(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体ジェットから出現する流体ジェット流が隙間で衝突して該流体流の衝突点で高い乱流の点を生成させるように位置する２個以上の流体ジェット間に画成される隙間内に超音波プローブのチップを配置し、該流体流のそれぞれが核形成前に溶液の高い強度のミクロ混合を達成するのに十分な線速度を有し、超音波処理プローブが前記の衝突する流体流のすぐ近くに超音波エネルギーを付与して核形成及び小さい結晶の直接生成を行い、該結晶の少なくとも９５％が１ミクロンより小さい直径を有することを特徴とする製薬化合物の結晶化方法。
【請求項２】
２個の流体ジェットが使用され、前記の第一の流体ジェットが第一の流体流を運ぶようにされ、前記の第一の流体流がＤＭＳＯと該製薬化合物との組合せからなり、前記の第二の流体ジェットが第二の流体流を運ぶようにされ、前記の第二の流体流が水よりなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記の第一の流体ジェットと前記の第二の流体ジェットとが、互いに実質的に正反対の位置にあって、前記の第一の流体ジェットと前記の第二の流体ジェットとが高い強度の衝突を達成するように衝突する請求項２記載の方法。
【請求項４】
該流体流の少なくとも一つが界面活性剤を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
該製薬化合物がＺ−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）メチレン］−ジヒドロフラン−２−オン及び［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］−４−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル−４−チアゾール］ベンゾニトリルから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
それぞれのジェット流が独立して約０−１００℃の範囲の温度にある請求項１記載の方法。
【請求項７】
実質的にすべての該結晶が１ミクロン以下の直径を有する請求項１記載の方法。
【請求項８】
該流体ジェット間に画成される該隙間が０．４インチである請求項１記載の方法。
【請求項９】
該超音波プローブの該チップが該流体ジェットと同じ平面でしかも流体ジェットからの該流体流が互いに衝突する点で該隙間に位置する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該超音波プローブが３０〜１５０ワット間の範囲の電力をもたらす請求項９記載の方法。
【請求項１１】
結晶化フラスコ、２個以上の流体衝突ジェット、撹拌器、及びプローブチップを有する超音波プローブからなり、該衝突ジェット、該撹拌器及び該超音波プローブが該結晶化フラスコ内に位置し、該衝突ジェットは互いに実質的に正反対の位置にあり、そして該超音波プローブは該プローブチップがそれが衝突ジェットと同じレベルにあるように位置するように該衝突ジェットのすぐ近くに位置することを特徴とするサブミクロンのサイズの粒子の生成用結晶化装置。
【請求項１２】
該装置が２個の流体ジェットからなり、前記の第一の流体ジェットが第一の流体流を運ぶようにされ、前記の第一の流体流がＤＭＳＯと該製薬化合物との組合せからなり、前記の第二の流体ジェットが第二の流体流を運ぶようにされ、前記の第二の流体流が水よりなる請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記の第一の流体ジェットと前記の第二の流体ジェットとが、互いに実質的に正反対の位置にあって、前記の第一の流体ジェットと前記の第二の流体ジェットとが高い強度の衝突を達成するように衝突する請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
該撹拌器が結晶化工程を通じて維持される＞３００ｒｐｍの撹拌速度をもたらす請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
超音波プローブが２０ｋｈｚプローブである請求項１１記載の装置。
【請求項１６】
該超音波プローブが３０−５０ワットの範囲で該フラスコ内の前記の第一及び第二の流体流に電力を供給する請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
該製薬化合物がＺ−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）メチレン］−ジヒドロフラン−２−オン又は［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］−４−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル−４−チアゾール］ベンゾニトリルである請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、結晶化装置、及びサブミクロンのサイズの粒子を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
均一なしかも非常に小さい粒子を製造することは、製薬物質ではいつも工程上でチャレンジになる。一般に、小さい粒子は、薬剤に２つの非常に望ましい品質を与える。すなわち、高いバイオアベイラビリティーと早い溶解速度である。米国特許第５３１４５０６号では、均一な粒子を達成するための２つの衝突するジェットを使用する方法が記載されている。しかし、米国特許第５３１４５０６号の方法を使用して形成される粒子は、そのサイズが約３ミクロン程度に過ぎず、形成される結晶のほとんどは３−２０ミクロンの範囲にある。
【０００３】
これらの従来技術により小さい粒子が生成される一般的な方法は、高強度のミクロ混合を達成するために、十分に撹拌したフラスコ内に位置する２つの衝突する液体ジェットを含む。２つのジェットが互いに衝突する点では、非常に高いレベルの過飽和が存在する。この高い過飽和の結果として、結晶化が、２つの液体の衝突点で小さい混合内で極めて早く生ずる。新しい結晶が衝突点で常に核形成をしているので、非常の多数の結晶が生成される。多数の結晶が形成される結果、形成される結晶のすべてが小さいサイズではないが、平均のサイズは小さく維持される。
【０００４】
本発明の新規な装置及び方法は、衝突するジェットを利用して結晶化工程で高強度のミクロ混合を達成する。高強度ミクロ混合の基礎は、米国特許第５３１４５０６号に詳述されており、それは本明細書に参考として引用される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、１ミクロンより小さい平均サイズを有するサブミクロンのサイズの粒子を結晶化する新規な装置及び方法に関し、さらにそれは非常に改善された安定性と純度を有する表面積の大きい最終製品の結晶をもたらす。本発明の方法により製造される純度の高いしかも表面積の大きな粒子は、同じ品質と種類の供給化合物を使用する当業者に周知の標準の遅い結晶化プラス摩砕方法により形成される粒子と比較したとき、優れた結晶構造を示す。結晶構造におけるこれらの改善は、分解速度の低下を生じ、そのため結晶化した製品または製薬組成物により長い棚寿命をもたらす。その上、本発明の装置を使用して形成される製薬結晶の小さいサイズは、高度のバイオアベイアビリティー及び早い溶解速度を有する結晶を生じさせる。
【０００６】
さらに特に、本発明の新規な装置及び方法は、衝突するジェットとともに超音波プローブを付加して、連続結晶化方法の核形成の開始前に均質な組成物を形成するように流体の高強度のミクロ混合を達成することに関する。
【０００７】
本発明の新規な装置及び方法は、高い純度及び安定性の表面積の大きいサブミクロンのサイズの粒子の直接結晶化を提供する。
【０００８】
図１は、本発明による結晶製造システムを示す概略図であり、フラスコ１６に配置される２つの衝突ジェット１２、１４、撹拌器１８、及び超音波プローブ２２が示されている。
図２は、図１でＡにより示される領域の拡大断面図であり、衝突ジェットチップの実質的に正反対な位置、及び衝突ジェットチップの同じ平面内の超音波プローブの位置を示している。
【０００９】
本発明の新規な方法は、フラスコに超音波プローブまたはソニケーターを配置することを含み、液体ジェットは、結晶化法方法において核形成前に流体の高強度のミクロ混合を達成するために、衝突する流体のジェット流を形成するように配置される。２つ以上のジェットは、２種以上の流体をミクロ混合するのに使用できるが、流体をミクロ混合するのに２つのジェットを使用するのが好ましい。１つの液体ジェットは、一般に、生成物により飽和した溶剤であり、そして他の液体ジェットは、一般に反（ａｎｔｉ）溶剤を含む。最大のミクロ混合は、２つの衝突するジェットが互いに実質的に正反対、即ち互いに１８０゜に近く位置し、そして有利には互いに０．４´´離れた距離で位置する。
【００１０】
図１に画かれているように、衝突するジェット装置は、オーバーヘッド撹拌器１８により撹拌されるフラスコ１６好ましくは１０００ｍＬ容のフラスコ中に互いに実質的に正反対で配置された第一のジェット１２と第二のジェット１４とからなる。フラスコ１６は、バルクまたは液体１３を含み、それは有利には第二のジェット１４を経て入るものと同じ物質（反溶剤）である。第一のジェット１２と第二のジェット１４とには、それぞれジェットオリフィス１２ａ及び１４ａが設けられ、それらは、互いに０．４´´の距離で互いに実質的に１８０゜で位置する。図１に画かれておりそして図２に明確に画かれているように、第一と第二とのジェットオリフィス１２ａ及び１４ａとの間を画成する空間２０は、衝突点を画成し、そこで、第一のジェット１２からの流体と第二のジェット１４からの流体とは衝突し、フラスコ１６内でミクロ混合する。
【００１１】
第一及び第二のジェット１２、１４を経てポンプで運ばれる液体は、異なる溶剤組成のものでもよい。１つの流体は、結晶化されるべき製薬化合物の溶液または溶剤の組合せ（一般に「供給溶液」と呼ばれる）であり、そして他の流体は、その化合物に関してその比較的低い溶媒和性について選ばれる、溶液からの化合物の沈降を開始できる溶剤（一般に「反溶剤」と呼ばれる）、または溶剤の組合せである。これらの溶剤及び反溶剤は、水、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）またはアセトンを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
別のやり方として、本発明の方法で使用される２つの流体は、両者とも、同じ好適な溶剤または溶剤の組合せで結晶化されるべき製薬化合物の溶液であるが、しかしそれぞれは異なる温度であり、そして核形成／沈降は、瞬間的な温度の低下により開始できる。少量の好適な界面活性剤が、ミクロ混合結晶化工程中に生ずるかもしれないアグロメレーションを緩和するために、工程で使用される流体に添加できる。使用できる好適な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ２５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、Ｂｒｉｊ  ７８、Ｋｌｕｃｅｌ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ９０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、及びＰＥＧ（分子量２００００）などを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
１端にプローブチップ２４を有する超音波プローブまたはソニケーター２２好ましくは２０ｋｈｚ超音波プローブは、フラスコ１６内に置かれる。有利には、超音波プローブ２２のプローブチップ２４は、結晶化工程を通して結晶化スラリー中に浸漬される。最大の有効性のために、ソニケーター２２のプローブチップ２４は、有利には、図２に画かれているように、衝突点２０にできる限り近くに位置する。いくつかの工程上のパラメータとりわけ例えば温度、液体の粘度及び固体％に応じて、プローブ２４は結晶化スラリー内に５００ワットまでの電力を提供する。好ましくは、超音波プローブは３０〜１５０ワット間の範囲の電力を提供する。最適には、超音波プローブは３０〜５０ワット間の範囲でフラスコ内の第一及び第二流体流に電力を提供する。衝突するジェット１２、１４の直ぐ近くでの超音波エネルギーの付与は１ミクロンより小さい平均粒子サイズを生ずる。
【００１４】
本発明によれば、液体は、１２ｍ／秒の最低の線速度で第一及び第二のジェット１２、１４を通してポンプで移される。液体は、製薬化合物及び溶剤及び反溶剤の組合せ、または単に溶剤と反溶剤との組合せを含む１種以上の溶剤からなる。２つのジェット流が出現しそしてオリフィスチップ１２ａ、１４ａとの間の中間で出会うとき、高強度のミクロ混合が生じ、結晶化スラリーの円板が形成される。使用される溶剤と１種以上の製薬化合物に応じて、各ジェット流は、有利には、独立して０−１００℃の範囲の温度で維持される。バルク１３中で良好な混合を確実にするために、＞３００ＲＰＭの撹拌速度が、ミキサーまたは撹拌器１８、例えばＲｕｓｈｔｏｎタービンまたは他の高剪断インペラーを使用して、結晶化工程を通して維持されるが、本発明は使用されるミキサーまたは撹拌器のタイプに限定されない。図１に画かれているように、撹拌器１８は、第一及び第二のジェット１２、１４及びソニケーター２２とともにフラスコ１６内に配置される。撹拌器１８は、有利には、第一及び第二のジェット１２、１４の近くに配置されるが、衝突点２０でミクロ混合と干渉してはならない。
【００１５】
衝突点内のソニケーター２２のプローブチップ２４の適切な配置は必須である。２つのプローブチップ２４の配置の比較は、プローブチップ２４をジェットオリフィス１２ａ、１４ａより下従って衝突点２０の外側に配置することが、プローブチップ２４がジェットオリフィス１２ａ、１４ａと同じ従って衝突点２０と同じレベルに位置するときよりも僅かに大きな結晶を生ずることを証明している。例えば、実施例において下記に引用される実験４４０３２−００６−１２及び４４０３２−００６−１８では、プローブチップ２４は、ジェットオリフィス１２ａ、１４ａのレベルよりほぼ１インチ下に位置した。これらのバッチから得られる結晶は、０．５１６４ミクロンと０．５１７８ミクロンとの平均サイズを有し、０．５００ミクロンより小さい結晶をそれぞれ９７．４９９％と９７．０９２％有した。対照的に、実験４４０３２−００６−２７では、プローブチップ２４はジェットオリフィス１２ａ、１４ａと同じレベルに位置しそして衝突点２０内に位置したが、０．５１２９ミクロンの平均直径を有する結晶が形成され、０．５０００ミクロンより小さい結晶は９９．９８７％であった。
【００１６】
使用されるジェットの数にかかわらず、ジェットオリフィスは、排出される流体流が高強度で衝突するように位置されるべきである。流体の衝突は、瞬時の高い乱流衝撃が生ずるために必須である。従って、２つのジェットが使用されるとき、それらは、それらのオリフィスが互いに実質的に正反対になって適切な流体の衝突を行うように位置されねばならない。
【００１７】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、そして本発明の範囲または趣旨を制限するものと受け取ってはならない。請求の範囲により規定される本発明の趣旨及び範囲内に入る他の態様が存在することを理解すべきである。
【００１８】
【実施例】
実施例  １
Ｚ−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）メチレン］−ジヒドロフラン−２−オンの結晶化
実験番号４２２１６−１９５
（１）１５２．５ｇの製薬化合物を６５−７５℃で３００ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。１２００ｍＬの水（ＲＯ品質、濾過）を２℃に冷却した。溶液と水とを両方とも撹拌しているジャケットつき容器に装入した。内容物のそれぞれの温度を、ジャケットを加熱または冷却することにより維持した。工程の流体を供給ラインを通して循環して定常状態の温度及び流速を達成した。
【００１９】
（２）３００ｍＬの水（ＲＯ品質、濾過）を衝突する容器に装入した。ジャケットの温度を結晶化中２℃に維持した。
【００２０】
（３）最大のレベルでの機械的な撹拌器と超音波のパワーとにより、溶液及び水ジェットを１：４の質量流速で衝突させた。溶液の流速は、０．０２０´´のノズルを経て０．１８ｋｇ／分であり、水の流速は、０．０４０´´のノズルを経て０．７２ｋｇ／分であった。
【００２１】
（４）結晶化の完了後、生成物を濾過し次に約１００ｍＬの水（ＲＯ品質、濾過）により洗った。フィルターケーキを、乾燥するまで７０℃で真空乾燥した。収率は、溶液の容器及び循環ラインから回収される２４．１９ｇを除いて８９．４％である。
【００２２】
（５）乾燥生成物を、それを８０メッシュのふるいを通すことにより砕いた。ＡＰＩエーロサイザーの分析は、０．５４ミクロンの平均粒子サイズを明らかにし、粒子の９５％は０．９４ミクロンより小さい。
【００２３】
【表１】
0003862957.tif 000002
【００２４】
実施例  ２
［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］−４−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル−４−チアゾール］ベンゾニトリルの結晶化
実験番号４２２１６−０２７
（１）５０ｇの製薬化合物を７０℃で１５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、溶液をポッリシュ（ｐｏｌｉｓｈ）濾過した。１０００ｍＬの水（ＲＯ品質、濾過）の温度を２０℃にした。溶液及び水を両者とも撹拌しているジャケットつき容器に装入した。内容物のそれぞれの温度を、ジャケットの加熱または冷却により維持した。工程の流体を供給ラインを通して循環させて定常状態の温度及び流速を達成した。
【００２５】
（２）３００ｍＬの水（ＲＯ品質、濾過）を衝突する容器に装入した。ジャケットの温度を結晶化中２０℃に維持した。
【００２６】
（３）最大のレベルで機械的な撹拌器と超音波のパワーとにより、溶液及び水ジェットを１：４の質量流速で衝突させた。溶液の流速は、０．０２０´´のノズルを経て０．１８ｋｇ／分であり、水の流速は、０．０４０´´のノズルを経て０．７２ｋｇ／分であった。
【００２７】
（４）結晶化の完了後、生成物を濾過し次に２Ｌの水（ＲＯ品質、濾過）により洗った。フィルターケーキを、乾燥するまで７０℃で真空乾燥した。
【００２８】
（５）乾燥生成物を、それを８０メッシュのふるいを通すことにより砕いた。ＡＰＩエーロサイザーの分析は、０．５３２４ミクロンの平均粒子サイズを明らかにし、粒子の９５％は０．８３２１ミクロンより小さい。
実験番号                    ４２２１６−０２８−１０
平均サイズ                  ０．５３２４ミクロン
＜０．５０００μｍの％      ９１．５６３
９５番目の百分順位          ０．８３２１ミクロン
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明による結晶製造システムを示す概略図であり、フラスコ１６に配置される２つの衝突ジェット１２、１４、撹拌器１８、及び超音波プローブ２２が示されている。
【図２】  図２は、図１でＡにより示される領域の拡大断面図であり、衝突ジェットチップの実質的に正反対な位置、及び衝突ジェットチップの同じ平面内の超音波プローブの位置を示している。
【図１】
0003862957.tif 000003
【図２】
0003862957.tif 000004