(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【化１】
0003815968.tif 000045
ここで： Ａは、以下の式ＩＩａ−ｉの天然または非天然アミノ酸であり；
【化２】
0003815968.tif 000046
Ｂは、水素原子、重水素原子、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、（ＣＨ2）n（置換１または２−ナフチル）、（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）、（ＣＨ2）n（置換ヘテロアリール）、ハロメチル、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＺＲ15、ＣＨ2ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ2ＯＣＯ（ヘテロアリール）またはＣＨ2ＯＰＯ（Ｒ16）Ｒ17（ここで、Ｚは酸素または硫黄原子である）であるか、またはＢは以下の式ＩＩＩａ−ｃの基であり；
【化３】
0003815968.tif 000047
Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、置換（ヘテロアリール）アルキル、Ｒ1a（Ｒ1b）Ｎ、またはＲ1cＯであり；そして Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、または置換（１または２ナフチル）アルキルであり；
そしてここで： Ｒ1aおよびＲ1bは、独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、置換（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり（ただし、Ｒ1aおよびＲ1bは、両方が水素ではあり得ない）；
Ｒ1cはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、置換（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、または置換（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ3はＣ1-6直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＲ9、（ＣＨ2）nＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ2、（ＣＨ2）mＯＲ10、（ＣＨ2）mＳＲ11、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、または（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールには、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリル、およびインドリルが挙げられ；
Ｒ3aは水素またはメチルであるか、あるいはＲ3およびＲ3aが一緒になって−（ＣＨ2）d−（ここで、ｄは２〜６の整数である）であり；
Ｒ4はフェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）mフェニル、（ＣＨ2）m（置換フェニル）、シクロアルキル、またはベンゾ融合シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ6は、水素、フッ素、オキソ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ10、ＳＲ11またはＮＨＣＯＲ9であり；
Ｒ7は、水素、オキソ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ8は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、またはＣＯＲ9であり；
Ｒ9は、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ12、またはＮＲ13Ｒ14であり；
Ｒ10は、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ11は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ12は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ13は、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ14は、水素または直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ13およびＲ14は一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはヘテロ環式環（例えば、モルホリンまたはＮ−置換ピペラジン）を形成し；
Ｒ15は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、または（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）であり；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19は、独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）であるか、またはＲ18およびＲ19は一緒になって−（ＣＨ＝ＣＨ）2−であり；
Ｒ20は水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）であり；
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素またはアルキルであり；
ＸはＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、またはＳであり；
Ｙ1はＯまたはＮＲ23であり；
Ｙ2はＣＨ2、ＯまたはＮＲ23であり；
ａは０または１であり、そしてｂは１または２であり（ただし、ａが１である場合、ｂは１である）；
ｃは１または２であり（ただし、ｃが１である場合、ａは０であり、そしてｂは１である）；
ｍは１または２であり；そして ｎは１、２、３または４である。
【請求項２】
Ａが以下：
【化４】
0003815968.tif 000048
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ3が直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）mＯＲ10、（ＣＨ2）mＳＲ11、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチルであり；そして
Ｒ3aが水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ａが以下：
【化５】
0003815968.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ4がフェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）mフェニル、（ＣＨ2）m（置換フェニル）、シクロアルキル、または２−インダニルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ａが以下：
【化６】
0003815968.tif 000050
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ6は、水素、フッ素、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ10、またはＳＲ11である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ａが以下：
【化７】
0003815968.tif 000051
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ7が、水素、オキソ、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、またはナフチルであり；そして ＸがＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、またはＳである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ａが以下：
【化８】
0003815968.tif 000052
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
ａが０である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｂが、水素、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、ＣＨ2ＺＲ15、ＣＨ2ＯＣＯ（アリール）、またはＣＨ2ＯＰＯ（Ｒ16）Ｒ17（ここで、Ｚは酸素または硫黄原子である）である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｂが以下：
【化９】
0003815968.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ18およびＲ19が独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはフェニルであるか、あるいはここで、Ｒ18およびＲ19が一緒になって、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ1が、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルである、請求項１乃至３及び請求項１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ3がメチル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、請求項３、請求項１２、及び、請求項１５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
ＢがＣＨ2Ｏ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）である、請求項１乃至３、請求項１５、及び、請求項１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ1が１−ナフチルであり、そしてＡがバリンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ1が１−ナフチルであり、そしてＢがＣＨ2Ｏ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
化合物が、（３Ｓ）−３−[Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル]アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸である請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
請求項１乃至２０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
自己免疫疾患を処置するために用いる請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
炎症性疾患を処置するために用いる請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
神経変性疾患を処置するために用いる請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
虚血性障害を予防するために用いる請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
人体外において、 造血細胞母集団を増殖させるか、またはそれらの生存を増大するための方法であって、該方法は、該細胞と有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記細胞の母集団が、細胞輸液に用いるための顆粒細胞、単球、赤血球、リンパ球または血小板である、方法。
【請求項２８】
ドナーから除去された臓器または、将来的な移殖手術を目的とした臓器に由来する単離細胞の生存度を延長させる方法であって、該方法は、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を該臓器または単離細胞に適用して、該臓器または単離細胞の生存度を、未処理の臓器または単離細胞と比較して延長させる工程を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、ここで、前記臓器がインタクトな臓器である、方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法であって、ここで、前記単離細胞がランゲルハンス島細胞、ドーパミン作用性ニューロン、血球、または造血細胞である、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、インターロイキン−１β変換酵素および関連するプロテアーゼ（「システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリー」）のインヒビターである新規な種類の化合物、ならびにこれらの化合物を含有する薬学的組成物およびこのような薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
インターロイキン１（「ＩＬ−１」）は、主要な炎症誘発性の免疫調節タンパク質であり、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球活性を刺激する。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、７：４５〜５６（１９８６）。そういうものとして、ＩＬ−１は、慢性および急性の炎症性疾患ならびに自己免疫疾患の病因に関与する。ＩＬ−１は、末梢血液単球によって、炎症性応答の一部として、優先的に産生される。Ｍｏｓｅｌｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：４５７２〜４５７６（１９８７）；Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９：１５３１〜１５３６（１９８９）。
【０００３】
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるプロＩＬ−１βとして、合成される。プロＩＬ−１βは、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）と呼ばれるシステインプロテアーゼによって、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間で切断され、ヒト血清および滑液において見られる、生物学的に活性なＣ−末端フラグメントを生成する。Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１４５２６〜１４５２８（１９９２）；Ａ．Ｄ．Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：２９６４〜２９６９（１９９１）。
【０００４】
ＩＣＥは、主として単球中に局在化した、システインプロテアーゼである。ＩＬ−１βの炎症誘発性特性および免疫調節特性を促進することに加えて、ＩＣＥ、および特にそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与するらしい。Ｙｕａｎ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７５：６４１〜６５２（１９９３）；Ｍｉｕｒａ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、７５：６５３〜６６０（１９９３）；Ｎｅｔｔ−Ｇｉｏｒｄａｌｉｓｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１７Ｂ：１１７（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥ／ｃｅｄ−３ホモログは、神経変性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）におけるアポトーシスの調節に、関連すると考えられる。Ｍａｒｘ，Ｊ．およびＭ．Ｂａｒｉｎｇａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９：７６０〜７６２（１９９３）；Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ，Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６３：８２６〜８２８（１９９４）。
【０００５】
従って、システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのインヒビターが治療剤として有用であり得る疾患状態には、以下のものが挙げられる：感染症（例えば、髄膜炎および卵管炎または耳管炎）；敗血症性ショック、呼吸性疾患；炎症性状態（例えば、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、頚管内炎（ｅｎｄｏｃｅｒｏｌｉｔｉｓ）、肝炎、膵炎および再灌流障害）、虚血性疾患（例えば、心筋梗塞、発作および虚血性腎臓疾患；免疫に基づく疾患（例えば、過敏症）；自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）；骨疾患；ならびに特定の神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）。このようなインヒビターはまた、化学療法および放射線療法に続いて、造血細胞を再集団化（ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）させるため、ならびに移植に使用するための臓器の生存度を延長させるために、有用である。
【０００６】
ＩＣＥ／ｃｅｄ−３インヒビターとは、上に列挙した疾患状態の制御に有用な種類の化合物を表す。ＩＣＥのペプチドおよびペプチジルインヒビターは、記載されている。しかし、このようなインヒビターは、典型的に、望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および迅速な代謝）により、特徴付けられている。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．およびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９０）、第９２〜１２６頁。これらの所望でない特性は、これらインヒビターの有効な薬剤への開発を妨害してきた。
【０００７】
従って、プロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーの活性を効果的に阻害し得る化合物、所望でないアポトーシスを防止するための試薬として使用するための化合物、ならびにＩＬ−１に媒介される疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、または神経変性疾患）の慢性および急性形態を処置するための化合物が必要とされる。本発明はこの要求を満足し、そして関連するさらなる利点を提供する。
【０００８】
（発明の要旨）
一般に、本発明の化合物は、（Ｎ−置換）オキサミル基を、ジペプチド模倣物として組み込む。得られる化合物は、それらのペプチド性対応物（ｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）に対して、改善された特性（例えば、増大したバイオアベイラビリティの結果としての、改善された細胞侵入性、または改善された吸収および代謝安定性など）を示す。本願は、１９９８年７月２日に出願された米国特許仮出願第６０／０９１，６８９号、および１９９８年１０月２２日に出願された米国特許出願第０９／１７７，５４９号の優先権を主張する（これらの両方を、本明細書中に参考としてその全体を援用する）。
【０００９】
本発明の１つの局面は、以下の式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１０】
0003815968.tif 000002
ならびに薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1およびＲ2は、以下に定義される通りである。
【００１１】
本発明のさらなる局面は、上記式Ｉの化合物およびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物である。
【００１２】
本発明の別の局面は、自己免疫疾患を処置するための方法を含み、この方法は、有効量の上記薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、炎症性疾患を処置するための方法であり、この方法は、有効量の上記薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、神経変性疾患を処置するための方法であり、この方法は、有効量の上記薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の別の局面は、虚血性障害に関連した疾患を罹患する患者において、虚血性障害を予防する方法であって、この方法は、有効量の上記薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明のさらなる局面は、造血細胞母集団の増殖および／またはこれらの生存の増大の方法であって、この方法は、これらの細胞を有効量の上記薬学的組成物に接触させる工程による。本発明の方法に含まれる細胞母集団には、細胞輸液における使用のための顆粒細胞（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）、単球、赤血球、リンパ球、および血小板が挙げられる（が、これらに限定されない）。
【００１７】
本発明の代替の局面は、さらなる移植手術の目的でドナーから除去された臓器の生存度を延長させる方法であって、この方法は、有効量の上記薬学的組成物をこの臓器に適用し、これによって、その臓器の生存度を、処置していない臓器と比較して延長させる工程を包含する。この臓器は、インタクトな臓器、あるいは臓器由来の単離された細胞（例えば、単離されたランゲルハンス島細胞、単離されたドーパミン作用性ニューロン、血球または造血細胞）であり得る。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すると、明らかとなる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明の１局面は、以下の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である：
【００２０】
【化１１】
0003815968.tif 000003
ここで：
Ａは、以下の式ＩＩａ〜ｉの天然または非天然アミノ酸であり；
【００２１】
【化１２】
0003815968.tif 000004
Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、（ＣＨ2）n（置換１または２−ナフチル）、（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）、（ＣＨ2）n（置換ヘテロアリール）、ハロメチル、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＺＲ15、ＣＨ2ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ2ＯＣＯ（ヘテロアリール）またはＣＨ2ＯＰＯ（Ｒ16）Ｒ17（ここで、Ｚは酸素または硫黄原子である）であるか、またはＢは下の式ＩＩＩａ〜ｃの基であり；
【００２２】
【化１３】
0003815968.tif 000005
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、置換（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、置換（ヘテロアリール）アルキル、Ｒ1a（Ｒ1b）Ｎ、またはＲ1cＯであり；そして
Ｒ2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、または置換（１または２ナフチル）アルキルであり；
そしてここで：
Ｒ1aおよびＲ1bは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、置換（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘタロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり（ただし、Ｒ1aはおよびＲ1bは、両方が水素ではあり得ない）；
Ｒ1cはアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、置換（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、あるいは置換（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ3はＣ1-6低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＲ9、（ＣＨ2）nＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ2、（ＣＨ2）mＯＲ10、（ＣＨ2）mＳＲ11、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、または（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールには、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリル、およびインドリルが挙げられ；
Ｒ3aは水素またはメチルであるか、あるいはＲ3およびＲ3aが一緒になって−（ＣＨ2）d−（ここで、ｄは２〜６の整数である）であり；
Ｒ4はフェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）mフェニル、（ＣＨ2）m（置換フェニル）、シクロアルキル、またはベンゾ融合シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ6は、水素、フッ素、オキソ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ10、ＳＲ11またはＮＨＣＯＲ9であり；
Ｒ7は、水素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ8は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、またはＣＯＲ9であり；
Ｒ9は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ12、またはＮＲ13Ｒ14であり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ11は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ12は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ13は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、または（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ14は、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14は一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはヘテロ環式環（例えば、モルホリンまたはＮ−置換ピペラジン）を形成し；
Ｒ15は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、または（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）であり；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19は、独立して、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）であるか、またはＲ18およびＲ19は一緒になって−（ＣＨ＝ＣＨ）2−であり；
Ｒ20は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）であり；
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素またはアルキルであり；
ＸはＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、またはＳであり；
Ｙ1はＯまたはＮＲ23であり；
Ｙ2はＣＨ2、ＯまたはＮＲ23であり；
ａは０または１であり、そしてｂは１または２であり（ただし、ａが１である場合、ｂは１である）；
ｃは１または２であり（ただし、ｃが１である場合、ａは０であり、そしてｂは１である）；
ｍは１または２であり；そして
ｎは１、２、３または４である。
【００２３】
本明細書中で使用されるような用語「アルキル」は、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ10炭素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「低級アルキル」は、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ6炭素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、一環、二環、または三環式環を意味し、これは、完全に飽和であるか、または部分的に不飽和であるかのいずれかである。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シスまたはトランスのデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、シクロヘキシ−１−エニル、シクロペント−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上記シクロアルキル環のうちの１つで置換される上記に定義されたアルキル基を意味する。このような基の例には、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（低級アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（低級アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルボキサミド、Ｎ−（（低級アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基、または置換フェニル基もしくは非置換フェニル基により置換されるフェニル基（例えば、後者の場合、ビフェニルまたはナフチル基を生じるか、あるいは、ここで置換フェニル環上の２つの隣接アルキル置換基が一緒になり、シクロアルキルを形成して、例えばテトラヒドロナフチルまたはインダニルを与える）に特定する。
【００２７】
用語「置換フェニル」の例には、以下が挙げられる：モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタ（ハロ）フェニル基（例えば、２−、３−または４−シクロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−もしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルなど）；モノ−またはジ（ヒドロキシ）フェニル基（例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護ヒドロキシ誘導体など）；ニトロフェニル基（例えば、２−、３−または４−ニトロフェニル）；シアノフェニル基（例えば、２−、３−または４−シアノフェニル）；モノ−またはジ（アルキル）フェニル基（例えば、２−、３−または４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−、３−または４−（イソ−プロピル）フェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−（ｎ−プロピル）フェニルなど）；モノ−またはジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２−、３−または４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−、３−または４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど）；２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−もしくはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基（例えば、２−、３−もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニル）；モノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル（例えば、２−、３−もしくは４−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル））；モノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル（例えば、２−、３−もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニル）；あるいはモノ−もしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（例えば、２、３もしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル）。また、用語「置換フェニル」は、二置換フェニル基を表し、ここで、この置換基は異なり、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどである。
【００２８】
用語「フェニルアルキル」は、上記アルキル基のうちの１つの結合された上記フェニル基のうちの１つを意味し、そして用語「置換フェニルアルキル」は、フェニルまたはアルキルのうちのいずれか、あるいは両方が、１つ以上の上記に定義された置換基によって置換される。このような基の例としては、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−フェニル、３−（２’−６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナフト−２−イル）メチルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「置換ナフチル」は、上記に定義された置換基の１つ以上によって置換されるナフチル基を意味し、そして用語「（１または２ナフチル）アルキル」は、上記アルキル基のうちの１つに結合されるナフチル（１または２）を意味する。
【００３０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいう。これらの用語はまた、１つ以上のハロゲン（これらは同じでも異なってもよい）を説明するために使用され得る。本発明の文脈で好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
【００３１】
用語「アリール」は、芳香族の５および６員の炭素環式環をいう。６員環が好ましい。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、必要に応じて置換される芳香族の５員または６員のヘテロ環式環を表し、この環は、１〜４個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄および／または窒素原子、特に窒素）を、単独で、あるいは硫黄または酸素環原子と組み合わせてのいずれかで有する。
【００３３】
以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって表されるヘテロ環式ラジカルの代表的例である（置換または非置換のいずれも）：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル）。
【００３４】
上記の必要に応じて置換されるヘテロアリール環のための置換基は、１〜３個のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシレート塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および置換フェニルアルキル基に由来する。
【００３５】
ヘテロアリール基のための置換基は、上記に定義される通りであるか、または以下に記載される。ヘテロアリール環のための上記置換基と組み合わせて使用されるように、「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨードメチルであり得、「低級アルコキシ」は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基を意味する。用語「置換低級アルキル」は、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、一置換アミノ、二置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ、あるいはカルボキシ、アミノ、および／またはヒドロキシ塩によって１〜３回置換される、上記に定義される低級アルキル基を意味する。
【００３６】
ヘテロアリール環のための置換基と組み合わせて使用されるように、用語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シクロアルキル」は、上記のように定義される通りであり、「置換アルキル」基に関して列挙されるのと同じ基で置換される。用語「（一置換）アミノ」は、以下からなる群から選択される１個の置換基を有するアミノ基をいう：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7置換アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ7〜Ｃ16アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ16置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基。（一置換）アミノは、用語「保護（一置換）アミノ」によって包含されるアミノ保護基をさらに有し得る。用語「（二置換）アミノ」は、以下からなる群から選択される２個の置換基を有するアミノ基をいう：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7置換アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ7〜Ｃ16アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ16置換アルキルアリールおよびヘテロアリール。この２個の置換基は、同じでも異なってもよい。用語「ヘテロアリール（アルキル）」は、上記に定義されるようなヘテロアリール基によって任意の位置で置換される、上記に定義されるようなアルキル基を表す。
【００３７】
さらに、上記の必要に応じて置換される５員または６員のヘテロ環式環、および上記シクロアルキル環は、必要に応じて、芳香族の５員または６員のアリールあるいはヘテロアリール環系に縮合され得る。例えば、この環は、必要に応じて、芳香族の５員または６員環系（例えば、ピリジンまたはトリアゾール系）に、そして好ましくはベンゼン環に縮合され得る。
【００３８】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、カルボキシレートアニオンを用いて形成する塩を包含し、そしてアルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；ならびにアンモニウムイオン；ならびに有機カチオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジル−アンモニウム、ジベンジルエチレンアンモニウム、および同様のカチオン）から選択されるような有機ならびに無機のカチオンを用いて形成される塩を含む。上記用語に包含される他のカチオンは、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、塩基性アミノ酸（例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニン）のプロトン化形態を含む。さらに、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本化合物の任意の双性イオン形態は、この用語によって呼ばれる。カルボキシレートアニオンのための好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。さらに、この用語は、塩基性基（例えば、アミノ基）との標準酸−塩基反応によって形成される塩を含み、そして有機または無機の酸を含む。このような酸には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ）、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−樟脳酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸が挙げられる。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和物および水和物として存在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和の水、あるいは１種、多数の、またはそれらの任意の画分の、母液溶媒の分子を用いて結晶化され得る。このような化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内に包含され得る。
【００４０】
本明細書中で使用されるような用語「カルボキシ−保護基」は、カルボン酸基をブロックまたは保護するために通常使用されるカルボン酸基のエステル誘導体のうちの１つをいい、一方、反応はこの化合物上の他の官能基上で行われる。このようなカルボン酸保護基の例には、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロぺニルおよび同様の部分が挙げられる。使用されるカルボキシ−保護基の種は、誘導体化カルボン酸が続く反応（単数または複数）の条件に対して安定である限りは重要でなく、そしてこの残りの分子を切断（ｄｉｓｒｕｐｔ）することなく、適切な点で除去され得る。これらの基のさらなる例は、Ｃ．Ｂ．ＲｅｅｓｅおよびＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７３、第５章にそれぞれ、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第５章（これらの各々は、参考として本明細書中で援用される）に見出される。関連用語は、「保護カルボキシ」であり、これは、上記カルボキシ−保護基のうちの１つによって置換されたカルボキシ基をいう。
【００４１】
用語「ヒドロキシ−保護基」は、ヒドロキシル基に結合された容易に切断可能な基をいう（例えば、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロプ−２−イル、１−エトキシエト−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど）。
【００４２】
ヒドロキシ−保護基のさらなる例は、Ｃ．Ｂ．ＲｅｅｓｅおよびＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７３、第３章および４章にそれぞれ、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第２章および３章によって記載される。好ましいヒドロキシ−保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル基である。関連用語「保護ヒドロキシ」は、上記ヒドロキシ−保護基のうちの１つに結合されたヒドロキシ基を示す。
【００４３】
本明細書中で使用されるような用語「アミノ−保護基」は、アミノ官能基をブロックまたは保護するが、分子の他の官能基を反応させるために、通常使用される、アミノ基の置換基をいう。用語「保護（一置換）アミノ」は、一置換アミノ窒素原子上にアミノ−保護基が存在することを意味する。
【００４４】
このようなアミノ−保護基の例としては以下が挙げられる：ホルミル（「Ｆｏｒ」）基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、およびヨードアセチル基、ウレタン型保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｂｐｏｃ」）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（「Ｐｏｃ」）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｄｄｚ」）、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニル−オキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、２−メチルシクロヘキサニル−オキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボロニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、α−２，４，５−テトラメチルベンジル−オキシカルボニル（「Ｔｍｚ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル−オキシカルボニル、、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ−カルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシ−カルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基（「ＰＭＣ」）、ジチアスクシノイル（「Ｄｔｓ」）基、２−（ニトロ）フェニル−スルフェニル基（「Ｎｐｓ」）、ジフェニルホスフィンオキシド基、ならびに同様のアミノ−保護基。使用されるアミノ−保護基の種は、誘導体化アミノ基が続く反応（単数または複数）の条件に対して安定である限り重要ではなく、そしてこの残りの分子を切断することなく、適切な点で除去され得る。好ましいアミノ−保護基は、Ｂｏｃ、ＣｂｚおよびＦｍｏｃである。上記用語によって包含されるアミノ−保護基のさらなる例は、有機合成およびペプチドの技術において周知であり、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒ���ｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｈｏｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第７章、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、改定第１および第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、１９８４および１９９３、ならびにＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ、１９８４、Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｈａｒｄ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８９）（これらの各々は、参考として本明細書中で援用される）によって記載される。関連用語「保護アミノ」は。上述のアミノ−保護基を用いて置換されたアミノ基を定義する。
【００４５】
用語「天然および非天然アミノ酸」は、天然に生じるペプチドの合成アナログ（ＤおよびＬ形態を含む）を調製する場合、ペプチド化学技術の当業者によって通常利用される、天然に生じるアミノ酸および他の非タンパク新生のα−アミノ酸の両方をいう。天然に生じるアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンである。非天然のα−アミノ酸の例には、以下が挙げられる：ヒドロキシリジン、シトルリン、キヌレニン、（４−アミノフェニル）アラニン、３−（２’−ナフチル）アラニン、３−（１’−ナフチル）アラニン、メチオニン、スルホン、（ｔ−ブチル）アラニン、（ｔ−ブチル）グリシン、４−ヒドロキシフェニル−グリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギル−グリシン、１，２，４−トリアゾロ−３−アラニン、サイロニン、６−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、３−ヒドロキシキヌレニン、３−アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、２−チエニルアラニン、（２（４−ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシ−フェニルアラニン、３−（２’−チアゾリル）アラニン、イボテン酸、１−アミノ−１−シクロペンタン−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、キスカル酸、３−（トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（シクロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３−メトキシチロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ−３−フェニル酪酸、フェニルアラニン（フェニル部分のオルト、メタまたはパラ位で、１または２つの以下の基：（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されるか、あるいは以下によって１回置換される：メチレンジオキシ基；β−２−および３−チエニルアラニン；β−２−および３−フラニルアラニン；β−２−、３−および４−ピリジルアラニン；β−（ベンゾチエニル−２−および３−イル）アラニン；β−（１−および２−ナフチル）アラニン；セリン、スレオニンまたはチロシンのＯ−アルキル化誘導体；Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイン、チロシンのＯ−スルフェート、Ｏ−ホスフェートおよびＯ−カルボキシレートエステル；３−（スルホ）チロシン、３−（カルボキシ）チロシン、３−（ホスホ）チロシン、チロシンの４−メタン−スルホン酸エステル、チロシンの４−メタンホスホン酸エステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニトロチロシン、ε−アルキルリジン、およびδ−アルキルオルニチン）。任意のこれらのα−アミノ酸は、α位でメチル基によって、α−アミノ酸鎖上���芳香族残基の任意の位でハロゲンによって、あるいはこの側鎖残基のＯ、ＮまたはＳ原子で適切な保護基によって置換され得る。適切な保護基は、上述される。
【００４６】
開業医当業者に公知の溶媒および他の条件の選択に依存して、本発明の化合物はまた、ケタールまたはアセタール形態を取り得、この形態は、本発明の範囲内に包含される。特に、Ｒ2が水素原子である式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉａ）は、以下に示される式Ｉａの環状のケタールまたはアセタール形態ので存在し得る：
【００４７】
【化１４】
0003815968.tif 000006
さらに、本発明の平衡形態は、互変異性体形態を包含し得ることが理解されるべきである。これらの化合物のすべてのこのような形態は、明確に本発明に包含される。
【００４８】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強させるように、適切な官能基によって改変され得る。このような改変は、当該分野において公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させるもの、経口アベイラビリティーを増大させるもの、注射による投与を可能にするための溶解性を増大させるもの、代謝を変えるもの、労作の速度を変えるものを包含する。さらに、この化合物は、プロドラッグ形態に変えられ得、その結果、プロドラッグについての代謝または生化学プロセスの作用の結果として、所望の化合物が患者の体液で生成される。プロドラッグ形態のいくつかの例として、ケトンまたはアルデヒド基を含む化合物のケタール、アセタール、オキシム、およびヒドラゾン形態が挙げられ、これは、特に式Ｉ中の「Ａ」として示される基または「Ａ」として示される基に結合される改変アスパラギン酸残基に存在する。
【００４９】
式Ｉ中の基「Ｒ1」について本発明の化合物は、以下である化合物を包含する：
Ｒ1が、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１または２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、あるいは（ヘテロアリール）アルキルである。
【００５０】
より典型的には、基「Ｒ1」について本発明の化合物は、以下である化合物を包含する：
Ｒ1が、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、あるいは（１または２ナフチル）アルキルである。
【００５１】
式Ｉ中の基「Ａ」について本発明の化合物は、以下である式ＩＩａの化合物を包含する：
Ｒ3が、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）mＯＲ10、（ＣＨ2）mＳＲ11、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、あるいは（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ3aが、水素であり；
Ｒ10が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、あるいは（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；
Ｒ11が、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、あるいは（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；そして
ｎ＝１〜４であり、そしてｍ＝１または２である。
【００５２】
式Ｉ中の基「Ａ」のについて本発明の化合物はまた、以下である式ＩＩｂの化合物を包含する：
Ｒ4が、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）mフェニル、（ＣＨ2）m（置換フェニル）、シクロアルキル、あるいは２−インダニルであり；そして
ｍ＝１または２である。
【００５３】
式Ｉ中の基「Ａ」について別の群の化合物は、以下である式ＩＩｄの化合物を包含する：
Ｒ6が、水素、フッ素、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、ＯＲ10、あるいはＳＲ11であり；
Ｒ10およびＲ11が独立して、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ2）nシクロアルキル、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、あるいは（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）であり；そして
ｎ＝１〜４である。
【００５４】
式Ｉ中の基「Ａ」について第４群の化合物は、以下である式ＩＩｅの化合物を包含する：
Ｒ7が、水素、オキソ、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、あるいはナフチルであり；そして
Ｘ＝ＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、またはＳである。
【００５５】
式Ｉ中の基「Ａ」について別の群の化合物は、以下である式ＩＩｈの化合物を包含する：
ａ＝０であり、そしてｂ＝１または２である。
【００５６】
式Ｉ中の基「Ｂ」について本発明の化合物は、以下である化合物を包含する：
Ｂが、酸素、２−ベンズオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、ＣＨ2ＺＲ15、ＣＨ2ＯＣＯ（アリール）、あるいはＣＨ2ＯＰＯ（Ｒ16）Ｒ17であり、ここで、Ｚは水素または硫黄原子であり；
Ｒ15が、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）n（置換フェニル）、（ＣＨ2）n（１または２−ナフチル）、あるいは（ＣＨ2）n（ヘテロアリール）であり；
Ｒ16およびＲ17が独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、あるいは（シクロアルキル）アルキルである。
【００５７】
式Ｉ中の基「Ｂ」について別の群の化合物は、以下である式ＩＩＩａ〜ｃの化合物を包含する：
Ｙ1が、ＯまたはＮＲ23であり；
Ｙ2が、ＣＨ2、ＯまたはＮＲ23であり；
Ｒ18およびＲ19が独立して、水素、アルキル、またはフェニルであるか、あるいはＲ18およびＲ19は一緒になって−（ＣＨ＝ＣＨ）2−であり；
Ｒ20が、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ2）nフェニル、あるいは（ＣＨ2）n（置換フェニル）であり；
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は独立して、水素またはアルキルである。
【００５８】
式Ｉの化合物は、以下に議論される従来の技術を用いて合成され得る。有利には、これらの化合物は、用意に入手可能な出発物質から簡便に合成される。
【００５９】
本発明の化合物を合成するための１つの合成経路が、以下のスキーム１に記載される：
【００６０】
【化１５】
0003815968.tif 000007
上記スキーム１において、式（Ｖ）（これはＨ2Ｎ−Ｃである）は、式Ｖａ〜Ｖｄの改変アスパラギン酸残基である。
【００６１】
【化１６】
0003815968.tif 000008
上記スキーム１において、「ＰＧ」は、アミノ保護基を示し、そして「Ａ」は、上記で議論される式ＩＩａ〜ＩＩｉの天然または非天然のアミノ酸を示す。式Ｖｂ〜Ｖｄにおいて、Ｒ2'は、Ｒ2'が水素原子であり得ない場合を除いて、式Ｉ中のＲ2の定義において記載されるようなカルボキシル保護基である。
【００６２】
式Ｖａ〜ｄの改変アスパラギン酸は、当該分野において周知の方法によって調製され得る。例えば、欧州特許出願第５１９，７４８号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２４７２号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０６５９５号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２３３９号；欧州特許出願第６２３，５９２号；国際（ｗｏｒｌｄ）特許出願第ＷＯ９３／０９１３５号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８号；欧州特許出願第６２３，６０６号；欧州特許出願第６１８，２２３号；欧州特許出願第５３３，２２６号；欧州特許出願第５２８，４８７号；欧州特許出願第６１８，２３３号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２４７２号；国際特許出願第ＷＯ９３／０９１３５号；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３５８９号；およびＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／００４８１号（これらのすべては、参考として本明細書中で援用される）を参照のこと。
【００６３】
工程Ａの下で実施されるカップリング反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせ、ならびにＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）試薬、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−プロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌｙ）−テトラメチルイソウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート）、およびＥＥＤＱ（１−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン）試薬、１−エチル（３，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）およびＨＯＢｔの組み合わせなどの組み合わせのような標準ペプチドカップリング剤の存在下で行われる（Ｊ．Ｊｏｎｅｓ、「Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｔｅｖｅｎ  Ｇ．Ｄａｖｉｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２５〜４１頁（１９９２）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｈａｆｌｎｅｒら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｂｅｒｇ、９〜５２頁および２０２〜２５１頁（１９８４）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、５５〜７３頁および１２９〜１８０頁；ならびにＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、（１９８４）（これらのすべては、参考として本明細書中で援用される）に議論されるように）。次いで、アミノ保護基は、除去され、そして得られたアミノは、式ＶＩＩ（工程Ｂ）の（Ｎ−置換）オキサミド酸にカップリングされる。また、このカップリング反応は、上述の標準ペプチドカップリング反応を使用する。
【００６４】
あるいは、式ＶＩＩの（Ｎ−置換）オキサミド酸は、式ＩＸ（工程Ｄ）のアミノエステルにカップリングされ得る。また、このカップリング反応は、上述の標準ペプチドカップリング反応を使用する。式ＩＸにおいて、Ｒ基は、カルボキシル保護基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。当該分野において周知の条件下でのカルボキシル保護基の除去後、得られたカルボン酸は、上記（工程Ｅ）に記載されるような標準ペプチドカップリング法を用いてアミンＶにカップリングされる。
【００６５】
工程Ａまたは工程Ｅのいずれかによって示されるカップリング反応が式Ｖｃのアミノアルコールを用いて行われる場合において、アルコール部分は、保護基が除去される前に、対応するカルボニル化合物に酸化されなければならない。酸化反応のための好ましい方法としては、Ｓｗｅｒｎ酸化（オキサリルクロリド−ジメチルスルホキシド、塩化メチレン（−７８℃で）、続いてトリエチルアミン）；およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ｔ−ブチル、および塩化メチレン）が挙げられる。式Ｖａ〜ｄおよびＡの構造に含まれる保護基は、当該分野において周知の方法によって除去される。これらの反応および保護基のいくつかまたはすべての除去は、上記スキーム１中の工程Ｃに含まれる。
【００６６】
本発明の化合物を合成するための代替の合成経路は、以下のスキーム２において記載される：
【００６７】
【化１７】
0003815968.tif 000009
上記スキーム２において、「ＰＧ」は、アミノ保護基を示し、そして「Ａ」は、上記に議論されるような式ＩＩａ〜ＩＩｉの天然または非天然アミノ酸を示す。Ｒ基は、カルボキシル保護基（例えば、トリメチルシリル、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００６８】
工程Ｆおよび工程Ｇの下で実施されるカップリング反応は、上記で議論されるような標準ペプチドカップリング剤の存在下で行われる。工程Ｇにおいて、アミノ保護基は、カップリング工程の前に除去されなければならない。工程Ｈにおいて、式ＸＩＩＩの化合物のα−カルボキシ保護基Ｒは、選択的に除去され、そして得られたモノ−カルボン酸は、ジアゾメタンおよび臭化水素で連続的に処理され、式ＸＩＶのα−ブロモケトンを得る。
【００６９】
工程Ｉにおいて、式ＸＩＶのブロモケトンは、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはフッ化カリウム）の存在下で、Ｒ15Ｚ−Ｈ、（アリール）−ＣＯ2Ｈ、（ヘテロアリール）−ＣＯ2Ｈ、またはＲ16（Ｒ17）ＰＯ2Ｈのいずれかによって処理され、式Ｉの対応する化合物（ここで、それぞれ、Ｂは、ＣＨ2Ｒ15、ＣＨ2ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ2ＯＣＯ（ヘテロアリール）、またはＣＨ2ＯＰＯ（Ｒ16）Ｒ17である）を得る。式Ｉの化合物（ここで、Ｂは、式ＩＩＩのフラグメントである）はまた、同様の様式で調製され得る。式ＸＩおよびＡの構造に含まれる保護基は、当該分野において周知の方法によって除去される。これらの反応および保護基のいくつかまたはすべての除去は、上記スキーム２中の工程Ｉに包含される。
【００７０】
式Ｉ（ここで、Ｒ2およびＢは両方とも水素である（すなわち、式Ｉｂ））の本発明の化合物の調製のための代替の方法は、以下のスキーム３に記載される：
【００７１】
【化１８】
0003815968.tif 000010
スキーム３において、Ｆｍｏｃは、アミノ保護基９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、そして影のついた丸で標識された「ＰＳ」は、ポリスチレン（ｐｏｌｙｓｔｒｙｅｎｅ）樹脂を示す。
【００７２】
固体支持体上の第１級アミンへの式ＸＶの酸のカップリング（好ましくは、アミノメチルポリスチレン）は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン）中、標準ペプチドカップリング剤を使用して（好ましくは、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢＯＰ）を使用して）行われる（工程Ｊ）。ピロリジン−ジメチルホルムアミドによる処理によってＸＶＩのＦｍｏｃ保護基を除去した後、得られたアミンは、上記に議論されるような標準ペプチドカップリング条件を使用して、式ＩＶａのＦｍｏｃ−アミノ酸へカップリングされる（工程Ｋ）。
【００７３】
工程Ｌにおいて、式ＸＶＩＩの化合物のＦｍｏｃ保護基は、ピロリジン−ジメチルホルムアミドで処理することでさらに除去され、そして得られたアミンは、上記に議論されるような標準ペプチドカップリング条件をさらに使用して式ＶＩＩの（Ｎ−置換）オキサミド酸にカップリングされる。式ＸＶＩＩＩの化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、トラッピング剤（ｔｒａｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アニソール）の存在下で、トリフルオロ酢酸−塩化メチレンによる処理によって除去され、得られた酸を、３７％水性ホルムアルデヒド／酢酸／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸（好ましくは１／１／５／０．０２５の割合で）で処理することで固体支持体から切断して、式Ｉｂのアスパルチルアルデヒドを得た（工程Ｍ）。
【００７４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル（本明細書中以下、「薬学的に受容可能なキャリア」として集合的に呼ばれる）とともに含有する。本発明の薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルは、以下を含むが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）；緩衝液物質（例えば、種々のホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物）；水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩）；コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂など。
【００７５】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣に、またはインプラントされたレザバによって、投与され得る。経口および非経口投与が好ましい。本明細書中で使用されるような用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液包、胸骨下、鞘内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。
【００７６】
薬学的組成物は、減菌注射可能な調製物の形態（例えば、減菌注射可能な水性または油性の懸濁液のような）であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０のような）および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。減菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールのような）中の減菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でとりわけ、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、減菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のため、任意のブレンドの不揮発性油は、合成モノ−またはジグリセリドを含んで使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型）であるような、注射可能物の調製において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【００７７】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な用量形態で経口投与され得、これには、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁物、および溶液が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤を経口使用する場合において、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈材には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が、経口的に投与される場合、活性成分を、乳化剤と懸濁剤と共に合わせる。所望の場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加され得る。
【００７８】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために座薬形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸の温度で液体である）とを混合することで調製され得る。このような材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明の薬学的組成物の局所的な投与は、所望の処置が、局所的適用のために容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合に特に有用である。皮膚に局所的に適用するために、薬学的組成物は、キャリア中で懸濁されるか、または溶解される活性成分を含む適切な軟膏剤と共に処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘ）および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中で懸濁されるか、または溶解される活性化合物を含む適切なローションおよびクリームと共に処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座薬処方物によって、または適切な浣腸形態おいてより下部の腸管に局所的に適用され得る。局所的適用の経皮パッチがまた、本発明に含まれる。
【００８０】
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上かせるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／あるいは当該分野で公知の他の可溶化剤、または分散剤を使用する、生理食塩水の溶液として調製され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、従来の抗炎症剤、またはマトリクスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビターおよびＩＬ−１β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組み合わせて使用され得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、炎症のようなＩＬ−１−媒介疾患症状を予防、攻撃するために、免疫調節物質（例えば、プロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）またはプロスタグランジンと組み合わせて投与され得る。
【００８３】
本発明の化合物が、他の試薬を用いた組み合わせ治療で投与される場合、これらの化合物は、患者に連続的か、または同時的に投与され得る。あるいは、本発明に従う薬学的組成物は、式Ｉの化合物と上記の別の治療薬または予防薬との組み合わせからなり得る。
【００８４】
本発明の薬学的組成物によって処置されるか、または予防され得る疾患状態には、炎症性疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患、ならびに虚血性障害（例えば、心臓（例えば、心筋梗塞）、脳（例えば、発作）、腎臓（例えば、虚血性腎疾患）の虚血性障害）に関連する所望でないアポトーシスを阻害することが挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシスを阻害するためのこれらの能力の結果として、本薬学的組成物はまた、化学治療後の患者の造血細胞の再増殖に有用である。哺乳動物への上記の薬学的組成物の有効量を投与する方法（これはまた、このような処置を必要とする患者（すなわち、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患を罹疾する患者、および化学治療を受けたガン患者における造血細胞の再増殖のために受ける処置）として、本明細書中で言及される）は、本発明の別の局面である。最後に、アポトーシスを阻害するこれらの能力のさらなる結果として、本薬学的組成物はまた、移植に使用されるべき臓器の生存度を延ばすための方法において使用され得る。
【００８５】
処置または予防され得る炎症性疾患には、例えば、敗血症性ショック、敗血症、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられる。標的自己免疫疾患には、例えば、リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、自己免疫胃炎、インスリン依存糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、および多発性硬化症が挙げられる。標的神経変性疾患には、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および原発性側索硬化症が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、創傷治療を促進するために使用され得る。有害なアポトーシスに関連する標的疾患、言い換えれば、虚血性障害に関連する疾患には、心筋梗塞、発作、および虚血性腎疾患が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、感染疾患、特にウイルス感染に関連する疾患を処置するために使用され得る。
【００８６】
用語「有効量」は、上記の状態の処置に使用するために１日に１ｋｇの体重当たり約０．０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ（典型的に患者１人１日当たり約２．５ｍｇ〜約７ｇ）のオーダーの用量レベルのことを言う。例えば、炎症は、１日に１ｋｇの体重当たり約０．０１〜５０ｍｇ（患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ）の化合物の投与によって有効的に処置され得る。
【００８７】
単一用量形態を提供するためにキャリア物質と組み合わせられ得る式Ｉの化合物の量は、処置される患者および特定の投与方法に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与を意図された処方物は、０．５ｍｇから５ｇの式Ｉの化合物を、全組成物の約５〜約９５％で変化し得る適切かつ便宜量の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含み得る。用量ユニット形態は、一般的に、式Ｉの活性化合物の約１ｍｇと約５００ｍｇとの間を含む。
【００８８】
しかし、任意の特定の患者のために特別の「有効量」は、以下の様々な因子に依存することが理解され、この因子には、利用される特別の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事制限、投与時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組み合わせ、および予防または処置を受ける特定の疾患の重篤度が挙げられる。
【００８９】
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患を予防および処置するために、本明細書中で開示される化合物の使用に焦点を合わせるが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼ用の阻害性薬剤として使用され得る。
【００９０】
本発明の化合物はまた、システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として有用である。市販試薬のように、本発明の化合物およびそれらの誘導体はまた、標的ペプチドのタンパク分解をブロックするために使用され得るか、またはアフィニティークロマトグラフィー適用のためにつなぎ物質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）として安定な樹脂に結合するために誘導体化され得る。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴付するこれらおよび他の使用は、当業者に明らかである。
【００９１】
本発明をより充分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示の目的のみであって、いかなる方法においても範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９２】
以下の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで得られた（ケミカルシフトは、内部のテトラメチルシランから低磁場で見積もられる）。
【００９３】
（調製１）
【００９４】
【化１９】
0003815968.tif 000011
（（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ），ｐ−トルエンスルホネート塩の調製）
（パートＡ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルタミドβ−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１４．６５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液に、０℃（水浴）、窒素雰囲気下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．２９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、続いて、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（９．５５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−メチルモルホリン（５．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を、３時間かけて室温まで昇温させ、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％のＫＨＳＯ4（各々２００ｍＬ）との間で分配した。次に、有機相を５％のＫＨＳＯ4溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、油状物にした。油状物をヘキサンより結晶化し、表題化合物（１６．１０ｇ、収率９７％）を、綿毛状の白色結晶固体として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）、単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）：Ｒｆ＝０．３７。
【００９５】
上記と同様の手順により、２９．３ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（２倍のスケールアップ）で出発することで、３１．１８ｇ（収率９４％）の表題化合物を得た。
【００９６】
（パートＢ：（３Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルタミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１５．５０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４００ｍＬ）溶液に、０℃（水浴）、窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ4のエーテル（２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液（１．０Ｍ）を、反応溶液の温度を０〜５℃の間に保つような速度で滴下した（添加時間１５〜２０分）。リチウムアルミニウムヒドリド試薬の添加が完了した後、混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、０．３ＮのＫＨＳＯ4溶液（１００ｍＬ）の滴下によりクエンチした。得られた混合物を、分液ロートに移し、十分な量の５％ＫＨＳＯ4溶液（７５ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。有機相を分離し、合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出洗浄した。合わせたエーテル抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、最低加熱で濃縮した。ＴＬＣ（酢酸エチル）：むらのあるスポット（ＵＶおよびＰＭＡ）Ｒｆ＝０．４８。ＴＬＣ（メタノール／メチレンクロリド、１：９）主スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）：Ｒｆ＝０．７５。
【００９７】
粗アルデヒドを即座に水性エタノール（４５ｍＬ水／１０５ｍＬアルコール）に取り、氷浴に配置し、酢酸ナトリウム（３．８２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびセミカルバジドヒドロクロリド（５．２０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を０℃（氷浴）、窒素雰囲気下で３時間攪拌し、室温まで昇温させ、一晩（１６時間）攪拌した。エタノールのほとんどを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水（各々１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を５％ＫＨＳＯ4、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートで乾固させた。この反応の粗生成物を、１５．４０ｇおよび４．６２５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アルパルタミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（合計：３５．５２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）を用いて出発する２つの類似の手順と組み合わせ、これらの合わせた生成物を、アセトン／メチレンクロリド（３：７）、次にメタノール−アセトン−メチレンクロリド（０．５：３：７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の泡状物として純粋な表題生成物（２７．７３ｇ、７８．５％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：９）：単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）、Ｒｆ＝０．５１。
【００９８】
（パートＣ：（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン，ｐ−トルエンスルホネート塩）
無水エタノール（２５０ｍＬ）中の（３Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（１３．８４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）で、ＴＬＣ（メタノール／メチルクロリド、１：９）が出発物質の完全な消費を示す（６０分）まで、攪拌した。注記：生成物は、過剰に還元され得るので、この反応を閉鎖系で実施することは重要である。混合物をセライトを通じて濾過し、エバポレートし、オイル状物を得た。このオイル状物をメチレンクロリド（２×７５ｍＬ）、次いでメチレンクロリド／トルエン（１：１、７５ｍＬ）で追跡し、粗アミンを白色結晶状の固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ピリジン−ＡｃＯＨ−Ｈ2Ｏ；６０：２０：５：１０）単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）Ｒｆ＝０．２４。注記：このＴＬＣシステムにおいて、任意の過剰に還元された生成物は、所望の生成物のすぐ下に現れる、Ｒｆ＝０．１８（ＰＭＡのみ）。
【００９９】
粗アミンを、ＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．２２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液で処理した。結晶状の沈殿物を採取し、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、空気乾燥して表題化合物（１３．９５ｇ、収率９２％）を白い結晶状の固体として得た。
【０１００】
この物質の光学純度を、対応するＭｏｓｈｅｒアミド［１．０５当量（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド、２．１当量のｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（ＣＨ2Ｃｌ2中）、室温、３０分）］への変換により確認した。所望の生成物は、７．１３ｐｐｍにダブレットを有し（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＣＨ＝Ｎ）、一方、ジアステレオマーの対応するシグナルは、７．０７ｐｐｍである。上記手順から得られる表題化合物の光学純度は、典型的に９５：５を超える。
【０１０１】
（調製２）
【０１０２】
【化２０】
0003815968.tif 000012
（（３Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］の調製）
（パートＡ：４−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］フェノキシ酢酸，メチルエステル）
４−ヒドロキシ−フェネチルアミン（７．００ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の懸濁液に、室温、窒素下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、得られた透明な溶液を、メチルブロモアセテート（７．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（１７．５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−トルエン；２：８）は、いくつかの非アルキル化物質が残っていることを示し（Ｒｆ＝０．４３）、メチルブロモアセテート（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の第２部分を添加した。さらに２４時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水（各々２５０ｍＬ）の間で分配し、有機相を、水（３×）、５％重硫酸カリウムおよび飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして乾固させた。残渣をヘキサンを用いて粉砕し、黄褐色の固体を得た（１５．８７ｇ）。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：８）で溶出するシリカゲルのパッドを通して粗生成物を濾過し、ヘキサンにより結晶化することで、表題化合物（１４．７５、９３％）を、白色顆粒状の結晶状固体として得た。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−トルエン；２：８）Ｒｆ＝０．５３。
【０１０３】
（パートＢ：４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸，メチルエステル，ヒドロクロリド）
４−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］フェノキシ酢酸，メチルエステル（１８．３１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５５ｍＬ）溶液に、室温で、４．０ＮのＨＣｌ（ジオキサン中）（５５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、沈殿物を採取し、Ｅｔ2Ｏで完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物（１４．５５ｇ、９４％）を、綿毛状の白色結晶状固体として得た。
【０１０４】
（パートＣ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］メチルエステル）
ｔ−ブチルカルバゼート（ｃａｒｂａｚａｔｅ）（６．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、４０分間、室温で窒素下で滴下した。室温でさらに３０分間攪拌した後、４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸、メチルエステル、ヒドロクロリド（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を一度に固体として添加し、続いてトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。室温で１８時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水（各々３００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、水（３×）、５％重硫酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（１５．５０ｍｇ、８４％）を、オフホワイトの結晶状の固体として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2：１：９）Ｒｆ＝０．４５。
【０１０５】
（パートＤ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］メチルエステル（１４．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、室温、窒素下で１．０ＮのＬｉＯＨ溶液（５０ｍＬ）に添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、白色固体にした。ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの粗生成物の再結晶化により、表題化合物（１３．４４、９５％）を、白色結晶状固体として得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：８）Ｒｆ＝０．３１。
【０１０６】
（パートＥ：セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］ヒドロクロリド）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］（１３．４３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）−アニソール（１５ｍＬ）溶液に、室温で４．０ＮのＨＣｌ（ジオキサン中、３５ｍＬ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、さらに４．０ＮのＨＣｌ（ジオキサン中、１５ｍＬ）を添加した。さらに６時間後、沈殿物を採取し、ジオキサン、次いでＥｔ2Ｏで完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物（１１．６７ｇ、１００％）を白色の結晶状固体として得た。
【０１０７】
（パートＦ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルタミドβ−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル）
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１６．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）、窒素雰囲気下で、１−ヒドロベンゾトリアゾール水和物（７．１２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（９．２０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分攪拌た後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（４．６８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間かけて室温まで昇温させ、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル−５％ＫＨＳＯ4（各々２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、５％ＫＨＳＯ4、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、オイル状物にした。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０：７０次いで３５：６５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物（１７．７５ｇ、収率９５％）を、無色の泡状物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．３５。
【０１０８】
（パートＧ：（３Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］）
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルタミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１３．２０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２５０ｍｌ）溶液に、０℃（氷浴）、窒素雰囲気下で、１．０ＭのＬｉＡｌＨ4のエーテル溶液（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、反応溶液の温度を０〜５℃の間に保つような速度で滴下した（添加時間１５〜２０分）。リチウムアルミニウムヒドリド試薬の添加が完了した後、混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、０．３ＮのＫＨＳＯ4溶液（１００ｍＬ）の滴下によりクエンチした。充分な０．３ＮのＫＨＳＯ4溶液をほとんどの無機塩を溶解させるために添加した後、その混合物を、分液ロートに移した。有機相を分離し、水相をエーテル（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、最低加熱で濃縮した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４０。
【０１０９】
粗アルデヒドを即座にエタノール（１０５ｍＬ）−水（４５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解し、氷浴に配置し、酢酸ナトリウム（３．２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびセミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］ヒドロクロリド（８．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃（氷浴）、窒素雰囲気下で３時間攪拌し、室温まで昇温させ、一晩（１６時間）攪拌した。混合物を、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮し、水で希釈し、得られた沈殿物を吸引によって回収した。この物質を減圧下で乾燥し、１８．３６ｇの粗生成物を白色固体として得た。この反応の粗生成物を、少スケールの反応の生成物（６．３４ｇ）（４．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルタミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）で開始する）と合わせて、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）と５％ＫＨＳＯ4との間で分配した。有機相を、５％ＫＨＳＯ4および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートで乾固させた。残渣を、テトラヒドロフラン／塩化メチレン（１：１）で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過することで精製した。合わせた生成物含有画分を、エバポレートで乾固させ、テトラヒドロフラン−Ｅｔ2Ｏから再結晶し、純粋な表題化合物（１７．０１ｇ、６９％）を、白色固体として得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：１：４０）：Ｒｆ＝０．１９。
【０１１０】
（調製３）
（ＩＣＥ／ｃｅｄ−３プロテアーゼファミリー活性の阻害のためのアッセイ）
（Ａ．ＩＣ50値の決定）
組換えＩＣＥおよびＣＰＰ３２酵素を使用して、式Ｉの化合物の活性を検出する蛍光酵素アッセイを、本質的に、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｎａｔｕｒｅ、３５６：７６８：７７４（１９９２））およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎら（Ｎａｔｕｒｅ、３７６：３７−４３（１９９５））（本明細書中で参考として援用される）のそれぞれに従って、９６ウェルのマイクロタイタープレートで実施する。基質は、ＩＣＥアッセイ用のアセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）、ならびにＣＰＰ３２、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ３およびＭｃｈ５アッセイ用のアセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−４−アミノ−メチルクマリンである。酵素反応を、室温で複製の２ｍＭのＤＴＴを含むＩＣＥバッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣＨＡＰＳ、１０％のスクロース、ｐＨ７．５）で実施する。アッセイを、以下の成分を混合して実施する：
５０μＬのＩＣＥ、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ５、ＣＰＰ３２（それぞれ１８．８、３８、８．１および０．１５３ｎＭ濃度）あるいはＭｃｈ３（１ユニット）の酵素（８．０（ＩＣＥ、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ３、ＣＰＰ３２）または２０（Ｍｃｈ５）ｍＭのＤＴＴを含有するバッファー中）；
式Ｉの化合物またはＩＣＥバッファー（コントロール）（５０μＬ）；ならびに
２０μＭの基質（１００μＬ）。
【０１１１】
アッセイされる酵素および式Ｉの化合物を、反応を開始するために基質を添加する前に室温で３０分間マイクロタイタープレートウェル中でプレインキュベートさせる。蛍光ＡＭＣ産物形成を、室温で１時間、３６０ｎｍの励起波長を使用して４６０ｎｍでの蛍光発光を測定することでモニターする。複製（コントロール）ウェルでの蛍光の変化を平均化し、そしてその平均値を、５０％阻害（ＩＣ50）を産生するインヒビター濃度を検出するためにインヒビター濃度の関数としてプロットする。このアッセイの結果を以下の表１に記載する。
【０１１２】
このアッセイのための参照化合物は、Ｃｂｚ−ＶａｌＡｌａＡｓｐ−Ｈであり、この値は「参照」として表１に表示される。
【０１１３】
表１
【０１１４】
【表１】
0003815968.tif 000013
（Ｂ．不可逆インヒビターのための解離定数Ｋｉおよび不可逆速度定数ｋ３の決定）
ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリープロテアーゼ酵素の競合不可逆インヒビターを用いる不可逆阻害について；以下の式によって示されるモデルを使用する：
【０１１５】
【化２１】
0003815968.tif 000014
時間ｔでの産物形成は、以下のように表現され得る：
【０１１６】
【数１】
0003815968.tif 000015
等式１
ここで、Ｅ、Ｉ、ＥＩおよびＥ−Ｉが活性酵素、インヒビター、非共有結合酵素−インヒビター複合体および共有結合酵素−インヒビター付加物をそれぞれ示す。Ｋｉ値は、可逆的な結合段階の全体の解離定数であり、ｋ3は、不可逆速度定数である。［Ｓ］およびＫs値は、それぞれ基質の濃度および酵素に結合する基質の解離定数である。［Ｅ］Tは、全酵素の濃度である。
【０１１７】
上の等式を、ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリープロテアーゼに結合する所定のインヒビターのＫiおよびｋ3の値を検出するために使用した。従って、連続的なアッセイは、インヒビターおよび基質の様々な濃度で６分間実施した。このアッセイは、この反応が基質−インヒビター混合物に酵素を添加することにより開始されたことを除いて、表１のデータを作成するための上記のものと本質的に同じように表した。Ｋiおよびｋ3の値を、式Ｉに従って時間の関数としてＡＭＣ産物形成をシュミレーションすることによって得た。第２のアッセイの結果を、以下の表２に示す。
【０１１８】
このアッセイのための参照化合物は、Ｃｂｚ−ＶａｌＡｌａＡｓｐ−ＣＨ2Ｆであり、これらは、０．０１５（ｍＩＣＥ）、０．８２０（ＣＰＰ３２）、０．５９４（ＭＣＨ−２）および０．０１８（ＭＣＨ−５）のＫｉ（μＭ）を有した。このアッセイの好ましい化合物は、０．１μＭ（１００ｎＭ）未満、より好ましくは、０．０１μＭ（１０ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【０１１９】
この目的のために、０．１未満のＫiμＭを有する代表的な化合物には、表２Ａに列挙される以下の化合物が挙げられる：
表２Ａ（Ｋi＜０．１μＭ）
【０１２０】
【表２】
0003815968.tif 000016
さらに、０．０１μＭ未満のＫiを有する代表的な化合物には、表２Ｂに列挙される以下の化合物が挙げられる：
（表２Ａ（Ｋi＜０．１μＭ））
【０１２１】
【表３】
0003815968.tif 000017
以下は、本発明の化合物の実施例である。
【０１２２】
（実施例１）
【０１２３】
【化２２】
0003815968.tif 000018
（（３）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
（パートＡ：Ｎ−（１−ナフチル）オキサミド酸）
１−アミノナフチレン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液に、０℃（氷浴）、窒素下で、メチルオキサリルクロリド（１．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで戻し、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ−５％ＫＨＳＯ4の間で分配した。有機相を、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、ピンク色の固体を得た。トルエン−ヘキサンによる粗生成物の再結晶により、Ｎ−（１−ナフチル）オキサミド酸メチルエステル（２．０６６ｇ、９０％）を、ピンク色の結晶性固体として得た。ＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒｆ＝０．６。
【０１２４】
このメチルエステル（１．９７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１．０ＮのＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間攪拌した。混合物を、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、ピンク色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからその粗生成物を再結晶し、表題化合物（１．７１２ｇ、８５％）を、ピンク色の結晶性固体として得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：２０）Ｒｆ＝０．０６。
【０１２５】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシンＮ−ヒドロキシスクシニミドエステル（１．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液に、室温、窒素下で、（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン，ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．５８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−５％ＫＨＳＯ4の間で分配した。有機相を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、表題化合物（２．７９８ｇ）を淡黄色の泡状物として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）Ｒｆ＝０．５２。
【０１２６】
（パートＣ：（３Ｓ）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
粗（３Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（２．７９８ｇ、約５．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（０．４０ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で１．５時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた濾液をエバポレートで乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で追跡（ｃｈａｓｅ）し、表題生成物（２．１１３ｇ）を無色の泡状物として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）Ｒｆ＝０．２３。
【０１２７】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
Ｎ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．０９５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（０．１８ｇ、約０．４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）、窒素下でヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１００ｇ）を添加し、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、固体を得た。固体の残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物（０．２３１ｇ、９７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）Ｒｆ＝０．３２。
【０１２８】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（０．２１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）溶液に、室温、窒素下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で３時間攪拌し、エバポレートで乾固し、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣を、Ｅｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物（０．１８１ｇ、９５％）を、オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：２０）Ｒｆ＝０．１６。
【０１２９】
（パートＦ；（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．１７３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒド（１．０ｍＬ）−酢酸（１．０ｍＬ）−メタノール（３．０ｍＬ）の溶液を、室温、窒素下で１８時間攪拌した。得られた透明な溶液を、水で希釈し、得られた白色沈殿物を吸引で回収し、水で洗浄した。合わせた水性濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして、ガラス状物を得た。これを、水性混合物から濾過した固体と合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、セライトで濾過し、エバポレートで乾固した。粗生成物を、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解することにより精製し、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンを用いて沈殿させた。沈殿物を吸引によって回収し、表題化合物（０．１２９ｇ、８４％）を、白色固体として得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：２０）Ｒｆ＝０．２２。Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ6のＭＳ（ＥＳ）（ＭＷ４２７．４６）：ポジティブ４５０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ４２６（Ｍ−Ｈ）。
【０１３０】
（実施例２）
【０１３１】
【化２３】
0003815968.tif 000019
（（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
（パートＡ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４、３５、９６９３−９６９６に記載のように調製した）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）の溶液に、室温、窒素下で（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン，Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル（０．４０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１６時間攪拌した後、混合物を、エバポレートで乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性オイル状物として表題化合物（０．３３２ｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．５１。
【０１３２】
（パートＢ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（ロイシニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３２ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｓｕｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）水和物（０．１４０ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．０３３ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた濾液をエバポレートで乾固した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で追跡し、表題生成物（０．３７１ｇ）を無色の泡状物として得た。
【０１３３】
（パートＣ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）］ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Ｎ―メチルピロリドン（１．５ｍｌ）中のＮ―（１−ナフチル）オキサミド酸（０．１６１ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、実施例１パートＡを参照のこと）の溶液へ、室温、窒素下で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１―イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１―ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．３１３ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の攪拌後、この混合物をＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（ロイシニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３７１ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で１６時間攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間で分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２１３ｇ、５５％）を無色泡状物として得た。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン；２：１：２、２回展開）Ｒｆ＝０．１２。
【０１３４】
（パートＤ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）］ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．１６０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間攪拌後、この混合物を、希釈Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１５５ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン；２：１：２、２回展開）Ｒｆ＝０．３５。Ｃ27Ｈ34ＦＮ3Ｏ6（分子量５１５．５７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ５３８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ５１４（Ｍ−Ｈ）。
【０１３５】
（パートＥ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４７ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）溶液へ、室温、窒素下で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間攪拌し、エバポレートし、固化させ、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。この残渣をＥｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化し、表題化合物（０．１００ｇ、７６％）を白色固体として得た。Ｃ23Ｈ26ＦＮ3Ｏ6（分子量４５９．４７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４８２（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ４５８（Ｍ−Ｈ）。
【０１３６】
（実施例３）
【０１３７】
【化２４】
0003815968.tif 000020
（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（０．３３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃（氷浴）、窒素下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２１９ｇ）続いて１−エチル−３―（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．３１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間攪拌後、この混合物を（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−フルオロ−４―ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応物を室温まで加温した。室温で２４時間攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．４２３ｇ、８７％）を無色ガラス状物として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）Ｒｆ＝０．１７。
【０１３８】
（パートＢ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで出発し、そして実施例２パートＢ〜Ｅに記載の方法に従って、表題化合物を白色固体として得た。Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ6（分子量４４５．４５）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４６８（Ｍ＋Ｎａ）、４８４（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ４４４（Ｍ−Ｈ）。
【０１３９】
（実施例４）
【０１４０】
【化２５】
0003815968.tif 000021
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バレニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（２．１０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃（氷浴）で、窒素下、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７４ｇ）続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間攪拌後、この混合物を、アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステルヒドロクロリド（２．００ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応物を室温まで加温した。室温で２．５時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化後、表題化合物（３．５５ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１４１】
（パートＢ：（バリニル）アルパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アルパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステル（３．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．５５ｇ、８１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、そしてこの合わせた濾液をエバポレートして固化させた。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2で追跡し、表題化合物（３．８５ｇ、定量的）を無色泡状物として得た。
【０１４２】
（パートＣ：［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステル）
Ｎ−メチルピロリドン（７．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．６８３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、実施例１パートＡを参照のこと）の溶液へ、窒素下、室温で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（１．３２９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、この混合物を、Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１．５０６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．１５３ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１４３】
（パートＤ：［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジオキサン（２．４ｍＬ）中の［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステル（０．４９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、この混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物（０．４８１ｇ、定量化）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）Ｒｆ＝０．１５。
【０１４４】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ジアゾ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）、窒素下で、イソブチルクロロフォルメート（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で０．５時間攪拌した後、得られた混合無水物を、過剰のジアゾメタン／Ｅｔ2Ｏ溶液（０．０７２ｇ、０．４９ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、１．０ｍＬ４０％ＫＯＨ／１．０ｍｌＥｔ2Ｏから調製した）で処理した。−１０℃でさらに１時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そして残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン（１：２：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０６２、６２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．６３。
【０１４５】
（パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ジアゾ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、４８％のＨＢｒ水溶液（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。気体放出が観察された。１５分後、この混合物をＥｔＯＡｃ−飽和ＮａＨＣＯ3間へ分配し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物（０．１４７ｇ、定量化）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．７２。
【０１４６】
（パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）―４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルミアミド（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ安息香酸（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、フッ化カリウム（０．０３１、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０８４ｇ、７０％）を粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．７１。
【０１４７】
（パートＨ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌し、エバポレートして固化させ、トルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。この残渣をＥｔ2Ｏで粉末化し、表題化合物（０．０６０ｇ、７８％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ8（分子量６１６．４５）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６３８／６４０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６１４／６１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１４８】
（実施例５〜１４）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４パートＦを参照のこと）で出発し、そして実施例４パートＧ〜Ｈに記載の方法に従って、以下の表３に示される化合物をまた調製した：
【０１４９】
【表４】
0003815968.tif 000022
（実施例１５）
【０１５０】
【化２６】
0003815968.tif 000023
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．５４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびアスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステルヒドロクロリド（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、Ｎ−メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水間へ分配した。この有機相を、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、表題化合物（５．５６ｇ、９９％）を粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１５１】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチル  α−メチルエステルで出発し、そして実施例４パートＢ〜Ｆに記載される方法に従って、表題化合物を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン；１：２：２）Ｒｆ＝０．３２。
【０１５２】
（パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、フッ化カリウム（０．０３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン（１：２：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１１４ｇ、８５％）を無色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．２６。
【０１５３】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌し、エバポレートして固化させ、トルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。この残渣をＥｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化し、表題化合物（０．０６２ｇ、５９％）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ34Ｈ34Ｎ3Ｏ8Ｐ（分子量６５７．６６）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６８０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６５６（Ｍ−Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１６〜１９）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５パートＢを参照のこと）で出発し、そして実施例１５パートＣ〜Ｄに記載される方法に従って、以下の表４に示す化合物をまた調製した：
【０１５５】
【表５】
0003815968.tif 000024
（実施例２０〜２７）
実施例４パートＡ〜Ｈに記載される一般的方法に従って、パートＡにおいて（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリンを（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニンに、パートＣにおいてＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸の代わりに適切なオキサミド酸に、そしてパートＧにおいて２，６−ジクロロ安息香酸の代わりに適切な酸またはフェノールに交換して、以下の表５に示す化合物をまた調製した：
【０１５６】
【表６】
0003815968.tif 000025
（実施例２８）
【０１５７】
【化２７】
0003815968.tif 000026
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温、窒素下で、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、得られた透明な溶液を、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間攪拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ロターリーエバポレーターで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化し、表題化合物（８．３７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０６。
【０１５８】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．５０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）、窒素下で、イソブチルクロロホルメート（３．８７ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−１０℃で２０分間攪拌した後、この混合物を、予め冷却した受容器（氷浴）へ濾過し（シンクトされた（ｓｉｎｃｔｅｒｅｄ）ガラス）、さらなるテトラヒドロフラン（約３０ｍＬ）でこの濾過ケークを洗浄した。この合わせた濾液を、０℃（氷浴）、窒素下で、過剰のジアゾメタン／ＥｔＯＡｃ溶液（７．３２ｇ、５０ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、４０ｍＬ４０％ＫＯＨ／６５ｍｌＥｔ2Ｏから調製した）で処理した。０℃で１５分間攪拌し、そして室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を再び０℃まで冷却し、そして４８％ＨＢｒ（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）／酢酸（１０ｍＬ）で処理した。０℃で１５分間攪拌し、そして室温で３０分間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。ヘキサンで粉末化し、粗表題化合物（９．７１ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６３。
【０１５９】
（パートＣ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（３．６５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、フッ化カリウム（２．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化した後、表題化合物（９．１９ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０１６０】
（パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃、窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．５９４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃ−半飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液間に分配した。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７．９９ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５４。
【０１６１】
（パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ−Ｃ（０．８０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、そしてこの合わせた濾液をエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）、次いでメタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．１３ｇ、８３％）を粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０７。
【０１６２】
（パートＦ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチルメチル）オキサミド酸（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１パートＡに記載の方法のよって１−ナフチルメチルアミンから調製した）の溶液へ、室温、窒素下で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間の攪拌後、この混合物を（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間へ分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、表題化合物（０．１５７ｇ、１００％）を粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４４。
【０１６３】
（パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５７ｇ、約０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルオジナン（０．６００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間へ分配した。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣（０．１７５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１１１ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５８。
【０１６４】
（パートＨ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）−アニソール（０．１ｍＬ）−水（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた透明溶液を、室温で２時間攪拌し、エバポレートして固化させ、トルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。この残渣をＥｔ2Ｏで粉末化し、表題化合物（０．０９８ｇ、１００％）を白色固体として得た。Ｃ29Ｈ27Ｆ4Ｎ3Ｏ7（分子量６０５．５４）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６２８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６０４（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
（実施例２９〜７４）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８パートＥを参照のこと）で出発して、実施例２８パートＦ〜Ｈに記載の方法に従って、以下の表６に示す化合物をまた調製した：
【０１６６】
【表７】
0003815968.tif 000027
0003815968.tif 000028
0003815968.tif 000029
（実施例７５）
【０１６７】
【化２８】
0003815968.tif 000030
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：［（Ｎ−ベンジルカルボニル）アラニニル］アスパラギン酸  β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温、窒素下で、ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（１０．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、得られた透明の溶液を、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６．４０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温でさらに４８時間攪拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。この水性抽出物を、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２．０）、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、表題化合物（６．４６３ｇ、８２％）を白色泡状物として得た。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン−ＡｃＯＨ；７０：３０：２）Ｒｆ＝０．５０。
【０１６８】
（パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニニル］アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルで出発し、そして実施例２８パートＢ〜Ｅに記載の方法に従って、無色粘性オイルとして表題化合物を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０６。
【０１６９】
（パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍＬ）中のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミド酸（０．０４１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１パートＡに記載の方法によって２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから調製した）の溶液へ、０℃、窒素下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３０ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間攪拌した後、この混合物を、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粘性オイルとして粗表題化合物（０．０９０ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０１７０】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（６．５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０．０９２ｇ、およそ０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、ヨードベンゼンジアセテート（０．１８８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、０．００４６ｈ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣（０．０９６ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０７１ｇ、７７％）を無色ガラス状物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：３）Ｒｆ＝０．６０。
【０１７１】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌した後、エバポレートして固化させ、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。この残渣（０．０６１ｇ）を、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）で溶出するシリカゲルの分取相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０４４ｇ、６９％）を無色ガラス状物として得た。Ｃ26Ｈ27Ｆ4Ｎ3Ｏ7（分子量５６９．５１）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ５７０（Ｍ＋Ｈ）；ネガティブ５６８（Ｍ−Ｈ）。
【０１７２】
（実施例７６〜８７）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７５パートＢを参照のこと）で出発し、そして実施例７５パートＣ〜Ｅに記載の方法に従って、以下の表７に示す化合物をまた調製した：
【０１７３】
【表８】
0003815968.tif 000031
（実施例８８）
【０１７４】
【化２９】
0003815968.tif 000032
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
（パートＡ：（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）、窒素下で、イソブチルクロロホルメート（１．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で、シリンジを介して滴下処理した。−１０℃で２０分間攪拌した後、この混合物を予め冷却した受容器（氷浴）へ濾過し（シンクトされたガラス）、さらなるテトラヒドロフラン（約１０ｍＬ）でこの濾過ケーキを洗浄した。この合わせた濾液を、０℃（氷浴）、窒素下で、過剰のジアゾメタン／ＥｔＯＡｃ溶液（３．１０ｇ、２１ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、２０ｍＬ４０％ＫＯＨ／１０ｍｌＥｔ2Ｏから調製した）で処理した。０℃で１５分間、そして室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を再度０℃まで冷却し、そして４８％ＨＢｒ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）／酢酸（２．０ｍＬ）で処理した。０℃で１５分間、そして室温で１５分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。ヘキサンで粉末化して、粗表題化合物（３．３２ｇ）を黄色オイルとして得た。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６０（中間ジアゾケトンＲｆ＝０．５２）。
【０１７５】
（パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルミアミド（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（０．４１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温、窒素下で、フッ化カリウム（０．４０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗テトラフルオロフェノキシメチルケトン（１．０８ｇ、９８％）を黄色粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５７。
【０１７６】
エタノール（１０ｍＬ）中の上記の粗ケトン（１．０８ｇ、約２．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃、窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、この過剰の還元剤を、アセトン（１．０ｍＬ）での処理によって除去し（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、この混合物を濃縮して、この残渣をＥｔＯＡｃ−半飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液間で分配した。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．０１２ｇ、９４％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１７７】
（パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ−Ｃ（０．３０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で４時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そしてこの合わせた濾液をエバポレートして、粗アミン（０．６８２ｇ、９３％）を粘性オイルとして得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）Ｒｆ＝０．２１。
【０１７８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニン（０．７６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃（氷浴）、窒素下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８２ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．４４７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間攪拌した後、この混合物を上記の粗アミン（０．６８２ｇ、約１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応物を室温まで加温した。室温で３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．０２８ｇ、７３％）を黄色泡状物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．２０。
【０１７９】
（パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１．０２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合物を、室温、窒素下で２時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。この残渣を、イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（７：９３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．５６１ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）Ｒｆ＝０．４３。
【０１８０】
（パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中のＮ−（２−フェノキシフェニル）オキサミド酸（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例１パートＡに記載の方法によって２−フェノキシアニリンから調製した）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃（氷浴）、窒素下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５１ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間、そして室温で１８時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間に分配した。この有機相を、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗表題化合物（０．１９４ｇ）を黄色泡状物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４０。
【０１８１】
（パートＦ：（３Ｓ）−３［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗製（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９４ｇ、約０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０ＭのＮａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の粘性の油状物として得た（０．１４２ｇ、８０％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．５０。
【０１８２】
（パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソキシペンタン酸）
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた透明な溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡して、表題化合物を白色の泡状物として得た（０．１２３ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ34Ｈ33Ｆ4Ｎ3Ｏ8（ＭＷ  ６８７．６４）：ポジティブ  ６８８（Ｍ＋Ｈ）、７１０（Ｍ＋Ｎａ）、７２６（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ  ６８６（Ｍ−Ｈ）、８００（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１８３】
（実施例８９〜９１）
実施例８８、パートＥ〜Ｇに記載の方法に従って、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８８、パートＤ参照）を用いて出発し、以下の表８に示される化合物もまた調製した：
【０１８４】
【表９】
0003815968.tif 000033
（実施例９２）
【０１８５】
【化３０】
0003815968.tif 000034
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
メタノール（２０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．０Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で少量ずつ添加した。０℃で４５分間撹拌した後、過剰の試薬をギ酸（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして淡黄色のオイルを得た（１１．３４ｇ）。
【０１８６】
粗生成物（１１．３４ｇ、約３２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．２０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）で処理し、水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１２．６８ｇ）。
【０１８７】
パートＢ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアラニンジシクロヘキシルアミン塩（０．８６６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１００ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．４１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃（氷浴）で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物をアスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（０．６６５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応系を室温まで加温した。室温で２．５時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてオイル状になるまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘性のオイル状物として得た（０．７６４ｇ、８８％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４６。
【０１８８】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソキシペンタン酸
実施例４、パートＢ〜Ｈに記載の一般的な方法に従い、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシル−アラニニル］アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステルを用いて出発し、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ33Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ8（ＭＷ  ６７４．５８）：ポジティブ  ６９６／６９８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ６７２／６７４（Ｍ−Ｈ）、７８６／７８８（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１８９】
（実施例９３〜９９）
実施例４、パートＢ〜Ｈに記載の一般的な方法に従い、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシル−アラニニル］アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステル（実施例９２、パートＢ参照）を用いて出発し、以下の表９に示す化合物もまた調製した：
【０１９０】
【表１０】
0003815968.tif 000035
（実施例１００）
【０１９１】
【化３１】
0003815968.tif 000036
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリン
Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．１０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡ参照）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．２０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。２０分間撹拌した後、この混合物をホモプロリンメチルエステル（０．０７２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリンを無色のガラス状物として得た（０．１５６ｇ、９２％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０１９２】
ジオキサン（０．７５ｍＬ）−水（０．２５ｍＬ）中の、その粗メチルエステル（０．１５６ｇ、約０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートし、Ｅｔ2Ｏで粉末化した後、表題化合物を白色の固体として得た（０．１０５ｇ、７０％）。
【０１９３】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）中の［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリン（０．４８３ｇ、約１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（０．６７６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。２０分間撹拌した後、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４０ｇ、約１．５４ｍｍｏｌ、実施例４９、パートＣ参照）溶液で処理し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）溶液で処理した。０℃で３時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄褐色の泡状物として得た（０．２６８ｇ、２７％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．３９。
【０１９４】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２０１ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン（１：２：２）、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（０．１６０ｇ、６４％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５７。
【０１９５】
パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキシペンタン酸
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．４ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣をヘキサンで粉末化して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１０３ｇ、７４％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）Ｒｆ＝０．３３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ29Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ7（ＭＷ  ６０３．５３）：ポジティブ  ６２６（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ６０２（Ｍ−Ｈ）。
【０１９６】
（実施例１０１）
【０１９７】
【化３２】
0003815968.tif 000037
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）インドリン−２−カルボニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］インドリン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（７．０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（２．３７ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡ参照）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃（氷浴）で添加した。０℃で１．５時間撹拌し、室温で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（１．２５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン（１：１：３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（０．４７２ｇ、２２％）。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン；１：１：３）Ｒｆ＝０．４８。
【０１９８】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）インドリン−２−カルボニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
実施例１００、パートＡ〜Ｄに記載の方法に従い、［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］インドリン−２−カルボン酸エチルエステルから出発して、表題化合物をまた調製した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ32Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ7（ＭＷ  ６３７．５４）：ポジティブ  ６６０（Ｍ＋Ｎａ）、６７６（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ  ６３６（Ｍ−Ｈ）、６７２（Ｍ＋Ｃｌ）、７５０（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１９９】
（実施例１０２）
【０２００】
【化３３】
0003815968.tif 000038
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の、（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（０．５１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７９ｇ、約１．３６ｍｍｏｌ、実施例８８、パートＣ参照）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（０．６１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。０℃（氷浴）で３時間撹拌した後、この反応系を室温まで加温した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．４８１ｇ、５０％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４２。
【０２０１】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン（０．１ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１２１ｇ、４５％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）Ｒｆ＝０．３８。
【０２０２】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．０８８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡ参照）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（シクロヘキシルグリシニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（０．０９４ｇ、５０％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５０。
【０２０３】
パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）−ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）−ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．１４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２、次いで１：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄褐色の泡状物として得た（０．０６８ｇ、８３％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６３。
【０２０４】
パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．２ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３４ｇ、５６％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：３２）Ｒｆ＝０．４５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ31Ｈ29Ｆ4Ｎ3Ｏ7（ＭＷ  ６３１．５８）：ポジティブ  ６５４（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ６３０（Ｍ−Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１０３〜１０９）
実施例１０２、パートＡ〜Ｅに記載の一般的な方法に従って、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８８、パートＣ参照）から出発して、以下の表１０に示す化合物をまた調製した：
【０２０６】
【表１１】
0003815968.tif 000039
（実施例１１０）
【０２０７】
【化３４】
0003815968.tif 000040
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０２、パートＡ〜Ｃに記載の方法に従って、（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）メチオニンから出発して、表題化合物をまた調製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．３９。
【０２０８】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）中の、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２、次いで１：１）、次いでＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５、次いで１：９）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２つの異性体のスルホキシドの混合物を得た（０．２２５ｇ）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）Ｒｆ’＝０．４８および０．４３。この混合物を、イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2（２．５％〜５％〜１０％）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに再びかけ、スルホキシド異性体Ａ（より小さい極性、０．０５１ｇ）、スルホキシド異性体Ｂ（より大きい極性、０．０８６ｇ）および異性体ＡおよびＢの混合物（０．０４０ｇ）を得た。両方の異性体は、実質的に同一の質量スペクトルを有する。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ32Ｈ33Ｆ4Ｎ3Ｏ8Ｓ（ＭＷ  ６９５．６８）：ポジティブ  ７１８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ６９４（Ｍ−Ｈ）。
【０２０９】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）−アニソール（０．１ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ａ、０．０４６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣をＥｔ2Ｏ−ヘキサンで粉末化して、表題化合物の異性体Ａをオフホワイトの固体として得た（０．０３４ｇ、８１％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：３２）Ｒｆ＝０．２０。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ8Ｓ（ＭＷ  ６３９．５７）：ポジティブ  ６４０（Ｍ＋Ｍ）、６２２（Ｍ＋Ｎａ）、６７８（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ  ６３８（Ｍ−Ｈ）、７２５（Ｍ＋ＴＦＡ）。同一の条件下で、スルホキシド異性体Ｂ（０．０８１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物の異性体Ｂを得た（０．０５５ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ8Ｓ（ＭＷ  ６３９．５７）：ポジティブ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）、６２２（Ｍ＋Ｎａ）、６７８（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ  ６３８（Ｍ−Ｈ）、６７４（Ｍ＋Ｃｌ）、７５２（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２１０】
（実施例１１１）
【０２１１】
【化３５】
0003815968.tif 000041
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン
ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中の［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリン（０．１０３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１００、パートＡ参照）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５８ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−５％ＫＨＳＯ4の間で分配した。有機相を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗表題化合物を無色のガラス状物として得た（０．１１９ｇ、７０％）。
【０２１２】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）−水（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた透明の溶液を室温で１８時間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０７９ｇ、７４％）。
【０２１３】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
３７％水性ホルムアルデヒド（０．６ｍＬ）−酢酸（０．６ｍＬ）−メタノール（１．８ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。得られた透明な溶液を水で希釈し、そして混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、水溶液を凍結し、凍結乾燥した。残渣をメタノールに取り、セライトを通して濾過し、そして濾液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０３７ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ8（ＭＷ  ４２５．４４）：ポジティブ  ４４８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ４２４（Ｍ−Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１１２）
【０２１５】
【化３６】
0003815968.tif 000042
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡ：２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アニリンヒドロクロリド
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−シアノ−アセトアニリド（０．８０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルスズアジド（２．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ中２．０ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）で処理した。得られた沈澱物を吸引して回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥して２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアニリドを白色の固体として得た（０．９１７ｇ、９０％）。
【０２１６】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアニリド（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１２５，１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。０℃で３時間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣をヘキサンで粉末化して、２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アセトアニリドを白色の固体として得た（０．２１８ｇ、７４％）。1Ｈ−ＮＭＲは、この生成物が単一の立体異性体であることを示した。立体化学の表示は、仮のものとして考えられるべきである。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ２．２２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．４０（６Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１７】
２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アセトアニリド（０．２１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１０％水性ＨＣｌ（３．０ｍＬ）の混合物を１８時間還流した。混合物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１８７ｇ、８８％）。
【０２１８】
パートＢ：Ｎ−［２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル］オキサミド酸
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中の、２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アニリンヒドロクロリド（０．１７７ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルオキサリルクロリド（６２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃（氷浴）で添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にし、１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ−５％ＫＨＳＯ4の間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。
【０２１９】
粗メチルエステル（０．２０７ｇ、約０．６１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、１．０ＮのＬｉＯＨ溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。混合物を、１．０ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物をヘキサンで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１２１ｇ、６１％）。
【０２２０】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中のＮ［２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル］オキサミド酸（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３７ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を、（３Ｓ）−３−（バリニル）アミノ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（０．０６６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１、パートＢおよびＣにおいて、対応するロイシンアナログについて記載された方法によって調製した）、およびＮ−メチルモルホリン（２６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％  ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗製の表題化合物を無色のガラス状物として得た（０．０９０ｇ、６２％）。
【０２２１】
パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の粗製（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８９ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．００９ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた濾液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題生成物を白色の固体として得た（０．０６０ｇ、７９％）。
【０２２２】
パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、６．０Ｍ  ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で追跡した。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０４８ｇ、９２％）。
【０２２３】
パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
３７％水性ホルムアルデヒド（０．４ｍＬ）−酢酸（０．４ｍＬ）−メタノール（１．２ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。得られた透明な溶液を水で希釈し、そして混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、水溶液を凍結し凍結乾燥した。残渣をメタノールに取り、セライトを通して濾過し、そして濾液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０２５ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ18Ｈ21Ｎ7Ｏ6（ＭＷ  ４３１．４１）：ポジティブ  ４５４（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ４３０（Ｍ−Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１１３）
【０２２５】
【化３７】
0003815968.tif 000043
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−アダマンタニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｂｏｎｙｌ））バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリスチレン
アミノメチルポリスチレン樹脂（１０．０ｇ、１００〜２００メッシュ、０．７１ｍｅｑ／ｇ）を、真空コックおよびガラスフリットを備える２００ｍＬのフィルターチューブに入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で順に洗浄した。この樹脂を、窒素撹拌したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）にフリットの底を通して懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］（２．２４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。全ての固体が溶解した後（約１０分間）、混合物をｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２．７８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。窒素撹拌により３時間混合した後、上清を吸引して除去し、そして樹脂を、テトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で順に洗浄した。未処理のアミン基を、無水酢酸（１０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）／ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）の混合物で処理することによってキャップした。窒素撹拌によって１時間混合した後、上清を吸引して除去し、そして樹脂をジメチルホルムアミド（４×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２２６】
樹脂を、ピペリジン（１０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）で処理し、１時間窒素撹拌することによって混合した。上清を吸引して除去し、そして樹脂を、ジメチルホルムアミド（４×５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２２７】
樹脂をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリン（３．６３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ（８．３４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２．５時間窒素撹拌することによって混合した。上清を吸引して除去し、そして樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×４ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）、メタノール（２×４０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で順に洗浄した。樹脂を真空下で乾燥して、表題生成物を得た（１２．６９ｇ、定量的）。出発セミカルバゾン酸に基づいて、樹脂負荷は、約０．２８ｍｅｑ／ｇであると計算された。
【０２２８】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−アダマンタニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡの樹脂のアリコート（０．１２５ｇ、約０．０３５ｍｍｏｌ）を２０μｍのポリエチレンフリットを備える６ｍＬのＳｕｐｅｌｃｏTM濾過チューブに入れ、ピペリジン−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１：４ｖ／ｖ）で処理し、そして回転式振盪器で１時間混合した。上清を吸引して除去し、そして樹脂をジメチルホルムアミド（４×１．０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×１．０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、Ｎ−メチルピロリジノン中の０．５Ｍ  ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、（１−アダマンタニル）オキサミド酸（０．０２４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン中の０．２５Ｍ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート （０．４０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素下で１６時間、回転式振盪器で混合した。上清を吸引して除去し、そして樹脂をジメチルホルムアミド（３×１．０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×１．０ｍＬ）、メタノール（２×１．０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２×１．０ｍＬ）で順に洗浄した。
【０２２９】
樹脂を、１．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理し、１５分間再び膨張させた。溶媒を吸引して除去し、そして樹脂をトリフルオロ酢酸−ＣＨ2Ｃｌ2−アニソール（１．０ｍＬ、４：３：１  ｖ／ｖ／ｖ）で処理した。窒素下で５．５時間回転式振盪器で混合した後、上清を吸引して除去し、樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（４×１．０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、３７％水性ホルムアルデヒド−酢酸−テトラヒドロフラン−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１：１：５：０．０２５  ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／）で処理し、そして窒素下で４．５時間回転式振盪器で混合した。上清を吸引して回収し、樹脂をテトラヒドロフラン（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を窒素下でブローダウンした。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に取り、濾過し、３ｍＬのＳｕｐｅｌｃｏTMＬＣ−１８逆相抽出チューブに直接供した。これは、水で予め調整し、そしてそれぞれ３ｍＬの１０％ＭｅＯＨ−水、３０％ＭｅＯＨ−水、６０％ＭｅＯＨ−水、および９０％ＭｅＯＨ−水で順に溶離した。生成物を含有する画分（ＴＬＣ）を合わせ、乾燥するまでエバポレートして、表題化合物を無色のガラス状物として得た（０．０１１４ｇ、７７％）。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2；１：１：２０）Ｒｆ＝０．２３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ6（ＭＷ  ４２１．４９）：ポジティブ  ４４４（Ｍ＋Ｎａ）、４６０（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ  ４２０（Ｍ−Ｈ）、５３４（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２３０】
（実施例１１４〜１２７）
実施例１１３、パートＢに記載の方法に従って、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリスチレン（実施例１１３、パートＡ参照）を用いて出発して、以下の表１１に示す化合物もまた調製した：
【０２３１】
【表１２】
0003815968.tif 000044
本発明は、上記の実施例を参照して記載されるが、種々の改変が本発明の精神から逸脱することなく行われ得るということが理解されなければならない。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって制限される。