(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
0003839475.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）
で表されるオキシム類を、適当な溶媒中、１〜１０バール（１０5〜１０6Ｐａ）の圧力及び２０℃〜８０℃の温度で接触還元することを特徴とする、式（Ｉ）：
0003839475.tif 000005
（式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する）で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法。
【請求項２】
接触還元が、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル又は炭に担持したパラジウムを使用することによって行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が、アルミナに５％担持されたロジウムである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒を、水素化する物質のモル当たり、０．００１〜０．０１モルの量で使用する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応溶媒が低級Ｃ１〜Ｃ４アルコールである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がメタノール又はエタノールである請求項１または５に記載の方法。
【請求項７】
式（II）：
0003839475.tif 000006
（式中、Ｒ及びＲ1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）
で表されるオキシム類を、アルミナ上に担持されたロジウムの存在下、１〜１０バール（１０5〜１０6Ｐａ）の圧力及び２０℃〜８０℃の温度で、低級Ｃ１〜Ｃ４アルコール中で接触還元することを特徴とする、式（Ｉ）：
0003839475.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する）で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法。
【請求項８】
式（II）：
0003839475.tif 000008
（式中、Ｒ及びＲ1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）で表される化合物。
【請求項９】
式（II）：
0003839475.tif 000009
（式中、Ｒ及びＲ1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）
で表されるオキシム類を、適当な溶媒中、１〜１０バール（１０5〜１０6Ｐａ）の圧力及び２０℃〜８０℃の温度で接触還元して、式（Ｉ）：
0003839475.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する）
で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類とし、続いて式（Ｉ）の化合物を加水分解することを特徴とする、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は２−アミノ−１，３−プロパンジオールのアセタール類の製造方法に関する。更に詳細には、本発明は５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法に関する。２−アミノ−１，３−プロパンジオールのアセタール類は、その国際一般名、イオパミドール（Iopamidol）（メルクインデックス、ＸＩ版、７９９頁、Ｎｏ．４９４３）で知られている、化合物（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの製造で合成中間体として有利に使用されている。
イオパミドールは、スイスの会社であるSavac A.G.によって、英国特許第１，４７２，０５０号に最初に記載され、非イオン性Ｘ線造影剤として診断に使用されている。
この特許に記載されているイオパミドールの製造法には、Ｌ−５−（２−アセトキシ−プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸ジクロリドとセリノール（serinol）としてよりよく知られている２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの、ジメチルアセトアミド中で塩基の存在下での縮合反応が包含されている。
また、同じ特許には、上記の酸ジクロリドとセリノールのアセタールとの縮合反応を包含する方法が記載されており、得られたジアセタールを引き続き一般的な方法で酸加水分解することによって所望の生成物を得ることができる。
この合成で使用することができるセリノールのアセタールとしては、例えば５−アミノ−１，３−ジオキサン類を挙げることができる。
幾つかの５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法が文献に報告されている。
英国特許出願第２，０８１，２５６号（Rhone-Poulenc Industries）及び米国特許第３，８１２，１８６号（Eprova A.G.）には、対応する５−ニトロ誘導体の接触還元による５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造法が記載されている。５−ニトロ誘導体は、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下における、２−ニトロ−１，３−プロパンジオールと適当なケトンとの直接環化反応により製造される。
米国特許第４，９７８，７９３号（W.R.Grace & Co.）には、５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン類の製造法が記載されており、この製造法には、ニトロメタン及びホルムアルデヒドから出発する３工程のプロセスで、まず対応する５−ニトロ誘導体を合成し、続いてニトロ基を還元する方法が包含される。この文献に記載されている５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法は、中間体として、特に不安定で爆発性化合物であるニトロ誘導体を使用するという注目すべき欠点を明示している。
対応するオキシムの還元を包含する第一級アミンの製造方法も、文献で公知である。
この還元は一般的な還元剤を使用することにより又は接触還元の方法により行うことができる［M.Hudlicky著、有機化学に於ける還元、Academic Press、（１９８４年）］。
にもかかわらず、本発明者等が知る限り、対応するオキシムの還元によるセリノールのアセタールの製造は、文献には全く記載されていなかった。
本発明者等は、本発明の目的である、式（II）：
0003839475.tif 000002
（式中、Ｒ及びＲ1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５〜Ｃ６脂環式環を形成する）
で表されるオキシム類を、適当な溶媒中で接触還元することを特徴とする、式（Ｉ）：
0003839475.tif 000003
（式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する）
で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法を見出した。
式（Ｉ）の化合物は、一般的な方法により任意に加水分解してセリノールとすることができる。
セリノール又は式（Ｉ）のアミノアセタールは、例えば、前記の英国特許第１，４７２，０５０号に記載されているように、イオパミドールの製造に於ける有用な中間体である。
本明細書において、用語「アセタール」は、アルコール又はジオールとケトン又はアルデヒドとの反応により得られる化合物を意味している（ＩＵＰＡＣ有機化学の命名法、１９７９年版、規則Ｃ−３３１、１７８頁）。
本明細書において、用語「接触還元」は、触媒の存在下で行われる還元反応（この場合、還元剤は水素である）を意味している（J.March著、高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、ＩＶ版、１０２６頁）。
本発明の方法は容易に工業的に適用できるものであり、安定である式（Ｉ）及び（II）の化合物は、本発明方法を実施する際に爆発の危険性を示さない。
本発明の方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物の具体例としては、５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２−フェニル−１，３−ジオキサン、３−アミノ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン、３−アミノ−１，５−ジオキサスピロ［４，５］デカンを挙げることができる。
式（II）の１，３−ジオキサン−５−オンオキシムは新規であり、これらは本発明における目的化合物でもある。
この化合物は、酸の存在下における１，３−ジヒドロキシアセトンオキシムとケトン又はアルデヒドとの直接アセタール化によって製造することができる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物について、そのＲ置換基とＲ1置換基とは選択されたアルデヒド又はケトンに依存することは、当業者にとって明らかである。
これに関して、式（Ｉ）の化合物の用途には、Ｒ−ＣＯ−Ｒ1断片の喪失を伴う加水分解が含まれるので、基Ｒ及びＲ1の性質はあまり重要ではなく、これらの基の選択は実質的に経済性及び入手の容易さによってなされるであろう。
上記のアセタール化反応で使用することができるアルデヒド又はケトンの具体例としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン及びベンゾフェノンが挙げられる。
また、式（II）の１，３−ジオキサン−５−オンオキシムの製造法は、オキシムの製造で普通採用されている方法を適宜選択して、対応する１，３−ジオキサン−５−オンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることによって行うことができる（J.March著、高等有機化学、ＩＶ版、９０６〜９０７頁）。
上記の１，３−ジオキサン−５−オンは公知の化合物であり、公知の方法によって製造される［D.Hoppe他、Tetrahedron、４５巻（３）、６８７〜６９４頁（１９８９年）］。
本発明の方法によって得られる式（II）のオキシムは、次いで、適当な反応溶媒の存在下で接触的に水素化することにより式（Ｉ）の化合物を生成する。
触媒としては、接触還元の反応で普通に使用されているものを使用することができる。
好ましくは、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル及び炭に担持したパラジウムが使用される。
この触媒は、好ましくは水素化する物質、即ち式（II）の選択された１，３−ジオキサン−５−オンオキシムのモル当たり、０．００１〜０．０１モルの量で使用される。
より多量の、例えば、水素化する物質に対してモルで１０〜１５％以下の触媒を使用することもできる。
本発明の方法による水素化反応は、前記指摘したように適当な不活性溶媒の存在下で行われる。
本明細書においては、用語「不活性溶媒」は、反応剤又は反応生成物と化学反応しない溶媒を意味している。
適当な溶媒は、例えば、低級Ｃ１〜Ｃ４アルコールのような接触還元の反応で普通に使用されているものである。
メタノール及びエタノールが好ましく使用される。
圧力及び温度はこの反応において臨界的パラメーターではない。
好ましくは、この水素化は、１〜１０バール（１０5〜１０6Ｐａ）の圧力下２０℃〜８０℃の温度で行われる。
圧力及び温度がより高い条件でも同様に有効であるが無益である。
実際的な態様に於いて、本発明の方法は下記の操作条件によって行われる。
適当な溶媒（例えば、メタノール）中の適当量の式（II）の化合物を、内圧に耐えるために適した反応器内に装入し、次いで適当量の触媒を添加する。
得られた系を、普通に使用される方法によって水素雰囲気下におき、予め選択された温度及び圧力［例えば、６０℃及び７バール（７・１０5Ｐａ）］で数時間（５〜２４）撹拌下に維持する。
本発明は、容易な工業的適用、出発物質の入手可能性、反応剤及び反応生成物の安定性並びに反応混合物の簡単な調製などの実際的な特徴を有するので、５−アミノ−１，３−ジオキサンの非常に有利な製造方法を提供する。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１  ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシムの製造
ピリジン（６．７５ｇ、８５．４ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（６．２ｇ、４７．７ミリモル）を溶解して溶液を調製した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ、７１．９ミリモル）を、撹拌下に３０分間で、温度を１５℃に維持して添加した。
添加後、反応混合物を２５℃で撹拌下に４時間維持した。
塩化メチレン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を、更に５分間攪拌を維持しながら続いて添加した。
相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
このようにして２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシム（６．７ｇ）を得た（1Ｈ−ＮＭＲ力価９７．５％、収率９５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）：
１．３３（ｓ，６Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：３３６０、１４４０、１３８０ｃｍ-1に特性バンド。
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンの代わりに、１，３−ジオキサン−５−オン、２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−５−オン及び１．５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン−３−オンを使用した以外は同様の方法で、それぞれ下記の化合物、即ち１．３−ジオキサン−５−オンオキシム、２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシム及び１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン−３−オンオキシムを得た。
実施例２  ５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造
実施例１に記載したようにして製造した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンオキシム（５ｇ、３４．４ミリモル）、メタノール（４０ｍＬ）及びアルミナ上に担持させた５％ロジウム（０．３５ｇ、０．１７ミリモル）をそれぞれ、機械式撹拌機を設けた反応器中に装入した。
周りの空気を除去した後、７バール（７・１０5Ｐａ）の圧力で水素を添加した。
得られた系を攪拌しながら６０℃で５時間維持した。
反応が終了して、反応器を空にした後、セライト上で触媒を濾別し、減圧下に溶媒を蒸発させた。
得られた粗生成物（５ｇ）をガスクロマトグラフィー分析に付し、これが５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（Ｇ．Ｃ．力価６５％、収率７２％）からなることを確認した。
次いで、この反応粗生成物を７５℃及び１２ｍｍＨｇで蒸留することによって、所望の生成物を単離した。