(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体と、少なくとも一部が該ラメラ構造体に内包されたアスコルビン酸、その誘導体若しくはその塩と、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（６６）、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（１６）、ＰＯＥ（１２）ＰＯＰ（３５）、ＰＯＥ（２２）ＰＯＰ（２１）、ＰＯＥ（２９６）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（３４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（４）ＰＯＰ（３０）及びＰＯＥ（２０４）ＰＯＰ（３９）群から選ばれる酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
アスコルビン酸誘導体が、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩である請求項１記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高い保湿効果、抗酸化効果、および美白効果を有するとともに、保存安定性に優れた皮膚外用剤に関する。詳細には、脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体にアスコルビン酸、その誘導体又はその塩を少なくとも一部が内包されそして任意に一部が被覆されたベシクルを有効成分とする皮膚外用剤に関するものである。本発明はまた、該ベシクルからのアスコルビン酸、その誘導体、又はその塩の漏出を、共重合体によって防ぐ技術に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アスコルビン酸、その誘導体、又はその塩は、生体への安全性が高く、皮膚に対して種々の有用性を与える物質として広く化粧料に用いられている。これらの作用は、メラノサイト内でのチロシナーゼ阻害による美白作用（西日本皮膚科、５８，４３９，１９９６）、真皮コラーゲン合成促進作用（Ｖｉｔａｍｉｎ、６５，４９１，１９９１）、活性酸素の捕捉による抗酸化作用（J.Invest.Dermatol.、８、１５８,１９８８）等である。また、アスコルビン酸は酸化分解を受けやすいことから種々の誘導体が開発され、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩は優れた誘導体の一つとして広く利用されている。さらに、アスコルビン酸をリン脂質リポソームに内包し、安定化した方法が開示されている（特開昭５６−１２０６１２）。ところが、アスコルビン酸、その誘導体又はその塩（類）をリポソームに内包したときには、保存中に外液への漏出が起こり、徐々にリポソーム内のアスコルビン酸濃度が低下する問題がある。
【０００３】
また、アスコルビン酸、その誘導体又はその塩は有効濃度が比較的高いにもかかわらず、高濃度の製剤化は結晶化や着色等が生じるため、医薬部外品としても、その配合量は３．０％を上限とする規定が設けられており、美白作用、抗しわ作用、或いは抗老化作用等を高めるために十分な濃度を添加できない、といった問題点があり、その改善が要望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、高い保湿効果、抗しわ効果、老化防止効果、および美白効果を有するとともに、保存安定性に優れた皮膚外用剤を提供することを目的としている。
【０００５】
また、本発明は、ラメラ構造体に内包したアスコルビン酸、その誘導体、又はその塩（以下、単に「アスコルビン酸類」とも云う）の漏出、結晶化、および着色等を防止し、アスコルビン酸類が高濃度に皮膚に作用する製剤を提供することも目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体にアスコルビン酸、その誘導体又はその塩を内包しそして場合によっては更に被覆し、好ましくはその後、特定の酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体を配合することにより、内包物の漏出が防止できること見出した。また、この方法を用いると、アスコルビン酸類の結晶化や着色が低下され、アスコルビン酸類を高濃度に配合した製剤化を行うことが可能なことを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体と、少なくとも一部が該ラメラ構造体に内包されたアスコルビン酸、その誘導体若しくはその塩と、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（６６）、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（１６）、ＰＯＥ（１２）ＰＯＰ（３５）、ＰＯＥ（２２）ＰＯＰ（２１）、ＰＯＥ（２９６）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（３４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（４）ＰＯＰ（３０）及びＰＯＥ（２０４）ＰＯＰ（３９）群から選ばれる酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体を含有する皮膚外用剤を提供するものである。なお、括弧内の数字はオキシエチレン基又はオキシプロピレン基の平均モル数を表す。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるラメラ構造体の主構成成分である脂肪酸モノグリセリドとしては、炭素数８〜１８の飽和または不飽和脂肪酸のモノグリセリドが好ましい。これらのモノグリセリドは２種以上のものを組み合わせて用いてもよい。また、このラメラ構造体の他の構成成分としては、コレステロール、アルキルもしくはアルケニルグリセリンエーテル等が挙げられる。コレステロールの配合は、ラメラ構造体の安定性を向上させるため、特に好ましい。コレステロールの添加量は、脂肪酸モノグリセリドの重量の１〜１００重量％（以下単に％と示す）、特に５〜２５％が好ましい。
【０００９】
脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体の形態は特に限定されないが、ベシクル（小胞）と同様の形態、すなわちラメラ構造が閉じた形態であることが好ましい。また、かかる閉じた形態のラメラ構造体は、ユニラメラ構造ではなく、マルチラメラ構造であることが、より好ましい。
【００１０】
本発明に用いるアスコルビン酸、その誘導体、又はその塩（即ち、アスコルビン酸類）は、特に限定されるものではなく、遊離型のアスコルビン酸、アスコルビン酸硫酸エステル及びその塩、アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、アスコルビン酸モノアルキレート類、アスコルビン酸ジアルキレート類、アスコルビン酸ジパルミテート類、アスコルビン酸グルコシド、アシルアスコルビン酸グルコシド等いずれも好適に使用できるが、特に安定性の点からアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム塩、アスコルビン酸グルコシドが好ましい。これらはいずれかを単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１１】
本発明に用いるラメラ構造体の調製は、脂肪酸モノグリセリド含有分散液を物理的に攪拌して再分散せしめることにより行われる。前記分散液に用いる溶媒としては水、或いは水溶液が望ましく、脂肪酸モノグリセリド濃度としては０．１〜２０％程度が好ましい。このような方法としては、たとえば、脂肪酸モノグリセリドまたはこれを含有する油相混合物をジクロロメタン、クロロホルム、アセトン等の有機溶媒に溶解した後、回転容器中で溶媒を留去して脂質層を沈殿させ、次いで水または適当な水溶液を添加し、混合することにより、ラメラ構造体を調製することができる。また別法として、脂肪酸モノグリセリドまたはこれを含有する油相混合物を加熱して溶融混合し液晶状態とした後、同程度の温度に保持された水相（水または適当な水溶液）を添加し、物理的に攪拌して油相を水相に分散することによっても、本発明に用いるラメラ構造体の分散液を調製することができる。上記加熱温度としては、４５〜１００℃、更に４５〜８０℃が好ましく、５０〜７０℃が特に好ましい。ここで、物理的分散には、例えば超音波乳化装置、高圧均一分散装置、ナノマイザー、ホモジナイザー、コロイドミル等の微粒化装置を用いるのが好ましい。
【００１２】
上記脂肪酸モノグリセリドを主構成成分とするラメラ構造体に内包されたアスコルビン酸類を含有するベシクルを製造するには、前記ラメラ構造体およびアスコルビン酸類の水溶液を各々単独で調製したものを混合してもよい。或いは、アスコルビン酸類の水溶液中で、前記のラメラ構造体の製造法に従って、即ち脂肪酸モノグリセリドを含ませたアスコルビン酸類の水溶液を物理的に撹拌することにより、製造することができる。いずれの方法によって製造した場合でも、アスコルビン酸類をラメラ構造体に少なくとも一部を内包させそして部分的に被膜させる形態をとることができる。しかし後者の方法の方が内包率が高くなり、効果および安定性の点からもより好ましい。
【００１３】
脂肪酸モノグリセリドとアスコルビン酸類との配合比は、内包率や保存時の安定性等の面から、アスコルビン酸類１重量部に対し脂肪酸モノグリセリドを０．１重量部〜１．５重量部、特に０．３重量部〜１重量部が好ましい。
【００１４】
こうして得られる本発明の、アスコルビン酸類を少なくとも一部内包しそして場合によっては被覆したラメラ構造体は、特に美白作用、抗しわ用または老化防止用の化粧料、医薬部外品等の皮膚外用剤として用いることができる。その際、アスコルビン酸類として皮膚外用剤全体の１．０％以上配合すれば美白効果、抗しわ効果等が高くなる。しかし、アスコルビン酸類は、３．０％以上の濃度では結晶化、着色等が極めて容易に起こり、医薬部外品としては、その配合量は３．０％の規定が設けられている。一方、上記のように効果を高めるためには、皮膚外用剤に数％の濃度が必要なことから、以下の製造方法によってアスコルビン酸類の濃度を、３．０％付近にすることが可能である。すなわち、アスコルビン酸類の１０．０％水溶液中でラメラ構造体を製造し、得られたアスコルビン酸類を内包したラメラ構造体を遠心分離又はろ過等によって集積し、上清を、アスコルビン酸類を含有しないか若しくは含有しても３．０％未満の低濃度の水溶液で置換して、アスコルビン酸類の総量がラメラ構造体分散液中で３．０％となるようにすることができる。その際、アスコルビン酸類の内包率を高めるために、上記の集積操作（遠心分離又はろ過等）はアスコルビン酸類を内包したラメラ構造体の製造から約４８時間経過した後に行うのがよい。
【００１５】
上記のアスコルビン酸類を内包したラメラ構造体からアスコルビン酸類が漏出するのを、特定の酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体を添加することにより防止する。該特定の酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体は、アスコルビン酸類を含むラメラ構造体の重量１重量部に対して、通常０．１〜２重量部、好ましくは０．５〜０．８重量部、特に０．６重量部配合する。さらに、前記共重合体をアスコルビン酸類内包ラメラ構造体分散液に配合して少なくとも２４時間作用させた後に、前記ラメラ構造体の集積操作を行うのが好ましい。
【００１６】
酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体は、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（６６）、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（１６）、ＰＯＥ（１２）ＰＯＰ（３５）、ＰＯＥ（２２）ＰＯＰ（２１）、ＰＯＥ（２９６）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（３４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（５６）、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）、ＰＯＥ（４）ＰＯＰ（３０）及びＰＯＥ（２０４）ＰＯＰ（３９）の群から選ばれる。
このような特定の酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体配合したラメラ構造体を製造すれば、皮膚に対してアスコルビン酸類が皮膚外用剤のほぼ１０％濃度で作用し、より効果を高めることができる。
【００１７】
本発明により得られるアスコルビン酸類、および好ましくは更に前記の共重合体を含むラメラ構造体分散液は、皮膚外用剤としてそのまま、又はその他の添加剤を添加して使用することができる。かかる皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体を基準にして、脂肪酸モノグリセリドを０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％、アスコルビン酸類を１〜１５重量％、好ましくは２．５〜５重量％、そして好ましくは前記の共重合体を０．０１〜１０重量％、特に０．０５〜８重量％含有する。上記皮膚外用剤は、本発明の効果を妨げない範囲で公知の化粧料成分等を配合して化粧料等とすることができる。かかる配合成分として、例えば水、アルコール類、油成分、界面活性剤、防腐剤、香料、色素、保湿剤、増粘剤、水溶性高分子、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、発泡剤、顔料、紫外線吸収・散乱剤、粉体、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌剤、植物抽出物、動物由来成分、海藻抽出物、各種薬剤、添加剤等が挙げられる。
【００１８】
具体的には、油成分としては、マカデミアナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボガド油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油等の動物油脂類、蜜ロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等の天然および合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール、カプリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、フィトステロール等の天然および合成高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステル類等を例示することができる。
【００１９】
界面活性剤としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキセチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリエチレングリコールアルキレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエーテル、ラウロイルジエタノールアマイド、脂肪酸イソプロパノールアマイド、マルチトールヒドロキシ脂肪酸エーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、シュガーエステル、親油型グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、ポリグリセリンアルキレート、ソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン化蜜ロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ロート油、リニアドデシルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、アシルメチルタウリ等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤、塩酸アルキルアミノエチルグリシン液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することができる。
【００２０】
防腐剤としては、安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン、エタノール等を例示することができる。
【００２１】
保湿剤としては、グリセリン、エリスリトール、キシリトール、マルチトールグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分、キシログルカン、クインスシード、カラギーナン、ペクチン、マンナン、カードラン、ガラクタン、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質、ジメチルポリシロキサン、メチフェニルシロキサン等のシリコーン類、ホエイ２等を例示することができる。
【００２２】
増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、アラビアガム、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、グアガム、デキストラン、トラガントガム、デンプン、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天等の水溶性天然高分子物質、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルアルコール・酢酸ビニル共重合体等の水溶性合成高分子物質等を例示することができる。
【００２３】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸等を、キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グルコン酸等を例示することができる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム等を例示することができる。
【００２５】
紫外線吸収・散乱剤としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，１−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート、酸化チタン、カオリン、タルク等を例示することができる。
【００２６】
ビタミン類としては、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６  トリパルミテート、ビタミンＢ６  ジオクタノエート、ビタミンＢ２及びその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５及びその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、ビタミンＵ、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、オロット酸およびそれらの誘導体等を例示することができる。
【００２７】
アミノ酸類としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、タウリン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジンおよびそれらの誘導体等を例示することができる。
【００２８】
抗菌剤としては、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、ヘキサクロロフェン等を例示することができる。
【００２９】
植物抽出物としては、ギシギシ、クララ、コウホネ、オレンジ、セージ、ノコギリソウ、ゼニアオイ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、バーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、シャクヤク、アロエ、クチナシ、サワラ、ブクリョウ、サンシシ、オウゴン、甘草、カワラヨモギ、クジン、ヨクイニン、ニンドウ、シャクヤク、ソウハクヒ、サンザシ、ボタンピ等からの抽出物を例示することができる。
【００３０】
海藻抽出物としては、褐藻、紅藻、緑藻、藍藻等からの抽出液があり、具体的にはコンブ、マコンブ、ワカメ、ヒジキ、テングサ、サンゴモ、パルマリア、ツノマタ、ノリ、アオサ、アナアオサ、アスコフィラム、ヒバマタ、モズク、オキナワモズク、ヒマンタリア、等からの抽出物を例示することができる。
【００３１】
各種薬剤としては、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、γ−オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸（塩）、グリチルレチン酸及びその誘導体、ヒノキチオール、ビサボロール、ユーカルプトーン、チモール、イノシトール、サイコサポニン、ニンジンサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等のサポニン類、パントテニルエチルエーテル、エチニルエストラジオール、トラネキサム酸、アルブチン、セファランチン、プラセンタエキス等を例示することができる。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤を含む化粧品、医薬品、医薬部外品等は、常法により製造することができ、化粧水、乳液、保湿クリーム、クレンジングクリーム、マッサージクリーム、洗顔クリーム、パック、美容液等の基礎化粧品、シャンプーやリンス等の頭髪用品、入浴剤等の浴用化粧品、ファンデーション等のメーキャップ化粧品、日焼け止め等の特殊化粧品等、種々の形態とすることができる。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に記載がない限り、以下の「％」は「重量％」を意味する。
【００３４】
製造例１（参考品１〜３の製造）
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の３％、５％および１０％水溶液中に、それぞれ最終濃度が１％脂肪酸モノグリセリド（パルミチン酸モノグリセリド：ステアリン酸モノグリセリド=３０：６０（モル比））、０．３％モノステアリルグリセリンエーテルおよび０．１％コレステロールとなる量の各々の脂質を添加し、そして最終濃度が０．１％となる量の塩化カルシウムを添加して、これらの各混合物をそれぞれ６０℃ にて超音波処理（Bransonsonifer２５０、２０KHz、５５W、１０分間）を行うことによって、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩を内包した３種のラメラ構造体分散液（参考品１〜３）を製造した。
【００３５】
製造例２（比較品１）
製造例１でアスコルビン酸塩水溶液中の代わりに純水中で、製造例１と同様の手順でラメラ構造体分散液を製造した。ラメラ構造体分散液に、その製造から４８時間後に０．６％POE(10)POP(66)（酸化エチレン１０モルと酸化プロピレン６６モルの共重合体）水溶液を添加した。さらに２４時間後、室温にて３０００rpm、５分間遠心分離することによってラメラ構造体を沈殿させた。上清を除去して３．０％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液で置換して、比較品１（共重合体配合のアスコルビン酸被膜ラメラ構造体分散液）を得た。
【００３６】
製造例３（参考品４）
製造例１でアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０％水溶液を用いて製造したラメラ構造体分散液（参考品３）を、室温にて３０００rpm、５分間遠心分離することによってラメラ構造体を沈殿させた。このとき、沈殿物と上清の体積比は１：９であったので、上清を除去し、２．２％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液で置換して、参考品４とした。
【００３７】
製造例４（本発明品１）
製造例１でアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０％水溶液を用いて製造したラメラ構造体分散液（参考品３）に、製造４８時間後に０．６％POE(10)POP(66)水溶液を添加した。添加から２４時間後、室温にて３０００rpm、５分間遠心分離することによってラメラ構造体を沈殿させた。このとき、沈殿物と上清の体積比は、１：９であったので、上清を除去し、２．２％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液で置換して、共重合体配合のラメラ構造体分散液（本発明品１）を得た。
【００３８】
参考試験例１
製造例１で得られたラメラ構造体分散液を室温にて３０００ｒｐｍ、５分間遠心分離することによって ラメラ構造体を沈殿集積し、上清を除去後、１０倍量の１％酸化エチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを添加してラメラ構造体（ベシクル）を崩壊した後、内包物を定量して、各ラメラ構造体中のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の内包物量の経時変化を測定した。
なお、内包物であるアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の定量は、リン酸エステルに着目し、過マンガン酸塩灰化法によって定量した。すなわちアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩が硫酸と過マンガン酸塩とによって酸化分解されるときに発生するリン酸にモリブデン酸アンモニウムが反応して形成するモリブデンブルーを比色定量した（綜合臨床、２８、２０４２、１９７９）。尚、測定には体外診断用薬であるリン脂質−テストワコー（和光純薬）を使用した。また、高速液体クロマトグラフィーを用いても測定した（香粧会誌、１８、５６３、１９９４）。即ち、シリカＯＤＳカラムに、溶離液としてトリス−ｎ−オクチルアミン２ｇ＋酢酸４ｇ／アセトニトリル５００ｍＬ：ＥＤＴＡ−２Ｎａ  １ｇ／蒸留水５００ｍｌ（１：１）を用い、紫外部分光光度計（２５４ｎｍ）にて検出した。
その結果を図１〜３に示す。いずれの濃度のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩水溶液を用いて製造したときにも、ラメラ構造体中のアスコルビン酸塩濃度（ラメラ構造体中の水溶液の重量を基準とする）は経時的に上昇し、４８時間で外液とほとんど同じになり、内包率はほとんど１００％となった。
【００３９】
参考試験例２
製造例１でアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０％水溶液中で製造したラメラ構造体分散液（参考品３）を、製造４８時間後に室温にて３０００rpm、５分間遠心分離することによってラメラ構造体を沈殿させ、１０倍量の０．１％塩化カルシウム水溶液を添加して撹拌することよってラメラ構造体を洗浄した。このとき、ラメラ構造体中のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度（ラメラ構造体中の水溶液の重量を基準とする）を測定したところ、洗浄前に９．５％であったものが、１．６％に減少した。
【００４０】
実施例１（内包アスコルビン酸類の保持性）
製造例１でアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０％水溶液を使用して製造したラメラ構造体分散液に、その製造から４８時間後に、いろいろなモル数で酸化エチレンおよび酸化プロピレンを含む酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体（ＰＯＥ−ＰＯＰ）を、ラメラ構造体（アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩を含むラメラ構造体）重量と等しい重量で、０．６％共重合体水溶液として添加した。２４時間後、室温にて３０００rpm、５分間遠心分離することによってラメラ構造体を沈殿させた。得られたラメラ構造体を試験例２と同様の方法で洗浄して、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度を測定した。結果を図４に示す。
【００４１】
図４に示すように、 酸化エチレンと酸化プロピレンとの共重合体は、親水基酸化エチレン（POE）と疎水基酸化プロピレン（POP）とのバランスによって結果は異なり、用いた共重合体の中でPOE(10)POP(66)の場合が、洗浄後のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩濃度の最高値を示した。これ以外にも、POE(12)POP(35)、POE(34)POP(39)、POE(22)POP(21)、POE(14)POP(16)および POE(296)POP(56)（括弧内の数字は平均モル数を表す）を用いた場合にも洗浄後のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩濃度が高値を示した。一方、POE(2)POP(16)およびPOE(26)POP(30)の共重合体の場合は効果が認められなかった。これらの結果から、ラメラ構造体に内包されたアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の漏出を防止可能な共重合体は、前述の通り、以下の特徴のいずれかを示すことが確認された。
１．親水基である酸化エチレン鎖の付加モル数は10以上であり、且つ、親水基に比較して疎水基の酸化プロピレン鎖が３〜７倍である。
２．親水基の付加モル数と疎水基のそれとがほぼ同一である。
３．親水基の付加モル数が疎水基のそれ以上であっても、疎水基である酸化プロピレン鎖も酸化プロピレン鎖が約３０以上の長鎖であり、高分子の形態をとる。
【００４２】
実施例２（内包物濃度変化についての保存安定性試験）
製造例４で製造した共重合体配合アスコルビン酸類内包ラメラ構造体分散液（本発明品１）を５℃および４０℃に保存し、経時的なアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度変化を観察した。また、ｐＨの低下によりアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の分解が促進されることから、ｐＨについても調べた。その結果を図５および図６に示す。
本発明品１を長期保存したとき、図５および６に示すようにラメラ構造体（ベシクル）内部および外部のアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度は、調製時に比較してほとんど変化が見られなかった。ｐＨは、経時的にやや低下したが、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の分解には影響しない
程度であった。
【００４３】
実施例３（結晶化、着色についての保存安定性試験）
製造例３で製造したアスコルビン酸類内包ラメラ構造体分散液（参考品４）、および製造例４で製造した共重合体を配合したアスコルビン酸類内包ラミラ構造体分散液（本発明品１）を用いて、下記に示した評価基準に従って、５℃、および４０℃条件下で長期保存した場合におけるアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の結晶の析出と着色性について調べた。また、比較例としては、製造例２によって得られた比較品１（ラメラ構造体にアスコルビン酸類を内包しないもの）を用いた。
【００４４】
結晶の評価基準
◎；結晶の析出が見られず、製造直後と同じ状態である。
○；わずかに結晶が見られる。
△；かなり結晶が見られる。
×；全体に結晶が多く見られる。
着色の評価基準
◎；着色は見られず、製造直後と同じである。
○；わずかに淡黄色の着色が見られる。
△；淡黄色が明確に見られる。
×；淡褐色の着色が見られる。
得られた結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
【表２】
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【００４７】
表１に示すように、長期保存したとき５℃保存の場合、比較品１ではアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の結晶の析出が１ヶ月以内の早期から見られたが、参考品４では、２ヶ月で僅かに結晶がみられるが着色はない。また、４０℃保存の場合、比較品１では３ヶ月で結晶が析出し、明確な着色が見られたが、本発明品１では、６ヶ月まで結晶の析出は見られない。これに対して本発明品５は、５℃保存で３ヶ月後にアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の結晶の析出がわずかに見られ、４０℃保存の場合、６ヶ月後にわずかの淡黄色の着色が見られただけで、製剤としての安定性は満足できるものであった。
【００４８】
【発明の効果】
脂肪酸モノグリセリドを主成分とするラメラ構造体にアスコルビン酸類を内包した本発明の皮膚外用剤は、特に美白作用、抗しわ作用または老化防止作用を有し、化粧料、医薬部外品として有効である。上記ラメラ構造体に特定の親水基と疎水基を有する共重合体を配合することにより、アスコルビン酸類内包物の漏出が防止でき、長期の保存しても、アスコルビン酸類の結晶析出および着色が低下し、アスコルビン酸類を高濃度に皮膚に作用させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】３％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩水溶液中で製造したラメラ構造体の内包物濃度および内包率の経時変化を示すグラフである。
【図２】５％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩水溶液中で製造したラメラ構造体中の内包物量および内包率の経時変化を示すグラフである。
【図３】１０％アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩水溶液中で製造したラメラ構造体中の内包物量および内包率の経時変化を示すグラフである。
【図４】ラメラ構造体に添加した酸化エチレン−酸化プロピレン共重合体（ＰＯＥ−ＰＯＰ）の種類と、ラメラ構造体洗浄後にラメラ構造体に残存したアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度との関係を示す図面である。
【図５】本発明の共重合体を配合したアスコルビン酸類内包ラメラ構造体分散液を５℃に保存した場合の、経時的なアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度変化およびｐＨ変化を示すグラフである。
【図６】本発明の共重合体を配合したアスコルビン酸類内包ラメラ構造体分散液を４０℃に保存した場合の、経時的なアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の濃度変化およびｐＨ変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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