(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003803268.tif 000100
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩、
上記式において、基：
【化２】
0003803268.tif 000101
は
【化３】
0003803268.tif 000102
を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；
ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；
ＵはＮＨ又はＮＲ３であり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；
ｋは１又は２であり；
Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；
Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；
ＶはＣＨ、ＣＲ８又はＮであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；
ＷはＣ（Ｏ）であり；
ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２であり、Ｒ１とＲ２は上記で定義した通りである。
【請求項２】
【化４】
0003803268.tif 000103
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷはＣ（＝Ｏ）であり；
ＹはＣＨであり；
ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＣＨ又はＮであり；
ＵはＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
0003803268.tif 000104
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷはＣ（＝Ｏ）であり；
ＹはＣＨであり；
ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＣＨ又はＮであり；
ＵはＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
0003803268.tif 000105
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷはＣ（＝Ｏ）であり；
ＹはＣＨであり；
ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＣＨ又はＮであり；
ＵはＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
【化７】
0003803268.tif 000106
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２に等しい；
ＷはＣ（＝Ｏ）であり；
ＹはＣＨであり；
ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；
ＵはＮＨであり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシから成る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化８】
0003803268.tif 000107
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２に等しい；
ｋは１であり；
ＥはＮであり；
ＷはＣ（＝Ｏ）であり；
ＹはＣＨであり；
ＶはＣＨであり；
ＵはＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記化合物：
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−［３−（８−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−ｐ−トリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジフルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；及びこれらの製薬的に受容される塩
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合を阻害することによって治療することができる、哺乳動物における疾患、障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、請求項１記載の化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合阻害有効量又はセロトニン再吸収阻害有効量を含む前記組成物。
【請求項９】
哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合を阻害することによって治療することができる、哺乳動物における疾患、障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、該疾患、障害又は状態を治療するための有効量の請求項１記載の化合物を含む前記組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における、不安障害及び抑うつ障害から成る群から選択される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、請求項１記載の化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合阻害有効量又はセロトニン再吸収阻害有効量を含む前記組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における、不安障害及び抑うつ障害から成る群から選択される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、該疾患、障害又は状態を治療するための有効量の請求項１記載の化合物を含む前記組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化９】
0003803268.tif 000108
［式中、基：
【化１０】
0003803268.tif 000109
は
【化１１】
0003803268.tif 000110
を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；
ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨ又はＮＲ３であり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ｋは１又は２であり；Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ８又はＮであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）であり；ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２である］
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩の製造方法であって、
式（ＡＩＩ）：
【化１２】
0003803268.tif 000111
［式中、ｋは１又は２であり；ＵはＮＨ又はＮＲ３であり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ＷはＣ（Ｏ）であり；ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２であり、Ｒ１とＲ２は上記で定義した通りである；Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、相互に隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する］
で示される化合物を、式（ＢＩ）：
【化１３】
0003803268.tif 000112
［式中、
【化１４】
0003803268.tif 000113
は
【化１５】
0003803268.tif 000114
を表し；それぞれに関して、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；
ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ８又はＮであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる工程を含む前記方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化１６】
0003803268.tif 000115
［式中、基：
【化１７】
0003803268.tif 000116
は
【化１８】
0003803268.tif 000117
を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；
ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ８又はＮであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）であり；ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２である］
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＡＩＩＩ）：
【化１９】
0003803268.tif 000118
［式中、Ｗ’はＣ（Ｏ）であり；ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２であり、Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する］
で示される化合物を、式（ＢＩＩ）：
【化２０】
0003803268.tif 000119
［式中、
【化２１】
0003803268.tif 000120
は
【化２２】
0003803268.tif 000121
を表し、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；ｋは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ＶはＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、Ｒ３は上記で定義した通りである；Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させて、式（ＣＩ）：
【化２３】
0003803268.tif 000122
［式中、
【化２４】
0003803268.tif 000123
ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ’、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ４及びＲ５は上記で定義した通りである］
で示される化合物を形成する工程と；
（ｂ）式（ＣＩ）化合物に閉環反応を受けさせる工程と
を含む前記方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化２５】
0003803268.tif 000124
［式中、基：
【化２６】
0003803268.tif 000125
は
【化２７】
0003803268.tif 000126
を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２である；
ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；Ｒ１とＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６及び−ＯＲ７から独立的に選択され、Ｒ６とＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ１とＲ２は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；Ｒ４とＲ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ８又はＮであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ７、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ６とＲ７は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）であり；ＹはＣＨ、ＣＲ１又はＣＲ２である］
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＤＩＩＩ）：
【化２８】
0003803268.tif 000127
［式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである］
で示される化合物を、式Ｘ−（ＣＨ２）ｋ＋２ＮＣＯ［式中、ｋは１又は２であり、Ｘはハロである］で示されるハロ（Ｃ３−Ｃ４）アルキルイソシアネートと反応させて、式（ＧＩ）：
【化２９】
0003803268.tif 000128
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びｋは上記で定義した通りである］
で示される化合物を形成する工程と；
（ｂ）式（ＧＩ）化合物に二重閉環反応を受けさせて、式（ＦＩ）：
【化３０】
0003803268.tif 000129
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは上記で定義した通りである］
で示される三環式化合物を形成する工程と；
（ｃ）化合物（ＦＩ）をさらに式（ＢＩ）：
【化３１】
0003803268.tif 000130
［式中、
【化３２】
0003803268.tif 000131
は
【化３３】
0003803268.tif 000132
を表す、Ｅ、Ｖ及びＲ４とＲ５は上記で定義した通りである］
で示される化合物又はその塩と反応させる工程と
を含む前記方法。
【請求項１６】
【化３４】
0003803268.tif 000133
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
【化３５】
0003803268.tif 000134
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
【化３６】
0003803268.tif 000135
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
【化３７】
0003803268.tif 000136
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素、ハロ、−ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシから成る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
【化３８】
0003803268.tif 000137
Ａは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２であり；ｋは１であり；ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体とその製薬的に受容される塩、それらの薬剤組成物、及び哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収と５−ＨＴ2A受容体結合とを選択的にブロックするためのそれらの使用に関する。本発明はまた、中枢神経系における種々な疾患、障害及び状態の治療方法における本発明の２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の使用にも関する。さらに、本発明は前記２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の製造方法とそれにおける有用な中間体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、“５−ＨＴ”）は、ヒトを包含する哺乳動物の中枢神経系において活性なモノアミン神経伝達物質である。セロトニン作動性細胞の細胞体は脳幹に存在し、そこから軸索(axon)が多様な他の領域、例えば扁桃核(amygdala)、海馬、視床下部、側坐核及び線条中に突出する。セロトニン産生細胞は細胞内ベシクル中にこの神経伝達物質を貯蔵し、そこでこの神経伝達物質はモノアミンオキシダーゼ（“ＭＡＯ”ＥＣ１．４．３．４．）によって５−ヒドロキシインドール酢酸（“５−ＨＩＡＡ”）に転化するか又はシナプス中に放出される。シナプスにおいては、セロトニンはシナプス前ニューロン中に再吸収されて、シナプス前ニューロンの細胞内ベシクル中に貯蔵されるか、又はシナプス後膜におけるセロトニン受容体、例えば５−ＨＴ2A受容体との相互作用のために有効に留まる。
【０００３】
このセロトニンに基づく神経伝達系の変化した機能は、多様な中枢神経系関連の、精神的と非精神的の両方の障害に関係づけられている（例えば、Ｌａｎｃｅｔ，２；７１７−７１９（１９８９）参照）。これらの障害は、非限定的に、精神分裂病、精神病、うつ病、攻撃(aggression)、睡眠障害、不安障害、片頭痛、強迫性障害、双極性障害、視力障害、おう吐、摂食障害、学習障害、性的行為障害、恐怖及び物質乱用障害を包含する。シナプス前ニューロン中へのセロトニン再吸収をブロックするか又はシナプス後膜受容体とのセロトニンの相互作用に拮抗する化合物は、中枢神経系関連障害に罹患した、ヒトを含めた哺乳動物の治療に非常に多様な、有望な用途を有する。これらの化合物は、正常な神経伝達物質の機能が行われるというある程度の様子(some semblance of normal neurotranbmitter functioning)を回復するように作用する。さらに、これらの目的を選択的に達成する化合物は、例えば性的不全等の、付随するそして好ましくない副作用の低いリスクで用いることができる。
【０００４】
Ｓｈｉｍａｚａｋｉ等（米国特許第５，２９６，４８７号）は、セロトン作動性剤並びにα−アドレナリン作動性及びドーパミン作動性剤としての活性を有するキナゾリン誘導体を述べている。Ｗａｄｅ等（米国特許第４，００７，１９１号）は、抗うつ活性を有するテトラヒドロピリジル−アルキル  ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ（デ）イソキノリン−１−オンを述べている。Ｈｏｎｇ等（米国特許第３，７２６，９７９号）はセロトニンアンタゴニストのキナゾリン誘導体を述べている。Ｖｉｄｒｉｏ等（米国特許第３，９１９，４２５号）は、ある一定の３−置換２，４−ジオキソキナゾリンが血管拡張活性を有することを示している。Ｓｈｉｎ等（米国特許第３，２７４，１９４号）は、抗炎症及び鎮静活性を有するキナゾリンジオン誘導体を述べている。さらに、Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ−Ｍｏｌｉｎａ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７７（２／３）：１８１−５（１９９５）と、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２３（３）：２８１−７（１９９１））は、血圧低下、５−ＨＴ2Aセロトニン受容体結合活性を有するとして２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］（ペランセリン）を述べている。しかし、これらのドキュメントのいずれも、本明細書に記載する本発明の２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン化合物又は本発明の治療的使用のいずれも記載しても、示唆してもいない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体とその製薬的に受容される塩、それらの薬剤組成物、及び哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収と５−ＨＴ2A受容体結合とを選択的にブロックするためのそれらの使用を提供することである。本発明の他の課題は、中枢神経系における種々な疾患、障害及び状態の治療方法における本発明の２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の使用を提供することである。さらに、本発明の他の課題は、前記２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の製造方法とそれにおける有用な中間体類を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、  式（Ｉ）：
【化４２】
0003803268.tif 000002
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩を提供する、
上記式において、基：
【化４３】
0003803268.tif 000003
は
【化４４】
0003803268.tif 000004
を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；
ＵはＣＨ2、ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；
ｍは０又は１であり；
ｋは１又は２であり；
Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；
Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；
ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；
ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；
ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである。
【０００７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ）において
【化４５】
0003803268.tif 000005
Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷがＣ（＝Ｏ）であり；
ＹがＣＨであり；
ＶがＣＨ又はＮであり；
ＥがＣＨ又はＮであり；
ＵがＮＨであり；
ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記で定義した通りである化合物である。
【０００８】
他の好ましい化合物は、
【化４６】
0003803268.tif 000006
Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷがＣ（＝Ｏ）であり；
ＹがＣＨであり；
ＶがＣＨ又はＮであり；
ＥがＣＨ又はＮであり；
ＵがＮＨであり；
ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記で定義した通りである化合物である。
【０００９】
さらに好ましい化合物は、
【化４７】
0003803268.tif 000007
Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；
ＷがＣ（＝Ｏ）であり；
ＹがＣＨであり；
ＶがＣＨ又はＮであり；
ＥがＣＨ又はＮであり；
ＵがＮＨであり；
ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記で定義した通りである化合物である。
【００１０】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
【化４８】
0003803268.tif 000008
Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；
ＷがＣ（＝Ｏ）であり；
ＹがＣＨであり；
ＶがＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；
ＵがＮＨであり；
ｋが１又は２であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシから成る群から独立的に選択される化合物である。
【００１１】
本発明の最も好ましい実施態様は、
【化４９】
0003803268.tif 000009
Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；
ｋが１であり；
ＥがＮであり；
ＷがＣ（＝Ｏ）であり；
ＹがＣＨであり；
ＶがＣＨであり；
ＵがＮＨであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成る群から独立的に選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の特定の実施態様を下記に挙げる：
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−［３−（８−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−ｐ−トリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジフルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；及びこれらの製薬的に受容される塩。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合を阻害することによって治療することができる、哺乳動物における疾患、障害又は状態の治療方法であって、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩のセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効量又はセロトニン再吸収阻害有効量を該哺乳動物に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合を阻害することによって治療することができる、哺乳動物における疾患、障害又は状態の治療方法であって、該疾患、障害又は状態を治療するための有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を該哺乳動物に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、哺乳動物における、攻撃性障害；不安障害（例えば、パニック発作、広所恐怖症、広所恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広所恐怖症、特異的な恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害）；健忘性障害（例えば、全身性医学的状態による健忘性障害、物質誘発持続性健忘性障害、及び他の形式で特定化されない健忘性障害）、せん妄（例えば、全身性医学的状態によるせん妄、物質誘発せん妄及び他の形式で特定化されないせん妄）、痴呆（例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的状態による痴呆（例えば、ＡＩＤＳ−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外傷−及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆）、物質誘発持続性痴呆、多重病因による痴呆、及び他の形式で特定化されない痴呆）及び他の形式で特定化されない認識障害から成る群から選択される認識障害；抑うつ障害；おう吐；てんかん；神経性食欲不振と食欲異常亢進を包含する食物関連行動障害；片頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛から成る群から選択される頭痛障害；注意欠陥障害、注意欠陥／活動過多障害を包含する学習障害；肥満；眼障害；血小板凝集障害；精神分裂病（例えば、パラノイド型、解体型、緊張型、未分化型(undifferentiated-type)及び残留型)、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一時的精神障害、共用精神障害(shared psychotic disorder)、全身性医学的状態による精神障害及び他の形式で特定化されない精神障害から成る群から選択される精神状態；原発性睡眠障害（例えば、病的異常な催眠及び催眠困難）、別の精神障害に関連した睡眠障害（非限定的に、気分障害及び不安障害を包含する）、全身性医学的状態による睡眠障害及び他の形式で特定化されない睡眠障害から成る群から選択される睡眠障害；性的行動障害；アルコール使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とアルコール誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性健忘症、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するアルコール関連障害、アンフェタミン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とアンフェタミン誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するアンフェタミン関連障害、例えば、中毒、誘発される不安障害、誘発される睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害のようなカフェイン関連障害、大麻使用障害（例えば、乱用及び依存症障害）と大麻誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する大麻関連障害、コカイン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とコカイン誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するコカイン関連障害、幻覚剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と幻覚剤誘発障害（例えば、中毒、持続性知覚障害、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する幻覚剤関連障害、吸入剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と吸入剤誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する吸入剤関連障害、例えば、依存症、禁断症状及び他の形式で特定化されない障害のようなニコチン関連障害、オピオイド使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とオピオイド誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するオピオイド関連障害、フェンシクリジン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とフェンシクリジン誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するフェンシクリジン関連障害、鎮静剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と鎮静剤誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する鎮静剤−、催眠剤−又は不安緩解剤−関連障害、ポリサブスタンス(polysubstance)関連障害、他の物質依存症及び乱用障害、及び他の物質誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）から成る群から選択される物質乱用障害；並びに緑内障を包含する視力障害
から成る群から選択される疾患、障害又は状態の治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩のセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効量又はセロトニン再吸収阻害有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、哺乳動物における、先行パラグラフに記載したリストから選択される疾患、障害又は状態を治療する方法であって、該疾患、障害又は状態を治療するための有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を該哺乳動物に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１７】
さらに、式（Ｉ）化合物と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物が提供される。さらになお、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収又はセロトニン受容体結合を選択的に阻害するための薬剤組成物であって、製薬的に受容されるキャリヤーと、式（Ｉ）化合物のセロトニン再吸収阻害有効量又はセロトニン受容体結合阻害有効量とを含む前記薬剤組成物が提供される。
【００１８】
本発明は式（Ｉ）化合物の製造方法にも関する。さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）化合物の製造方法であって、式（ＡＩＩ）：
【化５０】
0003803268.tif 000010
［式中、ｋは１又は２であり；ＵはＣＨ2、ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であり；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する原子と一緒になって、相互に隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する］
で示される化合物を、式（ＢＩ）：
【化５１】
0003803268.tif 000011
［式中、
【化５２】
0003803268.tif 000012
は
【化５３】
0003803268.tif 000013
を表し；それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であり；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる工程を含む前記方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、ＵがＮＨであり；ＷがＣ（Ｏ）又はＳＯ2である式（Ｉ）化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＡＩＩＩ）：
【化５４】
0003803268.tif 000014
［式中、Ｗ’はＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成する］
で示される化合物を、式（ＢＩＩ）：
【化５５】
0003803268.tif 000015
［式中、
【化５６】
0003803268.tif 000016
は
【化５７】
0003803268.tif 000017
を表し、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２である；ｋは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＶはＣＨ、ＣＲ3又はＮであり、Ｒ3は上記で定義した通りである；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させて、式（ＣＩ）：
【化５８】
0003803268.tif 000018
［式中、
【化５９】
0003803268.tif 000019
ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｗ’、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］で示される化合物を形成する工程と；
（ｂ）式（ＣＩ）化合物に閉環反応（即ち、キナゾリン環を形成するため）を受けさせて、式（Ｉ）化合物を形成する工程と
を含む前記方法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、ＵがＮＨであり；ＷがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＤＩＩＩ）：
【化６０】
0003803268.tif 000020
［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｘ−（ＣＨ2）k+2ＮＣＯ［式中、ｋは１又は２であり、Ｘはハロである］で示されるハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートと反応させて、式（ＧＩ）：
【化６１】
0003803268.tif 000021
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通りである］で示される化合物を形成する工程と；
（ｂ）式（ＧＩ）化合物に二重閉環反応（即ち、ジアミド含有環とオキソ環とを同時に形成するため）を受けさせて、式（ＦＩ）：
【化６２】
0003803268.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは上記で定義した通りである］で示される三環式化合物を形成する工程と；
（ｃ）化合物（ＦＩ）をさらに式（ＢＩ）：
【化６３】
0003803268.tif 000023
［式中、
【化６４】
0003803268.tif 000024
は
【化６５】
0003803268.tif 000025
を表す、Ｅ、Ｖ及びＲ4とＲ5は上記で定義した通りである］で示される化合物又はその塩と反応させる工程と
を含む前記方法にも関する。
【００２１】
本発明の好ましい方法は、
【化６６】
0003803268.tif 000026
Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て上記で定義した通りである上記３方法のいずれか１つである。
【００２２】
他の好ましい方法は、
【化６７】
0003803268.tif 000027
Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て上記で定義した通りである上記方法のいずれか１つである。
【００２３】
さらに好ましい方法は、
【化６８】
0003803268.tif 000028
Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て上記で定義した通りである上記方法のいずれか１つである。
【００２４】
より好ましい方法は、
【化６９】
0003803268.tif 000029
Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシから成る群から独立的に選択される上記方法のいずれか１つである。
【００２５】
最も好ましい方法は、
【化７０】
0003803268.tif 000030
Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２である；ｋは１であり；ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成る群から独立的に選択される上記３方法のいずれか１つである。
【００２６】
本発明の上記説明において及びこの出願全体を通して、下記用語は、他に指示しない限り、指定した意味を有する：“アルキル”は、直鎖、分枝鎖又は環状部分を有する飽和一価炭化水素ラジカル又はこれらの組み合わせを意味する；“ハロ”と“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する；“治療する”は疾患、障害若しくは状態、又はこれらの症状の１つ以上の進行を逆転、軽減、抑制する若しくは予防することを意味し、包含する；“治療”と“治療的に”は上記で定義したような治療する行為を意味する。
【００２７】
“五員〜七員炭素環”なる用語は、他に指示しない限り、少なくとも１つの不飽和点を有する又は有さない、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル単環系の任意のメンバーを意味する。“五員〜七員複素環”なる用語は、他に指示しない限り、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子によって置換されている、少なくとも１つの不飽和点を有する又は有さない、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル単環系を意味する。
【００２８】
“五員〜七員アリール環”なる用語は、他に指示しない限り、不飽和五員〜七員炭素環の単環系を意味し、非限定的にフェニルを包含する。“五員〜七員ヘテロアリール環”なる用語は、他に指示しない限り、環員の１〜３個が窒素、酸素又は硫黄原子であり、残りの環員が炭素原子である不飽和五員〜七員単環系を意味し、非限定的にチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル及びピリジニルを包含する。
【００２９】
本発明の組成物及び方法が適用される、種々な“疾患、障害及び状態”は、非限定的に、攻撃性障害；パニック発作、広所恐怖症、広所恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広所恐怖症、特異的な恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害から成る群から選択される不安障害；健忘性障害（例えば、全身性医学的状態による健忘性障害、物質誘発持続性健忘性障害及び他の形式で特定化されない健忘性障害）、せん妄（例えば、全身性医学的状態によるせん妄、物質誘発せん妄及び他の形式で特定化されないせん妄）、痴呆（例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的状態による痴呆（例えば、ＡＩＤＳ−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外傷−及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆）、物質誘発持続性痴呆、多重病因による痴呆及び他の形式で特定化されない痴呆）及び他の形式で特定化されない認識障害から成る群から選択される認識障害；抑うつ障害；おう吐；てんかん；神経性食欲不振と食欲異常亢進とを包含する食物関連行動障害；片頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛から成る群から選択される頭痛障害；
注意欠陥障害、注意欠陥／活動過多障害を包含する学習障害；肥満；眼障害；血小板凝集障害；精神分裂病（例えば、パラノイド型、解体型、緊張型、未分化型及び残留型）、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一時的精神障害、共用精神障害、全身性医学的状態による精神障害及び他の形式で特定化されない精神障害から成る群から選択される精神状態；原発性睡眠障害（例えば、病的異常な催眠及び催眠困難）、別の精神障害（非限定的に、気分障害及び不安障害）に関連した睡眠障害、全身性医学的状態による睡眠障害及び他の形式で特定化されない睡眠障害から成る群から選択される睡眠障害；性的行動障害；アルコール使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とアルコール誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性健忘症、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するアルコール関連障害、アンフェタミン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とアンフェタミン誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するアンフェタミン関連障害、例えば、中毒、誘発される不安障害、誘発される睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害のようなカフェイン関連障害、大麻使用障害（例えば、乱用及び依存症障害）と大麻誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する大麻関連障害、コカイン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とコカイン誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するコカイン関連障害、幻覚剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と幻覚剤誘発障害（例えば、中毒、持続性知覚障害、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する幻覚剤関連障害、吸入剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と吸入剤誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する吸入剤関連障害、例えば、依存症、禁断症状及び他の形式で特定化されない障害のようなニコチン関連障害、オピオイド使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とオピオイド誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するオピオイド関連障害、フェンシクリジン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とフェンシクリジン誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するフェンシクリジン関連障害、鎮静剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と鎮静剤誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する鎮静剤−、催眠剤−又は不安緩解剤−関連障害、ポリサブスタンス関連障害、他の物質依存症及び乱用障害、及び他の物質誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害）から成る群から選択される物質乱用障害；緑内障を包含する視力障害；並びに種々な付加的な疾患、障害及び状態も同様に包含する。
【００３０】
本発明の化合物の“製薬的に受容される塩”又は“製薬的に受容される酸付加塩”は、非毒性酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸から製造されうる。
【００３１】
式（Ｉ）化合物はキラル中心を含有しうるので、種々なエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在しうる；本発明は式（Ｉ）化合物の総てのこのような光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物と、これらを含有する又は用いる総ての薬剤組成物及び治療方法に関する。
【００３２】
本発明は、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、式（Ｉ）に示された化合物又はその製薬的に受容される塩と同じである同位体標識化合物にも関する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。
【００３３】
上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩も本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、薬物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、2Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じるある一定の治療上の利益を与えることができるので、情況によっては好ましいと考えられる。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物とそのプロドラッグとは一般に、以下に記載する方法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、製造することができる。
【００３５】
式（Ｉ）化合物は以下に説明するように製造することができる、以下の考察において、他に指示しない限り、Ａ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｋ及びｎと構造式（Ｉ）とは上記で定義した通りである。式（Ｉ）化合物は以下に記載するスキームによるプロセス・アウトラインによって製造することができる。
【００３６】
スキームＩ
【化７１】
0003803268.tif 000031
【００３７】
スキームＩでは、式（ＡＩＩ）化合物［式中、Ｗ、Ｙ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通りである］を還元性アミノ化条件下で一般式（ＢＩ）化合物［式中、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］と反応させることによって、式（Ｉ）化合物を製造する。スキームＩａの反応は例えば低級アルコール、環式及び非環式モノ−及びジアルキルアミド、アセトニトリル、環式及び非環式アルキルエーテル、又は芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン等）のような溶媒中で、０℃〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。
【００３８】
スキームＩの反応に用いられる一般式（ＡＩＩ）化合物［式中、ｋは３である］は、一般式（ＡＩ）：
【化７２】
0003803268.tif 000032
［式中、Ｕ、Ｗ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］
で示される化合物から、それを適当なα，β−不飽和アルデヒド又はケトンと適当な溶媒、例えば環式又は非環式モノアルキルアミド又はジアルキルアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコール及びこれらの混合物中で、０℃〜１５０℃の範囲内、より好ましくは約０℃から用いる溶媒又は溶媒混合物の沸点までの範囲内の反応温度において反応させることによって容易に製造することができる。酸アクセプター、例えば炭酸アルカリ(alkali carbonate)、第３級アミン等の存在はこのような反応においてしばしば有用である。化合物（ＡＩ）は商業的ソースから入手することも、既知の、容易に入手可能な材料から製造することもできる。
【００３９】
以下のスキームＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ及びＩＩ−Ｃに示すように、式（ＢＩ）化合物は容易に製造することができる。スキームＩＩでは、式（ＥＩ）化合物、式（ＢＩ）化合物の亜属(subgenus)［式中、
【化７３】
0003803268.tif 000033
ＥはＮであり、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］が製造される。
【００４０】
スキームＩＩ
【化７４】
0003803268.tif 000034
【００４１】
スキームＩＩに関して、一般式ＥＶＩ化合物［式中、Ｒ15はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ｎは１又は２である］を塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下で、周囲温度から、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水又は低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において、ベンジルアミンと反応させて、一般式ＥＶの化合物を得る。第１工程において形成される一般式ＥＶの化合物を次に、例えば水素化アルミニウム又はホウ水素化物のような還元剤の存在下で、周囲温度から、低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アルコール、低級環式又は非環式アルキルエーテル又はジオキサンから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において、式ＥＩＶの保護ジオール誘導体に変換させる。式ＥＩＶ化合物を次に、溶媒の不存在下、又は例えばクロロホルム、四塩化炭素又は塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中で、周囲温度から前記ハロゲン化溶媒のいずれか又はハロゲン化溶媒の混合物の還流温度までの範囲の温度において、例えばＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3又は同様な塩素化剤のような試薬による処理によって式ＥＩＩＩのジクロリド化合物に転化させる。式ＥＩＩＩ化合物を式：
【化７５】
0003803268.tif 000035
［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］で示されるアリールアミンの過剰量と、溶媒の不存在下又は溶媒の存在下で、即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びピロリジノンから選択される溶媒若しくは溶媒混合物中で、室温からこれらの溶媒のいずれか若しくは溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において反応させることによって、式ＥＩＩＩ化合物を式ＥＩＩ化合物に転化させる。最後に、一般式ＥＩＩ化合物から次に、低級環式若しくは非環式アルキルアルコール、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸及びジメチルホルムアミドから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物中、炭素付きパラジウム、酸化白金又は同様な試薬から成る群から選択される触媒の存在下で水素ガスを用いて、周囲温度から前記溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧においてベンジル基を除去することによって、一般式ＥＩＩ化合物を一般式ＥＩ化合物に変換させる。スキームＩに述べた方法と本質的に同じである方法を用いて、一般式ＥＩ化合物を一般式（Ｉ）化合物に転化させる。
【００４２】
スキームＩＩ−Ａに示すように、一般式（ＢＩ）：
［式中、
【化７６】
0003803268.tif 000036
ＡとＶは上記で定義した通りであり、ＥはＣ−ＯＨ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＮ又はＣ−Ｈである］で示される化合物は、容易に製造される又は商業的に入手可能な一般式（ＥＩＢ）のピペリジン−４−オン化合物［式中、Ａは上記で定義した通りであり、Ｒ9は窒素保護基を表す］を一般式（ＥＩＡ）のアリール又はヘテロアリール基転移剤［式中、Ｍは例えばＬｉ+、Ｍｇ2+等のような金属を表し、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］と反応させて、一般式（ＤＩ）の中間体を形成することによって製造される。
【００４３】
スキームＩＩ−Ａ
【化７７】
0003803268.tif 000037
【００４４】
一般式（ＤＩ）化合物を次に、一般式（ＢＩ）［式中、
【化７８】
0003803268.tif 000038
ＥはＣ−ＯＨである］で示される化合物に、窒素保護基の除去によって転化させることができる。式（ＢＩ）化合物［式中、
【化７９】
0003803268.tif 000039
ＥはＣ−Ｈである］は、式（ＤＩ）化合物から、酸の存在下での接触水素化によって製造することができる。例えばテトラヒドロフラン若しくは同様な溶媒のような溶媒又はそれらの混合物中で−２０℃から還流温度までの範囲の温度において例えばアルキルリチウム、アルキルカリウム、アルキルナトリウム又はアルキルアミン化合物のような試薬を用いて、ヒドロキシ基にアニオンを形成することによって、式（ＤＩ）化合物のヒドロキシル基をアルキル化して、次に反応混合物をアルキル化剤、例えばアルキルハライド等によって処理することによって、式（ＤＩ）化合物を式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８０】
0003803268.tif 000040
ＥはＣ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］に転化させることができる。同様に、式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８１】
0003803268.tif 000041
ＥはＣＮである］は、例えばベンゼン、塩素化溶媒又は低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）エーテルのような溶媒中、−２０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度において酸アクセプターの存在下で例えばＨＢｒ又はアルキルスルホニルクロリドのような試薬を用いて、式（ＤＩ）のヒドロキシ基に脱離基を形成し、続いて、この反応混合物を例えば低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度において例えばシアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム等のようなシアン化物塩によって処理することによって製造することができる。
【００４５】
化合物（ＥＩＢ）及び（ＤＩ）の窒素原子上の保護基は、このような反応のために一般に知られ、用いられるような保護基のいずれかであり、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル基等を包含する。このような基を容易に実施される水素化方法又はＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載されるような、当該技術分野において容易に知られる酸性方法(acidic procedures)によって除去することがしばしば便利である。
【００４６】
式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８２】
0003803268.tif 000042
］はスキームＩＩ−Ｂに従って形成することができる。
【００４７】
スキームＩＩ−Ｂ
【化８３】
0003803268.tif 000043
【００４８】
式ＩＩ−Ｂに関して、一般式（ＥＶＩ）化合物［式中、Ｒ15はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ｎは１又は２である］を式（ＦＩ）のアリールアミン［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］と、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等のような塩基の存在下、周囲温度から、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水又は低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において反応させて、一般式（ＦＩＩ）化合物を得る。
【００４９】
第１工程において形成された一般式（ＦＩＩ）化合物を次に、例えば水素化アルミニウム又はホウ水素化物のような還元剤の存在下、周囲温度から
低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アルコール、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル又はジオキサンから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において式（ＦＩＩＩ）の保護ジオール誘導体に変換する。次に、式（ＦＩＩＩ）化合物を溶媒の不存在下、又は例えばクロロホルム、四塩化炭素又は塩化メチレンのような溶媒中で、周囲温度から前記溶媒のいずれか又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において、例えばＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3又は同様な塩素化剤のような試薬によって処理することによって、式（ＦＩＩＩ）化合物を式（ＦＩＶ）のジクロリド化合物に転化させる。次に、式（ＦＩＶ）化合物を過剰量のベンジルアミンと、溶媒の不存在下又は、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びピロリジノンから選択される溶媒若しくは溶媒混合物の存在下で、室温からこれらの溶媒のいずれか若しくは溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において反応させることによって、式（ＦＩＶ）化合物を式（ＦＶ）化合物に転化させる。最後に、一般式（ＦＶ）化合物から次に、低級環式若しくは非環式アルキルアルコール、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸及びジメチルホルムアミドから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物中、炭素付きパラジウム、酸化白金又は同様な試薬から成る群から選択される触媒の存在下で水素ガスを用いて、周囲温度から前記溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧においてベンジル基を除去することによって、一般式（ＦＶ）化合物を一般式（ＦＶＩ）化合物（即ち、式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８４】
0003803268.tif 000044
ＥがＮであり、ｎが１又は２である］）に変換させる。一般式（ＦＶＩ）化合物は
、スキームＩに述べた方法と本質的に同じである方法を用いて、一般式（Ｉ）化合物に転化させる。
【００５０】
式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８５】
0003803268.tif 000045
ＥがＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル等である］は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン及び−オクタン誘導体の製造に関する国際特許公開第ＷＯ００／３２６００号と同様な方法を用いて、或いは、メペリジンの環収縮類似体(ring-constrained analogs)の合成を述べる、Ｈｕｓｂａｎｄｓ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（３），４１８−４１９頁（１９９８）とＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（２），２１９−２５頁（１９６８）に記載される方法と同様な方法を用いて製造することができる。上記参考文献の総ては本明細書に援用される。
【００５１】
式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８６】
0003803268.tif 000046
］は以下のスキームＩＩ−Ｃに従って製造することができる。
【００５２】
スキームＩＩ−Ｃに関して、一般式（ＧＩ−Ａ）又は（ＧＩ−Ｂ）の化合物［式中、Ｘはハロ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である］を式（ＦＩ）のアリールアミン［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］と、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等のような塩基の存在下、周囲温度からグリム、ジグリム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水又は低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において反応させて、それぞれ一般式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物を得る。スキームＩＩ−Ｃに示したベンジル基の代わりに他の適当に置換されたベンジル基を用いることができる。この方法を用いて、式（ＧＩ−Ａ）化合物のみから匹敵しうる条件下で式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物の混合物が形成されている。この異性体混合物は、溶媒の極性勾配を用いる、例えばシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーのような、クロマトグラフィー方法によって分離することができる。
【００５３】
式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物から、低級環式若しくは非環式アルキルアルコール、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸及びジメチルホルムアミドから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物中、炭素付きパラジウム、酸化白金又は同様な試薬から成る群から選択される触媒の存在下で水素ガスを用いて、周囲温度から前記溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧においてベンジル基を除去することによって、式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物をそれらの遊離塩基化合物に変換させることができる。一般式（ＧＩＩＩＡ）と（ＧＩＩＩＢ）化合物を、スキームＩに記載した方法と本質的に同じである方法を用いて、一般式（Ｉ）化合物に転化させる。
【００５４】
スキームＩＩ−Ｃ
【化８７】
0003803268.tif 000047
【００５５】
式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８８】
0003803268.tif 000048
ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］は、架橋ｇｅｍ−ジフェニルピペリジンの製造に関するドイツ特許公開第ＤＥ２，７４９，５８４号に述べられた方法；８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン及び−オクタン誘導体の製造に関する国際特許公開第ＷＯ００／３２６００号の方法；及びメペリジンの環収縮類似体の合成に関する、Ｈｕｓｂａｎｄｓ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（３），４１８−４１９（１９９８）の方法と同様な方法によって製造することができる。上記参考文献の総ては本明細書に援用される。
【００５６】
本発明のさらに特別な実施態様もまた、反応スキームＩＩＩに従って製造することができる。
スキームＩＩＩ
【化８９】
0003803268.tif 000049
【００５７】
スキームＩＩＩでは、一般式（ＡＩＩＩ）化合物［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］を一般式（ＢＩＩ）化合物［式中、
【化９０】
0003803268.tif 000050
ｋ、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］と反応させて、一般式（ＣＩ）の中間体化合物を形成することによって、式（Ｉ）化合物との差異がＷ’がＣ＝Ｏ又はＳＯ2であり、ＵがＮＨであることである、式（Ｉａ）化合物を製造することができる。次に、中間体（ＣＩ）の閉環、即ち、キナゾリン環を形成するための環式尿素形成によって、式（Ｉａ）化合物を形成することができる。この反応の工程は例えば低級アルコール、環式若しくは非環式モノ−／ジ−アルキルアミド、アセトニトリル、環式若しくは非環式アルキルエーテル、又は芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン等）のような溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲内の温度において実施することができる。中間体化合物（ＣＩ）は単離するか、又は同じ反応器／混合物中、同様な条件下で閉環反応をさらに受けさせることができる。
【００５８】
以下のスキームＩＶに示すように、一般式（ＡＩＩＩ）化合物は例えば、一般式（ＤＩＩＩ）化合物［式中、ＹとＷ’は上記で定義した通りである］をトリホスゲン又は、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン等のような、その同等物と、例えば環式若しくは非環式アルキルエーテル、環式若しくは非環式アルキルエステル、環式若しくは非環式アルキルケトン、ピリジン誘導体及びハロゲン化溶媒のような、不活性な有機溶媒の種々な組み合わせ中で例えば第３級アミンのような塩基の存在下において反応させることによって製造される。反応温度は好ましくは反応期間の開始時に約０℃であり、次に、用いる溶媒組み合わせの還流温度まで徐々に上昇させる。
【００５９】
スキームＩＶ
【化９１】
0003803268.tif 000051
【００６０】
以下のスキームＶに示すように、一般式（ＢＩＩ）化合物は例えば、一般式（ＢＩ）化合物を一般式（ＥＩＩ）のω−アミノアルキル転移剤と反応させ、それによって一般式（ＤＩＩ）化合物を形成することによって製造される、この場合式（ＤＩＩ）化合物から、化合物（ＢＩＩ）に達するように保護基を除去することができる。このカップリング反応は典型的に、例えばアルコール、環式若しくは非環式アルキルエステル、環式若しくは非環式アルキルケトン、環式若しくは非環式モノ−若しくはジ−アルキルアミド、アセトニトリル、環式若しくは二環式アルキルエーテル又はこれらの溶媒の任意の組み合わせのような溶媒中で行われる。酸アクセプター、例えば、炭酸アルカリ又は第３級アミンの存在は、反応を促進するためにしばしば有用である。例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基のような保護基が用いられる場合には、容易に実施される水素化又は酸性方法を用いて、このような基を除去することがしばしば便利である；他の一般的に用いられる保護基も、Ｇｒｅｅｎｅ等，上記文献に記載される方法のような、周知の及び容易に実施される方法を用いて導入され、除去される。
【００６１】
スキームＶ
【化９２】
0003803268.tif 000052
適当な脱離基は、例えばトシラート基、メシラート基等のような、当業者に周知であるような脱離基である。
【００６２】
式（Ｉ）化合物を製造するための他のさらなる方法を以下のスキームＶＩに示す。スキームＶＩにおいて、式（Ｉｂ）化合物は一般式（Ｉ）化合物とは、ＷがＣ（Ｏ）であり、ＵがＮＨ2である点で異なる。
【００６３】
スキームＶＩ
【化９３】
0003803268.tif 000053
【００６４】
式（ＤＩＩＩ’）化合物を例えばクロロプロピルイソシアネート、クロロブチルイソシアネート等のハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートとの反応によって反応させて、対応ウレイド化合物（ＧＩ’）を得て、これを次に単離後又は同じ反応混合物中で塩基又は酸アクセプターとさらに反応させて、三環式化合物（ＦＩ）を形成することによって、式（Ｉｂ）化合物を製造することができる。次に、三環式化合物（ＦＩ）を、式（ＢＩ）化合物又はその塩、例えば塩酸塩等と共に加熱することによって、式（Ｉｂ）化合物に転化させる。スキームＶＩの反応の工程は総て、酸アクセプター、例えば炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ又は第３級アミン等の存在下で例えばスキームＩＶに関して上述した溶媒系のような溶媒系において行うことができる。
【００６５】
上記セクションにおいて特に述べなかった他の式（Ｉ）化合物の製造は、当業者に明らかであるような、上記反応の組み合わせを用いて達成することができる。さらに、上記で考察した又は例示した反応の各々において、圧力は、他に指示しない限り、決定的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。
【００６６】
本質的に塩基性であるような本発明の化合物は、種々な無機酸及び有機酸と共に非常に多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬的に受容されなければならないが、最初に反応混合物から式（Ｉ）化合物を製薬的に受容されない塩として単離して、次にこれを簡単にアルカリ性試薬(alkaline reagent)による処理によって遊離塩基化合物に再度転化させ、その後、この遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸によって水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若しくはエタノールのような、適当な有機溶媒中で処理することによって、容易に製造される。溶媒を細心に蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００６７】
本発明の塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、製薬的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【００６８】
本質的に酸性であるような本発明の化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、本発明の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を包含し、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。
【００６９】
このような塩は動物に投与するために製薬的に受容されなければならないが、最初に反応混合物から式（Ｉ）化合物を製薬的に受容されない塩として単離して、次にこれを簡単にアルカリ性試薬による処理によって遊離塩基化合物に再度転化させ、その後、この後者の遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際にはしばしば望ましい。このような塩は、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸によって、水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若しくはエタノールのような、適当な有機溶媒中で処理することによって、容易に製造される。溶媒を細心に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。
【００７０】
本発明の化合物とそれらの製薬的に受容される塩とは、選択的なセロトニン再吸収阻害剤及び５−ＨＴ2A受容体結合阻害剤として有用である。それ故、前記化合物は、セロトニン神経伝達系の異常な挙動を特徴とする、上述したような、種々な疾患、障害及び状態に罹患した、ヒトを含めた哺乳動物における治療剤として機能することができる。
【００７１】
式（Ｉ）化合物のセロトニン受容体結合アフィニティは、文献に記載されたように標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて、評価することができる。例えば、５−ＨＴ1A受容体結合アフィニティはＨｏｙｅｒ等の方法（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６））を用いて測定することができ、５−ＨＴ1D結合アフィニティはＨｅｕｒｉｎｇとＰｅｒｏｕｔｋａの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｏｌ．，７，８９４（１９８７））を用いて測定することができる；これらのドキュメントの内容は本明細書に援用される。
【００７２】
５−ＨＴ1D受容体結合部位におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合活性は、例えば、下記方法に従って測定される。ウシの尾状核(caudate)組織を均質化して、ｐＨ７．７の２０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩］含有緩衝液中に懸濁させ、その後、このホモジェネートを４５，０００ｇにおいて１０分間遠心分離する。生じた上澄み液を捨て、ペレットをｐＨ７．７の約２０倍量の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させる；前記懸濁液を３７℃において１５分間プレ−インキュベートし、その後、これを４５，０００ｇにおいて１０分間再び遠心分離する。生じた上澄み液を捨て、ペレット（約１ｇ）を、０．０１％アスコルビン酸、最終ｐＨ７．７、１０μＭパルギリン(pargyline)及び４ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含有する１５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌの緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させ−この懸濁液を使用前少なくとも３０分間氷上に保持する。
【００７３】
阻害剤、対照又はビヒクルを下記方法に従ってインキュベートする；２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液  ５０μｌに、０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．７）、１０μＭパルギリン、４ｍＭ塩化カルシウム、１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）及び１００ｎＭのメスレルギン(mesulergine)を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌの緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）  ２００μｌを加える。この混合物に、７５０μｌのウシ尾状核組織を加えて、生じる懸濁液を渦流させて、均質な懸濁液を保証する；次に、この懸濁液を振とう水浴(shaking water bath)中で２５℃において３０分間インキュベートする；インキュベーションが完了した後に、懸濁液をガラス繊維フィルター（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ−フィルター）を用いて濾過する。ペレットを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）の緩衝液  ４ｍｌによって３回洗浄し、次に５ｍｌのシンチレーション流体（ａｑｕｑｓｏｌ  ２）を含むシンチレーション・バイアル中に入れて、一晩放置する。化合物の各用量に関して阻害％を算出し、次にＩＣ50値を阻害％値から算出する。
【００７４】
５−ＨＴ1A受容体における結合アフィニティは、例えば、下記方法によって評価する。ラット脳皮質組織を均質化して、１ｇロットのサンプルに分割して、１０倍量の０．３２Ｍスクロース溶液によって希釈する。次に、この懸濁液を９００ｇにおいて１０分間遠心分離し、上澄み液を分離して、７０，０００ｇにおいて１５分間再遠心分離して、ペレットを次に回収して、１０倍量の１５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁する；残りの上澄み液は捨てる。生じる懸濁液を３７℃において１５分間インキュベートさせ、その後、これを７０，０００ｇにおいて１５分間遠心分離して、上澄み液を捨てる。生じる組織ペレットを４ｍＭ塩化カルシウムと０．０１％アスコルビン酸とを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）の緩衝液中に再懸濁させる−この組織懸濁液を実験の用意ができるまで−７０℃において貯蔵する。
【００７５】
組織を使用直前に解凍して、１０μＭパルギリンによって希釈し、氷上に維持することができる；組織インキュベーションは下記方法に従って行う。５０μｌの対照、阻害剤又はビヒクル（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を種々な用量で調製する。この溶液に、４ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％アスコルビン酸及びパルギリンを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）の緩衝液中１．５ｎＭの濃度のトリチウム化８−ヒドロキシＤＰＡＴ  ２００μｌを加える。７５０μｌの組織を加え、生じる懸濁液を渦流させて、均質性を保証し、次に振とう水浴中で３７℃において３０分間インキュベートする。この溶液を濾過して、次に、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有する１０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）４ｍｌによって２回洗浄する。
【００７６】
５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D受容体における式（Ｉ）化合物のアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性は、例えば、下記方法によって単一飽和濃度を用いて評価される。雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを断頭して、５−ＨＴ1A受容体を海馬から摘出し(dissect out)、５−ＨＴ1D受容体はＭｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパーにおいて３５０ｍｍでスライスし、適当なスライスから黒質を摘出することによって得られる。個々の組織を手持ち型ガラス−Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ホモジェナイザーを用いて、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中で均質化し、３５，０００ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離する。生じるペレットを１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２０ｍｇ（海馬）タンパク質／管又は５ｍｇ（黒質）タンパク質／管の最終タンパク質濃度まで再懸濁し；下記作用剤を、各管中の反応混合物が２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＡＴＰ、１．０ｍＭ  ｃＡＭＰ、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ、１０ｍＭホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍｌクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭ  ＧＴＰ及び０．５〜１マイクロキュウリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するように加える。シリコン処理マイクロフュージ管(siliconized microfuge tubes)に組織を添加することによって、３０℃において１５分間、インキュベーションを開始する（３通りに）。各管は２０μｌの組織、１０μｌの薬物又は緩衝液（１０Ｘ最終濃度）、１０μｌの３２ｎＭ  アゴニスト又は緩衝液（１０Ｘ最終濃度）、２０μｌのフォルスコリン(forskolin)（３μＭ最終濃度）及び４０μｌの前記反応混合物を受容する。４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する２％ＳＤＳ、１．３ｍＭ  ｃＡＭＰ、４５ｍＭ  ＡＴＰ溶液  １００μｌの添加によって、インキュベーションを停止させて、カラムからのｃＡＭＰの回収をモニターする（［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離はＳａｌｏｍｏｎ等，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を用いて達成される、この文献の内容は本明細書に援用される）。液体シンチレーション・カウンティングによって、放射能を定量する。最大阻害は５−ＨＴ1A受容体に対しては１０μＭ（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって、５−ＨＴ1D受容体に対しては３２０ｎＭ５−ＨＴによって定義される。次に、試験化合物による阻害％を５−ＨＴ1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果又は５−ＨＴ1D受容体に対する５−ＨＴの阻害効果に関連して算出する。フォルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の逆転は、３２ｎＭアゴニスト効果に関連して算出される。
【００７７】
本発明の化合物を、例えば、モルモットにおける５−ＨＴ1Dアゴニスト誘発体温低下のアンタゴニズムに対するｉｎ  ｖｉｖｏ活性に関して下記方法によって試験する。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重、到着時に２５０〜２７５ｇ及び試験時に３００〜６００ｇ）を実験に対象(subject)として用いる。これらのモルモットを標準実験室条件下で、実験前少なくとも７日間、７ａ．ｍ．〜７ｐ．ｍ．照明スケジュールにおいて収容する。試験時まで食餌と水は任意に摂取可能である。式（Ｉ）化合物を例えば１ｍｇ／ｋｇの量で溶液として投与する；用いるビヒクルは化合物の溶解度に依存して変化する。試験化合物は典型的に、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１１１  ０６、１９９３年６月１０日発行（この内容は本明細書に援用される）に記載されるように製造されることができ、５．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．の用量で投与される［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミンのような、５−ＨＴ1Dアゴニストを投与する前、６０分間に経口投与される（ｐ．ｏ．）又は０分間に皮下投与される（ｓ．ｃ．）。
【００７８】
第１回温度読取りを行う前に、各モルモットを木材チップと金属格子床とを含有する透明なプラスチック・シューボックスに入れ、３０分間環境に順化させる。各温度読取り後に、動物を同じシューボックスに戻す。各温度測定前に、各動物を片手で３０秒間しっかりと掴む。温度測定のために、小動物プローブ付きデジタル温度計を用いる。このプローブはエポキシ先端付きのセミフレキシブルなナイロン製である。温度プローブを直腸中に６ｃｍ挿入して、そこに３０秒間又は安定な記録が得られるまで維持する。次に、温度を記録する。
【００７９】
ｐ．ｏ．スクリーニング実験では、“薬物前(pre-drug)”基底温度読取りを−９０分に行い、試験化合物を−６０分に投与し、付加的な−３０分読取りを行う。次に、５−ＨＴ1Dアゴニストを０分に投与し、３０，６０，１２０及び２４０分間後に温度を測定する。皮下スクリーニング実験では、薬物前基底温度読取りを−３０分に行う。試験化合物と５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に投与して、３０，６０，１２０及び２４０分間後に温度を測定する。データを変数の二元分析によって分析し、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓポストホク分析(post hoc analysis)で反復測定する。
【００８０】
セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、５−ＨＴ1A受容体に関して述べたように受容体ソースとしてラット皮質を、［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放射性リガンドとして用いて［Ｄ．Ｈｏｙｅｒ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５）］、及び５−ＨＴ1D受容体に関して述べたように受容体ソースとしてウシ尾状核を、［3Ｈ］セロトニンを放射性リガンドとして用いて［Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇとＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７）］、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイによって評価することができる；これらのドキュメントの内容は本明細書に援用される。
【００８１】
５−ＨＴ2A受容体における結合活性を、例えば、下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取り出す。前頭皮質を摘出し、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設定１５，０００ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェネートを４０，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４ローターにおいて２０，０００ｒｐｍ）において１０分間遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーによって２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する、新鮮な氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳＨＣｌ（４℃においてｐＨ７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ緩衝液（２２℃においてｐＨ７．７）中に９ｍｇ湿重量組織／ｍｌ緩衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポリプロピレン９６穴プレートに組織を添加することによって、インキュベーションを開始する（３通り）。インキュベーションを３７℃において水浴中で１５分間行う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3Ｈ−ケタンセリン（０．４ｎＭ最終濃度）及び２５μｌの薬物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１０μＭシナンセリン(cinanserin)を用いて評価する。火炎処理(fire-treated)Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％ポリエテニレンイミン（ＰＥＩ）中に予め浸漬して、乾燥させたもの）に通して真空下での迅速濾過によってインキュベーションを終了して、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．７）、Ｓｋａｔｒｏｎ  ９６穴回収器(harvester)上設定５５５によってすすぎ洗いする。フィルターを、１０ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション流体を含むサンプルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション・カウンター（Ｗａｌｌａｃ）上でのカウンティング前１０分間静置させる。
【００８２】
α1受容体における結合活性を、例えば、下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取り出す。皮質を摘出し、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設定１５，０００ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェネートを４０，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４ローターにおいて２０，０００ｒｐｍ）において１０分間遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーによって２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する、新鮮な氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ（４℃においてｐＨ７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ緩衝液（２２℃においてｐＨ８．０）中に１２．５ｍｇ湿重量組織／ｍｌ緩衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポリプロピレン９６穴プレートに組織を添加することによって、インキュベーションを開始する（３通り）。インキュベーションを２５℃においてシェーカ−上で３０分間行う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3Ｈ−Ｐｒａｚｏｓｉｎ（０．２ｎＭ最終濃度）及び２５μｌの薬物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１０μＭフェントールアミン(phentolamine)を用いて評価する。火炎処理Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸漬して、乾燥させたもの）に通して真空下での迅速濾過によってインキュベーションを終了して、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．７）、Ｓｋａｔｒｏｎ  ９６穴回収器上設定５５５によってすすぎ洗いする。フィルターを、１０ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション流体を含むサンプルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション・カウンター（Ｗａｌｌａｃ）上でのカウンティング前１０分間静置させる。
【００８３】
ドーパミンＤ2受容体における結合活性を、例えば、下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取り出す。線条体を摘出し、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設定１５，０００ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェネートを４０，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４ローターにおいて２０，０００ｒｐｍ）において１０分間遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎによって２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する、新鮮な氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（４℃においてｐＨ７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心分離した。最終ペレットを、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（３７℃においてｐＨ７．４）中に３ｍｇ湿重量組織／ｍｌ緩衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポリプロピレン９６穴プレートに組織を添加することによって、インキュベーションを開始する（２通り又は３通り）。インキュベーションを３７℃において加熱水浴中で１５分間行う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3Ｈ−スピペロン（spiperone)（０．２ｎＭ最終濃度）及び２５μｌの薬物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１０μＭ（＋）−ブタクラモール(butaclamol)を用いて評価する。火炎処理Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸漬して、乾燥させたもの）に通して真空下での迅速濾過によってインキュベーションを終了して、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．７）、Ｓｋａｔｒｏｎ  ９６穴回収器上設定５５５によってすすぎ洗いする（１５秒間洗浄）。フィルターを乾燥させ、１０ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション流体を含むサンプルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション・カウンター（ＥＧ＆Ｇ／Ｗａｌｌａｃ）上でカウンティングする。
【００８４】
ヒトのセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン輸送体によってトランスフェクションされた、ラットシナプトソーム又はＨＥＫ−２９３細胞における神経伝達物質吸収活性を、例えば、下記方法によって評価する。ラットシナプトソーム調製に関しては、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、脳を取り出す。皮質、海馬及び線条体を摘出して、氷冷スクロース緩衝液中に、２０ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有し、Ｔｒｉｓ塩基によってｐＨ７．４にされた３２０ｍＭスクロース）中１ｇで入れる。Ｐｏｔｔｅｒｓホモジェナイザーを用いて、組織を３５０ＲＰＭＳでのテフロン乳棒によってガラス・ホモジェナイジング管中で均質化する。ホモジェネートを４℃において１０００ｘｇで１０分間遠心分離する。生じる上澄み液を４℃において１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離する。次に、最終ペレットを適当な量のスクロース緩衝液中に再懸濁させる、これは１０％未満の吸収を生じた。
【００８５】
細胞の調製のために、ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）又はドーパミン（ＤＡ）輸送体によってトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を、１０％透析済みＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）と、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンと、５−ＨＴ及びＮＥ輸送体に対しては２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８又はＤＡ輸送体に対しては２μｇ／ｍｌプロマイシンとを補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で、選択圧力に対して増殖させた。細胞をＧｉｂｃｏトリプルフラスコ(triple flasks)中で増殖させ、ＰＢＳによって回収し、適当な量になるまで希釈して、１０％未満の吸収を得た。
【００８６】
神経伝達物質吸収アッセイのために、５０μｌの溶媒、阻害剤又は５−ＨＴ、ＮＥ又はＤＡアッセイ非特異的吸収に対してそれぞれ１０μＭセルトラリン(sertraline)、デシプラミン(desipramine)又はノミフェンシン(nomifensine)を含有するガラス管中で吸収アッセイを行った。各管は、１００μＭパルギリンとグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する改変Ｋｒｅｂｓ中に構成された［3Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［3Ｈ］ＮＥ（２０ｎＭ最終）又は［3Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）４００μｌを含有した。これらの管を氷上に置いて、各管に５０μｌのシナプトソーム又は細胞を加えた。次に、管を３７℃において７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）又は１０分間（ＮＥ）インキュベートした。９６穴Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いた濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によって、インキュベーションを停止させて、フィルターを改変Ｋｒｅｂｓ緩衝液によって洗浄し、液体シンチレーション・カウンター又はＬＫＢ  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅカウンターのいずれかでカウンティングした。
【００８７】
本発明の実施例として製造し、前記方法によって試験した化合物は、セロトニン再吸収アッセイ及び５−ＨＴ2Aセロトニン受容体に対する結合アッセイで＜５０ｎＭ濃度において５０％を超える阻害範囲の良好な結合活性を示し、ドーパミンＤ２受容体、５−ＨＴ1Aセロトニン、５−ＨＴ1D又はα1アドレナリン作動性受容体において＞１００ｎＭのアフィニティを有した。
【００８８】
本発明の化合物又はそれらの製薬的に受容される塩は経口、非経口又は局所経路のいずれかによって投与することができる。一般に、これらの化合物は単回投与量又は分割投与量（例えば、１〜４回投与量／日）で約０．０１〜約２５０ｍｇ／日の範囲の投与量で最も望ましく投与することができるが、治療される対象の種、体重及び状態並びに選択された特定の投与経路に依存して変化が必然的に生じる。しかし、約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である投与量レベルが最も望ましく用いられる。それにも拘わらず、治療される対象及び前記薬物に対するその反応に依存して並びに選択された薬物製剤のタイプ及びこのような投与が行われる時間と間隔に依存して変化が生じうる。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルが十二分に適切である可能性があり、他の場合には、（上記範囲よりも）なお大きい投与量を、このような大きい投与量を最初に１日を通しての投与のために幾つかの小投与量に分割するかぎり、何ら有害な副作用を生じることなく用いることができる。
【００８９】
本発明の化合物は単独で又は製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて上記３経路のいずれかによって投与することができ、このような投与は単回投与量で又は多重回投与量で行うことができる。より詳しくは、本発明の新規な治療剤は非常に多様な異なる投与形で投与することができる、即ち、これらは錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ剤、硬質キャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々な製薬的に受容される不活性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーは固体希釈剤若しくは充填剤、無菌の水性媒質及び種々な無毒性有機溶媒等を包含する。さらに、経口薬剤組成物に適当に甘味を付ける及び／又はフレーバーを付けることができる。一般に、本発明の治療有効化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００９０】
経口投与のためには、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々なエリキシル剤を含有する錠剤を、例えば澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある一定の複合シリケート(complex silicate)のような種々な崩壊剤及び例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が、錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤としても用いることができる；これに関連した好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤若しくはフレーバー剤(flavoring agent)、着色剤又は染料を組み合わせることができ、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせと共に組み合わせることができる。
【００９１】
非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油中又は水性ポリプロピレングリコール中の式（Ｉ）又はＩＩの活性化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要な場合には、適当に緩衝化すべきであり（好ましくは８より大きいｐＨに）、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射のために適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射のために適する。無菌条件下での総てのこれらの溶液の製造は、当業者に周知の標準的製薬方法によって容易に達成される。
【００９２】
さらに、本発明の活性化合物を皮膚の状態の治療のために局所投与することも可能である；これは標準製薬的慣習に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等によって実施することができる。
【００９３】
【実施例】
本発明を下記実施例によって例証する。しかし、本発明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は未修正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ  ＮＭＲ）と13Ｃ核磁気共鳴スペクトルは標準方法を用いて測定した。ピーク形状は次のような意味である：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広い。
【００９４】
実施例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミドメタノール（２００ｍｌ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１０．０ｍｌ，０．１３１ｍｏｌ）とメチルトリフルオロアセテート（６５ｍｌ，０．６４６ｍｏｌ）を１．５時間還流させ、冷却し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミド（２２．８７ｇ，定量的）を明黄色油状物として得て、これを精製せずに用いた。
【数１】
0003803268.tif 000054
【００９５】
実施例２
メタンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−プロピルエステル
塩化メチレン（３５ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミド（２．００ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化メチレン（１５ｍｌ）中のメタンスルホン酸無水物を１分間にわたって滴加した。０℃において４５分間撹拌した後に、反応を濃縮して、残渣をエーテルと水とに分配し、有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して、メタンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−プロピルエステルを得た。
【００９６】
実施例３
３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピオンアルデヒド
ベンゾイレン尿素（４．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）と、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（メタノール中４０重量％）（１１．０ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）と、水（８０ｍｌ）と、メタノール（４００ｍｌ）とを周囲温度において一緒にして、１５分間激しく撹拌した（総ての固体が溶解するまで）。この無色溶液に、メタノール（２０ｍｌ）中のアクロレイン（１．７ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加して、黄色溶液を得た。次に、この反応を５５℃に加熱し、２時間撹拌し、次に室温において約１６時間撹拌した。黄色溶液を濃縮して、黄色油状物を得て、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中に入れた。水層を再び酢酸エチル（２５ｍｌ）によって抽出した。有機層を一緒にして、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）によって洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピオンアルデヒドを黄色泡状物（３．２ｇ，５９％）として得て、これをさらに精製せずに用いた。ＮＭＲデータは〜７０％の純度を示した。
【数２】
0003803268.tif 000055
【００９７】
実施例４
２−［３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のメチルアントラニレート（１．１８ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５ｍｌ，１７．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（０．６９ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し、生じる混合物を０℃において１時間撹拌して、イソシアネート中間体を形成した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中の２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン（２．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を０℃において１０分間にわたって滴加し、次に、混合物を周囲温度に加温し、１５時間撹拌した。濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に入れて；層を分離した。有機層をブラインによって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮によって、２−［３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ，６０％）を白色固体として得た。
【数３】
0003803268.tif 000056
【００９８】
実施例５
３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
エタノール（１０ｍｌ）中の２−［３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍｌ）の白色混合物を、固体が総て溶解するまで、加温した。生じた無色溶液を周囲温度に冷却し、３０分間撹拌した。濃縮して、無色泡状物を得て、これを水（１５ｍｌ）中に溶解した；１５分間後に、白色結晶質固体が形成された。この白色結晶質固体を回収して、乾燥させて、３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１９ｇ，４３％）を得た。
【数４】
0003803268.tif 000057
【００９９】
実施例６
３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオンアルデヒド
３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と、１０％硫酸（１０ｍｌ）と、アセトン（１０ｍｌ）との溶液を周囲温度において２４時間撹拌した。濃縮して、３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオンアルデヒド（０．０９ｇ，９５％）を黄白色固体として得た。
【数５】
0003803268.tif 000058
【０１００】
実施例７
３−クロロ−２−［３−（３−クロロ−プロピル）−ウレイド］−安息香酸
２５０ｍｌ丸底フラスコに２−アミノ−３−クロロ安息香酸（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）と１００ｍｌの５％ＫＨＣＯ3水溶液とを装填する。このスラリーを０℃に冷却し、３−クロロプロピルイソシアネート（６．０ｍｌ，５８ｍｍｏｌ）を加える。次に、混合物を１６時間にわたって室温に温度上昇させる。ＨＰＬＣ分析は若干の出発物質が残留するのを示す、そこで溶液を０℃に再冷却して、イソシアネートの追加部分（３．０ｍｌ，２９ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（約４０ｍｌ）によって酸性化し、生じる黄色固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌによってすすぎ洗いする。生じる固体（３５．５ｇ）を８０ｍｌの熱エタノールから再結晶して、生成物を白色固体：４．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、５０％収率として得る。ｍ．ｐ．１２４．４〜１２４．８℃。
【数６】
0003803268.tif 000059
【０１０１】
実施例８
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４Ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン
２５０ｍｌ丸底フラスコに３−クロロ−２−［３−（３−クロロ−プロピル）−ウレイド］−安息香酸（３．４０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）と５０ｍｌの１０％ＫＨＣＯ3水溶液を装填し、１時間加熱還流させる。５０ｍｌのＨ2Ｏを加え、溶液を室温に冷却させ、次に０℃に冷却する。生じる黄色固体を濾過によって回収して、２．３２ｇの粗生成物を得て、これをＣＨ2Ｃｌ2−イソプロピルエーテルから再結晶して、生成物を白色固体：１．１０ｇ（４．６ｍｍｏｌ、４０％収率）として得る。ｍ．ｐ．２０６．７〜２０７．９℃。
【数７】
0003803268.tif 000060
【０１０２】
実施例９
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン
２５０ｍｌ丸底フラスコに２−アミノ−３−クロロ安息香酸（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）と４０ｍｌの１０％ＫＨＣＯ3水溶液を装填する。このスラリーを０℃に冷却し、３−クロロプロピルイソシアネート（５．２５ｍｌ，５１．２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を３時間にわたって室温に温度上昇させ、２時間加熱還流させ、次に、室温において１６時間撹拌する。次に、これを４０ｍｌのＨ2Ｏによって希釈し、０℃に冷却する。生成物を濾過によって回収して、５．６８ｇの黄色固体を得る。この物質を再結晶によって精製する：この物質を最少量の熱ＣＨ2Ｃｌ2（約１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＩＰＥ（約２０ｍｌ）を曇り点(point of cloudiness)まで加える；この温度において結晶化を１時間進行させる。生じる黄色固体を回収し、乾燥させて、３．８７ｇ（１６．３ｍｍｏｌ，５６％収率）の明黄色固体を得る。
【０１０３】
実施例１０
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン（６．１８ｇ，２６．０２ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＨＣｌ塩）（５．６２ｇ，２１．６８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．６ｍｌ，２６．０２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７４ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（３８ｍｌ）中で一緒にして、１２０℃において１５時間加熱した。この反応を室温に冷却して、Ｈ2Ｏによって希釈し、黄褐色沈殿を濾過した。この黄褐色固体をクロロホルム（４００ｍｌ）中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄白色固体を得た。溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（８．３ｇ，８３．３％）を黄白色固体として得た；ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃。この固体をクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）中のマレイン酸（２．５２ｇ，１．２当量）を加えることによって、マレイン酸塩を形成した。この混合物を濃縮し、黄白色固体を酢酸エチルによって洗浄して、マレイン酸塩（８．９５ｇ）を得た。一部をアセトニトリルから再結晶して、黄白色結晶質固体を得た、これは下記性質を有した。ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃。
【数８】
0003803268.tif 000061
【０１０４】
実施例１１
８−クロロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃。
【数９】
0003803268.tif 000062
【０１０５】
実施例１２
３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．１９６〜１９８℃。
【数１０】
0003803268.tif 000063
【０１０６】
実施例１３
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・塩酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数１１】
0003803268.tif 000064
【０１０７】
実施例１４
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・塩酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．＞３００℃。
【数１２】
0003803268.tif 000065
【０１０８】
実施例１５
８−クロロ−３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄褐色固体。ｍ．ｐ．２１７〜２１９℃。
【数１３】
0003803268.tif 000066
【０１０９】
実施例１６
８−クロロ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数１４】
0003803268.tif 000067
【０１１０】
実施例１７
３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄褐色固体。ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃（分解）。
【数１５】
0003803268.tif 000068
【０１１１】
実施例１８
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃。
【数１６】
0003803268.tif 000069
【０１１２】
実施例１９
３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．７０〜７４℃。
【数１７】
0003803268.tif 000070
【０１１３】
実施例２０
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数１８】
0003803268.tif 000071
【０１１４】
実施例２１
３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色泡状物。
【数１９】
0003803268.tif 000072
【０１１５】
実施例２２
６，７−ジフルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数２０】
0003803268.tif 000073
【０１１６】
実施例２３
６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数２１】
0003803268.tif 000074
【０１１７】
実施例２４〜２７
実施例１０と同様な方法で下記化合物も製造した。
８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−［３−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；及び
３−［３−（３−ｐ−トリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。
【０１１８】
実施例２８
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−アセトアミド４−アミノ−１−ブタノール（１５．０ｇ，１６８．２７ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロアセテート（８２．９６ｍｌ，８２４．５５ｍｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）中で一緒にして、２時間還流下で加熱した。この反応を濃縮して、標題化合物（２６．６ｇ，８５．４％）を透明な油状物として得た、これは下記性質を有した。
【数２２】
0003803268.tif 000075
【０１１９】
実施例２９
メタンスルホン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチルエステル
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−アセトアミド（２６．６ｇ，１４３．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０．８３ｍｌ，１４９．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２９０ｍｌ）中で一緒にして、０℃に冷却した。塩化メチレン（９０ｍｌ）中に溶解した無水メタンスルホン酸（２５．５３ｇ，１４６．５４ｍｍｏｌ）を反応に１５分間にわたって滴加し、生じる透明な溶液を冷所で(in the cold)１時間撹拌した。１時間後の反応は不完全であったので、さらに無水メタンスルホン酸（５ｇ，２８．７２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応を冷所でさらに１時間撹拌してから、水（５００ｍｌ）によって希釈し、ジエチルエーテル（４ｘ５００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、標題化合物（２７．６ｇ，７３％）を白色固体として得た、これは下記性質を有した。
【数２３】
0003803268.tif 000076
【０１２０】
実施例３０
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．５ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．７７ｍｌ，１２．７３ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチルエステル（２．２９ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）とをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中で一緒にした。生じた白色の不均質反応を還流下で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．８８ｇ，３９％）を黄白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．８３〜８５℃。
【数２４】
0003803268.tif 000077
【０１２１】
実施例３１
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチルアミン
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．８８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍｌ）と２０％水酸化カリウム（３．２６ｍｌ）中に溶解した。この透明な溶液を３時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、塩化メチレン（５００ｍｌ）によって希釈し、硫酸ナトリウムを加えて、３時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチルアミン（０．６３ｇ，９４．９％）を金色油状物として得た、これは下記性質を有した。
【数２５】
0003803268.tif 000078
【０１２２】
実施例３２
８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１２６ｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレン（１ｍｌ）中のトリホスゲン（０．０６７ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を反応に滴加し、次に冷所で１時間撹拌した。次に４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチルアミン（０．２０ｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応を室温において１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ、トルエン（４０ｍｌ）によって希釈し、６時間還流させ、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、明褐色固体を得た。溶離剤として３．５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１９８ｇ，６１％）を白色固体として得た。この固体を熱クロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解し、熱酢酸エチル（２０ｍｌ）中のマレイン酸（０．０５８ｇ，１．２当量）を加えることによってマレイン酸塩を形成した。冷却して、マレイン酸塩（０．１９６ｇ）を白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃。
【数２６】
0003803268.tif 000079
【０１２３】
実施例３３
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
白色固体。ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃。
【数２７】
0003803268.tif 000080
【０１２４】
実施例３４
３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
白色固体。ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃。
【数２８】
0003803268.tif 000081
【０１２５】
実施例３５
１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
ジエチル  メソ  ２，５−ジブロモアジペート（５．０ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−アニリン（６．２ｇ，４８．６０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）とを一緒にして、８０℃において３時間、次に９０℃において１／２時間加熱した。混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（４００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を水（５ｘ２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）によって洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、シスとトランスの１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの混合物（４．５３ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。この油状物をさらに精製せずに用いた。
【０１２６】
実施例３６
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イル］−メタノール
水素化アンモニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２０．７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（６８ｍｌ）に０℃において加えた。テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．５０ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ）を迅速に滴加し、混合物を室温において４時間撹拌した。水（２．５ｍｌ）と、続いて１０％水酸化ナトリウム（１．７ｍｌ）とを細心に添加することによって、混合物をクエンチし、１５時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、シスとトランスの［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イル］−メタノールの混合物（３．３４ｇ，１００％）を金色油状物として得た。この油状物をさらに精製せずに用いた。
【０１２７】
実施例３７
２，５−ビス−クロロメチル−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン
ジオキサン（３０ｍｌ）中の［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イル］−メタノール（３．２８ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（２．９９ｍｌ，４０．９８ｍｍｏｌ）を滴加した、これは反応を溶液からゴム状にした。混合物を室温において２時間撹拌した、これは褐色の溶液を生じた。この反応を蒸発乾燥させた、これはシスとトランスの２，５−ビス−クロロメチル−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジンを褐色油状物（３．７３ｇ，１００％）を生じた。この油状物をさらに精製せずに用いた。
【０１２８】
実施例３８
３−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ジグリム（２５ｍｌ）中の２，５−ビス−クロロメチル−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン（３．７３ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３．７５ｇ，２７．１４ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（４．４５ｍｌ，４０．７１ｍｍｏｌ）とを還流下で１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍｌ）によって希釈し、水（６ｘ３００ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。溶離剤として５０％クロロホルム／ヘキサンを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、３−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ，２３．５％）を金色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【数２９】
0003803268.tif 000082
【０１２９】
実施例３９
８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・塩酸塩
８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを出発物質として用いて、標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃。
【数３０】
0003803268.tif 000083
【０１３０】
実施例４０
８−クロロ−３−［３−（８−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数３１】
0003803268.tif 000084
【０１３１】
実施例４１
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
黄白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数３２】
0003803268.tif 000085
【０１３２】
実施例４２
８−クロロ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
黄白色固体。ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃。
【数３３】
0003803268.tif 000086
【０１３３】
実施例４３
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンと、２−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
１−ベンジル−２，５−ビス−クロロメチル−ピロリジン（１０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）と、４−フルオロアニリン（４．３０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．３５ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）とをジグリム（２６ｍｌ）中で一緒にして、還流下で１５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（５ｘ６００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をＨ2Ｏ（３ｘ１００ｍｌ、ｐＨ１２において、水酸化カリウムによって調節）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．９ｇ，２５．２％）である低極性成分を黄白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．１００〜１０２℃。
【数３４】
0003803268.tif 000087
【０１３４】
クロマトグラフィーからの高極性成分は２−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを黄褐色固体として生じた、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．７４〜７６℃。
【数３５】
0003803268.tif 000088
【０１３５】
実施例４４
３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．７ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸／メタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で炭素付き１０％パラジウム（１．４ｇ）を加えた。この反応を１気圧において２時間水素化した。反応をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．２ｇ，１００％）を白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃。
【数３６】
0003803268.tif 000089
【０１３６】
実施例４５
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
８−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸／メタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で炭素付き１０％パラジウム（０．５０ｇ）を加えた。この反応を１気圧において２時間水素化した。反応をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、２−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（０．９０ｇ，１００％）を黄白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃。
【数３７】
0003803268.tif 000090
【０１３７】
実施例４６
８−クロロ−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン（０．３５，１．４９ｍｍｏｌ）と、２−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＨＣｌ塩）（０．３０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３６ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中で一緒にして、１２０℃において１５時間加熱した。この反応を室温に冷却して、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。プールした有機層を水（３ｘ２００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色半固体を得た。溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、８−クロロ−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１８ｇ，３２．７％）を明褐色固体として得た。この固体を熱酢酸エチル（５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（４ｍｌ）中のマレイン酸（０．５７ｇ，１．２当量）を加えることによってマレイン酸塩を形成した。冷却して、白色固体を濾過して、マレイン酸塩（０．１２ｇ）を得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃。
【数３８】
0003803268.tif 000091
【０１３８】
実施例４７
８−クロロ−３−｛３−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
白色ガラス状物。ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃。
【数３９】
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【０１３９】
実施例４８
８−クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
黄白色固体。ｍ．ｐ．６８〜７３℃（分解）。
【数４０】
0003803268.tif 000093
【０１４０】
実施例４９
３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
黄褐色固体。ｍ．ｐ．９５〜９８℃（分解）。
【数４１】
0003803268.tif 000094
【０１４１】
実施例５０
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１７．９６ｍｌ，４０．９０ｍｍｏｌ）を−７０℃ジエチルエーテル（３５ｍｌ）に加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−ブロモクロロベンゼン（９．０３ｇ，４７．１５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。この混合物を冷所で２０分間撹拌してから、ジエチルエーテル（１２ｍｌ）中の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５ｇ，３５．９２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。冷却浴を除去し、−２０℃の内部温度に達したときに、この溶液を１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）によってクエンチした。水層を水酸化アンモニウムによってｐＨ＝１０に高めて、ジエチルエーテル（３回、各２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（６．８７ｇ，〜９％の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを含有）を白色固体として得た。この固体をさらに精製せずに用いた。
【０１４２】
実施例５１
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（６．３７ｇ，２５．３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０．８ｍｌ）中に溶解し、還流下で１時間加熱した。この反応を濃縮し、水（２００ｍｌ）によって希釈し、水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調節し、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンを白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．８２〜８４℃。
【数４２】
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【０１４３】
実施例５２
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸・２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
１，１，１−トリクロロエタン（６０ｍｌ）中のラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（４．９８ｇ，２１．３１ｍｍｏｌ）を還流下で加熱し、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（３．２３ｍｌ，２３．４４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。この反応を３時間還流させ、冷却し、濃縮して、透明な油状物を得た。溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸・２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（７．７７ｇ，９２．２％）を透明な油状物として得た、これは下記性質を有した。
【数４３】
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【０１４４】
実施例５３
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
酢酸（７５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中のラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸・２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（７．５ｇ，１８．９８ｍｍｏｌ）を４５℃において加熱した。亜鉛（１６．６３ｇ，２５７．３９ｍｍｏｌ）を反応に１時間にわたって滴加した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して、透明な油状物を得た。この油状物を１Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ＝１２に調節した水（１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（３．４ｇ，８１．５％）を白色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．９１〜９３℃。
【数４４】
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【０１４５】
実施例５４
ラセミＮ−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
エタノール（２０ｍｌ）中のラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０１ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピルエステル（１．１３ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）とを１５時間還流させた。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって、ラセミＮ−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．７９ｇ，４６．５％）を明褐色油状物として得た、これは下記性質を有した。
【数４５】
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【０１４６】
実施例５５
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピルアミン
ラセミＮ−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．７３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）と２０％水酸化カリウム（２．８ｍｌ）をエタノール（１２ｍｌ）中で一緒にして、室温において２４時間撹拌した。反応を濃縮し、塩化メチレン（２００ｍｌ）中に溶解し、硫酸ナトリウムを加えて、１５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピルアミンを得た。
【０１４７】
実施例５６
下記化合物をセロトニン再吸収阻害（ＳＲＩ）とセロトニン−２Ａ受容体阻害（５−ＨＴ−２Ａ）とに関して試験して、各アッセイに関して下記阻害定数、Ｋｉ（ｎｍ）を得た：
【表１】
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