(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003760484.tif 000015
［化１中、Ｒ１は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｘはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基またはＲ２Ｒ３Ｎ基を示す。ここでＲ２およびＲ３は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基を示す。］で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体またはその塩。
【請求項２】
【化２】
0003760484.tif 000016
［化２中、Ｒ１は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チエノピリミジン骨格を有するサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として、特開平２−５６４８４号の化合物が知られているが、その阻害作用は弱いものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
【０００６】
【化３】
0003760484.tif 000002
【０００７】
［化３中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｘはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基またはＲ2Ｒ3Ｎ基を示す。ここでＲ2、Ｒ3は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素数２〜４個のヒドロキシアルキル基を示す。］で表わされるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩および
【０００８】
【化４】
0003760484.tif 000003
【０００９】
［化４中、Ｒ1は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびその塩である。
【００１０】
本発明において炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を、炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシアルキル基をいう。  本発明の化合物は、例えば化５に示す製造スキームにより製造することができる。
【００１１】
【化５】
0003760484.tif 000004
【００１２】
［化５中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、は前記と同意義である。］
出発原料である化６で表わされる２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド
【００１３】
【化６】
0003760484.tif 000005
【００１４】
と
【００１５】
【化７】
0003760484.tif 000006
【００１６】
［化７中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【００１７】
【化８】
0003760484.tif 000007
【００１８】
［化８中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００１９】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２０】
ついで、化８で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【００２１】
【化９】
0003760484.tif 000008
【００２２】
［化９中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元することにより
【００２３】
【化１０】
0003760484.tif 000009
【００２４】
［化１０中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２５】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００２６】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２７】
ついで、化１０で表わされる化合物に塩基存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、
【００２８】
【化１１】
0003760484.tif 000010
【００２９】
［化１１中、Ｒ1は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００３０】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３１】
ついで、化１１で表わされる化合物と１〜５当量の式
Ｒ2Ｒ3ＮＨ                         （Ｉ）
［式Ｉ中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］
で表わされるアミンを反応させることにより
【００３２】
【化１２】
0003760484.tif 000011
【００３３】
［化１２中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得ることができる。
【００３４】
ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００３７】
また、実施例２〜１０および１２〜１８により製造した化合物の構造式を表１、２に示す。
【００３８】
実施例１
４−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルアミド）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド３．１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液にトリエチルアミン２．２２ｇ（１．１当量）を加え、氷冷下で５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルクロライド４．８７ｇ（１．０当量）を滴下して、１時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物３．９７ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｓ）。
【００４０】
実施例２
３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルアミド）チオフェン−３−カルボキサミド３．６９ｇのメタノール２０ｍｌ懸濁液に、水酸化カリウム１．７２ｇ（３．０当量）の水２０ｍｌ溶液を加え、６時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物１．９７ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４２】
実施例３
２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
塩化ニッケル六水和物２．６２ｇ（２．０当量）のメタノール３０ｍｌ溶液に３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．９０ｇとテトラヒドロフラン７０ｍｌを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．８２ｇ（４．０当量）を少しずつ加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を２Ｎ塩酸６０ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下アンモニア水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出して乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物１．４５ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７〜７．０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４４】
実施例４
３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５２ｇ（１．２当量）を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル０．８０ｇ（１．２当量）を滴下した。反応混合液を室温で３時間撹拌した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させた。得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物１．２２ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４６】
実施例５
３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（モルホリノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、モルホリン３００ｍｇ（３．０当量）を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物３４３ｍｇを得た。
【００４７】
ｍ．ｐ．  １８４〜１８６℃。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４９】
実施例６
３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（ピペリジノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００５０】
ｍ．ｐ．  ２１８〜２２１℃。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５２】
実施例７
３，４−ジヒドロ−２−［５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと１−ピペラジンエタノールから標題化合物を得た。
【００５３】
ｍ．ｐ．  １６９〜１７１℃。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５〜２．７（６Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５５】
実施例８
３，４−ジヒドロ−２−［５−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとＮ−メチルエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００５６】
ｍ．ｐ．  １９７〜１９９℃。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）。
【００５８】
実施例９
２−［５−［［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００５９】
ｍ．ｐ．  ２０５〜２０７℃。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６１】
実施例１０
２−［５−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００６２】
ｍ．ｐ．  ２２５〜２２８℃。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６４】
実施例１１
２−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミド）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
実施例１と同様にして２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドと２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６５】
実施例１２
３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミド）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６７】
実施例１３
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３と同様にして３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．４３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６９】
実施例１４
３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４と同様にして２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．７〜７．９（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７１】
実施例１５
３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（モルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【００７２】
ｍ．ｐ．  ２２２〜２２４℃。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），３．６〜３．７（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７４】
実施例１６
３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（ピペリジノカルボニルアミノ）フェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００７５】
ｍ．ｐ．  １９９〜２０２℃。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７７】
実施例１７
３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（ピロリジノカルボニルアミノ）フェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【００７８】
ｍ．ｐ．  ２３４〜２３７℃。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．３〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８０】
実施例１８
２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．８（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８２】
【表１】
0003760484.tif 000012
【００８３】
【表２】
0003760484.tif 000013
【００８４】
試験例１〔ホスホジエステラーゼ阻害作用〕
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭトリス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍＭジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【００８５】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はＳ．ＭａｔｓｕｓｈｉｍａらＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８頁（１９８７年）に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸存在下に０．４μＭ［3Ｈ］サイクリックＧＭＰを基質として測定した。
【００８６】
被検薬物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応液中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドとした。
【００８７】
結果は表３に示す。
【００８８】
【表３】
0003760484.tif 000014
【００８９】
（検体は、各検体番号に相当する実施例番号の化合物である。）