(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＨＥＡまたはＤＨＥＡスルファートの少なくとも一つからなる、メラノサイトの機能亢進および／または増殖によって引き起こされる色素過剰の処理剤。
【請求項２】
メラノサイトの機能亢進および／または増殖によって引き起こされる色素過剰を処理することを意図した、皮膚に局所的に適用するための組成物の製造のための、ＤＨＥＡまたはＤＨＥＡスルファートの少なくとも一つの使用。
【請求項３】
生理学的に許容される媒体中に、ＤＨＥＡまたはＤＨＥＡスルファートの少なくとも一つ、およびコウジ酸；エラグ酸；アルブチンおよびその誘導体；ヒドロキノン；アミノフェノール誘導体；イミノフェノール誘導体；Ｌ-２-オキソチアゾリドン-４-カルボン酸またはプロシステイン並びにその塩およびエステル；並びに植物抽出物から選択される少なくとも一つの脱色剤を含む脱色用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚または表面成長体の色素沈着制御剤、特に色素沈着斑の処理等における、皮膚の脱色および／または漂白剤として、皮膚に局所的に適用するための組成物における、またはその組成物の製造のための、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の色は、種々のファクター、特に季節、人種および性別に依存し、メラノサイトによって産生されるメラニンの性質および濃度によって主に決定される。メラノサイトは、特異的器官であるメラノソームにより有機メラニンを合成する特殊化した細胞である。さらに、一生の異なる期間において、一部のヒトは、特に手および首および肩等の皮膚に、黒いおよび／または色の濃い斑点を生じて、皮膚を不均一なものとする。また、これらの斑点は、皮膚表面に位置するケラチノサイト中の高濃度のメラニンによるものでもある。
【０００３】
皮膚色素沈着の形成のメカニズム、すなわち、メラニンの形成は、特に複雑であり、かつ図式的に以下の主な工程を含む：
チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン
【０００４】
チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン：酸素オキシドレダクターゼEC1.14.18.1）は、この反応に関わる必須酵素である。この酵素は、ヒドロキシラーゼ活性によるチロシンからドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）への変換反応およびオキシダーゼ活性によるドーパからドーパキノンへの変換反応を触媒する。このチロシナーゼは、完全な状態にある場合にのみ、一部の生物学的ファクターの作用のもとで作用する。
【０００５】
ある物質が、メラニン産生が起こる表皮メラノサイトの活力に直接的に作用する場合、および／または、メラニン産生に関与する酵素の一つを阻害すること、またはメラニン合成連鎖における化学化合物の一つの構造アナログとして挿入され、それによって、この連鎖がブロックされ、脱色することによって、メラニンの生合成の一つの段階を妨げる場合に、その物質が脱色性であると認識される。
【０００６】
最も一般的に脱色剤として用いられている物質は、特に、ヒドロキノンとその誘導体、特にヒドロキノンモノメチルエーテルおよびモノエチルエーテルのようなエーテルである。これらは、ある程度の効力を有するが、不都合なことに、その使用を困難または危険なものとする毒性による副作用がある。かかる毒性は、後に生物学的環境を破壊する危険を冒し、かつ、結果的に、毒素を生じることにより皮膚に消失を強いる殺傷細胞により、メラニン産生の基本的メカニズムを妨げることからもたらされる。
【０００７】
かくして、ヒドロキノンは、メラノサイトに対して特に刺激的かつ毒性である化合物であり、その全体的または部分的な置換が多くの著者によって記載されてきた。
【０００８】
妊娠中（“妊娠斑”または肝斑）またはエストロプロゲスタティブ(oestroprogestative)避妊中に起こる突発性黒皮症のようなメラノサイト機能亢進によって引き起こされた局所色素過剰、化学線によるほくろとして知られる老年性色素沈着斑のような良性メラノサイトの機能亢進および増殖によって引き起こされた局所的色素過剰、おそらくは光刺激または外傷後瘢痕形成による偶発的色素過剰または脱色、並びに白斑のような一部の白斑を処理する観点で、良好な効力を有する無害の局所的脱色物質を用いることが望まれている。後者（瘢痕形成が、白い外観および白斑を皮膚に与える瘢痕をもたらす）では、ダメージを受けた皮膚を再着色（repigment）できず、全体として均一な白い様相を皮膚に与えるために、残りの正常な皮膚の領域が脱色される。
【０００９】
脱色物質は、見えにくくするために薄くすることが望まれる髪等の表面成長体の漂白にも適用を見いだすことができる。
【００１０】
かくして、周知の薬剤と同様に効果的に作用するが、それらの欠点を有しない、すなわち皮膚および／またはその表面成長体に非刺激性、無毒性および／または非アレルギー性である、ヒトの皮膚またはその表面成長体用の新規の漂白剤が依然として必要とされている。
【００１１】
逆に、ほとんどの集団において、一定のヘアカラーを維持することは、審美的考慮からもたらされる、あるいは、病気に由来する色素沈着異常を克服する必要によって正当化される重大な要望である。これは、白斑等の自己免疫疾患と関係すると考えられる、髪のグレー化、または白髪の場合である。
【００１２】
局所作用性前染色(pro-pigmenting)剤は、自然な色にできるだけ近い色を皮膚または表面成長体に与えると考えられるＤＨＡのような外的染料を供給することによって人工の色の分野において、あるいは、ＵＶ作用を用いて、または用いずにメラニン産生刺激することによって自然の色の分野において、従来技術において提案されている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本願出願人は、予期せぬことに、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体が、皮膚またはその表面成長体の色素沈着に制御活性を有することを見いだした。特に、ＤＨＥＡが、低い濃度でも、細胞毒性を示すことなく、脱色活性を有することを証明した。さらに、これは、特に白髪の処理に使用できる。
【００１４】
ＤＨＥＡ、すなわちデヒドロエピアンドロステロンは、副腎皮質(corticoadrenal glands)によって産生される天然ステロイドである。表皮角質化を促進（特許出願第０７１９６４６７号）および骨粗しょう症を治療（米国特許第５８２４６７１号）する能力と関係して、その抗老化特性が知られている。また、皮脂の内的産生および分泌を増大し、かつ、皮膚のバリア効果を補強する能力によって乾燥肌の治療において知られている（米国特許第４４９６５５６号）。ＤＨＥＡは、肥満症および糖尿病の治療においても記載されている（国際公開第９７／１３５００号）。脱毛症の治療（特許出願第６０１４２９０８号）およびしわ、皮膚の輝きの損耗並びに皮膚のゆるみ等の老化の種々の兆候を処理（欧州特許第０７２３７７５号）するためにＤＨＥＡスルファートを使用することも提案されている。しかしながら、ＤＨＥＡまたは少なくとも一つのその前駆体または誘導体が、メラニン産生に対して直接に作用することにより色素沈着に対して制御活性を有することは示唆されたことがない。
【００１５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の主題は、皮膚または表面成長体の色素沈着を制御するための、皮膚またはその表面成長体に局所的に適用するための組成物における、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つの化粧的使用である。
【００１６】
特に、この組成物が皮膚に適用された場合には、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つは、皮膚の色の均質性を改善するために、かつ／または、皮膚の脱色および／または漂白剤として、用いることができる。その変形例として、組成物が表面成長体に適用される場合には、髪等の表面成長体のための前着色剤(pro-pigmenting agent)として使用できる。
【００１７】
また、本発明の主題は、皮膚または表面成長体の色素沈着を制御することを意図した、皮膚またはその表面成長体に局所的に適用するための組成物の製造のための、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つの使用でもある。
【００１８】
特に、この組成物が皮膚に適用される場合には、皮膚を脱色すること、特に化学線によるほくろ等の色素沈着斑を処理することを目的とすることができる。変形例として、この組成物が表面成長体に適用される場合には、白髪の治療を目的とすることができる。
【００１９】
本発明に従って用いられるＤＨＥＡは、例えば、Sigma社またはAkzo Nobel社から入手できる。
【００２０】
生物学的前駆体の例は、コレステロール、プレグネノロン、１７α-ヒドロキシプレグネノロン、５-アンドロステンジオール、ＤＨＥＡスルファート、１７α-ヒドロキシプレグネノロンスルファート、および５-アンドロステンジオールスルファートであるが、これらに限定されない。
【００２１】
「ＤＨＥＡの代謝誘導体」という表現は、特に、５-アンドロステン-３β,１７β-ジオール（またはアジオール(adiol)）、５-アンドロステン-３β,１７β-ジオールスルファートおよび４-アンドロステン-３,１７-ジオンを意味するが、これらに限定されない。
【００２２】
ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つを含む組成物は、局所的使用に適しており、かくして、生理学的に許容できる媒体、すなわち皮膚と、髪または毛のような表面成長体に適合した媒体を含む。
【００２３】
この組成物は、所望の効果を得るのに十分な、所定の量のＤＨＥＡ、またはその生物学的前駆体または代謝誘導体を含む。かくして、組成物の全重量に対して、１０-6ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％、さらに好ましくは約１重量％のＤＨＥＡ、またはその生物学的前駆体または代謝誘導体を含むことができる。
【００２４】
この組成物は、局所的適用に通常用いられる薬学的形態、特に、水性または水-アルコール性溶液、水中油型または油中水型または多重型エマルション、水性ゲルまたは液状、ペースト状または固形状無水産物の形態をとることができる。
【００２５】
この組成物は、比較的流動的であってもよく、白色または着色したクリーム、軟膏、乳液、ローション、漿液、ペーストまたはフォームの外観を有する。任意に、エアゾール形態で皮膚に適用されてもよい。また、例えば、スティック状のように固体状であってもよい。これは、ケア製品および／またはメイクアップ製品として用いることができる。変形例として、シャンプーまたはコンディショナーの形態で用いることができる。
【００２６】
周知のように、本発明の組成物は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、充填剤、スクリーニング剤、顔料、消臭剤および染料のような化粧および皮膚科学分野において一般的なアジュバントを含むこともできる。これらの種々のアジュバントの量は、当該技術分野において通常用いられる量であり、例えば、組成物の全重量の０．０１ないし２０％である。その性質に依存して、これらのアジュバントは脂肪相、水性相、脂質ベシクルおよび／またはナノ粒子中に導入される。
【００２７】
言うまでもなく、当業者であれば、ＤＨＥＡまたはその前駆体または誘導体の有利な特性が、意図された添加によって不利な影響を受けないように、または実質的に不利な影響を受けないように、上記の任意の付加的活性または不活性化合物および／またはその量を選択することに注意を払うであろう。
【００２８】
本発明に係る組成物がエマルションである場合には、脂肪相の比率は、組成物の全重量に対して０．５ないし８０重量％、好ましくは５ないし５０重量％の範囲とすることができる。エマルション形態の組成物に用いられる油、乳化剤および共乳化剤(co-emulsifiers)は、当該技術分野において通常用いられるものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して、０．３ないし３０重量％、好ましくは０．５ないし２０重量％の範囲の比率で組成物中に存在する。
【００２９】
本発明で用いられる油としては、鉱油（液体ペトロレアムジェリー）、植物由来の油（アボカド油、ダイズ油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸およびロウ（カルナウバロウ、オゾケライト）も、脂肪物質として用いることができる。
【００３０】
本発明で用いることのできる乳化剤および共乳化剤としては、例えば、ＰＥＧ−２０ステアラートのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、グリセリルステアラートのようなグリセロールの脂肪酸エステルを挙げることができる。
【００３１】
親水性ゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリラート／アルキルアクリラートコポリマーのようなアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴムおよびクレーを挙げることができ、また、親油性ゲル化剤として、ベントン、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカおよびポリエチレンのような修飾されたクレーを挙げることができる。
【００３２】
ポリオール、ビタミン、角質溶解剤および／または表皮落屑剤、抗炎症剤、カルマント(calmant)およびこれらの混合物を、特に活性剤として用いることができる。また、ＤＨＥＡとその前駆体または代謝誘導体は、単独で、白色化組成物における単独の脱色活性剤としてのそれらの使用を正当化する脱色活性を有するが、他の脱色剤を、本発明に係る組成物に添加することもでき、これは後者がより少量で使用されることを可能にする。不適合の場合には、不適合な活性剤を組成物中において互いから分離するために、上記活性剤の少なくとも一部を、小球体、特にイオン性または非イオン性ベシクルおよび／またはナノ粒子（ナノカプセルおよび／またはナノスフェア）に導入することができる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様によれば、ＤＨＥＡまたはその前駆体または誘導体を含む組成物は、少なくとも一つのＵＶスクリーニング剤および／または少なくとも一つの他の脱色剤および／または少なくとも一つの角質溶解剤をさらに含む。
【００３４】
挙げることのできるＵＶスクリーニング剤は、
（１）ジベンゾイルメタン誘導体、特に４-（tert-ブチル）-４'-メトキシジベンゾイルメタンであって、特にGivaudan社から“Parsol 1789”の商品名で市販されている製品、並びに４-イソプロピル-ジベンゾイルメタンであって、このスクリーニング剤はMerck社から“Eusolex 8020”の商品名で市販されている；
（２）ベンジリデンカンファーに基づくＵＶＡ-活性スクリーニング剤、特に好ましい例は、仏国特許出願第２５２８４２０号公報および仏国特許出願第２６３９３４７号公報に記載されているChimex社からMexoryl SXの商品名で市販されている製品のような、ベンゼン-１,４-ビス（３-メチリデンカンファー-１０-スルホン酸）である；
（３）ベンジリデンカンファーに基づくＵＶＢ-活性スクリーニング剤、特に、Eusolex 6300の商品名でMerck社から入手可能な４-メチルベンジリデンカンファー；
（４）ベンズイミダゾール型またはベンズオキサゾール型のＵＶＡ活性スクリーニング剤、例えば、Eusolex 232の商品名でMerck社から入手可能な２-フェニルベンズイミダゾール-５-スルホン酸；
（５）BASF社からUvinul M40の商品名で市販されている製品のようなオキシベンゾン(oxybenzone)（ベンゾフェノン−３）としても知られる、２-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾフェノン、および、BASF社からUvinul MS40の商品名で市販されている製品のようなスリソベンゾン(sulisobenzone)（ベンゾフェノン−４）としても知られる、２-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾフェノン-５-スルホン酸、並びに、そのスルホン酸ナトリウム形態（ベンゾフェノン−５）からなる群から有利に選択されるベンゾフェノン誘導体；
（６）欧州特許公開第０３８９３７７号公報、仏国特許出願第２６５７３５１号公報および欧州特許公開第０６５５４５３号公報に記載されているような、ベンゾフェノン基を含むポリオルガノシロキサンまたはシラン誘導体；
（７）好ましくは、米国特許第４３１６０３３号、米国特許第４３２８３４６号、欧州特許第０３５４１４５号公報、欧州特許第０３９２８８３号公報および欧州特許第０６６０７０１号公報に記載されているもののような、ベンゾトリアゾールとベンゾトリアゾールシリコーン；
（８）米国特許第４６１７３９０号、および欧州特許出願第０８７０９８号公報、欧州特許出願第０５１７１０４号公報、欧州特許出願第０５７０８３８号公報、および欧州特許出願第０７９６８５１号公報に記載されているトリアジン誘導体であって、特にBASF社からUvinul T 150の商品名で市販されている２,４,６-トリス[ｐ-（２'-エチルヘキシル-１'-オキシカルボニル）アニリノ]-１,３,５-トリアジン；
（９）特にGivaudan社からParsol MCXの商品名で市販されているもののような、２-エチルヘキシルパラ-メトキシシンナマートのようなケイ皮酸誘導体；
（１０）BASF社からUvinul N 539の商品名で市販されているオクトクリレン等のアルキル２-シアノ-３,３-ジフェニルアクリラート；
（１１）以下の式Ｉの化合物、すなわち、欧州特許出願第０３９２８８３号公報に記載されている２-（２Ｈ-ベンゾトリアゾール-２-イル）-４-メチル-６-[２-メチル-３-[１,３,３,３-テトラメチル-１-[（トリメチルシリル）オキシ]ジシロキサニル]プロピニル]フェノール：
【化２】
0003803540.tif 000002
および、
（１２）これらの混合物
である。
【００３５】
他の脱色剤として、本発明に係る組成物は、例えば、コウジ酸；エラグ酸；アルブチン(arbutin)およびその誘導体、例えば欧州特許出願第８９５７７９号および欧州特許第５２４１０９号に記載されているもの；ヒドロキノン；特許出願ＷＯ９９／１０３１８およびＷＯ９９／３２０７７に記載されているもののようなアミノフェノール誘導体、特に、Ｎ-コレステリルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノールおよびＮ-エチルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール；イミノフェノール誘導体、特に特許出願ＷＯ９９／２２７０７に記載されているもの；Ｌ-２-オキソチアゾリジン-４-カルボン酸またはプロシステイン(procysteine)並びにその塩およびエステル；アスコルビルグルコシド等のアスコルビン酸およびその誘導体、並びに甘草、クワの実およびタツナミソウの抽出物等の植物抽出物の少なくとも一つの化合物を含むことができるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の主題は、生理学的に許容できる媒体中に、ＤＨＥＡまたはその生物学的前駆体または代謝誘導体の少なくとも一つ、およびコウジ酸；エラグ酸；アルブチンおよびその誘導体；ヒドロキノン；Ｎ-コレステリルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノールおよびＮ-エチルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール等のアミノフェノール誘導体；イミノフェノール誘導体；Ｌ-２-オキソチアゾリドン-４-カルボン酸またはプロシステイン並びにその塩およびエステル；並びに甘草、クワの実およびタツナミソウの抽出物等の植物抽出物から選択される少なくとも一つの脱色剤を含む組成物でもある。
【００３７】
本発明にかかる組成物において用いられる角質溶解剤は、特に、クエン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、リンゴ酸および酒石酸のようなα-ヒドロキシ酸；仏国特許出願第２５８１５４２号、欧州特許出願第８７５４９５号、ＷＯ９８／３５９７３号および欧州特許出願第７５６８６６号に記載されているサリチル酸とその誘導体のようなβ-ヒドロキシ酸；α-ケト酸およびβ-ケト酸；レチノールおよびレチニルエステルのようなレチノイド；欧州特許出願第７３８５１０号に記載されているＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素インヒビター；およびＯ-オクタノイル-６'-β-Ｄ-マルトースのような、欧州特許出願第８５３４７２号に記載されている糖の誘導体を含む。
【００３８】
これらの組成物は、特に、顔、手、または身体用の保護、トリートメントまたはケアクリーム、保護またはケア用ボディ乳液、スキンケアまたはスキントリートメント用のローション、ゲルまたはムース、洗浄または消毒ローション、入浴組成物、ファンデーションおよびティンテッドクリームを構成する。後者の場合には、組成物が顔料を含む。
【００３９】
本発明を、以下の非限定的な実施例に基づいて例証する。
【００４０】
【実施例】
実施例１：ＤＨＥＡをベースとする組成物
種々の成分の比率が重量パーセントで示されている以下の組成物を調製した：
ＤＨＥＡ                                                   ２％
プロピレングリコールイソステアラート                       １３％
ポリエチレングリコール（８ＥＯ）                           ５％
プロピレングリコール                                       ３％
ペンチレングリコール                                       ３％
グリセリルステアラートとポリエチレングリコール
ステアラート（１００ＥＯ）                                 ５％
オキシエチレン化ソルビタンモノステアラート（２０ＥＯ）     ０．５％
オキシエチレン化（２０ＥＯ）オキシプロピレン化（５ＰＯ）
セチルアルコール                                           １％
ゲル化剤                                                   ０．５％
Ｃ12-15アルキルベンゾアート                                ４％
エタノール                                                 ３％
水酸化ナトリウム                                           ０．１２％
防腐剤                                                     ０．７％
水                                    全体を１００％とする量
【００４１】
実施例２：ＤＨＥＡの脱色活性の証明
ａ-プロトコル
単独の活性剤として１重量％のＤＨＥＡを含むゲル化された水中油型エマルションを、５５ないし７０歳の２０人の女性群に試した。このエマルションを、一方の手の甲に４ヶ月にわたって朝と晩に適用した。
【００４２】
皮膚上に存在する斑（マーク）を、熟練者による視覚的観察により、処理の前後で評価し、その数、サイズおよび強度に応じて、その斑点に０から７までの総合的な評価を与えた（臨床評価）。
【００４３】
また、Minolta CR200クロノメーターを用いて、比色分析によっても評価した（生物物理学的評価）。この装置は、International Commission on Illuminationにより推奨される座標Ｌ、ａ*およびｂ*の系を用いて、色を三次元空間に記述する。ここで、Ｌ*は、色の輝度またはクラリティーを示し（０は白、１００は黒に対応する）、ａ*は、緑（ネガティブ）と赤（ポジティブ）の間の分離成分であり、皮膚の紅斑に関係し、ｂ*は、青（ネガティブ）から黄（ポジティブ）まで変化し、皮膚の色素沈着を示す。このパラメーターｂ*を、処理の間、斑の変化を評価するために使用した。これは、ゾーン毎および測定期間毎にとられた６人の測定の平均の結果である。
【００４４】
ｂ-結果
臨床評価：図１のグラフは、ＤＨＥＡで処理された手の色素沈着斑の総合的な臨床評点の向上を示すが、この評点は未処理の手では一定である。
【００４５】
生物物理学的評価：図２のグラフは、皮膚の色の成分ｂの低下、かくして、皮膚の色素沈着の低減を示し、これは、未処理の手よりもＤＨＥＡで処理された手の方においてより大きい。
【図面の簡単な説明】
【図１】   色素沈着斑の強度の臨床評点を示す。
【図２】   皮膚の色の成分“ｂ”を示す。
【図１】
0003803540.tif 000003
【図２】
0003803540.tif 000004