(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）または（２）：
【化１】
0003786983.tif 000065
〔一般式（１）または（２）中、
Ｒ1はフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基およびフェニル基からなる群から選択される置換基を１〜３個を有し；
Ｒ2は水素原子または炭素数１〜12のアルキル基を表し；
ｋは１を表し；そして
Ａは下記の構造のいずれか：
【化２】
0003786983.tif 000066
（式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9およびＥ10はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、アセチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；Ｆ1およびＦ2は水素原子を表し；そしてｉは４、６または７の整数を表す）を表す〕
により表されるピロリジノン誘導体、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ2が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＡが下記の構造：
【化３】
0003786983.tif 000067
（式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9およびＥ10はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、アセチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を表す）を表す、請求項１に記載のピロリジノン誘導体、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＡが下記の構造：
【化４】
0003786983.tif 000068
（式中、Ｆ1およびＦ2は水素原子を表し、そしてｉは４、６または７の整数を表す）を表す、請求項１に記載のピロリジノン誘導体、またはその塩。
【請求項４】
一般式Ｒ1−ＮＨ2（Ｒ1は前記のとおり）の化合物とγ−ブチロラクトンとを縮合させ、これにアルコキシカルボニル基を導入し、還元し、メシル化し、そして環状アミンと反応させることによる、請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジノン誘導体、またはその塩の製造方法。
【請求項５】
一般式Ｒ1−ＮＨ2（Ｒ1は前記のとおり）の化合物とイタコン酸とを縮合させ、これをエステル化し、還元し、メシル化し、そして環状アミンと反応させることによる、請求項１に記載の一般式（２）で表されるピロリジノン誘導体、またはその塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有する抗精神病薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有する虚血性脳疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピロリジノン誘導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性脳疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
精神分裂病は１３０人に１人という高率で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしまい、社会的にも大きな問題である。この病気の原因として、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。クロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるものといえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に、急性ジストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用または遅発姓ディスキネジアを高率に発現させることが知られており、大きな問題となっている。これに対して近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのアプローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はそのひとつである。シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ−１００４７が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発することが明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となることが期待される。この種の薬物としてはリムカゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容体に対する親和性および特異性は未だ不充分である。
【０００３】
ピロリジノン誘導体としては式Ｉに示される化合物が、除草剤として特開昭５２−８９６６６号公報、米国特許Ｎｏ．４，８７４，４４２、同Ｎｏ．４，９６０，４５７等に記載されている。
【０００４】
【化７】
0003786983.tif 000002
医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が特開昭５１−９５０７９号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特性を有すると報告されている。
【０００５】
【化８】
0003786983.tif 000003
［式ＩＩ中、ＲはＨ，低級アルキル，ベンジルからなる群から選択され；Ｒ1はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフルオロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ2はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａはヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数１，２または３である。］
他の医薬品用途としては、式ＩＩＩに示される化合物が抗痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７，６８４−６９１（１９８４）に記載されている。
【０００６】
【化９】
0003786983.tif 000004
式ＩＶに相当する構造を持つ化合物
【０００７】
【化１０】
0003786983.tif 000005
［式ＩＶ中、Ｘは一般にＣ2-4置換または未置換のアルキレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等のような架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル環系である。］が抗精神病、抗不安、鎮吐、認識力増強  抗痴呆活性を持つと報じられ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎｏ．４，５２４，２０６に記載されている。
【０００８】
式Ｖで表される化合物
【０００９】
【化１１】
0003786983.tif 000006
［式Ｖ中、Ｘは水素または塩素である。］が鎮痛特性と同時に弱い抗炎症作用を示すことがＭａｌａｗｓｋａ他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特性”，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｒｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許Ｎｏ．４，８２６，８４３に式ＶＩの化合物が認識力および記憶増強活性を持つと示されている。
【００１０】
【化１２】
0003786983.tif 000007
［式ＶＩ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙはカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）またはメチレン、Ｒ1は水素または低級アルキル、Ｚはピリダジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ2，Ｒ3−二置換ジアジニル環である、ここでＲ２，Ｒ３はそれぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれる。］  また、米国特許Ｎｏ．４，７６７，７５９に式ＶＩＩに示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されている。
【００１１】
【化１３】
0003786983.tif 000008
［式ＶＩＩ中、Ｒ1は水素またはメチル基を表し、Ｒ2は炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、Ｒ3およびＲ4は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を表すか、あるいはＲ3及びＲ4の２個の基は窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含有していてもよく、および場合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に存在する。］
その他、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式ＶＩＩＩの化合物が、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，３６０６−３６１０（１９９３））によって研究されている。
【００１２】
【化１４】
0003786983.tif 000009
しかし、上記のいずれの化合物においても、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を示すという記載はない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの課題を解決するためにピロリジノン骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親和性を持つ新規のピロリジノン誘導体を見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、下記一般式（１）または（２）
【００１５】
【化１５】
0003786983.tif 000010
【００１６】
【化１６】
0003786983.tif 000011
［式（１）または（２）中、Ｒ1は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、Ｒ2は水素原子、あるいは炭素数１から１２のアルキル基を表す。ｋは１から３の整数を表す。Ａは以下のいずれかの構造を表す。
【００１７】
【化１７】
0003786983.tif 000012
【００１８】
【化１８】
0003786983.tif 000013
ここで、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9、Ｅ10はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アセチル基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、炭素数１から３のヒドロキシアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基の置換した炭素数１から３のアルキル基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基を表し、Ｆ1、Ｆ2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、あるいは炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基を表し、ｉは４、または６から９の整数を表す。ｉが６の場合、Ｆ１、Ｆ２は互いに結合してエチレン基を形成していてもよい。］で示されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。
【００１９】
好ましくは、式（１）または（２）において、Ｒ1が炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、フェニル基または置換フェニル基であり、Ｒ2が水素原子、炭素数１から１２の直鎖アルキル基あるいは炭素数３から１２の分岐アルキル基である。
【００２０】
また、Ｒ1における置換フェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１から３個の基が好ましい。
【００２１】
さらに一般式（１）または（２）において、Ｒ1は炭素数１から５の直鎖アルキル基、炭素数３から７の分岐アルキル基、炭素数３から１０の環状構造を有するアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基の水素化物、フェニル基、あるいは置換フェニル基（その置換基としてハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から４の直鎖または分岐のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から４のパーフルオロアルキルオキシ基、あるいはフェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）を表し、Ｒ2は水素原子、あるいは炭素数１から６のアルキル基を表し、Ａが以下のいずれかの構造であるピロリジノン誘導体あるいはその塩が好ましい。
【００２２】
【化１９】
0003786983.tif 000014
［ここで、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9、Ｅ10はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アセチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基を表す。］
【００２３】
【化２０】
0003786983.tif 000015
［ここで、Ｆ1、Ｆ2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、あるいは炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基を表し、ｉは４、または６から９の整数を表す。ｉが６の場合、Ｆ１、Ｆ２は互いに結合してエチレン基を形成していてもよい。］
さらに、本発明は上記いずれかの化合物を有効成分として含有してなる抗精神病薬または虚血性脳疾患治療薬を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
本発明において、Ｒ1、Ｒ2の炭素数１から１２の直鎖アルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基等である。Ｒ１、Ｒ２の炭素数３から１２の分岐アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，５−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、ｔ−オクチル基等である。Ｒ１、Ｒ２の炭素数３から１２の環状構造を有するアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基等である。
【００２５】
Ｒ1の水素化縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル基、５−インダニル基、４−（１，２−シクロペンタ−１’，３’−ジエノ）シクロオクテニル基、７−アセナフテニル基等である。
【００２６】
Ｒ1の置換フェニル基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を示す。低級アミノアルキル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示す。低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。
【００２７】
Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9、Ｅ10について、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基についても前記と同様である。炭素数１から３のヒドロキシアルキル基とは、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等を示す。炭素数１から３のアルコキシ基の置換した炭素数１から３のアルキル基とは、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基等を示す。
【００２８】
Ｆ1、Ｆ2について、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基についても前記と同様である。
本発明の化合物は、例えば下記反応式−１に示す方法により製造できる。
【００２９】
【化２１】
反応式−１
0003786983.tif 000016
［式中Ｒ1、Ａ、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9、Ｅ10、Ｆ1及びＦ2は前記に同じ。Ｒ3はメチル基あるいはエチル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基あるいはメシルオキシ基を表す。］
化合物（３）を不活性溶媒中、還元することによって化合物（４）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類を単独で、もしくは混合して使用できる。還元の反応試剤としては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムと塩化アルミニウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムの組み合わせ等を使用できる。
【００３０】
化合物（４）をチオニルまたはリンハライドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメシルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体として生成されるハロメチル化合物あるいはトシルまたはメシルエステルは単離してもよく、またはそのままさらに反応させることもできる。
【００３１】
これらの生成物を一般式（６）または（７）で表されるアミンと反応させると一般式（１）または（２）の相当する目的化合物が得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃であり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基の他、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。上記反応における一般式（５）で表される化合物と一般式（６）または（７）で表される化合物との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとすればよい。ここで一般式（３）で表される化合物は例えば以下のように合成される。
【００３２】
【化２２】
反応式−２
0003786983.tif 000017
【００３３】
【化２３】
反応式−３
0003786983.tif 000018
化合物（９）は、一般式（８）で表されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを脱水縮合して製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（９）を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基導入によりピロリジノンの３位置換体（１０）を得る。反応温度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸エチル等のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基の他、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基等を使用できる。
【００３４】
化合物（１１）は、化合物（８）とイタコン酸とを脱水縮合させることによって製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（１１）を、メタノールあるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸のような触媒存在下で還流することによりピロリジノン４位置換体（１２）が得られる。
【００３５】
本発明の一般式（１）または（２）の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般式（１）または（２）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００３６】
なお、上記一般式で表される本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有している。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。かくして、本発明はこの様に規定したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００３７】
上記各反応式に示される目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さらに精製することができる。この分離および精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、及び溶媒抽出法等を活用できる。
以下に、本発明の化合物を具体的に（表−１）［表１〜表１９］に列挙する。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
【表１】
表−１
0003786983.tif 000019
【００３９】
【表２】
表−１の続き１
0003786983.tif 000020
【００４０】
【表３】
表−１の続き２
0003786983.tif 000021
【００４１】
【表４】
表−１の続き３
0003786983.tif 000022
【００４２】
【表５】
表−１の続き４
0003786983.tif 000023
【００４３】
【表６】
表−１の続き５
0003786983.tif 000024
【００４４】
【表７】
表−１の続き６
0003786983.tif 000025
【００４５】
【表８】
表−１の続き７
0003786983.tif 000026
【００４６】
【表９】
表−１の続き８
0003786983.tif 000027
【００４７】
【表１０】
表−１の続き９
0003786983.tif 000028
【００４８】
【表１１】
表−１の続き１０
0003786983.tif 000029
【００４９】
【表１２】
表−１の続き１１
0003786983.tif 000030
【００５０】
【表１３】
表−１の続き１２
0003786983.tif 000031
【００５１】
【表１４】
表−１の続き１３
0003786983.tif 000032
【００５２】
【表１５】
表−１の続き１４
0003786983.tif 000033
【００５３】
【表１６】
表−１の続き１５
0003786983.tif 000034
【００５４】
【表１７】
表−１の続き１６
0003786983.tif 000035
【００５５】
【表１８】
表−１の続き１７
0003786983.tif 000036
【００５６】
【表１９】
表−１の続き１８
0003786983.tif 000037
こうして得られる有効成分化合物は、シグマ受容体作動薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤及び注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。
【００５７】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００５８】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。
【００５９】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００６０】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００６１】
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００６２】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００６３】
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【００６４】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【００６５】
【実施例】
以下に本発明の実施例として、化合物の製造例、医薬製剤の製剤例、さらに試験例を挙げて詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００６６】
実施例１
［１−１］  ３７２ｇ（２．９１６ｍｏｌ）のｐ−クロロアニリンと２５１ｇ（２．９１６ｍｏｌ）のγ−ブチロラクトンを混合した。吸熱し、内温が５℃になった。次いで、７５ｍｌ（０．９ｍｏｌ）の塩酸を加えた。内温は５℃から３０℃に発熱した。徐々に加温すると、内温１１４℃で還流した。９時間還流下に反応を続けた。さらに、還流液を除きつつ内温を徐々に上げ、１４０℃で８時間反応した。留出液は約８０ｍｌに達した。内温７０℃に冷却後、酢酸エチル２ｌに溶かし、水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、約１ｌに濃縮、析出晶を濾取、濾液を約２００ｍｌに濃縮し、析出晶を先の物と合わせ酢酸エチルで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノン（１−１）  ３４７ｇを得た。
【００６７】
［１−２］  ２５ｇ（０．６２５ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）を１００ｍｌのＴＨＦと混合し、３４．０ｇ（０．２８８ｍｏｌ）の炭酸ジエチルを加えた。次いで、還流下に５２．０ｇ（０．２６６ｍｏｌ）の化合物（１−１）を１５０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を約１．５時間かけて滴下した。４．５時間還流した後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アルカリ性とし、酢酸エチル  ３００ｍｌで抽出、水、重曹水、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ヘキサン  ２００ｍｌを加えて結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（１−２）  ６０ｇを得た。
【００６８】
［１−３］  ３０．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）の化合物（１−２）を１５０ｍｌのメタノールに溶かし１５ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶解させた。次いで、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム  ３．９ｇ（０．１０３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。原料の消失を確認後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性としよくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥、濃縮後、ヘキサン−エーテルで結晶化、濾取、ヘキサン−エーテルで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（１−３）  ２３．３ｇを得た。
【００６９】
［１−４］  ２３．２ｇ（０．１０３ｍｏｌ）の化合物（１−３）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１２．５ｇ（０．１２４ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、氷冷下に１４．２ｇ（０．１２４ｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下した。２時間反応後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮すると結晶化した。エーテルを加えてスラッジ、濾取、エーテルで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−（メシルオキシメチル）−２−ピロリジノン（１−４）  ２９．８ｇを得た。
【００７０】
［１−５］  ２０．０ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）の化合物（１−４）を８０ｍｌのジメチルセロソルブに溶かし、１８．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを加え、還流下に３．５時間反応した。濃縮後、氷水を加えて結晶化、濾取、水洗した。次いで、酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮中に多量の結晶が析出した。ヘキサンでスラッジ、濾取、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン（１−５）  １６．５ｇを得た。
ｍｐ  ９８−１０１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）；１．６４（８Ｈ，ｂｒ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．７０（６Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００７１】
実施例２
［２−１］  ３，４−ジクロロアニリン  ４０．０ｇ（０．２４７ｍｏｌ）とγ−ブチロラクトン  ２２ｍｌを混合し、塩酸  ７ｍｌを加えて、５時間還流した。さらにバス温１９０−２００℃で６時間反応した。冷却後酢酸エチルに溶かし、水、重曹水、水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後、濃縮し、析出晶にエーテルを加えて、スラッジ、エーテルで洗浄して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジノン（２−１）  ４３．７ｇを得た。
【００７２】
［２−２］  水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）  ３．０ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）をベンゼン  ２０ｍｌと混合し、炭酸ジエチル  ８．４ｇ（７１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで還流下で化合物（２−１）  ６．０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を含むベンゼン溶液  ４０ｍｌを滴下した。７時間還流した後、冷却し、氷水中に排出し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後エーテルを加えて結晶化、濾取、次いで酢酸エチル−エーテルより再結晶して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル（２−２）  ３．６ｇを得た。
【００７３】
［２−３］  化合物（２−２）  ３．４ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶かし、無水塩化カルシウム  １．６ｇを加えて溶解させた。次いで水素化ホウ素ナトリウム  ０．８ｇを分割装入し、原料の消失を確認後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性にし、よくかき混ぜ有機層を分液し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、ヘキサン−エーテルで洗浄して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２−３）  ２．５ｇを得た。
【００７４】
［２−４］  化合物（２−３）  ２．０ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ４０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン  １．３ｍｌ、次いでメタンスルホニルクロリド  ０．７ｍｌを滴下して１時間反応した。水洗、乾燥、濃縮してメシル体を得た。メシル体にピペリジン  ７ｍｌを加え、１時間還流し、水および酢酸エチルを加えてよくかき混ぜた後、有機層を分液し水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピペリジノメチル−２−ピロリジノン（フリー体）を得た。フリー体をメタノールに溶かし塩酸／ジオキサンで酸性にし、析出した結晶にメタノールを加えて溶解させ濃縮し析出晶を濾取、エタノールで洗浄して１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピペリジノメチル−２−ピロリジノン塩酸塩（２−４）  ２．４ｇを得た。
ｍｐ  ２３８−２４０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；１．５５−１．７（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ）、２．１−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．１（６Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．９（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）
【００７５】
実施例３
ｍ−アミノベンゾトリフルオライドを出発物質として実施例２の工程（２−１、２−２、２−３）と同様にして、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（３−１）を合成した。この化合物（３−１）  １．５ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）とヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ５ｍｌを使用して、実施例２の工程（２−４）と同様に操作して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩  １．５ｇを得た。
ｍｐ  １６２−１６３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）（フリー体）；１．５５−１．７（８Ｈ，ｍ）、２．０５−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．６−２．８５（６Ｈ，ｍ）、３．０−３．１（１Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７５−８．０（２Ｈ，ｍ）
【００７６】
実施例４
［４−１］  イタコン酸  ３６．５ｇ（２８０ｍｍｏｌ）と４−エチルアニリン  ３５．０ｍｌ（２８０ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃で２時間反応させた。冷却後得られた固体をエーテルで洗浄し、１−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（４−１）  ５５．６ｇを得た。
【００７７】
［４−２］  化合物（４−１）  ５４．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに懸濁し、濃硫酸  １．０ｍｌを加えて３時間還流した。溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶かして飽和重曹水で洗浄した。溶液を乾燥して再び溶媒を溜去し、１−（４−エチルフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（４−２）  ６０．８ｇを得た。
【００７８】
［４−３］  化合物（４−２）  ６０．５ｇ（２３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４００ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム  ８．７ｇ（２３２ｍｍｏｌ）を加え、還流しながらメタノール  ２０ｍｌをＴＨＦ  １００ｍｌに溶かして４時間かけて滴下した。水を加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出後、乾燥して溶媒を溜去した。その後酢酸エチル−２−プロパノールから再結晶し、１−（４−エチルフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（４−３）  ３０．９ｇを得た。
【００７９】
［４−４］  化合物（４−３）  ２７．３ｇ（１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ３００ｍｌに溶かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド  ６０ｍｌ、次いでトリエチルアミン  １２０ｍｌを加え、室温で５時間反応させた。飽和重曹水を加えて６時間攪拌し、有機層を分離して乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０／１−１／４０および酢酸エチル／ヘキサン＝１／４−１／０）で２回精製し、１−（４−エチルフェニル）−４−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン（４−４）  ２４．６ｇを得た。
【００８０】
［４−５］  化合物（４−４）  １．１７ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を４−ピペコリン  ５ｍｌに加え３時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製した。これをメタノール中塩酸／ジオキサンを用い塩酸塩とし、１−（４−エチルフェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩  １．２７ｇを得た。
ｍｐ  １６０−１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）（塩酸塩）；１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７８（８Ｈ，ｍ）、２．７−４．３（８Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ
【００８１】，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例５
実施例４の化合物（４−４）  ０．５４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ５ｍｌに加え３時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製した。これをメタノール中塩酸／ジオキサンを用いて塩酸塩とし、１−（４−エチルフェニル）−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩  ０．２３ｇを得た。
ｍｐ  １９２−１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）；１．１３（３Ｈ，ｔ）、１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８４（４Ｈ，ｍ）、２．４５（６Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）
【００８２】
実施例６〜９２
実施例１ないし４と同様にして製造し、それぞれの化合物の融点（ｍｐ）およびＮＭＲで同定し、その結果を（表−２）［表２０〜表４１］に示す。
【００８３】
【表２０】
表−２
0003786983.tif 000038
【００８４】
【表２１】
表−２の続き１
0003786983.tif 000039
【００８５】
【表２２】
表−２の続き２
0003786983.tif 000040
【００８６】
【表２３】
表−２の続き３
0003786983.tif 000041
【００８７】
【表２４】
表−２の続き４
0003786983.tif 000042
【００８８】
【表２５】
表−２の続き５
0003786983.tif 000043
【００８９】
【表２６】
表−２の続き６
0003786983.tif 000044
【００９０】
【表２７】
表−２の続き７
0003786983.tif 000045
【００９１】
【表２８】
表−２の続き８
0003786983.tif 000046
【００９２】
【表２９】
表−２の続き９
0003786983.tif 000047
【００９３】
【表３０】
表−２の続き１０
0003786983.tif 000048
【００９４】
【表３１】
表−２の続き１１
0003786983.tif 000049
【００９５】
【表３２】
表−２の続き１２
0003786983.tif 000050
【００９６】
【表３３】
表−２の続き１３
0003786983.tif 000051
【００９７】
【表３４】
表−２の続き１４
0003786983.tif 000052
【００９８】
【表３５】
表−２の続き１５
0003786983.tif 000053
【００９９】
【表３６】
表−２の続き１６
0003786983.tif 000054
【０１００】
【表３７】
表−２の続き１７
0003786983.tif 000055
【０１０１】
【表３８】
表−２の続き１８
0003786983.tif 000056
【０１０２】
【表３９】
表−２の続き１９
0003786983.tif 000057
【０１０３】
【表４０】
表−２の続き２０
0003786983.tif 000058
【０１０４】
【表４１】
表−２の続き２１
0003786983.tif 000059
【０１０５】
実施例９３
実施例１で製造したラセミ体の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン  ３．０ｇを高速液体クロマトグラフィーを用いて分割分取し、光学純度９９％の（−）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン  １．４ｇ、（＋）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン  １．４ｇを得た。
（−）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
ｍｐ  ２１８℃
〔α〕D＝−３９．４゜（０．００５ｇ／ｍｌ，Ｈ2Ｏ，２５℃）
（＋）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
ｍｐ  ２１９℃
〔α〕D＝−３２．８゜（０．００５ｇ／ｍｌ，Ｈ2Ｏ，２５℃）
分取条件は以下の通りである。
【０１０６】
高速液クロ    ＬＣ−１０Ａシステム（島津製作所）
カラム        キラルセル  ＯＤ  ２５×２ｃｍ（ダイセル化学）
流量          ２５ｍｌ／ｍｉｎ
移動相        ヘキサン／エタノール＝１００／１
【０１０７】
実施例９４
製剤例１
１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩    １３０  ｇ
クエン酸                                                  １  ｇ
ラクトース                                              ３５  ｇ
リン酸二カルシウム                                      ７２  ｇ
プルロニックＦ−６８                                    ３０  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                                  ２０  ｇ
ポリビニルピロリドン                                    １４  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）          ５  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）        ４５  ｇ
コーンスターチ                                          ３３  ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム                                ３  ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム                              ３  ｇ
エタノール                                                適量
【０１０８】
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。これをＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
これをワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。この芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【０１０９】
実施例９５
製剤例２
１−（４−エチルフェニル）−４−（４−メチルピペリジノ
メチル）−２−ピペリジノン塩酸塩                        ５    ｇ
ポリエチレングリコール（分子量：４０００）              ０．３ｇ
塩化ナトリウム                                          １．０ｇ
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート            ０．５ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム                                  ０．１ｇ
メチル−パラベン                                        ０．２ｇ
注射用蒸留水                                          １０．０ｍｌ
上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記の溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
【０１１０】
薬理試験１
Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ    Ｓｉｇｍａ    ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ   Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？，ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ  ３４１（１９９２））を変更してσ1受容体に対するラジオレセプターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ  3Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒで３ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シンチレーションカウンターにて受容体に結合した3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用した。
【０１１１】
各被験薬濃度における3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ50値とした。これよりＫｉ値を次式より求めた。
0003786983.tif 000060
ＫDは3Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対する結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔすることにより求めた。結果を（表−３）に示す。
【０１１２】
0003786983.tif 000061
【０１１３】
薬理試験２
抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定した。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％は、次式より算出した。
【０１１４】
抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正常群）／（コントロール群−正    常群）｝×１００］
被験薬投与群  ：サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
コントロール群：ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
正  常  群    ：ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ
結果を（表−４）に示す。
0003786983.tif 000062
【０１１５】
薬理試験３
抗脳虚血作用を小泉ら（小泉仁一：虚血性脳浮腫の実験的検討（第１報）ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞モデル，脳卒中，８，１−８（１９８６））の方法（小泉法ＭＣＡｏ）に準じて測定した。
【０１１６】
０．８号ナイロン糸（直径０．１４８ｍｍ，ゴーセン（株））の先端を半田ごてに近づけ直径０．２〜０．３ｍｍの球とし、塞栓挿入時のストッパーとした。球と反対側のナイロン糸の先端を防水充填剤（バスコーク，セメダイン（株））で被覆し直径０．２〜０．３ｍｍ、長さ約５ｍｍの糸つき塞栓（全長１６ｍｍ）を作成した。
【０１１７】
ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー（株））１０〜１２週齢、体重３３０ｇ前後を１．５％ハロセン麻酔下に頸部正中切開を加え、迷走神経の保存に留意しつつ左頸動脈分岐部に達した。左頸動脈分岐部を中心に総頸動脈および外頸動脈を周囲結合組織より剥離し、それぞれ糸にて結紮した。さらに、内頸動脈起始部に糸をかけ塞栓挿入後の結紮・固定に備えた。続いて、総頸動脈を切開し同部より塞栓を内頸動脈に向けて約１５〜１６ｍｍ挿入、塞栓のナイロン糸近位端（球状部分）を糸で内頸動脈に結紮・固定した。以上の操作により、塞栓の先端は中大脳動脈分岐部を超えて前大脳動脈に入り塞栓の体部で中大脳動脈の入口を閉塞した。中大脳動脈閉塞により、反対側の前肢の片麻痺が出現するので、これを指標として片麻痺が出現しない個体は除外した。
薬物は、０．５％  ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅに溶解または懸濁し、中大脳動脈閉塞直後に腹腔内投与した。対照群には、中大脳動脈閉塞直後に０．５％  ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅを腹腔内投与した。
【０１１８】
脳浮腫は、虚血側の大脳半球水分含有量の増加から求めた。中大脳動脈閉塞２時間後に動物を麻酔下に断頭し、脳（嗅脳および小脳にて切断）を素早く採取し、左右大脳半球の湿重量を測定した。この各半球を１１０℃の熱風乾燥機中で４８〜７２時間乾燥後、乾燥重量を測定した。各大脳半球の水分含有量を下記に示す式により算出した。
0003786983.tif 000063
結果を（表−５）に示す。
【０１１９】
0003786983.tif 000064
【０１２０】
本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有効性を示したものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与したが、死亡例は観察されなかった。
【０１２１】
【発明の効果】
本発明により、従来問題であった錐体外路系症状の副作用を誘発することのない、抗精神病薬を提供することが期待できる。
また、本発明化合物には虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。