(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003802582.tif 000008
〔式中、
Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、水素である〕
で表わされるベンゾイルグアニジンまたはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中、Ｒ(２)はＣl〜Ｃ4−アルキルまたはフェノキシ（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ(１)は−ＳＯ2ＣＦ3である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式II
【化２】
0003802582.tif 000009
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は請求項１に記載の定義を有しそしてＬは求核置換を容易に受ける離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、末梢の臓器および四肢の虚血状態、ショック状態、アテローム性動脈硬化、遅発性の糖尿病合併症、癌性疾患、繊維形成疾患または前立腺肥大に対する治療または予防用または外科的処置および臓器移植用の医薬。
【請求項６】
請求項１記載の化合物からなる細胞のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化３】
0003802582.tif 000002
〔式中、
Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3であり；ここでＲ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；ｎは０または１でありそしてｏは０、１または２である〕
で表わされるベンゾイルグアニジンおよびその薬理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
式Ｉの好ましい化合物は式中、
Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されている）であり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−(ＣＦ2)o−ＣＦ3(ここでｏは０、１または２である)
である化合物およびその薬理学的に許容しうる塩である。
【０００３】
式Ｉの特に好ましい化合物は式中、
Ｒ(１)は−ＳＯ2ＣＦ3であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、メトキシまたはフェノキシ(これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で置換されている）であり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−ＣＦ3
である化合物およびその薬理学的に許容しうる塩である。
【０００４】
前記置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)のうちの１個が１個以上の不斉中心を有する場合には、その配置はＳまたはＲのいずれか一方であることができる。該化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物の形態で存在することができる。
記載のアルキル基は直鎖または分枝状であることができる。
【０００５】
〔本発明化合物の製造方法〕
本発明はまた化合物Ｉの製造方法にも関する。それは式II
【化４】
0003802582.tif 000003
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は前述の定義を有しそしてＬは求核置換を容易に受ける離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる。
【０００６】
式IIにおいて、Ｌがアルコキシ基好ましくはメトキシ基、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミダゾリルである活性酸誘導体は、それ自体知られた方法で対応するカルボン酸クロリド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から得るのが有利である。該カルボン酸クロリドは、それ自体知られた方法で対応するカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から例えばチオニルクロリドを用いて製造することができる。
【０００７】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロリドの外に、また式IIのその他の活性酸誘導体をそれ自体知られた方法で対応する安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することも可能である。例えばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノール中で気体ＨＣｌを用いて、式IIのイミダゾリドをカルボニルジイミダゾールで処理することにより〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351−367 (1962)〕、混合無水物IIを不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドで処理することによりそしてまた安息香酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）で活性化することにより〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕製造できる。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するのに適当な一連の方法は、出典文献の表示とともにJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 1985）p.350に示されている。
【０００８】
式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はそれ自体知られた方法でプロトン性または非プロトン性極性、不活性有機溶媒中で実施される。ここで安息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応の場合には、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを２０℃からこれら各溶媒の沸点で用いるのが適当であることが分かった。化合物IIと塩不含グアニジンとの反応の大多数は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサン中で実施するのが有利であった。しかし、塩基例えばＮａＯＨを使用する場合には、IIとグアニジンとの反応において溶媒として水を使用することも可能である。
【０００９】
ＬがＣｌである場合には、該反応を酸スカベンジャーの添加とともに、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために過剰のグアニジンを用いて実施するのが有利である。
式IIの対応する安息香酸誘導体のいくつかは知られており、文献に記載されている。知られていない式IIの化合物は文献で知られた方法で製造することができる。得られた安息香酸を前記製造方法の１種により反応させると本発明による化合物Ｉが得られる。
【００１０】
３、４および５−位における置換基の導入は、アリールハライドまたはアリールトリフレートと例えば有機スタナン、有機ホウ素酸もしくは有機ボランまたは有機銅もしくは有機亜鉛化合物とのパラジウム仲介による交叉結合に関する文献で知られている方法によって実施される。
４−位における置換基の導入は、芳香族環系の求核置換に関する文献で知られている方法により実施される。
３−位におけるペルフルオロアルキルスルホニル基の合成は文献で知られた方法により、ペルフルオロアルキルトリメチルシランを用いてスルホニルフルオリドから実施される。
【００１１】
一般にベンゾイルグアニジンＩは弱塩基であって、酸と結合して塩を形成することができる。適当な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての酸の塩、例えばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンを代表する最も顕著なエステルはピラジン誘導体のアミロリドであり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療に使用されている。アミロリド型のその他の多数の化合物、例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドは文献に記載されている。
【００１２】
【化５】
0003802582.tif 000004
アミロリド：Ｒ′およびＲ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′およびＲ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5 および Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１３】
さらに、抗不整脈の性質を有するアミロリドを指摘した研究が開示されている（Circulation 79, 1257−63 (1989)）。しかしアミロリドを抗不整脈剤として広く使用するのに障害であるのは、その作用が極く僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用を伴いそしてそれらの副作用が心臓不整脈の治療時に望ましくないという点にある。
また、アミロリドの抗不整脈性質の指摘は単離した動物心臓での実験でもなされた（Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)（アブストラクトの書籍））。
例えばラット心臓において、人工的に生起させた心室細動がアミロリドによって完全に抑制されうることが見出された。前記アミロリド誘導体のエチルイソプロピルアミロリドはこのモデル系でアミロリドよりも強力でさえあった。
【００１４】
ＵＳ−Ａ−５,０９１,３９４号には、基Ｒ(１)に対応する位置に水素原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載されている。ドイツ特許出願Ｐ４２０４５７５.４号にはベンゾイルグアニジン類が提供されているが、そこでの置換基は本発明による定義を有していない。該特許出願は南アフリカ特許第９３−０９８４号に相当する。
ＵＳ−Ａ−３,７８０,０２７号には、構造的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうるループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグアニジンが記載されている。相応して、該化合物は強い塩利尿活性を有することが報告されている。
【００１５】
従って、本発明化合物が望ましくない不利な塩利尿性質を持たずに、例えば酸素欠乏の症状を伴う疾病の治療に重要な極めて良好な抗不整脈性質を有することは意外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適している。それらはまた虚血で生起される損傷の形成、特に虚血で生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される１次もしくは２次性疾患により生ずる急性または慢性の全損傷の治療製剤として使用できる。これは例えば臓器移植のような外科的処置の際の製剤としてのそれらの使用に関係している。そこでは除去前または除去中のドナー臓器および除去された臓器を保護するために、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中並びにレシピエントへの移植中の両場合に本発明化合物を使用することができる。該化合物はまた、例えば心臓さらにまた末梢血管に血管形成外科的処置が施される場合に有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系の虚血に対する治療製剤としても適当である。例えばそれらは発作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療に適している。
【００１６】
さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞増殖に対する強力な阻止効果が顕著である。このために式Ｉの化合物は、細胞増殖が１次または２次原因である疾患のための有用な治療剤であり、そしてそれ故に抗アテローム性動脈硬化剤として並びに遅発性の糖尿病合併症、癌性疾患、繊維性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、臓器の肥大および過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００１７】
本発明化合物は細胞性のナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の極めて有効な阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中に高められている。従って、本発明化合物は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の測定および判別のための診断剤としての使用において、優れていて簡単な科学的ツールとして適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療にも適している。
【００１８】
〔製剤の調製〕
化合物Ｉを含有する製剤は経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうるが、好ましい投与経路は疾患の個々の特徴による。この場合、化合物Ｉは獣またはヒトの両医薬においてそれ自体でまたは製薬補助剤と一緒にして使用されうる。
所望の製剤に適した補助剤は当業者ならば各自の専門知識に基づいてよく判る筈である。溶剤、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用補助剤および他の活性化合物賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
【００１９】
経口投与形態では、活性化合物を経口用に適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤と混合し、次に混合物を慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤または水性、アルコール性もしくは油性溶液とする。使用できる不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当な油性賦形剤または溶剤は例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００２０】
皮下または静脈内投与では活性化合物を、所望によりこの目的に慣用の物質、例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶剤は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液あるいはまた前記の種々の溶剤の混合物である。
エーロゾルまたはスプレー形態での投与に適当な製剤は例えば、医薬に許容しうる溶剤特にエタノールまたは水またはこれら溶剤の混合物中に入れた式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
また必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスをも含有することができる。このような製剤は活性化合物を通常、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００２１】
投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投与頻度は、用いる化合物の効力および作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反応性に左右される。平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹った直後では、より多くの特により頻繁な投与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。特に例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要とされうる。
【００２２】
【実施例】
略記表：
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ    α,α−アゾビスイソブチロニトリル
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      脱着化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ      ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ      メチル tert−ブチルエーテル
ｍ.ｐ.      融点
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｅｑ        当量
ＥＳ        電子噴霧イオン化
【００２３】
実験部分
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方法
方法Ａ：安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から
式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水ＴＨＦ６０ml中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。反応溶液をＲＴで２時間撹拌し、次にグアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を入れる。混合物を一夜撹拌し、ＴＨＦを減圧下で留去し（回転蒸発器で）、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調整し次いで対応するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学的に許容しうる酸での処理により対応する塩に変換されうる。
【００２４】
方法Ｂ：アルキルベンゾエート（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのアルキルベンゾエート５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５ml中に溶解するかまたはＴＨＦ １５ml中に懸濁し、変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーによりモニターする；典型的な反応時間２〜５時間）還流下で煮沸する。溶媒を減圧下で留去し（回転蒸発器で）、残留物をＥＡ ３００ml中に取り入れ、ＮａＨＣＯ3溶液３×５０mlで洗浄する。乾燥をＮａ2ＳＯ4で行い、溶媒を真空中で留去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。
（塩形成：方法Ａ参照）
【００２５】
実施例１
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化６】
0003802582.tif 000005
ａ）  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホン酸
２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホン酸１４０ｇを３０％ＨＢｒ水溶液８１０ｇ中に溶解し、水１００ml中に溶解したＮａＮＯ2 ５１.８ｇの溶液を０〜５℃で滴加する。次に混合物を０℃で１０分間撹拌し次いでジアゾニウム塩を、半濃縮ＨＢｒ水溶液２５０ml中に溶解したＣｕＢｒ １４３.５ｇの溶液中に注ぐ。次に混合物を窒素の発生が終了するまで蒸気浴（約４０〜５０℃）上で慎重に加熱する。少量の活性木炭を加え、混合物が熱い中に濾去する。次に混合物を水で希釈し、固形物を濾去する。濾液をＮａＣｌで飽和し、その間に所望の生成物を無色結晶の形態で完全に沈殿させ次いで濾去する。ｍ.ｐ. ＞２５０℃
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ３：１)＝０.２３    ＭＳ(ＤＣｌ)：２５２(Ｍ＋Ｈ)+
【００２６】
ｂ）  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホン酸５０ｇおよびＰＣｌ5 ４１.５ｇをガスの発生が始まるまでトルエン５００ml中で慎重に加熱する。反応の終了後に混合物をガス発生が止むまで（２時間）還流下で煮沸する。混合物を冷却し、トルエンおよびＰＯＣｌ3を真空中で除去する。残留物を約１リットルの氷上に慎重に注ぎ、混合物を引き続き１時間撹拌し次いで生成物を吸引濾去する。真空中６０℃で乾燥すると無色の固形物３６ｇが得られる。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００２７】
ｃ）  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルフロリド
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド３２ｇをジオキサン７５ml中に溶解し、水２０ml中に溶解したＫＦ ２０.６ｇの溶液を加える。混合物を４５℃で４８時間撹拌し、水５００ml中に注ぎ次いで３０分間撹拌し、最後に生成物を吸引濾去する。無色の固形物２４ｇが得られる。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【００２８】
ｄ）  ２−ブロモ−５−メチルフェニルトリフルオロメチルスルホン
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルフロリド２１.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶液２２５ml中に溶解する。次にＴＨＦ １００ml中に溶解したトリス（ジメチルアミノ）−硫黄−（トリメチルシリル）ジフルオリド２.５ｇの溶液を２５〜３０℃で徐々に滴加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液２００mlを加え、混合物をＥＡ ３×３００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＥＡ／ＨＥＰ １：４で１回、次にＭＴＢでクロマトグラフィー処理する。無色の結晶１３ｇが得られる。ｍ.ｐ. ６９℃
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.３０    ＭＳ(ＤＣｌ)：３０３(Ｍ＋Ｈ)+
【００２９】
ｅ)  ２−ブロモ−５−トリブロモメチルフェニルトリフルオロメチルスルホン２−ブロモ−５−メチルフェニルトリフルオロメチルスルホン１ｇ、臭素３５０μｌおよび触媒量（約５０mg）の過酸化ベンゾイルをクロロベンゼン３０ml中において３００Ｗ白熱灯の照射下で１３０℃において８時間撹拌する。さらに別の触媒量の過酸化ベンゾイルを１時間毎に加える。さらに３００μｌの臭素を加え、その混合物を１３０℃で１４時間以上撹拌する。反応混合物を冷却し、過剰のＮａ2ＳＯ3水溶液で脱色し、飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×１００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。ＥＡ／ＨＥＰ １：４でのクロマトグラフィー処理により無色油状物１.１ｇが得られる。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.４３    ＭＳ(ＤＣｌ)：５３７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３０】
ｆ）  メチル４−ブロモ−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート
２−ブロモ−５−トリブロモメチルフェニルトリフルオロメチルスルホン２５０mgをＭｅＯＨ ３ml中に溶解し、水５ml中に溶解したＡｇＮＯ3 ２３６mgの溶液を加える。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、沈殿を濾去し、濾液に過剰のＨＣｌ水溶液を加え、固形物を再び濾去する。濾液を真空中で濃縮して淡黄色油状物１９０mgを得る。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.５９    ＭＳ（ＤＣｌ）：３４７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３１】
ｇ）  メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート
メチル４−ブロモ−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート５００mg、４−フルオロフェノール１６２mgおよびＫ2ＣＯ3 ６００mgをＤＭＦ １０ml中で１２０℃において１.５時間撹拌する。次に水１００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×１００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。ＤＩＰでのクロマトグラフィー処理により無色の油状物２７８mgが得られる。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.１７    ＭＳ(ＤＣｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
【００３２】
ｈ）  ４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン
メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート２６０mgを方法Ｂに従って反応させると生成物５３mgが得られる。ｍ.ｐ.（塩酸塩）１６０℃（分解）
Ｒf（ＥＡ）＝０.３２    ＭＳ（ＤＣｌ）：４０６(Ｍ＋Ｈ)+
【００３３】
実施例２
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化７】
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ａ）  ２−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド
２−イソプロピルチオフェノール２０ｇを水５００ml中で乳化する。塩素を約１０℃で中に通過させて飽和し、混合物を引き続き１０〜２０℃で３０分間撹拌する。過剰の塩素を窒素で完全に吹き飛ばし、混合物をＥＡ ３×２００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２７.０ｇが得られる。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）+
【００３４】
ｂ）  ２−イソプロピルベンゼンスルホニルフルオライド
２−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド２７ｇおよびＫＦ ２２ｇをジオキサン７５mlおよび水２０ml中において４５℃で２７時間およびＲＴで４５時間撹拌する。次に水８００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×３００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２４ｇが得られる。
ＭＳ（ＤＣｌ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）+
【００３５】
ｃ）  ２−イソプロピルフェニルトリフルオロメチルスルホン
２−イソプロピルベンゼンスルホニルフルオライド１７.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶液２３０ml中に溶解する。次にトリス（ジメチルアミノ）−硫黄−（トリメチルシリル）ジフルオライド２.７ｇを２０〜３０℃で少しずつ加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し次に溶媒を真空中で除去する。残留物をＥＡ ５００ml中に取り入れ、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液２×１５０mlで洗浄する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物１９.８ｇが得られる。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.２０    ＭＳ(ＤＣｌ)：２５３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】
ｄ）  ２−イソプロピル−５−ヨードフェニルトリフルオロメチルスルホン
２−イソプロピルフェニルトリフルオロメチルスルホン２.５２ｇをトリフルオロメタンスルホン酸１０ml中に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２.５５ｇを０℃で加える。混合物をＲＴで３時間撹拌し次に水１００ml中に注ぎそしてジエチルエーテル３×１００mlで抽出する。次いで有機相を順次、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００ml、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００mlおよび再び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥＰ １：８でクロマトグラフィー処理する。無色油状物２.２ｇが得られる。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.４６    ＭＳ(ＤＣｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】
ｅ）  メチル４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート
２−イソプロピル−５−ヨードフェニルトリフルオロメチルスルホン１.２ｇ、トリ−ｎ−ブチルアミン１.５ml、酢酸Ｐｄ(II)１６mgおよび１,３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン２７mgをｎ−ブタノール３mlおよびＤＭＦ ６ml中に溶解し、その溶液をＣＯガスの下で１００℃において５時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ １００ml中に取り入れ次いでこの混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlおよび飽和ＮａＨＳＯ4水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をＥＡ／ＨＥＰ １：８でクロマトグラフィー処理すると無色の油状物５６０mgが得られる。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.３２    ＭＳ(ＤＣｌ)：３５３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】
ｆ）  ４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン
メチル４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート５６０mgを方法Ｂに従って変換することにより無色の結晶性生成物１４０mgが得られる。ｍ.ｐ.（塩酸塩）１９２℃
Ｒf（ＥＡ）＝０.４４    ＭＳ（ＤＣｌ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００３９】
〔薬理データ〕
ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
ニュージーランド白ウサギ（Ivanovas社製）に、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、そしてＮａ+／Ｈ+交換による赤血球中へのＮａ+流入をフレーム測光で測定することができるように２％コレステロール含有標準食を６週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンで凝固しないようにした。各試料の一部分を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に用いた。各場合に１００μｌアリコートを用いて、赤血球の初期Ｎａ+含量を測定した。
【００４０】
アミロリド感受性のナトリウム流入を測定するために各血液試料の１００μｌをそれぞれ過浸透性塩−スクロース培地（ミリモル／リットル表示で、１４０ ＮａＣｌ，３ ＫＣｌ，１５０ スクロース，０.１ ウアバイン，２０ トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中で３７℃、pH７.４においてインキュベートした。次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウアバイン溶液（ミリモル／リットル表示で、１１２ ＭｇＣｌ2，０.１ ウアバイン)で３回洗浄し、次いで蒸留水２.０ml中で溶血させた。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光により測定した。
【００４１】
正味Ｎａ+流入は、前記の初期ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算された。アミロリド阻害可能なナトリウム流入は、アミロリド１リットル当たり３×１０-4モルを用いる場合および用いない場合におけるインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の差によって得られた。本発明化合物についてこの操作を繰り返した。
【００４２】
0003802582.tif 000007