(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）に示すオクトレオチドの製法であって、
【化１】
0003760435.tif 000011
（１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた生成物を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた生成物を水に溶解後、アルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物を得られるステップとを有し、
前記ステップ（１）で生成した直鎖タイプペプチド−樹脂の組成は、下記式（ＩＩＡ）であり、
【化２】
0003760435.tif 000012
前記ステップ（２）で得られる直鎖タイプペプチド化合物の組成は、下記式（ＩＩＩＡ）であり、
【化３】
0003760435.tif 000013
前記ステップ（２）に用いられる強酸溶液はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および／または１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）水溶液であり、
前記ステップ（３）に用いられる触媒は活性炭であることを特徴としたオクトレオチドの製法。
【請求項２】
式（ＩＢ）に示すオクトレオチド誘導体の製法であって、
【化４】
0003760435.tif 000014
（１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた生成物を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた生成物を水に溶解後、アルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド誘導体（Ｔｙｒ−３−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）を得られるステップとを有し、
前記ステップ（１）で生成した直鎖タイプペプチド−樹脂の組成は、下記式（ＩＩＢ）であり、
【化５】
0003760435.tif 000015
前記ステップ（２）で得られる直鎖タイプペプチド化合物の組成は、下記式（ＩＩＩＢ）であり、
【化６】
0003760435.tif 000016
前記ステップ（２）に用いられる強酸溶液はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および／または１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）水溶液であり、
前記ステップ（３）に用いられる触媒は活性炭であることを特徴としたオクトレオチドの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）の製法に係わるもので、特にＴｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を出発物質とし、異なるアミノ酸とカップリング反応して下記のような直鎖タイプ産物を生成し、
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂、またはＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂、
それから前記産物を強酸溶液によって開裂反応を行い、ペプチド化合物を樹脂より開裂後に触媒としての活性炭を添加して酸化反応を行い、ジスルフィドを含有するオクトレオチドを得られるもの（下記参照）に係わるものである。
【０００２】
【化３】
0003760435.tif 000002
【従来の技術】
オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）はＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ類に属するもので、８つのアミノ酸基によって組成され、酸アミドによって結合され、そのうちの２つのＣｙｓ内の硫黄−硫黄が環状に形成され、その配列が下記のようである。
【０００３】
【化４】
0003760435.tif 000003
また、第３個のアミノ酸のフェニルアラニン（Ｐｈｅ）がチロシン（Ｔｙｒ）によって置換された場合、オクトレオチド誘導体（Ｔｙｒ−３−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）を形成する。その配列が下記のようである。
【０００４】
【化５】
0003760435.tif 000004
オクトレオチドの合成方法には液相と固相との２種類を有し、液相方法は２つのアミノ酸を２つのペプチド化合物にカップリングし、それからそれらの２つのペプチド化合物を４つのペプチド化合物にカップリングし、このような方法によって８つのペプチド化合物を得られ、最後に環化反応（Ｃｙｃｌｉｚｅ）をさせ、オクトレオチド（アメリカパテント第４３９５４０３号、１９８３年）を得られ、生産率が１％より小さい。固相ペプチド合成法によってオクトレオチドを合成する方法を提唱した第１人者はＥｄｗａｒｄｓなどであり（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３７４９−３７５７ページ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−樹脂を出発物質とし、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＨＭＰ樹脂を合成し、Ｔｌ（ｔｆａ）３によって保護基Ａｃｍをカットすると共に、２つのＣｙｓを環化し、それからＴｈｒ（ｏｌ）によってペプチド化合物を樹脂よりカットし、それと同時にＴｈｒ（ｏｌ）をペプチド化合物の尻尾に連結し、下記の産物を生じる。その生産率は１４％である。
【０００５】
【化６】
0003760435.tif 000005
Ａｒａｎｏ等が塩化２−クロロトリチル樹脂（２−ＣｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ）を出発物質とし（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ・１９９７年、８，４４２−４４６ページ）、樹脂にペプチド化合物を合成後にトリフルオロ酢酸によって開裂反応を行い、且つ液相に沃素を添加して酸化反応させ、ＤＴＰＡ−Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅを得、生産率は３１．８％である。最近、Ｌｅｅなどの者がペプチド新製造プロセス（アメリカパテント第５８８９１４６号、１９９９年）を発表し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｏｌ）−ｐフェニルジメチル−アセタール酸−アミド樹脂を出発物質とし、異なるアミノ酸をカップリングして下記のような直鎖タイプの産物を生成する。
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）−ｐフェニルジメチルアセタール酸アミド樹脂。
【０００６】
それから沃素を添加して酸化反応させ、ジスルフィドを含有するペプチド−樹脂化合物を得られ、最後にトリフルオロ酢酸によって開裂反応を行い、産物オクトレオチドを得られ、生産率は６０％である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述の点を鑑みてなされたものであり、操作が簡単で反応時間が短く、生産効率が高いオクトレオチドとその製法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、式（ＩＡ）に示すオクトレオチドの製法であって、
【０００９】
【化７】
0003760435.tif 000006
（１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた生成物を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステップと、
（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶解後にアルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物を得られるステップとからなる製法により達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明は、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチルを樹脂に接合し、ステップバイステップにペプチド化合物を下記の（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）に引っ張る。
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（ＩＩＡ）
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−樹脂（ＩＩＢ）
ＴＦＡとＥＤＴと水とで混合後に保護基と樹脂とをカットし、それから活性炭を触媒として添加し、迅速に２つのＣｙｓを環化し、オクトレオチドとその誘導体を得られ、生産率が８０％以上になり、本発明の長所は生産率が従来より高くなり、且つ活性炭を触媒とする場合にジスルフィドの環化反応時間を節約でき、産業の利用に利する。
【００１１】
本発明において、使用される略称の意味は下記のようである：
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル（９−Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ｔＢｕ：ｔ−ブチル（Ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ）
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）
Ｔｈｒ（ｏｌ）：トレオニノル残基（Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｏｎｉｎｏｌ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基（Ｔｈｅ  Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｃｙｓ：システィン残基（Ｔｈｅ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｔｈｒ：トレオニン残基（Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｌｙｓ：リシン残基（Ｔｈｅ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｔｒｐ：トリプトファン残基（Ｔｈｅ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
Ｔｙｒ：チロシン残基（Ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｒｅｓｉｄｕｅ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）
ＥＤＴ：１，２−エタンジチオール（１，２−Ｅｔｈａｎｅｄｉｔｈｉｏｌ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範疇を制限するものにならないことを予め説明する。
【００１２】
〔実施例１−１〕
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂の固相合成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペプチド合成手段において固相合成を行い、まず、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を１．２５グラム、１．０mmolを量り、反応手段に置き、固相ペプチドー樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３．０mmol）活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）Ｂｔｕ−２−クロロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、ピペリジン（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）によってＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、それから保護基を含有するアミノ酸（３．０mmol）を順にＨＢＴＵ活性化反応とカップリング反応とＦｍｏｃ保護基などの処理を行い、いちいちとペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによってＦｍｏｃ保護基をカットし式ＩＩＡ（２．８９グラム）を得られ、顆粒状固体を呈する。其の化学式は下記のようである。
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂。
【００１３】
〔実施例１−２〕
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の合成については、式ＩＩＡの産物２．８９グラムを摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦＡとＥＤＴと水との混合液）を添加し、１．５時間を開裂させ、ろ過、減圧濃縮後に、冷エチルエーテルを添加し、式ＩＩＩＡの産物を沈殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルによる洗浄後に５０％のアセトニトリル溶液によって溶解抽出且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状の粗産物０．９グラムを得られる。
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ  （ｏｌ）・・・（式ＩＩＩＡ）
高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（７μm ）、１０mm  ＩＤｘ  ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含む）、流動率２ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（３０分間）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＡ）、滞留時間２２．３分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０２１．８Ｄａ（理論値１０２１．７Ｄａ）を得られる。
【００１４】
〔実施例１−３〕
【００１５】
【化８】
0003760435.tif 000007
の合成については、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μm ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
【００１６】
高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（７μm ）、１０mm  ＩＤｘ  ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（５０分間）、
【００１７】
【化９】
0003760435.tif 000008
、滞留時間２０．７分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０１９．８Ｄａ（理論値１０１９．６Ｄａ）を得られる。
【００１８】
〔実施例２−１〕
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂固相合成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペプチド合成手段において固相合成し、まずＴｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（１．２５グラム、１．０mmol）を反応手段に置き、固相ペプチド−樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３０mmol）を活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、ピペリジンによってＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、それから他の保護基を含有するアミノ酸（３．０mmol）を順にＨＢＴＵ活性化反応、カップリング反応、且つＦｍｏｃ保護基をカットするなどのステップを行い、いちいちとペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによってＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（式ＩＩＩＢ）（２．９１グラム）（理論値２．９７９グラム）の顆粒状固体を得られる。
【００１９】
〔実施例２−２〕
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の合成について、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（２．９１グラム）を摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦＡ，ＥＤＴと水との混合液）を添加して１．５時間開裂させ、ろ過、減圧濃縮を経て、冷エチルエーテルを添加してＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）を沈殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルの再度洗浄を行ってから、５０％のピペリジン溶液によって溶解抽出し且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状粗産物（０．９グラム）を得られる。
【００２０】
高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（７μm ）、１０mm  ＩＤｘ  ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（４０分間）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）、滞留時間２０．２分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３７．４Ｄａ（理論値１０３７．６Ｄａ）を得られる。
【００２１】
〔実施例２−３〕
【００２２】
【化１０】
0003760435.tif 000009
の合成については、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μm ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
【００２３】
高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（７μm ）、１０mm  ＩＤｘ  ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア斜面流し８０％−１０％Ａ（４０分間）、
【００２４】
【化１１】
0003760435.tif 000010
、滞留時間１８．５分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３５．３Ｄａ（理論値１０３５．６Ｄａ）を得られる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の方法による場合、操作が簡単で、反応時間が短く、生産率が高いので、産業における利用価値を有する。