(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体又はその塩類を有効成分とするモルヒネ型依存薬誘発薬物依存症、コカイン型依存薬誘発薬物依存症又はアンフェタミン型依存薬誘発薬物依存症の予防又は治療剤。
【化１】
0003752580.tif 000009
［式中、Ｒ１は低級アルコキシ基を示す。Ｒ２は低級アルコキシ基を示す。Ａは低級アルキレンを示す。Ｂは低級アルキレンを示す。］
【請求項２】
下記式［II］で表される化合物又はその塩類を有効成分とするモルヒネ型依存薬誘発薬物依存症、コカイン型依存薬誘発薬物依存症又はアンフェタミン型依存薬誘発薬物依存症の予防又は治療剤。
【化２】
0003752580.tif 000010
【請求項３】
モルヒネ型依存薬誘発薬物依存症がモルヒネ誘発薬物依存症であり、コカイン型依存薬誘発薬物依存症がコカイン誘発薬物依存症であり、アンフェタミン型依存薬誘発薬物依存症がメタンフェタミン誘発薬物依存症である請求項１又は２記載の薬物依存症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体を有効成分とする薬物乱用による薬物依存症の予防又は治療に有用な薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬物依存は、生体と薬物の相互作用によって変化した中枢神経系の機能的適応状態と考えられる。薬物依存には、薬物の精神的な効果に依存する精神依存と退薬による不快な生体反応（退薬症候）を避けるための身体依存がある。薬物依存に必ず認められるのは、摂取経験した薬物への精神依存と薬物を求める強い衝動であるとされる（ファルマシア, 34, 900-904 (1998)）。
【０００３】
薬物乱用による薬物依存の恐ろしさは、大きな社会問題のひとつとなっている。薬物依存の本態である精神依存とその症状である渇望に対する直接的な治療法はまだ存在しない（ファルマシア, 34, 905-909 (1998)）。現在、依存の薬物療法としてコカインのアゴニスト療法などが活発に研究されている（ファルマシア, 34, 877-882 (1998)）。
【０００４】
依存性薬物は、主作用あるいは副作用としていずれも中枢神経系に作用する薬であり、大きく分類すると、オピオイド性鎮痛薬、中枢神経系抑制薬、中枢神経系興奮薬及び精神異常発現薬に分けられる。
【０００５】
オピオイド性鎮痛薬には、アヘン、それに含まれるモルヒネ、コデイン、モルヒネから半合成されるヘロイン、これらと類似の薬理作用及び依存性を有するペチジンやメサドンなどの合成麻薬性鎮痛薬、及びペンタゾシンやブプレノルフィンなどの拮抗性鎮痛薬がある。
【０００６】
中枢神経系抑制薬には、バルビツール酸誘導体、メタカロン、ベンゾジアゼピン誘導体、抱水クロラールなどの睡眠薬、メプロバメートやベンゾジアゼピン誘導体などの抗不安薬、シンナーなどの有機溶剤、及びアルコールなどがある。
【０００７】
中枢神経系興奮薬には、代表的な麻薬の一つであるコカイン、覚せい剤のアンフェタミン類、食欲抑制薬のフェンメトラジン、その他興奮薬のメチルフェニデート、ピプラドロールなど、及び嗜好品含有薬のニコチン、カフェインなどがある。
【０００８】
精神異常発現薬には、ＬＳＤ、ＤＯＭ（２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシ−4−メチル）フェニルプロパン）及びメスカリンなどの幻覚発現薬、ＰＣＰ （フェンサイクリジン）及び大麻などがある（NEW薬理学、606-611頁、南江堂、1989）。
【０００９】
また、依存性薬物は、その耐性・依存性の交叉性の有無によっても分類される。モルヒネ型依存薬としてモルヒネ、コデイン、メサドン、ペチジンなど、バルビツレート・アルコール型依存薬としてバルビツレート、アルコール、弱トランキライザーなど、コカイン型依存薬としてコカイン、アンフェタミン型依存薬としてアンフェタミン、メタンフェタミンなど、大麻型依存薬としてマリワナ、ハシシュなど、幻覚薬型依存薬としてＬＳＤ−２５、メスカリン、サイロシビンなど、有機溶剤型依存薬としてトルエン、アセトン、四塩化炭素などが知られている（オピオイド、118-120頁、化学同人、1991）。
【００１０】
本発明の有効成分である１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体は、σ受容体に対し強い親和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴う疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用であることが報告され（特開平７−８９９４９号）、網膜神経細胞保護作用を示すことより、眼疾患、特に、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症等の網膜疾患や緑内障の予防又は治療剤として有用であることが報告されている（特開平１０−１２０５６９号）。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体の薬物依存に関する研究は、未だなされておらず、非常に興味のある課題である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体の新たな薬理作用を見いだすべく鋭意研究を行ったところ、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体が、薬物依存に対して抑制作用を示すことを見いだした。すなわち、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体が、モルヒネ型依存薬誘発薬物依存症、コカイン型依存薬誘発薬物依存症又はアンフェタミン型依存薬誘発薬物依存症の予防又は治療剤として有用であることを見いだすに至った。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその塩類を有効成分とするモルヒネ型依存薬誘発薬物依存症、コカイン型依存薬誘発薬物依存症又はアンフェタミン型依存薬誘発薬物依存症の予防又は治療剤に関する。
【００１４】
【化３】
0003752580.tif 000002
【００１５】
［式中、Ｒ1は低級アルコキシ基を示す。Ｒ2は低級アルコキシ基を示す。Ａは低級アルキレンを示す。Ｂは低級アルキレンを示す。］
上記で規定した基をさらに詳細に説明する。低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素原子１〜６個の低級アルコキシ基を示し、低級アルキレンとは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等の炭素原子１〜６個の低級アルキレンを示す。
【００１６】
好ましい例としては、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物又はその塩類が挙げられる；
(1a)Ａが炭素数２〜４個の低級アルキレンを示す；及び／又は
(2a)Ｂが炭素数２〜４個の低級アルキレンを示す。
【００１７】
すなわち、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)の化合物又はその塩類、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2a)の化合物又はその塩類、及び
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)及び(2a)の組合わせからなる化合物又はその塩類である。
【００１８】
特に好ましい例としては、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物又はその塩類が挙げられる；
(1b) Ｒ1がメトキシ基を示す；及び／又は
(2b) Ｒ2がメトキシ基を示す。
【００１９】
すなわち、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)の化合物又はその塩類、
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2b)の化合物又はその塩類、及び
・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)及び(2b)の組合わせからなる化合物又はその塩類である。
【００２０】
特に好ましい化合物の具体例として下記式［II］で示される１−［２−（３、４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、又は、その塩類が挙げられる。
【００２１】
【化４】
0003752580.tif 000003
【００２２】
上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。また、上記化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
【００２３】
本発明は薬物乱用による薬物依存症に広く適用できるものであり、特定の薬物依存症に限定されるものではない。
【００２４】
薬物の精神的依存形成能の有無あるいは強弱を検定する方法として、古くから被験薬に対する選択摂取行動あるいは自己摂取行動の観察が行われてきたが、近年、比較的簡便で、しかも信頼性の高い方法として、条件づけ場所嗜好性（conditioned place preference）に対する効果を指標とする方法（ＣＰＰ法）が応用されている（オピオイド、118-120頁、化学同人、1991）。本発明者等は 、この条件づけ場所嗜好性試験法（ＣＰＰ法）を用いて、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体存在下、依存性薬物の精神的依存形成能の有無あるいは強弱を調べた。詳細は、薬理試験の項で説明するが、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体は、依存性薬物の精神的依存形成能に対し優れた抑制効果を示し、依存性薬物の乱用に起因する薬物依存症の予防又は治療に有用であることが見いだされた。
【００２５】
薬物の投与剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤などが挙げられ、それらの製剤は汎用される技術を用いて調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤を調製するには、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて化合物［Ｉ］又はその塩類を製剤化することができる。
【００２６】
投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、経口剤であれば通常１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回又は数回に分け投与すればよい。
【００２７】
以下、実施例として薬理試験を示す。
【００２８】
【薬理試験】
Suzukiらの報告（Life Sciences, 57, 1277-1284 (1995)）に準じて、条件づ け場所嗜好性試験（conditioned place preference test：ＣＰＰ法）を用い、 依存性薬物の精神的依存形成能に対する１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体の影響を調べた。
【００２９】
【実施例１】
依存性薬物の精神的依存形成能に対する被験化合物の影響
（使用動物）
体重約２５０ｇ、５．５週齢のＳＤ系雄性ラット（一群８匹）を使用した。
【００３０】
（装置）
直方体のボックスが長さ中央でスライド式仕切壁によって２つの区画室に分けられ、一方の区画室が白色に、他方の区画室が黒色になされている装置を使用した。
【００３１】
（被験化合物及び依存性薬物調製液）
被験化合物及び依存性薬物は生理食塩液に溶解して使用した。
【００３２】
（投与方法）
被験化合物調製液（１ｍｇ／ｍｌ及び３ｍｇ／ｍｌ）はラットに皮下投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。依存性薬物調製液は、モルヒネ投与群（生理食塩液及び８ｍｇ／ｍｌの塩酸モルヒネ溶液）で皮下投与、コカイン投与群（生理食塩液及び４ｍｇ／ｍｌの塩酸コカイン溶液）及びメタンフェタミン投与群（生理食塩液及び２ｍｇ／ｍｌの塩酸メタンフェタミン溶液）で腹腔内投与した（各々１ｍｌ／ｋｇ）。
【００３３】
（場所条件づけの方法（place conditioned procedure））
pre-conditioning：仕切壁を取り除いたボックス内にラットを入れ、１５分の間に、白の区画室及び黒の区画室にそれぞれ滞在した時間を累積的に測定し、両者の差からラットが長く滞在した方の区画室における滞在時間を求めた（ｐｒｅ値）。この操作を１日１回３日間行った。
【００３４】
conditioning（条件づけ）：仕切壁でボックスを２つの区画室に分けておき、ラットに被験化合物調製液を投与し、その３０分後に、更に依存性薬物調製液を投与して、pre-conditioningで滞在時間が短かった方の区画室内にラットを５０分間閉じ込めた。翌日、ラットに生理食塩液のみを投与して、今度は滞在時間が長かった方の区画室内にラットを５０分間閉じ込めた。このような訓練を３回繰り返した（２×３日間）。
【００３５】
post-conditioning： ボックスから仕切壁を取り除き、条件づけしたラットをボックスに入れた後、１５分間に白の区画室及び黒の区画室にそれぞれどれだけの時間滞在するかを累積的に測定し、両者の差からラットが長く滞在した方の区画室における滞在時間を求めた（ｐｏｓｔ値）。
【００３６】
（測定法）
赤外線センサーを用いて、ラットの各区画室での滞在時間を累積的に測定した。
【００３７】
（データ解析）
依存性薬物の精神依存形成能は条件づけした薬物の動機づけ効果
（motivational effect）を示すＣＰＰ score（秒）を指標として評価した。
【００３８】
ＣＰＰ score（秒）＝ｐｏｓｔ値（秒）−ｐｒｅ値（秒）
【００３９】
依存性薬物の精神依存形成能に対する被験化合物の影響は、抑制率（％）として下記の式により求めた。
【００４０】
抑制率（％）＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ：生理食塩液投与群のＣＰＰ score（秒）
Ｂ：被験化合物投与群のＣＰＰ score（秒）
【００４１】
（結果）
依存性薬物の例として塩酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸メタンフェタミンを、被験化合物の例として下記式［III］で表される１−［２−（３，４−ジメト キシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン・二塩酸塩（以下、化合物Ａとする）をそれぞれ用い、実験を行った。この結果を表１に示す。
【００４２】
【化５】
0003752580.tif 000004
【００４３】
【表１】
0003752580.tif 000005
【００４４】
表１からわかるように、化合物Ａを投与するといずれの投与群においても、条件付けした薬物の動機づけ効果（motivational effect）に対する抑制率は用量 依存的に上昇し、化合物Ａは依存性薬物の精神的依存形成能を明らかに抑制した。
【００４５】
【実施例２】
被験化合物及び依存性薬物の精神的依存形成能試験
（使用動物）
体重約２５０ｇ、５．５週齢のＳＤ系雄性ラット（一群８匹）を使用した。
【００４６】
（装置）
直方体のボックスが長さ中央でスライド式仕切壁によって２つの区画室に分けられ、一方の区画室が白色に、他方の区画室が黒色になされている装置を使用した。
【００４７】
（被験化合物及び依存性薬物調製液）
被験化合物及び依存性薬物は生理食塩液に溶解して使用した。
【００４８】
（投与方法）
被験化合物調製液（０．３ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ及び３ｍｇ／ｍｌの溶液）は、ラットに皮下投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。依存性薬物調製液は、モルヒネ投与群（２ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ及び８ｍｇ／ｍｌの塩酸モルヒネ溶液）で皮下投与、コカイン投与群（２ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ及び８ｍｇ／ｍｌの塩酸コカイン溶液）及びメタンフェタミン投与群（１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ及び４ｍｇ／ｍｌ）で腹腔内投与した（各々１ｍｌ／ｋｇ）。生理食塩液は各投与群の投与方法と同じ方法にて投与した（各々１ｍｌ／ｋｇ）。
【００４９】
（場所条件づけの方法（place conditioned procedure）及び測定）
pre-conditioning：仕切壁を取り除いたボックス内にラットを入れ、１５分の間に、白の区画室及び黒の区画室にそれぞれ滞在した時間を累積的に測定し、両者の差からラットが長く滞在した方の区画室における滞在時間を求めた（ｐｒｅ値）。この操作を１日１回３日間行った。
【００５０】
conditioning（条件づけ）：仕切壁でボックスを２つの区画室に分けておき、依存性薬物調製液又は被験化合物調製液をラットに皮下投与して、
pre-conditioningで滞在時間が短かった方の区画室内にラットを５０分間閉じ込めた。翌日、ラットに生理食塩液を皮下投与して、今度は滞在時間が長かった方の区画室内にラットを５０分間閉じ込めた。このような訓練を３回繰り返した（２×３日間）。
【００５１】
post-conditioning： ボックスから仕切壁を取り除き、条件づけしたラットをボックスに入れた後、１５分間に白の区画室及び黒の区画室にそれぞれどれだけの時間滞在するかを累積的に測定し、両者の差からラットが長く滞在した方の区画室における滞在時間を求めた（ｐｏｓｔ値）。
【００５２】
（測定法）
赤外線センサーを用いて、ラットの各区画室での滞在時間を累積的に測定した。
【００５３】
（データ解析）
精神依存形成能は条件づけした薬物の動機づけ効果を示すＣＰＰ score（秒）を指標として評価した。
【００５４】
依存性薬物及び被験化合物の条件づけした薬物の動機づけ効果は、下記の式により求めた。
【００５５】
ＣＰＰ score（秒）＝ｐｏｓｔ値（秒）−ｐｒｅ値（秒）
【００５６】
（結果）
塩酸モルヒネ及び塩酸コカインを用いた試験結果を表２に、塩酸メタンフェタミンを用いた試験結果を表３に、被験化合物として化合物Ａを用いた試験結果を表４に示す。
【００５７】
【表２】
0003752580.tif 000006
【００５８】
【表３】
0003752580.tif 000007
【００５９】
表２，３からわかるように、依存性薬物モルヒネ、コカイン又はメタンフェタミンを投与すると条件づけした薬物の動機づけ効果（ＣＰＰ score（秒））はプラスを示し、これらの依存性薬物に欲求効果（精神的依存形成能）が存在することを示した。
【００６０】
【表４】
0003752580.tif 000008
【００６１】
一方、表４からわかるように、化合物Ａを投与すると条件づけした薬物の動機づけ効果（ＣＰＰ score（秒））はどの投与量においても存在せず、化合物Ａに精神的依存形成能が存在しないことを示した。
【００６２】
【発明の効果】
以上のことから、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体は薬物依存性薬物の精神的依存形成能に対して抑制作用を有しており、薬物乱用による薬物依存症の予防又は治療剤として有用であることが認められた。