(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒドとシリルエノールエーテルを、次の一般式（１）
Ｒ1Ｒ2ＢＯＨ                      （１）
（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基である）で示されるホウ素酸、アニオン性界面活性剤、およびブレーンステッド酸の存在下、水媒体中で反応することを特徴とする水中アルドール反応方法。
【請求項２】
ブレーンステッド酸は、有機酸である請求項１のアルドール反応方法。
【請求項３】
一般式（１）
Ｒ1Ｒ2ＢＯＨ                      （１）
（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるホウ素酸は、シリルエノラートと結合してホウ素エノラート中間体を形成している請求項１または２の水中アルドール反応方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、水中でアルドール反応を行う方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、有機溶媒を使用することなしに、水媒体中でのアルドール反応を高い収率と優れた選択性で行う方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
有機溶媒を用いることなしに、水媒体中で有機反応を行うことは、環境への配慮からも注目されている。しかし、これまで、有機反応に水媒体を用いることは様々な問題があり、困難と考えられてきた。第一に、有機化合物の多くが水に溶解しないこと、次に触媒等の試薬や反応中間体の多くが微量の水によっても分解されてしまうことが主な原因であった。
【０００３】
発明者らはこれまでに水媒体中でのアルドール反応、アリル化反応、マンニッヒ反応、マイケル反応等の様々な有機合成法を可能とする界面活性ルイス酸触媒（ＬＡＳＣ：例えば特願平１０−５３０７５）を報告している。このような界面活性ルイス酸触媒は、比較的高い収率と選択性で生成物を与える点で重要であるが、水中でのアルドール反応においてより高い触媒作用が望まれていたのが実情である。
【０００４】
一方、ホウ素エノラートを用いた有機反応は、高い選択性で生成物を与える方法として既によく知られている。しかし、これまでに報告されているホウ素エノラートを介した有機反応では、化学量論的な量のホウ素源が必要とされており、触媒量のホウ素源を用いて収率および選択性高く生成物を得るような有機反応方法は知られていなかったのである。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解決し、触媒量のホウ素源を用いて高い収率と選択性で生成物を与える水中でのアルドール反応方法を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、アルデヒドとシリルエノールエーテルを、次の一般式（１）
Ｒ1Ｒ2ＢＯＨ                          （１）
（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基である）で示されるホウ素酸、アニオン性界面活性剤、およびブレーンステッド酸の存在下、水媒体中で反応することを特徴とする水中アルドール反応方法を提供する。
【０００７】
第２には、この出願の発明は、ブレーンステッド酸が、有機酸であることを前記の水中アルドール反応方法の態様として提供する。
【０００８】
そして、この出願の発明は、第３には、一般式（１）
Ｒ1Ｒ2ＢＯＨ                          （１）
（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるホウ素酸が、シリルエノラートと反応してホウ素エノラート中間体を形成している前記のいずれかの水中アルドール反応方法をも提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
発明者らは、前述のとおり、水中での有機反応を可能にする触媒系について報告している（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5389-5392; J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 9517-9525; Synlett. 1999 547-548; J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 7202-7207他）。そして、これらの知見を元に、鋭意研究を進めた結果、水中におけるアルドール反応の触媒として次の一般式（１）
Ｒ1Ｒ2ＢＯＨ                    （１）
（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるホウ素酸が有効に作用し得ることを見出し、この発明に至ったのである。
【００１０】
すなわち、この出願の発明の水中アルドール反応方法は、上記一般式（１）のホウ素酸、界面活性剤、およびブレーンステッド酸の存在下、アルデヒドとシリルエノラートを反応することにより、有機溶媒を全く含まない水中においても、アルドール反応が収率およびジアステレオ選択性高く進行するというものである。一般式（１）で表されるホウ素酸において、Ｒ1およびＲ2は同一または別異に、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の鎖状炭化水素基、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルイル等の環状炭化水素基等から選択される。これらの炭化水素基は、種々の置換基を有していてもよく、置換基は、Ｎ、Ｓ、Ｏ等のヘテロ原子を有していてもよい。このような化合物は、一般に水中で安定に存在するが、Ｒ1およびＲ2がいずれもＰｈであるジフェニルホウ素酸（Ph2BOH）が水中での安定性が最も高く、好ましい。
【００１１】
この出願の発明の水中アルドール反応では、後述の実施例からも明らかなように、上記の一般式（１）のホウ素酸が高い触媒作用を発揮するためには、界面活性剤とブレーンステッド酸が共存することが必要である。界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）やドデシルベンゼンスルホン酸等のアニオン性界面活性剤、TritonX-100のような中性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）等のカチオン性界面活性剤のいずれであってもよく、適宜選択できる。中でもアニオン性の界面活性剤は、それにより形成されるコロイド粒子表面のプロトン濃度が高くなり、反応の収率と立体選択性が向上するため、好ましい。
【００１２】
この出願の発明の水中アルドール反応方法では、さらに、一般式（１）のホウ素酸と界面活性剤に加え、ブレーンステッド酸を添加することにより、高い収率と立体選択性でアルドール反応が進行する。
【００１３】
ケイ素−ホウ素の置換反応においては、ホウ素原子から遊離する置換基の強さが重要であることが報告されている（Chem.Lett. 1981, 153-156）。したがって、上記の一般式（１）のホウ素酸とシリルエノラートの反応においてブレーンステッド酸を添加すれば、ホウ素に結合したヒドロキシル基がプロトン化され、ヒドロキシル基の遊離が促進されることが考慮される。
【００１４】
すなわち、この出願の発明において用いられるブレーンステッド酸は、プロトンを供与するものであればよく、無機酸や有機酸などから各種のものが選択される。好ましくは、反応生成物が高い選択性と収率で得られる有機酸、中でも安息香酸や酢酸等である。
【００１５】
以上のとおりのこの出願の発明の水中アルドール反応方法では、溶媒は水でよく、有機溶媒を添加する必要はない。反応温度や反応時間は特に限定されない。このアルドール反応方法は、例えば０〜５０℃程度の低温で十分に進行するものであり、反応時間は、反応温度や触媒量に応じて適宜変更できるが、１〜３０時間程度で高い収率および選択性で生成物を与えるものである。
【００１６】
以下、添付した図面に沿って実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００１７】
【実施例】
〔実施例１〕  ジフェニルホウ素酸を用いた水中アルドール反応
公知の方法（Chem.Lett., 1982, 241-244）により合成したジフェニルホウ素酸（Ｐｈ2ＢＯＨ：化合物１）を触媒とし、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いて水中におけるベンズアルデヒドとシリルエノールエーテル（化合物２）のアルドール反応を次の化学式（Ａ）に従って行った。
【００１８】
【化１】
0003765394.tif 000002
【００１９】
Ｐｈ2ＢＯＨ（0.025mmol）、安息香酸（0.0025mmol）、およびＳＤＳ（0.025mmol）を水（1.5mL）に添加し、攪拌しての白色分散液とした後、アルデヒド（0.25mmol）とシリルエノラート（0.375mmol）を３０℃で順に添加した。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と塩水を加え、反応溶液を酢酸エチルにより抽出してＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、濃縮した。得られたアルドール生成物は、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）を用いて生成した。
【００２０】
合成条件と収率および立体選択性を表１に示した。
【００２１】
【表１】
0003765394.tif 000003
【００２２】
0.1 eq.のＰｈ2ＢＯＨおよびＳＤＳの存在下では、反応速度は非常に遅かった（反応番号１）。しかし、安息香酸を添加することにより、反応の収率は顕著に増大した（反応番号２）。また、このとき得られた生成物のジアステレオ選択性（syn/anti）は、発明者らがこれまでに報告しているＬＡＳＣを用いた系よりも高い値を示した（例えばTetrahedron Lett. 1998, 39, 5389-5392; J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 7202-7207）。
【００２３】
Ｐｈ2ＢＯＨと安息香酸を添加せず、ＳＤＳのみを用いた系（反応番号３）およびＰｈ2ＢＯＨを添加せずにＳＤＳと安息香酸のみを添加した系（反応番号４）では、生成物の収率とジアステレオ選択性は低かった。一方、ＳＤＳを添加せず、Ｐｈ2ＢＯＨと安息香酸のみを用いた系（反応番号５）では、高いsyn選択性が得られたものの、収率はかなり低いものとなった。
【００２４】
以上より、Ｐｈ2ＢＯＨ、ＳＤＳ、および安息香酸の存在下、低温（０℃）でベンズアルデヒドとシリルエノールエーテルを反応する（反応番号６）ことにより、水中においても高い収率と選択性で生成物が得られることが確認された。
【００２５】
さらに、水の代わりに有機溶媒を用いた系（反応番号７および８）においては、アルドール反応はほとんど進行しなかったこと、および溶媒を用いない系（反応番号９）では、水を用いた系よりも収率が低かったことから、Ｐｈ2ＢＯＨを触媒として用いるアルドール反応は、水の存在下で行うことが重要であることが示唆された。
〔実施例２〕  界面活性剤の効果
次に以下の化学式（Ｂ）に従って実施例１と同様の反応を各種の界面活性剤を用いて行った。
【００２６】
【化２】
0003765394.tif 000004
【００２７】
結果を表２に示した。
【００２８】
【表２】
0003765394.tif 000005
【００２９】
アニオン性界面活性剤のＳＤＳおよびドデシルベンゼンスルホネート（反応番号１および２）を用いたときに収率および立体選択性が良好な値となった。一方、中性のポリオキシエチレンエーテル型界面活性剤として知られるTritonX-100（反応番号３）およびカチオン性界面活性剤のセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ：反応番号４）を用いた場合には、反応はほとんど進行しなかった。これより、アニオン性の界面活性剤を反応系に共存させることにより、高い収率と立体選択性でアルドール反応が進行することが示唆された。
【００３０】
これは、プロトンとアニオン性界面活性剤との静電的相互作用によるものであると考えられる。つまり、ＳＤＳを用いた場合に形成されるコロイド粒子の表面に存在するプロトンの濃度がTritonX-100やＣＴＡＢを用いた場合に比べて大きいためと考えられる。
【００３１】
さらに、反応をＨ2Ｏ／ＥｔＯＨまたはＨ2Ｏ／ＴＨＦ（反応番号６および７）を用いて行ったところ、反応はほとんど進行しなかった。したがって、Ｐｈ2ＢＯＨを用いたアルドール反応においては、界面活性剤を添加することが必要であることが示された。
〔実施例３〕  ブレーンステッド酸の効果
次に、上記化学式（Ｂ）の反応を、界面活性剤をＳＤＳとし、各種のブレーンステッド酸を用いて行った。
【００３２】
結果を表３に示した。
【００３３】
【表３】
0003765394.tif 000006
【００３４】
表３より、酢酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸等のさまざまなブレーンステッド酸が反応を促進させ、syn選択性を高めることが示された。
〔実施例４〕  各種基質のアルドール反応と立体選択性
次に、種々のアルデヒドとシリルエノールエーテルについて、Ｐｈ2ＢＯＨを用いてアルドール反応を行った。基質と反応収率およびジアステレオ選択性を表４に示した。
【００３５】
【表４】
0003765394.tif 000007
【００３６】
（ただし、各条件は、aシリルエノラート（1.5 eq.）、化合物１（0.1 eq.）、ＰｈＣＯ2Ｈ（0.01 eq.）、ＳＤＳ（0.1 eq.）、Ｈ2Ｏ（アルデヒド：167 mM）、３０℃、４〜２４時間；bシリルエノラート（3.0 eq.）；c０℃；dＰｈＣＯ2Ｈ（0.1 eq.）；eZ/E=>99/<1；fZ/E=19/81；gZ/E=96/4；hZ/E=2/98；iZ/E=97/3；jZ/E=>99/<1；k７２時間）
いずれの基質を用いた場合にも、Ｐｈ2ＢＯＨ（0.1 equiv.）、ＳＤＳ（0.1 equiv.）、および安息香酸（0.01 equiv.）存在下で、反応が進行し、高い収率で生成物を得た。
【００３７】
（Ｚ）−３−トリメチルシロキシ−２−ペンテンを用いた系（反応番号１および８）で最も高いジアステレオ選択性（syn/anti=96/4-97/3）が得られた。また、いずれの反応においてもＺ−エノラートを用いた場合に高いsyn選択性が得られた（syn/anti=90/10-97/3）。さらに、芳香族アルデヒドのみならず、α，β−不飽和およびアルデヒドがsyn選択性を示した。Ｅ−エノラートを基質として用いた場合（反応番号２および１０）には、ジアステレオ選択性は低下したものの、tert-ブチルチオプロピオナートから誘導されるシリルエノラートを用いた場合（反応番号４および５）は、逆のジアステレオ選択性が見られた。
【００３８】
以上より、このアルドール反応方法において、Ｐｈ2ＢＯＨがルイス酸触媒として作用していると考えられる。しかし、従来のルイス酸触媒による水中向山アルドール反応のジアステレオ選択性よりも顕著に高い選択性が得られたことから、実際には従来のルイス酸触媒系とは異なる機構により反応が進行していることが示唆された。
〔参考例１〕  ジフェニルホウ素酸を用いた水中アルドール反応の反応機構
Ｐｈ2ＢＯＨ存在下におけるアルデヒドとシリルエノールエーテルの水中でのアルドール反応の反応機構を解明するために、化学式（Ｃ）に示した条件で、アルデヒドとしてベンズアルデヒド（PhCHO）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（CyCHO）をそれぞれ用い、化合物２と反応させた。
【００３９】
【化３】
0003765394.tif 000008
【００４０】
このとき、シリルエノラート（化合物２）量の消失をＨＰＬＣ（内部標準：アセトフェノン）を用いて経時的に測定した。結果を図１に示した。
図１ａより、シリルエノラートの消失速度は、アルデヒドの反応性に依存せずにほぼ一定であることが示された。また、アルデヒドを添加せずにシリルエノラートの水溶液にＰｈ2ＢＯＨ、安息香酸、ＳＤＳを添加した系においても同等の速度でシリルエノラートが消失することが明らかになった。
【００４１】
さらに、反応速度は、シリルエノラートの濃度のみに依存する一次反応（k = 3.0×10-4 [s-1]）であることが示された（図１ｂ）。
以上の結果から、次の化学式（Ｄ）に示されるように、Ｐｈ2ＢＯＨとシリルエノラートの反応によりホウ素エノラート中間体が生成し、このホウ素エノラートを介してアルドール反応が進行することが示唆された。
【００４２】
【化４】
0003765394.tif 000009
【００４３】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、水中で、高い収率と立体選択性で生成物を与えるアルドール反応が提供される。この発明の方法は、触媒量のホウ素源を用いるのみで水中でも安定なホウ素エノラート中間体が生成され、アルデヒドとシリルエノラートから収率および選択性高く生成物が得られる。この方法は、有機溶媒を全く用いないため、試薬等の十分な乾燥を必要とせず、環境にも配慮した簡便な方法として有用性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の参考例においてＰｈ2ＢＯＨ、安息香酸、およびＳＤＳの存在下におけるシリルエノラート量の経時的変化を示した図である。（ａ：アルデヒドの影響、ｂ：シリルエノラート濃度と消失速度の関係）
【図１】
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