(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【化１】
0003776818.tif 000077
（式中、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）
【請求項２】
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
次式（ＩＩ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【化２】
0003776818.tif 000078
【請求項４】
次式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する抗腫瘍剤。
【化３】
0003776818.tif 000079
【請求項５】
次式（ＩＩ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する抗腫瘍剤。
【化４】
0003776818.tif 000080
【請求項６】
次の１）、２）、３）、４）、および５）の工程を含むことを特徴とする次式（Ｉ）
【化５】
0003776818.tif 000081
（式中、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物の製造方法。
１）次式（ＩＩＩ）
【化６】
0003776818.tif 000082
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物および次式（ＩＶ）
【化７】
0003776818.tif 000083
（式中、次式（Ｖ）
【化８】
0003776818.tif 000084
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。）
で表される化合物を反応させて、式（ＶＩ）
【化９】
0003776818.tif 000085
で表される化合物を得る工程、
２）この化合物のビニル基をアルデヒド基に変換する反応からなる工程、
３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、
４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
５）Ｒ3が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程。
【請求項７】
次式（ＩＩＩ）
【化１０】
0003776818.tif 000086
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物が、光学活性体であって次式（ＶＩＩ）
【化１１】
0003776818.tif 000087
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
次式（ＩＩＩ）
【化１２】
0003776818.tif 000088
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物がラセミ体であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
次式（ＩＶ）
【化１３】
0003776818.tif 000089
で表される化合物の次式（Ｖ）
【化１４】
0003776818.tif 000090
で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合が単結合であることを特徴とする請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
次式（ＩＶ）
【化１５】
0003776818.tif 000091
で表される化合物の次式（Ｖ）
【化１６】
0003776818.tif 000092
で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合であることを特徴とする請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経口投与可能な、抗腫瘍活性を有するタキソール誘導体を含有する医薬、特に抗腫瘍剤、及び該タキソール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキソールは次に示す化学構造式で表される天然物で、西洋イチイの幹等から微量得られる。
【０００３】
【化１５】
0003776818.tif 000002
【０００４】
タキソールは抗腫瘍活性を有することが知られているが、その作用機作は細胞分裂における微小管の解重合阻害作用に基づくものとされており、従来の抗腫瘍剤とは異なる作用機作を有する抗腫瘍剤としてその臨床応用が期待されている。これまでは、タキソールは天然から極く微量しか得られなかった。しかし、イチイ類の葉等から比較的多量に得ることのできる次式で表されるタキソール前駆体である１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIを原料に用いて合成したタキソール誘導体が報告されている。
【０００５】
【化１６】
0003776818.tif 000003
【０００６】
なかでも次式で表される構造を有する化合物（タキソテール、以下、化合物Ａと記す）は、タキソールと同等以上の抗腫瘍活性を有する化合物として注目され、抗腫瘍剤としての開発が進んでいる。
【０００７】
【化１７】
0003776818.tif 000004
【０００８】
本発明者らは、９位ケトンの還元によって生じる水酸基と１０位水酸基を環状アセタール型に変換した化合物が強い抗腫瘍活性を有することを報告している（特開平9-12578号）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
タキソール、タキソテールおよび特開平9-12578号に開示された化合物は抗腫瘍剤として有望なものである。しかしながら、特開平9-12578号に開示された実施例の化合物については毒性が比較的高く、また、これらの化合物の経口投与における有効性は知られていない。患者の投与時負担の軽減、医療経済性の観点等から、経口投与可能な、タキソール誘導体が望まれている。
本発明者は高い抗腫瘍活性を維持しつつ、毒性面も改善され、経口投与に適した高い安全性を確保できるタキソール誘導体を得るべく、種々の研究を行った結果、マウスを用いた抗腫瘍試験等において、経口投与においても有意な抗腫瘍活性を示す次の式
【００１０】
【化１８】
0003776818.tif 000005
に示す化合物（以下、化合物Ｂと記す）を得た。本化合物は、特開平9-12578号に開示された実施例の化合物に比べて、毒性面が改善されていた。しかし、本化合物はヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験により、ヒト肝ミクロソームで急速に代謝を受けることが判明し、ヒトでの経口投与での適用性が保証できなかった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は代謝による化合物修飾の抑制を目的に、新たなドラッグデザイン研究を行い、１３位側鎖のピリジン環に置換基を導入した化合物が、抗腫瘍活性を維持しつつも、毒性面も改善され、ヒト肝ミクロソームでの代謝を受けにくく、経口投与に適した安全性を確保できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬、更には次の式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する抗腫瘍剤、及びその製造方法を提供するものである。
【００１２】
【化１９】
0003776818.tif 000006
（式中、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）
【００１３】
さらに、本発明は、次の各々に関するものである。
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物；
次式（ＩＩ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物；
【００１４】
【化２０】
0003776818.tif 000007
上記化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬；
上記化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する抗腫瘍剤；
次の１）、２）、３）、４）、および５）の工程を含むことを特徴とする次式（Ｉ）
【００１５】
【化２１】
0003776818.tif 000008
（式中、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物の製造方法；
１）次式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化２２】
0003776818.tif 000009
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、β−ラクタム環上の3位のＲ3と4位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物および次式（ＩＶ）
【００１７】
【化２３】
0003776818.tif 000010
（式中、次式（Ｖ）
【００１８】
【化２４】
0003776818.tif 000011
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。）
で表される化合物を反応させて、式（ＶＩ）
【００１９】
【化２５】
0003776818.tif 000012
で表される化合物を得る工程、
２）この化合物のビニル基をアルデヒド基に変換する反応からなる工程、
３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、および
４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
５）Ｒ3が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程；
次式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化２６】
0003776818.tif 000013
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物が、光学活性体であって次式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化２７】
0003776818.tif 000014
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物である上記の製造方法；
次式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化２８】
0003776818.tif 000015
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物がラセミ体である上記の製造方法；
次式（ＩＶ）
【００２３】
【化２９】
0003776818.tif 000016
で表される化合物の次式（Ｖ）
【００２４】
【化３０】
0003776818.tif 000017
で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合が単結合である上記の製造方法；
次式（ＩＶ）
【００２５】
【化３１】
0003776818.tif 000018
で表される化合物の次式（Ｖ）
【００２６】
【化３２】
0003776818.tif 000019
で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合である上記の製造方法；
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である上記の製造方法；
次式（ＶＩＩ）
【００２７】
【化３３】
0003776818.tif 000020
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。）
で表される光学活性化合物；
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である上記の化合物；
Ｒ3がトリイソプロピルシリロキシ基である上記の化合物；
次式（ＶＩＩＩ）
【００２８】
【化３４】
0003776818.tif 000021
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）で表される化合物に次式（ＩＸ）
【００２９】
【化３５】
0003776818.tif 000022
（式中、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。）
で表される化合物を反応させて、得られた次式（Ｘ）
【００３０】
【化３６】
0003776818.tif 000023
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。）
で表される化合物に次式（ＸＩ）
【００３１】
【化３７】
0003776818.tif 000024
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基を意味する。Ｑはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物を反応させて次式（ＸＩＩ）
【００３２】
【化３８】
0003776818.tif 000025
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味し、Ｒ5は水酸基の保護基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位の保護基を有する水酸基と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物を得て、必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入する反応をさせて、βラクタム環内の窒素原子の保護基であるＲ4を除去して得られる次式（ＸＩＩＩ）
【００３３】
【化３９】
0003776818.tif 000026
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表されるラセミ体化合物を光学分割処理し、βラクタム環内の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入することを特徴とする次式（ＶＩＩ）
【００３４】
【化４０】
0003776818.tif 000027
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。）
で表される光学活性化合物の製造方法；
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である上記の製造方法；
Ｒ5がアセチル基である上記の製造方法；
Ｒ4が４−メトキシフェニル基またはビス（４−メトキシフェニル）メチル基である上記の製造方法；
Ｒ3がトリイソプロピルシリロキシ基である上記の製造方法；
次式（ＩＩＩ）
【００３５】
【化４１】
0003776818.tif 000028
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。ここで、βラクタム環の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表されるラセミ体化合物；
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である上記の化合物；
Ｒ3がトリイソプロピルシリロキシ基である上記の化合物；
次式（ＶＩＩＩ）
【００３６】
【化４２】
0003776818.tif 000029
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。）で表される化合物に次式（ＩＸ）
【００３７】
【化４３】
0003776818.tif 000030
（式中、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。）
で表される化合物を反応させて、得られた次式（Ｘ）
【００３８】
【化４４】
0003776818.tif 000031
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。）
で表される化合物に次式（ＸＩ）
【００３９】
【化４５】
0003776818.tif 000032
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基を意味する。Ｑはハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物を反応させて次式（ＸＩＩ）
【００４０】
【化４６】
0003776818.tif 000033
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味し、Ｒ5は水酸基の保護基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位の保護基を有する水酸基と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表される化合物を得て、必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入する反応をさせて、βラクタム環内の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入することを特徴とする次式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化４７】
0003776818.tif 000034
（式中、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味する。ここで、βラクタム環の３位のＲ3と４位のピリジル基とはシス配置である。）
で表されるラセミ体化合物の製造方法；
Ｒ2がメトキシ基またはフッ素原子である上記の製造方法；
Ｒ5がアセチル基である上記の製造方法；
Ｒ4が４−メトキシフェニル基またはビス（４−メトキシフェニル）メチル基である上記の製造方法；
Ｒ3がトリイソプロピルシリロキシ基である上記の製造方法；
等に関する。
【００４２】
本発明は、次式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）または本発明の化合物と記す。他の式で表される化合物も同様に記す）、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物に関する。
【００４３】
【化４８】
0003776818.tif 000035
化合物（Ｉ）において、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。Ｒ2は好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。特に好ましくはフッ素原子、メトキシ基が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、下記化合物（ＩＩ）、つまり、(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネートが特に好ましい。
【００４４】
【化４９】
0003776818.tif 000036
【００４５】
化合物（Ｉ）は、次の１）、２）、３）、４）、および５）の工程から合成することができる。
１）化合物（ＩＩＩ）
【００４６】
【化５０】
0003776818.tif 000037
と化合物（ＩＶ）
【００４７】
【化５１】
0003776818.tif 000038
を反応させて、化合物（ＶＩ）
【００４８】
【化５２】
0003776818.tif 000039
で表される化合物を得る工程、
２）この化合物（ＶＩ）のビニル基をアルデヒド基に変換する反応からなる工程、
３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、
４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
５）Ｒ3が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程。
【００４９】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、β−ラクタム環上の3位のＲ3と4位のピリジル基とはシス配置である。Ｒ3における保護基としては、置換シリル基、ベンジル基、置換ベンジル基、１−エトキシエチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、アリール基またはアラルキル基等が挙げられ、置換シリル基としてはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。置換ベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換ベンジル基としては、パラニトロベンジル、パラメトキシベンジル等が挙げられる。Ｒ3における保護基としては、好ましくはトリイソプロピルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基、および、ベンジル基が挙げられ、特に好ましくはトリイソプロピルシリル基およびベンジル基が挙げられる。
また、化合物（ＩＩＩ）は、ラセミ体でも、光学活性体（ＶＩＩ）であってもよい。
また、化合物（ＩＶ）の部分構造、
【００５０】
【化５３】
0003776818.tif 000040
で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合は、単結合でも二重結合であってもよい。
化合物（ＶＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、次の本発明法により製造される。化合物（ＶＩＩＩ）
【００５１】
【化５４】
0003776818.tif 000041
に化合物（ＩＸ）
【００５２】
【化５５】
0003776818.tif 000042
を反応させて、得られた化合物（Ｘ）
【００５３】
【化５６】
0003776818.tif 000043
に化合物（ＸＩ）
【００５４】
【化５７】
0003776818.tif 000044
を反応させて化合物（ＸＩＩ）
【００５５】
【化５８】
0003776818.tif 000045
を得、必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入する反応をさせて、β−ラクタム環内の窒素原子の保護基であるＲ4を除去して得られるラセミ体化合物（ＸＩＩＩ）
【００５６】
【化５９】
0003776818.tif 000046
を光学分割処理し、β−ラクタム環内の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入することで、光学活性化合物（ＶＩＩ）
【００５７】
【化６０】
0003776818.tif 000047
を得ることができる。
また、ラセミ体化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との反応により化合物（Ｘ）を得、これと化合物（ＸＩ）を反応させて化合物（ＸＩＩ）を得、必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入する反応をさせて、βラクタム環内の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより製造できる。
上記Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、メトキシ基またはフッ素原子が好ましい。
上記Ｒ3は保護基を有することもある水酸基を意味し、トリイソプロピルシリロキシ基が好ましい。
上記Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、アリール基またはアラルキル基等が挙げられ、置換シリル基としてはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基または置換基を有していてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基が挙げられる。これらアリール基、アリーロイル基及びアラルキル基は、上記置換基を１または２以上有することができる。
Ｒ4としては置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。置換基としては、アルコキシ基が好ましい。中でもＲ4は４−メトキシフェニル基またはビス（４−メトキシフェニル）メチル基が好ましい。
Ｒ5は水酸基の保護基を意味し、アセチル基が好ましい。
Ｑはハロゲン原子を意味し、塩素原子が好ましい。
また、化合物（ＸＩＩＩ）の光学分割処理としては、光学活性カラムによる方法等が挙げられる。
本発明の化合物は特開平9-12578号で報告されている方法に従って合成できる。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を保護基で保護して行うが、脱保護の操作順序は、特に限定されない。例えば、以下の合成法１及び２が例示される。
合成法１
【００５８】
【化６１】
0003776818.tif 000048
【００５９】
化合物（１）と化合物（２）を塩基の存在下で縮合させて化合物（３）を得る。次いで、水酸基の保護基を除去して化合物（４）に導く。末端オレフィンを四酸化オスミウム触媒下でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤によりジオールに変換後、過ヨウ素酸ナトリウム等で酸化的に開裂させてアルデヒドとした後、対応するアミンと還元的に反応させて化合物（５）を得ることができる。
合成法２
【００６０】
【化６２】
0003776818.tif 000049
【００６１】
合成法１と同様に化合物（６）を化合物（２）と縮合させて化合物（７）を得る。次いで、合成法１と同様に末端オレフィン部分を変換して化合物（８）を得ることができる。次いで、６，７位のオレフィンを水素添加により還元して化合物（９）を得た後、最後に水酸基の保護基を除去して化合物（１０）（化合物（５）と同じ）を得ることができる。
原料となる化合物（１）の合成法は特開平９−１２５７８号に記載されている。化合物（６）については特開平９−１２５７８号に記載されている化合物（１０−ａ）から一工程で合成できる。
【００６２】
【化６３】
0003776818.tif 000050
【００６３】
β−ラクタム化合物（２）の合成は種々の文献（例えば、J. Org. Chem., 61巻，2664-2676頁，1996年またはTetrahedron Letters 39巻，3559-3562頁，1998年、特開平３−８６８６０またはＥＰ０４００９７１Ａ３等）で報告されている方法に準じて合成できる。以下にその一例を示す。
【００６４】
【化６４】
0003776818.tif 000051
【００６５】
化合物（１１）の合成法は文献（J. Med. Chem., 13巻，1124頁，1970年）で報告されている。化合物（１１）をｐ−アニシジンと脱水縮合させて得たイミン化合物に、アセトキシアセチルクロリドを塩基の存在下反応させると（Staudinger反応として知られている）、化合物（１２）を得ることができる。化合物（１２）をメタノール溶媒中塩基で処理してアセチル基を除去し、続いてイミダゾール存在下トリイソプロピルシリルクロリドを反応させると化合物（１３）を得ることができる。化合物（１３）に硝酸第二セリウムアンモニウムを作用させると化合物（１４）のラセミ体を得ることができる。このラセミ体を光学活性カラムクロマトグラフィーで分割することにより表記立体配置を持つ化合物（１４）を得ることができる。最後に、化合物（１４）にジ-tert-ブチルジカーボネートを作用させることにより化合物（２）を得ることができる。
【００６６】
また、化合物（２）の合成過程において光学分割せず化合物（２）のラセミ体を過剰量用いて化合物（１）または（６）と縮合反応させ、生成したジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離させる方法でも所望の立体配置を持つ化合物（３）または（７）を得ることができる。
【００６７】
【化６５】
0003776818.tif 000052
【００６８】
上記合成法のＲ1、Ｒ2およびＲ3の意味は前記と同じである。略号については、Ｂｏｃは第三ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。
各反応について詳しく説明する。
【００６９】
イミン（Ｘ）の合成
アルデヒド（ＶＩＩＩ）とアミン（ＩＸ）を溶媒中あるいは無溶媒で混合すると、イミン（Ｘ）が生成し水が分離してくる。反応混合物に無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて濾去することにより、分離した水を除くことができる。水を除く別の方法として、トルエンやベンゼン等、水と共沸混合物を作る溶媒を用い、減圧留去することにより（必要ならば溶媒を加えて再び減圧留去する操作を繰り返す）水を除くことができる。ここで、反応に溶媒を用いるときはトルエン、ベンゼン、塩化メチレン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は通常−２０℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
【００７０】
βラクタム（ＸＩＩ）の合成
イミン（Ｘ）とトリエチルアミンに代表される三級アミン等の塩基を溶媒に溶解し、室温以下（好ましくは０℃以下）で酸ハライド（ＸＩ）の溶液を加えることで合成できる。この酸ハライド（ＸＩ）溶液は滴下することが好ましい。この反応は、酸ハライドと塩基の反応によりケテンが一旦生成し、これにイミンが反応してシス配置選択的にβラクタム環が構築されると考えられている。また、このβラクタム環構築反応の立体配置については、反応条件やイミンおよび酸ハライドの構造により選択性が変化することが知られている。従って、Ｒ2、Ｒ4、またはＲ5の種類に合わせて反応条件を適切に選択することで目的とするシス配置が選択的に得られる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。また、滴下後の反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、−７８℃から室温が好ましい。
【００７１】
３位保護基の入れ替え反応
Ｒ5およびＲ3の種類によって反応条件は異なる。Ｒ5がベンジル基、トリアルキルシリル基等の場合、保護基を入れ替えずに次の工程に進むことも可能である。Ｒ5の脱保護反応は通常の反応条件で行えるが、Ｒ5がアセチル基の場合の例を示す。化合物（ＸＩＩ）を溶媒に溶解し、反応に必要な量の炭酸カリウム等の塩基を加えることにより、Ｒ5が水素原子である化合物を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒はメタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から室温までの範囲である。続く水酸基の保護もＲ3の種類により反応条件は異なるが、通常の方法で行うことができる。Ｒ3がトリイソプロピルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基の場合を示す。原料を溶媒に溶解し、イミダゾール等のアミン型塩基またはその他の塩基（シリル化反応には塩基としてイミダゾールが好ましいことが知られている）とトリイソプロピルシリルクロリド等のトリアルキルシリルクロリドを加えることにより、トリアルキルシリルオキシ化合物を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から室温までの範囲である。
【００７２】
Ｎ保護基の脱保護反応
Ｒ4はβラクタム環１位の窒素原子の保護基であり、例えば、４−メトキシフェニル基（アニシル基）、２，４−ジメトキシフェニル基等の置換フェニル基型保護基、２，４−ジメトキシベンジル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基等のアリール置換メチル基型保護基、または第三ブチルジフェニルシリル基等のトリアルキルシリル基型保護基等を挙げることができる。脱保護の方法はＲ4の種類に応じて通常の手法で行えるが、４−メトキシフェニル基の例を示す。前項で得られたトリアルキルシリルオキシ化合物を溶媒に溶解あるいは懸濁し、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤あるいはその水溶液を加えることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒については、例えば、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒もしくは該有機溶媒と水の混合溶媒が好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から室温まで、さらに好ましくは−５℃から５℃の範囲である。
【００７３】
Boc基の導入反応
化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジ-tert-ブチルジカーボネートを加えることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から室温までの範囲である。
【００７４】
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の縮合反応
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を溶媒に溶解し、−７８℃から室温にて（以下に示す塩基により好ましい温度は異なるが冷却した方が好ましい）リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基を加える。あるいは、化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一方の溶液に塩基を加えておき、他方の溶液を加えてもよい。これらの操作は水分の少ない条件で行うことが好ましい。その後、混合時の温度で反応させるかあるいは必要に応じて反応温度を室温付近の温度まで上昇させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。
【００７５】
化合物（ＶＩ）から（Ｉ）へ導く反応
化合物（ＶＩ）のビニル基をアルデヒド基に変換する工程：化合物（ＶＩ）をテトラヒドロフラン、アセトン、ブタノール、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム等のオレフィンをジオールに変換する酸化剤を反応させる、あるいはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド等の酸化剤の存在下、触媒量の四酸化オスミウム等を加えることにより、オレフィン部分をジオールに変換した化合物を得ることができる。続いて、このジオール化合物をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム等の１，２−ジオールを酸化的に解裂させる酸化剤を加えることにより、アルデヒド基に変換された化合物を得ることができる。この工程はジオール化反応後、反応液にそのままメタ過ヨウ素酸ナトリウムあるいはその溶液を加えることによりワンポットで行うこともできる。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近の温度である。
アルデヒド基をジメチルアミノ基あるいはモルホリノ基に変換する工程：上記で得たアルデヒド化合物を溶媒に溶解し、ジメチルアミンもしくはモルホリンのいずれか一方、酢酸等の酸、および水素化シアノホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えることにより、アルデヒド基をジメチルアミノメチル基もしくはモルホリノメチル基に変換することができる。ここで、反応に用いる溶媒はエタノール、テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、反応の終了までに還元剤を反応が完結するのに必要なだけ溶解するものが好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近の温度である。
式中（Ｖ）で示す部分が二重結合の場合単結合に還元する工程：上記で得たジメチルアミノ化合物またはモルホリノメチル化合物を溶媒に溶解し、パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素等の還元用触媒を加え、水素雰囲気下またはギ酸もしくはギ酸アンモニウム等の水素源存在下で攪拌することにより、二重結合が単結合に還元された化合物を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は水、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、極性溶媒が好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近の温度である。
Ｒ3を除去する工程：Ｒ3の種類により脱保護の条件は異なるが、Ｒ3がトリイソプロピルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基である例を示す。上記で得た還元体の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド等の四級アンモニウムのフッ化物を反応させることにより脱保護ができる。反応温度は０℃前後から室温が望ましい。また、ピリジン溶媒中フッ化水素とピリジンの複合体を用いて脱保護する方法もある。ここで、反応に用いる溶媒はテトラヒドロフランが挙げられるが、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−５℃から室温までの範囲である。
【００７６】
化合物（ＩＶ）の合成方法
〔Ｃ６−Ｃ７が二重結合の場合〕１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIを溶媒に溶解し、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等の還元剤を反応させると９位がβ水酸基に還元された化合物が得られる。この化合物を溶媒に溶解し、カンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の強酸性化合物、もしくはこれらの酸のトリエチルアミン等に代表される三級アミン等の塩、または塩化亜鉛等のルイス酸触媒として機能する化合物の存在下、ジエチルアセタールに代表されるアクロレインのアセタールを反応させることにより、化合物（ＩＶ）の７位水酸化体を得ることができる。この化合物を溶媒に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させると脱水反応が進行し、化合物（ＩＶ）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、ジクロロエタン等またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−５℃から室温までの範囲である。
〔Ｃ６−Ｃ７位が単結合の場合〕１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIの７位水酸基が水素原子に置換された化合物が知られている。この化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン複合体等のボラン複合体あるいはジボラン等と反応させることにより、９位ケトンがβ水酸基に還元された化合物を得ることができる。この化合物を塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、カンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の強酸性化合物あるいはこれら酸のトリエチルアミン等に代表される三級アミン等の塩、あるいは塩化亜鉛等のルイス酸触媒として機能する化合物の存在下、ジエチルアセタールに代表されるアクロレインのアセタールを反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−５℃から室温までの範囲である。
【００７７】
本発明の化合物は遊離体でもよいが、酸付加塩であってもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機塩類を挙げることができる。更に水和物または溶媒和物であってもよく、溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００７８】
また、本発明の医薬は、抗腫瘍作用に基づく癌の治療が達成でき、その治療対象としては、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌が挙げられる。
本発明の化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。これらの投与法の中では、後に述べる効果達成の面から、経口投与が好ましい。経口投与の場合は遊離体や塩の何れでも良い。
本発明の化合物は、非坦癌マウスを用いた試験の結果、腎毒性は認められなかった。
【００７９】
本発明の化合物の経口剤としての適用性はヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により予測することができる。経口投与では、薬物は胃腸管で溶解し、消化管内および肝臓での代謝を受けた後に血流の循環系に入る。そのため、肝臓における薬物の代謝は薬物の薬効発現に影響をおよぼすと考えられる。特に、本発明の化合物およびその類縁化合物は肝ミクロソーム内の酵素であるCYP3Aにより代謝を受けることが予測されている。そこで、肝ミクロソームを用いたin vitro試験による代謝予測は実際の臨床での使用を考える上で重要である。肝ミクロソームを用いたin vitro試験からの代謝予測値がヒト臨床試験における実測値にほぼ対応することはPharm. Tech. Japan 13 17-39, 1997、J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-58, 1997等に記載されている。ヒト肝ミクロソームはXenotech LLC社等から入手可能であり、代謝速度の測定は上記文献等を参考におこなえる。
【００８０】
肝ミクロソームにおける薬物代謝速度を測定すると、さらに、その薬物のバイオアベイアビリティを理論値として計算することができる（J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-58, 1997）。バイオアベイアビリティは全身循環血中に到達する薬物の投与薬物に対する相対的な量とその速度と定義されている（医薬品開発における薬物動態研究  杉山雄一編  p.15  薬事時報社）。経口投与では薬物が循環血に入るまでに、胃腸管での溶解、消化管粘膜の通過、消化管内および肝臓での代謝等の様々な障害が存在する。このため、最終的血中濃度すなわちバイオアベイアビリティの個体間ばらつきの幅は循環血内直接投与に比較して大きくなると考えられる。Hellriegelらは市販されているさまざまな薬物１４９品目についてバイオアベイアビリティ値とその個体間ばらつき（ＣＶ値）を調査し、両者に負の相関があることを報告している（Clin. Pharmacol. Ther. 60 601-607, 1996）。つまり、バイオアベイアビリティの個体間におけるばらつきの幅は、バイオアベイアビリティの値が小さいほど大きくなることが知られている。
【００８１】
抗腫瘍剤の場合、奏効率を上げるために、最大耐量近辺の用量で投与される場合が多く、それに伴って治療域と毒性域は近接し、結果として安全域は狭くなる。したがって、個体間バイオアベイアビリティのばらつきの幅が大きい薬物の抗腫瘍剤としての使用は困難となる。
本発明の化合物はヒト肝ミクロソームにおける代謝速度が低減され、未変化体の理論バイオアベイアビリティ値も向上した。したがって、個体間での未変化体バイオアベイアビリティ値のばらつきの幅が小さいことが予測された。この効果により、有効な薬効発現と安全域を大きくするという安全性の面から、本発明の化合物は経口投与が充分可能である。なお、未変化体のバイオアベイアビリティ値のばらつきの幅を低減するためには、未変化体の理論バイオアベイアビリティ値は０．４以上であることが好ましく、０．７以上であることがさらに好ましい。
さらに、本発明の化合物の経口剤としての適用性はサルを用いたＢＡ試験によっても予測することができる。化合物Ｂは、マウスおよびイヌの肝ミクロソームによる代謝は遅く実際にマウスでの経口吸収性は優れている。一方、サルの肝ミクロソームによる代謝はヒト肝ミクロソームによる場合と同様に早かった。この場合、化合物Ｂについてはサルにおける経口吸収性は低かった。これに対し、本発明の化合物についてはサルの肝ミクロソームによる代謝はヒト、マウスおよびイヌの肝ミクロソームの場合と同様に遅かった。そこで、代謝の抑制による経口吸収改善効果を確認する目的で、サルを用いてバイオアベイラビリティー（ＢＡ）を測定したところ、本発明の化合物は化合物Ｂに比べサルにおける経口吸収が大幅に改善されたことが確認された。
【００８２】
医薬および抗腫瘍剤の製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製方法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その剤の形態としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。このうち、カプセル剤、錠剤や溶液剤が好ましい。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤として利用できる。
【００８３】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明の化合物は哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができ、ヒトに投与する場合、１日あたり１回投与し、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。
投与量としては、体表面積１ｍ2につき約０．５ｍｇから５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから２０ｍｇの範囲で投与するのが好ましい。
【００８４】
【実施例】
次に実施例で詳しく説明する。なお、実施例の記載において、以下の略語を用いることもある。Ｂｏｃは第三ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。
（参考例）
【００８５】
【化６６】
0003776818.tif 000053
【００８６】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-9,10-[(1R)-2-プロペニリデンジオキシ]-1,7,13-トリヒドロキシタクス-11-エン18 g、4-ジメチルアミノピリジン37.7 g を塩化メチレン360 mlに溶解し、氷冷下トリフルオロメタンスルフォン酸無水物20.7 mlを加え同温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混液に注ぎ、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層とあわせて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５０：１(v／v)で溶出）を用いて精製し、標記化合物11.5 gを白色物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
1.15 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.77 (1H, s), 1.90 (3H, s), 2.07 (1H, dd, J=6.8, 15.1 Hz), 2.23 (1H, d, J=9.3 Hz), 2.36 (3H, s), 3.21 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.30 (2H, ABq, J=7.8 Hz), 4.79-4.83 (2H, m), 5.25-5.27 (2H, m), 5.48 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.60 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J=3.9, 10.2 Hz), 5.96 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.98-6.07 (1H, m), 6.13 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J=7.3 Hz).
【００８７】
（実施例１）
【００８８】
【化６７】
0003776818.tif 000054
【００８９】
工程1：(±)-シス-3-アセトキシ-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-アゼチジノン
3-フルオロ-2-ホルミルピリジン20 gと4-アニシジン15.6 gをベンゼン100 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウム20 gを加え室温で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下濾液を濃縮した。残分を塩化メチレン400 mlに溶解し、-60℃でトリエチルアミン26.5 ml、2-アセトキシアセチルクロリド20.4 mlを加え一晩かけて室温まで昇温した。反応液に水300 mlを加え、二層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層とあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）を用いて精製し、標記化合物33.2 gを白色物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
1.80 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.78-6.82 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m).
【００９０】
工程2：(±)-シス-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
上記工程1で得た化合物18 gをテトラヒドロフラン180 mlとメタノール180 mlの混液に溶解し、炭酸カリウム500 mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に強酸性樹脂を加えて中和後、不溶物を濾去し、減圧下濾液を濃縮した。残分をジメチルホルムアミド180 mlに溶解し、氷冷下イミダゾール5.6 g、トリイソプロピルシリルクロリド17.5 mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をヘキサンで洗浄して、標記化合物20 gを白色物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.91-1.07 (21H, m), 3.74 (3H, s), 5.38 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.50 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.78-6.81 (2H, m), 7.23-7.28 (3H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 8.41-8.43 (1H, m).
【００９１】
工程3：(3R, 4S)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
上記工程2で得た化合物1.0 gをアセトニトリル50 mlに溶解し、氷冷下硝酸第二セリウムアンモニウム3.7 gの水溶液20 mlを加え、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１(v／v)で溶出）を用いて精製し、(±)-シス-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン0.4 gを得た。本化合物を光学活性カラムで分割し、標記化合物0.18 gを白色物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
0.89-1.06 (21H, m), 5.17 (1H, dd, J=1.0, 4.9 Hz), 5.35 (1H, dd, J=1.4, 4.9 Hz), 6.24 (1H, br s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, dt, J=1.5, 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=4.4 Hz).
[α]D23        + 38 ° (c=0.11, CHCl3).
【００９２】
分割条件
カラム：ダイセル化学工業CHIRALCEL OD (20 mm x 250 mm)
溶媒：ヘキサン：2-プロパノール＝９２：８(v／v)
流速： 10 ml/min
保持時間：10分［(3S, 4R)-体］、14分［(3R, 4S)-体］
【００９３】
工程4：(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
上記工程3で得た化合物0.18 gとジ-tert-ブチルジカーボネート0.17 gをテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン13 mgを加え室温で1時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／v)で溶出）を用いて精製し、標記化合物0.24 gを油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
0.88-1.03 (21H, m), 1.44 (9H, s), 5.27 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.46 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=3.9 Hz).
[α]D18        + 86 ° (c=1.03, CHCl3).
【００９４】
（実施例２）
【００９５】
【化６８】
0003776818.tif 000055
【００９６】
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-メトキシ-2-ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様の操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
0.88-1.01 (21H, m), 1.43 (9H, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=3 Hz).
【００９７】
（実施例３）
【００９８】
【化６９】
0003776818.tif 000056
【００９９】
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-クロロ-2-ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様の操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
0.88-1.02 (21 H, m), 1.44 (9H, s), 5.12 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.31 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4 Hz).
【０１００】
（実施例４）
【化７０】
0003776818.tif 000057
【０１０１】
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-フルオロ-2-ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様の操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :
0.88-1.01 (21 H, m), 1.44 (9H, s), 5.14 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.33 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.33-7.45 (2H, m), 8.44 (1H, d, J=2.9 Hz)
【０１０２】
（実施例５）
【０１０３】
【化７１】
0003776818.tif 000058
【０１０４】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン 300 mgを乾燥したテトラヒドロフラン10 mlに溶解し、−60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）0.63 mlを加え25分間攪拌した。同温度で反応液に (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン280 mgのテトラヒドロフラン5 ml 溶液を加え、氷冷下で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／v)）で精製し、標記化合物540 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.89-0.95 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.33-1.62 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.92-2.32 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.95 (1H, s), 5.21 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.26-5.29 (2H, m), 5.39-5.47 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.96-6.02 (2H, m), 6.11 (1H, t-like, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=3.0 Hz).
【０１０５】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)プロピオネート
上記工程1で得た化合物530 mgを乾燥したテトラヒドロフラン10 mlに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）1.0 mlを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１(v／v)）で精製し、標記化合物410 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.60-1.91 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.91 (1H, s), 2.04-2.16 (2H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.79 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 4.92 (1H, br s), 5.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.29-5.30 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.90 (1H, d, J=9.7 Hz), 5.96-6.03 (2H, m), 6.09 (1H, t-like, J=8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.4 Hz).
【０１０６】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)プロピオネート
上記工程2で得た化合物400 mgをテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、アセトン5ml、水5 ml、四酸化オスミウム5.9 mg、およびN-メチルモルホリン-N-オキシド270 mgを加え、室温で4.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび 10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、メタノール5 ml、水 5 mlおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム990 mgを加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール30 mlに溶解し、モルホリン0.2 ml、酢酸 0.13 mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウム140 mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルおよび水を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：1 (v／v)）を用いて精製し、標記化合物220 mgを得た。
融点：160-161℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.27 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.78-2.12 (6H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.58-2.68 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.93 (1H, d,J=5.3 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, d, J=7.3 Hz),4.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, t, J=4.6 Hz), 5.23 (1H, d, J=6.9 Hz),5.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.90 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.98 (1H, d, J=4.9 Hz),6.08 (1H, t-like, J=8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d,J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d,J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.9 Hz).
元素分析（C49H65N3O15として）
計算値 : C, 62.87; H, 7.00; N, 4.49
実測値 : C, 62.66; H, 7.08; N, 4.28
【０１０７】
（実施例６）
【０１０８】
【化７２】
0003776818.tif 000059
【０１０９】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.94 (21H, m), 1.18-1.69 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.72-2.05 (2H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.97 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.33 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.95 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.27-5.31 (2H, m), 5.42-5.47 (3H, m), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.11 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【０１１０】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.22-1.65 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.75-2.09 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.94 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz)4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.61 (1H, br s), 4.92 (2H, m), 5.24 (1H, d, J= 6.3 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1H,d, J = 10.5 Hz), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.3Hz, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１１１】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：146-150℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.20-1.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75-2.03 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.59-2.69 (4H, m), 2.72 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2Hz), 2.92 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.32 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.59 (1H, br s), 4.91 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).元素分析（C48H62ClN3O14・H2Oとして）
計算値  :C, 60.15; H, 6.73; N, 4.38; Cl, 3.70
実測値  :C, 60.15; H, 6.74; N, 4.20; Cl, 3.63
【０１１２】
（実施例７）
【０１１３】
【化７３】
0003776818.tif 000060
【０１１４】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.94 (21H, m), 1.20-1.70 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.75-2.07 (2H, m), 2.26-2.32 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.97 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.33 (1H, d, J= 8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.27-5.32 (2H, m), 5.43-5.49 (3H, m), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.12 (1H, t, J= 8 Hz), 7.36-7.47 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１１５】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.27 (3H, s), 1.20-1.68 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.93 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.90-4.92 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 17 Hz), 5.90 (1H, d, J= 10.2 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40-7.49 (4H,m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s).
【０１１６】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：148-152℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.20-1.69 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.30-2.39 (2H, m), 2.59-2.69 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz) 2.92 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.90-4.92 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, s).
元素分析（C48H62FN3O14・H2Oとして）
計算値  :C, 61.19; H, 6.85; N, 4.46; F, 2.02
実測値  :C, 61.16; H, 6.85; N, 4.36; F, 2.05
【０１１７】
（実施例８）
【０１１８】
【化７４】
0003776818.tif 000061
【０１１９】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)プロピオネート
実施例５の工程2で得た化合物を原料に用いて、モルホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.83-1.97 (3H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.64-2.76 (2H, m), 2.93 (1H, d, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.92 (1H, s), 5.01 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.24 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.91 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=3.0, 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=3.0 Hz).
【０１２０】
（実施例９）
【０１２１】
【化７５】
0003776818.tif 000062
【０１２２】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
実施例７の工程2で得た化合物を原料に用いて、モルホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.20-1.70 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75-2.01 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.32-2.39 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J= 4.0, 13.2 Hz), 2.93 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.90-4.92 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s).
【０１２３】
（実施例１０）
【０１２４】
【化７６】
0003776818.tif 000063
【０１２５】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.89-0.93 (21H, m), 1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.61-1.64 (3H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.21-4.23 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.96 (2H, br s), 5.20 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.27 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.46 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.61 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.96-6.03 (2H, m), 6.08-6.12 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.39 (1H, d, J=3.4 Hz).
【０１２６】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.30 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.57-1.63 (3H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.43-2.49 (1H, m), 2.95 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.24 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.31 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.46 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.97-6.05 (2H, m), 6.10 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J=4.9 Hz).
【０１２７】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.70-2.03 (5H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.61-2.65 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.67 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.05 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.9 Hz).
【０１２８】
（実施例１１）
【０１２９】
【化７７】
0003776818.tif 000064
【０１３０】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
実施例１０の工程2で得た化合物を原料に用いて、モルホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.86-2.08 (5H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J=3.9, 13.6 Hz), 2.94 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.92 (1H, s), 5.02 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.00 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.4 Hz).
【０１３１】
（実施例１２）
【０１３２】
【化７８】
0003776818.tif 000065
【０１３３】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン 300 mgを乾燥したテトラヒドロフラン10 mlに溶解し、−60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）0.63 mlを加え20分間攪拌した。同温で反応液に (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン280 mgのテトラヒドロフラン5 ml 溶液を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／v)で溶出）で精製し、標記化合物530 mgを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.93 (21H, m), 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.82 (1H, s), 2.29 (1H, dd, J=9.8, 15.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.53 (3H, s), 3.13 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.30 (2H, br s), 4.90 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.20-5.23 (2H, m), 5.28 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.38 (1H, s), 5.47-5.49 (2H, m), 5.60 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.4, 10.2 Hz), 5.96-6.06 (2H, m), 6.09-6.14 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.9, 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz).
【０１３４】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
上記工程1で得た化合物520 mgをテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、アセトン 5 ml、水 5 ml、四酸化オスミウム 13 mg、およびN-メチルモルホリン-N-オキシド 300 mgを加え、室温で7.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび 10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、メタノール5 ml、水 5 mlおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム1.1 gを加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 30 mlに溶解し、氷冷下モルホリン0.22 ml、酢酸 0.15 mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウム 160 mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルおよび水を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２(v／v)で溶出）を用いて精製し、標記化合物290 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.93 (21H, m), 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80 (1H, s), 2.26 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J=9.8, 15.1 Hz), 2.53 (3H, s), 2.60-2.68 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.12 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.76 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.30 (2H, s), 4.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.02 (1H, t, J=3.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.27 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.37 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.47 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=3.9, 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.07-6.13 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.30 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz).
【０１３５】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート上記工程2で得た化合物235 mgをエタノール10 mlに溶解し、5％パラジウム炭素触媒（ウエット）235 mg を加え水素加圧下（4kg/cm2=392kPa）、10時間振盪した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、標記化合物230 mgを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.88-0.94 (21H, m), 1.30 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.84-2.30 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.60-2.84 (4H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.80 (4H, t, J=4.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.96 (1H, s), 5.10 (1H, br s), 5.22-5.28 (2H, m), 5.40 (1H, s), 5.48 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.10 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz)
【０１３６】
工程4：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリデンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)プロピオネート
上記工程3で得た化合物230 mgを乾燥したテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）0.43 mlを加え、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水および酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１(v／v)で溶出）で精製後、含水エタノールより再結晶を行い、標記化合物110 mgを得た。機器データは実施例５の工程3で得た化合物と一致していた。
【０１３７】
（実施例１３）
【０１３８】
【化７９】
0003776818.tif 000066
【０１３９】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例１２の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.88-0.92 (21H, m), 1.33 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.58-5.64 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14 (5H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).
【０１４０】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
上記工程1で得た化合物を原料に用い、モルホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使用して実施例１２の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.92 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.42-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.1, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.90-4.94 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.07-6.13 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).
【０１４１】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.83-0.93 (21H, m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.56-2.07 (5H, m), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.98 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.00 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08-6.10 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.9 Hz).
【０１４２】
工程4：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程3で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。機器データは実施例１１の工程3で得た化合物と一致していた。
【０１４３】
（実施例１４）
【０１４４】
【化８０】
0003776818.tif 000067
【０１４５】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-(2-プロペニリデンジオキシ)タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
実施例１３の工程1で得た化合物を原料に用いて、実施例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.91 (1H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.92 (1H, br s), 4.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.27 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.67 (1H, br s), 4.87 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.22-5.25 (2H, m), 5.48 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.60 (1H, d, J=17.3 Hz), 5.62-5.64 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.98-6.13 (4H, m), 6.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.15 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.39 (1H, d, J=4.6 Hz).
【０１４６】
（実施例１５）
【０１４７】
【化８１】
0003776818.tif 000068
【０１４８】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
実施例１３の工程2で得た化合物を原料に用いて、実施例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.86 (1H, s), 2.27-2.46 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.11 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.66 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.87 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.02 (1H, dd, J=4.2, 4.8 Hz), 5.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.62 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.68 (1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.96 (1H, m), 6.10 (2H, m), 6.20 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.27-7.60 (6H, m), 8.15 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.6 Hz).
【０１４９】
（実施例１６）
【０１５０】
【化８２】
0003776818.tif 000069
【０１５１】
工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-(2-プロペニリデンジオキシ)タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-2-ベンジルオキシ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)プロピオネート
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの代わりに (3R, 4S)-3-ベンジルオキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-アゼチジノンを使用して、実施例１２の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.32 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (2H, m), 3.13 (1H, d, J=6.1 Hz), 4.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.18 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.31 (3H, m), 4.68 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.90 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.23 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.59 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J=4.4, 10.5 Hz), 6.02 (1H, m), 6.13 (2H, d, J=10.2 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.19 (3H, m), 7.29 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.42 (1H, m).
【０１５２】
工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-2-ベンジルオキシ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)プロピオネート
上記工程1で得た化合物を原料に用い、モルホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使用して実施例１２の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.82 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.36-2.39 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.71 (1H, dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=4.1, 13.2 Hz), 3.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 4.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.31 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.68 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.01 (1H, t, J=4.7 Hz), 5.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4.2, 10.3 Hz), 5.93 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.11 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.88 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.48 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.15 (2H, dd, J=1.5, 7.1 Hz), 8.41 (1H,
d, J=2.9 Hz).
【０１５３】
工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。機器データは実施例１１の工程3で得た化合物と一致していた。
【０１５４】
（実施例１７）
【０１５５】
【化８３】
0003776818.tif 000070
【０１５６】
(±)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン
実施例１の工程３において光学分割を行わずに得られるラセミ体に工程４の操作を行ない、表記化合物を得た。ＮＭＲデータは実施例１の工程４で得た化合物と一致していた。
【０１５７】
（実施例１８）
【０１５８】
【化８４】
0003776818.tif 000071
【０１５９】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-(2-プロペニリデンジオキシ)]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-(2-プロペニリデンジオキシ)]タクス-11-エン0.56 gを乾燥したテトラヒドロフラン20 mlに溶解し、-60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）1.2 mlを加え20分間攪拌した。同温で反応液に (±)-シス-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン1.1 gのテトラヒドロフラン5 ml 溶液を加え、氷冷下で20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層とあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／v)で溶出）で精製し、標記化合物0.9 gを白色物質として得た。機器データは実施例１０の工程１で得た化合物と一致していた。
【０１６０】
（実施例１９）
【０１６１】
【化８５】
0003776818.tif 000072
【０１６２】
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン21 gを乾燥したテトラヒドロフラン400 mlに溶解し、-60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）44.5 mlを加え20分間攪拌した。同温で反応液に (±)-シス-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン39 gのテトラヒドロフラン100 ml 溶液を加え、氷冷下で20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層とあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１(v／v)で溶出）で精製し、標記化合物33 gを白色物質として得た。機器データは実施例１３の工程１で得た化合物と一致していた。
【０１６３】
（試験例１）
マウス（系統名；Balb/c）にマウス繊維肉腫Meth Aを皮下移植し、移植後6,8,10日後（あるいは６日後のみ）に化合物をエタノール、Tween80、５％グルコース（5:5:90(v/v)）の混合溶媒に溶解して静脈内投与した。17日目に解剖し、腫瘍重量、血小板数、腎毒性、を検索した。マウスは各群６匹を使用した。
抗腫瘍効果は、次の式で算出した。
[１−（化合物投与群の腫瘍重量／溶媒投与群の腫瘍重量）]×１００
血小板数は（化合物投与群の血小板数／溶媒投与群の血小板数）×１００で表記した。
腎毒性所見は、解剖時の肉眼的観察で退色等の変化が認められた場合または組織学的検査で腎尿細管細胞・細胞質内の硝子滴物質の沈着等の変化が認められた場合に変化ありと表記した。
【０１６４】
【表１】
0003776818.tif 000073
【０１６５】
（試験例２）
マウス（C57BL/6）にB16メラノーマBL6を皮下移植し、４日後に化合物を投与した。静脈内投与では、化合物Ａはエタノール、Tween80、５％グルコース（5:15:80(v/v)）の混合溶媒に溶解して、実施例１１の化合物は5:5:90(v/v)の同混合溶媒に溶解して投与した。経口投与では、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させて投与した。投与後２、３日毎に体重を測定し、移植15日後に解剖して腫瘍重量を測定した。抗腫瘍効果は、次の式で算出した。
[１−（化合物投与群の腫瘍重量／溶媒投与群の腫瘍重量）]×１００
マウスは各群６匹を使用した。
【０１６６】
【表２】
0003776818.tif 000074
【０１６７】
（試験例３）
ヒトミクロソームP４５０における代謝
評価検体をアセトニトリル/水(1:1, v/v)に500 μＭとなるように溶解し、これをヒト肝ミクロソーム（Xenotech LLC社製）および各種補酵素、緩衝液等と混合し、37℃で代謝反応を起こさせた。反応液の組成はリン酸緩衝液（最終濃度、以下同じ、0.076 M）、評価検体（10 μM）、ヒト肝ミクロソーム（1 mg/ml）、グルコース6-リン酸（10 mM）、グルコース6-リン酸脱水素酵素（1 unit/ml）、塩化マグネシウム（4 mM）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド-リン酸還元型（β-NADPH、1 mM）であり、一つの反応に対して500 μｌを使用した。なお、β-NADPHを除いた反応液を37℃で2分間温めておき、β-NADPH水溶液（50 mM， 10  μl）を添加することで反応を開始した。
反応開始後1, 2および5分後に氷冷したアセトニトリル１mlを添加し反応を停止した。
【０１６８】
なお、反応開始後0分はβ-NADPH水溶液の代わりに水を加えて、直ちにアセトニトリル1 mlを加えて作製した。これらサンプルに内部標準物質を100 μl添加し、反応液を15分間遠心した。上清を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に注入し、評価検体の濃度を測定した。反応開始0分の濃度からの減少量を代謝物の生成量 (nmol/mg protein)とした。代謝物の生成量を反応時間に対してプロットし、最小二乗法で直線回帰を行い、傾きより1分間あたりの代謝物生成量（代謝速度定数：ｋ（nmol/min/mg protein））を算出した。
求められた代謝速度定数ｋ(nmol/min/mg protein）より肝固有クリアランス（CLint ）を以下の式より算出した。
CLint (ml/min/kg体重) =k×[(g肝重量)/(kg体重)]×(45mgのミクロソーム蛋白質)/(g肝重量)
ただし、体重1kgあたりの肝重量は20ｇとした。
さらにCLintよりWell-stirred model（J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-58, 1997）に従い肝クリアランス(CLh)を算出した。
CLh（ml/min/kg体重） = CLh（ml/min/kg体重）＝Q×CLint/（Q+CLint）
ただし、Qはヒトにおける肝血流量で20 ml/min/kgとした。
CLhより以下の式から代謝物の理論バイオアベイラビリティ（Ｆ）値を算出した。
F =（1−CLh／Q）
さらに、１−Ｆ式により、未変化体の理論バイオアベイアビリティ値を算出した。結果を表３に示した。
【０１６９】
【表３】
0003776818.tif 000075
【０１７０】
本発明の化合物の未変化体の理論Ｆ値は、対照化合物（化合物Ｂ）の未変化体理論Ｆ値０．２７よりも大きな値を示し、これは、バイオアベイアビリティのばらつき幅が抑えられ、ひいては、治療域と毒性域の乖離がより精度良く図れ、経口投与可能なことを示している。
【０１７１】
（試験例４）
化合物Ｂまたは実施例１１の化合物をサルに単回で静脈内または経口投与し、血中濃度推移を測定してＡＵＣ0-( を算出した。ＡＵＣ0-(は投与時を０ｈとした場合の無限時間までの薬物血中濃度の濃度−時間曲線下面積のことを指し、文献記載の方法を用いて算出することができる（薬物速度論入門  山岡清・谷川原祐介共著  ｐ．１１６−１１７  南江堂）。さらに、静脈内投与時のＡＵＣに対する経口投与時のＡＵＣの割合を経口ＢＡとして算出した。化合物Ｂでは静脈内および経口投与において別個体で１匹ずつのサルを用いて実施し、実施例１１の化合物では静脈内および経口投与で同一個体で４匹ずつのサルで実施しＡＵＣを平均値で求めた。
動物：雌カニクイサル、投与方法（化合物Ｂ）[静脈内]  EtOH: Tween 80 : 5% Glucose = 5: 5: 90 ，[経口] 0.1N HCl solution、（実施例１１の化合物）[静脈内] 10%βCyD-SBE7 (pH = 3.5生理食塩水), [経口]  40mM酢酸緩衝液(pH4.0)
【０１７２】
【表４】
0003776818.tif 000076
【０１７３】
【発明の効果】
本発明の化合物は毒性面で改善され、腎毒性は認められなかった。また、本発明の化合物はマウスで経口投与による高い抗腫瘍性効果が認められた。更に、本発明の化合物は未変化体の理論Ｆ値が大きく、これにより、バイオアベイアビリティのばらつき幅が抑えられ、治療域と毒性域の乖離が図られる。本発明の化合物はサルでの優れた経口吸収性を示した。このことにより、本発明の化合物は経口投与可能な抗腫瘍剤として用いることができる。