(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003765584.tif 000008
｛式中、
Ｒ1とＲ2とは、それぞれ独立的に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、又はＲ1とＲ2とは、一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環、若しくは式：
【化２】
0003765584.tif 000009
［式中、ｎとｍとは、独立的に１又は２であり、Ｘは、ＣＦ2、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3（式中、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル又はアシルである）である］で示される基を形成してもよく；
Ｑは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これらの基において各アリール基はフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルによって所望により置換されるが、
各ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリルであり、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから成る群から選択される置換基１〜２個によって置換されるものである｝で表される化合物、又はその医薬として受容することのできる塩。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2とが、一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環又は式：
【化３】
0003765584.tif 000010
［式中、ｎとｍとは、独立的に１又は２であり、Ｘは、ＣＦ2、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3（式中、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル又はアシルである）である］で示される基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2とが、一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1とＲ2とが、それぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1とＲ2とが、一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環又は式：
【化４】
0003765584.tif 000011
［式中、ｎとｍとは、独立的に１若しくは２であり、Ｘは、ＣＦ2、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ3（式中、Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル若しくはアシルである）である］で示される基を形成し；Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1とＲ2とが、一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環を形成し；Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1とＲ2とが、それぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1とＲ2とが、それぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が：
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］アゼチジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド；
２−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド；
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）インダン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−インダン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
から成る群れから選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の阻害剤であり、このようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及びＴＮＦ産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療のために標準的な非ステロイド系抗炎症薬（以下では、ＮＳＡＩＤ’Ｓ）及び鎮痛薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びアルカロイド（例えばビンクリスチン）のような細胞傷害性薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解（例えばコラーゲン崩壊）に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎（例えば、変形性関節症と慢性関節リウマチ）、組織潰瘍化（例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍）、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患（例えば、ページェット病と骨粗鬆症）、腫瘍転移若しくは浸潤並びにＨＩＶ感染に関係づけられている（Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．，５２（２）：２４４−２４８，１９９２）。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている（Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，１９９）。さらに、ＴＮＦが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している（Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２，Ｓ１１）。
本発明は式：
0003765584.tif 000002
で示される化合物と、その医薬として受容することのできる塩に関する。上記式中、
Ｒ1とＲ2とは、それぞれ独立的に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、又はＲ1とＲ2とは、一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環、若しくは式：
0003765584.tif 000003
［式中、ｎとｍとは、独立的に１又は２であり、Ｘは、ＣＦ2、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3（式中、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル又はアシルである）である］で示される基を形成してもよく；
Ｑは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、これらの基において各アリール基はフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルによって所望により置換される。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、Ｏ−アルキル基（“アルキル”は上記で定義した通りである）を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニル又はナフチルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから成る群から選択される置換基１〜３個によって置換される。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、１個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリルを包含し、所望により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから成る群から選択される置換基１〜２個によって置換される。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式ＲＣＯ（式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである）の基を包含する。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、Ｏ−アシル基（“アシル”は上記で定義した通りである）を包含する。
式Ｉの化合物はキラル中心をしてもよく、それゆえ、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2が一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環又は式：
0003765584.tif 000004
［式中、ｎとｍは独立的に１若しくは２であり、ＸはＣＦ2、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ3（式中、Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル又はアシルである）である］で示される基を形成するような化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環を形成するような化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とがそれぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル若しくはベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環又は式：
0003765584.tif 000005
［式中、ｎとｍとは、独立的に１若しくは２であり、Ｘは、ＣＦ2、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ3（式中、Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル若しくはアシルである）である］で示される基を形成し；Ｑが、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はベンゾ縮合（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル環を形成し；Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とがそれぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物を包含する。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2とがそれぞれ独立的に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであるような化合物である。
特定の好ましい式Ｉの化合物は、下記化合物を包含する：
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］アゼチジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド；
２−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド；
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）インダン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−インダン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド。
本発明は、（ａ）標準的なＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬と組み合わせた、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のための、並びに（ｂ）ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として受容することのできる塩と、医薬として受容することのできるキャリヤーとを含む前記組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス・メタロプロテアーゼ又は（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として受容することのできる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物を標準的なＮＳＡＩＤ’Ｓと鎮痛薬との組み合わせ、及び細胞傷害性抗癌剤との組み合わせにおける、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
下記反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。他に指定しない限り、反応スキームと続く考察におけるＲ1、Ｒ2及びＱは、上記で定義した通りである。
0003765584.tif 000006
0003765584.tif 000007
製造Ａの反応１では、不活性溶媒（例えばベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン）中で、式ＩＩＩのアミノ酸をベンジルアルコール及び式ＨＸの酸（式中、Ｘは好ましくは４−トルエンスルホネートである）と反応させて、対応する式Ｖのベンジルエステル酸塩を得る。反応は通常、用いる溶媒が沸騰する温度において約１時間〜約２４時間の間行われる。反応の進行中に形成される水は通常、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に回収される。
製造Ａの反応２では、塩基（例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン）と溶媒（例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物）の存在下で、スルホン酸（ＱＳＯ2ＯＨ）の反応性誘導体（例えばスルホニルクロリド（ＱＳＯ2Ｃｌ））とＶを反応させることによって、式Ｖの化合物を式ＶＩの対応化合物に転化させる。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において約１０分〜約２日の間、好ましくは約６０分間撹拌する。
製造Ａの反応３では、式ＶＩの中間体化合物を水素化分解して、式ＩＩの中間体を生成する。この反応は、水素雰囲気（好ましくは、３気圧）下、エタノール等の溶媒中で、活性炭上１０％パラジウム等の触媒を用いて行われる。この反応混合物を通常は、室温において約３０分〜約２４時間の間、好ましくは約１．５時間撹拌する。
スキーム１の反応１では、、塩基（例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン）と、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水との混合物）の存在下で、式ＱＳＯ2ＯＨ（式中、Ｑは上記で定義した通りである）のスルホン酸の反応性誘導体（例えばスルホニルクロリド（ＱＳＯ2Ｃｌ））とＩＩＩを反応させることによって、式ＩＩＩのアミノ酸化合物を式ＩＩの対応化合物に転化させる。反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において、１０分〜約２日の間、好ましくは約６０分間撹拌する。
スキーム１の反応２では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンズトリアゾールとＩＩを反応させ、次に約１５分〜約１時間の間、好ましくは約３０分間後に、反応混合物にヒドロキシルアミンを加えることによって、式ＩＩのカルボン酸を式Ｉのヒドロキサム酸化合物に転化させる。ヒドロキシルアミンは好ましくは、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩等の塩の形からその場で製造する。あるいは、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩の代わりに、ヒドロキシルアミン又はその塩の形の保護された誘導体（このとき、ヒドロキシル基はｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル又は２−トリメチルシリルエチルエーテルのように保護されている）を用いることができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基に関しては水素化分解（硫酸バリウム上５％パラジウムが好ましい触媒である）によって、又はｔｅｒｔ−ブチル保護基に関してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸とによる処理によって除去することができる。２−トリメチルシリルエチルエーテルはトリフルオロ酢酸等の強酸との反応によって、又は三フッ化ホウ素エテレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）等のフッ化物ソースとの反応によって除去することができる。ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩とのＩＩの反応は、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、（ベンズトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基との存在下において行うこともできる。反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において、約１時間〜約３日の間、好ましくは約１日間撹拌する。化合物ＩＩを化合物Ｉに転化させるための好ましい方法は、（ベンズトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミンとの存在下で、溶媒として塩化メチレンを用い、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とＩＩを反応させることである。次にＯ−ベンジル保護基を除去して式Ｉの化合物を得ることは、３気圧水素下、室温において触媒として硫酸バリウム上５％パラジウムを用い、水素化分解によって行われる。好ましい溶媒はメタノールである。反応時間は約１時間〜約５時間の範囲がよい（３．５時間が好ましい）。
ある一定の場合には、スキーム１の反応３に示すように、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩と、式ＩＶの活性化エステルとの反応によって、式Ｉの化合物を得ることが好ましい。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約室温〜約８０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃において、約１時間〜約２日の間行われる。ヒドロキシルアミンの保護誘導体又はヒドロキシルアミン保護誘導体の塩を用いる場合には、保護基の除去は上記のように行われる。式ＩＶの活性化エステル誘導体は、式ＩＩ化合物を塩化メチレンのような不活性溶媒中で、（ベンズトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミン等の塩基で処理することによって得られる（スキーム１、反応４）。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において、約１時間〜約３日の間、好ましくは約１日間撹拌する。
本発明の酸を生ずる化合物の医薬として受容することのできる塩は、塩基によって形成される塩、即ちカチオン塩であり、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウムの塩等のアンモニウム塩である。
同様に、ピリジル等の塩基性基が構造の一部を構成するときは、無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）の酸付加塩も可能である。
式Ｉの化合物又はその医薬として受容することのできる塩（以下では、本発明の化合物とも呼ぶ）がマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害することができ、その結果としてマトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療に対するそれらの有効性を発揮しうることは、下記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する：１００μｇのコラゲナーゼにつき１０μｇのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュベートして、次に５倍過剰（５０μｇ／１０μｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ。
次に、各濃度の２５μｌを９６ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに３づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、１：４に希釈され得る。陽性対照（酵素。阻害剤なし）をウェルＤ１〜Ｄ６にセットし、ブランク（酵素なし。阻害剤なし）をウェルＤ７〜Ｄ１２にセットする。
コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌにまで希釈し、次に、２５ｍｌをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中５ｍＭストックとして作り、分析緩衝液中で２０μＭに希釈する。１０μＭの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり５０μｌ基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点において測定し、次に２０分間隔で測定する。この分析は室温で、３時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３つの測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランク）を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点（通常は、約１２０分）を選択して、ＩＣ50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を用い、これらの値を１２０分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対％対照（阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×１００）としてプロットする。対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度から、ＩＣ50を決定する。
ＩＣ50が＜０．０３μＭであると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭ及び０．００３μＭの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2基質（１０μＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害剤と同じ条件下で分析する。
７２ｋＤゲラチナーゼを１ｍＭ  ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀）で１５時間４℃で活性化し、希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に希釈して、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭの分析の最終濃度を得る。各濃度を３づつ処理する。
蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点において測定し、次に２０分間隔で４時間測定する。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に測定する。ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．００３μＭの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ストロメリシン活性の阻害はＷｅｉｎｇａｒｔｅｎとＦｅｄｅｒが述べている改変分光測光分析法に基づく（Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ．とＦｅｄｅｒ，Ｊ．，Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７，４３７〜４４０（１９８５））。チオペプトリド基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ2Ｈ5］の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはＥｌｌｍａｎ試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、２６μｇのストロメリシンにつき１μｌの１０ｍｇ／ｍｌトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを３７℃において１５分間インキュベートして、次いで、１０μｌの１０ｍｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤を加えて、３７℃において１０分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
９６ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量２５０μｌの分析緩衝液（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５０ｍＭ  ＭＥＳ及び１０ｍＭ塩化カルシウム、ｐＨ６．０）で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で２５μｇ／ｍｌにまで希釈する。Ｅｌｌｍａｎ試薬（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド中１Ｍストックとして調製し、分析緩衝液で５ｍＭに希釈し、ウェル当たり５０μｌで１ｍＭ最終濃度を得る。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの５０μｌの添加が３μＭ、０．３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を３づつ完備する。
ペプチド基質の３００ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で１５ｍＭに希釈し、各ウェルへ５０μｌ添加して分析を開始する。最終濃度３ｍＭ基質を与える。ブランクはペプチド基質とＥｌｌｍａｎ試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶｍａｘプレートリーターで４０５ｎｍにおいてモニターする。
ＩＣ50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ  ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀）によって３７℃、１５時間で活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０μＭ塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。９６ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに２５μｌの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に１：４比率に希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの分析最終濃度を得る。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μｌをマイクロ蛍光プレートに３づつ加える。分析の最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭである。基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のためと同様に調製して、５０μｌを各ウェルに加えて、１０μＭの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起；４５０発光）を０時間と、５分間毎に１時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に決定する。ＩＣ50が０．００３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分析する。
ＴＮＦ産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がＴＮＦ産生を阻害し、その結果として、ＴＮＦ産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析によって示す：
抗凝固剤添加ヒト血液から、１段階Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。（２）単核細胞を二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０6／ｍｌの密度に再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中の総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
１８０μの細胞懸濁液を平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度）とを添加して、２００μｌの最終量にした。すべての条件は３づつ完備した。加湿ＣＯ2インキュベーター中で３７℃において４時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して（約２５０×ｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出し、ＴＮＦαに関してＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いて分析した。
ヒトを含めた哺乳動物への投与のため、マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のため、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な慣用的ルートを用いることができる。一般に、活性化合物は、１日に約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療されるべき対象の体重）の投与量で，好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与に責任を有する者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉（好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉）、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に５〜５０００ｐｐｍ，好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で含めることが有利である。
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用）のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは８より大きいｐＨとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。１回量として又は３回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
調製Ａ
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
氷冷４−フルオロフェノキシベンゼン（３６．９ｇ、０．１９６モル）にクロロスルホン酸（２６ｍｌ、０．３９２モル）を機械的に撹拌しながら滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において４時間撹拌した。次に、混合物を氷水中に注入した。生成物、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１８．６ｇ、３３％）を濾過によって回収して、風乾させた。
調製Ｂ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水（４０ｍｌ）中の４−ベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ、４３．１ミリモル）と水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８３ミリモル）の溶液に、イソプロパノール（６０ｍｌ）中の１−ヨード−３−メチルブタン（１１．３ｍｌ、８６．４ミリモル）の溶液を混合し、得られた混合物を２日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、１０．０ｇ（８７％）をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製Ｃ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、９．４ミリモル）と、塩化チオニル（１０ｍｌ）と、５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物を５時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、２．３４ｇ（９５％）として得た。
調製Ｄ
４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
水（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（６．５ｇ、２８．２ミリモル）と水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５ミリモル）の溶液に、イソプロパノール（４０ｍｌ）中の２−（ブロモエチル）シクロペンタン（１５．０ｇ、８４．７ミリモル）の溶液を混合し、得られた混合物を２日間還流加熱した。イソプロパノールを真空下で蒸発によって除去した。標題化合物、４．７ｇ（５７％）をイソプロパノールで洗浄しながら濾過によって回収した。
調製Ｅ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（３−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、８．６ミリモル）と、塩化チオニル（１５ｍｌ）と、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物を５時間還流加熱した。冷却後に、過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機相を分離して、水とブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油状物、２．２４ｇ（９０％）として得た。
調製Ｆ
４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
４−フルオロビフェニル（１０．２ｇ、５９ミリモル）にクロロスルホン酸（８．７ｍｌ、０．１３モル）を、氷浴中で撹拌しながら、滴加した。氷冷しながら撹拌を０．５時間続けてから、反応混合物を氷中に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収して、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。目的生成物、４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（４．３ｇ、２７％）を４’−フルオロビフェニルスルホン酸（好ましくない副生成物）から、後者を酢酸エチルから結晶化し、残留物質をヘキサンから結晶化することによって分離した。
調製Ｇ
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（５．１３ｇ、２２．１ミリモル）の溶液に、エタノール（２０ｍｌ）中の４−フルオロベンジルブロミド（３．３ｍｌ、２６．５ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を２日間還流加熱した。冷却し、静置すると、白色固体が沈殿した。沈殿した生成物、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム、４．９５ｇ（７４％）を酢酸エチルとジエチルエーテルとによって洗浄しながら濾過によって回収した。
調製Ｈ
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．５ｇ、１．６４ミリモル）の溶液に、五塩化リン（２７５ｍｇ、１．３１ミリモル）を加えた。得られた混合物を７時間加熱した。氷浴中で冷却し、水（１５ｍｌ）でクエンチした後に、混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体（１３０ｍｇ、２６％）として得た。
調製Ｉ
４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
クロロフェノキシベンゼン（１２．６ｍｌ、７３．４ミリモル）に室温において撹拌しながら、クロロスルホン酸（９．７ｍｌ、０．１４７モル）を滴加した。添加が終了したときに、混合物を室温において１時間撹拌してから、氷水中に注入した。固体を濾過によって回収し、風乾させ、石油エーテルと酢酸エチルから再結晶して、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７．４３ｇ、３３％）を得た。
実施例１
１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）ジオキサン（９０ｍｌ）と水（９０ｍｌ）中の１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（６．０ｇ、４６．５ミリモル）とトリエチルアミン（１４ｍｌ、１００ミリモル）の溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．６ｇ、５１．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において４時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって２回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体を得て、これをクロロホルムと共に磨砕して、１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸を白色固体、５．４２ｇ（３９％）として得た。
（Ｂ）塩化メチレン（１２０ｍｌ）中の１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（４．６５ｇ、１５．２ミリモル）とトリエチルアミン（２．５ｍｌ、１７．９ミリモル）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７．４ｇ、１６．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において２．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液と、水と、ブラインとによって連続的に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルを黄色固体として得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ、３０ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、２０ミリモル）とを加えた。この混合物を油浴中で５０℃において２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を濾過して、白色固体を回収した。濾液を０．５Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを濾過によって単離した固体と一緒にして、酢酸エチルと共に磨砕して、１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ベンジルオキシアミドを白色固体、２．９２ｇ（４７％）として得た。
（Ｃ）メタン（２００ｍｌ）中の１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ベンジルオキシアミド（１．５０ｇ、３．７１ミリモル）の溶液を５％パラジウム−硫酸バリウム（０．７５ｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカー中で３気圧において３．５時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体、１．１３ｇ（９７％）として得た。ＭＳ：３１３（Ｍ−１）．
実施例１に述べた方法と同様な方法によって、示した試薬を用いて実施例２〜８の標題化合物を調製した。
実施例２
１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸；４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：３２７（Ｍ−１）．
実施例３
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：３９３（Ｍ−１）．分析：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ5Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ５４．１９，Ｈ４．９３，Ｎ７．０２．実測値：Ｃ５４．２０，Ｈ５．１３，Ｎ７．０８．
実施例４
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸；４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．クロロホルムから再結晶．ＭＰ：１７４℃；ＭＳ：４０７（Ｍ−１）．
実施例５
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸；４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＰ：１８４℃；ＭＳ：３６５（Ｍ−１）；分析：Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ5Ｓとしての計算値：Ｃ５２．４５，Ｈ４．１３，Ｎ７．６５．実測値：Ｃ５２．２０，Ｈ４．３４，Ｎ７．４４．
実施例６
１−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド．クロロホルムから再結晶．ＭＰ：１５９℃；ＭＳ：３７７（Ｍ−１）．
実施例７
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸；４−（フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：３７９（Ｍ−１）．
実施例８
１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸；４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：３７９（Ｍ−１）．
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド
（Ａ）ジオキサン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（１２．０ｇ、５２．２ミリモル）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１．９ｇ、５７．６ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。次に、トリエチルアミン（１８．２ｍｌ、０．１３モル）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温において２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水中に入れた。水性層を分離し、酢酸エチルによって２回抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、１Ｎ塩酸水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ、黄色油状物（１９．３ｇ）を得て、その一部（１０ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、３：７酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に、２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステルを白色固体、６．５９ｇ（６７％）として得た。
（Ｂ）エタノール（８０ｍｌ）中の２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．１３ミリモル）の溶液を１０％パラジウム−炭素（０．１７ｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカー中で３気圧において１．５時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸を白色固体、１．０９ｇ（９６％）として得た。
（Ｃ）塩化メチレン（１２０ｍｌ）中の２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（１．０８ｇ、３．９５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．８ミリモル）と、（ベンジルトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６ｇ、５．８８ミリモル）と、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９５ｇ、５．９５ミリモル）とを順次加えた。得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に入れた。この溶液を１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、ブラインとによって順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、油状物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーし、１：２酢酸エチル／ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド（１．４１ｇ、９５％）、白色固体を得た。
（Ｄ）メタノール（８０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド（１．４０ｇ、３．７０ミリモル）の溶液を５％パラジウム−硫酸バリウム（０．７５ｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカー中で３気圧において１．５時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって、触媒を除去し、濾液を濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドを白色固体、１．０６ｇ（１００％）として得た。ＭＰ：１２２〜１２５℃．ＭＳ：２８９（Ｍ＋１）；分析：Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：Ｃ，４５．８２；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．７２；実測値：Ｃ，４５．８８；Ｈ，５．６０；Ｎ，９．６９．
実施例９に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例１０〜１２の標題化合物を調製した。
実施例１０
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩；４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＰ：１３３〜１３４℃．ＭＳ：３６９（Ｍ＋１）．分析：Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5Ｓとしての計算値：Ｃ，５２．１７；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．６０；実測値：Ｃ，５２．２１；Ｈ，４．８３；Ｎ，７．８０．
実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−［４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−ピロピオンアミド
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩；４−（３−メチルブトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド．酢酸エチル／ヘキサンから再結晶．ＭＰ：１２６．５〜１２８℃．ＭＳ：３４３（Ｍ−１）．分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：Ｃ，５２．３１；Ｈ，７．０２；Ｎ，８．１３；実測値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．１６．
実施例１２
２−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩；４−（２−シクロペンチルエトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド．酢酸エチル／ヘキサンから再結晶．ＭＰ：１２６〜１２７℃．ＭＳ：３６９（Ｍ−１）．分析：Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，７．０７；Ｎ，７．５６；実測値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．３８．
実施例１３
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド
（Ａ）１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）とジオキサン（４５ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロピオン酸（２．０ｇ、１９．４ミリモル）の溶液に、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルクロリド（８．４１ｇ、３２．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物に追加の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を加えて、次に、これをジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を１Ｎ塩酸溶液によって酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル画分をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオン酸を白色固体（２．１８ｇ、３４％）として得た。
（Ｂ）塩化メチレン（１６０ｍｌ）中の２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオン酸（１．６０ｇ，４．９１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．５ミリモル）と、（ベンジルトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４ｇ、５．４１ミリモル）と、Ｏ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２ｇ、５．４１ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れた。この溶液を水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥後に、溶媒を蒸発させて、白色泡状物を得て、これからシリカゲル上でクロマトグラフィーし、３：２酢酸エチル／ヘキサンによって溶出することによって、目的生成物、２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシ）−プロピオンアミド（２２０ｍｇ、１０％）白色固体を単離した。
（Ｃ）２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシ）−プロピオンアミド（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）をトリフルオロ酢酸中に溶解し、得られた溶液を室温において１６時間撹拌した。メタノールによって追跡しながら、トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させて、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド、黄色油状物（６０ｍｇ、９７％）を得て、これをエタノールから結晶化した。ＭＰ：１６５〜１６６℃．ＭＳ：３４２（Ｍ＋１）．
実施例１３に述べた方法と同様な方法によって示した試薬を用いて、実施例１４〜１５の標題化合物を調製した。
実施例１４
１−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルクロリド．ＭＳ：３６８（Ｍ＋１）．
実施例１５
１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸；４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：３８１（Ｍ−１）．