(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）ヒドロキシル供与体、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び、
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成されるポリウレタン網状構造を含んでなる身体に関連したデバイスに使用されるコーティング。
【請求項２】
混合物がさらにアミン供与体を含んでなる、請求項１記載のコーティング。
【請求項３】
多価イソシアネートがトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族多価イソシアネートである、請求項１記載のコーティング。
【請求項４】
ヒドロキシル供与体がポリオールである、請求項１記載のコーティング。
【請求項５】
ポリオールが飽和ポリエステル樹脂である、請求項４記載のコーティング。
【請求項６】
ポリマーが１００，０００〜２，０００，０００の平均分子量を有する、請求項１記載のコーティング。
【請求項７】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１記載のコーティング。
【請求項８】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項７記載のコーティング。
【請求項９】
イソシアナートシラン付加物が３−イソシアナートプロピルトリエトキシシランである、請求項１記載のコーティング。
【請求項１０】
溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び塩化メチレンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１記載のコーティング。
【請求項１１】
溶媒が、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルを含む、請求項１０記載のコーティング。
【請求項１２】
混合物が、
（ａ）０．２〜１０重量％の多価イソシアネート、
（ｂ）０．２〜１０重量％のヒドロキシル供与体、
（ｃ）０．２〜２０重量％の前記ポリマー、及び
（ｄ）０．１〜１０重量％の、末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物を含んでなる、請求項１記載のコーティング。
【請求項１３】
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）アミン供与体、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成されるポリ尿素網状構造を含んでなる身体に関連したデバイスに使用されるコーティング。
【請求項１４】
混合物がさらにヒドロキシル供与体を含んでなる、請求項１３記載のコーティング。
【請求項１５】
ポリマーが１００，０００〜２，０００，０００の平均分子量を有する、請求項１３記載のコーティング。
【請求項１６】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１３記載のコーティング。
【請求項１７】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項１６記載のコーティング。
【請求項１８】
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）ヒドロキシル供与体、アミン供与体及びその任意の組み合わせからなる群から選択される成分、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成される身体に関連したデバイスに使用されるコーティングでコートされた支持体を含んでなる身体に関連した物品。
【請求項１９】
支持体がポリマー性又は金属性の材料を含んでなる、請求項１８記載の物品。
【請求項２０】
多価イソシアネートがトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族多価イソシアネートである、請求項１８記載の物品。
【請求項２１】
ヒドロキシル供与体がポリオールである、請求項１８記載の物品。
【請求項２２】
ポリオールが飽和ポリエステル樹脂である、請求項２１記載の物品。
【請求項２３】
イソシアナートシラン付加物が３−イソシアナートプロピルトリエトキシシランである、請求項１８記載の物品。
【請求項２４】
溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンである、請求項１８記載の物品。
【請求項２５】
溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである、請求項２４記載の物品。
【請求項２６】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１８記載の物品。
【請求項２７】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項２６記載の物品。
【請求項２８】
コートされる支持体上で身体に関連したデバイスに使用されるコーティングを製造する方法であって：
（ａ）多価イソシアネート；ヒドロキシル供与体、アミン供与体及びその任意の組み合わせからなる群から選択される成分；末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーの混合物を形成すること；
（ｂ）前記混合物を前記支持体に塗布すること；及び
（ｃ）前記混合物を前記支持体上で硬化させて前記コーティングを形成することを含む方法。
【請求項２９】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、コートされる支持体上でコーティングを製造する請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項２９記載の物品。
【請求項３１】
請求項２８の方法によって製造されるコーティング。
【請求項３２】
身体に関連したデバイスに使用されるコーティングを形成するのに有用である組成物であって：
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）ヒドロキシル供与体、アミン供与体及びその任意の組み合わせからなる群から選択される成分、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を溶媒中に含んでなる組成物。
【請求項３３】
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）ヒドロキシル供与体、アミン供与体及びその混合物からなる群から選択される成分、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を溶媒中に含む混合物の、コートされる支持体上での反応から形成される身体に関連したデバイスに使用されるコーティング。
【請求項３４】
身体に関連したデバイスに使用される薬物放出性コーティングであって、
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）アミン、
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成されるポリ尿素網状構造と結びつき、かつそれから放出され得る少なくとも１種の薬物を含んでなる、薬物放出性コーティング。
【請求項３５】
多価イソシアネートがトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族多価イソシアネートである、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項３６】
ポリマーが１００，０００〜２，０００，０００の平均分子量を有する、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項３７】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項３８】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項３７記載の薬物放出性コーティング。
【請求項３９】
イソシアナートシラン付加物が３−イソシアナートプロピルトリエトキシシランである、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項４０】
反応が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンから選択される溶媒中で行なわれる、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項４１】
溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである、請求項４０記載の薬物放出性コーティング。
【請求項４２】
混合物が、
（ａ）０．２〜１０重量％の多価イソシアネート、
（ｂ）０．２〜１０重量％のアミン供与体、
（ｃ）０．２〜２０重量％の前記ポリマー、及び
（ｄ）０．１〜１０重量％の、末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物を含んでなる、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項４３】
アミン供与体が、ポリエーテルジアミン、ポリエーテルトリアミン、ウレタン修飾メラミンポリオール又はアミン末端ポリプロピレングリコールである、請求項３４記載の薬物放出性コーティング。
【請求項４４】
（１）コートされる支持体、及び
（２）身体に関連したデバイスに使用される薬物放出性コーティングであって：
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）アミン供与体、
（ｃ）少なくとも１つの末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含む混合物の、コートされる支持体上での反応から形成されるポリ尿素網状構造と結びつき、かつそれから放出され得る少なくとも１つの薬物を含んでなるコーティング
を含んでなる身体に関連した物品。
【請求項４５】
支持体がプラスチック及び金属からなる群から選択される、請求項４４記載の物品。
【請求項４６】
多価イソシアネートがトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族多価イソシアネートである、請求項４４記載の物品。
【請求項４７】
イソシアナートシラン付加物が３−イソシアナートプロピルトリエトキシシランである、請求項４４記載の物品。
【請求項４８】
反応が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンから選択される溶媒中で行なわれる、請求項４４記載の物品。
【請求項４９】
溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである、請求項４８記載の物品。
【請求項５０】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項４４記載の物品。
【請求項５１】
ポリエチレンオキシドが３００，０００の分子量を有する、請求項５０記載の物品。
【請求項５２】
カテーテルチューブ、医療用細管誘導針、医療用ワイヤー、ステント、拡張バルーン、インプラント、生体代行機器又は陰茎挿入物である、請求項４４の物品。
【請求項５３】
コートされる支持体上で身体に関連したデバイスに使用される薬物放出性コーティングを製造する方法であって：
（ａ）多価イソシアネート；アミン；少なくとも１つの末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーの混合物を溶媒中で形成すること；
（ｂ）前記混合物を前記支持体に塗布すること；
（ｃ）前記混合物塗布済み支持体を薬物に接触させることにより、薬物を前記混合物塗布済み支持体に結びつけること；及び
（ｄ）前記混合物を前記支持体上で硬化させて、前記コーティングを形成すること
を含んでなる方法。
【請求項５４】
混合物塗布済み支持体に薬物を結びつける前に、前記混合物が前記支持体上で硬化される、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
混合物塗布済み支持体を薬物を含む溶液と接触させることによって、前記薬物を前記混合物塗布済み支持体に結びつける、請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
混合物塗布済み支持体を薬物を含むガス状気体と接触させることによって、前記薬物を前記混合物塗布済み支持体に結びつける、請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
混合物塗布済み支持体を薬物と接触させることで、前記混合物と前記薬物との間に共有結合を生じさせる、請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
混合物塗布済み支持体を薬物と接触させることで、前記薬物の前記混合物への浸透を生じさせる、請求項５３記載の方法。
【請求項６０】
請求項５３の方法によって生産される薬物放出性のコートされた身体に関連した物品。
【請求項６１】
請求項５３の方法によって生産され得る薬物放出性のコートされた身体に関連した物品であって：
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）アミン供与体、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び、
（ｄ）ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成されるポリ尿素網状構造と結びつき、かつそれから放出され得る少なくとも１種の薬物を含んでなる物品。
【請求項６２】
イオン性相互作用、水素結合、共有結合、金属イオン−リガンド相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用又はそれらの任意の組み合わせによって薬物がポリ尿素網状構造と結びついている、請求項３４の薬剤放出性コーティング。
【請求項６３】
薬物がポリペプチドである、請求項３４の薬剤放出性コーティング。
【請求項６４】
ポリペプチドがヘパリンから誘導される、請求項５３の薬物放出性コーティング。
【請求項６５】
ポリペプチドが、ヘパリン−塩化トリドデシルメチルアンモニウム、ヘパリン−塩化ベンザルコニウム、ヘパリン−塩化ステラルコニウム、ヘパリン−ポリ−１Ｎ０−ビニルピロリドン、ヘパリン−レシチン、ヘパリン−臭化ジドデシルジメチルアンモニウム、ヘパリン−塩化ピリジニウム、及びヘパリン−合成糖脂質複合体からなる群から選択される複合体から誘導される、請求項５４の薬物放出性コーティング。
【請求項６６】
薬物が酸化窒素である、請求項３４の薬物放出性コーティング。
【請求項６７】
酸化窒素がポリ尿素網状構造にＮ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - から選択される官能基として結びついている、請求項６６記載の薬物放出性コーティング。
【請求項６８】
酸化窒素放出性の官能基がポリ尿素網状構造に共有結合している、請求項６７記載の薬物放出性コーティング。
【請求項６９】
酸化窒素放出性の官能基が窒素原子に共有結合している、請求項６８記載の薬物放出性コーティング。
【請求項７０】
共有結合がＸ−Ｎ2 Ｏ2 又はＸ−Ｎ2 Ｏ2 - を含んでなり、ここでＸは１級アミン、２級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体である、請求項６９記載の薬物放出性コーティング。
【請求項７１】
身体に関連したデバイスに使用される薬物放出性コーティングを有する医療デバイスにおいて、薬物放出性の官能基が、
（ａ）多価イソシアネート、
（ｂ）アミン、及び、
（ｃ）末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物、及び、
（ｄ）任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物の反応によって形成されるポリ尿素網状構造と結びつき、かつそれから放出され得ることを特徴とするデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的には、１工程で支持体に塗布され得る、滑性な薬物収容性コーティングに関する。より特定すると、本発明は、生理学的な媒体中で薬物を放出する薬物−コーティング複合体に関する。本発明は、滑性なコーティングの生産方法及び薬物溶出性又は薬物放出性コーティングとしてのその使用にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
摩擦が少ない（０．３以下の摩擦係数）親水性コーティングが、カテーテル、カテーテル誘導針等の多様な医療デバイスに有用であることは長く知られている。摩擦が少ない表面が使用されると、そのデバイスは、体内に導入されたときに、動脈、静脈及び他の身体の開口部及び通路の内部を容易に滑る。望まれる表面を提供するために使用される多種多様な方法がある。ある場合には、カテーテル又は医療デバイスの材料は、良好な抗摩擦性を有するポリ（テトラフルオロエチレン）又は身体を擦傷しない他のプラスチックのような材料から形成される。しかしながら、多くの場合、材料の選択は、特定の医療デバイスについての他の望まれる性質と併せて望まれる抗滑り性を提供しない。
【０００３】
先行技術である親水性コーティングは、典型的には、２工程、つまり、乾燥されるイソシアネート又はイソシアネート／ポリマーブレンドの下塗りコート、次いでポリビニルピロリドン又はポリエチレンオキシドのような親水性ポリマーを少なくとも１つ含有する第二コートを通常包含する、２回コーティング法に依拠している。この一方のものに他方のものが重なっている２つのコーティングは、次いで、焼かれて硬化する。これによって、親水性ポリマーを含む高分子間複合体又は網状構造が形成される。この方法にはいくつかの欠点がある。
【０００４】
第一に、下塗り剤の親水性ポリマーに対する正確な比率が、どのくらいの量の下塗り剤及び親水性ポリマーが各工程の間に湿潤膜によって堆積されるかに依存しているので、コントロールしにくいことである。第二に、下塗り剤が第二コーティング溶液に再溶解し始める場合があり、下塗り剤をいくらか損失させ、下塗り剤／親水性ポリマー比率をコントロールすることをさらに難しくする。第三に、親水性ポリマーは、支持体に対して共有結合的に結合していないので、エリア内の他の材料と結合し、コーティングの望ましい性質を失わせる可能性がある。第四に、１工程法に比較すると、２工程法でのコーティングには追加的な設備及び時間が必要とされる。
【０００５】
先行特許は、イソシアネート及び／又はポリウレタンを含んだポリビニルピロリドン溶液を多工程操作で塗布することを示唆している。このようなコーティングは、しばしば良好な耐久性を欠く。例えば、Ｌａｍｂｅｒｔに発行された米国特許第４，５８５，６６６号は、ポリビニルピロリドンでオーバーコートされたイソシアネート層から形成された親水性コーティングを有する医療デバイスを開示している。しかしながら、この多工程法が、最終コーティングの性質及び特性値を調整することを難しくしている。
【０００６】
米国特許第４，６２５，０１２号で、Ｒｉｚｋ等は、ペンダントアルコキシシラン基及びイソシアネート末端を有する水分硬化性ポリウレタンポリマーを支持体上で調製する１工程法を記載している。この方法は、イソシアナートシランとは異なるイソシアナートシラン付加物及びイソシアネートをポリオールと反応させることを含む。このイソシアナートシラン付加物及びイソシアネートは、それぞれ、少なくとも２つのイソシアナート基を有する。さらに、このイソシアナートシランは、少なくとも３つのイソシアナート基を有するイソシアネートを有機官能性アルコキシシランと反応させることによって作られる。しかしながら、形成されたコーティングは滑性ではない。
【０００７】
米国特許第４，３７３，００９号で、Ｗｉｎｎは、滑性なコーティングを製造するためのコーティング法を開示している。先ずカップリング剤が支持体に塗布される。次いでこのカップリング剤の上にコーティングが塗布される。カップリング剤がこのコーティングを支持体に結合させる。カップリング剤及びコーティングは、同一の溶液から支持体へ塗布され得るが、好ましい方法は、それらを別々に塗布することである。
【０００８】
米国特許第５，６４５，９３１号で、Ｆａｎ等は、血栓抵抗性の滑性なコーティングを調製する１工程コーティング法を記載している。このコーティングは、ポリエチレンオキシド及び多価イソシアネートの不活性溶媒中の実質的に均質な複合物からなる。しかしながら、この１工程コーティング法はポリマー性支持体にしか適さない。
米国特許第５，６６２，９６０で、Ｈｏｓｔｅｔｔｌｅｒ等は、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ヒドロゲルと混合したポリウレタン−ポリ尿素（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロゲルを含有する滑動的で強い接着性のヒドロゲルコーティングを製造する方法を記載している。このコーティングは、プラスチック、ゴム又は金属性の支持体に塗布し得る。しかしながら、この方法は数工程でなされる。最初、プラスチック支持体を、酸化的化学処理、及びプラズマガスを含有する酸素又は窒素でのプラズマ処理によって活性化する。金属性支持体は、アミノシランの下塗り剤で処置される。次に、ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルのベースコートをその支持体に塗布してから、第二ヒドロゲルのコートを塗布する。
【０００９】
患者の体内に移植又は挿入された医療デバイスにさらされると、身体組織は有害な生理反応を示す場合がある。例えば、ある種のカテーテル又はステントが挿入又は移植されると、血管内に塞栓又は血塊が形成され得る。同様に、尿カテーテルの移植は、特に尿路において感染症を引き起こし得る。医療デバイスへの他の有害反応には、炎症及び、過形成、血管閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒否及び石灰化につながる可能性のある細胞増殖が含まれる。
【００１０】
医療用インプラント又は挿入物にしばしば伴う有害反応に対処するために、医薬活性物質が、その活性薬剤を含有するコーティングで表面を被覆することによって医療デバイスに塗布又は埋め込まれてきた。従って、医薬活性物質の溶解を介して、又はコーティングからの該活性薬剤の開裂によって、該活性薬物を放出する医療デバイスコーティングは公知である。他の薬物放出性コーティングは、コーティングと活性薬剤との結合を加水分解するか又は開裂することによって機能する。
【００１１】
医薬活性物質をポリマー網状構造に取り込ませる１つのアプローチは、活性薬剤を溶液からコーティングへ吸収させることである。活性薬剤の溶液にポリマーを浸漬すること等によって活性薬剤の水溶液に接触した親水性ポリマーは、膨張してその溶液を含有し、そこに溶けている活性薬剤を吸収する。乾燥すると、そのポリマー網状構造はそこに結びついた活性薬剤を包含することになる。このようなポリ−マー網状構造を医療デバイスのコーティングとして使用することは、医療デバイスの表面及び／又はその内部に水溶性の活性薬剤を結びつけ及び固定化することを可能にする。次いで、その活性薬剤が水性の体液と接触すると、コーティングから放出され得る。
【００１２】
医薬活性物質をポリマーコーティングに結びつける別のアプローチは、化学的な結合、例えば、活性薬剤をコーティングと共有結合させることである。例えば、ポリマーに結合した酸化窒素放出性官能基を含むコーティング組成物が知られている。米国特許第５，６７６，９６３号及び５，５２５，３５７号はそのようなポリマーのコーティング組成物を開示している。
酸化窒素（ＮＯ）は、血圧の正常な生理学的コントロール、マクロファージ誘発の細胞性塞栓、細胞障害及び神経伝達を含む、多種の生物調節プロセスに関連している。ＮＯは血小板の凝集を阻害する。ＮＯは、平滑筋の増殖を抑え、再狭窄を抑制するとも知られている。従って、ＮＯは、合成医療デバイスと接触することになった生物個体内の治療部位に送逹されるとき、再狭窄及び血栓形成のような合併症を予防及び／又は治療することに使用され得る。
【００１３】
酸化窒素は、勃起の発生に主要な役割を担っているようであり、ＮＯ放出性ポリマーでコートされたか又はそれから作ったカテーテル又は他の送逹手段によって、制御可能かつ予測可能にＮＯをペニスへ放出させることが、米国特許第５，９１０，３１６号に記載されている。
酸化窒素は、その純粋な形態では、水性媒体に限られた溶解性しか持たない反応性に富む気体なので、信頼し得るコントロール可能な形態で導入することは困難である。ＮＯは反応性が高すぎるので、それが治療部位に達するまではその分子を安定化させる何らかの手段がなければ使用し得ない。従って、ＮＯは、通常、ＮＯを放出するポリマー及び小さな分子によって生物個体の治療部位へ送逹される。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、滑性及び／又は薬物収容性になり得、かつ１工程で塗布し得る１工程コーティングを提供することによって、滑性なコーティングの便益性を薬剤放出性コーティングに関連した治療及び予防上の便益性と結びつけ、下塗り剤又はカップリング剤の必要性を軽減し、ポリマー及び金属を含むがこれらに限定されない様々な支持体に適用され得るものである。
【００１５】
本発明の１つの側面は、（ａ）支持体；及び（ｂ）医薬活性物質を収容し得るポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造を含んでなるコートされた支持体であって、前記ポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造が、多価イソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；少なくとも１つの末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる混合物の、コートされる前記支持体の表面の少なくとも一部分における反応から形成される支持体に向けられている。
【００１６】
本発明の更なる側面は、多価イソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上での反応から形成される、医薬活性物質を収容し得るポリ尿素及び／又はポリウレタン網状構造を含んでなるコーティングが形成される支持体を含んでなる物品を提供することにある。
【００１７】
本発明の更なる側面は、多価イソシアネート；アミン供与体；末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ヒドロキシル供与体、及び／又はポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上における反応から形成されるポリマー網状構造と結びつき、かつ放出され得る活性薬剤を含んでなる薬剤放出性のコーティングを提供することにある。
【００１８】
本発明の別の側面によると、多価イソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー；及び末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物の混合物を溶媒中で形成すること；この混合物を支持体上で塗布すること；及び支持体上でこの混合物を硬化させてコーティングを形成することを含んでなる、コートされる支持体上で滑性なコーティングを調製する方法が提供される。
【００１９】
本発明の更なる側面は、多価イソシアネート；アミン供与体；末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及び、任意成分である、ヒドロキシル供与体及び／又は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを溶媒中に含んでなる混合物を形成すること；この混合物を支持体に塗布すること；コートされた支持体を医薬活性物質と接触させること；及びその支持体上でその混合物を硬化させてコーティングを形成することを含んでなる、コートされる支持体上で薬剤放出性のコーティングを調製する方法を提供することである。
本発明の更なる側面は、本発明のコーティング方法によって生産されるか又は生産可能である薬剤放出性のコートされた物品又は医療デバイスを提供することである。
本発明の上記及び他の特徴及び目的は、本発明の好ましい態様に関する以下の詳細な記載からより十分に理解される。
【００２０】
本発明によれば、多価イソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；末端イソシアネート基とケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシ基とを有するイソシアナートシラン付加物；及びポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを溶媒中に含んでなる混合物の、コートされる支持体上における反応によって滑性なコーティングが形成される。得られるコーティングは薬物収容性であり、任意成分である親水性ポリマーがその混合物に取り込まれるとき、きわめて滑性になる。
【００２１】
多価イソシアネート及びイソシアナートシランのイソシアネート基は、アミノ供与体と反応して、ポリ尿素網状構造を形成するか又はヒドロキシル供与体と反応してポリウレタン網状構造を形成すると考えられる。さらに、イソシアナートシランのシラン基は、水分の存在下で硬化して強い接着性のコーティングを形成するとき、コーティングが塗布される支持体と共有結合を形成すると考えられる。
コーティング混合物は、多価イソシアネート；アミン供与体及び／又はヒドロキシル供与体；イソシアナートシラン付加物；及びポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーの適切な重量を量り；それらを適切な混合容器へ加えることによって、溶液中で製造される。その混合物の粘度を調整するために追加的な溶媒を加えてよい。コーティング混合物における成分の選択もコーティング全体の物理学的性質に影響を及ぼす。約０．２〜約２．５％の範囲の固体含量が好ましい。この溶液を十分に混合してから、カテーテルチューブ、医療用細管誘導針、ポリマーでコートされた医療用ワイヤー、ステント、拡張バルーン、インプラント、生体代行機器及び陰茎挿入物のような適切な支持体へ、慣用的なコーティング塗布法によって塗布される。そのような方法には、浸漬、吹き付け、薄塗り、ペイント塗り、溶媒膨潤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
適当な支持体の構成材料には、ポリマー、金属、ガラス、セラミックス、複合材料及び前記材料の多層積層体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のコーティングは、薬物収容性である。本明細書で使用する「薬物収容性」という用語は、そのコーティングのポリマー網状構造の医薬活性物質と結びつく能力を指す。コーティングのポリマー網状構造と医薬活性物質との結びつきは、イオン性相互作用、水素結合及び他の双極子間相互作用、共有結合、溶媒膨潤による相互浸透、金属イオン−リガンド相互作用、親水性相互作用、π−πスタッキング相互作用を含む疎水性相互作用、又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の形式の分子認識又は包接によって達成され得る。
【００２３】
「医薬活性物質」、「生物活性化合物」、「活性薬剤」及び「薬物」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、動物に局所的又は全身的な効果をもたらす薬理学的に活性な物質を含む。従って、この用語は、疾病の診断、治癒、緩和、治療又は予防、又は動物の望ましい身体又は精神の発達及び状態の増強における使用が意図されている任意の物質を意味する。本明細書で使用する「動物」という用語には、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、鳥類、爬虫類、魚類、昆虫、クモ形の節足動物、原生生物（例、原生動物）、及び原核細胞性の細菌が含まれる。
【００２４】
本発明によって送逹され得る活性薬剤には、無機及び有機の薬剤が制限なく含まれ、末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経−効果器結合部、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排出系、ヒスタミン系等に作用する薬物が含まれる。これらレシピエントに作用するために送逹され得る活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗パーキンソン薬、抗炎症薬、カルシウム拮抗薬、麻酔薬、抗微生物薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、下熱薬、α−アドレナリン作用薬、αブロッカー、殺生物剤、殺菌剤、気管支拡張薬、β−アドレナリン作用拮抗薬、避妊薬、心臓血管系薬、カルシウムチャンネル阻害剤、抗鬱薬、診断薬、利尿剤、電解質、酵素、催眠薬、ホルモン、血糖低下薬、血糖上昇薬、筋収縮剤、筋弛緩剤、新生物用薬、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、眼科用薬、精神賦活薬、鎮静薬、ステロイド、交感神経作用薬、副交感神経作用薬、トランキライザー、尿路用薬、ワクチン、膣用薬、ビタミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明は、水溶性のポリペプチド薬を送逹するのに特に適している。代表的な薬物には、インスリン；上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、繊維芽細胞増殖因子等の成長因子；ソマトスタチン；ソマトトロピン；ソマトレム（ｓｏｍａｔｒｅｍ）；カルシトニン；副甲状腺ホルモン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；凝固因子；腫瘍壊死因子；インターフェロン；インターロイキン；血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、コレサイトキニン（ＣＣＫ）、ガストリン、セクレチン等のような消化管ペプチド；エリスロポエチン；成長ホルモン及びＧＲＦ；バソプレッシン；オクトレオチド；膵臓酵素；スーパーオキシドジスムターゼのようなジスムターゼ；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）；甲状腺刺激ホルモン；黄体形成ホルモン；ＬＨＲＨ；ＧＨＲＨ；組織プラスミノーゲン活性化因子；マクロファージ活性化因子；絨毛性性腺刺激ホルモン；ヘパリン；心房性ナトリウム利尿ペプチド；ヘモグロビン；レトロウイルスベクター；リラキシン；シクロスポリン；オキシトシン；及びペプチド又はポリペプチドワクチンが含まれるが、これらに限定されない。他の特に適した薬物には、ヒアルロン酸を含む多糖類が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましい薬物には、ヘパリン及びヘパリン複合体、エノキサプリン、アスピリン及びヒルジンのような抗血栓形成薬；平滑筋細胞の増殖を阻止し得るモノクローナル抗体、ヘパリン、アンジオペプチン及びエノキサプリンのような抗増殖薬、及び酸化窒素のような抗酸化薬が含まれる。好ましいヘパリン複合体には、ヘパリン−塩化トリドデシルメチルアンモニウム、ヘパリン−塩化ベンザルコニウム、ヘパリン−塩化ステラルコニウム、ヘパリン−ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ヘパリン−レシチン、ヘパリン−臭化ジドデシルジメチルアンモニウム、ヘパリン−塩化ピリジニウム、及びヘパリン−合成糖脂質複合体が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の好ましい態様は、本発明の滑性な医薬収容性コーティングを有する医療デバイスを、溶けた又は分散した医薬活性物質を含有する水溶液と接触させることを含む。親水性のポリマーコーティング、又は他の細胞性ポリマーコーティングは、ヘパリンの水溶液のような活性薬剤の溶液にさらすと、膨張してその溶液を含有するようになる。その溶媒を乾燥及び／又は真空除去すると、後に残るのは、相互浸透性ポリマー網状構造の中で内側ほど濃度が低くなる活性薬剤（例、ヘパリン）を含有する、コートされた支持体表面である。得られたコーティングは、水性の生物学的体液に触れて再水和されるか又は少なくとも部分的に溶かされると、薬剤放出性になる。
【００２８】
本発明の別の好ましい態様は、本発明の薬物収容性コーティングを有する医療デバイスを、ポリマー網状構造内の１つ又はそれ以上の官能基と共有結合を形成することができる医薬活性物質と接触させて、その医薬活性物質がそのコーティングに結合するようにすることに向けられている。最も好ましい態様では、ポリ尿素網状構造の求核性窒素原子が、有機又は無機化合物と反応して共有結合を形成し得る。得られるコーティング−活性薬剤の結合は、好ましくは、その結合を開裂し得る環境でその医療デバイスを使用したとき、開裂して活性薬剤を放出する。例えば、共有結合が加水分解によって開裂されると、コーティングは水性環境で薬剤放出性になる。酵素的に開裂可能な結合にとっては、そのコーティングは適切な酵素の存在下で薬剤放出性になる。
【００２９】
本発明の薬物収容性コーティングに結びつくか又は結合するための特に好ましい薬剤は、酸化窒素（ＮＯ）である。ポリマー網状構造にＮ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - 官能基を物理的に結びつけるか又は結合させることは、ポリマーコーティングの求核部分をＮ2 Ｏ2 と共有結合させることによって達成され得る。Ｎ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - 基が結びつく求核性の残基は、ポリマーそのものの一部、つまり、ポリマー主鎖の一部か又はポリマー主鎖上のペンダント基である。Ｎ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - 官能基が結びつくか又は取り込まれるか又は内部に含有される様式、つまりポリマーに「結合する」様式は、本発明にとってあまり重要ではなく、結びつき、取り込み及び結合のあらゆる手段が本発明で考慮される。
【００３０】
ＮＯ放出性のＮ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - 官能基は、好ましくは、酸化窒素／求核性付加物、例えば、酸化窒素と求核体の反応生成物である。求核残基は、好ましくは、１級アミン、２級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体である。最も好ましくは、この求核付加物は、コーティング組成物の多価イソシアネート及び／又はイソシアナートシランとアミン供与体との反応によって形成されるポリ尿素網状構造のような尿素誘導体である。
【００３１】
ポリマーに結合する酸化窒素放出性のＮ2 Ｏ2 又はＮ2 Ｏ2 - 官能基は、一般に、体液のような水性環境において酸化窒素を放出し得る、即ち、レゾックス又は電子移動を介した活性化を必要としない。本発明のポリマー結合性ＮＯ放出性コーティングの組成物は、水溶液においてＮＯを放出し得るが、このような組成物は、好ましくは生理条件下でＮＯを放出する。
コーティング溶液を支持体に塗布した後、少なくとも５分間は周囲の条件にさらすこと等により、好ましくは、コートされた支持体から溶媒を蒸発させる。
続いて、そのコーティングは硬化される。硬化時間、温度及び湿度は、溶媒、多価イソシアネート、ポリオール及びポリアミン、イソシアナートシラン付加物の選択及び支持体の組成によって変化する。硬化速度は、コーティングを支持体に塗布する前に少量の水をコーティング混合物へ追加することによって上昇され得る。
【００３２】
硬化温度は、約７５〜約３５０°Ｆ（２４〜１７７℃）の範囲をとり得る。硬化時間は、溶媒、硬化温度、及び多価イソシアネート、アミン供与体及びイソシアナートシラン付加物の反応性に依存して、約２分〜約７２時間の範囲を取り得る。好ましい硬化条件は、約１５０〜約２２０°Ｆ（６６〜１０４℃）で、約２０分〜約８時間である。いずれの場合も、硬化条件は下層の支持体に有害であってはならない。
【００３３】
コーティングが硬化した後、水中でコーティングを濯ぐか又は浸漬して、複合化しなかったポリマーを除去することが好ましい。一般に、１０〜１５秒の短い濯ぎで十分であるが、水に触れるとコーティングは硬化し安定なゲルを形成するので、より長い時間の濯ぎ又は浸漬は許容される。濯ぎの後、そのコーティングは周囲条件か又はより高い温度で又は減圧下それらを組み合わせた条件で乾燥され得る。
【００３４】
コーティングが形成された後、コーティングは、体内への導入の前に何らかの水溶液から水を吸収して滑性になり得る。別のやり方では、たとえコーティングを体内への導入の前に水にさらさなくても、単に体液から水分を吸収することもできる。このコーティングは架橋結合系なので、水和しても支持体に十分接着している。このコーティングは、その後の乾燥及び再水和後でもその滑性を保持している。このコーティングが、カテーテル、誘導針チューブ等のような身体に関連したデバイスに使用される場合、選択される材料は、身体に適合し無害なものでなければならない。生体適合性材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、天然に存在するポリマー、ステンレス鋼及び他の合金が含まれるが、これらに限定されない。
このコーティングは、限定しないが、金属、セラミックス、ポリマー及びガラスが含まれるがこれらに限定されない様々な支持体に塗布し得る。
【００３５】
このコーティングは、ガイドワイヤー、ステント、カテーテル及び他のデバイスに使用されるステンレス鋼のような金属支持体に塗布され得る。
本発明のコーティングでコートされ得る有機系の支持体には、ポリエーテルブロックアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、他のポリウレタン、天然ゴム、ゴムラテックス、合成ゴム、ポリエステル−ポリエーテルのコポリマー、ポリカーボネート、及び他の有機材料が含まれるが、これらに限定されない。上記材料のいくつかは、ＰｅｂａｘTM（アトケム社、グレンロック、Ｎ．Ｊ．）、ＭｙｌａｒTM（Ｅ．Ｉ．デュポン社、ウィルミントン、Ｄｅ）、ＴｅｘｉｎTM９８５Ａ（バイエル社、ピッツバーグ、Ｐａ）、ＰｅｌｌｅｔｈａｎｅTM（ダウ・ケミカル、ミッドランド、Ｍｉ）及びＬｅｘａｎTM（ゼネラル・エレクトリック社、ピッツフィールド、Ｍａ）のような様々な商標で市販されている。
【００３６】
多価イソシアネートは、好ましくは、芳香族多価イソシアネートである。より好ましくは、この多価イソシアネートは、トルエンジイソシアネートをベースとする芳香族多価イソシアネートであって、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解されている。好ましくは、多価イソシアネートの量は、コーティング混合物の全１００％重量を基準として約０．２〜約１０重量％である。特に好ましい多価イソシアネートには、ｍ−キシレンジイソシアネート、Cytec Industries, Inc., Stamford, Connecticut から入手可能なメタ−ＴＭＸＤＩとして知られるｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート、及び Bayer Corporation, Pittsburgh, Pennsylvaniaから入手可能なＤｅｓｍｏｄｕｒＣＧ６０Ｎとして知られる芳香族多価イソシアネートが含まれる。
【００３７】
ヒドロキシル供与体に追加して又はその代わりにこの混合物に取り込み得る適するアミンの例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、１，４−ブテンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンのようなＣ1〜Ｃ10シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミン、及びエチレンイミンのようなアルキレンアミンが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアミン供与体には、ハンツマン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ）社、ソールトレークシティー、ＵＴからＪｅｆｆａｍｉｎｅTMＸＴＪ−５０４として市販されている、式Ｈ2 ＮＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 を有しかつ分子量が約１４８であるトリエチレングリコールアミン；ハンツマン社、ソールトレークシティー、ＵＴからＪｅｆｆａｍｉｎｅTMＸＴＪ−５００及びＸＴＪ−５０１として市販されている、主にポリエチレンオキシド主鎖を有しかつ分子量がそれぞれ約６００及び９００であるポリエーテルジアミン；ハンツマン社、ソールトレークシティー、ＵＴから市販されている、ポリプロピレンオキシドをベースとするトリアミンで、分子量が約４４０であるＪｅｆｆａｍｉｎｅTMＴ−４０３のようなポリエーテルトリアミン、及び分子量がそれぞれ約４００及び２０００であるＪｅｆｆａｍｉｎｅTMＤ−４００及びＪｅｆｆａｍｉｎｅTMＤ−２０００のようなアミン末端ポリプロピレングリコールが含まれる。他のアミン供与体には、ライテック（Ｌｙｔｅｃ）インダストリーズ、ウェストパターソン、Ｎ．Ｊ．からＣｙｌｉｎｋ  ＨＰＣTMとして市販されている、アミン及びヒドロキシル基を含有するウレタン修飾メラミンポリオールが含まれる。
【００３８】
ヒドロキシル供与体は、好ましくはポリオールである。本発明に有用なポリオールは、多価イソシアネート及びイソシアナートシランと反応してポリウレタン網状構造を形成する多くのポリオールのうち任意のものであり得る。適切なポリオールの例には、バイエル社、ピッツバーグ、ＰＡから市販されているＤｅｓｍｏｐｈｅｎTMＡ４５０、Ａ３６５及びＡ１６０を含む、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾されたポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、ひまし油ポリオール及びポリアクリレートポリオールが含まれるが、これらに限定されない。好ましいポリオールには、キャスケム（ＣａｓＣｈｅｍ）社、バヨンヌ、ＮＪから市販されているＤＢオイル、ＰｏｌｙｃｉｎTM１２、ＰｏｌｙｃｉｎTM５５、及びＰｏｌｙｃｉｎTM９９Ｆのようなひまし油誘導体（１２−ヒドロキシオレイン酸のトリグリセリド）が含まれる。より好ましくは、このポリオールは、ＤｅｓｍｏｐｈｅｎTM１８００のように、ポリエステルをベースとするものである。適するジオールには、ポリ（エチレンアジぺート）、ポリ（エチレングリコールアジぺート）、ポリカプロラクトンジオール、及びポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ（エチレンテレフタラート）ポリオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレントリオールのエチレンオキシド付加物が含まれるが、これらに限定されない。適する製品には、バイエル社、ピッツバーグ、ＰＡから市販されているＤｅｓｍｏｐｈｅｎTM６５１Ａ−６５、１３００−７５及び８００、ユニオンカーバイド、ダンベリー、ＣＴから市販されているＮｉａｘTMＥ−５９等、バイエル社から市販されているＤｅｓｍｏｐｈｅｎTM５５０ＤＵ、１６００Ｕ、Ｉ９２０Ｄ及び１１５０が含まれる。他にも多くのポリオールが市販されていて、当業者に知られているように使用され得る。
【００３９】
アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有するがアミン供与体は含有しないコーティング溶液より処理しやすく、より速く硬化し、より堅くて粘度が低いコーティングを形成する。しかしながら、アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有するコーティング溶液よりポットライフが短く、柔軟性に劣るコーティングを形成する。
コーティング溶液中のヒドロキシル供与体がポリウレタンの形成を引き起こすのと対照的に、コーティング溶液中のアミン供与体は、ポリ尿素網状構造の形成を引き起こす。ポリ尿素網状構造は、鎖の開裂が起こらないので、ポリウレタン網状構造よりすぐれた生体適合性及び安定性を提供し得る。さらに、ポリ尿素網状構造は、典型的には、ポリウレタン網状構造よりも、疲労抵抗性のような優れた網状構造特性を有する。
【００４０】
コーティング混合物中のヒドロキシル及びアミン供与体の量は、コーティングの所望の表面特性を得るために変化され得る。例えば、アミン供与体は、望まれる滑性を得るために変動され得る。コーティング混合物の全１００重量％を基準として、好ましくは、ヒドロキシル供与体の量は、約０．２〜約１０重量％の範囲であり、アミン供与体の量は、約０．２〜約１０重量％の範囲である。
ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーは、好ましくは、ポリエチレンオキシドである。より好ましくは、このポリマーは、ユニオンカーバイド社、チャールストン、W. V. から市販されているＰｏｌｙｏｘTMのような、分子量約３００，０００のポリエチレンオキシドである。このポリマーは、好ましくは約１００，０００〜約２，０００，０００の平均分子量を有する。好ましくは、このポリマーの量は、コーティング混合物の全１００重量％を基準として、約０．２〜約２０重量％の範囲である。コーティングマトリックス内の水溶性ポリマーの濃度を減らすと、ポリマー内のアミン濃度が上昇し、それによって、医薬活性薬剤との反応、例えば、Ｎ2 Ｏ2 でのニトロシル化に供される求核性アミン部位の数が増加する。
【００４１】
イソシアナートシラン付加物は、１つ又はそれ以上の未反応イソシアネート官能基を有する。２つ又はそれ以上の未反応イソシアネート官能基を有するイソシアナートシランは、アミノシラン又はメルカプトシランのようなシランを多価イソシアネ−と反応させることによって製造され得る。このイソシアナートシランは、ケイ素に結合した少なくとも１つの加水分解性アルコキシを有する。好ましくは、イソシアナートシランの量は、コーティング混合物の全１００重量％を基準として、約０．１〜約１０重量％の範囲である。
【００４２】
溶媒は、多価イソシアネート；アミン供与体；ヒドロキシ供与体；ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー；又はイソシアナートシラン付加物と反応してはならないが、その混合物のすべての成分に対する溶媒である。この溶媒は、好ましくは、反応性アミン、ヒドロキシル及びカルボキシル基がないものである。適する溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエチレン、及び臭化メチレンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、溶媒はアセトニトリル及びＴＨＦであり、特にアセトニトリルのＴＨＦに対する比率が約３：１であるのが好ましい。
疎水性表面の湿潤性を改善するためにコーティング溶液に湿潤剤が追加され得る。湿潤剤には、３Ｍ社から市販されているＦｌｕｏｒａｄTMＦＣ−４３０のようなフッ素化アルキルエステル及びユニオンカーバイドから市販されているＴｒｉｔｏｎTMＸ−１００のようなオクチルフェノールエチレンオキシド縮合物が含まれるが、これらに限定されない。コーティング溶液中の湿潤剤の好ましい濃度は、コーティング溶液中の全１００重量％固体を基準として、約０．０１〜約０．２重量％である。
【００４３】
コーティング混合物の粘度及びチキソトロピーを所望のレベルへ調整するために、コーティング混合物に粘度及びフローコントロール剤が追加され得る。好ましくは、粘度は、コーティングが所望の厚さで支持体上に形成され得るようなものである。約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓの粘度が使用され得るが、ある場合には、より高いか又はより低い粘度が有用であり得る。粘度コントロール剤には、ヒュームドシリカ、酢酸セルロースブチレート、及びエチルアクリレート／２−エチルヘキシルアクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。フローコントロール剤は、コーティング混合物の全１００重量％を基準として、好ましくは約０．０５〜約５重量％の量で存在する。
【００４４】
硬化されたコーティングの酸化的安定性を改善するために、抗酸化剤をコーティング混合物に添加し得る。抗酸化剤には、トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、２，２' −メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、オクタデシル  ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート、４，４−メチレンビス（２，６−ジ−ブチルフェノール）、ｐ，ｐ' −ジオクチルジフェニルアミン、及び１，１，３−トリス−（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタンが含まれるが、これらに限定されない。抗酸化剤は、コーティング混合物の全１００重量％を基準として、好ましくは０．０１〜１重量％の量で存在する。
【００４５】
着色又は放射線不透過性を施すために、また、コーティングの外見を改善するために、慣用的な顔料をコーティング混合物に追加してよい。
コーティング溶液に所望により含まれる空気放出剤又は消泡剤には、ポリジメチルシロキサン、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール、２−エチルヘキシルアルコール及びｎ−β−アミノエチル−γ−アミノ−プロピル−トリメトキシシランが含まれるが、これらに限定されない。空気放出剤は、コーティング混合物の全１００重量％を基準として、好ましくは０．００５〜０．５重量％の量で添加される。
以下の非限定的な実施例は、本発明の例示的な態様とすることを意図したものである。
【００４６】
【実施例】
実施例１
以下の成分を合わせて徹底的に混合することにより、コーティング溶液を調製した。
（ａ）バイエル社からＤｅｓｍｏｄｕｒTMＣＢとして市販されている、約１０．５％のＮＣＯ含量と約４００の分子量を有する、トルエンジイソシアネートをベースとする０．３２ｇの芳香族多価イソシアネート付加物であって、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレンに溶かしたもの；
（ｂ）バイエル社からＤｅｓｍｏｐｈｅｎTM１８００として市販されている、０．６７ｇの無溶媒飽和ポリエステル樹脂（ポリオール）；
（ｃ）ユニオンカーバイド社からＰｏｌｙｏｘTMとして市販されている、約３００，０００の分子量を有する０．９１ｇのポリエチレンオキシド；
（ｄ）７６．９７ｇのアセトニトリル；
（ｅ）２１．８２ｇのＴＨＦ；及び
（ｆ）ユナイテッドケミカルテクノロジー、ブリストル、ＰＡからＵＣＴＩ７８４０−ＫＧとして市販されている、２．０２ｇの３−イソシアニオプロピルトリエトキシシラン。
【００４７】
１８インチのワイヤー５本をこの溶液に１１秒間浸してコートした。溶媒を周囲条件で約２０分間蒸発させた。次いで、そのワイヤーを４０℃のオーブンに１０時間入れて、そのコーティングを硬化させた。
ワイヤーをオーブンから取り出して、水で濯いでから乾燥した。
プラスチックフィルム及びシートの静止及び運動摩擦係数に対するＡＳＴＭＤ１８９４−８７標準試験法によって、このコーティングを試験した。
【００４８】
本発明を十分に記載してきたが、広範囲の同等な条件、組成及び他のパラメーター内で、本発明又はその任意の態様の範囲に影響を及ぼすことなく、同じことが実施され得るということが当業者には理解されよう。本明細書に引用したすべての特許及び公表物は、そのまま参照により本明細書中に組み入れるものとする。