(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
可撓性支持手段と、該支持手段に保持されており且つ活性物質を含有する薬剤放出手段とを包含する膣内薬剤放出システムにして、該支持手段（１）が実質的に開環リング状の芯部材（１’）よりなり、該薬剤放出手段が、該芯部材の長延部の一部にベルト状に巻回されて設けられた少なくとも１つのスリーブ状の重合体部材（２）および放出可能に該重合体部材に含有されている活性物質よりなることを特徴とする膣内薬剤放出システム。
【請求項２】
該スリーブ状重合体部材が、ポリシロキサン、ポリウレタン、またはＥＶＡ共重合体よりなることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項３】
該支持手段が、架橋ゴム、可撓性熱可塑性樹脂、熱可塑性エラストマー、ポリウレタン、または熱可塑性ポリオレフィンよりなることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項４】
該スリーブ状重合体部材の内表面が、該スリーブ状重合体部材から該支持手段への活性物質の移動を実質的に防ぐ材料よりなる層と接触していることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項５】
該支持手段の外表面または全体が、該スリーブ状重合体部材から該支持手段への活性物質の移動を防ぐ材料よりなることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項６】
該放出手段が、それぞれ異なる活性物質を含有する２つのスリーブ状重合体部材から構成されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項７】
該スリーブ状重合体部材が、プロゲステロン剤、またはエストロゲン剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項８】
同じ活性物質を含有する２つのスリーブ状重合体部材を有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項９】
該スリーブ状重合体部材が、活性物質の拡散を許す膜（４）で被覆されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システム。
【請求項１０】
ホルモン治療用の請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤放出システム。
【請求項１１】
活性物質および重合体を含有するスリーブ状重合体部材の直径を、例えば機械的に延伸するか、または膨潤によって、拡大させ、その状態で該芯部材に取り付けて、該支持手段上に密着せしめることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出システムの製造方法。
【請求項１２】
該スリーブ状重合体部材を、該芯部材に取り付けた際に該スリーブ状重合体部材の外層となるべき高分子膜と同時押出して製造することを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、可撓性支持手段と、活性物質を含有し且つ該支持手段に保持されている薬剤放出手段とを包含する膣内薬剤放出システムに関する。そのような放出システムは、例えば更年期障害治療におけるホルモン投与などの、膣から吸収される各種の活性物質や治療薬の投与のために使用される。
薬剤と避妊リングの組合せによる多種多様な薬剤放出システムが文献により知られている。そのうち最も単純なものとして、閉環リング状の、薬剤を含有する重合体マトリックス（matrix）よりなる放出システムがある（米国特許第３，５４５，４３９号）。また、このような放出システムを改良したものとして、所望により複数の異なる薬剤を含有する薬剤マトリックスで囲繞された薬剤を含有しない芯と、更に所望によりその外側を被覆する重合体の膜とからなる放出システムがある（米国特許第３，９２０，８０５号及び４，２９２，９６５号）。これらの放出システムには、薬剤の放出、特に薬剤の混合物の放出の制御が困難であるという共通の欠点がある。
上記の薬剤放出システム以外に、例えば米国特許４，０１２，４９６号に開示されたシステムがある。それによれば、リングの円周方向に延びる溝の中に埋め込まれたそれぞれ１種の薬剤を含有する１本または複数本の薬剤線状マトリックスによりリングの薬剤含有部が構成されている。薬剤の種類と放出特性に応じて薬剤線状マトリックスは薄くなる場合があり、製造技術面での問題が生じる。このような構造は、活性物質が薬剤線状マトリックスからリングを構成する重合体部材の内部に拡散する傾向があり、その構造自体、薬剤の放出の制御を困難なものにしているというもう１つの欠点がある。
膣リングを使用して複数の薬剤を同時に投与する方法も、米国特許第４，５９６，５７６号に記載されている。この米国特許の開示によれば、活性物質を含有する複数の容器がリングの円周に沿って取り付けられており、その容器は、不活性材料よりなるプラグまたはそれに類似の部材によって、互いに分離されている。これにより、薬剤が或る容器から他の容器へと移動することを防ぎ、薬剤を所望の放出率で障害なく、確実に放出することができる。使用する不活性材料の例として、貴金属のような金属、ガラス、セラミックスなどが挙げられている。このような薬剤放出システムは、異なる材料よりなる異なる大きさの管状部材を糊付けその他の方法で接合して使用しなければならず、製造技術面で問題がある。
本発明の目的は、容易に製造することができ且つ１つまたは複数の薬剤が正確な放出率で放出されるように確実に制御することができる薬剤放出システムを提供することにより、上記のような公知の薬剤放出システムの問題点を解決することにある。本発明の膣内薬剤放出システムは、支持手段が実質的に開環リング状の芯部材よりなり、薬剤放出手段が、該芯部材の長延部の一部にベルト状に巻回されて設けられた少なくとも１つのスリーブ（sleeve）状の重合体部材および活性物質よりなることを特徴とする。
支持手段は言うまでもなく、生体適合性があり、膣内の環境条件で長期間保持されても変化しない材料よりなる。
本発明の放出システムにおいて、スリーブ状重合体部材の内表面は、活性物質の支持手段への移動を実質的に防ぐ材料と接触していることが好ましい。従って、支持手段の外表面のような、少なくともスリーブ状重合体部材に隣接する支持手段の一部、または全部が、スリーブ状重合体部材に含有される活性物質に対して、実質的に不活性である材料よりなることが好ましい。ここで言う「実質的に不活性である」とは、活性物質のスリーブ状重合体部材から支持手段への拡散または他の現象による移動が、実質的な程度起こらないことを意味する。支持手段、即ち担持手段、の好ましい材料としては、以下に述べるような可撓性重合体材料が好ましい。即ち、天然ゴム、ブチルゴムまたはポリジメチルシロキサンエラストマーのような架橋ゴム、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）のような可撓性熱可塑性樹脂、スチレン共重合体（ＳＥＢＳ，ＳＢＳ，ＳＩＳ）のような熱可塑性エラストマー、ポリウレタン、熱可塑性ポリオレフィンである。
支持手段は、適当な重合体材料を、例えば金型などで圧縮成型するか、または適当な重合体材料を押し出して所望の直径を有するロッド（rod）状部材を成型し、得られた押出部材を所望の長さの部材に切断することにより芯部材を形成し、次に加硫処理によって目的とする実質的な環状にすることにより簡単に製造することができる。芯部材は、中実でも中空状でもよい。芯部材の最も単純な態様によれば、芯部材の断面は実質的に円形状を有している。芯部材の断面とは、芯部材より形成される開環リングの軸線を含む平面に沿った断面である。
本発明による放出システムにおいて、実際の薬剤放出手段は、重合体と活性物質を含有している１つまたは複数のスリーブ状またはシェル（shell）（殻）状重合体部材よりなり、該重合体部材は、芯部材に、例えば外嵌して取り付けられ、芯部材をベルト状に巻回するかまたは包んでいる状態にある。スリーブ状重合体部材の断面は、実質的に芯部材の断面に対応していることが有利である。スリーブ状重合体部材は、芯部材の長延部の一部にわたって延びており、その延長の度合は様々であり、選択する材料や活性物質など、いくつかの要因に応じて決まる。従って、スリーブ状重合体部材の長さは芯部材より短く、通常は芯部材の長延部のごく一部である。複数のスリーブ状重合体部材が用いられる場合、そのようなスリーブ状重合体部材もまた、通常、芯部材の長延部の単に一部にわたって延びている。スリーブ状重合体部材の壁の厚みと形状は、用いられる材料や活性物質、目的とする放出特性により異なるが、通常、スリーブ状重合体部材の壁の厚みは芯部材の厚みに対してごく薄いものである。
複数のスリーブ状重合体部材が用いられる場合、複合治療が可能になるように、それらの異なる部材は、それぞれ異なる活性物質を含有していることが好ましい。しかし、本発明の放出システムにおいて、複数のスリーブ状重合体部材は、同じ活性物質を含有してもよい。そのような構成の放出システムにすることによって、投与されるべき薬剤の量が多い場合でも、個々のスリーブ状重合体部材の大きさは小さくて済み、支持手段に容易に取り付けることができ、製造技術面で有利である。
スリーブ状重合体部材の用途に適した重合体は、活性物質をスリーブ状重合体部材から膣に拡散させることのできるものである。好ましい材料として、例えばポリジメチルシロキサンのような有機ポリシロキサン、ポリウレタン、ＥＶＡ共重合体が挙げられる。活性物質の基本放出速度は、スリーブ状重合体部材の表面積によって決まるので、スリーブ状重合体部材の表面積を変えることにより、活性物質の放出速度を変えることができる。
支持手段及びスリーブ状重合体部材に使用される重合体の種類は、使用する活性物質に応じても選ばれる。従って、例えば、ある種の活性物質に対しては、ＳＥＢＳよりなる支持リングに、ＥＶＡ共重合体よりなるスリーブを使用することができる。その他の重合体としては、例えば、ＥＶＡ支持リングとシロキサンスリーブの組合せが好ましい。
本発明の好ましい１つの態様によれば、活性物質の放出速度は、スリーブ状重合体部材を囲繞する被覆膜、例えばポリシロキサン膜、を設けることによっても調整することができ、膜の厚みを調整することによっても調整される。
本発明の１つの態様によれば、スリーブ状重合体部材の内表面は、適当な重合体フィルムのような不活性拡散防止材料で被覆されていてもよい。本発明の他の１つの態様によれば、そのような不活性層はスリーブ状重合体部材の内表面と支持手段の外表面の間に、独立した保護層を形成してもよい。
スリーブ状重合体部材は、活性物質と重合体の混合物を、例えば金型で圧縮成型するか、または活性物質と重合体の混合物を押し出して得られた押出成形品を所望の長さの部材に切断することにより、簡単に製造することができる。スリーブ状重合体部材が膜で被覆されているか、または内表面に不活性層を有している場合、スリーブ状重合体部材は、活性物質マトリックス、膜材料及び／または内表面に設けられるべき不活性層を同時押し出しするか、またはその他の方法で被覆を行うことにより製造することが好ましい。また、スリーブ状重合体部材は、まず、所望により重合体の膜で被覆されたシート状部材を作り、得られたシート状部材から適当な大きさの小片を切り取り、丸めてスリーブを形成し、シームを糊付けまたは溶接により接着して製造することができる。
スリーブ状重合体部材は、まずその直径をある程度拡大させた後、単に支持手段に外嵌することにより支持手段に取り付けることが好ましい。スリーブ状重合体部材がシリコン樹脂または架橋ゴムよりなる場合、その直径を、例えば適当な有機溶媒中でスリーブ状重合体部材を膨潤させることにより拡大させ、その後膨潤したスリーブ状重合体部材を支持手段に取り付け、溶媒を蒸発させて支持手段上に密着させてもよい。
上記以外の本発明の放出システムの製造方法として、スリーブ状重合体部材を適当な機械装置により機械的に延伸し、その状態で支持手段に嵌めることもできる。延伸力を与えることを止めると、スリーブ状重合体部材は支持手段上に密着する。
本発明の放出システムによれば、膣内用途に適しているどんな活性物質をも投与することができる。従って、例えば、ウィルス、カビ、細菌を感染源とする感染症の治療に用いられる様々な薬剤、または、例えば更年期障害の治療に用いられる、各種のホルモンを投与することができる。本発明の放出システムによれば、特にエストロゲンとプロゲストゲンを用いた複合治療の実施が可能である。
本発明の放出システムによれば、使用の初期段階での活性物質の無制限の放出［活性物質の支持リングへの拡散に起因する、いわゆる、バースト効果（burst effect）］がなく、スリーブ状重合体部材の表面積に対してほぼ比例した活性物質の放出量を得ることが可能である。放出特性は、上記したように膜を設けること、特にその膜の厚みを調整することによって更に調整することができる。
テストでは、開環リングと閉環リングとの間に、使用中の保持性の違いは見られなかった。実際にはリングが開環形状を有することにより可撓性が向上するので、リングの挿入が容易であることがわかった。また、開環リングは、全ての女性に適した単一の寸法で、製造・使用できるので、製造技術の面で有利である。
以下、添付の図面に参照して本発明を更に詳しく説明する。図１は本発明の薬剤放出システムの１つの態様を示す斜視図であり、
図２は図１の線Ａ−Ａに沿った断面図であり、
図３は、本発明の放出システムの他の１つの態様を示す断面図である。
図面には、１つの活性物質の投与を目的とする本発明の放出システムの態様を示す。この放出システムは、開環リング状の芯部材（１’）の形状を有する支持手段（１）を包含する。芯部材（１’）の断面は実質的に円形状を有する。芯部材（１’）はまた、少なくともある程度可撓性のある重合体材料よりなる。支持手段（１）には、スリーブ状重合体部材（２）が取り付けられており、これにより活性物質の実際の放出手段が形成されている。このスリーブ状重合体部材（２）の構造は、芯部材（１’）の断面を示す図２から、より明らかである。図２の態様による放出手段は、活性物質を含有する重合体マトリックス（３）と被覆膜（４）よりなる。図１と２に示す態様によれば、支持手段（１）の材料が活性物質に対して実質的に不活性であるか、または支持手段（１）の最外層が活性物質の支持手段（１）への移動を防ぐ材料よりなることにより、活性物質の放出特性が妨げられる。また、スリーブ状重合体部材（２）の内径は実質的に芯部材（１’）の外径に等しいことがわかる。
図３では、上記の不活性重合体とは異なる重合体よりなる支持手段と共に使用することのできる、スリーブ状重合体部材の他の１つの構成を示す。この態様では、図２に示す層に加えて、活性物質の拡散を防ぐ不活性層（５）が設けられている。
２つ以上の活性物質を同時に投与する場合、活性物質の数に対応する数のスリーブ状重合体部材が同一の支持手段に外嵌される。
以下に、プロゲステロン剤の放出とエストロゲン剤の放出とをテストした放出試験の結果を示す。放出試験では、支持手段模似物として、ガラスのロッドを使用した。ガラスのロッドには、テープから作られた、プロゲストロン剤とエストロゲン剤のいずれかとポリジメチルシロキサンを含有する、スリーブ状マトリックス部材を外嵌した。更に、一部の放出試験では、ポリジメチルシロキサン膜で被覆されたスリーブ状マトリックス部材を用いた。薬剤の放出量は、振とう機で０．９％ＮａＣｌ溶液を用い、３７℃で測定した。
以下に示すような結果が得られた。
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上記の結果から、それぞれの薬剤の放出量はスリーブ状マトリックス部材の表面積に対してほぼ比例していることがわかる。被覆膜を有するスリーブ状マトリックス部材と被覆膜を有しないスリーブ状マトリックス部材の両方について同じことが言える。
本発明の放出システムを、使い易さの点から、従来の閉環リングと比較した。被験者として、１８才以上の女性１２人が任意に選ばれた。被験者は、１つのリングを５日間連続装用した。装着期間後、２日間は非装着期間をおいた。
用いられた本発明による放出システムの支持リングの外径は、それぞれ５０mmと５４mmであり、閉環リングの外径は、５４mmであった。全てのリングはポリジメチルシロキサンよりなるものを用いた。放出試験では、外観、寸法、形状、用途、扱い易さ、感触、痛み、可動性などの特性を評価した。
得られた結果によると、開環リングは、臨床学的にすでに詳細な検討が行なわれている閉環リングと少なくとも同等に優れていた。一部の特性については、外径５０mmのリングの方が外径５４mmのリングに比べて耐性に優れていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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