(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［５］で表されるアルデヒドとニトロエタノールとを、式［６］もしくは式［７］で表される光学活性１，１’−ビ−ナフトール類、希土類金属およびアルカリ金属から調製された塩基性触媒存在下で反応させることを特徴とする式［１］で表される光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
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式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ’は、水素、アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、トリアルキルシリルエチニル基、シアノ基を表し、お互いに同一でも異なっていてもかまわない。
【請求項２】
式［２］で表される（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
0003826425.tif 000017
式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
【請求項３】
式［３］で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
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式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
【請求項４】
式［４］で表されるスレオ（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−オクタデカンジオールであることを特徴とする請求項１もしくは請求項２記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
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【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体および該誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、医薬品としてプロテインキナーゼＣの阻害剤等に有用なジヒドロスフィンゴシンに代表される光学活性アミノジオールを効率良く得るのに適した中間体である２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体および該誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【背景技術】
光学活性アミノジオールは、通常アルドール反応によって得ることができるが、生成物としてラセミ体が合成されてしまうため、生成物から目的物をラセミ分割しなければならず、非常に手間がかかり、収率も低いという欠点を有している。この方法の例としては、Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．Ｉ（１９８６）１６８７−１９８６に、ニトロエタノールとアルデヒドとをニトロアルドール反応させると、ラセミ体であるジアステレオ混合物が得られてしまうので、該混合物をアセトナイドした後、ラセミ分割して目的の光学活性化合物を得るという方法が開示されている。
【０００３】
また、光学活性な原料をもとにして、光学活性アミノジオールを合成する方法がある。この方法の例として、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５１（７），（１９８７），１９７３−１９８２に、２−エン−１−オール化合物をシャープレス酸化して得た光学活性エポキシを光学活性な原料として用い、該エポキシに対し、アミンを反応させるという方法が開示されている。しかし、この方法では、目的の光学活性アミノジオールとはアミノ基が異なる位置にある化合物も製造されるため、分割操作を行わなければならず、収率も低いものとなる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記問題点を解決するべく鋭意検討を行った結果、２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体を中間体として用いると、目的とする光学活性２−アミノ−１，３−ジオール誘導体が効率的に製造できることを見い出し、本発明を完成した。
本発明は、２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体を提供することであり、不斉源を持たないアルデヒドおよびニトロエタノールから、１工程で目的の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体を得るための製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決する為の手段】
本発明は下記の（１）ないし（４）の構成を有している。
【０００６】
（１）  式［５］で表されるアルデヒドとニトロエタノールとを、式［６］もしくは式［７］で表される光学活性１，１’−ビ−ナフトール類、希土類金属およびアルカリ金属から調製された塩基性触媒存在下で反応させることを特徴とする式［１］で表される光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
【０００７】
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【０００８】
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【０００９】
0003826425.tif 000004
【００１０】
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【００１１】
式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ’は、水素、アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、トリアルキルシリルエチニル基、シアノ基を表し、お互いに同一でも異なっていてもかまわない。
【００１２】
（２） 式［２］で表される（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体であることを特徴とする前記第（１）項記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
【００１３】
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【００１４】
式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
【００１５】
（３）  式［３］で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体であることを特徴とする前記第（１）項記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
【００１６】
0003826425.tif 000007
【００１７】
式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
【００１８】
（４）  式［４］で表されるスレオ（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−オクタデカンジオールであることを特徴とする前記第（１）項もしくは前記第（２）項記載の光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法。
【００１９】
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【００２０】
本発明の２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法は、次の反応である。
【００２１】
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【００２２】
上記の反応式は、塩基性触媒の存在下で、アルデヒドとニトロエタノールを立体選択的に付加反応させ、２位および３位の立体配置を制御しながら光学活性な２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体を生成する反応である第１工程と、さらに得られた該誘導体の立体配置を維持したままニトロ基をアミノ基へと還元し、２−アミノ−１，３−ジオール誘導体を生成する反応である第２工程を示したものである。
本発明の２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造法は、第１工程の製法である。
【００２３】
第１工程において用いられる塩基性触媒は、式［８］
Ｍ（ＯＲ”）3
（式中、Ｍは、ランタン、プラセオジウム、ネオジウム、ユーロピウム、ガドリウム、ジスプロシウム、エルビウム、イッテルビウム、イットリウム等の希土類金属を表し、Ｒ”は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）
によって表される化合物と式［６］
【００２４】
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【００２５】
もしくは式［７］
【００２６】
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【００２７】
によって表される光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール（以下、ビナフトールと言う。
）とアルカリ金属化合物によって調製することができる。
また、ビナフトールは、ビナフトールの５，６，７，８位および５’，６’，７’，８’位に、水素原子、（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）のアルキル基、フェニル基、（クロロ、ブロモ等）のハロゲン原子、（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基を有する）トリアルキルシリルエチニル基、トリフェニルシリルエチニル基、シアノ基等の置換基が付加したものを挙げることができ、該置換基および該置換基の付加位置は５，６，７，８位および５’，６’，７’，８’位であれば特に限定はないが、６，６’位に前記置換基（二つの置換基は同一でも異なっていてもかまわない。）を有するビナフトールが好ましい。
【００２８】
アルカリ金属化合物としては、（メチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の）アルキルアルカリ金属類、（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の）水酸化アルカリを挙げることができるが、ｎ−ブチルリチウムや水酸化リチウムが好ましい。
【００２９】
第１工程において用いられる塩基性触媒は、原料としてのアルデヒドに対し、０．００５〜０．１モル当量程度で充分反応を完結させることができるが、穏和な条件で短時間に反応を完結させるために、０．１モル当量を越える量使用しても差し支えない。
【００３０】
第１工程において用いられるアルデヒドは、式［５］
【００３１】
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【００３２】
（式中、Ｒは炭素数１２〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基を表す。）
で表されるものであるが、ジヒドロスフィンゴシンの製造原料となるＣＨ3（ＣＨ2）14ＣＨＯが好ましい。
【００３３】
第１工程において用いられるニトロエタノールは、アルデヒドに対して、１〜１０モル当量使用することにより、収率の高い反応が進行するが、１０モル当量を越えるニトロエタノールを使用しても副反応等の悪影響は少ない。
【００３４】
第１工程において用いられる反応溶媒としては、反応条件下において原料であるアルデヒドやニトロエタノールと反応しないものであれば特に限定はない。
具体的には、水、（メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびエチレングリコール等の）アルコール系溶媒、（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）、１，４−ジオキサン等の）エーテル系溶媒、（塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモノクロロベンゼン等の）ハロゲン系溶媒、（ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン等の）炭化水素系溶媒、（酢酸エチル、酢酸メチル等の）脂肪酸エステルやジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は、単独もしくは２種類以上混合物として使用して差し支えない。
また、本発明の製造法である第１工程は、−１００℃〜室温の間で反応を行うと良い。
【００３５】
本発明の２−アミノ−１，３−ジオール誘導体の製造方法である第２工程は、本発明の２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体を中間体として、最終製品である２−アミノ−１，３−ジオール誘導体を得るための工程であり、Ｐｔ−ＣやＰｄ−Ｃ等の一般的な水添触媒を用いた接触水添反応やリチウムボロハイドライドなどを用いた還元反応である。これらの反応により、容易にニトロ基をアミノ基に変換することができる。その時、温度を室温以下に保つと、立体配置をかえることなく目的の化合物に還元することができる。
【００３６】
【実施例】
以下、本発明の２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造法を参考例および実施例を用いて詳細に説明する。なお、本実施例は本発明をなんら限定するものではない。
【００３７】
（参考例１）塩基性触媒の調製法
（Ｒ）−６，６’−ビス（トリエチルシリルエチニル）−１，１’−ビ−２−ナフトール５８．０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間真空乾燥させた後、アルゴン気流下で、該ビナフトールをＴＨＦ８８０マイクロリットルに溶解した。次に、該溶解液を０℃に保ちながら、該溶解液にＬａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３１０．９ｍｇ（０．０３４４ｍｍｏｌ）の０．２ＮのＴＨＦ溶液を１７２マイクロリットル滴下した。その後、該溶解液を室温にまで昇温させ、室温において３０分間の撹拌を行った後、再び０℃にまで冷やし、０℃においてｎ−ＢｕＬｉ（０．１０３ｍｍｏｌ）の１．７２Ｎのヘキサン溶液を６０マイクロリットル滴下する。その後、室温に戻し１晩撹拌を行った後、水分（０．０３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液を３５マイクロリットル加えることにより、０．０３Ｎの塩基性触媒のＴＨＦ溶液（触媒１）を調製した。
【００３８】
（実施例１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−オクタデカンジオールの合成
参考例１で調整した４００マイクロリットル（０．００１２ｍｍｏｌ）の触媒１と７０マイクロリットルのＴＨＦを、−４０℃で３０分間攪拌した後、同温度でニトロエタノールを２６マイクロリットル（０．３６ｍｍｏｌ）加えて１時間攪拌し、さらにヘキサデカナール２８．９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含む３００マイクロリットルのＴＨＦ溶液を添加し、１６３時間反応させ、１Ｎの塩酸を加えて反応を終了させた後、クロロホルム３０ミリリットルで抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝１／５）で精製し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ニトロ−１，３−オクタデカンジオール（化合物Ａ）を得た。化合物Ａの収率は７８モル％であった。ジアステレオ選択性は1ＨＮＭＲで確認した。
白色結晶、融点89.5-90.5℃（98%ee、エーテル−ヘキサン）、IR(KBr)3356,1561,1396cm-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.23-1.62(m,28H),2.26(br-dd,J=6.0,6.5Hz,1H)、2.34(d,J=7.4Hz,1H),4.03-4.25(m,3H),4.59(ddd,J=3.8,5.1,6.4Hz,1H)、13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ14.11,22.70,25.29,29.27,29.36,29.44,29.53,29.60,29.65,31.92,33.62,61.91,70.42,92.06、ＦＡＢＭＳ（glycearol）m/z 332(M+1),285,41(base peak)元素分析Ｃ18Ｈ37ＮＯ4  理論値C,65.22、H,11.25、N,4.23、実測値C,65.20、H,11.37、N,4.03、［α］D26  -4.62゜(c0.93,CHCl3)(98%ee)
光学過剰量はＨＰＬＣ（ダイセル化学工業製CHIRALPAK AD,i-PrOH/hEXANE=5/95)で決定した。
【００３９】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−１，３オクタデカンジオール（化合物Ｂ）の合成
水素気流下で１０％のＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ）をエタノール０．４ミリリットルに分散させた後、該分散液に２９ｍｇ（0.087mmol,96%ee)の化合物Ａを含有するエタノール溶液を１．１ミリリットル添加し、室温で２５時間反応させた。反応終了後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧操作により濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、CHCl3/6.6%NH3MeOH=100/17）で精製して、１８．７ｍｇの化合物Ｂを得た。化合物Ｂの収率は７１モル％であった。
次に、化合物Ｂを酢酸エチルで再結晶し、旋光度を測定した。［α］D23−１１．０５゜（ｃ０．２９，ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１、97%ee）lit.［α］D28−１２．０゜（Stoffel,W. Bister,K. Hoppe-Seyler's Z. Physiol.Chem.1973,354,169-181)
絶対配置を確認するために、１３．７ｍｇ（０．０４５４ｍｍｏｌ）の化合物Ｂと４−メチルアミノピリジンとピリジンを含有した塩化メチレン１ミリリットル溶液を攪拌しながら、ベンゾイルクロライド５２マイクロリットル（０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌して反応させ、メタノールを加えて反応を終了させた後、ジエチルエーテルで抽出作業を行なって得た有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧留去後、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール  Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリベンゾエートを２６ｍｇ（収率９４モル％）得た。この物の1ＨＮＭＲと市販のＤＬ−スレオ−２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール  Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリベンゾエート（Ｓｉｇｍａ社製）を比較した。
透明粘性オイル、IR(neat)3354,3063,2924,2853,1722,1644,1109,1070,1027cm-1、1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.88(t,J=6.2Hz,3H),1.17-1.52(m,26H),1.78-1.96(m,2H),4.49(dd,J=5.0,11.4Hz,1H),4.57(dd,J=6.0,11.4Hz,1H),4.89(dddd,J=5.0,5.0,6.0,9.4Hz,1H), 5.55(dt,J=5.0,7.1Hz,1H),6.65(br-d,J=9.4Hz,1H),7.34-7.61(m,9H),7.70-7.77(m,2H),7.95-8.06(m,4H)、13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ14.09,22.66,25.21,29.27,29.33,29.49,29.49,29.56,29.63,31.56,31.90,51.38,64.40,73.57,126.88,128.39,128.50,128.64,129.65,131.64,133.15,133.30,134.12,166.41,166.50,167.44、ＭＳ m/z 613(M+),146(base peak),
105
【００４０】
【発明の効果】
医薬品の中間体として有用な２−アミノ−１，３−ジオール誘導体を合成するのに、大変有用な２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体と該誘導体を容易にかつ収率良く得ることのできる製造法を開発することができた。