(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003828422.tif 000018
〔式中、
ｎは、１、２又は３であり；
Ｘ1は、窒素又はＣＲ4であり；Ｘ2は、窒素又はＣＲ5であり；Ｘ3は、窒素又はＣＲ6であり；Ｘ4は、窒素又はＣＲ7であり（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の群のうちの１又は２個が窒素である）；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素及びアルキルから選択され；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4〜Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アリールスルホニル、アリールスルホキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミノカルボニルアミノ（ここで、窒素の隣の炭素環原子はハロゲンで置換されていない）から独立して選択される〕で示される化合物（但し、２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］インドリジン−１０−イル）エチルアミン、２−（３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）−エチルアミン、２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロリジン−９−イル）−エチルアミン、２−（２−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロリジン−９−イル）−エチルアミン及び２−［（２−ベンジルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−１１−イル］−エチルアミンを除く）又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
化合物が下記の式（Ia）：
【化２】
0003828422.tif 000019
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｘ1〜Ｘ4及びｎは、請求項１と同義である）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の群のうちの２個が窒素であり、それらの窒素原子が互いにメタ又はパラ位置にある、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、Ｘ4がＣＲ7である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ3がＣＲ6であり、Ｘ4がＣＲ7である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3が窒素であり、Ｘ4がＣＲ7である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、Ｘ4が窒素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3が窒素であり、Ｘ4がＣＲ7である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ3がＣＲ6であり、Ｘ4が窒素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、Ｘ4が窒素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ＝１である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素であり、Ｒ2がアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、水素であり、Ｒ2がアリールアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4〜Ｒ7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル及びアルキルスルホニルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が水素又はハロゲンである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が水素以外である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ6が水素以外である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの２又は３個が水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン及び（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンから選択される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）エチルアミンから選択される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
処置において使用するための請求項１〜２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
式（VI）：
【化３】
0003828422.tif 000020
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ3及びｎは、請求項１と同義である）の化合物を還元又は還元的アルキル化することによる、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規アザインドリル誘導体、調製及びその調製のための中間体、それらを含有する医薬組成物、並びにその薬剤用途に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
肥満は、食餌療法及び運動の伝統的減量法が治療生成物による補充を必要とする、環境要因により影響を受ける疾患過程であると認識されている（S. Parker, “Obesity: Trends and Treatments”, Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996）。
【０００３】
人が過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般的に、体重（kg）を身長の２乗（m2）で割って計算する肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがって、ＢＭＩの単位はkg/m2であり、寿命の１０年毎の最低死亡率に関連させてＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、ＢＭＩ範囲２５〜３０kg/m2と定義され、肥満は、ＢＭＩ  ３０kg/m2を超えると定義される。脂肪に関連する筋肉（脂肪組織）であるボディマス（body mass）の割合を考慮していない点において、この定義には問題がある。この点を説明するために、肥満を、体脂肪量が男性及び女性でそれぞれ２５％及び３０％を超えることを基準にして定義することもできる。
【０００４】
ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子から独立した種々の原因によって死亡の危険度が増加する。肥満による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）及び生殖疾患である。体重の小幅の減少でさえ冠動脈性心疾患の進行の危険性を著しく減少させることに一致することが研究により示された。
【０００５】
抗肥満剤として市販されている化合物には、オーリスタット（Orlistat）(XENICAL(登録商標))及びシブトラミン（Sibutramine）が挙げられる。オーリスタット（リパーゼインヒビター）は脂肪の吸収を直接抑制し、不快な（比較的無害ではある）副作用、例えば下痢の発生率が高い傾向がある。シブトラミン（５−ＨＴ／ノルアドレナリン混合再取り込みインヒビター）は、患者によっては血圧及び心拍数を増加させる可能性がある。セルトニン放出／再取り込みインヒビター、フェンフルラミン(Pondimin(登録商標))及びデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）(Redux(登録商標))は、長期間（６か月を超える）にわたる食糧摂取量及び体重の減少が報告されている。しかし、それらの使用に関連する心臓弁の異常の予備的証拠が報告された後、両方の生成物の投与は中止された。したがってより安全な抗肥満剤の開発の必要性がある。
【０００６】
非選択的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニスト、ｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）及びトリフルオロメチルフェニルピペラジン（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少させ（G.A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435）、飽満行動シーケンスの出現を増加させる（S.J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377）ことを示した。正常なヒト志願者及び肥満被験者におけるｍＣＰＰを用いた最近の研究結果は食糧摂取量の減少を示していた。このように、ｍＣＰＰの単回投与が女性志願者の食糧摂取量を減少させ（A.E.S. Walsh et al., Psychophrmacol., 1994, 116, 120-122）、肥満の男性及び女性被験者の食欲と体重を１４日間の亜慢性処置の間に減少させた（P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312）。ｍＣＰＰの食欲抑制作用は、５−ＨＴ2Cレセプターノックアウト突然変異マウス（L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546）には存在せず、ラットにおいて５−ＨＴ2CレセプターアンタゴニストSB-242084により拮抗される（G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620）。したがってｍＣＰＰは、５−ＨＴ2cレセプターにおけるアゴニスト作用を介して食糧摂取量を減少させるように思われる。
【０００７】
肥満の処置に使用される５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとして提案されている他の化合物には、EP-A-0655440に開示されている置換１−アミノエチルインドールが挙げられる。CA-2132887及びCA-2153937は、三環式１−アミノエチルピロール誘導体及び三環式１−アミノエチルピラゾール誘導体が５−ＨＴ2cレセプターに結合し、肥満の処置に使用され得ることを開示している。WO-A-98/30548は、ＣＮＳ疾患及び食欲調節疾患の処置のための５−ＨＴ2Cアゴニストとして、アミノアルキルインダゾール化合物を開示している。２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−９−イル）エチルアミンがJ. Med. Chem., 1965, 8, 700に開示されている。脳内血管疾患の処置のため、ピリド〔１，２−ａ〕インドールの調製がEP-A-0252643及びEP-A-0167901に開示されている。抗虚血剤として、１０−〔（アシルアミノ）エチル〕テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドールの調製がEP-A-0279125に開示されている。
【０００８】
本発明の目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的に直接作用する５ＨＴ2レセプターリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される５ＨＴ2B及び／又は５ＨＴ2Cレセプターに選択的に直接作用するリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的に直接作用する５ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５ＨＴ2Cレセプターアゴニストを提供することである。
【０００９】
本発明によると、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
0003828422.tif 000002
【００１１】
〔式中、
ｎは、１、２又は３であり；
Ｘ1は、窒素又はＣＲ4であり；Ｘ2は、窒素又はＣＲ5であり；Ｘ3は、窒素又はＣＲ6であり；Ｘ4は、窒素又はＣＲ7であり（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の群のうちの１又は２個が窒素である）；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素及びアルキルから選択され；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4〜Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミノカルボニルアミノ（ここで、窒素の隣の炭素環原子はハロゲンで置換されていない）から独立して選択される〕で示される化合物、並びに
その薬学的に許容されうる塩及びそのプロドラッグを提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物及びその塩である。
【００１２】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、分岐鎖状又は非分岐鎖状、環式又は非環式、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル若しくはアルキニル）炭化水素基を意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ3〜Ｃ12、より好ましくはＣ5〜Ｃ10、より好ましくはＣ5、Ｃ6又はＣ7である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ10、より好ましくはＣ1〜Ｃ6、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル若しくはイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル若しくは第三級ブチル）、より好ましくはメチルである。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル若しくはイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル若しくは第三級ブチル）を意味する。
【００１４】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、芳香族基、例えば、フェニル若しくはナフチル、又は１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル及びチエニルを意味する。
【００１５】
アルキル及びアリール基は、置換されているか、又は非置換であってよい。置換されている場合、一般的に１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基として下記が含まれる。
炭素含有基、例えば、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル（例としては、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；
ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、
ハロアルキル（例としては、トリフルオロメチル）；
酸素含有基、例えば、
アルコール類（例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル類（例としては、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、
アルデヒド類（例としてはカルボキシアルデヒド）、
ケトン類（例としては、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、
酸（例としては、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
酸誘導体、例えば、エステル類（例としては、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
アミド類（例としては、アミノカルボニル、モノ−又はジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、
カルバマート類（例としては、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び
尿素類（例としては、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；
窒素含有基、例えば、
アミン類（例としては、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジアルキルアミノアルキル）、
アジド類、
ニトリル類（例としては、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ；
硫黄含有基、例えば、
チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類及びスルホン類（例としては、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；並びに
１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）。
【００１６】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル（alkoyl）」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、１個以上のアルキル基で置換されている。
【００１７】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されうるプロドラッグを意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」又は「塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容されうる非毒性酸および塩基から調製される。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容されうる塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が含まれる。
【００２０】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を抑制できる化合物をさして言う。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオーリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オーリスタットはリプスタチンを水素化した結果のものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチン（panclicin）と一般的に呼ばれる化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオーリスタットの同族体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許出願国際公開番号99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパーゼインヒビターもさして言う。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオーリスタットをさして言う。
【００２１】
オーリスタットは、肥満及び高脂質血を抑制及び予防するために有用な既知の化合物である。オーリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願国際公開番号第00/09122 及び国際公開番号第00/09123に記載されている。更なるオーリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許出願公開番号第１８５，３５９号、１８９，５７７号、４４３，４４９号及び５２４，４９５号に開示されている。
【００２２】
オーリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回の用量に分けて経口投与される。１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回又は、特に、３回の用量に分けて被験者に投与することが好ましい。被験者は、好ましくは肥満又は過体重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般的に、脂肪を含有する食事を摂取した約１〜２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般的に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するために、強い肥満の家族歴を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【００２３】
オーリスタットを、従来の経口組成物、例えば、錠剤、コーティング剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤に使用され得る担体の例は、乳糖、他の糖類及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96又はTween 80のような界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。ソフトゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類等である。更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することが可能である。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。製剤は単位投与形態で都合よく与えられ、製薬技術において既知のあらゆる方法により調製され得る。好ましくは、オーリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号それぞれに示された配合に従って投与される。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の群のうちの２個が窒素である場合、それらの窒素原子が互いにメタ又はパラ位置にある、上記で定義した化合物に関する。
【００２５】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、そしてＸ4がＣＲ7である、上記で定義した化合物に関する。
【００２６】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ3がＣＲ6であり、そしてＸ4がＣＲ7である、上記で定義した化合物に関する。
【００２７】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3が窒素であり、そしてＸ4がＣＲ7である、上記で定義した化合物に関する。
【００２８】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、そしてＸ4が窒素である、上記で定義した化合物に関する。
【００２９】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3が窒素であり、そしてＸ4がＣＲ7である、上記で定義した化合物に関する。
【００３０】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1がＣＲ4であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ3がＣＲ6であり、そしてＸ4が窒素である、上記で定義した化合物に関する。
【００３１】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2がＣＲ5であり、Ｘ3がＣＲ6であり、そしてＸ4が窒素である、上記で定義した化合物に関する。
【００３２】
更に好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物から選択される。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＲ2と同一である化合物から選択される。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素である。本発明の実施態様において、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はアルキル（好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチル）〔場合によってアリール（好ましくは置換又は非置換フェニル若しくはチエニル基）又はシクロアルキル基（好ましくは飽和であり、好ましくはＣ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキル基から選択される）で置換されている〕である。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3が低級アルキル、好ましくはメチル又はエチル、好ましくはメチルである化合物から選択される。
【００３５】
Ｒ4〜Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びアリールアルキルを含む）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００３６】
本発明の実施態様において、Ｒ4〜Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びアリールアルキルを含む）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル及びアルキルスルホニルから独立して選択される。
【００３７】
Ｒ4が水素及びハロゲン、好ましくは水素から選択されることが好ましい。
【００３８】
Ｒ5が、水素以外の置換基、好ましくはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ、より好ましくはハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモ）、アルキル（好ましくは低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）及びアルキルチオ（好ましくは低級アルキルチオ）から選択されることが好ましい。
【００３９】
Ｒ6がハロゲン（好ましくはフルオロ及びクロロ）及び水素から選択されることが好ましい。本発明の実施態様において、Ｒ6は水素以外の置換基である。
【００４０】
本発明の実施態様において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの２又は３個、好ましくはＲ4、Ｒ6及びＲ7のうちの２又は３個が水素である
【００４１】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン及び（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンから選択される。式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合、フマル酸塩が好ましい。
【００４２】
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有してよく、そのため化合物は、異なる立体異性体形態で存在できる。化合物は、例えば、ラセミ化合物又は光学的に活性な形態であることができる。光学的に活性な形態は、ラセミ化合物の分割又は不斉合成により得られ得る。
【００４３】
本発明の更なる側面によると、治療に使用されるための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2レセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）において使用される。化合物は、レセプターアゴニスト又はアンタゴニストとして作用する。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ2B及び／又は５−ＨＴ2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）において使用される。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストが必要とされる障害の処置（予防処置を含む）において使用される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系障害、例えば、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振及び月経前緊張；例えば、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性若しくは感染性ＣＮＳ疾患（例としては脳炎又は髄膜炎）による中枢神経系の損傷；心臓血管障害、例えば血栓症；胃腸障害、例えば胃腸運動機能障害；尿崩症；及び睡眠時無呼吸の処置又は予防に使用される。
【００４６】
本発明の更なる側面によると、上記障害を処置（予防を含む）するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様において、肥満を処置（予防を含む）するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。用語「肥満」は、摂食障害を含む。
【００４７】
本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物の有効量を処置の必要な患者に投与することを含む、上記の障害からなる群より選択される障害の処置（予防を含む）方法が提供される。好ましい実施態様において、肥満の処置（予防を含む）方法が提供される。
【００４８】
本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含むそのような組成物の調製方法が提供される。
【００４９】
本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物の調製方法、特に式（VI）：
【００５０】
【化５】
0003828422.tif 000003
【００５１】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ3及びｎは、上記と同義である）の化合物を還元及び／又は還元的アルキル化することを含む方法が提供される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態を、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００５３】
用語「不斉炭素原子（Ｃ*）」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
【００５４】
好ましくは、Ｒ1〜Ｒ3、Ｘ1〜Ｘ4及びｎが前記と同義である式（Ｉ）のキラル化合物である。特に好ましくは、式（Ib）：
【００５５】
【化６】
0003828422.tif 000004
【００５６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｘ1〜Ｘ4及びｎは、前記と同義である）の化合物である。式（Ib）は、下記式：
【００５７】
【化７】
0003828422.tif 000005
【００５８】
の不斉炭素原子（Ｃ*）がＲ配置のものであることを意味する。
【００５９】
本発明の更に特別に好ましい側面は、式（Ia）：
【００６０】
【化８】
0003828422.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｘ1〜Ｘ4及びｎは、前記と同義である）の化合物である。式（Ia）は、下記式：
【００６２】
【化９】
0003828422.tif 000007
【００６３】
の不斉炭素原子（Ｃ*）がＳ配置のものであることを意味する。
【００６４】
同様に好ましいものは、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましくは、下記の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物である。
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）エチルアミン。
【００６５】
本発明の他の好ましい側面は、処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であり、治療有効量の本発明の化合物及び治療有効量のリパーゼインヒビターをヒトに投与することを含む方法である。特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットであるこの処置方法である。
【００６６】
更に好ましくは、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者で肥満を処置及び予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用である。特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットであるこの使用である。
【００６７】
他の好ましい側面は、治療有効量のリパーゼインヒビターを更に含む前記の医薬組成物である。特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットであるこの医薬組成物である。
【００６８】
本発明の化合物は、下記の反応スキームＩに従って調製される。Ｒ1〜Ｒ7は前記と同義である。
【００６９】
式（II）の化合物は、対応する保護アミンのヨウ素（Ｉ2、ｎＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ）との反応、及びアミノ基の脱保護により調製される。
【００７０】
式（II）の化合物をパラジウム触媒作用条件下、式（III）の化合物と反応させ、式（IV）の化合物を得ることができる。カルボキシアルデヒド（Ｖ）は、化合物（IV）を、例えば、標準条件下、ＤＭＦ及びオキシ塩化リンから調製したVilsmeier試薬と反応させることにより得られる。ニトロアルカン（VI）は、化合物（Ｖ）をニトロアルカンと反応させることにより得られる。式（Ｉ）の化合物を、ニトロアルカン（VI）を、エーテル性溶媒中、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムと反応させて形成することができる。
【００７１】
【化１０】
0003828422.tif 000008
【００７２】
式（Ｉ）（Ｒ1及び/又はＲ2＝アルキル）の化合物は、式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）から標準方法、例えば、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切なアルデヒド又はケトンを用いる還元的アルキル化により調製される。
【００７３】
本発明の更なる側面によると、型（Ｉ）の化合物を、特に、鏡像異性的に純粋な形態に調製する方法が提供される。（スキーム２）中間体（IV）を、適切なハロゲン化試薬剤（例えば、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の臭素又はＮ−ヨードスクシンイミド）によりハロゲン化、好ましくは臭素化又はヨウ素化して、式（VII）の中間体を得る。この中間体（VII）を、ハロゲン金属交換、好ましくはハロゲン・リチウム交換を起こす薬剤（例えば、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中のブチルリチウム）で処理し、そして新規キラルのスルファミダートＡ（Sulfamidate A）で処理して、式（VIII）の中間体を得る。後者の中間体（VIII）を当該技術において既知の方法、特にＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）保護基の酸仲介開裂により式（Ｉ）の化合物に変換させる。特に好ましい酸は、トリフルオロ酢酸又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物及び不活性溶媒、例えば、酢酸エチル、ジオキサン又はジエチルエーテル中の塩酸の溶液である。キラルのスルファミダートＡに存在する星印（*）で示されている立体化学は、完全性を失わずに中間体（VIII）及び化合物（Ｉ）上に変換される。
【００７４】
【化１１】
0003828422.tif 000009
【００７５】
型Ａの新規スルファミダートは、ＢＯＣ保護されたαアミノアルコール、特にＢＯＣ−グリシノール、ＢＯＣ−Ｄ−アラリノール及びＢＯＣ−Ｌ−アラリノールを、最初に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、適切な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム、トリエチルアミン、イミダゾール又はピリジン等の存在下、塩化チオニルと反応させ、そして中間体Sulfamidite Bを適切な触媒、例えば、二酸化ルテニウム水和物の存在下、適切な酸化剤、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させることにより都合よく得られる。ＢＯＣ保護されたαアミノアルコールに存在する星印（*）で示されている立体化学は、完全性を失わずに中間体Ｂ及び化合物Ａ上に変換される。
【００７６】
【化１２】
0003828422.tif 000010
【００７７】
本明細書中に記載された方法のうちのいずれかにおいて、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7が必要とされるもの以外の場合、置換基を既知の方法により所望の置換基に変換してよい。置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、また、反応が実施される条件に対して保護が必要となる可能性がある。そのような場合、反応が完了した後、保護基を除去してよい。
【００７８】
上記の方法を実施して、本発明の化合物を遊離塩基又は酸付加塩の形態で得ることができる。本発明の化合物を酸付加塩として得る場合、遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化して得ることができる。逆に、方法の生成物が遊離塩基の場合、酸付加塩、特に薬学的に許容されうる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することにより得られる。
【００７９】
本発明の組成物は、１個以上の薬学的に許容されうる担体を使用して、従来の方法により配合される。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、経皮又は直腸投与、或いは吸入又は通気による投与に適切な形態に配合される。
【００８０】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容されうる賦形剤、例えば、結合剤（例としては、予めゲル化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例としては、乳糖、微晶質セルロース若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例としては、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例としては、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の方法により調製される錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当該技術で周知の方法により被覆される。経口投与用液体調製物は、例えば、溶剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとるか、又は使用する前に水若しくは適切なビヒクルと共に構成される乾燥生成物として与えられてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容されうる添加物、例えば、沈殿防止剤（例としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例としては、レクチン又はアカシア）；非水ビヒクル（例としては、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例としては、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）と共に従来の方法により調製される。
【００８１】
口腔内投与では、組成物は従来の方法により配合された錠剤又はトローチ剤の形態をとってよい。
【００８２】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を使用することを含む注射による非経口投与用に配合されてよい。注射用製剤は、単位投与の形態、例えば、防腐剤が添加されているアンプル剤又は多剤投与容器の形態で与えられてもよい。組成物は、懸濁剤、溶剤又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでよい。
【００８３】
代わりに、活性成分は、使用する前に適切なビヒクル、例えば、無パイロジェン滅菌水と共に再構成される粉末の形態であってよい。
【００８４】
本発明の活性化合物は、また、例えば、従来の坐薬基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリド類を含有する坐剤又は滞留浣腸のような直腸組成物にも配合される。
【００８５】
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するか、圧出するポンプスプレー容器から溶剤若しくは懸濁剤の形態、又は加圧容器若しくは噴霧器から、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガスを使用してエアゾールスプレーの形で都合よく送出する。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送出するための弁を備えていることにより決定される。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶剤又は懸濁剤を含む。吸入麻酔器又は吸入器で使用されるカプセル剤及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物と適切な粉末基剤、例えば、乳糖又はデンプンの粉末混合物を含有して配合されてよい。
【００８６】
上記の状態（例えば、肥満）の処置のために平均的な成人に経口、非経口又は口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案用量は、単位投与当たり活性成分０．１〜５００mgであり、例えば、１日当たり１〜４回投与できる。
【００８７】
ここで本発明を下記の実施例に関して詳細に説明する。本発明は例証としてのみ記載され、詳細の変更は本発明の範囲を逸脱しないで行われることが理解される。
【００８８】
実験
アッセイ手順
１．セロトニンレセプターへの結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターへの結合を標準方法によりインビトロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を調査した。
【００８９】
方法（ａ）：  ５−ＨＴ2Cレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Cレセプターを〔3Ｈ〕−５−ＨＴで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Cレセプターへの化合物の親和性をD. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23の手順に従って測定した。
【００９０】
方法（ｂ）：  ５−ＨＴ2Bレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Bレセプターを〔3Ｈ〕−５−ＨＴで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Bレセプターへの化合物の親和性をK. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90の手順に従って測定した。
【００９１】
方法（ｃ）：  ５−ＨＴ2Aレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Aレセプターを〔125Ｉ〕−ＤＯＩで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Aレセプターへの化合物の親和性をD. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90の手順に従って測定した。
【００９２】
２．機能活性
式（Ｉ）の化合物の機能活性をFluorimetric Imaging Plate読取器（FLIPR）を使用してアッセイした。ヒト５−ＨＴ2C又はヒト５−ＨＴ2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞をカウントし、標準９６ウエルマイクロタイタープレートに試験の前日にプレートし、融合性の単層を得た。次に細胞はカルシウム感受性染料、Fluo-3-AMで染料装填された。自動細胞洗浄機を使用して非混和染料を除去し、総量１００μL／ウエルのアッセイ緩衝液（２０mM  Hepes及び２．５mMプロベネシド含有Hanks平衡塩類溶液）を残留させた。薬剤（アッセイ緩衝液５０μLに溶解）を蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルプレートの各ウエルに７０μL／秒の速度で加えた。測定を１秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し（薬剤を添加後、約１０〜２５秒後）、１０μM  ５−ＨＴ（１００％と定義）により引き起こされる反応と比較し、反応率（比較効力）として表した。用量反応曲線をGraphpad Prism (Graph Software Inc.)を使用して構築した。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．１nMの範囲でｈ５−ＨＴ2Cレセプターに対して活性を有した。
【００９４】
【実施例】
実施例１：（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩
【００９５】
【化１３】
0003828422.tif 000011
【００９６】
化合物を当該技術において既知の方法に従って調製した。Xu, Lianhong; Lewis, Iestyn R.; Davidsen, Steven K.; Summers, James B. Tetrahedron Lett. (1998), 39(29), 5159-5162（２−置換５−アザインドールの調製のための合成手順；アセチレンアミノピリジンの合成及び環化反応）； Collini M D, Ellingboe J W, Tetrahedron Lett 38(46), 7963-7966 (1997、アセチレンのｏ−ヨードアニリンへのＰｄ触媒作用結合）；Iritani, K.; Matsubara, S.; Utimoto, K.; Tetrahedron Lett 1988, 29 (15), 1799. (1988、ｏ−アミノフェニルアセチレンのインドールへＰｄ触媒作用環化）；Chen H G, Hoechstetter C, Knochel P, Tetrahedron Lett 30(36), 4795-4798 (1989、２−（３−クロロプロピル）インドールの１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕インドールへの環化）。
【００９７】
ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
アセトニトリル（２５ml）中の４−アミノ−３−ヨードピリジン（２．２ｇ、１０．００mMol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．５３ｇ、１．６７４ml）を０℃で滴下し、続いて炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０mMol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（０．１７５ｇ、０．２５mMol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ、０．５０mMol）及び５−クロロ−１−ペンチン（１．２３ｇ、１２．００mMol）を加え、混合物をアルゴン下、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離した。有機相を水によりｐＨ１．００で抽出した。酸性水相をジクロロメタンと混合し、２N  ＮａＯＨを加えてｐＨを１０に上昇させた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル（２０ml）に取った。褐色を帯びた溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ、２０mMol）及び水素化ナトリウム（約５５％、０．８７３ｇ、２０mMol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水と酢酸エチル（水１００ml、酢酸エチル１００ml）に分配した。相を分離した。有機相を水（５×５０ml）によりｐＨ１．００で抽出した。合わせた酸性水相をジクロロメタン（１００ml）と混合し、２N  ＮａＯＨを加えてｐＨを１０に上昇させた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．８１ｇ、理論値の５１％）を褐色の固体として得た。分析のため、サンプルをｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、９５〜９６℃で融解する明褐色の結晶を得た。実測値 C, 75.93; H, 6.32; N, 17.80%; C10H10N2 計算値： C, 75.92; H, 6.37; N, 17.71%
【００９８】
ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド
ジメチルホルムアミド（０．３ml）にオキシ塩化リン（０．３３ml）を０℃で滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド０．１ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（０．１０ｇ、０．６３mMol）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応を氷（約５ｇ）で停止させ、２８％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９に調整した。混合物を１０分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３×５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物（０．１１５ｇ、理論値の９７％）を得た。分析のためサンプルを酢酸エチルから再結晶させて、僅かに黄色の結晶を得た。融点：１５０〜１５１℃。実測値 C, 70.94; H, 5.56; N, 14.97%; C11H10N2O 計算値： C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04%
【００９９】
ｃ）８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
ニトロエタン（３．００ml）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、１．６mMol）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．３０ｇ、３，９mMol）を加え、混合物をアルゴン下、撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、最初に酢酸エチル（約１００ml）、次に酢酸エチル（９部）とメタノール（１部）の混合物により溶離する、シリカゲル（約３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて、標記化合物（０．３０ｇ、７７％）を黄色の結晶として得た。融点：１４１〜１４２℃。実測値 C, 64.05; H, 5.51; N, 17.14%; C13H13N3O2 計算値： C, 64.19; H, 5.39; N, 17.27%
【０１００】
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩
テトラヒドロフラン（２ml）中の８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（０．２００ｇ、０．８２mMol）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの１M溶液（２ml、２mMol）をアルゴン下、撹拌しながら０℃で滴下した。次に混合物を４時間加熱還流し、０℃に冷却し、水中の酒石酸ナトリウム−カリウムの１０％溶液（５ml）を撹拌しながら加えた。混合物を短時間加熱還流し、室温に冷却し、ディカライト（dicalite）パッドを通して濾過した。明澄な濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア＝９：１：０．１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg；５１％）を、遊離塩基で黄色を帯びた油状物として得た。テトラヒドロフラン（３ml）中のこの油状物（８０mg、０．３７mMol）の溶液に、エーテル中の塩酸の溶液（０．２ml、５．５M、１．１mMol）を撹拌しながら室温で滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、高真空下、４０℃で恒量に乾燥させて、標記化合物（１００mg、９３％）を２８０℃より高温で融解する白色の粉末として得た。実測値 C, 51.93; H, 6.79; N, 13.68 %;  C13H19N3 + 水0.73mol 計算値： C, 51.81; H, 6.84; N, 13.94 %。NMR δH (400 MHz DMSO-d6) 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 4H); 3.50 (m, 1H); 4.27 (t, J=7Hz, 2H); 7.93 (d, J=7Hz, 1H); 8.0 (s,broad, 3H); 8.39 (d, J=7Hz, 1H); 9.30 (s, 1H); 15.0 (s, 1H) ppm
【０１０１】
実施例２：（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩
【０１０２】
【化１４】
0003828422.tif 000012
【０１０３】
ａ）３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルアミン
トリエチルアミン（２６０ml）中の２−アミノ−３−ヨードピリジン（１３ｇ）の撹拌した溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２ｇ）及びヨウ化銅（I）（１．１５ｇ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、その後５−クロロ−１−ペンチン（６．６ml）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１〜５：１溶離剤）により精製して、３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルアミン（１０．６ｇ、９２％）を赤色の油状物として得た。MS (EI) 196,194 (M), 159, 157, 131, 104; 1H NMR (δ, CDCl3) 8.0 (dd, 1H, J=2,5Hz), 7.47 (dd, 1H, J=2,7Hz), 6.59 (dd, 1H, J=5,7Hz), 4.94 (br s, 1H), 3.72 (t, 2H, J=6Hz), 2.68 (t, 2H, J=7Hz), 2.07 (dt, 2H, J=6,7Hz) ppm
【０１０４】
ｂ）２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルアミン（１０．２ｇ）をアセトニトリル（１２０ml）に溶解し、溶液をアルゴン流下、５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１４．１ml）をアセトニトリル（１０ml）中の溶液として滴下した。混合物を０℃で２時間、室温で１０分間撹拌した。溶媒及び過剰量の試薬を減圧下で蒸発させて、トリフルオロアセタートを粘性の油状物（２０ｇ）として得て、それを更に精製しないで使用した。油状物をアセトニトリル（１２０ml）に溶解し、塩化パラジウム（II）で処理した。混合物をアルゴン下、７５℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２〜１：１溶離剤）により精製して、２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（５．６ｇ、５５％）を黄色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。融点：７５℃；MS; 1H NMR (δ, CDCl3) 11.7 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=1.2, 4.8Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.2, 8Hz), 7.06 (dd, 1H, J=4.8,8Hz), 6.25 (s,1H), 3.63 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.08 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.29 (dt, 2H, J=6.4, 7.6Hz) ppm
【０１０５】
ｃ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（５．６ｇ）をアセトニトリルにアルゴン流下で溶解した。ヨウ化カリウム（６ｇ）を加え、鉱油中の水素化ナトリウム（４．６ｇ）を少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注いだ。有機物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（４．５ｇ、９９％）を淡い褐色の粗固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 159 (M+H)+, 143, 100; 1H NMR (δ, CDCl3) 8.19 (dd, 1H, J=1,5Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1,8Hz), 6.99 (dd, 1H, J=5,8Hz), 6.12 (s, 1H), 4.22 (t, 2H, J=6 Hz), 3.05 (t, 2H, J=8 Hz), 2.63 (dt, 2H, J=6,8 Hz) ppm
【０１０６】
ｄ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン（３．８５ml）を氷浴で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（４．４０ｇ）を加えた。混合物を４０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１０にした。混合物を５０℃で１０分間加熱し、室温に冷却し、粉砕氷に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１〜１：０）により精製して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（２．４ｇ、４６％）を明橙色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。融点：１３７〜１４１℃；MS (EI): 187 (M+H)+, 143, 100; 1H NMR (δ, CDCl3) 10.01 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J=1,8Hz), 8.32 (dd, 1H, J=1,5Hz), 7.23 (dd, 1H, J=5,8Hz), 4.31 (t, 2H, J=6 Hz), 3.38 (t, 2H, J=8 Hz), 2.76 (dt, 2H, J=6,8 Hz) ppm
【０１０７】
ｅ）８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
ニトロエタン中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（２．３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．０５ｇ）の撹拌した溶液を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１〜４：１）により精製して、８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（２．４ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。MS (EI) 244 (M+H)+, 224, 195, 171; 1H NMR (δ, CDCl3) 8.31 (dd, 1H, J=1,5Hz), 8.29 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J=1,8Hz), 7.16 (dd, 1H, J=5,8Hz), 4.34 (t, 2H, J=6 Hz), 3.18 (t, 2H, J=8 Hz), 2.72 (dt, 2H, J=6,8 Hz), 2.45 (s, 3H) ppm
【０１０８】
ｆ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩
テトラヒドロフラン（１ml）中の水素化リチウムアルミニウム（３０mg）にテトラヒドロフラン（１ml）中の８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（９８mg）の溶液を室温でゆっくりと加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、１M水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルに注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９：１：０．１）により精製して、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを得た。これをエーテル中の塩酸の溶液で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール／エーテルから再結晶させて、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩（１８mg）を白色の固体として得た。MS (EI): 216 (M+H)+, 143, 117, 100; 1H NMR (δ, d6-DMSO) 8.42 (d, 1H, J=8Hz), 8.3 (d, 1H, J=5Hz), 8.15 (br s, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=5,8Hz), 5.1 (br s), 4.25 (t, 2H, J=5Hz), 3.4 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.58 (t, 2H, J=6Hz), 1.24 (d, 3H, J=6Hz) ppm
【０１０９】
実施例３：（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
【０１１０】
【化１５】
0003828422.tif 000013
【０１１１】
ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
トリエチルアミン２００ｍL中のビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム０．２８８５ｇ及びヨウ化銅（I）０．１５６５ｇの混合物を２０分間加熱還流した。得られた溶液にＮ−（４−ヨード−３−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド２５．００ｇ及び５−クロロ−１−ペンチン２５．３ｇを室温で加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。次に残渣をtert−ブタノール２００mLに取り、粉末水酸化カリウム１８．４５ｇを加えた。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル：メタノール＝７：３を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン７．３７ｇを９０〜９１℃で融解する僅かに黄色の固体として得た。
【０１１２】
ｂ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
ジメチルホルムアミド１５ml中の１．５８ｇの溶液に、ジメチルホルムアミド中の臭素の１０％溶液２０mlを滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル：メタノール＝９：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサンから再結晶させて、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン１．３３８ｇを１１０．８〜１１２℃で融解するオフホワイトの結晶として得た。
【０１１３】
ｃ）（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
テトラヒドロフラン３ml中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン０．２３７ｇの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液を−７８℃で１５分間滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを一度に加えた。混合物を１５分間で室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸５mLに溶解し、室温で１０分間保持した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン０．０４５ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：２１６．４
【０１１４】
ｄ）（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例７ｂと同様の一般的手順により、（Ｓ）−ＢＯＣ−アラリノールから、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、tert−ブチルメチルエーテルから結晶させた後で、１２１．１〜１２１．８℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１５】
実施例４：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
ａ）（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
【０１１６】
【化１６】
0003828422.tif 000014
【０１１７】
実施例３と全く同様の手順により、Ｒ鏡像異性体スルファミダートである（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、テトラヒドロフラン３ml中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデンから、鏡像異性体（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを得た。
ＭＳ：２１６．４
【０１１８】
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例７ｂと同様の一般的手順により、（Ｒ）−ＢＯＣ−アラリノールから、（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、tert−ブチルメチルエーテルから結晶させた後で、１１８．５〜１１９．１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１９】
実施例５：（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
【０１２０】
【化１７】
0003828422.tif 000015
【０１２１】
実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（MS: 238, 238）及び（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを白色の固体として得た。
ＭＳ：２１６．３
【０１２２】
実施例６：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン
【０１２３】
【化１８】
0003828422.tif 000016
【０１２４】
実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン及び（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを白色の固体として得た。
ＭＳ：２１６．３
【０１２５】
実施例５及び６の生成物は、BGB-175カラム上のキラルＧＣにより両方とも鏡像異性的に純粋（＞９８％ｅｅ）であることを示した。
【０１２６】
実施例７：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）エチルアミン
【０１２７】
【化１９】
0003828422.tif 000017
【０１２８】
７ａ）実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン及び２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、保護基を開裂した後で、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）エチルアミンを白色の固体として得た。
ＭＳ：２０１．２
【０１２９】
７ｂ）２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン３０ml中のＢＯＣ−グリシノール３．２２ｇの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの約１．６M溶液２５mlを撹拌しながら−７８℃で加えた．温度が−４５℃に上昇した。冷却浴を取り外し、温度を３０分間で０℃に上昇させた。次に混合物を−７８℃に冷却し、ジャケット付き滴下漏斗中で−７８℃に冷却したＴＨＦ１５ml中の塩化チオニル２．３７６ｇの溶液を、激しく撹拌しながら一度に加えた。温度が−５０℃に上昇した。冷却浴を氷浴に代えて、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、スルファミダイト（sulfamidite）中間体２．００ｇを白色の結晶として得た。酢酸エチル２０ml中のこの物質１．７５ｇの溶液に、水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの１０％溶液２５mLを０℃で加えた。十分に撹拌した混合物に、二酸化ルテニウム水和物２４mgを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、イソプロパノール約２mLを有機相に加えた．有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。固体生成物をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２４ｇを１２１．６〜１２２．１℃で融解する白色の結晶として得た。