(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロル安息香酸類とアンモニア水を、銅化合物存在下、反応させて、アントラニル酸類を製造する方法において、
１）反応促進剤を添加する工程、
２）１〜２０時間かけて、４０〜９０℃に反応混合物を昇温し、転化率を５０〜９５％にした後、９１〜１４０℃で１〜１０時間、反応混合物を保持して、反応完結させる工程、
３）反応後、撹拌下、冷却し、アントラニル酸類のアンモニウム塩を析出させる工程、
４）酸析して得られる粗アントラニル酸類を、ヒドラジン存在下、水−アルコール類で熱洗浄する工程、
を経ることを特徴とするアントラニル酸類の製造方法。
【請求項２】
反応促進剤が、遷移金属化合物類、硫黄化合物、含窒素化合物又はアルカリ土類金属化合物である請求項１に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の３）工程と４）工程の間に、更に析出したアントラニル酸類のアンモニウム塩を濾別後、該アンモニウム塩を水に溶解させ、アルカリ金属水酸化物と還元剤を加えて、析出する銅化合物を濾別後、濾液を無機酸で酸析する工程を経ることを特徴とする請求項１又は２に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項４】
還元剤が、硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム又はヒドラジン化合物である請求項３に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項５】
アルコール類が、メタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールである請求項１乃至４のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項６】
アンモニア／２ークロル安息香酸のモル比が２以上で１０未満である請求項１乃至５のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項７】
アントラニル酸類が、４−クロルアントラニル酸である請求項１乃至６のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体に関する。更に詳しくはアントラニル酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２，４−ジクロル安息香酸のアンモノリシスによる４−クロルアントラニル酸の製造方法として、１）ＢＡＳＦ社の旧ドイツ特許（ＤＲＰ  ２４４２０７）では、３０％のアンモニア水中、銅粉を触媒にして、１２０℃で反応している。また、２）Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），２１  １（１９８７）３４−４５では、２５％アンモニア水中で、酢酸銅を触媒にして１２６−１２９℃、５−１２気圧、６時間反応して，収率８８％で目的物を得ている。さらに、３）特開平４−３５６４４９では、２５％アンモニア水で、塩化第一銅を触媒にして、１００℃で６時間反応させ、収率８９．４％で目的物を得ている。
しかし、１）、２）の方法では、反応温度、圧力いずれも高く、しかも未反応物の２，４−ジクロル安息香酸が残り、精製が困難である。
３）の方法では、アンモニア／２，４ジクロル安息香酸のモル比が１７．７と高く、反応容積の効率が悪く、且つ、アンモニアの処理費が割高になり、コストアップになってしまう。容積効率アップとアンモニアの処理費ダウンの為に、詳細な説明の範囲内のアンモニア／２，４−ジクロル安息香酸のモル比を６にしてトレースしてみると、２量体（ジフェニルアミン型の副生成物）の生成が著しく、収率が７０％程度に低くなってしまう。しかも、水ーアルコールで再結晶すると、７０％程度と低く、総括収率（原料２、４ージクロル安息香酸に対して）は約５０％と低い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、２ーアミノ−４クロル安息香酸の従来の製造方法は、工業的に経済的な方法でないので、安価で効率的な製造方法の確立が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、２，４−ジクロル安息香酸をアンモニア水中、銅触媒の存在下、反応させて、２−アミノ−４−クロル安息香酸を製造する方法を鋭意検討した結果、ある種の化合物を反応系に添加することにより、反応速度がアップすることが分かり、且つ、副生成物の２量体の生成が著しく抑えられる事がわかり、また、反応温度を２段に分けて、行うことにより、圧力を低く抑え、且つ、副生成物の生成も抑えられることが分かった。
さらに、アンモニア／２，４−ジクロル安息香酸のモル比を特定の範囲内に抑えることにより、反応容積の効率が向上するだけでなく、２−アミノ−４クロル安息香酸のアンモニウム塩が、冷却時析出し、且つ、副生成物の２量体のアンモニウム塩が溶解していること、また、２量体のナトリウム塩が、低温度で溶けにくいことが分かり、副生成物の分離が容易に行うことができることを見いだした。更に、酸析して得られた未乾燥の２−アミノ−４−クロル安息香酸を水−アルコール類で熱洗浄することにより、収率よく、高純度の２−アミノ−４−クロル安息香酸が得られることを見いだし、さらには、他の２−クロル安息香酸類のアンモノリシスにおいても、同様な効果が得られることが分かり、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）２−クロル安息香酸類とアンモニア水を、銅化合物存在下、反応させて、アントラニル酸類を製造する方法において、
１）反応促進剤を添加する工程、
２）１〜２０時間かけて、４０〜９０℃に反応混合物を昇温し、転化率を５０〜９５％にした後、９１〜１４０℃で１〜１０時間、反応混合物を保持して、反応完結させる工程、
３）反応後、撹拌下、冷却し、アントラニル酸類のアンモニウム塩を析出させる工程、
４）酸析して得られる粗アントラニル酸類を、ヒドラジン存在下、水−アルコール類で熱洗浄する工程、
を経ることを特徴とするアントラニル酸類の製造方法、
（２）反応促進剤が、遷移金属化合物類、硫黄化合物、含窒素化合物又はアルカリ土類金属化合物である前項（１）に記載のアントラニル酸類の製造方法、
（３）前項（１）記載の３）工程と４）工程の間に、更に析出したアントラニル酸類のアンモニウム塩を濾別後、該アンモニウム塩を水に溶解させ、アルカリ金属水酸化物と還元剤を加えて、析出する銅化合物を濾別後、濾液を無機酸で酸析する工程を経ることを特徴とする前項（１）又は（２）に記載のアントラニル酸類の製造方法、
（４）還元剤が、硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム又はヒドラジン化合物である前項（３）に記載のアントラニル酸類の製造方法、
（５）アルコール類が、メタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールである前項（１）乃至（４）のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法、
（６）アンモニア／２ークロル安息香酸のモル比が２以上で１０未満である前項（１）乃至（５）のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法、
（７）アントラニル酸類が、４−クロルアントラニル酸である前項（１）乃至（６）のいずれか一項に記載のアントラニル酸類の製造方法、
に関する。
芳香族化合物のクロル基をアンモニアでアミノ基に置換するアンモノリシスにおいて、銅化合物、中でも、第一銅塩が触媒として有効であることが記述されているが、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ ４２巻１０３３−１０４２頁（１９２０））、第二銅塩にヒドラジン化合物を加えて反応する例は見あたらず、全く新規な事実であり、類推できない事柄である。アルカリ土類金属を添加する例は、特開昭５０−１０００２８に開示されているが、カルボキシル基含有ハロゲン化物には、ふれていない。前記、特開平４−３５６４４９では、反応温度５０〜１６０℃、好ましくは７０〜１２０℃としているが、昇温時の温度−時間カーブについては、なんら明記されておらず、反応時間さえも記述無く、全く時間のファクターが欠如している。従って、本発明者が、この昇温時の温度−時間カーブにより、副生成物の量が変化することを見いだしたことは、容易に類推することができることではない。また、同特開平では、アンモニア／２−クロル安息香酸類のモル比は、３〜４０倍、より好ましくは６〜２５倍としているが、実施例としては、１７〜１８で、通常のアンモノリシス、例えば、ｏ−ジクロルベンゼン、ｐ−ジクロルベンゼンのアンモノリシスにおける条件に類似している。通常のアンモノリシスの条件からすると、６というモル比は、アンモニアの使用量としては、少なく、副反応物が多量に生成し、未反応物も残り、反応が円滑に進行するとは思われない条件である。確かに、特開平４−３５６４４９に従って、モル比６で行えば、前記したように、収率、純度とも下がり、到底、工業化できるものではないが、本発明に従えば、収率、純度とも良好であることは、驚くべきことである。また、反応時には溶解していても、冷却時に、アントラニル酸類のアンモニウム塩が析出してくることは、到底同特開平より読みとることはできない。また、アントラニル酸類のアンモニウム塩と２量体のアンモニウム塩のアンモニア水に対する溶解度差、アントラニル酸類のナトリウム塩と２量体のナトリウム塩の水に対する溶解度差で分離が容易にできること等は、全く新規であり、驚くべきことで、類推の範囲を越えている。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、例えばオートクレーブにアンモニア水、銅化合物、反応促進剤、２−クロル安息香酸類を加え、窒素置換後、撹拌、加熱して、反応を完結させる。
２−クロル安息香酸類としては、ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；シアノ基；カルボキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；を１種以上（同種であっても、異なっていても良い）を含有する２−クロル安息香酸、又は１−クロルビフェニル−２−カルボン酸、又は１−クロルナフタレン−２−カルボン酸であれば使用可能であるが、具体例としては２−クロル安息香酸；２，４−ジクロル安息香酸、２，３−ジクロル安息香酸、２，５−ジクロル安息香酸、２，６−ジクロル安息香酸等のジクロル安息香酸；２、３、４ートリクロル安息香酸、２、４、６ートリクロル安息香酸等のトリクロル安息香酸；２−クロルー４ーニトロ安息香酸、２、６ージクロル−４−ニトロ安息香酸、２−クロル−６−ニトロ安息香酸、２、４ージクロルー６ーニトロ安息香酸等のニトロ基含有２ークロル安息香酸；２−クロル−４−メトキシ安息香酸、２−クロル−５−メトキシ安息香酸、２−クロル−３−メトキシ安息香酸等のメトキシ基含有２−クロル安息香酸；２ークロルベンゼン−１，６−ジカルボン酸、２−クロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸、２，３−ジクロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸、２、６−ジクロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸等のカルボキシル基含有２−クロル安息香酸を挙げる事ができる。
【０００７】
アンモニア水の濃度は、１０〜５０重量％であり、好ましくは、２０〜３０重量％である。濃度が１０％未満であれば、副反応物のサリチル酸類が生成しやすくなり、５０％を越えると、反応中のオートクレーブの圧力が高くなり、装置上、操作上問題多い。
【０００８】
アンモニア／２ークロル安息香酸類のモル比は、２以上２０未満、好ましくは、２以上１０未満、より好ましくは２以上６未満である。２未満であれば、副生成物の２量体（ジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類）が生成しやすくなり、２０を越えると、反応容積の効率が悪くなり、しかも、アンモニアの処理費も高くなり、経済的でない。
【０００９】
銅化合物は、金属銅；塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅、酸化第一銅、チオシアン銅、シアン化銅等の第一銅化合物；塩化第二銅、臭化第二銅、沃化第二銅、フッ化第二銅、酸化第二銅、水酸化第二銅、蟻酸銅、酢酸銅、クエン酸銅、蓚酸銅、ステアリン酸銅、ピロリン酸銅、炭酸銅、硝酸銅、硫酸銅、燐酸銅、過塩素酸銅等の第二銅化合物が挙げられる。これら１種以上の混合物でもよい。
銅化合物の使用量は、２ークロル安息香酸に対し、２〜３０モル％、好ましくは、５〜２０％、特に好ましくは、８〜１５％である。２％未満では、反応速度が遅く、３０％越えると銅の処理費がアップし、経済的でない。
【００１０】
本発明の製造方法では反応促進剤を使用する。反応促進剤を使用すると、反応速度が速くなり、反応温度も下げる事が出来、結果的には、副生成物が少なく、収率が高くなる。反応促進剤としては、鉄、塩化第一鉄、水酸化第一鉄、亜鉛、塩化第一亜鉛等の遷移金属化合物；錫、塩化第一錫等の錫化合物；硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム等の硫黄化合物；フェノール、クレゾール、２、６ージ−ｔ−ブチルフェノール、レゾルシン、ピロガロール等のフェノール化合物；フェニレンジアミン、トリアミノベンゼン等のアミノ化合物；フォルマリン等のアルデヒド化合物；その他、ぶどう糖、ビタミンＣ、蓚酸、蟻酸等を挙げる事ができる。更に、含窒素化合物、アルカリ土類金属化合物を挙げることができる。含窒素化合物としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソブチルアミン、３−メトキシプロピルアミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジシクロヘキシルアミン等の脂肪族アミン；ピペコリン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、ピコリン等の複素環式化合物等の含窒素有機化合物；ヒドラジン、ヒドラジン１水和物、中性硫酸ヒドラジン、炭酸ヒドラジン、燐酸ヒドラジン、臭化水素酸ヒドラジン、二臭化水素酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン等のヒドラジン化合物等の含窒素無機化合物を挙げることができる。アルカリ土類金属化合物は、アルカリ土類金属の塩化物、臭化物のようなハロゲン化アルカリ土類金属、水酸化アルカリ土類金属、酸化アルカリ土類金属等が挙げられる。具体例としては、塩化カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウムである。反応促進剤は一種以上混ぜても良い。使用する反応促進剤の量は種類によって異なるが、通常銅化合物に対し、１〜２００モル％、好ましくは、５〜１００モル％、より好ましくは、１０〜７０モル％、更に好ましくは、２０〜５０モル％である。
【００１１】
反応は、１〜２０時間かけて、好ましくは、２〜１５時間かけて、より好ましくは、３〜１０時間かけて、更に好ましくは、５〜８時間かけて、４０〜９０℃、好ましくは、６０〜８５℃に反応混合物を昇温し、転化率を５０〜９５％、好ましくは、７０〜９０％にした後、９１〜１４０℃で１〜１０時間、反応混合物を保持して、反応完結させる二段反応を行う。適切な反応速度を保つできるだけ低い温度で反応させると、副反応の生成を抑えることができるが、温度が低いと未反応物の２−クロル安息香酸が残りやすくなるので、温度を高めにして、反応を完結させることが望ましい。
【００１２】
次に、反応生成物の取り出し、及び精製方法について、説明する。
（１）Ａ法：  反応完結後、撹拌しながら、氷水で冷却する。析出したアントラニル酸類のアンモニウム塩の濾過後、ケーキ中に付着している銅化合物と副生成物の２量体を冷アンモニア水で洗浄除去する。ケーキを水に溶解させ、窒素気流下、水酸化アルカリ、還元剤を加えて、減圧、あるいは常圧で加熱することにより、ケーキ中に存在していた、アンモニアは系外に除去出来、微量の銅金属化合物は、酸化銅、あるいは、硫化銅、あるいは金属銅として、沈殿してくる。また、副生成物の２量体は、ナトリウム塩あるいは、カリウム塩となり、析出してくるので、金属化合物と一緒に濾別できる。濾液は、無機酸でｐＨ５．６〜６．２で、酸析する。
アントラニル酸類のアンモニウム塩を濾別した濾液は、繰り返し、反応に使用しても良く、水酸化ナトリウム、還元剤を加え、加熱して、アンモニアを回収、析出してくる銅化合物、即ち、金属銅、あるいは、酸化銅、あるいは硫化銅、あるいは、これらの混合物を濾別する。
（２）Ｂ法：  冷却した反応液をフラスコに移し、水酸化アルカリ、還元剤を加え、窒素気流下に、加熱、撹拌しながら、アンモニアを系外に除去する。以下
Ａ法と同様の操作でアントラニル酸類を得る。
Ａ法で処理しても良いし、Ｂ法で処理しても良い。Ａ法は、アントラニル酸類のアンモニウム塩の溶解度（アンモニア水にたいする）が小さく、副生成物の２量体の生成量が比較的多い場合に好ましい方法である。
また、副生成物の生成を抑える為に、未反応物の２−クロル安息香酸類を少量残しても、反応液に溶解しているため、Ａ法で処理すれば、分離が容易であり、アントラニル酸類のアンモニウム塩を濾別した濾液には、当然２−クロル安息香酸類が含まれるので、該濾液をリサイクル使用しても良い。
【００１３】
還元剤としては、硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム、ヒドラジン化合物が挙げられる。
還元剤の使用量は、銅化合物に対し、１０〜３００モル％であり、好ましくは、５０〜２５０モル％、より好ましくは、１００〜２００モル％、更に好ましくは、１２０〜１５０モル％である。
【００１４】
水酸化アルカリは、通常水酸化ナトリウムであるが、水酸化カリウムでも良い。使用する量は、２−クロル安息香酸類に対し、通常、１００〜５００モル％であり、好ましくは、２００〜４００モル％、より好ましくは、２３０〜３００モル％、更に好ましくは２４０〜２７０モル％である。
【００１５】
アントラニル酸類は、酸素で着色しやすいので、オートクレーブから、反応混合物を取り出すときも、出来るだけ、空気との接触を防止し、アンモニアを除去する場合も窒素気流下で加熱することが望ましい。
アンモニアを除去するのに、温度  ４０〜１００℃で２〜２０時間、好ましくは５〜１５時間、より好ましくは、８〜１２時間かける。
アンモニアを加熱除去時、発泡しやすいので、消泡剤を添加してもよい。
消泡剤としては、高級アルコール系、非イオン系ポリエーテル、変性シリコンのエマルジョン等が挙げられる。その使用量は媒体に対し、通常０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１．０重量％である。
【００１６】
アンモニア、銅化合物、大部分の２量体を除いた反応液の酸析時、撹拌が困難になるので、分散剤を添加してもよい。
分散剤としては、アルキルベンゼンスルフォン酸塩、アルキルナフタレンスルフォン酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルフォン酸塩、ナフタレンスルフォン酸ホルマリン縮合物等の陰イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリオキシエチレン誘導体等の非イオン性界面活性剤等を挙げることができる。その使用量は媒体に対し、通常０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１．０重量％である。
【００１７】
酸析して得られた粗アントラニル酸類は、ヒドラジン存在下、水−アルコール類で熱洗浄することにより、高純度のアントラニル酸類を得る事が出来る。
ヒドラジンは、通常ヒドラジン１水和物が用いられるが、中性硫酸ヒドラジン、炭酸ヒドラジン、燐酸ヒドラジン、臭化水素酸ヒドラジン、二臭化水素酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン等のヒドラジン化合物の水溶液を弱塩基性にして添加してもよい。
ヒドラジンの量は、ヒドラジン１水和物として乾燥換算アントラニル酸に対し、通常  ０．５〜２０重量％、好ましくは、１〜１５重量％、より好ましくは、２〜１０重量％、更に好ましくは、３〜７重量％である。
アルコール類は、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等であり、好ましくは、イソプロパノールである。
アルコール類の使用量は、乾燥換算アントラニル酸に対し、０．５〜５倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、０．７〜４倍（ｃｃ／ｇ）、より好ましくは、１〜３倍（ｃｃ／ｇ）、更に好ましくは、１．５〜２．５倍（ｃｃ／ｇ）である。
水の量は、乾燥換算アントラニル酸に対し、０．５〜１０倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、１〜７倍（ｃｃ／ｇ）、より好ましくは、２〜５倍（ｃｃ／ｇ）、更に好ましくは、３〜４倍（ｃｃ／ｇ）である。
通常、３０℃−還流温度、好ましくは５０℃−還流温度で、０．１〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間、より好ましくは、２〜５時間撹拌し、その後、０〜４０℃、好ましくは、１０〜３０℃、好ましくは、１５〜２０℃に冷却して、濾過、フィルターケーキを水、あるいは、水−アルコール類で洗浄しても良い。水−アルコールの比率は、熱洗浄で使用した比率でも良いし、アルコールを少な目に使っても良い。使用量は、通常、乾燥換算アントラニル酸に対し、通常  ０〜３倍（ｃｃ／ｇ）である。
ウエット品の乾燥は、減圧でも良いし、常圧でも良い。温度は通常、４０〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃である。
得られたアントラニル酸類の純度はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ−）で容易に測定できる。
【００１８】
【実施例】
実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものでない。実施例において％は重量％を表し、ＨＰＬＣの純度は面積％である。
【００１９】
実施例１
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水１７０ｇ、酢酸第二銅２水和物９．３ｇ、亜硫酸ソ−ダ７水和物３ｇ、塩化マグネシウム６水和物４．８ｇ、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇを加え、窒素で置換し、加熱し、６０℃で１時間、８０℃で２時間、１００℃で３時間反応させた。撹拌しながら、氷水で冷却し、析出した４−クロルアントラニル酸のアンモニウム塩を濾過した。フィルターケーキを１０％アンモニア水３０ｇで洗浄した。
１０００ｃｃの４口フラスコにフィルターケーキをいれ、硫化ソーダ９水和物２ｇ、水２００ｇ、４８％水酸化ナトリウム９６ｇを加え、窒素気流下で、４時間かけて、１００℃まで加熱した。その間、発泡が認められたので、消泡剤ＮＯ．１（ポリエーテル系消泡剤  花王（株）製）を０．１ｃｃ添加した。１００℃で３０分保持後、冷却した。氷水で５℃まで冷却し、濾過した。濾液を１０００ｃｃのビーカに移し、１５％塩酸を滴下し、ｐＨ６に３０分保った。この間、随時ペレックスＳＳ−Ｈ（商品名  アニオン性分散剤  花王（株）製）を滴下し、撹拌を良好に保った。濾過し、水洗した。
１０００ｃｃ４口フラスコに、ウエットケーキ  ２０５ｇ（ドライ換算７６．６ｇ、水１２８．４ｇ、ＨＰＬＣ純度  ９８．５％）を加え、イソプロピルアルコール１５０ｃｃ、水１００ｃｃ、８０％ヒドラジン１水和物３．８ｇを加え、還流下、２時間保持後、冷却し、氷冷２時間後、濾過し、水洗した。５０〜６０℃で減圧乾燥し、７２．６ｇ（収率  ９０％対理論）の４−クロルアントラニル酸が得られた。
ＨＰＬＣ純度９９．９％、融点  ２３９℃（分解）
【００２０】
実施例２
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水１７０ｇ、塩化第二銅２水和物８ｇ、８０％ヒドラジン１水和物０．５９ｇ、塩化カルシウム１．３ｇ、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇを加え、窒素で置換し、加熱し、６０℃で１時間、８０℃で４時間、１００℃で５時間反応させた。
撹拌しながら、室温まで冷却し、反応混合物を１０００ｃｃの４口フラスコにいれ、硫化ソーダ９水和物１７ｇ、水２００ｇ、４８％水酸化ナトリウム９６ｇを加え、窒素気流下で、７時間かけて、１００℃まで加熱した。その間、発泡が認められたので、消泡剤ＮＯ．１を０．１ｃｃ添加した。１００℃で３０分保持後、冷却した。氷水で５℃まで冷却し、濾過した。濾液を１０００ｃｃのビーカに移し、１５％塩酸を滴下し、ｐＨ６に３０分保った。この間、随時ペレックスＳＳ−Ｈを滴下し、撹拌を良好に保った。濾過し、水洗した。
１０００ｃｃ４口フラスコに、ウエットケーキ  １９７．１ｇ（ドライ換算７７．１ｇ、水１２０ｇ、ＨＰＬＣ純度  ９８．３％）を加え、イソプロピルアルコール１５０ｃｃ、水１００ｃｃ、８０％ヒドラジン１水和物３．８ｇを加え、還流下、２時間保持後、冷却し、氷冷２時間後、濾過し、水洗した。５０〜６０℃で減圧乾燥し、７３．０ｇ（収率  ９０．５％対理論）の４−クロルアントラニル酸が得られた。
ＨＰＬＣ純度  ９９．９％、融点  ２３９℃（分解）
【００２１】
【発明の効果】
高純度のアントラニル酸類を高収率で得ることの出来る製造方法が確立された。