(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0003794618.tif 000035
［式中、
Ｒ1はフェニル、ヘテロアリール、ただし未置換であるか、または独立した基１〜３個により場合により置換されたもの、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルチオ、ピリジルでモノ〜トリ置換されることができ、ここで、アルキル基における水素１つ以上はフッ素により置き換えられることができ、そして、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンによりモノ置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は相互に独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基またはジアミノ酸残基は場合によりアミノ酸保護基でモノ−またはポリ置換されていることができる）、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である］
の化合物または医学上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノイル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはそのベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルチオ、ピリジルでモノ〜トリ置換されることができ、ここで、アルキル基における水素１つ以上はフッ素により置き換えられることができ、そして、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンによりモノ置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は相互に独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基またはジアミノ酸残基は場合によりアミノ酸保護基でモノ−またはポリ置換されていることができる）、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である、
請求項１記載の式Ｉの化合物または医薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノイル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルであり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、ＯＣＦ3でモノ〜ジ置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である、
請求項１または２記載の式Ｉの化合物または生理的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルであり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルでモノ〜ジ置換されていることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は
【化２】
0003794618.tif 000036
またはＨＯ−ＳＯ2−であり、ここで糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により糖保護基の１つによりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)nであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または生理的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する脂質代謝の疾患の予防または治療のための医薬。
【請求項６】
さらに別の脂質低下活性物質１つ以上を含有する請求項５に記載の脂質代謝の疾患の予防または治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する高脂血症の治療のための医薬。
【請求項８】
さらに別の脂質低下活性物質１つ以上を含有する請求項７に記載の高脂血症の治療のための医薬。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する動脈硬化症の予防または治療のための医薬。
【請求項１０】
さらに別の脂質低下活性物質１つ以上を含有する請求項９に記載の動脈硬化症の予防または治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はアリール置換プロパノールアミン誘導体、その製造、それを含有する医薬およびその使用に関する。
本発明は置換されたプロパノールアミン誘導体およびその酸付加塩に関する。
【０００２】
肥満および脂質代謝の疾患の治療のための活性物質の数クラス：
−  例えばコレスチルアミンのような重合体吸着剤、
−  ベンゾチアゼピン類(ＷＯ ９３／１６０５５)、
−  胆汁酸２量体およびコンジュゲート(ＥＰ ０ ４８９ ４２３)および、
−  ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド(ＥＰ ０ ５５７ ８７９)、が既に報告されている。
【０００３】
本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する別の化合物を提供するという目的に基づいていた。
従って本発明は下記式Ｉ：
【化３】
0003794618.tif 000002
［式中、
Ｒ1はフェニル、ヘテロアリール、ただし未置換であるか、または独立した基１〜３個により場合により置換されたもの、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルチオ、ピリジルでモノ〜トリ置換されることができ、ここで、アルキル基における水素１つ以上はフッ素により置き換えられることができ、そして、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンによりモノ置換されることができ；
【０００４】
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は相互に独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基またはジアミノ酸残基は場合によりアミノ酸保護基でモノ−またはポリ置換されていることができる）、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である］
のプロパノールアミン誘導体および医薬上許容しうるその塩および生理的に作用性のあるその誘導体に関する。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ1がフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノイル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはそのベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルチオ、ピリジルでモノ〜トリ置換されることができ、ここで、アルキル基における水素１つ以上はフッ素により置き換えられることができ、そして、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンによりモノ置換されることができ；
【０００６】
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は相互に独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基またはジアミノ酸残基は場合によりアミノ酸保護基でモノ−またはポリ置換されていることができる）、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である化合物および医薬上許容しうるその塩および生理的に作用性のあるその誘導体である。
【０００７】
特に好ましい式Ｉの化合物は、基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ1がフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノイル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルであり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、ＯＣＦ3でモノまたはジ置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は単糖残基、二糖残基、（グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオール）から成る群から選択されるアミノ糖残基、（グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトース）から成る群から選択される糖酸残基、ＨＯ−ＳＯ2−、または(ＨＯ)2−ＰＯ−であり、ここで前記単糖残基、二糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により１個の糖保護基によりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、共有結合であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である、化合物および生理的に許容しうるその酸付加塩である。
【０００８】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、基の１つ以上が、以下の意味を有する、即ち：
Ｒ1がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルであり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族環は、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルでモノ〜ジ置換されていることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は
【化４】
0003794618.tif 000003
またはＨＯ−ＳＯ2−であり、ここで糖残基、アミノ糖残基または糖酸残基は場合により糖保護基の１つによりモノまたはポリ置換されることができ；
Ｒ4はＨ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚは−ＮＨ−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ6−Ｃ12−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)nであり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１である化合物および生理的に許容しうるその酸付加塩である。
【０００９】
上記したヘテロアリール基において、適当なヘテロ原子の例はＯ、ＳおよびＮである。特段の記載が無い限り、複素芳香環は炭素原子１〜１５個およびヘテロ原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜５個およびヘテロ原子１〜２個を有する。上記定義において記載したヘテロアリール基の例はチオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドール、キノリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである。
【００１０】
アルキルという用語は直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味するものとして列挙される。
糖残基はＤ−またはＬ−群に属することのできる炭素原子３〜７個を有するアルドースおよびケトースを意味する。例として挙げられるものはグルコース、マンノース、フラクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセリンアルデヒド、およびセドヘプツロースである。アミノ糖は、グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミンおよび３−アミノ−１,２−プロパンジオールから成る群から選択される。糖酸は、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカル酸、ガラクタル酸およびＤ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトースから成る群から選択される。
【００１１】
２糖類は糖単位２個よりなる糖類を意味するものとして理解される。２−、３−または４糖類は糖２個以上のアセタール様の結合により生じるものである。結合はα−またはβ−型で起こってよい。例として挙げられるものはラクトース、マルトースおよびセロビオースである。
【００１２】
糖が置換されている場合は、置換は好ましくは糖のＯＨ基のハロゲン原子上で起こる。
糖のヒドロキシル基のために本質的に適している保護基は、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基である。
【００１３】
アミノ酸またはアミノ酸残基という用語は以下の化合物、即ち、
アラニン            グリシン            プロリン
システイン          ヒスチジン          グルタミン
アスパラギン酸      イソロイシン        アルギニン
グルタミン酸        リジン              セリン
フェニルアラニン    ロイシン            スレオニン
トリプトファン      メチオニン          バリン
チロシン            アスパラギン
２−アミノアジピン酸          ２−アミノイソ酪酸
３−アミノアジピン酸          ３−アミノイソ酪酸
β−アラニン                  ２−アミノピメリン酸
２−アミノ酪酸                ２,４−ジアミノ酪酸
４−アミノ酪酸                デスモシン
ピペリジン酸                  ２,２−ジアミノピメリン酸
６−アミノカプロン酸          ２,３−ジアミノプロピオン酸
２−アミノヘプタン酸          Ｎ−エチルグリシン
２−(２−チエニル)グリシン    ３−(２−チエニル)アラニン
ペニシラミン                  Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−エチルアスパラギン        Ｎ−メチルイソロイシン
ヒドロキシリジン              ６−Ｎ−メチルリジン
アロ−ヒドロキシリジン        Ｎ−メチルバリン
３−ヒドロキシプロリン        ノルバリン
４−ヒドロキシプロリン        ノルロイシン
イソデスモシン                オルニチン
アロ−イソロイシン            １１−アミノウンデカン酸
の立体異性体、即ち、Ｄ−またはＬ−型と理解するものである。
【００１４】
アミノ保護基という用語はアミノ酸残基の側鎖の官能基を保護する適当な基を意味するものとして理解される(例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York 1991参照)。主に使用するものは、ｔ−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシ−カルボニル(Ｚ)、２−(３,５−ジメトキシフェニル)プロパ−２−イルオキシカルボニル(Ｄｄｚ)、メチル、ｔ−ブチル、トリチル、Ｓ−ｔ−ブチルである。
【００１５】
薬学的に忍容性のある塩は水中のその溶解度が元の化合物すなわち塩基性化合物よりも良好であることから薬剤用途に特に適している。これらの塩は薬学的に忍容性のあるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な薬学的に忍容性のある酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物の塩は薬剤目的に特に好ましく使用される。適当な薬学的に忍容性のある塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【００１６】
薬学的に忍容性のないアニオンとの塩もまた、薬学的に忍容性のある塩の製造または精製のための、そして／または、非治療用途、例えばin vitro用途での使用のための、有用な中間体として、本発明の範囲に包含される。
本明細書において使用する「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本発明の式Ｉの化合物の何れかの生理学的に忍容性のある誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合に（直接または間接的に）式Ｉの化合物またはその活性代謝産物を形成できるエステルを指す。
【００１７】
生理学的に機能性のある誘導体はまた本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて本発明の化合物となることができる。このようなプロドラッグはそれ自体活性であってもなくてもよい。
本発明の化合物はまた種々の多形体、例えば不定形および結晶多形として存在してよい。本発明の化合物の全ての多形体が本発明の範囲内に包含され、そして本発明のさらに別の特徴を構成する。
以下に記載する「式(Ｉ)の化合物」として参照されるものはすべて、本明細書に記載する上記した式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。
【００１８】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式(Ｉ)の化合物の量は一連の要因、例えば選択された特定の化合物、所望の用法、投与経路および患者の臨床状態に応じたものである。一般的に、一日当たり用量は０.１mg〜１００mg（典型的には０.１mg〜５０mg)／日／kg体重、例えば、０.１〜１０mg／kg／日である。錠剤またはカプセルは例えば０.０１〜１００mg、典型的には０.０２〜５０mgを含有していてよい。薬学的に忍容性のある塩の場合は、上記重量は塩から誘導されるアミノプロパノールイオンの重量に関連する。式(Ｉ)の化合物自体は化合物の形態で上記した症状の予防または治療のために使用できるが、好ましくは医薬組成物の形態で忍容性のある賦形剤と共に存在する。通常は賦形剤はそれが組成物の他の成分と適合性が有り、患者に対して無害であるという意味において忍容性がなければならない。賦形剤は固体または液体または双方であることができ、好ましくは単位用量、例えば活性物質０.０５〜９５重量％を含有してよい錠剤として、化合物と共に製剤する。式(Ｉ)の他の化合物を含む他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を薬理学的に忍容性のある賦形剤および／または補助剤と混合することより本質的になる知られた製薬方法の１つにより調製することができる。
【００１９】
大部分の適当な投与経路は各個別の症例において治療すべき症状の性質および重症度および各症例で用いる化合物の性質により異なるが、本発明の医薬組成物は経口および口内（例えば舌下投与）に適するものである。糖衣錠および糖衣除放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および腸溶性製剤が好ましい。適当な腸溶性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【００２０】
経口投与に適する適当な薬学的化合物は個別単位、例えば、カプセル、ウエハー、ロゼンジまたは錠剤中に存在でき、これらの各々は特定の量の式(Ｉ)の化合物を含有し；粉末または顆粒の形態、溶液または懸濁液の形態、水性または非水性の液体として、または、ｏ／ｗまたはｗ／ｏのエマルジョンとして存在できる。既に記載したとおり、これらの組成物は活性物質および賦形剤（これは１種以上の別の成分よりなっていてよい）を相互に接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製する。一般的に、組成物は活性物質を液体および／または微細分割された固体の賦形剤と均等均質となるように混合し、その後所望に応じて成形して製品とすることにより調製する。例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、適宜１種以上の別の成分と共に圧縮成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような自由流体の化合物を、適宜、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種（以上）の界面活性剤／分散剤との混合物として、適当な機材において錠剤化することにより調製できる。成形錠剤は粉砕された化合物を不活性の液体と共に適当な機材において成形することにより調製できる。
【００２１】
口内（舌下）投与に適する薬学的組成物は、式(Ｉ)の化合物をフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに含有するロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。
【００２２】
本発明は更に、式Ｉの異性体混合物および式Ｉの純粋なジアステレオマーにも関する。
本発明は更に、式Ｉのプロパノールアミン誘導体の製造方法に関する。
【００２３】
【化５】
0003794618.tif 000004
【００２４】
Ｒ4−置換イミンがII型アミンおよびIII型アルデヒドから製造され、Ｒ4が式Ｉで記載した意味を有する式Ｉの化合物の製造方法。この目的のためには、例えば、アミンIIおよびアルデヒドIIIを物質自体のまま、または適当な溶媒中、例えばエタノール、トルエンまたは酢酸中で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下または非存在下に、２０〜１５０℃の温度で反応させる(ａ)。
【００２５】
Ｒ1およびＲ2が式Ｉで記載した意味を有する基Ｒ1およびＲ2で置換された式VIIのケト化合物は文献既知の方法またはその類似法により製造する。例えば、ピコリン誘導体Ｖを適当な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで金属化し、テトラヒドロフランまたは他の適当な溶媒中、相当するカルボン酸誘導体VI、例えばカルボン酸ジアルキルアミドまたはカルボン酸エステル(ラジカルＸ)と、−８０〜２０℃の温度で反応させる(ｂ)。
【００２６】
VIII型の化合物はＲ1、Ｒ2およびＲ4が式Ｉで記載した意味を有する基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4で各々置換されたIV型のイミンおよびVII型のケトンを反応させることにより得られる。この反応は例えば２種の化合物の混合を物質自体のまま溶媒を用いることなく行なった後に加熱するか、または、塩化メチレン、エタノール、トルエン、ジグライムまたはテトラデカンのような適当な溶媒中２０℃〜１５０℃の温度で行なうことにより実施できる(ｃ)。
【００２７】
VIII型のラセミ化合物はキラルカラム（例えばカンファン酸、ペンタアセチルグルコン酸、カンファー−１０−スルホン酸、Ｏ−メチルマンデル酸または乳酸）を用いて結晶化またはクロマトグラフィーによりIX型およびＸ型の純粋なジアステレオマーに分割する(ｄ)。
【００２８】
IXまたはＸ型のケト化合物は適当な溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、ＮａＢＨ4または他の適当な還元剤を用いて、−３０〜＋４０℃の温度で還元し、XI型のヒドロキシ化合物とするが、これらの化合物はＲ1、Ｒ2およびＲ4が式Ｉで記載した意味を有する基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4で置換されていることもできる(ｅ)。
【００２９】
キラルカラムは適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、塩基性または酸性の条件下、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて脱離させる。その後文献既知の方法によりニトロ基を還元してアミンとし、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4を有するXII型の化合物を得る(ｆ)。
【００３０】
XII型のアミノ化合物は文献既知の方法を用いてＹが脱離基であるアルキルまたはアシル基Ｒ3−Ｚ−Ｙと反応させ、式Ｉの化合物を得る(ｇ)。Ｘが保護基であるＸ−Ｚ−Ｙをアルキルまたはアシル基として用いる場合は、得られた中間体を別のアルキルまたはアシル基Ｒ3−Ｙと反応させて式Ｉの化合物を得ることができる(ｈ)。
【００３１】
式Ｉの化合物およびその製薬上許容しうる塩および生理学的に機能性のある誘導体は脂質代謝、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉの化合物はまた血清中のコレステロール濃度を調節するため、および、動脈硬化性の現象の予防および治療のためにも適している。適切な場合には、化合物はスタチン類、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンまたはアトルバスチンと組み合わせて投与してもよい。以下の所見は本発明の化合物の薬理学的作用を確認するものである。
本発明の化合物を生物学的試験においてウサギ回腸クチクラ層膜小胞における[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制を測定することにより試験した。
【００３２】
１．ウサギ回腸クチクラ層膜小胞の調製
クチクラ層膜小胞はいわゆるＭｇ2+沈殿法により回腸細胞から調製した。雄性ニュージーランドウサギ（体重２〜２.５kg）にＴ６１R ０.５ml、テトラカイン−ＨＣｌ ２.５mgの水溶液、エンブトラミド１００mgおよびヨウ化メベゾニウム２５mgを静脈内注射することにより屠殺した。回腸を摘出し、氷冷生理食塩水で洗浄した。末端７／１０の回腸（口から肛門への方向で測定、即ち、末端回腸、これには能動的Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系が含まれている）を用いてクチクラ層膜小胞を調製した。腸をポリ袋中−８０℃窒素下に凍結した。膜小胞を調製するために、凍結した腸を３０℃の水浴中で解凍した。粘膜を剥ぎ取り、６０mlの氷冷１２mMトリス／塩酸緩衝液(ｐＨ７.１)／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０mg／ｌフェニルメチルスルホニルフロリド／１mg／ｌ大豆トリプシン阻害剤（３２(Ｕ／mg)／０.５mg／ｌウシ肺トリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg)／５mg／ｌバシトラシン中に懸濁した。混合物を氷冷蒸留水で３００mlまで希釈した後、Ultraturrax(ロッド18、IKA  Werk  Staufen、Germany）中で３分間、最大速度の７５％で氷冷しながらホモゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlを添加（終濃度１０mM）した後、混合物を厳密に１分間０℃で放置した。Ｍｇ2+の添加により細胞膜が凝集し、クチクラ層膜を除いて沈殿する。３０００×ｇ(５０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後、沈殿を捨て、クチクラ層膜を含有する上澄みを４８,０００×ｇ(２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離する。
【００３３】
上澄みを捨て、Potter Elvejhemホモゲナイザー(Braun, Melsungen, 900rpm, 10ストローク)を用いて６０mlの１２mMトリス／塩酸緩衝液(pH７.１)／６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ中で再度ホモゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、０℃で１５分間インキュベートした後、混合物を再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次に上澄みを更に３０分間４８,０００×ｇ(２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター)で遠心分離した。沈殿を３０mlの１０mMトリス／Hepes緩衝液(pH７.４)／３００mMマンニトールに溶解し、１０００rpmでのPotter Elvejhemホモゲナイザー２０ストロークにより均質になるまで再懸濁した。４８,０００×ｇ(２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター)で３０分間遠心分離した後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／Hepes緩衝液(pH７.４)／２８０mMマンニトールに溶解(終濃度２０mg／ml)し、２７ゲージのカニューレを用いてTuberkulinシリンジで再懸濁した。小胞は調製直後に輸送試験に供するか、または、４mgずつに分けて液体窒素中−１９６℃で保存した。
【００３４】
２．回腸クチクラ層膜小胞におけるＮａ+依存性[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制
上記したクチクラ層膜小胞への基質の取り込みはいわゆる膜濾過法により測定した。小胞懸濁液(１００μg蛋白質)１０μlを液滴としてポリスチロールインキュベーションチューブ(１１×７０mm)の壁面にピペッティングし、これにインキュベーション培地と該当するリガンド(９０μl）を添加した。インキュベーション培地の組成は０.７５μl＝０.７５μCi[3Ｈ(Ｇ)]タウロコレート(比活性：２.１Ci／mMol)、／０.５μl １０mMタウロコレート／８.７５μlナトリウム輸送緩衝液(１０mMトリス／Hepes(pH７.４)／１００mMマンニトール／１００mM ＮａＣｌ)(Ｎａ−Ｔ−ｐ)または８.７５μlカリウム輸送緩衝液(１０mMトリス／Hepes(pH７.４)／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣｌ)(Ｋ−Ｔ−Ｐ)および対象となる阻害剤の溶液８０μlを実験に応じてそれぞれＮａ／Ｔ緩衝液またはＫ／Ｔ緩衝液に溶解したものとした。インキュベーション培地はフッ化ポリビニリデンメンブレンフィルター(SYHV LO 4NS, 0.45μm, 4 mmφ, Millipore, Eschborn, Germany）で濾過した。輸送の測定は小胞をインキュベーション培地と混合することにより開始した。インキュベーションバッチ中のタウロコレートの濃度は５０μMとした。所望のインキュベーション時間(通常１分)の後、氷冷クエンチング溶液(１０mMトリス／Hepes(pH７.４)／１５０mM ＫＣｌ)１mlを添加して輸送を停止した。得られた混合物を即座に硝酸セルロースメンブレンフィルター(ME 25, 0.45μm、直径25mm、Schleicher & Schuell, Dassell, Germany)を通して２５〜３５mbarの真空で吸引することにより回収した。フィルターを氷冷クエンチング溶液５mlですすいだ。
【００３５】
放射標識タウロコレートの取り込みを測定するために、メンブレンフィルターをシンチレーターQuickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany)４mlに溶解し、TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany)装置において液体シンチレーション測定により放射能を測定した。標準試料を用いて装置をカリブレーションし、化学発光物質が存在する場合はこれを補正した後、測定値をdpm(分当たり崩壊)として求めた。
【００３６】
対照値は各々Ｎａ−Ｔ−ＰおよびＫ−Ｔ−Ｐで測定した。Ｎａ−Ｔ−ＰとＫ−Ｔ−Ｐの取り込みの差がＮａ+依存性輸送に相当する。用語ＩＣ50Ｎａ+を用いて対照と比較して５０％ Ｎａ+依存性輸送が抑制された阻害剤の濃度を示した。
薬理学的データは末端回腸内の腸内胆汁酸輸送系に対する本発明の化合物の相互作用を検討する一連の試験を包含する。結果を表1に示す。
【００３７】
表１はウサギ回腸クチクラ層膜小胞における[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制の測定値（生物学的試験）を示す。記載したデータはタウロケノデスオキシコレート(ＴＣＤＣ)である比較対照物質および対象となる被験物質のＩＣ50Na値の指数である。
【００３８】
【表１】
0003794618.tif 000005
【００３９】
【表２】
0003794618.tif 000006
【００４０】
【表３】
0003794618.tif 000007
【００４１】
【表４】
0003794618.tif 000008
【００４２】
【表５】
0003794618.tif 000009
【００４３】
【表６】
0003794618.tif 000010
【００４４】
【表７】
0003794618.tif 000011
【００４５】
【表８】
0003794618.tif 000012
【００４６】
【表９】
0003794618.tif 000013
【００４７】
【表１０】
0003794618.tif 000014
【００４８】
胆石形成試験
１．被験物質、用量および適用法
表１の実施例９(＝Ａ１)    100 mg／kg／d      飼料中0.1％
【００４９】
２．目的
本試験においては、胆石感受性マウスにおけるコレステロール胆石形成を検討した。
【００５０】
３．材料および方法
３.１  動物および飼育方法
使用した実験動物は雄性Ｃ５７Ｌマウス(Jackson Labratories)で馴化開始時の平均体重は２５〜３０ｇであった。供試動物は無作為に４群に割り付けた(ｎ＝１０、第２群および第３群はｎ＝１５)。投与開始と共に試験を開始し、マウスにはAltrominの標準的なげっ歯類用の飼料(第１群）、または、Altrominの結石形成性飼料(第２〜４群）を与え、後者の組成は、１５％バター、１％コレステロール、５０％砂糖、２０％カゼイン、０.５％コール酸、５％ミネラル混合物、２.５％ビタミン混合物、２％コーンオイル、残余はコーンスターチであった。供試動物は毎週計量し、前後を通じて連続して計量することにより摂餌量を測定し、これにより用量を求めた。
【００５１】
３.２  最終検査
それぞれ１１週および１３週の後、各群の供試動物を屠殺し、その後、胆嚢を調製した。胆嚢中の胆石を記録した。胆嚢を切開し、計量し、胆汁および胆石の組成を分析した。
【００５２】
４．結果
【表１１】
0003794618.tif 000015
測定値は本発明の化合物が効果的に胆石形成を防止することを示している。従ってこれらは胆石の予防および治療の双方のために適している。
【００５３】
表１の選択された実施例、全構造
【化６】
0003794618.tif 000016
【００５４】
以下に記載する実施例は本発明をより詳細に説明することを意図しており、本発明は実施例に記載する生成物および実施態様に限定されるわけではない。
【００５５】
実施例Ａ−１(表１の実施例９)
１ａ
【化７】
0003794618.tif 000017
ｐ−トルエンスルホン酸０.７ｇをトルエン３００ml中の２−アミノピリジン２５ｇ（２６６ミリモル）および２−ニトロベンズアルデヒド４０ｇ（２６５ミリモル）の溶液に添加し、混合物を６時間還流した。冷却後、溶媒の半量を真空下に除去し、一夜放置した。得られた沈殿を吸引濾過し、冷トルエンで洗浄し、真空下に乾燥した。その後ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１から再結晶させてイミン４８.８ｇ（８１％）を得た。
C12H9N3O2(227.2) MS(FAB) 228.2 M＋H+
【００５６】
１ｂ
【化８】
0003794618.tif 000018
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％）２５０mlをテトラヒドロフラン７７０ml中の２−ピコリン５０ｇ（０.５４モル）の溶液に−５５℃で滴加し、混合物を１０分間撹拌した。次に混合物を０℃に加温し、更に３０分の後、−５５℃に冷却した。次にテトラヒドロフラン５７０ml中のＮ,Ｎ−ジメチルベンズアミド７７ｇ（０.５２モル）溶液をゆっくり滴加した。添加終了後、混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。水５００mlおよび濃塩酸３５mlを添加した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。ＭｇＳＯ4上に乾燥した後真空下に濃縮し、残存物を高真空下に蒸留した。沸点１３４〜１３６℃／０.３mbar。収量：ケトン４７.５ｇ（４７％）。
C13H11NO(197.2) MS(FAB) 198.1 M＋H+
【００５７】
１ｃ，１ｄ
【化９】
0003794618.tif 000019
【００５８】
実施例１ａのイミン２００ｇ（０.８９モル）および実施例１ｂのケトン１７１ｇ（０.８８モル）を還流下ジクロロメタンに溶解する。出発物質が溶解した後、混合物を室温に戻す。反応溶液を酢酸エチル６００mlおよびｎ−ヘプタン３００mlで希釈する。溶液をフラッシュシリカゲル５００mlを充填したガラスフリット（１リットル）を用いて濾過し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：２）５００mlで洗浄する。濾液を濃縮し、粗生成物３７０ｇを得た。粗生成物はあり得る４種の立体異性体の全ての混合物である。エタノールから結晶化させることにより２種の所望のシス生成物１ｃ／ｄが得られる。この目的のために粗生成物をエタノール６００mlに溶解し、室温で２日間放置し、これにより生成物１ｃ／ｄ １９０ｇを得る。更に１０６ｇの生成物１ｃ／ｄが更に５日後に母液から単離できる。立体異性体は溶液中平衡状態で存在する。エナンチオマー１ｃ／１ｄの対はエタノール中にほとんど溶解せずに結晶化するのに対し、エナンチオマーのトランス対はエタノールに可溶である。収量：帯黄色結晶として１ｃ／１ｄ ２９６ｇ（７９％）。
C25H20N4O3(424.2) MS(FAB) 425.1 M＋H+
【００５９】
１ｅ，１ｆ
【化１０】
0003794618.tif 000020
【００６０】
（−）−カンファン酸塩化物ＣＡＭＣＩ（Fluka）３３ｇ（１５３ミリモル）を塩化メチレン５００mlに溶解し、溶液を１０℃に冷却する。この溶液にトリエチルアミン５０mlを添加する。次に、実施例１ｃ／ｄの結晶性ケトン５２.３ｇ（１２３ミリモル）を反応温度が２０℃を越えないような速度でゆっくり添加する。反応の終了は薄層クロマトグラフィーでモニタリングする（約３０分）。反応溶液を酢酸エチル５００mlで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥させ、濾過し、濃縮する。１ｆが結晶化し始めるまで有機相を濃縮する。次にこれを濾過し、白色固体として１ｆを３２.５ｇ（４４％）得る。母液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）５００mlで希釈し、生成物１ｅが再度結晶化し始めるまで再濃縮する。これにより１ｅが無色の結晶として３２ｇ（４４％）得られる。
C35H32N4O6(604.7) MS(FAB) 605.3 M＋H+
【００６１】
１ｇ，１ｈ
【化１１】
0003794618.tif 000021
【００６２】
実施例１ｅのケト化合物８.５ｇ（１４.１ミリモル）をＴＨＦ／水（１０：１）１５０ml中に溶解し、溶液をナトリウムボロハイドライド２.０ｇ（５３ミリモル）で処理し、全体を室温で１０時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを用いてpHを１とし、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。冷却後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、１ｇが結晶化し始めるまで濃縮した。収量：白色結晶３.６ｇ。母液を更に濃縮し、第２の画分の１ｇ（２.４５ｇ）を単離することができる。総収量は１ｇの６.０５ｇ（７１％）である。１ｆを類似の方法で反応させることにより、無色の結晶として１ｈを得ることができる。１ｈの立体化学的特性はＸ線構造分析により測定した（図１）。
C35H34N4O6(606.7) MS(FAB) 607.3 M＋H+
【００６３】
１ｉ
【化１２】
0003794618.tif 000022
ＫＯＨ ５０ｇをエタノール５００mlに溶解する。この溶液に塩化メチレン５００mlに溶解したカンファン酸誘導体１ｇを５７ｇ（９４ミリモル）室温で添加する。２時間後、混合物を水性後処理に付し、これにより粗生成物４４.３ｇが得られる。この粗生成物を塩化メチレン７５０mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）７.５ｇを添加する。１０時間の水素化の後、水素の取り込みは終了する（約６.５Ｌ）。反応溶液をシリカゲルで濾過し、メタノール４００mlで洗浄する。ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた後、粗生成物４０ｇが得られる。これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで再結晶し、無色の結晶として１ｉを２５.２ｇ得る（２段階で６８％）。更にまた母液から１ｉの不定形の画分１０ｇが得られ、これは８０〜９０％の純度を有している。
C25H24N4O(396.49) MS(FAB) 397.2 M＋H+
比旋光度 [α]D20＝＋59°(C=1, CH2Cl2中)
【００６４】
１ｊ
【化１３】
0003794618.tif 000023
ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸塩化物（Org. Synth. Volume 5, 887）８.０ｇ（１８.８ミリモル）を無水ＤＭＦ１５０ml中の１１−アミノウンデカン酸（Fluka）８.０ｇ（４０ミリモル）の懸濁液に添加する。この懸濁液を室温で２０時間激しく攪拌する。次に酢酸エチル５００mlおよび水２００mlを添加する。水相を酢酸エチル２５０mlで再度抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。収量：無色の油状物として１ｊを９.５ｇ（８６％）。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／１０／３）。Ｒf＝０.８。
C27H43NO13(589.6) MS(FAB) 590.4 M＋H+
【００６５】
１ｋ
【化１４】
0003794618.tif 000024
１ｊ ２７ｇ（４５.８ミリモル）および１ｉ １６ｇ（４０.３ミリモル）をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）３００mlに溶解する。ＴＯＴＵ（Fluka）２０ｇ（６１ミリモル）、オキシム（エチルヒドロキシイミノシアノアセテート；Fluka）７ｇ（５０ミリモル）およびＮＥＭ（４−エチルモルホリン）１７ml（１５０ミリモル）を順次添加する。室温で１時間の後、混合物を酢酸エチル１０００mlで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）で精製し、１ｋ ３７.１ｇ（９５％）を不定形の固体として得る。
C52H65N5O13(968.1) MS(FAB) 968.7 M＋H+
【００６６】
Ａ１（表１の実施例９）
【化１５】
0003794618.tif 000025
１ｋ ３７.１ｇ（３８.３ミリモル）をメタノール３００mlに溶解する。メタノール性の１Ｍ ナトリウムメトキシド溶液３mlを添加した後、混合物を室温で１時間放置する。次にメタノール性のＨＣｌ溶液で中和し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）で精製し、Ａ１（表１の実施例９）２４.５ｇ（８４％）を不定形の固体として得る。
C42H55N5O8(757.9) MS(FAB) 758.4 M＋H+
【００６７】
実施例Ａ２（表１の実施例２３）
２ａ
【化１６】
0003794618.tif 000026
１ｉ １０.０ｇ（２５.０ミリモル）および１１−ブロモウンデカン酸（Fluka）１３.５ｇ（５０.０ミリモル）をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）１００mlに溶解する。ＴＯＴＵ（Fluka）１５ｇ（４５.７ミリモル）およびＮＥＭ（４−エチルモルホリン）１７ml（１５０ミリモル）を０℃で順次添加する。０℃で１時間の後、混合物を酢酸エチル５００mlで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）で精製し、２ａ ９.９ｇ（６２％）を不定形の固体として得る。
C36H43BrN4O2(643.7) MS(FAB) 643.3 M＋H+
【００６８】
Ａ２（表１の実施例２３）
【化１７】
0003794618.tif 000027
２ａ ９.８７ｇ（１５.３ミリモル）をＤＭＦ２００mlに溶解する。グルカミン（Fluka）１４ｇ（７７ミリモル）を添加した後、溶液を８０℃で２時間加熱する。これを次に酢酸エチル５００mlで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）で精製し、Ａ２ ７.３ｇ（６５％）を不定形の固体として得る。
C42H57N5O7(743.9) MS(FAB) 744.4 M＋H+
【００６９】
実施例Ａ３
３ａ
【化１８】
0003794618.tif 000028
１−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−ピリジン−２−イルエタノン（Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの代わりにエチル３,５−ジメチルイソキサゾリルカルボキシレートを用いた以外は実施例１ｂと同様にして製造）９２ｇ（０.４３モル）を熱エタノール１２００ml中に溶解する。実施例１ａのイミン９６.７ｇを室温で添加し、反応混合物を室温で３日間攪拌する。数時間後、淡黄色の固体の沈殿が開始する。反応生成物を単離するために沈殿した固体を濾過する。これにより融点１３９〜１４０℃の淡黄色の結晶１１８.９ｇ（６３％）が得られる。
C24H21N5O4(443.5) MS(FAB) 444.4 (M＋H+)
【００７０】
３ｂ（強力な非極性のジアステレオマー）
【化１９】
0003794618.tif 000029
実施例３ａのケトン１１７ｇ（０.２６４モル）を実施例１ｇ／ｈに記載の操作法に従ってナトリウムボロハイドライドを用いて還元する。得られた粗生成物を移動相として２：１の比の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合物を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。これにより融点９５℃の強力な比極性のジアステレオマー７６ｇ（６５％）が得られ、更に、他のあり得る３種のジアステレオマーも少量単離される。
C24H23N5O4(445.5) MS(FAB) 446.3 (M＋H+)
【００７１】
３ｃ（強力な非極性のジアステレオマー）
【化２０】
0003794618.tif 000030
実施例３ｂのアミノプロパノール４４.５ｇ（０.１モル）をエタノール１５００mlに溶解し、１５％濃度のＴｉＣｌ3水溶液５７０mlで２０℃で処理する。添加終了後、混合物を室温で２.５時間攪拌する。後処理のために反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をジクロロメタン／水で抽出し、ＮａＨＣＯ3を添加することにより中和し、不溶性の水酸化チタンを濾去する。有機相を乾燥し減圧下に濃縮したのち、残存物を短いシリカゲルカラムで濾過する（移動相は酢酸エチル）。溶離剤を除去した後に残存する残存物はジエチルエーテルと共に攪拌することにより無色結晶の形態で晶出する。これにより融点１１５℃の無色の結晶３３.２ｇ（８０％）が得られる。
C24H25N5O2(415.5) MS(FAB) 416.4(M＋H+)
【００７２】
３ｄ（表２の実施例５５）
【化２１】
0003794618.tif 000031
実施例３ｃのアミノ化合物（強力な非極性のジアステレオマー、エナンチオマーの一対として存在する）６.２ｇ（０.０１５モル）を無水ＤＭＦ １００mlに溶解し、ペンタアセチル−Ｄ−グルコン酸（Org. Synth. Volume 5, 887）６.１ｇ（０.０１５モル）、ＴＯＴＵ（Fluka）５.９ｇ、ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル２.１ｇおよびＮ−エチルモルホリン５.９mlで攪拌しながら処理する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。後処理のために溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて水／ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、抽出液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３：１）に付す。これによりあり得るジアステレオマー双方が無色の結晶として得られる。
非極性ジアステレオマー：融点１４０℃のものが３.９ｇ（３１％）
C40H45N5O13(803.8) MS(FAB) 804.1(M＋H+)
極性ジアステレオマー：融点２０４℃のものが４.３ｇ（３５％）
C40H45N5O13(803.8) MS(FAB) 804.1(M＋H+)
【００７３】
３ｅ（＋エナンチオマー）
【化２２】
0003794618.tif 000032
実施例３ｄで合成した非極性のジアステレオマー３.５ｇ（４.４ミリモル）を実施例Ａ１に記載の通り反応させる（反応時間は１時間；反応生成物は実施例５８として表２に記載）。濃縮後に得られる粗生成物を０.５Ｍメタノール性ＨＣｌ ８０mlに溶解し、溶液を室温で６時間攪拌する。その後減圧下に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／水で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。これにより無色の結晶１.８ｇ（９８％）が得られ、化合物はエナンチオマー的に純粋な形態で存在し（カラムCSP-Chiralpak AD, 250×4.6；移動相ｎ−ヘキサン／エタノール＝１０／１；純度９９.７％；(＋)−エナンチオマー）、これは極性ジアステレオマー（実施例３ｄ）の類似の反応から得られるエナンチオマーと比較することにより解かる。
C24H25N5O2(415.5) MS(FAB) 416.2(M＋H+)
【００７４】
３ｆ
【化２３】
0003794618.tif 000033
実施例３ｅのエナンチオマー的に純粋な化合物１.８ｇ（４.３ミリモル）を実施例１ｋと同様にして実施例１ｊの化合物と反応させる。これにより淡黄色の油状物３.７ｇ（８６％）が得られる。
C51H66N6O14(987.1) MS(FAB) 987.5(M＋H+)
【００７５】
３ｇ（表２の実施例４４）
【化２４】
0003794618.tif 000034
実施例３ｆのアセチル化合物３.７ｇ（３.８ミリモル）を実施例Ａ１に記載の通り脱アセチル化（反応時間は２時間）して後処理する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ3［３３％］＝３０／１０／３）の後、融点６０℃の無色結晶１.７８ｇ（６０％）が得られる。
C41H56N6O9(776.9) MS(FAB) 777.4(M＋H+)
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１ｈのＸ線構造を示す。
【図１】
0003794618.tif 000037