(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
0003819100.tif 000031
で示される光学活性な(＋）−アンブレインの製造方法であって、
下記式（２）；
【化２】
0003819100.tif 000032
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物と、
下記式（３）；
【化３】
0003819100.tif 000033
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体とをカップリングした後、脱スルホン化して、
下記式（１７）；
【化４】
0003819100.tif 000034
（式中、符号Ｙは前記定義のとおりである）
で示される化合物を得、次いで、水酸基の保護基Ｙを脱離することを特徴とする、上記式（１）で示される光学活性な(＋）−アンブレインの製造方法。
【請求項２】
下記式（２）；
【化５】
0003819100.tif 000035
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物。
【請求項３】
下記式（２）；
【化６】
0003819100.tif 000036
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物の製造方法であって、
下記式（１３）；
【化７】
0003819100.tif 000037
（式中、符号Ｙは前記定義のとおりであり、また、符号Ｘ’はハロゲン原子を示す）
で示される化合物に、
式：Ｒ1ＳＯ2Ｈ（式中、Ｒ1は前記定義のとおりである）で示されるスルフィン酸またはその塩を反応させることを特徴とする、上記式（２）で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（１）；
【化８】
0003819100.tif 000002
で表される光学活性な（＋）−アンブレインの製造方法、該製造方法に有用な中間体化合物、並びに該中間体化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性な（＋）−アンブレインは、抹香鯨から産する竜涎香（アンバーグリス）の主成分であり、自動的に酸化分解されることにより  アンブロックスをはじめとする有用な香気成分を生成する。
従来、この光学活性な（＋）−アンブレインの製造方法としては、下記の二例が知られている。
▲１▼  ２，２  −ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンのパン酵母還元によって得られる（＋）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサノンから多工程を経て（＋）−γ−ホモシクロゲラニオ−ルに変換し（−）−１−（３’−ブチニル）−２，２−ジメチル−６−メチレンシクロヘキサンに導く。別途、（±）−２−ヒドロキシ−５，５，８ａ−トリメチルヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルを光学活性なナフチルエチルカ−バメ−ト誘導体とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて光学分割し、多工程を経て（−）−１３，１４，１５，１６−テトラノル−８α，１２−ラブダンジオ−ルに変換した後（−）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−（メトキシメチルオキシ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−ナフタレンアセトアルデヒドに導く。次に、上記の（−）−１−（３’−ブチニル）−２，２−ジメチル−６−メチレンシクロヘキサンをジルコニウム触媒の存在下有機アランに変換し、（−）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−（メトキシメチルオキシ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−ナフタレンアセトアルデヒドを縮合し、脱アセトキシ化して（＋）−アンブレインを合成する方法［Liebigs Ann. Chem., 361 (1990)参照］。
▲２▼  ファルネシル酢酸を閉環させて得られる（±）−アンブレノリドを天然アルカロイドであるキニンの塩として光学分割して（＋）−アンブレノリドを得、（−）−１−［５’−アセトキシ−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレンに導く。別途、ステラの方法により導いた（±）−γ−シクロゲラニオ−ルを塩素化して（±）−γ−シクロゲラニルクロリドに導く。次に、上記の（±）−γ−シクロゲラニルクロリドのグリニヤ−ル試薬と（−）−１−［５’−アセトキシ−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレンを銅触媒の存在下縮合してジアステレオマ−混合物を得、再結晶により（＋）−アンブレインを合成する方法［Agric. Biol. Chem. , 571 (1990)．参照］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記▲１▼の方法は（＋）−γ−ホモシクロゲラニオ−ルの調製において多数の反応工程を必要とする上、精製操作が困難であり、（−）−１３，１４，１５，１６−テトラノル−８α，１２−ラブダンジオ−ルの調製においても多工程を必要とするので工業的製造法として適当でない。
一方、上記▲２▼の方法は、（±）−γ−シクロゲラニルクロリドの調製において熟練した技術を必要とし、（＋）−アンブレノリドの調製においては、光学分割剤として高価なキニンを（＋）−アンブレノリドに対して１当量以上必要とし、製造コスト上望ましくない。また、（±）−γ−シクロゲラニルクロリドのグリニヤ−ル試薬と（−）−１−［５’−アセトキシ−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレンを銅触媒の存在下縮合する際、再現性よく良好な反応成績を得るには、非常に高度の技術を必要とするため、工業的に実施する上で有利な方法とはいいがたい。
【０００４】
本発明者らは、かかる従来技術の問題点について鋭意研究の結果、アンブレノリドから簡便で収率よく製造できる新規なスルホン化合物を製造し、これにγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体をカップリングさせる工程を経由する方法によれば、上記の式（１）で表される光学活性なアンブレインを簡便、安価に効率よく製造できることを見い出し本発明に至ったものである。
また、本発明者らは、光学活性（＋）−アンブレノリドを効率よく製造できる方法についてもさらに研究を進め、新たな知見を得て、全く新規な製造経路を開発した。
さらに、また、光学活性γ−シクロゲラニルハライドの製造方法についても改良された方法を見い出すに至ったのである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、上記課題は、以下の各発明によりそれぞれ達成される。
【０００６】
（１）下記式（１）；
【化９】
0003819100.tif 000003
で示される光学活性な(＋）−アンブレインの製造方法であって、
下記式（２）；
【化１０】
0003819100.tif 000004
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物と、
下記式（３）；
【化１１】
0003819100.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体とをカップリングした後、脱スルホン化して、
下記式（１７）；
【化１２】
0003819100.tif 000006
（式中、符号Ｙは前記定義のとおりである）
で示される化合物を得、次いで、水酸基の保護基Ｙを脱離することを特徴とする、上記式（１）で示される光学活性な(＋）−アンブレインの製造方法。
【０００７】
（２）下記式（２）；
【化１３】
0003819100.tif 000007
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物。
【０００８】
（３）下記式（２）；
【化１４】
0003819100.tif 000008
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物の製造方法であって、
下記式（１３）；
【化１５】
0003819100.tif 000009
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｘ’はハロゲン原子を示す）
で示される化合物に、
式：Ｒ1ＳＯ2Ｈ（式中、Ｒ1は前記定義のとおりである）で示されるスルフィン酸またはその塩を反応させることを特徴とする、上記式（２）で示される［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン化合物の製造方法。
【０００９】
また、本発明者らは、γ−シクロゲラニルハライドの光学活性体について、改良された方法を見出すに至っている。すなわち、下記式（３）；
【化１６】
0003819100.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体｛（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−［１’−（ハロゲノ）メチル］シクロヘキサン｝は、
下記式（１５）；
【化１７】
0003819100.tif 000011
（式中、符号Ｒ2はアルキル基を示す）
で示される（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルを還元して下記式（１６）；
【化１８】
0003819100.tif 000012
で示される（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンメタノールを得、次いで、これをハロゲン化することにより、簡便かつ容易に製造することができる。
【００１０】
さらに、本発明者らは、光学活性な（＋）−アンブレノリドを効率よく製造できる方法について研究を進め、新たな知見を得て、新規な製造経路を開発した。すなわち、下記式（９）；
【化１９】
0003819100.tif 000013
で示される光学活性（＋）−アンブレノリド｛（４ａＲ，６ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ）−（＋）−２，３，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ−ドデカヒドロ−４ａ，７，７，１０ａ−テトラメチルナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−オン｝は、
下記式（７）；
【化２０】
0003819100.tif 000014
（式中、符号Ｙ’は水酸基の保護基、また、符号Ｚは脱離基をそれぞれ示す）
で示される化合物にマロン酸ジエステルを反応させ、得られる下記式（８）；
【化２１】
0003819100.tif 000015
（式中、符号Ｙ’は、前記定義のとおりであり、また、符号Ｒ’はアルキル基を示す）
で示される縮合物を脱炭酸反応に付すことにより、容易、かつ、効率よく製造できる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明により提供される式（１）で示される光学活性な（＋）−アンブレイン［以下、「（＋）−アンブレイン（１）」と称することがある］の新規な製造方法は、式（２）で示される新規なスルホニル化合物と式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体から、その大略を表す以下の反応工程図（Ａ）に従って（＋）−アンブレイン（１）を製造する方法である。
【００１２】
【化２２】
0003819100.tif 000016
【００１３】
上記において式（２）で示される新規なスルホニル化合物は、その大略を表す以下の反応工程図（Ｂ）に従って製造できる。
【００１４】
【化２３】
0003819100.tif 000017
【００１５】
また、式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体は、その大略を示す以下の反応工程図（Ｃ）に従って製造することができる。
【００１６】
【化２４】
0003819100.tif 000018
【００１７】
［（＋）−アンブレイン（１）の合成］
式（１）で示される光学活性な（＋）−アンブレインは、式（２）で示されるスルホニル化合物と式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体をカップリングした後、脱スルホン化することによって式（１７）で示される化合物を得、さらに水酸基の保護基Ｙを脱離することによって製造される。
ここで式（２）；
【化２５】
0003819100.tif 000019
（式中、符号Ｙは水酸基の保護基、また、符号Ｒ1は有機基を示す）
で示されるスルホニル化合物と
式（３）；
【化２６】
0003819100.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体とのカップリング反応は、液相中において有機アルカリ金属化合物の存在下で実施することができる。
【００１８】
上記の式（２）中の符号Ｒ1で示される有機基としては、置換されていてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基等の基であれば特に制限はないが、置換されていてもよいフェニル基等のアリール基であることが好ましい。また、符号Ｙで示される水酸基の保護基としては、アルコール性水酸基を保護する基であれば、特に制限はなく、例えばテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基等のエーテル系保護基が好ましく用いられる。符号Ｙで示される水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保護基を使用することもできる。
また、式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体としては、（＋）−γ−シクロゲラニルクロライド、（＋）−γ−シクロゲラニルブロマイド、（＋）−γ−シクロゲラニルアイオダイド等が用いられる。
【００１９】
使用される有機アルカリ金属化合物としては、脂肪族炭化水素類のアルカリ金属化合物、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン等の低級脂肪族炭化水素のリチウム、ナトリウム、カリウム化合物が好ましく、特に、ブチルリチウムが好ましく用いられる。
【００２０】
反応は、溶媒の存在下で実施するのが好ましい。溶媒としては、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、また、これらの非プロトン性極性溶媒とジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒との混合溶媒も好ましい溶媒である。
【００２１】
反応温度は、特に制限はないが、−３０℃〜室温程度とするのがよい。
【００２２】
式（２）で示されるスルホニル化合物と式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体との使用割合は、特に制限がないが、通常、式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体を式（２）で示されるスルホニル化合物に対して等モルまたは過剰量使用することが好ましい。
【００２３】
次いで、上記カップリング反応で得られた生成物は、通常公知の手段により精製した後、脱スルホン化され、式（１７）で示される化合物に変換される。
【００２４】
上記の脱スルホン化反応は、ソジウムボロヒドリド（ＮａＢＨ4）、ス−パ−ヒドリド［ＬｉＡｌ（ＯＥｔ）3Ｈ］などによるヒドリド還元；ナトリウム−アマルガムやサマリウムアイオダイドを用いたラジカル条件での還元；リチウム・エチルアミン系のようなアルカリ金属による還元反応によって行うことができるが、特にジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒存在下におけるソジウムボロヒドリド、ス−パ−ヒドリドなどによるヒドリド還元［Chem. Lett.,451(1985)参照］によって実施することが望ましい。ナトリウム−アマルガムやサマリウムアイオダイドを用いたラジカル条件で反応を行う場合やリチウム−エチルアミン系のようなアルカリ金属による還元を行う場合には、二重結合が移動した１４−（Ｅ）−異性体が副生し得る。
【００２５】
脱スルホン化生成物である式（１７）で示される化合物から、水酸基の保護基Ｙを脱離することにより、（＋）−アンブレイン（１）を高収率で製造することができる。
この水酸基の保護基Ｙの脱離は、例えばＹがテトラヒドロピラニル基である場合には、酸性条件下での加水分解など、使用した保護基Ｙの種類に応じた適切な周知の手段を適用することにより行われる。
【００２６】
［（−）−１−［５’−有機スルホニル−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン（２）の合成］
式（２）で示される化合物は、反応工程図（Ｂ）に従って合成される。
【００２７】
すなわち、本発明では、式（１３）で示される（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ）−（＋）−１−［５’−ヒドロキシ−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−置換ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレンをそのハロゲン化誘導体［式（１４）で示される化合物］に変換し、次いで、式Ｒ1ＳＯ2Ｈ（式中、Ｒ1は前記定義のとおりである）で示されるスルフィン酸またはその塩と反応させて式（２）で示されるスルホニル化合物を製造することができる。
【００２８】
また、本発明では、式（９）で示される（＋）−アンブレノリド［以下、「（＋）−アンブレノリド（９）」と称することがある］から、反応工程図（Ｂ）に従った方法で、再現性よく、かつ高収率に、式（２）で示されるスルホニル化合物を製造することができる。
【００２９】
さらに、本発明者らは、式（７）で表されるデカリン誘導体、例えば（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−（−）−（１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフチル）メチルメタンスルホネートを原料化合物として、簡便な方法で、式（９）で示される（＋）−アンブレノリドを合成する方法についても見出しており、この一連の工程より、式（２）で示されるスルホニル化合物および（＋）−アンブレイン（１）を製造する方法も、本発明の態様に包含される。
【００３０】
上記の方法において出発原料として用いる式（７）のデカリン誘導体、例えば（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−（−）−（１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフチル）メチルメタンスルホネートは、公知の方法［Tetrahedron Asymmetry, 7, 1695 (1996)参照］に従って容易に製造できる。式（７）における水酸基の保護基Ｙ’は、テトラヒドロピラニル基に特に限定されるものではなく、他の周知の水酸基を保護する基、例えばメトキシメチル基、エトキシエチル基などのエーテル系保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保護基などを用いることができる。また、式（７）における脱離基Ｚとしては、メタンスルホニルオキシ基に限定されるものではなく、脂肪族並びに芳香族系スルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基等）などのスルホン酸エステル基、あるいは、ピバロイル基を始めとするカルボン酸エステル基などを特に制限なく使用することができる。
【００３１】
式（７）で示されるデカリン誘導体に、マロン酸ジエステルを縮合させて、式（８）で示されるジエステルを製造する。この縮合反応は、適切な溶媒中で塩基の存在下に実施することができる。この際に用いられる塩基としては、リチウムヒドリド、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。また、使用可能な溶媒としてはヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、これらの中でも高極性のものが望ましい。また、触媒として１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加して反応を実施してもよい。
【００３２】
次いで、式（８）で示されるジエステルを加水分解し、次いで得られた生成物に対して脱炭酸反応を行うことにより（＋）−アンブレノリド（９）を得ることができる。式（８）で示されるジエステルの加水分解反応は、一般に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に実施される。また、式（８）で示されるジエステルの加水分解反応は、一般に、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で実施される。式（８）で示されるジエステルの加水分解生成物は、通常、精製することなく脱炭酸反応に供される。この脱炭酸反応は、一般に、トルエン、ベンゼン、キシレン等の溶媒中、８０℃以上の温度において実施することができる。
【００３３】
本発明においては、以下の工程に従って、（＋）−アンブレノリド（９）から式（２）で示されるスルホニル化合物を製造することができる。
【００３４】
まず、（＋）−アンブレノリド（９）を還元することにより式（１０）で示されるラクト−ルを製造する。この際の還元手段としては、ラクトン環の開環を起こすことなく、ラクトン環のカルボニル基のみを選択的に水酸基に還元できるものであればよく、公知の手段を特段制限なく利用することができ、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ；（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）、リチウムジエトキシアルミニウム（Ｌｉ（ＯＥｔ）2ＡｌＨ2）などの還元剤を用いて実施することが好ましい。
【００３５】
上記において得られた式（１０）で示されるラクトールは、
式；Ｒ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｒ"
（式中の符号Ｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、Ｒ”はアルキル基）
で示されるホスホラン化合物、例えば１−（メトキシカルボニル）エチリデントリフェニルホスホラン、１−（エトキシカルボニル）エチリデントリフェニルホスホランを縮合させることにより式（１１）で示される化合物に変換される。この反応は、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの溶媒中で、式（１０）で示されるラクトールと上記のホスホラン化合物をほぼ等モル量で反応させることにより、高収率で行うことができる。このとき新たに形成される炭素−炭素二重結合のＥ／Ｚ比は１６／１から１８／１程度であり、選択的に反応が進行する。生成した両異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−や再結晶等の手段により分離でき、式（１１）で示される化合物を高純度で得ることができる。
【００３６】
式（１１）で示される化合物は、その水酸基を適切な保護基で保護することによって式（１２）で示される化合物に変換される。ここで使用される保護基としては、式（２）で示されるスルホニル化合物を経て式（１７）で示される化合物に至る一連の反応条件を考慮して、水酸基の保護基として公知のものの中から適切なものが選択されるが、例えばテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基などのエーテル系保護基が好ましく用いられる。
【００３７】
式（１２）で示される化合物は、そのエステル部分（ＣＯ2Ｒ”）を選択的に還元することにより式（１３）で示される不飽和アルコールに変換される。式（１２）で示される化合物のエステル部分を選択的に還元する手段としては、公知の方法を特に制限なく使用することができるが、金属水素化物を用いる還元手段を適用することが好ましい。具体的には、ソジウムボロヒドリド（ＮａＢＨ4）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ4）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉ−Ｂｔ）2ＡｌＨ）などが挙げられるが、特に、リチウムアルミニウムヒドリドなどの安価な金属水素化物を使用することが望ましい。この際炭素−炭素二重結合の還元は認められない。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いて実施することが好ましい。
【００３８】
式（１３）で示される不飽和アルコールは、ハロゲン化することにより式（１４）で示されるハロゲン化誘導体とした後、式（２）で示されるスルホニル化合物に変換される。
式（１３）で示される不飽和アルコールのハロゲン化は、リチウムクロリドの存在下にメタンスルホニルクロリド［J. Org. Chem., 36, 3044(1971)参照］やｐ−トルエンスルホニルクロライド等の芳香族スルホニルハライドを反応させる方法［Tetrahedron lett., 393(1984)参照］などの反応条件が穏やかな手段を用いることが望ましい。
式（１４）で示されるハロゲン化誘導体の式（２）で示されるスルホニル化合物への変換は、一般に、式：Ｒ1ＳＯ2Ｈ（式中、Ｒ1は前記定義のとおりである）で示されるスルフィン酸またはその塩と該ハロゲン化誘導体を溶媒中で反応させることによって実施される。上記スルフィン酸の塩としては、例えばｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムやベンゼンスルフィン酸ナトリウムなどが挙げられ、また、溶媒としては、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、これらの中でも極性の高い溶媒が好ましく用いられる。
【００３９】
［γ−シクロゲラニルハライドの光学活性体（３）の合成］
式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体は、式（４）で示される化合物を出発原料として反応工程図（Ｃ）に従って合成される。
上記において、式（４）で示される化合物は、公知の方法［Helv. Chim. Acta , 1752 (1952)参照］に従って容易に製造できる。
式（４）で示される化合物は、ウィッティヒ反応によってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）をビニル基（Ｃ＝ＣＨ2）に変化することにより式（５）で示される化合物に導くことができる。この際、ウィッティヒ反応においては、メチルブロミドやメチルアイオダイドから誘導されるホスホニウム塩などが用いられる。このウィッティヒ反応は、一般に、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒やジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で実施される。上記のウィッティヒ反応で得られた式（５）で示される化合物は光学活性体の混合物であるが、かかる化合物から公知の方法［Helv. Chim. Acta, 539 (1995)参照］に従って、式（６）で示される光学活性な化合物を経て、光学活性な式（１５）で示される化合物を得ることができる。
かくして得られた式（１５）で示される化合物を還元することにより式（１６）で示される光学活性なアルコールを得る。この還元反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒などの溶媒中において、金属水素化物を用いて行われる。かかる金属水素化物としては、例えば、ソジウムボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられるが、これらの中でも、安価なリチウムアルミニウムヒドリドが望ましい。
上記で得られた式（１６）で示される光学活性なアルコールは、公知の方法［Can.J.Chem.,46,86-87 (1968)参照］に従って、式（３）で示されるγ−シクロゲラニルハライドの光学活性体［（＋）−γ−シクロゲラニルハライド］に変換される。
【００４０】
なお、本発明では、クロリド、ブロミド、アイオダイド等いずれの（＋）−γ−シクロゲラニルハライドも用いることができる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、比旋光度の値はクロロホルム溶液として測定したものであり、また、1Ｈ−ＮＭＲは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準としたケミカルシフトの値である。
〔実施例１〕（＋）−アンブレノリド［（４ａＲ，６ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ）−（＋）−２，３，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ−ドデカヒドロ−４ａ，７，７，１０ａ−テトラメチルナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−オン］［式（９）で示される化合物］の製造
マロン酸ジメチル（０．３３０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（０．１４８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に室温下で加え、得られた溶液を３０℃にて３０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−（−）−（１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフチル）メチルメタンスルホネ−ト（［式（７）で示される化合物］（０．４０３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホリックトリアミド（８ｍｌ）溶液と１８−クラウン−６の２０ｍｇを加え、６８℃にて１２時間撹拌した。その後、得られた反応混合液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１−５：１（体積比）］で精製し、式（８）で示されるジエステルを１．２：１のジアステレオマー混合物として０．１８９ｇ（収率４３％）得た。次に水酸化カリウム（０．０８５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、上記で得られた式（８）で示されるジエステル（０．１８９ｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を加え、５５℃にて１．５時間撹拌した。その後、得られた反応混合液を室温まで冷却した後、１規定塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、得られたトルエン溶液を９５℃にて５分間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝６：１−２：１（体積比）］で精製し、（＋）−アンブレノリド（９）０．１０５ｇ（収率：９２．１％）を得た。
【００４２】
上記で得られた化合物の物性値を以下に示す。
式（８）で示されるジエステル;
ＩＲ(film)ν（cm-1）：1738(s, C=O), 1150 (m, C-O), 1020 (m, C-O)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ（ppm）：0.77 and 0.78 (3H in total, s each, CH3), 0.81 (3H, s, CH3), 0.85 and 0.85 (3H in total, s each, CH3), 1.23 and 1.31 (3H in total, s each, CH3), 1.1-2.1 (21H, m), 3.41-3.50 (1H, m, CHH-O), 3.71 and 3.73 (3H in total, s each, CO2-CH3), 3.73 and 3.75 (3H in total, s each, CO2-CH3), 3.82-3.87 and 3.90-3.95 (1H, m, CHH-O), 4.06-4.09 and 4.16-4.19 [1H in total, m each, CH-(CO2CH3)2], 4.83 and 4.86 (1H in total, m each, O-CH-O)
【００４３】
（＋）−アンブレノリド（９）;
ｍｐ: 142−143℃
[α]D21： ＋34.5 (c 1.00)
ＩＲ (KBr)ν（cm-1）: 1738 (s, C=O), 1190 (m), 1159 (m), 1125 (s, C-O), 1043 (s, C-O), 970 (s)
1Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz) δ(ppm)： 0.82 (3H, s, CH3), 0.85 (3H, s, CH3), 0.90 (3H, s, CH3), 1.38(3H, s, CH3), 0.9-1.75 (13H, m), 2.03 (1H, dt, J= 3.2, 12.8 Hz), 2.54 [1H, ddd, J=8.4, 9.2, 9.3 Hz, CHHC(=O)], 2.67 [1H, ddd, J=2.9, 8.5, 18.8 Hz, CHH(C=O)]
0003819100.tif 000021
【００４４】
〔実施例２〕（４ａＲ，６ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ）−（−）−２，３，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ−ドデカヒドロ−４ａ，７，７，１０ａ−テトラメチル−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−オール［式（１０）で示される化合物］の製造
（＋）−アンブレノリド（９）（０．３７７ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍ、トルエン溶液、１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を−６５℃にて加え、同温度で１時間撹拌した後、メタノール０．１ｍｌおよび飽和酒石酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をベンゼンで再結晶することによって、式（１０）で示されるラクトール０．２７０ｇ（収率:７１．１％）を無色の結晶として得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００４５】
ｍｐ：196−197℃
[α]D21： −9.2 (c 0.2)
ＩＲ (KBr)ν（cm-1)：3370 (br. s, OH), 1120 (s,C-O), 1055 (s, C-O) cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz) δ(ppm)：0.74 and 0.74 (3H in total, s each, CH3), 0.80 (3H, s, CH3), 0.87 (3H, s, CH3), 1.28 and 1.28 (3H in total, s each, CH3), 1.1-1.75 (14H, m), 1.81 (1H, dt, J = 3.1, 12.5 Hz), 1.99-2.05 (1H, m), 2.65 (1H, br, OH), 4.98 (1H, ddd, J = 2.6, 7.1, 8.4 Hz, CH-OH)
0003819100.tif 000022
【００４６】
〔実施例３〕（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ）−（＋）−１−［４’−カルボキシメチル−４’−メチル−３−ヘキシル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン−２−オ−ル  ［式（１１）で示される化合物］の製造
１−（メトキシカルボニル）エチリデントリフェニルホスホラン（１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に、式（１０）で示されるラクトール（０．７９３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃にて１５時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣から大部分のトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ3ＰＯ）を再結晶（溶媒：トルエン−ヘキサン）によって除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１−４：１（体積比）］、次いで再結晶（溶媒：ジイソプロピルエーテル−ヘキサン）で精製し、式（１１）で示される化合物０．９０３ｇ（収率：９０．１％）を白色結晶として得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００４７】
ｍｐ： 85℃
[α]D21：＋5.8 (c  1.05)
ＩＲ (KBr)ν（cm-1）: 3500 (br. s, OH), 1705 (s, C=O)
1Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz) δ（ppm）：0.77 (6H, s, CH3), 0.87 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3), 0.9-1.75 (14H, m), 1.83 (3H, d, J = 1.4 Hz, CH=C-CH3), 1.84 (1H, dt, J = 3.3, 12.4 Hz), 2.17-2.32 (2H, m, CH2-CH=C), 3.73 (3H,s, CO2-CH3), 6.80 (1H, dt, J = 1.7, 7.0 Hz, CH2-CH=C)
0003819100.tif 000023
【００４８】
〔実施例４〕（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ）−（＋）−１−［４’−カルボキシメチル−４’−メチル−３−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン［式（１２）で示される化合物］の製造
式（１１）で示される化合物（０．３３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３２ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、０℃にて１時間撹拌した後、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１−８：１（体積比）］で精製し、式（１２）で示される化合物０．３９２ｇ（収率：９２．７％）を１：１のジアステレオマー混合物として得た。得られた式（１２）で表される化合物の物性値を以下に示す。
【００４９】
[α]D21：＋2.7 (c  1.06 )
ＩＲ (KBr)ν(cm-1): 1710 (s, C=O), 1120 (s, C-O), 1070 (s, C-O), 1025 (s, C-O)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)： 0.77 and 0.78 (3H in total, s each, CH3), 0.80 and 0.81 (3H in total, s each, CH3), 0.85 and 0.85 (3H in total, s each, CH3), 1.13 and 1.21 (3H in total, s each, CH3), 1.82 (3H,  CH=C-CH3), 0.9-2.0 (20H, m), 2.10-2.50 (2H, m, CH2-CH=C), 3.38-3.47 (1H, m, CHH-O), 3.73 and 3.73 (3H in total, s each, CO2-CH3), 3.82-3.98 (1H, m, CHH-O), 4.80 and 4.89 (1H in total, m each, O-CH-O), 6.80 (1H, m, CH2-CH=C)
0003819100.tif 000024
【００５０】
〔実施例５〕（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ）−（＋）−１−［５’−ヒドロキシ−４’−メチル−３−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン［式（１３）で示される化合物］の製造
実施例４で得られた式（１２）で示される化合物（０．３９２ｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）を常法に従い、ジエチルエーテル中、リチウムアルミニウムヒドリド２０ｍｇを用いて還元し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１−４：１（体積比）］で精製し、式（１３）で示される不飽和アルコール０．３５２ｇ（収率：９６．２％）を１：１のジアステレオマー混合物として得た。得られた式（１３）で示される不飽和アルコールの物性値を以下に示す。
【００５１】
[α]D21：−5.9 (c  0.95 )
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3400 (br. s, OH), 1125 (s, C-O), 1070 (m, C-O), 1020 (s, C-O)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.77 and 0.78 (3H in total, s each, CH3), 0.80 and 0.81 (3H in total, s each, CH3), 0.85 and 0.89 (3H in total, s each, CH3), 1.12 and 1.19 (3H in total, s each, CH3), 1.64 (3H, s, CH=C-CH3), 0.9-2.4 (23H, m), 3.39-3.51 (1H, m, CHH-O), 3.84-4.02 (3H, m, CHH-O and CH2OH), 4.78 and 4.89 (1H in total, m each, O-CH-O), 5.45 (1H, m,
CH2-CH=C)
0003819100.tif 000025
【００５２】
〔実施例６〕（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ）−（＋）−１−［５’−トリルスルホニルｌ−４’−メチル−３’−ペンテニル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン［式（２）で示されるスルホニル化合物］の製造
塩化リチウム（０．０９５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．２０ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）溶液に、０℃にて、実施例５で得られた式（１３）で示される不飽和アルコール（０．２７４ｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（０．３５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、同温度で５０分撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃にて２．５時間撹拌し、次いで得られた反応液に水およびジエチルエーテルを加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を水、飽和硫酸銅水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１（体積比）］で精製し、式（１４）で示されるハロゲン化誘導体を得た。得られた式（１４）で示されるハロゲン化誘導体を直ちにＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、得られたＤＭＦ溶液にｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した後、得られた反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１２：１−５：１（体積比）］で精製し、式（２）で示されるスルホニル化合物０．２１３  ｇ［収率：５７．５％、式（１３）で示される不飽和アルコールを基準とする。］を１：１のジアステレオマー混合物として得た。得られた化合物の物性値を以下に示す。
【００５３】
式（１４）で示されるハロゲン化誘導体：
ＩＲ (film)ν(cm-1): 1670 (w, C=C), 820 (m, C=C)
【００５４】
式（２）で示されるスルホニル化合物：
[α]D21：＋0.6 (c  0.64 )
ＩＲ (film)ν(cm-1): 1620 (m, C=C), 1340［s, S(=O)2], 1155 [s, S(=O)2], 840 (m, aromatic)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.77 (6H, CH3), 0.84 and 0.85 (3H in total, s each, CH3), 1.09 and 1.16 (3H in total, s each, CH3), 1.73 and 1.75 (3H in total, s each, CH=C-CH3), 0.9-2.2 (22H, m) 2.42 (3H, s, Ph-CH3), 3.38-3.48 (1H, m, CHH-O), 3.68 (2H, s, CH2SO2Tol), 3.80-3.96 (1H, m, CHH-O), 4.76 and 4.85 (1H in total, m each, O-CH-O), 5.02 (1H, m, CH2-CH=C), 7.28-7.34 (2H, m, aromatic) 7.70 and 7.72 (2H in total, d, J = 8.5 Hz, aromatic)
0003819100.tif 000026
【００５５】
〔実施例７〕メチル（±）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンカルボキシレート［式（５）で示される化合物］の製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５２．５ｇ，１４７ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（１７．５  ｇ，１５６  ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、同温度で３時間静置した後、上澄をデカンテーションにより分離し、別途調製した式（４）で示される化合物（１２．５ｇ，６７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に加え、室温にて撹拌した。上記において上澄みを分離した後の残留物にトルエン（２００ｍｌ）を加えて撹拌し、２時間静置することによってさらにメチルフェニルホスホニウムブロミドより誘導されるイリドを抽出し、得られたイリドのトルエン溶液を、イリドの黄色の消失速度が遅くなるまで４時間かけて、先に分離した上澄みと式（４）で示される化合物の反応液に加え、さらに３０分撹拌した。得られた反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣から大部分のトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ3ＰＯ）を再結晶（溶媒：トルエン−ヘキサン）によって除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ペンタン−酢酸エチル＝１００：１−８０：１（体積比）］、次いで蒸留（１０５℃，３０ｍｍＨｇ）によって精製し、式（５）で示される化合物１０．９ｇ（収率：８８．１％）を得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００５６】
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3070 [w, (C=)C-H], 1740 (s, C=O), 1650 (m, C=C), 895 (m, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz) δ(ppm)：0.93 (3H, CH3) and 0.97 (3H, CH3), 1.20-1.30 (1H, m), 1.45-1.70 (2H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.07-2.16(1H, m), 2.42-2.51 (1H,m), 2.89 (1H, s), 3.65 (3H, s), 4.73 (1H, s, C=CHH), 4.85 (1H, s, C=CHH).
0003819100.tif 000027
【００５７】
〔実施例８〕（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンカルボン酸［式（６）で示される化合物］の製造
上記で得られた式（５）で示される化合物（１０．９ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を公知の方法［Helv. Chim. Acta, 539 (1995) 参照］に従って加水分解して遊離のカルボン酸とし、次いで（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いて光学分割することにより、式（６）で示される光学活性な化合物を４．１２ｇ得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００５８】
ｍｐ：63℃
[α]D21：＋125.0 (c  0.11)
ＩＲ (KBr)ν(cm-1): 2950 (br. s, C=O), 1700 (s, C=O), 900 (s, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.95 (3H, CH3), 1.03 (3H, CH3), 1.20-1.29 (1H, m), 1.44-1.70 (2H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.41-2.54 (1H,m), 2.89 (1H,s), 4.82 (1H, s, C=CHH), 4.90 (1H, s, C=CHH), 9.9-11.0 (1H, br, CO2H)
0003819100.tif 000028
【００５９】
〔実施例９〕メチル（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンカルボキシレート［式（１５）で示される化合物］の製造
実施例８で得られた式（６）で示される化合物（０．１６７ｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を常法によってジエチルエーテル中、ジアゾメタンと反応させることによりメチルエステル化し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ペンタン−酢酸エチル＝１００：１−８０：１（体積比）］で精製し、式（１５）で示される光学活性な化合物０．１８０ｇ（収率：９９．４％）を得た。この化合物の比旋光度は次のとおりである。
[α]D21：＋101.3 (c 0.10).
【００６０】
〔実施例１０〕（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−シクロヘキサンメタノール［式（１６）で示される化合物］の製造
実施例９で得られた式（１５）で示される化合物（０．１８０ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）を常法に従い、ジエチルエーテル中、リチウムアルミニウムヒドリド２０ｍｇで還元し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ペンタン−酢酸エチル＝１０：１−４：１（体積比）］で精製して、式（１６）で示される化合物０．１３８ｇ（収率：９０．６％）を得た。この式（１６）で示される化合物の物性値を以下に示す。
【００６１】
[α]D21：＋23.7 (c  0.31)
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3375 (br. s, OH), 3070 [w, (C=)C-H], 1645 (m, C=C), 885 (s, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)： 0.87 (3H, CH3), 0.96 (3H, CH3), 1.20-1.62 (4H, m), 2.04 (1H, dd, J=4.7, 10.9 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 3.64 (1H, t, J = 10.4, CHHOH), 3.72 (1H, dd, J = 4.7, 10.4 Hz, CHHOH), 4.76 (1H, m, C=CHH), 4.96 (1H, m, C=CHH)
低分解能マススペクトル（EIms）m/z [relative intensity(％)]: 154 (M+, 5), 136 ([M-H2O]+, 58), 69 (100).
【００６２】
〔実施例１１〕（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−［１’−（クロロ）メチル］シクロヘキサン［式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｃｌ）］の製造
実施例１０で得られた式（１６）で示される化合物（１．５４ｇ，１０．０ｍｏｌ）を、公知の方法［Can. J. Chem.,46,86-87(1968)参照］に従って、トリオクチルホスフィンの存在下、四塩化炭素中、７５℃の条件で塩素化し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ペンタン−酢酸エチル＝１０：１−４：１（体積比）］で精製し、式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｃｌ）１．３８ｇ（収率：８０．０％）を得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００６３】
ｂｐ： 70℃（45mmHg）
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3070 [w, (C=)CミH], 1645 (m, C=C), 895 (s, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.86 (3H, CH3), 1.00 (3H, CH3), 1.25-1.66 (4H, m), 2.02-2.20 (3H, m), 3.58 (1H, t, J = 11.0, CHHCl), 3.78 (1H, dd, J = 3.6, 11.0 Hz, CHHCl), 4.72 (1H, s, C=CHH), 4.94 (1H, s, C=CHH)低分解能マススペクトル(EIms）m/z［relative intensity(％)］: 174 (M++2, 4), 172 (M+, 12), 69 (100).
【００６４】
〔実施例１２〕（１Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−６−メチレン−１−［１’−（ブロモ）メチル］シクロヘキサン［式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｂｒ）］の製造
実施例１０で得られた式（１６）で示される化合物（３．０９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．３ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した後、水、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を水、飽和硫酸銅水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１（体積比）］で精製し、式（１６）で示される化合物のメタンスルホネート誘導体を得た。得られたメタンスルホネート誘導体を直ちにＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。得られたＤＭＦ溶液に臭化ナトリウム（４．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却した後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ペンタン）、次いで蒸留（１０５℃，４０ｍｍＨｇ）で精製し、式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｂｒ）２．２７ｇ［収率：５２．２％、式（１６）で示される化合物を基準とする］を得た。得られた化合物の物性値を以下に示す。
【００６５】
式（１６）で示される化合物のメタンスルホネ−ト誘導体：
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3075 [w, (C=)C-H], 1650 (m, C=C), 1360 [s, S(=O)2], 1175 [s, S(=O)2], 895 (s, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)： 0.88 (3H, CH3), 1.01 (3H, CH3), 1.25-1.62 (4H, m), 2.03-2.28 (3H, m), 2.99 (3H, SO2CH3), 4.33 (1H, t, J = 9.9 Hz, CHHOMs), 4.43 (1H, dd, J = 4.7, 9.9 Hz, CHHOMs), 4.70 (1H, s, C=CHH), 4.91 (1H, s, C=CHH)
【００６６】
式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｂｒ）;
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3075 [w, (C=)C-H], 1645 (m, C=C), 895 (s, C=CH2)≡Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.86 (3H, CH3), 1.01 (3H, CH3), 1.24-1.60 (4H, m), 2.02-2.25 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J=10.2, 10.2 Hz, CHHBr), 3.71 (1H, dd, J=3.6, 10.2 Hz, CHHBr), 4.70(1H, s, C=CHH), 4.94(1H, s, C=CHH)
低分解能マススペクトル（EIms）m/z [relative intensity(％)］: 218 (M++2, 5), 216 (M+, 5), 137 ([M-Br]+, 82), 81 (100).
【００６７】
〔実施例１３〕（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ，３’Ｅ，１”Ｓ）−（＋）−１−［６’−（２”，２”−ジメチル−６”−メチレンシクロヘキシル）−４’−メチル−３−ヘキシル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−テトラヒドロピラニルオキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルナフタレン［式（１７）で示される化合物］の製造
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，０．４８ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例６で得られた式（２）で示されるスルホニル化合物（０．３３６ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍｌ）とヘキサメチルホスホリックトリアミド（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解してなる溶液に、−３０℃にて加え、１５分間撹拌した。次に、得られた混合物に、−３０℃にて、実施例１２で得られた式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｂｒ）（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を１０℃まで３時間かけて昇温した。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１−５：１（体積比）］で精製し、カップリング生成物０．１３５ｇ（収率：約３２％）を得るとともに、式（２）で示されるスルホニル化合物０．１９７ｇ（収率：５８．６％）を回収した。次いで、前記で得られたカップリング生成物と該カップリング生成物に対して１０ｍｏｌ％となる量のジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム［ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｐ）］のＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解してなる溶液に、０℃にてリチウムトリエチルボロヒドリド（ＬｉＨＢＥｔ3）（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液，０．８１ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて８時間撹拌した。得られた混合物に３規定の水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）と少量のシアン化カリウムを加え、３０分間撹拌した後、塩化ナトリウムおよびジエチルエーテルを加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１００：１−５０：１（体積比）］で精製し、式（１７）で示される化合物０．０９８ｇ［収率：３０％、式（２）で示されるスルホニル化合物を基準とする］を得た。この化合物の物性値を以下に示す。
【００６８】
[α]D21：＋8.0 (c 0.25 )
ＩＲ (film)ν(cm-1): 3070 [w, (C=)C-H], 1645 (w, C=C), 1125 (m, C-O), 1020 (m, C-O,) 885 (m, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)： 0.78 and 0.79 (3H in total, s each, CH3), 0.81 and 0.82 (3H in total, s each, CH3), 0.84 (3H, s, CH3), 0.86 and 0.86 (3H in total, s each, CH3), 0.92 (3H, s, CH3), 1.15 and 1.21 (3H in total, s each, CH3), 1.60 (3H, s, CH=C-CH3), 0.9-2.15 (33H, m), 3.43-3.51 (1H, m, CHH-O), 3.93-4.00 (1H, m, CHH-O), 4.55 (1H, d, 2.4, C=CHH), 4.75 (1H, m, C=CHH), 4.84 and 4.92 (1H in total, m each, O-CH-O), 5.15 (1H, m, CH2-CH=C)
0003819100.tif 000029
【００６９】
〔実施例１４〕
実施例１３と同様の操作によって、式（２）で示されるスルホニル化合物（０．１１９ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）と実施例１１で得られた式（３）で示される化合物（Ｘ＝Ｃｌ）（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、次いで脱スルホン化反応を行い、式（１７）で示される化合物０．０４１ｇ［収率：３６％、式（２）で示されるスルホニル化合物を基準とする］を得た。
【００７０】
〔実施例１５〕（＋）−アンブレイン（１）の製造
実施例１３または実施例１４で得られた式（１７）で示される化合物（０．０５０ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）サルフェ−ト（１ｍｇ）のジクロロエタン（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて２分間撹拌した。得られた反応混合物にピリジン（０．０２ｍｌ）を加え、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１（体積比）］で精製し、（＋）−アンブレイン（１）０．０３３ｇ（収率：７９％）を得た。得られた化合物の物性値を以下に示す。
【００７１】
ｍｐ：81-82℃［ｍｐ：81.5-82.5℃（文献値）（Liebigs Ann. Chem., 361(1990)）参照］
[α]D21：＋17.2 (c  0.20 ) （[α]D：＋18.7 (c  0.63)（文献値）［Liebigs  Ann. Chem.,361(1990) 参照］）
ＩＲ (KBr)ν(cm-1): 3400 (br. s, OH), 3075 [w, (C=)C-H], 1650 (w, C=C), 890 (s, C=CH2)
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.78 (6H, s, CH3), 0.83 (3H, s, CH3), 0.86 (3H, s, CH3), 0.91 (3H, s, CH3), 1.13 (3H, s, CH3), 1.60 (3H, s, CH=C-CH3), 0.9-2.12 (28H, m), 4.53 (1H, s, C=CHH), 4.74 (1H, s, C=CHH), 5.15 (1H, dt, J = 1.1, 7.1 Hz, CH2-CH=C)
0003819100.tif 000030
【００７２】
また、上記のカラムクロマトグラフィーによる精製により、下記の物性を有する少量の(Ｚ)−異性体も得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz) δ(ppm)：0.78 (6H, s, CH3), 0.83 (3H, s, CH3), 0.87 (3H, s, CH3), 0.94 (3H, s, CH3), 1.25 (3H, s, CH3), 1.61 (3H, s, CH=C-CH3), 0.9-2.12 (28H, m) 4.54 (1H, m, C=CHH), 4.74 (1H, m, C=CHH), 5.10 (1H, m, CH2-CH=C)
【００７３】
【発明の効果】
本発明によれば、（＋）−アンブレノリドから容易に誘導することができる新規なスルホン化合物（２）を経る新規な反応工程により、香料として有用な光学活性な（＋）−アンブレインを簡便、かつ安価に効率よく製造することができる。