(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルカテコールを対応するアルコキシベンズアルデヒドに転化させる方法において、ａ．前記メチルカテコールの水酸基をアルキル化によってアルコキシ基に転化させ、これによって、アルキル化メチルカテコールを生成し；ｂ．前記アルキル化メチルカテコールに、６５−９０℃の範囲に沸点を有する非反応性、非極性の溶媒を添加し、前記６５−９０℃の範囲において還流条件下で加熱し；ｃ．前記還流下のアルキル化メチルカテコールに、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインからなる臭素化剤及び２,２'−アゾビス−２,４−ジメチルペンタンニトリル、ｔ−ブチルペルオキシネオヘプタノエート、ｔ−アミルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート及びｔ−ブチルペルオキシピバレートでなる群から選ばれる、４７−５５℃の温度範囲に１０時間半減期を有するフリーラジカル開始剤の混合物を添加し、これによって、メチルモノブロマイド基の顕著な生成なく及び前記メチルカテコールの芳香環の顕著な臭素化を生ずることなく、前記アルキル化メチルカテコールのベンジルメチル基を二臭素化してメチルジブロマイド基を生成し；及びｄ．前記メチルジブロマイド基を加水分解し、これによって、前記対応するアルコキシベンズアルデヒドを生成することからなることを特徴とする、メチルカテコールのアルコキシベンズアルデヒドへの転化法。
【請求項２】
非反応性、非極性の溶媒が、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、トリクロロエタン、ベンゼン、エーテル、アセトン、２−ブタノン、エステル及びヘプタンでなる群から選ばれるものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フリーラジカル開始剤が２,２'−アゾビス−２,４−ジメチルペンタンニトリルである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
３−メチルカテコール又は４−メチルカテコールのいずれかを、水酸基をアルコキシ基又はメチレンジオキシブリッジに転化し、カテコールのベンジルメチル基を酸化してアルデヒドとする一連の化学反応に供する方法を開示する。このようなベンズアルデヒドは、それ自体、又はピロガロール又はホモベラトリルアミンの如き他の物質への転化のため商業的に有用な物質である。
【０００２】
芳香族メチル基のベンズアルデヒドへの転化（最も簡単な例はトルエンの酸化である）は多数の方法によって達成される。これらのすべての方法は酸化と称される１群の反応に含まれる。このような酸化は、多くの化学試薬によって達成される。特別の用途に関する適合性の観点から化学試薬を区別するファクターとしては、コスト、選択性、効率、生成される廃棄物及び所望の反応規模がある。
【０００３】
芳香族メチル基の酸化について使用される代表的な化学試薬としては、高酸化レベルの金属、例えば、コバルト、マグネシウム、クロム、セリウム、鉄、又はコバルトがある。非−金属性試薬としては過硫酸塩及び過酸化物があるが、これらは、しばしば、金属触媒を要求する。酸化体として空気又は酸素も使用されるが、ほぼ常に金属触媒の使用が要求される。
【０００４】
芳香族メチル基の酸化について多くの工業的プロセスが開示されているが、これらの多くは金属触媒及び空気、酸素、又はオゾンの如き安い酸化体を使用するものである。これらプロセスのいくつかはバッチタイプの条件下で溶媒を使用するものであり、他は連続タイプの反応器中で溶媒なしで行われる。
【０００５】
メチルカテコールの酸化は、上に簡単に記載した一群の反応では特殊な例である。好適な条件下における金属触媒及び空気又は酸素の使用の結果、所望のベンズアルデヒドが生成する。しかしながら、使用する条件下では多大な副生成物の生成に遭遇する。これまでのところ、メチルカテコールについて、金属触媒の存在下における空気又は酸素の使用によっては工業的に実行可能なプロセスは達成されていない。これは、メチルカテコール及びこれらの類似体の酸化に関する過去の記載によって実証されている。米国特許第4,335,263号は、ラジカル条件下での分子状臭素の使用、つづく、ジメチルスルホキシドによる酸化を介してメチルカテコールのベンズアルデヒドへの酸化を達成するプロセスを開示している。他の従来のプロセスは、ベンズアルデヒドよりもむしろ対応するベンジル酸（トリ塩化物中間体の加水分解の後）を得るため、同じくラジカル条件下で分子状塩素を使用している。
【０００６】
本発明は、３−及び４−メチルカテコールの対応するベンズアルデヒドへの転化方法に係り、臭素を含有し、ラジカル条件下において芳香族メチル基を酸化するために公知の化学試薬を使用する。特殊な試薬は１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（DBDMH）である。上昇した温度における非極性、非反応性の溶媒の使用及びラジカル開始剤の使用を含む本発明の条件下では、臭素は、有機化学試薬からカテコール類似体のメチル基にスムースに移動する。同時に、メチル基の水素が化学試薬に移動する。ジブロマイドを生成する有機化学試薬とメチルカテコール類似体との間の臭素及び水素の交換がネットの結果である。
【０００７】
本発明によれば、３−又は４−メチルカテコールの所望のベンズアルデヒドの転化方法が提供される。例として３−メチルカテコールを使用する本発明の反応スキームは下記のとおりである。
【０００８】
【化１】
0003780478.tif 000002
【０００９】
上記反応スキームについて、メチルカテコールの反応における第１工程は、水酸基をアルキル化してこれらの基をプロセスの残りの工程における反応から保護する酸素アルキル化反応である。アルキル基Ｒ１及びＲ２は通常同一（Ｒ１＝Ｒ２）であるが、必ずしも同一である必要はない。また、これらの基は一般にＣ１からＣ６までのアルキル基であるが、より長いアルキル基も使用できる。このような酸素アルキル化反応は当業者には公知であり、後述の実施例に記載のものの如き条件下、試薬による処理を包含する。使用する酸素アルキル化剤の量は、１−６モル当量、好ましくは１.５−３である。使用する溶媒の量は、0.10−１０モル濃度、０.５−３.０モルの溶液を提供する量の範囲で変動する。実施する酸素アルキル化反応の正確なタイプに応じて、当分野で知られた酸、塩基又は触媒の如き試薬を添加することが好適である。生成されるアルキル化メチルカテコールを、最も一般的には、その後の使用前に精製する。
【００１０】
本発明のプロセスにおける次の工程は、アルキル化メチルカテコールを非反応性、非極性の溶媒中、臭素化剤を使用する酸化反応に供して、反応性のジブロマイドを生成することである。臭素化剤は、鎖−ラジカルメカニズムを介して進行する反応を促進する条件下で芳香族メチル基を酸化させる。このような条件は、ラジカル鎖メカニズムの伝播を阻害する空気、特に酸素、水分及び他の環境汚染物を排除する。ラジカル鎖メカニズムは自己−伝播性であるが、後に説明するように別の化学物質によって開始されなければならない。本発明の臭素化剤は１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（DBDMH）である。本発明のDBDMHは、臭素化剤としての分子状臭素を越えた固有の利点及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の如き有機分子に結合された臭素を有する他の臭素化剤をも越えた利点を有する。米国特許第4,335,263号に開示された如き分子状臭素の使用に関して、臭素の高い反応性により分子状臭素はゆっくりと添加されなければならないため、長い反応時間が要求される。本発明のDBDMHを使用する場合には、有機キャリヤー分子は反応性を弱め、より迅速な添加及びより短い時間を可能にする。その結果、所望の反応の速度を増大させ、同時に、望ましくない反応の速度を低減させる。分子状臭素を使用する際、生成物は、モノ−ブロモ（ベンズブロマイド）及びジ−ブロモ（ベンザルブロマイド）化合物の混合物（モノ−ブロモ化合物が主である）である。生成物の大部分はアルデヒド酸化レベルの１／２程度である。DBDMHを使用する場合、仮に大部分ではないとしても、酸化が完全であれば、主な生成物は所望のジ−ブロモ化合物である。
【００１１】
既に述べた従来の米国特許第4,335,263号（臭素化剤としての分子状臭素の使用を開示する）は、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の使用も開示する（ただし、この物質を使用する実施例は存在しない）。本発明のDBDMH臭素化剤のＮＢＳ臭素化剤を上回る利点の１つはコストである。DBDMHは約１／４安い。他の利点は、DBDMHは２つの臭素原子を含有し、一方、ＮＢＳはただ１つを含有する。したがって、要求される臭素負荷を提供するに必要なDBDMHの総重量はＮＢＳと比べて０.８少ない。これは、低減された質量の臭素化剤を取り扱うことによりコストが低減されるため利点である。第３の利点は、新たな臭素化剤の調製へのリサイクル用としての臭素化工程後における有機キャリヤー分子の回収率が、ＮＢＳを使用する場合よりもかなり高く、容易であることである。ＮＢＳを使用する場合には、より大きな廃棄の問題があり、環境への衝撃がある。２つの臭素原子を試薬からアルキル化メチルカテコールの各分子へ移動させるために充分な量の臭素化剤が使用される。
【００１２】
臭素化剤用の溶媒は、６５−９０℃、好ましくは７２−８２℃の沸点を有する。好適な溶媒は、例えば、四塩化炭素及びヘプタンである。使用できる他の溶媒としては、シクロヘキサン、クロロホルム、トリクロロエタン、ベンゼン、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等）、アセトン及び２−ブタノンがある。酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソ−ブチル等の如きエステルも使用できる。
【００１３】
充分に高い反応温度に供される際にホモリティック結合開裂を受けるラジカル開始剤の添加によって反応が開始される。このように、１分子の開始剤は２つのラジカルを生成する。ラジカル分子は原料物質又は有機臭素移動剤と反応して、これらの化合物から新たなラジカルを生成する。これが一旦達成されると、ラジカル鎖反応が開始され、伝播が化学プロセスを完了させる。本発明の開始剤は、高度に反応性であり、かつ４７−５５℃の範囲の温度に１０時間半減期を有するものである。その例は、２,２'−アゾビス−２,４−ジメチルペンタンニトリル（Du Pont製  VAZO ５２）、ｔ−ブチルペルオキシネオヘプタノエート、ｔ−アミルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート及びｔ−ブチルペルオキシピバレートであるが、高度に反応性でありかつ必要な１０時間半減期温度を有する限り他の開始剤も使用できる。この温度範囲は、開始剤が分解して特定の速度でフリーラジカルを生成する温度の指標である。臭素化剤の有機部分は瀘過によって回収され、リサイクルのために保存される。生成されたジブロマイドは単離することなく、続く反応に直ちに使用される。塩素含有試薬は臭素試薬と同じ機能を実行するに充分に反応性であるが、塩素ラジカルは実際には芳香族環上のメチル基における独占的な反応にとって要求されるものよりも大きい反応性を有する。他の望ましくない副反応と共に、芳香環における塩素結合との結果が通常観察される。塩素に対して、臭素から発生するラジカルは、芳香環に結合したメチル基においてのみ化学反応を行なうに充分な反応性を有する。
【００１４】
本発明のプロセスにおける次の工程は、水、混和性有機溶媒及び酸スカベンジャーでの処理によってジブロマイドを加水分解してベンズアルデヒド生成物を生成する工程である。混和性の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び同様の溶媒の如き溶媒から選ばれる。有機溶媒に関する唯一の要求は、水と混和性であり、かつ水、炭酸カリウム又はジブロマイドに対して非反応性であることである。酸スカベンジャーは、ジブロマイドの加水分解によって放出される臭化水素酸を中和することを目的とするものであり、例えば、第３級アミン又は無機炭酸塩、好ましくは、炭酸ナトリウムである。３−メチルカテコールから調製されたジブロマイドの場合には、加水分解の速度を促進するため、加水分解反応に約２.５モル当量又はそれ以上のレベルでジメチルスルホキシドを添加することが有利である。酸化剤としてジメチルスルホキシドが使用される上述の米国特許第4,335,263号とは異なり、すべての酸化が完了している本発明においては機能は全く異なり、ジメチルスルホキシドは、単に、ジブロマイドの加水分解を容易にする求核性試薬である。
【００１５】
ジブロマイドの加水分解の結果、ベンズアルデヒドが生成し、該生成物は、公知の態様で、有機溶媒での抽出及び続く本質的に純粋なベンズアルデヒドを提供するように単なる蒸留法による有機溶媒の除去によって水性反応混合物から単離される。
【００１６】
下記の実施例は、本発明を実行するための装置、物質及び方法を開示する。しかしながら、本発明の範囲内において他の装置、物質及び方法も使用される。
【００１７】
【実施例】
工程１
３,４−ジメトキシトルエン
１２ｌのフラスコに、４−メチルカテコール500.0ｇ、塩化メチレン４ｌ、米国特許第3,992,432号に記載され、商標名Adogen 464で市販されている相転移触媒216.6ｇ、水４ｌ及び水酸化ナトリウムペレット483.0ｇを入れた。ジメチルスルホキシド1.144ｌを周囲温度において５時間で１滴づつ添加する間、混合物を機械的に撹拌した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ついで、相を分離した。水相を２つの等量部分に分けた。各部分を新鮮な塩化メチレンで抽出した（２×500 ml）。合わせた有機相を無水の硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターで濃縮したところ、質量1126.4ｇを有する赤色、透明な油状物が得られた。該物質を２つの等量部分に分け、真空分別蒸留によって精製した。蒸留からの不純なカットを合わせ、再蒸留した。合計質量543.9ｇを有する３,４−ジメトキシトルエンの合計４つの純粋なフラクションが収率88.7％で得られた。
【００１８】
工程１の別法
３,４−ジメトキシトルエン
１ｌの３頸フラスコに、４−メチルカテコール500.0ｇ（4.03モル、１.０当量）、トルエン808 ml（５モル／ｌ）及び水404 ml（１０モル／ｌ）を入れた。フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機、熱電対プローブ及び滴下ロートを取付た。滴下ロートに、水748 ml（11.8モル／ｌ）に溶解した水酸化ナトリウム357.1ｇ（8.86モル、２.２当量）を充填した。フラスコに硫酸ジメチル（838 ml、8.87モル、１.１当量）を添加した。フラスコの内容物をよく撹拌し、フラスコに水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。反応温度が３５℃に上昇し、この時点で水酸化ナトリウムの添加を遅くし、これによって温度は３５℃を越えなかった。水酸化ナトリウムの添加が完了した後、フラスコを冷却水浴から取り出し、混合物の温度が室温に戻るまで撹拌した（〜１.５時間）。撹拌を停止した。相を分離した。水性相を新鮮なトルエン（150 ml）で抽出した。合わせた有機相を無水の炭酸カリウムにて乾燥させ、濾過し、大気圧での分別蒸留によって濃縮した。粗製の精製物を真空分別蒸留によって精製したところ、所望の生成物合計559.6 ｇが得られた。
【００１９】
工程２
３,４−ジメトキシベンズアルデヒド
機械的撹拌機及び還流冷却器を具備する５ｌのフラスコに、３,４−ジメトキシトルエン100.0ｇ（0.657モル）、シクロヘキサン2.64ｌ（0.25Ｍ）及び無水の炭酸ナトリウム104.5ｇ（0.986モル）を入れた。装置をアルゴンでフラッシュした。混合物を撹拌し、加熱還流させると共に、アルゴンを溶液上を優しく通過させた。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン197.28ｇ（DBDMH、0.69モル、1.05当量）及び２,２'−アゾビス−２,４−ジメチルペンタンニトリル4.08ｇ（VAZO−５２、0.016モル、0.025当量）の混合物を、ロートを介して、徐々に120分間で溶液に添加した。混合物の添加が完了した後、反応混合物をさらに３０分間還流下で撹拌させた。溶液を冷却して室温とし、真空瀘過によって固体を除去した。受け器フラスコは炭酸ナトリウム１水和物122.0ｇを収容している。シクロヘキサンを真空中で除去した。残渣に水600 ml及びテトラヒドロフラン600 mlを添加した。溶液を機械的に撹拌し、２時間加熱還流した。冷却後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。水性溶液をメチルｔ−ブチルエーテル200 mlで３回抽出した。有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥させた。取付たロートを介する真空瀘過によって硫酸マグネシウムを除去した後、メチルｔ−ブチルエーテルを真空中で除去したところ、粗製のベラトルアルデヒド120.6ｇ（0.725モル、収率110.4％）が得られた。該生成物は、ＧＣによる純度74.9％及びHPLC純度77.4％であることを示した。生成物をバルブ−バルブ蒸留によって精製したところ、ベラトルアルデヒド72.2ｇ（0.434モル、収率66.1％、ＧＣによる純度94.1％、HPLCによる純度97.2％）が得られた。蒸留した物質をトルエン１.５容量（108 ml）及びシクロヘキサン１.５容量に溶解し、フリーザー内に１夜置いた。翌朝、結晶を真空瀘過によって集めた。フィルターケーキをシクロヘキサンでざっと洗浄した。真空中で乾燥させた後、白色の結晶性ベラトルアルデヒド53.7ｇ（0.323モル、収率49.2％、HPLCによる純度100.0％、ＧＣによる純度99.2％）が集められた。
【００２０】
工程３
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ニトロエタン
250 mlのフラスコに、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド42.45ｇ（0.255モル、１当量）、氷酢酸６４ml（４.０Ｍ）、酢酸アンモニウム9.83ｇ（0.128モル、０.５当量）及びニトロメタン15.2 ml（0.281モル、１.１当量）を入れた。混合物をよく撹拌し、１.５時間加熱還流させ、室温まで冷却させた。反応マスは固化し、これを塩化メチレン（500 ml）に溶解させ、水で洗浄した（２×400 ml）。有機相を無水の硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターで濃縮したところ、粗製の生成物56.33ｇが得られた。生成物をエタノール（240 ml）及びアセトン（100 ml）から結晶化させたところ、２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ニトロエタン28.66ｇ（0.137モル）が収率53.7％で得られた。
【００２１】
工程４
ホモベラトリルアミン
滴下ロート及び冷却器を具備するアルゴン雰囲気の３ｌフラスコに、ホウ素の１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液800 mlを入れた。撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン800 ml中に２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ニトロエタン33.47ｇを含有する溶液を、フラスコ内の溶液の温度が３５℃を越えないような速度（〜３時間）で添加した。混合物を２０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却させた。メタノール（９７ml）を注意しながら添加することによって過剰のホウ素を消失させた。回転エバポレーターによって混合物を濃縮した。残渣をメタノール（670 ml）及び２.０Ｎ ＨＣｌ（670 ml）で希釈した。混合物を１時間加熱還流した。回転エバポレーターでメタノールを除去した。水性溶液をジエチルエーテルで抽出して（２×800 ml）、中性の不純物を除去した。水性溶液のｐＨを水酸化ナトリウムペレット（66.88ｇ）で１２−１４に調節し、ついで、エーテルで抽出した（３×800 ml）。有機相を別々に無水の硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、回転エバポレーターで濃縮したところ、中性の副生物2.14ｇ及び粗製のホモベラトリルアミン31.65ｇが得られた。バルブ−バルブ蒸留（110℃、＠０.６mm Hg）によってホモベラトリルアミンの精製を行ったところ、所望の生成物24.78ｇが収率85.5％で得られた。
【００２２】
本発明の大きな利点は、反応溶媒に不溶性の有機化合物に添加される取り扱い安全な有機臭素試薬を使用することである。使用済みの試薬は集められ、好適な臭素含有試薬を提供するようリサイクルされる。さらに、加水分解工程の間にカテコールから放出された臭素をリサイクルすることができる。このように、試薬分子及び臭素の両方をリサイクルでき、したがって、メチルカテコール誘導体の対応するベンズアルデヒドへの酸化のためのコスト的に有効な方法を提供できる。プロセスの環境への衝撃は低い。
【００２３】
当業者によれば、特殊な要求及び目的に適合する結果を達成するために、ここに開示した本発明の範囲から逸脱することなく、上記したプロセスの多くの変形が可能であろう。