(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記一般式（Ｉ）で表される酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）下記一般式（II）−１で表されるデホスホＣｏＡ及び／又はその塩、または、下記一般式（II）−２で表されるデホスホＣｏＡ誘導体及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
0003853097.tif 000018
【化２】
0003853097.tif 000019
【化３】
0003853097.tif 000020
〔上記一般式（II）−２中のＲは、デホスホＣｏＡ、４’−ホスホパンテテイン、４’−ホスホパントテノイルシステイン、パンテテイン、パントテノイルシステイン、β-アレテイン、システアミン、システイン、グルタチオンを示す。〕」
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、しわをはじめとする皮膚の老化を防止し、滑らかでしっとりした肌を与え、安定性が良好な化粧用クリーム及び美容液等の皮膚化粧料等として有用な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来において、皮膚刺激性等に問題点がなく、皮膚細胞の活性化、新陳代謝の促進、創傷治癒効果等を有し、皮膚老化防止効果に優れたＣｏＡ（補酵素Ａ、コエンザイムＡ）及びその塩からなる皮膚外用剤が既に知られている（特開昭５０−３１０５１号公報)。
【０００３】
しかしながら、ＣｏＡ及びその塩が製剤中で不安定であり、これらを化粧料に配合すると色調劣化等の他の成分に悪影響を及ぼすという問題点があった。
そのため、本願出願人は、その安定化を検討し、ＣｏＡ及び／又はその塩の酸化反応により合成した酸化型ＣｏＡが製剤中で高い安定性を示し、創傷治癒効果及び小じわ、肌のつや・きめ等の改善効果を有する皮膚外用剤を出願している(特開平２−４９７２９号公報、特許第２７８１９８２号）。
【０００４】
しかしながら、従来の酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩を配合した皮膚外用剤は、製剤中で安定性を示し、創傷治癒効果及び小じわ、肌のつや・きめ等の改善効果を有する点で優れたものであるが、今日の更なる消費者等の高い要求等に対しては、しわ改善、創傷治癒作用が未だ満足のいくものではなく、また、人の肌に塗布し、実使用に供したときにはその安定性も未だ満足のいくものではないというのが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の課題等に鑑み、これを解消しようとするものであり、今日の更なる消費者等の高い要求等に対して、しわをはじめとする皮膚の老化を防止し、滑らかでしっとりした肌を与え、安定性が更に良好な化粧用クリーム及び美容液等の皮膚化粧料等として有用な皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来の課題について鋭意検討を重ねた結果、特定種のＣｏＡ及び／又はその塩を併用することにより、しわ改善、創傷治癒作用が大きく亢進し、人の肌に塗布し実使用に供したときの酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩の安定性が大きく亢進されることを知見し、上記目的の皮膚外用剤を得ることに成功し、本発明を完成するに至ったのである。
すなわち、本発明の皮膚外用剤は、（Ａ）下記一般式（Ｉ）で表される酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）下記一般式（II）−１で表されるデホスホＣｏＡ及び／又はその塩、または、下記一般式（II）−２で表されるデホスホＣｏＡ誘導体及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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〔上記一般式（II）−２中のＲは、デホスホＣｏＡ、４’−ホスホパンテテイン、４’−ホスホパントテノイルシステイン、パンテテイン、パントテノイルシステイン、β-アレテイン、システアミン、システイン、グルタチオンを示す。〕」
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施形態を詳しく説明する。
本発明の皮膚外用剤は、（Ａ）下記一般式（Ｉ）で表される酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）下記一般式（II）−１で表されるデホスホＣｏＡ及び／又はその塩、または、下記一般式（II）−２で表されるデホスホＣｏＡ誘導体及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種とを含有することを特徴とするものである。
【化１】
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【化２】
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【化３】
0003853097.tif 000007
〔上記一般式（II）−２中のＲは、デホスホＣｏＡ、４’−ホスホパンテテイン、４’−ホスホパントテノイルシステイン、パンテテイン、パントテノイルシステイン、β-アレテイン、システアミン、システイン、グルタチオンを示す。〕」
【０００９】
本発明で用いる（Ａ）成分の酸化型ＣｏＡは、下記一般式（Ｉ）で表されるものであり、その塩としては、リン酸基部の金属塩を形成するナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等の金属塩が挙げられる。
具体的には、酸化型ＣｏＡの二ナトリウム塩、四ナトリウム塩、六ナトリウム塩、六カリウム塩、四リチウム塩、六リチウム塩、二カルシウム塩、二マグネシウム塩、二亜鉛塩などが例示される。
これらの酸化型ＣｏＡ又はその塩は、単独で、または２種以上を混合して使用することができる。
【００１０】
【化１】
0003853097.tif 000008
【００１１】
本発明で用いる（Ｂ）成分のデホスホＣｏＡは、下記一般式（II）−１で表されるものであり、その塩としては、リン酸基部の金属塩を形成するナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等の金属塩が挙げられる。
具体的には、デホスホＣｏＡの五ナトリウム塩、五カリウム塩、五リチウム塩、五カルシウム塩、五マグネシウム塩、五亜鉛塩などが例示される。
これらのデホスホＣｏＡ又はその塩は、単独で、または２種以上を混合して使用することができる。
【００１２】
【化２】
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【００１３】
また、（Ｂ）成分のデホスホＣｏＡ誘導体は、下記一般式（II）−２で表されるものであり、その塩としては、リン酸基部の金属塩を形成するナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等の金属塩が挙げられる。
具体的には、デホスホＣｏＡ誘導体の五ナトリウム塩、五カリウム塩、五リチウム塩、五カルシウム塩、五マグネシウム塩、五亜鉛塩などが例示される。これらのデホスホＣｏＡ誘導体又はその塩は、単独で、または２種以上を混合して使用することができる。
デホスホＣｏＡ誘導体としては、下記一般式（II）−２中のＲとして、デホスホＣｏＡの他、４’−ホスホパンテテイン、４’−ホスホパントテノイルシステイン、パンテテイン、パントテノイルシステイン、β-アレテイン、システアミン、システイン、グルタチオンが挙げられるが、その中では特にデホスホＣｏＡが望ましい。
【００１４】
【化３】
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【００１５】
本発明の皮膚外用剤において、（Ａ）成分の酸化型ＣｏＡの含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜５重量％(以下、％と略称する。）、好ましくは０．０１〜２％含有させるのが望ましい。
（Ａ）成分の酸化型ＣｏＡの含有量が０．００１％未満であると、皮膚の老化防止効果が満足に得られない場合がある。また、５％を超えても通常、それ以上の効果は発揮されず、経済的でない。
一方、（Ｂ）成分のデホスホＣｏＡ及び／又はその塩、またはデホスホＣｏＡ誘導体及び／又はその塩の合計含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０００００１％〜５％の範囲で任意の量で添加することが可能である。
（Ｂ）成分の合計含有量が０．０００００１％未満であると、満足な皮膚の老化防止効果と、実使用時における（Ａ）成分の製剤中での安定性効果が発揮されない場合があり、また、５％を超えても通常、それ以上の効果は発揮されず、経済的でない。
【００１６】
また、上記（Ａ）成分／（Ｂ）成分の比率（重量比）は、特に好ましくは、後述する各実施例となる比率で配合することが望ましい。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤には、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、油分、水、界面活性剤、保湿剤、植物抽出物、低級アルコール、多価アルコール、高級アルコール、粘土鉱物、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水等通常化粧料、石鹸浴用剤等に用いられる原料（任意成分）を配合することができる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤としては、各種化粧用クリーム、スキンミルク（乳液）、ローション（化粧水）、美容液、パック剤、ジェル剤、パウダー、リップクリーム、口紅、アンダーメークアップ、ファンデーション、サンケア、浴用剤、ボディシャンプー、ボディリンス、石けん、クレンジングフォーム、軟膏、ゼリー剤、エアゾール剤等、種々の製品形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの製品は、本発明における上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と上記任意成分とを常法により適宜配合することにより製造することができる。
【００１９】
このように構成される本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤の剤形や使用方法、用法等によりその投与量等が種々選定されるものであり、具体的に定められるものでないが、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合量やこれらの配合割合を上記範囲や後述する実施例の各剤形における配合量とし、これらを通常の方法で適用することによって、初めて本発明の効果、すなわち、今日の更なる消費者等の高い要求等に対して、しわをはじめとする皮膚の老化を防止し、滑らかでしっとりした肌を与え、安定性が更に良好な化粧用クリーム及び美容液等の皮膚化粧料等として有用なものとなる（この点については、後述する実施例等で更に詳述する）。
【００２０】
【実施例】
次に、本発明を実施例及び比較例等により、さらに詳細に説明するが、本発明は下記実施例等に限定されるものではない。
【００２１】
〔実施例１〜９及び比較例１〜３〕
下記表１に示すよう配合組成で、化粧用クリームを基剤に、酸化型ＣｏＡ金属塩を０．５％及び／又はデホスホＣｏＡ金属塩及び／又はデホスホＣｏＡ誘導体金属塩を０．０５％となるように混合した皮膚外用剤を調製した。なお、表においてデホスホＣｏＡ誘導体は、上記一般式（II）−２におけるＲの部位のみを記載した。
なお、表１中の（Ａ）成分の酸化型ＣｏＡ等、（Ｂ）成分のデホスホＣｏＡ等及びデホスホＣｏＡ誘導体等以外の成分は通常の皮膚外用剤等に用いられる任意成分である（表２以下においても同様）。
【００２２】
得られた実施例１〜９及び比較例１〜３の皮膚外用剤について、下記試験法により、荒れ肌改善試験、しわ改善試験、酸化型ＣｏＡの安定性試験を行った。
これらの結果を下記表１に示す。
【００２３】
〔荒れ肌改善試験法〕
目周辺（目尻及び目の下）にしわを有し、乾燥により肌荒れを生じている女性１２０名を選び、無作為に１２グループに分けた。
荒れ肌の改善度を調べるために、肌荒れを生じている下脚に被験部位４ヶ所を設定した。そして、実施例又は比較例を１日２回（朝・夜）連続２週間、被験部位に塗布させ、その肌荒れ改善度を目視し、その角層水分量を測定した（室温２０℃、湿度５０％、アイ・ビイ・エス社製ＳＫＩＣＯＮ２００）。
肌荒れ改善度は、下記の評価基準に従って評価し、角層水分量は開始時と塗布２週間後の角層水分量の差（角層水分上昇量）で示した。そして、肌荒れの改善度及び角層水分量変化により総合評価を行った。
評価基準：
−  ：変化なし
±  ：やや改善
＋  ：改善
＋＋：顕著に改善
【００２４】
〔しわ改善試験法〕
しわの改善度を調べるために、目周辺（目尻及び目の下）のしわに本発明品または比較例を１日２回（朝・夜）、塗布した。そして、大じわ、小じわ、肌質（きめ、潤い）について評価し、実施前よりも改善等されたかのアンケート調査を行い、そのアンケート結果より、１グループ１０名中の有効例数で表示した。
【００２５】
〔酸化型ＣｏＡの安定性試験法〕
化粧用クリームの使用後の酸化型ＣｏＡ安定性を評価するために、塗布部より回収したクリーム中に含まれている酸化型ＣｏＡの量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて測定し、未使用のクリーム中の酸化型ＣｏＡを１００とし、塗布部位から回収したクリーム中の酸化型ＣｏＡの残存量を算出し、１グループあたりの平均値で表示した。
【００２６】
【表１】
0003853097.tif 000011
【００２７】
上記表１の結果から明らかなように、本発明の実施例１〜９の（Ａ）成分の酸化型ＣｏＡ及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）成分のデホスホＣｏＡ及び／又はその塩、またはデホスホＣｏＡ誘導体及び／又はその塩から選ばれる少なくとも１種とを含有（併用）する皮膚外用剤（化粧用クリーム）は、本発明の範囲外の比較例１〜３、すなわち、上記（Ａ）成分又は（Ｂ）成分の単独含有の皮膚外用剤に較べて、荒れ肌改善効果、しわ改善効果が高く、しかも、酸化型ＣｏＡの安定性に優れていることが判明した。
【００２８】
〔実施例１０〜２５〕
以下に、本発明の皮膚外用剤の具体的処方例（ハンドクリーム、乳液、化粧水、アトピー性皮膚炎ローション、にきび治療剤、貼付剤）を示す。
下記表２〜７に示す配合組成で本発明となるハンドクリーム、乳液、化粧水、アトピー性皮膚炎ローション▲１▼，▲２▼、にきび治療剤、貼付剤を調製した。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
0003853097.tif 000013
【００３１】
【表４】
0003853097.tif 000014
【００３２】
【表５】
0003853097.tif 000015
【００３３】
【表６】
0003853097.tif 000016
【００３４】
【表７】
0003853097.tif 000017
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、しわをはじめとする皮膚の老化を防止し、滑らかでしっとりした肌を与え、安定性が良好な皮膚外用剤が提供される。