(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003781698.tif 000059
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じでも異なっていてもよく、各々、水素原子、あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはヒドロキシ基を表すか、
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらと結合する炭素原子と共に、場合により置換されたベンゼン環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、各々水素原子を表し、
Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し、
Ａは、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【化２】
0003781698.tif 000060
は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノおよびチエニル基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換された以下の基
【化４】
0003781698.tif 000061
、あるいはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換された以下の基
【化６】
0003781698.tif 000062
を表し、
そして、Ｒ5は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕
で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩
〔ただし、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」なる語は、１〜６の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」なる語は、１〜６の炭素原子を含む（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−オキシ基を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン」なる語は、１〜６の炭素原子を含む二価炭化水素鎖を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル」なる語は、１〜６の炭素原子および１〜９のハロゲン原子を含む炭素鎖を表し、
「ベンゼン環」なる表現に適用される「場合により置換された」なる語は、それらの基が、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換されていることを示す
と理解される〕。
【請求項２】
Ｘが、酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ａが、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を表す、請求項１〜２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ａが、エチレン鎖を示し、Ｘが、酸素原子を示し、Ｒ5が、メチル基を示し、
【化７】
0003781698.tif 000063
が、ハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノおよびチエニルから選択される基により２′位が場合により置換された以下の基
【化８】
0003781698.tif 000064
を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−１，３ａ−４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項６】
３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンまたは３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（II）：
【化９】
0003781698.tif 000065
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を、接触水素化に付して、式（III）：
【化１０】
0003781698.tif 000066
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを、式（IV）：
【化１１】
0003781698.tif 000067
〔式中、Ａ、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙ1は、離脱基、例えばハロゲン原子またはトシレート、トリフラートもしくはメシレート基を表す〕
で示される化合物と反応させるか、あるいは還元的アミノ化の条件下で、式（Ｖ）：
【化１２】
0003781698.tif 000068
〔式中、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ａ′は、結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン鎖を表す〕
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得、これを必要であれば、精製し、これを、所望であれば、その立体異性体に分離し、これを、所望であれば、薬学的に許容される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
１つ以上の不活性で無毒性な薬学的に許容される賦形剤または担体と組合せて、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
うつ病、衝動性行動障害、不安、精神分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性的機能不全、食欲障害および睡眠障害の処置のための、二重α2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト医薬として使用する、請求項８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、複合α2／５−ＨＴ2cリガンドとしてのその使用にも関する。
【０００３】
【従来の技術】
１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール化合物が、そのセロトニン作動性アンタゴニストとしての特徴に関して欧州特許出願第６９１３４２号に、およびそのＤ3ドーパミン作動性リガンドとしての特徴に関して欧州特許出願第８８７３５０号に記載されている。
【０００４】
皮質辺縁系の構造は、精神疾患における機能変化を制御するプロセスにおいて不可欠な役割を果たしている。特に、現在では、モノアミン作動性伝達の障害は、種々の障害の病因に強く関与していることが認識されている。例えば、うつ病の場合、モノアミン作動活性は、前頭皮質、海馬、および側坐核で低下している。
【０００５】
調節機序に関与しているモノアミンの種々のクラスの自己受容体およびヘテロ受容体の中で、α2−ＡＲ（自己受容体）および５−ＨＴ2c受容体が、特に重要であることが認められている。これらの２つの受容体サブタイプは、ドーパミン作動性およびアドレナリン作動性伝達を阻害することにより同じ方向に作用する。一方、レトロ制御が、ノルアドレナリン作動性ニューロンに対しα2−ＡＲ（自己受容体）受容体により及ぼされ（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 270, 958）、一方、α2−ＡＲ受容体および５−ＨＴ2cヘテロ受容体は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性伝達に対して阻害制御を及ぼす（Neuropharmacology, 1997, 36, 609, J. Psychopharmacol. 2000, 14 (2), 114〜138）。
【０００６】
それらの受容体サブタイプの１つまたはその他に結合する化合物では、過去に、多くの病理に対する処置の可能性が実証されている。
【０００７】
例えば、α2−ＡＲアンタゴニスト化合物の有益な役割が、認知障害（J. Pharmacol. 1992, 6, 376）、パーキンソン病（CNS Drugs, 1998, 10, 189）、精神分裂病（Science 1999, 286, 105〜107）、うつ病（J. Psychopharmacol. 1996, 10, 補刊 3, 35〜42）、リビドー障害、および性的機能不全（J. Pharmacol. 1997, 11, 72）の処置で研究されている。同様に、５−ＨＴ2c受容体リガンドも、性的機能不全（J. Pharamacol. 同上）およびパーキンソン病（Drugs News Perspect. 1999, 12, 477）、並びに不安（Br. J. Pharmacol. 1996, 117, 427）、うつ病（Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 29, 819〜820）、衝動障害（Biol. Psych. 1993, 33, 3〜14）、食欲障害（British J. Pharmacol. 1998, 123, 1707〜1715）、睡眠障害（Neuropharmacology 1994, 33(3/4), 467〜471）および精神分裂病（Neurosci. Lett. 1996, 181, 65）の処置におけるその有用性を実証している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
二重α2−ＡＲおよび５−ＨＴ2cアンタゴニスト特徴を有する化合物は、単一化合物の投与により、耐容性を向上しつつ、強化した作用を得る上で、臨床医にとって非常に有用であり得る。さらに、その種の化合物は、２つの異なる化合物の投与に優る、かなりの利点を有する。
【０００９】
本発明の化合物は、その二重α2／５−ＨＴ2cアンタゴニストとしての特徴を該化合物に付与する新規構造を有し、それ故、うつ病、衝動性行動障害、不安、精神分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性的機能不全、食欲障害、および睡眠障害の処置に有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１３】
0003781698.tif 000002
【００１２】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じでも異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される基を表すか、
あるいは、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、またはＲ3とＲ4は、それらと結合する炭素原子と共に、場合により置換されたベンゼン環または場合により置換されたヘテロ芳香族環を形成し、
Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し、
Ａは、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【００１３】
【化１４】
0003781698.tif 000003
【００１４】
は、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフリルおよび場合により置換されたピロリル基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換された、不飽和窒素含有複素環を表し、
そして、Ｒ5は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕
で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩に関し、
ただし、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」なる語は、１〜６の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」なる語は、１〜６の炭素原子を含む（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−オキシ基を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン」なる語は、１〜６の炭素原子を含む二価炭化水素鎖を表し、
「（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル」なる語は、１〜６の炭素原子および１〜９のハロゲン原子を含む炭素鎖を表し、
「ヘテロ芳香族環」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３のヘテロ原子を含む、５または６員芳香族環を表し、
「不飽和窒素含有複素環」なる語は、１、２または３の不飽和結合を有し、１、２または３のヘテロ原子を含む５〜７員不飽和環であって、これらのヘテロ原子の１つが、窒素原子であり、場合により存在する追加のヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄原子から選択される不飽和環を表し、
「ベンゼン環」、「ヘテロ芳香族環」、「フェニル」、「チエニル」、「フリル」、または「ピロリル」なる表現に適用される「場合により置換された」なる語は、それらの基が、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換されていることを表す
と理解される。
【００１５】
薬学的に許容される酸の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
薬学的に許容される塩基の中では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
ヘテロ芳香族環の中では、チオフェン、ピリジン、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
好ましい不飽和窒素含有複素環は、１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾールおよび２，３−ジヒドロ−オキサゾールである。
【００１９】
（３ａα，９ｂα）または（３ａβ，９ｂβ）化合物は、関連した環接合部がシス立体配置である化合物を意味すると理解される。
【００２０】
（３ａα，１１ｃα）または（３ａβ，１１ｃβ）化合物は、関連した環接合部がシス立体配置である化合物を意味すると理解される。
【００２１】
（３ａα，９ｂβ）または（３ａβ，９ｂα）化合物は、関連した環接合部がトランスである化合物を意味すると理解される。
【００２２】
（３ａα，１１ｃβ）または（３ａβ，１１ｃα）化合物は、関連した環接合部がトランスである化合物を意味すると理解される。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じでも異なっていてもよく、各々、水素原子あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ基を表す。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が、それらと結合する炭素原子と共に、ベンゼン環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、各々水素原子を表すものである。
【００２５】
Ｘは、好ましくは、酸素原子を示す。
【００２６】
本発明は、有利には、Ａがエチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明は、更に特に、
【００２８】
【化１５】
0003781698.tif 000004
【００２９】
が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノおよびチエニル基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換された以下の基
【００３０】
【化１６】
0003781698.tif 000005
【００３１】
を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明の他の好ましい化合物は、
【００３３】
【化１７】
0003781698.tif 000006
【００３４】
が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２の同一または異なる置換基により場合により置換された以下の基
【００３５】
【化１８】
0003781698.tif 000007
【００３６】
を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明は、更に特に、Ａがエチレン鎖を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ5がメチル基を表し、
【００３８】
【化１９】
0003781698.tif 000008
【００３９】
が、ハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノおよびチエニルから選択される基により２′位が場合により置換された以下の基
【００４０】
【化２０】
0003781698.tif 000009
【００４１】
を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
本発明の好ましい化合物の中では、更に特に、
・３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容される酸との付加塩、
・３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、そのエナンチオマー、および薬学的に許容される酸との付加塩、
・ならびに３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、そのエナンチオマー、および薬学的に許容される酸との付加塩を挙げることができる。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関し、該方法は、式（II）：
【００４４】
【化２１】
0003781698.tif 000010
【００４５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を、接触水素化に付して、式（III）：
【００４６】
【化２２】
0003781698.tif 000011
【００４７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを、式（IV）：
【００４８】
【化２３】
0003781698.tif 000012
【００４９】
〔式中、Ａ、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙ1は、離脱基、例えばハロゲン原子またはトシレート、トリフラートもしくはメシレート基を表す〕
で示される化合物と反応させるか、または還元的アミノ化の条件下で、式（Ｖ）：
【００５０】
【化２４】
0003781698.tif 000013
【００５１】
〔式中、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ａ′は、結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン鎖を表す〕
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得、これを必要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、これを、所望であれば、慣用的な分離技術に従ってその立体異性体に分離し、これを、所望であれば、薬学的に許容される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
【００５２】
式（II）〔式中、Ｘは酸素原子を示す〕の化合物〔式（IIａ）の化合物〕は、式（VI）：
【００５３】
【化２５】
0003781698.tif 000014
【００５４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義した通りである〕
で示される化合物から出発して、これをＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミンとK. Achiwa ら（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(7), 2762〜66）に記載の条件下で付加環化に付して、式（VII）：
【００５５】
【化２６】
0003781698.tif 000015
【００５６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを次いで還元し、次いでフェノール官能基を脱保護することにより、式（VIII）：
【００５７】
【化２７】
0003781698.tif 000016
【００５８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物に変換し、これを次いで、ミツノブ反応により式（IIａ）の化合物に変換することにより得られる。
【００５９】
かくして得られた式（IIａ）の化合物の環接合部の立体配置は、使用した式（VI）の化合物の立体配置（ＺまたはＥ）により決定される。
【００６０】
式（IIａ）の化合物はまた、式（IX）：
【００６１】
【化２８】
0003781698.tif 000017
【００６２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義した通りである〕
で示される化合物から出発し、これを酸化して式（Ｘ）：
【００６３】
【化２９】
0003781698.tif 000018
【００６４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物とし、これをプロピオル酸メチルと反応させて、式（XI）：
【００６５】
【化３０】
0003781698.tif 000019
【００６６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示されるクマリンを得、これを、
環接合部がトランスである式（IIａ）の化合物の調製を望む場合には、ナトリウムメタノラートと反応させ、次いでK. Achiwaら（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(7), 2762〜66）に記載の条件下で、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミンとの付加環化反応に付し、次いで還元反応に付して、その立体配置がトランスである式（VIII）の化合物を得、次いでこれをミツノブ反応によりトランスの式（IIａ）の化合物に変換するか、
または、環接合部がシスである式（IIａ）の化合物の調製を望む場合、K. Achiwaら（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(7), 2762〜66）に記載の条件下で、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチル−シリルメチルアミンとの付加環化反応に付して、環接合部がシスである式（XII）：
【００６７】
【化３１】
0003781698.tif 000020
【００６８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを次いで還元して、立体配置がシスである式（VIII）の化合物を形成し、これを次いで、ミツノブ反応によりシスの式（IIａ）の化合物に変換することにより得られる。
【００６９】
式（II）（式中、Ｘはメチレン基である）の化合物（式（IIｂ）の化合物）は、式（XIII）：
【００７０】
【化３２】
0003781698.tif 000021
【００７１】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物から出発し、これをアクリル酸エチルと反応させて、式（XIV）：
【００７２】
【化３３】
0003781698.tif 000022
【００７３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを、還元し次いで加水分解することにより、式（XV）：
【００７４】
【化３４】
0003781698.tif 000023
【００７５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物に変換し、これを環化して、式（XVI）：
【００７６】
【化３５】
0003781698.tif 000024
【００７７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を形成し、これを次いで式（XVII）：
【００７８】
【化３６】
0003781698.tif 000025
【００７９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物に変換し、次いでシアン化リチウムの添加により、式（XVIII）：
【００８０】
【化３７】
0003781698.tif 000026
【００８１】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物に変換し、そのシアノ基を、カルボキシル基に変換し、縮合して、式（XIX）：
【００８２】
【化３８】
0003781698.tif 000027
【００８３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを次いでベンジルアミンと反応させて、式（XX）：
【００８４】
【化３９】
0003781698.tif 000028
【００８５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、これを還元により、式（IIｂ）の化合物に変換することにより得ることができる。
【００８６】
本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性で無毒性で薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物の中で、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、口内錠、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤等を挙げることができる。
【００８７】
有用な投与量は、疾患の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重、および関連する処置に応じて変更できる。投与量は、２４時間あたり０．５mgから２ｇまで変化させることができ、これを１日１回以上の回数で投与する。
【００８８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、いずれにしても限定するものではない。
【００８９】
使用する出発物質は、既知の製品であるか、または既知の調製法により調製する。
【００９０】
実施例に記載の化合物の構造は、慣用的な分光測定技術（赤外分光、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
【００９１】
実施例１：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  ジヒドロクロリド
【００９２】
工程Ａ：メチル（３α，４α）−１−ベンジル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピロリジン−カルボキシレート
１５０mlの酢酸エチルに、１２０mmolのシス−（２，６−ジメトキシ）ケイ皮酸メチルエステルおよび０．１mlのトリフルオロ酢酸を含む、５℃まで冷却した溶液に、１００mmolのＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミンをゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃から５５℃まで７５分間かけて加熱した。次いで０．７５ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒をろ過し蒸発除去した後、残渣を、１００mlの酢酸エチルにとり、溶液を５０℃で加熱した。次いで１００mlのアセトンに溶かした１１０mmolのシュウ酸を、１５時間続けて激しく撹拌しながら加えた。ろ過しエーテルで洗浄した後、得られたオキサレートを、２当量の１Ｎ水酸化カリウム溶液で処理すると、期待された生成物が得られた。
【００９３】
工程Ｂ：（３α，４α）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−ピロリジン
＋５℃で８００mlのテトラヒドロフランに懸濁した１２０mmolの水素化アルミニウムリチウムに、４００mlのテトラヒドロフランに溶かした前の工程で得られた１００mmolの化合物を加えた。１時間その温度で撹拌した後、混合物を、１１mlの水、１５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および２６mlの水をゆっくり添加することにより処理した。混合物を１０時間撹拌し、次いでろ過した。溶媒を蒸発除去すると、期待された生成物が得られた。
【００９４】
工程Ｃ：（３α，４α）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−ピロリジン
１７０mlのジクロロメタン中の前の工程で得られた８．９mmolの化合物に、４４．５mlの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで濃水酸化ナトリウム溶液で１時間処理した。次いで、混合物を塩酸を使用して中和した。ジクロロメタンで抽出した後、期待された生成物が、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により残渣を精製した後に得られた。
【００９５】
工程Ｄ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール  ヒドロクロリド
１リットルのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた８０mmolの化合物に、連続的に、１２０mmolのアゾジカルボン酸ジエチルおよび１２０mmolのトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、粗生成物を１リットルのイソプロピルエーテルにとり、１時間還流加熱した。得られた沈降物を除去し、ろ液を濃縮し、その後クロマトグラフィーに付した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）。得られた生成物を塩酸を使用して塩に変換した。
【００９６】
工程Ｅ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール  ヒドロクロリド５０mlのジメチルホルムアミド中の前の工程で得られた１１．６mmolの化合物を、５０mlのジメチルホルムアミドに１４mmolの水素化ナトリウムを含む溶液に加えた。３０分間撹拌した後、１１．６mmolのヨウ化メチルを加えた。周囲温度で１時間、次いで加水分解した後、溶媒を蒸発除去した。次いで、残渣を水にとった。エーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した後、期待された生成物が、シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５）の混合物を溶出液として使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した後に得られた。
0003781698.tif 000029
【００９７】
工程Ｆ：（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
前の工程で得られた５０mmolの化合物を、２００mlのメタノールと５０mlの水の混合物に溶解した。エタノール中の５Ｎ塩酸溶液５０mmolを加えた。２ｇの二水酸化パラジウムの添加後、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。理論量の水素が吸収されたら、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた。得られた残渣を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出すると、期待された生成物が得られた。
【００９８】
工程Ｇ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  ジヒドロクロリド
１００mlのアセトニトリル中の前の工程で得られた７mmolの化合物に、７mmolの炭酸カリウムを加えた。混合物を６０℃まで加熱した。次いで、７mmolの３−（２−クロロエチル）−２−メチルピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110 に従って調製）を全部一度に加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却し水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで洗浄および乾燥した。溶媒をろ過し蒸発除去した後、得られた残渣を、シリカクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）。得られた生成物を塩酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000030
【００９９】
実施例２：３−〔２−（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  セスキフマレート
【０１００】
工程Ａ：２，４−ジメトキシ−３−メチル−フェノール
２００mlのジクロロメタンに溶かした４１６mmolの２，４−ジメトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドに、６２４mmolのメタ−クロロ過安息香酸を加えた。反応混合物を、５時間加熱還流してからろ過した。ろ液を３回、各回２００mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用して洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、粗生成物を４００mlのメタノールにとった。６２４mmolの１０％ＫＯＨ溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ＝４に調整した。１時間撹拌した後、容量を１／３に減らした。粗生成物を４００mlの水にとり、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０／１０）により精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１０１】
工程Ｂ：６，８−ジメトキシ−７−メチル−クマリン
５００mlの無水メタンスルホン酸に溶かした前の工程で得られた２７０mmolの化合物に、２７０mmolのプロピオル酸メチルを加えた。反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、０℃まで冷却した。ゆっくりと水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣をエチルエーテル中で粉砕し、次いでろ過すると、期待された生成物が得られた。
【０１０２】
工程Ｃ：（３α，４α）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（３，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４−トリル）−ピロリジン
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得られた。
【０１０３】
工程Ｄ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
ヒドロクロリド
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従って得られた。
0003781698.tif 000031
【０１０４】
工程Ｅ：（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って得られた。
【０１０５】
工程Ｆ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  セスキフマレート
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000032
【０１０６】
実施例３：３−〔２−（１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１０７】
工程Ａ：１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
期待された生成物は、ベンゾ〔ｆ〕クロメン−３−オンから出発して、実施例２の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って得られた。
【０１０８】
工程Ｂ：３−〔２−（１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた。
0003781698.tif 000033
【０１０９】
実施例４：６−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン  フマレート
【０１１０】
期待される生成物は、実施例３の工程Ａに記載の化合物および６−（２−クロロ−エチル）−７−メチル−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンを出発物質として使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000034
【０１１１】
実施例５：３−〔３−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）プロピル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンヘミフマレート
【０１１２】
工程Ａ：３−（２−メチル）−４−オキソ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）−プロピオンアルデヒド
１４０mlのジメチルスルホキシド中の６０mmolの３−（２−クロロ−エチル）−２−メチル−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110 に従って調製）に、１２０mmolのシアン化カリウムを加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。ジメチルスルホキシドを蒸発除去した後に、粗生成物をジクロロメタンおよび水にとり、ジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄および乾燥した。残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により精製し、次いで得られた生成物を１００mlのジクロロメタンに溶解した。混合物を−７０℃まで冷却し；１２０mmolの水素化アルミニウムジイソブチルを導入した。２時間その温度で撹拌した後、混合物を５０mlのメタノールおよび１００mlの水で処理し；次いで有機層を洗浄し乾燥すると、期待された生成物が得られた。
【０１１３】
工程Ｂ：３−〔３−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）プロピル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  ヘミフマレート
１，２−ジクロロエタンに溶かした実施例３の工程Ａに記載の１０mmolの化合物に、１０mmolの前の工程で得られた化合物、次いで１４mmolのトリアセトキシボロハイドライドナトリウムを加えた。４時間撹拌した後、水を加え；次いで反応混合物を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、次いでろ過し蒸発させた。かくして得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により精製し、フマル酸を使用して塩に変換した後に期待された生成物が得られた。
0003781698.tif 000035
【０１１４】
実施例６：３−｛２−〔（３ａα，１１ｃα）−１，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕−イソインドール−２−イル〕エチル｝−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１１５】
工程Ａ：２−クロロメチル−ナフタレン
１．５リットルのトルエン中の１．２６molのナフト−２−イル−メタノールに、３．８molの塩化チオニルをゆっくりと加えた。次いで混合物を２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発除去した。粗生成物をトルエンに２回とり、蒸発させた。得られた油状物をジクロロメタンにとり、洗浄し乾燥した。ろ過し蒸発した後、得られた油状物を蒸留すると、期待された生成物が得られた。
沸点：０．０９mmHg下で１１８℃。
【０１１６】
工程Ｂ：４−（２−ナフチル）−２−ブテン酸エチル
２０６mlのトリ−ブチルアミン中の前の工程で得られた８６３mmolの化合物に、１．０７molのアクリル酸エチルおよび１０mmolの酢酸パラジウムを加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。冷却後、混合物を加水分解し、１回ジクロロメタンで抽出した。有機層を、１Ｎ塩酸溶液で、次いで水で洗浄し、その後乾燥した。生成物を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）により精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１１７】
工程Ｃ：４−（２−ナフチル）−２−ブタン酸エチル
３リットルのエタノール中の前の工程で得られた４９０mmolの化合物に、７ｇの１０％パラジウム担持活性炭を加えた。次いで混合物を水素雰囲気下に置いた。理論量の水素が吸収されたら、混合物をろ過し、溶媒を蒸発除去すると、期待された生成物が得られた。
【０１１８】
工程Ｄ：４−（２−ナフチル）−２−ブタン酸
１．５リットルのエタノール中の前の工程で得られた４８４mmolの化合物に、４９０mlの滴定した２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を加熱し、１時間還流下で維持した。次いでエタノールを蒸発除去した。ｐＨを１Ｎ塩酸を使用して５〜６の値に調整した。生成した沈降物をろ別し、水で洗浄すると、期待された生成物が得られた。
【０１１９】
工程Ｅ：２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−フェナントレノン
５５０ｇのポリリン酸に、前の工程で得られた２４０mmolの化合物を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで氷中に注いだ。１時間撹拌した後、形成された沈降物をろ別し、水で洗浄し、乾燥すると、期待された生成物が得られた。
【０１２０】
工程Ｆ：１，２−ジヒドロ−４−フェナントレン−カルボニトリル
５００mlのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた２０７mmolの化合物に、連続的に、２４３mmolのシアン化トリメチルシラン、次いで１６mmolの０．５Ｍシアン化リチウムのジメチルホルムアミド溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、氷上に注ぎ、４回エーテルで抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、その後乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発除去した。残渣を３２５mlのピリジンに溶解した。４２mlのＰＯＣｌ3を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで冷却し、その後、４００mlの氷冷塩酸に注いだ。ジクロロメタンの添加後、混合物を分離し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、次いで乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン：７０／３０）により精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１２１】
工程Ｇ：１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−３，４−ジカルボニトリル
８７mmolの酢酸に、１０５mmolの０．５Ｍシアン化リチウム溶液を加え、次いで５℃で、５００mlのジメチルホルムアミドに溶かした前の工程で得られた８２mmolの化合物を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、その後冷却し、次いで乾燥し、氷上に注いだ。得られた沈降物をろ別し、洗浄すると、期待された生成物が得られた。
【０１２２】
工程Ｈ：１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−３，４−ジカルボン酸
前の工程で得られた６８mmolの化合物に、連続的に、４２mlの酢酸、次いで８４mlの濃塩酸を加えた。反応混合物を５日間還流下で加熱し、その後冷却し、１リットルの水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥した。溶媒をろ過し、蒸発除去した後、得られた残渣をクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／酢酸：９５／５／０．５）により精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１２３】
工程Ｉ：（３ａα，１１ｃα）−３ａ，４，５，１１ｃ−テトラヒドロフェナントロ〔３，４−ｃ〕フラン−１，３−ジオン
前の工程で得られた３７mmolの化合物に、１．６７mmolの無水酢酸を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで蒸発乾固させた。得られた残渣をエーテル中で粉砕すると、期待された生成物が結晶の形で得られた。
【０１２４】
工程Ｊ：（３ａα，１１ｃα）−２−ベンジル−３ａ，４，５，１１ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン４００mlのトルエン中の前の工程で得られた１８mmolの化合物に、１８mmolのベンジルアミンを加えた。反応混合物を３０時間加熱還流した。７０mlの０．１Ｎ塩酸溶液を加えた。混合物を分離した。有機層を乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン：６０／４０）により精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１２５】
工程Ｋ：（３ａα，１１ｃα）−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕−イソインドール  ヒドロクロリド
１８０mlの無水エーテルを、９３mmolの水素化アルミニウムリチウムに加えた。１０℃まで冷却した後、２５０mlのジクロロメタンに溶かした前の工程で得られた１５．５mmolの化合物を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで−１０℃まで冷却した。９０mlの水をゆっくりと加えた。得られたゲルをろ別し、大量のジクロロメタンで洗浄した。有機層およびろ液を合わせ分離した。有機層を乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０）により精製した。得られた生成物を塩酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000036
【０１２６】
工程Ｌ：３−｛２−〔（３ａα，１１ｃα）−１，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕イソインドール−２−イル〕エチル｝−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＦおよびＧに記載の手順に従って得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
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【０１２７】
実施例７：３−〔２−（（３ａα，９ｂβ）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  セスキフマレート
【０１２８】
工程Ａ：トランス−（３，５−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−メチル）−ケイ皮酸メチルエステル
１００mlのメタノール中の実施例２の工程Ｂで得られた７０mmolの化合物に、２０５mmolの３０％ナトリウムメチラートのメタノール溶液を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、その後、１Ｎ塩酸溶液を使用して加水分解した。沈降物をろ別し、水で洗浄し、乾燥すると、期待された生成物が得られた。
【０１２９】
工程Ｂ：（３ａα，９ｂβ）−２−ベンジル−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール  ヒドロクロリド
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例２の工程ＣおよびＤに記載の手順に従って得られた。
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【０１３０】
工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，９ｂβ）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  セスキフマレート
期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＦおよびＧに記載の手順に従って得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
【０１３１】
実施例８：３−〔２−（１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１３２】
工程Ａ：７−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
生成物は、２−アミノ−５−クロロピリジンを出発試薬として使用して、文献（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110）に記載の手順に従って調製した。
【０１３３】
工程Ｂ：３−〔２−（１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、前の工程に記載の化合物および実施例３の工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマル酸を使用して塩に変換した）。
0003781698.tif 000039
【０１３４】
実施例９：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例２に記載の手順に従って、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オンの代わりに、出発物質として実施例８の工程Ａで調製した７−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを使用して得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000040
【０１３５】
実施例１０：６−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン  フマレート
【０１３６】
工程Ａ：（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
生成物は、シス−（２，３−ジメトキシ）ケイ皮酸から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｆのように調製した。
【０１３７】
工程Ｂ：６−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンフマレート
【０１３８】
期待された生成物は、前の工程で調製した化合物から出発し、実施例１の工程Ｇに使用した手順に従って、６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンを使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000041
【０１３９】
実施例１１：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、実施例１０の工程Ａに記載の化合物および３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物質として使用して得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000042
【０１４０】
実施例１２：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１４１】
工程Ａ：３−（２−クロロエチル）−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド−〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
生成物は、実施例８の工程Ａに記載の手順に従って、出発試薬として２−アミノ−５−ブロモピリジンを使用して調製した。
【０１４２】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
期待された生成物は、実施例１１に記載の手順に従って、実施例１０の化合物および前の工程で調製したピリミジノンから出発して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000043
【０１４３】
実施例１３：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１４４】
工程Ａ：３−（２−クロロエチル）−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
生成物は、実施例８の工程Ａに記載の手順に従って、２−アミノ−５−メチルピリジンを出発試薬として使用して調製した。
【０１４５】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、前の工程で調製した化合物および実施例３の工程Ａの化合物から出発して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000044
【０１４６】
実施例１４：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド−〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、実施例１３の工程Ａで得られた化合物および実施例２の工程Ｅの生成物を出発物質として使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000045
【０１４７】
実施例１５：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、実施例３の工程Ａで得られた化合物を、実施例１２の工程Ａで得られた生成物と共に出発物質として使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000046
【０１４８】
実施例１６：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１４９】
工程Ａ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−８−メトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール−６−オール
０℃で、６４mlの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を、実施例２の工程Ｄに記載の化合物２０ｇの溶液に加えた。３時間２０℃で撹拌した後、２００mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して加水分解し、有機層を分離した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール：９８／２の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５０】
工程Ｂ：（３ａα，９ｂα）−８−メトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−６−オール
前の工程で調製した生成物を、実施例１の工程Ｆに記載の手順を適用することにより脱ベンジル化した。
【０１５１】
工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、前の工程に記載の化合物および３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発試薬として使用して得られた。生成物をフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000047
【０１５２】
実施例１７：３−〔４−（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）ブチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１５３】
工程Ａ：３−（３−ブテニル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
５．７ｇの２−アセチル−５−ヘキセン酸メチル、３．１５ｇの２−アミノピリジンおよび０．６５ｇのポリリン酸の混合物を１６０℃で２時間加熱した。次いで冷やした状態で、３０mlの水を加え、ジクロロメタンを使用して混合物を抽出した。溶媒を蒸発除去した後に得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール：９８／２の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５４】
工程Ｂ：３−ブチル−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
５５．２mlの１Ｍのホウ素のテトラヒドロフラン溶液を、前の工程で得られた生成物５．４ｇを１００mlのテトラヒドロフランに含む溶液に加えた。１時間後、０℃まで冷却し、１０mlの水、次いで２５．４ｇのホウ酸ナトリウムを加えた。１時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し；残渣を１００mlの水にとり、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール：９８／２の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５５】
工程Ｃ：４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）ブタノール
２００mlのテトラヒドロフラン中の、前の工程で得られた４．５ｇの生成物と８．１ｇの１−ヒドロキシ−１−オキソ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕ヨードキソール−３−オンの混合物を、還流下で３時間加熱した。冷やした状態でろ過し、ろ液を濃縮した。
【０１５６】
工程Ｄ：３−〔４−（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−ブチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
合成の残りを、前の工程で得られたアルデヒドから出発して、実施例５の工程Ｂに記載の手順を適用することにより実施した。
0003781698.tif 000048
【０１５７】
実施例１８：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
【０１５８】
工程Ａ：（３ａα，１１ｃα）−１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
ラセミ体１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールの分離：実施例３の工程Ａで得られた５３．６ｇの生成物を４５０mlのエタノールに溶かし、混合物を加熱還流した。８５．２ｇの（＋）２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を４５０mlのエタノールに含む溶液を加えた。１２時間後に沈降物をろ別した。沈降物を３回エタノール／水：８５／１５の混合物から再結晶した。化合物は、水酸化ナトリウム水溶液での処理後に塩基の形で得られた。
【０１５９】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待される生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、前の工程で調製したエナンチオマーおよび３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物質として使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000049
【０１６０】
実施例１９：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃβ）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
【０１６１】
工程Ａ：（３ａβ，１１ｃβ）−１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
ラセミ体：１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールの分離：１０．３ｇの実施例３の工程Ａで得られた生成物を２００mlのエタノールに溶かし、混合物を加熱還流した。１６．４ｇの（−）２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を２００mlのエタノールに含む溶液を加えた。１２時間後に沈降物をろ別した。沈降物を３回エタノール／水：８５／１５の混合物から再結晶した。化合物は、水酸化ナトリウム水溶液での処理後に塩基の形で得られた。
【０１６２】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃβ）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１６３】
期待される生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、前の工程で調製したエナンチオマーおよび３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物質として使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000050
【０１６４】
実施例２０：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−プロピル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１６５】
工程Ａ：２−アリルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
１００ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを２リットルのアセトンに含む溶液に、７９．５mlの臭化アリル、次いで２７２ｇの炭酸カリウムを徐々に加えた。４時間加熱還流し、次いでろ過し；真空下でろ液を濃縮し、１リットルのジクロロメタンに残渣をとり、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１６６】
工程Ｂ：３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
工程Ａで得られた生成物１２５ｇを３００mlのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに含む溶液を２００℃で１５時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発除去し、残渣を１リットルのイソプロピルエーテルにとり；溶液を１０回、各回１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、次いで合わせた抽出物を３Ｎ塩酸を使用して酸性とした。次いで酸水溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、有機層を濃縮した。
【０１６７】
工程Ｃ：３−アリル−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド
１０８ｇの前の工程で得られた生成物、７４．４ｇの硫酸ジメチルおよび２３３ｇの炭酸カリウムの混合物を、２リットルのアセトン中で５時間加熱還流した。冷やした状態でろ過し、得られた溶液を濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発除去した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル：９６／４の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６８】
工程Ｄ：２，４−ジメトキシ−３−プロピルベンズアルデヒド
６４ｇの工程Ｃで得られた生成物を周囲温度および大気圧下で、５００mlのベンゼン中３５ｇのウィルキンソン触媒〔トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド〕を使用して水素化した。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル：９２／８の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】
工程Ｅ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−６，８−ジメトキシ−７−プロピル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
合成の残りは、出発試薬として前の工程で得られたアルデヒドを使用して、実施例２（工程Ａ〜Ｆ）に記載の手順を適用することにより実施した。生成物は、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000051
【０１７０】
実施例２１：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１７１】
工程Ａ：（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）アセトアルデヒド
生成物は、実施例１８の工程Ｃに記載の手順に従って、文献（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110）に記載の手順に従って得られた７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発基質として使用して調製した。
【０１７２】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例５の工程Ｂに記載の手順に従って、実施例１９の工程Ａで調製した化合物および前の工程で調製したアルデヒドを使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000052
【０１７３】
実施例２２：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃβ）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
期待された生成物は、実施例５の工程Ｂに記載の手順に従って、実施例２０の工程Ａで調製した化合物および実施例２２の工程Ａで調製したアルデヒドを使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000053
【０１７４】
実施例２３：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−７−カルボニトリル  フマレート
実施例１５で得られた１．８３mmolの化合物を１２mlのジメチルホルムアミドに含む溶液に、不活性雰囲気下で、１．１mmolのシアン化亜鉛および０．０７３mmolのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。反応混合物をセライト上で加熱し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製した。生成物をフマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000054
【０１７５】
実施例２４：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン  フマレート
【０１７６】
工程Ａ：３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
アルゴン気流下の丸底フラスコで、５ｇの７−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、６．２mlのトリブチル−チオフェン−２−イル−スタナン、１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２５０mlのＮ−メチルピロリドンを混合した。溶液を１３０℃で２時間加熱し、次いで真空下で溶媒を蒸発除去し；残渣を２００mlのジクロロメタンにとり、溶液を１０％フッ化カリウム溶液で洗浄し、ろ過し、有機層を分離し、それを水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した後、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール：９５／５の混合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７７】
工程Ｂ：３−（２−クロロエチル）−２−メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
前の工程の生成物を、文献（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110）に記載の手順を適用することにより塩化化合物に変換した。
【０１７８】
工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  フマレート
合成の残りは、３−（２−クロロエチル）−２−メチルピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンの代わりに、前の工程で得られた生成物を使用して、実施例１（工程Ｇ）に記載の手順を適用することにより実施した。生成物を、フマル酸を使用して塩に変換した。
0003781698.tif 000055
【０１７９】
実施例２５：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  ヘミフマレート
【０１８０】
工程Ａ：（３ａβ，１１ｃα）−１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール
化合物は、欧州特許出願第６９１３４２号（実施例３３）に記載のものと同じ実験プロトコルに従って得られた（実施例３３）。
【０１８１】
工程Ｂ：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン  ヘミフマレート
期待された生成物は、前の工程に記載の化合物および実施例８の工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマル酸を使用して塩に変換した）。
0003781698.tif 000056
【０１８２】
実施例２６：６−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン  ヘミフマレート
期待された生成物は、実施例２６の工程Ａで得られた化合物を、６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンと共に使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマル酸を使用して塩に変換した）。
0003781698.tif 000057
【０１８３】
実施例２７：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンヘミフマラート
期待された生成物は、実施例２６の工程Ａに記載の化合物を、３−（２−クロロエチル）−２−メチルピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンと共に使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマル酸を使用して塩に変換した）。
0003781698.tif 000058
【０１８４】
薬理試験
実施例Ａ：ラットの陰茎勃起試験
本試験により、選択的５−ＨＴ2cアゴニストであるＲＯ６０−０１７５の投与により引き起こされる陰茎勃起を阻害する薬理物質の能力を評価することができる。
【０１８５】
１２０〜１４０ｇの体重のウィスター系統の雄ラットを実験日に、別々に、試験下の化合物またはビヒクルを投与した直後に、プレキシガラス観察ボックスに入れた。３０分後、ＲＯ６０−０１７５（１．２５mg/kg、皮下）を動物に投与し、次の３０分間の間に起こる勃起の数を計測した。
【０１８６】
結果：本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ2cアゴニストの投与により引き起こされる陰茎勃起を阻害することができた。従ってこれらの化合物は、５−ＨＴ2c受容体に関してアンタゴニスト特徴を有する。例えば、実施例３の化合物は、２．６mg/kg（皮下）の阻害用量５０（ＩＤ50）を示した。
【０１８７】
実施例Ｂ：マウスにおける、隔離により引き起こされる攻撃性についての試験使用した動物は、雄ＣＤ−１マウスである。その到着時から、マウスを個々のケージに隔離し、食物および飲料を自由にとれるようにした。１ヶ月間の隔離後、攻撃性に関して安定であるマウスの対を、マウスを互いの存在下に置いた場合の、潜伏期間および攻撃の数および持続時間を観察することにより選択した。
【０１８８】
試験は１週間に１回実施した。試験日に、対の各マウス（在住者および侵入者）に、ビヒクル（対照動物）または試験下の化合物（処置動物）を１０ml/kgの容量で腹腔内注射した。３０分後、侵入者マウスを、在住者マウスのケージに導入した。ついで、最初の攻撃までの潜伏期間および攻撃の数および持続時間を、３分間の期間にわたって測定した。化合物によって、非鎮静投与量での攻撃の数および持続時間が減少する場合、該化合物は特に抗攻撃物質であると考えられる。
【０１８９】
結果：本発明の化合物は、攻撃の数および持続時間を有意に減少させると考えられた。例えば、実施例３の化合物は、７mg/kg（腹腔内）の阻害用量５０（ＩＤ50）を示した。
【０１９０】
実施例Ｃ：マウスにおけるビー玉を埋める試験
本試験により、マウスにおける自発的なビー玉を埋める挙動を阻害する薬理物質の能力を評価することができ、該阻害は、抗うつおよび／または抗衝動作用を予測するものである。
【０１９１】
２０〜２５ｇの体重のＮＭＲＩ系統の雄マウスを実験日に、個々に、５cmのおがくずを含み、穴のあるプレキシガラスプレートで覆われたMacrolonボックスに入れた。２４個の「虎目石」ガラスビー玉を、ボックスの周辺のおがくず上に均一に分布させた。３０分間の自由な探検の終了時に、動物をボックスから取り出し、埋められたビー玉の数を計測した。
【０１９２】
結果：本発明の化合物は、マウスにおける自発的なビー玉埋め挙動を阻害すると考えられた。例えば、実施例３の化合物は、４．１mg/kg（皮下）の阻害用量（ＩＤ50）を示した。
【０１９３】
実施例Ｄ：ラットにおけるα2−アドレナリン作動性受容体に対する親和性の決定
親和性は、〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２を用いた競合実験により決定した。膜を、ラットの大脳皮質から調製し、三重で、０．４nMの〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２および試験する化合物と共に、最終容量１．０ml中で６０分間２２℃でインキュベートした。インキュベート緩衝液には、５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１mM  ＥＤＴＡおよび１００μM  ＧｐｐＮＨｐを含有させた。非特異的結合は、１０μMのフェントールアミンを使用して決定した。
【０１９４】
データ解析：インキュベート終了時に、インキュベート培地を、０．１％ポリエチレンイミンの含浸したホワットマンＧＦ／Ｂろ紙を通してろ過し、３回、５mlの冷緩衝液で洗浄した。ろ紙上に残った放射能を、液体シンチレーション計測により決定した。結合等温線は、非線形回帰により解析した。
【０１９５】
結果：本発明の化合物は、特異的様式で、α2−アドレナリン作動性受容体と相互作用し、例えば実施例３の化合物は、ｐＫi ７．５を示した。
【０１９６】
実施例Ｅ：医薬組成物
各々１０mgの活性成分を含む、１０００個の錠剤の調製処方
実施例３の化合物                              １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２ｇ
小麦デンプン                                  １０ｇ
乳糖                                        １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３ｇ
タルク                                          ３ｇ