(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不斉水添方法であって、
式I
0003827017.tif 000065
［式中、
各Zは、Hであるか、或は任意に1個以上のハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、ケトまたは硫黄含有基で置換されていてもよいC1からC40のカルボアルコキシ、C1からC40の芳香族もしくは非芳香族ヒドロカルビルまたはC1からC40の芳香族もしくは非芳香族複素環式基である］
で表されるデヒドロアミノ酸誘導体と
水素源を、
キラリティーを持っていて式II
0003827017.tif 000066
［式中、
R2はC4からC40のジデオキシ炭水化物であり、
各Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、H、C1からC20のアルキルまたはアリールであり、そして
各R1は、1個以上のアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族ヒドロカルビルであるか、或は1個以上のアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族複素環である］
で表される非ラセミ型ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含む触媒組成物の存在下で、
反応させることにより、キラリティーを持っていて式III
0003827017.tif 000067
［式中、Zを上と同様に定義する］
で表される化合物の非ラセミ型混合物を生じさせる、
ことを含む方法。
【請求項２】
式IIにおいて、X基がR2の同一の糖環に結合しているときの該糖環のフィッシャー投影式に基く右−左ジホスフィナイト配置でR2に結合しており、それによって、この不斉水添過程で式IIIの化合物を選択的にS配置で生じさせる請求の範囲第1項の方法であって、この場合、フィッシャー投影式の右側のX基はより低い番号の炭素において糖環に結合している方法。
【請求項３】
式IIにおいて、X基がR2の同一の糖環に結合しているときの該糖環のフィッシャー投影式に基く左−右ジホスフィナイト配置でR2に結合しており、それによって、この不斉水添過程で式IIIの化合物を選択的にR配置で生じさせる請求の範囲第1項の方法であって、この場合、フィッシャー投影式の左側のX基はより低い番号の炭素において糖環に結合している方法。
【請求項４】
該触媒組成物にロジウムを含めそしてXがOである請求の範囲第1項の方法。
【請求項５】
式Iで表されるデヒドロアミノ酸誘導体をα−アセとアミド桂皮酸およびそれのメチルエステル、2−アセトアミド−3−（4−フルオロフェニル）−プロペ−2−エン酸およびそれのメチルエステル、2−アセトアミド−3−（3−メトキシフェニル）−プロペ−2−エン酸およびそれのメチルエステル、2−アセトアミド−3−（4−トリフルオロメチルフェニル）−プロペ−2−エン酸メチル、2−アセトアミド−3−（4−メトキシフェニル）−プロペ−2−エン酸およびそれのメチルエステル、2−アセトアミド−3−（4−ブロモフェニル）−プロペ−2−エン酸メチル、2−N−ベンジルオキシカルボニル−3−（4−フルオロフェニル）−プロペ−2−エン酸メチル、2−アセトアミドアクリル酸、2−アセトアミド−3−イソプロピルアクリル酸、2−アセトアミド−3−（2−ナフチル）プロペ−2−エン酸およびそれのメチルエステル、並びに2−アセトアミド−3−（3−チエニル）プロペ−2−エン酸メチルから選択する請求の範囲第1項の方法。
【請求項６】
式IIのR2を2,3−ジデオキシグルコース、2,3−ジデオキシキシロース、2,3−ジデオキシアラビノース、2,3−ジデオキシマルトース、2,3−ジデオキシマンノース、2,3−ジデオキシアロース、2,3−ジデオキシラクトースまたはそれらの相当するアミノ糖類から選択する請求の範囲第2項の方法。
【請求項７】
該触媒組成物にロジウムを含め、式IIのR2が2,3−ジデオキシグルコピラノースであり、各XがOであり、そして各R1が独立してアルキルもしくはアルコキシで置換されているフェニルである請求の範囲第2項の方法。
【請求項８】
式IIのR2を3,4−ジデオキシグルコース、3,4−ジデオキシフルクトース、3,4−ジデオキシマンノース、3,4−ジデオキシキシロース、3,4−ジデオキシアラビノース、3,4−ジデオキシマルトース、3,4−ジデオキシラクトースまたはそれらの相当するアミノ糖類から選択する請求の範囲第3項の方法。
【請求項９】
該触媒組成物にロジウムを含め、式IIのR2が3,4−ジデオキシグルコピラノースであり、各XがOであり、そして各R1が独立してアルキルもしくはアルコキシで置換されているフェニルである請求の範囲第3項の方法。
【請求項１０】
キラリティーを持っていて式II
（R1）2−P−X−R2−X−P−（R1）2
［式中、
R2は、C4からC40のジデオキシ炭水化物であり、
各Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、H、C1からC20のアルキルまたはアリールであり、そして
各R1は、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族ヒドロカルビルであるか、或はアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族複素環である］
で表される非ラセミ型ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含むデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水添のための触媒組成物。
【請求項１１】
ロジウムを含む請求の範囲第10項の触媒組成物。
【請求項１２】
各XがOである請求の範囲第10項の触媒組成物。
【請求項１３】
R2が2,3−ジデオキシグルコース、2,3−ジデオキシキシロース、2,3−ジデオキシアラビノース、2,3−ジデオキシマルトース、2,3−ジデオキシマンノース、2,3−ジデオキシアロース、2,3−ジデオキシラクトース、3,4−ジデオキシグルコース、3,4−ジデオキシフルクトース、3,4−ジデオキシマンノース、3,4−ジデオキシキシロース、3,4−ジデオキシアラビノース、3,4−ジデオキシマルトース、3,4−ジデオキシラクトースまたはそれらの相当するアミノ糖類から選択される請求の範囲第10項の触媒組成物。
【請求項１４】
各R1がアルコキシで置換されているフェニルである請求の範囲第10項の触媒組成物。
【請求項１５】
ロジウムを含む請求の範囲第10項の触媒組成物であって、各XがOであり、R2が2,3−ジデオキシグルコピラノースまたは3,4−ジデオキシグルコピラノースであり、そして各R1が3,5−ジメチルフェニルである触媒組成物。
【請求項１６】
不斉水添方法であって、
式I
0003827017.tif 000068
［式中、
各Zは、Hであるか、或は任意に1個以上のハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、ケトまたは硫黄含有基で置換されていてもよいC1からC40のカルボアルコキシ、C1からC40の芳香族もしくは非芳香族ヒドロカルビルまたはC1からC40の芳香族もしくは非芳香族複素環式基である］
で表されるデヒドロアミノ酸誘導体と
水素源を、
キラリティーを持っていて式II
0003827017.tif 000069
［式中、
R2は、C4からC40のジデオキシ炭水化物であり、
各Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、H、C1からC20のアルキルまたはアリールであり、そして
各R1は、置換されていない芳香族ヒドロカルビルである］
で表される非ラセミ型ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含む触媒組成物の存在下で、
反応させることにより、キラリティーを持っていて式III
0003827017.tif 000070
［式中、Zは上と同様に定義する］
で表される化合物の非ラセミ型混合物を生じさせるが、
ここでは、式IIにおいて、X基がR2の同一の糖環に結合しているときの該糖環のフィッシャー投影式に基く左−右ジホスフィナイト配置でR2に結合しており、それによって、この不斉水添過程で式IIIの化合物を選択的にR配置で生じさせる、
ことを含む方法であって、この場合、フィッシャー投影式の左側のX基はより低い番号の炭素において糖環に結合している方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、デヒドロアミノ酸誘導体の不斉水添で選択的にＤもしくはＬいずれかのアミノ酸化合物を製造する方法および触媒組成物に関する。この方法では、ロジウムまたはイリジウムとジホスフィナイト炭水化物配位子（ｄｉｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｌｉｇａｎｄ）を含む触媒組成物を利用し、ここでは、この炭水化物上に存在する２つのホスフィナイト基の秩序正しい絶対的配置によって、生じるαアミノ酸がＤであるか或はＬであるかが決定される。更に、電子供与性置換基で置換されている芳香族基を有するホスフィナイト基を含む本発明の配位子を用いると、水添反応中に非常に有効なエナンチオ選択性（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を示す触媒が得られる。
発明の背景
基質として特にデヒドロアミノ酸誘導体を用いた本不斉水添の主題領域は特に薬剤分野で商業的に重要な領域である。
Ｃｕｌｌｅｎは１９７８年にデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水添で２，３−グルコピラノース系を用いることを報告した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８、１６３５）。同様な開示をＴｈｏｍｐｓｏｎが行った（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．１９７８、１５９、Ｃ２９；英国特許第４１，８０６，１７７号（７／１０／７７））。
ＪａｃｋｓｏｎおよびＴｈｏｍｐｓｏｎ（「Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．」１９７８、１５９、Ｃ２９）は、Ｓ−フェニルアラニンで「Ｄ−グルコピラノース」の２，３−ジフェニルホスフィナイト類を用いることおよび相当するＲアミノ酸で「Ｄ−キシロフラノース」の４，６−ジフェニルホスフィナイトを用いることを記述している。このように、本発明とは異なり、以前にはＲおよびＳアミノ酸誘導体を製造する目的で「いろいろな」糖バックボーンが一緒に用いられた。また、Ｈａｂｕｓ、ＲａｚａおよびＳｕｎｊｉｃ（「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａ．」１９８７、４２、１７３）も、ＲおよびＳ−フェニルアラニン誘導体の合成で「Ｄ−グルコピラノース」および「Ｄ−キシロピラノース」誘導ビス−ジフェニルホスフィナイト類を用い、同様な結果を報告している。そのエナンチオ選択性は各場合とも低く、本発明とは対照的に、その反応条件は上記化合物を大規模製造（ここでは高い選択性が必要とされる）するに実用的でない。
Ｓｅｌｋｅ他はこの分野で１９７８年に研究を始め、一連の論文を発表し、またその研究のいくつかで特許を取得した（「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａ．」１９８６、３７、２１３、２２７；「Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．」１９９７、３２９（４）、７１７；「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａ．」１９８９、５６、３１５；ＤＤ  １４０  ０３６；ＤＤ  ２４０  ３７２および「ＤＤ  ２４８  ０２８）。ＣｕｌｌｅｎおよびＴｈｏｍｐｓｏｎと同様にＳｅｌｋｅもその燐上でフェニル基を用いることを開示している。しかしながら、本出願者の方法とは異なり、その燐のフェニル基は置換されておらず、電子が豊富な置換基がそのフェニルに対して果す機能としてエナンチオ選択性が向上することの認識は全く開示されていない。更に、Ｓｅｌｋｅ、ＣｕｌｌｅｎおよびＴｈｏｍｐｓｏｎの開示は、「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、「マンノピラノース」およびガラクトピラノース」を用いた配位子をＳアミノ酸誘導体のみを生産する系に限定している。
ロジウム触媒（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５、６２）およびルテニウム触媒（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．１９８０、９、３０７）を用いた水添反応の両方で他の糖ジホスフィナイトが試験された。しかしながら、得られた「ｅｅ」は低かった。Ｓｕｎｊｉｃもまた簡単な誘導体をいくつか報告している（Ｓｕｎｊｉｃ；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．１９８７、４２、１７３）が、その方法で得られるｅｅ値も再び低かった。
他の文献にモノホスフィナイト類（Ｙａｍａｓｈｉｔａ；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９８１、９５  Ｃ９；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８２、５５、２９１７；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８６、５９、１７５）およびホスフィン類（Ｓｕｎｊｉｃ；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３７０、２９５；Ｎａｋａｍｕｒａ；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８０、７）用のキラリティーを持つ助剤として炭水化物が開示されている。
また、不斉水添用配位子として、容易に入手可能なアミノ酸から得られるアミノホスフィン−ホスフィナイト類が用いられた。（米国特許第５，０９９，０７７号、３／２４／１９９２；Ｐｅｔｉｔ，Ｍ．；Ｍｏｒｔｒｅａｕｘ，Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｆ．；Ｂｕｏｎｏ，Ｇ．；Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｇ．「Ｎｏｕ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」１９８３．５９３）。
発明の要約
本発明は不斉水添方法を提供し、この方法は、
式Ｉ
0003827017.tif 000002
［式中、
各Ｚは、独立して、Ｈであるか、或は任意に１個以上のハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、ケトまたは硫黄含有基で置換されていてもよいＣ1からＣ40のカルボアルコキシ、Ｃ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族ヒドロカルビルまたはＣ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族複素環式基である］
で表されるデヒドロアミノ酸誘導体と
水素源を、
キラリティーを持っていて（ｃｈｉｒａｌ）式ＩＩ
0003827017.tif 000003
［式中、
Ｒ2は、Ｃ4からＣ40のジデオキシ炭水化物（ｄｉｄｅｏｘｙｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）であり、
各Ｘは、独立して、ＯまたはＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1からＣ20のアルキルまたはアリールであり、そして
各Ｒ1は、独立して、１個以上のアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアリールシリルまたはトリアルキルシリル基で置換されている芳香族ヒドロカルビルであるか、或は１個以上のアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族複素環である］
で表される非ラセミ型（ｎｏｎｒａｃｅｍｉｃ）ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含む触媒組成物の存在下で、
反応させることにより、キラリティーを持っていて式ＩＩＩ
0003827017.tif 000004
［式中、Ｚを上と同様に定義する］
で表される化合物の非ラセミ型混合物を生じさせる、
ことを含む。
更に、本発明は、炭水化物Ｒ2に結合しているホスフィナイト基「Ｘ」の絶対的配置が右−左配置に配置していると式ＩＩＩで表されるＳアミノ酸誘導体が生じ或は左−右配置に配置していると式ＩＩＩで表されるＲアミノ酸誘導体が生じることを基礎にして、上記水添方法でＲアミノ酸誘導体が生じるか或はＳアミノ酸誘導体が生じるかを予測する方法も提供する。
更に、本発明は、キラリティーを持っていて式ＩＩ
0003827017.tif 000005
［式中、
Ｒ2は、Ｃ4からＣ40のジデオキシ炭水化物であり、
各Ｘは、独立して、ＯまたはＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1からＣ20のアルキルまたはアリールであり、そして
各Ｒ1は、独立して、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族ヒドロカルビルであるか、或はアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリアルキルシリルまたはトリアリールシリル基で置換されている芳香族複素環である］
で表される非ラセミ型ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含む触媒組成物も提供する。
本発明はさらなる不斉水添方法も提供し、この方法は、
式Ｉ
0003827017.tif 000006
［式中、
各Ｚは、独立して、Ｈであるか、或は任意に１個以上のハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、ケトまたは硫黄含有基で置換されていてもよいＣ1からＣ40のカルボアルコキシ、Ｃ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族ヒドロカルビルまたはＣ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族複素環式基である］
で表されるデヒドロアミノ酸誘導体と
水素源を、
キラリティーを持っていて式ＩＩ
0003827017.tif 000007
［式中、
Ｒ2は、Ｃ4からＣ40のジデオキシ炭水化物であり、
各Ｘは、独立して、ＯまたはＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1からＣ20のアルキルまたはアリールであり、そして
各Ｒ1は、置換されていない芳香族ヒドロカルビルである］
で表される非ラセミ型ジホスフィナイト配位子とイリジウムまたはロジウムを含む触媒組成物の存在下で、
反応させることにより、キラリティーを持っていて式ＩＩＩ
0003827017.tif 000008
［式中、Ｚを上と同様に定義する］
で表される化合物の非ラセミ型混合物を生じさせるが、
ここでは、式ＩＩにおいて、Ｘ基が左−右ジホスフィナイト配置でＲ2に結合しており、それによって、この不斉水添過程で式ＩＩＩの化合物を選択的にＲ配置で生じさせる、
ことを含む。
発明の詳細な説明
キラリティーを持っていて非ラセミ型の金属（Ｒｈ、Ｉｒ）水添触媒の存在下で式ＺＺＣ＝Ｃ（ＣＯ2Ｚ）（ＮＨＺ）のデヒドロアミノ酸誘導体と水素を反応させることでエナンチオ選択的水添を達成する本発明の方法および触媒組成物は、例えば光学活性を示すアミノ酸誘導体の製造で用いるに有用である。このようなアミノ酸誘導体は薬学製品の有用な前駆体である。
キラリティーを持っていて非ラセミ型の金属（Ｒｈ、Ｉｒ）水添触媒の存在下で式ＺＺＣ＝Ｃ（ＣＯ2Ｚ）（ＮＨＺ）のデヒドロアミノ酸誘導体と水素を反応させることにより、このエナンチオ選択的水添反応を実施する。この反応では、式ＺＺＣＨＣＨ（ＣＯ2Ｚ）（ＮＨＺ）で表される光学活性ＤもしくはＬ−α−アミノ酸誘導体が選択的に得られ、ここで、このアミノ酸誘導体の絶対的配置はそのキラリティーを持つ金属水添触媒の性質で決定される。
本出願者らは言葉「炭水化物」に一般式（ＣＨ2Ｏ）n［式中、ｎは４に等しいか或はそれ以上である］を含む種類の有機化合物の意味を持たせる。本発明の炭水化物誘導配位子は、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むＣ4からＣ40の炭水化物から誘導される配位子である。
本出願者らは言葉「ヒドロカルビル」に直鎖、環状または分枝いずれであってもよい全てのアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール炭素置換基を包含させ、従ってこれらは水素で置換されている。
本出願者らは言葉「複素環」に環内に酸素、窒素または硫黄原子を少なくとも１個含む環状炭素化合物の意味を持たせる。
本出願者らは言葉「電子供与性基」にゼロより小さいσ値（如何なるσ値、例えばσp、σmまたはそれらの修飾形など）を有する基を包含させる（Ｈａｍｍｅｔｔ式で定義される如き、例えばＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、１９９２、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２７８−２８６を参照のこと）。上記基には、これらに限定するものでないが、Ｏ−、ＮＭｅ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＭｅ3、Ｍｅ、Ｍｅ3Ｓｉ、ＳＭｅおよびＦが含まれる。
式Ｘ−Ｒ2−Ｘで表される炭水化物基の記述において、「Ｘ」は同一もしくは異なっていてもよくそしてＯまたはＮＲ3であってもよく、ここで、Ｒ3はＨ、アルキルまたはアリールであり、そして基Ｒ2を、これが本開示の配位子内に現れる時、式ＨＯ−Ｒ2−ＯＨで表される親ジオールの名称に接頭辞「ジデオキシ」を付けた名称で示す。炭水化物の語根名称と組み合せた接尾辞「ピラノース」または「フラノース」は、糖が内部６員（ピラノース）または５員（フラノース）アセタールとして存在する化合物を包含する。このＯＨ基はエステルまたはエーテルとして保護されているか或は保護されていなくてもよい。例えば、名称「２，３−ジデオキシ−グルコピラノース」は、基：
0003827017.tif 000009
を指し、そして「３，４−ジデオキシ−グルコピラノース」は、基：
0003827017.tif 000010
を指す。従って、相当する炭水化物基Ｏ−Ｒ2−Ｏは、
0003827017.tif 000011
である。上記式Ｏ−Ｒ2−Ｏにおいて酸素の１つまたは両方が窒素で置換されるとアミノ糖が生じ得る。炭水化物基Ｏ−Ｒ2−ＮＲ3の例は「２，３−ジデオキシグルコース」：
0003827017.tif 000012
である。
炭水化物の語根名称と組み合わせて接尾辞「オース」を用いる場合、この接尾辞は、ＯＨ基がエーテルまたはエステルとして保護されている場合の化合物を包含する。この定義で、例えば以下に示すピラノシド構造：
0003827017.tif 000013
［ここで、Ａｃはアセチルである］
を「グルコピラノース」の名称」で示す、と言うのは、この糖バックボーン」（Ｃ1−Ｃ5）の配置は糖グルコースの配置であるからである。
本出願者らは言葉「キラリティーを持つ」に「１対のエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）として存在すること」の意味を持たせる。キラリティーの中心をＲおよびＳ異性と称する場合のエナンチオマー類は、互いが重なり合わない鏡像である。キラリティーを持つ材料は、これを「ラセミ型」と呼ぶ場合、Ｒ異性体とＳ異性体を等しい量で含有している可能性があり、或はこれを「光学活性」または「非ラセミ型」と呼ぶ場合、Ｒ異性体とＳ異性体を等しい量で含有していない可能性がある。本発明のアミノ酸生成物を言及する場合、本出願者らはまた異性体を示す目的で、よりよく知られている「Ｄ」および「Ｌ］表示も用いる。
本出願者らは言葉「エナンチオマー過剰量（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）」（「ｅｅ」）に光学活性化合物のＲエナンチオマーパーセントとＳエナンチオマーパーセントの絶対的差の意味を持たせる。例えば、Ｓ異性体を７５％およびＲ異性体を２５％含有する化合物のエナンチオマー過剰量は５０％になる。
本出願者らは、言葉「エナンチオ選択性」または「不斉」に、生成物を光学活性形態で製造することができることの意味を持たせる。
本発明の基質はデヒドロアミノ酸誘導体の種類である。これらを式ＺＺＣ＝Ｃ（ＣＯ2Ｚ）（ＮＨＺ）［式中、各Ｚは、独立して、Ｈ、またはＣ1からＣ20のカルボアルコキシ、Ｃ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族ヒドロカルビルまたはＣ1からＣ40の芳香族もしくは非芳香族複素環式基であり、これらは各々、１個以上のハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、ケトまたは硫黄含有基で置換されていてもよい］で記述する。好適には、基「ＺＺＣ＝」中のＺの１つはＨである。Ｚの例には、これらに限定するものでないが、フェニル、置換フェニル、多芳香族（例えばナフチル、アントリルなど）、置換多芳香族、ヘテロ芳香族、アセトキシ、アルキルおよび置換アルキルなどが含まれる。本発明で用いる基質の代表的例には、これらに限定するものでないが、α−アセトアミド桂皮酸およびそれのメチルエステル、２−アセトアミド−３−（４−フルオロフェニル）−プロペ−２−エン酸およびそれのメチルエステル、２−アセトアミド−３−（３−メトキシフェニル）−プロペ−２−エン酸およびそれのメチルエステル、２−アセトアミド−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペ−２−エン酸メチル、２−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）−プロペ−２−エン酸およびそれのメチルエステル、２−アセトアミド−３−（４−ブロモフェニル）−プロペ−２−エン酸メチル、２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−プロペ−２−エン酸メチル、２−アセトアミドアクリル酸、２−アセトアミド−３−イソプロピルアクリル酸、２−アセトアミド−３−（２−ナフチル）プロペ−２−エン酸およびそれのメチルエステル、並びに２−アセトアミド−３−（３−チエニル）プロペ−２−エン酸メチルなどが含まれる。
本発明のデヒドロアミノ酸誘導体は本技術分野でよく知られている方法、例えば（ａ）Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｍ．、Ｓｈｅｍｉｎ，Ｄ．著「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｌａｔｔ，Ａ．Ｈ．編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９４３、Ｃｏｌｌ．ＩＩ巻、１頁、（ｂ）Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ他著「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９２、４８７（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）で製造可能である。いくつかの基質はまた商業的に入手可能である。
本出願者らの発明の態様全部で、キラリティーを持つ非ラセミ型の金属水添触媒組成物に、キラリティーを持つ非ラセミ型の炭水化物ジホスフィナイト配位子と、金属ＲｈおよびＩｒの１つ以上の給源を含める。このロジウムおよびイリジウムの適切な給源には、これらに限定するものでないが、この金属のハロゲン化物、オレフィン錯体、アセト酢酸塩およびカルボニル類が含まれる。キラリティーを持つ炭水化物燐配位子で置換され得る配位子を含む金属化合物が好適な金属源である。例えばロジウム（Ｉ）中間体の場合、（ＣＯＤ）2ＲｈＹ種（ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンである）が選択する前駆体であり、それの対イオンＹはテトラフルオロボレート（ＢＦ4）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）またはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）であるが、他の対イオン、例えばテトラフェニルボレート（ＢＰｈ4）、ＰＦ6および過塩素酸塩（ＣｌＯ4）などもまた適切である。キラリティーを持つイリジウム化合物も同様にして（ＣＯＤ）2ＩｒＹまたは（ＣＯＤ）Ｉｒ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｙから調製可能である。ロジウムが好適な金属である。
本触媒組成物では、また、キラリティーを持っていて式（Ｒ1）2−Ｐ−Ｘ−Ｒ2−Ｘ−Ｐ−（Ｒ1）2［式中、Ｒ2は、任意に１個以上のヒドロカルビル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、アミドまたはケト基で置換されていてもよいＣ4からＣ40のジデオキシ炭水化物である］で表される非ラセミ型ジホスフィナイトを含んでいて構造ＰＸ−Ｒ2−ＸＰで定義される配位子フラグメントがキラリティーを持つような配位子を用いる。この態様において、Ｘは同じか或は異なっていてもよくそしてＯまたはＮＲ3であってもよく、ここで、Ｒ3はＨ、アルキルまたはアリールである。この定義で、本出願者らは、ジホスフィナイト配位子のキラリティーが親炭水化物ジオールＨＯ−Ｒ2−ＯＨのキラリティーに由来することを意図する。
具体的には、キラリティーを持つ非ラセミ型のＯ置換炭水化物燐配位子を用いて本方法を実施するが、この配位子には特にピラノース、フラノース、二糖およびオリゴ糖の有機燐配位子が含まれる。その例を式１−４で表示する：
0003827017.tif 000014
ここで、
ｎ＝０−２、
ｍ＝０−３、
Ｒ4基は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ20のヒドロカルビル、アルコキシ、アリールオキシ、Ｏ置換ピラノースまたはＯ置換フラノースであり、Ｒ5基は、独立して、Ｈ、ヒドロキシメチル（ＣＨ2ＯＨ）、アルコキシメチル、アリールオキシメチルまたはＣＨ2ＯＰ（Ｒ1）2［ここで、Ｒ1はアリール、アルコキシまたはアリールオキシである］であり、
Ｒ6基は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ20のヒドロカルビル、アシルまたはＰ（Ｒ1）2［ここで、Ｒ1はアリール、アルコキシまたはアリールオキシである］であり、
Ｒ7は、Ｈ、アリールオキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、そして
Ｘ置換ピラノース、フラノース、二糖またはオリゴ糖の有機燐配位子内に存在するＰ（Ｒ1）2基の総計は、好適には２に等しい。
Ｒ2の例には、これらに限定するものでないが、２，３−ジデオキシグルコース、３，４−ジデオキシグルコース、３，４−ジデオキシフルクトース、３，４−ジデオキシマンノースが含まれる。類似により、以下に示す糖類のピラノースおよびフラノース形態（適用可能な場合いつでも）も可能である：２，３−ジデオキシキシロース、２，３−ジデオキシアラビノース、３，４−ジデオキシキシロース、３，４−ジデオキシアラビノース、３，４−ジデオキシソルボース、２，３−ジデオキシマルトース、２’，３’−ジデオキシマルトース、３’，４’−ジデオキシマルトース、２，３−ジデオキシマンノース、２，３−ジデオキシアロース、２，３−ジデオキシラクトース、２’，３’−ジデオキシラクトース、３’，４’−ジデオキシラクトース。酸素がアシルまたはアルキルアミノ基で置換されている相当するアミノ糖誘導体もまた可能である。本出願で記述する上記誘導体の例は、
0003827017.tif 000015
である。
また、本出願者らは、本発明の炭水化物配位子組成物に、保護基を含有する炭水化物も具体的に包含させる。本出願者らは言葉「保護基」にエーテルおよびエステルなどの基を包含させ、これらの基は糖分子のキラリティー認識を与える機能を果しそして更に糖分子を非選択的反応から保護する目的で通常これらを用いる。更に、本出願者らは特に式１−４に示す構造物２つがフラノースまたはピラノース環のアノマー（ａｎｏｍｅｒｉｃ）位置の所の酸素原子を通して連結することで生じる二糖類も包含させることを意図する。このような二糖類の例を以下に２つ示し：
0003827017.tif 000016
ここで、ＰｈはフェニルでありそしてＡｃはアセチルである。
最も好適には、このキラリティーを持つ非ラセミ型の有機燐配位子は、キラリティーを持っていて式５：
0003827017.tif 000017
で表される非ラセミ型のＯ置換グルコピラノース有機燐配位子であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1からＣ20のヒドロカルビル、アルコキシまたはアリールオキシであり、
Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ20のヒドロカルビル、アシルまたはＰ（Ｒ1）2（ここで、Ｒ1はアリール、アルコキシまたはアリールオキシである）から選択され、そして
このＯ置換グルコピラノース有機燐配位子内に存在するＰ（Ｒ1）2基の総計は２に等しい。
本発明で用いる配位子の例には下記が含まれる：
0003827017.tif 000018
本配位子に関する上記表示を利用して本触媒を下記の如く記述する：即ち［ＩＡ］Ｒｈ（ＣＯＤ）ＳｂＦ6は配位子ＩＡとＲｈ（ＣＯＤ）2ＳｂＦ6から作られる触媒を指し、そして［ＩＩＢ］Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ4は配位子ＩＩＢとＲｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4から作られる触媒を指す等々。
例示の目的で、配位子ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦは、一般的定義（即ち（Ｒ1）2−Ｐ−Ｘ−Ｒ2−Ｘ−Ｐ−（Ｒ1）2）に関連して、下記の如く定義可能である。
ＩＡ：Ｒ2：「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝フェニル
ＩＢ：Ｒ2：「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ジメチルフェニル
ＩＥ：Ｒ2：「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ジフルオロフェニル
ＩＦ：Ｒ2：「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ビス（ＣＦ3）フェニル。
本発明の配位子は電子供与性基で置換されているＲ1基を含有すると定義する。２−アセトアミド−３−（４−フルオロフェニル）プロペン−２−酸メチルのＲｈ（＋）触媒水添で配位子ＩＡ、ＩＢ、ＩＥおよびＩＦを比較することにより、上記配位子が示す有利な電子的効果を例示することができる。ジフェニルホスフィナイトＩＡを用いた時に得られたｅｅは８５％である一方、電子がより豊富な３，５−ジメチルフェニルホスフィナイトＩＢを用いた時に得られたｅｅは９６％であった。電子が不足している系である３，５−ジフルオロフェニルホスフィナイトＩＥおよび３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル−ホスフィナイトＩＦを用いた時に得られたｅｅはそれぞれ１３％および９％であり、非常に低かった。本出願者らは、非常に高いエナンチオ選択率でアミノ酸を合成する実用的手段が必要とされる用途ではそのような電子的効果を利用するのが非常に有意で有益であることが裏付けられたと考えている。
２−アセトアミド桂皮酸メチルのＲｈ（＋）触媒水添で高いｅｅを与えた例には、ＩＢ（Ｓ−９９．０％）、ＩＩＢ（Ｒ−９３．０％）、ＩＩＩＢ（Ｒ−９７．０％）およびＩＶＢ（Ｒ−９８．３％）が含まれる。他の基質の水添を表に示す。
本発明のもう１つの非常に重大な面は、与えられた糖バックボーン（例えば「グルコース」）上に存在する隣接ホスフィナイトのそれらの位置に関する相対的部位化学（ｒａｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によって本水添でどのアミノ酸（ＲまたはＳ；或はＤまたはＬ）が生じるかが決定されることを本出願者らが確認したことに関する。例えば、デヒドロアミノ酸誘導体の還元で配位子ＩおよびＶＩＩＩを用いるとＳ−アミノ酸が得られる一方、配位子ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを用いるとＲ−アミノ酸が得られる。明確さおよび均一さの目的で、本出願者らは、ホスフィナイトの秩序正しい絶対的配置（ｏｒｄｅｒｅｄ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ）に関して、糖バックボーンフィッシャー投影式（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を基にして本発明の上記要素を特徴づけおよび記述してきた。これに関して、糖上に位置するホスフィナイトの秩序正しい絶対的配置は右−左または左−右として明瞭に表示されるであろう。右−左（糖の２，３位を占める）配位子配置を用いるとＳエナンチオマーまたはＬアミノ酸が生成する一方、左−右（糖の３，４位を占める）配位子配置を用いるとＲエナンチオマーまたはＤアミノ酸が生成することを確認したのは本出願者らが最初である。より具体的には、フラノースおよびピラノースから誘導される隣接ジホスフィナイトのフィッシャー投影式（例えばＳｔｒｙｅｒ，Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９８８、Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３３２−３３６参照）を用いると、Ｒｈ触媒を用いたデヒドロアミノ酸誘導体の水添で生じる生成物が示すキラリティーの意味を予測することができる。これを行う場合、番号が低い炭素の配置を最初に示す。従って、右−左ジホスフィナイトの場合、フィッシャー投影式に関連して、右ホスフィナイトを有する炭素は番号が低いことを示す。
ＲｈまたはＩｒ触媒を用いたデヒドロアミノ酸誘導体の水添で右−左ジホスフィナイト配置（取り決めに関しては本文を参照のこと）を有するピラノースおよびフラノース糖を用いるとＬアミノ酸誘導体（Ｓ配置に相当）が生じそして左−右ジホスフィナイト配置を有するピラノースおよびフラノース糖を用いるとＤアミノ酸誘導体（Ｒ配置に相当）が生じる。
示すように、ジホスフィナイトがＤ−グルコースの２，３位に存在する場合、この水添の生成物はＬアミノ酸（Ｓ配置）である。糖誘導体のフィッシャー投影式を用いると、このジホスフィナイトの相対的位置が左側に在るか或は右側に在るかを画像的に示すことができる。このように、炭水化物命名法の標準的な番号付けを用いると、１番目のホスフィナイト（２位上の）がグルコース系の右側に在りそして２番目のホスフィナイト（３位上の）が左側に在る。我々はこれを右−左ジホスフィナイトと定義する。
0003827017.tif 000019
従って、示すようにＤ−グルコースの３，４位にジホスフィナイトが存在している場合の水添生成物はＤアミノ酸（Ｒ配置）である。再び炭水化物命名法の標準的番号付けを用いると、１番目のホスフィナイト（３位上の）はグルコース系の左側に在りそして２番目のホスフィナイト（４位上の）は右側に在る。我々はこれを左−右ジホスフィナイトと定義する。
0003827017.tif 000020
従って、他の糖誘導体でも、デヒドロアミノ酸誘導体の水添で本配位子を用いる時、右−左ジホスフィナイトが存在している場合Ｌアミノ酸が生じる一方、左−右ジホスフィナイトが存在している場合Ｄアミノ酸が生じることになる。
他の例を用いて、生成物であるアミノ酸誘導体の配置に対して糖ジホスフィナイト類が示す上記関係の理解を更に説明することができる。Ｄ−マンノースから誘導される３，４−ジホスフィナイトおよびＤ−フルクトースから誘導される３，４−ジホスフィナイト（両方とも左−右ジホスフィナイト）は水添条件下でＤアミノ酸誘導体を与える。
0003827017.tif 000021
また、以下に示す２−デオキシ−２−アセトアミドグルコース誘導体は左−右ジホスフィナイトであり、水添条件下でＤアミノ酸を与える。
0003827017.tif 000022
上で展開した配位子の式ＩＩ（Ｒ1）2−Ｐ−Ｘ−Ｒ2−Ｘ−Ｐ−（Ｒ1）2および配位子の命名法の文脈内で、本発明の方法における上記配置の効果を更に説明する目的で配位子ＩＢ、ＩＩＩＢおよびＩＶＢを比較することができる：
ＩＢ：Ｒ2：「２，３−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ジメチルフェニル
ＩＩＩＢ：Ｒ2：「３，４−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ジメチルフェニル
ＩＶＢ：Ｒ2：「３，４−ジデオキシグルコピラノース」、Ｘ＝Ｏ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ1＝３，５−ジメチルフェニル。
Ｒ1＝ビス−（２，３−ジメチルフェニル）ホスフィノの場合、配位子ＩＢはアセトアミド桂皮酸メチルの触媒水添でＲｈ（＋）の有効な配位子として働き、このアセトアミド桂皮酸メチルは還元を受けて相当するＳ（＋）フェニルアラニンメチルエステルが９９．０％ｅｅで生じる。同じ条件下で配位子ＩＩＩＢおよびＩＶＢを用いるとＲ（−）異性体がそれぞれ９３．０および９８．３％ｅｅで得られる。
この配置に特異的なキラリティーを持つ非ラセミ型の炭水化物誘導二燐配位子は、本技術分野でよく知られている技術に従って製造可能である
0003827017.tif 000023
一般的には、保護されていないヒドロキシル基を有するジオール誘導体を、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどの存在下、Ｐ（Ｒ）2Ｃｌ（ここで、Ｒは一般にアルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシであってもよい）試薬で処理することで所望のホスフィナイトまたはホスファイトを製造する。ある種のＰ（Ｒ）2Ｃｌ試薬、例えばＰＰｈ2Ｃｌ（Ｐｈ＝フェニル）などは商業的に入手可能である。他のＰ（Ｒ）2Ｃｌ試薬（ここで、Ｒ＝アリールまたはアルキル）は２つの方法で製造可能である。方法Ａは、（アミノ）ジクロロホスフィン類、例えばＥｔ2ＮＰＣｌ2などをＲＭｇＢｒと反応させた後、ＨＣｌと反応させることを伴う
0003827017.tif 000024
別法として、容易に入手可能なジアルキルホスファイト類、例えばジブチルホスファイトＨＰ（Ｏ）（ＯＢｕ）2をＲＭｇＢｒで処理した後、ＰＣｌ3と反応させることでＰ（Ｒ）2Ｃｌ誘導体を生じさせる（米国特許第５，１７５，３３５号）。Ｐ（Ｒ）2Ｃｌ試薬［ここで、Ｒ＝アルコキシまたはアリールオキシ］は、Ｐ（ＮＥｔ2）をＲＯＨで処理することでＰ（ＯＲ）2（ＮＥｔ2）を生じさせた後、ＣＨ3ＣＯＣｌで処理することでＰ（ＯＲ）2Ｃｌを生じさせる２段階で製造可能である。説明的製造を以下に示す。
本発明の態様全部で、キラリティーを持つ非ラセミ型の有機燐配位子と金属源を好適には適切な有機溶媒中で不活性な雰囲気、例えばＮ2またはＡｒ下０℃から１２０℃の範囲の温度、好適には０℃から８０℃の範囲の温度で混合することにより、キラリティーを持っていて非ラセミ型の金属水添触媒を製造することができる。この金属化合物は上記のような溶液として使用可能であるか、或は溶媒を除去することでこの金属化合物を高純度形態で得ることも可能である。Ｒｈが好適な金属である。対イオンＢＦ4およびＳＢＦ6が好適である。
このキラリティーを持つ非ラセミ型の有機燐配位子と金属の好適なモル比は１：１から２：１、最も好適には１：１から１．２：１の範囲で変化し得る。
この金属錯体とビニル化合物の好適なモル比は０．００００５：１から１：１、最も好適には０．０００１：１から０．０１：１の範囲で変化し得る。
式ＺＺＣ＝Ｃ（ＣＯ2Ｚ）（ＮＨＺ）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体は如何なる有機溶媒、例えばこれらに限定するものでないがテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、トルエンまたはヘキサンなどにも溶解し得る。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、ジメトキシエタンおよびそれらの混合物が好適な溶媒である。ＴＨＦが最も好適である。
この反応混合物を水素ガスに接触させることでこれに水素を与えることができる。
好適には−２５℃から１００℃、最も好適には２５から３０℃の温度範囲に渡って水添反応を実施する。本出願者らは温度を低くすればするほどｅｅが高くなることを観察したことを特記する。適切な圧力範囲は１０−１００ｐｓｉである（１ｐｓｉ＝６．９ｋＰａ）。
このエナンチオ選択的水添反応は典型的に３−２４時間以内に完結する。
光学活性（Ｒ）−（＋）−フェニルアラニンの製造を達成することで、特に有用な生成物を製造する本発明の好適な様式を示すことができる。本触媒組成物に、カチオンロジウム（Ｉ）化合物と、式（Ｒ1）2Ｐ−Ｘ−Ｒ2−ＸＰ（Ｒ1）2［式中、各Ｒ1はアリール基である３，５−ジメチルフェニルであり、そしてＲ2は、式ＩＩＩＢ
0003827017.tif 000025
で表されるＯ置換β−Ｄ−グルコピラノースである］で表される配位子を含め、ここで、出発アクリレート誘導体はα−アセトアミド桂皮酸であり、そしてロジウム金属源は（ＣＯＤ）2ＲｈＳｂＦ6である。
（Ｒ）−（＋）−フェニルアラニンを製造する場合、好適には、このエナンチオ選択的水添を４０ｐｓｉの水素圧下２５℃で実施する。キラリティーを持つロジウム触媒とα−アセトアミド桂皮酸の混合を適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、またはＣＨ3ＯＨなどの中で３時間撹拌する。この好適な態様では、ロジウム触媒とアクリレート誘導体を０．００２５：１から０．０５：１の範囲のモル比で用いる。
このような好適な条件を用いると典型的に９５％以上のｅｅが得られる。反応混合物から結晶化させると、生成物であるアミノ酸の単離を９０−１００％の収率で達成することができる。
キラリティーを持つ炭水化物ジオール、ホスフィナイト配位子（Ｒ1）2Ｐ−Ｘ−Ｒ2−Ｘ−Ｐ（Ｒ1）2、並びにこれから誘導されるＲｈおよびＩｒ触媒の一般的製造手順
Ａ．ジオール類の合成
配位子の合成で必要なジオール（表１を参照）を以下に概略を示す手順で調製した。
フェニル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド
市販フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを、ｐ−トルエンスルホン酸存在下のアセトニトリル中、ジメトキシトルエンで処理することにより、表題の化合物を調製した（主な引用文献に関しては、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．編集、Ｃｈａｍｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７、４１４を参照のこと）。
メチル２，６−ジ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシド
必要な炭水化物ジオールを文献手順に従って合成した：
0003827017.tif 000026
メチル２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド
相当するメチルグルコシドであるメチル２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．編集、Ｃｈａｍｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７、４１４頁）をＤＭＦ中のｔ−ブチルジメチルクロロシランとイミダゾールで処理することにより、この化合物を調製した。
0003827017.tif 000027
メチル２−デオキシ−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド
相当するメチルグルコシドであるメチル２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．編集、Ｃａｍｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７、３５２頁）をＤＭＦ中のｔ−ブチルジメチルクロロシランとイミダゾールで処理することにより、この化合物を調製した。
0003827017.tif 000028
メチル２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
メチルα−Ｄ−マンノピラノシドと２．２ｅｑのα，α−ジメトキシトルエンと触媒であるｐ−トルエンスルホン酸をアセトニトリル中で反応させることにより、核外異性体と核異性体が約２：１のビス−［（２，３−Ｏ−），（４，６−Ｏ−）］ベンジリデン−α−Ｄ−マンノピラノシド混合物（「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．編集、Ｃｈａｍｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７、３５０頁）を調製した。この化合物をＮａＢＨ4とＨＣｌで処理することにより（Ｇａｒｅｇｇ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｕｌｔｂｅｒｇ，Ｈ．「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．」、１９８１、９３、Ｃ１０）、生成物の混合物を生じさせ、これからフラッシュクロマトグラフィーでメチル２，６−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシドを単離した。相当するビス−（３，４−Ｏ−ジフェニルホスフィノ）誘導体（配位子ＶＡ）を用いた1Ｈでカップリング実験により、上記異性体の帰属を確認した。
0003827017.tif 000029
メチル１，６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−フルクトフラノシド
メチル−α−Ｄ−フルクトフラノシド（「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｍ．編集、Ｃｈａｍｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７、３５６）をピリジン中の塩化トリチルでトリチル化することにより、出発ジオールを調製した。
Ｂ．Ａｒ2ＰＣｌの改良合成手順の例
ジ−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］クロロホスフィン
２０ｍＬのＴＨＦにＭｇ削りくずが入っているスラリーに、４０ｍＬのＴＨＦに入っている１８．５ｇ（６０ミリモル）の（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ブロモベンゼンをゆっくりと加えることで、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイドの１．０Ｍ溶液を調製した。１時間後、３０ｍＬのＴＨＦに５．０ｇ（２９ミリモル）のＥｔ2ＮＰＣｌ2が入っている溶液に上記溶液を０℃でゆっくりと加えた。２時間後、この混合物の濃縮を真空中で行った。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、この混合物をセライトに通して濾過することにより、［ジ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ジエチル−アミノ）ホスフィン溶液を得た。この溶液に乾燥ＨＣｌを１時間通した。窒素雰囲気下で濾過し（ある場合には、この溶液を脱気して塩酸アミンを沈澱させる必要があった）そして濃縮を行った後、白色固体として１ａを１２．４ｇ（８８％）集めた。31Ｐ ＮＭＲδ６９．８；1Ｈ ＮＭＲδ７．６６（ｍ，４）７．５２（ｓ，２）。
ビス−（４−メトキシフェニル）クロロホスフィン。
0003827017.tif 000030
ビス−（３，５−ジメチルフェニル）クロロホスフィン。
31Ｐ ＮＭＲｄ８５．３；1Ｈ ＮＭＲｄ７．２５（ｍ，４）６．６２（ｓ，２）、１８５（ｍ，１２）。
ビス−（３，５−ジフルオロフェニル）クロロホスフィン。
31Ｐ ＮＭＲδ７５．３；1Ｈ ＮＭＲδ６．９３（ｍ，４）６．４３（ｍ，２）。
ビス−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）クロロホスフィン。31Ｐ ＮＭＲδ８９．２；1Ｈ ＮＭＲδ７．４２（ｄ，４，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．１８（ｓ，６）１．９８（ｓ，１２）。
ビス−（４−フルオロフェニル）クロロホスフィン。
31Ｐ ＮＭＲδ８０．６；1Ｈ ＮＭＲδ７．１２（ｍ，４）６．５８（ｍ，４）。
ビス−（４−トリフルオロメチルフェニル）クロロホスフィン。
31Ｐ ＮＭＲδ７６．３；1Ｈ ＮＭＲδ７．３３（ｍ，８）。
Ｃ．ホスフィナイト類の合成
以前に米国特許第５，１７５，３３５号（Ｃａｓａｌｎｕｏｖｏ，Ａ．Ｌ．、ＲａｊａｎＢａｕｂｕ，Ｔ．Ｖ．）および文献Ｓｅｌｋｅ，Ｒ．；Ｐｒａｃｅｊｕｓ，Ｈ．Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃａｔａｌ．１９８６，３７，２１３、に報告された方法に従ってこの配位子を合成した。
Ｄ．金属触媒の合成
窒素下のドライボックス内で、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に入っている０．５０ミリモルのホスフィナイトに、５ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2に０．４９ミリモルのＲｈ（ＣＯＤ）2+Ｘ-（Ｘ＝ＳｂＦ6，ＢＦ4，ＯＳＯ2ＣＦ3）が入っている溶液を室温で加えた。この混合物を３０分から３時間撹拌した後、溶媒を真空下で注意深く除去した。このＲｈ錯体を８ｍＬのベンゼンに再溶解させた後、このサンプルの凍結乾燥を高真空下で行うことにより、このＲｈ錯体の微細粉末を得ることができる。
この上で概略を示した一般的手順（Ａ−Ｄ）に従って以下の配位子および相当する触媒を調製し、その構造を1Ｈ ＮＭＲおよび31Ｐ  ＮＭＲで確認した。
Ｉ．フェニル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000031
ＩＡ．（２，３−ジフェニルホスフィナイト）、Ｒ1＝Ｐｈ（配位子合成に関しては米国特許第５，１７５，３３５号およびＳｅｌｋｅ，Ｒ，；Ｐｒａｃｅｊｕｓ，Ｈ．Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃａｔａｌ．１９８６，３７，２１３を参照）：
0003827017.tif 000032
イリジウム触媒［ＩＡ]Ｉｒ（ＣＯＤ）ＢＦ4 31Ｐ ＮＭＲ：１１８．６（ｄ，１，Ｊpp＝２８Ｈｚ）、１２０．０（ｄ，１，Ｊpp＝２８Ｈｚ）。
ＩＢ．（ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト）、Ｒ1＝３，５−（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ3（配位子に関しては米国特許第５，１７５，３３５号を参照）：
0003827017.tif 000033
ＩＣ．（ジ−（４−メトキシフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000034
ＩＤ．（ジ−（４−フルオロフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000035
ＡＢＸの８重線模様の上に多重線が重なっており、さらなる小さいカップリングは恐らくはフッ素との長距離相互作用によるものであろう。
ｄ１２６．５、１２６．８、１２８．０、１２８．３、１２９．２、１２９．５、１３０．８、１３１．１。
ＩＥ．（ジ−（３，５−ジフルオロフェニル）ホスフィナイト）、Ｒ1＝３，５−Ｆ2Ｃ6Ｈ3（配位子に関しては米国特許第５，１７５，３３５号を参照）。
［ＩＥ］Ｒｈ（ＣＯＤ）ＳｂＦ6 31Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：ＡＢＸ（＝Ｐ1Ｐ2Ｒｈ）、ηA＝１３４．７、ηB＝１３７．９、ＪAB＝２８Ｈｚ、ＪAX＝ＪBX（＝ＪRhP）＝１８２Ｈｚ。
ＩＦ．（ジ−（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィナイト）、Ｒ1＝３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3（配位子に関しては米国特許第５，１７５，３３５号を参照）。
［ＩＦ］Ｒｈ（ＣＯＤ）ＳｂＦ6 31Ｐ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）：ＡＢＸ（＝Ｐ1Ｐ2Ｒｈ），ηA＝１２６．８，ηB＝１３０．５、ＪAB＝３６Ｈｚ、ＪAX＝ＪBX（＝ＪRhP）＝１８２Ｈｚ。
ＩＧ．（ジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000036
ＩＪ．（（［Ｒ］−２，２’−Ｏ−ビナフチル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000037
（配位子に関しては米国特許第５，１７５，３３５号を参照）。
［ＩＪ］Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ4 31Ｐ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）：ＡＢＸ（＝Ｐ1Ｐ2Ｒｈ），ηA＝１３２．７，ηB＝１３８．７、ＪAB＝（＝Ｊpp）＝５５Ｈｚ、ＪAX＝ＪBX＝（＝ＪRhP）＝２５５Ｈｚ。
ＩＩ．メチル−２，６−Ｏ−ビス−（トリメチルアセチル）−α−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000038
ＩＩＡ．（３，４−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000039
ＩＩＢ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000040
ＩＩＦ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000041
の所の８重線模様に加えて、δ１３０、１３２、１４１および１４３の回りに別の組の幅広い二重線が現れる。
ＩＩＨ．（３，４−ジ−｛（ビス−３，５−ジメチル）−４−Ｏ−メチル−フェニル｝ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000042
ＩＩＩ．メチル２，６−Ｏ−ジベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000043
ＩＩＩＡ．（３，４−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000044
ＩＩＩＢ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000045
ＩＩＩＣ．（３，４−ジ−（４−メトキシフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000046
ＩＩＩＦ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000047
ＩＩＩＧ．（３，４−ジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000048
ＩＶ．メチル−２−アセトアミド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000049
ＩＶＡ．（３，４−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000050
ＩＶＢ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000051
Ｖ．メチル−２，６−Ｏ−ジベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000052
ＶＡ．（３，４−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000053
ＶＩ．メチル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000054
ＶＩＢ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト、
0003827017.tif 000055
ＶＩＩ．メチル−５，６−Ｏ−トリフェニルメチル−α−Ｄ−フルクトフラノシドから得られる配位子および触媒
0003827017.tif 000056
ＶＩＩＡ．（３，４−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000057
ＶＩＩＢ．（３，４−ジ−（ビス−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000058
ＶＩＩＣ．（３，４−ジ−（４−メトキシフェニル）ホスフィナイト）、
0003827017.tif 000059
ＶＩＩＩ．２−ナフチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドから得られる配位子および触媒
ＶＩＩＩＡ．（２，３−ジフェニルホスフィナイト）、
0003827017.tif 000060
不斉水添反応
調査反応の一般的手順
ドライボックス内で、１５０ｍＬのＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、アセトアミドアクリレート誘導体を５０ｍｇ、Ｌ＊Ｒｈ（ＣＯＤ）Ａを１ｍｇおよび溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥなど）を１ｍＬ仕込んだ。この管を密封した後、Ｈ2を仕込んだ（１０−１００ｐｓｉ）。３時間後、この管の排気を行った。Ｚ3＝ＣＨ3の場合、粗組成物をＧＣ（２５ｍｘ０．２５ｍｍのＣｈｉｒａｌｓｉｌ  Ｌ−ＶＡＬ毛細管カラム）で直接分析してエナンチオマー過剰量測定を行った。Ｚ3＝Ｈの場合、ＧＣで分析する前に粗組成物をジアゾメタンで処理した。このアミノ酸誘導体の高純度サンプルを再結晶またはフラッシュクロマトグラフィーで得た後、1Ｈ  ＮＭＲで特徴づけを行った。
Ｄ−アミノ酸誘導体（Ｒ配置）の合成
実施例１−５６では、上述した水添条件下でＤアミノ酸を得た。
0003827017.tif 000061
0003827017.tif 000062
0003827017.tif 000063
0003827017.tif 000064
Ｉｒ触媒を用いた水添
ドライボックス内で、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管に、１ｍＬのＴＨＦに５０ｍｇ（０．２３ミリモル）のアセトアミド桂皮酸メチルと１ｍｇの［ＩＡ］Ｉｒ（ＣＯＤ）ＢＦ4が入っている溶液を入れた。この材料を３０ｐｓｉのＨ2圧で仕込んだ後、１００℃に加熱した。この圧力が５０ｐｓｉにまで上昇した。３時間後、この管の排気を行い、通常通り分析を行った。７．７％ｅｅ（Ｓ異性体が豊富）を得た。