(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ｔ−Ｑ                （Ｉ）
［式中、
Ｑは式
【化１】
0003794737.tif 000059
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜４のアルケニル、場合により１又は２個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が３〜６のシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、５−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が１又は２のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルキルを示し、
Ｒ11は水素、ＣＨ3、又はＣＨ2Ｆを示し、
Ｘ1はハロゲン又はニトロを示し、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素、メチル又はホルミルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊ＮＨ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ3Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔは式
【化２】
0003794737.tif 000060
の基を示し、ここで
Ｂは（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｒ4又は（ＣＨ2）m−ＯＲ5を示し、ここで
ｍは０又は１を示し、
Ｒ3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、
Ｒ4は水素又はメチルを示し、
Ｒ5は水素又はメチルを示し、
Ｒ6は水素又はメチルを示す］
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は７−位においてジ不飽和２環状アミン基により置換された新規なキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造法及びこれらを含む殺バクテリア性組成物に関する。
【０００２】
特許出願ＥＰ  ５２０  ２４０、ＤＥ  ４２  ３０  ８０４、ＤＥ  ４３  ２９  ６００（Ｂａｙｅｒ）及びＪＰ  ４  ２５３  ９７３（Ｂａｎｙｕ）はすでに７−位において２環状モノ不飽和アミン基により置換されたキノロンカルボン酸を開示している。これらの化合物は高い殺バクテリア活性において顕著である。しかしそれらは高い遺伝子毒性を有するという欠点があり、それが薬剤としてそれらを用いることを不可能にしている。従って本発明は、高い殺バクテリア活性と組み合わされた遺伝子毒性の低下を示す化合物を発見することを目的としている。
【０００３】
今回、式（Ｉ）
Ｔ−Ｑ                  （Ｉ）
［式中、
Ｑは式
【０００４】
【化３】
0003794737.tif 000002
【０００５】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜４のアルケニル、場合により１又は２個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が３〜６のシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、５−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が１又は２のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルキルを示し、
Ｒ11は水素、ＣＨ3、又はＣＨ2Ｆを示し、
Ｘ1はハロゲン又はニトロを示し、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素、メチル又はホルミルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊ＮＨ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ3Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔは式
【０００６】
【化４】
0003794737.tif 000003
【０００７】
の基を示し、ここで
Ｂは（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｒ4又は（ＣＨ2）m−ＯＲ5を示し、ここで
ｍは０又は１を示し、
Ｒ3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、
Ｒ4は水素又はメチルを示し、
Ｒ5は水素又はメチルを示し、
Ｒ6は水素又はメチルを示す］
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩が優れた耐性と組み合わされた、特にグラム−陽性バクテリアに対する高い殺バクテリア作用を有することが見いだされた。
【０００８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｑが式
【０００９】
【化５】
0003794737.tif 000004
【００１０】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜３のアルケニル、場合により１個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が３又は４のシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が１〜２のアルキルを示し、
Ｘ1はフッ素又は塩素を示し、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−＊ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素又はメチルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、フッ素、塩素、ＣＦ3、ＯＣＨ3又はＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ3Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔが式
【００１１】
【化６】
0003794737.tif 000005
【００１２】
の基を示し、ここで
Ｂは−ＮＲ3Ｒ4又は−ＯＨを示し、ここで
Ｒ3は水素又はメチルを示し、
Ｒ4は水素又はメチルを示し、
Ｒ6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００１３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｑが式
【００１４】
【化７】
0003794737.tif 000006
【００１５】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、ビニル、場合により１個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
Ｘ1はフッ素を示し、
Ｘ2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素又はメチルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、フッ素、塩素又はＯＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔが式
【００１６】
【化８】
0003794737.tif 000007
【００１７】
の基を示し、ここで
Ｂは−ＮＨ2を示し、
Ｒ6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００１８】
さらに式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
Ｙ−Ｑ                （ＩＩ）
［式中、
Ｑは上記で示されている意味を有し、
Ｙはハロゲン、特にフッ素又は塩素などの脱離基を示す］
の化合物と式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化９】
0003794737.tif 000008
【００２０】
［式中、
Ｂ及びＲ6は上記に示されている意味を有する］
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去することにより得られることが見いだされた。
【００２１】
例えば出発物質として６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンを用いると、反応の経路は次式により示すことができる：
【００２２】
【化１０】
0003794737.tif 000009
【００２３】
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、又は既知の方法により製造することができる。それらは場合によりラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として用いることができる。反応性が不足している場合、式（ＩＩ）の化合物はホウ素キレートとして用いることもできる。挙げることができる例は：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、８，９−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−オキセタニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−オキセタニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−（ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−（１，１−ジメチルプロパルギル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−フルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｂ（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3）2キレート
である。
【００２４】
出発化合物として必要な式（ＩＩＩ）の２環状アミンは新規である。それらは案１に示される方法により製造することができる：２，５−ジヒドロピロールカルボン酸アルキル（１）から出発し、適したジエンを用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物（２）又は（３）を合成することができる。ジエンの代わりに適したジエンシントン、例えばα−ピロンを用いることもできる。（２）から、不活性溶媒中における臭素の付加、及び続く強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン又はエチル−ジイソプロピルアミンを用いた脱臭化水素によりジエン（４）を合成することができ、それは中間体（３）から酸処理によっても得ることができる。ジエンカルボン酸アルキル（４）はカルボン酸に加水分解され、カルボン酸は例えばＨｏｆｆｍａｎｎ又はＣｕｒｔｉｕｓ分解を用い、中間体としてウレタン（５）を介してアミン（６）に分解することができる。さらにウレタン（５）をウレタン窒素上で選択的にアルキル化し、アルキルウレタン（７）を得ることができ、それにウレタン基の選択的除去の後、場合により第２のアルキル基を導入し、それにより（８）に変換する。複合水素化物を用いたジエンカルボン酸エステル（４）の還元により、中間体（９）を介してヒドロキシメチル化合物（１２）を合成することができる。さらに構造（１１）のアミンを（９）から、例えばＯ−トシレート又はＯ−メシレートへの変換によるヒドロキシル基の活性化及び続くアミン又はアジドを用いた求核的置換、次いで行うべき還元の後、構造（１０）のアミンを介して製造することができる。カルボン酸アルキル（１）の代わりに類似の２，５−ジヒドロピロール−３−カルボニトリルを合成に用いることもでき、それから例えば類似の反応順（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、還元）により３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドールを合成することができる。
【００２５】
構造（６）、（８）、（１１）及び（１２）の中間体は一般式（ＩＩＩ）に対応する。
【００２６】
１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエンは、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム又はヨードソベンゼンを用いたＨｏｆｆｍａｎｎ分解により８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１−カルボキシアミド−８−カルボン酸メチルを反応させ、１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチルを得、次いで酸又は塩基を用いた処理によりカルバメート保護基を除去することによっても製造することができる。
【００２７】
【化１１】
0003794737.tif 000010
【００２８】
案１：３ａ−置換１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドールの合成
（Ｒ＝Ｃ1-3アルキル、Ｒ’＝ベンジル、ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル、ＣＯ2−Ｃ1-3−アルキル、Ｒ”＝Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒ”’＝Ｃ1-4アルキル）
挙げることができる式（ＩＩＩ）のジ不飽和２環状アミンの例は：
１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、４−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、５−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、６−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、７−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ジメチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−メチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ジメチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ヒドロキシ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ヒドロキシメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール
である。
【００２９】
式（ＩＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な出発化合物は以下の方法により製造することができる：
１．ラセミ２環状アミン（ＩＩＩ）をエナンチオマー的に純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えばＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、カンファー−３−カルボン酸、シス−樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデリン酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、１−フェニル−エタンスルホン酸あるいはα−フェニル−コハク酸と反応させ、ジアステレオマー塩の混合物を得ることができ、次いでそれを分別結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な塩を得ることができる（Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｅｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １を参照）。エナンチオマー的に純粋なアミンは、これらの塩をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物で処理することにより遊離させることができる。
【００３０】
２．１に記載の方法と類似の方法で、ラセミ２環状アミンの製造の間に生ずる塩基性中間体（案１を参照）のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的に純粋な酸を用いて行うことができる。
【００３１】
３．ラセミアミン（ＩＩＩ）及び案１に示される中間体の両方を、場合によりアシル化の後に、キラル担体材料を用いてクロマトグラフィーにより分離することができる（例えばＧ．Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１４［１９８０］を参照）。
【００３２】
４．ラセミアミン（ＩＩＩ）をキラルアシル基との化学結合によりジアステレオマー混合物に変換することができ、それを蒸留、結晶化又はクロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純粋なアシル誘導体に分離することができ、それから加水分解によりエナンチオマー的に純粋なアミンを単離することができる。キラルアシル基との結合のための試薬の例は：α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド、メンチルイソシアナート、Ｄ−又はＬ−α−フェニル−エチルイソシアナート、メンチルクロロホルメート及びカンファー−１０−スルホニルクロリドである。
【００３３】
５．２環状アミン（ＩＩＩ）の合成の経路において、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を導入することもできる。分離することができるジアステレオマー混合物がこの方法で得られる。例えば案１における中間体（４）の合成において、ベンジル基をＲ−又はＳ−立体配置α−フェニルエチル基により、あるいはエステル（４）のアルコール成分をエナンチオマー的に純粋なアルコール、例えばメントール又はパントラクトンにより置換することができる。
【００３４】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応において、化合物（ＩＩＩ）は例えば塩酸塩などのそれらの塩の形態で用いることもでき、反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、Ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
【００３５】
用いられる酸結合剤はすべての通常の無機及び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。以下を特に好ましいとして特別に挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン（ＩＩＩ）。
【００３６】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８０〜１６０℃で行われる。
【００３７】
反応は常圧で行うことができるが、高圧で行うこともできる。一般に反応は約１〜１００バール、好ましくは１〜１０バールの圧力において行われる。
【００３８】
本発明の方法を行う場合、１モルの化合物（ＩＩ）に対して１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの化合物（ＩＩＩ）が用いられる。
【００３９】
遊離のアミノ基は反応の間、適したアミノ保護基により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はアゾメチン保護基により保護し、反応の完了後に再度遊離させることができる。
【００４０】
Ｒ2がＣＨ2ＮＯ2又はジアルコキシカルボニルメチルを示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2がＯＨを示す式（Ｉ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中でカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と反応させ、次いでニトロメタン又はマロン酸ジアルキルなどのＣＨ−酸性化合物と反応させることによっても得ることができる。この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下で行うのが好ましい。
【００４１】
Ｘ2＝ＮＨ2である本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｘ2＝Ｆである式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度において、常圧においてアンモニアと反応させることにより、あるいはオートクレーブ中で加熱することにより製造することもできる。Ａ＝Ｃ−ＯＣＨ3である本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ａ＝Ｃ−Ｆである式（Ｉ）の化合物を例えばジメチルホルムアミド、グリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド又はアルコール類などの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度においてアルカリ金属メトキシド、例えばナトリウムメトキシドと反応させることによっても製造することができる。低沸点溶媒を用いる場合、反応はオートクレーブにおいて圧力下で行うこともできる。反応はクラウンエーテル、例えば１５−クラウン−５又は１８−クラウン−６などの添加により促進することができる。
【００４２】
本発明のエステルを製造するために、好ましくは基礎となるカルボン酸を硫酸、無水塩化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸性イオン交換剤などの強酸の存在下で、約２０〜１８０℃、好ましくは約６０〜１２０℃の温度において過剰のアルコール中で処理する。得られる反応の水はクロロホルム、テトラクロロメタン又はトルエンとの共沸蒸留により除去することもできる。
【００４３】
エステルは、基礎となる酸をジメチルホルムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造される。
【００４４】
プロドラッグとして用いられるエステル、例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキソール−４−イル−メチル）エステルは、場合によりＮ原子において保護基により保護されていることができる基礎となるカルボン酸のアルカリ金属塩をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度において４−ブロモメチル−もしくは４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンと反応させることにより得られる。
【００４５】
本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法で、例えば過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和性溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造される。水中の等量のベタイン及び酸を凍結乾燥することもでき、あるいは水中又はアルコール中、例えばグリコールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固するか、又は沈澱する塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に有用な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、２−ヒドロキシグルタル酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸又はアスパラギン酸の塩の意味と理解されるべきである。
【００４６】
本発明のカルボン酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、非溶解ベタインから濾過し、蒸発乾固することにより得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウム及びカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と反応させることにより得られる。
【００４７】
実施例に挙げる活性化合物と別に、下記に挙げる活性化合物及び続く表に挙げる活性化合物も製造することができ、それらはラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として、あるいは適宜、ジアステレオマー混合物又はジアステレオマー的に純粋な化合物として存在することができる：
８−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−（３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、８−アミノ−１０−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−ジメチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−（３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ−１０−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノ−５−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−フルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−８−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン。
【００４８】
【表１】
0003794737.tif 000011
【００４９】
【表２】
0003794737.tif 000012
【００５０】
【表３】
0003794737.tif 000013
【００５１】
【表４】
0003794737.tif 000014
【００５２】
【表５】
0003794737.tif 000015
【００５３】
【表６】
0003794737.tif 000016
【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
0003794737.tif 000018
【００５６】
本発明の化合物は強力な抗生物質活性を有し、低い毒性と組み合わされた、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類及びテトラサイクリン類、ならびに商業的に入手可能なキノロン類に対して耐性のものを含むグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアに対する広範囲の殺バクテリア性を示す。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較してそれらが哺乳類ＤＮＡとの相互作用をほとんど有していないという点で特に傑出している。
【００５７】
これらの有用な性質により本発明の化合物を、人の医学及び獣医学における化学療法活性化合物として用いることができる。さらにそれらは無機及び有機材料、例えばポリマー類、潤滑剤、着色剤、繊維、皮革、紙及び木材、食品ならびに水の保存のための物質として用いることができる。
【００５８】
本発明の化合物は広範囲の微生物に対して活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制することができ、これらの病原菌により起こされる疾患を予防、軽減及び／又は治癒させることができる。
【００５９】
本発明の化合物は潜伏微生物への作用の向上において傑出している。潜伏バクテリア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場合、化合物は強力な殺バクテリア活性を有する。これは用いられる量のみでなく破壊の速度（ｒａｔｅ）にも関する。そのような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特にスタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）において観察することができた。
【００６０】
本発明の化合物は典型的及び非典型的ミコバクテリア及びヘリコバクテル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）ならびに又、バクテリア様微生物、例えばミコプラズマ及びリケッチアに対して特に活性である。従ってそれらは人の医学及び獣医学において、これらの病原菌により起こされる局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別に適している。
【００６１】
化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑制に適している。
【００６２】
本発明の化合物は種々の製薬学的調剤において用いることができる。挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、溶液、懸濁剤及び乳剤、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、散剤及びスプレーである。
【００６３】
本発明の化合物はβ−ラクタム誘導体、例えばセファロスポリン類又はペネム類と共有結合を介して結合し、いわゆる二重作用誘導体（ｄｕａｌ−ａｃｔｉｏｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を与えることができる。
【００６４】
以下の表９及び１０において、本発明の化合物及び先行技術（ＥＰ  ５２０  ２４０）からの参照化合物の両方に関し、殺バクテリア活性の尺度として最小阻止濃度を示し、物質の哺乳類ＤＮＡとの相互作用の尺度としてＩＤ50値を示す。これらのデータは本発明の化合物の殺バクテリア活性が高いことと組み合わされて、哺乳類ＤＮＡとの相互作用が有意に少ないことを確証している。
【００６５】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）はＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における系列希釈法により決定した。各試験物質につき、それぞれの場合に２倍希釈して濃度を減少させた活性化合物を含む複数の寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。接種のために、あらかじめ各接種点が約１０4のコロニー形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を用いて行った。接種された寒点プレートを３７℃でインキュベートし、約２０時間後に微生物成長を読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低の活性化合物濃度を示す。
【００６６】
ＩＤ50は、チャイニーズハムスターの卵巣からの細胞（ＣＨＯ−ＫＩ）におけるＤＮＡ合成が５０％阻害される点における物質の濃度の意味と理解される。この値は、減少希釈段階において適した物質のインキュベーションの後に限定された時間間隔を経て決定される。これを行うために、ＣＨＯ−ＫＩ細胞におけるＤＮＡ合成を蛍光光度測定法を用いて標準との比較において決定する。
【００６７】
【表９】
0003794737.tif 000019
【００６８】
【表１０】
0003794737.tif 000020
【００６９】
Ｒｅｆ．１：７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
Ｒｅｆ．２：７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
Ｒｅｆ．３：７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【００７０】
【実施例】
中間体の製造
実施例Ｚ１
Ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−１−カルボン酸エチル（２−ベンジル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−３ａ−カルボン酸エチル）
２３１ｇ（１モル）の１−ベンジル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボン酸エチル及び１０ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルピロカテコールを１５００ｍｌのトルエンに溶解し、２０バールの窒素を注入し、次いで３５０ｇの１，３−ブタジエンをオートクレーブ中に吹き込む。混合物を１２０℃において３日間加熱し、冷却し、圧力を解放し、溶液を濃縮し、蒸留する。
【００７１】
収量：２６４．９ｇ（理論値の８７．６％）
沸点：１２７〜１４０℃／０．１ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィー決定に従い９４％の純度である。
【００７２】
Ｂ．８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８−メチル（１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチル）
１６．４ｇ（５７．５ミリモル）の純度９４％の８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−１−カルボン酸エチルを１３０ｍｌの無水クロロホルムに溶解し、７．５ｇのＮａ2ＣＯ3を加え、次いで１２ｇ（０．１２モル）のメチルクロロホルメートを滴下する。混合物を還流下で終夜加熱し、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【００７３】
収量：１４．４ｇ（理論値の９０％）
沸点：１２２〜１２６℃（０．２ミリバール）
生成物はガスクロマトグラフィー決定により純度９１％である。
【００７４】
Ｃ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８−メチル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチル）
３０ｇ（０．１８７モル）の臭素を、水浴を用いて冷却しながら２００ｍｌの無水クロロホルム中の４６ｇ（０．１７モル）の純度９４％の８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８−メチルに滴下し、混合物を室温で２時間撹拌する。それを濃縮し、残留物を１ｌの無水トルエンに取り上げ、６１ｇ（０．４モル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを加える。混合物を還流下で３時間加熱し、冷却後に析出する結晶からデカンテーションし、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、蒸留する。
【００７５】
収量：２２．３ｇ（理論値の５０％）
沸点：１２５〜１３５℃／０．１５ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィーにより純度９５．５％である。
【００７６】
Ｄ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエステル）
１．２２ｇ（８３．６ミリモル）の純度９５．５％の８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボ酸１−エチル８−メチルエステルを６０ｍｌのメタノール中の３．７ｇ（９２．５ミリモル）のＮａＯＨと共に還流下で終夜加熱する。溶液を濃縮し、残留物を４０ｍｌの水に取り上げ、溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回抽出する。水溶液を８ｍｌの濃塩酸を用いて酸性とし、メチレンクロリドを用いて数回抽出する。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、それを濃縮する。
【００７７】
収量：油として２０．９ｇ
２．３００ｍｌの水中の３２ｇ（０．７６モル）のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏを、３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１７０ｇ（０．６１モル、ガスクロマトグラフィーにより純度９０％）の８−メチル−８−イザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８−メチルに室温で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌する。テトラヒドロフランを蒸留し、水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回抽出し、次いで濃塩酸を用いて酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて数回抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、結晶する生成物をトルエンから再結晶する。
【００７８】
収量：１１５ｇ（理論値の８４．５％）
融点：１０７〜１１０℃
Ｅ．１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル（３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル）
２０．９ｇの粗８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを３００ｍｌの無水トルエン中の９．６ｇ（９２ミリル）のトリエチルアミン、２６ｇ（１０７ミリモル）のジフェニルホスホリルアジド及び５ｇのメタノールと共に還流下で終夜加熱する。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。生成物を粗形態でさらに加工する。
【００７９】
収量：２０ｇ
Ｆ．１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン（１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン）
２０ｇの粗１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチルを２５０ｍｌの水中の７５ｇ（０．２３５モル）のＢａ（ＯＨ）2．８Ｈ2Ｏと共に還流下で終夜加熱する。ＢａＣＯ3を吸引濾過し、濾液を濃縮し、塩残留物を１，４−ジオキサンと共に３回煮沸する。ジオキサン溶液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【００８０】
収量：５ｇ（段階Ｄに基づいて理論値の４３．９％）
沸点：６５℃／０．２ミリバール
Ｇ．（１Ｓ，６Ｓ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステル（（３ａＳ，７ａＳ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエステル）
分割法１：１００ｇ（０．４４８モル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを７５０ｍｌのジイソプロピルエーテル及び７５０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、２７ｇ（０．２２３モル）のＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌し、結晶を吸引濾過し、冷テトラヒドロフランで洗浄し、空気中で乾燥する。
【００８１】
収量：５７ｇの塩
［α］D＝＋１５６o（ｃ＝１．２、メタノール）
結晶を６００ｍｌのイソプロパノールから再結晶する。
【００８２】
収量：４１ｇ（理論値の５３．４％）
［α］D＝＋１９７o（ｃ＝１．１、メタノール）
分割法２：１９９ｇ（０．８９２モル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを８００ｍｌのジイソプロピルエーテル及び６００ｍｌのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、５４ｇ（０．４４６モル）のＳ−（−）−１−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌する。結晶を吸引濾過し、単離される塩を１ｌのイソプロパノールから再結晶する。
【００８３】
収量：６５．５ｇ（理論値の４２．６％）
［α］D＝−２０５．４o（ｃ＝０．９７、メタノール）
合わせた母液を濃縮し、残留物を１ｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルに溶解する。溶液を３０ｇの濃硫酸及び２００ｍｌの氷水の混合物で抽出し、水相をｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで再抽出する。合わせたｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
【００８４】
収量：１７０．４ｇ
このエナンチオマー的に濃縮された（＋）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを８００ｍｌのジイソプロピルエーテル及び６００ｍｌのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、５５ｇのＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加える。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフラン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥する。
【００８５】
収量：１４１ｇ（理論値の９１．８％）
［α］D＝＋１６１．１o（ｃ＝０．９２８、メタノール）
この塩をイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル（４：１）から２回再結晶する。
【００８６】
収量：１１２．５ｇ
［α］D＝＋２１５．７o（ｃ＝１．１、メタノール）
酸の遊離：１７ｇ（４９．３ミリモル）のこれらの結晶を１００ｍｌの氷−水に懸濁し、混合物を３ｍｌの濃硫酸を用いて酸性とする。次いでそれを各回１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
【００８７】
粗収量：１３．２ｇ
融点：７９〜８１℃（ジイソプロピルエーテルから）
［α］D＝＋２５４o（ｃ＝０．８５、ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｈ．（１Ｓ，６Ｒ）−１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル（（３ａＳ，７ａＲ）−３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル）
段階Ｅと同様にして、１３ｇの粗（１Ｓ，６Ｓ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを、１６０ｍｌの無水トルエン中の５ｇ（５０ミリモル）のトリエチルアミン、３．２ｇのメタノール及び１３．７ｇ（５５ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドと反応させ、適宜に仕上げる。
【００８８】
粗収量：１１．２ｇ
Ｉ．（３ａＳ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン（（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン）
段階Ｆと同様にして、１１ｇの粗（１Ｓ，６Ｒ）−１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチルを１５０ｍｌの水中で４２ｇのＢａ（ＯＨ）2．８Ｈ2Ｏを用いて加水分解し、適宜に仕上げる。
【００８９】
収量：３ｇ（段階Ｇに基づいて理論値の４４．６％）
沸点：７０℃／０．１ミリバール
［α］D＝＋２３５．９o（ｃ＝１．１４、メタノール）
Ｊ．（１Ｒ，６Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステル（（３ａＲ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエステル）
段階Ｇ（方法１）と同様にして、Ｓ−（−）−フェニルエチルアミンを用いてラセミ体の分割を行い、（１Ｒ，６Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを得る、［α］D＝−２３３．６o（ｃ＝０．６、ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｋ．（１Ｒ，６Ｓ）−１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル（（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル）
段階Ｊからの生成物を段階Ｈと同様にして反応させ、（１Ｒ，６Ｓ）−１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチルを得、それを粗生成物としてさらに反応させる。
【００９０】
Ｌ．（３ａＲ，７ａＳ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン（（１Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン）
段階Ｋで得られる生成物を段階Ｆにおける詳細と同様にして反応させる、［α］D：−２２４o（ｃ＝０．８、メタノール）。
【００９１】
Ｍ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１−カルボキシアミド−８−カルボン酸メチル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−カルボキシアミド−２−カルボン酸メチル）
４．５ｇ（２０ミリモル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを最初に２０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に導入し、２．２ｇ（２２ミリモル）のトリエチルアミンを加える。混合物を−２０℃に冷却し、２．６ｇ（２５ミリモル）のエチルクロロホルメートを滴下し、それを−２０℃で１時間撹拌する。次いで２０ｍｌの２５％濃度アンモニア水溶液をこの温度で滴下し、混合物を室温とし、それをさらに１時間撹拌する。次いでそれをＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。生成物は結晶化する。
【００９２】
収量：４．５ｇ（理論値の９９％）
融点：１１７〜１２０℃（トルエンから）
Ｎ．１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル）
４．３ｇ（１９．４ミリモル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１−カルボキシアミド−８−カルボン酸メチルを１００ｍｌの無水アセトニトリル中の７．９ｇ（２０．２ミリモル）のＩ−ヒドロキシ−Ｉ−トシルオキシヨードベンゼンと共に還流下で３時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を１００ｍｌのＣＨＣｌ3に取り上げ、溶液を１５％濃度ＫＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、残留物を高真空中で蒸留する。
【００９３】
収量：１．５ｇ（理論値の４０％）
沸点：１２２〜１２５℃／０．０７ミリバール
Ｏ．１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン（１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン
段階Ｆと同様にして、１．４ｇ（７．２ミリモル）の１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチルを４ｇのＢａ（ＯＨ）2．８Ｈ2Ｏを用いて水中で加水分解し、適宜に仕上げる。
【００９４】
収量：０．６ｇ（理論値の６１％）
沸点：６５℃／０．１ミリバール
活性化合物の製造
実施例１
【００９５】
【化１２】
0003794737.tif 000021
【００９６】
２６５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で１７０ｍｇ（１．５ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１５０ｍｇ（１．１ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間、還流下で加熱する。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で洗浄し、乾燥する。
【００９７】
収量：２８８ｍｇ（理論値の７５．６％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
融点：２７２〜２７４℃（分解を伴う）
実施例２
【００９８】
【化１３】
0003794737.tif 000022
【００９９】
実施例１の条件に対応する条件下で１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２３２〜２３３℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が８５％の収率で得られる。
【０１００】
実施例３
【０１０１】
【化１４】
0003794737.tif 000023
【０１０２】
実施例１の条件に対応する条件下で８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１７９〜１８２℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が５８％の収率で得られる。
【０１０３】
実施例４
【０１０４】
【化１５】
0003794737.tif 000024
【０１０５】
２９５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミド中の３３０ｍｇ（２．４ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を４０ｍｌの水と共に撹拌し、ゆっくり析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で６０℃において乾燥する。
【０１０６】
収量：１７５ｍｇ（理論値の４３％の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
融点：１９５〜１９６℃（分解を伴う）
実施例５
【０１０７】
【化１６】
0003794737.tif 000025
【０１０８】
２８９ｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中の１７０ｍｇ（１．５ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１５０ｍｇ（１．１ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水（ｐＨ＝８）と共に撹拌し、希塩酸を用いてｐＨ＝７に調節し、析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
【０１０９】
収量：３８２ｍｇ（理論値の９４％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸融点：１７６〜１７７℃（分解を伴う）
実施例６
【０１１０】
【化１７】
0003794737.tif 000026
【０１１１】
実施例５における条件に対応する条件下で、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１５〜２１７℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が６６％の収率で得られる。
【０１１２】
実施例７
【０１１３】
【化１８】
0003794737.tif 000027
【０１１４】
実施例１の条件に対応する条件下で、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を用い、融点が２４２〜２４３℃（分解を伴う）の１０−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−インインドール−２−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸が４５％の収率で得られる。
【０１１５】
実施例８
【０１１６】
【化１９】
0003794737.tif 000028
【０１１７】
実施例１の条件に対応する条件下で、ラセミ６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１０〜２１１℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−インインドール−２−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が６６％の収率で得られる。
【０１１８】
実施例９
【０１１９】
【化２０】
0003794737.tif 000029
【０１２０】
２８３ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を６ｍｌのアセトニトリル中で２５℃において２７０ｍｇ（２ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンで処理し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。懸濁液を氷浴中で冷却し、沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、水と共に撹拌し、８０℃／０．１ミリバールで乾燥する。
【０１２１】
収量：２６２ｍｇ（理論値の６７％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸融点：２３９〜２４０℃（分解を伴う）
実施例１０
【０１２２】
【化２１】
0003794737.tif 000030
【０１２３】
実施例１の条件に対応する条件下で、８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸がシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア＝３０：８：１）により単離される反応混合物が得られる；
融点：２００〜２０１℃（分解を伴う）
実施例１１
【０１２４】
【化２２】
0003794737.tif 000031
【０１２５】
Ａ．３５８ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを６ｍｌのアセトニトリル中で２０２ｍｇ（１．５ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンで処理し、混合物を３０℃で２時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、９０℃／０．１ミリバールで乾燥し（粗収量：２５５ｍｇ）、１５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア３０：８：１）により精製する。
【０１２６】
収量：８６ｍｇ（理論値の１８％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
融点：２０２〜２０７℃（分解を伴う）
Ｂ．８０ｍｇの段階Ａからの生成物を１ｍｌの酢酸及び０．７５ｍｌの半−濃度の塩酸の混合物中で２時間、還流下において加熱する。混合物を濃縮し、残留物を少量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、１００℃において高真空中で乾燥する。
【０１２７】
収量：３７ｍｇ（理論値の４５％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
融点：２０８〜２１０℃（分解を伴う）
実施例１２
【０１２８】
【化２３】
0003794737.tif 000032
【０１２９】
実施例４の条件に対応する条件下で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が８９％の収率で得られる。
【０１３０】
融点：１５７〜１５９℃（分解を伴う）
実施例１３
【０１３１】
【化２４】
0003794737.tif 000033
【０１３２】
実施例１の条件に対応する条件下で、６，７−ジフルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルが単離される反応混合物が得られる。
【０１３３】
融点：２１９〜２２０℃（分解を伴う）
実施例１４
【０１３４】
【化２５】
0003794737.tif 000034
【０１３５】
実施例４の条件に対応する条件下で、６，７−ジフルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２２９〜２３１℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７８％の収率で得られる。
【０１３６】
実施例１５
【０１３７】
【化２６】
0003794737.tif 000035
【０１３８】
実施例１の条件に対応する条件下で、１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２２９℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が６３％の収率で得られる。
【０１３９】
実施例１６
【０１４０】
【化２７】
0003794737.tif 000036
【０１４１】
実施例１の条件に対応する条件下で、５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２７８〜２８０℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸が７１％の収率で得られる。
【０１４２】
実施例１７
【０１４３】
【化２８】
0003794737.tif 000037
【０１４４】
実施例１の条件に対応する条件下で、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７０％の収率で得られる。
【０１４５】
融点：２４４〜２４５℃（分解を伴う）
実施例１８
【０１４６】
【化２９】
0003794737.tif 000038
【０１４７】
５ｍｌのジメチルスルホキシド中の５０ｍｇ（０．１２ミリモル）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶液に１１０℃〜１２０℃において１４時間アンモニア流を通過させる。混合物を蒸発させ、残留物を８ｍｌのエタノールと共に撹拌する。溶解しない沈澱を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、６０℃において高真空中で乾燥し（２７ｍｇの粗生成物）、クロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製する。
【０１４８】
収量：１８ｍｇの５−アミノ−７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
融点：１９４〜１９５℃（分解を伴う）
実施例１９
【０１４９】
【化３０】
0003794737.tif 000039
【０１５０】
実施例５の条件に対応する条件下で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２２８〜２３０℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が６９％の収率で得られる。
【０１５１】
実施例２０
【０１５２】
【化３１】
0003794737.tif 000040
【０１５３】
実施例４の条件に対応する条件下で、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸が７５％の収率で得られる。
【０１５４】
融点：２２７〜２２８℃（分解を伴う）
実施例２１
【０１５５】
【化３２】
0003794737.tif 000041
【０１５６】
実施例４の条件に対応する条件下で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２５３〜２５４℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７７％の収率で得られる。
【０１５７】
実施例２２
【０１５８】
【化３３】
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【０１５９】
実施例４の条件に対応する条件下で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１５〜２１６℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸が９６％の収率で得られる。
【０１６０】
実施例２３
【０１６１】
【化３４】
0003794737.tif 000043
【０１６２】
実施例１の条件に対応する条件下で、ラセミ６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２３８〜２３９℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が５５％の収率で得られる。
【０１６３】
実施例２４
【０１６４】
【化３５】
0003794737.tif 000044
【０１６５】
実施例１の条件に対応する条件下で、ラセミ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１９６〜１９８℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が（シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたクロマトグラフィー精製の後）５２％の収率で得られる。
【０１６６】
実施例２５
【０１６７】
【化３６】
0003794737.tif 000045
【０１６８】
４１０ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｂ（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3）2−キレートを、８ｍｌのアセトニトリル中で窒素下において、２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２７２ｍｇ（２ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に６０〜７０℃に１５時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、４ｍｌのアセトン及び０．５ｍｌの濃塩酸の混合物を残留物に加え、混合物を超音波浴中で３０分間処理する。それを濃縮し、残留物を水（ｐＨ３）に取り上げ、沈澱する１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を吸引濾過し、母液を５％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．５に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０１６９】
収量：６１ｍｇ（理論値の１５％）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
融点：２０１〜２０３℃（分解を伴う）
実施例２６
【０１７０】
【化３７】
0003794737.tif 000046
【０１７１】
３１７ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で１８７ｍｇ（１．６７ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の（３ａＳ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室中で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で洗浄し、乾燥する。
【０１７２】
収量：２９０ｍｇ（理論値の６７％）の７−［（３ａＳ，７ａＲ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点：２０６〜２０７℃（分解を伴う）
［α］D：＋２．５o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3）、光学分割に関して可変の結果；構造はＸ−線分析により確認
２１７ｍｇ（０．５モル）の７−［（３ａＳ，７ａＲ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を５ｍｌの水及び０．５ｍｌの１Ｎ塩酸の混合物に溶解する。溶液を凍結乾燥する。７−［（３ａＳ，７ａＲ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が定量的収率で単離される。
【０１７３】
類似の条件下で対応するメシレート及びトシレートが製造される。
【０１７４】
実施例２７
【０１７５】
【化３８】
0003794737.tif 000047
【０１７６】
実施例２６の条件に対応する条件下で、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１７０〜１７４℃（分解を伴う）の７−［（３ａＳ，７ａＲ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７１％の収率で得られる。
【０１７７】
［α］D：＋２１５o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3）
実施例２８
【０１７８】
【化３９】
0003794737.tif 000048
【０１７９】
実施例２６の条件に対応する条件下で、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１６９〜１７０℃（分解を伴う）の７−（［３ａＳ，７ａＲ］３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が８６％の収率で得られる。
【０１８０】
［α］D：＋１１６o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ3）
実施例２９
【０１８１】
【化４０】
0003794737.tif 000049
【０１８２】
３１７ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアルデヒドの混合物中で１８７ｍｇ（１．６７ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の（３ａＲ，７ａＳ）−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で洗浄し、乾燥する。
【０１８３】
収量：２３５ｍｇ（理論値の５４％）の７−［（３ａＲ，７ａＳ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点：１８２〜１８３℃（分解を伴う）
［α］D：−２４５o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3）
実施例３０
【０１８４】
【化４１】
0003794737.tif 000050
【０１８５】
実施例２９の条件に対応する条件下で、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１９５〜１９７℃（分解を伴う）の７−［（３ａＲ，７ａＳ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７１％の収率で得られる。
【０１８６】
［α］D：−６．４o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3）、光学分割に関して可変の結果
実施例３１
【０１８７】
【化４２】
0003794737.tif 000051
【０１８８】
実施例２９の条件に対応する条件下で、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１６９〜１７０℃（分解を伴う）の７−（［３ａＲ，７ａＳ］３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が９０％の収率で得られる。
【０１８９】
［α］D：−１１９o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ3）
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１９０】
１．式（Ｉ）
Ｔ−Ｑ                  （Ｉ）
［式中、
Ｑは式
【０１９１】
【化４３】
0003794737.tif 000052
【０１９２】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜４のアルケニル、場合により１又は２個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が３〜６のシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、５−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が１又は２のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が１〜３のアルキルを示し、
Ｒ11は水素、ＣＨ3、又はＣＨ2Ｆを示し、
Ｘ1はハロゲン又はニトロを示し、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素、メチル又はホルミルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊ＮＨ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ3Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔは式
【０１９３】
【化４４】
0003794737.tif 000053
【０１９４】
の基を示し、ここで
Ｂは（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｒ4又は（ＣＨ2）m−ＯＲ5を示し、ここで
ｍは０又は１を示し、
Ｒ3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、
Ｒ4は水素又はメチルを示し、
Ｒ5は水素又はメチルを示し、
Ｒ6は水素又はメチルを示す］
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【０１９５】
２．Ｑが式
【０１９６】
【化４５】
0003794737.tif 000054
【０１９７】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜３のアルケニル、場合により１個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が３又は４のシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が１〜２のアルキルを示し、
Ｘ1はフッ素又は塩素を示し、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3、−＊Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−＊ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素又はメチルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、フッ素、塩素、ＣＦ3、ＯＣＨ3又はＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ3Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔが式
【０１９８】
【化４６】
0003794737.tif 000055
【０１９９】
の基を示し、ここで
Ｂは−ＮＲ3Ｒ4又は−ＯＨを示し、ここで
Ｒ3は水素又はメチルを示し、
Ｒ4は水素又はメチルを示し、
Ｒ6は水素を示す
上記第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【０２００】
３．Ｑが式
【０２０１】
【化４７】
0003794737.tif 000056
【０２０２】
の基を示し、ここで
Ｒ1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル、ビニル、場合により１個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ2はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示し、
Ｒ9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
Ｘ1はフッ素を示し、
Ｘ2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ7を示し、ここで
Ｒ7は水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ1と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−Ｒ8の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ8は水素又はメチルを示し、
ＤはＮ又はＣ−Ｒ10を示し、ここで
Ｒ10は水素、フッ素、塩素又はＯＣＨ3を示すか、あるいはまたＲ9と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−、−＊Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−＊Ｎ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−又は−＊Ｓ−ＣＨ2−の架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
Ｔが式
【０２０３】
【化４８】
0003794737.tif 000057
【０２０４】
の基を示し、ここで
Ｂは−ＮＨ2を示し、
Ｒ6は水素を示す
上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【０２０５】
４．ジアステレオマー的に純粋な、及びエナンチオマー的に純粋な上記１〜３項に記載の化合物。
【０２０６】
５．式（ＩＩ）
Ｙ−Ｑ                （ＩＩ）
［式中、
Ｑは上記で示されている意味を有し、
Ｙはハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］
の化合物と式（ＩＩＩ）
【０２０７】
【化４９】
0003794737.tif 000058
【０２０８】
［式中、
Ｂ及びＲ6は上記に示されている意味を有する］
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去する
ことを特徴とする上記１〜４項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【０２０９】
６．１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチル、
２−ベンジル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−３ａ−カルボン酸エチルエステル、
１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチル、
１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエステル、
３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル、
１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、
４−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、
５−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、
６−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、
７−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、
３ａ−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−ジメチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−メチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−ジメチルアミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−ヒドロキシ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、
３ａ−ヒドロキシメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール
より成る群からのラセミ体、ジアステレオマー的純粋及びエナンチオマー的純粋な化合物。
【０２１０】
７．疾患の抑制のための上記１〜４項に記載の化合物。
【０２１１】
８．バクテリア感染の抑制のための上記１〜４項に記載の化合物。
【０２１２】
９．薬剤の製造における上記１〜４項に記載の化合物の利用。
【０２１３】
１０．上記１〜４項に記載の化合物を含む薬剤。
【０２１４】
１１．上記１〜４項に記載の化合物を含む殺バクテリア性組成物。