(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰであるメチルセルロースを、結合剤として錠剤又は顆粒である固形薬剤中に含有することを特徴とする錠剤又は顆粒である固形薬剤。
【請求項２】
前記メチルセルロースの含有量が、錠剤又は顆粒である固形薬剤に対して０．５〜１０重量％であることを特徴とする請求項１記載の錠剤又は顆粒である固形薬剤。
【請求項３】
薬物を造粒する錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法において、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰであるメチルセルロースを、結合剤として添加して造粒することを特徴とする請求項１または２記載の錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬用の錠剤、顆粒等に供する固形薬剤及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、結合剤または崩壊剤としてメトキシル基置換量および水溶液粘度が特定の範囲にあるメチルセルロースを配合した固形薬剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品の顆粒や錠剤などの固形薬剤は、投与に便利であり、また服用しやすいという利点がある。
【０００３】
しかしながら、固形薬剤は適当な硬度を有しないと輸送中に摩損するおそれがある一方、硬度が高すぎると体内に入っても崩壊せず吸収されないおそれがある。
【０００４】
このような固形薬剤に要求される硬度や崩壊性を改善するために、固形薬物に配合される結合剤や崩壊剤等の添加物の改善が望まれている。
【０００５】
従来、固形薬剤の結合剤として用いられているものは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（以下、それぞれ、ＭＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰと略記する。）等が挙げられる。
【０００６】
これらの結合剤中で、ＭＣは医薬品の添加剤として広いｐＨ範囲で安定な結合剤として用いられている。
【０００７】
例えば、２０℃における２重量％水溶液の粘度が８０ｃＰ以上であるＭＣは徐放性錠剤のマトリックス基剤として使用し得ることが特開平４−１６４０２５号公報に記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
固形薬剤は、主に湿式造粒法により製造されるが、薬剤によっては通常量の結合剤で満足な硬度が発現しないことがあるが、これを解決するために添加量を多くすると、硬度の増大は得られるものの、体内での崩壊時間が長くなるという問題点がある。
【０００９】
したがって、添加量を高めても速やかに崩壊する結合剤を配合した固形薬剤の開発が望まれてきた。
【００１０】
また、ＭＣに関しては、市販の低粘度品では粘度が１５ｃＰと高く、これを用いて充分な硬度が得られるような添加量で結合剤水溶液を調製すると、粘度が６００ｃＰより高くなる。一般に、湿式造粒に供する水溶液の粘度は６００ｃＰ以下であるため、この低粘度品では、結合剤水溶液の粘性が高くなりすぎるため固形薬剤への添加量を多くすることができないという問題点があった。
【００１１】
さらに、ＭＣを粉末で使用して固形薬剤を水で造粒する場合においても、粘度が高いためにＭＣ粉末の溶解に時間がかかるという問題点を有していた。
【００１２】
本発明者は上述の問題点に鑑み適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊する固形薬剤を得るべく鋭意研究した結果、メトキシル基置換量及び水溶液粘度が特定の範囲にあるＭＣを結合剤または崩壊剤として固形薬剤に添加すると上述の問題点が解決できることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１３】
本発明は適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊して吸収されやすい固形薬剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰであるメチルセルロースを、結合剤として錠剤又は顆粒である固形薬剤中に含有することを特徴とする錠剤又は顆粒である固形薬剤を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、前記メチルセルロースの含有量が、錠剤又は顆粒である固形薬剤に対して０．５〜１０重量％であることを特徴とする前記の錠剤又は顆粒である固形薬剤を提供するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、薬物を造粒する錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法において、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰであるメチルセルロースを、結合剤として添加して造粒することを特徴とする前記の錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成について詳述する。
【００１８】
本発明の特徴は、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰ、好ましくは２〜５ｃＰであるメチルセルロースを、固形薬剤の造粒過程において結合剤として添加して製造される固形薬剤であり、固形薬剤中（内部）に含有される結合剤は同時に崩壊剤として作用することである。
【００１９】
従来、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％のＭＣは、２０℃における２重量％水溶液の粘度が３〜１５ｃＰであるものが、固形薬剤の被膜剤としてその表面に利用された例はあるが（特開昭６０−８４２１５号公報、特開昭６０−１３７１９号公報）、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％で２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰの範囲にあるＭＣが造粒過程中に添加されて内部に存在する結合剤として使用された例は本発明が最初である。
【００２０】
本発明に使用するＭＣは、粘度が低いため、湿式造粒法において、水溶液として使用する場合には、従来に比べ造粒粉末全体に均一に行き渡ることができ、また、高濃度で使用することもできるという利点がある。
【００２１】
さらに、湿式造粒法において、結合剤のＭＣを粉末で添加し水で造粒する場合においても、水に対する溶解性がよいため添加量を多くしても結合性に優れかつ崩壊性の良好な固形薬剤が得られる。
【００２２】
本発明において、ＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度が１２ｃＰを越えると徐放効果が大きくなり適当ではない。
【００２３】
本発明に用いる上記特性のメトキシル基の置換量と粘度範囲を有するＭＣは、本発明の出願人が製造販売する市販品を利用することが出来るが、添加されるＭＣの粘度グレードは上記粘度範囲の中から薬物の水に対する溶解性によって適当なものを選択することが出来る。
【００２４】
上記ＭＣの固形薬剤中への配合量は、固形薬剤全量に対して０．５〜１０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５重量％である。固形薬剤を製造する際の造粒が可能であって固形薬剤に適度な崩壊性を与えられる配合量であればよいが、ＭＣが１０重量％を越えると、固形薬剤中の薬物の放出が遅くなり、また、造粒過程における造粒物の粘度が著しく上昇して均一な造粒が出来なくなるので好ましくない。
【００２５】
本発明の固形薬剤は、上記ＭＣと薬物のほかに、通常固形薬剤の製造において添加される他の添加剤、例えば、乳糖、澱粉類、粉末セルロース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤やステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑択剤を含有することが出来る。さらに必要に応じて、その他の結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤、香料等を含有してもよい。
【００２６】
本発明の固形薬剤は、撹拌造粒法、流動層造粒法等の通常の製造方法を用いて製造することができ、造粒された固形薬剤を滑択剤と混合し、常法によって打錠機で錠剤を成形することが出来る。
【００２７】
本発明の固形薬剤の製造方法において、造粒におけるＭＣの添加方法は、例えば、ＭＣの粉末を薬物および賦形剤等の混合粉末に添加した後造粒する方法、あらかじめＭＣを水に溶解した水溶液を薬物と賦形剤等の混合粉末に添加して造粒する方法などいずれでも差し支えない。
【００２８】
このようにして得られる本発明の固形薬剤は、後述の実施例に示すように、優れた結合性、崩壊性を示す固形薬剤である。したがって、従来のメトキシル基置換量及び水溶液粘度範囲のＭＣを用いた固形薬剤とは異なり結合性が高くしかも速やかな崩壊性を有する優れた固形薬剤を提供することが出来る。
【００２９】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例にのみ限定されるものではない。
【００３０】
「実施例１」
下記の処方の組成物をバーチカルグラニュレータ（(株)パウレック社製ＦＭ−ＶＧ−０５）にてグレード回転数７００ｒｐｍ、チョッパー回転数３０００ｒｐｍの条件で３０秒混合した後、１０秒間で水８０．０ｇを添加し、さらに１０分間混合して造粒した。得られた造粒末を、４０℃で一晩乾燥し、２０メッシュのふるいを通過させ、本発明の固形薬剤である打錠用顆粒を得た。
【００３１】
乳糖                                                         268.8g
（DMV international製  商品名:Pharmatose 200M）
コーンスターチ                                               115.2g
（日本食品化工(株)製  商品名:日食コーンスターチ）
微結晶セルロース                                              10.0g
（旭化成(株)製  商品名:Avicel PH-101）
ＭＣ                                                          12.0g
（信越化学工業(株)製  商品名:メトローズSM-4、メトキシル基置換量28.2重量％、20℃、2重量％水溶液粘度4.1cP）
水                                                            80.0g
【００３２】
得られた打錠用顆粒に滑択剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量％添加し、ポリ袋で混合したものを下記打錠条件で、本発明の固形薬剤である錠剤を圧縮成形し、硬度試験および日本薬局方崩壊試験を行って錠剤物性を比較した。試験結果を「表１」に示す。
【００３３】
「打錠条件」
杵：８ｍｍφ、６ｍｍＲ
全錠剤重量：２００ｍｇ／Ｔａｂｌｅｔ
打錠圧：本圧１．５ｔ／ｐ、予圧０．５ｔ／ｐ
【００３４】
「実施例２」
結合剤のＭＣの添加量を２０．０ｇに代えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表１」に示す。
【００３５】
「比較例１」
実施例１の結合剤のＭＣを粘度の高いＭＣ（信越化学工業(株)製  商品名:メトローズＳＭ−１５；２０℃、２重量％水溶液粘度１５．８ｃＰ）１２．０ｇに代えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表１」に示す。
【００３６】
「比較例２」
実施例１の結合剤のＭＣを比較例１で用いたＭＣ２０．０ｇに代えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表１」に示す。
【００３７】
「比較例３」
実施例１の結合剤のＭＣをＨＰＭＣ（信越化学工業(株)製  商品名：ＴＣ−５Ｅ(Pharmacoat 603)；２０℃、２重量％水溶液粘度  ３．２２ｃＰ）２０．０ｇに代えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表１」に示す。
【００３８】
「比較例４」
実施例１の結合剤のＭＣをＨＰＣ（信越化学工業(株)製  商品名：ＨＰＣ  ＥＦ−Ｐ；２０℃、２重量％水溶液粘度５．５６ｃＰ）２０．０ｇに代えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表１」に示す。
【００３９】
【表１】
0003815705.tif 000002
【００４０】
「表１」から、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰにあるＭＣを用いた実施例１及び２の錠剤は、硬度が高くかつ崩壊時間も短いことから、結合性および崩壊性において優れた効果を有していることが分かる。
【００４１】
「実施例３」
下記処方の組成物を実施例１と同様の造粒方法により攪拌造粒を行い、本発明の固形薬剤である打錠用顆粒を得た。
【００４２】
0003815705.tif 000003
【００４３】
得られた顆粒について実施例１と同様の条件で錠剤を打錠形成しエルヴェカ硬度計による硬度試験および日本薬局方崩壊試験を行った。さらに、各種錠剤を４０℃、７５％ＲＨの加温加湿下で２ケ月間保管し、１ケ月後及び２ケ月後に硬度試験及び崩壊試験を行い錠剤の安定性を調べた。結果を「表２」に示す。
【００４４】
「比較例５」
実施例３のＭＣを比較例１で用いた粘度の高いＭＣ（ＳＭ−１５）に代えた以外は実施例３と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表２」に示す。
【００４５】
「比較例６」
実施例３のＭＣを比較例４で用いたＨＰＣに代えた以外は実施例３と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表２」に示す。
【００４６】
「比較例７」
実施例３のＭＣを比較例３で用いたＨＰＭＣに代えた以外は実施例３と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表２」に示す。
【００４７】
【表２】
0003815705.tif 000004
【００４８】
「表２」から、メトキシル基の置換量が２７．５〜３１．５重量％であり、２０℃における２重量％水溶液の粘度が２〜１２ｃＰにあるＭＣを用いた実施例３の錠剤は、結合性および崩壊性において優れた安定性を有していることが分かる。
【００４９】
「実施例４」
実施例１のＭＣ（ＳＭ−４）の添加量を９．０ｇにかえて水８０ｇに溶解して結合剤溶液（粘度；５００ｃＰ）を調製した後、実施例１と同様の操作で造粒し、得られた造粒物について実施例１と同様の処方の錠剤を作成し錠剤硬度を調べた。
錠剤硬度：１２．６ｋｇｆ
【００５０】
「比較例８」
比較例１のＭＣ（ＳＭ−１５）の添加量を５．０ｇにかえて水８０ｇに溶解して結合剤溶液（粘度；５００ｃＰ）を調製した後、実施例１と同様の操作で造粒し、得られた造粒物について実施例１と同様の処方の錠剤を作成し錠剤硬度を調べた。
錠剤硬度：１．５ｋｇｆ
【００５１】
同じ粘度の溶液を調製した場合、ＳＭ−１５では結合剤の添加量が少なくなるため錠剤の硬度が不足するが、ＳＭ−４ではこのような問題点は解決される。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば、適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊して吸収されやすい固形薬剤を提供できる。本発明の製造方法によれば、結合剤の溶解性が改善され均一な造粒が可能となるため、優れた結合性および良好な崩壊性を製剤に付与することが出来る。