(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ
【化１】
0003820148.tif 000027
〔式中、
Ｒ5Aは−ＸA−Ｒ6Aまたは−Ｎ(Ｒ7A)Ｒ8A
(式中、ＸAはピペリジニレンまたはピペラジニレン；
Ｒ6AはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4(アルコキシアルキル)、Ｃ1−Ｃ4(カルボキシアルキル)、非置換であるか１または２のハロゲン原子で置換されたＣ5−Ｃ7ヘテロ環式基、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル；
Ｒ7Aはアミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキルまたはモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノ−Ｃ2−Ｃ5アルキル、および
Ｒ8AはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、Ｒ7Aで定義の意味を有する)
である；
Ｘ1は式ＩＡ'
【化２】
0003820148.tif 000028
(式中、ｎは０または１；
Ｘ3はＣＨまたはＮ；
(ａ)Ｘ4は直接結合、Ｒ3AとＲ4Aは共にエチレンおよびｍは２；または
(ｂ)Ｘ4は直接結合、Ｒ3AはＨ、非置換であるかハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、またはアリールで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、非置換であるかハロゲン、メトキシ、ニトロまたは、非置換であるかハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたＣ7−Ｃ10アラルキル、または非置換であるかＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたＣ6−Ｃ9ヘテロアラルキル、Ｒ4AはＨおよびｍは１または２または３；または
(ｃ)Ｘ4は−ＣＨ(Ｒ12)−、Ｒ3AはＨおよびＲ4AとＲ12は一緒になってプロピレンでありｍは１であるか、または一緒になってエチレンであり、ｍは２である)
の２価基である；
Ｘ2は式ＩＡ"
【化３】
0003820148.tif 000029
(式中、Ｘ5はＣＨまたはＮ；そして
Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−ＮＲ1AＲ2Aであり、ここでＲ1AおよびＲ2Aは独立してＣ1−Ｃ4アルキルであるか、それらが結合しているＮ原子と共に、非置換であるか１または２のハロゲン原子で置換された５から７員ヘテロ環式基を示す)
の２価基である；そして
Ｒ9およびＲ10は独立してフェニルまたはピリジン環（これらの環はそれぞれ非置換であるか１またはそれ以上のハロゲンで置換されている）である〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ
【化４】
0003820148.tif 000030
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と共に、非置換であるか１または２のハロゲン原子で置換された５から７員ヘテロ環式基を示す；
(ａ)Ｒ3およびＲ4は共にエチレンおよびｍは２である；または
(ｂ)Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ4はＨおよびｍは１または２または３である；
ｎは０または１である；そして
Ｒ5は−Ｘ−Ｒ6または−Ｎ(Ｒ7)Ｒ8
(式中、Ｘは
【化５】
0003820148.tif 000031
Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4(アルコキシアルキル)、Ｃ1−Ｃ4(カルボキシアルキル)、非置換であるか１または２のハロゲン原子で置換されたＣ5−Ｃ7ヘテロ環式基またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルである；
Ｒ7はアミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキルまたはモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノ−Ｃ2−Ｃ5アルキル、そして
Ｒ8はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、Ｒ7で定義の意味を有する)
である〕
の化合物で特徴づけられる請求項１に記載の式ＩＡの化合物、またはその塩。
【請求項３】
{２−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−５−[４−(４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、または{２−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式IIＡ
【化６】
0003820148.tif 000032
〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ9およびＲ10は請求項１で定義の意味である〕
の化合物をアミンと反応させ、得られた遊離または塩形の化合物を回収する工程を含む、請求項１記載の式ＩＡの化合物の製造法。
【請求項５】
式II
【化７】
0003820148.tif 000033
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは請求項２で定義の意味である〕
の化合物をアミンと反応させ、得られた遊離または塩形の化合物を回収する工程を含む、請求項２記載の式Ｉの化合物を製造する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下のスキーム：
【化８】
0003820148.tif 000034
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは請求項３で定義の通りである〕
に概説されるような段階を含む、請求項５に記載の式IIの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規スルホニルアミン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、第１の態様において、本発明は式ＩＡ
【化９】
0003820148.tif 000002
〔式中、
Ｒ5Aは−ＸA−Ｒ6Aまたは−Ｎ(Ｒ7A)Ｒ8A
(式中、ＸAはピペリジニレンまたはピペラジニレン、
Ｒ6AはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4(アルコキシアルキル)、Ｃ1−Ｃ4(カルボキシアルキル)、Ｃ5−Ｃ7ヘテロ環式基またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル；
Ｒ7Aはアミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキルまたはモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノ−Ｃ2−Ｃ5アルキル、および
Ｒ8AはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、Ｒ7Aで定義の意味を有する)
である；
Ｘ1は式ＩＡ'
【化１０】
0003820148.tif 000003
(式中、ｎは０または１；
Ｘ3はＣＨまたはＮ；
(ａ)Ｘ4は直接結合、Ｒ3AとＲ4Aは共にエチレンおよびｍは２；または
(ｂ)Ｘ4は直接結合、Ｒ3AはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ10アラルキルまたはＣ6−Ｃ9ヘテロアラルキル、Ｒ4AはＨおよびｍは１または２または３；または
(ｃ)Ｘ4は−ＣＨ(Ｒ12)−、Ｒ3AはＨおよびＲ4AとＲ12は共にプロピレンおよびｍは１、またはエチレンであり、ｍは２である)
の２価基である；
Ｘ2は式ＩＡ"
【化１１】
0003820148.tif 000004
(式中、Ｘ5はＣＨまたはＮ；そして
Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは−ＮＲ1AＲ2Aであり、ここでＲ1AおよびＲ2Aは独立してＣ1−Ｃ4アルキルであるか、それらが結合しているＮ原子と共に５から７員ヘテロ環式基を示す)
の２価基である；そして
Ｒ9およびＲ10は独立してフェニルまたはピリジン環である〕
の化合物およびその塩を提供する。
【０００３】
上記で定義の化合物は、その構造内に置換基を担持し得、例えば、適当なフェニル環またはアルキレン部分置換基を担持し得、例えば、Ｒ9およびＲ10の定義であるフェニルおよびピリジンは非置換であるか１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ3Aの定義であるアルキルは非置換であるかハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい；アラルキルは非置換であるかハロゲン、メトキシ、ニトロまたは、非置換であるかハロゲンで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよい；ヘテロアラルキルは非置換であるかＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいことは理解される。定義したアミノカルボニルまたはアミド基のアミノ部分は、適当なアミノ基、例えば、環状または脂肪族であり得、または更なる置換基を担持し得る。
【０００４】
更により特には、本発明は２−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−５−(４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−スルホニル)−安息香酸アミドまたは−５−(アミノカルボニル−Ｃ2−Ｃ4アルキレンアミノスルホニル)−安息香酸アミド、またはそれらの塩を提供する。
【０００５】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ
【化１２】
0003820148.tif 000005
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と共に５から７員ヘテロ環式基を示す；
(ａ)Ｒ3およびＲ4は共にエチレンおよびｍは２である；または
(ｂ)Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ4はＨおよびｍは１または２または３である；
ｎは０または１である；そして
Ｒ5は−Ｘ−Ｒ6または−Ｎ(Ｒ7)Ｒ8
(式中、Ｘは
【化１３】
0003820148.tif 000006
Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4(アルコキシアルキル)、Ｃ1−Ｃ4(カルボキシアルキル)、Ｃ5−Ｃ7ヘテロ環式基またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルである；
Ｒ7はアミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキルまたはモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノ−Ｃ2−Ｃ5アルキル、そして
Ｒ8はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、Ｒ7で定義の意味を有する)
である〕
の化合物およびその塩である。
【０００６】
式ＩＡまたはＩ中のアルキル基またはアルキル部分は、分枝鎖または直鎖であり得る。アルキル基は適当には直鎖である。
【０００７】
ヘテロ環式基は飽和または不飽和であり得、１個以上の更なるヘテロ環原子、例えば、酸素または硫黄を含み得る。例は、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、３,６−ジヒドロ−２.Ｈ.ピリジン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、２,５−ジヒドロピロル−１−イルおよび４−ジフルオロピペリジン−１−イルであり、非置換であるか１個または２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００８】
本発明の化合物は遊離または塩、例えば酸付加塩の形で存在する。本発明は式ＩＡまたはＩの遊離および塩の形、例えば、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の両方を含むと理解される。本発明で使用する適当な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩を含む。
【０００９】
式ＩＡにおいて、以下の意味が独立して、集合的に、または任意の組合わせまたはサブコンビネーションで好ましい：
(ａ')Ｒ5Aは非置換ピペラジニルまたはメチル、エチル、ベンジル、２−ピリジニル、メトキシエチル、カルボキシメチルまたは−ＣＨ2ＣＨＣＨ2で置換されたピペラジニルである；またはメチルで置換されたピペリジンである；
(ａ")Ｒ5AはＮ(Ｒ7A)Ｒ8A(式中、Ｒ7Aはアミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジブチルアミノエチル、ジメチルアミノブチルまたはジメチルアミノペンチルである)である；そしてＲ8AはＨ、メチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノプロピルまたはジメチルアミノブチルである；
(ｂ')Ｘ1は−（ＣＨ2）n−ＣＨ(Ｒ4A)−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3A)−(式中、ｎは０または１およびＲ3AおよびＲ4Aは共にエチレンである)である；
(ｂ")Ｘ1は−ＣＨ(Ｒ4A)−(ＣＨ2)m−ＣＨ(Ｒ12)−ＮＨ−(式中、ｍは１または２であり、Ｒ4AおよびＲ12は共にプロピレンまたはエチレンである)である；
(ｂ'")Ｘ1は−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−(ＣＨ2)m−Ｎ(Ｒ3A)−(式中、ｎは０または１、ｍは１または２または３およびＲ3AはＨ、メチル、イソプロピル、イソブチル、フルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、−ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ6Ｈ5、シクロヘキシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ベンジル、メチルベンジル、フルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ピリジニルメチル、メチルシロキサゾリルメチル、メチルチアゾリルメチルまたはチオフェンメチルである；
(ｃ')Ｘ2は式ＩＡ"の２価基(式中、Ｘ5はＣＨおよびＲ11はメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリルまたはジフルオロピペリジニルである)である；
(ｃ")Ｘ2は式ＩＡ"の２価基(式中、Ｘ5はＮおよびＲ11はモルホリニルである)である；
(ｄ)Ｒ9およびＲ10は非置換またはハロゲンで置換されているフェニルである；
(ｄ")Ｒ9はフェニルおよびＲ10はピリジンである。
【００１０】
式Ｉにおいて、以下の意味が独立して、集合的に、または任意の組合わせまたはサブコンビネーションで好ましい：
(ａ1)Ｒ1およびＲ2は独立してメチルまたはエチルである。
(ａ2)Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮ原子と共にピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、３,６−ジヒドロ−２.Ｈ.ピリジン−１−イル、チオモルホリン−１−イルまたはピロリン−１−イルである。
(ｂ1)Ｒ3およびＲ4は共にエチレンおよびｍは２である。
(ｂ2)Ｒ3はＨ、メチル、シクロヘキシルまたはベンジルである；Ｒ4はＨおよびｍは１または２または３、特に１である。
(ｃ)ｎは０または１である。
(ｄ1)Ｒ5は−Ｘ−Ｒ6(式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、３−プロペニル、メトキシエチル、カルボキシメチル、２−ピリジルまたはベンジル、そしてＸは上記で定義の通りである)である。
(ｄ2)Ｒ5は−Ｎ−(Ｒ7)Ｒ8(式中、Ｒ7はアミノプロピル、アミノブチル、ジプロピルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノプロピルまたはジメチルアミノペンチルである；そしてＲ8はＨ、メチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノプロピルまたはジメチルアミノブチルである)である。
【００１１】
前記に加えて、本発明はまた、式IIＡ
【化１４】
0003820148.tif 000007
〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ9およびＲ10は式ＩＡで定義の意味である〕
の化合物を、式IIIＡ
【化１５】
Ｈ−Ｒ5A                                          (IIIＡ)
〔式中、Ｒ5Aは式ＩＡで定義の意味である〕
のアミンと反応させ、得られた、遊離または塩の形、例えば酸付加塩形の、例えば式ＩＡの化合物を回収する工程を含む、式ＩＡの化合物の製造法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、２−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−−５−(４−カルボキシ−ピペリジン−１−スルホニル)−安息香酸アミドまたは−５−(カルボキシ−Ｃ2-4アルキレンアミノスルホニル)−安息香酸アミド、例えば、式II
【化１６】
0003820148.tif 000008
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは式Ｉで定義の意味である〕
の化合物を、例えば、式III
【化１７】
Ｈ−Ｒ5                        (III)
〔式中、Ｒ5は式Ｉで定義の意味である〕
のアミンと反応させ、得られた、遊離または塩形、例えば酸付加塩形の、例えば式Ｉの化合物を回収する工程を含む、２−(２,２−ジフェニルエチル−アミノ)−−５−(４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−スルホニル)−安息香酸アミドまたは−５−(アミノカルボニル−Ｃ2-4アルキレンアミノスルホニル)−安息香酸アミド、例えば、上記で定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法を提供する。
【００１３】
反応は標準法に従って、例えば、第１の塩化チオニルおよび触媒的ＤＭＦを使用した、不活性溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中の環境温度での酸塩化物形成段階、続く酸塩化物のアミンと、例えばＴＥＡの混合物への、例えば−１０℃での添加により、例えば行い得る。水性後処理、続く例えば酢酸エチルからの沈殿は遊離塩基を提供する。塩形成は、当業者に既知の標準法で成す。
【００１４】
実施例において、以下の略語を使用する：ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルフオキシド；ＥＤＴＡ：エチレンジアミン−四酢酸；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＲＴ：室温；ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル；ＴＢＴＵ：(Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００１５】
実施例１：{２−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン(式Ｉ：Ｒ1＋Ｒ2＋Ｎ＝モルホリン−４−イル、Ｒ3＋Ｒ4＝エチレン、ｍ＝２、ｎ＝０、Ｒ5＝４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)
(ａ)５リットルフラスコに{２−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−５−[４−(４−カルボキシ)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン(１３０.２ｇ)、ＣＨ2Ｃｌ2(１.３ｌ)、ＤＭＦ(０.８２ｇ)および塩化チオニル(１８.１ml、２９.５１ｇ)を入れる。懸濁液を室温で撹拌する(固体が〜２時間後に溶解する)。揮発物をロータリーエバポレーション(３０℃、減圧室(house vacuum))で除去し、粗酸塩化物をＣＨ2Ｃｌ2(３００ml)に再溶解する。酸塩化物の溶液をイソプロピルピペラジン(４７.６０ｇ)、ＴＥＡ(９８.０９ｇ)およびＣＨ2Ｃｌ2(１ｌ)の混合物に、−１０℃で１時間にわたり添加する。反応物を揮発物をロータリーエバポレーションによる除去により後処理する。残渣をＥｔＯＡｃ(２.０ｌ)に懸濁し、水(２回５００ml)、食塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ2ＳＯ4)。容量をロータリーエバポレーション(３５℃、減圧室)により〜５００mlまで減少させ、環境温度で１７時間撹拌する。懸濁液を濾過し、乾燥させ(４０℃、減圧室)、標題化合物を遊離塩基として得る。
【００１６】
(ｂ)５リットルフラスコに上記化合物(１２１.３ｇ)、ＣＨ2Ｃｌ2(１.２ｌ)および３７％ＨＣｌ(１７.３８ｇ)を入れる。３０分撹拌後、揮発物をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をＩＰＡ(１ｌ)により粉砕する。懸濁液を濾過し、乾燥させ(４０℃、減圧室)、標題化合物の粗ＨＣｌ塩を得る。
【００１７】
(ｃ)２リットルフラスコに上記粗ＨＣｌ塩(１３３.７ｇ)、シリカゲル(１３.０ｇ)およびＣＨ2Ｃｌ2(１.３ｌ)を入れる。混合物を１５分、環境温度で撹拌し、次いで濾過する。この工程を更に２回繰り返す。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去する。残渣をＩＰＡ(１.０ｌ)と水(１００ml)の混合物に懸濁させ、加熱還流する。溶液を環境温度に冷却させ、１７時間撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、乾燥させる。固体をアセトン(１.０ｌ)に懸濁させ、４.５時間還流する。懸濁液を環境温度に冷却し、３日間撹拌する。懸濁液を濾過し、乾燥させ(６０℃、減圧室、２日)、標題化合物をＨＣｌ塩として得る。
【００１８】
以下の実施例において、Ｒ3AおよびＲ4Aが共にエチレン、ｍが２、Ｘ3がＣＨおよびＲ5Aが−ＸA−Ｒ6A(式中、ＸAはピペラジン−１,４−イレンである)である式ＩＡの化合物を実施例１と同様にして製造する：
【表１】
0003820148.tif 000009
＊トリフルオロ酢酸塩として
【００１９】
以下の実施例において、Ｒ3およびＲ4が共にエチレン、ｍが２およびＲ5が−Ｎ(Ｒ7)Ｒ8である式Ｉの化合物を実施例１と同様にして製造する：
【表２】
0003820148.tif 000010
【００２０】
以下の実施例において、ｎが０、ｍが２、Ｘ4が直接結合、Ｒ3AおよびＲ4Aが共にエチレンおよびＲ11がモルホリン−４−イルである式ＩＡの化合物を実施例１と同様にして製造する：
【表３】
0003820148.tif 000011
【００２１】
以下の実施例において、Ｒ3AがＨ、Ｒ5Aが４−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ9およびＲ10がフェニル、Ｒ11がモルホリン−４−イル、ｎが０、Ｘ3およびＸ5がＣＨおよびＸ4が−ＣＨ(Ｒ12)−である式ＩＡの化合物を実施例１と同様にして製造する：
【表４】
0003820148.tif 000012
【００２２】
以下の実施例において、Ｒ1AおよびＲ2Aが、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリン−４−イル、Ｒ4AがＨおよびＲ5Aが−ＸA−Ｒ6A(式中、ＸAはピペラジン−１,４−イレンである)である式ＩＡの化合物を実施例１と同様にして製造する（なお、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ3およびＸ4は実施例１に記載の化合物で定義される通りである）：
【表５】
0003820148.tif 000013
【表６】
0003820148.tif 000014
【００２３】
特徴的データ
上記の表の化合物は、以下のＨＰＬＣ保持時間データ[分]を示すことが判明した：
【表７】
0003820148.tif 000015
【００２４】
ＨＰＬＣ条件：
*  ：Hypersil３ミクロンC18 BDSカラム。水(＋０.１％ＴＦＡ)中１０−１００％ＭｅＣＮの１０分にわたる勾配溶出。
** ：Kingsorb ５０×４.６mmC18カラム、３ミクロン粒子サイズ；流速３ml／分；１０分にわたり、９０％水(＋１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ  ０.３％  ＨＣＯＯＨ)１０％  ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ。
***：Nucleosil５ミクロンC18カラム；２５cm×４.６mm。勾配溶出、４０分にわたり、水(＋０.１％ＴＦＡ)中１０％−１００％ＭｅＣＮ
****：Waters Symmetry３ミクロンC18カラム；５×０.４６cm。勾配溶出、４０分にわたり、水(＋０.１％ＴＦＡ)中１０％から１００％ＭｅＣＮ
*****：Kingsorb３ミクロンC18カラム、３０×０.４６mm。勾配溶出、１０分にわたり水(＋０.１％ＴＦＡ)中１０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ
【００２５】
Ｘ1、Ｒ9およびＲ10が上記の意味を有し、Ｘ2が式
【化１８】
0003820148.tif 000016
〔式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒に、５から７員へテロ環を示す〕
の２価基である、式IIＡの化合物は、既知の技術を適用して、例えば、以下の反応スキームに従って製造し得る：
【化１９】
0003820148.tif 000017
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、例えばエチル、およびＸ1、Ｘ2、Ｒ1A、Ｒ9およびＲ10は式ＩＡで定義の通りである〕。
【００２６】
上記の反応段階の各々は、当分野で既知の慣用の、例えば、以下の実施例に説明のようなまたは類似の方法により行い得る。例えば、段階(ａＡ)において、式XIIＡの化合物は、簡便には、例えば、クロロスルホン酸と、またはクロロスルホン酸、続いて塩化チオニルと反応させ得る。段階(ｂＡ)において、式XIＡの化合物は、式ＸＡの化合物と、例えば、トリエチルアミンと、アセトニトリルおよびアセトンのような溶媒の存在下、０℃で反応させ得る。段階(ｃＡ)において、式IXＡの化合物は、式VIIIＡの化合物と、室温で、アセトニトリル、アセトンまたは酢酸エチルのような、酢酸エチルが好ましいが、溶媒の存在下、反応させ得る。好ましくは、過剰、例えば、１０％過剰の式VIIIＡの化合物を使用し得る。段階(ｄＡ)において、式VIIＡの化合物を過剰、例えば、１０％過剰の式VIＡの化合物と、トリフルオロ酢酸および乾燥剤、例えば、オルト酢酸トリメチルの存在下で反応させ得る。段階(ｅＡ)の還元段階は、例えば、溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、例えば、１０％パラジウム炭素での水素化により達成し得る。式IVＡのエステルの加水分解[段階(ｆＡ)]は、ＮａＯＨのような塩基の存在下、エタノール、メタノール、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で達成し得る。上記の段階のある場合、反応物を反応前に温め得る。
【００２７】
Ｘ1、Ｒ9およびＲ10が上記で定義の意味であり、Ｘ2が式
【化２０】
0003820148.tif 000018
〔式中、Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである〕
の２価基である式IIＡの化合物は、既知の技術を適用して、例えば、以下の反応スキームに従って製造し得る：
【化２１】
0003820148.tif 000019
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、例えばエチル、およびｙは１およびＭは１価金属またはｙは１／２およびＭは２価金属、およびＸ1、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は式ＩＡで定義の通りである〕。
【００２８】
金属の例はアルカリ金属、例えばリチウム(Ｌｉ)、ナトリウム(Ｎａ)およびカリウム(Ｋ)、アルカリ土類金属、例えばマグネシウム(Ｍｇ)またはマンガン(Ｍｎ)、鉄(Ｆｅ)、亜鉛(Ｚｎ)または銀(Ａｇ)を含む。
【００２９】
式中、Ｘ1、Ｒ9およびＲ10が上記で定義の意味であり、Ｘ2が式
【化２２】
0003820148.tif 000020
〔式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、または、それらが結合しているＮ原子と共に、５から７員ヘテロ環を示す〕
の２価基である式IIＡの化合物は、既知の技術を適用して、例えば、以下の反応スキームに従って製造し得る：
【化２３】
0003820148.tif 000021
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、例えばエチル、およびＸ1、Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は式ＩＡで定義の通りである〕。
【００３０】
式中、Ｘ1、Ｒ9およびＲ10が上記で定義の意味であり、Ｘ2が式
【化２４】
0003820148.tif 000022
〔式中、Ｒ11はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル〕
の２価基である式IIＡの化合物は、既知の技術を適用して、例えば、以下の反応スキームに従って製造し得る：
【化２５】
0003820148.tif 000023
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、例えばエチル、ｙは１およびＭは１価金属、またはｙが１／２およびＭが２価金属、およびＸ1、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は式ＩＡで定義の通りである〕。
【００３１】
式IIの化合物は、既知の技術を適用して、例えば、以下の反応スキームに従って製造し得る：
【化２６】
0003820148.tif 000024
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキル、例えばエチル、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは式ＩＡで定義の通りである〕。
【００３２】
上記の反応段階の各々は、慣用の、例えば、以下の実施例に説明のようなまたは類似の方法により行い得る。例えば、段階(ａ)において、式XIIの化合物を簡便には、例えば、クロロスルホン酸と、またはクロロスルホン酸、続いて塩化チオニルと反応させ得る。段階(ｂ)において、式XIの化合物は、式Ｘの化合物と、例えば、トリエチルアミンと、アセトニトリルおよびアセトンのような溶媒の存在下、０℃で反応させ得る。段階(ｃ)において、式IXのスルホンアミドは、式VIIIの化合物と、室温で、アセトニトリル、アセトンまたは酢酸エチルのような、酢酸エチルが好ましいが、溶媒の存在下、反応させ得る。好ましくは、過剰、例えば、１０％過剰の式VIIIの化合物を使用し得る。段階(ｄ)において、式VIIの化合物を過剰、例えば、１０％過剰の式VIの化合物と、トリフルオロ酢酸および乾燥剤、例えば、オルト酢酸トリメチルの存在下で反応させ得る。段階(ｅ)の還元段階は、例えば、溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、例えば、１０％パラジウム炭素での水素化により達成し得る。式IVのエステルの加水分解[段階(ｆ)]は、ＮａＯＨのような塩基の存在下、エタノール、メタノール、アセトンまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で達成し得る。上記の段階のある場合、反応物を反応前に温め得る。
【００３３】
式IIIＡ、ＶＢ、VIＡ、VIＢ、VIＣ、VIIＢ、VIIIＡ、ＸＡ、XIＢ、XIＣおよびXIIIＢの出発化合物は既知であるか、対応する既知の化合物から製造し得る。出発化合物III、VI、VIII、ＸおよびXIIは既知であるか、対応する既知の化合物から製造し得る。
【００３４】
実施例Ｓ１：{２−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−５−[４−(４−カルボキシ)−ピペリジン−１−スルホニル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン(式II：Ｒ1＋Ｒ2＋Ｎ＝モルホリン−４−イル、Ｒ3＋Ｒ4＝エチレン、ｍ＝２、ｎ＝０)の製造
(ａ)２リットルフラスコにイサトイン酸無水物(１８０.３ｇ)およびクロロスルホン酸(３６７ml、６４３.９ｇ)を入れる。混合物を環境温度で２１時間撹拌する。塩化チオニル(８０.６ml、１３１.５ｇ)を２時間にわたり添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌する。反応を、反応混合物を氷(４.５kg)に撹拌しながらゆっくり注ぐことにより後処理する。得られる懸濁液を濾過し、ケーキを水(２回５００ml)で洗浄する。固体を乾燥(４０℃、減圧室、４８時間)させ、化合物２を得る。
【００３５】
(ｂ)５リットルのフラスコに２(２７０.２ｇ)およびアセトン(２.０ｌ)を入れる。懸濁液を氷／メタノール浴で冷却し、イソニペコチン酸エチル(１６５.７ｇ)およびＴＥＡ(１５６.８ｇ)のアセトン(７００ml)溶液を１.４３時間にわたり添加する。添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を２時間撹拌する。反応を揮発物をロータリーエバポレーション(３５℃、減圧室)で除去することにより後処理する。固体を０.５Ｎ  ＨＣｌ(１７６３ml)で粉砕する。懸濁液を濾過し、ケーキを水(１.０ｌ)で洗浄する。固体を乾燥(４０℃、乾燥室、３日間)させ、化合物４を得る。
【００３６】
(ｃ)１２リットルフラスコに４(３４２.４ｇ)およびＥｔＯＡｃ(３.４ｌ)を入れる。モルホリン(８５.８０ｇ)のＥｔＯＡｃ(３４０ml)溶液を環境温度で１.５時間にわたり添加する。混合物を３０分撹拌する。反応の炭(３５.２ｇ)の添加およびセライトを通した濾過により後処理する。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を〜２ｌまでロータリーエバポレーションにより減少させる。ヘプタン(１.７ｌ)を環境温度で２時間にわたり添加し、得られる懸濁液を一晩撹拌する。懸濁液を濾過し、母液で洗浄し、一晩(４０℃、減圧室)で乾燥させて６を得る。
【００３７】
(ｄ)１２リットルフラスコに化合物６(３２４.７ｇ)およびＥｔＯＡｃ(４.４ｌ)を入れる。混合物を全固体が溶解するまで加熱する(〜３５℃)。２,２−ジフェニルエタナール(１６４.７ｇ)、オルト酢酸トリメチル(１００.８ｇ)、およびＴＦＡ(４.３５ｇ)を添加し、混合物を環境温度で３日間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーターにより除去することにより後処理する。残渣をＴＢＭＥ(３.２ｌ)で粉砕する。得られる懸濁液を濾過し、ケーキをＴＢＭＥ(３２０ml)で洗浄し、乾燥(４０℃、減圧室、Ｎ2パージ)させ、化合物８を得る。
【００３８】
(ｅ)２.５リットルParrボトルに化合物８(１１８.８ｇ)およびＴＨＦ(１.２ｌ)を入れる。混合物を撹拌しながら全ての固体が溶解するまで加熱する(〜５５℃)。パラジウム炭素(１０％、無水、１０.４７ｇ)を添加し、混合物を水素雰囲気(５０psi)下、環境温度で２４時間振る。反応を混合物をセライトを通した濾過により後処理する。ＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去する。残渣をＴＢＭＥ(１.１ｌ)で粉砕する。得られる懸濁液を濾過し、ケーキをＴＢＭＥ(１１０ml)で洗浄し、乾燥(４０℃、減圧室、Ｎ2パージ)させ、化合物９を得る。
【００３９】
(ｆ)１２リットルフラスコに９(３２６.８ｇ)、ＴＨＦ(３.３ｌ)および１.０Ｎ  ＮａＯＨ(５４０ml)を入れる。２相溶液を環境温度で２４時間撹拌する。反応を、ＴＨＦをロータリーエバポレーターを介して除去することにより後処理する。水(１.０ｌ)を残りの水性部分に添加し、１.０Ｎ  ＨＣｌ(６００ml)を環境温度で撹拌しながら２時間にわたり添加する。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水(１ｌ)で洗浄し、乾燥(４０℃、乾燥室、Ｎ2パージ)させ、標題化合物を得る。
【００４０】
式II、IV、Ｖ、VIIおよびIXの化合物は新規であり、また本発明の実施態様である。
【００４１】
Ｒ3AおよびＲ4Aが一緒にエチレンおよびｍが２である、式IIＡの化合物の以下の実施例を、実施例Ｓ１と同様にして製造する：
【表８】
0003820148.tif 000025
【００４２】
式Ｒ1およびＲ2がそれらが結合しているＮ−原子と一緒にモルホリンであり、Ｒ4がＨである、式IIＡの化合物の以下の実施例を、実施例Ｓ１と同様にして製造する：
【表９】
0003820148.tif 000026
【００４３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後：『医薬化合物』と略す。)は、薬理学的活性を有し、医薬として有用である。特に『医薬化合物』はブラジキニンアンタゴニスト活性を示す。特に特定の『医薬化合物』、例えば、実施例１および２の化合物は、ヒトＢ1ブラジキニンレセプターで活性である。
【００４４】
『医薬化合物』のブラジキニンレセプター相互作用は、例えば、以下の試験法により証明されるような、ヒトブラジキニンレセプター部位におけるブラジキニンを置換する能力により証明される。
【００４５】
試験Ｉ：ブラジキニンレセプター結合アッセイ
ヒトブラジキニンＢ１レセプターｃＤＮＡのクローニング：ヒトブラジキニンＢ１レセプターは、ＷＩ３８ヒト胎児肺細胞線維芽細胞から、Xenopus laevis卵母細胞中での発現クローニングによりクローン化する。ｃＤＮＡライブラリーを、約１０,０００クローン／プール当りの発現で生育するプールによりバクテリオファージラムダＺＡＰで構築する。バクテリオファージＤＮＡをこれらのプールから調製し、コピーＲＮＡをＴ３  ＲＮＡポリメラーゼで合成し、フェノール抽出および沈殿後、ＲＮＡをXenopus卵母細胞に注入し、３日間発現させる。卵母細胞を、次いで、電気物理的に二つの電極ボルト数クランプを使用して、ブラジキニンレセプターに結合できるＧｑ／Ｃ１１タイプの内因性ヘテロトリマーＧＴＰ結合タンパク質により達成できる内因性塩素チャンネルへの応答に関してアッセイする。陽性クローンを陽性プールから、一つのクローンを単離するまでの、プールを小プールに分け、アッセイする数段階により単離する。このｃＤＮＡを配列決定し、ｐｃＤＮＡ３(Clontech)にサブクローンし、ヒトブラジキニンＢ１レセプターを発現する細胞系の産生に使用する。
【００４６】
ＨＥＫ細胞の製造：ヒトブラジキニンＢ１レセプターｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３(ＨＢ１−ｐｃＤＮＡ３)のＫｐｎ１およびＮｏｔ１部位にサブクローンし、生育させ、ヒト胚腎臓線維芽細胞系ＨＥＫ２９３に、リン酸カルシウム法を使用してトランスフェクトする。細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、１％非必須アミノ酸および１０％ミオクローン(myoclone)牛胎児血清(GIBCO)を添加したイーグル塩を含む最小必須培地(GIBCO)中で、５％ＣＯ2、３７℃の湿潤雰囲気中で生育させる。
【００４７】
２９３Ｈｅｋ細胞をトランスフェクションの前日に１：２に分ける。約５０％コンフルエントな細胞を含む一つの１７５cm2フラスコを、約３０μg／ml  HB1-pcDNA3 DNAで、トランスフェクションのリン酸カルシウム沈殿法を使用してトランスフェクトする。トランスフェクトした細胞のフラスコを転写後２日目に１：３に分け、過増殖を防止する。翌日細胞を１：５に分け、７００μg／ml  Ｇ４１８における選択を開始する。選択培地を３〜４日毎に交換する。トランスフェクトした細胞の明瞭なＧ４１８耐性コロニーが見られたとき、トランスフェクション後約４週間で、細胞を限界希釈によりクローン化し、[3Ｈ]desArg10−カリジンの結合に関してアッセイする。最高の結合を有するクローンを更なる使用のために選択する。細胞を過増殖させず、生育培地中にＧ４１８を維持することに注意をする。
【００４８】
ヒトブラジキニンＢ1レセプターを発現するこれらのＨＥＫ２９３細胞を使用し、膜を調製する。細胞を５０mM  トリス−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ  ｐＨ７.４中、１０,０００rpmで３０秒、Polytronホモジナイザーで均質化する。全ての続く操作は４℃で行う。得られた懸濁液を３０分、２８,０００×ｇで遠心する。ペレットを更に２回、トリス−ＨＣｌ(５０mM、ｐＨ７.４)中に再懸濁し、再遠心する。最終ペレットを、５％グリセロールを含むトリス−ＨＣｌ(５０mM、ｐＨ７.４)中に再懸濁し、急速にドライアイス中で、５００μlアリコートで凍結させ、−８０℃で貯蔵する。
【００４９】
結合アッセイにおいて使用するために、膜を融解し、均質化し、１mM  １−１０フェナンスロリンおよび０.１４ｇバシトラシンを含む生理的結合緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、ＨＢＳＳ{１３７mM  ＨＣｌ、５.４mM  ＫＣｌ、１.３mM  ＣａＣｌ2、０.４mM  ＫＨ2ＰＯ4、０.３mM  ＮａＨＰＯ4、０.５mM  ＭｇＣｌ2、０.４mM  ＭｇＳＯ4、５.６mMグルコース、ｐＨ７.４})で希釈する。結合アッセイを、最終容量０.５mlを含む、１.２mlポリプロピレンアッセイ試験管(９６または独立の深ウェルブロックまたは個々のMicronics試験管に取込む)で行う。アッセイ組成物は、生理的結合緩衝液中の４２５μl膜懸濁液(約２０μgタンパク質／試験管)、５０μl  ［3Ｈ]desArg10−カリジン(特異的活性９５Ci／mMol；６.０±０.５nM)、２５μlのＤＭＳＯまたは非標識desArg10カリジン(２０μl)またはＤＭＳＯ中に作った異なる濃度の『医薬化合物』のいずれかである。ブラジキニンＢ1レセプターへの特異的結合は、全結合試験管に見られるものと非特異的結合試験管に見られるものの差として定義される。反応を膜の添加により開始し、４℃で６０分インキュベートする。アッセイ混合物の、Canberra Packard Unfilter-96 GF/B1フィルタープレート(０.６％ポリエチレン−イミンに、ＲＴで２〜３時間予め浸している)を通した急速濾過により、反応を停止させる。フィルターを４回、１ml量の氷冷洗浄緩衝液で洗浄する。Microscintillant-40液体シンチラントをフィルターに添加し、放射活性結合をCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターで測定する。結合パラメーターは、Microcal(登録商標)Originのロジスティックモデルを使用して、３個または４個のデータセット同時の非直線的反復曲線適合由来である。
【００５０】
Ｋi値は、ペプチドアゴニストdesArg10HOE[(D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]desArg9ブラジキニン)＝(Ｄ−アルギニン−[ヒドロキシプロリン3, チエニルアミン5, Ｄ−テトラヒドロキシキノリン−３−カルボン酸7, オクタヒドロインドール−２−カルボン酸8]desアルギニン9ブラジキニン)]で０.０６３μM、および『医薬化合物』では０.５nMから２μMの範囲である。
【００５１】
特に鎮痛剤としての活性は、例えば、以下の試験に記載のような試験方法により証明し得る。
【００５２】
試験II：サルにおける熱抗侵害(温水尾撤去)
１００μl食塩水中２mgの用量のカラゲーニンを、成熟アカゲザル(Macaca mulatta)の尾の先１cmから４cmに皮下的に注射し、続いて１００μl媒体(蒸留水中０.５％メチルセルロース)中の『医薬化合物』または媒体を動物に投与する。
【００５３】
動物を拘束椅子に座らせ、毛を剃った尾の下部(約１５cm)を、４２、４６および５０℃の温度に維持した温水に浸す。尾撤去潜伏期を、コンピューター化タイマーにより手動で記録する。最大カットオフ潜伏期(２０秒)を、対象が尾をこの時間までに撤去しなかった場合に記録する。１回投与法を全試験で使用する。各実験は、各温度でのコントロール測定で開始する。続いて、尾撤去潜伏期を各実験条件に基づいて測定する。対象を１回または２回、試験間約１から２分の間隔で、３種の温度で順番を変えて試験する。実験は１週間に１回行う。
【００５４】
本試験において、『医薬化合物』は、０.０１μMole／kgから１mMole／kgの範囲の投与量でカラゲーニン誘導痛覚過敏を予防または回復するのに有効であった。
【００５５】
『医薬化合物』は、したがって、例えば、Ｂ1レセプター活性化が役割を担う、または関連する疾患および状態の処置に有用である。このような状態は、特定の疼痛、例えば、骨および関節疼痛(骨関節症)、癌痛、筋筋膜通(筋肉損傷、結合組織炎)および周術期疼痛(一般的手術、婦人科的手術)を含む。
【００５６】
『医薬化合物』は、慢性疼痛、特に炎症、例えば、慢性炎症性疼痛、炎症性疾患、炎症性気道疾患、例えばＣＯＰＤ、または喘息、鼻炎、炎症性大腸疾患、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、膵臓炎、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患および関節リウマチの処置または予防に有用である。
【００５７】
『医薬化合物』は、したがって、ブラジキニンＢＫ1レセプターアンタゴニストとして、例えば、種々の起源または病因の疼痛の処置に、または抗炎症および／または抗浮腫剤として炎症性反応、疾患または状態の処置に、ならびにブラジキニンにより介在されるアレルギー性応答の処置に有用である。その鎮痛／抗炎症性プロフィールを考慮して、それらは炎症性疼痛の処置、痛覚過敏の処置、特に重症慢性疼痛の処置に有用である。それらは、例えば、例えば、熱傷、捻挫、骨折等の外傷の結果の疼痛、炎症性および／または浮腫、外科的介入に続く、例えば、手術後疼痛、ならびに種々の発生の炎症性疼痛の処置、例えば、骨関節症および関節リウマチおよびリウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風の処置に有用である。それらは、更に、例えば、アンギナ、月経または癌に関連する疼痛の処置に適している。抗炎症／抗浮腫剤として、それらは更に、例えば、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹の処置に有用である。
【００５８】
ブラジキニンＢＫ１レセプターアンタゴニストとして、『医薬化合物』はまた平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮の痙攣の処置に、例えば、クーロン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の処置に有用である。
【００５９】
『医薬化合物』は、特に、気道過反応性の治療に、および気道疾患が付随する炎症性事象、特に喘息の処置に有用である。『医薬化合物』は、例えば、喘息における気道過反応性の抑制、制御または回復に使用し得る。
【００６０】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内在性および、特に、外来性喘息の両方を含むいかなるタイプまたは起源の喘息を含む。従って、『医薬化合物』は、アトピー性(即ち、ＩｇＥ−介在)または非アトピー性であれ、アレルギー性喘息、ならびに、例えば、運動誘導喘息、職業喘息、細菌乾癬に続いて誘導される喘息、他の非アレルギー性喘息および“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome”)の処置に有用である。
【００６１】
喘息の処置における効果は、発作の症状、例えば、急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、および他の対症治療、例えば、抗炎症性(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤(例えばβ2アドレナリン作用性)治療の減少した必要性により明白である。
【００６２】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、更に、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、ptilosis、鉄症、珪肺症、タバコ症および特に綿繊維肺沈着症を含む、塵肺(炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病)を含む。
【００６３】
『医薬化合物』を使用し得る更なる炎症性気道疾患および状態は、炎症性気道疾病は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎を含む。『医薬化合物』はまたアレルギー性および血管運動神経性鼻炎の処置に有用であり得る。
【００６４】
加えて、前記の『医薬化合物』はまた、例えば、抗血液量減少剤および／または抗低血圧剤として敗血症ショックの治療に、炎症性剤調製疾患、大脳浮腫、頭痛、片頭痛および湿疹および乾癬のような炎症性皮膚疾患、および消化管の炎症性疾患、例えば、過敏性大腸症候群、クーロン病、潰瘍性大腸炎、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎の処置への使用が指示される。
【００６５】
上記適応症に関して、『医薬化合物』の適当な投与量は、もちろん、例えば、宿主、投与の形態および処置する状態の性質および重症度、ならびに特定の用いる『医薬化合物』の相対的効力に依存して、変化する。例えば、必要な活性剤の量は、既知のインビトロおよびインビボ法で、特定の活性剤濃度が、血漿中に、治療的効果に関して許容される濃度でどの程度の時間残るかを測定して決定し得る。一般に、動物での十分な結果が、約０.０１から約２０.０mg／kg  p.o.の一日投与量で得られることが示されている。ヒトにおいて、指示される一日投与量は、約０.７から約１４００mg／kg  p.o.、例えば、約５０から２００mg(７０kgヒトで)の範囲であり、簡便には一日１回または一日４回までの分割投与量で、または徐放性形で投与する。経口投与形は、適当には、従って、適当な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、約１.７５または２.０から約７００または１４００mgの『医薬化合物』を含む。
【００６６】
『医薬化合物』は、あるいは、前記の皮膚の状態の処置のために、例えば、クリーム、ジェル等の形で局所的に、または、例えば、喘息の処置のために、例えば、乾燥粉末形の吸入により投与し得る。
【００６７】
『医薬化合物』を含む組成物の例は、例えば、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含む、例えば、固体分散、水性溶液、例えば、水性メチルセルロース中の、０.１から１％、例えば、０.５％の範囲の、例えば、式ＩＡの化合物の微粉塩酸塩の懸濁液を含む。組成物は、例えば３.５から９.５の範囲のｐＨに、例えば、ｐＨ４.５に、適当な緩衝剤、例えば、リンゴ酸により緩衝化し得る。
『医薬化合物』はまた研究化学物質としても有用である。
【００６８】
前記に従って、本発明は：
(１)例えば、前記の任意の特定の適応症に使用するための、ブラジキニンＢＫ1レセプターアンタゴニスト；
(２)(１)の『医薬化合物』を活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬化合物；
(２')ブラジキニンＢ1レセプター活性化が役割を担う、または関連する疾患または状態の処置または予防のための、式ＩＡの化合物および担体を含む医薬化合物；
(３)有効量の(１)の『医薬化合物』を投与することを含む、必要とする対象における、前記の任意の特定の適応症の処置法；
(３')処置を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式ＩＡの化合物を投与することを含む、ブラジキニンＢ1レセプター活性化が役割を担う、または関連する疾患または状態の処置または予防法；
(４)ブラジキニンＢ1レセプター活性化が役割を担う、または関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための、式ＩＡの化合物の使用；
(５)(１)の化合物の製造法
を提供する。
【００６９】
本発明での使用のための好ましい『医薬化合物』は、実施例１および２のものである。