(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003794925.tif 000009
のN-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２】
0003794925.tif 000010
の5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸の酸塩化物を、有機溶媒中かつ塩基の存在下で1-アミノピペリジンと処理し；こうして得た化合物を、その塩の１つもしくはその溶媒和物の１つに任意に転化することを特徴とする、N-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド、その塩または溶媒和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、新規なピラゾール誘導体、その塩ならびに溶媒和物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
特許出願EP-A-576 357、EP-A-658 546及びWO-97/19063は、カンナビノイドレセプターに親和性を有するピラゾール誘導体を記載している。より詳細には、特許出願EP-A-656 354は、中枢カンナビノイドレセプターに非常に良い親和性を有する、SR 141 716としても知られているN-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド及びその医薬的に許容される塩を記載している。
SR  141716に似た化合物は文献に記載されており、特に化合物Aとして以下で言及されるN-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミドは、B.F. ThomasらによってJ. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292に記載されている。
【０００３】
カンナビノイドの作用は、中枢レベル(Devaneら, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613)及び末梢レベル(Nyeら, Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791 ; Kaminskiら, 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742 ; Munroら, Nature, 1993, 365, 61-65)に存在する特異的な高親和性レセプターとの相互作用に起因している。
レセプターは、アゴニストWIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363)又はCP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051)のようなカンナビノイドレセプターに特異的な合成リガンドの開発によって特徴付けが可能になった。CB1及びCB2カンナビノイドレセプターサブタイプの薬理は、Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130に概説されている。
【０００４】
ここに、新規なN-ピペリジノ-3-ピラゾールカルボキサミド誘導体は、作用を持続させてカンナビノイドレセプターのCB1サブタイプ(CB1レセプター)に非常に良好な親和性を有し、カンナビノイドが関与することが知られている治療分野で有用であることが見出された。
ひとつの観点によれば、この発明は、式：
【化５】
0003794925.tif 000002
のN-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。
【０００５】
別の観点によれば、この発明は、式：
【化６】
0003794925.tif 000003
の5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸の官能誘導体を、有機溶媒中かつ塩基の存在下で、1-アミノピペリジンと処理し；こうして得た化合物を、その塩の１つもしくはその溶媒和物の１つに任意に転化することを特徴とする、上記化合物(I)、その塩及び溶媒和物の製造方法に関する。
反応は、塩基性媒体、例えばトリエチルアミンの存在下ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行われる。
【０００６】
使用され得る酸(II)の官能誘導体は、酸塩化物、無水物、混合無水物、C1-C4アルキルエステル(アルキルは線状又は分枝状である)、活性エステル、例えばp-ニトロフェニルエステル、又は例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール-N-オキソトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)ヘキサフルオロホスフェートで活性化される、適当に活性化した遊離酸である。
したがって、この発明の方法によって、不活性雰囲気下、0℃〜溶媒の還流点までの温度で、不活性溶媒、例えばベンゼン又はトルエン又は塩素化溶媒(例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム)、エーテル(例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン)、又はアミド(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中でチオニルクロライドを式(II)の酸と反応させて得られる式(II)の酸塩化物を反応させることができる。
【０００７】
方法の１つの変形は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でエチルクロロホルメートを式(II)の酸と反応させることによる式(II)の混合酸無水物の製造からなる。
式(II)の酸は、後述する反応スキームに従って製造することができる:
LiHMDS = ヘキサメチルジシラジドリチウム
NBS = N-ブロモスクシンイミド
【０００８】
【化７】
0003794925.tif 000004
【０００９】
最初の工程は、J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389にしたがって行われる。終わりから2番目の工程で、ピラゾールの4-ブロモメチル置換基の4-エチルへの転化は、J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615にしたがって行われる。
使用される1-アミノピペリジンは、市販品である。
式(VII)のエステル及び式(II)の酸は、この発明のさらなる対象である別の方法にしたがって製造することができる。
この方法は、以下の反応スキームで例示される(Alkは(C1-C6)アルキル及びエチルを示す)。
【００１０】
【化８】
0003794925.tif 000005
【００１１】
この方法は、3-(4-ブロモベンゾイル)-2-(2-(2,4-ジクロロフェニル)-ヒドラゾノ)ペンタン酸(IX)のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルを環化して、5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルを製造することを特徴とする。
この反応は、アルコール、例えばC1-C4アルコール、好ましくはエタノールのようなプロトン性溶媒中、室温〜80℃の温度で、好ましくは還流しているエタノールで行われる。
【００１２】
この発明によれば、3-(4-ブロモベンゾイル)-2-(2-(2,4-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)ペンタン酸のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルは、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩、好ましくは塩酸塩を、4-ブロモベンゾイル-2-オキソペンタン酸(VIII)のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルに作用させて製造される。
反応は、プロトン性溶媒、例えばC1-C4アルコール、好ましくはエタノール中で行われる。
【００１３】
この発明によれば、4-ブロモベンゾイル-2-オキソペンタン酸のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルは、ブロモブチロフェノンに対するLiHMDS、次いで2-(1-イミダゾリル)-2-オキソ酢酸のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルの作用によって製造される。
反応は、芳香族溶媒又はエーテル、好ましくはメチルtert-ブチルエーテルのような有機溶媒中で行われる。この反応の最初の工程は、低温、例えば0〜-60℃の温度、好ましくは-20℃の温度領域で行われる。第二工程は、室温〜-20℃の温度、好ましくは室温で行われる。
【００１４】
したがって、スキーム2によれば、5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸(VII)のアルキルエステルの製造は、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩の作用、次の環化によって4-ブロモベンゾイル-2-オキソペンタン酸(VIII)を原料として行われる。
ブロモブチロフェノンは、市場で入手可能である。
2-(1-イミダゾリル)-2-オキソ酢酸のエチルエステルは記載され、J. Org. Chem., 1981, 46 (1), 211-213にしたがって製造される。
【００１５】
また、この発明は、プロトン性溶媒、例えばC1-C4アルコール、好ましくはエタノール中での2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩、好ましくはその塩酸塩の作用によって、4-ブロモベンゾイル-2-オキソペンタン酸から、5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸のアルキルエステル、好ましくはエチルエステルを製造する方法からなる。その反応は、室温〜80℃の温度、好ましくは還流しているエタノールで行われる。
【００１６】
式：
【化９】
0003794925.tif 000006
[Alkは(C1-C6)アルキルを示す]の化合物は、新規であり、この発明の一部を成す。好ましくはAlkはエチルを示す。
この発明による方法で得られる式(I)の化合物は、従来技術に従って遊離の塩基又は塩又は溶媒和物の形態で単離される。
式(I)化合物の医薬的に許容される塩は、酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェート、水素化スルフェート、二水ホスフェート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、オキサレート、マレエート、フマレート、2-ナフタレンスルホネート、グリコネート、グルコネート、シトレート、イセチオネート、パラ-トルエンスルホネート又はスクシネートからなる。
【００１７】
式(I)化合物は、その塩の1つ、例えば塩酸塩又はオキサレートの形態で単離することができる。この場合、遊離の塩基は、無機もしくは有機の塩基(例えば水酸化ナトリウム又は水酸化アンモニウム、トリエチルアミン)、又は炭酸もしくは重炭酸のアルカリ金属(例えば炭酸又は重炭酸のナトリウムもしくはカリウム)を用いる上記の塩の中和、及びメタンスルホネート、フマレート又は2-ナフタレンスルホネートのような別の塩への転化によって製造することができる。
式(I)化合物が遊離の塩基の形態で得られる場合、塩への変換は、有機溶媒中で選択した酸で処理して行われる。例えばジエチルエーテルのようなエーテル又はアセトンに溶解した遊離の塩基を同じ溶媒中の酸の溶液で処理することによって、相当する塩が得られ、次いで従来の技術にしたがって単離される。
【００１８】
式(I)化合物は、Devaneら, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613によって記載されている実験条件下、CB1カンナビノイドレセプターに非常に良好なインビトロの親和性を有する。
したがって、この発明による化合物は、同条件で測定した(Ki = 34 nM)同じレセプターに対するSR 141716と比較すると、ヒトCB1カンナビノイドレセプターに対して非常に強力な親和性を有利に有している(Ki = 5.4 nM)。
また、この発明の化合物をN-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(化合物A)と比較した。同条件で測定したヒトCB1カンナビノイドレセプターに対するこの化合物の親和性は、8nMのKi値によって反映されている。
【００１９】
さらに、以下の3化合物による脳中のCB1レセプターの占有期間を比較した:
- この発明による式(I)の化合物、
- SR 141716、
- 化合物 A。
研究は、M. Rinaldi-Carmonaら, Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947に記載される技術にしたがって、10 mg/kgの用量で各化合物を経口投与した後のマウスでインビボで行った。得られた結果を、以下の表にまとめる。
【００２０】
【表１】
0003794925.tif 000007
【００２１】
驚くべきことに、この発明による式(I)の化合物は、投与から24時間後に相当な占有(44％)を示す唯一の化合物であることが認められる。
さらに、式(I)の化合物のアンタゴニストの性質が、M. Rinaldi-Carmonaら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878に記載されるようなアデニレート-シクラーゼ阻害のモデルで得られた結果によって立証された。
さらに詳細には、天然形態又はその医薬的に許容される塩の1つの形態であるこの発明の化合物は、CB1カンナビノイドレセプターの強力かつ選択的なアンタゴニストである。
【００２２】
この発明による化合物のアンタゴニストの性質ならびに中枢神経系へのその良好な浸透は、カンナビノイドレセプターアゴニストで誘発される低体温症の拮抗作用のモデルで得られた結果によって確認されている。つまり、この発明による式(I)化合物は、Pertwee R.G. らがMarijuana, 84, Ed. Harvey, D.Y. Oxford IRL Press, 1985, 263-277に記載する試験で、0.3 mg/kgの経口ED50でマウスにWIN 55212-2を用いて誘発される低体温症に拮抗する。この試験で、3化合物の作用活性と期間を比較した。得られた結果を以下の表にまとめる。
【００２３】
【表２】
0003794925.tif 000008
【００２４】
この発明の化合物は、従来技術の化合物に匹敵するED50を有しているが、その作用期間は著しく長いことが分かった。
したがって、投与から24時間後に SR 141716と化合物Aは10 mg/kg/p.o.の用量で活性であるにすぎないが、この発明による式(I)化合物は、投与から24時間後に10倍少ない用量(1 mg/kg/p.o.)で活性である。
この発明による式(I)化合物の長い持続作用は特に注目に値し、医薬品としてのその用途に重要な利点を示している。
化合物(I)の毒性は、医薬品としてのその用途に適している。
【００２５】
別の観点によれば、この発明は、CB1カンナビノイドレセプターの関与する疾患の治療用医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の1つの使用に関する。
例えば、また限定されない方法で、式(I)の化合物は、向精神性医薬品として、特に不安症、気分疾患、せん妄疾患、全身的な精神疾患の治療、精神分裂病及びうつ病の治療、ならびに向精神性物質の使用、特に物質の濫用及び/又はアルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質への依存の場合に関連する疾患の治療に有用である。
この発明による式(I)の化合物は、神経疾患、片頭痛、ストレス、心身に由来する疾患、癲癇、運動疾患、特に運動異常又はパーキンソン病の治療用医薬品として使用することができる。
【００２６】
この発明による式(I)の化合物は、記憶障害、認識障害の治療、特に老人性痴呆及びアルツハイマー病の治療、ならびに注意疾患又は覚醒疾患の治療で医薬品として使用することもできる。さらに、式(I)の化合物は、神経変性疾患の治療において神経保護剤として有用であり得る。
この発明による式(I)の化合物は、食欲異常、渇望(糖、炭水化物、薬剤、アルコール又はいずれかの食欲促進物質に対する)及び/又は摂食障害の治療における医薬品、特に食欲低下剤として又は肥満もしくは過食の治療、ならびにII型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病の治療に使用することができる。さらに、この発明による式(I)の化合物は、胃腸疾患、下痢疾患、潰瘍、嘔吐、尿及び膀胱疾患、心血管疾患、生殖疾患、炎症性現象、感染性疾患の治療で医薬品として、また抗癌化学療法用の医薬品として使用することができる。
【００２７】
この発明によれば、式(I)の化合物は、精神病疾患、特に精神分裂病の治療；食欲異常及び肥満の治療、記憶障害及び認識障害の治療；アルコール依存症又はニコチン依存症、つまりアルコールの離脱症状及びタバコの離脱症状の治療に特に有用である。
ひとつの観点によれば、この発明は、上記の疾患及び疾病の治療のための、式(I)化合物、医薬的に許容されるその塩ならびに溶媒和物の使用に関する。
また、別の観点によれば、この発明は、CB1レセプターを検出及び標識するためのヒト又は動物における薬理学的手段としての天然形態もしくは放射標識形態の式(I)化合物の使用に関する。
この発明による化合物は、一般に服用単位として投与される。
その服用単位は、有効成分を医薬上の賦形剤と混合している医薬組成物で製剤化することが好ましい。
【００２８】
したがって、別の観点によれば、この発明は、有効成分として、式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のひとつを含有する医薬組成物に関する。
上記の式(I)化合物及び医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、治療される哺乳動物の体重kg当たり0.01〜100mgの一日あたりの用量、好ましくは0.02〜50mg/kgの一日あたりの用量で使用することができる。ヒトでの用量は、治療される個体の年齢又は治療形態、つまり予防又は治癒治療に応じて、好ましくは0.05〜4000mg/日、より詳細には0.1〜1000mgの範囲であってもよい。これらの用量は平均的な状況の例であるが、よい多量又はより少量が適当な特別な場合もありえ、かかる用量もこの発明に属する。通常のプラクティスによれば、各患者に適した用量は、投与方法及び患者の年齢、体重ならびに反応にしたがって医者により決定される。
【００２９】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸投与用のこの発明の医薬組成物において、有効成分は、従来の医薬の支持体との混合物としての単位投与形態で動物及び人に投与することができる。適当な単位投与形態は、経口経路の形態、例えば錠剤、ゲルカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液、舌下及び口内投与形態、エアロゾル、局所投与形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内投与形態ならびに直腸投与形態からなる。
この発明の医薬組成物で、有効成分は、一日の投与用の単位服用当たり0.05〜1000mg、有利には0.1〜500mg、好ましくは1〜200mgの有効成分を含む服用単位で一般に製剤化される。
【００３０】
固形組成物を錠剤形態で製造する場合、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を微小化していないか、又は微小化した有効成分に加えることができ、全体を医薬賦形剤、例えばシリカ、ゼラチン、デンプン、ラクトース、硫酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合する。錠剤は、ショ糖、種々のポリマー又は他の適当な物質でコートしてもよく、あるいは錠剤を処理して、活性を持続又は遅延するようにしてもよく、所定量の有効成分を連続的に放出するようにしてもよい。
ゲルカプセル形態の調製物は、グリコール又はグリセロールエステルのような希釈剤と有効成分とを混合し、得られた混合物を軟カプセル又は硬ゲルカプセルに入れて得られる。
【００３１】
シロップ又はエリキシル形態の調製物は、甘味剤、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベンならびに着香増強剤及び適当な着色剤とともに有効成分を含んでいてもよい。
水分散性の粉末又は顆粒は、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、ならびに甘味剤又は着香増強剤との混合物として有効成分を含んでいてもよい。
直腸投与には、直腸の温度で融解するバインダー、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される坐薬が使用される。
非経口、鼻腔内又は眼内投与には、薬理学的に適合性の分散剤及び/又は可溶性剤、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩溶液又は殺菌した注射可能な溶液が用いられる。
【００３２】
したがって、静脈内に注射できる水性溶液を製造するためには、例えばアルコールのような助溶剤、例えばエタノール又はポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、及びツイン80(登録商標)のような親水性界面活性剤を用いることができる。筋肉内に注射できる油性溶液を製造するためには、有効成分をトリグリセライド又はグリセロールエステルを用いて溶解することができる。
局所投与には、クリーム、軟膏又はジェルを用いることができる。
経皮投与には、多層形態であるか、又は有効成分がアルコール溶剤中にあるレザバーを含むパッチを用いることができる。
吸入による投与には、例えばソルビタントリオレート又はオレイン酸ならびにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又はいずれかの他の生物学的に適合性の噴射ガスを含むエアロゾルが用いられる。また、単独で、又は賦形剤と組合わさって有効成分を含む系を、粉末形態で用いることができる。
【００３３】
有効成分は、任意に1以上の支持体又は添加剤を用いて、マイクロカプセル又はミクロスフェアの形態で製剤化してもよい。
有効成分は、シクロデキストリン、例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はメチル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。
慢性治療の場合に有用な持続放出用形態のうち、インプラントを用いることができる。これらは、油性懸濁剤の形態、又は等張媒体中のミクロスフェア懸濁剤の形態で製造することができる。
この発明の医薬組成物は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物のひとつに加えて、上記の疾患又は疾病の治療に有用な他の有効成分を含んでいてもよい。
【００３４】
この記載において、以下の略語が用いられる：
DCM: ジクロロメタン
LiHMDS: ヘキサメチルジシラジド  リチウム
TMSCl: クロロトリメチルシラン
PTSA: パラ-トルエンスルホン酸
NBS: N-ブロモスクシンイミド
MTBE: メチル tert-ブチルエーテル
RT: 室温
m.p.: 融点
TLC: 薄層クロマトグラフィー
NMR: 核磁気共鳴。NMRスペクトルは、DMSO-d6中で200 MHzで記録する。s: シングレット; d: ダブレット; t: トリプレット; q: キアドラプレット; m: 幅広いピーク又はマルチプレット; dd: ダブルダブレット
【００３５】
製造 1
5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸エチル
A) エチル4-(4-ブロモフェニル)-3-メチル-4-オキシド-2-オキソブテン酸リチウム
21.6 gのLiHMDSを窒素下の無水エーテル340 mlに入れ、溶液を-60℃に冷却し、次いで無水エーテル150mlに溶解したブロモプロピオフェノン4gを添加する。この混合物を-30℃に温め、次いでオキサレートエチル17.53 mlを加える。RTで一晩攪拌後、生じた沈殿物をろ去し、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥する。予想される化合物21.8 gが得られる。
B) 4-(4-ブロモフェニル)-2-[(2,4-ジクロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-メチル-4-オキソブチレートエチル
上記工程で製造した化合物16.8 g及びエタノール150ml中の2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩12.5gをともに混合し、2時間半攪拌する。生じた沈澱物をろ去し、エタノールで洗浄し、次いで真空乾燥する。予想される化合物16.24 gが得られる。
【００３６】
C) 5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸エチル
上記工程で得られる化合物16.24 gを酢酸200 ml中で24時間加熱し、次に反応媒体を氷冷水1Lに注ぐ。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、真空乾燥する。予想される化合物12.8 gが得られ、この生成物をメチルシクロヘキサンから再結晶する。 m.p. = 133℃
D) 4-ブロモメチル-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボン酸エチル
上記工程で得られるエステル    12.8 gを四塩化炭素130 mlに入れ、5.27 gのN-ブロモスクシンイミド、次いで24 mgの過酸化ベンゾイルを加える。混合物を4時間還流し、次いで濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、トルエン/酢酸エチル混合物 (97/3; v/v)で溶出する。予想される化合物7.24 gが得られる。m.p. = 116℃
【００３７】
E) 5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸エチル
2.26 gのCuBrをアルゴン下のエーテル100 mlに懸濁液として導入し、次いでエーテル20mlに希釈したエーテル中1.6Mのメチルリチウム20mlを含む溶液を-20℃で滴下する。-20℃で10分攪拌後、懸濁液を漂白し、次いで透明にする。得られた混合物を-78℃に冷却し、上記工程で製造した化合物7gを30分かけてエーテル100mlに溶液として加え、その後、混合物をRTに温める。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて混合物を加水分解する。得られた混合物をエーテルで抽出し、水で、次に飽和NaCl溶液で洗浄する。この溶液をMgSO4で乾燥し、次に蒸発乾固する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、トルエン/酢酸エチル混合物(96/4; v/v)で溶出する。予想される化合物3.7 gが得られる。m.p. = 108℃NMR: 1.05 ppm: t: 3H; 1.30 ppm: t: 3H; 2.60 ppm: q: 2H; 4.30 ppm: q: 2H; 7.15 ppm: d: 2H; 7.50-7.75 ppm: m: 5H
【００３８】
製造2
5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸(II)
製造１で得られるエステル3.6 gを54 mlのMeOHに入れ、水6.85 ml中1.08 gのKOHを含む溶液を加える。反応媒体を3時間還流し、次いで真空濃縮する。残渣を氷冷水中に採取し、1 N HCl でpH = 1に酸性化し、次いでDCMで抽出する。予想される化合物3.3 gが得られる。m.p. = 218℃
NMR: 1.10 ppm: t: 3H; 2.70 ppm: q: 2H; 7.25 ppm: d: 2H; 7.60-7.85 ppm: m: 5H
【００３９】
製造3
3-(4-ブロモベンゾイル)-2-オキソペンタン酸エチル
1500 mlのMTBE中247 gの4-ブロモブチロフェノン溶液を、温度を-20℃に維持しながら、MTBE 2500ml中のLiHMDS 210 gの溶液に加える。この温度で3時間攪拌後、 MTBE 1000ml中の2-(1-イミダゾリル)-2-オキソ酢酸エチル210gを10℃で1時間かけて加え、室温で混合物を18時間攪拌する。生じたリチウム塩をろ去し、次いでMTBE 800 mlに懸濁する。この懸濁液に、6 Nの塩酸800mlを加える。沈降して相を分離した後、エーテル相を水1000mlで4回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。予想される化合物が単離される(263 g)。NMR分析によれば、それは4-ブロモブチロフェノン原料物質8％を含む混合物である。
NMR: 0.86 ppm: t: 3H; 1.10 ppm: t: 3H; 1.83 ppm: mt: 2H; 4.15 ppm: q: 2H; 5.19 ppm: t: 1H; 7.70 ppm: d: 2H; 7.98 ppm: d: 2H
【００４０】
製造4
5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸エチル
A) 3-(4-ブロモベンゾイル)-2-(2-(2,4-ジクロロフェニル)-ヒドラゾノ)ペンタン酸エチル
エタノール1200ml中155 gの2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の懸濁液を調製し、エタノール1000ml中の製造3の化合物263gを室温で加える。
生じた中間体の少量をろ過で単離し、特徴づける。
NMR: 0.92 ppm: t: 3H; 1.04 ppm: t: 3H; 1.89 ppm: mt: 2H; 4.16 ppm: q: 2H; 4.76 ppm: t: 1H; 7.42 ppm: mt: 2H; 7.60 ppm: s: 1H; 7.75 ppm: d: 2H; 7.93 ppm: d: 2H; 12.31 ppm: s: 1H
【００４１】
B) 5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸エチル
得られた懸濁液を4時間還流し、次いで室温で18時間攪拌する。生じた生成物をろ去し、次いで50℃で真空乾燥し、予想される化合物(247 g)を得る。m.p. = 108℃
NMR: 1.07 ppm: t: 3H; 1.28 ppm: t: 3H; 2.58 ppm: q: 2H; 4.32 ppm: q: 2H; 7.16 ppm: d: 2H; 7.53 ppm: dd: 1H; 7.59 ppm: d: 2H; 7.73 ppm: d + small d: 2H
【００４２】
実施例 1N-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
A) 5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸クロライド
上記工程で得られる酸3.2 gをトルエン32ml中の懸濁液に入れ、チオニルクロライド1.6mlを加え、その混合物を次に3時間還流する。反応媒体を真空濃縮し、トルエン中で採取する。操作を数回繰り返す。3.3 gの予想される化合物が得られる。
B) N-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
0.23 mlのN-アミノピペリジン溶液及びDCM 20ml中のトリエチルアミン0.29 mlを窒素下で調製し、0〜5℃の温度に冷却する。上記工程で得られたDCM 20ml中の酸塩化物0.8gを加える。RTで一晩置いた後、得られた混合物を氷冷水に注ぎ、相を沈降により分離する。有機層をDCMで抽出し、次いで水、5％ Na2CO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。得られた溶液を蒸留乾固し、次いで残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、トルエン/EtOAc混合物(80/20; v/v)で溶出する。予想される化合物0.52 gが得られる。m.p. = 113℃
NMR: 1.05 ppm: t: 3H; 1.25-1.65 ppm: m: 6H; 2.65 ppm: q: 2H; 2.80 ppm: m: 4H; 7.15 ppm: d: 2H; 7.50-7.80 ppm: m: 5H; 9.10 ppm: s: 1H
【００４３】
実施例2
N-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
A) 5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボン酸塩化物
チオニルクロライド97 g及びトルエン1200ml中の製造４の化合物118gを含む混合物を調製し、徐々に還流するために加熱し、次に3時間還流で維持する。反応媒体を濃縮する。
B) N-ピペリジノ-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
生じた酸塩化物をメチルシクロヘキサン380ml中に採取し、THF 218ml中のトリエチルアミン2.8 gを導入する。混合物を50℃で維持する。
30 gのN-アミノピペリジン溶液及びメチルシクロヘキサン34ml中のトリエチルアミン28gを調製し、10℃に冷却し、酸塩化物を含む混合物をゆっくり加える。10℃で2時間攪拌後、生じた生成物をろ去し、DCM 2000ml中に採取し、水2000mlで2回洗浄する。生成物をメチルシクロヘキサン4500mlから再結晶し、次いでろ去し、乾燥する。予想される化合物125gが得られる。