(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0003786984.tif 000043
〔式中、
Ｒ1はフェニル基を表し、このフェニル基はトリフルオロメチル基、フェニル基、メトキシ基又はハロゲン原子で置換されており；
ｋは１を表し；そして
Ｑは下記の構造式：
【化２】
0003786984.tif 000044
（式中、Ｇ1およびＧ2は水素原子またはメチル基を表し、そしてＺは水素原子、炭素数１〜18のアルキル基、エチル基で置換されたカルバモイル基、フェニル基、フェニルアルキル基、または下記の基：
【化３】
0003786984.tif 000045
を表す）を表す〕
で示されるピペラジン誘導体、またはその塩。
【請求項２】
下記一般式（２）：
【化４】
0003786984.tif 000046
〔式中、
Ｒ1は置換されていないかまたはメトキシ基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、あるいはシクロへキシル基を表し；
ｋは１を表し；そして
Ｑは下記の構造：
【化５】
0003786984.tif 000047
（式中、Ｇ1およびＧ2は水素原子を表し、そしてＺは炭素数１〜18のアルキル基またはフェニルアルキル基を表す）を表す〕
で示されるピペラジン誘導体、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表し、kが１を表し、Ｇ1およびＧ2が水素原子またはメチル基を表し、そしてＺが水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、エチル基で置換されたカルバモイル基、フェニル基、ベンジル基、または下記の基：
【化６】
0003786984.tif 000048
を表す、請求項１に記載のピペラジン誘導体またはその塩。
【請求項４】
アミン誘導体とγ−ブチロラクトンとを縮合させ、これにアルコキシカルボニル基を導入し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させることによる、請求項１に記載のピペラジン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項５】
アミン誘導体とイタコン酸とを縮合させ、これをエステル化し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させることによる請求項２に記載のピペラジン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有する抗精神病薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有する虚血性脳疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピペラジン誘導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性脳疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
精神分裂病は１３０人に１人という高率で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしまい、社会的にも大きな問題である。この病気の原因として、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。クロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるものといえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に急性ジストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用、あるいは遅発性ディスキネジア等を高率に発現させることが知られており、大きな問題となっている。これに対して近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのアプローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はそのひとつである。シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ−１００４７が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発することが明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となることが期待される。この種の薬物としてはリムカゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容体に対する親和性および特異性は未だ不充分である。
【０００３】
医薬品用途としては、式Ｉに示される化合物が特開昭５１−９５０７９号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特性を有すると報告されている。
【０００４】
【化５】
0003786984.tif 000002
［式Ｉ中、ＲはＨ，低級アルキル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ1はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフルオロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ2はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａはヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数１，２または３である。］
他の医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が抗痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，６８４−６９１（１９８４）に記載されている。
【０００５】
【化６】
0003786984.tif 000003
式ＩＩＩに相当する構造を持つ化合物
【０００６】
【化７】
0003786984.tif 000004
［式ＩＩＩ中、Ｘは一般にＣ2-4置換または未置換のアルキレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等のような架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル環系である］が抗精神病、抗不安、鎮吐、認識力増強、抗痴呆活性を持つと報じられ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎｏ．４，５２４，２０６に記載されている。
式ＩＶで表される化合物
【０００７】
【化８】
0003786984.tif 000005
［式ＩＶ中、Ｘは水素または塩素である］が鎮痛特性と同時に弱い抗炎症作用を示すことが、Ｍａｌａｗｓｋａ他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特性”，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許Ｎｏ．４，８２６，８４３に式Ｖの化合物が認識力および記憶増強活性を持つと示されている。
【０００８】
【化９】
0003786984.tif 000006
［式Ｖ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙはカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）またはメチレン、Ｒ1は水素または低級アルキル、Ｚはピリダジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ2，Ｒ3−二置換ジアジニル環である、ここでＲ2，Ｒ3はそれぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれる。］
その他に、モノアミン  オキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式ＶＩの化合物がＳｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，３６０６−３６１０（１９９３））によって研究されている。
【０００９】
【化１０】
0003786984.tif 000007
また、米国特許Ｎｏ．４，７６７，７５９に式ＶＩＩに示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されている。
【００１０】
【化１１】
0003786984.tif 000008
［式ＶＩＩ中、Ｒ1は水素またはメチル基を表し、Ｒ2は炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、Ｒ3およびＲ4は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を表すか、あるいはＲ3及びＲ4の２個の基は窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含有していてもよく、および場合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に存在する。］
しかし、上記のいずれの化合物においても、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を示すという記載はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの課題を解決するためにピペラジン骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親和性を持つ新規のピペラジン誘導体を見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１３】
【化１２】
0003786984.tif 000009
0003786984.tif 000010
［式（１）中、Ｒ1は炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルアルキル基を表す。ｋは１〜２の整数を表す。Ｑは以下の構造を表し、
【００１４】
【化１３】
0003786984.tif 000011
ここで、Ｇ1、Ｇ2は水素、低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、炭素数１から１８のアルキル基、置換アシル基、置換カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルアルキル基、置換フェニルアルキル基、あるいは置換ヘテロ環基を表す。］で示されるピペラジン誘導体あるいはその塩。及び、
下記一般式（２）
【００１５】
【化１４】
0003786984.tif 000012
0003786984.tif 000013
［式（２）中、Ｒ1は炭素数１から１２のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基を表す。ｋは１から２の整数を表す。Ｑは以下の構造を示し、
【００１６】
【化１５】
0003786984.tif 000014
ここで、Ｇ1、Ｇ2は水素、低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、炭素数１から１８のアルキル基、置換アシル基、置換カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルアルキル基、置換フェニルアルキル基、あるいは置換ヘテロ環基を表す。］で示されるピペラジン誘導体あるいはその塩を提供するものである。
【００１７】
ここで炭素数１から１８のアルキル基とは、炭素数１から１８の直鎖または分岐アルキル基を示し、置換アシル基とは低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子置換フェニル基が置換したアシル基を示す。
置換カルバモイル基とは低級アルキル基、ハロゲン原子置換フェニル基が置換したカルバモイル基を示す。
【００１８】
置換フェニル基とはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、フェニル基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、シアノ基からなる群より選ばれた基を１から３個有するフェニル基を示す。
フェニルアルキル基とはフェニル低級アルキル基を示し、置換フェニルアルキル基とはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級パーフルオロアルキル基、フェニル基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、シアノ基からなる群より選ばれた基を１から３個有するフェニル基が置換した低級アルキル基を示す。
【００１９】
置換ヘテロ環基とはヘテロ原子を１から３個有する５乃至６員環及びそのベンゾローグであり、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１から２個含んでいてもよい。
【００２０】
以下に本発明を詳細に説明する。 本発明において、Ｒ1の炭素数１から１２のアルキル基とは、炭素数１から５の直鎖または分岐のアルキル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基等である。
【００２１】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ブチル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。
【００２２】
ヘテロ環基とは、例えばピリジル基、ピロリル基、ピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ピペリジル基、ピペラジル基のような窒素原子を１から３個有するもの、チエニル基のような硫黄原子を１から３個有するもの、フリル基、イソベンゾフリル基のような酸素原子を有するもの、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基のような窒素原子、硫黄原子、酸素原子を２種類以上含有するもの等が挙げられる。フェニル低級アルキル基とは、例えばベンジル基、フェネチル基等を示す。
本発明の化合物は、例えば下記反応式−１に示す方法により製造できる。
【００２３】
【化１６】
反応式−１
0003786984.tif 000015
［式中Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2及びＺは前記に同じ。Ｒ2はメチル基あるいはエチル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基あるいはメシルオキシ基を表す。］  化合物（３）を還元することによって化合物（４）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類を単独または混合溶媒として使用できる。還元の反応試剤としては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム等を使用できる。
【００２４】
化合物（４）を塩化チオニルまたはリンハライドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメシルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体として生成される化合物（５）すなわち、ハロメチル化合物あるいはトシルまたはメシルエステルは、単離してもよく、またはそのままさらに反応させることもできる。
【００２５】
これらの生成物を一般式（６）で表されるアミンと反応させると一般式（１）の相当する目的化合物が得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルセロソルブまたはジメチルホルムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃であり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。上記反応における一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとすればよい。
ここで一般式（３）で表される化合物は例えば以下のように合成される。
【００２６】
【化１７】
反応式−２
0003786984.tif 000016
ピロリジノンの３位置換体（９）は、次のように合成される。一般式（７）で表されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間脱水縮合して中間体（８）を得る。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（８）を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基導入により化合物（９）を得る。反応温度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、エタノール、プロパノール等のアルコール類が挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸エチル等のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。
【００２７】
ピロリジノン４位置換体（１１）は、化合物（７）とイタコン酸とを脱水縮合させることによって製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（１０）を、メタノールあるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸のような触媒存在下還流することにより、ピリジン４位置換体（１１）が得られる。
【００２８】
本発明の一般式（１）及び（２）の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００２９】
なお、上記一般式で表される本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有している。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。かくして、本発明はこの様に規定したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
上記各反応式に示される目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さらに精製することができる。この分離および精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を活用できる。
【００３０】
以下に本発明の化合物を具体的に列挙する（表−１）［表１〜表７］および（表−２）［表８〜表１２］。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
【表１】
表−１
0003786984.tif 000017
【００３２】
【表２】
表−１の続き１
0003786984.tif 000018
【００３３】
【表３】
表−１の続き２
0003786984.tif 000019
【００３４】
【表４】
表−１の続き３
0003786984.tif 000020
【００３５】
【表５】
表−１の続き４
0003786984.tif 000021
【００３６】
【表６】
表−１の続き５
0003786984.tif 000022
【００３７】
【表７】
表−１の続き６
0003786984.tif 000023
【００３８】
【表８】
表−２
0003786984.tif 000024
【００３９】
【表９】
表−２の続き１
0003786984.tif 000025
【００４０】
【表１０】
表−２の続き２
0003786984.tif 000026
【００４１】
【表１１】
表−２の続き３
0003786984.tif 000027
【００４２】
【表１２】
表−２の続き４
0003786984.tif 000028
こうして得られる有効成分化合物は、シグマ受容体拮抗薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製する。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。
【００４３】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００４４】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４５】
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００４６】
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【００４７】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
本発明の化合物はシグマ受容体に高い親和性を有し、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を示す。また、虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。
【００４８】
【実施例】
以下に本発明の化合物の製造例を挙げ、次いで医薬製剤の製剤例を挙げ、さらに試験例を挙げて詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００４９】
化合物番号３７の製造例
［３７−１］  ３２．０ｇのｍ−アミノベンゾトリフルオライドと１７ｍｌのγ−ブチロラクトンを混合した。次いで、５ｍｌの塩酸を加えた。４時間還流下に反応を続けた。さらに、還流液を除きつつ内温を徐々に上げ、１９０℃で４時間反応した。冷後、酢酸エチルに溶かし、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、ヘキサンを加えて結晶化、析出晶を濾取、ヘキサンで洗浄して１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン（３７−１）３８ｇを得た。融点６６−６８℃。
【００５０】
［３７−２］  １０．０ｇの水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）を１００ｍｌのベンゼンと混合し、２８ｇの炭酸ジエチルを加えた。次いで、還流下に２０．０ｇの化合物（３７−１）を６０ｍｌのベンゼンに溶かした溶液を約２時間かけて滴下した。３時間還流した後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アルカリ性とし、酢酸エチル  ３００ｍｌで抽出、水、重曹水、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ヘキサンを加えて結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（３７−２）２０．０ｇを得た。融点７６．５−７７．５℃。
【００５１】
［３７−３］  １８．８ｇの化合物（３７−２）を１５０ｍｌのメタノールに溶かし１０．５ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶解させた。次いで、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム  ３．８５ｇを少しずつ加えた。その後濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性とし、よくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥、濃縮後、ヘキサンで結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（３７−３）１５．３ｇを得た。融点６２．５−６４℃。
【００５２】
［３７−４］  １．５ｇの化合物（３７−３）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．９５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。次いで、氷冷下に０．５１ｍｌのメタンスルホニルクロリドを滴下した。２時間反応後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮すると油状の１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（メシルオキシメチル）−２−ピロリジノン（３７−４）を得た。
【００５３】
［３７−５］  先に得た化合物（３７−４）に４．０ｇの１−フェニルピペラジンを加え、１００℃で１時間反応した。冷却後、氷水を加えて結晶化、濾取、水洗した。次いで、酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮中に多量の結晶が析出した。この物をクロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。目的のフラクションを濃縮後、メタノールを加えて結晶化、濾取して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン（化合物番号３７）２．１ｇを得た。融点１６３−１６８℃。
【００５４】
化合物番号９５の製造例
［９５−１］  イタコン酸３０．０ｇとｐ−アニシジン２８．４ｇを混合し、１２０℃で２時間反応させた。冷却後得られた固体をメタノールで洗浄し、１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（９５−１）５５．６ｇを得た。融点１７１−１７２℃。
【００５５】
［９５−２］  化合物（９５−１）７．０ｇをエタノール  ６０ｍｌに溶かし、濃硫酸０．５ｍｌを加えて２時間還流した。溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶かして飽和重曹水で洗浄した。溶液を乾燥して再び溶媒を溜去し、１−（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（９５−２）７．２ｇを得た。融点７９−８０℃。
【００５６】
［９５−３］  化合物（９５−２）５．０ｇを５０ｍｌのメタノールに溶かし、２．７ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶かした。次いで、水素化ホウ素ナトリウム２．２ｇを徐々に加えた。氷水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性とし、よくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥して溶媒を溜去した。その後エーテルを加えて結晶化、濾取して１−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（９５−３）３．９ｇを得た。
【００５７】
［９５−４］  化合物（９５−３）１．７ｇをジクロロメタン  ５０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えた。次いで、氷冷下にメタンスルホニルクロリド０．８１ｍｌを滴下した。室温で１時間反応させた後、水洗、乾燥、濃縮した。残留物にエーテルを加えて結晶化、濾取して１−（４−メトキシフェニル）−４−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン（９５−４）１．７ｇを得た。融点８３−８５℃。
【００５８】
［９５−５］  化合物（９５−４）２．０ｇを１−ベンジルピペラジン３．５ｇに加え、６ｍｌのキシレンと共に２時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。目的のフラクションを濃縮後、残留物にエーテル／ヘキサンを加えて結晶化させて１−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン（化合物番号９５）１．４ｇを得た。融点１０１−１０２℃。
【００５９】
化合物番号３７あるいは９５と同様にして製造し、それぞれの化合物の融点（ｍｐ）およびＮＭＲで同定し、その結果を（表−３）［表１３〜表２０］に示す。
【００６０】
【表１３】
表−３
0003786984.tif 000029
【００６１】
【表１４】
表−３の続き１
0003786984.tif 000030
【００６２】
【表１５】
表−３の続き２
0003786984.tif 000031
【００６３】
【表１６】
表−３の続き３
0003786984.tif 000032
【００６４】
【表１７】
表−３の続き４
0003786984.tif 000033
【００６５】
【表１８】
表−３の続き５
0003786984.tif 000034
【００６６】
【表１９】
表−３の続き６
0003786984.tif 000035
【００６７】
【表２０】
表−３の続き７
0003786984.tif 000036
【００６８】
製剤例１
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
２塩酸塩                                              １３０  ｇ
クエン酸                                                  １  ｇ
ラクトース                                              ３５  ｇ
リン酸二カルシウム                                      ７２  ｇ
プルロニックＦ−６８                                    ３０  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                                  ２０  ｇ
ポリビニルピロリドン                                    １４  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）          ５  ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）        ４５  ｇ
コーンスターチ                                          ３３  ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム                                ３  ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム                              ３  ｇ
エタノール                                                適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【００６９】
上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮製錠する。
【００７０】
得られた素錠をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。素錠に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするために、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【００７１】
0003786984.tif 000037
上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記の溶液中に溶解させる。その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、次いで適当なフィルターペーパーを用いて濾過除菌し、注射剤を調製する。
【００７２】
薬理試験１
Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａ−ｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？， ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ  ３４１（１９９２））を変更してσ1受容体に対するラジオレセプターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ  3Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、３ｍｌのｂｕｆｆｅｒで、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シンチレーションカウンターにて受容体に結合した3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用した。
【００７３】
各被験薬濃度における3Ｈ−ｌｉｇａｎｄの受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ50値とした。これよりＫｉ値を次式より求めた。
【００７４】
0003786984.tif 000038
ＫDは3Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、3Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対する結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔすることにより求めた。結果を（表−４）に示す。
【００７５】
0003786984.tif 000039
【００７６】
薬理試験２
抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定した。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％は次式より算出した。
【００７７】
抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正常群）／（コントロール群−正常  群）｝×１００］
被験薬投与群  ；サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
コントロール群；ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
正  常  群    ；ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ
結果を（表−５）に示す。
【００７８】
0003786984.tif 000040
【００７９】
薬理試験３
抗脳虚血作用を小泉ら（小泉仁一：虚血性脳浮腫の実験的検討（第１報）ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞モデル，脳卒中，８，１−８（１９８６））の方法（小泉法ＭＣＡｏ）に準じて測定した。
【００８０】
０．８号ナイロン糸（直径０．１４８ｍｍ，ゴーセン（株））の先端を半田ごてに近づけ直径０．２〜０．３ｍｍの球とし、塞栓挿入時のストッパーとした。球と反対側のナイロン糸の先端を防水充填剤（バスコーク，セメダイン（株））で被覆し直径０．２〜０．３ｍｍ、長さ約５ｍｍの糸つき塞栓（全長１６ｍｍ）を作製した。
【００８１】
ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー（株））１０〜１２週齢、体重３３０ｇ前後を１．５％ハロセン麻酔下に頸部正中切開を加え、迷走神経の保存に留意しつつ左頸動脈分岐部に達した。左頸動脈分岐部を中心に総頸動脈および外頸動脈を周囲結合組織より剥離し、それぞれ糸にて結紮した。さらに、内頸動脈起始部に糸をかけ塞栓挿入後の結紮・固定に備えた。続いて、総頸動脈を切開し同部より塞栓を内頸動脈に向けて約１５〜１６ｍｍ挿入、塞栓のナイロン糸近位端（球状部分）を糸で内頸動脈に結紮・固定した。以上の操作により、塞栓の先端は中大脳動脈分岐部を超えて前大脳動脈に入り塞栓の体部で中大脳動脈の入口を閉塞した。中大脳動脈閉塞により、反対側の前肢の片麻痺が出現するので、これを指標として片麻痺が出現しない個体は除外した。
【００８２】
薬物は、０．５％  ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅに溶解または懸濁し、中大脳動脈閉塞直後に腹腔内投与した。対照群には、中大脳動脈閉塞直後に０．５％  ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅを腹腔内投与した。
【００８３】
脳浮腫は、虚血側の大脳半球水分含有量の増加から求めた。中大脳動脈閉塞２時間後に動物を麻酔下に断頭し、脳（嗅脳および小脳にて切断）を素早く採取し、左右大脳半球の湿重量を測定した。この各半球を１１０℃の熱風乾燥機中で４８〜７２時間乾燥後、乾燥重量を測定した。各大脳半球の水分含有量を下記に示す式により算出した。
【００８４】
0003786984.tif 000041
結果を（表−６）に示す。
【００８５】
0003786984.tif 000042
本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有効性を示したものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与したが、死亡例は観察されなかった。
【００８６】
【発明の効果】
本発明により、従来問題であった錐体外路系副作用を誘発することのない、抗精神病薬を提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。