(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難吸収性薬物、その塩又はその誘導体に、分子量５，０００以上のポリ−Ｌ−アルギニン又はその塩を添加したことを特徴とする経粘膜吸収製剤用組成物
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、難吸収性薬物、その塩又はその誘導体に、添加剤としてアルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を用いた経粘膜吸収製剤用組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在多くの薬物は、主に注射剤または経口剤で投与されている。
前者は速効性を期待したり、他の剤形からでは効果的な体内への吸収が得られにくい薬物に用いられている。
後者は、消化管環境や肝臓での代謝を比較的受けにくい薬物や製剤学的な工夫により好まざる効果を受けにくくした薬物に用いられている。
しかし、注射のような侵襲的投与は痛みを伴い、技術も要する。また、ホルモンや高分子量のペプチド、タンパク質といった生理活性物質の医薬品の消化管粘膜からの吸収は一部の医薬品を除いて乏しく、かつ酵素安定性が悪いため注射剤が繁用されている。そこで、近年、目、鼻、肺、直腸などの粘膜吸収が注目されるようになった。肝臓の初回通過代謝の回避や低代謝環境が大きな利点であり、一部では全身作用性の医薬品の成功例もみられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体のほとんどは、肝臓での初回通過代謝を防げたとしても薬物の血中濃度が治療域に達するための有効な吸収性を得ることが難しく、特に高分子量の医薬品は分子量依存的に吸収量が低下する。それゆえ、これらの薬物の治療効果を経粘膜的に得るためには、薬物の粘膜透過性を促進、制御する物質を含む製剤の開発を必要とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述の状況に鑑みて、種々研究を重ねた結果、難吸収性の物質にアルギニン、特に分子量５，０００以上のポリ−Ｌ−アルギニンまたはその塩を添加した経粘膜吸収製剤用組成物が難吸収性物質の高い粘膜透過速度が得られることを見い出した。
【０００５】
本発明は、上記知見に基いて発明されたもので、生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体を粘膜を通じて効果的に吸収せしめることを目的とし、これら薬物と分子量５，０００以上のポリ−Ｌ−アルギニン又はその塩を含有することを特徴とする経粘膜吸収製剤用組成物にかかるものである。
【０００６】
本発明に用いられる生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体としては、抗生物質としては、例えば、バンコマイシン、セファロジン、セファロチンＮａ、カルベニシリンＮａ、ピペラシリンＮａ、ベンジルペニシリンＫ；あるいは生理活性物質（ペプチド及び蛋白質）としては、例えば、卵胞刺激ホルモン、その塩又はその誘導体、卵胞ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、エストラジオール、エストリオール、これらの塩又はこれらの誘導体、黄体ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、プロゲステロン、クロルマジノン、ジメチステロン、これらの塩又はこれらの誘導体、ブセレリン、その塩又はその誘導体、男性ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、テストステロン、フルオキシメステロン、エピチオスタノール、これらの塩又はこれらの誘導体、蛋白同化ステロイド、例えば、メスタノロン、スタノロゾール、ナンドロロン、オキシメトロン、メテノロン、これらの塩又はこれらの誘導体、視床下部ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、ゴナドレリン、プロチレリン、ソマトレリン、コルチコレリン、これらの塩又はこれらの誘導体、下垂体前葉ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、ヒト成長ホルモン、ソマトロピン、これらの塩又はこれらの誘導体、カルシウム代謝薬、その塩又はその誘導体、副腎皮質ホルモン、その塩又はその誘導体、副腎皮質刺激ホルモン、その塩又はその誘導体、性腺刺激ホルモンまたはその誘導体、例えば、胎盤性性腺刺激ホルモン、下垂体性腺刺激ホルモン、血清性性腺刺激ホルモン、これらの塩又はこれらの誘導体、排卵誘発薬、その塩又はその誘導体、下垂体後葉ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシン、これらの塩又はこれらの誘導体、甲状腺ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、乾燥甲状腺、カルシトニン、サケカルシトニン、エルカトニン、これらの塩又はこれらの誘導体、唾液腺ホルモン、膵臓ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、グルカゴン、インスリン、これらの塩又はこれらの誘導体、抗甲状腺薬、ナトリウム利尿ペプチドまたはその関連物質、またはその誘導体、リュープロレリン、その塩又はその誘導体、メラニン細胞刺激ホルモンまたはその関連物質、またはその誘導体；あるいはニューロペプチド、例えば、エンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘導体、エンケファリンまたはその関連物質、またはその誘導体、ネオエンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘導体、サブスタンスＰまたはその関連物質、またはその誘導体、ニューロキニンまたはその関連物質、またはその誘導体、ニューロジンまたはその関連物質、またはその誘導体、ボンベジン、ソマトスタチン、その塩又はその誘導体、コレストキニン−８、ガストリン、ＶＩＰ、モチリン、セクレチン、アンギオテンシンまたはその関連物質、またはその誘導体、ブラジキニン、キュートルフィン、ニューロテンシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、デルタ睡眠誘発ペプチド、ニューロペプチドＹ；あるいは高分子量物質、例えば、イヌリン、デキストラン、その塩又はその誘導体、ヘパリン、その塩又はその誘導体、免疫抑制薬、その塩又はその誘導体、例えば、シクロスポリン、ＦＫ５０６、グスペリムス、これらの塩又はこれらの誘導体、免疫賦活（強化）薬、その塩又はその誘導体、例えば、インターフェロン、その塩又はその誘導体、糖類、繊維質、ヒアルロン酸、アルブミン、グロブリン、ポリアミノ酸；あるいは代謝酵素、分解酵素、これらの塩又はこれらの誘導体；あるいはサイトカイン、例えば、インターロイキン類、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、例えば、顆粒球・マクロファージ刺激因子、マクロファージ刺激因子、顆粒球刺激因子、エリスロポエチン、増殖因子、例えば、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子；あるいはエイコサノイド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンまたはこれらの関連物質および誘導体；あるいはビタミン薬、例えば、脂溶性ビタミン、その塩又はその誘導体、水溶性ビタミン、その塩又はその誘導体が挙げられる。
【０００７】
本発明に用いられるアルギニンとしては、好ましくはL-アルギニンであり、配合量としては、0.5〜20.0w/v%、好ましくは、1.0〜10.0w/v%、特に3.0〜7.0w/v%である。
【０００８】
本発明に用いられるポリアルギニン（ポリ体）としては、好ましくはポリ-L-アルギニンであり、分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜150,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましくは、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
【０００９】
本発明に用いられるポリアルギニン（ポリ体）の塩としては、塩酸塩及び硫酸塩であり、好ましくは、ポリ-L-アルギニンの塩酸塩または硫酸塩であり、分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜150,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましくは、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
【００１０】
これらの生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体、アルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩は、いずれも単独で、または２種以上合わせて用いることができる。
【００１１】
これらの成分からなる経粘膜吸収製剤用組成物は、鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、腟粘膜、消化管粘膜、例えば、胃粘膜、小腸粘膜、大腸粘膜、直腸粘膜からの難吸収性薬物の吸収の促進（制御）に用いることができる。
【００１２】
本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の代表的な組成は次の通りである：
難吸収性薬物、その塩又はその誘導体             0.5〜50.0w/v%
L-アルギニンまたは                             3.0〜 7.0w/v%
ポリ-L-アルギニンまたは                        0.5〜 2.0w/v%
ポリ-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩            0.5〜 2.0w/v%
生理食塩液または緩衝液                        43.0〜99.0w/v%
本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、例えば、ポリ-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩を生理食塩液または緩衝液に溶解させ、これに難吸収性薬物、その塩又はその誘導体を溶解または分散させ、そして混合することによって製造することができる。
【００１３】
本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または緩衝液の代わりに、賦形剤、例えば、多糖類、セルロースまたはその誘導体；結合剤、例えば、セルロースまたはその誘導体；崩壊剤、例えば、乳糖、セルロースまたはその誘導体を、単独、もしくは２種以上加えることができる。
【００１４】
本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、医療用の液剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、坐剤に加えることができる。このとき、本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または緩衝液は、必ずしも加える必要はない。
【００１５】
本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、医療用の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、マイクロスフィア、マイクロカプセル、ナノスフィア、ナノカプセルの基剤組成として用いることができる。このとき、本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または緩衝液は、必ずしも加える必要はない。
【００１６】
【発明の実施の形態】
次いで、以下の実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】
表１に示される組成で、難吸収性のモデル薬物（物質）として、フルオロセインイソチオシアネートデキストラン（以下FITC-dextranと記載、分子量；4,400）を用い、これを本発明経粘膜吸収促進剤であるアルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を溶解させた生理食塩液に加え、調製した。
【００１８】
【表１】
0003770666.tif 000002
【００１９】
ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用いて鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収されたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表２に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表３に示す。
【００２０】
【表２】
0003770666.tif 000003
【００２１】
【表３】
0003770666.tif 000004
【００２２】
表２及び表３に示される結果から明らかなように、L-アルギニンを含む本発明組成物処方１及び２は、L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は高くなり、それは試験時間５４０分まで持続し、優れた経粘膜吸収促進作用を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの３倍前後増加し、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００２３】
【表４】
0003770666.tif 000005
【００２４】
ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用いて鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収されたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表５に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表６に示す。
【００２５】
【表５】
0003770666.tif 000006
【００２６】
【表６】
0003770666.tif 000007
【００２７】
表５及び表６に示される結果から明らかなように、分子量、8,900のポリ-L-アルギニンを含む本発明組成物処方３〜５は、ポリ-L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は非常に高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方３〜５によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの３．５倍〜８．５増加し、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００２８】
【表７】
0003770666.tif 000008
【００２９】
ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用いて鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収されたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表８に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表９に示す。
【００３０】
【表８】
0003770666.tif 000009
【００３１】
【表９】
0003770666.tif 000010
【００３２】
表８及び表９に示される結果から明らかなように、分子量、45,500のポリ-L-アルギニンを含む本発明組成物処方６〜８は、ポリ-L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は著しく高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方６〜８によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１０倍〜１４増加し、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００３３】
【表１０】
0003770666.tif 000011
【００３４】
ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用いて鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収されたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表１１に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表１２に示す。
【００３５】
【表１１】
0003770666.tif 000012
【００３６】
【表１２】
0003770666.tif 000013
【００３７】
表１１及び表１２に示される結果から明らかなように、分子量、92,000のポリ-L-アルギニンを含む本発明組成物処方９〜１１は、ポリ-L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は非常に高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方９〜１１によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１３倍〜１６倍増加し、処方１１においては、Ｆは９０％以上となっており、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００３８】
【発明の効果】
以上述べた説明から明らかなように、本発明の組成物において添加剤としてアルギニン，そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加したものは、様々な難吸収性薬物に対して高い粘膜吸収性を示す。