(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物体内への導入の際に閉塞塊を形成する閉塞剤前駆体組成物であって、以下の溶液：
ａ．）水性エタノールに溶解されるように部分的に加水分解されたポリビニルアセテート、
ｂ．）薬学的に受容可能な水性エタノールを含む溶媒、および
ｃ．）該溶媒に可溶性の放射線不透過性材料を含み、ここで、該部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが２．０〜６．０の範囲の加水分解されたアセテート部位に対するアセテート基の比を有する、閉塞剤前駆体組成物。
【請求項２】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが１０，０００〜５００，０００の範囲の分子量を有する、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項３】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが５０，０００〜１００，０００の範囲の分子量を有する、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項４】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが２．３〜５．６の範囲の加水分解されたアセテート部位に対するアセテート基の比を有する、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項５】
前記組成物が７．５〜３０％（重量）の間の部分的に加水分解されたポリビニルアセテートを含む、請求項４に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項６】
前記薬学的に受容可能な溶媒が３０〜５５％（容量）のエタノールを含有する水性エタノール溶液を含む、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項７】
前記水性エタノール溶液が４５〜５５％（容量）のエタノールを含有する、請求項６に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項８】
前記放射線不透過性材料が、イオプロミド、メトリザマイド、ならびにそれらの混合物および溶液からなる群より選択される材料を含む、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項９】
前記放射線不透過性材料がイオプロミドを含む、請求項８に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１０】
前記放射線不透過性材料がメトリザマイドを含む、請求項８に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１１】
管状部材を使用する導入に適した形態である、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１２】
門脈塞栓のための、請求項１に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１３】
哺乳動物体内への導入の際に閉塞塊を形成するための閉塞剤前駆体組成物であって、以下の溶液：
ａ．）水性エタノールに溶解されるように部分的に加水分解されたポリビニルアセテート、および
ｂ．）３０〜５５％（容量）のエタノールを含有する水性エタノール溶液を含む薬学的に受容可能な溶媒を含み、ここで、該部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが２．０〜６．０の範囲の加水分解されたアセテート部位に対するアセテート基の比を有する、閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１４】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが１０，０００〜５００，０００の範囲の分子量を有する、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１５】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが５０，０００〜１００，０００の範囲の分子量を有する、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１６】
前記部分的に加水分解されたポリビニルアセテートが２．３〜５．６の範囲の加水分解されたアセテート部位に対するアセテート基の比を有する、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１７】
前記組成物が７．５〜３０％（重量）の間の部分的に加水分解されたポリビニルアセテートを含む、請求項１６に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１８】
さらに放射線不透過性材料を含む、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項１９】
前記放射線不透過性材料が、イオプロミド、メトリザマイド、ならびにそれらの混合物および溶液からなる群より選択される材料を含む、請求項１８に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項２０】
前記放射線不透過性材料がイオプロミドを含む、請求項１８に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項２１】
前記放射線不透過性材料がメトリザマイドを含む、請求項１８に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項２２】
管状部材を使用する導入に適した形態である、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【請求項２３】
門脈塞栓のための、請求項１３に記載の閉塞剤前駆体組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、塞栓剤前駆体としての使用に適した、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート溶液を含有する物質の組成物に関連している。加えて、本発明には、本発明の溶液を人体へ導入して凝結塞栓閉塞塊を形成する手順も含まれている。最終的に、本発明は門脈塞栓を用いる肝腫瘍の処置のための具体的な手順を包有している。
発明の背景
本発明は、カテーテルを介して注入され得、選択された人体の部分に閉塞を形成し得る液体ポリマー組成物、もしくは塞栓前駆体に関連している。特に、この組成物は、腎臓、脾臓、および肝臓のようなヒトの臓器の機能不全部位における血流を遮断するために、もしくは、動静脈形成異常(AVM)および動脈瘤のような血管の機能不全領域への血流を遮断するために使用され得る。
人工的な血流の遮断は一般的に「塞栓形成」として知られている。臓器の血管の塞栓形成は、様々な疾患を処置するために用いられ得る。しかしながら、塞栓形成は、代表的には、１）外傷によって起こされる出血をコントロールするため、２）血管の切開を必要とする手術中の大量の血液の損失を防ぐため、３）腫瘍を有する臓器の一部または全体を摘出するため、または４）AVMおよび動脈瘤のような異常な血管構造への血流を遮断するため、に用いられる。
塞栓形成に用いられている材料およびデバイスには様々なものがある。これらはプラチナおよびステンレス鋼マイクロコイル、ポリビニルアルコールスポンジ(Ivalone)、ならびにシアノアクリレート接着剤（n-ブチルおよびiso-ブチルシアノアクリレート接着剤）を含む。Interventional Radiology, Dandlingerら編, Thieme, NY, 1990:295-313を参照。これらのうち、シアノアクリレート接着剤は他の塞栓物質よりも送達の簡便さにおいて優れている。この点においてシアノアクリレート接着剤は現在脳神経外科医が手に入れることができる唯一の液体塞栓剤である。しかしながら、シアノアクリレートポリマーの成分は生分解性の不利な点を有する。この分解生成物（ホルムアルデヒド）には、周辺の細胞に対して高い毒性がある。Vintersら「シアノアクリレートの組織毒性：選択的概説」、Neuroradiology 1985; 27: 279-291を参照。シアノアクリレート材料の別の不利な点は、ポリマーが血管とカテーテルの先端部との両方に接着することである。したがって、外科医はシアノアクリレート閉塞物質の注入の後、即座にカテーテルを引き抜かなければならない。さもないと、シアノアクリレートおよびカテーテルの血管との接着の危険を冒すことになる。
別のクラスの液体閉塞材料（沈殿性材料）は80年代の後半に発明された。Sugawaraら、「新しい液体閉塞法に関する実験的研究：エタノール−エストロゲンおよびポリビニルアセテートの併用投与」、Neuro Med Chir(Tokyo)1993; 33: 71-76; Takiら、「動静脈形成異常の閉塞のための新しい液体材料」、AJNR 1990: 11: 163-168；Mandaiら、「セルロースアセテートポリマーを用いた動脈瘤の直接型血栓症。第I部：実験的動脈瘤における血栓症の結果。」、J. Neurosurgery 1992; 77: 493-500を参照。これらの材料はシアノアクリレート接着剤とは異なった機構で合成塞栓を形成する。シアノアクリレート接着剤はモノマー性であり、そして血液と接触すると素早くポリマー化する。一方、沈降性材料は血液と接触すると沈殿して凝集物になるプレポリマー化鎖である。
沈殿方法において、このポリマーを血液と混和性の溶媒に溶解する。そして、血液と接触すると、この溶媒は希釈され、そして水に不溶なポリマーが沈殿する。理想的には、この沈殿は固体の塊となり、その結果血管を塞ぐ。
このような方法で使用された最初の沈殿性材料はポリビニルアセテート(PVAc)であった。Takahashiらはこのポリマーをエタノール/水の混合物に溶解し、そして、塞栓を形成させるためAVMに送達した。また、ポリ（エチレン-コ-ビニルアルコール）（「EVAL」）、およびセルロースアセテート(CA)を100% DMSOに溶解し、それもまた臨床的な手順で用いた。Takiら、「動静脈形成異常の閉塞のための新しい液体材料」、AJNR 1990; 11: 163-168；およびMandaiら、「セルロースポリマーを用いた動脈瘤の直接的血栓症  第I部：実験的動脈瘤における血栓症の結果」J. Neurosurgery 1992; 77: 493-500を参照。
上述の沈殿性ポリマーの使用におけるひとつの潜在的問題は、このポリマーを溶かす有機溶媒、すなわち、PVAcのためのエタノールならびにEVALおよびCAのためのDMSOの使用である。これらの材料はカテーテルのハブを溶かし得る強力な有機溶媒であり、そしてDMSOの場合、毛細血管および周辺組織にダメージを与え得る。また、これらの溶媒は、血管攣縮を引き起こすことも知られている。PVAcは、EVALまたはCAの溶解に必要な溶媒よりもマイルドな溶媒に溶解するが、PVAc溶液はそれ自身に問題がある。すなわち、その放射線不透過性がとても低く、対照濃度はたった100mg I/ml当量である。
引用した文献では、本明細書中で説明される溶媒も沈殿性ポリマーも利用していない。また、それらはまだ血液に不溶である、よりマイルドな溶媒を使わない。従来技術の組成物は高レベルの造影媒体を溶解するのには適していない。
発明の要旨
上述のように、本発明はポリマー性混合物または水性有機溶液中で部分的に加水分解されたポリビニルアセテートを含む閉塞性の前駆体に関する。ポリマー性混合物は水もしくは血液のように水を含有する液体と接触することによって沈殿する。好ましくは溶媒は、エタノールである。なぜならば希釈されたエタノールは、他の有機溶媒と比較した場合、人体への毒性または有害な影響がごくわずかであるからである。
本発明は、さらに、Ｘ線造影剤を含有するポリマー性組成物を含む。好ましくは、本組成物は、可能な限り多くのＸ線造影剤を含有する。それによって、本発明の組成物の身体の選択された部位への長いカテーテルによる注入は、Ｘ線透視法下、目に見えるものとなり、従って、注入は制御可能である。
加えて、本発明は、本発明のおよび関連する溶液の両方を人体へ導入して沈殿塞栓閉塞塊を形成する手順を含む。最終的に、本発明は門脈塞栓を用いた肝腫瘍の処置の手順も含む。
発明の詳細な説明
本発明は、閉塞剤前駆体として考えられ得る物質の組成物である。その物質は身体内の選択された部位を閉塞するために用いられ得る。特に、この組成物には、ａ.）部分的に加水分解されたポリビニルアセテート(PVAc)およびｂ.）薬学的に受容可能なキャリアー溶媒の混合物または溶液が含まれる。キャリアー溶媒は、部分的に加水分解されたPVAcポリマーを溶解し、最小限の副作用での人体内への導入について受容可能であり、そして血液もしくはそのほかの体液との接触によって、溶液から沈殿し得てポリマーの閉塞凝集体を形成するように選択される。本発明の組成物はまた、溶解もしくは懸濁された放射線不透過性物質を含有し得る。
本発明の組成物および関連組成物を人体へ導入する一般的な方法もまた本発明の一局面を形成する。特に、本発明は、例えば肝腫瘍を処置するための肝脈管構造の部分の門脈塞栓化を含む手順に用いられ得る。
塞栓剤としての前駆体溶液の全体的な効率をコントロールすると思われるいくつかの変数は、以下を含む：
１.）前駆体溶液中における加水分解されたPVAcのPVAcに対する割合
２）部分的に加水分解されたPVAcのMW、ならびに
３）キャリアー溶媒中の加水分解されたPVAcおよびPVAcの濃度。
この組成物に使用される放射線不透過性物質のタイプおよび濃度も、本発明の組成物の使用の効力に影響を与える。
部分的に加水分解されたPVAcポリマー
PVAcはポリマーであり、その主鎖は疎水性であるが、側鎖であるアセテート基は、中程度に親水性である。その親水性はアセテート基のアルコールへの変換(transformation)を介して増加し得る。しかしながら、もしポリマーの親水性が増加し過ぎ、そしてアルコール基が導入され過ぎたならば、ポリマー自身が血液に可溶なものとなり、従って、塞栓材料として効果的に機能しない。反対に、もしポリマーの疎水性が減少しないならば、血液に混和しかつ人体への使用に安全な溶媒にポリマーが効果的に溶解しない。
本発明系に理論的に最も適した溶媒は、その安全性により水である。水以外のどの溶媒の量も最小化することが望まれる。高すぎる濃度で使用された場合、安全性の観点から受容可能なエタノールのような溶媒は、非依存性の(independent)かつ望ましくない副作用を有する。従って、加水分解率を注意深くコントロールすることが望ましい。アセテート基の約15〜30％の加水分解が最も有効であると思われる。別の方法で述べると、加水分解されたアセテート（アルコール性の）部位に対するアセテート基の割合は、2.0〜6.0の範囲であり、2.3〜5.6の間が好ましい。
PVAcの加水分解は次の反応に従って起こる：
0003804071.tif 000002
この反応はかなり早く、そして平衡反応である。加水分解の終点もしくは程度は、特定量の二次的な加水分解生成物（酢酸）の添加によりコントロールされ得る。
組成物は人体に使用されるため、HClの様な酸性触媒を使用してエタノール中でPVAc原料を加水分解することが好ましい。PVAcの溶解に必要な程度のみ反応容器を加熱しなければならない。過剰の加熱は副反応（明らかな脱離反応）を引き起こし、その結果、わずかにオレンジ色をした部分的に加水分解された生成物が生じる。
少なくとも、この反応は次のように起こり得る：PVAcを水性エタノール溶媒系に溶解する。そして、適切な量の平衡限界の酢酸（反応生成物）を添加する。そして、酸性触媒を添加する。25℃で、この反応は約２日よりも短い期間で一般的に完結する。
反応過程は標準分析法（例えば、標準化NaOH溶液を用いた生成物のアセトン溶液の滴定、標準化HCl溶液を用いて残りのNaOHは中性に滴定される）を用いてモニターされ得る。
所望のレベルの加水分解が達成されるとすぐに、部分的に加水分解されたPVAcは、水中での沈殿により分離され得る。次いで、沈殿生成物は、一般的に洗浄される。次いで、生成物は真空乾燥（熱分解を防ぐため）され、そうすることによって、残っている溶媒を取り除き得る。
溶媒系
部分的に加水分解されたPVAcは乾燥され、溶媒を取り除かれてすぐ、閉塞剤前駆体としての使用に適した溶媒に溶解される。適切な溶媒は本質的に薬学的に受容できるものであり、一般的に極性で、実質的に無毒で、そして水と混和できるものである。種々の適したアルコール、エーテル、アミド、およびグリコール、およびこれら互いのもしくは水との混合物が、当業者に明らかである。一般に、この溶媒もしくは溶媒系は部分的に加水分解されたPVAcを完全に溶解できなければならず、そして、その水性媒体（天然に存在するもしくは人工的に導入される）を含む溶液の、哺乳類の部位への導入によって、溶解された部分的に加水分解されたPVAcが溶液から沈殿し塊を形成するのを可能にする。多くのこれらの一般的に提供される溶媒系は、強い溶媒が部分的に加水分解されたPVAcの閉塞活性を促進するような特定の状況（例えば、変性する局在化組織が腫瘍の萎縮を引き起こす最終活性を増大する状況）においては適しているが、部分的に加水分解されたPVAcの溶解に特に有用な溶媒系は、エタノールと水との混合物である。約30％（容量）よりも少量のエタノールを含有する水性エタノール溶液は、好ましい部分的に加水分解されたPVAcをあまりよく溶解しない。約55％より多く含有する溶液は、最も一般的に入手可能な非イオン性放射線不透過性対照媒体を効率的に維持しない。従って、好ましい部分的に加水分解されたPVAcポリマーに対する至適溶液は約30％〜55％（容量）の間のエタノールを含有する水性エタノール溶液である。本発明者らは、本明細書中の他の箇所で述べられている好ましい塞栓剤前駆体には、より高い範囲のエタノール濃度（例えば、45％から55％）が望ましく、なぜなら、そのような溶媒濃度は、涼しい手術室でさえ溶液中のポリマーを維持するからであることを見出した。本発明の組成物は体内への導入前に加温すべきである。
塞栓剤前駆体
これらの本発明の組成物は、非常に蛇行状でかつ血管腔が非常に狭い脈管構造の部位で望ましく使用されるので、これらの組成物を配置するカテーテルは、極めて小さなものでなくてはならない。注入を容易にするために、そして所望の処置部位の周りの正常の血管を固定化する危険を最小にするために、その他の本明細書中で述べている条件と合わせて、本発明溶液の粘度は最小化すべきである。
ポリマー溶液の粘性は、ポリマーの分子量(MWW)に、特に高いポリマーの濃度でとても敏感であるので、ポリマーのMWWは約500,000より小さくすべきである。しかしながら、MWが減少したとき、ポリマーはますます水に可溶になる。結果として、より小さいMWでは、低分子量のポリマーが沈殿したポリマーから溶出し、毒物として作用する可能性がある。それ故、このポリマーは、少なくとも約10,000より大きい分子量を持つことが望まれる。所望の範囲は10,000〜500,000である。好ましいMWは50,000〜100,000の範囲である。
ポリマーの濃度はまた、溶液の粘度およびポリマーの沈殿挙動の両方に影響する。主に高いポリマー濃度でのポリマー溶液の高い粘性は、全く扱いにくいものであるので、30％より少ない部分的に加水分解されたPVAc濃度が、固定化には好まれる。このポリマー濃度がより低いならば、本発明者らは、このポリマーを血流中に導入したとき、血流からの高い圧力により、ポリマーは小片に断片化する傾向にあることを見出した。この沈殿したポリマーが形成異常部位を通過し、結果、肺にまで達する可能性が増加する。それ故、本発明者らは約7.5〜30％のポリマー溶液が塞栓形成に適していることを見出した。つまり、「重量%ポリマー」は、全溶液内容物（溶媒、水、希釈液、放射線不透過性物質など）に基づいて計算される。
本発明者らは、少量の約10mg/100ml溶液の割合の市販の緩衝液（pH７）が望ましいことを見出した。
部分的に加水分解されたPVAcは、加水分解されていない状態の同様のPVAcポリマーが必要とするよりもはるかに少量のエタノールを含有する水性エタノール溶液に可溶である。部分的に加水分解されたPVAcの水性エタノール溶液は、より多くのメトリザマイド（米国特許第3,701,771号を参照）もしくはイオプロミド（米国特許第4,364,921号を参照）のような放射線不透過性物質を溶かすことができる。メトリザマイドはWinthrop-Breon Laboratories, a division of Sterling Drug Inc.製「Amipaque」のような希釈形態において固体である。イオプロミドは商標名「Ultravist」の希釈形態においてしばしば固体である。
使用法
本発明溶液の使用法は上述しているが、好ましい手順の追加の記述を以下に見出し得る。本発明前駆体は肝癌の処置、特に肝細胞癌の門脈の塞栓形成を用いた処置に利用できる。
一般的に言って、本発明前駆体は、以下の方法で人体へ導入される。カテーテルは、哺乳類の体内の選択した部位に通常の手順によって導入される。この部位は、例えば卵管、尿管、胆管、脈管部位などであり得る。そのような部位のそれぞれに接近するための公知の装置がある。溶液の粘性のため、実際に選択された部位に接近するとき、最も大きいIDのカテーテルが利用されることが一般的に望まれる。次いで、前駆体物質のボーラスがカテーテルに導入され、選択された部分に注入される。ポリマーは不溶になり、その水性物質（例えば血液）との周囲を希釈する段階を経て閉塞塊を形成するので、前駆体はカテーテル遠位先端の近くに凝集体を形成するようにゆっくりと導入されるべきである。１回以上の前駆体の導入が、この技術を用いることにより可能である。塊が形成されるとすぐに、カテーテルは取り除かれる。
この手順は様々な肝疾患の処置、特に癌を有する肝臓の部位への栄養血管を閉塞することによる肝細胞癌のような癌の処置に、とりわけ有用である。血液の肝臓への供給は、二つの主な源からである：約30％が肝動脈から供給され（酸素供給）、残りは腸から来る門脈により供給される。門脈が肝臓によって必要とされる栄養分のほとんどを供給している。肝臓は門脈の高度に血管新生化された末端であり、結果として、本発明前駆体の使用に良好な部位である。門脈への接近は一般的に直接穿刺経由である。その穿刺部位を通して、肝臓の様々な領域もしくはセグメントに、カテーテルとＸ線透視の使用により簡単に接近し得る。肝臓での閉塞部位の選択は、癌組織の部位とそれに栄養を供給する血管に依存する。次いで、上記の手順を用いた閉塞化が使用され、選択された血管が閉じられる。次いで、閉塞化および萎縮後の肝臓の外科的切除は任意である。
障壁溶媒
血管にカテーテルが通されたとき、血液がしばしばカテーテルの遠位端に逆流してくる。未発明組成物のポリマーは血液との溶媒混合物として沈殿するので、カテーテルを通して注入されたポリマー溶液は、カテーテル中で沈殿し得た。そのような場合、本発明ポリマー溶液は、処置部位に到達しないようである。従って、本発明ポリマー溶液をカテーテルを通して送達する間血液から分離することが非常に望ましい。「障壁溶媒」のプラグはそのような分離に適している。理論的に、この障壁溶媒は血液ともポリマー溶液とも混和することができない。しかしながら、多くのそのような混和することができない溶媒は、人体に対して有毒であることが予想される。結果的に、代替として効果のより少ない、それでもなお適切な溶媒系（例えば、部分的に混和できる溶媒系）をポリマー溶液を血液から分離するため使っている。20〜30％水性エタノール溶液がそのような障壁として有効である。
実施例
以下の実施例は本発明を指し示しているが、どのような方法でも、請求の範囲に記載されている発明の範囲を限定すると考えられるべきものではない。
実施例１
14グラムの15％加水分解されたPVAcを55.4グラムのUltravist370(UV370)、33.75グラムのエタノール、および17グラムの蒸留水に溶解した。UV370:エタノール：水の質量比は52.2：31.8：16であり、容量比は40：43：17であった。本組成物は約132mgI/ml溶液のヨウ素濃度と等価な放射線不透過性を持つ。ヒトAVMの閉塞における本前駆体の適合性を指し示すため、この溶液をＸ線透視の誘導によりブタの怪網に注入した。怪網に出入りする血管は独特のものであった。ブタの怪網は構造上ヒトAVMに類似している。怪網内部で沈殿させたポリマーは完全に血流を遮断した。
実施例２
12グラムの20％加水分解されたPVAcを55.4グラムのUltravist370、32.6グラムのエタノール、18.5グラムの蒸留水に溶解した。UV370：エタノール：水の質量比は52.0：30.6：17.4であり、容量比は40：41.5：18.5であった。本組成物をブタ怪網に注入し、ブタ怪網血管にうまく塞栓形成した。この物質は、実施例１の15％加水分解されたPVAc前駆体で行ったときよりも、より小さく血管を充填した。その高い放射線不透過性のため、沈殿した塞栓物質はデジタルサブトラクションアンギオグラフィ(DSA)の補助無しでさえ、Ｘ線透視下、可視であった。
実施例３
20％および30％加水分解されたPVAcの両方を78.95グラムのUltravist370および33.76グラムのエタノールの同等の混合物に溶解した。それぞれの場合の質量比は70：30、容量比は57：43であった。これらの溶液を使用してブタ肝臓の右セグメントの門脈に塞栓形成した。それぞれの場合において、肝臓の右セグメントは手術後縮んだ（萎縮）。一方、左セグメントは大きくなった（肥大）。20％の加水分解のPVAcは100μmの小ささの細動脈に塞栓形成することがわかった。そして、30％加水分解されたPVAcは50μmのものまで塞栓形成することがわかった。
本塞栓形成手順は、ゲル状のもしくは繊維素の接着剤を用いるものよりもより簡便であり、そして本塞栓形成はより完全であり、恒久的なものであった。本実施例は、本組成物を使用して、器官の一部（特に腫瘍を持つ器官）を閉塞し、器官と人体を癌の成長から、器官全体を犠牲にすることなく保護し得ることを例示する。
実施例４
12グラムの22％加水分解されたPVAcを55.4グラムのUltravist370、32.6グラムのエタノール、18.5グラムの蒸留水に溶解した。UV370：エタノール：水の質量比は52.0：30.6：17.4であり、容量比は40：41.5：18.5であった。本組成物をブタ怪網に注入し、ブタ怪網血管にうまく塞栓形成した。実施例２の物質の場合のように、本物質は実施例１の15％加水分解されたPVAcを用いた場合よりも小さく血管を充填した。本塞栓物質はデジタルサブトラクションアンギオグラフィ(DSA)の補助無しにＸ線透視下、可視であった。
実施例５
28％加水分解されたPVAcおよび32％加水分解されたPVAcのポリマーを78.95グラムのUltravist370および33.76グラムのエタノールの同等の混合物に溶解した。質量比は70：30であり、容量比は57：43であった。ブタ怪網の塞栓形成に用いた場合、本物質は、閉塞がゆっくり過ぎるため、怪網血管の網を通過し、大脳動脈に入った。このブタは死亡した。
本実施例は、高度に加水分解されたPVAcポリマーが、ヒトに使用した場合、非常にゆっくりと沈殿するため、受容可能なポリマー性凝集体を形成し得ず、従って、潜在的にAVMを通過し、肺の中に留まり得ることを示す。結果として、加水分解率は、AVMの塞栓形成には約25％より大きいべきではない。
実施例６
22％および28％加水分解されたPVAcポリマーをそれぞれ実施例３で記述した溶媒の混合物に溶解した。これらの溶液を使用して、腎臓および右セグメントのブタ肝臓の門脈に塞栓形成した。この塞栓形成させた腎臓は時間の経過とともに縮み、２ヶ月で腎臓は完全につぶれた。この塞栓形成させた肝臓の右セグメントは手術後縮んだ（萎縮）。一方、左セグメントは大きくなった（肥大）。22％加水分解されたPVAcは100μmの小ささの細動脈に塞栓形成することがわかった。そして28％加水分解されたPVAcは50μmまでの大きさの細動脈に塞栓形成した。
実施例７
40％加水分解されたPVAcポリマーを実施例３で記述した溶媒の混合物に溶解し、塞栓形成のためブタ腎臓および門脈に注入した。この沈殿した物質はＸ線透視下で見ることが困難であった。この前駆体材料の不利な点は、PVAcポリマーがＸ線造影物質と強く結合しないことである。つまり、造影物質が沈殿物に残らなかった。本組成物の低視認性は塞栓形成物質の逆流および正常血管の塞栓形成をもたらし得た。従って、35％より大きな加水分解率のPVAcは、塞栓形成物質として有用ではない。
実施例８
多くのポリマー濃度および加水分解率を用いたインビトロ研究を、磁気攪拌した循環水浴にそれらの溶液を添加することによって行った。塞栓性の溶液を注射針によって循環水の中に導入した。溶液が低すぎるポリマーの濃度を含有する場合、ポリマー溶液は凝集する代わりに小さな断片に分散する。小さな断片は、AVM塞栓形成にはよくない。より高い加水分解レベルの加水分解されたPVAcを含有する溶液は、もっと分散する傾向にある。小断片がAVM網を通過し排泄静脈に行く事を防ぐため、AVMの塞栓形成には、ポリマー濃度は５％より大きいべきである。器官の塞栓形成（例えば門脈の塞栓形成）の場合、低いポリマー濃度の塞栓溶液は多量の塞栓溶液を必要とし、その溶液は溶媒の毒性のため、潜在的に有害であり得る。従って、５％より大きいポリマー濃度が器官の塞栓形成にも有用である。
実施例９
10,000の平均MWを持つPVAcポリマーを加水分解して、実施例８に記載したインビトロ実験において使用したとき、ポリマー溶液は凝集体に沈殿する代わりに小断片に沈殿した。10,000より小さな平均MWを持つPVAcを含有するポリマー溶液は、AVM塞栓形成に有用であると考えられていない。小断片はＸ線造影物質を強く保持しないので、それは器官の塞栓形成の場合にも当てはまる。
実施例10
300,000の平均MWを持つPVAcポリマーを加水分解し、実施例８で記述したインビトロ実験に使用した。このポリマー溶液は粘性が高過ぎて、３フレンチ直径(3French diameter)を通して注入することができなかった。本実験は300,000よりも小さいMWを持つポリマー溶液が、塞栓形成には有用であることを示している。
実施例11
実施例10に記載したように、PVAc溶液（30重量％、MW50,000）をカテーテルを通しての注入可能性について試験した。このポリマー溶液は３フレンチのカテーテルを通して注入することは困難であった。ポリマーの濃度は30重量％より小さいべきである。
実施例12
ポリマー溶液をまた水溶性Ｘ線造影剤との混和性について試験した。非イオン性Ｘ線造影物質はイオン性造影剤よりも、エタノール/水混合物により可溶であった。非イオン性造影剤の溶解性は、エタノール濃度の増加とともに減少した。エタノール濃度が56容量％よりも大きな場合、Ｘ線造影剤の濃度は100mg I/ml当量よりも低かった。100mg I/mlよりも低い当量ヨウ素濃度を持つ塞栓溶液は、Ｘ線透視での低視認性によりたいていの臨床的状況においては有用でない。それゆえ、加水分解されたPVAcの塞栓溶液のエタノール濃度は、30〜55容量％の範囲にあるべきである。エタノール濃度が30容量％よりも低い場合、塞栓形成に有用な加水分解されたPVAcは不溶である。
実施例13
15％加水分解されたPVAc（MWW=90,000)15グラムをEtOH 50ml(39gm)、H2O 50ml、および43.1gmメトリザマイドに溶解した。pH７の緩衝液10mg。得られる145.8gmバッチの溶媒の合計容量は119.2mlであった。そのバッチの放射線不透過性は148.4 I-mg/mlであった。
このバッチを15℃に冷却した。その温度においてそれは均質なものであり、異なった相に分離しなかった。
以下で請求する本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改良や変更が上記の組成物およびその使用方法になされ得ることは明らかである。