(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することによる11Ｃ−沃化メチルの製造方法において、
多数の接続された循環部材を備える循環系に11ＣＨ4を導入し、前記循環系は循環を制御するための多数の弁手段(Ｖ１〜Ｖ５)と少なくとも１個のポンプ手段(８)とをさらに備え、
11ＣＨ4を循環させ、ＣＨ3Ｉを捕獲するのに適する物質を含有する第２捕獲手段（７）により生成11ＣＨ3Ｉを所定時間にわたり連続的に除去しながら、前記循環系内の少なくとも１個の加熱反応室手段（３）を通過した循環ガス流に、沃素蒸気を導入し、
不活性ガスの流れを前記第２捕獲手段（７）中へ導入しながら、生成11ＣＨ3Ｉを含有する前記第２捕獲手段（７）を加熱することにより、生成11Ｃ−沃化メチルをさらに処理するために、所定の時間後に放出させることを特徴とする11Ｃ−沃化メチルの製造方法。
【請求項２】
生成11ＣＨ3Ｉを放出させる際の前記第２捕獲手段（７）が、所望の11ＣＨ3Ｉを精製するスモールサイズクロマトグラフとして作用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
前記循環系において前記加熱反応室手段（３）の上流に位置する沃素室手段（２）が、この沃素室手段にて沃素結晶を加熱することにより沃素の蒸気を発生することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
【請求項４】
前記循環系において前記第２捕獲手段（７）の上流に位置する捕獲室手段（６）が、前記循環系において前記加熱反応室手段（３）の下流に位置する凝縮室手段（５）を通過した後の循環ガスにおける不純物、主としてＨＩ、11ＣＯ2および沃素の残部を捕獲することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】
前記循環系において前記沃素室手段（２）の上流に位置する第１捕獲手段（１）を、不活性ガスでフラッシュし、閉鎖しかつ加熱することにより循環過程の前に準備し、これにより11ＣＯ2を分子篩または低温トラップから放出させ、触媒上のＨ2により11ＣＨ4まで還元した後、前記第１捕獲手段を開放して11ＣＨ4を前記第２捕獲手段（７）にて、捕獲すべき11Ｃ−沃化メチルを生成させるべく前記循環系における不活性ガスの流れ中に放出させることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項６】
前記循環系において前記沃素室手段（２）の上流に位置する第１捕獲手段（１）を、不活性ガスでフラッシュし、閉鎖しかつ加熱することにより循環過程を開始する前に準備し、これにより11ＣＯ2を分子篩または低温トラップから放出させ、触媒におけるＨ2により11ＣＨ4まで還元した後、前記第１捕獲手段を開放して11ＣＨ4を前記第２捕獲手段にて、捕獲すべき11Ｃ−沃化メチルを生成させるべく前記循環系における不活性ガスの流れ中に放出させることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項７】
沃素蒸気を用いて11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することにより11Ｃ−沃化メチルを製造するための装置において、第１捕獲手段（１）、沃素室手段（２）、加熱反応室手段（３）、凝縮室手段（５）および捕獲室手段（６）を備える循環系と、第２捕獲手段（７）と、ポンプ手段（８）とを備え、前記循環系は循環を制御するための多数の弁（Ｖ１〜Ｖ５）をさらに備え、前記第２捕獲手段（７）は適する含有物質により生成11Ｃ−沃化メチルを捕獲して貯蔵し、生成11ＣＨ3Ｉを含有した前記第２捕獲手段（７）を加熱することにより、さらに処理するために放出させることを特徴とする11Ｃ−沃化メチルの製造装置。
【請求項８】
沃素蒸気を用いて11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することにより11Ｃ−沃化メチルを製造するための装置において、第１捕獲手段（１）、沃素室手段（２）、加熱反応室手段（３）、凝縮室手段（５）および捕獲室手段（６）を備える循環系と、第２捕獲手段（７）と、ポンプ手段（８）とからなり、前記循環系は循環を制御するための多数の弁（Ｖ１〜Ｖ５）をさらに備え、前記第２捕獲手段（７）は生成11Ｃ−沃化メチルを捕獲し、貯蔵する低温トラップであって、生成11ＣＨ3Ｉを含有した前記第２捕獲手段（７）を加熱することにより、さらに処理するために放出させることを特徴とする11Ｃ−沃化メチルの製造装置。
【請求項９】
前記沃素室手段（２）が、この沃素室手段にて沃素結晶を加熱することにより沃素の蒸気を発生することを特徴とする請求の範囲第７項または第８項に記載の装置。
【請求項１０】
前記捕獲室手段（６）が、凝縮室手段（５）を通過した後の循環ガスにおけるＨＩ、11ＣＯ2および沃素の残部を捕獲することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の装置。
【請求項１１】
前記第１捕獲手段（１）が、11ＣＨ4のための適する捕獲物質、たとえば活性炭、分子篩、ＧＣ充填物質、プラスチック粉末、高沸点液で被覆されたポリマーもしくは無機キャリヤまたは化学結合した有機分子で被覆されたキャリヤを含有することを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の装置。
【請求項１２】
前記第１捕獲手段（１）が低温トラップであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ポジトロン発生性化合物である11Ｃ−沃化メチルを高収率、良好な放射化合物の純度および高い比活性にて製造するための方法およびシステムに関するものである。
従来技術
１群の医療診断法は、放射能標識された化合物を利用する。この原理は、放射性原子がポジトロン発生体である診断法ＰＥＴ（ポジトロン発生性トモグラフィー）についても使用される。ポジトロン発生元素の幾種かの例は炭素（Ｃ）、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）もしくは弗素（Ｆ）の核を包含する。これら元素は殆ど全ての生物学上活性な化合物の骨格である。この方法を使用しうるためには、安定な同位元素を放射性同位元素で置換する。放射能標識された化合物（トレーサと呼ぶ）は非放射性化合物と全く同様に輸送、蓄積および変換される。ＰＥＴ法は、検査組織もしくは器官における細胞レベルでの機能障害を検出する可能性を有する。この方法は極めて敏感であって、ナノモル量程度の生成放射性トレーサしか必要としない。これら放射性トレーサの半減期は２〜１１０分間の範囲であり、放射性核および生物学上活性なトレーサの生成をその使用直前に行わねばならない。放射性核はアクセラレータで生成され、直ちに小分子に処理される。これら小分子はより大きい非放射性構築ブロックと反応して所望のトレーサを生成する。１種の重要かつ極めて有用な出発化合物は炭素−１１標識された沃素メチル（11Ｃ−ＣＨ3Ｉ）である。炭素は生物学上活性な化合物および医薬品における最も多い種類の原子である。11Ｃ−標識された沃化メチルを用いて、多種類の11Ｃ−標識化合物を作成することができる。これらは、癌、癲癇もしくは痴呆症等の診断および治療の経過に対して興味深いものである。
11Ｃ−標識沃素メチルは、現在最も頻繁に、11Ｃ−標識二酸化炭素（11ＣＯ2）を水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を用いて還元し、生成した11Ｃ−標識メタノールをＨＩと反応させる方法により形成される。反応は有機溶剤中で行われる。この方法は幾つかの欠点を有する：すなわち薬品類は使用が面倒であって、方法が確立されておらず、ＬＡＨは変動する量の冷二酸化炭素を含有して、生成された放射性11Ｃ−標識沃化メチルと放射性11Ｃで標識されていない沃化メチルとの間の比を低下させる。多くの検査においては高い比を有することが望ましい。
この化合物を生成させる他の方法は、沃素による11Ｃ−標識メタン（11ＣＨ4）のハロゲン化である。11ＣＨ4は11Ｃ−標識二酸化炭素の接触還元により生成される。11ＣＨ4のハロゲン化反応は、高温で生ずる非選択的なラジカル反応である。沃素が常に大過剰で存在すれば、ポリハロゲン化を防止するのが困難であり、低い放射化合物純度をもたらす。刊行物においてはモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−沃素化メタンの間の混合物が生成される（ＬＩＴ  ＲＥＦ）とある。反応条件が、高純度のモノ−ハロゲン化された化合物のみの生成に適する場合でも、さらにハロゲン化されるのを防止するのに必要な極めて短い反応時間のため収率は低くなる（＜１０％）。
発明の開示
本発明は、ラジカル沃素化反応の化合物収率および放射化合物純度が低いという問題を解決する。反応時間および温度が最適化されて、純粋なモノハロゲン化された沃化メチルを与える。生成した少量の11Ｃ−標識沃化メチルがガス混合物から除去され、残余の11Ｃ−標識メタンが精製されて循環される。新鮮な沃素を添加し、11ＣＨ4の変換が完結するまで処理を反復する。
本発明の第１の目的によれば、11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することにより11Ｃ−沃化メチルを製造する方法が開示され、この方法は多数の接続された循環部材からなる循環系に11ＣＨ4を導入する第１工程（循環系は循環を制御するための多数の弁および少なくとも１個のポンプをさらに備える）と、11ＣＨ4を循環させ、前記循環系内の少なくとも１つの加熱反応室を通過した循環ガス流中へ、所定時間にわたり生成11ＣＨ3Ｉを第２トラップにより連続除去しながら、沃素蒸気を導入する第２工程と、生成11ＣＨ3Ｉを含有した第２トラップを加熱し、不活性ガスの流れを第２トラップに導入することにより、さらに処理するために、所定時間の後に生成11Ｃ−沃化メチルを放出させる第３工程とからなり、前記第２トラップは所望の11ＣＨ3Ｉを精製するスモールサイズクロマトグラフとして作用する。
本発明の第２の目的によれば、11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することにより11Ｃ−沃化メチルを生成させる装置が開示され、この方法を行う装置は第１トラップと沃素室と少なくとも１つの加熱反応室と凝縮室と捕獲室と第２トラップと少なくとも１個のポンプとを備えた循環系からなり、循環系は循環を制御するための多数の弁をさらに備え、適する含有物質によるトラップまたは低温トラップである第２トラップは、高収率の生成11ＣＨ3Ｉを捕獲または貯蔵し、生成11ＣＨ3Ｉを含む第２トラップを加熱することにより、さらに処理するために放出される。
この方法およびこの方法を利用する装置の他の実施形態については、それぞれ請求の範囲第２〜６項および第９〜１２項により規定される。
【図面の簡単な説明】
本発明を添付図面を参照して好適実施例により説明する。全体を通じ、同じ参照符号は同じ部材を示すべく使用される：
第１図は循環系に11Ｃ−メタン供給源を含むと共に本発明による方法を利用するシステムの実施例を示し；
第２図は循環系に対し外部の11Ｃ−メタン供給源を有すると共に本発明による方法を利用する他の実施例を示す。
実施例の説明
第１図は、本発明による方法を実施するための装置の第１実施例を示す。第１図の装置は、それぞれ２個の弁Ｖ１およびＶ２を介し回路内に含まれる11Ｃ−メタン＋窒素の供給源としてトラップ１（たとえば低温トラップもしくは分子篩トラップ）を備える閉鎖循環回路を表す。窒素の代わりに他の任意の不活性ガスを使用することができる。さらに、閉鎖回路には沃素供給源２と反応室３と凝縮帯域５とアスカライト  トラップ６とＣＨ3Ｉ−トラップ７とポンプ８とが存在する。沃素供給源２は石英チューブであって、沃素蒸気は沃素結晶が適当に加熱されると発生する。反応室３はオーブン４により加熱される。この室３はさらに、11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化して11Ｃ−沃化メチルを発生させる反応に適した触媒を含有する。室３の後には凝縮帯域５を存在させて、反応室３での処理により消費されなかった沃素蒸気を固体型に戻す。凝縮帯域３の後にはトラップ６が存在し、これは好適実施例においてはアスカライトを含有し、ＨＩと11ＣＯ2と沃素の残部とを捕獲する。トラップ６の後には、生成沃化メチルを循環ガスから除去および貯蔵するのに適した他のトラップが存在する。系におけるガスの循環は少なくとも１個のポンプによって達成される。第２トラップ７とポンプ８との間には他の弁Ｖ３、Ｖ４およびＶ５を存在させる。弁Ｖ４およびＶ５は生成かつ貯蔵された11Ｃ−沃化メチルをトラップ７から放出させるよう切換えることができる。弁Ｖ３を用いて不活性ガス（たとえばヘリウム）を下記するように系中へ添加する。
第２図には、第２実施例にて本発明による方法を実施するための代案装置を示す。第１図の装置と同様な第２図の装置はトラップ１（たとえば低温トラップもしくは分子篩トラップ）と沃素供給源２と反応室３と凝縮帯域５とアスカライト  トラップ６とＣＨ3Ｉ−トラップ７とポンプ８とを内蔵する。第１図との相違点は、トラップ１が循環系の１部でなく閉鎖循環が弁Ｖ４とＶ３との間の通路を切換えることにより達成される点である。第２図の装置においてはヘリウムのような不活性ガスを弁Ｖ２を介して導入するのに対し、第１図においては不活性ガスを弁Ｖ３を介して導入する。第２図の装置において、全ての弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は第２トラップ７とポンプ８との間に設置される。トラップ１が低温トラップである第１図および第２図の両実施例においては、好ましくは−１６２℃未満の沸点を有する液体により冷却する。第２トラップ７は、弁Ｖ４およびＶ５を介し捕獲ＣＨ3Ｉを放出させるべくヒーター１０により加熱することができる。弁Ｖ５を使用して、流出物を廃棄物として或いは所望生産物として指向させる。
11Ｃ−メタンを選択的にモノハロゲン化することにより11Ｃ−沃化メチルを製造する本発明による方法は下記する３つの工程に分割することができる。
工程１：循環系中への11ＣＨ4の導入
系における純不活性ガス中に純粋11ＣＨ4を充填することが合成につき必須である。
Ｎ2中の11ＣＨ4を、Ｎ2とＨ2との混合物のフォトンによる照射で標的中に発生させることができ、或いは11ＣＨ4を、Ｎ2中の11ＣＯ2もしくは11ＣＯの接触還元もしくは非接触還元により標的の外部で発生させることもできる。
11ＣＨ4の精製および濃縮は、ポラパック（Ｐｏｒａｐａｋ）Ｎが充填されて液体Ｎ2中で冷却されたトラップ１にガス混合物を導入して行われる（第１図および第２図）。このトラップ１にはメタンが保持され、不純物が掃去される。捕獲の後、11ＣＨ4が冷却浴からトラップを移動することによりヘリウム（Ｈｅ）の流れ中に放出される。トラップ１が系の循環部分の内部に設置されれば（第１図）、11ＣＨ4は所定位置に存在し、循環を開始することができる。トラップが系の循環部分の外部に存在すれば（第２図）、11ＣＨ4を弁Ｖ１およびＶ３を介し、たとえば少量のＨｅにて系中へ充填する。
ヘリウム（Ｈｅ）の代案として、たとえばＮｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅのような他の任意の不活性ガスまたはたとえばＮ2のような他のガスを用いることもできる。
低温トラップの冷却は液体窒素、液体空気、液体酸素または液体Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒなど、または固体ＣＯ2、冷却コンプレッサ、渦巻チューブなどを用いることができる。
代案実施例においては低温トラップを用いる代わりに、11ＣＨ4をより高温（室温）にて捕獲し加熱により放出することができる。ポラパックＮの代わりに多数の捕獲用物質を用いることもできる。この種の物質の例は次の通りである：活性炭、分子篩、多数のＧＣ充填物質、プラスチック粉末、高沸点溶液で被覆されたポリマーまたは無機キャリヤ或いは化学結合した有機分子で被覆されたキャリヤなど。
11ＣＨ4を捕獲すべく低温トラップを使用する代わりに、微量のＯ2を含有するＮ2をプロトンで照射して発生した11ＣＯ2を、分子篩とＨ2で飽和された触媒（Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｆｅ……）との混合物を含有するトラップで捕獲することもできる。次いで、このトラップを不活性ガスでフラッシュし、閉鎖して加熱する。11ＣＯ2を分子篩から放出させ、触媒上の水素（Ｈ2）で11ＣＨ4まで還元する。トラップを開放し、11ＣＨ4を不活性ガスの流れ中に放出させる。
トラップが系の循環部分の内部に位置すれば（第１図）、11ＣＨ4は所定位置に存在し、循環を開始することができる。
トラップが系の循環部分の外部に位置すれば（第２図）、11ＣＨ4を弁Ｖ１およびＶ３を介し小容量の不活性ガスにて系中へ充填する。
工程２：生成11ＣＨ3Ｉを連続除去する際の11ＣＨ4の循環
全ての弁は、ポンプが11ＣＨ4とたとえばＨｅとの混合物をトラップ１から石英チューブ２中へ循環させるよう切換えられ、ここで沃素結晶を加熱し生成した沃素蒸気と混合する。次いでガス混合物を、電気オーブン４により７２０℃程度まで加熱された石英チューブ３に通過させ、これによりメタンの沃素化を生ぜしめる。
オーブンの後、ガスは室温（すなわち約２０℃）に保たれた石英チューブ（凝縮帯域５）を通過し、ここで過剰の沃素の大部分が結晶化し、次いでアスカライトが充填されたチューブ６を通過し、ここで不純物（主としてＨＩ、11ＣＯ2および沃素の残部）が捕獲される。11Ｃ−沃化メチルがＣＨ3Ｉ−トラップで捕獲され、未変化の11ＣＨ4が循環される。
任意の種類の適する装置、たとえば膜ポンプ、回転羽根ポンプ、ピストンポンプ、ギヤポンプ、ルーツポンプ、スクリューポンプ、蠕動ポンプなどの循環に用られるポンプ８は実用的に閉鎖回路の任意の箇所に設置することができる。
Ｉ2室２と反応室３と凝縮帯域５とアスカライト室６とは好適実施例において典型的には単一片の石英チューブに設置されるが、異なる材料で作成されてチューブもしくはホースにより互いに接続された別々のチャンバとすることもできる。
反応室は化学的に不活性かつ11ＣＨ4を11ＣＨ3Ｉまで変換するのに要する温度（２００〜１０００℃）に耐えることができねばならない。これは石英、金属、合金またはセラミックから作成することができる。これは電気オーブン、火炎または熱風流により加熱される。11ＣＨ4とＩ2との間の反応を触媒する物質を充填してもよいし、しなくてもよい。
凝縮帯域５は室温に保つことができ、或いは低温空気の流れ、渦巻チューブまたは他の任意の冷却装置により＋２０〜−１００℃まで冷却することができる。
アスカライト室６におけるアスカライトの代わりにＳｂ、Ｎａ2ＳＯ3またはたとえばＫＯＨもしくはＣａ（ＯＨ）2のような強塩基を用いることもできる。
好適実施例において、ＣＨ3Ｉ−トラップ７には典型的にはポラパックＮを充填する。捕獲は室温にて行われ、放出は電気オーブン１０により或いは熱空気流により１９０℃まで加熱して行われる。このポラパックＮの代わりに、多数の捕獲材料を用いることもできる。この種の物質の例は次の通りである：活性炭、分子篩、多数のＧＣ充填物質、プラスチック粉末、高沸点液で被覆されたポリマーまたは無機キャリヤ、或いは化学結合した有機分子で被覆されたキャリヤなど。さらに11ＣＨ3Ｉ−トラップ７は、たとえばエタノールもしくはアセトン中に固体ＣＯ2を含有した冷却用トラップとして設計することもできる。
捕獲および放出は−２５０〜＋３００℃の範囲で行うことができる。
工程３：捕獲11ＣＨ3Ｉの放出および精製
11ＣＨ3Ｉは、トラップ７を加熱し、ヘリウムの流れを系およびトラップに導入して放出される。使用する捕獲材料に応じ、トラップはスモールサイズクロマトグラフとして作用する。この作用を用いて、Ｖ５（第１図および第２図）を使用することにより11ＣＨ3Ｉフラクションを回収して純生成物を得ることができる。
生成11ＣＨ3Ｉを連続除去する際に、たとえばヘリウムと混合した11ＣＨ4を循環させる方法および装置は、従来技術と比較してずっと高い収率を与える。循環過程のための時間はたとえばポンプ８の能力に依存するが、約２０秒の時間が好適実施例にて典型的である。
【図１】
0003839050.tif 000002
【図２】
0003839050.tif 000003