(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体。
【化１】
0003762994.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示すとともにＲ4はアルキル基を示す。）
【請求項２】
前記一般式（１）中のＲ1がアルキル基、アリール基、アルケニル基又はシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がアルキル基を示す請求項１に記載のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法であって、下記一般式（２）で示されるチオホルムアミドと下記一般式（３）で示されるアルキル化剤とを溶媒に加えた後、さらに下記一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤を加えることを特徴とするアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法。
【化２】
0003762994.tif 000019
（式中、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示す。）
【化３】
0003762994.tif 000020
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｘはパーフルオロアルキルスルホネートを示す。）
【化４】
0003762994.tif 000021
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種合成原料として用いられたり、各種化学製品や医薬品等に用いられるプロパルギルアミンの原料となるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体及びその製造方法に関するものである。より詳しくは、新規化合物であるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体及びそれを容易に製造することができるとともに収率を向上させることができるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アルキニル基が結合されている炭素原子に水素原子や窒素原子等が結合されているプロパルギルアミンは生理活性等を有し、各種化学製品や医薬品等に用いられている。従来、プロパルギルアミンの原料は、アルキニル基が結合されている炭素原子にアミノ基やアルキル基等が結合されているプロパルギルアミン誘導体である（例えば特許文献１参照。）。このプロパルギルアミン誘導体は、酢酸２−プロピニルエステル等のエステル誘導体とアンモニアとを反応させることにより製造されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００３−１２６１３号公報（第２〜６頁）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、この従来のプロパルギルアミン誘導体においては、エステル誘導体及びアンモニアの反応性は低く、これらのみでは反応を十分に進行させることができずプロパルギルアミン誘導体の収率は低い。このため、反応を銅触媒及び臭化テトラメチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で行なう必要があり、プロパルギルアミン誘導体の製造が煩雑になるという問題があった。一方、イオウ原子を有する新規な共役電子系の設計、合成、構造並びに反応性の解明及び基盤化合物として応用できる系の確立が求められていた。この系により得られ新規化合物であるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、基盤化合物として用いることにより従来とは異なる新しい生理活性等を有するプロパルギルアミンを開発することができる。
【０００５】
本発明は、上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、新規化合物であるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体及びそれを容易に製造することができるとともに収率を向上させることができるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の発明のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、下記一般式（１）で示されるものである。
【０００７】
【化５】
0003762994.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示すとともにＲ4はアルキル基を示す。）
請求項２に記載の発明のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、請求項１に記載の発明において、前記一般式（１）中のＲ1がアルキル基、アリール基、アルケニル基又はシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がアルキル基を示すものである。
【０００８】
請求項３に記載の発明のアルキニルアセタール誘導体の製造方法は、請求項１又は請求項２に記載のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法であって、下記一般式（２）で示されるチオホルムアミドと下記一般式（３）で示されるアルキル化剤とを溶媒に加えた後、さらに下記一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤を加えるものである。
【０００９】
【化６】
0003762994.tif 000003
（式中、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示す。）
【００１０】
【化７】
0003762994.tif 000004
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｘはパーフルオロアルキルスルホネートを示す。）
【００１１】
【化８】
0003762994.tif 000005
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
本実施形態のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は下記一般式（１）で示され、アルキニル基が結合されている炭素原子に硫黄原子、窒素原子及び水素原子が結合されている多官能性化合物である。
【００１３】
【化９】
0003762994.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示すとともにＲ4はアルキル基を示す。）
上記一般式（１）において、アルキル基の具体例としてはメチル基やブチル基等が挙げられ、アリール基の具体例としてはフェニル基や４−クロロフェニル基等が挙げられる。アルケニル基の具体例としてはビニル基やアリル基等が挙げられ、シリル基の具体例としてはトリメチルシリル基等が挙げられる。アルキニル基の具体例としては、エチニル基やプロピニル基等が挙げられる。上記一般式（１）において、Ｒ1がアルキル基、アリール基、アルケニル基又はシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がアルキル基を示すものが、空気中での安定性を向上させることができるために好ましい。
【００１４】
アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、下記一般式（２）で示されるチオホルムアミドと下記一般式（３）で示されるアルキル化剤とを溶媒に加え、さらに下記一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤を加えることにより、下記反応式（５）に従って各成分が反応して製造される。この場合、チオホルムアミド、アルキル化剤及びアルキニル金属反応剤の割合は当量比で例えばチオホルムアミド：アルキル化剤：アルキニル金属反応剤＝１：１：１であり、パーフルオロアルキルスルホネートのアルカリ金属塩が副生物として生成される。
【００１５】
【化１０】
0003762994.tif 000007
（式中、Ｒ2及びＲ3はアルキル基又はアリル基を示す。）
【００１６】
【化１１】
0003762994.tif 000008
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｘはパーフルオロアルキルスルホネートを示す。）
【００１７】
【化１２】
0003762994.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、シリル基又はアルキニル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
【００１８】
【化１３】
0003762994.tif 000010
上記反応式（５）において、まず溶媒中でチオホルムアミドとアルキル化剤とが反応して反応中間体を生成し、この反応中間体とアルキニル金属反応剤とが反応して目的物であるアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を生成する。
【００１９】
ここで、溶媒にチオホルムアミドとアルキニル金属反応剤とを加えた後にアルキル化剤を加えると、チオホルムアミドとアルキニル金属反応剤とは反応せずにアルキル化剤を加えることによりチオホルムアミドとアルキル化剤とが反応するために、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の生成効率が低下する。一方、溶媒にアルキル化剤とアルキニル金属反応剤とを加えた後にチオホルムアミドを加えると、チオホルムアミドを加える前にアルキル化剤とアルキニル金属反応剤とが反応してしまい、チオホルムアミドとアルキル化剤とを反応させて反応中間体を生成することができない。このため、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を得ることができない。
【００２０】
よって、溶媒にはまずチオホルムアミドとアルキル化剤とを加え、さらにアルキニル金属反応剤を加える必要がある。チオホルムアミド、アルキル化剤及びアルキニル金属反応剤の反応性は高く、触媒を用いることなく上記反応式（５）の反応を進行させることができ、例えば５０〜８０％にまでアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の収率を向上させることができる。
【００２１】
上記一般式（３）において、パーフルオロアルキルスルホネートは下記一般式（６）で示され、下記式（７）で示されるトリフラートイオンがチオホルムアミドとの反応性が高いために好ましい。一方、上記一般式（４）において、Ｍは反応中間体との反応性が高いためにリチウム原子（Ｌｉ）が好ましい。
【００２２】
【化１４】
0003762994.tif 000011
（式中、ｎは１〜８の整数を示す。）
【００２３】
【化１５】
0003762994.tif 000012
反応に用いられる溶媒は一般的に有機合成化学で用いられる溶媒であれば問題なく用いられるが、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が各成分の反応を阻害しないために好ましい。
【００２４】
アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造効率、即ち上記反応式（５）の反応効率の向上には、反応温度及び反応時間が要因となっている。このため、反応温度は好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は好ましくは１５〜６０分である。反応温度が０℃未満では、反応温度が低いために反応の進行が遅くなり反応効率が低下するおそれがある。一方、３０℃を超えると、例えばジエチルエーテルを溶媒としたときにジエチルエーテルが気化するおそれがある。反応時間が１５分未満では、反応時間が短いために反応を十分に進行させることができず反応効率が低下するおそれがある。一方、６０分を超えると、反応時間が長くなることによって反応効率が低下するおそれがある。
【００２５】
以上詳述した本実施形態によれば、次のような効果が発揮される。
・  本実施形態のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は新規化合物であり、アルキニル基が結合されている炭素原子には硫黄原子、窒素原子及び水素原子が結合されている。このアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、新規化合物であるとともに生理活性等を有し医薬品に用いられるプロパルギルアミンの原料として用いることができる。
【００２６】
・  上記一般式（１）において、Ｒ1はアルキル基、アリール基、アルケニル基又はシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はアルキル基を示すのが好ましい。この場合、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の空気中での安定性を向上させることができる。
【００２７】
・  アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、上記一般式（２）で示されるチオホルムアミドと上記一般式（３）で示されるアルキル化剤とを溶媒に加えた後、さらに上記一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤を加えることにより、上記反応式（５）に従って各成分が反応して製造される。チオホルムアミド、アルキル化剤及びアルキニル金属反応剤は反応性が高く、触媒を用いることなく反応を十分に進行させることができる。よって、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を容易に製造することができるとともに収率を向上させることができる。
【００２８】
・上記一般式（３）においてＸはトリフラートイオンを示し、上記一般式（４）においてＭはリチウム原子を示すのが好ましい。この場合、チオホルムアミドとアルキル化剤との反応性を向上させることができるとともに、チオホルムアミド及びアルキル化剤の反応中間体とアルキニル金属反応剤との反応性を向上させることができる。よって、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の収率をより向上させることができる。
【００２９】
・  溶媒はジエチルエーテル又はＴＨＦが好ましい。この場合、溶媒が各成分の反応を阻害することなく反応を進行させることができる。
なお、前記実施形態を次のように変更して構成することもできる。
【００３０】
・  前記アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を各種合成原料として用いても良い。このように構成した場合には、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体は、アミン等の配位子の供給源として作用したり配位子を合成する基盤化合物として作用する。
【００３１】
・  前記アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を製造するときに、チオホルムアミド及びアルキル化剤を溶媒に加えるとともに、別途アルキニル金属反応剤を溶媒に加える。次いで、チオホルムアミド及びアルキル化剤が加えられた溶媒に、アルキニル金属反応剤が加えられた溶媒を加えてもよい。
【００３２】
【実施例】
次に、実施例を挙げて前記実施形態をさらに具体的に説明する。
（実施例１）
減圧乾燥及びアルゴン置換した20mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mLを入れた後、0℃下でフェニルアセチレン0.1098mL（1mmol）及びn-ブチルリチウム0.625mL（1mmol）を加えて15分間撹拌してリチウムアセチリドを得た。この反応溶液を溶液Ａとする。一方、減圧乾燥及びアルゴン置換した50mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mL及びN,N-ジメチルチオホルムアミド85.16μL（1mmol）を入れた後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル113.2μL（1mmol）を加え、20℃で30秒間撹拌した。この反応溶液を溶液Ｂとする。
【００３３】
次いで、溶液Ｂを0℃に冷却した後に溶液ＡをL字管を用いて加え、20℃で30分間撹拌した。そして、反応混合溶液を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム用いた洗浄及び無水硫酸マグネシウムを用いた乾燥を行い、さらに濾過及び濃縮を行なって3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1-プロピンを暗赤色オイルとして得た。暗褐色オイルの収量は0.186gであった。
【００３４】
この3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1-プロピンの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであった。
＜核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒TMS内部標準）＞
1H-NMR：δ2.29(s,3H,SMe)，2.44(s,6H,NMe2)，4.91(s,1H,CH)，7.26-7.34(m,3H,Ar)，7.45-7.50(m,2H,Ar)．
13C-NMR：δ15.0(SMe)，40.8(NMe2)，64.5(CH)，84.0，87.5(C≡C)，122.5，128.4，131.8，132.0(Ar)．
従って、3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1-プロピンは、以下の構造式（８）を有する化合物であることが確認された。
【００３５】
【化１６】
0003762994.tif 000013
（式中、Phはフェニル基を示し、Meはメチル基を示す。）
（実施例２）
減圧乾燥及びアルゴン置換した20mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mLを入れた後、0℃下で1-オクチン0.1475mL（1mmol）及びn-ブチルリチウム0.625mL（1mmol）を加えて15分間撹拌してリチウムアセチリドを得た。この反応溶液を溶液Ｃとする。次いで、実施例１の溶液Ｂを0℃に冷却した後に溶液ＣをL字管を用いて加え、20℃で30分間撹拌した。そして、実施例１と同様にして1-ジメチルアミノ-1-メチルチオ-2-ノニンをオレンジ色オイルとして得た。オレンジ色オイルの収量は0.059gであった。
【００３６】
この1-ジメチルアミノ-1-メチルチオ-2-ノニンの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであった。
＜核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒TMS内部標準）＞
1H-NMR：δ0.89(t,J=6.9Hz,3H,CH3)，1.29(sextet,J=12.7Hz,2H,CH2)，1.40(quint,J=7.0Hz,2H)，1.53(quint,J=7.2Hz,2H,CH2)，1.67(quint,J=7.4Hz,2H,CH2)，2.21(s,3H,SMe)，2.28(t,J=6.9Hz,2H,CH2)，2.35(s,6H,NMe2)，4.68(s,1H,CH)．
13C-NMR：δ14.0(CH3)，14.9(SMe)，18.8(CH2)，22.5(CH2)，28.6(CH2)，28.7(CH2)，31.3(CH2)，40.6(NMe2)，64.4(CH)，74.9，88.3(C≡C)．
従って、1-ジメチルアミノ-1-メチルチオ-2-ノニンは、以下の構造式（９）を有する化合物であることが確認された。
【００３７】
【化１７】
0003762994.tif 000014
（式中、n-C6H13はノルマルヘキシル基を示し、Meはメチル基を示す。）
（実施例３）
減圧乾燥及びアルゴン置換した20mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mLを入れた後、0℃下で2-メチル-1-ブチン-3-イン0.0951mL（1mmol）及びn-ブチルリチウム0.625mL（1mmol）を加えて15分間撹拌してリチウムアセチリドを得た。この反応溶液を溶液Ｄとする。次いで、実施例１の溶液Ｂを0℃に冷却した後、溶液ＤをL字管を用いて加え、20℃で30分間撹拌した。そして、実施例１と同様にして5-ジメチルアミノ-5-メチルチオ-2-メチル-1-ペンテン-3-インを暗赤色オイルとして得た。赤色オイルの収量は0.123gであった。
【００３８】
この5-ジメチルアミノ-5-メチルチオ-2-メチル-1-ペンテン-3-インの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであった。
＜核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒TMS内部標準）＞
1H-NMR：δ1.91(s,3H,CH3)，2.29(s,3H,SMe)，2.38(s,6H,NMe2)，4.8(s,1H,CH)，5.25(s,1H,CH2)，5.33(s,1H,CH2)．
13C-NMR：δ14.9(SMe)，23.5(CH3)，40.6(NMe2)，64.4(CH)，88.6，83.0(C≡C)，122.3，126.1(C=C)．
従って、5-ジメチルアミノ-5-メチルチオ-2-メチル-1-ペンテン-3-インは、以下の構造式（１０）を有する化合物であることが確認された。
【００３９】
【化１８】
0003762994.tif 000015
（式中、Meはメチル基を示す。）
（実施例４）
減圧乾燥及びアルゴン置換した20mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mLを入れた後、0℃下で1-クロロ-2-エチニルベンゼン0.1366mL(1mmol)及びn-ブチルリチウム0.625mL（1mmol）を加えて15分間撹拌してリチウムアセチリドを得た。この反応溶液を溶液Ｅとする。次いで、実施例１の溶液Bを0℃に冷却した後、溶液EをL字管を用いて加え、20℃で30分間撹拌した。そして、実施例１と同様にして3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-p-クロロフェニル-1-プロピンを赤色オイルとして得た。赤色オイルの収量は0.184gであった。
【００４０】
この3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-p-クロロフェニル-1-プロピンの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであった。
＜核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒TMS内部標準）＞
1H-NMR：δ2.28(s,3H,SMe)，2.43(s,6H,NMe2)，4.88(s,1H,CH)，7.27-7.30(m,2H,Ar)，7.37-7.42(m,2H,Ar)．
13C-NMR：δ15.0(SMe)，40.7(NMe2)，64.5(CH)，85.1，86.2(C≡C)，120.9，128.6，133.1，134.4(Ar)．
従って、3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-p-クロロフェニル-1-プロピンは、以下の構造式（１１）を有する化合物であることが確認された。
【００４１】
【化１９】
0003762994.tif 000016
（式中、Meはメチル基を示す。）
（実施例５）
減圧乾燥及びアルゴン置換した20mL二ッ口フラスコにジエチルエーテル3mLを入れた後、0℃下でトリメチルシリルアセチレン0.1017mL（1mmol）及びn-ブチルリチウム0.625mL（1mmol）を加えて15分間撹拌してリチウムアセチリドを得た。この反応溶液を溶液Fとする。次いで、実施例１の溶液Bを0℃に冷却した後、溶液FをL字管を用いて加え、20℃で30分間撹拌した。そして、実施例１と同様にして3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-トリメチルシリル-1-プロピンを赤色オイルとして得た。赤色オイルの収量は0.164gであった。
【００４２】
この3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-トリメチルシリル-1-プロピンの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであった。
＜核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒TMS内部標準）＞
1H-NMR：δ0.19(s,9H,SiMe3)，2.22(s,3H,SMe)，2.35(s,6H,NMe2)，4.70(s,1H,CH)．
13C-NMR：δ0.1(SiMe3)，14.9(SMe)，40.6(NMe2)，64.4(CH)，92.2，99.5(C≡C)．
従って、3-ジメチルアミノ-3-メチルチオ-1-トリメチルシリル-1-プロピンは、以下の構造式（１２）を有する化合物であることが確認された。
【００４３】
【化２０】
0003762994.tif 000017
（式中、Meはメチル基を示す。）
次に、前記実施形態から把握できる技術的思想について以下に記載する。
【００４４】
（１）前記一般式（３）中のＸがトリフラートイオンを示し、一般式（４）中のＭがリチウム原子を示す請求項３に記載のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法。この構成によれば、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の収率を向上させることができる。
【００４５】
（２）前記溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである請求項３又は上記（１）に記載のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法。この構成によれば、一般式（２）で示されるチオホルムアミド、一般式（３）で示されるアルキル化剤及び一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤の反応を溶媒が阻害することなく反応を進行させることができる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明は、以上のように構成されているため、次のような効果を奏する。
請求項１に記載の発明のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体によれば、新規化合物であり、新しい生理活性等を有するプロパルギルアミンの原料に用いることができる。
【００４７】
請求項２に記載の発明のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体によれば、請求項１に記載の発明の効果に加え、空気中での安定性を向上させることができる。
請求項３に記載の発明のアルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体の製造方法によれば、一般式（２）で示されるチオホルムアミドと一般式（３）で示されるアルキル化剤とを溶媒に加えた後、さらに一般式（４）で示されるアルキニル金属反応剤を加えるという簡単な操作で、アルキニルＳ，Ｎ−アセタール誘導体を容易に製造することができるとともに収率を向上させることができる。