(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩。
Ｚ−（ＣＲ3＝ＣＲ2)n−ＣＯＯＲ1     （Ｉ）
［式中Ｒ1は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数１〜６の分岐アルキル基を表し、ｎは３を表し、ｎ個のＲ2及びｎ個のＲ3は同一でも異なっていてもよい。
Ｚは以下の何れかの式で表される基を意味する。
【化１】
0003826182.tif 000160
〔式中、Ｒb、Ｒc及びＲdはそれぞれ同一又は異なって水素原子、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基又はハロゲン原子を示し、これらの中の２個が一緒になって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよい。Ｒa'は水素原子、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はフルオロアルキル基を意味する。〕
【請求項２】
下記のグループから選ばれる化合物である請求項１記載のポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩。
【化２】
0003826182.tif 000161
【請求項３】
請求項１項記載のポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩を有効成分とするＲＸＲレセプターアゴニスト。
【請求項４】
請求項１項記載のポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする臓器移植時の免疫抑制、自己免疫疾患及び／または悪性新生物の予防・治療剤。
【請求項５】
自己免疫疾患が、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、血小板減少症、インスリン依存性糖尿病、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデスである請求項４記載の予防・治療剤。
【請求項６】
悪性新生物が急性前骨髄球性白血病又は急性骨髄球性白血病である請求項４記載の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はモノまたはポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩及びモノまたはポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩を含有する医薬に関する。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸、略号ＲＡ）は、ヒト並びに他の哺乳類動物の成長や生命維持に必須の物質である。個体発生時には形態形成因子として、また成体においても分化・増殖に対して多岐にわたる作用を有することが知られている。例えば表皮においては角質化反応、毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、結合組織においては骨代謝、軟骨代謝に、免疫系では免疫機能調節、神経系では神経細胞の分化、血液系では血球細胞の分化・増殖、その他甲状腺・副甲状腺のホルモン等の分泌や標的臓器での機能を調節し、鉱質代謝、基礎代謝に関与することが知られている。これらレチノイン酸の多彩な生理作用は、細胞の核内に存在するレチノイドレセプター（ＲＡＲｓ、ＲＸＲｓ）ファミリーを介して、直接遺伝子の発現を制御することにより発揮される。レチノイン酸には欠乏症のみならず、角質化異常、脱毛、骨・軟骨代謝異常等の過剰症も存在し、最近では急性前骨髄球性白血病や頭頸部偏平上皮癌、肺癌等でレチノイドレセプターの異常が明らかにされ、病態発症・進展の関与が報告されている。
また、レチノイドレセプターにはＲＡＲｓ、ＲＸＲｓが知られており、それらは、細胞の核内に存在するステロイド／サイロイド  レセプター  スーパーファミリーの一員である。同じファミリーに属するレセプターとしてエストロゲンレセプター（ＥＲ）、サイロイドホルモン  レセプター（ＴＲ）、ビタミンＤ3 レセプター（Ｄ3 Ｒ）、ステロイドホルモンレセプターが知られている。この中でもＲＸＲｓは、α、β、γのサブタイプを有し、そのリガンドが９−シスＲＡであると最近同定された。また、ＲＸＲｓは、生理的にはＲＸＲｓ、ＴＲ、Ｄ3 Ｒその他のレセプターらとヘテロダイマーを形成することが明らかとなった。ＲＸＲｓはそれぞれのレセプター固有のリガンドと協同的に作用し、レチノイン酸、ビタミンＤ3 、甲状腺ホルモンの機能発現にヘテロダイマーを介して深くかかわることが明らかにされつつある。これら多岐にわたるＲＸＲｓの詳細な作用機序の解明と臨床的応用の可能性を追求するにあたり、ＲＸＲｓに結合する化合物の開発の必要性は大きい。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】
本発明者は、上述のごとき実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記に示すモノエンカルボン酸またはポリエンカルボン酸誘導体がＲＸＲのアゴニスト作用を有し、医薬として有用であることを見いだした。モノエンカルボン酸またはポリエンカルボン酸誘導体を含有する先行技術としては、特開平２−７６８６２号公報、ＥＰ０５６８８９８号公報等があるが、本発明化合物とは化学構造、薬効いずれの点でも異なる。
【０００４】
【発明の構成及び効果】
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるモノ又はポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩である。
Ｚ−（ＣＲ3＝ＣＲ2)n−ＣＯＯＲ1     （Ｉ）
［式中Ｒ1 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。Ｒ2 及びＲ3 は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、直鎖低級アルキル基、分岐低級アルキル基、直鎖低級アルコキシ基、分岐低級アルコキシ基若しくはアリール基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ｎ個のＲ2 及びｎ個のＲ3 は同一でも異なっていてもよい。
Ｚは式（II）、(III) 又は (IV)
【０００５】
【化７】
0003826182.tif 000002
｛式中、Ａ、Ｂ及びＤはそれぞれ炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味し、炭素原子及び窒素原子は置換基を有していてもよい。Ｘ1 及びＹ1 は同一若しくは相異なる、水素原子、式−ＮＲ4Ｒ5 で表される基、式−ＣＲ6Ｒ7 Ｒ8 で表される基、式−ＯＲ9 で表される基、式−ＳＲ10で表される基、式−Ｓ（→Ｏ）Ｒ11で表される基または式−Ｓ（→Ｏ）2Ｒ12で表される基を表す(ここでＲ4及びＲ5は同一もしくは相異なる水素原子、直鎖低級アルキル基、分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8 は同一もしくは相異なる水素原子、直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素原子、直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。ただしＡまたはＢが置換基を有していてもよい炭素原子である時、Ｒ4 またはＲ5 はＡまたはＢの置換基と一緒になって環を形成してもよい。）。また、Ｘ1 及びＹ1 は結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は置換基を有していてもよい。また、この環の置換基はさらに一緒になって酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよい。
Ｅは炭素原子または窒素原子を意味し、Ｆ及びＧはそれぞれ炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味し、炭素原子及び窒素原子は置換基を有していてもよい。Ｘ2 及びＹ2 は同一若しくは相異なる、水素原子、式−ＮＲ13Ｒ14で表される基、式−ＣＲ15Ｒ16Ｒ17で表される基、式−ＯＲ18で表される基、式−ＳＲ19で表される基、式−Ｓ（→Ｏ）Ｒ20で表される基または式−Ｓ（→Ｏ)2Ｒ21で表される基を表す（ここでＲ13及びＲ14は同一もしくは相異なる水素原子、直鎖低級アルキル基、分岐低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一もしくは相異なる水素原子、直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、水素原子、直鎖低級アルキル基または分岐低級アルキル基を意味する。）。また、Ｘ2及びＹ2は一緒になって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は置換基を有していてもよい。
Ｘ3 及びＹ3 は同一若しくは相異なる、水素原子、直鎖又は分岐の低級アルキル基、直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基又はハロゲン原子を示す。
【化８】
0003826182.tif 000003
は単結合または二重結合を意味する。｝で表される基を意味する。
但し、Ｚが
【化９】
0003826182.tif 000004
（式中、ＦおよびＧは前記の意味を有する。）
で表される基である場合を除く。］
【０００６】
また、本発明の好ましい化合物として、Ｚが式
【化１０】
0003826182.tif 000005
〔式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdはそれぞれ同一又は異なって水素原子、直鎖又は分岐の低級アルキル基、直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基又はハロゲン原子を示し、これらの中の２個が一緒になって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は置換基を有していてもよい。Ｒa'及びＲb'は水素原子、直鎖又は分岐の低級アルキル基、直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はフルオロアルキル基を意味する。ｍは０〜３の数、ｍ' は０又は１、Ｗは＞ＮＲe、＞ＣＲeＲf 、＞ＳＲg、＞Ｓ（→Ｏ）、＞Ｓ（→Ｏ)2、Ｏ、Ｎ、ＣＲe又はＳ（Ｒe 、Ｒf 及びＲg は同一又は異なって水素原子、直鎖又は分岐の低級アルキル基、直鎖又は分岐の低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、フルオロアルキル基又はハロゲン原子を示す。）で表される基を示し、各基中の２個のＷは同一でも異なっていてもよい。〕
で表される基であるモノ又はポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩を挙げることができる。
【０００７】
更に、本発明の好ましい化合物として、Ｚが式
【化１１】
0003826182.tif 000006
（式中、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒa'及びＲb'は前記の意味を示す。）
で表される基であるモノ又はポリエンカルボン酸誘導体またはそれらの生理的に許容される塩を挙げることができる。
【０００８】
本発明において、Ｒ1 の定義にみられるカルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基が挙げられる。
本発明において、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒa'、Ｒb'、Ｒe 、Ｒf 、Ｒg 、Ｘ3 及びＹ3 の定義にみられる直鎖低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ペンチル基などを意味し、これらのうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、プロピル基などを挙げることができ、分岐低級アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などを意味し、これらのうち好ましい基としてはイソプロピル基などを挙げることができる。
【０００９】
また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒa'、Ｒb'、Ｒe 、Ｒf 、Ｒg 、Ｘ3 及びＹ3 の定義にみられる直鎖低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、n −プロポキシ基、n −ブトキシ基などを意味し、分岐低級アルコキシ基とは、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基などを意味する。また、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ13、Ｒ14、Ｒa 、Ｒb、Ｒc、Ｒd 、Ｒa'、Ｒb'、Ｒe 、Ｒf 、Ｒg 、Ｘ3 及びＹ3 の定義におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のシクロアルキル基等を挙げることができる。また、本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。
【００１０】
また、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒa'、Ｒb'、Ｒe 、Ｒf 、Ｒg 、Ｘ3及びＹ3の定義にみられるアリール基としてはフェニル基等が、ヘテロアリール基としてはフリル基等が、フルオロアルキル基としてはトリフルオロメチル基等が挙げられる。
またｎは１〜３の整数を表すが、ｎ＝３がもっとも好ましい。
【００１１】
更に、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては次の各化合物を挙げることができる。
【化１２】
0003826182.tif 000007
【００１２】
なお、本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。更にNa、K 、Ca、、Mgなどの金属塩をとることもあり、本発明の生理的に許容される塩に包含される。
【００１３】
次に本発明化合物を得るための代表的な製造方法について述べれば、以下の通りである。
【００１４】
製造方法１
【００１５】
【化１３】
0003826182.tif 000008
【００１６】
（一連の式中、Ｒd は前記の意味を示し、Ｒ' 、Ｒ" 及びＲ"'はアルキル基を示し、Ｊはハロゲン原子を示し、ＬはＨ又はハロゲン原子を示す。またＲ'Ｍは有機金属試薬を示す。）
【００１７】
製造方法１
（ｉ）一般式（２）で表されるＮ−アルキル体は化合物（１）に塩基の存在下、アルキルハライドを反応させることにより得られる。塩基としては炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどがよい結果を与える。本反応の溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン類が用いられる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であるが好ましくは、０℃〜80℃である。
【００１８】
（ii）一般式で（３）で表されるアルデヒド体は、Ｎ−アルキル体（２）をVilsmeir法などにより得ることができる。
（iii ）一般式（４）で表されるアルコール体は、アルデヒド体（３）に、有機金属試薬、例えばグリニャール試薬や、有機リチウム試薬、有機リチウム銅錯体などを反応させ得ることができる。本反応の溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類が用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜20℃である。
【００１９】
（iv）一般式（５）で表されるケトン体は、アルコール体（４）を、適当な酸化剤のもとで酸化させることにより得られる。酸化剤としては、活性化された二酸化マンガン、ＰＣＣ、ＰＤＣ、Swern 酸化、などがよい結果を与える。本反応の溶媒としては、ジクロロメタン、アセトンなど酸化剤によって酸化を受けないものが用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜20℃である。
（ｖ）一般式（６）で表されるアクリル酸誘導体は、ケトン体（５）に塩基の存在下、Wittig-Horner 反応もしくは、Horner-Emmons 反応を行うことにより得られる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキサイド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキサイド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどがよい結果を与える。本反応の溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜20℃である。
【００２０】
（vi）一般式（７）で表されるアリルアルコール体は、アクリル酸誘導体（６）を適当な還元剤を用いて、還元することにより得られる。還元剤としては、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素リチウムなどがよい結果を与える。本反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが好ましくは、−78℃〜20℃である。
（vii ）一般式（８）で表されるアルデヒド体は、アリルアルコール体（７）を（iv）と同様の方法で酸化することにより得られる。
（viii）一般式（９）で表されるトリエンカルボン酸エステルは、アルデヒド体（８）に（ｖ）と同様にWittig-Horner 反応もしくは、Horner-Emmons 反応を行うことにより得られる。
（ix）一般式（10）で表されるトリエンカルボン酸誘導体はエステル体（９）を、塩基の存在下、加水分解することにより得られる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液がよい結果を与える。本反応の溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類が用いられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは、20℃〜溶媒の沸点である。
【００２１】
製造方法２
【００２２】
【化１４】
0003826182.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ及びＲ' は前記の意味を示す。）
一般式（１１）で表されるジエンカルボン酸エステルは、アルデヒド体（８）に塩基の存在下、Wittig-Horner 反応もしくはHorner-Emmons 反応を行うことにより得られる。次いで、通常用いられる方法により還元、酸化を行い、一般式（１２）で表されるアルデヒド体が得られる。次に、上記と同様にWittig-Horner 反応もしくはHorner-Emmons 反応を行い、一般式（１３）で表されるトリカルボン酸エステルを得、常法により加水分解を行って、一般式（１４）で表されるトリエンカルボン酸を得る。
【００２４】
製造方法３
【００２５】
【化１５】
0003826182.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ及びＲ' は前記の意味を示す。）
一般式（１５）で表されるアクリル酸誘導体は、一般式（３）で表されるアルデヒド体に塩基の存在下、Wittig-Horner 反応もしくはHorner-Emmons 反応を行うことにより得られる。次いで、通常用いられる方法により還元、酸化を行い、一般式（１６）で表されるアルデヒド体が得られる。次に、上記と同様にWittig-Horner 反応もしくはHorner-Emmons 反応を行い、一般式（１７）で表されるトリカルボン酸エステルを得、常法により加水分解を行って、一般式（１８）で表されるトリエンカルボン酸を得る。
【００２７】
【実施例】
次に本発明にかかる化合物を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、実施例中における、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を示す。
【００２８】
実施例１
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチルの合成
【００２９】
【化１６】
0003826182.tif 000011
【００３０】
工程１
１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
【００３１】
【化１７】
0003826182.tif 000012
【００３２】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン13.8ｇ（ 0.1mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに溶かし、ヨウ化イソプロピル21.1ｇ（ 0.124mmol）と炭酸カリウム20.6ｇ（0.208mol）を加え、60℃で５時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製すると、標記化合物13.1ｇを無色油状物として得た。
【００３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),4.13(hept.,J=6.8Hz,1H),6.57(dt,J=0.8,7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.05-7.10(m,1H).
【００３４】
工程２
１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒドの合成
【００３５】
【化１８】
0003826182.tif 000013
【００３６】
オキシ塩化リン18.6ｇ（0.12mol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド29.2ｇ（0.4mol) に氷冷下滴下した。室温で30分間攪拌した後、再び氷浴で冷やし、１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン17.5ｇ（0.1mol) をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌した後、氷水にあけ炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると、標記化合物11.4ｇが赤褐色油状物として得られた。
【００３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(d,J=6.5Hz,6H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.27(t,J=6.0Hz,2H),4.20(hept.,J=6.5Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.55(dd,J=2.0,9.0Hz,1H).
【００３８】
工程３
１−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕エタノールの合成
【００３９】
【化１９】
0003826182.tif 000014
【００４０】
3.0 Ｍメチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液 4.9ml（15mmol) をエーテル15mlで希釈した溶液中に、１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒド 2.0ｇ（10mmol) のエーテル溶液を室温で滴下した。１時間室温で攪拌した後塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標記化合物 2.1ｇを褐色油状物として得た。
【００４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.5Hz,6H),1.48(d,J=6.5Hz,3H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.11(hept,J=6.5Hz,1H),4.76(q,J=6.0Hz,1H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=2.0,9.0Hz,1H).
【００４２】
工程４
１−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕エタノンの合成
【００４３】
【化２０】
0003826182.tif 000015
【００４４】
１−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕エタノール、2.1 ｇをアセトン10mlに溶かし、活性化された二酸化マンガン10ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトを用いて濾去し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると標記化合物 1.3ｇが微黄色結晶として得られた。
【００４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(d,J=6.5Hz,6H),1.89(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.24(t,J=6.0Hz,2H),4.19(hept.,J=6.5Hz,1H),6.63(d,J=9.0Hz,1H),7.59(dd,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=2.0,9.0Hz,1H).
【００４６】
工程５
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチルの合成
【００４７】
【化２１】
0003826182.tif 000016
【００４８】
水素化ナトリウム 2.0ｇ（60％、51mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル11.3ｇ（51mmol) を滴下した。室温で１時間攪拌した後１−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕エタノン 5.5ｇ（25mmol) を加え60℃で４８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると標記化合物 4.0ｇが無色油状物として得られた。
【００４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.5Hz,6H),1.31(t,J=6.5Hz,3H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.55(d,J=1.0Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.13(hept.,J=6.5Hz,1H),4.19(q,J=6.5Hz,2H),6.09(q,J=1.0Hz,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,9.0Hz,1H).
【００５０】
実施例２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【００５１】
【化２２】
0003826182.tif 000017
【００５２】
工程１
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテノールの合成
【００５３】
【化２３】
0003826182.tif 000018
【００５４】
実施例１により得られた（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチル 1.0ｇをテトラヒドロフラン20mlに溶かし、−70℃に冷却した。そこに 1.5Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドトルエン溶液 7.0ml（10.5mmol) をゆっくり加え、２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、標記化合物 650mgを無色油状物として得た。
【００５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(d,J=6.5Hz,6H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.04(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.11(hept.,J=6.5Hz,1H),4.18(bd,J=5.0Hz,1H),4.33(d,J=6.5Hz,2H),5.89(t,J=6.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,8.5Hz,1H).
【００５６】
工程２
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテナール
【００５７】
【化２４】
0003826182.tif 000019
【００５８】
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテノール 650mgをアセトン10mlに溶かし、活性化二酸化マンガン 3.5ｇを加え室温で１６時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトを用いて濾去し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると標記化合物 400mgが淡黄色油状物として得られた。
【００５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(d,J=6.5Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.75(t,J=6.0Hz,3H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),4.16(hept.,J=6.5Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),10.10(d,J=8.0Hz,1H).
【００６０】
工程３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【００６１】
【化２５】
0003826182.tif 000020
【００６２】
メタノールに金属ナトリウム56mg（2.46mmol) を加えナトリウムメトキサイドメタノール溶液を作り、減圧下濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁した。氷冷下３−メチル−４−ホスホノクロトン酸トリエチル 560mg（2.14mmol) を加え、30分後、（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテナール 400mg（1.64mmol) を加え１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると標記化合物 330mgが赤褐色油状物として得られた。
【００６３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.38(d,J=0.8Hz,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.0Hz,2H),3.72(s,3H),4.15(hept.,J=6.8Hz,1H),5.77(s,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),6.53(d,J=11.2Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.06(dd,J=11.2,15.2Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【００６４】
工程４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【００６５】
【化２６】
0003826182.tif 000021
【００６６】
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチルオクタ−２，４，６−トリエン酸メチル 330mgをエタノール10mlに溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 1.0mlを加え、60℃で１時間加熱した。氷冷下６Ｎ塩酸を加えｐＨを５に調整し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶すると標記化合物 100mgが橙色結晶として得られた。
【００６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(d,J=6.5Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.39(s,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.0Hz,2H),4.13(hept.,J=6.5Hz,1H),5.79(s,1H),6.35(d,J=15.0Hz,1H),6.55(d,J=11.0Hz,1H),6.66(d,J=9.0Hz,1H),7.10(dd,J=15.0,11.0Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=9.0,2.0Hz,1H).
【００６８】
実施例３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【００６９】
【化２７】
0003826182.tif 000022
【００７０】
工程１
（Ｅ，Ｅ）−５−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−ヘキサ−２，４−ジエン酸エチルの合成
【００７１】
【化２８】
0003826182.tif 000023
【００７２】
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテナールを用い、 実施例１の工程５と同様にして、標記化合物を得た。
【００７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.87-1.94(m,2H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.15(hept.,J=7.2Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),5.88(d,J=14.8Hz,1H),6.54(dt,J=0.8,12.0Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=2.8Hz,1H),7.27(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.77(dd,J=12.0,15.2Hz,1H).
【００７４】
工程２
（Ｅ，Ｅ）−５−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−ヘキサ−２，４−ジエナールの合成
【００７５】
【化２９】
0003826182.tif 000024
【００７６】
（Ｅ，Ｅ）−５−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−ヘキサ−２，４−ジエン酸エチルを用い実施例２の工程１、２と同様にして標記化合物を得た。
【００７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.87-1.95(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),4.13(hept.,J=7.2Hz,1H),6.19(dd,J=8.0,14.8Hz,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),6.71(bd,J=11.6Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.59(dd,J=12.0,14.8Hz,1H),9.60(d,J=8.0Hz,1H).
【００７８】
工程３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルの合成
【００７９】
【化３０】
0003826182.tif 000025
【００８０】
実施例１の工程５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.91(tt,J=5.6,6.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),3.19(t,J=5.6Hz,2H),4.13(hept.,J=6.8Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),5.83(d,J=15.2Hz,1H),6.36(dd,J=11.6,14.4Hz,1H),6.53(d,J=11.2Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),6.86(dd,J=11.6,14.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=11.6,14.8Hz,1H).
【００８１】
工程４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【００８２】
【化３１】
0003826182.tif 000026
【００８３】
実施例２の工程４と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.11(d,J=6.8Hz,6H),1.74-1.83(m,2H),2.10(s,3H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.12(t,J=5.6Hz,2H),4.09(hept.,J=6.8Hz,1H),5.79(d,J=15.2Hz,1H),6.41(dd,J=11.6,14.0Hz,1H),6.55(d,J=12.0Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.08(dd,J=12.0,14.4Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),7.25(dd,J=11.6,15.2Hz,1H).
【００８４】
実施例４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３，６−ジメチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【００８５】
【化３２】
0003826182.tif 000027
【００８６】
工程１
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−メチル−２−アクリル酸エチルの合成
【００８７】
【化３３】
0003826182.tif 000028
【００８８】
水素化ナトリウム 800mg（60％、20mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷下ホスホノ−２−プロピオン酸トリエチル 4.8ｇ（20mmol) を滴下した。室温で１時間攪拌した後、１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒド 2.0ｇを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると標記化合物 2.0ｇが無色油状物として得られた。
【００８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.33(t,J=6.4Hz,3H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.14(hept.,J=6.8Hz,1H),4.23(q,J=6.4Hz,2H),6.68(bd,J=8.8Hz,1H),7.24(bd,J=8.8Hz,1H),7.56(bs,1H).
【００９０】
工程２
３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−メチル−２−プロペナールの合成
【００９１】
【化３４】
0003826182.tif 000029
【００９２】
実施例２の工程１、２と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.09(d,J=1.2Hz,3H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),3.25(t,J=6.0Hz,2H),4.17(hept.,J=6.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),9.44(s,1H).
【００９３】
工程３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３，６−ジメチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸メチルの合成
【００９４】
【化３５】
0003826182.tif 000030
【００９５】
実施例２の工程３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.08(s,3H),2.37(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.19(tt,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),4.15(hept.,J=6.8Hz,1H),5.80(s,1H),6.27(d,J=15.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=15.2Hz,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.12(dd,J=1.2,8.4Hz,1H).
【００９６】
工程４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３，６−ジメチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【００９７】
【化３６】
0003826182.tif 000031
【００９８】
実施例２の工程４と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0Hz,2H),2.10(s,3H),2.39(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.14(hept.,J=6.8Hz,1H),5.83(s,1H),6.30(d,J=15.6Hz,1H),6.57(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=15.6Hz,1H),7.01(d,J=1.2Hz,1H),7.13(dd,J=1.6,8.4Hz,1H).
【００９９】
実施例５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【０１００】
【化３７】
0003826182.tif 000032
【０１０１】
工程１
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチルの合成
【０１０２】
【化３８】
0003826182.tif 000033
【０１０３】
水素化ナトリウム 450mg（60％、12mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷下、２−フルオロ−ジエチルホスホノ酢酸エチル 3.3ｇ（14mmol）を滴下した。氷冷で30分間攪拌した後、１−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕エタノン 2.0ｇ（ 9.2mmol）を加え氷冷下１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標記化合物 2.3ｇが無色油状物として得られた。
【０１０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,6H),1.89(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.12(d,J=4.8Hz,3H),2.71(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.12(hept.,J=6.8Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１０５】
工程２
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテノールの合成
【０１０６】
【化３９】
0003826182.tif 000034
【０１０７】
実施例２の工程１と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(d,J=6.8Hz,6H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),1.98(d,J=3.6Hz,3H),2.72(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.09(hept.,J=6.8Hz,1H),4.22(dd,J=6.0,22.4Hz,2H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１０８】
工程３
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテナールの合成
【０１０９】
【化４０】
0003826182.tif 000035
【０１１０】
実施例２の工程２と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.25(d,J=3.6Hz,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),4.12(hept.,J=6.8Hz,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),9.35(d,J=19.6Hz,1H).
【０１１１】
工程４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルの合成
【０１１２】
【化４１】
0003826182.tif 000036
【０１１３】
実施例２の工程３と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.8Hz,6H),1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.12(d,J=3.6Hz,3H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),3.70(s,3H),4.13(hept.,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.68(dd,J=15.6,26.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１１４】
工程５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【０１１５】
【化４２】
0003826182.tif 000037
【０１１６】
実施例２の工程４と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.12(d,J=3.2Hz,3H),2.21(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),5.86(s,1H),6.52(d,J=15.6Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=15.6,26.4Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１１７】
実施例６
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【０１１８】
【化４３】
0003826182.tif 000038
【０１１９】
工程１
（Ｚ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチルの合成
【０１２０】
【化４４】
0003826182.tif 000039
【０１２１】
実施例５の工程１と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、分離精製すると標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.91(tt,J =6.0,6.0Hz.,2H),2.43(d,J=3.2Hz,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.13(hept.,J=6.4Hz,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8Hz,1H).
【０１２２】
工程２
（Ｚ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテナールの合成
【０１２３】
【化４５】
0003826182.tif 000040
【０１２４】
実施例２の工程１、２と同様にして、標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.42(d,J=3.2Hz,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),4.17(hept.,J=6.8Hz,1H),6.68(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),7.44(dd,J=3.2,9.2Hz,1H),9.89(d,J=16.8Hz,1H).
【０１２５】
工程３
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１２６】
【化４６】
0003826182.tif 000041
【０１２７】
実施例２の工程３と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.4Hz,6H),1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.13(d,J=2.8Hz,3H),2.37(d,J=0.8Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.0Hz,2H),3.72(s,3H),4.14(hept.,J=6.4Hz,1H),5.87(s,1H),6.56(d,J=15.2Hz,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),6.83(dd,J=15.2,26.4Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.26(dd,J=1.2,9.2Hz,1H).
【０１２８】
工程４
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸の合成
【０１２９】
【化４７】
0003826182.tif 000042
【０１３０】
実施例２の工程４と同様にして標記化合物が得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.4Hz,6H),1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.13(d,J=2.8Hz,3H),2.37(bs,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.0Hz.2H),4.12(hept.,J=6.4Hz,1H),5.84(bs,1H),6.58(bd,J=15.2Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=15.2,26.4Hz,1H),7.16(bs,1H),7.25-7.26(m,1H).
【０１３１】
上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
実施例７
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１３２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.60-1.70(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.13(d,J=4.8Hz,3H),2.78-2.88(m,1H),3.14-3.23(m,2H),4.05-4.18(m,3H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１３３】
実施例８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.0Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,3H),1.26(d,J=7.2Hz,3H),1.62-1.72(m,1H),1.89-1.97(m,1H),2.13(d,J=4.0Hz,3H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.81-2.90(m,1H),3.13-3.25(m,2H),3.70(s,3H),4.14(hept.,J=6.4Hz,1H),5.84(s,1H),6.50(d,J=16.0Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.69(dd,J=15.6,26.0Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１３５】
実施例９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１３６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=5.6Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.62-1.71(m,1H),1.90-1.98(m,1H),2.14(d,J=3.6Hz,3H),2.22(s,3H),2.81-2.90(m,1H),3.17-3.23(m,2H),4.14(hept.,J=6.8Hz,1H),5.87(bs,1H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.73(dd,J=16.0,26.8Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１３７】
実施例１０
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチル
【０１３８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.71(m,1H),1.87-1.95(m,1H),2.56(d,J=1.2Hz,3H),2.81-2.91(m,1H),3.16-3.24(m,2H),4.15(hept.,J=6.4Hz,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),6.10(d,J=0.8Hz,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),7.26-7.30(m,2H).
【０１３９】
実施例１１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１４０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.28(d,J=7.2Hz,3H),1.61-1.72(m,1H),1.88-1.98(m,1H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.38(d,J=0.8Hz,3H),2.83-2.92(m,1H),3.18-3.22(m,2H),3.71(s,3H),4.13(hept.,J=6.4Hz,1H),5.77(s,1H),6.33(d,J=14.8Hz,1H),6.53(bd,J=11.2Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.06(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H).
【０１４１】
実施例１２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１４２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.62-1.72(m,1H),1.87-1.99(m,1H),2.22(bs,3H),2.39(bs,3H),2.82-2.93(m,1H),3.13-3.25(m,2H),4.14(hept.,J=7.2Hz,1H),5.79(s,1H),6.35(d,J=14.8Hz,1H),6.55(d,J=11.2Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.21-7.28(m,2H).
【０１４３】
実施例１３
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03(d,J=6.4Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.90-2.02(m,1H),2.12(d,J=4.8Hz,3H),2.39(dd,J=10.0,15.2Hz,1H),2.66-2.75(m,2H),3.20(ddd,J=2.0,4.0,10.0Hz,1H),4.09-4.15(m,3H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１４５】
実施例１４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１４６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.96-2.02(m,1H),2.11(d,J=4.0Hz,3H),2.20(s,3H),2.41(dd,J=10.4,15.6Hz,1H),2.69-2.78(m,2H),3.23(ddd,J=2.0,4.0,10.0Hz,1H),3.70(s,3H),4.12(hept.,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),6.49(d,J=15.6Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),6.67(dd,J=15.2,26.8Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=2.0,8.8Hz,1H).
【０１４７】
実施例１５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１４８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.94-2.04(m,1H),2.12(d,J=3.6Hz,3H),2.21(s,3H),2.41(dd,J=10.8,15.6Hz,1H),2.69-2.76(m,2H),3.23(ddd,J=2.0,4.0,10.0Hz,1H),5.86(s,1H),6.52(d,J=15.6Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=15.2,26.4Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.95(dd,J=2.0,8.4Hz,1H).
【０１４９】
実施例１６
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチル
【０１５０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.90-2.02(m,1H),2.41(dd,J=10.0,15.6Hz,1H),2.70-2.80(m,2H),3.22(ddd,J=2.0,4.0,10.0Hz,1H),4.14(hept.,J=6.4Hz,1H),4.18( q,J=7.2Hz,2H),6.09(d,J=1.2Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１５１】
実施例１７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトロヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１５２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.92-2.02(m,1H),2.20(d,J=0.8Hz,3H),2.38(d,J=1.2Hz,3H),2.42(dd,J=10.4,15.6Hz,1H),2.69-2.80(m,2H),3.22(ddd,J=2.0,4.0,10.0Hz,1H),3.71(s,3H),4.13(hept.,J=6.4Hz,1H),5.77(s,1H),6.32(d,J=14.8Hz,1H),6.53(d,J=11.2Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.06(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.25(dd,J=2.0,8.8Hz,1H).
【０１５３】
実施例１８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.90-2.03(m,1H),2.21(bs,3H),2.39(bs,3H),2.42(dd,J=10.4,15.6Hz,1H),2.68-2.82(m,2H),3.18-3.26(m,1H),4.14(hept.,J=6.4Hz,1H),5.79(bs,1H),6.34(d,J=15.2Hz,1H),6.55(d,J=12.0Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.15(d,J=1.2Hz,1H),7.24-7.28(m,1H).
【０１５５】
実施例１９
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１５６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(d,J=6.4Hz,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.65-1.75(m,2H),2.13(d,J=4.4Hz,3H),2.63(dd,J=4.4,16.8Hz,1H),2.86(ddd,J=6.0,13.6,16.4Hz,1H),3.68-3.77(m,1H),4.06-4.15(m,3H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.92(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１５７】
実施例２０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１５８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.64-1.80(m,2H),2.13(d,J=3.6Hz,3H),2.22(s,3H),2.61-2.69(m,1H),2.84-2.94(m,1H),3.70(s,3H),3.70-3.78(m,1H),4.11(hept.,J=6.4Hz,1H),5.84(s,1H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),6.70(dd,J=15.6,26.4Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１５９】
実施例２１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１６０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.60-1.80(m,2H),2.13(d,J=4.0Hz,3H),2.22(s,3H),2.65(dd,J=4.4,16.8Hz,1H),2.89(ddd,J=6.0,13.6,16.4Hz,1H),3.70-3.80(m,1H),4.11(hept.,J=6.4Hz,1H),5.86(s,1H),6.53(d,J=16.8Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=16.0,26.4Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.96(dd,J=2.0,8.4Hz,1H).
【０１６１】
実施例２２
（Ｅ）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチル
【０１６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31(t,J=6.5Hz,3H),1.98(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.55(d,J=1.0Hz,3H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.93(s,3H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),4.19(q,J=6.5Hz,2H),6.10(q,J=1.0Hz,1H),6.53(d,J=9.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,2.0Hz,1H).
【０１６３】
実施例２３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93-2.02(m,2H),2.21(s,3H),2.38(bs,3H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.92(s,3H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),5.77(s,1H),6.33(d,J=14.8Hz,1H),6.51-6.56(m,2H),7.05(dd,J=11.6,15.2Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.24-7.27(m,1H).
【０１６５】
実施例２４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１６６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.99(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.39(s,3H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.92(s,3H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),5.80(s,1H),6.35(d,J=15.0Hz,1H),6.55(d,J=12.5Hz,1H),6.55(d,J=8.5Hz,1H),7.10(dd,J=15.0,12.5Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.5Hz,1H).
【０１６７】
実施例２５
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチル
【０１６８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.53(m,8H),1.66-1.92(m,7H),2.55(d,J=0.8Hz,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.24(t,J=6.0Hz,2H),3.55-3.65(m,1H),4.10-4.20(m,2H),6.08(q,J=1.2Hz,1H),6.60(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１６９】
実施例２６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.56(m,5H),1.66-1.92(m,7H),2.20(d,J=0.8Hz,3H),2.38(d,J=0.8Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.23(t,J=5.6Hz,2H),3.55-3.65(m,1H),3.71(s,3H),5.77(s,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),6.53(bd,J=11.2Hz,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),7.06(dd,J=10.8,14.8Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,8.4Hz,1H).
【０１７１】
実施例２７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１７２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.54(m,5H),1.66-1.94(m,7H),2.21(s,3H),2.39(s,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),3.55-3.65(m,1H),5.79(s,1H),6.34(d,J=14.8Hz,1H),6.54(d,J=11.6Hz,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.2,14.4Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.26(m,1H).
【０１７３】
実施例２８
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(t,J=6.8Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,6H),1.84(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.10(d,J=4.4Hz,3H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),3.14(t,J=6.0Hz,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),4.12(hept.,J=6.8Hz,1H),6.70-6.72(m,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H).
【０１７５】
実施例２９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−( １−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.86(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.09(d,J=4.0Hz,3H),2.19(s,3H),2.70(t,J=6.0Hz,1H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),4.16(hept.,J=6.8Hz,1H),5.86(s,1H),6.52(s,1H),6.56(dd,J=14.8,27.6Hz,1H),6.77-6.79(m,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H).
【０１７７】
実施例３０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１７８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.83-1.90(m,2H),2.10(d,J=3.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),4.16(hept.,J=6.8Hz,1H),5.88(s,1H),6.55(s,1H),6.59(dd,J=15.6,32.4Hz,1H),6.77-6.79(m,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H).
【０１７９】
実施例３１
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−ペンテン酸エチル
【０１８０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.08(q,J=7.6Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),4.15(hept.,J=6.4Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),6.00(s,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=2.8,9.2Hz,1H).
【０１８１】
実施例３２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.11(t,J=7.6Hz,3H),1.19(d,J=6.4Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.38(d,J=0.8Hz,3H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),4.14(hept.,J=6.4Hz,1H),5.76(s,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),6.42(d,J=11.2Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.03(dd,J=11.2,15.2Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１８３】
実施例３３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−３−メチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸
【０１８４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10(t,J=7.6Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,6H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.38(bs,3H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),4.12(hept.,J=6.4Hz,1H),5.80(bs,1H),6.34(bd,J=16.0Hz,1H),6.43(d,J=12.6Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.92-7.08(m,1H),7.12(bs,1H),7.21(dd,J=2.4,8.8Hz,1H).
【０１８５】
実施例３４
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチル
【０１８６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(t,J=7.6Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,6H),1.89(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.51(dq,J=3.5,7.6Hz,2H),2.71(t,J=6.0Hz,2H),3.15(t,J=6.0Hz,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),4.10(hept.,J=6.8Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),6.85(dd,J=2.0,8.4Hz,1H).
【０１８７】
実施例３５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.83-1.90(m,2H),2.17(s,3H),2.52(dq,J=3.2,7.6Hz,2H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),3,16(t,J=6.0Hz,2H),3.70(s,3H),4.15(hept.,J=6.8Hz,1H),5.85(s,1H),6.47(dd,J=15.8,44.0Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H).
【０１８９】
実施例３６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸
【０１９０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.80-1.92(m,2H),2.17(s,3H),2.48-2.56(m,2H),2.70(t,J=6.0Hz,2H),3,16(t,J=6.0Hz,2H),4.16(hept.,J=6.8Hz,1H),5.87(s,1H),6.51(dd,J=16.0,38.0Hz,1H),6.53(s,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H).
【０１９１】
実施例３７
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１９２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,6H),1.82(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.12(d,J=4.4Hz,3H),2,67(t,J=6.0Hz,2H),3.14(t,J=6.0Hz,2H),3.79(s,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),4.13(hept.,J=6.4Hz,1H),6.47(d,J=1.6Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H).
【０１９３】
実施例３８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０１９４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.15(d,J=6.8Hz,6H),1.84(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.13(d,J=3.6Hz,3H),2.17(s,3H),2,69(t,J=6.0Hz,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.80(s,3H),4.18(hept.,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),6.54(bs,2H),6.64(dd,J=15.6,26.4Hz,1H).
【０１９５】
実施例３９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０１９６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.15(d,J=6.8Hz,6H),1.80-1.88(m,2H),2.14(d,J=3.2Hz,3H),2.17(s,3H),2,70(t,J=6.0Hz,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),3.81(s,3H),4.18(hept.,J=6.8Hz,1H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),6.54(bs,2H),6.68(dd,J=15.6,26.4Hz,1H).
【０１９７】
実施例４０
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０１９８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H),1.60-1.70(m,4H),2.12(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.78(m,2H),2.92-2.99(m,2H),4.09(hept.,J=6.8Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),6.80-6.98(m,3H).
【０１９９】
実施例４１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチル
【０２００】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(d,J=6.4Hz,6H),1.60-1.73(m,4H),2.13(d,J=3.6Hz,3H),2.19(bs,3H),2.73-2.76(m,2H),2.94-3.04(m,2H),3.70(s,3H),3.78(hept.,J=6.4Hz,1H),5.85(s,1H),6.51(d,J=15.6Hz,1H),6.64(dd,J=15.6,26.0Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.98-7.01(m,2H).
【０２０１】
実施例４２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２０２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(d,J=6.4Hz,6H),1.60-1.76(m,4H),2.14(d,J=3.2Hz,3H),2.20(bs,3H),2.70-2.80(m,2H),2.93-3.03(m,2H),3.78(hept.,J=6.4Hz,1H),5.87(s,1H),6.53(d,J=16.0Hz,1H),6.67(dd,J=15.6,26.4Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.98-7.01(m,2H).
【０２０３】
実施例４３
（Ｚ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.60-1.70(m,4H),2.43(d,J=3.6Hz,3H),2.72-2.80(m,2H),2.96-3.03(m,2H),3.79(hept.,J=6.4Hz,1H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.23(m,2H).
【０２０５】
実施例４４
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２０６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.62-1.73(m,4H),2.14(d,J=2.4Hz,3H),2.37(s,3H),2.72-2.80(m,2H),2.93-3.05(m,2H),3.73(s,3H),3.78(hept.,J=6.8Hz,1H),5.88(s,1H),6.59(d,J=15.2Hz,1H),6.82(dd,J=15.2,26.0Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.27(m,2H).
【０２０７】
実施例４５
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２０８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.62-1.75(m,4H),2.15(d,J=2.4Hz,3H),2.38(s,3H),2.72-2.80(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.79(hept.,J=6.4Hz,1H),5.92(s,1H),6.62(d,J=15.2Hz,1H),6.86(dd,J=15.2,26.0Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.29(m,2H).
【０２０９】
実施例４６
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンズアゾシン−８−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２１０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.07(d,J=6.0Hz,6H),1.11-1.17(m,2H),1.55-1.68(m,4H),2.14(d,J=4.4Hz,3H),2.75-2.83(m,4H),3.28(hept.,J=6.0Hz,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H).
【０２１１】
実施例４７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾアゾシン−８−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２１２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(d,J=6.4Hz,6H),1.10-1.19(m,2H),1.57-1.67(m,4H),2.14(s,3H),2.15(d,J=4.0Hz,3H),2.77-2.82(m,4H),3.29(hept.,J=6.4Hz,1H),3.70(s,3H),5.85(s,1H),6.51(s,1H),6.54(d,J=11.6Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H).
【０２１３】
実施例４８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾアゾシン−８−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２１４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.09(d,J=6.4Hz,6H),1.09-1.19(m,2H),1.56-1.68(m,4H),2.15(s,3H),2.16(d,J=3.6Hz,3H),2.76-2.86（m,4H),3.30(hept.,J=6.4Hz,1H),5.87(s,1H),6.54(s,1H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H).
【０２１５】
実施例４９
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−２−ブテン酸エチル
【０２１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.55(d,J=1.6Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.15(hept.,J=6.4Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),6.09(q,J=1.2Hz,1H),6.66(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),6.74(d,J=1.2Hz,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H).
【０２１７】
実施例５０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２１８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.23(d,J=1.6Hz,3H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),3.72(s,3H),4.17(hept.,J=6.8Hz,1H),5.80(s,1H),6.36(d,J=15.2Hz,1H),6.52(bd,J=11.2Hz,1H),6.67(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),6.76(d,J=1.2Hz,1H),7.04(dd,J=11.2,14.8Hz,1H).
【０２１９】
実施例５１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２２０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.39(s,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),4.17(hept.,J=6.4Hz,1H),5.82(s,1H),6.39(d,J=15.2Hz,1H),6.53(d,J=12.0Hz,1H),6.67(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J=11.6,15.6Hz,1H).
【０２２１】
実施例５２
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２２２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,6H),1.89(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.12(d,J=4.4Hz,3H),2.72(t,J=6.0Hz,2H),3.14(t,J=6.0Hz,2H),4.04(hept.,J=6.8Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),6.35(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),6.45(bs,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H).
【０２２３】
実施例５３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２２４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(d,J=6.8Hz,6H),1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.13(d,J=3.6Hz,3H),2.18(d,J=0.8Hz,3H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),3.70(s,3H),4.06(hept.,J=6.8Hz,1H),5.85(s,1H),6.43(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),6.52(d,J=15.6Hz,1H),6.52(bs,1H),6.67(dd,J=16.0,26.4Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H).
【０２２５】
実施例５４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(d,J=6.4Hz,6H),1.86-1.95(m,2H),2.14(d,J=3.6Hz,3H),2.18(bs,3H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),4.06(hept.,J=6.8Hz,1H),5.87(bs,1H),6.43(bd,J=7.2Hz,1H),6.52-6.56(m,2H),6.70(dd,J=15.6,26.0Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H).
【０２２７】
実施例５５
（Ｅ）−３−（２、３、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［Ｉ、Ｊ］キノリジン−９−イル）−２−ブテン酸エチル
【０２２８】
1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.97(tt,J=6.4,5.6Hz,4H),2.53(d,J=1.2Hz,3H),2.75(t,J=6.4Hz,4H),3.19(t,J=5.6Hz,4H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),6.07(q,J=1.2Hz,1H),7.02(S,2H).
実施例５６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［Ｉ，Ｊ］キノリジン−９−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２２９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.97(tt,J=6.4,5.6Hz,4H),2.18(s,3H),2.38(s,3H),2.76(t,J=6.4Hz,4H),3.17(t,J=6.4Hz,4H),3.71(s,3H),5.76(s,1H),6.32(d,J=14.8Hz,1H),6.51(d,J=10.8Hz,1H),6.98(s,2H),7.05(dd,J=11.2,15.2Hz,1H).
【０２３０】
実施例５７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［Ｉ，Ｊ］キノリジン−９−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２３１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.97(tt,J=6.4,5.6Hz,4H),2.19(s,3H),2.38(s,3H),2.76(t,J=6.4Hz,4H),3.17(t,J=5.6Hz,4H),5.79(s,1H),6.34(d,J=14.8Hz,1H),6.52(d,J=11.2Hz,1H),6.99(s,2H),7.09(dd,J=11.6,15.2Hz,1H).
【０２３２】
実施例５８
（Ｅ）−３−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［Ｉ，Ｊ］キノリジン−９−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.93 〜2.05(m,4H),2.10(d,J=4.8Hz,3H),2.72(t,J=6.0Hz,4H),3.14(t,J=6.0Hz,4H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),6.64(s,2H).
【０２３４】
実施例５９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［Ｉ，Ｊ］キノリジン−９−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２３５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.98(tt,J=6.0,6.0Hz,4H),2.09(d,J=3.6Hz,3H),2.20(d,J=0.8Hz,3H),2.75(t,J=6.4Hz,4H),3.17(t,J=6.0Hz,4H),3.70(s,3H),5.84(s,1H),6.48(d,J=16.0Hz,1H),6.67(dd,J=16.0,26.4Hz,1H),6.69(s,2H).
【０２３６】
実施例６０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［Ｉ，Ｊ］キノリジン−９−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.98(tt,J=6.0,6.0Hz,4H),2.16(d,J=3.6Hz,3H),2.21(s,3H),2.75(t,J=6.4Hz,4H),3.18(t,J=6.0Hz,4H),5.86(s,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.71(dd,J=16.0,26.4Hz,1H),6.69(s,2H).
【０２３８】
実施例６１
（Ｅ）−３−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−２−ブテン酸エチル
【０２３９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.5Hz,6H),1.20(d,J=6.5Hz,6H),1.31(t,J=6.5Hz,3H),2.56(bs,3H),3.00-3.40(m,4H),4.00-4.30(m,2H),4.19(q,J=6.5Hz,2H),5.98-6.15(m,1H),6.53-6.68(m,1H),6.75-7.00(m,2H).
【０２４０】
実施例６２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(d,J=6.5Hz,6H),1.20(d,J=6.5Hz,6H),2.22(s,3H),2.38(s,3H),3.15-3.21(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.71(s,3H),5.77(s,1H),6.32( d,J=15.0Hz,1H),6.51(d,J=11.0Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),7.06(dd,J=11.0,15.0Hz,1H).
【０２４２】
実施例６３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.15(d,J=6.5Hz,6H),1.19(d,J=6.5Hz,6H),2.18(bs,3H),2.33(bs,3H),3.10-3.35(m,4H),3.95-4.23(m,2H),5.81(bs,1H),6.32(d,J=15.0Hz,1H),6.49(d,J=11.0Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.85(m,2H),6.90-7.13(m,1H).
【０２４４】
実施例６４
（Ｅ）−３−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.12(d,J=4.4Hz,3H),3.16-3.24(m,4H),4.00-4.13(m,4H),6.45(d,J=1.6Hz,1H),6.49(dd,J=1.6,10.0Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H).
【０２４６】
実施例６５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.13(bs,3H),2.19(s,3H),3.14-3.28(m,4H),3.70(s,3H),3.98-4.12(m,2H),5.84(s,1H),6.48-6.78(m,5H).
【０２４８】
実施例６６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１，４−ジ（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.14(d,J=3.6Hz,3H),2.20(bs,3H),3.18-3.29(m,4H),3.97-4.12(m,2H),5.86(s,1H),6.50-6.63(m,4H),6.76(dd,J=15.6,26.0Hz,1H).
【０２５０】
実施例６７
（Ｅ）−３−〔４−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.17(d,J=6.4Hz,6H),2.10(d,J=4.8Hz,3H),3.24(t,J=4.8Hz,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),4.22(t,J=4.4Hz,2H),6.65-6.69(m,3H).
【０２５２】
実施例６８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔４−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２５３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(d,J=6.8Hz,6H),2.10(d,J=3.6Hz,3H),2.20(s,3H),3.26(t,J=4.8Hz,2H),3.70(s,3H),4.11(hept.,J=6.8Hz,1H),4.24(t,J=4.8Hz,2H),5.84(s,1H),6.50(d,J=15.2Hz,1H),6.59-6.72(m,4H).
【０２５４】
実施例６９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（４−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,J=6.8Hz,6H),2.11(d,J=3.6Hz,3H),2.21(s,3H),3.27(t,J=4.8Hz,2H),4.11(hept.,J=6.8Hz,1H),4.24(t,J=4.8Hz,2H),5.86(s,1H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),6.63-6.74(m,4H).
【０２５６】
実施例７０
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）インドール−５−イル〕−２−ブテン酸エチル
【０２５７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.54(d,J=6.5Hz,6H),2.67(d,J=1.0Hz,3H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),4.68(hept.,J=6.5Hz,1H),6.20(q,J=1.0Hz,1H),6.54(d,J=3.0Hz,1H),7.25(d,J=3.0Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.80(d,J=1.5Hz,1H).
【０２５８】
実施例７１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−インドール−５−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(d,J=6.5Hz,6H),2.34(s,3H),2.41(s,3H),4.66(hept.,J=6.5Hz,1H),5.84(s,1H),6.40(d,J=15.0Hz,1H),6.52(d,J=2.5Hz,1H),6.64(d,J=11.0Hz,1H),7.12(dd,J=15.0,11.0Hz,1H),7.22(d,J=3.0Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.75(bs,1H).
【０２６０】
実施例７２
（Ｅ）−３−〔１−（１−メチルエチル）−インドール−５−イル〕−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(t,J=7.2Hz,3H),1.53(d,J=6.4Hz,6H),2.21(d,J=4.4Hz,3H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),4.67(hept.,J=6.4Hz,1H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),7.03(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H).
【０２６２】
実施例７３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−インドール−５−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２６３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(d,J=6.8Hz,6H),2.13(d,J=0.8Hz,3H),2.21(d,J=3.6Hz,3H),3.69(s,3H),4.69(hept.,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),6.52(d,J=3.2Hz,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),6.60(dd,J=16.0,26.4Hz,1H),7.09(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.26(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H).
【０２６４】
実施例７４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔１−（１−メチルエチル）−インドール−５−イル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(d,J=6.8Hz,6H),2.13(bs,3H),2.22(d,J=2.8Hz,3H),4.69(hept.,J=6.8Hz,1H),5.87(s,1H),6.52-6.69(m,3H),7.09(bd,J=9.2Hz,1H),7.26(bs,1H),7.37(bd,J=11.2Hz,1H),7.50(bs,1H).
【０２６６】
実施例７５
（Ｅ）−３−（３−メチル−４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ブテン酸エチル
【０２６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.34(s,3H),2.56(t,J=1.2,Hz,3H),2.73(s,6H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),6.11(q,J=1.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.32(m,2H).
【０２６８】
実施例７６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（３−メチル−４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２６９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.23(s,3H),2.34(s,3H),2.38(s,3H),2.72(s,6H),3.72(s,3H),5.80(s,1H),6.36(d,J=15.0Hz,1H),6.55(d,J=11.0Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.03(dd,J=11.0,15.0Hz,1H),7.26-7.34(m,2H).
【０２７０】
実施例７７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（３−メチル−４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.24(s,3H),2.34(s,3H),2.39(s,3H),2.72(s,6H),5.83(s,1H),6.39(d,J=15.0Hz,1H),6.57(d,J=11.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=11.0,15.0Hz,1H),7.24-7.34(m,3H).
【０２７２】
実施例７８
（Ｅ）−３−（３−（１−メチルエチル）−４−ジメチルアミノフェニル）−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０２７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=7.2Hz,6H),2.13(d,J=4.8Hz,3H),2.67(s,6H),3.50(hept.,J=7.2Hz,1H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),6.95(dd,J=2.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０２７４】
実施例７９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔３−（１−メチルエチル）−４−ジメチルアミノフェニル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０２７５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(d,J=6.8Hz,6H),2.15(d,J=4.0Hz,3H),2.17(s,3H),2.70(s,6H),3.52(hept.,J=6.8Hz,1H),3.70(s,3H),5.86(s,1H),6.54(s,1H),6.58(dd,J=14.9,33.4Hz,1H),7.04(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H).
【０２７６】
実施例８０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−〔３−（１−メチルエチル）−４−ジメチルアミノフェニル〕−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０２７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22(d,J=6.4Hz,6H),2.16(d,J=3.6Hz,3H),2.18(s,3H),2.71(s,6H),3.53(hept.,J=6.4Hz,1H),5.88(s,1H),6.58(s,1H),6.61(dd,J=15.6,41.6Hz,1H),7.05(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H).
実施例７〜８０で得られた化合物の構造式を表１〜表８に示す。
【０２７８】
【表１】
0003826182.tif 000043
【０２７９】
【表２】
0003826182.tif 000044
【０２８０】
【表３】
0003826182.tif 000045
【０２８１】
【表４】
0003826182.tif 000046
【０２８２】
【表５】
0003826182.tif 000047
【０２８３】
【表６】
0003826182.tif 000048
【０２８４】
【表７】
0003826182.tif 000049
【０２８５】
【表８】
0003826182.tif 000050
【０２８６】
実施例８１
(E,E,E)-6-フルオロ-7-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０２８７】
【化４８】
0003826182.tif 000051
【０２８８】
工程１
(E)-2-フルオロ-3-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル
【０２８９】
【化４９】
0003826182.tif 000052
【０２９０】
水素化ナトリウム186mg をN,N-ジメチルフォルムアミド10mlに懸濁し、窒素気流下、0 ℃で2-フルオロ- ジエチルホスホノ酢酸エチル0.94mlのN,N-ジメチルフォルムアミド5 ml溶液を滴下し30分間撹拌した。これに2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン540mg のN,N-ジメチルフォルムアミド10ml溶液を滴下し、1 時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；2 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物290 mgを無色油状物質として得た。
【０２９１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.80 (s, 4H), 2.19 (d, J=4.2Hz, 3H), 4.07 (q, J=7.2Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).
【０２９２】
工程２
(E)-2-フルオロ-3-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテナール
【０２９３】
【化５０】
0003826182.tif 000053
【０２９４】
(E)-2-フルオロ-3-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル290mg をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、窒素気流下、-78 ℃でジイソブチルアルミニウムハイドライド(1.5M トルエン溶液)2.9mlを滴下し、2 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して270mg の無色油状物質を得た。次いで窒素気流下、-60 ℃にてオキザリルクロリド0.85mlのジクロロメタン40ml溶液に、ジメチルスルフォキサイド1.4 mlのジクロロメタン4 ml溶液を滴下し5 分間撹拌した。これに、先に得られた無色油状物質270 mgのジクロロメタン10ml溶液を滴下し15分間撹拌した後、トリエチルアミン6.5 mlを滴下し５分間撹拌した。室温に昇温して15分間撹拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物230mg を黄色固体として得た。
【０２９５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.83 (s, 4H), 2.36 (d, J=4.0Hz, 3H),  8.47 (s, 1H), 9.70 (d, J=19.0Hz, 1H).
【０２９６】
工程３
(E,E,E)-6-フルオロ-7-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０２９７】
【化５１】
0003826182.tif 000054
【０２９８】
メタノールに金属ナトリウム65mgを加えナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を作り、減圧濃縮後、N,N-ジメチルフォルムアミド10mlに懸濁した。これに窒素気流下、0 ℃で3-メチル-4- ホスホノクロトン酸トリエチル0.89ｇ、次いで(E) 2-フルオロ-3-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテナール230mg のN,N-ジメチルフォルムアミド10ml溶液を加え30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、220mg の淡黄色固体を得た。これを実施例２の工程４と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物60mgを淡褐色固体として得た。
【０２９９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.27 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.76 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.20 (bs, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (d, J=15.2Hz, 1H), 7.26 (dd, J=15.2, 30.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０３００】
実施例８２
(E,E,Z)-6-フルオロ-7-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３０１】
【化５２】
0003826182.tif 000055
【０３０２】
工程１
(Z)-2-フルオロ-3-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル
【０３０３】
【化５３】
0003826182.tif 000056
【０３０４】
実施例８１の工程１と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物165mg を無色油状物質として得た。
【０３０５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.80 (s, 4H), 2.50 (d, J=3.6Hz, 3H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 8.65 (d, J=3.6Hz, 1H).
【０３０６】
工程２
(E,E,Z)-6-フルオロ-7-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３０７】
【化５４】
0003826182.tif 000057
【０３０８】
実施例８１の工程２、３と同様にして標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.80 (s, 4H), 2.25 (d, J=2.2Hz, 3H),  2.40 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.76 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J=15.6, 26.4Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.7Hz, 1H).
【０３０９】
実施例８３
(E,E,Z)-7-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３１０】
【化５５】
0003826182.tif 000058
【０３１１】
工程１
(Z)-3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル
【０３１２】
【化５６】
0003826182.tif 000059
【０３１３】
水素化ナトリウム48mgをN,N-ジメチルフォルムアミド10mlに懸濁し、窒素気流下、0 ℃でジエチルホスホノ酢酸エチル0.36mlを滴下し30分間撹拌した。これに2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン140mg のN,N-ジメチルフォルムアミド10ml溶液を滴下した。60℃に加温し48時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；2 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物120mg を無色油状物質として得た。
【０３１４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.80 (s, 4H), 2.61 (d, J=1.3Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.75 (q, J=1.3Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０３１５】
工程２
(E,E,Z)-7-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３１６】
【化５７】
0003826182.tif 000060
【０３１７】
実施例８１の工程２、３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.29 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.78 (s, 4H), 2.32 (s, 3H),  2.40 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 6.54 (d, J=15.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=12.1, 15.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０３１８】
実施例８４
(E,E)-5-[3-(7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチルフェナジニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３１９】
【化５８】
0003826182.tif 000061
【０３２０】
工程１
7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチル- フェナジン-3- カルバアルデヒド
【０３２１】
【化５９】
0003826182.tif 000062
【０３２２】
7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチル3-フェナジンカルボン酸メチル1.17ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、窒素気流下、-78 ℃でジイソブチルアルミニウムハイドライド(1.5M トルエン溶液)10.5ml を滴下し、30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して無色油状物質を得た。これをジクロロメタン10mlに溶解し二酸化マンガン5.0 ｇを加え一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物0.83ｇを淡黄色固体として得た。
【０３２３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.45 (s, 12H), 1.93 (s, 4H),  8.07 (d, J=8.8Hz, 1H),  8.13 (dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
【０３２４】
工程２
(E,E)-5-[3-(7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチルフェナジニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３２５】
【化６０】
0003826182.tif 000063
【０３２６】
実施例８１の工程３と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.86 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.23 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H),  8.02 (dd, J=1.3, 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.3Hz, 1H).
【０３２７】
実施例８５
(E)-3-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル
【０３２８】
【化６１】
0003826182.tif 000064
【０３２９】
工程１
2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6- エタノン
【０３３０】
【化６２】
0003826182.tif 000065
【０３３１】
2,3-ジイソプロピル-6- キノキサリナールを用いて、実施例１の工程３、工程４と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.36-1.42 (m, 12H), 2.77 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H),  8.23 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.2Hz, 1H).
【０３３２】
工程２
(E)-3-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチル
【０３３３】
【化６３】
0003826182.tif 000066
【０３３４】
実施例８３の工程１と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.34 (t, J=7.1Hz,3H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.39 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.70 (d, J=1.3Hz, 3H), 3.54 (hept., J=6.8Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.33 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H),  7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H).
【０３３５】
実施例８６
(E,E,E)-7-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３３６】
【化６４】
0003826182.tif 000067
【０３３７】
工程１
(E)-3-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-2- ブテナール
【０３３８】
【化６５】
0003826182.tif 000068
【０３３９】
(E)-3-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-2- ブテン酸エチルを用いて実施例８４の工程１と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.39 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.40 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.70 (d, J=1.3Hz, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 6.57 (dd, J=1.3, 7.6Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.25 (d, J=7.6Hz, 1H).
【０３４０】
工程２
(E,E,E)-7-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３４１】
【化６６】
0003826182.tif 000069
【０３４２】
実施例８１の工程３と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.39 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.40 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.49 (d, J=14.7Hz, 1H), 6.83 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.14 (dd, J=10.5, 14.7Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H),  7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.2Hz, 1H).
【０３４３】
上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
実施例８７
(E,E,Z)-7-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]-3- メチル- オクタ-2,4,6- トリエン酸
【０３４４】
【化６７】
0003826182.tif 000070
【０３４５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.28 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.96 (s, 2H), 2.28 (s, 3H),  2.30 (s, 3H), 5.87 (s, 1H), 6.65 (d, J=14.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=10.8, 14.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.8Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
【０３４６】
実施例８８
(E,E)-5-[3-(7,8,9,10- テトラヒドロフェナジニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３４７】
【化６８】
0003826182.tif 000071
【０３４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.92-1.98 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.02-3.07 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.29 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.6Hz, 1H),  8.02 (dd, J=1.9, 8.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.9Hz, 1H).
【０３４９】
実施例８９
(E,E)-5-[6-(2,3-ジエチルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３５０】
【化６９】
0003826182.tif 000072
【０３５１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.32 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.23 (d, J=16.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H),  8.01 (dd, J=1.6, 8.6Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.3Hz, 1H), 12.19 (bs, 1H).
【０３５２】
実施例９０
(E,E)-5-[6-(2,3-ジイソプロピルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３５３】
【化７０】
0003826182.tif 000073
【０３５４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.37 (d, J=6.8Hz, 12H), 2.46 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.03  (d, J=16.1Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.1Hz, 1H),  7.80 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8Hz, 1H).
【０３５５】
実施例９１
(E,E)-5-〔6-[2,3-ジ(3- ペンチル) キノキサリニル]〕-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３５６】
【化７１】
0003826182.tif 000074
【０３５７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 0.78 (t, J=7.3Hz, 12H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 4H),  2.34 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.25 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H),  8.01 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6Hz, 1H).
【０３５８】
実施例９２
(E,E)-5-[6-(2,3-ジシクロプロピルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３５９】
【化７２】
0003826182.tif 000075
【０３６０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.06-1.18 (m, 4H),  2.32 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.18 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6Hz, 1H),  7.89-7.93 (m, 1H), 7.99 (bs, 1H).
【０３６１】
実施例９３
(E,E)-5-[6-(2,3-ジシクロブチルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３６２】
【化７３】
0003826182.tif 000076
【０３６３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.27-2.50 (m, 8H), 3.86-3.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.24 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H),  8.02 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
【０３６４】
実施例９４
(E,E)-5-[6-(2,3-ジシクロペンチルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３６５】
【化７４】
0003826182.tif 000077
【０３６６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.64-1.74 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 4H), 1.88-1.95 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.23 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H),  7.99 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.6Hz, 1H).
【０３６７】
実施例９５
(E,E)-5-[6-(2,3-ジシクロヘキシルキノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３６８】
【化７５】
0003826182.tif 000078
【０３６９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.23-1.36 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 4H), 1.60-1.89 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.07-3.18 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.21 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H),  7.99 (dd, J=1.3, 8.6Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.3Hz, 1H).
【０３７０】
実施例９６
(E,E)-5-〔6-[2,3-ジ(2- フリル) キノキサリニル]〕-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３７１】
【化７６】
0003826182.tif 000079
【０３７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 2.16 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.68-6.78 (m, 4H), 7.32 (d, J=15.0Hz, 1H), 7.91 (bs, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 1H),  8.14 (bs, 1H), 8.53 (d, J=15.0Hz, 1H).
【０３７３】
実施例９７
(E,E)-5-[9-(2,2,6,6-テトラメチルチエパ[4,5-b] キノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３７４】
【化７７】
0003826182.tif 000080
【０３７５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 1.61 (s, 12H), 2.47 (s, 3H), 2.92 (s, 4H), 6.02 (s, 1H), 7.01 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H).
【０３７６】
実施例９８
(E,E)-5-[2-(3,6,6,9,9-ペンタメチルシクロヘキサ[g] キノキサリニル)]-3- メチル-2,4- ペンタジエン酸
【０３７７】
【化７８】
0003826182.tif 000081
【０３７８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ; 1.35 (s,12H), 1.72 (s, 4H),2.39 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.34 (d, J=15.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=15.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
【０３７９】
製造例１
１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒド
【０３８０】
【化７９】
0003826182.tif 000082
【０３８１】
１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(d,J=7.2Hz,3H),1.66-1.74(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.86-2.94(m,1H),3.02(s,3H),3.33-3.46(m,2H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),9.68(s,1H).
【０３８２】
製造例２
１−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）エタノン
【０３８３】
【化８０】
0003826182.tif 000083
【０３８４】
製造例１で得られた１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒドから実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.74(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.49(s,3H),2.86-2.96(m,1H),2.99(s,3H),3.28-3.43(m,2H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),7.60-7.72(m,2H).
【０３８５】
実施例９９
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチル
【０３８６】
【化８１】
0003826182.tif 000084
【０３８７】
製造例２で得られた１−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）エタノンから、実施例１の工程５と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.74(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.56(d,J=1.2Hz,3H),2.86-2.96(m,1H),2.94(s,3H),3.20-3.36(m,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),6.10(q,J=1.2Hz,1H),6.54(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.30(dd,J=2.0,8.4Hz,1H).
【０３８８】
製造例３
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテナール
【０３８９】
【化８２】
0003826182.tif 000085
【０３９０】
実施例９９で得られた（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.68-1.76(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.52(d,J=1.2Hz,3H),2.86-2.94(m,1H),2.97(s,3H),3.24-3.40(m,2H),6.43(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.35(m,1H),7.38-7.41(m,1H),10.11(d,J=8.0Hz,1H).
【０３９１】
実施例１００
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０３９２】
【化８３】
0003826182.tif 000086
【０３９３】
製造例３で得られた（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(d,J=7.2Hz,3H),1.66-1.75(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.22(d,J=1.2Hz,3H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.86-2.96(m,1H),2.93(s,3H),3.18-3.34(m,2H),3.71(s,3H),5.77(bs,1H),6.34(d,J=14.8Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),7.06(dd,J=11.2,15.2Hz,1H),7.23-7.27(m,2H).
【０３９４】
実施例１０１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０３９５】
【化８４】
0003826182.tif 000087
【０３９６】
実施例１００で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(d,J=7.2Hz,3H),1.65-1.77(m,1H),1.96-2.10(m,1H),2.22(s,3H),2.38(bs,3H),2.88-3.00(m,1H),2.93(s,3H),3.15-3.35(m,2H),5.80(bs,1H),6.36(d,J=14.8Hz,1H),6.45-6.62(m,2H),7.08(dd,J=10.8,26.0Hz,1H),7.20-7.32(m,2H).
【０３９７】
製造例４
１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒド
【０３９８】
【化８５】
0003826182.tif 000088
【０３９９】
１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(s,6H),1.74(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),9.68(s,1H).
【０４００】
実施例１０２
（Ｅ）−３−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチル
【０４０１】
【化８６】
0003826182.tif 000089
【０４０２】
製造例４で得られた１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４、５と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(s,6H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.76(t,J=6.0Hz,2H),2.57(d,J=1.2Hz,3H),2.94(s,3H),3.29(t,J=6.0Hz,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),6.09(q,J=1.2Hz,1H),6.54(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H).
【０４０３】
製造例５
（Ｅ）−３−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテナール
【０４０４】
【化８７】
0003826182.tif 000090
【０４０５】
実施例１０２で得られた（Ｅ）−３−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(s,6H),1.76(t,J=6.0Hz,2H),2.53(d,J=0.8Hz,3H),2.98(s,3H),3.33(t,J=6.0Hz,2H),6.43(bd,J=9.2Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),10.12(d,J=9.2Hz,1H).
【０４０６】
実施例１０３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４０７】
【化８８】
0003826182.tif 000091
【０４０８】
製造例５で得られた（Ｅ）−３−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(s,6H),1.77(t,J=6.0Hz,2H),2.22(d,J=1.2Hz,3H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.93(s,3H),3.27(t,J=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),5.78(s,1H),6.34(d,J=15.2Hz,1H),6.51-6.56(m,2H),7.06(dd,J=10.8,14.4Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H).
【０４０９】
実施例１０４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４１０】
【化８９】
0003826182.tif 000092
【０４１１】
実施例１０３で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(s,6H),1.77(t,J=6.0Hz,2H),2.23(bs,3H),2.39(bs,3H),2.94(s,3H),3.27(t,J=6.0Hz,2H),5.80(s,1H),6.37(d,J=15.2Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),7.11(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H).
【０４１２】
製造例６
１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−カルバアルデヒド
【０４１３】
【化９０】
0003826182.tif 000093
【０４１４】
１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(s,6H),1.66(t,J=6.4Hz,2H),1.78-1.86(m,2H),2.97(s,3H),3.05(t,J=5.6Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H).
【０４１５】
製造例７
１−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）エタノン
【０４１６】
【化９１】
0003826182.tif 000094
【０４１７】
製造例６で得られた１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(s,3H),1.64(t,J=6.0Hz,2H),1.77-1.84(m,2H),2.54(s,3H),2.94(s,3H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H).
【０４１８】
実施例１０５
（Ｅ）−３−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ブテン酸エチル
【０４１９】
【化９２】
0003826182.tif 000095
【０４２０】
製造例７で得られた１−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）エタノンから、実施例１の工程５と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.39(s,6H),1.60-1.66(m,2H),1.75-1.85(m,2H),2.58(d,J=1.2Hz,3H),2.85-2.94(m,5H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),6.10(q,J=1.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H).
【０４２１】
製造例８
（Ｅ）−３−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ブテナール
【０４２２】
【化９３】
0003826182.tif 000096
【０４２３】
実施例１０５で得られた（Ｅ）−３−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(s,6H),1.62-1.66(m,2H),1.77-1.84(m,2H),2.55(d,J=0.8Hz,3H),2.90-2.97(m,5H),6.43(dq,J=1.2,8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),10.15(d,J=8.0Hz,1H).
【０４２４】
実施例１０６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４２５】
【化９４】
0003826182.tif 000097
【０４２６】
製造例８で得られた（Ｅ）−３−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(s,6H),1.60-1.65(m,2H),1.26-1.84(m,2H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.39(d,J=0.8Hz,3H),2.87-2.90(m,5H),3.72(s,3H),5.80(s,1H),6.36(d,J=14.8Hz,1H),6.54(bd,J=10.8Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.05(dd,J=15.2,11.2Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H).
【０４２７】
実施例１０７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４２８】
【化９５】
0003826182.tif 000098
【０４２９】
実施例１０６で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(s,6H),1.60-1.67(m,2H),1.75-1.85(m,2H),2.26(bs,3H),2.40(bs,3H),2.85-2.95(m,5H),5.82(s,1H),6.39(d,J=15.2Hz,1H),6.56(bd,J=11.2Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=11.2,15.2Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H).
【０４３０】
製造例９
（Ｅ／Ｚ）−３−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）シンナムアルデヒド
【０４３１】
【化９６】
0003826182.tif 000099
【０４３２】
実施例１の工程３において、メチルグリニャール試薬（メチルマグネシウムブロマイド）の代りに、フェニルグリニャール試薬（フェニルマグネシウムブロマイド）を用い、実施例１及び実施例２の工程１、２と同様にして合成すると、標記化合物が異性体混合物（異性体▲１▼、▲２▼）として得られた。
【０４３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(d,J=6.8Hz,6H,▲１▼),1.23(d,J=6.8Hz,6H,▲２▼),1.84-1.94(m,2H,▲１▼+▲２▼),2,68(t,J=6.4Hz,2H,▲１▼),2.69-2.78(m,2H,▲２▼),3.23(t,J=6.0Hz,2H,▲１▼),3.24-3.27(m,2H,▲２▼),4.11-4.21(m,1H,▲１▼+▲２▼),6.55(d,J=8.4Hz,1H,▲１▼),6.60(d,J=9.6Hz,1H,▲２▼),7.01-7.07(m,2H,▲１▼+▲２▼),7.30-7.32(m,2H,▲１▼+▲２▼),7.41-7.44(m,4H,▲１▼+▲２▼),9.31(d,J=8.4Hz,1H,▲１▼),9.62(d,J=8.0Hz,1H,▲２▼).
（1H-NMRにおける異性体▲１▼、▲２▼に対応すると考えられるピークにより同定した。）
【０４３４】
実施例１０８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ／Ｚ）−７−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−７−フェニル−３−メチル−ヘプタ−２，４，６−トリエン酸
【０４３５】
【化９７】
0003826182.tif 000100
【０４３６】
製造例９で得られた（Ｅ／Ｚ）−３−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）シンナムアルデヒドから、実施例２の工程３、４と同様にして合成すると、標記化合物が異性体混合物（異性体▲１▼、▲２▼）として得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(d,J=6.8Hz,6H,▲１▼),1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.84-1.98(m,2H,▲１▼+▲２▼),2.13(bs,3H,▲１▼),2.26(bs,3H,▲２▼),2.62-2.78(m,2H,▲１▼+▲２▼),3.16-3.25(m,2H,▲１▼+▲２▼),4.06-4.20(m,1H,▲１▼+▲２▼),5.75(s,1H,▲１▼),5.80(s,1H,▲２▼),6.36-6.39(m,1H,▲１▼+▲２▼),6.57-6.59(m,1H,▲１▼+▲２▼),6.62-6.80(m,5H,▲１▼+▲２▼),6.92-7.00(m,4H,▲１▼+▲２▼).
（1H-NMRにおける異性体▲１▼、▲２▼に対応すると考えられるピークにより、同定した。）
【０４３７】
製造例１０
１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドリン−５−カルバアルデヒド
【０４３８】
【化９８】
0003826182.tif 000101
【０４３９】
１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドリンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(d,J=6.4Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),2.59(dd,J=5.2,16.0Hz,1H),3.25(dd,J=10.0,16.4Hz,1H),3.77(hept.,J=6.8Hz,1H),4.05-4.10(m,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),9.61(s,1H).
【０４４０】
製造例１１
（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナール
【０４４１】
【化９９】
0003826182.tif 000102
【０４４２】
１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドールから、実施例１の工程１〜４、実施例５の工程１〜３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63(d,J=7.2Hz,6H),2.34(d,J=4.0Hz,3H),2.46(d,J=0.8Hz,3H),4.68(hept.,J=6.8Hz,1H),6.24(q,J=0.8Hz,1H),7.04(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),9.32(d,J=19.6Hz,1H).
【０４４３】
実施例１０９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４４４】
【化１００】
0003826182.tif 000103
【０４４５】
製造例１１で得られた（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63(d,J=7.2Hz,6H),2.13(s,3H),2.20(d,J=4.0Hz,3H),2.46(s,3H),3.69(s,3H),4.67(hept.,J=7.2Hz,1H),5.84(s,1H),6.21(s,1H),6.52(d,J=15.2Hz,1H),6.63(dd,J=16.0,25.6Hz,1H),6.98(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H).
【０４４６】
実施例１１０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４４７】
【化１０１】
0003826182.tif 000104
【０４４８】
実施例１０９で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２−メチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63(d,J=7.2Hz,6H),2.14(s,3H),2.21(d,J=3.2Hz,3H),2.46(s,3H),4.66(hept.,J=7.2Hz,1H),5.86(bs,1H),6.21(bs,1H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),6.66(dd,J=15.6,25.6Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),7.38-7.46(m,2H).
【０４４９】
製造例１２
１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドリン−５−カルバアルデヒド
【０４５０】
【化１０２】
0003826182.tif 000105
【０４５１】
１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドリンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(d,J=6.4Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),3.37(hept.,J=7.2Hz,1H),3.75-3.82(m,1H),4.00-4.07(m,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),9.62(s,1H).
【０４５２】
製造例１３
１−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］エタノン
【０４５３】
【化１０３】
0003826182.tif 000106
【０４５４】
製造例１２で得られた１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドリン−５−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.61(d,J=7.2Hz,6H),2.28(s,3H),2.38(s,3H),2.67(s,3H),4.67(hept.,J=6.8Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H).
【０４５５】
実施例１１１
（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０４５６】
【化１０４】
0003826182.tif 000107
【０４５７】
製造例１３で得られた１−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］エタノンから、実施例５の工程１と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.00(t,J=6.8Hz,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H),2.21(s,6H),2.35(s,3H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),4.64(hept.,J=6.8Hz,1H),6.92(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H).
【０４５８】
製造例１４
（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナール
【０４５９】
【化１０５】
0003826182.tif 000108
【０４６０】
実施例１１１で得られた（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.61(d,J=6.8Hz,6H),2.23(s,3H),2.36(s,3H),2.37(s,3H),4.67(hept.,J=6.8Hz,1H),7.04(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.41-7.46(m,2H),9.32(d,J=19.6Hz,1H).
【０４６１】
実施例１１２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４６２】
【化１０６】
0003826182.tif 000109
【０４６３】
製造例１４で得られた（Ｅ）−３−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62(d,J=7.2Hz,6H),2.13(s,3H),2.22(s,6H),2.38(s,3H),3.69(s,3H),4.66(hept.,J=7.2Hz,1H),5.84(s,1H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),6.66(dd,J=15.6,26.4Hz,1H),6.98(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６４】
実施例１１３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４６５】
【化１０７】
0003826182.tif 000110
【０４６６】
実施例１１２で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（１−メチルエチル）−２，３−ジメチル−インドール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.62(d,J=7.2Hz,6H),2.14(s,3H),2.22(s,6H),2.38(s,3H),4.66(hept.,J=7.2Hz,1H),5.86(s,1H),6.56(d,J=15.6Hz,1H),6.70(dd,J=15.6,26.0Hz,1H),6.99(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６７】
製造例１５
１，２，３−トリメチル−インドール−５−カルバアルデヒド
【０４６８】
【化１０８】
0003826182.tif 000111
【０４６９】
１，２，３−トリメチルインドリン(21.5g）を実施例１の工程２と同様にホルミル化し、１，２，３−トリメチル，インドリン−５−カルバアルデヒドを20.1ｇ得た。得られたアルデヒド体(7.5g)を１，４−ジオキサン200ml に溶解し、ＤＤＱ 18ｇを加え、 2.5時間加熱還流した。得られた反応混合物に、トルエン100ml を加え、不溶物を濾取し、有機層を減圧下、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物900mg が得られた。
【０４７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.37(s,3H),3.69(s,3H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.03(d,J=0.8Hz,1H),10.02(s,1H).
【０４７１】
製造例１６
１−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）エタノン
【０４７２】
【化１０９】
0003826182.tif 000112
【０４７３】
製造例１５で得られた１，２，３−トリメチル−インドール−５−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.36(s,3H),2.67(s,3H),3.67(s,3H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H).
【０４７４】
製造例１７
（Ｅ）−３−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−２−ブテナール
【０４７５】
【化１１０】
0003826182.tif 000113
【０４７６】
製造例１６で得られた１−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）エタノンから、実施例１の工程５、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),2.36(s,3H),2.67(d,J=1.2Hz,3H),3.66(s,3H),6.54(dq,J=1.2,8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),10.18(d,J=8.4Hz,1H).
【０４７７】
実施例１１４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４７８】
【化１１１】
0003826182.tif 000114
【０４７９】
製造例１７で得られた（Ｅ）−３−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),2.34(s,3H),2.36(d,J=1.2Hz,3H),2.41(d,J=0.8Hz,3H),3.65(s,3H),3.72(s,3H),5.80(s,1H),6.39(d,J=14.8Hz,1H),6.65(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),7.11(dd,J=11.2,14.8Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.59(d,J=1.2Hz,1H).
【０４８０】
実施例１１５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４８１】
【化１１２】
0003826182.tif 000115
【０４８２】
実施例１１４で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.42(s,3H),3.65(s,3H),5.83(bs,1H),6.41(d,J=14.8Hz,1H),6.67(bd,J=11.2Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.34(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H).
【０４８３】
製造例１７
１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−カルバアルデヒド
【０４８４】
【化１１３】
0003826182.tif 000116
【０４８５】
１，２，３，３−テトラメチル−インドリンから、実施例１の工程２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.29(s,3H),2.81(s,3H),3.22(q,J=6.4Hz,1H),6.42(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),9.68(s,1H).
【０４８６】
製造例１８
１−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）エタノン
【０４８７】
【化１１４】
0003826182.tif 000117
【０４８８】
製造例１７で得られた１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.30(s,3H),2.51(s,3H),2.79(s,3H),3.14(q,J=6.4Hz,1H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.76(dd,J=1.6,8.0Hz,1H).
【０４８９】
実施例１１６
（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−ブテン酸エチル
【０４９０】
【化１１５】
0003826182.tif 000118
【０４９１】
製造例１８で得られた１−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）エタノンから、実施例１の工程５と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.30(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.57(d,J=0.8Hz,3H),2.73(s,3H),2.99(q,J=6.4Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),6.10(q,J=1.0Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.31(dd,J=2.0,8.4Hz,1H).
【０４９２】
製造例１９
（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−ブテナール
【０４９３】
【化１１６】
0003826182.tif 000119
【０４９４】
実施例１１６で得られた（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.30(s,3H),2.53(d,J=0.8Hz,3H),2.76(s,3H),3.07(q,J=6.4Hz,1H),6.43(dq,J=1.0,8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),10.12(d,J=8.4Hz,1H).
【０４９５】
実施例１１７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０４９６】
【化１１７】
0003826182.tif 000120
【０４９７】
製造例１９で得られた（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.31(s,3H),2.23(d,J=1.2Hz,3H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.72(s,3H),2.94(q,J=6.4Hz,1H),3.71(s,3H),5.78(bs,1H),6.35(d,J=14.8Hz,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=10.4Hz,1H),7.06(dd,J=11.6,15.6Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.0Hz,1H).
【０４９８】
実施例１１８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０４９９】
【化１１８】
0003826182.tif 000121
【０５００】
実施例１１７で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.31(s,3H),2.24(s,3H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.73(s,3H),2.95(q,J=6.4Hz,1H),5.81(s,1H),6.38(d,J=15.2Hz,1H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),6.56(bd,J=10.8Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.25-7.29(m,1H).
【０５０１】
実施例１１９
（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−フルオロ−２−ブテン酸エチル
【０５０２】
【化１１９】
0003826182.tif 000122
【０５０３】
製造例１８で得られた１−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）エタノンから、実施例５の工程１と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.26(s,3H),2.13(d,J=4.8Hz,3H),2.70(s,3H),2.92(q,J=6.8Hz,1H),4.02-4.08(m,2H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=2.0,8.0Hz,1H).
【０５０４】
製造例２０
（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−フルオロ−２−ブテナール
【０５０５】
【化１２０】
0003826182.tif 000123
【０５０６】
実施例１１９で得られた（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−フルオロ−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(s,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.29(s,3H),2.27(d,J=4.0Hz,3H),2.74(s,3H),3.03(q,J=6.8Hz,1H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),7.05(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),9.30(d,J=19.6Hz,1H).
【０５０７】
実施例１２０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０５０８】
【化１２１】
0003826182.tif 000124
【０５０９】
製造例２０で得られた（Ｅ）−３−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−２−フルオロ−２−ブテナールから、実施例２の工程３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.28(s,3H),2.14(d,J=3.6Hz,3H),2.18(d,J=1.2Hz,3H),2.73(s,3H),2.96(q,J=6.4Hz,1H),3.70(s,3H),5.84(s,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=13.6Hz,1H),6.62(dd,J=16.0,26.0Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),7.00(dd,J=2.0,8.0Hz,1H).
【０５１０】
実施例１２１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，３−テトラメチル−インドリン−５−イル）−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５１１】
【化１２２】
0003826182.tif 000125
【０５１２】
実施例１２０で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（１，２，３，４−テトラメチル−インドリン−５−イル）−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.29(s,3H),2.15(bs,3H),2.19(s,3H),2.73(s,3H),2.92-3.00(m,1H),5.87(s,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=15.2Hz,1H),6.66(dd,J=15.6,26.0Hz,1H),6.89(bs,1H),7.00(bd,J=8.4Hz,1H).
【０５１３】
製造例２１
（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−イソプロポキシ−４−ピリジル）−２−ブテナール
【０５１４】
【化１２３】
0003826182.tif 000126
【０５１５】
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−カルバメトキシ−ピリジンを、実施例１の工程１と同様の方法でイソプロピル化し、２−メトキシ−６−イソプロポキシ−４−カルバメトキシ−ピリジンを得た。得られたピリジン誘導体を、実施例１の工程２と同様にして反応させ、アルデヒド体を得た。得られたアルデヒド体は、実施例１の工程３〜５、実施例２の工程１〜２と同様の方法を用いて合成することにより、標記化合物が得られた。
【０５１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(d,J=6.2Hz,6H),2.48(s,3H),3.91(s,3H),5.26(hept.,J=6.2Hz,1H),6.27-6.35(m,3H),10.14-10.19(m,1H).
【０５１７】
実施例１２２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２−メトキシ−６−イソプロポキシ−４−ピリジル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５１８】
【化１２４】
0003826182.tif 000127
【０５１９】
製造例２１で得られた（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−イソプロポキシ−４−ピリジル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして得られた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(d,6H,J=6.2Hz),2.18(s,3H),2.38(s,3H),3.90(S、3H),5.26(hept.,J=6.21Hz,1H),5.86(s,1H),6.34(s,2H),6.42(d,J=15.2Hz,1H),6.62-6.67(m,1H),7.01(dd,J=11.2,15.2Hz,1H).淡黄色固体
【０５２０】
製造例２２
５，８−ジメチル−２−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０５２１】
【化１２５】
0003826182.tif 000128
【０５２２】
F.Krohnke らの方法に従い(Synthesis, 1976, 1-24) 合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.27,1.29(2×d,J=7.0Hz,3H),1.38,1.40(2×d,J=7.0Hz,3H),1.43-1.76(m,2H),1.83-2.08(m,2H),2.85-3.04(m,2H),6.49(s,1H),6.98(s,1H),7.40-7.51(m,2H).
【０５２３】
製造例２３
５，８−ジメチル−２−カルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０５２４】
【化１２６】
0003826182.tif 000129
【０５２５】
５，８−ジメチル−２−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン３gをメタノール100mlに溶解し、これに−78℃でＯ2より発生させたＯ3を10分間導入した。Ｎ2 ガスで飽和後、ジメチルスルフィド７mlを加え、室温まで昇温した。反応混合物を濃縮することにより、約３gの粗生成物を得た。このカルボン酸を含む混合物をＤＭＦ10mlに溶解し、ヨウ化メチル１ml、Ｋ2ＣＯ3 3.6gを加え、室温で１時間撹拌した。水30mlを加え、酢酸エチルで抽出後(50ml×２）、有機層を飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1.6gの目的物を得た。
【０５２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.28,1.30(2×d,J=7.0Hz,3H),1.36,1.40(2×d,J=7.0Hz,3H),1.42-1.79(m,2H),1.84-2.18(m,2H),2.91-3.16(m,2H),3.97(s,3H),7.57,7.59(2×d,J=7.5Hz,1H),7.88,7.89(2 ×d,J=7.5Hz,1H).
【０５２７】
製造例２４
５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルバアルデヒド
【０５２８】
【化１２７】
0003826182.tif 000130
【０５２９】
製造例２３で得られた５，８−ジメチル−２−カルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.31,1.33(2×d,J=7.1Hz,3H),1.40,1.44(2×d,J=7.1Hz,3H),1.45-1.79(m,2H),1.86-2.20(m,2H),2.94-3.12(m,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H).
【０５３０】
実施例１２３
（Ｅ）−３−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−ブテン酸エチル
【０５３１】
【化１２８】
0003826182.tif 000131
【０５３２】
製造例２４で得られた５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３〜５と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.27,1.28(2×d,J=7.6Hz,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.42-1.75(m,2H),1.83-2.16(m,2H),2.60(s,3H),2.88-3.01(m,2H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),6.74(s,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.47,7.49(2×d,J=7.7Hz,1H).
【０５３３】
実施例１２４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチル
【０５３４】
【化１２９】
0003826182.tif 000132
【０５３５】
実施例１２３で得られた（Ｅ）−３−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−ブテン酸エチルから、実施例２の工程１〜３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.27,1.28(2×d,J=6.8Hz,3H),1.39,1.42(2×d,J=6.8Hz,3H),1.42-1.75(m,2H),1.84-2.15(m,2H),2.29(s,3H),2.39(s,3H),2.86-3.01(m,2H),3.72(s,3H),5.83(s,1H),6.48(d,J=15.6Hz,1H),7.08(dd,J=11.6,15.0Hz,1H),7.21(d,J=11.6Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.43,7.45(2×d,J=8,0Hz,1H).
【０５３６】
実施例１２５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５３７】
【化１３０】
0003826182.tif 000133
【０５３８】
実施例１２４で得られた（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸メチルから、実施例２の工程４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.27,1.28(2×d,J=6.8Hz,3H),1.40,1.43(2×d,J=6.8Hz,3H),1.44-1.76(m,2H),1.84-2.16(m,2H),2.30(s,3H),2.40(s,3H),2.86-3.02(m,2H),5.86(s,1H),6.50(d,J=14.8Hz,1H),7.11(dd,J=11.6,14.8Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),7.46(m,1H).
【０５３９】
製造例２５
５−カルボエトキシ−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール
【０５４０】
【化１３１】
0003826182.tif 000134
【０５４１】
２，６−ジメチルアルデヒド 4.5ｇのメタノール溶液70mlにヒドロキシルアミン塩酸塩4.66g及び酢酸ナトリウム13ｇを加え４時間60℃にて加熱した。次いで溶媒を留去し残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、下記構造を有する粗オキシム4.8gを淡黄色油状物として得た。
【０５４２】
【化１３２】
0003826182.tif 000135
【０５４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.41(6H,s),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.16(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.95(bs,1H),8.43(s,1H).
【０５４４】
上記粗オキシム4.8gの塩酸メチレン溶液120mlにエチルプロピオレート3.77g及び６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液56mlを加え、１時間室温で撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記化合物6.9gを淡黄色油状物として得た。
【０５４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(t,J=6.0Hz,3H),2.14(s,3H),4.48(q,J=6.0Hz,2H),6.91(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.23(bs,1H).
【０５４６】
製造例２６
３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−カルバアルデヒド
【０５４７】
【化１３３】
0003826182.tif 000136
【０５４８】
製造例２５で得られた５−カルボエトキシ−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾールから、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.28(6H,s),6.96(1H,s),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),10.07(1H,s).
【０５４９】
製造例２７
１−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−エタノン
【０５５０】
【化１３４】
0003826182.tif 000137
【０５５１】
製造例２６で得られた３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.18(s,6H),2.70(s,3H),6.88(d,J=0.8Hz,1H),7.14(d,J=7.4Hz,2H),7.26(t,J=7.4Hz,1H).
【０５５２】
製造例２８
（Ｅ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−ブテナール
【０５５３】
【化１３５】
0003826182.tif 000138
【０５５４】
製造例２７で得られた１−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−エタノンから、実施例１の工程５、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.18(s,6H),2.57(s,3H),6.55(s,1H),6.74(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),10.22(d,J=7.6Hz,1H).
【０５５５】
実施例１２６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５５６】
【化１３６】
0003826182.tif 000139
【０５５７】
製造例２８で得られた（Ｅ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.10(s,6H),2.21(s,3H),2.32(s,3H),5.88(br.s,1H),6.62-6.83(m,2H),7.04(d,J=9.6Hz,1H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.25(t,J=7.2Hz,1H).
【０５５８】
製造例２９
（Ｚ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナール
【０５５９】
【化１３７】
0003826182.tif 000140
【０５６０】
製造例２７で得られた１−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−エタノンから、実施例６の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.19(s,6H),2.62(d,J=4.0Hz,3H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),9.96(d,J=18.0Hz,1H).
【０５６１】
実施例１２７
（Ｅ，Ｅ，Ｚ）−７−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５６２】
【化１３８】
0003826182.tif 000141
【０５６３】
製造例２９で得られた（Ｚ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.10(s,6H),2.23(s,3H),2.32(s,3H),6.07(bs,1H),6.79-6.90(m,2H),7.02(d,J=16.4Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),7.26(t,J=7.2Hz,1H).
【０５６４】
製造例３０
（Ｅ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナール
【０５６５】
【化１３９】
0003826182.tif 000142
【０５６６】
製造例２７で得られた１−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−エタノンから、実施例５の工程１〜３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.20(s,6H),2.33(d,J=4.0Hz,3H),6.50(s,1H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),10.18(d,J=20Hz,1H).
【０５６７】
実施例１２８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５６８】
【化１４０】
0003826182.tif 000143
【０５６９】
製造例３０で得られた（Ｅ）−３−［３−（２，６−ジメチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２−フルオロ−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.14(s,6H),2.25(s,3H),2.48(s,3H),6.08(s,1H),6.80-6.94(m,3H),7.15(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),7.20-7.29(m,3H).
【０５７０】
製造例３１
５−イソプロピル−１−ターシャリ−ブチルピラゾール−３−カルバアルデヒド
【０５７１】
【化１４１】
0003826182.tif 000144
【０５７２】
工程１
金属ナトリウム6.3gをトルエン100mlに加え、110℃で30分間激しく撹拌し、ナトリウムディスパージョン−トルエンを調製した。これにメチルメトキシアセテート26gと３−メチル−ブチル−２−オン39gの混合液を内温55〜60℃に保ち、滴下した。滴下後さらに60℃で３時間撹拌後、０℃に冷却し、エタノール10ml、10％塩酸50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、下記構造を有する粗ジケトン40ｇを得た。
【０５７３】
【化１４２】
0003826182.tif 000145
【０５７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(d,J=6.0Hz,6H),3.43(s,3H),4.00(s,2H),5.80(s,1H).
【０５７５】
工程２
上記ジケトン10gのエタノール溶液100mlにtert−ブチルヒドラジン・塩酸塩9.46gを加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、下記構造を有するピラゾール 8.1gを淡黄色油状物として得た。
【０５７６】
【化１４３】
0003826182.tif 000146
【０５７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.62(s,9H),3.28-3.36(m,1H),3.40(s,3H),4.28(s,2H),6.14(s,1H).
【０５７８】
工程３
上記ピラゾール8.1gの塩化メチレン溶液230ml に０℃で、三臭化ホウ素の1.0 Ｍ塩化メチレン溶液42.3mlを滴下した。滴下終了後さらに30分間０℃で撹拌した。反応液を10％アンモニア水溶液200ml に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗ブロマイド9.3gを得た。
ブロマイド9.3gの１，４−ジオキサン溶液90mlに水90ml及び炭酸ナトリウム7.3gを加え、1.5時間加熱還流後、１，４−ジオキサンを留去し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗アルコール6.7gを黄色油状物として得た。
粗アルコール6.7gの塩化メチレン溶液150mlに二酸化マンガン35gを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液をセライトを通してろ過後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物4.7gを淡黄色油状物として得た。
【０５７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(d,J=6.0Hz,6H),1.68(s,9H),3.32-3.40(m,1H),6.66(s,1H),9.88(s,1H).
【０５８０】
製造例３２
１−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）エタノン
【０５８１】
【化１４４】
0003826182.tif 000147
【０５８２】
製造例３１で得られた５−イソプロピル−１−ターシャリ−ブチルピラゾール−３−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.66(s,9H),2.52(s,3H),3.32-3.40(m,1H),6.44(s,1H).
【０５８３】
製造例３３
（Ｅ）−３−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−２−ブテナール
【０５８４】
【化１４５】
0003826182.tif 000148
【０５８５】
製造例３２で得られた１−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）エタノンから、実施例１の工程５、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.66(s,9H),2.54(d,J=1.2Hz,3H),3.32-3.40(m,1H),6.43(s,1H),6.52(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),10.16(d,J=8.4Hz,1H).
【０５８６】
実施例１２９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５８７】
【化１４６】
0003826182.tif 000149
【０５８８】
製造例３３で得られた（Ｅ）−３−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO) δ:1.21(d,J=6.8Hz,6H),1.57(s,9H),2.13(s,3H),2.27(s,3H),5.75(s,1H),6.41(d,J=15.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.71(d,J=11.6Hz,1H),7.02(dd,J=11.6,15.2Hz,1H).
【０５８９】
製造例３４
（Ｅ）−２−フルオロ−３−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−２−ブテナール
【０５９０】
【化１４７】
0003826182.tif 000150
【０５９１】
製造例３２で得られた１−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）エタノンから、実施例５の工程１〜３と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(d,J=7.2Hz,6H),1.64(s,9H),2.22(d,J=4.0Hz,3H),3.32-3.40(m,1H),6.28(s,1H),10.08(d,J=20Hz,1H).
【０５９２】
実施例１３０
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−６−フルオロ−７−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０５９３】
【化１４８】
0003826182.tif 000151
【０５９４】
製造例３４で得られた（Ｅ）−２−フルオロ−３−（５−イソプロピル−１−ターシャリブチルピラゾール−３−イル）−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(d,J=6.8Hz,6H),1.60(s,9H),2.04(s,3H),2.22(s,3H),3.32-3.42(m,1H),5.92(s,1H),6.41(s,1H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),7.82(dd,J=16.0,30.0Hz,1H).
【０５９５】
製造例３５
１−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−３−カルバアルデヒド
【０５９６】
【化１４９】
0003826182.tif 000152
【０５９７】
製造例３１と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),6.71(s,1H),7.08(s,1H),7.24(br.s,2H).
【０５９８】
製造例３６
（Ｅ）−３−［１−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−３−イル］−２−ブテナール
【０５９９】
【化１５０】
0003826182.tif 000153
【０６００】
製造例３５で得られた１−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−３−カルバアルデヒドから、実施例１の工程２〜５、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02(s,3H),2.14(s,3H),2.36(s,3H),2.58(d,J=1.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.54(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),10.20(d,J=8.0Hz,1H).
【０６０１】
実施例１３１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［１−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−３−イル］−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０６０２】
【化１５１】
0003826182.tif 000154
【０６０３】
製造例３６で得られた（Ｅ）−３−［１−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−３−イル］−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.91(s,3H),2.03(s,3H),2.15(s,3H),2.28(s,3H),2.48(s,3H),5.78(s,1H),6.47(d,J=15.2Hz,1H),6.52(s,1H),6.81(d,J=11.6Hz,1H),7.07(dd,J=11.6,15.2Hz,1H),7.09(s,1H),7.21(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H).
【０６０４】
製造例３７
５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルバアルデヒド
【０６０５】
【化１５２】
0003826182.tif 000155
【０６０６】
製造例３１と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(d,J=6.0Hz,6H),2.92-3.04(m,1H),4.76(dd,J=8.0,16.4Hz,2H),6.66(1H,s),9.94(s,1H).
【０６０７】
製造例３８
１−［５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］エタノン
【０６０８】
【化１５３】
0003826182.tif 000156
【０６０９】
製造例３７で得られた５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルバアルデヒドから、実施例１の工程３、４と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(d,J=6Hz,6H),2.54(s,3H),2.90-3.00(m,1H),4.71(dd,J=8.0,16.4Hz,2H),6.63(s,1H).
【０６１０】
製造例３９
（Ｅ）−３−［５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−ブテナール
【０６１１】
【化１５４】
0003826182.tif 000157
【０６１２】
製造例３８で得られた１−［５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］エタノンから、実施例１の工程５、実施例２の工程１、２と同様にして合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(d,J=6Hz,6H),2.54(s,3H),2.90-3.00(m,1H),4.67(dd,J=8.0,16.4Hz,2H),6.39(s,1H),6.50(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),10.20(d,J=8.0Hz,1H).
【０６１３】
実施例１３２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−［５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸
【０６１４】
【化１５５】
0003826182.tif 000158
【０６１５】
製造例３９で得られた（Ｅ）−３−［５−イソプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−ブテナールから、実施例２の工程３、４と同様に合成した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28(d,J=6Hz,6H),2.12(s,3H),2.28(s,3H),3.00-3.12(m,1H),5.05(dd,J=8.0,16.4Hz,2H),5.78(s,1H),6.33(s,1H),6.47(d,J=15.2Hz,1H),6.80(d,J=10.8Hz,1H),7.03(dd,J=10.8,15.2Hz,1H).
【０６１６】
以下に本発明の効果を示すために薬理実験例を示す。
ＲＸＲα遺伝子導入細胞の核画分を用いたレセプターバインディングアッセイ（Receptor binding assay）
ヒトＲＸＲα遺伝子をＢＨＫ（Baby Hamster Kidney ）細胞に導入し恒常的にＲＸＲα蛋白質を発現する細胞を作成した。この核画分を用いてＲＸＲへの９cis レチノイン酸特異的な結合を求め、またその結合阻害率を測定することにより各化合物のＲＸＲへの結合能を調べた。
【０６１７】
核抽出画分は以下に示すように調製した。
ＲＸＲα遺伝子導入ＢＨＫ５×108 細胞を15mlの溶液Ａ（５mM sodium phosphate （ｐＨ 7.4），10mM monothioglycerol, 10 ％（ｖ／ｖ） glycerol,１mM phenylmethylsulfonyl fluoride（ＰＭＳＦ），10μg ／ml aprotinin, 25μg ／ml leupeptin）に懸濁し、ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心分離し上清を除去した。得られた沈澱を15mlの溶液Ｂ（10mM Tris-ＨＣｌ（ｐＨ 8.5 ), 10mM monothioglycerol, 10 ％（ｖ／ｖ）glycerol, １m ＭＰＭＳＦ, 10μg ／ml aprotinin, 25μg ／ml leupeptin, 0.4 M ＫＣｌ）に懸濁し、４℃で１時間放置した後、超遠心を(100,000×ｇ，４℃，１時間）を行った。得られた上清を核抽出画分とし、使用時まで−80℃で凍結保存した（METHODS IN ENZYMOLOGY. 189
: 248）．
【０６１８】
Receptor binding assayは次のように行った。
ポリプロピレン製の96穴プレートに抽出画分 180μl と９cis レチノイン酸又は化合物の希釈物10μl を加え、さらに10nM 3Ｈ−９cis レチノイン酸を10μl 添加し４℃で16時間放置した。反応液中に３％チャコール−0.3 ％デキストラン溶液を加え遠心して遊離の 3Ｈ−９cis レチノイン酸を分離した後、上清中のカウントをシンチレーションカウンターによって求めた。200 倍過剰量の９cis レチノイン酸を添加した時のカウントを非特異的な結合として得られた値から差し引き、ＲＸＲへの特異的な結合量を求めた。本発明にかかる化合物は 3Ｈ−９cis レチノイン酸の結合を濃度依存的に抑制した。またそれぞれの50％抑制濃度を算出し、９cis レチノイン酸の値を 1.0とした時の比活性を表９に示した。
【０６１９】
【表９】
0003826182.tif 000159
【０６２０】
ＲＸＲ転写系の実験方法
新規レチノイド化合物のレチノイドＸリセプターα（ＲＸＲα）を介する転写促進活性の測定方法を以下に示す。
ヒトＲＸＲαの発現ベクターおよびリガンド存在下でＲＸＲαの感応配列により発現が制御される分泌型 Alkaline Phosphatase （ＰＬＡＰ）遺伝子を組み込んだベクター（ＰＬＡＰベクター）をＣＯＳ−７（アフリカミドリザルの腎細胞）に一過性に導入し、化学発光法をもちいてＰＬＡＰ活性を測定した。このＰＬＡＰ遺伝子は膜結合部位を欠損させた人為的ミュータントであるため、発現すると細胞培養倍地中に分泌される。
【０６２１】
ＣＯＳ−７細胞を60mm培養ディッシュに 1.0×106 個まき、１日後に１ディッシュあたりヒトＲＸＲα発現ベクター10μｇおよびＰＬＡＰベクター10μg をＤＥＡＥ-dextran法により細胞に導入した。さらに１日後、細胞をトリプシン処理によってはがし、96穴培養プレートに１穴あたり２×104 個まいた。その４時間後、100 μl の０から１μM のレチノイド化合物を添加した培地に置き換えた。44時間後にサンプリングした試料は、非特異的活性を除去するために、10分間65℃で処理した。化学発光反応の基質には住友金属社のスマイライトをもちいた。反応30分後に光強度を測定した。結果を図１に示した。各実験点は５サンプルの平均で示してある。
【０６２２】
以上の結果より、本発明にかかる化合物はＲＸＲレセプターのアゴニスト作用を有することが明らかであり、自己免疫疾患、臓器移植時の免疫抑制、悪性新生物の予防・治療剤として、次の各種疾患に対し有効な薬剤となることが期待される。
【０６２３】
・各種角質化異常症、乾癬、座瘡、白板症、色素性乾皮症
・円形脱毛症、脂漏性脱毛症、悪液質性脱毛症等の各種脱毛症
・閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、糖尿病性骨減少症、慢性関節リウマチ性骨減少症、腎性骨軟化症、異所性過骨形成
・変形性関節炎、肩関節周囲炎
・慢性関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ベーチェット病、菌状息閉症（ＭＦ）、全身性強皮症、皮膚筋炎（ＯＭ）、結節性動脈硬化症（ＰＭ）、血小板減少症、インスリン依存性糖尿病
・臓器移植時の免疫抑制
・アトピー性皮膚炎、喘息
・甲状腺機能亢進症
・偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血症
・高カルシウム血症
・肺線維症、肝線維症、肝硬変
【０６２４】
本発明化合物をこれらの疾病の予防・治療剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下・筋肉内・静脈内用注射剤・点滴注射剤とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明にかかる化合物のレチノイドＸリセプターα（ＲＸＲα）を介する転写促進活性を示す。
【図１】
0003826182.tif 000162