(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とを反応させて、ジアステレオマーを結晶として析出せしめる方法において、アセトン：水＝０．１〜０．５：１（Ｖ／Ｖ）をラセミ体に対して10〜50V／W使用して結晶を析出させることを特徴とする、（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の析出方法。
【請求項２】
アセトン：水＝０．２：１（Ｖ／Ｖ）のアセトン−水を用いる請求項１に記載の析出方法。
【請求項３】
ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とを水溶媒中で反応させ、次いで、この反応水溶液にアセトンを添加しアセトン：水＝０．１〜０．５：１（Ｖ／Ｖ）溶液とし冷却し、（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物を結晶析出させる請求項１〜２のいずれかに記載の析出方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は医薬品の合成中間体として有用なラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−Ｒ１−ピペリジン（Ｒ１は４−フルオロフェニル基を表す）由来のジアステレオマ−酸塩結晶の析出方法に関わる。特に抗鬱剤またはパ−キンソン病治療剤パロキセチンの中間体として有用なラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン由来のジアステレオマ−酸塩結晶の析出方法に関わる。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンを光学分割するにあたり、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸のような光学活性な有機酸とを反応させてｄ体の該有機酸塩であるジアステレオマ−とｌ体の該有機酸塩であるジアステレオマ−とを生成させ、いずれかのジアステレマ−を結晶として析出させる方法は公知である（特開平１０−２９１９７５号公報）。
公知方法では水溶媒中でジアステレオマ−を生成させ、次いでこの反応水溶から目的のジアステレオマ−を結晶析出させているが、水溶液中で結晶析出させると析出結晶に不純物が混入し精製に手間取る問題があった。特に、ラセミ−シス、トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンを水素化リチウムアルミニウム等の還元剤で還元して得たラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンを十分精製することなく原料として用い光学分割したときに本問題は顕著に現れる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記公知方法においてジアステレオマ−の析出段階において水溶媒に代えてアセトン−水溶媒を用いることにより不純物の混入のない純度のよいジアステレオマ−が析出し濾過洗浄するだけで純度のよい結晶が単離取得できることを見出し本発明を完成した。本発明は以下の各項に要約することができる。
【０００５】
（１）ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とを反応させて、ジアステレオマーを結晶として析出せしめる方法において、アセトン：水＝０．１〜０．５：１（Ｖ／Ｖ）をラセミ体に対して10〜50V／W使用して結晶を析出させることを特徴とする、（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の析出方法。
【０００６】
（２）アセトン：水＝０．１〜０．５：１（Ｖ／Ｖ）のアセトン−水を用いる（１）に記載の析出方法。
【０００７】
（３）ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とを水溶媒中で反応させ、次いで、この反応水溶液にアセトンを添加しアセトン：水＝０．１〜０．５：１（Ｖ／Ｖ）溶液とし冷却し、（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物を結晶析出させる（１）〜（２）いずれかに記載の析出方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
【０００９】
本発明の製造法の一例は次ぎのように図示できる。
【化１】
0003780787.tif 000002
【００１０】
（上式中、Ｒ１は４−フルオロフェニル基を表し、Ｒ２は水素原子を表し、またＲ＊ＣＯＯＨは（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタートラニル酸等の光学活性なカルボン酸を表す）
【００１１】
以下、本発明の方法を詳しく説明する。
【００１２】
本発明ではまずラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とを反応させて、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とｄ体３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンとの塩であるジアステレオマ−、および（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸とｌ体−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンとの塩であるジアステレオマ−を生成させる。ここでラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンとしては、特開平９−２７８７５４号公報の一般式（２）で表されるようなピペリジンカルビノ−ル類、特開平１０−２９１９７５号公報の式（１）の一部に含まれるようなピペリジン誘導体を言い、上述の公開公報に記載されるように、トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンと還元剤とを反応させることにより得られる。
【００１３】
（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸はパロキセチンの重要中間体である（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンと析出良好かつ純度の良いジアステレオマ−を生成する。
【００１４】
反応はラセミ−トランス体と（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸を適当な溶媒中で混合し、生成する二種のジアステレオマ−が溶解する温度以上にまで昇温する。溶媒としては水、アセトンまたはアセトン−水が挙げられるが、水が経済上望ましい。水溶媒では通常、７０℃以上に昇温し溶解反応させる。好ましく、溶解性、化合物の熱安定性等を考慮し８０〜９０℃である。
【００１５】
本有機酸塩形成反応ではセライト等の不純物吸着剤を加えて反応させても良い。
【００１６】
反応終了後、不純物吸着剤や不溶の不純物があれば、加熱下、加温下に不溶物を濾過去する。
【００１７】
次いでこの反応溶液を冷却し、ｄ体からなるジアステレオマ−、ｌ体からなるジアステレオマ−のいずれかを結晶析出させるが、本発明ではこの結晶析出をアセトン−水溶媒で行う。結晶析出には冷却過程で、必要に応じ予め入手している目的結晶を種晶として添加して目的結晶の析出を促進することができる。
【００１８】
結晶析出のためのアセトン−水溶媒については塩形成反応を水溶媒で行ったときは反応終了後の反応液にアセトンを添加し、アセトン溶媒で行ったときは反応終了後の反応液に水を添加しアセトン−水溶液を調整する。
【００１９】
１）形成反応を水溶媒で行ったときは反応終了後の反応液がアセトンの沸点（５６℃）以下になったところでアセトンの添加を行う。通常４５〜５５℃で行い、その後、再昇温しアセトンを還流させジアステレオマ−が溶解していることを確かめる。
【００２０】
次いで常法に従い冷却し、目的のジアステレオマ−結晶を析出させるが、この際、５０℃程になったところで、別途目的結晶の微量を種晶として接種し目的結晶を効率良く取得してもよい。
【００２１】
添加するアセトンは通常、水１に対し０．１〜０．５（Ｖ／Ｖ）を加える。特に光学純度の良い析出晶を収率を与える点で０．１５〜０．２５（Ｖ／Ｖ）が好ましく、更には０．２（Ｖ／Ｖ）程度が好ましい。
【００２２】
アセトン−水溶媒は原料ラセミ−トランス体に対して通常１０〜５０Ｖ／Ｗとなるように使用するが、収率の点から１５〜２０Ｖ／Ｗ程度となるように使用する。
【００２３】
パロキセチンの重要中間体である（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩は一水和物として析出するが、その収率はアセトン：水＝０．２：１程度になるように水、アセトンを使用し、総計容量が原料ラセミ−トランス体に対して１５Ｖ／Ｗ程度になるよう使用したとき最も良好であった。
【００２４】
２）塩形成反応でアセトンを溶媒として使用したときは、反応終了後のアセトン反応液に水を加え結晶析出をさせるが、水の量は結晶析出に十分な量であれば良い。例えば、結晶として析出するジアステレオマ−が（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩であるときは、その酸塩は一水和物として析出するが、一水和物を形成する水の量以上であれば良い。しかし好ましい水の量は、前述１）の塩形成反応で水を溶媒として使用して得た反応液にアセトンを加えたときの、アセトン、水の割合に準じ、前述の通りである。
【００２５】
以上のようにして析出させて得たジアステレオマ−結晶は不純物を含まない純度の良いものであって、濾過し水で洗浄し乾燥するだけで品質的に十分であり、更に精製する必要はない。また更に精製するにしても再結晶回数を大幅に減らせる等、精製操作を大幅に削減できる。
【００２６】
このようにして得たジアステレオマ−結晶は水酸化ナトリウム水溶液等を用いた常法で加水分解して光学活性な有機酸との塩結合を解き、光学純度の高い光学活性なトランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンを得ることができる。また、このような加水分解はジアステレマ−結晶を取得した直後に独立して行うことなく次工程以降のいずれかの反応段階において、行うこともできる。
【００２７】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２８】
参考例  ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンの製造例
ラセミ−シス、トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン３７．６９ｇ（０．１５モル）、トルエン１８８ｍｌ、２８％ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液２．８９ｇ（０．０１５モル）を加え、昇温溶解後、３℃まで徐冷し、析出した結晶がラセミ−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンであることをＨＰＬＣで確認した。
【００２９】
その後、このスラリ−液に２０％塩化水素メタノ−ル溶液４．１０ｇを添加して酸性とし、シスへの再異性化を止め、濃縮してメタノ−ルを除去し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）  ７５ｍｌで希釈してラセミ−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンのＴＨＦ−トルエンスラリ−溶液を得た。
【００３０】
別途、水素化リチウムアルミニウム１０．５３ｇ（０．２７８モル）をＴＨＦ  １８８ｍｌに溶解させた液を調製し、この中にｏ−ジクロロベンゼン４．４１ｇ（０．０３モル）を添加した後、先程のスラリ−溶液を２０〜４０℃で滴下した。４０〜４５℃で１時間１０分熟成後、還流下で２時間反応させ、室温まで冷却した。
【００３１】
別途、水７６０ｍｌに９９％水酸化ナトリウム１１２．１２ｇ（１．３９モル）を溶解した液を調整し、この中に反応液を５４〜５６℃にて滴下・水解し、分液した。次ぎに有機層にセライト１．８８ｇを添加し、濾過して得られた母洗液を常圧留去し、２８０ｍｌ留出したところでトルエン１５０ｍｌを追加し、更に１４７ｍｌを留去した。
【００３２】
留去終了後、室温まで徐冷して析出した結晶を濾過し、トルエン２８ｍｌで洗浄し、乾燥してラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン２５．６６ｇ（０．１２３モル）を得た（収率はラセミ−シス、トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンに対して８２％であった）。
【００３３】
実施例１
（−）−（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の製法
水２３０ｍｌ、ラセミ（３ＳＲ、４ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン２０．０ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）、Ｌ（２Ｒ、３Ｒ）−ｏ−クロロタ−トラニル酸２６．１ｇ（１００．４ｍｍｏｌ）、セライト０．４ｇを混合し、８５℃まで昇温し、濾過して熱水２０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を５５℃まで冷却した後、アセトン５０ｍｌを加え、５０℃で接種して４０〜５０℃で３０分間攪拌した後、２８〜３２℃まで冷却し、１〜２４時間熟成した後、濾過し水４０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。
尚、熟成時間と収率および品質の関係は下表の通りであった。
【表１】
0003780787.tif 000003
【００３４】
実施例２
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩．一水和物の合成  水２４０ｍｌ、ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン２０．０ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸２６．１ｇ（１００．４ｍｍｏｌ）、セライト０．４ｇを混合し、８５℃まで昇温し、濾過して熱水２０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を５５℃まで冷却した後、アセトン４０ｍｌを加え、５５℃で接種して４５〜５５℃で３０分間攪拌した後、３３〜３７℃まで冷却し、１〜２４時間熟成した後、濾過し、水４０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。尚、熟成時間と収率および品質の関係は下表の通りであった。
【表２】
0003780787.tif 000004
【００３５】
実施例
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の合成
水２６０ｍｌ、（３ＳＲ、４ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン２０．０ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸２６．１ｇ（１００．４ｍｍｏｌ）、セライト０.４ｇを混合し、８６℃まで昇温し、濾過して熱水２０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を５５℃まで冷却した後、アセトン２０ｍｌを加え、６５℃で接種して６０〜６５℃で３０分間攪拌した後、３４〜３７℃まで冷却し、１時間熟成した後、濾過し、水４０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物１９．５ｇ（収率４１．８％）を得た。尚、品質は（３Ｓ、４Ｒ）体／（３Ｒ、４Ｓ）体＝９９．５％／０．５％であった。
【００３６】
実施例４
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の合成
水１８０ｍｌ、（３ＳＲ、４ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン２０．０ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸２６．１ｇ（１００．４ｍｍｏｌ）、セライト０．４ｇを混合し、８７℃まで昇温し、濾過して熱水２０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を５５℃まで冷却した後、アセトン１００ｍｌを加え、４０℃で接種して３０〜３４℃で３０分間攪拌した後、３〜５℃まで冷却し、２４時間熟成した後、濾過し水４０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物２０．７ｇ（収率４４．４％）を得た。尚、品質は（３Ｓ、４Ｒ）／（３Ｒ、４Ｓ）体＝９９．０％／１．０％であった。
【００３７】
実施例５
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の合成
アセトン９０ｍｌ、ラセミ−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１０．０ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸１３．０ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）、セライト０．２ｇを混合し、４３℃まで昇温し、濾過してアセトン１０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を２７℃まで冷却し、接種したが晶析しなかった為、２０℃で水０．８６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）を加えたところ、晶析した。再度５７℃まで昇温溶解した後、２８〜３２℃まで冷却し、１時間熟成した後、濾過し、アセトン２０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物７．６０ｇ（収率３２．７％）を得た。尚、品質は（３Ｓ、４Ｒ）体／（３Ｒ、４Ｓ）体＝９６．８％／３．２％であった。
【００３８】
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の物性      旋光度［α］２０Ｄ＋４２．６°、  融点  １３３．９℃
得られた表題化合物を２％水酸化ナトリウム水溶液中で脱塩して、乾燥して（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンを得た（収率８３％）。
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンの物性値
旋光度［α］２０Ｄ−３８．１°、  融点９１．９℃
【００３９】
比較例１
（３Ｓ、４Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸塩、一水和物の合成
水１５０ｍｌ、ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン１０．０ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｏ−クロロタ−トラニル酸１３．０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）、７０℃まで昇温し、接種して５８〜６５℃で３０分間攪拌した後、３５〜５５℃まで冷却し、１５時間熟成した後、濾過し水２０ｍｌで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。尚、熟成温度・熟成時間と収率および品質の関係は下表の通りであった。
【００４０】
なお得られた表題化合物には若干の樹脂状成分が認められた。
従って、本比較例のような方法では原料化合物ラセミ−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンは高純度に精製したものを使用しなければならない。
【００４１】
【表３】
0003780787.tif 000005
【発明の効果】
【００４２】
本発明のよればパロキセチン等の医薬中間体として有用なジアステレマ−結晶が高純度、高収率で得られる。