(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003776608.tif 000064
〔式中、
・Ａ及びＢ環は、一緒になってナフタレン基、１，２−ジヒドロナフタレン基、２，３−ジヒドロナフタレン基、１，４−ジヒドロナフタレン又はテトラヒドロナフタレン基を形成し、
・Ｔは、ＣＨ２ＣＨ２鎖を表し、
・Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基又は場合により置換されていてもよいアリール基を表し、
・Ｇ1は、ハロゲン原子（この場合、Ｂ環の任意の炭素原子に結合している）、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシ基、ホルミル基又はシアノ基、又はＲ1基（Ｒ1は、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表し、
・Ｇ2は、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【化２】
0003776608.tif 000065
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子を表し、
−  Ｒ21は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ハロゲンにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す）
で示される基から選択されるいずれか１の基を表す
（但し、
−  Ｇ2が、Ｇ22基を表すとき、Ｇ1は、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基又は場合により置換されていてもよい、ピリジル基以外のヘテロアリール基を表し、
−  Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基を形成し、Ｒが、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基以外であり、そしてＧ1が、Ｂ環の任意の炭素原子に結合しているとき、Ｇ1は、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基以外であり、
−  Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基を形成し、Ｒが、水素原子であり、そしてＧ2が、Ｇ20基を表すとき、Ｇ1は、環構造の４位に結合しているフェニル基以外であり、
−  Ｒが、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基を表すとき、Ｇ1がＡ環の任意の炭素原子に結合しているならば、Ｇ1は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基以外であり、
−  Ａ及びＢが、一緒になってテトラヒドロナフタレン基を形成するとき、Ｇ1は、この環構造の３位及び４位に結合し、
「アリール」という用語は、フェニル基又はナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、飽和又は不飽和であり、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のへテロ原子を含有する、４〜１１個の環構成要素を有する単環式又は二環式の基を意味し、
以下のように理解され：
−  「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語に適用される「場合により置換されていてもよい」という用語は、これらの基が、１個以上のハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ6）アルキル、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいことを意味する。〕
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
・Ａ及びＢ環が、一緒になってナフタレン基を形成し、
・Ｔが、ＣＨ２ＣＨ２鎖を表し、
・Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基又は場合により置換されていてもよいアリール基を表し、
・Ｂ環の任意の炭素原子に結合しているＧ1が、ハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【化３】
0003776608.tif 000066
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子を表し、
−  Ｒ21は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ハロゲンにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す）
で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３】
・Ａ及びＢ環が、一緒になってテトラヒドロナフタレン基を形成し、
・Ｔが、ＣＨ２ＣＨ２鎖を表し、
・Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基又は場合により置換されていてもよいアリール基を表し、
・Ｂ環の３位又は４位に結合しているＧ1が、ハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【化４】
0003776608.tif 000067
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子を表し、
−  Ｒ21は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ハロゲンにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す）
で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項４】
・Ａ及びＢ環が、一緒になってナフタレン基を形成し、
・Ｔが、ＣＨ２ＣＨ２鎖を表し、
・Ｒが、水素原子を表し、
・Ａ環の任意の炭素原子に結合しているＧ1が、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されていている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリールにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【化５】
0003776608.tif 000068
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子を表し、
−  Ｒ21は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ハロゲンにより置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す）
で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒが、二環式環構造の７位に結合している、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｇ1が、二環式環構造の３位に結合している、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｇ1が、二環式環構造の７位に結合している、請求項１又は４記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｇ1が、場合により置換されていてもよいアリール基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｇ1が、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、
請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｒが、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ｒが、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
Ｇ2は、Ｘが、酸素原子を表し、Ｒ2が、水素原子を表し、そしてＲ21が、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基から選択される基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
二環式環構造の７位に結合しているＲが、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基を表し、Ｇ1が、二環式環構造の３位に結合し、そしてＧ2が、Ｇ20又はＧ22基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基から選択される基を表す）を表す、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
二環式環構造の７位に結合しているＲが、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ基を表し、Ｇ1が、二環式環構造の３位に結合し、かつ場合により置換されていてもよいアリール基及び場合により置換されていてもよいヘテロアリール基から選択される基を表し、そしてＧ2が、Ｇ20又はＧ22基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基から選択される基を表す）を表す、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
Ｇ1が、二環式環構造の７位に結合し、かつ場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、そしてＧ2が、Ｇ20又はＧ22基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基から選択される基を表す）を表す、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬学上許容される酸とのその付加塩。
【請求項１９】
Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド、及びＮ−｛２−〔７−メトキシ−３−（４−ピリジル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−〔２−（７−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、及びＮ−｛２−〔７−（４−メチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、及びＮ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II／ａ）：
【化６】
0003776608.tif 000069
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ1は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＧ3は、−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ−Ｒ2基（Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である）を表す）
で示される化合物を使用し、
Ｇ3が、−ＮＨ−Ｒ2基を表すとき、
ａ）式（II／ａ）の化合物を、式（III）：
【化７】
0003776608.tif 000070
（式中、Ｒ21は、式（Ｉ）と同義である）で示される塩化アシル、又は対応する酸無水物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化８】
0003776608.tif 000071
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
この化合物（Ｉ／ａ）を、ローソン試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化９】
0003776608.tif 000072
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得るか、
ｂ）式（II／ａ）の化合物を、式（IV）：
Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ21          （IV）
（式中、Ｘ及びＲ21は、式（Ｉ）と同義である）で示されるイソ（チオ）シアナートと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化１０】
0003776608.tif 000073
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21、Ｘ及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは
Ｇ3が、カルボキシ基を表すとき、
式（II／ａ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化１１】
0003776608.tif 000074
（式中、Ｒ2及びＲ21は、前記と同義である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【化１２】
0003776608.tif 000075
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
この化合物（Ｉ／ｄ）を、ローソン試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【化１３】
0003776608.tif 000076
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これらの化合物（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）は、
−  必要であれば、精製法により精製することができ、
−  適宜、分離法によりその異性体に分離し、
−  必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II／ｂ）：
【化１４】
0003776608.tif 000077
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を使用し、
式（Ｉ）の目的化合物において、Ｇ1が、ハロゲン原子を表すとき、
これを、ハロゲン化反応に付すか、又は
これを、試薬として塩化アシル：Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ1（Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である）を使用するアシル化反応に付して、式（II／ｃ）：
【化１５】
0003776608.tif 000078
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これを、バイヤー−ビリガー反応に付して、式（Ｉ／ｇ）：
【化１６】
0003776608.tif 000079
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これから、加水分解反応により、式（VI）：
【化１７】
0003776608.tif 000080
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
式（VI）の化合物のヒドロキシル官能基を、トリフルオロメタンスルホナートに変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（VII）：
【化１８】
0003776608.tif 000081
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これを、試薬としてホウ酸化合物（Ｒ1Ｂ（ＯＨ)2）又はスズ化合物（Ｒ1ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ1は、前記と同義である）を使用するパラジウム（０）化合物により促進される反応を介して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｈ）：
【化１９】
0003776608.tif 000082
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物に変換し、
これら式（Ｉ／ｈ）及び（VII）の化合物は、
−  必要であれば、精製法により精製し、
−  適宜、分離法によりその異性体に分離し、そして
−  必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換し、
これら式（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｈ）の化合物は、Ｒが、Ｏ−Ａｌｋ基（−Ａｌｋは、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表すとき、分子上に存在する置換基と反応を起こさないときには三臭化ホウ素で処理して、式（VIII）：
【化２０】
0003776608.tif 000083
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｇ1及びＧ2は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物に対応するヒドロキシル化化合物を得て、
化合物（VIII）のヒドロキシル官能基は、
−  トリフルオロメタンスルホナートに変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（IX）：
【化２１】
0003776608.tif 000084
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これを、試薬としてホウ酸化合物（Ｒ′Ｂ（ＯＨ）2）又はスズ化合物（Ｒ′ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ′は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基又は場合により置換されていてもよいアリール基を表す）を使用するパラジウム（０）化合物により促進される反応を介して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｉ）：
【化２２】
0003776608.tif 000085
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ′、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは
−  塩基性媒体中で、試薬としてハロゲン化化合物を使用するＯ−置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）：
【化２３】
0003776608.tif 000086
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ′、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これら式（IX）、（Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の化合物は、
−  必要であれば、精製法により精製し、
−  適宜、分離法によりその異性体に分離し、そして
−  必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
活性成分として、請求項１〜２１のいずれか１項記載の少なくとも１個の化合物を、それ単味で、又は１個以上の不活性で無毒な製薬学上許容される賦形剤若しくは担体と組合せて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２５】
メラトニン作用系に関連する障害の治療のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の少なくとも１個の活性成分を含むことを特徴とする、請求項２４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ナフタレン構造を有する新規な化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
欧州特許４４７，２８５、同５３０，０８７及び同５６２，９５６は、そのメラトニン受容体に対する親和性及びそのアゴニスト又はアンタゴニスト特性による有用な薬理学的性質を有する、ナフチルアルキルアミド化合物、ナフチルアルキル尿素化合物及びナフチルアルキルチオ尿素化合物を記載している。これらの化合物は、すべてアルキルアミド又はアルキル尿素鎖を有する環構造上の単一の置換基の存在を特徴とする。国際特許公開９７０６１４０は、アルキルアミド鎖を有する主要環構造上でアシル化されている、密接に関連するメラトニン作用性リガンドを記載している。
【０００３】
最近１０年間の多くの研究により、多くの生理病理学的現象及び日周期リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の重要な役割が証明された。しかしその半減期は、急速に代謝されるためかなり短い。したがって、代謝的にもっと安定で、アゴニスト又はアンタゴニスト特性を有し、そしてホルモン自体よりも優れた治療作用を有することが期待できる、メラトニン類似体を臨床医に提供することができれば非常に有用である。
【０００４】
メラトニン作用系のリガンドは、日周期リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp.321-341）及び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226）に対する有益な作用に加えて、中枢神経系、特に不安緩解性及び抗精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272）及び鎮痛性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223）、そしてまたパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp.321-341）及びアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp.170-174）の治療のための有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物はまた、幾つかの特定の癌〔メラトニン−臨床的展望（Melatonin - Clinical Perspectives), Oxford University Press, 1988, pp.164-165〕、排卵（Science 1987, 227, pp.714-720）、糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp.359-364）に対する活性、及び肥満の治療（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-446）において活性を示した。
【０００５】
これらの種々の作用は、特異的なメラトニン受容体を介して生じる。分子生物学的な研究は、このホルモンに結合することができる多くの受容体のサブタイプの存在を証明している（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50; 国際特許公開97.04094）。これらの受容体のうちの幾つかの位置を突きとめ、哺乳動物を含めた異なる種について解析することができるようになった。これらの受容体の生理学的機能の理解を深めることができるように、利用可能な特異的リガンドがあれば非常に有用である。更には、これらの受容体の一方又は他方と選択的に相互作用させることにより、このような化合物は、メラトニン作用系に関連した病態（その幾つかは、上述した）の治療において臨床医にとって優れた医薬でありうる。
【０００６】
【発明の説明】
本発明の化合物は、部分的に水素化されているか、又は水素化されておらず、かつ主要環構造上に２個の置換基を有する、ナフチルアルキル−アミド、−チオアミド、−尿素又は−チオ尿素環構造を特徴とする、新規な構造を有する。驚くべきことに、この構造が、本化合物にメラトニン受容体に対する非常に大きな親和性、及び受容体サブタイプの一方又は他方に対する選択性を与えている。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２４】
0003776608.tif 000002
【０００９】
〔式中、
・Ａ及びＢ環は、一緒になってナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン又はテトラヒドロナフタレン基を形成し、
・Ｔは、場合により１個以上の直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ及び／又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ′基又はＯＲ′基（Ｒ′は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒは、Ａ環の２個の隣接する炭素原子と共に、飽和、不飽和又は部分的に飽和で、かつ酸素原子を有する、５〜７員環（この環は、場合により直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ及びオキソから選択される、１個以上の基により置換されていてもよい）を形成し、
・Ｇ1は、ハロゲン原子（この場合、Ｂ環の任意の炭素原子に結合している）、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、ホルミル又はシアノ基、Ｒ1基、あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1基（Ｒ1は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表し、
・Ｇ2は、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【００１０】
【化２５】
0003776608.tif 000003
【００１１】
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ21は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す
（但し、
−  Ｇ2が、Ｇ22基を表すとき、Ｇ1は、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、場合により置換されていてもよい、ピリジル以外のヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいピリジル以外のヘテロアリール基により置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はＯ−ＣＯ−Ｒ1基（Ｒ1は、前記と同義である）を表し、
−  Ｇ2が、Ｇ20又はＧ21を表し、かつ場合により置換されていてもよいヘテロアリール基以外のＧ1が、Ｒが水素原子を表すときにＡ環の任意の炭素原子に結合しているか、又はＢ環の任意の炭素原子に結合しているとき、Ｔは、場合により置換されていてもよいメチレン又はエチレン鎖を表し、
−  Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基を形成し、Ｒが、ＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基である）以外であり、そしてＧ1がＢ環の任意の炭素原子に結合しているとき、Ｇ1は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基以外であり、かつ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1基（Ｒ1は、前記と同義である）以外であり、
−  Ｒが、ＯＲ′基（Ｒ′は、前記と同義である）を表すとき、Ｇ1がＡ環の任意の炭素原子に結合しているならば、場合により１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル以外であり、かつ直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基以外であり、
−  Ａ及びＢが、一緒になってテトラヒドロナフタレン基を形成するとき、Ｇ1は、この環構造の３位及び４位に結合し、
−  Ｇ2が、Ｇ20又はＧ21基を表し、Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基又はテトラヒドロナフタレン基を形成し、そしてＲが、水素原子を表すとき、Ｇ1がＡ環の任意の炭素原子に結合しているならば、Ｇ1は、場合により１個以上のハロゲン原子、又はヒドロキシ又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル以外であり、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基により置換されている直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基以外であり、かつ場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基以外であり、
−  Ｇ2が、Ｇ20基（ここで、Ｘは、酸素原子であり、そしてＲ21は、フェニル基を表す）を表し、そしてＡ及びＢが、一緒になって１，２−ジヒドロナフタレン基を形成するとき、Ｇ1は、この環構造の２位に結合しているならば、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基以外であり、
−  Ｔが、エチレン基を表し、そしてＧ2が、Ｇ21基（ここで、Ｘは、硫黄原子を表す）を表すとき、Ｒ21は、場合により置換されていてもよいアリール基以外であり、
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、飽和又は不飽和であり、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４〜１１個の環構成要素を有する単環式又は二環式の基を意味し、
以下を理解されたい：
−  「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」という用語に適用される「場合により置換されていてもよい」という用語は、これらの基が、１個以上のハロゲン原子、及び／又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリール及び／又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基により置換されていてもよいことを意味し、
−  「アリール」、「ビフェニル」及び「ヘテロアリール」という用語に適用される「場合により置換されていてもよい」という用語は、これらの基が、１個以上のハロゲン原子、及び／又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び／又はニトロ基及び／又はアミノ基（場合により同一又は異なる直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１個又は２個により置換されていてもよい）及び／又はシアノ、カルボキシ及び／又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル基及び／又はアミノカルボニル基（場合により同一又は異なる直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１個又は２個により置換されていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する）〕で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、又は製薬学上許容される酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１２】
混合物の形態で得られる、１個以上の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により分離に付すことができ、そして得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体は、式（Ｉ）の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【００１３】
製薬学上許容される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１４】
製薬学上許容される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明は、有利には、
・Ａ及びＢ環が、一緒になってナフタレン基を形成し、
・Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ′基又はＯＲ′基（Ｒ′は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表し、
・Ｂ環の任意の炭素原子に結合しているＧ1が、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【００１６】
【化２６】
0003776608.tif 000004
【００１７】
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ21は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
本発明の更に別の有利な実施態様は、
・Ａ及びＢ環が、一緒になってテトラヒドロナフタレン基を形成し、
・Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ′基又はＯＲ′基（Ｒ′は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表し、
・Ｂ環の３位又は４位に結合しているＧ1が、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【００１９】
【化２７】
0003776608.tif 000005
【００２０】
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ21は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明の更に別の有利な実施態様は、
・Ａ及びＢ環が、一緒になってナフタレン基を形成し、
・Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒが、水素原子を表し、
・Ａ環の任意の炭素原子に結合しているＧ1が、直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいビフェニル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
・Ｇ2が、式（Ｇ20）〜（Ｇ22）：
【００２２】
【化２８】
0003776608.tif 000006
【００２３】
（式中、
−  Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、
−  Ｒ2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｒ21は、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、場合により置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいビフェニル基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｔが、２個又は３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す化合物である。
【００２５】
本発明の化合物において、Ｒ基は、好ましくは二環式環構造の７位に結合している。
【００２６】
本発明の化合物において、好ましくはＧ1基は、二環式環構造の３位、又は同環構造の７位に結合している。
【００２７】
本発明の好ましいＧ1基は、場合により置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）基及び場合により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル）基である。
【００２８】
本発明の化合物において、特にＲは、Ｒ′又はＯＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（例えばメチル基）又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表す）を表す。
【００２９】
本発明の好ましいＧ2基は、Ｘが、酸素原子を表し、Ｒ2が、水素原子を表し、そしてＲ21が、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表す。好ましくはＧ2は、Ｇ20又はＧ22基を表す。
【００３０】
更に好ましくは、本発明は、Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基を形成し、Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、二環式環構造の７位に結合しているＲが、Ｒ′又はＯＲ′基（Ｒ′は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基である）を表し、二環式環構造の３位に結合しているＧ1が、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、そしてＧ2が、Ｇ20又はＧ22基（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明の更に別の非常に有利な実施態様は、Ａ及びＢが、一緒になってテトラヒドロナフタレン基を形成し、Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、二環式環構造の７位に結合しているＲが、Ｒ′又はＯＲ′基（Ｒ′は、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基である）を表し、二環式環構造の３位に結合しているＧ1が、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、そしてＧ2が、Ｇ20及びＧ22（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明の更に別の非常に有利な実施態様は、Ａ及びＢが、一緒になってナフタレン基を形成し、Ｔが、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｒが、水素原子を表し、二環式環構造の７位に結合しているＧ1が、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、そしてＧ2が、Ｇ20及びＧ22（ここで、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、そしてＲ21は、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、直鎖状又は分岐状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選択される基を表す）で示される基から選択されるいずれか１の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
本発明の好ましい化合物としては、とりわけ下記の化合物を挙げることができる。
−  Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（４−ピリジル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
−  Ｎ−〔２−（７−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔７−（４−メチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
−  Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
−  Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【００３４】
本発明はまた、出発物質として式（II／ａ）：
【００３５】
【化２９】
0003776608.tif 000007
【００３６】
〔式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ1は、前記と同義であり、そしてＧ3は、−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ−Ｒ2基（Ｒ2は、前記と同義である）を表す〕で示される化合物を使用し、
Ｇ3が、−ＮＨ−Ｒ2基を表すとき、
ａ）式（II／ａ）の化合物を、式（III）：
【００３７】
【化３０】
0003776608.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒ21は、前記と同義である）で示される塩化アシル、又は対応する酸無水物（混合又は対称）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３９】
【化３１】
0003776608.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
この式（Ｉ／ａ）の化合物を、硫化（thionisation）試薬（例えばローソン試薬）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４１】
【化３２】
0003776608.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
ｂ）式（II／ａ）の化合物を、式（IV）：
Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ21          （IV）
（式中、Ｘ及びＲ21は、前記と同義である）で示されるイソ（チオ）シアナートと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００４３】
【化３３】
0003776608.tif 000011
【００４４】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21、Ｘ及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは
Ｇ3が、カルボキシ基を表すとき、式（II／ａ）の化合物を、式（Ｖ）：
【００４５】
【化３４】
0003776608.tif 000012
【００４６】
（式中、Ｒ2及びＲ21は、前記と同義である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００４７】
【化３５】
0003776608.tif 000013
【００４８】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
この化合物（Ｉ／ｄ）を、硫化試薬（例えば、ローソン試薬）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００４９】
【化３６】
0003776608.tif 000014
【００５０】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ21及びＧ1は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これらの化合物（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）は、
−  必要であれば、公知の精製法により精製することができ、
−  適宜、公知の分離法によりその異性体に分離し、
−  必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、
出発物質として式（II／ｂ）：
【００５２】
【化３７】
0003776608.tif 000015
【００５３】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を使用し、
式（Ｉ）の目的化合物において、Ｇ1が、ハロゲン原子を表すとき、
これを、ハロゲン化反応に付すか、又は
これを、試薬として塩化アシル：Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ1（Ｒ1は、前記と同義である）を使用するアシル化反応に付して、式（II／ｃ）：
【００５４】
【化３８】
0003776608.tif 000016
【００５５】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これを、バイヤー−ビリガー反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
【００５６】
【化３９】
0003776608.tif 000017
【００５７】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これから、加水分解反応により、式（VI）：
【００５８】
【化４０】
0003776608.tif 000018
【００５９】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
式（VI）の化合物のヒドロキシル官能基を、例えば、塩基性媒体中のフェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を使用して、トリフルオロメタンスルホナートに変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（VII）：
【００６０】
【化４１】
0003776608.tif 000019
【００６１】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これを、試薬としてホウ酸化合物（Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2）又はスズ化合物（Ｒ1ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ1は、前記と同義である）を使用する適切なパラジウム（０）化合物により促進される反応を介して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｈ）：
【００６２】
【化４２】
0003776608.tif 000020
【００６３】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物に変換し、
これら式（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／ｈ）及び（VII）の化合物は、
−  必要であれば、公知の精製法により精製し、
−  適宜、公知の分離法によりその異性体に分離し、そして
−  必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換し、
これら式（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｈ）の化合物は、Ｒが、Ｏ−Ａｌｋ基（−Ａｌｋは、直鎖状又は分岐状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表すとき、分子上に存在する置換基と反応を起こさないときには三臭化ホウ素で処理して、式（VIII）：
【００６４】
【化４３】
0003776608.tif 000021
【００６５】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物に対応するヒドロキシル化化合物を得て、
化合物（VIII）のヒドロキシル官能基は、
−  トリフルオロメタンスルホナートに変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（IX）：
【００６６】
【化４４】
0003776608.tif 000022
【００６７】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得、
これを、試薬としてホウ酸化合物（Ｒ′Ｂ（ＯＨ)2）又はスズ化合物（Ｒ′ＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒ′は、前記と同義である）を使用するパラジウム（０）化合物により促進される反応を介して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｉ）：
【００６８】
【化４５】
0003776608.tif 000023
【００６９】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ′、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得るか、あるいは
−  塩基性媒体中で、試薬として適切なハロゲン化化合物を使用するＯ−置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）：
【００７０】
【化４６】
0003776608.tif 000024
【００７１】
（式中、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ′、Ｇ1及びＧ2は、前記と同義である）で示される化合物を得て、
これら式（IX）、（Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の化合物は、
−  必要であれば、公知の精製法により精製し、
−  適宜、公知の分離法によりその異性体に分離し、そして必要ならば、製薬学上許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００７２】
式（Ｉ）に定義されるＧ1基は、上記プロセスを単純にする目的に有用であれば、有機化学の公知の反応を用いて、式（Ｉ）のＧ1の記述中に表される異なる基に変換することができる。
【００７３】
Ａ及びＢ環が、一緒になってナフタレン基を形成する、上記プロセスに記載された式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｊ）及び（II）〜（IX）の化合物は、分子上に存在する置換基と反応を起こさないときには、還元反応に付して、Ａ及びＢ環が、一緒になってジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンから選択される基を形成する、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７４】
逆に、Ａ及びＢ環が、一緒になってジヒドロナフタレン又はテトラヒドロナフタレン基を形成する、前記と同義の式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｊ）及び（II）〜（IX）の化合物の芳香族化により、分子上に存在する置換基と反応を起こさないときには、式（Ｉ）のナフタレン類似体が得られる。
【００７５】
前述のプロセスに使用される出発物質は、市販されているか、又は当業者ならば文献でよく知られている方法により容易に入手可能である。
【００７６】
本発明の化合物及びこれらを含む医薬組成物は、メラトニン作用系の障害の治療に有用であることが判った。
【００７７】
本発明の化合物の薬理学的試験により、実際にこれらが無毒であり、メラトニン受容体に対する非常に高い選択的親和性を有し、そして中枢神経系に及ぼす実質的な活性、特に睡眠障害に及ぼす治療活性、不安緩解性、抗精神病性及び鎮痛性を有することが証明され、そして微小循環に関する性質が見い出され、これにより、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性感情障害、心臓血管疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、精神分裂症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、並びに脳循環性障害の治療において有用であることを立証できた。別の分野の活性では、本発明の化合物は、排卵阻害性及び免疫調節性を有すると思われ、そしてこれらは癌の治療において使用することができると思われる。
【００７８】
本化合物は、好ましくは季節性感情障害、睡眠障害、心臓血管疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害並びに肥満の治療において使用されよう。
【００７９】
例えば、本化合物は、季節性感情障害及び睡眠障害の治療において使用されよう。
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１個の化合物を、それ自体で、又は１個以上の製薬学上許容される賦形剤と組合せて含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口、鼻内、経皮、腸管、経舌、眼内又は呼吸器投与に適した組成物、特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋、パケット（paquets）、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
【００８２】
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与の経路、治療適応症の性質又は併用療法により変化し、そして２４時間当たり１回以上の投与で０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００８３】
下記実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。記載される化合物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００８４】
【実施例】
【００８５】
例１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（３−アセチル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
塩化アルミニウム０．４５mol（６０ｇ）を、ジクロロメタン３５０ml中のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド０．１６mol（４０ｇ）（欧州特許４４７２８５に記載）の溶液に０℃で添加した。塩化アセチル０．２１mol（１５．３ml）を、その後、０℃で滴下した。その反応媒体を、室温で１時間撹拌し、その後、氷に注いだ。有機相をデカンテーションし、次いで濃縮して、所望の化合物を得た。
【００８６】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
ｍ−クロロパーオキシ安息香酸０．３２mol（５４ｇ）を、ジクロロメタン１．４リットル中の先行する工程ａに記載の化合物０．１６mol（４６ｇ）の懸濁液に添加した。その反応媒体を室温で２０時間撹拌した。その混合物を、その後、水洗し、そして過剰な酸を炭酸水素ナトリウムの１規定溶液で抽出した。有機相をデカンテーションし、乾燥し、次いで濃縮した。得られる残渣をエタノール４００ml中に溶解し、その後、１M水酸化ナトリウム水溶液５００mlを添加した。室温で１時間撹拌した後、そのエタノールを蒸発により除去し、水相をジクロロメタン５００mlで抽出した。水相を、その後、pH＝１まで酸性化し、つづいて酢酸エチル８００mlで抽出した。有機相を濃縮し、次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの９５／５混合物を用いる、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【００８７】
工程ｃ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
トリエチルアミン６０mlを、ジクロロメタン１リットル中の工程ｂに記載の化合物０．０７mol（１８．１５ｇ）の溶液に添加した。その反応混合物を可溶化するまで還流し、その後、フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）０．１mol（３５．８ｇ）及び炭酸カリウム０．７５mol（１０．５ｇ）を添加した。４時間還流後、その混合物を１M炭酸水素ナトリウム１リットル、その後、１M塩酸１リットルで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで溶離剤として酢酸エチルを用いる、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。
【００８８】
【表１】
0003776608.tif 000025
【００８９】
例２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
ホウ酸フェニル０．１mol（１３．３ｇ）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン１．８ｇ及び塩化リチウム５．５ｇを、ジメトキシエタン２２５ml中の例１の工程ｃに記載の化合物０．０６７mol（２４．５ｇ）の溶液に不活性雰囲気下に添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、その後、炭酸ナトリウムの１規定溶液１６０ml及び無水エタノール１１０mlを添加した。その反応混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却の後、１M炭酸ナトリウム５００mlを添加し、そして反応混合物をジクロロメタン５００mlで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで溶離剤として酢酸エチルを用いる、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。
融点：１３５℃
【００９０】
例３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミド
欧州特許第４４７２８５号明細書に記載のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミドから出発し、例１の工程ａ及びｂに記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミド
先行する工程ａで得られた化合物から出発して、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９１】
例４：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミド欧州特許５６２９５６に記載のＮ−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−プロピオンアミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９２】
例５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−シクロプロパンカルボキサミド
欧州特許４４７２８５に記載のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−シクロプロパンカルボキサミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９３】
例６：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−シクロプロパンカルボキサミド
欧州特許５６２９５６に記載のＮ−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−シクロプロパンカルボキサミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９４】
例７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−シクロブタンカルボキサミド
欧州特許４４７２８５に記載のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−シクロブタンカルボキサミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９５】
例８：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−シクロブタンカルボキサミド
欧州特許５６２９５６に記載のＮ−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−シクロブタンカルボキサミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９６】
【表２】
0003776608.tif 000026
【００９７】
例９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−ブチルアミド
欧州特許４４７２８５に記載のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−ブチルアミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９８】
例１０：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−ブチルアミド
欧州特許５６２９５６に記載のＮ−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−ブチルアミドから出発し、例３に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【００９９】
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例２に記載の方法にしたがって、例１１〜２７の化合物を得た。
【０１００】
例１１：Ｎ−｛２−〔３−（３−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１０１】
【表３】
0003776608.tif 000027
【０１０２】
例１２：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１０３】
【表４】
0003776608.tif 000028
【０１０４】
例１３：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１０５】
【表５】
0003776608.tif 000029
【０１０６】
例１４：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１０７】
【表６】
0003776608.tif 000030
【０１０８】
例１５：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１０９】
【表７】
0003776608.tif 000031
【０１１０】
例１６：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１１１】
【表８】
0003776608.tif 000032
【０１１２】
例１７：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１１３】
【表９】
0003776608.tif 000033
【０１１４】
例１８：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（１−ナフチル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１１５】
【表１０】
0003776608.tif 000034
【０１１６】
例１９：Ｎ−｛２−〔４−メトキシ−３−（２−ナフチル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１１７】
【表１１】
0003776608.tif 000035
【０１１８】
例２０：Ｎ−｛２−〔（３−（２−フリル）−７−メトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１１９】
【表１２】
0003776608.tif 000036
【０１２０】
例２１：Ｎ−｛２−〔（７−メトキシ−３−（２−チエニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１２１】
【表１３】
0003776608.tif 000037
【０１２２】
例２２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１２３】
例２３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１２４】
【表１４】
0003776608.tif 000038
【０１２５】
例２４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（２−ニトロフェニル）−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１２６】
例２５：Ｎ−〔２−（３−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０１２７】
例２６：Ｎ−〔２−（３−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０１２８】
【表１５】
0003776608.tif 000039
【０１２９】
例２７：Ｎ−〔２−（３−（２−アミノフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０１３０】
例２８：Ｎ−〔２−（３−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
塩化アセチルを、ジクロロメチルメチルエーテルに代えた以外は、例１の工程ａにしたがって、所望の生成物を得た。
【０１３１】
【表１６】
0003776608.tif 000040
【０１３２】
下記の位置異性体も、また精製中に単離した。
＊Ｎ−〔２−（４−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
＊Ｎ−〔２−（６−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
＊Ｎ−〔２−（８−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１３３】
例２９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−４−トリフルオロメタンスリホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（４−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例２８に記載の方法で、所望の生成物を単離した。
【０１３４】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
先行する工程ａで得られた化合物を出発して、例１の工程ｂ及びｃに記載の方法を用いて、所望の生成物を得た。
【０１３５】
例３０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−４−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例２９に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例３０に記載の方法にしたがって、例３１〜３３の化合物を得た。
【０１３６】
例３１：Ｎ−｛２−〔４−（２−フリル）−７−メトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１３７】
例３２：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−４−（２−チエニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１３８】
例３３：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１３９】
例３４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（６−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例２８に記載の方法の過程で、所望の生成物を単離した。
【０１４０】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
先行する工程ａで得られた化合物を出発して、例１の工程ｂ及びｃに記載の方法を用いて、所望の生成物を得た。
【０１４１】
例３５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−６−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例３４に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例３５に記載の方法にしたがって、例３６〜３９の化合物を得た。
【０１４２】
例３６：Ｎ−｛２−〔６−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１４３】
例３７：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１４４】
例３８：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−６−（２−フェニル−１−エテニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１４５】
例３９：Ｎ−〔２−（６−ベンジル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１４６】
例４０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（８−ホルミル−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例２８に記載の方法で、所望の生成物を単離した。
【０１４７】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
先行する工程ａで得られた化合物を出発して、例１の工程ｂ及びｃに記載の方法を用いて、所望の生成物を得た。
【０１４８】
例４１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−８−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例４０に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例４１に記載の方法にしたがって、例４２及び４３の化合物を得た。
【０１４９】
例４２：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−８−（２−チエニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１５０】
例４３：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−８−（３−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１５１】
例４４：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１５２】
三臭化ホウ素０．０４mol（４．２ml）を、ジクロロメタン２００ml中の例２に記載の化合物０．０２mol（７ｇ）の溶液に０℃で添加した。室温で５時間撹拌した後、その反応混合物を氷温の水で加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１５３】
【表１７】
0003776608.tif 000041
【０１５４】
例４５：Ｎ−〔２−（３−フェニル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例４４に記載の化合物を出発して、例１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１５５】
【表１８】
0003776608.tif 000042
【０１５６】
例４６：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
ホウ酸フェニルを、ギ酸に代えた以外は、例４５に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１５７】
【表１９】
0003776608.tif 000043
【０１５８】
例４７：Ｎ−〔２−（３−フェニル−７−ビニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
ギ酸を、トリブチルビニルスズに代えた以外は、例４６に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１５９】
【表２０】
0003776608.tif 000044
【０１６０】
例４８：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１６１】
エタノール４００ml中の例４７に記載の化合物０．０２mol（７ｇ）の溶液をカーボン担持Ｐｄ１００mgの存在下で水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。ろ過による触媒の除去、及び蒸発による溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１６２】
【表２１】
0003776608.tif 000045
【０１６３】
例４９：Ｎ−〔２−（３−フェニル−７−プロピルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
炭酸カリウム０．０４６mol（６．３ｇ）を、アセトン２５０ml中の例４４に記載の化合物０．０２３mol（７ｇ）の溶液に添加した。その反応混合物を１５分間還流し、その後ヨードプロパン０．０４６mol（４．５ml）を添加した。その反応混合物を１８時間還流下に加熱した。冷却及びろ過の後、そのろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、抽出し、そして有機相を２０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１６４】
適切なハロゲン化化合物を用い、例４９に記載の方法にしたがって、例５０〜５２の化合物を得た。
【０１６５】
例５０：Ｎ−〔２−（７−ブチルオキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１６６】
例５１：Ｎ−〔２−（７−ヘキシルオキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１６７】
例５２：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１６８】
例５３：Ｎ−〔２−（３−カルボキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１６９】
水２ml中のＮａＣｌＯ2１．９３mmol（１７５mg）の溶液を、アセトニトリル５０ml中の例２８に記載の化合物０．０５５mmol（１５０mg）並びに水２ml及び３０％過酸化水素０．２mlの混合物中のＮａＨ2ＰＯ4０．２９mmol（３５mg）の溶液に滴下した。その反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、１N塩酸水溶液で加水分解した。得られる沈殿物をろ過し、乾燥して、標題生成物を得た。
【０１７０】
【表２２】
0003776608.tif 000046
【０１７１】
例５４：Ｎ−〔２−（３−ヨード−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１７２】
氷酢酸４６．２５ml及び濃硫酸１．２５mlを、水２．５mlに添加することにより溶液を形成した。Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド２．５ｇ（１０．３１mmol）を、その溶液３０mlに溶解した。ヨウ素２．０９ｇ（８．２５mmol）及びＨＩＯ3０．９１ｇ（５．１６mmol）を、その後、反応混合物に添加し、赤色に変わった溶液中に灰色の沈殿物が現れることを生起した。その反応混合物を６５℃で１５時間加熱し、濃ヨウ化水素酸５．１４ml（１３．４１mmol）を添加し、次いで加熱を２時間続行した。その懸濁液を、その後、水２００mlに注ぎ、次いで形成する沈殿物をろ別した。その沈殿物を酢酸エチルに溶解し、１MのＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相をその後濃縮し、次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの９９．５５／０．５混合物を用いる、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。
【０１７３】
【表２３】
0003776608.tif 000047
【０１７４】
例５５：Ｎ−〔２−（７−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程ａ：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド（欧州特許４４７２８５に記載）を出発物質として用い、例４４に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１７５】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
先行する工程で得られた化合物を出発物質として、例１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１７６】
工程ｃ：Ｎ−〔２−（７−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
先行する工程で得られた化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１７７】
【表２４】
0003776608.tif 000048
【０１７８】
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例５５の工程ｃに記載の方法にしたがって、例５６〜６１の化合物を得た。
【０１７９】
例５６：Ｎ−〔２−（７−ビニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０１８０】
【表２５】
0003776608.tif 000049
【０１８１】
例５７：Ｎ−｛２−〔７−（２−フリル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１８２】
【表２６】
0003776608.tif 000050
【０１８３】
例５８：Ｎ−｛２−〔７−（２−チエニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１８４】
【表２７】
0003776608.tif 000051
【０１８５】
例５９：Ｎ−〔２−（７−ベンジル−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０１８６】
例６０：Ｎ−｛２−〔７−（２−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
融点：１０７〜１０９℃
【０１８７】
例６１：Ｎ−｛２−〔７−（３−アミノフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド塩酸塩
【０１８８】
例６２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
【０１８９】
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア（欧州出願公開５３００８７に記載）を出発物質として用い、例１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１９０】
例６３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
例６２に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１９１】
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例６３に記載の方法にしたがって、例６４〜６６の化合物を得た。
【０１９２】
例６４：Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝−Ｎ′−メチルウレア
【０１９３】
例６５：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−（２−チエニル）−１−ナフチル〕エチル｝−Ｎ′−メチルウレア
【０１９４】
例６６：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝−Ｎ′−メチルウレア
【０１９５】
例６７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
【０１９６】
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア（欧州出願公開５３００８７に記載）を出発物質として用い、例１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１９７】
例６８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア
例６７に記載の化合物を出発物質として用い、例２１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１９８】
例６９：Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフチル）−ブタンアミド
Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−ナフチル）−ブタンアミド（欧州出願公開７４５５８４に記載）を出発物質として用い、例１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０１９９】
例７０：Ｎ−メチル−４−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕ブタンアミド
例６９に記載の化合物を出発物質として用い、トリブチル（２−フリル）スズを試薬として用い、例２１に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２００】
例６９及び７０に記載と同様の方法にしたがって、下記の化合物を得た。
【０２０１】
例７１：Ｎ−プロピル−４−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕ブタンアミド
【０２０２】
例７２：Ｎ−メチル−４−〔７−メトキシ−３−（２−ピリジル）−１−ナフチル〕ブタンアミド
例７３〜１００の化合物を、適切な触媒を用い、温度１００〜１２０℃で水素化雰囲気下に、先行する例に記載のナフタレン化合物の還元により得た。
【０２０３】
例７３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
融点：１０５〜１０７℃
【０２０４】
例７４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
【０２０５】
例７５：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボサアミド
【０２０６】
例７６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕ブチルアミド
【０２０７】
例７７：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕ブチルアミド
【０２０８】
例７８：Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２０９】
例７９：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２１０】
例８０：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１１】
例８１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１２】
例８２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１３】
例８３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１４】
例８４：Ｎ−〔２−（３−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０２１５】
例８５：Ｎ−〔２−（３−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０２１６】
例８６：Ｎ−〔２−（３−（２−アミノフェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド塩酸塩
【０２１７】
例８７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１８】
例８８：Ｎ−｛２−〔４−（２−フリル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２１９】
例８９：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２２０】
例９０：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
【０２２１】
例９１：Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
【０２２２】
例９２：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝−Ｎ′−メチルウレア
【０２２３】
例９３：Ｎ−メチル−４−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕ブタンアミド
【０２２４】
例９４：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例７３に記載の化合物を出発物質として用い、例４４に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
例１０１に記載の化合物を出発物質として用い、適切なハロゲン化化合物を試薬として用い、例４９に記載の方法にしたがって、例９５〜９９の化合物を得た。
【０２２５】
例９５：Ｎ−〔２−（３−フェニル−７−ビニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２２６】
例９６：Ｎ−〔２−（３−フェニル−７−プロピルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２２７】
例９７：Ｎ−〔２−（７−ブチルオキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２２８】
例９８：Ｎ−〔２−（７−ヘキシルオキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【０２２９】
例９９：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルオキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例７３〜９３の化合物と同様な方法で、例１００〜１０６の化合物を得た。
【０２３０】
例１００：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
【０２３１】
例１０１：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝シクロブタンカルボキサミド
融点：１４１〜１４２℃
【０２３２】
例１０２：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝シクロブタンカルボキサミド
融点：１１０〜１１１℃
【０２３３】
例１０３：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝シクロプロパンカルボキサミド
融点：１４５℃
【０２３４】
例１０４：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０２３５】
例１０５：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２３６】
例１０６：Ｎ−｛２−〔（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２３７】
例１０７：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル〕エチル｝シクロブタンカルボキサミド
工程ａ：２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル）エチルアミン
【０２３８】
２０％水酸化ナトリウム水溶液１０mlを、エタノール２０ml中の例４８に記載の化合物１．６mmol（０．５ｇ）の溶液に添加した。その反応混合物を還流下に５時間加熱した。冷却及び蒸発の後、残渣をジクロロメタン／水の混合物にとり、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を得た。
【０２３９】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−シクロブタンカルボキサミド
先行する工程に記載の化合物１．６mmol（０．４２ｇ）をジクロロメタン８ml及び水４mlの混合物に溶解した。激しく撹拌しながら、炭酸カリウム４．１mmol（０．５６ｇ）及びシクロブタン酸クロリド１．８１mmol（０．２１ｇ）を連続して０℃で添加した。その反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２４０】
【表２８】
0003776608.tif 000052
【０２４１】
例１０８：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
工程ｂのブタン酸クロリドの代わりに、トリフルオロ酢酸クロリドを用いた以外は、例１０７に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２４２】
【表２９】
0003776608.tif 000053
【０２４３】
例１０９：Ｎ−〔２−（７−エチル−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−３−ブタンアミド
工程ｂのシクロブタン酸クロリドに代えて、ビニル酢酸クロリドを用いた以外は、例１０７に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２４４】
【表３０】
0003776608.tif 000054
【０２４５】
例１１０：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
工程ａ：２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチルアミン
例４６に記載の化合物を、例４８の化合物に代えた以外は、例１０７の工程ａに記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２４６】
工程ｂ：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
シクロブタン酸クロリドに代えて、トリフルオロ酢酸を用いた以外は、先行する工程で得られた化合物を出発物質として用い、例１０７の工程ｂに記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２４７】
【表３１】
0003776608.tif 000055
【０２４８】
例１１１：Ｎ−〔２−（３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕−３−ブタンアミド
工程ｂでトリフルオロ酢酸をビニル酢酸に代えた以外は、例１１０に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２４９】
【表３２】
0003776608.tif 000056
【０２５０】
例１１２：Ｎ−（２−｛７−メトキシ−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−ナフチル｝エチル）−２−ヨードアセトアミド
例４８に記載の化合物を、工程ａで例１６の化合物に代え、そして工程ｂでシクロブタン酸クロリドをヨード酢酸クロリドに代えた以外は、例１０７に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２５１】
【表３３】
0003776608.tif 000057
【０２５２】
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例２に記載の方法にしたがって、例１１３〜１１５の化合物を得た。
【０２５３】
例１１３：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（４−ピリジル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド塩酸塩
【０２５４】
【表３４】
0003776608.tif 000058
【０２５５】
例１１４：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−ピリジル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２５６】
【表３５】
0003776608.tif 000059
【０２５７】
例１１５：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（２−ピリジル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
【０２５８】
【表３６】
0003776608.tif 000060
【０２５９】
例１１６：Ｎ−〔２−（３−シアノ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
シアン化カリウムを、ホウ酸フェニルに代えた以外は、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２６０】
【表３７】
0003776608.tif 000061
【０２６１】
例１１７：Ｎ−〔２−（３，７−ジフェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
例４５に記載の化合物を出発物質として用い、例２に記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２６２】
【表３８】
0003776608.tif 000062
【０２６３】
適切なホウ酸化合物又はスズ化合物を試薬として用い、例５５の工程ｃに記載の方法にしたがって、例１１８〜１２０の化合物を得た。
【０２６４】
例１１８：Ｎ−｛２−〔７−（４−メチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
融点：１３０〜１３２℃
【０２６５】
例１１９：Ｎ−｛２−〔７−（４−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
融点：１２６〜１２８℃
【０２６６】
例１２０：Ｎ−｛２−〔７−（３−メトキシフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
融点：１０２〜１０４℃
【０２６７】
例１２１：Ｎ−〔２−（７−シアノ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
シアン化カリウムをホウ酸フェニルに代えた以外は、例５５の工程ｃに記載の方法にしたがって、所望の生成物を得た。
【０２６８】
【表３９】
0003776608.tif 000063
【０２６９】
先行する工程で得られた化合物から出発して、ローズサン試薬を用い、例に記載の方法にしたがって、例１２２〜１２７の化合物を得た。
【０２７０】
例１２２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕チオアセトアミド
【０２７１】
例１２３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−ナフチル）エチル〕チオアセトアミド
【０２７２】
例１２４：Ｎ−｛２−〔７−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２７３】
例１２５：Ｎ−｛２−〔３−（２−フリル）−７−メトキシ−１−ナフチル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２７４】
例１２６：Ｎ−｛７−〔（４−メチルフェニル）−１−ナフチル〕エチル｝チオアセトアミド
【０２７５】
例１２７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕チオアセトアミド
【０２７６】
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
急性毒性を、マウス（２６±２ｇ）各８匹の各群に経口投与後に評価した。処置後、第１日目の経過は一定間隔で、そして２週間毎日、マウスを観察した。ＬＤ50（マウスの５０％が死に至る用量）を評価して、本発明の化合物の毒性が低いことを証明した。
【０２７７】
実施例Ｂ：ヒツジの下垂体隆起部細胞におけるメラトニン受容体結合試験
本発明の化合物のメラトニン受容体結合試験は、ヒツジの下垂体隆起部細胞で公知法により行った。腺性下垂体の隆起部は、実際、哺乳動物において高密度のメラトニン受容体を特徴としていた（Journal of Neuroendocrinology, 1, pp.1-4, 1989）。
【０２７８】
プロトコール
１）  ヒツジ下垂体隆起部膜を調製し、２−〔125Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能力及び親和性を決定するための飽和実験において標的組織として使用した。
２）  ヒツジ下垂体隆起部膜を、メラトニンと比較する、種々の試験化合物を使用する競合結合実験において標的組織として使用した。
各実験は、三回繰り返し行い、各化合物についてある範囲の異なる濃度を試験した。結果から、統計的処理後、試験化合物の結合親和性を求めることができる。
【０２７９】
結果
本発明の化合物は、メラトニン受容体に対する強力な親和性を有した。
【０２８０】
実施例Ｃ：メラトニンＭＥＬ1a及びＭＥＬ1b受容体結合試験
参照放射性リガンドとして２−〔125Ｉ〕−メラトニンを使用して、ＭＥＬ1a又はＭＥＬ1b受容体結合試験を行った。Beckman（登録商標）LS6000液体シンチレーションカウンターを使用して、保持された放射活性を測定した。次に種々の試験化合物を使用して、三回繰り返した測定で競合結合実験を行った。各化合物について、ある範囲の異なる濃度を試験した。結果から、試験化合物の結合親和性（ＩＣ50）を求めることができた。
【０２８１】
かくして、本発明の化合物で得られたＩＣ50値により、試験化合物の結合が、ＭＥＬ1a及びＭＥＬ1b受容体サブタイプの一方又は他方に対して非常に強力であることを示した（この値は、０．１〜１０nMの範囲であった）。
【０２８２】
実施例Ｄ：４つのプレート試験
本発明の生成物は、食道経路によりマウス各１０匹の各群に投与した。１群にはガムシロップを与えた。試験すべき生成物の投与の３０分後、マウスを、床が４つの金属プレートからなるケージに入れた。マウスが１個のプレートから別のプレートに移るたびに、弱い電気ショック（０．３５mA）を与えた。１分間の１個のプレートから別のプレートへの通過の回数を記録した。投与後、本発明の化合物は、１個のプレートから別のプレートに通過する回数を大きく増加させ、本発明の化合物の不安緩解活性を証明した。
【０２８３】
実施例Ｅ：ラットの運動活性の日周期リズムに及ぼす本発明の化合物の作用
昼夜交替による、大多数の生理学的、生化学的及び行動学的日周期リズムに影響するメラトニンの関与により、メラトニン作用性リガンドを求める研究のための薬理学的モデルを確立することができた。
【０２８４】
多くのパラメーター、特に運動活性の日周期リズム（これは、内因性日周期時計の活性の信頼できるマーカーである）に及ぼす分子の作用を試験した。
【０２８５】
本試験では、ある特定の実験モデル、つまり時間的に隔離したラット（恒久的暗闇）のそのような分子の影響を評価した。
【０２８６】
実験プロトコール
１月齢のオスのロングエバンス（Long Evans）ラットを、実験室到着後直ぐに、２４時間当たり１２時間の光の光サイクルに付した（ＬＤ１２：１２）。２〜３週間の適応後、記録系に連結した車輪を取り付けたケージにラットを入れて、運動活性の相を検出し、そして昼夜（ＬＤ）又は日周期（ＤＤ）リズムをモニターした。
【０２８７】
記録されるリズムが光サイクルＬＤ１２：１２において安定なパターンを示したら直ぐに、ラットを恒久的暗闇に入れた（ＤＤ）。
【０２８８】
２〜３週後、自由継続リズム（内因性時計のリズムを反映するリズム）が明瞭に確立されたら、ラットに試験すべき分子を毎日投与した。
【０２８９】
活動のリズムの可視化により観察を行った。
−  光リズムによる活動のリズムに及ぼす影響、
−  永続する暗闇におけるリズムに及ぼす影響の消失、
−  分子の毎日投与による影響；一時的又は恒久的作用
【０２９０】
ソフトウェアパッケージは下記のことを可能とした。
−  活動の持続時間及び強度、自由継続及び処置の間のラットのリズムの期間を測定すること
−  分光分析により、日周期及び非日周期（例えば超日）成分の存在を証明すること
【０２９１】
結果：
本発明の化合物は、メラトニン作用系を介して、明瞭に日周期リズムに強力な作用を及ぼすようであった。
【０２９２】
実施例Ｆ：抗不整脈活性
プロトコール
（参照：LAWSON J.W.ら, J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp.22-31）
試験物質は、クロロホルムでの麻酔に付す３０分前に、マウス３匹の１群に腹腔内投与する。次にマウスを１５分間観察した。少なくともマウス２匹に不整脈及び２００拍／分を超える心拍数（対照：４００〜４８０拍／分）の記録がなければ、有意な保護を示している。
【０２９３】
実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤
それぞれ実施例２の化合物を５mg含む１０００錠・・・・・・・・・５ｇ
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
二酸化ケイ素・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ