(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
0003770904.tif 000007
［式中、Ｒ1及びＲ2は一緒になってオキソ基又は炭素原子数２〜６のアルキレンジオキシ基を表すか、又は、
Ｒ1は炭素原子数８までのアシロキシ基又は炭素原子数最大１０のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子を表す］の１−メチル−３−ケト−Δ1,4−ステロイドを製造する方法において、一般式ＩＩ：
0003770904.tif 000008
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記のものを表す］の３−ケト−Δ1,4−ステロイドを、不活性溶剤中で、その中に可溶性のニッケル塩の存在下に、４０〜８０℃の１反応工程で、式Ｖ：
0003770904.tif 000009
［式中、Ｚ1及びＺ2は同一又は異なるもので、メチル基、炭素原子数最大６のアルコキシ基又は、非置換の又はハロゲン原子、炭素原子数最大６のアルコキシ基及び／又は炭素原子数最大６のアルキル基で置換されたフェノキシ基を表す］のアルミニウム有機化合物と反応させ、その際、二重結合の同時再生下に、１−メチル基を導入させることを特徴とする、１−メチル−３−ケト−Δ1,4−ステロイドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式Ｉ：
0003770904.tif 000002
［式中Ｓｔはステロイド分子の基を表す］の１−メチル−３−ケト−Δ1,4−ステロイドの製法に関し、
これは，一般式ＩＩ：
0003770904.tif 000003
［式中、Ｓｔは前記のものを表わす］の３−ケト−Δ1,4−ステロイドを、その中に可溶性のニッケル塩の存在下に、不活性溶剤中で、式ＩＩＩ，ＩＶまたはＶ：
0003770904.tif 000004
［式中、Ｘは、メチル基、炭素原子数最大６のアルコキシ基又は、ハロゲン原子、炭素原子数最大６のアルコキシ基及び／又は炭素原子数最大６のアルキル基で置換されていてよいフェノキシ基を表し、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3並びにＺ1及びＺ2は同一または異なるもので，Ｘと同じ意味を有する］の有機金属化合物と反応させることよりなる。
本発明は、有利に、前記の条件下に、一般式ＩＩａ：
0003770904.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記のものを表す］の３−ケト−Δ1,4−ステロイドから、一般式Ｉａ：
0003770904.tif 000006
［式中、Ｒ1及びＲ2は一緒になってオキソ基又は炭素原子数２〜６のアルキレンジオキシ基を表すか、又はＲ1は炭素原子数８までのアシロキシ基又は炭素原子数最大１０のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子を表す］の１−メチル−３−ケト−Δ1,4−ステロイドを製造する方法に関する。
アルキレンジオキシ基Ｒ1及びＲ2は、有利に例えば、エチレンジオキシ基、１，３−プロピレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基または２，３−ブチレンジオキシ基であると理解すべきである。
この化合物のアシロキシ基Ｒ1は、アルカノイル基、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、トリメチルアセトキシ基等又はベンゾイルオキシ基であるのと理解すべきである。
アルキル基Ｒ1は、有利に、天然の動物ステロールまたは植物ステロール、例えば、コレステロール、カンペステロール又はβ−シトステロールの側鎖中に存在するような炭素原子数８〜１０を有するものであると理解すべきである。
１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（＝アタメスタン）は、薬物学的に有効な化合物であるが、そのアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの多工程合成は、非常に経費がかかることは公知である（ＤＥ−Ａ  ４０１５２４７）。これに反して、本発明による方法は、この反応を１反応工程で実施可能にする。このことが可能であるということは、匹敵する条件下では、３−ケト−Δ4−ステロイドが５β−位でメチル化されることが周知であるので、当業者にとっては意想外のことである（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７５、２８、８１７ｆｆ）。一般式Ｉａの他の化合物も簡単な方法で、１７−エステル又は１７−ケタールを鹸化し、次いで存在する１７−ヒドロキシ基を公知方法で酸化するか又は一般式Ｉａのステロール誘導体の側鎖を米国特許第４１０００２６号に記載のような条件下に微生物学的に分解させることにより、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）に変えることもできる。
本発明の方法は、不活性溶剤中で実施される。好適な溶剤は、脂肪族、脂環式、又は芳香族液体炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、又はこれら溶剤の混合物である。
この反応は、これら溶剤または溶剤混合物中に可溶性のニッケル塩の存在で実施される。好適なニッケル塩は、例えば、次のものである：ニッケル（ＩＩ）−ビス−（トリフェニルホスフィン）−クロライド、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−ニッケル（０）、ニッケル（ＩＩ）−ステアレート、ビス−（ジエチルオキサルアセタトール）−ニッケル、ペンタキス−（エチルアセタトール）−ヒドロキソトリニッケル、ビス（１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオナトールニッケル、ビス（アクロレイン）−ニッケル（０）および殊に、ニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトネート（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，２７，２５６ｆｆおよびＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，８０１ｆｆ）。反応のために、反応されるべきステロイド１モル当たりニッケル塩０．０１−０．１モルを使用するのが有利である。本発明によれば、式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの有機金属化合物を、このステロイドのメチル化のために使用する。好適な一般式ＩＩの有機金属化合物の例としては、ジメチル亜鉛が挙げられる。式ＩＶの有機金属化合物の例は、メチルトリイソプロピルオキシ−チタニウム（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７４、７４、８５ｆｆ）である。このメチル化は、有利に、一般式Ｖのアルミニウム−有機化合物を用いて行う、ここでトリメチルアルミニウムに関しては、双方の基Ｚ1及びＺ2がアルコキシ基又は置換されていてもよいフェノキシ基を表す化合物が殊に有利である。これら化合物は、簡単な方法で、例えばトリメチルアルミニウムの溶液を炭化水素基の所で化学量論的に必要な量のアルコール又は有利に立体的に障害されたフェノールと反応させることにより製造できる（Ｔ．Ｍｏｌｅ及びＥ．ＪｅｆｆｒｙのＯｒｇａｎｏａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｓｖｉｓｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐ．、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７２及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、２６、４７９２  ｆｆ）。
好適なアルコールの例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｔ−ブタノールであり；好適なフェノールとしては、例えば、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール、２−ｔ−ブチル−６−メチルフェノール、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ブロモフェノール又は殊に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールも挙げられる。
この反応を実施するために、０．３〜１．２モル、理論的に必要な量の１〜１．５倍の有機金属化合物を用いるのが有利である。
この反応自体は、例えば、反応されるべきステロイドの溶液を有機金属化合物の溶液中に入れ、ニッケル触媒を添加し、この混合物を４０℃〜８０℃に加熱することにより実施することができる。しかしながら、他方で、ニッケル触媒をステロイドと共に導入し、有機金属化合物を添加することもできる。
この反応の終結後（これは例えば、薄層クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィ分析により測定できる）に、この反応混合物を文献公知の方法で後処理し、この反応生成物をクロマトグラフィ及び／又は再結晶により精製する。
本発明による方法をより詳細に説明するために、次の実施例を使用する。
例１
１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
ヘキサン中の１０％溶液のトリメチルアルミニウム１２ｍｌ（１２ミリモル）を室温で窒素雰囲気下に装入する。撹拌しながら、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール２．６４ｇを少量ずつ添加する。この溶液を３０分以上撹拌し、酢酸エチル２０ｍｌ中のアンドロスタ−１，４−ジエン−３．１７−ジオンの２．８４ｇ（１０ミリモル）を２５℃で添加する。この溶液を５８℃に加熱する。５８℃で、ニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトネート１４３ｍｇを添加する。この溶液を６０℃の温度で、２．５時間以上撹拌する。冷却後に、加水分解のために、水１．１ｍｌを添加し、１５分間撹拌する。無機固体を濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで２回再洗浄する。酢酸エチル相の蒸発による濃縮の後に、粗製生成物が得られるから、これを、増加性酢酸エチル分を有するヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィにかける。当初物質の１．５ｇが回収される。融点１６８−１７０℃の１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン０．６０ｇが得られる。その収率は、理論量の２０％又は回収された当初物質を考慮すると４２％である。
例２
１７β−アセトキシ−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
ヘキサン中の１０％溶液のトリメチルアルミニウム１２ｍｌ（１２ミリモル）を室温で、窒素雰囲気下に装入する。撹拌しながら、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール２．６４Ｇｇを少量ずつ添加する。この溶液を３０分以上撹拌し、酢酸エチル２０ｍｌ中の１７β−アセトキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの３．２７ｇ（１０ミリモル）を２５℃で添加する。この溶液を６０℃に加熱し、ニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトネート１４３ｍｇを６０℃で添加する。この溶液を、更にこの温度で２．５時間撹拌する。冷却の後に、加水分解のために水１．１ｍｌを添加し、１５分間撹拌する。固体を濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで２回再洗浄した。酢酸エチル相の蒸発による濃縮の後に、粗製生成物が得られるから、これを増加性酢酸エチル分を有するヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィにかける。当初物質の１．５５ｇが回収される。融点１４４．１℃の１７β−アセトキシ−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．６８ｇが得られる。収率は、理論量の２０％であるか又は回収された当初物質を考慮すると、３８％である。
例３
１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの１０％溶液の８６．４ｍｌ（８０ミリモル）を室温、窒素雰囲気下に装入する。撹拌しながら、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール１７．４ｇ（８０ミリモル）を少量ずつ添加する。この溶液を３０分以上撹拌し、引き続き、メタン発生が終わるまで撹拌する。酢酸メチル２００ｍｌ中のアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ＡＤＤ）２８．４ｇ（１００ミリモル）を２５℃で添加する。この溶液を５０℃に加熱する。５０℃で、ニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトネート１．４３ｇ（５ミリモル）を添加する。５０℃の温度でこの溶液を５０分以上撹拌する。加水分解のために、水１５ｍｌを冷却下に添加し、終結のために、これを１５分以上撹拌する。無機固体を濾過し、酢酸メチル３０ｍｌで２回再洗浄する。酢酸メチル相の蒸発による濃縮の後に、粗製生成物４３．７１ｇが得られるから、これを増加性酢酸エチルを有するヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィにかける。このフラクションの蒸発による濃縮の後に、融点１６８℃の１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン６．５ｇ（理論の２３％）が得られる。
例４
ａ）１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−エチレン  ケタール
ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの１０％溶液の３２．２２ｇ（ミリモル）を、室温でかつ窒素雰囲気下に装入ｋする。撹拌下に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール６．６ｇ（３０ミリモル）を少量ずつ添加する。この溶液を３５℃で３０分以上撹拌する。こうして得られたジメチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシドの溶液を、５８℃で、酢酸エチル（酢酸エチルエステル）６０ｍｌ中のアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ＡＤＤ）の９．８４ｇ及びニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトネートの４３０ｍｇ（１．５ミリモル）の溶液に添加する。この溶液を６０℃の温度で４時間以上撹拌する。加水分解のために、水５ｍｌを冷却下に添加する。無機固体を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで２回再洗浄する。酢酸エチル相の蒸発による濃縮の後に、粗製生成物１７ｇが得られるから、これを増加性酢酸エチル分を有するヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかける。このフラクションの蒸発による濃縮の後に、融点１５９℃の１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−エチレン  ケタール１２．９ｇ（理論量の２８％）が得られる。
ｂ）１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
例４ａの１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン−１７−エチレン−ケタール３．４２ｇ（１０ミリモル）をエタノール２０ｍｌ中に溶かす。２Ｎ硫酸３ｍｌを添加し、この溶液を室温で４時間撹拌する。この反応混合物を氷水６０ｍｌに加え、濾過する。沈殿を酢酸エチル１０ｍｌから晶出させると、融点１７０℃の１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３．１７−ジオン２．６５ｇ（理論量の８８％）が得られる。