(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって、そのデバイスは、
（ａ）経皮投与効果量のオキシブチニン塩基、皮膚透過促進量のモノグリセリドまたは少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物からなる透過促進剤及び約９％〜６０％の酢酸ビニルを有するエチレン一酢酸ビニルコポリマーからなり、そして水性及び低級アルカノールを含まない貯蔵層、
（ｂ）該貯蔵層の皮膚遠位面上の支持体及び
（ｃ）該貯蔵層を皮膚に対してオキシブチニン及び透過促進剤を伝達関係に維持するための接着剤手段
を含むデバイス。
【請求項２】
該透過促進剤が、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含む請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度で所定期間投与される請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ2／時の透過速度で所定期間投与される請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
該支持体が水蒸気に対して透過性である請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
該透過促進剤がグリセロールモノオレエートである請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
該貯蔵層を皮膚に対して維持するための手段が該貯蔵層の皮膚近位面上にインライン接着剤層を含む請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、神経因性膀胱障害の治療のためのオキシブチニンと関連化合物の効果的で安全な制御経皮投与に関する。
発明の背景
神経因性膀胱疾患は排尿制御の低下に関する障害である。この疾患の主要な症状は頻尿、尿停滞又は失禁である。神経因性膀胱を生ずる２種類の病変がある。最初の上部運動ニューロン病変は膀胱の緊張過度と反射亢進、緊張過度状態を惹起し、頻尿と失禁を生ずる。第２の下部運動ニューロン病変は膀胱の緊張低下と反射減退に関する。この状態の主要な症状は、排尿反射が失われたときの尿停滞と、あふれるまでに充満した膀胱が“漏らす(leak)”ときに生ずる失禁である。
神経因性膀胱患者の大部分は緊張過度又は緊張減退膀胱を有する。臨床医は通常、反射亢進と緊張過度の状態を緊張低下に変え、それによって失禁の初期の問題を治療しようと試みる。状態が緊張低下に変わったときに、この状態は間欠的なカテーテル挿入によって管理することができる。しかし、緊張過度の状態から緊張低下へ完全に変わることができず、まだ毎時間排尿しなければならず、さもなければ失禁する患者の有意な数が存在する。これらの患者に対しては、抗コリン作動性薬物による治療が必要である。選択すべき薬物はオキシブチニン（４−ジエチルアミノー２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート）である。
合衆国におけるＦＤＡによって認可された塩化オキシブチニンの使用は、マリオン  メレル  ダウ(Marion Merrell Dow)によって製造される薬物ジトロパン(Ditropan)（登録商標）に題する“１９９２Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”１３３２〜１３３３頁に述べられている。オキシブチニンは通常、比較的高用量（５ｍｇ錠剤、２〜４回／日摂取）でヒトに経口投与される。オキシブチニンは錠剤、カプセル、顆粒又はピル（塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）、シロップ（５ｍｌにつき塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）及び経皮組成物（クリーム又は軟膏）（塩化オキシブチニン１〜１０重量％（“ｗｔ％”）含有）に配合されている。ＢＥ９０２６０５を参照のこと。
米国特許第４，７４７，８４５号では、オキシブチニンは薬物持続放出(extended duration drug release)のための経皮合成樹脂マトリックス系に配合することができる薬剤(agent)としてリストされているが、オキシブチニンはデバイスに用いられていない。米国特許第４，９２８，６８０号では、オキシブチニンは経皮投与に適した薬理学的活性剤として挙げられているが、上記参考文献の場合と同様に、オキシブチニンはデバイスに配合されていない。
オキシブチニンは、水不浸透性バリヤー層と、該バリヤー層の内面に接触したオキシブチニン含有溜めと、該溜めの他方の面に接触した除去可能なプロテクター層とを有するデバイスに配合されている。この溜めはオキシブチニン２５ｍｇ／ｍｌを含む水溶液を含浸させたポリウレタン繊維マットである。このデバイスを２０μｍ厚さのポリブタジエンフィルム上に置いた。デバイスを載せない面を０．０５Ｍ等張性リン酸塩緩衝液と接触させた。測定された試験管内(in vitro)放出速度は４９ｃｍ2面積を通して２４時間にわたって約１２ｍｇ、すなわち１０μｇ／ｃｍ2／時間であった（米国特許第４，７８４，８５７号及びヨーロッパ特許第０２５０１２５号）。
Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，“オキシブチニンの経皮投与系の開発：生体内バイオアベイラビリティ(Development of Transdermal Delivery Systems of Oxybutynin:In-vivo Bioavailability)”，ケシャリー(P.Keshary)等，（ＮＹ）８（１０Ｓｕｐｐ）１９９１，Ｓ２０５頁では、マトリックス拡散制御及び膜浸透性制御テクノロジーを用いた、３種類の経皮投与系が考察されている。シラスティック一体系、アクリル感圧接着剤マトリックス及び溜め型投与系から、それぞれ、約９、１２及び１２μｇ／ｃｍ2／時及び１１６０、４０２及び５７．２μｇ／ｃｍ2／時の試験管内放出速度（シンク(sink)条件）が得られている。ヒトでは、アクリル感圧接着剤マトリックス型の単一２０ｃｍ2パッチの６時間貼付後に、約１．８６ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿濃度が得られている。
薬物及びその他の生物学的活性剤（“活性剤(agent)”)の経皮投与経路は速度制御又は非速度制御ベースで多様な全身作用活性剤及び局所作用活性剤に対して提案されており、多くの技術的刊行物と、例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７３１，６８３号、第３，７９７，４９４号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，４３５，１８０号、第４，５８８，５８０号、第４，６４５，５０２号、第４，７０４，２８２号、第４，７８８，０６２号、第４，８１６，２５８号、第４，９０８，０２７号、第４，９４３，４３５号及び第５，００４，６１０号のような特許に述べられている。上記特許の開示はここに参考文献として関係する。
ある一定の薬物が刺激し、感作し、さもなくば毒性であることがありうるが、丁度同様に透過を促進することがありうる。経皮投与のための透過促進剤の使用は、多くの技術的刊行物と特許、例えば米国特許第４，９４０，５８６号、第４，８６３，７３８号、第４，８２０，７２０号、第４，７４６，５１５号、第４，５６８，３４３号、第４，４０５，６１６号、第４，３７９，４５４号、第４，３４３，７９８号、第４，３３５，１１５号、第４，２９９，８２６号、第４，１３０，６６７号、第４，１３０，６４３号、第４，０４６，８８６号、英国特許第１，００１，９４９号及びイドソン(Idson)の“経皮吸収(Percutaneous Absorption)”，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６４巻，６６号，１９７５（６月），９０１〜９２４号に述べられている。
コスメティック又は医用組成物(medical composition)に用いられる濃度において通常毒性ではない透過促進剤が、適切な透過促進を生ずるために必要である高濃度では毒性効果を有することがありうる。“一般な”透過促進剤は確認されていない。その代わりに、透過促進剤の挙動は非常に特異的であり；ある薬物に有効な透過促進剤が、密接に関連した薬物を含めて、他の薬物には有効ではないことがありうる。
透過促進剤は、薬物若しくは透過促進剤の高い経皮透過速度を可能にするか又はさもなくば経皮デバイスの不浸透性成分の皮膚への侵入を可能にすることによって、刺激及び感作問題をしばしば悪化させる。多くの可能な透過促進剤は経皮デバイスの他の成分と不利に相互作用する。１つの主要な問題は、多くの可能な透過促進剤が医学的に受容される接触接着剤に適合しないことである。促進剤は経皮透過速度を適切に改良するが、遅延時間を充分に減じない。
経皮薬物投与デバイスへの透過促進剤の使用はデバイスの設計と開発とを必然的に複雑にする。透過促進剤は投与系全体の適合性問題を生ずる。薬物のみに対する溜め組成物、接着剤及び放出制御物質の性質を特徴づける必要性の代わりに、これらの物質は今や薬物と透過促進剤の両方に対して適当な特性を有さなければならない。典型的に、薬物と透過促進剤は非常に異なる物理的及び化学的性質を有し、大抵の場合に、薬物と透過促進剤との混合物の性質は不明である。例えば、透過促進剤は特に(among other problems)接着剤の凝集不足を生じさせ、系の他の成分を通して分割させる可能性がある。
ここで用いるかぎり、“経皮”投与又は適用なる用語は局所使用によって皮膚、粘膜及び／又は他の体表を通してのオキシブチニンの投与又は適用を意味する。
ここで用いるかぎり、“治療有効”量又は速度は所望の治療成果を挙げるために必要な、オキシブチニンの量又は速度を意味する。
ここで用いるかぎり、“モノエステル”なる用語は炭素数１０〜２０であるようなモノエステルを意味する。
ここで用いるかぎり、“グリセロールモノオレエート”なる用語はグリセロールモノオレエート自体か又は、グリセロールモノオレエートが最大量で存在するモノグリセリドの混合物を意味する。
ここで用いるかぎり、“グリセロールモノラウレート”なる用語はグリセロールモノラウレート自体か又は、グリセロールモノラウレートが最大量で存在するモノグリセリドの混合物を意味する。
ここで用いるかぎり、“グリセロールモノリノレエート”なる用語はグリセロールモノリノレエート自体か又は、グリセロールモノリノレエートが最大量で存在するモノグリセリドの混合物を意味する。
上記はオキシブチニンと透過促進剤との経皮投与への適合性に影響を与えると現在までに認められている主要な特徴を要約する。確かに、他の特徴も存在し、その一部はまだ認識されていない。オキシブチニンと透過促進剤とが経皮投与に適切であるためには、これらの特徴の全ての正確な組合せを有さなければならず、このような組合せは非常に稀であり、予想することができない。
発明の要約
本発明によって、適当な透過促進剤、好ましくはモノグリセリド又は少なくとも５１％のモノエステル総含量を含む脂肪酸モノグリセリド混合物と共に、オキシブチニンを安全にかつ効果的に経皮投与することができることが判明した。本発明は、オキシブチニンが有効な治療成果を挙げるために所定期間、皮膚を通してオキシブチニンを全身投与するための有効量の透過促進剤とオキシブチニンとを組合せて含む経皮薬物投与デバイスを包含する。
本発明はまた、適当な透過促進剤の皮膚透過促進量と共にオキシブチニンの治療有効量を経皮投与する方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明による経皮治療デバイスの１実施態様の横断面の概略透視図である。
図２は本発明による経皮治療デバイスの他の実施態様の横断面図である。
図３は本発明による経皮治療デバイスの他の実施態様の横断面図である。
図４は本発明による経皮治療デバイスのさらに他の実施態様の横断面図である。
図５は種々な透過促進剤による３５℃における表皮を通るオキシブチニン透過速度を示す。
本発明の詳細な説明と好ましい実施態様
本発明によって、オキシブチニンを、適当な透過促進剤と同時投与するならば、経皮経路を介して治療有効量で人体に投与できることが判明した。０．０８ｍｇ／時〜０．５ｍｇ／時の範囲内の投与速度から約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約３．０ｎｇ／ｍｌの治療血中レベルを得ることができる。生活するヒト皮膚を通してのオキシブチニンの典型的な皮膚透過速度は、透過促進剤に依存して、約１２μｇ／ｃｍ2／時〜約４０μｇ／ｃｍ2／時である。約１〜５時間内に治療血中レベルに達することができ、系を２４時間着用する場合に、ピーク血中濃度は約３時間目に達せられる。限られた面積から皮膚を通して達せられる、オキシブチニンの所望の達成可能な系透過速度の範囲は２４時間にわたって１〜２ｍｇである。系の適用は短期間又は長期間の治療に容易に適合するが、一般には、２４時間が公称治療期間である。
典型的な経皮投与デバイスは例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，５５９，２２２号、第４，５７３，９９５号及び第４，８４９，２２６号に述べられている。これらの特許の全てはここに参考文献として関係する。ここに開示するような、オキシブチニンと透過促進剤との同時投与は、これらの種類に経皮投与デバイスを用いて達成することができる。
個人によって及び同じ人体の部位によって皮膚透過性には大きな変化があるので、オキシブチニンと透過促進剤とを速度制御経皮投与デバイスから投与することが好ましい。速度制御は速度制御膜若しくは接着剤から又は上記特許に開示された他の手段から得ることができる。
オキシブチニンのある一定量は皮膚に結合するので、デバイスの皮膚接触層がこの薬剤のこの量を負荷量(loading dose)として含むことが好ましい。
適当な経皮投与デバイスの例を図１、２及び３に説明する。図面では、種々な図を通して同じ若しくは同様な構成要素を示すために同じ参照数字を用いる。図は一定の縮尺で描かれていない。
図１では、経皮投与デバイス１０はオキシブチニンと適当な透過促進剤の両方を含有する溜め１２を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散したオキシブチニンと促進剤とを含むマトリックスの形状である。溜め１２は水蒸気に対して透過性であるバッキング層１４と、インライン接触接着剤層１６との間に挟まれる。好ましくは、該バッキングは例えばＳｏｎｔａｒａ（登録商標）のようなスパンレースド(spun-laced)ポリエステル、例えばＮＲＵ−１００−Ｃ  Ｆｌｅｘｃｏｎ（登録商標）のようなナイロン強化ポリウレタン、又は例えばＥＶＡ／ＥＶＡ／ポリビニルジエンフルオリド／ＥＶＡ／ＥＶＡフィルム層Ｓａｒａｎｅｘ（登録商標）タイプ５２のようなマルチラミネートフィルム層である。デバイス１０は皮膚１８の表面に接着剤層１６によって接着する。接着剤層１６は任意に促進剤及び／又はオキシブチニンを含むことができる。除去可能な剥離ライナー（図１に図示せず）は通常、接着剤層１６の露出面に沿って備えられ、デバイス１０を皮膚１８に貼付する前に除去される。任意に、速度制御膜（図示せず）を溜め１２と接着剤層１６との間に挿入することができる。
或いは、図２に示すように、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に接着性オーバーレイ２２によって付着させることができる。デバイス２０は、好ましくはその中に分散したオキシブチニンと促進剤とを含むマトリックスの形状である、オキシブチニン及び透過促進剤含有溜め１２を含む。オキシブチニン、透過促進剤及び水蒸気に対して不透過性であるバッキング層１４を溜め１２の片面に隣接して備える。接着性オーバーレイ２２が該デバイスを皮膚に維持し、接着性オーバーレイ２２はデバイスの残りの要素と共に製造されるか、又はデバイスの残りの要素とは別に供給される。ある一定の製剤では、接着性オーバーレイ２２は図１に示すようなインーライン接触接着剤１６よりも好ましい。このことは、例えば、オキシブチニン／促進剤溜めがインーライン接触接着剤層１６の接着性に不利な影響を与える物質を含む場合に該当する。バッキング層１４は好ましくは溜め１２よりもやや大きく、このようにして溜め１２中の物質がオーバーレイ２２中の接着剤と不利に相互作用することを阻止する。任意に、速度制御膜（図２に図示せず）を溜め１２の皮膚に近い側に備えることができる。除去可能な剥離ライナー２４もデバイス２０に備えられ、デバイス２０を皮膚に貼付する直前に除去される。
図３では、経皮投与デバイス３０は、実質的に図１に関して説明した通りであるオキシブチニン／透過促進剤含有溜め（“オキシブチニン溜め”）１２を含む。透過促進剤溜め（“促進剤溜め”）２６は全体に分散した透過促進剤を含み、不溶な(undissolved) オキシブチニンを実質的に含まない。促進剤溜め２６は好ましくはオキシブチニン溜め１２の形成に用いられるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造される。促進剤溜め２６からオキシブチニン溜め１２への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８をこれらの２つの膜の間に配置する。オキシブチニン溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜（図３に図示せず）も任意に使用可能であり、接着剤層１６と溜め１２との間に存在する。
速度制御膜は、投与デバイスへの及び投与デバイスからの活性剤速度を制御することが技術上知られている透過性、半透性又は微孔性物質から製造され、透過促進剤に対してオキシブチニン溜め１２の透過性よりも低い透過性を有する。適当な物質は、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、及びエチレンー酢酸ビニルコポリマーを含む。
水蒸気に対して透過性であるバッキング１４がデバイス３０の透過促進剤溜め２６上に重ねられる。溜め１２の皮膚に近い側には、接着剤層１６と、皮膚へのデバイス３０の貼付前に除去される除去可能なライナー２４とが存在する。
図１、２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックス物質はそれが流出（ｏｏｚｉｎｇ）又は流動せずにその形状を維持するために充分な粘度を有する。しかし、マトリックス又はキャリヤーが例えば液体又はゲルのような低粘性の流動性物質である場合には、例えば米国特許第４，３７９，４５４号（上記）から当該技術分野に公知であるように、また図４に示すように、組成物をポウチ又はポケット中に完全に封入することができる。
図４に示すデバイス４０はバッキング膜１４を含み、これはデバイスの保護カバーとして役立ち、デバイス４０中の要素がデバイスから脱出するのを実質的に阻止する。デバイス４０はまた、溜め１２を含み、溜め１２はオキシブチニンと透過促進剤とを含み、バッキング膜１４から遠位のその面に、デバイス４０からのオキシブチニン及び／又は透過促進剤の放出を制御するための速度制御膜２８を有する。バッキング要素１４の外側縁は溜め１２の縁に重なり、周囲に沿って、速度制御膜２８の外側縁と防流体性(fluid-tight)配置で結合する。このシールド(sealed)溜めは圧力、融合、接着、縁に塗布された接着剤、又は技術上周知の他の方法によって実現される。このようにして、溜め１２はバッキング膜１４と速度制御膜２８との間に完全に含まれることになる。速度制御膜２８の皮膚に近い側には、接着剤層１６と、デバイス４０を皮膚に貼付する前に除去される除去可能なライナー２４とが存在する。
図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進剤のみを含み、オキシブチニンを実質的に含まない。オキシブチニンと付加的量の透過促進剤とが、別の溜めとして作用する接着剤層１６中に存在する。
オキシブチニンと透過促進剤とは例えば軟膏、ゲル、クリーム又はローションとして皮膚又は粘膜に直接塗布することによってヒトの皮膚に同時かつ同領域に(co-extensively)投与することができるが、好ましくは、オキシブチニンと促進剤との飽和若しくは不飽和製剤を含む皮膚パッチ又は他の公知の経皮投与デバイスから投与される。
この製剤は水性(aqueous based)又は非水性(non-aqueous based)のいずれでもよい。この製剤はオキシブチニンと透過促進剤とを必要な放出速度で投与するように設計されるべきである。水性製剤は典型的に水又は水／エタノールと約１〜２重量％のゲル化剤（例は例えばヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような親水性ポリマーである）とを含む。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油を含む。鉱油ベースド(mineral oil-based)ゲルも典型的に、例えばコロイド状二酸化ケイ素のようなゲル化剤１〜２重量％を含む。特定のゲルが適しているか否かは、その成分がオキシブチニンと透過促進剤の両方及び製剤中の他の成分との適合性に依存する。
溜めマトリックスはオキシブチニン、透過促進剤及びそのためのキャリヤーと相容性であるべきである。ここで用いる“マトリックス”なる用語は一定形状に成形された(fixed into shape)、成分の充分に混合された複合体を意味する。水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは親水性ポリマー（例えばヒドロゲル）である。非水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは疎水性ポリマーから成る。適当なポリマーマトリックスは経皮薬物投与分野において周知であり、前記で、ここに参考文献として関係した上記特許に例示されている。
典型的な積層系は、例えば米国特許第４，１４４，３１７号に述べられているような、好ましくは約９〜６０％、特に好ましくは約２８〜６０％ＶＡの範囲内の酢酸ビニル（ＶＡ）含量を有するエチレンー酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーのようなポリマー膜及び／又はマトリックスを含む。高分子量ポリイソブチレン４〜２５％と低分子量ポリイソブチレン２０〜８１％とを含み、残部が例えば鉱油又はポリブチンのような油状物であるポリイソブチレン／油  ポリマーもマトリックス物質として使用可能である。
上記特許は本発明による経皮オキシブチニン投与デバイスの種々な層又は要素の形成に使用可能である、多様な物質を述べている。それ故、本発明はここに特に開示する物質以外の物質の使用も含み、必要な機能を果たすことができると当該技術分野に今後知られる物質をも含む。
治療デバイス中に存在し、効果的な治療成果を挙げるために必要であるオキシブチニン量は、例えば治療すべき特定の適応症に対するオキシブチニンの最小必要量、マトリックス、接着剤層及び速度制御膜（存在する場合）の溶解度と透過性；及びデバイスを皮膚に固定する期間のような、多くの要素に依存する。オキシブチニンの最小量は、所定適用期間にわたって所望の放出速度を維持するために充分な量のオキシブチニンがデバイス中に存在しなければならないという必要条件によって決定される。安全性のための最大量は、オキシブチニンの存在量が毒性レベルに達する放出速度を越えることができないという必要条件によって決定される。ラットに対して判明した経口致死量は１２２０ｍｇ／ｋｇである。
一定のオキシブチニン投与速度が望ましい場合には、オキシブチニンは通常、飽和を越える濃度でマトリックス又はキャリヤー中に存在し、この過剰量は系のオキシブチニン投与期間の所定の長さの関数である。しかし、オキシブチニン投与の所望の治療速度及び投与プロフィルを生ずるために充分な量及び期間でオキシブチニンが同じ皮膚又は粘膜部位に連続投与されるかぎり、オキシブチニンは飽和未満のレベルで、本発明の範囲から逸脱せずに、存在することができる。
透過促進剤は、好ましくは、予定投与期間を通して溜めに促進剤の透過促進量を供給するために充分な濃度で、マトリックス又はキャリヤー中に分散される。図３と４におけるように、付加的な別の透過促進剤マトリックス層も存在する場合には、この別の溜め中には飽和を越えて、透過促進剤が通常存在する。
本発明の好ましい透過促進剤はモノグリセリド又は少なくとも５１％のモノグリセリド総含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である。脂肪酸は飽和又は不飽和及び直鎖又は鎖状(chained)のいずれでもよく、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びパルミチン酸を含む。モノグリセリドは一般にはモノグリセリドの混合物として入手可能であり、これらの混合物はその名称を最大量で存在するモノグリセリドから得ている。モノグリセリド透過促進剤は、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート及びグリセロールモノリノレエートを含む。好ましい実施態様では、透過促進剤はグリセロールモノオレエートである。
本発明にとって必須であるオキシブチニンと適当な透過促進剤の他に、マトリックス又はキャリヤーは染料、顔料、不活性充填剤、賦形剤及び、薬剤製品又は技術上公知の経皮デバイスの通常の他の成分を含む。
本発明では、オキシブチニンを治療有効速度（すなわち、所望の治療効果を生ずる速度）で投与し、透過促進剤を透過促進速度（すなわち、オキシブチニンに対する投与部位の透過性を高める速度）で所定期間、必要な投与パターンで投与する。
本発明の好ましい実施態様は、本発明の化合物の１種以上の治療有効量を罹患した患者に投与することが治療となるような疾患の治療方法を含む。
本発明の他の好ましい実施態様は、例えば頻尿又は失禁のような、神経因性膀胱障害の治療方法を含む。神経因性膀胱障害の治療に有効であるためには、オキシブチニンが血漿中に約０．５ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、好ましくは約１．０ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、最も好ましくは約２．０ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで存在すべきである。この結果に達するために、オキシブチニンは少なくとも約４０〜２００μｇ／時、典型的には少なくとも８０μｇ／時、より典型的には約８０〜１６０μｇ／時の治療速度で、通常約２４時間〜７日間の治療期間にわたって投与される。
皮膚を通しての投与速度はデバイスのサイズを最小にすることができるほど充分であるべきである。本発明のデバイスのサイズは１ｃｍ2未満から２００ｃｍ2を越えるまで変化することができる。しかし、典型的なデバイスは５〜５０ｃｍ2の範囲内のサイズを有する。オキシブチニンと透過促進剤とを含む投与デバイスが神経因性膀胱障害を治療すべき使用者に治療有効量でオキシブチニンを投与するように、該デバイスを該使用者に貼付する。
血漿中にオキシブチニンが存在する時間の長さとオキシブチニンの総量は、種々の治療計画を形成するように、本発明の教示に従って変えることができる。したがって、これらは外因性オキシブチニンを個人又は動物に経皮投与する時間量によって制御することができる。
本発明のデバイスを数時間から７日間以上までの長期間にわたってオキシブチニンを効果的に投与するように、設計することができる。皮膚部位を閉塞することの不利な影響が時間の経過と共に高まり、皮膚細胞の脱落と補充との正常なサイクルは約７日間で生ずるので、単一デバイスの貼付の最大限は一般に７日間である。本発明の経皮治療デバイスは、例えばここで既に挙げた経皮デバイス特許に述べられている方法によるような、技術上公知のやり方で製造される。本発明を一般的に説明したが、下記の特定の実施例によって本発明の好ましい実施態様をさらに説明する。
実施例の詳細な説明
実施例１のデバイスを次のように製造した：
Ａ．透過促進剤を含まない製剤
ＥＶＡ４０（Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，イリノイ州）のマトリックス中に３０重量％オキシブチニン塩基を含む製剤を、オキシブチニン塩基とＥＶＡ４０とを塩化メチレン中に溶解することによって製造した。この溶液をフルオロカーボンジアクリレート（“ＦＣＤ”）／ポリエステル剥離ライナーのシート上に注入して、乾燥させた。２枚のＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナーの間で、７５℃において乾燥物質を５ｍｉｌ（約０．１ｍｍ）厚さに圧縮した。得られたフィルムをフレキシブルクロスバッキング（スパンレースドポリエステル，１．３ｏｚ／ｙｄ2）に積層して、このラミネートから２．０ｃｍ2ディスクを切断した。
Ｂ．透過促進剤を含む製剤
ＥＶＡ４０のマトリックス中に３０重量％のオキシブチニン塩基と２５重量％の種々な透過促進剤（グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート及びグルセロールモノリノレエート）とを含む製剤を、塩化メチレン中にオキシブチニン塩基と透過促進剤とＥＶＡ４０とを溶解することによって製造した。次に、上記と同じ方法を用いてデバイスを形成した。
用いたグリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）は、６１％のグルセロールモノオレエート含量と９３％の総モノエステル含量とを有するＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９９Ｋグルセロールモノオレエート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であり、用いたグリセロールモノリノレエート（ＧＭＬＯ）は、６８％のグリセロールモノリノレエート含量と９０％の最低総モノエステル含量とを有するＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９２Ｋグリセロールモノリノレエートであり、用いたグリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）は、９０％のグリセロールモノラウレート含量と９０％の最低総モノエステル含量とを有するＧｒｉｎｄｔｅｋ（登録商標）ＭＬ９０グリセロールモノラウレートであった。
Ｃ．インーライン接着剤を含むデバイス
オキシブチニンマトリックス／クロスバッキングラミネートの各々を半分に分割し、各々の半体を３Ｍアクリレートトランスファー接着剤ＭＳＰ３２５８９（１．６ｍｉｌ；２〜５％酸官能価を含むアクリレート接着剤）に積層した。試験前に、各最終ラミネートを少なくとも５日間平衡化させて、促進剤とオキシブチニンとを接触接着剤中に分散させた。インーライン接着剤を含むデバイスの縁をポリエステルテープで遮蔽して、デバイスを試験したときに、オキシブチニン溜めの縁が表皮又は溶液に暴露されないようにした。
Ａ．ＧＭＯ含有製剤
ＥＶＡ４０のマトリックス中に２７重量％のオキシブチニン塩基と２７重量％のＧＭＯ（Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９９Ｋグリセロールモノオレエート）とを含む製剤を、ブラベンダーミキサーと５０ｃｃ混合ボウルとを用いて製造した。ＥＶＡ４０を混合ボウルに加え、ペレットがもはや見えなくなるまで混合した。オキシブチニン塩基をこの混合ボウルに徐々に加えた。添加が終了した後にさらに１０分間混合を続けた。ＧＭＯを４０℃に加熱し、混合ボウルに徐々に加えた。添加時間は約４５分間であった。次に、該ボウルを閉じ、混合を少なくとも２０分間続けてから、完成したオキシブチニンミックスを該ボウルから取り出した。
このオキシブチニンミックスを剥離ライナー（ＦＣＤ／ポリエステル）の間で５ｍｉｌ厚さにカレンダー処理した。オキシブチニンフィルムの１フィート切片(one-foot section)５枚をＭｅｄｐａｒ（登録商標）バッキング（中密度ポリエチレン層／アルミニウムポリエステル層／ＥＶＡ層）に熱積層した。オキシブチニンフィルム／バッキングラミネートの３個を３Ｍアクリレートトランスファー接着剤ＭＳＰ１００６Ｐに積層した。
実施例１
上記デバイスからの２人のヒト皮膚ドナーの表皮を通しての試験管内経皮オキシブチニン透過速度を測定した。試験した各デバイスに関して、剥離ライナーを除去し、オキシブチニン放出面を、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に置いた。デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないように、過剰な表皮をデバイスの周囲に巻き付けた。表皮で被覆したデバイスをナイロンメッシュと金属ストリングとを用いて放出速度ロッドのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ホルダーの平らな面に取り付けた。一定量のレセプター溶液０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）中で該ロッドを往復運動させた。各サンプル採取時にレセプター溶液全体を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。結果を次の表に要約する：
0003786684.tif 000002
実施例２
上記デバイスからの５人のヒト皮膚ドナーの表皮を通しての試験管内経皮オキシブチニン透過速度を実施例１に述べた通りに測定した。対照製剤はＥＶＡ４０マトリックス中に３０重量％オキシブチニン塩基（透過促進剤含まず）を含有した。インライン接着剤は存在しなかった。他の製剤はＥＶＡ４０マトリックス中に２８重量％のオキシブチニン塩基と２８重量％のＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９９Ｋグリセロールモノオレエートとを含有した。３Ｍアクリレートインライン接着剤が存在した。実施例３と４に述べる生体内試験にもこの同じデバイスを用いた。この結果を下記表に要約する：
0003786684.tif 000003
実施例３
この実験は、４ｍｌ容量のドナー区画と２２ｍｌ容量のレセプター区画とから成る標準ガラス拡散セルを用いて実施した。表皮の円形ピースを各拡散セル（透過面積＝１．１３ｃｍ2）中の下部キャップト(capped)レセプター区画と上部キャップトドナー区画との間に水平状態で挿入した。レセプター区画は通気管（アンキャップト）とサンプル採取口（キャップト）の両方を有した。表皮の角質層側をドナー区画に向けた。表皮とドナー区画との間にＯリングを配置し、クランプが区画を一緒に保持した。レセプター溶液（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液２２ｍｌ、ｐＨ６．５）を各レセプター区画に加えた。セルを温度制御水浴シェーカー（３５℃）に入れ、この温度に達してから、ドナー溶液を加えた。
全体で５種類のドナー溶液を試験した、ドナー量は各場所に０．２ｍｌであった。試験したドナー溶液はオキシブチニン飽和した０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、オキシブチニン飽和した鉱油、オキシブチニン飽和したリン酸塩緩衝液中３０％エタノール溶液、オキシブチニン飽和した鉱油中１０．６％Ｍｉｖｅｒｏｌ  １８−９９Ｋ溶液及びオキシブチニン飽和した鉱油中１０．６％グリセロールモノラウレート溶液であった。全てのドナー溶液がｐＨ６．５であった。各時間間隔において、レセプター溶液を試験セルから取り出し、等量の予め３５℃に平衡させた新鮮なレセプター溶液を補充した。各時間間隔のレセプター溶液をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８，１５ｃｍ  Ｘ  ４．６ｍｍ（ＩＤ），５μｍ，３０％アセトニトリル／水，０．０６％ジメチルオクチルアミン，０．０３％Ｈ3ＰＯ4，２２０ｎｍ，１．０ｍｌ／分）によってオキシブチニンに関して分析して、ドナー溶液から表皮を通るオキシブチニンの透過速度を算出した。図５に見られるように、グリセロールモノラウレートとグリセロールモノリノレエートとはオキシブチニンの透過速度を高めたが、エタノールは透過促進剤を含まないドナー溶液と同じ透過速度を示した。
実施例４
２箇所の身体部位でオキシブチニンの生体内血漿レベルを測定した。１０ｃｍ2デバイスを陰茎上に１０．５時間貼付し、２個の１０ｃｍ2デバイスを大腿部内側に２４時間貼付した。対照サンプルは系を貼付する前に採取した。陰茎に貼付したデバイスは４時間内に２．０ｎｇ／ｍｌの血漿オキシブチニンレベルを生じ、このレベルは次の６．５時間の着用中に１．４〜２．１ｎｇ／ｍｌの範囲に変化した。大腿部内側に貼付した系は１２時間着用後に、０．９ｎｇ／ｍｌの血漿オキシブチニンレベルを生じ、２４時間着用後に、このレベルは１．１ｎｇ／ｍｌに達した。
各人が大腿部内側に２個の１０ｃｍ2デバイスを着用した、さらに２人の被験者において生体内血漿レベルを測定した。被験者の１人は９時間着用後に２．０ｎｇ／ｍｌの血漿オキシブチニン濃度に達し、２４時間着用後に、このレベルは１．７ｎｇ／ｍｌになった。他方の被験者は１２時間後に０．７ｎｇ／ｍｌの血漿レベルに達し、２４時間後に、この血漿レベルは０．８ｎｇ／ｍｌになった。
実施例５
被験者が着用したデバイス中の残留オキシブチニンを測定し、着用されなかったデバイスのオキシブチニン含量と比較した。結果を下記表に要約する：
0003786684.tif 000004
本発明を一般的に説明し、出願人がかれらの発明の最良の実施形式と考える実施態様を含めたある特定の実施態様を述べたが、下記請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の種々な変更が当業者によってなされることは容易に明らかであろう。
【図１】
0003786684.tif 000005
【図２】
0003786684.tif 000006
【図３】
0003786684.tif 000007
【図４】
0003786684.tif 000008
【図５】
0003786684.tif 000009