(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）下記の化学式（２）の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、反応溶媒中で、下記の化学式（４）の化合物と、縮合剤および付加剤の存在下に反応させるか、または下記の化学式（４）の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させて、下記の化学式（５）の化合物を得、次いで
ii）この化合物を還元する
ことを特徴とする、下記の化学式（１）の化合物またはその塩を製造する方法。
【化１】
0003797887.tif 000018
【化２】
0003797887.tif 000019
【化３】
0003797887.tif 000020
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【請求項２】
化学式（４）の化合物の反応性誘導体が、下記の化学式（４ａ）の化合物である請求項１に記載の方法。
【化４】
0003797887.tif 000021
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【請求項３】
化学式（４ａ）の化合物が、化学式（４）の化合物を、ＳＯＣｌ2 、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3およびオキサリルクロライドからなる群から選ばれる酸塩化物と反応させて得られる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化学式（４）の化合物の反応性誘導体が、下記の化学式（４ｂ）の化合物である請求項１に記載の方法。
【化５】
0003797887.tif 000022
（式中、ＲはＣ1―4アルキルであり、Ｒ′はアルキル、アルケニルまたはアリールである）
【請求項５】
化学式（４ｂ）の化合物が、化学式（４）の化合物を下記の化学式（４ｃ）の化合物と反応させて得られる請求項４に記載の方法。
【化６】
0003797887.tif 000023
（式中、Ｒ′はアルキル、アルケニルまたはアリールである）
【請求項６】
Ｒ′がメチル、エチル、イソブチルまたはフェニルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化学式（２）の化合物またはその塩を、塩基および縮合剤の存在下に、化学式（４）の化合物と反応させて化学式（５）の化合物を得、この化合物を還元して化学式（１）の化合物またはその塩を得る請求項１に記載の方法。
【請求項８】
縮合剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートまたはｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレートである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、トリアルキルアミンまたは無機塩基である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
トリアルキルアミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
化学式（５）の化合物の還元に用いられる還元剤が、リチウムアルミニウムハイドライド、ボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド−ヨードまたはナトリウムボロハイドライド−硫酸である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、スルファモイルで置換されたフェネチルアミン誘導体、具体的には下記の化学式（１）で表される５−｛２−［２−（２−アルコキシ−フェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはその塩の新規な製造方法に関するものである。
【化９】
0003797887.tif 000002
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【０００２】
【従来の技術】
前記の化学式（１）の化合物は、米国特許第５，４４７，９５８号に開示された化合物であり、高血圧、うっ血性心不全、狭心症または前立腺肥大症に対して優れた治療効果を有することが知られている。前記の米国特許に開示された化学式（１）の化合物の製造方法は、下記の化学式（２）の化合物の塩酸塩を化学式（３）の化合物と反応させる方法である。
【化１０】
0003797887.tif 000003
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、上記の方法は収率が極めて低く（約４５％）、カラムクロマトグラフィーによる精製段階が不可欠であるため、その経済的な負担も無視できない。その上、工業的な規模での生産も困難であるため、工業的に望ましい製造方法とは言えない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、収率が高く、かつ精製も容易である新規な製造方法を開発するため研究を重ねてきた。その結果、下記の化学式（２）の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、下記の化学式（４）の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させ、得られる下記の化学式（５）の化合物を還元して、前記の化学式（１）の化合物を製造する方法を見出した。この方法によれば、収率が高く、精製も容易であるため、工業的な規模での生産に適しており、経済的かつ効率的な方法であることを確認して、本発明を完成するに至った。
【化１１】
0003797887.tif 000004
【化１２】
0003797887.tif 000005
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【０００５】
したがって、本発明の目的は、スルファモイルで置換フェネチルアミン誘導体、具体的には下記の化学式（１）の化合物またはその塩の新規な製造方法を提供することである。
【化１３】
0003797887.tif 000006
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、
ｉ）下記の化学式（２）の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、下記の化学式（4）の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させ、下記の化学式（５）の化合物を得、
ii）この化合物を還元することを特徴とする、下記の化学式（１）の化合物またはその塩を製造する方法に関する。
【化１４】
0003797887.tif 000007
【化１５】
0003797887.tif 000008
【化１６】
0003797887.tif 000009
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【０００７】
上記の反応を図式化すると、下記の反応式の通りである。
【化１７】
0003797887.tif 000010
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【０００８】
本発明の製造方法は、２段階の反応で行われるが、それを具体的に説明すると、次の通りである。
第１段階：化学式（５）の化合物の製造
前記の化学式（２）の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、前記の化学式（４）の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体と反応させ、前記の化学式（５）の化合物を製造する。
化学式（４）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルなど、アミド化反応に適した通常の反応性誘導体が挙げられる。
【０００９】
具体的には、前記の化学式（５）の化合物は次のように、
方法（ａ）：化学式（２）の化合物またはその塩を化学式（４）の化合物のハロゲン化物と反応させるか、または
方法（ｂ）：化学式（２）の化合物またはその塩を化学式（４）の化合物の混合無水物と反応させるか、または
方法（ｃ）：化学式（２）の化合物またはその塩を化学式（４）の化合物と、縮合剤および付加剤の存在下に反応させて製造してもよい。
【００１０】
前記の反応で、塩基としてはトリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または無機塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3などのような通常の塩基を用いてもよいが、トリエチルアミンが特に好適である。
【００１１】
前記の方法（ａ）で用いられる化学式（４）の化合物のハロゲン化物のうち塩化物は、下記の化学式（４ａ）で表される化合物であり、上記の化学式（４）の化合物を、酸塩化物、例えば、ＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3またはオキサリルクロライドなどと反応させて製造してもよい。
【化１８】
0003797887.tif 000011
（式中、ＲはＣ1―4アルキルである）
【００１２】
前記の方法（ａ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない極性溶媒および非極性溶媒のいずれも用いることができる。好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられるが、ＴＨＦが特に好ましい。反応温度は約０〜１００℃である。
【００１３】
前記の方法（ｂ）で用いられる化学式（４）の化合物の混合無水物とは、下記の化学式（４ｂ）で表される化合物であり、下記の化学式（４ｃ）の化合物を前記の化学式（４）の化合物と反応させて製造してもよい。
【化１９】
0003797887.tif 000012
（式中、ＲはＣ1―4アルキルであり、Ｒ′はアルキル、アルケニルまたはアリールである）
【００１４】
前記の化学式（４ｃ）の化合物として好ましいのは、Ｃ1―4アルキルクロロホルメート、例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、アリルクロロホルメートなどである。
【００１５】
前記の方法（ｂ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない極性溶媒および非極性溶媒のいずれも用いることができる。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどが挙げられるが、ＴＨＦが特に好ましい。反応温度は約−２０℃〜５０℃である。
【００１６】
前記の方法（ｃ）のように、化学式（４）の化合物をそのまま用いる場合には、塩基、縮合剤および付加剤の存在下に、化学式（２）の化合物またはその塩を、化学式（４）の化合物と反応させて、化学式（５）の化合物を製造してもよい。
【００１７】
前記の反応で用いられる縮合剤としては、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド、
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、
Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート
などが挙げられるが、これらの中でもジシクロヘキシルカルボジイミドが特に好適である。
【００１８】
前記の方法（ｃ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない極性溶媒および非極性溶媒のいずれを用いてもよい。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどが挙げられるが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどが特に好ましい。反応温度は約０〜１００℃である。
【００１９】
上記の方法（ｃ）には、塩基および縮合剤とともに付加剤を加える。付加剤としては、ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。これらの付加剤は、副反応を抑制し、反応生成物の収率を高める役割を果たす。
【００２０】
上記の第１段階の反応で用いられる縮合剤、塩基および付加剤の使用量は、特に限定されないが、化学式（２）の化合物またはその塩に対して約１〜３当量の範囲内で用いるのが望ましく、通常、１〜２４時間攪拌しながら反応が行われる。
その後、生成した化学式（５）の化合物をろ過し、そのろ液を減圧濃縮してから、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）を加えて抽出し、次いで洗浄、乾燥、ろ過、減圧濃縮の過程を経た後、次の第２段階の反応で用いるのが好ましい。
【００２１】
第２段階：化学式（１）の化合物の製造：
前記の第１段階で得られた化学式（５）の化合物を、溶媒中で還元することにより、化学式（１）の化合物が得られる。
溶媒としては、反応に悪影響を与えない極性溶媒および非極性溶媒のいずれを用いてもよい。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどが挙げられるが、ＴＨＦが特に好適である。
【００２２】
還元反応は還元剤を用いて行うのが好ましい。還元剤としては、リチウムアルミニウムハイドライド、ボラン（Borane）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライドヨード（sodium borohydride‐iodine）、ナトリウムボロハイドライド硫酸（sodium borohydride‐sulfate）などが、通常、約２〜６当量用いられる。
還元反応の最適温度は約４０〜８０℃であり、反応は約１２〜２４時間続けられる。
生成した化学式（１）の化合物は常法によりその塩に導くことができる。例えば、化学式（１）の化合物に無水塩酸を加えることにより、その塩酸塩が得られる。
【００２３】
上記の反応による本発明の方法は、公知の方法と比べて、収率が高く、精製が容易であり、かつクロマトグラフィーのような分離の段階を要しないという長所を有する。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００２４】
実施例１
方法（ａ）による化学式（５）の化合物の製造：
１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（２−エトキシ−フェノキシ）酢酸に、１．３０ｇ（１１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを加え、３０分間加熱還流した後、減圧蒸留すると、（２−エトキシ−フェノキシ）アセチルクロライドが得られた。一方、２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）−（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドに２０ｍｌのＴＨＦと２．７８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のトリエチルアミンを加えた後、反応液の温度を０℃まで冷却した。この反応液に、上記で得られた（２−エトキシ−フェノキシ）アセチルクロライドを滴下した後、１時間攪拌し、生成した固体をろ過した。次いで、そのろ液を減圧蒸留し、４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を再び減圧蒸留すると、３．８０ｇ（９０％）の２−（２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドが得られた。
【数１】
0003797887.tif 000013
【００２５】
実施例２
方法（ｂ）による化学式（５）の化合物の製造：
１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（２−エトキシ−フェノキシ）酢酸に、２０ｍｌのＴＨＦ及び１．１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−メチルモルホリンを加え、反応液の温度を２０℃に冷却した後、１．２９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソブチルクロロホルメートを加えて３０分間攪拌した。この反応液に、２０ｍｌのＴＨＦと１．１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−メチルモルホリンの混合物中の２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）−（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを徐々に滴下し、４時間攪拌した。次いで、生成した固体をろ過し、ろ液を減圧蒸留し、４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧蒸留すると、３．８４ｇ（９１％）の２−（２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドが得られた。
【数２】
0003797887.tif 000014
【００２６】
実施例３
方法（ｃ）による化学式（５）の化合物の製造：
２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）−（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（２−エトキシ−フェノキシ）酢酸に、５０ｍｌのジメチルホルムアミドを加えた後、１．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のヒドロキシベンゾトリアゾールと１．３９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリエチルアミンを徐々に加えた後、反応液の温度を０℃に冷却した。２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた後、反応液の温度を常温に上げて、２４時間攪拌した。生成した固体をろ過し、そのろ液を減圧濃縮し、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。その後、水、１０％塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。再びろ過を行い、ろ液を減圧蒸留すると、４．０１ｇ（９５％）の２−（２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドが得られた。
【数３】
0003797887.tif 000015
【００２７】
実施例４
方法（ｃ）による化学式（５）の化合物の製造：
２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）−（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の（２−エトキシ−フェノキシ）酢酸に、５０ｍｌのジメチルホルムアミド、５．２３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホ二ウム  ヘキサフルオロホスフェートを順次加えてから、１２時間攪拌した。反応終了後、生成した固体をろ過し、ろ液を減圧蒸留し、４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。再びろ過し、ろ液を減圧蒸留すると、４．０５ｇ（９６％）の２−（２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドが得られた。
【数４】
0003797887.tif 000016
【００２８】
実施例５
化学式（１）の化合物の製造：
４．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−（２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３―スルファモイル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドに、５０ｍｌのテトラヒドロフランを加えた後、３７９ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、４．０当量）のリチウムアルミニウムハイドライドを加えてから、６０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水０．４ｍｌ、１０％ ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌおよび水１．２ｍｌを順次加えてから、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮すると、３．５ｇの５−｛２−[２−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ]−プロピル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドが得られた。
これにエタノール中の２Ｍ−ＨＣｌ溶液１０ｍｌを加えると、３．５６ｇ（８０％）の５−[２−［２−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロピル]−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの塩酸塩が得られた。
[α]D20  ４．０（c = ０．３５、メタノール）
【数５】
0003797887.tif 000017
【００２９】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を高収率で得ることができ、しかもクロマトグラフィーのような分離手段によらないでも精製が可能である。
したがって、本発明によれば、スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を、より経済的に、かつより効率的に大量生産することができる。