(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］
【化１】
0003780036.tif 000012
［式中、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10のアルキル基を表し、Ｒ2は（ハロゲン原子およびアジド基、またはトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スズ基およびアジド基）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基を表し、ｎは０から４の整数を表す。波線は、それが結合している二重結合についての立体配置が、Ｅ配置もしくはＺ配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。］
で表されるシクロペンテノン誘導体。
【請求項２】
上記式［Ｉ］において、Ｒ1がオクチル基である請求項１記載のシクロペンテノン誘導体。
【請求項３】
上記式［Ｉ］において、Ｒ2がフェニル基である請求項１または請求項２に記載のシクロペンテノン誘導体。
【請求項４】
上記式［Ｉ］において、ｎが１または２である請求項１から請求項３のいずれかに記載のシクロペンテノン誘導体。
【請求項５】
請求項１記載のシクロペンテノン誘導体を有効成分として含有する制癌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−アルキリデン−４−アルキル−２−シクロペンテノン誘導体およびそれを有効成分とする制癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジン類には、強い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用等、多彩な生理活性を有するものがあり、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用とされる化合物もある。プロスタグランジン類のなかで、そのシクロペンタン環に二重結合を有するものとしてプロスタグランジンＡ類が知られており、例えばプロスタグランジンＡ2は血圧降下作用を有することが知られている［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，６８３１（１９７３）参照］。
【０００３】
また、プロスタグランジンＡ類がＤＮＡ合成を強く抑制することから、プロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤としての可能性が報告されてきた［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｎ．，８７，７９５，１９７９］、［Ｗ．Ａ．Ｔｕｒｎｅｒら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ  Ｒｅｉａｔ．Ｌｉｐｉｄｓ，２，３６５（１９８２）参照］。
【０００４】
一方、特開昭５９−６５０６８号公報（１９８４年４月１３日公開）において、７，８−デヒドロプロスタグランジンＡ類が悪性腫瘍に有効であることが記載されている。
【０００５】
さらに、プロスタグランジンＡ類とは異なるプロスタグランジンＤおよびＪ類が抗腫瘍剤として有用であることも知られている［特開昭５８−２１６１５５号公報およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１，１３１７，（１９８４）参照］。
【０００６】
また、これらプロスタグランジン類似の構造を有するクラブロンあるいはプナグランジンとよばれる海産天然物にも同様の制癌活性を有することが知られている［菊池ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２３，５１７１（１９８２）；福島雅典、癌と化学療法、１０，１９３１（１９８３）；福島ら、Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｘ．Ｌｅｕｋｏｔｒｉ．Ｒｅｓ．ｖｏｌ．１５，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８５参照］。
【０００７】
しかし、これら一群の抗腫瘍性プロスタグランジンは、天然物、合成物に限らず、その優れた細胞毒性（例えばプナグランジン：Ｌ−１２１０細胞ＩＣ50＝０．１〜０．０５ｍｇ／ｍｌ）にもかかわらず、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は弱いものであった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明が解決しようとする課題は、新規なシクロペンテノン誘導体を提供することにある。すなわち、従来知られていた天然由来あるいは合成されたシクロペンテノン誘導体に比較して、より優れた抗腫瘍活性を発現するシクロペンテノン誘導体を提供することにある。
【０００９】
本発明者らは、従来知られていたシクロペンテノン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性向上をはかるべく鋭意研究を行った。その過程で、Δ7−ＰＧＡ1が血中で著しく不安定であることが明らかとなり、この不安定性を解決することがｉｎ  ｖｉｖｏ活性の向上につながると考え、安定な化合物の探索を行った。その結果、本発明の５−アルキリデン−４−アルキル−２−シクロペンテノン誘導体に到達したものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、下記式［Ｉ］
【００１１】
【化２】
0003780036.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10のアルキル基を表し、Ｒ2は（ハロゲン原子およびアジド基、またはトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スズ基およびアジド基）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基を表し、ｎは０から４の整数を表す。波線は、それが結合している二重結合についての立体配置が、Ｅ配置もしくはＺ配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。］
で表される５−アルキリデン−４−アルキル−２−シクロペンテノン誘導体およびそれを含む制癌剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記式［Ｉ］で表されるシクロペンテノン誘導体において、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10のアルキル基を表す。このアルキル基の例としてはｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基を挙げることができる。なかでもＣ6〜Ｃ8のアルキル基が好ましく、特にｎ−オクチル基が好ましい。
【００１４】
上記式［Ｉ］において、Ｒ2は（ハロゲン原子およびアジド基、またはトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スズ基およびアジド基）で置換されていてもよい芳香族炭化水素基を表す。この芳香族炭化水素基の例としてはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ピレニル基などを挙げることができる。なかでもフェニル基が好ましい。
【００１５】
また、芳香族炭化水素基の置換基であるトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スズ基のＣ1〜Ｃ6アルキル基としては、特にＣ3〜Ｃ5アルキル基が好ましく、なかでもｎ−ブチル基が好ましい。三つのＣ1〜Ｃ6アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。
【００１６】
上記式［Ｉ］において、ｎは０〜４の整数を表すが、特に１または２が好ましい。
【００１７】
上記式［Ｉ］で表されるシクロペンテノン誘導体のシクロペンテノン骨格の４位の炭素は不斉炭素であるが、その立体配置はＲ配置、Ｓ配置いずれの立体配置でもよい。本発明のシクロペンテノン誘導体は、この不斉炭素に由来する単一の立体異性体または立体異性体の任意の割合の混合物である。
【００１８】
本発明のシクロペンテノン誘導体の好ましい具体例を挙げれば次のとおりであるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
（１）  Ｎ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（２）  Ｎ−フェネチル−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（３）  Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（４）  Ｎ−ベンジル−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（５）  Ｎ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−ヘキシル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（６）  Ｎ−フェネチル−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−ヘキシル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（７）  Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−ヘキシル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（８）  Ｎ−ベンジル−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−ヘキシル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（９）  Ｎ−（３−アジド−５−トリブチルチンベンジル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（１０）  Ｎ−（３−アジド−５−ヨードベンジル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
（１１）  Ｎ−（１−ピレニルメチル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド
【００２０】
上記式［Ｉ］で表される本発明のシクロペンテノン誘導体は、次のようにして製造される。たとえば下記チャート１に示すように、光学活性４−ＴＢＳ−２−シクロペンテノンを出発原料とした合成ルート、すなわち特開昭５９−６５０６８号公報記載の方法と同様の方法によって製造することができる。
【００２１】
【化３】
0003780036.tif 000003
【００２２】
本発明のシクロペンテノン誘導体は、経口的に、あるいは直腸内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内等へ非経口的に、あるいは疾患部位への局所的に投与されうる。
【００２３】
経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤にすることができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などがある。このような固形剤では本発明のシクロペンテノン誘導体は、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショデンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロースなどど混合される。製剤操作は常法に従って行われる。また固形製剤には、例えばステアリン酸カルシウム、ステリン酸マグネシウム、グリセリンなどの潤滑剤、甘味剤、安定剤、防腐剤などを含有させてもよい。
【００２４】
経口投与のための液体製剤としては、例えば乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤などが挙げられる。また、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、安定剤などを含有させることができる。液体製剤は、ゼラチンのような吸収される物質でつくられたカプセルに入れて用いることもできる。
【００２５】
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の座薬が用いられる。
【００２６】
直腸内投与以外の非経口投与の製剤としては、例えば、無菌の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤、乳濁剤などにした皮下、筋肉内、静脈内注射用製剤が挙げられる。非水性溶液、懸濁剤には、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、あるいはオレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルなどが用いられる。また、このような製剤には、防腐剤、乳化剤、分散剤、安定剤などを含有させることができる。これらの注射用製剤は、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。さらに、本発明のシクロペンテノン誘導体は、いわゆるリピッドマイクロスフィアー（ＬＭ剤）とよばれる脂肪乳剤として用いることもできる。
【００２７】
本発明のシクロペンテノン誘導体の投与量は、投与を受ける対象の状態、年齢、性別、体重、投与経路等により異なるが、通常１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の量で投与することができる。かかる投与量は、１日に１回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与することもできる。
【００２８】
以上に記述したように本発明によれば、癌患者の治療にきわめて有用な５−アルキリデン−４−アルキル−２−シクロペンテノン誘導体、およびこのものを含有する制癌剤が提供される。なお、ピレン、アジド誘導体は制癌剤としての有用性にとどまらず、細胞内、特に核内におけるプロスタグランジン受容体の機能探索研究のための分子プローブとしての有用性を考慮してデザインされた化合物であり、多方面での有用性が期待できる。
【００２９】
【実施例】
［実施例１］
Ｎ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘプタナミドの合成
【００３０】
【化４】
0003780036.tif 000004
【００３１】
（４Ｓ）−４−オクチル−５−（６−カルボキシヘキシリデン）−２−シクロペンテノン（７．６ｍｇ，２４μｍｏｌ）とフェネチルアミン（３．０μＬ，２４μｍｏｌ）の０．５ｍＬのジクロロメタン溶液を氷浴で０℃に冷却した。続いて反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．６ｍｇ，５０μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、９時間攪拌した。攪拌終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：４）に供し、目的物６．８ｍｇ（１６μｍｏｌ）を収率６７％で得た。
【００３２】
Ｒｆ：０．２８（シリカゲルプレート：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ，４００ＭＨｚ）  δ：
０．８８（ｔ，３，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ3）
１．１５−１．８８（ｍ，２０，１０ＣＨ2）
２．０５−２．３５（ｍ，４，２ＣＨ2）
２．８２（ｔ，２，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2）
３．４０−３．５５（ｍ，３，ＣＨ，ＣＨ2）
５．４１（ｂｒ，１，ＮＨ）
６．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
６．５１（ｔ，１，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ）
７．１５−７．３５（ｍ，５，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．５４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
【００３３】
［実施例２］
Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドの合成
【００３４】
【化５】
0003780036.tif 000005
【００３５】
（４Ｓ）−４−オクチル−５−（６−カルボキシヘキシリデン）−２−シクロペンテノン（６．６ｍｇ，２１μｍｏｌ）とベンジルアミン（３．０ｍｇ，２８μｍｏｌ）の０．５ｍＬのジクロロメタン溶液を氷浴で０℃に冷却した。続いて反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．０ｍｇ，４７μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１２時間攪拌した。攪拌終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、目的物４．７ｍｇ（１１μｍｏｌ）を収率５２％で得た。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ，４００ＭＨｚ）  δ：
０．８８（ｔ，３，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ3）
１．１５−１．９０（ｍ，２０，１０ＣＨ2）
２．１５−２．３５（ｍ，４，２ＣＨ2）
３．４０−３．５０（ｍ，１，ＣＨ）
４．４５（ｄ，２，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ2）
５．６７（ｂｒ，１，ＮＨ）
６．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
６．５２（ｔ，１，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ）
７．２０−７．４０（ｍ，５，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．５４（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，２．６，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
【００３７】
［実施例３］
Ｎ−（１−ピレニルメチル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドの合成
【００３８】
【化６】
0003780036.tif 000006
【００３９】
（４Ｓ）−４−オクチル−５−（６−カルボキシヘキシリデン）−２−シクロペンテノン（９．３ｍｇ，２９μｍｏｌ）と１−アミノメチルピレン塩酸塩（８．６ｍｇ，３２μｍｏｌ）の１ｍＬのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（４．５μＬ，３２μｍｏｌ）を加え、これを氷浴で０℃に冷却した。続いて反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ，１３０μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、２時間攪拌した。攪拌終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、目的物８．６ｍｇ（１６μｍｏｌ）を収率５６％で得た。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ，４００ＭＨｚ）  δ：
０．８６（ｔ，３，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ3）
１．１０−１．８０（ｍ，２０，１０ＣＨ2）
２．１０−２．３０（ｍ，４，２ＣＨ2）
３．３０−３．４５（ｍ，１，ＣＨ）
５．１５（ｄ，２，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ2）
５．８０（ｂｒ，１，ＮＨ）
６．２８（ｄｄ，１，Ｊ＝１．７，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
６．４７（ｔ，１，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ）
７．４７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
７．９０−８．３０（ｍ，９，ａｒｏｍａｔｉｃ）
【００４１】
［実施例４］
Ｎ−（３−アジド−５−ヨードベンジル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドの合成
【００４２】
【化７】
0003780036.tif 000007
【００４３】
（４Ｓ）−４−オクチル−５−（６−カルボキシヘキシリデン）−２−シクロペンテノン（７．６ｍｇ，２４μｍｏｌ）と３−アジド−５−ヨードベンジルアミン（６．５ｍｇ，２４μｍｏｌ）の０．５ｍＬのジクロロメタン溶液を氷浴で０℃に冷却した。続いて反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６ｍｇ，２４μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１９時間攪拌した。攪拌終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、目的物４．０ｍｇ（６．９μｍｏｌ）を収率２９％で得た。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ  ，４００ＭＨｚ）  δ：
０．７９（ｔ，３，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ3）
１．１０−１．８３（ｍ，２０，１０ＣＨ2）
２．１３−２．２９（ｍ，４，２ＣＨ2）
３．４４−３．５１（ｍ，１，ＣＨ）
４．２０（ｓ，２，ＣＨ2）
６．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝１．７，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
６．４１（ｔ，１，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ）
６．８８（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．１９（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．３５（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．６３（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
【００４５】
［実施例５］
Ｎ−（３−アジド−５−トリブチルチンベンジル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドの合成
【００４６】
【化８】
0003780036.tif 000008
【００４７】
（４Ｓ）−４−オクチル−５−（６−カルボキシヘキシリデン）−２−シクロペンテノン（４．４ｍｇ，１４μｍｏｌ）と３−アジド−５−トリブチルチンベンジルアミン（７．７ｍｇ，１８μｍｏｌ）の０．５ｍＬのジクロロメタン溶液を氷浴で０℃に冷却した。続いて反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．９ｍｇ，１５μｍｏｌ）を加え、室温に昇温し１８時間攪拌した。攪拌終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、目的物５．３ｍｇ（７．２μｍｏｌ）を収率５１％で得た。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ，４００ＭＨｚ）  δ：
０．８−０．９５（ｍ，１２，４ＣＨ3）
０．９５−１．１５（ｍ，６，３ＣＨ2）
１．１５−１．８７（ｍ，３２，１６ＣＨ2）
２．１５−２．３５（ｍ，４，２ＣＨ2）
３．４０−３．５０（ｍ，１，ＣＨ）
４．４２（ｄ，２，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2）
５．６７（ｂｒ，１，ＮＨ）
６．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
６．５２（ｔ，１，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ）
６．８４（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．００（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．０９（ｓ，１，ａｒｏｍａｔｉｃ）
７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ，ＣＨ）
【００４９】
［実施例６］
化合物のラット血清中の安定性の測定
比較化合物としてΔ7−ＰＧＡ1を用い、Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドとＮ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドのラット血清中の安定性を測定した。
【００５０】
すなわち、化合物の１ｍｇ／ｍｌエタノール原液４０μｌを、あらかじめ３７℃とした血清７６０μｌに加え、インキュベ−ションした。経時的に５０μｌをサンプリングし、２００μｌのメタノール（含ＩＳ；安息香酸ブチル、あるいは安息香酸エチル）で除タンパクした。遠心分離後、上清中のＰＧ残存量を高速液体クロマトグラフィーで定量分析し半減期を算出した。結果を表１に示す。
【００５１】
液クロ条件：
カラム；リクロスフェアＲＰ１８
移動相；０．０２Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ５．０）：メタノール＝１：４      （ＩＳ＝安息香酸ブチル）あるいは１：２（ＩＳ＝安息香酸メチル）
検出波長；２４８ｎｍ
カラム温度；４０℃
注入量；２０μｌ
流速；０．９ｍｌ／ｍｉｎ
【００５２】
【表１】
0003780036.tif 000009
【００５３】
［実施例７］
細胞増殖抑制活性評価−１
Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミド、Ｎ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドとＮ−（１−ピレニルメチル）−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドのマウス白血病細胞Ｐ３８８での細胞増殖抑制活性を評価した。９６穴のプレートにＰ３８８細胞を１ウェルあたり１０-4個となるように調整し、ここに化合物を一定の濃度になるように加えた。２４時間後、ＭＴＴアッセイにより化合物の細胞増殖抑制効果を測定し、ＩＣ50値を算出した。結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
0003780036.tif 000010
【００５５】
［実施例８］
細胞増殖抑制活性評価−２
Ｎ−ベンジル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドとＮ−フェネチル−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−オクチル−３−エンシクロペンチリデン−１−イル］ヘキサナミドのマウスＣｏｌｏｎ２６細胞での細胞増殖抑制活性を評価した。９６穴のプレートにＣｏｌｏｎ２６細胞を１ウェルあたり１０-4個となるように調整し、ここに化合物を一定の濃度になるように加えた。４８時間後、ＭＴＴアッセイにより化合物の細胞増殖抑制効果を測定し、ＩＣ50値を算出した。結果を表３に示す。
【００５６】
【表３】
0003780036.tif 000011
【００５７】
これらの結果から、本発明の化合物が強い細胞増殖抑制効果を示すことがわかる。
【００５８】
【発明の効果】
本発明の５−アルキリデン−４−アルキル−２−シクロペンテノン誘導体は、Δ7−ＰＧＡ1あるいは１５−デヒドロキシ−Δ7−ＰＧＡ1に比較して血中の安定性が向上しており、また細胞に対して低濃度で細胞増殖抑制効果を示し、制癌剤としての有用性が示唆される。