(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003803126.tif 000016
（式中、Ｒ1 はアルキル基またはアリール基を示す）で表されるトランス体ビニルスルフィドケトンを、一般式（II）：
【化２】
0003803126.tif 000017
（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、同一または異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す）で表される光学活性なオキサザボロリジンとトランス体ビニルスルフィドケトンのオレフィン二重結合の還元を制御する添加剤の存在下、ボラン還元試薬で還元することを特徴とする一般式（III ）：
【化３】
0003803126.tif 000018
（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法。
【請求項２】
Ｒ1 がフェニル基または１もしくはそれ以上のハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1 がフェニル基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ2 が水素原子、低級アルキル基、フェニル基または１もしくはそれ以上のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項１、２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ2 がメチル基またはフェニル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ3 およびＲ4 が同一のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ3 およびＲ4 が２−ナフチル基、フェニル基または１もしくはそれ以上のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ3 およびＲ4 がフェニル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
添加剤がスルフィド化合物である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
ボラン還元試薬がボランジメチルスルフィド錯体である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペネムまたはカルバペネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ペネムまたはカルバペネム化合物は、広く、かつ、強い抗菌活性を有するので、数多くの研究がなされている。そして、その製造においては、（１’Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１’−保護ヒドロキシエチル）−４−アシロキシ−２−アゼチジノン誘導体（以下、アシロキシアゼチジノン誘導体という）が優れた合成中間体として用いられ、各種の合成法が報告されている（N. Ueyama ら、特開昭62-84057号公報参照）。
【０００３】
現在、アシロキシアゼチジノン誘導体の製造方法としては、次の方法が知られている（特開平３−１２７７７３号公報参照）。
【０００４】
【化４】
0003803126.tif 000002
【０００５】
（式中、ＯＲは保護された水酸基、Ｘはアルキル基またはアリール基、およびＹはアシル基を示す）
【０００６】
すなわち、本方法は、（１’Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１’−保護ヒドロキシエチル）−４−置換チオ−２−アゼチジノン誘導体（以下、置換チオアゼチジノン誘導体という）（IV）を、銅化合物の存在下、カルボン酸と反応させ、所望のアシロキシアゼチジノン誘導体（Ｖ）を効率良く安全に製造し得る方法である。
【０００７】
以上のように、置換チオアゼチジノン誘導体を出発原料として用いることによって、ペネムまたはカルバペネム化合物の合成中間体として有用なアシロキシアゼチジノン誘導体を工業的に製造することが可能となるが、出発原料の置換チオアゼチジノン誘導体の製造方法として、現在知られているいくつかの手法にはそれぞれ課題がある。
【０００８】
【化５】
0003803126.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ならびにＯＲ、Ｒ1 およびＹは前に定義した通りである。）
【００１０】
上記の方法（特開昭６１−２０７３７３号公報参照）は、光学活性な１，３−ブタンジオール（VI）を出発原料として用い、１位の置換、３位水酸基の保護ならびにハロゲン化および脱ハロゲン水素化の各工程を経て得られた中間体トランス体ビニルスルフィド（IX）とクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）との環化反応により、置換チオアゼチジノン誘導体（XI）が高収率に得られる優れた方法である。しかしながら、この方法においては、出発原料として用いる光学活性な１，３−ブタンジオールが高価であり、かつ、トランス体ビニルスルフィド（IX）を得るには多段階の工程を必要とするため収率面での問題もある。さらに、トランス体であるビニルスルフィド（IX）を合成する際に副生し、分離が極めて困難なシス異性体（Ｘ）が次の環化反応の選択性や工程収率に影響するという問題もある。
【００１１】
また、ラセミ１−置換−３−ヒドロキシブタンのエステル誘導体またはラセミ１−置換−３−ヒドロキシブテンのエステル誘導体をリパーゼにより光学分割し、それぞれ光学活性な１−置換−３−ヒドロキシブタンまたは光学活性な１−置換−３−ヒドロキシブテンを得る方法も知られ（特開平４−２２８０９２号公報及び特開平４−２２８０９３号公報参照）、本方法はその優れた選択性により有効な方法ではあるが、得られる光学活性体の収率は最大でも５０％でしかない。
【００１２】
このように従来の製法には、種々の課題があり、これらを解決する製造方法が切望されていた。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記した従来技術の課題を解決し、ペネムまたはカルバペネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールを、廉価に、効率的かつ温和な条件で工業的に製造する方法を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化６】
0003803126.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ1 はアルキル基またはアリール基を示す）で表されるトランス体ビニルスルフィドケトンを、一般式（II）：
【００１７】
【化７】
0003803126.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、同一または異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す）で表される光学活性なオキサザボロリジンとトランス体ビニルスルフィドケトンのオレフィン二重結合の還元を制御する添加剤の存在下、ボラン還元試薬で還元することを特徴とする一般式（III ）：
【００１９】
【化８】
0003803126.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法を提供する。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は、トランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）、光学活性なオキサザボロリジン（II）及び添加剤の混合物に、ボラン還元試薬を加えることによって行われる。
【００２２】
本発明において、出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）中のＲ1 は、前述した特開平３−１２７７７３号記載の置換チオアゼチジノン誘導体（IV）におけるＸと同じ意味を有する。
【００２３】
すなわち、Ｒ1 は、隣接する硫黄原子とともに銅化合物の存在下離脱するものであるから、当該銅化合物存在下でのカルボン酸との置換反応を妨げない限り、特に限定されないが、入手容易性やコストから見て、アルキル基およびアリール基が挙げられる。アルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基のような直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。また、アリール基の好ましい例としては、フェニル基、１もしくはそれ以上のフッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基のような低級アルキル基もしくはメトキシ基、エトキシ基のような低級アルコキシ基で３位もしくは４位が置換されたフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基のような炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２４】
なお、本明細書において、低級とは特に言及がない限り、好ましくは炭素数１〜８、特に好ましくは炭素数１〜４を意味する。
【００２５】
本発明に使用する光学活性なオキサザボロリジン（II）は、公知の触媒である。このタイプの触媒は、E. J. Corey ら、J. Am. Chem. Soc., 109巻, 7925-7926(1987) ；E. J. Corey ら、J. Am. Chem. Soc., 109巻, 5551-5553(1987) ；E. J. Corey ら、J. Org. Chem., 53 巻, 12号， 2861-2863(1988)；E. J. Corey ら、Tetrahedron Lett., 30 巻, 46号，6275-6278(1989) ；E. J. Corey ら、Tetrahedron Lett., 31 巻, 5 号, 611-614(1990) ；ＥＰ  ０３０５１８０；D. J. Mathreら、J. Org. Chem., 56 巻, 2 号, 751-762(1991) ；S. Wallbaum ら、Tetrahedron:Asymmetry, 3巻, 12号, 1475-1504(1992) ；特開平４−２２４５５６号公報等に記載されている。
【００２６】
本発明において、Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、フェニル基、１もしくはそれ以上のフッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基のような低級アルキル基、トリフルオロメチル基もしくはメトキシ基、エトキシ基のような低級アルコキシ基で３位もしくは４位が置換されたフェニル基、トリル基、キシリル基、２−ナフチル基のような炭素数６〜１０のアリール基、およびベンジル基、フェネチル基のような炭素数７〜１４のアラルキル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基およびフェニル基が挙げられる。
【００２７】
また、Ｒ3 およびＲ4 の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１，１，３，３−テトラメチル−１−ブチル基のような直鎖、分岐鎖もしくは環式の炭素数１〜８のアルキル基、特に好ましくは炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、１もしくはそれ以上のフッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基のような低級アルキル基、トリフルオロメチル基もしくはメトキシ基、エトキシ基のような低級アルコキシ基で３位もしくは４位が置換されたフェニル基、トリル基、キシリル基、２−ナフチル基のような炭素数６〜１０のアリール基、およびベンジル基、フェネチル基のような炭素数７〜１４のアラルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数３〜８のアルキル基およびフェニル基が挙げられる。また、Ｒ3 およびＲ4 が同一であるものは、合成的に容易であり、特にフェニル基が好ましい。光学活性なオキサザボロリジン（II）の具体的例示としては、（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール、（Ｓ）−１，３，３−トリフェニルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールが挙げられる。
【００２８】
また、この光学活性なオキサザボロリジン（II）は、入手可能なプロリンから既知の方法によって容易に製造できる（D. J. Mathreら、J. Org. Chem., 56 巻, ２号，751-762(1991）；ＥＰ  ０３０５１８０；特開平４−２２４５５６号公報；特開平６−４１０１２号公報等参照) 。例えば、
【００２９】
【化９】
0003803126.tif 000007
【００３０】
光学活性なプロリンから既知の方法によって製造される光学活性なα，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールにボランを作用させることによってＲ2 が水素原子で、およびＲ3 およびＲ4 がフェニル基であるものが、トリメチルボロキシンを作用させることによってＲ2 がメチル基であるものが、また、フェニルホウ酸を作用させることによってＲ2 がフェニル基であるものが製造できる。なお、市販の光学活性なα，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを使用することもできる。
【００３１】
光学活性なオキサザボロリジン（II）は、化学量論量以下の量で、反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、非触媒反応による還元、すなわち、非選択的還元を抑制することを考慮して決定され、好ましくはトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）に対し０．０５〜０．１当量である。
【００３２】
還元剤として用いるボラン還元試薬の例として、カテコールボラン（ＣＢ）、ボランジメチルスルフィド錯体（ＢＭＳ）、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＢＴＨＦ）などが挙げられるが、特にＢＭＳが好ましい。還元剤の使用量は、非触媒反応による還元、すなわち、非選択的還元を抑制することを考慮して決定され、好ましくはトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）に対し０．３４〜１．０当量である。
【００３３】
本発明において添加剤とは、本発明の製法における出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）におけるオレフィン二重結合の還元を制御する試薬と定義される。添加剤の使用によって、反応は効率的かつ温和な条件で進行する。すなわち、トランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）と光学活性なオキサザボロリジン（II）の混合物にボラン還元試薬を加えて反応させた場合、オレフィン二重結合が還元化合物された下記２種（（XII)および（XIII））の化合物が副生される。これは、化合物（Ｉ）の硫黄原子がボラン配位官能性を有し、化合物（Ｉ）の硫黄原子近傍のオレフィン二重結合をヒドリドイオンが直接攻撃するためと考えられる。また、目的生成物であるトランス体のシス異性体（XIV)が大量に副生される。
【００３４】
【化１０】
0003803126.tif 000008
【００３５】
従って、本発明において添加剤は、化合物（Ｉ）の硫黄原子に対し、ボランの配位を阻止し、かつ、ボランの還元能を阻害しない程度の配位力を有するものである。好ましい添加剤及びその使用量は、化合物（Ｉ）、オキサザボロリジン（II）およびボラン還元試薬によって適宜選択すればよいが、好ましい添加剤の例としては、スルフィド化合物類が挙げられ、具体的にはジメチルスルフィド、メチルフェニルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ジ−ｎ−ブチルスルフィド、ジ−ｓｅｃ−ブチルスルフィド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィド、ジベンジルスルフィドが例示され、好ましくはトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）に対し、好ましくは０．５〜５．０当量で使用される。
【００３６】
反応は、適当な不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒とは、反応物、目的生成物、光学活性なオキサザボロリジンおよび添加剤を充分に溶解し、反応に対し相互作用を示さないものであり、好ましい溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトシキエタン、ジオキサンのようなエーテル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンのような鎖式または環式飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等の非プロトン非塩基性の溶媒が挙げられ、特に好ましい溶媒の例としては、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、キシレンのような非極性溶媒が挙げられる。
【００３７】
反応は、例えば、前記非極性溶媒中のトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）、光学活性なオキサザボロリジン（II）及び添加剤の混合物に、−１０℃〜室温で、前記溶媒中のボラン還元試薬を触媒反応の速度を制御する手法で加えられ、通常３０分〜２時間、行われる。ついで、飽和塩化アンモニウム水溶液のような反応停止剤を加え終了する。
【００３８】
なお、反応中、ボラン還元試薬の不活化の抑制ならびに触媒の失活を防止する、さらには光学収率の低下抑制のため反応系中の水分含量を極力低下させることが望ましい。すなわち、本反応の好ましい実施態様において、無水の系で行われ、例えば、反応は脱水剤の存在下行われる。好ましい脱水剤の例としては、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ；ナカライテスク社製）、同３Ａ（ＭＳ３Ａ）、同５Ａ（ＭＳ５Ａ）や硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機化合物等が挙げられる。
【００３９】
また、反応は、好ましくは、窒素ガスまたはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気中で行われる。
【００４０】
光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコール（III ）は、反応終了後、反応混合物を、通常の手法に準じ、洗浄、乾燥の後、溶媒を留去して濃縮した粗抽出物として次工程へ使用することができる。また、必要に応じ、再結晶、液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４１】
得られた光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコール（III ）は、３位の水酸基を保護された後、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）との環化反応により、置換チオアゼチジノン誘導体（XI）へと導かれる。
【００４２】
なお、水酸基の保護基としては、特に限定されず、通常使用される保護基を適宜選択して使用しうる。好ましい保護基の例としては、トリアルキルシリル基、アリール（アルキル）アルコキシシリル基、アルコキシジアリールシリル基、トリアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、アリールジアルキルシリルキ基、トリアラルキルシリル基のようなトリ置換シリル基が挙げられ、具体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルクミルフェニルシリル基、トリベンジルシリル基が例示され、特に好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。保護の方法は、保護基の性質により異なるが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する場合には、公知の方法（Tetrahedron Lett.,２号，99-102(1979)）に従い、トリエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、水酸基に対して、１〜２当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを反応させることによって行うことができる。この場合の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、あるいはこれらの混合物が溶媒として好適である。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより、３位の水酸基が保護されたトランス体ビニルスルフィド（IX）が得られる。
【００４３】
なお、本発明の出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）は、種々の方法によって容易に製造できるが、本発明の反応に適したトランス体を、廉価に、効率的かつ温和な条件で得ることができる優れた方法として、次の示す２方法が挙げられる。
第１法
【００４４】
【化１１】
0003803126.tif 000009
【００４５】
すなわち、本方法では、塩化アセチルとアセチレンを塩化アルミニウムの存在下に反応させて、クロロビニルケトンを調製する。ついで、得られたクロロビニルケトンをメルカプタンと縮合させ、目的のトランス体ビニルスルフィドケトン（Ｉ）を得る。
第２法
【００４６】
【化１２】
0003803126.tif 000010
【００４７】
本方法については、R. K. Haynesら、Aust, J, Chem., 41巻，881-895 （1988）が参照できる。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
【００４９】
下記する製造例及び実施例で得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、ＡＬＰＨＡ−５００（日本電子社製）により測定した。なお、溶媒としては重クロロホルム、また内部標準としてはテトラメチルシランを用いた。また、融点（mp）は、微量融点測定器（柳本製作所社製）で測定した。
【００５０】
カラムクロマトグラフィーは、ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０（Ａｒｔ７７３４））を使用した。
【００５１】
反応溶媒の乾燥は、モレキュラーシーブス（ナカライテスク社製ペレット状（１／１６））により行い、また、還元剤は、市販品（アルドリッチ社製）を乾燥トルエンで希釈し、定量したのち使用した。
【００５２】
また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件は下記を用いた。
カラム  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ４．６×２５０mm（ダイセル社製）
カラム温度  室温
検出波長  ２５４nm
溶出液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５（但し、実施例８についてはｎ−ヘキサン：エタノール＝９８：２を、実施例９についてはｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９９．７５：０．２５を用いた）
流速  ０．６ml／min （但し、実施例８については０．５ml／min を、実施例９については０．４ml／min を用いた）
停止時間  ４０分（但し、実施例８については８０分を、実施例９については１２０分を用いた）
【００５３】
製造例１
（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの製造
アルゴン気流下、（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３ｇ、１１．８mmol）の乾燥トルエン（９０ml）溶液に、トリメチルボロキシン（１．１３ml、８．０mmol）を加え、１．５時間攪拌した。アルゴン気流を止め、１４０℃の油浴上でトルエン（２２．５ml）を常圧で回収した後、乾燥トルエン（２２．５ml）を加えた。さらに、この回収操作を２回行った後、常圧、続いて減圧下濃縮し、標記の化合物を無色結晶として得た。
【００５４】
収量３．２８ｇ（収率１００％）
ＮＭＲ（δppm ）：
０．３６（３Ｈ，ｓ，１位のメチル）、０．７７〜０．８６（１Ｈ，ｍ，４位のメチレンの１プロトン）、１．５５〜１．７９（３Ｈ，ｍ，４位のメチレンの１プロトン，５位のメチレン）、３．０２〜３．０７（１Ｈ，ｍ，６位のメチレンの１プロトン）、３．３２〜３．３７（１Ｈ，ｍ，６位のメチレンの１プロトン）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，３ａ位のメチン）、７．１３〜７．６２（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【００５５】
製造例２
（Ｅ）−４−フェニルチオ−３−ブテン−２−オンの製造
（Ｅ）−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（純度９０％、５．６６ml、４９．９mmol）およびチオフェノール（５．１３ml，４９．９mmol）のベンゼン（６０ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３０mg，０．１６mmol）を加え、５５℃の油浴上で３０分間加熱攪拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シクロヘキサンで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１９０ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：１０：１）に付した。これを減圧蒸留した後にｎ−ヘキサン−ｎ−ノナンから再結晶し、標記の化合物を無色結晶として得た。
【００５６】
収量：３．０４ｇ（収率３４．１％）
mp：３７．５〜３８．５℃
ＮＭＲ（δppm ）：
２．２０（３Ｈ，ｓ，１位のメチル）、６．０２（１Ｈ，ｄ，３位のオレフィン）、７．３９〜７．４９（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）
【００５７】
製造例３
（Ｅ）−４−（２−ナフチルチオ）−３−ブテン−２−オンの製造
（Ｅ）−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（純度９０％，１５．０ml，０．１３mol ）および２−ナフタレンチオール（２１．１６ｇ，０．１３mol ）のベンゼン（１８０ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７５mg，０．４mmol）を加え、５０℃の油浴上で７０分間加熱攪拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（６７０ｇ，ｎ−ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０：０〜１：３：０〜２：０：１）に付した後、ｎ−ヘキサン−エチルエーテルから再結晶し、標記の化合物を淡褐色結晶として得た。
【００５８】
収量：５．０４ｇ（収率１６．７％）
mp：６２〜６４℃
ＮＭＲ（δppm ）：
２．１９（３Ｈ，ｓ，１位のメチル）、６．０３（１Ｈ，ｄ，３位のオレフィン）、７．７８（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）、７．５０〜７．５７，７．８２〜８．００（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【００５９】
製造例４
（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−ブテン−２−オンの製造
（Ｅ）−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（純度９０％，７．９２ml，６９．９mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（５．５４ml，４８．９mmol）の四塩化炭素（７０ml）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（７．５４ml，９７．９mmol）を加えた後、９５℃の油浴上で４時間加熱還流した。氷冷し、エチルエーテルを加えた後、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４２０ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜６：１）に付し、標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
【００６０】
収量：６．９３ｇ（収率８９．６％）
ＮＭＲ（δppm ）：
１．４４（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ），２．２１（３Ｈ，ｓ，１位のメチル），６．３１（１Ｈ，ｄ，３位のオレフィン），７．８１（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）
【００６１】
実施例１
（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルチオ−３−ブテン−２−オールの製造
（Ｅ）−４−フェニルチオ−３−ブテン−２−オン（１７８mg，１．０mmol）、（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール（２８mg，０．１mmol）およびＭＳ４Ａ（ナカライテスク社製、５００mg）を、真空ポンプにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに乾燥トルエン（５ml）およびジメチルスルフィド（３．０mmol）を加え氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（１．０７Ｍ，０．６５ml，０．７mmol）を滴下した。２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、綿栓により濾過した。酢酸エチルにより洗浄し、水層を分離した後、有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記化合物のＮＭＲシフトを以下に示す。
【００６２】
ＮＭＲ（δppm ）：
１．３１（３Ｈ，ｄ，１位のメチル）、１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４．４０（１Ｈ，ｍ，２位のメチン）、５．８９（１Ｈ，ｄｄ，３位のオレフィン）、６．４２（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）、７．２３〜７．３８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【００６３】
また、上記減圧濃縮して得られた抽出物を、ＨＰＬＣにより分析し、目的化合物とともに副生物の収率を求め、結果を表Ｉに示す。また、添加剤としてのジメチルスルフィドを使用しない他は上記方法と同様にして得られた抽出物についても同様に分析し、比較例として結果を表Ｉに示す。
【００６４】
【表１】
0003803126.tif 000011
【００６５】
実施例２〜４
（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルチオ−３−ブテン−２−オールの製造
添加剤としてのジメチルスルフィドをメチルフェニルスルフィド（実施例２）、ジフェニルスルフィド（実施例３）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィド（実施例４）にそれぞれ代えた他は実施例１と同様にして、表IIに示す結果を得た。
【００６６】
【表２】
0003803126.tif 000012
【００６７】
実施例５〜７
（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルチオ−３−ブテン−２−オールの製造
溶媒としてのトルエンをシクロヘキサン（実施例５）、ｎ−ヘキサン（実施例６）およびキシレン（実施例７）にそれぞれ代えた他は実施例１と同様にして、表IIIに示す結果を得た。
【００６８】
【表３】
0003803126.tif 000013
【００６９】
実施例８
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−ナフチルチオ）−３−ブテン−２−オールの製造
（Ｅ）−４−（２−ナフチルチオ）−３−ブテン−２−オン（２２８mg，１．０mmol）、（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール（２８mg，０．１mmol）およびＭＳ４Ａ（５００mg）を、真空ポンプにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに乾燥トルエン（５ml）およびジメチルスルフィド（０．２２ml，３．０mmol）を加え氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（１．０７Ｍ，０．６５ml，０．７mmol）を滴下した。２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、綿栓により濾過した。酢酸エチルにより洗浄し、水層を分離した後、酢酸エチル層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記の化合物のＮＭＲシフトを以下に示す。また、ＨＰＬＣによる分析結果を表IVに示す。
【００７０】
ＮＭＲ（δppm ）：
１．３３（３Ｈ，ｄ，１位のメチル）、１．５３（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、４．４４（１Ｈ，ｍ，２位のメチン）、５．９４（１Ｈ，ｄｄ，３位のオレフィン）、６．５２（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）、７．４３〜７．５１，７．７７〜７．８２（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【００７１】
【表４】
0003803126.tif 000014
【００７２】
実施例９
（Ｒ，Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−ブテン−２−オールの製造
（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール（２８mg，０．１mmol）およびＭＳ４Ａ（５００mg）を、真空ポンプにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに、（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−ブテン−２−オン（１５８mg，１．０mmol）およびジメチルスルフィド（０．２２ml，３．０mmol）を加え、乾燥トルエン（５ml）で洗い込み、氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（１．０７Ｍ，０．６５ml，０．７mmol）を滴下した。２時間乾燥した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、綿栓により濾過した。酢酸エチルにより洗浄し、水層を分離した後、酢酸エチル層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記の化合物のＮＭＲシフトを以下に示す。また、ＨＰＬＣによる分析結果を表Vに示す。
【００７３】
ＮＭＲ（δppm ）：
１．２９（３Ｈ，ｄ，１位のメチル）、１．３５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ）、１．４６（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、４．３６（１Ｈ，ｍ，２位のメチン）、５．８７（１Ｈ，ｄｄ，３位のオレフィン）、６．３６（１Ｈ，ｄ，４位のオレフィン）
【００７４】
【表５】
0003803126.tif 000015
【００７５】
【発明の効果】
本発明によれば、ペネムまたはカルバペネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造において、効率的かつ温和な条件で、工程を短縮でき、かつ、ラセミ体を光学分割する方法でもないので収率面での改善が可能となり、本発明は工業上有利である。また、本発明によって高収率及び高選択的に得られる化合物は、トランス体構造を有し、次工程での収率や選択性にも優れ、ペネムまたはカルバペネム化合物の合成において改善をもたらすものである。