(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003848387.tif 000019
（式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基またはアシル基を示し；
Ｒ2 は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し；
Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、Ｒ3 とＲ4 が一緒になって、酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含んでもよい５〜８員のスピロ環を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、およびアリールオキシ基から選択され；そして
ｎは、０から２の整数を示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3 およびＲ4 が、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、およびアリールオキシ基から選択され、そしてｎが０である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3 およびＲ4 が、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、およびアリールオキシ基から選択され、そしてｎが２である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（II）：
【化２】
0003848387.tif 000020
〔式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基またはアシル基を示し；
Ｒ2 は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し；
Ｒ5 は、一般式 (III)：
【化３】
0003848387.tif 000021
一般式 (IV）：
【化４】
0003848387.tif 000022
または一般式 (Ｖ）：
【化５】
0003848387.tif 000023
（式中、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。）により表される基であり；そして
Ｒ6 およびＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ5 が一般式(III) により表される基である、請求項４の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ5 が一般式 (IV）により表される基である、請求項４の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ5 が一般式 (Ｖ）により表される基である、請求項４の化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐ化合物、さらに詳しくは、動脈硬化症、心筋梗塞等の治療剤として有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
粥状動脈硬化症は狭心症、心筋梗塞、脳卒中等の虚血性疾患の主要な原因である。この粥状動脈硬化症の発症、進展機序に、生体内での反応によって修飾を受けたＬＤＬ（変性ＬＤＬ、変性Ｌｏｗ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）がスカベンジャー受容体などを介してマクロファージ細胞内に無秩序に取り込まれコレステロールの過剰な蓄積をおこす、というスカベンジャー経路などによるマクロファージ泡沫化現象が深く関わっている。
【０００３】
ＬＤＬの修飾は内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージなどによっておこり、スカベンジャー経路などによってマクロファージに取り込まれるようになる。またこれらの細胞によるＬＤＬの修飾は、Ｃｕ２＋によるＬＤＬの酸化的変性と類似していることが知られている。
【０００４】
ＬＤＬはおもにコレステロールエステル、リン脂質、アポＢ−１００から構成される。酸化的変性により、発生した脂質ラジカルによるフラグメンテーションなどのアポＢ−１００の変化、脂質過酸化生成物質とアポＢ−１００中のリジン残基の遊離アミノ基との反応やフォスファチジルコリンのリソ体への変換などがおこる。また脂質過酸化反応の結果としてＬＤＬ中にチオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ：Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の生成量の増加が認められる。このような酸化的変性をうけたＬＤＬ（酸化ＬＤＬ）がスカベンジャー経路などによるコレステロール蓄積、マクロファージ泡沫化を起こす。
【０００５】
そこで抗酸化作用、脂質過酸化抑制作用を有する化合物は、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化症の治療剤となり得る。
また脳卒中や心筋梗塞などの虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊などにより組織障害が増悪される。抗酸化作用を持つ化合物は種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血性臓器障害の治療薬となり得る。
【０００６】
ビタミンＥは天然の抗酸化剤として知られており、これを基本骨格とした抗酸化剤の研究もなされているが未だ抗酸化剤として満足できるものは得られていない。
【０００７】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち一部の化合物は英国公開公報ＧＢ２２２４０２８号中にその上位概念が示されているが、抗酸化作用および動脈硬化治療剤としての用途等については何ら言及されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの虚血性臓器障害の治療に有効な抗酸化剤およびその化合物を製造するために有用な中間体を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、特開平２−１２１９７５号公報記載の化合物など既存の抗酸化剤の効力が十分でない原因は、その脂質過酸化阻害作用の反応特異性が低いために標的部位到達前にその活性が失われてしまうためであると考え、より反応特異性の高い効率的な抗酸化剤の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）：
【化６】
0003848387.tif 000002
（式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基またはアシル基を示し；
Ｒ2 は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し；
Ｒ3 およびＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、Ｒ3 とＲ4 が一緒になって、酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含んでもよい５〜８員のスピロ環を形成し；そして
ｎは、０から２の整数を示す。）
で表される化合物が当初の目的を達成することを見いだし本発明を完成させた。さらに一般式（II）：
【化７】
0003848387.tif 000003
〔式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基またはアシル基を示し；
Ｒ2 は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し；
Ｒ5 は、一般式 (III)：
【化８】
0003848387.tif 000004
一般式 (IV）：
【化９】
0003848387.tif 000005
または一般式 (Ｖ）：
【化１０】
0003848387.tif 000006
（式中、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。）により表される基であり；そして
Ｒ6 およびＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基を示す。〕で表される化合物は、文献未記載の新規化合物であり、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成する際に有用な合成中間体であることを見いだした。
【００１０】
すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に示す３つの特徴を有する。
▲１▼脂溶性の抗酸化剤であり生体膜、脂質中で脂質過酸化を効率的に抑制する。▲２▼酸化に関わる多種のフリーラジカルの中で、脂質過酸化の連鎖反応を担うラジカル種と効率的に反応し、脂質過酸化を強く抑制する。
▲３▼脂質中での特異的な脂質過酸化阻害作用を発現させるために、水溶液中でのいわゆる活性酸素（スーパーオキサイド、１重項酸素など）との反応性が低い。
【００１１】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物はフェノール性水酸基の両オルト位にｔ−ブチル基を有する化合物であり、文献未記載の新規化合物である。本発明化合物のうち一部のものは英国公開公報ＧＢ２２２４０２８号にその上位概念が示されているが該公報には、本発明の化合物は具体的に記載されていない。
【００１２】
本発明はフェノール性水酸基の両オルト位にｔ−ブチル基を有する一般式（Ｉ）で示される化合物が、試験例にも示すように格段に優れた効果を有することに基づくものであり、一般式（Ｉ）で示される化合物または、これらの医薬上許容される塩を提供するものである。また、本発明は、これらの光学活性体も包含する。
【００１３】
本発明において、式中の低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基なとが挙げられる。アシル基としては、アセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはアセチル基が挙げられる。
【００１４】
置換基を有していてもよいアルキル基とは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。
【００１５】
置換基を有していてもよいアルケニル基とは炭素数２〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、ファルネシル基などが挙げられる。
置換基としてはハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基などが挙げられる。
【００１６】
例えば、本発明の化合物の具体例として以下の様な化合物が挙げられる。
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
【００１７】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｉ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２，ジ−ｉ−アミル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
【００１８】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ヘプチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジベンジル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
【００１９】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−ｎ−オクチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
２，４，６−トリターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
【００２０】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロペンタン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロヘプタン、
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロオクタン、
４，６−ジターシャリーブチル−２−メチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、
【００２１】
２，４，６−トリターシャリーブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、
４，６−ジターシャリーブチル−２−オクチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
【００２２】
本発明の化合物はたとえば以下のようにして合成できる。
【００２３】
（方法Ａ）
【化１３】
0003848387.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示し、
Ｒ８、Ｒ９は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、またはＲ８とＲ９が一緒になって酸素原子、イオウ原子、窒素原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環のスピロ環を形成してもよい）
【００２４】
（方法Ｂ）
【化１４】
0003848387.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７は前記と同一の意味を示し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）
【００２５】
（方法Ｃ）
【化１５】
0003848387.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は前記と同一の意味を示す）
【００２６】
（方法Ｄ）
【化１６】
0003848387.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は前記と同一の意味を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一でも異なってもよく、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基を示し、Ｒ１３は炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖状アルキル基を示し、Ｒ１４は低級アルキル基を示し、Ｒ１５は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ１６は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）
【００２７】
方法Ａにおいて式（１）の化合物のフェノール性水酸基を保護することにより式（２）の化合物を得、式（２）の化合物をヨードトリメチルシランなどを用いることにより、脱メチル化し式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物を酢酸と硫酸の混合液中Ｎ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミドと室温で撹拌することにより式（４）の化合物と式（５）の化合物の混合物を得る。式（４）と式（５）の混合物をエタノールと濃塩酸の混合溶液中加熱還流して式（６）の化合物を得る。式（７）の化合物を得る反応は、式（６）の化合物を酸性水溶液に溶解しヘキサメチレンテトラミンを加え加熱することにより行う。好ましくは酢酸水溶液に溶解しヘキサメチレンテトラミンを加え加熱還流した後に塩酸水溶液を加えて加熱還流することにより行う。式（７）の化合物をグリニアール反応に付し式（８）の化合物を得る。式（８）の化合物から式（９）の化合物を得る反応は、式（８）の化合物を例えばピリジン中塩化チオニルと室温で反応させ脱水することにより行う。式（９）の化合物から式（１０）の化合物を得る工程は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルチオカルバモイルクロライドでチオカルバモイル化することにより行う。式（１０）の化合物をジフェニルエーテル等の溶媒中加熱還流して式（１１）の化合物を得る。式（１１）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等の溶媒中三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸を加え室温で反応させることにより式（１２）の化合物を得る。式（１２）の化合物を脱保護することにより式（１３）の化合物を得る。
【００２８】
方法Ｂにおいて式（３）の化合物に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンなどの溶媒中、３−クロロ−２−メチル−１−プロペンなどのアルケニルハライドを反応させることにより式（１４）の化合物を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの溶媒中、加熱することにより転位反応を行い、式（１５）の化合物を得る。式（１５）の化合物をＮ，Ｎ−ジアルキルチオカルバモイルクロライドでチオカルバモイル化することにより式（１６）の化合物を得、これをジフェニルエーテル等の溶媒中加熱還流することにより式（１７）の化合物を得る。式（１７）の化合物を脱保護と同時に閉環反応を行い、式（１８）の化合物を得る。
【００２９】
方法Ｃにおいて、方法Ｂ中の式（１７）から式（１９）の化合物を得る反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等と水との混合溶媒中、触媒量の四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウム等で室温にて反応させることにより行う。式（１９）の化合物をベンゼン、トルエン等の溶媒中、触媒量のパラトルエンスルホン酸、またはクロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等の溶媒中三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸等と加熱還流することにより式（２０）の閉環体を得る。式（２０）の化合物を脱保護することにより式（２１）を得る。また、式（２０）の化合物を酢酸等の溶媒中、過酸化水素等と反応させて酸化することにより式（２２）の化合物を得る。次いで、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウムカーボン等を触媒として用い接触還元することにより式（２３）を得る。式（２３）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等と反応させて脱保護と同時に還元することにより式（２４）を得る。
【００３０】
方法Ｄにおいて、式（２５）の化合物を方法Ｂ中の式（１７）の化合物から得る反応は、ジエチルエーテル等と水との混合溶媒中、よう素、および炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、室温にて反応させることにより行う。式（２５）から以下の４つの方法に従って、各種誘導体へと導くことができる。即ち、
１．式（２５）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、アンモニア、一級アミン、二級アミン等のアルキルアミンと室温にて反応させることにより式（２６）の化合物を得る。式（２６）の化合物を脱保護することにより式（２７）の化合物を得る。
２．式（２５）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、アルキルアルコール等と反応させることにより式（２８）の化合物を得る。式（２８）の化合物を脱保護することにより式（２９）の化合物を得る。
３．式（２５）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中、酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩等と反応させることにより式（３０）の化合物を得る。式（３０）の化合物を脱保護することにより式（３１）の化合物を得る。
４．式（２５）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存在下、１−（ｐ−トルエンスルホニル）アルキル、１−ベンゼンスルホニルアルキル等と反応させ、併せて脱保護することにより式（３２）の化合物を得る。式（３２）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、塩化パラジウム［１，４−ビス（ジフェニルホスホノ）ブタン］錯体等の触媒存在下、リチウムトリエチルボロヒドリド等と反応、若しくはメタノール等の溶媒中、ナトリウムアマルガム等と反応させることにより式（３３）の化合物を得る。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
また、実施例化合物を表示した。
【００３２】
【化１７】
0003848387.tif 000011
【００３３】
【化１８】
0003848387.tif 000012
【００３４】
【実施例１】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルアニソールの合成
４−ヒドロキシ−３，５−ジターシャリーブチルアニソール２３．６ｇを１５０ｍｌの無水酢酸に溶かし、濃硫酸を０．５ｍｌ加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。析出した固体をメタノール−水（２：１）より再結晶したところ４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルアニソールが白色の固体として２４．５ｇ（収率８８％）得られた。
【００３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．０６（ｓ，１８Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ：２７８（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：９６．６℃
【００３６】
２）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルフェノールの合成
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルアニソール０．５０ｇを２ｍｌのジクロロメタンに溶かして氷冷後、ヨードトリメチルシラン０．３１ｍｌを滴下した。ゆっくりと室温まで戻し２日間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。これをジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルフェノールが白色の固体として０．３８ｇ（収率８０％）得られた。
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２７（ｓ，１８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ：２２２（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１５６．９℃
【００３８】
３）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（クロロアセチルアミノメチル）フェノールと６−アセトキシ−５，７−ジターシャリーブチル−３−（２−クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−ベンゾキサジンの合成
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルフェノール２９ｇを酢酸と硫酸の９：１の混合溶液２００ｍｌに溶かしＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド３４ｇを加え室温で４８時間撹拌した。次いで反応液を水に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、そのまま次の反応に用いた。この時、濃縮物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、生成物は４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（クロロアセチルアミノメチル）フェノールと６−アセトキシ−５，７−ジターシャリーブチル−３−（２−クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−ベンゾキサジンであった。
【００３９】
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（クロロアセチルアミノメチル）フェノール（無色油状物質）
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：３６９（Ｍ＋）
【００４０】
６−アセトキシ−５，７−ジターシャリーブチル−３−（２−クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−ベンゾキサジン（無色油状物質）
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３８１（Ｍ＋）
【００４１】
４）４−アセトキシ−２−アミノメチル−３，５−ジターシャリーブチルフェノールの合成
実施例１−３で得られた濃縮物をエタノールと濃塩酸の１０：３の混合溶液５５０ｍｌに溶かし２時間加熱還流した。冷却後、反応液を水に注ぎ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、そのまま次の反応に用いた。この時、濃縮物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、主生成物は４−アセトキシ−２−アミノメチル−３，５−ジターシャリーブチルフェノールであった。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：２９３（Ｍ＋）
【００４３】
５）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
実施例１−４で得られた濃縮物を酢酸と水１１：３の混合溶液６３６ｍｌに溶かし、ヘキサメチレンテトラミン１９．３ｇを加え４時間加熱還流した。次いで４．５Ｎ塩酸８５ｍｌを加え、２０分間加熱還流した。冷却後、反応液を水に注ぎ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドが淡黄色固体として１９．０ｇ得られた。
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９７６，１７５８
Ｍａｓｓ：２９２（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：７９．０℃
【００４５】
６）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチルヘプチル）フェノールの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム１０ｇに常法より得られた６−ブロモウンデカン９６．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液を加えグリニアール試薬を調製した。ここに５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド４０ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチルヘプチル）フェノールが白色の固体として２４．４ｇ（収率３９％）得られた。
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．９１（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｂｒ，１６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋）
【００４７】
７）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェノールの合成
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチルヘプチル）フェノール２３．０ｇにピリジン１００ｇを加え、氷冷下チオニルクロリド４．６ｍｌを滴下した。室温にて１時間撹拌した後、ピリジンを減圧下留去した。次いで濃縮物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェノールが無色油状物質として１９．１ｇ（収率８７％）得られた。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．７２−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．９７（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：４３０（Ｍ＋）
【００４９】
８）Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム０．１４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下ごの懸濁液に４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェノール１．２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下し室温で１時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド０．４３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが無色油状物質として０．７９ｇ（収率５３％）得られた。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１−１．８２（ｍ，１４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋）
【００５１】
９）Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート０．７ｇをジフェニルエーテル１０ｍｌに溶かし１６時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが無色油状物質として０．２ｇ（収率２９％）得られた。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８−１．７６（ｍ，１４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），Ｉ．３５（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋）
【００５３】
１０）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−ｎ−ペンチル−１−ヘプテニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート０．２ｇにＢＦ３エーテラート１０ｍｌを加え室温で３時間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として０．１ｇ（収率５７％）得られた。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｂｒ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋）
【００５５】
１１）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．０７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン０．８５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｎ−ペンチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として０．５５ｇ（収率７２％）得られた。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（ｂｒ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４８，２９５２
Ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋）
【００５７】
【実施例２】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンの合成
実施例１−２で得られた４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルフェノール１０ｇと炭酸カリウム１５．６ｇを３００ｍｌのアセトンに溶かし、３−ブロモ−１−プロペン０．３９ｍｌを加え一昼夜還流した。反応液を減圧下濃縮しこれに水を加え、ジエチルエーテルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンが無色油状物質として１１．０ｇ、定量的に得られた。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，１８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０５−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．６８−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ：３０４（Ｍ＋）
【００５９】
２）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェノールの合成
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−プロペニルオキシ）ベンゼン１１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５０ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮しこれをシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェノールが白色の固体として８．８４ｇ（収率７７％）得られた。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．８８−５．４２（ｍ，３Ｈ），５．６８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３０４（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１０３．６℃
【００６１】
３）Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジダーシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム０．３２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェノール２．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下し室温で１時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド０．９９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが白色の固体として２．０５ｇ（収率７９％）得られた。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．７２−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．６３−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３９１（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１３４．３℃
【００６３】
４）Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート１．０ｇをジフェニルエーテル１０ｍｌに溶かし１６時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが白色の固体として０．７４ｇ（収率７４％）得られた。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｓ，６Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．８３−６．００（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３９１（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１３３．６℃
【００６５】
５）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート０．７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、窒素雰囲気下、反応液に酢酸１０ｍｌを注意深く加え、さらに３０分間加熱還流した。冷後、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが白色の固体として０．３５ｇ（収率７０％）得られた。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５２（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６２０，２９５６
Ｍａｓｓ：２７８（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：９６．７℃
【００６７】
【実施例３】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム０．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に実施例１−２で合成した４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチルフェノール１．０ｇを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして滴下し３０分撹拌した。次いで反応液を室温に戻した後、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン０．４５ｍｌを滴下した。室温で２時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌを加え、これをジエチルエーテルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）ベンゼンが無色油状物質として１．０８ｇ（収率９０％）得られた。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，１８Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ：３１８（Ｍ＋）
【００６９】
２）４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールの合成
４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−１−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）ベンゼン２４．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１００ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮しこれをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールが白色の固体として６．６６ｇ（収率２８％）得られた。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒ，２Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）Ｍａｓｓ：３１８（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１０２．０℃
【００７１】
３）Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム０．７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェノール４．５７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を滴下し室温で１時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド１．８２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが白色の固体として３．０４ｇ（収率５２％）得られた。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：４０５（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１５２．１℃
【００７３】
４）Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
窒素雰囲気下、Ｏ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート１．０ｇをジフェニルエーテル１０ｍｌに溶かし１６時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが白色の固体として０．５７ｇ（収率５７％）得られた。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｓ，６Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：４０５（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１３２．１℃
【００７５】
５）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、Ｓ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート０．５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、窒素雰囲気下、反応液に酢酸１０ｍｌを注意深く加え、さらに３０分間加熱還流した。冷後、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが白色の固体として０．２５ｇ（収率７０％）得られた。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４４，２９５６
Ｍａｓｓ：２９２（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：７９．０℃
【００７７】
【実施例４】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
１）Ｓ−（４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−ホルミルメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
実施例２−４で合成したＳ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート１．０ｇをテトラヒドロフラン−水（３：１）の混合溶液２０ｍｌに溶かし、四酸化オスミウム５０ｍｇと過ヨウ素酸ナトリウム１．１ｇを加え室温にて一昼夜撹拌した。次いで反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、Ｓ−（４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−ホルミルメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートが白色の固体として０．５２ｇ（収率５２％）得られた。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３９３（Ｍ＋）
【００７９】
２）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Ｓ−（４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−ホルミルメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート０．５ｇをベンゼン１５ｍｌに溶かし触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え１時間加熱還流した。冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェンが無色油状物質として０．３ｇ（収率７８％）得られた。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３０４（Ｍ＋）
【００８１】
３）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェン０．９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンが淡黄色の固体として０．７ｇ（収率９０％）得られた。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４４，２９５２
Ｍａｓｓ：２６２（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１０７．４℃
【００８３】
【実施例５】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドの合成
実施例４−２で合成した５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェン０．３ｇを酢酸２ｍｌに溶かし、３５％過酸化水素水２．２ｍｌを加え１時間加熱還流した。冷後、水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシドが白色の固体として０．３ｇ（収率８９％）得られた。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：３３６（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１９５．０℃
【００８５】
２）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１，１−ジオキシドの合成
５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド０．３ｇの酢酸エチル１０ｍｌ溶液に１０％パラジウムカーボン０．０３ｇを加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。パラジウムカーボンを濾別後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１，１−ジオキシドが白色の固体として０．２７ｇ（収率９０％）得られた。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３  ３３−３．６９（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ：３３８（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１８２．０℃
【００８７】
３）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１，１−ジオキシド０．２７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが淡黄色の固体として１０ｍｇ得られた。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４０，２９５６
Ｍａｓｓ：２６４（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：８２．０℃
【００８９】
【実施例６】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−スピロ−１’−シクロヘキサンの合成
実施例１と同様な方法にて標題の化合物を合成した。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４４，３６２０，２９２４
Ｍａｓｓ：３３２（Ｍ＋）
ｍ．ｐ．：１２８．５℃
【００９０】
【実施例７】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
実施例３−４で合成したＳ−｛４−アセトキシ−３，５−ジターシャリーブチル−２−（２−メチル２−プロペニル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート４０ｇをジエチルエーテル−水（３：１）の混合溶液４００ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム１６．６ｇおよびヨウ素３７．７ｇを加え３０分間室温で撹拌した。次いで反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが淡黄色油状物質として４５．３ｇ（収率９９％）得られた。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．５２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋）
【００９２】
２）５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水（３：１）の混合溶液４０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩２．４７ｇおよび炭酸カリウム４．２ｇを加え室温で一昼夜撹拌した。次いで反応液に水を加えヘキサンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として１．６ｇ（収率９８％）得られた。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：３７７（Ｍ＋）
【００９４】
３）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン１．６ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として１．２９ｇ（収率９１％）得られた。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４０，２９６０
Ｍａｓｓ：３３５（Ｍ＋）
【００９６】
【実施例８】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４，６−ジターシャリーブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
実施例７−１で合成した５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン２．０ｇをヘキサメチルホスホリックトリアミド３０ｍｌに溶かし、酢酸ナトリウム０．７１ｇを加え室温で一昼夜撹拌した。次いで反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４，６−ジターシャリーブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として１．０ｇ（収率５９％）得られた。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３７．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：３９２（Ｍ＋）
【００９８】
２）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド０．１４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ５−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４，６−ジターシャリーブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン０．６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下した。３時間加熱還流した後室温に戻し、１０％塩酸水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として０．３９ｇ（収率８４％）得られた。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４０，３４３２，２９５６
Ｍａｓｓ：３０８（Ｍ＋）
【０１００】
【実施例９】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
１）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−２−ｐ−トルエンスルホニル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
［Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７６，（１９８４）］に従って合成した３，７−ジメチル−１−（ｐ−トルエンスルホニル）−２（Ｅ），６−オクタジエン１．５２ｇをテトラヒドロフラン−ヘキサメチルホスホリックトリアミド（４：１）の混合溶液１２ｍｌに溶かし−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ペンタン溶液）３．４２ｍｌを滴下し、２時間撹拌した。次いで−７８℃にて実施例７−１で合成した５−アセトキシ−４，６−ジターシャリーブチル−２−ヨードメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン２．０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し４時間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−２−ｐ−トルエンスルホニル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが淡黄色油状物質として０．５ｇ（ジアステレオマーの混合物）得られた。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．１２−１．７３（ｍ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，４．５Ｈ），１．３８（ｓ，４．５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，１．５Ｈ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６３６，２９２０
Ｍａｓｓ：５８２（Ｍ＋）
【０１０２】
２）４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
窒素雰囲気下、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−２−ｐ−トルエンスルホニル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン０．５ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし、０℃にて、［Ｓｕｇｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３３１，（１９８２）］に従って合成した塩化パラジウム［１，４−ビス（ジフェニルホスホノ）ブタン］錯体４８ｍｇを加え、次いでリチウムトリエチルボロヒドリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）３．２ｍｌを滴下し−２０℃で一昼夜撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として０．１５ｇ（収率４１％）得られた。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１８（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０６−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４４，２９６０
Ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋）
【０１０４】
【実施例１０】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンの合成
実施例９で得た４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチル−ノナ−３（Ｅ），７−ジエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン０．１ｇの酢酸エチル−酢酸（９：１）の混合溶液２０ｍｌに１０％パラジウムカーボン０．５ｇを加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。パラジウムカーボンを濾別後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製したところ、４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが無色油状物質として０．０９ｇ（収率９１％）得られた。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８６（ｄｄ，９Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．０５−１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４８，２９５２
Ｍａｓｓ：４３２（Ｍ＋）
【０１０６】
【実施例１１】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデカ−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリエニル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
実施例９と同様な方法にて標題の化合物を合成した。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１９（ｍ，１０Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．００−５．１６（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４４，２９６０
Ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋）
【０１０８】
【実施例１２】
４，６−ジターシャリーブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
実施例１０と同様な方法にて標題の化合物を合成した。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８３−０．８８（ｍ，１２Ｈ），０．９９−１．２８（ｍ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６４８，２９５２
Ｍａｓｓ：５０２（Ｍ＋）
【０１１０】
次に試験例１〜３により、本発明の化合物が、抗酸化剤として著しく優れていることを示す。
【０１１１】
試験例１  チオバルビツール酸反応性物質量
Ｈａｖｅｌらの方法（Ｈａｖｅｌ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３４，１３４５（１９５５））に従って調製したウサギＬＤＬにＣｕ２＋５μＭを加えて加温し、生成したチオバルビツール酸反応性物質量（ＴＢＡＲＳ量）を指標として化合物の抗酸化作用を検討した。
0003848387.tif 000013
結果を表１に示す。
【０１１２】
【表１】
0003848387.tif 000014
【０１１３】
試験例２    リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対する効果
過酸化脂質ラジカルの増感剤としてウミホタルルシフェリン誘導体（２−メチル−６−（ｐ−メトキシフェニル）−３，７ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−オン：ＭＣＬＡ）を用い、リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対する効果を検討した。ＭＣＬＡ（０．２μＭ）、リノール酸（１０ｍＭ）含有ｎ−ブタノール０．５ｍｌを発光測定バイアルにとり、３７℃恒温漕中での自動酸化による発光を測定した。
0003848387.tif 000015
結果を表２に示す。
【０１１４】
【表２】
0003848387.tif 000016
【０１１５】
試験例３    ウサギＬＤＬのＡＡＰＨによる蛍光性変性に対する効果
活性酸素を介さない脂質過酸化反応のラジカル開始剤である２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ヒドロクロライド（ＡＡＰＨ）を用い（Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｒｈｙｓ．，２７９，４０２（１９９０））、ウサギＬＤＬに起こる蛍光性変性に対する化合物の効果を検討した。Ｈａｖｅｌらの方法（Ｈａｖｅｌ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３４，１３４５（１９５５））に従って調製したウサギＬＤＬにＡＡＰＨ２ｍＭを加え、３７℃で２４時間加温し、ゲル濾過ＨＰＬＣにより分離後のＬＤＬ分画の蛍光性変性をＥｘ．３６０ｎｍ、Ｅｍ．４３０ｎｍにおける蛍光により測定した。
0003848387.tif 000017
結果を表３に示す。
【０１１６】
【表３】
0003848387.tif 000018
【０１１７】
以上に示した試験例１〜３の結果から、本発明の化合物が優れた抗酸化活性を有することが明らかになった。さらに試験例１のＴＢＡＲＳの実験系ではＣｕ２＋から発生する活性酸素が直接のラジカル開始剤であると考えられていることから、この系には水溶性の活性酸素消去剤でも有効であるが、本発明の化合物は、試験例３のＡＡＰＨを用いた実験系でも有効であることから、水溶性の活性酸素消去剤では抑えられないＣａｒｂｏｎ−ｃｅｎｔｅｒｅｄラジカルによる過酸化連鎖反応をも抑制することが明かとなった。この事実は、本発明の化合物はＬＤＬ内部の脂質層に入り込み、効果的な抗酸化作用を示すことを示唆する。