(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）パロキセチンまたは（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ターシャリーブチルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチルピペリジンをイソプロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物を、２０℃における相対湿度が１０％以下の雰囲気中で常圧以下で２０〜６０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が８〜１５重量％となるまで乾燥させた後、
（Ｂ）該パロキセチン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させること
を特徴とするパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。さらに詳しくは、イソプロピルアルコールの残存量を低減させるパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
パロキセチン塩酸塩無水和物などのパロキセチン塩酸塩は、抗うつ剤として有用な化合物である。
【０００３】
従来、パロキセチンをイソプロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物にはイソプロピルアルコールが含まれているため、その結晶形が崩れないようにするために、８０℃よりも低い温度に温度調節された真空オーブンなどを用いた真空乾燥法によって乾燥されている。
【０００４】
しかしながら、前記乾燥法でパロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させた場合、該パロキセチン塩酸塩無水和物に含有されているイソプロピルアルコールを十分に除去することが困難であるため、イソプロピルアルコールの含有量が５重量％以下となるように乾燥させるのに約１００時間以上という長時間を要するという欠点がある。
【０００５】
そこで、前記欠点を解消しうる方法として、イソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物を単離し、真空下で乾燥し、遊離または非結合のイソプロピルアルコールを除去した後、結合しているイソプロピルアルコールを水または超臨界二酸化炭素のような置換剤で置換する方法が提案されている〔特開平８−２４５６２０号公報９欄１〜９行〕。
【０００６】
しかしながら、前記方法において、置換剤として水（水蒸気）を用いた場合、パロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物への結晶変換を生じるおそれがあるとともに、水（水蒸気）での置換後には、さらに置換された水分を真空乾燥などにより除去しなければならないという煩雑な操作を必要とするという欠点がある。また、置換剤として、超臨界二酸化炭素を用いる場合、該超臨界二酸化炭素を製造する際には、二酸化炭素を２５００ｐｓｉ（１７０気圧）程度の高圧にする必要があるので〔同２０欄１９〜３８行〕、大がかりな超臨界二酸化炭素の製造装置を要するという欠点がある。
【０００７】
前記したように、従来のパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥法によれば、煩雑な操作や大がかりな装置を必要とするため、生産効率面で劣るという欠点がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピルアルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を短時間で効率よく低減させることができるパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、
（Ａ）パロキセチンまたは（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ターシャリーブチルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチルピペリジンをイソプロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物を、２０℃における相対湿度が１０％以下の雰囲気中で常圧以下で２０〜６０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が８〜１５重量％となるまで乾燥させた後、
（Ｂ）該パロキセチン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させること
を特徴とするパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の乾燥方法においては、前記したように、
（Ａ）パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるまで乾燥させた後、
（Ｂ）該パロキセチン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させる
という、２段階の乾燥工程が採られている。
【００１１】
前記パロキセチン塩酸塩無水和物は、例えば、パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールに溶解させたのち、該パロキセチン化合物と塩化水素とを反応させる方法などにより、パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得ることができる。このパロキセチン塩酸塩無水和物には、通常、イソプロピルアルコールが３０〜７０重量％程度含まれている。
【００１２】
前記パロキセチン化合物としては、例えば、パロキセチン、Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルパロキセチンなどがあげられる。
【００１３】
パロキセチン化合物との反応に使用される塩化水素量は、通常、パロキセチン化合物１モルに対して１〜５モル程度であることが好ましい。
【００１４】
パロキセチン化合物の量は、特に限定がないが、通常、前記イソプロピルアルコール１００重量部に対して５〜６０重量部程度であることが好ましい。
【００１５】
パロキセチン化合物と塩化水素との反応時の温度は、通常、常温からイソプロピルアルコールの沸点までの範囲内にあればよい。
【００１６】
本発明においては、前記イソプロピルアルコールとしては、該イソプロピルアルコール単独であってもよく、また本発明の目的が阻害されない範囲内で、例えば、他の有機溶媒や有機酸などを含むものであってもよい。
【００１７】
なお、反応時間には特に限定がなく、通常、反応が終了するまで反応を行なえばよい。
【００１８】
かくして生成したパロキセチン塩酸塩無水和物の反応溶液には、不純物が含まれている場合がある。その場合、かかる不純物を除去するために、前記反応溶液に活性炭処理を施せばよい。
【００１９】
次に、前記反応溶液を徐冷することにより、比較的大きく、濾過性が良好なパロキセチン塩酸塩無水和物を結晶として得ることができる。
【００２０】
かくして得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶には、イソプロピルアルコールが含まれており、このイソプロピルアルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶は、熱的に非常に不安定である。
【００２１】
例えば、前記イソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を８０℃以上の温度で乾燥させた場合、含有されているイソプロピルアルコールにより、そのパロキセチン塩酸塩無水和物（結晶）の一部が溶解し、結晶形が崩れたり、所望の結晶形を有しないようになる〔後述の比較例２参照〕。
【００２２】
本発明においては、まずこのイソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるまで乾燥させる。
【００２３】
本発明においては、かかる操作が採られている点に、１つの大きな特徴がある。すなわち、前記操作が採られていることにより、前記パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際には、従来のように、イソプロピルアルコールを水（水蒸気）で置換するときにパロキセチン塩酸塩無水和物がパロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物に変換するおそれがなく、また超臨界二酸化炭素で置換するときに超臨界二酸化炭素を発生させるための加圧装置、圧力容器などの大がかりな設備を必要としないという優れた効果が発現されるのみならず、前記操作を行なった後に、引き続いて該パロキセチン塩酸塩無水和物を８０℃以上に加熱しても、その結晶形が崩れないという優れた効果が発現される。
【００２４】
前記実質的に水分を含有しない雰囲気とは、かかる雰囲気の相対湿度（２０℃）が１０％以下、好ましくは５％以下であることを意味する。前記実質的に水分を含有しない雰囲気としては、例えば、乾燥空気をはじめ、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスなどがあげられる。これらの中では、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスは、実質的に水分を含有しない雰囲気を容易に形成させることができるので、好ましい。
【００２５】
前記実質的に水分を含有しない雰囲気中でパロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際には、該雰囲気の圧力は常圧以下であればよい。乾燥方法として、通風乾燥のように開放系での乾燥方法および減圧乾燥のような閉鎖系での乾燥方法がある。閉鎖系での乾燥を行なう場合には、系内の圧力は、乾燥効率を高める観点から、２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは１００ｍｍＨｇ以下、より好ましくは５０ｍｍＨｇ以下の減圧となるように調整することが好ましい。
【００２６】
パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際の温度は、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を保つ観点から、６０℃以下、好ましくは５０℃以下とされる。なお、かかる温度は、乾燥効率を高める観点から、１５℃以上、好ましくは２０℃以上であることが望ましい。
【００２７】
前記パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥は、該パロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下、好ましくは１３重量％以下となるまで行なわれる。なお、乾燥後におけるイソプロピルアルコールの含有率の下限値には特に限定がない。しかしながら、次の加熱乾燥操作によれば、パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥を迅速に行なうことができるので、乾燥に要する時間を短縮させる観点から、イソプロピルアルコールの含有率が８〜１５重量％程度に達した段階で、次の加熱乾燥操作を行なうことが好ましい。
【００２８】
以上説明したように、パロキセチン塩酸塩無水和物を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧で６０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるまで乾燥させた場合には、意外なことに、その後、さらにパロキセチン塩酸塩無水和物を８０〜１１０℃という高温で乾燥させた場合であっても、パロキセチン塩酸塩無水和物に結晶に変形が生じないという優れた効果が発現される。パロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となる前に乾燥を終了した場合には、引き続いて８０℃以上という高温で乾燥させたときにパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じるようになる。
【００２９】
なお、乾燥操作を行なっている際のパロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）などによって確認することができる。
【００３０】
前記パロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるまで乾燥させた後には、次に、パロキセチン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまで８０〜１１０℃の温度でさらに乾燥させる。
【００３１】
本発明においては、このように、１段階目の乾燥工程に引き続いて、２段階目の乾燥工程を行なう点にも、１つの特徴がある。
【００３２】
前記したように、パロキセチン塩酸塩無水和物は、８０℃以上の温度でその結晶が変形する。
【００３３】
ところが、本発明においては、このように、８０℃よりも高い温度で乾燥が行なわれるにもかかわらず、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形が崩れず、所望の結晶を得ることができるという、従来技術からではとても予期することができない優れた効果が発現される。
【００３４】
このように優れた効果が発現されるのは、おそらく以下の理由に基づくものと考えられる。
【００３５】
すなわち、一般にパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の表面には、その重量に対して２０〜６０重量％程度のイソプロピルアルコールが存在し、また該結晶の内部には、その重量に対して１０〜１５重量％程度のイソプロピルアルコールが取り込まれている。この状態で、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の温度が８０℃以上となるように調整した場合には、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の一部または全部が結晶表面に存在するイソプロピルアルコールに溶解するため、該結晶形が崩れるものと考えられる。
【００３６】
これに対して、本発明においては、前記１段階目の乾燥操作が採られていることにより、その表面に存在しているイソプロピルアルコールが除去される。このように、表面に存在しているイソプロピルアルコールをあらかじめ除去した場合には、結晶形が崩れるとされている８０℃以上という高温に加熱した場合であっても、該結晶がイソプロピルアルコールに溶解することによって該結晶に変形が生じるようなことがなく、効率よく結晶の乾燥を行なうことができるものと考えられる。
【００３７】
なお、結晶の内部に取り込まれているイソプロピルアルコールを除去するために、ただ単に８０℃以上の温度に加熱するだけでは、本発明の目的は達成されない。ところが、前記２段階目の乾燥操作は、２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で行なわれるため、該結晶の内部からその外部へイソプロピルアルコールが順次効率よく排出されるものと考えられる。
【００３８】
前記１段階目の乾燥工程を終了したのち、２段階目の乾燥工程を行なう前には、雰囲気温度を８０〜１１０℃の温度に調整した後にその雰囲気を２０ｍｍＨｇ以下に減圧させてもよく、またその雰囲気を２０ｍｍＨｇ以下に減圧させた後に雰囲気温度を８０〜１１０℃の温度に調整してもよい。また、１段階目の乾燥工程を終了したのち、８０〜１１０℃にまで昇温する際には、多段階で昇温させてもよく、また連続して昇温させてもよい。
【００３９】
パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際の温度は、乾燥効率を高める観点から、８０℃以上、好ましくは９０℃とされ、またパロキセチン塩酸塩無水和物の融点が１１５〜１２０℃であることを考慮して、１１０℃以下、好ましくは１００℃以下とされる。
【００４０】
前記パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際の雰囲気の気圧は、乾燥時間を短縮させ、結晶形を保つという観点から、できるだけ低いことが好ましい。本発明においては、かかる観点から、前記雰囲気の気圧は、２０ｍｍＨｇ以下、好ましくは１０ｍｍＨｇ以下とされる。
【００４１】
なお、本発明においては、前記１段階目の乾燥工程および前記２段階目の乾燥工程は、同一系内で連続して行なうことが効率よく乾燥を行なう点で、好ましい。
【００４２】
以上のようにして乾燥を行なった場合には、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を崩すことなく、比較的短時間でパロキセチン塩酸塩無水和物に含まれているイソプロピルアルコールの含有量を５重量％以下にまで迅速に乾燥させることができる。なお、このように、イソプロピルアルコールの含有量が５重量％以下となるまで乾燥を行なうのは、該パロキセチン塩酸塩無水和物は、医薬品として好適に使用しうるものであり、このような用途に対しては、溶媒の含有量はできるだけ少ないことが望ましいからである。
【００４３】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４４】
製造例１
欧州特許出願公開第８１２８２７号明細書（１９９７年）に記載の方法に準じて得られた〔（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ターシャリブチルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチルピペリジン〕１６．５ｇをイソプロピルアルコール１３７ｍｌに溶解させて得られた溶液に、塩化水素を溶解させたイソプロピルアルコールの溶液１７．５ｍｌ（塩化水素濃度：２０重量％）を約７０℃で滴下し、さらに活性炭０．８ｇを添加して約１５分間攪拌した。
【００４５】
次に、前記溶液から同温度で活性炭を濾過により除去した後、得られた濾液を０〜５℃まで徐冷し、さらに同温度で１時間攪拌し、パロキセチン塩酸塩無水和物を晶析させ、窒素ガス気流下で濾取した。
【００４６】
得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶には、イソプロピルアルコールが５３．５重量％含まれていた。
【００４７】
実施例１
製造例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室温下（約２０℃）で、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１２時間乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量を９．８重量％に調整した。
【００４８】
次に、この結晶の温度を８５〜９０℃にし、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１０時間乾燥させた。乾燥後の結晶におけるイソプロピルアルコールの含有率は２．４重量％であり、その結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認められなかった。
【００４９】
以上の結果から、実施例１の方法によれば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピルアルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶中のイソプロピルアルコールの残存量を２２時間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができることがわかる。
【００５０】
実施例２
製造例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重量％を含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室温（約２０℃）下で窒素ガス気流（相対湿度（２０℃）０．１％）中で２４時間通気乾燥させた。その結果、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイソプロピルアルコールの含有率は１２．６重量％であった。
【００５１】
次に、このパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を１〜３ｍｍＨｇの減圧下８０℃で１８時間乾燥し、イソプロピルアルコール２．９重量％を含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶が得られた。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認められなかった。
【００５２】
以上の結果から、実施例２の方法によれば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピルアルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶中のイソプロピルアルコールの残存量を４２時間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができることがわかる。
【００５３】
実施例３
製造例１と同様の方法でパロキセチン塩酸塩無水和物を製造したところ、該パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶１４２３．５ｇが得られた。この結晶には、イソプロピルアルコールが５９．３重量％含まれていた。
【００５４】
次に、このイソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を５０〜６０℃の温度で３〜１５０ｍｍＨｇの減圧下で１８時間乾燥させたところ、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイソプロピルアルコールの含有量は、１０．８重量％であった。
【００５５】
このパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の温度を８５〜１１０℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減圧下で１０時間乾燥させたところ、このパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶には、イソプロピルアルコールが０．９重量％含まれていた。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認められなかった。
【００５６】
以上の結果から、実施例３の方法によれば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピルアルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２８時間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができることがわかる。
【００５７】
実施例４
製造例１と同様の方法でパロキセチン塩酸塩無水和物を製造した後、得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を含むイソプロピルアルコール溶液を圧迫濾過器（ドリュックフィルター）で窒素ガスによる加圧濾過を施した。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶２６．０ｋｇには、イソプロピルアルコールが５８．５重量％含まれていた。
【００５８】
このイソプロピルアルコール５８．５重量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を前記圧迫濾過器内で５０℃の温度で、１０〜８０ｍｍＨｇの減圧下で１２時間乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量を１３．１重量％に調整した。
【００５９】
その後、さらにパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の温度を８５℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減圧下で約１２時間乾燥し、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を乾燥させた。この乾燥させた結晶におけるイソプロピルアルコールの含有率は２．３重量％であった。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認められなかった。
【００６０】
以上の結果から、実施例４の方法によれば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピルアルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２４時間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができることがわかる。
【００６１】
比較例１
実施例２で得られたイソプロピルアルコール１２．６重量％を含む結晶を１〜３ｍｍＨｇ減圧下で７０℃で実施例２と同じ１８時間乾燥させたが、イソプロピルアルコールの含有率は９．６重量％であった。
【００６２】
このことから、比較例１の方法では、減圧乾燥時の温度が実施例２よりも低いことにより、イソプロピルアルコールの含有率を充分に低減させることができないことがわかる。
【００６３】
比較例２
実施例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物に９０℃で５４〜８５ｍｍＨｇの減圧下で１３時間乾燥を施したところ、その結晶の一部が溶融し、結晶形が崩れていた。
【００６４】
このことから、比較例２においては、イソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となる前に、８０℃以上という高温で乾燥させたため、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じたことがわかる。
【００６５】
【発明の効果】
本発明のパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法によれば、大がかりな装置を必要とせずに、パロキセチン塩酸塩無水和物に含まれているイソプロピルアルコールの残存量を短時間で、しかも効率よく低減させることができるという、優れた効果が奏される。