(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンもしくはその誘導体が、エマルションの総重量を基礎にして１０重量％から７０重量％の量で使用されることを特徴とする、エマルション中の粘膜粘着剤としてのシクロデキストリンもしくはその誘導体の使用方法。
【請求項２】
前記シクロデキストリンの量が、エマルションの総重量を基礎にして３０重量％から６０重量％の範囲にある、請求項１記載の使用方法。
【請求項３】
前記エマルションが更に薬剤を含んでなる、請求項１記載の使用方法。
【請求項４】
前記エマルションが膣用調製物である、請求項１記載の使用方法。
【請求項５】
エマルションの総重量を基礎にして、１０重量％から７０重量％の量のシクロデキストリンもしくはその誘導体及びイトラコナゾールを含んでなる粘膜粘着用エマルション。
【請求項６】
前記エマルションが油中水エマルションである、請求項５記載のエマルション。
【請求項７】
前記エマルションが１と４の間にあるｐＨを有する請求項５記載のエマルション。
【請求項８】
イトラコナゾール対シクロデキストリンの重量対重量比が１：７００から１：２の範囲内にある請求項５記載のエマルション。
【請求項９】
イトラコナゾールの量が０．１から５％；
シクロデキストリンの量が１０から７０％；
増粘剤の量が０．０５から５％；
乳化剤の量が０．５から１０％；そして
安定剤の量が０．５から１０％である、
請求項５記載のエマルション。
【請求項１０】
第５項から第９項のいずれか１項に記載のエマルションの製造方法であって、治療的に有効量のイトラコナゾール及びシクロデキストリンもしくはその誘導体を水及び油性相と完全に混合させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
膣内使用のための、有効で、取り扱い易い組成物の開発は、該製品の漏出を防ぐために、膣粘膜に対する該組成物の十分な粘着を必要とする。従って膣用組成物は、好ましくは適切な粘膜粘着性を示さねばならない。現在、膣疾患の治療に使用されるゲル剤、発泡剤、クリーム剤、座剤及び錠剤は、膣腔内に挿入後非常に早急に分解しそして膣壁に対する生体粘着性が不十分である。従って、投与後に不快な漏洩がしばしば認められ、それによりこれらの製品の有効性が限定されている。本発明は、１０重量％と７０重量％の間の、１種類のシクロデキストリンを含んでなる、粘膜粘着性エマルションを提供することにより、その問題を解決する。特に、本発明は、エマルション又は水溶液中の粘膜粘着剤としての、１種類のシクロデキストリンもしくはその誘導体の使用に関し、前記シクロデキストリンもしくはその誘導体は該組成物の総重量を基礎にして１０重量％から７０重量％の量で使用される。本粘膜粘着性組成物は、例えば鼻、口及び特に膣の粘膜に使用することができる。該組成物は、好ましくは、１種類の、例えば抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、避妊剤又は、特に抗菌・抗カビ剤のような薬剤を含んでなる。本組成物中に含めることができる抗菌・抗カビ剤は例えば、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、フルコナゾール、及び、好ましくはイトラコナゾールである。
本発明のその他の態様は、該組成物の総重量を基礎にして１０重量％と７０重量％の間の量の、イトラコナゾール及び１種類のシクロデキストリンもしくはその誘導体を含んでなる、粘膜粘着性エマルションに関する。場合によっては、本組成物は、シクロデキストリンの他に、粘膜粘着性をもつその他の成分を含んでなることができる。
イトラコナゾールは広域スペクトルの抗菌・抗カビ化合物であり、米国特許第4,267,179号明細書に公表されている。本発明のイトラコナゾール組成物は、それらの好ましい粘膜粘着性に加えて、市販の抗菌・抗カビ組成物に比較して膣疾患における治癒率がより高く、再発率がより低い、というその他の利点を示す。更に、本イトラコナゾール組成物は優れた物理化学的安定性を有する。
イトラコナゾールは4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンの一般名である。本明細書で使用される「イトラコナゾール」の術語は、遊離塩基形態、製薬学的に許容できる付加塩類、それらの立体化学的異性体形態及びそれらの互変異性体形態を含んでなる。好ましいイトラコナゾール化合物は遊離塩基形態の(±)-(シス)形態である。酸付加形態は適切な酸との塩基形態の反応により得ることができる。適切な酸類は、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸類；又は例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-ブテン二酸、(E)-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸及びその他の酸類のような有機酸類を含んでなる。前記で使用された付加塩類の術語はまた溶媒和物を含んでなる。前記溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることを意味する。これらの溶媒和物の例は、水和物、アルコラート等である。薬剤の付加塩の形成は水性相中におけるその溶解度を増加させるために採用することができる。
本組成物は１種類のシクロデキストリンもしくはその誘導体を含んでなる。適切なシクロデキストリン誘導体はα-、β-、γ-シクロデキストリン類又はエーテル類及びそれらの混合エーテル類であり、それらにおいては、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の、１個以上のヒドロキシ基が、Ｃ1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ1-6アルキル-カルボニル、特にアセチル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルもしくはカルボキシＣ1-6アルキル−オキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されている。複合体形成剤及び／又は可溶化剤として特に注目に値するものは、β-ＣＤ、2,6-ジメチル-β-ＣＤ、2-ヒドロキシエチル-β-ＣＤ、2-ヒドロキシエチル-γ-ＣＤ、2-ヒドロキシプロピル-γ-ＣＤ及び(2-カルボキシメトキシ)プロピル-β-ＣＤ、並びに特に2-ヒドロキシプロピル-β-ＣＤである。混合エテールの術語は、シクロデキストリンの少なくとも２個のヒドロキシ基が、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルのような異なった基によりエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。平均モル置換数（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース１モルに対するアルコキシ単位の平均モル数の尺度として使用される。Ｍ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）及び赤外線分光分析法（ＩＲ）のような種々の分析法により測定することができる。使用される方法により、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体に対して、僅かに異なった値が得られる可能性がある。本発明による組成物中に使用のためのシクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体において、質量分析法により測定されたＭ．Ｓ．は０．１２５から１０の範囲、特には０．３から３、又は０．３から１．５の範囲にある。該Ｍ．Ｓ．は好ましくは約０．３から約０．８、特には約０．３５から約０．５の範囲にあり、そして最も特別には約０．４である。ＮＭＲ又はＩＲにより測定されたＭ．Ｓ．値は好ましくは、０．３から１、特には０．５５から０．７５の範囲にある。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位に対する置換ヒドロキシルの平均数を表す。該Ｄ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（Ｍ．Ｓ．）及び赤外線分光分析法（ＩＲ）のような種々の分析法により測定することができる。使用される方法により、１個の与えられたシクロデキストリン誘導体に対して、僅かに異なった値が得られる可能性がある。本発明による組成物中に使用のためのシクロデキストリン誘導体において、ＭＳにより測定されたＤ．Ｓ．は０．１２５から３の範囲、特には０．２から２又は０．２から１．５の範囲にある。好ましくは、該Ｄ．Ｓ．は約０．２から約０．７、特には約０．３５から約０．５の範囲にあり、そして最も特別には、約０．４である。ＮＭＲ又はＩＲにより測定されたＤ．Ｓ．値は好ましくは、０．３から１、特には０．５５から０．７５の���囲にある。
非置換β-もしくはγ-シクロデキストリンの量は、好ましくは、全シクロデキストリン含量の５％未満そして特には１．５％未満である。特に興味深いシクロデキストリン誘導体は、不作為にメチル化されたβ-シクロデキストリンである。より具体的には、本発明による組成物中に使用のためのβ-及びγ-シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体は、そのアンヒドログルコース単位の異なった位置のヒドロキシ基における平均アルキル化度が、３位において約０％から２０％、２位において２％から７０％そして６位において約５％から９０％である、部分置換シクロデキストリン誘導体である。
本発明における使用のための、最も好ましいシクロデキストリン誘導体類は、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル及び、特に2-ヒドロキシプロピル及び／又は2-(1-ヒドロキシプロピル)置換体をもつ、部分置換β-シクロデキストリンエーテル類又は混合エーテル類である。本発明の組成物中における使用のための最も好ましいシクロデキストリン誘導体は、０．３５から０．５０の範囲のＭ．Ｓ．をもち、そして１．５％未満の非置換β-シクロデキストリンを含有する、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。ＮＭＲ又はＩＲにより測定されたＭ．Ｓ．値は好ましくは０．５５から０．７５の範囲にある。
置換シクロデキストリン類は米国特許第3,459,731号明細書、欧州特許出願公開第0,149,197号明細書、欧州特許出願公開第0,197,571号明細書、米国特許第4,535,152号明細書、国際公開第90/12035号パンフレット及び英国特許第2,189,245号明細書に記載の方法により製造することができる。本発明による組成物中に使用のためのシクロデキストリン類について記載し、そしてシクロデキストリンの製造、精製及び分析のための指針を提供する、その他の参考文献には次のものが含まれる：
0003862748.tif 000002
による“Cyclodextrin Technology”のCyclodextrins in Pharmaceuticalsの章において；M.L.Bender et al.,Springer-Verlag,Berlin(1978)による、“Cyclodextrin Chemistry”;M.L.Wolfrom,Academic Press,New York(1957)による、“Advances in Carbohydrate Chemistry”,Vol.12Ed.のp.189-260のDexter FrenchによるThe Schradinger Dextrinsの章で；J.Szejtli,Akademiai Kiado,Budapest,Hungary(1982)による“Cyclodextrins and their Inclusions Complexes”；Acc.Chem.Research,1982,15,p.66-72におけるI.Tabushi;W.Sanger,Angewandte Chemie,92,p.343-361(1981);Tetrahedron,39,p.1417-1474(1983)におけるA.P.Croft及びR.A.Bartsch;Irie et al.Pharmaceutical Research,5.p.713-716(1988);Pitha et al.Int.J.Pharm.29,73,(1986)；ドイツ特許第3,118,218号明細書；ドイツ特許第3,317,064号明細書；欧州特許出願公開第94,157号明細書；米国特許第4,659,696号明細書；及び米国特許第4,383,992号明細書。
シクロデキストリン及びその誘導体類は溶解性及び／又は安定性増加剤として知られている。特に本発明のイトラコナゾール組成物については、シクロデキストリンは該組成物の水性相中への抗菌・抗カビ剤の溶解性に対して好ましい効果を有する。予期せぬことには該調製物の総重量を基礎にして１０重量％を越すシクロデキストリンもしくはその誘導体を含んでなる組成物が、有用な粘膜粘着性を示すことが発見された。
以後、エマルション中の各成分の量は該調製物の総重量を基礎にした重量百分率で表す。同様に比率は、重量対重量比と定義することを意図される。
特に該薬剤の濃度は０．１％から２０％、好ましくは０．５％から１０％、より好ましくは１％から５％、そして特には１％から２％の範囲にすることができる。本組成物中のシクロデキストリンの量は１０％から約７０％、好ましくは２５％から６０％そして特には４０％から５０％の範囲にある。概括的に薬剤、特にイトラコナゾールの、シクロデキストリンに対する比率は約１：７００から１：２、好ましくは７：１２０から１：１０、そして特には１：５０と１：２５の間にある。
本発明のエマルション類は水性相及び油性相からなる。その組成物は、その中で油性相が内部のもしくは分散相と考えられ、一方水性相が外部のもしくは連続相と考えられる、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態をとることができる。本Ｏ／Ｗエマルションは、薬剤、特にイトラコナゾールが、水性相、従って粘膜と直接接触する外部の相に溶解されているという利点をもつ。後者の事実は薬剤の有効性を増強し、そして単位時間当たりの必要投与回数を減少させることができる。代替的に、該組成物は、水性相が内部のもしくは分散相であると考えられ、一方油性相が外部のもしくは連続相と考えられる、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションの形態をとることができる。Ｗ／Ｏエマルションは、それが好ましい延展性及び最適な粘膜粘着性を示すという利点をもち、それにより本発明の、特に使用者に優しい態様を形成する。エマルションの油性相は、好ましくは１種類の鉱物油を含んでなりそして更に特にパラフィン油を含んでなる。該組成物はクリーム剤、カプセル剤、ペッサリー剤、ゼラチンカプセル剤、コートされたタンポン剤、手動の又は機械的圧力（スプレー泡）等によるカニューレ挿入装置により、膣内に直接導入するための調製物、のような通常の製品の形態で使用することができる。
該薬剤及びシクロデキストリン成分に加えて、本組成物は更に、乳化剤、緩衝系、酸類もしくは塩基類、安定剤、増粘剤、保存剤等のような種々の添加剤を含んでなる。適切な乳化剤は、例えばスクロースエステル；グルコースエステル；ポリオキシエチル化脂肪酸エステル；ポリオキシエチル化脂肪酸アルコールエーテル；グリセロールエステル、例えばモノステアリン酸グリセロール；ソルビタンエステル、例えばモノパルミチン酸ソルビタン（＝Span 40(R)）、モノステアリン酸ソルビタン（＝Span 60(R)）；ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート40（＝Tween 40(R)、ポリソルベート60（＝Tween 60(R)、セチルジメチコンコポリオール等、のような、例えば陰イオン性、陽イオン性又は、より好ましくは非イオン性乳化剤である。好ましくは、セチルジメチコンコポリオールが、０．５から１０％の量で、好ましくはおよそ２％の量で使用される。緩衝系は、適量の、リン酸、コハク酸、蓚酸、乳酸もしくはクエン酸のような１種類の酸及び１種類の塩基、特に水酸化ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウム、の混合物を含んでなる。前記緩衝系は、好ましくは１と４の間の、より好ましくは２と３の間の調製物ｐＨを維持する。代替的には該組成物のｐＨは、塩酸のような１種類の酸又は水酸化ナトリウム等のような１種類の塩基の添加により調整することができる。３未満のｐＨをもつ本発明の組成物は膣の粘膜に十分に耐用性がある。これは、通常はごく僅かに酸性（ｐＨおよそ４）である当該技術の膣用組成物のｐＨを考慮すると、明らかに予想外である。更に、該組成物の低いｐＨは該組成物の抗微生物効果に対して有益な影響を与えるであろう。組成物の物理化学的安定性を確保する適切な安定剤は例えば、塩化ナトリウム等のような無機塩類、1,2-プロパンジオール、グリセリン、等である。好ましくは塩化ナトリウム及び1,2-プロパンジオールがそれぞれ０．５から５％の量で、好ましくは塩化ナトリウムおよそ１％及び1,2-プロパンジオール３％の量で使用される。本調製物の粘性は、例えば1-オクタデカノール、１−ヘキサデカノール、モノステアリン酸グリセロール、カルナバ蝋、蜜蝋、トリヒドロキシステアリン酸エステル等のような疎液性物質；又は、例えばセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；キチン及びその誘導体、例えばキトサン；ポロキサマー；粘土；天然ゴム；澱粉誘導体；等のような親液性物質、のような増粘剤類の添加により増加される可能性がある。好ましくは、トリヒドロキシステアリン酸エステルが、０．０５から５％の量で、好ましくはおよそ０．５％の量で使用される。
好ましい組成物は、その中で：
イトラコナゾールの量が  ０．１から５％；
シクロデキストリンの量が１０から７０％；
増粘剤の量が            ０．０５から５％；
乳化剤の量が            ０．５から１０％；そして
安定剤の量が            ０．５から１０％である、
組成物である。
より好ましい組成物は、組成物の総重量を基礎にして、
（ａ）イトラコナゾール        ０．５から３％；
（ｂ）シクロデキストリン      ３０から７０％；
（ｃ）増粘剤                  ０．１から１％
（ｄ）乳化剤                  １から５％；
（ｅ）安定剤                  １から４％；
（ｆ）組成物のｐＨを１と３の間に維持するための緩衝物質、酸又は塩基
（ｇ）皮膚科学的に許容できる油０．５から５０％；並びに
（ｈ）水
を含んでなる。
特に好ましい組成物は、組成物の総重量を基礎にして、およそ
（ａ）イトラコナゾール                          １％；
（ｂ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン約４３％；
（ｃ）トリヒドロキシステアリン酸エステル        ０．５％；
（ｄ）セチルジメチコンコポリオール              ２％；
（ｅ）塩化ナトリウム１％及び1,2-プロパンジオール３％；
（ｆ）組成物のｐＨを約２．７に維持するための塩酸約０．４％及び十分な量の水酸化ナトリウム；
（ｇ）パラフィン油                              ２０％；並びに
（ｈ）水
を含んでなる。
その他の好ましい組成物は、組成物の総重量を基礎にして、およそ
（ａ）イトラコナゾール                            ２％；
（ｂ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン約５０％；
（ｃ）トリヒドロキシステアリン酸エステル          ０．５％；
（ｄ）セチルジメチコンコポリオール                ２％；
（ｅ）塩化ナトリウム１％及び1,2-プロパンジオール  ３％；
（ｆ）組成物のｐＨを約２．２に維持するための塩酸約０．９％及び十分な量の水酸化ナトリウム；
（ｇ）パラフィン油                            １２．５％；並びに
（ｈ）水
を含んでなる。
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効量の薬剤及びシクロデキストリンをエマルションの水及び油性相との完全な混合物に混合させる。好ましい態様においては、本組成物の製造は、下記の段階：
（１）薬剤及びシクロデキストリンを含有する水性相を製造する；
（２）酸、塩基又は緩衝物質を、希望のｐＨに達するまで相（１）に添加する；
（３）油性相を、８０から８５℃の間の温度で撹拌しながら製造する；
（４）相（３）を４０℃未満に冷却し、乳化剤を添加する；
（５）相（２）及び相（４）を撹拌しながら混合させる
を含んでなる。
場合によっては、このように得られた組成物を、既知の方法を用いてホモジナイズすることができる。
場合によっては、前記の方法は、不活性雰囲気下、例えば窒素もしくは酸素を含有しないアルゴン雰囲気下で実施する。微小化形態の薬剤を使用することが好都合の可能性がある。微小化形態は、当該分野で既知の微小化方法により、例えば適切な微粉砕機で粉砕し、そして適切なふるいでふるうことにより製造することができる。
その他の形態において、本発明は、粘膜、特に膣の疾患の予防、軽減もしくは治療のための前記に定義された組成物の使用に関する。本発明はまた、温血動物、特にヒトにおける粘膜の障害及びそれに関連した疾患、特に膣の感染症の予防、軽減もしくは治療の方法に関し、その方法は、該疾患を予防、軽減もしくは治療するのに十分な量の、前記に定義されたような組成物を、前記の温血動物に膣内投与することを含んでなる。
概括的に本組成物の有効投与量は約１日から３日間１日１回の処置であろうと推定される。明らかに、前記の有効投与量は、処置される対象の反応及び／又は本発明の組成物を処方する医師の評価に応じて、減量又は増量することができる。従って前記の有効投与量は単に指針であり、本発明の範囲又は用途を少しでも限定することは意図されていない。
下記の実施例は、すべての態様における本発明の範囲を具体的に示すことを意図しており、それらに限定する意図はない。
実施例１：Ｆ１（クリーム）
0003862748.tif 000003
方法：
（１）イトラコナゾール１０mg及び塩酸４．４mgを３５−４０℃で撹拌しながら1,2-プロパンジオール３０mg中に溶解させた；
（２）ヒドロキシプロピル-β-ＣＤ４３６mgを、精製水２８４．６mg中に、撹拌しながら溶解させた；
（３）次いで（１）及び相（２）を撹拌しながら混合させた；
（４）塩化ナトリウム１０mgを撹拌しながら相（３）に溶解させた；
（５）濃厚水酸化ナトリウムをｐＨ＝２．７まで添加した；
（６）パラフィン油２００mg及びトリヒドロキシステアリン酸エステル５mgを８０−８５℃で３０分間、撹拌（２５rpm）しながら混合させた；
（７）相（６）を撹拌しながら４０℃未満に冷却し、そして撹拌しながらセチルジメチコンコポリオール２０mgを添加した；
（８）次いで相（５）及び相（７）を３０分間で撹拌しながら混合させた。
同様な方法で製造された：
Ｆ２（クリーム）
0003862748.tif 000004
Ｆ３（クリーム）
0003862748.tif 000005
実施例２
６匹の雌ニュージーランド白色(New Zealand White)ウサギに、体重１kg当たり０．０５ｇのクリームＦ３を膣内投与した。すべての動物を健康衰弱、異常行動又は異常な外観の臨床症状、都合の悪い臨床効果の発生並びに刺激性、毒性及び薬理学的反応の発現につき、４週間毎日観察した。
結論：
研究されたクリーム剤は臨床的外観及び行動に影響を与えなかった。膣からの漏洩は、４週間、テスト動物のいずれにも認められなかった。
実施例３
テスト溶液：
安息香酸                                  ２mg
ヒドロキシプロピル-β-ＣＤ            ２５０mg
濃ＨＣＩ                    適量ｐＨ＝３．０４
精製水                            適量  全１g
３匹の雌のアルビノ(Albino)ウサギに、５日間連続して体重１kg当たり、テスト溶液０．２５ｇを膣内投与した。５日間中、テスト動物のいずれにも、該調製物の排出は認められなかった。