(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003772095.tif 000046
［式中、
Ｚは−Ｈ又は−ＮＯ２、−ＰＯ（ＯＲ３）２−、−ＣＯＲ３、−ＳＯＯＲ３および−ＣＯＯＲ３の群から選択された保護基を表し、ここでそれぞれのＲ３は相互に無関係に場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニルまたは場合により置換されたフェニル基を表し、かつ
Ｙは−ＣＮ，−Ｎ３，−ＣＳ３，−ＯＲ，−ＳＲ（該式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、アルケニル又はアリールである）により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル基である］を有するテトラヒドロピラン−２−オンを製造する方法において、
ａ）式（６）：
【化２】
0003772095.tif 000047
のピラン−２−オンをハロゲン化して、式（５）：
【化３】
0003772095.tif 000048
のピラン−２−オンを製造し、上記式中、
Ｙ１はハロゲンにより置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、
Ｙ２は非置換Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、かつ
Ｗは−ＣＯＴ（該式中、Ｔは場合により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキル基またはＣ２−アルケニル基である）、−ＣＸ３，−ＣＨＸ２又は−ＣＨ２Ｘ（該式中、Ｘはハロゲンである）である、
ｂ）式（５）のピラン−２−オンを加水分解して式（４）：
【化４】
0003772095.tif 000049
のピラン−２−オンを製造し、
ｃ）式（４）のピラン−２−オンを式：
ＭＱ
［式中、
Ｍは−Ｈ又は金属であり、かつ
Ｑは−ＣＮ，−Ｎ３，−ＣＳ３，−ＯＲ，−ＳＲ（該式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、アルケニル又はアリールである）である］の化合物と反応させることにより、式（３）：
【化５】
0003772095.tif 000050
［式中、Ｙは−ＣＮ，−Ｎ３，−ＣＳ３，−ＯＲ及び−ＳＲ（該式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、アルケニル又はアリールである）によって置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルである］のピラン−２−オンを製造し、
ｄ）式（３）のピラン−２−オンを還元して式（２）：
【化６】
0003772095.tif 000051
のジヒドロピラン−２−オンを製造し、かつ
ｅ）式（２）のジヒドロピラン−２−オンを還元して式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンを製造することを特徴とする、テトラヒドロピラン−２−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、異性体混合物、例えばシス又はトランスラセミ体又はシス及びトランスラセミ体の混合物から、少なくとも２個の掌性中心を有するテトラヒドロピラン２−オンの少なくとも１種の光学活性異性体を製造するための動力的分割工程を包含するテオラヒドロピラン−２−オンの製造方法、テオラヒドロピラン−２−オンの特定の新規の異性体、特に単一のエナンチオマー、及び特定の新規のジヒドロピラン−２−オン及びピラン−２−オンに関する。
【０００２】
テオラヒドロピラン−２−オンのような光学活性物質は、医薬品、電子化学製品及び農業化学製品のような化合物の製造における中間体として使用することができる。本発明の光学活性テオラヒドロピラン−２−オンは、特にＨＭＧ−ＧｏＡレダクターゼ阻害剤の製造における中間体として有用である。このようなテオラヒドロピラン−２−オンの製造のための利用できる方法は、典型的には冗長であり、高価なかつ／又は大規模で取り扱うには困難である試薬を必要とし、悪い全体的収率をもたらしかつ全ての光学活性異性体に対するアクセスを与えない。
【０００３】
本発明によれば、少なくとも２個の掌性中心を有するテトラヒドロピラン２−オンの異性体の混合物から少なくとも１種の異性体を分離する方法が提供され、該方法は少なくとも１種の異性体とヒドロラーゼ酵素で触媒した試薬との選択的反応を実施し、それにより少なくとも１種の異性体を、適当な化学的又は物理的分離法により分離しやすくなるように、別の異性体から異なる化学的種に優先的に転化し、その際式（１）：
【０００４】
【化１３】
0003772095.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は酵素の影響下に試薬と反応可能にする保護基であり、かつ
Ｙは場合により置換されたヒドロカルビルである］を有することを特徴とする。
【０００６】
Ｚは有利には−Ｈ又は容易に置換可能な保護基である。適当な容易に置換可能な保護基の例は、−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＯＲ３，−ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３を包含し、これらの式中、それぞれのＲ３は互いに無関係に場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたフェニルである。保護基Ｚの有利な例は、ベンゾイル、−ＣＯＣＨ３，ＣＯ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）及び−ＣＯＯＣＨ３である。
【０００７】
Ｙが場合により置換されたヒドロカルビルである場合には、有利にはＣ１〜３−ヒドロカルビル、特にＣ１〜２−アルキル又はＣ２〜３−アルケニルであり、これらは場合によりかつ有利にはハロゲン、特に−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ又は−Ｉ；−ＣＮ；アジド（−Ｎ３）；−ＣＯＮ（Ｒ）２；−ＯＲ及び−ＳＲ（これらの式中、それぞれのＲは互いに無関係に−Ｈ，場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたフェニルである）；−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＣＯＲ３及び−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−（これらの式中、Ｒ３は前記に定義したものを表しかつＸ−はハリド、有利にはクロリド又はブロミドである）；及び−ＯＺ１［該式中、Ｚ１はテオラヒドロピラン−２−イル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェニルアルキル、トリアリールメチル及びＳｉ（Ｒ３）３（該式中、Ｒ３は前記に定義したものを表すか又はＺに関して前記に定義したものを表す）から選択される置換可能な保護基である］から選択される１個以上、特に１〜３個の置換基を有する。
【０００８】
保護基Ｚ１の有利な例は、テトラヒドロピラン−２−イル、−ＮＯ２，メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンゾイル、ｐ−トシル、−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＳｉＭｅ３，−ＳｉＥｔ３，−Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）３，−Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）Ｍｅ２，−Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２，−Ｓｉ（ＣＰｈ３）Ｍｅ２，−Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｐｈ２，−Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）２Ｍｅ，−Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）２Ｍｅ，−Ｓｉ（ＣＨ２Ｐｈ）３及び−ＳｉＰｈ３である。
【０００９】
Ｙは−ＯＺ１，−ＣＮ，−Ｎ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＳＨ，−ＯＨ，−ＰＯ（ＯＰｈ）２，−ＰＯ（ＯＥｔ）２，−ＰＯ（Ｐｈ）２，−ＰＰ３＋Ｂｒ−又は−Ｐ（ＣＨ２Ｐｈ）３＋Ｂｒ−によって置換されたヒドロカルビルであるのが特に有利である。
【００１０】
Ｒ又はＲ３がアルキル基であるか又はアルキル基を含有する場合には、該アルキル基は有利にはＣ１〜１２−アルキル、より有利にはＣ１〜６−アルキル、特に有利にはメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００１１】
Ｒ又はＲ３がアルケニル基であるか又はアルケニル基を含有する場合には、該アルケニルは有利にはＣ２〜１２−アルケニル、より有利にはＣ２〜６−アルケニル、特に有利にはビニル又はアリルである。任意のＲ又はＲ３がアルキル又はアルケニルである場合には、これらは直鎖状又は枝分れ鎖状の形であってよい。
【００１２】
任意のＲ又はＲ３が場合により置換されたアルキル又はアルケニルである場合には、該置換基は有利にはＣ１〜６−アルコキシ、ハロゲン；例えば−Ｃｌ，−Ｂｒ又は−Ｆ；ヒドロキシ；シアノ；−ＮＲ２（該式中、Ｒは前記に定義したもの、例えば−ＮＭｅ２である）；シクロヘキシル；フェニル；及び保護された第一及び第二アミノ基、例えば−ＮＨＣＯＭｅ及び−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２から選択される。任意のＲ又はＲ３が場合により置換されたフェニルである場合には、該置換基は有利にはＣ１〜６−アルキル、特にメチル；Ｃ１〜６−アルコキシ、特にメトキシ；シクロヘキシル；フェニル；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；ハロゲン、特にＣｌ，Ｂｒ又はＦ；−ＮＲ２（該式中、Ｒは前記に定義したもの、例えば−ＮＭｅ２である）；及び保護された第一及び第二アミノ基、例えば−ＮＨＣＯＭｅ及び−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２から選択される。
【００１３】
Ｙによって表される有利な基の例は、−ＣＨ２Ｘ，−ＣＨＸ２又は−ＣＸ３（該式中、それぞれのＸは互いに無関係にハロゲン、特に−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ又は−Ｉである）；−ＣＨ２ＣＮ；−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ）２；−ＣＨ２ＯＲ及び−ＣＨ２ＳＲ；−Ｃ２Ｈ４Ｎ３；−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ３）２；−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ３）２；−ＣＨ２Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−；−ＣＨ２ＯＺ１であり、上記式中Ｚ１，Ｒ及びＲ３は前記に定義したものを表す。Ｙによって表される有利な基が−ＣＸ３又は−ＣＨＸ２である場合には、Ｘによって表されるハロゲン原子は同じか又は異なっていてもよく、従って同じか又は異なったハロゲン原子が任意の基に存在することがでる、例えば−ＣＣｌ３，−ＣＢｒ３，−ＣＦ３，−ＣＨＣｌ２，−ＣＨＢｒ２，−ＣＣｌ２Ｂｒ，−ＣＢｒ２Ｃｌ，−ＣＣｌ２Ｆ及び−ＣＨＢｒＣｌであってもよい。
【００１４】
Ｙによって表される特に有利な基の例は、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＩ，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨＣｌ２，−ＣＨＢｒ２，フェニルメトキシメチル−，−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２ＯＳｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２，−ＣＨ２ＯＳｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｐｈ２，メトキシメトキシメチル−及びメトキシエトキシメトキシメチル−である。
【００１５】
酵素触媒反応は動力的分割であって、該反応は酵素が試薬と異なった異性体との反応を異なった速度で触媒することに基づき起こることを意味する。２つの掌性中心を有する化合物は、４種の異性体、即ち２対のエナンチオマーからなることができ、かつ適当な酵素は、試薬とそれぞれの異性体との反応を異なった速度で、組成が一定の時間帯に亙って例えば４種類の異性体の混合物から３種類の異性体と、適当な通常の分離技術により未変化の異性体から分離することができる１種のより異なった化学種との混合物に変化するか、又は１対のエナンチオマーの１種のエナンチオマーが、同様に分離することができる異なった化学種に変化するように触媒する。
【００１６】
試薬及び酵素の特性は、−ＯＺの種類、及び試薬を反応させるべき異性体の立体化学に左右される。Ｚが−Ｈである場合には、選択的反応は通常トランス−エステル化又はエーテル化であり、かつ試薬は、酵素で触媒すると基−ＯＨと反応することができるエステル又は酸である。この方法では、選択された異性体中の基−ＯＨはエステルに転化されるので、該異性体は化学的に区別されかつ容易にＺがなおＨである別の異性体から分離することができる。この反応においては、酵素は有利にはエステル、Ｒ４ＣＯＯＲ５又は酸Ｒ４ＣＯＯＨの基Ｒ４ＣＯ−（該式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに無関係に場合により置換されたアルキル、アルケニル又はアリールである）を優先的に混合物中の１種の異性体又は１つを除いた全ての異性体中の基−ＯＨと反応せしめる。Ｒ４ＣＯ−分は混合物中の１種の異性体又は１つを除いた全ての異性体中のピラン−２−オン環に直接結合した基−ＯＨのよって優先的に攻撃されるのが有利である。
【００１７】
Ｒ４及びＲ５によって表されるアルキル又はアルケニル基は、有利にはＣ１〜１８−アルキル及びＣ２〜１８−アルケニル、より有利にはＣ１〜６−アルキル及びＣ２〜５−アルケニル、特にＣ１〜４−アルキル及びそれぞれビニル及びアリルであり、これらは直鎖状又は枝分れ鎖状であってよい。Ｒ４及びＲ５によって表されるアリール基は、有利にはフェニル又はナフチルであり、これらのそれぞれは場合により置換されていてもい。基Ｒ４及びＲ５が場合により置換されている場合には、該置換基はＲに関して前記に挙げたものの任意のものであってよい。Ｒ５は有利にはアルケニル基、より有利にはＣ２〜３−アルケニル基、特にビニルである。Ｒ４は有利にはアルキル基、より有利にはＣ１〜４−アルキル基、特にメチル、エチル又はｎ−プロピルである。
【００１８】
Ｒ４ＣＯＯＲ５のエステルは、アルキルエステル、例えばアルキルアルカノエート、例えばメチルアセテート、メチルブチレート又はエチルアセテート、又はアルキルベンゾエート、例えばメチルベンゾエートであってよいが、有利には非可逆性アシルドナー、特にアルケニルエステル、より有利にはアルケニルアルカノエート、例えばビニルアセテート又はビニルブチレートである。
【００１９】
以下の反応工程式１は、ＺがＨ及びＹが前記に定義したものを表す式（１）の異性体の混合物に関する、試薬がＲ４ＣＯＯＲ５であるトランス−エステル化法、又は試薬がＲ４ＣＯＯＨであるエステル化法を示す：
【００２０】
【化１４】
0003772095.tif 000003
【００２１】
反応工程式１において、化合物１Ｂ，１Ｃ＆１Ｄは、混合された異性体出発物質中の相応するアルコール異性体の優先的エステル化によって形成された異性体エステルであり、かつ未変化のアルコール、化合物１Ａとは明らかに異なった化学種である。化合物１Ａは、任意の通常の方法、例えばクロマトグラフィー、溶剤抽出、結晶化又は蒸留により前者のものから分離することができる。
【００２２】
トランス−エステル化及びエステル化反応は、水及び水と混和不能な有機液体からなる２相液状媒体中で実施することができる。
【００２３】
２相が存在すれば、酵素は主に水相内に分配される、従って酵素触媒反応は主として水相内で起こる。水相内で、トランス−エステル化及びエステル化反応の平衡位置を移動させ、該反応を触媒するためには若干の水の存在が所望されにもかかわらず、所望の生成物の収率を高めることができる。従って、トランス−エステル化及びエステル化反応は、少量の水を含有する単一相有機液状媒体内で実施するのが有利である。少量の水とは、水と混和不能な有機液体が有機液体を飽和させるために必要である量に等しいか又はそれ未満を含有するか、又は水と混和不能な有機液体が水５０％未満、有利には２０％未満、特に１０％未満を含有することを意味する。水が優先的有機系内に存在する場合には、水の濃度は殆ど変動すべきでなく、かつ該系は水の熱力学的活性度（Ａｗ）を使用して良好に決めることができる。Ａｗ値は、ヨーロッパ特許公開第６４８５５号明細書に記載されているような平衡化した気相内の相対湿度を介して測定することができる。標準状態下にある水は、定義によればＡｗ１を有する。トランス−エステル化反応のためには、有機液体内の水の活性度（Ａｗ）は、１未満で０．０５よりも大、有利には０．９５〜０．１である。
【００２４】
反応媒体は、１種以上の当該種、即ちテトラヒドロピラン−２−オン又はエステルＲ４ＣＯＯＲ５、又は酸Ｒ５ＣＯＯＨ又は実質的に不活性の有機液体もしくはこれらの液体の混合物からなっていてもよい。適当な不活性有機液体は、直鎖状もしくは枝分れ鎖状アルカン、特にＣ５〜１６−アルカン、例えばヘキサデカン、イソ−オクタン又はヘキサン；場合により置換されたアレン、特に場合により置換されたベンゼン、例えばトルエン又はキシレン；場合により置換されたエーテル、特にＣ１〜５−アルコキシ−Ｃ１〜５−アルカン、ｔ−ブトキシメタン又はエトキシエタン；Ｃ４〜８−環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン；ハロゲン化されたアルカン、特にハロゲン化されたＣ１〜３−アルカン、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又は１，１，２−トリクロロエタン；カルボン酸、特にＣ１〜３−カルボン酸、例えばエタン酸又はプロパン酸；アルキルシアニド、特にＣ１〜３−アルキルシアニド、例えばアセトニトリル；アルキルアルカノート、特にＣ１〜５−アルキル−Ｃ１〜５−アルカノエート、例えばｉ−プロピルアセテート、メチルブチレート又はエチルアセテート；アルキルベンゾエート、特にＣ１〜５−アルキルベンゾエート、例えばメチルベンゾエート又はエチルベンゾエート；アルケニルアルカノエート、特にＣ２〜５−アルケニル−Ｃ１〜５−アルカノエート、例えばビニルアセテート又はビニルブチレート；又は場合により枝分れ鎖状アルカノール、特にＣ１〜１０−アルカノール、より有利にはＣ１〜６−アルカノール、例えばブタン−１−オール、ブタン−２−オール、ｔ−ブタノール、プロパン−２−オール、エタノール又はメタノールを包含する。
【００２５】
Ｚが保護基である場合には、選択性反応は通常は加水分解でありかつ試薬は加水分解剤、例えば水又はアルカノール、ＲＯＨ（該式中、Ｒは、酵素によって触媒された場合保護基ＺがＨによって置換され得る、前記に定義したものを表す）である。この方法では、選択された異性体中の基ＯＺはＯＨ基に転化されるので、選択された単数又は複数の異性体は、Ｚがなお保護基である別の異性体から化学的に区別されかつ容易に分離することができる。この反応では、酵素は有利には、Ｚが保護基、例えば−ＣＯＲ４である式（１）の異性体の混合物中の１種以上の異性体の加水分解を触媒する。
【００２６】
以下の反応工程図２は、Ｚが−ＣＯＲ４でありかつＲ４及びＹが前記に定義したものを表す式（１）の異性体エステルの加水分解を示す：
【００２７】
【化１５】
0003772095.tif 000004
【００２８】
前記反応工程図２おいて、化合物１Ｆ，１Ｇ及び１Ｈは、出発物質中の相応する異性体エステルの優先的加水分解によって形成されたアルコールであり、かつ未変化の異性体エステル、化合物１Ｅとは明らかに異なった化学種である。前者は後者から、任意の通常の方法、例えばクロマトグラフィー、溶剤抽出、結晶化又は蒸留により分離することができる。一旦分離された化合物１Ｅは、化学的加水分解により相応するヒドロキシ化合物に転化することができる。
【００２９】
該酵素的加水分解反応は、液状媒体、例えば水、有機液体又はそれらの混合物中で実施することができる。加水分解のための適当な有機液体は、トランス−エステル化のために前記に挙げたものである。液状媒体が水又はアルコールからなっている場合には、水又はアルコールは、該系の平衡定数に依存して液状媒体のごく一部、例えばその１〜５０％であってよく、かつｐＨ値４〜１０、有利には４〜９、特に６〜８に緩衝することができる。緩衝剤は無機又は有機であってよく、かつ有利には無機燐酸塩、例えば燐酸ナトリウム又は燐酸カリウム、又はアミン塩、例えばトリ（ヒドロキシメチリアミノ）メタンの塩酸塩、酢酸塩、燐酸塩又は安息香酸塩である。
【００３０】
更に、トランス−エステル化、エステル化又は加水分解のための反応媒体は、酵素を安定化しかつその有効性を最大にする成分からなっていてもよい。このような成分は、カチオン、特にＨ＋及びＨ３Ｏ＋；アルカリ金属カチオン、例えばＬｉ＋，Ｎａ＋及びＫ＋；アルカリ土類金属カチオン、例えばＭｇ２＋及びＣａ２＋；第ＩＩＩ族金属カチオン、例えばＡｌ３＋；遷移金属カチオン、例えばＺｎ２＋，Ｆｅ２＋，Ｃｕ２＋，Ｃｏ２＋及びＮｉ２＋；及び／又はアンモニウム及び置換されたアンモニウムカチオン、例えばＮＲ＋４（該式中、それぞれのＲは互いに無関係に前記に定義したものを表す）からなっていてもよい。別の好適な成分は、アニオン、特にハリド、例えばＦ−，Ｃｌ−，Ｂｒ−及びＩ−；オキシ燐アニオン、例えばＨＰＯ４２−及びＰＯ４３−；オキシ硫黄アニオン、例えばＳＯ４２−；オキシ窒素アニオン、例えばＮＯ３−；ＯＨ−；ＣＯ３２−及び／又は有機アニオン、例えばホルメート、アセテート、オキサレート、テトラレート、マレエート又はスクシネートからなっていてもよい。
【００３１】
有利なカチオン及びアニオンは、組み合わせて又はそれぞれ別のアニオン及びカチオンとの塩として使用することができる。これらのイオンを含有する塩は、水和の状態、ひいては媒体中の活性度を変化させるために反応媒体中で溶解させずに使用することができる。例えば、炭酸ナトリウム１０水和物を反応媒体に加えると、水９等量を溶解することにより炭酸ナトリウム１水和物になり、このようにして水の既知量を反応媒体に加えることができる。この目的のために、前記塩は水和化した塩又は無水塩と水和化した塩の混合物であってよい（Biochim. Biophys Acta (1991) 1078, 326参照）。加水分解媒体は、またアスコルビン酸塩又はチオール、例えばジチオトレイトールのような酸化防止剤を含有することができる。
【００３２】
トランス−エステル化、エステル化及び加水分解反応は、０〜１００℃、有利には１０〜６０℃、より有利には２５〜６０℃、特に３０〜６０℃の温度で実施することができる。加水分解反応の過程に、無機塩基、有利にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを、反応混合物のｐＨ値を維持するために添加することができる。該反応媒体は、適当な方法、例えば撹拌、震盪又はソニケーティングによりかきまぜることができる。
【００３３】
加水分解酵素は、有利には微生物、動物又は植物源から誘導されるエステラーゼ、リパーゼ、ニトリラーゼ、アミダーゼ、ペプチターゼ、グリコシダーゼ又はホスファターゼである。特に有利な酵素は、Biocatalysts Ltd.からのクロモバクテリウム・ビスコスム・リパーゼ（Chromobacterium viscosum lipase)、Amano Pharmaceuticals Co. LtdからのAMANO P リパーゼ（AMANOはAmano Pharmaceuticalsの登録商標である）、Biocatalysts Ltd.又はFluka Chmieからのシュードモナス・フルオレセンス・リパーゼ（Pseudomonas fluorescens lipase)、Novo Industrieからのムコル・ミイヒ（Mucor miehi）株、例えばNOVO IM ６０及びNOVOリポツィ−ム（NOVOはNovo Industrieの登録商標である）又はBoehringer Mannheim GmbH又はFluka Chmie AGからのシュードモナナス種からのリポプロテイン・リパーゼ（Lipoprotein lipase）である。
【００３４】
適当な形態は、所望のヒドロラーゼ活性を有する微生物、植物及び動物から誘導される微生物全細胞製剤又は分画である。
【００３５】
このような分画は、分泌した酵素、破砕細胞、細胞不含の抽出物及び精製したヒドロラーゼ酵素を包含する。該ヒドロラーゼ酵素は、凍結乾燥した固体又は水含有液体として調製しかつ反応で使用することができる。ヒドロラーゼ酵素が凍結乾燥した固体として調製されている場合には、これは更に酵素系を安定化しかつその触媒活性を最大にするための成分並びに前記のような酸化防止剤からなっていてもよい。
【００３６】
更に、凍結乾燥した固体は、有機添加物、例えば糖、有利にはグルコース、マンノース又はトリハロース、又はポリオール、例えばポリエチレングリコール、又はデタージェント、例えばアルキルアンモニウム塩もしくはアルキルスルホン酸塩を含有していてもよい。上記ヒドロラーゼ酵素は、無機もしくは有機材料への例えば受動吸着により被覆されているか、又は無機もしくは有機担体材料に共有結合されていてもよい。該無機担体材料は、粉末化又はビード化された珪酸塩、滴虫材料、例えばケイソウ土、ゼオライト、モンモリロナイトクレー、微細分炭素、例えば木炭、又はポリホスファゼンであってよい。有利な無機担体材料は、ビード化ガラス、砂、シリカゲル、ケイソウ土、例えばCELITE(CELITEはJohns Manville Corporationの登録商標である）、モレキュラーシーブ（例えば４Ａ）、又は木炭であってよい。好ましい有機担体は、EUPERGIT C(EUPERGITはRohm Pharmaの登録商標である）のような樹脂、イオン交換樹脂、ポリサッカリド、ポリアクリルアミド、タンパク質、核酸、脂質、ミセルを形成可能なデタージェント、又はリポソームである。有利な有機担体材料は、アニオン交換樹脂又はセルロース材料、例えばSEPHAROSE(SEPHAROSE は Pharmacia,Swedenの登録商標である）である。
【００３７】
ヒドロラーゼは、加水分解反応で使用するために、前記のような、触媒活性を最大にしかつ酸化を防止する成分を含有する水性液状媒体中の原液として調製することができる。この同じ原液は、−７０℃で真空下に殆ど乾燥するまで凍結乾燥し、トランス−エステル化で使用するために適当であるヒドロラーゼ酵素残留物を得ることができる。
【００３８】
しかしながら、トランス−エステル化のための反応媒体は、少なくとも若干の水を含有することが重要である、さもないとヒドロラーゼ酵素はトランス−エステル化触媒としては無効である。従って、酵素残留物は若干の水を含有すべか、又は反応媒体に水を加えるべきである。
【００３９】
Ｚが−Ｈである式（１）の化合物は、以下に記載するように相応するジヒドロピラン−２−オンの化学的還元により製造することができる。ＺがＨである式（１）の化合物中の４−ヒドロキシ基は、式：Ｚ−Ｘ（該式中、Ｚは−Ｈ又は−ＮＯ２を除く前記に定義したものを表しかつＸはハロゲン、特に−Ｃｌ又は−Ｂｒである）の化合物と反応させることにより製造することができる。Ｚが保護基としての−ＮＯ２である式（１）の化合物は、Ｚがメシルである式（１）の化合物をアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させることにより製造することができる。Ｙが−ＯＨで置換されたヒドロカルビルである式（１）の化合物においては、−ＯＨは同様に保護されていてもよい。Ｙが−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−で置換されたヒドロカルビルである式（１）の化合物は、ＹがＸ（該式中、Ｘは置換可能なハロゲン、例えばＢｒである）によって置換されたヒドロカルビルでありかつＺが有利には保護基である相応する化合物と、トリアルキル−又はトリアリールホスフィンとを有機液体、例えばトルエン中で高めた温度で反応させることにより製造することができる。Ｙが１個以上のハロゲンによって置換されたヒドロカルビル、例えば−ＣＨ２Ｘ又は−ＣＨＸ２であり、かつＺが有利には保護基である式（１）の化合物は、Ｙがヒドロカルビル、例えば−ＣＨ３である相応する化合物のハロゲン化により製造することができる。Ｙが１個以上のハロゲン原子により置換されたヒドロカルビルでありかつＺ１が保護基である式（１）の化合物は、Ｙがヒドロカルビルである以下の式（３）の化合物をハロゲン化し、引き続き式（１）の相応する化合物に還元することにより製造することができる。Ｙがアジドにより置換されたヒドロカルビルである式（１）の化合物は、Ｙが−Ｂｒにより置換されたヒドロカルビルでありかつＺ１が保護基である相応する化合物とナトリウムアジドとをジメチルホルムアミドのような液状媒体内で反応させることにより製造することができる。
【００４０】
Ｙが−ＣＮ，−ＣＺ１，−ＯＲ及び−ＳＲによって置換されたヒドロカルビルである化合物の製造は、以下に詳細に記載する。
【００４１】
更に、ＹがＯＺ１でありかつＺ及びＺ１が保護基である式（１）の化合物を製造するための反応の詳細は、Wily & Sonsから出版されたT.W. Greene及びP.G.M. Wuts著“Protective Group in Organic Systhesis”第２版（１９９１）に記載されている。
【００４２】
以下に記載する、酵素触媒反応とは別の反応工程において、Ｚはまた前記にＺ１に関して定義した除去がそれほど容易でない保護基の任意のものであってもよいが、その場合の反応条件では、容易に置換可能な保護基が失われる恐れある。このような場合において、４−ヒドロキシ化合物を保護するために除去するのがそれほど容易でないＺ１基を使用する場合には、該Ｚ１基は、酵素触媒反応において異性体を分離する前に、除去しかつＺに関して定義した容易に置換可能な基と置換することもできる。４−ヒドロキシ化合物を保護するために特に有利なＺ１基は、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ３）３（該式中、Ｒ３は前記に定義したものを表す）、−ＣＰｈ３，メトキシメチル−及びメトキシエトキシエチル−である。
【００４３】
４−ヒドロキシ化合物は、例えばａ）液状媒体、有利にはアルカノール、例えばメタノール中で水素添加触媒、例えばパラジウム・オン・炭素の存在下に水素添加することにより、ベンジル又は−ＣＰｈ３保護された４−ヒドロキシ基から、ｂ）フルオリド、有利にはテトラアルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドと液状媒体、有利にはエーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させることにより−Ｓｉ（Ｒ３）３保護された４−ヒドロキシ基から、ｃ）トリフェノールとＢＦ３エテラートの混合物、又はトリフェニルメチルフルオロボレートとハロカーボン、例えばジクロロメタン中で、又はハロゲン化亜鉛、例えば臭化亜鉛とハロカーボン、例えばジクロロメタン中で反応させることによりメトキシメチル−又はメトキシエトキシメトキシメチル−保護された４−ヒドロキシ基から遊離させることができる。４−ヒドロキシ化合物が遊離した後に、該化合物は前記に定義したような、容易に置換可能な保護基Ｚで保護することができる。
【００４４】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（１）：
【００４５】
【化１６】
0003772095.tif 000005
【００４６】
のテトラヒドロピラン−２−オンを、式（２）：
【００４７】
【化１７】
0003772095.tif 000006
【００４８】
［式中、Ｙ及びＺは前記に定義したものを表す］のジヒドロピラン−２−オンを還元することにより製造する方法が提供される。
【００４９】
この方法は、式（２）のジヒドロピラン−２−オンを有利には液状媒体中で触媒の存在下に水素と反応させる化学的還元により実施することができる。上記液状媒体は、有利には有機液体、より有利にはアルコール、特に低級アルカノール、例えばエタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソ−プロパノール、又は水、又は水と低級アルカノールの混合物、例えば水／エタノール又はエステル、例えばエチルアセテート又はイソプロピルアセテートである。好適な触媒は、金属触媒、有利には金属が周期表の第ＩＩＩ族からなるものである。該触媒は、有利には微分散金属であり、又は炭素又は酸化アルミニウムのような支持体上に担持された金属である。特に有利な触媒は、ラネーニッケルである。この方法は、有利には０〜１２０℃、より有利には１０〜８０℃、特に２０〜５０℃で実施する。
【００５０】
この方法は、液状媒体の沸点及び１×１０４Ｐａ〜１×１０６Ｐａ、有利には５×１０４Ｐａ〜５×１０５Ｐａ、特に８×１０４Ｐａ〜２×１０５Ｐａの圧力で実施するのが有利である。該方法は、有利には、実質的に全ての出発物質が消費される（このことはクロマトグラフィー分析により検出することができる）まで継続する。生成物は、濾過により触媒を除去しかつ液状媒体を蒸発することにより単離することができる。生成物は蒸留又は結晶化のような任意の通常の手段により精製することができる。
【００５１】
式（２）のジヒドロピラン−２−オンが既に６位で光学的に分割されている場合には、シス−又はトランス−制御で３位と４位の間の二重結合の化学的還元により立体化学的に４位に固定し、かつ個々のエナンチオマーを得ることができる。例えばシス−制御で式（１Ｊ）又は（１Ｋ）のエナンチオマーが得られ、かつトランス−制御で式（１Ｉ）又は（１Ｌ）のエナンチオマーを得ることができる。しかしながら、式（２）のジヒドロピラン−２−オンがラセミ体である場合には、非シス−トランス選択性での化学的還元は、式（１Ｉ），（１Ｊ），（１Ｋ）および（１Ｌ）の混合物を形成する：
【００５２】
【化１８】
0003772095.tif 000007
【００５３】
式（１Ｉ），（１Ｊ），（１Ｋ）および（１Ｌ）の混合物の異性体の混合物の分離は、該混合物を光学活性α−メチルベンジルアミンと反応させて、相応するジアステレオマーのα−メチルベンジルアミド誘導体を形成させることにより行うことができる。α−メチルベンジルアミド誘導体は、クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の手段により分離することができる。
【００５４】
分離後に、それぞれの誘導体をまず加水分解し、次いで脱水して、式（１Ｉ）〜（１Ｌ）の個々の異性体に転化する。
【００５５】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（２）：
【００５６】
【化１９】
0003772095.tif 000008
【００５７】
のジヒドロピラン−２−オンを、式（３）：
【００５８】
【化２０】
0003772095.tif 000009
【００５９】
［式中、Ｙ及びＺは前記に定義したものを表す］のピラン−２−オンを還元することにより製造する方法が提供される。
【００６０】
この方法は、式（３）のピラン−２−オンを有利には液状媒体中で触媒の存在下に水素と反応させる化学的還元により実施することができる。上記液状媒体は、有利には有機液体、とくにアルカノール、例えばエタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソ−プロパノール、又はエステル、例えばエチルアセテートである。好適な触媒は、金属触媒、有利には金属が周期表の第ＩＩＩＶ族からなるものである。該触媒は、有利には微分散金属であり、又は炭素又は酸化アルミニウム担体上に支持された金属であり、場合により本方法で使用する前に前処理により変性してもよい。該触媒は、有利には金属を０．５〜１０重量％、特に１〜５重量％含有させた炭素上のパラジウムである。この方法は、有利には、０〜８０℃、より有利には１５〜５０℃、特に２０〜３０℃の温度で実施する。この方法は、１×１０４Ｐａ〜１×１０７Ｐａ、特に１×１０５Ｐａ〜１×１０７Ｐａの圧力で実施するのが有利である。この方法は、有利には、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、濾過により触媒を除去しかつ液状媒体を蒸発することにより単離することができる。生成物は蒸留又は結晶化のような任意の通常の手段により精製することができる。
【００６１】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（２）：
【００６２】
【化２１】
0003772095.tif 000010
【００６３】
［式中、Ｙ及びＺは前記に定義したものを表す］のジヒドロピラン−２−オンを分割する方法が提供され、該方法は、１種のエナンチオマーをヒドロラーゼ酵素によって触媒される試薬と選択的に反応させ、それにより適当な化学的又は物理的分離法により分離することができるように、別のエナンチオマーから異なった化学種に優先的に転化することよりなる。
【００６４】
式（２）の化合物の分割のためには、式（１）の化合物の分割のために前記に示したトランス−エステル化、エステル化及び加水分解反応のための条件を適用できる。但し、式（２）の化合物の分割のために使用される特に有利な酵素は、Biocatalysts又はFluka Chemieからのシュードモナス・フルオレスセンス・リパーゼ（Psueudomonas fluorescens lipase)、Biocatalystsからのクロモバクテリウム・ビスコスム・リパーゼ（Chromobacterium viscosum lipase)、Biocatalysts,Fluka Chemie又はSigmaからのカンジダ・シリンドラカエ（Candida cylindracae）、Biocatalysts 又は Fluka Chemieからのムコル・ミイヒ（Mucor miehi）及びBoehringer Mannheim又はFluka Chemieからのリポプロテイン・リパーゼ（Lipoprotein lipase）である。この方法は以下の反応工程図により示すことができ、これにより式（２）のラセミ体を分割することができる：
【００６５】
【化２２】
0003772095.tif 000011
【００６６】
上記反応工程図のそれぞれに示された生成物は、異なった化学種であり、かつ溶剤抽出、クロマトグラフィー又は結晶化のような適当な通常の分離方法により分離することができる。
【００６７】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（１）：
【００６８】
【化２３】
0003772095.tif 000012
【００６９】
［式中、Ｙ及びＺは前記に定義したものを表す］のテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法が提供され、該方法は式（３）：
【００７０】
【化２４】
0003772095.tif 000013
【００７１】
のピラン−２−オンを還元することによりなる。
【００７２】
この方法は、式（３）のピラン−２−オンを液状媒体中で水素と触媒の存在下に反応させることによりなる化学的還元により実施することができる。該液状媒体は、有利には有機液体、より有利にはアルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはｎ−ブタノール又はエステル、例えばエチルアセテートである。選択的に、液状媒体は水、又は水とアルカノールの混合物、例えば水／エタノールであってもよい。
【００７３】
好適な触媒は、金属触媒、有利には、金属が周期表の第  族からなるものである。該触媒は、有利には微分散金属、又は炭素のような担体上に支持された金属、特にラネーニッケルである。この方法は、有利には２０〜１３０℃、より有利には５０〜１００℃の温度で実施する。この方法は、好ましくは液状媒体の沸点で実施することができる。この方法は、１×１０４Ｐａ〜１×１０６Ｐａ、有利には５×１０４Ｐａ〜５×１０５Ｐａ、特に８×１０４Ｐａ〜２×１０５Ｐａの圧力で実施する。この方法は、有利には実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、濾過により触媒を除去しかつ液状媒体を蒸発することにより単離することができる。生成物はクロマトグラフィー、蒸留又は結晶化のような任意の通常の手段により精製することができる。
【００７４】
式（３）のピラン−２−オンの式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンへの水素添加は、式（２）の中間体のジヒドロピラン−２−オンを単離することなく２工程で実施することができ、この場合第１工程は比較的高い選択性触媒の触媒、例えばパラジウム・オン・炭素の存在下に、かつ第２工程は比較的低い選択性触媒、例えばラネーニッケルの存在下に実施する。
【００７５】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（１３）：
【００７６】
【化２５】
0003772095.tif 000014
【００７７】
の化合物の製造方法が提供され、該方法は式（１）：
【００７８】
【化２６】
0003772095.tif 000015
【００７９】
の化合物からＺＯＨを除去することよりなり、上記式中、Ｙ及びＺは前記に定義したものを表す。
【００８０】
本発明のもう１つの特徴である、式（１３）の化合物の特殊な有用性は、これらは以下の反応式：
【００８１】
【化２７】
0003772095.tif 000016
【００８２】
に基づき、相応するシス−異性体又は相応するシス／トランス−混合物から式（１）の化合物のトランス−異性体の合成を可能にすることであり、上記式中、
Ｒ′はＺに関して前記に定義した基の任意のものであり、かつ
Ｙは前記に定義したものを表す。
【００８３】
Ｚが−Ｈである式（１）の化合物のためには、該方法は式（１）の化合物を液状媒体中で脱水触媒の存在下に脱水することにより実施することができる。上記液状媒体は有利には有機液体、より有利には芳香族炭化水素、例えばトルエン又はキシレンである。
【００８４】
適当な脱水触媒は、スルホン酸、有利には芳香族スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸である。この方法は、有利には２０〜１５０℃、より有利には５０〜１５０℃の温度で、特に液状媒体の沸点で実施する。該反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。触媒を除去するために洗浄した後に、生成物を液状媒体の蒸発により単離し、結晶化、溶剤抽出又はクロマトグラフィーのような通常の任意の手段により精製する。
【００８５】
Ｚが例えば−ＳＯＯＲ３，−（ＣＯ）ＯＲ３，−ＣＯＲ３又は−ＰＯ（ＯＲ３）２である式（１）の化合物のためには、この方法は、塩基と液状媒体中で反応させることにより式（１）の化合物からそれぞＨＯＳＯ２Ｒ３，ＨＯ（ＣＯ）ＯＲ３，ＨＯＣＯＲ３又はＨＯＰＯ（ＯＲ３）２を排除することにより実施することができる。好適な塩基は、有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、金属アルコキシド、有利にはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド又はカリウムＴ−ブトキシド又は無機塩基、例えば炭酸ナトリウムである。液状媒体は、有利には有機液体、より有利にはハロカーボン、例えばジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばトルエン又は無水双極性中性液体、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この方法は、場合により相転移触媒の存在下に実施することができる。好適な相転移触媒は、アルキルアンモニウムハリド、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド及びテトラメチルアンモニウムブロミド又はクロリドである。この方法は、有利には２０〜２００℃、より有利には３０〜１００℃の温度で実施する。該反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。残留塩基を分離するための処理後に、生成物は液状媒体の蒸発により単離しかつ前記のようにして精製することができる。
【００８６】
前記方法による式（１）の個々のエナンチオマーからのＺＯＨの除去により、式（１３）の単一の光学異性体が生成する。
【００８７】
Ｚが−Ｈである式（１）の化合物において、４−ヒドロキシ基は、相応するスルホニルクロリド、例えば４−トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドとピリジンの存在下に反応させることによりスルホネートエステルに転化することができる。
【００８８】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（３）：
【００８９】
【化２８】
0003772095.tif 000017
【００９０】
［式中、
Ｙは−ＣＮ，−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｎ３，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２又は−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−により置換されたヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３及びＸ−は前記に定義したものを表し、かつ
Ｚは前記に定義したものを表す］のピラン−２−オンの製造方法が提供され、該方法は、式（４）：
【００９１】
【化２９】
0003772095.tif 000018
【００９２】
［式中、
Ｙ１はハロゲンにより置換されたヒドロカルビルであり、かつ
Ｚは前記に定義したものを表す］のピラン−２−オンを式：
ＭＱ
［式中、
Ｍは−Ｈ又は金属であり、かつ
Ｑは−ＣＮ，−Ｎ３，−ＯＲ，−ＳＲ，−ＣＳ３であり、上記式中、Ｒは前記に定義したものを表す、又はＭＱはＰ（ＯＲ３）３，（Ｒ３）２ＰＯＲ３又はＰ（Ｒ３）３であり、上記式中、Ｒ３は前記に定義したものを表す］の化合物と反応させることよりなる。
【００９３】
式（４）のピラン−２−オンにおいて、Ｙ１は有利にはＣ１〜３−ヒドロカルビル、特にＣ１〜２−アルキル又はＣ２〜３−アルケニルであり、かつ有利には−Ｃｌ，−Ｂｒ又は−Ｉ、特に−Ｂｒにより置換されている。
【００９４】
Ｙが−ＯＨにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）のピラン−２−オンを液状媒体中で加水分解することにより形成することができる。該液状媒体は、有利には水性である、即ちＭＱは水酸化ナトリウムのような無機塩基を含有するＨ２Ｏである。式（４）のピラン−２−オンの、Ｙが−ＯＨにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンへの転化は、式（３）のピラン−２−オンを硝酸銀で水性又はアルコール性媒体中で処理することにより実施することもできる。Ｙが−ＯＲで置換されたヒドロカルビルでありかつＲが場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたフェニルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）のピラン−２−オンを化合物ＲＯＨと無機塩基、例えば水酸化カリウムの存在下に無水条件下で反応させることにより製造することができる。
【００９５】
式（４）の化合物においては、有利にはＹは−ＣＮ，−Ｎ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＳＣＨ２Ｐｈ，−ＳＨ，−ＯＨ，−ＰＯ（ＯＰｈ）２，−ＰＯ（ＯＥｔ）２，−ＰＯ（Ｐｈ）２，−ＰＰｈ３＋Ｂｒ−又は−Ｐ（ＣＨ２Ｐｈ）３＋Ｂｒ−である。
【００９６】
Ｍは有利には−Ｈ，Ｌｉ，Ｎａ又はＫであり、Ｑは有利には−ＣＮ，−Ｎ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＳＣＨ２Ｐｈ，−ＣＳ３又は−ＯＨであるか、又はＭＱは有利にはＰ（ＯＰｈ）３，Ｐ（ＯＥｔ）３，Ｐｈ２Ｐ（ＯＰｈ），ＰＰｈ３又はＰ（ＣＨ２Ｐｈ）３である。これらの方法は、有利には２５〜１５０℃、より有利には４０〜１００℃の温度で実施し、かつ液状媒体の還流温度で実施するのが好ましい。該方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、液状媒体を蒸発させることにより単離し、溶剤抽出、カラムクロマトグラフィー及び結晶化のような通常の方法により精製することができる。
【００９７】
Ｙが−ＣＮにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）のピラン−２−オンを液状媒体中でシアニドでシアン化することにより製造することができる。該液状媒体は、有利には（ａ）有機液体、特に芳香族炭化水素、例えばトルエン又はアルカノール、例えばエタノール又はメタノール、又は（ｂ）水、又は（ｃ）双極性中性溶剤、例えばジメチルホルムアミドである。
【００９８】
液状媒体の混合物を使用することもでき、かつ部分的又は実質的に混和不能である２種類の液状媒体の混合物を使用する場合には、相転移触媒を使用することもできる。適当な相転移触媒は、テトラアルキルアンモニウムハロリド、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドである。シアニドが実質的に不溶性である液状媒体を使用する場合には、相転移触媒を使用することもできる。該シアニドは、有利には無機シアニド、例えばナトリウム又はカリウム−シアニドである。シアン化のための特に有利な液状媒体は、（ａ）水性シアン化カリウム、トルエン及び相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物、又は（ｂ）シアン化ナトリウム、エタノール及び水の混合物、又は（ｃ）シアン化ナトリウムとメタノールの混合物、又は（ｄ）シアン化ナトリウムと無水ジメチルホルムアミドの混合物である。この方法は、有利には０〜１００℃、より有利には１０〜４０℃の温度で実施する。該方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、濾過により固体を除去した後に、液状媒体を蒸発させて残留物を残すことにより単離することができる。該残留物は水と混和不能な有機液体、有利にはハロアルカン、例えばジクロロメタン、ケトン、例えばメチルイソブチルケトン、又はエステル、例えばエチルアセテートに溶かし、残留無機物質を除去するために水で洗浄することができる。水から有機相を分離し、有機液体を蒸発させることにより、Ｙが−ＣＮにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンが得られ、該ピラン−２−オンは結晶化又はカラムクロマトグラフィーのような任意の手段により精製することができる。
【００９９】
Ｙが−ＣＮにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、酸性媒体、有利には水性酸、例えば硫酸、酢酸又は臭化水素酸水溶液中で０〜１２０℃の温度で加水分解することにより、Ｙが−ＣＯＮＨ２により置換されたヒドロカルビルである相応する式（３）のピラン−２−オンに転化することができる。
【０１００】
Ｙが−ＣＮにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、比較的強力な条件下で、即ち強酸性溶液及び／又は高温で加水分解することにより、Ｙが−ＣＯＯＨにより置換されたヒドロカルビルである相応する式（３）のピラン−２−オンに転化することができる。
【０１０１】
Ｙが−ＣＯＯＨにより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、温和な脱水剤の存在下に液状媒体中で式：
（Ｒ３）２ＮＨ
［式中、Ｒ３は前記に定義したものを表す］のアミンと反応させことにより転化することができる。上記の温和な脱水剤は、有利にはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドであり、かつ液状媒体は有利にはハロアルカン、例えばテトラクロロ−，トリクロロ−又はジクロロメタン、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、又はアルキルシアニド、例えばアセトニトリルである。この反応は、有利には−２０〜５０℃、より有利には−１０〜２５℃の温度で実施する。
【０１０２】
Ｙが−ＳＲより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）のピラン−２−オンを式：ＭＳＲの化合物と液状媒体中で反応させることにより製造することができる。該液状媒体は、有利には有機液体、より有利にはアルカノール、例えばエタノール又はメタノールである。該液状媒体は、有利には使用前に例えば不活性ガス、例えばアルゴン又は窒素でパージングすることにより脱酸素化する。上記式：ＭＳＲの化合物は、有利にはアルキルメルカプチド、例えばナトリウムメチルメルカプチド、ナトリウムプロピルメルカプチド又はカリウムエチルメルカプチドであるか、又はチオフェネート、例えばナトリウム又はカリウムチオフェネートである。該アルキルメルカプチドは、メタノール中のナトリウムメトキシドを相応するメチルメルカプタンに添加することにより製造することができ、同様にチオフェネートは、エタノール中のナトリウムエトキシドをチオフェノールに添加することにより製造することができる。この反応は、有利には０〜８０℃、より有利には１０〜３０℃の温度で実施する。該反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、液状媒体を蒸発させてかつハロゲン化カリウム又はナトリウムを除去するために濾過又はイオン交換することにより単離することができる。該生成物は、カラムクロマトグラフィー又は結晶化のような通常の任意の手段により精製することができる。
【０１０３】
Ｙが−ＳＨより置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）の化合物を液状媒体中でチオール化することにより製造することができる。該液状媒体は、有利には水又は有機液体、特にアルカノール、例えばエタノール又はメタノール、又はより有利にはアルカノールと水の混合物である。該液状媒体は、有利には使用前に例えば不活性ガス、例えばヘリウムでパージングすることにより脱酸素化する。上記チオール化剤は、有利にはトリチオ炭酸ナトリウムである。この方法は、有利には−２０〜６０℃、より有利には−５〜２０℃の温度で実施する。この方法は、有利には不活性ガス雰囲気下で実施する。適当な不活性ガスは、アルゴン、ヘリウム及び窒素である。該反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、反応混合物を酸性化し、引き続きエーテル抽出し、エーテル蒸発させ、かつ残留物の減圧下でのカラム蒸留、クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の任意の手段により精製することができるが、但しこの場合、酸素を排除し、それにより生成物の酸化を防止するよう配慮すべきである。
【０１０４】
Ｙが−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２又は−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−により置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、式（４）の化合物をそれぞれ式：Ｐ（ＯＲ３）３のホスフィット、又は式：−（Ｒ３）２ＰＯＲ３のホスフィン又は−Ｐ（Ｒ３）３と液状媒体、有利には有機液状媒体、より有利には芳香族炭化水素、例えばトルエン中で５０〜１５０℃、より有利には８０〜１２０℃の温度で反応させることにより製造することができる、但し上記式中、Ｘ及びそれぞれのＲ３は前記に定義したものを表す。
【０１０５】
Ｙが−ＯＺ１により置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、相応するヒロドキシ化合物を式：Ｚ１Ｃｌの化合物と反応させることにより製造することができる。上記式中、Ｚ１は前記に定義したものを表す、但し、ＮＯ２及びテトラヒドロピラン−２−イルを除く。
【０１０６】
Ｙが−ＯＺ１（該Ｚ１はＮＯ２である）により置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、Ｚ１がメシルである相応する化合物と硝酸テトラアルキルアンモニウムとを反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
Ｙが−ＯＺ１（該Ｚ１はテトラヒドロピラン−２−イルである）により置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、Ｚ１がヒドロキシである相応する化合物とジヒドロピランとを反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
ヒドロキシル基を保護するための反応に関するより以上の詳細は、T.W. Greene 及びP.G.M. Wuts著“Protective Groups in Organic Systhesis”，第２版（１９９１）、Wiley & Sons出版に記載されている。
【０１０９】
Ｙが−ＣＮ，−ＯＲ，−ＣＯＮ（Ｒ）２，−ＳＲ，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２又は−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−（これらの式中、それぞれのＲ及びＲ３は前記に定義したものを表す）により置換されたヒドロカルビルである式（３）のピラン−２−オンは、前記の条件下で相応するジヒドロピラン−２−オン又はテトラヒドロピラン−２−オンに還元することができる。
【０１１０】
Ｚが−Ｈである式（３）のピラン−２−オンは、また、式：ＹＣＯＣｌ（該式中、Ｙは前記に定義したものを表す）の酸塩化物を２等量のケテンと反応させることにより製造することができる。この反応において、中間体の置換されたジオキソペンタン酸クロリドが形成され、該生成物は式（３）の化合物を形成するために環化される。
【０１１１】
Ｚが−Ｈである式（３）のピラン−２−オンは、また、式：ＹＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（該式中、Ｙは前記に定義したものを表す）のベータ−ケトエステル２等量を液状媒体、例えばクロロホルム中で五塩化燐の存在下に自己縮合させ（Izv.Akad. Nauk. SSR, Ser, Khim.（１９８２）  １６５７参照）、引き続き３位から−ＣＯＹ基を除去するために脱アシル化することにより製造することができる。
【０１１２】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（４）：
【０１１３】
【化３０】
0003772095.tif 000019
【０１１４】
のピラン−２−オンの製造方法が提供され、該方法は、式（５）：
【０１１５】
【化３１】
0003772095.tif 000020
【０１１６】
のピラン−２−オンから基Ｗを除去することよりなり、上記式中、
Ｗは−ＣＯＴであり、該式中、Ｔは場合により置換された炭化水素基−ＣＸ３，−ＣＨＸ２，−ＣＨ２Ｘであり、該式中、Ｘはハロゲンであり、かつ
Ｙ１及びＺは前記に定義したものを表す。
【０１１７】
式（５）のピラン−２−オンにおいて、Ｗは有利には−ＣＯＣ１〜２−アルキル又は−ＣＯＣ２−アルケニルであり、これらのそれぞれは場合によりハロゲン、−ＣＮ，−ＯＲ６又は−ＳＲ６によって置換されていてもよく、上記式中、−Ｈ，Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜１２−アルケニル又はフェニルであり、Ｗはより有利には−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２Ｃｌ，−ＣＯＣＨ２Ｂｒ，−ＣＯＣＨＢｒ２又は−ＣＯＣＨＣｌ２であり、かつＹ１は有利には−Ｂｒで置換されたヒドロカルビルである。
【０１１８】
この方法は、式（５）のピラン−２−オンを液状媒体中で酸の存在下に加熱することにより実施することができる。該酸は有利には無機酸、より有利にはＨ２ＳＯ４である。この方法は、有利には５０〜２００℃、より有利には８０〜１５０℃、特に８０〜１３５℃の温度で実施する。該方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、反応混合物を中性化し、溶剤で抽出し、かつ溶剤を蒸発させることにより単離することができる。生成物は蒸留又は結晶化のような通常の任意の手段により精製することができる。
【０１１９】
Ｗの除去は、好ましくは本方法全体の任意の段階で実施することができる、即ち式（３）又は（４）又は以下の（６）のピラン−２−オンが３位に基Ｗを有している場合には、これは前記に示したと類似した条件下で除去することができる。
【０１２０】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（５）：
【０１２１】
【化３２】
0003772095.tif 000021
【０１２２】
のピラン−２−オンの製造方法が提供され、該方法は、式（６）：
【０１２３】
【化３３】
0003772095.tif 000022
【０１２４】
のピラン−２−オンをハロゲン化することよりなり、上記式中、
Ｙ１，Ｗ及びＺは前記に定義したものを表し、かつ
Ｙ２は非置換ヒドロカルビルを表す。
【０１２５】
式（６）のピラン−２−オンにおいて、Ｙ２は有利にはＣ１〜３−ヒドロカルビル、より有利にはＣ１〜２−アルキル又はＣ２〜３−アルケニル、特にメチルであり、かつＷは有利には−ＣＯＣＨ３である。
【０１２６】
式（６）のピラン−２−オンのハロゲン化は、液状媒体中でハロゲン化剤を用いて、場合により紫外線の存在下にかつ有利には遊離基開始剤、例えば有機ペルオキシドの存在下に実施することができる。
【０１２７】
上記液状媒体は、有利には、それ自体反応条件下でハロゲン化作用を受けないか、又は既に完全にハロゲン化された有機液体である。該有機液体は、有利にはハロアルカン、例えばテトラクロロメタン又はヘキサクロロエタンである。ハロゲン化剤は、有利には塩素化のためにはＮ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−クロロスクシンイミド、臭素化のためにはＮ−ブロモスクシンイミドである。
【０１２８】
遊離基開始剤は、有利には芳香族ペルオキシド、例えばベンゾイルペルオキシド、又は脂肪族ペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。
【０１２９】
この方法は、有利には０〜１００℃、より有利には３０〜８０℃の温度で実施する。該反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで継続する。生成物は、液状媒体を蒸発させかつ溶剤抽出、蒸留又はカラムクロマトグラフィーのような通常の任意の手段により精製することができる。
【０１３０】
Ｘが−Ｉである式（５）のピラン−２−オンは、Ｘが−Ｂｒである式（５）のピラン−２−オンを液状媒体中で沃素化物を用いて場合により相転移触媒の存在下にハロゲン交換することにより製造することができる。該相転移触媒は、有利にはテトラアルキルアンモニウムハリド、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドである。液状媒体は、有利には有機液体、より有利にはケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン、又は低級アルカノール、例えばエタノール又はイソプロパノールである。上記沃化物は、有利には無機沃化物、例えば沃素化カリウム又は沃化ナトリウムである。この方法は、本発明のもう１つの態様を構成する。
【０１３１】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（１）：
【０１３２】
【化３４】
0003772095.tif 000023
【０１３３】
［Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−Ｆ，−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す］の分割された異性体、但し化合物：
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−アセチルオキシ−６−アセチルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オンを除く。
【０１３４】
式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンの有利なサブグープは、
Ｚが−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＯＲ３，−ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３であり、これらの式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、かつ
Ｙが−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨＣｌ２，−ＣＨＢｒ２，−ＣＢｒ３，−ＣＣｌ３，−ＣＨ２ＯＲ（該式中、Ｒは−Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルである）、−Ｃ２Ｈ４Ｎ３，−Ｃ２Ｈ２ＳＲ３，−ＣＨ２Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ３）２（該式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルでありかつＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩである）、及び−ＣＨ２ＯＺ１（該式中、Ｚ１は−Ｈ，−ＳｉＰｈ２Ｂｕｔ，−ＳｉＭｅ２Ｂｕｔ，−Ｓｉ（ｉＰｒ）３，テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、−ＳｉＭｅ３，−ＳｉＥｔ３及び−ＳｉＰｈ３である）であるものである。
【０１３５】
式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンのもう１つの有利なサブグループは、
Ｚが−Ｈ，−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＯＲ３，−ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３であり、これらの式中、それぞれのＲ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、かつ
Ｙが−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨＣｌ２，−ＣＨＢｒ２，−ＣＢｒ３，−ＣＣｌ３，−Ｃ２Ｈ４Ｎ３，−Ｃ２Ｈ２ＳＲ３，−ＣＨ２Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２（該式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルでありかつＸは−Ｃｌ，−Ｂｒ又は−Ｉである）、及び−ＣＨ２ＯＲ（該式中、ＲはＣ１〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルである）、及び−ＣＨ２ＯＺ１（該式中、Ｚ１は−ＳｉＢｕｔＭｅ２である）であるものである。
【０１３６】
式（１）の特に有利なテトラヒドロピラン−２−オンは、Ｚが−Ｈ，−ＣＯＲ３（該式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）、Ｙが−ＣＨ２ＯＳｉＢｕｔＭｅ２，−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２Ｂｒ，−Ｃ２Ｈ４Ｎ３，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２Ｉであるものである。
【０１３７】
式（１）の有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体は、式（７）：
【０１３８】
【化３５】
0003772095.tif 000024
【０１３９】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ，−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す］を有するもの、但し化合物：
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−アセチルオキシ−６−アセチルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オンを除く。
【０１４０】
式（１）の別の有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体は、式（８）：
【０１４１】
【化３６】
0003772095.tif 000025
【０１４２】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ，−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す］を有するもの、但し化合物：
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−トシルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オンを除く。
【０１４３】
式（１）の別の有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体は、式（９）：
【０１４４】
【化３７】
0003772095.tif 000026
【０１４５】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ，−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す］を有するもの、但し化合物：
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オンを除く。
【０１４６】
式（１）の別の有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体は、式（１０）：
【０１４７】
【化３８】
0003772095.tif 000027
【０１４８】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ，−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルであり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す］を有するもの、但し化合物：
（４Ｓ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−６−ヨードメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、
（４Ｓ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン
を除く。
【０１４９】
更に、式（７），（８），（９）及び（１０）の化合物の有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オンは、Ｚが−Ｈ，−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３であり、上記式中、Ｒ３は互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、かつＹが−ＣＮ，−Ｂｒ，−Ｆ、アジド、−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２及び−ＯＺ１により置換されたＣ１〜３−ヒドロカルビルであるものであり、上記式中、Ｒ３は互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、かつＺ１はテトラヒドロ−２−イル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、トリアリールメチル、−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＯＲ３，−ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３であり、上記式中、それぞれのＲ３は互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルであるものである。
【０１５０】
式（７），（８），（９）及び（１０）の化合物の更に有利な分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体は、Ｚが−ＮＯ２，−ＣＯＲ３，−ＰＯ（ＯＲ３）２，ＳＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ３（該式中、Ｒ３は互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルである）、及びＹが場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、ＲはＨ，Ｃ１〜４−アルキル又はフェニルであり、Ｒ３は互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジル、及びＺ１はテトラヒドロピラン−２−イル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェニルアルキル、トリアリールメチル、−ＮＯ２，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＳＯＯＲ３，−ＣＯＯＲ３及びＳｉ（Ｒ３）３であり、上記式中、Ｒ３が互いに無関係にＣ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルである）により置換されたＣ１〜３−ヒドロカルビルであるものである。
【０１５１】
式（１）の化合物は、ピラン環の４又は６位の炭素原子に少なくとも２つの掌性中心を有し、任意の化合物における異性体の組み合わせは使用される調製法により決定される。
【０１５２】
付加的な掌性中心は、Ｙ及びＺも掌性中心を含有する式（１）の化合物化合物中に存在することができ、かつこのような付加的掌性中心は混合物中の別の異性体の可能性を提供する。
【０１５３】
式（１）の化合物は、２種類のラセミ体として存在することができ、その１種のラセミ体は、ＹとＺがラセミ体中のそれぞれにおいて同じものである式（７）の化合物と式（１０）の化合物の混合物であり、他方のラセミ体は、ＹとＺがそれぞれにおいて同じものである式（８）の化合物と式（９）の化合物の混合物である。
【０１５４】
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明のもう１つの特徴によれば、Ｚが−Ｈ、又は酵素の影響下に試薬との反応を可能にする保護基であり、かつＹが場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１はトランス（±）４−アセチルオキシ−６−アセチルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン以外の前記に定義したものを表す）により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルである式（７）及び（１０）の化合物のラセミ体が提供される。
【０１５５】
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明のもう１つの特徴によれば、Ｚが−Ｈ、又は酵素の影響下に試薬との反応を可能にする保護基であり、かつＹが場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１はシス（±）４−アセチルオキシ−６−アセチルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン以外の前記に定義したものを表す）により置換されたＣ１〜Ｃ３−ヒドロカルビルである式（８）及び（９）の化合物のラセミ体が提供される。
【０１５６】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（２）：
【０１５７】
【化３９】
0003772095.tif 000028
【０１５８】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたヒドロカルビル基である、但しＺは、Ｙが−ＣＨ３である場合には−Ｈでない］の分割されたジヒドロピラン−２−オンが提供される。
【０１５９】
式（２）の有利な分割されたジヒドロピラン−２−オンは、式（１１）：
【０１６０】
【化４０】
0003772095.tif 000029
【０１６１】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたドロカルビルである、但しＺは、Ｙが−ＣＨ３である場合には−Ｈでない］を有する。
【０１６２】
式（２）の有利な分割されたジヒドロピラン−２−オンは、式（１２）：
【０１６３】
【化４１】
0003772095.tif 000030
【０１６４】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたドロカルビルである、但しＺは、Ｙが−ＣＨ３Ｏベンジル又は−ＣＨ３である場合には−Ｈでない］を有する。
【０１６５】
本発明のもう１つの特徴によれば、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、かつＹが場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたドロカルビル基である、但しＺは、Ｙが−ＣＨ３Ｏベンジル又は−ＣＨ３である場合には−Ｈでない式（２）のジヒドロピラン−２−オンのラセミ体が提供される。
【０１６６】
式（２）のラセミ及び分割されたジヒドロピラン−２−オン及び分割されたジヒドロピラン−２−オンの有利なサブグループは、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、かつＹが場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたＣ１〜３−ヒドロカルビル基であるものである式（１１）及び式（１２）を有する。
【０１６７】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（３）：
【０１６８】
【化４２】
0003772095.tif 000031
【０１６９】
［式中、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｙは場合により−ＣＮ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｆ、−Ｉ，アジド、−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＰＯ（Ｒ３）２，−ＰＯ（ＯＲ３）及び−ＯＺ１（該式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表す）により置換されたＣ１〜３−ヒドロカルビル基である、但しＺは−ＣＨ３でなく、又はＺは、Ｙが−ＣＨ３Ｂｒ，−ＣＣｌ３，−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである場合には、−Ｈでなく、又はＺが−Ｈ，−ＣＯＣＨ３又は−ＣＯＢｕである場合には−Ｈでない］のピラン−２−オンが提供される。
【０１７０】
式（３）のピラン−２−オンの有利なサブグループは、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、かつＹが−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２ＯＲ，−ＣＨ２ＳＲ，−ＣＨ２Ｐ（Ｒ３）３＋Ｘ−，−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ３）２，−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ３）２及び−ＣＨ２ＯＺ１であり、上記式中、Ｒ，Ｒ３，Ｘ及びＺ１は前記に定義したものを表すものである。
【０１７１】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（４）：
【０１７２】
【化４３】
0003772095.tif 000032
【０１７３】
［式中、
Ｙ１はハロゲンで置換されたヒドロカルビルであり、
Ｚは−Ｈ又は保護基である、但しＺが−Ｈである場合には、Ｙ１は−ＣＨ２でない］のピラン−２−オンである。
【０１７４】
式（４）のピラン−２−オンの有利なサブグループは、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、かつＹ１が−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｉ，−（ＣＨ２）２Ｂｒ，−（ＣＨ２）２Ｃｌ，−（ＣＨ２）２Ｂｒであるものである。
【０１７５】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（５）：
【０１７６】
【化４４】
0003772095.tif 000033
【０１７７】
［式中、
Ｙ１はハロゲンで置換されたヒドロカルビルであり、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｗは−ＣＯＴ（該式中、Ｔは場合により置換された炭化水素基である）、−ＣＸ３，−ＣＨＸ２，又は−ＣＨ２Ｘ（該式中、Ｘはハロゲンである）である、但しＺが−Ｈである場合には、Ｙ１は−ＣＨ２ＢｒでなくかつＷは−ＣＯＣＨ３でない］のピラン−２−オンが提供される。
【０１７８】
式（５）の化合物の有利なサブグループは、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、Ｙ１が−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｉ，−（ＣＨ２）２Ｂｒ，−（ＣＨ２）２Ｃｌ又は−（ＣＨ２）２Ｉであり、かつＷが−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２Ｃｌ，−ＣＯＣＨ２Ｂｒであるものである。
【０１７９】
本発明のもう１つの特徴によれば、式（６）：
【０１８０】
【化４５】
0003772095.tif 000034
【０１８１】
［式中、
Ｙ２は非置換のヒドロカルビルであり、
Ｚは−Ｈ又は保護基であり、かつ
Ｗは−ＣＯＴ（該式中、Ｔは場合により置換された炭化水素基である）、−ＣＸ３，−ＣＨＸ２，又は−ＣＨ２Ｘ（該式中、Ｘはハロゲンである）である、但しＺが−Ｈである場合には、Ｙ２は−ＣＨ３でなくかつＷは−ＣＯＣＨ３でない］のピラン−２−オンが提供される。
【０１８２】
式（６）の化合物の有利なサブグループは、Ｚが−Ｈ又は保護基であり、Ｙが−ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５であり、かつＷが−ＣＯＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＯＣＨ２Ｂｒであるものである。
【０１８３】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
【０１８４】
例１
【０１８５】
【化４６】
0003772095.tif 000035
【０１８６】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１８７】
保存中に大気から集めた平衡な量の水を含有するテトラヒドロフラン（BDH）３ｃｍ３を、２５ｃｍ３ひねり栓フラスコ中の酢酸ビニル（Aldrich）６ｃｍ３に溶かし、かつテトラヒドロフラン中のラセミ体のトランス化合物（ｉ）の０．３８４Ｍ溶液１ｃｍ３を加えた。この溶液にクロモバクテリウム・ビスコスム・リパーゼ（Biocatalysts）の凍結乾燥した粉末５０ｍｇを加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで振動させ、かつ８時間で４０℃に加熱した。この時点で毛細管のＧＣ分析により化合物（ｉ）のはじめの量の約５０％のみが残留し、残りはすでに当量の化合物（iii）に転化していた。引き続き反応混合物を濾紙を通過させ、かつ減圧下で回転蒸発機で揮発性の液体を除去することにより酵素を反応混合物から濾過した。
【０１８８】
分解したアルコール、化合物（ii）をエステル、化合物（iii）から、ジクロロメタン／酢酸エチル９０：１０、引き続き酢酸エチル／ジクロロメタン５０：５０の混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）により分離した。適当なフラクションを合わせ、かつ溶剤を真空中で回転蒸発機で除去した。分解したアルコール、化合物（２）はシクロデキストリンＢ−２３６−Ｍ．１９固定相（ＳＧＥ社）を使用した毛細管ガスクロマトグラフィーにより＞９５％ｅ．ｅ．であることが判明した。化学的純度は９５％であり、出発物質に対して４０％の収率を示した。
【０１８９】
化合物（２）を１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ及び質量分析法及び相当する３，４−脱水生成物の旋光により特性化した。
【０１９０】
例２
【０１９１】
【化４７】
0003772095.tif 000036
【０１９２】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１９３】
燐酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、３０ｃｍ３）ｐＨ７．０及びｎ−ヘキサン（１５ｃｍ３）を含有する撹拌した２相溶液に、２８℃で自動滴定器中で（±）４−アセトキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（０．２４ｇ）の６０：４０シス：トランス混合物を溶かした。平衡時間１３分後、シュードモナス・フルオレセンス・リパーゼ粉末（０．２ｇ、Biocatalysts）を加え、かつ溶解した。溶液のｐＨを１００ｍＭ水酸化ナトリウムの自動的添加により７．０に維持し、添加した水酸化ナトリウムの量を監視される反応の経過による時間の関数として記録した。４ｃｍ３サンプルを３６分、７２分及び１５０分で取り出し、かつこれらをガスクロマトグラフィーにより分析した。
【０１９４】
１５０分で、水酸化ナトリウムの添加がもはや認められなかったので反応が終了したとみなした。減圧下でヘキサン溶剤を蒸発させ、引き続き反応生成物を水層から当量の酢酸エチルで３回抽出することにより反応混合物を後処理した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空で蒸留し、混合したアルコール及びアセトキシ生成物の収率７０％が得られた。キラルガスクロマトグラフィー分析により、アセトキシ化合物（ｖ）＞９０％ｅ．ｅ．及びアルコール化合物（ｖｉ）＞８０％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０１９５】
例３
【０１９６】
【化４８】
0003772095.tif 000037
【０１９７】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１９８】
３：１の比の、２つのシス及びトランスラセミ体の混合物である化合物（ｉ）（１８．２４９ｇ、０．０７モル）をテトラヒドロフラン（４００ｃｍ３）（乾燥処理を実施せずに使用した）に溶かし、酢酸ビニル（８００ｃｍ３）を加え、かつ溶液を４０℃に維持した。混合物を撹拌しながらクロモバクテリウム・ビスコスム・リパーゼ（２．７４ｇ、Biocatalysts）を加えることにより反応を開始した。反応混合物を６×２５０ｃｍ３フラスコに分配し、それぞれを栓で封鎖し、更に４０℃で１５０時間オービタルシェーカーに配置した。反応中にアリコート０．５ｃｍ３を５時間の間隔で取り、かつ周知の量のペンタデカン国際規格を含有するテトラヒドロフランで１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量分析した。
【０１９９】
サンプルを０．２μｍミリポアーのフィルタを通過させ、酵素を除去し、かつ３０ｍ×０．２５μｍ  ＤＢ５  毛細管カラム（J and W Lim．）を装填したPerkin Elmer  ８５００シリーズガスクロマトグラフに注入し、ここで両方の出発物質及び生成物、シス及びトランス異性体を分離した。この分析の結果を反応を継続できる時間の関数としてグラフにプロットした。シスエナンチオマーがトランスエナンチオマーより速い速度でエステル化され、かつラセミトランスの５０％のみがエステル化されたことが判明した。反応終了時に溶液を濾紙を通過させて濾過することにより酵素を除去した。揮発性の溶剤を回転乾燥機上で真空蒸留により除去し、黄色の油状物が得られた。黄色の油状物を溶離剤としてジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物を使用しでシリカ上でクロマトグラフィー処理し、アルコール（ii）１．８２ｇ、８０％が得られ、これはキラルＧＣにより＞９５％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０２００】
全部で１４．８４ｇの３種類の異性体（iii）、（vii）及び（viii）を回収した。
【０２０１】
例４
【０２０２】
【化４９】
0003772095.tif 000038
【０２０３】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２０４】
それぞれ６：９４の比の、２つのシス及びトランスラセミ体の混合物である化合物（ｉ）（５．０ｇ、０．０１９２モル）を乾燥工程を実施せずに使用したテトラヒドロフラン（１７０ｃｍ３）に溶かした。この混合物に酢酸ビニル（３４０ｃｍ３）を加え、かつ溶液を１ｌひねり栓フラスコ中で４０℃に加温した。混合物を撹拌しながらシュードモナス・フルオレセンス・リパーゼ（３ｇ、Biocatalysts）を加えることにより反応を開始した。反応混合物を４０℃で１６８時間オービタルシェーカーに配置した。反応中にアリコート０．５ｃｍ３を５時間の間隔で取り、かつ周知の量のペンタデカン国際規格を含有するテトラヒドロフランで１：１に希釈し、サンプルを０．２２μｍミリポアーフィルタを通過させ、酵素を除去し、かつ３０ｍ×０．２５μｍ  ＤＢ５  毛細管カラム（J and W社）を装填したPerkin Elmer  ８５００シリーズガスクロマトグラフに注入することにより反応生成物を定量分析した。この方法を使用して反応の範囲を決定し、従って反応の終了点を確定した。反応の終了時に、溶液を濾紙を通過させて濾過することにより酵素を除去した。揮発性の液体を回転蒸発機上で真空蒸留により除去し、黄色の油状物が得られた。黄色の油状物を溶離剤としてジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物を使用してシリカＣ６０上でクロマトグラフィー処理し、溶解したアルコール（１）の理論的収率１．８ｇ、７６％が得られた。アルコール（ii）はキラルシフト反応剤（EuropiumトリスＤ，Ｄ−ジカンホリルメタネート）を使用したハイフィールドＮＭＲにより９９．４％ｅ．ｅ．であることが示された。
【０２０５】
例５
【０２０６】
【化５０】
0003772095.tif 000039
【０２０７】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２０８】
それぞれ７３：２７の比の、シス及びトランスラセミ体の混合物である化合物（ｉ）（０．１ｇ、３．８４６×１０−４モル）を乾燥工程を実施せずに使用したテトラヒドロフラン（３ｃｍ３）に溶かした。この溶液に酢酸ビニル（６ｃｍ３）を加え、かつ溶液を２５ｃｍ３ひねり栓フラスコ中で４０℃に加温した。混合物を撹拌しながらリポプロテイン・リパーゼ（１２．５ｍｇ、Boehringer Manheim GmbH）を加えることにより反応を開始した。反応混合物を４０℃で２４時間オービタルシェーカーに配置した。反応の終了時に酵素を濾過により除去し、減圧下で回転蒸発機を使用して揮発性の溶剤を除去した。得られた油状物を、シクロデキストリンＢ−２３６−Ｍ．１９固定相（SGE Ltd）を使用したキラルガスクロマトグラフィーにより分析した。アルコール（ii）生成物は＞９５％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０２０９】
例６
【０２１０】
【化５１】
0003772095.tif 000040
【０２１１】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２１２】
それぞれ７３：２７の比の、シス及びトランスラセミ体の混合物である化合物（ｉ）（０．１ｇ、３．８４６×１０−４モル）を乾燥工程を実施せずに使用したトルエン（３ｃｍ３）に溶かした。この溶液に酢酸ビニル（６ｃｍ３）を加え、かつ溶液を２５ｃｍ３ひねり栓フラスコ中で６０℃に加温した。ポリマー担体のリパーゼ・リポツィームＩＭ６０（Novo Industrie）４００ｍｇを加えることにより反応を開始した。
【０２１３】
反応混合物を６０℃で２４時間オービタルシェーカーに配置した。反応の終了時に酵素を濾過により除去し、かつ減圧下で回転蒸発機を使用して揮発性の溶剤を除去した。シクロデキストリンＢ−２３６−Ｍ．１９固定相（SGE Ltd）を使用したキラルガスクロマトグラフィーにより得られた油状物を分析した。アルコール生成物（ii）は４４％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０２１４】
例７
【０２１５】
【化５２】
0003772095.tif 000041
【０２１６】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２１７】
燐酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、３０ｃｍ３）ｐＨ６．９５をＮａＯＨ溶液を含有するｐＨ滴定計を装填した、撹拌しかつ温度調節したフラスコ１００ｃｍ３中のヘキサデカン（１５ｃｍ３）の溶液に加えた。滴定計をＮａＯＨ溶液の添加によりフラスコ中のｐＨを７．０に維持するようにセットした。ラセミ化合物（iv）１３６ｍｇをフラスコに加え、反応媒体中の０．０１Ｍ溶液が得られた。この媒体を４０℃に加温し、クロモバクテリウム・ビスコスム・リパーゼ（Biocatalysts ５０ｍｇを加え、かつ０．１ＭＮａＯＨの吸収を記録した。反応が変換率５０％に近づいたとき、すなわちラセミ化合物（iv）のほぼ５０％が加水分解した際に、ＮａＯＨの吸収が緩慢になり、理論的吸収の５０％で反応を中断させた。化合物（ｖ）及び化合物（vi）を含有する反応媒体は例１に記載のカラムクロマトグラフィー法により分離可能である。
【０２１８】
例８
【０２１９】
【化５３】
0003772095.tif 000042
【０２２０】
上記式中、Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２２１】
化合物（ix）（２３２ｍｇ、０．９９２×１０−４モル）をテトラヒドロフラン及び酢酸ビニル１：２混合物（２５ｃｍ３）に溶かした。溶剤を特別な乾燥工程を実施せずに使用した。シュードモナス・フルオレセンス・リパーゼ粉末（２５０ｍｇ、Biocatalysts）を加え、混合物を５０ｃｍ３フラスコ中に密閉し、かつ４０℃で７２時間２００ｒｐｍで振動させた。反応をガスクロマトグラフィーを使用して監視し、７２時間後出発物質の３９％が消費された。反応混合物を濾過し、酵素を除去し、かつ揮発性の溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物が残った。残留物を誘導し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。
【０２２２】
（ｘ）及び（xi）の混合物又は（ｘａ）及び（xiａ）の混合物が得られ、生成物の絶対立体化学は確定しなかった。アルコール（xi）又は（xiａ）は＞９０％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０２２３】
例９
【０２２４】
【化５４】
0003772095.tif 000043
【０２２５】
化合物（xii）（２００ｍｇ、１．０１×１０−３モル）、トリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液ｐＨ７．５（３０ｃｍ３、１００ｍＭ）、塩化カルシウム（２０ｍＭ）及びカンジダ・シリンドラカエ・リパーゼ（５ｍｇ、Biocatalysts）の混合物を激しく撹拌した。ｐＨを７．５に維持しながら０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の吸収により反応を監視した。水酸化ナトリウム１ミリモルをすでに添加して、酢酸エチル（１５ｃｍ３）を反応混合物に加え、これを３０分撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、かつキラルガスクロマトグラフィーにより分析した。
【０２２６】
（xiii）及び（xiv）の混合物又は（xiiiａ）及び（xivａ）の混合物が得られ、生成物の絶対立体化学は確定しなかった。アルコール（xiv）又は（xivａ）は４４％ｅ．ｅ．であることが判明した。
【０２２７】
例１０
３−アセチル−６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オンの製造
３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチルピラン−２−オン（５２部）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４部）及びジクロロメタン（１０６０部）の混合物を２０〜２５℃で約４〜５時間、ＵＶ光にさらしながら撹拌した。ジクロロメタン溶液を水で（２×５００ｃｍ３）洗浄し、スクシンイミドを除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ４０℃／２０ｍｍで溶剤を除去し、３−アセチル−６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（７０部、４７％）が残留した。
【０２２８】
例１１
６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オンの製造
３−アセチル−６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２６部）及び９０％硫酸（７３．４部）の混合物を２０分間急激に撹拌しながら１２５〜１３０℃に加熱し、引き続き氷に注いだ。生成物を濾別し、水で（２×１００部）洗浄し、かつ乾燥させ、６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２５．０部）が得られた。粗製生成物を沸騰したクロロホルムから再結晶させ、融点７７〜７８℃の６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（１２．８部、６０％）が得られた。
【０２２９】
例１２
４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピラン−２−オンの製造
６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２１．１部）を２０〜２５℃で水（８００部）中の水酸化ナトリウム（４．１部）の溶液に溶かした。この溶液を５０℃±３℃で約２時間かけて水（３２００部）中の水酸化ナトリウム（３４．２部）の溶液に加えた。混合物を５０℃で更に１時間撹拌し、引き続き３５％塩酸で酸性にし、かつ５０℃／２０ｍｍで大量の水を留去した。混合物を２０℃に冷却し、溶解しない物質を濾別した。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ、更に酢酸エチル（１５×１２５部）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を４０℃／２０ｍｍで除去し、４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピラン−２−オン（１０．２部、６９％）が得られた。
【０２３０】
例１３
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−ヒドロキシピラン−２−オンの製造
４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピラン−２−オン（１４．６部）を２０℃でジメチルホルムアミド（３０部）に溶かし、イミダゾール（１７．２部）を加え、かつ混合物の温度を１３℃に冷却した。引き続きｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７．１部）を少量ずつ加え、温度を２５℃に上昇し、かつ外部冷却により２５〜３０℃に維持した。混合物を２５〜３０℃で更に１時間撹拌し、引き続き水（１１００部）に注ぎ、かつ生成物が結晶するまで３０分撹拌した。
【０２３１】
生成物を濾別し、水で洗浄し（２×２００部）、かつ４０℃／２０ｍｍで乾燥させ、融点１３９〜１４１℃の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（１２．１部、４７％）が得られた。濾液をジクロロメタンで抽出することにより、更に７．０部、２７％の生成物が得られた。
【０２３２】
例１４
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オンの製造
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２５．９部）をエタノール（１６００部）に溶かし、かつ溶液を窒素でパージした。１０％パラジウム・オン・炭触媒（５．２部）を加え、かつ混合物を２０〜２５℃で水素添加した。ＧＣ分析により判断して反応が終了した際に、触媒を濾別し、かつ溶剤を減圧下で４０℃で留去し、明るい褐色の残留物として融点１１９〜１２２℃の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２３部、９０％）が残留した。
【０２３３】
例１５
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造  ６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２６．３部）をエタノール（５００部）に溶かし、かつ４５〜５５℃に加熱した。ラネーニッケル（６．６部）を水酸化ナトリウムがなくなるまで水で、引き続き水がなくなるまでエタノールで洗浄し、かつ窒素保護下でピラン−２−オン溶液に加えた。ＧＣ分析により判断して反応が終了するまで水素を急激に撹拌した混合物中を通過させた。触媒を濾別し、かつ溶剤を４０℃／２０ｍｍで除去し、帯緑色の油状物として６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（２５．７部、９６％、シス／トランス比８２／１８）が残留し、放置して結晶化した。
【０２３４】
例１６
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンのシス／トランス異性体のクロマトグラフィーによる分離
粗製の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（２１部）をジエチルエーテル（２１部）に溶かし、かつ溶離剤としてジエチルエーテルを使用してシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を満たした２１″×３″カラムで溶離した。存在する不純物を最初に溶離し、更にトランス異性体を、続いてシス異性体を溶離した。
【０２３５】
以下のフラクションが得られた。
【０２３６】
不純物（７．４部）
トランス（４．０部、トランス９９．３％、シス０．７％）
中間フラクション１（３．６部、トランス５４．７％、シス４５．３％）
中間フラクション２（４．２部、トランス１６．６％、シス８３．４％）
シス（２．０部、シス１００％）。
【０２３７】
例１７
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造
エタノール（３００部）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２０部）にアルカリ不含の、エタノールで洗浄したラネーニッケル（５部）を加えた。水素ガスを大気圧で急激に撹拌した混合物に吹き込み、混合物を５０〜５５℃に保った。ＧＬＣ分析により還元が終了したことが示された際に、冷却した反応混合物を濾過し、かつ蒸発させ、６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（１８．８部、シス：トランス異性体比７７：２３）が得られた。
【０２３８】
例１８
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造
（ｉ）エタノール（８００部）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（１４．８部）にエタノールスラリーとして１０％パラジウム・オン・炭触媒（２部）を加えた。２５℃で１時間混合物を水素添加し、その際、ＧＬＣ分析により６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オンに完全に還元したことが示された。
【０２３９】
この段階で触媒を濾別し、かつ減圧下で蒸発により体積が減少した。
【０２４０】
（ii）アルカリ不含に洗浄し、更にエタノールで水不含に洗浄したラネーニッケル（４部）を加え、引き続き反応混合物を５０℃に加熱し、かつＧＬＣ検査によりジヒドロピラン−２−オンの還元が終了したことが示されるまで５０〜６０℃で水素添加を継続した。
【０２４１】
触媒を濾別し、かつ溶剤を減圧下で蒸発により除去し、シス：トランス比７４：２６の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（１４．４部）が得られた。
【０２４２】
例１９
４−アセトキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
ジクロロメタン（３ｃｍ３）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン（０．２６部）に周囲温度でピリジン（０．１部）を、引き続き塩化アセチル（０．１部）を加えた。周囲温度でほぼ３０分後反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ蒸発させ、４−アセトキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（０．２部）が得られた。
【０２４３】
例２０
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ブチリルオキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
ジクロロメタン（６０部）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン（７部）の溶液にピリジン（２．４部）を、引き続きジクロロメタン（１０部）中のブチリルクロリド（３．２部）の溶液を周囲温度で１０分の時間で加えた。更に３０分後冷水（２５部）を撹拌しながら加え、分離した固形物を溶解した。有機層を分離し、更に水で洗浄し、乾燥させ、かつ減圧下で＜４０℃で蒸発させ、６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ブチリルオキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（８．２部、９１％）が得られた。
【０２４４】
例２１
６−シアノメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オンの製造
６−ブロモメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン（２１．１部）を、温度を２５〜３０℃に維持しながらシアン化ナトリウム（９．８部）及びジメチルホルムアミド（１００部）の急激に撹拌した混合物に加えた。３０分後反応混合物を１５℃未満に冷却し、濃縮したＨＣｌ（１３部）で酸性にし、酸性化中にＮ２を混合物に吹き込み、流出ガスを漂白／苛性ソーダ洗浄器に通した。
【０２４５】
引き続き、反応混合物を水（１０００部）で希釈し、かつ溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。更に混合物を酢酸エチルで（８×１００部）抽出し、かつ酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を蒸発させ、油状物として粗製生成物が得られ、これをクロロホルム及びエタノールの５０／５０vol／vol混合物（１００部）に溶かした。
【０２４６】
少ない量に蒸発し、引き続き水を添加することにより生成物を沈殿させた。固形物を濾別し、少量の水で洗浄し、かつ空気乾燥させ、融点８２〜９０℃の６−シアノメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オンが得られた。
【０２４７】
例２２
４−アセトキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オンの製造
ジクロロメタン（１０部）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（０．５０部）に、周囲温度でピリジン（０．２０部）を、引き続きジクロロメタン（２部）中の塩化アセチル（０．２０部）の溶液を加えた。２０〜２５℃で１時間後ＧＬＣ分析により出発物質２％未満が残留した。更に反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させ、４−アセトキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（０．６部）が得られた。
【０２４８】
例２３
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
ジクロロメタン（４０部）中の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（０．５２部）にトリエチルアミン（０．８部）を加え、かつ溶液を−５０℃に冷却した。引き続き、この溶液にジクロロメタン（８部）中のメタンスルホニルクロリド（０．４８部）の溶液を１分間で加えた。更に反応混合物を−５０℃で３０分撹拌し、引き続き周囲温度に加温した。更に３時間後溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させ、６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（０．４部）が得られた。
【０２４９】
例２４
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（１．０部）をトルエンに溶かし、かつｐ−トルエンスルホン酸（０．１部）を加えた。Dean and Stark装置を介して水を除去しながら反応混合物を還流加熱した。引き続き冷却した反応混合物を水で洗浄し、かつ蒸発させ、６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（０．３部）が得られた。
【０２５０】
例２５
４−メシルオキシ−６−メチルテトラヒドロピラン−２−オンの製造
ジクロロメタン（４０部）中の４−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロピラン−２−オン（１．５部）の溶液にピリジン（１．１部）を、更に１５分にわたってメシルクロリド（１．６５部）を加えた。反応を周囲温度でＮ２下で１８時間実施し、この時点でＧＬＣ分析により出発物質の１．５％未満が残留したことが示された。反応混合物を濾過し、更に有機相を水で洗浄し、引き続き蒸発させ、４−メシルオキシ−６−メチルテトラヒドロピラン−２−オン（０．５部）が得られた。
【０２５１】
例２６
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピラン−２−オン：
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピラン−２−オン
の製造
ジメチルホルムアミド（２部）中の４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピラン−２−オン（０．７部）にイミダゾール（１．７部）を、引き続きｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．８部）を加えた。シリルクロリドの添加に続いて混合物の温度が２３℃から３７℃に上昇した。更に４時間３５〜４０℃に維持し、水（２５部）に注ぎ、かつジクロロメタンで抽出した。溶剤を蒸発することにより以下のモノ及びジシリル化した生成物の１：２混合物が得られた。
【０２５２】
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピラン−２−オン：
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピラン−２−オン。
【０２５３】
例２７
（ＩＩ）から（Ｉ）をクロマトグラフィーにより分離する方法。
【０２５４】
【化５５】
0003772095.tif 000044
【０２５５】
Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２５６】
すなわち、（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を製造する生物学的分割後の使用に関する。
【０２５７】
たとえば（ＩＩ）０．９部及び（Ｉ）０．１部からなる混合物を少量のジクロロメタンに溶かし、更にシリカゲル６０の８″×１″カラムに充填した。ジクロロメタンで溶離することにより（ＩＩ）を除去し、更に溶剤をジメチルエーテルに交換してヒドロキシラクトン（Ｉ）を溶離した。
【０２５８】
この方法は、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）がシス又はトランス異性体として存在するか又はシス−トランス異性体混合物として存在する場合に適用できる。
【０２５９】
例２８
生物学的分割法からの生成物の分離及び絶対立体化学を確定するための生成物の引き続く脱水
【０２６０】
【化５６】
0003772095.tif 000045
【０２６１】
Ｚ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０２６２】
（ｉ）ジクロロメタン（３部）中のほぼ等モルのピラン−２−オン（ii）及び（iii）（４．５部）の混合物を、１７″×２″シリカゲル６０カラムで最初にジクロロメタンで、続いてジクロロメタン中の酢酸エチルの割合を増加して溶離した。化合物（II）を有利には初期のフラクション中で及び化合物（Ｉ）を後の、酢酸エチルフラクション中で溶離した。
【０２６３】
ＧＬＣ分析による監視により、フラクションが実質的にそれぞれ純粋の（ii）及び（iii）を含有するものと同一であることが判明した。
【０２６４】
（ii）前記のクロマトグラフィーによる分離からのピラン−２−オン（ii）（０．４５部）を２０℃でジクロロメタンに溶かし、かつトリエチルアミン（０．７部）を加えた。混合物を−５０℃に冷却し、引き続きジクロロメタン（５部）中のメタンスルホニルクロリド（０．４２部）の溶液を加えた。１５分で−５０℃に保った後で混合物を室温に加温し、更に２時間後水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させ、６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（０．４部）が得られ、これは（Ｉ）の（６Ｓ）立体化学を確定するマイナスの［α］２０Ｄ（ＣＨＣｌ３で測定した）を有した。
【０２６５】
例２９
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メシルオキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（１．０部）をジクロロメタン（４０部）及びピリジン（５部）に溶かした。この溶液にメシルクロリド（５部）を緩慢に加えた。反応を室温で７２時間実施し、この時間中にピリジニウムクロリドの結晶が形成され、これを濾過により除去した。濾液をクエン酸塩燐酸塩緩衝液ｐＨ６で２回洗浄し、有機溶剤を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発させ、６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メシルオキシテトラヒドロピラン−２−オン（０．６７部）が得られた。