(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003770858.tif 000035
〔式中：
＊Ｇは、下記式：
【化２】
0003770858.tif 000036
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、
あるいは
Ｒ1およびＲ2は、窒素原子と共に、５−７環員を有する下記式：
【化３】
0003770858.tif 000037
（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、Ｒ6は、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたジアリールアルキル、場合により置換されたジアリールアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、もしくは場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアルキル基を表す）のへテロシクロアルキル基を形成する）の基を表し、
＊Ｒ3は、水素原子またはアルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し、
＊Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されたアリールアミノ、もしくは場合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表し、
＊ＲbおよびＲcは、同一または異なり、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基またはトリハロアルキル基を表し、
＊ｍは、０〜１の整数であり、
＊ｎおよびｑは、同一または異なる、０〜６の整数であり、
＊ｐおよびｒは、同一または異なる、１〜６の整数であり、
ここで：
−「アルキル」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を示し、
−「アルコキシ」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルオキシ基を示し、
−「トリハロアルキル」という語は、１〜３の炭素原子および１〜３の同一または異なるハロゲン原子を有する炭素鎖を示し、
−「アルケニル」という語は、２〜６の炭素原子を有し、かつ１〜３の二重結合を含む鎖を示し、
−「シクロアルキル」という語は、３〜８の炭素原子を有する飽和環状基を示し、
−「アリール」という語は、フェニルまたはナフチル基を示し、
−「ヘテロアリール」という語は、５〜１１の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する芳香族単環基または少なくとも１個の環が芳香族である２環基を示し、
−「ジアリールアルキル」および「ジアリールアルケニル」という語はそれぞれ、上記で定義した２個の同一または異なるアリール基によって置換された、上記で定義したアルキルおよびアルケニル基を示し、
−フェニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルキル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アリールアミノおよびアリールアルキルアミノに関する「置換された」という語は、問題の基が芳香族部分において、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（場合により１個または２個のアルキル基によって置換された）、およびＣ（Ｏ）Ｒd基（Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択された基を示す）から選択された、１個または２個の同一もしくは異なる置換基によって置換され、該ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールの非芳香族部分においてオキソ基によってまた置換され得ることを示す〕
の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項２】
ｐが２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項３】
ｑが２である、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項４】
Ｒ3が、水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項５】
Ｒaが、ヒドロキシ基を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項６】
Ｒbが、ハロゲン原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項７】
Ｒcが、水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項８】
ｐおよびｑが、それぞれ２であり、Ｒaがヒドロキシ基を表し、Ｒ3およびＲcがそれぞれ水素原子を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、Ｇがアミノ、ジアルキルアミノもしくはアリールアルキルアミノ基または下記式：
【化４】
0003770858.tif 000038
（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基であり、Ｒ6は水素原子ならびに場合により置換されたアリール基および場合により置換されたヘテロアリール基から選択される）のヘテロシクロアルキル基、を表す、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項９】
Ｇが、ジアルキルアミノ基を表す、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１０】
Ｇが、下記式：
【化５】
0003770858.tif 000039
（式中：式
【化６】
0003770858.tif 000040
は、ピロリル、モルホリノ、ピペリジルまたはピペラジニルなどの５または６環員を有する基を表し、
該ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素原子上で置換されているＲ6は、水素原子、場合によりハロゲン原子によって置換されたフェニル置換基、あるいは場合によりハロゲン原子によって置換され、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む９環員を有するヘテロアリール基を表す）の、置換されたヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１１】
場合により置換されたヘテロアリール基が、場合によりハロゲン原子によって置換されたベンゾイソオキサゾリル基、または場合によりハロゲン原子によって置換されたベンゾイソチアゾリル基を表す、請求項１〜８または１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１２】
置換基：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｏ−が、当該フェニル基の２位または４位の、２個の炭素原子のうちのひとつに結合している、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１３】
下記置換基：
【化７】
0003770858.tif 000041
が、当該フェニル基の５′位の炭素原子に結合している、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１４】
Ｒbが、当該フェニル基の４″位の炭素原子に結合している、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩。
【請求項１５】
３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕−フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸である、請求項１〜９および１２〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸、および
３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸である、請求項１〜８、１０および１２〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体と組合せて含む薬学的組成物。
【請求項１８】
ＴＸＡ2受容体および５−ＨＴ2受容体の拮抗剤として有用な薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＴＸＡ2および５−ＨＴの活性増大に関連する、心筋梗塞などのアテローム血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管障害、レイノー病、また喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に有用な薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１７記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ベンゼンスルホンアミド化合物、その調製方法およびそれを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
ベンゼンスルホンアミド鎖を有する化合物は、そのＮＯ生成特性およびトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）受容体アンタゴニスト特性に関して、欧州特許出願第８６４５６１号に、ならびにそのＴＸＡ2受容体アンタゴニスト特性のみに関して、欧州特許出願第６４８７４１号または国際公開公報第９４０６７６１号に記載されている。
【０００３】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、そのために、ＴＸＡ2受容体アンタゴニスト特性および５ＨＴ2セロトニン作動性受容体アンタゴニスト特性を有している。
【０００４】
血小板凝集および血管痙攣は、疫学およびアテローム血栓性心血管疾患の発症において重大な役割をはたす。アラキドン酸代謝産物であるＴＸＡ2、そして神経伝達物質であるセロトニン（５ＨＴ）は、いずれも強力な血管収縮薬であり、そして血小板の活性化を誘導または強化することでき、その凝集をもたらす。血管収縮薬およびＴＸＡ2の凝集促進作用（pro-aggregation action）は、ＴＰ受容体と呼ばれる膜受容体の仲介を通して作用され（Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p.503）、一方セロトニンのそれらは、５ＨＴ１または５ＨＴ2受容体の仲介を通して作用される（T.I.P.S., 1991, 121, p.223）。ＴＸＡ2の産生および／または活性化を阻害する薬を見出す目的で実施された研究戦略は、選択的ＴＰ受容体アンタゴニスト、ＴＸＡ2−シンターゼ阻害剤、または両方の特性を示す混合された薬の開発を導いている（Medicinal Research Reviews, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158）。ＴＸＡ2のように、セロトニンは、血小板および血管収縮を刺激することにより作用し、そしてその活性は、アテローム血栓症で増大することが見出されている。
【０００５】
トロンボキサンを活性化するプロセスおよびセロトニンを活性化するプロセスの両方を阻害する化合物の概念は、臨床医には非常に有用である。そのような化合物は、血小板の活性化と血管痙攣の両方に対して完全な保護を示す利点を有している。そのような化合物は、したがって、ＴＸＡ2および５−ＨＴの活性増大に関連する病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテローム血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、あるいはまた喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に有用であると考えられる。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２６】
0003770858.tif 000002
〔式中：
＊Ｇは、下記式：
【化２７】
0003770858.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、
あるいは
Ｒ1およびＲ2は、窒素原子と共に、５−７環員を有する下記式：
【化２８】
0003770858.tif 000004
（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、Ｒ6は、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたジアリールアルキル、場合により置換されたジアリールアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、もしくは場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアルキル基を表す）のへテロシクロアルキル基を形成する）の基を表し、
＊Ｒ3は、水素原子またはアルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し、
＊Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されたアリールアミノ、もしくは場合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表し、
＊ＲbおよびＲcは、同一または異なり、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基またはトリハロアルキル基を表し、
＊ｍは、０〜１の整数であり、
＊ｎおよびｑは、同一または異なる、０〜６の整数であり、
＊ｐおよびｒは、同一または異なる、１〜６の整数である〕
の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基によるその付加塩に関し、
ここで：
−「アルキル」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を示し、
−「アルコキシ」という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルオキシ基を示し、
−「トリハロアルキル」という語は、１〜３の炭素原子および１〜３の同一または異なるハロゲン原子を有する炭素鎖を示し、
−「アルケニル」という語は、２〜６の炭素原子を有し、かつ１〜３の二重結合を含む鎖を示し、
−「シクロアルキル」という語は、３〜８の炭素原子を有する飽和環状基を示し、
−「アリール」という語は、フェニルまたはナフチル基を示し、
−「ヘテロアリール」という語は、５〜１１の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する芳香族単環基または少なくとも１個の環が芳香族である２環基を示し、
−「ジアリールアルキル」および「ジアリールアルケニル」という語はそれぞれ、上記で定義した２個の同一または異なるアリール基によって置換された、上記で定義したアルキルおよびアルケニル基を示し、
−フェニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルキル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アリールアミノおよびアリールアルキルアミノに関する「置換された」という語は、問題の基が芳香族部分において、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（場合により１個または２個のアルキル基によって置換された）、およびＣ（Ｏ）Ｒd基（Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択された基を示す）から選択された、１個または２個の同一もしくは異なる置換基によって置換され、該ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールの非芳香族部分においてオキソ基によってまた置換され得ることを示す。
【０００７】
薬学的に許容される酸の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
薬学的に許容される塩基の中では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、一括してまたは独立して、ｐの値が２であり、ｑの値が２であり、置換基Ｒ3が水素原子を表し、置換基Ｒaがヒドロキシ基を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、置換基Ｒcが水素原子を表す化合物である。
【００１０】
本発明の特に有利な態様は、ｐおよびｑがそれぞれ２であり、Ｒaがヒドロキシ基を表し、Ｒ3およびＲcがそれぞれ水素原子を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、Ｇがアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアルキルアミノ基または下記式：
【００１１】
【化２９】
0003770858.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基であり、Ｒ6は、水素原子ならびに場合により置換されたアリール基および場合により置換されたヘテロアリール基から選択される）のヘテロシクロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｇはジアルキルアミノ基を表す。
【００１４】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｇが下記式：
【００１５】
【化３０】
0003770858.tif 000006
【００１６】
（式中：式
【００１７】
【化３１】
0003770858.tif 000007
【００１８】
は、ピロリル、モルホリノ、ピペリジルまたはピペラジニルなどの５または６環員を有する基を表し、
該ヘテロシクロアルキルの炭素または窒素原子上で置換されているＲ6は、水素原子、場合によりハロゲン原子によって置換されたフェニル置換基、あるいは場合によりハロゲン原子によって置換され、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む９環員を有するヘテロアリール基を表す）の、置換されたヘテロシクロアルキル基を表す。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、場合により置換されたヘテロアリール基が、場合によりハロゲン原子によって置換されたベンゾイソキサゾリル基、または場合によりハロゲン原子によって置換されたベンゾイソチアゾリル基を表すものである。
【００２０】
好都合なことに本発明は、一括してまたは独立して、置換基Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｏ−が、当該フェニル基の２位または４位の、２個の炭素原子のうちのひとつに結合し、下記置換基：
【００２１】
【化３２】
0003770858.tif 000008
【００２２】
が当該フェニル基の５′位の炭素原子に結合し、そしてＲbが当該フェニル基の４″位の炭素原子に結合している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物のうち、以下が挙げられる：
３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸  ３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸  ３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸。
【００２４】
本発明は、以下を特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する：
１）ｍ＝０およびｎが１以外である式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合、出発物質として式（II）：
【００２５】
【化３３】
0003770858.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）と同義であり、ｐ′およびｑ′は０〜３の整数であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ＷＯ−Ｌは下記式：
【００２７】
【化３４】
0003770858.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｗは、水素原子またはベンジル基を表し、ｎ′＋ｎ″は、ｎ′が０である場合、ｎ″が０、２または３であるという条件で、０〜３の整数である）の基を表す）の化合物が使用され、
−これを、Ｗがベンジル基を表す場合、脱ベンジル化後に接触還元し、式（III）：
【００２９】
【化３５】
0003770858.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義である）の化合物を得、
−これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式中、Ｇおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（IV）：
【００３１】
【化３６】
0003770858.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義である）の化合物を得、
−これを、ヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂によって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを次に、下記式：
【００３３】
【化３７】
0003770858.tif 000013
【００３４】
（式中、ＲbおよびＲcは式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応し、化合物（Ｉ）の特定の場合である、式（I/a）：
【００３５】
【化３８】
0003770858.tif 000014
【００３６】
（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｒ、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、ｎおよびＲ′aは前記と同義である）の化合物を得、
２）ｍ＝１、またはｍ＝０およびｎ＝１である式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい場合、出発物質として式（II/a）：
【００３７】
【化３９】
0003770858.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｒ3は式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、ＨＯ−Ｌ′は式：ＨＯ−（ＣＨ2）n−の基を表し、ｑ′およびｐ′は０〜３の整数であり、ｎは０〜６の整数である）の化合物が使用され、
−これを接触還元し、ハロゲン化して式（Ｖ）：
【００３９】
【化４０】
0003770858.tif 000016
【００４０】
（式中、Ｒ3、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）の化合物を得、
この式（Ｖ）の化合物を
−ｍ＝１の場合、下記式：
【００４１】
【化４１】
0003770858.tif 000017
【００４２】
（式中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物の求核攻撃に付し、式（VI）：
【００４３】
【化４２】
0003770858.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｇ、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、
−これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂によって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを次に、下記式：
【００４５】
【化４３】
0003770858.tif 000019
【００４６】
（式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合物（Ｉ）の特定の場合である、式（I/b）：
【００４７】
【化４４】
0003770858.tif 000020
【００４８】
（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得るか、
−あるいは、ｍ＝０およびｎ＝１の場合、前記式（Ｖ）の化合物を、下記式：
【００４９】
【化４５】
0003770858.tif 000021
【００５０】
の化合物の作用に付して、脱ベンジル化の後に、式（VII）：
【００５１】
【化４６】
0003770858.tif 000022
【００５２】
（式中、Ｒ3、ｐおよびｑは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、
−これを塩基性溶媒中で式：Ｇ−（ＣＨ2）r−Ｘ（式中、Ｇおよびｒは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）のハロゲン化物と反応し、式（VIII）：
【００５３】
【化４７】
0003770858.tif 000023
【００５４】
（式中、Ｇ、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、
−これをヒドラジンの存在下でフタルイミド基の開裂によって脱保護し、対応するアミンを得て、このアミンを次に、下記式：
【００５５】
【化４８】
0003770858.tif 000024
【００５６】
（式中、ＲbおよびＲcは、式（Ｉ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）の、場合により置換されたハロゲン化ベンゼンスルホニルと反応して、化合物（Ｉ）の特定の場合である、式（I/c）：
【００５７】
【化４９】
0003770858.tif 000025
【００５８】
（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ′aは直鎖または分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、
式（I/a）、（I/b）または（I/c）の化合物を、分子内に存在する反応性基によって、酸性または塩基性溶媒中で、エステル官能基の加水分解に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/d）：
【００５９】
【化５０】
0003770858.tif 000026
【００６０】
（式中、Ｇ、Ｒb、Ｒc、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、
化合物（I/a）、（I/b）、（I/c）および（I/d）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、そして：
−所望であれば、従来の精製技術によって精製でき、
−場合により従来の分離技術によって、立体異性体に分離され、
−所望であれば、薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩に変換され、
上述の方法の途中の、適切と考えられる任意の時点において、カルボン酸官能基はエステル化されるか、またはカルボン酸エステル官能基は該当する酸に加水分解されて、合成により、必要に応じた別のエステルに再度変換できると理解される。
【００６１】
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として単独で、または１つ以上の薬学的に許容される不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体と組合せて含む薬学的組成物にも関する。
【００６２】
本発明による薬学的組成物のうち、経口、非経口または鼻腔投与に適したものとして、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、座薬、クリーム、軟膏、経皮ゲルなどが特に挙げられる。
【００６３】
有効な用量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重症度、そして経口、鼻腔、直腸または非経口である投与経路によっても変化する。単位用量は一般に、２４時間に付き１〜３回の処置に対して、０．１mgから５００mgの範囲である。
【００６４】
以下の実施例は発明を例示するが、いかなる方法でもそれを制限しない。記載した化合物の構造は、通例の分光器および分光測定技術によって確認された。
【００６５】
使用した出発物質は、既知の生成物、または既知の手順によって調製した生成物である。
【００６６】
調製例Ａ：（２Ｅ）−３−｛３−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）エテニル〕−５−〔（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル
【００６７】
工程ａ：３，５−ジブロモベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．２２２molを、−８０℃にて、エチルエーテル１．８lの中の、１，３，５−トリブロモベンゼン０．２２２molに滴下して加えた。反応混合物は−８０℃にて１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２２２molのエチルエーテル５０ml溶液を、ゆっくりと加えた。周囲温度にする前に、温度を−８０℃で１時間維持した。撹拌は一晩実施した。１Ｎ塩酸４５０mlを加えた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）。
【００６８】
工程ｂ：２−〔（Ｅ）−２−（３，５−ジブロモフェニル）エテニル〕フェノール
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．４７４molを、＋５℃にて、ＴＨＦ１．２l中の、（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド０．２３７molに加えた。反応混合物を＋５℃にて１時間維持し、次に上記の工程で得られた化合物０．２１molを、ＴＨＦ３６０mlに溶解させ、滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと周囲温度にしてから、加水分解し、エチルエーテルで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）。
【００６９】
工程ｃ：３−ブロモ−５−〔（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．３７８molを、−８０℃にて、エチルエーテル３l中の、上の工程で得られた化合物０．１７２molにゆっくりと加えた。反応混合物は−８０℃で１時間維持し、次にエーテル１００mlに溶解させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１７２molをゆっくりと加えた。反応混合物をその温度で１時間維持し、次に＋１０℃にして、１Ｎ塩酸溶液によって加水分解した。混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）。
【００７０】
工程ｄ：（２Ｅ）−３−｛３−ブロモ−５−〔（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−ブチル０．３molを、トルエン２l中の、上記の工程で得られた化合物０．１５molに加えた。反応混合物は還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）。
【００７１】
工程ｅ：（２Ｅ）−３−｛３−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）エテニル〕−５−〔（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル上記の工程で得られた化合物０．１６０７mol、酢酸パラジウム０．０１６mol、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン０．０３２mol、ジイソプロピルアミン０．４０２mol、およびビニルフタルイミド０．１６０７molを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５lおよび水１０mlに連続して加えた。反応混合物は還流下で３時間加熱して、次に周囲温度にした。加水分解の後、希塩酸溶液を用いて混合物をｐＨ４に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）。
【００７２】
調製例Ｂ：（２Ｅ）−３−〔３−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソー１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）エテニル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−プロペン酸tert−ブチル
【００７３】
工程ａ：３，５−ジブロモベンズアルデヒド
生成物を、調製例Ａ、工程ａに記載の手順と同様の手順に従って得た。
【００７４】
工程ｂ：（３，５−ジブロモフェニル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム０．５０６molを、メタノール６５０mlおよびＴＨＦ中２００mlの、上記の工程で得られた化合物０．３molに、温度を＋３０℃に維持しながら、数回に分けて加えた。４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液３００mlを加えた。溶媒を蒸発させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００７５】
工程ｃ：３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム０．６２８molを、−８０℃で、エーテル２．３l中の、上記の工程で得られた化合物０．２８５molに加えた。反応混合物を、その温度に４時間３０分維持した。エーテル１００mlに溶解させたＤＭＦ２２mlを、−８０℃で加えた。混合物を−８０℃で１時間維持した後、＋１０℃の温度に戻した。１Ｎ塩酸溶液を、酸性のｐＨが得られるまで加えた。混合物をデカンテーションし、酢酸エチルによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）。
【００７６】
工程ｄ：（２Ｅ）−３−〔３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−プロペン酸tert−ブチル
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−ブチル０．３５molを、トルエン１．６５l中の、上記の工程で得られた化合物０．１７５molに加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をイソプロピルエーテルに溶解し、還流下で１時間加熱した。ゆっくり冷却した後、沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）。
【００７７】
工程ｅ：（２Ｅ）−３−〔３−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）エテニル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−２−プロペン酸tert−ブチル
手順は、調製例Ａ、工程ｅで使用した手順と同一であった。
【００７８】
調製例Ｃ：（２Ｅ）−３−｛３−｛（２Ｅ）−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロペニル｝−５−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール２−イル）エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル
【００７９】
工程ａ：（３，５−ジブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩０．２０molを、アセトニトリル８００ml中の、調製例Ａ、工程ａで得られた化合物０．２０molに、数回に分けて加えた。混合物を還流下で２４時間加熱した後、冷却した。次に溶媒を蒸発させ、沈殿物を濾過し、乾燥させた。
【００８０】
工程ｂ：〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕アセトアルデヒド
ヒドロキシ−１−オキソ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕インドキソール−３−オン０．１０４molを、テトラヒドロフラン５００ml中の〔２−（２−ベンジルオキシ）フェニル〕エタノール０．０８molに加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。
【００８１】
工程ｃ：１−｛（２Ｅ）−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロペニル｝−３，５−ジブロモベンゼン
カリウムtert−ブトキシド０．１３molを、テトラヒドロフラン８００ml中の、工程ａで得られた化合物０．１３molに、数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に上記の工程で得られた化合物０．０６６molを加えた。１２時間撹拌した後、水１５０mlを加え、次にジクロロメタンを用いて抽出を行った。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はシリカによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン：８０／２０）。
【００８２】
工程ｄ：（２Ｅ）−３−（３−｛（２Ｅ）−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロペニル｝−５−ブロモフェニル）−２−プロペン酸tert−ブチル
手順は、調製例Ａ、工程ｃおよびｄで用いた手順と同一であった。
【００８３】
工程ｅ：（２Ｅ）−３−｛３−｛（２Ｅ）−３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−プロペニル｝−５−〔（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エテニル〕フェニル｝−２−プロペン酸tert−ブチル
手順は、調製例Ａ、工程ｅで用いた手順と同一であった。
【００８４】
実施例１：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００８５】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム５mmolを、エタノール７２０mlに溶解させた、調製例Ａ、工程ｅで得られた化合物０．０４８molに加えた。反応混合物は＋５０℃で３日間、６ａｔｍの水素圧下で加熱した。周囲温度に戻った後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）。
【００８６】
工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
トルエン１００mlに溶解させた、上記の工程で得られた化合物０．０１molを、あらかじめペンタンで洗浄し、トルエン１００mlで懸濁させた水素化ナトリウム０．０１molにゆっくりと加えた。反応混合物を、還流下で３０分間加熱し、次にトルエン４０mlに溶解させた、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン０．０１３molをゆっくり加えた。還流を７時間維持した。周囲温度に戻った後、反応混合物を加水分解し、次にエチルエーテルを用いて抽出を行った。有機相を収集し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
【００８７】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛２−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
ヒドラジン一水和物０．０１１５molを、メタノール２７mlおよび水４．５ml中の、上記の工程で得られた化合物０．０１molに加えた。混合物を還流下で２時間３０分間加熱し、次に冷却した。１Ｎ炭酸カリウム溶液９１mlおよびジクロロメタン７５mlを加えた後、デカンテーションを行い、ジクロロメタンで１回抽出し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）。
【００８８】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
トリエチルアミン０．００５molを、ジクロロメタン５０ml中の、上記の工程で得られた化合物０．００５molに加えた。反応混合物を＋５℃に冷却した。４−クロロベンゼンスルホニルクロリド０．００５molを加えた。反応混合物を周囲温度にして、次に４５分間撹拌してから加水分解した。ジクロロメタンによる抽出および硫酸マグネシウムでの乾燥の後、溶媒を蒸発させた。粗生成物は精製せずに次の工程で使用した。
【００８９】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｎ          Ｓ％計
算値    ６２．３０    ６．３１    ５．０１    ５．７３％実測値    ６１．９２    ６．４３    ４．８５    ５．３８
【００９０】
実施例２：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００９１】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａの手順と同一であった。
【００９２】
工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンをＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００９３】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【００９４】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【００９５】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。生成物は沈殿手順、濾過および水による洗浄によって精製し、最後に乾燥させた。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ６２．８７    ６．５１    ６．１９    ４．８９    ５．５９％実測値    ６２．７６    ６．５８    ６．３０    ４．８１    ５．５１
【００９６】
実施例３：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【００９７】
工程ａ：３−（３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル）プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【００９８】
工程ｂ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを１−（２−クロロエチル）ピロリジンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００９９】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１００】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１０１】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。生成物は酢酸エチルによって抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物はシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／１０／１）。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ６３．６３    ６．３７    ６．０６    ４．７９    ５．４８％実測値    ６３．３０    ６．４７    ６．３０    ４．８３    ５．２３
【０１０２】
実施例４：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１０３】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１０４】
工程ｂ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、４−（２−クロロエチル）モルホリンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１０５】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１０６】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル）エチル｝フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１０７】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
実施例１、工程ｅに記載の手順と同様の手順に従って目的生成物を得た。
0003770858.tif 000027
【０１０８】
実施例５：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１０９】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
調製例Ａ、工程ｂにおけるウィッティッヒ試薬としての（２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを使用して、実験手順は実施例１、工程ａと同一であった。
【０１１０】
工程ｂ：３−｛３−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１１１】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１１２】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１１３】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
実施例１、工程ｅに記載された方法と同様の方法に従い、シリカカラムによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／１０／１）を用いて精製し、目的生成物を得た。
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ          Ｓ％計算
値    ６２．３０    ６．３１    ６．３４    ５．０１    ５．７３％実測値６２．０２    ６．１４    ６．０８    ５．０３    ５．３６
【０１１４】
実施例６：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１１５】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１１６】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１１７】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１１８】
工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１１９】
工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
実施例３、工程ｅに記載の方法と同様の方法に従い、シリカカラムによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９７／３／０．３）を用いて精製し、目的生成物を得た。
0003770858.tif 000028
【０１２０】
実施例７：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１２１】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１２２】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１２３】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル  生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１２４】
工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１２５】
工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
実施例１、工程ｅに記載の手順と同様の手順に従って、目的生成物を得た。
0003770858.tif 000029
【０１２６】
実施例８：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
【０１２７】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１２８】
工程ｂ：３−｛３−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル  ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンをＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１２９】
工程ｃ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１３０】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１３１】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（２−｛２−〔４−（ジメチルアミノ）ブトキシ〕フェニル｝エチル）フェニル〕プロパン酸
シリカカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９７／３／０．３）による精製における溶出液以外は、実施例３、工程ｅに記載の方法と同様の方法に従い、目的生成物を得た。
0003770858.tif 000030
【０１３２】
実施例９：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１３３】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１３４】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−〔１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールに代えて実施例１、工程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１３５】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１３６】
工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１３７】
工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。粗生成物は酢酸エチルによって抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９５／５）。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ６３．７９    ５．６３    ４．８３    ５．７２    ４．３７％実測値    ６３．７４    ５．８２    ５．０４    ５．６６    ４．０１
【０１３８】
実施例１０：３−〔３−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩
【０１３９】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１４０】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−〔４−（２−クロロエチル）−４−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１４１】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１４２】
工程ｄ：３−〔３−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１４３】
工程ｅ：３−〔３−〔２−（２−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾル−３−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ｝フェニル）−エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。目的生成物を濾過し、水で洗浄し、次にジクロロメタンに溶解させた。１当量の１Ｎ塩酸のエチルエーテル溶液を添加した後、沈殿生成物を濾過した。
0003770858.tif 000031
【０１４４】
実施例１１：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１４５】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル  実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１４６】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−〔１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１４７】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１４８】
工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１４９】
工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エトキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４〜５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。粗生成物は沈殿によって精製し、次いで濾過後にエーテルで洗浄した。目的生成物はシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９７／３）。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ６２．４３    ５．５１    ４．７２    ５．６０    ８．５５％実測値    ６２．１９    ５．６０    ４．８６    ５．５８    ８．０８
【０１５０】
実施例１２：３−〔３−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸塩酸塩
【０１５１】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１５２】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−〔４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル〕−１，２−ベンゾイソチアゾールに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１５３】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１５４】
工程ｄ：３−〔３−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１５５】
工程ｅ：３−〔３−〔２−（２−｛３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−フェニル）エチル〕−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）フェニル〕−プロパン酸塩酸塩
上記の工程で得られた化合物０．００４molを、トリフルオロ酢酸２５mlに溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を蒸発させた。粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解させた。エチルエーテルによって抽出した後、ｐＨ４−５が得られるまで、水相を酢酸で酸性化した。粗生成物は沈殿によって精製し、次いで濾過後にエーテルで洗浄した。目的生成物はシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）。目的生成物をジクロロメタンに溶解させた。１当量の１Ｎ塩酸のエーテル溶液を添加した後、沈殿生成物を濾過した。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ５９．７６    ５．６６    ９．０５    ７．１５    ８．１８％実測値    ５９．７６    ５．６７    ９．０５    ６．９７    ７．５４
【０１５６】
実施例１３：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
【０１５７】
工程ａ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１、工程ａと同一であった。
【０１５８】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、３−〔１−（３−クロロプロピル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールに代えて、実施例１、工程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１５９】
工程ｃ：３−｛３−（２−アミノエチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｃで使用された条件と同一であった。
【０１６０】
工程ｄ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
生成物を得るための実験条件は、実施例１、工程ｄで使用された条件と同一であった。
【０１６１】
工程ｅ：３−｛３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−〔２−（２−｛３−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕フェニル｝プロパン酸
シリカカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）による精製における溶出液以外は、実施例８、工程ｅに記載の方法と同様の方法に従い、目的生成物を得た。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ    Ｓ
％計算値    ６４．２０    ５．７９    ４．７４    ５．６２    ４．２８
％実測値    ６３．８９    ５．９５    ４．４１    ５．４６    ４．１２
【０１６２】
実施例１４：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
【０１６３】
工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
調製例Ｂ、工程ｅの生成物の接触水素化は、実施例１、工程ａと同様の実験条件下で実施された。
【０１６４】
工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
ジクロロメタン３２０mlに溶解させた、上記の工程で得られた化合物０．０５２molに、トリフェニルホスフィン０．０６３molを加え、次に四臭化炭素０．０６３molのジクロロメタン８５ml溶液を、ゆっくりと加え、その間温度を３０℃以下に維持した。混合物を１５時間撹拌し、次に濃縮乾固した。粗生成物はクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル：８０：２０）。
【０１６５】
工程ｃ：３−｛３−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
トルエン１５mlに懸濁した４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノール０．００８３molを、トルエン９０ml中の、あらかじめペンタンで洗浄した水素化ナトリウム０．０１９６molに加えた。混合物を還流下で１時間加熱し、次にトルエン９０mlに溶解させた、上記の工程で得られた化合物０．００６４molを導入した。還流を４時間維持した。水を加え、エチルエーテルで抽出した後に、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、粗生成物は精製せずに使用した。
【０１６６】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
上記で合成した生成物を出発物質として使用して、アミンの脱保護、塩化ベンゼンスルホニルの付加、そして最後のエステルの加水分解についての実験条件は、それぞれ、実施例１、工程ｃ、工程ｄおよび最後に工程ｅと同じであった。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ    Ｓ
％計算値    ５９．９４    ５．９３    ６．３２    ４．９９    ５．７１％実測値    ５９．９５    ６．０４    ６．９４    ４．９７    ５．４３
【０１６７】
実施例１５：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
【０１６８】
工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１４、工程ａと同一であった。
【０１６９】
工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７０】
工程ｃ：３−｛３−（｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノールを、２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノールに代えて、実施例１４、工程ｃに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１７１】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛２−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノキシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
実験手順は、実施例１４、工程ｄと同一であった。
0003770858.tif 000032
【０１７２】
実施例１６：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェノキシ〕メチル｝フェニル｝プロパン酸
【０１７３】
工程ａ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（ヒドロキシメチル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１４、工程ａと同一であった。
【０１７４】
工程ｂ：３−｛３−（ブロモメチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７５】
工程ｃ：３−｛３−（｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェノキシ｝メチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェノールを、２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェノールに代えて、実施例１４、工程ｃに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１７６】
工程ｄ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェノキシ｝メチル）フェニル〕プロパン酸
実験手順は、実施例１４、工程ｄと同一であった。
元素微量分析：                Ｃ          Ｈ          Ｃｌ        Ｎ
Ｓ％計算値    ６０．５６    ６．１３    ６．１６    ４．８７    ５．５８％実測値    ６１．５７    ６．５９    ６．０９    ４．６２    ５．５２
【０１７７】
実施例１７：３−（３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンジル｝フェニル）プロパン酸塩酸塩
【０１７８】
工程ａ：３−｛３−（ブロモメチル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
実験手順は、実施例１４、工程ｂと同一であった。
【０１７９】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（ベンジルオキシ）ベンジル〕−５−〔２−（１，３−ジオキソー１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
２−ベンジルオキシフェニルボロン酸０．０１７mol、２ＭＮａ2ＣＯ3溶液３４mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．８５molを、８０／５０トルエン／エタノール混合物１３０mlに溶解した、上記の工程で得られた化合物０．０１７molに、連続して加えた。反応混合物を還流下で３時間３０分加熱し、次に冷却した。水およびトルエンを加えた後、混合物をデカンテーションし、トルエンで３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去した後、粗生成物はさらに精製せずに使用した。
【０１８０】
工程ｃ：３−〔３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−（２−ヒドロキシベンジル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル
水酸化パラジウム１．４ｇを、５０／４０エタノール／ＴＨＦ混合物９０ml中の、上記の工程で得られた化合物０．０１２５molに加えた。混合物を水素の存在下で周囲温度に２時間置いた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製せずに使用した。
【０１８１】
工程ｄ：３−{３−{２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンジル}−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル}プロパン酸−tertブチル
実験手順は、実施例２、工程ｂと同じである。
【０１８２】
工程ｅ：３−（３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンジル｝フェニル）プロパン酸塩化物
アミンの脱保護、塩化ベンゼンスルホニルの付加、そして最後のエステルの加水分解についての実験方法はそれぞれ、実施例１、工程ｃ、工程ｄおよび最後に工程ｅと同じである。
0003770858.tif 000033
【０１８３】
実施例１８：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸
【０１８４】
工程ａ：３−｛３−｛３−〔２−（ベンジルオキシ）フェニル〕プロピル｝−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
出発物質として調製例Ａ、工程ｅの化合物の代わりに、調製例Ｃ、工程ｅの化合物を使用して、実験手順は、実施例１、工程ａと同様であった。
【０１８５】
工程ｂ：３−｛３−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−５−〔３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル  １０％水酸化パラジウムを、エタノール８０mlに溶解した上記工程で得られた化合物８．４０mmolに加えた。混合物を２．５時間水素化し、溶媒を蒸発させた。
【０１８６】
工程ｃ：３−｛３−（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝プロピル）−５−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕フェニル｝プロパン酸tert−ブチル
出発物質として、上記工程で調製した化合物を使用して、実験手順は、実施例２、工程ｂと同様であった。
【０１８７】
工程ｄ：３−〔３−（２−アミノエチル）−５−（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸tert−ブチル出発物質として、上記工程で調製した化合物を使用して、実験手順は、実施例１、工程ｃと同様であった。
【０１８８】
工程ｅ：３−〔３−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−５−（３−｛２−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝プロピル）フェニル〕プロパン酸
アミンの脱保護、ベンゼンスルホニルクロリドの付加、最後のエステルの加水分解は、それぞれ実施例１、工程ｃ、工程ｄ、最後に工程ｅで使用された実験方法と同様であった。
0003770858.tif 000034
【０１８９】
薬理学的研究
【０１９０】
実施例Ａ：ヒトにおける血小板凝集
静脈血は、少なくとも実験前１４日間にアスピリンを摂取していないヒトボランティアより得た。血液はクエン酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）を通じて除去した（９体積の血液に対して１体積のクエン酸塩）。血小板を多く含む血漿（ＰＲＰ）は、２００ｇで１０分間遠心分離して得た（２０℃）。血小板の数は、平均２５００００PL/mm3であった。ＰＲＰは試験まで室温で保管して、採取してから２時間以内に使用した。ＴＸＡ2アゴニストＵ４６６１９は１μMの濃度で使用し、５−ヒドロキシトリプタミンは、０．３μMのアデノシン二リン酸および１μMのアドレナリンの存在下で、１０μMの濃度で使用した。
【０１９１】
本発明の化合物は、ＴＸＡ2アゴニストによって引き起こされる血小板凝集、ならびに５−ヒドロキシトリプトアミンによって生じる血小板凝集を阻害した。例として、２つの実験における実施例２の化合物のＩＣ50値は、それぞれ、３．３μMおよび０．９６μMであった。
【０１９２】
この値は、本発明の化合物は、ＴＸＡ2およびセロトニンの２つの活性化経路でバランスのとれた方法で作用する、強力な血小板抗凝集剤であることを示している。
【０１９３】
実施例Ｂ：薬学的組成物
それぞれ５mgの用量を含む１０００個の錠剤を調製するための処方：
実施例４の化合物                                                ５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                              ２ｇ
小麦デンプン                                                  １０ｇ
ラクトース                                                  １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ３ｇ