(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
0003826400.tif 000044
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−および−Ｙ−は同一または異なってもよく、−ＮＨ−または−ＮＲ5（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）を示し、−Ｚ−が−ＣＨ2−または−ＣＲ6Ｒ7−（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−が−ＮＲ1−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す）を示し、ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
(ii)Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、また
(iii) Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではない。〕
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＢが置換基を有してもよいベンゼン環である請求項１記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＢが置換基を有してもよい脂肪族環である請求項１記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＢが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である請求項３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）のＡがベンゼン環である請求項４記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）のａ，ｂ，およびｃの炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してＲまたはＳである請求項５記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）のａおよびｂの炭素原子の絶対配置がともにＲであり、ｃの炭素原子の絶対配置がＲまたはＳである請求項６記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）のａおよびｂの炭素原子の絶対配置がともにＳであり、ｃの炭素原子の絶対配置がＲまたはＳである請求項６記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ）で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
0003826400.tif 000045
〔式中、Ａはベンゼン環を示し、Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−は−ＮＨ−を示し、−Ｙ−は−ＮＲ5−を示し（式中Ｒ5は置換基を有してもよいアシル基を示す）、−Ｚ−は−ＣＨ2−または−ＣＲ6Ｒ7−を示し（式中Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を示す）、−Ｗ−は−ＮＨ−を示し、ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）のＢが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である、請求項１３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）のＲ2，Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ベンジルオキシ基のいずれかを示す、請求項１３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）のＲ2，Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、エトキシ基のいずれかを示す、請求項１３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）の−Ｙ−が−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＣＦ3）−、−Ｎ（ＣＯＣＦ2ＣＦ3）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＥｔ）−、または−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−を示す、請求項１３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）の−Ｚ−が−ＣＨ2−である、請求項１３記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）のａおよびｂの炭素原子の絶対配置がともにＲであり、ｃの炭素原子の絶対配置がＲまたはＳである、請求項１４項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１３〜１９のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
【請求項２１】
請求項１３〜１９のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
【請求項２２】
請求項１３〜１９のいずれか１項記載のラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明はラクタム化合物及び該化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
ＩＩ型糖尿病の薬物治療は、食事療法あるいは運動療法により十分な改善が見られない患者の治療法として位置づけられており、これまでに血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはインスリン分泌促進や末梢インスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が開発されてきた。現在は経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する方法がＩＩ型糖尿病の薬物治療の主流となっているが、高血糖を是正するのに十分なインスリン作用が得られない場合には、インスリン療法が主要な手段として行われている。一方、Ｉ型糖尿病に対しては、患者のインスリン分泌能が廃絶しているため、インスリン療法の投与が唯一の治療法になっている。
このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプライアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。
インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想されるが、そのような薬剤は未だ見出されていない。
一方、ラクタム化合物についてみると、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，２５（１１），（１９９１）及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２５（１１），７６８（１９９１）には、後述の一般式（Ｉ）において、Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−で、−Ａ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）がフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基である化合物が開示されており、これらの化合物には、抗不安作用・抗痙攣作用・強心作用はなしと記載されている。
又、薬学雑誌，７１５−２０（１９８６）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３７２４−９（１９８４）には、後述の一般式（Ｉ）において、Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−で、Ｒ６及びＲ７が共にメチル基である化合物が開示されており、弱い鎮痛作用ありと記載されいてる。
又、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９３７−８（１９８７）には、後述の一般式（Ｉ）において、Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ１−で、Ｒ１がｐ−トリル基である化合物が開示されているが、この化合物についての活性は記載されていない。
又、薬学雑誌，１００４−８（１９８４）には、後述の一般式（Ｉ）において、Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−で、Ｒ６及びＲ７が共にメチル基である化合物が開示されており、弱い殺菌作用ありと記載されいてる。
又、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３６７−７０（１９８３）には、後述の一般式（Ｉ）において、Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−であり、かつ−Ｗ−が−Ｏ−である化合物が開示されているが、この化合物についての活性は記載されていない。
発明の開示
本発明は、薬効が高く副作用が少ない糖尿病治療薬を開発して提供することを目的とする。
本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、新規ラクタム化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは糖尿病の治療薬として有用な、強力な糖輸送増強作用を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が存在することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるラクタム化合物またはその製薬学的に許容されるその塩有効成分とする糖輸送増強作用剤を提供する。
0003826400.tif 000002
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＲ６Ｒ７−、または−ＣＯ−（式中Ｒ５は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ１−、−Ｏ−、または−ＣＲ８Ｒ９−（式中Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。〕
本発明はさらに、上記一般式（１）で表されるが、但し、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ６及びＲ７は共にメチル基ではなく、また
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ１−である場合、Ｒ１はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ６及びＲ７は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない、
新規ラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、又、上記ラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬又医薬組成物を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明について詳述する。
本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。
糖輸送の糖とは、生体内に存在する５単糖または６単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜３の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数５〜１２の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、１−アダマンチル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などがあげられる。アルキニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ウンデシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。好ましくは炭素数１〜６である。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
脂肪族環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環をあらわし、具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
”置換基を有してもよい”とは、置換基を有し無い場合、及び置換基を有する場合には、上記（Ｉ）に記載の置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。
本発明では、また、一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のラクタム化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、メチル基、ベンジル基、メトキシカルボニルメチル基が好ましく、さらに水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４としては水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基がより好ましい。水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、エトキシ基がさらに好ましい。
−Ｘ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は低級アルキル基を示す）、−Ｓ−、または−ＣＨ２−が好ましく、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−がより好ましい。
−Ｙ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）、または−Ｏ−が好ましく、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいカルバモイル基を示す）がより好ましく、−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＦ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯＯＭｅ）−、または−Ｎ（ＣＯＯＥｔ）−がさらに好ましい。
−Ｚ−としては−ＮＨ−または−ＣＨ２−が好ましく、−ＣＨ２−がより好ましい。
−Ｗ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ１−（Ｒ１は低級アルキル基を示す）、または−ＣＨ２−が好ましく、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−がより好ましい。
Ａとしては芳香環または複素環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
Ｂとしては置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい脂肪族環が好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環または置換基を有してもよいシクロヘキサン環がより好ましく、置換基を有してもよいシクロヘキサン環がさらに好ましい。
Ｂが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である場合、ａおよびｂの炭素原子の絶対配置としてはＲまたはＳであるのが好ましく、Ｒであるのがさらに好ましい。
本発明では、又、Ｒ５が低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基を示し、Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−が−ＮＲ１−であるのが好ましい。
本発明では、又、一般式（Ｉ）の−Ｘ−および−Ｙ−が同一でも異なってもよく−ＮＨ−、または−ＮＲ５（式中Ｒ５は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−または−ＣＲ６Ｒ７−（式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）であり、−Ｗ−が−ＮＲ１−（式中Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す）であるのが好ましい。
製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。この際、一般式（Ｉ）のａ，ｂ，およびｃの炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してＲまたはＳであるのが好ましい。又、一般式（Ｉ）のａおよびｂの炭素原子の絶対配置がともにＲであり、ｃの炭素原子の絶対配置がＲまたはＳであるのが好ましい。さらに、一般式（Ｉ）のａおよびｂの炭素原子の絶対配置がともにＳであり、ｃの炭素原子の絶対配置がＲまたはＳであるのが好ましい。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−、ＡおよびＢがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸（ＩＩ）と１，２−フェニレンジアミン（ＩＩＩ）を縮合してエナミン体（ＩＶ）とし、さらに対応するアルデヒド（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
0003826400.tif 000003
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示す）
また、４位アミノ基のアルキル置換体（ＶＩＩ）は下記の方法のように、Ｎ−置換−１，２−フェニレンジアミン（ＩＩＩ’）を用いることにより合成することができる。
0003826400.tif 000004
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示し、Ｒ”は４位アミノ基上の置換基を示す）
また、９位アミノ基のアルキル置換体またはアシル置換体（ＶＩＩＩ）は、下記の方法のように（ＶＩ）をアルキル化またはアシル化することにより、合成することができる。
0003826400.tif 000005
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示し、Ｒ”は９位アミノ基上の置換基であるアルキル基またはアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を示す）
また、本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−ＮＡｃ−、Ａがベンゼン環、Ｂがシクロヘキサン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸（ＩＩ）と１，２−シクロヘキサンジアミン（ＩＩＩ”）を縮合し、さらに対応するアルデヒド（Ｖ）を反応させることにより環化体（Ｘ）を合成し、これを常法によりアセチル化することにより（ＸＩ）を合成できる。−Ｙ−が−ＮＡｃ−以外のアシル基の場合にも、同様の方法または、酸塩化物や縮合剤等を用いて合成することができる。
また、環化体（Ｘ）に対して過剰量の酸無水物等を用いてジアシル化し（ＸＩＩ）、これを炭酸カリウムなどの塩基存在下、選択的に４位アシル基を除去することによっても（ＸＩ）を合成することができる。
0003826400.tif 000006
（Ｒはベンゼン環上の置換基を示す）
また同様に、−Ｙ−が−ＮＲ５で示され、Ｒ５がアルコキシカルボニル基である場合は、下式ａ）のように対応するクロロ炭酸アルキルを用いることにより合成することができる。
また同様に、−Ｙ−が−ＮＲ５で示され、Ｒ５がカルバモイル基である場合は、下式ｂ）のように対応するイソシアネートを用いることにより合成することができる。
また同様に、−Ｙ−が−ＮＲ５で示され、Ｒ５がスルホニル基である場合は、下式ｃ）のように対応する塩化スルホニルを用いることにより合成することができる。
0003826400.tif 000007
（Ｒはベンゼン環上の置換基を示す）
また本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｘ−が−Ｓ−、−Ｙ−が−ＮＨ−、ＡおよびＢがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸（ＩＩ）と２−アミノチオフェノール（ＸＶＩ）を縮合してスルフィド体（ＸＶＩＩ）とし、さらに対応するアルデヒド（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
0003826400.tif 000008
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示す）
また本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−Ｏ−、ＡおよびＢがベンゼン環であるものは、下記に示すようにテトラミン酸（ＩＩ）と２−アミノフェノール（ＸＩＸ）を縮合してエナミン体（ＸＸ）とし、さらに対応するアルデヒド（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
0003826400.tif 000009
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示す）
また本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＮＨ−、−Ｘ−が−ＣＨ２−、−Ｙ−が−ＮＨ−、ＡおよびＢがベンゼン環であるものは、下記に示すように、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７１−５（１９８９））記載の５−（２−アミノフェニル）メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（ＸＸＩＩ）とアルデヒド（Ｖ）を反応させることにより合成できる。
0003826400.tif 000010
（ＲおよびＲ’は各々ベンゼン環上の置換基を示す）
また、原料として用いるテトラミン酸は下式の方法、または公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ，ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓ．１，２９０７（１９７３））に従い合成することができる。
0003826400.tif 000011
（式中ｂａｓｅは塩基を、ｈｅａｔは加熱を示す）
また、アルデヒド類は公知の方法またはそれを利用した方法により合成することができる。
また、上記の反応を応用することにより、本発明の実施例化合物を合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。
本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
実施例
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、これに限定されるものではない。
（実施例１）
（工程１）  ピロリジン−２，４−ジオン（ＩＩ：テトラミン酸）の合成
グリシンエチルエステル塩酸塩（５４．６８ｇ，０．３９２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８００ｍｌ）に、トリエチルアミン（７２ｇ，０．７１３ｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。３−クロロ−３−オキソブタン酸メチル（４８．５ｇ，０．３５５ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を３０分かけて滴下し、さらに室温で４時間攪拌した。反応終了後、水（１０００ｍｌ）を加えてジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去した。ここにメタノール（６００ｍｌ）と活性炭（１０ｇ）を加えてしばらく攪拌し、セライトろ過後溶媒を留去して、３−エトキシカルボニルメチルアミノ−３−オキソブタン酸メチル（６６．９ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ）．
得られた３−エトキシカルボニルメチルアミノ−３−オキソブタン酸メチル（６６．９ｇ，０．３３ｍｏｌ）にメタノール（４０ｍｌ）とトルエン（４００ｍｌ）を加え、よく攪拌しながら２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（７０ｇ，０．３６３ｍｏｌ）を滴下し、６５℃で１時間加熱した。反応終了後、２Ｍ塩酸（１８５ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）を加えて中和し、得られた固体をろ取後乾燥し、３−メトキシカルボニルピロリジン−２，４−ジオン（３９．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）をベージュ色パウダーとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）．
得られた３−メトキシカルボニルピロリジン−２，４−ジオン（３９．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２４００ｍｌ）と水（２４０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後に溶媒を留去し、ピロリジン−２，４−ジオン（ＩＩ：テトラミン酸）（２４．３５ｇ，１００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ケトン型δ＝２．９３（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）、エノール型δ＝３．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ）．ケトン型：エノール型＝約３：２．
（工程２）  ４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−３−ピロリン−２−オンの合成
工程１で得られたピロリジン−２，４−ジオン（６．９３ｇ，７０ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（７．８８ｇ，７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を６０℃にて１時間撹拌した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（１１．６ｇ，収率８７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９４（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）  実施例１化合物の合成
工程２で得られた４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を、酢酸触媒（０．０１ｍｌ）存在下、７０℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去後ジクロロメタンを加え、析出した固体を濾取し、実施例１化合物（６０ｍｇ，収率５４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．４９−６．６９（３Ｈ，ｍ），６．７４−６．８４（３Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下実施例１工程３と同様の方法に従い、原料を対応するアルデヒドに代えることにより、実施例２から実施例３４の化合物を合成した。なお対応するアルデヒドは、購入または常法に従い合成した。
（実施例２）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２化合物（収率７５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ヨードベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例３化合物（収率６５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９６（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例４）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−メチルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例４化合物（収率６６％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１７（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），６．９２−７．００（５Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例５）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ｔ−ブチルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例５化合物（収率３４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１８（９Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５３−６．６７（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例６）
（工程１）  ４−（２−フェニルエチニル）ベンズアルデヒドの合成
４−ブロモベンズアルデヒド（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３０６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４５ｍｇ）をトリエチルアミン（４ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下８０℃で２４時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−フェニルエチニル）ベンズアルデヒド（２５８ｍｇ，収率６３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例６化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（２−フェニルエチニル）ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例６化合物（収率３４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９９（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５０−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例７）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−フェニルベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例７化合物（収率２４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９８（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．５６−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例８）
（工程１）  ４−（４−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドの合成
４−（４−ニトロフェニル）ベンゾニトリル（２２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、室温にて水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ−トルエン溶液（１．２ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え１時間撹拌した。０℃に冷却後メタノール（０．４ｍｌ）と水（０．４ｍｌ）を徐々に加え撹拌した。反応液を硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−（４−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドを黄色個体（１２７ｍｇ，収率５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例８化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（４−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例８化合物（収率６７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．５５−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例９）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−フルオレンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例９化合物（収率２２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．７７（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５０−６．６９（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１０）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ブトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１０化合物（収率４８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．４７−６．８４（６Ｈ，ｍ），６．９３−７．０６（３Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１１）
（工程１）  ４−ドデシルオキシベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６７３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモドデカン（１．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５９ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加え６５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、４−ドデシルオキシベンズアルデヒド（１．４５ｇ，収率９９％）を白色結晶として得た。
（工程２）  実施例１１化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ドデシルオキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例１１化合物（収率８２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．４０（１８Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４９−６．７２（５Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７−７．０４（３Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１２）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−シクロヘプチルオキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１２化合物（収率７９％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例１１工程１と同様の方法により、４−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモシクロヘプタンを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２９−１．６５（１０Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．４８−６．６８（５Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５−７．０２（３Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例１３）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（２−アダマンチルオキシ）ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１３化合物（収率５５％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例１１工程１と同様の方法により、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２−ブロモアダマンタンを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４０−１．５０（２Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），１．６６−１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９７（４Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．５０−６．８５（６Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（３Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１４）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）ベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１４化合物（収率４８％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例１１工程１と同様の方法により、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと１−アダマンチルメチル  トリフルオロメタンスルホナートを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．５０−１．７５（１２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４８−６．７６（５Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１５）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（２−（１−アダマンチル）エチル）オキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１５化合物（収率３６％）を合成した。原料のアルデヒドは４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２−（１−アダマンチル）エタノールとの光延反応を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４０−１．７０（１４Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５０−６．８５（６Ｈ，ｍ），６．９８−６．９７−７．０３（３Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１６）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（２−シクロヘキシルエチル）オキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１６化合物（収率５４％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例１１工程１と同様の方法により、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２−シクロヘキシルエチルブロマイドを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．０６−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．７４（７Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４９−６．７２（５Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），６．９７−７．０３（３Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例１７）
（工程１）  １−（４−ホルミルフェニル）ピラゾールの合成
４−ホルミルフェニルボロン酸（１００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に酢酸銅（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、活性モレキュラーシーブ４Ａ（２５０ｍｇ）を加え室温にて７２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し濃縮後、シリカゲルＴＬＣクロマトグラフィーで精製し、１−（４−ホルミルフェニル）ピラゾール（３８ｍｇ，収率６６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５３−８．０４（７Ｈ，ｍ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例１７化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、１−（４−ホルミルフェニル）ピラゾールを原料に用いることにより実施例１７化合物（収率７４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９９（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４７−８．３７（１１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１８）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１８化合物（収率２４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．０２（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．６２（１Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６，３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１９）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例１９化合物（収率３８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４８−６．６８（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００−７．１２（２Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２０）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２，４−ジクロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２０化合物（収率５０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．０２（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９−６．７７（２Ｈ，ｍ，６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２１）
（工程１）  ４−ブトキシ−２−メトキシベンズアルデヒドの合成
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（６６６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。続いてヨウ化メチル（２．５７ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ブトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２３３ｍｇ，収率３１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例２１化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ブトキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２１化合物（収率５９％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３５−６．５８（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２２）
（工程１）  ２，４−ジブトキシベンズアルデヒドの合成
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（１．６６ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２，４−ジブトキシベンズアルデヒド（８３３ｍｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．９４−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８９（４Ｈ，ｍ），３．４７−４．０８（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例２２化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、２，４−ジブトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２２化合物（収率１２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９２−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２３）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ブトキシ−２−エトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２３化合物（収率９０％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例２１工程１と同様の方法により、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化ブチル、および臭化エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５−１．６７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２４）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ブトキシ−２−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２４化合物（収率７９％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例２１工程１と同様の方法により、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化ブチル、およびヨウ化プロピルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２５）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−エトキシ−２−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２５化合物（収率８０％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例２１工程１と同様の方法により、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、臭化エチル、およびヨウ化プロピルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５−４．１４（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２６）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−エトキシ−４−プロポキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２６化合物（収率８５％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例２１工程１と同様の方法により、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ヨウ化プロピル、および臭化エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２７）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ヘキシルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２７化合物（収率５３％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例２１工程１と同様の方法により、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、臭化ヘキシル、およびヨウ化メチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２８）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２８化合物（収率２３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５８−６．６９（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４３（６Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２９）
（工程１）  ４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）と臭化ヘキシル（７．６２ｍｌ，５４．３ｍｍｏｌ）を炭酸リチウム（４．００ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）存在下ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中５５℃にて一晩攪拌した。塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７７ｇ，収率３７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．９１（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例２９化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例２９化合物（収率７３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３０）
（工程１）  ４−ｔ−ブチル−２−クロロベンズアルデヒドの合成
（工程１−１）  ２−クロロ−４−ｔ−ブチルフェノールの合成
４−ｔ−ブチルフェノール（２．７６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、塩化スルフリル（１．６ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を滴下して室温で３日間撹拌した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムで精製し、２−クロロ−４−ｔ−ブチルフェノール（２．７１ｇ，収率８０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２８（９Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
（工程１−２）  ２−クロロ−４−ｔ−ブチルフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸エステルの合成
工程１−１で得られたクロロ体（１．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温で１０分間撹拌後、ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−ｔ−ブチルフェニル  トリフルオロメタンスルホナート（２．９４ｇ，収率９３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３２（９Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
（工程１−３）  ２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンジルアルコールの合成
工程１−２で得られたトリフラート体（６３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン（２５ｍｇ）、メタノール（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。放冷後、酢酸エチル：ヘキサン抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−ｔ−ブチル安息香酸メチルを合成した。さらに得られたエステルをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃で１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（２．５ｍｌ）を滴下し、この温度で５分間撹拌した。０．５Ｍ−塩酸（２０ｍｌ）を加えて室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンジルアルコール（２０４ｍｇ，収率５１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１（９Ｈ，ｓ），１．８−２．１（１Ｈ，ｂｒ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）．
（工程１−４）  ２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンズアルデヒドの合成
工程１−３で得られたアルコール体（１９５ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、活性化二酸化マンガン（１．２７ｇ）を加えて５０℃で２時間激しく撹拌した。放冷後、二酸化マンガンを濾別して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（１５２ｍｇ，収率７９％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４（９Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
（工程２）  実施例３０化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ｔ−ブチル−２−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例３０化合物（収率５１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１８（９Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．４８−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例３１）
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−２−クロロベンズアルデヒドを原料に用いることにより実施例３１化合物（収率５６％）を合成した。原料のアルデヒドは実施例３０工程１と同様の方法により、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールを出発原料として用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５５（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例３２）
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例３２化合物（収率６４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４８−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３９−８．４４（１Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３３）
実施例１工程３と同様の方法に従い、５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例３３化合物（収率５２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９３（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６１−６．８７（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３４）
（工程１）  ２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドの合成
シンセシス（１９８８年、６４１頁）の方法に従い調整した２−ジメチルアミノエチレン−１，３−ビス（ジメチルイミニオ）プロパンのテトラフルオロホウ酸塩（４ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸塩（４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１２ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（２２６ｍｇ、収率３１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．５４−８．５８（２Ｈ，ｍ），９．２２（２Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）  実施例３４化合物の合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドを原料に用いることにより実施例３４化合物（収率３７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ），８．２５−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例３５）
ピロリジン−２，４−ジオン（４０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（５５ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液をモレキュラーシーブス存在下９時間撹拌した。反応液に４−ブロモベンズアルデヒド（７５ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０１ｍｌ）を加え、反応液を７０℃にて一晩攪拌した。反応液を濾過後水を加え、析出した結晶を濾取、ジクロロメタンで洗浄して実施例３５化合物（１００ｍｇ，収率６５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），９．０８（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２，３８４（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例３６）
（工程１）  ４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オンの合成
ピロリジン−２，４−ジオン（４０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンジアミン（４６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィーで精製し４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（６６ｍｇ，収率８４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０９−１．９１（８Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１９４（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）  実施例３６化合物の合成
工程１で得られた４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（６６ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンズアルデヒド（６３ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）をエタノール中７０℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、低極性物質として実施例３６化合物（１２ｍｇ，収率１０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３７）
実施例３６工程２にて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製した際の高極性物質として実施例３７化合物（１５ｍｇ，収率１２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０６−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下実施例３７と同様の方法に従い、原料を対応するアルデヒドに代えることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分離精製し実施例３８から実施例４１の化合物を合成した。
（実施例４２）
（工程１）  １０−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの合成
実施例１工程３と同様の方法に従い、４−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより、１０−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（収率９５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６，３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）  実施例４２化合物の合成
工程１で得られた化合物（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．１３７ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２３ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）存在下メタノール中で４時間撹拌した。反応後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、実施例４２化合物（５ｍｇ，収率１２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．５１（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３４（２Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８，３７０（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例４３）
実施例４２工程１で得られた化合物（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に無水酢酸（０．０５ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えてろ取、洗浄し、実施例４３化合物（４３ｍｇ，収率７７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（４Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６，３９８（Ｍ−Ｈ）−．
（実施例４４）
実施例１と同様の方法に従い、すなわち実施例１工程２において１，２−フェニレンジアミンの代わりにＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミンを用い、さらに実施例１工程３において４−ブロモベンズアルデヒドを原料に用いることにより、実施例４４化合物（収率４１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．３４（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８，３７０（Ｍ−Ｈ）−．
次に、実施例１〜４４化合物の化学構造式の一覧を示す。
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実施例４５から実施例１６２の化合物は下記の方法を用いて合成した。すなわちエナミン体（ＩＸ）と対応するアルデヒドとを反応させ、環化体（Ｘ）とし、さらにこれに対してアルキル化、アシル化などを行うことにより、実施例化合物を合成した。
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（Ｒはベンゼン環上の置換基を示し、Ｒ’は９位窒素原子上の置換基を示し、Ｚはハロゲン原子などを示す）
（実施例４５）
（工程１）環化体（Ｘ１）（Ｒ＝２−ＯＭｅ）の製造方法
実施例３６工程１で得られた４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（９．７５ｇ，５０ｍｍｌ）と２−メトキシベンズアルデヒド（７．４８ｇ，５５ｍｍｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、酢酸を０．５ｍｌ加え、６５℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶に、エーテル：ジクロロメタン＝１：１混合溶媒９０ｍｌ加えて充分攪拌後に固体をろ取し、環化体（Ｘ１）（Ｒ＝２−ＯＭｅ）を白色固体（８．８０ｇ，５６％）として得た。なおこの化合物は実施例３９化合物と同一化合物である。
（工程２）実施例４５化合物（Ｒ＝２−ＯＭｅ、Ｒ’＝ＣＯＣＨ３）の製造方法
製造法Ａ（酸無水物法）：実施例４５工程１で得られた環化体（Ｘ１）（Ｒ＝２−ＯＭｅ）（３．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）にトリエチルアミン（５．０５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに無水酢酸（４．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で４時間撹拌した。常温に冷却後、生じた結晶をろ取し、実施例４５化合物を白色固体（１．９６ｇ，５５％）として得た。
上記、実施例４５の工程１、工程２と同様にして、実施例４６〜１６３化合物を製造した。
また、工程２においては、上記製造法Ａ、または下記製造法Ｂ〜Ｆのいずれかを用いて実施例化合物を合成した。
製造法Ｂ（酸塩化物法）：環化体（Ｘ）（０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を０℃に冷却し、対応する酸塩化物（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲルＴＬＣクロマトグラフィーで精製し、アシル化体（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
製造法Ｃ（混合酸無水物法）：対応するカルボン酸（１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃に冷却した。クロロぎ酸エチル（１０ｍｍｏｌ）を加えると白色固体が生じるが、さらに１５分間攪拌し、続いて環化体（Ｘ）（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）を加え、室温にもどして２時間攪拌した。溶媒留去後ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、アシル化体（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
製造法Ｄ（ＷＳＣ縮合法）：環化体（Ｘ）（０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、対応するカルボン酸（１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
製造法Ｅ（イソシアネート付加法）：環化体（Ｘ）（０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に対応するイソシアネート（１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
製造法Ｆ（ジケテン付加法）：環化体（Ｘ）（１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、ジケテン（１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、アシル化体（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
表１に、工程１にて製造した、環化体（Ｘ１−２５）の化学構造式と化合物データの一覧を示す。
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表２−１〜１０に、工程２で得られた、実施例４６〜１６３化合物の化学構造式と工程２のアシル化方法、化合物データの一覧を示す。
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表２−７
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表中の略号は、Ｃｏ：化合物番号、Ｎｏ：実施例番号、Ｒ：ベンゼン環上の置換基、Ｒ’：窒素原子上の置換基、Ｄ：化合物データ、Ｓ：工程２の製造方法、ＳＴ：化学構造式、ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、Ｎ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ内部標準、δｐｐｍ）、＊印：注釈、をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字はベンゼン環上の置換基の位置を示し、例えば２，５−（ＯＭｅ）２は、２位と５位にメトキシ基が置換していることを示し、ＣＯＣＨ２ＣＨ２−（３，４−Ｆ２−Ｐｈ）は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル基を示す。またＺはベンジルオキシカルボニル基を示す。また、表中の注釈（＊１〜＊１１）は次の内容を示す。
＊１：実施例５２化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
＊２：実施例６０化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
＊３：実施例６０化合物を、常法に従い、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して合成した。
＊４：実施例６３化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により保護基を除去することにより合成した。
＊５：実施例６５化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により保護基を除去することにより合成した。
＊６：実施例９１化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
＊７：実施例１０２化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により保護基を除去することにより合成した。
＊８：実施例１０３化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により保護基を除去することにより合成した。
＊９：実施例１１１化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により保護基を除去することにより合成した。
＊１０：実施例１２０化合物を、常法に従い、水酸化ナトリウムで加水分解して合成した。
＊１１：実施例１５７化合物を、常法に従い、パラジウム炭素／水素添加により還元することにより合成した。
また、実施例４５と同様の方法を用いて、実施例１６４〜１６８化合物を合成した。
（実施例１６９）
実施例３９化合物（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（１３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。溶媒留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、実施例１６９化合物を白色固体（２３ｍｇ，８９％）として得た。
（実施例１７０及び１７１）
実施例４５化合物を、常法に従いヨウ化メチルを用いてメチル化することにより、実施例１７０および１７１化合物を合成した。
（実施例１７２）
実施例３９化合物（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．０８ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。溶媒留去後、アルミナ薄層クロマトグラフィーで精製し、実施例１７２化合物を白色固体（９ｍｇ，２１％）として得た。
（実施例１７３）
実施例１７２と同様の方法を用い、ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化することにより、実施例１７３化合物を合成した。
（実施例１７４）
実施例３６工程１および実施例４５と同様の反応を用いて、テトラミン酸の代わりに１，３−シクロペンタンジオンを用いることにより実施例１７４化合物を合成した。
（実施例１７５）
実施例１と同様の反応を用いて、１，２−フェニレンジアミンの代わりに２−アミノチオフェノールを用い、アルデヒドとして４−ブロモベンズアルデヒドを用いることにより、実施例１７５化合物を合成した。
（実施例１７６）
実施例１と同様の反応を用いて、１，２−フェニレンジアミンの代わりに２−アミノフェノールを用い、アルデヒドとして４−ブロモベンズアルデヒドを用いることにより、実施例１７６化合物を合成した。
（実施例１７７）
５−（２−アミノフェニル）メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に酢酸（１０ｍｇ）、４−ブロモベンズアルデヒド（５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、得られた固体にジエチルエーテル加えてろ取、洗浄し、実施例１７７化合物（１ｍｇ，２％）を得た。
表３−１〜３に、実施例１６４〜１７７化合物の化学構造式および化合物データの一覧を示す。
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表中の略号は、Ｎｏ：実施例番号、ＳＴ：化学構造式、Ｄ：化合物データ、ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、Ｎ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ内部標準、δｐｐｍ）をそれぞれ示す。
また上記実施例記載の方法とほぼ同様にして、または同業者にとって自明な方法を加えることにより、表４〜５に化学構造式を記載する化合物を、容易に製造することができる。
表中の略号は、ＲＥＦ：参考例番号、Ｒ：ベンゼン環上の置換基、Ｒ’：窒素上の置換基、ＳＴ：化学構造式、をそれぞれ示す。
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（試験例１）
糖輸送活性評価
１．ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット（体重１５０−２００ｇ）６頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計６ｇ摘出した。これを５％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む６ｍｌのＫＲＨ（クレブスリンガーヘペス：組成、塩化ナトリウム１３０ｍＭ、塩化カリウム４．７ｍＭ、リン酸２水素カリウム１．２ｍＭ、硫酸マグネシウム１．２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、ヘペス２５ｍＭ、ｐＨ＝７．６）中で２ｍｍ角に細断し、２４ｍｇのコラゲナーゼ（タイプＩ）を加えて約４０分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約６ｍｌを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、２％ＢＳＡ／ＫＲＨ溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液４５ｍｌを得た。
２．糖輸送活性評価
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法（アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、５５巻、１０５９頁、１９８６年）を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に２００μｌずつ分注し、被験物質（１０ｍｇ／ｍｌのジメチルスルホキシド溶液をＫＲＨで希釈）の溶液を１００μｌ加え、震とう後、３７℃で３０分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを添加し（最終濃度０．５μＣｉ／サンプル）、５分後にサイトカラシンＢ（最終濃度１０μＭ）を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン（１００ｎＭ）はインスリン非添加対照群に比べ７倍程度の増強作用を示した。
表６に本発明化合物の１００μｇ／ｍｌの濃度における糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン（１００ｎＭ）の増強作用に対する割合より求めた。＋はインスリンの増強作用に対して２０％〜４０％、＋＋は４０％〜７０％、＋＋＋はインスリンの増強作用に対して７０％以上の値を示したことを表す。表中の略号は、Ｎｏ：実施例番号、Ａ：糖輸送活性をそれぞれ示す。
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表７に本発明化合物の糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン（１００ｎＭ）の増強作用を１００％とした場合の、増強作用５０％に相当する被験化合物の濃度（ＥＣ５０：μｇ／ｍｌ）として求めた。
表中の略号は、Ｎｏ：実施例番号、Ａ：糖輸送活性をそれぞれ示す。
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上記評価にて本発明の化合物は糖輸送増強作用を示した。
（試験例２）ｄｂ／ｄｂマウスを用いた血糖降下作用の検討
２０時間絶食したＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂＪｃｌマウスに対して被験化合物を経口投与し、投与直前と投与後３０、６０、１２０、１８０分に尾静脈より採血を行い、血糖値を測定した。被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁するか、またはポリエチレングリコール４００に溶解して投与した。
本発明の実施例８０、８８、１１９、１２９、１３１、１３７、１４０、１５４、１５５、１５６化合物はいずれも１００ｍｇ／ｋｇ単回投与において、対照群に対して３０％以上の血糖降下作用を示した。
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。