(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
0003827528.tif 000037
の化合物。
（式中、
Ｘは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブリッジ中のいずれかに１個又は２個の酸素原子を有していてもよい）、又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
0003827528.tif 000038
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
これらの化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体又はラセミ体の混合物の形態、並びに遊離塩基又は医薬上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）
【請求項２】
Ｘは-O-C1-C3-アルキレン又は-O-CH2-CH2-O-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
0003827528.tif 000039
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
これらの化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体又はラセミ体の混合物の形態、並びに遊離塩基又は医薬上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】
遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンである請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項４】
遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の(-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)-オキシ〕プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンである請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
一般式１
0003827528.tif 000040
のノルベンゾモルファンの調製方法であって、
（式中、
Ｘは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブリッジ中のいずれかに１個又は２個の酸素原子を有していてもよい）、又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
0003827528.tif 000041
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素又はメトキシを表す）
a)一般式32のベンジルシアニド（式中、R30はC1-C4-アルキル基を表す）を一般式33のハロカルボキシレート（式中、R40はC1-C8-アルキル又はベンジルを表す）とともに、不活性溶媒中アルキルハロシラン及び亜鉛粉末の存在下で、かつイミノ官能基の還元に関して選択的である還元剤の存在下でレフォルマトスキイ反応の条件に暴露し、そして得られる一般式34のカルボン酸エステル誘導体を単離し、
0003827528.tif 000042
そして
b)一般式34のカルボン酸エステル誘導体を選ばれた反応条件下で不活性である溶媒中でアクリル酸エステル（そのアルコール成分R50はC1-C8-アルキル基又はベンジル基を表す）とのミカエル付加反応の条件に暴露し、一般式35の得られるミカエル付加生成物を単離し
0003827528.tif 000043
そして
c)こうして調製された一般式35のカルボン酸ジエステル誘導体を不活性溶媒中で塩基性反応化合物の存在下でディックマンのエステル縮合の条件に暴露し、一般式36の得られるピペリドン誘導体を単離し
0003827528.tif 000044
そして
d)ピペリドン誘導体36を酸性条件下又はアルカリ性条件下で極性溶媒又は極性溶媒混合物中で加熱しながらケン化し、脱カルボキシル化して一般式37の相当するピペリドンエステル誘導体を得、必要により相当する酸付加塩を酸で調製し、単離し
0003827528.tif 000045
そして
e)所望により、こうして得られた立体異性体の混合物を鏡像体分離に関して不活性である反応溶媒に溶解し、必要により鏡像体の遊離塩基の放出後に、鏡像体混合物の立体異性体との塩生成に適した有機酸の好適な立体異性体と合わせ、所望の立体異性体を光学活性酸とのその付加塩の形態で単離し
0003827528.tif 000046
そして
f)こうして得られた純粋な立体異性体38'もしくは38"又は異性体混合物38を鏡像体上純粋な酸付加塩からの遊離後に不活性溶媒中で塩基性反応化合物の存在下で不活性反応媒体中でCH2=基又はCH3-CH=基を生成するウィティッヒ試薬とのウィティッヒ反応にかけて、必要により型39の反応生成物又は相当する立体異性体をその酸付加塩の形態で単離し
0003827528.tif 000047
そして
g)ウィティッヒ反応から得られたアルケン39を必要により最初にその酸付加塩から遊離し、型39の遊離塩基を有機溶媒に溶解し、ピペリジン窒素の位置におけるホルミル化剤とのホルミル化反応にかけて、型40の反応生成物又は相当する立体異性体を単離し
0003827528.tif 000048
そして
h)こうして得られたホルミル化合物40又は相当する立体異性体を不活性溶媒に溶解された無機酸又はルイス酸と反応させ、この反応から得られる型41の環化生成物を単離し
0003827528.tif 000049
そして
i)その環化反応から得られるベンゾモルファン誘導体を極性溶媒に溶解し、酸性反応化合物と反応させ、この反応から生じる型42の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを必要によりその酸付加塩の形態で単離し
0003827528.tif 000050
そして
j)立体異性体が未だ分離されていない場合、この段階で立体異性体をそれ自体知られている様式で分離し、遊離ベンゾモルファン塩基の放出後に、そのフェノールエーテルを酸性反応化合物で開裂し、型43の開裂生成物を単離し
0003827528.tif 000051
k)型Z-CHR8-R'の化合物（式中、Ｚは二級アミノ窒素置換脱離基、又は有機スルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ
0003827528.tif 000052
そして
l)必要により親電子置換の枠組み内で置換基R3を導入する
0003827528.tif 000053
ことを特徴とする請求項１記載の一般式１のノルベンゾモルファンの調製方法。
【請求項６】
一般式１
0003827528.tif 000054
のノルベンゾモルファンの調製方法であって、
（式中、
Ｘは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブリッジ中のいずれかに１個又は２個の酸素原子を有していてもよい）、又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
0003827528.tif 000055
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素又はメトキシを表す）
請求項５記載の工程a)〜j)を行い、
k)型YC(O)R'の化合物（式中、Ｙは二級アミノ窒素置換脱離基を表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ、続いてそのカルボニル化合物を請求項５記載の化合物(-)-2xxに還元し
0003827528.tif 000056
そして
l)必要により親電子置換の枠組み内で置換基R3を導入する
0003827528.tif 000057
ことを特徴とする請求項１記載の一般式１のノルベンゾモルファンの調製方法。
【請求項７】
一般式１
0003827528.tif 000058
のノルベンゾモルファンの調製方法であって、
（式中、
Ｘは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブリッジ中のいずれかに１個又は２個の酸素原子を有していてもよい）、又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
0003827528.tif 000059
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素又はメトキシを表す）
請求項５記載の工程a)〜j)を行い、
k)一般式HC(O)-R'のアルデヒド（式中、R'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ、得られるシッフ塩基26を請求項５記載の化合物(-)-2xxに還元し
0003827528.tif 000060
そして
l)必要により親電子置換の枠組み内で置換基R3を導入する
0003827528.tif 000061
ことを特徴とする請求項１記載の一般式１のノルベンゾモルファンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式Ｉ
【化２３】
0003827528.tif 000002
の新規な置換1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-10-オールに関する。
【０００２】
式中、
Ｘは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブリッジ中のいずれかに１個又は２個の酸素原子を有していてもよい）、好ましくはC1-C3-アルキレン-O-又は-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよいフェニル、
【化２４】
0003827528.tif 000003
を表し、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
Ｚは酸素、NH、硫黄を表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
これらの化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体又はラセミ体の混合物の形態、並びに遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は相当する有機酸、例えば、フマル酸もしくはジグリコール酸との酸付加塩の形態であってもよい。
【０００３】
一般式Ｉの好ましい化合物は、上記定義において、R4及びR5が両方同時にメチルを表し、又は互いに独立に水素もしくはメチルを表してもよく、これらの置換基の少なくとも一つがメチル基を表す化合物である。
Ｘが酸素を表し、
R1が水素、メチル又はエチルを表し、
R2が水素を表し、
R3が水素を表し、
R4が水素又はメチルを表し、
R5が水素又はメチルを表し、
R6がメチルを表し、
R7がフェニルを表し、
R8が水素を表し、
R9及びR10が独立に互いに水素、メチル、フッ素又はメトキシを表す一般式１の化合物、特に上記定義において、R4及びR5が両方同時にメチルを表し、又は互いに独立に水素もしくはメチルを表し、これらの置換基の少なくとも一つがメチル基を表す一般式Ｉの化合物が好ましい。
下記の化合物が特に最も好ましい：
遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン及び (-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ〕プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン。
【０００４】
特にことわらない限り、一般の定義が下記の意味で使用される。
C1-C4-アルキル又はC1-C8-アルキルは一般に１〜４個又は１〜８個の炭素原子（これらは必要により１個以上のハロゲン原子−好ましくはフッ素−（これらは互いに同じであってもよく、また異なっていてもよい）で置換されていてもよい）を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。下記の炭化水素基が例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが好ましい。
それ故、アルキレンは１〜８個の炭素原子（これらは必要により１個以上のハロゲン原子−好ましくはフッ素−（これらは互いに同じであってもよく、また異なっていてもよい）で置換されていてもよい）を有する２価の分岐又は非分岐炭化水素基を表す。
アルコキシは一般に酸素原子を介して結合された直鎖又は分岐炭化水素基を表す。１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【０００５】
調製方法
本発明の化合物は従来技術〔WO 97/06146〕により知られている方法により調製し得る。本発明は鏡像体上純粋な化合物だけでなく関連ラセミ体に関する。
主要化合物はノル−ベンゾモルファン2a〜5aであり、これらは相当する(-)-鏡像体としてダイアグラムに示される。
ダイアグラム１：
【化２５】
0003827528.tif 000004
【０００６】
R=Hである２の合成が公開ドイツ特許出願第19528472号に記載されている。
化合物３は化合物２と同様に調製し得る。出発化合物はピペリドン６であり、これは２の合成において中間体として生じ、これが、例えば、従来技術により既に知られているような相当するエチル誘導体に代えてエチルトリフェニルホスホニウム塩と反応させられる（ダイアグラム２を参照のこと）。
ダイアグラム２：
【化２６】
0003827528.tif 000005
【０００７】
化合物４はWO 97/06146に記載された方法と同様にして2-メトキシベンジルシアニド(11)及び2-ブロモプロピオン酸(12)から調製される。
ダイアグラム３：
【化２７】
0003827528.tif 000006
【０００８】
第一工程において、例えば、2-メトキシベンジルシアニド(11)がエチル2-ブロモプロピオネート(12)と反応させられて相当する置換3-アミノ-2-メチルブタン酸エステル誘導体(13)を得る（所望の最終生成物に鑑みて、その部分エステル構造のアルコール成分が重要ではないので、あらゆるその他のC1-C8-アルキルエステル又はベンジルエステルが使用されてもよい）。
【化２８】
0003827528.tif 000007
【０００９】
リフォルマトスキー反応型のこの変換を行うために、アルキルハロシラン、好ましくはトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシラン及び亜鉛粉末が使用される反応条件下で不活性である溶媒、好ましくはエーテル、又はハロ炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンに入れられる。この混合物が極性−不活性−溶媒、好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランで希釈された後に、反応混合物が−好ましくは還流温度まで−加熱され、一般式３のエチル2-ブロモプロピオネートとo-メトキシベンジルシアニドの混合物と合わされ、好ましくは還流温度まで、更に加熱される。冷却し、亜鉛粉末を濾別した後に、反応混合物がイミノ官能基の還元に関して選択的である還元剤−好ましくは錯体アルカリ金属ホウ水素化物誘導体、最も好ましくはシアノホウ水素化ナトリウム−と混合され、次いでアルカノール−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルコール、最も好ましくはエタノールと混合される。次いで塩基性反応化合物の水溶液−好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液−が添加され、反応混合物の有機相が単離される。真空で乾燥し、蒸発させた後に、残っている残渣が不活性溶媒−好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−に吸収され、酸−好ましくは鉱酸、最も好ましくは2N塩酸−の水溶液で抽出される。最後に、水相が塩基性反応化合物の水溶液−好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液−でアルカリ性にされ、次いで有機の水不混和性抽出剤−好ましくは、ハロ炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。こうして得られた抽出液が乾燥され、次いで濃縮され、一般式４の3-アミノ-2-メチルブタノエート誘導体が単離される。
【００１０】
第二反応工程において、こうして得られたエチル3-アミノ-2-メチルブタノエート誘導体13がエチルアクリレートと反応させられて（所望の最終生成物に鑑みて、エステル構造のアルコール成分は重要ではないので、あらゆるその他のC1-C8-アルキルエステル又はベンジルエステルでさえもがここで使用されてもよい）、相当するエチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノ-2-メチルブタノエート誘導体14を得る。
【化２９】
0003827528.tif 000008
【００１１】
このミカエル付加反応を行うために、エチル3-アミノ-2-メチルブタノエート誘導体13が反応条件下で不活性である反応媒体−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノール、最も好ましくはエタノール−にエチルアクリレートとともに溶解され、好ましくは還流温度まで加熱される。反応が終了した後、溶媒が真空で排除され、得られるエチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-2-メチルブタノエート誘導体14が単離される。
反応のその後の第三工程において、反応の先の工程から得られる3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-2-メチルブタノエート誘導体14が環化されて相当するピペリドン誘導体15を生成する。
【化３０】
0003827528.tif 000009
【００１２】
ディックマンエステル縮合型環化工程を行うために、3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-2-メチルブタノエート誘導体14が環化条件下で不活性である溶媒−好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−に溶解され、塩基性反応化合物、好ましくは分岐又は非分岐C1-C4-アルコールのアルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウム-tert.-ブトキシドの存在下で還流温度に加熱され、これらの温度で揮発性である反応混合物の成分が蒸留−例えば、共沸反応により排除される。反応が終了した後、反応混合物が加水分解され、酸性反応化合物の水溶液−好ましくは無機酸水溶液、最も好ましくは濃塩酸と混合される。次いでこれらの条件下で不活性である水不混和性抽出剤−好ましくはジアルキルエーテル、最も好ましくはジエチルエーテル−が添加され、塩基性反応化合物の水溶液、好ましくはアンモニア水溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液と混合される。有機相の分離並びに水相の徹底的抽出後に、合わされた有機抽出液が水で洗浄され、真空で乾燥、蒸発され、得られるピペリドンエステルが単離される。
また、上記ディックマン縮合はハロゲン化炭化水素−好ましくはジクロロメタン中で四塩化チタンにより行い得る〔M.N. Deshmukhら, Synth. Commun. 25 (1995) 177〕。
【００１３】
反応の第四工程において、こうして得られたピペリドン誘導体（ピペリドンエステル）がアルカリ性条件又は酸性条件下でケン化され、脱カルボキシル化されて相当する3-メチル-4-ピペリドン誘導体を生成する。
【化３１】
0003827528.tif 000010
このために、ピペリドンエステルが塩基性反応化合物又は酸性反応化合物−好ましくはアルカリ金属水酸化物又は無機酸、最も好ましくは水酸化ナトリウムとともに、又は酸が使用される場合、例えば、塩酸もしくは硫酸の存在下で、極性の水性溶媒又は水性溶媒混合物−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノールと水の混合物、最も好ましくはエタノール／水混合物−中で、好ましくは還流温度に、加熱される。ケン化が完結された後に、反応媒体が真空で排除され、残渣がその後の塩生成に適した溶媒−好ましくは極性有機溶媒、最も好ましくはアセトン−に吸収され、相当する酸付加塩が沈殿される。
【００１４】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのその後のウィティッヒ反応が次の工程で相当する4-メチレン-ピペリジン誘導体16をもたらし、これがその酸付加塩の形態−好ましくはハロゲン化水素酸塩の形態、最も好ましくはその塩酸塩の形態で単離し得る。
【化３２】
0003827528.tif 000011
ウィティッヒ反応を行うために、酸付加塩の形態−例えば、塩酸塩としての−3-メチルピペリドン誘導体15が水に溶解され、塩基性反応化合物又は−好ましくは−その水溶液と合わされる。最も好ましくは、濃アンモニア水溶液が使用される。
【００１５】
水相が有機の水不混和性溶媒−好ましくはハロアルカン、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。真空で乾燥し、蒸発させた後に、残渣がウィティッヒ反応に使用される条件下で不活性である反応媒体−好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフラン−に吸収され、塩基性反応化合物、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブトキシドの存在下でメチレン基を生じるウィティッヒ試薬−好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド−と合わされ、使用される特別な付加物の反応性に応じて、０〜80℃の範囲−好ましくは20〜60℃の範囲、最も好ましくは約40℃で反応させられる。反応が終了した後、反応混合物が水及び水不混和性溶媒−好ましくはハロアルカン、最も好ましくはジクロロメタン−と合わされ、有機相が分離されて除かれる。水相の徹底的抽出及び合わされた抽出液の乾燥後に、抽出剤が排除され、残渣が酸付加塩の生成に適した溶媒、好ましくは分岐又は非分岐C1-C4-アルカノール、最も好ましくはイソプロパノールに溶解され、好適な酸、好ましくは無機酸−例えば、ハロゲン化水素酸、最も好ましくは濃塩酸−と合わされ、結晶化するウィティッヒ生成物16の酸付加塩が単離される。
【００１６】
その後の反応工程において、ピペリジン窒素が−例えば、n-ブチルホルメート−でホルミル化されて相当するN-ホルミル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン誘導体を生じる。
【化３３】
0003827528.tif 000012
これを行うために、型16のピペリジン誘導体（これは先の工程で単離し得る）、例えば、ハロゲン化水素酸塩が、例えば、そのピペリジン誘導体を水に溶解し、それを塩基性反応化合物−好ましくは塩基性反応化合物の水溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液と合わせることにより最初に相当する遊離塩基に変換され、その遊離ピペリジンを有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出する。抽出液が乾燥され、抽出剤が蒸留されて除かれた後に、遊離塩基が有機溶媒−例えば、炭化水素、好ましくはアルキル−芳香族化合物、最も好ましくはトルエン−に吸収され、ホルミル化剤−好ましくはアルキルホルメート、最も好ましくはn-ブチルホルメート−と反応させられ、反応生成物17が単離される。
【００１７】
その後の環化反応において、その方法の８番目の工程で、型18のベンゾモルファン構造がそれに応じた反応性のルイス酸−例えば、無機塩酸、特に臭化水素酸の存在下で好ましくはスルホン酸又はハロゲン化アルミニウム(III)、例えば、三塩化アルミニウムを用いて最後に合成される。
下記の反応工程がホルミル基の開裂をもたらし、こうして相当する4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)を生じる。
【化３４】
0003827528.tif 000013
【００１８】
これを行うために、ホルミルベンゾモルファン18が極性溶媒−好ましくはアルカノール、最も好ましくはn-プロパノール−に溶解され、酸性反応化合物−好ましくは無機酸の水溶液、最も好ましくは濃塩酸−と合わされ、次いで加熱される。ホルミル基を開裂した後、反応混合物が蒸発され、水と合わされ、水不混和性溶媒−好ましくはカルボン酸のエステル、最も好ましくは酢酸エチルで抽出される。こうして精製された水相が好ましくは濃アンモニア溶液で塩基性にされ、有機溶媒−好ましくはハロ炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。合わされた有機抽出液の蒸発により乾燥、濃縮した後、例えば、相当する(-)-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)が単離し得る。
この工程において、これが既に行なわれなかった場合、混合物として依然として存在する立体異性体が分離し得る。その単離は上記方法を使用して、又は光学異性体の分離について当業界で知られている方法により行い得る。
【００１９】
以下の工程において、こうして得られた(-)-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)が酸性条件下で−好ましくは無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、最も好ましくは臭化水素酸を用いて−エーテル開裂にかけられて相当する遊離部分フェノール構造をもたらし得る。
【化３５】
0003827528.tif 000014
そのエーテル開裂は酸性条件下で行なわれる。無機酸を使用することが有益と判明した。臭化水素酸の使用が特に有利と判明した。このケン化から得られるケン化生成物がこの方法で−例えば、その臭化水素酸塩の形態で得られる。
【００２０】
化合物５はダイアグラム４に示された反応順序により調製される。
ダイアグラム４：
【化３６】
0003827528.tif 000015
【００２１】
N-置換基は主要化合物2a〜5aをアシル化剤と反応させて中間体化合物25を得、続いてそれらを還元することにより、又は主要化合物2a〜5aをアルキル化剤で直接アルキル化することにより、或いはアルデヒドと反応させて26を得、続いて還元することにより導入される。ダイアグラム５は例示として主要化合物(-)-2aに関するこれらの方法を示す。
ダイアグラム５：
【化３７】
0003827528.tif 000016
【００２２】
本発明の化合物は従来技術によりそれ自体知られている方法を使用して芳香族ベンゾモルファン種を部位選択的置換することにより合成し得る。一般式Ｉ記載の置換基R3の導入の例がダイアグラム６に化合物(-)-2bについて示される。
ダイアグラム６：
【化３８】
0003827528.tif 000017
【００２３】
生物学的性質
低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症及び虚血の結果として生じる細胞損傷及び機能の損失は或る程度増大されたシナプス活性のためであることがわかった。一連の実験はこの種の低血糖症状及び酸素欠乏症状が冒された細胞の大脱分極をもたらすことを実証した。この脱分極は順に細胞内カルシウムの病的上昇を生じ、更に神経組織中で興奮性アミノ酸の増大された放出を生じる。電圧依存性ナトリウムチャンネルがこのカスケードに主要な役割を有する。こうして、それのブロッキングが細胞の脱分極を防止することができ、それにより電圧依存性カルシウムチャンネル中及びNMDA-受容体チャンネル中の神経組織中のカルシウムインフラックスを低減することができる。更に、細胞へのナトリウムイオンの低減されたインフラックスはカルシウム／ナトリウム交換体が別の方向に機能し、カルシウムを細胞に運ぶことを阻止する。神経組織中で、細胞へのナトリウムイオンの低減されたインフラックスはまたグルタミン酸塩トランスポーターが別の方向に機能し、グルタミン酸塩を放出することを阻止する〔C.P. Taylor及びB.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak及びT.P. Obrenovitch Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996) 21〕。
【００２４】
驚くことに、一般式Ｉの本発明の化合物は、従来技術〔EP-B-0 521422〕により知られている化合物とは違って、NMDA-受容体に対する認められるアフィニティーを有しないことが今わかった（Ki〔3H〕MK801：>10000 nM）。逆に、本発明の化合物はむしろ電圧依存性ナトリウムチャンネルのブロッカーであることがわかった。これらは高アフィニティーを有するガマ腫毒素(batrachotoxin)(BTX)をナトリウムチャンネルの結合部位から競合的又は非競合的に置換する化合物である。このような物質は、ナトリウムチャンネルがブロックされ、即ち、ナトリウムチャンネルで物質を結合するために、最初にナトリウムチャンネルが活性化される必要がある場合に“使用依存性”を示す。ナトリウムチャンネルの最大の遮断はナトリウムチャンネルの反復刺激後にのみ得られる。それ故、物質が多重活性化されるナトリウムチャンネルに結合することが好ましい。結果として、物質は病的に過剰刺激される生体の領域で優先的に活性化することができる。  ナトリウムチャンネルへのBTX結合は、本発明の化合物が“使用依存”様式で電気的に刺激されたナトリウムチャンネルをブロックすることを示すパッチ−クランプ実験〔W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)〕のように、ナトリウムチャンネル−ブロッキング効果〔S.W. Postma及びW.A. catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-224 (1984)〕を検出するための試験系として利用することができる。
【００２５】
更に、本発明の化合物はベラトリジン誘発グルタミン酸塩放出〔S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)〕の阻止により神経保護効果を有することが示される。ベラトリジンはナトリウムチャンネルを永久に開く毒素である。これは細胞へのナトリウムイオンの増大されたインフラックスをもたらす。上記カスケードにより、ナトリウムのこの増大されたインフラックスが神経組織中のグルタミン酸塩の増大された放出をもたらす。グルタミン酸塩のこの増大された放出は本発明の化合物で拮抗作用し得る。
本発明の物質の抗痙攣特性がマウスの最大電気ショックにより生じた痙攣〔M.A. Rogawski及びR.J. Porter, Pharmacol Rev. 42, 223-286 (1990)〕に対するそれらの保護効果により実証された。神経保護特性がラット-MCAOモデル〔U. Pschorn及びA.J. Carter, J Stroke, Cerebrovascular diseases, 6, 93-99 (1996)〕における保護効果により実証された。
【００２６】
また、循環精神病（躁鬱病）を治療するのに使用されているナトリウムチャンネルブロッカーの記載がある〔J.A. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville in : Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Eds.: D.E. Bloom及びJ. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York〕。これらの結果は一般式Ｉの1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-10-オールが過剰刺激による機能不全により生じる疾患を治療するのに使用し得ることを実証する。これらは疾患、例えば、不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血だけでなく種々の起源の神経変性疾患を含む。例えば、下記の疾患が挙げられる：癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳浮腫、脳卒中、周産期仮死、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、心臓リズム障害、狭心症、痛み、無感覚症及び局所無感覚症。
下記の化合物がこの状況で特に有効と判明した：
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン及び
(-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ〕-プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン。
【００２７】
本発明の化合物は、とりわけ下記の実施例に記載された方法を使用して、当業界で知られている化合物から調製し得る。
特に、とりわけ、本発明は
a)o-メトキシクロロベンジルクロリド(20)をベンジルピリジニウムブロミド21と反応させてテトラヒドロピリジン22を得、
【化３９】
0003827528.tif 000018
そして
【００２８】
b)テトラヒドロピリジン誘導体22を転位してN-ベンジルベンゾモルファン誘導体23を得、
【化４０】
0003827528.tif 000019
そして
c)そのアミノ窒素を脱ベンジル化してメトキシベンゾモルファン誘導体24を得、
【化４１】
0003827528.tif 000020
そして
d)そのフェノールエーテル24及びベンゾモルファン誘導体５を単離する
【化４２】
0003827528.tif 000021
ことを特徴とする一般式５のノルベンゾモルファンの調製方法に関する。
【００２９】
加えて、本発明は
一般式１
【化４３】
0003827528.tif 000022
のノルベンゾモルファンの調製方法であって、
a)一般式32のベンジルシアニド（式中、R30はC1-C4-アルキル基を表す）を一般式33のハロカルボキシレート（式中、R40はC1-C8-アルキル又はベンジルを表す）とともに、不活性溶媒中−好ましくはエーテル中又はハロ炭化水素中、最も好ましくはジクロロメタンを含み、かつイミノ官能基の還元に関して選択的である還元剤の存在下で−好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物誘導体、最も好ましくはナトリウムシアノホウ水素化物の存在下で−アルキルハロシラン−好ましくはトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシラン−及び亜鉛粉末の存在下でレフォルマトスキイ反応の条件に暴露し、そして得られる一般式34のカルボン酸エステル誘導体を単離し、
【化４４】
0003827528.tif 000023
そして
【００３０】
b)一般式34のカルボン酸エステル誘導体を選ばれた反応条件下で不活性である溶媒−好ましくはアルカノール、最も好ましくはエタノール−中でアクリル酸エステル（そのアルコール成分R50はC1-C8-アルキル基又はベンジル基を表す）とのミカエル付加反応の条件に暴露し、一般式35の得られるミカエル付加生成物を単離し
【化４５】
0003827528.tif 000024
そして
c)こうして調製された一般式35のカルボン酸ジエステル誘導体を不活性溶媒−好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−中で塩基性反応化合物の存在下で−好ましくは、アルカリ金属アルコキシド、分岐又は非分岐C1-C4-アルカノールの存在下で、最も好ましくはカリウム-tert.-ブトキシドの存在下で−ディックマンのエステル縮合の条件に暴露し、一般式36の得られるピペリドン誘導体を単離し
【化４６】
0003827528.tif 000025
そして
【００３１】
d)ピペリドン誘導体36を酸性条件下又はアルカリ性条件下で−好ましくはアルカリ水酸化物又は無機酸の存在下で、最も好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で−極性溶媒又は極性溶媒混合物中で−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノールと水の混合物中で、最も好ましくはエタノール／水混合物中で−加熱しながらケン化し、脱カルボキシル化して一般式37の相当するピペリドンエステル誘導体を得、必要により相当する酸付加塩を酸で調製し、単離し
【化４７】
0003827528.tif 000026
そして
e)所望により、こうして得られた立体異性体の混合物を鏡像体分離に関して不活性である反応溶媒に溶解し、必要により鏡像体の遊離塩基の放出後に、鏡像体混合物の立体異性体との塩生成に適した有機酸の好適な立体異性体と合わせ、所望の立体異性体を光学活性酸とのその付加塩の形態で単離し
【化４８】
0003827528.tif 000027
そして
【００３２】
f)こうして得られた純粋な立体異性体38'もしくは38"又は異性体混合物38を鏡像体上純粋な酸付加塩の遊離後に不活性溶媒中で塩基性反応化合物の存在下で−好ましくはアルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブトキシドの存在下で−不活性反応媒体−好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフラン−中でCH2=基又はCH3-CH=基を生成するウィティッヒ試薬、好ましくはエチルトリフェニルホスホニウムハライド又はメチルトリフェニルホスホニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド又はエチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒ反応にかけて、必要により型39の反応生成物又は相当する立体異性体をその酸付加塩の形態で単離し
【化４９】
0003827528.tif 000028
そして
【００３３】
g)ウィティッヒ反応から得られたアルケン39を必要により最初にその酸付加塩から遊離し、型39の遊離塩基を有機溶媒−好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタン−に溶解し、ピペリジン窒素の位置におけるホルミル化剤−好ましくはn-ブチルホルメート−とのホルミル化反応にかけて、型40の反応生成物又は相当する立体異性体を単離し
【化５０】
0003827528.tif 000029
そして
h)こうして得られたホルミル化合物又は相当する立体異性体を不活性溶媒−好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタン−に溶解された無機酸又はルイス酸−好ましくは塩化アルミニウム(III)−と反応させ、この反応から得られる型41の環化生成物を単離し
【化５１】
0003827528.tif 000030
そして
【００３４】
i)その環化反応から得られるベンゾモルファン誘導体を極性溶媒−好ましくはC1-C4-アルカノール、最も好ましくはn-プロパノール−に溶解し、酸性反応化合物−好ましくは無機酸の水溶液、最も好ましくは濃塩酸−と反応させ、この反応から生じる型42の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを必要によりその酸付加塩の形態で単離し
【化５２】
0003827528.tif 000031
そして
【００３５】
j)立体異性体が未だ分離されていない場合、この段階で立体異性体をそれ自体知られている様式で分離し、遊離ベンゾモルファンの放出後に、そのフェノールエーテルを酸性反応化合物−好ましくは無機酸、最も好ましくは臭化水素酸−で開裂し、型43の開裂生成物を単離し
【化５３】
0003827528.tif 000032
k)開裂生成物43を型Z-CHR8-R'の化合物（式中、Ｚは二級アミノ窒素置換脱離基、好ましくはハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又は有機スルホネート、好ましくはトリフルオロメタンスルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ
【化５４】
0003827528.tif 000033
又は
型YC(O)R'の化合物（式中、Ｙは二級アミノ窒素置換脱離基、好ましくはハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又は有機スルホネート、好ましくはトリフルオロメタンスルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ、続いてそのカルボニル化合物を上に示されたような化合物(-)-2xxに還元し
【化５５】
0003827528.tif 000034
又は
【００３６】
一般式HC(O)-R'のアルデヒド（式中、R'は-CR1R2XR7を表す）と反応させ、得られるシッフ塩基26を上に示されたような化合物(-)-2xxに還元し
【化５６】
0003827528.tif 000035
そして
l)必要により親電子置換の枠組み内で置換基R3を導入する
【化５７】
0003827528.tif 000036
ことを特徴とする一般式１のノルベンゾモルファンの調製方法に関する。
【００３７】
これらの方法の種々のその他の実施態様が本記載から当業者に明らかであろう。しかしながら、これらの実施例及び関連の記載は説明の目的のためにのみ示され、本発明を限定するものと見なされるべきではないことが明らかに指摘される。
加えて、ドイツ特許出願第19740110.4号の内容が明らかに参考にされ、この出願から本件出願が優先権を主張している。
【００３８】
（実施例）
実施例１：エチル3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルブタノエート(13)
無水ジクロロメタン1.5 L中の亜鉛150 gを窒素雰囲気下でトリメチルクロロシラン15 mlと合わせ、周囲温度で30分間攪拌する。次いで無水テトラヒドロフラン(THF) 900 mlを添加し、42℃に加熱する。これに、THF 100 ml中の2-メトキシベンジルシアニド(11) 147 g (1.0モル)及びエチル2-ブロモプロピオネート362 g (2.0モル)の混合物を滴下して添加し、次いで得られる混合物を更に２時間還流させる。それを冷却し、過剰の亜鉛からデカントして除き、約５℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム70 g (1.8モル)と合わせる。次いでエタノール250 mlを滴下して添加する（ガスの発生）。混合物を３時間にわたって５℃で反応させ、2N塩酸１リットルを徐々に添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン200 mlで２回抽出する。合わせた有機相の溶媒を真空で排除し、残渣を氷及びトルエンと合わせ、濃アンモニアでアルカリ性にする。相を分離し、水相をトルエン800 mlでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。収量149 g (61%)油。
【００３９】
実施例２：エチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルブタノエート(14)
エチル3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルブタノエート(13) 148 g (0.6モル)及びエチルアクリレート119 g (1.2モル)を無水エタノール250 mlに溶解し、６時間還流させる。次いで混合物を真空中で蒸発により濃縮する。残渣を再度トルエン300 mlに吸収させ、真空中で蒸発によりもう１回濃縮する。所望の生成物210 g (100％)を油として単離する。
【００４０】
実施例３：2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-ピペリドン(15)
エチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルブタノエート(14) 210 g (0.6モル)をトルエン３リットルに溶解し、最初に溶媒／水混合物約100 mlを共留する。その混合物を約70℃に冷却し、カリウムtert.-ブトキシド80 g (0.7モル)と合わせ、30分間にわたって105℃に加熱し、その間に生成したエタノールを蒸留して除く。次いで混合物を冷却し、溶媒を真空で排除する。残渣をエタノール400 ml及び40％水酸化ナトリウム溶液200 mlと合わせ、３時間還流させる。そのアルコールを真空で排除し、水相をジエチルエーテル（エーテル）400 mlで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。収量109 g (78％)油。
【００４１】
実施例４：(+)-4-エチレン-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-ピペリジン((+)-7)
エチル−トリフェニルホスホニウムブロミド74.2 g (200ミリモル)を無水テトラヒドロフラン200 ml中で懸濁させ、窒素雰囲気下でヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5N溶液80 mlと合わせる。その混合物を30℃で30分間攪拌し、次いでTHF 100 ml中のピペリドン(+)-6 23 g (93ミリモル)の溶液と合わせる。次いでこれを周囲温度で12時間にわたって反応させ、水100 mlを添加し、THFを真空で排除する。残渣を酢酸エチル200 mlで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水50 mlで再度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル300 ml; ４リットルのシクロヘキサン／酢酸エチル3:1）で精製する。所望の生成物を17.4 g (72％)の収量で油として単離する。
実施例４と同様にして、下記の化合物を調製した。
2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(16)
無水THF 200 ml中のメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド20.1 g (56ミリモル)、カリウムtert.-ブトキシド6.3 g (56ミリモル)及び2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-ピペリドン(15) 11 g (47ミリモル)を使用する。生成物をシュウ酸塩としてアセトンから結晶化させる。収量: 13.1 g (87％)；融点：145℃。
【００４２】
実施例５：(+)-4-エチレン-N-ホルミル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-ピペリジン((+)-8)
(+)-4-エチレン-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-ピペリジン(7) 3.5 g (12.6ミリモル)を４時間にわたって80℃でn-ブチルホルメート20 mlとともに攪拌する。次いでその混合物を真空で蒸発させる。所望の生成物3.6 g (100％)を油の形態で残す。
実施例５と同様にして、下記の化合物を調製した：N-ホルミル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(17)
塩基としての2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(16) 8 g (34ミリモル)及びn-ブチルホルメート30 mlを使用した。収量：油として9.1 g (100％)。
【００４３】
実施例６：N-ベンジル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-4-メチル-ピペリ-3-デン(22)
マグネシウムチップ6.0 g (250ミリモル)及び若干のヨウ素をエーテル150 mlに入れる。これに、エーテル50 ml中の2-メトキシベンジルクロリド31.32 g (200ミリモル)を滴下して添加し、その結果、混合物が穏やかに沸騰する。それを１時間反応させる。次いでこうして得られたグリニアール試薬を窒素雰囲気下で-10℃に冷却したエーテル100 ml中のN-ベンジル-4-メチル-ピリジニウムブロミド52.8 g (200ミリモル)の懸濁液に迅速に滴下して添加する。その混合物を2.5時間反応させる。次いで全反応混合物を10％塩化アンモニウム溶液200 mlに添加する。有機相を分離して除き、水相をエーテルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。酸化を避けるために、ロータリー・エバポレーターを窒素で換気する。残渣を直ちにメタノール250 mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム9.5 g (250ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム溶液20 mlを添加する。その混合物を室温で一夜攪拌し、真空で蒸発させる。水性残渣をエーテル150 mlで２回抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに吸収させ、2N塩酸150 mlで５回抽出する。次いで合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液で再度アルカリ性にし、酢酸エチル200 mlで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をシリカゲル200 mlによる濾過（溶離剤：エーテル）により精製する。所望の生成物31 g (51％)を油として得る。
【００４４】
実施例７：(-)-5-エチル-2-ホルミル-4'-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-9)
(+)-4-エチレン-N-ホルミル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-ピペリジン(8) 3.6 g (12.6ミリモル)をメタンスルホン酸35 mlと合わせ、80℃で３時間攪拌する。その反応混合物を冷却し、氷50 gに注ぎ、アンモニアで中和し、酢酸エチル100 mlで２回抽出する。合わせた有機抽出液を水50 mlで再度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル50 ml; 750 mlのシクロヘキサン／酢酸エチル3:1）で精製する。所望の生成物を2.1 g (58％)の収量で油として単離する。
実施例７と同様にして、下記の化合物を調製する：N-ホルミル-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(18)
N-ホルミル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(17) 5.0 g (19ミリモル)及びメタンスルホン酸30 mlを使用する。所望の生成物（油）4.8 g (96％)をα−エピマー90％及びβ−エピマー10％の混合物として得る。
N-ベンジル-4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(23OX)
N-ベンジル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-4-メチル-ピペリ-3-デン(22) 31 g (100ミリモル)及びメタンスルホン酸100 mlを使用する。残渣をメタノール100 mlに溶解し、活性炭60 gとともに素早く沸騰させ、熱い間にシリカゲルで吸引濾過する。溶媒を真空で排除し、残渣をエーテルに溶解し、シュウ酸塩をシュウ酸で沈殿させる。30 g (75％)を得る。融点：152℃ (MK 1-11)。
【００４５】
実施例８：4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(24OX)
N-ベンジル-4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(23OX) 30 g (75ミリモル)をメタノール600 mlに溶解し、60℃で５バールでPd/木炭(10％) 3 gで水素化する。混合物を５℃に冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過する。17 g (56％)を得る。融点：250℃ (MK 1-15)。
【００４６】
実施例９：(-)-5-エチル-4'-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-10)
(-)-5-エチル-2-ホルミル-4'-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(9) 2.0 g (6.9ミリモル)をn-プロパノール30 mlに溶解し、300ワットで２時間にわたってマイクロウェーブで濃塩酸10 mlとともに加熱する。次いで溶媒を真空で排除し、残渣を氷水15 mlと合わせ、酢酸エチル20 ml（これは捨てられる）で２回抽出する。水相を濃アンモニアで中和し、酢酸エチル20 mlで３回抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をアセトンに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量：1.7 g (82％)、融点：>250℃、〔α〕D25=(-) 43.0°（メタノール中C=1 ）。
実施例９と同様にして、下記の化合物を調製する：4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)
N-ホルミル-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(18) 4.8 g (18ミリモル)、n-プロパノール50 ml及び濃塩酸50 mlを使用する。その混合物を８時間還流させる。収量：2.9 g (57％)。サンプルをシュウ酸で相当するシュウ酸塩(HB)に変換し、これは229℃の融点を有する。
【００４７】
実施例10：(-)-(1R,9α)-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-19)
4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19) 9.5 g (41ミリモル)をエタノール80 mlに溶解し、R-(+)-酒石酸6.2 g (41ミリモル)と合わせる。沈殿した結晶を吸引濾過し、メタノールで２回再結晶する。収量2.6 g (17％)、融点：236℃、ee > 98％（シフト試薬の添加により遊離塩基を使用してNMR分光分析により測定した）。その酒石酸塩を水に溶解し、塩基を炭酸カリウムで遊離し、酢酸エチル50 mlで２回抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。遊離塩基1.6 gを得る。
【００４８】
実施例11：(-)-(1R,9α)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン−臭化水素酸塩((-)-4aBr)
(-)-(1R,9α)-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-19) 1.5 g (6.5ミリモル)を２時間にわたって48％臭化水素酸15 mlとともに還流させる。次いでその混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣をTHFで蒸解する。所望の生成物1.5 g (78％)を臭化水素酸塩（無定形沈殿）として得る。
実施例11と同様にして、下記の化合物を調製する：4'-ヒドロキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩−臭化水素酸塩(5aBr)。
4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(24OX) 9.5 g (31ミリモル)を最初に少量の水に溶解し、炭酸カリウム7 gで遊離塩基に変換する。その混合物を酢酸エチル200 mlで３回抽出し、溶媒を合わせた有機相から排除する。次いで48％臭化水素酸30 mlを添加する。所望の臭化水素酸塩6.1 g (70％)を得る。融点：227℃。
【００４９】
実施例12：(-)-(1R,9α,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-4bCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン−臭化水素酸塩((-)-4aBr) 0.75 g (2.5ミリモル)をジクロロメタン15 ml中で懸濁させ、N-メチルモルホリン3 mlと合わせる。30分後、その混合物を-5℃に冷却し、ジクロロメタン10 ml中の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸1.1 g (5.5ミリモル)の溶液を徐々に滴下して添加する。その混合物を-5℃で更に30分間攪拌し、2N塩酸20 mlと合わせ、有機相を分離して除く。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除し、残渣をTHF 40 mlに吸収させる。この溶液に、LiAlH4 0.5 g (13ミリモル)を添加し、その後に温度が35℃に上昇する。その混合物を30分間反応させ、次いで水0.4 ml及び5N水酸化ナトリウム溶液0.2 mlを添加し、無機沈殿を分離して除く。沈殿をTHF 100 mlで洗浄し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮する。残渣をエーテル100 mlに吸収させ、MgSO4で乾燥させ、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。結晶を分離して除き、アセトンで洗浄する。収量：0.6 g (55％)、融点：227℃、〔α〕D25= (-) 13.3°（メタノール中c=1）。
【００５０】
実施例12と同様にして、下記の化合物を調製する。
(-)-(1R,9a,2"R)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-4cCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン-臭化水素酸塩 ((-)-4aBr) 0.75 g (2.5 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド 1.1 g (5.5 ミリモル)を使用する。
収量: 0.7 g (65%), 融点: 217 ーC, [a]D25 = (-) 76.1ー (メタノール中c=1).
(-)-(1R,9a)- 4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-[2-(2-フェノキシ)エトキシ]エチル -6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-4cCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン-臭化水素酸塩 ((-)-4aBr) 0.75 g (2.5 ミリモル)及びフェノキシエトキシアセチルクロリド1.1 g (5.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.2 g (20%) 無定形粉末。
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2bCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.6 g (6.9 ミリモル)及び ()-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド 2,3 g (11.6 ミリモル)を使用する。収量: 2.1 g (73%), 融点: 254 ーC, [a]D25 =(-) 20.7ー (メタノール中c=1 ).
(+)-(1S,2"R)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((+)-2bCl)
(+)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((+)-2a) 1.5 g (6.5 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド 1.5 g (7.6 ミリモル)を使用する。収量: 1.4 g (52%), 融点: 256 ーC, [a]D25 = (+) 20.3ー (メタノール中c=1 ).
(-)-(1R,2"R)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2cCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.6 g (6.9 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド1.5 g (7.6 ミリモル)を使用する。収量: 1.7 g (59%), 融点: 245 ーC, [a]D25 = (-) 96.5ー (メタノール中c=1 )
【００５１】
(+)-(1S,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩
((+)-2cCl)
(+)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((+)-2a) 1.6 g (6.9 ミリモル)及び (-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド2,3 g (11.6 ミリモル)を使用する。収量: 2.0 g (70%), 融点: 245 ーC, [a]D25 = (+) 97.8ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2dCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (3.4 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.9 g (61%), 融点: 212 ーC, [a]D25 = (-) 24.7ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"R)-2-(2"-(2'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2eCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.5 g (2,3 ミリモル)及び (+)-R-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド0.6 g (3.0 ミリモル)を使用する。収量: 0.7 g (70%), 融点: 145 ーC, [a]D25 = (-) 88.4ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-(4'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2fCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (3.4 ミリモル) 及び(-)-S-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 1.0 g (68%), 融点: 250 ーC, [a]D25 = (-) 21.9ー (メタノール中c=1 )
【００５２】
(-)-(1R,2"R)-2-(2"-(4'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2gCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.5 g (2,3 ミリモル)及び(+)-R-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド0.6 g (3.0 ミリモル)を使用する。収量: 0.6 g (58%), 融点: 128 ーC, [a]D25 = (-) 95.4ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ)-プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2hCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.5 g (6.5 ミリモル)及び(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド 2.4 g (10.2 ミリモル)を使用する。収量: 2.0 g (68%), 融点: 245 ーC, [a]D25 = (-) 272.3ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'",6'"-ジクロロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2iCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.3 g (10 ミリモル)及び (-)-S-2-(2',6'-ジクロロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド 3.2 g (12 ミリモル)を使用する。収量: 2.8 g (58%), 融点: 260 ーC, [a]D25 = (-) 14.1ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'"-メチル-ベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2jCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (3.4 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-メチル-ベンジル)オキシプロピオン酸クロリド 1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.8 g (55%), 融点: 249 ーC, [a]D25 = (-) 10.9ー (メタノール中c=1 )
【００５３】
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-シクロヘキシルメトキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2kCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.9 g (8.2 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-シクロヘキシルメトキシ)プロピオン酸クロリド 2.0 g (10 ミリモル)を使用する。収量: 1.8 g (52%), 融点: 249 ーC, [a]D25 = (-) 24.6ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"R)-2-(2"-シクロヘキシルメトキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2lCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.9 g (8.2 ミリモル)及び(+)-R-2-(2'-シクロヘキシルメトキシ)プロピオン酸クロリド2.0 g (10 ミリモル)を使用する。収量: 1.7 g (49%), 融点: 140 ーC, [a]D25 = (-) 92.2ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-(5"-フェノキシ)ペンチル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2mCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 3.0 g (13 ミリモル)及び5-フェノキシペンタン酸クロリド 3.2 g (15 ミリモル)を使用する。収量: 2.4 g (44%), 融点: 149 ーC, [a]D25 = (-) 74.6ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)- 4'-ヒドロキシ-2-(2"-(2'"-フェニル)エトキシ)エチル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2nCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.0 g (8.7 ミリモル)及び2-フェニルエトキシ酢酸クロリド 2.2 g (11 ミリモル)を使用する。収量: 1.7 g (48%), 融点: 204 ーC, [a]D25 = (-) 72.4ー (メタノール中c=1 )
【００５４】
(-)-(1R)- 4'-ヒドロキシ-2-(4"-フェノキシ)ブチル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2oCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.0 g (4.3 ミリモル)及び4-フェノキシ酪酸クロリド 1.2 g (6 ミリモル)を使用する。収量: 0.7 g (39%), 融点: 250 ーC, [a]D25 = (-) 82.8ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-2-(2"-ベンジルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2pCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.3 g (10 ミリモル)及び2-ベンジルオキシアセチルクロリド 4.3 g (22 ミリモル)を使用する。収量: 2.5 g (62%), 融点: 253 ーC, [a]D25 = ()78.1ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-2-(2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2qCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (5 ミリモル)及び2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシアセチルクロリド 1.1 g (5 ミリモル) を使用する。収量: 1.5g (68%), 融点: 246 ーC, [a]D25 = ()71.0ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-2-(3"-(2'",6'"-ジフルオロフェニル)プロピル)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2rCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.9 g (8.2 ミリモル)及び3-(2',6'-ジフルオロフェニルプロピオン酸クロリド 1.7 g (8.3 ミリモル) を使用する。収量: 1.6 g (46%), 融点: >250 ーC, [a]D25 = ()68.6ー (メタノール中c=1 )
【００５５】
実施例13：(+)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+)-5bCl)及び(+)-(1S,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+)-5cCl)
4'-ヒドロキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩−臭化水素酸塩(5aBr) 5.1 g (17ミリモル)及びN-メチルモルホリン1.7 g (17ミリモル)をDMF 20 mlに溶解し、-5℃に冷却する。-5℃で調製したジクロロメタン20 ml中の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸3.5 g (19ミリモル)、メチルクロロホルメート1.8 g (19ミリモル)及びN-メチルモルホリン2.0 g (19ミリモル)の溶液を徐々にそれに滴下して添加する。その混合物を周囲温度で１時間反応させ、溶媒を真空で殆ど排除し、残渣をジクロロメタン60 mlに吸収させ、2N塩酸20 mlで２回そして水20 mlで１回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。少量のエーテルの添加後に、生成物が結晶化し（融点：110℃）、これを吸引濾過し、THF 80 mlに吸収させる。この溶液に、LiAlH4 0.8 g (21ミリモル)を添加し、その後に温度が35℃に上昇する。その混合物を１時間反応させ、水25 ml及び40％酒石酸ナトリウム溶液25 mlと合わせる。有機相を分離し、水相をエーテル100 mlで２回抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮する。残渣をエーテル100 mlに吸収させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。結晶を分離し、i-プロパノールで再結晶する。(+)-5bCl 1.1 g (17％)を得る。融点：246℃、〔α〕D25 = (+) 11.8°（メタノール中c=1 ）。母液を蒸発により濃縮し、塩基を遊離し、クロマトグラフィー（シリカゲル300 g;酢酸エチル／シクロヘキサン1:3）にかける。塩酸塩を再度エーテル性塩酸で沈殿させる。(+)-5cCl 0.3 g (5％)を得る。融点：241℃、〔α〕D25 = (+) 52.4°（メタノール中c=1 ）。
【００５６】
実施例13と同様にして、下記の化合物を調製する。
(+)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジルオキシ)〕-プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+)-5dCl)及び(+)-(1S,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジルオキシ)〕-プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+)-5eCl)
4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−臭化水素酸塩(5aBr) 4.0 g (14ミリモル)及び(+)-R-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸3.0 g (14ミリモル)を使用する。(+)-5dCl 0.3 g (5％)、融点：122℃、〔α〕D25 = (+) 20.9°（メタノール中c=1 ）並びに(+)-5dClと(+)-5eCl、融点：194℃、〔α〕D25 = (+) 42.2°（メタノール中c=1 ）の混合物1.8 g (30％)を得る。
【００５７】
実施例14：(-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-2-〔2"-(2'"-フェノキシ)エトキシ〕エチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2uCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.5 g (6.5ミリモル)及び2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチルクロリド1.5 g (7.5ミリモル)をDMF 20 mlに溶解し、触媒量のKI及び炭酸カリウム1 gを添加する。その混合物を130℃で５時間攪拌し、次いで溶媒を真空で排除する。残渣を水100 mlに吸収させ、酢酸エチル100 mlで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水50 mlでもう一度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をエーテル40 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量：1.4 g (50％)、融点：190℃、〔α〕D25 = (-) 81.1°（メタノール中c=1 ）。
【００５８】
実施例14と同様にして、下記の化合物を調製する。
(+)-(1S)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-2-[2"-(2'"-フェノキシ)エトキシ]エチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((+)2vCl):
(+)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((+)-2a) 1.5 g (6.5 ミリモル)及び2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチルクロリド 1.5 g (7.5 ミリモル)を使用する。収量: 1.8 g (64%), 融点: 190 ーC, [a]D25 = (+) 81.0ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R,2"S)-2-[2"-(2'"-シアノベンジル)オキシ]プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2wCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (3.4 ミリモル)及び2-(2'-シアノベンジル)オキシプロピルS-メタンスルホネート1.0 g (3.7 ミリモル) を使用する。収量: 0.2 g (13%), 融点: 234 ーC.
(-)-(1R)-2-[2"-(2'"-シクロヘキシルオキシ)エトキシ]エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2xCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.0 g (4.3 ミリモル) 及び2-(2'-シクロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルクロリド 1.1 g (5.4 ミリモル)を使用する。収量: 0.7 g (37%), 融点: 204 ーC, [a]D25 = (-) 71.1ー (メタノール中c=1 ).
【００５９】
(-)-(1R)-2-{2"-[2'"-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エトキシ]-エチル}-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)2yCl):
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.3 g (10 ミリモル)及び2-(2'-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エトキシ-エチルクロリド 2.8 g (12 ミリモル)を使用する。収量: 2.3 g (49%), 融点: 183 ーC, [a]D25 = (-) 73.3ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-2-[2"-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 (()2zCl):
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (5 ミリモル)及び2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エチルクロリド 1.4 g (9.8 ミリモル)を使用する。収量: 0.3 g (14%), 融点: 241 ーC.
(-)-(1R)-2-(2"-シクロヘキシルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 (()2aaCl):
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (5 ミリモル) 及び2-シクロヘキシルオキシ-エチルクロリド 1.1 g (6.8 ミリモル)を使用する。収量: 0.8 g (41%), 融点: >250 ーC, [a]D25 = (-) 71.1ー (メタノール中c=1 )
(-)-(1R)-2-[2"-(2'"-tert.-ブチルオキシ)エトキシ]エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2acCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.5 g (6.4 ミリモル) 及び2-(2'-tert.-ブチルオキシ)エトキシ)エチルクロリド 1.4 g (7.7 ミリモル)を使用する。収量: 0.8 g (30%), 融点: 209 ーC, [a]D25 = (-) 72.4ー (メタノール中c=1 )
【００６０】
実施例15：(-)-(1R)-5-エチル-4'-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-2-(2-(2-フェノキシ)エトキシ)エチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩(3bCl)
(-)-5-エチル-4'-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(10) 1.0 g (3.4ミリモル)を２時間にわたって48％臭化水素酸塩20 mlとともに還流させる。次いでその混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣をエタノール20 mlを用いて２回溶解し、再度蒸発させる。次いでそれをDMF 20 mlに吸収させ、DMF 10 ml中の2-(2-フェノキシ)エトキシエチルクロリド800 mg (4.0ミリモル)、触媒量のKI及び炭酸カリウム1 gを添加する。その混合物を80℃で４時間攪拌し、溶媒を真空で乾燥させる。残渣を水100 mlに吸収させ、酢酸エチル100 mlで３回洗浄し、合わせた有機抽出液を水50 mlで再度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をエーテル40 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量：1.0 g (66％)、融点：90℃（分解）。
【００６１】
実施例16：(-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-(2"-フェニルエチル)-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2adCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.0 g (4.3ミリモル)及びフェニルアセトアルデヒド1.0 g (8.3ミリモル)をメタノール20 mlに溶解し、モレキュラーシーブと合わせ、室温で３時間攪拌する。次いでモレキュラーシーブを濾別し、濾液をシアノホウ水素化ナトリウム0.6 g (9.5ミリモル)及び氷酢酸1.2 mlと合わせる。その混合物を約12時間放置し、4N塩酸20 mlと合わせ、真空で蒸発させる。残渣を少量のアセトンと混合し、結晶を吸引濾過する。収量：0.9 g (56％)、融点：250℃、〔α〕D25 = (-) 80.04°（メタノール中c=1 ）。
実施例16と同様にして、下記の化合物を調製する。
(-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-(2"-フェニルプロピル)-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2aeCl)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.0 g (4.3ミリモル)、3-フェニルプロピオンアルデヒド1.2 g (8.9ミリモル)及びシアノホウ水素化ナトリウム0.6 g (9.5ミリモル)を使用する。収量：0.8 g (48％)、融点：>250℃、〔α〕D25 = (-) 75.1°（メタノール中c=1 ）。
【００６２】
実施例17：(-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-〔2"-(2'"-フェニルアミノ)エトキシ〕エチル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−ニ塩酸塩((-)-2aeCl2)
(-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.3 g (5.6ミリモル)及び2-(N-フェニル-2"-tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシエチルクロリド1.7 g (5.6ミリモル)をDMF 50 mlに溶解し、触媒量のKI及び炭酸カリウム1 gを添加する。その混合物を110℃で７時間攪拌し、次いで溶媒を真空で排除する。残渣を水100 mlに吸収させ、酢酸エチル100 mlで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水50 mlでもう一度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル120 ml;酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）で精製し、室温で30分間にわたって濃塩酸50 mlとともに攪拌する。次いでその混合物を氷水150 mlで希釈し、酢酸エチル50 mlで１回抽出し（有機相を捨て）、濃アンモニアでアルカリ性にする。それを酢酸エチル100 mlで３回抽出し、合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をエタノール10 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量：0.7 g (27％)、融点：112℃、〔α〕D25 = (-) 75.8°（メタノール中c=1 ）。
【００６３】
実施例19：(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2agCl)及び(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-1'-クロロ-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2ahCl)
(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2bCl) 3 g (7.3ミリモル)及びN-クロロスクシンイミド1.0 g (7.3ミリモル)を氷酢酸70 ml中で懸濁させ、周囲温度で24時間攪拌し、その時間中に懸濁液が溶液になる。次いでその混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣を氷冷した2N水酸化ナトリウム溶液100 mlと合わせ、酢酸エチル100 mlで３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。次いで残渣をシリカゲル（シリカゲル180 g; シクロヘキサン／酢酸エチル5:1）でクロマトグラフィーにかける。好適な画分を蒸発により濃縮し、残渣をアセトン15 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。(-)-2agCl 0.4 g (12％)、融点：204℃、〔α〕D25 = (-) 21.5°（メタノール中c=1 ）を得、また(-)-2ahCl 0.6 g (18％)、融点：258℃、〔α〕D25 = (-) 4.6°（メタノール中c=1 ）を得る。
【００６４】
以下は活性物質を使用する医薬製剤の幾つかの実施例である。
錠剤
一般式Ｉの活性物質                    20 mg
ステアリン酸マグネシウム               1 mg
ラクトース                           190 mg
注射用の溶液
一般式Ｉの活性物質                    0.3 mg
塩化ナトリウム                        0.8 g
ベンザルコニウムクロリド              0.01 mg
注射用の水                            100 mlまで添加
上記溶液と同様の溶液がスプレー中で、又は肺中の投与のために好ましくは２〜６μMの粒子サイズを有するエアゾールを生じる装置と連係して鼻内投与に適している。
【００６５】
注入用の溶液
例えば、2 mg/mlの濃度の活性物質を含む５重量％のキシリトール溶液を酢酸ナトリウム緩衝液で約４のpHに調節する。
この種の注入溶液は医薬製剤の合計質量を基準として0.001〜20重量％、好ましくは0.001〜10重量％、最も好ましくは0.01〜５重量％の量の一般式１の活性物質を含んでもよい。
吸入用のカプセル
一般式Ｉの活性物質を微粉砕形態（実質的に２〜６μMの粒子サイズ）で硬質ゼラチンカプセルに詰め、必要によりラクトースの如き微粉砕担体を添加してもよい。粉末吸入用の通常の装置を使用して製剤を吸入する。夫々のカプセルは、例えば、活性物質0.2〜20 mg及びラクトース０〜40 mgを含む。
吸入用のエアゾール
一般式Ｉの活性物質                        １部
大豆レシチン                              0.2部
噴射剤ガス混合物                          100部まで添加