(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び／又はその鉄塩からなる血糖値上昇抑制剤。
一般式（Ｉ）
【化１】
0003850908.tif 000019
（但し、式中ｎは０〜２０の整数を表わす。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）に於いて、ｎが１〜８である請求項１記載の血糖値上昇抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病などの血糖値異常症の予防又は改善に好適な、血糖値上昇抑制剤及びそれを含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代に於いて食生活の変化は著しく、高年齢化傾向と相まって、この変化に伴って、各種の新しい疾病が大きな問題となってきている。この様な疾病には、脂質の摂取量の増加と総摂取エネルギー量の増加に起因する、高脂血症、動脈硬化、動脈アテローム等の循環器系の疾病や糖尿病などの代謝異常疾病などが挙げられる。中でも糖尿病は予後のコントロールの難しさ、白内障等の合併症の重篤さを加味すると非常に重大な問題であると言わざるを得ない。
【０００３】
糖尿病の治療については、インシュリン依存性糖尿病については、インシュリンの投与による治療が行われているが、インシュリンの投与にはインフュージョンポンプによる連続少量投与が必要であったり、或いは留置針による血糖値をモニターしながらの投与などが必要であった。更に、投与のタイミングを誤るとインシュリン誘発低血糖症を引き起こし、命に係わる重大な事態に陥ることになる危険も常に有していた。即ち、インシュリンによる治療はその投与タイミングが非常に難しいと言う難点を抱えていた。又、マイルドに血糖値を下げる薬物は知られておらず、その様な薬物の出現が待たれていた。
【０００４】
急激な血糖値の低下を起こす、インシュリンの投与による治療が適当ではない、インシュリン非依存性糖尿病の治療は、食餌療法と運動療法しかなく、この様な疾病に対する薬物の出現が待たれていた。この様な疾病に於いても、マイルドに血糖値を下げる薬物は知られておらず、その様な薬物の出現が待たれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況下になされたものであり、副作用の少ないマイルドに血糖値を下げる化合物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は副作用の少ないマイルドに血糖値を下げる化合物を求めて鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物、即ち、オリゴガラクチュロン酸及び／又は生理的に許容されるそれらの塩にその様な作用を見いだし発明を完成させた。以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
【化２】
0003850908.tif 000002
一般式（Ｉ）
（但し、式中ｎは０〜２０の整数を表す。）
【０００８】
（１）本発明の血糖値上昇抑制剤
本発明の血糖値上昇抑制剤は上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に許容されるそれらの塩からなる。この様な化合物は、ペクチンをペクチナーゼ等の酵素で加水分解したり、酸加水分解したりすることにより容易に得られる。また、これら加水分解物を限外濾過やゲル濾過で精製することにより、ｎが単一のものに分けることが出来る。本発明では、ｎが単一のものであっても、分布のある未精製のものであっても用いることが出来るが、単一乃至は分布幅を狭くしたものを用いるのが好ましい。ここで、ｎは０〜２０が好ましく、１〜１５がより好ましく、１〜８が更に好ましい。塩は、生理的に許容されるものであれば特段の限定を受けずに用いることが出来、例えば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、塩基性アミノ酸塩、マンガンや鉄等の遷移金属塩等が例示でき、これらの内で最も好ましいものは、得られる効果が高い遷移金属塩であり、中でも鉄塩が最も好ましい。この塩は、フリー体よりも効果が高いのでフリー体よりも好ましい。ここで、本発明で言う塩とは、化学当量的に１：１である塩ばかりではなく、量比が化学当量とは異なる複合体をも含んで意味するものである。一般式（Ｉ）に表される化合物の塩は、一般式（Ｉ）に表される化合物と対応する塩基を水などを媒介にして混合することにより製造できる。
【０００９】
本発明の血糖値上昇抑制剤は後記実施例に示す如く、安全性に優れる上、マイルドに血糖値を下げる作用を有するので、一日当たりの投与量は、成人一人一日当たり１０〜１０００００ｍｇを一回乃至は数回に分けて投与すればよい。投与経路としては、経口投与、静脈、動脈、門脈、腹腔、皮下等への注射或いは点滴注射による投与等が例示できる。これらの内最も好ましい投与は、経口投与である。これは経口投与に於いては本発明の血糖値上昇抑制剤は優れた持続性を発揮するからである。更に、投与の手軽さという点でも経口投与が好ましい。又、本発明の血糖値上昇抑制剤はインシュリンのように血糖値をとにかく下げるだけのものではなく、正常値を越えた血糖値を正常域に戻す作用を有する。従って、薬物投与による低血糖症を引き起こす心配が無く、従って、安全性が高い。
【００１０】
（２）本発明の組成物
本発明の組成物は一般式（Ｉ）に表される化合物及び生理的に許容されるこれらの塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。本発明の組成物は、医薬或いは飲食料として用いるのが好適である。これは、本発明の血糖値上昇抑制剤がマイルドな血糖値抑制作用と高い安全性を有しているからである。本発明の組成物はこれら一般式（Ｉ）に表される化合物及び生理的に許容される塩から選ばれる１種乃至は２種以上以外に通常これら医薬品や飲食料で用いられる製剤化のための任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば医薬用の組成物では、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等等が挙げられ、飲食料では、甘味料、菓子基剤、矯味矯臭剤、多糖類、乳化安定剤、増粘剤等が挙げることが出来る。これらの組成物は通常の方法に従って製造できる。例えば、真空釜中で乳化・混合したり、造粒器で造粒などすればよい。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に例を挙げて発明の実施の形態について詳細に説明するが、本発明がこれら例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１２】
例１．
製造例１．
ペクチン１Ｋｇとペクチナーゼ５０ｇと水５ｌを３５℃で１時間攪拌し、限外濾過し凍結乾燥しペクチン加水分解物（血糖値上昇抑制剤１）を１２３ｇ得た。更にこのものをゲル濾過により生成して、濃縮して、ガラクチュロン酸（ｎ＝０、血糖値上昇抑制剤２）３０ｇ、２量体（ｎ＝１、血糖値上昇抑制剤３）１１ｇ、３量体（ｎ＝２、血糖値上昇抑制剤４）８ｇ、４量体（ｎ＝３、血糖値上昇抑制剤５）５ｇ、５量体（ｎ＝４、血糖値上昇抑制剤６）７ｇ、６量体（ｎ＝５、血糖値上昇抑制剤７）５ｇ、７量体（ｎ＝６、血糖値上昇抑制剤８）４ｇ、８量体（ｎ＝７、血糖値上昇抑制剤９）３ｇを得た。
【００１３】
例２．
製造例２
上記血糖値上昇抑制剤２〜９の１ｇと塩化第一鉄１ｇとを水２００ｍｌに溶かし２時間室温で攪拌した後限外濾過で精製し、４８時間凍結乾燥した後、それぞれのコンプレックスをガラクチュロン酸コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１０）０．１ｇ、２量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１１）０．４ｇ、３量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１２）０．５ｇ、４量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１３）０．８ｇ、５量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１４）１．３ｇ、６量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１５）１．２ｇ、７量体コンプレクス（血糖値上昇抑制剤１６）１．６ｇ、８量体コンプレックス（血糖値上昇抑制剤１７）１．１ｇ得た。
【００１４】
例３．
キャンディーへの配合例
下記の（Ａ）成分を１５０℃で加熱溶解し、１２０℃に冷却後、（Ｂ）成分を添加、攪はん後均一としたものを成型し、冷却してキャンディーを得た。
0003850908.tif 000003
【００１５】
例４．
キャンディーへの配合例
下記の（Ａ）成分を１５０℃で加熱溶解し、１２０℃に冷却後、（Ｂ）成分を添加、攪はん後均一としたものを成型し、冷却してキャンディーを得た。
0003850908.tif 000004
【００１６】
例５．
グミへの配合例
下記の（Ａ）成分を１１０℃で加熱溶解し、別途膨潤溶解させた（Ｂ）成分を添加し、更に（Ｃ）成分を添加し、型に流し込み、１昼夜放置後型からはずしてグミを得た。
0003850908.tif 000005
【００１７】
例６．
グミへの配合例
下記の（Ａ）成分を１１０℃で加熱溶解し、別途膨潤溶解させた（Ｂ）成分を添加し、更に（Ｃ）成分を添加し、型に流し込み、１昼夜放置後型からはずしてグミを得た。
0003850908.tif 000006
【００１８】
例７．
カプセル剤
下記の（Ａ）成分を均一に混合攪はんし、これに（Ｂ）成分を加えてニーダーにより充分に混練した。これをカプセル充填機によりカプセル化しカプセル剤を作成した。
0003850908.tif 000007
【００１９】
例８．
錠剤
下記成分を均一に混合し、流動層造粒法により造粒し、乾燥させた。これを打錠機で打錠し錠剤を得た。
デキストリン                  １５
乳糖                            ５
パラチノース                  １５
バレイショデンプン            ４０
ステアリン酸マグネシウム        ５
血糖値上昇抑制剤６            ２０
【００２０】
例９．
顆粒剤
下記（Ａ）成分をグラッド造粒機に入れ、（Ｂ）成分の５％水溶液を滴下しながら造粒し、４０℃で乾燥させ、整粒し顆粒剤を得た。
0003850908.tif 000008
【００２１】
例１０．
顆粒剤
下記（Ａ）成分をグラッド造粒機に入れ、（Ｂ）成分の５％水溶液を滴下しながら造粒し、４０℃で乾燥させ、整粒し顆粒剤を得た。
0003850908.tif 000009
【００２２】
例１１．
キャンディーへの配合例
下記の（Ａ）成分を１５０℃で加熱溶解し、１２０℃に冷却後、（Ｂ）成分を添加、攪はん後均一としたものを成型し、冷却してキャンディーを得た。
0003850908.tif 000010
【００２３】
例１２．
キャンディーへの配合例
下記の（Ａ）成分を１５０℃で加熱溶解し、１２０℃に冷却後、（Ｂ）成分を添加、攪はん後均一としたものを成型し、冷却してキャンディーを得た。
0003850908.tif 000011
【００２４】
例１３．
グミへの配合例
下記の（Ａ）成分を１１０℃で加熱溶解し、別途膨潤溶解させた（Ｂ）成分を添加し、更に（Ｃ）成分を添加し、型に流し込み、１昼夜放置後型からはずしてグミを得た。
0003850908.tif 000012
【００２５】
例１４．
グミへの配合例
下記の（Ａ）成分を１１０℃で加熱溶解し、別途膨潤溶解させた（Ｂ）成分を添加し、更に（Ｃ）成分を添加し、型に流し込み、１昼夜放置後型からはずしてグミを得た。
0003850908.tif 000013
【００２６】
例１５．
カプセル剤
下記の（Ａ）成分を均一に混合攪はんし、これに（Ｂ）成分を加えてニーダーにより充分に混練した。これをカプセル充填機によりカプセル化しカプセル剤を作成した。
0003850908.tif 000014
【００２７】
例１６．
錠剤
下記成分を均一に混合し、流動層造粒法により造粒し、乾燥させた。これを打錠機で打錠し錠剤を得た。
デキストリン                  １５
乳糖                            ５
パラチノース                  １５
バレイショデンプン            ４０
ステアリン酸マグネシウム        ５
血糖値上昇抑制剤１４          ２０
【００２８】
例１７．
顆粒剤
下記（Ａ）成分をグラッド造粒機に入れ、（Ｂ）成分の５％水溶液を滴下しながら造粒し、４０℃で乾燥させ、整粒し顆粒剤を得た。
0003850908.tif 000015
【００２９】
例１８．
顆粒剤
下記（Ａ）成分をグラッド造粒機に入れ、（Ｂ）成分の５％水溶液を滴下しながら造粒し、４０℃で乾燥させ、整粒し顆粒剤を得た。
0003850908.tif 000016
【００３０】
例１９．
顆粒剤
下記（Ａ）成分をグラッド造粒機に入れ、（Ｂ）成分の５％水溶液を滴下しながら造粒し、４０℃で乾燥させ、整粒し顆粒剤を得た。
0003850908.tif 000017
【００３１】
【実施例】
実施例１．
急性毒性毒性試験
体重１５〜２５ｇのｄｄｙ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は例１、２の血糖値上昇抑制剤１〜１７を用いた。それぞれの試料を３０％生理食塩水溶液又は分散液にし、１２ｇ／Ｋｇ経口投与し、７２時間後に生死の判定を行った。何れの群に於いても死亡例を認めなかった。これより本発明の血糖値上昇抑制剤の安全性が高いことが明らかである。
【００３２】
実施例２．
血糖上昇抑制値
ＩＣＲマウス（雄性、５週齢、体重２５〜３０ｇ）を用いて蔗糖による糖質負荷条件での血糖値上昇抑制剤の影響を調べた。即ち、予め２４時間絶食したマウスを１群１０匹、１９群用意し、１〜１７群にはグルコースと血糖値上昇抑制剤１〜１７を１ｇ／Ｋｇづつ、１８群にはグルコースとペクチンを１ｇ／Ｋｇづつ（比較例）、１９群にはグルコースのみを１ｇ／Ｋｇ投与した（対照例）。投与前と投与後１５分に尾静脈より採血し、グルコースオキシダーゼ法（グルコースＢテストワコー、和光純薬株式会社製）により血糖値を測定した。投与後の値から投与前の値を減じたものを血糖上昇値とした。結果を各群の平均値として表１に示す。この表より、本発明の血糖値上昇抑制剤が血糖値上昇抑制作用に優れることが判る。更に、遷移金属塩の方が血糖値上昇抑制作用に優れることも判る。
【００３３】
【表１】
0003850908.tif 000018
【００３４】
【発明の効果】
本発明のよれば、副作用の少ないマイルドに血糖値を下げる化合物を提供することが出来る。