(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003862299.tif 000034
、または式II
【化６】
0003862299.tif 000035
で示される、常磁性金属イオンのキレート化剤である、ポリ（アミノ酸）誘導体、または該誘導体の無機または有機の塩基との塩。
但し、
式Ｉおよび式II中、
・Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一かまたは異なって、式
【化２】
0003862299.tif 000036
｛ｍおよびｎは、式Ｉにおいては０から５の整数であって、それらの合計は１ないし５であり、式IIにおいては０から２の整数であって、それらの合計は１または２であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはアルキレンフェニルを表し、更にＲ１０は、ＯＨまたはアルコキシを表し得る、
または
式ＩのＲ９およびＲ１１の１つは、式Ｉ’
【化３】
0003862299.tif 000037
（式中の文字は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンを表すＲ'９とＲ'１１のうちの１つが、所望により１つまたはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシにより置換されている以外は、式Ｉで定義したのと同じ意味を有し得る）を表し、他方はＩ'と同一ではないか、
または、
式IIのＲ９およびＲ１１の１つは、式II'
【化８】
0003862299.tif 000038
（式中の文字は、大員環IIに結合しており（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンを表すＲ'９またはＲ'１１が、所望により１つまたはそれ以上のアルコキシにより置換されている以外は、式IIで定義したのと同じ意味を有し得る）｝
を表す；
・Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルまたはアルコキシアルキル置換または非置換アミドアルキル、またはＣＨ（Ｒ１２）Ｘ（ここで、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキルまたはＲ１である）であるか、または、Ｒ４およびＲ７が結合し、一緒になって式
【化４】
0003862299.tif 000039
（式中Ｒ''９、Ｒ''１０、Ｒ''１１、ｍ''およびｎ''は、式Ｉで定義した文字の意味と同じ意味を有し得る）
を表す；
・Ｂは、ＮＣＨ（Ｒ１）ＸまたはＮ−Ｗを表し、Ｗは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルまたはアルコキシアルキル置換または非置換アミドアルキル（これらの基は式IIの場合にはさらにフェニルを含み得る）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＹまたはＹを表し、Ｙは、所望によりＯＨ、アルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル基により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−４つのヘテロ原子を有して、１２員までの１つまたは２つの縮合環から成る飽和または不飽和複素環化合物であるが、ただし、ＷがＹ（複素環化合物）を表すとき、Ｎに結合した該複素環化合物の炭素は、該複素環化合物の２つの炭素原子に結合している、
または、
Ｗは、式Ｉでは基Ｉ''
【化５】
0003862299.tif 000040
（式中の文字は、Ｒ''９およびＲ''１１基の１つが、Ｉ'を表すことができず、Ｂ''がＮ−Ｑ（Ｑは、所望により１または数個のアルコキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンである）を表す以外は、式Ｉで定義したのと同じ意味を有する）を表すか、または、
Ｗは、式IIでは基II''
【化５−２】
0003862299.tif 000041
（式中の文字は、Ｂ'’が所望により１またはそれ以上のアルコキシ基により置換されているＮ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであることを表す以外は、式IIで定義したのと同じ意味を有する）を表すか、または、
Ｂが、式Ｉでは０であるか、または、
Ａ２−Ｂ−Ａ３が、複素環基を表し、ここで、Ｂは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員の飽和または不飽和複素環化合物であり、Ａ２およびＡ３は、基ＣＨ−Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を表す；
・ｐは０ないし５の整数である；
・Ｘは、同一かまたは異なって、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃまたはＰ（Ｒｄ）Ｏ２Ｈを表し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同一かまたは異なって、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し、Ｒｄは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシを表す； 
・Ｒ１は、分子量２００以上の、少なくとも３つの酸素原子を有する式Ｒ２−Ｇ−Ｒ３の親水性基
〔式中、Ｒ２は、存在しないか、アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、中間にフェニレンが介在するアルキレン、フェニレンまたは飽和または不飽和の複素環残基を表す；
Ｇは、官能基Ｏ、ＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ３、ＯＳＯ２、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＮＲ'ＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ'、ＮＲ'、ＮＲ'ＣＳ、ＣＳＮＲ'、ＳＯ２ＮＲ'、ＮＲ'ＳＯ２、ＮＲ'ＣＳＯ、ＯＣＳＮＲ'、ＮＲ'ＣＳＮＲ'、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｐ(Ｏ)-(ＯＨ)（式中、Ｒ'はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＲ３である）を表す；
Ｒ３は、アルキル、フェニル、１つの基が置換しているか、中間に介在しているアルキルであり、該１つの基は、フェニル、アルキレンオキシ、アミノ、アミド、アルキル置換アミノおよびアルキル置換アミドからなる群から選択され、該アルキル置換アミノおよび該アルキル置換アミドのアルキルは、所望により、フェニル、アルキレンオキシ、アミノ、アミド、アルキル置換アミノおよびアルキル置換アミドからなる群から選択される１つまたはそれ以上の基が置換しているか、中間に介在している、またはＲ３は、サッカライド類およびオリゴサッカライド類から選択される、所望によりモノ官能性化された、化合物の残基である〕
を表す；
ただし、上記において、該フェニル、該フェニレンおよび該複素環式基は、ＯＨ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＣＯＯＲｘにより置換され得て、ＲxおよびＲｙは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、そして、所望によりヒドロキシル化される該アルキル、該アルキレンおよび該アルコキシ基は、直鎖状、分枝状または環状のＣ１−Ｃ１４の基であり、ただし、コンプレックス化する窒素原子の少なくとも３つは、ＣＨ（Ｒ１）Ｘ基を携えている。
【請求項２】
Ｘが、所望により塩を形成するＣＯ２Ｈを表し、Ｒ１が、Ｒ２−Ｇ−Ｒ３を表し、そしてＲ２は、所望により中間にフェニレンが介在する（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンを表し、Ｇは、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯまたはＯ（但し、Ｒ'は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＲ３である）を表し、Ｒ３は、所望によりフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アルキレンオキシ、アミノおよびアミドから選択される１つまたはそれ以上の基により置換されているかまたはそれらの基が中間に介在している（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルを表す（但し、それらは、前記のとおり置換されているかまたは間に挟んでいるアルキルにより置換されているか、または非置換であるか、または、所望によりモノ官能性化されたサッカライド類またはオリゴサッカライド類の残基であることを特徴とする、請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
各ＣＨ（Ｒ１）Ｘ基が同一であることを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれかに記載の誘導体。
【請求項４】
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が（ＣＨ２）ｎ（但し、ｎは２、３）を表すか、または、それらの１つが（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−Ｒ１１を表し、他が（ＣＨ２）ｎ’（ｎ’＝ｎ−１）であることを表し、Ｒ１１は、所望により置換されているアルキル、フェニル、またはアルキレンフェニルを表し、各基ＣＨ（Ｒ１）Ｘは、同一であって、ＸがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮ−Ｗを表す、式IIの請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
式IV
【化９】
0003862299.tif 000042
〔式中、Ｒｘは、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化された（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、Ｒｙは、ヒドロキシル化された（Ｃ２−Ｃ１４）アルキルまたは、所望によりモノ官能性化されたサッカライドまたはオリゴサッカライドの残基であり、更に、Ｒｙは、所望により、アミド官能基またはエーテルオキシドを介して上記残基に結合した（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはフェニレン基を含有しており、
ｎは、２または３であり、
そして、Ｚは、ＮＲｘＲｙまたはＯＨを表す〕
で示される、請求項１記載の誘導体、またはそれらの無機または有機の塩基との酸塩。
【請求項６】
式Ｖ
【化１０】
0003862299.tif 000043
〔式中、ｎは、２または３であり、
Ｒは、所望によりモノ官能性化されたサッカライドまたはオリゴサッカライド残基を表す〕
で示される、請求項１記載の誘導体、またはそれらの酸塩または無機または有機の塩基との塩。
【請求項７】
式III
【化１１】
0003862299.tif 000044
で示される、請求項１または請求項２のいずれかに記載の誘導体、またはそれらの無機または有機の酸または塩基との塩。
〔但し、式III中、Ａ１およびＡ２は、独立して、式
【化１２】
0003862299.tif 000045
（ｍおよびｎは、０、１または２であって、それらの合計は１または２であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはアルキレンフェニルを表し、そしてＲ１０は、さらにＯＨまたはアルコキシを表すか、または、Ｒ９およびＲ１１の１つは、式III'
【化１３】
0003862299.tif 000046
＜但し、式中の文字は、Ｒ'９またはＲ'１１がIII'を表すことができず、かつそれらの１つが所望により１つまたはそれ以上のアルコキシ基を有する（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンを表す以外は、式IIIで定義したのと同じ意味を持つ＞を表す）
を表し、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキルまたはＲ１を表し、
該フェニル基は、ＯＨ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙまたはＣＯＯＲｘ基（ＲｘおよびＲｙはＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）の１つまたはそれ以上により置換されていてもよく、そして該アルキル、該アルキレンおよび該アルコキシは、所望によりヒドロキシル化されている、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１４基であり得る。〕
【請求項８】
式VI
【化１４】
0003862299.tif 000047
で示される誘導体、またはその金属カチオンとのキレート、またはそれらの有機または無機の塩基との塩。
【請求項９】
式VII
【化１５】
0003862299.tif 000048
（式中、Ｔは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）
で示される誘導体、またはその金属カチオンとのキレート、またはそれらの有機または無機の酸との塩。
【請求項１０】
常磁性金属イオンと請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の誘導体との間に形成されたキレート。
【請求項１１】
イオンがガドリニウムまたはマンガンである、請求項１０記載のキレート。
【請求項１２】
請求項１０または請求項１１のいずれかのキレートと生理学的に許容され得る媒体とを含んで成る、核磁気共鳴による医療用イメージング組成物。
【請求項１３】
式ＮＲｘＲｙのアミンを、式VI'
【化１６】
0003862299.tif 000049
（式中、ｎは２または３である）
で示される誘導体のキレートと反応させることを含んで成る、請求項５記載の式IVの誘導体のキレートの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、常磁性金属カチオン類とキレートを形成できる新規ポリアミノ酸誘導体、並びにこれらのキレート、それらの化合物の製法、及びこれらのキレート類を含む医療的イメージング用組成物に関する。
【０００２】
事実、これらの金属錯体は、磁場中において周波無線(radio frequency)により励起されたプロトンの緩和時間（relaxation time)を修飾する、特に核磁気共鳴により標的器官のイメージを改善するためのインビボコントラスト剤（contrast agent）として有用である。
ヒトの臨床イメージングで用いられるガドリニウム錯体は、水中、３７℃、２０MHzにおいて、３から５mMＨ-1ｓ-1のスピン−格子（spin-latice)のもしくは縦の緩和速度 (longitudinal relaxivity)に対応するものである。
【従来の技術】
【０００３】
イメージの性能を改善するために、投与量の増加、例えば分子あたり１個のＧdイオンを含有する在来の錯体では、０.１ミリモル／kg体重の代わりに０.３ミリモル／kg体重が報告されている。かかる増量は、副作用の増加、殊にこの錯体の浸透度（osmolality)に起因する副作用の危険も増加する。
明らかに、コントラスト剤の緩和速度（relaxivity) Ｒ1を増加させて測定したシグナルの強度(intensity)を増加することが望ましい。
金属キレートを生物学的または非生物学的起源の巨大分子、例えば、デキストラン、アルブミン、ポリリジン上にグラフト（graft)させるとき、緩和速度Ｒ1が実質的に増加することが知られているが、にも拘らず、もしガドリニウム原子あたりの緩和速度Ｒ1が増加すると、緩和速度Ｒ1とカップリングした錯体の分子量との比が減少し、診断用投与ユニットの重さが、そのコストとともに増加することとなる。
【０００４】
本発明のガドリニウム錯体は、類似分子量の既知錯体より大なる緩和速度 Ｒ1を付与するものであり、それは、この説明に限定されるものではないが、酸基上に少なくとも３個の親水性サイドアームを導入すること、それらは、既知リガンドのドナー窒素原子の置換分であり、常磁性錯体及びそれに結合している常磁性イオンの運動性の自由度を実質的に減少させ、かくして磁場内でのその回転を制限する、ことにより極めて生起し易い。
サイドアームの存在は、幾つかの特許出願、例えばヨーロッパ特許出願第２９９,７９５号、ヨーロッパ特許出願第４８１,４２０号、及び国際特許出願ＷＯ ８９/０５８０２で言及されているが、しかしそれらは、分枝が短く、多かれ少なかれ疎水性であり、最大２個の窒素上に位置している分子の例示のみで、式による一般化をしたものにすぎず、このため分子量に対する緩和速度Ｒ1の比率において何ら有利な効果が観察され得なかったし、従って、明らかに有利な効果を何も示唆するものでない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明に特徴的な、サイドアームの正しい選択により、錯体の緩和速度を改善するばかりでなく、その生物学的分布(biodistribution)上で作用することが、例えばこれらのアームにある種の生物学的受容体に対する特殊なフラグメントを導入することにより、あるいはそれに代えて錯体の分子容積がその血管透過性を減少させるに充分であり、従ってこれまでのコントラスト剤より長時間この領域に滞留するサイズのアームを使用することにより、可能となり、かつこれが他の利点でもある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
第一の態様に従えば、本発明は、常磁性金属イオン類とキレートを形成し得るポリ（アミノ酸）型の化合物に関し、その少なくとも３つのドナー窒素原子、即ち金属イオンと配位結合を形成するものが、同一または異なり、式
ＣＨ（Ｒ1）−Ｘ
〔式中、Ｘは、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲbＲcまたはＰ(Ｒd)Ｏ2Ｈを表し、Ｒa、Ｒb及びＲcは、独立してＨまたは所望によりヒドロキシル化された（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ＲdはＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシを表し、またＲ1は少なくとも３個の酸素原子を有する分子量２００以上の親水性基を表すが、但し、Ｘ基の少なくとも３つは場合により塩を形成している酸官能基である〕
で示される置換基を有することを特徴とするものである。
【０００７】
Ｒ1は窒素原子を含み得るが、どれもキレートのドナー原子であり得ない、即ち、金属イオンと配位結合を形成し得るものである。
常磁性カチオン類、例えば、Ｆe3+、Ｍn2+、Ｇd3+、Ｄy3+または放射性元素、例えばイットリウムやテクネチウムでさえも含む常磁性カチオン類の錯化に用いる既知のリガンドの多くは、酢酸、メチレンホスホン酸、またはリン酸基により置換された少なくとも３つの窒素原子を含有するが、本発明の分子はこれらの３置換基上に、官能性化された親水性のサイドアームが存在することで、既知のリガンド類と異質化されているものである。これらのアームもしくは分枝は、構造的に大いに変化し得るが、それらは充分に立体阻害的でなければならず、かつ取り囲んでいる媒体との分子間相互作用が該分子を少なくとも３カ所で媒体中に固定化するような結合をインビボで形成し得る原子を含有するものでなければならない。
【０００８】
このように、常磁性金属イオンの錯化に用いる既知の分子内で、少なくとも２つのドナー窒素原子の置換基を、３つまたはより好ましくは４つの、好ましくは同一の、本明細書中で定義したＣＨ（Ｒ1）−Ｘ基で置換することにより、本発明の化合物を得ることができる。
これらの既知分子の例としては、ヨーロッパ特許出願第２３２,７５１号、ヨーロッパ特許出願第２５５,４７１号、ヨーロッパ特許出願第２８７,４６５号、ヨーロッパ特許出願第３６５,４１２号、ヨーロッパ特許出願第３９１,７６６号、ヨーロッパ特許出願４３８,２０６号、ヨーロッパ特許出願第４８４,９８９号、ヨーロッパ特許出願第４９９,５０１号，国際特許出願ＷＯ ８９／０１４７６、ＷＯ ８９／１０６４５、ＷＯ ９１／１１４７５中に記載されているものが、ガドペンテート(gadopentate)やガドテレート(gadoterate)リガンド類と同様に、あげられる。
【０００９】
適切なＲ1基のうち数種のものは、Ｃ、Ｈ、およびＯ原子のみを含有する；これらは特に、ポリ［オキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン類］、ポリヒドロキシアルキル類、あるいはオリゴサッカライドやポリサッカライド残基であり、それらはＸに関してα位において炭素原子と結合することを可能とするためにモノ官能性化されたものである。
【００１０】
Ｒ1はまた、より複雑な基を表すこともでき、特に、
Ｒ2−Ｇ−Ｒ3
〔式中、Ｒ2は、アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、フェニレンを介在するアルキレン、フェニレン、または飽和もしくは不飽和の複素環残基を表すか、または存在せず、
Ｇは、官能基Ｏ、ＣＯ、ＯＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ3、ＯＳＯ2、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＮＲ'ＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ'、ＮＲ'、ＮＲ'ＣＳ、ＣＳＮＲ'、ＳＯ2ＮＲ'、ＮＲ'ＳＯ2、ＮＲ'ＣＳＯ、ＯＣＳＮＲ'、ＮＲ'ＣＳＮＲ'、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＮＲ'、またはＮＲ'Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)（式中、Ｒ'はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルまたはＲ3である）を表し、
Ｒ3は、アルキル、フェニル、１つまたはそれ以上のフェニル、アルキレンオキシ、アミノまたは、所望により１つの上記基が置換または間に介在しているアルキルにより置換されているかまたは非置換であるアミドからなる群から選ばれる基により置換されているか、またはそれらの基を間に挟んでいるアルキルを表すか、または、Ｒ3はサッカライド類、オリゴサッカライド類、ペプチド類、生物学的適合性のある天然または合成の巨大分子、または生体内在の受容体(endogenous bioreceptor)と結合され得る分子から選択される、場合によりモノ官能性化された化合物の残基である〕
であり得るとともに、これらの化合物の生物学的に許容できる酸または塩基との塩類でもあり得る。
【００１１】
好ましいのは、Ｇがアミド基、即ち、ＣＯＮＲ'またはＮＲ'ＣＯ（ここで、Ｒ'は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8）アルキルまたはＲ3である）であるか、または酸素原子であって、Ｒ2およびＲ3と共にエーテル官能基を形成する、化合物、およびＸがＣＯ2Ｈである化合物である。
【００１２】
そりらの中では、式中の同一または異なるＲ1基がＲ2−Ｇ−Ｒ3を表し、Ｒ2が、所望によりフェニレンを間に挟む（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンを表し、Ｒ3が、所望によりフェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノおよび、アルキルまたはアルコキシにより置換されているか、または非置換であるアミドから選択される１つまたはそれ以上の基により置換されているかまたはそれらの基を間に挟んでいる（Ｃ1−Ｃ14）アルキルを表すか、またはサッカライド類、オリゴサッカライド類、およびポリエチレングリコールおよびその（Ｃ1−Ｃ2）エーテル類およびデキストランなどの生物学的適合性の巨大分子である場合の化合物が特に好ましい。
【００１３】
好ましいＲ2として、（ＣＨ2）n、ＣＨ2ＣＨＯＨ、ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2、（ＣＨ2）4ＣＨＯＨ、（ＣＨ2）nＣ6Ｈ4またはＣ6Ｈ4（ここでｎ＝１、２または３である）をあげることができる。
【００１４】
本明細書全体を通して、特記しない限り、ポリ［オキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン］は、分子量１５０,０００以下のポリオキシエチレン類およびポリオキシプロピレン類、特にポリエチレングリコールおよびその（Ｃ1−Ｃ3）モノエステル類およびモノエーテル類を表しており、サッカライド類は、マンノース、フコースまたはガラクトースなどの炭水化物類、およびグルコサミンまたはガラクトサミンなどのアミノサッカライド類を表しており、オリゴサッカライド類は、スクロース、マルトトリオースおよびシクロデキストリン類などの２〜１０のサッカライド単位を含有する直鎖または環状鎖を表しており、ポリサッカライドは、特に、水不溶性錯体用の分子量が２０,００以下またはそれより大であるセルロース誘導体またはヒドロキシエチル澱粉、イヌリンまたはデキストラン類を表しており、ポリ（ヒドロキシアルキル）は、分子量２０,０００以下のポリオール類、特にポリ（ビニルアルコール）を表している。
【００１５】
アルキル、アルキレンまたはアルコキシ基は、特記しない限り、直鎖状、分枝状または環状（Ｃ1−Ｃ14）基であり、これらの基は、１つまたは幾つかの炭素原子上でヒドロキシル化され得る。
【００１６】
フェニル、フェニレンおよび複素環基は、ＯＨ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、ＮＯ2、ＮＲxＲy、ＮＲxＣＯＲy、ＣＯＮＲxＲyまたはＣＯＯＲx基により置換されることができ、ＲxおよびＲyは、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである。
【００１７】
芳香族、不飽和または非環式複素環基の中では、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ビリダジン、チアゾール、オキサゾール、ピロリジン、イミダゾリン、ジオキサン、テトラゾール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、およびより多くまたは少なく飽和された誘導体類または異性体類から誘導されたものをあげることができる。
【００１８】
生物学的適合性の天然または合成の巨大分子の中では、ポリオキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン類またはポリエーテル類、ポリサッカライド類、ポリリジンなどのポリ（アミノ酸）類、アルブミンまたは抗体類およびそれらのフラグメント類などのタンパク質類、糖タンパク質ならびにオリゴマー類、またはアンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション（Angew.Chemie,Int.Ed.）、２９（２）巻、１３８−１７５頁（１９９０年）およびヨーロッパ特許出願１１５,７７１号に記載のデンドリマー類（dendrimers）、およびアルボロール類（arborols）などのスターポリマー類（star polymers）をあげることができる。
【００１９】
特に、キレート類がヒトへの経口投与または直腸投与を意図する場合、水に不溶性または僅かに可溶性の巨大分子、例えば、ポリ（メタクリル酸）類またはポリビニルピロリドンの誘導体類を用いることも可能である。
【００２０】
生体内在受容体に結合できることから、キレートを器官またはその一部に局所配置させることができる分子の中では、米国特許第４,６４７,４４７号に記載されたものや特にインシュリンなどのホルモン類、プロスタグランジン類、ステロイド類、抗体類、特に腫瘍細胞に特異的な抗体類、脂質類またはアラビノガラクタンまたはグルコースのようなある種の糖類、または肝結合（hepatic binding）することが知られている末端シアル酸を持たない糖タンパク質類をあげることができる。
【００２１】
更に、Ｒ1上の疎水性領域の存在、特にフェニル環の存在は、生物学的タンパク質類、特にアルブミンとの非共有結合の形成を促進でき、この疎水性領域は、また、ポリ（アミノ酸）の別の部分へと移すこともできる。
【００２２】
モノ官能性化（ポリ）サッカライドは、鎖の末端のサッカライド単位の１つを修飾してＧ−Ｒ3またはＣＨ−Ｒ1結合を形成させたポリ（サッカライド）を表しており、そのような官能性化は、例えば、ジャーナル・オブ・ポリマー・サイエンス（J.Polymer.Sc.）、Ａ部、ポリマー・ケミストリー、２３巻、１３９５−１４０５頁（１９８５年）および２９巻、１２７１−１２７９頁（１９９１年）、およびバイオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconjugate Chem.）、３巻、１５４−１５９頁（１９９２年）に記載されており、ＮＨ3または反応性基または反応性基の前駆体を有するアミンとの還元的アミノ化により、またはラクトンを経由して酸化することにより、製造される。従って、末端官能基として一級アミンを有する誘導体、または反応性基、例えば、
【化１７】
0003862299.tif 000002
（ここでＺO＝Ｈ、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）n、Ｏ2ＮＣ6Ｈ4ＣＨ2である）
を有する誘導体、または、マルトース由来の酸官能基
【化１８】
0003862299.tif 000003
を有する誘導体を得ることが可能であり、一方で、デキストラン用に
【化１９】
0003862299.tif 000004
が得られるであろう。
【００２３】
モノ官能性化ポリエチレングリコールまたはモノ官能性化ポリエチレングリコールエーテルは、末端基の１つが反応性官能基、例えば、JMS Res.Macromol.Chem.Phys.C.、２５（３）巻、３２５−３７３頁（１９８５年）に記載されているようなものを有する化合物であり、参照として、アミノポリ（エチレングリコール）の製造についてのジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４５巻、５３６４頁（１９８０年）または、様々な置換方法についてのマクロモレキュラー・シェミー（Makromol.Chem.）、１８２巻、１３７９−１３８４頁（１９８１年）をあげることができる。
【００２４】
本発明のリガンドの好ましい基は、以下の式Ｉで表される：
【化２０】
0003862299.tif 000005
〔式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3は、互いに独立して、式
【化２１】
0003862299.tif 000006
（ｍおよびｎは同一または異なる０から５の整数であって、それらの合計は、１ないし５の値であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはフェニルアルキレンを表し、更にＲ10は、ＯＨまたはアルコキシを表すこともできる）を表すか、または
Ａ1、Ａ2およびＡ3のＲ9およびＲ11基の１つは、式Ｉ'
【化２２】
0003862299.tif 000007
（式中の文字は、Ｒ'9とＲ'11基の１つが、所望により１つまたはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ基により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンを表す以外は、式Ｉで定義したのと同じ意味を持つが、その他は、Ｉ'と同一ではない）を表し、
ｐは０から５の整数であって、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルまたはアルコキシアルキルによって置換されたまたは非置換のアミドアルキル、またはＣＨ（Ｒ12）Ｘである（Ｒ12はＨ、アルキル、アルコキシアルキルまたはＲ1である）か、またはＲ4およびＲ7は、結合し、一緒になって式
【化２３】
0003862299.tif 000008
（式中Ｒ''9、Ｒ''10、Ｒ''11、ｍ''およびｎ''は、式Ｉで定義した文字の意味と同じ意味を有する）
を表し、
Ｂは、ＯまたはＮ−Ｗであり、Ｗは、Ｒ5と同じであるか、またはポリオキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＹまたはＹであって、Ｙは、所望により１または幾つかのＯＨ、アルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル基により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし４つのヘテロ原子を含有して、１２員までの１または２つの縮合環から成る飽和または不飽和複素環であるが、ただし、ＷがＹを表すとき、Ｎに結合した炭素は、複素環の２つの炭素原子に結合しているか、またはＷは、式Ｉ''
【化２４】
0003862299.tif 000009
〔式中の文字は、Ｒ''9とＲ''11が、Ｉ'を表すことができず、Ｂ''がＮ−Ｑ（Ｑは、所望により１またはそれ以上のアルコキシ基により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンである）を表す以外は、式Ｉで定義したのと同じ意味を持つ〕を表すか、
または、Ａ2−Ｂ−Ａ3が、複素環基を表し、Ｂは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２つのヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和複素環であり、Ａ2およびＡ3は、基ＣＨ−Ｒ6（Ｒ6はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＷのうち３つ以上の基は、ＣＨ(Ｒ1)Ｘを表す〕。
【００２５】
１つ以上の基ＣＨ(Ｒ1)Ｘ、およびより好ましくはＸがＣＯ2Ｈである各同一の基ＣＨ(Ｒ1)Ｘによって置換された異なる３つの窒素原子を含む式Ｉの化合物は、ランタニドイオン類の錯化用に好ましい。
【００２６】
式Ｉの化合物のうち好ましい第１組のリガンド類は、式IIの大員環からなるものである：
【化２５】
0003862299.tif 000010
〔式中、Ｒ1基は好ましくは同一であり、Ｘ基は、好ましくはＣＯ2Ｈを表し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は、独立して、式
【化２６】
0003862299.tif 000011
（ｍおよびｎは０から２の整数であって、それらの合計は、１ないし２の値であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはフェニルアルキレンを表し、更にＲ10は、ＯＨまたはアルコキシを表すこともできるか、または
Ｒ9およびＲ11の１つは、式II'
【化２７】
0003862299.tif 000012
（式中の文字は、Ｒ'9またはＲ'11が、大員環IIに結合しており、所望によりアルコキシ基により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンを表す以外は、式IIで定義したのと同じ意味を持つ）
を表し、
Ｂは、Ｎ−Ｗであり、Ｗは、Ｒ5と同一であるか、またはＨ、アルキル、アルコキシアルキル、所望により置換されたアミドアルキルまたはポリオキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンを表し、これらの基は、更に、所望により、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＹまたはＹを含有しており、Ｙは、所望により１つまたは幾つかのＯＨ、アルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル基により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし４つのヘテロ原子を含有して、１２員までの１または２つの縮合環から成る飽和または不飽和複素環であるが、ただし、ＷがＹを表すとき、Ｎに結合した炭素は複素環の２つの炭素原子に結合しているか、またはＲ9およびＲ11が式II'と異なるとき、Ｗは、式II'（式中の文字は、Ｂ'が所望によりアルコキシ基により置換されているＮ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレン）を表す以外は、式IIで定義したのと同じ意味を持つ）を表すか、またはＷは、ＣＨ（Ｒ1）Ｘを表し、
または、Ａ2−Ｂ−Ａ3が、複素環基を表し、Ｂは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２つのヘテロ原子を含有する５または６員の飽和または不飽和複素環であり、Ａ2およびＡ3は、基ＣＨ−Ｒ6（Ｒ6はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）を表す〕。
【００２７】
好ましい大員環としては、Ａ1ないしＡ4が、(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)3を表すか、またはそれらの１つが、Ｒ11（ここでＲ11は、所望により置換されるアルキル、フェニル、またはフェニルアルキレン、好ましくはベンジルを表している）により置換されているもの、さらに好ましくは、ＢがＮ−Ｗである大員環でものをあげることができる。
【００２８】
そのような大員環の例としては、
【化２８】
0003862299.tif 000013
をあげることができ、これらは、特に上記参照に記載されている。
【００２９】
大員環の炭素原子が置換されている場合は、異性体の混合物を取得しないように、４つの窒素原子が同じ基ＣＨ(Ｒ1)ＣＯＯＨによって置換されていることが特に好ましい。
【００３０】
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンの誘導体の中では、以下の式IVで表されるものが好ましい：
【化２９】
0003862299.tif 000014
〔式中、ｎは２または３であり、
Ｒxは、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化された（Ｃ1−Ｃ14）アルキルであり、Ｒyは、ヒドロキシル化された（Ｃ2−Ｃ14）アルキル、ポリオキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレン、ポリ（ヒドロキシアルキル）または、所望によりモノ官能性化されたサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドの残基であり、更に、Ｒyは、所望により、アミドまたはエーテル官能基を介して上記に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたはフェニレン基を含んでいてもよく、
Ｚは、ＮＲxＲyまたはＯＨを表す〕。
【００３１】
また式IIの誘導体の中では、以下の式Ｖで表されるものをあげることができる：
【化３０】
0003862299.tif 000015
〔式中、ｎは、２または３であり、
Ｒは、ヒドロキシル化された(Ｃ2−Ｃ14)アルキル、ポリオキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンまたは所望によりモノ官能性化されたサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライド残基を表す〕。
【００３２】
好ましいリガンド類の他の組は、以下の式IIIで表される直鎖状の誘導体である：
【化３１】
0003862299.tif 000016
〔式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、式
【化３２】
0003862299.tif 000017
（ｍおよびｎは０、１または２であって、それらの合計は、１または２の値であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはフェニルアルキレンを表し、更にＲ10は、ＯＨまたはアルコキシを表すこともできるか、またはＲ9およびＲ11の１つは、式III'
【化３３】
0003862299.tif 000018
（式中の文字は、Ｒ'9またはＲ'11が、III'を表すことができず、かつそれらの１つが所望により１つまたはそれ以上のアルコキシ基を有する（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンを表す以外は、式IIIで定義したのと同じ意味を持つ）
を表し、
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキルまたはＲ1であるが、ただし、少なくとも３つの基ＣＨ(Ｒ12)ＸがＣＨ(Ｒ1)Ｘを表し、より好ましくはＸがＣＯ2Ｈである基ＣＨ(Ｒ1)Ｘである〕。
【００３３】
第二の態様に従えば、本発明は、本発明のリガンド類と適切な常磁性金属イオン、例えば、ガドリニウム、ジスプロジウムおよびマンガン等のイオンとの間に形成される常磁性錯体、並びに、これらの錯体を通常の媒体類および添加物類と組み合わせて含んで成る、核磁気共鳴による医療的イメージング用コントラスト剤組成物に関する。
【００３４】
本発明のリガンド類は、診断または治療処置を実行するのに使用され得る、99mＴcまたは90Ｙなどの放射性元素との錯体を形成することもできる。
これらの錯体類は、一般に、リガンドの酸基の中心の金属カチオンによる中性化により得られる分子内塩であり、錯体が他の酸基を含むものである場合、後者は、医薬的に許容され得る無機塩基またはアミノ酸を含む有機塩基、例えば、ＮaＯＨ、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、オルニチンまたはジエタノールアミンにより塩を形成し得る。
【００３５】
本発明のコントラスト剤を投与できる用量は、錯体の性質、それが誘導する緩和速度、投与経路および標的器官によって変わる。例えば、特に胃腸内領域に対し、経口によるときは、０.１〜２mM／kg、非経口的には０.００１〜１mM／kgを投与できる。
【００３６】
別の態様に従えば、本発明は、キレート性ポリ（アミノ酸）誘導体の製造法に関し、該方法は、その骨格を構成するポリアミンと、式Ｚ'ＣＨ（Ｒ1）−Ｘ（式中、Ｚ'は、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ1およびＸの反応性基は、本発明に従い、置換窒素原子を得るために所望により保護されてある）で示される求核性反応基を、所望によりヒドロキシルおよび酸基などの反応性基の脱保護後に反応させることからなる。
【００３７】
常法の求核置換反応におけるように、反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの極性または非極性非プロトン性溶媒中、または水中または純粋のまたは水性のアルコール中、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩などの無機塩基、または第３級アミンの存在下で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で行うことができる。
ポリアミンの各窒素原子が、全て同一のＣＨ（Ｒ1）Ｘ置換基を有するとは限らない場合は、順次に選択的Ｎ−アルキル化を行うことができる。
【００３８】
例えば、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンの場合、著しく過剰の大員環を、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５８巻、３８６９−３８７６頁（１９９３年）に記載のように、適切に選択した操作条件下でＺ'ＣＨ（Ｒ1）−Ｘと反応させることにより、または、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーションズ、１３１７−１８頁（１９９１年）に記載のように、エチルオルソカーボネートまたはジメチルホルムアミドアセタールと反応させて３つの窒素原子を保護することにより、モノアルキル化を実施することが可能である。非保護窒素原子を置換せずに得た化合物を加水分解すると、モノホルムアミドが得られるので、他の３つの窒素元素のトリアルキル化を行うことができる。
【００３９】
ポリアミン骨格の生成を導く反応剤を適切に選択することにより、非対称化合物を得ることもでき、これらの反応例は、直鎖状または環状誘導体の製造についてヨーロッパ特許第２９９,７９５号に与えられている。
【００４０】
ある種のＲ1置換基、特に式Ｒ2−Ｇ−Ｒ3（式中、Ｒ3は、巨大分子であり、Ｇは、アミド基である）の場合、式Ｉの化合物（式中、窒素原子は、式ＣＨ（Ｒ'1）Ｘの置換基を有しており、Ｒ'は低分子量のもので、約２〜５の炭素原子を含有する）を経て本発明の誘導体を製造するのが有利である。
これらの化学的中間体は、本発明のもう１つの主題である。
【００４１】
これらの化合物は、式Ｉ、IIおよびIIIにより表されるものであり、それら式中の文字の意味は、ＣＨ（Ｒ1）ＸがＣＨ（Ｒ2−Ｇ'）Ｘ'であり、Ｇ'がＧの前駆体である反応性官能基、例えば、ＣＯＯＲ'、ＳＯ3Ｒ'、ＰＯ3Ｒ'、ＮＨＲ'、ＳＯ2ＮＨＲ'、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｃ＝ＯおよびＯＨなどであり、Ｘ'がＸまたは保護されたＸ、特にエステル基を表す以外は、上記定義したものと同一である。
【００４２】
Ｇの前駆体基は、工業上利用できる操作条件下で共有結合を形成させることが知られている全ての官能基を意味しており、かつ、例えば、それらの基に加えて、タンパク質上へのグラフトに使用されるものも意味している。
これらの誘導体は、式Ｉの本発明の誘導体について上記したようにして、ただし求核反応剤Ｚ'ＣＨ（Ｒ2Ｇ'）Ｘ'を用いて、製造できる。
【００４３】
これらの中間体をＲ3の反応性誘導体類にカップリングして、本発明のリガンド類（ただし、少なくとも３つの窒素原子は、置換基ＣＨ（Ｒ2−Ｇ−Ｒ3）Ｘを有する）を得るには、常法、特に、ペプチド合成において通常採用されている方法に従うか、または、別法として、酸ハライドまたは酸無水物として酸を活性化した後に、またはカルボジイミド類などの脱水素剤の存在下で実施でき、これらは、Ｇ'および反応性基Ｒ'３の性質によって変わるものであって、アミンアルキル化またはアシル化、またはアルデヒドとアミンの縮合とそれに続く還元を実施することもできる。
【００４４】
これらの化学中間体の中では、式VI
【化３４】
0003862299.tif 000019
で示される化合物、および式VII
【化３５】
0003862299.tif 000020
で示される誘導体、およびそれらのアルキルエステル、または塩をあげることができる。
【００４５】
式VIの化合物は、特に、アミド化反応を式VIのキレートを、水性または有機媒体中、カルボジイミドなどの脱水素剤の存在下で、アミンと反応させることにより実施するとき、それらが、α位のＣＯ2Ｈ基を修飾することなく、窒素に関して、γ位の炭素上のカルボキシル基から誘導されるトリまたはテトラアミド類を得ることを可能にする点で有利である。
【００４６】
操作条件、反応物の相対比、溶媒、反応時間および温度、および使用したアミンの反応性に応じて、式VIIIまたはIXの化合物、またはそれらの混合物が得られる。
【００４７】
【化３６】
0003862299.tif 000021
【化３７】
0003862299.tif 000022
式中、Ｍ３＋は、好ましくはＧd３＋であり、これは、コントラスト剤として有用な錯体を直接得ることを可能にするが、Ｍ３＋は、式VIのリガンドによりキレート化された任意のカチオンであってもよく、そのとき、Ｍ３＋は、ＨＣl、Ｈ２ＳまたはＨＣＮなどの酸の作用によりリガンド類VIIまたはIＸから分離されるべきであり、その後、リガンド類は、常磁性元素の酸化物または塩と反応させて、錯体形成させる。
【００４８】
この操作が、アミド類の製造において、サイドアームが酸官能基を有し、ＸがＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈである他の化合物類に適用できることは、明らかである。
実際、それは、金属の配位に関わる様々な酸類およびアミン類の選択的保護を可能にするものである。
式Ｉの誘導体の金属錯体、および式VIの合成中間体の金属錯体は、水性媒質中、一当量の酸化物または金属の塩を、好ましくは２０℃以上９０℃未満の温度で反応させることにより、常法的に製造できる。
【００４９】
以下に本発明の中間体およびリガンド類またはキレート類製造例を示す。
【００５０】
実施例
実施例１
式
【化３８】
0003862299.tif 000023
で示される化合物の製造。
【００５１】
反応式：
【化３９】
0003862299.tif 000024
【００５２】
１．４−（トリフルオロアセトアミド）フェニル酢酸
本化合物は、Ｋ.Ｄ.ジャンダ等（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１１３巻、１号、２９１頁（１９９１年)）に記載の方法に従い製造し、収率７５％である。
４−アミノフェニル酢酸１０gからトリフルオロ酢酸誘導体１２gが得られ、これは、1Ｈ−ＮＭＲ δppm（ＤＭＳＯ）：７.４５（ｄ，４Ｈ）,７.５６（ｓ，２Ｈ）,１１.１５（ｓ，１Ｈ）で特徴付けられる。
【００５３】
２．４−（トリフルオロアセトアミド）フェニル酢酸エチル
本化合物は、上記Ｋ.Ｄ.ジャンダ等（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１１３巻、１号、２９１頁（１９９１年)）に記載の方法に従い製造される酸から出発して、収率３３％で得られる。酸１２gをエステル４.４gに変換するが、これは、1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）ＤＭＳＯ：１.１（ｔ，３Ｈ）,３.６（ｓ，２Ｈ）,４.０５（ｑ，２Ｈ）,７.４（ｑ，４Ｈ）で特徴付けられる。
【００５４】
３．α−ブロモ−４−（トリフルオロアセトアミド）フェニル酢酸エチル
上記製造したエステル４g（１４.５ミリモル）をＣＣl4（１５０ml）に懸濁する。混合物を撹拌し、静かに還流させる。Ｎ−ブロモスクシンイミド２.８gと濃臭化水素酸溶液（３８％）０.２mlを反応器に導入し、その媒質を還元下で４８時間撹拌する。不溶性物質は、濾去し、溶媒は、蒸発させる。残渣をシリカ（溶出液ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して精製した生成物２gを得る。
収率：４０％
1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）：１.２（ｔ，３Ｈ）,
４.１（ｑ，２Ｈ）,５.９（ｓ，１Ｈ）,
７.６−７.８（ｍ，４Ｈ）,１１.４（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
４．化合物１の製造
ＮaＨＣＯ3の１２０mgと上記製造した臭素化誘導体５００mgをアセトニトリル１０ml中１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン６０mg（０.３５ミリモル）の溶液に加える。懸濁液を温度４０℃で４８時間撹拌する。その後、反応媒質を濾過し、溶媒は減圧下で蒸発させる。残渣をイソプロピルエーテル中に取り、粉末状の粗生成物６００mgを得る。この生成物をシリカカラム（溶出液：ＡcＯＥt／ＭeＯＨ ９０／１０から８０／２０）のクロマトグラフィーにより精製する。
【００５６】
収量：１１０μg
収率：３２％
13Ｃ−ＮＭＲ（δppm）ＣＤＣl3：１４.６，６１.７，
６３−６７,１１６（ＣＦ3）,
１３０.６−１３６(芳香族のＣ原子）,
１５５（ＣＯＮＨ),１７２（ＣＯ）
【００５７】
後に、化合物１のアミン官能基は、ケミシェ・ベリヒテ（Chem．Ber.)、１０３巻、２４３７頁（１９７０年）に記載のようにして、エタノール中ＮaＢＨ4との反応により脱保護する。
【００５８】
こうして、本発明（ただし、Ｒ2＝Ｃ6Ｈ4であり、Ｇ'がＮＨ2である）の中間体が得られる。これは、３置換基を含有する本発明の化合物の前駆体である。
【００５９】
実施例２
式
【化４０】
0003862299.tif 000025
で示される化合物の製造。
【００６０】
反応式：
【化４１】
0003862299.tif 000026
【００６１】
１．ｐ−メトキシフェニル酢酸ｔ−ブチル
この生成物は、Ｈ.ゴットハルド等ケミシェ・ベリヒテ（Chem．Ber.)、１０９巻、７４０頁（１９７６年）およびＰ.Ｇ.マッティングリー（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４６巻、１５５７頁（１９８１年））に記載の方法に従い製造する。ｔ−ブチルエステル５gが、ｐ−メトキシフェニル酢酸１５gから得られる。
収率：２８％
1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）：１.３（ｓ，９Ｈ）,
３.４６（ｓ，２Ｈ）,３.７５（ｓ，３Ｈ）,
６.８−７.３（ｑ，５Ｈ）
【００６２】
２．α−ブロモ−ｐ−メトキシフェニル酢酸ｔ−ブチル
この生成物は、Ｈ.ゴットハルド等およびＰ.Ｇ.マッティングリーにより記載された方法に従い製造する。上記製造したｔ−ブチルエステル５gから臭素化誘導体２.５gを導く。
収率：３３％
1Ｈ−ＮＭＲ（δppm）：１.４８（ｓ，９Ｈ）,
３.８２（ｓ，３Ｈ）,５.２８（ｓ，３Ｈ）,
６.８３−７.６（ｍ，５Ｈ）
【００６３】
３．化合物２の製造
ＮaＨＣＯ3の６００mgをアセトニトリル３０ml中１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン２８５mg（１.６５ミリモル）の溶液に撹拌しながら加える。上記製造したα−臭素化エステルをその懸濁液に導入し、反応媒質を室温で４８時間撹拌する。濾過および溶媒蒸発濃縮後、残渣をシリカ（溶出液：ＣＨ2Ｃl2／ＡcＯＥt／ＭeＯＨ ８０／１０／４）のクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物５００mgを得る。
【００６４】
マススペクトル（ＦＡＢ+）：８３３
13Ｃ−ＮＭＲ（δppm）:２７.６(ｔ−ブチルのＣＨ3),
４５−５０（環），５４.９（ＣＨ3Ｏ）,
６１.１（ｔ−ブチル），６８（ＮＣＨ），
１１３.６−１２７.２−１３０.４−１５８
（芳香族のＣ原子），１７１（Ｃ＝Ｏ）
【００６５】
後に、化合物２のフェノール官能基は、Org．Synth．Coll.、第Ｖ巻、４１２頁（１９７３年）またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４４巻、４４４４頁（１９７９年）に記載のようにして、三臭化ホウ素との反応により脱保護する。
【００６６】
こうして、本発明（ただし、Ｒ2＝Ｃ6Ｈ4であり、Ｇ'がＯＨである）の中間体が得られる。これは、適宜、置換しても良い。
【００６７】
実施例３
式
【化４２】
0003862299.tif 000027
で示される化合物、対応する酸およびＧd3+との錯体の製造。
【００６８】
反応式：
【化４３】
0003862299.tif 000028
【００６９】
１．５−（Ｎ−フタルイミド）ペンタン酸
無水フタル酸１２.６g（８５.１ミリモル）、５−アミノ吉草酸１０g（８５.１ミリモル）、トリエチルアミン１.２ml（８.５１ミリモル）およびトルエン１３０mlを混合し、共沸蒸留により生成する水を除去するためにディーン・スターク装置を備えた三首フラスコ中、還流下で１時間撹拌する。室温で一晩後、生成した沈殿を濾過し、ヘプタン、次に、１Ｎ塩酸溶液２００ml、次いで水１００mlで洗浄する。乾燥後、白色結晶状の５−（Ｎ−フタルイミド）ペンタン酸７.３７gを、収率３５％で得る（融点＝１１５℃）。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）(δppm）：
７.８（ｍ，２Ｈ）,７.７（ｍ，２Ｈ）,
３.７（ｔ，２Ｈ）,２.４（ｔ，２Ｈ）,
１.７（ｍ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）(δppm）：１７８，
１６８，１３４，１３３.９，１２３.２，３７.４，
３３.３，２７.９，２１.８
【００７１】
２．２−ブロモ−５−（Ｎ−フタルイミド）−ペンタン酸のイソプロピルエステル
５−（Ｎ−フタルイミド）ペンタン酸７.２g（２９.１ミリモル）を四塩化炭素３mlおよび塩化チオニル８.５g（１１６ミリモル）の溶液に加える。その溶液を１時間還流させ、四塩化炭素１４ml、Ｎ−ブロモスクシンイミド６.２g（３４.９ミリモル）および４８％水性臭化水素酸２滴を加えて、その溶液を還流下で２時間放置する。溶液を冷まして、イソプロパノール６０ml中に注ぎ、３０分間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、得られた油状物をシリカで精製し、この時、溶出は、５０ジクロロメタン／５０ヘプタン混合物、次いで、ジクロロメタンで行う。溶媒を蒸発濃縮後、結晶化した淡黄色油状の２−ブロモ−５−（Ｎ−フタルイミド）ペンタン酸のイソプロピルエステル８.２gを収率７６.６％で得る（融点：７５℃）。
【００７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：
７.８５（ｍ，２Ｈ）,７.７（ｍ，２Ｈ）,
５（ｍ，１Ｈ），４.２（ｔ，１Ｈ）
３.７（ｔ，２Ｈ）,１.７−２.２（ｍ，４Ｈ），
１.２（ｄ，３Ｈ）,１.２５（ｄ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：１６８.５，
１６８，１３３.９，１３２，１２３.２，６９.７，
４５.５，３６.９，３１.９，２６.９，２１.５，
２１.３
【００７３】
３．１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ［２（５−Ｎ−フタルイミド）−ペンタン］酸のテトライソプロピルエステル
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン０.９２g（５.３４ミリモル）、化合物（２）１１.８g（３２.１ミリモル）、炭酸ナトリウム３.４g（３２.１ミリモル）およびアセトニトリル３６mlを還流下で７２時間撹拌する。濾過および減圧下で蒸発濃縮後、得られた油状物をジクロロメタン中に取り、水で洗浄する。乾燥してジクロロメタンを蒸発させた後、得られた残渣をシリカでの２度の逐次的フラッシュクロマトグラフィー操作（即ち、第１の溶出液として９５ＣＨ2Ｃl2／５ＣＨ3ＯＨ混合物を用い、次いで第２の溶出液として、９５ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5／５ＣＨ3ＯＨを用いる）により精製する。溶媒を蒸発濃縮後、無定形結晶状の１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ［２（５−Ｎ−フタルイミド）−ペンタン］酸のテトライソプロピルエステル４.６２gを収率６５％で得る。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：
７.５−７.８５（ｍ，１６Ｈ）,
４.８−５.１（ｍ，４Ｈ），
１−３.８（ｍ，７２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：１６７，
１６６.９，１６２.８，１２８.４，１２６.９，
１１７.８，６２.２，５７.９，４５.３，４５，
３２.５，２２.３，２０.４，１６.９，１６.７
【００７５】
４．１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ［２（５−Ｎ−アミノ）ペンタン］酸のテトライソプロピルエステルのテトラヒドロクロリド
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ［２（５−Ｎ−フタルイミド）ペンタン］酸のテトライソプロピルエステル１g（０.７６ミリモル）、ヒドラジンヒドレート０.１５ml（３.０４ミリモル）およびメタノール８mlを還流下で１時間撹拌する。０.５Ｍ塩酸１０mlを室温で加える。生成した沈殿を濾過して除去し、濾液を蒸発濃縮する。
【００７６】
５．１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ［２（５−アミノ）ペンタン］酸（ヒドロクロリド）
３に従い得られたフタルイミド誘導体３.１gと６Ｎ ＨＣl水溶液２７０mlを還流下で撹拌しながら、数日維持し、その後、減圧下で容量２０mlまで濃縮して、固形物を分離し、エチルエーテルで抽出を行って、抽出物を乾燥させる。残渣をシラン化シリカによるクロマトグラフィーで精製するが、このとき溶出は水で行う。所望の生成物の水溶液を濃縮し、残渣はエタノールを加えて沈殿させて、酸１.１５gを得る。
【００７７】
融点＝２５０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δppm：
３.８−４（ｍ，４Ｈ）,
２.８−３.６（ｍ，２４Ｈ），
１.５−２.２（ｍ，１６Ｈ）
【００７８】
６．上記酸のＧd3+との錯体
上記生成物１.２gとＧdＣl3・６Ｈ2Ｏの０.５gを水１７mlに溶解する。媒質のｐＨは、反応に伴って変わり、１ＮＮaＯＨ水溶液の添加により６で維持し、ｐＨが６で安定化している場合は、減圧下で濃縮する前に、新たにＮaＯＨを加えて、ｐＨを７にする。得られた固形物は、７５％（Ｖ／Ｖ）中に沈殿化させる。
【００７９】
所望の生成物１.１gは、こうして、約３００℃で融解するベージュ色結晶状で得られる。
【００８０】
実施例４
１,４,７,１０−テトラキス｛３−［Ｎ−（２ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−デオキシグルシトール）カルボキシアミド］−１−カルボキシプロピル｝−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン（ガドリニウム錯体、ナトリウム塩、化合物４）
【化４４】
0003862299.tif 000029
【００８１】
１．１,４,７,１０−テトラキス［１,３−ジ（メトキシカルボニル）プロピル］−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
Ｔ.Ｒ.ホイエ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４７巻、４１５２−４１５６頁（１９８２年）に従い製造される２−ブロモグルタル酸ジメチル４３g（０.１８モル）を、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン４.３g（０.０２５モル）、炭酸カリウム２５g（０.１８モル）およびアセトニトリル１００mlの混合物に５０℃で滴下して加える。その懸濁液をこの温度で４８時間撹拌し、その後濾過する。アセトニトリルを蒸発乾固後、残渣をジクロロメタン／メタノール勾配を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製する。溶媒を蒸発後、ベージュ色粉末１５gを収率７５％で得る。
【００８２】
ＴＬＣ：ＳiＯ2、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ（９／１）
Ｒf＝０.８
【００８３】
２．１,４,７,１０−テトラキス［１,３−ジカルボキシプロピル］−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
１,４,７,１０−テトラキス［１,３−ジ（メトキシカルボニル）プロピル］−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン化合物１５g（０.０１９モル）をメタノール１００mlおよび１Ｎ ＮaＯＨ水溶液中、室温で１５時間撹拌する。溶液中のオクタ酸を、ローム・アンド・ハアス（Rohm and Haas）により市販されている、ＩＲＡ４５８樹脂上に保持し、次いで、酢酸勾配で溶出することにより精製する。溶媒を蒸発濃縮後、白色粉末１１gを収率８５％で得る。
【００８４】
ＴＬＣ：ＳiＯ2、ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5／ＣＨ3ＯＨ／
ＣＨ3ＣＯＯＨ（３５／３５／４０）
Ｒf＝０.２
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δppm：３１.１３，
４７.５０，６１.１３，６１.７６，１７２.２９，
１７４.９
マススペクトル（ＦＡＢ+）：ピーク＝６９３
【００８５】
３．上記中間体のガドリニウムとの錯体（五ナトリウム）
水２２５ml中、２に従い得られる化合物１２.１g（０.０１７５モル）とＧdＣl3・６Ｈ2Ｏの６.５g（０.０１７５モル）の懸濁液に１Ｎ ＮaＯＨ水溶液を加えてｐＨ６.５にし、逐次的に加えてこのｐＨを維持する。ｐＨが変化しなくなったら、Ｈ2Ｏを減圧下で除去して、ＮaＣlと最終生成物の混合物を白色粉末として１９.８g得る。
【００８６】
４．１,４,７,１０−テトラキス｛３−［Ｎ−（２ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−デオキシグルシトール）カルボキシアミド］−１−カルボキシプロピル｝−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体の一ナトリウム塩（化合物４）
８０℃で塩化ガドリニウム（III）６水和物１.１g（２.９ミリモル）を伴う水１００ml中、２で得られた化合物２g（２.９ミリモル）の懸濁液に、十分量の０.１Ｎ ＮaＯＨを加えて、ｐＨを４.３にする。得られた溶液に同じＮaＯＨ溶液を加えて、ｐＨ７にし、次いで、容量１０mlまで濃縮する。１−デオキシ−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｄ−グルシトール２.８g（１２.２ミリモル）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液を加えて、ｐＨを５.３にし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２.３g（１２.２ミリモル）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌する。その溶液に、ローム・アンド・ハアス（Rohm and Haas）により市販されている、ＩＲＮ７７樹脂を加えて、ｐＨ３.５にし、濾過して、０.１Ｎ ＮaＯＨ水溶液を用いてｐＨ５.５に調整し、次いで、シラン化シリカで溶出する。水を蒸発させて、その後、残渣を１００mlエチノールで２回洗浄し、乾燥して白色粉末４gを生成する。
【００８７】
実施例５
式
【化４５】
0003862299.tif 000030
で示される化合物５のガドリニウム錯体。
【００８８】
１．Ｒ−ＮＯ2の製造
５−ニトロイソフタル酸クロリド１gをテトラヘドロン、４７巻、４１１頁（１９９１年）に記載の方法に従い製造されるビス（３,６,９−トリオキサデシル）アミン２.５gおよびジクロロメタン１０ml中トリエチルアミン１.１２mlの溶液に０℃で導入する。媒質を室温で２時間撹拌放置し、その後、水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濃縮する。得られた残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製するが、このとき溶出は、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ（９５／５）混合物で行う。こうして、所望生成物２.２６gが、黄色油状で得られる。
【００８９】
２．５−アミノ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（３,６,９−トリオキサデシル）−１,３−ベンゼンジカルボキシアミド（ＲＮＨ2）
エタノール１０ml中、上記ニトロ誘導体２.２gを温度２０℃、１０5Ｐaの圧力下、１０％Ｐd／Ｃの存在下で水素化する。媒質を濾過および減圧下で濃縮後、アミン２gが黄色油状で得られる。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：６.７（ｓ，２Ｈ）,
６.６（ｓ，１Ｈ），３.３５−３.７（ｍ，４８Ｈ），
３.２５（ｓ，１２Ｈ）
【００９１】
３．化合物５のＧd3+との錯体
実施例４の３で得られた錯体１g、ＲＮＨ2３.２３gおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ヒドロクロリド）６.８gを水１３mlに溶解し、その溶液を、ｐＨを約７に維持するために数回１Ｎ ＨＣl水溶液を加えながら、室温で４８時間撹拌放置する。媒質は、水を加えて１５０mlし、その後、フィルトロン（ＵＳＡ）により市販されている。分離限界３キロダルトンの膜を用いるノバ型ミニセットカセットで、超濾過にかける。
【００９２】
所望の生成物は、スーパーデックス（登録商標）７５ゲルを充填した６０cm×２cmファルマシアカラムでのゲル濾過において、流速１ml／分で溶出（水）すると、保持時間３０分を有する。
【００９３】
実施例６
式
【化４６】
0003862299.tif 000031
ただし、Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２
で示される化合物６のＧd３＋との錯体（ナトリウム塩）。
【００９４】
実施例４の３で得られた錯体１ミリモルおよび市販のビス（２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミン４.６ミリモルを水１３mlに溶解する。溶液のｐＨを、２Ｎ ＨＣl水溶液を加えて６にし、その後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２１ミリモルを加える。４時間撹拌した後、カルボジイミド２１ミリモルを再び媒質に加える。一晩撹拌した後、水１００mlを加え、溶液を、ローム・アンド・ハアス（Rohm and Haas）により市販されている、Ｈ+型のＩＲＮ７７樹脂を通し、次いで、同社により市販されている、ＯＨ-型のＩＲＡ４５８樹脂で濾過する。最終溶液を、分離限界１キロダルトンの膜を備えたフィルトロンカセットで超濾過する。
【００９５】
最終生成物は、スーパーデックス（登録商標）３０でのゲル濾過において、流速１ml／分で溶出（リン酸緩衝液、ｐＨ＝７.２）すると、保持時間７８分を有する。
【００９６】
実施例７
式
【化４７】
0003862299.tif 000032
で示される化合物７のＧd3+との錯体。
【００９７】
１．ジャーナル・オブ・カルボヒドレート・ケミストリー（J.Carbohydrate Chemistry)、１１(７)巻、８１３−８３５頁（１９９２年）に従うＲＣＨ2Ｃ6Ｈ5および次いでＲＨの製造
蒸留したベンジルアミン８.２mlを６０℃で水１６ml中マルトトリオース２３.６gの溶液に導入する。この温度で３時間撹拌後、メタノール６０mlを加えて、媒質を２５℃にし、その後、ホウ水素化ナトリウム３.５６gを部分づつ加える。
【００９８】
２０℃出４８時間撹拌後、溶液を濃縮し、残渣をメタノール１００mlに溶解する。４Ｎ塩酸水溶液をｐＨが３になるまで加え、２倍容量のメタノールを加えた後、濃縮する。残渣をメタノール１００mlに溶解し、濾過して、その後溶液を濃縮する。残った固形物を７０℃でエタノールで洗浄し、その後、乾燥して、ＲＣＨ2Ｃ6Ｈ5・ＨＣl ２５.６gを得る。ローム・アンド・ハアスにより市販されている、ＩＲＡ４５８樹脂の作用により、アミンが得られ、これをＩＲＮ７７樹脂に通して精製する。こうして固体１７.７gを得る。
【００９９】
ＴＬＣ（メルク６０Ｆシリカ）
溶出液：ジオキサン／水／２５％水性ＮＨ3
（ｗ／Ｖ：８／３／２）
Ｒｆ＝０.７
【０１００】
得られたベンジルアミンを水１００mlに溶解し、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液をｐＨ９になるまで加える。Ｐｄ／Ｃ ４gを加えた後、混合物を６×１０5Ｐaの圧力下、４０℃で５時間および室温で１２時間水素化する。
濾過後、溶媒を減圧下で除去して、油状物をＨ+型のＩＲＮ７７樹脂に通して、精製する。所望の固体１０.９gを得る。
【０１０１】
ＴＬＣ（上記条件）：Ｒｆ＝０.２
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：４０.６（ＣＨ2−ＮＨ2），
５７.７−５９.５（ＣＨ2ＯＨ），
６６.６−７０.１（ＣＨＯＨ），
７４.１および７９.２（Ｃ−Ｏ），
９７および９７.６（Ｏ−Ｃ−Ｏ）
【０１０２】
２．化合物７のＧd3+との錯体
上記で得られた生成物４.６６gを６０℃でジメチルホルムアミド２１０ml中に導入し、続いて、実施例４の３で得られたＧd3+錯体１g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８８６mg、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１.２５g、およびトリエチルアミン０.９mlを加える。媒質を６０℃で５時間、その後室温で４８時間撹拌維持し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃl2で磨砕し、その後、分離限界１キロダルトンの膜を有するフィルトロンミニカセットによる超濾過により精製する。
【０１０３】
実施例８
式
【化４８】
0003862299.tif 000033
で示される化合物８のＧd3+との錯体。
【０１０４】
アミノポリエチレングリコールのメチルエーテル（ＭＭ＝５０００）は、上記の方法の１つに従い製造でき、または市販物を購入できる。
アミン１５gを４０℃でジメチルホルムアミド７００mlに溶解し、水５０ml中実施例４の３で製造したＧd3+錯体０.５gの溶液、次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート０.４８g、トリエチルアミン０.５mlおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２.７２gを加える。
【０１０５】
室温で５日間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を水１５０mlに溶解し、分離限界５キロダルトンの膜を有するフィルトロンミニカセットで超濾過する。凍結乾燥後、生成物３.５g、即ち、トリアミド（Ｒ基の１つはＯＨである）とテトラアミドの混合物を単離する。