(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されたキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール中に溶解させるステップと、
（ｂ）主として１つの立体異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめるステップと、
（ｃ）前記塩を前記溶液から分離するステップと、
（ｄ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体の９０％ｅｅより大きなｅｅ値を有するジアステレオマー塩を入手するべく、前記塩をメタノールから再晶出させるステップと、
（ｅ）前記ジアステレオマー塩をメタノール溶媒から分離するステップと、
（ｆ）塩基処理によって前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を前記ジアステレオマー塩から遊離させるステップと、
を包含する、５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの単一鏡像異性体の入手方法。
【請求項２】
（ａ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されたキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール中に溶解させるステップと、
（ｂ）主として１つの立体異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめるステップと、
（ｃ）前記塩を前記溶液から分離するステップと、
（ｄ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体の90％ｅｅより大きなｅｅ値を有するジアステレオマー塩を入手するべく、前記塩をメタノールから再晶出させるステップと、
（ｅ）前記ジアステレオマー塩をメタノール溶媒から分離するステップと、
（ｆ）塩基処理によって前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を前記ジアステレオマー塩から遊離させるステップと、
（ｇ）前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を還元して光学活性アルブテロールを形成するステップと、
を包含する、光学純正アルブテロールの作成方法。
【請求項３】
前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体が硫化ボラン−メチルで還元されてなる、請求項２に記載した方法。
【請求項４】
前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体が水素化リチウム アルミニウムで還元されてなる、請求項２に記載した方法。
【請求項５】
前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの複数の鏡像異性体が、
（ａ）５−アセチルサリチル酸メチルと臭化水素とをジメチル スルホキシドの中で反応させてケトアルデヒドを形成するステップと、
（ｂ）前記ケトアルデヒドと第３ブチルアミンとを反応させてα−イミノケトンを形成するステップと、
（ｃ）５−〔２−〔１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルを提供するために、前記α−イミノケトンを還元するステップと、
によって入手されてなる、請求項２に記載した方法。
【請求項６】
前記α−イミノケトンが水素化物還元作用物質によって還元されてなる、請求項５に記載した方法。
【請求項７】
前記水素化物還元作用物質が、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムから成るグループから選択されてなる、請求項５に記載した方法。
【請求項８】
前記α−イミノケトンが触媒性水素添加によって還元されてなる、請求項５に記載した方法。
【請求項９】
前記触媒性水素添加が異質性貴金属触媒の上で遂行されてなる、請求項８に記載した方法。
【請求項１０】
前記異質性貴金属触媒がＰｄ／Ｃとされてなる、請求項９に記載した方法。
【請求項１１】
前記異質性貴金属触媒がＰｔ／Ｃとされてなる、請求項９に記載した方法。
【請求項１２】
前記異質性貴金属触媒がＰｔＯ2とされてなる、請求項９に記載した方法。
【請求項１３】
５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいずれかの中に溶解させることと、
主として１つの鏡像異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
前記の塩を前記溶液から分離することと、
塩基処理によって前記１つの鏡像異性体を前記塩から遊離させることと、
前記１つの鏡像異性体を還元することと、
前記１つの鏡像異性体を脱ベンジルさせてアルブテロールの単一鏡像異性体を回収することと、
を包含する単一鏡像異性体の入手方法。
【請求項１４】
前記１つの鏡像異性体がボラン錯体によって還元されてなる、請求項１５に記載した方法。
【請求項１５】
α−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールの複数の鏡像異性体と、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいずれかの中に溶解させることと、
主として１つの鏡像異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
前記塩を前記溶液から分離することと、
塩基処理によって前記単一鏡像異性体を前記塩から遊離させることと、
前記１つの鏡像異性体を脱ベンジルさせて光学純正アルブテロールを回収することと、
を包含する、アルブテロールの単一鏡像異性体の入手方法。
【請求項１６】
前記１つの鏡像異性体が触媒性水素添加によって脱ベンジルされてなる、請求項13及び15のいずれかに記載した方法。
【請求項１７】
メタノール、エタノール又は両者の混合液のいずれかの中の前記塩のスラリーを形成させることと、該スラリーを還流させることと、
主として１つの鏡像異性体の塩を晶出させるべく該スラリーを冷却せしめることとを更に包含してなる、請求項１３及び１５のいずれかに記載した方法。
【請求項１８】
（ａ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、溶液形成のために加熱することによって（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいずれかの中に溶解させることと、
（ｂ）主として１つの立体異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
（ｃ）前記塩を前記溶液から分離するステップことと、
（ｄ）５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルの１つの鏡像異性体の９０％ｅｅより大きなｅｅ値を有するジアステレオマー塩を入手するべく、前記塩をアルコール溶媒から再晶出させることと、
（ｅ）前記ジアステレオマー塩をアルコール溶媒から分離することと、
（ｆ）塩基処理によって前記５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を前記ジアステレオマー塩から遊離させることと、
を包含する、５−〔２−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルの単一鏡像異性体の入手方法。
【請求項１９】
（ａ）α−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールの複数の鏡像異性体と、溶液形成のために加熱することによるメタノールの中の（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいずれかの中に溶解させることと、
（ｂ）主として１つの立体異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
（ｃ）前記塩を前記溶液から分離することと、
（ｄ）α−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールの１つの鏡像異性体の９０％ｅｅより大きなｅｅ値を有するジアステレオマー塩を入手するべく、前記塩をアルコール溶媒から再晶出させることと、
（ｅ）前記ジアステレオマー塩をアルコール溶媒から分離することと、
（ｆ）塩基処理によって前記α−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールの１つの鏡像異性体を前記ジアステレオマー塩から遊離させることと、
を包含する、α−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールの単一鏡像異性体の入手方法。
【請求項２０】
前記キラル酸が（＋）−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸であり、前記１つの鏡像異性体がＲ鏡像異性体である、請求項１，２，１３，１５，１８及び１９のいずれかに記載した方法。
【請求項２１】
前記キラル酸が（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、前記１つの鏡像異性体がＲ鏡像異性体である、請求項１３，１５，１８及び１９のいずれかに記載した方法。
【請求項２２】
前記キラル酸が（＋）−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、前記溶媒がエタノール及び前記１つの鏡像異性体がＲ鏡像異性体である、請求項１９に記載した方法。
【発明の詳細な説明】
関連出願とのクロス  リファレンス
本出願は1994年５月23日出願の出願番号08／247,302の一部継続出願である。
発明の属する技術分野
本発明は光学純正な(Ｒ)及び(Ｓ)アルブテロールの製剤方法に係る。本発明は、特にアルブテロール前駆体、５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−(フェニルメトキシ)安息香酸メチル又はα−〔〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕−４−(フェニルメトキシ)−１，３−ベンゼンジメタノールの調合及びキラル酸による分解に関する。
発明の背景
α−〔〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ)−１，３−ベンゼンジメタノールとして、或いはサルブタモールとして言及されるアルブテロールは、気管支拡張薬として有用なβ−２作用薬である。アルブテロールは（心臓内に存在する）β−１受容体と（気管支組織その他に存在する）β−２受容体との間の高度な選択性を有し、この選択性の故に、アルブテロールは、治療用の服用量での他の多くのβ−作用薬よりも遥かに少ない心臓性副作用を示すので、ぜん息治療に広く使用される。
キラル中心を有する多くの薬剤の中では、しばしば１対のラセミ体の一方の鏡像異性体が病状治療において他方よりもより活動的である。最近のデータは、アルブテロールの左旋性Ｒ−異性体が右旋性Ｓ−異性体に比し約80倍もの効力を有している（ハートレイ及びミドルミス、医薬学会誌第14巻第895〜896(1971年)）ことを示唆しており、又以前の研究は、純正Ｒ−鏡像異性体の投与が治療率の改善をもたらし得ることを示している。
発明の概要
本発明の１つの目的は、フェノール含有前駆体からのアルブテロールの光学純正異性体の入手方法を提供することである。更なる目的は、市販品のキラル前駆体の開始物質からの１回の高効率分解を含む、僅か４ステップでの操作上も単純な光学純正アルブテロールの合成方法を提供することである。
この目的及びその他の目的、特徴、及び効果が本発明によって提供されるが、本発明は、以下のステップを包含する、アルブテロール前駆体、５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸塩の単一鏡像異性体の入手プロセスに関係する。即ち、この包含ステップは、(ａ)５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び(＋)−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されたキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール中に溶解させることと、(ｂ)主として１つの立体異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、(ｃ)前記塩をこの溶液から分離することと、(ｄ)５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体の90％ｅｅより大きなｅｅ値を有するジアステレオマー塩を入手するべく、前記塩をメタノールから再晶出させることと、(ｅ)前記ジアステレオマー塩をメタノール溶媒から分離することと、(ｆ)塩基処理によって前記５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を前記ジアステレオマー塩から遊離させることと、である。
上記のプロセスでは、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のようなキラル酸は５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルのＳ鏡像異性体を産み出し、(＋)−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸は５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルのＲ鏡像異性体を産み出すことになるであろう。
加えて本発明は、５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸塩の複数の鏡像異性体混合剤から光学純正アルブテロールを作るプロセスを取込む。このプロセスは、上記(ａ)乃至(ｆ)のステップ、続いて５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルの１つの鏡像異性体を還元するステップ、鏡像異性体を還元することのよる光学活性アルブテロールの形成ステップを包含する。この鏡像異性体の還元は、硫化ボラン−メチル又は水素化リチウム  アルミニウムのいづれかによって達成され得る。
特別な観点では、本発明は、５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸塩生産方法関連で上述した分解と還元とを包含しての５−アセチルサリチル酸メチルからの光学純正アルブテロールの生産方法に関係する。この観点に従えば、５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルは、
(ａ)５−アセチルサリチル酸メチルと臭化水素とをジメチル  スルホキシドの中で反応させてケトアルデヒドを形成することと、
(ｂ)前記ケトアルデヒドと第３ブチルアミンとを反応させてα−イミノケトンを形成することと、
(ｃ)５−〔２−〔１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸メチルを提供するために、前記α−イミノケトンを還元することと、によって入手される。
α−イミノケトンはホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような水素化物還元剤によるか、或いはＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ2のような異質性貴金属触媒での触媒性水素添加によるかのいづれかによって還元され得る。
本発明の更なる目的は、単分子防護のアルブテロール前駆体からのアルブテロール光学純正異性体の入手方法を提供するとと、加えて、市販品のキラル前駆体の開始物質からの１回の高効率分解を含む、僅か４ステップでの操作上も単純な光学純正アルブテロールの合成方法を提供することとである。
この目的及びその他の目的、特徴、及び効果が本発明によって提供されるが、本発明は、１つの観点では、以下のステップを包含するアルブテロールの単一鏡像異性体の入手プロセスに関係する。即ち、この包含プロセスは、
５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−(フェニルメトキシ)安息香酸メチルの複数の鏡像異性体と、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、(−)−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び(＋)−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいづれかの中に溶解させることと、
主として１つの鏡像異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
前記の塩を前記溶液から分離することと、
塩基処理によって前記１つの鏡像異性体を前記塩から遊離させることと、
前記１つの鏡像異性体を還元することと、
前記１つの鏡像異性体を脱ベンジルさせてアルブテロールの単一鏡像異性体を回収することと、
である。
更なる観点では、本発明は、次のステップを包含する光学純正アルブテロール作成のプロセスとして特徴付けることが可能である。即ち、この包含プロセスは、
α−〔〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕−４−(フェニルメトキシ)−１，３−ベンゼンジメタノールの複数の鏡像異性体と、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、(−)−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、及び(＋)−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸から成るグループから選定されるキラル酸との混合剤を溶液形成のために加熱することによってメタノール、エタノール又は両者の混合液のいづれかの中に溶解させることと、
主として１つの鏡像異性体の塩を晶出させるように前記溶液を冷却せしめることと、
前記塩を前記溶液から分離することと、
塩基処理によって前記単一鏡像異性体を前記塩から遊離させることと、
前記１つの鏡像異性体を脱ベンジルさせて光学純正アルブテロールを回収することと、
である。
上記プロセスのいづれかにおいて、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸又は(−)−ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸はアルブテロールのＳ鏡像異性体を生み出すであろうし、(＋)−ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸又は(＋)−ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸はアルブテロールのＲ鏡像異性体を生み出すであろう。
詳細な説明
本発明は光学純正アルブテロール作成のためのより経済的で効率的なプロセスに関係する。この方法は、容易に入手可能で高価ではない、以下の図式Ａに説明するような開始材料を介して進められるので、特に経済的であり、効率的である。
0003826208.tif 000002
ここに使用する、ラセミ体化合物、両尺度の化合物、及び１方尺度の即ち鏡像異性体的に純正な化合物の図解式表記は、メールの化学教育学会誌第62巻第114〜120頁（1985年）から採用した。かくて充実楔及び破線楔は、キラル要素の絶対的配列を示すのに使用される。楔の外郭線及び点線乃至は破線は、（例えば構造Ｉｂ及びIIIｂの）絶対的配列不確定の鏡像異性体的に純正な化合物を表わす。何事ものように波形の線は、不確定部分の鏡像異性体の混合物、即ち、一般にはラセミ混合体を示す。
多くの有機化合物は光学的に活性な形、即ち、平面偏光面を回転させる能力を有する形で存在する。光学的活性化合物の記述では、接頭記号Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心廻りの絶対的分子配列を表わすのに用いられる。接頭記号ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）が、化合物による平面偏光の回転符号を表示するのに使用され、（−）又はｌが化合物の左旋性を意味する。（＋）又はｄの接頭記号を付けられた化合物は右旋性である。絶対的立体化学に対する命名法と鏡像異性体の回転に対する命名法との間の相関作用は存在していない。かくしてＤ−乳酸は（−）乳酸と同一物であり、Ｌ−乳酸は（＋）である。単一のキラル中心を有する化合物は、相互に重ね合せ不能な鏡像関係にあることを除いて同一構造を示す鏡像異性体対として存在する。１対１の鏡像異性体の混合剤はしばしば、ラセミ体混合剤として引用される。
用語“鏡像異性体過剰”は当業界では周知であり、ａｂ→ａ＋ｂへの分解に対して
0003826208.tif 000003
と定義される。
用語“鏡像異性体過剰”は旧用語の“光学的純度”に関係し、両者は同一現像の測定である。ｅｅの値は０乃至100の数になり、０はラセミ体であり、100は純正な単一の鏡像異性体である。過去に98％光学純正と呼ばれ得た化合物は、今では96％ｅｅと、より厳密に記述される。約80％より小さいｅｅの製品を生産するプロセスは、一般的には商売上の魅力ありとは見做されない。約96％より大きなｅｅのアルブテロールの生産プロセスは特に魅力的であるが、これは、アルブテロールの共晶混合物が約96〜97％だからであり、このようにして実質的に純正な単一鏡像異性体は、製品の単純な再晶出で得られることになる。“光学純正”及び“実質的に光学純正”はここで使用される限り96％以上のｅｅのアルブテロールに関係する。
アリールグリオキサール（IIａ）は、米国特許第5,283,395号公報の手順で、アセトフェノン誘導体から最も簡便に調合させるけれども、当業界周知の他の合成法も又適合し得る。
上記の図式Ａに示す開始材料、即ち５−アセチルサリチル酸メチルは市販品使用が可能である。水性ＨＢｒの２当量存在下の（1.0Ｍの）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中での酸化は、80％収率より大きな値のアリールグリオキサールIIａを生産するために60℃20時間に亘ってスムースに進行する。しかしながら反応時間の引延ばし及び70℃を超える温度はより低い集率の結果をもたらす。この化合物は、更に精製することなく、70％収率より大きな値のα−イミノケトンＶａを生産するために温めたトルエン又は酢酸エチルの中で1.0〜1.2当量のｔ−ブチルアミンで処理される。α−イミノケトンはトルエン／ヘプタンからの再晶出によって更に精製可能であり、乾燥後還元に供せられる。サリチル酸塩からの総合的収率は60％より大きな値となる。
α−イミノケトンＶａはメタノールのような適切な溶媒中に溶解され、氷水で冷やされる。約2.5当量の水素化物還元剤が成分中に加えられ、この混合物は夜通し常温で撹拌される。それからこの混合物は、濃縮されて水で急冷され、そして適切な溶媒中に抽出され、洗浄されて総合的収率的78％で酢酸エチル−ヘプタンから再晶出される。製品は、１例としてＨＰＬＣ分析を挙げ得る当業界周知の方法のどれか１つで純度分析がなされ得る。化学式IIIの固体アミノ−アルコールがＨＰＬＣ分析によって95面積％より大きな値を示さない時は、望ましくは分解ステップで使用される以前にこのレベルで純度になる迄再晶出を繰返して欲しい。
代替案として化学式IIIａの化合物は、又、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、或いはＰｔＯ2のような異質性貴金属触媒の存在下でのｔ−ブチルアミンによる触媒還元性アミノ化を以って、対応するα−イミノケトンから直接調合され得る。
前駆物質IIIａは、(−)又は(＋)ジ−ｐ−トルオイル酒石酸のようなキラル酸で分解される。この分解は還流メタノール中にフェノール含有前駆体とキラル酸とを溶解させることで遂行され得る。この溶媒はエタノール又はエタノール／エタノール混合液を代替的に含有し得るけれども、メタノールが好適な溶媒である。メタノール溶液はそれから冷却されて20〜25℃で３乃至20時間、望ましくは２乃至３時間撹拌され、それによって白色固体形態の酒石酸塩が形成される。この塩はフィルター分離され、不純物除去のために酢酸エチルで洗浄され、それから乾燥される。この時点で93％ｅｅのジアステレオマー塩は約50％の収率を呈し得る。望ましくは、還流メタノール中に固体を再び溶解させ、結果の溶液を室温に迄冷却し、そして０乃至５℃で10乃至20時間貯蔵する。白色固体はろ過による等の業界周知の手段で再び収集され、約98.5％ｅｅのジアステレオマー塩を生産するために乾燥されるが、このジアステレオマー塩からは、塩基処理、抽出及び要求があれば酢酸エチルからの再晶出によって製品５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−オキシ安息香酸塩が入手可能である。
サリチル酸エステルIIIａは、硫化ボラン−メチル50乃至60℃のジクロロメタン又はトルエンのような適切な溶媒中の20乃至３当量の硫化ボラン−メチル錯体(ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ)で処理することにより、実質的に光学純正なアルブテロールに還元される。より高い温度では製品が還元され過ぎる結果になり得るので、60℃を超える迄反応が加熱されないことが望ましい。加えて、これらのステップは望ましくは乾燥窒素又はアルゴン雰囲気中で遂行されて欲しく、作用物質及び製品は光から保護されていて欲しい。反応はメタノールで急冷され、当技術での普通の通りに進められる。
図式Ａに示す高効率合成は、化学式IIIａの自由フェノールが比較的安価なキラル酸使用の単一の再晶出によって良好収率で分離され得ると云う驚嘆すべき発見によって可能にされる。以前の合成は、未分解IIIａへの到達は合成の最終端と考えられていたので、より高価な開始物質か或いは追加の防護及び防護解除のステップかのいづれかを必要とした。
更なる１実施例においては、光学純正アルブテロールは、安価な開始材料と類似の状態でスタートし、必要ステップを更に短縮するプロセスを介して進行させることによって、経済的、効率的に作成され得る。この代替実施例は、以下に説明するような図式Ｂを参照することでお解かり頂けるであろう。
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(構造Ｉｂの、以下で“化合物Ｉｂ”と称する)５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−(フェニルメトキシ)−安息香酸塩は、当業者周知の手順で調合され得る。上記の図式Ｂに示す開始物質は、シプラ社(印度ボンベイ)から市販品で入手可能である。
更なる精製をすることなく、化合物Ｉｂは(−)又は(＋)ジ−ｐ−トルオイル酒石酸或いは(−)又は(＋)ジ−ベンゾイル酒石酸のようなキラル酸で分解される。これは、還流メタノール中に化合物Ｉｂ及びキラル酸を溶解させることによって遂行される。溶媒は代替的にエタノール又はメタノール／エタノール混合液を包含し得る。化合物Ｉｂの分解は、約１モル当量の酒石酸誘導体か或いは約0.5モル当量の固体状の(構造IIｂの、以下で“化合物IIｂ塩”と称する)キラル酸かのいづれかによって遂行される。化合物IIｂ塩はフィルター分離され、不純物除去のため酢酸エチルで洗浄され、それから乾燥される。
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この固体、即ち、化合物IIｂ塩は、好適には還流メタノール中に再度溶解され、結果の溶液が室温に迄冷却され、０乃至５℃で10乃至20時間貯蔵されて欲しい。この固体はろ過によるような業界周知の手段で再度収集され、約90％ｅｅのジアステレオマー塩生産のために乾燥されるが、このジアステレオマー塩からは、塩基処理を行い、要求があれば酢酸エチルからの再晶出処理を行うことによって、光学活性の(構造IIIｂの、以下で“化合物IIIｂ”と称する)(Ｓ)又は(Ｒ)５−〔２−〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕−１−オキシエチル〕−２−(フェニルメトキシ)−安息香酸メチルを入手し得る。
化合物IIIｂは、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)にような適切な溶媒中の２乃至３当量のボラン−ＴＨＦ溶液(ＢＨ3−ＴＨＦ)での処理によって、実質的に光学純正な(構造IIｃの、以下で“４−ベンジル  アルブテロール”と称する)α−〔〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕−４−(フェニルメトキシ)−１，３−ベンゼンジメタノールに還元される。この溶液は還流され、それから冷却され、メタノールで急冷され得る。加えて、これらのステップは、望ましくは乾燥窒素又はアルゴン雰囲気のような無水条件の下で実行され、作用物質及び製品は光から保護されていて欲しい。反応はメタノールで急冷され、それから当技術での普通のやり方で進められる。
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光学純正の(構造ＩＶｂの)４−ベンジル  アルブテロールは、それから光学純正の(構造ＩＶｂの)アルブテロールを提供するために脱ベンジツされ得る。例えば４−ベンジル  アルブテロールは、常温の水素分圧50ｐｓｉの下のメタノール又はエタノールの中の触媒作用のある量のＰｄ／Ｃの存在下で、数時間の間水素による脱ベンジル作用を受け得る。脱ベンジル作用後、触媒はろ過によって除去され得る。(構造ＩＶａの)光学純正アルブテロールは、それから更に精製され、エタノールとエーテルとの溶液の中の無水Ｈｃｌのような適切な酸でアルブテロールを処理することによって、（構造Ｖｂの）酸塩としてろ過液から容易に入手可能である。
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図式Ｂに示す高効率合成は、化合物Ｉｂの単分子防護のエーテルが比較的安価なキラル酸使用の単一の再晶出によって良好収率で分離され得ると云う驚嘆すべき発見によって可能にされる。以前の合成は、より高価な開始物質か或いは追加の防護及び防護解除のステップかのいづれかを必要とした。
代替の１実施例においては、光学純正アルブテロールは、安価な開始材料と類似の状態でスタートし、必要ステップを更に短縮するプロセスを介して進行させることによって、経済的、効率的に作成され得る。この代替実施例は、以下に説明するような図式Ｃを参照することでお解かり頂けるであろう。
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代替実施例は、（構造Ｉｃの、以下で“４−ベンジル  アルブテロール”と称する）α−１〔〔(１，１−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕−４−(フェニルメトキシ)−１，３−ベンゼンジメタノールの鏡像異性体混合剤で始まる。上記化合物Ｉｂでのように、ラセミ体４−ベンジル  アルブテロール（Ｉｃ）は、シプラ社（印度ボンベイ）から市販品で入手可能である。代替案として、(ラセミ体４−ベンジル  アルブテロールの)化合物Ｉｃは、ラセミ体Ｉｂのボラン又はＬｉＡｌＨ4での還元によって調合され得る。ラセミ体４−ベンジル  アルブテロールは、鏡像異性体の非１対１混合体と同様に、（−）又は（＋）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）を或いは（−）又は（＋）ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）のようなキラル酸の約１当量を使って分解される。溶媒はエタノール又は酢酸エチルを包含し得るが、分解作用物質としてジベンゾイル酒石酸を使用する場合には、エタノールが好適な溶媒である。（構造IIｃの）分解キラル酸塩は、固体で分離され、（構造ＩＶｂの）４−ベンジル  アルブテロールの分解自由塩基を入手するために、酢酸エチルの存在下で５重量％のＮａ2ＣＯ3水溶液のような塩基で処理される。４−ベンジル  アルブテロールの分解自由塩基は99.8％の化学純度と、
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とを達成するために、酢酸エチル及びヘプタンからの再晶出によって更に精製され得る。
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光学純正４−ベンジル  アルブテロール（ＩＶｂ）の自由塩基は、それから光学純正アルブテロール（ＩＶａ）形成のために脱ベンジルされ、図式Ｂを引用して上記した（構造Ｖｂの）酸塩の形態で再晶出され得る。
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実施例１
水化ケトアルデヒドIIａの合成は、ジメチル  スルホキシド(ＤＭＳＯ)及び５−アセチルサリチル酸メチル（Ｉ）の150ｍｌ(39g,0.2モル)を注入した500ｍｌの３つ首フラスコを使って実行された。ＨＢｒ水溶液（48％，46ｍｌ，0.4モル，2.0当量）が30分に亘って適下方式で加えられた。添加後、溶液は、開始材料が残存しなくなる迄約20時間60〜70℃に加熱された（続いてＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）が行われた）。黄色混合液は、（乾燥材料基準で収率＞80％の）水化ケトアルデヒド(IIａ)を生産するために400℃の氷の上に注がれ、30分間撹拌され、ろ過によって収集され、２×50ｍｌの冷水で洗浄された。湿潤固形剤は、室温において４時間真空乾燥され、それ以上精製することなく次のステップで使用された。
（0.2モル基準で1.0当量，100％収率の）湿潤固形剤と1.1当量のｔ−ブチルアミン（0.22モル，23ｍｌ）とが200ｍｌのトルエンの中に溶解された。この溶液は約２時間還流に熱せられた。この溶液は、それから室温にまで冷却され、（２×50ｍｌの）水で洗浄され、（33.4ｇ，５−アセチルサリチル酸メチルからの収率63％の）黄色固形剤としての未精製ケトイミンＶａを生産するため、真空で乾燥状態にまで濃縮された。未精製ケトイミンはＮａＢＨ4還元に使用するために更に精製され得る。この場合、ケトイミンはメタノール（ＭｅＯＨ）の中のＮａＢＨ4で直接還元された。
（10.6ｇ，25ｍモルの）未精製ケトイミンは、100ｍｌのＭｅＯＨに溶解され、氷水で冷やされた。（2.5ｇ，62.5ｍモル，2.5当量の）固形ＮａＢＨ4は水素発生に注意しながら成分中に追加される。結果としての混合液は、夜通し室温で撹拌され（ＴＬＣ：仕上り）、それから乾燥状態に迄濃縮された。残査は20ｍｌの水で急冷され、２×150ｍｌの酢酸エチルで抽出された。酢酸エチル溶液は25ｍｌのＮａＨＣＯ3と25ｍｌの水とで洗浄された。溶液は、それからスラリーになるよう約40ｍｌに迄濃縮された。スラリーは、固形物溶解のために加熱され、（約30ｍｌの）ヘプタンが加えられた。溶液は室温に冷やされ、それから３℃で夜通し貯蔵された。固形物は第１集団を作り出すためにろ過によって収集された。母溶液は第２集団を作り出すために濃縮され、再晶出された。白色固形剤としてのフェノール含有固形剤の全回収量は6.9ｇ（収率78％）であった。
実施例２
フェノール含有前駆体IIIａの分解は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸によってそれぞれ実行された。
代表例（実例2.4及び2.4ａ）においては、フェノール含有前駆体IIIａの混合体（1.33ｇ，５ｍモル）と（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（1.93ｇ，５ｍモル）とが（40ｍｌの）還流ＭｅＯＨの中に溶解された。この溶液はそれから冷却され、室温で１６時間撹拌された。白色固形剤が、ろ過によって収集され、５ｍｌの酢酸エチルで洗浄され、乾燥された（0.86ｇ，収率53％，93％ｅｅ）。固形剤はそれから18ｍｌの還流ＭｅＯＨの中に再度溶解された。結果としての溶液は室温に迄冷却され、（夜通し）15時間３℃で貯蔵された。白色固形剤は、ろ過によって収集され、乾燥された（0.53ｇ，収率33％，98.5％ｅｅ）。類似する得られた結果は以下の表の中に要約されている。
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ａ又はｂで区別する実例は、先行晶出で得られた固形剤の追加の再晶出の結果を指示している。光学純正酒石酸塩は、利用可能異性体基準の収率30％超で、丁度１度だけ余計に再晶出した後に入手可能である。
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸による分解塩の絶対配列は、以下の手順に従ったＲ−アルブテロールとの相関関係を有する。即ち、少量の塩が酢酸エチルの存在下でＮａＨＣＯ3飽和水溶液によって中和された。酢酸エチル相は、化学式IIIａの自由塩基材料の豊富化のために乾燥状態にまで濃縮され、この自由塩基材料は、それから光学活性アルブテロール生成のためにＣＨ2Ｃｌ2の中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓで還元された。ＨＰＬＣ分析は、正格の（Ｒ）−アルブテロールとの比較においてこの塩がベンジルＯＨ基の所に（Ｒ）−配列を有することを確認した。
実施例３
機械的撹拌装置付の500ｍｌの３つ首フラスコに（99％，ＡＣＳ試薬級の）ＤＭＳＯと（97.7％，シュバイツァーハル，39.6ｇ，0.2モル，1.0当量の）５−アセチルサリチル酸メチルとの200ｍｌを注ぎ込んだ。（48％，ＡＣＳ試薬級，34ml，0.3モル，1.5当量の）臭化水素酸水溶液が、15〜20分間に亘って撹拌されながらの適下方式で加えられた。溶液は、それから60〜65℃で24〜26時間撹拌されながら熱せられた。溶液の還流は、約60℃で現れた。反応に続いてＨＰＬＣが行われ、面積ＨＰＬＣによっての開始材料に対する製品比率が95：５より大きくなった時に加熱が中止された。0.01モルのＮａ2Ｈ2ＰＯ4−0.002モルのオクタンスルホン酸、（ｐＨ3.0の）ナトリウム塩／アセトニトリル（75：25）から成る可動相を伴った  μボンダパック  Ｃ18、10μｍ、30ｃｍ×3.9ｍｍ（水）コラムが、220ｎｍの紫外線検出波長での反応監視のために使用された。反応時間の引延ばし及び（70℃を超える）高温は収率低下を招いた。溶液は、強烈に撹拌されながら500ｇの氷の上にゆっくりと注がれた。黄色固形物は、或る粘着性固体の存在によって溶液から沈殿した。溶液は、細かいスラリーになる迄、２時間10℃で撹拌され、その間に粘着性固体の大部分は微粉末乃至は小粒に変化した。スラリーは、黄色粉末形態の化学式IIのアリールグリオキサール製品回収のために、フィルター紙又はＤＭＳＯ適合フィルター布を使ったブッフナー  ファンネルを介してろ過された。フラスコ及び固形剤は、50ｍｌの（５℃の）冷水で２回洗浄され、続いて15ｍｌの（５〜10℃の）冷トルエンで２回洗浄された。粉末は、回収されて約１時間真空下に置かれ、その間に大部分の溶媒は除去されるので、それ以上の乾燥は必要なかった。粉末はそれ以上精製することなく使用されたが、未精製物収率は約80％であり、乾燥時のアリールグリオキサール固形剤の平均重量は55〜65ｇの範囲に納まった。
この工程を進めて得られた（55〜65ｇ，0.2モルの）アリールグリオキサール固形剤は、それから、300ｍｌの（99％、ＡＣＳ試薬の）酢酸エチルを注入してある第２の500ｍｌの３つ首フラスコに移され、それによって黄色スラリーが形成された。未精製アリールグリオキサールの量は、ステップ１での100％収率を基準とする。（98％，アルドリッチ，31.4ｍｌ，0.3モル，1.5当量の）第３ブチルアミンが撹拌されながら15〜20分を掛けてスラリーに添加され、それによってスラリー内の固体を溶かし、オレンジ色の溶液を形成させた。混合液は40〜45℃で２〜３時間熱せられた。反応に続いて、（10：１(ｖ／ｖ)のヘキサン：Ｅｔ３Ｎで前処理され、２容積％のＥｔ３Ｎ3を含む20：１(ｖ／ｖ)のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨによって希釈されたシリカ  ゲルのプレートの）ＴＬＣが実施された（Ｒｆ：開始材料：0.55，ケトイミン：0.68；紫外線）。反応は、開始材料が紫外線検出で殆んど見えなくなった時に仕上りとした。溶液は、（室温）20〜25℃に冷やされ、暗い水性相から分離された。有機相は30ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄された。結合水性相は抽出されず、水性相中のケトイミンの量は総合的収率の約５〜６％であった。有機相は、それから乾燥状態にまで濃縮され、更に室温で２〜３時間真空乾燥され、（31〜35ｇ，未精製収率75〜82％の）化学式Ｖａの未精製ケトイミンの黄色固形剤を産み出した。未精製製品は、それ以上乾燥・精製をすることなく以下に説明する還元ステップに使用された。
500ｍｌの３つ首フラスコには、上記(32ｇ，0.122モル，1.0当量)からの未精製ケトイミンと300ｍｌの（99％ＡＣＳ試薬級の）メタノールとが注入され、10〜15℃に冷やされた。（98％試薬級，11.6ｇ，0.31モル，2.5当量の）ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ4）が、0.2％の水酸化ナトリウム溶液50ｍｌの中に溶解され、30〜40分を掛けて強力に撹拌されながら10〜20℃でケトイミン溶液に添加された。これは発熱反応であり、Ｈ2が添加中に解放されるが、両者共冷却バスを使用した上に添加速度を加減することによって制御され得る。スラリーが添加中に形成され、それはそれから10〜15℃で20〜25分間撹拌された。反応は、通常、ＮａＢＨ4の添加後完了する。反応に続き（可動相：20：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの中の２ｖ／ｖ％のＥｔ3Ｎ；紫外線のシリカ  ゲルの）ＴＬＣ（Ｒf：ケトイミン0.44；製品0.29）、又は前記したようなＨＰＬＣが実施された。反応は、開始物質アリールグリオキサールがＴＬＣ又はＨＰＬＣで検出されなくなった時に仕上げとした。スラリーは35℃より低温の真空下で約100〜120ｍｌになる迄濃縮され、それによって濃縮スラリーが形成された。800ｍｌの酢酸エチルと150ｍｌの蒸留水とが、濃縮スラリーに添加され、20〜25℃で30〜40分間撹拌され、沈降分離に任された。いくらかの固形スラリーが水性相中に存在したけれども、スラリーは相分離には影響しなかった。水性相からの分離後、有機相は50ｍｌの蒸留水で、それから50ｍｌの飽和ＮａＣｌ水で洗浄された。有機相は、乾燥状態になる迄濃縮され、ＨＰＬＣによる95面積％の純度より高い純度の約20〜35ｇの重量の黄色っぽい固形剤を産み出した。未精製製品は150〜200ｍｌの還流酢酸エチルの中に溶解された。その後50ｍｌのヘプタンが高温溶液に加えられた。未精製製品の酢酸エチルに対する重量／容積比は、約0.2：１である。酢酸エチルのヘプタンに対する容積比は、３：１である。固形剤形成のためには40℃でスタートしたが、混合液は、撹拌されて２時間掛けて20〜25℃に冷やされ、それから４時間０〜５℃冷やされた。混合液は、製品回収のためろ過され、フラスコと固形剤が、50ｍｌの（１：１ｖ／ｖの）酢酸エチル／ヘプタンで洗浄され、真空下で乾燥され、それによって（33ｇ，収率78.5％，ＨＰＬＣによる97.7面積％の）白色固形剤が形成された。白色固形剤は化学式IIIａのラセミ体アミノ−アルコールであった。典型的には、再晶出後の収率は55〜70％の範囲内にあるが、より多くの製品がろ過液から回収され得る。製品は、分解ステップで使用するためにはＨＰＬＣ分析による95面積％の純度より高い純度を有するべきであり、もしそうでなければ、再晶出が繰返されるべきである。
500ｍｌの３つ首フラスコにメタノールと（98％超の）（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸又は（30.6ｇ，76ｍモル，1.0当量の）その１水塩304ｍｌが注入され、撹拌されながら60〜65℃に加熱された。（20.0ｇ，76ｍモル，1.0当量の）ラセミ体アミノ−アルコールが撹拌されながら加熱溶液の一部に加えられた。塩の形成及び均質溶液産出のためには、加熱が必要である。溶液は、それから約1.5時間を掛けて室温に迄冷却され、４時間（22℃の）室温に保持され、それから０℃に保持された。形成された固形剤ろ過によって回収され、フラスコとケークとは約30ｍｌの酢酸エチルですすがれた。回収固形剤は、それから、（利用可能異性体基準の収率42.7％又は85.4％，Ｒ−異性体優位の80%ｅｅの）酒石酸塩としての白色固形剤（21.2ｇ）の産出のために、真空下で乾燥された。ｅｅはＨＰＬＣによって自由塩基に関して決定されたが、この自由塩基は酢酸エチル存在下での５重量％のＮａ2ＣＯ3による中和後に形成されたものであった。光学純度測定用のＨＰＬＣは、スミキラル  ＯＡ  4900,５μ，4.6×250ｍｍカラムと、（ヘキサン）240：（ジクロロメタン）140：（メタノール）20：（トリフルオル酢酸）１の可動相と、280ｎｍの紫外線検出波長とを使用して進めら得る。母溶液のｅｅはＳ−異性体優位の69.3％であった。酒石酸塩は374ｍｌの還流メタノールの中に溶解された。メタノールの中の塩の濃度は、約5.7ｗ／ｖ％であった（塩の濃度範囲はメタノールの中で5.5〜6.0ｗ／ｖ％である）。溶液は、撹拌されながら1.5時間を掛けて（22℃の）室温に冷却され、それから更に４〜５時間室温で撹拌された。溶液は更に１〜２時間温度０℃に冷やし置かれた。固形剤が、ろ過によって収集され、25ｍｌの酢酸エチルで洗浄され、（14.0ｇ，Ｒ異性体優位の99.1％ｅｅ，利用可能異性体基準で収率56％の）豊富化酒石酸塩を産み出すために、40℃28インチＨｇで２時間乾燥された。豊富化塩はＨＰＬＣによる90面積％純度より高い純度であった。追加の豊富化塩が乾燥状態になる迄の濃縮によってろ過液から回収され、残滓が1.5〜２時間を掛けて室温に冷やされてから室温で３〜４時間、０℃で１時間撹拌されて出来る5.0〜5.5ｗ／ｖ％の溶液を作成するために、還流メタノールの中に溶解された。固形剤は、98％ｅｅより大きな値の、収率14％の豊富化塩を産み出すために、上記のようにして回収された。固形剤は全部一緒にしてフラスコに移され、それに375ｍｌの酢酸エチルが加えられ、それによってスラリーが形成された。（５重量％水溶液の）Ｎａ2ＣＯ3溶液91.2ｍｌが、スラリーに加えられ、（22〜25℃の）室温で30分間撹拌された。使用されたＮａ2ＣＯ3溶液の量は、酒石酸塩の各当量に対して２当量のＮａ2ＣＯ3を示している。水溶液のｐＨは、望ましくは（ｐＨ紙又はｐＨメータで）約９〜10であって欲しく、もしｐＨが９より小さければ、好適なｐＨを得るためにより多くの炭酸ナトリウムが加えられるべきである。
溶液はそれから約30℃に加熱され、水性相が分離除去された。有機相は（５重量％の）Ｎａ2ＣＯ3溶液40ｍｌと飽和ＮａＣｌ溶液28ｍｌとで洗浄された。溶液は、酢酸エチル溶液から自由アミノ−アルコールが晶出するのを阻止するために、約30℃に保持された。炭酸ナトリウム抽出によるジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の除去に続いて、上述のＨＰＬＣ法が実施された。残りの酒石酸の量は、ＨＰＬＣで０面積％であるべきであるが、もしこの量を超えていれば有機相は炭酸ナトリウム溶液で再度洗浄されることが望まれる。有機相は、10ｇの無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥されてから有機溶液が乾燥状態になるまで濃縮され、それが白色固形剤として自由塩基を産み出す。白色固形剤は、65ｍｌの還流酢酸エチルの中に溶解され、それから撹拌されながら１時間掛けて室温に冷やされる。溶液は、撹拌されながら１時間の間（22〜25℃の）室温に放置され、それから２〜３時間０℃に保持された。形成された白色固形剤はろ過によって回収され、（５ｇ，収率87.7％，99％ｅｅより高いｅｅ，99面積％より高い化学純度の）豊富化Ｒ−アミノ−アルコールを生産するために40℃（28インチＨｇ）で２時間乾燥された。
（2.67ｇ，10ｍモル，1.0当量の）Ｒ−アミノ−アルコールが、焔燒乾燥を行ってから前以って20ｍｌの（水が0.005％より少ない，即ち99＋％の）無水エチレン  グリコール  ジメチル  エーテル（ＤＭＥ）を注入した100ｍｌの３つ首フラスコに加えられた。この反応及びそれに続く全ての操作が、乾燥窒素又はアルゴンの下で行われ、反応溶液及び最終製品は光から保護された。（10モル，オールドリッチ級の中の）（1.6ｍｌ，15ｍモル，1.6当量の）硫化ボラン  ジメチル錯体（ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ）が、撹拌されながら５分掛けての適下方式により上記のスラリーに加えられた。水素が開放され、反応は、（25℃乃至約30℃と）やや発熱的である。溶液はそれから約55℃で３時間熱せられた。反応に続いてＨＰＬＣが行われ、反応３時間でも尚開始材料が0.3面積％より多い場合には、溶液に追加の0.1当量のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓが加えられて約55℃での追加の１時間の加熱が行われることが望ましい。高温は製品の過還元の結果をもたらし得るので、反応が60℃を超えて熱せられないことが望まれる。１度、反応が要求点にまで進行すると加熱は中止され、溶液は氷水バスを使って５〜10℃にまで冷やされた。トリメチル  ボランの形成により過剰のボランを破壊してアルブテロール製品を遊離させるために、40ｍｌのメタノールは１時間還流状態に加熱された。40ｍｌの溶媒は60〜66℃／１気圧で蒸留除去され、それから20ｍｌのメタノールが追加的に加えられた。他の１つの20ｍｌの溶媒が60〜66℃／１気圧で蒸留除去された。ほう酸メチルが60〜66℃のメタノールで共沸混合物として除去された。70ｍｌのＤＭＥがそれから加えられ、続いて温度が85℃に達する迄の間に溶媒が蒸留除去された。蒸留中の溶媒量を40〜45ｍｌに保持するために追加の約10ｍｌのＤＭＥが加えられた。残留メタノールがＤＭＥによる共沸混合物として除去された。固形剤の沈殿を阻止するために、追加のＤＭＥが還流状態で徐々に加えられた。最終的な溶媒量は好ましくは約40〜45ｍｌであって欲しい。溶液がＨＰＬＣでチェックされた。即ち、ホウ素錯体（ｔR・17.0分）はＨＰＬＣ上で0.4の面積より小さくなるべきで、そうでなければ追加のＤＭＥが加えられて沈殿が継続されるべきである。それから25ｍｌのシクロヘキサンが、脱油防止のため約80℃で10分を掛けて徐々に加えられる。それから加熱は中止され、溶液は１時間を掛けて（室温の）約20〜25℃に、それから１時間を掛けて０〜５℃に冷却され、そして撹拌されながら追加しての３時間この温度に保持された。溶液は脱油防止のため除冷された。形成された白色粉末はろ過によって回収された。フラスコ及び固形剤は10ｍｌのシクロヘキサンで２重洗浄され、固形剤は50〜60℃／28インチＨｇで12時間以上の乾燥に晒された。これが（重量1.9ｇ，収率80％，98.4面積％，98％ｅｅの）白色粉末、即ち化学式ＩＶａの（Ｒ）−アルブテロールを生産した。
実施例４
（1.07ｇ，３ｍモルの）ラセミ体化合物Ｉｂと（1.21ｇ，３ｍモルの）（＋）−Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（Ｄ−ＤＴＴＡ）とが、36ｍｌのメタノールの中に溶解されて10分間還流される。結果の溶液は、それから室温に冷却され、約４時間撹拌される。形成された白色固形剤が、ろ過によって分離され、（0.83ｇ，収率37.2％の）（Ｒ）−化合物IIｂ、即ち、化合物IIIｂのキラル酸塩の生産のために真空下で乾燥された。塩は、５重量％のＮａ2ＣＯ3水溶液で中和され、84.3％ｅｅを有する白色固形剤としての化合物Ｉｃの光学活性（Ｒ）形態、即ち化合物IIｂの自由塩基の生産のために酢酸エチルで抽出される。光学的純度（ｅｅ）がキラルＨＰＬＣ（コラム  スミキラル  ＯＡ  4900,５μ，4.6×250ｍｍカラム；可動相：（ヘキサン）240：（ジクロロメタン）140：（メタノール）20：（トリフルオル酢酸）１（ｖ）；紫外線検出：280ｎｍ）によって決定される。
実施例５
（17.9ｇ，50ｍモル，0.5当量の）（＋）−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）が還流状態に加熱された200ｍｌのメタノールの中に溶解される。200ｍｌのメタノールの中の（35.7ｇ，100ｍモル，1.0当量の）ラセミ体化合物Ｉｂの溶液が、５〜10分を掛けて上記溶液に添加される。添加後、白色スラリーが速やかに形成され、このスラリーは２時間還流される。白色スラリーは、それから室温に冷やされ、夜通し撹拌される。固形剤は、ろ過によって収集され、真空下で乾燥される。（20％ｅｅ）。固形剤は、それから２時間還流状態に置かれる600ｍｌのメタノールの中で再度スラリー化され。室温に冷やされて４時間撹拌される。固形剤がろ過によって収集され、（23.8ｇ，94.8％ｅｅの）キラル酸塩、即ち、化合物IIｂの（Ｒ）形態を生産するため室温で２時間真空乾燥される。（21.5ｇ，40.1ｍモルの）塩は、それから300ｍｌの酢酸エチルの中の５重量％のＮａ2ＣＯ3水溶液100ｇで処理される。相分離後、酢酸塩相は50ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液でそれぞれ洗浄され、白色固形剤として化合物IIｂの自由塩基、即ち、化合物Ｉｂの（Ｒ）形態を生産するために乾燥状態に濃縮される。未精製自由塩基は、それから白色固形剤として（12.0ｇ，ラセミ体化合物Ｉａからの収率37.2％，99.0％ｅｅ，純度99.9％の）精製された化合物IIIｂの（Ｒ）形態を生産するために、15ｍｌのメタノールと30ｍｌの酢酸エチルとから再晶出される。
実施例６
（ＴＨＦの中の1.0モル，100ｍｌ，3.0当量の）ＢＨ3−ＴＨＦ溶液が、（12.0ｇ，33.3ｍモル，1.0当量の）実施例２からの化合物IIIｂの（Ｒ）形態と50ｍｌＴＨＦとの混合液に、室温の窒素雰囲気の下で30を分掛けての適下方式で加えられる。結果の溶液は23時間還流され、冷却され、30ｍｌのメタノールで急冷される。溶液は、容積約20ｍｌに迄濃縮され、250ｍｌの酢酸エチルで希釈される。溶液は５重量％のＮａ2ＣＯ3水溶液40ｍｌと共に室温で30分間撹拌される。水性層除去後、有機相は、それぞれ40ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄され、油性泡として未精製（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロール（化合物ＩＶｂ）を生産するために乾燥状態に濃縮される。未精製４−ベンジル  アルブテロールは、それから白色固形剤として（8.1ｇ，収率73.8％，99.4％ｅｅ，純度99.8％の）純正（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールを生産するために20ｍｌの酢酸エチル及び20ｍｌのｎ−ヘプタンから再晶出される。
実施例７
（6.6ｇ，20ｍモルの）実施例３からの（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールと（５容積％の２−プロパノールで変性された）50ｍｌのエタノールの中の（1.32ｇの）10％Ｐｄ／Ｃとの混合液が、室温の水素分圧50ｐｓｉでのパー水素添加装置上で２〜３時間揺動される。触媒はろ過によって除去され、ろ過液は未精製（Ｒ）−アルブテロール（化合物ＩＶａ）を生産するために濃縮される。（20ｍモルの）未精製アルブテロールは、20ｍｌのエタノールの中に溶解され、０〜５℃のエーテルの中の無水ＨＣｌ（1.0モル，19ｍｌ，0.95当量）で処理される。室温での30分後、20mlのメチル  ｔ−ブチル  エーテル（ＭＴＢＥ）が混合液に加えられ、結果の混合液が室温で30分間、そして０〜５℃で２時間撹拌された。白色固形剤の塩酸（Ｒ）−アルブテロール（化合物Ｖｂ）が、ろ過によって収集され、白色粉末としての（4.6ｇ，収率83.5％，99.6％ｅｅ，純度99.3％の）純正塩酸（Ｒ）−アルブテロールを生産するために52ｍｌのエタノール及び２６ｍｌのＭＴＢＥから再晶出される。
実施例８
（0.66ｇ，２ｍモルの）ラセミ体４−ベンジル  アルブテロール（化合物Ｉｃ）と（0.81ｇ，２ｍモルの）Ｄ−ＤＴＴＡとが５ｍｌの酢酸エチルの中に加熱によって溶解される。溶液はそれから室温に冷却され、４時間撹拌される。結果として白色固形剤は、ろ過によって収集され、（0.66ｇ，収率46％，75.9％ｅｅの）化合物IIｃのキラル酸塩の（Ｒ）形態生産のために真空下で乾燥される。光学的純度（ｅｅ）は、実施例４と同様にしてＨＰＬＣにより自由塩基上で決定される。
実施例９
（0.66ｇ，２ｍモルの）ラセミ体４−ベンジル  アルブテロール（化合物Ｉｃ）と（0.72ｇ，２ｍモルの）（Ｄ−ＤＢＴＡ）とが10分間還流状態に加熱されて酢酸エチル４ｍｌの中に溶解される。溶液は、それから室温に冷却され、３時間撹拌される。結果としての固形剤は、ろ過によって収集され、（0.07ｇ，収率50％，83.5％ｅｅの）化合物IIｃのキラル酸塩の（Ｒ）形態を生産するために乾燥される。
実施例１０
（0.66ｇ，２ｍモルの）ラセミ体４−ベンジル  アルブテロール（化合物Ｉｃ）と（0.72ｇ，２ｍモルの）Ｄ−ＤＢＴＡとが95％エタノール3.3ｍｌの中に溶解される。溶液は、還流状態で10分間加熱され、室温に冷却され、種粒子散布後７時間撹拌される。結果としての固形剤は、ろ過によって収集され、（0.30ｇ，収率21.7％，94.4％ｅｅの）化合物IIｃのキラル酸塩の（Ｒ）形態を生産するために乾燥される。
実施例１１
（32.2ｇ，90ｍモル，1.0当量の）Ｄ−ＤＢＴＡが、（５容積％の２−プロパノールで変性された、タイプ３Ａの）無水変性エタノール180ｍｌの中の（29.6ｇ，90ｍモル，1.0当量の）ラセミ体４−ベンジル  アルブテロール（化合物Ｉｃ）の高温溶液に加えられる。結果としての溶液は、15分間還流され、40分を掛けて室温に冷却され、99％ｅｅの（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールＤ−ＤＢＴＡ塩（化合物IIｃ）の種粒子散布がなされる。混合液は、５〜10℃に冷却され、１時間撹拌される。白色固形剤は、ろ過によって収集され、（31.8ｇ，収率50％，83.6％ｅｅの）（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールＤ−ＤＢＴＡ塩（化合物IIｃ）を生産するために40℃、28インチＨｇで１時間乾燥される。固形剤は55〜56℃のエタノール240ｍｌの中に再溶解され、溶液は、室温に冷却され、室温で２時間、０〜５℃で１時間撹拌される。結果としての固形剤は、ろ過によって収集され、（22.9ｇ，収率37.1％，99.3％ｅｅの）（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールＤ−ＤＢＴＡ塩として40℃、28インチＨｇで２時間乾燥される。（22.9ｇの）塩は、それから570ｍｌの酢酸エチルの中の５重量％のＮａ2ＣＯ3水溶液204ｍｌで処理される。固形剤が作り上げられ、30ｍｌの酢酸エチル及び30ｍｌのｎ−ヘプタンからの再晶出が、白色粉末としての（10.1ｇ，ラセミ体化合物Ｉｃからの収率34.1％，99.6％ｅｅ，純度99.8％の）光学純正（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロール自由塩基（化合物ＩＶｂ）を生産する。
実施例１２
実施例８からの（3.2ｇ，9.73ｍモルの）（化合物ＩＶｂの）自由塩基としての（Ｒ）−４−ベンジル  アルブテロールと（５容積％の２−プロパノールで変性された）エタノール24ｍｌの中の（0.64ｇの）10％Ｐｄ／Ｃとの混合液が、室温の水素分圧50ｐｓｉでのパー水素添加装置状上で３時間揺動される。触媒はろ過によって除去され、ろ過液は、（化合物ＩＶａの）未精製（Ｒ）−アルブテロールを包含して容積で約９ｍｌにまで濃縮され、０〜５℃で（1.0モル，9.5ｍｌ，0.98当量の）エーテルの中の無水ＨＣｌによって処理される。室温で30分後、９ｍｌのＭＴＢＥが混合液に加えられ、結果の混合液は、室温で30分間、０〜５℃で２時間撹拌される。白色固形剤の塩酸（Ｒ）−アルブテロールがろ過によって収集され、白色粉末としての（2.17ｇ，収率80.9％，純度99.6％の）純正塩酸（Ｒ）−アルブテロール（化合物Ｖｂ）を生産するために25ｍｌのエタノール及び12.5ｍｌのＭＴＢＥから再晶出される。
本発明をその好適な実施例を引用して特別に示し記述している一方で、他の形態や詳細上での変化が本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされ得ることは当業者には理解されるであろう。