(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式（１）
【化１】
0003850458.tif 000006
で示される１、８−ジアセトキシ−３−カルボキシアントラキノン（ジアセライン）の製造プロセスにおいて、
ａ）以下の化学式（２）
【化２】
0003850458.tif 000007
で示されるアロインを、触媒として塩基または酸の存在下で不活性希釈液内のアセチル化剤で処理して、以下の化学式（３）
【化３】
0003850458.tif 000008
で示されるアセチル化生成物を得るためのアロインのアセチル化工程と、
ｂ）上記化学式（３）のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る酸化工程と、
ｃ）上記未精製のジアセラインの精製工程とよりなり、
上記未精製ジアセラインの精製工程は、２−メトキシエタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも１回の結晶化工程によって行われることを特徴とする
ジアセラインの製造プロセス。
【請求項２】
上記精製工程ｃ）において、上記結晶化工程の前に、
上記未精製ジアセラインをトリエチルアミンで塩化してハロゲン化炭化水素溶媒に溶解し、不溶の残留物を除去し、水溶性酸性媒体内のジアセラインを沈殿させ、沈殿ジアセラインを回収し、乾燥させる塩化工程を行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項３】
上記酸化工程ｂ）からの未精製ジアセラインは、上記精製工程ｃ）において、上記ハロゲン化炭化水素溶媒として塩化メチレンを使用する上記塩化工程を行った後、２−メトキシエタノールからの結晶化工程により、そして最後にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの結晶化工程により精製されることを特徴とする、請求項２に記載の製造プロセス。
【請求項４】
上記塩化工程において、塩化メチレンを上記ハロゲン化炭化水素溶媒として使用し、トリエチルアミンをジアセラインの１モルに対して１乃至１．３モルの範囲の量を使用し、上記塩化工程は１５℃乃至３０℃の温度で行われ、水溶性酸性媒体中でのジアセラインの沈殿は濃塩酸水溶液を添加することにより効果が生じることを特徴とする、請求項２に記載の製造プロセス。
【請求項５】
上記アセチル化工程ａ）において、上記アセチル化剤は無水酢酸であり、アセチル化は触媒として塩基あるいは酸の存在下で３０℃乃至１５０℃の温度で行われ、酸化剤は０℃乃至１００℃の温度で氷酢酸内で使用したクロム無水物であることを特徴とする、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項６】
上記アセチル化工程ａ）において、上記アセチル化剤は、酢酸ナトリウムの存在下で希釈液として使用した過剰な無水酢酸であり、反応温度は反応混合物の沸点であることを特徴とする、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項７】
上記酢酸ナトリウムの量はアロインに対して１％乃至１０％モルの範囲であることを特徴とする、請求項６に記載の製造プロセス。
【請求項８】
上記クロム無水物は反応出発時のアロイン１モルにたいし５乃至１５モルの範囲であることを特徴とする、請求項５に記載の製造プロセス。
【請求項９】
上記クロム無水物は反応出発時のアロイン１モルにたいし７乃至９モルであり、反応温度は２０℃乃至７０℃の範囲であることを特徴とする、請求項８に記載の製造プロセス。
【請求項１０】
上記酸化工程ｂ）における反応混合物の酸化は、上記アセチル化工程ａ）からの反応混合物について、アセチル化した中間物を単離することなく行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１１】
上記アセチル化工程ａ）からの反応混合物を濾過し、６０℃から７０℃の温度でクロム無水物と氷酢酸と水（反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量）を混ぜて得た混合液を６０℃から７０℃の温度で加えることを特徴とする、請求項１０に記載の製造プロセス。
【請求項１２】
上記精製工程ｃ）はジアセラインを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの連続した３工程の結晶化を行うことにより得られることを特徴とする、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの連続した３工程の結晶化は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと無水酢酸を重量比４００：６とした混合物を使用して行われ、最大含水率５％を有するエタノールからの結晶化を続けて行うことを特徴とする、請求項１２に記載の製造プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、別紙の化学式（１）に示したジアセラインとして知られている１、８−ジアセトキシ−３−カルボキシアントラキノンの製造プロセスに関する。ジアセラインは抗関節炎活性を有する化合物であり、種々の商標、たとえばＡｒｔｒｏｄａｒ（メルクインデックス、２９３９、１９８９年第１１版、米国ニュージャージ州メルク株式会社）として入手できる。
【０００２】
【従来の技術】
フランス特許２，５０８，７９８−Ｂ１およびベルギー特許８７５，９４５は、触媒として硫酸の存在下で過剰の無水酢酸に１、８−ジヒドロキシ−アントラキノン−３−カルボン酸を溶解する工程を経てジアセラインを製造する記載がある。
【０００３】
１、８−ジヒドロキシ−アントラキノン−３−カルボン酸は数種の植物、例えばセンナ葉の中で遊離あるいはグルコシドとして生じる。クリソファン酸ジアセテート（メルクインデックス、８１７５および２２６３、１９８９年第１１版、米国ニュージャージ州メルク株式会社）および、対応の３−ヒドロキシメチル誘導体、つまり、１、８−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルアントラキノン（アロエ・エモジン）をクロム無水物とともに酸化することからも製造される（”Ｓｏｓｔａｎｚｅ  ｆｏｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ”、Ａ．ｋｌｅｅｍａｎｎ、Ｊ．Ｅｎｇｅｌ、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、”Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ、Ｐａｔｅｎｔｅ、Ａｎｗｅｎｄｕｎｇｅｎ”、シュツツガルト−ニューヨーク、１９８２−１９８７、のＰ５９６をＲ．Ｌｏｎｇｏによるイタリア語への翻訳および改訂、ＯＥＭＦ、ミラノ、１９８８）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記従来技術のプロセスによって得られたジアセラインは副産物としてかなりの量の上記アロエ・エモジン誘導体を含み、これらは７０ｐｐｍ程度の低さでも突然変異誘発活性を有する。
【０００５】
従って、高収率でかつ上記の不純物を含まないジアセラインを製造するプロセスの必要性が切望される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
公知の方法に代わって使用可能な１、８−ジアセトキシ−３−カルボキシアントラキノンの製造プロセスは、
ａ）別紙に示す化学式（２）のアロインを適切な希釈液内のアセチル化剤で処理して、別紙に示す化学式（３）のアセチル化生成物を得るためのアロインのアセチル化工程と、
ｂ）別紙に示す化学式（３）のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る工程と、
ｃ）未精製のジアセラインの精製工程とよりなる。
【０００７】
アロインは種々のアロエから単離した自然の物質で、バルバドス・アロイン（１０−β−グルコピラノジル−１，８−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−アントラセン−９−オン）が主成分である。その下剤特性により、獣医分野で特にその目的に使用される。本発明で使用するアロインは市販されている製品である。
【０００８】
本発明のプロセスのアセチル化剤および酸化剤は、当業者によって知られている物から選択可能であり、酸化剤は第一アルコール基をカルボン酸に酸化するものである。この目的には、有機化学の総合文献が参考になる。たとえば、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆   Ｓｏｎｓ、の第３編１９８５年版の「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」、（特に、３４６頁の０乃至２２段落、および３４７頁の０乃至２３段落、また１０８４頁の９乃至２２段落）。
【０００９】
本発明の望ましい実施例では、アセチル化剤は無水酢酸である。このアセチル化剤はアロインに対して化学量論的比率で使用する。あるいは過剰に存在することも可能で、この場合、例えば反応溶媒として使用することができる。
【００１０】
アセチル化工程では、種々の有機溶媒を希釈液として利用でき、それらは例えば塩化メチレンのように不活性であり、あるいは氷酢酸のような反応条件とどんな場合も矛盾しないものである。
【００１１】
本発明では、希釈液として、低コストであるので無水酢酸が望ましい。無水酢酸によるアセチル化は、一般的に塩基（酢酸ナトリウム、ピリジンのような芳香族アミン、トリエチルアミンのような脂肪族アミン）あるいは触媒として硫酸のような酸の存在下で行われる。
【００１２】
さらに望ましくは、本発明のプロセスでは酢酸ナトリウムが使用され、一般的にアセチル化対象物に対して１％乃至１０％モルの割合である。本発明によるプロセスのアセチル化工程では、溶媒として無水酢酸を使用する時、温度範囲が３０℃から１５０℃、望ましくは反応混合物の沸点（１３８−１３９℃）で実施する。
【００１３】
酢酸エステル属の加水分解のような望ましくない反応を最小にするために、「酸化システム」（ここでは、この表現を酸化剤と反応媒体をひとまとめにして意味する）の選択は重大である。本発明のプロセスの望ましい酸化システムは氷酢酸内のクロム無水物である。
【００１４】
本発明のプロセスで、氷酢酸内のクロム無水物を使用する時、操作温度は望ましくは０℃から１００℃の範囲であり、より望ましくは２０℃から７０℃である。
【００１５】
クロム無水物は反応出発時のアロイン１モルにたいし５乃至１５モルの範囲が望ましく、さらに望ましくは出発時のアロイン１モルにたいし７乃至９モルである。
【００１６】
本発明の特に望ましい実施例では、酸化工程はアセチル化工程の後で、アセチル化中間生成物を単離することなく行われる。
【００１７】
アセチル化工程からの反応混合物を濾過し、クロム無水物と氷酢酸と水（反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量で、通常、無水酢酸の化学量論的量の約半分）を混ぜて得た混合液を６０℃から７０℃の温度で加える。普通、６０℃から７０℃の温度で約３時間後、この反応混合物を２０℃から２５℃の温度で冷却し、この温度に少なくとも６時間維持し、遠心分離によりジアセラインを回収し、酢酸水溶液で洗浄して、乾燥させる。
【００１８】
このプロセスによる未精製ジアセラインの精製は、２−メトキシエタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも１回の結晶化工程によって行われる。
【００１９】
出願人は、こうした溶媒の使用によってアロエ・エモジンの含有量が７０ｐｐｍを下回るという顕著な下方移動が可能であるという期待以上の効果を見い出した。アロエ・エモジンはこの値を上回ると突然変異誘発性物質と考えられる不純物なので、これは極めて興味のある結果である。ジアセラインの精製は随意に塩化工程を含む。この塩化工程は、ジアセライン塩を有機塩基、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒で溶解可能な有機溶媒内で、ジアセラインを脂肪族第３アミン、例えばトリエチルアミンで処理することによって行われる。
【００２０】
トリエチルアミンは通常、精製するジアセライン１モルに対して１から１．３モルの範囲の量を使用し、いずれの場合でも、ジアセラインを完全に溶解する量である。
【００２１】
得られたジアセライン塩溶液を濾過し、不溶の残滓を除去し、対応の酸を水溶性媒体内で酸性化によって沈殿させ収集する。本発明のプロセスでは、ジアセラインの塩化および収集は望ましくは１５℃から３０℃の温度範囲で行われる。酸性化は、望ましくはジアセライン塩溶液を酢酸と塩酸の水溶性混合液に加えることによって行われ、ジアセラインが操作温度で沈殿する。
【００２２】
通常、ジアセラインのトリエチルアミン塩を含む濾過した有機溶液にジアセラインの沈殿が生じる分量の濃塩酸水溶液を加え、沈殿したジアセラインを回収し、酢酸水溶液と水で洗浄し、乾燥させる。ジアセラインは７０℃から８０℃の空気で乾燥させることができる。酸化工程からの未精製ジアセラインは通常、水分含有量が１％未満になるまで乾燥させる。結晶化工程の前、ジアセラインは乾燥減量値が０．５％未満となるまで乾燥させるのが望ましい。
【００２３】
本発明の特に望ましい実施例によれば、酸化工程からの未精製ジアセラインは、初めに上記塩化工程でハロゲン化溶媒としの塩化メチレン内のトリエチルアミンで処理され、次に２−メトキシエタノールから結晶化させ、最終的に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから結晶化する。
【００２４】
本発明のさらに望ましい実施例によれば、精製工程はジアセラインを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの結晶化、随意に無水酢酸との混合で、そしてエタノールからの結晶化という連続した３工程の結晶化を行うことにより得られる。エタノールからの結晶化は、精製したジアセラインのジメチルアセトアミドの含有量を１５００ｐｐｍより下げる。
【００２５】
さらに望ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの連続した３工程の結晶化は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと無水酢酸の重量比４００：６の混合物を使用して行われる。エタノールは望ましくは最大湿度含有率５％を有する。通常、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは０．２％未満の含水率を有する。含水率０．２％から３％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、結晶化工程内で必要におうじて溶媒／ジアセライン混合物を加熱する前に、室温で無水酢酸（水１リットルに対し６．６Ｋｇ）により処理することができる。
【００２６】
本発明の結晶化工程では、ジアセラインは通常、溶媒／ジアセライン混合物を加熱（一般的に約７５℃から１２５℃の温度まで加熱）して溶媒に溶解し、続いて冷却（一般的に約０℃から５℃）して沈殿させて有機溶液を得る。
【００２７】
本発明のプロセスは高純度のジアセラインを高収量で提供可能であり、この製品は直接薬剤組成物の製造に使用可能である。特に、上記したジアセラインの精製によって、アロエ・エモジン突然変異誘発性成分を２０ｐｐｍ未満に減少させることが可能となる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示す。
アロイン：
出発物質として使用したアロインは、露光によって黒ぽっくなる無臭の黄緑色粉末である。その化学−物理特性は以下に示す通りである。
溶解度：水（１：１３０）、アルコール（１：２０）、アセトンにほぼ完全に溶解する。
同定：基準試料と対応するヌジョール内での赤外線スペクトル。
乾燥減量：６０℃、３時間で、初期重量の最大３％。
硫酸含有量：生成物１ｇについての評価、最大０．２％。
酸性度：生成物を水１００ｍｌと混ぜ、濾紙で濾過した。濾過液のｐＨを測定した。
許容値：４．５から５．５
水の不溶性：実験下での生成物の１ｇ（Ｗ＝重量）と水５ｍｌを乳鉢内で混ぜ、得られた混合物に水１５ｍｌを加え、攪拌を続けた。その混合物を２５０ｍｌのビーカに入れ、水１００ｍｌで量的に希釈した。その混合液を２５℃で２時間攪拌し、風袋秤量をした濾紙（Ｔ＝風袋）で濾過して濾過残留物を７０℃で３時間真空乾燥させた。得られた生成物を冷却し、再び秤量した（Ｇ＝乾燥生成物総重量）。不溶性残留物パーセントは以下の式によって求めた。
【００２９】
（Ｇ−Ｔ）／Ｗ  ｘ  １００
【００３０】
許容値：最大１．５％
【００３１】
α−およびβ−バルバドス・アロイン成分：
分析評価：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ５０ＤＳ  （商標名）コラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）からなるＨＰＬＣシステム；溶離剤：水−アセトニトリル、８０：２０（体積比）；流速：２ｍｌ／分；検出：２９５ｎｍ。
以下の溶液を調製した。
Ａ）実験で得た精製物の０．２ｇを正確に秤量し、メタノールで２０ｍｌまで希釈した。その溶液の２ｍｌを同じ溶媒で２０ｍｌまで希釈した（溶液試験）。
Ｂ）α−バルバドス・アロインの０．１５ｇを正確に秤量して、メタノールで２０ｍｌまで希釈した。その溶液の２ｍｌを同じ溶媒で２０ｍｌまで希釈した。
溶液Ａおよび溶液Ｂのそれぞれ２０ｍｌをＨＰＬＣコラムに注入した。α−およびβ−バルバドス・アロインの反応要因は同一と考えられた。
【００３２】
反応要因    ＝（ Ａso  x  100  x  100 ） ／ （Ｗst x Ａ x (100-M)）
α−バルバドス・アロイン％＝ （Ａs x 100） ／ （Ｆ x Ｗs）
β−バルバドス・アロイン％＝ （Ａs x 100） ／ （Ｆ x Ｗs）
ここで、Ａso＝溶液Ｂの面積の平均
Ｗst＝基準試料の重量（ｍｇ）
Ａ  ＝基準試料の面積
Ｍ  ＝基準試料の湿度
Ａs ＝実験に基づく試料のピーク面積
Ｆ  ＝反応要因
Ｗs ＝実験に基づく試料の重量
許容値：α−およびβ−バルバドス・アロインの総和の最小９０％、無水生成物の塩基に基づく。
【００３３】
例  １
（１）未精製ジアセラインの製造
ガラス引きの１５００リットルの反応器に、７５ｋｇのアロイン、７５ｋｇの無水酢酸ナトリウム、７０８．８ｋｇの無水酢酸を入れた。その混合物を加熱して還流し（１３８℃）、その温度で２０分間維持した。その後、４０℃まで冷却し、加圧濾過器で濾過した。その濾過液をガラス引きの３０００リットルの反応器に集めた。１５００リットルの反応器と濾過器を無水酢酸４８８．８ｋｇで洗浄し、洗浄水を３０００リットルの反応器に集めた。
【００３４】
６０℃から７０℃に温度を維持すると同時に、３時間から３時間半の時間にわたって、以下に示すように調製した溶液を加えた。
ガラス引きの１５００リットルの反応器にイオン除去水（８１．３２ｋｇ）を加え、最大３０℃の温度でクロム無水物（１３５．５４ｋｇ）および氷酢酸（１１３７．５ｋｇ）を加えた。添加が完了すると、温度を６０℃から７０℃で３時間維持した。次に、温度を２０℃から２５℃まで下げ、そのままの温度で最低６時間維持した。生成物を窒素雰囲気で遠心分離を行い、その母液を適当な容器に回収した。生成物を５０％の酢酸（１５０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を母液とともに回収した。生成物を再度１％の酢酸溶液（各々１０５０ｋｇ）で２度洗浄し、洗浄液を精製プラントに送った。生成物を遠心分離から排出し、７０℃から８０℃で空気乾燥させた。
【００３５】
この方法によるジアセラインの平均収量は５２．５ｋｇであった。得られた生成物は無臭で含水率１％未満（カールフィッシャ法）の微小結晶の黄色粉体であった。
【００３６】
（２）未精製ジアセライン予備精製
ガラス引きの１５００リットル反応器に未精製ジアセライン（１００ｋｇ）と塩化メチレン（６２６．７ｋｇ）（市販、あるいは回収した塩化メチレンを使用できる）を入れた。温度を１８℃から２２℃に維持しながら、トリエチルアミン（２６．３３ｋｇ）を加えて、ｐＨ８として完全に溶解させた。
【００３７】
得られた溶液を濾過して、あらかじめ脱イオン水（２１２ｋｇ）と８０％酢酸（１０８ｋｇ）を入れ、温度を１８℃から２２℃に維持したガラス引きの３０００リットル反応器に入れた。１５００リットル反応器と濾過器を塩化メチレン（８３．３３ｋｇ）で洗浄し、その溶液を３０００リットル反応器に回収した。約３２％（重量比）の塩酸水溶液（６．６７ｋｇ）を加え、得られた混合液を１８℃から２２℃で２時間攪拌した。生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を８０％の酢酸（２００ｋｇ）で繰り返し洗浄し、次にその洗浄液から塩化物イオンを除去するように豊富な脱イオン水で洗浄した。生成物を７０℃から８０℃で空気乾燥した。乾燥減量は０．５％未満であった。この精製法によるジアセラインの平均収量は８５ｋｇであった。
【００３８】
（３）メチルセロソルブ（ＭＥＴＨＹＬ  ＣＥＬＬＯＳＯＬＶＥ）によるジアセライン精製
ガラス引きの１５００リットル反応器に上記（２）で精製したジアセライン（１３０ｋｇ）と、新しい、あるいは回収したメチルセロソルブ（ＭＥＴＨＹＬ  ＣＥＬＬＯＳＯＬＶＥ）（２−メトキシエタノールの商標）を６９８．１５ｋｇを入れた。この混合物を加熱して３時間還流した。そして５℃に冷却し、その温度で１時間維持した。
【００３９】
生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物をメチルセロソルブ（２１６．７ｋｇ）で洗浄し、次に豊富な脱イオン水で洗浄した。生成物を７０℃から８０℃で空気乾燥した。乾燥減量は最大０．５％であった。この精製法によるジアセラインの平均収量は１２１．５ｋｇであった。
【００４０】
（４）ジメチルアセトアミドによるジアセラインの精製
ガラス引きの１５００リットル反応器に上記（３）で精製したジアセライン（１２０ｋｇ）と、新しい、あるいは回収した無水ジメチルアセトアミド（２４２．４ｋｇ）を入れた。水１リットルに対し無水酢酸６．６ｋｇを加えるなら含水率０．２から３％の回収したジメチルアセトアミドが使用可能であり、ジメチルアセトアミドとジアセライン混合物を２５℃から３０℃で１時間攪拌を維持した。この混合物を１１０℃に加熱して、その温度で３０分維持した。そして０℃に冷却し、得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物をジメチルアセトアミド（１９．２ｋｇ）で洗浄し、次に豊富な脱イオン水（６８４ｋｇ）で洗浄した。生成物をガラス引きの２０００リットル反応器に、脱イオン水（１７１４．２ｋｇ）と共にいれた。生成物を室温で１時間攪拌して、遠心分離し、脱イオン水で６回（各々６８．５２ｋｇ）洗浄した。得られた生成物を７０℃から８０℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は１１２ｋｇであった。
【００４１】
得られた生成物の構造は以下の分析データにより決定された。
Ａ）赤外スペクトル
ＫＢｒ中に分散したジアセラインの赤外スペクトルは、
カルボキシル基の−ＯＨの伸縮振動を特徴づける３３００と２４００ｃｍ-1間の領域の連続した吸収帯と；
芳香族ＣＨ基の伸縮を特徴づける３１００と３０００ｃｍ-1間の領域の連続した吸収帯と；
ＣＨ3基の伸縮を特徴づける２９３０ｃｍ-1の吸収帯と；
酢酸エステル基の２個のカルボキシル基を特徴づける１７６９ｃｍ-1の吸収帯と；
ベンゾキノン環とカルボキシル基のカルボニル基の伸縮を特徴づける１６９０と１６７９ｃｍ-1での２つのピークと；
酢酸エステル基を特徴づける１２１０と１０２５ｃｍ-1間の領域の吸収帯と；
ＣＨ3基の非対称変形を特徴づける１３６９ｃｍ-1での信号と；
ＣＨ3基の非対称変形を特徴づける１４５０ｃｍ-1の吸収帯、等を示した。
Ｂ）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
重水素を含むジメチルスルフォキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）内でのスペクトルは、  芳香族水素を特徴づける８．６と７．６δ（ｐｐｍ）（５Ｈ）間の吸収；
カルボキシル官能基の陽子を特徴づける約４．４０δ（ｐｐｍ）（１Ｈ）での非常に広い信号；
アセチル基の２つのＣＨ3基の６個の陽子を特徴づける２．４０δ（ｐｐｍ）（６Ｈ）での一重線、等を示した。
0003850458.tif 000002
【００４２】
例  ２
（１）未精製ジアセラインを例１（１）で示したように調製し、以下に記載の手順により精製した。
（２）ジアセライン第１精製
未精製ジアセライン１００ｋｇ、未使用（新しく、かつ無水物）または回収したジメチルアセトアミド４００ｋｇ、そして無水酢酸６ｋｇをガラス引きの１５００リットル容器に入れた。含水率０．３％から２％の回収ジメチルアセトアミドを使用したなら、ジメチルアセトアミドに含有の水１ｋｇにつき無水酢酸６．６ｋｇを加える。２５から３０℃で３０分攪拌し、１００℃まで加熱して、その温度を１５分間維持した。そして０から２℃の範囲に冷却し、２時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を冷却した未使用あるいは最大含水率５％の回収ジメチルアセトアミド６０ｋｇで洗浄し、次に豊富な脱イオン水で洗浄し、ほとんどのジメチルアセトアミドを除去した。得られた生成物を７０℃から８０℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は７９ｋｇであった。
【００４３】
母液および洗浄液からのジメチルアセトアミドの回収
ガラス引きの容器に母液および洗浄液をいれた。真空蒸留（１５−５０ｍｍＨｇ）を５０−８０℃の温度で行った。分析制御後の蒸留ジメチルアセトアミドを後続のプロセスに使用、あるいは保存しておく。
【００４４】
（３）ジアセラインの第２回目の精製
上記第１精製工程で得たジアセライン１００ｋｇを上記（２）に示したようにジメチルアセトアミドから再度結晶化させた。生成物は７０℃から８０℃で空気乾燥した。この精製法により、ジアセラインの平均収量は９０ｋｇであった。
ジメチルアセトアミドは上記したように母液および洗浄液より回収可能である。
【００４５】
（４）ジアセラインの第３回目の精製
上記（３）で２回目の精製をしたジアセライン１００ｋｇ、未使用（新しく、かつ無水物）または回収したジメチルアセトアミド４００ｋｇ、そして無水酢酸６ｋｇをガラス引きの１５００リットル容器に入れた。含水率０．３％から２％の回収ジメチルアセトアミドを使用したなら、ジメチルアセトアミドに含有の水１ｋｇにつき無水酢酸６．６ｋｇを加える。２５から３０℃で５０分攪拌し、１００℃まで加熱して、その温度を１５分間維持した。加圧濾過し、未使用または回収したジメチルアセトアミド３７．５ｋｇで濾過器を洗浄した。そして０から２℃の範囲に冷却し、２時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を豊富な脱イオン水で洗浄し、ほとんどのジメチルアセトアミドを除去した。得られた生成物を６０℃から６５℃で真空乾燥した、あるいは以下に示すエチルアルコールによる処理用にそのまま使用する。この精製法によるジアセラインの平均収量は９５．５ｋｇであった。ジメチルアセトアミドは上記したように母液および洗浄液より回収可能である。
【００４６】
（５）エチルアルコールによる処理
この処理は、ジアセラインに含有したジメチルアセトアミドの大部分を除去するために行われる。
上記（４）で３回目の精製をしたジアセライン１００ｋｇ、上記（３）で２回目の精製をしたジアセライン１００ｋｇ、および最大含水率５％の濾過した未使用あるいは回収エチルアルコール３５０ｋｇをガラス引きの１５００リットル容器に入れた。加熱して還流し、１時間維持し、０から２℃の範囲に冷却し、１時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、豊富な濾過した脱イオン水で洗浄し、ほとんどのエチルアルコールを除去した。生成物は７０℃から８０℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は９５ｋｇであった。
【００４７】
遠心分離した母液からのエチルアルコールの回収
遠心分離した母液を適当な容器に入れ、大気圧で温度８０℃まで上げてエチルアルコールを蒸留した。得られたエチルアルコールを分析制御の後、再度使用あるいは保存した。
【００４８】
まとめとして、本発明の構成に関して以下の事項を開示する。
【００４９】
（１）ａ）別紙に示す化学式（２）のアロインを、触媒として塩基または酸の存在下で不活性希釈液内のアセチル化剤で処理して、別紙に示す化学式（３）のアセチル化生成物を得るためのアロインのアセチル化工程と、
ｂ）別紙に示す化学式（３）のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る工程と、
ｃ）未精製のジアセラインの精製工程とよりなり、
上記未精製ジアセラインの精製は、２−メトキシエタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも１回の結晶化工程によって行われ、また、
随意に、トリエチルアミンでジアセラインを塩化してハロゲン化した炭化水素溶媒にジアセラインを溶解し、不溶の残留物を除去し、水溶性酸性媒体内のジアセラインを沈殿させ、沈殿ジアセラインを回収し、乾燥させる塩化工程によって行われることを特徴とする別紙に示す化学式（１）の１、８−ジアセトキシ−３−カルボキシアントラキノン（ジアセライン）の製造プロセス。
（２）上記酸化工程ｂ）からの未精製ジアセラインは、ハロゲン化された溶媒として塩化メチレンを使用する塩化工程により、次に、２−メトキシエタノールからの結晶化工程により、そして最後にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの結晶化工程により精製されることを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（３）塩化メチレンを上記ハロゲン化した溶媒として使用し、トリエチルアミンをジアセラインの１モルに対して１乃至１．３モルの範囲の量を使用し、上記塩化工程は１５℃乃至３０℃の温度で行われ、水溶性酸性媒体中でのジアセラインの沈殿は濃塩酸水溶液を添加することにより効果が生じることを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（４）上記アセチル化剤は無水酢酸であり、アセチル化は触媒として塩基あるいは酸の存在下で３０℃乃至１５０℃の温度で行われ、酸化剤は０℃乃至１００℃の温度で氷酢酸内で使用したクロム無水物であることを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（５）上記アセチル化剤は、酢酸ナトリウムの存在下で希釈液として使用した過剰な無水酢酸であり、反応温度は反応混合物の沸点であることを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（６）上記酢酸ナトリウムの量はアロインに対して１％乃至１０％モルの範囲であることを特徴とする、上記（５）に記載の製造プロセス。
（７）クロム無水物は反応出発時のアロイン１モルにたいし５乃至１５モルの範囲であることを特徴とする、上記（４）に記載の製造プロセス。
（８）クロム無水物は反応出発時のアロイン１モルにたいし７乃至９モルであり、反応温度は２０℃乃至７０℃の範囲であることを特徴とする、上記（７）に記載の製造プロセス。
（９）反応混合物の酸化は上記アセチル化工程からの反応混合物について、アセチル化した中間物を分離することなく行うことを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（１０）上記アセチル化工程からの反応混合物を濾過し、６０℃から７０℃の温度でクロム無水物と氷酢酸と水（反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量）を混ぜて得た混合液を６０℃から７０℃の温度で加えることを特徴とする、上記（９）に記載の製造プロセス。
（１１）上記精製工程はジアセラインを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの連続した３工程の結晶化、随意に無水酢酸との混合で行うことにより得られることを特徴とする、上記（１）に記載の製造プロセス。
（１２）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからの連続した３工程の結晶化は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと無水酢酸を重量比４００：６とした混合物を使用して行われ、最大含水率５％を有するエタノールからの結晶化を続けて行うことを特徴とする、上記（１１）に記載の製造プロセス。
【００５０】
【発明の効果】
本発明のプロセスは高純度のジアセラインを高収量で提供可能であり、この製品は直接薬剤組成物の製造に使用可能である。特に、上記したジアセラインの精製によって、アロエ・エモジン突然変異誘発性成分を２０ｐｐｍ未満に減少させることが可能となる。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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