(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の流体流れ経路への接続のための移植可能なプロテーゼ装置であって、該流体流れ経路に結合させるように適応され、押出により単一の連続壁として形成された管状体を含み、該連続壁は複数の内部内腔を有しかつ下記：
（ａ）該流体流れ経路の流体流れが流通できる第一内腔（１２）、及び
（ｂ）該第一内腔（１２）に隣接して延在する少なくとも１つの第二内腔（１２’）を画定し、該第二内腔（１２’）の少なくとも一部分は、該第一内腔（１２）から該連続壁（１４）に形成された透過性の膜部分であって該内腔内に配置された生活性物質を該第二内腔から膜部分を通して該第一内腔の中に透過させうる該膜部分により分離され、；且つ
前記第一及び第二内腔の各々の境界は、該押出しされた管状体の単一の連続壁により形成されている上記の移植可能なプロテーゼ装置。
【請求項２】
患者の流体流れ経路中に生活性物質を持続的に放出するために、前記の膜部分を通して前記の第一内腔（１２）内へ透過するために前記の第二内腔（１２’）内に配置された生活性物質を更に含む、請求項１に記載の移植可能なプロテーゼ装置。
【請求項３】
前記の生活性物質が固体物質の浸出可能なストランドである、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
生活性物質を外部源から前記の第二内腔（１２’）に送出する手段を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
第二内腔（１２’）を満たすシール物質を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
シール物質が非生物分解性エラストマー性物質である、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記の第一内腔（１２）が第二内腔（１２’）より長い、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
前記の第一内腔（１２）に平行な第二内腔（１２’）内に延在する遠隔検出可能な成分を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
第一内腔に平行な第二内腔は、前記管状体の脈動により撓むことにより第一内腔（２１４）の開通性を示す少なくとも２つの第二内腔（２１６Ａ、２１６Ｂ）である、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記の遠隔検出可能な成分が前記管状体の密度とは異なる密度を有する物質で形成される、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記の第二内腔が第一内腔（１２）の周囲の回りに実質的に等距離に配置される、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記の第一及び第二内腔が管状体の長手方向軸に沿って実質的に互いに平行に延在する毛細内腔（３４４）である、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
毛細内腔が、液体が内腔間を透過すると組織が該内腔を囲む壁の細孔内で成長できるように密な間隔である、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記の壁が、細胞及び細胞外液体の内腔間伝達を可能にするだけ十分な透過性を有する、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記の内腔の内面がたんぱく質、糖たんぱく質及び成長因子からなる物質群より選ぶ生活性物質で処理された、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記管状体がＤ形状断面を有する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１７】
毛細内腔のすべてではなく選定されたものに、生活性物質が装置の内壁を通って他の内腔中へ透過するように充填する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１８】
前記管状体が第一直径を有し、毛細内腔が第二直径を有し、該第一直径が該第二直径に比べておよそ６倍大きい、請求項１２に記載の装置。
【請求項１９】
選定された毛細内腔に天然のかつ遺伝子的に誘導した及び培養された細胞の結合及び増殖を助成する物質の両方を接種する、請求項１２に記載の装置。
【請求項２０】
前記の第一（４１０）及び第二内腔（４１０’）が手動で分離し得る、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
請求項２０に記載の移植可能なプロテーゼ装置であって、前記管状体が前記の第一（４１２）及び第二内腔（４１２’）をそれぞれ形成する第一及び第二の長手方向に平行なチューブ構造を含み、該構造の各々は、ポリテトラフルオロエチレンからなりかつ長手方向に延在する生体適合性外面及び血流を中に流す所定の直径の内部内腔を画定する壁を含み、該内腔は直径が等しくなくかつ互いに近付いてプロテーゼ装置の一端で単一の内腔を形成し、各チューブ構造の端を離れた位置に接続させるチューブ構造をつなぐ共通の壁の手動での分離を可能にするために、該チューブ構造（４１２、４１２’）は一緒に形成されて装置の長手方向域の少なくとも一部にわたって互いに取り外し可能に接続された、上記の装置。
【請求項２２】
前記のチューブ構造（４１２、４１２’）が厚くされた壁部分によって互いに結合される、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記のチューブ構造（４１２、４１２’）が該構造の各々を他の構造と区別するための識別表示を含む、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
前記管状体の外面上に生体適合性物質の被覆を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２５】
前記管状体が、多孔質で且つ屈曲性である、請求項１に記載の装置。
【請求項２６】
患者の流体流れ経路への接続のための移植可能なプロテーゼ装置の製造方法において、
（ａ）該流体流れ経路の流体流れが流通できる第一内腔（１２）、及び
（ｂ）該第一内腔（１２）に隣接して延在する少なくとも１つの第二内腔（１２’）を画定し、該第二内腔（１２’）の少なくとも一部分は、該第一内腔（１２）から該連続壁（１４）に形成された透過性の膜部分であって該内腔内に配置された生活性物質を該第二内腔から膜部分を通して該第一内腔の中に透過させうる該膜部分により分離され、複数の内部内腔を確定する単一の連続壁から形成されている管状体を押し出し成形できる金型を用いて、成形材料を押出軸に沿って押出すことにより、該押出軸に平行でかつ該管状体内で互いに平行に走る複数の前記内腔を有し、該内腔の各々が単一の連続壁が境界となっている、プロテーゼ装置を製造する方法。
【請求項２７】
前記管状体中に多孔性を与え、それにより第一及び第二内腔が該管状体内で制御された透過性伝達を有する平行な子室を形成するために前記の単一の押し出された管状体を伸ばす工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は移植可能なプロテーゼ、特に生物学的流体を運ぶための通路、或は内腔を有する移植可能なプロテーゼに関する。発明は、最も簡単な態様で、容器に関しかつ生物学的流体は血液にすることができるが、他の態様では、プロテーゼは器官のパッチ或は移植片を構成し、いくつかのその他の生物学的流体、例えば器官により作られる或は処理される酵素、ホルモン、分泌物或は廃棄生成物を運ぶ器官に関連する流体路を定める内腔を有してよい。従来技術では、脈管性移植片に関し、必要な構造特性を有し、その上直ちに血管として機能し、その上上に血管組織が再生し得る構造骨組となり得るように細胞増殖と適合し得る物質を明らかにするための研究及び実験が相当に行なわれてきた。下記に一層完全に記載する通りに、発明の種々の実施態様では、出願人は組織増殖を支持し、その上内腔を含む機能的幾何学を有することができる独特の構造を記載する。
移植可能な装置の内の一つのタイプは、例えば脈瘤或は閉塞の場所の損傷された或は機能障害の動脈の或は静脈の通路を取り替えるのに通常使用されるような合成脈管性移植片である。バイパス移植片が、血液の流れを損傷された領域の回りに転流させて血液の流れを回復するのにしばしば使用される。脈管性プロテーゼの別の使用は、動脈と静脈との間のバイパスシャントを生じるため、特に血液透析治療に必要とされるような、針を複数回進入させるためである。複数回経皮侵して静脈の中に入った後に、静脈は穿刺跡に沿って虚脱するかもしくは脈瘤的に、漏れやすくなるかもしくは血餅で一杯になるかのいずれかになり、肺動脈閉塞症の有意の危険性を引き起こし得る。脈管性プロテーゼは、血液透析する間に脈管進入するための患者自身の静脈の代替物として何年もの間使用されてきた。
物質の研究は、人工の脈管性プロテーゼにおいて使用するためのいくつかの合成物質を開発するに至った。例えば、伸張させて特定の長さにしかつ膨張させて特定の厚さにすることができるポリマー物質であるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が、単一内腔の人工の静脈及び動脈を加工するのにしばしば用いられる。ＰＴＦＥは、このように伸張或は膨張される場合、相関したノード及びフィブリルの網状組織を形成する。フィブリルの直径及びノード間（ｉｎｔｅｒｎｏｄａｌ）間隔は、ＰＴＦＥを伸張及び／又は膨張させる条件及び速度に応じて変わる。典型的な伸張及び／又は膨張されたＰＴＦＥ品は、およそ２０〜およそ３０ミクロンの範囲のノード間間隔を有する。
伸張及び／又は膨張されたＰＴＦＥ品の利点は、フィブリルの直径を従来脈管性プロテーゼ用に用いらてきた編布或は織布のフィブリルの直径に比べてずっと小さくさせることができることである。その上、例えば脈管性プロテーゼについて使用するＰＴＦＥチュービングの細孔直径及び多孔度を調節することができることにより、それに付随する血栓症の発生を減少させることが可能である。しかし、ＰＴＦＥ脈管性移植片は、手術した後最低１４日間体の適所にありかつ繊維性組織によって囲まれるようになるまで、血液を抜き出すのに安全に使用することができないのが典型的である。これは、繊維性組織が存在しなければ、ＰＴＦＥ移植片の針穿刺の部位で出血が起きるためである。ＰＴＦＥ細動動脈フィステルの初期穿刺から生じ得る合併症は移植片を囲む血腫、偽脈瘤、及び移植片閉塞を含む。
ＰＴＦＥに加えて、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）ブランド及びその他の合成ポリエステルファイバー、マンドレルスパンポリウレタン、並びにシリコンエラストマーファイバーを含む種々の他の合成物質が脈管性移植片用に用いられてきた。加えて、脈管性移植片は、自系の伏在静脈、改質された牛の頚動脈異種移植片、及び改質されたヒトのへそ静脈を用いて形成されてきた。しかし、移植した後の移植片の初期の破損に付随する問題を克服するものはなかった。
これらの問題を処理しようと努力して、種々のタイプの脈管性接近装置が開発されてきた。このような装置の一例はＴｅｓｉｏにより米国特許第４，８９８，６６９号（１９９０年２月６日）に記載されている。この装置は血液精製において用いるためのプロテーゼ脈管性移植片に機械的に結合させるカテーテルシステムである。長期の、繰り返される脈管接近のために利用し得る装置は、カテーテルを血液流れ通路に導入することを可能にするが、おおむね長期にわたる恒久的移植を可能にしない。使用する物質により、自己免疫応答が起こり、閉塞性血腫を形成することになる場合がいくつかある。
別の脈管性移植片がＳｈａｎｚｅｒに係る米国特許第４，６１９，６４１号（１９８６年１０月２８日）に開示されており、同米国特許はヘモ接近において用いるための同軸の二重内腔装置を開示している。２つの内腔の間の空間に、針穿刺した後に逸脱出血を許さないセルフシール性の非生分解性ポリマーが充填される。Ｓｈａｎｚｅｒ生成物は外部チューブを内部チューブ上に位置させることからなり、両チューブは膨張されたＰＴＦＥで作製される。
研究は、またいくつかの改良された薬剤送達システムを開発するに至ったが、これらのシステムは、体全体の全身系作用について要求されるような器官特異的機能についての治療レベルを達成するのに依然有意の量の投薬を必要とする。例えば、経口適用される錠剤及び液、注射、並びに局部静脈注入を含む慣用の薬剤送達システムは、すべて全身系作用を達成するのにむしろ多い投与量で適用しなけらばならない。例えば、カテーテルを直接血液流れ経路に導入することは、全量の薬剤を一度に患者のシステムに送達することになる。これは未調節のかつしばしば変えられる体全体の生理学的作用、並びに穿通部位における血管壁損傷を生じる。従って、薬剤送達における現行の研究の多くは、薬剤を患者に調節された、全量でない方法で、及びおおむね一層少ない投与量で送達することを可能にすることに指向されてきた。これは、送達を細胞特異的器官に局限する、或は目標にすることを必要とする。
現在、物質研究は、また体全体の全身系作用を生じる経皮の及び時間放出送達システムのような新式の開発も可能にしてきた。将来の研究はキャリヤー或は生活性剤に複合化された化学的に改質された薬剤、生体小胞、並びにマイクロポンプ及びミニポンプのような調節された送達システムの広範囲にわたる使用を提案する。これらやその他の新規な薬剤送達システムは、例えばＲ．ＬａｎｇｅｒがＳｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３頁（１９９０年９月２８日）、「Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」において検討している。
加えて、細胞活性が細胞の膜表面上の「分子スイッチ」であるレセプターによって調節されることを示す最近公表された証拠は、生活性な及び調剤上の薬剤相互作用が、開始剤であろうと或は抑制剤であろうと、移植可能な器官及び自生的器官移植組織性能を改良するのに利用し得ることを提案する。これらのレセプターは、「リガンド」と呼ばれる極めて特異的な物質に結合することによって細胞活性を調節する。リガンドは、ロックにおけるキーの作用のように、レセプターの中に適合し、かつ適合が精確ならば、所定の細胞プロセスを作動させ或は止める。いくつかのリガンドはレセプターをブロックすることによって細胞活性を抑制する拮抗物質として作用する。研究は、心臓血管疾患の多くの態様が特異的細胞表面レセプターによって調節されることを示してきた。
既知の脈管性移植片に付随する別の問題は、それらの構造が繊細で、手術する間取り扱うのを困難にしかつ適当に位置させるのを困難にすることから起こる。移植片は、それらの外観が周辺均一であることにより、移植する間ねじられ得、移植された移植片の開放性或は開通性を減少させ得る。
既知の脈管性移植片に付随する別の問題は、それらが体内の構造を検査するのに通常用いられる既知の視検するための非外科的技術に透過性であることである。これらの技術はｘ線、ＭＲＩ走査、透視検査法、超音波、及び核磁気共鳴を含む。その結果、既知の脈管性移植片の移植後の検査は困難である。外科医が、移植された脈管性移植片の閉塞が起きたと感じるならば、例えば、外科医は放射線不透過性染料を移植片を通して患者に注入しなければならない。染料は透視検査する間に移植片を目で見てそれがつぶれているか或は血液流れを満足すべき程に輸送しているかを決めることを可能にする。このプロセスは患者の健康な組織を冒し、患者の循環システムに更に負担を負わせる。
プロテーゼに縫合された金属タブのような種々のマーキング装置が、放射線不透過性染料を患者の血液流中に注入する必要性を回避するのに開発されてきた。しかし、移植血管の開通性を示す改良されたシステムについての要求が依然ある。
既知の材料及び形状で形成された脈管性移植片に付随するその他の問題は、それらの生適合性、非トロンボゲン形成ポテンシャル、細胞が宿る、及び接種特性が限られていることである。特には、例えば、血管内腔の進行性細胞閉塞を特徴とする自然に起きる増殖である内膜増殖は、ほとんど全ての脈管性移植片物質の開通性に脅威を与える。内膜増殖は、外科的に修復されるもしくはバルーン膨張、機械的膨張、レーザーアブレーション或はアテレクトミーによる機械的切開のような強さの小さい処理技術に暴露させる場合でさえ、すべての移植可能な脈管性移植片の狭窄及び病気にかかった血管を修復した後の天然の動脈の再狭窄の主原因となる。
内膜増殖の一原因は、平滑筋細胞が移植片の内腔の中に増殖することである。その他の原因は、傷害、疾患、或は高コレステロール血症のような全身系ファクターによって引き起こされる静脈システム及び／又は動脈循環網状組織への損傷を含む。
内膜増殖は脈管性移植片の有意の内腔閉塞を引き起こすことが知られているが、平滑筋細胞増殖に至る詳細な細胞機構は完全には理解されていない。しかし、血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）が、「調節シグナル」と呼ばれる多数の細胞内事象を開始させるものと考えられる。これらのシグナルはたんぱく質キナーゼＣの活性化を含む。加えて、異なる成長刺激因子は異なるシグナルを開始させるものと思われる。これらの異なるシグナルはＤＮＡ合成を刺激する一連の共通経路に至る。そのような経路は「不可欠事象」と呼ばれる。だが、これらの不可欠事象の内のどれが内膜増殖の原因となるのかは明らかでない。
また、機械的応力、或は動脈硬化のような進行性疾患状態或は機械的血流力学的応力のような傷害によって誘発される内腔血管損傷は、マイクロ毛細血管（直径０．５ｍｍ又はそれ以下）であろうと或は大動脈（直径３０ｍｍまで）であろうと、血小板の活性化、平滑筋及び内皮細胞の損傷及び壊死、並びにその結果生じる白血球湿潤を引き起こす。これらの事象は隣接する組織からの平滑筋細胞移動及び増殖を刺激する因子の産生及び放出を生じ、次いで内膜増殖に至る。そのような成長は、上述した通りに、薬理学的介入なしで、傷害或は進行性疾患によって誘発される場合、取り囲んだ動脈バイパス移植及び合成の移植可能な脈管性移植片装置のようなほとんどの自生器官移植の狭窄した閉塞及び破損を引き起こす。
内膜増殖の知られている治療は筋細胞増殖を抑制する種々の薬剤を投与することを伴う。例えば、ソマトスタチンは腫瘍細胞成長を抑制する。ソマトスタチンの合成ペプチド類似物であるアルギオペプチンは筋内膜（ｍｙｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖を低減させる。血管拡張及び抗血小板特性を保有する抗狭心症剤であるトラピジル、並びに抗真菌性剤であるテルビナフィンは、共に有効な抗増殖剤である。抗有系分裂性及び抗分泌性を保有する薬剤であるコルヒチンもまた筋内膜肥厚を低減させるのに有効である。
抗増殖剤の他に、再狭窄性組織の大部分は細胞外マトリックスで構成されるので、細胞外マトリックスの合成及び分泌を抑制する薬剤もまた有用である。平滑筋細胞移動は内膜増殖における必須工程であることから、ＳＭＣ移動を抑制する剤は終局的に増殖を抑制する。
移植可能な装置の開通性を改良するためのその他の技術が開発されてきた。かかるプロセスの一つはＫｅｒｗｏｓｋｉ、等に係る米国特許第４，６３２，８４２号によって教示される通りのグロー放電重合である。Ｋａｒｗｏｓｋｉは、管状反応容器においてグロー放電を行うことを用いることによって、細長い器官の基体の表面に実質的に均一な、表面エネルギーの極めて低いコーティングを塗被することを教示している。それでも、Ｋａｒｗｏｓｋｉの教示によってさえ、既知のプロテーゼ脈管性移植片の中への平滑筋細胞の増殖は、内膜増殖を防ぐ程には調節或は低減されない。
既知のプロテーゼ装置に付随する別の問題は、かかる装置を薬剤送達用手段として使用することに関して起きる。すなわち、種々のプロテーゼに血液接触用生活性剤及び薬学剤を塗被することができることは知られているが、この目的に使用される既知のプロテーゼの単一内腔内の限られた血液接触表面積は、体液を通る流れの中に有効に分配させることができる剤の量を制限する。加えて、接触表面積に対する血液通過流れの高い比は高いレベルの洗い落ちを生じる。
上記の従来技術の制限に加えて、更にいくつかの不便或は欠点に留意する必要がある。
プロテーゼ手術する間、例えば損傷された動脈及び静脈を取り替えるもしくはバイパスするうちに、直径の異なるプロテーゼ装置を有する必要が生じることがしばしばある。身体にはめ込む場合、おおむね動脈は静脈に比べて直径が小さく、これより動脈移植片及び静脈移動片を一連の直径で利用可能にすることを必要とする。移植の時に直径の異なる移植片を外科医に提供する一方法は、個々の脈管性移植片であって、各々が異なる直径を有するものの整列を外科医に提供することである。これらの移植片は精巧な物質で作られており、取り扱う間に絡み合い或は引き裂かれるようになり得る。これらの個々の移植片を互いに連絡させるために、それらを一緒に縫合しなければならない。
従って、発明の別の態様に従えば、目的は、手で互いに分離することができる少なくとも２つの第一内腔を定める構造を含む脈管性移植片を提供するにある。
発明の別の目的は、構造により定められる内腔が直径の等しくないものであるこのような移植片を提供するにある。
発明の要約
発明は、調節された多孔度の物質で形成されかつ中を通って延在する第一内腔、及び少なくとも１つの第二内腔を有する移植可能な生適合可能な装置を特徴とし、第二内腔は、更に下記に検討する通りに、異なる態様に従えば、物質を充填してよく、或はそれ自体別の第一内腔を構成してもよい。
発明は、一態様では、薬剤或はその他の生活性な物質を直接血管或はその他の体液流れ通路に持続して放出するための移植可能な、生適合可能なプロテーゼ装置を特徴とする。その装置はポリマーの二−或は複内腔管状品であり、これを、例えば動脈或は静脈に結合させて脈管性移植片或はシャントを形成することができる。その装置は、また器官から器官への流体連絡をもたらすのにも使用することができる。その装置は、血液或はその他の体液の流れに供する第一内腔及び少なくとも１つの第二内腔を収容する。内腔は剤を第二内腔から第一内腔に通過させるのを可能にする微孔質、半透性壁によって分離される。加えて、分離用壁の微孔性は、壁の中に入る或は壁を通る細胞の成長、運動能、及び／又は移動を助成する。
第二内腔は、第二内腔と第一内腔との間の多孔質壁を持続した期間にわたり透過する薬剤或はその他の生活性剤のような物質を収容するのに特に良く適している。薬剤或はその他の剤が多孔質壁を透過する速度は、細孔のサイズ及び数並びに薬剤分子のサイズを含むいくつかのファクターによって決められる。
発明のこの態様の一実施態様では、プロテーゼ装置は、血液流れ経路に結合させ、かつ血液の流れを中を通して行なわせるように適応させるチューブを含む。そのチューブは生適合性或は生不活性外面を有し、かつチューブの長さに沿って軸方向に延在する第一内腔、及び少なくとも１つの更なる或は第二の内腔を定める。第二内腔は第一内腔と微孔質壁によって分離され、微孔質壁は第二内腔に導入される薬剤を壁を通って第一内腔の中に、こうして直接血液流れ経路の中に拡散させるのを可能にする。これは、患者の細胞がチューブの外壁を浸透してチューブの微孔質構造の微孔中に収容される空気を押し退けることによって引き起こされる。押し退けられた空気は、立ち代わって第二内腔内に収容される物質を押し退けて物質を押しやって第一内腔の中に拡散させる。
第二内腔に膜を通って時間拡散する或はその他の方法で潅流する選定した薬剤をあらかじめ充填することができる。内腔に、また薬剤生成物を第二内腔中に分散させる薬剤産生細胞を充填することもでき、薬剤生成物は、次いで前に検討した通りに第二内腔から第一内腔の中に拡散する。第一内腔及び／又は第二内腔に、また、微孔質構造の壁を通って細胞対細胞接触がもたらされることにより、結合の部位で増殖する細胞、例えば内皮細胞を播種することもできる。発明は内皮細胞を生長させることを可能にし、従ってこれは移植片の望まない閉塞を防ぐのに役立つ。
発明のこの態様の別の実施態様では、チューブは第二チューブ或はカテーテルによってそれに結合させた外部薬剤送達装置を特徴とする。カテーテルを第二内腔に接続させる。送達装置は外部源から薬剤を第二内腔の中に注入する。その装置は、例えば皮下か或は皮膚外（ｅｘｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）のいずれかに配置する生物学的に活性化されるミニポンプ、もしくは外部機械的ポンプのような商業上及び技術的に入手し得る種々のシステムの内の任意のものにすることができる。
本プロテーゼ装置は、延伸及び膨張されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作製するのが好ましい。ＰＴＦＥからの多孔質チュービングの延伸及び膨張プロセスの間に作り出されるノード及びフィブリルの多孔質網状組織を含有する。この多孔質網状組織は装置の内腔の間に半透性壁或は膜をもたらす。
発明は、別の態様では、予防剤或は治療剤のような生活性物質、もしくは放射線標識された抗体のような診断物質を直接流体流れ経路の中に調節された方法で送達する方法を特徴とする。発明のこの態様の一実施態様は、上記の移植可能な装置の第二内腔の内の一つに生活性物質をあらかじめ充填しかつ装置を静脈或は静脈のような流体流れ経路内に移植する工程を含む。このようにして、装置の第一内腔を通る流体流れが確立される。あらかじめ充填された物質は、調節された方法で第二内腔と第一内腔とを分離する壁或は膜を貫流して拡散し、それにより薬剤を直接流体、血液の中に送達し、その他第一内腔を通って流れる。内腔に、再吸収可能なバインダー物質に解放可能に結合された生活性物質の固体のワイヤ或はロッドを装入することによって、あらかじめ充填してもよい。
発明のこの態様の別の実施態様では、別の外部薬剤送達システムを第二内腔の内の少なくとも一つに結合させる。これは薬剤を外部源から第二内腔の中に輸送するのを可能にする。薬剤は、次いで上記した通りの内腔間壁を貫流して拡散する。
発明はいくつかの利点を有する。発明は移植可能な脈管性移植並びに調節された及び／又は連続した薬剤送達を組み合わせるのを可能にさせる。加えて、発明は生活性物質を静脈内注射を使用しないで患者の血流中に直接調節された速度で送達させることを可能にする。かかる注射は通常病院或は医者の診察室で行われなければならない。装置及び方法は生活性物質を外部源からすべてを一度に第二内腔に注入させ、次いでその物質が移植片の第二内腔から第一内腔に通るにつれて患者の血液流中に一層おそい、連続した速度で放出させることを可能にする。この物質を血液流中に時間をかけて持続して放出することは、既知の薬剤送達法に比べて、末端塞栓形成を生じる傾向が低い。移植片は繰り返しカニューレ装入するための部位を提供し、これは血液流に直接接近することを必要とせず、従って注入部位における出血の発生を低減させる。
発明の更に別の態様に従えば、本発明は患者の流体流れ経路に接続させるための自己シール性の移植可能なプロテーゼ装置を特徴とする。その装置は流体流れ経路に接続させるように適応させる管状体を含む。その管状体は、流体流れを中を通して収容するための第一内腔及び第一内腔の周囲の一部を囲む第二内腔を定める。内腔は共通の側壁を共有する。非生分解性エラストマー性物質を第二内腔内に配置する。これは、第二内腔、共通の側壁を通り、第一内腔に入るカニューレによって繰り返しの自己シール性浸透を可能にする。
第二内腔が第一内腔の周囲の全部でなく、一部を囲むことは発明のこの態様の有意の特徴である。これは単一片一元建造のプロテーゼ装置を提供する。
好適な実施態様では、本プロテーゼは延伸及び／又は膨張されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作製する。延伸及び／又は膨張されたＰＴＦＥは、ＰＴＦＥに多孔度を付与するノード及びフィブリルの網状組織で構成される。ＰＴＦＥからチュービングを製造する間に作り出されるノード及びフィブリルの網状組織は、ＰＴＦＥ物質の多孔度によって決められる透過性を有する半透性膜を生じる。
患者の脈管システムに繰り返し接近する方法もまた本発明のこの態様の主題である。その方法は発明に従って構築した構造を患者に移植し、カニューレを構造の第二内腔、共通の側壁を通して第一内腔の中に通すことによって患者の脈管性システムに接近する工程を含む。
本発明の更に別の態様に従えば、脈管性移植片のような移植可能なプロテーゼ装置は、移植片の位置及び／又は開通性或は開口性を決める一体の診断表示を有する。その装置は少なくとも２つの内腔を定める生適合性管状体を含む。第一内腔は血液流れ用に選定し、少なくとも１つの第二内腔は、管状体と密度が異なる放射線不透過性成分或は物質のような遠隔検出可能な物質を中に配置させて有する。内腔はすべてその製品の長手方向軸に沿って延在する。遠隔検出可能な成分は移植片の位置及び／又は移植片の開放性を非侵入的手段によって求めることを可能にする。例えば、放射線不透過性物質を第二内腔内に配置する場合、透視検査法を利用することができる。他方、ＭＲＩ或は超音波検査は体と密度が異なる物質を検出することができる。
検出可能な成分は、例えばバリウム化合物のように、管状体を押し出した後に第二内腔の内の一つに注入する放射線不透過性物質にすることができる。別の実施態様では、検出可能な成分は、タンタルのような放射線不透過性物質のメタリックストリップであり、これを第二内腔の内の一つの中に通す。遠隔検出可能な成分が管状体と異なる密度を有する物質である場合、それを、管状体を押し出した後か或は管状体と同時押出した後のいずれかに第二内腔に注入することができる。
前述した通りに、検出可能な成分は製品と一体に成形することができ、或は製品を第二内腔の中に押し出した後に装入することができる。加えて、成分は実質的に第一内腔と同一の広がりを有する管状体の全長に沿うか、或は管状体の一部だけに沿うかのいずれかで延在することができる。発明の特に有利な実施態様では、２つの検出可能な成分を供し、第一内腔の有効な流れ直径を、移植片を検査することによって求めることができるように、中央の第一内腔に対し実質的に直径的に対向して配置する。
患者であって、それの損傷された或は機能障害脈管経路を本装置に取り換えた者を非侵入的にモニターする方法もまた本発明のそれ以上の態様の主題である。その方法は発明の装置を患者に第一内腔を通る血液流れを確立するのに十分な条件下で移植することを含む。少なくとも１つの第二内腔は放射線不透過性物質或はＭＲＩ検出可能な物質のような遠隔検出可能な物質を収容する。それにより、移植片の位置及び／又は開通性は、放射線不透過性物質の場合、ｘ線或は透視影像、もしくは密度の異なる物質の場合、ＭＲＩ或は超音波走査のような非侵入的技術を使用して患者を調べることによって確かめることができる。
発明の更に別の態様に従えば、生活性物質を患者の流体流れ経路の中に持続放出する移植可能なプロテーゼ装置を提供する。その装置は複数の毛細内腔を定める移植するのに適した物質で形成される管状体を含む。管状体は患者の流体流れ経路に接続させて毛細内腔を通る流体流れを確立するように適応させる。内腔は、管状体により形成され、生活性物質の経内腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｅｎａｌ）透過を可能にさせる程に透過性の壁によって分離する。
発明のプロテーゼ装置は種々のタイプの流体流れを収容する人工器官として作用する。例えば、その装置は患者の脈管システムに移植することができ、それでその装置は血液流れを輸送する人工血管として作用することになる。しかし、その装置は、またその他のタイプの体液の流れを輸送するために、患者に移植することもできる。装置の選定した内腔に、血液のような体液に接触させるために、治療剤、診断剤、或は培養細胞タイプのような生活性物質を接種することにより、流体はそれを装置に通すことによって処理することができる。例えば、選定した内腔に肝臓細胞を接種しかつ装置を患者の脈管システムに接続することによって、血液から毒を除去する人工器官が形成される。
この態様の好適な実施態様では、移植可能な管状体により定められる内腔は直径が実質的に等しいが、内腔は直径が等しくない応用がいくつかある。いずれの場合でも、内腔は、管状体の外直径及び装置を使用している解剖学的応用に応じて、内直径がおよそ０．５〜６ｍｍになるのが典型的である。
発明の特に有利な実施態様では、内腔の内面に、内腔を通して流れる生物学的流体の中に放出されることができる生活性剤を塗被する。
細胞活性が細胞の膜表面上の「分子スイッチ」であるであるレセプターによって調節されることを示す最近公表された証拠は、生活性な及び調剤上の薬剤相互作用が、開始剤であろうと或は抑制剤であろうと、移植可能な器官及び自生的器官移植組織性能を改良するのに利用し得ることを提案する。これらのレセプターは、「リガンド」と呼ばれる極めて特異的な物質に結合することによって細胞活性を調節する。リガンドは、ロックにおけるキーの作用のように、レセプターの中に適合し、かつ適合が正確ならば、所定の細胞プロセスを作動させ或は止める。いくつかのリガンドはレセプターをブロックすることによって細胞活性を抑制する拮抗物質として作用する。研究は、心臓血管疾患の多くの態様が特異的細胞表面レセプターによって調節されることを示してきた。
従って、開始剤か或は抑制剤のいずれかの薬剤治療するために、冒された領域への部位特異的薬剤送達を提供することは発明の特徴である。これは、血液或はその他の体液を中を通して流れさせかつ例えば移植可能な装置の複内腔流れ表面によって分泌される特異的たんぱく質、薬剤、酵素、或は抗体のような剤に接触させもしくは剤を吸収させるのを可能にする移植可能な器官によって容易にされる。
各々の解剖学的応用は、移植の部位に応じて、部位から部位に全く異なる薬理学剤並びに血液接触バリヤーを貫流する異なる拡散速度を必要とし得る。各々の解剖学的部位は、要する薬剤或は薬剤の組合せに応じて、時間から時間に交換を必要とするかもしれない。しかし、内腔の微孔質膜を貫流して流れる体液の中に入る受動的薬剤拡散の基本的原理は同じままである。
抗増殖剤の種々の組合せは内膜増殖の有効な抑制剤であることが知られているので、これらの抗増殖剤の有効な部位特異的送達を提供することは発明の別の特徴である。この特徴は発明の移植可能な装置の狭窄及び再狭窄を防止するのに役立つ。
発明の移植可能な装置は円筒形形状にするのが典型的である。しかし、それは所定の用途についてその他のプロフィルに適応させることができる。例えば、管状体を、低プロフィルを有するように押し出して平坦な或は扁平化させた表面を有するＤ形状にすることができる。これは、移植可能な装置を患者の皮膚の直ぐ下に移植するつもりで、従って突き出ない必要がある場合に、望ましくなり得る。
種々の押出可能な物質が発明の移植可能な管状体を形成するのに適している。特に膨張されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が本発明に良く適しているのが分かった。この目的にＰＴＦＥを使用する場合、本明細書中以降に一層詳細に記載する通りに、物質のペーストを移植可能な装置の基本的な形態で押し出し、これを次いで特定のレートで膨張させてノード及びフィブリルの相関された網状組織を作り出す。
発明は、また移植可能な装置の内腔の内面を上記した通りの生活性物質で処理し、装置を患者に、患者の体液が内腔を通過しかつ内面に接触するように移植する工程を含む、生活性物質を患者に供する方法も特徴とする。その装置は、患者の動脈或は静脈システムに流体連絡するように移植するのが典型的である。加えて、その装置は、血液透析或は脈管接近するために動脈−静脈シャントを作り出すのに使用することができる。器官内（ｉｎｔｒａ−ｏｒｇａｎ）移植のようなその他の移植方法も同様に使用することができる。
内腔の内面を生活性物質で処理するために、当分野で通常知られている種々の方法を使用することができる。一実施態様では、このような処理は、選定した内腔に、壁を通して拡散させて血液のような体液を収容する隣接する内腔の中に入れるための生物学的に活性な物質或は薬剤マトリックスを完全に充填することからなることができる。別の実施態様では、内面にこのような物質を被覆することができ、もしくは特定の内腔或はプロテーゼ内でインキュベート及び培養するつもりの細胞を被覆或は接種することができる。これは、初めに表面をフィブロネクチンのような糖たんぱく質で被覆或は改質しもしくはプラズマ重合適用により前処理し、次いで表面に所望の細胞タイプ、例えば自生或は遺伝子的に増進される内皮細胞、ランゲルホルン膵臓細胞の島、もしくは特定の器官の細胞を接種することを伴うことができる。
発明の用途の別の例では、自生的に派生された培養細胞及び特異的たんぱく質、酵素、開始剤、或は抑制剤を産生及び分泌する遺伝子工学的に作り出された細胞複合体を、体液流れ経路に導入するために内腔に接種することができる。例えば、内腔内でインキュベートする培養細胞を、移植する前に内腔の中に注入して内腔流体接触表面を貫流して拡散するための所望の薬剤を産生することができる。また、培養細胞は微孔質内腔膜を通って増殖し、実際直接の細胞対血液接触及びその結果生じるレセプター／抑制剤刺激、及び／又は分泌のために血液接触表面に並ぶ。
別に行う或は上記の態様に加えて行うことができる本発明の更に別の態様に従えば、脈管性プロテーゼは、複数の長手方向に平行なチューブ構造を互いに少なくともそれらの長手方向区域の一部にわたって結合させてなる。チューブ構造の各々は長手方向に延在する生適合性外面を定める壁及び流体流れを中を通して流すための所定の直径の内腔を含み、平行なチューブ構造を互いにそれらの外面において放出可能に結合させる。プロテーゼを、チューブ構造の手動空間分離を可能にするように形成する。すなわち、その構造は、少なくとも一部物理的に分離させて分岐管状構造を形成することができる。例えば、プロテーゼを形成するチューブ構造の数に応じ、従って、二股に別れた、三股に別れた、或はその他の分岐管状構造を形成することができる。
各々のチューブの内腔は直径が異なってチューブを、例えば異なる直径を有する動脈移植片及び静脈移植片に分離することを可能にすることができる。内腔はプロテーゼの全長手方向区域に沿って別の異なる流通経路を形成することができ、或は一端で合して単一内腔を形成することができる。発明の種々の実施態様を、特定の移植要件を最適にするように適応させる。
発明のこの態様の好適な実施態様では、チューブ構造は、延伸及び／又は膨張されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から、同時押出プロセスを使用して製造する。構造は、必要に応じて各々の構造を他と区別するために、着色線のような識別表示を含むことができる。
この脈管性移植片はいくつかの利点を有する。例えば、脈管性移植片を移植するのにかかる手術時間の量は、一部、外科医が各々の吻合連絡を生じるのにかかる時間の量により決まる。本発明の装置を使用して、吻合連絡の数、これより手術時間は、多数対一の接続について、単に枝の共通端を一度縫合すればすむことから、減少される。すなわち、本発明の移植片は患者の脈管システムの近位端に単一接続し、次いで各々の遠位端について接続することを要する。対照して、複数の単一ストランドの移植片を使用して、各々の移植片は少なくとも２つの吻合連絡、すなわち起点における吻合連絡及び装入点における別の吻合連絡を要する。従って、本発明を使用することによって節約される時間は相当になることができる。
加えて、発明のプロテーゼ装置を使用して、複数の移植片を単一の発生吻合連絡で移植することができることは、外科医が複数の移植であって、天然の脈管経路の分岐が続くものを有効に行なうことを可能にする。本発明は分岐動脈或は静脈移動片を、２つの移動片を一緒に縫合することを必要としないで移植することを可能にする。発明の種々の他の実施態様では、構造を、種々の内腔が単一の血管から等しい血液流れ部分を供するか、或は流れを異なる相対割合で分けるかのいずれかをするのに有効な特定の直径を有するように形成することができる。構造は、更に管状構造の分離度に制限を与えるように形成してもよい。
本装置及び方法は、２片同軸或は多層デザインを有する脈管性移植片に比べて一層融通性があることを含むいくつかの利点を有する。移植片を完全に囲むポリマー物質が存在することは、移植片内腔を通る血液流れを抑制し、かつ移植片の剛性を増大させることができる。本構造は、天然産の動脈或は静脈の挙動に一層明確に近づく移植片を提供する。
図面の簡単な記述
本発明の上記の及びその他の目的、それらの種々の特徴、並びに発明それ自体は、下記の詳細な記述から、添付図面と共に読む場合に、一層完全に理解することができる。添付図面において：
図１Ａは本発明の二内腔脈管プロテーゼの略斜視図である。
図１Ｂは図１Ａの実施態様の略長手方向横断面である。
図１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅは図１Ａの二内腔装置の別の構造の略横断面を示す。
図２は図１Ａの二内腔装置を製造する際に使用するダイの略正面図を示す。
図２Ａ及び２Ｂは、それぞれ図２のＡ−Ａ及びＢ−Ｂ面に沿うダイの略横断面を示す。
図３は、第二内腔が一部第一内腔と一部第一の広がりを有する二内腔装置の略側面図である。
図３Ａは図３の実施態様の略横断面である。
図４は発明の多内腔装置の略斜視図である。
図５はあらかじめ取り付けたミニポンプを有する発明の実施態様の略長手方向横断面図である。
図６Ａは発明の別の多内腔の実施態様の略斜視図である。
図６Ｂは図６Ａの実施態様の別の構造の略斜視図である。
図７は図６Ａの多内腔の実施態様の別の構造の略斜視図である。
図８は自己シール性脈管管状構造の略斜視図である。
図９は図８の９−９線に沿った横断面図である。
図１０Ａ及び１０Ｂは発明の自己シール性脈管管状構造の他の実施態様の略横断面図である。
図１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃは発明の脈管管状構造を押し出すことによって製造するためのダイの例を示す。
図１２は放射線不透過性物質を内腔の内の一つに組み込ませた移植可能な二内腔脈管性移植片の斜視図を示す略図である。
図１３は放射線不透過性物質を持たない両内腔を示す図１２に示す脈管性移植片の斜視破断図を示す略図である。
図１４は、２つの小さい内腔が共に放射線不透過性物質を含有する本発明の三内腔脈管性移植片の斜視図を示す略図である。
図１５は、３つの小さい内腔すべてが放射線不透過性物質を含有する本発明の脈管性移植片の四内腔実施態様の斜視図を示す略図である。
図１６は本発明の教示に従って作る多内腔プロテーゼ装置の一実施態様の斜視図である。
図１７は図１６のＸＶＩＩ−ＸＶＩＩ線に沿った横断面図である。
図１８は本発明のプロテーゼ装置の別の実施態様の斜視図である。
図１９は本発明のプロテーゼ装置のなお別の実施態様の斜視図である。
図２０は本発明のプロテーゼ装置の更に別の実施態様の斜視図である。
図２１Ａ及び２１Ｂは本発明の教示に従って作る多内腔プロテーゼ装置を押し出すのに適したダイの略図である。
図２２は一端にキャップを有する二内腔の分離し得る脈管性プロテーゼの略斜視図である。
図２２Ａは図２２に示す実施態様のＡ−Ａ軸に沿った略横断面図である。
図２３は二内腔の分離し得るプロテーゼの略斜視図である。
図２３Ａは図２３の実施態様のノッチ付き端の略拡大斜視図である。
図２４は血管に結合した二内腔プロテーゼの略斜視図である。
図２５は二内腔の分離し得る脈管性プロテーゼの略斜視図である。
図２６〜２６Ａはチューブ間に穿孔された分けられる壁を有する代表的な二内腔プロテーゼを示す略斜視図である。
それぞれの図における同様の参照数字は対応する部分を示す。
発明の詳細な記述
発明は、その最も広い態様では、患者に移植するための複内腔プロテーゼ装置を特徴とする。発明は、例えば選定した生活性剤或は診断物質を直接血管或はその他の流体流れ経路に持続放出することをもたらす脈管性移植片として利用することができる。その装置は少なくとも２つの内腔を有し、これらは多孔質、半透性壁によって分離される。装置を脈管性移植片として用いる場合、それを個人の静脈或は動脈に、第一内腔が個人の血液流れ経路の一部になるように移植する。第二内腔に、例えば生活性剤或は診断剤のような物質を充填し、内腔の間の多孔質壁は第二内腔に配置した物質を第一内腔を通って流れる血液流中に拡散させる。下記に更に詳細に記載する通りに、装置は物質を壁或は膜を貫流して血液流れ経路の中に調節された方法で放出することを可能にする。
装置は、それを結合させる動脈或は静脈について適した血液流れを生じさせるのに十分な直径を有する主の、或は第一内腔を含む。こうして、装置は少なくとも一端が、典型的には両端が開放したチューブの幾何学的構造を有する。開放端を患者の動静脈経路の開口部に縫合し、こうしてその経路の延長となる。
装置は、また第一内腔に隣接する第二内腔を少なくとも１つ収容する。第二内腔の内の少なくとも１つは選定した生活性剤或は診断物質を含有する或は含有するように適応させる。これらの物質は、例えば薬剤、たんぱく質、酵素、抗体或はその他の剤、もしくは薬剤、たんぱく質、酵素、抗体或はその他の剤を産生する細胞を含むことができる。診断物質は、例えば放射線標識された抗体或は抗原を含むことができる。
発明の一実施態様では、第二内腔の内の１つ又はそれ以上に生活性物質をあらかじめ充填する。例えば、あらかじめ充填した第二内腔は生活性剤を分泌する細胞を含有することができる。この実施態様の変法として、別の実施態様はあらかじめ充填した内腔にその他の第二内腔を連絡させて含み、その他の第二内腔に、移植した後に薬剤或は診断物質を導入する。
装置の特定の実施態様を図によって例示する。図１Ａは第一内腔１２及び第二内腔１２’を有する二内腔管状構造１０を示す。第一内腔１２は血液流れを中に通すのに十分な構造を有する。脈管性移植片について、この内腔１２の直径は、それを移植する宿主動物或は静脈とサイズを同じに或は同様にするのが普通である。しかし、上述した通りに、構造１０は、その他のタイプの流体流れに適応するように形成することができる。
図１Ｂに示す通りに、第二内腔１２’は第一内腔１２に隣接し、かつ半透性の微孔質壁１４によって分離される。壁１４は第二内腔１２’から選定の生活性剤或は診断物質を第一内腔１２によって定められる流体流れ経路の中に拡散させる程の透過度を有する。複数内腔配置、すなわち内腔を２つより多く有する装置では、隣接する壁１４は第二内腔の各々と第一内腔との間を連絡して置かれている。別法として、各々の第二内腔１２’と第一内腔１２との間に半透性壁を存在させ、第二内腔の中に不透性壁を存在させることができる。
壁１４の厚さ及び透過度は、異なる薬剤、生活性剤、生不活性剤、等を収容し、かつ第二内腔１２’に配置した物質が壁を貫流して拡散する速度を調節するように適応させることができる。薬剤或は剤の放出を支配する調節は、構造１０を形成するポリマーマトリックスの適当な分子量、結晶度及び／又は膨張パラメーターを選ぶことによって得ることができる。所定の透過度ファクターを有する壁１４を製造することができ、よって膜を貫流して輸送すべき物質の濃度を選ぶことができる。
壁１４の透過度を調節する機会は、下記に一層詳細に検討する通りの押出及び膨張プロセスの間に与えられる。ポリマーマトリックスの節間距離を調節しかつ特定の樹脂組成及び膨張条件を適当に選ぶことにより、壁１４の多孔度を決めることができる。
構造１０の外壁の外直径（ＯＤ）は約３〜約３０ｍｍの範囲にするのが普通である。第一内腔の内直径（ＩＤ）は、プロテーゼを通る血液流れのタイプに応じて約１〜約２８ｍｍにするのが普通である。ＯＤ及びＩＤは、プロテーゼを使用する経路のタイプに応じて変わる。例えば、動脈プロテーゼはＯＤ約６〜約１８ｍｍを有するのが普通であるに対し、静脈プロテーゼはＯＤ約１２〜約２４ｍｍを有するのが普通である。第二内腔１２’のＩＤは、ＯＤに応じて、約．１〜約６ｍｍにするのが普通である。
図１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅに示す通りに、発明に従ってデザインする内腔の断面形状は、特定の用途に応じて、サイズ及び形状を変えることができる。図１Ｃでは、第二内腔１２’は内腔１２の円周のおよそ三分の一にわたって延在する。図１Ｄは第一内腔１２に比べて相対的にサイズを小さくした第二内腔１２’を示し、図１Ｅはサイズが単に数ミクロンの物質を輸送する程だけの寸法の隣接する第二内腔１２’を有する第一内腔１２を示す。第二内腔１２’の相対的サイズは第二内腔１２’を通して輸送すべき物質のタイプ、及び壁１４を貫流する所望の拡散速度に依存する。壁１４の透過度は第二内腔１２’の適したサイズを決める際のファクターになり得る。
発明は、別の態様では、生活性剤或は診断物質を患者の体液、血液流に直接或はその他、調節された方法で送達する方法を特徴とする。その方法では、外科医或はその他の資格のある者が、プロテーゼ装置１０を導入するために患者の所望の領域を外科手術で暴露する。所望の部位は、例えば患者の動脈脈管システムにおける閉塞或は弱点の領域になり得る。このような場合、患者の血液流れを遮断する間、プロテーゼ１０を外科手術で移植し、縫合或はその他の方法で適所に固定する。プロテーゼ１０の適した位置決定は、第一内腔１２と血液流れ経路との整合を、血液流れを転流させて第一内腔１２を通すように行なうことを要する。第二内腔１２’は選定の薬剤或は剤を含有するか或はそれらを充填する。薬剤或は剤は調節されかつ実質的に連続した速度で内腔間壁１４を貫流して潅流して血液流の中に入る。本発明は、このようにして、薬剤を所定の速度で限定された期間にわたり送達する調節された放出システムと同様に薬剤を長い期間にわたり連続投与することを可能にする。
本発明の用途の例では、悪性疾患の存在を表示するたんぱく質に対して特異的な抗体を、本装置及び方法を利用して患者の脈管システムに導入する。装置１０を患者の脈管システムに外科移植し、第一内腔１２を通る血液流れを確立する。抗体を第二内腔１２’に、移植する前に内腔にあらかじめ充填することにより或は移植した後に抗体組成物を第二内腔に注入することによってのいずれかで加える。抗体に、例えば125Ｉのような遠隔検出可能な放射線同位体を標識する。標識された抗体は第一内腔１２と第二内腔１２’との間の多孔質壁１４を貫流して移動して患者の血液流れ経路の中に入り、第一内腔１２を通って流れる。標識された抗体は、一旦経路に入ると、悪性疾患の部位に進み、適当なたんぱく質結合部位において結合する。目標部位における放射線同位体の濃度を、次いで適当な検出装置、例えばガンマカメラを使用して検出することができる。更なる投与量の抗体組成物を、直接患者の血液流に直接侵入しないで、第二内腔１２’と連絡するカニューレを通して、或はあらかじめ取り付けたカテーテルを通して第二内腔１２’の中に注入することができる。
本発明の用途の別の例では、抗凝血性血小板とプラスミノゲン活性化剤、例えばヘパリン、ヒルジン及びｔＰＡとの組合せを第二内腔１２’の中に注入して調節された連続した速度で血液流の中に放出させることができる。ヘパリン、ｔＰＡ、或は二者の組合せを含有する溶液を脈管移植片領域に連続して放出することは、全身全身系抗凝血を生じないが、内膜増殖からの閉塞を低減させるのに有効であるのが示された。Ｃｌｉｆｔｏｎ、等、Ｈｅａｒｔ  ＆  Ｌｕｎｇ、１９９（１）：１１５〜１１８（１９９１年３月）。
発明の用途の別の例では、プロテーゼ１０を、毒性が高いのがしばしばでありかつ針カテーテル入口部位において動脈及び静脈血管破壊を引き起こすことがしばしばある化学療法剤を分配するために使用することができる。このような化学療法の主要な合併症は、血管壁の損傷において血栓が形成することにより、感染或は閉塞のような恒久的な、有意の送達部位の合併症の耐えず続く危険性である。高い濃度のかかる毒性剤は血管に対して有害な作用を有し、薬剤注入部位において受ける針路或はカテーテル損傷について必要とされる治癒を更に悪化させることがしばしばある。
装置１０は、このような血管への針及びカテーテル損傷並びにこれらの毒性の高い化学療法剤による天然血管への大丸薬化学的暴露を排除する。その上、長期の治療が終局的な不全或は血栓閉塞を引き起こすならば、装置１０を取り換えることができる。他方、長期にわたる治療によって恒久的に破壊された静脈或は動脈は取り換えられない。同様の問題及び対応する解決策は、また血液透析患者であって、彼らの静脈が繰り返しの針侵入及び恒久的な血管壁損傷により消耗された者についても存する。
薬剤或はその他の生活性物質についての室或はレザバーを形成する第二内腔に流体充填する必要はないが、周囲流体に潅流的（ｐｅｒｆｕｓｉｖｅ）暴露する際に、活性剤を流体中に放出する固体或は粉末を充填してもよい。発明の一態様では、物質をバインダーに加入し、これを延伸或は押し出して活性物質をワイヤ或はロッドを形成し、これを次いで切断して節にし、第二内腔の中に通す。潅流速度及び投与量を、所望のインビボ溶解度を有するバインダー物質及びワイヤゲージを選定することによって注意深く調節し、暴露される表面積の所望の全量を決めるために選ぶ。加えて、固体ワイヤ或はロッドを切断して節にし、全投与量を決める。薬物治療をこのようにして浸出可能な或は再吸収可能なワイヤ体で提供することは、これより通常移植片物質を浸出して置きかつ状態調節する長い工程を伴った薬物治療或はプロテーゼを被覆する従来技術に勝る大きな簡略化をもたらすのが分かる。
発明のこの態様を実施する方法は、外科移植して血管或は器官に継ぐ血管或は器官移植片プロテーゼ、移植片に沿って延在する内腔の形態の室を１つ又はそれ以上の含まれた移植片プロテーゼを提供し、治療物質の１つ又はそれ以上のストリング、ロッド或はワイヤ形状の固体片を内腔の内の１つ又はそれ以上において提供して物質を長い時間にわたって移植片の中に局部潅流することを含む。
発明のチューブ構造は、微孔質構造を形成するように配置することができる任意の適した生活性物質から製造することができる。この目的に有用なポリマー物質は、例えば膨張された或は未膨張のいずれかのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）ブランドポリエステル、並びにその他の合成ポリエステルファイバー、例えばマンドレルスパンポリウレタン及びシリコーンエラストマー性ファイバーを含む。また、米国特許第４，１８７，３９０号及び同第４，９７３，６０９号に記載されているようなコポリマー性物質も利用することができる。これらは一種のタイプより多いモノマーで作られる材料であり、いくつかの用途では、上記の米国特許に記載されている通りの利点を有する。構造は、また当分野でよく知られた技術を使用して押出、二次成形、或は製織によって成形することもできる。
好適な実施態様では、発明のプロテーゼは、結晶性の高い、未焼結のポリテトラフルオロエチレンをペースト成形する、急速に延伸及び／又は膨張させることによって製造する。ＰＴＰＥを押し出すことによるペースト成形は当分野でよく知られている。ペースト成形における工程は樹脂を無臭のミネラルスプリットのような潤滑剤と混合し、次いで樹脂を押し出すことによって成形して造形品にすることを含むのが普通である。潤滑剤を押出品から乾燥によって取り去り、次いで品をその結晶融点温度およそ３２７℃を越えて加熱することによって焼結する。焼結された、未膨張の品は比較的に不透性の生成物である。しかし、完成生成物において一層大きな透過度を達成するのに、発明のプロテーゼは未焼結の樹脂から形成することができる。
ペースト成形し、乾燥させた未焼結の付形物を、更に、それらを所定の条件下で一又はそれ以上の方向に、それらが多孔質になり、その上強度を保持するように膨張及び／又は延伸させることによって処理することができる。このように強度を増大しながら延伸及び膨張することは、所定の好適なテトラフルオロエチレン樹脂、例えばＰＴＦＥに関して起きる。その物質の多孔度は、それを延伸及び膨張させる温度及び速度により影響される。本発明において使用するのに適した多孔質ＰＴＦＥチュービングを製造する方法は、例えば米国特許第３，９５３，５６６号及び同第４，９７３，６０９号に詳細に記載されており、両方の米国特許の教示を本明細書中に援用する。
延伸及び膨張されたＰＴＦＥは小さいフィブリルにより相互連結されたノードのミクロ構造を特徴とする。ノードと多数のフィブリルとの間の間隔を、ＰＴＦＥを延伸及び膨張させる温度及び速度の変化によって調節して所定の多孔度及び屈曲（ｆｌｅｘ）を有するチュービングを製造する。例えば、高い温度及び速い速度で延伸及び膨張させた生成物は一層均質な構造を有する、すなわちそれらは一層小さい、一層間隔の接近したノードを有し、これらのノードは一層多い数のフィブリルにより相互連結される。生成した構造は低い温度及び遅い速度で延伸及び膨張させた生成物に比べて強くなるが、多孔度はまた減小される。このように、これらの２つのファクターを調節することによって、多孔度の範囲を望ましい強度の範囲内で有する一連のチューブ構造を作ることが可能である。
上記の通りにして製造したチューブ構造はそれらの微結晶を失い初め、結晶度はこの温度を越えると減小する。これに、相伴うポリマーの非晶質含量の増大が付随する。結晶性構造内の非晶質領域は微結晶の結晶軸に沿う滑りを大きく抑制しかつフィブリル及び微結晶を、それらが応力下で滑りに耐えるように固定する。従って、熱処理は、非晶質含量の増大及び処理した構造の強度の増大を生じる非晶質固定プロセスであると考えることができる。３２７℃を越える熱処理はＰＴＦＥの強度を２倍増大させるのが分かり、およそ３４５℃で、熱処理は更に一層有効になる。同様の結果は、一層低い温度で、よって暴露時間を増大するならば、達成することができる。最適の熱処理温度は大抵約３５０°〜約３７０℃の範囲で、加熱期間は約５秒〜約１時間の範囲である。ポリマーマトリックスの強度が依存するその他のファクターは押し出された物質の膨張する前の強度、ポリマーの結晶化度、膨張を行うレート及び温度、並びに非晶質固定を含む。
発明のチューブ構造は当業者に知られているその他のペースト成形作業、例えば利用し得る成形プロセスの内の任意のものを使用して成形することができる。通常このようなチューブ構造に成形可能であり、かつ比較的に流体不透過性構造を生じ得るＰＴＦＥと異なる樹脂もまた用いてよい。
プロテーゼ１０の内部内腔面及び／又は外面の両方に生活性物質を被覆してプロテーゼ１０を一層親水性或は疎水性にさせ、もしくは移植した後に特異的たんぱく質結合或は付着を可能にすることができる。この目的に有用なコーティング物質は、例えば種々の糖たんぱく質、プラズマ重合用にしばしば用いられるアルブミン或はポリマーコーティング、並びにＥＶＡ及びＰＶＡのような可溶性ポリマーコーティングを含む。しかし、動脈及び静脈の両方のシステムの生理学的性質により、プロテーゼ１０が、酸素−二酸化炭素交換を可能にするために、ガス透過性、或は選択的にガス透過性であることが重要である。しかし、ガス不透過性チューブ構造でさえ所定の解剖学的用途において脈管性移植片として有用になり得る。
上述した通りに、好適な実施態様では、本発明のプロテーゼは、ＰＴＦＥの押出を当分野で知られているタイプの所定の形状のダイを使用して行うことによって成形する。例えば、図１Ｃ〜１Ｅは異なる例のダイを使用して作る発明のプロテーゼの断面図を示す。特に、図２は図１Ａの例示するプロテーゼに対応するダイ５０の例を概略的に示す。ダイは当分野で良く知られている材料から及び方法に従って作る。
通常、かつ図２に例示する通りに、ダイ５０は第一内腔を成形するための第一固体ダイ−片５２、及び第二内腔を成形するための第一固体ダイ−片５２に近い第二固体ダイ−片５４を入れた周辺支持構造５６からなる。第二固体ダイ−片５４からの第一固体ダイ−片５２の特定の間隔は特定の所望のプロテーゼ構造に依存する。図２Ａに最良に断面で示す通りに、ダイ５０はＰＴＦＥペースト、等を押し出すために導入するための外部口６０を含んでもよい。図２Ｂは図２の適例となるダイ５０を示し、発明の膜（図１の１４）を形成するための開口５８を示す。
ＰＴＦＥ樹脂を、上述した通りの押出による等で成形した後に、延伸及び／又は膨張させ、次いで延伸及び／又は膨張された状態に保ちながら焼結する。延伸とは成形された樹脂を引き伸ばすことを言い、膨張とは成形された樹脂を長手方向軸に垂直に広げることを言う。延伸のレート及び延伸比は完成品の多孔度に予測し得る方法で影響を与え、特定の多孔度を有するプロテーゼ装置を製造するのを可能にする。延伸のレートは樹脂を延伸させる秒当りの伸びのパーセンティジを言い、延伸比は延伸された樹脂の最終長さと延伸される樹脂の初め長さとの関係を言う。例えば、押し出されたＰＴＦＥチューブの延伸比２対１及び延伸レート６０で延伸させると多孔度およそ４０を生じる。この多孔度は無単位であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ’  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９８の８４頁に記載されている通りにして求める。それで、例えば、延伸比２対１〜６対１の範囲に基づけば、延伸レート６０％／秒は多孔度およそ４０〜およそ９０を生じ、延伸レート１４０％／秒は多孔度およそ６０〜およそ８５を生じ、延伸レート９００％／秒は多孔度およそ６５〜およそ８５を生じる。
多孔度に加えて、ＰＴＦＥのノード及びフィブリル網状組織の幾何学を延伸及び膨張の間調節することができる。一軸延伸、すなわち成形されたＰＴＦＥ樹脂を押出の方向に沿って引き伸ばす場合、ノードは引き伸ばされて各々のノードの長い方の軸を延伸の方向に垂直に延伸させる。よって、フィブリルは延伸の方向に平行に延伸される。軸方向延伸は、加えてＰＴＦＥ樹脂を半径方向に膨張させることを含み、複合多孔度を有するプロテーゼ装置を製造するのに利用することができる。一軸延伸の場合のように、半径方向膨張の速度及び比はプロテーゼ装置の生成する多孔度に影響を与える。
一実施態様では、本発明の装置は同時押出された複数の内腔を含み、それらの内の第二内腔１２’は実質的に第一内腔１２の全長に沿って延在する。しかし、発明の別の実施態様では、図３に例示する通りに、第二内腔１２’は第一内腔１２の一部だけに沿って延在する。
図３の例示するプロテーゼ１０’は上記のプロテーゼ１０と構造上同様である。図３Ａに断面で示す通りに、第二内腔を含むプロテーゼ１０’の部分は微孔質の半透性壁１４を含み、壁１４は第二内腔１２’と第一内腔１２とを分離する。しかし、この例示する実施態様では、第二内腔は単にプロテーゼ１０’の所定の部分に沿って延在するだけである。
図３に示す実施態様は上記の実施態様と同様にして製造することができる。一部広がる内腔を成形するための押出ダイは当業者に知られている方法で改造することができる。例えば、発明のこの実施態様で使用するダイはゲート−タイプ装置を含むことができ、これは開口の選択的開放及び閉止が第二内腔を同時押出するのを可能にさせる。
本発明のプロテーゼの別の実施態様を図４に例示する。例示するプロテーゼ１０’において、第一内腔１２は本質的に丸く、第二内腔１２’は第一内腔１２の回りに多角形構造を形成する。この例示する実施態様は３つの第二内腔１２’を示し、発明のその他の態様は第二内腔を一層少なく或は一層多く含んでよい。加えて、発明の装置は、プロテーゼ１０’の解剖学的用途に応じて、種々の総括的幾何学構造を有してよい。
発明の重要な態様は生活性剤、薬剤、化学療法剤或は診断物質を第二内腔の中に、プロテーゼの第一内腔を通して流すにつれて患者の血液流れ経路の中に潅流させるために導入することである。この物質の導入はプロテーゼの第二内腔に、例えばカテーテルによって取り付けるミニ−ポンプを含むことによって行なわれてもよい。
図５に示す通りに、ミニ−ポンプ２０は薬剤を第二内腔１２’の中に潅流させるために第二内腔１２’の内の少なくとも１つと連絡して置くことができる。ミニ−ポンプ２０を使用して所定量の薬剤をあらかじめ選定した速度で第二内腔１２’に送達することができる。次いで、薬剤は微孔質の半透性壁１４を貫通し、第一内腔の血液流れ経路の中に潅流する。発明のプロテーゼに関して使用することができるミニ−ポンプは市販されている。いくつかの例は薬剤或は診断剤を皮下送達するためにデザインされたＡｌｚａ  Ｐｕｍｐ、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ’Ｉｎｆｕｓａｉｄ  Ｐｕｍｐ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ’Ｉｎｆｕｓａｂｌ  Ｐｕｍｐ、及びＩＮＦＵ・ＤＩＳＫＳ（登録商標）（カリフォルニア、サンジェゴ在Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．）である。ミニ−ポンプ２０は患者の外部に配置しても、或は皮下に外科移植してもよい。
図５に示す通りに、ミニ−ポンプ２０は薬剤リザーバ２６を収容し、それからコネクターチューブ２４が伸びる。コネクターチューブ２４はリザーバ２６と一体であっても、或はリザーバ２６に機械的に、取り外し可能に接続してもいずれでもよい。コネクターチューブ２４はリザーバ２６からプロテーゼ１０の第二内腔１２’に延在する。コネクターチューブ２４は例示する通りに機械的アタッチメント手段２２によって第二内腔１２’に接続しても、或は第二内腔１２’と一体に成形してもよい。機械的アタッチメント手段は当分野で良く知られており、ルア（ｌｕｅｒ）−ロックを含む。機械的アタッチメント手段は、ミニ−ポンプが容易に取り換え得るようにするのが通常好ましく、これより圧力をかけることを必要としないアタッチメント手段が圧力−ロック手段に勝って好ましい。
同様に、宿主体外に配置する機械的ポンプ、注入システム、或はその他の薬剤送達システムを、薬剤或はその他の生活性物質を第二内腔に送達するために取り付けてよい。薬剤送達源は第二内腔と一体であっても、或は機械的に、取り外し可能に取り付けてもよい。
本発明の代わりの実施態様を図６Ａ及び６Ｂに示す。それらの実施態様では、第二内腔１２’は、皮下針侵入を容易にするために突起したプラットホーム３０を形成する。リザーバ３２が第二内腔１２’から第一内腔１２の側面に沿って延在して薬剤を微孔質の半透性壁１４を貫流して拡散させるための一層大きな表面積を供する。図６Ｂに示す通りに、針侵入口３４を、個々の第二内腔を皮膚外識別するために分離してもよい。この方法で、別々の薬剤を別々の第二内腔に送達することができる。
本発明のプロテーゼの別の実施態様を図７に示す。図７では、針侵入口３４を単一の突起したプラットホーム３０に配置する。この例示する実施態様では、第二内腔１２’は第一内腔１２の側面に沿って延在するリザーバを含まない。例示する実施態様の第二内腔は一部か或は完全にかのいずれかで第一内腔の長さに沿って延在する。
図８〜１１に例示する発明の更に別の態様に従えば、発明は少なくとも２つの内腔を含む移植可能な自己シール性管状装置に関する。その装置は血液を中に通して流すように適応させた第一内腔、並びに非生分解性エラストマー性物質を含有し、かつ第一内腔と共通の側壁を共有する少なくとも１つの第二内腔を定める。
発明の装置は静脈、動脈、偽器官、或はその他の同様な解剖学的構造として使用することができる。好適な実施態様では、プロテーゼは脈管性移植片を含む。その装置を患者の動脈或は静脈システムの中に、血液を第一内腔を通して確立するように、移植する。
第二内腔に、カニューレ或は針によって穿刺した後に自己圧縮して穿刺部位をシールする非生分解性エラストマーを充填する。この目的に有用なエラストマー性物質はエラストマー性ポリマー及びコポリマーを含み、シリコーンゴム、ポリウレタン及びポリエーテルを含む。種々のフルオロポリマーが同様に適している。
発明のこの態様を具体化する装置の一具体例を図８に示す。装置は管状体１１２で形成される自己シール性脈管管状構造１１０である。管状体１１２は、共通側壁１５を共有する内腔１１４及び１１８を定める。自己シール性エラストマー性物質１１６を内腔１１８に配置する。
図９は構造１１０の断面図であり、管状体１１２が内腔１１４及び１１８を定めるのを明瞭に見ることができる。図９では、内腔１１４及び１１８は長さが等しいが、構造１１０は単に内腔１１８と同一の広りを有する長さに沿って自己シール能力を有するにすぎないことは理解されるべきである。
好適な実施態様では、内腔１１４は血液を中を通して流れさせるのに十分な内直径（ＩＤ）を有する。これは、内腔１１４のＩＤが、用途に応じて、典型的には約３〜約２４ｍｍになることを意味する。共通側壁１１５の厚さは、プロテーゼを通る血液流れに応じて、おおむね約０．１〜１．２ｍｍの範囲である。厚さはプロテーゼを使用する経路のタイプに応じて変わる。
図１０及び１０Ｂに示す通りに、発明に従ってデザインする内腔の断面構造は、特定の用途に応じて、サイズ及び形状が変わることができる。図１０Ａでは、第二内腔１１８は内腔１１４の円周のおよそ三分の一にわたって延在する。図１０Ｂは、第一内腔１１４に比べて第二内腔１１８の相対サイズが小さくなっていることを示す。
好適な実施態様では、本発明のチューブ構造は、ＰＴＦＥを押し出すことによって形成する。押出は、当分野で知られている原理に従って、所定の形状のダイを使用して行う。図１１は、図８の例示するプロテーゼに対応する適例となるダイ１５０を概略的に示す。ダイは入手し得るかつ当分野で良く知られている材料から製造することができる。
図１１Ａ〜１１Ｃに例示する通りに、ダイ１５０は上部プレート１５６及び下部プレート１５８からなるのが普通である。上部プレート１５６は管状構造１１０の他の直径に相当する円形エッジ１５７を定める。下部プレート１５８は、内腔１１４のような第一内腔を形成するためのホブ１５２に近位の第一ホブ１５４、及び内腔１１８のような第二内腔を形成するためのホブ１５２に近位の第二ホブ１５４を含む。第二ホブ１５４からの第一ホブ１５２の特定の間隔は特定の所望のプロテーゼ構造に依存する。この間隔は、例えば共通側壁１１５の厚さを指図することになる。図１１Ｃに最良に断面で示す通りに、ダイ１５０はＰＴＦＥペースト、等を押し出すための加圧下で導入するための流路１６０を含むのが典型的である。そのようなダイの製造は当分野で良く知られているものと理解される。
ＰＴＦＥ樹脂を、上述した通りの押出による等で成形した後に、延伸及び／又は膨張させ、次いで延伸及び／又は膨張された状態に保ちながら焼結する。延伸とは成形された樹脂を引き伸ばすことを言い、膨張とは成形された樹脂を長手方向に垂直に広げることを言う。延伸のレート及び延伸比は完成品の多孔度に予測し得る方法で影響を与え、特定の多孔度を有するプロテーゼ装置を製造するのを可能にする。延伸のレートは樹脂を延伸させる秒当りの伸びのパーセンティジを言い、延伸比は延伸された樹脂の最終長さと延伸される樹脂の初め長さとの関係を言う。例えば、押し出されたＰＴＦＥチューブを延伸比２対１及び延伸レート６０で延伸させると多孔度およそ４０を生じる。この多孔度は無単位であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ’  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９８の８４頁に記載されている通りにして求める。それで、例えば、延伸比２対１〜６対１の範囲に基づけば、延伸レートレート６０％／秒は多孔度およそ４０〜およそ９０を生じ、延伸レート１４０％／秒は多孔度およそ６０〜およそ８５を生じ、延伸レート９００％／秒は多孔度およそ６５〜およそ８５を生じる。
多孔度に加えて、ＰＴＦＥのノード及びフィブリル網状組織の幾何学を延伸及び膨張の間調節することができる。一軸延伸、すなわち成形されたＰＴＦＥ樹脂を押出の方向に沿って引き伸ばす場合、ノードは引き伸ばされて各々のノードの長い方の軸を延伸の方向に垂直に延伸させる。よって、フィブリルは延伸の方向に平行に延伸される。軸方向延伸は、加えてＰＴＦＥ樹脂を半径方向に膨張させることを含み、複合（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）多孔度を有するプロテーゼ装置を製造するのに利用することができる。一軸延伸の場合のように、半径方向膨張のレート及び比はプロテーゼ装置の生成する多孔度に影響を与える。
一実施態様では、本発明の装置は、図８に示す通りの同時押出された複数の内腔を含み、それらの内の第二内腔１１８は実質的に第一内腔１４’の全長に沿って延在する。発明の別の実施態様１０’では、図５に示す通りに、第二内腔１８’は第一内腔１８を含む管状構造１０’の一部だけに沿って延在し、自己シール特徴を備える。
違って、図３の例示する管状構造１０’は図８に示す管状構造１１０と構造上同様である。図３Ａに断面で示す通りに、第二内腔を含む構造１０’の部分は第二内腔１８’と主内腔１４’との間に共通側壁１５’を含む。しかし、この例示する実施態様では、第二内腔１８’は単に構造１０’の所定の部分に沿って延在するだけである。
図３に示す実施態様は上記の実施態様と同様にして製造することができる。一部広がる内腔を成形するための押出ダイは当業者に知られている方法で改造することができる。例えば、発明のこの実施態様の押出で使用するダイは第二内腔を同時押出するための開口の選択的開放及び閉止を可能にするシャントを含むことができる。
発明の方法は本自己シール性移植片装置を利用して個人におけるＡＶ経路の一部を置換する或は拡大することを含む。その方法では、外科医或はその他の資格のある者が、発明の移植片を導入するために所望の領域を外科手術で暴露する。所望の部位は、例えば患者の動脈脈管システムにおける閉塞或は弱点の領域になり得る。患者の血液流れの遮断を行ない、第一内腔を通る血液流れを確立するために装置を外科移植し、縫合或はその他の方法で適所に固定する。一旦移植片が決まった場所に置かれたら、カニューレ、静脈内注射、等により第二内腔を通して血液流に侵入することができる。カニューレ或は針を抜く場合、第二内腔上のエラストマーが圧縮し、それにより血液を侵入の領域から漏れさせない。
図１２〜１５に示す発明のそれ以上の態様に従えば、脈管性移植片のようなプロテーゼ装置は非侵入的外部手段によって移植片の位置或は開通性を検出するための一体的診断表示を含む。その装置は、少なくとも２つの内腔、すなわち血液流れに適応させた第一内腔及び遠隔検出可能な成分を中に配置した少なくとも１つの第二内腔を定める生適合性管状構造から形成する。発明の装置はｘ線、超音波、ＭＲＩ及び／又はその他の非侵入的タイプの影像による検出を可能にする。これは移植片の位置及び／又は開通性の度合いを求めるのを可能にする。
通常当分野で知られている種々の遠隔検出可能な物質が第二内腔に配置するのに適している。例えば、本発明において有用な放射線不透過性物質は硫酸バリウム及びタンタルワイヤを含む。また、外科用スポンジ用に用いられるようなバリウム充填エラストマーも適している。本質的に、任意の生物学的に不活性な物質含有化合物を用いることができる。加えて、第二内腔に、製品自体の密度と異なる密度を有する物質を充填して、超音波及びＭＲＩ技術よる検出を可能にすることができる。
本装置の一実施態様を図１２に示す。移植可能な脈管性移植片２１０を、内腔２１４を定める管状体２１２で形成する。製品２１２の周囲に、前に検討したような遠隔検出可能な成分２１６を配置する。
図１３は図１２に示す脈管性移植片の断面図を示すが、検出可能な成分２１６を取り去る。図は更に内腔２１８を示す。検出可能な成分２１６を内腔２１８に配置する。検出可能な成分２１６は、特定の用途の要求に応じて、内腔２１８の全体或は単に一部だけを占めることができる。
図１４は、移植可能な脈管性移植片２２０が検出可能な成分２１６Ａ及び２１６Ｂを移植片の管状体２１２に配置させて含む本発明の別の実施態様を示す。このように、移植片２２０の有効な流れ直径は明らかに検出可能な成分２１６Ａと検出可能な成分２１６Ｂとの間の距離に関係させられるので、移植した後に像を映すことによって、その有効な流れ直径を求めることができる。発明のこの実施態様では、管状体２１２は、流れ付与内腔２１４に加えて、検出可能な成分２１６Ａ及び２１６Ｂを収容するための２つの内腔を定める。
図１５に示す発明の更に別の実施態様は、流れ付与内腔２１４を定めかつ中に３つの検出可能な成分２１６Ａ、及び２１６Ｂ及び２１６Ｃを配置した管状体２１２を有する移植可能な脈管性移植片２３０を含む。発明の更に他の実施態様は当業者にとり容易に明らかになるものと思う。
直ぐ上に記載した発明の態様に従う方法は、上記した通りの脈管性移植片を患者に移植して損傷された或は機能障害の経路を通る流れを助成することによって行う。この方法では、移植片を患者に、装置の第一内腔を通る血液流れを確立するために移植する。第二内腔は検出可能な成分を収容する。次いで、第二内腔に配置した物質のタイプに応じて、移植片をｘ線、ＭＲＩ、又はその他の形態の影像によって調べることにより、移植片の位置、及び有効な流れ直径を求めることができる。
例えば、移植片が移植片と同一地域を占める検出可能な物質の単一ラインを有する場合、外科医は、例えば移植片のラインをたどって、移植片が外科手術の間に捩れ、輪にされ或は適するように位置されなくなったかどうかを確認することができる。別の実施態様では、検出可能な物質を充填した２つ又はそれ以上の第二内腔を有する移植片を移植する。医者は、次いでｘ線或はＭＲＩ影像によって検出可能なラインの互いに対する移動を観測することによって、移植片を通る血液流れをモニターすることができる。例えば、検出可能なラインが互いに対して常に中に及び外に運動するから、医師による透視検査は移植片管の脈動を示すことになる。ところが、血液流れが止められるならば、運動は観測されないことになる。移植片と同一地域を占める検出可能なラインを使用することによって、移植片のその全長に沿う開放性を観測することができる。本発明の別の利点は、検出可能な物質が移植片の一体部分となり、従って、移植した後に移植片から分離或は解離されるようになり得ないことである。従って、移植された脈管性移植片をモニターする本方法は、放射線不透過性マーカーを静脈、動脈、或は移植片に縫合することを伴う慣用法に比べて一層信頼性がある。
前記の記述は薬剤送達するための内腔プロテーゼ構造、開通性を透視すること、シール及びその他の望ましい属性の有利な性質を挙げる。図１６〜２１に示す発明のそれ以上の態様に従えば、発明は複数の同時押出された、成形された、或はその他の方法で形成された毛細内腔及び内腔の周囲を囲む境界或は壁を定める微孔質体物質で形成される移植可能な装置を特徴とする。図１６に、複内腔装置３１０を移植可能な管状体３１２で形成した発明の実施態様を示す。管状体３１２は流体流れを輸送するための複数の内腔を定める。移植可能な装置３１０の外直径をＤとして示し、代表的な毛細内腔の直径をｄとして示す。これらの特性の特定の値は本明細書以降において一層詳細に検討する。下記に一層詳細に記載する通りに。装置３１０は、例えば押出による等の任意の数のペースト成形方法によって成形することができる。
図１７は移植可能な器官３１０の断面図であり、発明のこの実施態様では、毛細内腔３１４が装置３１０の全長に沿って延在し、内腔３１４の全進路を通して流すことを示す。しかし、発明の別の実施態様では、内腔３１４は装置３１０の全長に沿って延在しない。
しかし、どちらの場合でも、装置３１０は、その構造上の物質が細胞と細胞外流体との毛細軸に対して横断方向の連絡を可能にするのに十分な微孔性を有する。この連絡は細胞プロセスが構造上の物質に浸透するのを可能にする。それは、また細胞或は器官成長パターンを支配するマーカー化学物質のような細胞外物質の選択的経内腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｅｎａｌ）通過も可能にする。
一層精巧な微細構造を提供して細胞運動能を助成するのに加えて、例えば装置３１０を脈管性移植片として利用する場合に、装置３１０の毛細内腔構造によってもたらされる一つの利点が実現される。血液接触表面積３１５の増大は、装置３１０を単一の内腔表面だけを有する既知の移植可能な器官に比べて内皮細胞を宿す（ｈａｒｂｏｒｉｎｇ）のを助成させる。これは、装置３１０が内腔３１４を通って流れる流体に対してもたらす剪断圧力が減少する結果としてである。
複数の毛細内腔構造のその他の利点は、血液接触のための細胞分布の向上及び一層特殊化された細胞タイプの成長を支持するための表面積の増大を含む。その上、体３１２の多孔性は細胞成長のために必要な生活性剤及び薬剤の潅流、並びに細胞の代謝、複製、次いで細胞が死んだ後の交替のために必要な細胞対細胞膜接触を可能にする。内皮細胞成長は、フィブリネクションのような糖たんぱく質の結合或は付着性作用を含むいくつかのファクターによって刺激されるのが普通である。従って、移植可能な装置に糖たんぱく質をあらかじめ被覆する場合、接種された細胞の付着力の向上があり、細胞成長の間の細胞の保持及び移動を増大させる。
装置３１０の毛細内腔構造の別の利点は、相対的に小さい流路が大きい流路に比べて一層望ましい剪断血液流動特性を提供することである。その結果、平滑筋細胞が増殖して流路に入るのを抑える天然産内皮細胞の生存が増進される。このことは、前に検討した通りに、平滑筋細胞増殖が単一内腔脈管性移植片の長期の或は持続的な開通性を抑制する一般的な障害と臨床上みなされてきたことから、重大である。従って、毛細内腔３１４を通して一層自然の流れ環境を作り出すことによって平滑筋細胞の増殖を抑制することにより、装置３１０は同じ構造上の物質で構築された既知の単一内腔移植片に比べて長い長期の間開いたままになることができる。
血液細胞の流れを収容する内腔について、それの直径は少なくともおよそ０．５ｍｍにしなければならない。それで、血液流れを確実にし、同時に所望の剪断特性をもたらすために、脈管性移植片として使用する場合の装置３１０の直径ｄは、解剖学的及び流体流れ要件に応じて、０．５〜６ｍｍにするのが好ましい。その結果、本明細書中で用いる通りの毛細なる用語は、装置３１０の内腔３１４を言う場合、通常内直径比が、Ｏ．Ｄ．３ｍｍについてＩ．Ｄ．少なくとも０．５ｍｍ、Ｏ．Ｄ．６ｍｍについてＩ．Ｄ．１ｍｍ、及びＯ．Ｄ．３０ｍｍについてＩ．Ｄ．５〜６ｍｍの内腔を意味する。従って、内腔内直径対装置の総括外直径の比が典型的にはおよそ１対６になるのを認めることができる。
表面積３１５の増大は、天然に作り出される及び／又は自生培養された及び接種された内皮細胞を宿すことの向上を助成するのに加えて、生活性な及び薬学の流体と細胞との界面或は接触用の表面積を一層多く提供するのに加えて、天然産の或は接種された遺伝子学的に増進された細胞タイプを付着及び成長させるための領域を一層多く提供する。
例えば、下記のチャートは、装置３１０の内腔３１４の壁に被覆するか或は選定した内腔に充填するかのいずれかに適した代表的な薬剤をリストする。２つの技術の組合せも同様に望ましいかもしれない。チャートに、またリストした薬剤によって達成される所望の効果も載せる。
0003748881.tif 000002
0003748881.tif 000003
0003748881.tif 000004
図１８に、移植可能な装置３３０を、複数の毛細内腔３３４を定める移植可能な管状体３３２で形成した発明の実施態様を示す。しかし、装置３３０に従えば、一端３３６は毛細内腔３３４を定め、別の端３３８は単一の内腔３３５だけを定める。発明のこの実施態様は、内腔３３４を定める端３３６を患者の動脈に接続し、他方単一の内腔３３５だけを定める端３３８患者の静脈に接続する動脈対静脈移植について良く適している。その結果、端３３６を定める毛細内腔の動脈盗血症候群を防ぐ能力が活用される。
動脈盗血は、等しいサイズの内腔装置を発生動脈から圧力の低い静脈にバイパスする場合に起きる。そのような情況化で、動脈の流れは優先的に静脈におけるバイパス装置を通って流れ、それにより発生動脈の遠位の行先への流れ圧力を低下させる。故に、動脈盗血なる用語は、このような動脈バイパスシャントを作り出す場合に、望ましくない作用である。複内腔装置をこのような動脈−静脈バイパス或は吻合用に使用する場合、小さい内腔の流れ抵抗の増大は拘束のない流れをもたらさず、従って動脈盗血を起きさせない。
移植可能な装置３３４がＤ形状のプロフィルを有する外壁或は境界３４２によって周囲を囲まれた毛細内腔構造３４４を組み入れた発明の別の実施態様を図１９に示す。この一層広い、一層平らな構造は一層良好な針の進入をもたらし、装置を患者の皮膚の表面近くに移植する情況で一層目立たないものである。また、内腔３４４の壁によってもたらされる装置３４０の下部構造は、針が繰り返し進入する有害な作用に対抗させるための内部強度の向上をもたらすことにも留意すること。すなわち、発明の移植可能な器官は、このような望ましくない事象に負ける良く知られている単一内腔脈管性移植片に比べて、一層多くの針穿刺に、動脈瘤形成破裂なしで耐えることになる。
多数の毛細内腔３５４に加えて、一層大きい内腔３５６を外壁３５２の表面の直ぐ下に配置させて含むプロテーゼ装置３５０を示す発明の更に別の実施態様を図２０に示す。この一層大きい内腔３５６は、例えば装置３５０に自己シール能力を付与するための自己シール性エラストマー性物質か、或は薬剤のような生活性物質のいずれかを収容するのに適している。一層大きい内腔３５６は、生活性物質を微孔質構造を通る患者の血液流に、直接複数の毛細内腔を通って流れる血液或は体液の中に送達する装置の能力を増進させる。
上述した通りに、発明のプロテーゼは、配置して微孔質構造を形成することができる任意の適した生適合性物質、例えばＰＴＦＥ、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）、或はその他の合成ポリエステル、もしくはマンドレルスパンポリウレタンもしくはシリコーンエラストマーミクロファイバーから加工することができる。これらの同じ物質の混成構造も同様に適している。また、米国特許第４，１８７，３９０号及び同第４，９７３，６０９号に記載されているようなコポリマー性物質も利用することができる。これらは一種より多くのタイプのモノマーで作られた物質であり、種々の用途において、上に挙げた米国特許に記載されている利点を有する。それらの構造は押し出された、二次成形された、マンドレルスパンファイバーでも、もしくは当分野で良く知られた技術を用いて織ってもよい。以降に一層詳細に記載する好適な実施態様では、移植可能な装置を、結晶性の高い未焼結のポリテトラ−フルオロエチレンを一又はそれ以上の面或は軸で急速に延伸させることによって延伸及び／又は膨張されたＰＴＦＥチュービングから加工する。
延伸及び膨張されたＰＴＦＥは、フィブリルによって相互連結された大きなノードのミクロ構造を特徴とし、ノード間の空間、ノード間距離及びフィブリルの数を、ＰＴＦＥの温度及び膨張レートを変えることによって調節して所定の多孔度及び屈曲品質を有する構造にする。およそ０．５ミクロンより小さい〜およそ６０ミクロン程に大きなノード間距離が本発明に関して用いるのに適している。
高い温度及び高いレートで膨張させた生成物は一層均質な構造を有する、すなわち、それらは一層小さい、間隔の一層接近したノードを有し、それらのノードは一層数の多いフィブリルで相互連結されている。生成した構造は低い温度及びレートで膨張させた生成物に比べて強いが、多孔度もまた減少される。これより、２つのファクターを調節することによって、多孔度の範囲を所望の強度の範囲内で有する一連のチューブ構造を作製することが可能である。
上記の通りにして製造したチューブ構造を加熱してＰＴＦＥの最も低い結晶融点より高くする場合、微結晶の幾何学的秩序において無秩序が起き初め、結晶化度が減少する。これに、相伴うポリマーの非晶質含量の増大が付随する。結晶構造内でそのように形成された非晶質領域は微結晶の結晶軸に沿った滑りを大きく抑制し、微結晶及びフィブリルを、それらが応力下で滑りに抗するように固定する。従って、熱処理は非晶質ロッキングプロセスであると考えてよく、それの重要な態様は処理した構造の非晶質含量の増大である。実際、３２７℃を越える熱処理はＰＴＦＥ管状構造の強度の２倍の増大を引き起こすのが認められた。
上述した通りに、好適な実施態様では、本発明のチューブ構造は、ＰＴＦＥを押し出し及び膨張させることによって形成する。押出は、当分野で知られている事情によって決められる所定の形状のダイを使用して行う。図２１Ａ及び２１Ｂは、図１６の例示するプロテーゼに対応する適例のダイ３６０を概略的に示す。ダイは入手し得るかつ当分野で良く知られた材料から製造することができる。
通常、かつ例示する通りに、ダイ３６０は上部プレート３６２及び下部プレート３６４からなる。上部プレート３６２は管状構造３１０の外直径に対応する円形縁３６３を定める。下部プレート３６４はプロテーゼ装置３１０の内腔３１４に対応する複数の指様突起３６６を定める。突起３６６の具体的な寸法及びそれらの互いの間隔は特定の所望のプロテーゼ形状に依存する。この間隔は、例えば共通側壁３１５の厚さを指図することになる。図２１Ｂに最良に断面で示す通りに、ダイ３６０はＰＴＦＥペースト、等を押し出すための加圧下で導入するための流路３６８を含むのが典型的である。実施において、押し出された物質を、引張力或は圧縮力を調節しかつ毛細通路が開放したままになるように、それがダイを出るにつれて、支持し或は支える。前に検討した通りに、物質に、次いで焼結、溶媒除去、等をするための熱或はその他の処理を施してよい。
ＰＴＦＥ樹脂を押出による等で形成した後に、前に検討した通りに延伸及び／又は膨張させ、次いで延伸及び／又は膨張された状態に保ちながら焼結する。
発明は、種々の実施態様で、プロテーゼが単に流れ構造として働くばかりでなく、血液が中を通って循環しながら、細胞物質を成長させるマトリックス及び支持材として働き得ることを意図する。これらの実施態様について、装置を作り、これに培養可能な細胞、例えば骨髄或は器官細胞、或は遺伝子学的に改質して所望の生活性物質を産生している内皮細胞を接種してよく、次いで器官に移植し或はＡＶシステムに接続してもよい。この目的に有用な代表的な細胞タイプの例及びそれらの対応する生物学的活性は下記の通りである：
0003748881.tif 000005
これらの実施態様について、直接の物理的プロセスにより或は異なる毛細管において成長する細胞間の流体伝達物質による連絡を可能にするために、毛細管の間の間隔は小さいのが好ましく、適当な膜厚みに近くするのがよい。プロテーゼの体は、これより毛細管壁上で成長するリビング組織に養分を供給するフラッドの直接の物理的な流れのための第一の複数の毛細流路、及び細胞間の連絡のための実質的に一層小さいサイズの第二のセットの横断方向の細孔或は開口を備え、それで細胞は三次元マトリックスで繁殖することができる。比較的開放した或は微孔質のマトリックスは、細胞状物質を成長させて、中で親細胞が自然に現われる構造のものと同様のミクロ構造にし、こうして特殊化された細胞タイプをインビボ培養するための有効な環境をもたらすものと予想される。そうであるから、それは器官置換或は補充治療の有効な形態をもたらすことの見通しを提供する。
別の実施態様では、特異な、自生的に派生されるかつ遺伝子工学的に作り出された成長因子を種々の内腔に体液接触させるために装入することができる。このような成長因子は、組織治癒を誘発するフラッド血小板によって運ばれる特異的たんぱく質である。
0003748881.tif 000006
0003748881.tif 000007
図２２〜２６に示す発明のそれ以上の態様に従えば、脈管性プロテーゼは、血液のような流体の流れを中に通して収容するための種々の直径の内腔を定めるチューブ構造を１つ又はそれ以上含み、チューブ構造の各々は各々のプロテーゼを外科導入する間に手動で他と分離する。これは各々のチューブ構造を異なる脈管部位に延在する各々の少なくとも一つの端で別々のプロテーゼとして使用することを可能にする。
脈管性移植片として使用することに加えて、内腔の１つ又はそれ以上器官対器官流体流路のような性質の異なる流体流れ用に使用しても、或は上記した通りの薬剤送達用賦形剤として使用してもよい。チューブ構造を作製するのに用いる材料は、流体或は薬剤と隣接するチューブ構造の血液流れとの連絡を可能にするために、特定のサイズの剤を半透過し得るものにすることができる。薬剤送達能力を有する複内腔脈管性移植片を一層詳細に上に記載し、ここで更に詳細に検討しないが、発明の本態様は混成血管／薬剤送達組合せ、及び上記した発明のその他の態様との組合せのすべての態様を含むことが理解される。充填された内腔から薬剤或は剤が周囲の組織に浸透しないようにするために、チューブ構造の外面、或は内腔を囲む内壁に不透過性の、生適合物質を被覆することができる。
各々の内腔の内直径（ＩＤ）は各々のチューブ構造についての意図する用途に依存する。通常、ＩＤ約３〜約２４ｍｍを有する内腔が脈管性移植片として有用である。例えば、動脈経路に装入する意図のチューブ構造は内腔ＩＤ約６〜約１８ｍｍを有することができる。静脈経路に装入するためのチューブ構造は内腔ＩＤ約１２〜約２４ｍｍを有することができる。内腔は各々一種又はそれ以上のタイプの経路に装入するために同じ直径或は異なる直径を有することができる。例えば、動脈移植片として使用するチューブ構造の内腔ＩＤは、おおむね静脈移植片において使用するためのＩＤ内腔に比べて小さい。
チューブ構造の外直径（ＯＤ）は内内腔直径に関係しないのが普通である。例えば、２つのチューブ構造を有する発明の実施態様では、両方のチューブ構造の外直径を同じにすることができ、各々のチューブの内内腔直径は異なってもよい。
内腔壁の厚さは脈管性移植片のタイプに応じて変わることになる。動脈移植片は静脈移植片に比べて厚い壁を有するのが普通である。しかし、正確な寸法は特定の目的に依存する。製造目的から、押出に使用するダイは、所望の厚さを有する壁を達成するために、変えてよい。壁厚み約０．１〜約１．２ｍｍが通常の範囲の脈管性移植片用途について有用である。
チューブ構造は、それらを容易に分離させることができる壁によって接合させる。発明の種々の実施態様では、チューブ構造は、それらを引き離すことにより、或はそれらをメス或ははさみで切断することによってのいずれかで分離させる。チューブ構造は、分離を容易にするために、材料の小さいビーズ或はシームによって接合させる。ビーズ或はシームはチューブを一緒にしておき、同時にチューブを、壁構造を分離線で損なわないで引き離す或は切断して離すことを可能にする働きをする。別の実施態様では、チューブを、分離する際に、分離されたチューブ構造が実質的に等しい厚さの壁を有するように２つの壁を形成する厚くした壁部分によって接合させる。
発明のこの態様の別の実施態様では、チューブ構造の内の１つ又はそれ以上は識別用マーキングを含む。これらのマーキングは、各々のチューブ構造の外面の長さの全体或は一部に沿って走る線、点、或はその他のデザインの形態にすることができる。これらのマーキングはチューブ構造を隣接するチューブのものと区別し、更に例えば内内腔のサイズを示す符合として働いてもよい。異なるマーキングは、使用者が各々のチューブ構造を、それが使用中に捩れるようになるならば、確かめるのを可能にする。識別マーキングは、外科医或はその他の使用者が発明の構造を動静脈経路に沿った一点に移植し、次いでそれを遠位の点に通し、同時に一つのチューブ構造を他と区別することができるのを可能にする。
例えば、静脈移植片についての起点は一層大きい伏在静脈にしてよく、別の移植片は隣接する大腿動脈に始まってよく、構造についての装入点はそれぞれ前方の脛測静脈及び動脈である。患者の足を横断する際に、外科医が静脈血液流れを伴った及び酸素添加された血液を輸送した構造のトラックを捩る或はその他の方法で失うことは容易であろう。これより、チューブ構造の少なくとも１つの外面を標識することは構造の間の区別を容易にし、間違いの危険性を少なくし及び長い手術時間を短縮する。
本発明のこの態様の別の実施態様では、内腔壁を移植片の閉塞の危険性を少なくする剤で前処理する。例えば、Ｋａｒｗｏｓｋｉ等に係る米国特許第４，６３２，８４２号により教示されるようなグロー放電コーティング及びプラズマ重合法は、流れ面に、内腔内に平滑筋細胞が付着するのを低減させる或は防ぐ性質を付与する。壁に、また、例えばゼラチン或は少ない、限局性の量の抗凝固薬を移植片部位に放出する「時間−放出」剤をあらかじめ被覆することもできる。
本管状装置は種々の生適合性物質から製造するすることができる。例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ブランドのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が、膨張された及び未膨張の両方の形態で、発明に関して用いるのに適している。ポリマーアロイも同様に適している。Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）ブランドのポリエステルファイバー、マンドレルスパンポリウレタン、及びシリコーンエラストマーファイバーもまた発明に関して用いるのに良く適している。その上、米国特許第４，１８７，３９０号及び同第４，９７３，６０９号に記載されているようなコポリマー性物質も利用することができる。これらは一種より多くのタイプのモノマーで作られた物質であり、いくつかの用途において、上に挙げた米国特許に記載されている利点を有する。好適な実施態様では、チューブ構造は、前に詳細に記載して通りにして延伸及び／又は膨張させた（ＰＴＦＥ）から加工する。
今図を参照すると、チューブ構造４１０の一端を末端キャップアセンブリー４１４により接合させ、流体が各々の内腔４１２を通って流れる装置の一実施態様を図２２に示す。チューブ構造４１０はチューブ構造４１０の融合された末端近くにノッチを含んで流体流れを各々の内腔に向けて通すことができる。末端キャップアセンブリー４１４は任意の適した生適合性物質で作られる。末端キャップアセンブリー４１４は必要に応じて取り外し可能にして所定の手順、例えば血栓摘出を容易にさせることができる。その例では、切開を行って吻合及び針針入領域から取り去り、それにより血餅を、無傷の移植片及び内腔を通る流体流れを乱さないで取り除くことを可能にする。
図２２Ａに示す実施態様では、チューブ構造４１０は、装置１００の使用者が一方のチューブ構造４１０を別のチューブ構造４１０’からどちらかのチューブ構造の完全性に影響を与えないで引き離すのに十分な厚さを有する分割可能な壁構造４１６を共有する。そのチューブ構造は必要に応じて埋込のストップ−ギャップ４１８を含んで、使用者がチューブ構造を構造上完全の点を越えて分割しないようにすることができる。
装置４１０は、例えば図２２に示す通りに、まっすぐに、かつ比較的剛性にすることができ、或は例えば図２３に示す通りに、種々の機能的モードで構築するために可撓性にすることができる。その実施態様では、装置１００は複数の動静脈用途用に使用することができる比較的可撓性の構造の２つの分離可能なチューブ構造４１０、４１０’を含む。図２３に示す実施態様では、２つの内腔４１２は、例えば動脈盗血症候群を軽減するために使用するマルチプル静脈リターンとして使用するために同じ直径である。
図２３Ａに例示する通りに、装置は血液流れを内腔４１２及び４１２’に向けて通すために仕切ノッチ４２０を含むことができる。ノッチは、Ｖ形状のノッチ、丸いノッチ、或は使用者が望むプロテーゼの特定の位置及び流体流れのタイプに基づいて望ましいようなその他の形状を含む種々の形状を有することができる。
本発明の別の実施態様を図２４に例示する。その実施態様では、装置１００はあらかじめ分割されたチューブ構造４１０ａ及び４１０ｂを、末端キャップの代わりに近位の端に含む。本発明のこの実施態様は２つ又はそれ以上の管３０を移植して１つ又はそれ以上の内腔の中に供給するのに使用することができる。
押出は当分野で知られている原理を用いて所定の形状のダイを使用して行うことができる。図２、２Ａ及び２Ｂは、本発明の装置を製造する際に使用することができるダイの例の３つの直行断面図を示す。
通常、かつ例示する通りに、ダイ５０は第一内腔を形成するための第一固体ダイ−片５２、及び第二内腔を形形するための第一ダイ−片５２に近位の第二固体ダイ−片５４を入れた周辺支持構造５６からなる。第二ダイ−片５４からの第一ダイ−片５２の特定の間隔は特定の所望のプロテーゼ構造に依存する。図２Ａに最良に断面で示す通りに、ダイ５０はＰＴＦＥペースト、等を押し出すために導入するための外部口６０を含んでもよい。図２Ｂは図２のダイの例５０を断面で示し、発明の膜（図２２の４１８）を形成するための開口５８を示す。このようなダイの製造は当分野で良く知られていると了解される。
発明の別の実施態様を図２６及び２６Ａに例示する。図２６はチューブ構造４１０及び４１０’を分割可能な壁４１６によって分割させ、分割可能な壁４１６はチューブ４１０及び４１０’の分離を容易にするために中に穿孔４２４を有する二内腔構造１００を示す。図２６Ａはチューブ４１０及び４１０’を一部分離させて示す。
手術では、外科医は発明の脈管性プロテーゼを導入するために所望の領域を外科手術で暴露する。所望の部位は、例えば患者の動脈脈管システムにおける閉塞或は弱点の領域になり得る。患者の血液流れの遮断を行い、外科医は手動でチューブ構造を互いに分離し、共通壁に沿って所望の停止点まで引き離す。こうして、単一の分割された脈管性プロテーゼを外科移植し、縫合或はその他の方法で所望の位置に固定する。プロテーゼの適した位置決定は、内腔と適した血液流れ経路との整合を、患者の血液流れを転流させてプロテーゼの内腔を通すように行なうことを要する。次いで、同じ手順をプロテーゼのその他の内腔について繰り返し、余分な内腔をしばり、未使用のままにすることができる。
発明のいくつかの実施態様を詳細に説明してきたが、発明はその他の特定の形態で発明の精神或は本質的な特徴から逸脱しないで具体化し得ることは理解されるべきである。従って、本実施態様はすべての点において例示と考え、制限と考えるべきでなく、発明の範囲は前記の記述によるよりもむしろ添付の請求の範囲によって示され、従って、請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入るすべての変更はその中に包含される意図である。
【図１Ａ】
0003748881.tif 000008
【図１Ｂ】
0003748881.tif 000009
【図１Ｃ】
0003748881.tif 000010
【図１Ｄ】
0003748881.tif 000011
【図１Ｅ】
0003748881.tif 000012
【図２】
0003748881.tif 000013
【図２Ａ】
0003748881.tif 000014
【図２Ｂ】
0003748881.tif 000015
【図３】
0003748881.tif 000016
【図３Ａ】
0003748881.tif 000017
【図４】
0003748881.tif 000018
【図５】
0003748881.tif 000019
【図６Ａ】
0003748881.tif 000020
【図６Ｂ】
0003748881.tif 000021
【図７】
0003748881.tif 000022
【図８】
0003748881.tif 000023
【図９】
0003748881.tif 000024
【図１０Ａ】
0003748881.tif 000025
【図１０Ｂ】
0003748881.tif 000026
【図１１Ａ】
0003748881.tif 000027
【図１１Ｂ】
0003748881.tif 000028
【図１１Ｃ】
0003748881.tif 000029
【図１２】
0003748881.tif 000030
【図１３】
0003748881.tif 000031
【図１４】
0003748881.tif 000032
【図１５】
0003748881.tif 000033
【図１６】
0003748881.tif 000034
【図１７】
0003748881.tif 000035
【図１８】
0003748881.tif 000036
【図１９】
0003748881.tif 000037
【図２０】
0003748881.tif 000038
【図２１Ａ】
0003748881.tif 000039
【図２１Ｂ】
0003748881.tif 000040
【図２２】
0003748881.tif 000041
【図２２Ａ】
0003748881.tif 000042
【図２３】
0003748881.tif 000043
【図２３Ａ】
0003748881.tif 000044
【図２４】
0003748881.tif 000045
【図２５】
0003748881.tif 000046
【図２６】
0003748881.tif 000047
【図２６Ａ】
0003748881.tif 000048