(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥工程の乾燥製品の場合の後乾燥中の残留湿分の測定方法において、後乾燥段階中の脱離速度を一定の時間間隔（例えば１０分）で測定し、計算機がこの測定値のうちの２つもしくはそれ以上から、所望の残留湿分が僅かに許容可能な小さな値だけ変化する脱離速度が達成される時間（脱離速度−零点）を算出し、それぞれの場合の残留湿分を計算機により零点から測定時点までの脱離速度の時間的な積算によって測定することを特徴とする、凍結乾燥工程の乾燥製品の場合の後乾燥中の残留湿分の測定方法。
【請求項２】
脱離速度零点を各測定後に新たに確定しかつこの脱離速度零点から補正された残留湿分を測定する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
方法を計器の視覚的な読み取り、零点の線図による推定及び残留湿分の手による算出によって行なう、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
搬入気密室及び搬出気密室を有する連続的な凍結乾燥装置により残留湿分を測定する請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において、前記方法を搬出室気密中に適用しかつ装置のサイクル時間及び／又は熱板の温度分布を、搬出気密室中の製品が所望の残留湿分を達成する程度に変化させることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
調整プレートを有する凍結乾燥室を有する不連続的な凍結乾燥装置により残留湿分を測定する請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において、前記方法を凍結乾燥室中で適用しかつ後乾燥段階の所要時間及び／又は熱板の温度を、製品が後乾燥段階の終了時に所望の残留湿分を達成する程度に変化させることを特徴とする。請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法の実施のための装置において、装置が圧力測定計器、乾燥室と氷凝縮器の間の遮断装置及び、残量湿分が表示されるディスプレイを有するプログラミングされた計算機からなることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
凍結乾燥とは、例えば薬剤及び食品から予め凍結させた水を除去する方法である。通常この方法は、設定温度での氷の水蒸気圧より低い空気圧で実施される。例えば氷の温度−２０℃では、水蒸気圧（平衡状態で）１．０３ミリバールに相当する。水蒸気が氷表面から乾燥室中に流れるようにするために、乾燥室中の水蒸気圧は１．０３ミリバールよりずっと低く、例えば０．４ミリバールにしなければならない。従って、空気圧は、０．４ミリバールよりずっと低く、例えば０．０５ミリバールにしなければならない。
なお結晶化（凍結）水が製品中に存在している間は、この乾燥区分は、主乾燥もしくは昇華乾燥と呼称される。この乾燥段階では、遮断装置が乾燥室と凝縮器の間で短時間（数秒間）閉じられると、乾燥室中では平衡水蒸気圧となり、この平衡水蒸気圧はその際の凍結温度に相応する。圧力増加に基づいて、凍結温度を直接導き出すことができる。この方法は、気圧温度測定法(barometrische Temperaturmessung)（ＢＴＭ）と呼称される。
水が氷の形でもはや存在しない場合、残留水は乾燥製品により吸収されているかもしくは多かれ少なかれ乾燥製品に固く結合している。この水の除去は、後乾燥もしくは脱離乾燥と呼称される。この段階で脱離可能な水の量は、製品の温度、水の結合の種類及びなお存在する水の量に依存する。熱力学的平衡において、それぞれの水蒸気圧（与えられた温度で）は、乾燥製品の含水量についての尺度である。この関数、即ち乾燥製品の含水量に依存する水蒸気圧は、脱離等温線と呼称される。しかし、この平衡の達成には、温度により、数時間の程度を要する。通常数時間のみを要する乾燥工程中に、この測定値は繰り返し決定することはできない。従って通常は、後乾燥中に、乾燥製品を有する個々の容器又は塊状材料からなる試料を真空マニプレーターを用いて乾燥室から取り出し、残留湿分（ＲＦ）を測定し、そして所望のＲＦに到達した場合に乾燥工程を終了する。このような装置が使えない場合には、複数のバッチ操作を行ない、種々の乾燥時間を選択し、かつ適当なＲＦを測定する必要がある。しかし、この場合には、この工程サイクルが常に同一に制御されているということに頼らざるをえない。これにより一定のずれは回避できず、かつこのずれが許容できるものか許容できないものかを評価するには常に危険がつきまとう。
さらに上記２つの方法は、ＲＦを一部の試料のみから決定するという重大な欠点を有している。経験によれば、多数試料のＲＦ値は、例えば容器又は塊状材料が室内のどこに配置されているかにより著しく変動する可能性がある。従って全ての容器（数千程度まで可能）についてもしくは塊状材料全体（これは数トンまで可能）についての平均のＲＦを測定することが望ましい。
本発明によれば、「積算」ＲＦ値が、後乾燥中において、乾燥処理の著しい中断なしに、一定の時間的間隔で決定される。これを行うためには次の通りに処理される。乾燥室と凝縮器の間の遮断装置を、一定時間、例えば３０秒間もしくは６０秒間閉じる。この閉鎖時間中、脱離水蒸気は、乾燥室内の圧力を上昇させる。
閉鎖時間、乾燥室の容積及び乾燥室内に存在する乾燥質量から、以下の式により脱離速度（ＤＲ）を計算することができる。
0003850442.tif 000002
から
0003850442.tif 000003
が得られ、この場合、
Ｖ＝乾燥室の容積；  ｄp＝圧力上昇；  ｄt＝測定時間。
アボガドロの法則により、ｌ・ｍｂａｒは質量（例えばグラム）に換算することができる。脱離速度（ＤＲ）は、次のとおり定義される：
0003850442.tif 000004
本発明によれば、連続するこのような２つの測定値から外挿して、ＤＲが与えられた小さな値に到達する時点を求めることができる。この小さな値として、残留水分について許容できる程度の影響しか与えないほどの値として選択される場合、このように定義されたＤＲ値を「ＤＲ−零点」として、ＲＦ値を時間で積算することができる。積算されるＤＲ値は、所望のＲＦの測定時間である。
図１は、種々の製品の脱離速度を示している。脱離速度ＤＲ（１時間当たりの固体物質に対する水の％）は、時間（後乾燥の開始からの分）に対してプロットされている。
製品ａ：製品温度  ３７℃〜４２．５℃
製品ｂ：    〃    ２２℃〜２３℃
製品ｃ：    〃    ４１．５℃〜４３℃
製品ｄ：    〃    ４０℃〜４０℃
小丸印により、それぞれの場合の残留湿分の積算のためのＤＲ−零点を示す。
製品ａ及びｄを比較すれば、製品ｄの主乾燥時間は、ａの主乾燥時間より約１５分短く制御されている。
ＤＲ−曲線（図１  曲線ａ）の傾きは、主乾燥から後乾燥に移行段階で変化するので、後乾燥段階の開始を確定することができる。ＤＲ−曲線の外挿零点は僅かに変化してもよい。類似した（条件）ことは、通常もはや重要でない著しく小さなＤＲについても生じうる。このずれを考慮に入れる（図１  曲線ｂ）場合には、最後の測定の際に、恐らく「零点」を補正する必要がある。このことは特に、製品の温度が後乾燥中になお僅かに変化する（図１  曲線ｂ）場合にあてはまる。
各ＤＲ値の測定は、一定の不正確さを有しており、この不正確さの影響は、本発明によれば３点の連続した測定値を取り、かつこれらの測定値から最小二乗法を用いて最も公算の高い直線を決定することにより最小にすることができる。それにより積算に用いる「ＤＲ−零点」はこの直線上となる。
図２及び図３は、本発明を適用することができる凍結乾燥装置を示している。図２は、連続的な凍結乾燥装置（Leybold AG社、Hanau、のSystem CQC）を示している。該装置は、次の組立部材を有する：
１  凍結室
２  装填室
３  カップ形装填装置
４  搬入気密室
５  凝縮器
６  ロータリー真空ポンプ及びルーツ真空ポンプを各１個有するポンプセット
７  スライダ
８  凍結乾燥トンネル
９  ＣＱＣ−索道車が外された熱板系
１０  搬出気密室
１１  荷卸ステーション
１２  製品排出口
１３  洗浄装置
１４  車輸送用軌道
１５  ＣＱＣ−索道車
本発明は連続的な凍結乾燥装置（図２）に適用することができ、この場合は、２回（もしくは３回）の圧力上昇測定が搬出ゲートで実施され、これら測定から計算された零点にもとづいて積算したＲＦの結果が出る。製品が、搬出ゲートでなお過度に高いＲＦを有している場合には、製品の輸送ひいては乾燥時間を１サイクル時間だけ延長することもできるし、過度に低いＲＦの場合には、次の輸送段階からサイクル時間を短縮することもできる。
図３は、製剤工業でしばしば使用される、次の組立部材を有する不連続凍結乾燥装置を示している：
２１  凍結乾燥室
２２  調整プレート(Stellplatten)
２３  凍結乾燥すべき製品を有する保持器
２４  密閉装置
２５  温度調節循環路（冷却／加熱）
２６  冷凍装置
２７  凝縮器
２８  冷却剤蒸発装置
２９  遮断弁
３０  真空ポンプスタンド
３１  氷解水及び洗浄水の排出のための運搬ポンプ
３２  圧力メータ
３３  計算機
ＲＦの測定のために種々の方法が公知であり、異なる製品の場合には異なる結果が得られる。それというのも、それぞれが特定の種類の結合水をなお含むかもしくはもはや含まないからである。上記のここに記載された方法は、熱重量測定法（May,J.C.他：Measurment of Final Container Residual Moisture in Freeze-Dried Biological Products:International Symposium on Biological Product Freeze-Drying and Formulation, 153〜164頁, Karger-Verlag, Basel, 1991参照）に相応する。メイ(May)の熱重量測定法との違いは、乾燥物質を実際に一定の重量が達成されるまで天秤で重量測定しないが、発生水蒸気を水蒸気発生が実際終了するか又は所望の値が達成されるまで測定することである。
【図１】
0003850442.tif 000005
【図２】
0003850442.tif 000006
【図３】
0003850442.tif 000007