(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
螺旋状に巻いた石英管の中央部の空間に光源を挿入したパイプ型反応装置において、その石英管内に石英製の充填物を有することを特徴とする、プロビタミン類からプレビタミン類を製造するための反応装置。
【請求項２】
プロビタミンＤ類が下記式（Ｉ）
【化１】
0003820070.tif 000012
［式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、または保護された水酸基を示す。］
で表される化合物である請求項１記載の反応装置。
【請求項３】
螺旋状に巻いた石英管の内径が６−１０ｍｍであり、石英製の充填物が直径１−５ｍｍのビーズである請求項１または請求項２記載の反応装置。
【請求項４】
請求項１に記載の反応装置を用いてプロビタミンＤ類の溶液を光源の光を照射させつつ送液することを特徴とするプレビタミンＤ類の製造方法。
【請求項５】
プロビタミンＤ類が下記式（Ｉ）
【化２】
0003820070.tif 000013
［式中、Ｒ1は水素原子、または水酸基の保護基を示し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、または保護された水酸基を示す。］
で表される化合物である請求項４記載のプレビタミンＤ類の製造方法。
【請求項６】
螺旋状に巻いた石英管の内径が６−１０ｍｍであり、石英製の充填物が直径１−５ｍｍのビーズである請求項４または請求項５記載のプレビタミンＤ類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ類を製造するための反応装置、およびそれを用いた製造方法に関する。さらに詳細には、ビタミンＤ類の製造法として有用なプロビタミンＤ類の光照射によるプレビタミン類の合成に用いる反応装置、およびそれを用いたプレビタミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロビタミンＤ類に光照射を行いプレビタミンＤ類を得た後、そのプレビタミンＤ類の熱異性化を行ってビタミンＤ類を得る合成法は、最も確実なビタミンＤ類の合成法の一つである。本法を医薬品の製造に適用する場合は、原料の溶液を送液しつつ、光照射を行う方法（連続式）と、原料溶液を送液せずに光照射を行う方法（バッチ式）とがあるが、効率上からは前者が好ましい。
【０００３】
連続式の光反応装置としては、ランプのまわりに石英管を螺旋状に巻いた反応装置（パイプ型反応装置）が光の利用効率が優れているため、よく利用されている。この反応装置は、ランプの出力を変えるか、あるいは直列に連結する反応装置の数を変化させることにより、反応のスケールを容易に変更可能であるというメリットもあり、一般的に反応装置により大きく収率が変動するといわれる光反応にとって非常に有用な反応装置である（図３参照）。また、この反応装置はピストンフロー性がよく、滞留による過照射は起こりにくい利点がある。
【０００４】
ところで、プロビタミンＤ類の高圧水銀灯による光照射では、まず得られるプレビタミンＤ類がさらに光を吸収し、ルミステロール類、タキステロール類等に変化することが知られている。そこで、収率よくプレビタミンＤ類を得るためには、プレビタミンＤ類がさらに光を吸収する前に反応を停止する（プロビタミンＤの転化率を低く押さえる：低転化法）か、あるいは一旦光照射により生成したタキステロール類に、さらに短波長をカットした光を照射することでタキステロール類からプレビタミンＤ類への異性化を起こす（２段照射法）ことが一般に行われている（次式参照）。
【０００５】
【化３】
0003820070.tif 000002
【０００６】
こうしたことから、低転化法では残存する原料（プロビタミンＤ類）を回収再反応することを前提としているので、低転化法での反応の良否は反応で消費されたプロビタミンＤ類に対する生成したプレビタミンＤ類の割合（選択率）で評価されることになる。一方、２段照射法を用いる場合は、タキステロール類をほとんど総てプレビタミンＤ類とする技術が既に知られているので（特開昭６０−２５９６５号公報参照）、プロビタミンＤ類の１段目の光照射においては、プレビタミンＤ類とタキステロール類の合計の収率が重要となる。
【０００７】
ところで、前述した反応装置によりプロビタミンＤ類の光照射を行う際に、プロビタミンＤ類の濃度を上げていくと、プレビタミンＤ類の選択率（低転化法の場合）にしても、プレビタミンＤ類とタキステロール類の合計の収率（２段照射法の場合）にしても、いずれも低下してしまう問題点があることが本発明者の実験により明らかになった。
【０００８】
医薬品の製造おいては、光照射されるプロビタミンＤ類の濃度が高いほど使用溶媒の量を減少できるので、コスト的に有利である。また、使用溶媒の量を減少できると廃棄物の処理といった環境の面でも好ましい。つまり、収率を考慮してプロビタミンＤ類濃度を低く設定せざるを得ないことは、この反応装置の欠点である。
【０００９】
本発明者らは、この反応装置では円周方向の攪拌がないため、ランプに近い側の液の過照射が進んでしまい、これがためにプロビタミンＤ類の濃度を高くできないのではないかと考察した。
【００１０】
円周方向の攪拌を向上する方法としては、流路上に邪魔板を設けて流れを分割し、流路を変更するスタティックミキサーが考えられるが、ほぼ直管部への導入に限られ、パイプ型反応装置への導入は困難である。また、スタティックミキサーを用いて反応装置自体を大幅に変更した場合には、光源に流路を近づけるため、流路を垂直方向に取らざるを得ず、パイプ型の反応装置ほど光の有効利用およびピストンフロー性が確保できない問題がある。
【００１１】
なお、パイプ型の反応管内に石英製の充填物を挿入した反応装置はこれまでに知られていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来技術の状況のもとに、本発明の目的は、連続反応に適しているパイプ型反応装置のメリットを維持しつつ、医薬品たるビタミンＤ類の製造に適した光反応装置を提供することである。具体的には、従来よりも高い濃度でプロビタミンＤ類を反応させ、従来以上の選択率でプレビタミンＤ類を、または従来以上の収率でプレビタミン類とタキステロール類の混合物を得ることができる反応装置を提供することである。
【００１３】
さらに本発明の目的は、従来以上の選択率でプレビタミンＤ類を製造できる方法、または従来以上の収率でプレビタミン類とタキステロール類の混合物を製造できる方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
上述のように、本発明者らは、従来のパイプ型反応装置を用いた場合、投入するプロビタミンＤ類の濃度を上げていくとプレビタミンＤ類の選択率（低転化法の場合）にしても、プレビタミンＤ類とタキステロール類の合計の収率（２段照射法の場合）にしても、いずれも低下してしまうという問題点があることを知見した。
【００１５】
本発明者らはさらに、従来のパイプ型反応装置においてプロビタミンＤ類の濃度を高くすると選択率や収率が低下する原因として、円周方向の攪拌がないため、ランプに近い側の液の過照射が進んでしまうためと考察した。
【００１６】
そこで、本発明者らはかかる考察に基づいて、円周方向の撹拌を向上させるべく、石英管内に石英充填物を挿入することを検討した。その結果、石英充填物を挿入することで反応装置の容積は低下するものの、石英充填物の効果により光の利用効率はむしろ向上することを見出した。すなわち、同程度のプロビタミンＤの転化率を得るために石英充填物を挿入した反応装置は、挿入していない反応装置以上の流量で送液することが可能であることが判明した。また、石英充填物を挿入することでプレビタミンＤ類の選択率、あるいはプレビタミン類とタキステロール類の合計の収率が向上することも明らかとなった。つまり、処理能力を低下させることなく、従来より高濃度プロビタミンＤ類を投入しても同程度の収率が得られる反応装置を開発するに至った。
【００１７】
すなわち本発明は、螺旋状に巻いた石英管（反応管）の中央部の空間に光源を挿入したパイプ型反応装置において、その石英管内に石英の充填物を有することを特徴とするプロビタミン類からプレビタミンＤ類を製造するための反応装置である。
【００１８】
また、本発明は、かかる反応装置を用い、光を照射させつつプロビタミンＤ類の溶液を送液することにより、プレビタミンＤ類を効率的に製造する方法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明のパイプ型反応装置における反応管たる石英管の太さは、光源のまわりに光源からの距離が離れすぎないように螺旋状に巻くことができる太さであればよい。通常はランプを冷却するための冷却管をランプとパイプ型反応管の間に置くので、その周りにできるだけ接するようにランプの発光部の長さをカバーするように石英管の螺旋が作成できればよい。例えば４５０Ｗ程度の高圧水銀灯であれば、内径が６ｍｍから１０ｍｍ程度が好ましい。また、石英管の肉厚についても、強度、工作性、光照射の効率等を考慮して適宜決定すればよい。
【００２０】
石英管に挿入する石英充填物の形状はビーズ、棒状、不定形等どのようなものでもよい。大きさは化学反応の点からは小さいほど好ましいが、送液に伴い充填物が流出しないようにする必要があり、さらに反応管の圧損を考慮すると１ｍｍ以上のものが好ましい。１ｍｍ以上であれば、単に石英管に括れを作るだけで充填物の飛び出しの抑制が可能である。また、管への充填のしやすさや反応の再現性を考慮すると、形状の揃っている石英ビーズが好ましく、なかでも充填物の作成の容易さ、つまり石英の細工の容易さを考慮すると、３ｍｍ程度のものが特に好ましい。
【００２１】
通常、石英充填物は管一杯につめる。そして、液の出側において管に括れを作るか、あるいはテフロン製のフィルターを取り付ける等により、充填物の流出を防ぐ必要がある。もっとも、低流量の場合には、これらの充填物飛び出し抑制は必ずしも要しない。
【００２２】
光源としては、通常、高圧水銀灯を用い、冷却管を石英管（反応管）との間に置く。この冷却管には必要に応じてフィルター溶液を循環させ、所望の波長の光のみを取り出すようにすることも可能である。
【００２３】
送液量は得るべき転化率、ランプの強度により調整される。送液量が少ない場合にはピストンフロー性を保つため、脈流が少ないポンプを使用することが望ましい。
【００２４】
以下に本発明の反応装置の具体例を示す。
図１は本発明の反応装置の概念図である。主要部分を説明すると、１１はプロビタミンＤ類送液用ポンプ、１２は石英充填物を挿入した石英コイル管、１３は石英充填物止め、１４はランプ冷却管、１５はランプ、１６はプロビタミンＤ類のフィードタンク、１７は反応液のリザーバーである。ランプ冷却管１４に冷却水を流し、ランプ１５を点灯し、フィードタンク１６から送液ポンプ１１によりプロビタミンＤ類の溶液を反応管１２に送液し、リザーバー１７で受けることで光反応を行う。波長を変え２段反応を実施する場合、あるいは処理能力を上げる場合は、石英充填物を挿入した石英コイル管１２、石英充填物止め１３、ランプ冷却管１４、ランプ１５からなるパイプ型反応装置を直列に連結することも可能である。ランプ冷却管には冷却水の他、所望の波長の光源を取り出すために冷却した溶液を循環させることができる。プロビタミンＤ類、プレビタミンＤ類、タキステロール類は酸素、光に敏感な場合が多いので、それらによる分解抑制のためフィードタンク１６およびリザーバー１７は遮光の上、窒素雰囲気下に保っておくことも容易にできる。また、プレビタミンＤ類からビタミンＤ類への熱異性化を防ぐため、フィードタンク１６、リザーバー１７あるいは石英コイル管１２を冷水浴等につけ、液温を低温に保つことも可能である。
【００２５】
なお、図１では石英管（反応管）の断面が円形となっていおり、螺旋の形状も最も単純なものが示されている。これらは本発明の実施のために好ましい形状ではあるが、本発明の目的が達成される範囲での変形である限り、これらの形状に限定されないことは当業者であれば容易に理解できるだろう。
【００２６】
図２は、管内部に石英充填物１８が挿入された石英コイル管の構造を示すものであり、これが円周方向の撹拌を生む。
【００２７】
本発明の反応装置または製造方法において用いられるプロビタミンＤ類は、下記式（Ｉ）
【００２８】
【化４】
0003820070.tif 000003
【００２９】
［式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、または保護された水酸基を示す。］
で表される化合物が好ましい。ここで、 Ｒ1についての「水酸基の保護基」としては、例えばアシル基、トリアルキルシリル基が挙げられるが、本発明の製造方法で行われる反応についての保護基であれば他のものでもよい。同様に、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4についての「保護された水酸基」としては、例えばアシル基やトリアルキルシリル基により保護された水酸基が挙げられるが、本発明の製造方法で行われる反応に関して保護された水酸基である限り、他のものでもよい。
【００３０】
【実施例】
［実施例１］
【００３１】
【化５】
0003820070.tif 000004
【００３２】
１α，３β，２４（Ｓ）−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン（１）のＴＨＦ溶液を転化率が９０％程度になるように流量を調整し、８ｍｍφの石英管に５ｍｍφの石英ビーズを詰めた反応管に高圧水銀灯（Ｈａｎｏｖｉａ製）を照射しつつ送液した。液温は１０−２０℃であった。得られた反応液のＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ−ＡＭ３０３、溶離液：アセトニトリル／水＝６／５、流量：１．０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ、温度：２５℃）を行い、１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシプレビタミンＤ3（２）と対応するタキステロール（３）の収率を算出した。なお、比較のため石英ビーズを充填しない場合の実験も併せて行った。結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003820070.tif 000005
【００３４】
［実施例２］
【００３５】
【化６】
0003820070.tif 000006
【００３６】
１α，３β，２４（Ｒ）−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン（４）の２．０ｍｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液を転化率が８０％程度になるように流量を調整し、１０ｍｍφの石英管に粒径の異なる石英ビーズを詰めた反応管に、高圧水銀灯（Ｈａｎｏｖｉａ製４５０Ｗ）を照射しつつ送液した。液温は１０−２０℃であった。得られた反応液のＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ−ＡＭ３０３、溶離液：アセトニトリル／水＝６／５、流量：１．０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ、温度：３５℃）を行い、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシプレビタミンＤ3（５）と対応するタキステロール（６）の収率を算出した。結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
0003820070.tif 000007
【００３８】
［実施例３］
【００３９】
【化７】
0003820070.tif 000008
【００４０】
１α，３β，２４（Ｒ）−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン（４）のＴＨＦ溶液を転化率が８５％程度になるように流量を調整し、８ｍｍφの石英管に５ｍｍφの石英ビーズまたは１ｍｍφの石英棒を１ｍｍに切ったもの（石英チップ）を充填した反応管に、高圧水銀灯（Ｈａｎｏｖｉａ製）を照射しつつ送液した。液温は１０−２０℃であった。得られた反応液のＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ−ＡＭ３０３、溶離液：アセトニトリル／水＝６／５、流量：１．０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ、温度：３５℃）を行い、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシプレビタミンＤ3（５）と対応するタキステロール（６）の収率を算出した。結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
0003820070.tif 000009
【００４２】
［実施例４］
【００４３】
【化８】
0003820070.tif 000010
【００４４】
１α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコレスタ−５，７−ジエン（７）のトルエン溶液を転化率が２０％程度になるように流量を調整し、８ｍｍφの石英管に３ｍｍφの石英ビーズを充填した反応管に、高圧水銀灯（Ｈａｎｏｖｉａ製２００Ｗ）を照射しつつ送液した。液温は１０−２０℃であった。得られた反応液のＨＰＬＣ分析（カラム：ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ  ＯＤＳ  Ａ−５、溶離液：アセトニトリル／水＝９５／５、流量：１．０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ、温度：３５℃）を行い、（７）の転化率および１α−エトキシカルボニルオキシプレビタミンＤ3  エトキシカルボニルエステル（８）の選択率（消費された（７）に対する（８）の収率の割合）を算出した。なお、比較のため石英ビーズを充填しない場合の実験も併せて行った。結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
0003820070.tif 000011
【００４６】
【発明の効果】
本発明の反応装置または製造方法によれば、連続式でプレビタミンを製造する場合、低転化法においては従来以上の選択率でプレビタミンＤ類を得ることができる。また、２段照射法においては従来以上の収率でプレビタミン類とタキステロール類の混合物を得ることができる。したがって、光照射されるプロビタミンＤ類の濃度をその分高くすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のプレビタミン類合成用反応装置の概念図を示す。
【図２】本発明のプレビタミン類合成用反応装置の石英管（反応管）部分を示す。
【図３】一般的なパイプ型反応装置の説明図である。
【図１】
0003820070.tif 000014
【図２】
0003820070.tif 000015
【図３】
0003820070.tif 000016