得た（５．３ｇ）。これはキラルＨＰＬＣによるとｅ．ｅ．が９２％であった。
粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、回収率４１％でエナンチオマー的に純粋な標記化合物を得る（ｅ．ｅ．＞９９．８％）、融点５１℃。
実施例１０：（３Ｓ，４Ｓ）−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４．６３ｇ、２５ミリモル）をクロメン基質として用いて実施例９の操作を繰り返した。形成された粗（３Ｓ，４Ｓ）エポキシドのｅ．ｅ．は９３％であった。これを２−プロパノールから再結晶して、回収率７５％で標記化合物を得た（ｅ．ｅ．９９％）、融点１４４〜１４５℃。
実施例１１：（３Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５．９８ｇ、２５ミリモル）をクロメン基質として用いて実施例９の操作を繰り返した。形成された粗（３Ｓ，４Ｓ）エポキシドのｅ．ｅ．は９５％であった。これをヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、回収率６５％で標記化合物を得た（ｅ．ｅ．＞９９％）、融点１０１〜１０２℃。
（Ｃ）触媒として式（III）の化合物を用いた実施例
実施例１２：（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１２）
（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン（Ｄ３７、２．４２ｇ、５．０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、固体酢酸マンガン（II）四水和物（２．４５ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。該溶液を２時間還流し、塩化リチウム（無水、０．６４ｇ、１５．０ミリモル）を添加し、溶液をさらに３０分間環流した。冷却後、水（１ｍｌ）を攪拌溶液に添加した。濾過により沈殿を除去し、９０％水性エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥して、褐色固体の標記化合物を得た（２．７３ｇ、収率９５％）。
実施例１３：Ｅ１２を用いた２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメンのキラルエポキシ化により２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ベンゾピラン−（３Ｒ，４Ｒ）−エポキシドを得る
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．５％ｗ／ｖ、１７．５ｍｌ、２０．０ミリモル）を２５ｍｌの水で希釈し、つづいて０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4（水性）（１０ｍｌ）を添加した。ｐＨを１１．３に調節し、溶液を０℃に冷却し、次に２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン（２．７８ｇ、１０．０ミリモル）および（Ｅ１２）（０．１１５ｇ、０．２０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。
ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、褐色油状の標記化合物を得た（２．７ｇ、収率９４％）。
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＭＥＲＣＫ９３８５、２３０〜４００メッシュ）（３０ｇ）（０〜５％ヘキサン中ジエチルエーテルで溶出）により精製して、淡黄色の部分的に結晶性固体の標記化合物を得た（２．１１ｇ、収率７２％、真性サンプルと同一（1Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）、キラルＨＰＬＣによるｅ．ｅ．＝６３％。
実施例１４：（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１４）
（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）エタン（Ｄ３８、１．７０ｇ、３．０ミリモル）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、酢酸マンガン（II）四水和物（１．４７ｇ、６．０ミリモル）を添加した。溶液を１６時間還流し、塩化リチウム（０．３８ｇ、９．０ミリモル）を添加し、反応物をさらに３０分間還流し、室温に冷却した。水（１ｍｌ）を攪拌溶液に添加し、得られた沈殿を濾過により除去して、褐色固体の生成物を得、これをＰ2Ｏ5上で真空乾燥して、２．５６ｇの標記化合物を得た（収率７８％）。
実施例１５：Ｅ−１４を用いた２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメンのキラルエポキシ化により２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ベンゾピラン−（３Ｒ，４Ｒ）−エポキシドを得る
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．５％ｗ／ｖ、１７．５ｍｌ、２０．０ミリモル）を水で２５ｍｌに希釈し、つづいて０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4（水性）（１０ｍｌ）を添加した。ｐＨを１１．３に調節し、溶液を０℃に冷却し、２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン（２．７８ｇ、１０．０ミリモル）および（Ｒ）−１−フェニル−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチル−サリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１４）（０．１３１ｇ、０．２０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加する。反応物を０℃で２時間、次に室温で一夜攪拌した。
ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄色油状の標記化合物を得た（２．９１ｇ、収率９９％）。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＭＥＲＣＫ、２３０〜４００メッシュ）（４０ｇ）により精製し、０〜５％ヘキサン中ジエチルエーテルで溶出して、淡黄色結晶性固体の標記化合物を得た（１．８１ｇ、収率６２％）、真性サンプルと同一（1Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）、キラルＨＰＬＣによるｅ．ｅ．＝６８％。
実施例１６：（Ｓ）−１−メチル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１６）
（Ｓ）−１−メチル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン（Ｄ３９）（３３８ｍｇ、０．８ミリモル）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）中に溶解し、酢酸マンガン（II）四水和物（３９２ｍｇ、１．６ミリモル）を添加した。混合物を２時間還流し、塩化リチウム（１０２ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、さらに還流温度で１時間後、混合物を外界温度に冷却した。２、３滴の水を添加し、得られた沈殿を濾過し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥して、褐色粉末の標記化合物を得た（２７０ｍｇ、収率６６％）。
実施例１７：Ｅ１６を用いた２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメンのキラルエポキシ化により、２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン−（３Ｓ，４Ｓ）−エポキシドを得る
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１６．７５％ｗ／ｖ、８．９ｍｌ、２０ミリモル）を水で２５ｍｌに希釈し、続いて０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4（水性）（１０ｍｌ）を添加した。ｐＨを１１．３に調節し、溶液を０℃に冷却し、２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン（２．７８ｇ、１０ミリモル）および（Ｓ）−１−メチル−１，２−ビス（３−tert−ブチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１６、１０２ｍｇ、０．２０ミリモル％）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。
ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、褐色油状の粗標記化合物を得た（２．７８ｇ、収率９５％）。定量分析（ＨＰＬＣ）により、これは２．２７ｇ（収率７７％）の標記化合物（真性サンプルと同一（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ））を含有した。キラルＨＰＬＣによるｅ．ｅ．＝３２％。
実施例１８：（Ｓ）−１−イソプロピル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１８）
（Ｓ）−１−イソプロピル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン（Ｄ４０、２４０ｍｇ、０．５３ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸マンガン（III）の二水和物（０．１４ｇ、０．５３ミリモル）を添加した。混合物を２時間還流し、塩化リチウム（３４ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。さらに１時間還流した後、溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５、２０ｇ、０〜６％クロロホルム中メタノールで溶出）に付して、褐色粉末の標記化合物を得た（６０ｍｇ、収率２１％）。
実施例１９：Ｅ１８を用いた２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメンのキラルエポキシ化により２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン−（３Ｓ，４Ｓ）−エポキシドを得る
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．２４％ｗ／ｖ、２ｍｌ、４ミリモル）を水で５ｍｌにした。０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4（水性）（２ｍｌ）を添加し、ｐＨを１１．３に調節した。溶液を０℃に冷却し、（０．５６ｇ、２ミリモル）および触媒（Ｓ）−１−イソプロピル−１，２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１８、２１．５ｍｇ、０．０４ミリモル）の塩化メチレン（６ｍｌ）中溶液に添加する。混合物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。
ヘキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性相をさらにヘキサン（２０ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去して、黄色油状の標記化合物を得た（０．５１ｇ）。定量分析により、これは０．４２ｇ（収率７１％）の標記化合物（真性サンプルと同一（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ））を含有した。キラルＨＰＬＣによるｅ．ｅ．＝２３％。
実施例２０：Ｅ１４を用いた６−アセチル−２，２−ジメチルクロメンのキラルエポキシ化により６−アセチル−２，２−ジメチルクロメン−（３Ｒ，４Ｒ）−エポキシドを得る
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．６ｍｌ、１７．３％ｗ／ｖ）、水（１４ｍｌ）およびＮａ2ＨＰＯ4（０．０５Ｍ、１０ｍｌ）を８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１．３に調節した。６−アセチル−２，２−ジメチルクロメン（２ｇ）およびＥ１４（６５．６ｍｇ、１モル％）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一夜素早く攪拌した。
混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。二層を分離し、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固して、標記化合物を得た（２．０ｇ、９２％）。キラルＨＰＬＣによるｅ．ｅ．＝６７％。
実施例２１  電子供与触媒としてピリジンＮ−オキシドを用いた６−アセチル−２，２−ジメチルクロメンのキラルエポキシ化により６−アセチル−２，２−ジメチルクロメン−（３Ｒ，４Ｒ）−エポキシドを得る
ピリジンン−オキシド（１．９ｇ、２当量）を添加して、実施例２０の反応を繰り返した。標記生成物のｅ．ｅは、キラルＨＰＬＣを用いて、７９％であることが判明した。
式（II）の化合物の調製用の中間体の説明
（ＷＯ９４／０３２７１に記載）
説明１
（±）２，５−ジヒドロ−３−ニトロフラン（Ｄ１）
（±）トランス３−クロロマーキュリオ−４−ニトロ−２，５−ジヒドロフラン1（３８．５４ｇ、１０９．６ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１１．０７ｇ、１０９．６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２．２Ｌ）中混合物を２５℃で１．２５時間攪拌した。５％水性クエン酸（１．１Ｌ）を添加し、攪拌を５分間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、分離し、有機相を５％水性クエン酸（２２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣のシリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５、３００ｇ）上クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3−ヘキサン（１：１＞１：０）で溶出）により淡黄色油状の（Ｄ１）を得、これを冷凍庫中で結晶化させた。５．４５ｇ（４３．２％）。
δ（ＣＤＣｌ３）４．９５（４Ｈ，Ｓ）および７．１０（１Ｈ，Ｓ）。
１．ピー・ビタおよびワイ・アイ・リン（P.BithaおよびY-I.Lin），ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.)，１９８８，２５，１０３５−１０３６。
説明２
（±）３，４−ジアミノテトラヒドロフラン（Ｄ２）
ビタおよびリン（BithaおよびLin1）の方法により（Ｄ１）から調製した（±）４−アミノ−３−ニトロテトラヒドロフランの１０％炭素上パラジウム（２．５ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液をＰａｒｒ振盪装置で３５ｐｓｉで６５時間２０℃で水素添加した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、合した濾液を真空下で蒸発させて、無色油状の（±）（Ｄ２）を得た。３．２６ｇ（８１．５％）。
δ（ＣＤＣｌ3）１．４０（４Ｈ，ｂｓ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｄｄ）、４．０８（２Ｈ，ｄｄ）。
説明３
（±）３，４−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）テトラヒドロフラン（Ｄ３）
ラセミジアミン（Ｄ２）（８５５ｍｇ、８．３８ミリモル）および３−tert−ブチル−５−メチルサリカルデヒド（３．２２ｇ、１６．７６ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を１．５時間還流温度で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５、３００ｇ）上クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3を溶離剤として用いる）に付して、淡黄色針状晶の（±）（Ｄ３）を得た。１．３５ｇ（３５．８％）。
δ（ＣＤＣｌ3）１．４２（１８Ｈ，ｓ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）、３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｑ）、６．９０（２Ｈ，ｄ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、８．３０（２Ｈ，ｓ）、１３．１０（２Ｈ，ｂｓ）。
説明４
（Ｓ，Ｓ）トランス３，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン（Ｄ４）
１，４−アンヒドロ−Ｌ−トレイトール（２．４５ｇ、２３．５ミリモル、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical company）渡し）のＴＨＦ（７５ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（７５ｍｌ）の混合物中溶液を０℃で連続して、トリエチルアミン（７．２ｍｌ、５１．７ミリモル、２．２当量）およびメタンスルホニルクロリド（３．８２ｍｌ、４９．３５ミリモル、２．１当量）で処理した。混合物を４時間攪拌し、０℃で一夜（〜１６時間）貯蔵した。
反応物を濾過し、固体をＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を真空下で蒸発させ、１０％水性クエン酸（６０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、無色油状の（Ｄ４）を得た。５．８２ｇ（９５％）。
δ（ＣＤＣｌ３）３．１２（６Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｄｄ）、４．１８（２Ｈ，ｄｄ）、５．２５（２Ｈ，ｄｄ）。
説明５
（Ｓ，Ｓ）トランス３，４−ジアジドテトラヒドロフラン（Ｄ５）
ジメシレート（Ｄ４）（５．８０ｇ、２２．３ミリモル）およびアジ化リチウム（５．４６、１１１．５ミリモル、２．５当量）のＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中混合物を１００〜１１０℃で４０時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ、２×０．７５Ｌ）。合した有機相を水（０．５Ｌ）および食塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発させて淡黄色油状の標記化合物を得た。２．１８ｇ（６１．５％）。
δ（ＣＤＣｌ3）３．７５（２Ｈ，ｄｄ）、３．９０−４．０５（４Ｈ，ｍ）。
説明６
（Ｓ，Ｓ）トランス３，４−ジアミノテトラヒドロフラン
０℃の水素化リチウムアルミニウム（２．０５ｇ、５４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中ジアジド（Ｄ５）（２．０８ｇ、１３．５ミリモル）を１０分かけて滴下した。１５分後、溶液を外界温度に戻し、１６時間攪拌した。
反応混合物を０℃に再冷却し、連続して、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）、さらにＨ2Ｏ（６ｍｌ）で急冷し、外界温度に戻した。１時間攪拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦですすぎ（２×１５０ｍｌ）、合した濾液を真空下で蒸発させて、淡黄色油状の（Ｄ６）を得た。１．２８ｇ（９３％）。
δ（ＣＤＣｌ3）１．３０（４Ｈ，ｂｓ）、３．２０（２Ｈ，ｄｄ）、３．５０（２Ｈ，ｄｄ）、４．０８（２Ｈ，ｄｄ）。
説明７
（Ｓ，Ｓ）トランス３，４−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）テトラヒドロフラン（Ｄ７）
（Ｓ，Ｓ）−ジアミン（Ｄ６）（１．２６ｇ、１２．３５ミリモル）および３−tert−ブチル−５−メチルサリカルデヒド（４．７４ｇ、２４．７０ミリモル）のＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中溶液を還流温度に３．５時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下に除去して、黄色油状の粗（５）を得た。５．５０ｇ（９９％）。
粗物質（４．５５ｇ）のサンプルをシリカ上クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５、ヘキサン中ＣＨＣｌ3の勾配）に付して黄色泡状の純粋な（Ｄ７）を得た。４．３９ｇ（収率９５．５％）。
δ（ＣＤＣｌ3）１．４２（１８Ｈ，ｓ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）、３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、６．９０（２Ｈ，ｄ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、８．３０（２Ｈ，ｓ）、１３．１５（２Ｈ，ｂｓ）。
説明８
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジベンジルオキシ−２，３−ジメタンスルホニルオキシブタン
氷浴中で冷却した（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−１，４−ジベンジルオキシ−２，３−ブタンジオール（２５．３ｇ、８３．７ミリモル、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー渡し）のジクロロメタン（１６５ｍｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３．０ｍｌ、１６７．４ミリモル）を添加し、つづいて温度が５℃より高くならないようにトリエチルアミン（２３．３ｍｌ、１６７．４ミリモル）をゆっくり添加した。添加が完了したら、反応物を氷浴で冷却しながら３時間攪拌した。水（６００ｍｌ）を添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再び抽出し、合した有機相を水（４００ｍｌ）および食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、無色結晶の標記化合物を得た（２８．２ｇ、７４％）。融点７２〜７３℃。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３．０３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）、３．７６（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），４．４８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、７．２７−７．３９（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３８．８（２×ＣＨ3）、６８．７（２×ＣＨ2）、７３．７（２×ＣＨ2）、７８．７（２×ＣＨ）、１２８．１、１２８．２、１２８．６、１３７．０（２×Ｐｈ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５９（ＭＨ+）、３６７（Ｍ+−ＣＨ2Ｐｈ）。
0003801626.tif 000017
説明９
（２Ｒ，３Ｒ）ジメタンスルホニルオキシブタン−１，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジベンジルオキシ−２，３−ジメタンスルホニルオキシブタン（２７．６ｇ、６０．３ミリモル）（Ｄ８）をアセトン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９．９ｇ）のアセトン（３００ｍｌ）中懸濁液を添加し、混合物を１気圧で２時間、外界温度で水素添加した。混合物をシリカおよびセライトのパッドを通して３回濾過し、溶媒を蒸発させて、麦わら色油状の標記化合物を得（１４．７ｇ、８７％）、これは静置して固化させた。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3）、３．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．７６（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，２×ＯＨ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３８．１（２×ＣＨ3）、５９．７（２×ＣＨ2）、８０．３（２×ＣＨ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７９（ＭＨ+）、２６１（ＭＨ+−Ｈ2Ｏ）、１８３（Ｍ+−ＯＭｓ）、１６５（Ｍ+−ＯＭｓ、Ｈ2Ｏ）。
説明１０
（６Ｒ，７Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−２，４，９，１１−テトラオキサイドデカン
（２Ｒ，３Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシブタン−１，４−ジオール（１４．７ｇ、５２．９ミリモル）（Ｄ９）をジメトキシメタン（８９．５ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）中に４０℃で溶解した。臭化リチウム（０．９１ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１．０１ｇ、５．２９ミリモル）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。反応物を外界温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、無色油状物を得た。これをシリカ上カラムクロマトグラフィー（０〜１％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、無色油状の標記化合物を得た（８．２ｇ、４２％）。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３．１３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3）、３．３９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ3）、３．８７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．６６（ｍ，４Ｈ，２×ＯＣＨ2Ｏ）、５．０２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３８．８（２×ＳＣＨ3）、５５．８（２×ＯＣＨ3）、６６．１（２×ＣＨ2）、７８．４（２×ＣＨ）、９６．８（２×ＯＣＨ2Ｏ）。
ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８４（ＭＮＨ4+）。
0003801626.tif 000018
説明１１
（５Ｒ，６Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキセパン
（６Ｒ，７Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−２，４，９，１１−テトラオキサドデカン（８．２ｇ、２２．４ミリモル）（Ｄ１０）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６ｇ、１．３４ミリモル）のトルエン（１６５ｍｌ）中溶液を還流下に一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、褐色残渣をジエチルエーテルで摩砕して、灰白色固体の標記化合物を得た（５．９ｇ、９１％）。融点１３３〜１３４℃。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３．１３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3）、３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．７７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、４．８１（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３８．８（２×ＣＨ3）、６４．１（２×ＣＨ2）、７８．３（２×ＣＨ）、９４．６（ＯＣＨ2Ｏ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９１（ＭＮＨ4+）、１９５（Ｍ+−ＯＭｓ）。
0003801626.tif 000019
説明１２
（５Ｒ，６Ｒ）−ジアジド−１，３−ジオキセパン
（５Ｒ，６Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−１．３−ジオキセパン（５．０ｇ、１７．２ミリモル）（Ｄ１１）およびアジ化リチウム（４．２ｇ、８６ミリモル）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中混合物を攪拌し、１１０〜１２０℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合した有機相を水（２×１５０ｍｌ）および食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、褐色油状の標記化合物を得た（２．７ｇ、８５％）。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ３．４９（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、３．７４（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ2）、３．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．７３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ６４．３（２×ＣＨ）、６４．６（２×ＣＨ2）、９４．３（ＯＣＨ2Ｏ）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １８５（ＭＨ+）、１５７（ＭＨ+−Ｎ2）、１４２（Ｍ+−Ｎ3）。
0003801626.tif 000020
説明１３
（５Ｒ，６Ｒ）−ジアミノ−１，３−ジオキセパン
０℃、アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ、５５．３ミリモル）のスラリーに、（５Ｒ，６Ｒ）−ジアジド−１，３−ジオキセパン（２．６ｇ、１４．１ミリモル）（Ｄ１２）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を滴下した。添加中、氷−塩浴で反応温度を１０℃より低く保った。完了後、反応混合物を外界温度に戻し、さらに１．５時間攪拌した。次に再冷却し、再び氷−塩浴で温度を１０℃より低く保ちながら、水（２ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）の添加により、反応物を急冷した。急冷した反応混合物を外界温度に戻し、さらに２時間攪拌し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフランでよく洗浄した。合した濾液を蒸発させて、淡黄色油状の標記化合物を得た（１．３ｇ、７０％）。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ１．５６（ｂｒｓ，４Ｈ，２×ＮＨ3）、２．６２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、３．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．７７（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ2）、４．７２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ５７．９（２×ＣＨ）、６７．５（２×ＣＨ2）、９３．８（ＯＣＨ2Ｏ）。
0003801626.tif 000021
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ １３３（ＭＨ+）、１１６（Ｍ+−ＮＨ2）+。
説明１４
（５Ｒ，６Ｒ）−ジ−（３，５−ジ−tert−ブチル）サリチリデアミノ−１，３−ジオキセパン
（５Ｒ，６Ｒ）−ジアミノ−１，３−ジオキセパン（１．０ｇ、７．６ミリモル）（Ｄ１３）および３，５−ジ−tert−ブチルサリカルデヒド（３．６ｇ、１５．４ミリモル、２当量）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、溶液を還流下で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィー（４％ヘキサン中ジエチルエーテルで溶出）により精製した。これにより、明黄色泡状の標記化合物を得た（３．５ｇ、８２％）。
1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（ｓ，１８Ｈ，６×ＣＨ3）、１．４１（ｓ，１８Ｈ，６×ＣＨ3）、３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．８７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、８．３３（ｓ，２Ｈ，２×ＣＨ＝Ｎ）、１３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＯＨ）。
13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3）：δ２９．４（６×ＣＨ3）、３１．４（６×ＣＨ3）、３４．１（２×ＣＣＨ3）、３５．０（２×ＣＣＨ3）、６７．７（２×ＣＨ）、７３．８（２×ＣＨ2）、９４．２（ＯＣＨ2Ｏ）、１１７．６、１２６．４、１２７．４、１３６．６、１４０．３、１５７．９（Ａｒ），１６８．４（２×Ｃ＝Ｎ）。
0003801626.tif 000022
ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５６５（ＭＨ+）。
説明１５
（３Ｒ，４Ｒ）−ジアセトキシテトラヒドロピラン（Ｄ１５）
３，４−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシラール2（１１．１６ｇ）のＰｔＯ２（４００ｍｇ）を含有する５０％水性エタノール（４００ｍｌ）中溶液を大気圧で３．５時間２５℃で水素添加した。懸濁液をセライトを通して濾過し、５０％水性エタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液を真空下で蒸発させて、無色油状の標記化合物を得た（９．６ｇ、８５％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１０（６Ｈ，ｓ）、２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ）、４．８５−５．００（２Ｈ，ｍ）。
２．ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンズ（Dictionary of Organic Compounds)、第５版、１９８２年、チャップマン＆ホール（Chapman＆Hall）、ロンドン、５７９）およびその引用文献。
説明１６
（３Ｒ，４Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシテトラヒドロピラン（Ｄ１６）
ナトリウム（〜５０ｍｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に外界温度で溶解した。得られた溶液に、ジエステル（Ｄ１５）（９．５６ｇ、４７．３ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を７２時間攪拌した。アンバーライトＩＲ１２０Ｈ+樹脂（２０ｇ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、無色油状のジオールを得た。これをテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。トリエチルアミン（１０．８６ｇ、１０７．５ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１１．７６ｇ、１０２．７ミリモル）を０℃で滴下し、溶液をさらに１時間攪拌し、４℃で１６時間貯蔵した。得られた懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２×９５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２×１８０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）および１０％水性クエン酸（２００ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、無色泡状の標記化合物を得た（１２．０７ｇ、９３％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：３．１０（６Ｈ，ｓ）、２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４０−４．２０（４Ｈ，ｍ）、４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ）。
説明１７
（３Ｒ，４Ｓ）−ジアミノテトラヒドロピラン（Ｄ１７）
ジメシレート（Ｄ１６）（１２．０７ｇ、４４ミリモル）を、ジメチルスルホキシド（８８ｍｌ）中に溶解し、アジ化リチウム（１０．８ｇ、２２０ミリモル）で処理した。混合物を１００℃に４０時間加熱し、外界温度に冷却し、水（１．０３Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１．０３Ｌ、２×０．５９Ｌ）。合した有機相を水（３００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下に濃縮して、褐色油状の粗ジアジド（３．７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中に溶解し、温度を＋１０℃より低く保ちながら、水素化リチウムアルミニウム（３．３４ｇ、８８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）中冷（０℃）懸濁液に滴下した。添加完了後、懸濁液を０℃で０．５時間攪拌し、外界温度に戻し、１６時間攪拌した。
混合物を０℃に再冷却し、連続して、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中水（３．３４ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（３．３４ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で急冷した。混合物を外界温度に戻し、１時間攪拌し、セライトを通して濾過し、テトラヒドロフランですすいだ（２×４００ｍｌ）。合した濾液を真空下で濃縮して、無色油状の標記ジアミンを得た（２．６２ｇ、５１％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ）
説明１８
（３Ｒ，４Ｓ）−ビス−（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒドロピラン（Ｄ１８）
エタノール（２２０ｍｌ）中ジアミン（Ｄ１７）（２．５５ｇ、２２ミリモル）に３，５−ジ−tert−ブチルサリカルデヒド（１０．３ｇ、４４ミリモル）を添加した。混合物を還流温度に２時間加熱し、外界温度に冷却し濾過し、結晶性生成物を真空乾燥して、黄色結晶の標記化合物を得た（４．８１ｇ、４０％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（１８Ｈ，ｍ）、１．４０（１８Ｈ，ｓ）、１．５０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｂｓ）、７．３５（２Ｈ，ｂｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、１３．２０（２Ｈ，ｂｓ）。
説明１９
（３Ｒ，４Ｓ）−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）テトラヒドロピラン（Ｄ１９）
ジアミン（Ｄ１７）（０．６２ｇ、５．３５ミリモル）および３−tert−ブチル−５−メチルサリカルデヒド（２．０５ｇ、１０．７ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液を還流温度で２時間加熱した。溶液を冷却し、４℃で７０時間貯蔵して、黄色沈殿を得た。これを濾過し、冷９５％水性エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を得た（１．２２ｇ、４９％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（１８Ｈ，ｓ）、１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）、３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｂｓ）、７．０５（２Ｈ，ｂｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、１３．３０（２Ｈ，ｂｓ）。
説明２０
（３Ｓ，４Ｓ）−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒドロフラン（Ｄ２０）
（Ｓ，Ｓ）−ジアミン（Ｄ６）（０．９６ｇ、９．４ミリモル）および３，５−ジ−tert−ブチルサリカルデヒド（４．４ｇ、１８．８ミリモル）のエタノール（９０ｍｌ）中溶液を、還流温度で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色結晶の標記化合物を得た（３．０７ｇ、６１％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（１８Ｈ，ｓ）、１．４５（１８Ｈ，ｓ）、３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、８．３５（２Ｈ，ｓ）、１３．２０（２Ｈ，ｓ）。
説明２１
（３Ｓ，４Ｒ）−ジヒドロキシ−（２Ｒ）−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２１）
Ｄ−グルカール3（１６．０ｇ、０．１１モル）の５０％水性エタノール（５００ｍｌ）中溶液を酸化白金（０．７５ｇ）で処理し、外界温度、大気圧で５時間水素添加した。懸濁液を木炭（５０ｇ）で処理し、セライト（２００ｇ）を通して濾過し、固体を５０％水性エタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を真空下で蒸発させ、Ｐ２Ｏ５上で乾燥して、無色油状の標記化合物を得た（１６．０ｇ、９９％）。
δ（ＣＤ3ＯＤ）：１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ）、４．９０（３Ｈ，ｂｓ）。
３．ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンズ、第５版、１９８２、チャップマン＆ホール、ロンドン、２７５４）およびその引用文献。
説明２２
（３Ｓ，４Ｒ）−ジヒドロキシ−（２Ｒ）−（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２２）
トリオール（Ｄ２１）（１．７６ｇ、１１．９ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）中溶液をトリチルクロリド（３．３１ｇ、１１．９ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）で処理した。ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｇ、１４．８ミリモル、１．２５当量）を添加し、溶液を外界温度で４時間攪拌した。
混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合した有機相を１０％水性クエン酸（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム中メタノールの勾配）に付して、無色泡状の標記化合物を得た（３．７０ｇ、７９．７％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｂｓ，Ｄ2Ｏ交換）、３．２５−３．５０（５Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．５０（１５Ｈ，ｍ）。
説明２３
（３Ｒ，４Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−（２Ｒ）−（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２３）
ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物（２：１、１５０ｍｌ）中ジオール（Ｄ２２）（３．１０ｇ、７．９５ミリモル）に、トリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．５ミリモル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１６．７ミリモル）を添加した。２時間後、懸濁液を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に再溶解した。溶液を１０％水性クエン酸（１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥し、無色固体の（１２）を得た（４．２６ｇ、９５％）。
δ（ＣＤＣｌ3）：２．２０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．６０（３Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．８０（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．５０（１５Ｈ，ｍ）。
説明２４
（３Ｒ，４Ｓ）−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）−（２Ｓ）−（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２４）
ジメシレート（Ｄ２３）（２．８５ｇ、５．２２ミリモル）およびアジ化リチウム（１．２８ｇ、２６．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中混合物を１００〜１１０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×３００ｍｌ）。合した有機相を水（２×３００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去して、黄色泡状の中間体ジアジド（１．５２ｇ）を得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中アジドの一部（１．４０ｇ）を、水素化リチウムアルミニウム（４７０ｍｇ、１２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中懸濁液に０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を外界温度に戻し、１６時間攪拌する。懸濁液を０℃に再冷却し、連続して、水（０．５ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）で急冷した。外界温度に暖め、１時間攪拌した後、混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し（２×２０ｍｌ）、合した濾液を蒸発させて、泡状の粗ジアミンを得た（１．２８ｇ）。
エタノール（３０ｍｌ）中ジアミンの一部（１．１８ｇ）および３，５−ジ−tert−ブチルサリチアルデヒド（１．４２ｇ、６．０８ミリモル）を還流温度に４時間加熱し、外界温度に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中クロロホルムの勾配）に付して、黄色粉末の標記化合物を得た（２１０ｍｇ、（Ｄ２３）からの総収率８．４％））。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、２．４０−２．５５（１Ｈ，ｓ）、２．７０−２．８０（１Ｈ，ｓ）、３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．９０−４．３０（３Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｂｓ）、７．００−７．３５（１６Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｂｓ）、７．４５（１Ｈ，ｂｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１３．２５（１Ｈ，ｓ）、１３．５０（１Ｈ，ｓ）。
説明２５
（±）トランス−１−ベンゾイル−３，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン（Ｄ２５）
（±）トランス−１−ベンゾイル−３，４−ジオール4（３ｇ、１３．６ミリモル）をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（５．７４ｍｌ、４３ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．６ｍｌ、３４ミリモル）を５分間かけて添加した。さらに１５分後、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、有機相を５％水性クエン酸（３０ｍｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して、泡状物を得た（５．３ｇ、１００％）。
δH（ＣＤＣｌ3）：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（６Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（５Ｈ，ｍ）
４．ブイ・ペトロウおよびオー・ステフェンソン（V.PetrowおよびO.Stephenson），ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.Pharm. Pharmacol）、１９６２、１４、３０６−３１４。
説明２６
（±）トランス−１−ベンゾイル−３，４−ジアジドピペリジン（Ｄ２６）
ジメシレート（Ｄ２５）（５．３ｇ、１４ミリモル）およびアジ化ナトリウム（３．４ｇ、６９ミリモル）のジメチルスルホキシド（３６ｍｌ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。水性相を分離し、さらにジクロロメタン（１００ｍｌ、５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中メタノールの勾配）に付して、無色固体の標記化合物を得た（９００ｍｇ、２４％）。
δH（ＣＤＣｌ3）：１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）。
説明２７
（±）トランス−１−ベンゾイル−３，４−ジアミノピペリジン（Ｄ２７）
ジアジド（Ｄ２６）（４５０ｍｇ、１．７ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液をリンドラー触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ3、２５０ｍｇ）で処理し、水素（１気圧）下で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、油状の標記化合物を得た（３５０ｍｇ、９４％）。
δH（ＤＭＳＯ）：１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）。