(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003815691.tif 000091
｛式中、環Ａは、芳香環を意味する。Ｘ−Ｒ２は、窒素原子を意味する。ＹおよびＺは、同一又は相異なる、窒素原子または炭素原子を意味する。Ｒ１ は下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のナフチル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のピリジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のチエニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフラニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のキノリル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なる水素原子またはシアノメチル基を意味する。Ｒ５およびＲ６は、水素原子を意味する。Ｂは、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なる、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルアルキル基、式
【化２】
0003815691.tif 000092
（式中、Ｒ１１は、低級アルキル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいチエニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフラニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいキノリル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ１２は、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフラニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいチエニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいオキサゾリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピラジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリミジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリダジニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいキノリル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいイソキノリル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基を意味する。Ｒ１３は、水素原子を意味する。）で示される基を意味する。更にＲ７とＲ８は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。また、この環は、置換基を有していてもよい。ただし、ＹおよびＺは、少なくとも一方が窒素原子であり、該窒素原子が、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｙ−Ｒ３およびＺ−Ｒ４は、窒素原子を意味する。｝で表されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項２】
一般式（Ｉ−Ａ）
【化３】
0003815691.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＢは、前記の意味を有する。）で示される請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ−Ｂ）
【化４】
0003815691.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＢは、前記の意味を有する。）で示される請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化５】
0003815691.tif 000095
（式中、Ｒ１５は、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のナフチル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のピリジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のチエニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフラニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のキノリル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ１６は、水素原子またはシアノメチル基を意味する。）で示されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項５】
一般式(III)
【化６】
0003815691.tif 000096
（式中、Ｒ１７は、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のナフチル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のピリジル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のチエニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のフラニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のキノリル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換若しくは無置換のベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ１８は、水素原子またはシアノメチル基を意味する。）で示されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項６】
式
【化７】
0003815691.tif 000097
で示されるアミン。
【請求項７】
Ｒ１が、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換もしくは無置換のフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換もしくは無置換のチエニル基または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換もしくは無置換のフラニル基である請求項３記載のプロペン酸誘導体あるいはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項８】
Ｒ１が、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項９】
Ｒ３が、水素原子である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｂが、酸素原子である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ８のいずれか一方が、水素原子である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８のいずれか一方が、式
【化８】
0003815691.tif 000098
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に記載のＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３と同意義を意味する。）で示される基である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ１１が、低級アルキル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基もしくは下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフラニル基である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項１４】
Ｒ１２が、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基もしくは下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
[置換基群Ａ]
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項１５】
置換基群Ａから選ばれる置換基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基もしくはメトキシ基である請求項１〜６および８〜１４いずれか１項記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、式
【化９】
0003815691.tif 000099
で示される基である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
式
【化１０】
0003815691.tif 000100
で示される基が、式
【化１１】
0003815691.tif 000101
である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
式
【化１２】
0003815691.tif 000102
または式
【化１３】
0003815691.tif 000103
である請求項３記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１９】
請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシンレセプター拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項２０】
請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシンＡ１拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項２１】
請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする腎不全予防・治療剤。
【請求項２２】
請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不全予防・治療剤。
【請求項２３】
請求項１記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする利尿剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用なプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。更に詳しくは、アデノシン拮抗作用を有するプロペン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
乏尿・無尿、尿毒症などを主たる徴候とする症候群を急性腎不全と呼ぶが、第二次大戦中、ロンドン空襲時に外傷性ショックから回復した人々に発生したことから注目を集め始め、現在に至っている。急性腎不全の原因としては、さまざまのものが考えられるが、主として、外傷、手術若しくは大動脈破裂などの出血、重症腸炎やサルモネラ、コレラ菌感染などによる下痢、火傷、持続性嘔吐若しくは熱射病などによる水・電解質の喪失、不適合輸血若しくはヘモグロビン尿症などの溶血、腎動脈血栓などの血管障害、肺炎、敗血症、急性肝炎、腎盂腎炎若しくはカンジダ症などの感染症、アレルギー、アナフィラキシー、シスプラチンなど抗ガン剤による影響、前立腺肥大、悪性腫瘍による尿道尿管閉塞、尿管結石などの尿路閉塞などによって、引き起こされると考えられる。
【０００３】
更に、ネフロン数が不可逆的に減少してゆくものを慢性腎不全というが、この場合、病状の進行と共に人工透析を避けることができず、患者にとって肉体的にも精神的にも苦痛が大きい。また、慢性腎不全患者が、人工透析を行う場合、その期間は長期にわたるのが普通であり、患者の経済的な負担も大きい。更にわが国で保有する人工透析機と人工透析の必要な患者数との割合を見ると、人工透析機がフル回転しているのが現状であるため、一時的に人工透析が必要な重症の急性腎不全患者を合わせると、かなり厳しい実態を抱えている。
【０００４】
よって、人工透析を行わなければならない段階まで症状を進行させないことが、大きな課題となっている。しかし、現在のところ、慢性腎不全においてそのような手段は見当たらず、もっぱら急性腎不全の保存療法として、利尿剤を投与することにより乏尿・無尿などでバランスの崩れた体液の管理を行い、必要な熱量の確保に努めるにとどまっている。
【０００５】
急性腎不全に対して、従来から用いられている利尿剤としては、フロセミドやエタクリン酸などのループ利尿剤が用いられてきた。しかし、これらは、難聴や糖尿病悪化、高尿酸血症などの副作用が見られるため、投与には十分な注意が必要である。また、利尿剤であるため、積極的に腎を保護し、低下した機能を正常に戻す作用がないことは言うまでもない。そこで、腎不全の進行を阻止し、かつ、体液管理をすることによって腎機能の正常化ができる薬剤が渇望されていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
以上のような状況に鑑み、本発明者等は腎不全の治療剤を開発すべく探索研究に着手した。その結果、腎に存在するアデノシンＡ１レセプターに着目するに至り、Ａ１レセプター拮抗作用が所期の目的を達成することを見いだした。そしてこの作用を持った化合物について引き続き鋭意研究を行った結果、以下に示すプロペン酸誘導体が所期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
よって、本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示すプロペン酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩であり、該プロペン酸誘導体を有効成分とする腎不全治療剤である。
【０００８】
【化１】
0003815691.tif 000002
【０００９】
｛式中、環Ａは芳香環を意味する。Ｘ−Ｒ２は、窒素原子を意味する。Ｙ、Ｚは、窒素原子または炭素原子を意味する。Ｒ１ は置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、置換若しくは無置換のピリジル基、置換若しくは無置換のチエニル基、置換若しくは無置換のフラニル基、置換若しくは無置換のキノリル基または置換若しくは無置換のベンゾイミダゾリル基を意味する。
【００１０】
Ｒ３またはＲ４は、同一または相異なる水素原子またはシアノメチル基を意味する。
【００１１】
Ｒ５、Ｒ６は、水素原子を意味する。
【００１２】
Ｂは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
【００１３】
Ｒ７、Ｒ８は、同一または相異なる水素原子、置換されていてもよいフェニルアルキル基、式
【化２】
0003815691.tif 000003
（式中、Ｒ１１は、低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいフラニル基、置換されていてもよいキノリル基または置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ１２は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフラニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジル基、置換されていてもよいピリミジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいイソキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基または置換されていてもよいベンゾチアゾリル基を意味する。Ｒ１３は、水素原子を意味する。）で示される基を意味する。
【００１４】
更にＲ７とＲ８は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。また、この環は、置換基を有していてもよい。
【００１５】
ただし、ＹおよびＺは、少なくとも一方が窒素原子であり、該窒素原子が、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｙ−Ｒ３およびＺ−Ｒ４は、窒素原子を意味する。｝で表されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【００１６】
一般式（Ｉ）においてＲ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、２−エチル−３−メチルプロピル基などを挙げることができるが、好ましい例としては、メチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１７】
更に、上記低級アルキル基は、トリフルオロメチル基などのようにハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書において、置換されていてもよいアリール基のアリールとは、フェニル、ナフチルなどを意味する。
【００１９】
本明細書において、置換されていてもよいヘテロアリール基のへテロアリールとは、ピリジル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアジル、イソキサゾリルなどの単環基や、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルなどの縮合複素環基も包含するものである。好ましくは、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリル、ベンゾイミダゾリルなどを挙げることができる。
【００２０】
Ｒ７及びＲ８の定義に見られる置換されていてもよいフェニルアルキルのアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００２１】
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
【００２２】
また、本発明化合物は、その化学構造式から明らかなように、各種異性体が存在し得る。すなわち、シス・トランスの立体異性体のほかに、ｄ体、ｌ体などの光学異性体が存在する。これらの異性体が本発明の範囲に属することは言うまでもない。
【００２３】
本発明にかかる化合物群は、窒素原子を有する単環を有するのが特徴であるが、この環は、好ましくは、以下のものを挙げることができる。
【００２４】
【化３】
0003815691.tif 000004
【００２５】
この中で、特に好ましいものは、ｂ）である。本発明化合物群のうち、好ましい化合物は、以下の化合物群である。
【００２６】
【化４】
0003815691.tif 000005
【００２７】
（式中Ｒ１’は、置換若しくは無置換のフェニル基または置換若しくは無置換のナフチル基を意味する。Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’及びＲ７’は、水素原子を意味する。Ｒ１１’は、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいフラニル基、置換されていてもよいキノリル基または置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基を意味する。Ｒ１２’は、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフラニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジル基、置換されていてもよいピリミジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいイソキサゾリル基、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基または置換されていてもよいベンゾチアゾリル基を意味する。Ｒ１３’は、水素原子を意味する。）
上記好ましい化合物群のうち、更に好ましい化合物群は、Ｒ１’は無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基または無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたナフチル基、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’及びＲ７’は、水素原子、Ｒ１１’は、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたピリジル基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたチエニル基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフラニル基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたキノリル基または低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたベンゾイミダゾリル基、Ｒ１２’は、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたピリジル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフラニル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたチエニル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたイミダゾリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたトリアゾリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたオキサゾリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたピラジル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたピリミジル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたピリダジニル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたイソキサゾリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたベンゾイミダゾリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたキノリル基、無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたイソキノリル基または無置換か低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリル基が好ましい。
またこのうち、最も好ましい化合物群は、Ｒ１’は低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’及びＲ７’は、水素原子であり、Ｒ１１’は低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたピリジル基であり、Ｒ１２’は無置換のピリジル基であるが、この中でも、最も好ましい化合物は、以下の構造を有する化合物およびその薬理学的に許容できる塩である。次に本発明化合物の主な製造方法を示す。
【００２８】
製造方法１
一般式（Ｉ）において、以下の式
【００２９】
【化５】
0003815691.tif 000006
【００３０】
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記の意味を有する。）で表される化合物である時は、以下の方法で製造することができる。
【００３１】
【化６】
0003815691.tif 000007
【００３２】
（一連の式において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記の意味を有する。Ｒ１４は、カルボン酸の保護基を意味する。）
【００３３】
（第一工程）一般式（Ｖ）で表されるケトン体に通常行われる方法でセミカルバジド塩酸塩を反応させ、一般式（VI）で表される化合物を得る方法である。反応溶媒は水に適当量のアルコールを加えたものが好ましく反応温度は、室温から溶媒の還流温度が好ましい。
【００３４】
（第二工程）第一工程で得られた一般式（VI）で表される化合物を通常の方法で閉環させる方法である。すなわち、２当量以上のオキシ塩化リンをジメチルホルムアミドヘ滴下し、次いで、化合物（VI） を反応させる方法である。反応温度は、室温から還流温度が好ましい。
【００３５】
（第三工程）第二工程で得られた化合物（VII）をウィティッヒ型反応を行って一般式（VIII） で表されるイミダゾール誘導体を得る反応である。すなわち、有機溶媒中ウィティッヒ試薬あるいはウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬に塩基を作用させた後、アルデヒド（VII）と反応させることによって得ることができる。有機溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒例えばテトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒などが使用できる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、カリウム・ｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類など、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類などが好ましい。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度である。
【００３６】
（第四工程）第三工程で得られたプロペン酸誘導体（VIII） のカルボン酸の保護基を通常の方法により、はずす工程である。脱保護反応は、塩基性条件下あるいは酸性条件下で加水分解によって行うことができる。塩基性条件で行う場合、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどを用いるのが好ましく、酸性条件で行う場合、塩酸酸性下あるいは硫酸酸性下で行うのが好ましい。反応溶媒は、水含有有機溶媒を用いるのが好ましいが、この場合の有機溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までである。
【００３７】
（第五工程）第四工程で得られた一般式(IX)で表されるプロペン酸誘導体をアミン(X) と縮合させる工程である。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを挙げることができる。縮合反応としては、通常行う方法を用いることができる。例を挙げると、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）法、ＤＣＣ−［１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢＴ）］法、ＤＣＣ−［Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（以下、ＨＯＮＳｕ）］法及びこれらに準拠した改良法、例えば［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（以下、ＥＤＣｌ）］−ＨＯＢｔ法などを用いることができる。また化合物(IX)を通常使用する反応性誘導体とした後アミンと反応させることもできる。
【００３８】
通常使用される反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどで処理して得られた酸ハライドや、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）や１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）やクロロ炭酸エチルを化合物(IX)に作用させて混合酸無水物に導いたり、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて化合物(IX)を酸アジドにしたものなどを使用することができる。更にｐ−ニトロフェニルフェニル（−ＯＮｐ）エステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（−ＯＮＳｕ）エステルなどの活性エステルに導くこともできる。このような反応性誘導体とアミン(X) を有機溶媒中反応させて目的化合物(XI)を得ることができる。
【００３９】
反応温度は０℃から溶媒の還流温度である。
【００４０】
製造方法２
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(XII) および(XIII)で表される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００４１】
【化７】
0003815691.tif 000008
【００４２】
【化８】
0003815691.tif 000009
【００４３】
［一連の式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記と同様の意味を有する。Ｒ２ａ、Ｒ３ａは、シアノメチル基を意味する。Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基などの脱離基を示す。］
【００４４】
すなわち、一般式(XIV) で表されるピラゾール化合物と一般式（XV） で表される化合物とを塩基存在下反応させて、目的化合物である一般式(XII) または一般式(XIII)で表されるピラゾール誘導体を得る方法である。化合物(XII) と化合物(XIII)は、通常混合物として得られるが、これを、カラムクロマトグラフィーに付して、単離することができる。化合物（XV） において、Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基などの脱離基を示す。
【００４５】
反応溶媒としては、反応に関与しない、あらゆる有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを好ましいものとしてあげることができる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カリウム・ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが好ましい。反応温度は、約−５０℃〜溶媒の還流温度である。
【００４６】
製造方法３
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち式
【００４７】
【化９】
0003815691.tif 000010
【００４８】
（式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記の意味を有する。）で表される化合物(XVI) 及び式
【００４９】
【化１０】
0003815691.tif 000011
【００５０】
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記の意味を有する。Ｒ４ａはシアノメチル基を意味する。）で示される化合物(XVII)は以下の方法で製造することができる。
【００５１】
【化１１】
0003815691.tif 000012
【００５２】
［一連の式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前記の意味を有する。］
すなわち、一般式(XVIII)で表される化合物を塩基存在下化合物(XIX) を反応させることにより、目的化合物(XVI) または(XVII)を得る方法である。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、例を挙げれば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトンなどを挙げることができる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カリウム・ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが好ましいものとして挙げることができる。反応温度は、約−５０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５３】
製造方法４
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＢが硫黄原子で表される化合物である時、以下の方法で得ることができる。
【００５４】
【化１２】
0003815691.tif 000013
【００５５】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ−Ｒ２、Ｙ及びＺは前記の意味を有する。）
【００５６】
すなわち、一般式(XX)で表される化合物を通常行われる方法で硫化することにより、目的化合物(XXI)を得る方法である。使用される硫化試薬は、通常用いられるものであれば、いかなるものも用いることができるが、例を挙げれば、ローソン試薬や五硫化リンなどを挙げることができる。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、クロロホルムなどを好ましいものとしてあげることができる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度が好ましい。
【００５７】
製造方法５
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、目的化合物が一般式(XVIII) で表される化合物
【００５８】
【化１３】
0003815691.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は、前記の意味を有する。）は、以下の方法でも製造することができる。
【００６０】
【化１４】
0003815691.tif 000015
【００６１】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は、前記の意味を有する。Ｒ２１はカルボキシル基の保護基を意味する。）
【００６２】
（第１工程）すなわち、一般式(XXII)で表されるイミダゾリルアルデヒドをウィティッヒ型反応によって一般式(XXIII) で表されるプロペン酸誘導体を得る方法である。ウィティッヒ型反応は、反応溶媒中ウィティッヒ試薬あるいはウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬に塩基を作用させた後、アルデヒドと反応させることによって得られる。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒であればいかなるものも使用できるが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系有機溶媒などを挙げることができる。使用する塩基は、通常用いられるものであれば、いかなるものも用いることができるが、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カリウム・ｔ−ブトキシド、などのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類などが好ましいものとして挙げることができる。
【００６３】
（第２工程）第１工程で得られたプロペン酸誘導体(XXIII) を通常の方法で加水分解して、カルボキシル基の保護基をはずすための工程である。反応は塩酸や硫酸などの酸性条件下、または水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ性条件下で行われる。反応溶媒は、通常用いられる反応に関与しないものであれば、いかなる有機溶媒でも用いることができる。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度である。
【００６４】
また、第２工程を経由しなくとも、イミダゾリルアルデヒド(XXII)から直接一般式（XXIV） で表されるプロペン酸誘導体を得ることができる。例えば、化合物(XXII)をクネーフェナーゲル（Knoevenagel）型縮合反応に付して化合物（XXIV）を得ることができる。この場合、触媒量のアミン存在下で反応を進行させるが、アミンとしては、アンモニウム塩、一級アミンおよび二級アミンが好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒であればいかなるもの用いることができるが、好ましくは、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系有機溶媒を挙げることができる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度が好ましい。
【００６５】
（第３工程）上記第２工程で得られた一般式(XXIV)で表されるプロペン酸誘導体と一般式(X) で表されるアミンを縮合させて目的化合物(XXV) を得る方法である。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
【００６６】
縮合反応としては、通常用いられるあらゆる方法が用いられるが、例としては、ＤＣＣ法またはＤＣＣ−付加物法、例えば、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法、ＤＣＣ−ＨＯＮＳｕ法及びそれらに準拠した改良法、すなわち、ＥＤＣｌ−ＨＯＢＴ法などを挙げることができる。
【００６７】
更に、一般式(XXIV)の反応性誘導体を用いて、目的化合物(XXV) を得る方法もある。すなわち、一般式(XXIV)を塩化チオニルやオキシ塩化リンなどで処理して酸ハライドにしたり、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）やクロロアジド（ＤＰＰＡ）を用いて酸アジドに導いたり、ｐ−ニトロフェニルフェニル（−ＯＮｐ）エステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（−ＯＮＳｕ）エステルなどの活性エステルに導くことができる。このようにして得られた反応性誘導体とアミン(X) を上記有機溶媒中反応させることにより、目的化合物(XXV) を得る方法である。前者の反応も、後者の反応も反応温度は０℃から溶媒の還流温度である。
【００６８】
次に、上述した製造方法で用いられる代表的な原料化合物の製造方法を示す。
【００６９】
製造方法Ａ
製造方法１において、使用されるアミン(X) が、式(XXVI)で表される時、以下の方法によって製造することができる。
【００７０】
【化１５】
0003815691.tif 000016
【００７１】
［一連の式中、Ｒ２２及びＲ２３は、式−Ｖ−Ｅ（式中Ｖは、式−ＣＯ−で示される基、式−（ＣＨ２）−で示される基、式
【００７２】
【化１６】
0003815691.tif 000017
（式中Ｒ１４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。ｍは０または１の整数を意味する。）で示される基を意味する。Ｅは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。）で示される基を意味する。］
【００７３】
（第１工程）すなわちα−ピコリン誘導体(XXVII) を塩基存在下一般式(XXVIII)で表されるアルデヒドと反応させて一般式(XXIX)で表されるアルコール体を得る工程である。塩基は、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基などが好ましい。反応は、低温下で行うのが好ましいが、特に−７８℃〜−２０℃が好ましい。
【００７４】
（第２工程）第１工程で得られたアルコール体(XXIX)を光延反応に付して一般式(XXX) で表されるフタル酸イミドの誘導体を得る反応である。使用する有機溶媒は、反応に関与しない有機溶媒であれば、あらゆるものが使用できるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼンなどを挙げることができる。この有機溶媒にアルコール体(XXIX)を溶解させトリフェニルフォスフィン、フタル酸イミド及びアゾジカルボン酸ジエチルを加える。これらを反応溶媒に加える順序は適宜変更することができる。反応温度は、−５０℃〜６０℃であり、好ましくは、−３０℃〜室温である。
【００７５】
（第３工程）第２工程で得られたフタル酸イミドの誘導体(XXX) にアルコール中でヒドラジンを作用させて一般式(XXVI)で表されるアミンを得る工程である。反応温度は、室温から還流温度である。
【００７６】
製造方法Ｂ
製造方法１で用いられるアミン(X) のうち、一般式Ｈ２Ｎ−ＮＲ２４−ＣＨ２−Ｒ２５で示される化合物(XXXIII)で示される化合物は、以下の方法でも製造することができる。
【００７７】
【化１７】
0003815691.tif 000018
【００７８】
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一または相異なる置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基などの脱離基を示す。）
すなわち、一般式(XXXI)で示される化合物および一般式(XXXII) で示される化合物を有機溶媒中反応させることによって目的化合物（XXXIII） を得る反応である。有機溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系有機溶媒、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
【００７９】
製造方法Ｃ
製造方法１で用いられるアミン(X) のうち、一般式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ２６−ＣＨ２−Ｒ２７（式中Ｒ２６及びＲ２７は、同一又は相異なる置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。）で示される化合物(XXXVII)は、以下の方法で得ることができる。
【００８０】
【化１８】
0003815691.tif 000019
【００８１】
（一連の式中、Ｒ２６及びＲ２７は前記の意味を有する。Ｕはハロゲン原子を意味する。）
すなわち、一般式(XXXIV) で示されるハロゲン化合物に適当な金属を作用させて活性体とし、これとアルデヒドを反応させてアルコール体(XXXV)を得る反応である。具体的には、通常用いられるあらゆる方法が用いられるが、例を挙げれば、バービアール(Barbier) 型反応や、グリニヤール型反応などを挙げることができる。
【００８２】
バービアール型反応を行うのであれば、化合物(XXXIV) とリチウムを反応に関与しない溶媒中で反応させた後、アルデヒドを作用させれば良い。この場合の有機溶媒として好ましいものは、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができる。また、活性体をつくる段階において、超音波照射すると、好ましい結果を得ることができる。
【００８３】
グリニアール型反応を行うのであれば、まず、化合物(XXXIV) とマグネシウムを有機溶媒中作用させ活性体とした後、アルデヒドを反応させればよい。反応温度は、−５０℃から溶媒の沸点の間で任意に選択することができる。
【００８４】
製造方法Ｄ
製造方法Ａで得られる化合物のうち、キラルな化合物(XXXX)は以下のように製造することができる。
（１）
【００８５】
【化１９】
0003815691.tif 000020
【００８６】
製造方法Ａで得られたラセミ体化合物(XXVI)を、キラルなカルボン酸又はキラルなスルホン酸あるいはこれらの誘導体と縮合反応を行いジアステレオマー(XXXVIII) を得、化合物(XXXVIII) を通常のカラムクロマトグラフィーにより分離してキラルな化合物(XXXIX) を得、次いで、これを酸性条件下加水分解することによって目的とする光学活性アミン(XXXX)を得る方法である。
【００８７】
化合物(XXVI)から化合物(XXXVIII) への縮合反応は、常法により行われる。一例を挙げれば、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法、ＤＣＣ−ＨＯＮＳｕ法及びこれらに準拠した改良法例えばＥＤＣｌ−ＨＯＢｔ法などを用いることができる。又この場合の反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等を挙げることができる。
【００８８】
なお使用される反応性誘導体の例としては、酸ハライドや、酸無水物、酸アジド又は活性エステルなどを挙げることができる。キラルなカルボン酸あるいはその誘導体としては、（＋）−マンデル酸や（−）−マンデル酸、キラルなアミノ酸誘導体、（＋）−酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−フェニルエタンスルホン酸又は（−）−フェニルエタンスルホン酸並びにこれらの誘導体などを挙げることができる。化合物(XXXIX) から化合物(XXXX)への反応は、水系で、塩酸、硫酸などの強酸性下、通常は、室温から還流温度で行われる。
【００８９】
（２）また分別結晶法により、ラセミ体化合物(XXVI)から直接光学活性化合物(XXXX)を得ることもできる。すなわち、化合物(XXVI)とキラルなカルボン酸あるいはスルホン酸とで塩をつくり、これを分別再結晶を繰り返すことによって、精製し、脱塩することにより、キラルなアミンを得る方法である。分割剤であるキラルなカルボン酸あるいはキラルなスルホン酸は、上述（１）と同様のものを用いることができる。分別再結晶に用いる溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水あるいはこれらの混合溶媒などを一例として挙げることができる。反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
【００９０】
以下に、本発明化合物の有用性を詳述するために、薬理実験例を掲げる。
【００９１】
【薬理実験例】
本発明にかかる化合物の代表例として、（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３−（１−シアノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミドを被検化合物に用いた。
１．グリセロール誘発腎障害モデルに対する作用
ｉ）実験方法
体重２００g 〜２３０g の８週齢雄性フィッシャー３４４系ラットを、使用前に１８時間絶水した。その後、被検化合物投与群には、０．３mg／５ml／kgを、対照群には溶媒（２％ツイン(tween)80 溶液）を５ml／kg強制的に経口投与した。被検化合物または溶媒の投与６０分後に生理食塩水に溶解した５０％グリセロール溶液を左右大腿筋に１０ml／kg筋肉内投与した。グリセロール筋注後給水し、約２４時間後にラットをエーテル麻酔して採血した。血液は、遠心分離して血清を集め、尿素窒素およびクレアチニンを測定した。
【００９２】
ii）実験結果
上記の結果を表１に示す。
【００９３】
【表１】
0003815691.tif 000021
【００９４】
２．シスプラスチン誘発腎障害モデルに対する作用
ｉ）実験方法
体重１７０g 〜２００g の７週齢雄性フィッシャー３４４系ラットにシスプラチン６mg／５ml／kgを皮下投与した。ただちに被検化合物群には、１mg／５ml／kgを、対照群には溶媒（２％ツイン80溶液）５ml／kgをラットに強制的に経口投与した。投与６時間後に、被検化合物群には、被検化合物を、対照群には溶媒を、先と同様に投与し、その後翌日に１日２回、３日目、４日目に１日１回同様に投与した、５日目に、ラットをエーテル麻酔して採血し、血清中尿素窒素およびクレアチニンを測定した。
【００９５】
ii) 実験結果
実験結果を表２に示す。
【００９６】
【表２】
0003815691.tif 000022
【００９７】
３．利尿作用
ｉ）実験方法
体重１９０〜２１０g の８週齢雄性フィッシャー系ラットを使用１８時間前から絶食した。被検化合物群には、０．４％ツイン80／生理食塩水溶液にて懸濁した被検化合物を１mg／２５ml／kgを、対照群には０．４％ツイン80／生理食塩水溶液を同様量強制的に経口投与した。投与後、ただちにラットを個別代謝ケージに入れて２時間採尿した。尿量を測定後、尿中尿酸濃度を測定して、尿酸排泄量を計算した。なお。対照群には６例、被検化合物投与群には３例を使用し、その平均値から尿酸排泄増加割合を求めた。
【００９８】
ii) 実験結果対照群を１００％とした時、被検化合物投与群の尿量は６０５％、尿酸排泄量は、１６６％であった。
【００９９】
４．アデノシン拮抗作用
ｉ）実験方法
体重２５０〜４００g のハートレー系雄性モルモットを撲殺後、素早く心臓を摘出し、９５％酸素＋５％二酸化炭素を飽和したクレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）液中にて右心房を切り出した。この標本を３７℃の栄養液を満たしたマグヌス管（容量６ml）中に懸垂し、上記と同様の混合ガスを通気した。約０．５g の負荷のもとに張力の変化を等尺性に測定し、この信号をトリガーとして心拍タコメーターにより自発拍動数をカウントし記録した。標本が安定した後、ジピリダモール１０-5モルを添加し、更に被検化合物投与群には被検化合物群には、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を、また対照群には、被検物質投与群と同量の溶媒（ＤＭＳＯ）を、直接マグヌス管中に添加し２０分処置した。その後アデノシン１０-8〜１０-2モルを自動拍動数が停止するまで累積的に添加した。アデノシンによる拍動数減少作用のＥＣ50値をそれぞれ算出し、アデノシン拮抗作用をｐＡ2 値（−logM） として表示した。
【０１００】
ii） 実験結果
ｐＡ2 値＝１０．４１
【０１０１】
上述の如く、本発明化合物は、アデノシン拮抗作用を有し、該作用に有効な疾患の予防・治療に有効である。具体的な疾患名を挙げれば、肝性浮腫、腎性浮腫若しくは心性浮腫などの浮腫、高血圧症、急性腎不全または慢性腎不全などに有効である。ことに、腎不全に関しては、上述薬理実験例に示す如く、前もって本発明化合物を投与することにより、腎不全の発症を抑制する作用があり、本発明化合物は、上記疾患の予防にも有効であることが明らかである。
【０１０２】
更に本発明化合物は、毒性が低く安全性が高いので、その意味からも、本発明は有用であるといえる。
【０１０３】
本発明化合物を、上記疾患の予防・治療剤として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与することができる。投与量は、患者の症状及びその程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、通常成人１日当たり約０．１mg〜１０００mg、好ましくは０．５mg〜５００mg、更に好ましくは１〜１０mgを１日１〜数回、好ましくは１〜２回に分けて投与する。注射の場合は、０．１μｇ／kg〜１００μｇ／kgである。
【０１０４】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【０１０５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【０１０６】
【実施例】
以下に本発明の理解を容易にするため、実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。また実施例に先んじて、本発明化合物の原料化合物の製造例を示す。
【０１０７】
製造例１
３−フルオロアセトフェノン セミカルバゾン
【０１０８】
【化２０】
0003815691.tif 000023
【０１０９】
３−フルオロアセトフェノン５１．２g のエタノール溶液５０mlに酢酸ナトリウム６６．９g を水に溶かして５００mlにしたものおよび塩酸セミカルバジッド４９．９g を加え、３時間加熱還流した。析出した結晶を濾取した。収量７２．３g 。
・融点 ２０５〜２０７℃・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
2.16 (3H,s) 6.58 (2H,br-s) 7.12 (1H,dt,J=8Hz,1Hz) 7.37 (1H,dd,J=8Hz,8Hz) 7.61 (1H,d,J=8Hz) 7.50 (1H,dt,J=8Hz,1Hz)9.39 (1H,s)
【０１１０】
製造例２〜製造例３
製造例１の方法に準じて、以下の化合物を製造した。
製造例２
２−アセチル−５−メチルチオフェン セミカルバゾン
【０１１１】
【化２１】
0003815691.tif 000024
【０１１２】
・融点 ２１５℃〜２１８℃・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
2.15 (3H,s) 6.24 (2H,br-s) 6.73 (1H,d,J=3Hz) 7.15 (1H,d,J=3Hz)9.35 (1H,s)
【０１１３】
製造例３
２−アセチル−５−クロロチオフェン セミカルバゾン
【０１１４】
【化２２】
0003815691.tif 000025
【０１１５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
2.16 (3H,s) 6.32 (2H,br-s) 7.04 (1H,d,J=4Hz) 7.21 (1H,d,J=4Hz)9.49 (1H,s)
【０１１６】
製造例４
３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−４−ピラゾールカルボキシアルデヒド
【０１１７】
【化２３】
0003815691.tif 000026
【０１１８】
製造例１で得た３−フルオロアセトフェノンを用い、J.Heterocyclic Chem.,7,25(1970).の方法に準じて、合成した。エタノール−水から再結晶した。収量４８．５g 。
【０１１９】
・融点 １３２℃〜１３４℃・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
7.25〜7.32 (1H,m) 7.42 〜7.52 (m,3H) 8.18 (1H,s) 10.00 (1H,s)
【０１２０】
製造例５〜製造例６
製造例４の方法に準じて、以下の化合物を得た。
製造例５
【０１２１】
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−４−ピラゾールカルボキシアルデヒド
【０１２２】
【化２４】
0003815691.tif 000027
【０１２３】
製造例４の方法に準じて、標題化合物を得た。
・融点 ９７〜９９℃・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.54 (3H,s) 6.81 (1H,d,J=4Hz) 7.54 (1H,d,J=4Hz) 8.13 (1H,s)10.06 (1H,s)
【０１２４】
製造例６
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−４−ピラゾールカルボキシアルデヒド
【０１２５】
【化２５】
0003815691.tif 000028
【０１２６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
6.95 (1H,d,J=4Hz) 7.74 (1H,d,J=4Hz) 8.17(1H,s) 10.03(1H,s)
【０１２７】
製造例７
（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル
【０１２８】
【化２６】
0003815691.tif 000029
【０１２９】
６０％水素化ナトリウム８．８g のテトラヒドロフラン懸濁液３０mlに、ジエチルホスホノ酢酸エチル４９．３g のテトラヒドロフラン溶液１８０mlを氷冷下滴下した。３０分攪拌後、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド３４．４g のテトラヒドロフラン溶液２５０mlを氷冷下加え、室温で１２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルで抽出し、乾燥濃縮後、イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶した。収量３６．３g。
【０１３０】
・融点 ９１℃〜９４℃・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
1.31 (3H,t,J=7Hz) 4.23 (2H,q,J=7Hz) 6.26 (1H,d,J=16Hz) 7.43〜7.55 (5H,m) 7.67 (1H,d,J=7Hz) 7.85 (1H,s)
【０１３１】
製造例８〜製造例１１
製造例７の方法に準じて、以下の化合物を得た。
製造例８
（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１３２】
【化２７】
0003815691.tif 000030
【０１３３】
・融点 １０６℃〜１０８℃・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
1.32 (3H,t,J=7Hz) 4.24 (2H,q,J=7Hz) 6.27 (1H,d,J=16Hz)7.15 (1H,m) 7.11 〜7.32 (2H,m) 7.45 (1H,m) 7.66 (1H,d,J=16Hz)7.88 (1H,s)
【０１３４】
製造例９
（Ｅ）−｛３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１３５】
【化２８】
0003815691.tif 000031
【０１３６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
1.32 (3H,t,J=7Hz) 2.53 (3H,s) 4.25 (2H,d,J=7Hz)6.26 (1H,d,J=16Hz) 6.79 (1H,d,J=4Hz) 7.08 (1H,d,J=4Hz)7.80 (1H,d,J=16Hz) 7.85(1H,s)
【０１３７】
製造例１０
（Ｅ）−２−メチル−｛３−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１３８】
【化２９】
0003815691.tif 000032
【０１３９】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
1.36 (3H,t,J=7Hz) 2.14 (3H,s) 2.39 (3H,s) 4.27 (2H,q,J=7Hz)6.13 (1H,d,J=3Hz) 6.59 (1H,d,J=3Hz) 7.27 (1H,s) 7.83 (1H,s)
【０１４０】
製造例１１
（Ｅ）−３−｛３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１４１】
【化３０】
0003815691.tif 000033
【０１４２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
1.33 (3H,t,J=7Hz) 4.26 (2H,q,J=7Hz) 6.28 (1H,d,J=15Hz)6.96 (1H,d,J=4Hz) 7.07 (1H,d,J=4Hz) 7.73 (1H,d,J=15Hz)7.87 (1H,s)
【０１４３】
製造例１２
（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０１４４】
【化３１】
0003815691.tif 000034
【０１４５】
製造例７で得られた（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル３５．７g にエタノール２００mlおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液１８０mlを加え、１時間半加熱還流した。反応液を約２分の３位まで濃縮した後、３Ｎ塩酸で中和し、析出した結晶を濾取した。収量３１．３g。
【０１４６】
・融点 ２６３℃（分解）
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
6.32 (1H,d,J=16Hz) 7.46〜7.58 (5H,m) 7.49 (1H,d,J=16Hz)8.26 (1H,bs)
【０１４７】
製造例１３〜製造例１６
実施例１２の方法に準じて、以下の化合物を得た。
製造例１３
（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１４８】
【化３２】
0003815691.tif 000035
【０１４９】
・融点 ２８１℃〜分解・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
6.33 (1H,d,J=16Hz) 7.26〜7.39 (3H,m) 7.49 (1H,d,J=16Hz)7.59 (1H,m) 8.33 (1H,br-s)
【０１５０】
本化合物は、以下の方法でも得ることができた。50ml フラスコ中で、3-(3- フルオロフェニル)-1H- ピラゾール-4- カルボキサアルデヒド (2g; 10.5 mmol) 、 ジエチルフォスフォノ酢酸エチル (3.25 g; 14.5 mmol) 、ナトリウムメチラート メタノール溶液（28％、 2.6 g; 12.0mmol） とテトラハイドロフラン (20 ml) からなる混合液を室温で24時間撹拌した。反応終了後、1N 苛性ソーダ水溶液 (50 ml) を加え、さらに36時間撹拌した。反応液を1N 塩酸水溶液で中和し、水 (50 ml) を加えて析出する沈殿を濾取した。得られた濾過体を水洗した後、良く乾燥して、アセトン (15 ml )中で一時間撹拌を続けた。さらに、イソプロピルエーテル (15 ml) を加え、結晶を濾取して標題化合物を 1.89 g ( 収率 79%) 得た。
【０１５１】
製造例１４
（Ｅ）−｛３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１５２】
【化３３】
0003815691.tif 000036
【０１５３】
・融点 ２２８℃〜分解・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
2.50 (3H,s) 6.33 (1H,d,J=16Hz) 6.90 (1H,br-s) 7.12 (1H,br-s)7.64 (1H,d,J=16Hz) 8.27 (1H,br-s)
【０１５４】
製造例１５
（Ｅ）−２−メチル−｛３−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１５５】
【化３４】
0003815691.tif 000037
【０１５６】
・融点 ２１５℃〜２１８℃・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
2.02 (3H,s) 2.35 (3H,s) 6.26 (1H,d,J=3Hz) 6.57 (1H,d,J=3Hz)7.79 (1H,s) 8.01 (1H,br-s)
【０１５７】
製造例１６
（Ｅ）−３−｛３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１５８】
【化３５】
0003815691.tif 000038
【０１５９】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
6.37 (1H,d,J=16Hz) 7.18 (1H,d,J=4Hz) 7.21 (1H,d,J=4Hz)7.60 (1H,d,J=16Hz) 8.39 (1H,s)
【０１６０】
同様にして、以下の化合物を得た。
・（Ｅ）−３−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１６１】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.37(1H,d,J=16Hz) 7.15(1H,bs) 7.32(1H,bs) 7.59(1H,d,J=16Hz)8.40(1H,bs)
【０１６２】
・（Ｅ）−３−［３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１６３】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.25(3H,s) 2.29(3H,s) 6.16(1H,s) 6.22(1H,d,J=16Hz)7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
【０１６４】
・（Ｅ）−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１６５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.81(3H,s) 6.29(1H,d,J=16Hz) 7.11(2H,d,J=9Hz)7.45(2H,d,J=9Hz) 7.48(1H,d,J=16Hz) 8.20(1H,bs)
【０１６６】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１６７】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.36(1H,d,J=16Hz) 7.50(1H,d,J=16Hz) 7.76(2H,d,J=8Hz)7.90(2H,d,J=8Hz) 8.40(1H,bs)
【０１６８】
・（Ｅ）−３−［３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１６９】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.35(1H,d,J=16Hz) 7.46(1H,d,J=16Hz) 7.75(1H,dd,J=8,8Hz)7.87(1H,dd,J=1,8Hz) 7.93(1H,d,J=8Hz) 7.99(1H,s) 8.38(1H,bs)
【０１７０】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（３−ニトロフェニル）−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１７１】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.32(1H,d,J=16Hz) 7.47(1H,d,J=16Hz) 7.60(1H,dd,J=8,8Hz)7.96(1H,d,J=8Hz) 8.22-8.32(2H,m) 8.37(1H,bs)
【０１７２】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１７３】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.30(1H,d,J=16Hz) 7.44(1H,d,J=16Hz) 7.70-7.83(4H,m) 8.33(1H,bs)
【０１７４】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラゾール−４−イル）−３−メチル−２−プロペン酸
【０１７５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.00(3H,s) 7.40-7.52(6H,m) 8.02(1H,bs)
【０１７６】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（２−メチルフラン−５−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１７７】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.26(1H,BS) 6.32(1H,d,J=16Hz) 6.69(1H,bs) 7.79(1H,d,J=16Hz)8.21(1H,bs)
【０１７８】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０１７９】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.31(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.60(6H,m) 8.24(1H,bs)
【０１８０】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１８１】
・1H−ＮＭＲ6.33(1H,d,J=16Hz) 7.45(1H,d,J=16Hz) 7.56(1H,dd,J=5,8Hz)7.95(1H,dt,J=2,8Hz) 8.37(1H,bs) 8.65(1H,dd,J=2,5Hz)8.73(1H,dd,J=1,2Hz)
【０１８２】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−４−メチルフェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０１８３】
1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.29(1H,d,J=16Hz) 7.34(2H,d,J=8Hz) 7.40(2H,d,J=8Hz)7.47(1H,d,J=16Hz) 8.22(1H,bs)
【０１８４】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−メチルフェニルピラゾ−ル−４−イル）−２−プロペン酸
【０１８５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.19(3H,s) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.32-7.50(4H,m) 7.47(1H,d,J=16Hz)8.32(1H,bs)
【０１８６】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−２−メトキシフェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０１８７】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；7.08(1H,t,J=8Hz) 7.18(1H,d,J=8Hz) 7.24(1H,d,J=16Hz)7.26(1H,dd,J=2,8Hz) 7.47(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.12(1H,bs)
【０１８８】
・（Ｅ）−３−（１Ｈ−２−クロロフェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０１８９】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.07(1H,d,J=16Hz) 7.17(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.66(5H,m) 8.28(1H,bs)
【０１９０】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.37(1H,d,J=16Hz) 7.51(1H,d,J=16Hz) 7.82(2H,d,J=8Hz)8.37(2H,d,J=8Hz) 8.50(1H,bs)
【０１９１】
・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（チオフェン−２−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.35(1H,d,J=16Hz) 7.21(1H,dd,J=4,6Hz) 7.33(1H,bs)7.66(1H,d,J=16Hz) 7.67(1H,bs) 8.33(1H,bs)
【０１９２】
・（Ｅ）−３−｛３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.16(3H,s) 6.21(1H,d,J=16Hz) 7.08(1H,d,J=5Hz) 7.37(1H,d,J=16Hz)7.62(1H,d,J=5Hz) 8.29(1Hz,s)
【０１９３】
・（Ｅ）−３−｛３−（２−エチル−５−メチルフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；1.20(3H,t,J=7Hz) 2.25(3H,s) 2.63(2H,dd,J=7.14) 6.16(1H,s)6.21(1H,d,J=16Hz) 7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
【０１９４】
・（Ｅ）−３−（２，４−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；7.12(1H,d,J=16Hz) 7.44(1H,dJ=16Hz) 7.52-7.67(6H,m)7.72(2H,dd,J=1.8Hz) 8.35-8.42(2H,m)
【０１９５】
製造例１７
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアルコール
【０１９６】
【化３６】
0003815691.tif 000039
【０１９７】
α−ピコリン２１．１g をテトラヒドロフラン５００mlに溶かし−６０℃〜−５５℃に冷却した。これに、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液９９．６mlを内温が−５５℃を越えないように少しずつ滴下した。滴下終了後２０分間攪拌し、これに４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド３２．０g のテトラヒドロフラン溶液を内温−５５℃以下で滴下した。冷浴を取り除き２０分間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：１）で精製し、標題化合物２１．９g を油状物質として得た。
【０１９８】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.13 (1H,dd,J=9Hz,15Hz) 3.39 (1H,dd,J=3Hz,15Hz)5.20 (1H,dd,J=3Hz,9Hz) 6.34 (1H,br-s) 7.15 〜7.21 (3H,m)8.44 (1H,d,J=6Hz) 8.52 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０１９９】
製造例１８
１−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）エチルアルコール
【０２００】
【化３７】
0003815691.tif 000040
【０２０１】
製造例１７の方法に準じて、上記化合物を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.20 (1H,dd,J=3Hz,16Hz) 2.28 (1H,dd,J=10Hz,16Hz)4.20 (1H,dd,J=3Hz,10Hz) 6.73 (1H,d,J=2Hz) 6.82〜6.85 (2H,m)6.98 (1H,d,J=2Hz) 7.06 〜7.10 (8H,m) 7.30 〜7.35 (9H,m)
【０２０２】
製造例１９
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアルコール
【０２０３】
【化３８】
0003815691.tif 000041
【０２０４】
２−ピコリン５．５８g のテトラヒドロフラン溶液５０mlを−６５℃に冷却し、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム／へキサン溶液２６．４mlを滴下した。内温−５０℃〜−３０℃にて３０分攪拌後、−５０℃にて３−クロロベンズアルデヒド８．８５g のテトラヒドロフラン溶液５０mlを滴下した。０℃まで昇温させ、冷却後塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。収量１３．５g 。精製せず次の反応に用いた。
【０２０５】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.11 (3H,d,J=6Hz) 5.15 (2H,t,J=6Hz) 7.11 (1H,d,J=8Hz)7.17〜7.33 (m,4H) 7.44 (1H,d,J=2Hz) 7.64 (1H,m)8.54 (1H,d,J=5Hz)
【０２０６】
製造例２０
１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアルコール
【０２０７】
【化３９】
0003815691.tif 000042
【０２０８】
２−ピコリン５０．２g をテトラヒドロフラン１３６３mlに溶解し、窒素気流下−５０℃で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２３７．２mlを加えた。同温で５０分攪拌後、６−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド７６．２g をテトラヒドロフラン１３６３mlに溶解し、−５０℃で加えた。更に同温で３０分攪拌後、室温下０℃に昇温し、水を加えて反応を終結させた。酢酸エチルおよび水を加え、標題化合物を酢酸エチル層に抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮後、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物３８．７g を得た。
【０２０９】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.12 (1H,dd,J=9Hz,15Hz) 3.40 (1H,dd,J=3Hz,15Hz)5.19 (1H,dd,J=3Hz,9Hz) 6.37 (1H,br-s) 7.15〜7.20 (3H,m)7.51〜7.66 (3H,m) 8.50 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２１０】
製造例２１
２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノールジエチルエーテル１００mlにマグネシウム２．４５g を懸濁し、ベンジルブロマイド１５．９g をジエチルエーテル１００mlを用いてゆっくり加えた。１時間還流下反応させた後、室温に放冷、３−ピリジンアルデヒド１０g をジエチルエーテル１００mlを用いて加えた。そのまま室温下１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンで順に抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２g を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.00(1H,dd,,J=7,14Hz) 3.03(1H,dd,J=8.14Hz) 4.95(1H,dd,J=7,8Hz)7.10-7.33(6H,m) 7.68(1H,m) 8.47(1H,dd,J=2.4Hz) 8.49(1H,d,J=2Hz)
【０２１１】
製造例２２
１−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシカルボニルピリジン−６−イル）エタノール２−カルボキシ−６−メチルピリジン１０g 、ヘキサメチルホスホラミド７０ml、テトラヒドロフラン２００mlを混合し、−５０℃窒素下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液１００mlを加えた。−１０℃に昇温し、同温で１時間攪拌後、再び−５０℃に冷却し、３−クロロベンズアルデヒド１０．３g をテトラヒドロフラン１００mlを用いて加えた。室温に昇温し、水を加え、反応を停止後、濃縮した。更に水を加え、塩酸でｐＨ３−４とし、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。こうして得られた粗カルボン酸体９．３９g を得た。これを、エタノール中で硫酸を触媒としてエチルエステル化し、表題化合物８．６g を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.45(3H,t,J=7Hz) 3.20(2H,d,J=6Hz) 4.46(2H,dd,J=7,14Hz)5.20(1H,t,J=6Hz) 7.20-7.34(4H,m) 7.47(1Hm) 7.79(1H,dd,J=8,8Hz)8.02(1H,dd,J=1,8Hz)
【０２１２】
製造例１７または２１の方法に準じて、以下の化合物を得た。
１，２−ジ−（ピリジン−２−イル）エタノール２−メチルピリジン２３．６５g をテトラヒドロフラン５００mlに溶解し、−５０℃窒素気流下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液１７５mlを加えた。攪拌下、室温に昇温し、２−ピリジンアルデヒド２７．２g をテトラヒドロフラン２００mlを用いて加えた。そのまま室温で３０分攪拌後、水を加え、酢酸エチル、ジクロロメタンで順次抽出した。抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物１８．９５g を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.14(1H,dd,J=9,15Hz) 3.37(1H,dd,J=3,15Hz) 5.23(1H,dd,J=3,9Hz)7.15-7.20(3H,m) 7.51(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz)7.68(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,dd,J=2,5Hz)8.55(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２１３】
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.11(1H,d,J=4Hz) 3.12(1H,d,J=8Hz) 5.06(2H,s)5.14(1H,dd,J=4,8Hz) 6.88(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.00(1H,dd,J=1,8Hz)7.07-7.11(2H,m) 7.18(1H,dd,J=2,5,8Hz) 7.25(1H,dd,J=8,8Hz)7.29-7.46(5H,m) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２１４】
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.07(1H,dd,J=4,15Hz) 3.13(1H,dd,J=9,15Hz) 3.88(3H,s)5.09(1H,dd,J=4,9Hz) 5.14(2H,s) 6.83-6.86(2H,m) 7.10(1H,s)7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.30(1H,m) 7.36(2H,ddd,J=1,8,8Hz)7.43(2H,dd,J=1,8Hz) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz)8.52(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２１５】
｛１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.06(1H,dd,J=3,15Hz) 3.12(1H,dd,J=9,15Hz) 5.08(1H,d,J=3,9Hz)5.95(2H,s) 6.78(1H,d,J=8Hz) 6.87(1H,ddd,J=1,2,8Hz)6.96(1H,d,J=2Hz) 7.11(1H,d,J=8Hz) 7.19(1H,ddd,J=1,5,8Hz)7.63(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２１６】
｛１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.09(1H,dd,J=9,15Hz) 3.19(1H,dd,J=3,15Hz) 3.86(3H,s) 3.88(3H,s)5.45(1H,dd,J=3,9Hz) 5.84(1H,s br) 6.84(1H,dd,J=2,8Hz)7.06(1H,dd,J=8,8Hz) 7.10(1H,d,J=8Hz) 7.13(1H,ddd,J=1,2,8Hz)7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.61(1H,dddJ=2,8,8Hz)8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２１７】
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.10(2H,d,J=6Hz) 3.76(6H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz)6.37(1H,dd,J=2,2Hz) 6.60(2H,d,J=2Hz) 7.12(1H,d,J=8Hz)7.18(1H,dd,J=5,8Hz) 7.62(2H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.53(1H,dd,J=2,5Hz)
【０２１８】
１−（３−メトキシフェニル）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.32(3H,s) 3.08(2H,d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz)6.81(1H,dd,J=2,8Hz) 6.93-7.06(3H,m) 7.25(1H,dd,J=8,8Hz)7.43(1H,dd,J=2,8Hz) 8.36(1H,d,J=2Hz)
【０２１９】
１−（３−メトキシフェニル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.56(3H,s) 3.07(2H,d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz)6.81(1H,ddd,J=2,2,8Hz) 6.91(1H,d,J=8Hz) 6.97-7.60(3H,m)7.26(1H,dd,J=8,8Hz) 7.51(1H,dd,J=8,8Hz)
【０２２０】
１−（３−クロロフェニル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.56(3H,s) 3.04(2H,d,J=6Hz) 5.10(1H,t,J=6Hz) 6.90(1H,d,J=8Hz)7.05(1H,d,J=8Hz) 7.19-7.63(3H,m) 7.45(1H,dd,J=2,2Hz)2.52(1H,dd,J=8,8Hz)
【０２２１】
１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.21(3H,s) 2.87(1H,dd,J=10,14Hz) 3.07(1H,dd,J=3,14Hz)5.24(1H,dd,J=3,10Hz) 7.12(1H,dd,J=5,10Hz) 7.23-7.33(3H,m)7.44-7.49(2H,m) 8.38(1H,dd,J=2,5Hz)
【０２２２】
製造例２３
Ｎ−［｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル］フタルイミド
【０２２３】
【化４０】
0003815691.tif 000043
【０２２４】
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアルコール２１．９g 、トリフェニルホスフィン２７．１g 、フタルイミド１５．２g をテトラヒドロフラン２００mlに溶かし、−２０℃に冷却した。これに、ジエチルアゾジカルボキシレート１８．０g のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下終了後、室温に戻し、２０分間攪拌した。塩酸水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、塩酸水溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を加熱留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、標題化合物２３．４g （収率：６８．８％）を結晶として得た。
【０２２５】
製造例２４
Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝フタルイミド
【０２２６】
【化４１】
0003815691.tif 000044
【０２２７】
トリフェニルホスフィン１６．５g のテトラヒドロフラン溶液７０mlを−５０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル１１．０g のテトラヒドロフラン溶液４０mlをゆっくり滴下した。−３０℃にて３０分攪拌後、製造例１９で得られた粗１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアルコール１３．４g のテトラヒドロフラン溶液５０mlを滴下した。同温を保持しながら３０分攪拌後フタルイミド９．２８g を加え、室温にて３０分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒にて溶出した。収量１２．９g 。
【０２２８】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.64 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 4.14 (1H,dd,J=11Hz,14Hz)5.95 (1H,dd,J=6Hz,11Hz) 7.05 (1H,m) 7.14 (1H,d,J=8Hz)7.22〜7.29 (2H,m) 7.47 〜7.53 (2H,m) 7.60 (1H,d,J=2Hz)7.63〜7.68 (2H,m) 7.73〜7.78 (2H,m) 8.48 (1H,d,J=5Hz)
【０２２９】
製造例２５
Ｎ−｛１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝フタルイミド
【０２３０】
【化４２】
0003815691.tif 000045
【０２３１】
製造例２０で得られた１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアルコール３８．６g 、トリフェニルホスフィン４７．８g 、フタルイミド２６．８g をテトラヒドロフラン５００mlに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル３１．７g を加え、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え不要物を濾別した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物を粗精製物として７７．１g 得た。
【０２３２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.92 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 4.00 (1H,dd,J=11Hz,14Hz)6.04 (1H,dd,J=6Hz,11Hz) 7.04 (1H,ddd,J=1,5,6Hz)7.22 (1H,d,J=8Hz) 7.33 (1H,d,J=8Hz) 7.44〜7.80 (7H,m)8.41 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２３３】
製造例２６
１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン
【０２３４】
【化４３】
0003815691.tif 000046
【０２３５】
製造例２５で得られた粗Ｎ−｛１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝フタルイミド７７g 、ヒドラジン１水和物１６．５g をメタノール１ｌに混合し、２時間加熱還流下反応させた。室温に放置した後、析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層に目的化合物を抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）で精製し、標題化合物２２．３８g を得た。
【０２３６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.09 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.26 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.09 (1H,d,J=8Hz)7.13 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.19 (1H,t,J=8Hz) 7.20 (1H,t,J=8Hz)7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=8,2Hz)8.56 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２３７】
製造例２７
１−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）エチルアミン
【０２３８】
【化４４】
0003815691.tif 000047
【０２３９】
製造例２６の方法に準じて標題化合物を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.19 (2H,d,J=7Hz) 3.94 (1H,t,J=7Hz) 6.75 (1H,d,J=2Hz)6.83〜6.86 (1H,m) 6.90 〜6.93 (1H,m) 6.99 (1H,d,J=2Hz)7.03〜7.13 (8H,m) 7.25 〜7.36 (9H,m)
【０２４０】
製造例２８
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２４１】
【化４５】
0003815691.tif 000048
【０２４２】
製造例２３で得られたＮ−［｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル］フタルイミド９９g をエタノール１ｌにとかし、ヒドラジン１水和物４１mlを加えて１時間還流した。析出した白色固体を濾去し、濾液を減圧留去した。再度固体を濾去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物３８．６gを油状物質として得た。
【０２４３】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.26 (2H,br-s) 3.07 (1H,dd,J=9,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5,14Hz)4.50 (1H,dd,J=5,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz) 7.14 (1H,ddd,J=1,5,8Hz)7.17 (1H,dd,J=2,5Hz) 7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,td,J=8,2Hz)8.47 (1H,d,J=6Hz) 8.57 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２４４】
製造例２９
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２４５】
【化４６】
0003815691.tif 000049
【０２４６】
（１）１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２．５g （１５．５mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を−２０℃に冷却し、−１５℃を越えないように１．６５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン９．４ml（１５．５mmol）を３分間要して滴下し、−２０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液に４−クロロ−２−ピリジルアルデヒド２．０g （１４．１mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を−１５℃を越えないように３分間要して滴下し、−１０℃まで昇温させ、１５分間攪拌して、２−（メチル−Ｎ−トリメチルシラニルイミノ）−４−クロロピリジンを得た。
【０２４７】
（２）α−ピコリン１．６g （１７．２mmol）のテトラヒドロフラン（６０ml）溶液を−６５℃に冷却し−５５℃を越えないように１．６５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１０．３ml（１７．０mmol）を３分間要して滴下し−６５℃で４５分間攪拌した。
【０２４８】
次いで、この溶液に（１）で得られた２−（メチル−Ｎ−トリメチルシラニルイミノ）−４−クロロピリジンを−６０℃を越えないように２分間を要して滴下し、−６５℃で１５分間攪拌した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlで希釈後、酢酸エチル１００mlで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥したあと減圧乾固し、標題化合物の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン系）で精製し、緑色油状の標題化合物を得た。
【０２４９】
製造例３０
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン
【０２５０】
【化４７】
0003815691.tif 000050
【０２５１】
製造例２４で得られたＮ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝フタルイミド１２．７g に、抱水ヒドラジン５．２５g のエタノール溶液１５０mlを加え、２時間加熱還流した。析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮し、酢酸エチルを加え、再度析出した不要物を濾別後、濾液を濃縮することにより、標題化合物を得た。収量７．９g 。
【０２５２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.01 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.11 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz)7.15 (1H,ddd,J=2Hz,5Hz,8Hz) 7.18 〜7.27 (3H,m)7.41 (1H,d,J=2Hz) 7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 8.58(1H,d,J=5Hz)
【０２５３】
製造例３１
（−）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２５４】
【化４８】
0003815691.tif 000051
【０２５５】
｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン３６g 、Ｒ−（−）−マンデル酸２５．７３g 、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド３２．４３g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール２２．８６g 、トリエチルアミン２３、５７mg、テトラヒドロフラン５００mlの化合物を４５分加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：磯プロピルアルコール＝１００：１（Ｖ／Ｖ）より、５０：１（Ｖ／Ｖ）まで暫時溶出し、先に出てきたジアステレオマーを分取した。酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、２４．３g を得た。こうして得られた結晶を、６Ｎ塩酸中で２時間加熱還流した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、上記化合物を１３．１g 得た。
【０２５６】
・［α］D20 ＝−５５．９°（ｃ＝１，メタノール）
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.03(1H,dd,J=14,9Hz) 3.20(1H,dd,J=14,5Hz) 4.72(1H,dd,J=9,5Hz)6.85-6.91(1H,m) 6.94-7.00(1H,m) 7.09(1H,d,J=8Hz)7.13-7.21(2H,m) 7.58(1H,dt,J=8,2Hz) 8.57(1H,ddd,J=5,2,1Hz)
【０２５７】
（＋）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン・［α］D20 ＝＋５５．９°（ｃ＝１，メタノール）
製造例３２
（−）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン
【０２５８】
【化４９】
0003815691.tif 000052
【０２５９】
（±）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン２２．４g 、（Ｒ）−（−）−マンデル酸１４．６g 、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２０．３g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１６．１g 、トリエチルアミン１６．６mlをテトラヒドロフラン１０００mlに混合し、１時間加熱還流下反応させた。反応液を濃縮し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（イソプロピルアルコール：クロロホルム＝１：９９）で精製した。目的とするアミンのジアステレオマー体は、クロマトグラフィーの際に溶出されてくる最初の方であり、１５．２g を得た。このジアステレオマー体１５．２g に６Ｎ塩酸水３００mlを加え、１．５時間加熱還流し加水分解した。室温放冷後、希水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して標題化合物８．９g を得た。
【０２６０】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.09 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.26 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.09 (1H,d,J=8Hz)7.13 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.19 (1H,t,J=8Hz) 7.20 (1H,t,J=8Hz)7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=2Hz,8Hz)8.56 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２６１】
製造例３３
（−）−１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン
【０２６２】
【化５０】
0003815691.tif 000053
【０２６３】
製造例３０で得られた１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン３５．９g とＤ−酒石酸２３．２g をエタノール５００ml、水１００mlの混合溶媒に９０℃で溶かした。室温に戻し、析出した結晶を濾取した。この湿った結晶をエタノール３００ml、水６０mlの９０℃で溶かし、室温に戻し析出した結晶を濾取した。こうして得られた結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、トルエンで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物質７．７g を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝８：１、ジエチルアミン０．１％含有）で測定した（＞９７％ｅｅ）。
【０２６４】
・［α］D20 −７８．９°（ｃ＝０．５９８，メタノール）
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.01 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.12 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)4.49 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.15 (1H,dd,J=5Hz,8Hz)7.19〜7.28 (3H,m) 7.41 (1H,s) 7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz)7.60 (1H,d,J=8Hz) 8.59(1H,d,J=5Hz)
【０２６５】
製造例３４
（−）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２６６】
【化５１】
0003815691.tif 000054
【０２６７】
製造例３２と同様にして、標題化合物を得た。
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.07 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)4.50 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz)7.14 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.17 (1H,dd,J=2Hz,5Hz)7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 8.47 (1Hz,d,J=6Hz)8.57 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz) ・［α］D20 −５５．４°（ｃ＝０．３８６，メタノール）
（＋）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン・［α］D20 ＋５５．４°（ｃ＝０．３８６，メタノール）
【０２６８】
製造例３５
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【０２６９】
【化５２】
0003815691.tif 000055
【０２７０】
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアルコール１g 、活性二酸化マンガン３g を１，４−ジオキサン１０mlと混合し、外温８０℃で３０分反応させた。反応混合物を熱時濾過した後、濾過物をアセトンで洗い、洗液と濾液を濃縮して標題化合物０．７g を得た。
【０２７１】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
7.42〜7.52 (3H,m) 7.81 〜7.84 (2H,m) 8.03 (1H,s) 9.87 (1H,s)
【０２７２】
製造例３６
（Ｅ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸・塩酸塩
【０２７３】
【化５３】
0003815691.tif 000056
【０２７４】
５５％油性水素化ナトリウム１７．７g をテトラヒドロフラン５００mlに懸濁し、ジエチルホスホノ酢酸エチル９５g をテトラヒドロフラン２００mlに溶かしてゆっくり加えた。そのまま３０分室温で攪拌し、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド６３．６g をテトラヒドロフラン５００mlに溶かして加えた。室温で終夜攪拌後、濃縮し、水、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。メタノール：ジクロロメタン＝２：９８で溶出し、主要な２つの生成物を単離した。２つのうち、初めに出てくるものが目的とする化合物のエチルエステル体であり、これを粗生成物として２１．５g 得た。
【０２７５】
この粗生成物をメタノール２００ml、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶かし、１時間加熱還流下加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロメタンを加えて、水層に抽出した。水層を更にジクロロメタンで洗浄後、塩酸でｐＨ２〜３とした。析出してきた結晶を濾取、水洗後、乾燥して、標題化合物１３．５g を得た。
【０２７６】
・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２１５（ＭＨ+ ）
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
6.15 (1H,d,J=13Hz) 6.97 (1H,d,J=13Hz) 7.53〜7.67 (5H,m)9.13 (1H,s)
【０２７７】
製造例３７
（Ｚ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸・塩酸塩
【０２７８】
【化５４】
0003815691.tif 000057
【０２７９】
製造例３６において、シリカゲルクロマトグラフィーで後から溶出されてくる分画を得ると、（Ｚ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸のエチルエステル体が７６．５g 得られた。これにメタノール５００ml、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合溶媒に溶かし、一時間加熱還流下加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロメタンを加えて水層に抽出した。水層をジクロロメタンで洗浄し、塩酸でｐＨ４とした。析出してきた結晶を濾取、水洗後、乾燥して標題化合物５１．３g を得た。
【０２８０】
・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２１５（ＭＨ+ ）
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
6.90 (1H,d,J=16Hz) 7.40 (1H,d,J=16Hz) 7.54〜7.65 (6H,m)9.40 (1H,s)
【０２８１】
製造例３８
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エタノン
【０２８２】
【化５５】
0003815691.tif 000058
【０２８３】
ピコリン１グラム（１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ミリリットル）溶液を−７８℃に冷却し、−６０℃以下の温度を保ちながら１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液６．４ミリリットル（１１ミリモル）を滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分攪拌し、−４０℃に冷却した４−クロロピコリン酸メチルエステル１．８４グラム（１１ミリモル）のテトラヒドロフラン４０ミリリットル溶液を前記反応液に加えた。そのままの温度で、３０分攪拌後、室温に戻し酢酸エチル２００ミリリットルと水２００ミリリットルを加え、重曹水でｐＨ７に中和した。酢酸エチル層を分液して、水洗、食塩水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８４】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ケト型：エノール型＝１：１０ケト型；δ（ppm）4.70(10H,s) 7.17 〜7.34(10H,m)7.48(10H,d,J=6Hz) 8.06(10H,s)8.52〜8.60(10H,m)エノール型；δ（ppm）6.81(10H,s) 7.61(10H,dd,J=5,6Hz)7.20(10H,d,J=6Hz) 7.27(10H,d,J=5Hz)7.67(10H,dd,J=5,6Hz) 7.98 (10H,s)8.35(1H,d,J=5Hz) 8.51(1H,d,J=5Hz)・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２３３（ＭＨ+ ）
【０２８５】
製造例３９
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エタノンオキシム
【０２８６】
【化５６】
0003815691.tif 000059
【０２８７】
実施例３１で得られた１−（４−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）エタノンに、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．４グラム（２２ミリモル）と炭酸水素ナトリウム１．８グラム（２２ミリモル）を溶かしたメタノール溶液５０ミリリットルを加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチル３００ミリリットルと水２００ミリリットルを加え、水層をｐＨ７に調整して有機層を分けた。有機層は水洗、食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトン２０ミリリットルを加え、生じた結晶を濾取して標題化合物１．７７グラムを得た。収率６７％。
【０２８８】
・融点 １６２〜１６３℃・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２４８（ＭＨ+ ）
0003815691.tif 000060
・1H−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ（ｐｐｍ）
4.70 (2H,s) 7.17 〜7.24 (2H,m) 7.35 (1H,d,J=6Hz)7.66 (1H,dd,J=6,6Hz) 8.00 (1H,s) 8.34(1H,d,J=5Hz)8.42 (1H,d,J=5Hz)
【０２８９】
製造例４０
｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２９０】
【化５７】
0003815691.tif 000061
【０２９１】
１−（４−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）エタノンオキシム１５グラム（６０．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸１２０ミリリットルに溶解し、亜鉛粉末２２グラムを数回に分けて反応液に加えた。添加終了後、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９００ミリリットルとジクロロメタン５００ミリリットル混合液に加え、有機層を分液し、水洗、食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物１３．４７グラムを得た。収率９６％。
【０２９２】
実施例１
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−（３−１Ｈ−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミド
【０２９３】
【化５８】
0003815691.tif 000062
【０２９４】
（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸２．９３g 、（−）−１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン３．１８g １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．７６g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．９４g 、トリエチルアミン２．０１mlをテトラヒドロフランに懸濁し、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去した後シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）で精製した。微黄色アモルファスの標題化合物を５．３２g 得た。
【０２９５】
・［α］D20 ＋７６．６°（ｃ＝０．４８３、メタノール）
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.18 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 3.32 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.42 (1H,m)6.28 (1H,d,J=16Hz) 7.06 (1H,d,J=8Hz) 7.10 〜7.24 (5H,m)7.36〜7.50 (3H,m) 7.44〜7.50 (2H,m) 7.55 (1H,d,J=16Hz)7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.80 (1H,s) 8.20 (1H,d,J=8Hz)8.45 (1H,d,J=5Hz)
【０２９６】
実施例２
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３−｛（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０２９７】
【化５９】
0003815691.tif 000063
【０２９８】
（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸７．１g 、（−）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン６．５g 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．９g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール４．１g 、トリエチルアミン４．３mlをテトラヒドロフランに懸濁し、６０℃で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。溶出液を減圧留去すると固化した。この固体にジクロロメタンを加えゲル状にし濾過し、固体を濾取した。再度固体にジクロロメタンを加えゲル状に濾過し、標題化合物を白色固体として５．２２g を濾取した。
【０２９９】
・［α］D20 ＋５２．５°（ｃ＝０．５９４、メタノール）
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.34〜3.46 (2H,m) 5.55 (1H,m) 6.30 (1H,d,J=16Hz)7.04〜7.20 (5H,m) 7.20 〜7.30 (2H,m) 7.38 (1H,dt,J=6Hz,9Hz)7.56 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.83 (1H,s)8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.41 (1Hz,d,J=5Hz) 8.46 (1H,d,J=5Hz)
【０３００】
実施例３−１６実施例１および２に準じた方法により標題化合物を得た。
【０３０１】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−３−｛３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３０２】
【化６０】
0003815691.tif 000064
【０３０３】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.08〜3.22 (2H,m) 5.40 (1H,td,J=8Hz,8Hz) 6.14 (1H,d,J=16Hz)6.76 (1H,d,J=8Hz) 6.86 (1H,dd,J=3Hz,5Hz) 7.04 〜7.28 (12H,m)7.47 (1H,s) 7.61 (1H,d,J=16Hz)
【０３０４】
実施例４（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミド
【０３０５】
【化６１】
0003815691.tif 000065
【０３０６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.37 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.41 (1H,dd,J=7Hz,14Hz)5.53〜5.58 (1H,m) 6.33 (1H,d,J=16Hz) 7.10 〜7.14 (3H,m)7.20 (1H,d,J=2Hz) 7.37 〜7.42 (3H,m) 7.48 〜7.50 (2H,m)7.56 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.59 (1H,d,J=16Hz) 7.82 (1H,s)8.13 (1H,br) 8.38 (1H,d,J=5Hz) 8.44 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３０７】
実施例５
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３０８】
【化６２】
0003815691.tif 000066
【０３０９】
・［α］D20 ＋７３．４°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.18 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.33(1H,dd,J=4Hz,14Hz) 5.45 (1H,m)6.26 (1H,d,J=16Hz) 6.79 (1H,d,J=4Hz) 6.96 (1H,d,J=4Hz)7.12〜7.26 (6H,m) 7.55 〜7.63 (2H、m) 7.68 (1H,s)8.44 (1H,d,J=7Hz) 8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３１０】
実施例６（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペンアミド
【０３１１】
【化６３】
0003815691.tif 000067
【０３１２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.22 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.35 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)5.62〜5.67 (1H,m) 6.35 (1H,d,J=16Hz) 6.95 〜7.02 (2H,m)7.17 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.40 〜7.61 (7H,m) 7.91 (1H,s)8.02 (1H,br-s) 8.50 (1H,m)
【０３１３】
実施例７
（Ｅ）−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（ピリジン−２−イル）−２−フェニル｝エチル−２−プロペン酸アミド・塩酸塩
【０３１４】
【化６４】
0003815691.tif 000068
【０３１５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
3.24 (2H、m) 5.50 (1H,m) 6.51 (1H,d,J=16Hz) 7.13 (1H,d,J=4Hz)7.17 (1H,d,J=4Hz) 7.20 〜7.37 (5H,m) 7.41 (1H,d,J=16Hz)7.91 (1H,m) 8.03 (1H,d,J=8Hz) 8.17 (1H,s) 8.52 (1H,m)8.84 (1H,d,J=6Hz) 9.23 (1H,m)
【０３１６】
実施例８
（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１，２−ジ（ピリジン−２−イル）エチル−２−プロペン酸アミド
【０３１７】
【化６５】
0003815691.tif 000069
【０３１８】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.37 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 5.60 (1H,m)6.33 (1H,d,J=15Hz) 7.09〜7.14 (3H,m) 7.17 (1H,d,J=8Hz)7.36〜7.60 (8H,m) 7.82 (1H,s) 8.09 (1H,d,J=8Hz)8.44 (1H,dd,J=2Hz,5Hz) 8.48 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３１９】
実施例９
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３２０】
【化６６】
0003815691.tif 000070
【０３２１】
・［α］D20 ＋１０４．３°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.37 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 5.56 (1H,m)6.29 (1H,d,J=16Hz) 7.02〜7.37 (8H,m) 7.49 〜7.58 (2H,m)7.77 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.46 (1H,dd,J=2Hz,6Hz)
【０３２２】
実施例１０
（Ｅ）−３−｛３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−｝−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝−エチル−２−プロペン酸アミド
【０３２３】
【化６７】
0003815691.tif 000071
【０３２４】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.25 (3H,s) 2.26 (3H,s) 3.20 (1H,dd,J=8Hz,14Hz)3.34 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.42 (1H,m) 6.01 (1H,s)6.22 (1H,d,J=16Hz) 6.50〜6.78 (2H,m) 6.83 (1H,d,J=8Hz)7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.12 〜7.20 (2H,m) 7.40 (1H,d,J=16Hz)7.56 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.75 (1H,d,J=7Hz) 7.81 (1H,s)8.50 (1H,d,J=5Hz)
【０３２５】
実施例１１
（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（フラン−２−イル）−２−フェニル｝エチル−２−プロペン酸アミド
【０３２６】
【化６８】
0003815691.tif 000072
【０３２７】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
3.02 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.13 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.23 (1H,m)6.23 (1H,d,J=3Hz) 6.32 〜6.44 (2H,m) 7.04 〜7.26 (8H,m)7.38 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,s) 8.16 (1H,bs) 8.52 (1H,d,J=9Hz)
【０３２８】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニル）エチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミド
【０３２９】
【化６９】
0003815691.tif 000073
【０３３０】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
1.04 (3H,d,J=6Hz) 2.63 (1H,dd,J=7Hz,13Hz)2.79 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 4.05 (1H,m) 6.35 (1H,d,J=16Hz)7.14〜7.36 (6H,m) 7.40 〜7.60 (5H,m) 7.94 (1H,d,J=8Hz)
【０３３１】
実施例１３
（Ｅ）−３−｛３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチルピリジン−６−イル）エチル｝−２−プロペン酸アミド
【０３３２】
【化７０】
0003815691.tif 000074
【０３３３】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.23 (3H,s) 2.24 (3H,s) 2.51 (3H,s) 3.13 (1H,dd,J=8Hz,14Hz)3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.39 (1H,m)6.01 (1H,d,J=2Hz) 6.23 (1H,d,J=16Hz) 6.72 (1H,dd,J=3Hz,8Hz)6.78 (1H,t,J=2Hz) 6.83 (1H,d,J=8Hz) 6.88 (1H,d,J=8Hz)7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.17 (1H,t,J=8Hz) 7.41 (1H,d,J=16Hz)7.46 (1H,t,J=8Hz) 7.80 (1H,s) 8.04 (1H,d,J=7Hz)
【０３３４】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）｝エチル−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３３５】
【化７１】
0003815691.tif 000075
【０３３６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.32 (1H,dd,J=4Hz,16Hz) 2.68 (1H,dd,J=8Hz,16Hz)4.32〜4.40 (1H,m) 6.10 (1H,d,J=16Hz) 6.73 (1H,s)6.80 (1H,d,J=4Hz) 6.88 〜7.14 (11H,m) 7.25〜7.35 (9H,m)7.53 (1H,d,J=15Hz) 7.67 (1H,s) 8.82 (1H,d,J=8Hz)
【０３３７】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸アミド
【０３３８】
【化７２】
0003815691.tif 000076
【０３３９】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.04 (2H,d,J=8Hz) 5.28 (1H,dd,J=7Hz,15Hz) 6.40 (1H,br-s)6.98〜7.30 (16H,m) 7.56 (1H,d,J=15Hz)
【０３４０】
実施例１６
（Ｚ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸アミド
【０３４１】
【化７３】
0003815691.tif 000077
【０３４２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.15 (2H,d,J=8Hz) 5.32 (1H,dd,J=8Hz,15Hz) 5.51 (1H,d,J=13Hz)6.46 (1H,d,J=8Hz) 6.82 (1H,d,J=13Hz) 7.07 〜7.61 (16H,br-s)
【０３４３】
【０３４４】
実施例
（Ｅ）−３−｛（２−ベンジルアミノ）ベンジル｝−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペンアミド
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；4.40(2H,s) 4.63(2H,s) 5.31(1H,s) 6.40-7.38(14H,m)7.70(1H,d,J=16Hz) 8.30(1H,s br) 13.31(1H,s br)
【０３４５】
実施例
１−［（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アクリロイル］モルフィン
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.31(4H,m) 3.60(4H,m) 7.05(1H,d,J=18Hz) 7.08-7.20(2H,m)7.55(1H,d,J=18Hz) 8.36(1H,br s) 13.34(1H,br s)
【０３４６】
実施例
（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ピロリジノ−２−プロペンアミド塩酸塩
・1H−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；2.05(4H,m) 3.56(4H,m) 5.90(1H,d,J=15Hz) 6.80(2H,s)7.21(1H,d,J=15Hz) 7.73(1H,s)
【０３４７】
実施例
（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アクリロイル］チオモルホリン
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.58(4H,m) 3.88(4H,m) 7.05(1H,d,J=14Hz) 7.10-7.25(2H,m)7.55(1H,d,J=14Hz) 8.39(1H,br s)
【０３４８】
実施例
４−ベンジル−１−［（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アクリロイル］ピペリジン
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；1.04(2H,m) 1.60(2H,m) 1.76(1H,m) 2.30-2.70(4H,m) 2.94(1H,m)4.16(1H,m) 4.40(1H,m) 7.05(1H,d,J=15Hz) 7.05-7.30(7H,m)7.58(1H,d,J=15Hz) 8.18(1H,s) 13.15(1H,s)
【０３４９】
実施例
２−ヒドロキシエチル−１−｛（Ｅ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−アクリロイル｝ピペリジン
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.25-1.85(6H,m) 1.90(1H,m) 2.86(1H,t,J=14Hz)3.25(1H,t,J=10Hz) 3.55(1H,m) 3.83(1H,d,J=14Hz)4.30-4.90(2H,m) 7.08(1H,d,J=15Hz) 7.75(1H,d,J=15Hz)7.15-7.75(6H,m)
【０３５０】
実施例
（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−２−プロペン酸アミド
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.05(2H,t,J=6Hz) 3.76(2H,dt,J=5,6Hz) 6.18(1H,d,J=16Hz)6.82(1H,t,J=5Hz) 7.10-7.70(9H,m) 7.79(1H,s) 8.46-8.50(1H,m)
【０３５１】
実施例
（Ｅ）−３−［１Ｈ−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−プロペンアミド
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.55(3H,d,J=7Hz) 5.29-5.38(1H,m) 5.82(1H,d,J=8Hz)6.20(1H,d,J=16Hz) 7.06-7.42(9H,m) 7.61(1H,d,J=16Hz)7.79(1H,s)
【０３５２】
実施例
（Ｅ）−３−［３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（（Ｅ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−プロペンアミド
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.16-1.32(2H,m) 2.12(1H,m) 3.01(1H,m) 6.04(1H,bs)6.19(1H,d,J=16Hz) 6.89(1H,d,J=4Hz) 7.05(1H,d,J=4Hz)7.14-7.22(2H,m) 7.23-7.31(3H,m) 7.69(1H,d,J=16Hz) 7.71(1H,s)
【０３５３】
実施例
Ｎ−［３−［−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（Ｅ）−２−プロペノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.27-2.93(2H,m) 3.69-3.91(2H,m) 4.69(1H,bs) 4.84(1H,bs)7.07-7.25(8H,m) 7.56(1H,d,J=15Hz) 8.39(1H,bs)
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）｝エチル−３−［｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸アミド
【０３５４】
【化７４】
0003815691.tif 000078
【０３５５】
実施例１４で得られた（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）｝エチル−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド０．２５g のジクロロメタン溶液１０mlにトリフルオロ酢酸０．５mlを加え、室温で一夜攪拌する。更に反応液にトリフルオロ酢酸０．５mlを加え、６時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を大部分留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−メタノール＝８０：１（Ｖ／Ｖ）より７０：１（Ｖ／Ｖ）まで漸次溶出して、標題化合物を０．１２６g を得る。
【０３５６】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
3.05〜3.16 (2H,m) 5.37 (1H,q,J=8Hz) 6.47 (1H,d,J=16Hz)6.91 (2H,s) 7.15 〜7.34 (6H,m) 7.44 (1H,d,J=16Hz)8.21 (1H,br-s) 8.80 (1H,d,J=8Hz) 13.4 (1H,br-s)
【０３５７】
実施例１８
（Ｅ）−３−｛（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ2 −フェニル−Ｎ2 −ベンジル−２−プロペン酸ヒドラジド
【０３５８】
【化７５】
0003815691.tif 000079
【０３５９】
（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−プロペン酸１．０g をジクロロメタンに溶かし、オキザリルクロライド１．４mlと触媒量のジメチルホルムアミドを加え室温で５時間攪拌した。溶媒と過剰のオキザリルクロライドを減圧留去し、残渣をテトラヒドラフランに溶かした。トリエチルアミン１．６mlと１−フェニル−１−ベンジルヒドラジン９４０mgを加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６２０mgを淡黄色アモルファスとして得た。
【０３６０】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）
4.72(2H,s) 6.46(1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.81(3H,m)7.10〜7.46(10H,m) 7.54(1H,d,J=16Hz)
【０３６１】
実施例１９
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３−（１−シアノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミド
【０３６２】
【化７６】
0003815691.tif 000080
【０３６３】
（−）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミド１９．１g をジメチルホルムアミド１５０mlに溶かし、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム２．７３g を少しずつ加えた。４５分攪拌した後、ブロモアセトニトリル４．７６mlを滴下した。３０分後氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去した後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系）で精製した。最初に溶出されてくるのは、（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−（２−シアノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸アミドであった。酢酸エチル−ジエチルエーテルで結晶化し、微黄色固体３．３４g を得た。２番目に溶出されてきたものが、標題化合物であり、エタノール−イソプロピルエーテルより結晶化させ、白色結晶１１．７g を得た。
【０３６４】
・［α］D20 ＋４４．５°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.13 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.13 (2H,s)5.38 (1H,m) 6.27 (1H,d,J=16Hz) 6.95 (1H,d,J=8Hz) 7.06 (1H,m)7.12〜7.20 (4H,m) 7.37 〜7.46 (3H,m) 7.30 〜7.60 (4H,m)7.86 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=7Hz) 8.50 (1H,d,J=5Hz)
【０３６５】
実施例２０〜２６
実施例１９の方法に準じて、以下の化合物を得た。
実施例２０
（＋）−（Ｅ）−３−（１−シアノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−２−プロペン酸アミド
【０３６６】
【化７７】
0003815691.tif 000081
【０３６７】
・融点 １７５〜１７６℃・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ ： ４７０（ＭＨ+ ）
・重量分析（Ｃ27Ｈ21Ｆ2 Ｎ5 Ｏとして）
理論値 Ｃ 69.08 Ｈ 4.51 Ｎ 14.92 ％測定値 Ｃ 69.10 Ｈ 4.56 Ｎ 14.88 ％・［α］D20 ＋２０．３°
【０３６８】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.19 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.12 (2H,s)5.63 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.29 (1H,d,J=16Hz) 6.63〜6.67 (1H,m) 6.79〜6.85 (1H,m) 6.94 〜7.00 (2H,m) 7.15 (ddd,J=1Hz,5Hz,5Hz) 7.36〜7.58 (6H,m) 7.87 (1H,s) 8.05 (1H,d,J=7Hz)8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３６９】
実施例２１
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−｛１−シアノメチル−３−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３７０】
【化７８】
0003815691.tif 000082
【０３７１】
・［α］D20 ＋７５．３°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.31 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.13 (2H,s)5.51 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.00 〜7.16 (5H,m)7.26〜7.56 (6H,m) 7.71 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s) 8.47 (1H,m)
【０３７２】
実施例２２
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−（１−シアノメチル）−３−フェニルピラゾール−４−イル｝｝−２−プロペン酸アミド
【０３７３】
【化７９】
0003815691.tif 000083
【０３７４】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.12 (2H,s)5.51 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz)7.03 (1H,d,J=7Hz) 7.10 〜7.15 (3H,m) 7.40 〜7.59 (6H,m)7.84 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s)8.41 (1H,d,J=5Hz) 8.47 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３７５】
実施例２３
（Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチルピリジン−６−イル）エチル｝−２−プロペン酸アミド
【０３７６】
【化８０】
0003815691.tif 000084
【０３７７】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.26 (3H,s) 2.29 (3H,s) 2.53 (3H,s) 3.11 (1H,dd,J=8Hz,14Hz)3.29 (1H,dd,J=4Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.35 (1H,m) 6.06 (1H,s)6.18 (1H,d,J=16Hz) 6.70〜6.74 (2H,m) 6.77 〜6.82 (2H,m)7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.16 (1H,m) 7.42 (1H,d,J=16Hz)7.43 (1H,t,J=8Hz) 7.74 (1H,s) 7.94 (1H,d,J=7Hz)
【０３７８】
実施例２４
（Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−２−プロペン酸アミド
【０３７９】
【化８１】
0003815691.tif 000085
【０３８０】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.27 (3H,s) 2.30 (3H,s) 3.17 (1H,dd,J=8Hz,14Hz,)3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.72 (3H,s) 5.05 (2H,s) 5.39 (1H,m)6.06 (1H,s) 6.20 (1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.76 (2H,m)6.79 (1H,d,J=8Hz) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.12〜7.20 (2H,m)7.40 (1H,d,J=16Hz) 7.55 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.76 (1H,s)7.78 (1H,d,J=8Hz) 8.51 (1H,d,J=5Hz)
【０３８１】
実施例２５
（Ｅ）−（１−シアノメチル−３−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−（２−メチルピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−２−プロペン酸アミド
【０３８２】
【化８２】
0003815691.tif 000086
【０３８３】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
2.27 (3H,s) 2.31 (3H,s) 2.52 (3H,s) 3.28 (1H,dd,J=6Hz,14Hz)3.42 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.08 (2H,s) 5.49 (1H,dd,J=7Hz,14Hz)6.07 (1H,s) 6.25 (1H,d,J=16Hz) 6.81 (1H,d,J=8Hz)6.83 (1H,d,J=8Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.11 (1H,m) 7.40 (1H,m)7.42 (1H,d,J=16Hz) 7.53 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.67 (1H,d,J=7Hz)7.79 (1H,s) 8.48 (1H,m)
【０３８４】
実施例２６
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−｛１−シアノメチル−３−（２−クロロチオフェン−５−イル）ピラゾール−４−イル｝２−プロペン酸アミド
【０３８５】
【化８３】
0003815691.tif 000087
【０３８６】
・［α］D20 ＋５４．９°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.14 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.35 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.08 (2H,s)5.39 (1H,m) 6.32 (1H,d,J=16Hz) 6.88 (1H,d,J=4Hz)6.95 (1H,d,J=8Hz) 7.05 〜7.20 (6H,m) 7.54 〜7.60 (2H,m)7.82 (1H,s) 8.13 (1H,d,J=6Hz) 8.55 (1H,m)
【０３８７】
実施例２７
（Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（チオフェン−２−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−プロペン酸チオアミド
【０３８８】
【化８４】
0003815691.tif 000088
【０３８９】
（Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（チオフェン−２−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−プロペン酸アミド７２０mg、ローソン試薬２．２g をトルエンに懸濁し、４０分間還流した。室温に戻し、析出した固体を濾去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。淡黄色アモルファスとして標題化合物を１８０mg得た。
【０３９０】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
3.25 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=6Hz,14Hz)6.04 (1H,td,J=7Hz,7Hz) 6.57 (1H,d,J=16Hz) 7.08〜7.45 (14H,m)7.73 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=16Hz)
【０３９１】
実施例２８
（＋）−Ｅ−Ｎ−［１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペンアミド
【０３９２】
【化８５】
0003815691.tif 000089
【０３９３】
窒素ガス気流下製造例３２で得られた（−）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル｝｝−エチルアミン４．０g をテトラヒドロフラン８０mlに溶解し、製造例１３で得られた（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸４．２g 、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、２４℃で１９時間攪拌した。その後反応液を水１２０mlで抽出した後、抽出液を合わせて１％酢酸水８０ml、飽和炭酸水素ナトリウム８０ml、飽和食塩水８０mlの順に洗浄し、減圧下濃縮乾固し、その表題化合物（ＨＰＬＣ純度９８．１％）を得た。次に、これを１規定塩酸１２０mlに溶解しジクロロメタン８０mlで２回洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中和し、析出物を濾取、よく水洗後５０℃で５時間通風乾燥を行い表題化合物７．２５g 、ＨＰＬＣ純度９８．６％を微黄色の粉末として得た。
【０３９４】
・収率 ９５％・［α］D20 ＋５２．５°・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.34-3.46 (2H,m) 5.55(1H,m) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.04-7.20(5H,m)7.20-7.30(2H,m) 7.38(1H,dt,J=6,9Hz) 7.56(1H,d,J=16Hz)7.58(1H,dt,J=2,8Hz) 7.83(1H,s) 8.01(1H,d,J=8Hz) 8.41(1H,d,J=5Hz)8.46(1H,d,J=5Hz)
【０３９５】
実施例２９
（＋）−Ｅ−Ｎ−［１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペンアミド１フマル酸塩１水和物
【０３９６】
【化８６】
0003815691.tif 000090
【０３９７】
実施例１２で得られた（＋）−（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−クロロピリジン−２−イル）−エチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペンアミド３８．０g をエタノール４８０ml、水１６０mlに加熱溶解し、不要物を濾去した。濾液を氷冷攪拌し、種つけした。４０分後析出した結晶を濾取し、８０℃で２日間風乾し、表題化合物３９．０g を得た。
・融点 １５３．５−１５６℃・［α］D ＋４４．８°（ｃ＝１、メタノール）
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.18(1H,dd,J=9,14Hz) 3.32(1H,dd,J=4,14Hz) 5.43-5.50(1H,m)6.44(1H,d,J=16Hz) 6.63(2H,s) 7.17-7.35(6H,m) 7.40-7.44(2H,m)7.52-7.59(1H,m) 7.66(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.07(1H,bs)8.48(1H,ddd,J=1,2,5Hz) 8.52(1H,dd,J=1,5Hz) 8.63(1H,d,J=8Hz)