(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜１１％ｗ／ｖのドラメクチンを
５５〜７５％ｖ／ｖのヒマシ油および
（ｉ）オレイン酸エチル；または
（ｉｉ）分画ヤシ油；
（ｉｉｉ）所望によりさらに助剤
を含む溶剤中に含む注射剤。
【請求項２】
ドラメクチンの量が３〜９％ｗ／ｖである、請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
ドラメクチンの量が５〜９％ｗ／ｖである、請求項１または２に記載の注射剤。
【請求項４】
ドラメクチンの量が６％ｗ／ｖである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項５】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の注射剤を投与することにより、内部寄生生物または外部寄生生物により引き起こされる非ヒト動物の状態を処置する方法。
【請求項６】
注射剤中に含まれるドラメクチンの量が６％ｗ／ｖである、請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）を含有する長時間作用形の寄生生物駆除用配合物であって、ウシ、ヒツジ、ブタなどの動物にたとえば皮下または筋肉内注射により非経口投与するのに適した、内部寄生生物および／または外部寄生生物により引き起こされる状態の処置に有用な配合物に関する。
【０００２】
ドラメクチン（Ｄｅｃｔｏｍａｘ（商標）の有効成分）は、ＡＣ  Ｇｏｕｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，４９（１）（１９９３年７月）に記載された、水に貧溶解性の有効な寄生生物駆除薬である。ゴマ油／オレイン酸エチル中の注射用ドラメクチン配合物がＥＰ  ０  ３９３  ８９０に開示され、ＳＲ  Ｗｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，４９（１）（１９９３年７月）に述べられている。ドラメクチンは、たとえば上記刊行物（それらの全体を本明細書中に参考として援用する）に述べられた寄生生物の処置に有効である。そのような寄生生物は家畜に害を及ぼす可能性があり、重大な経済的損失をもたらす可能性がある。
【０００３】
疎水性キャリヤーおよび少量の水素化ヒマシ油中におけるアベルメクチンの長時間作用形注射用配合物はＥＰ  ０  ５３３  ７３４に、トリアセチン中の配合物はＥＰ  ０  ４１３  ５３８に開示されている。
【０００４】
本発明者らは今回、インビボで長い作用時間をもち、注射部位寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、貯蔵安定性、許容できる粘度、広い温度範囲での注射器適性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）、および良好な生物学的利用能などの有益な特性をもつドラメクチン配合物を見出した。これらの配合物では比較的高濃度のドラメクチンを得ることができるため、前記の有益な特性を失うことなく低容量の配合物の投与が可能となる。
【０００５】
本発明によれば、約１〜１１％ｗ／ｖのドラメクチンを
約２５〜８０％ｖ／ｖのヒマシ油および
（ｉ）約２０〜７５％ｖ／ｖのオレイン酸エチル；または
（ｉｉ）約２０〜７５％ｖ／ｖの分画ヤシ油；
（ｉｉｉ）所望によりさらに助剤
を含む溶剤中に含む配合物が提供される。
【０００６】
ヒマシ油は、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ  Ｌ．（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ科）の種子から得られる固定油である。それは透明な、ほとんど無色またはわずかに黄色の粘稠な液体である。たとえばＵＳＰ  ２３および欧州薬局方などの公定書を参照されたい。この材料にはさまざまな商業的供給源がある。それは以前から非経口配合物、すなわち注射用配合物の成分として知られている（たとえば下記を参照：Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−  ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，第３０版；Ｅｎｃｙｃｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  ＪＣ  Ｂｏｙｌａｎ編１９９３年，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｋｅｒ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，ｐ．３９５，Ｍ．Ａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，１９９５；ＡＪ  Ｓｐｉｅｇｅｌ  ａｎｄ  ＭＭ  Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９６３年１０月，ｖｏｌ．５２，ｎｏ．１０，９１７；ＥＰ  ０  １４０  ２４４Ａ２（住友）；Ｒ  Ｄｅａｎｓｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，７８，１５５，１９３３；ＧＪ  Ｂｒｅｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８１）２３：２５４；Ｍ−Ａ  Ｍａｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．４，８６２（１９９５）；ＢＰ１，１２６，８９２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＥＰ  ０  ２１１  ６９１Ａ２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社）；カナダ特許１  ２３７  ６７２（Ｂａｙｅｒ社）；ＷＯ９５／２６２９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）など）。ヒマシ油をベースとする注射用配合物は、多数の薬物について市販されている。たとえば免疫抑制薬マクロライドタクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ／Ｆｕｊｉｓｗａｗａ，ＦＫ−５０６）。
【０００７】
オレイン酸エチル［ＣＡＳｎｏ．：１１１−６２−６］は、たとえばＣｒｏｄａ  Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから販売されている。この市販品は最大酸価０．５ｍｇＫＯＨ／ｇ、エステル価１００〜１０５％、ヨウ素価７５〜８５ｇ／１００ｇ、比重０．８６６〜０．８７４ｋｇ／ｌ（２５℃）の淡黄色の油であり、時に酸化防止剤、たとえばブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を約０．０１％含有することがある。
【０００８】
”分画ヤシ油”とは、プロピレングリコールオクタン酸／デカン酸ジエステルを含有するヤシ油画分であって、一般にＣ６脂肪酸含量が最高約３％、Ｃ８が約６５〜８０％、Ｃ１０が約１０〜３０％、およびＣ１２が最高３％、酸価が最高０．１、けん化価が約３２０〜３４０、ならびにヨウ素価が最高１のもの、または実質的にこの画分と同じ組成をもつ再構成混合物を意味するものとする。本発明の配合物に使用できる分画ヤシ油の例は、名称Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０（Ｈｕｌｓ）で販売されている。
【０００９】
本発明の配合物は、内部寄生生物、たとえば消化管線虫、すなわちネマトーダ（たとえばＣｏｏｐｅｒｉａ属の種）、肺線虫（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）、およびＥＰ  ０  ３９３  ８９０に述べられている他の寄生生物を含めた、経済的に重大な寄生生物感染症の処置に有用である。本発明の配合物は、外部寄生生物、たとえばマダニ（ｔｉｃｋ）、ダニ（ｍｉｔｅ）、シラミ、ノミ、クロバエ、刺咬性昆虫、移動性双翅目幼虫などの節足動物の処置にも有用である。
【００１０】
本発明の範囲に含まれる配合物は、１回注射の後、経済的に重大な内部寄生生物に対しては最高４カ月間、外部寄生生物に対しては最高３カ月間の有効性をもつことが示された。これは１シーズン１回の投与で有効な処置を与えるので、家畜分野の作業者にとって著しい利点となる。
【００１１】
好ましい一群の配合物は、ヒマシ油が溶剤中に約５５〜７５％ｖ／ｖ存在するものである。
好ましくは、ドラメクチンの量は配合物全体の約３〜９％ｗ／ｖ、より好ましくは約５〜９％ｗ／ｖ、最も好ましくは約６％ｗ／ｖである。
【００１２】
好ましくは、溶剤はヒマシ油／オレイン酸エチル（２：３〜２：１  ｖ／ｖ、特に２：３〜３：２  ｖ／ｖ）、およびヒマシ油／分画ヤシ油（２：７〜４：７  ｖ／ｖ）から選択される。
【００１３】
所望によりこれらの配合物は、医薬または動物用医薬の注射用配合物に一般に用いられる少量の他の助剤、たとえば遊離基スカベンジャー形酸化防止剤、たとえばＢＨＡ、保存剤、たとえばフェノール、ｍ−クレゾールなどを含有してもよい。
【００１４】
好ましい具体的配合物は、後記実施例、特に実施例１、２、３、１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、１Ｃ、２Ｃおよび３Ｃに述べたものである。
本発明の他の態様は、有効量の本発明配合物を投与することにより、内部寄生生物または外部寄生生物により引き起こされる状態を処置する方法である。
【００１５】
本発明の他の態様は、医療に使用するための本発明配合物である。
本発明の他の態様は、内部寄生生物または外部寄生生物により引き起こされる状態を処置するための医薬の製造における、本発明配合物の使用である。
【００１６】
本発明の配合物は、標準的な医療または動物医療に従って標準法により調製できる。たとえば、ドラメクチン（および他の任意成分）を当技術分野で周知の方法で溶剤混合物に溶解し、殺菌および充填する。
【００１７】
本発明を以下の実施例により説明する。実施例において、”ＦＣＯ”は分画ヤシ油［Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０（Ｈｕｌｓ）］、”ＥＯ”はオレイン酸エチルである。
【００１８】
【表１】
0003848537.tif 000002
他の実施例１Ａ〜７Ａは、上記実施例１〜７の成分に従い、かつ０．１％ｗ／ｖのＢＨＡ酸化防止剤も存在するものである。
【００１９】
さらに他の実施例１Ｂ〜７Ｂは、上記実施例１〜７の成分に従い、かつ０．０１％ｗ／ｖのＢＨＡ酸化防止剤も存在するものである。
さらに他の実施例１Ｃ〜７Ｃは、上記実施例１〜７の成分に従い、かつ０．０１％ｗ／ｖのＢＨＡ酸化防止剤および０．２５％ｗ／ｖのフェノールも存在するものである。
【００２０】
本発明の配合物は、意図する個々の用途、処置される宿主動物の個々の種および体重、関与する寄生生物、浸襲度などに適した方法で、医療または動物医療の標準法に従って投与することができる。好ましくは、本発明の配合物は適切な動物用投与器具、たとえばＮＪ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ，Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ  ａｎｄ  Ｓｉｍｃｒｏｔｅｃなどの業者から得られるタイプの注射銃を用いる皮下注射により投与される。注射器具の選択は、配合物の粘度、屋外条件下で有効薬物の１回量を送達する能力などに応じて、かつ医療または動物医療の標準法に従って行われる。
【００２１】
本発明を具体的に説明すると、ウシにおいてマダニ、ネマトーダなどを処置するためには、ドラメクチン０．２〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．６ｍｇ／ｋｇ（宿主動物の体重）の用量を１シーズン１回の投与として与えることができる。約０．６ｍｇ／ｋｇ用量についての典型的な投与方式は、実施例１の配合物１〜３ｍｌを動物当たり１シーズン１回であろう。
【００２２】
もちろんこれより高い、または低い用量範囲が処方される場合もあり、それらも本発明の範囲に含まれる。
処置または療法という語には寄生生物が引き起こす１以上の状態の予防、軽減および治癒が含まれると理解すべきである。
【００２３】
本発明配合物の有効性を以下に説明する。４種類の長時間作用形ドラメクチン（ＤＲＭ）配合物を１回注射量０．６ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇとして投与し、ウシに対する人為的な１宿主ウシマダニ（ｏｎｅ−ｈｏｓｔ  ｃａｔｔｌｅ  ｔｉｃｋ）Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓの浸襲に対して経時的に評価した。それまでウシマダニに曝露されたことのないＨｅｒｅｆｏｒｄ−Ｓｈｏｒｔｈｏｒｎ雄牛６頭を各処置群に用い、非処置群に６頭を用いた。処置前に２４時間、子牛にウシマダニのＹｅｅｒｏｎｇｐｉｌｌｙ感受性系統を浸襲させ、体側（ｓｉｄｅ）当たりの４．５〜８ｍｍサイズのマダニ数に基づいて処置群に配属させた。５つの試験群は以下のとおりであった：非処置（Ｔ１）、ヒマシ油：オレイン酸エチル（４０：６０）中６％ＤＲＭ  ０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｌ／５０ｋｇ（Ｔ２）、ヒマシ油：オレイン酸エチル（４０：６０）中５％ＤＲＭ  １ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／５０ｋｇ（Ｔ３）、ヒマシ油：オレイン酸エチル（６０：４０）中６％ＤＲＭ  ０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｌ／５０ｋｇ（Ｔ４）、ヒマシ油：オレイン酸エチル（６０：４０）中５％ＤＲＭ  １ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／５０ｋｇ（Ｔ５）。浸襲率は、処置前に５０００匹のマダニ幼虫を週３日、処置後に５０００匹の幼虫を週２日であった。治療薬を首に皮下注射し、処置ウシおよび非処置ウシからの吸血した雌マダニの収率および生存可能な産卵により、有効性を判定した。試験中、不都合な薬物反応および死亡はなかった。結果は、＞９５％のマダニ抑制がＴ２により４５日、Ｔ３により７０日、Ｔ４により４６日、Ｔ５により７７日で達成されたことを示した。