(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体と、
【化１】
0003804208.tif 000007
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示し、Ｒ2 〜Ｒ6 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。なお、Ｒ2 〜Ｒ6 は任意に結合して環を形成していてもよい。）
下記式（２）で表される活性メチレン基を有する化合物とを、
【化２】
0003804208.tif 000008
（式中、Ｒ7 は水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。Ｒ8 は、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基又はアミド基を示す。）
アミジン骨格を有する有機塩基の共存下に反応させることを特徴とする、下記式（３）で表されるアズレン誘導体の製造方法。
【化３】
0003804208.tif 000009
（式中、Ｒ1 〜Ｒ6 及びＲ8 は式（１）、式（２）と同義である。）
【請求項２】
Ｒ2 〜Ｒ6 が、全て水素原子であることを特徴とする請求項１に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体が、３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンであることを特徴とする請求項１に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（２）で表される活性メチレン基を有する化合物が、シアノ酢酸エステル又はマロン酸ジエステルであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
アミジン骨格を有する有機塩基が、下記式（４）で表されるものであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【化４】
0003804208.tif 000010
（式中、Ｒ9 は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、又は１級ないし３級アミノ基を示し、Ｒ10〜Ｒ12は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。但し、Ｒ9 〜Ｒ12は任意に結合して環を形成していてもよい）。
【請求項６】
アミジン骨格を有する有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジンより成る群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項７】
シクロヘプタン［ｂ］フラン−２−オン誘導体と活性メチレン基を有する化合物とを、−３０〜３０℃の温度で反応することを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、触媒配位子、電子写真感光体、液晶素子、有機電導体、化粧品、染料等の原料として有用なアズレン誘導体の改良された製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アズレン誘導体は古くから民間で薬用とされてきたニガヨモギやカミツレ精油の成分として知られているが、最近になって抗炎症剤、高脂血症治療剤、抗癌剤等の医薬品としての用途、更には電子写真感光体、液晶素子、有機電導体、化粧品、染料、触媒配位子としての用途も注目されつつある化合物である。中でも２位にアルキル基を有するアズレン類は、重要な基本化合物と目されており、このものの工業的生産に適した製造方法の開発が要望されている。
【０００３】
２位にアルキル基を有するアズレン類の合成法のひとつとして、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，３３５７（１９７１）に、２−クロロトロポンとアセト酢酸エチルを原料とする方法が記載されている。この方法では、まず２−クロロトロポンとアセト酢酸エチルとを反応させて３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンを合成し、次にこれにシアノ酢酸エチル又はマロン酸ジエチルを反応させて１−カルボキシ−３−シアノ（又はエトキシカルボニル）−２−メチルアズレンを合成する。さらにこの１−位と３−位が置換された２−メチルアズレンを硫酸等とともに加熱することにより、置換基を脱離させて２−メチルアズレンを得ている。
【０００４】
しかしながら、この方法を追試した結果、１−カルボキシ−３−シアノ（又はエトキシカルボニル）−２−メチルアズレンを合成する反応では、反応中に析出物により反応液が撹拌困難な懸濁状態になることが判明した。そのため撹拌下に反応を円滑に進めるには、原料である３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込濃度を著しく低くしなければならず、この方法は工業的規模で実施するには適当な方法ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、反応中に析出物の発生がなく、従って高濃度で反応が可能で生産性に優れ、また、１−位にカルボキシル基を有し、３−位にもシアノ基やアルコキシカルボニル基などの置換基を有する２−メチルアズレンなどを工業的に生産可能な製造法を提供せんとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体と、
【０００７】
【化５】
0003804208.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示し、Ｒ2 〜Ｒ6 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。なお、Ｒ2 〜Ｒ6 は任意に結合して環を形成していてもよい。）
下記式（２）で表される活性メチレン基を有する化合物とを、
【０００９】
【化６】
0003804208.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ7 は水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。Ｒ8 は、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基又はアミド基を示す。）
アミジン骨格を有する有機塩基の共存下に反応させることにより、下記式（３）で表されるアズレン誘導体を工業的規模で容易に製造することができる。
【００１１】
【化７】
0003804208.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ6 及びＲ8 は式（１）、式（２）と同義である。）
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明で反応原料として用いられる式（１）のシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体において、Ｒ1 が示す脂肪族炭化水素基としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基などの炭素数１〜５程度の低級アルキル基が挙げられ、芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ｐ−トリル基などが挙げられる。また、これらにさらに置換基が結合したものとしては、トリフルオロメチル基、ｐ−フルオロフェニル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシフェニル基など、上記の炭化水素基から誘導されるハロ炭化水素基やアルコキシ炭化水素基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ2 〜Ｒ6 は本質的に反応には関与しない部位であり、反応に不活性な任意の置換基であって差支えない。Ｒ2 〜Ｒ6 が示す脂肪族炭化水素基としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基などの炭素数１〜５程度の低級アルキル基が挙げられ、芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ｐ−トリル基などが挙げられる。また、これらにさらに置換基が結合したものとしては、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ｐ−クロロフェニル基など、ハロゲンやアルコキシ基が結合したものが挙げられる。また、Ｒ2 〜Ｒ6 が任意に結合して形成する環としては、隣接する２つのＲが結合して形成する炭化水素環や、この炭化水素環の炭素に隣接するＲがさらに結合して形成する環などが挙げられる。式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体のいくつかを次に例示する。
【００１５】
３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−プロパノイル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
５−イソプロピル−３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
５−イソプロピル−３−プロパノイル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−トリフルオロアセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−メトキシアセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−ベンゾイル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−（ｐ−メチルベンゾイル）−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−アセチル−６，７−ベンゾ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−プロパノイル−６，７−ベンゾ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−アセチル−５，６−ベンゾ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
３−プロパノイル−５，６−ベンゾ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン
【００１６】
式（１）のシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，３３５７及び６０２３（１９７１）に記載の方法によって製造することが出来る。例えば、アルコール等の溶媒中、２−クロロトロポン、２−メトキシトロポン又は２−アレーンスルホニルオキシトロポン等のトロポン誘導体と、アセト酢酸エステル、３−オキシブタン酸エステル等のβ−ケトカルボン酸エステル類とを、ナトリウムアルコキシドや第３ブチルアミン等の強塩基の存在下に反応させればよい。
【００１７】
式（２）で表される活性メチレン基を有する化合物において、Ｒ7 が示す脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基などの炭素数１〜５程度の低級アルキル基が挙げられ、芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ｐ−トリル基などが挙げられる。またこれらに置換基が結合したものとしては、トリフルオロメチル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基など、ハロゲンやアルコキシ基が結合したものが挙げられる。Ｒ7 で示される基は反応途中で脱落して、生成物には含まれない。式（２）で表わされる活性メチレン基を有する化合物のいくつかを例示すると、Ｒ8 がシアノ基であるものとしては、シアノ酢酸、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、シアノ酢酸フェニル、シアノ酢酸ｐ−フルオロフェニルなどが挙げられる。
【００１８】
Ｒ8 がアルコキシカルボニル基であるものとしては、マロン酸、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジ（ｐ−フルオロフェニル）、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル、メルドラム酸などが挙げられる。
Ｒ8 がアルカノイル基であるものとしては、アセト酢酸、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸フェニル、アセト酢酸ｐ−フルオロフェニル、３−ケトペンタン酸、３−ケトペンタン酸メチル、３−ケトペンタン酸エチル、３−ケトペンタン酸フェニル、３−ケトペンタン酸ｐ−フルオロフェニルなどが挙げられる。
Ｒ8 がアミド基であるものとしては、メトキシカルボニルアセトアミド、エトキシカルボニルアセトアミドなどが挙げられる。これらの活性メチレン基を有する化合物は、式（１）のシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モルとなるように用いる。
【００１９】
本発明では式（１）のシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体と、式（２）の活性メチレン基を有する化合物とを反応させるに際し、反応系にアミジン骨格を有する有機塩基を存在させる。本発明者らの検討によれば、前述のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，３３５７（１９７１）に記載の方法において反応系が撹拌困難な懸濁状態となるのは、反応助剤としてナトリウムアルコキシドを用いているため、反応生成物のナトリウム塩及び副生した炭酸ナトリウムが析出することによる。従ってこのような析出物を生じない反応助剤を用いれば、工業的に有利な高濃度の反応系で反応を行うことができると考えられる。
【００２０】
本発明者らはこのような知見に基づき、ナトリウムアルコキシドに代る反応助剤を検討した結果、アミジン骨格を有する有機塩基が反応助剤として優れており、かつ反応途中において反応系を懸濁状態としないことを見出したものである。アミジン骨格を有する有機塩基としては、通常は下記式（４）で表されるものが用いられる。
【００２１】
【化８】
0003804208.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ9 は、置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、又は１級ないし３級アミノ基を示し、Ｒ10〜Ｒ12は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基を示す。但し、Ｒ9 〜Ｒ12は任意に結合して環を形成していてもよい）。
【００２３】
式（４）において、Ｒ9 〜Ｒ12が示す脂肪族炭化水素基としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基など炭素数１〜５程度の低級アルキル基が挙げられ、芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ｐ−トリル基などが挙げられる。また、これらにさらに置換基が結合したものとしては、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ9 が示す２級ないし３級アミノ基としては、上述の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基がアミノ基の窒素原子に結合したものが挙げられる。また、Ｒ9 〜Ｒ12が任意に結合して形成する環としては、Ｒ9 〜Ｒ12のいずれか２つが結合した部分が２〜６個の炭素原子から成る炭素鎖を形成するものが挙げられる。
式（４）で表されるアミジン構造を有する有機塩基のいくつかを例示すると、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，３−ジフェニルグアニジン等が挙げられる。アミジン構造を有する有機塩基はそれぞれ単独で用いても良いが、２種以上の混合物として用いても良い。これらの有機塩基は、シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体に対して、通常１から１０倍モル、好ましくは１から４倍モルとなるように使用する。
【００２５】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水など常用の溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。所望ならば２種以上の溶媒の混合物を用いることもできる。溶媒は反応原料のシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体に対して、通常０．５〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍用いる。また、溶媒は添加しなくてもよい場合がある。溶媒の使用量が少くて反応開始時に反応系がスラリー状を呈しても、良好な撹拌が行ない得る状態であれば、反応途中で逐次溶解していくので反応は円滑に進行させることができ、これが本発明の大きな特徴である。反応溶媒へのシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体、活性メチレン基を有する化合物及びアミジン骨格を有する有機塩基の添加順序は任意であり、例えばシクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体を含む溶媒に活性メチレン基を有する化合物及びアミジン骨格を有する有機塩基を順次加えてもよく、又はアミジン骨格を有する有機塩基を含む溶媒に、シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン誘導体と活性メチレン基を有する化合物とを順次加えてもよい。
【００２６】
反応温度は、通常−３０ないし３０℃、好ましくは−１０ないし２０℃で行われる。これより低温では反応速度が十分でないため、反応に長時間を要するし、またこれより高温では、副反応により、目的物の収率を著しく損なう傾向にある。反応時間は、反応温度や仕込み組成などにより異なるが、通常は１０時間以下で十分である。
反応終了後は、塩酸又は硫酸を添加して反応液を酸性にすると、生成したアズレン誘導体が結晶として析出してくる。濾過してこれを分取し、アルコールや水などで洗浄して乾燥すると、目的物のアズレン誘導体が高純度で取得できる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２８】
［参考例］
室温下、１．５リットルのガラス製セパラブルフラスコに、エタノール２７４ｍｌを入れ、これに２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）トロポン９１．１８ｇ及びアセト酢酸エチル１２８．８４ｇを加えて懸濁させた。約５℃まで冷却したのち、これにナトリウムエトキシド５３．９０ｇをエタノール２７４ｍｌに溶解させた液を約４０分かけて滴下した。引続き約５℃で約３０分反応させたのち、反応液を室温まで昇温し、さらに約１時間反応させた。反応液に水６８４ｍｌを添加したのち約５℃まで冷却し、約１時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、水２２８ｍｌで２回洗浄したのち真空乾燥した。得られた結晶は、高速液体クロマトグラフィー及びＮＭＲスペクトロスコピーにより分析した結果、３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンであった。収量５６．８１ｇ、純度９９．５％、収率９２％。
【００２９】
［比較例１］
室温下、２００ｍｌのガラス製フラスコに、エタノール１００ｍｌを入れ、これに３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン  ５．７０ｇ及びシアノ酢酸エチル６．８５ｇを加えて懸濁させた。これにナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）１００ｍｌを約５０分かけて滴下し、さらに室温で約７時間反応させた。反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込濃度は約３．３重量％である。反応液は析出物により終始懸濁状態であったが、辛うじて撹拌することが出来た。反応液に水５００ｍｌを加えたのち、クロロホルム２００ｍｌで２回抽出した。水層に濃塩酸１６ｍｌを加え、析出した結晶を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄したのち真空乾燥した。得られた淡赤色結晶は、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ及びＩＲスペクトロスコピーにより分析した結果、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンであった。収量５．３９ｇ、純度８４％、収率７１％。
【００３０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル［（ＣＤ3 ）2 ＳＯ、４００ＭＨｚ、δ／ｐｐｍ］：
１２．９（ｂｒ，ＣＯＯＨ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ），２．８５（ｓ，ＣＨ3 ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ  ｄｉｓｋ，ν／ｃｍ-1）：
２２１７（ＣＮ），１６５８（ＣＯＯＨ）
【００３１】
［比較例２］
室温下、３０ｍｌのガラス製フラスコに、エタノール７．６８ｍｌを入れ、これに３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン  ０．５０ｇ及びシアノ酢酸エチル０．６０ｇを加えて懸濁させた。これにナトリウムエトキシド０．５４ｇを約５分かけて添加し、さらに室温で約３時間反応させた。反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は約６．５重量％である。反応液は析出物により終始懸濁状態であり、撹拌は全く出来ない状態であった。反応液を少量分取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンの収率は、６４％であった。
【００３２】
［比較例３］
室温下、３０ｍｌのガラス製フラスコに、エタノール３ｍｌを入れ、これに３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン  ０．１５ｇ及びマロン酸ジエチル０．２６ｇを加えて懸濁させた。これにナトリウムエトキシドのエタノール溶液（約１．０ｍｏｌ／Ｌ）３．２ｍｌを約５分かけて滴下し、さらに室温で約４時間反応させた。反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は約５．１重量％である。反応液は析出物により懸濁状態であり、撹拌は全く出来ない状態であった。反応液を少量分取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの転化率は、９３％、１−カルボキシ−３−エトキシカルボニル−２−メチルアズレンの収率は、４１％であった。
【００３３】
［実施例１］
反応温度のみを、５、１５、２３及び５０℃と変化させて、下記の方法に従って実施した結果を表−１に示した。但し、１５℃での反応の場合のみ、下記の方法の３．６倍のスケールで実施した。
３０ｍｌのガラス製フラスコに、エタノール６．３ｍｌを入れ、これに３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン１．００ｇ及びシアノ酢酸エチル１．４１ｇを加えて懸濁させた。この懸濁液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．４３ｇをエタノール２．５ｍｌに溶解した液を、所定の温度で、約３０分かけて滴下した。反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は約８．５重量％である。滴下途中から原料が溶解し始め、滴下終了時には溶液は濃赤色の均一状態となった。滴下終了後、さらに所定の温度で、約５時間反応させた。反応液に濃塩酸１．９９ｇを加え、析出した結晶を濾別し、水約３ｍｌで２回、エタノール約３ｍｌで３回洗浄したのち真空乾燥した。得られた淡赤色結晶は、高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、目的とする１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンであった。
【００３４】
【表１】
0003804208.tif 000006
【００３５】
［実施例２］
反応温度を約５℃として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのかわりに、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン１．９８ｇを用いる他は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、反応は同様に進行し、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンの収率は、８３％であった。なおこの実験における反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は、約８．８重量％であった。
【００３６】
［実施例３］
反応温度を約５℃として、溶媒として、エタノールのかわりに、メタノール（全使用量６．９７ｇ）を用いる他は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、反応は同様に進行し、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンの収率は、８２％であった。なおこの実験における反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は、約８．５重量％であった。
【００３７】
［実施例４］
反応温度を約５℃として、溶媒として、エタノールのかわりに、水（全使用量１．５０ｇ）を用いる他は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、反応は同様に進行し、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンの収率は、８０％であった。なおこの実験における反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は、約１５．８重量％であった。
【００３８】
［実施例５］
反応温度を約５℃として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのかわりに、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン１．８４ｇを用いる他は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、反応は同様に進行し、１−カルボキシ−３−シアノ−２−メチルアズレンの収率は、８２％であった。なおこの実験における反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は、約８．９重量％であった。
【００３９】
［実施例６］
室温下、１０ｍｌのガラス製フラスコに、エタノール１．００ｍｌを入れ、これに３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン０．２０ｇ及びマロン酸ジエチル０．５３ｇを加えて懸濁させた。この懸濁液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．４９ｇをエタノール０．５０ｍｌに溶解させた液を約５分かけて滴下した。反応液中の３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの仕込み濃度は約８．３重量％であった。滴下途中から原料が溶解し始め、滴下終了時には溶液は濃赤色の均一状態となった。滴下終了後室温で約４時間反応させたのち、さらに約７５℃で約２時間反応させた。反応液を少量分取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、３−アセチル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの転化率は、６８％、１−カルボキシ−３−エトキシカルボニル−２−メチルアズレンの収率は、２２％であった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によればアミジン骨格を有する有機塩基を用いることにより、反応液中の原料の濃度を高くしても反応を円滑に実施することができる。