(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003794469.tif 000095
（式中、
Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいスルファモイル、又は置換基を有していてもよいカルバモイル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいヘテロサイクリル低級アルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロサイクリルスルホニル；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ；
Ｘはヒドロキシ又は置換基を有していてもよいアミノ；
ＹはＣＯＯＲ（Ｒは水素またはエステル残基）、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
で示される化合物もしくはその互変異性体、又はそれらの製薬的に許容される塩もしくは水和物（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素、Ｒ4が水素、メトキシ又はクロル、ＸがヒドロキシかつＹがＣＯＯＣ2Ｈ5である化合物、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素、ＸがヒドロキシかつＹがインドール−１−イルまたはフェニルである化合物、Ｒ1がメチル、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素、ＸがヒドロキシかつＹがＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ2Ｈ5である化合物、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素、ＸがヒドロキシかつＹがＣＯＯＨである化合物、それらの互変異性体、又はそれらの製薬的に許容される塩もしくは水和物を除く。）。
【請求項２】
ＹがＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同意義である）の場合、Ｒ1及びＲ2が同時に水素ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがヒドロキシかつＹがＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同意義である）の場合、Ｒ1及びＲ2が同時に水素ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいアラルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がすべて水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがヒドロキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが置換基を有していてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
該ヘテロアリールが、環内に少なくとも１個のＮ原子を有する５又は６員環である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
該ヘテロアリールが、テトラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル；Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアラルキル；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン；Ｘがヒドロキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル；Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアラルキル；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン；Ｘがヒドロキシ；Ｙが置換基を有していてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が水素又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルスルホニル；Ｒ2が水素、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルメチル；Ｒ4がハロゲン；Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が共に水素；Ｘがヒドロキシ；Ｙがテトラゾリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(Ｘ)Ｙ（式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示される基をインドール環の３位に有することを特徴とするインドール誘導体を、有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するインテグラーゼ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有する抗ウイルス薬。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有する抗ＨＩＶ薬。
【請求項２０】
請求項１７記載のインテグラーゼ阻害剤に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる、抗ＨＩＶ用合剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ウイルスのインテグラーゼ阻害作用を有するインドール誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
このような状況下、最近、ウイルスＤＮＡの動物細胞染色体への部位特異的組換え反応に関与する酵素であるインテグラーゼが注目されており、該酵素阻害作用に基づく抗ＨＩＶ薬の研究も行われている［(1) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61 (3), 1013-1020 (1968), KOURILSKY P et al.; (2) J. VIROL. METHODS (NETHERLANDS), 17/1-2(55-61) (1987), F Barin et al.; (3) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2399 (1993), Fesen. MR (1993); (4) CDC AIDS Weekly Pagination:P2 (1990), DeNoon, DJ］。また最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＵＳＰ ５,５７８,５７３に記載のペプチド誘導体、ＧＢ２３０６４７６Ａに記載のテトラヒドロナフチル誘導体、ＷＯ９７／３８９９９に記載のアクリドン誘導体等がある。
なお、文献（Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973,(11), 1519）には、ある種のインドール誘導体が記載されているがその薬効については何ら記載されていない。またUSP 5,475,109には、ジオキソブタン酸が置換した非縮合タイプのヘテロ環式化合物が抗インフルエンザウイルス薬として有用である旨記載されているが、その作用メカニズムはキャップ依存性エンドヌクレアーゼ（cap-dependent endonuclease）阻害である。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。本発明者らは鋭意検討した結果、新規インドール誘導体がインテグラーゼの阻害作用を有し、抗ウイルス薬、特に抗ＨＩＶ薬として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
0003794469.tif 000002
（式中、
Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいスルファモイル、又は置換基を有していてもよいカルバモイル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいヘテロサイクリル低級アルキルまたは置換基を有してもよいヘテロサイクリルスルホニル；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ；
Ｘはヒドロキシ又は置換基を有していてもよいアミノ；
ＹはＣＯＯＲ（Ｒは水素またはエステル残基）、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素；Ｒ4が水素、メトキシ又はクロル；Ｘがヒドロキシ；かつＹがＣＯＯＣ2Ｈ5である場合を除く。）
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）という）もしくはその互変異性体、又はそれらの製薬的に許容される塩もしくは水和物。
（２）ＹがＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同意義である）の場合、Ｒ1及びＲ2が同時に水素ではない、上記（１）記載の化合物。
（３）ＸがヒドロキシかつＹがＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同意義である）の場合、Ｒ1及びＲ2が同時に水素ではない、上記（１）記載の化合物。
（４）Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（５）Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいアラルキルである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（６）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲンである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（７）Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がすべて水素である、上記（６）記載の化合物。
（８）Ｘがヒドロキシである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（９）Ｙが置換基を有していてもよいヘテロアリールである、上記（１）記載の化合物。
（１０）該ヘテロアリールが、環内に少なくとも１個のＮ原子を有する５又は６員環である、上記（９）記載の化合物。
（１１）該ヘテロアリールが、テトラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾリルである、上記（１０）記載の化合物。
（１２）Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル；Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアラルキル；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン；Ｘがヒドロキシである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（１３）Ｒ1が水素又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル；Ｒ2が水素、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアラルキル；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン；Ｘがヒドロキシ；Ｙが置換基を有していてもよいヘテロアリールである、上記（１）記載の化合物。
（１４）Ｒ1が水素又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルスルホニル；Ｒ2が水素、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルメチルである；Ｒ4がハロゲン；Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が共に水素；Ｘがヒドロキシ；Ｙがテトラゾリルである、上記（１３）記載の化合物。
（１５）−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(Ｘ)Ｙ（式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示される基をその３位に有することを特徴とするインドール誘導体を、有効成分として含有する医薬組成物。
（１６）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１７）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するインテグラーゼ阻害剤。
（１８）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有する抗ウイルス薬。
（１９）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有する抗ＨＩＶ薬。
（２０）上記（１７）記載のインテグラーゼ阻害剤に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる、抗ＨＩＶ用合剤。
本発明化合物（Ｉ）の構造上の特徴の一つは、インドール環の３位に“−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＸＹ”で示される基を有する点である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有する。
「低級アルキル」は、例えば炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、t−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。好ましくは、炭素数１〜４個のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、t−ブチル等である。
「低級アルコキシ」は、例えば炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を包含する。好ましくは、炭素数１〜４個のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。
「シクロアルキル低級アルキル」は、例えば炭素数３〜６の環状アルキルが置換した上記低級アルキルであり、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、４−シクロプロピルブチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル等を包含する。好ましくは、シクロプロピルが置換した炭素数１〜４個のアルキルであり、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、４−シクロプロピルブチルである。
「低級アルキルスルホニル」は、例えば上記低級アルキルが結合したスルホニル基であり、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、ｎ−ぺンチルスルホニル、イソぺンチルスルホニル、ネオぺンチルスルホニル、t−ぺンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等を包含する。好ましくは、炭素数１〜４個のアルキルが結合したスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニルである。
「低級アルキルカルボニル」は、例えば上記低級アルキルが結合したカルボニル基であり、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニル、ｎ−ぺンチルカルボニル、イソぺンチルカルボニル、ネオぺンチルカルボニル、t−ぺンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等を包含する。好ましくは、炭素数１〜４個のアルキルが結合したカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニルである。
「低級アルコキシカルボニル」は、例えば上記低級アルコキシが結合したカルボニル基であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル等を包含する。好ましくは、炭素数１〜４個のアルコキシが結合したカルボニル基であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルである。
「アリール」は、例えばフェニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基（フェナンスリル等）等である。好ましくは、フェニル、ナフチルである。
「アラルキル」は、例えば上記アリールが置換した上記低級アルキル基であり、ベンジル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−（２−ナフチル）エチル等を包含する。好ましくは、ベンジルである。
「アラルキルオキシ」は、例えば上記アラルキルが結合したオキシ基であり、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−（２−ナフチル）エチルオキシ等を包含する。
「アリールカルボニル」は、例えば上記アリールが結合したカルボニル基であり、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等を包含する。
「アリールチオ」は、例えば上記アリールが結合したチオ基であり、フェニルチオ、ナフチルチオ等を包含する。
「アリールスルフィニル」は、例えば上記アリールが結合したスルフィニル基であり、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等を包含する。
「アリールスルホニル」は、例えば上記アリールが結合したスルホニル基であり、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等を包含する。
「アリールスルホニルオキシ」は、例えば上記アリールが結合したスルホニルオキシ基であり、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等を包含する。
「ヘテロアリール」は、例えばＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香環基であり、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル等を包含する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、例えば上記ヘテロアリールが結合したスルホニル基であり、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、トリアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピラジニルスルホニル、トリアジニルスルホニル、テトラゾリルスルホニル等を包含する。
「ヘテロアラルキル」は、例えば上記ヘテロアリールが置換した上記低級アルキル基であり、フリルメチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、ピロリルメチル、２−ピロリルエチル、オキサゾリルメチル、３−チアゾリルプロピル、４−イミダゾリルブチル、ピラゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジニルエチル、３−ピリダジニルプロピル、ピリミジニルメチル、２−ピラジニルエチル、３−トリアジニルプロピル、４−テトラゾリルブチル等を包含する。
「ヘテロサイクリル」とは、同一又は異なる１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含む５〜７員の非芳香族環基を意味し、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル等を包含する。
「ヘテロサイクリル低級アルキル」は、上記「ヘテロサイクリル」が置換した上記低級アルキルを意味し、好ましくはモルホリノメチル等である。
上記の「アリール」、「アリールカルボニル」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アラルキル」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアラルキル」、「アリールチオ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロサイクリル低級アルキル」、及び「ヘテロサイクリルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置（オルト、メタ及び／又はパラ）が置換されていてもよく、該置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、トリハロゲン化低級アルキル（例：ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3等）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アジド、アリール（例：フェニル等）、アラルキル（例：ベンジル等）、アミノ保護基（例：トリチル等）等が例示される。
「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが例示される。
「トリハロゲン化低級アルキル」としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロエチル等が例示される。
Ｒ1の定義における「置換基を有していてもよいスルファモイル」及び「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基しては、置換されていてもよいフェニル、低級アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等）が例示される。
Ｘにおける「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、低級アルキル（メチル、エチル等）、低級アルコキシアルキル（エトキシメチル、エトキシエチル等）、アラルキル（ベンジル等）等が例示される。
ＹにおけるＲで示されるエステル残基、又はＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6における「エステル化されていてもよいカルボキシル」のエステル残基としては、低級アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル等）、アラルキル（ベンジル、ジフェニルメチル等）等が例示される。
化合物（Ｉ）の各基の好ましい例を以下に示す。
Ｒ1として好ましくは、水素、メチル、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルスルホニル、モルホリノスルホニル、t-ブトキシカルボニル、置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル（置換基：ハロゲン等）、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル（置換基：トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ベンジル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル等）、置換基を有していてもよいベンジル（置換基：アジド、ハロゲン、フェニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ等）、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、ピリジルメチル、置換基を有していてもよいチエニル（置換基：カルボキシ、メトキシカルボニル等）等が例示される。より好ましくは、水素又は置換基を有していてもよいフェニルスルホニルである。
Ｒ2として好ましくは、水素、ｎ−ブチル、置換基を有していてもよいフェニル（置換基：ハロゲン、メトキシ、ジメチルアミノ等）、置換基を有していてもよいベンジル又はフェニルプロピル（置換基：ハロゲン、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル等）、フェニルカルボニル、置換基を有していてもよいフェニルチオ（置換基：ハロゲン、メトキシ等）、置換基を有していてもよいフェニルスルフィニル（置換基：ハロゲン等）、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル（置換基：ハロゲン、メトキシ等）、モルホリノメチル等が例示されるが、より好ましくは、水素、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいベンジルである。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6の好ましい例としては、すべてが水素であるか又はＲ4がハロゲン（特に塩素）でその他すべてが水素の場合である。
Ｘとして好ましくは、ヒドロキシである。
Ｙとして好ましくは、ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はエステル残基）又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。Ｒは、抗ウイルス活性の面からは水素が好ましい。又Ｒがエステル残基である化合物は合成中間体としても有用である。Ｙのヘテロアリールとして好ましくは、その環内に少なくとも１個のＮ原子を有する５又は６員環であり、より好ましくは、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリルであり、特にテトラゾリルが好ましい。
化合物（Ｉ）は、通常、溶液中等で以下に示す化学平衡を取り得る。
0003794469.tif 000003
（式中、Ｒ7は水素又はイミノ基上の置換基を示す。）
上記の化学平衡において、化合物（Ｉ'，但し、Ｚ＝Ｏ）は化合物（Ｉ，但し、Ｘ＝ＯＨ）のジケトン体であり、また化合物（Ｉ"）と化合物（Ｉ）は、３位側鎖オレフィン部分において互いに、シス・トランスの関係にある。これらの化合物を含めて化合物（Ｉ）の理論上可能なすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。以下、本明細書においては、化合物（Ｉ）およびそのすべての互変異性体を総称して、単に化合物（Ｉ）ということもある。なお、後述の実施例におけるＮＭＲデータの大部分は、測定条件に依存して上記（Ｉ）型に対応する。
化合物（Ｉ）の製薬的に許容される塩としては、塩基性塩として例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また化合物（Ｉ）の水和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）の製造法を以下に説明する。
化合物（Ｉ）は新規インドール誘導体であるが、インドールを基本骨格とする公知化合物は既に多数報告されている（Hetrocyclic Compounds, Indoles Part 1-3, (Wiley Interscience), The chemistry of Indoles (Academic Press)等）。よって当業者であれば、例えばそれら公知化合物を原料にして周知の化学反応を適用することにより、化合物（Ｉ）を容易に合成し得る。化合物（Ｉ）の代表的な一般的製法を以下に示す。
（１）３位側鎖部分の形成（基本合成ルート）
0003794469.tif 000004
（Ａ）Ｘ＝ＯＨの場合
例えば、文献（Tetrahedron 48, 10645(1992)）等に記載の方法で得られる種々の3-アセチルインドール誘導体(II)に、上記化合物(III)（式中、Ｌは脱離基を示し、例えば、ハロゲンまたはＯＲ8（Ｒ8は低級アルキル等）等である）を、好ましくは塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得る。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等が例示される。塩基としては、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド（LHMDS）等が例示される。反応温度は、約−１００〜１００℃、好ましくは-70〜60℃である。
化合物（III）としては、例えば、シュウ酸ジメチル（ジエチル）、メチル（エチル）オキザリルクロリド、2-トリチル-2H-テトラゾール-5-カルボン酸  エチルエステル、1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸  エチルエステル、1-トリチルイミダゾール-2-カルボン酸  エチルエステル、無水フタル酸、オルトメトキシベンゾイルクロリド等が例示される。
（Ｂ）Ｘ＝ＮＨＲ7の場合
上記化合物(Ｉａ)に、上記化合物（IV）（Ｒ7は水素又はアミノ基上の置換基）またはその酸付加塩を反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を得る。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。反応温度は約−１０〜１００℃、好ましくは室温〜１００℃である。
（２）１位置換基（Ｒ1）の導入
0003794469.tif 000005
例えば上記（１）の方法等によって得られる上記化合物(Ｖ)に、所望により塩基存在下、化合物（ＶＩ）（式中、Ｌは脱離基）又は、Ｒ1として導入され得るイソシアネート類等を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
塩基としては、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3等が例示される。溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示される。
化合物（ＶＩ）としては、各種スルホニルクロリド（例：（置換）ベンゼンスルホニルクロリド、2-チオフェンスルホニルクロリド、（置換）アミノスルホニルクロリド、アルキルスルホニルクロリド等）、ハロゲン化アルキル（例：ヨードメチル、臭化ブチル、臭化シクロプロピル等）、ハロゲン化アラルキル（例：（置換）ベンジル、ピコリル、ナフチル、ビフェニルメチル等）、カルバモイルクロリド（例：ジメチルカルバモイルクロリド等）、ハロゲン化アシル（例：パラフルオロベンゾイルクロリド等）などが例示される。
イソシアネート類としては、（置換）アリールイソシアネート（例：フェニルイソシアネート等）等が例示される。
反応温度は、約−１００〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃である。なお本反応は、Ｘ＝ＯＨの場合に好適である。
上記（１）又は（２）のいずれかの反応前には、所望により当業者に周知の方法に従い官能基に対して保護反応を行い、また反応後、所望により、エステルの加水分解や脱保護等の反応を行えばよい。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。化合物（Ｉ）は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって化合物（Ｉ）は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、化合物（Ｉ）は、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
化合物（Ｉ）は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
さらに、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ＝Ｃ(Ｘ)Ｙ（式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で示される基をその３位に有することを特徴とする各種のインドール誘導体は、化合物（Ｉ）と同様に抗ウイルス薬等の医薬としての利用が期待される。該インドール誘導体においては、３位以外の部分構造としては、所望の薬理活性に悪影響を及ぼさない限りにおいて、種々の置換基が広範囲に選択され得る。またその合成法は、上記化合物（Ｉ）の合成法に準じればよい。
化合物（Ｉ）は、また医薬の合成中間体、合成原料等としても有用である。例えば、化合物（Ｉ）において、Ｙの定義におけるＲがエステル残基である化合物等は、脱保護することにより容易に、Ｒが水素である化合物に誘導することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行ない、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（略号）
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；Ｐｈ＝フェニル；Ｂｎ＝ベンジル；Ａｃ＝アセチル；Boc＝t-ブトキシカルボニル；MeOH＝メタノール；EtOH＝エタノール；MEK＝メチルエチルケトン；EtOAc＝酢酸エチル；CHCl3＝クロロホルム；MeCN＝アセトニトリル；DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド；DMA＝N,N-ジメチルアセトアミド；Et2O＝エチルエーテル；i-Pr2O＝イソプロピルエーテル；LHMDS＝リチウムビストリメチルシリルアミド；Hex＝ｎ−ヘキサン；THF＝テトラヒドロフラン；DMSO＝ジメチルスルホキシド；aq.dioxane＝ジオキサン水溶液；Tet＝２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル；Tri＝１Ｈ−[１，２，４]−トリアゾール−３−イル；Imi＝２−イミダゾリル。また置換基の表示例として例えばPh(2,5-Cl)は、２および５位にClが置換したフェニル基を示す。
参考例１
3-アセチル-2-ベンジルインドール
0003794469.tif 000006
ジメチルアセトアミド (29.5 g, 39 mmol) に氷冷下、オキシ塩化リン(7.00 g, 76.9 mmol)を滴下し、室温で30分間撹拌した。次いで文献 (Khim.Geterotsikl.Soedin.1994,p133) に従い得られた2-ベンジルインドール(8.00 g, 38.6 mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を氷水に加え、2N NaOHで中和後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄することにより5.1 g(収率:52%)の標題化合物を得た。
NMR(CDCl3) δ:2.72(3H, s), 4.60(2H, s), 7.10-7.48(8H, m), 7.94-8.20(1H, m),8.20(1H, brs).
参考例２
3-アセチル-1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸  ジフェニルメチルエステル
0003794469.tif 000007
（１） インドール-5-カルボン酸(4.8 g, 29.8 mmol)のエーテル(200 ml)溶液にジアゾメタンのエーテル溶液をジアゾメタンの黄色が消失しなくなるまで、徐々に滴下した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、4.5 g(収率:86%)のインドール-5-カルボン酸  メチルエステルを得た。NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 6.65(1H, m), 7.27(1H, m), 7.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H, d, J=8.4Hz, 1.2Hz), 8.40(1H, brm), 8.42(1H, m).
（２）上記化合物(5.3 g, 30 mmol)をTHF(150 ml)に溶解し、粉末NaOH(6.05 g, 150 mmol)とテトラn-ブチルアンモニウムブロミド(0.51 g)を加えた。この懸濁液に氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド(6.41 g, 36 mmol)のTHF(10 ml)溶液を滴下した。同温度で30分間撹拌後、無機物を濾別し、THFを減圧下に留去した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、7.24 gの1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸  メチルエステルを得た。さらに洗浄した酢酸エチル溶液をアンモニア水で洗浄し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで結晶化し、エーテル洗浄により、2.0 gの上記化合物を得た。合計収率:97%。
NMR(CDCl3) δ: 3.92(3H, s), 6.73(1H, d, J=3.8Hz), 7.45-8.03(8H, m),8.26(1H, m).
（３）塩化アルミニウム(10.7 g, 80 mmol)のジクロロエタン(80 ml)懸濁液に無水酢酸(4.83 g, 40 mmol)を滴下し、室温下、15分間撹拌した。上記の1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸  メチルエステル(6.31 g, 20 mmol)のジクロロエタン(60 ml)溶液を滴下した。反応液を室温下、2時間撹拌した。さらに塩化アルミニウム(5.33 g, 40 mmol)と無水酢酸(2.04 g, 20 mmol)を加えた。30分間撹拌後、氷水に注入した。酢酸エチルで抽出し、2回水洗し、さらに重曹水で洗浄乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して、6.82 g(収率:96%)の3-アセチル-1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸  メチルエステルを得た。
NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 3.93(3H, s), 7.48-7.68(3H, m), 7.94-8.00(2H, m), 8.09(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.26(1H, s), 9.00(1H, d, J=1.6Hz).
（４）上記化合物(0.18 g, 0.5 mmol)をジクロロメタン(2 ml)に溶解し、-35 - -40℃に冷却し、次いで1モル濃度のボロントリブロミド-ジクロロメタン溶液(1.5 ml)を滴下した。次いで反応液を室温に戻し、さらに15分間還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄すると0.1 g(収率:60%)の3-アセチル-1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸を得た。
NMR(d6-DMSO) δ: 2.62(3H, s), 7.62-8.23(7H, m), 8.81(1H, m), 8.93(1H, s).
（５）上記化合物(750 mg, 2.2 mmol)をTHF(25 ml)に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(510 mg, 2.64 mmol)を加え60℃で16時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-トルエン(1:4 v/v)で溶出する画分を濃縮し 530 mg(収率:48%)の標題化合物を油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 7.14-7.66(14H, m), 7.93-8.01(3H, m), 8.16(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.26(1H, s), 9.13(1H, d, J=1.4 Hz).
参考例３
3-アセチル-5-クロロ−1-フェネチルインドール
0003794469.tif 000008
（１）3-アセチル-5-クロロインドール (0.58 g, 3 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.42 g, 5.4mmol)、 フェネチルアルコール(0.66 g, 5.4 mmol)からなるTHF(12 ml)溶液に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.09 g, 5.4 mmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-トルエン(1:1 v/v)で溶出する画分から0.58 g(収率:65%)の標題化合物を油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ:2.38(1H, s), 3.12(2H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, t, J=7.2Hz), 6.97-7.01(2H, m), 7.20-7.30(5H, m), 7.38(1H, s), 8.38(1H, d, J=1.8Hz).
参考例４
3-アセチル-6-ベンゼンスルホニルオキシ-1-ベンジルインドール
0003794469.tif 000009
（１）塩化アルミニウム(9.5 g, 72 mmol)のジクロロエタン(47.5 ml)懸濁液に無水酢酸(3.64 g, 36 mmol)を滴下し、室温下、15分間撹拌した。次に文献(SYNTHESIS, p1018,1994)に従い得られる6-クロロアセトキシ-1-ピバロイルインドール (3.3 g, 11 mmol)のジクロロエタン(33 ml)溶液を滴下した。反応液を室温下、1時間撹拌後、氷水に注入した。酢酸エチルで抽出し、2回水洗し、さらに重曹水で洗浄乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分から1.23 g(収率:36%)の3-アセチル-6-クロロアセトキシ-1-ピバロイルインドールを油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.56(9H, s), 2.59(3H, s), 4.33(2H, s), 7.17(1H, dd, J=8.8Hz, 2.1Hz), 8.28(1H, d, J=2.1Hz), 8.34(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.8Hz).
（２）上記化合物(0.278 g, 1 mmol)のTHF(5 ml)溶液に1N 水酸化リチウム(2.5 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液へ1N 塩酸(2.6 ml)を加え、減圧下に濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、重曹水で洗浄、次いで飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去すると0.145 g(収率:83%)の3-アセチル-6-ヒドロキシインドールを結晶として得た。融点:135-140℃
NMR(d6-DMSO) δ: 2.39(3H, s), 6.66(1H, dd, J=8.6Hz, 2.2Hz), 6.79(1H, d, J=2.2Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz), 8.08(1H, d, J=2.4Hz), 11.6(1H, s).
（３）上記化合物に、ベンゼンスルホニルクロリドを参考例 2 に準じて反応させることにより3-アセチル-6-ベンゼンスルホニルオキシインドールを得た。
NMR(CDCl3) δ: 2.52(3H, s), 6.67(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.30(1H, d, J=1.8Hz), 7.47-7.83(5H, m), 7.87(1H, d, J=3.0Hz), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 9.0(1H, brm).
（４）上記化合物(0.63 g, 2 mmol)のアセトニトリル(8 ml)溶液にベンジルブロミド(0.41 g, 2.4 mmol)と炭酸カリウム(0.55 g, 4 mmol)を加え、30分間還流下に加熱撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-トルエン(1:2 v/v)で溶出する画分から0.72 g(収率:89%)の標題化合物を油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ: 2.48(3H, s), 5.27(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.08-7.78(12H, m), 8.23(1H, d, J=8.6Hz).
参考例５
3-アセチル-1-t-ブトキシカルボニル-5-メトキシメチルオキシインドール
0003794469.tif 000010
（１）5-ベンジルオキシインドールから参考例 1 に準じて3-アセチル-5-ベンジルオキシインドールを得た。
NMR(CDCl3) δ: 2.53(3H, s), 5.14(2H, s), 7.01(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.26-7.52(6H, m), 7.80(1H, d, J=3.2Hz), 8.01(1H, d, J=2.4Hz), 8.65(1H, brm).
（２）上記化合物(2.0 g, 7.54 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(0.05 g, 0.4 mmol)のTHF(20 ml)溶液に、室温下、ジ-t-ブチルジーカーボネート(1.97 g, 9.05 mmol)のTHF(5 ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄すると2.58 g(収率:94%)の 3-アセチル-5-ベンジルオキシ-1-t-ブトキシカルボニルインドールを得た。融点:114-116℃。
NMR(CDCl3) δ: 1.70(9H, s), 2.55(3H, s), 5.15(2H, s), 7.06(1H, dd, J=9.2Hz, 2.6Hz), 7.30-7.51(5H, m), 7.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.99(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, s).
（３）上記化合物(2.58 g, 7.06 mmol)を酢酸エチル(51 ml)に溶解し、酸化パラジウム(0.13 g)を加え、常圧室温下、水素添加した。20分間で196 mlの水素が吸収された。触媒を瀘別し、酢酸エチルを留去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄すると1.7 g(収率:88%)の3-アセチル-1-t-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシインドールを得た
（４）上記化合物(1.8 g, 6.54 mmol)のジクロロメタン(18 ml)溶液に50%NaOH水溶液(2 ml)とテトラn-ヘキシルアンモニウムブロミド(0.28 g, 10%モル)を加え、さらに室温下、1モル濃度のメトキシメチルクロリド-ジクロロメタン溶液(8 ml)を滴下し、撹拌した。原料消失を確認後、反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を冷却したn-ヘキサンで洗浄することにより、1.98 g(収率:95%)の標題化合物を得た。
参考例６
3-アセチル-5-クロロ-2-(4-フルオロフェネチル)-インドール
0003794469.tif 000011
(1) 文献 (J.Org.Chem., 47, 757(1982)) 記載の方法に準じて得られる 1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-メチルインドールを参考例 2(3)と同様の反応に処し、3-アセチル-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-メチルインドールを得た。収率:86%。
NMR(CDCl3) δ: 2.61(3H, s), 2.89(3H, s), 7.32(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.46-7.65(3H, m), 7.79-7.83(2H, m), 7.91(1H, d, J=2.1Hz), 8.23(1H, d, J=9.0Hz).
(2) 上記化合物(1.40 g, 4 mmol)を四塩化炭素(50 ml)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(0.71 g)、過酸化ベンゾイル(10 mg)を加え、還流下、3.5時間撹拌した。反応液を冷却後、析出結晶を濾別し、濾液を濃縮、放置する。得られた結晶を少量の酢酸エチルで洗浄すると1.51 g(収率:88%)の3-アセチル-1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-5-クロロインドールを得た。融点:155℃。
NMR(CDCl3) δ: 2.73(3H, s), 5.40(2H, s), 7.37(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.47-7.66(3H, m), 7.93(1H, d, J=2.1Hz), 7.95-7.99(2H, m), 8.11(1H, d, J=9.0Hz).
(3) 上記化合物(1.42 g, 3.35 mmol)のベンゼン(50 ml)に溶解し、エチレングリコール(1.04 g)、ピリジニウムパラトルエンスルホナート(0.06 g)を加え、18時間、共沸脱水した。反応液を冷却後、重曹水に注入した。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄すると1.45 g(収率:92%)の1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-5-クロロ-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-インドールを得た。融点:145-146℃。
NMR(CDCl3) δ: 1.73(3H, s), 3.78(2H, brs), 4.06(2H, brs), 5.35(2H, brs), 7.27-7.60(4H, m), 7.85-7.89(2H, m), 7.94(1H, d, J=2.1Hz), 8.02(1H, d, J=9.0Hz).
(4) 上記化合物(0.85 g, 1.8 mmol)とトリエチルホスファイト(0.36 g, 2.2 mmol)の混合物を145-150℃で1.5時間、加熱撹拌した。冷却後、反応液にエーテル-n-ヘキサン(1:1, v/v)を加え、析出する結晶(0.91 g, 収率:96%)として[1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-インドール-2-イルメチル]-ホスホン酸  ジエチルエステルを得た。融点:126-127℃。
NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, t, J=7.2Hz), 1.79(3H, s), 3.93-4.25(10H,m), 7.20-7.58(6H, m), 7.76(1H, d, J=2.1Hz), 7.98(1H, d, J=9.0Hz).
(5) 上記化合物(1.43 g, 2.71 mmol)と4-フルオロベンズアルデヒド(0.40 g, 3.25 mmol)をTHF(27 ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%, ミネラルオイル)を0.22 g(5.5 mmol)を加えた。室温下18時間撹拌後、DMF(2 ml)と4-フルオロベンズアルデヒド(0.11 g)を加え、3時間撹拌した。反応液へ塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル-n-ヘキサン(1:4, v/v)で結晶化させると、1.02 g(収率:76%)の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-ビニル]-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-インドールを得た。融点:149-151℃。
NMR(CDCl3) δ: 1.63(3H, s), 3.45-3.50(2H,m), 3.91-3.96(2H, m), 6.87(1H, d, J=16.5Hz), 7.10(2H, t, J=9.0Hz), 7.26-7.36(4H, m), 7.46-7.55(5H, m), 7.82(1H, d, J=2.4Hz), 8.18(1H, d, J=9.0Hz).
(6) 上記化合物(0.82 g, 1.64 mmol)を酢酸エチル(10 ml)とエタノール(20 ml)に溶解し、10% Pd-C(82 mg)を加え、常圧室温下、18時間水素添加した。溶媒を濾別、濃縮し、エタノールから結晶化すると0.41 g(収率:51%)の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェネチルニル)]-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-インドールを得た。融点:175-177℃。次いでこの化合物(0.244 g)をジオキサン(6 ml)に溶解し、1N 塩酸(2 ml)を加え、80-85℃で、30分間加熱した。減圧化に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出、乾燥すると3-アセチル-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェネチルニル)]-インドールを定量的に得た。
(7) 上記化合物(0.24 g)のジオキサン(5 ml)溶液に1N 水酸化リチウム(1.2 ml)を加え、1時間加熱、還流した。反応液を酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗浄すると、0.135 g(収率:88%)の標題化合物を得た。融点:170-172℃。
NMR(CDCl3) δ: 2.68(3H, s), 3.02(2H,t, J=7.8Hz), 3.39(2H, t, J=7.8Hz), 6.95(2H, t, J=8.4Hz), 7.09-7.22(4H, m), 7.93(1H, d, J=1.8Hz), 8.25(1H, brs).
参考例７
3-アセチル-5-クロロ-2-(モルホリン-4-イル)メチル-インドール
0003794469.tif 000012
(1) 参考例 6(3)で得られた1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-5-クロロ-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-インドール(0.236 g, 0.5 mmol)をTHF(4 ml)に溶解し、モルホリン(0.11 g, 1.25 mmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水洗、乾燥した。エーテルを留去し得られる結晶を濾取、少量のエーテルで洗浄すると0.214 g(収率:90%)の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)メチル-インドールを得た。融点:195-198℃。
NMR(CDCl3) δ: 1.74(3H, s), 2.35-2.40(4H, m), 3.17-3.25(4H, m), 3.70-3.78(2H, m), 4.01-4.07(2H, m), 4.11(2H, s), 7.24-7.60(4H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.96(1H, d, J=2.1Hz), 8.06(1H, d, J=9.0Hz).
(2) エタンチオール(0.186 g, 3 mmol)のDMF(2 ml)溶液に水素化ナトリウム(0.12 g, 3 mmol, 60%, ミネラルオイル)を加えた。この溶液に上記化合物(0.475 g, 1 mmol)を加え、80℃で30分間加熱した。減圧下にDMFを留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテル処理すると0.296 gの結晶を得た。本化合物をジオキサン(8 ml)に溶解し、1N 塩酸(3 ml)を加え、室温で30分間撹拌することにより標題化合物として0.23 g(収率:81%)を得た。融点:120-121℃。
NMR(CDCl3) δ: 2.60-2.64(4H, m), 2.65(3H, s), 3.77-3.82(4H, m), 4.12(2H, s), 7.21(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.34(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=2.1Hz), 9.50(1H, brs).
参考例８
3-アセチル-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-インドール
0003794469.tif 000013
(1) 参考例 6(1)に記した文献に準じ、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドールに3,5-ジクロロフェニルジスルフィドを反応させることにより、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-インドールを得た。収率:71%。融点:121-122℃。
NMR(CDCl3) δ: 6.68(1H, s), 6.97(2H, d, J=1.2Hz), 7.19(1H, t, J=1.2Hz), 7.35-7.57(4H, m), 7.85-7.88(2H, m), 8.26(2H, d, J=9.0Hz).
(2) 上記化合物を参考例 2(3)と同様の反応に処し、次いで水酸化リチウムで脱保護することにより標題化合物を得た。収率:27%。 融点:180-185℃。
NMR(CDCl3) δ: 2.69(3H, s), 7.20-7.22(2H, m), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.45(1H, t, J=1.8Hz), 8.01(1H, brs), 8.10(1H, brs).
参考例９
3-アセチル-5-クロロ-2-ベンゼンスルホニル-インドール
0003794469.tif 000014
(1) 参考例 8(1)に記した方法に準じて、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-フェニルチオ-インドールを得た。収率:92%。
NMR(CDCl3) δ: 6.14(1H, s), 7.22-7.60(10H, m), 7.93-7.98(2H, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz).
(2) 上記化合物(3.65 g, 9.12 mmol)をジクロロメタン(50 ml)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(5.19 g, 27.4 mmol)を氷冷下、加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、重曹水で洗浄、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られる結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄すると1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-2-フェニルスルホニル-インドールを得た。次いで水酸化リチウムで脱保護することにより5-クロロ-2-フェニルスルホニル-インドールを得た。収率:86%。 融点:137-138℃。
NMR(CDCl3) δ: 7.12(1H, d, J=3.3Hz), 7.26-7.65(6H, m), 7.98-8.03(2H, m), 9.23(1H, brs).
(3) 上記化合物(0.87 g, 3 mmol)のジクロロメタン(7 ml)溶液を塩化アルミニウム(2.0 g, 15 mmol)とアセチルクロリド(1.18 g, 15 mmol)の二硫化炭素(21 ml)の懸濁液に室温下に滴下、1.5時間撹拌した。参考例 2(3)と同様の後処理をして標題化合物を得た。収率:85%。
NMR(CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 7.40(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.48-7.67(4H, m), 7.99(1H, d, J=1.8Hz), 8.06-8.10(2H, m), 10.1(1H, brs).
実施例１〜２２の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
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実施例1
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（１）4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
ナトリウム(2.99 g, 126 mmol)をEtOH(100 ml)に加え、加熱溶解した。減圧下にEtOHを留去し、残渣にTHF(200 ml)を加え、再度留去した。次にTHF(124 ml)、シュウ酸ジエチル(18.1 g, 124 mmol)を加え懸濁液とした。この懸濁液に室温下、3-アセチル-5-クロロインドール(12 g, 62 mmol)を加え、3時間撹拌した。さらに50℃で16時間、加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、1N 塩酸(120 ml)に加えた。析出結晶を瀘取し、水洗、酢酸エチルで洗浄した。次にジオキサンから再結晶し、80℃で減圧下乾燥して、14.7 g(収率:81 %)の標題化合物を得た。
融点:219-225℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ:1.32(3H, t, J=7.2 Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 7.03(1H, s),7.30(1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=2.1Hz), 8.83(1H, s), 12.6(1H, s).
元素分析:C14H12ClNO4として
計算値(%):C,57.25; H,4.12; N,4.77; Cl,12.07.
実測値(%):C,57.14; H,4.20; N,4.97; Cl,12.01.
（２）4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）で得たエステル(300 mg, 1.02 mmol)をジオキサン(30 ml)に懸濁し、1N 塩酸(3 ml)を加え、4時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え析出結晶を瀘取後、水、ジオキサンで洗浄し、乾燥することにより、230 mg(収率:80 %)の標題化合物を黄色結晶として得た。
融点:220-225℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ: 7.00(1H, s),7.29(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=3.6Hz), 12.5(1H, brm), 13.6(1H, brs).
元素分析:C14H12ClNO4として
計算値(%):C,57.25; H,4.12; N,4.77; Cl,12.07.
実測値(%):C,57.14; H,4.20; N,4.97; Cl,12.01.
実施例２〜２２
実施例１の（１）と同様にして、その他のエステル体（Ｉｃ）を合成した。さらにそれらの対応カルボン酸（Ｉｄ）を、上記（２）と同様にして合成した。各化合物の構造および物性を表１に示す。
実施例２３〜５９の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
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実施例２３
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（１）4-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
水素化ナトリウム(0.88 g, 22 mmol, 60 %ミネラルオイル)をTHF(50 ml)に懸濁し、氷冷下、実施例 1 （１）で得た4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル(2.94 g, 10 mmol)を加えた。次いで室温で15分間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド(2.12 g, 12 mmol)のTHF(20 ml)溶液を滴下した。室温で2時間撹拌後、DMF(8 ml)を加え、さらに30分間撹拌した。次に反応液を1N 塩酸を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をエーテルから結晶化させて粗結晶を得た。それをさらにエーテルで洗浄して、3.75 g(収率:87 %)の標題化合物を得た。本品を酢酸エチルから再結晶し、融点156-157℃の結晶を得た。
NMR(d6-DMSO) δ: 1.45(3H, t, J=7.4Hz), 4.44(2H, q, J=7.4Hz), 6.89(1H, s),7.38(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.50-7.70(3H, m), 7.88-7.99(3H, m), 8.35(1H, s), 8.36(1H, d, J=2.4Hz), 14.7(1H, brs).
元素分析:C20H16ClNO6S  0.2H2Oとして
計算値(%):C,54.91; H,3.78; N,3.20; Cl,8.10, S,7.33.
実測値(%):C,54.83; H,3.78; N,3.16; Cl,8.13. S,7.42.
（２）4-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）で得たエステル(0.8 g, 1.97 mmol)をジオキサン(40 ml)に懸濁し、1N 塩酸(8 ml)を加え、4時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して、0.6 g(収率:80 %)の標題化合物を得た。
融点:210-218℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ:7.29(1H, s),7.51(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.65-7.82(3H, m), 8.03(1H, d, J=8.7Hz), 8.20-8.25(3H, m), 9.33(1H, s), 12.0-14.0(1H, brs).
元素分析:C18H12ClNO6Sとして
計算値(%):C,53.28; H,2.98; N,3.45; Cl,8.74, S,7.90.
実測値(%):C,53.33; H,3.06; N,3.40; Cl,8.56. S,7.85.
実施例２４〜５９
実施例２３の（１）と同様にして、その他のエステル体（Ｉｃ）を合成した。さらにそれらの対応カルボン酸（Ｉｄ）を、上記（２）と同様にして合成した。各化合物の置換基および物性を表２〜３に示す。また前記化合物のＮＭＲ値を表４に、元素分析結果を表５に示す。
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実施例 ６０
4-[1-(4-カルボキシベンジル)-5-クロロインドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
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実施例２３と同様の方法 によって得られた4-[5-クロロ-1-(4-メトキシカルボニルベンジル)インドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸(82 mg, 0.2 mmol)の75% MeOH(3 ml)溶液に、LiOH(42 mg, 1.0 mmol)を加え、5時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に1N 塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた結晶を酢酸エチル-エーテルから再結晶して、63 mg(収率:79 %)の標題化合物を得た。
融点:245℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ:5.63(2H, s), 7,00(1H, s),7.32(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.42(2H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(2H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, d, J=2.1Hz), 9.07(1H, s).
元素分析:C20H14ClNO6  0.25C4H8O2として
計算値(%):C,59.80; H,3.82; N,3.32; Cl,8.40.
実測値(%):C,59.85; H,4.10; N,3.30; Cl,8.16.
実施例６０と同様にして、実施例６１〜６２の化合物を合成した。
実施例６１
4-[1-(3-カルボキシベンジル)-5-クロロインドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
NMR(d6-DMSO) δ :5.62(2H, s), 7.00(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.48(1H, t, J=8.1Hz), 7.59(1H, d, J=7.5Hz), 7.67(1H, d, J=8.7Hz), 7.87-8.20(2H, m), 8.23(1H, d, J=2.1Hz), 9.10(1H, s), 13.0(2H, brs).
元素分析:C20H14ClNO6として
計算値(%):C,60.09; H,3.53; N,3.50; Cl,8.87.
実測値(%):C,60.16; H,3.94; N,3.49; Cl,8.66.
実施例６２
4-[1-(5-カルボキシチオフェン-2-イルメチル)-5-クロロインドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
NMR(d6-DMSO) δ :5.78(2H, s), 6.97(1H, s), 7.25(1H, d, J=3.9Hz), 7.38(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.59(1H, d, J=3.9Hz), 7.79(1H, d, J=8.7Hz), 8.23(1H, d, J=2.1Hz), 9.04(1H, s), 13.0(1H, brs).
元素分析:C18H12ClNO6S  0.25C4H8O2 0.5H2Oとして
計算値(%):C,52.24; H,3.46; N,3.21; Cl,8.11; S,7.34.
実測値(%):C,52.56; H,3.46; N,3.34; Cl,8.09; S,7.47.
実施例６３〜６６の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
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実施例６３
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（１）4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-メチルアミノ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
実施例 1 （１）で得た 4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル(0.59 g, 2.0 mmol)の 95%EtOH(10 ml) 溶液にメチルアミン酢酸塩(0.55 g, 6.0 mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥した。溶媒を留去後、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、油状物として標題化合物0.23 g(収率:38%)を得た。
NMR(d6-DMSO) δ:1.33(3H, t, J=7.0Hz), 2.96(3H, d, J=5.4Hz), 4.32(2H, q, J=7.0Hz), 5.99(1H, s), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.45(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, s), 9.96(1H, brm), 11.9(1H, brs).
（２）4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-メチルアミノ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）で得られたエステル 0.22 g のジオキサン(2.2 ml)溶液に1N NaOH(0.9 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。 次に1N 塩酸(0.9 ml) を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水を加え、得られた結晶を瀘取後、水洗、95%EtOH で洗浄して、0.15 g(収率:80%)の標題化合物を得た。融点:228-229℃（分解）
NMR(d6-DMSO) δ:3.00(3H, d, J=5.6Hz), 6.04(1H, s), 7.22(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 7.53(1H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 8.66(1H, brm), 8.75(1H, d, J=3.0Hz), 12.5(1H, brs).
元素分析:C13H11ClN2O3として
計算値(%):C,56.04; H,3.98; N,10.05; Cl,12.72.
実測値(%):C,56.06; H,4.05; N,10.32; Cl,12.62.
実施例６４〜６６においては、実施例６３と同様にして、その他のエステル体（Ｉｅ）および対応カルボン酸（Ｉｆ）を合成した。
実施例６４
（１）4-(1-ベンジル-5-クロロインドール-3-イル)-2-メチルアミノ-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
融点:131-132℃(95%EtOHから再結晶)
NMR(CDCl3) δ :1.40(3H, t, J=7.0Hz), 3.10(3H, d, J=5.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 5.32(2H, s), 5.99(1H, s), 7.08-7.35(7H, m), 7.71(1H, s), 8.44(1H, t, J=1.2Hz).
元素分析:C22H21ClN2O3として
計算値(%):C,66.58; H,5.33; N,7.06; Cl,8.93.
実測値(%):C,66.53; H,5.39; N,8.77; Cl,7.11.
（２）4-(1-ベンジル-5-クロロインドール-3-イル)-2-メチルアミノ-4-オキソ-2-ブテン酸
融点:205-210℃(分解)(95%EtOHから再結晶)
NMR(d6-DMSO) δ :3.02(3H, d, J=5.4Hz), 5.56(2H, s), 6.03(1H, s), 7.25-7.38(6H, m), 7.62(1H, d, J=9.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.1Hz), 8.72(1H, brq, J=5.4Hz), 8.90(1H, s).
元素分析:C20H17ClN2O3として
計算値(%):C,65.13; H,4.65; N,7.60; Cl,9.61.
実測値(%):C,65.04; H,4.60; N,7.77; Cl,9.36.
実施例６５
（１）4-(1-ベンジル-5-クロロインドール-3-イル)-2-(2-エトキシエチルアミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
融点:73-74℃(i-Pr2Oから再結晶)
NMR(CDCl3) δ :1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 3.46-3.67(6H, m), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 5.32(2H, s), 6.01(1H, s), 7.08-7.36(7H, m), 7.72(1H, s), 8.44(1H, t, J=1.2Hz).
元素分析:C25H27ClN2O4として
計算値(%):C,66.00; H,5.98; N,6.16; Cl,7.79.
実測値(%):C,66.10; H,6.26; N,6.18; Cl,7.66.
（２）4-(1-ベンジル-5-クロロインドール-3-イル)-2-(2-エトキシエチルアミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸
融点:184-186℃(分解)(95%EtOHから再結晶)
NMR(d6-DMSO) δ :1.10 and 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 3.40-3.70(6H, m), 5.47 and 5.56(2H, s), 6.01 and6.03(1H, s), 7.18-7.64(7H, m), 8.20 and 8.29(1H, d, J=2.1Hz), 8.54 and 8.96(1H, s), 8.26 and 10.2(1H, brs).
元素分析:C23H23ClN2O4  0.2H2Oとして
計算値(%):C,64.17; H,5.48; N,6.51; Cl,8.24.
実測値(%):C,64.27; H,5.71; N,6.71; Cl,8.13.
実施例６６
（１）2-アミノ-4-(インドール-3-イル)-4-オキソ-2-ブテン酸  エチルエステル
融点:200-205℃(酢酸エチルから再結晶)
NMR(CDCl3) δ :1.41(3H, t, J=7.0Hz), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 6.51(1H, s), 7.25-7.45(4H, m), 7.89(1H, d, J=3.0Hz), 8.42-8.60(2H, brm).
元素分析:C14H14N2O3として
計算値(%):C,65.11; H,5.46; N,10.85.
実測値(%):C,65.08; H,5.54; N,10.66.
（２）上記エチルエステルのジオキサン溶液を、当量の1N NaOHを用い室温下、3時間処理し、減圧乾固することにより 2-アミノ-4-(インドール-3-イル)-4-オキソ-2-ブテン酸  ナトリウム塩を得た。
NMR(d6-DMSO) δ :6.29(1H, s), 6.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.01-7.20(2H, m), 7.36-7.48(1H, m), 7.95(1H, s), 8.22-8.35(1H, m), 9.22(1H, d, J=7.8Hz), 11.6(1H, brs).
元素分析:C12H9N2O3Na  0.6H2Oとして
計算値(%):C,54.80; H,3.91; N,10.65.
実測値(%):C,54.71; H,3.92; N,10.62.
実施例６７〜７１の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
0003794469.tif 000038
実施例６７
0003794469.tif 000039
（１）1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
3-アセチル-5-クロロインドール(0.58 g, 3.0 mmol)のTHF(9 ml)溶液に、-65℃下、LHMDS-THF溶液(9 ml, 9 mmol)を徐々に滴下した。次に混合液を-20℃に加温し、同温度で1時間撹拌した。再度、混合液を-65℃に冷却し、2-トリチル-2H-テトラゾール-5-カルボン酸  エチルエステル(1.73 g, 4.5 mmol)のTHF(3 ml)溶液を徐々に加えた。反応液を徐々に室温に戻し、更に2時間撹拌した。反応液を過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。生じる析出物を瀘取し、THF(100 ml)に溶解し、乾燥した。更に水層を酢酸エチル(50 ml)で2回抽出し、水洗、乾燥した。両者を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、黄色の粉末として標題化合物 1.40 g (収率:88%) を得た。
NMR(d6-DMSO) δ:6.66(1H, s),7.05-7.08(5H, m), 7.14(1H, dd, J=8.4Hz,2.1Hz), 7.39-7.44(11H, m), 8.01(1H, s), 8.29(1H, d, J=2.1Hz), 11.7(1H, brs).
（２）1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
上記（１）で得られた化合物(0.64 g, 1.2 mmol)をジオキサン(9 ml)に懸濁し、1N 塩酸(7 ml)を加え、1時間還流した。冷却後、析出した結晶を瀘取し、酢酸エチルで洗浄、水洗、乾燥することにより、黄色結晶の標題化合物0.26 g(収率:75%)を得た。
融点:250℃（分解）
NMR(d6-DMSO) δ:7.26(1H, s), 7.32(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.56(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=2.1Hz), 8.84(1H, d, J=3.3Hz), 12.6(1H, brs).
元素分析:C12H8ClN5O2として
計算値(%):C,49.76; H,2.78; N,24.18; Cl,12.24.
実測値(%):C,49.43; H,3.08; N,23.83; Cl,11.93.
実施例６８〜７１
実施例６７と同様にして、Ｙがヘテロアリールである化合物（Ｉｈ）を合成した。各化合物の構造と物性を以下に示す。
（表６−１）
0003794469.tif 000040
0003794469.tif 000041
（注）実施例70化合物：1/2Et2O含有
Tet：2H-テトラソ゛-ル-5-イル；  Tri：1H-[1,2,4]-トリアソ゛-ル-3-イル
0003794469.tif 000042
実施例７５〜８４の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
0003794469.tif 000043
実施例７５
0003794469.tif 000044
（１）1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
水素化ナトリウム(0.19 g, 4.8 mmol, 60 %ミネラルオイル)をTHF(16 ml)に懸濁し、実施例６７で得た1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン(0.85 g, 1.6 mmol)を加えた。次ぎに混合液を室温で15分撹拌後、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド(0.62 g, 3.5 mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。酢酸エチル(50 ml)で抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をn-ヘキサンで洗浄、エーテルで結晶化すると、白色粉末として標題化合物 0.73 g (収率:68%)を得た。
NMR(d6-DMSO) δ:7.09-7.12(5H, m), 7.42-7.46(10H, m), 7.53(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.55(1H, s), 7.67(2H, m), 7.79(1H, m), 8.05(1H, d, J=9.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.4Hz), 9.38(1H, s).
（２）1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
上記（１）で得られた化合物 (0.67 g, 1.0 mmol) のジオキサン(5 ml)溶液に1N 塩酸(5 ml)を加え、1時間還流した。冷却後、析出した結晶を瀘取し、酢酸エチルで洗浄、水洗、乾燥することにより標題化合物0.32 g(収率:74%)を得た。
融点:240℃（分解）
NMR(d6-DMSO) δ:7.52(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.58(1H, s), 7.66-7.71(2H, m), 7.77-7.82(1H, m), 8.06(1H, d, J=9.0Hz), 8.22-8.25(3H, m), 9.39(1H, s).
元素分析:C18H12ClN5O4S  0.4H20として
計算値(%):C,49.47; H,2.95; N,16.02; Cl,8.11, S,7.34.
実測値(%):C,49.56; H,3.14; N,15.97; Cl,7.96. S,7.46.
実施例７６〜８４
実施例７５と同様にして、Ｙがヘテロアリールである化合物（Ｉｈ）を合成した。各化合物の構造と物性を以下に示す。
（表７−１）
0003794469.tif 000045
0003794469.tif 000046
0003794469.tif 000047
実施例８５
0003794469.tif 000048
（１）4-(2-ベンジルインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  メチルエステル
（ａ）参考例1の3-アセチル2-ベンジルインドール(2.70 g, 10.8 mmol)のTHF(20 ml)溶液に氷冷下、4-ジメチルアミノピリジン(122 mg, 1 mmol)を加え、次にジ-t-ブチルジカーボネート(2.8 g, 13 mmo)のTHF(5 ml)溶液を滴下した。室温で1時間撹拌後、反応液を氷水へ加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮することにより3-アセチル-1-t-ブトキシカルボニル-2-ベンジルインドール(1.8 g, 収率:48%)を結晶として得た。
NMR(d6-DMSO) δ:1.40(9H, s),2.63(3H, s), 4.81(2H, s), 7.01(2H, d, J=7.0Hz),7.10-7.46(5H, m), 7.98-8.10(2H, m).
（ｂ）上記（a）で得られた化合物(1.75 g, 5.0 mmol)のTHF(50 ml)溶液に、-70℃下、LHMDS-THF溶液(6 ml, 6 mmol)を徐々に滴下した。次ぎに混合液を0℃に加温し、同温度で1時間撹拌した。再度、混合液を-70℃に冷却し、シュウ酸ジメチル(709 mg, 6.0 mmol)のTHF(6 ml)溶液を徐々に加えた。反応液を徐々に加温し、-30℃で1時間撹拌した。反応液を過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去すると、4-(2-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  メチルエステルを油状物として得た。。
NMR(CDCl3) δ:1.45(9H, s),3.90(3H, s), 4.83(2H, s), 6.85(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.15-7.32(3H, m), 7.34-7.46(2H, m), 7.90-8.02(1H, m).
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物(2.1 g, 4.8 mmol)にトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、氷水に加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹で洗浄、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた黄色粉末を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物0.96 g(収率:60%)を得た。融点:197-199℃（分解）.
NMR(d6-DMSO) δ:3.83(3H, s), 4.51(2H, s), 6.86(1H, s), 7.05-7.40(7H, m), 7.44-7.56(1H, m), 7.90-8.04(1H, m), 12.5(1H, brs).
元素分析:C20H17NO4として
計算値(%):C,71.63; H,5.11; N,4.18.
実測値(%):C,71.62; H,5.23; N,4.22.
（２）4-(2-ベンジルインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）のメチルエステル(0.51 g, 1.5 mmol)のジオキサン(20 ml)溶液に1N 塩酸(15 ml)を加え、1時間加熱還流し、冷却後生じた結晶を瀘取し、水洗した。次に飽和重曹水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N 塩酸でpH=4に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮することにより黄色粉末を得た。これを酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶すると0.31 g (収率:64%)の標題化合物を得た。融点:165-167℃
NMR(d6-DMSO) δ: 4.52(2H, s), 6.90(1H, s), 7.18-7.38(7H, m), 7.44-7.52(1H, m), 7.90-8.00(1H, m), 12.4(1H, brs), 13.8(1H, brs).
元素分析:C19H15NO4として
計算値(%):C,71.02; H,4.70; N,4.36.
実測値(%):C,70.97; H,4.72; N,4.43.
実施例８６〜９０
実施例８５と同様にして、その他のエステル体（Ｉｃ，Ｒ＝Ｍｅ）および対応カルボン酸（Ｒ＝Ｈ）を合成した。各化合物の構造と物性を以下に示す
（表８−１）
0003794469.tif 000049
0003794469.tif 000050
0003794469.tif 000051
0003794469.tif 000052
実施例 ９１
4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  ジフェニルメチルエステル
0003794469.tif 000053
実施例１の4-(5-クロロインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸(0.69 g, 2.6 mmol)をTHF(14 ml)に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(0.76 g, 3.9 mmol)を加え、室温下、30分間撹拌した。さらにジフェニルジアゾメタン(0.25 g, 1.3 mmol)を追加し、室温で1時間、次いで30分間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロプロピルエーテルで洗浄すると 標題化合物 0.93 g(収率:82%)を得た。
融点:165-168℃(分解)。
NMR(d6-DMSO) δ: 7.02(1H, s), 7.12(1H, s), 7.28-7.59(12H, m), 8.21(1H, d, J=1.8Hz), 8.87(1H, s), 12.8(1H, brm).
元素分析:C25H18ClN2O4として
計算値(%):C,69.53; H,4.20; N,3.24; Cl,8.21.
実測値(%):C,69.60; H,4.18; N,3.28; Cl,8.17.
実施例 ９２
0003794469.tif 000054
（１）4-[1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-5-クロロインドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  ジフェニルメチルエステル
実施例９１のジフェニルメチルエステル(0.432 g, 1 mmol)のTHF(5 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%, ミネラルオイル)を88 mg(2.2 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次にジメチルカルバモイルクロリド(110 μl, 1.2 mmol)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出、水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をエーテルで結晶化し、瀘取、エーテルで洗浄すると0.39 g(収率:77%)の標題化合物を得た。
融点:178-183（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ: 3.11(6H, s), 6.88(1H, s),7.06(1H, s), 7.30-7.52(12H, m), 8.05(1H, s), 8.39(1H, d, J=1.8Hz).
元素分析:C28H23ClN2O5  0.4H2Oとして
計算値(%):C,65.92; H,4.70; N,5.49; Cl,6.95.
実測値(%):C,65.90; H,4.80; N,5.83; Cl,6.92.
（２）4-[1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-5-クロロインドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）のエステル体(356 mg, 0.7 mmol)のジクロロメタン(3.6 ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加え、氷冷下30分間撹拌した。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をエーテルで結晶化した。さらに95%エタノールから再結晶すると0.16 g(収率:67%)の標題化合物を得た。
融点:200-206℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ: 3.06(6H, s), 7.12(1H, brs), 7.42(1H, dd, J=9.0Hz,2.1Hz), 7.66(1H, d, J=9.0Hz), 8.28(1H, d, J=2.1Hz), 9.06(1H, s) 13.8(1H, brs).
元素分析:C15H13ClN2O5として
計算値(%):C,53.50; H,3.89; N,8.32; Cl,10.53.
実測値(%):C,53.28; H,3.92; N,8.25; Cl,10.34.
実施例９３
実施例９２に準じた方法で以下の化合物を合成した。
（１）4-[5-クロロ-1-(４-フルオロベンゾイル)-インドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  ジフェニルメチルエステル
融点:198-200℃(エーテルから再結晶)
NMR(CDCl3) δ :6.77(1H, s), 7.00(1H, s), 7.26-7.46(13H, m), 7.77-7.82(2H, m), 7.98(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.7Hz), 8.39(1H, d, J=2.1Hz).
元素分析:C32H21ClFNO5として
計算値(%):C,69.38; H,3.82; N,2.53; Cl,6.40; F,3.43.
実測値(%):C,69.22; H,3.91; N,2.79; Cl,6.47; F,3.66.
（２）4-[5-クロロ-1-(4-フルオロベンゾイル)-インドール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
融点:213-218℃(酢酸エチルから再結晶)
NMR(d6-DMSO) δ :7.11(1H, s), 7.50(2H, t, J=8.7Hz), 7.55(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.94-7.99(2H, m), 8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.34(1H, d, J=2.4Hz), 8.86(1H, s).
元素分析:C19H11ClFNO5として
計算値(%):C,58.72; H,2.88; N,3.60; Cl,9.12; F,4.89.
実測値(%):C,58.97; H,3.10; N,3.75; Cl,8.84; F,5.15.
を得た。
実施例９４
0003794469.tif 000055
（１）4-(1-t-ブトキシカルボニル-5-メトキシメチルオキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  メチルエステル
参考例5の3-アセチル-1-t-ブトキシカルボニル-5-メトキシメチルオキシインドールを用い、実施例８５の方法に準じて標題化合物を得た（収率 76%）。
NMR(CDCl3) δ: 1.72(9H, s), 3.53(3H, s), 3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 6.91(1H, s), 7.12(1H, dd, J=9.0Hz, 2.6Hz), 8.02-8.07(2H, m), 8.32(1H, s).
（２）4-(1-t-ブトキシカルボニル-5-メトキシメチルオキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）のエステル体(0.345 g, 0.85 mmol)をジオキサン(7 ml)に溶解し、1N 水酸化リチウム(1.7 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下、室温でジオキサンを留去し、得られた残渣を水に溶解した。酢酸エチルで2回洗浄し、水層に1N 塩酸(1.7 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、0.28 g(収率:84%)の標題化合物を得た。融点:165-170℃(分解)
NMR(d6-DMSO) δ: 1.67(9H, s), 3.42(3H, s), 5.25(2H, s), 7.15(1H, s), 7.20(1H, dd, J=9.0Hz, 2.6Hz), 7.95(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=9.0Hz), 8.86(1H, s).
（３）4-(1-t-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（２）のカルボン酸(0.25 g, 0.64 mmol)のTHF(3 ml)とイソプロピルアルコール(1.5 ml)溶液に濃塩酸(0.25 ml)を加え、室温下、16時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物0.12 g(収率:43%)を得た。融点:210-214℃(分解)。
NMR(d6-DMSO) δ: 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 1.66(9H, s), 1.99(3H, s), 4.02(2H, q, J=7.2Hz), 6.89(1H, dd, J=9.0Hz, 2.6Hz), 7.10(1H, s), 7.69(1H, d, J=2.6Hz), 7.92(1H, d, J=9.0Hz), 8.76(1H, s), 9.50(1H, s).
元素分析:C17H17NO7  C4H8O2として
計算値(%):C,57.93; H,5.79; N,3.22.
実測値(%):C,57.86; H,5.76; N,3.45.
（４）2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシインドール-3-イル)-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（３）の 4-(1-t-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸(0.2 g, 0.45 mmol)をトリフルオロ酢酸(4 ml)に加え、室温下、3.5時間撹拌した。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残渣を重曹水に溶解した。水層を酢酸エチルで2回洗浄後、塩酸でpH=3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールで再結晶することにより70 mg(収率:49%)の標題化合物を得た。融点:220-225℃(分解)。
NMR(d6-DMSO) δ: 6.75(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 6.95(1H, s), 7.20(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=8.8Hz), 8.56(1H, d, J=3.2Hz), 9.15(1H, brm), 12.2(1H, s).
元素分析:C12H9NO5として
計算値(%):C,58.30; H,3.67; N,5.67.
実測値(%):C,58.20; H,3.85; N,5.84.
実施例９５
0003794469.tif 000056
（１）4-(1-ベンゼンスルホニル-5-カルボキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  メチルエステル
（ａ）参考例 2の 3-アセチル-1-ベンゼンスルホニルインドール-5-カルボン酸  ジフェニルメチルエステルを用い、実施例８５に準じた方法で 4-(1-ベンゼンスルホニル-5-ジフェニルメチルオキシカルボニルインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸  メチルエステルを得た。
NMR(CDCl3) δ: 3.97(3H, s), 6.93(1H, s), 7.15(1H, s), 7.26-7.67(13H, m), 7.96-7.99(2H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.20(1H, dd, J=8.0Hz, 1.8Hz), 8.39(1H, s), 9.13(1H, d, J=1.8Hz).
（ｂ）上記化合物(237 mg, 0.4 mmol)とアニソール(86 mg, 0.8 mmol)のジクロロメタン(2.4 ml)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え、次いで室温で1時間撹拌した。減圧下に反応液を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して125 mg(収率:73%)の標題化合物（１）を得た。融点:222-232℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ: 3.89(3H, s), 7.38(1H, s), 7.63-8.28(7H, m), 8.90(1H, d, J=1.4Hz),9.42(1H, s).
元素分析:C20H15NO8Sとして
計算値(%):C,55.94; H,3.52; N,3.26; S,7.47.
実測値(%):C,55.97; H,3.74; N,3.37; S,7.32.
（２）4-(1-ベンゼンスルホニル-5-カルボキシインドール-3-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸
上記（１）のエステル体から、実施例２３ に準じた方法で標題化合物を得た。
融点:224-228℃（分解）。
NMR(d6-DMSO) δ: 7.31(1H, s), 7.65-7,82(4H, m), 8.03(1H, dd, J=9.0Hz, 1.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.0Hz), 8.23(1H, d, J=7.6Hz), 8.89(1H, d, J=1.8Hz), 9.35(1H, s).
元素分析:C19H13NO8S  0.15H2Oとして
計算値(%):C,54.59; H,3.21; N,3.35; S,7.67.
実測値(%):C,54.85; H,3.53; N,3.45; S,7.53.
実施例９６〜１０１の化合物は、以下の反応ルートにより合成した。
0003794469.tif 000057
実施例９６
1-(1-t-ブトキシカルボニルインドール-3-イル)-3-(1-カルボキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オン
0003794469.tif 000058
3-アセチル-1-t-ブトキシカルボニルインドール(777 mg, 3 mmol)をTHF(10 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。次いでLHMDS-THF溶液(3.6 ml, 3.6 mmol)を加えた。徐々に室温に戻し、再度-78℃に冷却し、無水フタル酸(525 mg, 3.6 mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、氷水を加えた。1N 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル- n-ヘキサンで結晶化させると362 mg(収率:30%)の標題化合物を得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.68(9H, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50(2H, m), 7.50-7.88(4H, m), 7.94-8.38(2H, m), 8.60-8.80(1H, m), 13.2(1H, brs).
融点:138-141℃。
NMR(d6-DMSO) δ:7.11(1H, s), 7.51-7.87(7H, m), 8.05-8.21(5H, m), 8.94(1H, s), 10.3(1H, brs).
元素分析:C23H21NO6  0.3H2Oとして
計算値(%):C,66.92; H,5.27; N,3.39.
実測値(%):C,66.81; H,5.31; N,3.43.
実施例９７
実施例９６に準じて、1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-(1-カルボキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オンを得た。
NMR(d6-DMSO) δ :7.10(1H, s), 7.49-8.25(11H, m), 9.02(1H, s), 9.23(1H, s), 13.2(1H, brs).
元素分析:C26H16ClNO6Sとして
計算値(%):C,59.82; H,3.35; N,2.91; Cl,7.36; S,6.65.
実測値(%):C,59.89; H,3.51; N,2.88; Cl,7.22; S,6.73.
実施例９８
1-(インドール-3-イル)-3-(1-カルボキシキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オン
実施例９６の1-(1-t-ブトキシカルボニルインドール-3-イル)-3-(1-カルボキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オンを塩酸で加水分解することにより、標題化合物を得た。
融点:175-177℃(分解)
NMR(d6-DMSO) δ :6.73(1H, s), 7.16-7.32(2H, m), 7.40-7.86(5H, m), 7.88-8.28(1H, m), 8.34-8.60(1H, m), 11.8-12.3(1H, brs), 12.5(1H, brs).
元素分析:C18H13NO4として
計算値(%):C,70.35; H,4.26; N,4.56.
実測値(%):C,70.21; H,4.43; N,4.58.
実施例９９
0003794469.tif 000059
（１）1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)-プロパン-1,3-ジオン
3-アセチル-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール(500 mg, 1.5 mmol)をTHF(5 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。次いでLHMDS-THF溶液(1.8 ml, 1.8 mmol)を加えた。徐々に0℃に昇温し、再度-78℃に冷却し、2-メトキシベンゾイルクロリド(310 mg, 1.8 mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、30分後に氷水を加え、6N 塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- n-ヘキサン(1:2 v/v)で溶出した。目的物の画分を濃縮すると160 mg(収率:23%)の泡末状の標題化合物を得た。
NMR(CDCl3) δ:4.04(3H, s), 4.55(2H, s), 7.02(13H, m).
（２）1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシフェニル)-プロペン-1-オン
上記（１）化合物(0.1 g, 0.2 mmol)をクロロホルム(3 ml)にヨードトリメチルシラン(1 ml, 7 mmol)を加え、40℃で4時間撹拌した。冷却後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後留去した。得られた結晶を瀘取し、次いで酢酸エチル-イソプロピルエーテルで洗浄し、THFから再結晶すると23 mg(収率:24%)の標題化合物を得た。
融点:241-244℃。
NMR(d6-DMSO) δ:7.11(1H, s), 7.51-7.87(7H, m), 8.05-8.21(5H, m), 8.94(1H, s), 10.3(1H, brs).
元素分析:C23H16ClNO5S  0.5C4H8Oとして
計算値(%):C,61.29; H,4.11; N,2.86; Cl,7.23; S,6.54.
実測値(%):C,61.48; H,3.94; N,3.20; Cl,7.42; S,6.77.
実施例１００
1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-(3-カルボキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オン
実施例９９ に準じて、 3-アセチル-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドールに 3-メトキシカルボニルベンゾイルクロリドを反応させた後、塩酸で加水分解することにより、標題化合物を得た。
融点:245-255℃(分解)
NMR(d6-DMSO) δ :6.80(1H, brs), 7.40-7.80(6H, m), 8.00-8.60(6H, m), 9.60(1H, brs).
元素分析:C24H16ClNO6S  H2O 0.5C4H8O2として
計算値(%):C,57.51; H,3.90; N,2.58; Cl,6.53; S,5.90.
実測値(%):C,57.36; H,3.56; N,2.70; Cl,6.32; S,5.74.
実施例１０１
1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-(3-カルボキシフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オン
実施例１００のカルボン酸をエステル化して得られる1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール-3-イル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-3-ヒドロキシ-プロペン-1-オンをメタノール中、水酸化リチウムで加水分解して標題化合物を得た。
融点: >270℃(分解)
NMR(d6-DMSO) δ :6.60(1H, brs), 7.00-7.60(4H, m), 8.10-8.70(5H, m), 11.9(1H, brs).
元素分析:C18H12ClNO4  3.3H2Oとして
計算値(%):C,53.88; H,4.67; N,3.49; Cl,8.84.
実測値(%):C,53.96; H,4.09; N,3.44; Cl,7.68.
実施例 １０２
1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(3,5-ジクロロフェニルスルフェニル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
0003794469.tif 000060
1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン(0.03 g, 0.064 mmol)のメタノール(6 ml)溶液に、オゾン(0.068 g)の水(0.2 ml)溶液を滴下した。室温で18時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで結晶化させ、酢酸エチルから再結晶すると標題化合物が得られた。
融点:200-204℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C18H10Cl3N5O3S H2O として
計算値(%):C,43.17; H,2.42; N,13.99; Cl,21.24; S,6.40.
実測値(%):C,43.04; H,2.66; N,13.85; Cl,20.74; S,6.36.
NMR(d6-DMSO) δ :7.13(1H, s), 7.45(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.84(1H, t, J=1.8Hz), 7.97(2H, d, 1.8Hz), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 13.5(1H, s).
実施例 １０３
2-ベンゼンスルホニル-1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン
0003794469.tif 000061
(1) 2H-テトラゾール-5-カルボン酸  エチルエステル(1.15 g)をジクロロメタン(12 ml)に溶解し、ジヒドロピラン(1.02 g)とピリジニウムパラトルエンスルホナート(0.1 g)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応液を重曹水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、油状物として1-テトラピラニル-1H-テトラゾール-5-カルボン酸  エチルエステルと2-テトラピラニル-2H-テトラゾール-5-カルボン酸  エチルエステルの混合物を得た。
(2) 参考例 9 で得られた3-アセチル-5-クロロ-2-ベンゼンスルホニル-インドール(0.167 g, 0.5 mmol)と上記(1)で得られた混合物(0.25 g, 0.65 mmol)を実施例 67の方法に準じて反応させ、標題化合物を得た。
融点:219-222℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C18H12ClN5O4S 0.3C4H8O2 として
計算値(%):C,50.54; H,3.18; N,15.35; Cl,7.77; S,7.03.
実測値(%):C,50.64; H,3.49; N,15.11; Cl,7.56; S,6.81.
NMR(d6-DMSO) δ :7.29(1H, s), 7.47-7.78(5H, m), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.08-8.14(2H, m), 13.7(1H, s).
実施例 １０４
1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノン マグネシウム塩
実施例 67(2) で得られた1-(5-クロロインドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-プロペノンを2当量の 1N-水酸化ナトリウムで処理すると水溶液が得られる。これに過剰の塩化マグネシウム水溶液を加え、得られた沈殿物を濾取し、エタノールから再結晶すると標題化合物が得られた。
元素分析:C12H6ClMgN5O2 2H2O として
計算値(%):C,41.42; H,2.90; N,20.12; Cl,10.19; Mg,6.98.
実測値(%):C,42.88; H,2.97; N,20.74; Cl,10.37; Mg,6.87.
上記実施例に準じて、実施例１０５〜１３６の化合物を合成した。構造と物性を以下に示す。
実施例１０５
0003794469.tif 000062
融点:235-238℃  再結晶溶媒:EtOAc-THF
元素分析:C20H15ClFNO4 として
計算値(%):C,61.95; H,3.90; N,3.61; Cl,9.14, F;4.90.
実測値(%):C,61.57; H,3.95; N,3.61; Cl,8.90, F;4.70.
NMR(d6-DMSO) δ :3.84(3H, s), 4.49(2H, S), 6.74(1H, s), 7.16(2H, t, J=8.7Hz), 7.25-7.34(3H, m), 7.51(1H, d, J=8.7Hz), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 12.6(1H, s).
実施例１０６
0003794469.tif 000063
融点:185-190℃  再結晶溶媒:EtOAc-THF
元素分析:C19H13ClFNO4 0.2C4H8O2 0.2C4H8O として
計算値(%):C,60.70; H,4.24; N,3.31; Cl,8.37, F;4.49.
実測値(%):C,60.68; H,4.34; N,3.28; Cl,8.16, F;4.37.
NMR(d6-DMSO) δ :4.49(2H, S), 6.78(1H, s), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.24-7.36(3H, m), 7.50(1H, d, J=8.7Hz), 7.96(1H, d, J=2.1Hz), 13.5-14.0(1H, brs).
実施例１０７
0003794469.tif 000064
融点:>250℃  再結晶溶媒:EtOAc-Et2O
元素分析:C12H18ClN5O2  0.25C4H8O2 として
計算値(%):C,50.03; H,3.15; N,22.79; Cl,11.54.
実測値(%):C,50.00; H,3.20; N,23.07; Cl,11.23.
NMR(d6-DMSO) δ :7.24-7.41(3H, m), 8.20(1H, d, J=7.8Hz), 8.86(1H, d, J=3.2Hz), 12.8(1H, s).
実施例１０８
0003794469.tif 000065
融点:237-239 再結晶溶媒:THF-CHCl3
元素分析:C19H14ClN5O2 0.075CHCl3 として
計算値(%):C,58.93; H,3.65; N,18.01; Cl,11.17.
実測値(%):C,58.58; H,3.76; N,17.93; Cl,11.25.
NMR(d6-DMSO) δ :4.54(2H, s), 7.02(1H, s), 7.21-7.33(6H, m), 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 8.02(1H, d, J=1.8Hz), 12.6(1H, s).
実施例１０９
0003794469.tif 000066
融点:216-218 再結晶溶媒:CHCl3
元素分析:C19H14FN5O2 0.01CHCl3 0.25H2O として
計算値(%):C,61.87; H,3.96; N,18.98; F,5.15.
実測値(%):C,61.88; H,3.89; N,19.05; F,5.00.
NMR(d6-DMSO) δ :4.54(2H, s), 7.11(1H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.25-7.31(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 7.49-7.52(1H, m), 7.98-8.01(1H, m), 12.4(1H, s).
実施例１１０
0003794469.tif 000067
融点:205-207℃  再結晶溶媒:Et2O
元素分析:C20H15ClFN5O2 0.2C4H10O 0.2H2O として
計算値(%):C,58.07; H,4.08; N,16.28; Cl,8.24; F,4.42.
実測値(%):C,58.00; H,4.25; N,16.22; Cl,8.08; F,4.28.
NMR(d6-DMSO) δ :3.03-3.10(2H, m), 3.37-3.44(2H, m), 7.01(1H, s), 7.11(2H, t, J=8.7Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6Hz, 2.1Hz), 7.30-7.36(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.1Hz), 12.5(1H, s).
実施例１１１
0003794469.tif 000068
融点:181-182℃（分解） 再結晶溶媒:MeOH-Et2O
元素分析:C21H17ClFN5O2  0.4CH4O として
計算値(%):C,58.59; H,4.27; N,15.97; Cl,8.08; F,4.33.
実測値(%):C,58.39; H,4.29; N,16.15; Cl,8.36; F,4.31.
NMR(d6-DMSO) δ :2.07(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.2Hz), 3.18(2H, t, J=7.0Hz), 6.98(1H, s), 7.04-7.33(5H, m), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 8.00(1H, s), 12.5(1H, s).
実施例１１２
0003794469.tif 000069
融点:245℃（分解） 再結晶溶媒:EtOAc-Et2O
元素分析:C20H16ClN5O3 として
計算値(%):C,58.61; H,3.93; N,17.09; Cl,8.65.
実測値(%):C,58.36; H,4.30; N,16.75; Cl,8.15.
NMR(d6-DMSO) δ :3.86(3H, s), 4.47(2H, s), 6.83-6.93(3H, m), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 8.07(1H, s), 12.3(1H, s).
実施例１１３
0003794469.tif 000070
融点:225-227℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C18H10Cl3N5O2S 0.2C4H8O2 として
計算値(%):C,46.62; H,2.41; N,14.46; Cl,21.96; S,6.62.
実測値(%):C,46.36; H,2.66; N,14.52; Cl,21.64; S,6.56.
NMR(d6-DMSO) δ :7.06-7.10(1H, m), 7.32-7.70(6H, m), 8.15(1H, d, J=1.8Hz), 12.7(1H, s).
実施例１１４
0003794469.tif 000071
融点:250-255℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C17H17ClN6O3 0.2H2O として
計算値(%):C,52.03; H,4.47; N,21.42; Cl,9.03.
実測値(%):C,52.07; H,4.56; N,21.27; Cl,8.98.
NMR(d6-DMSO) δ :2.69(2H, brm), 3.69(2H, brm), 4.15(2H, s), 7.30(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.38(1H, brs), 7.56(1H, d, J=8.7Hz), 8.08(1H, d, J=2.1Hz), 12.6(1H, brs).
実施例１１５
0003794469.tif 000072
融点:166-169 再結晶溶媒:EtOAc-Et2O
元素分析:C19H13ClN4O2 0.5C4H10O 0.2H2O として
計算値(%):C,62.21; H,4.57; N,13.82; Cl,8.74.
実測値(%):C,62.28; H,4.52; N,13.80; Cl,8.79.
NMR(d6-DMSO) δ :6.37(1H, s), 7.29-7.31(2H, m), 7.48-7.73(5H, m), 8.22-8.26(1H, m), 8.48(1H, brs), 12.5(1H, brs), 14.6(1H, brs).
実施例１１６
0003794469.tif 000073
融点:134-138 再結晶溶媒:EtOAc-Hex
元素分析:C20H14ClFN4O2 0.25C4H8O2 0.25H2O として
計算値(%):C,59.58; H,3.93; N,13.23; Cl,8.37; F,4.49.
実測値(%):C,59.72; H,3.83; N,13.23; Cl,8.43; F,4.48.
NMR(d6-DMSO) δ :4.51(2H, s), 7.00(1H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.26(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, d, J=1.8Hz), 8.76(1H, brs), 12.4(1H, brs), 14.7(1H, brs).
実施例１１７
0003794469.tif 000074
融点:185-187℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H13ClN4O4S 0.2H2O として
計算値(%):C,52.77; H,3.12; N,12.96; Cl,8.20; S,7.41.
実測値(%):C,52.81; H,3.32; N,12.86; Cl,7.99; S,7.33.
NMR(d6-DMSO) δ :7.22(1H, s), 7.48(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.60-7.77(4H, m), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 8.08-8.14(2H, m), 8.82(1H, brs), 13.6(1H, brs).
実施例１１８
0003794469.tif 000075
融点:272-276 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C14H10ClN3O2 として
計算値(%):C,58.45; H,3.50; N,14.61; Cl,12.32.
実測値(%):C,58.40; H,3.50; N,14.44; Cl,12.11.
NMR(d6-DMSO) δ :7.02-7.47(4H, m), 7.54(1H, s), 8.14(1H, d, J=1.8Hz), 8.58(1H, s), 12.3(1H, brs), 13.2(1H, brs).
実施例１１９
0003794469.tif 000076
融点:226-227 再結晶溶媒:MeOH
元素分析:C14H9ClN2O2S として
計算値(%):C,55.18; H,2.98; N,9.19; Cl,11.63; S,10.52.
実測値(%):C,55.07; H,3.02; N,9.09; Cl,11.39; S,10.64.
NMR(d6-DMSO) δ :7.18(1H, s), 7.29(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, d, J=8.7Hz), 8.13(2H, m), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, s), 12.3(1H, brs).
実施例１２０
0003794469.tif 000077
融点:239℃（分解） 再結晶溶媒:MeOH
元素分析:C19H14ClN5O5S 0.4CH4O 0.5H2O として
計算値(%):C,48.37; H,3.47; N,14.54; Cl,7.36; S,6.66.
実測値(%):C,48.15; H,3.26; N,14.74; Cl,7.42; S,6.92.
NMR(d6-DMSO) δ :3.73(3H, m), 7.20-7.49(3H, m), 7.63(1H, s), 7.69-7.81(2H, m), 8.15-8.28(2H, m), 9.27(1H, s).
実施例１２１
0003794469.tif 000078
融点:256℃（分解） 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C20H16ClN5O3  0.3H2O として
計算値(%):C,57.85; H,4.03; N,16.87; Cl,8.54.
実測値(%):C,57.85; H,4.16; N,17.02; Cl,8.25.
NMR(d6-DMSO) δ :3.85(3H, s), 5.49(2H, s), 6.87-7.36(6H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 8.95(1H, s).
実施例１２２
0003794469.tif 000079
融点:252℃（分解） 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H14ClN5O2  0.1C4H8O2 として
計算値(%):C,59.96; H,3.84; N,18.02; Cl,9.12.
実測値(%):C,59.64; H,3.75; N,18.07; Cl,8.99.
NMR(d6-DMSO) δ :5.89(2H, s), 7.09-7.35(7H, m), 8.29-8.33(1H, m), 9.12(1H, s).
実施例１２３
0003794469.tif 000080
融点:244-245℃  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C21H16ClN5O4 として
計算値(%):C,57.61; H,3.68; N,16.00; Cl,8.10.
実測値(%):C,57.34; H,3.71; N,15.80; Cl,7.94.
NMR(d6-DMSO) δ :3.83(3H, s), 5.67(2H, S), 7.24(1H, s), 7.34(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.65(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(2H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, d, J=2.1Hz), 9.12(1H, s).
実施例１２４
0003794469.tif 000081
融点:282-284℃  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C20H14ClN5O4  0.3C4H8O2 0.3H2O として
計算値(%):C,55.87; H,3.81; N,15.22; Cl,7.71.
実測値(%):C,55.87; H,3.56; N,14.89; Cl,8.09.
NMR(d6-DMSO) δ :5.60(2H, S), 7.25(1H, dd, J=9.3Hz, 2.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.92(1H, m), 8.64(1H, s).
実施例１２５
0003794469.tif 000082
融点:290-295℃（分解）  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H13BrN4O4S として
計算値(%):C,48.22; H,2.77; N,11.96; Br,16.88; S,6.77.
実測値(%):C,48.39; H,3.04; N,11.96; Br,16.75; S,6.84.
NMR(d6-DMSO) δ :7.35(1H, s), 7.60-7.83(4H, m), 7.99(1H, d, J=9.0Hz), 8.22-8.25(2H, m), 8.42(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, brs), 9.20(1H, s).
実施例１２６
0003794469.tif 000083
融点:265-270℃  再結晶溶媒:EtOAc-THF
元素分析:C19H13ClN4O4S として
計算値(%):C,53.21; H,3.06; N,13.06; Cl,8.27; S,7.48.
実測値(%):C,53.25; H,3.24; N,13.07; Cl,8.07; S,7.43.
NMR(d6-DMSO) δ :7.35(1H, s), 7.46-8.29(8H, m), 8.80(1H, brs), 9.19(1H, s).
実施例１２７
0003794469.tif 000084
融点:266-270℃  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H12BrFN4O4S として
計算値(%):C,46.45; H,2.46; N,11.40; Br,16.26; F,3.87; S,6.53.
実測値(%):C,46.36; H,2.59; N,11.50; Br,16.45; F,3.86; S,6.55.
NMR(d6-DMSO) δ :7.34(1H, s), 7.49-7.65(3H, m), 8.01(1H, d, J=9.2Hz), 8.32-8.44(3H, m), 8.55(1H, brs), 9.19(1H, s).
実施例１２８
0003794469.tif 000085
融点:293-298（分解）℃  再結晶溶媒:THF
元素分析:C19H12ClFN4O4S として
計算値(%):C,51.07; H,2.71; N,12.54; Cl,7.93; F,4.25; S,7.18.
実測値(%):C,51.03; H,2.82; N,12.67; Cl,7.81; F,4.30; S,7.11.
NMR(d6-DMSO) δ :7.34(1H, s), 7.47-7.57(3H, m), 8.04(1H, d, J=1.5Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.38-8.43(2H, m), 8.74(1H, brs), 9.18(1H, s).
実施例１２９
0003794469.tif 000086
融点:262-263 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H12ClFN4O4S 0.4H2Oとして
計算値(%):C,50.26; H,2.84; N,12.34; Cl,7.81; F,4.18; S,7.06.
実測値(%):C,49.98; H,2.65; N,12.07; Cl,8.04; F,4.12; S,7.38.
NMR(d6-DMSO) δ :7.35(1H, s), 7.50-7.56(3H, m), 8.06(1H, d, J=9.0Hz), 8.27-8.38(3H, m), 8.83(1H, s), 9.20(1H, s), 14.7(1H, s)
実施例１３０
0003794469.tif 000087
融点:301-302 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H11Cl3N4O4S として
計算値(%):C,45.85; H,2.23; N,11.26; Cl,21.37; S,6.44.
実測値(%):C,46.05; H,2.30; N,11.13; Cl,21.06; S,6.41.
NMR(d6-DMSO) δ :7.31(1H, brs), 7.45-7.50(1H, m), 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.80-7.95(2H, m), 8.32(1H, d, J=2.4Hz), 8.52(1H, d, J=2.4Hz), 9.12(1H, s), 9.21(1H, brs).
実施例１３１
0003794469.tif 000088
融点:264-265 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C20H15ClN4O2 として
計算値(%):C,63.41; H,3.99; N,14.79; Cl,9.36.
実測値(%):C,63.52; H,4.17; N,14.48; Cl,9.15.
NMR(d6-DMSO) δ :5.55(2H, s), 7.09(1H, s), 7.26-7.36(6H, m), 7.65(1H, d, J=8.7Hz), 8.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.63(1H, brs), 8.98(1H, s)
実施例１３２
0003794469.tif 000089
融点:265-268℃  再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C20H14BrFN4O2 2.3H2Oとして
計算値(%):C,49.77; H,3.88; N,11.61; Br,16.55; F,3.94.
実測値(%):C,49.64; H,3.76; N,11.70; Br,16.73; F,4.02.
NMR(d6-DMSO) δ :5.54(2H, s), 7.09(1H, s), 7.18(2H, t, J=9.0Hz), 7.40-7.47(3H, m), 7.64(1H, d, J=8.7Hz), 8.39(1H, d, J=2.1Hz), 8.64(1H, s), 8.97(1H, s).
実施例１３３
0003794469.tif 000090
融点:260-263℃  再結晶溶媒:EtOAc-dioxane
元素分析:C20H14ClFN4O2 として
計算値(%):C,60.54; H,3.56; N,14.12; Cl,8.93; F,4.79.
実測値(%):C,60.39; H,3.61; N,14.25; Cl,8.87; F,4.80.
NMR(d6-DMSO) δ :5.54(2H, s), 7.10(1H, s), 7.16-7.26(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.43-7.50(2H, m), 7.82(1H, d, J=1.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.7Hz), 8.64(1H, s), 8.95(1H, s).
実施例１３４
0003794469.tif 000091
融点:236-239 再結晶溶媒:EtOAc
元素分析:C19H13ClN4O4S 0.25C4H8O2 として
計算値(%):C,53.28; H,3.35; N,12.43; Cl,7.86; S,7.11.
実測値(%):C,53.43; H,3.43; N,12.23; Cl,8.00; S,7.38.
NMR(d6-DMSO) δ :7.33(1H, s), 7.51(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.65-7.71(2H, m), 7.76-7.81(1H, m), 8.04(1H, d, J=9.0Hz), 8.18-8.21(2H, m), 8.25(1H, d, J=2.4Hz), 8.66(1H, brs), 9.19(1H, s).
実施例１３５
0003794469.tif 000092
融点:219-212 再結晶溶媒:EtOAc-Et2O
元素分析:C20H14ClN3O4S 0.2C4H8O2 0.2H2O として
計算値(%):C,55.63; H,3.59; N,9.36; Cl,7.89; S,7.14.
実測値(%):C,55.62; H,3.37; N,9.25; Cl,7.88; S,7.22.
NMR(d6-DMSO) δ :6.95(1H, s), 7.22(1H, s), 7.49(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.65-7.70(2H, m), 7.76-7.82(1H, m), 7.93-8.05(2H, m), 8.12-8.25(3H, m), 9.13(1H, s), 13.6(1H, brs).
実施例１３６
0003794469.tif 000093
融点:191-194 再結晶溶媒:MeOH
元素分析:C20H13ClN2O4S2 として
計算値(%):C,53.99; H,2.95; N,6.30; Cl,7.97; S,14.41.
実測値(%):C,50.89; H,2.80; N,6.39; Cl,7.51; S,14.24.
NMR(d6-DMSO) δ :7.15(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.63-7.68(1H, m), 7.86(1H, d, J=3.3Hz), 7.95(1H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.04(2H, m), 8.25(1H, d, J=3.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.1Hz), 8.51(1H, s).
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、KTEバッファー液(組成：100mM KCl, 1mM EDTA, 10mM Tris-塩酸 (pH 7.6)) に溶解させることにより、基質DNA溶液（2pmol/ml）およびターゲットDNA溶液(5pmol/ml)を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質DNA配列）
5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'
3'-            GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
（ターゲットDNA配列）
5'-    TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA    -5'
（２）阻害率（IC50値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90mM Na2CO3, 10mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40μg/mlにした。この溶液、各50μlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルを燐酸バッファー（組成： 13.7mM NaCl, 0.27mM KCl, 0.43mM Na2HPO4, 0.14mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含む燐酸バッファー 300μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルを燐酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2pmol/ml） 50 μｌを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、燐酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150mM MOPS (pH7.2), 75mM MnCl2, 50mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 μl、ターゲットDNA (5pmol/ml)１μlおよび蒸留水32 μから調製した反応溶液４５μlを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには,希釈液（組成： 20mM MOPS (pH7.2), 400mM potassium glutamete, 1mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1mM DTT, 4M urea）９μｌを加えた。
各プレートを30 ℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、燐酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を100 μｌ加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含む燐酸バッファーで２回、燐酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5mM MgCl2, 100mM NaCl, 100mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150 μｌ加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50 μｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝100[1-[(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)]]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
阻害率５０％に相当する化合物濃度（IC50）を以下に示す。
0003794469.tif 000094
（注）実施例番号欄において、例えば“１(２)”は、実施例１の工程（２）で
得られた化合物を意味する。