(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体：
【化１】
0003786834.tif 000017
［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、ここでＲ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、フェニルアルキルであるか、または、これらは５員もしくは６員の環状アセタールを形成し；
Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニルまたはアシル基Ｒ−ＣＯ−（ここでＲは、任意にハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）である］。
【請求項２】
Ｒ1がＣＨＯに等しく、Ｒ2がアルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニルまたはアシル基Ｒ−ＣＯ−（ここでＲは、任意にハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらが１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンのいずれかを形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
サルメテロールまたは医薬的に容認されるその塩の製法であって、一般式（Ｉ）で表される合成中間体と一般式１３で表される有機金属化合物との反応を、温度−４０℃から４０℃の範囲で不活性溶媒中で実施し：
【化２】
0003786834.tif 000018
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは１，３−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し；
Ｍは、リチウム、マグネシウムまたは銅から選択された金属を含む基であり；
Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］
次いで加水分解して保護基の除去を行うことを特徴とする製法。
【請求項６】
上記不活性溶媒がエーテルであることを特徴とする、請求項５に記載の製法。
【請求項７】
上記不活性溶媒がエチルエーテルまたはテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項５に記載の製法。
【請求項８】
上記反応を、温度−４０℃から１０℃の範囲で実施することを特徴とする、請求項５に記載の製法。
【請求項９】
Ｒ3およびＲ4が、独立にメチル、エチル、ベンジル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオキサンであることを特徴とする、請求項５に記載の製法。
【請求項１０】
Ｍが、Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであることを特徴とする、請求項５に記載の製法。
【請求項１１】
次の工程が遂行されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）にて表される６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体化合物の製法：
（ｉ）    式（１１）の化合物を、有機または無機塩基の存在下、温度２５℃から１１０℃の範囲で不活性溶媒中で式（１２）の化合物と反応させて
【化３】
0003786834.tif 000019
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員もしくは６員の環状アセタールを形成し；
Ｚ1およびＺ2は互いに異種であり、かつＬまたはＮＨＲ2と同じであり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり；Ｒ2は水素またはベンジルである］、
一般式（Ｉ）で表される化合物を作る工程
【化４】
0003786834.tif 000020
［式中、Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ3はＨまたはベンジルを示す］；
（ｉｉ）    Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ2がアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、温度０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、クロロギ酸エステル、ジカーボネート、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、酸クロリドもしくは無水物から選択される試薬を用い、Ｒ2がベンジルの場合には予め水素添加して、工程（ｉ）で得られた化合物のアミノ基を保護する工程；
（ｉｉｉ）    Ｒ1がＣＨＯであり、かつＲ2がアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、アセタール基の加水分解、トランスアセタール化または水素化分解により、工程（ｉｉ）で得られた化合物を対応のアルデヒドへと転化させる工程。
【請求項１２】
工程（ｉ）において不活性溶媒が、非プロトン性溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル、または芳香族炭化水素から選択される、請求項１１に記載の製法。
【請求項１３】
工程（ｉ）において不活性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド、または塩化メチレンもしくはクロロホルム、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサン、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレンから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１４】
工程（ｉ）および（ｉｉ）において、有機塩基が３級アミン、芳香族アミン、複素環式アミンまたはカーボネートもしくはバイカーボネートから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１５】
工程（ｉ）および（ｉｉ）において有機塩基が、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、またはピリジン、またはカーボネートもしくはバイカーボネートから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１６】
工程（ｉｉ）において、上記試薬がクロロギ酸エステル、ジカーボネート、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、または酸クロリドもしくは無水物から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１７】
工程（ｉｉ）において上記試薬が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸tert-ブチルもしくはクロロギ酸ベンジル；ジ−tert-ブチルジカーボネートもしくはジベンジルジカーボネート；またはＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド；または酸クロリドもしくは無水物から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１８】
工程（ｉｉ）において、不活性溶媒がケトン、ハロゲン化誘導体、エステル、エーテル、または非プロトン性溶媒から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項１９】
工程（ｉｉ）において不活性溶媒が、アセトン；塩化メチレンもしくはクロロホルム、酢酸エチル、テトラドロフランもしくはジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項２０】
工程（ｉｉｉ）において加水分解反応が、少なくとも化学量論的量の水、有機もしくは無機酸の存在下、有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項２１】
工程（ｉｉｉ）においてトランスアセタール化反応が、ケトンおよび有機酸もしくは無機酸の存在下に実施されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項２２】
反応が、温度１５℃から５０℃の範囲で、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に遂行されることを特徴とする、請求項２０または２１に記載の製法。
【請求項２３】
工程（ｉｉｉ）において水素化分解反応が、温度１０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、触媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項１１に記載の製法。
【請求項２４】
触媒がパラジウムであることを特徴とする、請求項２３に記載の製法。
【請求項２５】
溶媒が、Ｃ1〜Ｃ4脂肪族アルコール、エステル、またはエーテルから選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の製法。
【請求項２６】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランから選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体、および、それらの製法に関するものである。この発明は、上記新規誘導体からのサルメテロールの製法にも関する。
【０００２】
この新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体は、次の一般式（Ｉ）により表される：
【化５】
0003786834.tif 000002
［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、この場合、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の環状アセタールを形成し；
Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
上記誘導体はサルメテロールの合成中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
（背景技術）
サルメテロールは気管支拡張剤としての性質があるために、これを治療分野、特に喘息の治療に使用することは既知である。サルメテロールの製法を記載した幾つかの引用文が文献中に見いだされる。
【０００４】
フランス特許第 2545482 号公報は、次のサルメテロール製法を開示する：
・  一般式２のアルキル化剤を用いた一般式１のアミンのアルキル化：
【化６】
0003786834.tif 000003
［式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子または保護基であり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシとしての脱離基である］
および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００５】
別法としてアミン１（Ｒ3＝Ｈ、または、反応条件下で水素へと転化し得る基）を用いたアルデヒド３の還元アミノ化によってもアルキ化が実施できる。
【化７】
0003786834.tif 000004
・    一般式４にて表される化合物の還元：
【化８】
0003786834.tif 000005
［式中、Ｒ5は水素原子または保護基であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも一つは還元可能基を示す］
および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００６】
好適な還元可能基の例は次のようである：
Ｘ：ＣＯＯＨまたはＣＯＣＲ7 （Ｒ7はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキル）、およびＣＨＯ。
Ｘ1：Ｃ＝Ｏ。
Ｘ2：ＣＨ2ＮＹ（Ｙは水素添加によりＨへと転化可能）、ＣＨ＝ＮおよびＣＯＮＨ。
Ｘ3：ＣＯ（ＣＨ2）5、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）4、ＣＨ2ＣＨ＝（ＣＨ2）3、等。
Ｘ2−Ｘ3：ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2）5。
Ｘ4：ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、等。
【０００７】
・    エポキシド５またはハロヒドリン６とアミン７との反応：
【化９】
0003786834.tif 000006
［式中、Ｙ1は水素、または、水素添加により水素へと転化可能な基である］
および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００８】
一方、ＷＯ特許第 9824753号公報は、アミン１０の不斉合成、および、光学的活性サルメテロール合成へのその応用を開示する。
【０００９】
アルデヒド８へのニトロメタンの不斉付加は光学的活性ニトロ誘導体９を与え、これを還元するとアミン１０が生じる：
【化１０】
0003786834.tif 000007
［式中、Ｒ1およびＲ2は適切な保護基を示す］。
【００１０】
しかし、従来の文献に記載のこれらの手法には、幾つかの欠点がある。上記出発化合物は、高度に官能化された低分子量中間体であり、これらの化合物の調製には、好ましからぬ副生物の形成および副生物による収率の低減に起因する、特に工業的レベルでの極めて複雑な反応が包含される。
【００１１】
例えば、上記化合物１（ＧＢ特許第 1200886号公報）の製法中には多数の反応が包含され、中でも臭素化反応およびクロロメチル化反応は、ジ臭素化誘導体および異性体それぞれの形成可能性を伴う。
【００１２】
一方、ハロヒドリン６は安定性を欠く化合物であり、塩基性環境下でエポキシド５へと転化する傾向があるため単離が困難である。エポキシドを調製する反応はいずれも単純ではなく、エポキシド５の使用も、サルメテロールの調製がエポキシド開環により影響を受けるという追加的欠点を有し、副生物が多数得られるのでこの反応は得策ではない（Randall らによる、Tetrahedron Latters, (1986), 2451-2454）。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
この発明は、サルメテロールの新規な製法における出発化合物として有用な新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体を提供する。上記新規誘導体は、加水分解またはアルコールもしくはアミンのアルキル化等の単純な反応により、工業的に得られる化合物から容易に得られる。
【００１６】
（発明の具体的な説明）
この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体に関する：
【化１１】
0003786834.tif 000008
［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、ここでＲ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の環状アセタールを形成し；
Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
【００１７】
Ｒ1がＣＨＯである場合は、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基であることが好ましい。
【００１８】
好ましくはＲ2は tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらは１，２−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンを形成する。
【００１９】
上記６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体化合物の製法もまた本発明の目的である。上記製法を、次の図式Ｉ中に略記する。
【化１２】
0003786834.tif 000009
（Ｒ１＝ＣＨＯＲ３ＯＲ４、Ｒ２＝Ｈまたはベンジル）
【化１３】
0003786834.tif 000010
（Ｒ１＝ＣＨＯＲ３ＯＲ４、
Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）
【化１４】
0003786834.tif 000011
（Ｒ１＝ＣＨＯ、
Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）
［式中、Ｒ3およびＲ4は上記と同じ意味を有し；
Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＲ2と同じであり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基好ましくは臭素であり；Ｒ 2はＨまたはベンジルである］。
【００２０】
一般式（Ｉ）により表される上記６−（４−フエニルブトキシ）−ヘキシルアミン誘導体の製法は、次の工程に従って実施される：
（ｉ）    有機塩基または無機塩基の存在下、温度２５℃から１１０℃好ましくは８０℃から１００℃の不活性溶媒中での、式（１２）で表される化合物と式（１１）で表される化合物との反応によるアミンアルキル化による一般式（Ｉ）で表される化合物（この場合、Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ2はＨまたはベンジルである）の取得工程：
【化１５】
0003786834.tif 000012
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、これらは５員もしく６員の環状アセタールを形成し；
Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＮＲ2と同じであり、この場合のＬは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり；Ｒ2はＨまたはベンジルである］
【化１６】
0003786834.tif 000013
［この場合、Ｒ1＝ＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ3＝Ｈまたはベンジルである］。
【００２１】
不活性溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素である。
【００２２】
有機塩基は、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、またはピリジン等の複素環式アミンである。無機塩基はカーボネートまたはバイカーボネートである。
（ｉｉ）    Ｒ2がベンジルである場合は水素添加に先立ち、工程（ｉ）で得られた化合物（Ｉ）の適当な試薬を用いたアミノ基保護反応による、式（Ｉ）にて表される化合物（Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）の取得工程。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である）に関してＲ2、Ｒ3およびＲ4の選択は、Ｒ2に影響を与えずにＲ3およびＲ4の除去が可能であるように選択するべきである。
【００２４】
アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル基を利用したアミノ基の保護反応は、式（Ｉ）で表される化合物［Ｒ1 はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はＨである］と、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸tert-ブチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル；ジ−tert−ブチルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネート等のジカーボネート；またはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド等の特殊試薬との反応により実施される。アシル基による保護反応は、酸クロリドまたは酸無水物等の従来型試薬を用いて実施される。
【００２５】
この保護反応は温度０℃から５０℃の範囲で有機または無機塩基の存在下に不活性溶媒中で遂行される。
【００２６】
不活性溶媒は、例えばアセトン等のケトン；塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化誘導体；エステル例えば酢酸エチル；エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒である。
【００２７】
この反応に用いる塩基は、工程（ｉ）に関して記載した場合の塩基と同一であってもよい。
【００２８】
（ｉｉｉ）    アセタール基の加水分解、トランスアセタール化または水素化分解による、工程（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）の化合物に対応するアルデヒドへの転化工程。手法の選択に際してはＲ2 基の相容性を考慮する。この種の転化により式（Ｉ）の化合物［Ｒ1 はＣＨＯ、Ｒ2 はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］が得られる。
【００２９】
加水分解は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機もしくは無機酸の存在下、かつ化学量論的量の水の存在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範囲で有機溶媒中で実施する。
【００３０】
上記溶媒は、アセトン等のケトン、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミドである。
【００３１】
トランスアセタール化は、例えば同時に溶媒としても働くアセトン等のケトンの存在下、およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸等の有機もしくは無機酸の存在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範囲で遂行する。
【００３２】
水素化分解は、触媒の存在下、温度１０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、典型的脱ベンジル化条件下に実施する。触媒は炭素上に吸着させたパラジウムが好ましい。
【００３３】
溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール等のＣ1-4 脂肪族アルコ−ル、例えば酢酸エチル等のエステル、または例えばテトラヒドロフラン等のエーテルであってもよい。
【００３４】
反応温度は、好ましくは１５℃から２５℃の範囲である。
【００３５】
上記方法により得られた式（Ｉ）で表される化合物は、サルメテロール合成における中間体として有用である。
【００３６】
この発明の目的はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物からの、サルメテロールまたは医薬として容認されるその塩の製法にある。上記方法は、一般式（１３）で表される有機金属化合物の反応を一般式（Ｉ）の化合物を用いて実施することに特徴がある：
【化１７】
0003786834.tif 000014
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、これらは１，３−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し、
Ｍはリチウム、マグネシウムまたは銅等の金属を含む基であり、好ましくはＭはＬｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであり；
Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］。
【００３７】
好ましくは、Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチルもしくはベンジルであるか、またはこれらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオキサン等の環状アセタールを形成する。
【００３８】
好ましくは、Ｒ2はtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルである。
【００３９】
この反応は、エーテル等の不活性溶媒好ましくはエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、温度−４０℃から４０℃、一層好ましくは−４０℃から１０℃の範囲で実施する。
【００４０】
式１３で表される有機金属化合物は、文献記載の方法に従って得られる［Effenberger, F. ; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873］。［Seebach, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853)］。
【００４１】
図式ＩＩに見られるように、化合物（Ｉ）と有機金属化合物１３との反応は、さらなる加水分解後にアルコール１４を与え、次いで保護基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を除去するとサルメテロールを与える。
【００４２】
【化１８】
0003786834.tif 000015
（Ｒ１＝ＣＨＯ、
Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）
【化１９】
0003786834.tif 000016
サルメテロール
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオキサン等の１，３−ジオキサン型の環状アセタールを形成し；
Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
【００４３】
アルコール１４の単離には、反応粗生成物の酸性媒体中での水処理が包含される。
【００４４】
上記定義の保護基Ｒ2、Ｒ3びＲ4を化合物（式１４）から取り除くと、サルメテロールを与える。この工程は１段または数段の工程で遂行できる。反応条件は、異なった保護基の性質に依存し、かつ酸加水分解もしくは塩基加水分解により実施でき、または従来型方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991 参照）に従った水素化分解により実施できる。
【００４５】
サルメテロールは従来型手法により、薬理学的に容認される塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはキシナフォエート等の付加塩類へと転化できる。
【００４６】
（実施例）
実施例１：    ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン
５ｍｌ（３２．７５ｍｍｏｌ）の４−フエニルブタノールと１０．１ｍｌ（６５．６６ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモヘキサンとの混合物中に３ｇ（１２１．２ｍｍｏｌ）の粉末ＫＯＨおよび１．１１２ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩を添加する。この懸濁物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、濾液を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解する。得られた溶液を水洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、エーテルを蒸発し、残渣を減圧下（０．１ｍｍＨｇ）に蒸留し、出発材料混合物からなる１００℃までの第１留分および４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン（７．６０ｇ）（７４．４％）からなる１５０℃における第２留分を採取する。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＨＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2Ｂｒ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４７】
実施例２：    Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸
８．７ｍｌ（７９．８５ｍｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールのトルエン（６０ｍｌ）還流溶液中に、１０ｇ（３１．９４ｍｍｏｌ）の４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼンのトルエン（４０ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を４時間還流下に保持し、減圧下にトルエンを蒸発し、ＣＨ2 Ｃｌ2 の５０ｍｌをこれに加える。生成溶液を、２０ｍｌの水で希釈した４７％ＨＢｒ溶液２０ｍｌと共に１５分環撹拌する。反応混合物を傾斜し、ＣＨ2 Ｃｌ2 相蒸発の結果として得られた粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、濾過すると４．３１ｇ（３２．３％）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、３．４５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４．９５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＣＨ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４８】
実施例３：    Ｎ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸
７．３４ｇ（２５．５３ｍｍｏｌ）の４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼンのおよびベンジルアミン１０．３ｍｌ（９４．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を１２５℃で８時間加熱する。過剰ベンジルアミンを蒸留で除き、残渣を３０ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解する。５０℃に加熱した生成溶液中に、水５０ｍｌ中の４７％ＨＢｒ溶液７．４３ｍｌを加え、１５分間撹拌して傾斜する。有機相を蒸発乾涸し、得られた残渣をエチルエーテルで粉砕し濾過すると、５．９ｇ（５９．５％）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２．８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−）、３．３５（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０５（ｔ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．７（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ６Ｈ５）、９．３５（ｓ，２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３０、２８３０、２７８５、１４３０、１１０５、７５０、６９０。
【００４９】
実施例４：    ６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
４．０２ｇ（１１．８６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのエタノール（４０ｍｌ）溶液を、０．４ｇの５％Ｐｄ／Ｃを用いて室温、常圧で水素添加する。３００ｍｌの水素が吸収されたら、混合物をデカライト上で濾過し、濾液を濃縮すると２．８９ｇ（９７．９ｇ）の６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5＋−ＣＨ2−ＮＨ2）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００５０】
実施例５：    Ｎ−ベンジル−６−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）−ヘキシルアミン
２５ｍｌのＤＭＦ中に５ｇ（１１．９０ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキサミン、１．８５ｍｌ（１１．９３ｍｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび３．２９ｇ（２３．８４ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加する。この懸濁物を８０℃で２２時間加熱後、減圧下にＤＭＦを留去する。粗生成物中に３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を３０ｍｌの水で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2を傾斜後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９：１）により精製すると、２．２５ｇ（５１％）のＮ−ベンジル−Ｎ−ジエチルオキシ−エチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２．６（ｍ，Ｈ，−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３−３．７（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−＋２＊−ＣＨ2−ＣＨ3）、４．５５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００５１】
実施例６：    Ｎ−ジエトキシエチル−５−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
２．７７ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）の６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液中に１．５４ｇ（１１．１６ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3および１．６８ｇ（１１．１７ｍｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加する。８０℃で２０時間、混合物を放置後、減圧下にＤＭＦを留去し、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の粗生成物を３０ｍｌの水で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ１：１→ＡｃＯＥｔ）で精製すると、１．７５ｇ（４２．６％）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
【００５２】
別法として、２．３９ｇ（９０．３％）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが、３．２４ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイル−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンと０．３２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｌＥｔＯＨ中）との混合物の室温、常圧における水素添加により得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、１．２５−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６（ｃ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２．７（ｄ，１Ｈ，−ＮＨ2−）、３．４（ｃ，４Ｈ，２＊−ＯＣＨ2−ＣＨ3）、３．５−３．８（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）、４．６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨＯＣＨ2ＣＨ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００５３】
実施例７：    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
４．１５ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸のアセトン（４０ｍｌ）溶液中に、１．４ｍｌのトリエチルアミンおび２．４１ｇ（１０．７１ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを添加する。この混合物を室温で２時間撹拌後、アセトンを蒸発し、４０ｍｌのエチルエーテルを加える。生成混合物を４０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、エーテル層を無水Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発乾涸すると、４．４６ｇ（９５．３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．２−３．５（ｍ，１４Ｈ，２＊ＣＨ3＋−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．３−４．６（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ3）2、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊Ｃ6Ｈ5）。
【００５４】
実施例８：    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
２．３９（６．５５ｍｍｏｌ）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（２５ｍｌ）溶液中に、１．５９ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加える。混合物を室温で２時間撹拌後、アセトンを蒸発除去し、３０ｍｌの酢酸エチルを添加する。生成混合物を３０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、酢酸エチル相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、３．２８ｇ（９９％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（フエニル−ブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．１−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．３−３．８（ｍ，１２Ｈ，２＊−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3＋−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．７（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００５５】
実施例９：    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
３．８９ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（５０ｍｌ）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．７８６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で４時間撹拌後、アセトンを蒸発し、粗生成物を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解し、５０ｍｌの水で１回洗浄する。エーテルを分離し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発乾涸し、得られる残渣をシリカゲルを用いたカラムリロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃｏＥｔ４：１）で精製すると、２．６６ｇ（７５．７％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
【００５６】
別法として上記の方法に従って、１．６６ｇ（７２．３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが、２．７０ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキルアミンから得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−Ｎ＜，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０（ｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、５．１５（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨＯ）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5）、９．６（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＯ）。
【００５７】
実施例１０：    ２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキサン
５．０ｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−ヒドロキシベンジルアルコールのアセトン（３０ｍｌ）溶液（０℃に冷却）中に、１．１５ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下する。生成混合物を室温で１時間放置し、０℃に冷却した時点で、予め５℃に冷却した１０％ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌをこれに添加する。分離したエチルエーテル相を２０ｍｌの水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾燥させ、減圧下に蒸留すると４．８５ｇ（８１％）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキサンが油状で得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４．８（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５８】
実施例１１：    Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
０．１６６ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）のＭｇのＴＨＦ（１ｍｌ）溶液中に、１．５１ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキサンのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液および触媒量の１，２−ジブロモエタンを含む溶液数滴を滴下する。反応開始時点で、残った２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキン溶液を、温度４０℃に維持しながら添加する。添加終了後（１５分）、反応物を４０℃でさらに３０分間放置する。次いで混合物を−７℃に冷却し、２．６４ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイルオキシカルボニル−Ｎ−２−オキソエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を０℃で１時間放置し、反応混合物の温度を室温まで高め、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液３０ｍｌを加え、混合物を１５分間撹拌する。最後に３０ｍｌの酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を分離し、これを３０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、得られる残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製すると、１．５０ｇ（４０．９％）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．４−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．１−３．６（ｍ，９Ｈ）、４．８（ｍ３Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０，２９３０，２８６０，１６９５，１５００，１２６５，１１２０。
【００５９】
実施例１２：    Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
０．９ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］−ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンを、０．１ｇ５％Ｐｄ／Ｃのメタノール（３０ｍｌ）溶液を用いて常温常圧で水素添加する。５０ｍｌの水素が吸収されたら、デカライト上で触媒を濾過し、濾液を濃縮・乾燥すると、０．６９ｇ（９９％）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２．９−３．２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−），４．８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５５，２９３０，２８５５，１６３０，１５９５，１４９０，１２６０，１１２０。
【００６０】
実施例１３：    ４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール
０．６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンの水／メタノール（１：１）混合溶液（２０ｍｌ）中に、０．１５ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）の３５％ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下にメタノールを留去し、生成水性混合物を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、さらに２０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、０．２４ｇ（４３．９ｇ）の２−ヒドロキシメチル−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フエノールが得られる。
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．４−２．７（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３．３−３．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．６（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＯＨ＋−ＣＨ（ＯＨ）−）、５．１（ｓ，４Ｈ，３＊ＯＨ＋ＮＨ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．８−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。