(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003818549.tif 000055
［式中、Ａ環およびＢ環は、同一または異なって、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アシル基、低級アルキル化、低級アシル化または低級アルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基、芳香族カルボン酸アミド基、芳香族スルホンアミド基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環を意味する。Ｘは結合、酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。Ｙは式ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する）で示される基を意味する］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが結合である請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環およびＢ環が、同一または異なった置換基を有していてもよいベンゼンである請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の縮合四環式ヘテロ環誘導体、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、８−アセチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン、８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または８−ジメチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オクタノイルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（１−ピロリル）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な縮合四環式ヘテロ環誘導体、その製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子内に環状イミド部分
【化２】
0003818549.tif 000002
を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては三環系化合物のアモナフィド［５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン］が最もよく知られているが、これまでに行われた臨床試験において骨髄毒性が強く、有効率が低いことが報告されている［Drugs Fut., 17, 832 （1992）］。また、四環系化合物としては、アモナフィドのアミノナフタレン部分をアントラセンに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性を上昇させたアゾナフィド［２−［２’−( ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ（ｄｅｈ）−イソキノリン−１，３−ジオン］が報告されている( ＷＯ９２００２８１）。上記以外に分子内に環状イミド部分を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミド［５，６，１−ｄｅ］アクリジン−１，３，７−トリオン［ファルマコ（Farmaco), 47, 1035（1992）］および２，３−ジヒドロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ，７Ｈ−ナフチリジノ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３，７（２Ｈ）−トリオン［ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー (J. Med. Chem.)，37, 593 （1994）］が報告されているが、いずれも前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有する新規縮合四環式ヘテロ環誘導体の提供を目的とする。さらに、該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行ってきた結果、新規縮合四環式ヘテロ環誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化３】
0003818549.tif 000003
【０００６】
［式中、Ａ環およびＢ環は、同一または異なって、置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。Ｘは結合、酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。Ｙは式ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する）で示される基を意味する］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】
上記一般式（Ｉ）のＡ環およびＢ環の定義において、単環式芳香環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含んでいてもよい芳香族５または６員環であり、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾールなどを挙げることができる。上記環は各々置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えばニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アシル基、低級アルキル化、低級アシル化または低級アルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基、芳香族カルボン酸アミド基、芳香族スルホンアミド基などを挙げることができる。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
また、Ｙ中のｅの定義における低級アルキレン基とは、上記低級アルキル基から水素１原子を除いた残基を意味する。Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義において、アミノ基が２個の低級アルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成してもよい。
【０００９】
Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
低級アシル基としては、炭素数１〜６のホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などが挙げられる。低級アルキルスルホニル化されているアミノ基としては、炭素数１〜６のメタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパンスルホンアミド基、ブタンスルホンアミド基、ペンタンスルホンアミド基、ヘキサンスルホンアミド基などが挙げられる。
芳香族カルボン酸アミド基および芳香族スルホンアミド基とは、置換基を有していてもよい、例えば、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フランなどの単環式芳香族カルボン酸アミド基およびスルホン酸アミド基を意味する。置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子などを挙げることができる。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）で示される縮合四環式ヘテロ環誘導体は酸と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの有機酸塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
【００１１】
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば以下の通りである。
【００１２】
１）一般式（II）
【化４】
0003818549.tif 000004
【００１３】
（式中、Ａａ環およびＢａ環は各々保護されていてもよいＡ環およびＢ環を意味する。ｘ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（III)
【化５】
0003818549.tif 000005
【００１４】
（式中、ＤおよびＥは同一または異なって脱離基を意味する）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は一般に、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非プロトン性の溶媒に化合物（II）を溶解し、次に２〜３当量の水素化ナトリウムを加えた後、化合物（III ）を加えることにより行なわれる。化合物（III ）としては、例えば、ホスゲン、クロロ炭酸エチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどを挙げることができる。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行なわれる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行なうことにより、目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１５】
２）一般式（IV）
【化６】
0003818549.tif 000006
【００１６】
（式中、Ａｂ環およびＢｂ環は、どちらか一方または両方の環にアミノ基を有するＡ環およびＢ環を意味する）で表わされる化合物を酸性下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによりジアゾニウム塩とし、ついで触媒の存在下または非存在下、求核試薬と反応させることにより製造することができる。本反応は通常のザンドマイヤー（Sandmeyer)反応またはそれに準じた反応条件で行なうことができる。求核試薬としては、例えばハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、硫酸−硝酸第二銅−酸化第一銅などが挙げられる。またこれらを組み合わせて用いることもできる。
【００１７】
次に、本発明に用いられる原料化合物（II）を製造する方法について説明する。原料化合物（II）には、公知化合物および新規化合物が含まれる。新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。
【００１８】
製造法１
【化７】
0003818549.tif 000007
【００１９】
（式中、Ａｃ環は、置換基を有していてもよい芳香環ではない単環を意味する。Ａａ、Ｂａ環、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す。）
一般式（VII ）で表わされる化合物は、フィッシャー(Fischer）のインドール合成法、ボルシェ（Borsche)のテトラヒドロカルバゾール合成法［オーガニック・シンセシス（Org. Syn.) IV, 884（1963）］などを応用することにより製造することができる。
即ち、一般式（Ｖ）で表わされる環式ケトンと一般式（VI）で表わされる
ｏ−ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中またはギ酸中あるいは塩酸、硫酸、塩化亜鉛などの酸触媒存在下エタノールなどの中性溶媒中加熱することにより製造することができる。
一般式（VIII）で表わされる化合物は、化合物（VII ）を脱水素剤により脱水素することにより製造することができる。脱水素剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベレゾキノン、クロラニル、パラジウム−炭素などを挙げることができる。反応は通常室温または加熱下で行なわれる。
目的とする化合物（IIａ) は、化合物（VIII）と化合物（IX）を縮合させることにより製造することができる。縮合法としては、例えば、酸クロリド法、活性エステル法、混合酸無水物法や縮合剤として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法などがある。
【００２０】
製造法２
【化８】
0003818549.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｇは酸素原子または硫黄原子を意味する。ＫおよびＬは脱離基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する。Ａａ、Ｂａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す。）
一般式（XII ）で表わされる化合物は、一般式（Ｘ）の化合物と一般式（XI）の化合物を反応させることにより製造することができる。化合物（XI）中の脱離基Ｋの好ましい例としてはニトロ基を、Ｌの好ましい例としては、ハロゲン原子を挙げることができる。反応は、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下または非存在下加熱することにより行なうことができる。目的とする化合物（IIｂ）は、化合物（XII ）のエステルをアルカリ加水分解により化合物(XIII)に導き、これを製造法１と同様にして化合物（IX）と縮合させることにより製造することができる。
【００２２】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり１〜3000mg、好ましくは約10〜2000mg、さらに好ましくは20〜1000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００２３】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するための薬理実験例を示す。
実験例１  Ｐ388 細胞（マウス白血病細胞）に対するin vitro抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプトマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＰ388 細胞を96穴Ｕ底マイクロプレートの各穴に1.25×103 個（0.1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
【００２４】
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液で10-4Ｍあるいは10-5Ｍの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＰ388 細胞の培養プレートの各穴に0.1ml ずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００２５】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液（3.3mg ／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。マイクロプレートを遠心し、各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００２６】
【数１】
0003818549.tif 000009
【００２７】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ50値を表１に示す。
【００２８】
【表１】
0003818549.tif 000010
【００２９】
実験例２  ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌細胞）に対するin vitro抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプトマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＫＢ細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に1.25×103 個（0.1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液で10-4Ｍあるいは10-5Ｍの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＫＢ細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００３０】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液(3.3mg／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００３１】
【数２】
0003818549.tif 000011
【００３２】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ50値を表２に示す。
【００３３】
【表２】
0003818549.tif 000012
【００３４】
実験例３  Ｍ5076（マウス細網肉腫）に対するin vivo 抗腫瘍試験
ＢＤＦ１マウス（６〜７週齢、雌）の体側皮下に１×106 個のＭ5076を移植した。本発明の化合物を５％ブドウ糖液に溶解し、移植した翌日以降に各スケジュールにより１日１回腹腔内投与した。対照群には５％ブドウ糖液を投与した。対照群は１群10匹、薬剤投与群は１群５匹で実験を行った。
移植後21日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
増殖抑制率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100
Ｔ；被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
0003818549.tif 000013
【００３６】
上記実験例から明らかな様に本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００３７】
【実施例】
次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物についての実施例を挙げるが、本発明がこれらにのみ限定されるものではない。
【００３８】
製造例１
９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化９】
0003818549.tif 000014
【００３９】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 19.8g（0.105mol) の酢酸（180ml)懸濁液を緩和に沸騰させ、攪拌下シクロヘキサノン10.4ml（0.100mol) の酢酸（20ml) 溶液を10分要して滴下した。加え終わった後６時間加熱還流し、放冷後ゆっくりと水（lL) を加えた。沈殿した成績体を吸引濾取、水で洗浄後乾燥し、５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸 10.0g（収率46％）を得た。
続いて、５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸4.3g（20mmol) 及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン10g （44mmol）をトルエン（100ml)に懸濁し、２時間加熱還流した。放冷後沈殿した成績体を吸引濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１で溶出）にて精製し、表題化合物 2.46g（収率58％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；7.19-7.23(m,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),8.00(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.41(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),11.34(br-s,1H),13.18(br-s,1H)
【００４０】
製造例２
６−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化１０】
0003818549.tif 000015
【００４１】
塩化アルミニウム、無水 880mg（6.6mmol)のクロロホルム（20ml) 懸濁液に無水酢酸0.21ml（2.2mmol)を加え、室温にて攪拌した後、氷冷下、製造例１の化合物 420mg（２mmol）のクロロホルム（20ml) 懸濁液を一度に加えた。加え終わった後ゆっくりと室温に戻し終夜攪拌した。これをゆっくりと氷にあけ、１Ｎ塩酸を加え、塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝４：１）にて精製し、表題化合物 370mg（収率75％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.68(s,3H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.06(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,1H),11.73(br-s,1H)
【００４２】
製造例３
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）およびＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２）
【化１１】
0003818549.tif 000016
【００４３】
カルバゾール−１−カルボン酸2.0g（9.5mmol)の酢酸（250ml)溶液に冷水浴中、攪拌下、硝酸カリウム 1.01g (10mmol）の濃硫酸（2.5ml)溶液を滴下した。室温終夜攪拌した後ゆっくりと水（500ml)を加え、沈殿した生成物を濾取、水で洗浄後乾燥し、ニトロカルバゾール−１−カルボン酸の位置異性体混合物2.3gを得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール2.9g（18mmol) を加え２時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４ml（36mmol) を加え終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノールで溶出）により分離精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）を1.46g （収率47.4％）、及びＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２）を 210mg（収率 6.8％）得た。６−ニトロ体（１，塩酸塩として）
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.85(br-s,6H),3.26-3.38(m,2H),3.73(q,J=5.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),8.32(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),9.04(t,J=5.6Hz,1H),9.22(d,J=2.2Hz,1H),9.93(br-s,1H),12.14(s,1H)
３−ニトロ体（２，塩酸塩として）
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.84(br-s,6H),3.20-3.40(m,2H),3.65-3.80(m,2H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),9.20-9.28(m,1H),9.35(d,J=2.0Hz,1H),9.64-9.86(m,1H),12.14(br-s,1H)
【００４４】
実施例１
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１２】
0003818549.tif 000017
【００４５】
製造例１の化合物 1.06g（５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 1.62g（10mmol）を加え室温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン 2.2ml（20mmol）を加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：１で溶出）にて精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド1.4g（定量的）を得た。
このＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 350mg（1.24mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性)110mg（2.74mmol) を加え、30分後、氷冷下クロロぎ酸エチル0.12ml（1.25mmol) を加え、30分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。これにエタノール＋１Ｎ塩酸を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 200mg（収率47％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.44-3.49(m,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.55-7.60(m,1H),7.67-7.72(m,2H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.34-8.37(m,1H),8.38-8.41(m,1H),8.58(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.62(br-s,1H)
元素分析値  C18H17N3O2・HClとして
0003818549.tif 000018
【００４６】
実施例２
８−アセチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１３】
0003818549.tif 000019
【００４７】
製造例２の化合物 300mg (1.2mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 400mg (2.4mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.53ml（4.8mmol ）を加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、ヘキサンを加えて結晶化させ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 180mgを得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性）56mg（1.4mmol)を加え、30分後、氷冷下クロロぎ酸エチル0.14ml（1.4mmol)を加え、10分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン: エタノール＝９：１で溶出）にて精製した。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 125mg（収率27％）を得た。
融点；240 ℃より湿潤し始め、258 ℃より着色し始め、270 ℃にて1/2 が湿潤着色し、281 〜 284℃にて全体が浸潤、褐色に着色しガスを発生し分解した。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；350(MH+)
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.75(s,3H),2.90-2.94(m,6H),3.48-3.52(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(d,J=1.6Hz,1H),9.44(br-s,1H)
元素分析値  C20H19N3O3・HClとして
0003818549.tif 000020
【００４８】
実施例３
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ニトロ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１４】
0003818549.tif 000021
【００４９】
製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 5.82gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200ml）に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性）1.75g （40mmol) を加え、１時間攪拌後、氷冷下クロロぎ酸エチル 3.8ml (40mmol）のジクロロメタン（10ml) 溶液を加え、30分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性にし、析出した沈殿を濾取した。エタノールを加え加熱し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物 5.54g（収率36％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.89(br-s,6H),3.46-3.50(m,2H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),8.53-8.60(m,2H),8.80(d,J=7.6Hz,1H),9.38(d,J=2.0Hz,1H),10.18(br-s,1H)
元素分析値  C18H16N4O4・HCl・2.15H2Oとして
0003818549.tif 000022
【００５０】
実施例４
８−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１５】
0003818549.tif 000023
【００５１】
実施例３の化合物 5.54g (14mmol) を酢酸（200ml)及び１Ｎ塩酸に懸濁し、10％パラジウム炭素（50％含水) 550mg を加え常圧水素気流下室温にて終夜攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。エタノールを加え加熱し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物の遊離塩基 3.74g (収率81％）を得た。このうち 430mg (1.3mmol)をエタノール（20ml) に懸濁し、１Ｎ塩酸（1.5ml)を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 480mg（定量的）を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.50(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.04-7.08(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.44(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.60(br-s,1H)
元素分析値  C18H18N4O2・HCl・1.3H2O として
0003818549.tif 000024
【００５２】
実施例５
８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１６】
0003818549.tif 000025
【００５３】
実施例４の化合物の遊離塩基 1.61g（５mmol）をピリジン（15ml）に懸濁し、無水酢酸（15ml）を加え室温にて３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え沈殿を濾取した。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物 1.81g（収率90％）を得た。
これに水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。これをエタノールに懸濁し、沈殿を濾取した後、更にエタノール及び１Ｎ塩酸を加え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物1.37g （収率68％）を得た。
融点； 255℃より湿潤着色し始め、 267℃にて1/2 、 269℃にて全体が浸潤、褐色に着色し分解した。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；365(MH+)
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.12(s,3H),2.92(br-s,6H),3.45-3.52(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),9.29(br-s,1H),10.32(s,1H)
元素分析値  C20H20N4O3・HCl・H2Oとして
0003818549.tif 000026
【００５４】
実施例６
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１７】
0003818549.tif 000027
【００５５】
実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム塩経由で水酸化することにより表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.87(br-s,6H),3.36-3.48(m,2H),4.32-4.40(m,2H),7.09(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J= 7.6Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),9.30(br-s,1H),9.84(s,1H)
元素分析値  C18H17N3O3・HClとして
0003818549.tif 000028
【００５６】
実施例７
８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１８】
0003818549.tif 000029
【００５７】
実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム塩経由でザンドマイヤー (Sandmeyer)反応を行い塩素化することにより表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ(ppm）；2.28(br-s,6H),3.42-3.48(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.73(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.36(d,J=8.6Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.60(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.89(br-s,1H）
元素分析値  C18ClH16N3O2・HCl・0.2H2O として
0003818549.tif 000030
【００５８】
実施例８
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化１９】
0003818549.tif 000031
【００５９】
６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.51(s,3H),2.88(br-s,6H),3.42-3.47(m,2H),4.38(t,J=5.8Hz,2H),7.47-7.50(m,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.49(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.65(br-s,1H)
元素分析値  C19H19N3O2・HCl・0.2H2O として
0003818549.tif 000032
【００６０】
実施例９
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２０】
0003818549.tif 000033
【００６１】
６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.92(br-s,6H),3.46-3.51(m,2H),3.92(s,3H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.27(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.57(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.43(br-s,1H)
元素分析値  C19H19N3O3・HCl・0.2H2O として
0003818549.tif 000034
【００６２】
実施例１０
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２１】
0003818549.tif 000035
【００６３】
製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを実施例３と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.83(br-s,6H),3.28-3.46(m,2H),4.36-4.44(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.41-8.44(m,1H),8.59-8.62(m,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),9.57(d,J=2.0Hz,1H),9.60-9.88(m,1H）
元素分析値  C18H16N4O4・HCl・0.4H2O として
0003818549.tif 000036
【００６４】
実施例１１
５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化２２】
0003818549.tif 000037
【００６５】
実施例１０の化合物を実施例４と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.84-2.94(m,6H),3.42-3.52(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.54-7.59(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),8.23(d,J=1.6Hz,1H),8.32-8.38(m,2H),10.05(br-s,1H)
元素分析値  C18H18N4O2・2HCl・2H2Oとして
0003818549.tif 000038
【００６６】
実施例１２
５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２３】
0003818549.tif 000039
【００６７】
実施例１１の化合物を実施例５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.15(s,3H),2.89-2.94(m,6H),3.45-3.51(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.54-7.58(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.34-8.38(m,2H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),9.57(br-s,1H),10.53(s,1H)
元素分析値  C20H20N4O3・HCl・0.4H2O として
0003818549.tif 000040
【００６８】
実施例１３
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノチアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２４】
0003818549.tif 000041
【００６９】
１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸 228mg（0.937 ミリモル）をクロロホルム５mlに懸濁し、氷冷攪拌下、三塩化リン２ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 0.4mlを順次滴下した。氷冷下、30分攪拌した後、更に室温で 3.5時間攪拌を続けた。
反応混合物を減圧下、溶媒を完全に留去し、得られた残渣をトルエン５mlに溶解して、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１mlのクロロホルム20ml溶液に滴下した。反応混合物を徐々に室温にもどし、一晩攪拌を続けた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去することにより、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−フェノチアジン−１−カルボキサミド 290mgを得た。
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−フェノチアジン−1 −カルボキサミド 100mg、トリエチルアミン 0.2mlをジクロロメタン５mlに溶解し、室温攪拌下、クロロぎ酸エチル0.06mlを加え２時間攪拌を続けた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、110 〜120 ℃で40分間加熱攪拌した。反応混合物を室温にもどし、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の遊離塩基90mgを得た。
これを常法により塩酸塩とした後、エタノールから再結晶することにより、表題化合物76mgを得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；342(MH+)
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.90(s,6H),3.48(br-t,J=5.6Hz,2H),4.34(t,J=5.6Hz,2H),7.29(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.35(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.70(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.78(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,8.0Hz,1H)
元素分析値  C18H17N3O2S・HCl として
0003818549.tif 000042
【００７０】
実施例１４
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２５】
0003818549.tif 000043
【００７１】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−カルボン酸を実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.85(s,3H),2.92(s,3H),3.40-3.50(m,2H),4.26-4.32(m,2H),6.73(d,J=11.4Hz,1H).6.94(d,J=11.4Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),9.84(br-s,1H)
【００７２】
実施例１５
５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピリミド［５，６，１−ｅｄ］［１，４］ベンゾオキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２６】
0003818549.tif 000044
【００７３】
１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−７−ニトロ−９−カルボン酸を実施例１，１１，１２と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.85(s,6H),3.37(q,J=5.2,11.2Hz,2H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),7.28(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.4,1H),8.10(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),9.82(br-s,1H),10.5(s,1H)
【００７４】
実施例１６
９−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノキサジン−１，３（２Ｈ）ジオン  塩酸塩
【化２７】
0003818549.tif 000045
【００７５】
７−ニトロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１−カルボン酸を実施例１，４，５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.88(s,6H),3.38-3.44(m,2H),4.32(t,J=5.6Hz,2H),7.19(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.31(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.39(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.64(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),8.44(dd,J=1.6,9.6Hz,1H),9.80(br-s,1H),10.30(s,1H）
【００７６】
実施例１７
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化２８】
0003818549.tif 000046
【００７７】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.05(s,3H),3.42-3.52(m,2H),4.35-4.42(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),8.06-8.16(m,2H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),9.35(br-s,1H),10.01(s,1H）
【００７８】
実施例１８
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チオフェンカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
塩酸塩
【化２９】
0003818549.tif 000047
【００７９】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.52(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.25(dd,J=4.0,5.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.89(dd,J=1.2,5.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.11(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.54(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),9.42(br-s,1H),10.61(s,1H）
【００８０】
実施例１９
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チオフェンスルホンニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３０】
0003818549.tif 000048
【００８１】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
（遊離塩基)1HNMR（CDCl3)δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.42-3.52(m,2H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),7.09(dd,J=3.7,4.9Hz,1H),7.38(dd,J=2.2,8.8Hz,11H),7.55(dd,J=1.3,3.7Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.87(dd,J=1.3,4.9Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),8.11(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.58(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),9.31(br-s,1H),10.66(s,1H)
【００８２】
実施例２０
８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３１】
0003818549.tif 000049
【００８３】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；2.14(s,3H),2.44(s,3H),2.88-2.96(m,6H),3.46-3.53(m,2H),4.40(t,J=5.5Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.33(s,1H),8.51(d,J=7.6Hz,1H),9.41(br-s,1H),9.58(s,1H)
【００８４】
実施例２１
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オクタノイルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３２】
0003818549.tif 000050
【００８５】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.22-1.40(m,8H),1.59-1.70(m,2H),2.38(t,J=7.3Hz,2H),2.89-2.96(m,6H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),4.40(t,J=6.0Hz,2H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H),9.31(br-s,1H),10.25(s,1H)
【００８６】
実施例２２
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（１−ピロリル）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３３】
0003818549.tif 000051
【００８７】
実施例４の化合物の遊離塩基96mg（0.3mmol)を酢酸（10ml) に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン39μl （0.3ml)を加え、30分間加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣にヘキサン＋エタノールを加え結晶化させ表題化合物の遊離塩基を85mg（75％）得た。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え塩酸塩として表題化合物80mg（65％）を得た。
（遊離塩基)1HNMR（DMSO-d6)δ（ppm)；2.23(s,6H),2.56(t,J=6.9Hz,2H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),6.35(t,J=2.2Hz,2H),7.52(t,J=2.2Hz,2H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.89(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.56(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H)
【００８８】
実施例２３
８−ジメチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化３４】
0003818549.tif 000052
【００８９】
実施例４の遊離塩基36mg（１mmol）をエタノールに懸濁し、ホルムアルデヒド水溶液（37％）１ml、１Ｎ塩酸１ml、10％パラジウム炭素５mgを加え、水素零囲気下還元的アルキル化を行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水を加え中和した後、酢酸エチルを用いて抽出した。水で洗浄後濃縮し、残渣にエタノール及び１Ｎ塩酸を加えて、表題化合物を20mg（51％）得た。
1HNMR (DMSO-d6+D2O）δ（ppm)；2.93(br-s,6H),3.14(br-s,6H),3.46-3.54(m,2H),4.37-4.45(m,2H),7.34-7.48(m,1H),7.70(t,J=7.6HZ,1H),7.96-8.07(m,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.24-8.32(m,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H)
【００９０】
実施例２４
８−ブチリル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３５】
0003818549.tif 000053
【００９１】
製造例２、実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6）δ（ppm)；1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.67-1.78(m,2H),2.89(br-s,6H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),3.38-3.55(m,2H),4.41(t,J=5.7Hz,2H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),8.15(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),8.48(d,J=8.6Hz,1H),8.73(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),9.04(d,J=1.6Hz,1H),9.54(br-s,1H）
元素分析値  C22H23N3O3・HCl・1.2H2Oとして
0003818549.tif 000054