(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003786156.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、非置換又は置換された、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は連結して環を形成していても良い。但し、Ｒ1、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれヒドロキシ基、非置換又は置換された、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す場合や、これら置換基であるＲ2及びＲ3が連結して環を形成する場合を除く。）で示されるアントラニルアミド類を炭酸ジフェニルと反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0003786156.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、非置換又は置換された、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は連結して環を形成していても良い。但し、Ｒ1、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれヒドロキシ基、非置換又は置換された、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す場合や、これら置換基であるＲ2及びＲ3が連結して環を形成する場合を除く。）で示される2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法において、塩基性触媒の使用量が、アントラニルアミド類１モルに対して１／１００００〜０．０７／７．３５モルである2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法。
【請求項２】
塩基性触媒をアントラニルアミド類１モルに対して１／１００００〜０．０７／７．３５モル用いる請求項１記載の2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒を用いる請求項１又は請求項２記載の2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アントラニルアミド類から2,4-ジオキソキナゾリン類を高収率且つ高選択的に製造する方法に関する。2,4-ジオキソキナゾリン類は、医薬・農薬の合成原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アントラニルアミド類から2,4-ジオキソキナゾリン類を得る方法としては、Heteroatom Chemistry,473,2(1991)に、アントラニルアミド類をジアザビシクロウンデセンと粉末状の硫黄の存在下、気体の一酸化炭素と反応させる方法が開示されているが、この方法は、収率が低く、また毒性の強い一酸化炭素を用いて加圧下で反応を行う等、工業的製造法としては好ましくない。また、特開昭59-73558号公報には、ジメトキシアントラニルアミドから誘導された2-ウレイド-4,5-ジメトキシ安息香酸アミドを水酸化ナトリウムで処理して、6,7-ジメトキシ-2,4-ジオキソキナゾリンを得る方法が記載されている。しかしながら、この方法は二段階の反応であって工業的には生産性が悪くて不利にであるとともに、毒性の強いシアン酸カリウムを用いるため、工業的な製造法として有効ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、アントラニルアミド類から、煩雑な操作を必要とすることなく、2,4-ジオキソキナゾリン類を高収率且つ高選択的に得ることが出来る、工業的に好適な2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、一般式（１）
【０００５】
【化３】
0003786156.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、非置換又は置換された、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は連結して環を形成していても良い。但し、Ｒ1、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれヒドロキシ基、非置換又は置換された、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す場合や、これら置換基であるＲ2及びＲ3が連結して環を形成する場合を除く。）
【０００６】
で示されるアントラニルアミド類を炭酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化４】
0003786156.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、非置換又は置換された、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は連結して環を形成していても良い。但し、Ｒ1、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれヒドロキシ基、非置換又は置換された、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す場合や、これら置換基であるＲ2及びＲ3が連結して環を形成する場合を除く。）
【０００８】
で示される2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する原料アントラニルアミド類は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、非置換又は置換された、脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は連結して環を形成していても良い。但し、Ｒ1、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれヒドロキシ基、非置換又は置換された、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基のいずれかを示す場合や、これら置換基であるＲ2及びＲ3が連結して環を形成する場合を除く。
【００１０】
前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１１】
前記脂肪族炭化水素残基としては、特に炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基のいずれかが好ましい。
炭素数1〜8のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
炭素数2〜8のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等が挙げられる。
【００１２】
前記芳香族炭化水素残基としては、特に炭素数6〜20のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
【００１３】
前記アルコキシ基としては、特に炭素数1〜8のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、i-プロペニルオキシ基、シクロプロペニルオキシ基、シクロブテニルオキシ基、シクロペンテニルオキシ基等が挙げられる。
【００１４】
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数6〜20のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ビフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
前記アシル基としては、特に炭素数2〜20のアシル基が好ましく、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等が挙げられる。
【００１６】
前記アルキルカルボニルオキシ基としては、特に炭素数2〜20のアルキルカルボニルオキシ基が好ましく、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
前記アリールカルボニルオキシ基としては、特に炭素数7〜20のアリールカルボニルオキシ基が好ましく、べンゾイルオキシ基、ナフトリルオキシ基、トリオイルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
前記の脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００１９】
前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、i-プロポキシ基、ブトキシ基、i-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、p-トルイルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、2-ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジn-ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルn-ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリニル基等の複素環式アミノ基；イミノ基；ニトロ基が挙げられる。
【００２３】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；チオメトキシ基、チオエトキシ基、チオプロポキシ基等のチオアルコキシ基；チオフェノキシ基、チオ-p-トルイルオキシ基、チオ-2-ナフチルオキシ基等のチオアリールオキシ基が挙げられる。
【００２４】
本発明の反応において使用される炭酸エステルとしては、例えば、炭酸ジn-プロピル、炭酸ジi-プロピル、炭酸ジn-ブチル、炭酸ジi-ブチル、炭酸ジt-ブチル、炭酸ジn-ペンチル、炭酸ジi-ペンチル、炭酸ジn-ヘキシル、炭酸ジi-ヘキシル、炭酸ジn-ヘプチル、炭酸ジi-ヘプチル、炭酸i-ブチルフェニル、炭酸メチルフェニル、炭酸i-ブチルメチル、炭酸ジフェニル等が挙げられる。
前記炭酸エステルの使用量は、原料のアントラニルアミド類１モルに対して好ましくは1〜10倍モル、更に好ましくは1〜5倍モルである。
【００２５】
本発明の反応において、反応速度を向上させるために塩基性触媒を反応液中に存在させても良い。前記塩基性触媒としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられるが、無機塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物が挙げられ、有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。その中でも特に好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが使用される。
【００２６】
前記触媒の使用量は、原料のアントラニルアミド類1モルに対して、好ましくは1/10000〜1/2モル、更に好ましくは1/10000〜1/5である。これらの触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２７】
本発明の反応は溶媒中で行われるのが好ましい。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；n-ブタノール、n-ペンタノール、エチレングリコール、フェノール等のアルコール溶媒；ジグリム等のエーテル溶媒が挙げられるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒である。
【００２８】
前記溶媒の使用量は、原料のアントラニルアミド類1gに対して好ましくは1〜100ml、更に好ましくは1〜50mlである。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２９】
本発明の反応は、アントラニルアミド類と炭酸エステルとを液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、アントラニルアミド類、炭酸エステル、溶媒及び触媒を混合し、加熱攪拌する等の方法によって、常圧下又は加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは50〜250℃、更に好ましくは100〜200℃である。また得られた生成物は、例えば、再結晶等の一般的な方法によって分離精製される。
【００３０】
【実施例】
【００３１】
実施例１
内容積25mlのガラス製ナスフラスコに、アントラニルアミド1.00g(7.35mmol)、炭酸ジフェニル3.15g(14.70mmol)、ジメチルイミダゾリジノン5ml及び炭酸カリウム10mg(0.07mmol)を入れた後、アルゴン雰囲気下、150℃まで昇温した。引き続き、同温度で30分間攪拌した後、室温まで冷却した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、2,4-ジオキソキナゾリン1.17g(収率99％)が生成していた。この反応液を0℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。更に、得られた結晶をメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥して、無色結晶の2,4-ジオキソキナゾリン1.08g(収率91％)を単離した。
【００３２】
実施例２
実施例１において、アントラニルアミド1.00g(7.35mmol)を5-クロロアントラニルアミド1.00g(5.86mmol)、炭酸ジフェニルの量を2.51g(11.70mmol)、炭酸カリウムの量を8.3mg(0.06mmol)に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、6-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン1.12g(収率97％)を得た。
【００３３】
実施例３
実施例１において、アントラニルアミド1.00g(7.35mmol)を5-メチルアントラニルアミド1.00g(6.66mmol)、炭酸ジフェニルの量を2.85g(13.32mmol)、炭酸カリウムの量を9.2mg(0.07mmol)に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、6-メチル-2,4-ジオキソキナゾリン1.11g(収率95％)を得た。
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、アントラニルアミド類から、煩雑な操作を必要とすることなく、2,4-ジオキソキナゾリン類を高収率且つ高選択的に得ることが出来る、工業的に好適な2,4-ジオキソキナゾリン類の製造法を提供することが出来る。