(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケイ酸関連物質およびカルシウムを含有し、且つ単位ケイ素あたりのカルシウムの含有量がモル比で１０以上であることを特徴とする表皮角質化促進剤。
【請求項２】
ケイ酸関連物質が、ケイ酸，メタケイ酸，オルトケイ酸およびこれらの化学的に可能な塩からなる群から選択されるものである請求項１記載の表皮角質化促進剤。
【請求項３】
ケイ酸関連物質とカルシウムを単位ケイ素あたりのカルシウムをモル比が１０以上の割合で含有し、さらに酸を含有することを特徴とする表皮角質化促進剤。
【請求項４】
ケイ酸関連物質が、ケイ酸，メタケイ酸，オルトケイ酸およびこれらの化学的に可能な塩からなる群から選択されるものである請求項３記載の表皮角質化促進剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ケイ酸関連物質、例えばケイ酸、メタケイ酸、オルトケイ酸、水ガラスなどと、カルシウム、例えば塩化カルシウム、炭酸カルシウムなどを有効成分とする表皮角質化促進剤に係る。更に詳しくは、表皮細胞の角質化を促進することで皮膚バリア機能を改善し、アトピー性皮膚炎や乾癬、乾皮症、肌荒れ、頭皮のフケ症、唇の荒れなど各種皮膚疾患の改善に有効な、ケイ酸関連物質およびカルシウムを有効成分とする表皮角質化促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
健全な皮膚表皮における角質層は、優れたバリア機能を有し、体内の水分蒸散を防ぐと共に、外来抗原などの異物が体内に侵入することや外的刺激が体内に伝わることを防ぐなど、生体防御に重要な役割を果たしている。それに対し、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾皮症、肌荒れ、頭皮のフケ症、唇の荒れなど各種皮膚疾患においては、健全な角質層の形成が妨げられていることが知られている（Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｊａｐａｎ、２３巻、１号、５頁、１９８９年）。
【０００３】
この角質層の形成不全すなわち不全角化は、皮膚のバリア機能の低下をもたらし、水分の蒸散や外来の異物の侵入、外的刺激の体内への伝達が容易となり、皮膚の乾燥や各種皮膚疾患の惹起あるいは悪化に結びつくと考えられる。
【０００４】
このような皮膚疾患を防止し、健常な皮膚を維持するために、ある種の成分を投与することにより皮膚のトラブルを正常化することが考えられる。従来、上記目的のための主たる方法として、保湿成分を投与することで皮膚の乾燥状態を防ぎ潤いを持たせることが行われてきた。
【０００５】
しかし、前記従来の方法は、一般的に角質表面の水分補給あるいは保湿成分の一部補給を行うものであり、その効果が一時的なものに留まり、皮膚バリアーの回復効果を持続的に与える事ができず（武村俊之：ファルマシア、２８巻、１頁、１９９２年）、この問題の解決が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
かかる事情に鑑み、本発明者等は、表皮細胞自身の角質化を促進させる事を意図し、培養表皮細胞での探索を鋭意検討してきた。各地の温泉水について検討したところ、メタケイ酸とカルシウムを高濃度で含有する温泉水に強い表皮細胞角質化促進作用を見出した。
【０００７】
さらに検討を重ねた結果、ケイ酸関連物質とカルシウムの共存によりに強い表皮細胞角質化促進作用を見出し、本発明を完成した。その目的とするところは、表皮細胞の角質化促進作用、それによるアトピー性皮膚炎、乾癬、乾皮症、肌荒れ、頭皮のフケ症、唇の荒れなどの各種皮膚疾患の防止、バリア機能の回復効果を有する表皮角質化促進剤を提供するにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上述の目的は、ケイ酸関連物質およびカルシウムを含有することを特徴とする表皮角質化促進剤によって達成される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成について詳説する。
【００１０】
本発明の構成成分であるケイ酸関連物質は、ケイ酸およびケイ酸塩をさすものである。具体的には例えばメタケイ酸，オルトケイ酸，メタ二ケイ酸，メタ三ケイ酸，水ガラス，あるいはこれらの化学的に可能な塩、具体的にはナトリウム塩，カリウム塩，マグネシウム塩，アルミニウム塩，カルシウム塩等の塩が挙げられ、さらに具体的には、メタケイ酸ナトリウム，ケイ酸ナトリウム，ケイ酸カリウム，オルトケイ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１１】
ケイ酸は、水に不溶であること、メタケイ酸，オルトケイ酸，メタ二ケイ酸，メタ三ケイ酸は溶液中にしか存在しないこと、ケイ酸，メタケイ酸，オルトケイ酸，メタ二ケイ酸，メタ三ケイ酸のマグネシウム塩も水に不溶であることから、本発明の表皮角質化促進剤に用いるケイ酸関連物質としては、メタケイ酸ナトリウム，ケイ酸ナトリウム，ケイ酸カリウム，オルトケイ酸ナトリウム，水ガラスが利用しやすいため、より好ましい。
【００１２】
また、本発明の構成成分であるケイ酸関連物質を表皮角質化促進剤として化粧料等の水溶液等の形態で用いる場合は、これらの他更に酸を含有させ、ｐＨを２〜１０に調整するのが好ましい。入浴剤などのように、形態としては固体であっても使用時に水溶液となるものについても、酸を含有させ、使用状態でのｐＨが２〜１０になるように調整するのが好ましい。
【００１３】
ｐＨを調整するために用いる酸は、特に限定されるものではないが、具体的には例えばクエン酸，酢酸，リンゴ酸，有機酸，ギ酸，アスパラギン酸等の酸性アミノ酸，塩酸，硫酸等が挙げられる。
【００１４】
ケイ酸関連物質の組成物への配合量としては、その用途や剤型により異なるが、皮膚外用剤、化粧料または入浴剤などの用途、剤型を用いる場合は、総量を基準として０．１〜９９重量％が好ましく、特に０．１〜５０重量％が好ましい。さらには単位ケイ素あたりのカルシウムのモル比が、１０以上となることが好ましい。
【００１５】
ケイ酸関連物質の投与量は、患者あるいは不全角化の生じた人の年齢、体重、症状あるいは投与方法等により異なるが、皮膚外用剤や化粧料に適用する場合には、経皮投与によって１回当たり１〜５０ｍｇ投与できるように配合し、あるいは入浴剤に適用する場合においては、一日あたり１０〜３０分入浴する場合、湯浴中の濃度が１〜５０００ｍｇ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
また、培養細胞系に添加して用いる場合には、０．１〜１０００００μＭ添加するのが好ましい。
【００１６】
また同じく本発明の構成成分であるカルシウムは水に溶解してカルシウムイオンを発するものを好適に用いることができる。具体的には例えば塩化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムが挙げられる。
【００１７】
カルシウムの組成物への配合量としては、その用途や剤型により異なるが、皮膚外用剤、化粧料または入浴剤などの総量を基準として０．１〜９９重量％が好ましく、特に０．１〜５０重量％が好ましい。
【００１８】
カルシウムの投与量は、患者あるいは不全角化の生じた人の年齢、体重、症状あるいは投与方法等により異なるが、皮膚外用剤や化粧料に適用する場合には、経皮投与によって１回当たり１〜５０ｍｇ投与できるように配合し、あるいは入浴剤に適用する場合においては、一日あたり１０〜３０分入浴する場合、湯浴中の濃度が１〜５０００ｍｇ／ｌとなるように配合するのが好ましい。
また、培養細胞系に添加して用いる場合には、０．１〜１０ｍＭ添加するのが好ましい。
【００１９】
これら２種の化合物からなる本発明の表皮角質化促進剤を適用する際の形態としては、固体のケイ酸関連物質およびカルシウムの組成物、またはこれらを水、中和水、酸性水などで希釈したもの、あるいは希釈したものにさらにメチルパラベン等の防腐剤などを適宜添加したもの等が挙げられる。
【００２０】
本発明の表皮角質化促進剤は、その使用目的に応じて、通常用いられる医学的に許容される公知の成分、皮膚外用剤、化粧料または入浴剤等の通常用いられる公知の成分とともに経皮適用組成物に配合することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により詳細に説明する。実施例に先立ち、ケイ酸関連物質とカルシウムの角質化促進試験について述べる。
【００２２】
試験例１（角質化促進試験）
（１）方法
（ａ）培養表皮細胞
ヒト正常表皮細胞は市販品（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）を用いた。
【００２３】
（ｂ）細胞培養用培地
培地としては、ＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（極東社製）をベースにして、これにハイドロコーチゾン（０．５μＭ）、エタノールアミン（０．１ｍＭ）、ホスホエタノールアミン（０．１ｍＭ）、インシュリン（５μｇ／ｍｌ）、およびＥＧＦ（上皮細胞成長因子：１０ｎｇ／ｍｌ）を加えたＫ−ＧＭ培地を用いた。又細胞の増殖培養時には、これにＢＰＥ（牛脳下垂体抽出液）（Ｃａｓｃａｄｅ
Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）を添加して（４μｌ／ｍｌ培地）用いた。
【００２４】
（ｃ）Ｈｅｐｅｓ緩衝液の調製
Ｈｅｐｅｓ７．１５g 、グルコース１．８g 、塩化カリウム０．２２g 、塩化ナトリウム７．７g 、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物０．２７g を精製水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調製後、１ｌにメスアップした。
【００２５】
（ｄ）細胞培養
正常ヒト表皮細胞の細胞数をＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（ＢＰＥ添加）にて１×１０4 個／ｍｌに調製し、２４穴コラーゲンコートプレート（コーニング社製）に１ｍｌずつ播種し、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で４日間静置培養した。その後、本発明の構成成分であるケイ酸関連物質、カルシウムなどの表皮角質化促進剤を含有するＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（ＢＰＥ添加：０．４μｌ／ｍｌ培地）に交換した。対照としてはＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（ＢＰＥ添加：０．４μｌ／ｍｌ培地）を用いた。その後９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で５日間静置培養した。この間２日置きに培地交換を行った。
【００２６】
（ｆ）角質膜形成能の測定
培養後、培養上清を吸引除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で２回洗浄した後、細胞をトリプシン処理で剥離させ、総細胞数を測定した。その後、残りの細胞を２０μｇ／ｍｌのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）および１．２５ｍＭカルシウムイオンを含む５００μｌの培地にて３７℃、２時間静置し、更に１％ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）／２０ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）液に細胞を溶解し、１００℃  ５分間熱処理をした。熱処理後、不溶化細胞数（角質化細胞数）を計測した。角化率（％）＝（角質化細胞数／総細胞数）×１００で算出し、結果は対照の角化率を１００とした場合の角化促進率で表した。
【００２７】
（２）結果
試験例１で用いた、ケイ酸関連物質とカルシウムの効果を表１、２に示した。薬剤無添加の対照に比べ、メタケイ酸ナトリウムやケイ酸ナトリウム、塩化カルシウム添加培養では表皮細胞角質率をそれぞれ濃度依存的に上昇させた。ケイ酸関連物質やカルシウムがヒト表皮細胞の角質化を促進することが分かった。さらにケイ酸関連物質とカルシウムの共存下では、特にケイ素／カルシウムのモル比が０．００１以下で、ヒト表皮細胞自体の高い角質化促進が認められた。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
実施例１
メタケイ酸ナトリウム１２．２ｍｇを、２０ｍＭ塩酸溶液９ｍｌに溶解し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで中和後、１Ｍ塩化カルシウム溶液を１０μｌ添加し、精製水で１０ｍｌにメスアップした。それを、ポアサイズが０．２μｍのニトロセルロース膜（アドバンテック東洋製、ＤＩＳＭＩＣ−２５）で濾過滅菌し、表皮角質化促進剤とした。
【００３１】
実施例２
ケイ酸カリウム１５．４ｍｇを用いる以外は、実施例１と同様にして表皮角質化促進剤を調製した。
【００３２】
実施例３
オルトケイ酸ナトリウム１８．４ｍｇ、４０ｍＭ塩酸溶液９ｍｌを用いる以外は、実施例１と同様にして表皮角質化促進剤を調製した。
【００３３】
実施例４
水ガラス１６．９ｍｇを用いる以外は、実施例１と同様にして表皮角質化促進剤を調製した。
【００３４】
実施例５〜８
実施例１，２，３，４の表皮角質化促進剤を、それぞれ０．１重量％メチルパラベン溶液で１０倍希釈して、実施例５，６，７，８の表皮角質化促進剤を調製した。
【００３５】
応用例１〜４（ローション）
実施例１，２，３，４いずれかの表皮角質化促進剤とラウリル硫酸ナトリウム、精製水を表３に示した量に調製して湯浴で８０℃に加温して混合し、一方サラシミツロウ、セタノール、濃グリセリンを表３に示した量に調製して８０℃に加温して混合し、この混合物へ加温した表皮角質化促進剤混合物を攪拌しながら徐々に加え、ホモジナイザー（ＴＯＫＵＳＨＵＫＩＫＡＫＯＧＹＯ製）で２．５分間激しく攪拌（２５００ｒｐｍ）した。攪拌しながら徐々に室温まで冷却して、１００ｇ中にメタケイ酸塩６ｍＭを含むそれぞれの応用例１，２，３，４のローションを得た。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
応用例５〜８（クリーム）
表４の成分▲３▼を約８０℃で均一に混合溶解し、約８０℃で均一に混合溶解しておいた成分▲１▼中に加えて乳化した後、約５０℃で均一に混合溶解しておいた成分▲２▼を添加し、約３０℃まで冷却して、応用例５，６，７，８のクリームを調製した。
【００３８】
【表４】
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【００３９】
応用例９〜１２（オイリーヘアートニック）
実施例５，６，７，８いずれかの表皮角質化促進剤を３７．２ｇ用い、表５の組成に従って、親水性成分と親油性成分を混合攪拌して、処方例９，１０，１１，１２のオイリーヘアートニックを得た。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
応用例１３〜１６（ヘアークリーム）
実施例１，２，３，４いずれかの表皮角質化促進剤を含む下記表６に示す親水性成分を、約８０℃で均一に混合溶解し、予め約８０℃で均一に混合溶解しておいた親油性成分中に加えて乳化した後、約５０℃で香料成分を添加し、約３０℃になるまで攪拌を続け、処方例１３，１４，１５，１６のヘアークリームを調製した。
【００４２】
【表６】
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【００４３】
応用例１７
表７に示した処方の入浴剤組成物を、粉体を混合する通常の方法で調製し、メタケイ酸ナトリウム４０．００ｇ、塩化カルシウム８．９５ｇを含む入浴剤を１００ｇ作製した。
【００４４】
【表７】
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【００４５】
【発明の効果】
以上の如く、本発明により、皮膚表皮層内部で表皮細胞の角質化を促進し、皮膚バリアー機能を改善することにより、アトピー性皮膚炎、乾癬を始め、乾皮症、肌荒れ、頭皮のフケ症、さらに口唇の荒れなどの皮膚疾患の改善に有効な表皮角質化促進剤を提供できることは明らかである。