(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分としてアズレンスルホン酸塩０．５〜１０ｗ／ｖ％を含むアズレン水性液剤において、
該アズレンスルホン酸塩の水溶解性・安定性向上剤として、非イオン性界面活性剤とアルコール類とが組み合わされて配合され、
前記非イオン性界面活性剤０．５〜３０ｗ／ｖ％、前記アルコール類１７〜８０ｗ／ｖ％を含有するとともに、
前記非イオン性界面活性剤及び前記アルコール類の前記アズレンスルホン酸塩に対する混合倍率が、それぞれ前記非イオン性界面活性剤５質量倍以内及び前記アルコール類７．５質量倍以上であることを特徴とするアズレン水性液剤。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤３〜１５ｗ／ｖ％及びアルコール類２０〜７５ｗ／ｖ％を含有することを特徴とする請求項１記載のアズレン水性液剤。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの群から１種又は２種以上を組み合せたものから選択されることを特徴とする請求項２記載のアズレン水性液剤。
【請求項４】
前記アルコール類が、炭素数２〜４の脂肪族アルコール及び炭素数３〜６の多価アルコールから選ばれる１種又は２種以上を組み合わせたものから選択されることを特徴とする請求項１、２又は３記載のアズレン水性液剤。
【請求項５】
アズレンスルホン酸塩の含有量が０．５〜６ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載のアズレン水性液剤。
【請求項６】
アズレンスルホン酸塩の含有量が１．０〜６ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載のアズレン水性液剤。
【請求項７】
アズレンスルホン酸塩の含有量が１．５〜６ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載のアズレン水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬効成分としてアズレンスルホン酸塩を含むアズレン水性液剤に関する。更に詳しくは、本発明は、咽喉、口腔、消化器などの領域の抗炎症薬として、それぞれの適用に応じた投与形態に簡便で衛生的に提供できる安定なアズレン水性液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アズレン誘導体は、菊科植物であるカミツレの精油成分であるカマアズレン（１，４−ジメチル−７−エチルアズレン）やユソウ木やユーカリの油成分であるグアイズレン（１，４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン）などが植物由来の消炎作用を有する薬として古くから知られている。特に、グアイアズレンにスルホン酸基を導入して得られるアズレンスルホン酸塩は水に溶けるため、水性製剤（水性液剤）または使用時に水溶液の形態の製剤などに使用されている。
【０００３】
アズレン誘導体は、消炎作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用、組織修復促進作用などを有し、かつ安全性が高い医薬品として、種々の疾患に様々な投与形態で使用されている。現在、これらのアズレン誘導体を有効成分（薬効成分）とした製剤は、内科、眼科、咽喉科、口腔科、歯科及び皮膚科領域で、胃炎・胃潰瘍の治療、粘膜組織の炎症疾患の治療及び予防を目的に広く使用されている。また剤型でも、液剤、顆粒剤、錠剤、クリーム、ローション、歯磨きなど多岐に亘っている。
【０００４】
アズレン誘導体の一つであるアズレンスルホン酸塩は水溶性であるが、点眼剤及び咽喉口腔用剤の一部でしか液剤として製剤化されていない。一般には、顆粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤などの固形製剤として、服薬時に水に溶かして用いる用時溶解型か、服用時に溶け出すことを前提とした剤型に設計されている。これは、アズレンスルホン酸塩の安定性が不十分であり、光、熱、酸素などによって分解を受けやすく、含量の低下及びアズレンスルホン酸塩特有の色の退色などが生じ、特にアズレンスルホン酸ナトリウムの水溶液の場合は、一層影響を受けやすく、十分な安定性が確保できないためである。
【０００５】
アズレンスルホン酸塩等の安定性を向上させる製剤上の工夫も種々なされ、抗酸化剤や金属封鎖剤（ＥＤＴＡ等のキレート剤）の添加、容器材質の選択、ガス置換等の手法は従来より行われている。しかし、これらの方法は、服薬上の制限、得られる安定化効果の限界、製剤化に係わる経済コスト等の問題があった。
【０００６】
このため、アズレンスルホン酸塩等を含むアズレン水性液剤を安定化する方法が下記の如く種々提案されている。
【０００７】
テトラメチルアンモニウム塩等四級アンモニウム塩を添加する方法（特開昭５１−１２５７１３号公報）、縮合リン酸塩を添加する方法（特開昭５８−１４４３６５号公報）、陽イオン性界面活性剤またはクロルヘキシジンと非イオン性界面活性剤を配合する方法（特開昭５９−１９６８１６号公報）等がある。
【０００８】
しかし、これらの安定化方法は、長期間の安定性を維持することは難しいと考えられ、さらに安定な製剤を目指した方法として、下記の種々の方法が提案されている。
【０００９】
炭酸水素塩と３０wt％以上のアルコール類を配合する方法（特公平７−３５３４２号公報）、イミダゾリン型またはグリシン型の両性界面活性剤を配合する方法（特許第２５０５５１３号公報）、及び多価アルコールを２０w/v%以上添加する方法（特開平６−６５０７１号公報）等が提案されている。
【００１０】
しかし、これらの安定化の対象となるアズレンスルホン酸塩の濃度は、水溶液剤の使用濃度を中心とした、通常０．０１〜０．０５wt％の範囲で検討されている。また他の例では、アズレンスルホン酸塩を含むアズレン系化合物の配合は０．１〜０．５wt％が好ましいとされている（特公平７−３５３４２号公報、特公平８−３２６２６号公報）。即ち、上記例示濃度は、アズレンスルホン酸塩であるアズレンスルホン酸ナトリウムの場合、約１w/v%水溶液が従来の既知技術より調製できる上限であることに基づく。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
アズレンスルホン酸塩の１つであるアズレンスルホン酸ナトリウム製剤は、投与形態の制約の中で主に安定性を確保するために固形製剤とされている。
【００１２】
液剤にすることは、製剤の無菌化や均一化を容易にし、更に剤型上の利便性に適している。
【００１３】
しかし、アズレンスルホン酸ナトリウム水溶液の問題として、製剤の安定性及び溶解度の制約による設定濃度の制限などがある。安定化については先に述べた種々の技術が開示されている。アズレンスルホン酸ナトリウムの溶解性については、水にやや溶けにくく、エタノールに溶けにくい（日本薬局方外医薬品規格１９９７年）とされ、上記の如く１w/v%水溶液が調製可能な上限である。即ち、アズレン高濃度水溶液は、低温保存下で結晶の析出がみられる。
【００１４】
本発明は、上記にかんがみて、製剤の利便性、製造コストの低減、服薬時の簡便性等の製品の一層の改善を計るため、高濃度でアズレンスルホン酸塩を含有し、かつ、製品としての安定性を保証できるアズレン水性液剤を提供することを目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、種々の製剤に使用され、また安全性の高いことが知られている非イオン性界面活性剤とアルコール類を組み合わせて配合することにより、従来の技術ではできなかった高濃度のアズレンスルホン酸塩を含有するアズレン水性液剤の製剤化を可能とすること、並びに従来の安定化法技術よりも抜群に優れた安定化に奏することを見出して、下記構成の本発明を完成させたものである。
【００１６】
薬効成分としてアズレンスルホン酸塩を含むアズレン水性液剤において、
該アズレンスルホン酸塩の水溶解性・安定性向上剤として、非イオン性界面活性剤とアルコール類とが組み合わされて配合されていることを特徴とする。
【００１７】
ここで、非イオン性界面活性剤０．５〜３０ｗ／ｖ％及びアルコール類１７〜８０ｗ／ｖ％を含有させることが望ましく、更に望ましくは、非イオン性界面活性剤３〜１５ｗ／ｖ％及びアルコール類２０〜８０ｗ／ｖ％を含有させる。
【００１８】
そして、非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの群から１種または２種以上を組み合わせたものから選択することが望ましい。
【００１９】
また、アルコール類としては、炭素数２〜４の脂肪族アルコール及び炭素数３〜６の多価アルコールから選ばれる１種または２種以上を組み合わせたものから選択することが望ましい。
【００２０】
さらに、アズレンスルホン酸塩の含有量は０．５〜１０ｗ／ｖ％とすることが望ましく、さらに望ましくは、０．５〜６ｗ／ｖ％、さらには１．０〜６ｗ／ｖ％、よりさらには１．５〜６ｗ／ｖ％とする。
【００２１】
【発明の実施の形態】
(1) 本発明のアズレン水性液剤は、薬効成分としてアズレンスルホン酸塩を含むことを前提的要件とする。
【００２２】
ここで、アズレンスルホン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
【００２３】
ここで、アズレンスルホン酸塩の含有量は０．５〜１０w/v%とすることが望ましく、さらに望ましくは、１．５〜６w/v%とする。
【００２４】
アズレンスルホン酸塩の濃度を、上記の如く高濃度とすることにより、製剤の利便性、製造コストの低減、服薬時の簡便性等を図ることが可能となる。
【００２５】
(2) そして、アズレンスルホン酸塩の水溶解性・安定性向上剤として、非イオン性界面活性剤とアルコール類とが組み合わされて配合されていることを特徴的要件とする。
【００２６】
上記非イオン性界面活性剤としては、▲１▼ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、▲２▼ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、▲３▼ポリオキシエチレンヒマシ油、▲４▼ポリオキシエチレンアルキルエーテル等を好適に単独でまたは複数種を組み合わせて使用できる。
【００２７】
当然、当該非イオン性界面活性剤は、それれ自体が水に溶けるＨＬＢ（Hydrophlic-lipophilc-balance) が概ね８以上、望ましくは１０〜１８のものを使用する。上記各非イオン性界面活性剤▲１▼〜▲４▼の具体例としては、それぞれ下記のものを例示できる。なお、括弧内の数字は、エチレンオキサイド（ＥＯ）の付加モルを示す。付加モル数に対応してＨＬＢが大きくなる。
【００２８】
▲１▼ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート等。
【００２９】
▲２▼ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油等。
【００３０】
▲３▼ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油等
▲４▼ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル等
これら非イオン性界面活性剤の水性液剤中の含量は、０．５〜３０w/v%であり、好ましくは５〜２０w/v%である。
【００３１】
(2) 上記アルコール類としては、▲１▼炭素数２〜４の脂肪族１価アルコール、▲２▼炭素数３〜６の多価アルコールから１種類または２種類以上から選択される。上記アルコール類▲１▼、▲２▼の具体例としては、それぞれ下記のものを例示できる。なお、多価アルコール類の後の括弧内の数字は、アルコール価数を示す。
【００３２】
▲１▼エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール等。これらの内で、水に対する溶解性に優れ（自由に混和）、臭気性もない２〜３の脂肪族アルコールが望ましい。
【００３３】
▲２▼グリセリン（３）、プロピレングリコール（２）、キシリトール（５）、ソルビトール（６）、マンニトール（６）等
アルコール類の水性液剤中の含量は、１５〜８５w/v%であり、好ましくは２０〜７５w/v%である。
【００３４】
本発明のアズレン水性液剤は、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、医薬製剤に配合される緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、縮合リン酸塩）、抗酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン等）、増粘剤（ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等）、矯味剤（メントール、アスパルテーム、ユーカリ油、ウイキョウ油等）、香料等を配合でき、製剤としては、内服剤及び外用剤として適用できる。これらの添加物は、通常の製剤学上使用されるものであり、必要に応じて通常使用される範囲内において配合することができる。
【００３５】
本発明の水性液剤の調製は、液剤に調製で一般に用いられている方法に従い行うことができ、概ね下記のようにして調製する。
【００３６】
アズレンスルホン酸塩を、非イオン性界面活性剤とアルコール類を溶解した適量の精製水に溶解し、次いで、必要に応じて保存剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、矯味剤等を加え完全に溶解させて調製する。
【００３７】
【実施例】
次に、試験例、比較例及び実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３８】
＜試験例Ａ＞
試験例として、表１〜３に示す処方に基づき、溶剤として精製水を用いて液剤を調製し、通常の溶解度を超えたアズレンスルホン酸ナトリウム（アズレンSO3Na ）水溶液の高濃度溶液調製の可能性を検討した。
【００３９】
更に、調製できた液については、メンブランフィルターを通し、ガラス製容器に充填した。これを室温（約２０〜３０℃）及び冷蔵庫（約４〜６℃）の温度条件に保存し、調製液の安定性を検討した。
【００４０】
この場合の評価方法として、液の性状・外観を肉眼で観察し、結果の表示は次のとおりとした。
【００４１】
（結果表示）      （評価基準）
〇                液の色調、外観とも異常がみられない
△                液の色調変化、または少量の浮遊物または沈殿物が見られる
×                多量の浮遊物または沈殿物がみられる
―                実施せず
試験結果は表１〜３に示すとおりであった。
【００４２】
陽イオンまたは陰イオン性界面活性剤及びアルコール類の代表例であるエタノール、グリセリンそれぞれには、アズレンSO3Na 水溶液の溶解性を高める効果はなかった（表１．試験No. １〜６）。
【００４３】
種々の非イオン性界面活性剤を添加した溶液においては、アズレンSO3Na の溶解性を高め、通常では調製できない１w/v%以上のアズレンSO3Na 水溶液の調製が可能であることが確認された（表１．試験No. ７〜１６）。
【００４４】
この場合、非イオン界面活性剤の種類により異なるが、アズレンSO3Na に対して、約１．５〜２倍量未満の非イオン性界面活性剤では高濃度のアズレン水溶液では調製が困難であることが分かった（試験No. ７・１２・１５参照）。しかし、これらの水溶液は界面活性剤の配合割合が約１．５〜２倍量前後であったり、アズレンSO3Na 濃度が高くなると、不安定であり、特に、冷蔵庫保存において析出物がみられ、低温安定性にかけた（試験No. ８・９・１３・１４・１６）。
【００４５】
アズレンSO3Na と非イオン性界面活性剤を配合した水溶液に、種々のアルコール類を添加すると、非イオン性界面活性剤単独添加の場合よりも更に溶解補助効果が増大し、及び調製された水溶液を安定化することが確認された（表２・３参照）。
【００４６】
即ち、アルコール類の配合により、非イオン性界面活性剤の添加量が１w/v%でも高濃度水溶液の調製が可能となり、且つ冷蔵庫保存２週間においても析出物の発生がみられなかった。
【００４７】
また、アルコール類の配合量については、調製された高濃度水溶液を安定化するために、アズレンSO3Na が２w/v%及び４w/v%のとき、それぞれ約１０w/v%以下及び約３０w/v%以下では、十分な低温安定性を得難いことがわかる（試験No. １７・２０）。
【００４８】
＜試験例Ｂ＞
次に、水溶液の安定性評価として、アズレンSO3Na の含量変化を指標として検討するため、表４に示す処方に基づき、溶剤として精製水を用いて各種の高濃度水溶液を調製し、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。
【００４９】
これらの試料溶液を６０℃の温度条件下に１週間保存し、各処方におけるアズレンSO3Na 含量を測定して安定性を検討した。アズレンSO3Na 含量の測定は、分光光度計を使用し、アズレンSO3Na に由来する吸収極大波長５７０ｎｍ付近の吸光度値より含量を算出した。
【００５０】
試験結果は表４に示すとおりであった。
【００５１】
アズレンSO3Na 含量に及ぼす影響では、非イオン性界面活性剤のみの配合の場合、アズレンSO3Na の安定化に寄与することはなく、むしろやや悪化させる傾向がみられた（試験No. ２８・２９）。
【００５２】
アズレンＳＯ3Ｎａ水溶液に、グリセリン、キシリトールまたはエタノール等のアルコール類を単独または２種類以上組み合わせて、かつ１７ｗ／ｖ％以上を配合することにより、著しく安定化することが認められた（試験Ｎｏ．３２・３３・３４参照）。
【００５３】
以上の試験例より、アズレンSO3Na に非イオン性界面活性剤とアルコール類を配合した水溶液は、非イオン性界面活性剤の溶解補助効果を高めること、水溶液を安定化すること、並びにアズレンSO3Na の安定化にも極めて効果があることが見出された。
【００５４】
すなわち、１w/v%以上のアズレンSO3Na 水溶液の調製並びにその水溶液の安定化に、非イオン性界面活性剤と１７w/v%以上のアルコール類、好ましくは２０w/v%以上のアルコール類を配合する方法は、極めて有効であることが見出された。
【００５５】
これらの結果を踏まえて、より具体的な製剤処方に基づいた実施例１〜８及び比較例１〜２について、製剤の長期間の安定性を推定する目的で６０℃の温度条件下に１〜２ケ月保存し、表２の試験例と同様な方法でアズレンSO3Na 含量を測定して安定性を検討した。
【００５６】
＜実施例１＞
アズレンSO3Na                                               ２ｇ
グリセリン                                                ２５ｇ
クエン酸ナトリウム                                      ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート          ５ｇ
エタノール                                                ２０ｇ
香料                                                    ０．２ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、クエン酸ナトリウム、エタノール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．６であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９９％であり、外観共に極めて安定であった。
【００５７】
＜実施例２＞
アズレンSO3Na                                           ２．５ｇ
グリセリン                                                ４０ｇ
クエン酸ナトリウム                                      ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                      ５ｇ
エタノール                                                １４ｇ
香料                                                    ０．３ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、クエン酸ナトリウム、エタノール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．８であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９８％であり、外観共に極めて安定であった。
【００５８】
＜実施例３＞
アズレンスルホン酸カリウム                                            ４ｇ
グリセリン                                                          １５ｇ
クエン酸ナトリウム                                                ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                                ５ｇ
エタノール                                                          １４ｇ
香料                                                              ０．４ｇ
全量    １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンスルホン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、エタノール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．８であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンスルホン酸カリウムの残存率は９９％であり、外観共に極めて安定であった。
【００５９】
＜実施例４＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
グリセリン                                                １５ｇ
リン酸２ナトリウム                                      ０．６ｇ
リン酸１ナトリウム                                      ０．１ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート          ３ｇ
エタノール                                                ３０ｇ
Ｌ−メントール                                              ５ｇ
香料                                                    ０．５ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、リン酸１ナトリウム、エタノール、Ｌ−メントール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．９であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９７％であり、外観共に極めて安定であった。
【００６０】
＜実施例５＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
キシリトール                                              １０ｇ
リン酸２ナトリウム                                      ０．６ｇ
リン酸１ナトリウム                                      ０．１ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート          ５ｇ
エタノール                                                ３０ｇ
Ｌ−メントール                                              ５ｇ
香料                                                    ０．５ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、キシリトールを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、リン酸１ナトリウム、エタノール、Ｌ−メントール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．８であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９７％であり、外観共に極めて安定であった。
【００６１】
＜実施例６＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
グリセリン                                                ３５ｇ
リン酸２ナトリウム                                      １．２ｇ
リン酸１ナトリウム                                      ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート        １０ｇ
エデト酸ナトリウム                                      ０．２ｇ
エタノール                                                ３０ｇ
Ｌ−メントール                                              ５ｇ
香料                                                    ０．５ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、リン酸１ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エタノール、Ｌ−メントール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．６であった。本製剤における６０℃、１ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９７％であり、外観共に極めて安定であった。
【００６２】
＜実施例７＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
グリセリン                                                ４０ｇ
リン酸２ナトリウム                                      ２．５ｇ
リン酸１ナトリウム                                      ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート          ５ｇ
エデト酸ナトリウム                                      ０．２ｇ
エタノール                                                ３０ｇ
Ｌ−メントール                                              ５ｇ
香料                                                    ０．５ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、リン酸１ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エタノール、Ｌ−メントール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．７であった。本製剤における６０℃、２ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は９９％であり、外観共に極めて安定であった。
【００６３】
＜実施例８＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
グリセリン                                                ４０ｇ
リン酸２ナトリウム                                      ２．５ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート          ５ｇ
エデト酸ナトリウム                                      ０．５ｇ
エタノール                                                ３０ｇ
Ｌ−メントール                                              ５ｇ
ハッカ油                                                ０．５ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エタノール、Ｌ−メントール、ハッカ油を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、プラスチック製容器に充填した。ｐＨは７．９であった。本製剤における６０℃、２ケ月間保存後のアズレンSO3Na の残存率は１００％であり、外観共に極めて安定であった。
【００６４】
＜比較例１＞
アズレンSO3Na                                               ２ｇ
グリセリン                                                  ５ｇ
リン酸２ナトリウム                                      ０．６ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                    １０ｇ
エタノール                                                  ５ｇ
香料                                                    ０．２ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、リン酸２ナトリウム、エタノール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは８．２であった。本製剤を６０℃、１ケ月間保存した結果、外観は黒色に変化した。
【００６５】
＜比較例２＞
アズレンSO3Na                                               ４ｇ
グリセリン                                                  ５ｇ
クエン酸ナトリウム                                      ０．２ｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート        １０ｇ
エタノール                                                １０ｇ
香料                                                    ０．４ｇ
全量  １００ｍＬ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、グリセリンを加温溶解した。これにアズレンSO3Na 、クエン酸ナトリウム、エタノール、香料を順次混合溶解して、精製水で１００ｍＬとし、メンブランフィルターを通した後、ガラス製容器に充填した。ｐＨは７．８であった。本製剤を６０℃、１ケ月間保存した結果、外観は黒色に変化した。
【００６６】
【発明の効果】
本発明により、従来のアズレンスルホン酸塩製剤の安定化方法では成し得なかった、安定性に優れた高濃度のアズレン水性液剤を得ることができ、製品の流通過程や市場における製品の品質を確保できる利点を持つ有用な医薬品として提供することが可能となった。
【００６７】
【表１】
0003733546.tif 000002
【００６８】
【表２】
0003733546.tif 000003
【００６９】
【表３】
0003733546.tif 000004
【００７０】
【表４】
0003733546.tif 000005