(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)  第一層の5.0〜90重量％を構成する親水性ポリマーからなる混合物又は粒剤を圧縮することにより製造され、親水性ポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が1000〜4,000,000のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が2000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロースからなる群から選択される第一層、
b)  親水性ポリマーと他の薬理学的に許容な添加剤と共に処方され、その中にアルフゾシン塩酸塩を担持する第一層に隣接した第二層、及び
c)  上記の親水性ポリマーからなり、圧縮により得られ第二層に付される第三層、
からなることを特徴とする、胃腸管の基部部分へのアルフゾシン塩酸塩の放出を制御するための経口用医薬錠剤。
【請求項２】
急速な膨張を促進するために、層の少なくとも１つが親水性の製品及び／又は賦形剤からなることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
親水性の賦形剤が、架橋されたポリビニルピロリドン、1,000〜1,000,000の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
親水性の賦形剤が、親水性の賦形剤を含む層の1〜50重量％を構成していることを特徴とする請求項２及び３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
第三層が、第一層と同一の組成及び同一の機能特性を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項６】
第一層及び第三層が、第二層に付されるそれらの量及び厚みで第二層と異なることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
活性物質を含有する第二層が、5〜90重量％の親水性ポリマーからなることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
第三層が、アルフゾシン塩酸塩を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項９】
錠剤に担持されるアルフゾシン塩酸塩の量が、2.5〜50mgの範囲であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１０】
ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマクルゴール、ポロキサマー、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチンのような界面活性剤の群から選択される物質を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１１】
マンニトール、ラクトース、でんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロースから選択される親水性希釈剤を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１２】
グリセリンモノステアレートまたはパルミテート、硬化植物油、ワックス、一、二又は三置換されたグリセリドから選択される疎水性希釈剤を含むことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１３】
錠剤の第一層、第二層及び/又は第三層が0.2〜8mmの範囲の異なる厚みを有することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１４】
錠剤を得るために用いられる圧力が、7〜50KNの範囲であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１５】
アルフゾシン塩酸塩を含むか、または含まないコーティングでカバーされていることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の１又はそれ以上の錠剤からなる医薬組成物。
【請求項１７】
a)  １００mgの第一層が次のパーセント組成物：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ７９．７５％
硬化ヒマシ油                                              １３．５０％
黄色酸化鉄                                                  ０．２５％
エチルセルロース                                            ５．００％
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００％
シリカゲル                                                  ０．５０％
を有し、
b)  第二層が次の組成物：
アルフゾシン塩酸塩                                        １０．００mg
マンニトール                                              １０．００mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方2208）      １０．００mg
ポリビニルピロリドン                                        ３．２０mg
微結晶セルロース                                          ６５．００mg
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００mg
コロイドシリカ                                              １．２５mg
を有し、
c)  １５０mgの第三層が次のパーセント組成物：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ７６．００％
硬化ヒマシ油                                              １８．６０％
ポリビニルピロリドン                                        ３．１５％
黄色酸化鉄                                                  ０．１０％
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．７０％
コロイドシリカゲル                                          １．４５％
を有することを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１８】
１００mgの第一層が次のパーセント組成物：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ７５．００％
グリセリンベヘネート                                      １３．４０％
ポリビニルピロリドン                                        ５．００％
酸化鉄                                                      ０．１０％
ポリビニルピロリドン                                        ５．００％
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００％
コロイドシリカ                                              ０．５０％
を有することを特徴とする、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
１００mgの第一層および１００mgの第三層が次のパーセント組成物：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方2208）      ４０．００％
ラクトース                                                ３９．７５％
グリセリンベヘネート                                      １３．５０％
黄色酸化鉄                                                  ０．２５％
ポリビニルピロリドン                                        ５．００％
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００％
コロイドシリカ                                              ０．５０％
を有し、
第二層が次の組成物：
アルフゾシン塩酸塩                                        １０．００mg
ラクトース                                                ６０．３０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方2208）      ２５．００mg
ポリビニルピロリドン                                        ３．２０mg
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００mg
コロイドシリカ                                              ０．５０mg
を有することを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２０】
第二層が次の組成物：
アルフゾシン塩酸塩                                        １５．００mg
ラクトース                                                ５５．３０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方2208）      ２５．００mg
ポリビニルピロリドン                                        ３．２０mg
ステアリン酸マグネシウム                                    １．００mg
コロイドシリカ                                              ０．５０mg
を有することを特徴とする、請求項１９に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤 本発明はアルフゾシン（alfuzosin）塩酸塩の放出制御錠剤及び１又はそれ以上の錠剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
アルフゾシン塩酸塩は良性の前立腺肥大症の治療で知られる活性物質である。
その生成物の活性に関し豊富なデータと実験的研究がある。特に、生成物の生物学的利用性及び活性物質の薬物動力学に関しては大量のデータがある。実際、活性物質は比較的短い半減期を有し、十二指腸−空腸レベルでのより強い吸収があるが、その大きさは腸管に伴って小さくなる。したがって、最適な効果のために、アルフゾシン塩酸塩の一般的な錠剤（急速な崩壊と溶解を有する）としての投与は、１日あたり数回行なわれなければならない。これらの理由から、アルフゾシン塩酸塩は管（十二指腸及び空腸）の基部に近い上部で放出制御される医薬組成品の製造用の候補の１つである。
【０００３】
薬剤の分野で、活性物質の放出のためのますます改善されたシステムの製造において、近年顕著な進歩がみられる。そのシステムは、最適な治療効果が得られるようにデザインされた速度論および放出様式にしたがって、それ自体が運搬された活性物質を放出することができるものである。
【０００４】
長期放出型（又は遅発効果製剤）は、投薬量を簡素化するために、伝統的な医薬製剤よりも著しく大量の医薬製品を運搬することを特徴とする。すなわち、この投与により、１日２、３またはそれ以上の回数から、１日じゅう十分な治療保障を提供できる、ほんの１回の医薬製剤の投与（又は治療システム）に減少される。
【０００５】
このタイプの製剤は、長い間使用され市販されている。そのうち、クロノイド（chronoid）、マイクロカプセル及びマイクロマトリクス、一般的に「遅発効果」錠剤と定義される錠剤、胃液抵抗性錠剤、及びより複雑な製剤（例えば、崩壊及び／又は膨張する親水性マトリクス）が挙げられる。最近では、例えば米国特許第4,839,177号及び第5,422,123号に記載される、いわゆる「貯蔵」システムおよびジオマトリクス（Geomatrix）（商標）システムのような、より緻密な治療システムがつくられている。
【０００６】
これらの新規な治療システムの大部分は、それ自体が運搬された活性物質を、一定速度で（つまりゼロ次反応速度論に従い）活性物質を完全に放出するまで、胃腸管のpH条件とは独立して、従って胃腸管に沿って均等に放出することができる。これらのシステムが胃腸管で均等に吸収される医薬製品の投与の場合に広く適用され得るのは、この理由による。しかし、これらの製剤システムは、十二指腸−空腸レベルでより強い吸収がなされ、その後管内で減少するアルフゾシンのような活性物質自体が運搬される場合に重大な欠点を有する。実際、この場合、非常に少量の運搬された活性成分のみが吸収され、この結果望ましい治療活性を発揮するが、医薬製剤によって放出される大部分の医薬製品は、胃腸管の低部において生物学的バリアーが医薬製品を相対的に通過させることができないために、吸収されない。
【０００７】
この特許出願の主題は、上述の欠点を克服するアルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤である。
この発明は、２または３層を含む医薬錠剤からなり、以下の構造：
a)層の5.0〜90重量％、好ましくは10〜85重量％を構成する親水性ポリマーからなる混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、水性の生物学的液体との接触で、2時間後に最初の体積対して少なくとも1.5倍に膨張する性質を有する第一層、
b)圧縮性に適した製剤を提供し、かつ予め決められた時間内にアルフゾシン塩酸塩を放出できるように、親水性ポリマーと他の補助物質で処方され、その中でアルフゾシン塩酸塩が担持する第一層に隣接した第二層、及び
【０００８】
c)ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が1000〜4,000,000のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が2000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、かつ一般的な親水性セルロース誘導体からなる群から選択される親水性ポリマーから特になり、かつ第二層からのアルフゾシン塩酸塩の放出を改変するバリアー機能を有し、本来活性物質の通過に非常に不浸透性である、圧縮により得られ、第二層に付される第三層、
を有することを特徴とする。
【０００９】
この発明は、胃液との接触で第一層又は第三層の少なくとも１つがかなり急速に膨張した後、同様に第二層がおそらく膨張することにより、医薬製剤の体積が著しく増大し、従って医薬製剤がより長期間胃にとどまることを特徴とする。このようにして、含有されているアルフゾシン塩酸塩の大部分は、もっとも高い吸収力を有する胃腸管部分で制御された方法で吸収され得る。
第一層及び第三層は同一の組成物及び同一の機能特性を有していてもよく、またはそれらは異なる組成物及び異なる特性を有していてもよい。
【００１０】
第一層及び第三層が同一の機能特性と組成物を有するとき、それらは第二層に付されるそれらの量及び厚みにより異なっていてもよい。
第一層及び第三層の少なくとも１つはバリアーとして作用し、すなわち第二層に含有されるアルフゾシン塩酸塩の通過に本来非常に不浸透性であり、層の少なくとも１つは迅速に膨張し、つまりその体積を速く増大させることを特徴とする。
【００１１】
この医薬製剤の別々の具体例は、三層を含む錠剤が、上述のような第一層、すなわちその唯一の機能が、水性液体との接触で体積を著しく増大させることである層、予め決められた時間内に放出されなければならない幾らかのアルフゾシン塩酸塩を運搬する第二層、及び、その中で幾らかのアルフゾシン塩酸塩が運搬され、胃液との接触で直ちに放出され得るように処方された第三層で形成されることを特徴とする。
錠剤中で運搬されるアルフゾシン塩酸塩の量は、2.5〜50mgである。
【００１２】
第一層及び第三層で用いられ、第二層で用いられてもよいポリマー物質は、生体適合性で親水特性を有する。それらは水性液体中でゆっくり溶解及び／又はゆっくりゲル化及び／又は急速もしくは異なった速度で膨張し、次いで任意に崩壊されてもよい。それらは以下の群：ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が1000〜4,000,000のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が2000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、かつ一般的な親水性セルロース誘導体から選択される。
【００１３】
親水性ポリマーの含量は、層の全重量に対し5〜90％、好ましくは10〜85％、より好ましくは20〜80％の範囲であってもよい。
第一層及び第三層の製造中に、上述の親水性ポリマーを有する医薬製剤の体積のかなり急速な増大を促進するために、層の湿潤を促進できる親水性の生成物及び／又は賦形剤を使用することができ、このようにして、該層の成分と層が接触する生物学的液体との相互作用が容易にされる。これらの親水性賦形剤は、架橋されたポリビニルピロリドン、1,000〜1,000,000の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマーからなるいわゆる「極度に崩壊する」賦形剤の群から選択されることが好ましい。
【００１４】
これらの物質は、層の１〜50重量％、好ましくは10〜30重量％を構成する。
さらに、界面活性剤（アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤）も用いて湿潤を容易にすることにより、崩壊媒体（又は胃液）と錠剤の相互作用をより迅速にし、それにより医薬製剤、好ましくはこの水和加減成分が運搬される層をより速く湿潤させ、膨張させることができる。これらの特性を有する物質の群に、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴール（cetomagrogol）、ポロキサマー（poloxamer）、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン又はいずれかの他の薬理学的に許容できる界面活性剤のような生成物が挙げられる。
【００１５】
さらに、他の水和加減成分を用いることができ、これらは以下の物質の群：
-マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水または水性液体の浸透を促進する物質のような親水性希釈剤、
-医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、グリセリンモノステアレートまたはパルミテート、硬化または非硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油、ワックス、一、二または三置換されたクリセリド）のような疎水性希釈剤から選択される。
【００１６】
錠剤の技術的な製造は、
-ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、分子量が400〜7,000,000のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリセリンベヘネート、一、二または三置換されたグリセリドのような滑沢剤、
-コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカのような流動化剤、
-及び結合剤、緩衝剤、吸収剤ならびにいずれかの他の薬理学的に許容な添加剤
を導入して始めてもよい。
【００１７】
この発明の錠剤は、粉末及び／又は粒剤を現在の製造技術を用いて混合し、このために製造方法が直ちに工業化され得る方法で製造することができる。
２又は３つの層を含有する医薬の錠剤は、非常に一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化方法にしたがって得られる。
例えば、錠剤は、「多層」錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製造することができる。
【００１８】
通常は、作業打錠力は7〜50KN（又はキロニュートン）の範囲であり、実施例でより詳細に記載する方法にしたがい、投与及び飲み下しやすい円筒状、レンズ状、回転楕円面状又は卵形の２又は３つの層を含む錠剤が得られる。
運搬される活性物質の量により、錠剤の各層は0.2〜8mm、好ましくは1〜4mmの範囲の異なる厚みを有していてもよい。
【００１９】
単純に保護するか、又は代わりに医薬製剤において運搬される活性物質の放出の開始時を遅くすることを目的とするポリマー材料で作られたコーティングは、この医薬製剤に適用してもよい。このコーティングは、錠剤が予め決められた時間後にのみ活性化される（活性物質が放出される）ように、酸性溶液中で溶解性であるか、代わりに透過性であってもよい。
【００２０】
この発明の別の具体例によれば、アルフゾシン塩酸塩を含有する溶解性コーティングは、胃液との接触で幾つかの活性物質が即座に放出できるように適用されてもよい。
コーティングは、有機性または水性溶液を用いる当業者に公知の標準法により適用することができる。
【００２１】
図１は上述の３つの層を有する錠剤からなるこの発明の具体例を示す。
胃腸管の胃液及び／又は液体との接触で、錠剤はその体積を急速に増大させ、図２に示す構造を持つ。
この体積の増大は、錠剤の単一層又は幾つかの層に決定され、限定されていてもよい。この体積の増加、ならびにこの現象が生じる速度は、直接的な測定装置又はコンピューターに連結したビデオ顕微鏡により観察し、正確に評価することができる。この測定は、特別なビデオ分析プログラムにより行なわれる。
【００２２】
錠剤は、２時間の終わりに少なくとも１つの層の体積が、最初の体積に対して1.5倍、好ましくは少なくとも３倍に増大することを特徴とする。
この方法により、様々な製剤の「試験管内での」挙動を研究することが可能となり（この出願の実施例中に記載）、この結果、要求された目的を満足させる形態学的特質を得るために該層の各々の製造を最適化するのみならず、要求される形態学的特質を満足することができる医薬製剤をデザインすることができる。したがって、このタイプの分析により、生物体液との接触における医薬製剤の「生体内での」挙動を形づくることができる。また、決められた時間内に、医薬製剤中で運搬される活性物質の放出を計画することができる。
【００２３】
この発明の医薬組成物は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチンカプセルの形であってもよい。
また、少なくとも２つの小さい錠剤は、同じ医薬組成物中で組合わさっていてもよい。それらは普通の包み、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中に包装されていてもよい。
医薬組成物が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組成物を有していてもよい。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例により、この発明を説明する。
実施例１：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
1A：活性物質を含有する粒剤の製造
図１の第二層の製造に用いた以下に記載の方法にしたがい、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する粒剤を製造する。
【００２５】
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【００２６】
製造方法は、必要な量の活性物質、マンニトール、微晶質セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを共に混合することにより粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合物は、10％ W/Vポリビニル−ピロリドンベースのアルコール性溶液で均等に湿らせ、次いで40〜45℃で流動気床中で残留湿気が予め決められた割合になるまで乾燥する。乾燥した粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、次いで均質化するまで混合する。
【００２７】
1B：膨張する第一層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物割合を有する膨張する5000の層、図１の第一層を得るために粒剤を製造した。
0003797388.tif 000003
【００２８】
製造方法は、必要な量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、硬化ヒマシ油及び酸化鉄を混合することにより粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合物は、10％ W/Vエチルセルロースベースのアルコール溶液で湿らせ、均質に湿った塊を40〜45℃で流動気床中で乾燥する。予め決められた湿気割合まで乾燥させた粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカとともに粉体ミキサーに入れ、均質化するまで混合する。
【００２９】
1C：バリアーとして作用する第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物割合を有する5000のバリアー層、図１の第三層を得るために粒剤を製造した
0003797388.tif 000004
【００３０】
製造方法は、必要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、硬化ヒマシ油及び黄色酸化鉄を混合することからなる。均質な粉体混合物は、10％ W/Vのエタノール中のポリビニルピロリドンをベースにした溶液で湿らせ、湿った塊を40〜45℃で流動気床中で乾燥させる。残留湿気を予め決められた割合に乾燥させた粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、均質化するまで混合する。
【００３１】
1D：三層を含有する錠剤の製造（圧縮による）
得られた粒剤は、三層錠剤を製造することができる回転多層プレスの３つの供給ホッパーに充填する。1Bの項に記載した粒剤は第一ホッパーに充填し、1Aの項の記載した粒剤は第三ホッパーに充填し、かつ1Cの項の記載した粒剤は第三ホッパーに充填する。1B及び1Cの粒剤は、ホッパー中で逆にしてもよい。
多層プレスは、直径8mmを有する、平坦な環状で傾斜したパンチを備える。機械は、約1.7mmの厚みに対して100mgの第一層の第一量、活性物質を含有する粒剤100.45mgの第二量（アルフゾシン塩酸塩10.0mgに等しい）及び約3.3mmの厚みに対して150mgの第三層の第三量からなる三層錠剤を製造するように調整した。上記にしたがって作業することにより、平均重量350.45mgを有し、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有する三層錠剤を製造する。
【００３２】
1E：溶解試験
完全な錠剤の放出特性を評価するために、100rpmで作用し、溶解液として0.01MのHCl溶液を37℃で用いるベーン（vane）の機械（米国薬局方第２３号に記載）を使用する。活性物質の放出は、サンプリング及び自動読取りシステムを用いて、330nmでUV分光光度測定により観察する。
実施した試験結果を表１に示す。
【表１】
0003797388.tif 000005
活性物質の制御された放出は、約20時間で得られる。
【００３３】
1F：膨張試験
試験は、溶解試験と同じ実験条件で行う。錠剤は、規則的な間隔で溶解培地から採取し、それらの体積及び様々な層の大きさをイメージ解析システムに連結したビデオ顕微鏡で測定する。
行った試験結果を表２に示す。
【表２】
0003797388.tif 000006
【００３４】
錠剤において、第一層は、その最初の体積の９倍まで著しく体積を増大させることが認められる。この現象は、漸増的に約２倍に膨張する他の２つの層、第二層及び第三層の体積の増大に関連しているとしても、非常に明らかである。さらに、第一層は、他の層より著しく速い速度で体積を増大させる。
【００３５】
実施例２：活性物質としてアルフゾシン塩酸塩を含有する、図１及び図２に示されるような一連の錠剤（10,000）の製造
2A：活性物質を含有する粒剤の製造
アルフゾシン塩酸塩7.5mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する粒剤は、実施例1Aに記載される方法にしたがって製造し、図１の第二層の製造に用いる。
0003797388.tif 000007
【００３６】
2B：膨張する第一層１を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物ユニットを有する膨張する10,000の層、図１の第一層を得るために、実施例1Bに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。
0003797388.tif 000008
【００３７】
2C：第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の割合の組成物ユニットを有する10,000のバリアー層、図１の第三層を得るために、実施例1Cに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。
0003797388.tif 000009
【００３８】
2D：三層錠剤の製造（圧縮による）
実施例2A、2B及び2Cにしたがって得られる粒剤は、1.75mmの厚みに第一層の粒剤100mg、第二層に活性物質を含有する粒剤97.95mg（アルフゾシン塩酸塩7.5mgに相当する）及び3.3mmの厚みに第三層の150mgの量をそれぞれ用い、回転プレスの３つの供給ホッパーに充填する。上記の方法で作業することにより、347.95mgの平均重量を有し、かつ活性物質7.5mgを含有する三層錠剤が得られる。
【００３９】
2E：溶解試験
溶解試験は、実施例1Eに記載の方法にしたがって行う。
結果を表３に示す。
【表３】
0003797388.tif 000010
活性物質の放出制御は、約20時間で生じることが認められる。
【００４０】
2F：膨張試験
膨張試験は、実施例1Fに記載の方法にしたがって行う。結果を表４に示す。
【表４】
0003797388.tif 000011
製造した錠剤において、第一層の体積は、最初の体積の７倍まで著しく増大し、第二層及び第三層は1.5倍まで増大することが認められる。さらに、第一層は、他の２つの層よりもかなり速い速度で体積を増大する。
【００４１】
実施例３：活性物質としてアルフゾシン塩酸塩を含有する一連の錠剤（10,000）の製造
3A：活性物質を含有する粒剤の製造
第二層の製造に用いられる粒剤は、実施例1Aに記載される方法にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する。
0003797388.tif 000012
【００４２】
3B：膨張する第一層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物割合を有する膨張する10,000の層、図１の第一層を得るために、記載の方法にしたがって粒剤を製造する。
0003797388.tif 000013
【００４３】
3C：第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の割合の組成物割合を有する10,000の層、図１の第三層を得るために、実施例1Cに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。
0003797388.tif 000014
【００４４】
3D：三層錠剤の製造（圧縮による）
実施例3A、3B及び3Cに記載のようにして得られる粒剤は、第一層に粒剤100mg、第二層に活性物質を含有する粒剤100.45mg及び第三層に150mgの量をそれぞれ用い、回転プレスの３つの供給ホッパーに充填する。上記の方法で作業することにより、350.45mgの平均重量を有し、かつ活性物質10.0mgを含有する三層錠剤が得られる。
【００４５】
3E：溶解試験
溶解試験は、実施例1Eに記載の方法にしたがって行う。
実施した試験結果を表５に示す。
【表５】
0003797388.tif 000015
活性物質の放出制御は、約18時間で生じる。
【００４６】
3F：膨張試験
膨張試験は、実施例1Fに記載の方法にしたがって行う。
実施した試験結果を表６に示す。
【表６】
0003797388.tif 000016
製造した錠剤において、膨張する第一層の体積は、最初の体積の７倍まで著しく増大し、第二層及び第三層は最初の体積に対し30〜40％までわずかに増大することが認められる。さらに、膨張する層は、他の２つの層よりもかなり速い速度で体積を増大させる。
【００４７】
実施例４：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
4A：活性物質を含有する粒剤の製造
アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の第二層の製造に用いられる粒剤は、以下に記載される方法にしたがって製造する。
0003797388.tif 000017
【００４８】
製造方法は、必要量の活性物質、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合して粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合物は精製水で均質に湿らし、次いで40〜45℃で流動気床中で残留湿気を予め決められた割合に乾燥させる。乾燥した粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、次いで均質化するまで混合する。
【００４９】
4B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物割合を有する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために、粒剤を製造する。
0003797388.tif 000018
【００５０】
製造方法は、必要量のヒドロキシプロピルメチルセルロール、ラクトース、グリセリンベヘネート、ポリビニルピロリドン及び酸化鉄を共に混合して得られる粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合物は、精製水で湿らす。均質に湿らされた塊は、40〜45℃で流動気床中で乾燥される。予め決められた湿度割合に乾燥させた粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、均質化するまで混合する。
【００５１】
4C：三層錠剤の製造（圧縮による）
得られた粒剤は、三層錠剤を製造できる回転多層プレスの３つの供給ホッパーに充填する。4Bの項に記載した粒剤は、第一及び第三のホッパーに充填し、4Aの項の記載した粒剤は、第二ホッパーに充填する。
多層プレスは、直径8mmを有する平坦な環状の傾斜したパンチを備える。機械は、約1.7mmの厚みに対し第一層又は第三層の第一量100mg、活性物質を含む粒剤100mgの第二量及び約1.7mmの厚みに対し第一層又は第三層の第三量100mgからなる三層錠剤を製造するように調整した。上記にしたがって作業することにより、300mgの平均重量を有し、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有する三層錠剤が製造される。
【００５２】
実施例５：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
5A：活性物質を含有する粒剤の製造
粒剤は、実施例4Aに記載される方法にしたがって製造する。
この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩15mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の第二層の製造に用いられる。
0003797388.tif 000019
【００５３】
5B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が実施例4Bに記載の組成物及び製造方法に相当する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために、粒剤を製造する。
【００５４】
5C：三層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例4C）で作業することにより、実施例5A及び5Bに記載の粒剤を有し、15.0mgの活性物質を含有する三層錠剤が得られる。
【００５５】
実施例６：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
6A：活性物質を含有する粒剤の製造
粒剤は、以下に記載の方法にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩10mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の第二層の製造に用いられる。
【００５６】
0003797388.tif 000020
【００５７】
製造方法は、必要量の活性物質、セルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを共に混合することによる粒剤の製造からなる。均質な粉体混合物は精製水で均質に湿らされ、次いで40〜50℃で流動気床中で残留湿気を予め決められた割合に乾燥する。乾燥した粒剤を秤量し、均質化するまでステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れる。
【００５８】
6B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物割合を有する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために、粒剤を製造する。
0003797388.tif 000021
製造方法は実施例4Bと同一であり、グリセリンベヘネートの代わりに微晶質セルロースを加える。
【００５９】
6C：三層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例4C）で作業することにより、10.0mgの活性物質を含有し、各層について実施例6A及び6Bに記載の粒剤100mgを有し、第一層及び第三層が約1.8mmの厚みを有する三層錠剤が得られる。
【００６０】
実施例７：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
7A：活性物質を含有する粒剤の製造
粒剤は、以下に記載の方法にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩15mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の第二層の製造に用いられる。
【００６１】
0003797388.tif 000022
製造方法は、実施例6Aと同一である。
【００６２】
7B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が実施例6Bに記載の組成物及び製造方法に相当する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために粒剤を製造する。
【００６３】
7C：三層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例6C）で作業することにより、15.0mgの活性物質を含有する三層錠剤が、実施例7A及び7Bに記載の粒剤を用いて得られる。
【００６４】
実施例８：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
8A：活性物質を含有する粒剤の製造
実施例6Aに記載するのと同一の組成物かつ同じ方法により、アルフゾシン塩酸塩10mgを含有する粒剤を製造し、図１の第二層の製造に用いる。
【００６５】
8B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が以下の組成物の割合を有する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために粒剤を製造する。
0003797388.tif 000023
製造方法は、実施例6Bと同一である。
【００６６】
8C：三層錠剤の製造（圧縮による）
得られた粒剤は、三層錠剤を製造できる回転多層プレスの３つの供給ホッパーに充填する。8Bの項に記載した粒剤は第一及び第三のホッパーに充填し、8Aの項の記載による粒剤は第二ホッパーに充填する。
多層プレスは、直径8mmを有する平坦な環状の傾斜したパンチを備える。機械は、その外層が8Bの項に記載の粒剤100mg及び150mgからなり、それらの１つについて約1.7mm、他方について2.7mmの厚みをそれぞれ相当することからなる三層錠剤を製造するように調整する。内層は、活性物質を含有する粒剤100mg（アルフゾシン塩酸塩10.0mgに等しい）からなる。上記の7Cの項にしたがって作業することにより、350mgの平均重量を有し、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有する三層錠剤が製造される。
【００６７】
実施例９：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
9A：活性物質を含有する粒剤の製造
実施例7Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸塩15mgを含有する粒剤を製造し、図１の第二層製造に用いる。
【００６８】
9B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
各層が実施例8Bに記載の組成物及び製造方法に対応する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために粒剤を製造する。
【００６９】
9C：三層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例8C）で作業することにより、外層について項9Bに記載する粒剤100及び150mgが、それぞれ一方について約1.8mm及び他方について2.7mmの厚みに相当する、活性物質15.0mgを含有し、平均重量350mgを有する三層錠剤が、実施例9Aに記載の粒剤100mgを用いて得られる。
【００７０】
実施例１０：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
10A：活性物質を含有する粒剤の製造
実施例2Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸塩7.5mgを含有する粒剤を製造し、図１の第二層の製造に用いる。
【００７１】
10B：膨張し、バリアーを形成する第一層及び第三層を構成する粒剤の製造
膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の第一層及び第三層を得るために、各層が実施例4Bに記載の組成物及び製造方法に対応する粒剤を製造する。
【００７２】
10C：三層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例8C）で作業することにより、外層について10Bの項に記載の粒剤100ならびに150mgが、一方に約1.8mm、他方に2.7mmの厚みにそれぞれ相当する、活性物質7.5mgを含有し、平均重量350mgを有する三層錠剤が、実施例10Aに記載の粒剤100mgを用いて得られる。
【００７３】
実施例１１：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造
11A：活性物質を含有する粒剤の製造
実施例4Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸塩10mgを含有する粒剤を製造する。
【００７４】
11B：膨張する第一層を構成する粒剤の製造
膨張する10,000の層を得るために必要な粒剤を製造する。各層は、実施例4Bに記載の組成物及び製造方法に対応する。
【００７５】
11C：二層錠剤の製造（圧縮による）
上記の方法（実施例8C）で作業することにより、実施例10Aに記載の粒剤100mg及び外層について項10Bに記載の粒剤150mgで得られる粒剤を二層錠剤を製造できる回転多層プレスの２つの供給ホッパーに充填する。
【図１】
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【図２】
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