(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解したデンプン顆粒に基づいた錠剤用の賦形剤であって、
乾燥基質に基づいて少なくとも１０重量％の長鎖アミロースを含有し、冷水−可溶度が多くても２５重量％であり、比表面積が少なくとも１ｍ2／ｇであることを特徴とする、錠剤用の賦形剤。
【請求項２】
請求項１記載の錠剤用の賦形剤であって、
前記長鎖アミロースが、乾燥基質に基づいて少なくとも１５重量％である、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項３】
請求項１記載の錠剤用の賦形剤であって、
前記冷水−可溶度が、多くても１５重量％である、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項４】
請求項２記載の錠剤用の賦形剤であって、
前記冷水−可溶度が、多くても１０重量％である、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の錠剤用の賦形剤であって、
前記比表面積が、少なくとも３ｍ2／ｇである、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項６】
請求項５記載の錠剤用の賦形剤であって、
前記比表面積が、少なくとも６ｍ2／ｇである、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の錠剤用の賦形剤であって、
そのデンプン製品が、短鎖アミロースも含有する、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の錠剤用の賦形剤であって、
乾燥基質に基づいて２０〜８０重量％の長鎖アミロースと、乾燥基質に基づいて２０〜８０重量％の短鎖アミロースとを含有する、
ところの錠剤用の賦形剤。
【請求項９】
請求項１記載の錠剤用の賦形剤を調製するための方法であって、
ゼラチン化アミロース及びアミロペクチンを含むデンプンの水溶液が枝切り酵素と処理され、得られた脱水デンプン製品が凍結乾燥の手段又は水−混和有機溶剤に続けて乾燥する手段によって脱水されることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項１記載の錠剤用の秘計剤を調製するための方法であって、
ゼラチン化アミロース及びアミロペクチンを含むデンプンの水溶液が枝切り酵素及びα-アミラーゼと処理され、得られた脱水デンプン製品が凍結乾燥の手段又は水−混和有機溶剤に続けて乾燥する手段によって脱水されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の錠剤用の賦形剤を調製するための方法であって、
ゼラチン化デンプンが、塩析する塩の水溶液と接触して維持され、
得られた脱水冷水-不溶デンプン製品が、塩溶剤から分離され、
分離されたデンプン製品が、凍結乾燥の手段又は水-混和有機溶剤に続けて乾燥する手段によって脱水されることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
直接圧縮により錠剤を製造するための方法であって、
充填剤／結合剤として、請求項１〜８記載の又は請求項９〜１１記載の方法に従って調製された錠剤用の賦形剤を使用することを特徴とする方法。
【請求項１３】
制御放出錠剤を製造する方法であって、
請求項７又は８記載の錠剤用の賦形剤がそこに使用されることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１〜８記載の錠剤用の賦形剤又は請求項９〜１０に従って調製される錠剤用の賦形剤を充填剤／結合剤として含む、錠剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、錠剤用の賦形剤、特に充填剤及び／又は結合剤に適した特殊なデンプン製品に関する。通常、錠剤は、薬、ビタミン、クレンジング剤、染色剤、殺虫剤又は除草剤のような活性成分に加えて、錠剤用賦形剤と表示される特定の不活性成分を含有する。これら錠剤用賦形剤は、結合剤、充填剤、分解剤（disintegrant）、潤滑剤、香辛料及び染色剤等、これらの機能的な性質に従って分類される。適当なデンプン製品もまた、結合剤と充填剤とを組み合わせたもの（通常、充填剤／結合剤で表示される）のように、様々な機能を果たす。
本発明に従ったデンプン製品は、錠剤、ピル、小丸薬、カプセル及び顆粒剤の充填剤／結合剤として特に適している。錠剤の製造には、乾式造粒（dry granulation）、湿式造粒（wet granulation）及び直接圧縮（direct compression）のような在来の製造技術が使用できる。本発明に従ったデンプン製品は、錠剤にされる粉末混合物を錠剤のプレス型に入れた後に圧縮する直接圧縮による錠剤の製造に特に適している。
大半のデンプンは、アミロース（乾燥基質に基づいて１５〜３５重量％）及びアミロペクチン（乾燥基質に基づいて６５〜８５重量％）のような２つのタイプのグルコース重合体を発生するところの顆粒剤からなる。アミロースは、実質的に、１０００〜５０００（デンプンの種類による）の平均重合度（ＤＰ）を有する直鎖分子からなる。アミロペクチンは、約２００００００の平均重合度を有する非常に大きな高分岐分子からなる。トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、小麦デンプン及びタピオカデンプンのような商業的に最も重要なタイプのデンプンは、１５−３０重量％のアミロースを含む。穀類（大麦、トウモロコシ、キビ（millet）、ミロ（milo）、米及びモロコシ（sorghum））の幾つかのものやポテトデンプンのものには、アミロペクチンから実質的になる様々なものがある。これらのタイプのデンプンは、５重量％以下のアミロースを含み、アミロペクチンデンプンと表示される。
プルラナーゼ（pullulanase）やイソアミラーゼのような枝切り酵素でアミロペクチン分子を枝切りすることによって、実質的に１０と７５の間にある重合度を有する短鎖直鎖グルコース重合体が得られる。これらの製品は、デンプン顆粒剤で自然に発生するか又はアミロースの限定した部分縮重合により得られた、１００以上の重合度を有する長鎖アミロースに対して、短鎖アミロース、直鎖デキストリン又はアミロデキストリンと表示される。
錠剤用賦形剤としての様々なデンプン製品の使用が知られている。欧州特許第４９９６４８号明細書及び国際特許公報ＷＯ９４／０１０９２号が、固形制裁用賦形剤としての低分子及び／又は高分子アミロース製品の使用を説明している。また、錠剤用賦形剤として低分子又は高分子アミロースの調製及び使用は、以下の２つの文献で説明されている。
−G.H.P.Te Wierik、A.C.Eissens、A.C.Besemer及びC.F.Lerk著：「直鎖デキストリンの調製、特性、及び薬剤応用（Preparation,Characterization,and Pharmaceutical Application of Linear Dextrins）：I.アミロデキストリン、準安定アミロデキストリン、及び準安定アミロースの調製及び特性（I.Preparation and Characterization of Amylodextrin,Metastable Amylodextrins,and Metastable Amylose）」Pharmaceutical Research、vol.10、No.9（１９９３）１２７４頁〜１２７９頁
−G.H.P.Te Wierik、A.C.Eissens及びC.F.Lerk著：「直鎖デキストリンの調製、特性、及び薬剤応用（Preparation,Characterization,and Pharmaceutical Application of Linear Dextrins）：IV.アミノデキストリンを含有するカプセル及び錠剤からの薬剤放出（IV.Drug release from capsules and tablets containing amylodextrin）」International Journal of Pharmaceutics ９８（１９９３）２１９頁〜２２４頁
上記の刊行物で説明されているデンプン製品は、問題点として、錠剤のための最適な性質を備えていない点、調製方法が研究的であり高価である点、及び／又は比較的高価であり乏しいアミロペクチンを調製において開始物質（starting material）として使用しなければならない点を有する。本発明に従ったデンプン製品は、錠剤のための優れた性質を備え、アミロースを含むタイプのデンプンから製造される。
本発明に従って、錠剤用賦形剤として使用されるデンプン製品は、最初の穀物構造が無い点、長鎖アミロース（少なくとも１００のＤＰ）の含有量が乾燥基質に基づいて少なくとも１０重量％である点、多くても２５％の冷水-可溶度である点、及び比表面積が少なくとも１ｍ2／ｇである点を特徴とする。
本発明に従ったデンプン製品は、少なくとも１０重量％（乾燥基質に基づく）の長鎖アミロースを含むアミロースを含むタイプのデンプンから製造される。適当なタイプのデンプンは、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、小麦デンプン、モロコシデンプン及びエンドウ豆デンプン、及び高アミロースデンプンである。また、本発明のデンプン製品を製造するための開始物質として使用できるものは、上述の生粋のアミロースを含むタイプのデンプンの化学的、酵素的及び／又は物理的な変更により得られた変更したアミロースを含むデンプンである。
以下、本発明に従ったデンプン製品の調製の実施例を説明する。デンプン製品の調製は、以下のような２つの工程で行われる。
（１）非常に水化した（膨張した）冷水−不溶デンプンの調製、及び
（２）その結果生じたデンプン製品を、水−混和有機溶剤の手段又は凍結乾燥の手段によって脱水化。
上記（１）の「水化した冷水−不溶デンプンの調製」について、この調製では、酵素的方法（１Ａ）と物理的／化学的方法（１Ｂ）との間でなされるところに特徴がある。
１Ａ）酵素的方法
アミロース及びアミロペクチンを含むデンプンの水溶液が、プルラナーゼ又はイソアミラーゼのような枝切り酵素とともに処理される。枝切り酵素の活性により、アミロペクチン分子が、低分子短鎖アミロースに変換される。枝切り酵素として、例えば、「バチルス・アシドプルリチクス（Bacillus acidopullulyticus）」からのプルラナーゼ（E.C.3.2.41）が使用できる。このような酵素は、「Promozyme 200L（商標）」の名称で「NOVO Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark」によって販売されている。酵素は、２００ＰＵＮ／ｇの活性及び１．２５ｇ／ｍｌの密度を有する標準の形態で供給される。
この枝切り反応は、水性媒体で行われる。使用されるデンプン溶液は、例えば、スチームジェットデバイス（典型的に、ジェットクッカー（jet cooker）で参照される）の手段によって、水性デンプン懸濁液をゼラチン化温度以上へと加熱することによって調製される。使用されるデンプン濃度は、好適に、３と４０重量％との間の範囲にある。
その方法は、３と９との間のｐＨ値で行われる。使用される反応温度は、好適に、４０と６５℃との間の範囲にある。「Promozyme 200L（商標）」は、乾燥基質に基づいて０．１と１０体積％との間の量だけ投入される。反応時間は、好適に、２時間から２４時間の間である。この枝切り反応後におけるデキストロース等価（ＤＥ）（dextrose equivalent）は、好適に、２と６との間にある。枝切り反応は、ｐＨを６〜６．５に調節することで終了される。
枝切り反応の前、又は同時に、又はこれに続いて、好適に、制限されたα-アミロリシスが、例えば、枯草菌（Bacillus subtilis）から、α-アミラーゼとともに行われる（EC3.2.1.1）。このような酵素は、「BAN 240L（Bacterial Amylase NOVO）（商標）」と称して「ノヴォ・ノルデスク・エー／エス、デンマーク国バグスヴァエルド（NOVO Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark）」により販売されている。
この酵素は、２４０ＫＮＵ／ｇの活性及び１．２ｇ／ｍｌの密度を有する標準の型で供給される。この反応は、好適に、５０〜６０℃の温度で行われる。０．００１〜０．１％（v/w d.s.=体積／重量  乾燥基質）の量の「BAN 240L（商標）」が投入される。反応時間は、好適に、２〜６０分の間である。この反応は、ｐＨを２〜２．５へと低下させることによって中止される。
１０〜２４時間の間ゆっくりと撹拌しながら、反応混合物を１５〜２０℃へと冷却する。形成されたアミロースのフロック（flock）は、例えば、濾過や遠心分離により、溶液から分離される。次に、分離したアミロース製品は、水で洗われる。アミロースの収量は、元々使用したデンプンのパーセンテージで表すと、２５〜９０重量％の間で変化する。水分含有量は、６０〜９０重量％の間で変化する。この製品の乾燥基質留分は、約２０〜８０重量％の短鎖アミロース（１０〜７５のＤＰ）と約８０〜２０重量％の長鎖アミロース（１００以上のＤＰ）とを含有する。
１Ｂ）物理的／化学的方法
英国特許明細書１５５４７０３号が、膨張温度を効果的に上昇することのできる塩の水溶液で冷水−可溶デンプンを懸濁することによって冷水−不溶デンプン製品を製造するための方法を開示している。この製品をこの塩溶液に接触させたままにしておくことによって、デンプンが冷水−不溶になる。硫酸マグネシウム、硫安、リン安及び硫酸ナトリウムのような塩が効果的である。ローラー乾燥デンプン（Paselli-WA4（商標））のような予めゼラチン化された冷水−可溶デンプンは、開始物質として働く。
その方法は、塩の水溶液で行われる。予めゼラチン化されたデンプン製品（３〜２５重量％の水分含有量）は、塩溶液で懸濁され、好適に、３０〜４５重量部の上述の塩を含有する。この懸濁液は、１５〜２５℃で１５分〜５０時間の間撹拌される。次に、この結果生じた冷水−不溶デンプン製品は、例えば、濾過や遠心分離により、この溶液から分離される。水化製品は、水で洗われて塩を取り出す。
次に、上記（２）の「水−混和有機溶剤の手段又は凍結乾燥の手段による脱水化」について述べる。
上記（１）で述べた製品は、強く膨張され、濾過や遠心分離によって得られた製品の乾燥基質含有量は低い（１０〜４０重量％）。この製品を加工して錠剤にするためには、乾燥基質含有量を８５〜９５重量％に上げなければならない。
脱水化のやり方が、水化デンプン製品の錠剤の性質に影響する。
錠剤の破壊強度の顕著な増加が、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、メタノール又はアセトンのような水−混和有機溶剤を有するデンプン製品を脱水化することによってわかる。この処理によって、微結質のセルロースの結合力がより優れており、強い乾燥結合を示す製品が得られる。
膨張したデンプン製品を脱水化するための他の方法は、凍結乾燥である。この乾燥技術によっても、空気乾燥、真空乾燥、吹付け乾燥又は気圧乾燥（pneumatic drying）のような他の乾燥技術によるときよりも良好な錠剤の性質をもったデンプン製品が得られる。
上述の方法の使用によって、元々の顆粒構造を完全に失ったデンプン製品が得られる。アミロースを含むデンプンである開始物質により、製造された水化デンプン製品は、依然、乾燥基質に基づいて少なくとも１０重量％、好適には少なくとも１５重量％の長鎖アミロース（少なくとも１００のＤＰ）を含んでいる。本発明に従ったデンプン製品（後述する）の冷水-可溶度は、２５％以上ではなく、好適には１５％以上ではなく、さらに好適には１０％以上ではない。
本発明に従ったデンプン製品（後述する）の比表面積（ＢＥＴ）は、１ｍ2／ｇ以上であり、好適には３ｍ2／ｇ以上であり、さらに好適には６ｍ2／ｇである。
錠剤の調製中の錠剤用粉末と錠剤用機械との間の摩擦を防止するために、ステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として加えられる。しかし、ステアリン酸マグネシウムは、微晶質のセルロースを含む、大半の結合剤の結合の性質に悪影響を及ぼす。殆どアミロース（短鎖及び長鎖）からなる本発明に従ったデンプン製品が、ステアリン酸マグネシウムの存在により、全く無いか又はほんのわずかだけ、結合の性質を悪化させることがわかった。このことから、このデンプン製品は、わずかのステアリン酸マグネシウムの感度を備えている。
さらに、殆どアミロース（短鎖及び長鎖）からなる本発明に従ったデンプン製品が、プログラムされた放出システム（programmed release system）（制御放出（controlled release））をもつ錠剤の製造に非常に適した錠剤用賦形剤であることがわかった。このシステムは、薬剤の付加的な影響を全て低減し、遅らせるか又は徐々に又は一定の速度で薬剤を放出することによって低い投薬量を実現するものである。薬剤の一定の放出がより好適であり、これは、活性基質の一定の濃度がより長時間にわたって血液にあるからである。観念的に、錠剤は、薬剤の一定の放出速度をもたらす。これは、しばしば、ゼロ・オーダー・プロフィール（zero-order profile）として参照される。制御放出錠剤は、通常、小さい多孔性をもつように、比較的高い圧縮力が加えられる。
本発明は、さらに、以下の例で説明される。本明細書、例及び請求の範囲には、多くの用語や方法が記載され、これらは以下で詳細に説明される。
水分含有量（moisture content）
粉末の水分含有量は、１０５℃の水分平衡の一定重量に５ｇの製品を乾燥させることによって決定された。水分含有量は、重量の損失によって決定された。
体積密度（bulk density）
粉末の体積密度（ｍｌ／ｇ）は、体積５０ｍｌ、及び直径２．２ｃｍの目盛り付き計測筒に特定の量（約２５ｇ）の製品を投入することによって決定された。体積密度は、嵩容積から決定された。
膨張体積（swollen volume）
５ｇの粉末が、体積１００ｍｌの目盛り付き計測筒に投入される。２５℃の脱イオン水を８０ｍｌ添加した後、懸濁液を混合し、気泡を取り除く。この体積は、脱イオン水の補充で１００ｍｌにされる。計測筒を閉じて、懸濁液を２４時間放置する。製品の膨張体積が決定される。この膨張体積は、乾燥基質のミリリットル毎グラムで表される。
冷水−可溶留分（cold water-soluble fraction）
３ｇの乾燥基質に相当する量の粉末を２５℃の蒸留水２９７ｍｌで懸濁させる。この懸濁液を１５００ｒｐｍで２分間撹拌する。懸濁液を２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。３０ｍｌの懸濁液をスチーム槽で蒸発させる。次に、残留物を１１０℃で一定重量へと乾燥する。この残留物の重量を１０００倍して、元々の乾燥重量で割る。この結果得られた値が、冷水−可溶留分である。この評価分析を３回行って、その平均値をとった。
比表面積（ＢＥＴ）（specific area）
比表面積（ＢＥＴ）は、「Quantasorpガス吸収装置（商標）」（カンタクローム・コーポレーション、アメリカ合衆国ショセット）（Quantachrome Corp.,Syosset U.S.A.）による窒素吸収の手段によって決定された。
多孔度（porosity）
錠剤の多孔度は、ヘリウム比重びん「model HVP-1（商標）」（カンタクローム・コーポレーション、アメリカ合衆国ショセット）による錠剤の直径、錠剤の重量及びその粉末の実際の密度によって決定された。多孔度は、３回で決定された。
制御放出実験（controlled Release experiment）
錠剤の制御放出実験は、「ＵＳＰ XXI」で特定されるような条件の下でパドル装置（paddle appliance）（Prolab,Rhone−Poulenc,Paris,France）で行われた。媒体（１０００ｍｌ、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、ｐＨ６．８）が、脱気された。実験は、３７℃で行われた。撹拌速度は、１００ｒｐｍである。薬剤の濃度は、２６８ｎｍの「Ultrospec 4052 TDS装置（商標）」（LKB,Zoetermeer）を使用する分光測光によって決定された。実験は、３回行われた。（BE/SW 51）
例１
２０重量％のポテトデンプンを有するデンプン懸濁液を１５０℃で加熱することによってジェットクッカーでゼラチン化した。ｐＨを５．２に調節した後、この混合物を５８℃に冷却した。次に、「Promozyme 200L（商標）」を乾燥基質の体積毎グラムの１％の投入量で加えた。４時間の反応後、ＤＥが２．４であった。
温度を４６℃に低下し、ｐＨを６．０に調節した後、０．００７％（v/w d.s.）の「BAN 240L（商標）」を投入した。２０分後、ｐＨが２．３へと低下することにより反応が中止された。
反応混合物をゆっくりと撹拌しながら、１６時間で１７℃へと冷却した。この結果生じたアミロースのフロックは、布上で真空濾過の手段により溶液から分離された。
製品は、水で再度懸濁され、再び濾過された。この手順は、洗い液で洗うことができる材料の量が１重量％以下になるまで繰り返された。
濾過された製品（アミロースBF）は、２０重量％の乾燥基質の含有量を有した。
この製品の乾燥基質留分は、６５重量％の長鎖アミロースと３５重量％の短鎖アミロースとを含む。
この製品の一部分は、直接的に乾燥されるか又は最初に水−混和有機溶液と処理されてから乾燥される。表１は、この結果生じたデンプン製品の幾つかの性質を列挙する。製品「Avicel PH101（商標）」は、錠剤で充填剤／結合剤として使用される微晶質のセルロースのタイプである。
0003791552.tif 000002
表１に列挙した製品から、錠剤は、直接圧縮の手段により製造された（表２を参照）。ステアリン酸マグネシウム潤滑剤の有無における破壊強度が決定された。空気乾燥及び吹付け乾燥による製品に基づく硬質錠剤を製造するのに必要な圧縮力が大きく（１５ＫＮ）なくてはならない。顕著に大きい破壊強度が、水−混和有機溶剤と処理することによるか又は凍結乾燥により得られた製品に基づいて実現される。これら高破壊強度は、比較的低い圧縮力（３ＫＮ）で得られる。最後に述べた製品は、特定の条件ではステアリン酸マグネシウムに対する感受性がないことも見られた。
0003791552.tif 000003
例２
冷水−不溶の「Pacelli WA4（商標）」は、以下のように、「Pacelli WA4（商標）」の硫酸マグネシウム沈殿の手段によって得られた。
９８部の脱イオン水にMgSO4.7H2Oを含む５００ｍｌの塩溶液に、７５ｇの「Pacelli WA4（商標）」を撹拌しながら懸濁した。５時間の撹拌後、膨張製品を濾過の手段により分離した。この製品を脱イオン水でフィルターケーキを再度懸濁し、続けて濾過することにより洗った。この方法を、製品が塩からフリー（free）になるまで繰り返した。濾過した製品（冷水−不溶の「Pacelli WA4（商標）」が、２０重量％の乾燥基質を有していた。
冷水−不溶デンプン製品は、４０-fold（v/w）を越える９６％エタノールで３回、４０-fold（v/w）を越える無水エタノールで１回洗われる。大気で乾燥後、水分含有量は１０．７重量％であった。膨張体積は、５．９ｍｌｄ．ｓ．であった。製品の乾燥基質留分は、２０重量％の長鎖アミロースを含む。製品の冷水可溶度は、２重量％であった。比表面積（ＢＥＴ）は、１０．２ｍ２／ｇであった。直接圧縮（３ＫＮ）の手段で製造された錠剤（３００ｍｇ、直径１３ｍｍ）の破壊強度は、９１Ｎであった。
例３
アミロースＢＦは、異なる量の９６％エタノールと混合された（表３を参照）。処理した製品を濾過の手段により分離し、製品を空気中で乾燥した。乾燥後、製品は、平衡水分含有量に限定された。
得られた製品の性質は、表３に示される。この表から、エタノール：水の比（アミロースＢＦのフロックが在る）が増加すると、比表面積が増加する。比表面積が拡大すると、破壊強度が増加する。
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例４
この例では、アミロースBF（例１を参照）は、制御放出の錠剤での錠剤用賦形剤として使用される。
エタノールと処理されたアミロースＢＦ［例１のＢＦ（４）］（７０重量％）が、３０分間、タービュラ・ミキサー（Turbula mixer）でテオフィリン（３０重量％）と混合された。この物理的混合は、次に、３０分間、タービュラ・ミキサーで０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと混合された。
これら混合物から、錠剤が１５ＫＮで打たれた。放出プロフィールは、図１に示す。薬剤は、ゼロ・オーダーの運動量で放出される。ステアリン酸マグネシウムの存在は、放出プロフィールに全く影響しない。
エタノール［例１のＢＦ（１）］と処理されていないアミロースＢＦと製造された錠剤は分裂する（図１）。したがって、これら製品は、応用に適していない。
【図１】
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