(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させた後、該アラントインをヨウ化カリウムの存在下で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液で酸化させることを特徴とするオキソン酸カリウムの製造方法。
【請求項２】
アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させた後、得られたアラントインの水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液にヨウ化カリウムを添加し、ついで次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液を添加する請求項１記載のオキソン酸カリウムの製造方法。
【請求項３】
アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させた後、得られたアラントインの水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液にヨウ化カリウムを添加し、ついでこれにハロゲンを導入する請求項１記載のオキソン酸カリウムの製造方法。
【請求項４】
ハロゲンが塩素、臭素またはヨウ素である請求項３記載のオキソン酸カリウムの製造方法。
【請求項５】
アラントインを０〜１０℃の水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させる請求項１〜４いずれか記載のオキソン酸カリウムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オキソン酸カリウムの製造方法に関する。さらに詳しくは、５−フルオロウラシル系抗癌剤を使用することによって生じる副作用、下痢、口内炎などの消化管障害を特異的に軽減し、かつ５−フルオロウラシル系抗癌剤の配合剤として有効なオキソン酸カリウムの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、オキソン酸カリウムは、アラントインまたは尿酸を水酸化カリウム水溶液に溶解させ、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過酸化水素などの酸化剤で酸化分解し、不溶物を除去した後、酸析などの処理を施すことによって製造されている〔特開昭６０−３６４６３号公報、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ〔J. Am. Chem. Soc. 〕77, 1051-1052 (1955)〕。
【０００３】
しかしながら、従来の方法では、酸化剤として用いられている過マンガン酸カリウムおよび二酸化マンガンは、環境に悪影響を及ぼすおそれがあることから、近年、これらの化合物を必要としないオキソン酸カリウムの製造方法の開発が望まれている。また、過酸化水素を用いた場合、得られるオキソン酸カリウムの収率がきわめて低いという欠点がある。
【０００４】
前記マンガン化合物を使用しないオキソン酸カリウムの製造方法として、ビュレットとシュウ酸エチルカリウムをエトキシカリウム触媒の存在下、エタノール中で、縮合、環化させる方法が提案されている〔ニュークレイック・アシド・ケミストリー〔Nucl. Acid Chem.〕１，93-95, (1978) 〕。
【０００５】
しかしながら、該方法には、高価なビュレットおよびシュウ酸エチルカリウムを原料として使用する必要があるため、経済性の面で決して好ましい方法であるとはいいがたい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、地球環境に悪影響などを与えずに、オキソン酸カリウムを経済性よく、工業的に製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、
アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させた後、該アラントインをヨウ化カリウムの存在下で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液で酸化させることを特徴とするオキソン酸カリウムの製造方法
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のオキソン酸カリウムの製造方法によれば、前記したように、アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させた後、該アラントインをヨウ化カリウムの存在下で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液で酸化させることにより、オキソン酸カリウムを製造することができる。
【０００９】
本発明においては、まず、アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させる。
【００１０】
水酸化カリウム水溶液における水酸化カリウムの濃度は、通常、１〜５０％程度であることが好ましい。また、炭酸カリウム水溶液における炭酸カリウムの濃度は、通常、１〜５０％程度であることが好ましい。
【００１１】
アラントインの使用量は、特に限定がないが、通常、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム１００重量部に対して１〜４００重量部程度であればよい。
【００１２】
アラントインを水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液に溶解させる際の水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液の温度は、あまりにも低い場合には、アラントインの溶解に長時間を要するので、０℃以上とすることが好ましく、またあまりにも高い場合には、アライトインのアルカリ水溶液中での分解が認められるので、１０℃以下とすることが好ましい。
【００１３】
次に、得られたアラントインの水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液にヨウ化カリウムを添加する。
【００１４】
本発明においては、このようにヨウ化カリウムを用いる点に１つの大きな特徴がある。すなわち、ヨウ化カリウムが用いられていることにより、イオン交換による反応速度の向上および酸化力の増強という優れた効果が発現される。
【００１５】
ヨウ化カリウムの使用量は、通常、アラントイン１モルあたり、反応速度を高める観点から、０．０１モル以上とすることが好ましく、また経済性および反応の管理しやすさの観点から、０．１モル以下とすることが好ましい。
【００１６】
アラントインの水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液にヨウ化カリウムを添加し、ヨウ化カリウムを溶解させた後、その溶液の液温は、アラントイン、ヨウ化カリウムの溶解性および次の酸化条件等の観点から、０℃以上とし、またアラントインのアルカリ水溶液中での安定性の観点から、１０℃以下とすることが好ましい。
【００１７】
ヨウ化カリウムの添加後、その溶液中でアラントインを次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液で酸化させる。
【００１８】
アラントインを次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液で酸化させる方法としては、前記溶液に、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液を添加する方法（以下、Ａ法という）、前記溶液に、ハロゲンを導入する方法（以下、Ｂ法という）などがあげられる。
【００１９】
前記Ａ法に用いられる次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、例えば、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウムなどがあげられる。これらの中では、次亜塩素酸カリウムおよび次亜臭素酸カリウムは、本発明において好適に使用しうるものである。該次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液における次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の濃度は、通常、５〜２０重量％程度であることが好ましい。
【００２０】
次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の使用量は、通常、アラントイン１モルあたり、化学量論量、すなわち１モル以上とすることが好ましく、またアルカリ水溶液中のアラントインの次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩での酸化反応を促進し、反応終了後の廃液量を減らす観点から、４モル以下とすることが好ましい。
【００２１】
なお、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の水溶液を添加する際の前記溶液の温度は、反応性を高める観点から、０℃以上とすることが好ましく、またアラントインのアルカリ水溶液中での安定性およびアラントインの次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩水溶液での酸化の際の発熱管理の観点から、１０℃以下とすることが好ましい。
【００２２】
前記Ｂ法に用いられるハロゲンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。これらの中では、塩素および臭素は、本発明において好適に使用しうるものである。
【００２３】
ハロゲンを前記溶液に導入する際、ハロゲンが気体である場合には、該ハロゲンを前記溶液に吹き込むことができる。また、ハロゲンが液体である場合には、該ハロゲンを前記溶液に滴下すればよい。また、ハロゲンが固体である場合には、該ハロゲンを前記溶液に溶解させればよい。
【００２４】
ハロゲンの使用量は、通常、アラントイン１モルあたり、酸化反応における化学量論量、すなわち２モル以上とすることが好ましく、また反応終了後の処理を容易にする観点および経済性の観点から、８モル以下とすることが好ましい。なお、ハロゲンを導入する際の前記溶液の温度は、反応速度を高める観点から、０℃以上とすることが好ましく、またアラントインのアルカリ水溶液中での安定性およびハロゲンを導入することによって得られる次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の安定性を高める観点から、５℃以下とすることが好ましい。
【００２５】
かくして、Ａ法またはＢ法を行なった後には、得られた溶液の温度は、反応速度を高める点から、２０℃以上とすることが好ましく、また反応の制御を容易にする観点から、３０℃以下とすることが好ましい。
【００２６】
次に、得られた反応溶液を中和し、冷却することにより、目的化合物であるオキソン酸カリウムを結晶として得ることができる。反応溶液を中和する際に使用しうる化合物としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機酸や、塩酸、硫酸などの鉱酸などを用いることができる。中和後のｐＨは、通常、５〜６程度であることが好ましい。
【００２７】
なお、得られたオキソン酸カリウムの結晶は、必要により、冷水、冷アセトンなどで洗浄したのち、乾燥させることが好ましい。
【００２８】
以上説明したように、本発明の製造方法によれば、環境汚染を招くおそれのあるマンガン化合物を必要とせずに、オキソン酸カリウムを効率よく製造することができるという、優れた効果が発現される。
【００２９】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
０〜１０℃の１６．６％水酸化カリウム溶液２７１ｇを５００ｍｌ容のフラスコに添加したのち、これにアラントイン１５．８ｇおよびヨウ化カリウム０．７９ｇを添加し、溶解させた後、内温を２〜５℃に保ちながら臭素３２．０ｇを約２．５時間で滴下した。
【００３１】
臭素の滴下を終了した後、内温を２０℃に昇温し、約２２時間攪拌し、次いで反応溶液を酢酸２１．５ｇでｐＨが約６となるように中和し、結晶を析出させた。
【００３２】
その後、反応溶液を約５℃に冷却し、２時間攪拌した後、結晶を濾取し、該結晶を冷水６６ｍｌ、冷アセトン２２ｍｌで順次洗浄した。
【００３３】
次に、結晶を乾燥し、オキソン酸カリウム１３．７ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は、７０％であった。
【００３４】
得られたオキソン酸カリウムの物性を以下に示す。
【００３５】
ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３１７０，１７５０，１７２０，１６５５，１６２２，１４９０，１３９５，７８０
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、重水）δ（ｐｐｍ）：１６０．０６，１６４．３５，１５８．６３
元素分析：理論値Ｃ２４．６２％，Ｈ１．０３％，Ｎ２１．５３％
実測値Ｃ２４．７３％，Ｈ１．１５％，Ｎ２１．８３％
【００３６】
実施例２
アラントイン１５．８ｇ、水１１８．５ｍｌ、８５％水酸化カリウム１３．９ｇおよびヨウ化カリウム０．７９ｇを５００ｍｌ容のフラスコ内に添加し、混和溶解させ、その内温を２〜５℃に保ちながら、これに市販の次亜塩素酸カリウム水溶液（有効塩素濃度：５〜７％）１８１．１ｇを約２．５時間かけて滴下した。
【００３７】
次亜塩素酸カリウム水溶液の滴下の終了後、内温を２５℃に昇温し、約１８．５時間攪拌した後、反応液を酢酸９．１７ｇでｐＨが約６となるように中和して結晶を析出させた。その後、約５℃に冷却して２時間攪拌し、結晶を濾取し、得られた結晶を冷水６６ｍｌ、冷アセトン２２ｍｌで洗浄し、乾燥してオキソン酸カリウム８．６ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は４４％であった。なお、得られたオキソン酸カリウムのＩＲは、実施例１と同様であった。
【００３８】
実施例３
アラントイン１５．８ｇ、水１１８．５ｍｌ、８５％水酸化カリウム１３．９ｇおよびヨウ化カリウム０．７９ｇを５００ｍｌ容のフラスコ内に添加し、混和溶解させ、その内温を２〜５℃に保ちながら、これに市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度：約５％）１３２．９ｇを約２．５時間かけて滴下した。
【００３９】
次亜塩素酸ナトリウム水溶液の滴下の終了後、内温を２５℃に昇温し、約２３時間攪拌した後、反応液を酢酸１１．２８ｇｐＨが約６となるように中和して結晶を析出させた。その後、約５℃に冷却して１時間攪拌し、結晶を濾取し、得られた結晶を冷水６６ｍｌ、冷アセトン２２ｍｌで洗浄し、乾燥してオキソン酸カリウム７．８ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は４０％であった。なお、得られたオキソン酸カリウムのＩＲは、実施例１と同様であった。
【００４０】
実施例４
１６．６％水酸化カリウム水溶液２７１ｇを５００ｍｌ容のフラスコに仕込んだ後、０〜１０℃に冷却し、次いでこれにアラントイン１５．８ｇおよびヨウ化カリウム０．７９ｇを添加し、溶解させた後、内温を２〜５℃に保ちながら、該アラントインのアルカリ溶液内に塩素ガス１４．２ｇを約２．５時間をかけて吹き込んだ。
【００４１】
塩素ガスの吹き込みを終了した後、その内温を２０℃に昇温し、約２２時間攪拌し、反応液のｐＨが約６となるように酢酸２１．５ｇで中和し、結晶を析出させた。
【００４２】
氷冷後、２時間攪拌し、結晶を濾取し、冷水６６ｍｌおよび冷アセトン２２ｍｌで洗浄し、乾燥してオキソン酸カリウム１３．５ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は６９％であった。なお、得られたオキソン酸カリウムのＩＲは、実施例１と同様であった。
【００４３】
実施例５
アラントイン１５．８ｇ、水１１８．５ｍｌ、８５％水酸化カリウム１３．９ｇおよびヨウ化カリウム０．７９ｇを５００ｍｌ容のフラスコ内に添加し、混和溶解し、その内温を２〜５℃に保ちながら、別途冷水酸化カリウム溶液に臭素を滴下して調製しておいた１０％次亜臭素酸カリウム水溶液１３２．９ｇを約２．５時間で滴下した。
【００４４】
次亜臭素酸カリウム水溶液の滴下が終了した後、その内温を２５℃に昇温し、約２３時間攪拌した後、得られた反応液を酢酸１１．２８ｇでｐＨが約６となるように中和して結晶を析出させた。
【００４５】
この結晶を析出させた溶液を約５℃に冷却した後、１時間攪拌し、得られた結晶を濾取し、冷水６６ｍｌおよび冷アセトン２２ｍｌで洗浄し、乾燥してオキソン酸カリウム１２．７ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は６５％であった。なお、得られたオキソン酸カリウムのＩＲは、実施例１と同様であった。
【００４６】
比較例１
アラントイン１５．８ｇ、水１１８．５ｍｌ、８５％水酸化カリウム１３．９ｇ、ヨウ化カリウム０．７９ｇおよび臭化カリウム１１．９ｇを５００ｍｌ容のフラスコ内に添加し、これらを混和溶解し、その内温を２〜５℃に保ちながら３５％過酸化水素水９．７ｇを約２時間かけて滴下した。
【００４７】
過酸化水素水の滴下を終了した後、内温を２５℃に昇温し、約２３時間攪拌し、さらに３５℃で約２．５時間攪拌し、硫酸第二鉄７水和物０．８３ｇを２５℃で添加し、同温度で３時間攪拌した。さらに、反応液に、３５％過酸化水素水９．７ｇを添加し、約２５時間攪拌した。得られた反応液をｐＨが約６となるように酢酸６．８５ｇで中和して結晶を析出させた。得られた結晶を約５℃に冷却した後、１時間攪拌し、結晶を濾取し、冷水１０ｍｌ、冷アセトン１０ｍｌで洗浄し、乾燥してオキソン酸カリウム０．３９ｇを得た。得られたオキソン酸カリウムのアラントインからの収率は２％であった。
【００４８】
【発明の効果】
本発明のオキソン酸カリウムの製造方法によれば、地球環境に悪影響などを与える化合物を使用せずに、オキソン酸カリウムを経済性よく、工業的に製造しうるという効果が奏される。