(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥容器をシール及び通気するためのシール装置であって、
前記容器の開口をシールするのに適しておりかつ少なくとも一つの貫通する通路を備えたシール可能なコアと、
液体を透過させることに抵抗性があるが水蒸気を透過させることができる延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン膜とを具備し、前記膜は、前記コアに接着されて、前記通路を通過する液体の障壁として、かつ、前記コアに対する保護的なカバーとして作用し、
凍結乾燥処理の間に前記容器内の水蒸気は前記膜及び前記通路を通じて前記容器の外側に排出され、
前記膜は、前記コアが化学的な攻撃を受けること及び前記コアが前記容器に対して付着することを阻止する、シール装置。
【請求項２】
前記弾力性のあるコアの前記通路を密閉してシールする手段を更に具備する請求項１に記載のシール装置。
【請求項３】
前記通路をシールする手段が、前記通路内に挿入されて位置決されるストッパを有する請求項２に記載のシール装置。
【請求項４】
前記膜が、前記コアに対して接着される部分に沿って緻密化され、更に、少なくとも前記通路の開口を覆う位置において多孔性であって前記コアに順応する請求項１に記載のシール装置。
【請求項５】
容器の改良されたシール装置の製造方法であって、
前記容器の開口をシールするために形成されかつ少なくとも一つの貫通する通路を有する弾力性のあるコアを供給し、
水蒸気を透過可能な延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン膜を供給し、
前記膜と前記弾力性のあるコアとを共に位置決めし、
前記膜が前記弾力性のあるコアの通路を覆いかつ前記弾力性のあるコアの外側表面をも覆うように、そして前記膜が、前記コアに対して接着される部分に沿って緻密化され、更に、少なくとも前記通路の開口を覆う位置において多孔性であって前記コアに順応するように、前記膜を前記弾力性のあるコアに対して接着することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、様々な生成物を凍結乾燥するための装置に関する。
背景技術
（例えば無菌条件下で注意深く処理される必要のある医薬の調製においてのような）要求のある環境下で効果的に作業を行うために、凍結乾燥すべき生成物を保護する装置は、処理中に、生成物が汚染しないように保護しつつ、水蒸気を排出させる必要がある。更に、装置は、完全にシール可能であると共に、（例えば化学的及び温度的に適合する等）凍結乾燥環境の過酷さに耐え得る必要がある。最後に、装置のすべての生成物との接触表面は、例えば、薬と接触するために生物適合性を有しかつ薬の相互作用を防止すべく不活性であるように、この意図された使用のために、適切かつ適合可能でなければならない。
多くの凍結乾燥処理は、凍結乾燥機内に材料のための開口した容器を配置する工程を含む。容器は、凍結乾燥処理が完了するまで開口したままで維持され、それゆえ、生成物から水蒸気を除去するための通路が形成される。ところが、この方法では、清潔かつ無菌にする必要がある凍結乾燥装置及び周囲の領域が汚染してしまう危険性が存在する。
同時に乾燥される生成物の異なる群の間の相互汚染もまた問題となる。Ｂａｒｂａｒｅｅ  ａｎｄ  Ｓａｎｃｈｅｚ，２６  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２７（１９８５）による報告によれば、相互汚染は凍結乾燥機内のバイアルの２０から８０％で発生することが示されている。凍結乾燥装置は高価であり、凍結乾燥サイクルは一般に非常に長く、材料の一つの群を処理するために多時間又は数日さえも要してしまう。それゆえ、凍結乾燥製造業者は、使用時に凍結乾燥チャンバを満載するようにして、装置の最も重要な投資対象の使用度を最大にしようとする。この結果、同一のチャンバで同時に異なる材料を凍結乾燥することになってしまう。すべての材料は開口した容器内に配置されているため、生成物の相互汚染が発生してしまう。所定の生成物が相互汚染しかつ適合しないために、凍結乾燥は部分的にのみ充填されて実行されると、コストが増加してしまう。
汚染を減少させる方法の一例は、Ｂｅｎｄｅｒ他の米国特許第3,454,178号に記載されている。この特許において開示されている装置は、バイアルと細孔が形成されたバイアルキャップとを有する。バイアルキャップが“上”位置にある時、通路が形成されて水蒸気はバイアルから排出される。バイアルは、キャップを“上”位置にして処理に導入され、乾燥サイクルが完了するまでその状態が維持される。サイクルの終了時、凍結乾燥機の棚が、バイアル上に押し入って下がり、キャップを“下”位置に押し下げる。それゆえ、乾燥機の扉が開放される前にバイアルはシールされる。この方法が想定することとして、処理の完了後にバイアルの内容物は汚染されない。更に、乾燥機の扉が開放された時、水蒸気が容器内に侵入できず、生成物は水分を含んだ状態に戻され得ない。つまり、バイアルは、しばしば、バイアルキャップが“下”位置に押し下げられる前に、窒素のような乾燥した不活性ガスによる処理の最後に再圧縮され、凍結乾燥生成物の貯蔵寿命が最大にされる。あいにく、バイアルが乾燥機内に装填される時、又は凍結乾燥処理自体がこの特許によって行われない間、バイアルの汚染の問題が残ってしまう。
Ｂｅｒｇｍａｎｎ他の欧州特許出願第343,596号において、凍結乾燥処理の間に容器が汚染物質から凍結乾燥生成物を保護することが記載されている。この容器は、疎水性であり、多孔性であり、菌を通さず、水蒸気を通す膜を有する少なくとも一つの側部を有する。水蒸気は、この多孔性の膜を通じて閉鎖された容器から排出可能でありつつ、膜は汚染物質に対する障壁をなす。使用されている他の技術では、容器内の凍結乾燥材料は多孔性かつ疎水性の壁を有する。この方法の一例は、Ｂｅｒｇｍａｎｎの米国特許第5,309,649号に教示されている。ところが、これらの方法のいずれにおいても、乾燥機の扉が開放されると容器の内容物が再び水和してしまうという問題が残ってしまう。そのような容器内で凍結乾燥された生成物が乾燥して維持され、かつ、乾燥された生成物を最初に湿気にさらすことなく、最終的に水蒸気を通さない容器内に包装される方法については明らかでない。それゆえ、乾燥処理全体を通じて良好な保護レベルを維持した凍結乾燥生成物のための容器、及び、乾燥機の扉が開放される前に容器上に水蒸気を通さないシールの形成手段を提供することの必要性が存在する。
フジオカ他の米国特許第5,164,139号には、ペースト状の高粘度の混合物を乾燥するために開口した室が発泡された疎水性であって多孔性の膜を使用することが提案されている。この特許は、そのような適用時において生成物の包装体としてポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を使用することを提案している。この方法は、記載されている条件において作用できるが、この方法における凍結乾燥は、材料が容器内に残される又は凍結処理の後に汚染されることなく他の容器に搬送される必要がある、多くの凍結乾燥処理にとって特に適切ではない。
他の方法が、Ｃ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｊｏｎｅｓによって１９９４年８月１９日に提出された同時係属中の米国特許出願連続番号08/292,992に記載されている。この出願では、通気されたバイアルは、透過性のＰＴＦＥ膜から形成された通気穴を有するストッパを使用する。多孔性の通気媒体はバクテリア及び微粒子の汚染物質に対する障壁を提供しつつ、空気及び水蒸気のようなガスを通す。同時係属中の特許出願に記載された生成物は、ストッパ材料の化学的な不活性において現存する科学技術を越えた特有の改良を提供している。ところが、幾つかの適用例において、ストッパは、障壁の特性を、重要な化学的な適合性及び潤滑、シール及び通気のような他の望まれる特性と適切に結合できない。
発明の開示
本発明は、保護ガスケット被覆を形成するために、弾力性のあるシール装置（以下ストッパとも呼ぶ）の表面に適用される延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜の適合性のあるコーティングを含む。この被覆は、多くの利点を有し、（１）ストッパがバイアル内に容易に挿入可能な潤滑性、（２）攻撃的な薬から弾力性のあるストッパを保護し、続いて、汚染物質から薬を保護するための化学的な保護性能、（３）バイアルの表面の質及びバイアルの直径の変化にかかわらずバイアル内に挿入された時の密閉されたシールを保証するシール性又はガスケット性が含まれる。本発明の効果として、ｅＰＴＦＥは多孔性のままであり、液体が膜を通って下の（ブチルラバーのような）弾力性のある材料を攻撃することなくガスを排気可能である。弾力性のあるストッパに穴を設け、かつ、その開口上に膜を溶解させることにより、無菌の障壁が形成され、凍結乾燥容器からの完全な通気が容易になる。これにより、膜のための取付け固定物の必要性がなくなり、膜は、幾つかの化学的又は機械的な手段によりストッパに対して取付けられる。
本発明の改良された実施形態は、バイアルの最終的な密閉したシールのために上述した第一のストッパに結合された第二の小さいストッパを含む。このストッパは、大きいストッパの内側に配置され、かつ、凍結乾燥処理の最後に取付けられて、容器に対する完全なシールを保証する。
【図面の簡単な説明】
本発明の作用は添付の図面と共に以下の記載を考慮することにより明らかになるであろう。図面において、
図１は破線で示した通気通路を有する本発明の凍結乾燥ストッパの第一の実施形態の側面図であり、
図２は上位置において頂部に取付けられて凍結乾燥処理の最後に密閉したシールを行うことができる小さいストッパと、小さいストッパのためのシートと、破線で示した通気通路とを有する本発明のストッパの第二の実施形態の側面図であり、
図３はブチルラバーストッパと、延伸膨張ＰＴＦＥ膜と、本発明のストッパの形成に使用されるフォーミングダイとの分解位置における側断面図であり、
図４は凍結乾燥バイアル内に配置された本発明の第一の実施形態のストッパの断面図であり、
図５は適用された固定キャップを使用して凍結乾燥バイアル内に配置された本発明の第二の実施形態のストッパの断面図であり、
図６は本発明の他の実施形態の断面図である。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、合致した延伸膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜のコーティングを備えた弾力性のあるストッパを含む。
ｅＰＴＦＥ膜のコーティングは、ストッパに付され、かつ、圧力の下で、二つの材料を共に熱で溶かす加熱されたフォーミングダイを使用して固定される。ストッパの溶解位置は、円滑な外側に突出する表面の任意の位置である。膜とストッパとが共に完全に溶解されると、通常は不透明な膜が半透明から透明に変化する。この方法は、事実上、ラバー材料の任意の形状において使用可能であり、後述する他の材料の場合にも使用可能である。好適には、ストッパは、ブチルラバーによって形成され、シリコンオイルの非常に薄い層によってコーティングされる。ストッパがバイアル内に嵌入されるのを補助するために通常多くのストッパに適用されるこのオイルは、熱及び圧力の下で架橋結合し、ストッパと膜との間に付加的な接着部を形成する。
図１に示すように、本発明のストッパ１０は、弾力性のあるストッパコア１２と、ストッパの表面の大部分又はすべてをコーティングした延伸膨張ＰＴＦＥ膜１４とを有し、膜１４は、凍結乾燥処理の間に凍結乾燥バイアル内の化学薬品と接触可能である。本発明のストッパ１０は、凍結乾燥処理の間に固体及び液体を漏出させることなく水蒸気を排出するための幾つかの手段を有する必要がある。そのような手段の一つは、ストッパを介した一つ又は複数の通路１６を設けたものであり、例えば一つの通路１６をストッパ１０の中央に示す。図示した構成において、延伸膨張ＰＴＦＥ膜１４は、通路１６の一方の開口１８を覆って、不可欠な選択的に透過可能な障壁を形成する。そのような構成により、ガスは、本発明のストッパにより保護された容器に出入り可能であるが、汚染物質は容器から排除される。
本発明のストッパ１０の構成により、重要な特有の特性がもたらされる。開口１８の領域において、膜は、選択的に空気を流す多孔性の材料を有する。しかしながら、ストッパコア１２の他の場所において、膜１４は、コア１２の材料が、凍結乾燥容器の内部、及びストッパコアと反応してしまう又はストッパコアを劣化させてしまう内部の蒸気又は材料に対して露出されるのを防止するのに役立つ。膜１４は、コア材料が攻撃されるのを防止するだけでなく、容器の内容物がコアと接触する又はコアがガス抜きされるのを防止する。好適には、膜は、コアを覆う表面の少なくとも幾つかの部分において緻密化されている。
本発明の基本的なストッパ１０の特に好適な実施形態は、選択的に緻密化された膜１４を使用する。特には、望まれることとして、下面１９ａ、１９ｂは側面１９ｃよりもより一層完全に緻密化されている。この方法において、側面１９ｃは、ストッパ１０が容器内に配置される時に順応する幾つかの度合いを有し、それゆえ、容器内をより一層容易かつ良好にシールすることができる。
図２に示すように、本発明の第二の実施形態は、複数の構成要素からなるストッパ組立品２０を含む。ストッパ組立品２０は、排出通路１６を備えた基部ストッパ１０と、外側の保護コーティング１４と、選択的にシールされる開口１８と、頂部のシート又はキャビティ２２とを有し、それゆえ、他の小さい凍結乾燥ストッパ２４（又は“栓”）を内側に配置可能である。小さいストッパ２４は、一つ又は複数の排出開口２５を内部に有し、それゆえ、蒸気は、小さいストッパ２４が“上”位置にある時にストッパ組立品から出ることができる。
凍結乾燥処理の間に小さいストッパ２４は図示している“上”位置に配置され、それゆえ、バイアルから排出される水蒸気は膜１４を通過することができる。凍結乾燥処理が完了すると、通路１６は、キャビティ２２内に小さいストッパ２４を挿入することによってシールされ、それゆえ、凍結乾燥容器はシールされる。この場合、小さいストッパ２４は、凍結乾燥に続いて大きいストッパ１０内でつぶれるのに適しており、それゆえ、密閉したシールが形成される。このシールは重要であり、シールにより、水蒸気は、バイアル内にしみ出ない。このしみ出しは、凍結乾燥された生成物の早期の水和をもたらしてしまう。この小さいストッパ２４は、密閉したシールを助長するために、（例えば６０より大きい）ジュロメータ硬度を有する必要がある。
大きいストッパ１０内に小さいストッパ２４を挿入するのは、様々な手段によって達成可能である。小さいストッパ２４のそれぞれは、凍結乾燥処理の後に、手動又は機械化された手段によってそれぞれ挿入可能である。好適には、小さいストッパは、例えば容器のトレイ全体上において棚をつぶすことにより、群として自動的にシールされる。
本発明のストッパを構成する好適な方法を図３に示す。まず最初に、ｅＰＴＦＥ膜の円形膜パッチ２６がストッパコア２８の下部に配置され、それらの中心が合わされる。続いて、加熱されたフォーミングダイ３０を使用して、ストッパコア２８に対して膜２６が合致される。圧力がかけられて、ラバーコアに対して膜が溶解される。典型的なシール条件は、１から１０秒の期間中、温度を２２０から３５０℃にし、圧力を３０から８０ｐｓｉにすることである。
好適には、フォーミングダイ３０はストッパコア２８よりも直径が少し大きくなるように形成され、それゆえ、側部の膜は圧縮されない。この方法において、上述したｅＰＴＦＥの幾つかの合致した特性が維持され、それゆえ、ストッパとバイアルとの間のガスケットが形成される。ＰＴＦＥの摩擦係数は非常に低いため、ストッパは、例えばガラスのバイアルのような凍結乾燥容器内に、例えばシリコンオイルのような付加的な潤滑剤なしで容易に挿入され、容器の変更にかかわらず密閉したシールを形成する。バイアル内のストッパ組立品を図４に示す。
この方法で構成されると、ｅＰＴＦＥ膜は、フォーミングダイ３０によってすべての熱及び圧力が及ぼされるこれらの領域において緻密化され、半透明又は透明のＰＴＦＥ層が形成される。しかしながら、ｅＰＴＦＥは、他の領域においては完全に多孔性でありかつ合致可能なままである。この結果、適切なガスケットが形成され、当然ながら、ストッパ内の通路を通じてのガスの通過が制御される。
図４に示すように、本発明の基本的なストッパ１０は、図面に示す方法で典型的な凍結乾燥容器３２内に嵌入される。合致可能な膜１４が取付けられた側面１９ｃは、容器３２の内側に対して漏れのないシールを形成する。操作中、凍結乾燥すべき材料３４が容器３２内に配置され、続いて、容器３２はストッパ１０によって蓋がされる。凍結乾燥処理の間、湿気は、開口１８を覆う膜１４の部分を通じて通路１６から排出される。
本発明のストッパ１０を容器３２に対して固定することにより、容器の内容物と周囲の環境との間に細菌用障壁が形成される。これにより、汚染の危険性が最小にされ、高価な無菌の環境以外での容器の搬送が可能になる。
認識すべきこととして、本発明のストッパは、単に障壁層としてｅＰＴＦＥ膜を使用する従来のストッパのすべての有利な点を有する。更に、本発明のストッパにより、化学的な分解又は不適合、粘着又は調和の問題、又は露出されたラバー材料がこれらの使用条件において受ける他の欠陥の危険性なく、ブチルラバーのような望ましい弾性材料を使用することが可能になる。
好適には、ラバーストッパは、更に、例えば非常に軽いシリコンオイル層のような潤滑剤によってコーティングされる。バイアル内にストッパを嵌入させる補助をすべて多くのストッパに対して通常付されるシリコンオイルのような潤滑剤は、熱及び圧力の下で架橋結合し、ストッパと膜との間に付加的な接着部を形成する。
本発明の更なる改良としての実施形態を図５に示す。本実施形態において、例えばプラスチック又は金属によって形成された固定クリップ３６が設けられ、処理中に、バイアル３２又は他の容器内の取付け位置にストッパ１０を保持する。固定クリップ又はオーバキャップ３６は、薬製造装置内で凍結乾燥処理から蓋しめ、検査又は包装処理への移動中に、ストッパ１０が外れてしまうのを防止する。クリップされていないストッパ１０が外れてしまうのが容器の非常に低い確率で発生するにもかかわらず、そのようなことの起こる危険性により、幾つかの製造業者は、生成物の汚染の危険性を回避するために、無菌環境の広い領域を使用させられる。理想的には、このストッパ１０は、上述した複数の構成部分からなるストッパ組立品２０を有する。
本発明の他の実施形態を図６に示す。本実施形態は、一部材のストッパ３８を有する。“上”位置において、凍結乾燥の間に、水蒸気は解放される。ストッパは、側部にステップ４０を有し、それにより、ストッパは“上”位置に配置される。膜４２は、ガラスのバイアルに対してガスケットを形成してシールをなし、それゆえ、無菌の障壁を形成する。ストッパのステップ４０は、凍結乾燥が完了した後にストッパが“下”に付勢されて貯蔵のための密閉されたシールを完成するように形成されている。ストッパは複数の溝４４ａ、４４ｂ、４４ｃ（一つ又は複数）を有し、蒸気は、“上”位置において膜を通じて出ることができるが、“下”に下げられた時には、溝はガラス／ストッパシール領域よりも下に位置し、蒸気を通さない。
本発明の延伸膨張ＰＴＦＥ膜を、例えばすべて参考として組み込まれている米国特許第3,953,566号、第3,962,153号、第4,096,227号及び第4,187,390号に従って形成されたストッパカバーとして使用するのが好適である。特に好適には、本発明で使用される膜は、最小で５０％、好適には７０から９０％の多孔度と、１００ガーレー秒より小さい、好適には２から３０ガーレー秒の空気透過率とを有するものである。
更に、ｅＰＴＦＥ膜層は、単体で構成可能であり、また、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、アクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマー、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）を回転塗布して接着したオレフィン及びそのようなものである材料を組み合わして構成可能である。
検査処理
ガーレー数
空気の流れに対するサンプルの抵抗は、Ｗ．＆Ｌ．Ｅ．Ｇｕｒｌｅｙ＆Ｓｏｎｓによって製造されたガーレー透気度試験機（ＡＳＴＭ  Ｄ７２６−５８）によって測定された。結果は、水の４．８８インチの圧力降下におけるテストサンプルの１平方インチを１００cm3の空気が通過する秒数であるガーレー数に換算して記録された。
“バブル点”は、ＰＴＦＥ媒体を覆うイソプロピルアルコール層を通じて上昇することによって検出可能な第一の連続的な泡を吹き出すのに必要な空気圧である。多孔性ＰＴＦＥのバブル点は、イソプロピルアルコールの以下のＡＳＴＭテスト方法Ｆ３１６−８６を使用して測定される。
“多孔度”は、以下の式を使用して決定される。
0003773958.tif 000002
ここで、Pは密度である。密度は、５インチ×５インチ（１２７ｍｍ×１２７ｍｍ）のサンプルの標準重量及び体積の測定値によって決定された。固体の塊のＰＴＦＥの標準密度のための容認された値は２．２ｇ／ｃｃである。それゆえ、多孔度は、ＰＴＦＥ膜の空間容積百分率である。
本発明の範囲を限定する意味ではなく、以下の実施例は、本発明の製造及び使用方法を説明する。
実施例１
Ｗｅｓｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，ＰＡから入手可能な複数の２０ｍｍラバーストッパＰ／Ｎ  １０１４−５８２０が得られ、アルミニウム加熱ダイは、ストッパの下側全体と合致するために機械加工された。ダイは機械加工されて、ストッパがダイ内に配置された時に、すべてのラバー表面はアルミニウムと接触する。アルミニウム加熱ダイは、続いて、衝撃熱シール装置に固定された。衝撃熱シール装置は、特定の期間の間、１インチ（２５．４ｍｍ）の直径の空気シリンダから垂直荷重をかけつつ、特定の温度までダイを加熱可能である。続いて、Ｅｌｋｔｏｎ，ＭＤのＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）の延伸膨張ＰＴＦＥ膜、Ｐ／Ｎ×１８４３３は、１”×１”平方（２５．４×２５．４ｍｍ）に切断された。続いてストッパは、アルミニウムダイを備えた衝撃シール装置のすぐ下に下側を上にして配置された。続いて、膜の四角形は、ストッパの下部の上に横設された。ダイは、３３０℃の温度まで加熱され、続いて、ストッパ上で下に押圧され、６秒の期間の間、４０ｐｓｉの空気圧を使用した衝撃熱シール装置を使用してすべての表面に対して膜のサンプルを合致させた。続いてダイは持ち上げられて取り外された。膜が取付けられたストッパは、約３０秒間冷却可能にされた。
続いて、ストッパは、装置から取り外され、膜層の合致性、連続性、及び耐久性のために観察された。膜は、引張り又は引っ掻きをできず、また、まだ柔軟なストッパの表面から容易に取り外しできない。一対のピンセットを使用して、膜は、膜の断片及び層を残すのにかなりの苦労を必要として、ストッパから引っ張られた。つまり、膜に対するラバーの接着は、膜の粘着強度よりも強かった。
膜でコーティングされたストッパは、続いて、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ｏｆ  Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，ＰＡから入手可能な２０ｍｍのガラスバイアルＰ／Ｎ  ６８００−０３１８内に挿入された。ストッパは、滑りばめされ、付加的な潤滑剤の必要なくガラスバイアル内で非常に容易に摺動できるようにされた。
実施例２
上述した実施例１と同様にストッパが準備された。膜のシールの前に、直径が約０．２９インチ（７．３７ｍｍ）の穴が、ストッパの頂面から下面まで中心軸に沿って開けられ、通路が形成された。膜は、実施例１と同様にストッパに付着された。Ｔｏｍｐｋｉｎｓ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ，ＰＡから入手可能な１３ｍｍのストッパＰ／Ｎ  １３−７０が、続いて、２０ｍｍのストッパの頂部から挿入され、制御可能な二次的なシールとして機能した。１３ｍｍのストッパは凍結乾燥ストッパであり、７０ジュロメータの増加された硬度を有し、２０ｍｍラバーストッパと良好なシールを行うことができた。“上”位置において、１３ｍｍの凍結乾燥ストッパにより、凍結乾燥の間に水蒸気はバイアルから流出可能になり、最終的な処理の間に２０ｍｍのストッパ内に押し下げられた時、密閉されたシールを形成する。
実施例３
実施例２と同様にストッパが準備された。頂面から下部の側に中心軸に沿って０．０９インチ（２．２８ｍｍ）の深さに及んで直径約０．５インチ（１２．７ｍｍ）の凹部が形成された。実施例１と同様に膜が付着された。実施例２と同様に１３ｍｍのストッパが挿入された。２０ｍｍのストッパは頂部に形成された凹部を有するため、１３ｍｍのストッパは、密閉したシールを形成する最終的な処理の間に２０ｍｍのストッパ内に押し下げられる時に、２０ｍｍのストッパの頂部上に直立できない。そのため、バイアルに対してストッパ組立品を固定するために、オーバキャップが適用された。
実施例４
実施例３と同様の構成部品が準備された。特有のオーバキャップがアルミニウムによって形成され、オーバキャップは、バイアルに対して２０ｍｍのストッパをシールした。これにより、自然に生ずる漏洩が阻止されつつ、凍結乾燥のための１３ｍｍのストッパの挿入が可能にされた。凍結乾燥処理が完了すると、１３ｍｍのストッパは２０ｍｍのストッパ内に押動され、より一層固定及びオーバキャップ可能な密閉したシールが形成された。
実施例５
実施例４と同様に装置の構成部品が形成された。まず最初に１３ｍｍのストッパがバイアル内の２０ｍｍのストッパに組付けられ、続いてバイアルに対して装置を密閉するためにオーバキャップが適用されるように、オーバキャップが形成された。全体として、１３ｍｍのストッパは、凍結乾燥のために水蒸気を排出可能とすべく、“上”位置に位置決め可能である。処理の最後において、オーバキャップはつぶされて、２０ｍｍのストッパ内に１３ｍｍのストッパを押動し、かつ、つぶされたオーバキャップと共に装置全体をシールする。
ここでは本発明の特有の実施形態を図示及び記載したが、本発明はそのような図面及び記載に限定すべきではない。請求の範囲内の本発明の一部として変形及び変更を組み込みかつ具体化できることを認識すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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