(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0003819933.tif 000028
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表し、
［その場合、Ｒ5aおよびＲ6aは一緒になって、ジヒドロベンゾピラン部分の７位および８位に結合する二価の基を形成し、そして次の式を有する、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ１）、
−（ＣＨ2）ｎ−                     （ａ２）、
−（ＣＨ2）ｍ−Ｘ−                 （ａ３）、
−Ｘ−（ＣＨ2）ｍ−                 （ａ４）、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ−                  （ａ５）、
−Ｏ−（ＣＨ2）ｔ−Ｙ−             （ａ７）、
−Ｙ−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−             （ａ８）、
（これら二価の基中、１個もしくは２個の水素原子はＣ1-6アルキルで置換されてよく；ｎは３または４であり；
各Ｘは独立して−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各ｍは独立して２または３であり；
各Ｙは独立して−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各ｔは独立して１または２である］
或いは、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表し、
［その場合、Ｒ5bは水素であり、そしてＲ6bはヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル−Ｓ−、カルボキシＣ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−であり、またはＲ6bは次の式で示される基である、
0003819933.tif 000029
（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素、ハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ25は水素またはＣ1-6アルキルである）］
或いは、Ｒ5およびＲ6はＲ5cおよびＲ6cを表し、
［その場合、Ｒ4は水素を意味するのみであり、そしてＲ5cおよびＲ6cはそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである）］
Ａｌｋ1はＣ1-5アルカンジイルであり；
Ａｌｋ2はＣ2-15アルカンジイルであり；
Ｑは次ぎの式で示される基である、
0003819933.tif 000030
（式中、Ｒ26は水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ27は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ28は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ27およびＲ28は一緒になって、式−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−で示される二価の基を形成するか、もしくは場合によりＣ1-6アルキルで置換されているピペラジンを形成し；
Ｒ29、Ｒ30、Ｒ36、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ53、Ｒ54およびＲ55はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
Ｒ35およびＲ52はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6ルキルカルボニルであり；
ｑは１、２もしくは３であり；
Ｒ33およびＲ34はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ；
ｒは１、２もしくは３であり；
Ｒ47およびＲ48はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ49は水素、ハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ50は水素であり、そしてＲ51はヒドロキシであり；またはＲ50およびＲ51は一緒になって、場合によりＣ1-6アルキルで置換されている式（ＣＨ2）3もしくは（ＣＨ2）4で示される二価の基を形成することができ；
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシで置換されたフェニルである）
ただし、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5およびＲ6がＲ5cおよびＲ6cである場合、Ｑは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）；（ｌｌ）；（ｍｍ）；（ｎｎ）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ27はＣ3-6シクロアルキルまたはアリールＣ1-6アルキルである）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ27およびＲ28はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合よりＣ1-6アルキルで置換されているピペラジンを形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ29は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式
（ｄｄ）（式中、Ｒ35は水素であり、そしてＲ33およびＲ34はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（式中、Ｒ55はアリールＣ1-6アルキルである）で示される基でなければならない、
を有する化合物、その薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、またはその立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が請求項１の記載と同じであり、そしてＲ5およびＲ6がＲ5aおよびＲ6aを表し、その場合式（ａ７）および（ａ８）においてはｔは２であり；Ｑが式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１または２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ55は水素である）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１または２である）あるいは（ｌｌ）で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が請求項１の記載と同じであり、Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ5およびＲ6がＲ5bおよびＲ6bを表し、その場合Ｒ5bは水素であり、そしてＲ6bはヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、トリハロメチル、式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）で示される基であり；Ｑが式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１もしくは２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ55は水素である）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）、または（ｌｌ）で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が請求項１の記載と同じであり、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5およびＲ6がＲ5cおよびＲ6cを表し、そしてＱが式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）もしくは（ｌｌ）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ29は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；または式（ｄｄ）（式中、Ｒ35は水素であり、そしてＲ33およびＲ34はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し、そしてｑは１もしくは２である）で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；（±）−Ｎ−［（２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ′［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４−ベンゾオキシン−９−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４，７，８，９、１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
メチル３−［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル）アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−２−プロペノエート；Ｎ−［［６−フルオロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−チエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル）−１，３−プロパンジアミンもしくはＮ4−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン、あるいはそれらの薬学的に許容される酸付加塩、またはその立体化学的異性体である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体および活性成分として請求項１に記載の治療的な量の化合物を含んでなる群発性頭痛または片頭痛の予防または治療用組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の治療的有効量の化合物が薬学的に許容される担体と密接に混合されることを特徴とする請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ5aおよびＲ6aが請求項１の記載と同じであり、そしてａｌｋ3がＣ1-4アルカンジイルである、下記式（Ｖ−ａ）で示される中間体、その薬学的に許容される付加塩またはその立体化学的異性体：
0003819933.tif 000031
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は請求項１の記載と同じである）で示される中間体を下記式（ＩＩＩ）（式中、Ｑは請求項１の記載と同じであり、そしてＷ1は塩素もしくは臭素原子、またはメトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオもしくはベンゼンチオ基である）で示される試薬と反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法：
0003819933.tif 000032
【請求項１１】
下記式（ＶＩ）で示されるアミンを下記式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡｌｋ1は請求項１の記載と同じであり、そしてＷ2は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはメチルベンゼンスルホニルオキシ基である）で示される中間体でＮ−アルキル化することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法：
0003819933.tif 000033
【請求項１２】
下記式（ＩＸ）（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡｌｋ1は請求項１の記載と同じである）で示されるアミンを下記式（Ｘ）（Ｒ1およびＱは請求項１の記載と同じであり、そしてＡｌｋ4はＣ2-14アルカンジイルである）で示されるアルデヒドで還元的Ｎ−アルキル化することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法：
0003819933.tif 000034
【発明の詳細な説明】
本発明は新規のジヒドロベンゾピラン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する製剤組成物およびそれらの医薬としての使用、特に過剰な血管拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を予防および／または治療するための医薬としての使用に関する。
片頭痛は１０人のうち１人が罹る非致死性疾病である。主要な症状は頭痛であり、他の症状には嘔吐および羞明症が含まれる。長年の間、片頭痛に最も広く使用された治療法にはバッカクアルカロイドの投与が含まれるが、これは数種の有害な副作用を示す。最近、トリプタミン誘導体、即ちスマトリプタンが新規の抗片頭痛薬として導入された。本発明者らは、驚くべきことに、新規の本ジヒドロベンゾピラン誘導体が５−ＨＴ1−様アゴニスト活性を示し、したがって過剰な血管拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を治療するのに使用できることを今回見出した。
本発明は、式（Ｉ）
0003819933.tif 000002
で示される化合物、その薬学的に許容される酸または塩基付加塩、およびその立体化学的異性体型に関する。式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールメトキシであり；
Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表し、
［その場合、Ｒ5aおよびＲ6aは一緒になって、ジヒドロベンゾピラン部分の７位および８位に結合する二価の基を形成し、そして次の式を有する、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ１）、
−（ＣＨ2）n−                      （ａ２）、
−（ＣＨ2）m−Ｘ−                  （ａ３）、
−Ｘ−（ＣＨ2）m−                  （ａ４）、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ−                  （ａ５）、
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ６）、
−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｙ−              （ａ７）、
−Ｙ−（ＣＨ2）t−Ｏ−              （ａ８）、
−（ＣＨ2）t−Ｚ−                  （ａ９）、
−Ｚ−（ＣＨ2）t−                  （ａ１０）、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−                  （ａ１１）、
−Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ１２）、
−ＮＨ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ−              （ａ１３）、
−Ｏ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ−                （ａ１４）、
−Ｎ＝Ｃ（Ａ）−Ｏ−                （ａ１５）
（これら二価の基中、１個もしくは２個の水素原子はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−で置換されてよく；
ｎは３またＨ４であり；
各Ｘは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ7−であり；
各ｍは独立して２または３であり；
各Ｙは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ7−であり；
Ｚは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
各ｔは独立して１または２であり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−であり；
各Ａは独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシである）］
或いは、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表し、
［その場合、Ｒ5bは水素であり、そしてＲ6bはヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル−Ｓ−、カルボキシルＣ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−であり、またはＲ6bは次の式で示される基である、
0003819933.tif 000003
（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18、Ｒ19、R20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキルである）］
或いは、Ｒ5およびＲ6はＲ5cおよびＲ6cを表し、
［その場合、Ｒ4は水素を意味するのみであり、そしてＲ5cおよびＲ6cはそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである）］
Ａｌｋ1はＣ1-5アルカンジイルであり；
Ａｌｋ2はＣ2-15アルカンジイルであり；
Ｑは次ぎの式で示される基である、
0003819933.tif 000004
（式中、
Ｒ26は水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ27は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ28は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ27およびＲ28は一緒になって、式−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−で示される二価の基を形成するか、もしくは場合によりＣ1-6アルキルで置換されているピペラジンを形成し；
Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ53、Ｒ54およびＲ55はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
Ｒ32、Ｒ35およびＲ52はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、もしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
ｑは１、２もしくは３であり；
Ｒ33およびＲ34はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ；
ｒは１、２もしくは３であり；
Ｒ47およびＲ48はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ49は水素、ハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ50は水素であり、、そしてＲ51はヒドロキシであり；またはＲ50およびＲ51は一緒になって、場合によりＣ1-6アルキルで置換されている式（ＣＨ2）3もしくは（ＣＨ2）4で示される二価の基を形成することができ；
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシで置換されたフェニルである）
ただし、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5およびＲ6がＲ5cおよびＲ6cである場合、Ｑは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）；（ｌｌ）；（ｍｍ）；（ｎｎ）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ27はＣ3-6シクロアルキルまたはアリールＣ1-6アルキルである）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ27およびＲ28はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合よりＣ1-6アルキルで置換されているピペラジンを形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ29は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式（ｄｄ）（式中、Ｒ35は水素であり、そしてＲ33およびＲ34はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（Ｒ55はアリールＣ1-6アルキルである）で示される基でなければならない。
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかはその互変異性型で存在することもできる。かかる型は上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
上記の定義および下記で使用されように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを表し；Ｃ1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を表し；
Ｃ3-6アルケニルは、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような１つの二重結合を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合している前記Ｃ3-6アルケニルの炭素原子は好適には飽和していて；Ｃ3-6アルキニルは、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのような１つの三重結合を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合している前記Ｃ3-6アルキニル基の炭素原子は好適には飽和していて；
Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；Ｃ1-5アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルまたは１，５−ペンタンジイルのような１ないし５個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基、並びにその分枝状の異性体を表し；Ｃ2-15アルカンジイルは、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１３−トリデカンジイル、１，１４−テタラデカンジイル、１，１５−ペンタデカンジイルのような２ないし１５個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基、並びにその分枝状の異性体を表す。用語Ｃ1-4アルカンジイル、Ｃ2-6アルカンジイルおよびＣ2-14アルカンジイルは同様に表される。用語「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を表す。
上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでいる。後者は好都合には、塩基型を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で処理することによって得ることができる。反対に、塩型はアルカリで処理することによって遊離塩基型に変換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で示される化合物もまた、適切な有機および無機塩基で処理することによって、その治療的に活性な無毒性の金属またはアミン付加塩型に変換することができる。適切な塩基塩型には、例えば、アンモニウム塩、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および、例えば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。反対に、塩は酸で処理することによって遊離酸型に変換することができる。
用語の付加塩もまた、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る水和物および溶媒付加型を含む。かかる型の実例は例えば水和物、アルコラートなどである。
上記で使用した用語「立体化学的異性体型」は式（Ｉ）で示される化合物が持ち得るすべての可能な異性体型を表す。別記しない限り、化合物の化学的表記はすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含有する。さらに詳しくは、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置を持つことができ；二価の環状飽和炭化水素基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかを有することができ、そしてＣ3-6アルキニル基はＥ−またはＺ−配置を有することができる。式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
Ｒ1は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ1は水素であり；
Ｒ2は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ2は水素であり；
Ｒ3は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ3は水素であり；
Ｒ4は適切には水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルキルオキシであり、好適にはＲ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6がＲ5aおよびＲ6aを表す場合、
Ｒ5aおよびＲ6aは適切には式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ１１）または（ａ１２）で示される二価の基を形成し；
Ｘは適切にはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）2であり、好適にはＸはＯまたはＳ（Ｏ）2であり；
Ｙは適切にはＯまたはＳであり、好適にはＹはＯであり；
Ｚは適切には−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ5およびＲ6がＲ5bおよびＲ6bを表す場合、
Ｒ6bは適切にはヒドロキシＣ1-6アルキル、トリハロメチル、または式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）もしくは（ｂ１３）で示される基であり；
Ｒ6bは好適にはジヒドロベンゾピラン部分の８位にあり；
Ｒ8は適切には水素またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、好適にはＲ8は水素であり；
Ｒ9は適切には水素またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、好適にはＲ9は水素またはメチルオキシカルボニルであり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ10およびＲ11は水素またはメチルであり；Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して適切には水素またはヒドロキシであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ14およびＲ15は水素であり；
Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ16およびＲ17は両方とも水素であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は好適には水素であり；
Ｒ5およびＲ6がＲ5cおよびＲ6cを表す場合、
Ｒ5cおよびＲ6cは適切には水素、ハロ、またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ5cおよびＲ6cは水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルであり；
Ａｌｋ1は適切にはＣ1-3アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ1はメチレンであり；
Ａｌｋ2は適切にはＣ2-6アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ2は１，３−プロパンジイルであり；
Ｑが式（ａａ）で示される基である場合、
Ｒ26は適切には水素、シアノ、アミノカルボニルまたはメチルであり、Ｒ26は水素またはシアノであり；
Ｒ27は適切には水素またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ27は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ28は適切には水素またはＣ1-6アルキルであり、好適にはＲ28は水素またはメチルであり；
Ｑが式（ｂｂ）で示される基である場合、
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロ、メチルであり、好適にはＲ29およびＲ30は両方とも水素であるか、またはＲ29は水素でありそしてＲ30はヒドロキシであり；
Ｑが式（ｃｃ）で示される基である場合、
Ｒ31は適切には水素、ヒドロキシであり、好適にはＲ31は水素であり；
Ｒ32は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ32は水素であり；
Ｑが式（ｄｄ）で示される基である場合、
ｑは好適には２であり；
Ｒ33およびＲ34は両方とも好適には水素であり；
Ｒ35は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ35は水素であり；
Ｑが式（ｅｅ）で示される基である場合、
Ｒ36は適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはＲ36は水素またはクロロであり；
Ｒ55は適切には水素またはフェニルメチルであり；
Ｑが式（ｆｆ）で示される基である場合、
Ｒ37およびＲ38はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはＲ37およびＲ38は水素またはクロロであり；
Ｑが式（ｇｇ）で示される基である場合、
Ｒ39およびＲ40はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、クロロまたはメチルであり、好適にはＲ39およびＲ40は両方とも水素であるか、またはＲ39は水素でありそしてＲ40はヒドロキシであり；
Ｑが式（ｈｈ）で示される基である場合、
Ｒ41およびＲ42はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチルであり、好適にはＲ41およびＲ42は両方とも水素であるか、またはＲ41は水素でありそしてＲ42はクロロであり；
Ｑが式（ｉｉ）で示される基である場合、
Ｒ43およびＲ44はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくは（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、好適にはＲ43は水素、クロロ、メチルチオでありそしてＲ44は水素であり；
Ｑが式（ｊｊ）で示される基である場合、
Ｒ45およびＲ46はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルであり、好適にはＲ45およびＲ46は水素またはクロロであり；
Ｑが式（ｋｋ）で示される基である場合、
ｒは好適には２であり；
Ｒ47およびＲ48は両方とも好適には水素であり；
Ｑが式（ｌｌ）で示される基である場合、
Ｒ49は適切には水素またはメチルであり、好適には水素であり；
Ｑが式（ｍｍ）で示される基である場合、
Ｒ50およびＲ51は一緒になって適切には式（ＣＨ2）4で示される二価の基を形成し；
Ｒ52は適切には水素であり；
Ｑが式（ｎｎ）で示される基である場合、
Ｒ53は適切には水素であり、そしてＲ54は適切にはヒドロキシであり；
そして
アリールは好適にはフェニルである。
一郡の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１の記載と同じであり、そしてＲ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表し、その場合式（ａ７）および（ａ８）においてはｔは２であり；Ｑは式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１または２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ55は水素である）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１または２である）、（ｌｌ）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。
他の一郡の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１の記載と同じであり、Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表し、Ｒ5bは水素であり、そしてＲ6bはヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、トリハロメチル、式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）、（ｂ１２）で示される基であり；Ｑは式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１もしくは２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ55は水素である）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）、または（ｌｌ）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。
さらに他の一群の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１の記載と同じであり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5およびＲ6はＲ5cおよびＲ6cを表し、そしてＱは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）（式中、ｑは１または２である）；（ｌｌ）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ29は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；または式（ｄｄ）（式中、Ｒ35は水素であり、そしてＲ33およびＲ34はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し、そしてｑは１または２である）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。
興味のある化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ2は水素である）で示されるそれらの化合物である。
また、興味のある化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は水素である）で示されるそれらの化合物である。
特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表し、そしてＱは式（ｂｂ）（Ｒ29およびＲ30は水素である）で示される基であるか；またはＱは式（ｄｄ）（式中、ｑは１または２であり、そしてＲ31およびＲ32は両方とも水素である）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。
また特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表し、Ｒ5bは水素であり、そしてＲ6bはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−であるか、またはＲ6bは式（ｂ１）（式中、Ｒ8は水素である）；（ｂ２）（式中、Ｒ9はＣ1-6アルキルオキシカルボニルである）；（ｂ３）（式中、Ｒ10およびＲ11は両方とも水素である）；（ｂ４）（式中、Ｒ12およびＲ13は両方とも水素である）；（ｂ５）（式中、Ｒ14およびＲ15は両方とも水素である）；（ｂ６）（式中、Ｒ16は水素もしくはハロであり、そしてＲ17は水素である）；または（ｂ１３）（式中、Ｒ25は水素である）で示される基であり；Ｑは式（ｂｂ）（式中、Ｒ29およびＲ30は両方とも水素である）で示される基であるか、またはＱは式（ｄｄ）（式中、ｑは１もしくは２であり、そしてＲ31およびＲ32は両方とも水素である）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。
さらに他の特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素であり；Ｒ5およびＲ6はＲ5cおよびＲ6cを表し、Ｒ5cは水素であり、そしてＲ6cは水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシであり；Ｑは式（ａａ）（式中、Ｒ26は水素、シアノ、アミノカルボニルであり、Ｒ27はアリールＣ1-6アルキルであり、そしてＲ28は水素もしくはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ27およびＲ28はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6アルキルでＮ−置換されているピペラジン環を形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ29は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式（ｄｄ）（式中、Ｒ35は水素であり、そしてＲ33およびＲ34はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（式中、Ｒ36はヒドロキシであり、そしてＲ55はアリールＣ1-6アルキル）で示される基；式（ｇｇ）（式中、Ｒ39およびＲ40はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはアミノカルボニルである）で示される基；式（ｈｈ）（式中、Ｒ41およびＲ42はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはアミノカルボニルである）で示される基；式（ｉｉ）（式中、Ｒ44は水素であり、そしてＲ43は水素、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ピペリジニルである）で示される基；式（ｊｊ）（式中、Ｒ45およびＲ46は両方とも水素である）で示される基；式（ｋｋ）（式中、Ｒ47およびＲ48は両方とも水素である）で示される基；式（ｌｌ）（式中、Ｒ49は水素である）で示される基；式（ｍｍ）（式中、Ｒ50は水素であり、Ｒ51はヒドロキシであるか、またはＲ50およびＲ51は一緒になって式（ＣＨ2）4で示される二価の基を形成し、そしてＲ52は水素である）で示される基；または式（ｎｎ）（式中、Ｒ53は水素であり、そしてＲ54はヒドロキシである）で示される基である］で示されるこれらの化合物である。
好適な化合物は、
Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；（±）−Ｎ−［（２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；；Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ′［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６，テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４−ベンゾオキシン−９−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４，７，８，９、１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
メチル＝３−［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル）アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−２−プロペノエート；Ｎ−［［６−フルオロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−チエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ4−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；その薬学的に許容される酸付加塩、およびその立体化学的異性体型である。
式（Ｉ）で示される化合物は一般的に、式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ1は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ；アルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシなど；アリールオキシ、例えば、フェノキシなど；アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオなど；アリールチオ、例えば、ベンゼンチオなどのような反応性離脱基である）で示される試薬と反応させることによって製造することができる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および次のすべての式において、変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2およびＱは、特に別記しない限り、式（Ｉ）の記載と同じである。
0003819933.tif 000005
前記反応は式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ＩＩＩ）で示される試薬と、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタンなど、もしくはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど、またはその混合物のような適切な溶媒中で撹拌することによって行うことができる。場合より、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム；アルカリ水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム；適切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような塩基を添加して、反応過程の間に生成する酸を捕らえることができる。高温は反応速度を増大させることができる。好適には、反応は反応混合物の還流温度で行われる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた一般的に、式（Ｖ）（式中、Ａｌｋ3は直接結合またはＣ1-4アルカンジイルである）で示される適切なアルデヒドによる式（ＶＩ）で示されるアミノ誘導体の還元的Ｎ−アルキル化によって製造することができる。
0003819933.tif 000006
前記反応は、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族溶媒、例えば、メチルベンゼンなど、またはその混合物のような適切な溶媒中で反応物を撹拌することによって行うことができる。場合により、水分離器を使用して、反応過程の間に生成する水を除去することができる。次いで、得られたイミンを、例えば、ナトリウムボロヒドリドのような反応性水素化試薬によるか、または、例えば、パラジウム−炭、白金−炭、ラネ−ニッケルなどのような適切な触媒上での接触水添によって、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど；カルボン酸、例えば、酢酸、プロパン酸などのような適切な溶媒中で還元することができる。場合により反応は高温および／または高圧で行うことができる。
式（Ｖ）で示される中間体アルデヒドは式（ＩＶ）（式中、Ａｌｋ3は上記と同じである）で示されるアシル誘導体を還元することによって製造することができる。ハロゲン化アシルは対応する酸を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルなどのようなハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。後者の反応は、過剰のハロゲン化試薬中かまたは、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロジフラン、１，４−ジオキサンなど、もしくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような適切な溶媒中で行うことができる。撹拌および高温は反応速度を増加させるのに適切であり得る。
式（ＩＶ）で示されるハロゲン化アシルの前記還元は例えばパラジウム−炭、パラジウム−硫酸バリウム、白金−炭などのような触媒による接触水添によって、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で；好適には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような極性非プロトン性溶媒との混合物中で行うことができる。場合によりチオフェン、キノリン−硫黄などのような触媒毒を添加することができる。
式（ＩＶ）で示される中間体から出発し、式（Ｉ）で示される化合物を得る反応シーケンスをワンポット操作として行うことができる。
式（Ｖ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表す）で示される中間体は式（Ｖ−ａ）で示される中間体として表され、式（Ｖ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表す）で示される中間体は式（Ｖ−ｂ）で示される中間体として表される。式（Ｖ−ａ）および式（Ｖ−ｂ）で示される中間体は新規と考えられる。
式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｘ）（式中、Ａｌｋ4はＣ2-14アルカンジイルである）で示されるアルデヒドによる式（ＩＸ）で示されるアミンの還元的Ｎ−アルキル化によって製造することができる。反応条件は式（Ｖ）で示される中間体と式（ＶＩ）で示される中間体との反応の場合について記載したものと同様である。
0003819933.tif 000007
式（ＩＸ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表す）で示される中間体は式（ＩＸ−ａ）で示される中間体として以下に示され；式（ＩＸ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表す）で示される中間体は式（ＩＸ−ｂ）で示される中間体として以下に示される。式（ＩＸ−ａ）および式（ＩＸ−ｂ）で示される中間体は新規と考えられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）（式中、Ｗ2は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはヨウド；スルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシなどのような反応性離脱基である）で示される中間体で、ケトン、例えば、２−ブタノン；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適切な溶媒中でＮ−アルキル化することによって製造することができる。
0003819933.tif 000008
撹拌および加熱は反応速度を増大することができる。場合により例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなど；適切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような適切な塩基を添加して、反応過程の間に生成した酸を捕らえることができる。
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6aを表す）で示される中間体は式（ＶＩＩ−ａ）で示される中間体として下記に示され；式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表す）で示される中間体は式（ＶＩＩ−ｂ）で示される中間体として下記に示される。式（ＶＩＩ−ａ）および式（ＶＩＩ−ｂ）で示される中間体は新規と考えられる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ2は水素である）で示される化合物（前記化合物は式（Ｉ′）により示される）は、式（ＶＩＩＩ）で示される中間体の脱ベンジル化によって製造することができる。
0003819933.tif 000009
前記脱ベンジル化は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなど；エーテル、例えば、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、２，２−オキシビスプロパンなどのような適切な溶媒中で、適切な触媒、例えば、白金−炭、パラジウム−炭を使用する接触水添のような既知技術の方法に従って行うことができる。場合により高温および高圧を適用することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ6bを表す）で示される中間体は式（Ｉ−ｂ）で示される中間体として示される。式（Ｉ−ｂ）で示される中間体は、式（ＸＩ）で示されるハロゲン置換された、好適にはヨウド置換ジヒドロベンゾピラン誘導体の芳香族置換によって製造することができる。例えば、前記芳香族置換は式（ＸＩＩ）で示される試薬により、適切な溶媒中で、そして例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒の存在で行うことができる。
0003819933.tif 000010
式（Ｉ）で示される化合物はまた官能基転移によって相互に変換することができる。例えば、式（Ｉ）（Ｑはピリミジニルまたはピリジニル部分を表す）で示される化合物は既知技術の接触水添法に従ってテトラヒドロ類似体に変換することができる。さらに、Ｃ3-6アルキニル基またはＣ3-6アルケニル基を持つ式（Ｉ）で示される化合物は既知技術の水素化法に従ってＣ1-6アルキル基を持つ対応する化合物に変換することができる。シアノ基を持つ式（Ｉ）で示される化合物は既知技術の水素化法に従ってアミノメチル基を持つ対応する化合物に変換することができる。アルキルオキシ置換基を持つ化合物は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、臭化水素酸または三臭化ホウ素などのような適切な酸性試薬でアルキルオキシ化合物を処理することによって、ヒドロキシ基を持つ化合物に変換することができる。アミノ置換基を持つ化合物は、既知技術のＮ−アシル化法またはＮ−アルキル化法に従ってＮ−アシル化またはＮ−アルキル化することができる。上記の中間体は新規であり、そして例えば実験の部で説明する既知技術の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型は既知技術の方法の適用によって得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法およびクロマトグラフィ法、例えば、液体クロマトグラフィのような物理的分離法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学的に活性な酸とのジアステレオ異性体塩の選択的結晶化法によって相互に分別することができる。前記の純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することができる。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は立体特異的な製造方法によって合成される。これらの方法は有利的には鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）で示される化合物、薬学的に許容される酸付加塩およびその立体化学的異性体型は興味ある薬理学的性質を有する。それらは５ＨＴ1様作用活性を示す。本発明の化合物は顕著な血管収縮薬活性を有する。それらは血管拡張に関する症状の予防および治療に有用である。例えば、それらは頭痛を特徴とするかまたは頭痛に付随する症状例えば群発性頭痛および血管性疾病に付随する頭痛特に片頭痛の治療に有用である。これらの化合物は静脈不全の治療および低血圧に付随する症状の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の血管収縮薬活性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２３４（４），Ｈ３３０−Ｈ３３７，１９７８の「イヌ皮膚静脈における適度の冷却により起こるα−アドレナリン受容体親和性の瞬時変化」に記載の生体外試験法；または本発明の化合物のセロトニン様反応をブタの脳底動脈について試験した薬理学的実施例に記載の試験法を使用して決定することができる。
それらの有用な薬理学的性質を考慮して、本主題化合物は投与目的のための種々の製剤形態に配合することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには、活性成分として有効量の特定化合物は、塩基または酸付加塩の形態で、薬学的に許容される担体と密接な混合物に配合され、その担体は投与に望ましい製剤形態に依存して多種類の形態を取ることができる。これらの製薬組成物は望ましくは、好適には経口的、経直腸的、経皮的投与、または非経口的注射による投与に適した単位投与量形態とする。例えば、経口的投与量形態の組成物を製造する際、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合、例えば、水、グルコール、油、アルコールなどのようないずれの有用な製剤媒体；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与量形態であり、その場合固体製剤担体が使用されていることが明らかである。非経口用組成物の場合、担体には例えば溶解を促進する他の成分が含まれるが、担体は通常少なくとも大部分無菌水を含む。例えば、担体として食塩溶液、ブドウ糖溶液または食塩とブドウ糖溶液の混合物が含まれる注射用液剤を製造することができる。適切な液状担体、懸濁化剤などが使用される注射用懸濁剤も製造することができる。経皮投与に適した組成物では、担体は場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含み、場合により少比率でいずれの性質も有し、皮膚に対して顕著な有害作用を生じない添加物が配合される。前記添加物は皮膚に対する投与を容易にするおよび／または所望の組成物の製造を助成することができる。これらの組成物は種々の方法、例えば、皮膚浸透性貼付剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与することができる。上記の製薬組成物を、投与の容易性および投与量の均一性のための単位投与量形態に製剤することは特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用した単位投与量形態とは、各単位が所要の製剤担体を伴い、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する単位投与量として適した物理的に分離した単位を表す。かかる単位投与量形態の実例は錠剤（刻み目またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、食卓さじ一杯など、およびその各個の倍数である。
それ故、本発明の化合物は、血管拡張に関する症状、さらに詳しくは低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛に医薬として使用することができる。本発明の化合物はまた、低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛のような血管拡張に関する症状に罹っている温血動物を、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型の有効量を投与することによって治療する方法も提供する。当業者ならば上記の試験結果から容易に有効量を決定することができると考えられる。一般的に、有効量は１μｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ体重、特に２μｇ／ｋｇないし２００μｇ／ｋｇ体重であると考えられる。所要投与量を２、３、４またはそれ以上の副投与量として一日を通じて適切な間隔で投与することは適切であり得る。前記副投与量は、例えば、単位投与量形態当たり０．００５ないし２０ｍｇ、特に０．１ないし１０ｍｇの活性成分を含有する単位投与量形態として製剤することができる。
次の実施例は本発明の範囲をそのすべての態様において説明することを意図するものであり、制限するものではない。
実験の部
式（Ｉ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5aおよびＲ6ａを表す）で示される化合物およびその中間体の製造
実施例１−ａ
ａ）硫酸（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（０．３７モル）および無水酢酸（０．３７モル）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と１，１′−オキシビスエタンとの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、７５ｇ（１００％以上、粗残渣）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールアセテート（エステル）（中間体１−ａ）を得た。
ｂ）中間体（１−ａ）（０．３７モル）を１００℃に加熱した。塩化アルミニウム（２００ｇ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷を添加し、次いで水および濃塩酸の混合物を添加した。この混合物を１，１′−オキシビスエタンで抽出した。有機層を分離し、活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を蒸留（油ポンプ；１１０℃）によって精製して、２９ｇの１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（中間体２−ａ）を得た。
ｃ）ナトリウムメチラート（２４ｇ）をメチルベンゼン（３００ｇ）中で撹拌した。メチルベンゼン（１０ｍｌ）中のジエチルオキサレート（０．１６モル）および中間体（２−ａ）（０．１６モル）の混合物を滴下した。この混合物を撹拌し、２時間還流した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。この固体を塩酸（１０ｍｌ）と酢酸（５００ｍｌ）との混合物中で撹拌した。反応混合物を撹拌し、１時間還流した。混合物を水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を濾別し、乾燥して（真空）、２１ｇの４，７，８，９−テトラヒドロ−４−オキソシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体３−ａ）を得た。
ｄ）酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（３−ａ）（０．０９モル）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭（１ｇ）で水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。溶媒を蒸発させた。残渣を真空乾燥して、２１ｇの（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体４−ａ）を得た。
ｅ）テトラヒドロフラン（２５０ミリ）中の中間体（４−ａ）（０．１１モル）の混合物を窒素気流下で撹拌した。１，１′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．１１モル）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを−８０℃に冷却した。メチルベンゼン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（２０％）（０．３３モル）を滴下し、反応混合物を−８０℃で２時間撹拌した。混合物をメタノールで分解し、次いで水中に注ぎ込んだ。混合物を酸性化し、次いで１，１−オキシビスエタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、１２ｇの（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体５−ａ）を得た。
また、同様にして次の中間体を製造した。
（±）−２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４−ベンゾジオキシン−９−カルボキサルデヒド（中間体６−ａ）；（±）−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体７−ａ）；（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体８−ａ）。
実施例２−ａ
ａ）４−オキソ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸（１２ｇ）および２−メトキシ−エタノール（１００ｍｌ）の混合物を常圧および室温で触媒としてのパラジウム−活性体１０％（２ｇ）の存在で水素化した。計算量の水素が取込まれた後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、７ｇ（６１．４％）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸（中間体９−ａ）を得た。
ｂ）中間体（９−ａ）（７ｇ）、エタノール（１６０ｍｌ）および硫酸の混合物を撹拌し、１時間還流した。反応混合物を蒸発させ、油状残渣を水中に取込んだ。水酸化ナトリウムで処理した後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、５ｇ（６３．５％）のエチル＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボキシレート（中間体１０−ａ）を得た。
ｃ）アンモニアで飽和したメタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１０−ａ）（０．０３モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄した。生成物をさらに精製することなく使用して、６．６ｇ（９７％）の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボキサミド（中間体１１−ａ）を得た。
ｄ）１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体（１１−ａ）（０．０２９１モル）およびナトリウムボロヒドリド（０．１４５５モル）の混合物を窒素下で０℃まで冷却した。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の酢酸（０．１４５５モル）を滴下し、混合物を撹拌し、２時間３０分還流した。混合物を乾固まで蒸発させた。水を残渣に添加した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、乾固まで蒸発させた。残渣を塩酸塩に変換し、次いで遊離した。残渣（２．９ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９．７５／０．２５）によって精製した。純粋のフラクションを収集して、蒸発させて、２．４ｇ（３９％）の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−メタンアミン（中間体１２−ａ）を得た。
また、同様にして次の中間体を製造した。
（±）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−メタンアミン（中間体１３−ａ）。
実施例３−ａ
２，２′−オキシビスプロパン（２５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の中間体（５−ａ）（０．０３モル）およびベンジルアミン（０．０７３モル）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（１ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣を水および１，１′−オキシビスエタンの混合物中で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、６．５ｇのの（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）シクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（中間体１４−ａ）を得た。
実施例４−ａ
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１４−ａ）（０．０２モル）および２−プロペンニトリル（０．２モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解させた。パラジウム−活性炭（１０％）（２ｇ）を添加し、混合物を水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、５．２ｇの（±）−Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン（中間体１５−ａ）を得た。
実施例５−ａ
メタノール（２５０ｍｌ）中のエチル６−オキシ−２，３−ジメチル−６Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン−８−カルボキシレート（０．１モル）の溶液を４％チオフェン溶液（１０ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭（パラジウム含量５％）（２ｇ）で１７０℃（加圧）で１０時間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、２０ｇ（７２．９％）の（±）−エチル＝７，８−ジオキシ−２，３−ジメチル−６Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン８−カルボキシレート（中間体１６−ａ）を得た。
実施例６−ａ
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（８−ａ）（６．９ｇ不純固体）およびＮ−２−ピリミジニル−１，３−プロパン−ジアミン（０．０２モル）の混合物をチオフェン溶液（４％）（１ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（２ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩（１：２）に変換した。塩を濾過し、乾燥して（真空；６０℃）、７．８ｇ（７３．０％）の（±）−Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１９０．４℃（化合物１−ａ）を得た。
実施例７−ａ
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１３−ａ）（０．００８８モル）および３−（２−ピリミジニルアミノ）プロパナール（０．０１１２モル）の混合物をＰａｒｒ装置中で室温で３気圧で触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（１ｇ）で水素化した。水素（１当量）の収集の後、触媒を濾過し去り、濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３）によって精製した。殆ど純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を再度シリカゲルのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋のフラクションを収集して、蒸発させて、０．８５ｇ（２７％）の（±）−Ｎ−［（３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；ｍｐ．５７．６℃（化合物５−ａ）を得た。
実施例８−ａ
中間体１６−ａ（０．０７２モル）をメチルベンゼン（２５０ｍｌ）／Ｈ（１００ｍｌ）中に溶解させた。溶液を−７０℃に冷却した。ヘキサン（０．１モル）中のジイソブチルアルミニウム水素化物１．５Ｍ溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。メタノール（１５ml）を滴下し、反応混合物を室温まで加温させた。混合物を水中に注ぎ込み、塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０６モル）を添加し、混合物をチオフェン４％溶液（１０ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−炭（少量）で水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ９０／１０）によって精製した。３つのフラクション群を収集し、溶媒を蒸発させて、残渣（１），（２）および（３）（１２ｇ）を得た。残渣（３）（３．６ｇ）の試料を２−プロパノン中に溶解し、２−プロパノン中のエタン二酸Ｈ2Ｏ（０．０２０モル）の溶液でエタン二酸塩（１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して、４．５ｇ（４６．１％）の（±）−Ｎ−［（７，８−ジヒドロ−２，３−ジメチル−６Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン−８−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．２０８．８℃（化合物７−ａ）を得た。
残渣（２）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ８５／１５）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をエタノール中に溶解し、エタン二酸（０．０１０モル）でエタン二酸塩（１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して、１．１ｇ（３．３％）の（±）−Ｎ−２−ピリミジニル−Ｎ′−［（３，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン−８−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１７１．２℃（化合物８−ａ）を得た。
次の化合物を製造した。
0003819933.tif 000011
実施例９−ａ
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１５−ａ）（０．０２モル）および２−メチルチオ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール一塩酸塩（０．０２モル）の混合物を撹拌し、１６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／９／１）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換した。塩を濾過し、乾燥して、２．４ｇの（±）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ′−［（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩半水和物；ｍｐ．１８９．７℃（化合物９−ａ）を得た。
実施例１０−ａ
メタノール（３００ｍｌ）中の化合物（１−ａ）（０．００９９モル）の混合物をチオフェンの溶液（４％）（１ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（２ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥した。この区分をメタノールから再結晶した。沈殿を濾過し、乾燥して、０．９ｇ（１６．９％）を得た。母液を蒸発させた。残渣を乾燥して、０．４ｇ（７．５％）の（±）−Ｎ−（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．２２６．９℃（化合物１０−ａ）を得た。
0003819933.tif 000012
Ｂ．式（Ｉ）（式中、Ｒ5およびＲ6はＲ5bおよびＲ６b表す）で示される化合物およびその中間体の製造
実施例１−ｂ
ａ）６−フルオロ−３，４−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（０．０９３モル）を酢酸（１００ｍｌ）中に溶解した。一塩化ヨウ素（０．１５０モル）を３５℃に加温し、流体として酢酸中の６−フルオロ−３，４−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノールの溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、２４時間還流した。混合物を冷却し、氷（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、２３．６ｇ（７２．２％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノールアセテート（エステル）（中間体１−ｂ）を得た。
ｂ）中間体１−ｂ（０．０３５モル）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２５０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ2を１５分間溶液中に泡立たせた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０００４２モル）およびヨウ化第一銅（０．００１５モル）を添加した。トリメチルシリルアセチレン（０．０５６モル）を添加し、反応混合物を５０℃（Ｎ2気流下）で３０分間撹拌した。黒変した混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をアンモニアで飽和したメタノール（５０ml）中に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９７／３）によって精製した。所望のフラクション（数種の化合物の混合物）を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（７．１ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１５ｍｌ）を添加し、次いで４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０３５モル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で洗浄した。合併した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発して、７．１６ｇ（５６．８％）を得た。この区分をＤＩＰＥから再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して、４．２７ｇ（３３．９％）の（±）−８−エチニル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；ｍｐ．１２０．２℃（中間体２−ｂ）を得た。
また、同様にして次の中間体を製造した。
（±）−メチル＝３−［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−２−プロペノアート（中間体３−ｂ）。
実施例２−ｂ
ＤＭＦ（５０ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）の混合物中の（±）−メチル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（０．０２６モル）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０８１モル）、ヨウ化第一銅（０．１モル）およびフッ化カリウム（０．００８１モル）の懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍｌ）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（２００ｇ）および塩酸（５０ｍｌ）の溶液中に注ぎ込んだ。この混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合併した有機層を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し（脱色）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、５．７ｇ（７８．８％）を得た。このフラクションをＤＩＰＥから再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して、１．２ｇ（１６．６％）の（±）−メチル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート；ｍｐ．７１．８℃（中間体４−ｂ）を得た。
実施例３−ｂ
ａ）１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）中の中間体１−ｂ（０．０２２モル）、２−トリブチルスタンニルフラン（０．０２４モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、この混合物をＤＩＰＥ（２００ml）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をアンモニアで飽和したメタノール（５０ｍｌ）中で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン５０／５０、純ＣＨ2Ｃｌ2の方に上昇させる）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、４．５ｇ（８２．４％）の（±）−６−フルオロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体５−ｂ）を得た。
ｂ）４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０２１モル）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の中間体５−ｂ（０．０１８モル）の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン５０／５０）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、白色の沈殿を濾過し、乾燥して、５．２ｇ（７１．８％）の（±）−６−フルオロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；ｍｐ．１１０．４℃（中間体６−ｂ）を得た。
同様にして次の中間体を製造した。
（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（−２−チエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（中間体７−ｂ）；
（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（中間体８−ｂ）；
（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチル−ベンゼンスルホネート（エステル）（中間体９−ｂ）；
（±）−８−（エチルチオ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１０−ｂ）；および
（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（フェニルチオ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１１−ｂ）。
実施例４−ｂ
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の中間体１１−ｂ（０．０１６モル）の溶液をジクロロメタン（６５ｍｌ）中のＡｌ2Ｏ3（１６ｇ；中性、湿潤）および２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4（０．０１６モル）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９７．５／２．５）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（７．２ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）５０／５０の方に変化させる）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、３．８ｇ（６１．８％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（フェニルスルフィニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１２−ｂ）を得た。
実施例５−ｂ
ａ）（±）−メチル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（０．２６モル）を撹拌した硝酸（３００ｍｌ）に添加した。反応混合物を４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃で６０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を濾過し去った。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を蒸発させ、３３ｇの残渣が残り、３３ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体１３−ｂ）を得た。
ｂ）ジクロロメタン（０．２８モル）中の（ＣＨ3）2Ｓ・ＢＨ3の１Ｍ溶液をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中の中間体１３−ｂ（０．２５モル）の混合物に滴下し、Ｎ2気流下で撹拌した。約６０ｍｌの溶媒を留去した。反応混合物を撹拌し、２時間還流した。混合物を冷却し、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）で分解し、Ｈ2Ｏ／ＮａＯＨ中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、５９ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（１００％を越える粗残渣）（中間体１４−ｂ）を得た。
ｃ）トリクロロメタン（７００ｍｌ）中の中間体１４−ｂ（０．２５モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５０モル）および２−プロパン中の塩酸（０．５ｍｌ）を湯浴上で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、８１ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−２［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１００％を越える粗残渣）（中間体１５−ｂ）を得た。
ｄ）メタノール（６００ｍｌ）中の中間体１５−ｂ（０．４７モル）の混合物を４％チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭（パラジウム含量１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、１３０ｇ（９８．３％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−アミン（中間体１６−ｂ）を得た。
ｅ）ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の中間体１６−ｂ（０．０３６モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．２２モル）およびＰＴＳＡ（触媒量）の混合物を１００℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機溶液を水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、６．６ｇ（５５．３％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体１７−ｂ）を得た。
ｆ）１０％塩酸溶液（２５ｍｌ）をメタノール（６５ｍｌ）中の中間体１７−ｂ（０．０１９モル）の混合物に添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８／２）で精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、３．４ｇ（７２．４％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体１８−ｂ）を得た。
ｇ）Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（７ｍｌ）を２−プロパノン（３０ｍｌ）中の中間体１８−ｂ（０．０２４モル）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５モル）の混合物に滴下し、撹拌し、氷浴上で冷却した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。有機層を塩酸水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、７．６ｇ（９７．３％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１９−ｂ）を得た。
実施例６−ｂ
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＢｒ2（０．０１モル）の溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−チエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（０．０１モル）に滴下し、０℃で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥して、３．８ｇ（７６．４％）の（±）−８−（５−ブロモ−２−チエニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（中間体２０−ｂ）を得た。
実施例７−ｂ
酸化カルシウム（５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の中間体２−ｂ（０．０１２５モル）およびＮ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０１９モル）の溶液に添加し、反応混合物を１５０℃で（圧力容器）一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０の方に変化させる）で精製した。２つの所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの純粋の区分を得た。この区分をメタノール（１００ml）中に溶解し、エタン二酸水和物（０．６２０ｇ）でエタン二酸塩（１：１）に変換した。混合物を濃縮し、２−プロパンノンを添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥して、１．２ｇ（２２．３％）の（±）−Ｎ−［（８−エチニル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２０１．１℃（化合物１−ｂ）を得た。
実施例８−ｂ
メチルベンゼン（２０％）（２２ｍｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液をメチルベンゼン（５０ｍｌ）中の中間体４−ｂ（０．０１８モル）の溶液に滴下し、−７０℃で撹拌した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、水中に注ぎ込み、ＨＣｌで酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を蒸発させた。残渣およびＮ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０１４モル）の混合物をチオフェン（４％）（２ｍｌ）の溶液の存在で触媒としてのパラジウム（２ｇ）で水素化した。水素（２５０ｍｌ）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸（０．０２４モル）でエタン二酸塩（１：１）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この区分をメタノール（±３００ｍｌ）から再結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥して、０．９５０ｇ（１３．６％）の（±）−Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２１６．３℃（化合物２−ｂ）を得た。
実施例９−ｂ
メタノール（５０ｍｌ）中の化合物（２−ｂ）（０．００３１３モル）の遊離塩基およびエタン二酸二水和物（０．００６３５モル）の溶液を触媒としてのパラジウム−活性炭（１ｇ）で５０℃で２時間水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を濃縮した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、０．３１０ｇ（１７．２％）の目的生成物を得た。対応する濾液（未だ、目的生成物を含む。）を２−プロパノンで処理し、得られた沈殿を濾過し、乾燥して、０．５００ｇ（２７．７％）のさらなる目的生成物、（±）−Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）半水和物；ｍｐ．１７７．１℃（化合物３−ｂ）を得た。
実施例１０−ｂ
Ｎ2気流下での反応。メチルベンゼン（４０ｍｌ）中のＢｕ3ＳｎＳＣＨ2ＣＯＯＥｔ（０．０１１モル）の溶液をメチルベンゼン（１６０ｍｌ）中の中間体１−ｂの誘導体である（±）−Ｎ−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０１１モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００２９モル）の混合物に滴下した。反応混合物を撹拌し、一晩還流した。反応混合物を冷却し、１０％ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）で精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩（１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して（真空；６０℃）、４．４ｇ（６５．１％）の（±）−エチル＝［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］−アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］チオ］アセテートエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１５４．４℃（化合物１７−ｂ）を得た。
0003819933.tif 000013
0003819933.tif 000014
Ｃ．式（Ｉ）（Ｒ5およびＲ6はＲ5cおよびＲ6cを表す）で示される化合物およびその中間体の製造
実施例１−ｃ
エタノール（５００ｍｌ）中の３，４−ジクロロピリダジン（０．１６８モル）、１，３−プロパンジアミン（０．８４モル）および炭酸ナトリウム（０．１７モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。反応混合物をディカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。結晶を濾過し、乾燥して、２０．７ｇのＮ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，３−プロパンジアミン；ｍｐ．１２４．９℃（中間体１−ｃ）を得た。
また、同様にして次の中間体を製造した。
Ｎ−３−ピリダジニル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；ｍｐ．２１０．９℃（中間体２−ｃ）；
Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１，３−プロパンジアミン（中間体３−ｃ）。
実施例２−ｃ
ａ）メタノール（２５０ｍｌ）中の（±）−３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）−アミノ］プロパンニトリル（０．０６９モル）の混合物を触媒としてのラネ−ニッケル（５ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、２０ｇ（９４％粗残渣）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン（中間体４−ｃ）を得た。
ｂ）中間体（４−ｃ）（０．０１モル）および２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．０１モル）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９５／５）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換し、１，１′−オキシビス−エタンから結晶化した。塩を濾過し、乾燥して、２．８ｇ（５６．５％）の（±）−２−［［３−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン二塩酸塩一水和物；ｍｐ．１５０．２℃（中間体５−ｃ）を得た。
同様にして次の中間体を製造した。
0003819933.tif 000015
実施例３−ｃ
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の２−クロロカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４７モル）、チオフェンの溶液（４％）（３ｍｌ）および２，２′−オキシ−ビスプロパン（４００ｍｌ）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）中の残渣、酢酸カリウム（２０ｇ）およびベンゼンメタンアミン（５０ｇ）を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。メタノール（５００ｍｌ）中の残渣を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を１，１′−オキシビスエタン中に取り、ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣（７０ｇ）を７０℃（０．１ｍｍＨｇ）で蒸留して、４８．７ｇ（６３．５％）の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（中間体１５−ｃ）を得た。
ｂ）エタノール（２３５ｍｌ）中の中間体（１５−ｃ）（０．１２モル）および２−プロペンニトリル（０．１２モル）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発させて、２７ｇの粗残渣の（±）−３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロパンニトリル（中間体１６−ｃ）を得た。
ｃ）アンモニアで飽和したメタノール（５００ｍｌ）中の中間体（１６−ｃ）（０．１２モル）の混合物を触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を蒸留によって精製して、２４ｇ（９０．８％）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン（中間体１７−ｃ）を得た。
Ｂ．最終化合物（−ｃ）の製造
実施例４−ｃ
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１−ｃ）（０．０５８モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシサルデヒド（０．０６４モル）および酢酸カリウム（７．１ｇ）の混合物をチオフェンの溶液（４％）（１ｍｌ）の溶液の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭５％（２ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＮａＯＨでアルカリ性にした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０）によって精製した。２つのフラクションを収集した。第一フラクションを蒸発させた。残渣を２−ピロパノールから結晶化した。結晶を濾過し、乾燥した。第二フラクションを蒸発させ、残渣を２−ピロパノールから結晶化した。結晶を濾過し、乾燥して、３．０９ｇ（１６％）の（±）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ′−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］−１，３−プロパンジアミン；ｍｐ．１０７．８℃（化合物１−ｃ）を得た。
実施例５−ｃ
中間体（５−ｃ）（０．００５モル）をメタノール（２５０ｍｌ）中で触媒としてのパラジウム−活性炭（２ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をメタノールから再結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、０．７ｇ（３６％）の（±）−２−［［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン二塩酸塩（化合物８−ｃ）を得た。
実施例６−ｃ
２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１７−ｃ）（０．０３モル）および２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．０３モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションを２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩（２：３）に変換した。塩を濾過し、メタノールから結晶化させた。固体（１．２ｇ）を濾過し、乾燥して、１．０ｇ（７．４％）の（±）−２−［［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］アミノ］−４（３Ｈ）−ピリミジノンエタン二酸塩（２：３）；ｍｐ．２０６．７℃（化合物９−ｃ）を得た。
実施例７−ｃ
メタノール（１５０ｍｌ）中の（±）−Ｎ2−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン塩酸塩（０．００６７モル）の混合物を２−プロパノール（２ｍｌ）中の塩酸の溶液の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭１０％（２ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させ、残渣をメタノールから２回結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、０．３２ｇ（１３．１％）の（±）−２−［［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］アミノ］−５，６−ジヒドロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン二塩酸塩；ｍｐ．２７３．６℃（化合物１２−ｃ）を得た。
実施例８−ｃ
メタノール（２００ｍｌ）中の化合物（１６−ｃ）（０．０２モル）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭１０％（２ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に溶解させ、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換した。塩を濾過し、乾燥して、５．６１ｇ（７５％）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル）−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；mp．２１１．１℃（化合物１５−ｃ）を得た。
実施例９−ｃ
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の化合物（１８−ｃ）（０．０１４５モル）の遊離塩基およびラネーニッケル（５ｇ）の混合物を撹拌し、１時間還流した。触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、エタン二塩酸（１：２）に変換した。塩を濾過し（３ｇ）、メタノール（６００ｍｌ）から再結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、２．５ｇ（３６．２％）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−４−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二塩酸（１：２）；ｍｐ．２２２．２℃（化合物２０−ｃ）を得た。
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Ｄ．薬理学的実施例
実施例１−ｄ
ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から取出した脳底動脈のセグメントを等張性張力の記録のために器官バス中に固定した。組織標本をクレプス・ヘンスライト溶液中に浸した。溶液を３７℃に保持し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2の混合物で通気した。２ｇの安定な基礎張力が得られるまで組織標本を引伸ばした。
組織標本をセロトニン（３×１０-7Ｍ）で収縮させた。セロトニンの添加に対する反応を測定し、次いでセロトニンを洗浄し去った。この操作を安定な反応が得られるまで反復した。
次いで、試験化合物を器官バスに投与し、組織標本の収縮を測定した。この収縮反応は前に測定したセロトニンに対する反応のパーセントとして示した。
最低活性濃度はセロトニンに対する反応の５０％が得られる濃度と定義した。
表３に式（Ｉ）で示される化合物の最低活性濃度を示す。
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Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用した「活性成分」（Ａ．Ｉ．）とは式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型に関するものである。
実施例１−ｅ：経口ドロップ剤
５００ｇのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ｌのポリエチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５ｌのポリエチレングリコールを添加し、混合物をよく撹拌した。次いで、２．５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹拌しながら２．５ｌのココア・フレーバーおよび全量５０ｌにするのに必要なポリエチレングリコール適量を添加して、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ドロップ液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。
実施例２−ｅ：経口液剤
９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを４ｌの沸騰精製水中に溶解した。この溶液の３ｌ中に先ず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を溶解させ、次いで２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残余部分に合併し、それに１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液を添加した。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水中に溶解し、キイチゴおよびグースベリ・エッセンスを添加した。後者の溶液を前者に合併し、全量２０ｌにするのに必要な水適量を添加して、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含む経口液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。
実施例３−ｅ：カプセル剤
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。次いで、得られた混合物を１０００個の適切な硬ゼラチンカプセル剤（それぞれ２０ｍｇの活性成分を含む）に充填した。
実施例４−ｅ：フィルターコーティング錠剤
錠剤コアの製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで、１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を添加した。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、１０００錠の錠剤（それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む）を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。次いで、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃厚な着色懸濁液を添加し、全体を均質化した。このようにして得た混合物でコーティング装置中で錠剤コアをコーティングした。
実施例５−ｅ：注射液剤
１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを約０．５ｌの沸騰注射用水中に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコールおよび４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量１ｌにするのに必要な注射用水の適量を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を得た。この液剤を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）によって滅菌し、無菌容器中に充填した。
実施例６−ｅ：座剤
３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解した。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ（商標）および全量３００ｇにするのに必要なトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ５５５（商標））の適量とを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得た混合物を３７から３８℃の温度で金型中に注ぎ入れ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００錠の座剤を作成した。
実施例７０ｅ：注射液剤
６０ｇのＡ．Ｉ．および１２ｇのベンジルアルコールをよく混合し、全量１ｌになるのに必要なごま油適量を添加して、６０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を得た。この液剤を滅菌し、無菌容器中に充填した。