(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のカルボン酸アミド、その互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びそれらの塩。
【化１】
0003853653.tif 000012
（式中、
mは0の数を表し、
nは1の数を表し、
Arは、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいフェニレン又はナフチレン基（フェニレン基は、別のフッ素、塩素又は臭素原子又は別のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、
必要により炭素原子においてC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいチエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン又はピリダジニレン基を表し、
R1が、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ピロリジノ又はイミダゾリル基によって置換されたメチル基（イミダゾリル部分はメチル基によって置換されていてもよい）、
アミノ窒素原子においてカルボキシ-C1-2-アルキル、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル、カルボキシ-C1-2-アルキルカルボニル又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基によって置換されていてもよいアミノ、C1-5-アルキルアミノ、シクロペンチルアミノ又はベンジルアミノ基、
ベンゾイルアミノ又はフェニルスルホニルアミノ基、
1位において5〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたシクロプロピル基、
必要によりメチルで置換されていてもよいピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノスルホニル又はピペリジノスルホニル基、
2又は3位のアルコキシ部分が、夫々、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいC1-3-アルコキシ基、
フェニル-C1-3-アルコキシ又はピリジニルオキシ基、
3又は4位のメチレン基が-NH基によって置換されていてもよいC5-7-シクロアルコキシ基（-NH基は、
C1-3-アルキル又はC2-3-アルカノイル基、
夫々、カルボニル基の酸素原子がイミノ基によって置換されたC2-3-アルカノイル又はアミノカルボニル基によって置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ又はC1-3-アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4は、水素原子又は必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R5は、シアノ基又は必要により1又は2個のC1-3-アルキル基、C1-6-アルコキシカルボニル基又はベンゾイル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表し、
上の基の定義で記載されるカルボキシ基は、インビボでカルボキシ基に変えられる基又は生理学的条件下で負の電荷をもつ基によって置換されていてもよく、又は、
上の基の定義で記載されるアミノ及びイミノ基は、インビボで切断され得る基によって置換されていてもよく、
カルボキシ基に変えられる基は、ヒドロキシメチル基、アルコールによりエステル化されたカルボキシ基からなる群より選ばれ、アルコール部分は、C1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールはさらに1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（3又は4位のメチレン基は酸素原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル又はC2-6-アルカノイル基によって置換されていてもよい）によって置換され、シクロアルカノール部分はさらに1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノールを表すが、但し、酸素原子との結合が、二重又は三重結合、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計で8〜10個の炭素原子を有し、さらに該炭素はビシクロアルキル部分において1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいビシクロアルカノール、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式Ra-CO-O-(RbCRc)-OH（式中、RaはC1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル- C1-3-アルキル基を表し、Rbは水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）のアルコールを有する炭素原子から始まらないことを条件とし、
生理学的条件下で負の電荷を有する基は、テトラゾール-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれ、
インビボでイミノ又はアミノ基から切断される基は、ヒドロキシ基、必要によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子又はC1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって一又は二置換されていてもよいベンゾイル基、ピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル又はアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子は完全に又は部分的にフッ素又は塩素原子によって置換されていてもよい）、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニル基（アミノ基はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基によって一又は二置換されていてもよく、この置換基は同一の、又は異なっていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル、Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO、C1-6-アルキル-CO-NH-(RdCRe)-O-CO又はC1-6-アルキル-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO基（RaからRcは上記定義の通りである）からなる群より選ばれ、
Rd及びReは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、同一又異なっていてもよい。）
【請求項２】
mが0の数を表し、
nが1の数を表し、
Arが、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニレン基（フェニレン基は別のメチル基によって置換されていてもよい）を表し、
R1が、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ピロリジノ又はイミダゾリル基によって置換されたメチル基（イミダゾリル部分はメチル基によって置換されていてもよい）、
アミノ窒素原子においてカルボキシ-C1-2-アルキル、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル、カルボキシ-C1-2-アルキルカルボニル又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基によって置換されていてもよいアミノ、C1-5-アルキルアミノ、シクロペンチルアミノ又はベンジルアミノ基、
ベンゾイルアミノ又はフェニルスルホニルアミノ基、
1位において5〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたシクロプロピル基、
必要によりメチルで置換されていてもよいピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノスルホニル又はピペリジノスルホニル基、
2又は3位のアルコキシ部分が、夫々、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいC1-3-アルコキシ基、
フェニル-C1-3-アルコキシ又はピリジニルオキシ基、
3又は4位のメチレン基が-NH基によって置換されていてもよいC5-7-シクロアルコキシ基（-NH基は、
C1-3-アルキル又はC2-3-アルカノイル基、
夫々、カルボニル基の酸素原子がイミノ基によって置換されたC2-3-アルカノイル又はアミノカルボニル基によって置換されていてもよい）を表し、
R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、
R3が、水素原子又はメチル基を表し、
R4が、水素原子又は必要によりカルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいメチル又はエチル基を表し、
R5が、シアノ基又は必要によりC1-6-アルコキシカルボニル又はベンゾイル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
mが0の数を表し、
nが1の数を表し、
Arが、必要によりメチル、ヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニレン基を表し、
R1が、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
1位において5〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたシクロプロピル基、又は4〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
必要によりメチルで置換されていてもよいピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル又はピロリジノスルホニル基を表し、
R2が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子又はメチル基を表し、
R3が、水素原子又はメチル基を表し、
R4が、水素原子又はカルボキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基によって置換されたメチル又はエチル基を表し、
R5が、必要によりC1-6-アルコキシカルボニル又はベンゾイル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの以下の化合物：
（a） 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（b） 2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（c） 2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（d） 2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-カルボキシ-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（e） 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び
（f） 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド、
及びそれらの塩（ここで、アミジノ基は、さらにC1-6-アルコキシカルボニル又はベンゾイル基によって置換されていてもよい）。
【請求項５】
2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及びその塩。
【請求項６】
R5が請求の範囲第１項から第５項に記載のアミジノ基の1つを表す請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項７】
R5が請求の範囲第１項から第５項に記載のアミジノ基の1つを表す請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物、又は請求の範囲第６項に記載の塩を含み、必要により1以上の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項８】
抗血栓性活性を有する医薬組成物を調製するためのR5が請求の範囲第１項から第５項に記載のアミジノ基の1つを表す請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物、又は請求の範囲第６項に記載の塩の使用。
【請求項９】
R5が請求の範囲第１項から第５項に記載のアミジノ基の1つを表す請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物、又は請求の範囲第６項に記載の塩を1以上の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤中に非化学的方法によって混合する請求の範囲第７項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１０】
請求の範囲第１項から第６項に記載の化合物の調製方法であって、
a）下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）のカルボン酸又はそれらの対応するハロゲン化物又は無水物によってアシル化し、又は
【化２】
0003853653.tif 000013
（式中、
R1からR4及びmは請求の範囲第１項から第５項と同様に定義される）
【化３】
0003853653.tif 000014
（式中、
Ar、R5及びnは請求の範囲第１項から第５項と同様に定義される）
b）R5が1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式（IV）の化合物を下記一般式（Ｖ）のアミン又はその塩と反応させて、
【化４】
0003853653.tif 000015
（式中、
R1からR4、Ar及びnは請求の範囲第１項から第５項と同様に定義され、
Z1は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキルチオ又はアラルキルチオ基を表す）
【化５】
0003853653.tif 000016
（式中、
R6及びR7は、夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、それらは同一であっても、又は異なっていてもよい）、
続いて、所望する場合には、このようにして得た、アミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を、対応するアシル誘導体によって一般式Ｉの対応するアシル化合物に変換し、及び/又は
このようにして得た、エステル化カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を、加水分解によって一般式Ｉの対応するカルボン酸に変換し、及び/又は
このようにして得た、カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物をエステル化によって対応するエステルに変換し、及び/又は
反応の際、反応性基を保護するために使用する保護基を切断し、及び/又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分解し、及び/又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のために無機又は有機の酸又は塩基による生理学的に許容されるその塩に変換する前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記一般式のカルボン酸アミド、その互変異性体、立体異性体、これらの混合物、これらのプロドラッグ、生理学的条件下で負の電荷をもつ基を含むこれらの誘導体、及びこれらの塩、特に生理学的に許容される、価値ある性質を有する無機又は有機酸又は塩基によるこれらの塩に関する。
【０００２】
【化６】
0003853653.tif 000002
【０００３】
R5がシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は上記一般式Ｉの化合物を調製するための価値ある中間体化合物であり、R5が以下のアミジノ基の１つを表す上記一般式Ｉの化合物、同様にその互変異性体、立体異性体、これらの混合物、これらのプロドラッグ、生理学的条件下で負の電荷をもつ基を含むこれらの誘導体、及びこれらの塩、特に生理学的に許容される、無機酸又は有機酸によるこれらの塩、及びこれらの立体異性体は、価値ある薬理学的性質、特に抗血栓性活性及びＸａ因子阻害活性を有する。
このように、本発明は上記一般式Ｉの新規化合物及びその調製法、薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物、その調製法及び使用に関する。
上記一般式において、
一つの基のm又はnは0の数を表し、
他の基のm又はnは1の数を表し、
Arは、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいフェニレン又はナフチレン基（フェニレン基は、別のフッ素、塩素又は臭素原子又は別のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、
必要により炭素骨格においてC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいチエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン又はピリダジニレン基を表し、
R1は、必要によりアミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は4から7の員数のシクロアルキレンイミノ基によって置換されていてもよいC1-3-アルキル基、
1位において5から7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたC3-7-シクロアルキル基、
夫々、アミノ窒素原子において、ベンゾイル又はフェニルスルホニル基、又は必要によりC1-3-アルキル部分においてカルボキシ基によって置換されていてもよいC1-3-アルキル又はC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されていてもよいアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C5-7-シクロアルキルアミノ又はフェニル-C1-3-アルキルアミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい4から7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル又はシクロアルキレンイミノスルホニル基 、
必要により1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいアミノスルホニル基、
必要によりフッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
夫々、アルコキシ部分が2又は3位においてアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいC1-3-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ-C1-3-アルコキシ基、
C3-7-シクロアルコキシ基（C5-7-シクロアルコキシ基の3又は4位のメチレン基は-NH基によって置換されていてもよく、-NH基は、
C1-3-アルキル基（2又は3位においてアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）、C1-3-アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリールスルホニル基又は
夫々、カルボニル基の酸素原子がイミノ基によって置換されたアミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基によって置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ又はC1-3-アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4は、水素原子又は必要によりカルボキシ基によって置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R5は、シアノ基又は必要により1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表すが、
特に、m、n、Ar及びR2〜R5が上に定義された通りである場合、
R1は、必要によりアミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基よって置換されていてもよいC1-3-アルキル基、
1位において5から7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたC3-7-シクロアルキル基、
4から7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
必要によりフッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基、
夫々、2又は3位のアルコキシ部分が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよいC1-3-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ-C1-3-アルコキシ基、
C3-7-シクロアルコキシ基（C5-7-シクロアルコキシ基の3又は4位のメチレン基は-NH基によって置換されていてもよく、-NH基はアリールカルボニル又はアリールスルホニル基、C1-3-アルキルカルボニル基（カルボニル基の酸素原子はイミノ基によって置換されていてもよく、またアルカノイル部分はアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）、又はC1-3-アルキル基（2又は3位においてアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい）を表し、
特に、
R1は、4から7の員数のシクロアルキレンイミノ基によって置換されたC1-3-アルキル基、
夫々、アミノ窒素原子においてベンゾイル又はフェニルスルホニル基又は必要によりC1-3-アルキル部分においてカルボニル基によって置換されていてもよいC1-3-アルキル又はC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されていてもよいアミノ、C1-5-アルキルアミノ、C5-7-シクロアルキルアミノ又はフェニル-C1-3-アルキルアミノ基、
C1-3-アルキル基によって置換された4から7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
必要によりC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい4から7の員数のシクロアルキレンイミノスルホニル基、
必要により1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいアミノスルホニル基、
アミノスルホニルフェニル基、
フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されたフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
C3-7-シクロアルコキシ基（C5-7-シクロアルコキシ基において、3又は4位のメチレン基は-NH基によって置換され、-NH基は、
アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基によって置換される（夫々、カルボニル基の酸素原子はイミノ基によって置換される））を表す。
【０００４】
上記ヘテロアリール基は、必要により複素環式芳香族部分において、
必要によりC1-3-アルキル基、又は酸素又は硫黄原子によって置換されていてもよいイミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基及び酸素、硫黄又は窒素原子によって置換されていてもよいイミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基及び2個の窒素原子によって置換されていてもよいイミノ基又は
酸素又は硫黄原子及び2個の窒素原子を含むC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい5員ヘテロアリール基
又は必要により複素環式芳香族部分において1又は2個の窒素原子を含むC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい6員へテロアリーレン基を意味する。
【０００５】
さらに、上記基の定義で記載されるカルボキシ基は、インビボでカルボキシ基に変えられる基又は生理学的条件下で負の電荷をもつ基によって置換されていてもよく、
上記基の定義で記載されるアミノ又はイミノ基は、インビボで切断され得る基によって置換されていてもよい。この種の基は、例えばWO98/46576及びN.M. NielsenらによるInternational Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載される。
【０００６】
インビボでカルボキシ基に変えられる基は、例えばヒドロキシメチル基、アルコールによりエステル化されたカルボキシ基を意味し、アルコール部分は、好ましくはC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールはさらに1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（3又は4位のメチレン基は酸素原子又はイミノ基（必要によりC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル又はC2-6-アルカノイル基によって置換されていてもよい）によって置換され、シクロアルカノール部分はさらに1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノールを表すが、但し、酸素原子との結合が、二重又は三重結合、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計で8〜10個の炭素原子を有し、さらに該炭素はビシクロアルキル部分において1又は2個のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいビシクロアルカノール、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール（isobenzfuranol）又は下記式のアルコールを有する炭素原子から始まらないことを条件とする。
【０００７】
【化７】
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH
【０００８】
（式中、
Raは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル- C1-3-アルキル基を表し、
Rbは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、
Rcは、水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
生理学的条件下で負の電荷を有する基は、テトラゾール-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味し、
インビボでイミノ又はアミノ基から切断される基は、例えばヒドロキシ基、必要によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子又はC1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって一又は二置換されていてもよいベンゾイル基のようなアシル基（置換基は同一又は異なってもよい）、ピリジノイル基又はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基のようなC1-16-アルカノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル又はアリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基のようなC1-16-アルコキシカルボニル又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子は完全に又は部分的にフッ素又は塩素原子によって置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基のようなフェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニル基（アミノ基はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基によって一又は二置換されていてもよく、この置換基は同一の、又は異なっていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル、Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO、C1-6-アルキル-CO-NH-(RdCRe)-O-CO又はC1-6-アルキル-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO基（RaからRcは上記定義の通りである）を意味し、
Rd及びReは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、同一又異なっていてもよい。
さらに、上の定義で記載された2個よりも多い炭素原子を含む飽和アルキル及びアルコキシ部分は、またイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基等のようなそれらの枝分かれした異性体を含む。
【０００９】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は以下のもの、その異性体及びそれらの塩である。
1つの基のm又はnが0の数を表し、
その他の基のm又はnは1の数を表し、
Arは、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニレン基（別のメチル基によって置換されていてもよい）を表し、
R1は、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ピロリジノ又はイミダゾリル基によって置換されたメチル基（イミダゾリル部分はメチル基によって置換されていてもよい）、
アミノ、C1-5-アルキルアミノ、シクロペンチルアミノ又はベンジルアミノ基（アミノ窒素原子においてカルボキシ-C1-2-アルキル、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル、カルボキシ-C1-2-アルキルカルボニル又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基によって置換されていてもよい）、
ベンゾイルアミノ又はフェニルスルホニルアミノ基
1位において5〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換されたシクロプロピル基、
必要によりメチルにより置換されていてもよいピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノスルホニル又はピペリジノスルホニル基、
C1-3-アルコキシ基（2又は3位のアルコキシ部分は、夫々、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルコキシ又はピリジニルオキシ基、
C5-7-シクロアルコキシ基（3又は4位のメチレン基は-NH基によって置換されていてもよく、-NH基は、
C1-3-アルキル又はC2-3-アルカノイル基、
C2-3-アルカノイル又はアミノカルボニル基（夫々、カルボニル基の酸素原子はイミノ基によって置換される）によって置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、
R3は、水素原子又はメチル基を表し、
R4は、水素原子又はメチル又はエチル基（必要によりカルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい）を表し、
R5は、シアノ基又は必要によりC1-6-アルコキシカルボニルまたはベンゾイル基によって置換されていてもよいアミノ基を表す。
【００１０】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
1つの基のm又はnは0の数を表し、
その他の基のm又はnは1の数を表し、
Arは、必要によりメチル、ヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニレン基を表し、
R1は、必要によりフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基（更にフッ素、塩素又は臭素原子又はトリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基によって置換されていてもよい）、
1位において5〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基によって置換さたシクロプロピル基、又は4〜7の員数のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
必要によりメチルにより置換されていてもよいピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル又はピロリジノスルホニル基、
R2は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子又はメチル基を表し、
R3は、水素原子又はメチル基を表し、
R4は、水素原子又はカルボキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基によって置換されたメチル又はエチル基を表し、
R5は、必要によりC1-6-アルコキシカルボニル又はベンゾイル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表す化合物、その異性体及びそれらの塩である。
【００１１】
以下の化合物は例として記載される。
（a） 2-(5-カルバミミドイル（carbamimidoyl）-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（b） 2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（c） 2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（d） 2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-カルボキシ-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
（e） 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び
（f） 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド、及びそれらの塩、
ここで、アミジノ基は、さらにC1-6−アルコキシカルボニル又はベンゾイル基によって置換されていてもよい。
【００１２】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法、例えば以下の方法によって得られる。
a）下記一般式の化合物の下記一般式のカルボン酸又はその反応性誘導体によるアシル化。
【００１３】
【化８】
0003853653.tif 000003
（式中、
R1からR4及びmは、上記定義の通りである）
【００１４】
【化９】
0003853653.tif 000004
（式中、
Ar、R5及びnは、上記定義の通りである）
【００１５】
アシル化は、好適には塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン（sulpholane）のような溶媒中で、-20〜200℃の温度で、好ましくは-10〜160℃の温度で対応するハロゲン化物又は無水物により行われ、必要により無機又は有機の塩基が存在してもよい。
しかし、またアシル化は、-20〜200℃の温度で、好ましくは-10〜160℃の温度で遊離酸により行ってもよく、必要により酸活性化剤（acid-activating agent）又は脱水剤、例えばクロロ蟻酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、三塩化燐、五酸化燐、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド又は1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N'−カルボニルジイミダゾール又はN,N'−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素が存在していてもよい。
【００１６】
b）R5が、1又は2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製する目的で、
必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物と下記一般式のアミン又はその塩との反応。
【００１７】
【化１０】
0003853653.tif 000005
（式中、
R1〜R4、Ar及びnは、上記定義の通りであり、
Z1は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ又はベンジルオキシ基のようなアルコキシ又はアラルコキシ基又はメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ又はベンジルチオ基のようなアルキルチオ又はアラルキルチオ基を表す）
【００１８】
【化１１】
H −R6NR7        (V)
（式中、
R6及びR7は、夫々水素原子又はC1-3−アルキル基を表し、同一であってもよく、又は異なっていてもよい）
【００１９】
反応は、好適にはメタノール、エタノール、n−プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で、0〜150℃の温度で、好ましくは0〜80℃の温度で、一般式Ｖのアミン又は、例えば炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムのような対応する酸付加塩により、行われる。
一般式IVの化合物は、例えば、塩酸のような酸の存在下で対応するシアノ化合物とメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールのような対応するアルコールとの反応又は塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で、0〜50℃の温度で、好ましくは20℃で、対応するアミドとトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなトリアルキルオキソニウム塩との反応、又は好適にはピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で対応するニトリルと硫化水素との反応、続いて形成したチオアミドを対応するアルキル又はアラルキルハライドによりアルキル化することによって得られる。
【００２０】
本発明に従って、アミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、その後、この化合物を対応するアシル誘導体により一般式Ｉの対応するアシル化合物に変えることができ、及び/又は
エステル化カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、この化合物を加水分解することにより一般式Ｉの対応するカルボン酸に変えることができ、及び/又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、この化合物をエステル化により対応するエステルに変えることができる。
【００２１】
続くアシル化は、都合のよいことには対応するハライド又は無水物により、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中で、-20〜200℃の温度で、好ましくは-10〜160℃の温度で行われ、必要により無機又は有機の塩基が存在してもよい。しかし、またこの反応は、遊離酸により、-20〜200℃の温度で、好ましくは-10〜160℃の温度で行ってもよく、必要により酸活性化剤又は脱水剤、例えばクロロ蟻酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、三塩化燐、五酸化燐、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド又は1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N'−カルボニルジイミダゾール又はN,N'−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素が存在していてもよい。
【００２２】
続く加水分解は、好適には塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はそれらの混合物のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で、水、水/メタノール、水/エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフラン又は水/ジオキサンのような好適な溶媒中で行われ、 続く脱炭酸は、上記の酸の存在下で、-10〜120℃の温度で、例えば周囲温度と反応混合物の沸点の間の温度で行われる。
【００２３】
続くエステル化は、対応するアルコールにより、好適には塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は混合溶媒中で、好ましくは過剰のアルコールを用いて、好適には0〜150℃の温度で、好ましくは0〜80℃の温度で行われ、必要により塩酸のような酸又は 脱水剤、例えばクロロ蟻酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、三塩化燐、五酸化燐、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N,N'−カルボニルジイミダゾール又はN,N'チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートが存在していてもよく、また必要により炭酸カリウム、N−エチル-ジイソプロピルアミン又はN,N-ジメチルアミノ-ピリジンのような塩基が存在していてもよく、又は対応するハライドにより、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中で、-30℃〜100℃の温度で、好ましくは-10〜80℃の温度で行われ、必要によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのような反応促進剤が存在していてもよく、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、又はN−エチル-ジイソプロピルアミン又はN−メチル−モルホリンのような三級有機塩基（同時に溶媒として役立つ）の存在下で、又は必要により炭酸銀又は酸化銀が存在していてもよい。
【００２４】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応基も、反応後再び切断される通常の保護基によって反応の間保護されていてもよい。
例えば、ヒドロキシ基のための保護基としては、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基が挙げられ、
カルボキシ基のための保護基としては、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基が挙げられ、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジル基が挙げられ、更にアミノ基のために、フタリル基が挙げられる。
【００２５】
使用されるいずれの保護基も、必要により続いて、例えば水性溶媒中で、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、又は例えばヨードトリメチルシランの存在下でエーテル分解（splitting）によって、0〜100℃の温度で、好ましくは10〜50℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素分解的に（hydrogenolytically）, 例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸のような溶媒中で、0〜50℃の温度で、好ましくは周囲温度で、1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧力で水素により切断され、必要により塩酸のような酸を付加していてもよい。
【００２６】
また、メトキシベンジル基は、硝酸セリウム(IV)アンモニウムのような酸化剤の存在下で、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水のような溶媒中で、0〜50℃の温度で、好ましくは周囲温度で切断されるであろう。
メトキシは、好適には三臭化ボロンの存在下で、塩化メチレンのような溶媒中で、-35〜-25℃の温度で切断されるであろう。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で切断される。
Tert-ブチル又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理によって切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン又はn−ブチルアミンのような一級アミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で、20〜50℃の温度で切断される。
【００２７】
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくはモルホリン又は1,3-ジメドンのような過剰の塩基の存在下で、0〜100℃の温度で、好ましくは周囲温度で、不活性気体下で、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)の触媒量（catalytic amount）による処理、又は必要により1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような塩基が存在していてもよい水性エタノール（aqueous ethanol）のような溶媒中で、20〜70℃の温度で塩化トリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)の触媒量による処理によって切断される。
出発材料として使用した一般式IIからVの化合物（その幾つかは文献から公知である）を文献から公知の方法により得て、更にその調製法を実施例に記載した。
一般式IIの化合物の化学は、例えばSchroterによるStickstoffverbindungen [Nitrogen compounds] II,ページ341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4th edition, published by Thieme, Stuttgart 1957に記載され、一般式IIIの化合物はJ.F. HartwigによるAngew. Chem. 110, 2154-2157 (1998) に記載されている。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は、その鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分離されてもよい。
【００２８】
このように、例えばラセミ体として生成した、得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L. による"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）によってその光学的鏡像異性体に分離されてもよく、また少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理的-化学的相違に基づいて、それ自体公知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出によりそのジアステレオマーに分離されてもよく、これらの化合物がラセミの形態で得られる場合、続いて上述のように鏡像異性体に分離される。
【００２９】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離により、又は光学活性溶媒から再結晶により、又は例えばラセミ化合物、特にそれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールを含むエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質との反応により分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えばそれらの溶解性の相違に基づいて分離し、遊離した対掌体は好適な試薬の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出され得る。共通して使用される光学活性な酸としては、例えばD−及びL−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸が挙げられる。光学活性なアルコールは、例えば(+)-又は(−)−メントールであってもよく、アミドの光学活性なアシル基は、例えば(+)−又は(−)−メチルオキシカルボニルであってもよい。
【００３０】
更に、式Ｉの化合物は、それらの塩、特に医薬用途のために無機又は有機の酸による生理学的に許容される塩に変換される。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、燐酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合に、所望する場合は、続いて無機又は有機の塩基によりそれらの塩に、特に医薬用途のために生理学的に許容されるそれらの塩に変えてもよい。この目的のための好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００３１】
すでに述べたように、一般式Ｉの新規化合物及びそれらの塩は価値ある性質を有する。このように、R5がシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉのその他の化合物を調製するための価値ある中間体生成物であり、R5が上述のアミジノ基の1つを表す一般式Ｉの化合物及び互変異性体、立体異性体及び生理学的に許容されるそれらの塩は、価値ある薬理学的性質、特に、好ましくはトロンビン又はXa因子の効果、aPTT時間の延長効果及び例えばトリプシン、ウロキナーゼVIIa因子、IX因子、XI因子及びXII因子のような関連のあるセリンプロテアーゼの抑制効果に基づく抗血栓性活性を有する。
【００３２】
例えば、化合物
A = 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
B = 塩酸2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
C = 塩酸2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
D = 塩酸2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-カルボキシ-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド、
E = 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び
F = 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミドについて、以下のようにXa因子のその抑制効果を調べた。
【００３３】
方法：色素生産性基質による酵素動力学的測定
ヒトのXa因子による無色の色素生産性基質から放出されるanp-ニトロアニリン（pNA）の量を光度計により405nmで測定した。それは、使用した酵素の活性に比例する。試験物質Ｉによる酵素活性の抑制（溶媒コントロールに関して）を試験物質の種々の濃度で測定し、この結果から、使用したXa因子を50％まで抑制する濃度としてIC50を計算した。
材料：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0
Xa因子（Roche）、特殊活性（spec. activity）： 10U/0.5ml、最終濃度：反応混合物当たり0.175U/ml
基質Chromozym X（Roche）、最終濃度：反応混合物当たり200マイクロモル/リットル
試験物質：最終濃度 100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001マイクロモル/リットル
手順：10μlの23.5倍に濃縮された試験物質又は溶媒（コントロール）の開始溶液、175μlのトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液及び25μlの1.65U/mlのXa因子作用溶液を10分間37℃でインキュベートした。25μlのChromozym X作用溶液（1.88マイクロモル/リットル）の添加後、サンプルを光度計（SpectraMax 250）で、405nmで、150秒間37℃で測定した。
評価：
1.  3つの測定点での最大増加の測定（ΔOD/分）。
2.   溶媒コントロールに基づく％抑制の測定。
3.  投与量/活性曲線のプロット（％抑制対物質濃度）。
4.  Y=50％抑制での投与量/活性曲線のX値（物質濃度）を補間することによるIC50の測定。
以下の表は得られた結果を示す。
【００３４】
【表１】
0003853653.tif 000006
【００３５】
本発明に従って調製された化合物は耐容性がよく、有毒な副作用も治療量で観察されない。
その薬理学的性質から見て、新規化合物及び生理学的に許容されるその塩は、例えば深い脚静脈血栓症の治療のような静脈及び動脈血栓性疾患の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成術（PT(C)A）後の再閉塞、及び肺塞栓症、播種性血管内血液凝固のような末梢血管疾患における閉塞の予防、冠状動脈血栓症、脳卒中及び短絡の閉塞の予防に好適である。更に、本発明の化合物は、例えばrt−PA又はストレプトキナーゼによるような血栓溶解の治療における抗血栓性担体、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、血塊依存腫瘍及びフィブリン依存炎症突起の転移及び増殖の予防、例えば肺繊維症の治療において好適である。
【００３６】
このような効果を達成するために必要な投与量は、好適には静脈内ルートで0.1〜30mg/kgであり、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口ルートで0.1〜50mg/kgであり、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々1日に1〜4回投与される。この目的のために、本発明に従って調製される式Ｉの化合物を製剤化して通常の単味又は被覆錠剤のようなガレノス（galenic）製剤、カプセル、粉末、懸濁液又は坐薬を生成もよく、必要によりその他の作用物質、1種以上の通常の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤と、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪（hard fat）のような脂肪質（fatty substances）又は好適なそれらの混合物と一緒にしてもよい。
以下の実施例は本発明を具体的に説明するために意図される。
【００３７】
実施例１
塩酸2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-N-[2-クロロ-5-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
a. 1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸
−25〜−30℃で、バッチごとに、350mlの発煙硝酸を50.0グラム（0.21モル）の1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸と混合した。すべて加えた後、この混合物を更に15分間、−25℃で撹拌し、次いで氷上に注いだ。沈殿した物質を吸引濾過して、水で洗浄し、乾燥した。
収量：58.5グラム（理論の95％）、
Rf値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール＝9.5:0.5）
【００３８】
b. 5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-2-クロロ-ニトロベンゼン
2.4グラム（0.01モル）の1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸を25mlのテトラヒドロフランに溶解し、3.2グラム（0.01モル）のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（tetramethyluronium）テトラフルオロボレート、1.1ml（0.01モル）のN-メチル-モルホリン及び1.0ml（0.012モル）のピロリジンを添加した後、16時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸留して除き、残留物を氷水に注ぎ、アンモニアでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。
収量：2.5グラム（理論の85％）、
Rf値：0.18（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル＝1:1）
【００３９】
c. 5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-2-クロロ-アニリン
1.8グラム（8.14ミリモル）の5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-2-クロロ-ニトロベンゼンを30mlの酢酸エチル及び30mlのエタノール中に溶解し、0.8グラムの活性炭上のパラジウム（10％）を添加した後、3時間周囲温度で水素により水素化した。次いで、触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させた。
収量：2.0グラム（理論の92.8％）、
Rf値：0.24（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル/アンモニア＝1:1:0.01）
C14H17ClN2O（264.75）
質量スペクトル：M+＝264/6（Cl）
【００４０】
d. 2-(3-シアノ-フェニル)-N-[2-クロロ-5-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
実施例１bと同様に、ジメチルホルムアミド中で5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-2-クロロ-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、N-メチル-モルホリン及び3-シアノフェニル酢酸から調製した。
収量：理論の43％、
Rf値：0.21（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル＝1:2）
【００４１】
e.  塩酸2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-N-[2-クロロ-5-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
400mg（0.1ミリモル）の2-(3-シアノ-フェニル)-N-[2-クロロ-5-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミドを60mlの飽和したエタノール性（ethanolic）塩酸中に溶解し、17時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸留して除き、残留物を50mlの無水エタノールに溶解し、1.5グラム（15.6ミリモル）の炭酸アンモニウムと混合した。周囲温度で22時間後、混合物を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルで色層分析し、塩化メチレン/メタノール/氷酢酸（9:1:0.01）で溶出した。
収量：50mg（理論の11％）、
Rf値：0.59（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール/アンモニア＝4:1:0.01）
C23H25ClN4O2 x HCl（424.94/461.4）
質量スペクトル： (M+H)+＝425/7（Cl）
【００４２】
実施例２
塩酸3-カルバミミドイル-N-[3-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンズアミド
a. 1-(3-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロパン-ニトリル
25グラム（0.13モル）の3-ブロモ-シアン化ベンジルを32ml（0.38モル）の1-ブロモ-2-クロロ-エタンに溶解し、0.6グラム（2.6ミリモル）の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムと混合した。次いで105.8グラム（2.65モル）の水酸化ナトリウム溶液を含む106mlの水溶液を10〜25℃で滴下した。55℃で20時間後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物を石油エーテルで粉砕し、吸引濾過し、乾燥した。
収量：19.3グラム（理論の68％）、
Rf値：0.69（石油エーテル/酢酸エチル＝4:1）
【００４３】
b. 1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸
7.6グラム（0.135モル）の水酸化カリウムを60mlのエチレングリコールに溶解し、10.0グラム（0.045モル）の1-(3-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロパン-ニトリルとバッチ方式で（batchwise）化合し、30mlの水を加えた後140℃まで4.5時間加熱した。冷却後、それを600mlの氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を氷/濃塩酸に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過して、乾燥した。
収量：10.1グラム（理論の93％）、
Rf値：0.85（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル/氷酢酸＝1:1:0.01）
【００４４】
c. 3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ブロモ-ベンゼン
テトラヒドロフラン中の1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸、ピロリジン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチル-モルホリンから実施例１bと同様に調製した。
収量：理論の98％、
Rf値：0.55（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル/氷酢酸＝1:1:0.01）
【００４５】
d. 3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ベンゾニトリル
6グラム（20.4ミリモル）の3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ブロモ-ベンゼンを25mlのジメチルホルムアミドに溶解し、2.7グラム（30.6ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）、0.3グラム（0.216ミリモル）のテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-(0)及び5グラムの酸化アルミニウムを添加した後、30時間140℃で攪拌した。不溶性物質を濾過により取り除き、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、シクロヘキサン/酢酸エチル（1:2）で抽出した。
収量：1.8グラム（理論の36％）、
Rf値：0.32（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル/氷酢酸＝1:1:0.01）
【００４６】
e. 3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ベンジルアミン
1.8グラム（7.5ミリモル）の3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ベンゾニトリルを300mgのラネーニッケルの添加により50mlのメタン性（methanolic）アンモニア中で、3時間70℃で水素により水素化した。次いで触媒を濾過により取り除き、濾液を濃縮した。
収量：1.8グラム（理論の98％）、
Rf値：0.94（シリカゲル：塩化メチレン/メタノール/アンモニア＝4:1:0.01）
【００４７】
f. 3-シアノ-N-[3-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンズアミド
テトラヒドロフラン中で3-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル]-ベンジルアミン、3-シアノ安息香酸、O(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチル-モルホリンから実施例１bと同様に調製した。
収量：理論の96％、
Rf値：0.56（シリカゲル；酢酸エチル/エタノール＝9:1）
【００４８】
g.  塩酸3-カルバミミドイル-N-[3-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンズアミド
エタノール中で3-シアノ-N-[3-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンズアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムから実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の58％、
Rf値：0.19（逆相RP 8；5％塩化ナトリウム溶液/メタノール＝1:1）
C23H26N4O2 x HCl（390.48/426.95）
質量スペクトル： (M+H)+ ＝391
(M-H+HCl)- ＝425/7（Cl）
【００４９】
以下の化合物は実施例２と同様に調製した。
(1)  塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の68％、
C23H26N4O2 x HCl（390.48/426.95）
質量スペクトル： (M+H)+ = 391
(M+2H)++ = 196
(2) 塩酸5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の34％、
Rf値：0.1（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール= 1:1）
C21H24N4O3 x HCl (380.46/416.91)
質量スペクトル：(M+H)+ = 381
(M-H)- = 379
【００５０】
実施例３
塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
a. 5-シアノ-2-メトキシ-フェニル酢酸
ジメチルホルムアミド中で5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル酢酸、シアン化銅（Ｉ）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-(0)及び酸化アンモニウムから実施例２dと同様に調製した。
収量：理論の37％、
Rf値：0.26（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル/氷酢酸 = 1:1:0.01）
【００５１】
b. 2-(5-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
0.6グラム（3.3ミリモル）の5-シアノ-2-メトキシ-フェニル酢酸を10mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.5グラム（3.3ミリモル）のN,N-カルボニルジイミダゾールを添加した後、10分間周囲温度で攪拌した。次いで、0.8グラム（3.3ミリモル）の5-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-2-メチル-アニリンを加えた。反応混合物を4時間80℃で攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水と混合し、アンモニアによりアルカリ性にして酢酸エチルで数回抽出した。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、シクロヘキサン/酢酸エチル（7：3）により溶出した。
収量：理論の73％、
Rf値：0.30（シリカゲル；酢酸エチル）
【００５２】
c. 2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
0.7グラム（1.67ミリモル）の2-(5-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミドを35mlの塩化メチレンに溶解し、−35〜−25℃で、塩化メチレン（10ミリモル）中に三臭化ホウ素を含む10mlの1モル溶液を滴下した（added dropwise）。1時間20℃で攪拌した後、最初に氷を加え、次いで20mlの2N塩酸を加えた。水相を塩化メチレンで数回抽出し、混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、塩化メチレン/エタノール（100:1）で溶出した。
収量：理論の81％、
Rf値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール＝49:1）
【００５３】
d. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミドと、塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の80％、
Rf値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール/氷酢酸 = 4:1:0.01）
C24H28N4O3  x HCl (420.51/456.98)
質量スペクトル：(M+H)+  = 421
(M+Cl)- = 455/7 (Cl)
【００５４】
以下の化合物は実施例３と同様に調製した。
(1) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-メトキシ-フェニル)-N-[2-メチル-5-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロピル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の92％、
Rf値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール/氷酢酸 = 4:1:0.01）
C25H30N4O3 x HCl (434.55/471.01)
質量スペクトル：(M+H)+ = 435
【００５５】
実施例４
塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
a. 2-(5-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
0.4グラム（2ミリモル）の3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンを15mlのテトラヒドロフランに溶解し、0.3ml（2ミリモル）のトリエチルアミン及び0.4グラム（2ミリモル）の塩化5-シアノ-3-メトキシ-フェニル酢酸を添加した後、48時間周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を水と混合し、アンモニアでアルカリ性にして酢酸エチルにより抽出した。混合有機抽出物を1N塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
収量：0.45グラム（理論の59％）、
Rf値：0.18（シリカゲル；酢酸エチル）
【００５６】
b. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-メトキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドと塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の36％、
Rf値：0.33（逆相RP 8；5％塩化ナトリウム溶液/メタノール = 1:1）
C22H26N4O3 x HCl (394.48/430.94)
質量スペクトル：(M+H)+     = 395
(M-H+HCl)- = 429
【００５７】
c. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド 
塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-メトキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドと三臭化ボロンからジクロロメタン中で実施例３cと同様に調製した。
収量：理論の19％、
Rf値：0.38（逆相RP 8；5％塩化ナトリウム溶液/メタノール = 1:1）
C21H24N4O3 x HCl (380.45/416.91)
質量スペクトル：(M+H)+ = 381
(M-H)- = 379
【００５８】
以下の化合物を実施例４と同様に調製した。
(1) 塩酸2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の12％、
C21H24N4O2 x HCl (364.45/400.92)
質量スペクトル：(M+H)+ = 365
(2) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の99％、
C22H26N4O3 x HCl (394.48/430.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 395
(M-H)- = 393
(3) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の90％、
C29H32N4O3 x HCl (484.60/521.06)
質量スペクトル：(M+H)+     = 485
(M-H+HCl)- = 519/21 (Cl)
(4) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の74％、
C27H34N4O5 x HCl (494.61/531.06)
Rf値：0.36（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 4:6）
質量スペクトル：(M+H)+  = 495
(M+Cl)- = 529/531 (Cl
(M-H)-  = 493
(5) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-(2-メチル-プロピル)-アミノ)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の74％、
Rf値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1）
C33H40N4O5 x HCl (572.71/609.18)
質量スペクトル：(M+H)+ = 573
(M-H)- = 571
(6) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-(2-メチル-プロピル)-アミノ)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の100％、
Rf値：0.33（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール= 4:6)
C26H34N4O5 x HCl (482.58/519.05)
質量スペクトル：(M+H)+  = 483
(M-H)-  = 481
(M+Cl)- = 517/519 (Cl)
(7) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-エトキシカルボニルアセチル-N-シクロペンチル-アミノ)-フェニル]-アセトアミド(8) 塩酸2-(5-カルバミミドイル -2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-フェニル]-アセトアミド
【００５９】
実施例５
塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
a. 2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン
4-ブロモ-3,5-ジメチル-安息香酸、ピロリジン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びトリエチルアミンからジメチルホルムアミド中で実施例１bと同様に調製した。
収量：理論の63％、
Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
【００６０】
b. 2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンジルアニリン
2.3グラム（0.01モル）の2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ブロモベンゼン及び1.3グラム（0.012モル）のベンジルアミンを25mlのトルエンに溶解し、4.6グラムの炭酸セシウム、100mgの酢酸パラジウム（II）及び200mgの2,2'-ビス(-ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを加えた後、7時間アルゴン雰囲気下で、100℃で撹拌した。冷却後、混合物を氷水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、塩化メチレン/エタノール（50:1及び25:1）で溶出した。
収量：理論の60％、
Rf値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
【００６１】
c. 2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンジルアニリン及び活性炭上のパラジウムからメタノール中で実施例１cと同様に調製した。
収量：理論の94％、
Rf値：0.30（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル = 1:1）
【００６２】
d. 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル酢酸
125mlのジメチルホルムアミド中に12.4グラム（0.053モル）の2-ヒドロキシ-5-ブロモ-フェニル酢酸を含む溶液を14グラム（0.125モル）のカリウムtert-ブトキシドと混合した。周囲温度で15分後、18.5グラム（0.108モル）の臭化ベンジルを加えた。反応溶液を3時間周囲温度で撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物を100mlのエタノールに溶解し、50mlの2N水酸化ナトリウム溶液を加えた後、3時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸留して除き、2N塩酸でpH 4に残留物を調製した。酢酸エチルで抽出後、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、石油エーテル/酢酸エチル（8：2）で溶出した。
収量：6.7グラム（理論の38％）、
Rf値：0.50（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル = 1:1）
【００６３】
e. 2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル酢酸
2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル酢酸、シアン化銅（I）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-(0)及び酸化アルミニウムからジメチルホルムアミド中で実施例２dと同様に調製した。
収量：理論の26％、
Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
【００６４】
f. 2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル酢酸、2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンからテトラヒドロフラン中で実施例１bと同様に調製した。
収量：理論の44％、
Rf値：0.75（シリカゲル；酢酸エチル/エタノール = 9:1）
【００６５】
g. 2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の86％、
Rf値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.01）
【００６６】
h. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
355mg（0.68ミリモル）の2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[2,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドを40mlのメタノールに溶解し、250mgの活性炭上のパラジウムを加えた後、混合物を15分間水素で水素化した。次いで、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。
収量：145mg（理論の49％）、
Rf値：0.10（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.01）
C22H26N4O3 x HCl (394.48/430.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 395
(M-H)- = 393
【００６７】
以下の化合物を実施例５と同様に調製した。
(1) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の98％、
Rf値：0.75（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 1:4）
C22H26N4O3 x HCl (394.49/430.94)
質量スペクトル：M+     = 395
(M+Cl)- = 429/431 (Cl)
(M-H)-  = 393
(2) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の100％、
Rf値：0.7（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 1:4）
C22H26N4O3 x HCl (394.49/430.94)
質量スペクトル：M+     = 395
(M+Cl)- = 429/431 (Cl)
(M-H)-  = 393
【００６８】
実施例６
塩酸2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
a. N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
1.5グラム（7.3ミリモル）の3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン、20ml（220ミリモル）のアクリル酸メチル、1ml（2.2ミリモル）のトリトンＢ及び60mg（0.27ミリモル）の2,5-ジ-tert-ブチル-ヒドロキノンを22時間85℃で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルで色層分析し、塩化メチレン + 0〜5％のエタノールで溶出した。
収量：1.6グラム（理論の76％）、
Rf値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
【００６９】
b. 2-(2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
0.8グラム（2.88ミリモル）のN-(2-メトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンを50mlのテトラヒドロフランに溶解し、1.1ml（7.86ミリモル）のトリエチルアミン及び0.8グラム（2.62ミリモル）の塩化2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル酢酸を加えた後、8時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、塩化メチレンで溶出した。
収量：1.0グラム（理論の71％）、
Rf値：0.72（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
【００７０】
c. 塩酸2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
2-(2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び塩酸/炭酸アンモニアからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の44％、
Rf値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1）
C33H38N4O5 x HCl (570.69/607.16)
質量スペクトル：(M+H)+ = 571
【００７１】
実施例７
塩酸2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
塩酸2-(2-ベンジルオキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び活性炭上のパラジウムからメタノール中で実施例５hと同様に調製した。
収量：理論の96％、
Rf値：0.45（逆相RP 8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液 = 6:4）
C26H32N4O5 x HCl (480.57/517.04)
質量スペクトル：(M+H)+ = 481
【００７２】
実施例８
塩酸2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-カルボキシ-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
0.3グラム（0.58ミリモル）の塩酸2-(2-ヒドロキシ-5-カルバミミドイル-フェニル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドを3.2ml（3.2ミリモル）の1モル水酸化リチウム溶液、6.2mlの水及び7.6mlのテトラヒドロフランの混合物中で2時間周囲温度で撹拌した。74mgの塩化アンモニウムを添加した後、溶液を濃縮した。残留物を逆相で色層分析し、水で溶出した。
収量：0.2グラム（理論の71％）、
Rf値：0.62（逆層RP 8；メタノール/5％塩化ナトリウム溶液 = 6:4）
C24H28N4O5 x HCl (452.52/488.97)
質量スペクトル：(M+H)+ = 453
(M-H)- = 451
【００７３】
以下の化合物を実施例８と同様に調製した。
(1) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-(3-カルボキシプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-フェニル]-アセトアミド収量：理論の83％、
C25H30N4O5 x HCl (466.55/503.01)
Rf値：0.84（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 6:4）
(2) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(N-カルボキシアセチル-N-シクロペンチル-アミノ)-フェニル]-アセトアミド
【００７４】
実施例９
塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
a. N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ピロリジノ-ル
5.8グラム（66.5ミリモル）の3-ピロリジノ-ル及び6.7グラム（67ミリモル）のトリエチルアミンを80mlの塩化メチレンに溶解し、15.3グラム（70ミリモル）のジ-tert-ブチル-ジカーボネートを含む40mlの塩化メチレン溶液を滴下した。周囲温度で16時間後、混合物を水と共に撹拌し、有機相を乾燥し、濃縮した。
収量：12.4グラム（理論の100％）、
Rf値：0.75（シリカゲル；酢酸エチル/メタノール = 9:1）
【００７５】
b. 4-[(N-tert-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ]-ベンゾニトリル
3.8グラム（20ミリモル）のN-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ピロリジノールを100mlのテトラヒドロフランに溶解し、2.4グラム（20ミリモル）の4-ヒドロキシベンゾニトリル、5.7グラム（22ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び3.9グラム（22ミリモル）のジエチルジエチルアゾジカルボキシレートを加えた後、混合物を18時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸留して除き、残留物をシリカゲルで色層分析し、シクロヘキサン/酢酸エチル（10:5）で溶出した。
収量：4.5グラム（理論の78％）、
Rf値：0.40（シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル = 10:5）
【００７６】
c. 4-[(N-tert-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ]-ベンジルアミン
4.5グラム（15.6ミリモル）の4-[(N-tert-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ]-ベンゾニトリルを100mlのメタノール及び50mlのメタン性（methanolic）アンモニアに溶解し、1グラムのラネーニッケルを加えた後、2時間50℃で水素により水素化した。次いで、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。
収量：4.2グラム（理論の92％）、
Rf値：0.08（シリカゲル；酢酸エチル/メタノール = 4:1）
【００７７】
d. 3-シアノ-N-[4-(N'-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
1.1グラム（3.8ミリモル）の4-[(N-tert-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ]-ベンジルアミンを30mlの塩化メチレンに溶解し、0.9グラム（9ミリモル）のトリエチルアミンを加えた後、1.6グラム（3.8ミリモル）の塩化3-シアノ安息香酸をバッチ式で加えた。周囲温度で4時間後、溶液を水と混合して、有機相を乾燥し、濃縮した。
収量：1.5グラム（理論の94％）、
Rf値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン/酢酸エチル = 9:1）
【００７８】
e. 3-カルバミミドイル-N-[4-(ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
3-シアノ-N-[4-(N'-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド及び塩酸/塩化アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の100％、
融点：180℃以上（分解）
C19H22N4O2 x 2 HCl (338.41/411.41)
質量スペクトル：(M+H)+ = 339
【００７９】
以下の化合物を実施例９と同様に調製した。
(1) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(シクロペンチルオキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の86％
Rf値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 8:2）
C20H23N3O2 x HCl (337.43/373.89)
質量スペクトル：(M+H)+ = 338
(2) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ベンジルオキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の63％
Rf値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 17:1）
C22H21N3O2 x HCl (359.43/395.89)
質量スペクトル：(M+H)+ = 360
(3) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(N'-アセチル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の100％、
Rf値：0.08（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
C21H24N4O3 x HCl (380.45/416.91)
質量スペクトル：(M+H)+ = 381
(4) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(N'-メチル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の29％、
Rf値：0.07（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 7:3）
C20H24N4O2 x HCl (352.44/388.91)
質量スペクトル：(M+H)+ = 353
(5) 3-カルバミミドイル-N-[4-(N'-(アミノメチルカルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の82％、
融点：160℃以上（分解）
C21H25N5O3 x 2 HCl (395.54/468.46)
質量スペクトル：(M+H)+ = 396
(6) 3-カルバミミドイル-N-[4-(N'-(2-アミノエチル-カルボニル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の88％、
融点：165℃以上（分解）
C22H27N5O3 x 2 HCl (409.48/482.48)
質量スペクトル：(M+H)+ = 410
(7) 3-カルバミミドイル-N-[4-(3-アミノ-プロピルオキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の82％、
融点：122℃以上（分解）
C18H22N4O2 x 2 HCl (326.40/399.4)
質量スペクトル：(M+H)+ = 327
(8) 3-カルバミミドイル-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルオキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の85％、
融点：65℃以上（分解）
C19H24N4O2 x 2 HCl (340.43/413.43)
質量スペクトル：(M+H)+ = 341
(9) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ピリジン-4-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の66％、
融点：115℃（分解）
C20H18N4O2 x HCl (346.39/382.89)
質量スペクトル：(M+H)+ = 347
(10) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ピペリジン-4-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の62％
融点：170℃以上（分解）
C20H24N4O2 x HCl (352.44/388.89)
質量スペクトル：(M+H)+ = 353
【００８０】
実施例１０
3-カルバミミドイル-N-[4-(1-(1-イミノ-エチル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
a. 3-シアノ-N-[4-(ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
2.4グラム（5.7ミリモル）の3-シアノ-N-[4-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミドを30mlの塩化メチレンに溶解し、0℃で8mlのトリフルオロ酢酸と混合した。周囲温度で1時間後、溶媒を蒸留して除き、残留物を塩化メチレンに溶解し、アンモニアでアルカリ性にし、水を加えた。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。
収量：1.4グラム（理論の76％）、
Rf値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 7:3:0.2）
【００８１】
b. 3-シアノ-N-[4-(1-(1-イミノ-エチル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド
0.7グラム（2.17ミリモル）の3-シアノ-N-[4-(ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド、0.4グラム（3.2ミリモル）のエチルアセトイミデートヒドロクロリド及び1グラム（10ミリモル）のトリエチルアミンを70mlのエタノールに溶解し、混合物を6日間周囲温度で攪拌した。溶媒を蒸留して除き、残留物を水に溶解し、炭酸ナトリウムでアルカリ性にした。次いで、それを塩化メチレンで抽出し、混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をエーテルとともに粉砕し、吸引濾過した。
収量：0.6グラム（理論の76％）、
Rf値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 7:3:0.2）
融点：80℃以上（分解）
【００８２】
c. 3-カルバミミドイル-N-[4-(1-(1-イミノ-エチル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
3-シアノ-N-[4-(1-(1-イミノ-エチル)-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の64％、
融点：100℃以上（分解）
C21H25N5O2 x 2 HCl (379.46/452.46)
質量スペクトル：(M+H)+ = 380
【００８３】
以下の化合物を実施例１０と同様に調製した。
(1) 3-カルバミミドイル-N-[4-(1-カルバミミドイル-ピロリジン-3-イル-オキシ)-ベンジル]-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の88％、
融点：160℃以上（分解）
C20H24N6O2 x 2 HCl (380.45/453.38)
質量スペクトル：(M+2H)++ = 191
【００８４】
実施例１１
塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ベンゾイルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
a. 3-シアノ-N-(4-アミノ-ベンジル)-ベンズアミド
6グラム（0.05モル）の4-アミノベンジルアミン及び10グラム（0.1モル）のトリエチルアミンを150mlの塩化メチレンに溶解し、周囲温度で8.3グラム（0.05モル）の塩化3シアノベンゾイルを含む20mlの塩化メチレン溶液を滴下した。1時間後、150mlの水及び20mlのメタノールを加えた。抽出後、混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで色層分析し、酢酸エチルで溶出した。
収量：4.4グラム（理論の35％）、
Rf値：0.69（シリカゲル；酢酸エチル）
【００８５】
b. 3-シアノ-N-[4-(ベンゾイルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
0.6グラム（4.2ミリモル）の塩化ベンゾイルを含む10mlの塩化メチレン溶液を1グラム（4ミリモル）の3-シアノ-N-(4-アミノ-ベンジル)-ベンズアミド及び0.6グラム（6ミリモル）のトリエチルアミンを含む30mlの塩化メチレン溶液に周囲温度で滴下した。周囲温度で8時間後、結晶化した生成物を塩化メチレン及びメタノールに溶解した。水で抽出した後、混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。
収量：1.2グラム（理論の84％）、
融点：210℃
【００８６】
c. 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ベンゾイルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
3-シアノ-N-[4-(ベンゾイルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の65％、
融点：190215℃
C22H20N4O2 x HCl (372.43/408.93)
質量スペクトル：(M+H)+ = 373
【００８７】
以下の化合物を実施例１１と同様に調製した。
(1) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(フェニルスルホニルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の80％、
融点：266℃
C21H20N4O3S x HCl (408.48/444.98)
質量スペクトル：(M+H)+ = 409
(2) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(ベンジルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド収量：理論の69％、
C22H22N4O x HCl (358.44/394.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 359
(3) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(N-ベンジル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の79％、
融点：100℃以上
C26H28N4O3 x HCl (444.54/481.04)
質量スペクトル：(M+H)+ = 445
(4) 3-カルバミミドイル-N-[4-ビフェニル-メチル]-ベンズアミド
収量：理論の79％、
融点：160℃以上（分解）
C21H19N3O (329.40)
質量スペクトル：(M+H)+ = 330
(5) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(シクロペンチルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の80％、
融点：135℃以上（分解）
C20H24N4O x HCl (336.44/372.94)
質量スペクトル：M+ = 336
【００８８】
実施例１２
3-カルバミミドイル-N-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
a. 4-シアノ-N.N-ジメチル-ベンジルアミン
7.3グラム（0.16モル）のジメチルアミンを含む100mlのエーテル溶液を10グラム（0.05モル）のシアン化4-ブロムベンジルを含む400mlのエーテルに-5℃で滴下した。次いで、反応混合物を−5℃で2時間及び周囲温度で20時間撹拌した。200mlの水及び200mlの濃塩酸を加えた後、水溶液を分離し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。混合有機抽出物を乾燥し、濃縮した。
収量：8グラム（理論の100％）、
Rf値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
【００８９】
b. 4-ジメチルアミノメチル-ベンジルアミン
4-シアノ-N.N-ジメチル-ベンジルアミン、メタノール性（methanolic）アンモニア及びラネーニッケル/水素から実施例９cと同様に調製した。
収量：理論の94％、
Rf値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
【００９０】
c. 3-シアノ-N-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド
4-ジメチルアミノメチル-ベンジルアミン、3-シアノベンゾイルクロリド及びトリエチルアミンから塩化メチレン中で実施例９dと同様に調製した。
収量：理論の73％、
融点：100℃
【００９１】
d. 3-カルバミミドイル-N-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド-ジヒドロクロリド
3-シアノ-N-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の100％、
融点：101℃以上（分解）
C18H22N4O x 2 HCl (310.40/383.40)
質量スペクトル：(M+H)+ = 311
【００９２】
以下の化合物を実施例１２と同様に調製した。
(1) 塩酸3-カルバミミドイル-N-[4-(イミダゾール-1-イル)-メチル-ベンジル]-ベンズアミド
収量：理論の86％、
融点：152℃以上（分解）
C19H19N5O x HCl (333.39/369.89)
質量スペクトル：(M+H)+ = 334
(2) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-アセトアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の60％
Rf値（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 2:3):0.7
C21H26N4O2 x 2 HCl (366.47/439.38)
質量スペクトル：(M+H)+ = 367
(M-H)- = 365
(3) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(イミダゾール-1-イル-メチル)-フェニル]-アセトアミド-ジヒドロクロリド
収量：理論の57％
Rf値（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 2:3):0.7
C2oH21N5O2 x 2 HCl (363.42/436.33)
質量スペクトル：(M+H)+ = 364
(M-H)- = 362
(4) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル-メチル)-フェニル]-アセトアミド-ジヒドロクロリド
【００９３】
実施例１３
塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド
a. 3-アリル-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
82.3グラム（0.52モル）の4-アルキルオキシ-ベンゾニトリルを200℃に2時間窒素雰囲気下で加熱した。冷却後、粗生成物をシリカゲルで精製し、最初に石油エーテルで溶出し、次に石油エーテル/酢酸エチル（9:1、8:2、7:3及び1:1）で溶出した。均一な画分を混合して濃縮し、残留物を石油エーテルで洗浄して乾燥した。
収量：43グラム（理論の52％）、
Rf値：0.45（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 1:1）
C10H9NO (159.19)
質量スペクトル：(M-H)-   = 158
(2M+Na)+ = 341
【００９４】
b. 3-アリル-4-ベンジルオキシ-ベンゾニトリル
3-アリル-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル及び臭化ベンジル/炭酸カリウムからジメチルホルムアミド中で実施例５dと同様に調製した。
収量：理論の90％、
融点：59-60℃
Rf値：0.55（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 4:1）
【００９５】
c. 2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル酢酸
30グラム（0.12モル）の3-アリル-4-ベンジルオキシ-ベンゾニトリルを450mlのアセトニトリルに溶解し、40℃で0.7グラムの三塩化ルテニウム水和物及び179.7グラム（0.84モル）の過ヨウ素酸ナトリウムを含む1リットルの水溶液を加えた。それをすべて加えた後、反応混合物を40℃に更に30分間加熱し、次いで1リットルの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル（7:3）から活性炭を加えて再結晶化させた。
収量：18.4グラム（理論の58％）、
融点：144-145℃
Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 1:1）
C16H13NO3 (267.29)
質量スペクトル：(M-H)-  = 266
(M+Na)+ = 290
【００９６】
d. 2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-tert-ブチルアミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド
2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル酢酸及び4'-アミノ-2'-メチル-ビフェニル-2-スルホン酸-tert-ブチルアミド/O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/トリエチルアミンからジメチルホルムアミド中で実施例１bと同様に調製した。
収量：理論の60％、
Rf値：0.5（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
【００９７】
e. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド
2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-tert-ブチルアミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド及び塩酸/炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１eと同様に調製した。
収量：理論の70％、
Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1 + 1％氷酢酸）
C29H28N4O4S x HCl (528.63/565.08)
質量スペクトル：(M-H)- = 527
(M+H)+ = 529
【００９８】
f. 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド
Prepared analogously to Example 5h from 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド及び水素/活性炭上のパラジウムから実施例５hと同様に調製した。
収量：理論の62％、
Rf値：0.45（逆相RP8；5％塩類溶液/メタノール = 1:1）
C22H22N4O4S x HCl (438.52/474.97)
質量スペクトル：(M+H)+  = 439
(M+Cl)- = 473/5 (Cl)
【００９９】
以下の化合物を実施例１３と同様に調製した。
(1) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-メチル-4-フェニル-フェニル)-アセトアミド
収量：理論の13％、
Rf値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1）
C22H21N3O2 x HCl (359.45/395.9)
質量スペクトル：(M+H)+ = 360
(M-H)- = 358
(2) 塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(2-アミノスルホニル-5-メチル-フェニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の23％
Rf値（シリカ；塩化メチレン/エタノール = 7:3）:0.3
C23H24N4O4S x HCl (452.54/488.99)
質量スペクトル：(M+H)+ = 453
(M-H)- = 451
【０１００】
実施例１４
2-[5-(N-ベンゾイル-カルバミミドイル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
a. 2-[5-(N-ベンゾイル-カルバミミドイル)-2-ベンジルオキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
350mg（0.69ミリモル）の塩酸2-(5-カルバミミドイル-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドを40mlの塩化メチレンに懸濁し、1.0mlのトリエチルアミン及び300mg（1.3ミリモル）の4-ニトロフェニルベンゾエートと混合した。反応混合物を4時間還流した。100mlの塩類溶液を加えた後、水相を塩化メチレンで3回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製し、最初に塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/エタノール（50:1 及び19:1）で溶出した。均一な画分を混合し、蒸発により濃縮し、石油エーテル/エーテル（1:1）と共に撹拌した。形成した固体を吸引濾過し、乾燥した。
収量：280mg（理論の71％）、
Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル = 1:1）
C35H34N4O4 (574.69)
質量スペクトル：(M-H)- = 573
(M+H)+ = 575
【０１０１】
b. 2-[5-(N-ベンゾイル-カルバミミドイル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
2-[5-(N-ベンゾイル-カルバミミドイル)-2-ベンジルオキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド及び水素/活性炭上のパラジウムから実施例５hと同様に調製した。
収量：理論の31％、
Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
C28H28N4O4 (484.56)
質量スペクトル：(M+H)+  = 485
(M+Na)+ = 507
【０１０２】
以下の化合物を実施例１４と同様に調製した。
(1) 2-[5-(N-n-ヘキシルオキシカルボニル-カルバミミドイル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の17％、
Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1）
C28H36N4O5 (508.62)
質量スペクトル：(M+H)+ = 509
(M-H)- = 507
(2) 2-[5-(N-ベンゾイル-カルバミミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の40％、
Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
C29H30N4O4 (498.59)
質量スペクトル：(M+H)+ = 499
(M-H)- = 497
(3) 2-[5-(N-n-ヘキシルオキシカルボニル-カルバミミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の35％、
Rf値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 19:1）
C29H28N4O5 (522.65)
質量スペクトル：(M+H)+  = 523
(M-H)-  = 521
(M+Na)+ = 545
(4) 2-[5-(N-エチルオキシカルボニル-カルバミミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド
収量：理論の32％、
Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
C25H30N4O5 (466.54)
質量スペクトル：(M+H)+  = 467
(M-H)-  = 465
(M+Na)+ = 489
【０１０３】
実施例１５
2-[5-(N-ヒドロキシ-カルバミミドイル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド-アセテート
a. 2-[5-(N-ヒドロキシ-カルバミミドイル)-2-ベンジルオキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェイル]-アセトアミド-アセテート
1.1グラム（2.5ミリモル）の2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミドを100mlのメタノールに溶解し、300mg（5ミリモル）のヒドロキシアミンヒドロクロリドを含む2.0mlの水溶液と混合した。800mg（2.5ミリモル）の炭酸セシウム及び300mg（3.0ミリモル）の炭酸ナトリウムを加えた後、反応混合物を6時間還流した。冷却し、0.5リットルの氷水を加えた後、得られた粗生成物を吸引濾過し、シリカゲルで精製し、最初に塩化メチレン及び塩化メチレン/エタノール（19:1）で、次いで塩化メチレン/エタノール（9:1 + 1％氷酢酸及び4:1 + 1％氷酢酸）で溶出した。均一な画分を混合し、蒸発により濃縮した。
収量：620mg（理論の51％）、
Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 9:1）
C28H30N4O4 (486.58)
質量スペクトル：(M-H)-  = 485
(M+H)+  = 487
(M+Na)+ = 509
【０１０４】
b. 2-[5-(N-ヒドロキシ-カルバミミドイル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド-アセテート
2-[5-(N-ヒドロキシ-カルバミミドイル)-2-ベンジルオキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド-アセテート及び水素/活性炭上のパラジウムから実施例５hと同様に調製した。
収量：理論の50％、
Rf値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 1％氷酢酸）
C21H24N4O4 x CH3COOH (396.45/456.5)
質量スペクトル：(M+H)+ = 397
(M-H)- = 395
【０１０５】
以下の化合物を実施例１５と同様に調製した。
(1) 2-[5-(N-ヒドロキシ-カルバミミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド-アセテート
収量：理論の7％、
Rf値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 1％氷酢酸）
C22H26N4O4 x CH3COOH (410.48/470.52)
質量スペクトル：(M+H)+  = 411
(M-H)-  = 409
(M+Na)+ = 433
【０１０６】
実施例１６
10ml当たり75mgの作用物質を含むドライアンプル
組成：
作用物質          75.0 mg
マンニトール      50.0 mg
注射用水       ad 10.0 ml
調製：
作用物質とマンニトールを水に溶解した。パッケージング後、この溶液を凍結乾燥した。使用のための用意の整った溶液を生成するために、生成物を注射用水に溶解した。
【０１０７】
実施例１７
2ml当たり35mgの作用物質を含むドライアンプル
組成：
作用物質          35.0 mg
マンニトール     100.0 mg
注射用水        ad 2.0 ml
調製：
作用物質とマンニトールを水に溶解した。パッケージング後、この溶液を凍結乾燥した。
使用のための用意の整った溶液を生成するために、生成物を注射用水に溶解した。
【０１０８】
実施例１８
50mgの作用物質を含む錠剤
組成：
0003853653.tif 000007
調製：
（1）、（2）及び（3）を一緒に混合し、（4）の水溶液と共に粒状化した。（5）を乾燥した粒状化物質と混合した。この混合物から錠剤をプレスし、二重の平面であり、両面をきざみ、片側に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０１０９】
実施例１９
350mgの作用物質を含む錠剤
組成：
0003853653.tif 000008
調製：
（1）、（2）及び（3）を一緒に混合し、（4）の水溶液と共に粒状化した。（5）を乾燥した粒状化物質と混合した。この混合物から錠剤をプレスし、二重の平面であり、両面をきざみ、片側に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
【０１１０】
実施例２０
50mgの作用物質を含むカプセル
組成：
0003853653.tif 000009
調製：
（1）を（3）と共に粉砕した。この粉砕物を（2）及び（4）の混合物に、強く混合しながら加えた。
この粉末混合物をカプセル充填装置でサイズ3硬カプセルに充填した。
【０１１１】
実施例２１
350mgの作用物質を含むカプセル
組成：
0003853653.tif 000010
調製：
（1）を（3）と共に粉砕した。この粉砕物を（2）及び（4）の混合物に、強
混合しながら加えた。
この粉末混合物をカプセル充填装置でサイズ0硬カプセルに充填した。
【０１１２】
実施例２２
100mgの作用物質を含む坐薬
1つの坐薬は以下の成分を含む。
0003853653.tif 000011
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと共に融解した。40℃で、粉砕した作用物質をこの溶融物に均一に分散した。次いで、これを38℃に冷却し、わずかにチルドした坐薬の型に流し込んだ。