(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機酸を含有するメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はｉ−プロパノールにエトポシドを溶解又は懸濁し、５０〜８０℃で加温後に冷却して結晶化するか、又は活性炭処理後に５０〜８０℃で加温処理することを特徴とする下記式（１）で示されるエトポシドの精製方法。
【化１】
0003800356.tif 000003
【請求項２】
有機酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸又はアスコルビン酸である請求項１の方法。
【請求項３】
有機酸が、クエン酸である請求項１又は２の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍剤として広く使用されている、４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下、エトポシドと称す）の異性体生成抑制法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（１）で示されるエトポシドは、例えば４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと、グルコース誘導体を原料として合成される（特開平２−２９５９９６、特公昭６３−２８４３８号、特開平２−２９２２９５号他）。得られた粗エトポシドは、通常、再結晶等の方法により高純度に精製される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
エトポシドは例えば、長時間にわたる処理例えば加熱濃縮等によって不安定であり、その結果エトポシドのかなりの部分が、
【０００４】
ピクロ体と呼ばれる異性体（立体異性体）へ変換してしまい、目的のエトポシドの純度が著しく低下してしまう。従って、ピクロ体の生成を抑えて、目的のエトポシドを高純度で得る手段が望まれる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エトポシドのピクロ体生成を抑えるべく、様々な検討を行った結果、エトポシドの有機溶媒溶液を有機酸の存在下で処理することで著しくピクロ体生成が抑えられることを発見し、本発明の完成に至った。
【０００６】
即ち、本発明は次の（１）〜（６）に関する。
（１）式（１）
【化２】
0003800356.tif 000002
で示されるエトポシドの有機溶媒溶液を有機酸の存在下で処理することを特徴とする異性体の生成抑制方法。
（２）エトポシドの精製時を有機酸の存在下で行うことを特徴とする異性体の生成抑制方法。
（３）溶媒がアルコール系溶媒である上記（１）又は（２）記載の方法。
（４）アルコール系溶媒の脂肪族炭化水素残基が、炭素数１ないし３のアルキル基である上記（３）記載の方法。
（５）有機酸が、カルボキシル基が１ないし３で、炭素数１ないし６で、水酸基で置換されていてもよく、カルボキシル基と水酸基は縮合して環を形成していてもよいものである上記（１）ないし（４）の方法。
（６）有機酸が、クエン酸である上記（１）ないし（５）記載の方法。
（７）処理が加熱処理である上記（１）記載の方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で使用されるエトポシドは、前述の特開平２−２９５９９６、特公昭６３−２８４３８号、特開平２−２９２２９５号等によって製造されたものが例えばあげられ、得られた粗エトポシドのままでもよいし、第一次精製を行ったものでもよい。第一次精製とは、粗エトポシドを懸濁又は溶解させた有機溶媒を加熱還流し結晶を得た後、高純度品を得るために更にアルコール系溶媒などで精製を行うような、複数回の精製を行う場合の最初の精製のことをいう。
【０００８】
本発明はエトポシド有機溶媒溶液を処理する場合にはいずれの場合にも適用することができ、例えばエトポシドの精製時に適用できる。エトポシドの精製とは具体的には上述の粗エトポシドあるいは第一次精製品を適当な有機溶媒溶液とし、例えば再結晶する方法等があげられる。この時必要があれば該溶液を加熱処理する。例えばこのような加熱処理行う場合に本発明が適用される場合、加熱処理される時間は特に限定はなく、その加熱処理条件等により異なる。例えば、エトポシド有機溶媒溶液の温度が８０℃を超える高温では短時間例えば３０分程度でも異性体の生成が増加するのでそのような場合にも本発明は適用可能である。また溶液の温度が４０℃程度の場合には、より長時間例えば３０時間を超える加熱処理の場合により有効である。本発明の最も一般的な場合について説明すると、エトポシドの有機溶媒溶液を溶液の温度が５０〜８０℃、好ましくは７０℃前後で１０ないし３０時間、通常１５ないし２５時間加熱処理するような場合に、その加熱処理前にエトポシド有機溶媒溶液中に、有機酸を添加し、有機酸の存在下で加熱処理するようにすればよい。通常大規模スケールでのエトポシド製造法における精製時に有効である。必要があれば室温まで放冷後、結晶を取り出す。
【０００９】
本発明で使用されるエトポシドの有機溶媒溶液としては、エトポシドが完全に溶解しているものかあるいは、エトポシドが溶けきらずに一部残存したり懸濁状態であるもののどちらでもよい。使用される有機溶媒としては特に限定されないが、例えばアルコ−ル系溶媒や、酢酸エチル、アセトン等があげられるが、好ましくはアルコール系溶媒である。より好ましくは、アルコ−ル系溶媒の脂肪族炭化水素残基が、炭素数１ないし３のアルキル基であるものが挙げられ、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等が挙げられる。なおここでアルコ−ル系溶媒の脂肪族炭化水素残基とは、該アルコ−ルの構造式から水酸基を除いた残基のことである。本発明が上述の第一次精製後の第二次精製などの最終精製時に使用される場合には、特にメタノールが好ましく、その場合に用いる第一次精製品はメタノールでの精製品が特に好ましい。
【００１０】
添加する有機酸は、溶媒中で、エトポシドと共存した場合、通常で反応しにくいものであれば、特に限定されることはないが、例えばカルボキシル基が１ないし３で炭素数が１ないし６のものが好ましい。これらの有機酸は水酸基を置換基として有していてもよい。
またカルボキシル基と水酸基は縮合して環を形成していてもよい。好ましい有機酸としては例えばギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。より好ましくは、のちの製剤化に影響を与えず、人体に無害であるクエン酸である。
【００１１】
添加する有機酸の濃度は特に限定されるものではないが、溶媒に対して０．０００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．０１重量％である。
【００１２】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明を詳しく説明する。
【００１３】
実施例  １
後記する第一次精製エトポシド１０ｇを３５０ｍｌのメタノ−ルに加熱溶解する。これにクエン酸  ３０ｍｇ及び活性炭  １ｇを加えて１０分放置後、活性炭を濾別する。浴温７０℃前後の油浴上で、１９時間加熱後、溶液の一定量を分取し、μBondapak Phenyl カラム（Waters社、直径３．９ｍｍ、長さ３００ｍｍ）で分析する。異性体であるピクロ体のエトポシドに対する面積比（％）を計算すると、０．０４であった。
【００１４】
比較例  １
実施例  １においてクエン酸を添加しないで、他は全て同様に処理した。異性体であるピクロ体のエトポシドに対する面積比（％）を計算すると、６．９５であった。
【００１５】
尚、実施例  １及び比較例  １において使用した第一次精製エトポシドは次の操作により得られたものである。乾燥粗エトポシド１２．６ｇに１０％含水エタノ−ル２８ｍｌを加えて、攪拌しながら３０分間加熱還流する。室温まで放冷後、結晶を取り出す。エタノール洗（１２ｍｌ×２回）後、５０〜６０℃で真空乾燥して、エタノール精製品１１．３６ｇを得る。
【００１６】
【発明の効果】
クエン酸を添加しなかった場合に対する、本発明のピクロ体の生成率は実に１７４分の１に抑えられていた。本発明によると、効率よくかつ高純度で目的のエトポシドを得ることができる。