(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動的バルク密度が０．１ｇ／ｃｍ3未満であり、かつ、容易に流動化する結晶形状にある、４−ヒドロキシ−α1−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］  アミノ］  メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール（サルメテロール），１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート（キシナフォエート）。
【請求項２】
動的バルク密度が０．０１〜０．０７５ｇ／ｃｍ３である、請求項１に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項３】
粒子の大きさが１〜１０ミクロンの範囲にある、請求項１または２に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項４】
均一係数が１〜２０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項５】
吸入可能な小部分が少なくとも１４重量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項６】
吸入可能な小部分が１５〜３０重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項７】
０〜２０％の凝集性を有している、請求項１〜６のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項８】
０〜５％の凝集性を有している、請求項１〜７のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項９】
差動スキャン熱量測定における一回の吸熱反応が約１２３．５℃で起こることを特徴とする純粋なポリモルフＩの形をなしている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項１０】
差動スキャン熱量測定における一回の吸熱反応が約１３５．８℃で起こることを特徴とする純粋なポリモルフＩＩの形をなしている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエート。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のサルメテロールキシナフォエートと薬学的に受容可能なキャリアとを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
前記キャリアが二酸化シリコンまたはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記キャリアがラクトースである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
吸入に適した乾燥粉末形状である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
サルメテロールキシナフォエートとキャリアとを含んでなる多成分粒子の形をなしている、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、超臨界流体を用いた方法および装置によりつくることができる粒子状物に関する。より詳細には、本発明はサルメテロールキシナフォエート（salmeterol xinafoate）の新規な結晶形状に関する。
超臨界流体(SCFs)およびその特性の利用については多くの論文が出されている。例えば、J.W. TomおよびP.G. Debendettiによる「超臨界流体を用いた粒子形成−研究」（“Particle Formation with Supercritical Fluids - A Review”）, J.Aerosol Sci., 22(5), 555-584頁, 1991年などがある。概略的に言えば、超臨界流体とは、臨界圧力(Pc)および臨界温度(Tc)またはそれ以上の状態における流体と定義される。超臨界流体に対して多くの関心がもたれている理由の一つはその独特な性質にある。その性質とは以下のものである。
・  液体と比較して、高い拡散性、低い粘度および低い界面張力
・  超臨界流体は理想気体と比較して圧縮性が高いため、圧力のわずかな変化に対しても流体密度は大きく変化し、ひいては、溶媒化力を自在に制御する事ができる。一般に、超臨界流体の密度は通常の作動条件の下では０．１〜０．９ｇ／ｍｌである。このように、一種類の超臨界流体で選択的な抽出を行うことが可能である。
・  超臨界流体の多くは大気温度の下では、通常、気体の形をなしているため、従来の液体抽出法では必要とされていた蒸発／濃縮の工程は不要である。
・  通常用いられている超臨界流体のほとんどは、その不活性さと、通常の作業条件下における適度な温度とに起因して、高感度かつ熱的に不安定な化合物に対して非酸化性即ち非分解性の雰囲気を生成する。最もよく用いられる超臨界流体は二酸化炭素である。その理由は二酸化炭素の安価性、無毒性、非燃焼性および低い臨界温度にある。
これらの性質によって、超臨界流体を用いて抽出および粒子形成を行うための技術が開発されてきた。特に、粒子形成のための次の二つの処理方法が注目に値する。
超臨界溶液の急速膨張法(RESS)（例えば、J.W.TomおよびP.G. Debendettiの上述の論文参照）においては、対象となる溶質を超臨界流体中に溶解させた後、その超臨界流体を大気圧まで急速に膨張させることによって、粒子の析出が行われる。
ガス非溶解(GAS)再結晶法(P.M.Gallagher他, Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symp. Ser. 406, p.334, 1989)は、対象となる固体が超臨界流体中または改質した超臨界流体中に溶解しない場合または極めて低い溶解度しか有していない場合に、特に有用である。この方法においては、対象となる溶質は通常の溶媒中に溶解させる。二酸化炭素その他の超臨界流体をその溶液中に導入し、その溶液の容積を急速に膨張させる。その結果、短時間のうちに溶媒化力が急激に低下し、粒子の析出化の契機をつくりだす。
これら二つの方法を粒子形成に用いる際には、いずれの方法にも限界がある。RESS法では、通常の作動条件下では極性溶質（例えば、多くの薬品）の多くが超臨界二酸化炭素中にわずかしか溶解しないために、生産効率は通常低い。この点と、生成物の収集が難しい点とによって、このRESS法は、粒子を形成する一般方法としては、時間だけがかかる魅力のないものになってしまっている。実際には、RESS法で消費されるエネルギーが高いことと生産性が低いこととがネックとなって、この方法が用いられることは極めて少ない。
GAS法では、溶質、溶媒および超臨界流体の選択に極めて注意を要する。亜臨界／超臨界流体中における溶質の溶解度は低くなければならず、さらに、亜臨界／超臨界流体は溶質をかなり膨張させることができるものでなければならない。実験の難しさとエネルギーコストの高さに加えて、これらの動作基準があるために、また、作動システムを減圧する毎に生成物の再生および溶媒の再生／リサイクルの問題が生じるために、本方法の使用頻度も低い。例えば、P.M. Gallagher他のJ Supercritical Fluids, 5, 130-142頁(1992)を参照のこと。
RESS法およびGAS法の上記のような制限に起因して、これらの方法は、粒子を形成する際に、従来の方法では不十分であるときにのみ使用すればよいと一般的には考えられている。
ここ１０年間、二酸化炭素などの超臨界流体中に液体混合物を噴射する、あるいは、その逆の方法が溶媒を含む抽出の手順において用いられてきた（例えば、R.J. Lahiere & J.R. Fair, Ind.Eng.Chem.Res.,26,2086-2092頁(1987)を参照のこと）。
最近になって、米国特許第5,043,280号が、一つまたは複数の物質（例えば、薬物的に有用な物質）と、一つまたは複数のキャリア（例えば、薬物的に受容可能なキャリア）とからなる調製物の製造方法を開示している。この方法によれば溶媒の残さがなくなるか、あるいは、少なくとも溶媒の残さを毒物学的に無害な量まで減らすことができる。この方法では、スプレータワーに導入されたときに超臨界状態となる流体を使用して、物質とキャリアとの噴霧された溶液から溶媒を抽出し、キャリア内に埋め込まれた物質を含有している無菌の生成物を形成する。しかしながら、この方法は、該方法により形成される粒子状生成物の物理的特性を制御する手段を備えていない。
多くの分野、特に、薬物、写真材料、火薬および染料の分野においては、整合かつ制御された物理的判定基準の下に生成物を得ることができるような技術が望まれている。判定基準には、粒子の大きさおよび形状の制御、結晶相の質、化学的な純度および操作および液体化特性が含まれる。
さらに、生成物をミクロン単位の大きさに破砕することなく、ミクロン単位大の粒子を得ることができれば効果的である。そのような破砕を行うと種々の問題が派生する。例えば、静電荷の増加、粒子の凝集性の増大や生産効率の低下などである。
本明細書には、超臨界流体粒子形成システムを利用して、制御された状態で粒子状生成物を形成する装置が記載されている。この装置は粒子形成容器を備えており、さらに、該容器の温度を制御する手段と、該容器の圧力を制御する手段と、超臨界流体と、溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含有しているビヒクルとをともに容器内に導入し、超臨界流体の作用によってビヒクルの拡散および抽出がほぼ同時に起こるようにする手段とを備えている。
本明細書において使用する「超臨界流体」の語は、臨界圧力(Pc)および臨界温(Tc)またはそれら以上の圧力および温度の状態にある流体を意味する。実際には、この超臨界流体の圧力は１．０１Ｐｃ乃至７．０Ｐｃの範囲に、温度は１．０１Ｔｃ乃至４．０Ｔｃの範囲にあることが多い。
「ビヒクル」の語は、一つまたは複数の固体を内部に溶解しており、溶液を形している流体、または、超臨界流体中に溶解しないか、あるいは、低い溶解度しか有しない一つまたは複数の固体の懸濁液を形成する流体を意味する。ビヒクルは一つまたは二つ以上の流体からつくることができる。
「超臨界溶液」の語は、ビヒクルを抽出し、溶解した超臨界流体を意味する。
「拡散」の語は、溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含有するビヒクルの液滴を形成することを意味する。
「粒子状生成物」の語は、単一成分の生成物と複合成分（例えば、マトリクス内の一成分と他の成分との緊密な混合物）の生成物を含む。
必要な場合には、本装置は、追加的に、粒子状生成物の収集を行う手段、例えば、フィルターなどの粒子形成容器内の生成物の保持を行う手段を備えていてもよい。これにより、できあがったた超臨界溶液や生成物の損失を減らすことができる。あるいは、代替手段として、サイクロン分離器を備えていてもよい。
一実施態様として、本装置は、超臨界流体にビヒクルを抽出することにより形成した超臨界溶液を再生する手段、超臨界溶液の各成分を分離する手段、あるいは、その成分のうちの一つまたは二つ以上のものを本装置内にリサイクルする手段を備えていてもよく、これらの手段により、装置全体の効率を向上させることができる。
また、本装置には、二つ以上の粒子形成容器および／または粒子状生成物収集手段を設けることができる。これにより、一つの粒子形成容器すなわち収集容器から他の容器へ必要に応じてスイッチするだけで、本装置の継続的な作動が可能になる。
上述の装置およびこの装置の使用により、作動条件、特に、圧力を適宜制御することを条件として、粒子の大きさおよび形状を制御した状態で乾燥粒子状生成物をつくることができる。圧力の制御は、例えば、Jasco Inc.が製造しているモデル880-81などの自動背圧調整器を用いて行われる。このような制御を行うことにより、粒子形成容器での圧力変動を防止し、粒子形成の間における液滴の大きさの分布範囲を狭くしつつ、超臨界流体によるビヒクル（溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含んでいる）の拡散を一層均一にすることができる。拡散した液滴が再結合して、より大きな液滴になるおそれはほとんど、あるいは、全くない。その理由は、拡散は超臨界流体の作用により生じるが、超臨界流体はビヒクルの十分な混合を行い、対象となる物質からビヒクルを急速に除去し、粒子形成過程に移行させるからである。
本方法によれば、溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含有しているビヒクルと超臨界流体とを同時に導入することになるが、これによって、それらが相互に接触を開始した時点において、ビヒクル流体および超臨界流体双方の温度、圧力および流量などのパラメータの制御を高度に行うことができる。
このようにして形成された粒子のさらなる利点として、結晶性および多形性相の品質の制御を行うことができる点がある。これは、粒子が形成されたときに、その粒子が、高純度になる可能性を有するだけでなく、温度および圧力が等しく安定した状態に置かれるからである。前者の特徴は様々な作動条件下での超臨界流体の高い選択性によるものであり、この特徴によって、対象となる物質を含有しているビヒクルから一つまたは二つ以上の不純物を抽出することが可能になる。
さらに、同時拡散および粒子形成を可能にするビヒクルと超臨界流体との同時導入によって、必要である場合には、ビヒクルの沸点またはそれ以上の温度においても粒子形成を行うことが可能になる。これは、既知の超臨界流体粒子形成技術では不可能なことである。上記のことによって、従来は使用不可能であった温度および圧力領域における操作が可能になり、ひいては、従来は不可能であった生成物の形成または粒子状の生成物の形成が可能になる。このことは、本装置および本方法により可能となった作動条件の高度な制御とあいまって、極めて広範囲にわたる用途と、多くの分野における高い多用途性とを意味している。
本装置のさらなる利点は、粒子形成を完全に閉じた環境下において、すなわち、閉じた粒子形成容器の中で行わせることができるという点である。本装置は大気からシールすることができるので、無菌作動条件を容易に維持することができるとともに、環境汚染のおそれを減らすことができ、さらには、本装置は、酸素、水分その他の汚染物から隔離しておくことができる。粒子形成容器は容易に遮光状態にすることができ、写真製造時におけるような感光性生成物の作成などの特定の用途に用いることができる。
超臨界流体とビヒクルとを粒子形成容器に導入する手段は、超臨界流体とビヒクルとが同一方向の流れで導入するものであることが好ましく、さらには、後述するように同軸ノズルの形状をなしていることがより好ましい。同軸ノズルとすることにより、形成された粒子と、ノズル先端領域の周囲のビヒクル流体との間の接触を避けることができる。そのような接触が生じると、最終生成物の大きさおよび形状を制御することが難しくなる。ノズル形状による制御の他に、液滴の大きさをさらに制御することは、超臨界流体およびビヒクル流体の流量を制御することによっても行うことができる。同時に、粒子形成容器内の粒子を保持することにより、粒子とビヒクル流体との接触のおそれをなくすことができる。そのような接触は、粒子を保持しない場合には、超臨界溶液の減圧の際に起こり得るものである。また、そのような接触が起こると、生成物の形状および大きさ、さらには、収率にも影響が出てくる。
このように、本装置においては、超臨界流体およびビヒクル（溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含有している）を粒子形成容器にともに導入する手段はノズルを備えていることが好ましい。このノズルの出口端部は容器の内部と導通しており、さらに、ノズルは、出口端部で相互に隣接して終結している複数の同軸通路を備えており、その通路の少なくとも一つは超臨界流体の流れを通す機能を奏し、また、その通路の少なくとも一つは、物質が溶解または懸濁しているビヒクルの流れを通す機能を奏する。
ノズルの出口端部（先端）の開口の直径は０．０５〜２ｍｍであることが好ましく、さらには、０．１〜０．３ｍｍであることがより好ましく、通常は、約０．２ｍｍである。出口端部のテーパの角度はノズルを介して導入される流体に対する所望の速度に応じて異なる。この角度を大きくすることにより、例えば、ノズルを介して導入される超臨界流体の速度を増加させ、ひいては、超臨界流体とビヒクルとの物理的接触量を増加させることができる。テーパの角度は、一般的には（必ずしもこれに限るわけではないが）、約１０度〜約５０度であり、好ましくは約２０度〜約４０度であり、より好ましくは約３０度である。ノズルは適当な材料、例えば、スティンレス鋼を用いてつくればよい。
一実施態様においては、ノズルは二つの同軸通路すなわち内側通路と外側通とを有している。他の好適な実施態様においては、ノズルは三つの同軸通路すなわち内側通路、中間通路および外側通路を有している。後者の態様は、二つのビヒクルを超臨界流体とともに粒子形成容器内に導入する必要がある場合には、本装置の用途を大きく広げる。このようなノズルを用いて、超臨界流体の内側および外側流れの間に挟まれているビヒクルの流れを導入するような場合には、ビヒクルの両側を超臨界流体を晒すことができるので、拡散の度合いをより大きくし、より細かい粒子を得ることも可能である。ただし、ノズルは適当な数の同軸通路を有することが可能である。
同軸通路の内径は本装置の用途に応じて適当に選ぶことができる。外側通路と内側通路の内径の比率は、一般的には、２〜５であり、好ましくは、約３〜５である。中間通路を設ける場合には、外側通路と中間通路の内径の比率は１〜３、好ましくは、約１．４〜１．８である。
上記のような同軸ノズルおよびその代表的な寸法の一例が図２Ａ、２Ｂおよび２５に示されている。
粒子形成容器の温度は加熱ジャケット、あるいは、好ましくは、オーブンによって維持することができる（好ましくは、±０．１℃の範囲）。粒子形成容器の圧力は、従来と同様に、背圧調整器によって維持される（好ましくは、±２バール）。このような装置は、例えば、超臨界流体抽出装置の製造会社、例えば、日本のジャスコ(Jasco Inc.)から容易に入手することができる。
本発明の他の態様として、粒子状生成物の形成方法が提供される。この方法は、超臨界流体と溶液または懸濁液中に少なくとも一つの物質を含有しているビヒクルとを粒子形成容器内にともに導入する過程を備えており、超臨界流体の作用によってビヒクルの拡散および抽出がほぼ同時に起こるようにしているなお、容器内の温度および圧力は制御された状態にある。一般的には、拡散および抽出は各流体を粒子形成容器内に導入するとほぼ同時に起こる。超臨界流体と、溶液または懸濁液内に物質を含有しているビヒクルとの同時導入は、同軸状のノズルを用いて行うことが好ましい。
超臨界流体として用いる化学物質としては、二酸化炭素、亜酸化窒素、サルファーヘキサフルオライド、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタンおよびトリフルオロメタンがある。特に好ましいものは二酸化炭素である。
超臨界流体は一つまたは二つ以上の改質剤を選択的に含んでいてもよい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンなどがあるが、これらには限定されない。使用時には、改質剤は超臨界流体の２０％未満の含有率であることが好ましく、より好ましい含有率は１〜１０％である。
「改質剤」の語は通常の知識を有する者にはよく知られている。改質剤（または補助溶剤）は、超臨界流体に添加したときに、臨界点またはその付近での超臨界流体の固有特性を変化させる化学物質であると定義することができる。
生成物を形成している物質に対するビヒクルの選択は、その物質の種類に応じて決められる。その物質を溶液として処理する場合には、固体は選ばれたビヒクルに対して可溶性であることが要求され、また、その選ばれたビヒクルは選ばれた超臨界流体に対して可溶性であることが要求される。所望の生成物に対して、超臨界流体、改質剤（必要な場合のみ）およびビヒクルの組み合わせを適切に選択することは、本分野において通常の知識を有する者の能力の範囲内の事項である。
本発明の好適な一実施態様においては、形成される生成物は医薬化合物、特に、サルメテロールキシナフォエートであり、この場合における溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはこれらの混合物がある。
粒子状生成物の大きさや形状などのパラメータの制御は、本発明に係る方法を実施する際の作動条件に応じて変わる。変数としては、超臨界流体および／または物質を含有しているビヒクルの流量、ビヒクル内での物質の濃度、および粒子形成容器内の温度および圧力がある。
本装置の作動の正確な条件は超臨界流体の種類と、改質剤を添加するか否かによって変わる。表１はいくつかの流体に対する臨界圧力と臨界温度を示したものである。
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実際には、粒子形成容器内の圧力はＰｃ以上の値（例えば、二酸化炭素については１００〜３００バール）に、温度はＴｃよりも僅かに高く維持すること（例えば、二酸化炭素については４０〜６０℃）が好ましい。
超臨界流体および／またはビヒクルの流量を制御することによっても粒子の所望の大きさ、形状および／または形態を得ることができる。超臨界流体流量に対するビヒクル流量の比は、一般的には、０．００１〜０．１であり、好ましくは０．０１〜０．０７、より好ましくは約０．０３である。
本発明に係る方法には、粒子状生成物の形成後にその粒子状生成物を収集する過程を設けておくことが好ましい。また、本方法には、形成された超臨界溶液を再生する過程、溶液成分を分離する過程、および、後の使用のためにそれらの成分の一つまたは二つ以上をリサイクルする過程を設けておくこともできる。
本発明の好ましい態様においては、化合物「４−ヒドロキシ−α1−［［［（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール（サルメテロール），１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート（キシナフォエート）」を操作および流体化が容易な結晶形状の形で、かつ、粒子の大きさおよび形状を制御した状態で得ることができる。
従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートは、たとえそれが微小化（流体破砕）された後であっても、流れ特性がよくない状態でしか存在し得なかった。例えば、凝集したり、静電荷を帯びたりするため、薬物生成過程における薬剤物質の処理を困難なものにしていた。
本発明の他の態様においては、動的バルク密度が０．１g/cm3未満であるようなサルメテロールキシナフォエートが提供される。本発明の好適な態様においては、動的バルク密度が０．０１〜０．１g/cm3の範囲、特に、０．０１〜０．０７５g/cm3の範囲であるようなサルメテロールキシナフォエートが提供される。
動的バルク密度（Ｗ）は物質の流動性を指すものであり、次のように定義される。
Ｗ＝〔（Ｐ−Ａ）Ｃ／１００〕＋Ａ
上式で、Ｐは充填したバルク密度[g／cm3]、Ａはエアレーションしたバルク密度[g／cm3]、Ｃは圧縮性〔％〕であり、Ｃは以下の式により計算される。
Ｃ＝〔（Ｐ−Ａ）／Ｐ〕×１００
明らかに、Ｗが小さければ、流動性は大きくなる。
従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートと比較すると、微小化の前後双方において、表２に示すように（後述の例１参照）、本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートよりも極めて低い動的バルク密度を示している。
サルメテロールキシナフォエートなどの吸入式薬物の場合には、容易に流動状にすることができ、ひいては、その吸入特性が向上するような医薬物質を生成することが特に好ましい。
本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは、従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートと比較すると、操作性および流動化性の点が改良されていることがわかる。
さらに、本発明のサルメテロールキシナフォエートの粒子の大きさおよび形状は、電子顕微鏡写真に示すように、制御することが可能である。
本発明に係るサルメテロールキシナフォエートにおいては、粒子は、吸入または吹入れによって服用できる薬学的ドーズの形に適した大きさの範囲にあることが好ましい。このために適した粒子の大きさの範囲は１〜１０ミクロンであり、好ましくは１〜５ミクロンである。一般に、粒子の大きさの分布は均一であり、均一係数で測定すれば、１〜１００の範囲であり、通常は、１〜２０、例えば、５〜２０である。
本発明に係るサルメテロールキシナフォエートの粒子の大きさの分布は通常の技術、例えば、レーザー回折または「二重衝突」分析法などによって測定することができる。「二重衝突」分析法は、乾燥粉末吸入に適用される、British Pharmacopoeia 1988, A202-207頁，付録XVII Cにおいて定義されている「装置Ａを用いた加圧吸入における放出投与量の決定」を意味している。この技術は粒子状物質の「吸入可能な小部分（respirable fraction）」を計算することを可能にする。「吸入可能な小部分」の語は、一回の付勢ごとに下部衝突チェンバーで収集された活性成分の量を意味しており、単位は、上述の二重衝突方法を用いて一回の付勢で供給された活性成分の全量に対する％である。粒子の平均の大きさが１〜１０ミクロンである本発明に係る好適なサルメテロールキシナフォエートは、吸入可能な少量として１４重量％またはそれ以上、好ましくは１５〜３０％、例えば、１８〜２５％を有していることがわかった。
本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは、Chemical Engineering 1965, 163-168頁に記載されたRL Carrの方法に基づく測定方法を用いて測定したところ、一般的には、低い凝集性、例えば、０〜２０％、好ましくは、０〜５％を有している。
従来の方法で結晶化したサルメテロールキシナフォエートは、差動スキャン熱量測定法(DSC)で測定したところ、１２０〜１４０℃の間で発生する、二つの形態（以後「ポリモルフＩ」および「ポリモルフＩＩ」と呼ぶ）の間の移行状態を示すということがわかった。図３に示すように、従来の方法で結晶化したサルメテロールキシナフォエートに対するＤＳＣの結果はポリモルフＩおよびＩＩに対して二つの特徴的なピークを示している。
本発明のさらに他の態様として、純粋なポリモルフＩの形状をなしており、ＤＳＣでの記録では約１２３．５℃において一回の吸熱を行うことを特徴とするサルメテロールキシナフォエートが提供される。図４および例２を参照されたい。
本発明のさらに他の態様として、純粋なポリモルフＩＩの形状をなしており、ＤＳＣでの記録では約１３５．８℃において一回の吸熱を行うことを特徴とするサルメテロールキシナフォエートが提供される。図６および例２を参照されたい。混合比率が制御された状態でのこれら二つのポリモルフの混合物も例２において作成されている。
これらのポリモルフは安定でもある。すなわち、ＤＳＣ条件の下で観察によれば、一方のポリモルフから他方のポリモルフへの移行は生じない。
本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは、薬学上に受容可能なキャリアを備えている医薬組成物をつくるために用いることができる。好適なキャリアとしては、例えば、スターチやヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマー、二酸化シリコン、ソルビトール、マンニトール、ラクトースモノハイドレートなどのラクトースがある。本発明に係る好適な医薬組成物においては、本明細書に記載されている方法および装置を用いて、サルメテロールキシナフォエートとキャリアがともに結晶化され、サルメテロールキシナフォエートとキャリアの双方を含む多成分粒子を形成する。このような多成分粒子もまた本発明の一態様である。
本発明の好適な一態様として、吸入に適した乾燥粉末状の医薬組成物が提供される。この組成物は、本発明に係るサルメテロールキシナフォエートと、キャリアとしてのラクトースとを有している。特に好適な組成物は多成分粒子の形をなしているサルメテロールキシナフォエートとラクトースとからなるものである。
以下は図面の簡単な説明である。
図１は本明細書に記載されている装置の概略を示す。
図２Ａは本装置に使用される同軸ノズルの断面図である。
図２Ｂは本装置に使用される同軸ノズルの先端の縦断面を示す。
図３は従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートの差動スキャン熱量測定法(DSC)によるグラフである。
図４は例２で作成したサルメテロールキシナフォエートのポリモルフＩのＤＳＣグラフである。
図５は例２で作成したサルメテロールキシナフォエートのポリモルフＩＩのＸ線粉末回折(XRD)パターンである。
図６は例２で作成したサルメテロールキシナフォエートのポリモルフＩＩのＤＳＣグラフである。
図７は例２で作成したサルメテロールキシナフォエートのポリモルフＩＩのＸＲＤパターンである。
図８乃至図１１はサルメテロールキシナフォエートのポリモルフＩおよびＩＩの混合相状態を示すＤＳＣグラフとＸＲＤパターンであり、例２において作動条件を変化させて得たものである。
図１２乃至図１６は例３で作成したサルメテロールキシナフォエートのスキャン電子顕微鏡(SEM)写真である。
図１７乃至図１９は例４で作成したサルメテロールキシナフォエートのＳＥＭ写真である。
図２０は、粒子を供給した二酸化シリコン上に積層したサルメテロールキシナフォエートのＤＳＣグラフである。
図２１は例５で作成したサルメテロールキシナフォエートの比較のためのＤＳＣグラフである。
図２２は例５で作成した、粒子を供給したシリコン上に積層したサルメテロールキシナフォエートのＸＲＤパターンである。
図２３は例５で作成したサルメテロールキシナフォエートの比較のためのＸＲＤパターンである。
図２４Ａおよび２４Ｂは他の態様の装置の概略である。
図２５は他の態様の同軸ノズルの先端の縦方向断面である。
図２６は粒子形成容器の縦方向断面である。
図２７Ａ−Ｆは図２６に示した容器の構成要素を示す。
図２８および図２９は例６で作成したサルメテロールキシナフォエートのＳＥＭ写真である。
図３０は例６で作成したサルメテロールキシナフォエートのＸＲＤパターンである。
図３１乃至図３３は、本発明に係る方法を実施したときに、作動条件の相違が生成物粒子の大きさに与える影響を示すグラフである。
図３４は例８で作成したサルメテロールキシナフォエートのＸＲＤパターンである。
図３５および図３６は例１０で作成したサルメテロールキシナフォエートとヒドロキシプロピルセルロースとのマトリクスのＸＲＤパターンである。
図３７および図３８は例１１の方法で作成したサルメテロールキシナフォエートのＳＥＭ写真である。
図３９および図４０は、それぞれ例１２で用いた純粋なサルメテロールキシナフォエートおよび純粋なサリチル酸のＨＰＬＣクロマトグラムである。
図４１は例１２で用いたサルメテロールキシナフォエートおよびサリチル酸の試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
図４２は例１２で作成した生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
図４３は、圧力２７０バールおよび温度７０℃において例１３で作成したアルファラクトースモノハイドレートのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図４４は図４３に示した試料のＸＲＤパターンである。
図４５は、圧力１５０バールおよび温度５０℃において例１３で作成したアルファラクトースモノハイドレートのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図４６は図４５に示した試料のＸＲＤパターンである。
図４７および図４８は例１４で作成したサルメテロールキシナフォエートとヒドロキシプロピルセルロースとのマトリクスのＸＲＤパターンである。
以下、図１、２、２４および２５を参照して、本発明に係る装置および方法の好適な実施例を詳細に説明する。図１および２４は本装置のフローシートを単純化した概略的に示したものであり、図２Ａ、２Ｂおよび２５は本装置において用いられるノズルを示す。
図１を参照すると、本装置は粒子形成容器６を備えている。この容器は一般的には標準的な反応容器であり、例えば、Keyston Scientific Inc.が販売しているような形式のものであり、本容器を用いる用途に応じた適当な容量を有している。容器の温度および圧力は、各々オーブン７および背圧調整器８によって、所望の一定のレベルに維持されている。
使用時には、このシステムは最初加圧され、安定した作動条件がつくりだされる。適当なガス、例えば、二酸化炭素がソース１から導管１１を経て冷却器２に送られ、液化される。次いで、導管１２を経て、ポンプ４に送られる。ボンプから導管１３を経て、ノズル２０を介して容器６内に送られる。適当なビヒクル、例えば、メタノール内の対象となる固体、例えば、サルメテロールキシナフォエートの溶液すなわち拡散液はソース５から導管１４を介してポンプ３に吸引され、次いで、導管１５を経て、ノズル２０を介して容器６内に送られる。
ノズル２０は図２（ＡおよびＢ）または図２５に示すようなものである。図２に示されているノズル２０は同軸の内側管３０および外側管４０を備えている。これらによって、内側通路３１と外側通路４１とが形成されている。管３０および４０は円錐状にテーパしている端部３２、４２をそれぞれ有している。端部３２、４２の先端はオリフィス３３、４３を形成しており、オリフィス４３はオリフィス３３よりも短い距離だけ下流側にある。図２Ｂに示すように、本実施例（限定的なものではない）においては、端部４２のテーパの角度は約３０度である。
図２５に示す他の態様のノズルは３個の同軸管５０、６０、７０を備えており、各々内側通路５１、中間通路６１および外側通路７１を形成している。管６０および７０は円錐状にテーパした端部６２、７２を有しており、本実施例における端部７２のテーパの角度は約３０度である。
図２５のノズルは３種類の流体を同時に容器６内に導入させることができ、本装置を使用する際の多用途性を向上させている。例えば、３個の通路の一つを介して、最終粒子状製品の一部をなすものとして、あるいは、最終粒子状製品と混合させるために、所望のキャリアまたは他の添加剤を加えることができる。次いで、添加剤を主対象なる物質と同時に拡散させる。また、反応は、ノズル通路のうちの二つを介して二つの別々のビヒクル内に二つまたは三つ以上の反応物質を導入することによって、超臨界流体を用いて、拡散の直前に行わせることができ、その反応は拡散の直前に、あるいは、拡散時に通路出口において起こる。
あるいは、図２５のノズルを用いて、超臨界流体の内側流れと外側流れ（通路５１および７１）の間にはさまれたビヒクルの流れ（通路６１）を導入することもできる。これによって、ビヒクルをより拡散させることができ、ひいては、最終製品における粒子の大きさおよび粒子の大きさの均一性をより厳密に制御することができ、２通路式ノズルを用いて行う場合よりも細かい生成物の形成が可能になる。
図示したノズルにおいては、内側管５０は０．２５ｍｍの内径、中間管６０は０．５３ｍｍの内径、外側管７０は０．８ｍｍの内径および１．５ｍｍの外径を有している。先端の開口（７３）は０．２ｍｍの内径を有している。各管は全てスティンレス鋼でできている。
ただし、ノズルは他の適当な材料でつくってもよく、さらに、他の適当な寸法をとることもできる。例えば、内径は０．０５〜０．３５ｍｍ（内側）、０．２５〜０．６５ｍｍ（中間）、０．６５〜０．９５ｍｍ（外側）とすることができ、好ましくは、０．１〜０．３ｍｍ（内側）、０．３〜０．６ｍｍ（中間）、０．７〜０．９ｍｍ（外側）である。先端開口は０．１〜０．３ｍｍ、好ましくは、０．１８〜０．２５の範囲の内径を有している。
図１の装置では、超臨界流体は、加圧下で、例えば、図２に示したノズルの内側ノズル通路３１を介して送られ（ビヒクルの流量と比較すると大きな流量で）、ビヒクル内の対象固体の溶液または懸濁液（以下、「液体」と呼ぶ）も、加圧下で、外側通路４１を介して同時に送られる。オリフィス３３から排出された高速超臨界流体は外側通路４１の端部から排出される液体を砕いて液滴にし、その液滴から超臨界流体によってビヒクルがほぼ同時に抽出され、結果的に、当初はビヒクル内に保持されていた固体からなる粒子が形成されるものと考えられる。ただし、以上のようなことが起こるものと考えられるが、この理論的説明に束縛されるものではなく、実際に生じている物理的プロセスは正確には上に記述した通りのものではないかもしれない。
上に述べた構造では、超臨界流体が内側通路３１を通り、ビヒクルが外側通路４１を通っているが、この構成を逆にしてもよい。すなわち、超臨界流体が外側通路４１を通り、ビヒクルが内側通路３１を通るようにしてもよい。同様に、図２５のノズルにおいても、多数の所望の流体の何れか一つを送るために、３個の通路のうちの何れを用いてもよい。
ノズル２０は、高速超臨界流体の剪断作用によって、対象となる固体を含有しているビヒクルを拡散し、さらに、拡散したビヒクルと超臨界流体とを十分に混合する。超臨界流体はビヒクルと混合すると同時に拡散した液体からビヒクルを抽出し、その結果として、対象となる固体からなる粒子を即座に形成する。抽出とビヒクルとは同軸的に導入され、かつ、拡散がビヒクルの抽出とほぼ同時に起こるので、粒子形成に影響を与える条件（例えば、圧力、温度および流量）の高度な制御を、まさに粒子形成がおこなわれるときに、行うことができる。
形成された粒子は収集手段２１によって粒子形成容器内に保持される。残った超臨界溶液は導管１６を介して背圧調整器８に送られ、次いで、導管１７を介して分離容器９に送られる。超臨界溶液は分離容器において膨張し、液体ビヒクルから超臨界流体を気体分として分離させる。この気体は導管１８を経てタンク１０に送られ、導管１２を経て冷却器２に戻される。次の再使用のためにビヒクルもまた収集してもよい。図示していないが、ポンプ３、４により生成された流体およびビヒクルの流れのパルスを平滑化し、流れのパルスを消去するか、あるいは、少なくとも減少させるための手段を設けることもできる。
容器６内で十分な粒子形成が行われた後、きれいな乾燥超臨界流体で流し去り、残ったビヒクルを完全に除去する。次いで、容器を減圧し、粒子状生成物を除去する。
図２４Ａおよび２４Ｂに概略的に示した他の態様の装置は粒子形成を連続して行うためのものである。図２４Ａに示した装置は二つの粒子形成容器６ａ、６ｂを備えており、何れも図１に示した形式のものであり、何れも入口ノズル２０と粒子収集手段２１（例えば、フィルター）を備えている。オーブン７は双方の容器の兼用である。
図２４Ａの装置において、バルブＡは二つの容器６ａ、６ｂへの超臨界流体およびビヒクル（対象となる物質を含有している）の供給量を制御し、一方向バルブＥ、Ｆは二つの容器から背圧調整器８への排出量を制御する。バルブＤはバルブＡへのビヒクルの供給量を制御する。バルブＢ、Ｃはニードルバルブであり、８０および８１はベントである。
本装置は以下のように「連続的」に作動させることができる。最初に、容器６ａに流体が供給されるようにバルブＡを設定する。容器６ａ内では、図１に関連して述べたように、粒子形成が起こる。バルブＥをセットし、残った超臨界溶液が容器６ａから背圧調整器８へ、次のリサイクルのために、排出されるようにする。
粒子形成が十分に起こった後、バルブＤを閉じてビヒクルの流れを止める一方、超臨界流体は容器６ａへ流し続け、生成物を乾燥（フラッシュ）する。次いで、空の容器６ｂに流体を供給するようにバルブＡをセットし、バルブＤを再び開ける。一方、バルブＢを開け、ゆっくりと容器６ａを減圧する。一方向バルブＥが設けられているために、容器６ｂからの逆流、あるいは、容器６ｂ内で生じている粒子形成の阻害のおそれはない。容器６ａを生成物の収集のために取り外し、次いで、再び取り付け、再使用の準備として減圧を行う。超臨界溶液は、適切にセットされたバルブＦを介して、容器６ｂから排出される。
容器６ｂ内での粒子形成が一旦終了すると、容器６ａ内で粒子形成が継続できるように全てのバルブを設定し直し、容器６ｂをフラッシュして、空にする。このように、本装置における粒子形成は中断することなく続けることができる。
図２４Ｂに示す装置は、粒子収集手段を備えていない、ただ一つの粒子形成容器６と、容器６の下流側にある二つの粒子収集容器２５ａ、２５ｂとを備えている。超臨界流体は形成された粒子を収集容器２５ａ、２５ｂに送り込む。
本装置は、さらに、入口ノズル２０、二つのベント２６、背圧調整器２７、オーブン７およびバルブＡ−Ｈを備えている。超臨界流体および溶液（ビヒクル）は図示されたノズル２０に送られる。
本装置は以下のように用いられる。最初に、（バルブＣ、Ｄ、ＥおよびＦは閉じられている）本システムを加圧し、安定的な作動条件を設定する。次いで、バルブＢおよびＨを閉じ、超臨界流体をバルブＡのみを介して流す。ビヒクルおよび対象物質は容器６に導入され、形成された粒子は超臨界流体によってバルブＡを介して、粒子保持器を備える収集容器２５ａに送られる。この保持器は収集容積を最小にするように容器の出口に配置されている。固体分を含まない超臨界溶液（超臨界流体およびビヒクル）はバルブＧを通り背圧調整器２７に流れる。超臨界流体は、背圧調整器から排出されると、膨張して高耐圧容器（図示せず）内に入り、そこでビヒクルはガスから分離され、双方ともリサイクル可能な状態になる。
収集容積２５ａが一杯である場合には、スイッチを行う。すなわち、バルブＡおよびＧを閉じて、それと同時にバルブＢおよびＨを開く。これによって、超臨界溶液は流れることができるようになり、容器６を出て、第二収集容器２５ｂ内に流入する。流れのスイッチを終えた後、バルブＣおよびＧを開き、超臨界流体の大きな流れでもって、満杯の収集容器２５ａをフラッシュする。すなわち、超臨界溶液を超臨界流体で置き換える。収集容器の容積の１〜２倍の超臨界流体が乾燥粉末化を可能にすることが推定される。粒子が収集容器の全容積を占めているという事実から考えて、フラッシュを行う時間は一般的には短くてよい。フラッシュの後、バルブＣおよびＧを閉じ、バルブＦ（ニードルバルブ）をゆっくりと開け、満杯の収集容器２５ａの減圧を行う。粒子状生成物は容器の全容積を占めているので、主に継手の内部容積に含まれている少量の超臨界流体のみが排出される。
満杯の収集容器２５ａを取り外し、乾燥粉末を収集する。容器２５ａを再び取り付け、バルブＣを介して再加圧した後、容器６から生成物を収集していた第二収集容器２５ｂが満杯になるとすぐに再使用できるように容器２５ａの準備が行われる。
図２４の装置を使用することによる利点は次の通りである。
１．  生成物を収集するたびに反応容器を減圧および加圧する過程をなくすことができる。これは、排出される流体の量を大幅に減らすことができることを意味しており、特に、大容量の粒子形成容器（スケールアップしたもの）や高価な高純度ガスを用いるときに有用である。
２．  フラッシュ（乾燥）の作業に要する時間を大幅に節約できる。バッチ式の粒子形成法では、反応容器のわずかな容積のみが生成物によって占められ、残りの容積は（拡散が起こる場合には）超臨界溶液によって占められている。この混合物は、フラッシュの過程においては、少なくとも同体積の超臨界流体によって置き換えられることになり、従って、スケールアップを行えば、長時間を要することになる。
３．  再生の過程では、環境および作業者が生成物に晒されることが少なくなる。操作性の悪さに起因して、あるいは、対象となる生成物が光、酸素または水分（これらは生成物の特性または純度に影響を与え得る）に対して敏感であるために、大きな反応容器から直接的に生成物を収集することが困難である場合がある。
本発明を以下の限定的ではない例により、さらに、図示する。例１〜５は、サルメテロールキシナフォエートの生成およびその物理的特性を示すものであるが、図１および２に示すものとほぼ同じ装置を用い、さらに、３２ｍｌの粒子形成容器と次の諸元を有する２通路式同軸ノズルとを用いて実行した。
0003839042.tif 000003
先端のオリフィス（図２Ｂの４３）の直径は０．３２ｍｍであり、内側管および外側管はスティンレス鋼製であった。
例１
従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートを微細化の前後において本発明に係るサルメテロールキシナフォエートと比較した。アセトンにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６３％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力３００バール、温度４５℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入し、試料１を生成した。アセトンにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．５０％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力１００バール、温度５５℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入し、試料２を生成した。各々の場合において、溶液の流量は０．４ｍｌ／分であり、超臨界ＣＯ2を９ｍｌ／分の流量で粒子形成容器にともに導入した。
動的バルク密度を次の表２に示す。
0003839042.tif 000004
従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートは国際出願WO92/09557に記載された方法で生成した。
例２
サルメテロールキシナフォエートのポリモルフの生成の制御
メタノールにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力３００バール、温度４５℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。容易に取り扱うことができる乾燥した粉末が、静電荷を伴うことなく、形成された。生成物を差動スキャン熱量測定(DSC)およびＸ線粉末回折(XRD)により検査した。その結果を図４および５に示す。高度に結晶化し、明確に溶融点（ピークの熱量＝１２３．５℃）が現れている生成物が得られた。ＸＲＤパターンにおける主要強度は２シータが４．２、１７．３および２４．５度の時に現れた。この物質をポリモルフＩと定めた。
他の実験においては、アセトンにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力２５０バール、温度９０℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。容易に取り扱うことができる乾燥した粉末が、静電荷を伴うことなく、形成された。ＤＳＣおよびＸＲＤによるデータは図６および７に示す。このようにして得られた第二のポリモルフをポリモルフＩＩと定めた。この形態は、溶融点が明確に現れている結晶性である（ピーク熱流＝１３５．８℃）。ポリモルフＩの異なるＸＲＤパターンが、２．９度の２シータにおける新たな主要強度を伴った形で得られた。作動条件の相違が、溶融点がより高くなっている純粋な相（ポリモルフＩＩ）の形成を導いた。このポリモルフＩＩは、従前のサルメテロールキシナフォエートの生成方法においては、熱誘導移行を生じる温度でポリモフルＩを加熱した後に観察できるにすぎないものであった。
作動条件を変えることにより、ポリモフルＩとポリモルフＩＩとの混合物の形成をも制御することができた。ＤＳＣおよびＸＲＤデータ（図８乃至１１参照）によれば、これらの生成物の混合相では、作動温度が高くなるほど、ポリモルフＩＩの成分が増加することが確認できる。
例３
粒子の大きさおよび大きさの分布の制御
アセトンにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力２００バール、温度５５℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。サルメテロールキシナフォエート溶液／超臨界ＣＯ2の流量比を変えることによって、一連の生成物を得た。ここで、流量比は以下のように定義される。
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超臨界ＣＯ2の流量を９ｍｌ／分として、流量比を０．０１と０．０７の範囲で変えた。
このようにして得られた生成物は乾燥しており、取扱いが容易であり、静電荷を伴っていなかった。この生成物をスキャン電子顕微鏡(SEM)およびレーザー回折(Malvern Mastersizer E)を用いて検査し、粒子の大きさの分析を行った（図１２乃至１５参照）。サルメテロールキシナフォエート／超臨界ＣＯ2の流量比を小さくすることによって、流体の流量比を高くする場合（図１４および１５参照）よりも細かな粒子が得られるということがわかった（図１２および１３参照）。粒子の大きさの分析データを表３に示す。
0003839042.tif 000006
均一指数は次のように定義される。
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他の実験においては、イソプロパノールにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力１５０バール、温度６０℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。このようにして得られた生成物は乾燥しており、取扱いが容易であり、静電荷を伴っていなかった。この生成物をＳＥＭ（図１６参照）で検査し、この生成物は粒子の最大寸法が最高でも３００ミクロンであるニードル形状の粒子からなることがわかった。
このように、粒子形成プロセスの作動条件を制御し、かつ、変化させることによって、様々な大きさの粒子および様々な粒子サイズ分布を有する粒子からなるサルメテロールキシナフォエート生成物を得ることができた。
例４
粒子形状の制御
エタノールにサルメテロールキシナフォエートを９６％溶かした溶液（０．８ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力３００バール、温度５０℃または６０℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。容易に取り扱うことができ、乾燥し、静電荷を伴わない生成物をＳＥＭで検査した。５０℃で得られた生成物はブレード状の形をした粒子からなっており、６０℃で生成された先の尖った針の形をした粒子（図１８参照）と比較して、長さが短い（図１７参照）。
他の実験においては、アセトンにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６％ｗ／ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力２００バール、温度５０℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。容易に取り扱うことができ、乾燥し、静電荷を伴わない生成物をＳＥＭで検査し（図１９参照）、粒子はプレート状の微小結晶凝結物であることがわかった。
このように、粒子形成プロセスの作動条件を制御することによって、様々な形状を有する粒子からなるサルメテロールキシナフォエート生成物を得ることができる。
例５
固体基板上に積層されたサルメテロールキシナフォエートを有する粒子の形成
Ｂ．Ｐ．（０．６％Ｗ／Ｖ）を有する二酸化シリコンの拡散液を含有しているメタノールにサルメテロールキシナフォエートを溶かした溶液（０．６％Ｗ／Ｖ）を、図１に示した装置を用いて、ＣＯ2とともに、圧力３００バール、温度４５℃で、同軸ノズルを介して粒子形成容器に導入した。Ｂ．Ｐ．を有する二酸化シリコン拡散液を含有していない点だけが異なる第二のメタノール溶液も、等価の作動条件の下で、粒子形成容器内同様に導入した。容易に取り扱うことができる乾燥した粉末状生成物が、静電荷を伴うことなく、形成され、差動スキャン熱量測定(DSC)（図２０および２１参照）およびＸ線粉末回折(XRD)（図２２および２３参照）により検査した。粒子を有する二酸化シリコン上に積層されたサルメテロールキシナフォエートの試料に対するＤＳＣの結果（図２０参照）は、等価の条件の下で生成された、二酸化シリコンのないサルメテロールキシナフォエート試料に対するＤＳＣの結果（図２１参照）よりも、ピーク熱流温度が低い状態で溶融吸熱がより広く行われていることを示している。粒子を有する二酸化シリコン上に積層されたサルメテロールキシナフォエートの試料に対するＸＲＤパターン（図２２）は、等価の条件の下で生成された、二酸化シリコンのないサルメテロールキシナフォエート試料に対するＸＲＤパターン（図２３）よりも、測定した強度値が減少していることに示されるように、結晶度が減少していることを示している。
これらのデータが示すことは、粒子を有する二酸化シリコン基板上へサルメテロールキシナフォエートを積層させると、固体基板としての粒子付き二酸化シリコンなしで、等価の作動条件の下で生成されたサルメテロールキシナフォエートの試料と比較して、サルメテロールキシナフォエートの結晶度の度合が変化するという点である。
例６
大型の装置の使用
図２６および図２７Ａ−Ｆは、本装置において使用することができる、比較的大型の粒子形成容器９０の構造を示している。この容器は、内側反応チェンバー９１と、容器壁９２と、壁９２の上端と係合可能なネジ止めされた端部キャップ９３とを備えている。リッド９４には、ノズル組立体用の中央開口９５と、出口用の周囲開口９６とが設けられており、これらの開口には粒子保持器（例えば、フィルター）が取り付けられる。
図２７において、Ａ−Ｃは容器壁９２を有する主容器を、Ｄは端部キャップ９３を、Ｅはリッド９４を、Ｆは反応チェンバー９１の上端をシールするために用いられるＯリングシール９７をそれぞれ示している。各構成部品についてｍｍを単位として寸法が示されている。
容器９０は２通路ノズルとともに用いてサルメテロールキシナフォエートを生成する。作動条件は、アセトン中にサルメテロールキシナフォエートを溶かした１．２５％Ｗ／Ｖの溶液、圧力１００バール、温度６０℃であった。得られた試料に対して、二枚のＳＥＭ写真（図２８および２９）とＸ線粉末回折パターン（図３０）とを得た。
明らかに、本方法は比較的大型の装置を用いて実施することも可能であり、また、粒子状生成物の形成の制御に対しても依然として有効である。
例７
粒子の大きさに対する作動条件の影響
容量５０ｍｌの粒子形成容器と２通路式ノズルとを用いて、例１〜５に示した方法と同様の方法で本方法を実施し、サルメテロールキシナフォエートの粒子を生成した。温度、圧力および超臨界流体の流量の変化が粒子状生成物の平均サイズに与える影響を調べた。その結果を図３１〜３３に示す。
図３１は、平均的な大きさの粒子の直径（ミクロン）と、粒子形成容器内の温度（℃）とのグラフである。粒子直径はMalvern大きさ測定技術を用いて測定した。サルメテロールキシナフォエートは３００バールでアセトンから析出した。引用された流量は、ＣＯ2流量が９ｍｌ／分で一定であるときのアセトン／サルメテロール流量を表している。
図３２は、容器圧力の粒子サイズに与える影響を４つの異なる温度において示したものである。流量はアセトン溶液に対して０．１ｍｌ／分、ＣＯ2に対して９ｍｌ／分である。
図３３はＣＯ2（“ＳＦ”）流量対粒子サイズのグラフであり、サルメテロールキシナフォエートは、アセトン／サルメテロール溶液の流量が０．３ｍｌ／分であり、かつ、濃度が１．２５％Ｗ／Ｖのときに、アセトンから析出した。作動温度は６０℃、圧力は１２０バールであった。
例８
３通路式ノズルの使用
上述の例は何れも図１に示したものと同様の装置と、図２Ａおよび２Ｂに示した形式の２通路式入口ノズルとを用いて実施したものである。これとは逆に、本例は図２５に示した形式の３通路式入口ノズルを用いて実施したものである。このノズルは以下の寸法を有している。
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このノズルの全ての管はスティンレス鋼であった。用いた粒子形成容器の容量は３２ｍｌであった。
サルメテロールキシナフォエートの試料は、中間ノズル通路を通る流量０．２ｍｌ／分のアセトン／サルメテロール溶液と、内側および外側ノズル通路を通る流量５ｍｌ／分のＣＯ2とを用いて、圧力２００バール、温度５０℃で０．５％Ｗ／Ｖのアセトン溶液から生成した。図３４は得られた試料に対するＸ線データである。
例９
静電荷の減少−サルメテロールキシナフォエート
例１で述べたようにして生成した試料を用いて、各試料の相対的な静電荷を調べるための試料試験を行った。試験は、所定量の薬物をバイアルの中で５分間転がした後で、バイアルの壁に付着した薬物の量を調べることにより行った。バイアルに残る薬物の量が多いほど、その薬物に対応する相対的な静電荷は高くなった。結果を表４に示す。
0003839042.tif 000009
この結果は、従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエート（微細化したもの）と比較して、本発明に係るサルメテロールキシナフォエートの相対的静電荷が低いことを示している。従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートとは逆に、本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは最初に形成されたときに多量の静電荷を有していない。相対的静電荷が低いということはいくつかの利点をもたらす。流れ特性の向上、流動性の向上、乾燥粉末生成物の薬物の肺の中での堆積の向上などである。
例１０
サルメテロールキシナフォエートおよびポリマーマトリクスの生成
２通路式ノズルと５０ｍｌの粒子形成容器とを用いて、０．４５％Ｗ／Ｖのサルメテロールキシナフォエートと０．０５％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel SL)とを含有するアセトン溶液を生成し、図１に示した装置と同様の装置内に送り込んだ。作動条件は、圧力１２０バール、温度６０℃、サルメテロール／ポリマー溶液の流量が０．４ｍｌ／分、超臨界ＣＯ2の流量が９ｍｌ／分であった。サルメテロールキシナフォエート内に１０％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロースを含有する細かく白い粉末を生成物として得た。
第一の生成物と同じ作動条件の下で、外観は同様であるが、２０％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロースを含有する生成物を第二の溶液から得た。
図３５および３６は、それぞれ第一および第二の試料に対するＸ線粉末回折測定の結果である。ヒドロキシプロピルセルロースの含有量の増加に伴い、結晶性サルメテロールキシナフォエートの擾乱が増加しており、試料中にポリマーマトリクス物質が含有されていることが確認された。
このように、本例は、ポリマーマトリクスの中にサルメテロールキシナフォエートを含有している多成分粒子を生成するために本方法をどのように用いればよいかを示すものである。組み入れられた第二の成分は薬物学的に受容可能なキャリアとすることができる。例えば、ポリマー（例えば、スターチまたはヒドロキシプロピルセルロース）、二酸化シリコン、ソルビトール、マンニトールまたはラクトースなどである。この第二成分は薬物の溶解特性または他の特性を改質するために用いることもできる。
例１１
再現性
アセトン中にサルメテロールキシナフォエートを溶かした二つの異なる溶液（０．６％Ｗ／Ｖ）を作成し、本明細書に記載の装置を用いて、各溶液をＣＯ2とともに同軸ノズルを介して別々の日に粒子形成容器に導入し、試料ＡおよびＢを作成した。作動条件は、圧力３００バール、温度３５℃、サルメテロール溶液の流量が０．２ｍｌ／分、超臨界ＣＯ2の流量が６ｍｌ／分であった。各試料から得られた結晶化サルメテロールキシナフォエートに対して、粒子の大きさ、大きさの分布、結晶の形状および二重衝突性能に関して、試験を行った。
（ａ）粒子の大きさと分布
粒子の大きさと分布をレーザー回折(Malvern Mastersizer)で検査した。表５を参照のこと。
0003839042.tif 000010
（ｂ）結晶の形状
結晶形状をＳＥＭで検査した。図３７および３８を参照のこと。
（ｃ）二重衝突性能
少量の薬物を４ブリスタ乾燥粉末パック(Rotadisk)の各ブリスタに詰めた。各ブリスタの中身を空にして、乾燥粉末呼吸保護器(Diskhaler)を介して、空気流量を６０リットル／分に設定した二重衝突装置の中に入れた。二重衝突装置の各段は溶解剤としてメタノールを含んでいる（段１には７ml、段２には３０ml）。ブリスタと呼吸保護器とをメタノールで洗浄し、洗浄後の溶液を５０ml得た。二重衝突装置の段１をメタノールで洗浄し、洗浄後の溶液を１００ml得た。二重衝突装置の段２をメタノールで洗浄し、洗浄後の溶液を１００ml得た。各溶液をメタノールで１０：１まで希釈した。希釈した各溶液をＵＶ分光光度計で分析し、二重衝突装置の各段に到達した薬物の量を計算した。その結果を表６に示す。
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段２の薬物量は肺の奥底に到達する細かい粒子の量（呼吸可能なドーズ）を表している。本発明に係るサルメテロールキシナフォエートは段２の薬物量として良好な値を示している。これは、流れ特性および流動性が改良されたこと、超臨界流体で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートの静電荷が減少したことを示している。
本発明の興味ある特徴は、従来の方法で結晶化されたサルメテロールキシナフォエート（微細化されたもの）よりも大きな粒子サイズを有する、超臨界流体で結晶化されたサルメテロールキシナフォエートは二重衝突の段２において高い薬物量（呼吸可能なドーズ）を示している点である。
粒子の大きさの分析、結晶形状および二重衝突の試験結果からわかることは、本方法は、結晶化パラメータを同じにすれば、基本的に再現可能であるということである。
例１２
粒子状生成物の純度の向上
本例は、不純物を含む溶液から生成物を析出させる際に、粒子状生成物の純度を上げるためには、本方法をどのようにして用いればよいかを示すものである。
0.2022ｇのサルメテロールキシナフォエートを６０mlの無水エタノール中に溶解させた0.0242ｇのサリチル酸(analar grade, BDH Chemicals Ltd(英国))(the "impurity")と混合し、２通路式ノズルを介して５０mlの粒子形成容器へ送り込んだ。作動条件は、圧力２００バール、温度５０℃、溶液（サルメテロール中にサリチル酸１０．６９％Ｗ／Ｖ）の流量が０．３ｍｌ／分、超臨界ＣＯ2の流量が９ｍｌ／分であった。
白くふわふわした粉末状の生成物を収集し、ＨＰＬＣを用いて分析した。分析は、Pye Unicam PU4015HPLCシステム(Pye Unicam Ltd,英国)と、５ミクロンのSpherisorb OD52 (Jones Chromatography,英国)を充填した150×4.6mmのカラムとを用いて行った。可動相は、アセトニトリルと、０．１Ｍアンモニウムアセテート水溶液と、０．１Ｍ硫酸ドデシルナトリウム水溶液とからなり（５２：２４：２４Ｖ／Ｖ）、ｐＨは氷酢酸で３．８に調整した。可動相の流量は２．０ml／分であった。作成した試料溶液（濃度５mg/ml±０．５mg）の噴射容積は２０μｌであり、ＵＶ検出器は２７８ｎｍに設定し、インテグレータ(Hewlett Packard HP3394A)は減衰度８に設定した。
図３９は本実験において用いた純粋なサルメテロールキシナフォエートに対するＨＰＬＣクロマトグラムである。図４０は本実験で用いた純粋なサリチル酸に対するＨＰＬＣクロマトグラムである。図４１は粒子形成容器に送ったサルメテロール／サリチル酸溶液に対するＨＰＬＣクロマトグラムであり、図４２は本発明に係る方法を実施することにより得られた生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
図４１および４２は、サルメテロールキシナフォエートの純度の大幅な改良と、サリチル酸濃度の１０．６９％ｗ／ｗから０．８％ｗ／ｗ以下への減少とを示している。このことは、本明細書に記載した技術が試料から一つまたは二つ以上の不純物を選択的に抽出し、ひいては、所望の粒子状生成物の純度を上げる能力を有していることを証明するものである。
例１３
ラクトースの生成
本例では、本方法を用いてラクトースを生成する。ただし、ビヒクルは一つではなく二つ用いた。ラクトースは水溶性の糖であるが、水はビヒクルとしては適当ではない。ビヒクルは水には不溶性であり、ひいては、超臨界ＣＯ2中に抽出できないからである。その代わりに、比較的少量の水にラクトースを溶かした溶液と、比較的多量の第二のビヒクルとしてのメタノールを用いた。これらは何れも水と混和し、超臨界ＣＯ2中に溶解し得る。上記溶液を３通路ノズルを介して超臨界ＣＯ2とともに導入した。水は超臨界流体に対して溶けないにもかかわらず、混和性の水とメタノールはともに超臨界ＣＯ2中に抽出するものと考えられる。
０．３ｇのアルファラクトースモノハイドレートを２mlの脱イオンを行った水の中に溶かし、９８mlのメタノールをこの水溶液中に加え、これを３通路式ノズルを介して３２mlの粒子形成容器内に入れた。作動条件は、圧力２７０バール、温度７０℃、（中間ノズル通路内における）溶液の流量が０．５ml／分（内側および外側通路内における）超臨界ＣＯ2の流量が７．５ml／分であった。実験終了時に生成物（細かな白い粉末）を収集した。この生成物に対するＳＥＭ顕微鏡写真とＸＲＤパターンを各々図４３および４４に示す。
他の同様な実験においては、アルファ・ラクトースモノハイドレートをメタノール＋水（９５：５ｖ／ｖ）中に溶かした０．５％ｗ／ｖの溶液を作成し、２通路式ノズルを介して５０mlの高圧粒子形成容器内に送った。作動条件は、圧力１５０バール、温度５０℃、溶液の流量が０．７ml／分、超臨界ＣＯ2の流量が９ml／分であった。収集された生成物は自由流れの細かな白い粉末であった。図４５および４６はこの生成物のＳＥＭ顕微鏡写真とＸＲＤパターンをそれぞれ示している。
ＳＥＭ顕微鏡写真は、異なる作動条件の下で生成されたアルファ・ラクトース粒子の形状には大きな相違があることを示している。ＸＲＤパターンは生成物の結晶性を表している。
ラクトースは薬品に対するキャリア、特に、吸引方法により供給される薬物に対するキャリアとして通常用いられる。従って、ラクトースを有機溶媒中に溶解させることは難しいものの、本方法を用いて、制御された状態でラクトース粒子を生成することができることは極めて有用である。
例１４
サルメテロールキシナフォエートおよびポリマーマトリクスの生成（他の方法）
例１０と同様の実験を行った。ただし、３通路式ノズルを用いて、サルメテロールキシナフォエートとヒドロキシプロピルセルロースの各々の溶液を一緒に導入し、粒子形成直前にこれら二つの成分が混合できるようにした。
二つの別々のアセトン溶液を作成した。０．０５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel SL)と０．４５％ｗ／ｖのサルメテロールキシナフォエートである。これらは超臨界ＣＯ2とともに３２ml粒子形成容器中に一緒に導入した。ＣＯ2の流量は９ml／分（内側ノズル通路）、ポリマー溶液の流量は０．２ml／分（中間通路）、サルメテロール溶液の流量は０．２ml／分（外側通路）であった。
３通路式ノズルを用いることによって、二つの反応物質（薬物およびポリマー）を、超臨界流体によるそれらの拡散の前に、ｉｎ ｓｉｔｕで混合することが可能になる。
生成物として白いふわふわした粉末が得られた。０．１％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルセルロース溶液と０．４％ｗ／ｖのサルメテロールキシナフォエート溶液とを用いて、同様な外観の生成物を得た。図４７および４８は各々第一および第二の生成物に対するＸＲＤパターンである。ポリマー含有量の増加に伴い、結晶性サルメテロールキシナフォエートの擾乱が増加していることがわかる。これによって、ポリマーマトリクスが生成物内の包含されていることが確認できる。
このＸＲＤパターンは例１０で得たＸＲＤパターンと比較することができる。この比較によって、３通路式ノズルを上記のように用いれば、上記二つの物質は超臨界流体によって拡散させられる前に急速に混合するという考えが裏付けられる。
上記の例は、制御された状態で薬物粒子を生成するためには、本装置および本方法をどのように用いればよいかを示すものである。ただし、本装置および本方法はもっと広い用途を有するものである。例えば、
・  薬物、写真、セラミック、火薬／推進剤、染料および食品業界および他の業界において用いられるような、大きさおよび形状が制御された粒子状生成物を生成すること。特に、従来の粒子形成または破砕技術の下では分解あるいは弱体化するような生成物を生成すること。
・  処理／フリーズドライすることが困難な、固体状の安定な形状の分子および高分子を生成すること（例えば、プロテイン、ペプチドおよびポリマー）
・  特定のポリモルフ形状の化合物を生成すること、あるいは、アイソマー（光学アイソマーを含む）またはポリモルフの混合物を分離および／または濃縮すること
・  制御された選択的析出法を用いて（例えば、本発明を用いて不純物自体を析出させて）微量の不純物（溶媒を含んでいる）を除去することにより薬物および他の化合物の純度を上げること
・  制御された状態で、薄膜液体コーティングで基板を覆うこと
・  結晶格子をベースとする生成物中における化合物の「ドーピング」を制御すること、あるいは、二つまたは三つ以上の生成物の緊密な混合物をつくること
・  従来の粒子形成技術では達成不可能な条件の下で全く新しい相または物質を生成すること
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４５】
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【図４４】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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