(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003863486.tif 000005
[式中
ｎは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｒ１は、置換されていない、または置換されたＣ１-Ｃ２０-アルキル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルケニル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルキニル基、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘタリールアルキル基またはヘタリール基である]
で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
0003863486.tif 000006
[式中
Ｒ２は、Ｒ１から独立して、先に定義したＲ１基より選択される]
で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステルと、複合水素化物とを溶媒の不在下で反応させることを特徴とする上記方法。
【請求項２】
前記反応が混練装置中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が連続的に行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルと複合水素化物を連続的に反応装置へ供給し、式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルを前記反応装置から連続的に取り出す、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
使用する複合水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶ
【化３】
0003863486.tif 000007
で表されるＲ-（＋）-α-リポ酸の製造方法であって、
式Ｉ
【化４】
0003863486.tif 000008
[式中
ｎは、３であり、
Ｒ１は、置換されていない、または置換されたＣ１-Ｃ２０-アルキル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルケニル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルキニル基、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘタリールアルキル基またはヘタリール基である]
で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルを、式ＩＩ
【化５】
0003863486.tif 000009
[式中
Ｒ２は、Ｒ１から独立して、先に定義したＲ１基より選択される]
で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステルと、複合水素化物とを溶媒の不在下で反応させることにより調製し、続いて
ａ）式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルを有機溶液中で塩化スルホニルと三級窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変換し、
ｂ）該ビススルホン酸エステルと、硫黄およびアルカリ金属二硫化物とを極性溶媒中で反応させてＲ-α-リポ酸エステルを調製し、そして
ｃ）該エステルを式ＩＶのＲ-（＋）-α-リポ酸に変換する、
ことを特徴とする上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法およびＲ-（＋）-α-リポ酸の全製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジヒドロキシカルボン酸エステルは有機化学において重要な中間体であり、また合成用のビルディングブロックである。特に、（６Ｓ）-６,８-ジヒドロキシオクタン酸エステルは鏡像異性体として純粋なＲ-（＋）-α-リポ酸を合成する中間体として有用である。
【０００３】
ＥＰ４８７９８６には、（６Ｓ）-６,８-ジヒドロキシオクタン酸エステルを、対応する（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸ジエステルと複合水素化物とを非プロトン性溶媒の存在下で反応させることにより製造する方法が開示されている。
【０００４】
この方法による収率は悪くないが依然として改善の余地がある。さらに、この方法は溶媒と比較的多量の複合水素化物を使用しなければならないという欠点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、従って、従来技術の欠点を持たないジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法を提供することであり、ジヒドロキシカルボン酸エステルを溶媒を用いずに、より良い収率で、より少量の複合水素化物を用いて製造する方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、式Ｉ
【化６】
0003863486.tif 000002
[式中
ｎは、１、２、３、４、５、６または７であり、
Ｒ１は、置換されていない、または置換されたＣ１-Ｃ２０-アルキル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルケニル基、Ｃ２-Ｃ２０-アルキニル基、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘタリールアルキル基またはヘタリール基である]
で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法であって、式ＩＩ
【化７】
0003863486.tif 000003
[式中
Ｒ２は、Ｒ１から独立して、先に定義したＲ１基より選択される]
で表されるヒドロキシカルボン酸ジエステルと、複合水素化物とを溶媒の不在下で反応させることを特徴とする方法によって達成されることが見出された。
【０００７】
【発明の実施の形態】
指数ｎは-ＣＨ２-基の数であり、１、２、３、４、５、６または７、好ましくは３である。したがって、好ましい実施形態においては、ジヒドロキシオクタン酸エステルが本発明により調製される。
【０００８】
基Ｒ１とＲ２は異なっていても同一でもよい。したがって、基Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、置換されていない、または置換されたＣ１-Ｃ２０-アルキル基、好ましくはＣ１-Ｃ１２-アルキル基、特に好ましくはＣ１-Ｃ４-アルキル基、置換されていない、または置換されたＣ２-Ｃ２０-アルケニル基、好ましくはＣ２-Ｃ１２-アルケニル基、特に好ましくはＣ２-Ｃ４-アルケニル基、置換されていない、または置換されたＣ２-Ｃ２０-アルキニル基、好ましくはＣ２-Ｃ１２-アルキニル基、特に好ましくはＣ２-Ｃ４-アルキニル基、置換されていない、または置換されたＣ３-Ｃ８-シクロアルキル基、置換されていない、または置換されたアラルキル基、置換されていない、または置換されたアリール基、置換されていない、または置換されたヘタリールアルキル基、あるいは置換されていない、または置換されたヘタリール基である。
【０００９】
本発明におけるすべての置換された基においては、置換基がさらに詳しく特定されていない場合、互いに独立して、５個までの、例えば下記の群から選択される置換基が存在しうる。すなわち、ハロゲン、特にＦまたはＣｌ、置換されていない、または置換されたＣ１-Ｃ１２-アルキル基、特にＣ１-Ｃ４-アルキル基（例えばメチル基）、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣＨ２Ｆ、あるいはＣ１-Ｃ１２-アルコキシ基、特にＣ１-Ｃ４-アルコキシ基である。
【００１０】
Ｒ１とＲ２のＣ１-Ｃ１２-アルキル基は、互いに独立して、例えばメチル、エチル、プロピル、１-メチルエチル、ブチル、１-メチルプロピル、２-メチルプロピル、１,１-ジメチルエチル、ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１,２-ジメチルプロピル、１,１-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、１-メチルペンチル、１,２-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、１,１-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、３,３-ジメチルブチル、１,１,２-トリメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１-エチル-２-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシル、好ましくは分岐したまたは分岐していないＣ１-Ｃ４-アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１-メチルエチル、ブチル、１-メチルプロピル、２-メチルプロピル、または１,１-ジメチルエチル、特に好ましくはメチルである。
【００１１】
Ｒ１とＲ２のＣ２-Ｃ２０-アルケニル基は、互いに独立して、例えばビニル、２-プロペニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-メチル-２-プロペニル、２-メチル-２-プロペニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、１-メチル-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-メチル-３-ブテニル、２-メチル-３-ブテニル、３-メチル-３-ブテニル、１,１-ジメチル-２-プロペニル、１,２-ジメチル-２-プロペニル、１-エチル-２-プロペニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル、５-ヘキセニル、１-メチル-２-ペンテニル、２-メチル-２-ペンテニル、３-メチル-２-ペンテニル、４-メチル-２-ペンテニル、３-メチル-３-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-メチル-４-ペンテニル、２-メチル-４-ペンテニル、３-メチル-４-ペンテニル、４-メチル-４-ペンテニル、１,１-ジメチル-２-ブテニル、１,１-ジメチル-３-ブテニル、１,２-ジメチル-２-ブテニル、１,２-ジメチル-３-ブテニル、１,３-ジメチル-２-ブテニル、１,３-ジメチル-３-ブテニル、２,２-ジメチル-３-ブテニル、２,３-ジメチル-２-ブテニル、２,３-ジメチル-３-ブテニル、１エチル-２-ブテニル、１-エチル-３-ブテニル、２-エチル-２-ブテニル、２-エチル-３-ブテニル、１,１,２-トリメチル-２-プロペニル、１-エチル-１-メチル-２-プロペニル、１-エチル-２-メチル-２-プロペニルおよび対応するヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニルである。
【００１２】
Ｒ１とＲ２のＣ２-Ｃ１２-アルキニル基は、互いに独立して、例えばエチニル、２-プロピニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-メチル-２-プロピニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-メチル-３-ブチニル、２-メチル-３-ブチニル、１-メチル-２-ブチニル、１,１-ジメチル-２-プロピニル、１-エチル-２-プロピニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル、５-ヘキシニル、１-メチル-２-ペンチニル、１-メチル-２-ペンチニル、１-メチル-３-ペンチニル、１-メチル-４-ペンチニル、２-メチル-３-ペンチニル、２-メチル-４-ペンチニル、３-メチル-４-ペンチニル、４-メチル-２-ペンチニル、１,１-ジメチル-２-ブチニル、１,１-ジメチル-３-ブチニル、１,２-ジメチル-３-ブチニル、２,２-ジメチル-３-ブチニル、１-エチル-２-ブチニル、１-エチル-３-ブチニル、２-エチル-３-ブチニルおよび１-エチル-１-メチル-２-プロピニル、好ましくはエチニル、２-プロピニル、２-ブチニル、１-メチル-２-プロピニルまたは１-メチル-２-ブチニル、および対応するヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニルおよびドデシニルである。
【００１３】
Ｒ１とＲ２のＣ３-Ｃ８-シクロアルキル基は、互いに独立して、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１４】
Ｒ１とＲ２の置換されていない、または置換された好ましいアリール基は、互いに独立して、置換されていない、または置換されたフェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである。
【００１５】
Ｒ１とＲ２の置換されていない、または置換された好ましいアリールアルキル基は、互いに独立して、置換されていない、または置換されたベンジルまたはエチレンフェニル（ホモベンジル）である。
【００１６】
Ｒ１とＲ２のヘタリール基は、互いに独立して、例えば２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-フリル、３-フリル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-チエニル、３-チエニル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ピリミジル、６-ピリミジル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル、３-イソチアゾリル、４-イソチアゾリル、５-イソチアゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、５-イミダゾリル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル、６-ピリダジニル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアジニルである。
【００１７】
Ｒ１とＲ２の置換されたヘタリール基は、互いに独立して、上記のヘタリール基の環付加誘導体であり、例えばインダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、キノリン、２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン、フロ［２,３］ピリジン、フロ［３,２］ピリジンまたはイソキノリンである。
【００１８】
Ｒ１とＲ２のヘタリールアルキル基は、互いに独立して、例えばＣ１-Ｃ６-アルキレン基と上記のヘタリール基から構成される基、例えば-ＣＨ２-２-ピリジル、-ＣＨ２-３-ピリジル、-ＣＨ２-４-ピリジル、-ＣＨ２-２-チエニル、-ＣＨ２-３-チエニル、-ＣＨ２-２-チアゾリル、-ＣＨ２-４-チアゾリル、-ＣＨ２-５-チアゾリル、-ＣＨ２-ＣＨ２-２-ピリジル、-ＣＨ２-ＣＨ２-３-ピリジル、-ＣＨ２-ＣＨ２-４-ピリジル、-ＣＨ２-ＣＨ２-２-チエニル、-ＣＨ２-ＣＨ２-３-チエニル、-ＣＨ２-ＣＨ２-２-チアゾリル、-ＣＨ２-ＣＨ２-４-チアゾリル、または-ＣＨ２-ＣＨ２-５-チアゾリルである。
【００１９】
Ｒ１とＲ２の好ましい基は、互いに独立して、置換されていない基である。特に好ましいＲ１とＲ２の基は、互いに独立して、上記のＣ１-Ｃ１２-アルキル基、特にＣ１-Ｃ４-アルキル基、とりわけメチル基である。
【００２０】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１とＲ２の基は同一である。
【００２１】
本発明の方法における出発物質は式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルである。これらの出発物質の調製は自体公知であり、例えばＥＰ４８７９８６およびそこに引用されている参考文献に記載されている。出発物質として好ましい式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルは上記の好ましいＲ１とＲ２の基および好ましい指数ｎからなる。
【００２２】
出発物質として特に好ましい式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルは以下のものである：
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸ジメチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸１-エチル８-メチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸８-メチル１-プロピル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸８-メチル１-イソプロピル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸１-ブチル８-メチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸１-sec-ブチル８-メチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸８-メチル１-ｔ-ブチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸８-メチル１-オクチル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸８-メチル１-フェニル、
（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸１-（２-エチルヘキシル）８-メチル。
【００２３】
特に好ましい出発物質は（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸ジメチルである。
【００２４】
生成物としての式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルは、本発明の方法に従って、出発物質としての式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルを複合水素化物と反応させることにより、それゆえ出発物質としての式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルを溶媒の不在下で還元することにより、調製される。
【００２５】
本発明において「溶媒の不在下に」とは、本発明の反応を行っている間溶媒が存在しないことを意味する。溶媒とは、それ自体公知の意味で、反応物質として反応に参加しないが、反応混合物の化合物を溶解または懸濁することのできる、不活性な液体化合物を意味する。
【００２６】
好ましくは溶媒は非プロトン性溶媒であり、例えば脂肪族および芳香族炭化水素（例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよびキシレン）、ならびにエーテル（例えばジオキサン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）である。
【００２７】
式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステル、複合水素化物、または反応中に放出されるアルコール類は溶媒とはみなされない。
【００２８】
反応後の後処理の際には、副生成物を除去しかつ目的生成物を単離するために溶媒を使用することが有利である。
【００２９】
本発明の方法は、原則として、反応中に反応混合物の十分な混合が確保されるのであれば、どのような反応器中でも行うことができる。
【００３０】
本発明の方法において特に好ましい反応器は混練装置であり、これは、知られているように、混練機（ニーダー）とも呼ばれている。
【００３１】
本発明の方法はバッチ式または連続式で行うことができる。
【００３２】
好ましい実施形態においては、本発明方法の手順をバッチ式で行なう。
【００３３】
本方法のバッチ式の実施形態では、反応器としてバッチ式混練装置（例えばシングルアームニーダー、ブレードニーダー、プラネタリーニーダー、あるいはロータリーミキサー）を使用することがとりわけ好ましい。
【００３４】
さらに好ましい実施形態においては、本発明の方法を連続的に実施する。
【００３５】
好ましくは、この連続方法は、式ＩＩのヒドキシカルボン酸ジエステルと複合水素化物を反応器に連続的に供給し、式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルを反応器から連続的に取り出すようなやり方で実施する。
【００３６】
本方法の連続的実施形態において、反応器として連続混練装置を使用することが好ましい。好ましい連続混練装置は押出し成形機、ローラーニーダー（例えば単一または複数ロールシステム、およびローラーミル）、さらにスクリューニーダー（例えば軸方向のスクリュー移動を装備したまたは装備してない一軸スクリューニーダーおよび多軸スクリューニーダー）がある。特に好ましい連続混練装置は押出し成形機とスクリューニーダーである。
【００３７】
好ましい複合水素化物は水素化ホウ素類、特に水素化ホウ素アンモニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、および水素化ホウ素ナトリウムであり、またアルキルやアルコキシで置換された水素化ホウ素類、例えば水素化トリエチルホウ素リチウムおよび水素化トリメトキシホウ素ナトリウムである。本発明の方法において特に好ましい複合水素化物は水素化ホウ素ナトリウムである。
【００３８】
複合水素化物と式ＩＩのヒドロキシカルボン酸ジエステルとのモル比は限定的なものではなく、通常０．５：１から３：１、好ましくは０．５：１から１：１、特に好ましくは０．６：１から０．８：１である。
【００３９】
本発明の方法を実施する温度は限定的なものではなく、通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜６０℃である。本発明の方法は通常大気圧で実施されるが、減圧下またはわずかな加圧下で行うこともでき、好ましくは０．１〜１０バールで実施する。反応時間は限定的なものではなく、通常０．１〜５時間、特に０．５〜１時間である。
【００４０】
式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルは自体公知の方法で単離することができ、例えば反応混合物を加水分解、抽出および乾燥により後処理する。
【００４１】
本発明はさらに、本発明の方法を中間工程として用いるＲ-（＋）-α-リポ酸の全製造方法を提供する。
【００４２】
したがって本発明は、式ＩＶ
【化８】
0003863486.tif 000004
で表されるＲ-（＋）-α-リポ酸の製造方法に関し、この方法は、式Ｉ（式中ｎは３である）で表されるジヒドロキシカルボン酸エステルを、対応する式ＩＩで表されるヒドロキシカルボン酸ジエステルと、複合水素化物とを溶媒の不在下で反応させることにより調製し、さらに、自体公知の方法で、
ａ）式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルを有機溶液中で塩化スルホニルおよび三級窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変換し、
ｂ）これらのビススルホン酸エステルを硫黄およびアルカリ金属二硫化物と極性溶媒中で反応させてＲ-α-リポ酸エステルを調製し、そして
ｃ）このエステルを式ＩＶのＲ-（＋）-α-リポ酸に変換する、
ことを特徴とする。
【００４３】
下記の実施例は本発明を説明するためのものである。
【００４４】
【実施例】
実施例１
４５．３ｇ（０．２ｍｏｌ）の鏡像異性体として純粋な（３Ｓ）-３-ヒドロキシオクタン二酸ジメチルを、Ｈａａｋｅニーダー中３０〜４０℃で、５．２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｍｏｌ、０．７当量）と混合した。この反応混合物を反応が完了する（ＴＬＣで監視、４０分）まで混練した。ついで中間体メチルボレートをメタノールに取り、酸性条件のもとで加水分解した。目的の（６Ｓ）-６,８-ジヒドロキシオクタン酸メチルを酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥した後、これを０℃に冷却し、晶出した生成物をろ過して回収した。３４．５ｇの（６Ｓ）-６,８-ジヒドロキシオクタン酸メチルが白色結晶の形で得られた（収率９０％）。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の方法は、式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステルを、溶媒を使用せずに、高収率で、速やかな反応時間で、より少量の複合水素化物を使用して製造できるという格別の効果を有する。