(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の脳における異常活動の発生を検出する装置であって、
前記被検者の脳の活動を示す入力信号を受信する入力装置と、
前記入力装置から前記入力信号を受信し、前記入力信号からてんかん発生成分を抽出しかつ強調するように構成された第１フィルタを前記入力信号に適用することにより、前記入力信号内のてんかん発生成分を決定し、フォアグラウンド時期に対応する前記てんかん発生成分にオーダ統計量フィルタを適用することにより、前記入力信号のフォアグラウンド時期におけるてんかん発生活動を測定して、前記てんかん発生活動のフォアグラウンド測定値を生成し、前記フォアグラウンド測定値が、前記異常活動の発生を示す、前記異常活動の脳波計波形の兆候の手前の閾値レベルに達するかどうかを決定する信号プロセッサとを備えていることを特徴とする装置。
【請求項２】
被検者の脳における異常活動の発生を検出する装置であって、
前記被検者の脳の活動を示す入力信号を受信する入力装置と、
発生の検出について、前記入力信号のフォアグランドの部分と前記入力信号のバックグランドの部分とを比較することにより、前記被検者における発作の発生を予見する少なくとも１つの前兆について前記入力信号を分析し、前記発作が発生する前に、前記少なくとも１つの前兆の発生に応じて出力を生成する信号プロセッサと、
前記出力を前記被検者に供給するための出力装置とを備え、
前記入力信号の前記バックグランドの部分は十分に連続しており、前記入力信号の前記フォアグランドの部分とは所定の期間だけ離れていることを特徴とする装置。
【請求項３】
被検者の脳における異常活動の発生を検出する装置であって、
前記被検者の脳の活動を示す入力信号を受信する入力装置と、
前記入力装置から前記入力信号を受信し、前記入力信号からてんかん発生成分を抽出しかつ強調するように構成された第１フィルタを前記入力信号に適用することにより、前記入力信号内のてんかん発生成分を決定し、フォアグラウンド時期に対応する前記てんかん発生成分にオーダ統計量フィルタを適用することにより、前記入力信号のフォアグラウンド時期におけるてんかん発生活動を測定して、前記てんかん発生活動のフォアグラウンド測定値を生成し、前記フォアグラウンド測定値が、前記異常活動の発生を示す、前記異常活動の脳波計波形の兆候の手前の閾値レベルに達するかどうかを決定する信号プロセッサとを備え、
前記信号プロセッサは、前記第１フィルタとして、有限インパルス応答フィルタおよび無限インパルス応答フィルタのうちの１つを使用し、前記第１フィルタの適用結果を二乗して前記てんかん成分を強調し、前記バックグラウンド時期に対応する前記てんかん発生成分に前記オーダ統計量フィルタを適用することにより、前記入力信号のバックグランド時期におけるてんかん発生活動を測定して、てんかん発生活動のバックグラウンド測定値を生成し、前記フォアグラウンド測定値および前記バックグラウンド測定値を更新し、前記バックグラウンド時期は前記フォアグラウンド時期の前に生じるものであり、前記フォアグラウンド時期とバックグラウンド時期との間には時間遅延が存在し、前記閾値レベルは第１閾値レベルであり、前記信号プロセッサは、さらに、前記バックグラウンド測定値に対する前記フォアグラウンド測定値の比率が第２閾値レベルに達すると前記バックグラウンド測定値を更新することを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．  発明の分野
本発明は、てんかん発作を示すあるいは予示する信号を含む、被検者の脳活動を表す信号を分析するための神経科学の分野に関する。本発明は特に、ある活動状態や状態間の変遷を検出しかつ患者の活動状態の異なる状態への変化を予示する前駆症状を検出するための自動化脳活動信号分析に関する。
本発明は、多数の方法を同時に実施することにより脳波（ＥＥＧ）または皮質脳波（ＥＣｏＧ）のような生物学的信号をリアルタイムで分析することを可能とする数学、神経学、統計学およびエンジニアリングの分野でのアイデアや研究に基づくものである。好ましい実施態様では、これらの信号は、
１）  てんかん発作の発生をリアルタイムで（即ちプロセッサ／装置への信号到着と同時に）検出して信号化し、
２）  典型的な発作と関係する挙動変化を予測し、
３）  てんかんの電気曲線記録図（エレクトログラフ）上の成分または臨床学的成分の開始の前駆症状を検出することにより発作を予測し、
４）  てんかん様放電（スパイク）を検出して、更に分析し、かつ
５）  検出または予測出力を、警告または治療介入またはデータ記憶用の装置にダウンロードする
ために高速、正確、かつ自動的に分析される。
２．  先行技術の説明
ヒトおよび動物は、覚醒状態や睡眠のような幾つかの正常な挙動状態、および意識的な覚醒状態やレム睡眠のような多数の副次的な状態を有する。異常な状態には発作のような可逆的な状態、および痴呆のような進行性の状態が含まれる。
身体的疾病であるてんかんは、アメリカや世界の工業国の人口の１〜２％が、開発途上国では１０％以下の人々が羅患している。脳波検査は、この疾病の検査においては一つの最も重要な補助的試験である。ＥＥＧは、数が増大している、診断不明または適切な医学治療に対する応答不足の症例に対し、数時間から数日間連続的に記録される。分析用ＥＥＧデータの量は極めて大きく（例えば２４０Ｈｚでの６４チャネルのデータでは、１３億データポイント／２４時間または２．６ギガバイト／日が得られる）、無限のバリエーションを有する複雑な波形から成る。
これらの信号の視覚分析は（本発明を除き）「ゴールドスタンダード」のままであるが、これは電気診断試験の最も時間のかかる部分であり、また特別な訓練や技術を必要とするためにこの手順ではコストがかかり、従ってアクセスや使用が制限されるので、連続ＥＥＧ判断においては実用的でない。有効なＥＥＧデータが調査せずに放棄されることがしばしばある。特別に装備された病院の一室では、患者が何回か発作を起こすまで記録長さが不必要に延ばされる。患者がふつうの出来事である発作に気付かなければ、看護婦または関係者がこれらの変化の発生を観察して、文書に記録しなければならない。発作は短く、以前は予測できないと考えられていたので、連続観察の必要性が避けられず、非効果的にコストを上昇させる。
現在の発作検出方法は高価であるだけでなく、識別性の低い方法に頼っているため、擬陽性の数が多く検査時間や看護援助が増し、また擬陰性による入院期間が増す。その上、これらの方法が、発作開始またはさらには発作終了からかなり経過して発作を「検出」することがある。このときには発作の予防または緩和は不可能であるかまたは当を得ない。
データをリアルタイムで処理することができないため、てんかんや脳波検査の分野の科学的および臨床学的な開発は妨げられた。心臓学は、大半が心臓の電気的活動を迅速かつ正確に分析するための心電図検査法の能力に基づいて臨床科学へと発達した。その結果、ペースメーカー、埋め込み型細動除去器およびその他の装置によって、数千人の患者が早期の死から救われた。心臓学／ＥＫＧとてんかん／ＥＥＧとの比較は、脳の電気信号が心臓から発する信号よりも遙かに複雑であるという事実を考慮に入れなければならない。これにより大抵の場合、これら２つの研究分野間に発達上の遅延があることが分かる。
脳の電気信号は、非定常性のようなそれらの空間的および時間的特徴のために、正確なリアルタイム自動操作を阻んできた。これらの状態を特徴付けるために現在使用されている先行技術の方法は厳しく限定されている。例えば、先行技術は、ある挙動状態またはタスク中のＥＥＧ変化を識別し、かつ現象学から付帯現象、即ち基本的に重要な問題に答えるのに役立つ相違を認識しようとしたが、失敗に終わったという長い歴史から成っている。他の限定としては、スパイクがてんかんの静的マーカーであるのかどうか、またはスパイクが発作発生に動的に関係するのかどうかを決定できないことが挙げられる。
現在の自動ＥＥＧ分析方法には、広範、安全かつ効果的な臨床用途においてこれを実質的に無益なもととする重大な限定が多数ある。これらの限定としては以下のものが含まれる。
１）  速度の欠如。大抵の方法では、入力信号を分析しかつ状態変化を検出もしくは予測する出力を生成するために要する時間は、てんかん発作や他の脳の異常な状態を警告、介入または予防するために使用するには長すぎる。
２）  精度欠如。先行技術の方法では、擬陽性（非発作活動が発作であるとして不正確に識別）および擬陰性（真の発作を識別できない）の数が多く、技術的および財政的な負担が増す。
３）  被検者または発作のタイプへの適応性欠如。速度と精度との折り合いがつかない。
４）  携帯性および埋め込み性の欠如。
５）  高いコスト。
発作に関係する挙動的または生物学的信号変化を正確かつ再現可能に予測することは、このような事象が予測不能に発生するために不可能であった。本発明者らの方法および装置では、発作の警告、頓挫／緩和および予防を可能にするに値する予測時間を提供することにより発作の予測を可能とする。この方法に基づき得るこの新たな治療方式により、発作の頻度はかなり低下し、その結果損傷や不慮の死の発生が減少して、てんかん患者は生産的（productive）になり、正常な生活を送ることができるであろう。
自動化された発作およびスパイクの検出における先行技術は、２つの主要な方法、即ち「ルールベース」分析、および更に最近の人工ニューラルネットワーク分析の変形からなる。最も一般的なのは、１９７０年代後半以降主にジャン・ゴットマン博士によって開発されてきた「ルールベース」法である。ゴットマン法では、信号は最初に、最大と最小を結ぶ区分線形近似によって置換される。
ゴットマン法では、問題となる下層波に重ね合わされる速い活動（活性）を除去する試みにおいて、小さい方のラインセグメントの幾つかを取り除く（throw out）ために適用されるルールリストがある。残存する大きい方のラインセグメントは「ハーフウェーブ」と呼ばれる。次に、ゴットマンのアルゴリズムは、移動する１／３秒ウインドウでの振幅、持続時間、律動性（rhythmicity）および鮮鋭度の平均値のようなハーフウェーブの特性を、過去および未来のデータセグメントのものと比較する。現在実施されている方法は、これらの比較において合計で３０秒の過去データと８〜１０秒の未来データを使用している。このような過去、現在および未来の特性の比較でいつスパイクまたは発作の検出が得られるのかを決定するために、一組のルールおよびスレショルドが与えられている。
これらのルールベース法には、擬陽性率が高く、また突然の変化を検出するのでさえ通常遅延が長い（１０秒以上になることもある）ことを含め、多数の限定がある。
スパイクおよび発作を検出するための他の方法は、未知のデータで同様の変化を認識することを「学習する」ために、スパイクや発作を示した過去データ追跡を使用して人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）をトレーニングすることを含む。多重チャネルＥＥＧ／ＥＣｏＧ入力信号の正確な分析のために必要な多数の「ニューロン」が、リアルタイム分析を妨げる。従って、先行技術の現状は、生の信号ではなく、より少数の「ニューロン」およびパラメータ化された入力信号に依拠している。前述したゴットマンのハーフウェーブは通常、この信号パラメータ化段階で使用され、それにより、この方法に固有であるとして含まれる多数の限定がＡＮＮ方法に悪影響を及ぼす。更に、特定の個体またはグループに対する性能を改善するためのＡＮＮの適用はオフラインで実施され、かつ経験のあるてんかん専門医による再訓練に時間を費やす必要がある。この重大な限定は、本によって克服される。
３．  用語や有益な定義のまとめ
発作の臨床学的成分の開始は、（１）被検者が発作の開始（「前兆」）に気付く時間、または（２）観察者が発作に特有の顕著な物理的もしくは挙動的変化を認識する時間の早いほうである。
発作の電気曲線記録図上の成分の開始は、脳波検査医により発作の特徴として認識されるある種の信号変化の出現によって定義される。この分析は、多重チャネルの情報や臨床学的相関を使用して、認知した信号変化の前後で持続時間の変動する信号追跡を視覚的に検査する必要がある。開始の正確な決定は個人の解釈に左右され、検査人の技能や注意力、データの品質、およびその表示に基づいて変動し得る。
脳波、即ちＥＥＧは、頭皮から記録された電圧電位を指す。ＥＥＧは硬膜外の記録値を包含するであろう。皮質脳波、即ちＥＣｏＧは、頭蓋内、例えば皮質から直接記録される電圧電位を指す。ＥＫＧは心電図、ＥＭＧは筋電図（電気的筋肉活動）およびＥＯＧは眼電図（眼の動き）の略字である。
発作が発生している時期はてんかん発生期と呼ばれる。（当業者はこのてんかん発生という用語が発作以外の現象に適用され得ることを十分理解しているであろう。）患者が発作の状態にない、即ち発作の状態に移行する、または発作の状態から脱した時期は、発作間期として知られている。発作前期は、発作間期とてんかん発生期開始との間の移行期に相当する。発作後期は、発作の終わりと発作間期開始との間の時期に相当する。
本明細書中のリアルタイムという用語は、入力と出力との間に無視できないレイテンシー（出力遅延時間）を有するシステムを説明する。
擬陽性という用語は、非発作信号を間違って検出し、それを発作として分類するシステムの場合を指す。擬陰性という用語は、真の発作がシステムによって検出されない場合を指す。擬陽性検出の比率が低いシステムは特異的（スペシフィック）と称され、擬陰性検出の比率が低いシステムは敏感（センシティブ）と称される。
てんかん様放電およびスパイクという用語は本明細書では、通常比較的大きな電力で、持続時間がめったに２００ｍｓｅｃを超えないあるクラスの鮮鋭な輪郭を持つ波形を指すために互換性をもって使用される。これらのスパイクは緩い波と複雑体を形成して、シングレットまたはマルチプレットで発生し得る。
てんかん専門医および脳波検査医という用語は互換性をもって使用される。
発明の要約
本発明は、技術の現状に先駆的進展をもたらしつつ、問題を解決して、先行技術の限定を克服する。好ましい実施態様は、（１）発作の正確で、自動化されたリアルタイム検出、並びに発作の発生部位、伝搬経路および脳の領域内速度、発作の持続時間および強さの測定；（２）発作の臨床学的成分開始の予測；（３）発作の電気曲線記録図上の成分開始の予測；（４）（１−３）の各個体へのオンライン自己適応またはオフライン適応；（５）データの診断、定量分析、画像化、警告、処理および記憶のための（１−３）の自動化使用；並びに（６）システムの携帯用あるいは埋め込み可能装置への小型化を可能にする。
システムの各個体への適応は、被検者についての既存の発作前、発作中または発作後の「フィンガープリント」を使用して、発作の型や場所、および経時的な信号変化を考慮する。分析速度や感度および特異性のレベルも所望するレベルに調整することができ、またこの方法はディジタル形式でもアナログ形式でも（これらの組み合わせでも）実施できる。
本発明の好ましい実施態様は、現在の脳活動を表す信号を得るための頭蓋内または頭皮電極、並びにこれらの信号を連続的に監視、分析し、重大な変化または差し迫った変化を予測させる前駆症状の出現が起こるとすぐにそれを検出するための信号プロセッサ（例えばパーソナルコンピュータもしくはマイクロプロセッサ）を使用する。次に、この分析の出力は、状態の変化または予測変化への迅速な応答（例えば警告、処理または記憶）を生成する装置に供給される。信号処理は、信号の周波数、エネルギー、波形および動的特性の適応分析、位相関係、律動性、「シーケンシー」および時空間ステレオタイプ（stereotypia）の測定、および変動性、寸法、複雑性、並びにノイズ低減を含む。
１．  リアルタイム発作検出のための方法：
以下は、リアルタイム発作検出のための本発明の好ましい実施態様を含む段階の概要である。
（１）  全信号からてんかん発生特性を有する部分を抽出する。この段階は、患者および／またはセンサに特異的な初期パラメータの選択を可能とする適応濾波、および重要な信号特徴がオンラインで学習されるとこれらのフィルタが自動的に改善する適応プロセスにより達成される。
（２）  このフィルタの出力は、各現信号時期（epoch）（「フォアグラウンド」）でのてんかん発生活動の指標を計算するために使用される。次に、この指標を、バックグラウンド信号と対応する相当の測定値で乗算して、比率を形成する。この段階では、メディアン濾波の新規適応、並びに時間および状態で重み付けした平均化を使用する。
（３）  この比率の値が特定のスレショルドレベルに達すると、発作検出がすぐに信号化される。
（４）  次に、持続時間、強さ、時空間伝搬のパターン認識および発作後の発作信号変化の分析を用いて、発作の選別（Grading）および検査が実施される。
更に、ここで述べる検出方法に基づいて、新たな発作画像化方法が開発された。
２．  発作の前駆症状を検出するための方法：
これらの実施態様は、発作の臨床学的および／または電気曲線記録図上の成分の前駆症状となり得る信号の特徴またはパターンの発生を検出して、発作を予測する。（「ゴールドスタンダード」であると考えられる）視覚分析による発作開始の測定は、現在の科学開発のレベルでは主観的かつ経験的な方法である。発作開始時間の決定は一部、記録装置に関係する仕様やパラメータ、また発作発生組織を基準としてのセンサの場所やタイプに依存する。発作が拡大する強さおよび度合いも検出に影響する。
実践的な観点から、発作の前駆症状または電気曲線記録図上の成分自体の検出に基づく予測では、発作のいずれかの成分の開始を食い止めるまたは阻止するために警告や介入を図ることができる相当の時間が得られる。（以下の項で詳述する）自己同調能力のために、このような予測方法を所与の個体または発作タイプに継続的に適用すると、その後の予測の信頼性が改善されて、予測に費やすに値する時間が長くなり得る。
発作の前駆症状は、限定はされないが、
（１）  てんかん様放電（またはスパイク）のある顕著なパターン、
（２）  幾つかのまたは全てのセンサ上の信号エネルギーの顕著な急激低下、および
（３）  監視されている信号の各々と関連するパワースペクトル密度の様々な特徴の顕著な変化、例えば所与の信号のメディアン周波数（median frequency）における突然の顕著な低下
が含まれる。
発作の予測は、発作の時間的推移の様々な段階中に行われ得る：
ａ）  振動（即ち第一の）状態の予測、即ち、発作が、（十分にシンクロナイズされると、一貫して次の状態を発生する最小の塊として定義される）「臨界的てんかん原性塊」の解剖学的または機能的な境界を超えて拡大する前の状態。
ｂ）  発作の電気曲線記録図上の成分の予測。この成分は主に、周波数範囲を超えての推移を有しまたは有さず、また上記臨界塊外部にある程度伝搬したてんかん発生信号の時間的連続性によって定義される。この状態の予測は、前駆症状を識別することにより行うことができる（実施例を参照されたい）。前駆症状は、前駆症状を電気曲線記録図上の成分と区別する時間特性、スペクトル特性および他の特性を有する。
ｃ）  発作の臨床学的成分の予測。電気曲線記録図上の成分および臨床学的成分という２つの成分の間にはレイテンシーがあるので、電気曲線記録図上の発作成分のリアルタイム検出は、部分的なまたは二次的に全身化された発作の場合、臨床学的開始の予測と同種である。前駆症状の検出は更に、臨床学的成分の予測時間を長くする。
３．  スパイクの検出、分類および計算のための方法：
本発明は更に、新たなスパイク検出方法の基礎として使用される最小二乗加速濾波（ＬＳＡ濾波）と称する信号の「鮮鋭度」を測定するための新たな方法を包含する。これは、既存のスパイク検出方法を改善するために使用することもできる。この方法では、信号は、スパイクのような事象の発生について連続的に監視され、信号の振幅、周波数、波形、「シーケンシー」（クラスタリングの度合いまたはパターン）、発生率、場所および極性が計算されかつ記憶される。次に、この情報は、発作の前駆症状パターンとのコンフォーマンスについて分析される。
４．  発作、前駆症状およびスパイクを検出し、かつ発作を予測するための装置：
先に列挙し、本明細書で詳細に定義するアルゴリズムは、信号プロセッサではディジタル方式で実施することも、アナログ方式で実施することもできる。好ましい実施態様は、臨床評価を受ける患者のデータのリアルタイムな監視および記憶のためにインテル４８６ベースのＰＣ（パーソナルコンピュータ）で実施された。
（ａ）  発生の前駆症状をリアルタイムで検出して、それにより電気曲線記録図上のおよび臨床学的な発作成分を予測する、
（ｂ）  電気曲線記録図上の成分をリアルタイムで検出して、それにより臨床学的成分を予測する、または
（ｃ）  スパイクをリアルタイム検出すると、安全上および治療的な措置を図ることが可能となり、方法の適応や自己学習が開始または継続される。例えば、発作の予測を使用して、被検者の脳の神経または領域の電気的、磁気的または熱的賦活化または奪活化、生理的受容体の賦活化または奪活化、被検者の脳のある領域の切除、警告装置またはバイオフェードバック装置の賦活化、または伝送もしくは記憶（または連続的に記録された信号の注釈付与（annotation））および更なるオフライン分析のための信号セグメントの選択のために、ある薬剤または物質の全身性、脳室内もしくは大脳内投与のための装置を開始させることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、被検者の脳（または他の生物系）の信号の、表面および／または（例えば頭蓋内に）埋め込まれたセンサから信号プロセッサや様々なタイプの出力への入力を示す本発明の好ましい装置の概略図である。
図２は、図１の装置を動作するための好ましい発作検出方法で使用され得るデータセグメントをグラフで表したものであり、現（「フォアグラウンド」）信号アクティビティ（例えば最新の２秒）およびフォアグラウンドウインドウの終わりから１秒遅延した信号バックグラウンドアクティビティ（例えば長さ２０秒以上のセグメント）を示している。
図３Ａは、図１の装置への入力信号で発作を検出するために好ましい実施態様の第１段階で使用され得る有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルタを示すグラフである。
図３Ｂは、図３ＡのＦＩＲフィルタと関連するパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を示すグラフである。
図４は、図１の装置への入力として使用されるＥＣｏＧ信号のグラフである。
図５Ａは、図３Ａの汎用ＦＩＲフィルタ（generic FIR filter）を図４の信号に適用して、本発明のある実施態様で出力信号値を二乗した結果を示すグラフである。
図５Ｂは、本発明のある実施態様で図５Ａに示す二乗ＦＩＲフィルター信号に適用された１秒フォアグラウンドメディアンフィルタおよび２０秒バックグラウンド遅延メディアンフィルタの無次元比を示すグラフである。
図６Ａは、臨床学的および電気曲線記録図上の発作開始、並びに被検者が発生ボタンを押すという行動を起こす間における、また図１の装置が発作を検出する間における図４のＥＣｏＧ信号の部分を示すグラフである。
図６Ｂは、図５Ｂに示すようであるが、図６Ａの信号に対応する時間に時間ウインドウを限定する発作検出の実施態様の出力を示すグラフである。
図７は、発作事象を含む１６個の同時ＥＣｏＧ記録値に適用される発作画像化方法および装置のある実施態様を示すグラフである。
図８Ａは、多数のてんかん様放電を含むＥＣｏＧ信号を示すグラフである。
図８Ｂは、スパイク検出の実施態様の第１段階の出力を示すグラフであって、所与のスレショルドを超える（ＬＳＡ濾波によって計算される）鮮鋭度を有す電位スパイク、およびその各極性（上または下）が識別されている。
図９は、実施例１に記載する発作前駆症状スパイクの検出で使用するように設計された現在好ましいとされるＩＩＲフィルタのパワースペクトル密度（ＰＳＤ）またはインパルス応答を示すグラフである。
図１０は、発作前駆症状信号（実施例１で詳述する準周期的てんかん様放電前駆症状）を含むＥＣｏＧ信号を示すグラフである。この図では、発作の電気曲線記録図上での開始時間、発作の臨床学的開始時間、および本発明の実施態様を用いた発作前駆症状検出時間を記載する。
図１１Ａは、発作前駆症状信号（実施例２で詳述する信号減衰前駆症状）を含む被検者のＥＣｏＧ信号を示すグラフである。
図１１Ｂは、このタイプの発作前駆症状について前駆症状検出例の出力を示すグラフである。
図１２Ａは、図１１Ａの一例で、時間の軸が、発作前駆症状の検出時間、並びに発作の電気曲線記録図上のおよび臨床学的な開始の時間を含むより小さな範囲の時間に制限されたものを示す。
図１２Ｂは、図１１Ｂの一例で、時間の軸が、発作前駆症状の検出時間、並びに発作の電気曲線記録図上のおよび臨床学的な開始の時間を含むより小さな範囲の時間に制限されたものを示す。
図１３Ａは、他の発作前駆症状信号（実施例３で詳述するメディアン周波数の急速の低下）を含む被検者のＥＣｏＧ信号を示すグラフである。電気曲線記録図上での開始、臨床学的な開始および被検者による発生ボタンのプレスを記載する。
図１３Ｂは、この特定の発作前駆症状の検出のための本発明の実施態様を図１３Ａに示す信号に適用した結果を示すグラフである。電気曲線記録図上のおよび臨床学的な発作の開始、並びに発生ボタンを押す時間も、前駆症状検出時間と共に記載する。
図１４Ａは、４．２７秒のＥＣｏＧ信号データを示すグラフである。
図１４Ｂは、図１４Ａの信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を示すグラフであって、信号のモード周波数、メディアン周波数および平均周波数を示す。
図１５Ａは、発作間（非発作）期中に被検者から記録された２秒のＥＣｏＧ信号を示すグラフである。
図１５Ｂは、高速ウェーブレット変換を図１４Ａの信号に適用することにより得られるレベル１〜４のウェーブレット係数の絶対値を示すグラフである。
好ましい実施態様の好ましい説明
図１は、被検者の脳の活動を表す信号を受信、分析し、かつ様々なタイプの出力を生成するための好ましい装置１０を例示する。装置１０は、信号プロセッサ１２、入力１４および出力１６を含む。信号プロセッサ１２は、３３ＭＨｚのクロックスピードに８ＭＢのＲＡＭを有するインテル４８６ベースのコンピュータのものに適合するまたはこれを超える能力を有するようなコンピュータであることが好ましい。当業者は、この好ましいコンピュータの代わりに適切なディジタル信号プロセッサ、例えば必要な能力を有し、好ましくは埋め込み用にまたは携帯用装置として構成された特別設計の半導体チップを使用できることを十分に理解しているであろう。信号プロセッサ１２はアナログプロセッサであってもよいし、アナログ／ディジタルの組み合わせてあってもよい。付属書１は本開示の一部を構成するものとして、装置１０、特に信号プロセッサ１２による使用のための、また本明細書で更に詳しく説明する本発明の好ましい方法を実施するための現在好ましいコンピュータプログラムを含んでいる。
入力１４は、複数の頭皮センサ１８から得られかつ関連するライン２２を通じて伝達されるＥＥＧ（または他のタイプの頭皮）信号、または移植したセンサ２３から得られかつ関連するライン２４を通じて伝達されるＥＣｏＧ信号を含んでいる。本発明の展開中に使用する入力信号は増幅され、動的範囲〔−３００，３００〕μＶ、ディジタル解像度０．５９μＶ（１０ビット／データの精度）に、２４０Ｈｚの速度でアナログからディジタル方式に変換された。これにより、チャネル毎に１４４ｋｂ／分のデータが得られる。当業者は、サンプリングを（２４０Ｈｚより高いまたは低い）固定速度または変動速度および（１０ビット前後の精度）精度でもって、線形または非線形のアナログ／ディジタル変換を用いて、一定または変動する動的範囲（即ち利得が調整可能）でもって実施できることを十分に理解しているであろう。データ取得も、これらのサンプリングパラメータが経時的に変動し、かつサンプリングされる信号の特性によって決定される適応サンプリング技術を用いて実施することができる。適応サンプリング技術を使用して、関連する信号特性を選択的に高めて、ある周波数帯域での信号の品質や解像度を増すことができる。
出力１６は、携帯用または埋め込み型装置、即ち頭蓋内もしくは頭蓋外にあるか、または神経２８上もしくはその周辺に配置され得る電極、薬剤注入器またはポンプ３２、オーディオもしくはＬＥＤ出力または他の形態の警告３４、並びに入力信号や事象データを記憶するための補助メモリ３６を開始させ得る。埋め込み型電極２６は、局部的もしくは遠隔の脳細胞の任意の形態の賦活化または奪活化（例えば電気的、熱的等）のために、またはてんかん原性組織の切除のために使用することができる。神経刺激装置２８は、このような刺激が発作を和らげるかまたは妨げることが知見されているので、迷走神経に関連していることが好ましい。受容体への生理学的（または自然の）刺激（例えば、網膜受容体への光）は、発作を妨げるかまたは和らげることができ、かつ刺激装置３０の機能である。注入器３２は、発作を治療、予防または緩和するために適切な薬剤（効能のある物質を含む）を自動瞬時放出するように移植されることが好ましい。メモリ３６は、アーカイブおよび分析の目的のために信号データや事象データを記憶するように備えられている。
更に詳しく説明するように、信号プロセッサ１２で実施される分析は、脳の状態や状態変遷の検出、並びに脳の状態の変化の予測を改善するために、特定の患者についてカストマイズすることができる。信号処理のカストマイズは、この情報の信号プロセッサ１２へのフィードバックを介してメモリ３６に記憶された情報に基づき得る。例えば、この情報を使用して、治療の効能を監視して、発作／スパイクの検出や予測、並びに治療上または安全上の介入を最適化することができる。当業者は更に、メモリ３６が信号プロセッサ１２の構成部分として含まれ得ることを十分に理解しているであろう。
当業者は、脳の状態変化が、他の器官系（例えば心臓等）の活動のレベルやタイプの変化と相関し、これらの信号自体が、発作または脳の他の状態変化の検出や予測または確認のために有用となり得ることを十分に理解しているであろう。以下の信号（図１には図示せず）をＥＥＧ信号およびＥＣｏＧ信号と併用して、システムの性能を更に改善することができる。
１）  グルコース、遊離基、代謝性副産物、ニューロトランスミッタもしくは他の物質の濃度、または頭蓋内の圧力、温度、血流量もしくは代謝活性指数等の測定値のような（全体的または局部的な）非電気的脳信号、
２）  心拍数、Ｒ−Ｒ間隔および変動性等のような心血管信号、
３）  一回呼吸量、ピークツーピークインターバル等のような呼吸器信号。
４）  電気皮膚電位および他のDC電位、
５）  血液または他の周辺組織中の、気体、物質または乳酸等のような化学物質の濃度を表す信号、
６）  脳神経または末梢神経の活動のレベルまたはタイプ（例えば、活動電位の周波数やパターン等）を表す信号。
７）  四肢または身体の運動のＥＭＧ活動、力、方向およびパターンに関する信号。
発作のリアルタイム検出
発作のリアルタイム検出の成功は、信号のてんかん発生部分を非てんかん発生部分と迅速かつ正確に区別することのできる方法であるかどうかに依存する。まず、一般的な方法を詳細に説明し、次に適応性を持たせる、即ちオンライン学習を可能にすることによって方法の感度や特異性を高めるために使用される付加的な特徴や変更について論ずる。ここで詳述する好ましい実施態様は、１０ビット精度の２４０Ｈｚサンプリング速度に基づく。しかしながら、広範なディジタル化技術があって、これをアルゴリズムパラメータへの適切な変更と共に使用することができる。図４は、発作の電気曲線記録図上の成分を検出するための好ましい実施態様を例示するために使用するＥＣｏＧ信号の４分間セグメントを示す。
本方法の第１段階は、フィルタを信号に適用して、全信号をてんかん発生成分と非てんかん発生成分に分解することからなる。本発明で実施した研究の結果として、てんかん発生信号特性と非てんかん発生信号特性との重要な相違の識別に成功した。これらの結果により、本方法のこの第１段階を達成するためのフィルタを構築することができる。これらには、（重畳（convolution）フィルタや移動平均（ＭＡ）フィルタとしても知られる）有限インパルス応答（ＦＩＲ）、または無限インパルス応答（ＩＩＲ）の両方の「汎用」ディジタルフィルタが含まれる。このようなＦＩＲフィルタの一つを、そのパワースペクトル密度（ＰＳＤ）の推定値と共に図３に示す。これらのフィルタはアナログフィルタをも含み、以下の方法で１００回を超える発作のデータベースを用いて構築されている。
１）  各発作はその時間的推移に応じてセグメントに分割され、各セグメントのＰＳＤを計算した。
２）  次に、得られたＰＳＤをてんかん間セグメントから得られたＰＳＤと比較した。次に、てんかん発生ＰＳＤ値と非てんかん発生ＰＳＤ値との間で最も大きな分離が得られる周波数でスペクトルをより重く重み付けして、電力−周波数の包絡線を計算した。
３）  次に、所望する形状に対するインパルス応答の適合度と計算可能な負担／速度との間のトレードオフを考慮して、「汎用」フィルタの順番やタイプ（例えばＦＩＲまたはＩＩＲ）を選択した。次に、標準的なフィルタ設計法を使用して、所望するインパルス応答からフィルタ計数を計算した。
当業者は、フィルタ設計において多くの自由度や選択肢があることを知っている。例えば、フィルタのインパルス応答の大きさや位相仕様（phase specification）を調整して、１組の発作のＰＳＤ特性とマッチさせても良いし、処理速度が第１の目的のときには、特にフィルタが極めて低い周波数（例えば２Ｈｚ未満）間で正確に識別しなければならないならば、（ＦＩＲではなく）無限インパルス応答を使用しても良い。遺伝的アルゴリズムは、与えられた１組のデータに対して最良のフィルタを設計するという多次元の制約付き最適化の問題を解決するための有用なアプローチを提供する。
所与の被検者に対し、フィルタバンクから最初に１個のフィルタを選択する。この選択は、アーカイブ波形の研究のもと臨床医によりオフラインで実施され得る。あるいは、この選択は、フィルタバンクの全てのフィルタを個々に入力信号に適用し、かつ最も大きい微分を生ずるフィルタを選択することにより、オンラインで達成され得る。
入力信号を｛Ｘj｝j=1nとし、ＦＩＲフィルタがｍ個の計数｛ｂ0，ｂ1，...，ｂm-1｝を有するならば、出力（濾波）信号｛Ｙj｝j=1nは、下記式により得られる。
Yk+1=boxk+b1xk-1+b2xk-2+…+bm-1xk-m+1
ここで、ｊ＜１の全てにおいて、ｘj＝０と仮定する。
次に、このフィルタの出力を二乗し、得られたＹk2値の推移を監視し、最新の値（「フォアグラウンド」）を最も新しくない値（「バックグラウンド」）と比較して、関連する変化を検出する。図５Ａは、上述したＦＩＲフィルタを図４の信号に適用し、次に出力を二乗して得られたＹk2値のグラフを示す。
この方法の次の段階では、現情報を「フォアグラウンド」と称し、これを信号履歴または「バックグラウンド」と比較する。生の信号を濾波して、そのてんかん発生部分を抽出しかつ強調すると、この方法の次の段階では、｛Ｙk2｝シーケンスを使用して、最新の信号時期でのてんかん発生活動レベルの測定値を生成し、これを発作間信号に含まれるものと比較することとなる。フォアグラウンドでのてんかん発生活動の測定値を計算するために、オーダ４８０（２秒）の（非線形）メディアンフィルタを｛Ｙk2｝シーケンスに適用して、シーケンス｛Ｆk｝（２４０個／秒／チャネルの値）を得る。
0003769023.tif 000002
ここで、ｐはメディアンフィルタのオーダ（例えばｐ＝４８０＠２４０Ｈｚ）である。この段階を使用して、最近の（フォアグラウンド）Ｙk2値の分布の中央傾向変化を監視する。メディアン（または他の順序統計量）は、１個または多数のスパイクから得られるような外れ値に過度に感度を示すことなく、分布の中央傾向を測定することができるのでこの段階で好ましい。
フォアグラウンド変化測定の基準として使用されるバックグラウンドでのてんかん発生活動測定値｛Ｂk｝を計算するために、他のメディアンフィルタをＹk2値に適用するが、以下の点を変更する。
１．  より安定したバックグラウンドを得るためにオーダを（例えば２０秒、ｐ＝４８００に）増す。
２．  フィルタを現時間から一定時間（例えば１秒）遅延させて、バックグラウンド値Ｂk上の最新の信号で考えられる作用を除去し、かくしてフォアグラウンド変化の識別／検出をより簡単で迅速なものにする。
３．  発作または他の異常（例えば一過性アーチファクト）の間には、バックグラウンドＢkの更新を不能にする。
４．  この遅延させたメディアンフィルタの出力の指数忘却時間平均（exponentially forgetting time average）（またはより一般的な時間や状態で重み付けした平均）を使用して、メモリ／記憶の要件または計算を増加させることなく、バックグラウンドシーケンス｛Ｂk｝によって表される信号履歴期間を増加させる。この技術を使用すると、このバックグラウンドシーケンスの変動の寸法や数が減少し、擬検出をそれほど増加させることなく、より高感度の閾値を設定することを可能とすることにより検出が改善する。この段階で使用することができるより一般的な時間や状態による重み付け平均化技術に関する詳細を付属書２に示す。これは本開示の一部を構成するものとする。
更に明確に言えば、バックグラウンドシーケンス｛Ｂk｝は以下のように計算される。オーダｈおよび遅延ｄの遅延メディアンフィルタをＦＩＲフィルタの二乗出力｛Ｙk2｝に適用して、出力シーケンス｛Ｗk｝を得ることから始める。
0003769023.tif 000003
例えば、ｈ＝４８００（２０秒のデータを使用する）、ｄ＝２４０＋４８０＝７２０（即ちこのメディアンフィルタは２秒のフォアグランドウインドウの終わりから１秒、即ち現時間から３秒遅延）とすると、下記式となる。
0003769023.tif 000004
次に、以下の式を定義する。
0003769023.tif 000005
ここで、λは指数忘却速度を制御する「忘却因子」（この因子は０〜１である）であり、ｒkは、以下の式で表されるフォアグラウンド「てんかん発生指数」対バックグラウンド「てんかん発生指数」のカレント比率であり、Ｃ2は、ｒkがＣ2を超えるとＢkの更新を不能とするために使用される閾値レベルである。
0003769023.tif 000006
発作の正確なリアルタイム検出のために、てんかん発生信号が、発作が区別されるバックグラウンド信号に影響を及ぼし得るものであってはならない。従って、検出方法を更に改善するために、上記比率ｒkが大きい（即ちＣ2を超える）ときはいつでも、バックグラウンドてんかん発生指数Ｂkの更新を不能にするために前記定数Ｃ2を導入した。これらの更新を不能にすることができなければ、発作中にバックグラウンドてんかん発生指数の所望しない急速成長が生じ、これらの事象が時間的に近接して配置されると、発作時間の測定能力が損なわれ、かつ後の発作（即ち、単一発生している（single evolving）発作の再生）の検出能力が低下する。開始時間に加えて、発作の終了（従って持続時間）を検出したいと思うときには、この方法を以上のように強化することが特に重要である。
比率ｒkが検出閾値であるＣ1を超えると、発作検出がすぐに信号化される。フォアグラウンドメディアンフィルタおよびバックグラウンドメディアンフィルタがそれぞれ１〜２秒および２０秒のときに、上記で定義した定数の好ましい呼称値はＣ1＝20，Ｃ2＝５，およびλ＝0.9997である。尚、比率ｒkは無次元なので、閾値は、監視されている特定信号で使用されるユニットを考慮せずに設定され得る。
図５Ｂおよび図６Ｂは、本方法を図４および図６Ａの信号に適用したときのこの比率のグラフを示している。この実施例では、本方法は、図６Ｂに例示するように、（訓練を受けたてんかん専門医によって独立的に決定される）電気曲線記録図上での開始の５秒前に、（同じてんかん専門医がビデオテープの記録を見直して決定される）発作の臨床学的な開始の８秒前に、また（患者に応じて発作の開始を信号化する）患者が発生ボタンを押す１１秒前に発作を検出する。
バックグラウンドおよびフォアグラウンドの長さを変化させることにより、検出の精度および速度を調整して、本方法の特定用途で所望される性能を改善することができる。好ましい実施態様は、検出の速度および精度の両方において技術の現状に実質的な改善をもたらす。更に、システムのパラメータを適用できれば、多様な用途で柔軟性が得られ、性能が改善される。例えば、検出の精度ではなく、速度が発作の頓挫に成功する最も重要な因子であるならば、フォアグラウンドウインドウの長さを小さくすることはこの結果を達成するための一つの方法である。他方で、この方法が発作発生源である脳の一部を破壊するために装置内で使用すべきであれば、健全組織が損傷しないようにするために、（検出速度ではなく）最大の精度が必要とされる。これは、フォアグラウンドウインドウの長さを増すことにより達成され得る。
フォアグラウンドでてんかん発生活動を特徴付けるための本発明のオーダ統計量濾波、および特にメディアンフィルタの新規使用は、てんかん発生について組織化されたてんかん様活動と組織化されていないてんかん様活動との識別を可能とすることにより、発作検出の精度をかなり改善させた。（以下で述べる）他の考えの中でも、時間や状態による重み付け平均化を更に付加して、最近の信号（フォアグラウンド）のてんかん発生活動のレベルを、発生間（非発作／バックグラウンド）期中に通常存在するレベルと比較する比率を形成することにより、本発明で速度だけでなく、精度および適用性について改善された結果を提供することができた。更に、本方法では、以下の項で論ずるオンラインの学習および適応が可能となる。
各個々のセンサからの信号は発作の検出については前述した方法で監視されるので、同一クラス（例えば全てＥＣｏＧ）または異なるクラス（例えばＥＣｏＧ、ＥＫＧおよび血液化学）の信号を獲得しているかもしれない多数のセンサで同時に計算される比率間の時空間相関を必要に応じて使用して、例えばセンサや信号に依存する閾値の設定、並びに発作検出およびアーチファクト拒絶の両方の多重チャネル情報の使用を考慮することにより、アルゴリズムの感度や特異性を増すことができる。当業者は、該部センサが埋め込み型センサより低いＳ／Ｎ比を生成することを十分に理解している。この欠点は、脳周辺の構造によって引き起こされる皮質信号に対する容量伝導（volume conduction）やローパスフィルタの作用のために、ＥＥＧ監視用に頭皮に配置されたセンサで特に顕著である。更に、頭皮から記録された信号は、脳から直接記録される信号よりも遅延し得る。これらの欠点を補うために、以下の戦略を（個別にまたは組み合わせて）採用した。
１）  頭皮信号や他の入力をプレフィルタリングして、有用な信号（例えばアーチファクトからの別個の皮膚電圧電位）を抽出する。
２）  アーチファクトパターン認識。皮質ニューロン活動の直接産物ではない信号として定義されるアーチファクトは、正常な活動中、および発作中にも発生する。発作は、その臨床学的成分中において、所与の個体でスペクトル特性および時空間特性が非常に典型的（stereotypical）であり、それだけで皮質の発作活動と区別できるアーチファクト信号のホストを発生する。身体、口または目の動き等に対応するこれらのアーチファクトはまず、その特性に応じて一般ライブラリにカタログ化されたアーチファクトと比較することにより認識される。これらのアーチファクトが認識されると、その時間的推移が、個体の発作に典型的なアーチファクトパターンとのコンホーマンスについて試験される。
３）  他の信号、例えばＥＫＧ、呼吸数、磁場、熱電位、化学物質濃度、発作の検出または予測で使用するために患者またはベッド等に取り付けられた動力計または加速度計の記録値の使用。
一旦発作が終わると、通常、ある周波数帯域で信号電力が低下する。この低下は、要因の中でも発作の強さや持続時間に依存する。この方法／装置は、（発作と共に生ずるような）大きな増加の後の電力損失の時間を試験して、測定するものであり、これらの試験の結果は、発作検出の精度の遡及評価のために使用される。例えば、電力の大きな増加が保持されて、その後電力がある帯域で低下することがなければ、慣例的にオフライン検査に付されるであろう。
本方法の適応性および発展性
有効性を調べる大規模な研究により、先に詳述した発作検出の実施態様では感度および特異性が共に高いことが証明された。しかしながら、考えられる個体内または個体間の信号の変動性を説明するために、また必要とされる性能を更に改善するために、システムをオンラインおよびオフラインで学習しかつ適応することを可能とする多数の付加的な段階を実施した。これらの段階は以下のカテゴリに分類することができる：
（１）  適応信号取得方法、
（２）  知的パラメータ調整、および
（３）  検出および予測の情報の適応使用。
本方法を特定の被検者または用途に適応する第1の段階は、監視すべき適切な組の信号を選択し、かつこれらの信号の取得方法を制御することから成る。上記で詳述した例は、２４０Ｈｚでサンプリングし、１０ビットの精度でディジタル化した電位からなる信号（ＥＥＧ／ＥＣｏＧ）を使用しているが、場合によっては、前述したように、後の分析で重要となり得る信号の様々な特性を確認するために、アナログをディジタル変換パラメータに変えてもよいし、アナログ信号自体を使用してもよい。例えば、サンプリング速度は、信号の周波数の中身と共に連続的に連動して、波の勾配と共に増加する（微分サンプリング）。勾配がきつくなれば、サンプリング速度は高くなる。更に、オンライン信号品質制御方法を使用して、様々な形態の信号劣化を検出し、かつユーザまたは他のひとに警告することができる。例えば、このシステムは、多量の６０Ｈｚアクティビティ、またはアナログ／ディジタル変換での異常に高い「クリッピング」等の存在を示す出力を生成することができる。更に、多くの場合、脳または脳を包囲する構造体に加え、他の部位（または器官）からの信号を記録し、かつ限定はされないが、（１）他の電位（ＡＣまたはＤＣ）、（２）ＥＫＧ、（３）ＥＭＧ、（４）呼吸数、（４）脳、血液もしくは他の組織中でのグルコース、遊離基、または他の物質（例えば、ニューロトランスミッタ）の濃度、（５）磁場、並びに（６）脳温度を含むＥＥＧ／ＥＣｏＧ以外の生物学的信号を分析することが有利である。明確にするために上記で詳述した例での１個のセンサから得られるデータに着目して話を進めるが、実際にはこの方法を、多数ある個々のセンサや、センサの組み合わせからの信号（例えば所与のセンサの他の全てのセンサとの電位の重み付けした合計）に同時に（即ち並列に）適用して、得られる出力の時空間相関を監視することができることに留意することも重要である。
本方法のパラメータを必要に応じて調整してもよい。フォアグラウンドおよびバックグラウンドのウインドウ長さ、フィルタの形状やタイプ、時間−重量および閾値設定は、特定の被検者および用途にオンラインで適応してもよいし、オフラインで適応してもよい。例えば、所与の被検者について発作前を含むデータが存在すれば、このデータを処理して、この被検者についての公知の信号特性または発作の「フィンガープリント」に適応したフィルタを製造することができる。この被検者での発作開始での典型的なＰＳＤを整合するインパルス応答のスペクトル特性を有するフィルタを使用して適応濾波手順をイニシャライズし、それによりこの被検者のアルゴリズムの感度や特異性を改善することができる。ＦＩＲフィルタをセンサの特定場所、または監視されている信号のタイプに適応させることもできる。例えば、後方（例えば後頭）の電極を監視するときには、好ましいフィルタは、その電力が所与のパーセンタイル未満の時に、α域（８〜１３Ｈｚで、正常な反応性）の無関係の信号を認識しかつ重要視しないように設計されている。所与の被検者の発作のスペクトル特性は汎用フィルタの設計について分析したものとは異なり得るが、この方法はその適応性のために、広範囲のスペクトル特性や他の関連する特性でもって発作パターンを予測しかつ検出するのに十分適している。
計算効率を上げるために、ＦＩＲフィルタの代わりに、（自己回帰移動平均即ち「ＡＲＭＡ」フィルタとしても公知の）安定した無限インパルス応答（ＩＩＲ）フィルタを使用してもよい。このようなフィルタは、新しい各濾波信号値を計算するために、現在および過去の入力信号値の他に、過去の濾波信号値の線形組み合わせを使用している。即ち、ＩＩＲフィルタの係数をＡ＝〔ａ1ａ2ａ3ａ4...ａn〕、Ｂ＝〔ｂ1ｂ2ｂ3...ｂm］、および入力信号を｛ｘ1,ｘ2,...,ｘN｝と仮定して、以下の帰納的式を用いて、シーケンス｛ＹN｝を計算する。
YN=-a1YN-1-a2YN-2-…-anYN-n+b1xN-1+…+bmxN-m
濾波信号のこのフィードバックにより、ＩＩＲフィルタの出力をより少ない計算とより短い遅延時間でもって生成することができる。
この好ましい実施態様で使用するＦＩＲフィルタの段階は、信号を分解して、脳の状態の進行中のまたは差し迫った変化を示す信号アクティビティを抽出しかつ強化するために使用することができるより一般的な適応濾波方法の特殊なケースである。例えば、前述したＦＩＲフィルタの係数（やオーダ）を現在の脳の状態の関数として経時的に変化させて、ある条件下でこの方法の精度を増すことを可能としても良い。この方法は、被検者がデルタ波睡眠中のときには、激しいエクササイズ中に使用されるものとは異なるフィルタを使用することができる。何故ならば、変化検出のために用いられるバックグラウンド信号およびノイズのレベル／タイプの特性がこれらの２つの状態では顕著に異なるからである。当業者は、このようなオンライン適応（例えば、「アクティブノイズ取り消し」）を達成するために使用することができる公知のディジタル信号処理方法を多数知っている。現在実施されている好ましい方法では、広範囲の周波数帯域で開始することができる発作検出を可能とする（前述した）汎用フィルタで始める。入力信号は非発作状態では経時的に変化するので、信号のウインドウ化パワースペクトル密度（ＰＳＤ）推定値をうまく計算することができ、最近（または全体）の信号履歴を表すＰＳＤを、確信間隔、メディアン、最小、最大および他のパーセンタイル等と共に得ることができる。次に、この代表的なＰＳＤを使用して、新たに取得した被検者に特異的および状態を表す「バックルラウンド」情報に応じて現フィルタのインパルス応答を変更して、その後の状態変化の検出を改善する。所定のてんかん発生パターンには適合しないが、バックグラウンドＰＳＤとは十分に異なる発作間ＰＳＤをアーカイブして、見直してもよい。これら、およびＰＳＤから計算できるパラメータ（付属書２を参照されたい）を、他の状態変化、状態変遷の前駆症状の検出や、信号品質の調整のための鋳型として使用しても良い。アーカイブされた発作セグメントをこのフィルタのオンライン適応で使用して、それぞれの発作間セグメントから最大に微分される過去の発作の周波数帯域に着目することもできる。当業者は更に、所与のＰＳＤからオンラインフィルタを設計する幾つかの方法が、例えばパークス−マクレラン法が存在することを十分に理解しているであろう。設計が主にＰＳＤに基づくフィルタの他に、位相、形状および他の特性を使用して、必要に応じて新しいフィルタ（例えばニューロンをベースとするフィルタ、または他の信号整形フィルタ）を製造することができる。
この方法でパラメータを調整して、広範囲の時間変換係数および感度でてんかん発生活動を検出することができる。特に、フォアグラウンドウインドウの長さを上記で用いた２秒から０．２秒に短縮することにより、個々のスパイクをこの方法で検出することができる。これらのスパイクを発生時に検出すれば、（例えば、視覚パターン認識のための異常信号アクティビティを視覚変換することにより）、被検者に脳内のてんかん様活動を直ちに認知させるバイオフィードバックシステムを設けることができる。このようなシステムを使用して、被検者に異常な自己放電の抑制または除去を教えることができる。
閾値Ｃ1およびＣ2は、発作中に到達される比率の値や、発作間に達せられる最大値および最小値を含め、長期間にわたる計算比率｛ｒk｝の蓄積統計量および汎関数に基づいてオンライン調整することもできる。
最後に、このシステムが検出や予測の情報を使用する方法を適応型にすることもできる。例えば、警告アラームはバックグラウンドノイズ検出のためのフィードバック機構を有して、これに応じて出力信号を、図書館内での振動から、空港の滑走路上の大きな音まで調整することができる。他の実施例としては、介入または発作の頓挫のために刺激パラメータを、治療の効能の履歴に基づいて変化させることができる。
発作検出方法の他の実施態様
発作検出のタスクは、信号のほぼ同時の時間−周波数ローカライゼーションを必要とする。リアルタイム発作検出は、早い処理速度という付加的な要求を課している。
好ましい実施態様での適応濾波の使用は、これらの要求を満たすのに完璧に適している。当業者は、ウインドウ化フーリエ（またはガボール）変換（ＷＦＦＴ）、ウェーブレット変換、ハートレー変換およびウィグナー−ヴィル変換を含む他の様々な方法をほぼ同時の時間−周波数ローカライゼーションのために使用することができることを十分理解しているであろう。これらの方法のいずれかを使用して、適応濾波方法の第１段階でのように全信号から信号のてんかん発生部分を抽出するかまたはこれを強化することができる。
更に、他の多くの変換を使用して、信号のてんかん発生部分を正確かつ迅速に抽出してかつ強化することができる。以下に２つの例を挙げる：
１．  ウインドウ化相関積分：非線形の動力学および統計学で標準的な技術である時間−遅延の方法を用いて、より高次元の空間にオリジナル（ウインドウ化）信号を組み込む。次に、分離がある臨界距離よりは小さいポイント対の数を計算する（これはサンプル相関積分と呼ばれる）。この統計量を時間の関数として監視する。このような対の数がマグニチュードのオーダ（次数）またはそれ以上だけ低下すると、てんかん発生活動が示される。より高いオーダの相関を使用することもできる。
2.  以下のように定義されるウインドウ化「キネティックエネルギー」：信号によって表されるタイムシリーズの第１の差をとる。この導出されたタイムシリーズに適切な遅延時間を再度組み込む。次に、各ウインドウでウインドウサイズ（時間間隔）を選択する。各ウインドウについて、全てのベクトルの二乗長さの合計を計算する。この統計量を時間の関数として監視する。
いずれの方法も、組み込み寸法、遅延時間およびウインドウ長さのような制御パラメータの変化に対し頑強である。特に、いずれも、短いウインドウ長さおよび３と低い組み込み寸法で効果的に使用されており、これによりリアルタイムの監視、検出および予測が可能となった。これらの方法のいずれも、再度組み込まれた軌道上の点のある基準での相対的分散として特徴付けられ得るものを測定する。これらの方法自体では、ポイント位置の小さな変動に対する感度が顕著に低い。このことは、これらの方法が、ノイズによる信号の汚染に対して極めて頑強であることを意味している。例えば、方法１を使用すると、信号がＳ／Ｎ比を５ｄＢに低減するのに十分なガウス形騒音によって汚染されたときに、ごく僅かな感度低下が生ずる。
尚、この項に列挙した変換は、問題となる周波数帯域または変換の時間変換係数について事前にほとんど知られていないときに信号を前処理するのにも有用である。特に、これらの方法は、変化が脳状態の特定の変化と相関する周波数帯域を決定する際の最初のスクリーニングツールとして使用することができる。
フーリエ法やウェーブレット法に関する付加的なバックグラウンドの詳細は付属書２に記載する。
コヒーレンス分析、およびより高いオーダのスペクトルやキュムラント等も、経時的な信号周波数変化に関する重要な付加的情報を提供する。
付属書１に示す現在好ましいとされる発作検出のためのコンピュータプログラムは、オンラインメディアン濾波、２４０Ｈｚでの移動するフォアグラウンドやバックグラウンドのメディアンフィルタの更新を実行する。このタスクのために、このプログラムは、循環二重連係リストを使用する。用途によっては（例えば多数の信号が同時に監視されているときには処理源を保存するために）、これらの計算は、よく知られているバッチソーティングアルゴリズム（例えばクイックソート）を用いてより少ない回数実行して、移動するウインドウのメディアンを計算することができる。更には、メディアンフィルターを、同様の順序統計量フィルタ、または中央傾向の他の測定値（例えばαトリム化平均）に代えてもよい。非常に大きいバックグラウンドウインドウが所望される場合に上述のバックグラウンドインデックスを計算するために、定期的にサンプリングされたフォアグラウンド値のメディアンの指数忘却平均を用いてシーケンス｛Ｂk｝を代わりに計算してもよい。例えば、最後の３００秒の各々で発生するフォアグラウンド値のメディアンを最初に計算して、次にこの結果（固有に重み付け）を前のバックグラウンド値に加算することにより、バックグラウンド値を１秒に１回更新することができる。
前記方法の他の好ましい実施態様は、本明細書に示すディジタル方法のアナログ実行からなる。当業者は、本明細書に記載するこの方法のあらゆる段階がアナログで実行できることを十分に理解している。アナログ装置は一般に、動作のためのバッテリ電力が相当少なくて済み、従って遥かに長く持つので、この事実は埋め込み型装置の小型化および開発の点で重要である。
発作検出方法の画像化への適用
特定のセンサから記録された信号に適用される発作検出方法は、この対応する場所に存在するてんかん発生活動の現在レベルを表す無次元比率を生成する。本発明の一部として、この発作検出方法に基づいて、新しい「発作画像化」方法を開発した。同じ発作比率（「等てんかん発作性」）を達する脳領域の輪郭プロットを用い、この比率の時間的および空間的な推移を追跡して、発作画像を得る。輪郭は、これらの比率を空間および時間の両方で補間することにより直接得られる。
図７は、各々が８個の接点を含む２つの埋め込み型ニードルから同時に記録された発作への、この発作画像化方法の適用を示す。接点１〜８は左の扁桃−海馬領域からの活動を記録し、接点９〜１６は右の扁桃−海馬領域からの活動を記録した。発作検出時間（実線、任意の初期ゼロ時間から１０７秒後）、電気曲線記録図上での開始（破線、１１２秒）、臨床学的開始（一点鎖線、１１５秒）、および発生ボタンプレス（点線、１１８秒）を示す。このグラフは、発作が接点１２から発生し、次に幾分弱まり、その後隣接する接点で、まず前の方（9-11）で、その後、後方右側の時間接点で、より広範に復活する。左半球での活動開始は、接点４にて１５６秒で開始するが、次に３秒以内に接点１〜３および５に拡大し、４秒後には後方接点６〜８に拡大する。左のてんかん発生活動は、右の一時的介在（時間累乗）の中断から１５秒後には明白である。この特別な画像化技術は、発作活動の時空間局限化、特に発作源部位の局限化および拡大パターンの特徴分析において臨床医には非常に有益となり得る。
本発明の一部として、この発作画像化方法の適用を通じて、同一被験者の発作が通常、比率強さの高度の時空間合同（congruency）を有することが知見された。従って、このような画像、および画像が描くてんかん伝搬経路を、本方法の好ましい実施態様で記載した方法で計算した同時に推移する単一チャネル検出比率の出力における空間相関分析で使用することができる。とりわけ、検出された発作を、その空間的推移、伝搬速度および強さの推移（例えば最大の絶対強さおよび相対強さの軌道を含む）について、以前のてんかん発生事象からの同様の情報と比較しても良く、またコンホーマンスの度合いを定量して、（ａ）検出が発作であるかどうか、または（ｂ）発作が一カ所もしくは多数の部位から発生しているのかどうかを評価するために使用することができる。発生部位での治療が制限された効能を示すときには、これらの方法により、発作が拡大する部位で治療的行為を行うこともできる。
当業者は、（前述した比率ではなく、）入力信号から計算された他の量が、同様の画像化技術によって描かれる時空間推移を有し得ること、および異なる様々な既存の補間技術を使用しても良いことを十分に理解している。
てんかん様放電またはスパイクの検出方法
スパイクの検出および分類のために本明細書に記載した方法は、信号の生成時の相対的鮮鋭度を計算し、これを他の波形の鮮鋭度と比較するために本発明の一部として開発された新たな方法に基づく。先行技術の方法では、鮮鋭度は、その点での数値二次導関数を用いて、または隣接する信号の最小値および最大値を直線で結び、得られた角度を測定することにより、各連続する信号の最大値または最小値で計算される。しかしながら、これらのアプローチは、各ピーク付近の信号特性を無視し、かつピーク（最も重要な領域）付近の少なすぎるポイントおよびピークから離間した多すぎるポイントを使用して、下層の連続信号に接近する少数のディジタルポイントにあまりにも大きく依存しているので、不正確である。本発明は、先行技術の上記限定を克服する「最小二乗加速フィルタ」（ＬＳＡフィルタ）と称するものを用いてこの鮮鋭度を計算する新たな方法を含んでいる。この方法は、独立して、またはその多くがスパイクの検出で相対的信号鮮鋭度に大きく依存している既存の方法への改善として使用することができる。
この方法は、鮮鋭度を計算すべきポイント周辺のデータにまず関数を適合させ、次に適合した関数の鮮鋭度を決定することからなる。この適合に使用するのに好ましい関数は放物線であり、適合のための好ましい基準は、適合の平均二乗誤差（mean-squared error of fit）の最小化（最小二乗）である。放物線を使用する。何故ならば、その二次導関数は１個の値（その先行係数（leading coefficient））の計算から得ることができ、また（計算にコストのかかり得る）関数の評価が必要ないからである。最適な適合のための他の性能基準を使用することもできる。最小二乗の選択は比較的標準的で、非常に効果的であり、ここでは計算上実現可能になった。
各データポイントでの信号の鮮鋭度（即ち加速度）の計算は、そのセンサからのデータに小さいオーダのＦＩＲフィルタを適用することにまとめられた。このフィルタの出力は、まず（最小二乗の意味において）問題のポイントの近くにあるデータへの最適適合を達成する放物線を計算し、次に鮮鋭度の測定として使用されるこの放物線の二次導関数を計算することと同等である。
次に、この計算したピーク鮮鋭度を、例えば信号の移動するバックグラウンドウインドウで発生する全ての波のメディアン鮮鋭度で除算することにより、信号の特定ポイントでの相対鮮鋭度の指標比率を得てもよい。得られる無次元相対鮮鋭度の絶対値が所与の閾値Ｃ3を超えると、波は電位スパイクとして分類される。Ｃ3の好ましい呼称値は５０であるが、必要に応じて調節することができる。電位スパイクが検出されると、次に、計算された加速度の符号から放電の極性を得ることができる。
図８は、多数のスパイクを含むＥＣｏＧ信号の１０秒セグメントを、この方法を用いて得られた検出値（およびその各極性）と共に示す。ここでは、時空間相関を使用して、（ａ）アーチファクトを拒絶し、（ｂ）検出した「スパイク」を複合体（complexes）に分類し、かつ（ｃ）発作の前駆症状として機能し得る放電パターンの発生を検出することができる。本発明で有用なソースコードは、マイクロフィッシュの付属書に含まれている。当業者は、遺伝的アルゴリズムを単独で、またはニューラルネットワークもしくはファジー理論と一緒に効果的に使用して、アーチファクト拒絶のために検出された電位「スパイク」の時空間相関を分析できることを十分に理解している。
前駆症状検出による発作の予測
本発明の一部として、多くの患者が、一貫して発作の電気曲線記録図上の成分および臨床学的成分の両方の開始に先立つ前駆症状信号を有することが知見された。以下に記載する３つの実施例は、このような前駆症状を例示し、この前駆症状をリアルタイムで検出するための詳細な方法を提示し、かつこれらの方法の発作予測での有用性を示す。
実施例１
被検者が、発作の電気曲線記録図上の成分の数秒から数分前に、エネルギーが大きく、主に低周波数で、ほぼ周期的なてんかん様放電の発生を有することがしばしばある。発作間状態では、このようなパターンはめったにないか、または存在しない。以下は、このような前駆症状の発生を本発明がどのように検出できるのかを記載したものである。
まず、波の重ね合わせによる取り消しがないように、各放電の極性の保持を可能にする方法で、関連するセンサからの信号の線形組み合わせを形成する。次に、患者で個別化された形状を有する前駆症状スパイクを抽出するように設計されたフィルタをこの複合信号に適用する。（信号が２４０Ｈｚでサンプリングされるときに）この段階で使用するフィルタの一般的な選択は、図９に示すようにＰＳＤを有するＩＩＲフィルタである。このフィルタは、汎用の発作検出フィルタとして前述したのと同じように、様々な患者からのこれらの前駆症状信号のデータベースを用いて設計された。ここで必要とされるような低周波数帯域内への濾波において利点を有するために、ここでは、ＦＩＲフィルタの代わりにＩＩＲフィルタが好ましい。次に、このフィルタの出力を二乗し、発作検出方法でのように、２０秒メディアンフィルタをこれらの二乗値に適用し、次に結果を指数的に（ゆっくり）忘却することにより、バックグラウンド信号を計算する。次に、バックグラウンド信号値で除算された現濾波信号（二乗）の比率が閾値値Ｃ4を超える瞬間を検出することにより、関連するスパイクを識別する。これらのスパイクは現時点では個別に検出されるので、この方法は、その後開始する発作の電気曲線記録図上の成分、次に臨床学的成分と高い相関関係にあるスパイクの発生について特に律動的に試験する。特に、スパイク間に少なくともｔ1秒、最大でｔ2秒を有する場合に試験する「周期性制約」を課し、また検出が信号化される前にこれらのスペーシングに応じて少なくともＮ個のスパイクが連続して発生することを課す。上記定数の好ましい非適応的設定値は、Ｃ4＝１００，ｔ1＝１、ｔ2＝１０，およびＮ＝２である。これらのパラメータ（および使用するフィルタ）の各々を、先験的に公知であり得るパターンに適応させるか、またはこれまでに検出された発作の遡及分析により特定の被検者についてオンライン学習することができる。
図１０は、この特定の前駆症状を示す被検者の一人から記録されたＥＣｏＧセグメントのグラフを示す。この方法を用いた前駆症状検出の時間を、発作の電気曲線記録図上の成分および臨床学的成分の開始時間と共に示す。この方法は、発作発生の平均54秒前に臨床学的開始の予測を、発作発生の平均で４２秒前に電気曲線記録図上での開始の予測を行った。今日までに分析した症例の１００％で、この前駆症状の検出から２分以内に発作が生じた。
実施例２
本発明の一部として、多くの被検者で、信号減衰または「クワィエッテイング（quieting）」の１０秒以内前に発作の臨床学的および電気曲線記録図上の成分が開始することが知見された。この発作前クワィエッティングを示す被検者で、この減衰開始を検出するための以下の好ましい方法を適用すると、電気曲線記録図上のおよび臨床学的な発作成分が予測できる。
任意の信号〔Ｘt，ｔ≧０〕に対し、時間間隔ｔ1≦ｔ≦ｔ2での平均信号エネルギーは、下記式により表される。
0003769023.tif 000007
長さＴ秒の移動する時間ウインドウでの平均信号エネルギーＥtは、下記式により表される。
0003769023.tif 000008
これを、下記式を用いて再帰的かつ効率的にオンラインで計算することができる。
0003769023.tif 000009
エネルギー変化を測定する適応バックグラウンド値として使用する長時間平均エネルギーＨtは、下記式により（再帰的に）表される。
Ht+Δt=λHt(1-λ)Et+Δt
ラムダの好ましい値は１よりも僅かに小さい。下記式を用いて、上記再帰をイニシャライズすることができる。
0003769023.tif 000010
ここで、比率Ｒ1は、下記式として計算され、前駆症状の検出は、この比率が閾値値Ｃ5を超える瞬間とする。
0003769023.tif 000011
尚、この比率の増加は平均信号エネルギーの減少に対応する。この方法でのパラメータの好ましい呼称値は、Ｔ＝５、およびＣ5＝５であるが、これらは特定の被検者に適応してもよい。この方法は、てんかん発生の平均２３秒前に臨床学的開始の予測を行った。
図１１および図１２は、この特定の前駆症状を示す被検者から記録されたＥＣｏＧセグメントのグラフを示し、発作の臨床学的および電気曲線記録図上での開始時間に関するこの方法を用いていつ検出がなされるかを示す。検出はグラフ上では任意のゼロから２７８秒後に行われ、これは、独立的に決定される電気曲線記録図上での開始の１５秒前で、臨床学的な発作開始時間の１９秒前である。
実施例３
本発明の一部として、被検者によっては、信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）のある突然の変化を使用して、差し迫った発作開始を予測できることが知見された。例えば、信号のメディアン周波数の突然の顕著な低下（付属書２で規定）は、被検者によっては発作の一貫した前駆症状である。以下は、このような前駆症状の発生を検出するための好ましい方法の説明である。
（付属書２に記載するように）長さＴ1の移動するウインドウで問題となる特定信号のメディアン周波数を計算することから始める。長さＴ2の移動するウインドウでのメディアン周波数値の平均を用いて、バックグラウンドメディアン周波数を計算する。次に、現Ｔ1第２ウインドウのメディアン周波数で除算したバックグラウンドメディアン周波数の比率を計算する。この比率が閾値値Ｃ6を超えると、この前駆症状の検出はすぐに信号化される。パラメータの好ましい呼称／非適応的選択は、Ｔ1＝２５６／２４０秒（約1.067秒）、Ｔ2＝６０秒、およびＣ6＝５である。
図１３Ａは、最後に１分の発作を含むＥＣｏＧデータの５分間セグメントを示す。電気曲線記録図上のおよび臨床学的な発作開始の時間、並びに発生ボタンを押す時間を記載する（それぞれ破線、一点鎖線および点線）。図１３Ｂは、この５分間セグメント上での上記比率のグラフを示し、検出は、電気曲線記録図上での開始の１２秒前、臨床学的開始の１５秒前、患者による発生ボタンプレスの１８秒前に行われる。図１３で使用した実施例では、若干の信号エネルギーの減衰（前の実施例に記載した前駆症状）もあるが、ここに記載する前駆症状の検出にはこれを使用しないことに留意すべきである。
特定の被検者またはグループでの差し迫った発作を予測するために関連し得る他の前駆症状を、現代のパターン認識技術を用いて切り離すことができる。前述したように、（各センサで計算される比率または他の関連する量の時空間補間を使用する）我々の発作画像化方法の出力に存在する発作前または発作間パターンは、前駆症状の強力な候補である。
所与の被検者またはグループで前駆症状信号を決定するための他の有用な方法は、波形分類およびクラスター分析、次いで得られた波形「ラベル」のシーケンスに適用されるパターン認識技術を使用する。以下は、これがいかにして実施され得るかを示す。到着する入力信号を個々の「波」にセグメント化することにより始める。これは、様々な方法で行うことができ、例えば波を５１２個の連続データポイントとして、あるいは更に適応的には、信号の２つの連続するベースラインクロシング間のデータポイントの数として定義することができる。新しい各波形はセグメント化されるので、これを徹底的に分析して、その後、異なる波形の（発展すると考えられる（possibly evolving））ライブラリ、または「サイマ（cyma）」に分類することができる。
例えば、ベースラインクロシングの持続時間、振幅、数、アーク長さ、最大鮮鋭度、局所の最大および最小の数、波形と水平軸とで限定される区域、全パワー、並びに特定の周波数帯域でのパワーの分数（fraction of power）（並びに他の多くの量）を各々計算することができ、（また所望とあれば、特定の波形を定量するｎ次元空間（この実施例では、ｎ＝９である）のベクトルを形成するために使用される得られたｎ個の測定値で統計的に正規化することができる）。次に、ライブラリのどの波形または「サイメム（cymeme）」が新しい波形に最も類似しているかを見るために、ｎ次元空間のこの新しい「ポイント」と他の「ポイント」のライブラリリストとの距離（ユークリッド系または非ユークリッド系）を計算し、分析することができる。このようにして、入力信号はサイメムのシーケンス（または波形リスト内の指標）としてラベル付けすることができ、得られた「サイマ」を所与の状態変化の前駆症状として機能し得るパターンの発生について前述したように分析することができる。このような波形リストは、現在公知のクラスタ分析方法を用いて入手可能なデータから構築することができ、ニューラルネットワークが、所与の波形を分類するオンラインまたはオフラインの決定を下す際に使用され得る。とりわけ、ｎ次元ポイントのシーケンスをグループに分類するこのタスクのための経時的に低下する適応型学習速度およびコホーネン（Kohonen）学習規則で訓練した競合学習ネットワークを使用することに成功した。各段階で異なる分析方法を使用することができる場合、これらの分析を連続的に実施することができる。
相関検出および自動前駆症状識別ならびに分離
このセクションは、この被検者の脳における状態のその後の変化と有意な相関関係のある信号特性の自動識別の好ましい方法を説明する。これは、各々の状態変化に先立って記録された信号に適用される相関的分析およびパターン認識技術に基づくものである。与えられた入力信号または信号のセットに適用する変換（例えば、ＦＩＲ濾波（フィルタリング）、高速（ファスト）ウェーブレットおよびフーリエ変換など）は、入力を分解し、その情報内容を組織化されかつ利用可能な形態にする。その後、原信号およびこれらの変換生成物は、検出された状態変化と有意な相関関係のあるパターンの発生のために自動的に分析される。
相関関係のための信号分析は、先にメモリに記録または記憶された信号からオンラインまたはオフラインの形態で行ってもよい。さらに、この分析を所定のパターンまたは相関分析によって発現されたパターンもしくはその両方を基礎としてすることができる。ある外部で制御された方法における「マーカー」をこれらの状態変化の先導とする分析に対して信号のセグメントを選択してもよいし、または「大きな変化」と結果として起こる使用に対してすべてを含んで様式における前駆症状との間の相関をソフトウエアに単に蓄積させてもよい。このプロセスを、被検者から得られたデータまたは推定上のパターンを用いるオフラインか、もしくは装置の一部として装備された自動システムによるオンラインかのいずれかで行うことができる。
以下は、平均信号パワーを決定するための相関関係の使用を説明する一例である。ｂ1kは基本的なウェーブレット時間スケールｄｔを用いて、ｋ番目のウェーブ基本拡張（さらなる詳細については次セクション参照）において１番目の時間係数としよう。説明のために１分が選択されるが、時間間隔にわたってｂ1kの平均値を＜ｂk（ｔ）＞と表そう。これは、１のおおよそ１max＝２-k/dtにわたる平均値である。この間隔は、時間ｔに先立つ１分から始まる。＜ｐ（ｔ）＞を同じ時間間隔にわたる信号における平均パワーとし、＜ｐ＞を１００のような多くの前の間隔にわたる平均パワーとしよう。平均ｂ1k−＜ｂk（ｔ）＞から係数のランニング偏差を求めなさい。
その長期間平均＜ｐ（ｔ）＞−＜ｐ＞からパワーのランニング偏差を求めなさい。相関マトリックスＣ1t（ｋ）は、以下のように掛け算をすることによって求められる。
Ｃ1t（ｋ）〜（＜ｐ（ｔ）＞−＜ｐ＞）（ｂ1k−＜ｂk（ｔ）＞）
このマトリックスは、レベルｋ、時間間隔以内の時間ステップ１、および時間間隔開始時間ｔに依存する。もし、特別なレベルｋにおいて信号のパワーとの間に相関関係がないならば、その時には、そのｋの値に対するマトリックスは、指数１においてランダム変数であろう。もし、持続性のある相関関係が、あるレベルｋ*において時間ｔ＋１*ｄｔで始まるならば、その時には、積は、ポイント１*で増大し、統計学上の変動まで大きいままとどまるであろう。
「正常な」またはバックグラウンド状態の多くの時間間隔にわたってこの手続を適用すると、典型的なＣ1t（ｋ）の値は、１とｔにすっかり独立であり、レベルｋに依存するだけであろう。これらの値の分布が求められ、評価される。Ｃ1t（ｋ）が統計的にありそうな値を超えて十分に増大する時は、それは、その時間間隔において、ｂ1kとパワー＜ｐ（ｔ）＞との間の相関関係を表わす。１つの適用では、分析をまず最初に＜ｐ（ｔ*）＞がバックグラウンドを超えて十分に増大するところのマークされた時間間隔ｔ*に制限すると、発作の領域が確認される。直前の時間間隔に対するＣ1k（ｋ）の値のみが、この場合には維持される必要がある。それから、レベルｋと時間１の関数として相関Ｃ1t*（ｋ）を試験することによって１＞１*に対して大きな相関が生じるところの１つのレベルまたは複数のレベルｋ*を、自動的に決めることができる。前もって発作を予測するための前駆症状のための時間は、（１max−１*）ｄｔを計算することによって見つけられる。これらのｋ*および１*の値を、前駆症状の自動認識に通じるように、出力し、記憶することができる。
もう１つの類似の方法は、前駆症状信号と巨視的な状態変化との間の相関を認識するために、（ニューラルネットワークのような）結合された閾値ルールをもつ多数の論理要素からなる任意のアセンブリ（集合体）を養成することである。この場合には、前駆症状と状態変化との間の相関は、相関マトリックスを求める中間のステップを経ないで、自動的に登録され、かつ分析されてもよい。
同じ技術を、様々な信号フィルタの適用後、信号の線型な組み合わせに適用することができる、例えば離散的なウェーブレット変換の適用後異なるレベルの解に同時に由来するウェーブレット係数を考慮することができる。また、色々な他のベースに入力信号を投影する（すなわち、他の信号分解を応用する）ことができ、その結果となる信号成分が時間にわたって展開する時（「パターン認識」）それらの信号成分をモニタすることができる。
発作、スパイクおよび前駆症状の検出方法の適合と展開における遺伝的アルゴリズムおよび遺伝的プログラミングの使用
アルゴリズム（ＧＡ）および遺伝的プログラミングは、発作およびスパイクの検出方法および発作予測方法におけるアルゴリズム適合および展開の全戦略の一部として使用されてもよい。発作の検出および予測の問題は、発作間および発作中における脳信号の大きな個人内および個人間変動性のために非常に複雑な問題である。
特別な性能の臨界点を最適化するためにフィルタ係数、閾値、ウインド長、信号のタイプなどのようなパラメータを選択する問題は、ＧＡの使用に理想的に適合する。この方法においては、パラメータのセットは、相互変換可能であり、「第１世代」を求める染色体のような繊維内に集められる。この第１世代は、世代の各要素にスコアを割り当てるフィットネス関数によって評価される。このスコアリングが完了した後、「最良」の要素は、次世代のためにたくわえられ、再生され、おそらくは一緒に併合され（「クロスオーバー」）および／または新しい要素（「変種」）が導入される。結果として起る世代の要素が特別な適用に対して所望の性能レベルを達成するまでこの世代、再生および試験のプロセスがくり返される。
以下の例は、性能を最大化する時間不変ＦＩＲを選択するためにＧＡを利用する方法を示すものである。第１世代は、バンドパスフィルタ群からなり、各々が２Ｈｚのバンド幅（帯域幅）を持ち、オーダが変化し（しかし２４０Ｈｚ未満）、１Ｈｚと１１９Ｈｚとの間の奇数積分周波数に集中させ、パークス・マックレランド(Parks-Meclelland)法に従って設計される。結果として生じる感受性（感度）および特異性は、各フィルタがここにおいて提供された発作検出方法において（例えば、脳波検査医によって独立して線を付けられた検出と電気曲線記録同上の開始との間の二乗平均時間を計算することによって）使用される時、測定され、そして最良のフィルタが、次の世代のために貯えられ、「再生される」。これらのフィルタもまた、カスケードすることによって一緒に統合され（クロスオーバ）、異なるバンド幅を持つ新しい「変種」フィルタがランダム周波数において追加される。変種は、１つの世代から次に至るあるフィルタのオーダーをランダムに減少もしくは増大することをも含んでいてもよいが、上限の２４０Ｈｚより下にとまること、および／またはもう１つのフィルタ設計方法論を用いることを含んでいてもよい。この展開は、ある安定化が達成されるまで、または結果として生じる性能が与えられたデータベースに対して充分に高度なレベルの感受性や特異性を達成するまで、続けられる。
プログラム帰納法の一形式である遺伝的プログラミングは、この方法／システムが（外部入力または再プログラミングをすることなく）内部フィットネス関数に基づいて展開することを可能にする。ＧＰは、この方法が最も関連があり、かつ有用な信号特性を自己学習して、抽出することを可能にしてもよい。
以上のように、本発明の好適実施例を説明したが、以下では、特許証によって保証されるように新規で所望のものとして請求される。
付属書２
数学的方法におけるあるバックグラウンド情報
この付属書は、本発明の好ましい方法を理解する際に役に立つあるバックグラウンドの詳細を提供するものである。
離散的フールエ変換
均一に離隔した離散的時点｛ｔ0，ｔ1，……ｔN-1｝（ここでｔk＝２πｋ／Ｎとする）で定義されるすべての離散的な信号を、以下のように記載することができる三角法による多項式によって補間することができることはよく知られている。
0003769023.tif 000012
この離散的フェーリエ変換（ＤＦＴ）は、異なる周波数および振幅をもつサイン（ｓｉｎ）およびコサイン（ｃｏｓ）波形の重ね合わせとして与えられた信号（または「時間級数」を表わす。フーリエ係数の数は、信号中のデータ点の数に等しく、（ある意味では）原信号中に含まれる情報を再生する。実際問題として、ＤＦＴは高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を用いて計算される。一旦、信号がこれらの基本周波数に分解されると、個別の周波数領域（帯域）における信号の成分を分析、支配的な周波数に対する係数を検査することができる。システムの支配的なモードを決定するためにフーリエ係数からパワースペクトル密度（ＰＳＤ）の推定を一般的に計算する。そのような推定量の最も簡単なものは、システムの支配的なモードを理解するためのピリオドグラムであり、そしてこれは、フーリエ係数の各々の大きさの自重のグラフである。ここで用いられているように、ＰＳＤは信号分析に一般的に使用される推定量のうちのどれかを意味する。
信号｛ｆ（ｔ0），ｆ（ｔ1），……，ｆ（ｔN-1）｝のＰＳＤは、以下のように、フーリエ係数｛Ｃj｝から得られる。
0003769023.tif 000013
ここでｐjを、変換された信号のセグメントにおける周波数Ｗjでの全パワーとして説明することができる。Ｍ＋θ個の異なる周波数Ｗjがあり、そしてこれらの異なる周波数において、信号のパワーが計算され、そしてこれらの周波数は、Ｗ0＝０Ｈｚと信号（２４０Ｈｚより上）のサンプリング周波数Ｆの半分であるWM+θ-1=F/2（いわゆるナイキスト周波数）との間で均一に間隔があけられる。ＰＳＤは、与えられた信号についての正確な周波数情報（「周波数極限」）を含むが、しかし、与えられた周波数が発生する特別な時間についての情報を含んでいない。しかしながら、好ましい適用例では、特別な周波数変化の時間は重要である。
ウインドウ付高速フーリエ変換（ＷＦＦＴ）は、離散的なフーリエ変換の時間分解能の欠如をもたらすように創作された。信号は連続するセグメントまたはウインドウに分割され、そして各々のウインドウのＰＳＤが計算され、信号のウインドウ毎の周波数容量の、すなわち時間の変化をユーザーに追跡させる。しかしながら、信号における周波数変化の時間の時間分解能は、ウインドウの長さのオーダーのみによるものであると理解されなければならない。また、データの離散的性質によっても、ウインドウのサイズが減少する時、ＤＦＴによって戻される周波数係数の数は、変換されるデータ点の数（ウインドウの長さ）に等しいので、信号の全周波数容量を正確に計算する能力の低下がある。
本発明におけるフーリエ法の重要な適用例は、信号の周波数領域表示（すなわちフーリエ変換された信号）と対応する色々なパラメータの時間展開の分析を含む。これを成し遂げるために、現在のデータ値の移動するウインドウにおいて単一のセンサから得られる信号のウインドウ付高速フーリエ変換（ＷＦＦＴ）をまず第１に計算し、それから、各ウインドウに対して想到するＰＳＤ推定を計算する。この後、各ＰＳＤ曲線は、正規化を経て確率密度関数（ｐｄｆ）に変換され、その結果として得られる密度は、あたかも非静止ランダム周波数の特性記述であったとしても、それらが取り扱われる。より正確には、ｐ（ｘ）は間隔〔０，Ｌ〕（０＜ｘ＜Ｌ）上で定義される非負関数としたらどうであろう。普遍性を失うことなく、Ｐ（ｘ）のグラフ下の領域が１に等しいと仮定してもよい。すなわちｐをｐｄｆとして取り扱ってもよい。もし、
0003769023.tif 000014
ならば、その時、以下のように、正規化を経て簡単にｐを再定義してもよい。
0003769023.tif 000015
ｐ（ｘ）をｐｄｆとして考慮すると、確率法を使って信号周波数分布の統計量を計算することができる。そうする際に、時間の各ウインドウにおけるｐｄｆから多数のパラメータを得、そしてそれらの間の色々な関係の時間展開に沿ってそれらの絶対的かつ関連のある時間変化をモニタする。計算されるパラメータのいくつかが、メディアン周波数（ｗ．ｒ．ｔ．ＰＳＤ）、ｐｄｆの色々なモーメント（例えば平均周波数）、モード周波数（すなわち最大パワーを持つ周波数）のようなオーダー統計量を含めて、ＰＳＤにおける中央の傾向のメジャー（測定値）であり、他のパラメータは、各々のウインドウにおける周波数の変動（例えば、周波数分散、非対象度、および尖度）を測定する。
正確な公式は、今や、最も普通に使用されるこれらのメジャーのいくつかに対して提供される。もし、ｐ（ｘ）が、ｘ＜０およびｘ＞Ｌに対して０である連続的なｐ．ｄ．ｆ．（この場合荷は離散的に定義される）であるならば、それから、（また、「第１番目のモーメント」または「期待値」として知られた）分布の平均が次式によって与えられる。
0003769023.tif 000016
ｎ番目のモーメントが次式によって与えられる。
0003769023.tif 000017
分布の分散はμ2−μ2によって与えられる。分布のメディアンｍfは次の等式によって定義される。
0003769023.tif 000018
こんなふうに他の変数の区間の百分位数（オーダ統計量）を定義してもよいことに注目せよ。データの与えられたウインドウにおける信号のメディアン周波数は、ＰＳＤより下の領域を半分に分割する周波数である。ｐ．ｄ．ｆ．のモードＭfは、次式によって与えられる。
Ｍf＝argmax｛ｐ（ｘ）｝
ＰＳＤのモード周波数（すなわち最大パワーが発生する周波数）が、こうして定義される。図１４Ａは、発作と発作との間の（非発作）期間中に被検者から記録されたＥＣｏＧデータの１０２４点（約4.267秒）を含む信号を提供している。図１４Ｂは、信号の想到するパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を図示し、さらに、上記の定義に従って計算された信号のモードの周波数、メディアン周波数および平均周波数を示している。
律動性に対して信号を試験するために、すなわちほとんど周期的であるデータのセグメントを検出するために、この概念のモード周波数および変量を用いることができる。この信号の準周期性が発生する時、信号のパワーは少しの共鳴モード周波数に集中される。発作に対応する漸増や同調においてしばしば見い出されるニューロン（神経細胞）の発熱の異常同期パターンを検出することができる多くの有用なメジャーを、上記で定義されたそれらのように測定単位の結合を用いて引き出すことができる。
例えば、１５Ｈｚ活性近傍に注意を集中させる神経細胞の異常周期挙動を検出するために、以下のようなモード周波数の周波数偏位関数を計算する。
0003769023.tif 000019
但し、ｐは、例えば２５６点の移動ウインドウにおける信号のＰＳＤであり、Ｍはそのウインドウに対するモード周波数である。その後、この型の信号活性の急速な検出をつくり出すために、バックグラウンドに関連のある重大な増大に対するメジャーの展開をモニタしてもよい。
この信号における律動的な放電を検出するための方法を、（最初にＦＦＴを適用することなく）信号自身から計算されうる準周期性の他のメジャーによる上記のもののようなメジャーを重み付けすることによってさらに強化することもできる。例えば、１０個の連続する相互−ゼロ交叉（または中間ピーク時間間隔）の標準偏差の逆数が異常同時性の確率事象において劇的に増大する。直前の段落で述べられた１つのものを持つこのメジャーの結果は、このタイプの現象の検出のための優れた方法を提供する。
これらの量（例えば平均エネルギーとメディアン周波数の逆数との積）に基づく多数の他の非線型関数を、脳の状態の切迫した変化に関する前駆症状の情報を得るための手段として利用することもできる。
離散的ウエーブレット変換
上述のフーリエ変換が、特異な信号の正確な周波数の局在性を与えるのに対し、離散的ウエーブレット変換（ＤＷＴ）は有用な時間および周波数情報を提供するその能力のために、最近、人気を得てきている。のＤＷＴは、単一の「マザーウエーブレット」Ｗ（ｊ）の平行移動および相似変換からなる基底に関して与えられた信号を表現する。より正確には、与えられた既知の信号が
0003769023.tif 000020
が以下のように表現される。
0003769023.tif 000021
ここで
0003769023.tif 000022
である。ウエーブレット係数は、下記式によって定義される。
0003769023.tif 000023
係数の第１の「相似変換」指数は、情報の分解レベルを制御するのに対し、第２の「平行移動」指数は、係数に含まれた時間情報を制御する。通常の時間定義域においてよりはむしろウエーブレット係数に換算して与えられた信号を表わすことは、小楽曲が演奏される時オシロスコープを通して音波のグラフを見ることよりもむしろ楽譜として音楽作品を表わす多数の方法に類似している。楽譜の各コードは、演奏される周波数とそれらが発生する時間の両方についての情報を含む。
ＤＦＴについてのように、高速で効率のよいアルゴリズムは、ウエーブレット係数｛ｂ1k｝を計算するためにある。マラット(Mallat)によって開発されたピラミッドアルゴリズムに基づく高速ウエーブレット変換（ＦＷＴ）は、ＦＦＴよりＦＷＴをいくぶん計算しやすくする。
ＦＷＴは、ｎ（例えばｎ＝６）のある前述の値に対して、データ長２n点のウインドウにおいて与えられた信号に適用される。ウインドウサイズは特別な適用および実行に基づいて変えてもよい。ＦＷＴの使用は、もし、同時に、多数の周波数帯域における信号変化をモニタすることを希望し、かつこれらの望ましい周波数帯域が特別なマザーウェーブレットの相似変換によって得られたものと一致するならば、望ましいものとなる。それから、「レベル」によって、すなわちほぼ等しい相似変換ファクターによって、時間のそれらの進行に従って各レベルにおいてオーダされたウェーブレット係数をグループ化してもよい。レベル１のウェーブレット係数間の時間は、２1ｄｔであり、ここで、ｄｔは原信号のサンプル間隔である。このゆえに、レベル１の係数は、信号に含まれる最も細かな分解能（すなわち最も高い周波数）を含み、各々の低い方のレベルは、増大する時間スケールおよび減少する周波数レンジで信号情報を提供する。レベル１は、分解能の最も小さいスケールに相当し、かつレベル２より２倍多くの係数を含み、そしてそれ（レベル２）は、レベル３の２倍多く含むなどである。上述した好ましいてんかん検出の実施例を説明するのに用いられるＥＥＧ信号が２４０Ｈｚでサンプリングされたことを思い出すと、その結果新しいデータ点がおおよそ０．００４秒毎に現れる。例えば６４データ点（０．２６７秒）を用いてＦＷＴを計算すると、３２のレベル１の係数、１６のレベル２の係数、８のレベル３の係数などの結果となる。こうして、各レベルに対して、多くの周波数帯域における信号パワーの時間展開を表わすウェーブレット係数の相当する時間数列があり、各々のより高い周波数レベルは、次のより低い周波数レベルのそれの２倍の周波数帯域幅を「カバーリング」する。図１５は、原信号と一緒に５１２データ点の典型的な発作用のセグメントに対してレベル１〜４に対するこれらの級数（の絶対値）を示す。
最小二乗加速フィルタ
特異点での与えられた波形の鮮鋭度を計算するための、ここにおいて先の方で説明される方法においては、まず最初に、問題のポイント近くのデータに最適な放物線状のフィットを得る。それから、ピークでの鮮鋭度のメジャーとして結果として起こる放物線の２次微分係数（すなわち加速度）を用いてもよい。このフィットの平均二乗誤差を最適化するための臨界を最良にフィットする放物線（最小二乗の意味で）を得るのに用いてもよい。この細区分は、このステップを成し遂げるための必要な数学的詳細を提供する。
もし、｛（ｘj，ｙj），ｊ＝１，……，ｎ｝が、放物線ｐ（ｘ）＝ａ2ｘ2＋ａ1ｘ＋ａ0によって補間されるべきデータ点であるならば、その時、そのような係数の全ての選択にわたる以下の平均二乗誤差を最小化する係数ａ2，ａ1，ａ0は、下記の方程式を解くことによって得られる。
0003769023.tif 000024
ここで、Ｘij＝ｘj3-j，１≦Ｉ≦ｎ，１≦ｊ≦３，Ｙ＝〔ｙ1……ｙn〕tであり、Ｘ+はマトリックスＸのモーレ−ペンローズ(Moore-Penrose)疑似逆マトリックスを表わす。もし、Ａ＝Ｘ+ＸおよびＢ＝Ｘ+Ｙであるならば、その時、
0003769023.tif 000025
一旦、先頭の係数ａ2に対する最適な値を得るために、この方程式を解くと、放物線の２次の微分係数は、この最適な係数の２倍に等しい。この２次の微分係数の符号は、スパイク電位の極性を示すだけでなく、例えば、負の２次微分係数はスパイクのピークが信号に対して局所最大であることを示す。ａ2を計算するための上記式は、３×３マトリックスの記号の疑似逆転とそれに続いて起こるマトリックス乗算を用いて単純化され、リアルタイムでこの鮮鋭度メジャーを計算するために実行される「最小二乗加速フィルタ」に対する以下の公式に帰着する（すなわち、与えられた点での２次微分係数の計算はｐ（ｐ−１）浮動点操作のみを必要とする。）ようにしてもよい。
a(p,dt)=dt4p(p-1)(2p-1)(3p2-3p-1)/30
b(p,dt)=dt3p2(p-1)2/4
c(p,dt)=dt2p(p-1)(2p-1)/6
d(p,dt)=dtp(p-1)/2
e(p)=p
A=cd-d2
B=cd-be
C=bd-c2
D=aA+2bcd-eb2-c3
E=[ABC]/D
f=[0dt2(2dt)2(3dt)2…((p-1)dt)2]
g=[0dt2dt…(p-1)dt]
h=[111…1]
F=2E[ftgtht]t
および
a2(k-[[(p-1)/2]]=F(p)×(k)+F(p-1)×(K-1)…+F(2)×(k-p+2)+F(l)×(k-p+1)
ここで、｛ｘk，ｋ＝１，２，……｝は分析されている信号であり、ｐは、放物線フィットにおいて使用される点の数（、例えばｐ＝７）であり、ｄｔは分析されている信号の時間ステップである。ｐの固定された値に対して、フィルタ係数Ｆを、１度計算し、上記ＦＩＲフィルタからａ2の計算における後々の使用のために記憶するようにしてもよいことに注目せよ。与えられた点でのａ2の計算の遅延は、〔〔（ｐ−１）／２〕〕（すなわち、（ｐ−１）／２より小さいかまたは等しい最大の整数）個の将来のデータ点を用いて徐々に注ぎ込まれるが、この遅延は、（ｐ＋１）*ｄｔ／２秒のみである。例えば、ｐ＝７でｄｔ＝Ｉ／２４０で、遅延はＩ／６０秒である。
時間重み付け平均化
上述の方法では、特異な信号に対してあるバックグラウンド値またはリファレンス値を計算するのに望ましい多くのケースが存在する。信号の履歴を正確に表わすことによって、このバックグラウンドから目立つ関連する変化を同定する方法の能力を改善してもよい。
本発明においては、時間重み付け平均化が好ましい。これらの技術の部分集合は、信号の全ての記録された履歴を考慮しかつコンピュータメモリの最小限度の容量のみを用いて、極めて計算的に能率的な方法で入力信号の任意の所望の汎関数の適切な長時間平均を決定することができる。より一般的な方法の１つの特別な実施例は、イクスポネンシャルフォゲッティング（指数的忘却）のそれであり、そしてここでは、最近の信号情報は遠い過去のそれでより重く重み付けされる。
時間重み｛ｆt,s，ｔ≧０，０≦ｓ≦ｔ｝で時間重み付けされた、連続的な時間信号｛ｘt，ｔ≧０｝の平均値として参照される一般的な形式は、｛ｍt，ｔ≧０｝によって与えられる。ここで、
0003769023.tif 000026
この時間平均の離散版は、指数変数Ｓにわたる相当する総和によって上記定義における積分に単に置き換えることによって得られる。ある時間重みに対して、上記式は帰納できるように記載されてもよい。特に、これはｆがｔに依存しないケースに対して達成されてもよい。もし、時間重みft,s=eλsであるならば、その時、この時間重み付け平均のバージョンを、ここに述べられた発明の実施例のいくつかにおいて使用された指数的に忘却する方法に単純化することができる。
この選択上の変量はある応用例に対して有用でありうる。例えば、１日の周期を持つＳの周期関数λを作ることによって、時間重み付けられた平均を、他の時よりももっと重く、１日の特別な時間に信号情報を重み付けするために用いてもよい。これは、１日のある時間中のみにてんかん事象を普通に持つかもしれない個人にとっては特に重要であるかもしれない。
また、時間重みft,s=χ(t,t-s)の選択は、以下に示す通常の移動平均に上昇を与える。
0003769023.tif 000027
ここで、χは標識関数を表わす。
「時間および状態重み付け平均化」のより一般的なケースにおいては、重み関数ｆもまた、信号χ自身に依存する。この付加的な一般化は、歴史的な平均が、それにわたって信号値が平均されるエポック長に依存するばかりでなく、このエポックにわたる信号値にも依存するケースを組み入れる。この技術は、ある信号特性に、それらの存在によって、所望の信号バックグラウンド平均を修正させることを希望する場合に有効でありうる。
付属書１
以下は、一群のMATLABのスクリプトと機能ファイル、および本発明者らの信号分析において用いられるＣサブルーチンである。本発明者らは、データを表示するためにいくつかのプロッティングルーチンを省略した。コードはその特別な使用によって組織され、コードの各片の簡潔な説明が与えられる。
オンラインＣ
このＣプログラムは、リアルタイムでてんかん検出アルゴリズムを履行するのに必要なサブルーチンを含む。２つの主要な機能があり、それらが呼び出すユーティリティ機能とそれらを呼び出すMATLAB Cmex「ゲートウェイ(gateway)」プログラムがある。SetupComputeはモニタリングの開始時にアレイやポインターを初期化するのに対し、Computeは各々の取得された生データ点に対して一旦呼び出される。プログラムはＦＩＲフィルターを用いて生データを濾波し、フォアグラウンドの移動ウインドウにおいて（二乗される）フィルター係数のメディアンを計算し、そしてこのメディアンの比をフォアグラウンドウインドウの終わりから遅延されたバックグラウンドウインドウから同様に計算されたものと比較する。もし、この比は、所定の閾値より上であり、てんかん検出がなされる。
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
0003769023.tif 000070