(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）  ２０％未満の不純物を含むオサネタントを、エタノール／水の混合物中、またはイソプロパノールから結晶化させて結晶フォームＩを得ること；
ｉｉ）  ２０％未満の不純物を含むオサネタントを、エタノール／イソプロピルエーテル／水の混合物中で結晶化させて結晶フォームＩＩを得ることを特徴とするオサネタントを結晶化する方法。
【請求項２】
結晶化されるオサネタントが、１０％未満の不純物を含むことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
オサネタントが、エタノール／水の混合物から、またはイソプロパノールから結晶化されることを特徴とする請求項１または請求項２によるオサネタント−結晶フォームＩの製造法。
【請求項４】
オサネタントが、エタノール／イソプロピルエーテル／水の混合物から結晶化されることを特徴とする請求項１または請求項２によるオサネタント−結晶フォームＩＩの製造法。
【請求項５】
−  水をオサネタントのエタノール溶液に加え、溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度まで加熱し、次いで冷却してオサネタント−結晶フォームＩを得るか；
−  またはオサネタントのイソプロパノール溶液を溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度まで加熱し、冷却してオサネタント−結晶フォームＩを得るか；
−  またはイソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加え、溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度まで加熱し、冷却してオサネタント−結晶フォームＩＩを得ることを特徴とする請求項１または請求項２による方法。
【請求項６】
−  水をオサネタントのエタノール溶液に加え、６０℃〜７５℃の温度まで加熱し、次いで冷却するか；
−  またはオサネタントのイソプロパノール溶液を６０℃〜８０℃に加熱し、冷却することを特徴とする請求項５によるオサネタント−結晶フォームＩの製造法。
【請求項７】
水をオサネタントのエタノール溶液に加え、６０〜７５℃の温度に加熱し、次いで冷却することを特徴とする請求項６による方法。
【請求項８】
２０〜２５℃に冷却し、次いで結晶化が開始されるか、または一次晶が現れるのを待ち、次いで温度を４５〜５０℃に上昇させ、次いで０℃に冷却し、この温度を保つことを特徴とする請求項７による方法。
【請求項９】
４０℃付近の温度に冷却し、結晶化が開始され、冷却を２０〜２５℃まで継続し、生成したオサネタント懸濁液を４５〜５０℃まで再加熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却することを特徴とする請求項７による方法。
【請求項１０】
オサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜８０℃の温度まで加熱し、次いで冷却することを特徴とする請求項６による方法。
【請求項１１】
０〜５０℃の温度まで冷却し、次いで結晶化が開始され；次いで０℃まで冷却され、混合物を０℃で維持することを特徴とする請求項１０による方法。
【請求項１２】
イソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加え、加熱還流し、次いでエタノール／イソプロピルエーテル／水の混合物中で冷却し、イソプロピルエーテルおよび水を加え、加熱還流して次いで冷却することを特徴とする請求項５によるオサネタント−結晶フォームＩＩの製造法。
【請求項１３】
オサネタントのエタノール／イソプロピルエーテルの混合物溶液を加熱還流し、イソプロピルエーテルおよび水を加え、４０〜５０℃まで冷却させ、次いで結晶化が開始されるか、一次晶が現れるのを待ち、次いで２０〜２５℃まで冷却することを特徴とする請求項１２による方法。
【請求項１４】
結晶化されるオサネタントが、そのベンゼンスルホン酸塩の中和により製造されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つによる方法。
【請求項１５】
−  １４３．６±０．５℃での極大を有するピークでの融点
−    ６８．５±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピー
を示すことを特徴とする請求項１、２および５〜１１のいずれか一つによる方法で得られうるオサネタント−結晶フォームＩ。
【請求項１６】
−  １４１．８±０．５℃での極大を有するピークでの融点
−  ６５．０±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピー
を示すことを特徴とする請求項１、２、４、５、１２または１３のいずれか一つによる方法で得られうるオサネタント−結晶フォームＩＩ。
【請求項１７】
その粉末のＸ線回折図が、１７．８１°、１１．０４°および１６．８４°における特徴的なブラッグ２シータの回折線を示すことを特徴とする請求項１５によるオサネタント−結晶フォームＩ。
【請求項１８】
その粉末のＸ線回折図が、１８．３５°、１８．５８°および１８．９７°における特徴的なブラッグ２シータの回折線を示すことを特徴とする請求項１６によるオサネタント−結晶フォームＩＩ。
【請求項１９】
請求項１５および１７のいずれか一つによる化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６および１８のいずれか一つによる化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項２１】
０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する服用単位の形態であることを特徴とする請求項１９または請求項２０による組成物。
【請求項２２】
該服用単位が、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有することを特徴とする請求項２１による組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）  ピペリジン−３−イル］プロプ−１−イル］−４−フェニル  ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル  アセトアミドの２つの異なる結晶フォームとそれらの製造法に関する。以下、その国際的一般名「オサネタント（Ｏｓａｎｅｔａｎｔ）」で表される物質（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）  ピペリジン−３−イル］  プロプ−１−イル］−４−フェニル  ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル  アセトアミドは、文献中で記載されたＮＫ−３レセプターへ相補的な最初の分子であり、その製造は、特に塩酸塩の形態において、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３  ９２８号に説明されている。
【０００２】
その資料によると、オサネタントは、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル  ピペリジン−４−イル）アセトアミドを１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロプ−１−イル）−ピペリジンと反応させ、得られたオサネタントをその塩酸塩へ変換させることにより製造される。オサネタントの塩酸塩は、非晶質固体の形態で単離され、精製が困難であることが見出された。この物質は、先の合成段階から生じる不純物を含んでいる。
【０００３】
純粋な形態のオサネタントを得るために、塩基オサネタントから出発して分取用クロマトグラフィーを用いることが可能である。
【０００４】
オサネタントをベンゼンスルホン酸塩の形、例えば、そのベンゼンスルホン酸塩の４−メチル−２−ペンタノンとの溶媒和物の形態で単離することにより、非常に純粋な生成物を得、容易に化学的に純粋なオサネタントを生じることも見出された。
【０００５】
適当な方法でオサネタントを結晶化させることにより、２つの異なる結晶フォームが得られることも見出された。原料のオサネタントは、化学的に純粋であることが好ましく、これはオサネタントが２０％未満、好ましくは１０％未満の不純物を含有することを意味する。
【０００６】
より詳細には、
ｉ）  オサネタントを、エタノール／水混合物から、またはイソプロパノールから結晶化させて結晶フォームＩを得ること；
ｉｉ）  オサネタントを、エタノール／イソプロピルエーテル／水混合物から結晶化させて結晶フォームＩＩを得ること
を特徴とするオサネタントを結晶化する方法が見出された。
【０００７】
本発明に従えば、結晶化されるオサネタントは、そのベンゼンスルホン酸塩を中和することにより製造されるのが好ましい。
【０００８】
従って、その観点の一つによると、本発明は、オサネタントのベンゼンスルホン酸塩が製造され、その後塩基で中和されることを特徴とするオサネタントの製造法に関する。
【０００９】
オサネタントのベンゼンスルホン酸塩は、オサネタントの塩から得ることができる。従って、本発明の方法に従えば
ａ）  オサネタントの塩を塩基で中和し、そのようにして得たオサネタントの溶液をベンゼンスルホン酸で処理し；
ｂ）  そのようにして得たオサネタントのベンゼンスルホン酸塩を塩基で中和する。
【００１０】
この方法は、特にオサネタント塩酸塩から純粋なオサネタントを製造するのに適用される。従って、本発明の方法の特定な観点に従えば、
ａ）  オサネタント塩酸塩を塩基で中和し、続いてそのようにして得たオサネタントの溶液をベンゼンスルホン酸で処理し；かつ
ｂ）  ベンゼンスルホン酸塩を塩基で中和し；
次いでこのようにして得られた純粋なオサネタントを単離する。
【００１１】
工程（ａ）において、オサネタント塩酸塩を溶媒、好ましくは４−メチル−２−ペンタノンの存在下、水中のナトリウム、カリウムまたはアンモニアのような塩基で処理し、その後、オサネタントをこのようにして得られたオサネタント溶液をベンゼンスルホン酸で処理することにより、非常に純粋な生成物を与え、ベンゼンスルホン酸塩の形態で単離することが有利である。塩化は一般に溶媒和物を与える傾向のある４−メチル−２−ペンタノン中で行われ、オサネタントベンゼンスルホン酸塩は、４−メチル−２−ペンタノン、好ましくは０．２５モルでの、との溶媒和物の形態になりうる。収率は、実際上定量的であり、通常９４％を超える。
【００１２】
工程（ｂ）におけるオサネタントベンゼンスルホン酸塩−または工程（ａ）において４−メチル−２−ペンタノンを溶媒として用いる場合における４−メチル−２−ペンタノンとの溶媒和物−は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは水酸化アンモニウムのような塩基で中和し、オサネタントは一般にアルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール中、可能ならば、他の溶媒と混合されて、その溶液からオサネタントが結晶化して単離される。
【００１３】
工程（ｂ）におけるの中和は、水と混合した、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中、通常行われる。中和はまた、結晶フォームＩのオサネタントを直接得るようにエタノール／水混合物中でも行うことができる。
【００１４】
別の観点に従うと、本発明は、
−  水をオサネタントのエタノール溶液に加え、その後、溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いで冷却を行って結晶フォームＩのオサネタントを得るか；
−  または、オサネタントの溶液をイソプロパノール中、溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いで冷却して結晶フォームＩのオサネタントを得るか；
−  または、イソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加え、それを加熱し、好ましくは溶媒還流下に加熱し、次いで冷却して結晶フォームＩＩのオサネタントを得る
ことを特徴とするオサネタントを結晶化する方法に関する。
【００１５】
この発明の結晶化方法では、いずれの方法で得られた純粋なオサネタントを用いることが可能である。上記の製造方法により製造されたオサネタントを用いるのが有利である。
【００１６】
従って例えば、上記方法の工程（ｂ）によるオサネタントのベンゼンスルホン酸塩の中和が完了してから、オサネタントはエタノールまたはイソプロパノールに溶解でき、その結晶フォームＩまたはその結晶フォームＩＩで単離することができる。
【００１７】
本発明の結晶化方法の異なった適用に従えば、水をオサネタントを含むエタノール溶液に、例えば４０％の水と６０％のエタノールの割合で加えて、次いで６０〜７５℃に加熱し、激しく攪拌しながら２０〜２５℃に冷却させて結晶フォームＩを単離することが可能である。オサネタント結晶フォームＩは結晶化し、オサネタントの結晶フォームＩの結晶種を入れることにより結晶化を加速させることができることが有利である；温度はその後４５〜５０℃に上昇させ、０℃にゆっくり冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持する。オサネタントの結晶フォームＩは、その後ろ過し、洗浄し乾燥して単離される。
【００１８】
別の方法によれば、結晶フォームＩを単離するために、水をオサネタントを含むエタノール溶液に加え、６０〜７５℃に加熱し、激しく攪拌しながらゆっくり約４０℃の温度まで冷却し；媒体にオサネタントの結晶フォームＩの結晶種を入れ、ゆっくり２０〜２５℃に冷却を続け、２、３時間この温度を維持する；次いで、生成したオサネタントの懸濁液をゆっくり４５〜５０℃まで再加熱し、この温度を２，３時間維持し次いで２０℃までゆっくりと冷却し、最終的に生成した結晶をろ過することが可能である。本発明の結晶化方法の別の異なる適用によれば、また、結晶フォームＩを単離し、オサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜８０℃、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いでそれを攪拌しながら冷却し、好ましくは０℃に一定に冷却をすることが可能である。オサネタントのフォームＩは次いで、ろ過、洗浄おび乾燥により単離される。
【００１９】
有利には、オサネタントのイソプロパノール溶液を０℃〜５０℃、好ましくは３５〜５０℃の温度に冷却し、次いで結晶化を結晶種を入れることにより開始し、もし適当であれば、０℃に冷却を維持し、この温度を結晶化が完了するまで維持する。
【００２０】
オサネタントのイソプロパノール中の濃度は、好ましくは２００ｇ〜３５０ｇ／リットル、より特には２５０ｇ〜３００ｇ／リットルである。
【００２１】
結晶化が０．５リットル〜２リットルの反応容量で行われるとき、攪拌は２００〜６００ｒｐｍの速度で行われるのが好ましい。例えば、「回転翼」タイプの羽根タイプ攪拌機を用いることが可能である。
【００２２】
冷却を制御するために、−１０〜−３０度Ｃ／時間、例えば−２０度Ｃ／時間の直線状冷却ランプを用いるのが好ましい。
【００２３】
結晶フォームＩＩを単離するために、イソプロピルエーテルをオサネタントを含むエタノール溶液に加え、還流まで加熱し、その後イソプロピルエーテルおよび０．５〜３％の水を加えるのが有利である。４０〜５０℃まで冷却することにより、オサネタントの結晶フォームＩＩが結晶化する；懸濁液は、２５℃まで冷却されるのが好ましく、ろ過により単離された結晶フォームＩＩは、洗浄および乾燥される。
【００２４】
オサネタントの２つの結晶フォームがオネサントのエタノール溶液から得られるとき、エタノール／水またはエタノール／イソプロピルエーテル／水混合物中で還流下に上記条件下に加熱することにより、１つの結晶フォームから他のものを容易に除去可能である。
【００２５】
より詳細には、結晶フォームＩのエタノール／イソプロピルエーテルの約１／１混合物（容量）中の混合物を還流下に加熱し、水とイソプロピルエーテルを加え、上記のように冷却することにより、オサネタント結晶フォームＩからオサネタント結晶フォームＩＩへ移行さすことが可能である。同様に、結晶フォームＩＩをエタノール／水の約１／１混合物（容量）中の混合物を還流下に加熱し、上記のように冷却することにより、オサネタント結晶フォームＩＩからオサネタント結晶フォームＩへ移行さすことも可能である。
【００２６】
どの場合も、冷却前に、存在するかもしれない偽の結晶化種のいずれも除去するために、熱時に溶液をろ過することが好ましい。
【００２７】
従って、有利な方法に従えば、本発明によるオサネタントの製造法は、
上記工程（ａ）、次いで（ｂ）に従い、そのようにして得られたオサネタント  ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物をジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたは１，１，１−トリクロロエタンから選択されるハロゲン化溶媒中で４−メチル−２−ペンタノンとアルカリ水酸化物で中和し、
−  エタノールを加え、ハロゲン化溶媒を共沸蒸留により蒸留し、および水をオサネタントを含むエタノール溶液に６０〜７５℃の温度で加え、オサネタントの結晶フォームＩを結晶化させるか；
−  またはイソプロパノールを加え、共沸蒸留によりハロゲン化溶媒を蒸留し、次いで、６０〜８０℃の温度に加熱し、オサネタントの結晶フォームＩを結晶化させるか；
−  またはエタノールを加え、共沸蒸留によりハロゲン化溶媒を蒸留し、およびイソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加え、その後混合物を還流下に加熱し、オサネタントの結晶フォームＩＩを結晶化させる
ことに特徴がある。
【００２８】
本発明の特定な観点によれば、オサネタントの結晶フォームＩは、オサネタントのエタノール溶液を６０〜７５℃に加熱し、水を加え、２０〜２５℃に冷却し、次いで、結晶化の種を加えるか、または１次晶が現れるまで待ち、その後温度を４５〜５０℃に上昇させ、０℃に冷却してこの温度を結晶化が完了するまで維持する段階からなる方法により製造される。
【００２９】
本発明の好ましい観点によれば、オサネタントのフォームＩは以下の工程：
−  ２００〜３５０ｇ／ｌ、好ましくは２５０〜３００ｇ／ｌの濃度のオサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜７５℃に加熱し；
−  その溶液を、−１０度Ｃ〜−３０度Ｃ、好ましくは−２０度Ｃ／時間の冷却の直線速度で、攪拌しながら、０℃〜５０℃、例えば３５〜５０℃、好ましくは４０℃の温度に冷却し；
−  媒体に２〜１０％、好ましくは５％のオサネタントのフォームＩの結晶種を入れ；
−  媒体を−１０度Ｃ〜−３０度Ｃ、好ましくは−２０度Ｃ／時間の冷却の直線速度で、０℃に冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持し；
−  生成した結晶を単離すること
からなる方法を用いて得ることができる。
【００３０】
本発明の好ましい方法による条件を適用することにより、オサネタントのフォームＩの結晶化収率は１０時間未満で９０％より高くなる。
【００３１】
本発明の別の特定な観点によれば、オサネタントの結晶フォームＩＩは、オサネタントのエタノールとイソプロピルエーテルの約１／１（容量）混合物の溶液を還流下に加熱すること、イソプロピルエーテルおよび水（最終容量に対する割合：イソプロピルエーテル約３．３３および水０．０２〜０．０５）を加えること、初めのうちは４０〜５０℃、例えば約４５℃に冷却し、次いで結晶化が開始し、または１次晶が現れるのを待ち、次いで２０〜２５℃に結晶化が完了するまで冷却することを含む段階からなる方法により製造される。
【００３２】
その別の観点によれば、本発明の主題は、オサネタントの結晶フォームＩとオサネタントの結晶フォームＩＩであり、上記方法、特に工程（ａ）と（ｂ）により、オサネタントの溶液からの結晶化の方法により得られうる。
【００３３】
より詳細には、この観点によれば、本発明は、
１）  オサネタントのエタノール溶液を６０〜７５℃に加熱し、水を加え、２０〜２５℃に冷却し、次いで、結晶化を開始するか、または１次晶が現れるのを待ち、その後温度を４５〜５０℃に上昇させ、０℃に冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持する工程からなる方法により；
２）  または、オサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜８０℃に加熱し、０℃〜５０℃、好ましくは３５〜５０℃の温度に冷却し、その後結晶化を開始し、０℃に冷却してこの温度を結晶化が完了するまで維持する工程からなる方法により；得られうる
−  オサネタントの結晶フォームＩ、
オサネタントおよびエタノール／イソプロピルエーテルの約１／１（容量）混合物を加熱し、イソプロピルエーテル約３．３３と水０．０２〜０．０５（容量）の最終容量に関する割合でイソプロピルエーテルと水を加え、初めは４０〜５０℃に冷却させ、次いで、結晶化させるか、または結晶が現れるのを待ち次いで室温（２０〜２５℃）に冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持する工程からなる方法により得られるうる
−  オサネタントの結晶フォームＩＩ
に関する。
【００３４】
オサネタントの新規結晶フォームの本質的な特徴は、パーキンエルマー熱量計で得られる示差熱分析曲線を用いて融点と融解エンタルピーを与える示差熱分析（ＤＳＣ）により測定された。
【００３５】
ＤＳＣ法は、パーキンエルマーＤＳＣ７ユニットを用い、インジウム、鉛またはシクロヘキサンの融解吸熱を用いて較正して行った。この分析の目的には、フタに孔の開いたしわを寄せたアルミニウムカップ中で、５０〜１８０℃の温度範囲で、１０度Ｃ／分の加熱速度で、流入ガスとして窒素を用いて３〜６ｍｇの生成物を用いた。
【００３６】
本明細書中の物理定数は、通常、その純度が９９．９％またはそれ以上のフォームＩおよびＩＩの試料を用いて測定された。
【００３７】
融点および融解エンタルピーは、各結晶フォームを同定するのに必須な特徴である。
【００３８】
該フォームは、粉末のＸ線回折によっても特徴づけられる。粉末のＸ線回折プロフィール（回折角）は、４０ｋＶ発生器、後方単色光分光計、ＣｕＫα１源（λ＝１．５４０６Å）、シリコーン支持体およびブラッグ２シータにおいて分毎に１度において４°〜４０°の走査範囲でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用いて測定された。
【００３９】
オサネタントの結晶フォームＩは、
−  その極大が１４３．６±０．５℃におけるピークを有する融点、
−  ６８．５±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示し、これは本発明の好ましい観点である。
【００４０】
オサネタントの結晶フォームＩも、粉末のＸ線結晶回折により分析した。この結晶フォームは約１７．８１°、１１．０４°および１６．８４°において、特徴的なブラッグ２シータ回折線を示すことが、回折パターンの定性検査により示された。
【００４１】
オサネタントの結晶フォームＩＩは、
−  １４１．８±０．５℃の融点
−  ６５．０±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示し、
本発明の別の好ましい観点を構成する。
【００４２】
オサネタントの結晶フォームＩＩもまた、粉末のＸ線回折により分析した。この結晶フォームは約１８．３５°、１８．５８°および１８．９７°において、特徴的なブラッグ２シータ回折線を示すことが、回折パターンの定性検査により示された。
【００４３】
オサネタントの各結晶フォームを製造する方法が制御されて再現性があることは、明確な結晶フォームが入手可能であることを意味し、従ってオサネタントを医薬として用いること、および市場に必要な認可を該医薬について得ることについて、非常に有利である。
【００４４】
より詳細には、明確な結晶フォームを有する生成物が得られうることは、医薬剤型が一定で再現可能な組成物を有して製造できることを意味し、該剤型が経口投与を意図されたものであるとき、特に有利である。
【００４５】
従って、その別の観点によれば、本発明の主題は、オサネタントの結晶フォームＩまたはオサネタントの結晶フォームＩＩを活性成分として含有する医薬組成物である。
【００４６】
本発明の結晶フォームは、十分に、経口で、非経口で、舌下で、注射薬でまたは吸入で投与できる。投与される活性成分の量は、治療される疾患の性質および重篤さならびに患者の体重に左右される。しかし、服用単位で投与された活性成分は、該服用単位中、０．５〜５００ｍｇ、有利には１〜２５０ｍｇおよび好ましくは２〜１００ｍｇの量で存在する。この服用の単位は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１または２回投与されてもよい。
【００４７】
本発明の医薬組成物の単位形態において、活性成分は、医薬賦形剤と混合されるのが好ましく、ＮＫ−３レセプターに相補的な分子、例えば欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３９２８号に示されたもののようなものを投与して治療されるのを必要とする疾患の治療のため動物および人間に投与される。
【００４８】
投与の適当な単位形態は、錠剤、可能なら噛むことのできる、カプセル剤、散剤および顆粒剤（そのためには、服用単位は例えばサシェットにより表されてもよい）のような経口で投与される形態ならびに、本発明の新規結晶フォームを活性成分として用いて製造することが可能な、舌下および口腔で投与される形態、経皮的投与形態からなるのが好ましい。
【００４９】
固体組成物を錠剤の型に製造する際、活性成分はゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはアラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は白糖または他の適当な材料でコートされてもよく、それらの活性が持続または遅延し、それらが連続して所定量の活性成分を放出するような方法に製造されてもよい。
【００５０】
カプセル製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、次いでこの混合物を軟カプセルまたは硬カプセル中に注ぎいれることにより得る。
【００５１】
活性成分は、１またはそれ以上の充填剤または添加剤とマイクロカプセルの形態に製剤化されてもよい。
【００５２】
エアゾル形態には、活性成分は吸入により服用単位が吸入される装置により投与される。
【００５３】
本発明による医薬組成物において、活性成分はまた、シクロデキストリン、それらのエーテル類およびそれらのエステル類中で包接複合体の形態で存在してもよい。
【００５４】
最後に、活性成分は他の活性成分、例えば  気管支拡張薬、咳止め剤または抗ヒスタミン剤と組み合わせてもよい。
【００５５】
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１
（ａ）  ０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノンで溶媒和されたオサネタント  ベンゼンスルホン酸塩
特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３９２８号に従い得られたオサネタント塩酸塩の１．４２４ｋｇの懸濁液を２．５リットルの水と８．６４リットルの４−メチル−２−ペンタノン中で調製し、０．３２ｋｇの３０％ＮａＯＨ溶液を加える。このようにして得られた混合物を８０〜８５℃に加熱し、１５分間攪拌し、次いで水相を除去し、有機相をｐＨが８未満になるまで洗浄する。溶液を共沸的に乾燥させ、２５℃に冷却し、次いで０．３６ｋｇのベンゼンスルホン酸の１．１５  リットルの４−メチル−２−ペンタノン溶液を攪拌しながら加える。１５時間の攪拌の後、０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノンで溶媒和されたオサネタントベンゼンスルホン酸塩をろ過する；Ｍ．Ｐ．＝１７６−１７７℃（ＤＳＣ）；収率：９４．８％。
【００５６】
（ｂ）オサネタント
１．６４ｋｇの工程（ａ）で得た生成物、４．９２リットルのジクロロメタンおよび３．２８リットルの水の混合物に、０．３ｋｇの３０％水酸化ナトリウム溶液を加え、温度を約２０℃に維持した。混合物を別の容器に移し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をｐＨが７．５より下になるまで水で洗浄し、次いでそれらを乾燥してジクロロメタン／水の共沸蒸留により濃縮する。
【００５７】
１．４リットルのエタノールをこのようにして得た濃縮溶液に加え、次いでジクロロメタン／エタノールの共沸混合物を除去し、溶液の容量をエタノールを加えて一定に維持した。この方法で、１２６０ｇのオサネタントがエタノール溶液中で得られる。
【００５８】
実施例２
オサネタント−結晶フォームＩ
実施例１に記載のとおり行う。エタノール中オサネタントを含む３．３ｋｇの溶液からなる得られたエタノール溶液を、１．７６のエタノールで希釈し、次いで７０℃に加熱する。その温度で３．２リットルの水を逐次加え、混合物を激しく攪拌しながらゆっくり２０〜２５℃に冷却する。１次晶が現れるとすぐ、１５時間攪拌し、次いで４５〜５０℃に加熱して混合物を３時間その温度で放置する。混合物を次いで０℃に冷却し、その温度で１５時間放置する。沈殿物をろ過し、予め０℃に冷却したエタノール／水の６０／４０混合物（容量）で洗浄し、真空下に８０℃で乾燥する。
【００５９】
これらの条件下で、９９／９％のＨＰＬＣ純度で工程（ｂ）において収率９０％で、オサネタントの結晶フォームＩも得た。
【００６０】
示差熱分析（ＤＳＣ）に付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォームＩは
−  １４３．６℃の融点
−  ６８．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示した。
【００６１】
上記の条件下でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用いて粉末のＸ線回折分析に付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォームＩは、１７．８１°、１１．０４°および１６．８４°にブラッグ２シータ角度を有する特徴的な回折線を示した。
【００６２】
相対的回折図は、図１に示す。
この製造におけるオサネタントの結晶フォームＩの粉末のＸ線結晶回折プロフィール（回折角）は、最大強度の回折線のパーセントで表された相対的強度を有する、表１に示す重要な回折線を示した。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
実施例３
オサネタント−結晶フォームＩＩ
１００ｇのオサネタントの結晶フォームＩ、９２ｍｌのエタノールおよび９２のイソプロピルエーテルの混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら還流下に加熱し、次いで２．９６ｇの水および３０６ｍｌのイソプロピルエーテルを加える。
【００６５】
溶液をろ過して微量な偽の有機物すべてを除き、次いで攪拌しながら４３〜４７℃に冷却しその温度を５〜６時間維持する。これらの条件において、オサネタントの結晶フォームＩＩは結晶化する。混合物を次いで約２５℃に冷却し、３時間攪拌する。そのようにして分離した結晶をろ過し、１００ｍｌのエタノールとイソプロピルエーテルの１９／８１（容量）混合物で洗浄し、次いで真空下に６５℃で乾燥する。
【００６６】
これらの条件下の製造により、９９．９％のＨＰＬＣ純度を有する７３ｇのオサネタントの結晶フォームＩＩを生じた。
この製造で得られたオサネタントの結晶フォームＩＩを示差熱分析（ＤＳＣ）に付すと、
−  １４１．８℃の融点
−  ６５．０Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示した。
【００６７】
上記の条件下でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用いて粉末のＸ線回折分析に付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォームＩＩは、１８．３５°、１８．５８°および１８．９７°にブラッグ２シータ角度を有する特徴的な回折線を示した。
【００６８】
相対的な回折図は、図２に示す。
この製造におけるオサネタントの結晶フォームＩＩの粉末のＸ線結晶回折プロフィール（回折角）は、最大強度の回折線のパーセントで表された相対的強度を有する、表２に示す重要な回折線を示した。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
実施例４
オサネタント−結晶フォームＩＩ
オサネタントをエタノール中に含む３．３ｋｇの溶液からなる、工程（ｂ）の終わりで得られたエタノール溶液を２．２ｋｇまで濃縮し、次いで１．１７５リットルのイソプロピルエーテルで蒸留し、次いでそれを還流下に攪拌しながら加熱し、３７．９ｍｌの水と３．９リットルのイソプロピルエーテルを混合物に加える以外は、実施例１に記載のとおり行う。得られた溶液をろ過し、攪拌下に４５℃に冷却し、結晶化が開始し、この温度を５時間３０分維持する。混合物を２５℃に冷却し、攪拌をその温度で３時間維持する。このようにして結晶化した生成物をろ過し、エタノールとイソプロピルエーテルの１９／８１（容量）混合物で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に６５℃で乾燥する。このようにしてオサネタントの結晶フォームＩＩを得る。
【００７１】
実施例５
オサネタント−結晶フォームＩ
７０℃に加熱した１００ｇのオサネタントの結晶フォームＩＩ（実施例３で記載のようにして得られた）の３７８ｍｌのエタノール溶液に、２５２ｍｌの水を段々に加え、次いで激しく攪拌しながらゆっくりと２０〜２５℃に冷却し、結晶化が開始し、混合物の攪拌を１５時間維持する。混合物を徐々に４５〜５０℃に加熱し、その温度で３時間放置する。ゆっくり０℃に冷却し、次いでその温度を１５時間維持し、沈殿した生成物をろ過し、予め０℃に冷却したエタノールと水の６０／４０（容量）混合物で洗浄し、真空下に８０℃で乾燥する。この方法でオサネタントの結晶フォームＩを得る。
【００７２】
実施例６
オサネタント−結晶フォームＩ
実施例１、工程ａ）および工程ｂ）の最初の部分に記載のとおり行う。
ジクロロメタン／水の共沸混合物を蒸留した後、イソプロパノールを加え、ジクロロメタン／イソプロパノールの共沸混合物を除去し、容量をイソプロパノールを加えて一定に維持する。このようにして得られたイソプロパノール溶液を、６８０ｍｌ中に２２５．４ｇのオサネタントが含まれるまで減圧下に蒸留して濃縮し、２６０ｇのオサネタント／リットルの濃度を与える。その温度はおよそ６０℃である、この溶液を、２−リットル反応器中の０．５リットルの反応容量に対し７ｃｍ回転直径を有する「回転翼」タイプの羽根攪拌機を用いて４００ｒｐｍで攪拌する。同時にこの溶液を−２０度Ｃ／時間の速度で冷却する。４０℃の温度で、媒体に５重量％のオサネタントフォームＩの結晶を入れ、得られた溶液の冷却を−２０度Ｃ／時間の速度で０℃まで継続する。媒体を０℃で６時間維持し、次いで生成した結晶をろ過する。それらをイソプロパノールで洗浄し、次いで真空下に８０℃で乾燥する。このようにしてオサネタントの結晶フォームＩを９３％の収率で得る。
【００７３】
実施例７
オサネタント−結晶フォームＩ
実施例１、工程ａ）で得られた、０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノンで溶媒和された、２０ｇのベンゼンスルホン酸塩オサネタントの６０ｍｌの１００％エタノール中懸濁液に、２０ｍｌの１００％エタノール中の１．２ｇのＮａＯＨを加える。室温で１時間攪拌した後、生成したベンゼンスルホン酸ナトリウム塩をろ過し、１０ｍｌの１００％エタノールで洗浄する。５０ｍｌのエタノールを大気圧で蒸留し、次いで４０ｍｌの水を７０℃で加え、室温に戻す。１次晶が現れるとすぐ、１５時間攪拌し、次いで４５〜５０℃に３時間かけて加熱する。混合物を０℃に冷却し、その温度を１５時間維持する。生成した沈殿物をろ過して、予め０℃に冷却したエタノールと水の１／１（容量）混合物で洗浄する。真空下８０℃で乾燥した後、１５．１４ｇのオサネタントのフォームＩを得る（収率：９９．６％）。
【００７４】
実施例８
オサネタント−結晶フォームＩ
実施例１、工程ａ）および工程ｂ）の最初の部分に記載のとおり行う。
ジクロロメタン／水の共沸混合物を蒸留した後、エタノールを加え、ジクロロメタン／エタノールの共沸混合物を除去し、エタノールを加えて容量を一定に保つ。このようにして得られたエタノール溶液を、１００ｇのオサネタントを２４０ｍｌのエタノールに含むまで、蒸留して濃縮し、３４．７重量％のオサネタントの濃度を生じる。その温度がおよそ７０℃である、この溶液を１６０ｍｌの水で希釈して２２．３重量％のオサネタントの最終濃度を生じる。「回転翼」タイプの羽根攪拌機で攪拌したこの溶液を、−１５度Ｃ／時間の直線速度で冷却する。４０℃の温度で、媒体に５重量％のオサネタント（フォームＩ）結晶を入れ、その後−５度Ｃ／時間の速度で２０℃まで冷却を維持する。媒体を２０℃で４時間維持する。このようにして得られたオサネタントの懸濁液を１４度Ｃ／時間の速度で４８℃まで加熱し、その後４８℃で２時間維持する。この懸濁液を２０℃まで−５度Ｃ／時間の速度で冷却する。２０℃の温度を４時間維持し、次いで生成した結晶をろ過する。それらをエタノールと水の６０／４０（容量）混合物で洗浄し、次いで真空下に８０℃で乾燥する。このようにして、オサネタントの結晶フォームＩを９０％より良い収率で得る。
【図１】
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【図２】
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