(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003760253.tif 000007
〔式中、Ａは基−ＣＨ2−または基−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基−ＣＨ2−の時は水素原子または低級アルキル基を、Ａが基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示し、ＷおよびＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。〕
で表される化合物、および一般式
【化２】
0003760253.tif 000008
（式中、Ｑは基−ＳＯ−または基−ＳＯ2−を示し、ＹおよびＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示し、ＹおよびＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基−ＳＯ−または基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても良い。）
で表される化合物の中から選ばれた少なくとも１種を溶媒として、一般式
【化３】
0003760253.tif 000009
（式中、Ｘ1、Ｘ3はそれぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ2は水素原子、塩素原子、または臭素原子を示す。）
で表される２，４−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させることによる、一般式
【化４】
0003760253.tif 000010
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記と同じ意味を示す。）
で表される４−フルオロサリチル酸類の製造方法。
【請求項２】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項１に記載の４−フルオロサリチル酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体として有用な４−フルオロサリチル酸類の工業的な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、少なくとも２位と４位にフッ素原子の置換した安息香酸類（２，４−ジフルオロ安息香酸類）とアルカリ金属水酸化物との水溶液中での反応では、４位のフッ素原子が優先してヒドロキシル化されてしまうことが知られている（例えば特開平１−２６８６６２号公報）。
【０００３】
一方、これまでに例えば４−フルオロサリチル酸は、４−アミノサリチル酸のバルツ−シーマン（Balz-Schiemann）反応〔Helv.Chim.Acta.,vol.33,1269(1950)；Chem.Abst.,vol.63,16255；Chem.Abst.,vol.61,11934；Chem.Abst.,vol.60,14426〕、４−フルオロ−２−ヒドロキシトルエンの酸化（Chem.Abst.,vol.60,1638）、３−フルオロフェノールのコルベ−シュミット（Kolbe-Schmitt）反応〔J.Org.Chem.,vol.19,510(1954)〕、３−フルオロフェノールのライマー−チーマン（Reimer-Tiemann）反応によって製造した４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを酸化する方法〔J.Chem.Soc.,1632(1929)〕等により製造されていた。
【０００４】
しかし、これらの方法は何れもバルツ−シーマン反応のような工業的に実施困難な反応であったり、工程数が多かったり、原料の調達あるいは製造が容易でなかったりする欠点を有しており、４−フルオロサリチル酸あるいはその類縁体の工業的な製造方法として適用するには不利であり、現実的ではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手容易な原料を用い、簡便で工業的に安全に収率良く４−フルオロサリチル酸類を製造する方法を提供することを課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来法の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも特定の非プロトン性極性溶媒を用いて２，４−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させると、２位のフッ素原子が選択的にヒドロキシル化され４−フルオロサリチル酸類が得られ、原料として工業的に入手容易な２，４−ジフルオロ安息香酸類を使用できる上、２位のフッ素原子の反応の選択性が高い結果、収率的にも有利であり、また、使用する反応自体に爆発の危険などがなく安全であり、工程数も短かくて済むことを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式
【０００８】
【化５】
0003760253.tif 000002
〔式中、Ａは基−ＣＨ2−または基−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基−ＣＨ2−の時は水素原子または低級アルキル基を、Ａが基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示し、ＷおよびＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。〕
【０００９】
で表される化合物、および一般式
【００１０】
【化６】
0003760253.tif 000003
（式中、Ｑは基−ＳＯ−または基−ＳＯ2−を示し、ＹおよびＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示し、ＹおよびＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基−ＳＯ−または基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても良い。）
【００１１】
で表される化合物の中から選ばれた少なくとも１種を溶媒として、一般式
【００１２】
【化７】
0003760253.tif 000004
（式中、Ｘ1、Ｘ3はそれぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ2は水素原子、塩素原子、または臭素原子を示す。）
【００１３】
で表される２，４−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させることによる、一般式
【００１４】
【化８】
0003760253.tif 000005
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記と同じ意味を示す。）
【００１５】
で表される４−フルオロサリチル酸類の製造方法を提供する事によって、上記課題を達成したものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明方法は、上記一般式〔化５〕で表される化合物および一般式〔化６〕で表される化合物の中から選ばれた少なくとも１種を溶媒として、一般式〔化７〕で表される２，４−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させたのち酸析等の一般的な後処理により一般式〔化８〕で表される４−フルオロサリチル酸類を取り出すものであるが、使用する溶媒が本発明方法を特徴づけている。
【００１７】
本発明方法において溶媒として用いる化合物は、一般式〔化５〕で表される化合物または一般式〔化６〕で表される化合物である。ここで、一般式〔化５〕において、置換基Ｒ、Ｒ’、Ｗ、およびＸで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等であり、また、置換基ＷおよびＸが互いに結合して形成される低級アルキレン基とは、炭素数２〜４のアルキレン基、具体的には例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等である。また、一般式〔化６〕において、置換基ＹおよびＺで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等であり、また置換基ＹおよびＺが互いに結合して形成される低級アルキレン基とは、炭素数３〜５のアルキレン基、具体的には例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等である。上記一般式〔化５〕で表される化合物または一般式〔化６〕で表される化合物の中でも本発明方法の溶媒として好ましい化合物は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１，１，３，３−テトラメチルウレア、テトラメチレンスルホン、およびジメチルスルホンである。該溶媒の使用量は、反応時の攪拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は後記する原料の２，４−ジフルオロ安息香酸類１モルに対し、０．１〜６ｌ、好ましくは０．３〜３ｌの範囲で用いられる。
【００１８】
本発明方法で原料として用いる２，４−ジフルオロ安息香酸類は、一般式〔化７〕で表される化合物であればよい。ここで、式中、Ｘ1、Ｘ3で示される基は、それぞれ独立に例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子を包含するハロゲン原子又は水素原子であり、また、Ｘ2で示される基は塩素原子、臭素原子又は水素原子であればよい。そのような２，４−ジフルオロ安息香酸類としては、例えば２，４−ジフルオロ安息香酸、２，３，４−トリフルオロ安息香酸、２，４，６−トリフルオロ安息香酸、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸等を例示する事ができる。これらの２，４−ジフルオロ安息香酸類は、例えば対応する入手容易な２，４−ジクロロ安息香酸クロリド類とフッ化カリウムとを反応させることにより得られる２，４−ジフルオロ安息香酸フロリド類を加水分解する方法等で容易に収率よく製造することができる。
【００１９】
本発明方法において用いるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例示できるが、中でも水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属水酸化物の使用量は、２，４−ジフルオロ安息香酸類１モルに対し２〜６モル、好ましくは３〜５モルの範囲であれば良い。
【００２０】
反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選択できるが、好ましくは８０〜２００℃、更に好ましくは１００〜１６０℃の範囲である。
【００２１】
反応時間は、通常２〜１２時間程度である。
【００２２】
反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
【００２３】
目的物である４−フルオロサリチル酸類は、反応終了後の反応液から一般的な取り出し方法、例えば反応終了後の反応液を酸析した後、ろ過することによって、あるいは溶媒抽出した後に抽出溶媒を濃縮することによって取り出すことができる。また、反応終了時、生成している目的物のアルカリ金属塩をろ過して溶媒と分離した後、これを酸析することによって取り出すこともできる。得られた４−フルオロサリチル酸類は、精製することなく次工程の原料とすることが可能である。また、アルコール−水混合溶媒などで再結晶することによって精製することもできる。
【００２４】
本発明方法は、原料の仕込みの時点で、反応系内の水分量が使用する溶媒に対して１５％以下であれば実施して差し支えないが、目的物の収率や反応速度の点から実質的に無水の条件とすることが好ましい。
【００２５】
本発明方法によって得られる一般式〔化８〕で表される４−フルオロサリチル酸類の具体例としては、４−フルオロサリチル酸、３，４−ジフルオロサリチル酸、４，６−ジフルオロサリチル酸、５−クロロ−４−フルオロサリチル酸、３，５−ジクロロ−４−フルオロサリチル酸等をあげることができる。
【００２６】
また、後記する実施例１３、実施例１４、実施例１５および実施例１６において本発明方法に従って製造された、３，４−ジフルオロサリチル酸（融点１７６．８〜１７８．２℃）、５−クロロ−４−フルオロサリチル酸（融点２００．０〜２０１．２℃）、３，５−ジクロロ−４−フルオロサリチル酸（融点１１９．４〜１２０．９℃）および４，６−ジフルオロサリチル酸（融点１８０．８〜１８３．４℃）は文献未記載の新規化合物である。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２８】
実施例１
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１ｌの四径フラスコに２，４−ジフルオロ安息香酸３１．６ｇ（０．２モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モル）、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌを仕込み、１３０℃で４時間攪拌し、反応させた。減圧下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを３００ｍｌ回収した後、残りの反応液を、３％塩酸水溶液２．５ｌに室温で滴下した。氷浴中で冷却後、得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、４−フルオロサリチル酸２９．７ｇを得た。単離収率９５．１％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）、純度９９．２％（高速液体クロマグラフィー分析）であった。
【００２９】
実施例２
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの代わりに１−メチル−２−ピロリドン４００ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２９．４ｇを得た。単離収率９４．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３０】
実施例３
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの代わりに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン４００ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２６．９ｇを得た。単離収率８６．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３１】
実施例４
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの代わりにジメチルスルホキシド４００ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２９．５ｇを得た。単離収率９４．５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３２】
実施例５
粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モル）の代わりに、粒状の９５％水酸化ナトリウム３３．７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２８．５ｇを得た。単離収率９１．３％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３３】
実施例６
粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モル）の代わりに、４８％水酸化ナトリウム水溶液６６．７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２６．５ｇを得た。単離収率８４．９％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３４】
実施例７
粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モル）の代わりに、水酸化リチウム１９．２ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２３．９ｇを得た。単離収率７６．７％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３５】
実施例８
粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モル）の代わりに、水酸化リチウム一水和物３３．６ｇ（０．８モル）を用い、反応温度を１４５℃にした以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２４．２ｇを得た。単離収率７７．５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３６】
実施例９〜１２
溶媒の種類、反応温度、反応時間を変えた以外は、実施例１と同様の操作を行って４−フルオロサリチル酸を製造した。反応終了後の反応液を分析した結果を〔表１〕に示す。
【００３７】
【表１】
0003760253.tif 000006
【００３８】
実施例１３
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径フラスコに２，３，４−トリフルオロ安息香酸１．７６ｇ（０．０１モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム１．６２ｇ（０．０４モル）、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２０ｍｌを仕込み、１５０℃で２時間撹拌し、反応させた。反応終了後、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを一部回収し、反応液を水５００ｍｌで希釈した後、１０％塩酸水溶液で酸析した。氷浴中で冷却後、得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、３，４−ジフルオロサリチル酸１．６６ｇを得た。単離収率９５．１％（２，３，４−トリフルオロ安息香酸基準）であった。
【００３９】
（３，４−ジフルオロサリチル酸の物性）
融点；１７６．８〜１７８．２℃
（確認データ）
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）  δ値；６．６３〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．９０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）；３４３１、３２１１、３１０４、３０７９、３０２２、２９４２、２８６４、２６７７、２５４６、２３４３、１６５８、１５７３、１５４０、１５１２、１４７０、１４４５、１３８４、１３１６、１２７７、１２１４、１２００、１１４９、１０５４、９０９、８３１、７８５、７１６、６８９、６０９
【００４０】
実施例１４
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径フラスコに５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸１．９３ｇ（０．０１モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム１．６２ｇ（０．０４モル）、及び１−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌを仕込み、１３０℃で３時間撹拌し、反応させた。反応終了後、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを一部回収し、反応液を水５００ｍｌで希釈した後、１０％塩酸水溶液で酸析した。得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、５−クロロ−４−フルオロサリチル酸１．６７ｇを得た。単離収率８７．６％（５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４１】
（５−クロロ−４−フルオロサリチル酸の物性）
融点；２００．０〜２０１．２℃
（確認データ）
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）  δ値；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）；３６３０〜３２８０、１６６９、１６１６、１５９０、１４９１、１４７５、１４４９、１３７７、１２７６、１２４８、１２１２、１１６６、８４９、７０３、６１１
【００４２】
実施例１５
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径フラスコに３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸２．２７ｇ（０．０１モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム１．６２ｇ（０．０４モル）、及び１−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌを仕込み、１３０℃で２時間撹拌し、反応させた。次に、実施例１４と同様の後処理を行い３，５−ジクロロ−４−フルオロサリチル酸１．９５ｇを得た。単離収率８６．７％（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４３】
（３，５−ジクロロ−４−フルオロサリチル酸の物性）
融点；１１９．４〜１２０．９℃
（確認データ）
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）  δ値；７．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤ｃｍ-1）３４５１、３４２８、１６７４、１６４１、１６０７、１５４５、１４７４、１４５８、１４３２、１３０７、１２９２、１２４１、１０５７、８１０、７２０、６５９
【００４４】
実施例１６
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径フラスコに２，４，６−トリフルオロ安息香酸１．７６ｇ（０．０１モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム１．６２ｇ（０．０４モル）、及び１−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌを仕込み、１３０℃で３時間撹拌し、反応させた。次に、実施例１４と同様の後処理を行い、４，６−ジフルオロサリチル酸１．４７ｇを得た。単離収率８４．３％（２，４，６−トリフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４５】
（４，６−ジフルオロサリチル酸の物性）
融点；１８０．８〜１８３．４℃
（確認データ）
６０ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）δ値；６．２７〜６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）；３４２１、３２７４、３１０６、３００５、２９６４、２９２９、１６６７、１６３２、１５９８、１５６１、１５０９、１４６５、１４３６、１３６５、１３２５、１２５３、１１７８、１１３７、１０６５、８５４、８３０、７８７、６１２
【００４６】
比較例
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径フラスコに２，４−ジフルオロ安息香酸３．１６ｇ（０．０２モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液６．６７ｇ（０．０８モル）、水４０ｍｌを仕込み、加熱還流下で１０時間反応させた。反応終了後の反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果（全面積％値）を以下に示す。
２，４−ジフルオロ安息香酸            ８２．１％
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  １２．６％
４−フルオロサリチル酸                  ３．２％
【００４７】
【発明の効果】
本発明方法によれば、２，４−ジフルオロ安息香酸類の２位のフッ素原子の選択的なヒドロキシル化が進行し、容易に４−フルオロサリチル酸類を製造することができる。本発明方法では原料として工業的に入手容易な２，４−ジフルオロ安息香酸類を使用できる上、２位のフッ素原子の反応の選択性が高い結果、収率的にも有利であり、また、使用する反応自体に爆発の危険などがなく安全であり、工程数も短いため、４−フルオロサリチル酸類の工業的製造方法として極めて好適である。