(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アントラニル酸をジアゾ化して得られるジアゾニウム塩に硫化ナトリウム又は硫化ナトリウムと硫黄の混合物を反応させることからなり、使用する硫化ナトリウム及び硫黄に基づくナトリウム／硫黄（原子比）を１．６〜２．０の範囲にすることを特徴とするチオサリチル酸の製造方法。
【請求項２】
上記反応の混合物を鉱酸水溶液中に添加してチオサリチル酸を酸析させる請求項１記載のチオサリチル酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、染料などの中間体として有用なチオサリチル酸を効率よく製造する方法に関する。さらに詳しくはアントラニル酸から２工程でチオサリチル酸を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アントラニル酸を原料としてチオサリチル酸を製造する方法は古くから知られており、通常は次のような３段階の反応工程が必要とされている。すなわち下記式で示されるように、アントラニル酸を塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム塩とした後、硫化ナトリウムと硫黄の等モル混合物を作用させてジチオサリチル酸とし、そのジチオサリチル酸を酢酸溶媒中、亜鉛で還元してチオサリチル酸を得る方法である（Org. Synth. Coll. Vol.２、５８０頁（１９４３））。
【０００３】
【化１】
0003789749.tif 000002
【０００４】
上記方法の第３工程におけるジチオサリチル酸の還元法としては、他にもアルカリ金属水酸化物水溶液中で亜鉛、アルミニウム及び錫から選ばれる金属で還元する方法（特開平１１−１４００４５号公報）、低級脂肪族アルコール溶媒中、酸と反応して水素を発生する亜鉛、鉄等の金属とハロゲン化水素で還元する方法（特開昭５７−１１９６１号公報）、アルカリ水溶液溶媒中、ラネーニッケル触媒存在下、水素で還元する方法（特公昭６４−１１０１７号公報）など数多くの提案がなされている。
【０００５】
しかしながらこれらは工業的に満足できる製造方法とは言い難く、いくつかの問題点を有している。最大の問題点は、いずれの方法もアントラニル酸を原料としてチオサリチル酸を合成する場合、一旦ジチオサリチル酸を単離した後に還元反応を実施しており、またジチオサリチル酸を単離することを前提にしていることである。このことは工程数が多く経済的でないばかりではなく、還元反応に関わる廃液・廃水等の処理の面でも不利である。とくに亜鉛等の金属を用いて還元した場合には、硫黄化合物を含有する亜鉛の廃棄物処理が問題である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、アントラニル酸をジアゾ化してジアゾニウム塩とした後、硫化ナトリウムと硫黄を作用させてチオサリチル酸を製造する方法において、ジチオサリチル酸の単離を必要とせず還元反応工程を省略できるようなより簡単なチオサリチル酸の製造方法を開発すべく検討を行った。その結果、従来中間体であるジチオサリチル酸の製造に使用されていた硫化ナトリウムと硫黄の使用割合を調節することにより、直接目的物であるチオサリチル酸を高収率で得ることができることを見出し本発明に到達した。
【０００７】
したがって本発明の目的は、ジチオサリチル酸を還元するという独立した工程を必要としないチオサリチル酸の経済的な製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明によれば、アントラニル酸をジアゾ化して得られるジアゾニウム塩に硫化ナトリウム又は硫化ナトリウムと硫黄の混合物を反応させることからなり、使用する硫化ナトリウム及び硫黄に基づくナトリウム／硫黄（原子比）を１．６〜２．０の範囲にすることを特徴とするチオサリチル酸の製造方法が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
アントラニル酸のジアゾ化反応は上述の通り古くから知られており、一般には水溶液中、鉱酸と亜硝酸ナトリウムを作用させることによって行われる。反応様式は任意であるが、通常は鉱酸水溶液中にアントラニル酸を仕込んだものに亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウム水溶液を添加することによって行われる。
【００１０】
ジアゾ化反応に使用される鉱酸としては、塩酸、硫酸などを挙げることができる。鉱酸の使用量はアントラニル酸１モルに対し１．３〜１０．０モル、好ましくは１．５〜５．０モルの範囲である。鉱酸の使用量が過少であると生成するジアゾニウム塩の収率が低下し、また逆にその使用量が過多になっても反応には支障がないが、効率が低下するのでいずれも好ましくない。
【００１１】
本発明の反応に使用することができる水は、工業用水、イオン交換水、純水、蒸留水のいずれでもよい。ジアゾ化反応における水の使用量は、アントラニル酸に対して重量で１．５〜１０．０倍、とくに２．０〜５．０倍程度が好ましい。水の使用量が少なすぎるとアントラニル酸鉱酸塩の結晶濃度が高くなり、撹拌が困難となる。またその使用量が多くても反応に支障はないが効率が低下するので望ましくない。
【００１２】
アントラニル酸のジアゾ化には、ジアゾ化剤として亜硝酸ナトリウムが使用される。亜硝酸ナトリウムは固体であり、そのまま反応系に添加してもよいが、通常は水に溶解して使用される。亜硝酸ナトリウムの使用量は、原料のアントラニル酸１モルに対して０．８〜１．５モル、とくに０．９〜１．４モルの範囲とするのが好ましい。亜硝酸ナトリウムの使用量が少なすぎると原料の転化率が低くなり好ましくなく、また逆に多くなりすぎると反応生成物中の不純物が増えることになるので好ましくない。亜硝酸ナトリウムの添加方法にはとくに制限はなく、滴下でも反応液中への添加でもどちらでもよい。
【００１３】
亜硝酸ナトリウムの添加及び反応の温度は、−１０℃〜３０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲に設定するのがよい。反応温度がこれより低くなると反応速度が遅くなり、また高温になりすぎるとジアゾニウム塩の分解が進み、収率が低下するばかりでなく不純物も増えるので望ましくない。
【００１４】
亜硝酸ナトリウムの添加時間はとくに限定はせず、生成する窒素ガスによる発泡状況及び冷却能力に合わせて決定すればよく、通常０．１〜２４時間程度である。添加終了後、すぐに反応を終了させてもよいが、通常は撹拌を０．１〜３時間程度継続させて反応を完結させる。
【００１５】
本発明においてはこのようにして得られるアントラニル酸のジアゾニウム塩に硫化ナトリウム又は硫化ナトリウムと硫黄の混合物を作用させるものであるが、その際、硫化ナトリウム及び硫黄に基づくナトリウム／硫黄（原子比）を１．６〜２．０に調節する。すなわちＮａ2Ｓとして知られている一硫化ナトリウムを単独で使用してもよく、あるいは一硫化ナトリウムとＮａ2Ｓx（ｘは２〜５）として知られている多硫化ナトリウムの混合物であってナトリウム／硫黄の原子比が１．６〜２．０の範囲にある混合物、あるいは一硫化ナトリウムと硫黄の混合物であってナトリウム／硫黄の原子比が１．６〜２．０の範囲にある混合物（すなわちＮａ2Ｓ／Ｓ（モル比）として１／０〜４／１の混合物）などを使用することができる。工業的には一硫化ナトリウムを単独で使用するかあるいは一硫化ナトリウムと硫黄を混合使用することが好ましい。この反応工程においては、一旦ジチオサリチル酸が生成した後さらに還元されてチオサリチル酸が生成するものと考えられるが、これらチオール化剤において硫黄成分の使用割合が前記範囲より多くなるとジチオサリチル酸の還元反応が充分に進行せず、チオサリチル酸の収率が低下し、ジチオサリチル酸の生成割合が高くなるので好ましくない。
【００１６】
上記反応は、水に硫化ナトリウムあるいは硫化ナトリウムと硫黄を仕込んだ液とアントラニル酸のジアゾニウム塩の水溶液とを接触させることによって好適に行われる。前者で使用される水の量は、硫化ナトリウムあるいは硫化ナトリウムと硫黄が撹拌できる量であればなんら問題はなく、通常硫化ナトリウムの重量に対して０．５〜１０．０倍用いられる。ここではまた反応系を塩基性に保つために水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを添加する。その使用量は、ジアゾ化で使用する鉱酸に対し、０．５〜３当量程度である。上記反応は、水に硫化ナトリウムあるいは硫化ナトリウムと硫黄を仕込んだ液に後者のジアゾニウム塩の水溶液を滴下する方法を採用することが好ましい。このジアゾニウム塩の水溶液としては、ジアゾ化の反応液をそのまま使用することができる。
【００１７】
この反応において硫化ナトリウムあるいは硫化ナトリウムと硫黄の使用量は、アントラニル酸ジアゾニウム塩１モルに対し、硫黄基準で０．９〜５．０モル、好ましくは０．９５〜２．０モルの割合とするのがよい。すなわち硫化ナトリウムあるいは硫化ナトリウムと硫黄の使用量が過少であるとチオサリチル酸の収率が低く、またその使用量が過多になると得られるチオサリチル酸の純度低下や不純物量の増加、効率の悪化などを招くからである。
【００１８】
アントラニル酸ジアゾニウム塩水溶液の添加及び反応の温度は、−１０℃〜１００℃、とくに０〜８０℃の範囲に設定するのが好ましい。すなわちこれより低温では反応速度が遅く、またこれより高温になると収率が低下する。
【００１９】
アントラニル酸ジアゾニウム塩水溶液の添加時間はとくに限定せず、冷却能力に合わせて決定すればよく、通常０．１〜２４時間程度である。また添加終了後は、撹拌を０．１〜１０時間程度継続させて反応を完結させるのがよい。
【００２０】
かくして得られる反応混合物から鉱酸を用いて酸析することにより、チオサリチル酸結晶を得ることができる。酸析に使用される鉱酸としては、塩酸、硫酸を挙げることができる。鉱酸の使用量は、充分に酸性となってチオサリチル酸が析出する量、例えばｐＨが３以下となるような量とすればよい。使用する鉱酸の濃度は、塩酸の場合、３５％の濃塩酸でもそれを水で希釈したものでもよく、また硫酸の場合も塩酸と同程度の濃度のものがよい。酸析においては、鉱酸水溶液中に上記チオール化の反応液を添加して行う方式を採用するのが好ましい。逆の添加方法の場合には、チオサリチル酸の酸化反応が進行し易くなり、得られるチオサリチル酸中のジチオサリチル酸含有量が多くなる傾向にある。
【００２１】
析出した結晶は、例えば遠心分離、減圧濾過等の常法にしたがって回収することができる。高純度のチオサリチル酸が必要な場合には、このようにして得られたチオサリチル酸をアルコール、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて再結晶精製すればよい。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、実施例及び比較例における濃度の％は重量％を示し、収率の％はモル％を示す。
【００２３】
［実施例１］
撹拌器、温度計を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、アントラニル酸１３．７ｇ（０．１モル）、水４１．１ｇ、３５％塩酸２０．８６ｇ（０．２モル）を入れ、撹拌しながら５℃まで冷却した。次に亜硝酸ナトリウム７．２５ｇ（０．１０５モル）を水１３．５ｇに溶解した水溶液を滴下ロートを用いて温度を５℃以下に保ちながら３０分かけて滴下し、さらに３０分同温度で保持した。
【００２４】
別に撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに、硫化ナトリウム９水和物２１．６ｇ（０．０９モル）、硫黄０．６４ｇ（０．０２モル）、水２４ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇ（０．１５モル）を入れ、撹拌しながら５℃以下に冷却した。次にこの水溶液に前記ジアゾ化水溶液を滴下ロートを用いて温度を５℃以下に保ちながら１時間かけて滴下し、室温で１時間、さらに６０℃で２時間保持して反応を完結させた。
【００２５】
反応終了後、反応液を冷却し、１０％塩酸８４ｇ中に反応液を添加してチオサリチル酸の結晶を析出させた。析出した結晶を濾過後、乾燥して結晶１５．５ｇを得た。この結晶を液体クロマトグラフィで分析したところ、チオサリチル酸８３．２％、ジチオサリチル酸２．６％であった。チオサリチル酸の収率は８３．７％であった。結果を表１にまとめる。
【００２６】
［実施例２〜６］
実施例１において、硫化ナトリウムと硫黄の比及び硫化ナトリウム量を変えるなど表１に示すような原料の使用割合に変えて反応を行った場合の結果を表１にまとめる。
【００２７】
【表１】
0003789749.tif 000003
【００２８】
［実施例７〜１２］
実施例１で塩酸量、ジアゾ化反応液の滴下温度、亜硝酸ナトリウム量及び鉱酸種などを変えて反応した場合の結果を表２にまとめる。
【００２９】
【表２】
0003789749.tif 000004
＊：硫酸
【００３０】
［比較例１〜３］
実施例１で硫化ナトリウムと硫黄の比、量及び酸析の方法を変えて反応した場合の結果を表３にまとめる。
【００３１】
【表３】
0003789749.tif 000005
＊：チオール化反応液の酸析時、反応液に３５％塩酸を添加して酸析
【００３２】
【発明の効果】
従来アントラニル酸からチオサリチル酸を製造する場合３段階の工程が必要であったが、本発明によれば２工程でしかも高収率で製造することが可能となった。したがって工程の減少による経済効果と共に、廃棄物処理の負荷が軽減されるという効果を達成することができる。