(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味の薬剤を含有する芯材料からなる経口投与用の味をマスクした医薬顆粒組成物であって、該芯は、１：２：０．２の割合のポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドからなる内部ポリマー性被覆および１：２：０．１の割合のポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドからなる外部ポリマー性被覆を有し、該被覆により薬剤が胃中で即時放出される医薬顆粒組成物。
【請求項２】
該ポリマー性被覆が可塑剤を含有している請求項１記載の組成物。
【請求項３】
可塑剤が５％ないし３０％の量で存在し、被覆顆粒が２００ないし４００ミクロンの最終粒子サイズを有する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
該薬剤が、ジメチジン、ラニチジン、カフェイン、アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、ペニシリン、アンピシリンおよびエリスロマイシンからなる群より選択される請求項１、２または３記載の組成物。
【請求項５】
請求項１記載の医薬顆粒組成物を含有し、さらに医薬賦形剤を含有している咀嚼可能な錠剤。
【請求項６】
請求項４記載の顆粒組成物を含有する咀嚼可能な錠剤。
【請求項７】
薬剤がシメチジンであって、それが１００ｍｇないし４００ｍｇの量で存在する請求項６記載の咀嚼可能な錠剤。
【請求項８】
薬剤芯材料の流動床上に１：２：０．２の割合のポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドからなる内部ポリマー性被覆の水性分散物を噴霧し、被覆芯材料を回収し、除塵し、除塵した材料の流動床に１：２：０．１の割合のポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドからなる外部ポリマー性被覆を適用し、被覆粒子を除塵し、ついで、乾燥することからなる、味をマスクした医薬顆粒組成物の製造方法。
【請求項９】
被覆された物質を除塵した最終粒子サイズを２００ないし４００ミクロンとする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
薬剤がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン、ルピチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、ツバチジンまたはザルチジンであるヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬、ペニシリン、アンピシリンまたはエリスロマイシンである抗生物質、アセトアミノフェン、カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、スピロノラクトンおよびクロロフェニラミンからなる群より選択されるものである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
薬剤がシメチジン、ラニチジン、カフェイン、アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、クロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、ペニシリン、アンピシリンまたはエリスロマイシンである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
薬剤がシメチジンである請求項８記載の方法。
【請求項１３】
薬剤がカフェインである請求項８記載の方法。
【請求項１４】
ポリマー性被覆が可塑剤を含むものである請求項８記載の方法。
【請求項１５】
可塑剤が５重量％ないし３０重量％の量で存在する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
薬剤がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン、ルピチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、ツバチジンまたはザルチジンであるヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬、ペニシリン、アンピシリンまたはエリスロマイシンである抗生物質、アセトアミノフェン、カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、スピロノラクトンおよびクロロフェニラミンからなる群より選択されるものである請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
顆粒が少なくとも１種の医薬賦形剤と混合されて、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤または散剤である固形服用形態とされる請求項１ないし７または１６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
医薬賦形剤が充填剤、潤滑剤、結合剤、圧縮助剤または湿潤剤である請求項１７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、苦く、不快な味の薬剤の味をマスクするための組成物および方法に関し、飲用後即座の薬剤放出を提供する。より詳細には、本発明は、薬剤の苦く不快な味をマスクするメタクリル酸エステルのコポリマーで覆われた医薬品の芯を提供する。被覆薬剤を用いた咀嚼可能な錠剤のごとき服用単位の製造方法も記載する。
本発明の好ましい態様において、組成物は、メタクリル酸エステルからなる別々の層で覆われたシメチジン含有咀嚼可能錠剤からなる。該錠剤はシメチジンの苦味を呈さず、シメチジンを素早く放出する。
発明の背景
シメチジンは、十二指腸、胃の再発性および裂口性潰瘍の治療に有用であることが示されているヒスタミンＨ2−受容体拮抗薬である。
シメチジンは、はっきりとした苦味を有する多くの医薬の１つであることが知られている。通常は、このことは、用いる剤形が飲み込んだ後胃に到達してから崩壊するように設計されたカプセルまたは錠剤の場合には問題とならない。しかしながら、多量の活性成分を投与すること、あるいは制酸剤またはアルギン酸のごとき比較的かさ高い第２の成分を同時投与することが望まれる場合には、かかる剤形は実用的でない。そのうえ、多くの人にとり、固体剤形を飲み込むことは困難である。
比較的多量の活性成分を固体剤形で投与するための従来のアプローチは、咀嚼可能な錠剤、すなわち咀嚼することにより口の中で崩壊する錠剤によるものである。かかる錠剤もまた、飲み込むのが困難な固体剤形の問題を避けるものである。
味が良いということが、かかる剤形に主として必要とされることが理解されよう。なぜならば、味の良くない処方は、患者が服用しない危険性を増大させるからである。このように服用規則に従わないことは、結局、治療中の症状からの患者の回復を遅らせるかまたは回復させないこととなる。
かかる組成物に対してさらに必要とされるのは、一旦崩壊した錠剤が胃に到達した場合、個々の粒子が活性成分をすみやかに放出して実質的にすべての活性成分が吸収されることである。すなわち、製剤が容易に生体に利用されるべきなのである。
シメチジンの場合には、その苦味と溶解性の特徴のために、かかる服用形態の提供はかなり大きな問題である。
組成物の味をマスクするために、いくつかの溶液が試された。例えば、シメチジン顆粒が、エチルセルロースおよびポリビニルならびにアクリルポリマーのごとき種々の組成物で被覆された。かかる提案の１つが、米国特許第４,８００,０８７号に開示されており、ポリマー混合物での被覆が用いられている。該混合物は、ポリメタクリル酸エステルとアクリル酸エステルとからなる高温でフィルムを形成するコポリマーおよびメタクリル酸エステルとスチレンアクリレートとからなる低温でフィルムを形成するコポリマーよりなる。米国特許第４,８９２,７４０号には、胃液中で溶解するポリマー性物質により被覆された薬剤によって得られる改良された風味特性を有する医薬調製物が開示されている。
発明の詳細な説明
本発明によれば、意外にも、特別なメタクリル酸エステルからなる別々の層で苦く不快な味の薬剤を被覆した場合に、味が良く、胃の中で良好な溶解性を示す芯（core）が得られることが見いだされた。被覆芯により、その生体利用性を減じることなく薬剤の味がマスクされる。
被覆されるべき芯粒子は、純粋な顆粒薬剤材料¨または適当な結合剤を用いる慣用的方法で製造される薬剤顆粒であってよい。芯物質の粒子サイズは薬１８０ないし４２０ミクロンである。より大きな粒子は咀嚼中に断裂しやすく、より小さな粒子は被覆工程において問題を生じるために、この範囲が好ましい。該粒子は十分な硬度および砕け易さを有し、被覆操作中の摩擦力に耐える。
本発明の味をマスクする組成物に適用される苦く不快な味の薬剤の例としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン、ルピチジン、ニフェンチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、スルフォチジン、ツバチジンおよびザルチジンのごときヒスタミンＨ2−受容体拮抗薬、ペニシリン、アンピシリンおよびエリスロマイシンのごとき抗生物質、アセトアミノフェン、カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、スピロノラクトンおよびクロロフェニラミンが挙げられる。上記薬剤は限定的なものではなく、本発明に使用しうる不快な味の薬剤の例にすぎない。
好ましい具体例において、本発明の味をマスクする組成物はシメチジンまたはカフェインを含有する。
シメチジンを用いる場合、約７５ｍｇないし８００ｍｇのシメチジンが組成物に含有される。好ましくは約１００ｍｇないし４００ｍｇのシメチジンが含有される。
被覆材料を、オイドラギット（Eudragit）なる商品名で市販されている広範囲のコポリマーから選択する。これらのコポリマーは、ドイツのダルムシュタット（Darmstadt）にあるレーム・ファルマ
0003839467.tif 000002
により製造され市販されている。好ましくは、被覆組成物はアクリル酸エチ（ＥＡ）およびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の水性分散物からなる。本発明の特に好ましい被覆組成物は、親水性４級アンモニウム基が導入されてエステルの透過性が変化しているポリ（ＥＡ−ＭＭＡ）である。異なる割合のアンモニオエチルメタクリラートクロリド（ＴＡＭＣ１）との上記ポリ（ＥＡ−ＭＭＡ）エステルのコポリマー化により、高い透過性または低い透過性いずれのメタクリル酸エステルコポリマーが得られる。例えば、ポリ（ＥＡ−ＭＭＡ−ＴＡＭＣ１）が１：２：０．２の割合で存在する場合に高透過性被覆フィルムが得られる。このコポリマーは、商品名オイドラギットＲＬ３０Ｄとして市販されている。ポリ（ＥＡ−ＭＭＡ−ＴＡＭＣ１）が１：２：０．１の割合で存在する場合に低透過性被覆フィルムが得られる。この製品もまた商品名オイドラギットＲＳ３０Ｄとして市販されている。オイドラギットＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄはともに３０％水性分散物として販売されている。
ポリマー性水性分散物には、可塑剤、色素、タルク等の添加物が含まれていてもよい。可塑剤を用いてポリマー被覆のフィルム形成特性を助長し、またフィルム被覆物に完全性と弾性を与える。本発明の被覆に使用しうる可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルトリエチルシトラート、アセチルトリブチルシトラート、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコールが挙げられる。水性分散物中に存在する可塑剤の量は５％ないし約３０％であってよい。好ましくは、可塑剤が、乾燥ポリマーの約１５重量％ないし約２５重量％とする。
本発明ポリマー性被覆溶液中に使用される色素の例としては、ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ試験済みのレーキおよび染料、酸化鉄および二酸化チタンが挙げられる。被覆溶液中に存在する色素の量は、乾燥ポリマーの約１重量％ないし約２０重量％である。
顆粒芯粒子を被覆する方法は、オイドラギットＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄの水性分散物を引き続き行われる被覆段階において別々の層として芯に適用することがらなる。ポリマーは、分散物中において、乾燥ポリマーの約１０％ないし約３０％存在する。有利には、芯材料を、エアーサスペンジョン被覆法に供する。好ましくは、グラット・フルイド・ベッド・ウルスター・コウター（Glatt Fluid Bed Wurster Coater）を用いる。流動性の薬剤芯にＲＬ３０Ｄの水性分散物を噴霧することにより内側の被覆を施す。バッチの約２５％ないし約５０％の理論重量増加が得られるまで噴霧を継続する。被覆された物質を回収し、＃６０〜８０Ｕ．Ｓ．メッシュのふるい（１８０〜２５０ミクロンに相当）で除塵する。
もとのバッチの約５％ないし約１５％の理論重量増加が得られるまで上記の被覆し除塵した物質物にＲＳ３０Ｄの水性分散物からなる第２の被覆層を施す。被覆が終了したら、＃８０メッシュのふるいを用いて再度除塵し、粒子サイズ約２００ないし約４００ミクロンの最終製品を得る。
被覆工程間の除塵は、フライすることのできる粒子を用いる場合に特に好ましい。より重要なことに、即時の放出と被覆薬剤顆粒の生体利用特性に貢献する薬剤粒子サイズが得られる。
本発明の被覆薬剤粒子の利点の１つは、不快な味の薬剤を含有した非常に味の良い固形服用単位の製剤法提供される。例えば、咀嚼可能な錠剤、トローチ、甘味入り錠剤または散剤のごとき経口投与可能な服用単位を、本発明被覆顆粒から製造することができる。本発明顆粒は、特に、咀嚼可能な錠剤の製造における使用に適する。
服用単位が咀嚼可能な錠剤である場合、慣用的な医薬賦形剤が被覆芯以外に含まれていてもよい。例えば、充填剤、潤滑剤、結合剤、圧縮助剤および湿潤剤を使用することができる。充填剤は、ラクトース、シュクロースまたは白陶土のごとき水可溶または不溶のものであってよい。典型的な潤滑剤はステアリン酸およびそのアルカリ金属塩である。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ビーガム（veegum）、トラガカント、アラビアゴムおよびゼラチンのごとき天然ガム類が挙げられる。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン界面活性剤が挙げられる。澱粉、アルギン酸およびその塩ならびにメイズが代表的な崩壊剤である。典型的な圧縮助剤は微細結晶性セルロース、リン酸二カルシウムおよび圧縮可能な砂糖（compressive sugar）である。さらに患者がなじむように、アスパルテーム、ソジウムクラマート、サッカリンナトリウムのごとき甘味料およびオレンジ、ミント、コーラ、イチゴ等のごとき香料が錠剤に含まれていてもよい。以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
実施例１
オイドラギットＲＬ３０Ｄ−内部被覆溶液
成分 量（グラム）
オイドラギットＲＬ３０Ｄ（乾燥燥ポリマー）  １６０．００
クエン酸トリエチル                          ３２．００
タルク                                      １．６０
黄色＃６レーキ                              １．６０
蒸留水                                      ７６８．００
オイドラギットＲＬ３０Ｄの３０％水性分散物５３３．３３グラム（乾燥ポリマー１６０．００グラムに相当）にクエン酸トリエチルをゆるやかに撹拌しながら添加した。ついで、タルクおよびレーキを低剪断力で撹拌しながら添加した。蒸留水を添加し、ゆるやかに撹拌して懸濁液を得た。
オイドラギットＲＳ３０Ｄ外部被覆溶液
成分 量（グラム）
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥ポリマー）  ４０．００
クエン酸トリエチル                        ８．００
黄色＃６レーキ                            ０．４０
タルク                                    ０．４０
蒸留水                                    １９２．００
オイドラギットＲＳ３０Ｄの３０％水性分散物１３３．３３グラム（乾燥ポリマー４０．００グラムに相当）に各成分を添加し、上記方法に従って混合した。
被覆顆粒の製造
グラット・フルイド・ベッド・ウルスター・コウターを用い、約１８０ないし４２０ミクロンのサイズのカフェイン４００ｍｇを流動化させた。流動化したカフェインに、ボトムスプレー（bottom spray）によりオイドラギットＲＬ３０Ｄ水性分散物を適用して最初の被覆を行い、バッチ重量を４０％増加増加させた。バッチを回収し、＃６０メッシュのふるいで細かい粒子を除去した。移した被覆粒子をウルスター内に戻し、ついで、上記ＲＳ３０Ｄ水性分散物を適用して次の被覆を行い、もとのバッチ重量よりも１０％増加させた。ついで、被覆粒子を取り出し、＃６０メッシュのふるいで除塵し、２００ないし４００ミクロンの粒子サイズとした。
咀嚼可能な錠剤の製造
成分 量（ｍｇ）
カフェイン被覆ビーズ*                     ４００．００
圧縮可能な砂糖（米国国民医薬品集）        １５９５．００
ステアリン酸マグネシウム                  ５００．００
*カフェイン２００ｍｇに相当
各成分を完全に混合し、適当な穴あけ具および打ち型を用いて直接圧縮した。
実施例２
オイドラギットＲＬ３０Ｄ−内部被覆溶液
成分 量（グラム）
オイドラギットＲＬ３０Ｄ（乾燥ポリマー）  ２４８．００
クエン酸トリエチル                        ４９．６０
タルク                                    ２．４８
蒸留水                                    １１２１．７８
ゆるやかに撹拌しながらオイドラギットＲＬ３０Ｄの３０％水性分散物８２６．６７ｇ（乾燥ポリマー２４８．００ｇに相当）にクエン酸トリエチルを添加した。ついで、低剪断力で混合しながら添加した。蒸留水を添加し、ゆっくりと撹拌して懸濁液を得た。
オイドラギットＲＳ３０Ｄ−外部被覆溶液
成分 量（グラム）
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥ポリマー）  ６２．００
クエン酸トリエチル                        １２．４０
黄色＃６レーキ                            ０．６２
タルク                                    ０．６２
蒸留水                                    ２８３．９６
ゆるやかに撹拌しながらオイドラギットＲＳ３０Ｄの３０％水性分散物２０６．６７ｇ（乾燥ポリマー６２．００ｇに相当）にクエン酸トリエチルを添加した。ついで、低剪断力で混合しながらタルクおよびレーキを添加した。蒸留水を添加し、ゆっくりと撹拌して懸濁液を得た。
被覆顆粒の製造
グラット・フルイド・ベッド・ウルスター・コウターを用い、約２５０ないし１７７ミクロンのサイズのシメチジン６００．０グラムを流動化させた。流動化したシメチジンに、ボトムスプレーによりオイドラギットＲＬ３０Ｄ水性分散物を適用して最初の被覆を行い、バッチ重量を４０％増加させた。バッチを回収し、＃６０メッシュのふるいで細かい粒子を除去した。移した被覆粒子をウルスター内に戻し、ついで、上記ＲＳ３０Ｄ水性分散物を適用して次の被覆を行い、もとのバッチ重量よりも１０％増加させた。ついで、被覆粒子を取り出し、＃６０メッシュのふるいで除塵し、２００ないし４００ミクロンの粒子サイズとした。
咀嚼可能な錠剤の製造
成分 量（ｍｇ）
シメチジン被覆ビーズ*                     １６１．０
圧縮可能な砂糖（米国国民医薬品集）        １８２９．０
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０
*シメチジン１００．０ｍｇに相当
成分を完全に混合し、適当な穴あけ具および打ち型を用いて直接圧縮した。
意外にも、上記のごとく、ポリマーＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄを別々の被覆層として適用した場合、薬剤の不快な味を最小限する非常に味の良い顆粒が得られるのみならず、薬剤が胃中で即時に放出されることが見いだされた。このことは驚くべきことである。なぜならば両方のポリマーを用いて徐放性薬剤あるいは腸溶被覆薬剤のいずれかが製造されるからである。
本発明のさらなる利点は、水性ベースの被覆媒体を使用することにより、例えば引火性、毒性および環境汚染のごとき有機溶媒に関連する危険性が除去されるということである。
本発明の被覆系は、拡散により薬剤を放出するのであって、断裂により放出するのではない。放出は薬剤の溶解度および媒体のｐＨに影響される。