(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）下記一般式（Ｉ）により表される１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジン：
【化１】
0003801508.tif 000006
〔但し、式（Ｉ）中、Ｒ1 は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ2 は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す〕を、炭化水素溶媒中において、過剰量のアルカリ金属アルコキシドの存在下に分子内縮合させて、下記一般式（II）により表される２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩：
【化２】
0003801508.tif 000007
〔式（II）中、Ｒ2 は前記定義に同じ、Ｍは、アルカリ金属原子を表す〕を製造し、
（２）上記２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を、アルカリ金属水酸化物により加水分解・脱炭酸して下記一般式(III）により表される３−キヌクリジノン：
【化３】
0003801508.tif 000008
を製造するに際し、
前記工程（１）により得られ、炭化水素溶媒及び生成した２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を含む反応混合物に、アルカリ金属水酸化物と水とを混合して反応させ、このとき、反応生成混合物の水相中のアルカリ金属水酸化物の含有量を、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンの含有量の２〜３倍モルになるようにコントロールし、かつ前記水の添加量を、前記水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度が３５〜５５質量％になるように、コントロールし、
得られた反応生成混合物を相分離させて、３−キヌクリジノンを含有する有機相を、アルカリ金属水酸化物を含有する水相から分液し、この分液された有機相から３−キヌクリジノンを捕集することを特徴とする３−キヌクリジノンの製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムを含む、請求項１に記載の３−キヌクリジノンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は３−キヌクリジノンの製造方法に関するものである。医薬分野において制吐剤、抗ヒスタミン剤、および脳機能改善剤等として各種３−キヌクリジノン誘導体が実用されているが、３−キヌクリジノンは、これら３−キヌクリジノン誘導体の合成中間体として有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
３−キヌクリジノンの製造方法としては、塩基としてアルカリ金属アルコキシドを用い、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンを分子内縮合（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合）し、その反応生成物として２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を調製し、これを加水分解・脱炭酸する方法が一般に知られている。
２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩の加水分解・脱炭酸についての研究は、Ｖ．Ｙａ．Ｖｏｒｏｂ‘ｅｖａら（１９７９，Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．：Ｒｕｓｓｉａｎ）によって行われ、この研究において、アルカリによる加水分解・脱炭酸（以下、アルカリ分解という）は、酸による加水分解・脱炭酸（以下、酸分解という）と比較して、目的３−キヌクリジノンの収率が著しく低いと報告されている。
この報告以後には、アルカリ金属アルコキシドを用い、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンを分子内縮合（Ｄｉｅｋｍａｎｎ縮合）して得られる２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩の加水分解・脱炭酸の方法として、酸分解法しか報告されていない。
【０００３】
１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンを、過剰量のアルカリ金属アルコキシドの存在下、不活性な溶媒中において、Dｉｅｃｋｍａｎｎ縮合させ得られる２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を塩酸により加水分解する場合には、通常、前記Dｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応混合物に水を加えて反応溶媒相を分液して除き、採取した水相にアルカリ金属アルコキシドとそれに対して当量の塩酸とを加えて水相を中和する。更に中和された水相中の２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を酸分解するためには、塩酸を出発化合物：１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンに対して３倍モル以上という大量に加える必要がある。その上、酸分解混合物から目的化合物を抽出する工程では、塩酸を中和するために大量の廃水が生成する。さらに、３−キヌクリジノンは水に溶け易いため、有機溶媒による抽出操作を数回くりかえして行わなくてはならない。
また、エノラート塩の固化防止のためピリジン塩基類を溶媒として用いてDｉｅｃｋｍａｎｎ縮合し酸分解する方法（特開平１０−２５１２２９号）も開示されているが、この場合も前記方法と同様に、大量の抽出溶媒が必要であり、大量の廃水が生成する。このように、酸分解法には、大量の廃水が生成し、抽出工程が必要で、しかも大量の抽出溶媒が必要であるという問題点がある。そこで、３−キヌクリジノンの製造において、廃水量と抽出溶媒量の削減および工程の簡略化は、経済的にも、環境負荷の面からも大きな課題であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンから、３−キヌクリジノンを、簡略化された工程により、少量の溶媒を用い、かつ少量の廃水量をもって、効率よく製造する方法を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンを分子内縮合させ、得られた２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を、アルカリ金属水酸化物で加水分解・脱炭酸させて３−キヌクリジノンを製造する方法において、炭化水素溶媒共存下、水相中のアルカリ金属水酸化物の量が１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンに対して２〜３倍モルで、かつ水相中の該アルカリ濃度が３５〜５５質量％になるように水を添加して反応させることにより、廃水量と溶媒使用量の大幅削減および工程の大幅簡略化を可能にし、しかも酸分解した場合と同程度の収率で３−キヌクリジノンが得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
本発明の３−キヌクリジノンの製造方法は、
（１）下記一般式（Ｉ）により表される１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジン：
【化４】
0003801508.tif 000002
〔但し、式（Ｉ）中、Ｒ1 は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ2 は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す〕を、炭化水素溶媒中において、過剰量のアルカリ金属アルコキシドの存在下に分子内縮合させて、下記一般式（II）により表される２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩：
【化５】
0003801508.tif 000003
〔式（II）中、Ｒ2 は前記定義に同じ、Ｍは、アルカリ金属原子を表す〕を製造し、
（２）上記２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を、アルカリ金属水酸化物により加水分解・脱炭酸して下記一般式(III）により表される３−キヌクリジノン：
【化６】
0003801508.tif 000004
を製造するに際し、
前記工程（１）により得られ、炭化水素溶媒及び生成した２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩を含む反応混合物に、アルカリ金属水酸化物と水とを混合して反応させ、このとき、反応生成混合物の水相中のアルカリ金属水酸化物の含有量を、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンの含有量の２〜３倍モルになるようにコントロールし、かつ前記水の添加量を、前記水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度が３５〜５５質量％になるように、コントロールし、
得られた反応生成混合物を相分離させて、３−キヌクリジノンを含有する有機相を、アルカリ金属水酸化物を含有する水相から分液し、この分液された有機相から３−キヌクリジノンを捕集することを特徴とするものである。
本発明の３−キヌクリジノンの製造方法において、前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムを含むことが好ましい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明方法の工程（１）において、式（II）の２−アルコキシカルボニル−３−キヌクリジノンエノラート塩（以下、エノラート塩という）は、式（１）の１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンを、炭化水素溶媒中、過剰量のアルカリ金属アルコキシド存在下、分子内縮合させることにより得ることができる（Dｉｅｃｋｍａｎｎ縮合）。工程（１）において用いられる炭化水素溶媒としては、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン及びメシチレンなどから選ばれた１種以上を用いることができる。工程（１）の具体例を示すと、１）アルカリ金属アルコキシドの製造に金属カリウムとＥｔＯＨを用い、トルエン溶媒を用いて行う方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．Ｖ  ９８９−９９３）、２）アルカリ金属アルコキシドの製造に水酸化カリウムと１−ブタノールを用い、かつキシレン溶媒を用いて、高段数の精留塔を用いて行う方法（米国特許第３３４２８２８号）、３）アルカリ金属アルコキシドの製造に水酸化カリウムと１−ブタノール等を用い、メシチレン等高沸点炭化水素溶媒を用い、複数段の精留塔を用いて減圧下で行う方法（特開平６−１２８２５５号）等が知られている。
【０００８】
工程（１）において得られる式（II）のエノラート塩を反応混合液から分離し、あるいは分離せずに、これを工程（２）においてアルカリによる加水分解、脱炭酸に供する。エノラート塩を分離することなく、工程（１）の反応混合液を、工程（２）に供する場合は、Dｉｅｃｋｍａｎｎ縮合工程（１）で使用された炭化水素溶媒中に、エノラート塩の大部分が固体として存在する反応混合物をアルカリ分解する。
エノラート塩を工程（１）の反応混合液から分離して使用する場合は、この反応混合液に水を加えてエノラート塩を抽出分離し、この分離されたエノラート塩に前述の炭化水素溶媒を新たに添加してアルカリ分解する。この場合には操作が煩雑になるので、エノラート塩を分離しないでアルカリ分解することが好ましい。
【０００９】
本発明方法の上記工程（２）において、工程（１）により得られたエノラート塩と、炭化水素溶媒とを含む反応混合液に、その水相中のアルカリ金属水酸化物の量が１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンの２〜３倍モル量になり、かつ水相中の該アルカリ金属水酸化物濃度が３５〜５５質量％になるように、アルカリ金属水酸化物と水を添加して式（II）のエノラート塩をアルカリ分解する。このとき、水相部分中のアルカリ金属水酸化物の量が１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンに対して３倍モル量を越えるか、又は２倍モル量未満であると、副生成物の生成量が増大し、或は反応が完結せず目的化合物の収率が低下する。また、水相部分中のアルカリ金属水酸化物濃度が３５質量％未満では、３−キヌクリジノンの水相部分へのロスが増大し、またそれが５５質量％を越えると、アルカリ金属水酸化物およびその炭酸塩の溶解度を越えるため操作が煩雑になる。
【００１０】
工程（１）において得られた反応混合液から前記エノラート塩を分離することなく、工程（２）のアルカリ分解に供する場合は、工程（１）の反応混合液中の炭化水素溶媒相に、工程（１）のDｉｅｃｋｍａｎｎ縮合で使用したアルカリ金属アルコキシドから生成するアルカリ分を差し引いた量のアルカリ金属水酸化物を新たに添加する。
工程（２）における反応混合液中の水相中のアルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが例示でき、これらの２種以上が混在していてもよいが、このアルカリ金属水酸化物中には、工程（２）の反応で生成する炭酸塩の溶解度が高い水酸化カリウムが１０％以上含有されていることが好ましい。工程（２）において、アルカリ金属水酸化物中の水酸化カリウムの含有量が、１０％未満では、反応後にカリウム以外のアルカリ金属の炭酸塩が析出して、反応生成物の捕集操作が煩雑になる。工程（２）用アルカリ金属水酸化物は、固体あるいは水溶液として反応系中に添加される。２種以上のアルカリ金属水酸化物を使用する時は、混合水溶液として添加してもよい。
【００１１】
工程（２）のアルカリ分解温度は１００℃以下であることが好ましく、反応時間は２０時間以内であることが好ましく、７０〜９０℃で６〜８時間がより好ましい。反応温度が高過ぎたり、反応時間が長過ぎると、副生成物の生成量が増大する。反応温度が７０℃以下の場合には、反応の完了に長時間を要することがあり、反応時間が５時間以下の場合は未反応物が残存することがある。
【００１２】
本発明方法の工程（２）において、炭化水素溶媒共存下にエノラート塩をアルカリ分解する効果は、水相中で生成した３−キヌクリジノンを有機層に移動させ、アルカリ金属水酸化物などのアルカリと、３−キヌクリジノンとの接触を減らして副反応を低減することにあると考えられる。工程（１）で生成する反応混合物に対するアルカリ金属水酸化物及び水の添加量を、水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度が３５〜５５質量％になるように調整することの効果は、水相を、生成するアルカリ金属炭酸塩の飽和溶液に近い状態として、３−キヌクリジノンが有機相へ移動し易くしていることにあると考えられる。
【００１３】
前記条件で、工程（２）の反応混合液中の水相中のアルカリ金属水酸化物濃度を所定値に規定し、アルカリ分解による生成物混合液を静置すると、３−キヌクリジノンは炭化水素溶媒相に９４％の分配率で抽出され、これから水相を分離するだけで、高収率で３−キヌクリジノン溶液を捕集することができる。３−キヌクリジノンの収率は、塩酸で加水分解して中和し１−ブタノールで抽出した場合に得られる収率とほぼ同等（７０〜８０％）である。
【００１４】
本発明の方法により得られた３−キヌクリジノン溶液から、蒸留により３−キヌクリジノンを捕集することができる。また、３−キヌクリジノン溶液に所定量の酸を添加して３−キヌクリジノン塩を得ることもできる。
【００１５】
【実施例】
下記実施例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、本発明の範囲は、これらの実施例により限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
充填塔を取り付けた２００ｍｌ（ミリリットル）四ッ口フラスコに、１−ブタノール１３０ｇ、８５．５％水酸化カリウム１０．７８ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、水９．２ｇを入れ、この混合物をオイルバスで加熱溶解し、共沸脱水しながら反応させ、１−ブトキシカリウムを調製した。留出温度が１１７．５℃になったときに反応を終了し、系内を減圧にして１−ブタノールを留去した。留出が完了近くなったら、この反応系にメシチレン９８．０ｇを加え１４０℃に昇温した。フラスコに２００ｍｌ滴下ロートを取り付け、予め調製しておいた１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジン２６．６７ｇ（０．１１０ｍｏｌ）およびメシチレン８０ｇからなる溶液を、滴下して添加した。この反応工程（１）において生成したエタノール、１−ブタノール、メシチレンを含む混合液を留出させながら、１３０〜１４０℃、約１時間で上記滴下を行い、１４０℃で約１時間熟成して、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応を終了させた。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに８５．５％水酸化カリウム５．０４ｇ（０．０７７ｍｏｌ）および水１５．８ｇを加えて、８０〜９０℃で６時間反応（工程（２））させた。反応終了を確認した後、約６０℃に冷却して得られた反応混合液を静置し、この反応混合液から水相３６．１ｇを分離し、有機相１６４．６ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンを定量したところ、１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準とした収率は７３％であった。反応に供した溶媒以外に抽出溶媒は使用しなかった。
【００１７】
比較例１
実施例１と同様にして工程（１）：Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合を行った。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに水１４．１ｇを加えて水相３８．９ｇを分離した。この水相を１００ｍｌ四ッ口フラスコに入れ、これに３５％塩酸３０．０ｇを加えて加熱還流を６時間行った。冷却後反応混合液を４８％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、１−ブタノール２５．０ｇで４回抽出し、水相分７４．９ｇを分離除去した。このようにして得られた抽出液１１１．８ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンの定量を行ったところ、その収率は１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準として７２％であった。分離した水相は７４．９ｇであった。
【００１８】
比較例２
実施例１と同様にしてＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合を行った。反応液を約９０℃に冷却し、これに水１４．３ｇを加えて、８０〜９０℃で１５時間、加熱したが、未反応物が残存し、反応が完結しなかった。
【００１９】
実施例２
充填塔を取り付けた２００ｍｌ四ッ口フラスコに、１−ブタノール１３０ｇ、８５．５％水酸化カリウム１２．２７ｇ（０．１８７ｍｏｌ）、水１０．５ｇを入れ、この混合物をオイルバスで加熱溶解し、共沸脱水しながら反応させ、１−ブトキシカリウムを調製した。留出温度が１１７．５℃になったとき反応を終了させ、系内を減圧にして１−ブタノールを留去した。留出が完了近くなったら、これにメシチレン９８．０ｇを加え１２０℃に昇温した。前記フラスコに２００ｍｌ滴下ロートを取り付け、予め調製しておいた１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジン２６．６７ｇ（０．１１０ｍｏｌ）およびエチルベンゼン８０ｇから成る溶液を滴下して、反応させた。このとき反応で生成したエタノール、１−ブタノール、エチルベンゼン、メシチレンから成る液を留出させながら、１１０〜１２０℃、約１時間にわたり前記滴下を行い、さらに１２０℃で約１時間熟成して、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応（工程（１））を終了させた。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに４８％水酸化ナトリウム水溶液４．５８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）及び水１６．７ｇを加えて、８０〜９０℃で６時間反応（工程（２））させた。反応終了を確認した後、反応混合液を約６０℃に冷却して静置し、水相４０．１ｇを分離除去し、得られた有機相１６０．５ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンの定量を行ったところ、その収率は、１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準として７２％であった。反応に供した溶媒以外に、抽出溶媒は使用しなかった。
【００２０】
比較例３
実施例２と同様の条件でＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合（工程（１））を終了させた。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに８５．５％水酸化カリウム２１．６６ｇ（０．３３０ｍｏｌ）及び水２５．７ｇを加えて、８０〜９０℃で６時間反応（工程（２））させた。反応終了を確認した後、反応混合物を約６０℃に冷却して静置し、水相５５．１ｇを分離除去し、得られた有機相１５８．６ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンの定量を行ったところ、その収率は１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準として、６８％であった。
【００２１】
比較例４
実施例２と同様の条件でＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合（工程（１））を終了させた。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに４８％水酸化ナトリウム水溶液４．５８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、水２７．２ｇを加えて、８０〜９０℃で６時間反応（工程（２））させた。反応終了を確認した後、得られた反応混合液を約６０℃に冷却して静置し、水相５１．４ｇを分離除去し、得られた有機相１５９．２ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンの定量を行ったところ、その収率は、１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準として、５８％であった。
【００２２】
実施例３
窒素を流通させ、充填塔を取り付けた２００ｍｌ四ッ口フラスコに、精製トルエン１００ｇ、金属カリウム７．３１ｇ（０．１８７ｍｏｌ）を仕込み、この混合物をウォーターバスで冷却し、これに精製エタノール９．０５ｇ（０．１９６ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下が終了した後、得られた反応混合液をオイルバスで徐々に加熱し、還流させながら、エトキシカリウムを調製した。前記フラスコに予め取り付けておいた２００ｍｌ滴下ロートに、予め調製しておいた１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジン２６．６７ｇ（０．１１０ｍｏｌ）およびトルエン１００ｇから成る溶液を仕込み、これを、フラスコ内の反応混合物中に滴下混合して反応（工程（１））させた。このとき、反応で生成したエタノール、とトルエンから成る液を留出させながら、１００〜１１５℃、約１時間かけて前記滴下を行い、１１０℃で約１時間熟成して、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応を終了した。得られた反応混合液を約９０℃に冷却し、これに４８％水酸化ナトリウム水溶液４．５８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、水１６．７ｇを加えて、８０〜９０℃で６時間反応（工程（２））させた。反応終了を確認した後、得られた反応混合液を約６０℃に冷却して静置し、水相４０．５ｇを分離除去し、得られた有機相１５０．７ｇをガスクロマトグラフ分析し、３−キヌクリジノンの定量を行ったところ、その収率は１−エトキシカルボニルメチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを基準として７３％であった。
【００２３】
実施例１〜３及び比較例１〜４の工程（２）における、水相中のアルカリ金属水酸化物の出発化合物のモル量に対する含有モル比、及び、前記水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度、及び３−キヌクリジノンの収率を表１に示す。
【００２４】
【表１】
0003801508.tif 000005
【００２５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、１−アルコキシカルボニルメチル−４−アルコキシカルボニルピペリジンから、従来の方法（酸分解）では必須とされていた抽出工程を必要とせずに、また抽出溶媒も使用せずに、しかも約半分の廃水量で、かつ同等の収率で３−キヌクリジノンを製造することができる。本発明により、従来の方法と比較して、環境への負荷が少なく、経済的にも有利に３−キヌクリジノンを製造することができる。