(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の疎水性重合体及び第２の疎水性重合体を含む熱滅菌性膜であって、
前記第１の疎水性重合体及び第２の疎水性重合体はお互いに混和性がなく、
前記第１の疎水性重合体は、１２０℃、２０分間の飽和蒸気での、又は、１８０℃、９０分間の乾熱での滅菌条件下で不安定であり、
前記第２の疎水性重合体は前記滅菌条件下で安定であり、
前記第１の疎水性重合体と第２の疎水性重合体は、お互いに相容性であるか又はお互いに電子対を共有して結合することによって、前記熱滅菌性膜が前記滅菌条件下で安定となることを特徴とする前記熱滅菌性膜。
【請求項２】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で不安定な少なくとも１つの重合体１〜３０重量％、及び、蒸気での滅菌条件下で安定な少なくとも１つの重合体７０〜９９重量％からなることを特徴とする、請求項１記載の熱滅菌性膜。
【請求項３】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で不安定な少なくとも１つの重合体４〜１２重量％、及び、蒸気での滅菌条件下で安定な少なくとも１つの重合体８８〜９６重量％からなることを特徴とする、請求項２記載の熱滅菌性膜。
【請求項４】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で安定な重合体のガラス転移温度Ｔｇが２００℃より高いことを特徴とする、請求項１〜３のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項５】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で不安定な重合体が、部分的に芳香族のポリアミド、ポリカーボネートエーテル、ポリアクリロニトリル又はトリアセチルセルロースであることを特徴とする、請求項１〜４のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項６】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で不安定な重合体が、部分的に芳香族の非晶性ポリアミドであることを特徴とする、請求項５記載の熱滅菌性膜。
【請求項７】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で安定な重合体が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又はポリエーテルケトンであることを特徴とする、請求項１〜６のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項８】
蒸気又は乾熱での滅菌条件下で安定な重合体が、ポリエーテルスルホン又はポリスルホンであることを特徴とする、請求項７記載の熱滅菌性膜。
【請求項９】
その重合体が最大１μｍの粒径までの分子量分布を有することを特徴とする、請求項１〜８のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項１０】
お互いに混和性でない疎水性重合体が、両親媒性剤によって相容性にされることを特徴とする、請求項１〜９のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項１１】
両親媒性剤を５〜１０重量％含有することを特徴とする、請求項１０記載の熱滅菌性膜。
【請求項１２】
お互いに混和性でない疎水性重合体が、蒸気又は乾熱での滅菌条件下で安定な少なくとも１つの重合体のスルホン化によって相容性にされることを特徴とする、請求項１〜９のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【請求項１３】
お互いに混和性でない疎水性重合体が、ポリビニルピロリドンによって相容性にされることを特徴とする、請求項１〜９のいづれか一項に記載の熱滅菌性膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液透析、ヘモフィルトレーション（heamofiltration ）ヘモジアフィルトレーション（heamodiafiltration）血漿瀉血又は免疫療法等の或る医療治療に関連して使用され得る選択透過膜に関するものである。それらはまた、例えば水の浄化等のために、一般的に透析又は限外濾過に使用され得る。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化療法等の医療において膜を使用する可能性に関する重要な要求は、膜を滅菌し得ることである。安全性、環境保護に関連し、また関連する副生物及び有毒な残渣を有するという理由から、蒸気滅菌又は乾熱を使用する滅菌は、酸化エチレンガス、例えば過酸化水素を用いるプラズマ処理、又はγ−線等を用いる照射による滅菌に比べて好ましい。
【０００３】
蒸気を用いる滅菌は、約２０分間約１２０℃の温度下の飽和蒸気で、膜装置を処理することによって通常行われる。乾熱による滅菌は、１８０℃、９０分間で行われる（ＤＡＢ  １９９２）。これらの滅菌条件は、この目的に使用され得る合成重合体の数を限定する。従って、例えばポリアクリロニトリル（米国特許第４５４５９１０号明細書）、トリアセテートセルロース（米国特許第４２７６１３７号明細書）、及び部分的に芳香族の非晶性ポリアミド（公開欧州特許第０３０５７８７号明細書）からなる透析膜は、蒸気滅菌条件下で、孔構造に不可逆性の不利益な変化が生じるので、蒸気で滅菌し得ない。
【０００４】
ポリ（カーボネートブロックエチレンオキサイド）（米国特許第４０６９１５１号明細書）等の加水分解に不安定な重合体もまた、その状況で重合体が分解され、膜が壊れたり孔があいたりするので、蒸気で滅菌され得ない。加えて、これらの膜は、それらの軟化効果の結果として、加熱することによって膜構造の不安定性を更に増加させる、ポリビニルピロリドン、グリセリン又はポリエチレングリコール（公開欧州特許第０２２８０７２号明細書）等の親水性化剤で浸漬させられる。
【０００５】
他方では、それは正確に、セルロース型の透析膜と比較して通常優れた血液相容性を有する様なこれらの重合体からなる透析膜である（「ポリアミド−腎臓治療のための合成膜の進化」、S.Shaldon 、K.M.Koch編集、Contributions to Nephrology 、第９６巻、Karger（１９９２）、E.Wegmuller 、A.Montandon 「Biocompatibility of Different Hemodialysis Membranes,Actibation of Complement and Leukopenia」、Inte.J.Artif.Organs 、９、８５（１９８６年）、R.M.Hakim 等「Complement Activation and Hypersensitivity Reactions to Dialysis Membranes」、New England J.Med.、３１１、８７８（１９８４年）、H.Schiffl 「Biocompatible Membranes in Acute Renal Failure,Prospective Casecontrolled Study 」、Lancet、３４４、５７０（１９９４年）及びR.M.Hakim 等「Effect of the Dialysis Membrane in the Treatment of Patients with Acute Renal Failure 」、New England J.Med.、３１１、１３３８（１９９４年）参照）。
【０００６】
更には、特に部分的に芳香族の非晶性ポリアミドは、特に高い内毒素を有するか又は発熱物質保持能力を有する。Lonnemann 等は、「ポリアミド−腎臓治療のための合成膜の進化」、S.Shaldon 、K.M.Koch編集、Contributions to Nephrology 、第９６巻、４７（１９９２年）の、「Pyrogen Retention by the Polyamide Membrane 」中で、内毒素保持能力に関して非対称のポリアミド膜の効率が高いレベルであることを議論しており、非常に重要な意義は、発熱性細菌性物質と、ポリアミドで形成される膜の疎水性ドメインとの相互作用にあるとしている。
【０００７】
公開欧州特許第０６０４８８２号明細書には、スルホン化された芳香族ポリエーテルケトン及びポリビニルピロリドンで付加されていてもよい完全に芳香族のポリアミドからなる、半透膜が記載されている。この２つの重合体は蒸気滅菌条件下で熱に安定であるので、この様な膜が蒸気で滅菌可能であることは驚くことではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
それ故に、本発明の目的は、蒸気又は乾熱での通常の滅菌条件下、即ち飽和蒸気を用いて、１２０℃の温度下で不安定な、例えばポリアミド又はポリビニルピロリドン等の重合体をも使用しながら、熱特には蒸気で滅菌され得る膜を提供することである。この目的は、請求項１に記載の特徴を有する膜によって達成される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
驚くことに、本発明による膜は、通常の蒸気滅菌条件下で安定でなく、その構造の点から見ると不利益な変化を経験する様な重合体又は重合体成分から部分的になるが、蒸気又は乾熱で滅菌可能である。鎖中の最も弱い環の原理に基づいて、本発明による膜は、蒸気での滅菌の際に、それ自身が不安定な重合体域で分解され、結果として膜全てが役に立たなくなることが、予想されるであろう。しかしながら、驚くことに、特定の条件下で安定な重合体を、相容化方法を使用して、添加又は不安定な重合体に電子対を共有して結合させる場合、それ自身が蒸気滅菌又は乾熱による滅菌に含まれる条件下で不安定である重合体が、安定になる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
望ましくは、本発明による膜は、この滅菌操作の条件下で不安定な少なくとも１つの重合体１〜３０重量％、及び、この滅菌操作の条件下で安定な少なくとも１つの重合体７０〜９９重量％からなる。特に第１の重合体４〜１２重量％、及び、後者の重合体８８〜９６重量％からなる膜が望ましい。
【００１１】
以下、簡単にするために、この滅菌操作の条件下で不安定な重合体を、「熱に不安定な重合体」と呼び、特定の条件下で安定な重合体を、「熱に安定な重合体」と呼ぶ。
使用される熱に安定な重合体は、望ましくはポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリエーテルケトン等の、ガラス転移温度が２００℃より高い重合体であるのが望ましい。ポリエーテルスルホン及びポリスルホンが好ましくは、特にはポリエーテルスルホンである。
【００１２】
熱に不安定な重合体は、部分的に芳香族の非晶性ポリアミド、ポリカーボネートエーテル、ポリアクリロニトリル及びトリアセチルセルロースであるのが望ましい。それが相容化された混合物の形であろうが、電子対を共有してお互いに結合している重合体の形であろうが、特に望ましい組み合わせは、熱に安定な重合体としてのポリエーテルスルホンと、熱に不安定な重合体としての部分的に芳香族の非晶性ポリアミドである。ポリエーテルスルホンは、例えば独国公開特許（ＤＥ−ＯＳ）第４２１９２１８号明細書の第２頁で特定されている、一般式の繰り返し構造単位を有する。
【００１３】
お互いに混和性でない様な２つの重合体の溶液はしばしば２つの相に分かれ、より可溶性の重合体が可溶性の低い重合体から「塩析する」、エマルジョンを製造する。界面活性物質又は異なる極性の域を有するブロック共重合体等の他の両親媒性剤を使用することによって、エマルジョンの油滴の大きさを調節し、安定化させることが可能である。従って、お互いに混和性でないか又は相容性である２つの疎水性重合体の相容化を、両親媒性剤によって達成し得る。使用される全重合体重量に対して、５〜１０重量％の量、使用するのが望ましい。その種類の両親媒性剤を使用する場合、一方表面張力は減少し、他方高い分散度を有し、高い接着レベルの混合物が形成される（R.Jerome、ACS Symposium Ser.３９５、３８（１９８９年）参照）。
【００１４】
両親媒性ブロック共重合体を使用することによって、強いＨ−結合が１つのブロック上に形成され、この結合はファンデルワールス力によって、他のブロック上に形成され、それによりそれ自体では混和性でない２つの疎水性重合体の相容化が生じ、従って分子範囲及び／又はナノメーター粒子範囲の２つの重合体の混合物が得られる。この目的に適する両親媒性ブロック共重合体は例えば、ポリ−（スチレン−ｂ−エチレンオキサイド）であり、この中で、ポリエチレンオキサイド残渣はポリアミドの水素結合を弱め、ポリスチレン残渣はポリエーテルスルホン分子との相互作用を確立する。
【００１５】
その代わりに、２つの重合体型の相容化を、一方が強いＨ−結合位をまた他方が疎水性又はファンデルワールス結合位を有する他の物質と、例えば、エタノール及び他のアルコール、尿素、ポリビニルピロリドン、ε−カプロラクタム、有機酸又はポリエチレングリコール等と行ってもよい。
【００１６】
更には、相容化を、ポリアミドとポリエーテルスルホン等の２つの重合体の型の間の分子内力及び分子間力を弱め、それ自身混和性でない２つの重合体の型の高分子の分子間接着を与える、ビスオキサゾリン又はビスマレイン酸イミド誘導体等の２官能性反応性化合物によって行ってもよい。
【００１７】
C.Mess等は、Journal of Polymer Science３２（１６，３１７１（１９９４年））で、ｍ−アミノフェノールの存在下での重縮合の間のエーテル交換反応によって、アミノ末端基で変性されたポリエーテルスルホンの合成を開示している。次いで、彼らは、マレイン酸無水物でポリエーテルスルホンをおおい、従って約２７０℃のガラス転移温度の無水物で末端基を変性されたポリエーテルスルホンを得る。
【００１８】
「Polymer Bulletin」２９（５）（１９９２年）において、S.J.Parkは、アミン- 官能性ポリエーテルスルホンの合成のために、側基にアミノ基を有する単量体での共重縮合操作を記載する。この方法は、共重合成分によりアミノ化の割合を調整するのを可能にする。
ポリアミド、例えばTrogamid T（登録商標）（Huls) は、それぞれの単量体比に依存して、末端アミノ基又はカルボキシル基を有する。
【００１９】
相容化は、下記の反応図解に従って、記載された官能化されたポリエーテルスルホン変性とポリアミドとの電子対を共有する結合によって成し遂げられる。
【化１】
0003819065.tif 000002
【００２０】
この反応は、溶融物質中、押出機中又は昇温された不活性溶媒中で行われ得る。次いで、相容化された共重合体を溶液中で紡いで、膜を形成させる。
更に、他の種類の相容化は、ポリアミド等の熱に不安定な重合体との相互作用を許す強いＨ−結合を形成する、ポリエーテルスルホン基等の熱に安定な重合体に導入することからなる。これは熱に安定な重合体をスルホン化する手順によって成し遂げられ得るものであり、この場合、スルホン化度を所望の混合度及び所望の粒子径に従って調整し得る。この様なスルホン化された重合体、特にはポリエーテルスルホン及びポリスルホンは独国公開特許（ＤＥ−ＯＳ）第４２１９２１８号明細書に記載されており、この文献は本明細書中で参照されている。
【００２１】
本明細書で使用される２つの重合体の型を相容化する更なる方法は、公開欧州特許第０３９８０９３号明細書に記載される通りの、無機充填剤の使用にある。この様な無機充填剤は例えば、非プロトン性双極溶媒で使用される細かいミクロ又はナノメータ粒子の形の、ＴｉＯ2 、ＢａＳＯ4 又はＳｉＯ2 である。加えて、この状況においては、イオン性又は非イオン性洗剤等の界面活性物質を使用することも可能である。他方、塩化リチウム又は塩化カルシウムからなるもの等の塩溶液中で、熱に不安定な高分子の分子内及び分子間Ｈ−結合は壊され得り、この様な強い相互作用が例えばスルホンとポリアミドのカルボンアミド基との間に生じ得り、それは分子範囲に対してナノメーター範囲に混和性を生じさせ得る。
【００２２】
好ましくは、相容化手順は、熱に不安定な及び熱に安定な０．０１〜１μｍのドメインサイズを有する重合体を与える。
荒川等は「Artificial Organs 」１６（２）、１４６（１９９２年）中で、ポリ（アクリロニトリル−共エチルオキサイド）−中空糸状膜透析の場合のトロンボゲナィティー（thrombogenity ）に関連して、ドメインの大きさの関連を開示しており、また１００ｎｍ以下のドメインの大きさにより、血液凝固パラメーターに関して著しい改良がなされることを見出した。
【００２３】
２つの型の重合体の混合物を生成するための、２つの型の重合体の相容化に代えて、それらはまた、混合物の成分の分離を防止するために、それらの界面で、お互いに電子対を共有して結合され得る。これは、反応性の相容化剤と官能化された重合体（即ち、それらの末端基によって）との界面反応によって、成し遂げられる。例えば、ポリスチレンは相容化剤であるポリ−（スチレン）−共マレイン酸無水物によってポリアミドに結合させられ得るか、又は、ポリエチレンは相容化剤であるポリ−（エチレン−マレイン酸無水物）を使用して、ポリアミドに結合させられ得る。
【００２４】
本発明による膜は、通常の方法で、シート状であっても、中空糸状であってもよく、透析、血液浄化療法及び／又は限外濾過に非常に適する。
【００２５】
【実施例】
実施例１
サーモスタットを有し、ポリテトラフルオロエチレン攪拌機を有する丸底フラスコを使用して、部分的に芳香族のポリアミド（Trogamid T（登録商標）、Huls）を勢いよく攪拌しながら、表に特定された重量％で、Ｎ−メチルピロリドン中に溶解させた。完全に溶解させた後、表に特定される相容化剤を添加し、完全に溶解させた。その後、ポリエーテルスルホン又は変性されたポリエーテルスルホンを添加し、溶解させ、膜性能を調整するために、最後の段階で更に添加剤をできるかぎり添加した。
【００２６】
得られた重合体溶液を、２μｍの孔開口を有するフィルターを通して濾過し、脱ガスし、２２℃での粘度を測定した。重合体溶液から通常の方法で、表に特定される温度下で環状ギャップノズルから重合体溶液を押出し、表に特定される剤溶液で沈殿させる手順によって、中空糸状膜を製造した。中空糸状膜を、ノズルから４０〜８０ｍ／分の速度で引っ張り、一連の濯ぎ浴を通した。次いで、中空糸を巻き、それぞれが１００の束に切り、４５℃で乾燥させ、ポリウレタン中に置いて、蒸気で滅菌して同定した。中空糸状膜の性能を表中に特定する。冒頭の「重合体溶液」及び「剤溶液」欄内の数字の記入は、それぞれの場合の割合含有量を示す。表中の略語の意味は以下の通りである。：
【００２７】
ＬＰ１：「血液透析及び透析膜の評価」、NIH-publication   ７７−１２９４（１９７７年）に従って、純水（１０-4ｃｍ／ｓ／ｂａｒ）で測定された水圧浸透性。
Ｌｐ（Ａｌｂ）：「血液透析及び透析膜の評価」、NIH-publication   ７７−１２９４（１９７７年）に記載された方法に従って、６％牛アルブミン溶液（１０-4ｃｍ／ｓ／ｂａｒ）で測定された水圧浸透性。
ＬＰ２：「血液透析及び透析膜の評価」、NIH-publication   ７７−１２９４（１９７７年）に従って、Ｌｐ（Ａｌｂ）測定後に純水（１０-4ｃｍ／ｓ／ｂａｒ）で測定された水圧浸透性。
Ｐ（Ｃ１）：「血液透析及び透析膜の評価」、NIH-publication   ７７−１２９４（１９７７年）に従って、０．９％塩化ナトリウム溶液（１０-4ｃｍ／秒）で測定された拡散浸透性。
ｓｋ（Ｍｙｏ）：ＤＩＮ５８  ３５３、２Ｃ３部、１９８８年に従って測定された、１５分後の０．００２％のミオグロビン溶液の篩係数（％）。
ｓｋ（Ａｌｂ）：ＤＩＮ５８  ３５３、２Ｃ３部、１９８８年に従って測定された、１５分後の６％牛アルブミン溶液の篩係数（％）。
【００２８】
【表１】
0003819065.tif 000003
ＰＥＳＵ：ポリエーテルスルホン  ウルトラソン  Ｅ６０２０、ＢＡＳＦ社製
ＰＥＳ：ポリエーテルスルホン  ウルトラソン  Ｅ６０１０、ＢＡＳＦ社製
ＰＡ：部分的に芳香族のポリアミド  Trogamid T、Huls社製
Ｋ３０、Ｋ９０：Kollidon型のポリビニルピロリドン、ＢＡＳＦ社製
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＥＴＯＨ：エタノール
Ｃａｐｒｏ：ε−カプロラクタム
【００２９】
実施例２
ポリエーテルスルホンを、独国公開特許（ＤＥ−ＯＳ）第４２１９２１８号明細書に従って、スルホン化度０．７ｍｍｏｌ／ｇでスルホン化した。０．７重量％のポリアミド  Trogamid T（登録商標）（Huls社製）と１３．３重量％のスルホン化されたポリエーテルスルホンとの組成物からなる重合体溶液は、ＮＭＰ中に透明な溶液を生成する一方、同じ非−スルホン化ポリエーテルスルホンからなる対応する溶液は均一に混合され得ない濁った重合体溶液を生成する。上記引用された特許に従って、これらの重合体溶液から生成し、水中に沈殿した、湿潤した平らな膜の透過性を以下の表に示す。：
【００３０】
【表２】
0003819065.tif 000004
【００３１】
疎水性成分のスルホン化は、親水性成分での相容化を達成するのを可能にする。
【００３２】
実施例３
サーモスタットを有し、ポリテトラフルオロエチレン攪拌機を有する丸底フラスコを使用して、実施例１で使用した部分的に芳香族のポリアミド（Trogamid T、Huls社製）を、６０℃で勢いよく攪拌しながら、表に特定された重量％で、Ｎ−メチルピロリドン中に溶解させた。完全に溶解させた後、表に特定される相容化剤を添加し、完全に溶解させた。その後、ポリエーテルスルホン及び更なる添加剤を添加し、徐々に溶解させた。
【００３３】
得られた重合体溶液を、２μｍの孔開口を有するフィルターを通して濾過し、脱ガスし、２２℃での粘度測定によって特徴付けた。中空糸状膜を製造するために、重合体溶液を、表に特定される温度下で環状ギャップノズルから押出し、表に特定される剤溶液で沈殿させた。中空糸状膜を、ノズルから４０〜８０ｍ／分の速度で引っ張り、一連の濯ぎ浴を通した。次いで、中空糸状膜を巻き、それぞれが１００の束に切り、４５℃で乾燥させ、ポリウレタン中に置いて、蒸気で滅菌して同定した。中空糸状膜の性能を表中に特定する。表中の情報が示す通り、得られた膜は、媒体流動血液透析での使用に適する。この実施例中の略語は、実施例１と同様の意味を有する。
【００３４】
【表３】
0003819065.tif 000005
【００３５】
【発明の効果】
本発明の膜は、蒸気又は乾熱での滅菌の通常の条件下、即ち飽和蒸気を用いて、１２０℃の温度下で不安定な、例えばポリアミド又はポリビニルピロリドン等の重合体をも使用しながら、熱特には蒸気で滅菌され得る。