(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
比較的粗粒のカロチノイドの水分散液を水中におけるコロイド状分散状態に移行させることによる、微粉で本質的に非晶質のカロチノイドの製造方法であって、カロチノイドの水分散液を、カロチノイドの融点より高い温度で、場合により加圧下で、水または水性保護コロイド溶液と撹拌混合し、得られた溶融乳濁液をただちに噴霧乾燥するか、または冷却により懸濁液に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
熱い溶融乳濁液の形成後、できるだけ速く冷却することを特徴とする請求項１による方法。
【請求項３】
得られた懸濁液をそれ自体通常の方法で水から分離し、容易に再分散可能な粉末の形態で得ることを特徴とする請求項１または２による方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本願発明は、水に難溶性の化合物を微細化する改善された方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
水に難溶性の化合物の微粉を製造するためには、難溶性の作用物質の生物的利用性または難溶性の染料濃度の向上のために必要であるような各種の方法がある。このような記載例は、欧州特許第６５１９３号、同第１６９６１８号および米国特許第５１３３９０８号各明細書の方法があり、同法によると分子状の溶液中の作用物質または着色剤が水と混和性の溶媒中に導かれ、次いで作用物質が水に添加されるかまたは逆に微粉の形で沈殿される。けれどもこの方法は作用物質を微粉の形で形成するには、作用物質または着色剤を溶解するために、より多量の溶媒が必要である（屡々有機溶媒には難溶性である）短所を示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明の目的は、使用する溶媒の量をできるだけ少なくし、それにもかかわらず着色剤または作用物質が極めて細分散された形態を得ることである。
なお、上記目的の効果的達成のために、本願発明が当初明細書に記載されたものから変更されるが、この変更により本願発明と矛盾する当初明細書段落【００１４】、【００１７】、【００２２】−【００２７】の記載を本願発明の説明としない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本願発明の方法において必要な溶媒量のこのような低減は、着色剤または作用物質の分子状溶液がその間、水混和性の溶媒中で全く製造されず、水性相または有機相中で分散された着色剤または作用物質が、その融点以上の温度の激しい撹拌を短時間で中止し、次いでそのようにして得られた微粉の乳濁液を融点以下に急冷することにより、水中で安定した固体の分散液に移行する本法により良好に導かれる。次いでこの分散液は公知の方法で濃縮され、乾燥されるか、または乳濁液はその間冷却せずにただちに噴霧乾燥される。両方の場合、水中に再分散時に、着色剤または作用物質が微粉の分散になる粉末が得られる。
【０００５】
固体粒子の水性分散液の製造の際、これはただちにオストワルドの熟成により、より大きい粒子に成長し、微細化を駄目にするので、本法を通じて、溶媒必要量の回避または低減は、より低コストの長所のみならず、フェノヒブラートの場合まず安定したナノ粒子の製造を可能にする。オストワルドの熟成は中程度に短い時間で製造された乳濁液では観察されない。それは付加的に溶媒の完全なまたは充分な回避によって（更にそれにより分散液中での残余の溶解度の低減を可能にする）、急速な噴霧乾燥の間、粒子の成長が観察されないまでに遅延される。
【０００６】
実際、水性分散液が塊状となりそのため配合されないので、全く溶媒を含まない施工には使えない材料がある。その例はフェノヒブラートである。この材料は本願発明により水中で分散する代わりに、出来るだけ少量の有機溶媒に溶解（前述の溶媒に容易に溶ける場合）または分散する。それは完全に溶解する必要はなく、懸濁液が配合されれば充分である。この溶液または懸濁液に対して、激しい撹拌のもとに、および場合により圧力下で、それぞれの材料の融点上の温度での水または水性保護コロイドを添加し、前記以外の方法または溶融乳濁液の即座で直接の噴霧乾燥または生成した微細な乳濁液の急冷、場合によりそのように得られた懸濁液の脱水または乾燥が行われる。急冷は冷水の添加により目的に合致して達成される。
【０００７】
水または水性保護コロイドの着色剤または作用物質への混合の際に生じる乱流は主要なことではない。それは例えば激しく撹拌または揺動により行われる。１種または好ましくは２種の成分を透過度の大きいエックス線中で照射することが最も簡単で、好ましく、機械的な補助手段なしに即座に緩やかな充分な混合ができる。
【０００８】
「微粉」または「コロイダル分布」と称する粒子径は１．５μｍ、好ましくは１μｍ以下を意味する。
【０００９】
「本質的に非晶質」とは、本願発明の方法で製造された生成物の半分、好ましくは７０％以上、特に約１００％がＸ線的に非晶質であることを意味する。
【００１０】
作用物質とは調合された作用物質を意味する。本願発明は着色剤よりも作用物質についての方がより重要である。なぜなら着色剤では本願発明ではより細かい分布により同様の染色効果がより少ない着色剤で得られる利点を有するにすぎないが、一方作用物質ではとりわけ吸収の可能性を改善するため重要であるかまたは作用物質が不溶性で、作用に決定的な大きさを与えることになる。
【００１１】
考慮される混合温度範囲は４０から２５０、好ましくは６０から２００℃を含む。
【００１２】
保護コロイドはまず生成する乳濁液および急冷により生成した分散液の安定化に有用である。その他、場合により本願発明の方法により製造された粉末の再分散の可能性を保証する。保護コロイドは、例えば起源の異なるゼラチン、カゼイン、アラビアゴム、リサルビン酸、澱粉、デキストリン、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレートがある。
【００１３】
「比較的粗粒」とは最終生成物との比較して粗粒であることを意味する。粒子径は些細なことで、約１から２０００μｍの範囲にあることができる。
【００１４】
溶媒としては原則的にはそれぞれ少なくとも１０％水溶性であることが考慮される。その他に蒸留可能で分解しないことが必要である。例えば、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アセタール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００１５】
最終生成物の機械的安定性を向上させるためには、糖または糖アルコール、例えばサッカローゼ、グルコース、ラクトース、転化糖、ソルビット、マンニットまたはグリセリンのような軟化剤または充填剤をコロイドに添加することが目的に合致している。
【００１６】
最終生成物は、乾燥粉末として、０．５から２０重量％までの、好ましくは１０重量％までの難溶性の着色剤または作用物質、１０から５０重量％までの保護コロイドおよび３０から８０重量％までの軟化剤並びに、場合により更に、乳化剤、酸化防止剤および他の安定剤のような少量の補助剤を含む。
【００１７】
有機溶媒を使用する場合、溶媒の除去は沸点に応じて、それ自体公知の方法、例えば蒸留、場合により減圧下で、または水と非混和性の溶媒での抽出によって行われ得る。この場合イソプロパノールを使用して、溶媒として直接水を除去することなしに共沸混合物を使用することが可能であり、且つ目的に合致していることが判明した。しかしながら、それは噴霧乾燥または噴霧造粒による水の除去が共に生じるのが好ましい。
【００１８】
水溶性保護コロイドを使用して粒子径範囲１μｍ未満で、作用物質の一定の細分布化が得られ、水中で復元され、溶解されることができる乾燥粉末が得られる。光学的安定性試験において、そのようにして得られた作用物質−ヒドロゾルは細粒分布にも拘らず非常に安定していることが判明した。
【００１９】
適した着色剤または作用物質は例えば、カロチノイド、ヘラパミル、アニパミル、プロパフェノン、ビペリデンである。
【００２０】
以下の実施例で示す「部」は重量部を示す。
【００２１】
【実施例】
実施例１
β−カロチンの溶媒不含有での微細化
染料分散液：
２１部のβ−カロチンおよび２．３部のアスコルビルパルミテートが磁気撹拌機により２４０部の水中に分散された。
保護コロイド溶液：
５７．９部のＢ型ゼラチン、１００ブルームおよび９７．５部のラクトーズが４０００部の水に７０℃で溶解された。得られた溶液は２５℃に冷却された。微細化物の製造は図１に模式的に示される。着色剤分散液１はポンプ３により２３０部／時間のポンプ給送速度で第一混合室６に給送された。第一混合室６では容器２から４７４０部／時間の水流でポンプ４により混合され、前以てサーモスタット５により２２７℃に加熱された。熱湯との混合により混合物は急激に２１７℃に到達し、β−カロチンの融点（１８４℃）を越える。２１７℃で０．５ｓの滞留時間後、得られたβ−カロチンの乳濁液は第二混合室７中で保護コロイド溶液８と混合され、そこではポンプ９により３２２００部／時間の流速で給送された。得られた微粉の微細化物は圧力調整弁１０により給送された。このようにして得られたβ−カロチン粒子は５７６ｎｍの中間の粒子径（光子関与分光分析により測定）を有し、コロイド安定分散液を示す。
【００２２】
実施例２
３０％固体含有のフェノヒブラート微粉の製造
作用物質溶液：
５００部のフェノヒブラートを５０℃で１５００部のイソプロパノール中に溶解させた。
保護コロイド溶液：
１２５ｇのアスコルビルパルミテートをｐＨ９（苛性ソーダ溶液１Ｍの添加）で撹拌下に７０℃で１００００部の水中に溶解させた。得られた溶液に２０００部のＢ型ゼラチン、３０ブルームおよび２８７５部のラクトーズを撹拌下に溶解させた。
微細化の実施：
微粉の製造を模式的に図２に示す。作用物質溶液１は５０℃で、保護コロイド溶液１６は８０℃で予め保持する。作用物質溶液はポンプ３により２０００部／時間で１２０℃のオイルバス中の熱交換機１２を経て混合室７に給送された。混合室中では、作用物質溶液は保護コロイド溶液１６と混合され、保護コロイド溶液はポンプ４により９０００部／時間の流速で給送され、１３０℃に加熱された熱交換機１２を通過させられる。９２℃の混合温度は８０℃のフェノヒブラートの融点を越えるものである。得られた乳濁液は圧力調整弁１３を経て給送され、加熱された管１４を経て直接、噴霧塔１５に給送され、ここでは１６０℃の入口温度および８０℃の出口温度で乾燥された。このような方法で、流動性の粉末１１が得られ、水中に分散させることによりフェノヒブラートの０．６６μｍの粒子径（容積法、レーザー回折により測定）を有するコロイド状分散液が得られた。
【００２３】
実施例３
レベモパミルハイドロクロライド微粉の製造
作用物質分散液：
９ｇのレベモパミル・ＨＣｌを１．８ｇのアスコルビルパルミテートと３１．７ｇのイソプロパノールおよび４．３ｇの水との混合物中に分散させた。
保護コロイド溶液：
１リットル中の１５ｇのＢ型ゼラチン、１００ブルームおよび２２．５部のラクトーズをＮａＯＨでｐＨ１１にした。
微細化の実施：
微粉の製造を模式的に図１に示す。作用物質分散液１は０．５５ｋｇ／ｈでポンプ３により第一混合室６に給送された。混合室中では、作用物質溶液は１ｋｇ／ｈの水流で容器２からポンプ４を経て混合され、それは予めサーモスタット５により２１０℃に加熱された。熱湯との混合により混合物は急激に１８５℃に調節され、レベモパミル・ＨＣｌの融点（１８２℃）を越える。１８５℃で０．５ｓより少ない滞留時間の後、レベモパミル・ＨＣｌの得られた乳濁液が第二混合室７中で保護コロイド溶液８と混合され、そこではポンプ９により９ｋｇ／ｈの流速で給送された。得られた微粉の微細化物は圧力調整弁１０を経て給送された。微細化物の乾燥は２２．３％の作用物質を含む粉末が得られた。粉末を水中に溶解後、レベモパミル・ＨＣｌの中間の粒子径−５８０ｎｍのナノ粒子（動的光散乱法で測定）が得られる。
【００２４】
実施例４
プロパフェノン・ＨＣｌ微粉の製造
作用物質分散液：
前述のレベモパミル・ＨＣｌ（実施例３）と同様であるがプロパフェノン・ＨＣｌで調製。
保護コロイド溶液：
前述の実施例３と同様であるが、ｐＨ値は１１．０。
微細化物の製造：
微粉の製造は、実施例３に記載したような微細化に合致する。混合室６における混合温度は１７７℃であり、そのためプロパフェノン・ＨＣｌの融点（１７４℃）以上であった。噴霧乾燥により２３．３％の作用物質を有する粉末が得られ、粉末を水中に再溶解した後のナノ粒子の粒子径は３５０ｎｍ（動的光散乱法で測定）であった。
【００２５】
実施例５
アニパミル・ＨＣｌのナノ粒子の分散液の製造
作用物質分散液の製造：
２１ｇのアニパミル・ＨＣｌを０．２４ｇの、１０倍のオクゼチル化イソノニルフェノールと２４０ｇの水中に分散させた。
保護コロイド溶液の製造：
１５ｇ／ｌのＢ型ゼラチン、１００ブルームがＮａＯＨでｐＨ９にされた。
微細化物の製造：
微粉化の実施は、次に示す変化以外は実施例４に記載したと同様である。
分散液の給送速度：                  ２ｋｇ／ｈ
水の給送速度：                      ４ｋｇ／ｈ
保護コロイド溶液の給送速度：      ３０ｋｇ／ｈ
熱交換機温度：                  １００℃
１．混合室（６）の温度：          ９３℃
アニパミル・ＨＣｌの融点：        ６３℃
このようにして得られたアニパミル・ＨＣｌナノ粒子の水中の分散液は２２０ｎｍの中間の粒子径（動的光散乱法で測定）を示した。このナノ粒子分散液の作用物質分散液の含有量は０．４５％であった。
【００２６】
実施例６
カンタキサンチンの微細化
作用物質分散液の製造：
２１ｇのカンタキサンチンを４．６ｇのアスコルビルパルミテートと共に、２２３ｇの水と１２ｇの１ＭのＮａＯＨとの混合物中に分散させた。
保護コロイド溶液の製造は実施例５と同様：
微粉化の実施は、次に示す変化以外は実施例４に記載したと同様である。
分散液の給送速度：                  １．１ｋｇ／ｈ
水の給送速度：                      ６ｋｇ／ｈ
保護コロイド溶液の給送速度：      ３０ｋｇ／ｈ
熱交換機温度：                  ２４０℃
１．混合室（６）の温度：        ２２３℃
カンタキサンチンの融点：        ２１１℃
このようにして得られたカンタキサンチンのナノ粒子の水中の分散液は３７０ｎｍの中間の粒子径（動的光散乱法で測定）を示した。このナノ粒子分散液の作用物質分散液の含有量は０．２１％であった。
【００２７】
実施例７
ネサピジルの微細化物の製造
作用物質分散液の製造：
３ｇのネサピジルを０．６ｇのアスコルビルパルミテートと共に、３１．７ｇのイソプロパノールと４．３ｇの水との混合物中に分散させた。
保護コロイド溶液の製造は実施例５と同様。
微粉化の実施：
微粉化の実施は、次に示す変化以外は実施例４に記載したと同様である。
熱交換機温度：                  ２１０℃
１．混合室（６）の温度：        １７５℃
ネサピジルの融点：              １６４℃
噴霧乾燥によって、ネサピジル含有量１０．３％の粉末が得られた。粉末の水中における再溶解後の中間の粒子径は３５０ｎｍ（動的光散乱法で測定）であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の微細化物の製造工程を示す模式図である。
【図２】図２は本発明の微細化物の別の製造工程を示す模式図である。
【符号の説明】
１  作用物質分散液
２  容器
３  ポンプ
４  ポンプ
５  サーモスタット
６  第一混合室
７  混合室
８  保護コロイド溶液
９  ポンプ
１０  圧力調整弁
１１  流動性の粉末
１２  熱交換機
１３  圧力調整弁
１４  加熱された管
１５  噴霧塔
１６  保護コロイド溶液
【図１】
0003773275.tif 000002
【図２】
0003773275.tif 000003