(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物理パラメータを表す信号であって歪み分布の第１部分のみか又は、歪み分布の第１部分及び干渉成分を含む第２部分を表すものを、解析する方法であって、
ａ）前記第１部分における前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１部分内に位置するよう描かれる第１及び第２部分の間の境界線を定めるのに用いられるものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するステップと、
ｂ）前記第１及び第２部分の積分を決定するステップと、
ｃ）決められた前記第１及び第２部分の積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分と前記歪み分布の第１及び第２部分の積分との間の予め決められた関係と、を用いて前記全歪み分布の積分を決定するステップと、
を備え、
前記歪み分布が対数正規分布と近似され、前記予め決められた関係が以下の式で定められる、方法。
0003843307.tif 000010
ここで、Ａは前記第１部分の積分
Ｂは前記第２部分の積分
αは前記全歪み分布の積分
σは、対数変換がなされる正規分布の前記分布が歪んだ程度を示す標準偏差
ＦAは前記第１及び第２部分の境界線を定める前記予め選択された第１のフラクション
ＦBは歪み分布の前記第２部分及びさらにいくつかの部分の境界線を定める前記予め決められた第２のフラクション
φは累積正規分布
ｔは時間
ｘは信号値
±は前記予め選択されたフラクションＦA及びＦBが正の傾き（−）上にあるか又は負の傾き（＋）上にあるかどうかを決定するものである。
【請求項２】
前記歪み分布がカイ二乗分布である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記歪み分布が対数正規分布として近似可能である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１及び第２部分の積分を決定するステップの前に、ノイズを除去すべく前記信号を濾過するステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記フラクションは、前記第１及び第２部分の積分が実質的に等しくなるように選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記フラクションが１より小さい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記信号が前記物理パラメータについての時間的歪み分布を表し、前記全歪み分布の積分を計算するステップが、前記物理パラメータの特定量の尺度を与える、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記信号が流体中の物質の濃度を表し、計算された前記全歪み分布の積分が前記流体の流量を計算するのに用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記信号が電流を表し、計算された前記全歪み分布の積分が電荷を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記予め決められた関係が、前記全歪み分布の前記積分を前記第１及び第２部分の積分と前記第２部分の積分との和で割ったものを、第２部分の積分に対する前記第１部分の積分の比と等式化することによって決定される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２部分の積分の異なる比、異なる前記選択されたフラクション、及び異なる歪み度に対する前記歪み分布の積分についての値が参照用テーブルに予め記憶され、前記全歪み分布の積分を決定する前記ステップが、前記第１及び第２部分の積分の比を計算し、前記選択されたフラクション及び前記計算された比を用いて前記全歪み分布の積分を参照するステップを備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記全歪み分布の積分を決定する前記ステップが、前記予め決められた関係と前記第１及び第２部分の決められた積分とを用いて、前記全歪み分布の積分を計算するステップを備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記信号が前記物理パラメータについての空間的歪み分布を表し、前記全歪み分布の積分を計算する前記ステップが、空間的に分布した前記物理パラメータの特定量の尺度を提供する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
流体の流量を測定する方法であって、
ａ）ある時点で既知の量の物質を前記流体に加えるステップと、
ｂ）前記流体中の前記物質の量を下流位置で測定して信号を発生させるステップと、
ｃ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって前記信号を解析するステップと、
を備える方法。
【請求項１５】
前記物質が前記流体に可溶であり、前記流体中の前記物質の濃度が前記下流位置で測定される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ある装置にて流体の流量を決定するための方法であって、
ある時点で前記流体に加えられた既知の量の物質について、時間に対して下流位置で測定された当該量の分布を表す信号を受信し、
当該信号を処理する、ことを特徴とし、
前記分布は、歪み分布の第１部分のみか、又は、歪み分布の第１部分及び異質成分を含む第２部分、に近似しており、
前記信号の処理は、
ａ）前記分布が歪み分布に近似可能であると仮定し、前記第１部分における前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１部分内に位置するように描かれる第１部分及び第２部分の間の境界線を定めるのに用いられるものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択し、
ｂ）前記第１及び第２部分の積分を計算し、
ｃ）計算された前記第１及び第２部分の積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分と前記全歪み分布の第１及び第２部分の積分との間の予め決められた関係と、を用いて全歪み分布の積分を決定し、
ｄ）前記既知の量の前記物質及び前記全歪み分布の前記積分に基づいて前記流体の流量を計算する、
ことによって実行され、
前記歪み分布が対数正規分布に近似され、前記予め決められた関係が以下の式で決定される、方法。
0003843307.tif 000011
ここで、Ａは前記第１部分の積分
Ｂは前記第２部分の積分
αは前記全歪み分布の積分
σは、対数変換がなされる正規分布の前記分布が歪んだ程度を示す標準偏差
ＦAは前記第１及び第２部分の境界線を定める前記予め選択された第１のフラクション
ＦBは歪み分布の前記第２部分及びさらにいくつかの部分の境界線を定める前記予め決められた第２のフラクション
φは累積正規分布
ｔは時間
ｘは信号値
±は前記予め選択されたフラクションＦA及びＦBが正の傾き（−）上にあるか又は負の傾き（＋）上にあるかどうかを決定するものである。
【請求項１７】
前記物質の量の測定値をデジタル化し、前記デジタル化された測定値を解析用の記憶する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
流量を計算する前記ステップが、決められた前記全歪み分布の積分を前記既知の量の前記物質に分類するステップを備える、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記歪み分布が対数正規分布に近似可能である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１及び第２部分の積分を計算するステップの前に、ノイズを除去すべく前記測定された分布を濾過するステップを含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記フラクションは、前記第１及び第２部分の積分が実質的に等しくなるように選ばれる、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記フラクションが１より小さい、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記予め決められた関係が、前記全歪み分布の前記積分を前記第１部分の積分と前記第２部分の積分との和で割ったものを、前記第２部分の積分に対する前記第１部分の積分の比と等式化することによって決定される、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１及び第２部分の積分の異なる比、異なる前記選択されたフラクション、及び異なる歪み度に対する前記歪み分布の積分についての値が参照用テーブルに予め記憶され、前記全歪み分布の積分を決定する前記ステップが、前記第１及び第２部分の積分の比を計算し、前記選択されたフラクション及び前記計算された比を用いて前記全歪み分布の積分を参照するステップを備える、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記全歪み分布の積分を決定する前記ステップが、前記予め決められた関係と、決められた前記第１及び第２部分の積分とを用いて前記全歪み分布の積分を計算するステップを備える、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
物理パラメータを表す信号であって歪み分布の第１部分のみ又は、歪み分布の第１部分及び干渉成分を含む第２部分を表すものを、前記信号からの情報を入手し、前記信号に含まれる情報を外挿法によって推定し及び／又は前記信号の一部の干渉成分を無視するように解析するための装置であって、
ａ）前記第１部分における前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１部分内に位置するよう描かれる第１及び第２部分の間の境界線を定めるのに用いられるためのものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上であって正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するための手段と、
ｂ）前記第１及び第２部分の積分を決定するための手段と、
ｃ）決定された前記第１及び第２部分の積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分と前記全歪み分布の第１及び第２部分の積分との間の予め決められた関係と、を用いて前記全歪み分布の積分を決定するための手段と、
を備え、
前記歪み分布が対数正規分布に近似され、以下の式を用いて前記予め決められた関係が定められる、装置。
0003843307.tif 000012
ここで、Ａは前記第１部分の積分
Ｂは前記第２部分の積分
αは前記全歪み分布の積分
σは、対数変換がなされる正規分布の前記分布が歪んだ程度を示す標準偏差
ＦAは前記第１及び第２部分の境界線を定める前記予め選択された第１のフラクション
ＦBは歪み分布の前記第２部分及びさらにいくつかの部分の境界線を定める前記予め決められた第２のフラクション
φは累積正規分布
ｔは時間
ｘは信号値
±は前記予め選択されたフラクションＦA及びＦBが正の傾き（−）上にあるか又は負の傾き（＋）上にあるかどうかを決定するものである。
【請求項２７】
前記全歪み分布の積分を決定するための手段が、前記選択されたフラクションについての全対数正規分布の積分と前記第１及び第２部分積分との関係を用いるものである、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記第１及び第２部分の積分が決定される前に、ノイズを除去すべく前記信号を濾過するためのフィルタ手段を含む、請求項２６又は２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記全歪み分布の前記積分を、前記第１部分の積分と前記第２部分の積分との和で割ったものを、前記第２部分の積分に対する前記第１部分の積分の比と等式化することによって前記関係を決定するための手段を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３０】
前記第１及び第２部分の積分の異なる比、異なる前記選択されたフラクション、及び異なる歪み度に対する前記歪み分布の積分についての値を含む参照用テーブルを含み、前記全歪み分布の積分を決定するための前記手段が、前記第１及び第２部分の積分の比を計算するための手段と、前記選択されたフラクション及び前記計算された比を用いて前記全歪み分布の積分を参照するための手段とを備える、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３１】
流体の流量を決定するための装置であって、
ａ）既知の量の物質が前記流体に加えられた下流位置で前記流体中の物質の量を測定するための手段であって、その測定が歪み分布の第１部分のみか又は、歪み分布の第１部分及び異質成分を含む第２部分に近似する分布を時間に対して形成するものと、
ｂ）前記第１部分における前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１部分内に位置するように描かれる第１部分及び第２部分の間の境界線を定めるのに用いられるためのものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するための手段と、
ｃ）前記第１及び第２部分の積分を計算するための手段と、
ｄ）決定された前記第１及び第２部分の積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分と前記全歪み分布の第１及び第２部分の積分との間の予め決められた関係と、を用いて前記全歪み分布の積分を決定するための手段と、
ｅ）前記歪み分布が対数正規分布に近似すると仮定しかつ以下の式を用いることによって、前記予め決められた関係を決定するための手段であって、
0003843307.tif 000013
ここで、Ａは前記第１部分の積分
Ｂは前記第２部分の積分
αは前記全歪み分布の積分
σは、対数変換がなされる正規分布の前記分布が歪んだ程度を示す標準偏差
ＦAは前記第１及び第２部分の境界線を定める前記予め選択された第１のフラクション
ＦBは歪み分布の前記第２部分及びさらにいくつかの部分の境界線を定める前記予め決められた第２のフラクション
φは累積正規分布
ｔは時間
ｘは信号値
±は前記予め選択されたフラクションＦA及びＦBが正の傾き（−）上にあるか又は負の傾き（＋）上にあるかどうかを決定するものである、当該手段と、
ｆ）前記既知の量の前記物質及び前記全歪み分布の前記積分に基づいて前記流体の流量を計算するための手段と、
を備える装置。
【請求項３２】
前記測定値をデジタル化するためのデジタル化手段と、そのデジタル化された測定値を解析用に記憶するための記憶手段と、を備える請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
流量を計算するための前記手段が、前記全歪み分布の決められた積分を前記既知の量の前記物質に分類するための手段を備える、請求項３１又は３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記第１及び第２部分の積分を計算する前に、ノイズを除去すべく前記測定値を濾過するためのフィルタ手段を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３５】
前記全歪み分布の前記積分を、前記第１部分の積分と前記第２部分の積分との和で割ったものを、前記第２部分の積分に対する前記第１部分の積分の比の関数で等式化することによって前記関係を予め決定するための手段を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３６】
前記第１及び第２部分の積分の異なる比、異なる前記選択されたフラクション、及び異なる歪み度に対する前記歪み分布の積分についての値を含む参照用テーブルを含み、前記全歪み分布の積分を決定するための前記手段が、前記第１及び第２部分の積分の比を計算するための手段と、前記選択されたフラクション及び前記計算された比を用いて前記全歪み分布の積分を参照するための手段とを備える、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
本発明は、物理パラメータを表す信号を、その信号から情報を入手し、この信号に含まれる情報を外挿法によって推定し及び／又はその信号の一部における干渉成分を無視するように解析する方法およびそのための装置に関する。特に、本発明は、歪み分布の第１ポーションのみか又は、歪み分布の第１ポーション及び干渉部分を含む第２ポーションを表す信号の解析に関する。特に、本発明は、信号解析技術を用いて流体の流量を決定する方法を提供するものである。
流体の流量を測定するための最も簡単な方法は、理論的には既知濃度及び一定割合の指示薬を流れの中に加え、下流で濃度を測定することである。もし混合が完全に起こったならば、希釈係数（dilution factor）は定常状態における２つの流量の比を示す。こういったアプローチは、心拍出量を測定するのに用いられてきた。
より実践的な方法は、心拍出量を測定するのに採用されたものであり、ボーラス（bolus）として指示薬を加え、このボーラスの通過による濃度の時間プロファイルを下流位置で測定することである。一般的に、濃度は、残った指示薬が洗い流されるにつれて丸まったピークに達し、そしてゆっくりと下がっていく。このような曲線は、流量及び濃度がほぼ一定である十分短い持続時間をもった多くの要素と考えられる。指示薬の濃度に流量及び各要素の持続時間を掛けると、その要素によって通過されるマーカー（marker）の量になる。従って、これらの量の和は、ボーラスとして加えられた全指示薬の量に等しくなるはずである。流量が曲線の持続時間にわたって一定、すなわち各要素について同じであるならば、流量は、例えば心拍出量測定のための注入により流れに加えられた指示薬の量を曲線下の全面積で割ったものとして簡単に計算することができる。全面積が求められるならば、曲線の形状は重要とならない。
心拍出量を測定するボーラス注入法は、指示薬の最初の通過が完了する前に指示薬が再循環し始めるといった問題をもたらすことが確認された。この再循環のために、一次曲線、すなわち再循環がなかったら現れたであろう曲線、の面積を概算する方法が必要とされ、そのためには曲線の形状が重要となってくる。１９３２年のアメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（American Journal of Physiology）第９９巻第５３４〜５５１頁のハミルトンらの「循環に関する研究ＩＶ、注入法並びに生理学的及び病理学的条件下における血行力学の変遷のさらなる解析」と題する論文では、曲線の下降脚（down-limb）は、再循環がないときに単一指数関数的になるであろうと提案された。曲線は、下降脚の直線が、低い値の指示薬濃度に対して外挿しうるように片対数プロットされた。従って、指示薬の最初の通過を表す曲線によって記されたであろう面積は測定することができた。この方法についての理論的根拠が要求されており、このような方法を臨床的に使用することによる主要な問題は、心拍出量が低いと再循環（二次曲線）による一次曲線への侵害（encroachment）の程度が、外挿法を信用しえなくなる程度まで大きくなることである。
本発明者らは、歪み分布を示す信号を解析するための方法であって全分布にわたって信号を測定したり又は異質成分、例えば臨床的指示薬希釈曲線法での再循環などからの干渉が存在する歪み分布の一部を利用したりする必要性を回避するものを開発した。この方法は、歪み分布を示す信号の解析であって分布の積分が必要な如何なるものにも適用することができる。しかしながら、特に再循環の問題を克服するために、この方法は臨床的な指示薬希釈法に適用可能である。このような指示薬希釈方法は指示薬としてリチウムを用いることができ、従って本発明は、ＷＯ９３／０９４２７号に開示された陽イオン検出器から得られる指示薬希釈曲線の解析に特に適するものである。
指示薬希釈曲線を特別な歪み分布である対数正規分布として作成する可能性が、１９５４年のジャーナル・オブ・アプライドフィジオロジー（Journal of Applied Physiology）第７巻第１６１〜１６７頁のストウらの「人間において得られる指示薬希釈曲線のための実験式」と題する論文で開示されており、一次曲線を描くのに提案された対数正規分布の使用は、指示薬曲線を描くのにこのような分布を使用することの理論的裏付けのない状態でデータに対して数学的関係のフィッティングを表した。この論文はさらに再循環によって生じる二次曲線を補償することなく曲線下の面積を一次曲線をどうにかして測定しうる状態で求める方法を開示するものである。
従って、本発明者らは、特に指示薬希釈曲線に適した対数正規曲線を調べ、その対数正規分布が有効な近似となるかどうかを判定した。
変数の対数が正規分布となる場合、変数は対数正規分布を有する（工学的応用に関する統計理論における歪み分布。１９５２年に、ディー・ホールド（D.Hald）著、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons）出版、ニューヨーク、ロンドン、第１５９〜１８７頁）。
対数正規分布の式は、
0003843307.tif 000002
である。
ここで、μ及びσはそれぞれ、対数変換がなされる正規分布の平均偏差及び標準偏差である。図１は、σ＝０．１〜１．０まで変化する対数正規曲線を示すものであり、σの値は各曲線の上に示されている。歪み度はσの単調増加関数であり、そのため曲線はσが増加するにつれてより歪んだ状態となる。
対数正規分布が指示薬希釈曲線の良い近似となるかどうかを判定するために、血漿中のリチウム濃度６ｍＭの指示薬を混合する効果に関するモデル実験が、６つの同一な時定数１．３秒の単一ポールフィルタからなるカスケードを通過させつつ行われた。そのモデルは差分方程式（differrennce equation）を用い、各フィルタ段階後の曲線は図２に示す通りである。３つのフィルタ要素に関しては曲線は、対数正規曲線に非常に近似したものであり、図３は、初期の信号が３つのフィルタ要素を通過した後の図２の３番目の曲線に対する対数正規分布の反復ベストフィット（iterative best fit）を示したものである。図３に示される曲線については、μ＝１．７６、σ＝０．３４７である。
また、指示薬希釈曲線で通常見られる歪みの範囲にわたって対数正規分布がカイ二乗分布の良い近似となることが発明者らによって判定された。図４は、自由度８のカイ二乗分布（４つのフィルタ要素と等価）とσ＝０．３８、μ＝２．３２の対数正規曲線との関係を示すものである。曲線は、対数正規曲線を表し、点はカイ二乗分布に基づく点を表す。このことからよく近似していることが分かる。
この作業により指示薬希釈曲線の解析に対数正規分布を使用することの理論的根拠が与えられ、本願の発明者らは指示薬希釈曲線を解析するのに対数正規分布を用いた精密かつ簡単な方法を開発するに至ったのである。
指示薬希釈曲線法を用いると、心拍出量は次の式で求められる。
0003843307.tif 000003
ここで、ＰＣＶとは血球容積であり、ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄｌ）／３３として計算することができる。この補正は、リチウム指示薬が血漿中で分布されることから必要とされるものである。
従って、心拍出量を計算するには曲線下の全面積を決定することが必要となる。１つの可能な方法は、対数正規曲線をデータ点に合わせる反復プロセスである。二次曲線の侵害により、ハミルトンによって用いられる外挿法が使用不可能になっても、指示薬曲線のフィッティングをなすのに対数正規分布を使用することで曲線が解析できるようになる。
従って、本発明者らは、従来方法における欠点を克服するために、歪み分布（特に対数正規分布）の面積を測定する方法を開発した。この方法は、心拍出量を決定するために特に指示薬希釈曲線に適用しうるものであるが、その方法は、通常、歪み分布を示す物理パラメータを表す信号の解析であって信号が歪み分布を示す如何なるものにも適用可能である。
１つの態様によれば、本発明は、物理パラメータを表す信号であって歪み分布の第１ポーションのみか又は、歪み分布の第１ポーション及び前記干渉成分を含む第２ポーションを表す信号を、前記信号からの情報を入手し、前記信号に含まれる情報を外挿法によって推定し及び／又は前記信号の一部の干渉成分を無視するように解析する方法であって、
ａ）前記第１ポーションにおける前記信号の最大値に対する２つのフラクション（fraction）であって前記歪み分布の前記第１ポーション内に位置するよう描かれる第１及び第２部分の間の輪郭を描くのに用いられるフラクションを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するステップと、
ｂ）前記第１及び第２部分の積分を決定するステップと、
ｃ）決定された前記第１及び第２部分の前記積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分並びに前記第１及び第２部分の積分の間の予め決められた関係とを用いて前記全歪み分布を決定するステップと、
を備える方法を提供するものである。
第２の態様によれば、本発明は、物理パラメータを表す信号であって歪み分布の第１ポーションのみか又は、歪み分布の第１ポーション及び前記干渉成分を含む第２ポーションを表す信号を、前記信号からの情報を入手し、前記信号に含まれる情報を外挿法によって推定し及び／又は前記信号の一部の干渉成分を無視するように解析するための装置であって、
ａ）前記第１ポーションにおける前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１ポーション内に位置するよう描かれる第１及び第２部分の間の輪郭を描くのに用いられるためのものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するための手段と、
ｂ）前記第１及び第２部分の積分を決定するための手段と、
ｃ）決定された前記第１及び第２部分の前記積分と、前記選択されたフラクションについての全歪み分布の積分並びに前記第１及び第２部分の積分の間の予め決められた関係とを用いて前記全歪み分布を決定するための手段と、
を備える装置を提供するものである。
第３の態様によれば、本発明はまた、流体の流量を決定するための方法であって、
ａ）ある時点で既知の量の物質を前記流体に加えるステップと、
ｂ）前記流体中の前記物質の量を下流位置で時間に対して測定し、歪み分布の第１ポーションのみか又は、歪み分布の第１ポーション及び異質成分を含む第２ポーションに近似する分布を形成するステップと、
ｃ）前記分布が歪み分布に近似しうると仮定し、前記第１ポーションにおける前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１ポーション内に位置するように描かれる第１部分及び第２部分の間の輪郭を描くのに用いられるためのものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するステップと、
ｄ）前記第１及び第２部分の積分を計算するステップと、
ｅ）計算された前記第１及び第２部分の前記積分と、前記選択されたフラクションについての前記第１及び第２部分の積分並びに前記全歪み分布の積分の間の予め決められた関係とを用いて全歪み分布の積分を決定するステップと、
ｆ）前記既知の量の前記物質及び前記全歪み分布の前記積分に基づいて前記流体の流量を計算するステップと、
を備える方法を提供するものである。
また、さらなる態様によれば、本発明は、流体の流量を決定するための装置であって、
ａ）既知の量の物質が前記流体に加えられた位置の下流の位置で前記流体中の物質の量を測定するための手段であって、その測定が歪み分布の第１ポーションのみか又は、歪み分布の第１ポーション及び異質成分を含む第２ポーションに近似する分布を時間に対して形成するものと、
ｂ）前記第１ポーションにおける前記信号の最大値に対する２つのフラクションであって前記歪み分布の前記第１ポーション内に位置するように描かれる第１部分及び第２部分の間の輪郭を描くのに用いられるためのものを選択し、前記フラクションが前記歪み分布上で正又は負の傾きを有する位置を表すかどうかを選択するための手段と、
ｃ）前記第１及び第２部分の積分を計算するための手段と、
ｄ）計算された前記第１及び第２部分の前記積分と、前記選択されたフラクションについての前記第１及び第２部分の積分並びに前記全歪み分布の積分の間の関係とを用いて全歪み分布の積分を決定するための手段と、
ｅ）前記既知の量の前記物質及び前記全歪み分布の前記積分に基づいて前記流体の流量を計算するための手段と、
を備える装置を提供するものである。
本発明は、正の傾きをもつだけの前記第１ポーション、すなわち歪み分布のピーク前の部分を形成する信号、に適用可能であるが、前記信号が歪み分布のピークを含み、前記第１部分が通常分布のピーク前までの部分又はピークを含んだ部分を含み、前記第２部分が分布のピーク後（ピークを含んでもよい）の部分を含むことが好ましい。積分においてピークを含ませることで、全歪み分布の積分は、より正確に計算することができる。
歪み分布は、対数正規分布として近似しうるカイ二乗分布であることが好ましい。
歪み分布の第１及び第２部分の面積を測定することで、全歪み分布を測定する必要性が回避される。全歪み分布の積分は、信号が歪み分布の一部を表すと仮定し、曲線下の二つの面積を測定するだけで計算することができる。この方法には、時間と共に信号が変化する場合に測定時間が短縮される、及び例えば再循環のような干渉成分の問題が、分布のうちのそのような干渉成分による影響を受けるテール部を用いるのを回避するようにピークの高さに対するフラクションを適切に選択することで回避できる、という利点がある。
本発明の別の利点は、信号が歪み分布をもつとして取り扱われるので、ノイズを除去するように信号が濾過（filter）（又は積分）しうるということである。フィルタは面積を変えることも歪み分布特性に影響を与えることもない（平均偏差μ及び標準偏差σは影響を受けるかもしれないが）。フィルタにより曲線はより滑らかになり、従って、歪み分布の第１及び第２部分の輪郭はより精密となる。指示薬曲線解析については約２．５秒の時定数により一次及び二次曲線の間隔（separation）を過度に小さくすることなく十分な平滑化がなされる。
このように本発明は、物理パラメータを表す如何なる信号の解析にも適用することができる。例えば信号は、流体中の物質の濃度を表してもよく、計算された全歪み分布の積分は、流体の流量を計算するのに用いることができる。本発明の電気的な適用においては、信号は電流を表してもよく、計算された歪み分布の積分は電荷の特定量（quantum）を表してもよい。従って、本発明の方法は、電流のパルスが図２に関して表されるのと同様に回路の時定数による影響を受けた後に、単一の電流パルスを印加することで生じる電荷を測定するのに適用することができる。
本発明においては、選択されたフラクションについての全歪み分布の積分と第１及び第２部分の積分との間の予め決められた関係が、全歪み分布の積分を決定するのに用いられる。この関係は、全歪み分布の積分を第１部分の積分及び第２部分の積分の和で割ったものを上記第２部分の積分に対する上記第１部分の積分の比と等式化（equate）することによって予め決定することができる。この関係は、参照用テーブルを作成するのに用いるか又は全歪み分布の積分を計算するのに用いることができる。
次に、添付図面を参照して本発明をより詳細に説明する。
図１は、異なるσの値についての対数正規曲線を示すものである。
図２は、時定数１．３秒をもった直列に６つ並んだフィルタからなるモデルを通過したリチウム濃度についての曲線である。最初の信号は、水平のバーによって示された時間にわたる６ｍＭの血漿リチウム濃度（plasma lithium concentration）として作成されたものである。
図３は、図２の３番目の曲線のデータ点（信号が３つのフィルタを通過後のもの）を示すものであり、ラインは最小二乗回帰によりフィッティングされた対数正規曲線を示すものである。対数正規曲線については、μ＝１．５３、σ＝０．４４、及びＲ＝０．９９９８である。
図４は、最小二乗回帰を用いてフィッティングされた対数正規曲線とともに８自由度（４つのフィルタと等価）のカイ二乗分布（データ点）を示すものである。対数正規曲線については、μ＝２．３２、σ＝０．３８、及びＲ＝０．９９９７である。
図５は、モデルから得られた一次及び二次曲線を示す指示薬希釈曲線、及び一次曲線下の面積を計算するための第１部分Ａ及び第２部分Ｂの位置を示すものである。
図６は、図５の希釈曲線の片対数プロットである。
図７は、σ＝０〜１並びに（図５に示されるように）ピークの９７％に至るまで描かれた面積Ａ及びピークから１０％下に至るまで描かれた面積からＡを引いたものである面積Ｂについて、対応するＡ／Ｂの値に対して、全面積を（Ａ＋Ｂ）で割ったものをプロットしたプロット図である。
図８は、図７で示されるデータに基づくラインの式を用いて対数正規曲線下の面積を算出するときの百分率誤差を示すものである。
本発明の一例による対数正規曲線について、全対数正規曲線の積分を決定するために、曲線のうちの再循環による影響を受けない第１ポーションにおいて２つの面積を定義することが必要である。
図５は、一次及び二次曲線を備える指示薬希釈曲線を示すものである。第１面積Ａは、曲線の始点からピーク高さに対してピークの前か又は後で予め定義されたフラクションまでの曲線下の面積（積分）と定義される。図５に示される例においては、予め定義されたフラクションは、ピーク前に至るまでピーク高さに対して９７％である。そして、第２面積Ｂは、面積Ａの縁部から、第２の予め決められたフラクション、図５に示される例ではピークに対して１０％下の点まで、と定義される。一次対数正規曲線下の全面積と、第１及び第２部分下の面積Ａ及びＢとの関係は次の式で与えられる。
0003843307.tif 000004
このようにこの関係は、関数（ｆ）に依存し、式の両辺は各曲線に固有のσにのみ依存する。
対数正規曲線については、ピーク高さに対するフラクション（Ｆ）において、
0003843307.tif 000005
（±はＦがピークの前（−）か後（＋）かどうかに依存する）
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ここで、αは全面積、及び
φは累積正規分布関数である。
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ここで、ＦA及びＦBはＡ及びＢを描くピークに対するフラクションである。
図５において、始点から、ピークを越えるが再循環が開始する点に達しない点までの曲線の第１ポーションは、２つのほぼ等しい面積Ａ及びＢに分割される。これらの面積は、比Ａ／ＢがＡ又はＢの誤差にあまり影響を受けないことを確実にすべくほぼ等しいことが好ましい。用いられる曲線の部分が大きいほど、面積の決定の程度は大きくなる。しかし、積分に利用できる領域は、再循環によって生じる二次曲線が一次曲線と重なる限度までに制限される。また、Ａ及びＢを分離するラインとしてピークを用いることは避けるのが最適である。というのは、これが相当に丸みをもったものである場合、Ｙ座標の小さい誤差が、ＸひいてはＡ及びＢの概算値の大きな誤差をもたらすからである。従って、Ａ及びＢを描くためのフラクション１（又は１００％）は避けるべきである。
図５において面積Ａはピークの９７％までの面積であるのに対し、面積Ｂは、（下降する脚上のピークの９０％までの面積）−（ピークの９７％までの面積（Ａ））である。すなわち、
0003843307.tif 000008
これらの式を用いると、比Ａ／Ｂ及びα／Ａ＋Ｂは、異なるσの値について正規分布表を用いて求めることができる。図７は、σ値が０〜１（これは、指示薬希釈曲線で通常見られる歪み度の範囲であり、カイ二乗分布が対数正規分布によって適当に近似しうる歪み度の範囲でもある）について、対応するＡ／Ｂの値に対してプロットされたα／Ａ＋Ｂの値を示すものである。点を結ぶラインは、次に与えられる曲線についての式を導出するための反復プログラムを用いて導出されたものである。
0003843307.tif 000009
このように０〜１の範囲のσについては、全対数正規曲線の積分は、対数正規曲線の第１及び第２部分の積分Ａ及びＢのみから導くことができる。
図７は、図５に示されるＡ及びＢについて選択された特別のフラクションについてのＡ／Ｂに対するα／Ａ＋Ｂのプロットを示すものである。曲線は、選択された他の如何なるフラクションについても異なるであろう。従って、全対数正規分布の積分が決定されうるようにするために、特別のフラクションについてのα／Ａ＋Ｂ及びＡ／Ｂの関係を定義する式が、その式が全対数正規分布の積分の計算において用いられうるように決定されなければならない。また、Ａ及びＢの比の範囲、及びフラクションＦA及びＦBの範囲に対するαについての値は、参照用テーブルにおいて記憶することができる。そして、αの決定は、選択されたフラクションＦA及びＦB並びに計算された比Ａ／Ｂについてαの値を調べることで簡単に実行することができる。
対数正規分布の第１ポーションにおける対数正規分布の２つの部分のみの積分に基づいて全対数正規分布の積分を決定するためのこの方法は、図８に見られるように非常に精密である。誤差は、０から１．０までのσの範囲に対して±０．０５％未満である。
従って、上で与えられた式を用いると、対数正規分布の第１ポーションの２つの部分の積分を決定するだけで指示薬希釈曲線から心拍出量を決定することが可能となる。このことは、相当に長い時間をかけて濃度を測定することを回避する（従って測定時間を短縮し患者へのトラウマ（trauma）を低減させる）だけでなくこの方法は再循環の問題も回避する。
この方法は指示薬希釈曲線の解析に特に適用可能であるが、物理パラメータを表す信号であって歪み分布を示すいかなるものの解析にも適用可能である。信号は、時間的又は空間的な歪み分布であってもよい。本発明の方法は、全分布が測定できないため又は分布の後部の干渉のために、全歪み分布にわたる積分が必要とされるが直接には求めることができない場合に用いることができる。
本発明の方法は、テール部を予測するのに曲線の初期の部分を有効に用いるものである。このことは、テール部を予測すべく再循環が起こる前の相当に短い減衰部分を用いるハミルトン法と対照的である。
また、本発明の方法は、曲線下の領域の積分を用いるので、フィルタリング法を用いることによる曲線の平滑化は、その面積にも対数正規特性にも影響を与えず、そのため、ノイズを取り除いたり第１及び第２領域のより正確な描写を与えるのに用いることができる。
また、本発明の方法は、分布が時間的な分布である場合に、全歪み分布の積分を決定しうるための必要な測定を行うのにかかる時間が短縮されるので従来の方法より有利である。そのため、指示薬希釈曲線については、曲線のうちの部分があまり必要とされないので、センサを通して血液が採取される時間が短縮されうる。
さらに、本発明の方法は、ハミルトンの単一指数関数外挿法を可能にするための十分な数の一次曲線があるときであってもこの方法がいまだに対数正規積分の過大な評価を与えることから、より精密であるという点で有利である。
本発明のさらなる利点は、この方法が計算処理上効率的であるということである。本発明は、例えばセンサなどからの物理パラメータを表す信号をデジタル化し、その信号の第１及び第２部分を積分し、そして上記の式で与えられた計算を適当なプログラミングで実行することで実行されるのが好ましい。上記の式を満たすのに必要とされる計算処理ステップは、従来の方法で必要とされる計算処理ステップと比較して少ないものである。
本発明を実行するための装置は、ＩＢＭコンパチブルコンピュータ又はマッキントッシュパーソナルコンピュータのように適当にプログラムされたいかなるコンピュータを備えてもよい。指示薬希釈曲線の解析については、心拍出量を測定するための装置は、ＷＯ９３／０９４２７号に開示されるような血液センサを含む。そして、センサの出力は、アナログデジタル変換器によってデジタル化されてコンピュータに入力されなければならない。物理パラメータを表す信号の他の如何なる形態についても同様に、ある種の変換器の出力が、コンピュータにロードされたソフトウェアによって、解析のためのデジタル信号を与えるべくデジタル化されなければならない。
コンピュータにロードされるソフトウェアは、全歪み分布の積分を決定するための全ステップの解析を実行するであろう。信号は、デジタル化されコンピュータに入力されるに先立ってアナログ的に濾過されるが、ノイズを取り除くための信号の濾過はデジタル的に実行されるのが好ましい。
コンピュータ上で走るコンピュータプログラムは、積分の結果を示すか又はこれをいくつかの他のデバイスへ出力することができる。データが、流れ、例えば指示薬希釈曲線、を示す場合、積分の結果は流量又は心拍出量となり、これらはコンピュータディスプレイスクリーン上に表示され又はプリンタのようなデバイスに出力され得る。
全歪み分布の積分と、歪み分布の第１及び第２部分の積分との予め決められた関係を決定するために、例えばカレイドグラフ（「ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ」、商標）のような市販の反復曲線フィッティングプログラムを用いてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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