(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
参照電極(4)と、ベクロニウムイオンのイオン対化合物(10)で表面をコーティングしてなる測定電極(3)とを、ベクロニウムイオンを含む試料溶液(2)に浸漬し、測定電極(3)と参照電極(4)との間に発生する電位差から、試料溶液(2)に含まれるベクロニウムイオン濃度を測定することを特徴とするベクロニウムイオン濃度の測定方法。
【請求項２】
試料溶液(2)をアルカリ性としてベクロニウムイオン濃度を測定する請求項１に記載されるベクロニウムイオン濃度の測定方法。
【請求項３】
ベクロニウムイオンのイオン対化合物(10)が、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンである請求項１に記載されるベクロニウムイオン濃度の測定方法。
【請求項４】
参照電極(4)と共に試料溶液(2)に浸漬して、参照電極(4)との間に発生する電位差から試料溶液(2)のベクロニウムイオン濃度を測定する測定電極(3)において、
表面をベクロニウムイオンのイオン対化合物(10)でコーティングしてなることを特徴とするベクロニウムイオン濃度の測定に使用する電極。
【請求項５】
ベクロニウムイオンのイオン対化合物(10)が、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンである請求項４に記載するベクロニウムイオン濃度の測定に使用する電極。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料溶液に含まれるベクロニウムイオン濃度を測定する方法と、測定に使用する電極に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベクロニウム化合物は、たとえば、外科手術の筋弛緩剤として使用される。筋弛緩剤は、外科手術における全身麻酔時に、麻酔薬と共に使用される。全身麻酔とともに使用される筋弛緩剤は、臭化ベクロニウムである。筋弛緩剤は、その薬効の性質上、厳重な管理を行いながら投与されなければならない。筋弛緩剤の投与量が少なすぎると、筋肉を弛緩できなくなり、反対に筋弛緩剤の投与量が多すぎると、患者に悪い影響を与えるからである。
【０００３】
筋弛緩剤である臭化ベクロニウムの投与量は、これを投与した患者から血液を採取して、その血液中のベクロニウムイオン濃度を調べることによって、正確に制御できる。患者の血中濃度を測定する従来の方法として、血液を採取してクロマトグラフィーで分析する方法がある。しかしながら、この方法は、分析に時間がかかるので、瞬時に血中濃度を知ることはできない欠点がある。また、この方法は、血中の種々の共存物質が、分析の精度を低下させることもある。
【０００４】
そこで、実際には、筋弛緩剤の効き具合を、筋肉に外部から刺激を与えて、その反応を見ることにより調べる方法がとられている（特開昭６２−１６４４７１号、特開平１−２５９８４１号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これ等の公報に記載される測定方法は、使用する装置が大型化、複雑化することに問題がある。さらに、この測定方法は、ベクロニウムイオンを直接に測定するものでなく、筋弛緩剤の投与量を間接的に測定するので、筋弛緩剤の血中濃度を正確に測定できない。
【０００６】
本発明は、このような欠点を解決することを目的に開発されたものである。本発明の重要な目的は、試料溶液に含まれるベクロニウムイオン濃度を、簡単かつ容易に、しかも迅速に正確に測定できるベクロニウムイオン濃度の測定方法とこの測定に使用する電極を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、独特のイオン選択性膜被覆電極を使用することにより、試料溶液２に含まれるベクロニウムイオンを正確に測定することに成功したものである。したがって、本発明の請求項１に記載する測定方法は、測定電極３と参照電極４を、ベクロニウムイオンを含む試料溶液２に浸漬して、測定電極３と参照電極４との間に発生する電位差から、試料溶液２に含まれるベクロニウムイオン濃度を測定する。とくに、本発明の測定方法は、測定電極３に、ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０で表面をコーティングしてなる電極を使用することを特徴としている。
【０００８】
本発明の請求項２に記載する測定方法は、試料溶液２をアルカリ性としてベクロニウムイオン濃度を測定することを特徴とする。
【０００９】
さらに本発明の請求項３の測定方法は、測定電極３をコーティングするイオン対化合物１０に、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンを使用する。
【００１０】
さらにまた、本発明の請求項４に記載する電極は、参照電極４と共に試料溶液２に浸漬し、参照電極４との間に発生する電位差から試料溶液２のベクロニウムイオン濃度を測定する測定電極３であって、この測定電極３は、表面をベクロニウムイオンのイオン対化合物１０でコーティングしてなることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明の請求項５の電極は、測定電極３の表面をコーティングするベクロニウムイオンのイオン対化合物１０を、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンとする。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。ただし、以下に示す実施例は、本発明の技術思想を具体化するための方法と電極を例示するものであって、本発明は測定方法と電極を下記のものに特定しない。
【００１３】
さらに、この明細書は、特許請求の範囲を理解し易いように、実施例に示される部材に対応する番号を、「特許請求の範囲の欄」、および「課題を解決するための手段の欄」に示される部材に付記している。ただ、特許請求の範囲に示される部材を、実施例の部材に特定するものでは決してない。
【００１４】
図１は、試料溶液に含まれるベクロニウムイオン濃度を測定する状態を示す断面図である。この図に示す測定方法は、試料セル１に充填している試料溶液２に、測定電極３と参照電極４を浸漬する。参照電極４と試料溶液２との間に発生する電位差は、図２に示すように、ベクロニウムイオン濃度が高くなるにしたがって上昇する。したがって、測定電極３と参照電極４との電圧から、試料溶液２のベクロニウムイオン濃度を測定できる。
【００１５】
図に示す参照電極４は、ステンレス、銅、銀等の金属製の導電容器５に生理食塩水６を入れ、この生理食塩水６に、銀−塩化銀電極である基準電極７を浸漬したものである。導電容器５は、下端に金属塊８を設けている。導電容器は、たとえば、微細な空隙のある無機質の焼結体とすることもできる。この導電容器は、微細な空隙に生理食塩水が浸透して、試料溶液との間に導電性を有するようになる。
【００１６】
生理食塩水６に基準電極７として浸漬する銀−塩化銀電極は、生理食塩水６との相性がよく、生理食塩水６との間に発生する接触電位を小さくできる特長がある。参照電極４は、生理食塩水６や試料溶液２との間に発生する接触電位を、できる限り小さくするのが良い。参照電極４の接触電位が、ベクロニウムイオン濃度に比例して発生する電位に加算されるからである。理想的な測定状態は、参照電極４の接触電位を０Ｖとする状態である。参照電極４の接触電位を０Ｖにできると、参照電極４と測定電極３との間に発生する電位は、ベクロニウムイオン濃度によって発生する電位のみとなり、ベクロニウムイオン濃度を最も正確に測定できるからである。ただ、参照電極４の接触電位を０Ｖにすることはできないので、できる限り小さくなるように設計するのがよい。参照電極４の接触電位は直流である。このため、参照電極４の接触電位は、図２において、参照電極と測定電極の電位差を上下にシフトさせる。
【００１７】
測定電極３は、導電性の芯体９の表面を、ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０でコーティングしている。図に示す測定電極３は、芯体９の上部をガラスやプラスチック等の絶縁材１１でコーティングし、下端を表出して、表出部をベクロニウムイオンのイオン対化合物１０でコーティングしている。芯体９は、銅や銀等の導電性の優れた金属で、通常は銅で製作される。
【００１８】
芯体９の表出部にコーティングされるベクロニウムイオンのイオン対化合物１０は、バインダーを介して芯体９の表面に付着される。バインダーには、たとえば、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、エポキシ樹脂、アクリル樹脂、スチレン樹脂、ポリオレフィン樹脂等が採用できる。中でも、ポリ塩化ビニルは、成型性の面で好適である。
【００１９】
ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０のバインダーとして使用されるポリ塩化ビニルは、以下の可塑剤を添加する。可塑剤の添加量は、１ｋｇのポリ塩化ビニルに対して、０．４〜３ｇ、好ましくは０．６〜２ｇである。
▲１▼  フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル等のフタル酸エステル類
▲２▼  アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル等の脂肪族二塩基酸エステル類
▲３▼  オルトニトロフェニルオクチルエーテル等のエーテル類
▲４▼  ジエチレングリコールジベンゾエート等のグリコールエステル類
▲５▼  トリオクチルホスフェート等のリン酸エステル類
【００２０】
バインダーで芯体９に付着されるベクロニウムイオンのイオン対化合物１０は、ベクロニウムイオンとイオン対を形成した化合物である。ベクロニウムイオンとイオン対となるイオンとしては、例えば、以下のものを挙げることができる。
【００２１】
ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０は、水と水溶性有機溶媒（テトラヒドロフラン等）との混合溶媒などの溶媒に、臭化ベクロニウムと、以下のイオンの塩とを混合し、反応析出物を濾取することにより得られる。
【００２２】
得られたベクロニウムイオンのイオン対化合物１０は、バインダーに対して、０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％添加して、芯体９に塗布される。さらに、必要に応じて、バインダーと、ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０に加えて、界面活性剤や顔料等の添加物を適宜配合して、芯体９の表面に塗布することもできる。
【００２３】
▲１▼  テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオン▲２▼  リンタングステン酸イオン
▲３▼  テトラキス（４−フルオロフェニル）ホウ酸イオン
▲４▼  テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸イオン
▲５▼  テトラフェニルホウ酸イオン
【００２４】
ベクロニウムイオンのイオン対化合物１０は、種々の方法で芯体９の表面にコーティングできる。好ましいコーティング方法は、溶液法である。この方法は、有機溶媒中に、バインダーおよびイオン対化合物１０、さらに、必要に応じて可塑剤等を混合し、この混合液に、表面の汚れを除いた電極の芯体９を浸漬し、あるいは、混合液を芯体９の表面に塗布し、または噴霧することもできる。このようにして、芯体９の表面に付着された混合液は、有機溶媒を揮散させることにより、硬化して芯体９の表面を被覆する。
【００２５】
【実施例】
［実施例１］
以下の方法で測定電極を試作する。
▲１▼  以下の工程で、ベクロニウムイオンのイオン対化合物を合成する。
(1)  臭化ベクロニウム６４ｍｇを、水４０ｍｌと、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒に溶解する。
(2)  この混合溶液に、１０ｍＭのリンタングステン酸水溶液４ｍｌを、室温で滴下する。
(3)  溶液を入れている反応容器を、約６０℃の湯浴に入れ、窒素ガスを通じてテトラヒドロフランを揮散させる。その後、室温に冷却した後、沈殿を濾取する。
(4)  これを水洗して、デシケータ中で真空乾燥して、ベクロニウム−リンタングステン酸（３：１）のイオン対化合物（白色）を得た。
【００２６】
得られたベクロニウムイオンのイオン対化合物を元素分析すると、以下のようになった。参考に、イオン対化合物の理論値も併記する。
理論値  Ｃ…１５．７８％  Ｈ…２．３６％  ０…１．１５％
実測値  Ｃ…１５．９７％  Ｈ…２．３７％  ０…０．９５％
【００２７】
▲２▼  以下の工程で、ベクロニウムイオンのイオン対化合物を、電極の芯体表面に塗布する。
(1)  得られたイオン対化合物４ｍｇと、２−ニトロフェニルオクチルエ−テル１００ｍｇと、ポリ塩化ビニル１１０ｍｇに、有機溶媒としてテトラヒドロフラン１．５ｍｌを加えて均一に混合する。
(2)  この混合液を、直径０．２ｍｍの銅線である電極の芯体９の表面に塗布した後、風乾によりテトラヒドロフランを揮散させる。塗布、揮散操作を数回行い、厚さ約０．２ｍｍ以上のコーティング被覆を施した測定電極３とする。
【００２８】
得られた測定電極３を使用して、以下の方法で試料溶液２のベクロニウムイオン濃度を測定する。
▲１▼  図１に示すように、３ｍｌの試料セル１に、生理食塩水２ｍｌを計量して入れて、試料溶液２の温度を２５℃とする。
▲２▼  試料セル１に、測定電極３と参照電極４を浸漬し、測定電極３と参照電極４の電位差を電圧計１２で測定する。
▲３▼  試料溶液２に、別途調製した、臭化ベクロニウム標準水溶液を、一定量正確に加え、ベクロニウムイオン濃度における電位差を測定する。
測定電極３と参照電極４の電位差の測定は、試料溶液２をマグネチックスターラーで一定速度で攪拌しながら、マルチイオンモニター（山下技研社製）を用いて行った。
【００２９】
測定結果を図２と図３に示している。図２において、□印は、生理食塩水に臭化ベクロニウム標準水溶液を加えた試料溶液における電位差を示している。○印は、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌの試料溶液におけるベクロニウムイオン濃度に対する電位差を示している。さらに、△は、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌの試料溶液におけるベクロニウムイオン濃度に対する電位差を示している。
【００３０】
図２の測定結果は、試料溶液に水酸化ナトリウム等を添加してアルカリ溶液とすることにより、ベクロニウムイオン濃度に対する電位差が生理食塩水のような中性液中よりも大きくなることを示している。このため、試料溶液をアルカリ溶液とすることにより、ベクロニウムイオンの検出感度が高くなって、非常に低濃度まで電位応答を示し、低い濃度のベクロニウムイオン濃度をより高い精度で測定できる特長を実現する。試料溶液に添加するアルカリ材は、水酸化ナトリウムが最適である。ただ、試料溶液は、水酸化カルウム等のアルカリ材を添加して、アルカリ溶液とすることもできる。
【００３１】
さらに、試料溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液とし、この試料溶液に臭化ベクロニウムを添加して、ベクロニウムイオン濃度を０〜０．５μＭの濃度範囲とする測定結果を図３に示す。この図は、非常に低いベクロニウムイオン濃度の範囲において、測定電極と参照電極の電位差は、ベクロニウムイオン濃度に比例することを示している。
【００３２】
さらに、試料溶液に臭化ベクロニウム標準水溶液以外の薬剤を添加して、測定電極と参照電極の電位差を測定した結果を図４に示す。試料溶液に添加される臭化ベクロニウム標準水溶液以外の薬剤が、測定電極と参照電極の電位差を高くするとすれば、ベクロニウムイオン濃度の測定精度を低下させる。電位差が、ベクロニウムイオンによるのか、あるいは他の薬剤によるかの識別ができないからである。
【００３３】
図４は、臭化ベクロニウム以外の薬剤が、臭化ベクロニウムに比較して、測定電極と参照電極の間に発生する電位差を高くしないことを示している。このことは、測定電極と参照電極の電位差を測定して、ベクロニウムイオン濃度を正確に測定できることを明示する。
【００３４】
図４は、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に、各種薬剤を添加して試料溶液とし、試料溶液に含まれる薬剤の濃度に対する電位差を測定した結果を示している。この図は、ベクロニウムイオンに比較すると、手術等に用いられる薬剤を添加した試料溶液は、測定電極と参照電極との間に発生する電位差が相当に低レベルとなることを示している。すなわち、本発明のベクロニウムイオン濃度の測定方法は、試料溶液に、ベクロニウムイオン以外の薬剤が含まれても、その影響で測定精度が悪くなるのを少なくできる。特に、ベクロニウムイオンの臨床濃度範囲では、共存物であるこれら薬剤の影響はほとんどないといえる。したがって、本発明のベクロニウムイオンの測定方法は、試料溶液に患者から採取した血液を使用することにより、ベクロニウムイオン濃度を迅速に精度よく測定することができる。
【００３５】
［実施例２］
実施例１の(2)の工程において、１０ｍＭのリンタングステン酸水溶液４ｍｌに代わって、テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウム８８ｍｇを水４０ｍｌとテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した溶液を使用する以外、実施例１と同じようにして、ベクロニウム−テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸（１：１）のイオン対化合物を製造する。
【００３６】
得られたベクロニウムイオンのイオン対化合物を、実施例１と同じ方法で芯体の表面に塗布して測定電極を製作し、この測定電極を使用して、実施例１と同じ方法で、ベクロニウムイオン濃度を測定した。その結果は、図２、図３、図４に示す測定結果とほぼ同じ傾向を示した。
【００３７】
さらに、実施例１と同様にして、ベクロニウムと、以下の▲１▼、▲２▼、▲３▼のホウ酸イオンとのイオン対化合物を製造することができる。
【００３８】
▲１▼  テトラキス（４−フルオロフェニル）ホウ酸イオン
▲２▼  テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸イオン
▲３▼  テトラフェニルホウ酸イオン
【００３９】
また、これ等のベクロニウムイオンのイオン対化合物をコーティングするために使用するバインダーに、ポリ塩化ビニルに代わって、ポリウレタン、エポキシ樹脂、アクリル樹脂、スチレン樹脂、ポリオレフィン樹脂等を使用しても、試料溶液に含まれるベクロニウムイオン濃度は正確に測定することができた。
【００４０】
さらにまた、芯体を、銅線に代わって銀線を使用した測定電極も、同じように試料溶液のベクロニウムイオン濃度を正確に測定することができた。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の請求項１に記載するベクロニウムイオン濃度の測定方法は、試料溶液に含まれるベクロニウムイオン濃度を、簡単かつ容易に、しかも迅速に正確に測定できる特長がある。それは、試料溶液に測定電極と参照電極とを浸漬し、両電極に発生する電位差を測定して、ベクロニウムイオン濃度を正確に測定できるからである。さらに、本発明の測定方法は、ベクロニウムイオンと一緒に含まれる薬剤に起因する誤差を少なくして、ベクロニウムイオン濃度を正確に測定できる特長がある。それは、試料溶液に含まれるベクロニウムイオンは、測定電極と参照電極との間に、高い電位差を発生させるが、他の薬剤は高い電位差を発生させないからである。
【００４２】
さらに、本発明の請求項２の測定方法は、試料溶液をアルカリ性としてベクロニウムイオン濃度を測定するので、より高い精度でベクロニウムイオン濃度を測定できる特長がある。それは、試料溶液をアルカリ性とすることにより、ベクロニウムイオン濃度に対する電位差が相当に高くなるからである。
【００４３】
また、本発明の請求項３の測定方法は、ベクロニウムイオンのイオン対化合物に、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンを使用して、試料溶液のベクロニウムイオンを正確に測定できる特長がある。
【００４４】
さらにまた、本発明の請求項４のベクロニウムイオン濃度を測定する電極は、表面をベクロニウムイオンのイオン対化合物でコーティングしているので、ベクロニウムイオン濃度を正確に測定できる特長がある。とくに、請求項５に記載する電極は、ベクロニウムイオンのイオン対化合物に、ベクロニウムイオンとリンタングステン酸イオン、または、ベクロニウムイオンとテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸イオンを使用して、ベクロニウムイオン濃度を正確に測定できる特長がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例の測定方法でベクロニウムイオン濃度を測定する状態を示す断面図
【図２】図１に示す方法で測定したベクロニウムイオン濃度と電位差の関係を示すグラフ
【図３】低濃度におけるベクロニウムイオン濃度と電位差の関係を示すグラフ
【図４】試料溶液に添加する各種薬剤の濃度と電位差の関係を示すグラフ
【符号の説明】
１…試料セル
２…試料溶液
３…測定電極
４…参照電極
５…導電容器
６…生理食塩水
７…基準電極
８…金属塊
９…芯体
１０…イオン対化合物
１１…絶縁材
１２…電圧計
【図１】
0003789032.tif 000002
【図２】
0003789032.tif 000003
【図３】
0003789032.tif 000004
【図４】
0003789032.tif 000005