(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003828182.tif 000023
（式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよく；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ21で示される基を表し、Ｒ21は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ3 はシアノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ31で示される基を表し、Ｒ31は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでＲ2 とＲ31は一緒になって酸素原子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成していてもよい。）
で示される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項２】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がチオフェン環である請求項１記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項３】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がインドール環である請求項１記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項４】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がフラン環である請求項１記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項５】
Ｒ5 がアルコキシル基、アリールオキシル基またはアラルキルオキシル基である請求項１から４のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項６】
Ｒ3 が式−ＣＯＲ31で示される基を表し、かつＲ31がアルコキシル基、アリールオキシル基またはアラルキルオキシル基である請求項１から５のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
【請求項７】
下記一般式（I-1)
【化２】
0003828182.tif 000024
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）
で示されるテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾフラン誘導体。
【請求項８】
Ｙが硫黄原子である請求項７に記載のテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体。
【請求項９】
下記一般式（I-2)
【化３】
0003828182.tif 000025
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ6 はアルキル基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基を表す。）
で示されるテトラヒドロカルバゾール誘導体。
【請求項１０】
下記一般式（II）
【化４】
0003828182.tif 000026
（式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成してもよく；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるアルデヒドと下記一般式（III)
【化５】
0003828182.tif 000027
（式中、Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される第一級アミンとを脱水縮合することにより一般式（IV）
【化６】
0003828182.tif 000028
（式中、Ａ、Ｒ1 およびＲ4 は前記定義のとおりである。）
で示されるイミンを得、該イミンを塩基性物質の存在下、下記一般式（Ｖ）
【化７】
0003828182.tif 000029
（式中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤および下記一般式（VI）
【化８】
0003828182.tif 000030
（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ21で示される基を表し、Ｒ21は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ3 はシアノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ31で示される基を表し、Ｒ31は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでＲ2 とＲ31は一緒になって酸素原子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成していてもよい。）
で示されるエチレン誘導体と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【化９】
0003828182.tif 000031
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がチオフェン環である請求項１０に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がインドール環である請求項１０に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がフラン環である請求項１０に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
カルボニル化剤がクロロ炭酸エステルである請求項１０から１３のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
エチレン誘導体がアクリル酸エステルである請求項１０から１４のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
アルデヒドが式（VII)
【化１０】
0003828182.tif 000032
（式中、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）
で示される３−メチルチオフェン−２−アルデヒドまたは３−メチルフラン−２−アルデヒドである請求項１０、１１、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
Ｙが硫黄原子である請求項１６に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
アルデヒドが式（VIII）
【化１１】
0003828182.tif 000033
で示される２−メチルインドール−３−アルデヒドである請求項１０、１２、１４または１５のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
下記一般式（Ｉ）
【化１２】
0003828182.tif 000034
（式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ21で示される基を表し、Ｒ21は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ3 はシアノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ31で示される基を表し、Ｒ31は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでＲ2 とＲ31は一緒になって酸素原子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成していてもよい。）
で示される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体を塩基性物質による脱離反応に付すことを特徴とする一般式（IX）
【化１３】
0003828182.tif 000035
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示される１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がチオフェン環である請求項１９に記載の１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がインドール環である請求項１９に記載の１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環がフラン環である請求項１９に記載の１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
一般式（I-1)
【化１４】
0003828182.tif 000036
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）
で示されるテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾフラン誘導体を塩基性物質による脱離反応に付し、必要に応じて加水分解反応に付すことを特徴とする一般式（IX-1）
【化１５】
0003828182.tif 000037
（式中、Ｙは前記定義のとおりであり、Ｒ33は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２４】
Ｙが硫黄原子である請求項２３に記載のジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２５】
一般式（I-2)
【化１６】
0003828182.tif 000038
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ6 はアルキル基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基を表す。）
で示されるテトラヒドロカルバゾール誘導体を塩基性物質による脱離反応に付し、必要に応じて加水分解に付すことを特徴とする一般式（IX-2）
【化１７】
0003828182.tif 000039
（式中、Ｒ33は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ6 は前記定義のとおりである。）
で示されるジヒドロカルバゾールカルボン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体およびその製造方法に関する。本発明により提供される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体は各種医薬、農薬などの中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子など）を含む縮合環類がさまざまな生物活性を持つことが見いだされ、医薬、農薬として開発が盛んに行われている。例えば、ジヒドロベンゾチオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体がトロンボキサンシンセターゼ阻害作用を有することが報告されており［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、1989年、32巻、1265〜1272頁参照］、またカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド誘導体が抗ガン活性を有することが報告されている（特開平４−１７８３８７号公報参照）。さらにベンゾフランカルボキシアミドまたはベンゾチオフェンカルボキシアミドに精神安定剤、抗狭心症剤および免疫調節剤としての作用があることも報告されている（特開昭６３−３９８７４号公報参照）。
【０００３】
従ってこれら縮合環類の製造方法についてもさまざまな検討がなされている。一般に、縮合環形成反応にはロビンソン環化（Robinson Annelation ）に代表されるような２つの側鎖をもつ環状化合物の側鎖同志を結合させる方法が多く用いられている。例えば、ベンゾチオフェン骨格を有する化合物の製造方法としては、３−ブロモチオフェンを出発原料として７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを得［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry ）、1965年、 2巻、44〜48頁参照］、これをメトキシカルボニル化した後、ケトンを還元し、次いで酸により脱水して４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを得る方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、1989年、32巻、1265〜1272頁参照］、３−ベンゾイルプロピオン酸と２−チオフェンカルボキサルデヒドとを、無水酢酸と酢酸カリウムの存在下に縮合して５−フェニル−３−（２−チエニルメチレン）−２−フラノンを得、これを酢酸中、メタンスルホン酸存在下に加熱することにより４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸を得る方法（特開昭６３−３９８７４号公報参照）などが知られている。カルバゾール骨格を構築する方法としては、出発原料としてＮ−ベンジル−４−オキソシクロヘキサン−１，２−カルボキシイミドを用い、これをフェニルヒドラジンと反応させるＦｉｓｃｈｅｒのインドール合成の方法が知られている（特開平４−１７８３８７号公報参照）。また、２−メチル−３−ビニルブテノリドと２−ホルミル−６−メチル−５−ヘプテン酸メチルとの縮合反応により２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾフラン−２−オン骨格を構築し、これをうみうちわ（Gorgonia ventalina）から単離されたベンゾフラン骨格を有するフロベンタレンへと誘導する方法が知られている［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、1981年、46巻、4264〜4266頁参照］。
【０００４】
一方、ディールス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応に代表される環状付加反応は一度に二つの結合が生成できるため、単段階で縮合環が生成できるという特徴がある。これを応用した例としては、インドールキノジメタン型ジエンを経由するインドールアルカロイド合成［テトラヘドロン（Tetrahedron ）、1981年、37巻、3889〜3897頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemical Society）、1982年、 104巻、1140〜1141頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemical Society ）、1983年、 105巻、4739〜4749頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemical Society ）、1983年、 105巻、4750〜4757頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemical Society ）、1984年、 106巻、2105〜2114頁；およびアカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Accounts of Chemical Research ）、1984年、17巻、35〜41頁参照］、ピラノ［３，４−ｂ］インドール−３−オンまたはピラノ［４，３−ｂ］インドール−３−オンを用いるカルバゾール合成［テトラヘドロン（Tetrahedron ）、1989年、45巻、6761〜6770頁；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクションＩ（Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I ）、1988年、1407〜1415頁、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクションＩ（Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I ）、1989年、376 〜377 頁；およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクションＩ（Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I ）、1990年、 673〜 679頁参照］、ビニルインドールを用いるカルバゾール合成［ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、1988年、71巻、1060〜1064頁；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、1990年、55巻、5368〜5374頁参照］などの方法が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述のとおり縮合環化合物は種々の医薬・農薬の合成中間体として有用であり、また今後新規な医薬、農薬の開発にも重要であると考えられ、種々の誘導体に応用可能な製法が求められているにもかかわらず、一般的な製法が少ないことが一つの課題となっており、この一般的な製法の開発が求められているのが現状である。しかしながら、上記したような二つの側鎖をもつ環状化合物の側鎖同志を結合させる方法は、一般的に環化反応に多段階の工程を必要とすることが多く、従って反応条件によっては導入できる官能基が制限されることがある。また、原料の入手の面からも必ずしも種々の縮合環の一般的製法となり得ないという問題点がある。
【０００６】
一方、環状付加反応を用いる方法は、単段階で縮合環が生成できるという点においては縮合環形成反応として優れているものの、上記のインドールキノジメタン型ジエンを経由するインドールアルカロイド合成法では分子内ディールス・アルダー反応のみに利用されており、またピラノインドール−３−オンやビニルインドールを用いるカルバゾール合成法は原料の調製に多段階および／または特殊な工程を必要とし、さらに高価な原料、反応剤が必要であり、工業的な観点からは必ずしも単段階環化反応という特長を生かしきっていない方法といえる。またこれらはいずれもカルバゾール誘導体にのみ応用されたものであり、一般的な縮合環合成法とは言い難い。
【０００７】
しかして、本発明の一つの目的は、種々の縮合環化合物に誘導可能な新規な中間体を提供することにある。さらに、もう一つの目的は、容易に入手可能な原料を用いて、高価な反応剤を用いることなく環状付加反応の特長を生かし、短工程かつ好収率で該中間体の製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１８】
0003828182.tif 000002
【００１０】
（式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよく；Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ21で示される基を表し、Ｒ21は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ3 はシアノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ31で示される基を表し、Ｒ31は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでＲ2 とＲ31は一緒になって酸素原子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成していてもよい。）
で示される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体［以下、これを１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）と称することがある］、
【００１１】
▲２▼下記一般式（II）
【００１２】
【化１９】
0003828182.tif 000003
【００１３】
（式中、ＡおよびＲ1 は前記定義のとおりである。）
で示されるアルデヒド［以下、これをアルデヒド（II）と称することがある］と下記一般式（III)
【００１４】
【化２０】
0003828182.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ4 は前記定義のとおりである。）
で示される第一級アミン［以下、これをアミン（III)と称することがある］とを脱水縮合することにより一般式（IV）
【００１６】
【化２１】
0003828182.tif 000005
【００１７】
（式中、Ａ、Ｒ1 およびＲ4 は前記定義のとおりである。）
で示されるイミン［以下、これをイミン（IV）と称することがある］を得、該イミン（IV）を塩基性物質の存在下、下記一般式（Ｖ）
【００１８】
【化２２】
0003828182.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ5 は前記定義のとおりであり、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤［以下、これをカルボニル化剤（Ｖ）と称することがある］および下記一般式（VI）
【００２０】
【化２３】
0003828182.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義のとおりである。）
で示されるエチレン誘導体［以下、これを親ジエン剤（VI）と称することがある］と反応させることを特徴とする１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）の製造方法、および
【００２２】
▲３▼１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）を塩基性物質による脱離反応に付すことを特徴とする下記一般式（IX）
【００２３】
【化２４】
0003828182.tif 000008
【００２４】
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示される１，３−シクロヘキサジエン誘導体［以下、これを１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）と称することがある］の製造方法を提供することにより達成される。
【００２５】
上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＶ）および一般式（ＩＸ）において、Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環の具体例としては、シクロペンテン環、シクロペンタジエン環、ジヒドロフラン環、フラン環、ピロール環、ピロリン環、デヒドロジオキソラン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環などの５員環；ベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、ピリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、デヒドロジオキサン環、デヒドロモルホリン環、ピリダジン環、ジヒドロピリダジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラジン環などの６員環；シクロヘプタトリエン環、シクロヘプタジエン環、シクロヘプテン環、およびこれらのアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体、チアゼピン環などの７員環；シクロオクタテトラエン環、シクロオクタトリエン環、シクロオクタジエン環、シクロオクテン環、およびこれらのアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体などの８員環などが挙げられる。また、Ａが結合する二つの炭素原子と一緒になって形成する環が他の一つまたは複数の環と縮合環を形成する場合の縮合環の具体例としては、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、キノリジン環、インダゾール環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、ベンゾチオフェン環、およびこれらのヒドロ体などが挙げられる。これらの環はいずれも置換基を有していてもよい。
【００２６】
一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式（III)、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）および一般式（IX）においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ表すことのあるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素数１から８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ表すことのあるアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリル基、ブテニル基、プレニル基、オクテニル基などが挙げられる。一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式（III)、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）および一般式（IX）においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ表すことのあるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリル基、キシリル基、イソプロピルフェニル基などの置換基を有していてもよいフェニル基またはナフチル基などが挙げられ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ表すことのあるアラルキル基としては、ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ニトロベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基などの置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、一般式（IV）および一般式（IX）においてＲ21、Ｒ31およびＲ5 がそれぞれ表すことのあるアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの炭素数１から８の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられ、アルケニルオキシル基としては、アリルオキシ基、メタリルオキシ基、プレニルオキシ基、オクテニルオキシ基などの炭素数１から８のアルケニルオキシル基などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）および一般式（IX）においてＲ21、Ｒ31およびＲ5 が表すことのあるアリールオキシル基としては、フェノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基などの置換基を有していてもよいフェノキシ基などが挙げられ、Ｒ21、Ｒ31およびＲ5 が表すことのあるアラルキルオキシル基としてはベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基などの置換基を有していてもよいベンジルオキシ基などが挙げられ、Ｒ21、Ｒ31およびＲ5 が表すことのある置換基を有しているアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−フェニルメチルアミノ基、Ｎ−ベンジルメチルアミノ基、１−ピロリジル基などアルキル基、アルキレン基、アリール基および／またはアラルキル基により置換された第二級アミノ基などが挙げられる。
【００２８】
一般式（Ｖ）においてＸが表す脱離基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）の具体例としては、一般式（I-1)
【００３０】
【化２５】
0003828182.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）
で示されるテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾフラン誘導体、一般式（I-2)
【００３２】
【化２６】
0003828182.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｒ32、Ｒ41およびＲ51はそれぞれ前記定義のとおりであり、Ｒ6 はアルキル基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基を表す）
で示されるテトラヒドロカルバゾール誘導体などが挙げられる。
【００３４】
アルデヒド（II）の具体例としては、式（VII)
【００３５】
【化２７】
0003828182.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｙは前記定義のとおりである。）
で示される３−メチルチオフェン−２−アルデヒドまたは３−メチルフラン−２−アルデヒド、式（VIII）
【００３７】
【化２８】
0003828182.tif 000012
【００３８】
で示される２−メチルインドール−３−アルデヒドなどが挙げられる。
【００３９】
１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）の具体例としては、一般式（IX-11)
【００４０】
【化２９】
0003828182.tif 000013
【００４１】
（式中、Ｒ32およびＹは前記定義のとおりである。）
で示されるジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸誘導体［以下、これを化合物（IX-11)と称することがある］、一般式（IX-21)
【００４２】
【化３０】
0003828182.tif 000014
【００４３】
（式中、Ｒ32およびＲ6 は前記定義のとおりである）
で示されるジヒドロカルバゾールカルボン酸誘導体［以下、これを化合物（IX-21)と称することがある］などが挙げられる。
【００４４】
なお、化合物（IX-11)および化合物（IX-21)は、必要に応じて加水分解反応に付すことによりそれぞれ一般式（IX-1）
【００４５】
【化３１】
0003828182.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｙは前記定義のとおりであり、Ｒ33は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸誘導体、一般式（IX-2）
【００４７】
【化３２】
0003828182.tif 000016
【００４８】
（式中、Ｒ33およびＲ6 はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示されるジヒドロカルバゾールカルボン酸誘導体に変換することができる。
【００４９】
一般式（I-1)、一般式（I-2)、一般式（IX-1）、一般式（IX-11)、一般式（IX-2）および一般式（IX-21)においてＲ32、Ｒ33、Ｒ41およびＲ51がそれぞれ表すことのあるアルキル基、アリール基およびアラルキル基としては、前記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 が表すことのあるアルキル基、アリール基およびアラルキル基と同様の基が挙げられる。
【００５０】
一般式（I-2)、一般式（IX-2）および一般式（IX-21)においてＲ6 が表すことのある基としては、インドールの窒素の保護基として一般的に用いられる基などが挙げられる。より具体的には、アルキル基としては、前記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 が表すことのあるアルキル基などが挙げられる。アラルキル基としてはＲ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ4 およびＲ5 が表すことのあるアラルキル基などが挙げられ、アシル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などの置換基を有していてもよいアルカノイル基；ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ナフトイル基などの置換基を有していてもよいベンゾイル基またはナフトイル基、などが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基、ニトロフェノキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、などが挙げられ、アルカンスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられ、アレーンスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ブロモベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００５１】
アルデヒド（II）からイミン（IV）への変換は、アルデヒド（II）とアミン（III)とを脱水縮合することにより行なわれる。この変換は、アルデヒドと第一級アミンからイミンを得る際に一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、アルデヒド（II）とアミン（III)とをペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；またはこれらの混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下または不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラシーブス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅などの脱水剤の存在下または非存在下に反応させることによって行われる。またこの反応は、水と共沸する溶媒中共沸脱水により水を除去しながら行なうことも可能である。
【００５２】
このようにして得られたイミン（ＩＶ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってイミン（ＩＶ）を得ることができる。また、精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも可能である。生成したイミン（ＩＶ）が反応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に応じて再結晶により精製したのち、次の反応に用いることもできる。
【００５３】
イミン（IV）から１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）への変換は、塩基性物質の存在下、イミン（IV）をカルボニル化剤（Ｖ）および親ジエン剤（VI）と反応させることにより行われる。ここで用いられるカルボニル化剤としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ニトロフェニル、クロロ炭酸ベンジルなどのクロロ炭酸エステル；塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸などのカルバミン酸ハロゲン化物などが挙げられ、中でもクロロ炭酸エステルが好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５から２０モル、好ましくは１．１から１０モルの範囲内である。
【００５４】
かかる反応に用いられる親ジエン剤（VI）としては、置換基を有していてもよいアクリル酸エステル、置換基を有していてもよいアクリルアミド、置換基を有していてもよいアクリロニトリル、置換基を有していてもよいプロペナール、置換基を有していてもよいビニルケトン、マレイン酸エステル、無水マレイン酸、マレイミド類、フマール酸エステル、フマロニトリル、置換基を有していてもよいニトロエチレンなどが挙げられる。より具体的にはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸シクロペンチル、アクリル酸シクロヘキシルなどのアクリル酸アルキルエステル；アクリル酸フェニル、アクリル酸ナフチル、アクリル酸クロロフェニル、アクリル酸ブロモフェニル、アクリル酸メトキシフェニル、アクリル酸ニトロフェニル、アクリル酸トリル、アクリル酸キシリル、アクリル酸イソプロピルフェニルなどのアクリル酸アリールエステル；アクリル酸ベンジル、アクリル酸メトキシベンジル、アクリル酸ジメトキシベンジル、アクリル酸ニトロベンジル、アクリル酸クロロベンジル、アクリル酸ブロモベンジルなどのアクリル酸アラルキルエステル；メチルクロトン酸、メチル桂皮酸などの置換アクリル酸エステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドなどのＮ−置換アクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルクロトンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシンナムアミドなどの置換アクリルアミド；アクリロ二トリル；クロトノ二トリル、シンナモ二トリルなどの芳香族置換アクリロ二トリル；アクロレイン；クロトンアルデヒド、桂皮アルデヒドなどの置換プロペナール；メチルビニルケトン、エチルビニルケトン、フェニルビニルケトン、スチリルメチルケトン、３−ペンテン−２−オン、１−ペンテン−３−オンなどのビニルケトン類；ジメチルマレイン酸などのマレイン酸エステル；無水マレイン酸；ジメチルフマール酸などのフマール酸エステル；Ｎ−フェニルマレイミドなどのマレイミド類；フマロニトリル；ニトロエチレンなどのビニルニトロ化合物、などが挙げられる。親ジエン剤（VI）の使用量は、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５から５０モル、好ましくは１．１から１０モルの範囲内である。
【００５５】
かかる反応に使用される塩基性物質としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。中でもジイソプロピルエチルアミンなどの立体的に嵩高く、比較的高い塩基性を示し、反応系に可溶な第三級アミンが好ましい。塩基性物質の使用量は、イミン（ＩＶ）１モルに対して、通常０．５から５０モル、好ましくは１．１から１０モルの範囲内であり、使用するカルボニル化剤（Ｖ）１モルに対して、１モル以上添加することが好ましい。
【００５６】
イミン（ＩＶ）から１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）への変換反応は、無溶媒で、または溶媒中で行うことが可能である。この反応を溶媒中で行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に制限されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素系の溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、イミン（ＩＶ）に対して、通常３から２００倍重量の範囲内である。
【００５７】
反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化剤（Ｖ）、親ジエン剤（VI）の種類によっても異なるが、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であることが好ましい。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分から２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００５８】
上記の変換反応は、例えば以下の様にして実施される。イミン（IV）の溶液に、親ジエン剤（VI）および塩基性物質を加え、得られる混合物に氷冷下から還流温度の範囲内でカルボニル化剤（Ｖ）を滴下する。滴下終了後、混合物をイミン（IV）が消失するまで所望の温度で加熱することにより行なわれる。
【００５９】
このようにして得られた１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却したのち炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去することにより粗生成物を得る。
【００６０】
１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）から１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）への変換は、塩基性物質の存在下、１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）を脱離反応に付すことにより行なわれる。
【００６１】
この脱離反応に使用される塩基性物質としては、副反応を起こすことなく脱離反応により１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）を生成し得るに十分な塩基性を有していればとくに制限されないが、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミロキシドなどの金属アルコキシド；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムテトラメチルピペリジドなどの金属アミド；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン；水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸化トリブチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムなどが挙げられる。なお、水酸化第四級アンモニウムの場合には、対応するハロゲン化物とアルカリ金属水酸化物とから系内で生成して用いることも可能である。塩基性物質の使用量は、１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）１モルに対して、通常０．８から２０モル、好ましくは０．９５から１０モルの範囲内である。
【００６２】
上記の脱離反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、用いる塩基性物質の性質によっても異なるが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロインなどの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；水；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）に対して、通常３から２００倍重量の範囲である。
【００６３】
かかる脱離反応の反応温度は、使用する塩基性物質、溶媒によっても異なるが、通常０℃から１５０℃の範囲内である。また、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常３０分から２４時間の範囲内である。
【００６４】
このようにして得られた１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を氷水に加え、有機層を分離したのち、水層を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒で抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥したのち濃縮することにより粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）を得ることができる。また精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも、単離・精製することなく反応混合物をそのまま次の反応に用いることも可能である。
【００６５】
１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）のうちＲ3 が式−ＣＯＲ31で示される基を表し、かつＲ31がアルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基である場合には、加水分解反応に付すことにより下記一般式（IX-3）
【００６６】
【化３３】
0003828182.tif 000017
【００６７】
（式中、ＡおよびＲ1 は前記定義のとおりであり、Ｒ22はＲ2 またはカルボキシル基を表し、ここでＲ2 は前記定義のとおりである。）
で示される１，３−シクロヘキサジエンカルボン酸誘導体［以下、これをカルボン酸（IX-3）と称することがある］へ変換される。ここでカルボン酸（IX-3）は１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）に包含される化合物である。
【００６８】
かかる加水分解反応は、エステルを対応するカルボン酸に変換するに際し、一般的に用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、Ｒ3 が表す基がアルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基である１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）またはその溶液に、加水分解するために十分な量のアルカリ金属水酸化物を含む水溶液を加え、０℃から１００℃の範囲内の温度でＲ3 が表す基がアルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基である１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）が完全に消失するまで撹拌することにより行なわれる。
【００６９】
このようにして得られたカルボン酸（IX-3）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物の低沸点成分を留去したのち、得られる残渣に必要に応じて水を加え、これを酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒で抽出し、水層を塩酸などにより酸性としたのち、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムなどを用いて乾燥し、溶媒を留去することにより粗生成物を得る。これをクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによりカルボン酸（IX-3）を得る。
【００７０】
このようにして得られたカルボン酸（IX-3）は、常法にしたがってエステル化することにより１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）に変換することができる。
【００７１】
１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）のうち、式（IX-12)
【００７２】
【化３４】
0003828182.tif 000018
【００７３】
で示される化合物は、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、1989年、32巻、1265〜1272頁に記載された方法にしたがって、トロンボキサンシンセターゼ阻害作用を有し、医薬品として有用な２−（１−イミダゾリルメチル）−４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボン酸に変換することができる。また一般式（IX-13)
【００７４】
【化３５】
0003828182.tif 000019
【００７５】
（式中、Ｙは前記定義のとおりである。）
で示される化合物は、脱水素反応、加水分解、ｓｅｃ−ブチルアミンによるアミド化、Ｎ−メチル化により精神安定剤、抗狭心症剤、免疫調節剤としての活性を有するＮ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル−５−フェニルベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミドまたはＮ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル−５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミドに変換することができる。さらに式（IX-14)
【００７６】
【化３６】
0003828182.tif 000020
【００７７】
で示される化合物は、シアニドイオンの共役付加、加水分解、イミド化、脱ベンジル化、脱水素反応によって抗ガン活性を有するＮ−（Ｎ−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３，４−ジカルボキシミドに変換される。
【００７８】
アルデヒド（II）は例えば、下記一般式（Ｘ）
【００７９】
【化３７】
0003828182.tif 000021
【００８０】
（式中、ＡおよびＲ1 はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示される化合物をホルミル化することにより得られる。例えば、３−メチルチオフェン−２−アルデヒドは３−メチルチオフェンを、３−メチルフラン−２−アルデヒドは３−メチルフランを、２−メチルインドール−３−アルデヒドは２−メチルインドールをそれぞれビルスマイヤー条件下（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リン）ホルミル化することにより得られ、またこれらのアルデヒドは市販品を入手することも可能である。
【００８１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００８２】
実施例１
３−メチルチオフェン−２−アルデヒド（１０３ｇ、０．８１６モル）をヘキサン（１００ｍｌ）と混合し、アニリン（７４．４ｍｌ、０．８１６モル）を加え室温で７時間撹拌した。析出する結晶性固形物を濾別後、ヘキサンで洗浄することにより１３９．５ｇ（収率８５％）の３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミンを得た。濾液を濃縮後、さらに１２時間室温で撹拌した後、同様に後処理することにより７．３０ｇ（収率４％）の３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ），７．３０−７．４５（３Ｈ），８．６１（１Ｈ）
【００８３】
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン（５０ｇ、０．２４８モル）、アクリル酸メチル（２２４ｍｌ、２．４８モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍｌ、０．９９３モル）をキシレン（１０００ｍｌ）中混合し、氷冷下に撹拌した。この混合物にクロロ炭酸メチル（７６．８ｍｌ、０．９９３モル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することにより８３ｇのＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。
【００８４】
上記で得られた粗製Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル（８３ｇ）をメタノール（８３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、９５．８ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌したのち、室温まで放冷した。反応混合物に水（５００ｍｌ）および水酸化カリウム（２７．９ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。メタノールを留去した後、残渣に水を加え、トルエンで抽出した。得られた水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を再結晶（酢酸メチル／ヘキサン）により精製し、３０．９ｇ（収率：フェニルイミンより７２．３％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸を淡黄色結晶性粉末として得た。母液を濃縮後、再結晶することにより４．３ｇ（収率１０．１％）の第２晶を得た。
【００８５】
融点；１５１．５〜１５３℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）
高速液体クロマトグラフィ分析；
カラム：ハイバー  リクロスフェア（Hibar LiCrospher）１００  ＲＰ−１８（５μｍ）
２５０ｍｍ×４ｍｍφ  （Ｃｉｃａ−ＭＥＲＣＫ製）
カラム温度：４５℃
溶出液：メタノール／水（容積比  １：１）  ０．９ｍｌ／分
検出器：紫外吸収検出器
測定波長：２５４ｎｍ
保持時間：６．１分
純度（面積百分率）：９９．６％
【００８６】
実施例２
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン（１．９２ｋｇ、９．４８モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．９６ｋｇ、３８．３４モル）とアクリル酸メチル（４．１３ｋｇ、４７．９４モル）およびクロロ炭酸メチル（３．６３ｋｇ、３８．４モル）をキシレン（３０リットル）中室温で混合し、８０〜１００℃で還流下に３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０リットル）および水（７リットル）を加え、有機層を２０％食塩水で洗浄後、ろ過によりＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを結晶性固体（６６０ｇ、イミンより収率２０％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
０．９５−１．２３，１．６５−１．８５（合わせて１Ｈ，ｍ），１．８５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．００（１Ｈ，ｂｒ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．４０（合わせて１Ｈ，ｍ），６．６０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．６０（４Ｈ，ｍ）
【００８７】
実施例３
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９０ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６．７ｍｇ（収率４８％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを白色結晶性固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
実施例４
４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５１５ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて、加熱還流下に３時間撹拌した。反応混合物を放冷後、メタノールを留去した。得られた混合物を水で希釈し、トルエンで抽出した。水層を１規定の塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸メチル／ヘキサン）することにより、実施例１で得られたものと同じ物性値を示す４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸７６ｍｇ（収率８２％）を結晶性固体として得た。
【００８９】
実施例５〜９
表１に種々の塩基性物質を用いて実施例２と同様にして反応を行ったときの高速液体クロマトグラフィによる分析結果を表す。なお、表中イミンは３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン、アルデヒドは３−メチルチオフェン−２−アルデヒド、カルバマートはＮ−フェニルカルバミン酸メチル、テトラヒドロベンゾチオフェンはＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを表す。
【００９０】
【表１】
0003828182.tif 000022
【００９１】
高速液体クロマトグラフィ分析条件；
カラム：ハイバー  リクロゾルブ（Hibar LiChrosorb）Ｓｉ−６０（５μｍ）
２５０ｍｍ×４ｍｍφ  （Ｃｉｃａ−ＭＥＲＣＫ製）
カラム温度：３２℃
溶出液：ヘキサン／テトラヒドロフラン（容積比  １０：１）１ｍｌ／分
検出器：紫外吸収検出器
測定波長：２５４ｎｍ
【００９２】
実施例１０
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン（１００ｍｇ、０．４９７ミリモル）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．４９ミリモル）をキシレン中混合し、氷冷下に塩化アセチル（０．１４ｍｌ、１．９９ミリモル）を加えた。得られた混合物にアクリル酸メチル（０．２２ｍｌ、２．４８ミリモル）を加え、加熱還流下に７時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去して、３００ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１１４ｍｇ（収率８３％）のＮ−アセチル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
１．００−１．５０（１Ｈ，ｍ），１，７３，１．８６（合わせて３Ｈ，２本のｓ），１．８５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（２．５Ｈ），２．９５−３．２０（０．５Ｈ，ｍ），３．７４，３．８２（合わせて３Ｈ，２本のｓ），６．６３−６．８５（２Ｈ），７．１５−７．７０（５Ｈ）
【００９３】
実施例１１
Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−チオフェン−６−カルボン酸メチル（１３４ｍｇ、０．４０７ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１５７ｍｇ、０．８１３ミリモル）を加え、室温で撹拌した。その後４時間目、１０時間目、２８．５時間目にそれぞれナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１６ｍｌ）を加え、合わせて３５．５時間室温で撹拌した。反応混合物を４５分間還流下に加熱したのち、室温まで放冷した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去することにより、２５０ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、実施例３で得られたものと同じ物性値を示す４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを６６ｍｇ（収率８４％）得た。
【００９４】
実施例１２
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、０．０６モル）をヘキサン（４０ｍｌ）と混合し、アニリン（９．６ｍｌ、０．１１モル）を加え、７０℃で３．５時間還流しながら撹拌した。これにトルエン（２０ｍｌ）を加え溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、１０．５ｇ（収率７５％）の２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドイミンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．６３（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．４２（８Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）
【００９５】
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドイミン（１００ｍｇ、４．５ミリモル）、アクリル酸メチル（０．１９４ｇ、２２．５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ、９．０ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（０．０９８ｇ、９．０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加え、トルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することにより、Ｎ，９−ビス（エトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、１５０ｍｇ（収率：イミンより７１．８％）のＮ，９−ビス（エトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
１．１５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５１（２Ｈ，ｍ），６．２５−６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２０（１Ｈ，ｍ）
【００９６】
上記で得られたＮ，９−ビス（エトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、メタノールを留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、８０ｍｇ（収率：イミンより５９．７％）の９−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
１．１２−１．３５（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
【００９７】
実施例１３
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、５ミリモル）、マレイン酸ジメチル（３．６ｇ、２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｇ、１０ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加え、トルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することにより、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジカルボン酸ジメチルの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、１．２ｇ（収率：イミンより５７．７％）のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジカルボン酸ジメチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
０．９０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．５８−２．７３（合わせて２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０−６．３０（合わせて１Ｈ，ｍ），６．６０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（５Ｈ，ｍ）
【００９８】
上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジカルボン酸ジメチルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノールを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、０．６ｇ（収率：イミンより４７．５％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジカルボン酸ジメチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２７−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）
【００９９】
実施例１４
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、５ミリモル）およびアクリロニトリル（１．３５ｇ、２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｇ、１０ミリモル）とをトルエン（４ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニトリルの粗生成物を得た。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、０．６５ｇ（収率：イミンより４０．０％）のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニトリルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｓ），１．７０−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．３８（３Ｈ，ｍ）
【０１００】
上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニトリル（１００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノールを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、４０ｍｇ（収率：イミンより３２．０％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニトリルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．４９−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７４−３．００（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（１Ｈ，ｍ）
【０１０１】
実施例１５
３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、５ミリモル）およびメチルビニルケトン（１．７５ｇ、２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｇ、１０ミリモル）とをトルエン（４ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−アセチルの粗生成物を得た。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、０．７０ｇ（収率：イミンより４０％）のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−アセチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
０．８５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．７７（合わせて３Ｈ，ｍ），６．９０−７．３１（合わせて５Ｈ，ｍ）
【０１０２】
上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−アセチル（１００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノールを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、４０ｍｇ（収率：イミンより３１．２％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−アセチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．８５（合わせて４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（１Ｈ，ｍ）
【０１０３】
実施例１６
３−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、０．０９モル）をヘキサン（４０ｍｌ）と混合し、アニリン（９．６ｍｌ、０．１１モル）を加え、室温で３０分撹拌した。これを溶媒を留去することにより濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、５．２ｇ（収率３１％）の３−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒドイミンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．３２（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０５−７．２５（３Ｈ），７．２６−７．４０（３Ｈ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【０１０４】
３−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒドイミン（１．５ｇ、８．１５ミリモル）、アクリル酸メチル（３．５ｇ、４０．７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６．３ミリモル）をトルエン（６ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（１．７７ｇ、１６．３ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、１．２ｇ（収率：イミンより４３．０％）のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
１．００−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．６５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１５−３．０５（合わせて２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．７５−６．２０（合わせて１Ｈ，ｍ），６．５０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（５Ｈ，ｍ）
【０１０５】
上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、メタノールを留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１の展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、０．５ｇ（収率：イミンより３４．７％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロロホルム中）；
２．５１−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ）
【０１０６】
【発明の効果】
各種医薬、農薬の中間体として有用な種々の縮合環化合物に誘導可能な新規な中間体が提供される。また、容易に入手可能な出発原料を用いて、高価な反応剤を用いることなく、短工程かつ好収率で該中間体を製造する方法が提供される。