(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
0003827324.tif 000110
［式中、Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり；
Ｒ1は水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルメチルスルファニル、チエニルメチルスルフィニル、チエニルメチルスルホニル又はフタルイミドメチルであり；
Ｒ2はイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、プロピルオキシメチル又はプロピルスルファニルであり；
Ｒ3は、
Ｃ（Ｃ2-Ｃ6アルキル）3；
-ＣＨ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）2；
-Ｃ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）3；又は
-Ｃ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）2Ｒ11もしくはα-位置において（Ｃ1-Ｃ6）アルキル又はＲ11により置換された3〜8員のシクロアルキル基〔ここで、Ｒ11は-ＯＨ、-ＳＨ、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）パーフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリール、-Ｏ（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、-Ｓ（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、-ＳＯ（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、-ＯＰｈ、-ＯＣＨ2Ｐｈ、-ＳＰｈ、-ＳＯＰｈ、-ＳＯ2Ｐｈ、-ＳＣＨ2Ｐｈ、-ＳＯＣＨ2Ｐｈ又は-ＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、シクロヘキシルメチルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル又はシクロヘキシルメチルスルホニル（前述のＰｈ（フェニル）又はシクロヘキシル基のいずれかが-ＯＨ又は-Ｏ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）又はハロゲンにより置換されていてもよい）〕であり、
Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシエチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-（2-ピロリドン）プロピル、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチルであり；
Ｒ5は、水素である；］
又はその塩、水和物又は溶媒化物。
【請求項２】
立体化学が以下：
Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子-Ｓ、
Ｒ2基を有するＣ原子-Ｒ、
Ｒ3基を有するＣ原子-Ｓ、
である請求の範囲１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、1,1ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロプロピル-エチル、アダマント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-メルカプトプロプ-2-イル、2-メトキシプロプ-2-イル、2-カルボキシプロプ-2-イル、2-メトキシカルボニルプロプ-2-イル、2-（2-メトキシエトキシメトキシ）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロピラン-4-イル）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロプ-2-イル、1-ヒドロキシ-シクロペント-1-イル、2-メチルスルファニル-プロプ-2-イル、2-メチルスルフィニルプロプ-2-イル、2-メチルスルホニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルファニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルフィニル-プロプ-2-イル、2-ベンジルスルホニルプロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルファニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシ-ベンジルスルフィニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルホニル）プロプ-2-イル、2-シクロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルフィニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、ジフェニルメチル又は2-フェニルプロプ-2-イルである請求の範囲1又は2項に記載の化合物。
【請求項４】
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル-カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-メルカプト-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
からなる基から選択された化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。
【請求項５】
3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［1Ｓ-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3,3,3,-トリフルオロ-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-ヒドロキシ-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニルプロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メルカプト-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［Ｓ-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシ-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシカルボニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロビルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸からなる基から選択された化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。
【請求項６】
（a）一般式（II）
0003827324.tif 000111
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン又はＮ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去するか；又は
（b）式（IIb）
0003827324.tif 000112
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ保護基及びＲ15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからなる、Ｘがヒドロキサム酸基（-ＣＯＮＨＯＨ）である請求の範囲１項に記載の化合物の製造法。
【請求項７】
（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）工程（a）において、ヒドロキシ基Ｒ1及びその隣接したカルボキシル基が式（IIa）：
0003827324.tif 000113
［式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］のジオキサロンとして同時に保護され、ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸誘導体を得る請求の範囲６項に記載の方法。
【請求項８】
式（III）の酸又はその活性誘導体と式（IV）のアミン
0003827324.tif 000114
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつＲ11はヒドロキシ保護基を示す］
をカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からいずれかの保護基を除去することからなる、Ｘがカルボン酸基（-ＣＯＯＨ）である請求の範囲１項の記載の化合物の製造法。
【請求項９】
（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）化合物（III）が式（Ｖ）：
0003827324.tif 000115
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつ基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］
を有している請求の範囲８項に記載の方法。
【請求項１０】
請求の範囲１〜５項のいずれか１つに記載の化合物と医学的又は獣医学的に受容な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物。
【請求項１１】
経口投与に適用される請求の範囲10項に記載の医薬又は獣医用組成物。
【請求項１２】
ＭＭＰｓ及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予防を意味）に用いられる請求の範囲10又は11に記載の組成物。
【請求項１３】
ＭＭＰｓにより媒介される疾患又は症状が、慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤、血管新生性緑内障、多発性硬化症又は乾癬である請求の範囲12項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＴＮＦにより媒介される疾患又は症状が、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応又は自己免疫疾患である請求の範囲12項に記載の組成物。
【請求項１５】
ヒトを除く哺乳類におけるＭＭＰｓ及び／又はＴＮＦにより媒介された疾患又は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、請求の範囲１〜５項のいずれか１つに記載の化合物又は請求の範囲10〜14項のいずれか１つに記載の組成物の有効量を上記哺乳動物に投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関する。さらに詳しくは、この化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素の阻害剤であり、さらに細胞からの腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。
背景
コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与する金属タンパク質分解酵素（“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として知られ、ここではMMPsと略記される）の作用を阻害する特性を有する化合物は、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニアス（osteopenias）、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、又は胃潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有望であると考えられている。MMP阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしながら、上記記載の疾患いずれでも個々のMMPsの相対的な効果はまだ十分に理解されていない。
金属タンパク質分解酵素は、亜鉛（II）イオン部位が構造中に存在することで特徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ1）、PMN-コラゲナーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在することが知られている（L.M.Matrisian,Trends in Genetics, 1990, 6,121-125）。多くの公知のMMP阻害剤はペプチド誘導体であり、天然に存在するアミノ酸に基くコラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近の論文（J.Med.Chem.1993,36,4293-4301）は、一連のＮ-カルボキシアルキル  ペプチドにおける一般的な構造/活性についての知見を幾つか報告している。他の公知のMMP阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペプチド又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常MMP中の亜鉛（II）部位と結合しうる官能基を有しており、公知の分類には亜鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン基（例えば、ホスフィン酸及びアミノホスホン酸を含むホスホンアミデート）であるものが含まれる。
疑似ペプチド又はペプチド様MMP阻害剤のうち２つの公知の分類は、その亜鉛結合基としておのおのヒドロキサム酸基及びカルボキシル基を有している。少数の例外を除いて、そのような公知のMMPsは構造式（Ｉ）で示される。
0003827324.tif 000002
〔式中、Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸（−CONHOH）又はカルボン酸（−COOH）基であり、基
R1からR5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化する。そのような構造を開示している特許公報の実施例を以下に示す。
そのような化合物において、亜鉛結合基及び置換基R1、R2及びR3の変化は金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなりの影響を有していることが当該分野で一般的に理解されている。基Xは、活性部位中の亜鉛（II）イオンに結合することによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般に、ヒドロキサム酸基は様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関してカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組み合わせでカルボン酸基は、ゼラチナーゼ（EP-489,577-Ａ）の選択的阻害を与えうる。R1、R2及びR3基は、天然の酵素基質に対しておのおのP1、P1′及びP2′アミノ酸側鎖結合部位を有すると信じられている。より大きいR1置換基はストロメリシンに対する活性を増加させること、及びR2における（C1-C6）アルキル基（イソブチルのような）はコラゲナーゼに対する活性に好ましいこと、しかしR2におけるフェニルアルキル基（フェニルプロピルのような）は他の金属タンパク質分解酵素よりもゼラチナーゼに対する選択性を与えうるという証拠がある。〕
潜在的な生体内活性を有する式（Ｉ）の疑似ペプチド又はペプチド様MMP阻害剤は公知であるが、一般に経口投与後の吸収がされにくい。多くの因子（水溶解度、pKa、logP及び分子量のような）が経口吸収に影響することが知られているが、経口吸収性の高い疑似ペプチド酵素阻害剤のデザインは簡単ではない。活性、水溶解度、経口吸収性及び薬物動態特性の本質的な段階をバランス良くとるR1、R2、R3、R4又はR5置換基の組み合わせに関する知見が、置換基R1-R5が変化するとそれらの性質も予測外変化するために、当該分野において問題となっているままだからである。そのような性質を有するヒドロキサム酸及びカルボン酸に基づくMMP阻害剤を明らかにすることが、当該分野で切望されている。
腫瘍壊死因子（ここでは“TNF”として略記される）は、細胞関連の28kD前駆体として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有害な影響を媒介しうる、活性な17kD型として放出される。動物又はヒトに投与すると、それは炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性感染やショック状態において見られるのに類似した、急性相反応を引き起こす。長期の投与はまた悪液質及び食欲不振を生じさせる。過剰なTNFの蓄積は致死になりうる。
特異的な抗体でのTNFの影響阻止は、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患に有益であるという、かなりの証拠が動物モデル研究から提出されている。TNFはまた幾つかの骨髄腫及びリンパ腫のオートクリン（autocrine）生長因子であり、これらの腫瘍を有する患者の通常の造血を阻害するように作用する。
TNFの産生又は作用を阻害する化合物は、そのため多くの炎症、感染、免疫又は悪性疾患の治療又は予防に有望であると考えられる。これらは敗血性ショック、血流力学ショック及び敗血性症候群、後虚血性再灌流損傷、マラリア、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、がん、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、放射線障害、OKT3又はCAMPATH-1のような免疫抑制モノクローナル抗体投与後の毒性及び高酸素歯槽損傷を含むが、これらに限定されるものではない。
過剰なTNF産生はMMP媒介性組織崩壊によっても特徴づけられる幾つかの疾患又は病状において認められるので、MMPs及びTNFの産生両方を阻害する化合物は両機構が関与する疾患又は症状の治療又は予防において特に有用である。
最近、ＷＯ93/20047がTNF産生阻害においてもまた活性なMMP阻害剤に基づくヒドロキサム酸の群を開示している。
上記記載のように、MMP阻害剤はヒドロキサム酸又はカルボン酸亜鉛結合基を有していることが提案されている。以下の特許公報はヒドロキサム酸に基づくMMP阻害剤を開示している：
US 4599361    （サール）
EP-A-0236872    （ロッシュ）
EP-A-0274453    （ベロン）
ＷＯ90/05716    （ブリティッシュ  バイオ-テクノロジー）
ＷＯ90/05719    （ブリティッシュ  バイオ-テクノロジー）
ＷＯ91/02716    （ブリティッシュ  バイオ-テクノロジー）
EP-A-0489577    （セルテック）
EP-A-0489579    （セルテック）
EP-A-0497192    （ロッシュ）
ＷＯ92/13831    （ブリティッシュ  バイオ-テクノロジー）
ＷＯ92/17460    （スミスクライン  ビーチャム）
ＷＯ92/22523    （リサーチ  コーポレーション  テクノロギーズ）
ＷＯ93/09090    （山之内）
ＷＯ93/09097    （三共）
ＷＯ93/20047    （ブリティッシュ  バイオ-テクノロジー）
ＷＯ93/24449    （セルテック）
ＷＯ93/24475    （セルテック）
EP-A-0574758    （ロッシュ）。
EP-A-0575844    （ロッシュ）。
以下の特許公報はカルボン酸に基づくMMP阻害剤を開示している：
EP-A-0489577    （セルテック）
EP-A-0489579    （セルテック）
ＷＯ93/24449    （セルテック）
ＷＯ93/24475    （セルテック）。
発明の概要
ペプチドの吸収性をそのN-メチル化類似体と比較した最近の研究から、水素結合能力は生体内吸収の決定要素であることが示唆された（M.S.Karlsら、Pharmaceutical Research, 1991, 8,1477-1481）。腸粘膜への吸収における脱溶媒和エネルギーに関する損失が低いために、水素結合能力の低いペプチドはより吸収されやすいことが論じられている。アミド結合に隣接した式（Ｉ）の構造における基R3、R4及びR5の適当な修飾が、経口吸収を高める金属タンパク質分解酵素阻害剤を導くことは、本発明の発明者の仮説であった。特にアミド結合の隣りに立体化学的に大きな基を導入することは、その水素結合能力を減少させることが考えられた。アミド基の1つのN-Hで分子内水素結合を形成するようなR3又はR4の適当な位置でのヘテロ原子（酸素、硫黄又はフッ素のような）の導入が、吸収のための脱溶媒和エネルギーを減少させるということはさらなる発明者の仮説であった。
そのため、本発明によりそれらの仮説に従ってデザインしたカルボン酸亜鉛結合基Ｘのヒドロキサム酸を有する上記の一般構造（Ｉ）のMMP阻害剤が得られた。新しい群は、良好な経口吸収に適当な水溶解度、pKa、logP及び分子量を有し、様々な金属タンパク質分解酵素に対して良好な阻害力を維持し、他の所望の薬物動態学的及び物理化学的性質を有する化合物を含む。
本発明の該化合物のさらなる利点は、それらが前炎症性のサイトカインTNFの産生を阻害することである。
ヒドロキサム酸及びカルボン酸に基づくMMP阻害剤に関する上記記載の特許公報のうち、大きなR3を有する特定の化合物の開示はEP-A-0497192（ロッシュ）のみであるように思われる。その場合、大きな基とはt-ブチルである。記載の公報の他のものは、立体化学的な大きさを特定せずにR3の位置に低級アルキル又はC1-6アルキル基を一般に言及している。隣接するアミドN-Hとともに分子内水素結合を形成する能力のために選択されるR3又はR4基を有する化合物を開示している記載公報はない。
発明の詳細な説明
本発明は一般式Ｉの化合物
0003827324.tif 000003
［式中、
Xは-CO2H又は-CONHOH基であり；
R1は水素；（C1-C6）アルキル；（C2-C6）アルケニル；フェニル；置換フェニル；フェニル（C1-C6）アルキル；置換フェニル（C1-C6）アルキル；ヘテロサイクリル；置換ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル（C1-C6）アルキル；置換ヘテロサイクリル（C1-C6）アルキル；基BSOnＡ-〔式中、nは0、1又は2であり、Bは水素又は（C1-C6）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、（C1-C6）アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Aは（C1-C6）アルキル〕；アミノ；保護されたアミノ；アシルアミノ；OH；SH；（C1-C6）アルコキシ；（C1-C6）アルキルアミノ；ジ-（C1-C6）アルキルアミノ；（C1-C6）アルキルチオ；アリール（C1-C6）アルキル；アミノ（C1-C6）アルキル；ヒドロキシ（C1-C6）アルキル、メルカプト（C1-C6）アルキル又はカルボキシ（C1-C6）アルキル〔これらの中で、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい〕；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり；
R2は（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、フェニル（C1-C6）アルキル、ヘテロアリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル（C1-C6）アルキル又はシクロアルケニル（C1-C6）アルキル基であり、そのいずれか1つは、（C1-C6）アルキル、-O（C1-C6）アルキル、-S（C1-C6）アルキル、ハロ及びシアノ（-CN）から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
R3は、以下のどちらか
（a）炭化水素基-CR6R7R8
{式中、R6、R7及びR8のそれぞれが個々に（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、フェニル（C1-C6）アルキル、（C3-C8）シクロアルキルであるか；又はそれらが結合する炭素原子と共にR6及びR7が、3〜8員のシクロアルキル又は5〜6員の複素環式環を形成するか；又はそれらが結合する炭素原子と共にR6、R7及びR8が、3員環（例えばアダマンチル）を形成するか；但しR6、R7、R8のそれぞれが個々に（C1-C6）アルキル又は（C2-C6）アルケニルである場合、基R3中の全炭素原子数は6を超える}又は
（b）基-CR9R10R11
｛式中、R9及びR10がそれぞれ個々に（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、フェニル（C1-C6）アルキル又はR11が水素以外の以下で定義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にR9及びR10が、3〜8員のシクロアルキル又は3〜8員の複素環式環を形成する；及び
R11は水素、OH、SH、ハロゲン、CN、CO2H、（C1-C4）パーフルオロアルキル、CH2OH、CO2（C1-C6）アルキル又は-O（C1-C6）アルキル、-O（C2-C6）アルケニル、-S（C1-C6）アルキル、-SO（C1-C6）アルキル、-SO2（C1-C6）アルキル、-S（C2-C6）アルケニル、-SO（C2-C6）アルケニル、-SO2（C2-C6）アルケニル；又は基-Q-W（式中、Qは1つの結合又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、（C3-C8）シクロアルキル、（C3-C8）シクロアルキルアルキル、（C4-C8）シクロアルケニル、（C4-C8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、CN、CO2H、CO2（C1-C6）アルキル、CONH2、CONH（C1-C6）アルキル、CONH（C1-C6アルキル）2、CHO、CH2OH、（C1-C4）パーフルオロアルキル、O（C1-C6）アルキル、S（C1-C6）アルキル、SO（C1-C6）アルキル、SO2（C1-C6）アルキル、NO2、ＮＨ2、NH（C1-C6）アルキル、N（（C1-C6）アルキル）2、NHCO（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、（C3-C8）シクロアルキル、（C4-C8）シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換されてもよい）；
但し、（i）R9及びR10の両方が個々に（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル又はフェニル（C1-C6）アルキルである場合は、R11は水素以外であり、（ii）R2が6〜12個の炭素原子を含むアルキルである場合は、R3はα,α-ジメチルベンジルではない｝；
であり、
R4は、水素、（C1-C6）アルキル、（C1-C4）パーフルオロアルキル又は基D-（C1-C6アルキル）｛式中、Dはヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、-NH2又はモノ-又はジ-（C1-C6）アルキルアミノ｝であり；
R5は、水素又は（C1-C6）アルキル基である；］
又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。
ここで用いられる用語“（C1-C6）アルキル”又は“低級アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。
用語“（C2-C6）アルケニル”は、2〜6個の炭素原子を有し、適用可能な場合にＥ又はＺ立体化学のいずれかに1つの二重結合をさらに有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル部分を意味する。この用語は例えばビニル、1-プロペニル、1-及び2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。
用語“シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
用語“シクロアルケニル”は、3〜8個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル環の場合は、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。
限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”は、（i）S、N及びOから選択された1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に任意に縮合される5〜7員の複素環式環であり、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシニミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル及び3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル又は（ii）ナフタタルイミド（例えば1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ［f］イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ［f］イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ［3,4-b］キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ［d.e］イソキノリン-2-イル基を意味する。
用語“5-又は6-員の複素環式環”は、式中のヘテロ原子が1以上の窒素、酸素又は硫黄原子であり、窒素、酸素又は硫黄のみ、又は2個の窒素原子、1個の窒素及び1個の酸素原子、1個の窒素及び1個の硫黄原子、2個の窒素原子及び1個の酸素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄を含む複素環を包含する、式中に5又は6個の原子を有するような環を意味する。
“ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含む5〜7員の置換又は非置換の芳香族複素環を意味する。そのような環の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。
この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語“置換”は、そのそれぞれが独立して（C1-C6）アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、（C1-C6）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、-COOH、-CONH2又は
-CONHRA（式中、RAはC1-C6アルキル基又は天然α-アミノ酸の残基である）である4つまでの置換基で置換されることを意味する。
本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む。塩は、また塩基と形成していてもよく、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩がある。
本発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために、幾つかのキラル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心にR又はS立体化学を有する多くのジアステレオ異性体を生じる。この明細書で、一般式（Ｉ）及び（特に特定しない限り）全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びその混合物（例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。
本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである：
R1及びX基を有するC原子  -S、
R2基を有するC原子  -R、
R3基を有するC原子  -S、
ただし、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。
前に述べたように、本発明の化合物は主に基R3の同一性によって上記記載の先行技術の特許公報に開示されている化合物と区別される。よって、基R1、R2、R4及びR5は、上記記載の先行技術の特許公報のいずれかに開示されている化合物の対応する位置に開示されている基のいずれかであってもよい。
本発明の化合物における基R1、R2、R3、R4及びR5に関してより具体的には：
特定のR1基の例は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルメチルスルファニル、チエニルメチルスルフィニル、チエニルメチルスルホニル及びフタルイミドメチルを含む。現在好ましいのは、R1が水素、水酸基、アリル又はフタルイミドメチルである化合物である。
特定のR2基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルを含む。現在好ましいのは、R2がイソブチル、n-ヘプチル又はフェニルプロピルである化合物である。
R3基は以下を含む：
-C（C2-C6アルキル）3；
-CH（C1-C4パーフルオルアルキル）2；
-C（C1-C4パーフルオルアルキル）3；及び
-C（C1-C6アルキル）2R11もしくはα-位置において（C1-C6）アルキル又はR11により置換された3〜8員のシクロアルキル基〔ここで、R11は-OH、-SH、ハロゲン、（C1-C4）パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2Ｈ、-CO2（C1-C6）アルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリール、-O（C1-C6）アルキル、-S（C1-C6）アルキル、-SO（C1-C6）アルキル、-SO2（C1-C6）アルキル、-OPh、-OCH2Ph、-SPh、-SOPh、-SO2Ph、-SCH2Ph、-SOCH2Ph又は-SO2CH2Ph、シクロヘキシルメチルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル又はシクロヘキシルメチルスルホニル（前述のPh（フェニル）又はシクロヘキシル基のいずれかは例えば-OH又は-O（C1-C6アルキル）又はハロゲンにより置換されていてもよい）〕。
特定のR3基の例は以下のものを含む：1,1ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロプロピル-エチル、アダマント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-メルカプトプロプ-2-イル、2-メトキシプロプ-2-イル、2-カルボキシプロプ-2-イル、2-メトキシカルボニルプロプ-2-イル、2-（2-メトキシエトキシメトキシ）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロピラン-4-イル）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロプ-2-イル、1-ヒドロキシ-シクロペント-1-イル、2-メチルスルファニル-プロプ-2-イル、2-メチルスルフィニルプロプ-2-イル、2-メチルスルホニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルファニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルフィニル-プロプ-2-イル、2-ベンジルスルホニルプロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルファニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシ-ベンジルスルフィニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルホニル）プロプ-2-イル、2-シクロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルフィニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、ジフェニルメチル又は2-フェニルプロプ-2-イル。特に好ましいのは、R3が2-フルオロプロプ-2-イル、2-メチルスルファニルプロプ-2-イル、2-メチルスルフィニル-プロプ-2-イル、2-メチルスルホニルプロプ-2-イル、2-メルカプトプロプ-2-イル、2-ベンジルスルファニル-プロプ-2-イル、2-ベンジルスルフィニルプロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルファニルプロプ-2-イル及び2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）プロプ-2-イルである化合物である。
R4基は例えば以下のようなものである：C1-C6アルキル、（C1-C4）パーフルオロアルキル又は基D-（C1-C6）アルキル〔式中、Dはヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル-スルファニル、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール〕。特定のR4基の例は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシエチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-（2-ピロリドン）プロピル、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル及びフェニルペンチルを含む。現在好ましいのは、R4がメチル、t-ブチル又はベンジルである化合物である。現在もっとも好ましいのは、R4がメチルである化合物である。
特定のR5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、R5が水素である化合物である。
経口的な生体利用に現在好ましい本発明の特定の化合物は：
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル-カルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-メルカプト-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
及びその塩、溶媒化物又は水和物である。
本発明のさらに興味深い化合物は：
3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［1S-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3,3,3,-トリフルオロ-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2,2-ジフェニル-1S-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキシレンヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-ヒドロキシ-1RS-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2,2-ジエチル-1S-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニルプロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-メルカプト-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［S-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メトキシ-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メトキシカルボニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2,2-ジフェニル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2,2-ジエチル-1S-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸、及びその塩、溶媒化物又は水和物である。
Xがヒドロキサム酸基-CONHOHである本発明による化合物は、Xがカルボン酸基-COOHである本発明の対応する化合物又は対応する保護されたヒドロキサム酸誘導体から製造されてもよい。本発明の別の観点をなすその方法は：
（a）一般式（II）
0003827324.tif 000004
［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及びR1、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去するか；又は
（b）式（IIb）
0003827324.tif 000005
［R1、R2、R3、R4及びR5は、一般式（Ｉ）と同意義であり、R14はアミノ保護基及びR15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからなる。
方法（a）のためペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキシベンゾトリアゾリル  エステルのような活性中間体への（II）の変換は、脱水剤、例えばジシクロヘキシル、ジカルボジイミド（DCC）、N,N-ジメチルアミノプロピル-Ｎ′-エチル  カルボジイミド（EDC）又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）の存在下、適当なアルコールとの反応によってなし得る。
上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセテートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。
上記の方法（a）で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロキシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む。
上記の方法（a）で用いるO,N-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス（ベンジル）ヒドロキシルアミン、N,O-ビス（4-メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン及びN,O-ビス（tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンを含む。
方法（b）に適当な保護基R14及びR15は、ベンジル及び置換ベンジル（例えば4-メトキシベンジル）である。そのような保護基は水素化分解により除去されるが、4-メトキシベンジル基はまた酸加水分解により除去できる。
化合物（Ｉ）のR1が水素である特定の場合の方法（a）において、特に有用な技術はヒドロキシルアミンと式（IIa）：
0003827324.tif 000006
［式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとの反応である。ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸誘導体を得る。
Xがカルボン酸基-COOHである本発明による化合物は、式（III）の酸又はその活性誘導体を式（IV）のアミン
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［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつR11はヒドロキシ保護基を示す］
とカップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4及びR5からいずれかの保護基を除去することからなる方法により製造されてもよい。
式（IIb）の化合物は、式（IIIa）の酸又はその活性誘導体を式（IV）のアミン
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［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、R14はアミノ保護基であり、かつR15は上記の式（IIb）と関連して言及される水酸基保護基である］と反応させ、次いでR1、R2、R3、R4及びR5からいずれかの保護基を除去することからなる方法により製造されてもよい。
酸（III）及び（IIIa）の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニル  エステルのような活性化エステル、塩化物のような酸無水物及び酸ハライドを含む。適当なヒドロキシ保護基R11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。
式（IV）のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は標準的な方法を用い、及びここでの特定の予備実施例での類似の方法により公知のアミノ酸原料物質から製造することができる。
化合物（III）又は（IIIa）におけるR1がヒドロキシである特定の場合において、ヒドロキシは化合物（III）又は（IIIa）及び（IV）のカップリングの間に保護してもよい。化合物（III）においてR1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は式（Ｖ）のジオキサロンとして2つのヒドロキシ基の同時の保護であろう：
0003827324.tif 000009
［式中、基R12及びR13は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい。］
上記記載のように、式（Ｉ）の化合物はMMPsの阻害剤として活性であるのでヒト又は家畜用医薬に有用であり、細胞からの腫瘍壊死因子（TNF）の放出阻害能力においてさらに利点がある。
したがって、別の観点によればこの発明は：
（i）哺乳類、特にヒトにおいてMMPs及び/又はTNFにより媒介される疾患又は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、上記の式（Ｉ）に関して定義される化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量を投与することからなる方法；及び
（ii）ヒト又は家畜用医薬、特にMMPs及び/又はTNFにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予防を意味）において用いられる式（Ｉ）に関して定義される化合物；及び
（iii）MMPs及び/又はTNFにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予防を意味）用薬剤の製造における、式（Ｉ）に関して定義される化合物の使用に関する。
MMPsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症及び壊死性炎症疾患、皮膚科学的症状、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤及び脈管形成依存性疾患のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤、血管新生性緑内障、多発性硬化症及び乾癬を含む。TNFにより媒介される疾患又は症状は、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患を含む。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物を提供するものである。組成物が経口投与に適応されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤又は担体とからなる医薬又は獣医用組成物は、本発明のこの点に含まれるものである。
一般式（Ｉ）の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在してもよい。
本発明に関わる化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経路による投与用に製造してもよい。経口投与しうる組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用、あるいは無菌非経口用溶液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位服用提供形態であり、結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルプロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン、グリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショ澱粉又はラウリル硫酸ナトリウムのような受容な湿潤剤などを含んでもよい。錠剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとってもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性賦形剤（食用脂を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココヤシ油、またグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油性エステル；保存剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでもよい。
経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1〜250mg、好ましくは約25〜250mg含有できる。哺乳動物に対する一日分の適切な服用量は、服用対象の症状により大きく異なる。しかしながら、一般式（Ｉ）の化合物の服用は、約0.1〜300mg/kg体重、特に約1〜100mg/kg体重が好適であろう。
皮膚に局所的に適用する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をとってもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的な教則本に記載されている。
眼に局所的に適用する場合は、医薬は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又はエデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第2水銀又は硝酸フェニル第2水銀、ベンザルコニウム  クロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤ならびにハイプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含してもよい。
局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場合は、各1回につき医薬10〜100mgが代表的である。
活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。
慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への関節内注射により医薬を投与することができる。70kgの哺乳動物の一日分の適用量は、10mg〜1gであってもよい。
以下の実施例は、本発明の具体性を例証しているが、何らかの方法でその範囲を限定するものではない。実施例で用いたアミノ酸は、市場で入手するか又は当業者に公知の方法で製造した。
以下の略語を使用している：
DCHA    ジシクロヘキシルアミン
DIPE    ジイソプロピル  エーテル
DMF    Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
HOBt    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA    リチウム  ジイソプロピルアミド
mCPBA    ｍ-クロロパー安息香酸
NMM    Ｎ-メチルモルホリン
THF    テトラヒドロフラン
TFA    トリフルオロ酢酸
TLC    薄層クロマトグラフィー
EDC    N-エチル-N′-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1及び62.9MHzでおのおの記録した。元素微量分析は、CHN分析社（英国、LE8
2PJ、レイセスター、サウスウィグストン、カウンテストーペ  ロード、アルファ  ハウス）又はMedac社（UB8 3PH、ミドルセックス、ユックスブリッジ、ブルネル大学、化学部）で行われた。
実施例１
3R-［1S-メチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
0003827324.tif 000010
工程Ａ
N-（4-メチルペンタノイル）-4S-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン
磁気撹拌機を備えた乾燥している500mlのフラスコに4S-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン（17.72g、100mmol）を満たし、ゴム栓で閉め、窒素を流した。無水THF（300ml）をカニューレを通して加え、得た溶液をアセトン/ドライアイス浴中で-78℃に冷却した。ヘキサン（68.4ml、101mmol）中の1.47Ｍ  n-ブチルリチウム溶液をカニューレに通して、乾燥し、ゴム栓で止めた100mlの滴下ロートに移した。これを10分間でＴＨＦ溶液に滴加した。
n-ブチルリチウムの添加終了後、4-メチル吉草酸塩化物（14.80g、110mmol）をシリンジで一度に加えた。得た溶液は-78℃で30分間撹拌し、次いで30分間で室温に温めた。過剰な酸塩化物は、塩化アンモニウム溶液（60ml）の添加により急冷し、溶媒の成分を減圧下で除去した。得たスラリーは、ジクロロメタン（2×80ml）で抽出した。合せた有機抽出物は1Ｍ水酸化ナトリウム（75ml）、ブライン（75ml）で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、ろ過した。溶媒は除去し、生じた黄色油状物（29.20g、残余溶媒を含む）を直接工程Ｂに用いた。
0003827324.tif 000011
工程Ｂ
N-（4-（tert-ブチル）-2R-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル）-4S-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン
N-（4-メチルペンタノイル）-4S-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン（20g、72.6mmol）を乾燥している1リットルの3ツ頚フラスコに入れ、乾燥THF（400ml）を加えた。混合物をアルゴン流下におき、-78℃に冷却した（ドライアイス/アセトン）。ビス（トリメチル）シリルアミド  ナトリウム（THF中1Ｍ溶液、72.6ml、72.6mmol）を滴下ロートを通して滴加した。20分撹拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル（21.02g、15.8ml、109mmol）を1分間にわたって滴加し、橙色溶液を得た。混合物は-78℃におき、（混合物が桃色に変化してから）2時間で-50℃に温めた。次いで、反応を-50℃でエーテル（50ml）中の酢酸（10.90g、10.4ml、182mmol）を加えて急冷し、溶液を無色にした。溶媒は減圧下で除去し、得たスラリーを酢酸エチル及び塩水に分画した。酢酸エチル層はブラインで1回洗浄し、もとのブライン層は酢酸エチルで逆抽出した。合せた有機層は乾燥させ、溶媒を除去し、生じた黄色油状物を一晩冷却して結晶化させ、表題化合物を結晶固体（21.36g、76％）として得た。
0003827324.tif 000012
工程Ｃ
2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル
N-（4-（tert-ブチル）-2R-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル）-4S-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン（15.30g、39mmol）を撹拌棒を備えた1リットルのフラスコに入れ、それにTHF（600ml）及び水（150ml）の混合物を加えた。溶液を撹拌し、0℃（アイス/アセトン浴）に冷却し、ついで60％過酸化水素溶液（4.5ml、157mmol）をシリンジを通して5分間で、次に水100ml中の水酸化リチウム（2.65g、63mmol）を加えた。反応混合物は0℃で1時間撹拌した。TLC分析（ジクロロメタン中10％メタノール）により、反応の終結（生成物はブロモクレゾール  グリーン及び加熱による染色でTLC上に黄色のスポットを生じた）が示された。反応混合物は亜硝酸ナトリウム（10.88g、157mmol）で急冷し、最終的なpHを12〜13にした。THFは真空除去し、水層はキラル補助体を回収するため、ジクロロメタン（3×200ml）で抽出した。有機抽出物は乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過させ、溶媒は真空除去し、得た固体キラル補助体（7.05g、39mmol、100％）を酢酸エチル-ヘキサン（2：1）から再結晶させた。
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水層を氷浴中で冷却し、2M塩酸でpH5-6に酸性化した。得た濁った溶液を酢酸エチル（4×200ml）で抽出し、抽出中にpH5-6に再調整した。合せた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過させ、溶媒は除去し、淡黄色油状物（8.21g、91％）として表題化合物を得た。
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工程Ｄ
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチル  エステル
2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル（8.83g、38.4mmol）をDMF（300ml）に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。HOBt（6.22g、46.0mmol）、EDC（8.82g、46.0mmol）及びS-ベンジル-L-ペニシルアミド-N-メチルアミド（19.41g、76.7mmol）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。TLC分析によりカルボン酸前駆体が全て消費されたことが示された。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中で採取し、連続的に水、飽和炭酸水素ナトリウム、1Ｍ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させて生成物を黄色泡状物（18.14g、98％）として得た。
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工程Ｅ
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチル  エステル（5.575、11.6mmol）をジクロロメタン（50ml）及びTFA（50ml）に溶解させ、溶液を4℃で一晩放置した。溶媒を真空除去し、残留物は酢酸エチルに溶解させ、
水で2回洗浄して残余TFAを除去した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させて白色泡状物（4.98g、残余溶媒を含む）を得た。
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工程Ｆ
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸（4.98g、11.6mmol）をDMF（75ml）に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。HOBt（1.88g、17.4mmol）及びEDC（2.67g、13.9mmol）を加え、混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し直し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（1.21g、17.4mmol）を加え、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去して得た油状物をジエチルエーテル（120ml）/水（120ml）でトリチュレートし、1.5時間氷浴中に放置した。生じた沈殿物をろ過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。カラムクロマログラフィー（酸洗浄シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノール）により、所望の生成物（1.12g、24％）を白色固体として得た。
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以下のさらなる化合物を実施例1の方法により製造した：
実施例２
3R-［1RS-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアスレオ異性体（1：1）混合物
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実施例３
3R-［2-ベンジルスルファニル-1S-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例４
2S-ヒドロキシ-3R-［1RS-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
0003827324.tif 000022
工程Ａ
2S-ヒドロキシ-3R-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル  2S-ヒドロキシブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル（50g、230mmol）を乾燥THF（500ml）中の［N,N-ジイソピロプルアミン（80ml、570mmol）及び10Ｍn-ブチルリチウム（48.1ml、481mmol）からの］LDA溶液に、温度を-70℃に維持して加えた。添加を終えてから、-15℃に温めて反応させ、8時間撹拌した。反応混合物を-70℃に冷却し直し、温度が-65℃を超えないようにヨウ化メタリル（46g、252mmol）をゆっくり加えた。混合物を-40℃に温め、18時間撹拌した後、クエン酸とともに-15℃にした。有機相を分離し、10％炭酸水素ナトリウム溶液（500ml）及びブライン（300ml）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネシウム）させた。溶液をろ過、真空濃縮して得た褐色油状物（64g）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1kg、ヘキサン中20〜35％ジエチルエーテルの溶出勾配）で精製した。所望の生成物を無色油状物（30.9g、49％）として単離し、NMRでジアステレオ異性体の17：1混合物であることがわかった。
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工程Ｂ
2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル  2S-ヒドロキシ-3R-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル（7.14g、26.2mmol）をエタノール（80ml）に溶解し、水素気流下で10％パラジウム炭触媒（1.0g）を加えて一晩撹拌した。触媒はろ過で除去し、ろ液は蒸発乾固させて透明な油状物（7.03g、98％）として生成物を得た。
0003827324.tif 000024
工程Ｃ
2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸
2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピル  エステル（7.0g、25.6mmol）をジオキサン（15ml）及び水（15ml）に溶解させ、水（22ml）中の水酸化カリウム溶液（4.29g）を加え、混合物を一晩90℃で加熱した。溶液は冷却し、次いでイオン交換樹脂（Dowex 50X4-400、200ml）に通し、蒸発させて表題化合物（4.82g、99％）を得た。
0003827324.tif 000025
工程Ｄ
2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチルペンタン酸
2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸（5.19g、27.3mmol）を2,2-ジメトキシプロパン（150ml）及びDMF（40ml）に溶解させ、p-トルエン  スルホン酸の触媒量存在下で30℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して溶媒の混入した表題化合物（6.87g、粗製）を得た。
0003827324.tif 000026
工程Ｅ
2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチルペンタン酸ペンタフルオロフェニル  エステル
2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチルペンタン酸（558mg、2.4mmol）をジクロロメタン（10ml）中で採取し、0℃に冷却後、ペンタフルオロフェノール（670mg、3.6mmol）及びEDC（560mg、2.9mmol）を添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いでその溶液を1Ｍ炭酸ナトリウム（50ml）及びブライン（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製、活性化エステル（552mg、58％）を得た。
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工程Ｆ
Nα-tert-ブチルオキシカルボニル-2RS-3-フルオロバリン
DMF（30ml）中の2RS-3-フルオロバリン（3.0g、22.2mmol）の冷（0℃）溶液に、トリエチルアミン（6.5ml、46.7mmol）及びジ-tert-ブチル二炭酸塩（5.3g、24.4mmol）を撹拌しながら加えた。混合物を室温に温め、次いで一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、その残留物をジクロロメタン中で採取し、連続的に1Ｍ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させて得た黄色油状物をさらなる精製をせずに用いた。
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工程Ｇ
Nα-tert-ブチルオキシカルボニル-2RS-3-フルオロバリン-N-メチルアミド
Nα-tert-ブチルオキシカルボニル-2RS-3-フルオロバリン（1.91g、8.13mmol）をDMF（30ml）に溶解させ、その溶液を0℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（2.24g、12.2mmol）次いでEDC（1.87g、9.75mmol）を加えながら撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した後、0℃に冷却し直した。メチルアミン（2ml、16.3mmol）を滴加し、その混合物を室温に温め、さらに48時間撹拌した。溶媒は減圧除去し、その残留物をジクロロメタンに溶解させ、連続的に1Ｍ塩酸、1Ｍ炭酸ナトリウム及びブラインで最終的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相をろ過、蒸発させて得た油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中メタノール2％）により精製した。
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工程Ｈ
2R,S-3-フルオロバリン-N-メチルアミド
Nα-tert-ブチルオキシカルボニル-2R,S-3-フルオロバリン-N-メチルアミド
をジクロロメタン（40ml）及びTFA（30ml）に溶解させ、その溶液を一晩4℃に放置した。溶媒は減圧除去し、その残留物をメタノール（15ml）及び水（5ml）に溶解させた。溶液のpHが約7になるまで、Dowex TM 1X8イオン交換樹脂（OH型）を加えた。その樹脂をろ過で除去し、溶媒を減圧除去して得た油状物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。収量：775mg（例えば、溶媒を含むと最大515mg）
0003827324.tif 000030
工程Ｉ
Nα-［2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチルペンタノイル］-2R,S-3-フルオロバリン-N-メチルアミド
2R,S-3-フルオロバリン-N-メチルアミド（515mg、3.5mmol）をDMF（40ml）中に溶解させ、0℃に冷却後2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル（1.45g、3.65mmol）を添加した。その溶液を0℃で10分間、次いで35℃で4日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、その残留物はジクロロメタンに溶解させ、連続的に1Ｍ炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、減圧下で蒸発させて得た固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶させた。
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工程Ｊ
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（448g、6.5mmol）をメタノール（10ml）に溶解させ、無水メトキシドナトリウム（348mg、6.5mmol）を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。残留固体をろ過で除去し、ろ液を0℃に冷却後、Nα-［2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-4-メチルペンタノイル］-2R,S-3-フルオロバリン-N-メチルアミド（580mg、1.6mmol）を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、固体を融解させるためDMF（8ml）を加え、次いでその溶液を室温で一晩撹拌した。TLC分析により原料物質の残っていることが示されたので、混合物を蒸発させて少量にし、それを上記のように製造したヒドロキシルアミンの新鮮なバッチに加え、一晩撹拌し、その後反応を終了させた。溶媒は減圧除去し、残留物をカラムクロマログラフィー（酸洗浄シリカ、ジクロロメタン中10-20％メタノール溶出勾配）で精製し、メタノール-DIPEからの分離画分の再結晶により以下を得た：
バッチ1    87mg、ジアステレオ異性体3：2混合物
バッチ2    65mg、ジアステレオ異性体5：1混合物
バッチ3    54mg、単一ジアステレオ異性体
バッチ4    35mg、バッチ1の原溶液からの1：1混合物
全収量：46％
バッチ3：単一異性体（SRR）
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バッチ4：SRR及びSRS異性体の1：1混合物
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以下のさらなる化合物は、適当なアミノ酸から開始し（特に言及しなければ）実施例4の方法により単一ジアステレオ異性体として製造した。
実施例５
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例６
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例７
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例８
2S-ヒドロキシ-3R-［1RS-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3,3,3-トリフルオロプロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアレテレオ異性体混合物（3：1、SRS：SRR）
オフ-ホワイト色固体
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実施例９
3R-［2,2-ジフェニル-1S-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例１０
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例１１
3R-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例１２
2S-ヒドロキシ-3R-［2-ヒドロキシ-1RS-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体混合物（5：3、SRS：SRR）
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実施例１３
2S-ヒドロキシ-3R-［2,2-ジエチル-1S-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸及び2S-ヒドロキシ-3R-［2,2-ジエチル-1R-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体は工程Ｉの後分離し、個々に表題化合物に交換した。  SRSジアステレオ異性体：
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SRRジアステレオ異性体：
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実施例１４
2S-ヒドロキシ-3R-［1RS-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニルプロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体混合物（1：1、SRS：SRR）
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実施例１５
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例１６
2S-ヒドロキシ-3R-［1S-（メチルカルバモイル）-2-メルカプト-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例１７
2S-ヒドロキシ-3R-［S-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸及び2S-ヒドロキシ-3R-（S-メチルカルバモイル-アダマント-1-イルメチルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体は工程Ｉの後分離し、個々に表題化合物に変換した。  ジアステレオ異性体Ａ：
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ジアステレオ異性体Ｂ：
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実施例１８
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メトキシ-1RS-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体の3.5：5混合物
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実施例１９
2s-ヒドロキシ-3R-［2-メトキシカルボニル-1RS（-メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体混合物
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実施例２０
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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工程Ａ
3R,S-アリル-2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル
（1：9、RS：RR）
乾燥THF（100ml）中の2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル（5g、21.7mmol）の撹拌溶液に、-78℃のアルゴン気流下で1.5ＭLDA（31.8ml、47.7mmol）をカニューレを通して滴加した。-78℃で1時間溶液を撹拌した後、アリルブロミド（2.44ml、28.2mmol）をシリンジで滴加した。得た溶液は2時間で室温に温めた。メタノール（10ml）を加え、溶液を室温で撹拌した。30分後に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物はジクロロメタン（100ml）中で採取し、1Ｍ塩酸（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒は減圧下で除去して表題化合物を金色油状物（5.6g、97％）（1：9、RS：RR）として得た。
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工程Ｂ
3S-アリル-2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル（ジシクロヘキシルアミン塩）
(i)乾燥THF（100ml）中の3R,S-アリル-2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステル（1：9、RS：RR）（5.11g、18.9mmol）の撹拌溶液に、-78℃のアルゴン下で1.5ＭLDA（27.7ml、41.6mmol）をカニューレを通して添加した。反応混合物を2時間室温に温め、次いで-78℃に冷却し直し、メタノール（8ml）をシリンジで加えた。次にさらに2時間室温に温めて反応させた。溶媒は減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（150ml）中で採取し、1Ｍ塩酸（150ml）及びブライン（150ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（3：2、RS：RR）を褐色油状物（4.7g、92％）として得た。(ii)反応混合物を室温に温める代わりにLDA添加後の反応温度を-78℃で用いること以外は、工程Ｂ(i)に記載したエピマー化の手法を利用して、褐色油状物と同様の主要なジアステレオ異性体として表題化合物（4.6g、98％）（3：1、RS：RR）を得た。
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(iii)上記反応を繰り返し、その結合生成物（36.85g、136mmol）をヘキサン中に溶解させ、その溶液を一晩放置した後、ガラス微繊維ろ紙（Whatman GFF）に通して、少量の着色固体を除去した。ジシクロヘキシルアミン（27ml、136mmol）をろ液に加えた：結晶化は約30分後に開始した。混合物を一晩冷却機で冷却し、その生成物をろ過で回収し、冷ヘキサンで洗浄、真空乾燥させた。
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工程Ｃ
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサン酸  tert-ブチル  エステル
酢酸エチル（130ml）中のS-メチル-L-ペニシルアミン-N-メチルアミド（1.60g、9.1mmol）及び3S-アリル-2R-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル  エステルDHCA塩（4.5g、10.0mmol）の冷0℃溶液にHOBt（1.47g、10.9mmol）及びEDC（2.09g、10.9mmol）を加えた。混合物を4時間還流で加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過で除去し、そのろ液を1Ｍ塩酸、0.5Ｍ炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノール）で精製し、得た黄色泡状物（3.0g、77％）をさらなる精製をせずに用いた。
0003827324.tif 000070
工程Ｄ
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサン酸
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（3.0g、7.0mmol）をジクロロメタン（80ml）及びTFA（80ml）に溶解させ、その溶液を一晩0℃に放置した。溶媒を減圧除去し、その残留物をトルエンで共沸させ、得た黄色泡状物（3.07g、残余TFA含む）をさらなる精製をせずに用いた。
工程Ｅ
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
3R-［2-メチルチオ-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサン酸をDMF（40ml）中に溶解させ、0℃に冷却後HOBt（1.14g、8.4mmol）、NMM（450μl）及びEDC（1.61g、8.4mmol）を連続的に加えた。反応混合物を室温に冷却し、2時間撹拌し、0℃に冷却後ヒドロキシルアミン塩酸塩（731mg、10.5mmol）及びNMM（1.16ml、10.5mmol）で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒は減圧除去し、その残留物を水（40ml）及びジエチルエーテル（40ml）でトリチュレートした。沈殿した白色固体をろ過で回収し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで連続的に洗浄、高真空下80℃で乾燥させた。
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以下のさらなる化合物を（特に言及しなければ）適当なアミノ酸から開始する実施例20の方法により単一ジアステレオ異性体として製造した：
実施例２１
3R-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例２２
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例２３
3R-［2,2-ジフェニル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例２４
3R-［2-メルカプト-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例２５
3R-［2,2-ジエチル-1RS-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体混合物（約7：1、SRS：SRR）
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実施例２６
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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工程Ａ
2-ベンジルオキシカルボニル-3R-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル  エステル
乾燥DMF（400ml）中の2-ベンジルオキシカルボニル-3R-tert-ブトキシカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジル  エステル（EP O 446 267に記載の方法により製造）（39.4g、86.78mmol）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60％分散、3.83g、95.46mmol）を撹拌しながら加えた。反応混合物は0℃に20分置き、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌した。0℃に冷却後N-ブロモメチルフタルイミド（25g、104.1mmol）を加え、混合物を0℃で0.5時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得、それをジエチルエーテル（400ml）で抽出し、固体の残留物をろ過で除去した。ろ液は連続的に水（300ml）、1Ｍ塩酸（300ml）及びブライン（300ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶液を真空濃縮し、生じた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中50％ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物を無色の油状物（26.24g、49％）として得た。
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工程Ｂ
3R-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸
実施例３２（工程Ｂ）に記載の方法により、2-ベンジルオキシカルボニル-3R-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル  エステル（26.24g、42.8mmol）をエタノール中の触媒的な転移水素分解により脱保護した。溶媒は減圧下で除去し、トルエン（250ml）及びNMM（4.33g、42.8mmol）中に溶解させた残留物を加えた。混合物は2時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残余油状物を酢酸エチルに溶解させ、その溶液を5％クエン酸（2×200ml）及びブライン（200ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒は除去して所望の生成物を黄色泡状物（16.58g、残余溶媒含む）として得、それを直接工程Ｃに用いた。
0003827324.tif 000084
工程Ｃ
3R-tert-ブトキシルカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸
ベンジル  エステル
3R-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸
（16.58g、42.56mmol）を乾燥DMFに溶解させ、アルゴンブランケット下に置いた。その溶液を氷浴中で冷却し、ベンジルブロミド（5.56ml、46.82mmol）及び無水炭酸ナトリウム（4.96g、46.82mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、残余油状物をジエチルエーテル（300ml）に溶解させ、連続的に水（2×200ml）、1Ｍ塩酸（2×200ml）及びブライン（200ml）で洗浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させて粗黄色油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30→50％ジエチルエーテル溶出勾配）で精製した。所望の生成物は、淡黄色油状物（18.2g、89％；ジアステレオ異性体3：2混合物）として単離した。
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工程Ｄ
3R-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル  エステル
実施例１（工程Ｇ）に記載の方法により、3R-tert-ブトキシルカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル  エステルをTFAを用いた酸分解で脱保護した。生成物は淡黄色油状物（16.54g、残余溶媒含む）として単離し、さらなる精製をせずに工程Ｅに用いた。
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工程Ｅ
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2RS-フタルイミドメチルヘキサン酸ベンジル  エステル
3R-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル  エステル（8.61g、20.33mmol）を乾燥DMF（100ml）に溶解し、その溶液を氷浴中で冷却後、HOBt（3.30g、24.40mmol）及びEDC（4.68g、24.40mmol）を加えた。その反応混合物を0℃で0.5時間次いで室温で2時間撹拌して、活性化エステルの完全な形成を確実にした。乾燥DMF（20ml）中のS-ベンジル-L-ペニシルアミン-N-メチルアミド（6.67g、26.43mmol）溶液を加えた。その反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残留物はジエチルエーテル（250ml）中に溶解させ、その溶液を5％炭酸水素ナトリウム溶液（2×100ml）、5％クエン酸（2×100ml）及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、減圧下蒸発させ、黄色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のジエチルエチル50→100％溶出勾配）により、所望の生成物をジアステレオ異性体の分離不可能な3：1の混合物（9.26g、69％）として得た。
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工程Ｆ
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2RS-フタルイミドメチルヘキサン酸
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2RS-フタルイミドメチルヘキサン酸ベンジルエステル（8.18g、12.43mmol）を氷冷酢酸（50ml）中の30％HBrに溶解させ、50℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、それをトルエンで二度共沸させた。残留物は酢酸エチル（200ml）中に溶解させ、溶液は水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させた。生成物はさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中0→10％ジクロロメタン溶出勾配）で精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の3：2の混合物（2.27g、32％）として得た。
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工程Ｇ
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸
実施例２０（工程Ｅ）に記載の方法により、3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2RS-フタルイミドメチル-ヘキサン酸を対応するヒドロキサム酸に変換した。溶媒は減圧除去し、残留物はジエチルエーテル及び水でトリチュレートし、生じた白色沈殿をろ過で回収した。沈殿物を熱い酢酸エチルにスラリー化させ、その混合物を冷却、ろ過した。所望の生成物は高真空下で乾燥した白色固体（1.27g、48％）として得た。
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実施例２７
3R-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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3R-［2-ベンジルスルファニルメチル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
（215mg、0.49mmol）をメタノール（3ml）に溶解し、0℃に冷却後mCPBA（93mg、0.54mmol）を加えた。室温に温めて反応させ、さらに4時間撹拌した。溶媒は減圧除去し、残留物はジエチルエーテルでトリチュレート、ろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で60℃で乾燥させ、白色固体（142mg、63％）を得た。
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実施例２８
3R-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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表題化合物をmCPBAの2つの等量を用いた実施例27に記載と類似の方法で製造した。
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以下のさらなる化合物を適当な原料物質で開始する実施例27及び28の方法により製造した。
実施例２９
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体の硫黄酸化物約1：1混合物
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実施例３０
2S-ヒドロキシ-3R-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例３１
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体の硫黄酸化物約2：1混合物
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実施例３２
2S-ヒドロキシ-3R-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例３３
3R-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体の硫黄酸化物1：1混合物
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実施例３４
3R-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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実施例３５
3R-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸
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ジアステレオ異性体の硫黄酸化物1：1混合物
白色粉末
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実施例３６
3R-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-2S-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸
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THF（15ml）中のN2-［2R-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5S-イル）-5-フェニルペンタノイル］-S-ベンジル-L-ペニシルアミン-N1-メチルアミド（実施例4に記載と類似の方法で製造）（1.00g、1.90mmol）溶液を0℃に冷却し、1Ｍ塩酸（15ml）を加えた。TLC分析により全原料物質の消費されたことが示されてから、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得た淡黄色泡状物は酢酸エチル中に再溶解させた。その溶液はブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色泡状物（620mg、67％；単一ジアステレオ異性体）として得た。
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