(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
0003857525.tif 000041
（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である痒みの予防剤または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ−ａ）：
0003857525.tif 000042
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求項１記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項３】
α鎖の二重結合がＺ配置である請求項１または２に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する痒みの予防剤または治療剤。
【請求項４】
Ｒが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、Ｘが水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する痒みの予防剤または治療剤。
【請求項５】
Ｒがヒドロキシであり、Ｘが水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する痒みの予防剤または治療剤。
【請求項６】
式（ＩＡ−ａ−５）：
0003857525.tif 000043
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求項１記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項７】
痒みが抗原により誘発されるものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項８】
痒みがアトピー性皮膚炎に由来するものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項９】
痒みが蕁麻疹に由来するものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項１０】
痒みがアレルギー性結膜炎に由来するものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項１１】
痒みがアレルギー性鼻炎に由来するものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【請求項１２】
痒みが接触性皮膚炎に由来するものである請求項１〜６のいずれかに記載の痒みの予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＰＧＤ２（プロスタグランジンＤ２）拮抗剤を含有する痒みの予防剤または治療剤に関する。
背景技術
ＰＧＤ２は肥満細胞から産生遊離される最も主要なプロスタノイドであり、免疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロオキシゲナーゼにより、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される。これまでに、ＰＧＤ２は鼻閉誘導作用、血管拡張作用、好酸球遊走作用など多彩な生理作用をもつことから、アレルギー性鼻炎、結膜炎など種々のアレルギー性疾患発症の原因物質と考えられ、ＰＧＤ２拮抗剤はその治療薬として有効であると考えられている（ＷＯ９７／００８５３）。
また、ＰＧＤ２はマクロファージからも大量に産生されることから、アレルギー反応に依存しない炎症反応の発現にも一役を担っている可能性がある。
一方、浮腫などの炎症反応の他に、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などの疾患では、痒みが発現することが知られている。また、痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などは、上記疾患の症状を悪化させることもありうる。さらに、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても期待できることから、痒みを治療する化合物の開発が望まれている。
現在は、その治療薬として抗ヒスタミン薬が使用されているが、浮腫に効果はあるものの、痒みに対する効果は決して十分とは言えず、ヒスタミン以外のメディエーターの関与が示唆されている（Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔ．、１９９７年４６巻１１７−１２４）。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤が、ＰＧＤ２が関与する鼻炎等のアレルギー症状に対して効果があることは知られているが（ＷＯ９７／００８５３）、痒みの予防作用または治療作用についての有効なデータは記載されていない。
また、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９，１３７−１４２．１９９６には、モルモットにＰＧＤ２を点眼すると痒みが誘発され、これがＰＧＤ２拮抗物質（ＢＷＡ８６８Ｃ）で抑制される旨記載されているが、アレルギー反応によって誘発される痒みの治療薬としてＰＧＤ２拮抗剤が有効であるという記載はない。また、疾患モデルに類似した抗原誘発による掻痒は、ＰＧＤ２拮抗物質（ＢＷＡ８６８Ｃ）で阻害してもまったく抑制されない旨記載されている。
一方、ＴＸＡ２あるいはＰＧＤ２刺激による気管支平滑筋の収縮を抑制するラマトロバンが、遅延型アレルギー反応を介する接触性皮膚炎やアトピー性皮膚炎に有効であることが記載されている（ＷＯ９７／４４０３１）。しかしながら、該明細書に記載のラマトロバンはＴＸＡ２受容体拮抗薬であり、ＰＧＤ２受容体拮抗薬ではない。さらに、ラマトロバンがアトピー性皮膚炎治療薬として有効であるという根拠は遅延型アレルギー反応によって惹起した浮腫反応を抑制するという事実に基づくもので、痒みを抑制するという記載はない。従って、本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤が痒みを抑制し、アトピー性皮膚炎の処置剤として有効であるということについては何ら示唆されていない。
発明の開示
ＰＧＤ２はアレルギー反応によって大量に産生放出されるメディエーターであることから、痒みのメディエーターとしても重要な役割を演じていることが推測され、マウスモデルで実験したところＰＧＤ２受容体拮抗薬が有効であるという事実を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明はＰＧＤ２拮抗剤を含有する痒みの予防剤または治療剤を提供する。詳しくは、抗原により誘発されるものである痒みの治療剤、すなわち、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎または接触性皮膚炎に由来するものである痒みの予防剤または治療剤を提供する。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤は痒みの予防または治療作用を有するため、痒みの予防剤または治療剤として用いることが可能である。本発明に係る痒みとは、アレルギー反応または非アレルギー反応によって発現する痒みを意味する。
アレルギー反応とは、抗原特異的なＩｇＥと抗原が反応して、肥満細胞、好塩基球などが活性化されて起こる反応および接触性皮膚炎などの遅延型アレルギー反応によって起こる反応を意味し、非アレルギー反応とは、ＩｇＥ非依存的に、例えば、化学物質などにより肥満細胞、好塩基球などが活性化されて起こる反応を意味する。
またアレルギー反応または非アレルギー反応によって発現する痒みを抑制することにより、付随する炎症反応、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎などの予防剤または治療剤としても有効である。
更に、痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などにより、二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても有効である。
発明を実施するための最良の形態
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤は痒みの予防作用または治療作用を有しているが、その中でも特に以下の一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する痒みの予防剤または治療剤が好ましい。
具体的には、ＰＧＤ２拮抗剤が式（Ｉ）：
0003857525.tif 000002
（式中、
0003857525.tif 000003
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物が挙げられる。
本明細書において、式（Ｉ）中、基：
0003857525.tif 000004
（式中、Ｘは前記と同意義である）
をα鎖といい、基：
0003857525.tif 000005
（式中、Ｒは前記と同意義である）
をω鎖という。
また、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。
詳しくは、式（ＩＡ）：
0003857525.tif 000006
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物、または
式（ＩＢ）：
0003857525.tif 000007
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物が挙げられる。
さらに詳しくは、式（ＩＡ）で示される化合物の具体例として、
0003857525.tif 000008
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物が挙げられる。
好ましくは、式（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、（ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）または（ＩＡ−ｂ’）で示される化合物が挙げられる。特に、好ましくは、式（ＩＡ−ａ）で示される化合物が挙げられる。
同様に式（ＩＢ）で示される化合物の具体例として、
0003857525.tif 000009
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物が挙げられる。
また好ましくは、式（ＩＢ−ａ’）または（ＩＢ−ｂ’）で示される化合物が挙げられる。
同様に、α鎖の二重結合がＥ配置である前記のいずれかに記載の化合物、α鎖の二重結合がＺ配置である前記のいずれかに記載の化合物、Ｒが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、Ｘが水素である前記のいずれかに記載の化合物、またはＲがヒドロキシであり、Ｘが水素である前記のいずれかに記載の化合物が好ましい。
同様に、式（ＩＡ−ａ−５）：
0003857525.tif 000010
で示される化合物が好ましい。
また、ＰＧＤ２拮抗剤としては、ＰＧＤ２拮抗活性が高いものが好ましく、選択性の高いものが好ましい。またアゴニスト作用が少ないものが好ましい。例えば、ＰＧＤ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）が１０００ｎＭ以下のものが好ましい、さらには１００ｎＭ以下のものが好ましく、特に１０ｎＭ以下のものが好ましい。ＰＧＤ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）は、本明細書中の試験例１と同様に算出すればいい。
本明細書において用いる各種語句の定義は、以下の通りである。
「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「アシルオキシ」における「アシル」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ９のアシルを意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。
「アシルオキシ」とは、前記の「アシル」から誘導されるアシルオキシを意味し、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ等が挙げられる。
「アリール」とは、Ｃ６〜Ｃ１４の芳香族単環または芳香族縮合環を意味し、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル（例えば、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）等が挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ」とは、前記の「アリール」から誘導されるアリールスルホニルオキシを意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシ、１−アントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。アリールの置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、シシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アントラミン、２−アントラミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で形成させることができる。水和物は、一般式（Ｉ）で示される化合物１分子に対し、任意の数の水分子が配位していてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、可能な立体配置を表わし、α鎖中の二重結合はＥ配置またはＺ配置であることを表わし、ビシクロ環に結合する結合手はＲ配置またはＳ配置であることを表わし、その全ての立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマーなど）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
一般式（Ｉ）で示される化合物の一般的調製法を以下に示す。尚、障害となる置換基を有する基である場合には、予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれば良い。
製造法１
0003857525.tif 000011
（式中、Ｙ環、ＸおよびＲは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
一般式（Ｉ）で示される化合物は、上記反応式で示されるごとく、一般式（ＩＩ）で示されるアミノ化合物に一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
本反応法における原料化合物（ＩＩ）中、
0003857525.tif 000012
特公平６−２３１７０号明細書に記載されている。また、
0003857525.tif 000013
特開昭６１−４９号明細書および特開平２−１８０８６２号明細書に記載されている。
一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸とは、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−ベンゾスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸である。これらのカルボン酸は、それぞれ前記定義の置換基を有することができる。
これらのカルボン酸は、日本化学雑誌８８巻、７号、７５８−７６３（１９６７）、日本化学雑誌８６巻、１０号、１０６７−１０７２（１９６５）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（ｃ）１８９９−１９０５（１９６７）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１０巻、６７９−６８１（１９７３）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９巻、１１３１−１１３６（１９８２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９巻、１６３７−１６４３（１９８６）記載の方法に準じて合成できるものである。
一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、対応する酸ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、沃化物）、酸無水物（例えば、ぎ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、スクシンイミドエステル）などを意味し、通常アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オギザリル（例えば、塩化オギザリル）等と公知の方法（例えば、新実験化学講座１４巻１７８７頁（１９７８）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ８５２−８５４（１９８６）；新実験化学講座２２巻１１５頁（１９９２））に従って反応させればよい。
反応は通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行えばよく、例えば、酸ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、その他、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用し、要すれば塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、冷却下ないし室温あるいは加熱下、好ましくは−２０℃ないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度で、数分ないし数１０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間、より好ましくは１時間ないし１２時間実施すればよい。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下に反応させる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は以下の方法でも製造することができる。
製造法２
0003857525.tif 000014
（式中、Ｙ環、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
（第１工程）
本工程は、一般式（ＩＶ）で示されるアミノ化合物に一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、一般式（Ｖ）で示される化合物にする工程であり、製造法１と同様にして製造することができる。尚、一般式（ＩＶ）で示されるアミノ化合物の一部については、その製造方法がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ，３７，Ｎｏ．６  １５２４−１５３３（１９８９）に記載されている。
（第２工程）
本工程は、一般式（Ｖ）で示される化合物を酸化し、一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド化合物にする工程である。本工程は、酸化剤として、クロム酸系の酸化剤、例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロメート等を用い、塩素化炭素水素系のクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはアセトン、ベンゼン等の溶媒中、冷却下または室温で数時間実施すればよい。本工程は、酸化剤として、適当な活性化剤、例えば、トリフルオロ無水酢酸、オキザリルクロリド等とジメチルスルホキシドの組み合わせを用い、所望ならば、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン等の有機塩基等の塩基の存在下で実施すればよい。
（第３工程）
本工程は、一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド化合物のα鎖を構築し、一般式（Ｉ）で示される化合物にする工程である。本工程は、一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド化合物にα鎖の残余部分に対応するイリド化合物をウィッティッヒ（ｗｉｔｔｉｇ）反応の条件に従って反応させ製造すればよい。また、α鎖の残余部分に対応するイリド化合物は、対応するハロゲン化アルカン酸もしくはそのエステル誘導体とトリフェニルホスフィンとを塩基の存在下、公知の方法に従い反応させ合成することができる。
他の反応性誘導体あるいは遊離の酸とアミン（ＩＩ）または（ＩＶ）との反応においても、各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、公知の方法に従い、反応条件を定めればよい。反応生成物は通常の精製法、例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶法などにより、精製することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、所望により、対応するエステル誘導体とすることもできる。例えば、エステル誘導体はカルボン酸を公知の方法に従いエステル化することにより製造することができる。また、所望により、反応条件によって、Ｅ体、Ｚ体またはそれらの混合物が生成する。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすることもできる。好ましくは、経口剤または経皮投与用製剤、経皮吸収剤として治療に用いる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤の場合は、水性基剤（水、低級アルコール、ポリオール）または油性基剤（高級脂肪酸エステル類（イソプロピルミリステート）、親油性アルコール）を用いて製剤化する。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．００１〜０．１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例中における略語の意味を示す。
Ｍｅ                  メチル
Ａｃ                  アセチル
Ｐｈ                  フェニル
参考例１
５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド  （３）の製造
0003857525.tif 000015
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１）（Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｃ）．１８９９−１９０５（１９６７）８．６３ｇ（４４．４ｍｍｏｌ））を８０％含水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（４４ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下に０．５６Ｎ水酸化ナトリウム（８７ｍｌ）とベンゼンスルホニルクロリド（６．２ｍｌ，４８．４ｍｍｏｌ）をｐＨ１１−１２に保ち同時に滴下した。反応終了後、水で希釈、アルカリ性にしてトルエン洗浄した。水層を攪拌下に濃塩酸を加え弱酸性とし析出結晶を濾過、水洗、乾燥し５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２）を１４．３３ｇ得た。
ｍｐ  ２０２−２０３℃
ＮＭＲσ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ
７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１０２，２９２５，２８５４，２７４４，２６４０，２５７７，１６７２，１５９９，１５５８，１５００，１４６０，１４５１ｃｍ−１
元素分析（Ｃ１５Ｈ１０Ｏ５Ｓ２として）
計算値（％）：Ｃ，５３．８８；Ｈ，３．０１；Ｓ，１９．１８
実測値（％）：Ｃ，５３．８３；Ｈ，３．０３；Ｓ，１９．０４
前記で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２）（５．５８２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（３．５７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）、トルエン（２２ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し目的化合物（３）を５．８９ｇ得た。
参考例２
５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド  （５）の製造
0003857525.tif 000016
前記参考例１で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）に溶解し、４０℃で８時間加温攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１．２ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１）を５８ｍｇ得た。収率９６．６％。
ｍｐ２６２−２６３℃。
前記で得た５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１）（１，１４０ｍｇ）を無水酢酸（２ｍｌ）、ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、３時間後水を加え氷中冷却下１．５時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４）を１，３４９ｍｇ得た。収率９７．３％。
ｍｐ２３９−２４０℃。
前記で得た５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４）（１，３４９ｍｇ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（１．２２ｍｌ，１７．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し目的化合物（５）を１，４５４ｍｇ得た。
参考例３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｂ−１）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｃ−１）の製造
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化合物（６）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．６  １５２４−１５３３（１９８９）に記載）を前記文献記載の方法に従ってナトリウム還元後、化合物（ＩＶＡ−ａ−１）を安息香酸塩として除いた母液７９ｇを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ−塩酸（２６０ｍｌ）を加え攪拌した。その２層を分液し、水層を４Ｎ−水酸化ナトリウム（６５ｍｌ）で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた油状物（３０ｇ）の内６．７ｇを９０％メタノール（４０ｍｌ）に溶解し、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＧ−５０（ＮＨ４＋）ｔｙｐｅ  Ｉ（５００ｍｌ）に吸着、水（２．２Ｌ）、１Ｎ−アンモニア水（２．２Ｌ）を用いグラジエント法で溶出した。一画分（３００ｍｌ）。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９０：１０：１）で各画分を追跡した。画分３−８を集め、減圧で溶媒を留去し残留物をヘキサンから結晶化後、再結晶するとｍｐ１１７−１１８℃の針状結晶が５３８ｍｇ得られた。
ＮＭＲσ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ
１．０１  ａｎｄ  １．２１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．５２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  ９．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  １０．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，４．８  ａｎｄ  １０．５Ｈｚ）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３９１，３２９３，３１０８，２９８９，２９２３，２８６９，２７８４，２７２２，２５２１，１６０１，１４８９，１４６６ｃｍ−１
［α］Ｄ２３−２．５°（ｃ＝１．０２，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ１１Ｈ２１ＮＯとして）
計算値（％）：Ｃ，７２．０８；Ｈ，１１．５５；Ｎ，７．６４
実測値（％）：Ｃ，７２．０４；Ｈ，１１．５８；Ｎ，７．５８
エックス線結晶解析から構造式は（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｃ−１）と決定された。
ヘキサン再結晶した母液（２．９ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、安息香酸（１．９３ｇ）を含む酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に加えた。析出結晶をろ過によって集め、化合物（ＴＶＡ−ａ−１）の安息香酸塩が２．９３ｇ得られた。
ｍｐ１８２−１８３℃
画分１０−１７を集め、減圧で溶媒を留去し残留物（２．６６ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、安息香酸（１．７７ｇ）を含む酢酸エチル（１１ｍｌ）溶液に加えた。析出結晶をろ過によって集め、針状結晶が４．０８ｇ得られた。
ｍｐ１６０−１６１℃
ＮＭＲσ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ
０．６１  ａｎｄ  １．０６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５３．１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０  ａｎｄ  １０．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），５．６５（４Ｈ，ｂｓ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，２９２２，２８５４，２１４０，１６２８，１５８９，１７３９，１４５９，１３８９ｃｍ−１
［α］Ｄ２３−３１．８°（ｃ＝１．０１，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３として）
計算値（％）：Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９
実測値（％）：Ｃ，７０．６３；Ｈ，８．８６；Ｎ，４．５８
エックス線結晶解析から構造式は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｂ−１）と決定された。
実施例１
（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル｝−５−ヘブテン酸ナトリウム  （ＩＡ−ａ−６）の製造
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（第１工程）
特公平６−２３１７０号明細書記載の化合物（ＩＩＡ−ａ−１）（１，４５０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）と参考例２で得た５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（５）（１，４５４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物は水で希釈し、トルエン抽出した。有機層を希塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル  ９：１）で精製して化合物（ＩＡ−ａ−１０）を２，４８１ｍｇ得た。収率９６．１％。
［α］Ｄ２３＝＋４８．０°（ｃ＝１．０１％，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ５Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６７．３４；Ｈ，７．１０；Ｎ，２．８０；Ｓ，６．４２
実測値（％）：Ｃ，６７．２３；Ｈ，７．１２；Ｎ，２．８６；Ｓ，６．５９
（第２工程）
前記で得た化合物（ＩＡ−ａ−１０）（２，３５７ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（４．１ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌後、１Ｎ−塩酸（１７ｍｌ）で中和し水で希釈、酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶しプリズム状結晶（ＩＡ−ａ−５）を１，８５９ｍｇ得た。収率８６．５％。
ｍｐ  １４２−１４３℃
［α］Ｄ２３＝＋４７．６°（ｃ＝１．０１％，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして）
計算値（％）：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．１７；Ｓ，７．２６  実測値（％）：Ｃ，６７．９３；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．１９；Ｓ，７．２４（第３工程）
前記で得た化合物（ＩＡ−ａ−５）（２０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し１Ｎ−水酸化ナトリウム（０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え溶媒を減圧で濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かしｎ−ヘキサンで希釈した。不溶物をメタノールに溶かし減圧乾固して目的化合物（ＩＡ−ａ−６）を２１０ｍｇ得た。
収率９８．５％［α］Ｄ２５＝＋３８．９°（ｃ＝１．００％，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ４ＳＮａ・０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６３．５４；Ｈ，６．６１；Ｎ，２．９６；Ｓ，６．７８；Ｎａ，４．８６
実測値（％）：Ｃ，６３．４０；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．１３；Ｓ，６．７３；Ｎａ，４．６８
実施例２
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸  （ＩＡ−ｂ−１）の製造
0003857525.tif 000019
（第１工程）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｂ−１）の安息香酸塩（９１６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）に懸濁し１Ｎ塩酸（３．１ｍｌ）を加え析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出した。水層に無水炭酸ナトリウム（７００ｍｇ）を加えｐＨ１０．５とし５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（３）（１．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を滴下した。１．５時間後、反応溶液を水で希釈、トルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物（１．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して化合物（ＶＡ−ｂ−１）を１．４９７ｇ得た。収率９９．８％
［α］Ｄ２３−３１．１°（ｃ＝１．００，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ５Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．８９；Ｎ，２．７８；Ｓ，１２．７４
実測値（％）：Ｃ，６２．０３；Ｈ４５．９３；Ｎ．２．７９；Ｓ，１２．７２
（第２工程）
ジメチルスルホキシド（０．６１ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（９．７ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却、オキサリルクロリド（０．３７ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、前記で得た化合物（ＶＡ−ｂ−１）（１．４２７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１１ｍｌ）溶液を同温度で加えた。３０分攪拌後、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え更に３０分攪拌し、徐々に室温に戻した。反応溶液を水で希釈、トルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル６：４）で精製して化合物（ＶＩＡ−ｂ−１）を１．３３８ｇ得た。収率９４．１％
［α］Ｄ２４−２９．１°（ｃ＝１．０１，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ５Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．５５；Ｎ，２．７７；Ｓ，１２．７０
実測値（％）：Ｃ，６１．９２；Ｈ，５．６０；Ｎ，２．７９；Ｓ，１２．８８
（第３工程）
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（１．７２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（１．０１６ｇ，９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に懸濁し氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物へ前記で得た化合物（ＶＩＡ−ｂ−１）（１．２８８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を６分で加え同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（１５ｍｌ）で希釈、１Ｎ塩酸でｐＨ１０．５としトルエン（１５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は１Ｎ塩酸でｐＨ８．０に調整した後、無水塩化カルシウム（１．１５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（１６ｍｌ）で希釈、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２−３に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し化合物（ＩＡ−ｂ−１′）を１．４４ｇ得た。収率９５．５％  精製することなしに次の反応にそのまま使用した。
（第４工程）
前記で得た化合物（ＩＡ−ｂ−１′）（１．４４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．８ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（３．９ｍｌ）を加え５５℃で３時間加温攪拌した。反応物を水で希釈、トルエン（１５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し目的化合物（ＩＡ−ｂ−１）を１．０９７ｇ得た。収率９５．９％
［α］Ｄ２５−４３．０°（ｃ＝１．０１，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６７．４５；Ｈ，７．１１；Ｎ，３．１５；Ｓ，７．２０
実測値（％）：Ｃ，６７．５１；Ｈ，７．１５；Ｎ，３．３８；Ｓ，６．９６
実施例３
（５Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸  （ＩＡ−ａ−１７）の製造
0003857525.tif 000020
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸  （ＩＡ−ａ−５）（１１．０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、１−メチルテトラゾール−５−イル  ジスルフィド（Ｍ．Ｎａｒｉｓａｄａ，Ｙ，Ｔｅｒｕｉ，Ｍ，Ｙａｍａｋａｗａ，Ｆ，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ，Ｏｈｔａｎｉ，ａｎｄ  Ｈ．Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０  ２７９４−２７９６（１９８５）記載の化合物４．３２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（２．８４ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１．１Ｌ）と８時間還流攪拌した。反応混合物を０．４Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）で２回抽出、水層を塩酸で酸性として析出沈殿物を濾過した。得られた沈殿物（１１．０８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール  １０：１）で精製した。得られた化合物（６．９３ｇ）をジメトキシエタン（６９ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（２．１５ｇ）を加え引き続きエーテル（１２０ｍｌ）で希釈し氷冷下攪拌した。析出物を濾取し結晶性沈殿物を７．４５ｇ得た。これを更にイソプロピルアルコール／酢酸エチル／エーテル（２／１０／５）で再結晶して精製した。
ｍｐ  １０８−１１１℃
［α］Ｄ２３＋１８．９°（ｃ＝１．００，ＣＨ３ＯＨ）
得られた４−メトキシベンジルアミン塩の異性体の純度をＨＰＬＣにより分析した結果（Ｅ体）：（Ｚ体）＝９８．４：１．６であった。
［ＨＰＬＣ条件］カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＡＭ−３０３−１０（１０μｍ，１２０Ａ，ＯＤＳ）（４．６ｍｍ  Φ  Ｘ２５０ｍｍ）；流量：１ｍｌ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；移動相：酢酸／水／アセトニトリル＝０．１／５２／４８；保持時間：（Ｅ−体）２１分、（Ｚ体）２３分
精製して得られた４−メトキシベンジルアミン塩（１．６ｇ）を水（２５ｍｌ）に懸濁、塩酸（２５ｍｌ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して目的化合物（ＩＡ−ａ−１７）を１．２１ｇ得た。
［α］Ｄ２４＋１４．４°（ｃ＝１．０１，ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６７．７２；Ｈ，７．０９；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３
実測値（％）：Ｃ，６７．５９；Ｈ，７．２６；Ｎ，３．３５；Ｓ，７．３９
上記実施例と同様にして製造した化合物および物性値を以下の表１〜表１４に示す。
0003857525.tif 000021
0003857525.tif 000022
0003857525.tif 000023
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0003857525.tif 000033
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上記実施例で得た化合物について、以下の試験例に示す方法で試験した。
実験例１  ＰＧＤ２受容体の結合実験
試験材料及び試験方法
（１）ヒト血小板膜画分の調製
健常人（成人男性及び女性）の静脈より３．８％クエン酸ナトリウムの入ったプラスチック製シリンジにて採血した血液をプラスチック製試験管に入れ、軽く転倒混和した後、室温で、１８００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の多血小板血漿［ＰＲＰ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ）］を採取した。このＰＲＰをさらに室温、２３００ｒｐｍ、２２分間の遠心分離に付し、血小板を得た。得られた血小板はｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を用いてホモジナイズした後、４℃、２００００ｒｐｍ、１０分間遠心分離を３回行い、血小板膜画分を得た。膜画分は蛋白定量後、２ｍｇ／ｍｌとし、結合実験に供するまで−８０℃で冷凍保存した。
（２）ＰＧＤ２受容体の結合実験
結合反応液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ  ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）０．２ｍｌに、ヒト血小板膜画分（０．１ｍｇ）及び５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（１１５Ｃ  ｉ／ｍｍｏｌ）を加え、４℃で９０分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合量は全結合量から非特異的結合量（１０μＭ  ＰＧＤ２存在下で、同様にして求めた放射活性量）を差し引いた値とした。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での結合量を１００％とし、各化合物存在下での結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表１５に示す。
0003857525.tif 000035
試験例２  マウス掻痒モデルにおける痒みによる引っ掻き行動の観察：化学物質（コンパウンド４８／８０）刺激による引っ掻き行動回数に対する作用
コンパウンド４８／８０（肥満細胞の活性化物質）刺激による引っ掻き行動：Ｃ５７ＢＬマウス（雌、８−１２週令、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社）の背部皮下に生理食塩水に溶解したコンパウンド４８／８０（１０μｇ／ｓｉｔｅ、ＳＩＧＭＡ社）を注射し、直後より誘発される痒みによる引っ掻き行動を観察した。引っ掻き行動は、一度の動作で数回連続して掻くが、一連の動作につき一回と計算し、刺激後３０分までの回数を計数した。化合物の投与：本発明に係る化合物（ＩＡ−ａ−５）は０．５％メチルセルロースに懸濁し、１００または３００ｍｇ／ｋｇを誘発１時間前に経口投与した。コントロール群は０．５％メチルセルロースを同様に投与した。結果を表１６に示す。＊はコントロールとの比較（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｔｅｓｔ）においてＰ＜０．０５であることを示す。
0003857525.tif 000036
試験例３  マウス掻痒モデルにおける痒みによる引っ掻き行動の観察：抗原刺激による引っ掻き行動回数に対する作用
Ｃ５７ＢＬマウス（雌，８−１２週令，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の毛刈りした背部皮内（表１７）またはＤＳ−Ｎｈマウス（雌，７．８週令，塩野義油日ラボラトリーズ）の背部皮内（表１８）に抗ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｏｙｌ（ＢＰＯ）ＩｇＥモノクローナル抗体を５０μｌ注射し，２４時間後に抗原であるＢＰＯ−Ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＰＯ−ＧＳＡ）を１ｍｇ／ａｎｉｍａｌ静注した．引っ掻き行動は，上述した方法で抗原チャレンジから１０分間（表１８）または１５分間（表１７）までの回数を計数した．表１７は化合物を上記１）と同様の投与方法で，また表１８は生理食塩水に溶解して３０分前に腹腔内投与した成績を示す．＊はコントロールとの比較（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）においてＰ＜０．０５であることを示し、＊＊はＰ＜０．０５であることを示す。
0003857525.tif 000037
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試験例２より、本発明に係る化合物（ＩＡ−ａ−５）投与群では、肥満細胞を活性化することにより誘発される皮膚の痒みによる引っ掻き行動が、コントロール群に比べて軽減された。また試験例３より、本発明に係る化合物（ＩＡ−ａ−５）投与群では、抗原刺激により誘発される皮膚の痒みよる引っ掻き行動が、コントロール群に比べて軽減された。
これより、本発明に係る化合物がアレルギー反応またはそれに類似した反応による痒みの予防または治療薬として有用であり、痒みを伴う疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎などの予防剤または治療剤として期待でき、更に痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などにより、二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても期待できる。
製剤例１  錠剤
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製剤例２  軟膏
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産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は痒みの予防作用または治療作用を示す。従って、本発明に係る化合物は痒みの予防剤または治療剤として有用であり、痒みを伴う疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎などの予防剤または治療剤としても期待できる。更に、痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などにより、二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても期待できる。