(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対応する光学的活性アルキル−２−ハロプロピオナートを、そのアルキル−２−ハロプロピオナートに対して０．１から１０重量％の酸触媒の存在下に４０℃から２００℃の温度でカルボン酸と反応させ、トランスアシル化反応で、光学的活性２−ハロプロピオン酸とアルキルカルボキシラートを形成し、得られた光学的活性２−ハロプロピオン酸を反応混合物から分離することを特徴とする、光学的活性２−ハロプロピオン酸の製造方法。
【請求項２】
トランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートと、依然として存在するカルボン酸を反応混合物から分離して、生成光学的活性２−ハロプロピオン酸を反応混合物から蒸留により分離し、光学的活性２−ハロカルボン酸を塔底生成物として得ることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
反応を、トランスアシル化のために使用されるカルボン酸の沸点、またはトランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートの沸点に相当する温度で行なうことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項４】
トランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートを蒸留除去することを特徴とする、請求項１から３のいずれかの方法。
【請求項５】
反応を０．１から１０バールの範囲の圧力下に行なうことを特徴とする、請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項６】
生成する光学的活性２−ハロプロピオン酸を、トランスアシル化により形成される反応混合物から、これを分別蒸留に附することにより、単離することを特徴とする、請求項１から５のいずれかの方法。
【請求項７】
カルボン酸を過剰量で使用することを特徴とする、請求項１から６のいずれかの方法。
【請求項８】
反応条件下に不活性である溶媒を追加的に使用することを特徴とする、請求項１から７のいずれかの方法。
【請求項９】
光学的活性２−クロロプロピオン酸を製造するために使用されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、光学的活性２−ハロプロピオン酸の新規製造方法に関する。
イソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナートのアルカリ性加水分解によりｌ−２−クロロプロピオン酸およびそのナトリウム塩を製造し得ることは公知である。しかしながら、この方法では、しばしば質の劣悪な生成物（約９０から９５％の鏡像体）がもたらされ、これは依然として５から１０％の乳酸を副生成物として含有している。
仏国特許２７００１６４号公報には、ｏ−シリル化アセタールをＮ−クロロスクシンイミドと反応させてｌ−２−クロロプロピオナートを合成し、これをアルカリ金属ヒドロパーオキシドで加水分解させることによりｌ−２−クロロプロピオン酸を形成することが記載されている。
日本国特願公告昭５７／９４２９５号、昭６２／２０５７９７号、昭６１／１１１６９９号各公報およびヨーロッパ特願公開１９６６２５号公報には、酵素により、ラセミ−２−クロロプロピオナートを、異性体選択的に解離し得ることが開示されている。しかしながら、この方法の欠点は、ラセミ化合物に対する最大限の可能収率がわずか５０％に過ぎない点を別としても、形成される２−クロロプロピオナートの鏡像体純度が不充分なことである。
また、ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ（不完全菌類）のリパーゼによる、２−ハロカルボキシラートのラセミ体解離も公知である（米国特許８９８９７２号）。
Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９１）１３３９によれば、光学的活性フェノキシプロピオナートが、対応するぶどう酸の酵素エステル化により得られること、使用される酵素に応じて、鏡像体の若干のものはエステル化されるが、他の鏡像体は、酸のままに止まることが記載されている。次いで、光学的活性化合物の分離が、蒸留および／または抽出により行なわれるが、採用される処理条件に応じて、ｄ−異性体またはｌ−異性体の割合が、７０％から約９０％の状態で得られる。
ラセミクロロプロピオン酸の酵素的脱ハロゲンに際して、ｄ−鏡像体は乳酸に転化されるが、ｌ−クロロプロピオン酸はそのままで変化しない。この場合の可能な最大限収率は、ラセミ体に対してほぼ５０％である（１９９０年、ニューヨークのファン、ノストランド、Ｒ刊、Ｄ．Ａ．アブラモヴィッチ編、「バイオキャタリシス」、「ジャーナル、オブ、ジェネラル、マイクロバイオロジイ」１２８、（１９８２）、１７５５参照）。
さらに、ヨーロッパ特願公開２５７７１６号公報には、メチル−ｄ，ｌ−２−ブロモプロピオナートをラセマートとして使用し、これをＣａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａのリパーゼで２相混合物に転化する連続的方法が開示されている。しかしながら、この方法では、加水分解生成物は単離されない。
さらに、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．３０（８）、９９５（１９７８）において、Ｓ．Ｋ．ダホドおよびＰ．シンタ、マンガーノは、四塩化炭素の存在下にはメチル−ｌ−２−クロロプロピオナートのリパーゼ触媒による加水分解を開示している。しかしながら、この方法の欠点は、塩素化溶媒の使用は別としても、わずかに９５％純度の鏡像体の収率が約３０％で、極めて低いことである。
さらに、ヨーロッパ特願公開５１１５２６号公報には、ラセミ−２−クロロプロピオナートを酵素加水分解により、水およびこれと混合されない、エステル用有機溶媒から成る２相混合物を形成する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、有機相を何回も分離して加水分解酵素と接触させ、循環使用しなければならず、極めて繁雑である。しかも転化は極めて不完全で、極めて長い反応時間にもかかわらず、純粋な鏡像体生成物は得られないので、ｌ−２−クロロプロピオン酸およびそのナトリウム塩を経済的に製造するには不適当である。
光学的活性の２−ハロカルボン酸を製造するための他の方法は、例えばｐｓｅｕｄｏｍｏｎｅｓのような菌で２−ハロカルボキシアミドをラセマート解離する方法（西独特願公開４１１７２５５号公報）および菌で２−ハロカルボン酸ニトリルをラセマート解離する方法（Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６２、（１９９０）１４４１）である。
そこで、本発明の目的は、できるだけ高い化学的、光学的純度（少くともほぼ９８％を超える鏡像体）の、光学的活性２−ハロプロピオン酸を製造するための簡単な方法を開発し、提供することである。
しかるに、上述の目的は、対応する光学的活性アルキル−２−ハロプロピオナートを、高温でカルボン酸と反応させ、トランスアシル化反応で、光学的活性２−ハロプロピオン酸とアルキルカルボキシラートを形成し、得られた光学的活性２−ハロプロピオン酸を反応混合物から分離することを特徴とする、光学的活性２−ハロプロピオン酸の製造方法により達成され得ることが本発明者らにより見出された。
本発明方法は、以下の反応式により説明される。
0003850440.tif 000002
上記Ｉは光学的活性アルキル−２−ハロプロピオナートであって、そのＸはハロゲンを意味し、ＩＩはカルボン酸、ＩＩＩは得られる光学的活性２−ハロプロピオン酸、ＩＶはトランスアシル化の際に形成されるアルキルカルボキシラートをそれぞれ表わす。
光学的活性のアルキル−２−ハロプロピオナートＩおよび２−ハロプロピオン酸ＩＩＩにおけるＸは、一般的に塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくは塩素または臭素、ことに塩素を意味する。
上記反応式中において、Ｒ1は一般的にＣ1−Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを、Ｒ2は一般的にＣ1−Ｃ4アルキルを意味する。
使用されるカルボン酸ＩＩは、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、好ましくは、蟻酸、酢酸、ことに蟻酸である。
出発生成物として使用されるべき光学的活性アルキル−２−ハロプロピオナートの製造は、対応する光学的活性ラクタートから出発して、これをハロゲン化することにより有利に行なわれる。例えば、アルキル−ｌ−２−クロロプロピオナートの製造は、対応するアルキル−ｄ−ラクタートをハロゲン化することにより、例えばヒドロキシル基を塩素で置換することにより行なわれる。アルキル−ｄ−ラクタートは公知の態様で塩素化される（例えば、ヨーロッパ特願公開４０１１０４号公報、日本国特願公告昭６１（１９８６）／５７５３４号、同年２（１９９０）／１０４５６０号、同昭６１（１９８６）／６８４４５号各公報、仏国特願公開２４５９２２１号公報参照）。塩素化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の存在下に、チオニルクロリドを使用して行なうのが好ましく、反転は不斉炭素原子において生ずる。粗生成物は、高沸点留分から分離され、次いで蒸留により精製される。
上述した方法により、例えばイソブチル−ｌ−２−クロロピオナートが、約９８から９９．８％の化学的純度を以て製造され得る。光学的純度（ｌ：ｄ）は、ほぼ９８：２から１００：０％である。
本発明のトランスアシル化を行なうため、代わりに、光学的活性アルキル−２−ハロプロピオナートを、あらかじめ精製することなく使用され得る。
光学的活性２−ハロプロピオン酸を製造するための反応は、４０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の温度、ことにトランスアシル化のために使用されるカルボン酸の沸点温度、またはトランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートの沸点温度で行なわれるのが有利である。
この反応は、また減圧、常圧または加圧下に行なわれることができ、一般的に０．１から１０バール、ことに０．５から３バールの圧力下に行なわれる。
トランスアシル化のために使用されるべきカルボン酸は、使用されるアルキル−２−ハロプロピオナートに対して、化学量論的量で使用され得るが、カルボン酸は、一般的に１０％から５０００％、ことに２００％から１０００％の過剰量で使用されるのが好ましい。
カルボン酸は、当初からアルキル−２−ハロプロピオナートと共に存在するか、あるいはトランスアシル化反応の間に添加されるか、あるいはその一部分が当初から存在し、残余部分がトランスアシル化の間に添加され得る。
反応は酸触媒の存在下に行なわれるのが有利な場合がある。適当な酸触媒は、燐酸、塩酸、硫酸のような鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、Ｈタイプのイオン交換体、ルイス酸である。一般的に、硫酸がことに好ましく、触媒は、アルキル−２−ハロプロピオナートに対して、０．１から１０重量％の量で使用される。
またトランスアシル化反応の間に、少量の、例えばアルキル−２−ハロプロピオナートに対して０から５０重量％、ことに０．０１から３０重量％の水を添加することも有利であり得るが、カルボン酸として蟻酸が使用される場合には、水の量は比較的少量にするか、あるいは全く水を使用しないのが好ましい。蟻は反応条件下において部分的に分離し、水を形成するからである。水の大部分は、形成されたアルキルカルボキシラートの蒸留による除去と共に附随的に分離除去される。
この方法は、通常、添加溶媒を使用することなく行なわれるが、必要に応じて、反応条件下に不活性の、塩素化炭化水素、ヘキサンのような脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素を希釈剤として使用し得る。
本発明方法のトランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートは、形成される速度、割合で、ことに蒸留により除去されるのが好ましい。
光学的活性２−ハロプロピオン酸を単離するための反応混合物の精製は、通常、分別蒸留により行なわれる。これは、例えばトランスアシル化の間に形成されるアルキルカルボキシラートと、反応混合物中に依然存在するカルボン酸を蒸留除去して分離することにより、光学的活性２−ハロプロピオン酸を残渣として得る。この残渣として得られた粗生成物は、さらに精製、ことに蒸留により、純粋生成物として単離され得る。
上述の蒸留は、常圧条件下、減圧下または加圧下行なわれ得る。トランスアシル化が酸触媒を使用して行なわれる場合には、この酸触媒は、蒸留処理前に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、またはアルカリ金属の弱酸塩、例えばアルカリ金属ホルマート、アルカリ金属アセタート、ことにナトリウムホルマート、ナトリウムアセタートを添加して中性化されもしくは分離されるのが好ましい。
本発明のトランスアシル化により、光学的活性２−ハロプロピオン酸は、高収率、高光学的純度を以て、極めて経済的に得られる。
合成工程および精製工程の間において、光学的純度は維持され、あるいは極めてわずかに低下するに止まる。目的生成物である光学的活性２−クロロプロピオン酸は、各種医薬品、植物保護剤を製造するための、光学的活性アリールオキシプロピオン酸、例えばｄ−２，４−ジクロロフェノキシプロピオン酸、ｄ−２−メチル−４−クロロフェノキシプロピオン酸、ブチル−２−（４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−オキシ）−フェノキシプロピオナート（フルアジフォプブチル）、エチル−２−［４−［（６−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）−オキシ］フェノキシ］−プロピオナート（フェノキサプロプ−エチル）を製造するための出発材料である。
以下の実施例により本発明を例示的に、さらに具体的に説明する。
実施例１
４９３．５ｇ（３．０モル）のイソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナート（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）および１３８ｇ（３．０モル）の蟻酸（１００％濃度）を５．６ｇ（０．０５７モル）の硫酸（１００％濃度）と共に、フラスコに装填する。５５２ｇ（１２モル）の蟻酸（１００％濃度）と５．６ｇ（０．０５７モル）の硫酸（１００％濃度）の溶液を、還流下（１１２℃）に３時間にわたり計量、給送する。カラムを経て、イソブチルホルマート、蟻酸および水から成る共沸混合物が、同時に反応器フラスコから蒸留除去される。添加給送が完了してからさらに２時間、沸点温度において攪拌を継続する。上記共沸混合物の蒸留除去により温度は１１５℃まで上昇する。フラスコ内の材料を１５．５ｇ（０．２２８モル）のナトリウムホルマートで中和し、次いで分別蒸留する。これにより、理論量の９４．６％収率に対応する純度９９．８％（ＧＣ）ｂｐ40、１０２℃のｌ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）３０８．６ｇが得られる。
実施例２
４９３．５ｇ（３．０モル）のイソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナート（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）と、１３８ｇ（３．０モル）の蟻酸（１００％濃度）を５．６ｇ（０．０５７モル）の硫酸（１００％濃度）と共に、フラスコに装填する。蟻酸溶液（９０％濃度）３０６．７ｇ（６モル）と硫酸（１００％濃度）５．６ｇ（０．０５７モル）を、３時間にわたり、還流（１１２℃）下に計量給送する。カラムを経て、イソブチルホルマート、蟻酸および水から成る共沸混合物が、同時に反応器フラスコから蒸留除去される。添加完了後、沸点において、さらに２時間攪拌を継続し、この間、温度は１１５℃まで上昇する。反応器フラスコ中の材料を、１５．５ｇ（０．２２８モル）のナトリウムホルマートで中和し、次いで分別蒸留を行なう。これにより、理論量に対して９３．７％の収率に相当する純度９９．９％（ＧＣ）ｂｐ40、１０２℃を有するｌ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝０．９％、ｌ＝９９．１％）が得られる。
実施例３
３２９ｇ（２．０モル）のイソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナート（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）と２３０ｇ（５．０モル）の蟻酸（１００％濃度）とを、３．４ｇ（０．０３５モル）の硫酸（１００％濃度）と共に、フラスコに装填する。３６０ｇ（１０モル）の蟻酸（１００％濃度）と３．４ｇ（０．０３５モル）の硫酸（１００％濃度）とを、還流下（１１２℃）に、３．５時間にわたり計量、給送する。同時に、カラムを経て、イソブチルホルマート、蟻酸および水から成る共沸混合物を、反応器フラスコから蒸留除去する。添加完了後、沸点における攪拌をさらに２時間継続し、また蒸留を継続する。この間に、温度は１１６℃まで上昇する。反応器フラスコ中の材料を９．５２ｇ（０．１４モル）のナトリウムホルマートで中和し、次いで分別蒸留を行なう。これにより、理論量に対する９４．３％の収率に対応する純度９９．８％（ＧＣ）ｂｐ32、９７℃を示すｌ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝０．９％、ｌ＝９９．１％）２０５ｇが得られる。
実施例４
１６４．５ｇ（１．０モル）のイソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナート（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）と、３３３ｇ（５．０モル）の酢酸（９０％濃度）を、３．６８ｇ（０．０３６モル）の硫酸と共に、フラスコに装填する。これに６６６ｇ（１０モル）の酢酸水溶液（９０％濃度）を、１１０℃から１１５℃において、６時間にわたり計量、給送する。同時に、イソブチルアセタートと水から成る共沸混合物を、反応器フラスコからカラムを経て蒸留除去する。反応器フラスコ中の材料を、５．９ｇ（０．０７２モル）のナトリウムアセタートで中和し、分別蒸留する。これにより、理論量に対して９２．０％の収率に対応する純度９９．８％（ＧＣ）ｂｐ54、１０７℃を示すｌ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝１．０％、ｌ＝９９．０％）１００ｇが得られる。
実施例５
３２９ｇ（２．０モル）のイソブチル−ｌ−２−クロロプロピオナート（ｄ＝０．８％、ｌ＝９９．２％）と６２５ｇ（１０モル）の酢酸（９６％濃度）を、１１ｇ（０．１０８モル）の硫酸（９６％濃度）と共に、フラスコ中に装填する。これに、６６６ｇ（１０モル）の酢酸水溶液を、１１４から１２０℃の温度で７．５時間にわたり計量給送する。同時に、イソブチルアセタートと水から成る共沸混合物を、反応器フラスコから、カラムを経て蒸留排出する。１２０℃においてさらに２．５時間攪拌を継続し、共沸混合物を蒸留除去する。残存反応混合物を１７．７ｇ（０．２１６モル）の酢酸ナトリウムで中和し、分別蒸留に附する。これにより、理論量に対して９５．０％の収率に対応する純度９９．７％（ＧＣ）、ｂｐ47、１０４℃を示すｌ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝１．０％、ｌ＝９９．０％）２０６．８ｇを得る。
実施例６
１２２．５ｇ（１モル）のメチル−ｄ−クロロプロピオナートと、１３８ｇ（３モル）の蟻酸（１００％濃度）を、５．５ｇ（０．０５４モル）の硫酸（９６％濃度）と共にフラスコ中に装填する。これに、３００ｇ（３．５モル）の蟻酸と、２．９ｇ（０．０２８４モル）の硫酸（９６％濃度）を、還流下（１０２℃）下、７５分間にわたり計量、給送する。同時に、メチルホルマート、蟻酸および水から成る共沸混合物を、カラムを経て反応器フラスコから蒸留排出する。添加完了後、さらに沸点温度において半時間攪拌を継続し、また蒸留を継続する。この間に温度は１０６℃まで上昇する。反応器フラスコ中の反応混合物を、１１．２ｇ（０．１６５モル）のナトリウムホルマートで中和し、次いで分別蒸留に附する。これにより、理論量に対して９４．４％の収率に対応する純度９９．４％（ＧＣ）ｂｐ62、１０９℃を示すｄ−２−クロロプロピオン酸（ｄ＝９９％、ｌ＝１％）１９３ｇを得る。