(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病を治療するための医薬品を製造するための式Ｉ：
【化１】
0003819024.tif 000039
［式中、Ａが、場合により、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ1〜Ｃ18−アルキレン基を表し、
Ｂが、
【化２】
0003819024.tif 000040
を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは、場合により上記により定義された種類の環状炭素または複素環で縮合されていてもよい］で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化３】
0003819024.tif 000041
［式中、
Ａは、場合により、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ2〜Ｃ15−アルキレン基を表し、
Ｂは、
【化４】
0003819024.tif 000042
を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、この場合、Ａｒは、場合により５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香環または非芳香環の複素環で縮合されていてもよく、
その際、Ａが基ＮＲ4を有する場合にはＡｒは置換フェニルまたは非置換フェニルではない］
で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、
但し、式
【化５】
0003819024.tif 000043
［式中、Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ4Ｒ5またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、ＡはＳＣ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、
Ｂは、
【化６】
0003819024.tif 000044
を表し、
Ａｒは、場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有するフェニルを表す］
の化合物を除くものとする。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１個または２個の置換基ＸおよびＹを有していてもよく、この場合、環は、場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは、場合により５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香環または非芳香環または複素環で縮合されていてもよい、請求項２に記載の式ＩＡのピリミジン化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により、Ｓおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表す、請求項２または３に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項５】
式ＩＢ
【化７】
0003819024.tif 000045
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨを表すか場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8−アルキルを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4およびＲ5は互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；
Ａｒは、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＲ4a（この場合、Ｒ4aは、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環基とから選択される１個、２個、３個または４個の置換基を有するフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、
ＡおよびＢは、請求項２から４までのいずれか１項に記載の意味を表し、その際、Ａが基ＮＲ4を有する場合には、Ａｒは置換フェニルまたは非置換フェニルでない］
で示される化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
【化８】
0003819024.tif 000046
［式中、Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、Ｂは、
【化９】
0003819024.tif 000047
を表し、Ａｒは、場合により、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有するフェニル基を表す］の化合物を除くものとする。
【請求項６】
Ｂが
【化１０】
0003819024.tif 000048
を表す、請求項５に記載の式ＩＢの化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表すか、またはＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立にＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ2は、Ｈ、ＯＲ4またはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ3は、Ｈを表す、請求項５または６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式ＩＣ：
【化１１】
0003819024.tif 000049
［Ａｒは、互いに独立に、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ハロゲン、ＳＯ2Ｒ4またはＳＲ4（Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルである）から選択される１〜４個までの置換基を有するフェニルを表し、かつ
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、ＡおよびＢは、請求項２から７までのいずれか１項記載の意味を有し、その際、Ａは基ＮＲ4を有さない］
の化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
【化１２】
0003819024.tif 000050
［式中、Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ4Ｒ5またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、Ｂは、
【化１３】
0003819024.tif 000051
を表し、Ａｒは、場合により、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有するフェニル基を表す］の化合物を除くものとする。
【請求項９】
置換基が、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン原子またはＳＲ4から選択されており、この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
基Ａｒが、それぞれｍ−位に存在する１個または２個の置換基を有する、請求項２から９までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、場合により互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す、請求項２から７までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、場合により互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基または非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換基を有するピリミジニル基を表す、請求項２から４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、Ｓを介してピリミジン環に結合している、Ｃ2〜Ｃ15−アルキレン基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒは、
【化１４】
0003819024.tif 000052
［式中、ＸおよびＹは互いに独立にハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルおよびフェニルから選択される］
である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4またはＯＲ4を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立にＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＤ
【化１５】
0003819024.tif 000053
［式中、Ａは、少なくとも１個のＯ原子を有するＣ2〜Ｃ15−アルキレン基を表し、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち１個はＯＨを表し、かつその他の２つの基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3ならびにＢおよびＡｒは、請求項２、３、５、６、８、９、１０、１１、１２または１４について記載された意味を有する］
の化合物。
【請求項１７】
請求項２記載の式
【化１６】
0003819024.tif 000054
の化合物または該化合物の生理学的に認容性の塩。
【請求項１８】
式：
【化１７】
0003819024.tif 000055
【化１８】
0003819024.tif 000056
【化１９】
0003819024.tif 000057
の化合物または該化合物の生理学的に認容性の塩。
【請求項１９】
請求項２から１８までのいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法において、
ｉ）一般式ＩＩ：
【化２０】
0003819024.tif 000058
［式中、Ｙ1は、常用の脱離基を表す］で示される化合物を、一般式ＩＩＩ
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
で示される化合物と反応させ；
ｉｉ）Ａが硫黄原子またはＮＲ4を包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物または式ＩＤの化合物の製造のために：
一般式ＩＶ：
【化２１】
0003819024.tif 000059
［式中、Ｚ1は、ＯまたはＳを表し、Ａ1は、Ｃ0〜Ｃ14−アルキレンを表す］
で示される化合物を、一般式ＶＩの化合物
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ｙ1は、上記の意味を有し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ15−アルキレンを表し、この場合、Ａ1およびＡ2は、一緒になって炭素原子２〜１５個を有する］
で示される化合物と反応させ、
ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ4を包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を製造するために、
一般式ＶＩＩ：
【化２２】
0003819024.tif 000060
［式中、Ｙ2は、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒になって活性化されたエステル基を表し、Ａ1は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
Ｚ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ａ2は、上記の意味を有し、Ｚ1は、ＯＨまたはＮＨＲ4を表す］
で示される化合物と反応させ、
ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ4ＣＯを包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化２３】
0003819024.tif 000061
［式中、Ｚ1は、ＯまたはＮＲ4を表す］
で示される化合物を、式Ｘ：
Ｙ2ＣＯ−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ａ2、ＢおよびＹ2は、上記の意味を有する］
で示される化合物とを反応させ、この場合、上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＢおよびＡｒは、請求項２から１８までのいずれか１項に記載された意味を有することを特徴とする、請求項２から１８までのいずれか１項に記載の化合物の製造法。
【請求項２０】
請求項２から１８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を、場合により生理学的に認容性の担持剤および／または助剤と一緒に含有している医薬品。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換ピリミジン化合物およびこの種の化合物の使用に関する。記載された化合物は、重要な治療学的性質を有しており、かつ殊にドーパミン−Ｄ3−配位子に反応する疾病の治療に有用である。
生理学的活性を有する本明細書中で記載されている種類の化合物は、既に部分的に公知である。例えば、ドイツ連邦共和国特許第２１３９０８２号明細書および同第２２５８５６１号明細書には、塩基性の置換ピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体が血圧の低下のための医薬品として記載されている。このピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体は、式：
0003819024.tif 000002
〔上記式中、（Ａ）の場合、Ｘは、就中、硫黄原子を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、種々の置換基を表す〕を有する。（Ｂ）の場合、ＸおよびＹは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ａは、Ｃ2〜Ｃ6−アルキレン基を表し、ＲおよびＺは、種々の置換基を表す。
ニューロンは、その情報を、就中、Ｇ−蛋白質を結合した受容体を介して入手している。前記受容体を介して作用するような多数の物質が存在する。これらの物質の内の１つがドーパミンである。
神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認識が確固としたものになっている。ドーパミンに反応を示す細胞は、分裂症およびパーキンソン病の原因と関連している。前記疾病および別の疾病の治療は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われている。
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、即ち、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体が、薬理学的に明瞭に定義されていた。
Sokoloff他、Nature１９９０年、第３４７号；第１４６〜１５１頁により、第３のサブタイプ、即ち、Ｄ3−受容体が見出された。該サブタイプは、主として、大脳辺縁系で見出されている。構造的には、Ｄ3−受容体は、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体と、アミノ酸基のほぼ半分が異なっている。
神経弛緩剤の作用は、一般に、Ｄ2−受容体に対する該神経弛緩剤の親和性に帰するものである。このことは、より新しい受容体結合の研究により証明されている。前記研究によれば、大部分のドーパミン拮抗物質、例えば神経弛緩剤は、Ｄ2−受容体に対する高い親和性を有するが、しかし、Ｄ3−受容体に対しては僅かな親和性しか有していない。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９４６１７２号明細書には、式
0003819024.tif 000003
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニルアルキル基またはフェニル基によって置換されていてもよい単核で不飽和で窒素を有する複素環系を表し、Ｒ2は、環中に窒素原子１〜２個を有していてもよく、低級アルキル基または低級アルコキシ基、塩素原子または臭素原子によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基を表し、Ａは、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表す〕で示される複素環式エーテルが記載されている。前記化合物には、α−交感神経遮断作用があり、かつ従って鎮静効果、血圧降下効果および血管拡張効果がある。
ところで、驚異的なことに、特定のピリミジン化合物が、ドーパミン−Ｄ3−受容体に対する高い親和性およびＤ2−受容体に対する僅かな親和性を示すことが見出された。即ち、選択的Ｄ3−配位子である。
従って、本発明の対象は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のために医薬品の製造のための一般式Ｉ：
0003819024.tif 000004
〔式中、
Ａは、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ1〜Ｃ18−アルキレン基を表し、
Ｂが、
0003819024.tif 000005
を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、この場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用である。
また、本発明は、式Ｉ′
0003819024.tif 000006
〔式中、
Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１から８までのいずれか１項に記載された意味を有する〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩に関するものでもあり、但し、式
0003819024.tif 000007
〔式中、
Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ4Ｒ5またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキレン、ＮＨＣ1〜Ｃ6−アルキレンまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、Ｂは、
0003819024.tif 000008
を表し、かつＡｒは、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個または２個の置換基を有しているフェニルを表す〕
で示される化合物を除くものとする。
本発明により使用される化合物とは、レジオ選択的に辺縁系で攻撃し、かつＤ2−受容体に対する僅かな親和性により、Ｄ2−受容体拮抗物質である従来の神経弛緩剤よりも副作用の乏しい選択性ドーパミン−Ｄ3−配位子のことである。従って、この化合物は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療、例えば中枢神経系の疾病、殊に分裂症、鬱病、ノイローゼ、精神病の治療に使用可能である。更に、該化合物は、不眠症、悪心の治療に使用可能であり、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である。
本発明の範囲内では、以下の表現は、以下に記載された意味を有する：
アルキル（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ等の基の場合にも）は、炭素原子１〜８個、有利に炭素原子１〜６個および殊に炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は、互いに独立に、ＯＨおよびＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有していることがある。
アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等である。
アルキレンは、有利に炭素原子２〜１５個、特に有利に炭素原子３〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を表す。
アルキレン基は、場合によっては少なくとも１個の上記の基を有していることがある。前記アルキレン基は、記載された二重結合または三重結合と同様に、アルキレン鎖中に任意の位置でかまたは鎖の末端に配置されていてもよく、従って、該アルキレン基は、ピリミジン基を有する鎖を結合している。鎖の末端に配置されていることは、有利である。アルキレン基が、二重結合または三重結合を有する場合には、該アルキレン基は、少なくとも３個の炭素原子を鎖中に有している。
ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび殊にＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。
有利に、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4またはＯＲ4を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。
有利に、基Ａｒは、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環、芳香環または非芳香環とから選択されている１個または２個の置換基を有し、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されているかまたは置換されておらず、かつこの場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい。
基Ａｒは、１個または２個の置換基を有する場合には、これらの置換基は、有利にｍ−位に存在する。有利に、前記置換基は、独立に、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、フェニルおよびＳＲ4から選択されており、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。置換基の１つが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す場合には、分枝鎖状の基および殊にイソプロピルまたは第三ブチルが有利である。
Ａｒは、有利に少なくとも１個の置換基を有し、かつ殊に
0003819024.tif 000009
〔式中、Ｄ1、Ｄ2およびＤ3は、互いに独立に、ＣＲまたはＮを表し、Ｒ、ＸおよびＹは、Ｈまたは上記の意味もしくは下記の意味を表す〕を表す。
有利に、Ａｒは、置換または非置換のフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルまたは２−ピリミジニル、４（６）−ピリミジニルまたは５−ピリミジニルを表す。
基Ａｒの置換基の１つが、５員もしくは６員の複素環を表す場合には、例えば、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、１，４−ヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基またはチオゾール基のことである。
基Ａｒの置換基の１つが、炭素環式基を表す場合には、殊にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のことである。
Ａｒが、炭素環式基または複素環式基で縮合されている場合には、殊に、ナフタリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロインドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾピロール基またはベンゾトリアゾール基のことである。
有利な実施態様は、Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、シクロヘキシレンおよび二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ1〜Ｃ10アルキレンを表す式Ｉの化合物の使用である。Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4および１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表す式Ｉの化合物は、特に有利である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはＯＨによって置換されているか置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；
Ａｒは、場合によっては、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＲ4（この場合、Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロヘキシル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１から３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されているとから選択されている１個、２個、３個または４個の置換基を有しているフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｂが、
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を表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されている１〜４個の置換基を有するフェニルを表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ハロゲン原子、ＳＯ2Ｒ4またはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表すかまたは置換基が、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されているかまたはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1が、水素を表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表し；Ｒ2は、Ｈ、ＯＲ4またはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ3は、Ｈを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換基を有するピリミジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
本発明には、生理学的に認容性の酸との式Ｉにの化合物の酸付加塩も含まれる。生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が該当する。他の使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第１０巻、第２２４頁以降、
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BaselおよびStuttgart、１９６６年の中に記載されている。
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の非対称中心を有していることがある。従って、本発明には、ラセミ体だけでなく、当該のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。また、それぞれの互変異性体の形も本発明に含まれる。
式Ｉ′の化合物の製造は、常法と同様にして、例えば、A. R. Katritzky、C. W. Rees（編）、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第１版、Pergamon Press １９８４年、殊に第３巻、第２Ａ部；D. J. Brown、“The Pyrimidines”、“The Chemstry of Heterocyclic Compounds”、E. C. Taylor（編）、John Wiley & Sons Inc. NY、殊に第１６巻と増補版ＩとＩＩ（１９８５年）並びに第５２巻（１９９４年）およびこれらに引用された文献中に記載されているようにして行うことができる。該化合物の製造法は、
ｉ）一般式ＩＩ：
0003819024.tif 000012
〔式中、Ｙ1は、常用の脱離基を表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩＩ
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
で示される化合物と反応させ；
ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のために：
一般式ＩＶ：
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〔式中、Ｚ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ4を表し、Ａ1は、Ｃ0〜Ｃ18−アルキレンを表す〕で示される化合物を、一般式ＶＩ
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ｙ1は、上記の意味を有し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ18−アルキレンを表す〕で示される化合物（上記式中、Ａ1およびＡ2は、一緒に炭素原子１〜１８個を有している）と反応させ、
ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のため：
一般式ＶＩＩ：
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〔式中、Ｙ2は、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒になって活性化されたエステル基を表し、Ａ1は、上記の意味を有する］で示される化合物またはその塩を、一般式ＶＩＩＩ：
Ｚ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2は、上記の意味を有し、Ｚ1は、ＯＨまたはＮＨＲ4を表す〕で示される化合物と反応させ、
ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ4ＣＯを含んでいる式Ｉ′の化合物の製造のため：
式ＩＶ
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〔式中、Ｚ1は、ＯまたはＮＲ4を表す〕で示される化合物を、式Ｘ：
Ｙ2ＣＯ−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2、ＢおよびＹ2は、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることにあり、この場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＢおよびＡｒは、上記の意味を有する。
上記の反応は、一般に、溶剤中で、室温および使用された溶剤の沸点の間の温度で行われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロールまたはケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。
望ましい場合には、酸結合剤の存在下に作業される。適当な酸結合剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、メチル酸ナトリウム、エチル酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばとりエチルアミンまたはピリジンである。ピリジンは、同時に溶剤として使用することができる。
粗製生成物の単離は、常法で、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物からの抽出等によって行われる。得られた化合物の精製は、常法で、例えば溶剤からの再結晶化、クロマトグラフィー処理または酸付加化合物への変換によって行うことができる。
酸付加塩は、常法で、遊離塩基と相応する酸との混合によって、場合によっては有機溶剤中、例えば低級アルコール中、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル、例えばメチル−第三ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンあるいはエステル、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で製造される。
上記の出発材料は、文献により公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
上記の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、常法で、経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）により投与される。また、投与は、蒸気または噴霧剤を用いて、鼻咽喉を通して行うこともできる。
用量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。通常、一日の作用物質投与量は、経口投与の場合に患者一人および一日当たり約１０〜１０００ｍｇおよび腸管外投与の場合に患者一人および一日当たり約１〜５００ｍｇである。
また、本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。前記医薬品は、常用の製剤学的投与形の場合、固体もしくは液状の形で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液または噴霧剤として存在する。この場合、作用物質は、常用の製剤学的助剤、例えば錠剤形成剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、架橋剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスとともに使用することができる（H. Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart、１９７８年を参照のこと）。こうして得られた投与形は、作用物質を、通常、１〜９９重量％の量で含有している。
以下の実施例は、本発明の説明のために用いられるが、本発明はこれにより制限されるものではない。
例  １
４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
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ａ）１−（３−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３０ｇ（０．１３モル）、１−ブロム−３−クロロプロパン２３ｇ（０．１４６モル）およびトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中で４時間、環流下に加熱した。冷却後に、吸引濾過し、かつ濃縮した。粘稠性の残分を、酢酸エステルで収容し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、引き続き濃縮した。残分として、帯黄色の油状物としての生成物３９ｇ（定量的収量）が得られた。
ｂ）４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
４−メルカプトピリミジン１．５ｇ（１３．４ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン４．３ｇ（１４ミリモル）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で１００℃で１時間撹拌した。引き続き、５％の塩酸の上に注ぎ込み、かつＭＴＢ−エーテルで抽出した。水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ化した後に、酢酸エステルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）。黄色の油状物としての生成物３．０ｇ（＝収率５９％）が得られた。Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：１．９５（２Ｈ）；２．５５（２Ｈ）；２．６５（４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；７．０６（３Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；８．３３（１Ｈ）；８．９（１Ｈ）。
例  ２
２−（５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−ペンチルメルカプト）−ピリミジン
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ａ）２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン
２−メルカプトピリミジン２．８ｇ（２５ミリモル）、１−ブロム−５−クロロペンタン４．６４ｇ（２５ミリモル）およびトリエチルアミン２．５８ｇ（２５．５ミリモル）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中で、還流下に４時間加熱した。冷却後に、吸引濾過し、濃縮し、かつ残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝９２／８）。生成物２．８ｇ（＝収率５２％）が得られた。
ｂ）２−［５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）ペンチルメルカプト］−ピリミジン
２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン２．８ｇ（１２．９ミリモル）、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３．２７ｇ（１４．２ミリモル）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で、９０℃で１時間撹拌した。引き続き、水の上に注ぎ込み、かつＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分に、メチル−第三ブチルを添加し、吸引濾過し、かつ母液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３）の後に、油状物としての生成物４．０ｇ＝収率７５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ［δ；ｐｐｍ］：１．５４（４Ｈ）；１．７８（２Ｈ）；２．４（２Ｈ）；２．６（４Ｈ）；３．１８（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．０１（３Ｈ）；７．１（３Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；８．５（１Ｈ）。
同様にして、以下の表１中に記載された化合物を製造した：
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製剤学的投与形の例
Ａ）錠剤
錠剤圧縮機上で、常法で、以下の組成の錠剤を圧縮する：
例１の物質                          ４０    ｍｇ
トウモロコシ澱粉                    １２０  ｍｇ
ゼラチン                            １３．５ｍｇ
乳糖                                ４５    ｍｇ
Aerosil（登録商標）
（超顕微鏡的に微細な
分布での化学的に純粋な珪酸）        ２．２５ｍｇ
ジャガイモ澱粉（６％の糊として）    ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣剤
例４の物質                          ２０ｍｇ
心材                                ６０ｍｇ
糖化剤                              ７０ｍｇ
心材は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル混合ポリマー６０：４０からなる。糖化剤は、蔗糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。こうして製造された糖衣剤に、引き続き、胃液耐性の被覆を施す。
生物学的検査−受容体結合の研究
１）Ｄ3−結合試験
結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat.One Strathmore Rd.、Natick、MA 01760-2418 USAにより入手された、クローニングしたヒトのＤ3−受容体−表現マウス繊維芽細胞ＣＣＬ  １，３を使用した。
細胞の調製
Ｄ3表現細胞をＲＰＭＩ−１６４０中で、１０％子牛胎児血清（GIBCO Ｎｏ．０４１−３２４００Ｎ）、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA）を用いて増殖させた。４８時間後、この細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳとともに５分間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、３００ｘｇで遠心分離により捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、ｐＨ７．４、１０％グリセリン）で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液１ｍｌ当たり細胞１０7個の濃度で４℃で３０分間培養した。この細胞を、２００ｘｇで１０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。
結合試験
Ｄ3受容体結合試験のために、膜を、試験配合物２５０μｌ当たり細胞約１０6個の濃度の培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ＭｇＣｌ2２ｍＭ、キノリノール１０μＭ、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中で懸濁させ、試験物質の存在下および不在下で、３０℃で０．１ｎＭ125ヨードサルプリド（Jodsulprid）とともに培養した。非特異的結合を１０-6Ｍのスピペロン（Spiperon）で測定した。
６０分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕集器（Skatron-Zellsammler）(Skatron、Lier、Norwegen)のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）を介して濾過によって分離し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタ上に捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定を、プログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析により実施した。
２）Ｄ2−結合試験
膜の調製
ａ）尾状核（牛）
牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、３０００ｘｇで１５分間（４℃）遠心分離し、生じた上澄み液を、４００００ｘｇで更に１５分遠心分離した。その後、残留物を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４で、２回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体Ｎ2中に保存した。
ｂ）線条件（ラット）
スプラーグ・ドーレイ  ラット（Sprague-Dawley Ratt）の線条体を氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、４００００ｘｇで１０分間（４℃）遠心分離し、その後、残留物をトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよび０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．４）で、数回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ（内生ドーパミンを分解するために）３７℃で２０分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で２回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大１週間安定であった。
結合試験
ａ）3Ｈ−スピペロン（Ｄ2低い）
尾状核膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：膜４００μｇ  ＋  3Ｈ−スピペロン（Du Pont de Nemours、NET-565）０．２ｎモル／ｌ。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ  ＋  （＋）ブタクラモル（Butaclamol）１０μＭ。
試験物質：全結合の配合物と同じ  ＋  上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman,England）を介して濾過し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに集められた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定をプログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析またはCheng and Prusoffの式を用いたＩＣ50値の算出により実施した。
ｂ）3Ｈ−ＡＤＴＮ（Ｄ2高い）
線条体膜を培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ2１ｍＭおよび０．１％アスコルビン酸）に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：湿式重量３００μｇ  ＋  １ｎＭ3Ｈ−ＡＤＴＮ（Du Pont de Nemours、Kundensynthese）  ＋  １００ｎＭ  ＳＣＨ２３３９０（Ｄ1−受容体の被覆）。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ  ＋  ５０ｎＭスピペロン。
試験物質：全結合の配合物と同じ  ＋  上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman、England）により濾過し、かつフィルタを氷冷却した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
評価をａ）と同様に実施した。
本発明の化合物は、前記の試験においてＤ3−受容体と比較して、きわめて良好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関して以下の第７表に記載した。
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