(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式２の化合物を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイープ（nitorgen sweep）によりラクトン化し、ラクトン生成物を結晶化する段階を含んで、化学式１の化合物を製造する方法であって、前記混合有機溶媒がトルエンとアセトニトリルとの混合溶媒、又はジクロロエタンとアセトニトリルとの混合溶媒である方法：
【化１】
0003802481.tif 000009
【化２】
0003802481.tif 000010
前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イオンであり、Rは化学式３のラジカルであり、ここでR1はH又はCH3である。
【化３】
0003802481.tif 000011
【請求項２】
前記混合有機溶媒を、化学式２の化合物1重量部に対し40重量部で使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化を、水、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロエタン及びクロロホルムからなる群から選択される１以上の溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、化学式２の化合物1重量部に対し、8〜10重量部の水及び8〜10重量部のエタノールの混合溶媒、又は2〜3重量部のトルエン及び19〜21重量部のシクロヘキサンの混合溶媒である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はメビン酸(mevinic acid)又はその同族体をラクトン化(lactonization)する方法に関する。より詳しくは、本発明はメビン酸又はその同族体を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイープ(nitrogen sweep)によりラクトン化した後結晶化し、高純度のロバスタチン(lovastatin)及びシンバスタチン(simvastatin)を高収率で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高コレステロール血症(hypercholesterolemia)は、動脈硬化症のような虚血性心臓疾患に対する主な危険因子の一つとして知られている。胆汁酸隔離剤がかかる疾患を治療するために使用されてきた。これらは適度に効果的と見られるが、多量、即ち一回に数グラム(g)を使用しなければならず、あまり望ましくない。
【０００３】
現在市販されているロバスタチン及びその同族体であるシンバスタチンは、HMG-CoA還元酵素を抑制することにより、コレステロールの生合成を制限することによって作用する高活性抗高コレステロール血症剤の一つである。
【０００４】
スタチン(statin)と呼ばれるこれらの化合物は、下記化学式２で表される開環(open circular structure)状態のジヒドロキシ酸形と下記化学式１で表されるラクトン形とで存在することが知られている。
【０００５】
【化４】
0003802481.tif 000002
【０００６】
【化５】
0003802481.tif 000003
前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イオンであり、Rは下記化学式３のラジカルであり、ここでR1はH又はCH3である。
【０００７】
【化６】
0003802481.tif 000004
【０００８】
スタチンのジヒドロキシ形が生理活性的であることで知られているが、患者には一般的にラクトン形で投与される。従って、ラクトン化のために高生産性の効率のよい方法を使用することがかなり重要である。ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクトン化生成物を得るためには、下記反応式１において、平衡をラクトン側に移動させるための特定の手段を使用しなければならない。
[反応式１]
ジヒドロキシ酸(又はアンモニウム塩)  ←→   ラクトン+H2O(+NH3)
【０００９】
特許文献１においては、共沸蒸留又は窒素スイープにより、反応混合物から反応副産物(水及びアンモニア)を取り除くことで、ラクトン化をほぼ完結させることができる。しかしながら、該方法は幾つかの欠点がある。即ち、典型的に、トルエン溶媒下で還流させることになるため、高温(110℃)で加熱するようになるが、かかる高温ではラクトン化生成物が相互反応を起こし、下記化学式1aで表される二量体の含量が増加される。
【００１０】
【化７】
0003802481.tif 000005
前記式において、R及びR1は前記の定義と同様である。
【００１１】
この際、二量体の含量は通常0.4%程度に至る。かかる二量体性不純物は、非常に精巧な再結晶化技術にも関わらず、目的とするラクトン生成物から分離しにくい。勿論、二量体が存在する場合、ラクトン生成物の全体の収率及び純度が低下する。従って、二量体の形成を最小化するため、ラクトン化反応において、反応物を高度希釈して使用したが、これは反応の効率を非常に悪くする。
【００１２】
また、特許文献２には、ヒドロキシ酸とラクトン間に溶解度差を十分に有する水混和性有機溶媒(water miscible organic solvent)、特に酢酸(acetic acid)媒質に、強酸触媒の中でメビン酸又はその同族体の遊離ヒドロキシ酸、或いはアンモニウム、或いは金属塩誘導体を反応させ、遊離ヒドロキシ酸-ラクトン平衡が達成された後、反応媒質からラクトンを完全に結晶化させるに十分な量の水を添加し、ラクトンを形成させる方法が記載されている。しかしながら、前記方法においては、1.2〜1.5モルのメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)等の強酸を使用するので、これを中和するために多量の強塩基を使用しなければならない。これは、環境的側面において非常に悪いだけでなく、大規模の産業的利用には適用しにくい。なお、ラクトン化を完結させるために水を追加で添加すべきであるが、結晶が生成された状態で更に結晶が生成され、均一でない結晶が生成される。のみならず、濾過状態が非常に不良であるため効率的な工程にならず、反応及びワークアップ(work−up)工程が９〜12時間で非常に長いため生産効率が低下する問題があった。なお、このように製造されたラクトン化生成物にも、二量体が0.2%未満、通常0.15%程度含有されている。
【００１３】
前記方法の改良された方法として、特許文献３には、スタチン又はその同族体のジヒドロキシ、特にアンモニウム塩形を酢酸媒質の中で、別の酸触媒なしで、また別の水又はアンモニアの除去工程なしで35〜40℃で反応させた後、水、ヘキサン、又はシクロヘキサン等の難溶性溶媒を添加し、ラクトンを形成する方法が記載されている。しかしながら、該方法も同じように、溶媒として酢酸を反応物質に比べて３〜７倍の多量を使用するため、塩基で中和しなければならず、生成された中性塩(酢酸アンモニウム(ammonium acetate))が最終のラクトン化合物に残留する余地を提供する。従って、再結晶化が必要となり、工程が煩わしく非経済的であり、ラクトン化合物と中性塩との混在により濾過状態が不良であるため、効率的な工程にならない欠点がある。なお、酢酸のみを溶媒で使用するので、加温下の酸性条件において、ラクトン環の3-ヒドロキシ基で脱水反応が進められて形成された新しい不純物が観察できる。該不純物は再結晶により効率的に除去されないので、ラクトン化合物の純度及び収率を低下させる。
【００１４】
前記特許文献２及び特許文献３による方法は、ラクトン化反応において、有機又は無機酸を使用することにより、低温で反応が行われはするが、二量体の含量の減少には限界がある。これは、一旦ラクトン化がなされた後、反応物に存在するH+がラクトン環のカルボニル基に結合して、他のラクトン化生成物と二量体とを形成し、二量体の含量の画期的な減少が根本的に不可能であるためである。
【００１５】
以上述べたように、メビン酸又はその同族体からのラクトン化合物の製造は平衡工程であるため、反応混合物から反応副産物(水及びアンモニア)を取り除くことで反応を完結させることにより高収率のラクトン化合物を得、該過程において生成される二量体の量を減少させ、高純度のラクトン化合物を製造する方法が必要である。
【００１６】
【特許文献１】
米国特許第4,820,850号
【特許文献２】
大韓民国特許公告第97-11286号(米国特許第4,916,239号)
【特許文献３】
米国特許第5,917,058号
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
このため、本発明者らは前記の従来技術の問題を解決しようと持続的な研究を行った結果、前記の諸般問題を解決できるスタチンの製造における新しいラクトン化方法を見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明の目的は、二量体の含量を画期的に減少させるだけでなく、簡便かつ経済的なラクトン化合物の製造方法を提供するためのものである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、化学式１の化合物を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイープによりラクトン化し、ラクトン生成物を結晶化する段階を含んで、化学式１の化合物を製造する方法に関する。
【００１９】
【化８】
0003802481.tif 000006
【００２０】
【化９】
0003802481.tif 000007
前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イオンであり、Rは下記化学式３のラジカルであり、ここでR1はH又はCH3である。
【００２１】
【化１０】
0003802481.tif 000008
【００２２】
本発明の製造方法によると、0.05%未満の二量体性不純物を含む化学式１の化合物、特に6(R)-[2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ(dimethylbutylyloxy))-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンが提供される。
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、混合有機溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル(ethylacetate)、酢酸イソプロピル(isopropylacetate)、アセトニトリル、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)、又はアセトンから選択される２以上のものの混合物を使用することができ、好ましくは、トルエンとアセトニトリルとの混合溶媒、又はジクロロエタンとアセトニトリルとの混合溶媒を使用することができる。前記の混合有機溶媒は、夫々の有機溶媒が１:１の容積比で混合されることが望ましい。本発明においては、混合有機溶媒を使用することにより、生成物である3-ヒドロキシラクトンが遊離酸にさらすことにより、3-ヒドロキシラクトンの3-ヒドロキシ基と遊離酸間のエステル化反応から生成される二量体(化学式1a)の量を先行技術より大いに減少させる。使用される混合有機溶媒の量は、スタチン又はその同族体のジヒドロキシ、特にアンモニウム塩形１重量部に対し40重量部であるものが望ましい。
【００２４】
ラクトン化反応は、窒素スイープ下において還流温度で行われ、反応時間は３時間程度が望ましい。
【００２５】
結晶化溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロエタン又はクロロホルム、又はこれらの混合溶媒であり、好ましくは、エタノールと水との混合溶媒、又はトルエンとシクロヘキサンとの混合溶媒である。結晶化溶媒の量は、スタチン又はその同族体のジヒドロキシ、特にアンモニウム塩形１重量部に対し、８〜10重量部の水及び８〜10重量部のエタノールの混合溶媒、又は２〜３重量部のトルエン及び19〜21重量部のシクロヘキサンの混合溶媒が望ましい。本発明において、水/エタノール及びトルエン/シクロヘキサンの溶媒量が前記の範囲から外れると、不純物の除去が容易でないだけでなく、固体の結晶性が低くなり、望ましくないことがある。
【００２６】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２７】
【実施例】
[実施例１]
6(R)-[2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ(dimethylbutylyloxy))-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(シンバスタチン)の製造
アンモニウム  7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート(2.42g,5.3mmoles)を、トルエン(50ml)とアセトニトリル(50ml)との混合溶媒中で、窒素スイープ下において80℃で３時間還流させた。反応混合物を25℃に冷却し、活性炭2.4gを添加した。30分間攪拌した後濾過し、トルエンを減圧蒸留して残留溶液の容積が５mlになるようにした。該溶液にシクロヘキサン50mlを添加して３時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、トルエン/シクロヘキサン(1:10(v/v))約20mlで洗浄した。40℃で真空乾燥させ、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物2.12g(収率:94.9%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００２８】
[実施例２]
6(R)-[2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ)-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(シンバスタチン)の製造
アンモニウム  7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート(2.42g,5.3mmoles)を、ジクロロエタン(50ml)とアセトニトリル(50ml)との混合溶媒中で、窒素スイープ下において80℃で３時間還流させた。反応混合物を25℃に冷却し、活性炭2.4gを添加した。30分間攪拌した後濾過し、トルエンを減圧蒸留した。残留溶液にエタノール21.2mlを添加し、40℃に加温した。該溶液に水21.2mlを滴加し、30分間攪拌した。結晶が生成されると４℃に冷却し、２時間攪拌した。結晶を濾過し、４℃の水/エタノール(1:1(v/v))混合溶媒20mlで洗浄した。40℃で真空乾燥させ、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物1.97g(収率:88.2%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００２９】
[実施例３]
6(R)-[2-[8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(ロバスタチン)の製造
アンモニウム  7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート(2.42g,5.5mmoles)を出発物質として使用したのを除いては、実施例１の方法と同様に標題化合物を製造した。その結果、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物2.1g(収率:93.0%)を得た。二量体の量は0.01%であった。
【００３０】
[実施例４]
6(R)-[2-[8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(ロバスタチン)の製造
アンモニウム  7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート(2.42g,5.5mmoles)を出発物質として使用したのを除いては、実施例２の方法と同様に標題化合物を製造した。その結果、純度(HPLC)が99.1%である標題化合物2.1g(収率:93.5%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の方法によると、高純度のロバスタチン又はシンバスタチンを高収率で得ることができ、特に副産物として形成される二量体の量を0.05%未満、通常0.02%以下に画期的に減らせるだけでなく、簡単かつ経済的である。