(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
0003753434.tif 000041
〔式中、ＪはCHまたはＮであり、ＫおよびＬは独立してCR3またはCR4であり；
Ｘは単結合（即ちＸは存在しない）、-C≡C-または-O-であり；
R1は
１個または２個のR7で置換されてもよいフェニル、
１個または２個のR7で置換されてもよい２−ナフチル、
C5-C7シクロアルキル、
C5-C7シクロアルケニル、ただし、R1が直接ヘテロ原子に連結している場合は、そのヘテロ原子はシクロアルケン環における二重結合を有する炭素には連結していない、
ピロリル、３−ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはピペリジニルから選択される５〜10員の複素環基、ただし前記複素環基は１個または２個のR7で置換されてもよいものであり；
R2は
0003753434.tif 000042
であり；
R3はＨ、Ｆ、Br、Cl、NO2、NH2、-C(=O)CH3、またはOHであり、
R4はＨであるか；または
R3およびR4が隣接する炭素原子上の置換基である場合は、ＬとＫ、R3とR4はそれらが連結している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し；
R7はＨ、Ｆ、C1-C4アルキル、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4アルコキシ、NH2、N(CH3)2、またはCHOから選択される炭素上の置換基であるが、ただし、Ｘが単結合である場合は、R7はＸに対してオルト位ではない〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
下記式Ｉａ：
0003753434.tif 000043
〔式中R1Xはフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ホルミルフェニル、２−ナフチル、５−メトキシ−２−ナフチル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、３−ピリジル、フェニルアセチレニル、フェノキシ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、４−フルオロフェノキシ、シクロヘキシルオキシ、１−ピロリルまたは１−ピペリジニルであり；そして、
R3は水素、４−ヒドロキシ、４−ニトロ、５−ニトロまたは４−アセトである〕の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
R1Xがフェニルであり；そして
R3が水素、４−ヒドロキシ、４−ニトロ、５−ニトロまたは４−アセトであるか、または
R1Xが４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ホルミルフェニル、２−ナフチル、５−メトキシ−２−ナフチル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、３−ピリジル、フェニルアセチレニル、フェノキシ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、４−フルオロフェノキシ、シクロヘキシルオキシ、１−ピロリルまたは１−ピペリジニルであり；そして
R3は水素である、
請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−ビフェニル、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−メチルフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（３'−メトキシフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−メトキシフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（３'、４'−ジメトキシフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−アミノフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−ジメチルアミノフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−ベンズアルデヒド）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−メトキシメチルフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−ヒドロキシメチルフェニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（５−ベンゾチエニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（２−ベンゾチエニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（２−ナフチル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（５'−メトキシ−２−ナフチル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（３−ピリジル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（２−キノリル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（３−キノリル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（シクロヘキセニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（シクロヘキシル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−（４'−アミノ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−（５'−アミノ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−（４'−ニトロ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−（５'−ニトロ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−（４'−トリフルオロメチル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−４−ブロモベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−４−クロロベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェニル）−４−アセチルベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（４'−フルオロフェノキシ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（シクロヘキシルオキシ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（フェノキシ）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（ピペリジニル）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（フェニルアセチレン）−ベンゼン、
２−（４'−メチルスルホニルフェニル）−１−（ピロリル）−ベンゼン、
３−（４'−メチルスルホニルフェニル）−２−（４'−フルオロフェニル）−ピリジン、
３−（４'−メチルスルホニルフェニル）−２−（４'−メトキシフェニル）−ピリジン、または
３−（４'−メチルスルホニルフェニル）−２−（４'−メチルフェニル）−ピリジン
である請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含有する抗炎症剤。
【請求項６】
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含有する解熱剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、プロスタグランジンシンターゼの阻害剤としてのオルト置換フェニル化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、および、抗炎症剤および解熱剤としてそのような化合物を使用する方法に関する。
背景
非ステロイド抗炎症剤（NSAID）は200年にわたり抗リューマチ剤および抗炎症剤療法の主流であった（Weissman, G., Scientific American 84-90 1991）。NSAIDはプロスタグランジン生合成の抑制を通じて機能する（Vane, J. R., Nature-New Biology 231, 232-235, 1971）。特異的にはこれらの物質はシクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンG／Hシンターゼ）阻害剤として作用する。シクロオキシゲナーゼはアラキドン酸カスケード系における最初の酵素であり、D2、E2およびF2aのシリーズのプロスタグランジンを生成させる。更に、プロスタサイクリン（PGI2）およびトロンボキサンA2およびB2はシクロオキシゲナーゼが発生させたPGHS2中間体から誘導される（ProstaglandinsおよびRelated Substance-A Practical Approach（プロスタグランジンおよび関連物質-現実的方法）（1987）, Benedetto, C., McDonald-Gibson, R. G.,およびNigam, S.,およびSlater, T.F., IRL Press出版, Washington, D.C.）。これらのアラキドン酸代謝産物は疼痛、熱、血液凝固および炎症の過程に関与している。更に、プロスタグランジンは胃腸粘膜の完全性（Cryer, B.,およびFeldman, M., Arch Intern. Med. 152, 1145-1155, 1992）および、特にストレス下の腎機能（Whelton, A.,およびHamilton, C. W., J. Clin. Pharmacol. 31, 588-598, 1994）を維持する作用がある。即ち、シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する物質は、炎症および疼痛の媒介物質の生成をブロックすることから有益な抗炎症特性および鎮痛特性を有するが、作用機序においてこれらの物質は同時に胃腸機能および腎機能に負担をかける。新しい薬物療法においてこれらの負担を最小限にすること、またはなくすことは、進歩してGIおよび腎に対する性質を有する「安全な」NSAIDを検索する根拠となりうる（Vane, J.R., Nature 367, 215-216, 1994）。
最近まで、全てのプロスタグランジンG／H2シンターゼ活性が１種のシクロオキシゲナーゼアイソザイムのみに由来するものと考えられてきた。しかしながら、新しく同定されたこの酵素の有糸分裂誘発物質誘導可能形態であるシクロオキシゲナーゼ２（Cox 2）が報告されている（Xie, W., Chipman, J.G., Robertson, D.L., Erickson, R.L.,およびSimmons, D.L., Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 2692-2696, 1991 ; Kujubu, D.A., Fletcher, B.S., Varnum, B.C., Lim, R.W.,およびHerschma, H.R., J. Biol Chem. 266(20)12866-12872, 1991 ; Hla, T.,およびNeilson, K., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 7384-7388, 1991 ; Xie, W., Robertson, D.L.,およびSimmons, D.L., Drug Development Research 25, 249-265, 1992）。Cox 2は従来のシクロオキシゲナーゼ種Cox 1とは異なる物理的および生物学的特性を示す。Cox 2の組織および細胞分布は、その調節発現とともに、関節リューマチなどのような炎症性応答および疾患状態における関与を示しているが、Cox 1の発現は構成的機能をもたらすものである。Cox 1とCox 2との間の相違に基づけば、単一のアイソザイムによるものとしていた以前のNSAIDの作用を説明する仮説には疑問がある。特に、NSAIDの抗炎症作用および鎮痛作用が構成的Cox 1アイソザイムの阻害にのみ基づくものであるとすることは、許容できない。実際には、より考えやすい仮説として、慢性刺激に対する応答としての大部分のNSAIDの抗炎症作用および鎮痛作用は、誘導可能なCox 2種の阻害により説明できるものであるのに対し、既存のNSAIDのGIおよび腎への負担は構成的に発現されたCox 1酵素の阻害によるものと考えられる（Vane. J.R., Nature 367, 215-216, 1994）。即ち、Cox 2の選択的または特異的阻害を示す物質は進歩したGIおよび腎に対する安全性を有する一方、高度な抗炎症、解熱および鎮痛活性を維持することが期待される。
選択的阻害に基づくより安全なNSAIDの可能性により精製酵素製剤に対する化合物の評価が促進された。いずれかのアイソザイムに対する選択的阻害または同等の阻害活性が一連の治療上有用なNSAIDの収集物について得られた（DeWitt, D.L., Meade, E.A.,およびSmith, W.L., Amer. J. Med. 95(Suppl. 2A), 40S-44S, 1993）。しかしながらこの収集物のうち僅か１種の化合物のみ、即ち、ネブメトン活性代謝産物である６-メトキシナフチル酢酸（6MNA）のみがCox 2選択性を示した。同様のCox 2選択性を有する幾つかのその他の物質も報告されており、例えば、BF389（Mitchell, J.A., Akarasereenot, P., Thiemermann, C., Flower, R.J.,およびVane, J.R., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 11693-11697, 1994）およびNS-398（Futaki, N., Takahashi, S., Yokayama, M., Arai, I., Higuchi, S.,およびOtomo, S., Prostaglandins 47, 55-59, 1994; Masferrer, J.L., Zuieifel, B.S., Manning, P.T., Hauser, S.D., Leaky, K.M., Smith, W.G., Isakson, P.C.,およびSeibert K., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 3228-3232, 1994）が挙げられる。後者の化合物については、Cox 2の選択的阻害によりカラギーナンへの応答としてのin vivoの前炎症性プロスタグランジン合成がブロックされたが、胃プロスタグランジン合成のブロックは行われず、胃疾患も誘発されなかった（Masferrer等、前述）。
これらの検討結果は、選択的Cox 2阻害剤が強力な抗炎症作用と進歩した安全性を有するという考え方を裏付けるものである。詳細な機序に関する試験により、NS-398は第２のCox 2選択的阻害剤であるDuP 697と共に独特な過程を介してその選択性を発現することが解った（Copeland, R.A. Williams, J.M., Giannaras, J., Nurnberg, S., Covington, M., Pinto, D., Pick, S.およびTrzaskos, J.M.プロスタグランジンG／Hシンターゼの誘導可能なイソフォームの選択的阻害の機序、提出済）。阻害は双方のアイソザイムに対して拮抗的であるが、Cox 2に対して選択的な時間依存性を示すため、より長い曝露による増強された阻害をもたらす。時間依存性により極めて確実な結合抑制が達成され、これは酵素の変性と有機抽出によってのみ退行させることができる。
Newkome G.R.等（J. Org. Chem. 1980, 45, 4380）は、ビス（５−カルボキシ−２−ピリジル）ベンゼンを報告しているが、これらの化合物の用途は開示されていない。
0003753434.tif 000002
Bushby等（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 721, 1986）は以下に示す例を含む置換テルフェニル類の合成を記載している。
0003753434.tif 000003
Hori M.等（Chem. Pharm. Bull. 22(9), 2020, 1974）は２−フェニル−2′−メチルチオ−1−ビフェニルを含むテルフェニル類の合成を報告している。
0003753434.tif 000004
Kemp等（J. Org. Chem. 46, 5441, 1981）は４−メトキシフェニル−（4′−アルキルフェニル）ベンゼンの合成を報告している。
0003753434.tif 000005
Floyd等の米国特許4,613,611号は真性糖尿病を治療するためのα−ヒドロキシ−β−オキソ〔1,1′：2′,1″;−テルフェニル〕−４−エタンスルホン酸１ナトリウム塩を開示している。
0003753434.tif 000006
オルト−ビス（ジメトキシフェニル）ベンゼンカルボキサミドは血小板活性化因子拮抗剤として報告されている（Tiley等、J. Med. Chem. 32, 1814, 1989）。
0003753434.tif 000007
1985年１月２日に公開された欧州特許出願EP130045 A1は鎮痛剤および抗炎症剤としての置換ビス−（メトキシフェニル）ベンゼンを開示している。
0003753434.tif 000008
米国特許3,624,142号は抗炎症剤としての４−メチルスルホニルビフェニル酢酸を開示している。
0003753434.tif 000009
上記参考文献の何れも本発明のメチルスルホニル化合物を記載したり示唆していない。即ち、本発明の目的は、リューマチ性疾患および炎症性疾患において、そして、発熱の治療において用いるための、進歩した治療特性を有する新しい抗炎症剤としての、選択的Cox 2阻害剤である化合物を包含する、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤である化合物を提供することである。
発明の要約
本発明はプロスタグランジンシンターゼの阻害剤としての以下に記載する式Ｉのオルト置換フェニル、このような化合物を含有する薬学的組成物、および、抗炎症剤および解熱剤としてそのような化合物を使用する方法に関する。
発明の詳述
本発明によれば、下記式Ｉ：
0003753434.tif 000010
〔式中、Ｊ、ＫおよびＬは独立してCR3、CR4またはＮであり；
Ｘは単結合（即ちＸは存在しない）、-(CHR5)2-、-CH=CR5-、-CH5=CR-、-C≡C-、-(CHR5）pZ-、-Z(CHR5）p-、-C(=O)CH2または-CH2C(=O)-であり；
ＺはＯまたはＳであり；
R1は0-2 R7で置換されたフェニル、0-2 R7で置換された２−ナフチル、0-1 R9で置換されたC5-C7シクロアルキル、
C5-C7シクロアルケニルただしR1が直接ヘテロ原子に連結している場合は、そのヘテロ原子はシクロアルケン環における二重結合を有する炭素には連結していない
フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、３−ピリジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはピペリジニルから選択される５〜10員の複素環系、ただし前記複素環系は0-2 R7で置換されているであり；
R2は
0003753434.tif 000011
であり；
Ｙは-CH3またはNH2であり；
R3はＨ、Ｆ、Br、Cl、Ｉ、CN、0-1 R12で置換されたC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、0-1 R13で置換されたC1-C4アルケニル、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(=O)R6、-COOR17、-C(=O)NR15aR16またはOR18であり；
R4はＨ、Ｆ、Br、Cl、Ｉ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、
-CF3、-SR10aであるか；または
R3およびR4が隣接する炭素原子上の置換基である場合は、R3とR4はそれらが連結している炭素原子と一緒になって５〜７員の炭素環または複素環系を形成し、その複素環系はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有するものであり；
R5はC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシまたはC1-C2ハロアルキルであり；
R6は、水素、0-1 R14で置換されたC1-C6アルキル、0-2 R9で置換されたフェニル、0-1 R9で置換されたC5-C7シクロアルキル、
フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルから選択される５〜10員の複素環系、ただし前記複素環系は0-2 R7で置換されているものであり；
R7はＨ、Ｆ、Br、Cl、Ｉ、C1-C4アルキル、フェニル、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、-SR10、NR15R16、-C(=O)R10a、CH2COOR17またはOR19から選択される炭素上の置換基であるが、ただし、Ｘが単結合である場合は、R7はＸに対してオルト位ではなく；
R8はＨ、Ｆ、Br、Cl、Ｉ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシであり；
R9はＨ、Ｆ、Br、Cl、Ｉ、ヒドロキシ、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R10はＨまたはC1-C4アルキルであり；
R10aはC1-C4アルキルであり；
R11はC1-C4アルキル、C1-C2フルオロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R12はＦ、OR18、NR15R16、0-2 R9で置換されたフェニル、-CN、-C(=O)R6、-COOR17、-C(=O)NR15R16またはモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピペリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはテトラヒドロピリジニルから選択される複素環系であり、この複素環系は0-2 R9で置換されており；
R13は-CN、-C(=O)R6、-COOR17、-NO2またはNR15R16であり；
R14はＦ、OH、C1-C4アルコキシ、NH2、0-2 R9で置換されたフェニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、-COOR17または-C(=O)NH2、であり；
R15はＨ、0-1 R23で置換されたC1-C4アルキル、C6-C10アリール、C3-C7シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C7-C14アリールアルコキシカルボニル、C6-C10アリールオキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C6-C10アリールカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C10アリールスルホニル、C7-C14アルキルアリールスルホニルまたはC７-C14アリールアルキルスルホニルであり；
R15aはＨ、0-1 R23で置換されたC1-C4アルキル、C6-C10アリール、C3-C7シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C2-C4アルケニルまたはC1-C4アルコキシであり；
R16はＨまたはC1-C4アルキルであるか；または
R15とR16は一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)2-NR21(CH2)2-を形成し；
R17はC1-C4アルキルまたはアリールアルキルであり；
R18は0-2 R24で置換されたC1-C4アルキル、C6-C10アリール、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C7-C14アリールアルキルカルボニルまたは0-2 R9で置換されたC6-C10アリールカルボニルであり；
R19はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C7-C14アリールアルキルカルボニルまたは0-2 R9で置換されたC6-C10アリールカルボニルであり；
R20はＨ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C6-C10アリール、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C7-C14アリールアルキルカルボニルまたは0-2 R9で置換されたC6-C10アリールカルボニルであり；
R21はC1-C4アルキルまたはベンジルであり；
R22はＨ、R2、R1、C1-C4アルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C7-C14アリールアルキルまたはC6-C10ヘテロアリールアルキルであり；
R23はＨ、Ｆ、0-2 R9で置換されたフェニル、-C(=O)R6、-COOR17、-C(=O)NHR16、またはモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フリル、チエニルまたはテトラヒドロピリジニルから選択される複素環系であり、この複素環系は0-2 R9で置換されており；
R24は、Ｈ、Ｆ、NR15R16、0-2 R9で置換されたフェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、-C(=O)R6、-COOR17、-C(=O)NR15R16であるか、またはモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フリル、チエニルまたはテトラヒドロピリジニルから選択される複素環系であり、この複素環系は0-2 R9で置換されており；
ｍは０〜２であり；そして、
ｐは０〜１であるが；
ただし、ＪおよびＬがともに窒素でありＫがCR4である場合は、R4はSR10ではない〕の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグが提供される。
好ましい化合物は、ＪがCHまたはＮであり；
ＫおよびＬの各々が独立してCR3またはCR4であり；
Ｘは単結合（即ちＸは存在しない）、-C≡C-、または-(CHR5)pZ-であり；
R3はＨ、Ｆ、Br、CN、0-1 R12で置換されたC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、NO2、SOmR11、-C(=O)R6またはOR18であり；
R4はＨ、Ｆ、CH3であるか、または
R3およびR4が隣接する炭素原子上の置換基である場合は、R3とR4はそれらが連結されている炭素原子と一緒になって５〜７員の炭素環系を形成し；
R6は、水素、0-1 R14で置換されたC1-C6アルキル、または0-2 R9で置換されたフェニルであり；そして
R7はＨ、Ｆ、Br、C1-C4アルキル、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、NR15R16または-C(=O)R10aから選択される炭素上の置換基であり；そして、
式Ｉの全ての他の置換基は上記したとおりであるような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである。
更に好ましい化合物は、R8がＨであり；
R9がＨであり；
R12がＦ、OR18、CN、-COOR17であり；
R14がＨであり；
R15がＨまたはC1-C4アルキルであり；
R16がＨまたはC1-C4アルキルであり；
R18がＨまたはC1-C4アルキルであり；
R19がC1-C4アルキルである；
ような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである。
特に好ましい化合物は、下記物質：
（a）下記式Ｉａ：
0003753434.tif 000012
の化合物、ただし、
R1Xがフェニルであり、R3が水素であるもの、
R1Xがフェニルであり、R3が4-OHであるもの、
R1Xがフェニルであり、R3が4-NO2であるもの、
R1Xがフェニルであり、R3が5-NO2であるもの、
R1Xがフェニルであり、R3が4-CH3C(=O)であるもの、
R1Xが４−フルオロフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−メトキシフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−メチルフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが３−メトキシフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが3,4−ジメトキシフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−ヒドロキシメチルフェニルであり、R3がHであるもの、
R1Xが４−メトキシメチルフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−ジメチルアミノフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−ホルミルフェニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが２−ナフチルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが５−メトキシ−２−ナフチルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが３−キノリニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが２−キノリニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが５−ベンゾチエニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが２−ベンゾチエニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが３−ピリジルであり、R3がＨであるもの、
R1XがPhC≡C-であり、R3がＨであるもの、
R1Xがフェノキシであり、R3がＨであるもの、
R1Xが１−シクロヘキセニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xがシクロヘキシルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが４−フルオロフェノキシであり、R3がＨであるもの、
R1Xがシクロヘキシルオキシであり、R3がＨであるもの、
R1Xがベンジルオキシであり、R3がＨであるもの、
R1Xが１−ピペリジニルであり、R3がＨであるもの、
R1Xが１−ピロリルであり、R3がＨであるもの、
（b）２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルナフタレンである化合物、
（c）３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルピリジンである化合物、および、
（d）２−（４−アミノスルホニルフェニル）−１−ビフェニルである化合物、
よりなる群から選択される化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明はまた式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物を提供する。
上記した化合物は抗炎症剤または解熱剤による治療の必要な哺乳類に薬学的組成物として投与する場合に、哺乳類における抗炎症剤および解熱剤として有用である。本発明は上記した式Ｉの化合物の有効GHS-2-阻害量または抗炎症有効量または解熱有効量を含有する薬学的組成物を包含する。本発明はまた、上記した式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における関節炎およびその他の炎症性疾患を治療するための方法を包含する。
本発明の化合物はまた、１つまたはそれより多くの別の治療薬と組合わせて投与することもできる。このような別の治療薬と組合わせて本発明の式Ｉの化合物を投与することにより、化合物や薬剤の単独で得られる薬効を超える薬効が得られ、同時に各々をより少ない用量で使用することが可能となるのである。より少ない用量で使用できることは、副作用の可能性を小さくし、安全性の領域を拡張する。
「治療有効量」とは、細胞または哺乳類に単独で、または他の治療薬と組合わせて投与した場合に、PGHS-2を阻害するのに有効であり、これにより炎症性疾患の状態または疾患の進行を防止するか、または軽減するような式Ｉの化合物の量を指す。
「組合わせて投与」または「複合療法」とは、式Ｉの化合物および１つまたはそれより多くの別の治療薬を治療対象の哺乳類に同時に投与することを指す。組合わせて投与する場合は、各成分は、同時に投与するか、または異なる時点に何れかの順序により順次投与してよい。即ち、各成分は別々に投与してもよいが、所望の治療作用を得るのに十分近い時間に投与する。
本明細書に記載した化合物は不斉中心を有する。特段の記載が無い限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体が本発明に包含されるものとする。多くの幾何異性体のオレフィン類、C=N二重結合等が本明細書に記載した化合物には存在するが、このような安定な異性体は全て、本発明に包含されるものとする。本発明の化合物は不斉置換された炭素原子を有する場合があり、光学活性な形態またはラセミ体として単離される場合がある。ラセミ体の分割によるか、または、光学活性な出発物質から合成するなど、光学活性形態の調製方法は当該分野で知られている通りである。特定の立体化学または異性体形態を指定しない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体形態の構造を意図するものとする。
何れかの構成要素または何れかの式において、何れかの符号が複数存在する場合は、各存在に対する定義は別の存在の各々から独立したものとする。即ち、例えば、ある基が0-3 R6で置換されていると記載されている場合、その基は場合により３個までのR6で置換されていてよく、各存在においてR6は可能なR6の定義の群から独立して選択される。また、例えば、基-N(R5a)2の場合、Ｎ上の２つのR5aの置換基の各々が独立して可能なR5aの定義の群から選択される。
同様に、例えば、基-C(R7)2-の場合は、Ｃ上の２つのR7置換基の各各が独立して可能なR7の定義の群から選択される。
置換基への結合が環内の２つの原子を連結する結合と交叉するように記載されている場合は、その置換基は環上の何れの原子に結合していても良いものとする。
ある置換基を式Ｉの化合物の残りの部分に結合させるために介在させる原子を記載することなくその置換基を記載している場合は、その置換基は、その置換基内の何れの原子を介して結合していても良いものとする。例えば、置換基が、ピペラジニル、ピペリジニルまたはテトラゾリルである場合は、特段の記載が無い限り、そのピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基は、そのピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基内の何れの原子を介して式Ｉの化合物の残りの部分に結合していても良いものとする。
置換基および／または符号の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が形成される場合のみ可能なものとする。安定な化合物、または、安定な構造とは、本明細書では、反応混合物から有用な水準の純度にまで単離生成する工程および有効な治療薬への製剤工程に対して十分忍容性を示すような化合物を指すものとする。
本明細書では、「置換された」という表現は、記載された原子上の１つまたはそれより多くの水素が記載された基の選択肢で置き換えられていることを指すが、ただし、記載された原子の通常の原子価を超えてはならず、そして、置換により安定な化合物が形成されるものとする。置換基がケト（即ち=O）である場合は、原子上の水素２個が置き換えられる。
本明細書中では、「アルキル」とは、所定の炭素数の分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えばC1-C10とは炭素原子１〜10個を有するアルキルを指す）を包含するものとし；「ハロアルキル」とは１つまたはそれより多くのハロゲンで置換された所定の炭素数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えばｖ＝１〜３でありｗ＝１〜（2v＋1）であるような-CvFw）を包含するものとし；「アルコキシ」とは酸素架橋を介して連結された炭素原子の記載された数のアルキル基を指し；「アルキルチオ」とはイオウ架橋を介して連結された炭素原子の記載された数のアルキル基を指し；「ジアルキルアミノ」とは炭素原子の記載された数の２つのアルキル基で置換されたＮ原子を指し；「シクロアルキル」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルのような単環、２環または多環系のものを含む、飽和環基を含むものとし；そして「ビシクロアルキル」とは〔3.3.3〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等のような飽和２環基を含むものとする。「アルケニル」とはエテニル、プロペニル等のような、直鎖または分枝鎖の形状の何れかを有し、１つまたはそれより多くの不飽和炭素炭素結合が鎖上の何れかの安定な位置に存在するような炭化水素鎖を包含し；「アルキニル」とは、エチニル、プロピニル等のような、直鎖または分枝鎖の形状の何れかを有し、１つまたはそれより多くの３重炭素炭素結合が鎖上の何れかの安定な位置に存在するような炭化水素鎖を包含するものとする。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレン」等の用語はそれぞれ、式Ｉの構造の残りの部分に２つの結合により連結されているようなアルキル、アルケニルおよびフェニル基を指すものとする。このような「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレン」等は、本明細書中では、「−（アルケニル）−」、「−（フェニル）−」等と記載することもでき、同等の意味を有するものとする。「ハロ」または「ハロゲン」とは本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し；「対イオン」とは小型の負に荷電した化学種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート等を指す。本明細書中では、「アリール」または「芳香族残基」とはフェニルまたはナフチルを指すものとし；「アリールアルキル」とはアルキル架橋を介して連結されたアリール基を指すものとする。
本明細書中では、「炭素環」または「炭素環残基」とは、何れかの安定な３〜７員の単環または２環または７〜14員の２環または３環または26員までの多環の炭素環を指し、これらの何れも、飽和、部分不飽和または芳香環であってよい。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が包含される。
本明細書中では、「複素環」または「ヘテロアリール」または「複素環式」という用語は、安定な５〜７員の単環または２環、または、７〜10員の２環の複素環を指し、これらは飽和、部分不飽和、または芳香環であってよく、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個よりなるものであり、窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合により酸化されていてよく、窒素は場合により、第４構造を有していてよく、そして上記した複素環の何れかがベンゼン環に縮合しているような何れの２環式基も含むものとする。複素環は安定な構造を形成するような何れかのヘテロ原子または炭素原子においてその懸垂基に連結していてもよい。本明細書に記載する複素環は形成される化合物が安定であれば炭素または窒素の原子上で置換されていてよい。このような複素環の例には、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニル等が包含される。例えば上記複素環を含む縮合およびスピロ化合物も包含される。
本明細書中では、「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の酸または塩基の塩を形成することにより式Ｉの親化合物を修飾した、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性残基の無機または有機の酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機の塩等を包含する。
「プロドラッグ」とは哺乳類対象にそのプロドラッグを投与した場合に式Ｉの活性親化合物をin vivoで放出するような何れかの共有結合担体を指すものとする。式Ｉの化合物のプロドラッグは、通常の操作またはin vivoで修飾部分が分解されて親化合物となるように化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造する。プロドラッグには、哺乳類対象に投与すると脱離して遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ生じさせるような何れかの基にヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が結合しているような式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体等が包含されるがこれに限定されない。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機の酸から形成される式Ｉの化合物の従来の非毒性の塩または第４アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような従来の非毒性の塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機の酸から誘導されるもの；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が包含される。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を有する式Ｉの化合物から合成できる。一般的に、塩は、適当な溶媒中または種々の組合せの溶媒中、所望の塩形成性の無機または有機の酸または塩基の化学量論的量または過剰量と遊離の塩基または酸を反応させることにより製造する。
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、またはアミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基、または水酸化テトラメチルアンモニウム等のような第４アンモニウムの水酸化物のような塩基の適切な量で形成した式Ｉの酸の薬学的に許容される塩が挙げられる。
上記したとおり、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、水または有機溶媒中、またはこれらの混合物中、適切な塩基または酸の化学量論的量と、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を反応させることにより製造でき；一般的には、非水性の媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当な塩の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版、Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), p. 1418に記載されており、その開示内容は、参考のために本明細書に組み込まれる。
合成
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者の良く知る多くの方法により製造できる。本発明の化合物は、後述する方法を用いて、有機合成化学の分野で知られた合成方法を用いるか、当業者の知るそれらの変法を用いて合成できる。好ましい方法は、後述するものを包含するがこれに限定されない。本明細書中で参照する全ての参考文献は、全て参考のために本明細書中に組み込まれる。
式Ｉの新しい化合物は、本セクションに記載する反応および方法を用いて製造してよい。反応は使用する試薬と材料に対して適切であり、実施する変換のために適する溶媒中で行なうものとする。更に、後述する合成方法の記載においては、全ての提案された反応条件は、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理方法を含めて、当業者の容易に知り得るその反応のための標準的な条件となるように選択すると理解すべきである。有機合成分野の当業者の知るとおり、抽出分子の種々の位置上に存在する官能基は提案する試薬と反応に適合するものでなければならない。所定のクラスに属する式Ｉの化合物の全てが記載した方法のある部分で必要とされるある反応条件と適合するわけではない。反応条件に合致する置換基に関るこのような制約は当業者が容易に知り得るものであり、その場合は代替法を用いなければならない。
R1が置換アリールであり、Ｘが単結合であり（即ちＸは存在しない）、R2が４−メチルスルホニルフェニルであり、そしてR3、R4、R7およびR8が上記したものであるような式Ｉの化合物はスキーム１に示す一般的方法に従って製造できる。
スキーム  １
0003753434.tif 000013
Suzuki等の方法（A.Suzuki等、J. Am. Chem. Soc., 1989, 11, 513およびV.N. Kalinin, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 173）を用いてｏ−ジブロモベンゼンと適切に置換されたフェニルボロン酸とをカップリングすることにより、２−ブロモビフェニルＡと1,2−ジアリールベンゼンの混合物が得られる。このカップリングのための適当な溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびエタノールであるがこれに限定されない。反応はパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドの存在下に行なう。ビスカップリング生成物の分離は有機合成分野の当業者の良く知る標準的なクロマトグラフィー法を用いて行ない、これにより所望のビフェニル中間体とする。２回目のSuzukiカップリングをこの２−ブロモビフェニルと４−メチルチオフェニルボロン酸との間で上記条件下に行なうことにより２−（4′−メチルチオ）フェニル−１−ビフェニルとする。メチルチオ基を相当するメチルスルホニル基に酸化することにより、式Ｉの化合物とする。この酸化は、メルカプタンからスルホンへの酸化のための当該分野で知られた試薬の何れを用いて行なうこともできる。このような試薬の例には、メタノール−水中のオキソン（Trost等、Tet. Lett. 22, (14), 1287, 1981）、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、またはモノペルオキシフタル酸、マグネシウム塩が包含されるがこれに限定されない。
あるいは、R1が置換されたアリールであり、Ｘが単結合であり、そしてR2が４−メチルスルホニルフェニルであるような式Ｉの化合物は、スキーム２に記載する市販の２−ブロモフェノールから製造することもできる。遊離または適切に保護されたフェノール、または相当するトリフレートを用いて、上記反応条件下に２−ブロモフェノールとフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングを行なうことができる。中間体トリフレートと４−メチルチオフェニルボロン酸との間の２回目のSuzukiカップリングを行ない、次いで、上記したとおり酸化することにより、式Ｉの化合物とする。
スキーム  ２
0003753434.tif 000014
R2が４−メチルスルホニルフェニルであり、Ｘが単結合であり、そしてR1がシクロアルケニルまたはシクロアルキル部分であるような式Ｉの化合物は、スキーム３に記載する一連の段階により２−ブロモ−（4′−メチルチオ）ビフェニルから製造する。所望のビフェニル出発物質は、上記反応条件を用いて1,2−ジブロモベンゼンと４−メチルチオフェニルボロン酸をSuzukiカップリングすることにより得る。
低温で強塩基で２−ブロモ（4′−メチルチオ）ビフェニルを処理し、次いで、適切なシクロアルカノンを添加することにより、（１−ヒドロキシシクロアルキル）ビフェニル中間体が得られる。この反応で使用できる適当な強塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはメチルリチウムを包含する。反応はテトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサンまたは1,4−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中で行なう。得られた第３アルコールの脱水は適当な溶媒、例えばトルエン中、強酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の触媒量で処理することにより容易に行なうことができる。上記したとおりメチルチオ基を酸化してメチルスルホニルとすることにより、R1がシクロアルケニルであるような式Ｉの化合物とする。適当な極性溶媒中、例えばメタノール中、適当な触媒、例えば酸化白金上で上記シクロアルケニル化合物を接触還元することにより、R1がシクロアルキルであるような式Ｉの化合物を得る。あるいは、シクロアルキル化合物は、まずメチルチオ基を酸化してメチルスルホンとし、次いで、オレフィンの還元に関して上記した水素化条件と同様の条件を用いて第３アルコールを直接水素化することによりアルコール中間体から得ても良い。
スキーム  ３
0003753434.tif 000015
Ｘが酸素であり、R1が置換または未置換のフェニルであり、そしてR2が４−メチルスルホニルフェニルであるような式Ｉの化合物は、スキーム４に記載するとおり２−ヒドロキシ−（4′−メチルチオ）ビフェニル）から製造できる。
スキーム  ４
0003753434.tif 000016
適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで２−ヒドロキシ−１−（4′−メチルスルホニル）ビフェニル（スキーム２の合成により製造）を処理し、次いで、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを添加することにより２−（４−ニトロフェノキシ）ビフェニル中間体を得る。ニトロ基を還元（Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1 p. 266, 1971参照）することによりR7がNH2であるような式Ｉの化合物とする。脱アミノ化はCadogan, J.I.G.等（J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 541, 1973）の方法を用いて行なうことができる。あるいは、有機合成分野の当業者の良く知る方法を用いて、中間体ジアゾニウム塩を経て他の官能基にまでアミンを変換することもできる。この方法を用いることにより、他の適切に置換された式Ｉのアリールエーテルが容易に製造できる。
R2が４−メチルスルホニルヘテロアリールであるような式２の化合物は、２−ビフェニルボロン酸と適切に置換された４−メチルチオヘテロアリールブロミドまたはトリフレートとのパラジウム触媒Suzukiカップリングにより製造してよい（スキーム５参照）。オキソ酸化により選択的に所望のメチルスルホニル化合物が得られる。
スキーム  ５
0003753434.tif 000017
スキーム５の２−メチルチオ−５−ブロモピリジン試薬は、無水ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、メチルメルカプタンのアルカリ塩、例えば、ナトリウムメチルチオレートで処理することにより、スキーム６に記載した通り、市販の2,5−ジブロモピリジンから１段階で製造することができる。
スキーム  ６
0003753434.tif 000018
２−ビフェニルボロン酸へのSuzukiカップリングで用いてよい他のブロモまたはヒドロキシメチルチオヘテロアリール出発物質は市販の出発物質から同様の方法で容易に製造することができる。
例えば、２−ブロモ−５−メチルチオピリジンを製造するには、−78℃で無水テトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムで２−メトキシ−５−ブロモピリジン（Shiao, M.J.等、Syn. Comm. 20(19), 2971, 1990）を処理し、次いで、ジメチルジイルフィドで反応をクエンチングすることにより、２−メトキシ−５−メチルチオピリジンとする。脱メチル化により２−ヒドロキシ−５−メチルチオピリジンが得られ、これをオキシ臭化リンと反応させることにより。所望の２−ブロモ−５−メチルチオピリジン出発物質が得られる（スキーム７）。
スキーム  ７
0003753434.tif 000019
Ｘが単結合であり、R1が芳香族複素環であるような式Ｉの化合物は、上記スキームで記載したSuzukiカップリングで用いたブロモベンゼンの代わりに、適切なブロモヘテロアリールを用いることにより、製造できる。適切なブロモヘテロアリールの例には、２−または３−ブロモフラン、２−または３−ブロモチオフェン、３−ブロモピリジン、２−ブロモベンゾフラン（Baciocchi, E.等、Perk. Trans. II, 1976, 266）および５−ブロモベンゾチオフェン（Worden等、J. Het. Chem. 25, 1271, 1988）が包含される。
R8がＨでないような式Ｉの化合物は、出発物質として適切に置換された４−メチルチオフェノールを用いることにより製造できる。これらのフェノールは有機合成分野で知られた方法により、市販の出発物質から製造してよい。このような製造の一例をスキーム８に示すが、ここでは、３−メチル−４−メチルチオアニソールを選択的に脱メチル化して相当するフェノールとし、これを塩化メチレン中2,6−ルチジンの存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理する（Gerlach, U.等、Tet. Lett, 33(38), 5499, 1992）ことにより、上記パラジウムカップリング法で用いるのに適するトリフレートとする。得られたメチルチオ中間体は前記したとおり、相当するスルホンへの酸化により式Ｉの化合物に変換できる。
スキーム  ８
0003753434.tif 000020
R3が水素ではないような式Ｉの化合物は、上記したSuzukiカップリングの出発物質として適切に置換された市販のブロモベンゼンを用いることにより製造することができる。得られた化合物の標準的な官能基の操作を有機合成分野の当業者の良く知る方法を用いて行なうことにより、出発物質が市販されていないような別のR3置換基が得られる。以下のスキームは種々のR3置換基を有する式Iの化合物の製造のための方法を示すものである。
スキーム  ９
0003753434.tif 000021
３−ニトロ−４−ブロモアセトフエノンとフェニルボロン酸とのパラジウム触媒Suzukiカップリングにより３−ニトロ−１−アセトビフェニルが得られる。塩酸中塩化スズでニトロ基を還元することにより得られたアミンを塩化メチレン中亜硝酸イソアミルおよび３フッ化ホウ素エーテル化物で処理することにより、フルオロホウ酸ジアゾニウムに変換することができる（Doyle, M. P.等、J. Org. Chem. 44, 1572, 1979）。次にジアゾニウム塩をトリフルオロ酢酸で処理することにより直接トリフレートに変換できる（Yoneda, N.等、Chem. Lett. 1991, 459）。上記したとおりトリフレートと４−メチルチオフェニルボロン酸をカップリングさせ、次いで、過剰のMCPBA（ｍ−クロロ過安息香酸）を酸化することにより、R3がOHであるような式Ｉの化合物が得られる（スキーム９）。
この化合物はスキーム11に記載するとおり、式Ｉの別の化合物の出発物質として使用できる。ヒドロキシル基のエーテルへの変換は、無水テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムおよび適切なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することにより行なわれる。ヒドロキシル基はまた、溶媒として塩化メチレンを用いながら、2,6−ルチジンの存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することによりトリフレートに変換された。得られたトリフレートをパラジウム触媒Suzukiカップリング（Cacchi等、Tet. Lett. 27(33), 3931, 1986 ; Kalinin, V. Synthesis 413, 1992）またはStilleカップリング（Stille, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1557）に付すことにより、置換アルケニル、ケトおよびカルボン酸誘導体が得られる。
スキーム11に記載した変換の他に、有機合成分野で知られた方法を用いることにより、エステルをケン化してカルボン酸とし、次にこれを置換アミド、ケトンまたはヒドロキサメートに変換することができる。アルケンエステルはまた、触媒としてPd/Cを用いて接触還元することにより飽和エステルとすることができる。
スキーム  11
0003753434.tif 000022
R3がアミン官能基であるような式Ｉの化合物は、スキーム12aに示すとおり、スキーム９で製造した中間体２−〔４−メチルチオフェニル〕−４−アセト−１−ビフェニルから製造することができる。ケトンをベックマン転移（Donaruma, L. G.等、organic Reactions, Vol. 11, 1-156, 1960）、次いで、得られたアミドの加水分解によりアミンとし、次にこれを有機合成分野で知られた方法によりアミド、ジ置換アミンまたは置換アミドに変換することができる。前記したとおりメチルチオ基を酸化することにより、式Ｉの化合物とする。あるいは、R3がアミノ官能基であるような化合物は、スキーム12ｂに記載するとおり、Curtius転移（Banthorpe, D.V., The Chemistry of the Azido Groupに掲載、Palai, S.版、Interscience, New York, 1971, pp 397-405）を経てカルボン酸から製造することもできる。
スキーム  12a
0003753434.tif 000023
スキーム  12b
0003753434.tif 000024
R3およびR4が共に水素ではないような式Ｉの化合物は当該分野で知られた種々の方法により得られる。このような経路の１つをスキーム13に示す。
スキーム  13
0003753434.tif 000025
３−（4′−メチルチオ）フェニル−１−ヒドロキシ−４−ビフェニル（スキーム12に記載の通り製造）からN,N−ジメチルカルバメートへの変換は、無水テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムおよびN,N−ジメチルカルバモイルクロリドと反応させることにより行なうことができる。無水テトラヒドロフラン中、ｓ−ブチルリチウムを用いた指向性オルト金属化（Snieckus, V. Chemicai Reviews, 1990, 879）、次いで、得られたアニオンの適切な親電子物質（例えばヨウ化メチル）によるクエンチングにより得られた中間体を、上記した方法または有機合成分野の当業者の知る方法を用いて、式Ｉの種々の化合物に変換できる。
Ｊ、ＫまたはＬの１つまたはそれより多くが窒素であるような式Ｉの化合物は上記方法におけるブロモまたはジブロモベンゼンを適切な官能基を有する複素環と置き換えることにより製造できる。Ｊが窒素であるような場合の例について、式Ｉの化合物の合成をスキーム14に示す。
スキーム  14
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２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンと適切に置換されたフェニルボロン酸とのパラジウム触媒Suzukiカップリングにより２−フェニル−３−ヒドロキシピリジンが得られる。前記した条件下ヒドロキシ基をトリフレートに変換し、次いで４−メチルチオフェニルボロン酸との無水パラジウム触媒Suzukiカップリングを行なうことにより、2,3−ジアリールピリジンが得られる。このカップリングのための溶媒は、無水1,4−ジオキサンである。オキソン処理によりメチルチオ基の選択性酸化を行なうことにより、ＪがＮであるような式Ｉの化合物を得ることができる。
Ｘが単結合でありR1が１−ピペリジニルまたは１−ピロリルであるような式Ｉの化合物は、スキーム15に示すとおり、２−ブロモアニリンが製造できる。上記した方法により２−ブロモアニリンと４−チオメチルフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングを行ない、次いで、得られた２−（４−メチルチオフェニル）アニリンとジブロモペンタンをトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下縮合させることにより、相当する１−〔２−（４−メチルチオフェニル）フェニル〕ピペリジンが得られる。上記した方法を用いてメチルチオからメチルスルホニルへの酸化を行なうことにより、R1が１−ピペリジニルであるような式Ｉの化合物が得られる。あるいは、氷酢酸中2,5−ジメトキシテトラヒドロフランで処理することにより、出発物質の２−ブロモアニリンを１−〔（２−ブロモフェニル）フェニル〕ピロールに変換できる。得られた中間体と４−メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングを行ない、次いで上記したとおり酸化することにより、１−〔２−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル〕ピロールとする。
スキーム  15
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本発明の化合物およびその製造については、以下の操作法と実施例により更に良く理解できるが、これらは、例示であって本発明を限定するものではない。
実施例
全ての融点は未補正である。全ての反応は、特段の記載がない限り窒素雰囲気下で行った。全ての市販薬品は入手したままの状態で使用した。クロマトグラフィーはMerckのシリカゲル60（230〜400メッシュ）で行った。クロマトグラフィーの溶離剤は容量比として記載した。溶媒−溶媒抽出で得られた有機層は特段の記載がない限り、一般的に硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒は特段の記載がない限り、ロータリーエバポレーター上で減圧下に蒸発させることにより除去した。1H NMRスペクトルのピークは内部標準テトラメチルシランから低磁場側のppmとして報告した。1H NMRスペクトルの略記方法は以下の通りである。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、dd＝二重の二重線。質量スペクトルは試薬ガスのアンモニアによる化学イオン化を用いて分析した。ミクロ分析はQuantitative Technologies Inc., Bound brook, N.J.により行なわれた。
実施例  １
２−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１−ビフェニル（方法１）
Ａ．４−メチルチオフェニルボロン酸：０℃に冷却したマグネシウム細片（4.3g、180ミリモル）にボラン−テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ溶液（600ml、600ミリモル）をゆっくり添加した。得られた混合物に、テトラヒドロフラン（75ml）中の４−ブロモチオアニソール（30g、148ミリモル）の懸濁液を滴下添加した。ヨウ素結晶数個を添加し、反応混合物を室温まで戻し72時間撹拌した。反応混合物を慎重に粉砕氷500g上に注ぎこんだ。１Ｎ塩酸で溶液を酸性（pH３）とし、一夜放置した。酸性の溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。水酸化ナトリウム層を酸性化し、次に、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させて得られた無色結晶を酢酸エチルおよび少量の水から再結晶させ、４−メチルチオフェニルボロン酸12.5gを得た。1H NMR(DMSO)δ7.73(d, J=8.42Hz, 2H), 7.21(d, J=8.42Hz, 2H), 2.47(s, 3H);質量スペクトル(CI, CH4)m／z 195(M＋H+)エチレングリコールエステル
Ｂ．２−ブロモ−１−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン：エタノール（125ml）およびトルエン（250ml）中の４−メチルチオフェニルボロン酸（31.1g、185ミリモル）、1,2−ジブロモベンゼン（35g、148ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１g、3.10ミリモル）の混合物に15分間窒素をバブリングすることにより脱気した。２Ｍ炭酸ナトリウム（148ml、296ミリモル）を脱気し、混合物に添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.35g、0.303ミリモル）を添加し、混合物を24時間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、次に水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、沈殿を形成させた。ジエチルエーテル（200ml）の添加により更に沈殿が形成した。沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮して粗製の油状物とした。溶離剤としてヘキサンを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（25.75g、62％）を得たが、これは放置により固化した。mp 33〜35℃;1H NMR(CDCl3)δ7.66(d, J=8.05Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 6H), 7.21(m, 1H), 2.52(s, 3H);質量スペクトルm／z 279.1, 281.1(M＋H)
元素分析値（C13H11BrSとして）
計算値：C 55.92％  H 3.97％  Br 28.62％
測定値：C 56.24％  H 4.04％  Br 28.96％
Ｃ．２−ブロモ−１−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン：実施例１のＢの化合物（5.2g、18.7ミリモル）をジクロロメタン（100ml）中に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（8.9g、41.2ミリモル）を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し順次、重炭酸ナトリウム、希重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。７：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、得られた無色結晶をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させて、純粋な生成物（4.02g、69％）を得た。mp 155〜157℃;1H NMR(CDCl3)δ8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(d, J=6.96Hz, 1H), 7.63(d, J=8.42Hz, 2H), 7.43(m, 1H), 7.32(m, 2H), 3.13(s, 3H);IR(KBr)1306, 1142cm-1
元素分析値（C13H11BrO2Sとして）
計算値：C 50.17％  H 3.56％  S 10.30％
測定値：C 50.09％  H 3.41％  S 10.52％
Ｄ．２−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１−ビフェニル：２−ブロモ−１−（4′−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン（４g、12.8ミリモル）、フェニルボロン酸（1.72g、14ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（0.21g、0.65ミリモル）をトルエン（70ml）およびエタノール（35ml）中に溶解し、15分間窒素ガスをバブリングすることにより脱気した。脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム（14ml、28ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.074g、0.064ミリモル）を添加し、混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として３：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させ、無色の結晶として表題化合物2.55g（65％）を得た。mp 136〜138℃;1H NMR(CDCl3)δ7.79(d, J=8.42Hz, 2H), 7.47(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(m, 3H), 7.11(m, 2H), 3.04(s, 3H);質量スペクトル(CI, CH4)m／z 309(M＋H), 337(M＋C2H5)
元素分析値（C19H16O2Sとして）
計算値：C 74.00％  H 5.23％  S 10.40％
測定値：C 74.01％  H 5.13％  S 10.63％
実施例  １ａ
２−〔（4′−メチルチオ）フェニル〕−１−ビフェニル（方法２）
Ａ．２−フェニル−１−フェノキシトリフルオロメタンスルホネート：ジクロロメタン（180ml）中の２−フェニルフェノール（５g、29.4ミリモル）、N,N−ジメチルアミノピリジン（0.61g、4.99ミリモル）および2,6−ルチジン（4.1ml、35.0ミリモル）の混合物を−30℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（5.90ml、35.0ミリモル）を添加し、冷却バスをはずした。室温で１時間の後、混合物を0.5Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。混合物を乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物として所望のトリフレート（8.80g、99％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.50(m, 9H);質量スペクトル(CI, CH4)m／z 303(M＋H), 331(M＋C2H4)
Ｂ．２−〔（4′−メチルチオ）フェニル〕−１−ビフェニル：２−フェニル−１−フェノキシトリフルオロメタンスルホネート（13.75g、45.5ミリモル）、４−メチルチオベンゼンボロン酸（8.4g、50ミリモル）および３塩基性リン酸カリウム（12.6g、59.0ミリモル）を1,4−ジオキサンに懸濁し、30分間窒素ガスをバブリングすることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.30g、1.14ミリモル）を添加し、混合物を24時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥した。溶離剤としてヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶させて、白色結晶として所望の生成物（4.27g）を得た。mp 42〜44℃;母液を濃縮して更に生成物4.98gを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.41(s, 4H), 7.23(m, 3H), 7.16(m, 2H), 7.13-7.04(m, 4H), 2.45(s, 3H);質量スペクトルm／z 277.1(M＋H), 294.1(M＋NH4)
元素分析値（C19H16Sとして）
計算値：C 82.56％  H 5.84％  S 11.60％
測定値：C 82.39％  H 5.77％  S 11.60％
Ｃ．２−〔（4′−メチルチオ）フェニル〕−１−ビフェニル：4′−メチルチオフェニル−２−フェニルベンゼン（2.0g、7.30ミリモル）をジクロロメタン（60ml）に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（3.40g、15.9ミリモル）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させて、結晶固体として標題化合物（0.64g、28.6％）を得た。mp 135〜137℃;1H NMR(CDCl3)δ7.79(d, J=8.42Hz, 2H), 7.47(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(m, 3H), 7.11(m, 2H), 3.04(s, 3H);質量スペクトルm／z 309(M＋H), 326(M＋NH4);IR(KBr):1312, 1154, 760cm-1
元素分析値（C19H16O2Sとして）
計算値：C 74.00％  H 5.23％  S 10.40％
測定値：C 74.07％  H 5.17％  S 10.37％
実施例  109
１−シクロヘキセン−２−（4′−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン
Ａ．２−（4′−メチルチオフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンゼン：２−ブロモ−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン（3.02g、10.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（35ml）に溶解し、−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（4.5ml、11.3ミリモル）をゆっくり添加した。淡黄色の混合物を２時間−78℃で撹拌し、次いで、シクロヘキサノン（1.3ml、12.9ミリモル）を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、室温に戻した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。６：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の生成物（2.51g、77％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.27(m, 4H), 7.04(dd, 1H), 2.53(s, 3H), 2.34(t, 1H), 1.83-1.10(m, 10H;質量スペクトル(高分解、EI／DEP)計算値 M＋298.139137;測定値 M＋298.138665
Ｂ．１−シクロヘキセン−２−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン：実施例109のＡの化合物（2.17g、7.27ミリモル）をトルエン（30ml）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（0.05g）を添加した。混合物を還流下に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶させて、白色結晶としてシクロアルケン（1.29g、65％）を得た。mp 71〜73℃。母液を濃縮して追加の生成物0.15gを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d, J=8.42Hz, 2H), 7.28(m, 6H), 5.67(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.09(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.53(m, 4H)
元素分析値（C19H20Sとして）
計算値：C 81.38％  H 7.19％  S 11.43％
測定値：C 81.17％  H 7.16％  S 11.53％
Ｃ．１−シクロヘキセン−２−（4′−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン：実施例109のＢの化合物（1.35g、4.80ミリモル）をメタノール（125ml）に懸濁し、０℃に冷却し、水（50ml）中のオキソン（OxoneTM）（8.30g、13.0ミリモル）を添加した。濃厚な懸濁液を室温に戻し、18時間撹拌した。混合物を水（200ml）で希釈し、白色の結晶固体を収集した。生成物を水、希重亜硫酸ナトリウムおよび水で濯いだ。生成物を真空下に乾燥した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶させて、無色の結晶として標題化合物（0.524g、35％）を得た。融点126〜128℃。母液を濃縮して更に生成物0.278gを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d, J=8.42Hz, 2H), 7.63(d, J=8.42Hz, 2H), 7.36-7.25(m, 4H), 5.63(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.51-1.45(m, 4H)
元素分析値（C19H20O2Sとして）
計算値：C 73.04％  H 6.45％  S 10.26％
測定値：C 73.22％  H 6.47％  S 10.46％
実施例  130
３−（4′−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルフェノール
Ａ．３−ニトロ−４−フェニルアセトフェノン：２Ｍ炭酸ナトリウム（35ml）、エタノール（20ml）およびトルエン（65ml）中の４−ブロモ−３−ニトロフセトフェノン（2.0g、8.19ミリモル）、フェニルボロン酸（1.2g、9.38ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（0.13g、0.41ミリモル）の混合物を、30分間窒素をバブリングすることにより脱気した。混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色粉末として所望の生成物（1.98g、89％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.39(d, 1H), 8.16(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.43(m, 3H), 7.32(dd, 2H), 2.69(s, 3H);質量スペクトル242.1(M＋H)
Ｂ．３−アミノ−４−フェニルアセトフェノン：実施例130のＡの生成物（2.0g、8.29ミリモル）、塩化スズ（8.23g、36.48ミリモル）、エタノール（30ml）および濃塩酸（７ml）の混合物を2.5時間還流下に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化（pH 10）し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、溶離剤としてクロロホルムを用いながら再度シリカゲルで濾過した。溶媒を濃縮して黄色粉末としてアミン（1.20g、69％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.47(d, 1H), 7.46(s, 3H), 7.38(dd, 2H), 7.36(d, 1H), 7.20(d, 1H), 3.90(s, 2H), 2.60(s, 3H);質量スペクトルm／z 212.1(M＋H)
Ｃ．５−アセト−２−フェニルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート：実施例130のＢの化合物（0.50g、2.36ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶解し、−15℃のジクロロメタン（10ml）中の３フッ化ホウ素エーテル化物にゆっくり添加した。ジクロロメタン（３ml）中の亜硝酸イソアミル（0.35g、2.60ミリモル）の溶液を添加し、アイスバスを外し、茶色の沈殿を析出させた。ペンタン（20ml）を添加し、混合物を20分間−15℃に再冷却した。濾過して明茶色粉末としてジアゾニウム塩（0.76g）を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.55(d, 1H), 8.71(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.69(s, 5H), 2.79(s, 3H)
Ｄ．５−アセト−２−フェニルベンゼントリフルオロメタンスルホネート：５−アセト−２−フェニルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（1.46g、4.79ミリモル）を−15℃でトリフルオロメタンスルホン酸（10ml）にゆっくり添加した。混合物を20分間50℃に加熱し、次に、氷（25g）上に注ぎこんだ。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、茶色シロップ状物としてトリフレート（0.428mg、77％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(s, 2H), 2.67(s, 3H);質量スペクトルm／z 345(M＋H)
Ｅ．３−（4′−メチルチオフェニル）−４−フェニルアセトフェノン：1,4−ジオキサン中の実施例130のＤの化合物（1.22g、3.54ミリモル）、４−メチルチオフェニルボロン酸（0.71g、4.25ミリモル）および３塩基性リン酸カリウム（1.13g、5.32ミリモル）の混合物を、15分間窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.10g、0.089ミリモル）を添加し、混合物を18時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル状のクロマトグラフィーにより精製し、茶色シロップ状物として所望の生成物（1.02g、90％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.48(s, 2H), 7.27(d, s, 2H), 7.17(dd, 2H), 7.14(q, 3H);質量スペクトルm／z 319(M＋H)
Ｆ．３−（4′−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルフェノール：実施例130のＥの生成物（0.30g、0.942ミリモル）に過酢酸（10ml）、次に、濃硫酸（0.25ml）を添加した。混合物を48時間室温で撹拌した。混合物を氷と20％重亜硫酸ナトリウム（10ml）の混合物に注ぎこんだ。水性の混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として２：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上の反復クロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として標題化合物（0.064g、21％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.06(m, 2H), 6.97(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.96(s, 1H), 3.05(s, 3H);高分解質量スペクトルm／z 計算値:342.1,測定値:342.116391(M＋NH4)
実施例  151
１−〔２−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル〕ピペリジン
Ａ．２−〔（４−メチルチオ）フェニル〕アニリン：２：１ トルエン／エタノール85ml中の２−ブロモアニリン（2.0g、11.62ミリモル）、４−メチルチオフェニルボロン酸（2.3g、13.69ミリモル）、テトラブーブチルアンモニウムブロミド（0.19g、0.58ミリモル）および２Ｍ炭酸ナトリウム（12ml）の混合物に10分間窒素をバブリングすることによりこれを脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（54mg、0.047ミリモル）を添加し、混合物を５時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、固体（1.4g、56％）を得た。mp 70〜72℃;NMR(CDCl3)δ7.41-7.32(m, 4H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.85-6.75(m, 2H), 3.75(brd. m, 2H), 2.53(s, 3H)ppm;質量スペクトル(NH3-CI)m／z 215.9(M＋H+, 100％)
Ｂ．１−〔２−（４−メチルチオフェニル）フェニル〕ピペリジン：Ａの生成物（0.3g、1.39ミリモル）、エタノール（10ml）およびトリエチルアミン（0.39ml、2.77ミリモル）の混合物に、1,5−ジブロモペンタン（0.29ml、2.08ミリモル）を添加した。混合物を48時間加熱し、次に濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン）に付し、ピンク色の油状物（0.147g、37％）を得た。NMR(CDCl3)δ7.73(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.15-7.10(m, 2H), 2.87-2.85(m, 4H), 2.62(s, 3H), 1.55(s, 6H);質量スペクトル(NH3-CI)m／z 284.2(M＋H+, 100％)
Ｃ．１−〔２−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル〕ピペリジン：０℃に冷却したメタノール（15ml）中の実施例195のＣの生成物（0.145g、0.512ミリモル）の混合物にオキソン（0.79g、1.28ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、抽出した。合せた有機層を重炭酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、固体（50mg、31％）を得た。mp 140〜140.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.97-7.85(dd, 4H), 7.36(t, 1H), 7.23-7.20(dd, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 3.10(s, 3H), 2.75(m, 4H), 1.43(m, 6H);高分解質量スペクトルC18H21NSO2:計算値316.137126;測定値316.13504
実施例  153
１−〔２−（4′−メチルスルホニルフェニル）フェニル〕ピロール
Ａ．１−（２−ブロモフェニル）ピロール：２−ブロモアニリン（1.72g、10ミリモル）、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン（1.32g、10ミリモル）および氷酢酸（4.5ml）の混合物を窒素雰囲気下２時間還流下に撹拌した。混合物を室温まで戻した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、透明な液体として所望のピロール（1.85g、8.33ミリモル、83.3％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.70-6.35(m, 8H);IR(KBr)3102, 1588 cm-1;質量スペクトルm／z 221.9(M＋H)+
Ｂ．１−（２−（４−メチルチオフェニル）フェニル）ピロール：１−（２−ブロモフェニル）ピロール（0.666g、3.0ミリモル）、４−メチルチオフェニルボロン酸（0.554g、1.1当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６ml）およびトルエン（30ml）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。窒素ガスを20分間溶液にバブリングした。この混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（100mg、触媒）を添加し、混合物を４時間還流下に撹拌した。得られた混合物を室温に戻し、水100ml中に注ぎこんだ。混合物を酢酸エチル100mlずつで３回抽出した。合せた有機層を無水酢酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（29：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状物としてカップリング生成物（0.74g、2.79ミリモル、92.9％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.44-6.16(m, 12H), 2.46(s, 3H);IR(未希釈):2918, 1596cm-1;質量スペクトルm／z 266.0(M＋H)+
Ｃ．１−〔２−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル〕ピロール：１−（２−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル）ピロール（0.74g、2.788ミリモル）および塩化メチレン（35ml）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、塩／氷水バス中に冷却した。これに３−クロロペルオキシ安息香酸（50〜60％、1.924g、＞２当量）を１回で添加した。溶液を室温に戻し、一夜撹拌した。混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎこみ、塩化メチレン50mlずつで３回抽出した。合せた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オフホワイトの粉末として標題化合物（0.16g、0.538ミリモル、19.2％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.88-6.15(m, 12H), 3.06(s, 3H);IR(KBr):2922, 1602cm-1;質量スペクトルm／z 298.0(M＋H)+
実施例  201
１−フェノキシ−２−（4′−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン
Ａ．２−（4′−メチルスルホニルフェニル）フェノール：トルエン（100ml）、エタノール（25ml）および２Ｍ炭酸ナトリウム（50ml）中の２−ブロモフェノール（3.0g、17.0ミリモル）、４−メチルチオベンゼンボロン酸（3.5g、20.8ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（0.28g、0.867ミリモル）の混合物に30分間窒素をバブリングすることによりこれを脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.06g、0.052ミリモル）を添加し、混合物を2.5時間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粉末として所望のカップリング生成物（3.03g、81％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.01(t, 4H), 5.13(s, 1H), 2.57(s, 3H);質量スペクトルm／z 217(M＋H)
Ｂ．２−（4′−ニトロフェノキシ）−１−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン：２−（4′−メチルチオフェニル）フェノール（0.4g、1.9ミリモル）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（0.27g、1.94ミリモル）をジメチルホルムアミド（２ml）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中80％懸濁液、0.063g、2.1ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻し、18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤として６：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させて黄色結晶として生成物（0.59g、96％）を得た。mp 70〜72℃;1H NMR(CDCl3)δ8.11(d, J=9.15Hz, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.41-7.36(m, 4H), 7.20(d, J=8.42Hz, 2H), 7.14(dd, 1H), 6.88(d, J=9.15Hz, 2H), 2.46(s, 3H);IR(KBr)1514, 1342cm-1
元素分析値（C19H15NO3Sとして）
計算値：C 67.64％  H 4.48％  N 4.15％
測定値：C 67.60％  H 4.39％  N 4.09％
Ｃ．２−フェノキシ−１−（4′−メチルチオフェニル）ベンゼン：実施例201のＢの化合物（0.18g、0.53ミリモル）、鉄粉（0.1g、1.8ミリモル）、氷酢酸（0.3mg、５ミリモル）およびエタノール（10ml）の混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製のアミンに、テトラヒドロフラン（11ml）を添加し、混合物を加熱した。亜硝酸イソアミル（0.143ml、1.06ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として所望の生成物（0.096g、61％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.49(d, J=8.42Hz, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.30-7.19(m, 6H), 7.05(m, 2H), 6.94(d, J=8.42Hz, 2H), 2.48(s, 3H);質量スペクトルm／z 293(M＋H)
Ｄ．１−フェノキシ−２−（4′−メチルスルホニルフェニル）ベンゼン：実施例201のＣの生成物（0.096g、0.35ミリモル）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（0.15g、0.73ミリモル）を添加し、混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、重炭酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、溶離剤として４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させ、標題化合物（0.063g、56％）を得た。融点130〜131℃。母液を濃縮し、更に0.02gの生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.94(d, J=8.79Hz, 2H), 7.77(d, J=8.79 Hz, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.37(m, 4H), 7.09(m, 2H), 6.94(dd, 2H), 3.06(s, 3H);質量スペクトルm／z 325(M＋H), 342(M＋NH4)
元素分析値（C19H16O3Sとして）
計算値：C 70.35％  H 4.97％  S 9.88％
測定値：C 70.28％  H 4.89％  S 9.99％
上記した方法または化学合成分野の当業者の知るその変法を用いて、表１〜３（以下に示す）の化合物も製造することができる。
0003753434.tif 000028
0003753434.tif 000029
0003753434.tif 000030
0003753434.tif 000031
0003753434.tif 000032
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0003753434.tif 000034
0003753434.tif 000035
0003753434.tif 000036
用途
式Ｉの化合物は、プロスタグランジンシンターゼの阻害剤であるため、炎症性疾患の治療において、そして抗発熱剤として有用である。本発明の化合物のプロスタグランジンG／Hシンターゼ阻害活性は例えばプロスタグランジンG／Hシンターゼの阻害剤を検定するための後述する検定方法を用いたプロスタグランジンG／H阻害試験により明らかにされる。本発明の好ましい化合物は、後述する細胞試験を用いて明らかにされるとおり、PGHS-2活性およびヒト単球におけるPEG-2の生成を選択的に阻害する。
式Ｉの化合物は例えば後述の動物モデルを用いて明らかにされる通り、in vivoの発熱抑制能力を有する。本発明の化合物は後述の急性と慢性の炎症の標準的な動物モデルで明らかにされる通りin vivoの抗炎症活性を有する。本発明の化合物はまた後述の鎮痛動物モデルを用いて明らかにされる通りin vivoの疼痛の低減／抑制能力を有する。
本明細書では「μg」はマイクログラム、「mg」はミリグラム、「g」はグラム、「μL」はマイクロリットル、「mL」はミリリットル、「Ｌ」はリットル、「nM」ナノモル、「μM」はマイクロモル、「mM」はミリモル、「Ｍ」はモル、そして「nm」はナノメートルを指すものとする。「Sigma」とはSigma-Aldrich Corp.(St. Louis, MO)を指す。
化合物は後述するプロスタグランジンG／Hシンターゼ阻害試験において、IC50＜300μMでプロスタグランジンG／Hシンターゼを阻害する場合に、活性を有するものとみなした。選択的PGHS-2阻害剤は、PGHS-1に対するIC50／PGHS-2に対するIC50の比＞１を示す。
プロスタグランジンG／Hシンターゼ阻害試験
プロスタグランジンG／Hシンターゼ（シクロオキシゲナーゼ、PGHS、Cox）活性をKulmacz等（参考文献）の記載に本質的に従って、分光測定により測定した。この試験では還元基質TMPD（4,4,4′,4′−テトラメチルフェニルジアミン）を用いるが、この物質は、酸化により濃い青色を呈し、これは610nmでモニタリングできる。この試験は、後述するとおり96穴マイクロタイタープレート様式で行った。被験化合物を酵素源のPGHS-1またはPGHS-2とともに、緩衝液（40μMトリスマレエート、0.8％ツイーン20、1.2μMヘム、0.4mg／mlゼラチン、pH 6.5）125μL中、２時間室温でインキュベートし、次に緩衝液（0.1Ｍトリス／塩酸、0.2％ツイーン20、pH 8.5）中アラキドン酸125μLを添加してアラキドン酸の最終濃度100μMとすることにより反応を開始した。反応プレートを即座にマイクロタイターリーダーに設置し、３秒間隔で1.5分間610nmで記録した。反応速度は吸光度対時間の曲線の直線部分の傾きから計算した。阻害剤無添加の対照群試料の速度を用いて各被験化合物の阻害％を計算した。結果は対照群の速度の50％の阻害を示す添加化合物の濃度であるIC50として表わした。
PGHS-1よりPGHS-2を優先的に阻害する能力を比較するために酵素の２種類のイソフォームに対して得られたIC50を比較した。PGHS-1 IC50／PGHS-2 IC50の比を選択性とした。選択性比の大きい化合物が酵素のPGHS-2イソフォームに対してより強く作用する。
以下の表Ａは上記したプロスタグランジンG／Hシンターゼ阻害試験における本発明の代表的な化合物の活性を示すものである。表Ａにおいて、IC50値は、＋＋＋＝IC50が＜10μM、＋＋＝IC50が10〜50μMそして＋＝IC50が50〜300μM（μM＝マイクロモル）とする。
0003753434.tif 000037
0003753434.tif 000038
細胞試験
ヒト末梢血液単球を正常ドナー血から白血球泳動（Leukophoresis）により採取し、水篏により単離した。単球をRPMI培地中２×106個／mlの細胞密度で懸濁し、96穴のマイクロタイタープレートに200μL／ウエルで接種した。被験化合物を培地中の最終DMSO濃度が0.5％となるようにDMSO中適切な濃度で添加した。細胞および化合物またはDMSO単独を37℃で１時間インキュベートした後、１μg/mlのLPS（リポ多糖類、Salmonella typehrium,0.1％水性TEA中５mg／mL）で細胞を刺激することにより、PGHS-2酵素活性およびプロスタグランジン生産を誘導した。細胞を95％空気５％二酸化炭素の環境中で37℃で17.5時間インキュベートした後、培養上澄みを採取してEIA（Per Septive Diagnositics）によりプロスタグランジンE2(PGE2)の形成の程度を測定した。被験化合物がDMSO投与培養物と比較して50％PGE-2生産を抑制する能力をIC50値として示し、PGHS-2アイソザイムに対抗する作用の尺度とした。
以下の表Ｂは上記した細胞試験における本発明の代表的化合物の活性を示すものである。表Ｂにおいて、IC50値は、＋＋＋＝IC50が＜10nM、＋＋＝IC50が10〜50nM、そして＋＝IC50が51〜100nM（nM＝ナノモル）とする。
0003753434.tif 000039
ラット抗発熱試験
被験化合物の抗発熱作用をSmithとHambourger（J. Pharmacol. Exp. Ther., 54, 346-351, (1935)）の方法に従って測定した。雄性ラットを第１日に７時間試験室で慣らし、飼料を撤去してラットにSchiffのビール酵母の20％溶液（生理食塩水中）を投与（皮下）することにより発熱を誘発した。対照群には生理食塩水のみを投与し、同様に飼育した。投与後19時間の第２日開始時にラットの体温を測定し、経口、皮下、腹腔内または静脈内のいずれかで、適切な用量の被験化合物または溶媒を投与した。体温はその後６時間、毎時測定した。発熱は、対照群と酵母投与動物との間の平均肛門温度の差で表わす。抗発熱活性は溶媒のみ投与された動物に対する化合物投与動物群における被験物質により誘導される平均肛門温度低下の程度を反映する。ED50値は50％発熱を低下させるために必要な化合物の用量として計算する。
本発明の化合物を上記ラット抗発熱試験において試験した場合のED50値は
0003753434.tif 000040
であった。
ラットカラギーナン手掌浮腫試験
被験化合物の抗炎症作用を以下に簡単に記載するとおり、Winter, C.A., Risley, E.A.,およびNuss, G.W.(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547(1962))の方法で測定した。雄性Lewisラットの後肢手掌の足底組織に１％カラギーナン（食塩水中）0.1mlを注射した。対照群のラットには、生理食塩水のみを注射した。３時間後手掌浮腫を測定し、炎症性応答の尺度とした。足底への注射の１時間前に、経口、皮下、腹腔内または静脈内投与により、被験化合物または溶媒を投与した。溶媒対照と比較した場合の被験化合物による後肢手掌浮腫低下を抗炎症作用の尺度とした。ED30値は30％手掌浮腫の程度を低下させるために必要な化合物の用量として計算した。
ラットアジュバンド関節炎試験
抗炎症作用をPearson, C.M. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 95-101(1956))の方法に従って評価した。簡単に記載すると、雄性Lewisラットの後肢足底に完全Freundsアジュバンド（軽鉱物油中５mg／ml液を0.1ml）または鉱物油のみ（0.1ml）を注射した。注射後18日に、関節の浮腫を鉱物油注射対照群と比較しながら測定し、炎症の尺度とした。第０日〜第18日に経口、皮下、腹腔内または静脈内の何れかの経路で化合物を投与した。溶媒対照と比較した場合の投与動物における関節浮腫低下を抗炎症作用の尺度とした。ED50値は対照群と比較して50％関節浮腫の程度を低下させるために必要な化合物の用量として計算した。
ラットRandall Selitto試験
Ugo Basile無痛覚計（Stoelting）を用いてRandall, L.O.およびSelitto, J.J.(Arch. Int. pharmacodyn. Ther. 3, 409-419(1957))の方法の変法であるラット炎症酵母手掌試験において鎮痛活性を評価した。両後肢手掌の酵母投与前の閾値の疼痛応答（発声または苦悶）が無痛覚計上で15cmスライド移動により小さかった絶食雄性ラットを選択した。右後肢手掌の足底下にFleischmannの活性乾燥酵母の20％水生懸濁液（0.1ml）を注射することにより炎症を起こした。酵母の注射後２時間に経口、皮下、腹腔内または静脈内の何れかの経路で化合物を投与した。疼痛反応閾値は、0.5、１、２および４時間後に測定した。ED30値は対照群と比較した場合に疼痛閾値を30％増加させるために必要な化合物の用量として計算した。
用量および製剤
本発明の化合物は製剤分野で知られる何れかの薬学的に許容される剤形を用いて経口投与できる。活性成分は乾燥粉末、顆粒、錠剤またはカプセルのような固体剤形、またはシロップまたは水性懸濁液のような液体製剤で供給できる。活性成分は単独で投与できるが、一般的には薬学的担体と共に投与する。薬学的投与形態に関する価値ある参考文献はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishingである。
本発明の化合物は錠剤、カプセル（それぞれ徐放性または時間設定放出の製剤を包含する）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳液のような経口投与形態で投与できる。同様に、製薬分野で良く知られる剤形を用いて静脈内（単回または輸液）、腹腔内、皮下または筋肉内に投与してもよい。所望の化合物の有効非毒性量を抗炎症剤または抗発熱剤として使用できる。
本発明の化合物は哺乳類の身体における活性物質の作用部位、PGHS-2に活性物質を接触させるような何れかの方法により投与できる。独立した治療薬として、または治療薬の組合せとして、医薬に関連する使用で用いられる従来の何れかの方法により投与できる。単独で投与できるが、一般的には、選択された投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択される薬学的担体と共に投与する。
本発明の化合物の用法用量は当然ながら、特定の物質の薬力学的特性および投与方法および投与経路、投与対象の動物種、齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重、症状の性質および程度、併用療法の種類、投与頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望の作用などのような知られた要因に応じて変動する。通常の知識を有する医師または獣医は、症状の防止、症状への対抗または症状の進行の停止のために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方できる。
一般的な指針として、適応症に対して用いる場合は、各活性成分の一日当たり経口用量は約0.001〜1000mg／kg体重、好ましくは約0.01〜100mg／kg体重、そして最も好ましくは約1.0〜20mg／kg／日である。体重約70kgの通常の成人男性の場合は、70〜1400mg／日となる。静脈内投与の場合は、最も好ましい用量は定速輸液の場合約１〜約10mg／kg／分である。好都合には、本発明の化合物は一日当たりの単回用量で投与してよく、あるいは、一日当たり総用量を２、３または４回に分割しても投与してもよい。
本発明の化合物は適当な鼻内担体の局所的使用により鼻内剤形で、または当該分野で良く知られた経皮パッチの形態を用いて経皮投与により投与できる。経皮送達系の形態で投与するためには、薬剤の投与は、当然ながら使用期間中は間断なく持続的に行なう。
本発明の方法においては、本明細書に詳述した化合物が活性成分を構成し、そして典型的には、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど意図する投与形態に応じて適宜選択され、従来の薬学的慣行に合致するような、適当な医薬用希釈剤、賦形剤、または担体（総称して担体物質とする）との混合物として投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するためには、活性化合物を乳糖、澱粉、庶糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組合わせることができ、液体形態で経口投与するためには、経口用薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水等のような何れかの経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組合わせることができる。更に、望ましい場合または必要な場合は、適当なバインダー、潤滑剤、錠剤崩壊剤および着色料を混合物中に配合できる。適当なバインダーには、澱粉、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン由来甘味料、天然および合成のガム類、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポロエチレングリコール、ワックス等が包含される。これらの剤形で用いる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。錠剤崩壊剤の例は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
本発明の化合物はまた、小型単層嚢胞、大型単層嚢胞および多層嚢胞のようなリポソーム送達系の形態で投与できる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成できる。。
本発明の化合物は対象設定可能な薬剤担体としての可溶性重合体と組み合わせてもよい。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリジンが包含される。更に、本発明の化合物は薬剤の制御された放出を行なうのに有用な生体分解性重合体の一群、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの交叉結合または両親媒性ブロック共重合体と結合させてもよい。
投与に適する剤形（薬学的組成物）は投与単位中活性成分約１ミリグラム〜約100ミリグラムを含有してよい。これらの薬学的組成物中、活性成分は通常は組成物の総重量の約0.5〜95重量％の量で存在する。活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体剤形で、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体剤形で経口投与できる。また滅菌液体剤形で非経腸投与することもできる。ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有してよい、同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を製造できる。錠剤およびカプセルは共に、徐放性製剤とすることにより有効成分を長時間にわたり持続的に放出することができる。圧縮錠剤は糖衣錠とするかまたはフィルムコーティングすることにより、不快な味をマスキングしたり、環境から錠剤を保護することができ、あるいは、腸溶性コーティングを施すことにより胃腸管内で選択的に崩壊させることができる。経口投与用の液体剤形は着色料や着香料を配合することにより患者が服用しやすいようにすることができる。一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および類似の糖溶液およびグリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経腸溶液のための適当な担体である。非経腸投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定剤、および必要により緩衝物質を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤の単独または組み合わせが適当な安定剤である。またクエン酸およびその塩およびEDTAナトリウムも用いられる。更に、非経腸溶液は塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保存料を含有できる。適当な薬学的担体はこの分野の標準的な参考文献であるRemington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Companyに記載されている。本発明の化合物の投与のための有用な薬学的投与形態を以下に説明する。
カプセル
カプセルは投与単位が活性成分500ミリグラム、セルロース100ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム10ミリグラムを含有するように従来の方法で製造する。多数の単位カプセルは粉末活性成分100ミリグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース50ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを標準的なツーピースのハードゼラチンカプセルの各々に充填することにより製造してよい。
シロップ
活性成分                          10  重量％
液糖                              50
ソルビトール                      20
グリセリン                         5
フレーバー、着色料、保存料        必要量
水                                必要量
最終容量は蒸留水を添加することにより100％とする。
水性懸濁液
活性成分                          10  重量％
サッカリンナトリウム              0.01
Keltrol▲Ｒ▼（食品等級キサンタンガム） 0.2
液糖                              5
フレーバー、着色料、保存料        必要量
水                                必要量
キサンタンガムを蒸留水にゆっくり添加した後に、活性成分と製剤成分の残りを添加する。最終懸濁液はホモゲナイザーで処理することにより、最終製品の外観を確保する。
再懸濁性粉末
活性成分                              50.0  重量％
乳糖                                  35.0
砂糖                                  10.0
アカシア                               4.7
カルボキシメチルセルロースナトリウム   0.3
各成分を細密に粉砕し、次に均一に混合する。あるいは、粉末は懸濁液とした後に噴霧乾燥して製造できる。
半固体ゲル
活性成分                              10  重量％
サッカリンナトリウム                   0.02
ゼラチン                               2
フレーバー、着色料、保存料            必要量
水                                    必要量
ゼラチンは熱水中に製造する。細密に粉砕した活性成分をゼラチン溶液中に懸濁し、その後、残りの成分を添加混合する。懸濁液を適当な包装用容器に充填し、冷却してゲル化させる。
半固体ペースト
活性成分                              10  重量％
Gelcarin▲Ｒ▼（カラギーニンガム）           1
サッカリンナトリウム                   0.01
ゼラチン                               2
フレーバー、着色料、保存料            必要量
水                                    必要量
Gelcarinを熱水（約80℃）に溶解し、次に微細粉末の活性成分をこの溶液に懸濁する。サッカリンナトリウムおよび残りの製剤成分を懸濁液が冷却する前に添加する。懸濁液をホモゲナイズし、次に適当な容器に充填する。
乳化性ペースト
活性成分                              30  重量％
Tween▲Ｒ▼80およびSpan▲Ｒ▼80               6
Keltrol▲Ｒ▼                             0.5
鉱物油                                63.5
全成分を慎重に混合し、均質なペーストとする。
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製造し、容積移送式ポンブを用いてゼラチン中に注入し、活性成分100ミリグラムを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄して乾燥する。
錠剤
錠剤は活性成分500ミリグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース50ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム10ミリグラムを含有するように従来の方法で製造してよい。
多数の錠剤もまた、投与単位が活性成分100ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース275ミリグラム、澱粉11ミリグラムおよび乳糖98.9ミリグラムを含有するように従来の方法で製造してよい。適切にコーティングを適用して服用しやすくしたり、吸収を遅延させてよい。
注射剤
注射による投与に適する非経腸組成物はプロピレングリコールおよび水10容量％中活性成分1.5重量％を撹拌することにより製造する。溶液は塩化ナトリウムで等張性とし、滅菌する。
懸濁液
５ml中に微粉末活性成分100mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム５mg、USPソルビトール溶液1.0gおよびバニリン0.025mlを含有するように経口投与用の水性懸濁液を製造する。
本発明の化合物は、第２の治療薬と組合わせて投与してよい。式Ｉの化合物および第２の治療薬は、別々に投与するか、または単一の投与単位中の物理的配合物として任意の剤形で、そして種々の投与経路で、前述したとおり投与できる。式Ｉの化合物は、単一の投与単位中第２の治療薬と共に製剤してよい（すなわち、１つのカプセル、錠剤、粉末または液体中で組合わせる）。式Ｉの化合物および第２の治療薬を単一の投与単位中に共にに製剤しない場合は、式Ｉの化合物および第２の治療薬は本質的に同時に投与するか、または任意の順序で投与してよく、例えば、式Ｉの化合物をまず投与し、その後、第２の薬剤を投与してよい。同時に投与しない場合は、好ましくは式Ｉの化合物の投与と第２の治療薬の投与の間の時間的間隔は１時間未満、より好ましくは約５〜30分未満とする。
好ましくは式Ｉの化合物の投与経路は経口とする。式Ｉの化合物と第２の治療薬は共に同じ経路（すなわち共に経口）で投与することが好ましいが、所望により、異なる経路と異なる剤形で投与してもよい（すなわち、組合せ製品の一方の成分を経口投与し、他方の成分を静脈内投与してもよい）。単独または第２の治療薬と組合わせて投与する場合の式Ｉの化合物の用量は、上記したとおり、特定の薬剤の薬力学的特性および投与様式と経路、投与対象の年齢、健康状態および体重、症状の性質と程度、併用療法の種類、投与頻度、および所望の作用のような種々な要因により変動してよい。単回投与単位として製造する場合は特に組合わせる活性成分の間に化学的相互作用が生じる可能性がある。この理由のため、式Ｉの化合物と第２の治療薬を単回投与単位中に組合わせる場合は、これらは、活性成分は単回投与単位中に配合するが、活性成分の間の物理的接触が最小限となる（すなわち低減される）ように製剤する。例えば、ある活性成分は腸溶性コーティングを施してよい。活性成分のうちの１つを腸溶性コーティングすることにより、組合わせた活性成分の間の接触を最小限にするのみならず、これらの成分のうちのあるものを胃内では放出されず腸内で放出されるように、胃腸管内においてある成分の放出を制御することができる。胃腸管全体にわたり徐放性を示し、組合せられた活性成分の間の物理的接触を最小限にできるように徐放性材料で活性成分のうちの１つをコーティングしてもよい。更にまた徐放性成分を更に腸溶性コーティングすることにより、その成分の放出が腸においてのみ起こるようにすることもできる。更に別の方法としては、一方の成分を徐放性およびまたは腸溶性放出重合体でコーティングし、他方の成分を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のような重合体または当該分野で知られた他の適切な物質でコーティングすることにより活性成分を更に分離するような製剤方法が挙げられる。重合体コーティングは他の成分との相互作用に対抗して更に別の障壁を形成する機能を有する。
これらの方法、並びに本発明の組合せ製剤の成分の間の接触を最小限にするその他の方法は、単回投与形態で投与する場合も、異なる形態だが同時に同様の方法で投与する場合も、本発明を参照することにより当業者が容易に知り得るものである。
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物の入った１つまたはそれより多くの容器を有する、例えば炎症性疾患の治療または予防において有用な薬学的キットを包含する。このようなキットは更に、所望により１つまたはそれより多くの種々の従来の薬品キット成分、例えば当業者には自明の、１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体の入った容器、別の容器等を含んでいてよい。投与すべき成分の量を示したインサートやラベルとしての指示書、投与の指針、および／または成分混合の指針もまたキットに含まれていてよい。
本発明の開示においては、特定の物質および条件は本発明の実施において重要であるが、未特定の物質および条件もそれらが本発明の利点が実現されるのを妨げない限り排除されないものとする。
本明細書で使用する「本質的になる」という表現は、その慣用的な意味を指すものとし、すなわち、全ての特定の物質および条件は本発明の実施のために極めて重要であるが、未特定の物質および条件もそれらが本発明の利点が実現されるのを妨げない限り排除されないものとする。
以上の開示は、当業者が本発明を実施できるようになるために必須であると考えられる情報の全てを含んでいる。参考文献は更に有用な情報を与えるものであり、その内容は参考のために本明細書に組み込まれる。
本発明は特定の実施態様について記載したが、これらの実施態様の詳細は限定的なものではない。種々の同等な方法、変法および変更が本発明の範囲を外れることなく実施でき、このような同等な実施態様も本発明の一部と考えられる。