(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボロントリフレート、アミンでエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、次の一般式（１）
【化１】
0003770678.tif 000008
〔式中、Ｒ１はＲ５置換スルホニル基を示し；Ｒ２はアルキル基又はアラルキル基を示し；Ｒ３及びＲ４は水素原子、アルキル基、アリール基を示し；Ｒ５はアルキル基又はアリール基を示し；Ｒ６及びＲ７は一方がフェニル基で、他方が水素原子を示す〕で表される光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ボロントリフレート及びアミンの存在下にエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも１個のα水素を有する光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
次の一般式（２）で示される３−ヒドロキシ−２−メチル−１−カルボニルや、一般式（３）で示される２−メチル−１、３−ジオールの構造は、ポリケチド由来のマクロリド抗生物質などの生理活性物質に普遍的に見られる基本構造であり、そのジアステレオ、エナンチオ選択的な合成法が求められている。
【０００３】
【化２】
0003770678.tif 000002
【０００４】
【化３】
0003770678.tif 000003
【０００５】
従来、シン型の上記構造は、不斉補助基を用いた不斉アルドール反応により、簡便かつ選択的に合成されているが、対応するアンチ型の合成法は確立されてはいなかった。アルドール反応によるアンチ（２、３）の合成法は、いくつか報告されているが、不斉試薬の入手が困難であったり、反応条件、反応基質に一般性がなかったりする欠点があった。
したがって、高選択的にアンチアルドールを合成する方法、及び安価に入手できる材料から該方法に使用可能な化合物を得ることが求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、ボロントリフレート及びアミンの存在下でエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも１個のα水素を有する新規な光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ボロントリフレート及びアミンの存在下でエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも１個のα水素を有する新規な光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の少なくとも１個のα水素を有する新規な光学活性アルコールの例としては、例えば次の一般式（１）
【０００９】
【化４】
0003770678.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール基、４〜７員環の環状炭化水素基又はＲ5 置換スルホニル基を示し；Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は３〜８員環の環状炭化水素基を示し；Ｒ5 はアルキル基又はアリール基を示し；Ｒ6 及びＲ7 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ1 又はＲ2 とＲ3 又はＲ4 が３〜７員環を形成してもよく；Ｒ3 又はＲ4 とＲ6 又はＲ7 が４〜７員環を形成してもよい〕で表される光学活性アルコールが挙げられる。
【００１１】
上記一般式（１）におけるＲ1 及びＲ2 の具体例としては、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基等の（置換）アルキル基；ベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、３，５−ジメチルベンジル基、２，６−ジクロルベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等の（置換）アラルキル基；ベンゾイル基等のアシル基；フェニル基、トリクロロフェニル基、１−ナフチル基等の（置換）アリール基；シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の４〜７員環の環状炭化水素基；パラトルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、２−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロアンスラセン）スルホニル基等のアルキル又はアリール置換スルホニル基；ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１２】
また、Ｒ3 及びＲ4 の具体例としては、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基等の（置換）アルキル基；フェニル基、トリクロロフェニル基、１−ナフチル基等の（置換）アリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の３〜８員環の環状炭化水素基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ6 及びＲ7 の具体例としては、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基等の（置換）アルキル基；フェニル基、トリクロロフェニル基、１−ナフチル基等の（置換）アリール基等が挙げられる。
そして、Ｒ1 又はＲ2 とＲ3 又はＲ4 が３〜７員環を形成してもよく、また、Ｒ3 又はＲ4 とＲ6 又はＲ7 が４〜７員環を形成してもよい。
【００１４】
上記一般式（１）で表される化合物の中で、Ｒ1 がパラトルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、２−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロアンスラセン）スルホニル基等のアルキル又はアリール置換スルホニル基；Ｒ2 がアルキル基又はアラルキル基；Ｒ3 及びＲ4 が水素原子、アルキル基、アリール基；Ｒ6 またはＲ7 がフェニル基である光学活性アルコール及びその脂肪酸エステルは、ボロントリフレート及びアミンの存在下でアルデヒドと反応して、高選択的に光学活性アンチアルドールを合成するのに特に好適である。
【００１５】
本発明の少なくとも１個のα水素を有する光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルは、公知の種々の方法により製造される。例えば下記式（Ｃ）で表されるカルボン酸エステルは、安価に入手できるノルエフェドリンを出発原料として、下記反応式（ａ）で表されるように、ｉ）塩化メチレン中でメシチレンスルホニルクロライド（ＭｅｓＳＯ2 Ｃｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3 Ｎ）によるＮ−スルフォニル化、ii）アセトニトリル中で臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）、炭酸カリウムによるＮ−ベンジル化により光学活性アルコール（Ｂ）を得、これをiii)塩化メチレン中で、塩化プロピオニル（ＥｔＣＯＣｌ）、ピリジン（Ｐｙ）によりエステル化することにより合成される。
【００１６】
【化５】
0003770678.tif 000005
【００１７】
同様に、ノルエフェドリンに代えて種々の置換基を有する化合物を出発原料とし、各段階で反応させる試薬を選択することによって、種々の光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを得ることができる。
【００１８】
得られた光学活性アルコールのカルボン酸エステルを使用して、次の反応式（ｂ）で表されるようにボロンアルドール反応を行うことによって、アルデヒドから高選択的に光学活性アンチアルドールを合成することができる。
【００１９】
【化６】
0003770678.tif 000006
【００２０】
上記のアルドール反応は、ジシクロヘキシルボロントリフレート（ｃＨｅｘ2 ＢＯＴｆ）とトリエチルアミンによりエノレートを生成し、種々のアルデヒド（ＲＣＨＯ）と円滑に反応した。反応のアンチ：シン選択性は＞９８：２であり、アンチ体の面選択性は色々なアルデヒドに対して＞９５：５であった。
【００２１】
このように、本発明の光学活性エステルを不斉補助基として使用し、幅広い基質（アルデヒド）に対してボロンアルドール反応を行うことによって、高い選択性で光学活性アンチドールを合成することができる。このようにして得られたアルドール生成物は通常のエステルの反応性を有し、各種官能基に容易に変換できる。その際、不斉補助基として使用する本発明の光学活性エステルは定量的に回収でき、再利用可能であるので実用性も高い。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
（実施例１）  ２−（Ｎ−メシチレンスルフォニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（Ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）ノルエフェドリン（７．５６ｇ、０．０５ｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）を氷冷しメシチレンスルフォニルクロリド（１１．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。反応は０℃〜室温で２時間撹拌しエーテル（２００ｍｌ）と混合、水、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、乾燥、溶媒留去した。残さを塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し（Ａ）を１６．７ｇ（１００％）得た。
（１Ｒ，２Ｓ）（Ａ）融点：１２１〜１２２℃、比旋光度−１２．４（ｃ２．１２，ＣＨＣｌ3 ）
（１Ｓ，２Ｒ）（Ａ）融点：１２０．５〜１２１．５℃、比旋光度１２．８（ｃ２．１２，ＣＨＣｌ3 ）
【００２３】
（実施例２）  ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メシチレンスルフォニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（Ｂ）
上記実施例１で得られた（Ａ）（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．４３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中７時間加熱還流した。放冷後塩を濾過、溶媒を留去し残さをヘキサン−酢酸エチルから再結晶し（Ｂ）を１３．３ｇ（９５％）得た。
（１Ｒ，２Ｓ）（Ｂ）融点：１２３〜１２４℃、比旋光度−６．３１（ｃ２．０６、ＣＨＣｌ3 ）
（１Ｓ，２Ｒ）（Ｂ）融点：１２３〜１２４℃、比旋光度６．４３（ｃ２．０５、ＣＨＣｌ3 ）
【００２４】
（実施例３）  ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メシチレンスルフォニル）アミノ−１−フェニル−１−プロピルプロピオネート（Ｃ）
上記実施例２で得られた（Ｂ）（１５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）ピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）に氷冷下、塩化プロピオニル（３．８ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は０℃〜室温で１２時間攪拌し、エーテル（３００ｍｌ）で希釈、水、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、乾燥、溶媒留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し（Ｃ）を１６．８ｇ（１００％）得た。
（１Ｒ，２Ｓ）（Ｃ）融点：１２４、１４７〜１４８℃、比旋光度１１．１（ｃ２．２４、ＣＨＣｌ3 ）
（１Ｓ，２Ｒ）（Ｃ）融点：１２４、１４７〜１４８℃、比旋光度−１１．２（ｃ２．３８、ＣＨＣｌ3 ）
【００２５】
（合成例）光学活性アンチアルドールの合成
上記実施例３で得られた（１Ｒ，２Ｓ）（Ｃ）（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に−７８℃でジシクロヘキシルボロントリフレート（２ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２ｍｌ）を滴下した。−７８℃で２時間攪拌し、表１に記載の各アルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間さらに０℃で１時間攪拌し、ｐＨ７緩衝液（４ｍｌ）を加えて反応を停止した。メタノール（１０ｍｌ）、３０％過酸化水素水（１ｍｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（２０ｍｌ）にあけ、エーテルで抽出（２０ｍｌ×３）、有機層は水、飽和食塩水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーで精製し、アルドール生成物を単離した。アルドール生成物は、ＬｉＡｌＨ4 還元でジオールに変換し、絶対配座を決定した。この際不斉補助基（Ｃ）は定量的に回収できた。
アルドール反応は、脂肪族、芳香族、α、β不飽和アルデヒドいずれも高いアンチ：シン選択性（＞９８：２）で進行し、アンチ体の面選択性も＞９５：５と合成的に満足できる値が得られた。
結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0003770678.tif 000007