(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003819560.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基を示す）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を、触媒としてルテニウムの存在下で接触還元させることを特徴とする一般式（II）：
【化２】
0003819560.tif 000007
（式中、ＸおよびＲは前記と同じ）で表されるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を低級アルコール中または低級アルコールと水との混合溶媒中で接触還元させる請求項１記載のハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を反応温度２０〜３０℃の範囲で接触還元させる請求項１または２記載のハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、副甲状腺機能亢進症に対して非常に有効な治療薬の重要中間体であるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ハロゲン化桂皮酸化合物の接触還元には、パラジウムまたは白金を成分とする触媒が用いられている。しかし、それらの触媒を用いてハロゲン化桂皮酸化合物の接触還元を行なうと、脱ハロゲン体が２．５〜１５％の生成率で生成してしまい、効率よくハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物を得ることができない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、効率よく、簡便かつ工業的に有利にハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、
（１）  一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
0003819560.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基を示す）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を、触媒としてルテニウムの存在下で接触還元させることを特徴とする一般式（II）：
【０００７】
【化４】
0003819560.tif 000003
【０００８】
（式中、ＸおよびＲは前記と同じ）で表されるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法、
（２）  一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を低級アルコール中または低級アルコールと水との混合溶媒中で接触還元させる前記（１）記載のハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法、ならびに
（３）  一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を反応温度２０〜３０℃の範囲で接触還元させる前記（１）または（２）記載のハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法、に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法によれば、前記したように、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
0003819560.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基を示す）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物を、触媒としてルテニウムの存在下で接触還元させることにより、一般式（II）：
【００１２】
【化６】
0003819560.tif 000005
【００１３】
（式中、ＸおよびＲは前記と同じ）で表されるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物が得られる。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物において、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基を示す。
【００１５】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００１６】
前記一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物の具体例としては、例えば、ｏ−クロロ桂皮酸、ｏ−クロロ桂皮酸メチル等が挙げられる。
【００１７】
前記一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物の接触還元は、前記したように、触媒としてルテニウムの存在下で行なわれるが、溶媒中で行なわれることが好ましく、例えば、以下の方法にしたがって行なうことができる。
【００１８】
すなわち、前記一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物に溶媒を添加し、触媒としてルテニウムの存在下で、水素雰囲気下でかかる溶液を振とうもしくは攪拌することにより、または、水素ガスを溶液に吹き込むことにより、溶液中に水素を溶解させることができる。
【００１９】
触媒として用いられるルテニウムは、例えば、一般に、炭素、アルミナ等の触媒化学で一般に知られている担体にルテニウムを担持させた担持体、酸化ルテニウム等として用いることができる。
【００２０】
前記ルテニウムの使用量は、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物１００重量部に対して、０．１２５〜０．５重量部程度であることが好ましい。
【００２１】
前記溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の炭素数１〜５の低級アルコールの１種または２種以上、それと水との混合溶媒等が挙げられる。これらのなかでは、２−プロパノールと水との混合溶媒およびメタノールが好ましい。なお、低級アルコールと水との混合比は、低級アルコール１００重量部に対して、水が０〜５０重量部程度であることが好ましい。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、低級アルコールを使用する場合、その使用量は、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物１００重量部に対して６００〜８００重量部程度であることが好ましく、低級アルコールと水との混合溶媒を使用する場合、その使用量は、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化桂皮酸化合物１００重量部に対して８００〜１０００重量部程度であることが好ましい。
【００２３】
また、接触還元の際には、例えば、触媒の被毒を抑えるために、活性炭等を適宜使用してもよい。
【００２４】
接触還元の際の反応温度は、反応速度の観点から、１０℃以上、好ましくは２０℃以上であることが望ましく、脱ハロゲン体の生成を抑制するという観点から、６０℃以下、好ましくは３０℃以下であることが望ましい。
【００２５】
反応時間は、触媒の使用量等の条件によって異なるので一慨には決定することができないが、接触還元が終了する程度の時間であればよく、通常、８〜２０時間程度であればよい。また、水素雰囲気下でハロゲン化桂皮酸化合物を溶媒に溶解させた溶液を振とうもしくは攪拌する場合には、水素ガスの圧力が３〜１８ｋｇｆ／ｃｍ2 程度であればよい。
【００２６】
接触還元の終了は、例えば、原料および生成物をエステル化した後に、ガスクロマトグラフィーを用いて転化率を調べることによって確認することができる。
【００２７】
反応終了後は、例えば、晶析、濾過、濃縮、洗浄、抽出などの通常の分離操作により、得られた一般式（II）で表されるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物を単離することができる。
【００２８】
以上説明した本発明の製造方法によれば、副生するフェニルプロピオン酸、その誘導体等の脱ハロゲン体の生成率が、通常、約０．５％以下と非常に微量となるため、効率よく一般式（II）で表されるハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物を得ることができる。なお、脱ハロゲン体の生成率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定することができる。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
１リットル容のテフロンビーカーに、メタノール２４０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸３０ｇ、５％ルテニウム炭素（５０％含水）６ｇおよび粉末活性炭１．２ｇを仕込み、攪拌しながら約２５℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを３〜５ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら８時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。メタノール２２５ｇを常圧留去した後、１０％塩酸１２０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸２８ｇを得た（収率９３％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、脱クロロ体０．２％、転化率９９．８％）。
【００３１】
実施例２
１リットル容のテフロンビーカーに、メタノール２４０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸３０ｇ、５％ルテニウム炭素（５０％含水）１．５ｇおよび粉末活性炭２．４ｇを仕込み、攪拌しながら約２５〜２９℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを１７〜１８ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら８時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。メタノール２２５ｇを常圧留去した後、１０％塩酸１２０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸２７ｇを得た（収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、脱クロロ体０．１％、転化率９８．７％）。
【００３２】
実施例３
１リットル容のテフロンビーカーに、２−プロパノール２１６ｇ、水２４ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸３０ｇ、５％ルテニウム炭素（５０％含水）１．５ｇおよび粉末活性炭２．４ｇを仕込み、攪拌しながら約２５〜２９℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを１６〜１８ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら１５時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。２−プロパノール２００ｇを常圧留去した後、１０％塩酸１２０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸２８ｇを得た（収率９３％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、脱クロロ体０．２％、転化率９９．８％）。
【００３３】
実施例４
２００ｍｌ容のテフロンビーカーに、メタノール６０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸メチル１０ｇ、５％ルテニウム炭素（５０％含水）０．５ｇおよび粉末活性炭０．２ｇを仕込み、攪拌しながら約２０℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを３〜５ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら８時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、１４％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇを加えて８０℃で加水分解し、メタノールを減圧留去した。１０％塩酸２９ｇおよびトルエン５４ｇを加えて抽出した後、溶媒を減圧濃縮で留去し、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸８．５ｇを得た（収率８５％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、脱クロロ体０．２％、転化率９８．０％）。
【００３４】
比較例１
１リットル容のテフロンビーカーに、メタノール２４０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸３０ｇ、５％Ｍ型パラジウム炭素（５０％含水）１．５ｇおよび粉末活性炭１．２ｇを仕込み、攪拌しながら約２７〜３２℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを３〜４ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら１５分間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。メタノール２２５ｇを常圧留去した後、１０％塩酸１２０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸２８ｇを得た（収率９３％、ＨＰＬＣ純度９２．０％、脱クロロ体８．０％、転化率１００％）。
【００３５】
比較例２
３００ｍｌ容の四つ口フラスコに、２−プロパノール９０ｇ、水１０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸１０ｇ、５％白金炭素（５０％含水）０．５ｇおよび粉末活性炭０．５ｇを仕込み、攪拌しながら約４０℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを常圧で圧入しながら６時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。２−プロパノール８５ｇを常圧留去した後、１０％塩酸４０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸２７ｇを得た（収率９０％、ＨＰＬＣ純度８７．９％、脱クロロ体１２．１％、転化率９９．５％）。
【００３６】
比較例３
１リットル容のテフロンビーカーに、メタノール２４０ｇ、ｏ−クロロ桂皮酸３０ｇ、５％Ｍ型パラジウム炭素（５０％含水）６ｇおよび粉末活性炭１．２ｇを仕込み、攪拌しながら約３０℃で接触還元を行なった。接触還元は、水素ガスを３〜５ｋｇｆ／ｃｍ2 で圧入しながら８時間行なった。接触還元終了後、触媒を濾過し、洗浄して、濾液と洗液をあわせた後、８％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて５５℃で３０分間攪拌した。メタノール２２５ｇを常圧留去した後、１０％塩酸１２０ｇを２０〜３０℃で滴下した。０〜５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、１０％メタノール水溶液１０ｇで洗浄して、乾燥させることにより、ｏ−クロロフェニルプロピオン酸の脱クロロ体であるフェニルプロピオン酸２２ｇを得た（収率９１％、ＨＰＬＣ純度９９％）。
【００３７】
以上の結果より、触媒として、パラジウム炭素および白金炭素を使用した比較例１〜３と対比して、実施例１〜４では、ルテニウム炭素を使用しているため、副生成物である脱ハロゲン体の生成率が非常に低く、効率よく、簡便かつ工業的に有利にハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物を得ることができることがわかる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、ハロゲン化桂皮酸化合物を接触還元させる際の触媒として、ルテニウムを触媒として用いることにより、効率よく、簡便かつ工業的に有利にハロゲン化フェニルプロピオン酸を製造することができる。