(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003796405.tif 000030
｛式中、
Ｒ1 は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ2 は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ3 は、ヒドロキシル基、または１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキル基を表わし、
Ｒ4 は、基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2Ｙ
〔この場合、ｎは、０、１または２であり、
Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、シアノ基、アミノ基、アジド基、基−ＯＲ6 、−ＳＲ6 、または−Ｏ（ＣＯ）ＳＲ6を表わし、この場合
Ｒ6 は、水素原子、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり〕を表わし、
或いは
Ｒ3 とＲ4 は、一緒になって５員環を形成し、それはオキサゾリジン−２−オン、またはオキサゾリジン−２−チオンである｝で示されるＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルおよびその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ2 がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
即ち、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｚ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（ｎ−プロピルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（ｎ−プロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（アジドメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（クロルメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（クロルメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（シアノメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−［（エチルチオカルボニルオキシ）メチル］−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（アミノメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、および
（１７Ｒ）−４−｛３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシムである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式Ｉ
【化２】
0003796405.tif 000031
〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、請求項１に記載された意味を有する〕で示されるＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルを製造する方法において、自体公知の方法で一般式ＩＩ
【化３】
0003796405.tif 000032
〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、式ＩにおけるＲ2、Ｒ3 およびＲ4 と同じ意味を有する〕で示される化合物を式ＩＩＩ
Ｎｕｃ−（ＣＯ）−ＳＲ1           （ＩＩＩ）
〔式中、ＳＲ1 は、請求項１に記載された意味を有し、Ｎｕｃは、求核性基を表わす〕で示される蟻酸誘導体での処理によって溶剤中で反応させ、一般式Ｉの化合物に変えることを特徴とする、一般式ＩのＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルの製造法。
【請求項５】
溶剤として第三アミンを使用し、反応を２０℃〜８０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
クロル蟻酸チオエステルとの反応をピリジンまたはトリエチルアミン中で２０℃〜４０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物において、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
避妊薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化４】
0003796405.tif 000002
で示される新規のＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルおよびその製薬学的に認容性の塩、これらの製造法ならびに該化合物を含有する製薬学的調剤に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０６４８７７８号明細書および欧州特許出願公開第０６４８７７９号明細書の記載から、１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエンのエステル、炭酸エステルおよびウレタンは、公知である。これらの欧州特許出願公開明細書中に記載された化合物は、抗ゲスターゲン作用を有する。  抗ゲスターゲンは、プロゲステロンおよび別のゲスターゲン物質と同様にプロゲステロン受容体に対して高い親和力を有するステロイドである。しかし、この抗ゲスターゲンは、プロゲステロンおよび別のゲスターゲン物質とは異なり、プロゲステロン受容体によって仲介される典型的な生理的効果を生じない。むしろ、プロゲステロンは、受容体への結合から排除され、その作用は、抑制される。この場合、結合位置からのプロゲステロンの排除とともに、遺伝子調節による受容体機能の欠陥が決定的な役を演じることは、学術的刊行物から公知である（Klein-Hitpass, L., Cato, A.C.B.,Henderson, D., Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K.B.: Endocrine Rev. 13 (1992) 146; McDonnell D.P.: Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138）。
【０００３】
最後に記載された見解に関連して、公知のアンタゴニスト、例えばＺＫ９８２９９＝オナプリストン（Onapriston）（ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５０４４２１号明細書）およびＲＵ４８６＝ミフェプリストン（Mifepriston ）（欧州特許出願公開第００５７１１５号明細書）は、分子平面（型Ｉ−／型ＩＩ−アンタゴニスト）上で、実際に型Ｉ−アンタゴニスト（例えば、Onapriston）の場合には、ホルモン受容体複合体がもはやＤＮＡのホルモン応答可能な要素に結合しないかまたは不安定にしか結合しないことによって区別され、一方で、このことは型ＩＩ（例えば、ＲＵ４８６）の場合にもやはり当てはまる（Klein-Hitpass 他）。ＤＮＡへの受容体結合をなお許容する抗ゲスターゲンは、プロゲステロン類似の作用を有することができ、他方で、このことは、受容体のＤＮＡ結合に欠陥がある場合には、不可能である。
【０００４】
また、個々のプロゲステロンアンタゴニストの遺伝子調節による活性の調節は、最初に受容体蛋白質に対して攻撃する機構によって行なうこともできる。アンタゴニスト−受容体複合体が遺伝子調節による活性において周期的ＡＭＰによって刺激されるという種々の作業が検出された。組織中に高い濃度のｃ−ＡＭＰが存在する場合には、アンタゴニスト−受容体複合体の活性化が現われ、低い濃度の場合には、遺伝子調節による活性に関連して受容体は、抑制されたままである。相応する現象の発生は、明らかに同様に物質に特異的である。高いｃ−ＡＭＰ濃度（試験管内）の発生は、多くの抗ゲスターゲンの場合に部分的にアゴニスト的作用を生じさせ、これとは異なり、別の物質の場合には相応する作用は、ｃ−ＡＭＰによって触発されるものではない（Sartorius, CA., Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB.: J Biol. Chem 268 (1993) 9262-9266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G.,およびOettel, M.,: 79th Annual Meeting of the Endocrine Society 1997, 3-452, 549）。
【０００５】
また、分子平面上での差異は、プロゲステロンアンタゴニストの薬物学的挙動の点でも僅かである。これは、生体内および試験管内で極めて良好に特性決定されている物質、例えばオナプリストンおよびミフェプリストン（RU486 ）の異なる薬物学的挙動について証明することができる[Elger, W., Neef, G., Beier, S., Faehnrich, M., Grundel, M. 他, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, Puri, C.P. およびVan Look, P.F.H.編 (1994) 303-328]。
【０００６】
プロゲステロンは、生殖過程に関与する器官系の制御において重要な役を演じる。これは、生殖器部分および乳腺における形態学的改造過程、下垂体前葉および生殖器官のホルモンの調節、または出産過程の抑制および活性化に当てはまる。これらの機能は、種々に敏感にプロゲステロンに対して反応する。極めて低いプロゲステロン濃度の場合に起こる過程は、抗ゲスターゲンの薬物学に関連して特に注視するに値する。型Ｉの”純粋な”プロゲステロンアンタゴニストは、薬用量なしで部分アンタゴニスト的アンタゴニストを用いて達成することができる効果を生じうる。これは、それぞれの効果に対する高低が僅かであり、即ちプロゲステロンアンタゴニストの部分アゴニスト的活性よりも低い一般的な場合であるかもしれない。逆に、型ＩＩのプロゲステロンアンタゴニストの影響下で、プロゲステロン受容体の抑制によって触発されるのではなく、プロゲステロン受容体の活性化によって触発される効果が観察されるという可能性が存在する。このアンタゴニストの配量が等しい場合には、高い組織濃度の際に進行するプロゲステロンの機能は、抑制される。
【０００７】
最初に記載された場合の１例は、テンジクネズミにおける子宮の周期的なプロスタグランジン分泌である。この分泌は、周期の終わり頃に血中での最も低いプロゲステロン濃度によって刺激される。型Ｉの純粋なプロゲステロンアンタゴニストだけは、黄体の退縮を完全に抑制する程度にテンジクネズミにおける子宮のプロスタグランジン分泌を十分に抑制する状態にある（Elger, W., Neef, G., Beier, S., Faehnrich, M., Grundel, M.他, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, Puri, C.P. およびVan Look, P.F.H.編 1994 303-328 ）。部分アゴニスト的物質は、前記過程を殆んど抑制しないかまたは殆んど抑制しない。
【０００８】
プロゲステロンアンタゴニストＲＵ４８６は、ヒトにおいて、治療への使用にとって重要である生殖の機能に対して種々の効果を有する。この物質は、妊娠の際の使用において流産を触発させる程度にプロゲステロンの作用を著しく抑制する。この流産を触発させるかまたは陣痛を触発させる性質は、プロスタグランジンを用いて同時にかまたは連続的に処理することによって著しく強化される（Van Look, P.F.A.; Bygdeman, M.: Oxf. Rev. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60 ; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Faehnrich, M., Grundel, M.他, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, Puri, C.P. およびVan Look, P.F.H.編 1994 303-328 ）。相応する効果は、妊娠におけるプロゲステロンの妊娠調節機能に基づいて十分に説明することができる。
【０００９】
それとともに、ＲＵ４８６および別の抗ゲスターゲンは、プロゲステロンの取出しの機構が明らかには保証されていないという効果を有する。これは、第１に血中でのプロゲステロン濃度が極めて低いような段階で周期的な効果に関連する。この場合には、２つの現象、特に排卵の抑制（Croxatto, H.B., Salvatierra, A.M.; Croxatto, H.D.; Fuentealba, A.: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207 ）および生殖器上皮、殊に子宮内膜のエストロゲン誘発された増殖の抑制（Wolf, J.P., Hsiu, J.G., Anderson, T.L., Ulmann, A., Baulieeu, E.E.およびHodgen, G.D.: Fertility & Sterility 52 (1989) 1055-1060 ）を述べることができる。相応する効果は、例えば子宮内膜症の治療において、更年期におけるエストロゲンを用いての代替治療の範囲内で子宮内膜内での望ましくないエストロゲン効果を抑制させるために、抗ゲスターゲンの使用、殊に無月経を可逆的に触発させる保妊能制御の際の抗排卵戦略にとって中枢となる重要なことである。型ＩＩのアンタゴニスト、例えばＲＵ４８６を治療に使用するには、不稔性の作用および陣痛触発性の作用とプロゲステロン−アゴニスト的性質、殊に抗排卵性の性質および増殖抑制性の性質との結び付けることは、不利である。
【００１０】
従って、本発明の課題は、上記欠点を克服する化合物を提供することである。
この課題は、請求項１記載の一般式Ｉ
【化５】
0003796405.tif 000003
で示される化合物およびその製薬学的に認容性の塩ならびにこれらの製造法を提供することによって解決される。更に、一般式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬組成物が提供される。
【００１１】
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【化６】
0003796405.tif 000004
｛式中、
Ｒ1 は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ2 は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ3 は、ヒドロキシル基、または１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキル基を表わし、
Ｒ4 は、基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2Ｙ
〔この場合、ｎは、０、１または２であり、
Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、シアノ基、アミノ基、アジド基、基−ＯＲ6 、−ＳＲ6 、または−Ｏ（ＣＯ）ＳＲ6を表わし、この場合
Ｒ6 は、水素原子、または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり〕を表わし、
或いは
Ｒ3 とＲ4 は、一緒になって５員環を形成し、それはオキサゾリジン−２−オン、またはオキサゾリジン−２−チオンである｝で示されるＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルである。
【００１２】
好ましいのは、Ｒ1 が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるような化合物である。また、Ｒ2がメチル基またはエチル基であるような化合物も好ましい。更に、好ましくは、Ｒ3 は、ヒドロキシル基または１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキル基である。
【００１４】
更に、本発明によれば、Ｒ4 が基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2Ｙを表わすような化合物は、好ましく、この場合、
ｎは、０または１であり、
Ｙは、Ｆ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子または沃素原子、シアノ基、アミノ基、アジド基、基−ＯＲ6 、−ＳＲ6 、または−Ｏ（ＣＯ）ＳＲ6を表わし、この場合
Ｒ6 は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【００１５】
更に、本発明によれば、好ましい化合物は、Ｒ3 とＲ4 が一緒になって５員環を形成することによって特徴付けられ、５員環がオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオンであるような化合物である。
【００１７】
最も好ましいのは、次のものである：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｚ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（ｎ−プロピルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（ｎ−プロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロポキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
【００１８】
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（アジドメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（クロルメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（クロルメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（シアノメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−［（エチルチオカルボニルオキシ）メチル］−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（アミノメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシム、および
（１７Ｒ）−４−｛３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）−カルボニル］オキシムである、請求項１記載の化合物。
【００１９】
更に、本発明の対象は、一般式Ｉの本発明による化合物を製出するための方法に関する。
一般式Ｉ
【化７】
0003796405.tif 000005
〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記の意味を有する〕で示されるＳ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルを製造するための本発明による方法は、自体公知の方法で一般式ＩＩ
【化８】
0003796405.tif 000006
〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、式ＩにおけるＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 と同じ意味を有する〕で示される化合物を式ＩＩＩ
Ｎｕｃ−（ＣＯ）−ＳＲ1           （ＩＩＩ）
〔式中、ＳＲ1 は、上記の意味を有し、Ｎｕｃは、求核性基を表わす〕で示される蟻酸誘導体での処理によって溶剤中で反応させ、一般式Ｉの化合物に変えることによって特徴付けられる。
【００２０】
この場合、好ましいのは、溶剤として第三アミンを使用し、反応を２０℃〜８０℃の温度で実施するような方法である。
殊に好ましいのは、クロル蟻酸チオエステルとの反応をピリジンまたはトリエチルアミン中で２０℃〜４０℃の温度で実施するような方法である。
一般式ＩＩの出発化合物の製造は、別記しない場合には、刊行物の欧州特許出願公開第０６４８７７８号明細書または欧州特許出願公開第０６４８７７９号明細書に記載の規定により行なわれる。
【００２１】
製薬学的に認容性の塩の製造は、自体公知の方法で行なわれる。通常の生理的に認容性の無機酸および有機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸および安息香酸である。他の使用可能な酸は、例えばFortschritte der Arzneimittelforschung, 第10巻, 第224 〜225 頁, Birkhaeuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 およびJournal of Pharmaceutical Sciences, 第66巻, 第１〜５頁 (1977) に記載されている。
【００２２】
酸付加塩は、一般に自体公知の方法で遊離塩基またはその溶液を相応する酸またはその溶液と有機溶剤中、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールまたは低級ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチル−イソブチルケトンまたはエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で混合することによって得られる。より良好な結晶析出のために、記載された溶剤の混合物を使用してもよい。更に、式Ｉの化合物の酸付加塩の生理的に認容性の水溶液を酸水溶液中で製造してもよい。
一般式Ｉの化合物の酸付加塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ金属またはイオン交換体を用いて遊離塩基に変換されてもよい。遊離塩基から、無機酸または有機酸、殊に治療に使用可能な塩の形成に適当であるものとの反応によって他の塩を取得することができる。この塩または新規化合物の別の塩、例えばピクラートは、遊離塩基を１つの塩に変換し、これを分離し、かつ塩から再び塩基を遊離することにより、遊離塩基の精製に使用されてもよい。
【００２３】
本発明のもう１つの対象は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１つ含有することを特徴とする医薬組成物である。
また、本発明の対象は、常用の担持剤および希釈剤と一緒に一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を作用物質として含有する、経口、直腸、皮下、静脈内または筋肉内での使用のための医薬品である。
本発明の医薬品は、常用の固体または液状の担持剤および／または希釈剤ならびに通常使用される製薬工業的助剤と一緒に望ましい適応症に相応して適当な投与量で自体公知の方法で製造される。好ましい調剤は、経口投与に適している服用形で存在する。このような服用形は、例えば錠剤、被膜錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液もしくは懸濁液またはデポー剤形である。
勿論、非経腸的調剤、例えば注射溶液もこれに該当する。更に、調剤としては、例えば座薬も挙げられる。
【００２４】
相応する錠剤は、例えば作用物質を公知の助剤、例えばブドウ糖、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸、結合剤、例えば澱粉もしくはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクおよび／または貯留効果を達成しうる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチレンセルロース、セルロースアセテートフタレートもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。また、錠剤は、多数の層からなることができる。
相応して、施糖衣剤は、錠剤と同様に得られた芯材を通常施糖衣剤被覆で使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖で被覆することによって得ることができる。この場合、施糖衣剤外被は、多数の層からなっていてよく、この場合には、例えば上記で錠剤の際に記載された助剤が使用されてよい。
【００２５】
本発明による作用物質を有する溶液または懸濁液は、味覚を改善するために、物質、例えばサッカリン、シクラメート（Cyclamat）もしくは糖および／または芳香剤、例えばバニラもしくはオレンジエキスが添加されてよい。更に、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸が混合されてよい。
カプセル剤の調製は、医薬品を担持剤、例えば乳糖もしくはソルビットと混合することによって行なうことができ、次にこの混合物は、カプセル中に導入される。
座薬は、例えば作用物質を適当な担持剤、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合することによって得られる。
【００２６】
一般式Ｉの本発明による化合物は、プロゲステロン受容体に結合され（第１表参照）、ＲＵ４８６と比較して、試験管内で減少されたグルココルチコイド受容体結合によって検出された、明らかに減少された抗グルココルチコイド作用を有する（第１表参照）。
【００２７】
第１表
Ｓ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−炭酸チオールエステルの受容体結合
【表１】
0003796405.tif 000007
Ｊ  ８６７＝１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（欧州特許出願公開第０６４８７７８号明細書および欧州特許出願公開第０６４８７７９号明細書）
【００２８】
第２表
妊娠日５日目ないし７日目の皮下投与後のラットの場合の早期流産作用
（ベンゾイルベンゾエート／ヒマシ油（１＋４ｖ／ｖ）における投与量０．２ｍｌ／（動物* 日））
【表２】
0003796405.tif 000008
*     空の子宮
Ｎ    交配された雌の数
Ｎ#   妊娠していない雌の数
【００２９】
意外なことに、プロゲステロン受容体に対して極めて高い親和力を有する（第１表参照）本発明による物質は、ラットにおいて早期の妊娠を損なう状態にないかまたは極めて高い投与量の場合にのみ早期の妊娠を損なう状態にあることが見い出された。本発明による物質（例えば、Ｊ  １０４２）は、最も高い投与量の場合であってもテンジクネズミの妊娠を損なうには不適当であることが判明した（第３表参照）。
【００３０】
第３表
妊娠日４３日目ないし４４日目での皮下投与の際の流産作用
【表３】
0003796405.tif 000009
Ｎ    交配された雌の数
Ｎ#   妊娠していない雌の数
【００３１】
本発明による化合物は、高い受容体親和力にも拘わらず、ルテオ溶解の抑制を全く生じない。更に、意外なことに、式Ｉの化合物は、テンジクネズミの場合に抗排卵活性およびプロゲステロン類似の活性を有する。テンジクネズミ群の場合に血中での高いプロゲステロン濃度にも拘わらず膣上皮の増殖および角化を誘発するオナプリストンの場合とは別に、本発明による化合物において（血中での低いプロゲステロン濃度にも拘わらず）前記上皮の増殖の完全な抑制および粘液分泌（Muzifizierung ）は、プロゲステロン優位の発現として見なされる。この構造において、本発明による物質の作用は、一緒に試験されたゲスターゲン（プロゲステロンもしくはレボノルゲストレル（Levonorgestrel））の作用に相当する。
テンジクネズミにおける別のパラメーターに関連して、式Ｉの本発明による化合物は、型Ｉの”純粋な”アンタゴニスト（オナプリストン）ならびにアゴニスト（プロゲステロン）に対して制限を付することができる。オナプリストンは、血中での極めて低いプロスタグランジン濃度を生じ、これとは異なり、プロゲステロンおよびレボノルゲストレルは、血中での高められたプロスタグランジンＦ−代謝産物濃度（ＰＧＭＦ濃度）によって反映される、ＰＧＦ 2αの高められかつ延長された子宮での分泌を生じる。ＰＧＦＭは、子宮内膜によって形成されるＰＧＦ 2αの長寿の主要代謝産物である。本発明による化合物は、ルテオ溶解の段階における対照動物群およびゲスターゲンで処置された動物と比較して低いＰＧＦＭ濃度を生じる。しかし、ＰＧＦＭ濃度は、オナプリストンで処置された動物の場合程には低くはない。
【００３２】
カイウサギの場合には、本発明による物質は、マクフェイル（McPhail ）試験において形質転換活性を有し、意外なことに、プロゲステロンとを組み合わせた場合には、同じ試験で抗形質転換活性を有する。
動物実験による試験により、本発明によるプロゲステロンアンタゴニストは、流産作用がもはや現れない程度に、プロゲステロン受容体に対する強い部分的なアゴニスト的作用を有することが判明する。更に、これに対して、意外なことに、治療にとって重要な性質、例えば子宮でのプロスタグランジン分泌の抑制、生殖部分の組織内での増殖過程の抑制および抗排卵特性が見い出された。
本明細書中で記載された作用物質型については、”メソプロゲスチン”の表記が提案されている。それというのも、抗ゲスターゲンの表記は、定義によれば、本発明による化合物の場合に動物実験により検出することができない流産特性をも含むからである。
本発明による化合物は、著しく擬似的で著しく選択的なモジュレーターである。殊に、本発明による化合物は、プロゲステロン受容体および雄性ホルモン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである。
【００３３】
従って、本発明のもう１つの対象は、場合によってはエストロゲンと組み合わせた、子宮内膜症、子宮筋腫、月経困難症および月経前症候群の治療のため、発情性不足なしの可逆的な無月経の誘発のため、および更年期の代替治療（ホルモン代替治療（Hormone Replacement Therapy ）ＨＲＴ）のための一般式Ｉの本発明による化合物の使用である。また、本発明によれば、避妊薬の製造のための使用も記載される。
一般式Ｉの本発明による化合物は、本発明によれば、次の適応症、例えば機能障害性子宮出血、出血、保妊能制御および保妊能変調、筋腫、平滑筋腫、骨多孔症、座瘡、腫瘍、例えば胸腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜症、前立腺増殖、前立腺腫瘍、ホルモンに必然的な禿頭形成および雄性ホルモン疾患ならびに脱落症状の場合にも使用可能である。
【００３４】
次の実施例につき本発明を詳説する。
Ｓ−置換１１β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン誘導体を合成するための一般的な規定
ピリジン１０ｍｌ中の４−［１７β−置換−１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−（ＥまたはＺ）オキシム（２ミリモル）に相応するクロル蟻酸−Ｓ−アルキル（アリール）−エステル３ミリモルを添加する。室温で完全に変換するまで攪拌し、水中に注入し、沈殿した沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。粗製生成物を精製のためにクロマトグラフィー処理し、および／または再結晶させる。
【００３５】
実施例１
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
【外１】
0003796405.tif 000010
【００３６】
実施例２
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
【外２】
0003796405.tif 000011
【００３７】
実施例３
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
【外３】
0003796405.tif 000012
【００３８】
実施例４
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
【外４】
0003796405.tif 000013
【００３９】
実施例５
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（アジドメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
【外５】
0003796405.tif 000014
【００４０】
出発化合物の製造
工程Ａ
４−［３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシ−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１ｇをエチレングリコール５０ｍｌ中に懸濁させ、ナトリウムアジド１ｇと一緒に１００℃で２．５時間攪拌する。冷却した溶液を水中に攪拌混入し、沈殿物を吸引濾過し、中和するまで洗浄し、かつ乾燥させる。４−［１７α−アジドメチル−３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール８７０ｍｇを明褐色のフォームとして得、これを直接に次の工程に使用する。
【外６】
0003796405.tif 000015
工程Ｂ
４−［１７α−アジドメチル−３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール６５０ｍｇをアセトン１２ｍｌおよび水１．２ｍｌ中でｐ−トルエンスルホン酸１５５ｍｇと室温で反応させる。２時間後に、アンモニア水で中和し、その際に沈殿物が沈殿し、これを吸引濾過し、かつ乾燥させる。４−［１７α−アジドメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒドをアセトンにより再結晶させる。
【外７】
0003796405.tif 000016
【００４１】
工程Ｃ
４−［１７α−アジドメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド４９５ｍｇをピリジン５ｍｌおよびヒドロキシルアミン塩酸塩８０ｍｇ中で室温で３時間反応させる。氷水中に注入し、無色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥し、かつクロマトグラフィー処理によって精製する。４−［１７α−アジドメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（Ｅ）−オキシム３８０ｍｇが得られる。
【外８】
0003796405.tif 000017
【００４２】
実施例６
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（クロルメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
【外９】
0003796405.tif 000018
【００４３】
実施例７
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（シアノメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
【外１０】
0003796405.tif 000019
【００４４】
実施例８
４−｛１７β−ヒドロキシ−１７α−〔（エチルチオカルボニルオキシ）メチル〕３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル｝−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
【外１１】
0003796405.tif 000020
【００４５】
出発化合物の製造
工程Ａ
４−［３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシ−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール３ｇをメチルピロリドン６５ｍｌ中で２Ｎ  ＮａＯＨ２２ｍｌと一緒に１１０℃に加熱し、引続き氷水中に注入する。この混合物を氷酢酸で抽出し、有機相を中和するまで洗浄し、乾燥し、かつ真空下で蒸発させる。
暗色の油をクロマトグラフィー処理によって精製する。４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（ヒドロキシメチル）−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１．１３ｍｇを淡黄色のフォームとして得、これを直接に次の工程で使用する。
【外１２】
0003796405.tif 000021
【００４６】
工程Ｂ
４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（ヒドロキシメチル）−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１．１３ｇをＴＨＦ１７ｍｌ中に溶解し、水２．０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸２６０ｍｇと一緒に室温で４時間攪拌する。真空下で半分の容量に蒸発濃縮させ、溶液を氷水中に攪拌混入する。この混合物を酢酸エステルで２回抽出し、有機相を中和するまで洗浄し、乾燥し、かつ真空下に蒸発させる。粗製生成物を数回酢酸エステルから再結晶させる。４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（ヒドロキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド３０８ｍｇが得られる。
【外１３】
0003796405.tif 000022
【００４７】
工程Ｃ
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（ヒドロキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド７５２ｍｇをピリジン８ｍｌ中でアルゴン雰囲気下にヒドロキシルアミン塩酸塩１２８ｍｇと室温で４０分間反応させる。この溶液を氷水中に注入し、沈殿物を吸引濾過し、洗浄し、かつ乾燥させる。４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（ヒドロキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−（Ｅ）オキシム６９０ｍｇが得られる。
【外１４】
0003796405.tif 000023
【００４８】
実施例９
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
【外１５】
0003796405.tif 000024
【００４９】
出発化合物の製造
工程Ａ
４−［３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシエストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１．４８ｇをＤＭＳＯ  １５ｍｌ中のナトリウムチオエタノラート５００ｍｇと一緒に攪拌しながら２時間８０℃に加熱する。氷水中に注入し、吸引濾過し、かつ中和するまで洗浄する。乾燥後に、４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１．４７ｇを褐色の粗製生成物として得、これを直接に次の工程で使用する。
工程Ｂ
４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−エチレンケタール１．４７ｇをアセトン１５ｍｌ中でｐ−トルエンスルホン酸１４０ｍｇと一緒に室温で４時間反応させる。重炭酸塩水溶液中に注入し、吸引濾過し、かつ中和するまで洗浄する。沈殿物（１．２４ｇ）をクロマトグラフィー処理によって精製する。４−［１７α−エチルチオメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド６４０ｍｇが得られる。
【外１６】
0003796405.tif 000025
【００５０】
工程Ｃ
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−エチルチオメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド３９２ｍｇをピリジン２０ｍｌ中でヒドロキシルアミン塩酸塩６１ｍｇと一緒に室温で３．５時間反応させる。氷水中に注入し、無色の沈殿物を吸引濾過し、水で中和するまで洗浄し、かつ真空下に乾燥させる。粗製生成物５６０ｍｇをクロマトグラフィー処理によって精製し、かつアセトンから再結晶させる。４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−エチルチオメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（Ｅ）オキシム３３５ｍｇが得られる。
【外１７】
0003796405.tif 000026
【００５１】
実施例１０
（１７Ｒ）−４−｛３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル｝−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
【外１８】
0003796405.tif 000027
【００５２】
出発化合物の製造
工程Ａ
４−［１７α−クロルメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド１．８６ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌ中でトリクロルアセチルイソシアネート０．７６ｍｌと一緒に室温で１時間反応させる。ＮＨ4 Ｃｌ水溶液の添加後、相を分離する。有機相を中和するまで洗浄し、乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮した。４−［１７α−クロルメチル−１７β−（トリクロルアセチルカルバモイル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒドがフォームとして得られ、これを塩化メチレン中に入れる。この溶液を酸化アルミニウム１０ｇ（Woel super I, 塩基性）と一緒に室温で５時間攪拌する。その後に濾別し、塩化メチレンで後抽出し、かつメタノールで後抽出する。溶剤を蒸発させ、褐色のフォームをシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理によって精製する。（１７Ｒ）−４−（３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル）−ベンズアルデヒド８５０ｍｇが単離される。
【外１９】
0003796405.tif 000028
【００５３】
工程Ｂ
（１７Ｒ）−４−（３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル）−ベンズアルデヒド４４０ｍｇをピリジン１０ｍｌ中でヒドロキシルアミン塩酸塩７０ｍｇと一緒に室温で４時間反応させる。氷水中に注入し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥し、かつクロマトグラフィー処理によって精製する。アセトン／メチル第三ブチルエーテルからの再結晶後、（１７Ｒ）−４−（３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１７−スピロ−５′−オキサゾリジン−２′−オン−１１β−イル）−ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−オキシム１８０ｍｇが得られる。
【外２０】
0003796405.tif 000029
【００５４】
実施例１１
受容体−結合親和力の測定
受容体−結合親和力を、動物標的器官からの細胞質ゾル中の受容体に対する特異的に結合する 3Ｈ標識化ホルモン（トレーサー）および試験すべき化合物の競合的結合によって測定した。この場合には、受容体の飽和および反応の平衡を得ようと努力した。次のインキュベーション条件を選んだ：
プロゲステロン受容体：
−３０℃で貯蔵され、エストラジオールにより感作されたカイウサギの子宮細胞質ゾル。均一化およびインキュベーションのための緩衝液：ＴＥＤ緩衝液  ２０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐH ＝７．４；１ｍＭエチレンジアミンテトラアセテート、２ｍＭジチオトレイトールおよび２５０ｍＭサッカロース。
トレーサー： 3Ｈ−ＯＲＧ  ２０５８、５ｎＭ；
参照物質：プロゲステロン。
グルココルチコイド受容体：
副腎摘出されたラットの胸腺細胞質ゾル。−３０℃で貯蔵された胸腺。
緩衝液：ＴＥＤ。
トレーサー： 3Ｈ−デキサメタゾン、２０ｎＭ。
参照物質：デキサメタゾン。
０〜４℃で１８時間受容体画分、トレーサーおよび競合体をインキュベーションした後、結合したステロイドおよび遊離ステロイドの分離を、活性炭／デキストラン（１％／０．１％）を混入し、遠心分離し、かつ上澄み液中の受容体結合 3Ｈ−活性を測定することによって行なった。
濃度順に測定することにより、参照物質および試験すべき化合物のついてのＩＣ50を測定し、双方の値の商（×１００％）として相対モル結合親和力を測定した。
【００５５】
実施例１２
ラットの場合の早期妊娠の抑制
体重１８０〜２００ｇの雌のラットを発情前の段階で交配した。膣領域内の精子を翌日に検出する際に、この日を妊娠の１日目（ｄ＝１）と設定する。試験物質またはビヒクルを用いてのラットの処理を、ベンゾイルベンゾエート／ヒマシ油０．２ｍｌ（１＋４ｖ／ｖ）を用いて皮下で５日目ないし７日目（ｄ５〜ｄ７）に行ない、無痛で剖検を９日目ｄ９に行なう。子宮の角質部を解剖し、無傷の卵着床個所または損傷した卵着床個所について検査した。個々の群の中で完全に妊娠が抑制されたラットは、第２表から明らかである。
【００５６】
実施例１３
妊娠したテンジクネズミの場合の後の妊娠の抑制
妊娠したテンジクネズミを４３日目ないし４４日目に試験物質で処置する。試験動物に油状溶液中の試験物質（０．２〜２．０ｍｌ  ベンゾイルベンゾエート／ヒマシ油  １＋４ｖ／ｖ）を１日に１回、４３日目および４４日目に皮下注射した。対照動物をビヒクルで処置した。動物の妊娠を５０日目まで追跡し、殊に胎児および胎盤の排出を観察し、かつ記録した。
【００５７】
実施例１４
テンジクネズミ群についての抗ルテオ溶解試験／排卵抑制試験：
この試験は、プロゲステロンが周期最終時に子宮のプロスタグランジン分泌を刺激することに基づく。この機能の抑制は、テンジクネズミの場合に黄体の持続を生じる（抗ルテオ溶解）。
部分アゴニスト活性を有するプロゲステロン受容体アゴニストは、この試験においては抗ルテオ溶解作用を殆んど有しない（ＲＵ  ４８６参照）かまたは全く有しない。プロゲステロンアゴニスト活性は、同様にこの試験において検出されることができ、一面で、抗排卵活性によって検出され、他面、生殖部分内での典型的なプロゲステロン効果によって検出される。即ち、この試験は、プロゲステロンアンタゴニストを”純粋な”物質または”アゴニスト的”物質として治療に関連して規格化することを可能にする。
テンジクネズミを周期の１０日目ないし１７日目に試験物質で処置する。物質処置前の１０日目ならびに剖検に到るまでのその後の日に、血清中のプロゲステロン濃度を測定する（Elger, W., Neef, G., Beier, S., Faehnrich, M., Grundel, M.他, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (編) Puri, C.P.およびVan Look, P.F.H. (1994) 303-328 ）。
【００５８】
実施例１５
未熟な雌のカイウサギについてのマクフェイル試験：
性的に未熟なカイウサギの子宮内膜は、典型的な組織学的変換でゲスターゲンと反応する。この変換は、マクフェイル試験に基づく。本発明の対象である物質がプロゲステロン類似の性質を有するか否かを試験するために、このマクフェイル試験を使用した。それとともに、プロゲステロンの最大の形質転換投与量を用いて同時に処置した場合には、この物質のアゴニスト的部分作用を検査した。マクフェイル試験における作用は、”マクフェイル（McPhail ）評点”１〜４によって検出され、この場合評点４は、最大の形質転換に相当する。