(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法。この方法は式Ｉ
【化１】
0003769192.tif 000013
の安息香酸及び式II
【化２】
0003769192.tif 000014
のアニリンをアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを用いて反応させて式III
【化３】
0003769192.tif 000015
の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸を形成させる段階からなり、式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、又はＮＯ2である。
【請求項２】
アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドが安息香酸について３当量又はそれより多い請求項１に記載の方法。
【請求項４】
安息香酸の２位のハロゲン置換基がフッ素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応は極性非プロトン性溶媒中で−７８℃ないし２５℃で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
安息香酸が２,３,４−トリフルオロ安息香酸でありそしてアニリンが２−クロロ−４−ヨードアニリンである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
安息香酸及びアニリンが１：１モル比で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
アニリンの上の１つ又はそれより多い置換基Ｒが電子供与基である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
電子供与基が−ＯＣＨ3である請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は安息香酸及びアニリンの結合による２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミンは癌、再発狭窄症、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を含む増殖性疾患の治療のための選択的ＭＥＫ−１阻害剤として開発されている。例えば、１９９７年７月１日に提出された米国特許出願第６０／０５１,４４０号、又は１９９９年１月１４日に公開されたＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ ９９／０１４２６号が参照され、前記文献は参照により本明細書に組み入れる。２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミンを製造するために必要な中間物質の一つは２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸である。本発明は２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法を提供するものである。
【０００３】
【発明の要約】
本発明は２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法を提供し、この方法は式Ｉ
【化４】
0003769192.tif 000002
の安息香酸及び式II
【化５】
0003769192.tif 000003
のアニリンをアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドと反応させて式III
【化６】
0003769192.tif 000004
の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸を形成させる段階からなり、式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、又はＮＯ2である。
【０００４】
本発明の好ましい実施態様においては、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である。
本発明の別の好ましい実施態様においては、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドは安息香酸に関して約３当量又はそれより多い。
【０００５】
本発明の別の好ましい実施態様においては、安息香酸の２位のハロゲン置換基はフッ素である。
本発明の別の好ましい実施態様においては、反応を極性非プロトン性溶媒中で約−７８℃ないし約２５℃で実行する。
もっと好ましい実施態様においては、溶媒はテトラヒドロフランである。
【０００６】
本発明の別の好ましい実施態様においては、安息香酸は２,３,４−トリフルオロ安息香酸でありそしてアニリンが２−クロロ−４−ヨードアニリンである。
本発明の別の好ましい実施態様においては、安息香酸及びアニリンは約１：１モル比で存在する。
【０００７】
本発明の別の好ましい実施態様においては、アニリンの上の１つ又はそれより多い置換基Ｒが電子供与基である。
本発明の別の好ましい実施態様においては、アニリンの電子供与基は−ＯＣＨ3である。
【０００８】
【発明の詳述】
本発明は２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法を提供する。この方法は式III
【化７】
0003769192.tif 000005
の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸を形成させるためアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを塩基として使用する式Ｉ
【化８】
0003769192.tif 000006
の安息香酸及び式II
【化９】
0003769192.tif 000007
のアニリンの結合からなる。
【０００９】
この結合反応は好ましくは安息香酸及びアニリンのそれぞれを約１当量使用する。従って、安息香酸のアニリンに対するモル比は約１：１である。その他に、約３当量のアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドの使用が好ましい；しかしながら、３当量より多量のアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを使用することも可能である。換言すると、安息香酸又はアニリンの各１モルに対して約３モルのアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドが一般的に使用される。リチウムヘキサメチルジシラジドはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドとも称し、このものはAldrich, Milwaukee, WIから購入することができる。
【００１０】
塩基としてアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドの選択は重要であり、なぜならこの塩基はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドでない他の塩基と比較した場合得られる２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の収率に予期しないそして驚くべき増加をもたらすからである。最も好ましいアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドはリチウム ヘキサメチルジシラジドである。
【００１１】
安息香酸及びアニリンの結合反応は単一容器方法で又は多重容器方法で実行することができる。結合反応を実行する他の方法及び順序はこの技術分野の熟練者が容易に決めることができる。３つの方法を下記に詳細に説明する。
【００１２】
第一の方法はＡ法と呼び、二容器法である。第一のフラスコで、ＬｉＨＭＤＳ（１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の安息香酸（１当量）の溶液に−７８℃で添加した。
第二のフラスコでは、ＬｉＨＭＤＳ（２当量）をＴＨＦ中のアニリン（１当量）の溶液に−７８℃で添加した。第一のフラスコの内容物を第二のフラスコに移しそして得られた混合物を一晩置いて周囲温度に到達させた。次いで生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００１３】
第二の方法はＢ法と呼び、一容器法である。安息香酸（１当量）及びアニリン（１当量）の両方をＴＨＦに溶解した。溶液を−７８℃に冷却しそしてＬｉＨＭＤＳを添加し、そして混合物を一晩置いて周囲温度に到達させた。次いで生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００１４】
第三の方法はＣ法と呼び、二容器法である。Ｃ法は３当量のＬｉＨＭＤＳをＴＨＦ中でアニリンに次いでＴＨＦ中の安息香酸の溶液を添加することを除いて、Ａ法と同様である。
種々な安息香酸と種々なアニリンとの結合の結果を下の表１に示す。
【００１５】
【表１】
0003769192.tif 000008
【００１６】
アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド塩基はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドでない他の塩基と比較した場合２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の予期しない優れた収率を与える。例えば、２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び４−ヨード−２−メチルアニリンの反応において、収率はＬｉＨＭＤＳ使用は８４％であったが、リチウム ジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）使用は２８％に過ぎなかった。さらに、ＮａＨ又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用した場合反応は認められなかった。これらの比較試験の結果を下の表２に示す。
【００１７】
【表２】
0003769192.tif 000009
【００１８】
その他に、使用する塩基の量が重要である。当量数を３から２に減らすと２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の収率は減少する。結果を表３に示す。３当量を超える塩基の使用は収率に有意な効果を示さなかった。
【００１９】
【表３】
0003769192.tif 000010
【００２０】
安息香酸の上のカルボン酸基に関するハロゲン原子の位置も重要である。例えば、２−フルオロ安息香酸のみアニリンと反応して適当な２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸を与える。表４は安息香酸の上のカルボン酸基に関するハロゲン原子の位置の変化の結果を示す。
【００２１】
【表４】
0003769192.tif 000011
【００２２】
かくして、２−フルオロ安息香酸及びｐ−アニシジンの間の反応は７１％で所望の生成物をもたらした。これと対照的に、４−フルオロ安息香酸を使用した場合、何の反応も認められなかった。
【００２３】
アニリン環の上の置換基も得られる２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の収率に影響を与える。例えば、電子供与基、例えば−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジアルキルアミン、又は−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、及びこの技術分野の熟練者によく知られたその他の基の存在はアニリンの反応性を増しそしてその結果２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸のより高い収率をもたらす。もし電子求引基例えばニトロ、カルボニル（アルデヒド及びケトンの両方）、エステル及びニトリル、並びにこの技術分野の熟練者によく知られたその他の基がアニリンの置換基である場合、反応性は低下しそして２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の収率は減少する。これらの知見を表５に纏めて示す。
【００２４】
【表５】
0003769192.tif 000012
【００２５】
その他に、安息香酸の上に電子求引基の存在は安息香酸とアニリンとの反応性を高めることができ、そしてその結果、得られる２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の収率が増加する。
【００２６】
反応は一般に溶媒中で進行させる。最も好ましい溶媒は極性、非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン及びジエチルエーテルである。反応温度は最大の収率が得られるように選ぶ。適当な温度はこの技術分野の熟練者が容易に選択することができる。好ましい温度範囲は約−７８℃ないし約２５℃である。
【００２７】
本明細書に示した実施例は本発明を例証するためのものでありそしていかなる意味においても明細書又は特許請求の範囲を限定するためではない。