(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【化１】
0003786578.tif 000298
［ここで、Ｒ1は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ3−Ｃ5アルキレン基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ4−Ｃ9 Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ8（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−という式で表される２価基、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−という式で表される２価基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基で置換されていてもよく、さらに、これらのフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によってさらに置換されていてもよい。
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフェニル基であって、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、ｊ＝０のときは、Ｒ2はヒドロキシ基ではなく、
ｊは０−２の整数を表し、
ｋは０−２の整数を表し、
ｍは２−４の整数を表し、
ｎは０または１を表す。
ただし、ｋ＝２かつｍ＝２である場合は、ｎ＝０ではない。
Ｒ3は、水素原子または１もしくは２個のフェニル基によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
Ｒ4とＲ5は同一であるか、または互いに異なり、水素原子、ヒドロキシ基、フェニル基、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、（１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニル基）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはＲ4とＲ5は一緒になって３ないし６員環状炭化水素を形成していてもよい。ただし、Ｒ4またはＲ5のどちらか一方が水素原子である場合、他方はイソブチル基ではない。
ｐは０または１を表し、ｑは０または１を表す。
Ｇは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ7−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ7−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される基である。ここでＲ7は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7はＲ5と一緒になってＣ2−Ｃ5アルキレン基を表す。
Ｒ6は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３の異種原子を有する芳香族複素環であり、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに、かかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6（アルキルスルホニル）アミノ基、もしくはビス（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）アミノ基で置換されていてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基によってさらに置換されていてもよい。］
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝２である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、ｎ＝０である請求項２に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝０であり、ｍ＝３であり、かつｎ＝１である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝３である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝２であり、かつｍ＝２である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝４である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、ｊ＝０である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、ｐ＝０であり、ｑ＝０であり、かつＧが−ＮＲ7−ＣＯ−で表される基である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、かつＲ7が水素原子である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、メチレンジオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ6におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニルスルホニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニル基またはイソキサゾリル基である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）において、Ｒ6がフェニル基、フリル基、またはチエニル基である請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩を有効成分として含む、ＭＩＰ−１αもしくはＭＣＰ−１の標的細胞の受容体に対する結合、および／またはＭＩＰ−１αもしくはＭＣＰ−１の標的細胞に対する作用の抑制剤。
【化２】
0003786578.tif 000299
［ここで、Ｒ1は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ3−Ｃ5アルキレン基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ4−Ｃ9 Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ8（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−という式で表される２価基、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−という式で表される２価基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基で置換されていてもよく、さらにこれらのフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によってさらに置換されていてもよい。
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフェニル基であって、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、ｊ＝０のときは、Ｒ2はヒドロキシ基ではなく、
ｊは０−２の整数を表し、
ｋは０−２の整数を表し、
ｍは２−４の整数を表し、
ｎは０または１を表す。
ただし、ｋとｍの和は３、４または５である。
Ｒ3は、水素原子または１もしくは２個のフェニル基によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
Ｒ4とＲ5は同一であるか、または互いに異なり、水素原子、ヒドロキシ基、フェニル基、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、（１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニル基）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはＲ4とＲ5は一緒になって３ないし６員環状炭化水素を形成していてもよい。
ｐは０または１を表し、ｑは０または１を表す。
Ｇは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ7−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ7−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される基である。ここでＲ7は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7はＲ5と一緒になってＣ2−Ｃ5アルキレン基を表す。
Ｒ6は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３の異種原子を有する芳香族複素環であり、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらに、かかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6（アルキルスルホニル）アミノ基、もしくはビス（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）アミノ基で置換されていてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基によってさらに置換されていてもよい。］
【請求項１６】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝２である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）において、ｎ＝０である請求項１６に記載の抑制剤。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝０であり、ｍ＝３であり、かつｎ＝１である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝３である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝２であり、かつｍ＝２である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）において、ｎ＝１である請求項２０に記載の抑制剤。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）において、ｋ＝１であり、かつｍ＝４である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）において、ｊ＝０である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）において、ｐ＝０であり、ｑ＝０であり、かつＧが−ＮＲ7−ＣＯ−で表される基である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、かつＲ7が水素原子である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、メチレンジオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）において、Ｒ6におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニルスルホニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニル基またはイソキサゾリル基である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）において、Ｒ6がフェニル基、フリル基、またはチエニル基である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項３０】
ＭＩＰ−１αまたはＭＣＰ−１の受容体がＣＣＲ１である請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項３１】
ＭＩＰ−１αまたはＭＣＰ−１の受容体がＣＣＲ２ＡまたはＣＣＲ２Ｂである請求項１５に記載の抑制剤。
【請求項３２】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３３】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３４】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３５】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３６】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−ブロモベンジル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３７】
化合物が１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３８】
化合物が１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項３９】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−｛４−クロロ−３−（メチルアミノ）ベンジル｝ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４０】
化合物が４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）ピペリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４１】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４２】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４３】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４４】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４５】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−メチルチオベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４６】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−エチルベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４７】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−エチルベンジル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４８】
化合物が１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項４９】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛４−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）ベンジル｝ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【請求項５０】
化合物が３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛１、３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝ピロリジンである請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規な環状アミン誘導体に関する。
本発明はさらに、単球やリンパ球のような血液白血球成分の組織浸潤が病気の進行や維持に主要な役割を演じるアテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎障害）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症のような疾患に対する治療薬、および／または予防薬として効果が期待されるケモカイン受容体拮抗剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
ケモカインとは、６−１５ｋＤの分子量をもち、各種の細胞、例えばマクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、および肥満細胞によって炎症部位に産生される一群の炎症性、免疫修飾性ポリペプチドである。ケモカインは、４個の保存されたシステイン残基の共通位置、およびケモカインをコードする遺伝子の染色体位置における相違によって、ＣＸＣケモカイン（またはαケモカイン）とＣＣケモカイン（またはβケモカイン）の二つの大きなサブグループに分類される。ＣＸＣケモカインの最初の２個のシステインは、１個のアミノ酸で隔てられているが、ＣＣケモカインの同じシステインは隣接する。例えばＩＬ−８（インターロイキン−８の略称）はＣＸＣケモカインであるが、一方、ＣＣケモカインとしてはＭＩＰ−１α／β（マクロファージ炎症性蛋白−１α／βの略称）、ＭＣＰ−１（単球化学的誘引蛋白−１の略称）、およびＲＡＮＴＥＳ（活性調節、正常Ｔ細胞発現性、分泌性の略称）が挙げられる。さらに、いずれのケモカインのサブグループにも属しないケモカインもある。そのようなものとしては、２個のシステインしかもたず、Ｃケモカインに定義されるリンフォタクチンや、最初の２個のシステインが３個のアミノ酸によって隔てられてたムチン構造の中にケモカイン様ドメインをもち、そのためにＣＸ3Ｃケモカインに定義されるフラクタルキンがある。これらのケモカインは、化学的誘引、細胞遊走を促進し、インテグリンのような細胞接着分子の発現して細胞接着を増加させるので、炎症組織のような病原部位に対する白血球の接着や浸潤に密接な関連をもつ蛋白因子と考えられている［参考文献としては、例えばバッディ等（Vaddi, K., et al.）著、「ケモカイン事実の書」（The Chemokine Facts Book), Academic Press, 1997、ホラック（Horuk, R.）編「化学的誘引性リガンドおよびその受容体」（Chemoattractant Ligand and Their Receptors）, CRC Press, 1996、ワード等（Ward, G.W., et al.）著、Biochem. J., 1998, 333, 457、ラスター（Luster, A.D.）著、New Engl. J. Med., 1998, 338, 436、バクリオーニ（Bagglioni, M.）著、Nature, 1998, 392, 565、ロリンズ（Rollins, B.J.）著、Blood, 1997, 90, 909、アラム（Alam, R.）著、J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273、ハンコック（Hancock, W.W.）著、Am. J. Pathol., 1996, 148, 681、タウプ（Taub, D.D.）著「サイトカイン及び成長因子総覧」（Cytokine & Growth Factor Rev.）, 1996, 7, 335、ストリーター等（Strieter, R.M. et al.）著、J. Immunol., 1996, 156, 3583、フーリエ等（Furie, M.B., et al.）著、Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287、シャル等（Schall, T.J., et al.）著、「免疫学における最近の説」（Current Opinion in Immunology), 1994, 6, 865、エッジントン（Ｅdginton, S.M.）著、「バイオテクノロジー」（Biotechnology）, 1993, 11, 676を参照されたい］。
【０００３】
例えばＭＩＰ−１αは、細胞内カルシウムイオン濃度に一過性の増加をもたらし、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球の遊走を誘発する［例えばタウプ（Taub, D.D., et al.）等著、Science, 1993, 260, 355、シャル（Shall, T.J., et al.）等著、J. Exp. Med., 1993, 177, 1821を参照］、好酸球の遊走［例えばロート（Rot, A., et al.）等著、J. Exp. Med., 1992, 176, 1489参照］、ＮＫ細胞の化学的誘引［例えばマガザチ（Magazachi, A.A., et al.）等著、J. Immunol., 1994, 153, 4969参照］、インテグリンの発現［例えばバッディ（Vaddi, K., et al.）等著、J. Immunol., 1994, 153, 4721参照］、および破骨細胞の分化［例えばクキタ（Kukita, T., et al.）等著、Lab. Invest., 1997, 76, 399参照］。ＭＩＰ−１αはさらにＢ細胞によるＩｇＥおよびＩｇＧ４産生を強化し［例えばキマタ（Kimata, H., et al.）等著、J. Exp. Med., 1996, 183, 2397］、かつ造血幹細胞の増殖を抑制する［例えばマヤニ（Mayani, H., et al.）等著、Exp. Hematol., 1995, 23, 422、ケラー（Keller, J.R., et al.）等著、Blood, 1994, 84, 2175、イーブス（Eaves, C.J., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015、ボージン（Bodine, D.M., et al.）等著、Blood, 1991, 78, 914、ブロックスマイヤー（Broxmeyer, H.E., et al.）等著、Blood, 1990, 76, 1110参照］。
【０００４】
生体内におけるＭＩＰ−１αの活性と、疾病発生における役割に関しては、従来から下記のことが報告されている。ウサギでは発熱物質である［例えばダバテリス（Davatelis, G., et al.）等著、Science, 1989, 243, 1066参照］、マウスの蹠球にＭＩＰ−１αを注入すると好中球や単核細胞による浸潤のような炎症反応を招く［例えばアラム（Alam, R., et al.）等著、J. Immunol., 1994, 152, 1298参照］、ＭＩＰ−１αを中和する抗体は、下記の動物モデルにおいて抑制効果すなわち治療効果をもつ。すなわち、肉芽腫［例えばルカックス（Lukacs, N.W., et al.）等著、J. Exp. Med., 1993, 177, 1551参照］、喘息［例えばルカックス（Lukacs, N.W., et al.）等著、Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245、ルカックス（Lukacs, N.W., et al.）等著、J. Immunol., 1997, 158, 4398参照］、多発性硬化症［例えばカルパス（Karpus, W.J., et al.）等著、J. Immunol., 1995, 155, 5003、カルパス（Karpus, W.J., et al.）等著、J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681参照］、特発性肺線維症［例えばスミス（Smith, R.E., et al.）等著、J. Immunol., 1994, 153, 4704、スミス（Smith, R.E.）著、Biol. Signals, 1996, 5, 223参照］、急性肺傷害［例えばシャンリー（Shanley, T.P., et al.）等著、J. Immunol., 1995, 154, 4793、スタンディフォード（Standiford, T.J., et al.）等著、J. Immunol., 1995, 155, 1515参照］、およびリューマチ様関節炎［例えばカサマ（Kasama, T., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868参照］。さらに下記のことが報告されている。コクサッキーウイルス誘発性心筋症やヘルペス間質性角膜炎が、ＭＩＰ−１α遺伝子を破壊されたマウスにおいて抑制される［例えばクック（Cook, D.N., et al.）等著、Science, 1995, 269, 1583、タンピー（Tumpey, T.M., et al.）等著、J. Virology, 1998, 72, 3705参照］。下記の患者においてＭＩＰ−１αの有意な発現が認められる、すなわち、肺の慢性炎症疾患［例えばスタンディフォード（Standiford, T.J., et al.）等著、J. Immunol., 1993, 151, 2852参照］、過敏症ニューモナイチス［例えばデニス（Denis, M.）著、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164参照］、リューマチ様関節炎［例えばコッホ（Koch, A.E., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1994, 93, 921参照］、感染性髄膜炎［例えばラーツ（Lahrtz, F., et al.）等著、J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33参照］、および筋の慢性的炎症［例えばアダムス（Adams, E.M., et al.）等著、Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275参照］。これらの研究は、ＭＩＰ−１αが、白血球の各種サブタイプの局地的誘引、および生じた炎症反応の起始、進行および維持に深く関わっていることを示す。
【０００５】
ＭＣＰ−１［別名ＭＣＡＦ（これは、マクロファージ化学的誘引性、賦活性因子−macrophage chemotactic and activating factor−の略名）またはＪＥ］は、単球／マクロファージ、平滑筋、線維芽細胞、および血管内皮細胞によって生産されるＣＣケモカインであって、細胞遊走や、下記の細胞の細胞接着を誘発する、単球［例えばヴァラント（Valente, A.J., et al.）等著、Biochemistry, 1988, 27, 416２、マツシマ（Matsushima, K., et al.）等著、J. Exp. Med., 1989, 169, 1485、ヨシムラ（Yoshimura, T., et al.）等著、J. Immunol., 1989, 142, 1956、ローリンズ（Rollins, B.J., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1988, 85, 3738、ローリンズ（Rollins, B.J., et al）等著、Blood, 1991, 78, 1112、ジアン（Jiang, Y., et al.）等著、J. Immunol., 1992, 148, 2423、バッディ（Vaddi, K., et al.）等著、J. Immunol., 1994, 153, 4721参照］、記憶Ｔリンパ球［例えばカー（Carr, M.W., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652参照］、Ｔリンパ球［例えばレーチャー（Loetscher, P., et al.）等著、FASEB J., 1994, 8, 1055参照］、およびＮＫ細胞［例えばレーチャー（Loetscher, P., et al.）等著、J. Immunol., 1996, 156, 322、アラベナ（Allavena, P., et al.）等著、Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233参照］。さらに、同物質は好塩基球によるヒスタミン放出を仲介する［例えばアラム（Alam R., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1992, 89, 723、ビショッフ（Bischoff, S.C., et al.）等著、J. Exp. Med., 1992, 175, 1271、クナ（Kuna, P., et al.）等著、J. Exp. Med., 1992, 175, 489参照］。
【０００６】
さらに、ＭＣＰ−１αの高度の発現が、単球／マクロファージ、および／またはＴ細胞の蓄積が疾病の起始と維持に重要とされている疾患において報告されている。そのような疾患としては、例えばアテローム性硬化症［例えばヘイエス（Hayes, I.M., et al.）等著、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397、タケヤ（Takeya, M., et al.）等著、Hum. Pathol., 1993, 24, 534、ユラ  ハッチュアーラ（Yla-Herttuala, S., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1991, 88, 5252、ネルケン（Nelken, N.A.）著、J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121参照］、リューマチ様関節炎［例えばコッホ（Koch, A.E., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1992, 90, 772、アカホシ（Akahoshi, T., et al.）等著、Arthritis Rheum., 1993, 36, 762、ロビンソン（Robinson, E., et al.）等著、Clin. Exp. Immunol., 101, 398参照］、腎炎［例えばノリス（Noris, M., et al.）等著、Lab. Invest., 1995, 73, 804、ワダ（Wada, T., et al..）等著、Kidney Int., 1996, 49, 761、ジェスアルド（Gesualdo, L., et al.）等著、Kidney Int., 1997, 51, 155参照］、腎臓傷害［例えばサイトー（Saitoh, A. et al.）等著、J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1、ヨコヤマ（Yokoyama, H., et al.）等著、J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493参照］、肺線維腫、肺サルコイドーシス［例えばスギヤマ（Sugiyama, Y., et al.）等著、Internal Medicine, 1997, 36, 856参照］、喘息［例えばカリナ（Karina, M., et al.）等著、J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254、ステフィン（Stephene, T.H.）著、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377、ソウサ（Sousa, A.R., et al.）等著、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142参照］、多発性硬化症［例えばマックマナス（McManus, C., et al.）等著、J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20参照］、乾癬［例えばジリッツアー（Gillitzer, R., et al.）等著、J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127参照］、炎症性腸疾患［例えばグリム（Grimm, M.C., et al.）等著、J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804、ライネッカー（Reinecker, H.C., et al.）等著、Gastroenterology, 1995, 106, 40参照］、心筋症［例えばセイノ（Seino, Y., et al.）等著、Cytokine, 1995, 7, 301参照］、子宮内膜症［例えばジョリケール（Jolicoeur, C., et al.）等著、Am. J. Pathol., 1998, 152, 125参照］、腹腔内癒着［例えばゼイネログル（Zeyneloglu, H.B., et al.）等著、Human Reproduction, 1998, 13, 1194参照］、うっ血性心不全［例えばオーラスト（Aurust, P., et al.）等著、Circulation, 1998, 97, 1136参照］、慢性肝疾患［例えばマラ（Marra, F., et al.）等著、Am. J. Pathol., 1998, 152, 423参照］、ウイルス性髄膜炎［例えばラーツ（Lahrtz, F., et al.）等著、Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484参照］、川崎病［例えばワン（Wong, M., et al.）等著、J. Rheumatol., 1997, 24, 1179参照］、および敗血症［例えばサルコースキー（Salkowski, C.A., et al.）等著、Infect. Immun., 1998, 66, 3569参照］がある。さらに、抗ＭＣＰ−１抗体は、下記の動物モデルにおいて抑制効果ないし治療効果を示したという報告がある。すなわち、リューマチ様関節炎［例えばシマー（Schimmer, R.C., et al.）等著、J. Immunol., 1998, 160, 1466、シュライヤー（Schrier, D.J.）著、J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359、オガタ（Ogata, H., et al.）等著、J. Pathol., 1997, 182, 106参照］、多発性硬化症［例えばカルパス（Ｋarpus, W.J.）等著、J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681参照］、腎炎［例えばロイド（Lloyd, C.M., et al.）等著、J. Exp. Med., 1997, 185, 1371、ワダ（Wada, T., et al.）等著、FASEB J., 1996, 10, 1418参照］、喘息［例えばゴンザロ（Gonzalo, J.-A., et al.）等著、J. Exp. Med., 1998, 188, 157、ルカックス（Lukacs, N.W.）著、J. Immunol., 1997, 158, 4398参照］、アテローム性硬化症［例えばガズマン（Guzman, L.A., et al.）等著、Circulation, 1993, 88（付録I-371）］、遅延型過敏症［例えばランド（Rand, M.L., et al.）等著、Am. J. Pathol., 1996, 148, 855参照］、肺高血圧症［例えばキムラ（Kimura, H., et al.）等著、Lab. Invest., 1998, 78, 571参照）、および腹腔内癒着［例えばゼイネルグル（Zeyneloglu, H.B., et al.）等著、Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438参照］。ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−１（９−７６）のペプチド性拮抗剤もマウスモデルにおいて関節炎を抑制すると報告されているし［例えばゴング（Gong, J.-H.）著、J. Exp. Med., 1997, 186, 131参照］、同様に、ＭＣＰ−１欠乏マウスにおける研究も、生体内においてＭＣＰ−１が、単球動員に必須であることを示した［例えばルー（Lu, B., et al.）等著、J. Exp. Med., 1998, 187, 601、グー（Gu, L., et al.）等著、Moll. Cell, 1998, 2, 275参照］。
【０００７】
これらのデータから、ＭＩＰ−１αやＭＩＰ−１のようなケモカインは単球やリンパ球を疾患部位に誘引し、その活性を仲介し、したがって単球やリンパ球に緊密に関わる疾患の起始、進行、および維持に密接な関係をもつことが示される。そのような疾患としては、例えばアテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎傷害）、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症がある［例えばロビン（Rovin, B.H., et al.）等著、Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065、ロイド（Lloyd, C., et al.）等著、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281、コンティ（Conti, P., et al.）等著、Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121、ランソホフ（Ransohoff, R.M., et al.）等著、Trends Neuroscience., 1998, 21, 154、マクダーモット（MacDermott, R.P., et al.）等著、Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54参照］。したがって、標的細胞に対するケモカインの活動を抑制する薬剤は、その疾患において治療薬として、および／または予防薬として有効である可能性がある。
【０００８】
これまでに特定のケモカインの受容体をコードする遺伝子がクローンされており、現在では、これら受容体は、各種リンパ球集団に表在するＧ蛋白結合の７回膜貫通型受容体であることが判明している。これまで少なくとも５個のＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１−ＣＸＣＲ５）と８個のＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ１−ＣＣＲ８）が同定されている。例えばＩＬ−８はＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２のリガンドであり、ＭＩＰ−１αはＣＣＲ１とＣＣＲ５のリガンドであり、ＭＣＰ−１はＣＣＲ２ＡとＣＣＲ２Ｂのリガンドである［例えばホームズ（Holmes, W.E., et al.）等著、Science 1991, 253, 1278-1280、マーフィー（Murphy, P.M., et al.）等著、Science, 253, 1280-1283、ネオテ（Neote, K., et al.）等著、Cell, 1993, 72, 415-425、カロ（Charo, I.F., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756、ヤマガミ（Yamagami, S., et al.）等著、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162、コンバディエ（Combadier, C., et al.）等著、The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494、パワー（Power, C.A., et al.）等著、J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500、サムソン（Samson, M., et al.）等著、Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367、マーフィー（Murphy, P.M., et al.）等著、Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633参照］。従来から、肺炎症と肉芽形成が、ＣＣＲ１欠乏マウスにおいて抑制されること［例えばガオ（Gao, J.-L., et al.）等著、J. Exp. Med., 1997, 185, 1959、ジェラード（Gerard, C., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022参照］、およびマクロファージの動員とアテローム性硬化病変の形成がＣＣＲ２欠乏マウスで減少すること［例えばボアリング（Boring, L., et al.）等著、Nature, 1998, 394, 894、キュツィエル（Kuziel, W.A., et al.）等著、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053、クリハラ（Kurihara, T., et al.）等著、J. Exp. Med., 1997, 186, 1757、ボアリング（Boring, L., et al.）等著、J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552参照］が報告されている。したがって、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１のようなケモカインのこれら受容体に対する結合を抑制する化合物、すなわちケモカイン受容体拮抗剤は、標的細胞に対するＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１のようなケモカインの作用を抑制する薬剤として有用と思われるが、そのような作用をもつことが知られている薬剤はない。
【０００９】
本発明によって与えられる環状アミン誘導体は全く新規のものである。最近、ジフェニルメタン誘導体［WO9724325、ヘッセルゲッサー（Hesselgesser, J., et al.）等著、J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687］、ピペリジン誘導体（JP9-249566）、イミダゾベンゾジアゼピン誘導体（JP9-249570）、ベンザゾシン誘導体（JP9-255572）、環状アミノ基をもつ３環性化合物（WO9804554）、フェノチアジン誘導体［ブライト（Bright, C., et al.）等著、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 771］、ピペラジン誘導体（WO9744329）、ベンジミダゾール誘導体（WO9806703）、ジステマイシン類似体［ハワード（Howard, O.M.Z., et al.）等著、J. Med. Chem., 1998, 41, 2184］、ビス−アクリジン誘導体（WO9830218）、スピロ置換アザ環状体（WO9825604, WO9825605）、置換アクリルピペラジン（WO9825617）、アミノキノリン誘導体（WO9827815）、３−アリールピペルジン誘導体（WO9831364）、ヘキサノイックアミド誘導体（WO9838167）、およびその他の小分子（WO9744329, WO9802151, WO9804554）がＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５のようなケモカイン受容体に対して拮抗活性をもつことが報告されている。しかしながら、これらの化合物は本発明の化合物とは異なる。
【００１０】
（発明の開示）
したがって、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１のようなケモカインの、標的細胞におけるそれらの受容体に対する結合を抑制する小分子量化合物を提供するのが本発明の目的である。
また、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１のようなケモカインの、標的細胞上の受容体に対する結合および／または標的細胞に対する作用を抑制する方法を確立するのが本発明の他の目的である。
さらに、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１のようなケモカインの、標的細胞上の受容体に対する結合が原因の一つであるような病気の治療法を提案することも本発明の目的である。
本発明者等は探求的研究の結果、アリールアルキル基をもつ環状アミン誘導体、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩が、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のようなケモカインの標的細胞への結合に対して優れた抑制活性をもつことを見出し、本発明の完成につながった。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩である（発明１）。
【００１２】
【化３】
0003786578.tif 000002
【００１３】
［ここで、Ｒ1は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ3−Ｃ5アルキレン基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ4−Ｃ9 Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ8（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−という式で表される２価基、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−という式で表される２価基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基で置換されていてもよく、さらにこれらのフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によってさらに置換されていてもよい。
【００１４】
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフェニル基であって、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、ｊ＝０のときは、Ｒ2はヒドロキシ基ではなく、
ｊは０−２の整数を表し、
ｋは０−２の整数を表し、
ｍは２−４の整数を表し、
ｎは０または１を表す。
【００１５】
Ｒ3は、水素原子または１もしくは２個のフェニル基によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ4とＲ5は同一であるか、または互いに異なり、水素原子、ヒドロキシ基、フェニル基、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、（１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニル基）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１−３の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはＲ4とＲ5は一緒になって３ないし６員環状炭化水素を形成していてもよい。
【００１７】
ｐは０または１を表し、ｑは０または１を表す。
Ｇは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ7−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ7−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される基である。ここでＲ7は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7はＲ5と一緒になってＣ2−Ｃ5アルキレン基を表す。
【００１８】
Ｒ6は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくははそれらの組み合わせならなる群から選ばれる１−３の異種原子を有する芳香族複素環であり、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせならなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6（アルキルスルホニル）アミノ基、もしくはビス（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）アミノ基で置換されていてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基によってさらに置換されていてもよい。］
【００１９】
本発明はさらに、前記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩を有効成分として含む、ＭＩＰ−１αもしくはＭＣＰ−１の標的細胞の受容体に対する結合、および／またはＭＩＰ−１αもしくはＭＣＰ−１の標的細胞に対する作用の抑制剤に関する（発明２）。ここに前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のようなケモカインの標的細胞に対する結合を抑制する活性、およびＭＣＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のようなケモカインによって誘発された細胞の生理的活動を抑制する活性をもつ。
【００２０】
（発明の実施の形態）
（１）発明１について
前記式（Ｉ）において、Ｒ1は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ3−Ｃ5アルキレン基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ4−Ｃ9 Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ8（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−という式で表される２価基、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−という式で表される２価基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、もしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ1における「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基のような環状アルキル基を意味し、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が含まれる。
【００２２】
Ｒ1における、「酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基」とは、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（フラザニル）、チアジアゾリル基等であり、特にチエニル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、またはピリジル基が好ましい。
【００２３】
Ｒ1における「縮合環」とは、フェニル基、または酸素原子、硫黄原子、および／もしくは窒素原子からなる群から選ばれる１−３個の異種原子を可能などの部位に有していてもよい芳香族複合環が、ベンゼン環または酸素原子、硫黄原子、窒素原子からなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複合環と縮合して得られる環を意味し、特に好ましくは、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（ベンゾフラザニル）、およびベンゾチアジアゾリル基が挙げられる。
【００２４】
その中でも、フェニル基やイソオキサゾリル基を、Ｒ1における特に好ましい例として挙げることができる。
【００２５】
Ｒ1における、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としての「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、および沃素原子を含み、好ましくはフッ素原子、塩素原子、および臭素原子である。
【００２６】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基のようなＣ1−Ｃ6直鎖または分枝アルキル基を意味し、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、Ｒ1について前述の「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」の定義と同様であって、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００２８】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」とは、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル基のようなＣ2−Ｃ6直鎖または分枝アルケニル基を意味し、特に好ましくはビニル基や２−メチル−１−プロペニル基である。
【００２９】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばメトキシ基やエトキシ基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルキル基とチオ基とからなる基を意味し、特に、例えばメチルチオ基やエチルチオ基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ3−Ｃ5アルキレン基」とは、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、および１−メチルトリメチレン基のようなＣ3−Ｃ5の２価アルキレン基を意味し、特に、例えばトリメチレン基やテトラメチレン基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基」とは、例えばエチレンオキシ（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、および１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ−）基のような前述のＣ2−Ｃ4の２価アルキレン基とオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばエチレンオキシ基やトリメチレノキシ基が挙げられる。
【００３３】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基」とは、例えばメチレンジオキシ（−ＯＣＨ2Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、およびプロピレンジオキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−）基のようなＣ1−Ｃ3の２価アルキレン基と２個のオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばメチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基」とは、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、４−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、５−メチルヘキサノイル基のようなＣ2−Ｃ7直鎖または分枝アルカノイル基等を意味し、特に好ましい具体例はアセチル基である。
【００３５】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、特に、例えばメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基が好ましい。
【００３６】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基」とは、前述のＣ2−Ｃ7アルカノイル基とオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばアセチルオキシキ基が好ましい。
【００３７】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基」とは、前述のＣ2−Ｃ7アルカノイル基とアミノ基とからなる基を意味し、特に、例えばアセチルアミノ基が好ましい。
【００３８】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7アルキルカルバモイル基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、特に、例えばＮ−メチルカルバモイル基やＮ−エチルカルバモイル基が好ましい。
【００３９】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ4−Ｃ9 Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基」とは、前述のＣ3−Ｃ8シクロアルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、特に、例えばＮ−シクロペンチルカルバモイル基やＮ−シクロヘキシルカルバモイル基が好ましい。
【００４０】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」とは、前述のはＣ1−Ｃ6アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、特に、例えばメチルスルホニル基が好ましい。
【００４１】
Ｒ1における置換基としての「Ｃ3−Ｃ8（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前述のＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基とメチル基とからなる基を意味し、特に、例えば（メトキシカルボニル）メチル基や（エトキシカルボニル）メチル基が好ましい。
【００４２】
Ｒ1における置換基としての「モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルキル基の一つによって置換されたアミノ基を意味し、特に、例えばメチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
【００４３】
Ｒ1における置換基としての「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」とは、同一または異なった２個の前述したＣ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、特に、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基が好ましい。
【００４４】
上記の中でも、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環の置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ2−Ｃ4アルキレンオキシ基、メチレンジオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基を好ましい例として挙げることができる。
【００４５】
さらに、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環の上記置換基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよい。ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の前記置換基に関して定義されたものと同じものであって、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００４６】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフェニル基を表す。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルキル基、またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、ｊ＝０のときにはＲ2はヒドロキシ基ではない。
【００４７】
Ｒ2におけるＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環おける置換基について定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００４８】
Ｒ2におけるＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニル基における置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環の置換基について定義された前述のものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
その中でもＲ2としては水素原子が好ましい具体例である。
【００４９】
前記式（Ｉ）において、ｊは０−２の整数である。ｊが０であることが特に好ましい。
前記式（Ｉ）において、ｋは０−２の整数であり、ｍは２−４の整数を表す。ｋが０で、ｍが３である２−置換ピロリジン、ｋが１で、ｍが３である３−置換ピペリジン、ｋが１でｍが３である３置換ピペリジン、ｋが２でｍが２である４−置換ピペリジン、またはｋが１でｍが４である３−置換ヘキサヒドロアゼピンを用いるのが好ましい。
前記式（Ｉ）のｎは、０または１を表す。
特に、ｋが１でｍが２でｎが０である３−アミドピロリジン、およびｋが２でｍが２でｎが１である４−（アミドメチル）ピペリジンを、特に好ましい具体例として挙げることができる。
【００５０】
前記式（Ｉ）のＲ3は、水素原子または１もしくは２個のフェニル基によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ3におけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の前述の置換基に関して定義されたものと同様であり、特に、例えばメチル、エチル、およびプロピル基である。
Ｒ3におけるＣ1−Ｃ6アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の前述の置換基に関して定義されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
その中でも、Ｒ3の具体例としては水素原子が好ましい。
【００５２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ4とＲ5は同じであるか、または互いに異なって、水素原子、ヒドロキシ基、フェニル基、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、かかるＣ1−Ｃ6アルキル基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、（１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニル基）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる１−３の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族複素環基であるか、あるいはＲ4とＲ5は共に３ないし６員環状炭化水素を形成する。
【００５３】
Ｒ4およびＲ5におけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義された前述ものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００５４】
Ｒ4とＲ5におけるＣ1−Ｃ6アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環に対する置換基に関して定義された前述のものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００５５】
Ｒ4およびＲ5におけるＣ1−Ｃ6アルキル基の置換基としてのＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、および酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基は、前述のＲ1の基に関して定義されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００５６】
Ｒ4およびＲ5におけるＣ1−Ｃ6アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００５７】
Ｒ4、Ｒ5および隣接炭素原子からなる前記「３ないし６員環炭化水素」には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが含まれる。
【００５８】
その中でも、水素原子とＣ1−Ｃ6アルキル基を、Ｒ4とＲ5の特に好ましい具体例として挙げることができる。
【００５９】
前記式（Ｉ）において、ｐは０または１を表し、ｑは０または１を表す。ｐとｑの両方が０であるものが特に好ましい。
【００６０】
前記式（Ｉ）において、Ｇは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ7−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ7−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、ここにＲ7は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ7はＲ5と共にＣ2−Ｃ5アルキレン基を表す。
【００６１】
前記式（Ｉ）において、−ＣＯ−はカルボニル基を意味し、−ＳＯ2−はスルホニル基を、−ＣＳ−はチオカルボニル基を意味する。好ましいＧ置換基としては、特に、例えば−ＮＲ7−ＣＯ−や−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−が挙げられる。
【００６２】
Ｒ7におけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環に対する前述の置換基に関して定義されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００６３】
Ｒ5とＲ7とからなる「Ｃ2−Ｃ5アルキレン基」とは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、ペンタメチレン基等を含むＣ2−Ｃ5の直鎖または分枝アルキレン基を意味し、特に、エチレン基、トリメチレン基、およびテトラメチレン基が好ましい。
Ｒ7としては水素原子が好ましい具体例である。
【００６４】
前記式（Ｉ）において、Ｒ6は、フェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくははそれらの組み合わせならなる群から選ばれる１−３の異種原子を有する芳香族複素環であり、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせならなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6（アルキルスルホニル）アミノ基、もしくはビス（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）アミノ基で置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ6におけるＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる１−３個の異種原子を有する芳香族複素環基、および縮合環は、Ｒ1に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００６６】
Ｒ6における「Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基」とは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル基のような環状アルケニル基を意味し、特に、１−シクロペンテニル基や１−シクロヘキセニル基が好ましい。
その中でも、Ｒ6としては、フェニル基、フリル基、およびチエニル基を好ましい具体例として挙げることができる。
【００６７】
Ｒ6におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカイノイルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、Ｃ2−Ｃ7 Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００６８】
Ｒ6における置換基としてのＣ3−Ｃ8シクロアルキル基は、Ｒ1におけるＣ3−Ｃ8シクロアルキル基に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００６９】
Ｒ6における置換基としての「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ基」とは、前述のＣ3−Ｃ8シクロアルキル基およびオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００７０】
Ｒ6における置換基としての「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルファモイル基」とは、同一または異なった前述のＣ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたスルファモイル基を意味し、特に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル基が好ましい。
【００７１】
Ｒ6における置換基としての「Ｃ2−Ｃ7（アルコキシカルボニル）アミノ基」とは、前述のＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基とアミノ基とからなる基を意味し、特に、例えば（メトキシカルボニル）アミノ基や（エトキシカルボニル）アミノ基が挙げられる。
【００７２】
Ｒ6における置換基としての「Ｃ1−Ｃ6（アルキルスルホニル）アミノ基」とは、前述のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基とアミノ基とからなる基を意味し、特に、例えば（メチルスルホニル）アミノ基が挙げられる。
【００７３】
Ｒ6における置換基としての「ビス（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）アミノ基」とは、同一または異なった２個の前述したＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基によって置換されたアミノ基を意味し、特に、例えばビス（メチルスルホニル）アミノ基が好ましい。
【００７４】
その中でも、ハロゲン原子、メルカプト基、ニトロ基、チオシアナト基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基を、Ｒ6におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基の好ましい具体例として挙げることができる。
【００７５】
さらに、Ｒ6におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は、１個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基によって置換されていてもよい。
【００７６】
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基は、Ｒ1におけるフェニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環に対する置換基に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
【００７７】
（２）発明２について
前記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩を用い、その治療有効量と担体および／または希釈剤とを処方して製剤組成とすることによって、本発明のケモカイン拮抗剤製剤を調製することができる。したがって、前記式（Ｉ）によって示される環状アミン誘導体、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩は、経口的に、または非経口的に、例えば静注、皮下注、筋注、経皮、または直腸内を通じて投与することができる。
【００７８】
経口投与は、錠剤、丸薬、顆粒、粉剤、溶液、懸濁液、カプセル等の形でなされうる。
【００７９】
例えば錠剤は、ラクトース、澱粉、および結晶化セルロースのような賦形剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンのような結合剤、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムのような崩壊剤を用いて調製することができる。
【００８０】
丸薬、粉剤、および顆粒製剤は、前記の賦形剤を用いて標準的な方法を用いて調製することができる。溶液または懸濁液は、トリカプリリンやトリアセチンのようなグリセリンエステル、またはエタノールのようなアルコール類を用いて標準的な方法によって調製することができる。
【００８１】
皮下注、筋注、または静注用製剤は、水溶液ないし非水溶液による注射液として調製することができる。水溶液は、例えば等張の塩化ナトリウム溶液を含んでいてもよい。非水溶液は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル等を含んでいてよく、殺菌剤や安定剤を加えてもよい。注射時には、細菌フィルターによる濾過、または消毒剤との併用によって滅菌してもよい。
【００８２】
経皮投与は、軟膏またはクリーム剤の形で行うことができる。軟膏は、ひまし油やオリーブ油、またはワセリンのような脂肪性油を用いて標準的処方で調製でき、一方、クリーム剤は脂肪性油、またはジエチレングリコールや脂肪酸のソルビタンエステルのような乳化剤を用いて調製することができる。
【００８３】
直腸内投与のためには、軟ゼラチンカプセル等を用いた標準的な座薬をによることができる。
【００８４】
本発明の環状アミン誘導体、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩の用量はは、疾患の種類、投与経路、患者の年齢と性別、および疾患の重度に応じて変わるが、平均的な成人に対しては１日当り１−５００ｍｇ程度である。
（３）発明１と発明２に共通の事項
前記式（Ｉ）の環状アミン化合物の好ましい具体例としては、下記の１．１−１．２０１表に示される各置換基を有する化合物が挙げられる。
【００８５】
表１．１−１．２０１において、「キラリティ」とは、環状アミンにおける非対称炭素原子に関する立体配置を意味する。「Ｒ」は不斉炭素原子がＲ配置をもつことを、「Ｓ」は不斉炭素原子がＳ配置をもつことを、「−」はラセミ体であるか、またはその化合物が窒素含有環において不斉炭素原子を含まないことを意味する。
【００８６】
【表１】
0003786578.tif 000003
【００８７】
0003786578.tif 000004
【００８８】
0003786578.tif 000005
【００８９】
0003786578.tif 000006
【００９０】
0003786578.tif 000007
【００９１】
0003786578.tif 000008
【００９２】
0003786578.tif 000009
【００９３】
0003786578.tif 000010
【００９４】
0003786578.tif 000011
【００９５】
0003786578.tif 000012
【００９６】
0003786578.tif 000013
【００９７】
0003786578.tif 000014
【００９８】
0003786578.tif 000015
【００９９】
0003786578.tif 000016
【０１００】
0003786578.tif 000017
【０１０１】
0003786578.tif 000018
【０１０２】
0003786578.tif 000019
【０１０３】
0003786578.tif 000020
【０１０４】
0003786578.tif 000021
【０１０５】
0003786578.tif 000022
【０１０６】
0003786578.tif 000023
【０１０７】
0003786578.tif 000024
【０１０８】
0003786578.tif 000025
【０１０９】
0003786578.tif 000026
【０１１０】
0003786578.tif 000027
【０１１１】
0003786578.tif 000028
【０１１２】
0003786578.tif 000029
【０１１３】
0003786578.tif 000030
【０１１４】
0003786578.tif 000031
【０１１５】
0003786578.tif 000032
【０１１６】
0003786578.tif 000033
【０１１７】
0003786578.tif 000034
【０１１８】
0003786578.tif 000035
【０１１９】
0003786578.tif 000036
【０１２０】
0003786578.tif 000037
【０１２１】
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【０１２２】
0003786578.tif 000039
【０１２３】
0003786578.tif 000040
【０１２４】
0003786578.tif 000041
【０１２５】
0003786578.tif 000042
【０１２６】
0003786578.tif 000043
【０１２７】
0003786578.tif 000044
【０１２８】
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【０１２９】
0003786578.tif 000046
【０１３０】
0003786578.tif 000047
【０１３１】
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【０１３２】
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【０１３３】
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【０１３４】
0003786578.tif 000051
【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
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【０１４７】
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【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
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【０１５１】
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【０１５２】
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【０１５３】
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【０１５４】
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【０１５５】
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【０１５６】
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【０１５７】
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【０１５８】
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【０１５９】
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【０１６０】
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【０１６１】
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【０１６２】
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【０１６３】
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【０１６４】
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【０１６５】
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【０１６６】
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【０１６７】
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【０１６８】
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【０１６９】
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【０１７０】
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【０１７１】
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【０１７２】
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【０１７３】
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【０１７４】
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【０１７５】
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【０１７６】
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【０１７７】
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【０１７８】
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【０１７９】
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【０１８０】
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【０１８１】
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【０１８２】
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【０１８３】
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【０１８４】
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【０１８５】
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【０１８６】
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【０１８８】
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【０１８９】
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【０１９０】
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【０１９１】
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【０１９２】
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【０１９３】
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【０１９４】
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【０１９５】
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【０２００】
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【０２０１】
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【０２０２】
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【０２１２】
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【０２１３】
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【０２１４】
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【０２１５】
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【０２１９】
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【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２３】
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【０２２４】
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【０２２５】
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【０２２６】
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【０２２７】
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【０２２８】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【０２３１】
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【０２３２】
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【０２３３】
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【０２３４】
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【０２３５】
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【０２３６】
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【０２３７】
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【０２３８】
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【０２３９】
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【０２４０】
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【０２４１】
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【０２４２】
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【０２４３】
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【０２４４】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
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【０２４８】
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【０２４９】
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【０２５０】
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【０２５１】
0003786578.tif 000168
【０２５２】
0003786578.tif 000169
【０２５３】
0003786578.tif 000170
【０２５４】
0003786578.tif 000171
【０２５５】
0003786578.tif 000172
【０２５６】
0003786578.tif 000173
【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
0003786578.tif 000190
【０２７４】
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【０２７５】
0003786578.tif 000192
【０２７６】
0003786578.tif 000193
【０２７７】
0003786578.tif 000194
【０２７８】
0003786578.tif 000195
【０２７９】
0003786578.tif 000196
【０２８０】
0003786578.tif 000197
【０２８１】
0003786578.tif 000198
【０２８２】
0003786578.tif 000199
【０２８３】
0003786578.tif 000200
【０２８４】
0003786578.tif 000201
【０２８５】
0003786578.tif 000202
【０２８６】
0003786578.tif 000203
【０２８７】
さらに、本発明では環状アミン化合物の酸付加塩を用いることができる。そのような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、炭酸等のような鉱物酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマール酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等のような有機酸が含まれる。
【０２８８】
さらに、本発明では１−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジウム  ヨージドのような環状アミン化合物のＣ1−Ｃ6アルキル付加塩を用いることができる。そのようなアルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基等が含まれるが、特に好ましくは、メチル基やエチル基である。このアンモニウム陽イオンのカウンターアニオンの好ましい具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオンのようなハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。
【０２８９】
本発明においては、および前記式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体、および可能な総ての光学活性体を用いることができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す一般的調製法のいずれによっても合成可能である。
【０２９０】
（調製法１）
下記式（II）
【０２９１】
【化４】
0003786578.tif 000204
【０２９２】
（ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｊ、ｋ、ｍ、およびｎは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物の１当量を、０．１−１０当量の下記式（III）
【０２９３】
【化５】
0003786578.tif 000205
【０２９４】
（ここにＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｇ、ｐ、およびｑは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表されるカルボン酸またはその反応誘導体と溶媒の非存在下にまたは存在下に処理することを要する調製法。
【０２９５】
前記式（III）のカルボン酸の反応誘導体には、合成有機化学で通常使用されるような反応性の高いカルボン酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物が含まれる。
【０２９６】
このような反応は、適当量のモレキュラーシーブのような脱水剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）等のような結合剤を用いることによって円滑に実行することができる。または炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジン等のようなアミン類、または（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ポリスチレン、（ジエチルアミノメチル）ポリスチレン、ポリ（４−ビニルピリジン）等のような高分子支持塩基である。
【０２９７】
（調製法２）
下記式（IV）
【０２９８】
【化６】
0003786578.tif 000206
【０２９９】
（ここにＲ1、Ｒ2、およびｊは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表されるアルキル化試薬の１当量を、下記式（Ｖ）
【０３００】
【化７】
0003786578.tif 000207
【０３０１】
（ここにＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｇ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下または存在下で処理することを要する調製法。
【０３０２】
このような反応は、上記調製１で使用したようなものと同様な塩基が存在すると、さらに円滑に進行することができる。さらに、これら製剤の反応はまた、沃化カリウム、沃化ナトリウム等のようなヨウ化物によって促進される。
【０３０３】
前記式（IV）において、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表す。そのようなハロゲン原子としては、塩素、臭素、および沃素原子が含まれる。アルキルスルホニルオキシ基の好適な具体例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としてはトシルオキシ基が挙げられる。
【０３０４】
（調製法３）
下記式（VI）
【０３０５】
【化８】
0003786578.tif 000208
【０３０６】
（ここにＲ1およびＲ2は、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様であり、ｊは１または２を表す。）
または下記式（VII）
【０３０７】
【化９】
0003786578.tif 000209
【０３０８】
（ここにＲ1は、前記式（Ｉ）において定義されたものと同様であり、ｊは０を表す。）
で表されるアルデヒドの１当量を、前記式（Ｖ）で表される化合物の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
【０３０９】
このような反応は一般に還元性アミノ化反応とよばれるが、この還元条件はパラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等のような金属を含む触媒、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化物複合体、ボランによる接触水素化、または電解還元等によって実現してもよい。
【０３１０】
（調製法４）
下記式（VIII）
【０３１１】
【化１０】
0003786578.tif 000210
【０３１２】
（ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物の１当量を、下記式（IX）
ＨＯ−Ａ−Ｒ6                  （IX）
（ここにＲ6は、前記式（Ｉ）において定義されたものと同様であり、「Ａ」は、カルボニル基またはスルホニル基を表す。）
で表されるカルボン酸またはスルホン酸、またはその反応誘導体の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
【０３１３】
前記式（IX）のカルボン酸またはスルホン酸の反応誘導体は、合成有機化学で通常使用されるような反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物が含まれる。
【０３１４】
かかる反応は、前記調製１で使用したものと同じ脱水剤、結合剤、または塩基の適当量を用いることによってさらに円滑に進行することができる。
【０３１５】
（調製法５）
前記式（VIII）で表される化合物の１当量を、下記式（Ｘ）
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ6                （Ｘ）
（ここにＲ6は、前記式（Ｉ）において定義されたものと同様であり、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す。）
で表されるイソシアネートまたはイソチオシアネートの０．１−１０当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
【０３１６】
（調製法６）
下記式（XI）
【０３１７】
【化１１】
0003786578.tif 000211
【０３１８】
（ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、前記式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様であり、「Ａ」はカルボニル基またはスルホニル基を表す。）
で表される化合物の１当量を、下記式（ＸII）
Ｒ6−ＮＨ2                （XII）
（ここにＲ6は、前記式（Ｉ）において定義されたものと同様である。）
で表されるアミンの０．１−１０当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
【０３１９】
このような反応は、前記製剤１で使用したものと同じ脱水剤、結合剤、または塩基の適当量を用いることによって、さらに円滑に進行することができる。
【０３２０】
もし前記製法のそれぞれに使用される基質が各反応条件において反応する、または合成有機化学において一般に反応に悪影響を与えると考えられる置換基を含んでいる場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護し、その後、既知の工程を用いて前記製剤の反応と脱保護を行い、所期の化合物を得てもよい。
【０３２１】
さらに、本発明の化合物は、アルキル化、アシル化、還元等のような合成有機化学において通常使用される既知の反応を用いて、前記製法１−６によって調製される化合物の置換基（単数または複数）をさらに変換することによって調製してもよい。
【０３２２】
前記調製法のそれぞれにおいて、ジクロロメタン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等のような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のような非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のようなアルコール類を反応のために用いてもよい。
【０３２３】
調製法のいずれにおいても反応温度は−７８℃−＋１５０℃の範囲にあり、好ましくは０℃−１００℃である。反応完了後、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィー等のような通常の分離、精製操作を用いて、前記式（Ｉ）で表される所期の環状アミン化合物を単離することができる。これらは、通常の方法によって製薬学的に許容される酸付加塩またはＣ1−Ｃ6アルキル付加塩に変換することができる。
【０３２４】
（実施例）
本発明を以下の実施例に基づいて具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載された化合物に限定されるものではない。この実施例における化合物番号は、表１．１−表１．２０１に好適な具体例として挙げられた化合物に付けられたものを表す。
【０３２５】
参考例１：  ３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンジヒドロクロリドの調製
４−クロロベンジルクロリド（４．１５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）とiＰｒ2ＮＥｔ（６．６７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を、３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピロリジン（４．８１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を７０℃で１５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。再結晶（アセトニトリル、５０ｍＬ）により所期の物質、３−｛tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−｛４−クロロベンジル）ピロリジンが黄白色固体（６．４３ｇ、８０．２％）として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ 1.37 (s, 9H), 1.5-1.7 (br, 1H), 2.1-2.4(m, 2H), 2.5-2.7(m, 2H), 2.83(br, 1H), 3.57(s, 2H), 4.1-4.3(br, 1H), 4.9-5.1(br, 1H), 7.15-7.35(br, 4H)
純度はＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１１．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ24ＣｌＮ2Ｏ2）
３−｛tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−｛４−クロロベンジル）ピロリジン（６．３８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体を得、再結晶（１：２  メタノール−アセトニトリル、１３０ｍＬ）で精製したところ３−アミノ−１−｛４−クロロベンジル）プロリジンジヒドロクロリドが白色粉末（４．９３９ｇ、８４．９％）として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） δ 3.15 (br, 1H), 3.3-3.75 (br-m, 4H), 3.9(br, 1H), 4.05(br, 1H), 4.44(br, 1H), 4.54(br, 1H), 7.5-7.7(m, 4H), 8.45(br, 1H), 8.60(br, 1H)  純度はＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（＞９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１１．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ11Ｈ16ＣｌＮ2）
別法として、光学活性（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン  ジヒドロクロリドと（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロジジン  ジヒドロクロリドを、それぞれ対応する反応物質を用いて上記の方法を用いて調製した。生成物は、ラセミ体のものと同じ1Ｈ−ＮＭＲを示した。
【０３２６】
実施例１：  ３−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物   Ｎｏ．１）の調製
Ｎ−ベンゾイルグリシン（９．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−｛３−（ジメチルアミノプロピル｝カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＴ）（１０．５ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（ＨＯＢｔ）（７．４ｍｇ）を、３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロジジン  ジヒドロクロリド（１４．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５．２ｍｇ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ×２）と食塩水で洗浄した。ＰＴＦＥ膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去し、３−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロジジン（化合物Ｎｏ．１）を黄白色油状物として得た（１７．７ｍｇ、９５％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７２．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2）
【０３２７】
実施例２−３２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２表にまとめた。
【０３２８】
【表２】
0003786578.tif 000212
【０３２９】
参考例２：  （Ｒ）−３−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン  ジヒドロクロリド（４．５４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）、および酢酸エチル（８０ｍＬ）の混合物を攪拌し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を合わせたものを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して遊離の（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（３．３５ｇ、９９％）を得た。
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（３．３５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシン（２．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．０７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２．１６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせたものを水（１００ｍＬ×２）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって所期の（Ｒ）−３−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（５．４０ｇ、９２％）を得た。
【０３３０】
参考例３：  （Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（５．３９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（３８ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を加えた。混合液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を合わせたものを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン＝９０／５／５）によって（Ｒ）−３−（グリシル）アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（３．３７４ｇ、８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ) δ 1.77(dd, J = 1.3および6.9 Hz, 1H), 2.20-3.39 (m, 2H), 2.53(dd, J = 3.3および9.6 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 6.6および9.6 Hz, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.57(s, 2H), 4.38-4.53(br, 1H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.39(br, s, 1H)
その他の３−アシルアミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン類も、それぞれ対応する反応物を用いて参考例２と３の方法に従って合成された。
【０３３１】
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン：３．４５ｇ、７９％（２工程）
（Ｒ）−３−（β−アラニルアミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：３．７９ｇ、８５％（２工程）
（Ｓ）−３−（β−アラニルアミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：３．７２ｇ、８６％（２工程）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−アラニルアミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：３６８ｍｇ、６５％（２工程）
（Ｒ）−３−｛（Ｒ）−アラニルアミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：４２５ｍｇ、７５％（２工程）
（Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−チエニルプロパノイル）アミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：５６６ｍｇ、７８％（２工程）
（Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−チエニルプロパノイル）アミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：５８５ｍｇ、８１％（２工程）
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：４０４ｍｇ、６６％（２工程）
（Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタノイル｝アミノ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン：５３５ｍｇ、７２％（２工程）
さらに、（Ｒ）−３−（グリシルアミノ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン、（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン、（Ｒ）−１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン、および（Ｒ）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジンも、それぞれ対応する反応物を用いて参考例１、２および３の方法に従って調製された。
【０３３２】
（Ｒ）−３−（グリシルアミノ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン：３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピロリジンから調製。４．６５ｇ、収率６２％。
【０３３３】
（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）ピロリジンから調製。２．５５ｇ、収率６８％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.37-1.78(m, 3H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.50-2.67(m, 2H), 2.80-2.89(m, 1H), 3.32(s, 2H), 3.58(s, 2H), 4.39-4.55(m, 1H), 7.21(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.45(d, J = 6.5 Hz, 2H)
（Ｒ）−１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン：３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピロリジンから調製。１．５６ｇ、収率５８％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.55-1.78(m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.31(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.51-2.63(m, 2H), 2.78-2.87(m, 1H), 3.30(s, 2H), 3.55(s, 2H), 4.38-4.60(m, 1H), 6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(br-s, 1H)
（Ｒ）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン：３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピロリジンから調製。３．１４ｇ、収率４５％。
【０３３４】
実施例３３：  （Ｓ）−３−［Ｎ−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．５）の調製
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．４ｍＬ）を、（Ｓ）−１−４−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、（アミノメチル）ポリスチレン樹脂（１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、５０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、樹脂をジクロロメタン（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）にて洗浄し、（Ｓ）−３−［Ｎ−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピロジジン（化合物Ｎｏ．５）を得た（１４．４ｍｇ、５７％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ2）
【０３３５】
実施例３４−２３９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例３３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータと収量、収率を第３表にまとめた。
【０３３６】
【表３】
0003786578.tif 000213
【０３３７】
0003786578.tif 000214
【０３３８】
0003786578.tif 000215
【０３３９】
0003786578.tif 000216
【０３４０】
0003786578.tif 000217
【０３４１】
0003786578.tif 000218
【０３４２】
実施例２４０：  （Ｒ）−３−［Ｎ−｛３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノ−１−（３，５−ジメチルイソキオサゾール−４−イルメチル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１１９１）の調製
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、（Ｒ）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．２ｍＬ）溶液およびピペリジノメチルポリスチレン（５８ｍｇ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液の混合液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、メタノール（１．０ｍＬ）を加え、混合液を室温で１０時間攪拌した。反応混合液を、Ｖａｒｉａｎ（商標）カラムに負荷し、メタノール（１６ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（６ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して（Ｒ）−３−｛Ｎ−｛３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノ−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１１９１）（１９．５ｍｇ、８８％）を得た。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳ（１００％）で求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ2０Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ3）
【０３４３】
実施例２４１−２６５
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用い実施例２４０の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータと収量、収率を第４表にまとめた。
【０３４４】
【表４】
0003786578.tif 000219
【０３４５】
実施例２６６：  （Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（４−ジメチルアミノ）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．９５２）の調製
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（１３．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）安息香酸（１０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ×２）と食塩水（２ｍＬ）にて洗浄し、ジクロロメタン（３ｍＬ）を用いてＰＴＦＥ膜で濾過して乾燥した。濃縮により所期の化合物（化合物Ｎｏ．９５２）を得た（２４．９ｍｇ、定量的）。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ2）
【０３４６】
実施例２６７−３４７
本発明の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて実施例２６６の方法に従って合成した。必要により、固相抽出（Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラム）またはクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−Ｃ18）によって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータと収量、収率を第５表にまとめた。
【０３４７】
【表５】
0003786578.tif 000220
【０３４８】
0003786578.tif 000221
【０３４９】
0003786578.tif 000222
【０３５０】
実施例３４８：  （Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１０８４）の調製
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（０．０６０ｍＬ）とジイソプロピルカルボジイミド（０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した。この混合液を、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−｛Ｎ−｛２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１０８４）を得た（１２．７ｍｇ、６０％）。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（８７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2）
【０３５１】
実施例３４９−３６１
本発明の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて実施例３４８の方法に従って合成した。出発物質のアミンが残存している場合には、イソシアナトメチル化ポリスチレン（５０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液で室温にて処理し、濾過、濃縮によって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータと収量、収率を第６表にまとめた。
【０３５２】
【表６】
0003786578.tif 000223
【０３５３】
実施例３６２：  （Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１０９８）の調製
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．３５ｍＬ）溶液とtert−ブタノール（０．１５ｍＬ）を、３−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．０６０ｍＬ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した。この混合液を、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール／クロロホルム  １：１（１２ｍＬ）とメタノール（１２ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−｛｛Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１０９８）（１１．６ｍｇ、５０％）を得た。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９４％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６６．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ23ＢｒＣｌＮ3Ｏ2）
【０３５４】
実施例３６３−５７２
本発明の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて実施例３６２の方法に従って合成した。必要により、調製用ＴＬＣにより所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータと収量、収率を第７表にまとめた。
下記の３個の化合物は、それぞれ、化合物Ｎｏ．１４１５、１４１６、および１４１７の副産物として得られた。
１４１９：７．９ｍｇ、収率３８％、ＥＳＩ／ＭＳ、ｍ／ｅ  ４１９．０（Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ）
１４２０：７．１  ｍｇ、収率３６％、ＥＳＩ／ＭＳ、ｍ／ｅ  ３９９．２（Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）
１４２１：７．４  ｍｇ、収率３７％、ＥＳＩ／ＭＳ、ｍ／ｅ  ４０４．２（Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ）
【０３５５】
【表７】
0003786578.tif 000224
【０３５６】
0003786578.tif 000225
【０３５７】
0003786578.tif 000226
【０３５８】
0003786578.tif 000227
【０３５９】
0003786578.tif 000228
【０３６０】
0003786578.tif 000229
【０３６１】
例えば化合物Ｎｏ．１５８３は、下記のＮＭＲスペクトルを示した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ） δ 1.64-1.72(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.41-2.51(m, 2H), 2.71-2.78(m, 2H), 3.59(dd, J = 15.4, 12.9 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 4.35-4.41(m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29(s, 4H), 7.40(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85(d, J = 0.96 Hz, 1H)
【０３６２】
参考例４：  （Ｓ）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジンの調製
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（２．９３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）2の、５％蟻酸／メタノール（７０ｍＬ）懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。パラジウム触媒を、セライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。この残査に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール／Ｅｔ2Ｎ＝８５／１０／５−６０／３０／５）により（Ｓ）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（１．７０ｇ、８１％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07-2.25(m, 1H), 2.81-2.98(m, 2H), 3.02-3.11(m, 2H), 4.12(s, 2H), 4.41(br, 1H), 6.90 (br, 1H), 7.45(br, 1H), 7.58(dd, J = 7.3および7.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11(s, 1H)  ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１６．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ2）
さらに（Ｒ）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジンを対応する反応物を用いて前記の方法に従って調整した。１．４９ｇ、６８％。生成物は、（Ｓ）−異性体のものと同じ1Ｈ−ＮＭＲとＥＳＩ／ＭＳを示した。
【０３６３】
さらに（Ｒ）−３−［Ｎ−｛２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジンを対応する反応物を用いて前記の方法に従って調製した。３１６ｍｇ、９３％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2）
さらに（Ｒ）−３−［Ｎ−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジンを対応する反応物を用いて前記の方法に従って調製した。定量的。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.51(s, 9H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.80-2.88(m, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 3.04-3.18(m, 2H), 4.05(d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.43(br, 1H), 6.15 (br, 1H), 7.03(br, 1H), 7.32(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 8.42(d, J = 9.3 Hz, 1H)
実施例５７３：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンの調製
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（グリシルアミノ）ピロリジン（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（６．２７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）にて処理した。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／４）により（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（９．４１ｇ、９１％）を、白色非晶固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4）
【０３６４】
参考例５：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（６．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2（１．６８ｇ）、蟻酸（３．７ｍＬ）、およびメタノール（８０ｍＬ）の混合液を５０℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却させた後、パラジウム触媒をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール＝５／１−４／１）により（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（４．４２ｇ、９０％）を白色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.48(s, 9H), 2.0-2.4(m, 2H), 3.42-3.71(m, 5H), 4.00-4.22(m, 2H), 4.56(br, 1H), 7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.17(br, 1H), 8.33(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45(br, 1H)
【０３６５】
実施例５７４：  （Ｓ）−１−ベンジル−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（化合物Ｎｏ．２３９）の調製
（Ｓ）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）溶液と、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（２．６−２．８ｍｍｏｌ／ｇ、３０ｍｇ）を、ベンジルブロミド（０．０５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を４５℃で５時間攪拌した。混合液を室温に冷却させて後、樹脂を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残査をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアナート（０．００８ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１時間攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（６ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して（Ｓ）−１−ベンジル−３−［Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（化合物Ｎｏ．２３９）を得た（９．０ｍｇ、４４％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｅ  ４０６．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2）
【０３６６】
実施例５７５：  （Ｒ）−１−（４−ブチルベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１６４８）の調製
（Ｒ）−３−［Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ブチルベンズアルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．２３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．８５ｍＬ）の混合液に酢酸（０．０６０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を６０℃で１２時間攪拌した。この混合液を室温に冷却させ、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−１−（４−ブチルベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．１６４８）を得た（２０．６ｍｇ、８９％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ2）
【０３６７】
実施例５７６−７３８
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例５７４または５７５の方法に従って合成した。必要により、調製用ＴＬＣ、またはクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−Ｃ18）を用いて所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第８表にまとめた。
【０３６８】
【表８】
0003786578.tif 000230
【０３６９】
0003786578.tif 000231
【０３７０】
0003786578.tif 000232
【０３７１】
0003786578.tif 000233
【０３７２】
0003786578.tif 000234
【０３７３】
実施例７３９−７４８
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７３８の方法に従って合成した。必要により、調製用ＴＬＣを用いて所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第９表にまとめた。
【０３７４】
【表９】
0003786578.tif 000235
【０３７５】
実施例７４９：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１８９６）の調製
（Ｒ）−３−［Ｎ−｛２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル｝グリシル］アミノピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．０６０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＨ（０．１５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．３ｍＬ）の混合液に、酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を６０℃で８時間攪拌した。この混合液を室温に冷却させ、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質に、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加え、この溶液を室温にて一晩攪拌した。これを濃縮し、調製用ＴＬＣにより（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１８９６）を得た（９．１ｍｇ、３８％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９３％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ5）
【０３７６】
実施例７５０−７５７
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７４９の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１０表にまとめた。
【０３７７】
【表１０】
0003786578.tif 000236
【０３７８】
実施例７５８：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−ビニルベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１７０１）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ビニルベンジルクロリド（９．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、およびクロロホルム（０．３０ｍＬ）の混合液を５０℃で１２時間攪拌した。この反応混合液を室温に冷却させ、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−ビニルベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１７０１）を得た（１９．６ｍｇ、８８％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2）
【０３７９】
実施例７５９−７６２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７５８の方法に従って合成した。必要により、調製用ＴＬＣを用いて所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１１表にまとめた。
【０３８０】
【表１１】
0003786578.tif 000237
【０３８１】
実施例７６３：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２，４−ジクロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１９０５）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンジルクロリド（０．０６６ｍＬ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（０．８ｍＬ）、およびクロロホルム（０．５ｍＬ）の混合液を６０℃で１２時間攪拌した。この反応混合液を室温に冷却させ、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、５０％クロロホルム／メタノール（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質に４Ｎ  ＨＣｌの１，４ジオキサン（２ｍＬ）溶液を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮と調製用ＴＬＣにより（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２，４−ジクロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１９０５）を得た（１７．６ｍｇ、７０％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９３％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０３８２】
実施例７６４−７７０
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７６３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１２表にまとめた。
【０３８３】
【表１２】
0003786578.tif 000238
【０３８４】
実施例７７１：（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１９２１）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（０．０５０ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、およびクロロホルム（０．７ｍＬ）の混合液を５０℃で一晩攪拌した。この反応混合液を冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、５０％クロロホルム／メタノール（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質にエタノール（３ｍＬ）と１０％パラジウム活性化炭素を加え、この溶液を水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。濾過、濃縮と調製用ＴＬＣにより（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１９２１）を得た（２．２ｍｇ、６％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3）
【０３８５】
実施例７７２：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１２０）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．０１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）、および酢酸（０．０１６ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。残査をメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。この溶液を室温にて５時間攪拌し、濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝５：１（６ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮して（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１２０）を得た（１６．０ｍｇ、３１％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１７．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ21ＢｒＦ4Ｎ4Ｏ2）
【０３８６】
実施例７７３−７９３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７７２の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１３表にまとめた。
【０３８７】
【表１３】
0003786578.tif 000239
【０３８８】
実施例７９４：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１７５）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（１７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を５０℃で２４時間攪拌し、溶媒を留去した。次に残査をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）にて洗浄した。有機層を回収し、蒸発乾固し、次に２５％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にて室温で１時間処理し、蒸発乾固させた。残査をＬＣ／ＭＳにて精製したところ、（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１７５）を得た（１８．６ｍｇ、７８％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ4）
【０３８９】
実施例７９５−８０３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例７９４の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１４表にまとめた。
【０３９０】
【表１４】
0003786578.tif 000240
【０３９１】
実施例８０４：  （Ｒ）−１−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１２７）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンジル）ピロリジン（３０．５ｍｇ）、１０％パラジウム活性化炭素（６ｍｇ）、およびメタノールの混合液を水素雰囲気下で室温にて１０時間攪拌した。パラジウム触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。固相抽出（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）ＳＩ、２０％メタノール／酢酸エチル）により（Ｒ）−１−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−［｛Ｎ−２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１２７）を得た（２１．９ｍｇ、７６％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８０．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ4）
実施例８０５と８０６
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例８０４の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１５表にまとめた。
【０３９２】
【表１５】
0003786578.tif 000241
【０３９３】
実施例８０７：（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１３２）の調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピロリジン（３２．６ｍｇ）、１０％パラジウム活性化炭素（８ｍｇ）、酢酸エチル（２．７ｍＬ）、およびメタノール（０．３ｍＬ）を水素雰囲気下で室温にて１５時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過、除去し、濾液を濃縮した。固相抽出（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）ＳＩ、２０％メタノール／酢酸エチル）により（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１３２）を得た（１０．５ｍｇ、３４％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８４％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ5Ｏ2）
実施例８０８：  （Ｒ）−１−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．１５０ｍｍｏｌ）、４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（４．５ｍＬ）、および酢酸（０．０４８ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンジル）ピロリジンを得た。
【０３９４】
前記のように調製した（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンジル）ピロリジン、１０％パラジウム活性化炭素（２２ｍｇ）、およびメタノール（３．０ｍＬ）の混合液を水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。パラジウム触媒を濾過、除去し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−１−｛２−アミノ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ）ピロリジンを得た（８７．１ｍｇ、定量的）。特記すべき副産物はＴＬＣにおいて検出されなかった。
【０３９５】
さらに（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンと、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチルベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンを、それぞれ対応する反応物を用いて実施例８０８の方法に従って合成した。
【０３９６】
さらに（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン：１０１ｍｇ￥、定量的。特記すべき副産物はＴＬＣにおいて検出されなかった。
【０３９７】
さらに（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチルベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン：９７．２ｍｇ、定量的。特記すべき副産物はＴＬＣにおいて検出されなかった。
【０３９８】
実施例８０９：  （Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンの調製
（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．１５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（４．５ｍＬ）、および酢酸（０．０４８ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮し、（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピロリジンを得た。
【０３９９】
前記のように調製した（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピロリジン、１０％パラジウム活性化炭素（２２ｍｇ）、酢酸エチル（２．７ｍＬ）、およびメタノール（０．３ｍＬ）の混合液を水素雰囲気下に室温で１５時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過、除去し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンを得た（８９．７ｍｇ、定量的）。特記すべき副産物はＴＬＣにおいて検出されなかった。
【０４００】
実施例８１０：  （Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８７）の調製
実施例８０８の方法に従って調製した（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（２０ｍｇ）の、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液を用いて溶出した。濃縮と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝４：１）により、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８７）を得た（９．６ｍｇ、５９％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ3）
【０４０１】
実施例８１１：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛４−クロロ−３−（ジメチルアミノ）ベンジル｝ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１３３）の調製
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（４４．９ｍｇ）、メタノール（０．９５ｍＬ）、酢酸（０．０５ｍＬ）、および３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．１５ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（３８ｍｇ）を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し蒸発乾固させた。残査に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮した。残査をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮した。残査を５０％濃塩酸／ジオキサンに溶解し、溶液を室温で１時間攪拌した。この反応混合液を５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した（２回）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、２０％メタノール／酢酸エチル）により（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛４−クロロ−３−（ジメチルアミノ）ベンジル｝ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１３３）（１０．９ｍｇ、２８％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2）
【０４０２】
実施例８１２−８１４
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例８１１の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１６表にまとめた。
【０４０３】
【表１６】
0003786578.tif 000242
【０４０４】
実施例８１５：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１５８）の調製
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（２７．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣＨＯ溶液（４．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０ｍＬ）、およびメタノール（１．３ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（９．２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を６０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した（５ｍＬ×２）。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液（８ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮した。
【０４０５】
得られた物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールにて洗浄し（５ｍＬ×２）、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液（８ｍＬ）を用いて溶出した。濃縮と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）により（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１５８）（４．３ｍｇ、１９％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（７１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８０．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3）
【０４０６】
実施例８１６：  （Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１５２）の調製
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（５０．５ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、メタノールを加えた。混合液を蒸発乾固させ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）により（Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンを得た。
【０４０７】
得られた（Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジンを５０％６Ｎの塩酸のジオキサン溶液に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発乾固させ、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝４：１）により（Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１５２）（３．７ｍｇ、８％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ4）
【０４０８】
実施例８１７−８１９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例８１６の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１７表にまとめた。
【０４０９】
【表１７】
0003786578.tif 000243
【０４１０】
実施例８２０：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（ベンズ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８９）の調製
実施例８０８の方法に従って調製した（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（２０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、オルト蟻酸トリエチル（０．２０ｍＬ、３．３当量）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（１．２ｍｇ、０．４当量）で処理した。この反応混合液を加熱還流しながら一晩攪拌した。室温に冷却後、混合液を濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝４／１を用いて溶出し、濃縮した。
【０４１１】
得られた物質を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝４：１）で精製し、（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−（ベンズ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８９）（０．５ｍｇ、３％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ3）
【０４１２】
実施例８２１：  （Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８３）の調製
５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］チアジアゾール（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（８６ｍｇ）、およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合液にメタンスルホニルクロリド（０．００４２ｍＬ）を加え、この混合液を室温で１．５時間攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）と（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピロリジン（０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、フェニルイソシアネート（３０ｍｇ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液（３ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮した。
【０４１３】
得られた物質をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  クロロトリメチルシランと１Ｍ  フェノールのジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールとジクロロメタンにて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝３：１）により（Ｒ）−３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］−１−｛ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．２１８３）（１１．５ｍｇ、４８％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓ）
【０４１４】
参考例６：  ４−［｛Ｎ−（１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル｝アミノメチル］−３−メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレンの調製
（Ｒ）−１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−グリシルアミノピロリジン塩酸塩（４．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９２ｇ）、および４−ホルミル−３−（メトキシフェニルオキシメチル）−ポリスチレン（１ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｇ）をを加えた。この混合液を２時間振とうして濾過した。樹脂をメタノール、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し、乾燥して、所期の物質を得た（２．７３ｇ）。
実施例８２２−９１２：  ３−アミノピロリジン固相合成のための一般的工程
対応する酸（１．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ）を加え、この混合液を２分振とうした。４−［｛Ｎ−（１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル｝アミノメチル］−３−メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレン（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１時間振とうし、濾過した。樹脂をＤＭＦとジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。
【０４１５】
得られた樹脂、ピペリジン（３．２ｍＬ）、およびＤＭＦ（１２．８ｍＬ）の混合液を１０分振とうし、濾過した。樹脂をＤＭＦとジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。 この乾燥樹脂（０．０５ｍＬ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合液を加えた。対応するアルデヒド（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間振とうし、次に濾過し、メタノール、１０％ジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ溶液、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびメタノールにて洗浄した。樹脂、水（０．０５０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）の混合液を１時間振とうし、濾過した。樹脂をジクロロメタンとメタノールにて洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮した。粗製物質をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。必要により調製用ＴＬＣまたはＨＰＬＣを用いて所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１８表にまとめた。
【０４１６】
【表１８】
0003786578.tif 000244
【０４１７】
0003786578.tif 000245
【０４１８】
0003786578.tif 000246
【０４１９】
参考例７：  ２−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンの調製
ｄｌ−プロリンアミド塩酸塩（２．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７．４５ｍＬ）と４−クロロベンジルクロリド（３．８８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を７０℃で４時間、次に２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール−ジクロロメタン）により２−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンを得た（５．２１ｇ、８１％）。
【０４２０】
参考例８：  ２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンの調製
２−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンを１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ（９．４ｍＬ）に溶解し７０℃に加熱した。１６時間と２５時間後、さらに１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦの０．５当量を加えた。４０時間後１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４ｍＬ）を加え、反応物を加熱して３時間還流させ、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加え、反応物をさらに３時間加熱した。この反応混合液を２５℃に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液にて塩基性にし、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）にて抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８：１：１  ＰｒＯＨ−水−ＮＨ4ＯＨ）により２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（１．２１ｇ、８６％）を得た。
【０４２１】
さらに光学活性な（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンと（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンを、それぞれ対応する反応物を用いて前記の方法に従って調製した。
（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.40-1.80(m, 5H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.48-2.65(m, 1H), 2.66-2.78(m, 2H), 2.85-2.95(m, 1H), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93(d, J = 13.2, 1H), 7.20-7.40(m, 4H)
（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンは、（Ｓ）異性体のものと同じ1Ｈ−ＮＭＲを示した。
【０４２２】
実施例９１３：  ２−｛（Ｎ−ベンゾイルロイシル）アミノメチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．３４４）の調製
２−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（２２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とｄｌ−ベンゾイルロイシン（０．１２ｍＬ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５．２μＬ）で処理し、２５℃で１６時間攪拌した。この反応混合液を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×０．７５ｍＬ）で洗浄し、ＰＴＦＥ膜で濾過することによって乾燥し、濃縮して、２−｛（Ｎ−ベンゾイルロイシル）アミノメチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．３４４）を得た（７４ｍｇ、定量的）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ2）
【０４２３】
実施例９１４−９３５
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例９１３の方法に従って合成した。必要より、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−Ｃ18、アセトニトリル／水／ＴＦＡ）を用いて所期の物質をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第１９表にまとめた。
【０４２４】
【表１９】
0003786578.tif 000247
【０４２５】
化合物３３９と３４０とはそれぞれ下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを示した。
【０４２６】
実施例９３４  化合物Ｎｏ．３３９：８２％、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.52-1.75(m, 4H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.67-2.78(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.25(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.89(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.28-4.20(m, 2H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.12-7.29(m, 4H), 7.51(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.27(m, 2H)
【０４２７】
実施例９３５  化合物Ｎｏ．３４０：６８％、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.55-1.73(m, 4H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.67-2.76(m, 1H), 2.86-2.93(m, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.27(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 3.89(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.09-4.21(m, 2H), 7.00-7.07(m, 1H), 7.12-7.30(m, 4H), 7.50(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.25(m, 2H)
【０４２８】
参考例９：  ３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジンの調製
４−カルボキシ−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン（５．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液に０．５Ｎ  アンモニアのジオキサン溶液（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で１５時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（３回）と２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン（１．４９ｇ）を無色の固体として得た。
【０４２９】
３−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン（１．４９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１．０Ｎ  ＢＨ3のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を６５℃で１５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去した。水（３０ｍＬ）と濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合液を１００℃で２時間、室温で１時間攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、その混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタンに溶解した１５％メタノール−５％トリエチルアミン）により、３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（８６０ｍｇ、１９％）を無色の油状物として得た。
【０４３０】
参考例１０：  １−（４−クロロベンジル）−３−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピロリジンの調製
３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（８６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシン（７０４ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５９４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６７３ｍｇ）、およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合液を室温で１５時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３−［｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（１．３１ｇ、９０％）を得た。
【０４３１】
３−［｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（８０４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３．５時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所期の１−（４−クロロベンジル）−３−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピロリジン（５９９ｍｇ、１００％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８２．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ）
【０４３２】
実施例９３６：  ３−［｛Ｎ−｛３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１４６３）の調製
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液を、１−（４−クロロベンジル）−３−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）とピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）のクロロホルム（０．２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合液を室温で２．５時間攪拌した後、メタノール（０．３０ｍＬ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。この反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して（３−［｛Ｎ−｛３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１４６３）を得た（２２．４ｍｇ、９９％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５４．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2）
【０４３３】
実施例９３７−９４４
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例９３６の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２０表にまとめた。
【０４３４】
【表２０】
0003786578.tif 000248
【０４３５】
実施例９４５：  ３−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１５０６）の調製
１−（４−クロロベンジル）−３−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピロリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．３５ｍＬ）とtert−ブタノール（０．０５ｍＬ）溶液を、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．０６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１９時間攪拌した。この混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール／クロロホルム  １：１（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して３−［｛Ｎ−｛２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン（化合物Ｎｏ．１５０６）を得た（２２．０ｍｇ、定量的）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ23ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ2）
【０４３６】
実施例９４６−９５２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例９４５の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２１表にまとめた。
【０４３７】
【表２１】
0003786578.tif 000249
【０４３８】
参考例１１：  １−（４−クロロベンジル）ニペコチン酸の調製
４−クロロベンジルクロリド（６．４２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）とiＰｒ2ＮＥｔ（７．７４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ニペコチン酸エチル（６．２９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合液を７０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。この残査に飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）水溶液を加え、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、１−（４−クロロベンジル）ニペコチン酸塩を赤黄色の油状物として得た（１１．０２５ｇ、９７．８％）。このものをそれ以上精製することなく使用した。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ21ＣｌＮＯ2）
ＬｉＯＨ（１．６６ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液を、１−（４−クロロベンジル）ニペコチン酸エチルのＴＨＦ（６０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、非晶質固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％メタノール−ジクロロメタン）にて精製し、１−（４−クロロベンジル）ニペコチン酸（９．７５ｇ、９８．２％）を黄白色非結晶質固体として得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（＞９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５４．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ13Ｈ17ＣｌＮＯ2）
【０４３９】
参考例１２：  １−（４−クロロベンジル）−３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジンの調製
１−（４−クロロベンジル）ニペコチン酸（７．０６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のtＢｕＯＨ（５００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３．３８ｇ）と活性化３Ａモレキュラーシーブ（３０ｇ）で処理した。ジフェニルホスホリルアジド（８．５８ｇ）を加え、この反応混合液を１８時間加熱還流した。混合液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残査を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル−ヘキサン）により１−（４−クロロベンジル）−３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン（２．９５ｇ、３２．６％）を白色結晶質固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ 1.4-1.75(br, 4H), 2.2-2.7(br, 4H), 3.5(br, 2H), 3.8(br, 4H), 7.3(br, 4H)  純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（＞９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６９．２（Ｍ+＋Ｈ−５６、Ｃ17Ｈ26ＣｌＮ2Ｏ2）
【０４４０】
参考例１３：  ３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンの調製
１−（４−クロロベンジル）−３−｛（tert−ブトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン（２．５５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。この反応混合液を２５℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン２塩酸塩を非晶質固体として得た（２．４９ｇ、定量的）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（＞９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ12Ｈ18ＣｌＮ2）
【０４４１】
実施例９５３：  １−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピペリジン（化合物Ｎｏ．３５５）の調製
Ｎ−（３−メチルベンゾイル）グリシン（１０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．５ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．４ｇ）を、１−（４−クロロベンジル）−３−アミノピペリジン２塩酸塩（１４．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５．２ｍｇ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ×２）と食塩水（１ｍＬ）で洗浄した。ＰＴＦＥ膜による濾過後、溶媒を減圧下に除去し、１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノ］ピペリジン（化合物Ｎｏ．３５５）を黄白色油状物として得た（１７．４ｍｇ、８７％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４００．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2）
【０４４２】
実施例９５４−９８２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例９５３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２２表にまとめた。また、化合物Ｎｏ．３５８は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４４３】
【表２２】
0003786578.tif 000250
【０４４４】
実施例９８２  化合物Ｎｏ．３５８：８８％、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.53-1.75(m, 4H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.53-2.61(m, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 2.53-2.61(m, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 4.06-4.20(m, 3H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.18-7.30(m, 4H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11(s, 1H)
【０４４５】
参考例１４：  １−ベンジル−４−［｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノ］ピペリジンの調製
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１２時間攪拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝８５／１２／３）により１−ベンジル−４−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノピペリジンを得た（６．５９ｇ、９５％）。
【０４４６】
参考例１５：  １−（４−クロロベンジル）−４−（グリシルアミノ）ピペリジンの調製
１−ベンジル−４−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル｝アミノピペリジン（６．５９ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝８５／１２／３）により１−（４−クロロベンジル）−４−（グリシルアミノ）ピペリジン（３．９１ｇ、８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.47-1.59(m, 2H), 1.59(br, 2H), 1.76-1.96(m, 2H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.75-2.87(m, 2H), 3.29(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.65-3.89(m, 1H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.23-7.33(m, 5H)
他の４−アシルアミノ−１−ベンジルピペリジン類もそれぞれ対応する反応物を用いて参考例１３や参考例１４の方法に従って合成した。
４−（β−アラニルアミノ）−１−ベンジルピペリジン：２．４６ｇ、５１％（２工程）
１−ベンジル−４−（（Ｓ）−ロイシルアミノ）ピペリジン：１．７８ｇ、７４％（２工程）
１−ベンジル−４−（（Ｒ）−ロイシルアミノ）ピペリジン：１．４８ｇ、６１％（２工程）
【０４４７】
実施例９８３：  ４−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（化合物Ｎｏ．３８６）の調製
塩化ベンゾイル（０．０６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）溶液を、１−（４−クロロベンジル）−４−（グリシルアミノ）ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を室温で１２時間振とうした後、（アミノメチル）ポリスチレン樹脂（１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、５０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で１２時間振とうした。反応混合液を濾過し、樹脂をジクロロメタン（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で洗浄し、４−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（化合物Ｎｏ．３８６）を得た（１１．３ｍｇ、６４％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９４％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５２．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2）
【０４４８】
実施例９８４−１０３４
発明の化合物をそれぞれ対応する反応物を用いて実施例９８３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２３表にまとめた。
【０４４９】
【表２３】
0003786578.tif 000251
【０４５０】
0003786578.tif 000252
【０４５１】
参考例１６：  ３−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンの調製
ニペコタミド（６．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と４−クロロベンジルクロリド（８．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を５０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）をこの反応混合液に加えた。この混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡赤色の固体を得た。この粗製固体をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、３−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンを得た（６．９８ｇ、５４％）。
【０４５２】
参考例１７：  ３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピぺリジンの調製
３−カルバモイル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（３．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ（９．４ｍＬ）を加えた。この反応混合液を７０℃で１５時間攪拌した。混合液を０℃に冷却後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合液を室温でをさらに３時間攪拌し、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液にて塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン＝８０／１５／５）により３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（２．０５ｇ、５５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.00-1.09(m, 1H), 1.50-1.87(m, 7H), 1.97-2.06(m, 1H), 2.65-2.77(m, 2H), 3.16-3.26(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.40(d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49(d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 5H)
【０４５３】
実施例１０３５：  ３−｛（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ｝メチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．４３４）の調製
塩化ベンゾイル（０．０６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）溶液を、３−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を室温で２．５時間振とうした後、（アミノメチル）ポリスチレン樹脂（１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、５０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で１２時間振とうした。反応混合液を濾過し、樹脂をジクロロメタン（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で洗浄し、３−｛（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ｝メチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．４３４）を得た（１４．７ｍｇ、７４％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４００（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2）
【０４５４】
実施例１０３６−１０５８
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１０３５の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２４表にまとめた。
【０４５５】
【表２４】
0003786578.tif 000253
【０４５６】
参考例１８：  ４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピぺリジンの調製
４−（アミノメチル）ピペリジン（７．００ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（３．０２ｇ）と４−クロロベンジルクロリド（３．５２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）で順に処理した。この反応混合液をで６０℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、濃縮した。残査をジクロロメタン（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画し、水（２×５０ｍＬ）と食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４％水−iＰｒＯＨ）により４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（３．５８ｇ、６９％）を得た。
【０４５７】
実施例１０５９：  ４−｛（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ｝メチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．４５８）の調製
４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、馬尿酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を２５℃で１６時間振とうし、１ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×０．７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６−８％メタノール／ジクロロメタン勾配溶出）により４−｛（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノ｝メチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．４５８）を得た。これをＴＦＡにて処理し、ＴＦＡ塩を得た（１０５ｍｇ、９７％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４００（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2）。
【０４５８】
実施例１０６０−１０８６
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１０５９の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２５表にまとめた。
【０４５９】
【表２５】
0003786578.tif 000254
【０４６０】
参考例１９：  １−（４−クロロベンジル）−４−｛Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノメチル｝ピペリジンの調製
４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（１２０ｍｇ）を、ＮａＩ（２．６当量）のアセトニトリル溶液の存在下、７０℃で１６時間メタンスルホン酸３，３−ジフェニルプロピル（１．０当量）でアルキル化した。一般的操作とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、１−（４−クロロベンジル）−４−｛Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノメチル｝ピペリジン（１１８ｍｇ、５４％）を得た。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９８％）。
【０４６１】
参考例２０：  １−（４−クロロベンジル）−４−｛Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミノメチル｝ピペリジンの調製
４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（１２０ｍｇ）を、２，２−ジフェニルアセトアルデヒド（０．６６当量）とポリマー支持のホウ素水素化物によりメタノール中、２５℃で１６時間還元的アミノ化を行った。ついで一般的操作とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により、１−（４−クロロベンジル）−４−｛Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミノメチル｝ピペリジン（７０ｍｇ、４９％）を得た。純度は、ＲＰＬＣ／ＭＳで求めた（９８％）。
【０４６２】
実施例１０８７：  ４−｛Ｎ−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミノメチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．５２４）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミノメチル）ピペリジン（０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、馬尿酸（１．１当量）、ＨＢＴＵ（１．１当量）、およびＨＯＢｔ（１．１当量）で処理した。この反応混合液を４０℃で２４時間攪拌した。一般的操作と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）により、４−｛Ｎ−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミノメチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．５２４）を得た（８．５ｍｇ、１７％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ36Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ2）。
【０４６３】
実施例１０８８−１０９０
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１０８７の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２６表にまとめた。
【０４６４】
【表２６】
0003786578.tif 000255
【０４６５】
参考例２１：  １−（４−クロロベンジル）−４−｛（バリルアミノ）メチル｝ピペリジンの調製
４−（アミノメチル）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）、ｄｌ−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）バリン（１．０９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６２３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を２５℃で１６時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）と食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濃縮とクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％メタノール／ジクロロメタン）により、１−（４−クロロベンジル）−４−［｛（Ｎ−Ｂｏｃ−バリル）アミノ｝メチル］ピペリジンを淡い琥珀色の油状物として得た（１．１ｇ、６０％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３８（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−［｛（Ｎ−Ｂｏｃ−バリル）アミノ｝メチル］ピペリジン（１．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を３Ｍ  ＨＣｌ−メタノール溶液（２５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、得られた塩を３：１  tＢｕＯＨ−水（２５ｍＬ）に溶解した。陰イオン（ＯＨ-）交換樹脂を、溶液がやや塩基性となるまで加えた。濾過と濃縮により１−（４−クロロベンジル）−４−｛（バリルアミノ）メチル｝ピペリジン（８１９ｍｇ、９７％）を得た、これはこれ以上の精製を必要としなかった。ＲＰＬＣ（９７％）  ＥＳＩ／ＭＳ  ３３８．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ18Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ）。
【０４６６】
さらにその他の４−｛（アシルアミノ）メチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン類をそれぞれ対応する反応物を用いて参考例２０の方法に従って合成した。
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジン：０．８３０ｇ、６７％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ２６９（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（セリルアミノ）メチル｝ピペリジン：０．２８６ｇ、２０％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３２６（Ｍ+＋Ｈ）
４−｛（アラニルアミノ）メチル｝−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン：１．２０ｇ、６５％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３１０（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（プロリルアミノ）メチル｝ピペリジン：１．４８ｇ、８６％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３３６（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グルタミニルアミノ）メチル｝ピペリジン：０．８３０ｇ、２７％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３６７（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（（２−メチルアラニル）アミノ）メチル｝ピペリジン：２．２４ｇ、６２％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３２４（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（（ｏ−メチルセリル）アミノ）メチル｝ピペリジン：０．６８６ｇ、３８％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３４０（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（（１−アミノシクロプロピルカルボニル）アミノ）メチル｝ピペリジン：２．０３ｇ、８２％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３２２（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（ロイシルアミノ）メチル｝ピペリジン：１．３０ｇ、５８％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ３５２（Ｍ+＋Ｈ）
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（（ｏ−ベンジルセリル）アミノ）メチル｝ピペリジン：１．３４ｇ、５６％（２工程）、ＥＳＩ／ＭＳ  ４１６（Ｍ+＋Ｈ）
【０４６７】
参考例２２：  １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
４−（アミノメチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン（５．７２ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３．５１ｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシン（７．９３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８０ｇ）、およびＨＯＢｔ（４．３３ｇ）で処理した。この反応混合液を室温で５時間攪拌した後、混合液を水（１００ｍＬ×３）および食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０℃でアセトニトリル／メタノール（１５０ｍＬ／１ｍＬ）から再結晶し、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（５．７５ｇ、４４％）を黄白色の結晶として得た。
【０４６８】
参考例２３：  ４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（３．１７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に加えた。この溶液を室温で５時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（３．８５ｇ）を白色固体として得た。この生成物はこれ以上の精製をせずに用いた。
【０４６９】
参考例２４：  ４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−メチルチオベンジル）ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の１％酢酸／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、４−メチルチオベンズアルデヒド（１．２４ｇ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．５６ｇ）を加えた。この反応混合液を６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％−１０％メタノール／ジクロロメタン）により４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−メチルチオベンジル）ピペリジン（６０２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０４７０】
参考例２５：  １−（４−エチルベンジル）−４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の２．５％酢酸／メタノール（８０ｍＬ）溶液に、４−エチルベンズアルデヒド（１．０９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ3ＣＮ（６．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を６０℃で１３時間攪拌した。この混合液を室温に冷却後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール／酢酸エチル＝２：８）により１−（４−エチルベンジル）−４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（７４０ｍｇ、６２％）を得た。
【０４７１】
参考例２６：  ４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（４−メチルチオベンジル）ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−メチルチオベンジル）ピペリジン（５９０ｍｇ）とピペリジン（１ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。濃縮とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン＝１：１：９）により４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（４−メチルチオベンジル）ピペリジン（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.25(dd, J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.34(dd, J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.51(br-s, 2H), 1.66(d, J = 12 Hz, 2H), 1.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.94(t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.80(d, J = 12 Hz, 2H), 3.18(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.45(s, 2H), 7.18-7.29(m, 4H), 7.35(br-s, 1H)
さらに１−（４−エチルベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジンを対応する反応物を用いて参考例２５の方法に従って合成した。３３３ｍｇ、７９％。
【０４７２】
参考例２７：  ４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．４７８ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を室温で１３時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ジクロロメタン）により４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル]アミノメチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジンを得た。
さらに４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジンとピペリジン（５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１７時間攪拌した。濃縮とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン＝０．５：２：８）により４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（４５３ｍｇ、４６％）を得た。
【０４７３】
参考例２８：  ４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（４−Ｎ−フェニルカルバモイル）ベンジル｝ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１．２７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２００ｍＬ）の混合液に、４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ベンジルクロリド（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を滴下した。この混合液を室温で１９時間攪拌し、さらに６０℃で５時間攪拌した。濃縮とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％メタノール／ジクロロメタン  −  トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン＝２：２：９６）により４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−｛４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ベンジル｝ピペリジンを得た（３４０ｍｇ、３０％）。
【０４７４】
実施例１０９１：  １−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−シアノベンゾイル）バリル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．６１９）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（バリルアミノ）メチル｝ピペリジン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ｍ−シアノ安息香酸（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を２５℃で１６時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×０．７５ｍＬ）で洗浄し、ＰＴＦＥ膜で濾過することによって乾燥した。濃縮により１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−シアノベンゾイル）バリル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．６１９）（２４．２ｍｇ、８８％）を得た。これはそれ以上の精製を要しなかった。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ2）
【０４７５】
実施例１０９２−１５４３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１０９１の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２７表にまとめた。
【０４７６】
【表２７】
0003786578.tif 000256
【０４７７】
0003786578.tif 000257
【０４７８】
0003786578.tif 000258
【０４７９】
0003786578.tif 000259
【０４８０】
0003786578.tif 000260
【０４８１】
0003786578.tif 000261
【０４８２】
0003786578.tif 000262
【０４８３】
0003786578.tif 000263
【０４８４】
0003786578.tif 000264
【０４８５】
0003786578.tif 000265
【０４８６】
0003786578.tif 000266
【０４８７】
0003786578.tif 000267
【０４８８】
実施例１５４４：  １−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１２１３）の調製
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）とピペリジノメチルポリスチレン（５８ｍｇ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）およびクロロホルム（０．２ｍＬ）の溶液に加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌した後、メタノール（１．０ｍＬ）を加え、この混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１６ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（６ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１２１３）を得た（２４．０ｍｇ、９０％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３６．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ24ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ2）
【０４８９】
実施例１５４５−１５４７
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１５４４の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２８表にまとめた。
【０４９０】
【表２８】
0003786578.tif 000268
【０４９１】
実施例１５４８：  ４−［｛Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１１１３）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル）ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）のクロロホルムとtert−ブタノール（０．１５ｍＬ）に溶解した溶液を、３−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．０６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロプルカルボジイミド（０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した。混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール／クロロホルム  １：１（１２ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）で洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１１１３）を得た（１６．１ｍｇ、６５％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．０（Ｃ23Ｈ27ＢｒＣｌＮ3Ｏ2）
【０４９２】
実施例１５４９−１６１９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１５４８の方法に従って合成した。必要により、調製用ＴＬＣによって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第２９表にまとめた。
化合物Ｎｏ．１４２２は化合物Ｎｏ．１４１８の副産物として得られた。５．６ｍｇ、２５％収率。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７．２（Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ）
【０４９３】
【表２９】
0003786578.tif 000269
【０４９４】
0003786578.tif 000270
【０４９５】
例えば化合物１２４５と１６００は下記のＮＭＲスペクトルを示した。
化合物Ｎｏ．１２４５：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.20-1.97(m, 7H), 2.80-2.86(m, 2H), 3.19(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 4.02(d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.52(br s, 2H), 6.44(d, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 7.02(br s, 1H), 7.21-7.32(m, 5H)
化合物Ｎｏ．１６００：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.25-1.97(m, 9H), 2.82-2.87(m, 2H), 3.21(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 4.06(d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.98(br s, 1H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 7.26(s, 4H), 7.43(dd, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64(s, 1H)
【０４９６】
実施例１６２０：  １−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．８６９）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジン（１４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を、（ピペリジノメチル）ポリスチレン樹脂（２８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ／ｇ）と４−イソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド（１．５当量）で処理し、２５℃で１６時間攪拌した。（アミノメチル）ボリスチレンを残ったスルホン酸クロリドを除去すべく加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。濾過と濃縮により１−（４−クロロベンジル）−４−［｛（４−イソプロピルフェニルスルホニル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．８６９）（２２．１ｍｇ、９２％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ3Ｓ）
【０４９７】
実施例１６２１−１６２７
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１６２０の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３０表にまとめた。
【０４９８】
【表３０】
0003786578.tif 000271
【０４９９】
実施例１６２８：  １−（４−クロロベンジル）−４−［｛２−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド）アセチルアミノ｝メチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．８５２）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジン（１４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を、（ピペリジノメチル）ポリスチレン樹脂（２８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ／ｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１．３当量）で処理し、２５℃で１６時間攪拌した。（アミノメチル）ポリスチレンを加えて残余のイソシアネートを除去し、反応混合液を２５℃で１６時間攪拌した。濾過と濃縮により１−（４−クロロベンジル）−４−［｛２−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド）アセチルアミノ｝メチル］ピペリジン（１９ｍｇ、７８％）（化合物Ｎｏ．８５２）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2）
【０５００】
実施例１６２９−１６４１
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１６２８の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３１表にまとめた。
【０５０１】
【表３１】
0003786578.tif 000272
【０５０２】
実施例１６２８：  １−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−エトキシベンゾイル）−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０９１）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（１２２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（６２ｍｇ）で処理した。この反応混合液を室温で１７時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ×２）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノメチル］ピペリジンを得た。 得られた１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノメチル］ピペリジンをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。この溶液を室温で１９時間攪拌し濃縮した。
得られた物質と３−エトキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）をトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ）で処理した。この反応混合液を室温で１１時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ×２）および食塩水（１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−エトキシベンゾイル）−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０９１）（１８３．５ｍｇ、８２％）を得た。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３４．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3）。
【０５０３】
実施例１６４３−１６５７
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１６４２の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３２表にまとめた。
【０５０４】
【表３２】
0003786578.tif 000273
【０５０５】
参考例２９：  １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル｝グリシン（４．２２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．９９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７２ｇ）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（４．０３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で２０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を、この反応混合液に加え、混合液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）にて抽出した。抽出物を合わせ、水（２×５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７０％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを白色固体として得た（６．３９ｇ、８５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ 1.4(s, 9H), 1.0-1.8(m, 5H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.15-3.3(m, 2H), 4.0-4.3(m, 4H), 6.6-6.7(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.79(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.0(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.11(s, 1H)  純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４４．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4）。
【０５０６】
参考例３０：  ４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２．２９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（５５ｍＬ）にて処理した。この反応混合液を２５℃で１５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）をこの反応混合液に加え、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出物を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝７／６／１）にて精製し、４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを白色固体として得た（１．２７ｇ、７２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2）。
【０５０７】
実施例１６５８：  １−｛３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル｝−４−［[Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２７）の調製
４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１９．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液と、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（５５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ塩基／ｇレジン）を、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（１２．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に加えた。フェニルイソシアネート（６．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合液に加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、濃縮し、１−｛３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル｝−４−［[Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２７）を黄白色油状物として得た（２２．８ｍｇ、９１％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ25Ｆ6Ｎ3Ｏ3）。
【０５０８】
実施例１６５９−１７１０
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１６５８に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３３表にまとめた。
【０５０９】
【表３３】
0003786578.tif 000274
【０５１０】
0003786578.tif 000275
【０５１１】
実施例１７１１：  １−｛４−（ジメチルアミノ）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９３７）の調製
４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液とＮａＢＨ3ＣＮ（１６．５ｍｇ）を、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（３０．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の５％酢酸／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を６０℃で１９時間攪拌した。溶媒を留去して固体を得た。アセトニトリル（２．０ｍＬ）とフェニルイソシアネート（６．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をその固体に加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3−メタノール（６ｍＬ）を用いて溶出し、溶出液を濃縮し、１−｛４−（ジメチルアミノ）ベンジル｝−４−［[Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９３７）を黄白色油状物として得た（１３．５ｍｇ、４９％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７７．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ2）
【０５１２】
実施例１７１２−１７２９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７１１に従って合成した。必要により調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）によって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３４表にまとめた。
【０５１３】
【表３４】
0003786578.tif 000276
【０５１４】
実施例１７３０：  １−｛３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４５２）の調製
４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ）の５％酢酸／メタノール（１．０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ3ＣＮ（１６．５ｍｇ）の５％酢酸／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を６０℃で１５時間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3−メタノール（５ｍＬ）を用いて溶出し、溶出液を濃縮し、１−｛３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４５２）を得た（２５．８ｍｇ、９２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９１％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4）
【０５１５】
実施例１７３１−１７３３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７３０の方法に従って合成した。必要により調製用ＴＬＣによって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３５表にまとめた。
【０５１６】
【表３５】
0003786578.tif 000277
【０５１７】
実施例１７３４：  １−（４−ベンジルベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２６）の調製
メタンスルホン酸クロリド（４．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液と（ピペリジノメチル）ポリスチレン（５４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ塩基／ｇ樹脂）を、４−（ベンジル）ベンジルアルコール（８．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で１５時間攪拌した。４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル]アミノメチル］ピペリジン（１５．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液とＫＩ（２ｍｇ）をこの反応混合液に加え、混合液を６５℃で５時間攪拌した。フェニルイソシアネート（５．２ｍｇ）を冷却した反応混合液に加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。この反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮し、１−（４−ベンジルベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２６）を黄白色油状物として得た（５．６ｍｇ、２９％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９４％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ2）
【０５１８】
参考例３１：  ４−［｛（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンの調製
４−（アミノメチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（３．７７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．４５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１５時間攪拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により４−［｛（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンを非晶質固体として得た（６．２７ｇ、９４％）。
【０５１９】
参考例３２：  ４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンの調製
４−［｛（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６．２６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、５％パラジウム活性炭素（６２０ｍｇ）の存在下に、室温で７時間水素化させた。この触媒をセライト濾過により除去し、濾液を合わせて濃縮し４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンを固体として得た（３．８４ｇ、９２％）。
【０５２０】
参考例３３：  ４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンの調製
４−｛（グリシルアミノ）メチル｝−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．３３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（８４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で３時間攪拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジンを固体として得た（１．６３ｇ、７８％）。
【０５２１】
参考例３４：  ４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンの調製
４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．６３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（９．５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で６時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合液をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンを得た（１．１９ｇ、９５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ） δ 1.10-1.76(m, 4H), 2.55(td, J = 2.4と12.2 Hz, 2H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.17(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 4.03(d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.50(br. s, 2H), 6.11-6.23(m, 1H), 6.60(d. J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-7.02(m, 1H), 7.15(dd, J = 2.7と8.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.4 Hz, 1H)。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2）
さらに４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンも対応する反応物を用いて参考例３２および３３に従って合成した。９５１ｍｇ、６４％（２工程）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６９．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ21ＢＮ4Ｏ2）
【０５２２】
実施例１７３５：  ４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンの調製
１−（４−クロロベンジル）−４−｛（グリシルアミノ）メチル｝ピペリジン２塩酸塩（７３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（６０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で１４時間攪拌した後、０．６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた、混合液をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝９２：８）により、４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンを得た（１．０１ｇ、９２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ27Ｈ33ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ4）
さらに４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジンも対応する反応物を用いて上記の方法に従って合成した。３．０３ｇ、８２％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4）
【０５２３】
参考例３５：  ４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンの調製
１−（４−クロロベンジル）−４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン（４４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）2（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の５％蟻酸／メタノール（１０ｍＬ）溶液を５０℃で１４時間攪拌した。パラジウム触媒をセライト濾過して除去し、濾液を濃縮した。この残査に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝７０／２５／５）により４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンを得た（２８４ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５９．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2）
さらに４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン、４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン、４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン、および４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルシベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジンもそれぞれ対応する反応物を用いて上記の方法に従って合成した。
【０５２４】
４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン：５６４ｍｇ、８９％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２７．２  （Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2）
４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン：定量的。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.10-1.25(m, 2H), 1.45-1.73(m, 3H), 1.51(s, 9H), 2.53-2.64(m, 2H), 3.04-3.13(m, 2H), 3.22(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09(d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.91(br. s, 1H), 7.08(br, s., 1H), 7.32(d. J = 9.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 8.43(d, J = 9.0 Hz, 1H)
４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン：３１０ｍｇ、４０％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２７．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ20Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4）
４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル）アミノ｝メチル］ピペリジン：１．３５ｇ、５７％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５９．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ4）
【０５２５】
実施例１７３６：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−エトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２９）、および１−（４−エトキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（４−エトキシベンジル）アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４３３）の調製
水素化シアノホウ素ナトリウム（１４０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液を、４−［｛（Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．１０ｍｍｏｌ）、４−エトキシベンズアルデヒド（０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ）、およびメタノール（１．６ｍＬ）の混合液に加えた。この反応混合液を６０℃で１４時間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝５：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−エトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２９）、および１−（４−エトキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（４−エトキシベンジル）アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４３３）を得た。
化合物Ｎｏ．１４２９：４．５ｍｇ、２０％。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５９．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ3）
化合物Ｎｏ．１４３３：８．４ｍｇ、２８％。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９３．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ33Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ4）
【０５２６】
実施例１７３７−１７７９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７３６の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３６表にまとめた。
【０５２７】
【表３６】
0003786578.tif 000278
【０５２８】
0003786578.tif 000279
【０５２９】
実施例１７８０：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９０３）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルグリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルベンズアルデヒド（０．０６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ3ＣＮ（０．１５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．３ｍＬ）の混合液に、酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を６０℃で８時間攪拌した。混合液を室温に冷却後、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮と調製用ＴＬＣにより４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９０３）を得た（６．６ｍｇ、２６％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９３％）。ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｅ  ５０７（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０５３０】
実施例１７８１−１７８３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７８０の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３７表にまとめた。
【０５３１】
【表３７】
0003786578.tif 000280
【０５３２】
実施例１７８４：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０５２）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−（ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシベンズアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）、および酢酸（０．０３０ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で１３時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×３）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（５−ブロモ−２−エトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０５２）を得た（１０．２ｍｇ、３８％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３９．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ29ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ3）
【０５３３】
実施例１７８５−１７９２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７８４の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３８表にまとめた。
【０５３４】
【表３８】
0003786578.tif 000281
【０５３５】
実施例１７９３：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３，４−ジエトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０６５）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−（ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、３，４−ジエトキシベンズアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）、および酢酸（０．０５０ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に、ジクロロメタン（２ｍＬ）とフェニルイソシアネート（０．１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。残査をメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１２５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３，４−ジエトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２０６５）を得た（２１．２ｍｇ、８４％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ26Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4）
【０５３６】
実施例１７９４−１８０８
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１７９３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第３９表にまとめた。
【０５３７】
【表３９】
0003786578.tif 000282
【０５３８】
実施例１８０９：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１０６）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−（ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および酢酸（０．０４０ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル／メタノール＝５：１（１ｍＬ）に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝５：１（５ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮した。残査をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣにより４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１０６）を得た。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ3）
【０５３９】
実施例１８１０−１８２３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８０９の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４０表にまとめた。
【０５４０】
【表４０】
0003786578.tif 000283
【０５４１】
実施例１８２４：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−メチルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１１４）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−（ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）、および酢酸（０．０５０ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル／メタノール＝２／１（２ｍＬ）に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝２：１（６ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮した。残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液を用いて溶出した。濃縮により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−メチル−３−ニトロベンジル）ピペリジンを得た。
【０５４２】
上記のように調製した４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−メチル−３−ニトロベンジル）ピペリジン、５％パラジウム活性化炭素（１５ｍｇ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。パラジウム触媒をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝３：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−メチルベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１１４）を得た（２．９ｍｇ、１３％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４６．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ2）
【０５４３】
実施例１８２５：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１１３）の調製
表記の化合物である４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１１３）を対応する反応物を用いて実施例１８２４の方法に従って合成した。４．６ｍｇ、２０％収率。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ3）
【０５４４】
実施例１８２６：  １−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（３．８ｍＬ）、および酢酸（０．１７５ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル／メタノール＝５：１に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝５：１（１０ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）ピペリジンを得た（１７５ｍｇ、８７％）。
上記のように調製した４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）ピペリジン、１０％パラジウム活性化炭素（４５ｍｇ）、およびメタノール（５ｍＬ）の混合液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを得た（１００ｍｇ、６０％）。
【０５４５】
実施例１８２７：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４１）の調製
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出した。濃縮により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４１）を得た（１７．６ｍｇ、定量的）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８５％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ27Ｆ2Ｎ5Ｏ3）
【０５４６】
実施例１８２８−１８３１
以下の本発明化合物を、対応する反応物を用いて実施例１８２６および１８２７の方法に従って合成した。必要により調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）によって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび最終工程の収量、収率を第４１表にまとめた。
【０５４７】
【表４１】
0003786578.tif 000284
【０５４８】
実施例１８３２：  １−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）、および酢酸（０．０７０ｍＬ）の混合液にＮａＢＨ3ＣＮ（０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル／メタノール＝５：１に溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝５：１（６ｍＬ）を用いて溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピペリジンを得た（４４ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９６．３（Ｍ+＋Ｈ）。
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピペリジン（１２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性化炭素（８５ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、およびメタノール（１ｍＬ）の混合液を水素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを得た（７８ｍｇ、６８％）。
【０５４９】
実施例１８３３：  １−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４２）の調製
表記の化合物である１−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４２）を対応する反応物を用いて実施例１８３２の方法に従って合成した。１３．７ｍｇ、９８％。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８３％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６６．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ2）
【０５５０】
実施例１８３４：  １−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４８）の調製
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（２．７ｍｍｏｌ／ｇ、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液に、無水酢酸（０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を室温で３時間攪拌した。混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールで洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、濃縮して１−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを得た（３０ｍｇ、定量的）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９０．４（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6）
上記で得た１−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンのメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解した。これをＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出した。濃縮と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝３：２）により１−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１４８）を得た（２．３ｍｇ、９．２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ4）
【０５５１】
実施例１８３５−１８３９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８２６および１８３４の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４２表にまとめた。
【０５５２】
【表４２】
0003786578.tif 000285
【０５５３】
実施例１８４０：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１６０）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（２０．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）、およびメタノール（１．３ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（７．０ｍｇ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を６０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（８ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジンを得た。
上記で得た４−［｛Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジンのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を加え、その溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮後、残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。これをＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（８ｍＬ）溶液で溶出した。濃縮と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１６０）を得た（３．４ｍｇ、２０％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．４（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ3）
【０５５４】
実施例１８４１−１８４４
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８２６および１８４０の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４３表にまとめた。
【０５５５】
【表４３】
0003786578.tif 000286
【０５５６】
実施例１８４５：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］フラザン−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１３０）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｃ］フラザン（０．７５ｍＬ）、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（２．６−２．８ｍｍｏｌ／ｇ、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍＬ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、およびクロロホルム（０．５０ｍＬ）の混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質にクロロホルム（１．５ｍＬ）とフェニルイソシアネート（０．０７５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。これをＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出した。濃縮と調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝５：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］フラザン−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１３０）を得た（３．６ｍｇ、１６％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８７％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５９．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ3）
【０５５７】
実施例１８４６：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１３１）の調製
表記の化合物である４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４、５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１３１）を対応する反応物を用いて実施例１８４５の方法に従って合成した。３．８ｍｇ、収率１８％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３６．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ27Ｆ2Ｎ5Ｏ3）
【０５５８】
実施例１８４７：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−｛４−トリフルオロメチルチオ）ベンジル｝ピペリジン（化合物Ｎｏ．１６１６）の調製
４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１６．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド（２０．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、およびクロロホルム（０．５０ｍＬ）の混合液を６０℃で１５時間攪拌した。この反応混合液を冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−｛４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル｝ピペリジン（化合物Ｎｏ．１６１６）を得た（２１．９ｍｇ、８５％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2Ｓ）
【０５５９】
実施例１８４８−１８６８
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８４７の方法に従って合成した。必要により調製用ＴＬＣによって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４４表にまとめた。
【０５６０】
【表４４】
0003786578.tif 000287
【０５６１】
実施例１８６９：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９１０）の調製
４−［｛Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（０．０６０ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（０．８ｍＬ）、およびクロロホルム（０．５ｍＬ）の混合液を６０℃で１２時間攪拌した。この反応混合液を冷却し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、５０％クロロホルム／メタノール（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮と調製用ＴＬＣにより４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９１０）を得た（６．５ｍｇ、２４％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ26ＢｒＦ3Ｎ4Ｏ3）
【０５６２】
実施例１８７０−１８７３
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８６９の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４５表にまとめた。
【０５６３】
【表４５】
0003786578.tif 000288
【０５６４】
実施例１８７４：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンズ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８６）の調製
４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０６０ｍｍｏｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（ブロモメチル）ベンズ［ｄ］イミダゾール（１５．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合液を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、フェニルイソシアネート（３０ｍｇ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。これをＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（３ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。 得られた物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールとジクロロメタンで洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝３：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンズ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８６）を得た（１．９ｍｇ、７．８％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９．４（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2）
【０５６５】
実施例１８７５：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８４）の調製
５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］チアジアゾール（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（ピペリジノメチル）ポリスチレン（８６ｍｇ）、およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合液に、メタンスルホン酸クロリド（０．００４２ｍＬ）を加え、この混合液を室温で１．５時間攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）と４−［｛（Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、フェニルイソシアネート（３０ｍｇ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。これをＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（３ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。 得られた物質をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  クロロトリメチリシランと１Ｍ  フェノールのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノールとジクロロメタンで洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出し、これを濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝３：１）により４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８４）を得た（１．３ｍｇ、５．５％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ2Ｓ）
【０５６６】
実施例１８７６：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８５）の調製
表記化合物である４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンゾ［ｃ］チアジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８５）を、対応する反応物を用いて実施例１８７５の方法に従って合成した。７．２ｍｇ、収率２８％。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．４（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓ）
【０５６７】
実施例１８７７：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９１９）の調製
４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（０．０５０ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（６０ｍｇ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、およびクロロホルム（０．７ｍＬ）の混合液を５０℃で一晩攪拌した。この反応混合液を冷却後、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、クロロホルム／メタノール（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質にエタノール（３ｍＬ）と１０％パラジウム活性化炭素（１５ｍｇ）を加え、混合液を水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。濾過、濃縮と調製用ＴＬＣにより４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１９１９）を得た（５．１ｍｇ、１４％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ 1.09-1.32(m, 4H), 1.41-1.59(m, 1H), 1.66(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.88(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.82(d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.17(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 4.05(d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.85(br s, 1H), 5.92(br s, 2H), 6.25-6.36(m, 1H), 6.55-6.66(m, 1H), 6.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68(s, 1H)。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2）
【０５６８】
実施例１８７８および１８７９
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８７７の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４６表にまとめた。
【０５６９】
【表４６】
0003786578.tif 000289
【０５７０】
実施例１８８０：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンズ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８８）の調製
実施例１８２６の方法に従って調製した１−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（３４．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、オルト蟻酸トリエチル（０．０３３ｍＬ、３．３当量）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（２ｍｇ、０．４当量）で処理した。この反応混合液を加熱還流下に一晩攪拌した。室温に冷却後、混合液を濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）Ｓｉカラムに負荷し、酢酸エチル／メタノール＝４：１で溶出し、濃縮した。 得られた物質を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を濃縮し、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝４：１）で精製して４−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（ベンズ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１８８）を得た（１．６ｍｇ、５％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９４％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3）
【０５７１】
実施例１８８１：  ４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１９０）の調製
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ）−４−［｛Ｎ−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０４０ｍｍｏｌ）、水（０．７ｍＬ）、およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合液に、クロロ蟻酸フェニル（０．０４６ｍＬ）を加え、この混合液を室温で３時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．０４０ｍＬ）を加え、この反応混合液をさら１．５時間攪拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。 得られた物質に、１Ｍ  クロロトリメチルシランと１Ｍ  フェノールのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固させた。残査をメタノールに溶解し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５  ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール＝５：２）により、４−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．２１９０）を得た（４．１ｍｇ、２２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ4）
【０５７２】
実施例１８８２−１８８４
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例１８８１の方法に従って合成した（化合物２１９２および２１９３の調製には、クロロ蟻酸フェニルの代わりにクロロチオ蟻酸フェニルを用いた）。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４７表にまとめた。
【０５７３】
【表４７】
0003786578.tif 000290
【０５７４】
参考例３６：  ４−［｛Ｎ−（１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイルメチル｝アミノメチル］−３−メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレン
１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−（グリシルアミノメチル）ピペリジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６５ｍＬ）の溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９２ｇ）、および４−ホルミル−３−（メトキシフェニルオキシメチル）−ポリスチレン（１ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｇ）を加えた。この混合液を２時間振とうし、濾過した。樹脂をメタノール、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し、乾燥して所期の物質を得た。
【０５７５】
実施例１８８５−２０００：  ４−アミノメチルピペリジンの固相合成のための一般的工程
対応する酸（１．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦの混合液にジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を２分間振とうした。４−［｛Ｎ−（１−９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイルメチル｝アミノメチル］−３−メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレン（０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１時間振とうし、濾過した。この樹脂をＤＭＦとジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。 この乾燥した樹脂（０．０５ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦの混合液を加えた。対応するアルデヒド（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間振とうし、次に濾過し、メタノール、１０％ジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ溶液、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびメタノールにて洗浄した。この樹脂、水（０．０５０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）の混合物を１時間振とうし、濾過した。樹脂をジクロロメタンとメタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮した。この粗製物質をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液にて溶出し、濃縮した。必要により調製用ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４８表にまとめた。
【０５７６】
【表４８】
0003786578.tif 000291
【０５７７】
0003786578.tif 000292
【０５７８】
0003786578.tif 000293
【０５７９】
実施例２００１：  １−（３−カルバモイルベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２４）の調製
ＥＤＣＩ（１０．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１５．４ｍｇ）、０．５Ｍ  ＮＨ3のジオキサン溶液（０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、１−（３−カルボキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１９．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で２０時間振とうし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２ｍＬ）および食塩水（１ｍＬ）にて洗浄した。ＰＴＦＥ膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去し、１−（３−カルバモイルベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２４）を黄白色の固体として得た（１７．９ｍｇ、９２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７．３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０５８０】
実施例２００２：  １−（４−カルバモイルベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．９２５）の調製
化合物Ｎｏ．９２５は、対応する反応物を用いて実施例２００１の方法に従って合成した。１４．２ｍｇ、７２％。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（８６％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０５８１】
実施例２００３：  １−（４−アミノベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５１６）の調製
１−（４−ニトロベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２２．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、２５℃において、５％パラジウム活性化炭素（１０ｍｇ）の存在下に、１気圧下で１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノール（５ｍＬ）にて洗浄した。濾液を合わせ、蒸発乾固させ、１−（４−アミノベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５１６）を黄白色の固体として得た（２０．１ｍｇ、９６％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４９．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2）
【０５８２】
実施例２００４と２００５
化合物Ｎｏ．５１７およびＮｏ．５１８をそれぞれ対応する反応物を用いて実施例２００３の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第４９表にまとめた。
【０５８３】
【表４９】
0003786578.tif 000294
【０５８４】
実施例２００６：  １−｛４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５１９）の調製
ＥＤＣＩ（４．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３ｍｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍｇ）、および安息香酸（３．０ｍｇ）を、１−（４−アミノベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）（グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（１０．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で１６時間振とうし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２ｍＬ）および食塩水（１ｍＬ）にて洗浄した。ＰＴＦＥ膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物を得た。これを調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％メタノール−ジクロロメタン）にて精製し、１−｛４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５１９）を無色の油状物として得た（４．６ｍｇ、３６％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５３．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０５８５】
実施例２００７：  １−｛４−（ピペリジノカルボニル）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５７２）の調製
ピペリジン（０．０４８ｍｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．１５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、１−（４−カルボキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を室温で１７時間振とうし、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、クロロホルム／メタノール＝１：１（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液にて溶出し、濃縮して１−｛４−（ピペリジノカルボニル）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５７２）を得た（１４．３ｍｇ、６６％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3）
【０５８６】
実施例２００８−２０１５
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例２００７の方法に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第５０表にまとめた。
【０５８７】
【表５０】
0003786578.tif 000295
【０５８８】
実施例２０１６：  １−｛４−（クロロホルミル）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンの調製
１−（４−カルボキシベンジル）−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（２４０ｍｇ）と塩化チオニル（１ｍＬ）の混合液を室温で１２時間振とうし、余分の塩化チオニルを減圧下に除去し、所期の１−｛４−（クロロホルミル）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを得た。この酸塩化物をそれ以上精製することなく用いた。
【０５８９】
実施例２０１７：  １−［４−｛Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル｝ベンジル］−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１６１２）の調製
１−｛４−（クロロホルミル）ベンジル｝−４−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（０．０４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピペリジノメチルポリスチレン（４６ｍｇ）、およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合液を室温で１７時間振とうした。水（０．０２０ｍＬ）を加え、混合液を３０分間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して１−［４−｛Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル｝ベンジル］−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．１６１２）を得た（２６．７ｍｇ、１００％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５．２（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ27Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ4）
【０５９０】
実施例２０１８−２０２０
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例２０１７に従って合成した。必要により調製用ＴＬＣによって所期の物質を得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第５１表にまとめた。
【０５９１】
【表５１】
0003786578.tif 000296
【０５９２】
実施例２０２１：  ４−［Ｎ−｛５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ベンゾイル｝グリシル］アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２７）の調製
４−｛Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）グリシル｝アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１０４２）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のオルト蟻酸トリエチル（６．５ｍＬ）溶液を１５０℃で１７時間攪拌した。濃縮により黄色固体を得た。この黄色固体のエタノール（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１４時間攪拌した。得られた白色沈殿をジクロロメタンに溶解し、溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）にて洗浄した。有機層を分離し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％メタノール／クロロホルム）によって、４−［Ｎ−｛５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ベンゾイル｝グリシル］アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２７）を得た（４０ｍｇ、８０％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ28ＢｒＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2）
【０５９３】
実施例２０２２：  ４−［Ｎ−｛５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル｝グリシル］アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２８）の調製
水素化シアノホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（１４μＬ）を、４−｛Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）グリシル｝アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１０４２）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合液に順に加えた。溶液を５０℃で３０時間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびジクロロメタンを加えた。水層を分離し、有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％メタノール／酢酸エチル）によって４−［Ｎ−｛５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル｝グリシル］アミノメチル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１４２８）を得た（６０ｍｇ、８２％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（１００％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ30ＢｒＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2）
【０５９４】
実施例２０２３：  ４−［｛Ｎ−｛５−ブロモ−２−（メチルスルホニルアミノ）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５８１）の調製
４−［｛Ｎ−｛２−アミノ−５−ブロモベンゾイル｝グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００４５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液を室温で１７時間攪拌した。反応混合液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、Ｖａｒｉａｎ（商標）ＳＡＸカラムに負荷し、メタノール（５ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、０．１Ｎ  ＨＣｌのメタノール（５ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して４−［｛Ｎ−｛５−ブロモ−２−（メチルスルホニルアミノ）ベンゾイル｝グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５８１）を得た（５．４ｍｇ、１９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．０（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ28ＢｒＣｌＮ4Ｏ4Ｓ）
【０５９５】
実施例２０２４：  ４−［｛Ｎ−｛５−ブロモ−２−（ビス（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５８２）の調製
１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−｛２−アミノ−５−ブロモベンゾイル｝グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸クロリド（０．０１８ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液を室温で８時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合液をジクロロメタン（２ｍＬ×３）にて抽出した。抽出物を合わせ、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により４−［｛Ｎ−｛５−ブロモ−２−（ビス（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン（化合物Ｎｏ．１５８２）を得た（４０ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ30ＢｒＣｌＮ4Ｏ6Ｓ2）
【０５９６】
実施例２０２５：  １−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛Ｎ−(３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジニウムヨージド（化合物Ｎｏ．４６１のメチルアンモニウムヨージド）の調製
４−［｛Ｎ−｛３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液および（ピペリジノメチル）ポリスチレン（８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ塩基／ｇ樹脂）の溶液を、４−クロロベンジルクロリド（１１．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を６０℃で２時間攪拌した。フェニルイソシアネート（１０．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、この冷却した反応混合液に加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液をＶａｒｉａｎ（商標）ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（２０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（６ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−｛３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンを無色の油状物として得、これを精製せずに用いた。ヨードメタン（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１−（４−クロロベンジル）−４−［｛Ｎ−｛３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンのアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合液を７０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、１−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジンヨージドを黄色油状物として得た（３１．７ｍｇ、７１％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８２．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2）
【０５９７】
実施例２０２６：  １−（４−クロロベンジル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５２０）の調製
ホルムアルデヒド（１０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）を、１−（４−クロロベンジル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（６６８ｍｇ）の１０％酢酸／メタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液をＤＯＷＥＸ（商標）５０Ｗ×２カラム（１０ｍＬ）に負荷し、メタノール（２０ｍＬ）にて洗浄した。生成物を、２Ｎ  ＮＨ3のメタノール（６ｍＬ）溶液で溶出し、濃縮して１７３ｍｇの１−（４−クロロベンジル）−４−｛（メチルアミノ）メチル｝ピペリジンを無色の油状粗体として得、これを精製せずに用いた。 ＥＤＣＩ（８５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０ｍｇ）を、１−（４−クロロベンジル）−４−｛（メチルアミノ）メチル｝ピペリジン（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を２５℃で１時間攪拌し、次に２Ｎ  ＮＡＯＨ（２ｍＬ×２）水溶液および食塩水（１ｍＬ）で洗浄した。ＰＴＦＥ膜フィルターで濾過後、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得、これを調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2、５％メタノール／ジクロロメタン）にて精製して１−（４−クロロベンジル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピペリジン（化合物Ｎｏ．５２０）を黄白色油状物として得た（１４．０ｍｇ、３．４％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８２．１（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2）
【０５９８】
参考例３７：  ３−アミノホモピペリジンの調整
ＤＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）で処理し、３時間加熱還流した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応液をさらに１時間加熱還流し、その後２５℃に冷却した。反応物を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性にし（ｐＨ１０）、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して所期の物質を得た（９９０ｍｇ、５４％）。これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５９９】
参考例３８：  ３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ホモピペリジンの調整
３−アミノホモピペリジン（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液を、ｐ−クロロベンジルクロリド（４６３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８２８ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に９時間加熱した。反応混合液を２５℃に冷却し、濃縮して黄色固体を得た。残査を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた黄色油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５−２０％メタノール−ジクロロメタン勾配溶出）にて精製し、所期の生成物を黄色油状物として得た（６３９ｍｇ、９３％）。
【０６００】
実施例２０２７：  １−（４−クロロベンジル）−３−｛（４−ベンゾイルブチリル）アミノ｝ホモピペリジン（化合物Ｎｏ．９９４）の調製
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ホモピペリジン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４−ベンゾイル酪酸（１．２当量）のクロロホルム（１ｍＬ）の溶液を、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５．２μＬ）で処理し、２５℃で１６時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）にて希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ×２）で洗浄し、ＰＴＦＥ膜にて濾過して乾燥し、濃縮して１−（４−クロロベンジル）−３−｛（４−ベンゾイルブチリル）アミノ｝ホモピペリジン（化合物Ｎｏ．９９４）を得た（４３ｍｇ、９９％）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにて求めた（９８％）。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ2）
【０６０１】
実施例２０２８−２０４２
以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例２０２７に従って合成した。必要により、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−Ｃ18）によって所期の物質をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量、収率を第５２表にまとめた。
【０６０２】
【表５２】
0003786578.tif 000297
【０６０３】
実施例２０４３：  試験化合物による、ＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞に対する結合抑制作用の測定
ヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１を、評価用バッファー｛０．１％ＢＳＡおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ７．４に調整したＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社）｝に懸濁し、１×１０7細胞／ｍＬの密度の細胞懸濁液を調製した。試験化合物をこの評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液として用いた。ヨード化ヒトＭＩＰ−１α（ＤｕＰｏｎｔ  ＮＥＮ社）を評価用バッファーで２５０ｎＣｉ／ｍＬに希釈し、標識リガンド液として用いた。９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）に、２５μＬの試験化合物溶液、２５μＬの標識リガンド液、および５０μＬの細胞懸濁液をこの順序に各ウェルに分注し、攪拌し（全反応液容量は１００μＬ）、１８℃で１時間インキュベートした。
【０６０４】
反応後、反応液を濾過し、フィルターを２００μＬの冷ＰＢＳにて２度洗浄した（２００μＬの冷ＰＢＳを加え、次に濾過した）。このフィルターを風乾し、２５μＬの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞によって保持される放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）にて測定した。
【０６０５】
試験化合物の、ヒトＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞に対する結合を抑制する能力を計算するために、試験化合物の代わりに１００ｎｇの無標識ヒトＭＩＰ−１α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また一方で、試験化合物を添加しない場合に得られたカウントを１００％とした。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Ｂは１００ｎｇの無標識のヒトＭＩＰ−１αを加えた場合に得られるカウントで、Ｃは［125Ｉ］標識ヒトＭＩＰ−１αを加えた場合に得られるカウント。）
本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は、それぞれ２μＭ、１０μＭにおいて２０−５０％、５０％−８０％、および＞８０％の抑制能を示した。
【０６０６】
１０μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．２９、３７、４１、４５、４６、４７、５０、８２、８５、１０７、１２０、１３４、２１４、２１７、２１８、２２０、２２２、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３６、２３７、２３８、３３３、３３４、３３５、３３６、３３８、３４０、３４２、３４７、３４８、３４９、３５０、３５２、３５７、３５９、３６１、３６６、３７２、３７４、３７５、３７６、３８０、３８２、３８３、３８５、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４８３、４８４、４８８、４８９、４９１、４９７、４９９、５００、５０２、５０６、５０８、５１０、５１４、５１５、５１８、５２４、５４３、５５３、５５４、５５５、５５６、５６３、５７１、５７５、５７６、５７８、５７９、５８０、５８３、５８６、５８７、５８８、５９０、５９１、５９２、５９５、５９６、５９８、６０３、６１０、６１１、６１２、６１４、６２４、６２５、６２６、６２９、６３５、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４６、６４７、６４８、６４９、６５２、６５３、６５８、６５９、６６０、６６５、６６６、６６９、６７１、６７５、６７７、６７９、６８１、６８２、６８４、６９１、６９５、６９６、７００、７０２、７０４、７０６、７１１、７１２、７１４、７１７、７２１、７２３、７２４、７２６、７２７、７２８、７２９、７３１、７３７、７３９、７４０、７４１、７４２、７４４、７４６、７６５、７６７、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７８０、７８１、７８５、７８６、７８７、７８８、７９０、７９１、７９２、７９３、７９５、７９６、７９７、７９８、８０５、８０６、８０７、８１０、８１３、８２０、８２１、８２２、８２４、８２５、８２７、８２９、８３０、８３３、８３４、８３７、８３８、８４４、８５３、８５５、８７３、８７７、８７８、８８０、８８２、８８７、８８８、８９１、８９４、９０１、９０３、９０４、９０５、９１１、９２９、９３２、９３３、９３５、９３８、９４０、９４８、９９３、９９６、１００６、１０１８、１０２６、１０２８、１０３５、１０４８、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０６８、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７５、１０７６、１０８１、１７６３、１７６４
１０μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１、２、３、４、７、１３、２２、２３、２４、２５、２７、３１、３２、３８、４８、８３、１１９、１２１、１２３、１３１、２１５、２１６、２２１、２３５、３３７、３５１、３５４、３５８、３６２、３６３、３６５、３６７、３６８、３６９、３７３、３７８、３８１、３８４、４５８、４５９、４６３、４６５、４６６、４６７、４６８、４７８、４７９、４８０、４８２、４８５、４８６、４８７、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９８、５０１、５０３、５０４、５０７、５１１、５１２、５１３、５２０、５２３、５２７、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６５、５６７、５６８、５６９、５７０、５７２、５７３、５７４、５７７、５８１、５８２、５９４、５９７、５９９、６００、６０２、６０４、６０６、６０７、６０８、６０９、６１３、６１５、６１６、６１８、６１９、６２０、６２１、６２８、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３６、６３７、６４５、６５１、６５４、６５５、６５７、６６１、６６２、６６４、６７３、６７４、６７６、６７８、６８０、６８３、６８５、６８７、６８８、６８９、６９３、７０３、７０５、７０７、７０８、７０９、７１０、７１３、７１６、７１８、７１９、７２０、７２５、７３０、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５６、７５８、７６０、７６２、７６３、７６４、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７７９、７８４、７９４、７９９、８００、８０２、８０４、８０８、８０９、８１１、８１２、８１５、８１６、８１９、８２８、８３１、８３２、８３５、８３６、８３９、８４０、８４５、８４６、８４７、８４８、８５０、８５１、８５４、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６５、８６６、８６７、８６８、８７２、８７４、８７６、８８６、８９９、９１０、９４２、９９８、１００４、１００５、１００７、１０１３、１０１５、１０１６、１０１７、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２４、１０３０、１０３７、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４９、１０５０、１０５２、１０５９、１０６０、１０６１、１０６７、１０６９、１０７４、１０７８、１０７９、１０８０、１７６６
１０μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．４６１、４６４、４６９、４８１、４９０、５０５、５０９、５２１、５２６、５２８、５４４、５６４、５６６、６０１、６０５、６１７、６２２、６２３、６２７、６５０、６５６、６６３、６６８、６７２、６８６、６９０、６９２、６９４、７１５、７４３、７４７、７４８、７５５、７５７、７５９、７６１、７８２、７８３、８０３、８１４、８１７、８１８、８２６、８４９、８５６、８６４、８６９、８７０、８７１、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０２３、１０２９、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３６、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０５１、１０５７、１０５８、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０８２、１０８３．
２μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１０４２、１０４３、１２４４、１２４５、１４１６、１４３５、１４３６、１４３８、１４４１、１４８０、１５７０、１５８３、１５８４、１５８９、１５９０、１５９４、１５９５、１６０１、１６６０、１６７２、１６８７、１７２４、１７７９、１７８０、１７８７、１７９５、１７９６、１７９８、１７９９、１８０２、１８９３、１８９４、１８９８、１９００、１９１５、１９１９、１９２０、２０９２、２０９６、２０９８、２１００
２μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１１９０、１４１４、１６００、２０９１、２０９４、２０９５
２μＭにおいて＞８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．２０９３、２０９７、２０９９、２１０３、２１０４
【０６０７】
実施例２０４４：  ＭＣＰ−１のＴＨＦ−１細胞に対する結合抑制作用の測定
１．  ヒトＭＣＰ−１遺伝子をもつ組み換えバキュロウイルス構築
以前に報告されたヒトＭＣＰ−１遺伝子配列（例えば、T. Yoshimura等 FEBS Lett., 1989, 244, 487-493)に基づき、両側に制限酵素部位を設けた２個の合成ＤＮＡプライマー（５’−ＣＡＣＴＣＴＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＴＧＡ−３’および５’−ＴＡＧＣＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＴＧＧＧＴＴＧ−３’）を用いて、ヒト上皮細胞由来ｃＤＮＡ（クラボウ社から購入）のＤＮＡ断片を増幅した。この増幅断片を制限酵素（ＰｓｔＩとＸｂａＩ）で切断し、トランスファーベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に連結し、得られたベクターを感染性バキュロウイルスと共にＳｆ−９昆虫細胞にコトランスフェクションし、上清をプラークアッセイし、ヒトＭＣＰ−１遺伝子バキュロウイルス組換体を得た。
２．  バキュロウイルスで発現させた［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１の合成
Ｋ．Ｉｓｈｉｉ等（Biochm Biophys Research Communications, 1995, 206, 955-961）の方法を用いて、５×１０6個のＳｆ−６昆虫細胞に、上記ヒトＭＣＰ−１組み換えバキュロウイルスの５×１０7個のＰＦＵ（プラーク形成単位）を感染させ、Ｅ×−Ｃｅｌｌ  ４０１培地にて７日間培養した。培養上清を、ヘパリンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いてアフィニティー精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム）を用いて精製し、精製ヒトＭＣＰ−１を調製した。この精製ヒトＭＣＰ−１を、Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ法を用いて蛋白標識し、［125Ｉ］で標識したバキュロウイルス発現のヒトＭＣＰ−１（比活性は２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を得た。
３−１．  ［125Ｉ］標識バキュロウイルス発現ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞に対する結合抑制作用の測定（方法１）
ヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１を、評価用バッファー｛０．１％ＢＳＡおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ７．４に調整したＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社）｝に懸濁し、１×１０7細胞／ｍＬの密度の細胞懸濁液を調製した。試験化合物を同評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液として用いた。上記［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を評価用バッファーで１ｍＣｉ／ｍＬに希釈し、標識リガンド液として用いた。９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）に、２５μＬの試験化合物溶液、２５μＬの標識リガンド液、および５０μＬの細胞懸濁液をこの順序に各ウェルに分注し、攪拌し（全反応液容量は１００μＬ）、１８℃で１時間インキュベートした。
【０６０８】
反応後、反応液を濾過し、フィルターを２００μＬの冷ＰＢＳにて２度洗浄した（２００μＬの冷ＰＢＳを加え、次に濾過した）。このフィルターを風乾し、２５μＬの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞によって保持される放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）にて測定した。
【０６０９】
試験化合物の、ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞に対する結合を抑制する能力を計算するために、試験化合物の代わりに１００ｎｇの無標識ヒトＭＣＰ−１を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また一方で、試験化合物を添加しない場合に得られたカウントを１００％とした。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Ｂは１００ｎｇの無標識のヒトＭＣＰ−１を加えた場合に得られるカウントで、Ｃは［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を加えた場合に得られるカウント。）
本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は、それぞれ１μＭ、１０μＭ、または１００μＭにおいて２０％−５０％、５０％−８０％、および＞８０％の抑制能を示した。
【０６１０】
１００μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．３、６、１１、１５、１６、１９、２８、４４、８８、９２、９４、１０４、１１１、１１２、１２４、１２５、１３３、２１９、２２０、２２４、２２８、２３６、３３８、３４３、３４６、３４７、３４８、３４９、３６２、３６３、３６７、３６８、３７１、３７３、３８１、６１８、８４７、８４９、８５０、８６６、８６７、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３
１００μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１、８、１０、１２、１８、２１、２６、３０、３３、３５、３９、８４、８９、９０、９１、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０３、１０６、１０８、１０９、１１０、１１６、１２２、１２６、２１６、２１８、２２１、２２５、２２６、２３１、３３０、３３２、３３３、３３４、３３７、３４１、３４２、３５０、３５２、３５４、３５６、３５９、３６０、３６１、３６４、３６６、３７４、３７５、３７９、３８２、４６２、４６３、４６４、５５７、６８６、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４８、８６２、８６３、８６４、８６５、８６８
１００μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．２、４、５、７、１３、１４、１７、２０、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３４、３６、３８、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、８３、８５、８６、９５、１０２、１０５、１０７、１１３、１１４、１１５、１１９、１２０、１２１、１２３、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３４、２１４、２１５、２１７、２２７、２３７、２３８、３３１、３３５、３３６、３３９、３４０、３４５、３５１、３５５、３５７、３５８、３８３、４５８、４５９、４６０、４６６、５５８、８５１、８５２、８６１、８７４
１０μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１２、１８、３０、３４、４０、４２、４３、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６４、６６、７５、７６、７７、７８、７９、８２、８９、９０、９７、９８、１０２、１０３、１１６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３５、１３６、１４０、１４１、１４４、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７８、１７９、１９０、１９１、１９２、１９５、１９７、２００、２０２、２０３、２０４、２０５、２０８、２３３、２３４、２３５、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４７、２４９、２５０、２５５、２６３、２６４、２６９、２７４、２７８、２７９、２８２、３０６、３１６、３１７、３２３、３２４、３８０、４０４、４０９、４３３、４４６、４４８、４４９、４５１、４７０、４７１、４７３、４７６、４７９、４８６、４８８、４８９、４９７、４９８、４９９、５０１、５０４、５０７、５０８、５０９、５１０、５１２、５１４、５１６、５１９、５２７、５３０、５３２、５４２、５４５、５６０、５６３、５６４、５６５、５６６、５６８、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７８、５８３、５８４、５８６、５８７、５８９、５９０、５９９、６００、６０１、６０３、６０６、６１２、６１３、６２０、６２１、６２２、６２４、６２５、６２７、６２９、６３０、６３２、６３４、６３６、６３７、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５８、６７８、６８２、６８７、６９２、６９４、７６４、７７５、８５６、８５７、８６０、８８１、８８２、８８３、８８４、８９０、８９２、８９９、９００、９０３、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１６、９１７、９２１、９２２、９２３、９２５、９２７、９３１、９３２、９３５、９３９、９４０、９６８、９８６、１０３９、１０４１、１０４５、１０４７、１０６２、１０６３、１０８３
１０μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．７、３２、３６、６１、６２、６３、６５、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、８１、９１、１０５、１１４、１２１、１２３、１３４、１３７、１３８、１３９、１４６、１４７、１４８、１４９、１５１、１５４、１６５、１７７、２３２、２４４、２４８、２５１、２５２、２５３、２５６、２５９、２６１、２６６、２６７、２７６、２８６、２９２、２９３、２９５、３０１、３０５、３０７、３１０、３１４、３１５、３２０、３２２、３２８、４３４、４３５、４３６、４３７、４３９、４４０、４４３、４４７、４５０、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４６８、４６９、４７２、４７４、４７５、４７７、４７８、４８０、４８１、４８２、４８３、４８５、４９０、４９３、４９４、５００、５０５、５１１、５１７、５２０、５２９、５３４、５４０、５４３、５４４、５４８、５５５、５５６、５６１、５６２、５７０、５７６、５７９、６１１、６１７、８５３、８５４、８５５、８５８、８５９、８７５、８７７、８７９、８８０、８８５、８８６、８８７、８８８、８９１、８９４、８９５、９０４、９０６、９０９、９１０、９１３、９１４、９１８、９２８、９３０、９３３、９３７、９３８、９４５、９７０、１０４０、１０４４、１０４６
１０μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．３１、４５、４６、４８、５８、６８、８０、８３、１１３、１１５、１４２、１４３、１４５、１５０、１５２、２６５、２６８、２７２、２７５、２８３、２８５、２８７、２８８、２９０、２９１、２９４、２９６、２９７、３０２、３０８、３０９、３１３、３２１、３２５、３２６、３５８、４３８、４４１、４４２、４４４、４４５、４５７、４６６、４６７、４８４、４８７、４９１、４９２、４９５、４９６、５０３、５１８、５３７、５３８、５４７、５５４、８７６、８７８、９１９、９２９、９４３
１μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１１１８、１１２１、１１３６、１１４３、１１４６、１１５８、１１５９、１１６７、１１７０、１３５９、１３６１、１３６２、１３６３
１μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１１３３、１１３４、１１３７、１１４１、１１５６、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６６
【０６１１】
１μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．１１４７
３−２．  ［125I］標識バキュロウイルス発現ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞に対する結合抑制作用の測定（方法２）
ヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１を、評価用バッファー｛５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ2、５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５％ＢＳＡ｝中で懸濁し、１×１０7細胞数／ｍＬの密度の細胞懸濁液を得た。試験化合物を同評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液として用いた。上記の［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を評価用バッファーで１ｍＣｉ／ｍＬに希釈し、標識リガンド液として用いた。９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）に、２５μＬの試験化合物溶液、２５μＬの標識リガンド液、および５０μＬの細胞懸濁液をこの順序に各ウェルに分注し、攪拌し（全反応液容量は１００μＬ）、１８℃で１時間インキュベートした。
【０６１２】
反応後、反応液を濾過し、フィルターを２００μＬの冷ＰＢＳにて２度洗浄した（２００μＬの冷却ＰＢＳを加え、次に濾過した）。このフィルターを風乾し、２５μＬの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞によって保持される放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）にて測定した。
【０６１３】
試験化合物の、ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞に対する結合を抑制する能力を計算するために、試験化合物の代わりに１００ｎｇの無標識ヒトＭＣＰ−１を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また一方で、試験化合物を添加しない場合に得られたカウントを１００％とした。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Ｂは１００ｎｇの無標識のヒトＭＣＰ−１を加えた場合に得られるカウントで、Ｃは［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を加えた場合に得られるカウント。）
本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は、それぞれ０．２μＭ、１μＭ、または１０μＭにおいて２０％−５０％、５０％−８０％、および＞８０％の抑制能を示した。
【０６１４】
１０μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１５６０
１０μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１５５０
１０μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．５４１、１０４２、１０４３、１５５９
１μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１０９８、１１００、１１０１、１１０４、１１０５、１１０９、１１１０、１１１６、１１７４、１１７５、１１７６、１１７８、１１８７、１１８８、１１８９、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２２２、１２２５、１２２９、１２３０、１２３７、１２３８、１２４３、１２５０、１２５９、１２６１、１２６５、１２６６、１２７２、１２７７、１２８２、１２９４、１２９９、１３０２、１３０７、１３１５、１３１８、１３１９、１３２０、１３２９、１３３０、１３３５、１３３６、１３３７、１３４３、１３４４、１３５３、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３６８、１３７２、１３８５、１３８６、１３９２、１４００、１４１３、１４２２、１４２３、１４２５、１４２６、１４２９、１４３０、１４３２、１４３７、１４４０、１４４５、１４４６、１４４７、１４４８、１４５０、１４５２、１４５３、１４５５、１４５８、１４５９、１４６１、１４６３、１４６４、１４６６、１４６８、１４６９、１４７０、１４７１、１４７４、１４７９、１４８２、１４８５、１５０７、１５０８、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１８、１５１９、１５２１、１５２２、１５２４、１５３５、１５３８、１５４０、１５４２、１５４４、１５７１、１５７３、１５７４、１５７５、１５７６、１５７７、１５７８、１５７９、１５８０、１５８１、１５８２、１５８５、１５８７、１５９８、１６０２、１６０３、１６０４、１６０９、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６２２、１６２７、１６３０、１６４３、１６４６、１６６２、１６６９、１７１６、１７１７、１７２３、１７２８、１７３１、１７３３、１７３６、１７３９、１７４０、１７４７、１７５０、１７５５、１７５７、１７５８、１７５９、１７６０、１７６１、１７６２、１７６９、１７７０、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７７、１７８３、１７８４、１７８５、１７９１、１７９３、１９０４、１９１１、１９１７、２０５７、２０６１、２０６３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７１、２０７２、２０７３、２０７４、２０７５、２０７６、２０８０、２０８１、２０８２、２１１０、２１１２、２１２３、２１３０、２１３１、２１３９
１μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．３７、２９８、３１８、１０８４、１０９１、１１０３、１１０６、１１０８、１１１１、１１１３、１１１４、１１１５、１１３８、１１４２、１１６５、１１７９、１１９０、１１９２、１１９３、１１９５、１１９６、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２４５、１２４６、１２５５、１２５７、１２５８、１２６２、１２６３、１２９３、１３００、１３４２、１３５１、１３５２、１３５４、１３７０、１３７１、１３７３、１３７５、１３７７、１３７８、１３８０、１３８１、１３８３、１３８４、１３９１、１４１１、１４１２、１４１４、１４１７、１４１８、１４１９、１４２１、１４２４、１４３１、１４３６、１４３９、１４４９、１４５４、１４５６、１４５７、１４６０、１４６２、１４７２、１４７３、１４８７、１５０２、１５０４、１５０６、１５１７、１５２５、１５２６、１５２７、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３６、１５３７、１５３９、１５４１、１５４５、１５９３、１６００、１６０１、１６０６、１６０８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２３、１６２４、１６２５、１６２６、１６２８、１６２９、１６４５、１６５０、１６５４、１６５８、１６６３、１６６４、１６６５、１６７０、１６７１、１６７２、１６７３、１６７５、１６７８、１６７９、１６８１、１６８４、１６８７、１６８８、１６８９、１６９０、１７１１、１７１２、１７１４、１７１８、１７２２、１７２５、１７２６、１７２７、１７２９、１７３０、１７３２、１７３４、１７３５、１７３７、１７４１、１７４２、１７４３、１７４４、１７４５、１７４６、１７４８、１７５１、１７５３、１７５４、１７５６、１７７９、１７８１、１７８２、１７８６、１７８８、１７８９、１７９０、１７９２、１７９５、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０４、１８４８、１８６２、１８８３、１８８５、１８８６、１８８７、１８８９、１８９３、１８９４、１９０３、１９０５、１９１０、１９１２、１９１３、１９１４、１９１８、１９２２、１９７６、１９８５、２０２７、２０３５、２０６２、２０８３、２０８４、２０８８、２０８９、２０９０、２１１１、２１２４、２１２５、２１２６、２１３５
１μＭにおいて＞８０％抑制を示したのものとして、化合物Ｎｏ．２９９、３１１、３１２、３２９、１０４２、１０４３、１０８５、１１１９、１１９１、１２０３、１２２０、１２２８、１２３６、１２４４、１２５６、１２８８、１２９５、１３０８、１３１０、１３７６、１３８２、１３９３、１３９５、１４１５、１４１６、１４２０、１４３５、１４３８、１４４１、１４８０、１４８１、１５７０、１５８３、１５８４、１５８９、１５９０、１５９４、１５９５、１６０７、１６３４、１６６０、１６６１、１６６６、１６６８、１６９５、１６９６、１６９７、１６９８、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７０４、１７０５、１７０６、１７０７、１７０８、１７０９、１７１３、１７２４、１７４９、１７５２、１７７５、１７７６、１７７８、１７８０、１７８７、１７９４、１７９６、１７９９、１８０２、１８０３、１８４１、１８６９、１８７０、１８７１、１８７２、１８７６、１８７７、１８９２、１８９６、１８９７、１８９８、１８９９、１９００、１９０１、１９０２、１９０６、１９０７、１９０８、１９０９、１９１５、１９１６、１９１９、１９２０、１９２１、２０８５、２０８６、２０８７、２１１３、２１１４、２１１８、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２７、２１２８、２１２９、２１３２、２１３３、２１３６、２１３７、２１３８、２１５９、２１６１、２１６２、２１８７、２１８９、２１９３
０．２μＭにおいて２０％−５０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１６８０、１６８２、１６８６、１６９１、１６９４、１７００、１８０５、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２４、１８２５、１８２６、１８２７、１８２８、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３９、１８４０、１８４２、１８４３、１８５１、１８５２、１８５３、１８５４、１８５５、１８５６、１８５８、１８５９、１８６０、１８６３、１８６４、１８６５、１８６６、１８６８、１８７４、１８７８、１８７９、１８８０、１８８８、１８９０、１８９１、１８９５、１９２６、１９２７、１９２８、１９２９、１９３０、１９３４、１９３５、１９３７、１９４５、１９４６、１９５１、１９５２、１９５３、１９５４、１９５９、１９６０、１９６１、１９６２、１９６６、１９６９、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７７、１９７８、１９７９、１９８０、１９８１、１９８５、２０１４、２０２７、２０２８、２０３３、２０３５、２０３９、２０４０、２０４１、２０４２、２０４４、２０４５、２０４６
０．２μＭにおいて５０％−８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１６７７、１６７８、１６７９、１６８１、１６８７、１６８８、１６８９、１６９０、１６９５、１６９７、１８０８、１８０９、１８４１、１８４８、１８６１、１８６２、１８６９、１８７０、１８７１、１８７２、１８７３、１８７６、１８７７、１８８３、１８８４、１８８５、１８８６、１８８７、１８８９、１８９３、１８９４、１９７６
０．２μＭにおいて＞８０％抑制を示したものとして、化合物Ｎｏ．１６９６、１８９２
【０６１５】
実施例２０４５：  ［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１の、ＭＣＰ−１受容体発現細胞に対する結合抑制作用の測定
１．  ＭＣＰ−１受容体発現細胞の取得
Ｙａｍａｇａｍｉ等 Biochemical Biological Research Communications 1994, 202, 1156-1162に報告されているＭＣＰ−１受容体部分を含むｃＤＮＡ断片を、発現プラスミドベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＮｏｔＩ部位にクローニングした。得られたプラスミドを、リポフェクタミン試薬（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社）を用いてヒト腎臓上皮細胞株２９３−ＥＢＮＡに形質導入した。この細胞を選択薬剤（ハイグロマイシン）の存在下に培養し、安定に発現する形質転換株を得た。受容体の発現は、［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１の結合によって確かめた。
２．  ［125Ｉ］標識バキュロウイルス発現ヒトＭＣＰ−１の、ＭＣＰ−１受容体発現細胞に対する結合の抑制測定
組織培養皿上のＭＣＰ−１受容体発現細胞を、細胞スクレーパーにて掻き取り、評価用バッファー｛０．１％ＢＳＡおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ７．４に調整したＤ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社）｝に懸濁し、６×１０6細胞／ｍＬの密度の細胞懸濁液を調製した。試験化合物を同評価用バッファーで希釈した。その他の工程は実施例２０４４に記載の通りである。
【０６１６】
本発明のいくつかの典型的な化合物による抑制をこの評価法で測定したが、その抑制能は、それぞれ、実施例２０４４のものと本質的に同じであった。
実施例２０４６：  細胞走化性抑制活性の測定
本発明の化合物による、細胞走化性の抑制活性を定量するために、走化性細胞としてヒト単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１を用いて、Ｆａｌｌ等の方法（J. Immunol. Methods, 190, 33, 239-247）に従って単球走化性因子ＭＣＰ−１による細胞走化性を測定した。２×１０6細胞／ｍＬのＴＨＰ−１細胞｛ＲＰＭＩ−１６４０（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）＋１０％ＦＣＳに懸濁させたもの｝を、９６ウェルの微小走化性測定用チェンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社、登録商標）の上側チェンバー（２００μＬ）に入れ、同じ溶液により最終濃度２０ｎｇ／ｍＬに調製したヒト組換体ＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）を下側チェンバーに入れ、ポリカーボネート製フィルター（ＰＶＰフリー、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社、登録商標）を両チェンバーの間に挿入した。これを５％ＣＯ2存在下で３７℃で２時間インキュベートした。
【０６１７】
フィルターを取り除き、フィルターの下部に遊走した細胞を固定し、Ｄｉｆｆ  ＱｕｉＣｋ（国際試薬社）を用いて染色し、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ社）を用いて波長５５０ｎｍで測定し、細胞遊走示数を３個のウェルの平均として求めた。さらに、試験化合物を、それぞれ、ＴＨＰ−１とＭＣＰ−１と共に上部、下部チャンバーに入れ、細胞遊走の抑制活性｛抑制ＩＣ50（μＭ）｝を求めた。抑制は、（（上部、下部チェンバーに試験化合物を添加しない場合に得られるＭＣＰ−１誘発遊走細胞数）−（下部チェンバーにＭＣＰ−１を添加しない場合に得られる遊走細胞数）＝１００％）と定義し、５０％抑制を与える試験化合物の濃度をＩＣ50と命名した。
【０６１８】
本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば、下記の化合物において５０％抑制濃度（ＩＣ50）がＩＣ50＜０．１μＭであった。
ＩＣ50＜０．１μＭは、化合物Ｎｏ．４、３７、２９８、２９９、３１１、３１２、３１８、３２９、４６１、８８６、９０９、１０４２、１０４３、１０８５、１１１９、１１３８、１１４２、１１６５、１１７９、１１９１、１２０３、１２０５、１２２０、１２２８、１２３６、１２４４、１２４５、１２５６、１２８８、１２９３、１２９５、１３０８、１３１０、１３５２、１３７６、１３８２、１３９３、１３９５、１４１６、１４２０、１４３５、１４３６、１４３８、１４４１、１４８０、１５３１、１５３２、１５７０、１５８３、１５８４、１５８９、１５９０、１５９４、１５９５、１６００、１６０１、１６０７、１６６０、１６６１、１６６４、１６６６、１６６８、１６９８、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７０４、１７０６、１７０７、１７０８、１７０９、１７１３、１７７５、１７７６、１７７８、１７７９、１７８７、１７９４、１７９６、１７９９、１８０２、１８０３、１８９６、１８９８、１８９９、１９００、１９０１、１９０２、１９０６、１９０７、１９０８、１９０９、１９１５、１９１６、１９１９、１９２０、１９２１、２０８７、２１１４、２１２８、２１２９、２１３２、２１３７、２１４１、２１４４、２１５７、２１５８、２１８９
【０６１９】
（産業上の利用可能性）
ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のようなケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する本発明の環状アミン化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるＣ1−Ｃ6アルキル付加塩を含むケモカイン受容体拮抗剤は、アテローム性硬化症、リューマチ性関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎障害）、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症等のように、血液単球やリンパ球等による組織浸潤がその疾患の発症、進行、および維持に重要な役割を果たす疾患類の治療剤および／または予防薬として有用である。