(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠であって、上記（ａ）制酸剤を含有する粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、上記（ｂ）成分を含有する粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０であることを特徴とする多層錠。
【請求項２】
（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体を第二層とし、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体を第一層とし、打錠して上記（ａ）制酸剤を含有する粉粒体から形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分を含有する粉粒体から形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠の製造方法であって、（ａ）制酸剤を含有する粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、（ｂ）成分を含有する粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０であることを特徴とする多層錠の製造方法。
【請求項３】
（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠のＡ層とＢ層との層間剥離を抑制する方法であって、上記（ａ）制酸剤を含有する粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、上記（ｂ）成分を含有する粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０とすることを特徴とする多層錠の剥離抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法に関し、より詳しくは特に医薬品において打錠障害の１つである多層錠の層間剥離（ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）を多層錠の層間結合力を向上させることによって、結合剤を必要以上に配合したり、崩壊時間を遅延させることなく防止することができる、多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医薬品の服用性を向上させる手段として、生理活性成分を錠剤とする手段は古くから行なわれているところである。また、錠剤を製造する際に、複数の生理活性成分を配合したり、生理活性成分の効果を補助する別の生理活性成分や添加剤を配合することも少なくない。このような錠剤の製法として、通常行なわれている方法としては、生理活性成分を崩壊剤、結合剤、賦形剤、香料、色素等の各種添加剤と共に前処理、混合を行ない、圧縮・成型する方法が一般的に行われている。
【０００３】
ところが、上述したように複数の生理活性成分を配合する場合には、生理活性成分どうしが反応性を持つ場合やある一つの生理活性成分に有効な添加剤が他の生理活性成分に対しては効果が期待できない場合があり、このような場合には、これら複数の生理活性成分による相互の影響を緩和して、製剤中での生理活性成分の安定化を図るために、各生理活性成分を錠剤の異なる層に配合して、いわゆる多層錠とすることが行なわれている。
【０００４】
しかしながら、多層錠は、各層が異種の構成成分からなるために、層間の結合力が一般的に微弱であり、製造工程中の落下や衝撃などによって容易に剥離（ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）することが多いという問題があった。特に多層錠に更にコーティングを行なう場合、多層錠に対する衝撃が反復・継続するためにこのような事態が生じ易い上、コーティング工程においてこのような剥離によって不良品ができると、系の中に多数の破壊された粉末が生じるために、剥離していない良品への影響も大きくなり、単に層間剥離した不良品が生じるというだけの問題ではなくなっていた。
【０００５】
また、コーティングを行なわない場合であっても、このような剥離性の不良品が混在する可能性があると、製造後の錠剤検査を光反射を利用した検査方法によって行なう場合、上記のような不良品を検出するには錠剤の立体的な状態まで判断できるような高い検出精度が要求され、そのために検査能力が低下するという問題があるなど、種々の理由から多層錠の層間剥離を抑制する有力な手段が望まれていた。
【０００６】
上記のような層間剥離を抑制する手段としては、例えば生理活性成分に対して賦形剤を大量に配合し、各層の性質をその賦形剤の性質に近づけることによって、層間の結合力を強めることが考えられるが、このような手段では大量の賦形剤を必要とするために、錠剤が大きくならざるを得ないという問題がある。また、各層に結合剤を増量して配合することによって、層間の結合力を向上させることも考えられるが、この場合は層の崩壊時間が著しく低下し、これによって、生理活性成分の溶出状況が遅延して、薬効が発揮される速度を損ねることが予想される。更に、機械的に各層の成型圧力を上げて、成型力を向上させることも考えられるが、各層の成型に必要な最大の圧縮力はそれぞれ異なるため、ある一つの層の成型が完了した後、必要以上の圧縮を行なうと、圧縮された顆粒の再構成が起こり、上記一の層の内部結合力が低下してしまう。即ち、多層錠の場合、圧縮圧力の伝達が各層において一定ではないため、機械的に各層の成型圧力を上げると、速く成型が完了した層が更に圧縮されてしまい、この層においてキャッピング等の打錠障害が起きるという別の問題が生じる。
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、賦形剤又は結合剤の量を多くしたり、煩雑な工程を踏むことなく、多層錠の層間剥離を有効に抑制することができる、多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、２以上の層構成をとる錠剤において、互いに接する二つの層をそれぞれ構成する種々の粉末や顆粒等の粉粒体について各層ごとに層全体としての平均粒径を測定するとき、上記二つの層の平均粒径の比率が１：２〜１：５０の範囲であると、上記二つの層における層間の剥離に対して良好な抑制効果があることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
［１］．（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠であって、上記（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０であることを特徴とする多層錠、
［２］．（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体を第二層とし、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体を第一層とし、打錠して上記（ａ）制酸剤を含有する粉粒体から形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分を含有する粉粒体から形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠の製造方法であって、（ａ）制酸剤を含有する粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、（ｂ）成分を含有する粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０であることを特徴とする多層錠の製造方法、
［３］．（ａ）制酸剤を含有し、（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインのいずれをも含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＡ層と、上記（ｂ）成分の１種又は２種以上を含有し、（ａ）制酸剤を含有しない粉粒体が打錠されることによって形成されるＢ層とを、互いに隣接して備える多層錠のＡ層とＢ層との層間剥離を抑制する方法であって、上記（ａ）制酸剤を含有する粉粒体の平均粒径Ｄaが２〜４００μｍ、上記（ｂ）成分を含有する粉粒体の平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍ、かつ（Ｄa：Ｄb）＝１：２〜１：５０とすることを特徴とする多層錠の剥離抑制方法を提供する。
【００１０】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の多層錠は、その配合成分が特に制限されるものではないが、通常生理活性成分を含有するものである。
【００１１】
ここで、上記生理活性成分としては、その種類が特に制限されるものではなく、例えば日本薬局方、日本薬局方外医薬品等に収載されている解熱鎮痛薬の有効成分、かぜ薬の有効成分、ビタミン類、制酸剤、抗炎症剤、その他の活性成分、生薬及び漢方薬、ミネラル類、アミノ酸類、ペプタイド及びタンパク質等を使用することができ、具体的には、解熱鎮痛薬やかぜ薬の有効成分として、例えばアスピリン，アスピリンアルミニウム，アセトアミノフェン，エテンザミド，サザピリン，サリチルアミド，ラクチルフェネチジン，塩酸イソチベンジル，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸ジフェンヒドラミン，塩酸ジフェテロール，塩酸トリプロリジン，塩酸トリペレナミン，塩酸トンジルアミン，塩酸フェネタジン，塩酸メトジラジン，サリチル酸ジフェンヒドラミン，ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン，酒石酸アリメマジン，タンニン酸ジフェンヒドラミン，テオクル酸ジフェニルピラリン，ナパジシル酸メブヒドロリン，プロメタジンメチレン二サリチル酸塩，マレイン酸カルビノキサミン，ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン，ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン，リン酸ジフェテロール，塩酸アロクラミド，塩酸クロペラスチン，クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン），クエン酸チペピジン，ジブナートナトリウム，臭化水素酸デキストロメトルファン，デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸，ヒベンズ酸チペピジン，フェンジゾ酸クロペラスチン，リン酸コデイン，リン酸ジヒドロコデイン，塩酸ノスカピン，ノスカピン，ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン，ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩，グアヤコールスルホン酸カリウム，グアイフェネシン，安息香酸ナトリウムカフェイン，カフェイン，無水カフェイン等、ビタミン類としては、例えばビタミンＢ1及びその誘導体並びにそれらの塩類，ビタミンＢ2及びその誘導体並びにそれらの塩類，ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類，ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類，ビタミンＢ6及びその誘導体並びにそれらの塩類，ニコチン酸アミド，パントテン酸カルシウム等、制酸剤として、例えばアミノ酢酸，ケイ酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，合成ヒドロタルサイト，酸化マグネシウム，ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート），水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして），乾燥水酸化アルミニウムゲル，水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル，水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物，水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物，水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物，炭酸マグネシウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，塩酸ラニチジン，シメチジン，ファモチジン等、抗炎症剤として、例えばナプロキセン，ジクロフェナックナトリウム，ピロキシカム，アズレン，インドメタシン，ケトプロフェン，イブプロフェン等、その他の活性成分として、例えば塩酸ジフェニドール，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸ジフェンヒドラミン，塩酸プロメタジン，塩酸メクリジン，ジメンヒドリナート，タンニン酸ジフェンヒドラミン，タンニン酸フェネタジン，テオクル酸ジフェニルピラリン，フマル酸ジフェンヒドラミン，プロメタジンメチレンジサリチル酸塩，臭化水素酸スポコラミン，塩酸オキシフェンサイクリミン，塩酸ジサイクロミン，塩酸メチキセン，臭化メチルアトロピン，臭化メチルアニソトロピン，臭化メチルスポコラミン，臭化メチル−１−ヒヨスチアミン，臭化メチルベナクチジウム，ベラドンナエキス，ヨウ化イソプロパミド，ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン，塩酸パパベリン，アミノ安息香酸，シュウ酸セシウム，ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル，アミノフィリン，ジプロフィリン，テオフィリン，炭酸水素ナトリウム，フルスルチアミン，硝酸イソソルバイド，エフェドリン，セファレキシン，アンピシリン，スルフィキサゾール，スクラルファート，アリルイソプロピルアセチル尿素，ブロムワレリル尿素等、生薬や漢方薬として、例えばマオウ，ナンテンジツ，オウヒ，オンジ，カンゾウ，キキョウ，シャゼンシ，シャゼンソウ，セネガ，バイモ，ウイキョウ，オウバク，オウレン，ガジュツ，カミツレ，ケイヒ，ゲンチアナ，ゴオウ，獣胆（ユウタンを含む），シャジン，ショウキョウ，ソウジュツ，チョウジ，チンピ，ビャクジュツ，地竜，チクセツニンジン，ニンジン，カノコソウ，ボタンピ，サンショウ及びこれらのエキス等、ペプタイド及びタンパク質として、例えばインスリン，バゾプレッシン，インターフェロン，ウロキナーゼ，セラチオペプチターゼ，ソマトスタチン等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、本発明の場合、多層錠の各層が異種の生理活性成分を含有するものであっても、同じ生理活性成分を含有するものであってもよく、また、一の層が２種以上の生理活性成分を含有するものであってもよい。更に、上記生理活性成分を含有しない層があってもよいのは勿論である。
【００１２】
本発明の場合、上記生理活性成分の組み合わせとしては、反応性があり、二層錠とすることが好適と思われる組み合わせにする。このような組み合わせとして、具体的には、例えばアスピリンと上記制酸剤、アセトアミノフェンと上記制酸剤、イブプロフェンと上記制酸剤、塩酸メチルエフェドリン，マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジヒドロコデインと上記制酸剤などの組み合わせを挙げることができる。
【００１３】
本発明において、上記生理活性成分は、その形状、粒径等が特に制限されるものではないが、後述するように上記生理活性成分を造粒する場合、効率良く造粒するためには、上記生理活性成分の粒径は、通常１〜３００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍ、更に好ましくは５０〜１００μｍの範囲が好適である。粒径が１μｍ未満では飛散性が高く、また、造粒時の含量均一性、静電気による選択的な吸着、再凝縮などの問題が生じる場合がある。また、粒径が３００μｍを超えると、造粒物の中での均一性が保たれないため、多層錠とした場合の効果にばらつきが生じる場合がある。また、更に効率良く造粒するためには、使用する添加剤との平均粒径を整合させることが好ましい。
【００１４】
特に、繊維性の生理活性成分や１０００μｍを超える結晶を含む場合においては、篩を用いて好適な粒径に整粒するか、あるいは事前に上記好適な粒径範囲にするために単独で粉砕し、所定の粒径とした後に造粒するなどの処理を行なうことが好ましい。
【００１５】
本発明の多層錠における上記生理活性成分の配合量は、特に制限されるものではなく、上記生理活性成分の有効量などによって適宜選定することができ、また、上述したように多層錠を構成する各層の中には上記生理活性成分を含有しない層があってもよいが、上記生理活性成分を含有する層の場合、例えば大衆薬（ＯＴＣ）の場合、通常一つの層全量に対して７０〜９０重量％程度とすると好適である。配合量が少なすぎるとその層の体積が大きくなりすぎる場合があり、多すぎると粒径の調整が行ない難くなり、層間剥離を充分に抑制することが困難となる場合がある。
【００１６】
本発明の場合、上記生理活性成分を造粒してから使用したり、多層錠を調製する際、必要に応じて通常用いられる添加剤、例えば滑沢剤、結合剤、コーティング剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤、色素などを単独あるいは複数の種類を自由に配合することが可能であり、特に生理活性成分を造粒する際には、崩壊時間を調整することができる糖類、糖アルコール類、有機酸塩等の化合物を配合すると好適であり、このような化合物として、具体的には、例えば果糖、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、麦芽糖、無水乳糖、還元乳糖、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。その他の任意の添加剤として具体的には、下記成分を挙げることができる。なお、これら添加剤は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜量添加することができるが、錠剤を調製する際に使用する滑沢剤は、各層の配合量に対して２％以上配合すると、本発明による層間の結合力の向上を阻害する場合があるため、打錠機の回転盤への付着を防止することができ、且つ製造適性に支障がない限り低減することが好ましい。
【００１７】
滑沢剤：アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸、ミツロウ等
結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース（置換度５３．４〜７７．５％）、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプン等
コーティング剤：グリセリン、流動パラフィン、シリコーン樹脂、ステアリン酸、ゼラチン、ソルビトール、トウモロコシ油、乳糖、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等
賦形剤：アラビアゴム、エチルセルロース、カオリン、カカオ脂、果糖、二酸化ケイ素、キシリトール、クエン酸又はその塩、結晶セルロース、ステアリン酸又はその塩、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等
崩壊剤：セルロース又はその誘導体、デンプン又はその誘導体等
崩壊助剤：セルロース又はその誘導体、ステアリン酸、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等
【００１８】
次に、本発明の多層錠の剥離抑制方法を図１を用いて説明する。ここで、図１は、多層錠１の互いに接する二つの層２、３の部分を拡大して模式的に示したものである。本発明の多層錠、多層錠の製造方法及び剥離抑制方法は、上記生理活性成分に必要に応じて上記添加剤を適宜量添加、混合した粉末、顆粒等の粉粒体により多層錠を調製する際、一方の層２を構成する粉粒体４の平均粒径Ｄaと、他方の層３を構成する粉粒体５の平均粒径Ｄbとの比率（Ｄa：Ｄb）を１：２〜１：５０、好ましくは１：３〜１：３５、より好ましくは１：５〜１：２０となるように調整することによって、一方の層２と他方の層３との臨界面６における剥離を抑制するものである。ここで、上記平均粒径Ｄa及び平均粒径Ｄbは、平均粒径Ｄaが２〜４００μｍであり、特に１０〜３００μｍが好ましく、平均粒径Ｄbが５０〜２０００μｍである。平均粒径が小さすぎると粉粒体の取り扱い性が悪くなる場合があり、大きすぎると層間剥離を抑制し難くなる場合がある。なお、本発明の場合、層数は二層以上であれば、特に制限はないが、通常二層又は三層程度が好適である。
【００１９】
なお、本発明において、平均粒径は、日本薬局方に記載された粒度の試験に準じて篩分けを行って粒度分布曲線を作成し、その中央値から求めることができ、また、例えば粒子径１〜５０μｍ程度の細かい粒子の割合が多い場合の平均粒径の測定は、レーザー光散乱方式の粒度分布を測定し、上記篩分けによる方法と同様にして求めると好適である。
【００２０】
上記剥離抑制方法を更に詳述すると、上記生理活性成分は上述したようにそのまま使用することもできるが、上記好適な粒径範囲となるように造粒して使用してもよく、造粒する場合、その造粒方法は特に制限されるものではなく、公知の造粒方法を採用することができ、また、使用する装置も例えば通常の乾式造粒装置等を用いることができるが、例えば造粒する際に上記添加剤中の高分子成分と共に造粒する場合は、圧縮及びせん断によりこれらの粒子をすりつぶす仕組み、又はロールを用いた圧縮処理を行なうことができる装置を使用すると好適である。このような造粒装置として、例えばスパルタンリュウザー（フジパウダル製）、乾式ロール圧縮造粒機（ターボ工業製）などを挙げることができる。
【００２１】
ここで、上記生理活性成分を造粒する場合、造粒物の平均粒径は、特に制限されるものではないが、打錠する時の適当な平均粒径は、通常１０〜１０００μｍ、好ましくは２０〜８００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍの範囲となるように調整すると好適である。
【００２２】
本発明において、多層錠を構成する各層の少なくとも一層は、粒子の硬さを調整する目的で有効成分等を再結晶して多孔性とし、これを粉砕した粉粒体によって形成することもできる。また、同様の目的で有効成分等を適当な溶媒で溶解した後、噴霧、乾燥し、これを適切な粒子に粉砕して用いることもできる。
【００２３】
なお、上記添加剤を上記生理活性成分と混合する際、又は上記添加剤のみを各種混合して打錠する場合、上記添加剤を適宜粒径にするために造粒して使用してもよく、この場合、好適な粒径は上記生理活性成分を造粒する場合と同様である。
【００２４】
本発明の剥離抑制方法の場合、対象となる多層錠は、その形状、大きさなどが特に制限されるものではなく、例えば円形多層錠のみならず、楕円形，フットボール形等の変形多層錠などであってよく、また、互いに接する層の配合割合は、これらの平均粒径の比率が上記範囲となる限り特に制限されるものではないが、見掛けの体積（見掛けの比容積）は通常１：１〜１：５程度が好ましく、更に好ましくは１：１〜１：３、特に好ましくは１：１〜１：２である。なお、比容積が大きい方の層は、平均粒径が小さい方の層であっても大きい方の層であってもよい。
【００２５】
更に、円形多層錠の場合、隅角、平、碁石、二段Ｒなどのいずれの形状でも使用することができるが、多層錠の側面部の製錠時に臼内面に接する部分に各層の境界面（図１における臨界面６）が存在していることが必要である。上記部分から境界面がずれている場合、少ない占有容積の層の含量が保証できなくなる場合がある。
【００２６】
本発明の剥離抑制方法の場合、互いに接する二つの層をそれぞれ構成する粉粒体の平均粒径の比率が上記範囲となっている限り、製錠方法が特に制限されるものではなく、公知の方法によって製錠することができ、製錠時の打錠圧も通常の打錠圧でよく、例えば打錠圧１００〜３０００ｋｇ／ｃｍ2、特に１０００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2で打錠することによって、層間剥離が抑制された多層錠を得ることができる。
【００２７】
本発明の剥離抑制方法によれば、互いに接する二つの層における層間剥離が抑制され、製品品質に優れた多層錠が得られ、更にこの多層錠表面を適宜被膜でコーティングしても、コーティング作業中に剥離によって生じる粉末が飛散したりすることがないので、より有用である。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、例えば各層に反応性の異種の薬剤を配合すると、各薬剤の安定性が改善され、経時的変化の低減化が可能な多層錠において、その層間剥離を賦形剤又は結合剤等の配合量を多くするなどの組成変更を必要とすることなく、また、煩雑な工程を踏むこともなく、簡便に、且つ効果的に抑制することができる。従って、本発明の多層錠の剥離抑制方法は、内服錠、咀嚼錠、トローチ錠、バッカル錠等の固形製剤として使用される多層錠を調製する際に有用であり、特に打錠後に更にフィルムコーティングした被覆多層錠を調製する際に、効果的である。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、下記の例で平均粒径は上述した方法によって求めた。
【００３０】
〔実施例１及び比較例１〕
下記組成の実施例１及び比較例１の錠剤をそれぞれ以下の方法により調製した。
［組      成］
0003796562.tif 000002
【００３１】
アスピリン２０００ｇと部分α化デンプン２００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１０分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、多段式整粒機で整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ａ１８７０ｇを得た。この顆粒Ａの平均粒径は９０３μｍであった。
【００３２】
次に、炭酸マグネシウム１６５０ｇ及び乳糖２２０ｇを流動層造粒機（ＳＦＣ−５型；フロイント産業株式会社製）にとり、予めヒドロキシプロピルセルロース５５ｇを水１１００ｇに溶解させておいた溶液を７０℃で噴霧し、乾燥したもの（含水率０％）をふるって、顆粒を得た。この顆粒１５４０ｇに結晶セルロース２２０ｇを加えて、Ｖ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）を用いて２０分間混合した後、更にステアリン酸マグネシウム３０ｇを加えて５分間混合し、顆粒Ｂ１７９０ｇを得た。この顆粒の平均粒径は８５μｍであった。
【００３３】
上記顆粒Ａを第一層、上記顆粒Ｂを第二層として、ロータリー打錠機（Ｌ４１型；畑鐵工所）を用いて打錠圧１０００ｋｇ／ｃｍ2で打錠し、直径１０ｍｍの実施例１の二層錠を得た。
【００３４】
一方、アスピリン２０００ｇ及び部分α化デンプン２００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、２０分間混合した粉体（平均粒径６８μｍ）を第一層とし、炭酸マグネシウム１５００ｇ、乳糖２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及び結晶セルロース２２０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、２０分間混合した後、更にステアリン酸マグネシウム３０ｇを加えて５分間混合した粉体（平均粒径６５μｍ）を第二層として、上記実施例１と同様に打錠し、直径１０ｍｍの比較例１の二層錠を得た。
【００３５】
上記実施例１及び比較例１の二層錠を各々１００錠とり、錠剤摩損度試験器に入れ、１分間おきに回転を中止し、各二層錠の剥離の起きた個数を調べた。結果を表１に示す。なお、実施例１の二層錠において第二層を構成する粉粒体の平均粒径と第一層を構成する粉粒体の平均粒径との比率は、１：１０．６であり、比較例１では１：１である。
【００３６】
【表１】
0003796562.tif 000003
表１の結果によれば、本発明の多層錠の剥離抑制方法によって、各層を構成する粉粒体の平均粒径の比率が１：１である二層錠（比較例１）に比べて剥離がなく、層間の結合力が強い二層錠が得られることが認められる。
【００３７】
〔実施例２及び比較例２〕
下記組成の実施例２及び比較例２の錠剤をそれぞれ以下の方法により調製した。
［組      成］
0003796562.tif 000004
【００３８】
アセトアミノフェン２７００ｇ及び無水乳糖７００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１０分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｃ３０００ｇを得た。この顆粒Ｃの平均粒径は１０１２μｍであった。
【００３９】
次に、合成ヒドロタルサイト１０００ｇ、乳糖２００ｇ及び結晶セルロース３７０ｇをＶ型混合機（Ｖ−１０型；特寿製作所）に量りとって、１５分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒１４００ｇを得た。この顆粒に硬化ヒマシ油２６．８ｇを加えて、Ｖ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）で５分間混合し、顆粒Ｄ１４２６．８ｇを得た。この顆粒Ｄの平均粒径は７９μｍであった。
【００４０】
上記顆粒Ｃを第一層、上記顆粒Ｄを第二層として、ロータリー打錠機（Ｌ４１型；畑鐵工所）を用いて打錠圧１２００ｋｇ／ｃｍ2で打錠し、直径１０ｍｍの実施例２の二層錠を得た。
【００４１】
一方、アセトアミノフェン１３５０ｇ及び無水乳糖３５０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した粉体（平均粒径８９μｍ）を第一層とし、合成ヒドロタルサイト１０００ｇ、乳糖２００ｇ及び結晶セルロース３７０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した後、更に硬化ヒマシ油３０ｇを加えて均一とした粉体（平均粒径８０μｍ）を第二層として、上記実施例２と同様に打錠し、直径１０ｍｍの比較例２の二層錠を得た。
【００４２】
上記実施例２及び比較例２の二層錠を各々１００錠とり、錠剤摩損度試験器に入れ、１分間おきに回転を中止し、各二層錠の剥離の起きた個数を調べた。結果を表１に示す。なお、実施例２の二層錠において第二層を構成する粉粒体の平均粒径と第一層を構成する粉粒体の平均粒径との比率は、１：１３であり、比較例２では１：１である。
【００４３】
【表２】
0003796562.tif 000005
表２の結果によれば、本発明の剥離抑制方法によって、各層を構成する粉粒体の平均粒径の比率が１：１である二層錠（比較例２）に比べて剥離がなく、層間の結合力が強い二層錠が得られることが認められる。
【００４４】
〔実施例３及び比較例３〕
下記組成の実施例３及び比較例３の錠剤をそれぞれ以下の方法により調製した。
［組      成］
0003796562.tif 000006
【００４５】
予め粉砕処理し、目開き１００μｍの篩で篩ったイブプロフェン７５０ｇ及びヒドロキシプロピルスターチ３５０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとって、１５分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｅ１０００ｇを得た。この顆粒Ｅの平均粒径は２３６μｍであった。
【００４６】
次に、アセトアミノフェン９００ｇと部分α化デンプン３００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとって、１５分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｆ１１００ｇを得た。これにステアリン酸３０ｇを加えて５分間混合した。この顆粒Ｆの平均粒径は８８９μｍであった。
【００４７】
更に、クムライト３００ｇ、クロスカルメロース１７０ｇ及び結晶セルロース２００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとって、１５分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｇ６００ｇを得た。この顆粒Ｇの平均粒径は１５７μｍであった。
【００４８】
上記顆粒Ｅを第一層、上記顆粒Ｆを第二層、上記顆粒Ｇを第三層として、ロータリー３層打錠機（菊水製作所製）を用いて打錠圧１１００ｋｇ／ｃｍ2で打錠し、直径１０ｍｍの実施例３の三層錠を得た。
【００４９】
一方、イブプロフェン７５０ｇ及びヒドロキシプロピルスターチ３５０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した粉末（平均粒径６９μｍ）を第一層とし、アセトアミノフェン９００ｇ及び部分α化デンプン３００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した粉末（平均粒径６１μｍ）を第二層とし、クムライト３００ｇ、クロスカルメロース１７０ｇ及び結晶セルロース２００ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合し、更にステアリン酸３０ｇを加えて５分間混合した粉末（平均粒径７３μｍ）を第三層として、上記実施例３と同様に打錠し、直径１０ｍｍの比較例３の三層錠を得た。
【００５０】
上記実施例３及び比較例３の三層錠を各々１００錠とり、錠剤摩損度試験器に入れ、１分間おきに回転を中止し、各三層錠の剥離の起きた個数を調べた。結果を表３に示す。なお、実施例３の三層錠において第一層の粉粒体の平均粒径と第二層の粉粒体の平均粒径との比率、第二層の粉粒体の平均粒径と第三層の粉粒体の平均粒径との比率は、１：４、６：１であり、比較例３では１：１、１：１である。
【００５１】
【表３】
0003796562.tif 000007
【００５２】
表３の結果によれば、本発明の多層錠の剥離抑制方法によれば、三層錠の各層を構成する粉粒体の平均粒径の比率が１：１、１：１である比較例３に比べて第一層、第二層間及び第二層、第三層間に剥離がなく、各層間の結合力が強い三層錠が得られることが認められる。
【００５３】
〔参考例１及び比較例４〕
下記組成の参考例１及び比較例４の錠剤をそれぞれ以下の方法により調製した。
［組      成］
ｍｇ／錠
アスピリン                                  ２５０
無水カフェイン                                ６０
アリルイソプロピルアセチル尿素                １０
コーンスターチ                                ２６
ヒドロキシプロピルセルロース                    ０．２
結晶セルロース                                ３０
カルボキシメチルセルロース                    ２０
ステアリン酸マグネシウム                        ３．８  
合          計                        ４００ｍｇ
【００５４】
アスピリン２５００ｇ及びコーンスターチ２６０ｇをＶ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した。この混合物を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｈ２４００ｇを得た。この顆粒Ｈの平均粒径は９５５μｍであった。
【００５５】
次に、無水カフェイン３０００ｇ及びアリルイソプロピルアセチル尿素５００ｇを流動層造粒機（ＳＦＣ−５型；フロイント産業社製）に量りとって、予めヒドロキシプロピルセルロース７０ｇを水１５００ｇに溶解しておいた溶液を缶体の温度７０℃で噴霧して造粒、乾燥した後、この造粒物を篩って顆粒を得た。この顆粒７０２ｇに結晶セルロース３００ｇとカルボキシメチルセルロース２００ｇを加えて、Ｖ型混合機（Ｖ−５型；特寿製作所）を用いて、１５分間混合した後、更にステアリン酸マグネシウム３８ｇを加えて５分間混合して顆粒Ｉ１２４０ｇを得た。この顆粒Ｉの平均粒径は１５０μｍであった。
【００５６】
上記顆粒Ｈを第一層、上記顆粒Ｉを第二層として、クリーンプレス（１２ＨＵＫ；菊水製作所製）を用いて打錠圧１０２５ｋｇ／ｃｍ2で打錠し、長径１０ｍｍ、短径６ｍｍの参考例１の楕円形二層錠を得た。
【００５７】
一方、アスピリン２５００ｇ及びコーンスターチ２６０ｇをＶ型混合機（Ｖ−１０型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した粉体（平均粒径８４μｍ）を第一層とし、無水カフェイン６００ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素１００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルボキシメチルセルロース２００ｇをＶ型混合機（Ｖ−１０型；特寿製作所）に量りとり、１５分間混合した後、更にステアリン酸マグネシウム３８ｇを加えて５分間混合した粉体（平均粒径７７μｍ）を第二層として、上記参考例と同様に打錠し、長径１０ｍｍ、短径６ｍｍの比較例４の楕円形二層錠を得た。
【００５８】
上記参考例１及び比較例４の楕円形二層錠を各々１００錠とり、錠剤摩損度試験器に入れ、１分間おきに回転を中止し、各二層錠の剥離の起きた個数を調べた。結果を表４に示す。なお、参考例１の楕円形二層錠において第二層を構成する粉粒体の平均粒径と第一層を構成する粉粒体の平均粒径との比率は、１：６であり、比較例４では１：１である。
【００５９】
【表４】
0003796562.tif 000008
【００６０】
表４の結果によれば、本発明の剥離抑制方法によって、各層を構成する粉粒体の平均粒径の比率が１：１である楕円形二層錠（比較例４）に比べて剥離がなく、層間の結合力が強い二層錠が得られることが認められる。
【００６１】
〔参考例２及び比較例５〕
下記組成の参考例２及び比較例５の錠剤をそれぞれ以下の方法により調製した。
［組      成］
ｍｇ／錠
アセトアミノフェン                          １００
マレイン酸クロルフェニラミン                    ０．８
リン酸ジヒドロコデイン                          ８
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                  ２０
グアヤコールスルホン酸カリウム                ８０
コーンスターチ                                ２１．２
ソルビトール（噴霧乾燥品）                    ４０
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５
ショ糖脂肪酸エステル                          １０
ステアリン酸マグネシウム                        ３  
合          計                        ２９０ｍｇ
【００６２】
アセトアミノフェン１００ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム８０ｇ及びコーンスターチ２１．２ｇをメカノミル（岡田精工社製）に量りとり、３００回転／分で５分間撹拌した後、乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｊ２２１．２ｇを得た。この顆粒Ｊの平均粒径は１３５μｍであった。
【００６３】
次に、マレイン酸クロルフェニラミン０．８ｇ、リン酸ジヒドロコデイン８ｇ、ソルビトール（噴霧乾燥品）４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ１５）１０ｇをメカノミル（岡田精工社製）に量りとり、３００回転／分で５分間撹拌した後、乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、整粒して顆粒を得た。この顆粒にステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、これらをビニール袋内で混合して、日本薬局方の顆粒剤の粒度の試験に適合する顆粒Ｋ６６．８ｇを得た。この顆粒Ｋの平均粒径は６５７μｍであった。
【００６４】
上記顆粒Ｊを第一層、上記顆粒Ｋを第二層として、単発の打錠機（岡田精工社製）を用いて打錠圧９８０ｋｇ／ｃｍ2で打錠し、直径８ｍｍの参考例２の二層錠を得た。
【００６５】
一方、アセトアミノフェン１００ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム８０ｇ及びコーンスターチ２１．２ｇを混合した顆粒（平均粒径９６μｍ）を第一層とし、マレイン酸クロルフェニラミン０．８ｇ、リン酸ジヒドロコデイン８ｇ、ソルビトール（噴霧乾燥品）４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ１５）１０ｇをポリエチレン製の袋に量りとり、これらが均一になるまで袋を振り混ぜた後、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて均一に混合した粉粒体（平均粒径１０２μｍ）を第二層として、上記参考例２と同様に打錠し、直径８ｍｍの比較例５の二層錠を得た。
【００６６】
上記参考例２及び比較例５の二層錠を各々１００錠とり、錠剤摩損度試験器に入れ、１分間おきに回転を中止し、各二層錠の剥離の起きた個数を調べた。結果を表５に示す。なお、参考例２の二層錠において第一層を構成する粉粒体の平均粒径と第二層を構成する粉粒体の平均粒径との比率は、１：５であり、比較例５では１：１である。
【００６７】
【表５】
0003796562.tif 000009
【００６８】
表５の結果によれば、本発明の剥離抑制方法によって、各層を構成する粉粒体の平均粒径の比率が１：１である二層錠（比較例５）に比べて剥離がなく、層間の結合力が強い二層錠が得られることが認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の多層錠の剥離抑制方法を説明する多層錠の一部拡大模式図である。
【符号の説明】
１  多層錠
２  一方の層
３  他方の層
４、５  粉粒体
【図１】
0003796562.tif 000010