(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にシリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物又はハロゲン化アルミニウムから選ばれるスルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤の存在下、ハロゲン化試剤として金属ハロゲン化物を作用させることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。
【化１】
0003791941.tif 000008
〔式中Ｒ１は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ４は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【化２】
0003791941.tif 000009
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【請求項２】
ハロゲン化試剤としてハロゲン化アルミニウム、シリルハライド誘導体又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン塩を用いる請求項１の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明の３−ハロゲン化セフェム誘導体は経口剤として有用なセフェム系抗生物質の重要な中間体である（特開昭６１−３９３１３号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の汎用的製造方法としては、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，５４，４９６２（１９８９）に記載の如く、一般式（３）の化合物、すなわち３−ヒドロキシセフェム化合物を出発原料とし、一旦トリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロゲン化リチウムを反応させる方法、および特開昭４９−１１６０９５号に記載の如く、３−ヒドロキシセフェム化合物に対しジメチルホルムアミド中反応性クロロまたはブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法、さらに特開平４−２８２３８７号公報に記載の如く、アレニルβ−ラクタム化合物にハロゲンのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を作用させる方法が報告されている。
【０００３】
【化３】
0003791941.tif 000002
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。〕
【０００４】
前者は出発原料として、それ自体合成が困難な３−ヒドロキシセフェム化合物を用いなければならず、とても実用的な製造方法とは言えず、後者では閉環時に脱離するスルフィネートイオン又はチオレートイオンの再結合による３−スルホニルセフェムもしくは３−チオセフェムの副生が避けられず、このため目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にとどまっていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造し得る汎用的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にシリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物又はハロゲン化アルミニウムから選ばれるスルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤の存在下、ハロゲン化試剤として金属ハロゲン化物を作用させることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に係る。
【０００７】
【化４】
0003791941.tif 000003
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【０００８】
【化５】
0003791941.tif 000004
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【０００９】
本発明者らは３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造し得る汎用的な製造方法を提供するにあたり、前述の特開平４−２８２３８７号公報に記載の、アレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を作用させる方法に注目した。すなわち、特開平４−２８２３８７号公報に記載の方法では、閉環時に脱離するスルフィネートイオン又はチオレートイオンの再結合の為、３−スルホニルセフェムもしくは又は３―チオセフェムの副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にとどまっていた。
【００１０】
そこで我々は、スルフィネートイオンやチオレートイオンのような脱離基と反応して不活化するような種々の添加物について鋭意検討を重ねた結果、シリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミニウムを反応系中に添加することにより、脱離基であるスルフィネートイオン、チオレートイオンを捕捉することができるという事実を見い出した。このことにより、これら捕捉剤と種々のハロゲン化試剤との組み合わせを用いて、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至った。
尚、本発明において、シリルハライドおよびハロゲン化アルミニウムは、上記捕捉剤として作用するだけでなく、ハロゲン化試剤としても働くという新事実もあわせて確認した。
【００１１】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
さらに式（Ａ）で示される基も例示できる。
【００１２】
【化６】
0003791941.tif 000005
〔ここでＲiおよびＲjは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素基、または複素環式炭化水素基を示し、或いはＲiとＲjはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を示す。〕
【００１３】
Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１４】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１５】
Ｒ4で示される置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基としては、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡrで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
Ｘで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できるが、塩素、臭素、ヨウ素が特に好ましい。
【００１６】
本願の出発原料である一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば特開平４−２８２３５９号公報に示す方法で製造することができる。
すなわち、一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、塩基と作用させることにより目的の化合物を得ることができる。
【００１７】
【化７】
0003791941.tif 000006
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。Ｒ5は置換基を有していても良い低級アルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基を示す。〕
【００１８】
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭＰＡ）等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、一般式（４）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６０℃程度、好ましくは−４０℃〜３０℃程度である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量としては、通常一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１９】
こうして得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、不活性溶媒中、シリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミニウム等のスルフィネートイオンまたはチオレートイオン捕捉剤の存在下、種々のハロゲン化試剤を作用させることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体に変換することができる。本反応において、シリルハライド誘導体またはハロゲン化アルミニウムを使用した場合、スルフィネートイオンまたはチオレートイオン捕捉剤とハロゲン化試剤の双方の役割を持たせることもできる。
使用するシリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロライド、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルウレア、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラン等を例示できるが、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルウレアが好ましい。
【００２０】
また、使用するハロゲン化アルミニウムとしては、例えば、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウムを例示できるが、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムが好ましい。
酸ハライドとしては、酢酸クロリド、クロル酢酸クロリド、アセトキシ酢酸クロリド、アセト酢酸クロリド、酢酸ブロミド、蟻酸クロリド、クロル酢酸クロリド、プロパン酸クロリド、ブタン酸クロリド等の置換基を有してもよい低級アルキル酸ハライド、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ブチル等の低級アルキル炭酸ハライド、オギザリルクリリド、酒石酸ジクロリド、コハク酸ジクロリド、マロン酸ジクロリド等の２価酸ハライド等を例示出きる。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、コハク酸無水物、マロン酸無水物等の低級アルキル酸無水物が例示出きる。スルホン酸ハライドとしては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルするホニル等の置換基を有してもよい塩化低級アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい塩化アリールスルホニル、塩化フルオロスルホニル等の塩化ハロゲノスルホニルが例示できる。スルホン酸無水物としてはメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよいアリールスルホン酸無水物、フルオロスルホン酸無水物等のハロゲノスルホン酸無水物を例示出きる。これらの酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物は単独もしくは２種以上の混合で用いるのが良い。
【００２１】
同時に用いられるハロゲン化試剤としては、金属ハロゲン化物および第４級アンモニウムハライドが例示できる。金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチルシリルクロライドに代表されるシリルハライド誘導体の他、種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアルカリ金属、及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。第４級アンモニウムハライドとしては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアンモニウム等が例示できる。ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化試剤の使用量としては、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に対し１〜３０当量でよく、好ましくは１〜１０当量が適当であるが、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。
【００２２】
この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンなどの環状アミドを含むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６０℃程度、好ましくは−２０℃〜３０℃程度であり、また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（２）表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は通常の精製操作により単離することもできる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh）１６０mg、塩化アルミニウム２２０mg及び塩化リチウム１２０mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン２mlを加え室温下２時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ａ（１１９mg，９１％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz，１Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），６.８２〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】
実施例２
出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）に変えて実施例１と同様の反応を行なった結果化合物２ｂ（１２３mg，９３％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１Ｈ），６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】
実施例３〜８
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、下記スルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤を使用し実施例１と同様に行った実施例を示す。
実施例                捕捉剤                      収率（％）
３    臭化アルミニウム                            ８５
４    ヨウ化アルミニウム                          ８２
５    Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド     ９０
６    ビストリメチルシリルウレア                  ８９
７    ヘキサメチルジシラン                        ８５
８    トリメチルシリルクロリド                    ８２
【００２６】
実施例９〜２１
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、スルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤として酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を使用し実施例１と同様に行った実施例を示す。
実施例               捕捉剤                  収率（％）
９     酢酸クロリド                          ８９
１０    トリフルオロ酢酸クロリド              ８２
１１    アセトキシ酢酸クロリド                ７９
１２    クロル酢酸クロリド                    ８０
１３    アセチル酢酸クロリド                  ７６
１４    無水酢酸                              ８６
１５    無水トリフルオロ酢酸                  ８８
１６    塩化メタンスルホニル                  ８０
１７    塩化ベンセンスルホニル                ８３
１８    塩化トルエンスルホニル                ７９
１９    メタンスルホン酸無水物                ７８
２０    トリフルオロメタンスルホン酸無水物    ８７
２１    トルエンスルホン酸無水物              ７８
【００２７】
実施例２２〜３１
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、ハロゲン化試剤を変えて実施例１と同様に行なった実施例を示す。
実施例    ハロゲン化試剤      収率（％）
２２        ＡlＣl3            ９０
２３        ＴiＣl4            ８５
２４        ＳnＣl2            ８０
２５        ＳnＣl4            ８２
２６        ＺnＣl2            ８１
２７        ＣaＣl2            ８７
２８        ＳrＣl2            ８６
２９        ＮaＣl             ８０
３０        ＫＣl              ７８
３１        ＭgＣl2            ７５
【００２８】
実施例３２〜３６
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、溶媒を変えて実施例１と同様に行なった実施例を示す。
実施例     溶媒      収率（％）
３２    ＤＭＦ        ９０
３３    ＤＭＳＯ      ８５
３４    ＨＭＰＡ      ７０
３５    ＤＭＡ        ８３
３６    ＴＨＦ        ８６
【００２９】
応用例１
本発明で得られる化合物（２ｂ）は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（２ｂ）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３０】
【化８】
0003791941.tif 000007
【００３１】
【発明の効果】
本発明の一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にスルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤存在下、種々のハロゲン化剤を作用させることにより、一般式（２）の３−ハロゲン化セフェム誘導体が安全かつ簡便な操作により、しかも高収率、高純度で製造される。