(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003839668.tif 000038
〔式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシまたはハロゲンであり；
ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、またはピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルから選択され、場合によりＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された環状第三級アミンであり；
Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり；
Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして
ｎは、１または２である〕
で示される化合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩
〔ただし、化合物：Ｎ−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミン、およびＮ−｛〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕メチル｝−Ｎ−メチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミンヒドロクロリドを除く〕。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり、Ｒ6がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、
２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、および
２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ6）−ＣＯ−であり、Ｒ6がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、および
Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
0003839668.tif 000039
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
0003839668.tif 000040
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化４】
0003839668.tif 000041
〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、請求項１で与えられた意味を有する〕
で示される化合物とし、そして
望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転化することを含む方法。
【請求項７】
請求項６に記載されたとおりの方法、または同等の方法によって製造される限りのすべての請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２６】
0003839668.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｒ6）2またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、水素、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ2は、ハロゲン、低級あるまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4は、水素、または場合により低級アルキルで置換された、環状第三級アミンであり；
Ｒ5は、水素、ニトロ、アミノまたは−Ｎ（Ｒ6）2であり；
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ6）（ＣＨ2）n−であり；そして
ｎは、１または２である〕
で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する
〔ただし、化合物：Ｎ−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミン、およびＮ−｛〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕メチル｝−Ｎ−メチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−メタンアミンヒドロクロリドを除く〕。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが、驚異的にも見出された。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する速やかな収縮作用のために、その名を有する。
【０００５】
サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００６】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系全体（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）に広く分布し、数多くの多彩な生物学的過程の調節に関与している。
【０００７】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、ならびにパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1967, 7, 187-214〕、不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Science, 1998, 281, 1640-1645〕のような、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整にも関連している。
【０００８】
タキキニン受容体が、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の緩和、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生じた浮腫、慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進症その他のアレルギー性鼻炎を包含する呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患のような慢性炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つことの証拠は、“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【０００９】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に付随する、数多くの生理学的障害の処置のために開発されつつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神病のような中枢神経系の障害を包含する〔WO/95/16679、WO/95/18124およびWO95/23798〕。
【００１０】
ニューロキニン１受容体拮抗薬は、さらに、乗物酔いの処置、および治療に誘導される嘔吐にも役立つ。
【００１１】
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No.3, 190-195, 1999には、シスプラチンで誘導される催吐の、選択的なニューロキニン１受容体拮抗薬による軽減が記載されている。
【００１２】
さらに、US5,972,938は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によって、精神免疫学的障害および心身症を治療する方法を記載している。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、および製薬上許容され得るその塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびその製造、ならびに疾病、特に前記の種類の疾病や障害の制御および予防、または対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。
【００１４】
本発明による最も好適な適応症は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による、中枢神経系の障害を包含するもの、例えば、一定の抑うつ的障害または嘔吐の治療もしくは予防である。主要なうつ症状の発現は、うつの気分か、あるいは全てまたはほとんど全ての活動における、関心もしくは快楽の喪失かのいずれかが、ほぼ終日およびほぼ毎日存在する、少なくとも２週間の期間として定義されている。
【００１５】
本発明の説明に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現すると、組み合わせて出現するとに拘わらず該当する。
【００１６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００１７】
好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、そして酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環の基を意味する。
【００２１】
用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。好ましいのは、ピペラジン基である。
【００２２】
用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２３】
例示的な好ましいものは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であって、Ｒ6がメチルである化合物、たとえば下記の化合物：
２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、
２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド、および
２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドである。
【００２４】
さらに好ましいのは、Ｘが、−Ｎ（Ｒ6）−ＣＯ−であり、Ｒ6がメチルである化合物である。
【００２５】
そのような化合物の例は、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド、および
Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
である。
【００２６】
式（Ｉ）の本化合物、および製薬上許容され得るその塩は、当技術に公知の方法によって、たとえば下記の方法によって製造することができ、該方法は、
【００２７】
（ａ）式（II）：
【００２８】
【化２７】
0003839668.tif 000003
【００２９】
で示される化合物を、式（III）：
【００３０】
【化２８】
0003839668.tif 000004
【００３１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００３２】
【化２９】
0003839668.tif 000005
【００３３】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、上記で与えられた意味を有する〕
で示される化合物とするか、または
【００３４】
（ｂ）式（IV）：
【００３５】
【化３０】
0003839668.tif 000006
【００３６】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００３７】
【化３１】
0003839668.tif 000007
【００３８】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００３９】
【化３２】
0003839668.tif 000008
【００４０】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒおよびｎは、上記で与えられた意味を有する〕
で示される化合物を得るか、または
【００４１】
（ｃ）式（１−２）：
【００４２】
【化３３】
0003839668.tif 000009
【００４３】
の化合物を還元して、式（１−４）：
【００４４】
【化３４】
0003839668.tif 000010
【００４５】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、または
【００４６】
（ｄ）式（VI）：
【００４７】
【化３５】
0003839668.tif 000011
【００４８】
で示される化合物を、式（VII）：
【００４９】
【化３６】
0003839668.tif 000012
【００５０】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００５１】
【化３７】
0003839668.tif 000013
【００５２】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、または
【００５３】
（ｅ）式（VIII）：
【００５４】
【化３８】
0003839668.tif 000014
【００５５】
で示される化合物を、式（VII）：
【００５６】
【化３９】
0003839668.tif 000015
【００５７】
の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００５８】
【化４０】
0003839668.tif 000016
【００５９】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、または
【００６０】
（ｆ）式（１−１）：
【００６１】
【化４１】
0003839668.tif 000017
【００６２】
の化合物を還元して、式（１−３）：
【００６３】
【化４２】
0003839668.tif 000018
【００６４】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、または
【００６５】
（ｇ）式（XII）：
【００６６】
【化４３】
0003839668.tif 000019
【００６７】
で示される化合物を、式（XIII）：
【００６８】
【化４４】
0003839668.tif 000020
【００６９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００７０】
【化４５】
0003839668.tif 000021
【００７１】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、または
【００７２】
（ｈ）式（Ｉ−４１）：
【００７３】
【化４６】
0003839668.tif 000022
【００７４】
で示される化合物をメチル化して、式（Ｉ−４２）：
【００７５】
【化４７】
0003839668.tif 000023
【００７６】
〔式中、置換基は、上に与えられた意味を有する〕
で示される化合物とするか、または
【００７７】
（ｉ）式（II）：
【００７８】
【化４８】
0003839668.tif 000024
【００７９】
で示される化合物を、式（XIII）：
【００８０】
【化４９】
0003839668.tif 000025
【００８１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００８２】
【化５０】
0003839668.tif 000026
【００８３】
〔式中、置換基の定義は、上記で与えられている〕
で示される化合物とするか、あるいは
【００８４】
（ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ6もしくはＲを、上記で与えられた定義内で変更し、そして
【００８５】
望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転化することを含む。
【００８６】
方法の変化形（ａ）によれば、式（II）の化合物、たとえば２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−アミンおよびＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の冷却した溶液に、式（III）の化合物の溶液、たとえばジクロロメタン中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニルクロリドを加え、混合物を、３５〜４０℃の温度で攪拌する。所望の式（Ｉ−１）の望みの化合物は、精製後に良好な収率で得られる。
【００８７】
方法の変化形（ｂ）は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との、式（Ｉ−２）の化合物を得るための反応を述べている。反応は、慣用の方式で、たとえば、溶媒、たとえばトルエン中で、トリエチルアミンの存在下で実施する。混合物は、約１時間還流させる。
【００８８】
方法の変化形（ｃ）によれば、式（Ｉ−２）の化合物を式（Ｉ−４）の化合物へと還元する。この反応は、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦにより、慣用の方式で実施する。
【００８９】
方法の変化形（ｄ）は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との、式（Ｉ−２）の化合物を得る反応を述べている。この反応は、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）による式（VI）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII）の化合物の付加によって実施する。適する溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、室温で実施する。
【００９０】
方法の変化形（ｅ）によれば、式（Ｉ−５）の化合物が製造される。この反応は、ＮａＨによる式（VIII）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII）の化合物の付加によって実施する。この反応は、慣用の方式で実施する。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらに一つの方法が、方法の変化形（ｆ）に記載されている。式（Ｉ−１）の化合物を、慣用の方式で、たとえばＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦで、式（Ｉ−３）の化合物へと還元する。
【００９２】
方法の変化形（ｇ）によれば、式（XII）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）の化合物が得られる。この反応は、溶媒、たとえばＤＭＦの存在下で、ＮａＨを用いて慣用の方式で実施する。
【００９３】
反応の変化形（ｈ）は、式（Ｉ−４２）の化合物とするための、ホルマリンおよびＮａＢＨ4による式（Ｉ−４１）の化合物のメチル化を記載している。
【００９４】
方法の変化形（ｉ）は、式（XIII）の化合物を、ＣＤＩで活性化し、次いで、式（II）の化合物を付加させて、式（Ｉ−１）の化合物を得る、式（Ｉ−１）の化合物の製造法を記載している。
【００９５】
塩の形成は、それ自体は既知であり、いかなる当業者にも熟知されている方法に従い、室温で実施する。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【００９６】
下記のスキーム１〜５は、式（Ｉ）の化合物の製造法を、より詳しく述べている。式（II）、（III）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、および（XV）の出発材料は、既知の化合物であり、当技術において既知の方法に従って製造し得る。
【００９７】
このスキームでは、下記の略号が用いられている：
ＥＤＣＩ：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＨＯＢＴ：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：      ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：      １，１′−カルボニルジイミダゾールテトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＫＨＭＤＳ：  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＢＨ4：    ホウ水素化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ4：シアノホウ水素化ナトリウム
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡ：    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【００９８】
【化５１】
0003839668.tif 000027
【００９９】
置換基は、上記で与えられている。
【０１００】
【化５２】
0003839668.tif 000028
【０１０１】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０２】
【化５３】
0003839668.tif 000029
【０１０３】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０４】
【化５４】
0003839668.tif 000030
【０１０５】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０６】
【化５５】
0003839668.tif 000031
【０１０７】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１０８】
【化５６】
0003839668.tif 000032
【０１０９】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１１０】
【化５７】
0003839668.tif 000033
【０１１１】
置換基の定義は、上記で与えられている。
【０１１２】
前記のとおり、式（Ｉ）の化合物、および製薬上用い得るその付加塩は、価値ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出されている。
【０１１３】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１１４】
試験化合物のＮＫ１受容体に対する親和性を、（セムリキウイルス発現系を用いて）ヒトＮＫ１受容体に感染させ、〔3Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度：０．６nM）で放射性標識化したＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ１受容体で評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）、およびホスホルアミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０μl（１．２５ｘ１０5細胞／アッセイ管）、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブスタンスＰ  １２５μlからなった。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間温置し、その後、管の内容を、ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに減圧下で急速に濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィルター上に保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。すべてのアッセイは、少なくとも２通りの別個の実験で三重に実施した。
【０１１５】
ＮＫ−１受容体に対する親和性（pKiとして示される）は、好適化合物については８．００〜９．００の範囲内であった。そのような化合物の例は、下記のとおりである。
【０１１６】
【表１】
0003839668.tif 000034
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物ならびに、製薬上使用され得るその酸付加塩も、医薬として、たとえば製剤の形態で用いることができる。製剤は、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、経直腸的に、たとえば坐薬の形態でか、または非経口的に、たとえば注射液の形態で実施することもできる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物、および製薬上使用され得るその酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造用の製薬上不活性である無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、たとえば錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルのための、そのような賦形剤として用いることができる。
【０１１９】
ソフトゼラチンカプセルに適する賦形剤は、たとえば植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１２０】
溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１２１】
注射液に適する賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１２２】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば天然油または硬化油、ろう、脂肪、半固体または液体ポリオール等である。
【０１２３】
その上、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、隠蔽剤または酸化防止剤を含むことができる。処置上価値あるさらに別の物質を含有することもできる。
【０１２４】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的必要条件に適合させることができる。一般的には、経口投与の場合、一人あたり１日約１０〜１,０００mgの投与量の一般式（Ｉ）の化合物が適切であると思われるが、必要なときは、上記の上限を越えることもできる。
【０１２５】
下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示している。すべての温度は摂氏の度で示される。
【０１２６】
実施例１．ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
（ａ）ビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2３０ml、トリエチルアミン１．１２ml（８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６０g（４mmol）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．７６g（４mmol）中のビフェニル−２−カルボン酸０．７９g（４mmol）の溶液に、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン１．１６７g（４mmol）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2  ２０mlで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ  ５０mlおよびＨ2Ｏ  ５０mlで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2  ５０mlで逆抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ４０：１）によって精製して、ビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミド０．９３g（７３％）を無色の固体として得た。融点：８６〜８７℃
【０１２７】
（ｂ）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミド０．６３g（１．５０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散）０．０８g（１．９８mmol）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。０℃でヨウ化メチル０．１５ml（２．４mmol）を加えた後、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ  ５０ml、塩水５０mlおよびＣＨ2Ｃｌ2５０ml中に分配した。相を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで２回洗浄した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2  １５：１）によって精製して、ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド０．５０g（７６％）を無色の固体として得た。融点：９７〜８８℃
【０１２８】
実施例２．ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、ビフェニル−２−カルボン酸および３，５−ジクロロベンジルアミンから、ビフェニル−２−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミドを無色の固体（融点：１５２〜１５３℃）として得て、これを、実施例１（ｂ）に記載したとおりにメチル化して、ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）メチルアミドを無色の固体として得た。融点：１２６〜１２８℃
【０１２９】
実施例３．ビフェニル−２−カルボン酸メチル（３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）アミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、ビフェニル−２−カルボン酸および３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジルアミンから、ビフェニル−２−カルボン酸３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジルアミドを無色の固体（融点：１２６．７〜１２７．１℃）として得て、これを実施例１（ｂ）に記載のとおりにメチル化して、ビフェニル−２−カルボン酸メチル（３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）アミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８３（Ｍ+）
【０１３０】
実施例４．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミンから、２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５０２（Ｍ+）
【０１３１】
実施例５．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸および３，５−ジクロロベンジルアミンから２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミドを無色の固体として得た。融点：１２２．５〜１２３．２℃
【０１３２】
実施例６．２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから２′−ブロモビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１４（Ｍ−Ｈ）+
【０１３３】
実施例７．Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−１−イルベンズアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２−ナフタレン−１−イル安息香酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−１−イルベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１４（Ｍ−Ｈ）+
【０１３４】
実施例８．２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから、２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】
実施例９．２′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、３′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから、３′−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】
実施例１０．２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして、２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミンから、２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５０（Ｍ−Ｈ）+
【０１３７】
実施例１１．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ビフェニル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メタノール１．５３g（６．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散）０．３０g（７．５２mmol）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２−クロロメチルビフェニル１．２７g（６．２６mmol）を０℃で加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ  ５０ml、食塩水５０mlおよびＣＨ2Ｃｌ2  ５０ml中に分配した。相を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2  ５０mlで２回洗浄した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）によって精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ビフェニル１．２５g（４７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４１０（Ｍ+）
【０１３８】
実施例１２．（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）アミン
メタノール１５ml中の３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド０．５５g（２．３mmol）の溶液に、（２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチルアミン０．５０g（２．３４mmol）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。ＮａＢＨ4  ０．１３g（３．４５mmol）を加えた後、反応混合物を１時間攪拌し、次いで氷／水中に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2  ６０mlで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）アミン０．８２g（８１％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３９】
実施例１３．（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）メチルアミン
アセトニトリル５mlおよびホルマリン（水中３６％）０．３５ml（４．５５mmol）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）アミン０．４０g（０．９１mmol）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム０．０９１g（１．４６mmol）を小部分にて加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、次いで水中に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2  ６０mlで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２′−メトキシビフェニル−２−イルメチル）メチルアミン０．３３g（８０％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】
実施例１４．Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
テトラヒドロフラン１ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸２７２mg（１．０mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１６２mg（１．０mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ビフェニル−２−イルメチルアミン１４７mg（０．８mmol）を加えた。攪拌を室温で３日間続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によって精製して、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド１６０mg（４６％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】
実施例１５．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
（ａ）Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
実施例１４に記載したのと同様にして、２−アミノビフェニルおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸から、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４２】
（ｂ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml中のＮ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド２８８mg（０．６８mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃でカリウムヘキサメチルジシラジド２０４mg（１．０２mmol）を加えた。攪拌を、室温で１時間続け、反応混合物を再び０℃まで冷却した。この温度で、ヨウ化メチル１６０mg（１．０７mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）によって精製して、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド２００mg（６５％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】
実施例１６．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
（ａ）２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル−アミン
２−ブロモ−５−ニトロアニリン１．０g（４．６mmol）、ベンゼン２０ml、２Ｎの炭酸ナトリウム溶液１０ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）１５９mg（０．１４mmol）、およびｏ−トリルボロン酸（o-tolylboronic acid）７２５mg（５．０７mmol）の混合物を、アルゴン下、６０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、水相を分離し、トルエンで２回洗浄した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  ２：１）によって精製して、２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イルアミンを淡黄色の油９５０mg（９１％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２８（Ｍ+）
【０１４４】
（ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2  ９ml中の２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イルアミン９２５mg（４．０５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．０３ml（６．０８mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2  １ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル  クロリド１．４２g（４．４６mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温に２時間保った。ＣＨ2Ｃｌ2を加えた後、有機層を、１ＮのＮａＯＨ溶液および１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド１．８４g（８９％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４５】
実施例１７．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド１．７５g（３．４３mmol）の溶液に、アルゴン下、テトラヒドロフラン中の１Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジド４．１ml（４．１mmol）を０℃で滴加した。攪拌を、室温で１時間続け、反応混合物を再び０℃に冷却した。この温度で、ヨウ化メチル０．３２ml（５．１４mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン  １：１）によって精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド１．０g（５６％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５２４（Ｍ+）
【０１４６】
実施例１８．Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
テトラヒドロフラン１２mlおよび水３ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）イソブチルアミド９５０mg（１．８１mmol）の溶液に、鉄粉６０８mg（１０．８７mmol）およびトリフルオロ酢酸３滴を加えた。８５℃で３時間加熱した後、反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  １：４）によって精製して、Ｎ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド８９０mg（９９％）を淡黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４７】
実施例１９．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アセトン３ml中のＮ−（４−アミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド３００mg（０．６１mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3  ４２０mg（３．０３mmol）およびヨウ化メチル０．０５７ml（０．９１mmol）を加えた。室温で終夜攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  １：４）によって精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド９６mg（３０％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】
実施例２０．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチル−４−メチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
標記化合物は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２′−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドの精製の際に、淡黄色の油として単離した（４４mg、１４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】
実施例２１．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メトキシビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2  ４ml中の（２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチルアミン５３mg（０．２５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０６４ml（０．３７５mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2  １ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル  クロリド８８mg（０．２７５mmol）を滴加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）によって精製して、（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メトキシビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド１０７mg（８７％）を橙色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】
実施例２２．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
実施例２１に記載したのと同様にして、（２′−メチルビフェニル−２−イル）メチルアミンおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル  クロリドから２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−メチルビフェニル−２−イル）イソブチルアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】
実施例２３．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例２１に記載したのと同様にして、（２′−クロロビフェニル−２−イル）メチルアミンおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル  クロリドから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−クロロビフェニル−２−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５２】
実施例２４．Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド
実施例１６に記載したのと同様にして、２，２′−ジアミノビフェニルおよび２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル  クロリドから、Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミドを白色結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】
実施例２５．Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド１５１mg（０．３２mmol）の溶液に、アルゴン下で、カリウムヘキサメチルジシラジド１３０mg（０．６５mmol）を０℃で加えた。攪拌を室温で１時間続け、反応混合物を再び０℃まで冷却した。この温度で、ヨウ化メチル１１５mg（０．８１mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2  １：１）によって精製して、Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド５６mg（３６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】
実施例２６．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２′−ジメチルアミノビフェニル−２−イル）イソブチルアミド
標記化合物は、Ｎ−（２′−アミノビフェニル−２−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドの精製の際に、白色結晶として単離した（１４mg、９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５５】
実施例２７．２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
（ａ）２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸１．００g（５．７３mmol）に、塩化チオニル４．１６ml（５７．３mmol）、およびＤＭＦ３滴を０℃で加えた。混合物を還流にて終夜加熱した後、過剰な塩化チオニルを留去した。油状の褐色残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５mlに溶解した。溶液を、発熱反応がそれ以上観察されなくなるまで、０℃でメチルアミンの気体で処理した。得られた懸濁液を、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ２０mlで希釈した。層を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2の１０mlの３部分で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させることによって、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１．０７g（９９．６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８７（Ｍ+）
【０１５６】
（ｂ）２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド３１６mg（１．６８mmol）、および１−メチルピペラジン０．９４ml（８．４mmol）の混合物を、密封したガラス管内で１４０℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰な１−メチルピペラジンを、５０℃／０．５mbarで留去した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／２ＮのＮａＯＨ溶液２５ml間に分配した。層を分離させ、水層を、ジクロロメタン１５mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール  １９：１）によって、２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド２３６mg（５２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６７（Ｍ+）
【０１５７】
（ｃ）２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸メチルアミド
ＴＨＦ２ml中の２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド１２５mg（０．４６７mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン０．２２ml（１．５mmol）の溶液に、ペンタン中１．５Mのtert−ブチルリチウムの溶液２．５ml（３．８mmol）を、−７８℃のジエチルエーテル２ml中の２−ブロモトルエン０．２３ml（１．９mmol）の溶液に加えることによって調製したｏ−トリルリチウムの溶液を、−７８℃で滴加した。反応混合物を、２時間にわたって−２５℃まで暖まるに任せた。−２５℃の水１mlで反応を停止した後、混合物を、室温まで暖め、次いで酢酸エチル１０mlで希釈し、１ＮのＮａＯＨの溶液１０mlで希釈した。層を分離させ、水層を、酢酸エチル１０mlの２部分で抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール  １９：１）によって、２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸メチルアミド５５mg（３６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ+）
【０１５８】
（ｄ）２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
ＴＨＦ２ml中の２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸メチルアミド５０mg（０．１５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１Mのカリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（０．２mmol）０．２mlを０℃で加えた。２０分後に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド０．０２８ml（０．１５mmol）を滴加して、懸濁液を得た。１．５時間後に、水で反応を停止させた。混合物を、２ＮＮａＯＨ溶液５mlで希釈し、酢酸エチル５mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール  １９：１）によって、２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド２５mg（２９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】
実施例２８．２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
２′−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドの製造（実施例２７）と同様にして、工程（ｃ）でｏ−ブロモトルエンに代えて２−ブロモクロロベンゼンを用いて、２′−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド（ＭＳ（５７０，Ｍ＋Ｈ）+）を製造した。
【０１６０】
実施例２９．４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミド
実施例１（ａ）に記載したのと同様にして，４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸および（３，５−ビス−トリフルオロメチル）メチルベンジルアミンから，４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミドを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６８（Ｍ−Ｈ）+
【０１６１】
出発物質として用いた４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸は，下記のとおりに得た。
【０１６２】
（ａ）（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−イルメチレン）イソプロピルアミン
ＴＨＦ５０ml中のＮ−（２−メトキシベンジリデン）イソプロピルアミン１４．５７g（８１mmol）の溶液を、ＴＨＦ５０ml中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン１８．０１g（９０mmol）およびマグネシウム切削片２．１９g（９０mmol）から調製したグリニャール試薬に滴加した。混合物を１２時間還流にて加熱した。混合物を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５％）中に，活発に攪拌しつつ注入し、１時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2による抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、および蒸発によって、（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−イルメチレン）イソプロピルアミド２０．８３g（９８％）を淡黄色の油として得た。
【０１６３】
（ｂ）４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド（4′-Fluoro-2′-methyl-biphenyl-2-carbaldehyde）
４ＮのＨ2ＳＯ4１１０ml中の（４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−イルメチレン）イソプロピルアミン２０．３６g（７９．８mmol）の溶液を、還流にて６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2１５０mlで２回抽出した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  １：１）によって精製して、４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルバルデヒドを淡黄色の油として得た。
【０１６４】
（ｃ）４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸
アセトン７５mlおよびＨ2Ｏ２５ml中の４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド２．７０g（１２．６mmol）の溶液に、ＫＭｎＯ4３．３８g（２１．４mmol）を加え、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ  １００mlおよびＣＨ2Ｃｌ2１００mlで処理し、水相のpHを、濃Ｈ2ＳＯ4で１に調整した。Hyfloを越しに濾過した後、相を分離させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2１００mlで２回洗浄した。併せた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、かつ蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製して、４′−フルオロ−２′−メチルビフェニル−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３０（Ｍ+）
【０１６５】
実施例Ａ
下記の組成の錠剤を、通常の方式で製造した。
【０１６６】
0003839668.tif 000035
【０１６７】
実施例Ｂ
下記の組成のカプセルを製造した。
【０１６８】
0003839668.tif 000036
【０１６９】
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー、次いで粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、徹底的に混合した。混合物を、機械によってハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１７０】
実施例Ｃ
下記の組成の坐薬を製造した。
【０１７１】
0003839668.tif 000037
【０１７２】
坐薬用練薬を、ガラスまたは鋼製の容器内で溶融し、徹底的に混合し、４５℃に冷却した。そうして、微粉化した活性物質をこれに加え、完全に分散するまで攪拌した。混合物を、適切な大きさの坐薬成形用型に注入し、放置して冷却させ、次いで、坐薬を型から取り出し、個々にろう紙または金属箔で包装した。