(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003839560.tif 000035
（式中のＲ1およびＲ2は、各々、水素原子または炭化水素基を、Ｒ3は有機ケイ素基を、Ｒ4は、有機含酸素基を示す）
で表わされるフェノール誘導体を超原子価ヨウ素(III)試薬と反応させて、
次式（II）
【化２】
0003839560.tif 000036
の化合物を製造することを特徴とする分子内カップリング体の製造方法。
【請求項２】
超原子価ヨウ素(III)試薬は、次式
ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２
で表わされるフェニルヨージン(III)ビス（トリフルオロアセタート）である請求項１の製造方法。
【請求項３】
反応を、フルオロ置換アルコール類を溶媒として行う請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
Ｒ3の有機ケイ素基は、次式
Ｒ5Ｒ6Ｒ7Ｓｉ−
（Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は、各々、炭化水素基を示す）
で表わされる請求項１の製造方法。
【請求項５】
Ｒ4の有機含酸素基は、次式
Ｒ８−ＣＯ−
（Ｒ8はフルオロ置換炭化水素基を示す）
で表わされる請求項１の製造方法。
【請求項６】
次式（IV）
【化３】
0003839560.tif 000037
（式中のＲは、水素原子または炭化水素基を、Ｒ0は、トリアルキルシリル基を示す）
で表わされるフエノール誘導体を、フェニルヨージン(III)ビス（トリフルオロアセタート）と反応させて、次式
【化４】
0003839560.tif 000038
（Ｒ、Ｒ0は上記のものを示す）
の化合物を製造する請求項２の分子内カップリング体の製造方法。
【請求項７】
ガランサミン型アルカロイド類の製造方法であって、請求項６の方法により得られた分子内カップリング体化合物を、カテコール部位の脱保護反応により次式
【化５】
0003839560.tif 000039
の化合物に導き、フェノール性水酸基のメチル化により次式
【化６】
0003839560.tif 000040
の化合物を製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【請求項８】
請求項７の方法により得られた化合物より、そのトリフルオロアセチルアミドの加水分解と還元的メチル化反応により、次式
【化７】
0003839560.tif 000041
のナルウエジン(narwedine)を製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【請求項９】
請求項７の方法により得られた化合物より、そのトリフルオロアセチルアミドの加水分解と還元的メチル化反応により、次式
【化８】
0003839560.tif 000042
のナルウエジン(narwedine)を生成させ、このナルウエジンより、そのカルボニル基の立体選択的還元により次式
【化９】
0003839560.tif 000043
のガランサミンを製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【請求項１０】
請求項７の方法により得られた化合物より、そのトリフルオロアセチルアミドの加水分解と還元的メチル化反応により、次式
【化１０】
0003839560.tif 000044
のナルウエジン(narwedine)を生成させ、このナルウエジンより、そのカルボニル基の立体選択的還元により次式
【化１１】
0003839560.tif 000045
のガランサミンを生成させ、得られたガランサミンより、そのオレフィン部位を水素還元して次式
【化１２】
0003839560.tif 000046
のリコラミン(lycoramine)を製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【請求項１１】
請求項７の方法により得られた化合物を、そのトリフルオロアセトアミド基の加水分解とカルボニル基との還元により、次式
【化１３】
0003839560.tif 000047
のノルガランサミン(norgalanthamine)を製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【請求項１２】
請求項６の方法により得られた分子内カップリング体化合物より、フェノール性水酸基のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化、トリフルオロアセチルアミド基の加水分解、カルボニル基の立体選択的還元、並びに還元的メチル化反応により、次式
【化１４】
0003839560.tif 000048
のサングイニン(sanguinine)を製造するガランサミン型アルカロイド類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、分子内カップリング体の製造方法とこの方法を用いてのガランサミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
従来より、植物アルカロイド類は各種の生物活性を持つものとして注目されてきており、薬理学的にその機能活性が検討されるとともに、天然物アルカロイド類を化学合成することが様々に試みられてきている。
このような背景において、老齢者のアルツハイマー病に占める割合が増加の一途をたどり、現代社会の大きな問題となってきているが、このアルツハイマー病に対してアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有するガランサミン((-)-galanthamine)が期待されており、このガランサミンとその誘導体の効率的な化学合成法の確立が急務とされている。
【０００３】
これらのガランサミンについては、これまでにも興味深い生物活性が報告されており、たとえば次式
【０００４】
【化１３】
0003839560.tif 000002
【０００５】
で表わされるガランサミン型ヒガンバナアルカロイド：galanthamine型Amaryllidaceae alkaloid (galanthamine(1)、narwedine(2)、lycoramine(3) 、norgalanthamine(4)、sanguinine(5) 、leucotamine(6)等）では、galanthamine(1) にはmorphine様鎮痛活性、choline-esterase阻害活性、脱分極することなく神経筋ブロックを解きシナプス伝導を回復させる作用、traumaticshock抑制作用、徐脈や房室間の伝導障害誘起作用、yellow batterfly（Eurema hecabe mandarina)殺虫作用が、narwedine(2)には呼吸幅の増加による呼吸運動亢進作用及び心拍数減少作用、morphine様鎮痛活性、血圧降下作用が、sanguinine(5) にはムスカリン様末梢性choline-esterase阻害活性、norgalanthamine(4)にはcholine-esterase阻害活性、細胞毒性がそれぞれ報告されている。このように活性に富むgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 及びその誘導体の合成は化学的にも薬理学的にも大きな興味が持たれている。
【０００６】
しかしながら、このような関心の高まりにもかかわらず、ガランサミン型アルカロイド類の化学合成は充分に確立しておらず、効率的にこれらを合成することのできる方法は依然として見出されていないのが実情である。
この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、ガランサミン型アルカロイド類を効率的に化学合成するための方法、そしてさらにこの方法のための新たな反応手段を提供することを課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、次式（Ｉ）
【０００８】
【化１４】
0003839560.tif 000003
【０００９】
（式中のＲ1 およびＲ2 は、各々、水素原子または炭化水素基を、Ｒ3 は有機ケイ素基を、Ｒ4 は、有機含酸素基を示す）
で表わされるフェノール誘導体を超原子価ヨウ素(III) 試薬と反応させて、次式（II）
【００１０】
【化１５】
0003839560.tif 000004
【００１１】
の化合物を製造することを特徴とする分子内カップリング体の製造方法（請求項１）を提供する。
そして、この出願の発明は、上記製造方法において、反応を、超原子価ヨウ素(III) 試薬としての、次式
ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ3 ）2 
で表されるフェニルヨージン(III) ビス（トリフルオロアセタート）：
（phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)を用いて行うこと（請求項２）やフルオロ置換アルコール類を溶媒として行う方法（請求項３）をはじめ、Ｒ3 の有機ケイ素基は、次式
Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ- 
（Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ7 は、各々、炭化水素基を示す）
で表わされるものとする方法（請求項４）、Ｒ4 の有機含酸素基は、次式
Ｒ8-ＣＯ- 
（Ｒ8 はフルオロ置換炭化水素基を示す）
で表わされるものとする方法（請求項５）等をもその態様として提供する。
【００１２】
また、この出願の発明は、次式(III)
【００１３】
【化１６】
0003839560.tif 000005
【００１４】
（式中のＲ11は、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アシルオキシ基またはアシル基、もしくは環構成の炭素原子とともにカルボニル基を形成する酸素原子を示し、Ｒ12およびＲ13は、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
のいずれかで表わされるガランサミン(galanthamine)型ヒガンバナアルカロイド(Amaryllidaceae alkaloid) 類の製造方法であって、前記のいずれかの分子内カップリング体の製造工程を含むことを特徴とするガランサミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造方法（請求項６）、さらにはこの方法の実施に際し、次式（IV）
【００１５】
【化１７】
0003839560.tif 000006
【００１６】
（式中のＲは、水素原子または炭化水素基を、Ｒ0 は、トリアルキルシリル基を示す）
で表わされるフェノール誘導体を、フェニルヨージン(III) ビス（トリフルオロアセタート）と反応させて分子内カップリング体を生成させるガランサミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造方法（請求項７）等も特徴的なものとして提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴を持つものであるが、まず基本的には、ヒガンバナアルカロイド類は生合成的にはノルベラジン(norbelladine)を共通の前駆体とし、その分子内酸化的カップリング反応の進行部位によって多様な構造を生じているとの観点に立脚している。ノルベラジンの分子内酸化カップリング部位の点から構造を大別すると、ガランサミン型アルカロイド類は、ｐ−ｏ′カップリング反応によりその構造が生成されることになる。
【００１８】
そこで、この発明の方法は、このようなｐ−ｏ′カップリング反応によりガランサミン型構造を創製することを大きな特徴としているのである。
酸化的カップリング反応は、前記の式（Ｉ）のフェノール誘導体と、超原子価ヨウ素(III) 試薬、たとえば次式
ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ3 ）2 
のフェニルヨージン(III) ビス（トリフルオロアセタート）との反応により分子内カップリング体としての前記の式（II）の化合物を製造することにより実施される。
【００１９】
超原子価ヨウ素(III) 試薬としては、前記のフェニルヨージン(III) ビス（トリフルオロアセタート）だけでなく、たとえば、ＰｈＩ（ＯＡｃ）2 、ＰｈＩ＝Ｏ、ＰｈＩ（ＯＨ）（ＯＴｓ）、Ｃ6 Ｆ5 Ｉ（ＯＣＯＣＦ3 ）2 、ＰｈＩＣｌ2 、ヨウ素原子を環構成原子とする複素環ヨージン(III) 化合物等のものが考慮されることになる。
【００２０】
式（Ｉ）(III) における符号Ｒ1 およびＲ2 は、各々、同一または別異に、水素原子または炭化水素基を示し、このうちの炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基等の脂肪族炭化水素基や、フェニル基、ベンジル基等の芳香族基、さらにはカップリング反応を阻害することのない各種の有機基を置換していてもよい炭化水素基が例示される。
【００２１】
Ｒ3 の有機ケイ素基についても各種のものであってよく、有機シリル基、有機シリルオキシ基、有機オキシシリル基等があり、なかでも、前記のシリル基
Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ- 
（Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ7 は、各々、炭化水素基を示す）
が好ましいものとして例示される。炭化水素基は、前記同様のものであってよい。
【００２２】
また、式（Ｉ）におけるＲ4 の有機含酸素基については、結合する窒素原子の保護基の役割を果たすものであって、たとえばカルボニル基、イミノエーテル基等の各種のものが例示される。なかでも、
Ｒ8-ＣＯ- 
（Ｒ8 は、フルオロ置換炭化水素基を示す）
のフルオロカルボニル基が好ましいものとして挙げられる。
【００２３】
以上の式（Ｉ）のフェノール誘導体を、たとえば前記のフェニルヨージン(III) ビス（トリフルオロアセタート）と反応させる場合には、通常は、反応温度として−５０〜１０℃程度、圧力は常圧以上の条件が採用される。両者のモル比は１／３〜３／１程度とすることができる。もちろんこれらは限定的ではない。
また、反応には溶媒を使用することが好ましく、なかでもフルオロ置換アルコール類、たとえばトリフルオロエタノール類が好適に用いられる。
【００２４】
以上のカップリング反応は、この発明において、より具体的に、前記の式(III) で表わされるガランサミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造のための一工程として有効に採用されることになる。
この場合のカップリング反応では、たとえば前記のように、式（IV）のフェノール誘導体が前駆体として使用される。
【００２５】
後述の実施例においてその合成が例示説明されているヒガンバナアルカロイドgalanthamine(1) 、narwedine(2)、lycoramine(3) は既に合成の例が報告されているが、この発明の方法による合成法は、従来法に比して、以下の点で特長を有している。
１）従来の合成法は酸化剤に毒性の強いＫＦｅ（ＣＮ）6 等の重金属酸化剤を用いていたが、この発明の方法では緩和で毒性の低い酸化剤phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)（ＰＩＦＡ）を用いており、且つ収率も向上する。
【００２６】
２）Galanthamine骨格の２つのフェノール性水酸基とアミンの修飾が従来法に比して容易なので、より多くのgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 誘導体を簡便に合成できる。
カップリング体の製造は、この発明のガランサミン型アルカロイド類の製造工程として欠かせないものであるが、原料とする前駆体化合物の製造、そして得られたカップリング体からの各種の誘導体の製造には、化学合成反応において知られている各種の単位反応操作が適宜に採用される。これらの個々の反応については以下の実施例としてもその特徴を説明することができる。
【００２７】
たとえばこの発明では、これまでその合成が困難であったsanguinine(5) も効率的に製造することが可能とされる。
そこで次に実施例を示し、ガランサミン型アルカロイド類の製造について詳しく説明する。もちろんこの発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
【００２８】
【実施例】
実施例１
Norbelladine誘導体のｐ−ｏ′選択的酸化的カップリング反応によりgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格の合成
超原子価ヨウ素試薬を用いるnorbelladine誘導体酸化的カップリング反応をｐ−ｏ′位で選択的に進行させるべく、norbelladine誘導体のｐ′位及びカテコール基を様々な置換基で保護した基質を合成した。下記の表１に示した基質７ａ〜７ｅは既知の方法に準じ、2-brome-4,5-dimethoxy-benzaldehydeあるいは6-brome-benzo[1,3]dioxole-5-carbaldehydeより合成した。未知化合物７ｆ、７ｇは次の反応工程に従って合成した。即ち、市販の3,4-dihydroxy benzoic acidより誘導したmethyl 3,4-dihydroxy benzoate のカテコール基をdiphenylmethylene 化あるいは acetonide化し、得られたmethyl ester体をそれぞれＬｉＡｌＨ4 でアルコール体に還元した。これらのアルコール体に位置選択的芳香環臭素化、臭素基のtrimethylsilyl基化、酸化マンガンによるベンジルアルコールの酸化を経て、それぞれアルデヒド体（１６ａ、１６ｂ）へ誘導する。これらのアルデヒド体をtyramineと縮合し、その後ＮａＢＨ4 による還元反応により生成する２級アミンをtrifluoroacetylamide化し、７ｆと７ｇを収率良く得た。
【００２９】
【化１８】
0003839560.tif 000007
【００３０】
次いで、基質７ａ〜７ｇをphenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)（ＰＩＦＡ）と反応させると、表１に示したとおり、ｐ′位を臭素や硫黄で保護した基質からは目的のｐ−ｏ′体がわずかしか生成されないが、ｐ′位をシリル基で、カテコール基をmethylenedioxy基、 diphenylmethylene基、 acetonide基で保護したnorbelladine誘導体（７ｅ、７ｆ、７ｇ）からはそれぞれ３２％、３６％、４６％の収率で目的のｐ−ｏ′体が得られた。
【００３１】
【表１】
0003839560.tif 000008
【００３２】
Norbelladine誘導体のｐ′位をシリル基で、カテコール基をmethylenedioxy基、diphenylmethylene 基、acetonide 基で保護すれば、選択的にｐ−ｏ′体の得られることが判明したが、このｐ−ｏ′体をgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格へ導くには、カテコール基の脱保護を行う必要がある。そこで、８ｅ、８ｆ、８ｇのそれぞれについてカテコール基部位の脱保護を種々検討した結果、たとえば、次の反応工程にも示したように、８ｆの diphenylmethylene基及びシリル基が氷冷下トリフルオロ酢酸と反応させると容易に除去できることと、この際生成したカテコール基の一方のフェノール性水酸基がマイケル型反応を引き起こし、galanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格（１７）を一挙に効率よく導くこと等がわかった。
【００３３】
【化１９】
0003839560.tif 000009
【００３４】
＜合成１−１＞
methyl 3,4-dihydroxy benzoate（１１）の合成
３００ｍｌの丸底フラスコに3,4-dihydroxy benzoic acid（４．６２ｇ，３０ｍｍｏｌ) とＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を入れ、溶液を作る。この溶液に濃硫酸（３ｍｌ）を徐々に加え、９時間加熱還流する。反応液を空冷後、溶媒のＭｅＯＨを減圧留去する。残渣を酢酸エチルと水で液々分配する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝１：１）で精製すると、１１（４．８２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ，９５．６％）が白色プリズム状結晶として得られる。
【００３５】
【表２】
0003839560.tif 000010
【００３６】
＜合成１−２＞
methyl 2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-carboxylate（１２ａ）の合成
２５ｍｌの丸底フラスコにmagnetic stirring bar と3,4-dihydroxy benzoic acid methyl ester(11) （１０１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を入れ、冷却器設置後、反応系を窒素置換する。α，α−dichloro-diphenylmethylene（１４２ｍｇ，０．１２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を系中に注入し、１７０〜１８０℃の油浴に１０分間浸ける。反応液を空冷し、水と酢酸エチルで液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝１０：１）で精製すると、１２ａ（２１６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，quant.）が無色針状結晶として得られる。
【００３７】
【表３】
0003839560.tif 000011
【００３８】
＜合成１−３＞
methyl 2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-carboxylate （１２ｂ）の合成
５０ｍｌの２頚フラスコにmagnetic stirring bar 、3,4-dihydroxy benzoic acid methyl ester （１１）（８４０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、phosphorous pentoxide （１．０６ｇ，７５ｍｍｏｌ）を入れ、冷却器設置後、反応系を窒素置換する。系中にトルエン（１０ｍｌ）を注入し、溶液を作る。反応系を、７５℃に保ち、acetone （０．７３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を系中に注入し、７５℃で１時間攪拌する。反応系を空冷後、２５％水酸化ナトリウム水溶液と、酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝５：１）で精製すると、１２ｂ（７８４ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ，７５．４％）が黄色油状物質として得られる。
【００３９】
【表４】
0003839560.tif 000012
【００４０】
＜合成１−４＞
(2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１３ａ）の合成
５０ｍｌの２頚フラスコにmagnetic stirring bar とＬｉＡｌＨ4 （２３０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を入れ、冷却器設置後、反応系を窒素置換する。系中にdiethyl ether （２ｍｌ）を室温で徐々に注入し、激しく攪拌する。2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-carboxylic acid methyl ester（１２ａ）（１．３３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のdiethyl ether （２ｍｌ）溶液を氷冷下、系内に徐々に滴下し、室温で１．５時間攪拌する。反応液の状態を確認しながら徐々に酢酸エチルを滴下し、反応液が安定したら、同様にＭｅＯＨと酒石酸カリウムナトリウム溶液を反応液に徐々に滴下し、反応を終了させる。水と酢酸エチルで液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝３：１）で精製すると、１３ａ（１．２６ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，quant.）が無色油状物質として得られる。
【００４１】
【表５】
0003839560.tif 000013
【００４２】
＜合成１−５＞
(2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１３ｂ）の合成
５０ｍｌの３頚フラスコにmagnetic stirring bar とＬｉＡｌＨ4 （１．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を入れ、冷却器設置後、系内を窒素置換する。系内にtetrahydrofuran （１３．２ｍｌ）を室温で徐々に注入し、激しく攪拌する。2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-carboxylic acid methyl ester（１２ｂ）（３．６６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のtetrahydrofuran （１３．２ｍｌ）溶液を氷冷下、系内に徐々に滴下し、室温で３時間攪拌する。反応液の状態を確認しながら徐々に酢酸エチルを滴下し、反応液が安定したら、同様にＭｅＯＨと酒石酸カリウムナトリウム溶液を反応液に徐々に滴下し、反応を終了させる。水と酢酸エチルで液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝３：１）で精製すると、１３ｂ（２．８３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，８９．２％）が黄色油状物質として得られる。
【００４３】
【表６】
0003839560.tif 000014
【００４４】
＜合成１−６＞
(6-bromo-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１４ａ）の合成
１０００ｍｌの３頚フラスコにstirring barと(2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１３ａ）（５５．７ｇ，０．１８ｍｏｌ）を入れ、系内を窒素置換する。系内にN,N-dimethyl formamide（１００ｍｌ）を室温で注入し、N-bromosuccinimide（３２．６ｇ，０．１８ｍｏｌ）のN,N-dimethyl formamide（１００ｍｌ）溶液を室温で徐々に加え、室温で２時間攪拌する。反応液に水とdiethyl ether を加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝２：１）で精製すると、１４ａ（６７．８ｇ，０．１７７ｍｏｌ，９８．３％）が無色非定形結晶として得られる。
【００４５】
【表７】
0003839560.tif 000015
【００４６】
＜合成１−７＞
(6-bromo-2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１４ｂ）
１００ｍｌの３頚フラスコにstirring barと(2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１３ｂ）（２．８３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を入れ、系内を窒素置換する。系内にN,N-dimethyl formamide（１４．４ｍｌ）を室温で注入し、N-bromosuccinimide（２．７９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のN,N-dimethyl formamide（１４．４ｍｌ）溶液を室温で徐々に加え、室温で３時間攪拌する。反応液に水とdiethyl ether を加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝５：１）で精製すると、１４ｂ（３．０６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，７５．２％）が白色プリズム状結晶として得られる。
【００４７】
【表８】
0003839560.tif 000016
【００４８】
＜合成１−８＞
[2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-methanol （１５ａ）の合成
５０ｍｌ３頚フラスコにstirring barと(6-bromo-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１４ａ）（３．１５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素置換する。系内にhexamethylphosohoric triamide （８ｍｌ）を注入し、激しく攪拌させた後、氷冷下sodium methoxide（１．３３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）とhexamethyl disilane （３．６１ｇ，５．０５ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を氷冷下１０分攪拌し、続いて室温で２時間攪拌する。反応液は黄色から次第に赤みを帯びるようになる。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液とdiethyl ether を添加し、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝５：１）で精製すると、１５ａ（１．７３ｇ，４．５９ｍｍｏｌ，５６．０％）が黄色非定形結晶として得られる。
【００４９】
【表９】
0003839560.tif 000017
【００５０】
＜合成１−９＞
[2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-methanol （１５ｂ）の合成
５０ｍｌ３頚フラスコにstirring barと(6-bromo-2,2-dimethyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methanol （１４ｂ）（１．３０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を入れ、窒素置換する。系中にhexamethylphosohoric triamide （５ｍｌ）を注入し、激しく攪拌させた後、氷冷下sodium methoxide（８１０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とhexamethyl disilane （３．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を氷冷下１０分攪拌し、続いて室温で２時間攪拌する。反応液は黄色から次第に赤みを帯びるようになる。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液とdiethyl ether を添加し、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝５：１）で精製すると、１５ｂ（５３７ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，４２．５％）が黄色油状物質として得られる。
【００５１】
【表１０】
0003839560.tif 000018
【００５２】
＜合成１−１０＞
2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyde（１６ａ）の合成
５０ｍｌの丸底フラスコに[2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-methanol （１５ａ）（２．００ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）とmanganase oxide （ＭｎＯ2 ，activated for organic oxidation,１．１０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、benzene （１０ｍｌ）溶液を作る。反応液を２０時間加熱還流し、室温で空冷する。反応液のmanganase oxide はcelite 535を用いる濾過により除去する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝５：１）で精製すると、１６ａ（１．７１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，８５．９％）が黄色非定形結晶として得られる。
【００５３】
【表１１】
0003839560.tif 000019
【００５４】
＜合成１−１１＞
2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyde（１６ｂ）の合成
５０ｍｌの丸底フラスコに[2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-methanol （１５ｂ）（８０７ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）とmanganase oxide （ＭｎＯ2 ，activated for organic oxidation,６５２ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を加え、benzene （７．８ｍｌ）溶液を作る。反応液を１１．５時間加熱還流し、室温で空冷する。反応液のmanganase oxide はcelite 535を用いる濾過により除去する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝１０：１）で精製すると、１６ｂ（７６９ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，９５．９％）が白色針状結晶として得られる。
【００５５】
【表１２】
0003839560.tif 000020
【００５６】
＜合成１−１２＞
N-[2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamide （７ｆ）の合成
１００ｍｌ丸底フラスコに2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyde（１６ａ）（１．６４ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）とtyramine（６００ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液を作る。反応液を３時間加熱還流し、室温で空冷する。反応液に氷冷下ＮａＢＨ4 （８７８ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をpyridine（７ｍｌ）に溶かし、氷冷下trifluoro acetic anhydride（１．２ｍｌ，８．４８ｍｍｏｌ）を加える。この反応液を室温で１．５時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを添加し、液々分配を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝３：１）で精製すると、７ｆ（２．２８ｇ，３．８５ｍｍｏｌ，８８．１％）が白色非定形結晶として得られる。
【００５７】
【表１３】
0003839560.tif 000021
【００５８】
＜合成１−１３＞
N-[2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamide （７ｇ）の合成
１００ｍｌ丸底フラスコに2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyde（１６ｂ）（４５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）とtyramine（２４９ｍｇ，１，８１ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液を作る。反応液を３時間加熱還流し、室温で空冷する。反応液に氷冷下ＮａＢＨ4 （３６４ｍｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をpyridine（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下trifluoro acetic anhydride（０．５６ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）を加える。この反応液を室温で１．５時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを添加し、液々分配を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝３：１）で精製すると、７ｇ（７６４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，９０．３％）が白色非定形結晶として得られる。
【００５９】
【表１４】
0003839560.tif 000022
【００６０】
＜合成１−１４＞
5-(trimethyl-silanyl)-6,8,9,10-tetrahydro-2,2-diphenyl-7-trifluoroacetyl-1,3-dioxa-7-aza-cyclohepta[e]inden-10-spiro-1′-cyclohexa-2′,5′-dienone-4′-one（８ｆ）、
2-(trifluoroacetyl)-7,8-(diphenylmethylenedioxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[2]benzazepine-5-spiro-1 ′cyclohexa-2 ′,5′-diene-4′-one（９ｆ）の合成
２５ｍｌ２頚フラスコにN-[2,2-diphenyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamide （７ｆ）（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とstirring barを加え、窒素置換する。系中にtrifluoroethanol（１．５ｍｌ）を加え、激しく攪拌し、−４０℃以下、phenyliodine bis (trifluoroacetate) （４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のtrifluoroethanol（１．５ｍｌ）溶液を加え、−４０℃で１．５時間攪拌する。この際、反応液は青緑色になる。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝２：１）で精製すると、８ｆ（２１．２ｍｇ，０．０３６０ｍｍｏｌ，３６．０％）と９ｆ（４．７ｍｇ，０．００９１ｍｍｏｌ，９．１％）が共に茶褐色非定形結晶として得られる。
【００６１】
【表１５】
0003839560.tif 000023
【００６２】
＜合成１−１５＞
2,2-dimethyl-5-(trimethyl-silanyl)-6,8,9,10-tetrahydro7-trifluoroacetyl-1,3-dioxa-7-aza-cyclohepta[e]inden-10-spiro-1 ′-cyclohexa-2′,5′-dienone-4′-one（８ｇ）、
2-(trifluoroacetyl)-7,8-(isopropylidenedioxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[2]benzazepine-5-spiro-1′cyclohexa-2 ′,5′-diene-4′-one（９ｇ）の合成
２５ｍｌ２頚フラスコにN-[2,2-dimethyl-6-(trimethyl-silanyl)-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamide （７ｇ）（５３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）とstirring barを加え、窒素置換する。系中にtrifluoroethanol（１０ｍｌ）を加え、激しく攪拌し、−４０℃以下、phenyliodine bis (trifluoroacetate) （５３７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のtrifluoroethanol（５ｍｌ）溶液を加え、−４０℃で１．５時間攪拌する。この際、反応液は青緑色になる。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝２：１）で精製すると、８ｇ（２４５ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ，４５．９％）と９ｇ（５３．３ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，１２．３％）が共に茶褐色非定形結晶として得られる。
【００６３】
【表１６】
0003839560.tif 000024
【００６４】
実施例２
Galanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 類galanthamine(1) 、narwedine(2)、lycoramine(3) の合成
次の化学反応工程に従って、narwedine(2)はgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格（１７）のフェノール性水酸基のメチル化、トリフルオロアセチルアミドの加水分解と還元的メチル化を経て合成した。２のカルボニル基を立体選択的に還元して、galanthamine(1) を得た。１のオレフィンを接触水素還元し、lycoramine(3) を合成した(Scheme ４）。今回合成した１、２、３は全てラセミ体であるが、ラセミ体の２を効率良く光学活性な２に変換する方法が知られており、この方法を用いて光学活性な１も合成されている。そこで、光学活性な１の接触水素還元で、光学活性な３が得られる。
【００６５】
【化２０】
0003839560.tif 000025
【００６６】
＜合成２−１＞
N-trifluoroacetyl narwedine(18) の合成
２０ｍｌの丸底フラスコに5-(trimethyl-silanyl)-6,8,9,10-tetrahydro-2,2-diphenyl-7-trifluoroacetyl-1,3-dioxa-7-aza-cyclohepta[e]inden-10-spiro-1′-cyclohexa-2′,5′-dienone-4′-one（８ｆ）（１１．８ｍｇ，０．０２００ｍｍｏｌ）とmagnetic stirring bar を加え、氷冷下trifluoroacetic acid（４ｍｌ）を加える。室温で４５分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を含有するフラスコに冷却器を設置し、系中を窒素置換する。系中にacetone （５ｍｌ）、炭酸カリウム（５．５ｍｇ，０．０４００ｍｍｏｌ）、dimethyl sulfate（０．００８ｍｌ，０．０８００ｍｍｏｌ）を注入し、１．５時間加熱還流する。反応液に重曹水と酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane：AcOEt ＝１：１）で精製すると、１８（７．５０ｍｇ，０．０２００ｍｍｏｌ，quant.）が白色非定形結晶として得られる。
【００６７】
【表１７】
0003839560.tif 000026
【００６８】
＜合成２−２＞
narwedine(2)の合成
１０ｍｌの丸底フラスコにN-trifluoroacetyl narwedine(18) （２．６ｍｇ，０．００７４０ｍｍｏｌ）とstirring barを加え、精製水（１．００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１．００ｍｌ）の懸濁液を作成する。この懸濁液に炭酸カリウム（１０．２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を室温下添加し、室温で２時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層の溶媒を減圧留去することにより得られた残渣を精製水（２ｍｌ）で溶解する。この溶液に蟻酸（０．００２ｍｌ，０．００４１ｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン水溶液（０．００１ｍｌ，０．００８９ｍｍｏｌ）を添加し、１０時間加熱還流する。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去する。アルミナカラムクロマトグラフィー（AcOEt only）で精製すると、２（２．５０ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ，quant.）が白色結晶として得られる。
【００６９】
【表１８】
0003839560.tif 000027
【００７０】
＜合成２−３＞
galanthamine(1) の合成
２０ｍｌの丸底フラスコにnarwedine(2)（３．００ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）とstirring barを加え、窒素置換する。反応系にtetrahydrofuran （０．５ｍｌ）を加え、−７８℃下、1M solution of L-selecride in tetrahydrofuran （０．０４０ｍｌ，０．０４０ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃で２時間攪拌し、氷冷下３０分攪拌する。反応液に精製水と酢酸エチルを添加し、液々分配する。有機層を無水芒硝で乾燥し、乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去する。シリカゲルpreparative 薄層クロマトグラフィー(CHCl3：MeOH＝１０：１）で精製すると、１（３．２０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，quant.）が白色結晶として得られる。
【００７１】
【表１９】
0003839560.tif 000028
【００７２】
＜合成２−４＞
lycoramine(3) の合成
接触還元用のフラスコにgalanthamine(1) （１．８ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液を作成し、Ｐｄ−Ｃ（３ｍｇ）を加え、４気圧の水素雰囲気下、室温で４時間反応させる。Ｐｄ−Ｃをcelite濾過し、溶媒を減圧留去すると３（２．００ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，quant.）が白色結晶として得られる。
【００７３】
【表２０】
0003839560.tif 000029
【００７４】
実施例３
Norgalanthamine(4)の合成
Norgalanthamine(4)はgalanthamine(1) と同様にacetylcholine-esterease 阻害活性の有る事が報告されている。過去に合成の報告例はあるが、従来の合成法では収率が低かった。そこで、次の反応工程に従って、先に得られたgalanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格（１８）のトリフルオロアセチルアミド基を塩基で加水分解した化合物のカルボニル基を還元し、立体選択的にハイドライドアニオンが立体障害の少ないβ−面より選択的に攻撃し、効率的に４を得た。
【００７５】
【化２１】
0003839560.tif 000030
【００７６】
なお、文献によれば、４とepinorgalanthamineとの間の物理化学的及びスペクトルデーターの考察に混乱を生じていたが、今回の合成により４の確かな各種物理化学的データーを提供できた。即ち、norgalanthamine(4)は１９６４年Laiho とFales によって初めて単離され、１９７３年に亀谷らが合成により、１９７６年に小林らが単離により、１９９０年にH.-Y.Li らが単離により、また１９９３年にJ.Bastida ら単離によりそれぞれ４の融点、 1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲなどのスペクトルデータを報告しているが、次表のように各々が一致せずに混乱を生じている。今回合成した４は２級アミン部位を還元的にメチル化すると、天然のgalanthamine（epigalanthamine とは明らかにスペクトルデーターに差がある）に誘導できたため、合成した化合物は間違いなく４である。このことより、１９９０年までのデーターを基にJ.Bastida らが１９９３年に単離したと報告するepinorgalanthamineが４であることがわかる。
【００７７】
【表２１】
0003839560.tif 000031
【００７８】
＜合成３＞
norgalanthamine(4)の合成
２０ｍｌの丸底フラスコにN-trifluoroacetyl narwedine （１８）（６．４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）とstirring barを加え、精製水（１．００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１．００ｍｌ）の懸濁液を作成する。この懸濁液に炭酸カリウム（２４．０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を室温下添加し、室温で２時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、液々分配する。有機層の溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をtetrahydrofuran （２ｍｌ）で溶解する。この反応液に−７８℃、1M solution of L-selecride in tetrahydrofuran （０．０７０ｍｌ，０．０７０ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃で２時間攪拌し、氷冷下３０分攪拌する。反応液に精製水と酢酸エチルを添加し、液々分配する。有機層を無水芒硝で乾燥し、乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去する。シリカゲルpreparative 薄層クロマトグラフィー(CHCl3：MeOH＝５：１）で精製すると、４（３．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，８１．８％）が白色結晶として得られる。
【００７９】
【表２２】
0003839560.tif 000032
【００８０】
実施例４
Sanguinine(5) の合成
また、この発明の合成法を用いることにより、従来の合成法では合成できなかったsanguinine(5) を合成することに成功した。
即ち、５は、次の反応工程に従って、galanthamine型Amaryllidaceae alkaloid 骨格（１７）のフェノール性水酸基のＴＢＤＭＳ化、トリフルオロアセチルアミドの加水分解とカルボニル基の立体選択的還元、還元的メチル化を経て合成した。
【００８１】
【化２２】
0003839560.tif 000033
【００８２】
補足
なお、以上の実施例中の合成において示されている各スペクトルは以下の機器を使用して測定された。
0003839560.tif 000034
【００８３】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明により、超原子価ヨウ素試薬を用いるガランサミン様ヒガンバナアルカロイド誘導体等の簡便な新しい合成法が提供され、galanthamine(1) 、narwedine(2)、lycoramine(3) 、norgalanthamine(4)が具体的にこの新しい方法により効率的に合成される。
【００８４】
また、既知法では合成困難であったsanguinine(5) の合成も確立された。