(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿素と、ヌクレオチド及びその塩より選択された１種又は２種以上と、トリアセチルグリセリンを併用して成る、尿素を有効成分とする皮膚外用剤。
【請求項２】
ヌクレオチド及びその塩が、イノシン5’-リン酸，イノシン5’-リン酸ナトリウム，イノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸，グアノシン5’-リン酸ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウムから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の尿素を有効成分とする皮膚外用剤。
【請求項３】
さらに、炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸を含有する、請求項１又は請求項２に記載の尿素を有効成分とする皮膚外用剤。
【請求項４】
皮膚外用剤が、水を含んでなることを特徴とする、請求項１〜請求項３の１項に記載の尿素を有効成分とする皮膚外用剤。
【請求項５】
ｐＨが、５．５〜８．０に調整されて成る、請求項１〜請求項４の１項に記載の尿素を有効成分とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、皮膚外用剤、特に水を含有する皮膚外用剤において、尿素を安定に配合することに関し、詳細には、ヌクレオチドとその塩を用いて、尿素を安定に配合した皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より尿素は、角質の水分保有力を高めるとともに、角質溶解作用，抗菌作用があるといわれており、特に魚鱗癬，乾癬，老人性乾皮症等の角化異常に対し著しい効果があると報告されており、皮膚の荒れ防止、保湿などの目的で各種の化粧料や医薬品に配合されている。
【０００３】
しかしながら、尿素は水の存在下において、酸，アルカリ，熱等により容易に加水分解反応を生じ、二酸化炭素とアンモニアに分解する。このため、水を含有する化粧料に尿素を配合して長期間保存すると、アンモニア臭が発生し、著しく商品価値が損なわれるという欠点がある。
【０００４】
かかる尿素の安定化に関しては、従来、尿酸を添加して安定化する方法（特公昭４７−４７６６２号），アルキルリン酸ジエタノールアミンを添加して安定化する方法（特公昭６２−２０１６６号），ニコチン酸及びその塩を添加して安定化する方法（特公平１−４２９２２号），中性アミノ酸,酸性アミノ酸及びその塩を添加して安定化する方法（特公平２−５６３４７号），アミノカルボン酸を添加して安定化する方法（特公平３−２２８７２号），クエン酸・水酸化ナトリウム緩衝液及び脂肪酸アンモニア石鹸を添加して安定化する方法（特公平３−３６８０２号），タウリンを添加して安定化する方法（特公平４−８１５６７号，特公平５−２７６１８号），塩基性アミノ酸及びその塩を添加して安定化する方法（特公平５−３１５１０号），コラーゲン及びその加水分解蛋白質を添加して安定化する方法（特公平５−３１５４１号），多価アルコール,カルボキシビニルポリマー,塩基性物質を添加して安定化する方法（特公平６−２１０６１号），炭化水素,高級アルコール,エーテル型ノニオン界面活性剤を添加して安定化する方法（特公平７−７４１４４号）等が提案されている。
【０００５】
しかしながら、これら従来の方法においても、未だ尿素の安定化は十分とはいいがたく、皮膚外用剤におけるより効果的な尿素の安定化が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明においては、尿素を配合した皮膚外用剤において、尿素の分解を防ぎ、長期間保存した場合でもｐＨの変動が無く、尿素の効果が低下しない皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記問題点に鑑み、尿素を配合した皮膚外用剤において、尿素の分解を防ぎ、長期間保存した後もｐＨの変動が無く、尿素の効果が低下しない皮膚外用剤を得るべく鋭意研究を行った結果、尿素を有効成分として含有する皮膚外用剤において、ヌクレオチド及びその塩を添加することにより、尿素が安定化されること、またさらに炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸，炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルを添加することにより、更なる尿素の安定配合が可能であること、またヒドロキシ脂肪酸を添加することにより尿素の保湿効果が更に増強されること、脂肪酸とグリセリンのエステルを添加することにより尿素による皮膚刺激性が低減されること、を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態を説明する。
【０００９】
本発明において使用するヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分にリン酸がエステル結合している化合物のことで、結合するリン酸の位置はどこでもよく、結合するリン酸の数もいくつでもよい。また例えば、ひとつのリン酸が3’，5’の両方に結合する化合物もヌクレオチドに含める。具体的には、アデノシン2’-リン酸，アデノシン3’-リン酸，アデノシン5’-リン酸，アデノシン3’,5’-環状リン酸，アデノシン5’-二リン酸，アデノシン5’-三リン酸，シチジン2’-リン酸，シチジン3’-リン酸，シチジン5’-リン酸，シチジン5’-二リン酸，シチジン5’-三リン酸，グアノシン2’-リン酸，グアノシン3’-リン酸，グアノシン5’-リン酸，グアノシン3’,5’-環状リン酸，グアノシン5’-二リン酸，グアノシン5’-三リン酸，グアノシン3’-二リン酸5’-二リン酸，グアノシン3’-二リン酸5’-三リン酸，イノシン5’-リン酸，ウリジン2’-リン酸，ウリジン3’-リン酸，ウリジン5’-リン酸，ウリジン5’-二リン酸，ウリジン5’-三リン酸等のリボヌクレオチド、デオキシアデノシン3’-リン酸，デオキシアデノシン5’-リン酸，デオキシアデノシン5’-三リン酸，デオキシシチジン3’-リン酸，デオキシシチジン5’-リン酸，デオキシシチジン5’-三リン酸，5-メチルデオキシシチジン5’-リン酸，5-ヒドロキシメチルデオキシシチジン5’-リン酸，デオキシグアノシン3’-リン酸，デオキシグアノシン5’-リン酸，デオキシグアノシン5’-三リン酸，チミジン3’-リン酸，チミジン5’-リン酸，チミジン5’-三リン酸，ヒドロキシメチルデオキシウリジン5’-リン酸等のデオキシリボヌクレオチドが例示される。
【００１０】
これらのヌクレオチドは、遊離の酸の状態で用いてもよく、またそのナトリウム，カリウム，マグネシウム等との塩の状態で用いることもできる。
【００１１】
本発明において用いられるヌクレオチド及びその塩としては、尿素の安定化効果の点から、イノシン5’-リン酸，イノシン5’-リン酸ナトリウム，イノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸，グアノシン5’-リン酸ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウムから選択される１種又は２種以上を用いることが好ましく、イノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウムから選択される１種又は２種を用いることがさらに好ましい。
【００１２】
本発明において配合するヌクレオチド及びその塩は、天然物から単離したものでも、化学的に合成されたものでもよい。また、ヌクレオチド及びその塩を含有する天然体及びその天然体からの抽出物をそのまま用いてもよい。このような例としては、酵母，細菌，乳，魚介類，動物，植物由来のヌクレオチドが挙げられる。
【００１３】
本発明において、ヌクレオチド及びその塩の皮膚外用剤への配合量は特に限定されないが、尿素の安定化効果の点から、尿素に対して１重量％以上２００重量％未満添加することが好ましい。
【００１４】
本発明においては、ヌクレオチド及びその塩に加えて、炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸及びその塩から選択される１種又は２種以上を配合することにより、尿素の安定化向上のみならず、尿素の保湿作用及び角質溶解作用を更に向上させることができる。
【００１５】
本発明において用いられる炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸としては、炭素数が２の2-ヒドロキシ酢酸（グリコール酸）、炭素数が３の2-ヒドロキシプロパン酸（2-ヒドロキシプロピオン酸，乳酸），3-ヒドロキシプロパン酸（3-ヒドロキシプロピオン酸，ヒドロキシアクリル酸），2,3-ジヒドロキシプロパン酸、炭素数が４の2-ヒドロキシブタン酸（2-ヒドロキシ酪酸），3-ヒドロキシブタン酸（3-ヒドロキシ酪酸），4-ヒドロキシブタン酸（4-ヒドロキシ酪酸），2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸（メチル乳酸），2-ヒドロキシブタン二酸（リンゴ酸），2,3-ジヒドロキシブタン二酸（酒石酸），3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸，2-ヒドロキシ-3-ブテン酸、炭素数が５のイタ酒石酸，オキシメチルコハク酸（イタマル酸），2-ヒドロキシペンタン酸（2-ヒドロキシ吉草酸，2-ヒドロキシバレリアン酸），2,3-ジヒドロキシペンタン酸（2,3-ジヒドロキシ吉草酸，2,3-ジヒドロキシバレリアン酸），2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸，2-ヒドロキシ-2-メチルジカルボン酸、炭素数が６の2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸（クエン酸），1-ヒドロキシトリカルボン酸（1-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸，イソクエン酸），ガラクツロン酸，2-ケト-ガラクトン酸，2-ヒドロキシヘキサン酸（2-ヒドロキシカプロン酸），2-ヒドロキシ-2-メチルグルタル酸、炭素数７のo-ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸），3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸），キナ酸（キニン酸），2-ヒドロキシヘプタン酸（2-ヒドロキシエナント酸）、炭素数が８の2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸（マンデル酸），4-メチルサリチル酸，3-メトキシサリチル酸，2-ヒドロキシオクタン酸（2-ヒドロキシカプリル酸），3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸，4-ヒドロキシフタル酸などが例示される。
【００１６】
上記のヒドロキシ酢酸の中でもその効果の点から、炭素数２〜６の2-ヒドロキシ酢酸（グリコール酸），2-ヒドロキシプロパン酸（2-ヒドロキシプロピオン酸，乳酸），3-ヒドロキシプロパン酸（3-ヒドロキシプロピオン酸，ヒドロキシアクリル酸），2,3-ジヒドロキシプロパン酸，2-ヒドロキシブタン酸（2-ヒドロキシ酪酸），3-ヒドロキシブタン酸（3-ヒドロキシ酪酸），4-ヒドロキシブタン酸（4-ヒドロキシ酪酸），2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸（メチル乳酸），2-ヒドロキシブタン二酸（リンゴ酸），2,3-ジヒドロキシブタン二酸（酒石酸），3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸，2-ヒドロキシ-3-ブテン酸，イタ酒石酸，オキシメチルコハク酸（イタマル酸），2-ヒドロキシペンタン酸（2-ヒドロキシ吉草酸，2-ヒドロキシバレリアン酸），2,3-ジヒドロキシペンタン酸（2,3-ジヒドロキシ吉草酸，2,3-ジヒドロキシバレリアン酸），2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸，2-ヒドロキシ-2-メチルジカルボン酸，2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸（クエン酸），1-ヒドロキシトリカルボン酸（1-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸，イソクエン酸），ガラクツロン酸，2-ケト-ガラクトン酸，2-ヒドロキシヘキサン酸（2-ヒドロキシカプロン酸），2-ヒドロキシ-2-メチルグルタル酸等が好ましく用いられ、さらには、乳酸，2-ヒドロキシ酢酸を用いることが特に好ましい。
【００１７】
炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸は、遊離の酸の状態で用いても良く、またそのナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，バリウム，鉄，Ｌ−アルギニン等との塩の状態で用いることもできる
【００１８】
本発明において、炭素数２〜８のヒドロキシ脂肪酸の皮膚外用剤への配合量は特に限定されないが、尿素の安定化効果及び保湿作用，角質柔軟化効果の点から、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜５重量％添加することが好ましい。
【００１９】
本発明においては、さらに、炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルを添加することができる。炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルを併用することにより、尿素安定化が向上するだけにとどまらず、尿素による皮膚刺激性を低減することができる。
【００２０】
本発明において用いられる炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルに用いられる脂肪酸としては、炭素数２の酢酸、炭素数３のn-プロパン酸，iso-プロパン酸、炭素数４のn-ブタン酸，iso-ブタン酸，sec-ブタン酸，tert-ブタン酸、炭素数５のn-ペンタン酸，2-メチルブタン酸，2,2-ジメチルプロパン酸、炭素数６のn-ヘキサン酸，2-メチルペンタン酸，2-エチルブタン酸，2,2-ジメチルブタン酸等が例示される。炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルとしては、グリセリン１分子と脂肪酸１分子がエステル結合したモノエステル、グリセリン１分子と脂肪酸２分子がエステル結合したジエステル、グリセリン１分子と脂肪酸３分子がエステル結合したトリエステル、及びこれらの混合物から選択される１種又は２種以上を用いることができる。
【００２１】
上記の脂肪酸とグリセリンのエステルの中でも、尿素安定化及び刺激性低減効果の点から、酢酸とグリセリンのトリエステルであるトリアセチルグリセリンを用いることが好ましい。
【００２２】
炭素数２〜６の脂肪酸とグリセリンのエステルの皮膚外用剤への配合量は、尿素の安定化及び刺激低減効果の点から、尿素に対して１重量％以上２００重量％未満添加することが好ましい。
【００２３】
本発明において、尿素は皮膚外用剤全量に対して３０重量％を超えない範囲で配合することができる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤においては、予めｐＨを５．５〜８．０に調整することが好ましい。ｐＨが８．０を越えると、尿素の分解が促進され、安定性上好ましくない。
【００２５】
本発明においては、上記した尿素，ヌクレオチド及びその塩を含有させて、尿素を安定に配合した皮膚外用剤を提供する。かかる皮膚外用剤は、ローション剤，懸濁剤，乳剤，クリーム剤，軟膏剤，ゲル剤等の形状で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，パック剤など皮膚用の化粧料や、化粧下地用ローション又はクリーム、乳液状，クリーム状，軟膏状，固型状の各種ファンデーション等のメイクアップ化粧料、日焼け止めローション又はクリーム等の日焼け止め化粧料、ハンドローション又はクリーム，レッグローション又はクリーム，ボディローション又はクリーム等のボディ化粧料などとしても提供することができる。
【００２６】
本発明に係る皮膚外用剤においては、本発明の特徴を損なわない範囲で、各種油分，界面活性剤，低級一価アルコール，保湿剤，多価アルコール，細胞賦活剤，抗酸化剤，美白剤，紫外線吸収剤，防菌防黴剤，顔料，色素類，香料等、一般的な皮膚外用剤添加成分を加えることができる。
【００２７】
【実施例】
さらに実施例により、本発明の特徴について詳細に説明する。
【００２８】
表１及び表２に示した処方にて実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例３にかかる保湿性化粧水を調製した。保湿性化粧水は、(8)に(2)を溶解し、次いで(1)及び(3)〜(7)の成分を順次添加して、混合溶解均一化して調製した。
【００２９】
この実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例３において、尿素が安定に配合されているかどうかを確認するために、調製直後のｐＨ及び４０℃で１ヶ月間保存した後のｐＨ及びアンモニア臭の有無を確認した。アンモニア臭の有無は、「全くアンモニア臭がない：◎」，「微妙にアンモニア臭が感じられる：○」，[アンモニア臭が感じられる：△]，「強いアンモニア臭がする：×」として評価した。さらに、乾燥が気になる３０代〜５０代の男女計１０名を一群として、実施例１〜実施例６及び比較例１〜比較例３を使用させ、保湿効果及び皮膚刺激性の評価を行った。保湿効果は、「保湿効果が非常に高い：５点」，「保湿効果が高い：４点」，「保湿効果がある：３点」，「保湿効果が少しある：２点」，「保湿効果があまりない：１点」として評価し、平均点を算出した。また、皮膚刺激性については、皮膚刺激性がないと回答したパネラーの数が、「１０名又は９名：◎」，「６名〜８名：○」，「３名〜５名：△」，「０名〜２名；×」として評価した。これらの尿素安定性及び保湿効果，皮膚刺激性に関する評価結果を処方と共に表１及び表２に示した。
【００３０】
【表１】
0003820805.tif 000002
【００３１】
【表２】
0003820805.tif 000003
【００３２】
表１及び表２に示したとおり、尿素と、ヌクレオチドの塩の一種であるイノシン５’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウムを配合した実施例１〜実施例３においては、４０℃で１ヶ月保存した後でもｐＨの変化はほとんどなく、全くアンモニア臭が感じられなかった。しかしながら尿素だけを配合し、ヌクレオチド及びその塩を含有していない比較例１においては、４０℃で１ヶ月保存することにより、ｐＨが２．８上昇し、強いアンモニア臭が生じており、尿素がアンモニアに分解していることが示され、さらに使用したパネラー全員が何らかの皮膚刺激性を感じると訴えていた。
【００３３】
さらに、尿素と，ヌクレオチドの塩であるイノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウム、及びヒドロキシ脂肪酸の一種である乳酸を配合した実施例４においては、アンモニア臭の発生が全くなく、高い保湿効果を発揮した。それに対し、ヌクレオチドを含有せず、尿素と乳酸だけを配合した比較例２においては、４０℃で１ヶ月保存することによりｐＨが３．２上昇し、アンモニア臭が生じており、実施例４と比較して、尿素が分解しやすいことが示された。また、保湿効果においても、実施例４は１０名中７名のパネラーが保湿効果が非常に高いと評価しているが、比較例２使用群では保湿効果が非常に高いと回答したパネラーは認められなかった。さらに、実施例４は実施例３に乳酸を添加したものであるが、アンモニア臭の発生が減少し、保湿効果が顕著に高まっていた。以上のことにより、尿素とヌクレオチドの塩及びヒドロキシ酸を併用することで、尿素の更なる安定配合及び保湿効果の向上が可能であることが示された。
【００３４】
さらに、尿素と，ヌクレオチドの塩であるイノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウム、及び脂肪酸とグリセリンのエステルの一種であるトリアセチルグリセリルを含有する実施例５においては、アンモニア臭の発生が全くなく、且つ皮膚刺激性が認められず安全であることが示された。それに対して、脂肪酸とグリセリンのエステルを含有していない実施例３においては、３名のパネラーにおいて、塗布時の一過性の痛みなどの皮膚刺激性が認められ、若干の皮膚刺激性が認められていた。また、脂肪酸とグリセリンのエステルであるトリアセチルグリセリルを含有し、ヌクレオチドの塩を含有していない比較例３においては、実施例３と同程度の皮膚刺激性が認められ、また４０℃における１ヶ月間の保存でｐＨが２．５上昇し，アンモニア臭が発生しており、尿素が分解していることが示された。
【００３５】
さらに、尿素と，ヌクレオチドの塩であるイノシン5’-リン酸二ナトリウム，グアノシン5’-リン酸二ナトリウム、ヒドロキシ脂肪酸の一種である乳酸、及び脂肪酸とグリセリンのエステルの一種であるトリアセチルグリセリルを含有する実施例６においては、４０℃で１ヶ月保存してもｐＨの変化がほとんどなく、アンモニア臭も発生せず尿素が安定に配合されており、さらに保湿力効果めて高く、皮膚刺激性も認められなかった。
【００３６】
本発明の他の実施例を次に示す。
【００３７】
実施例７〜実施例１０にかかる水性ゲル剤の処方を表３に示す。水性ゲル剤は、(1)に(2)〜(10)の成分を順次添加，混合し均一化して調製した。調製直後のｐＨ、４０℃にて１ヶ月保存後のｐＨ、アンモニア臭の有無、保湿効果及び皮膚刺激性を評価し、表３に示した。
【００３８】
【表３】
0003820805.tif 000004
【００３９】
実施例１１〜実施例１４にかかるＯ／Ｗ型乳剤の処方を表４に示す。Ｏ／Ｗ型乳剤は、(1)〜(5)の油相成分及び(6)〜(10)の水相成分をそれぞれ７５℃に加熱て溶解，均一化し、水相成分に油相成分を添加してホモミキサーで均一に乳化した後、５０℃に冷却し(11)〜(14)の成分を順次添加，混合し均一化して調製した。調製直後のｐＨ、４０℃にて１ヶ月保存後のｐＨ、アンモニア臭の有無、保湿効果及び皮膚刺激性を評価し、同時に表４に示した。
【００４０】
【表４】
0003820805.tif 000005
【００４１】
表３及び表４より、本発明の実施例７〜実施例１４においては、４０℃で１ヶ月間保存してもアンモニア臭の発生が無く、尿素が安定に配合されていることが、示された。またヒドロキシ脂肪酸或いは脂肪酸とグリセリンのエステルを併用することにより、保湿効果が向上し、皮膚刺激性が低減されることが認められた。
【００４２】
【発明の効果】
本発明により、尿素の分解を防ぎ、長期間保存した場合でもｐＨの変動が無く、尿素の効果が低下しない皮膚外用剤を得ることができた。またさらに、尿素の保湿効果が増強され、また皮膚刺激性が低減した皮膚外用剤を得ることができた。