(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内で操作可能なピストンと、容器からの出口とを有し、かつ固形の混合要素を含む液体医薬用容器において、
混合要素と容器の内面とは、協働するように形成され、かつ著しい横方向への移動に対しては混合要素を拘束するが、軸線方向への移動は許容するように形成され、混合要素は、軸線方向に混合要素が移動するとき、懸濁液が混合要素のいずれか一方の側から他方の側に流れるのを可能にするように形成されており、
混合要素は、混合要素の一方の側から他方の側に懸濁液が流れるのを可能とするために、混合要素を貫く１つ又はそれ以上の孔、及び／又は容器の内面と組み合わされた混合要素によって構成される１つ又はそれ以上の通路を設けており、
混合要素は、懸濁液媒質に浮くことを特徴とする液体医薬用容器。
【請求項２】
混合要素は、容器の内面と協働するように形成された連続又は不連続の周囲面を有することを特徴とする請求項１に記載の容器。
【請求項３】
混合要素は、容器の内面と協働するように形成された角度的に間隔を隔てた複数の領域を有することを特徴とする請求項１に記載の容器。
【請求項４】
混合要素は、容器内に締り嵌め状態であるが自由な滑り嵌め状態にあるように寸法決めされることによって容器内の著しい横方向の移動をしないようにすることを特徴とする請求項１、２又は３に記載の容器。
【請求項５】
混合要素は、軸線に対して自由に回転することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の容器。
【請求項６】
通路が、混合要素の周囲に形成された凹部又は溝によって部分的に構成されていることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７】
孔、凹部又は溝は、懸濁液が混合要素のいずれか一方の側から他方の側に流れるとき、懸濁液内の乱流が増大するように突起又はくびれを有していることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の容器。
【請求項８】
孔、凹部又は溝は、混合要素が容器内を軸線方向に移動するときに混合要素に軸線回転運動を与えるように混合要素の軸線に対して角度をなして配置されていることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の容器。
【請求項９】
混合要素は、混合要素の移動軸線に対して角度をなして羽根を設けていることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１０】
容器及び内面は、円筒状かつ混合要素の全横断面は円形であることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１１】
混合要素の密度が、懸濁液媒質の密度と少なくとも１０％異なることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１２】
混合要素の密度が、懸濁液媒質の密度と少なくとも５０％異なることを特徴とする請求項１１に記載の容器。
【請求項１３】
混合要素は、金属、セラミック、プラスチック材料又はガラスで作られることを特徴とする請求項１１または１２に記載の容器。
【請求項１４】
混合要素は、容器の傾斜即ち端と端との反転動作によって容器内の軸線方向の移動を引き起こすことを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１５】
混合要素は、磁性材料又は磁気応答材料で形成され又はその中に埋め込まれ、容器外部の磁気装置の移動によって混合要素の軸線方向の移動を引き起こしかつ制御することを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１６】
容器は、ピストン操作機構を有するペン状注射装置に使用するためにカートリッジ又はアンプルであることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１７】
薬懸濁液はインシュリン懸濁液であることを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１８】
混合要素は、懸濁液の軸線方向の移動によって回転動作が与えられるように形成されていることを特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１９】
混合要素は、前記懸濁液の流れのために少なくとも２つの横方向に間隔を隔てて配置された通路を容器内に構成するように形成されていることを特徴とする請求項１から１８のいずれか１項に記載の容器。
【請求項２０】
前記通路の少なくとも１つは、混合要素のボデーを貫通する孔であることを特徴とする請求項１９に記載の容器。
【請求項２１】
前記通路の少なくとも１つは、混合要素及び容器の内面との間に形成されることを特徴とする請求項１９又は２０に記載の容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、薬液、特に薬懸濁液、すなわち、液体成分及び微粒子状固形成分を有し、該成分の少なくとも１つ、通常は少なくとも固形成分が、薬特性又は医薬特性を有する、調剤用の容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬液、例えば溶液及び懸濁液の容器を提供することが知られており、その容器は、適切にはガラスのチューブから形成され、一端がピストンによってシールされ、他端が、キャップによってシールされた出口ピースで終わっているカートリッジ又はアンプルの形態をとっている。使用に際し、カートリッジは、ピストン操作機構を有するペン状の装置に装填される。この機構は、操作されたときに、ピストンをカートリッジチューブに沿って所定距離移動させて、キャップ端部に取付けられ、キャップを突き差し、カートリッジ内部との連通を確立する皮下注射針を通して薬液の一回分の投与量を射出する役目をする。カートリッジの容量は、通常、数回分の投与量の薬を収容するのに十分であり、ピストン操作機構により、個々の投与量を使用者又は患者によって一定の所定量で投与させる。カートリッジ内には、数日までの薬の供給分が与えられる。そのようなペン状の装置及び多回投与用のカートリッジが、ヨーロッパ特許公開第００５８５３６号に説明されている。それらは特にインシュリンの調剤に適し、糖尿病の患者らがそれらの便利さを評価している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これらのカートリッジとペン装置から正確な投与量を確実に投与するためには、カートリッジは、懸濁液を入れようと溶液を入れようと、たとえ小さな気泡又は空気ポケットが初めに存在し、初回の投与量を投与する前に針を上方に向けて装置を保持し、次いでピストン操作機構を用いてどんな気体をもしぼりだすことにより除去されるとはいえ、カートリッジには気泡があってはならない。要求と使用方法についての教示が、あらかじめ充填されたカートリッジに添えた患者への情報折り込み印刷物に通常は含まれている。しかしながら、薬懸濁液の場合には、どんな大きさでも空気空間又は気泡の欠如は、例えば、患者のポケット若しくはハンドバックの中で、カートリッジ／ペンを不使用のままにしておくにつれて、或いは、ペンに装填する前のカートリッジの保管中、沈澱してしまう、懸濁液を再び懸濁することを困難にし、或いは時間を浪費することがある。注射前の再懸濁は、もちろん、活性成分、通常は固形成分の正しい投与量を投与しなければならない場合に欠くことができず、完全に再懸濁しそこねると、危険な結果をもたらすことがあり、例えば、インシュリン懸濁液の場合には、昏睡や他の人命に関わる合併症を招くことがある。
【０００４】
例えば、ヨーロッパ特許公開第０２３５６９１号に教示されているように、そのような薬懸濁液中に１つ又はそれ以上の混合要素を含むことが知られている。インシュリン結晶懸濁液を入れた市販のものは、１つ又はそれ以上のガラス又は金属の球を含み、カートリッジを振ったり数回反転させたとき、該ガラス又は金属の球がカートリッジ内で自由に移動したりころがったりし、それによって懸濁液の混合又は均質を促進する。
同様に、薬液の定量注入用装置が知られている。例えば、米国特許第４５６８３３５号は、薬懸濁液用の容器と、容器に沿って移動できるピストンと、チューブによって注入場所で皮下注射針に接続された出口ピースとを有する、かかる装置を説明している。容器／懸濁液内に空気ポケット又は小さな鋼球を含むことにより懸濁液の混合を促進することが教示され、該空気ポケット又は球は、各投与量の注入前に容器を回転させかつ容器を端から端まで数回反転させることによって移動し始めることができ、その作用は装置の安全かつ効果的な操作にとって欠かせないと説明されている。再び、これらの装置は、商業的に入手でき又は即座に混合してより早い作用溶液形態とする、さまざまな範囲のインシュリン懸濁液調剤の投与に特に適すると開示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記のような容器内の薬懸濁液を適切にかつ迅速に再懸濁する問題と取り組もうとするが、更に、より迅速に又はより信頼できる混合を可能にする、すなわち、従来技術で開示されかつ使用された混合要素について必要とされるよりも少ない攪拌でかかる混合を可能にする容器を提供しようとする。
このように、本発明によれば、例えば上記のタイプのような薬懸濁液の容器、即ち、容器内で操作できるピストンと、容器からの出口とを有し、固形混合要素を収容した薬懸濁液容器において、混合要素と容器の内面は、協働して混合要素が著しい横方向の移動をしないようにするが、軸線方向の移動を許すように形成され、混合要素は、例えば、容器を傾けたり反転をさせたりしたとき、混合要素が軸線方向に移動すると、混合要素のいずれか一方の側から他方の側まで懸濁液の流れを可能にするように形成される。
混合要素は固体であり、空気泡と違って、混合要素は自ら決定した一定の外形を有するが、下記のように、混合要素は中空でもよい。
混合要素は、容器の内面と協働する連続又は不連続の周面を有するように形成されるのがよい。混合要素は、容器の内面と協働するために複数の角度的に間隔を隔てた領域、例えば、面又は、点接触部若しくは線接触部を構成するように形成されるのがよい。一般に、そして好ましくは、容器とその内面は円筒状であり、混合要素の横断面全体は円形であり、すなわち混合要素の半径方向最外部は円上に位置する。異なる断面形状の容器について、他の対応して協働する形状が可能である。
【０００６】
容器内での混合要素の著しい横方向の移動に対する拘束は、混合要素が容器内に締り嵌め状態であるが自由な滑り嵌め状態にあるように混合要素を適当に寸法決めすることによって達成される。いくらかの横方向の移動は許容されるが、混合要素が容器との軸線方向整合から外れて著しく移動することを可能にするように大きくあるべきではなく、さもないと、望ましくない結果として、容器を傾けたり、反転させたりすると、混合要素が自由にタンブリングしたりころがったりし、実際にはそれ自体傾いて容器の壁との整合がずれ、それによって容器内に混合要素が引っ掛かったり、くさび止めになる危険が生じ、混合作用が妥協される。しかしながら、混合要素は、軸線方向に自由に回転することができ、容器内を滑動するとき、そのような回転運動を促進し又は減じるように適当に形成されてもよい。
これは、本発明で使用される混合要素と従来技術で提案されかつ使用された混合要素との１つの重要な違いであり、即ち、容器内の混合要素の運動は、先行技術におけるように主にころがり作用又はタンブリング作用ではなく主として容器の長さに沿う滑り運動（随意に軸線方向の回転作用を伴って）である。さらに、好ましくは、本発明の混合要素は、少なくとも一部が容器の本質的に完全な直径まで延び、その結果、容器の断面の大部分は、混合要素が容器の一方の端から他方の端まで移動するとき、混合要素の掃引と混合作用をうける。
【０００７】
一方の側から他方の側への懸濁液の流れを可能にする混合要素の形状は、混合要素を貫通する１つ又はそれ以上の孔の形態をとるのが適切であり、加えて又はその代わりに、容器の内面と共同して混合要素によって、例えば、混合要素の周囲に形成された凹部又は溝部によって構成された、１つ又はそれ以上の通路の形態をとる。これらの孔、凹部又は溝部は、望ましくは、懸濁液が混合要素の一方の側から他方の側へ流れるとき、懸濁液内の乱流を増大させるように、例えば突起又はくびれを有してもよく、かつ／又、突起又はくびれは、混合要素が容器内を軸線方向に移動するとき混合要素に軸線方向回転運動を与えるように混合要素の軸線に対して又混合要素の移動方向に対して斜めに配置されてもよい。加えて又は代わりに、例えば、混合要素は、羽根、例えばその移動軸線に対して角度をなし半径方向に配置された羽根、を備えてもよい。混合要素が容器内を軸線方向に移動するとき、混合要素の回転運動を生じさせ、或いは促進させるために、羽根は全て同じ方向を向いていてもよく、或いは懸濁液の媒質が羽根の間を流れるとき懸濁液の媒質の流れの乱流を増大させるように反対向きに羽根を配列してもよい。
【０００８】
容器の単純な傾け作用又は端から端までの反転作用によって混合要素を容器内を軸線方向に移動させる場合には、混合要素の材料は、容器がそのように扱うとき混合要素が落ちたり上がったりするのを可能にするために、懸濁液の媒質の密度と十分に異なる密度をもつべきであり、密度は、好ましくは少なくとも１０％異なり、より好ましくは少なくとも５０％異なり、最も好ましくは少なくとも１００％異なるべきである。より密度の高い適切な材料は、ステンレス鋼のような金属、セラミックス、ある種のプラスチック及びガラス、特に焼結ガラスを含む。懸濁液の媒質より低い密度を有する材料で、懸濁液の媒質内で浮く材料は、例えば、ある種の発泡プラスチックを含む。代わりに、混合要素は中空で、気体、例えば空気、が充填され、懸濁液の媒質中での浮揚性を達成する。さらに、例えば、使用中容器を収納するペン状のボデーの一部を形成する滑動可能なカラーのような、容器の外部の磁気装置の移動によって、混合要素の軸線方向の移動を引き起こしかつ制御するために、混合要素を、磁性材料又は磁気応答材料で形成し、或いはその中にかかる材料を埋め込んでもよい。混合要素が磁性又は磁気的に応答する場合、その全体の密度の関連性は低い。しかしながら、混合要素を作る材料、又は懸濁液の媒質と接触する少なくともその一部は、薬事上許容できる、すなわち非有毒性でかつ懸濁成分に対して不活性であるべきである。
【０００９】
容器ボデーを形成する材料は好ましくはガラスであるが、他の薬事上許容できる材料はアルミニウムなどの金属、堅いプラスチック材料及びセラミックスを含む。本発明はさまざまな方法で遂行され、可能な修正を伴う幾つかの特定の具体例を今単なる例示として添付図面を参照して説明する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
図１から図５を参照すると、単一区画式カートリッジ又はアンプル１０の形態容器は、開放端付円筒状ガラスチューブ１１を有し、該ガラスチューブ１１は、一端に直径の小さい首１２を有し、そして他端が、例えばチューブ１１の内面に係合する３つの環状のリブ１４を有する合成ゴムのピストン１３によってシールされる。
カートリッジ１０には、薬懸濁液、例えば、イソフェン  インシュリン（エヌピーエイチ）（ｉｓｏｐｈａｎｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ（ＮＰＨ））のような水性のインシュリン結晶懸濁液が充填され、空気の泡がない。首１２は、開孔明きアルミニウムキャップ１６と合成ゴム薄膜又は隔膜１７によって閉塞される。カートリッジ１０が商業的に入手可能なペン状装置に装填され、皮下注射針が取付けられたとき、針は薄膜又は隔膜１７を突き通し、それによってカートリッジ１０の内部に入ってこれと連通する。
混合要素２０が容器内に位置し、ピストン１３の内端２１と出口の首１２の内端の肩２２との間でチューブ１１内を軸線方向に移動できる。
【００１１】
混合要素２０は、チューブ１１の内面１５と協働するように形成され、内面１５と厳密に同じ３つの角度的に隔たった面３１を有する。混合要素２０は、チューブ１１に接した寸法であるが、チューブ１１内に厳密なしかし自由な滑り嵌め状態にあるように寸法決めされ、（特に図３参照）、それによって著しい横運動しないようにする。混合要素２０は、チューブ１１の軸線を中心に自由に回転するが、著しい横運動がないために、他のいかなる軸線を中心とする混合要素の回転を阻止するため、混合要素は、チューブ１１に沿って自由に回転したり倒れたりせず、チューブ１１内で傾いても動けなくなることもない。
混合要素２０は又、貫通した孔３４を有することにより、一方の側から他方の側への薬懸濁液の流れを可能にするように形成され、混合要素２０の一方の側から他方の側まで延び、チューブ１１の面１５と組み合わさって混合要素２０の３つの平面３２によって構成されかつ形成された通路３３もある。孔３４か通路３３のいずれかを省略してもよいが、懸濁液の媒質の流れに生じる乱流が、主として、薬液の所望な均質にする懸濁粒子の再懸濁に必要な攪拌作用の原因となるので、チューブ１１に沿う混合要素２０の移動によって懸濁液内に生じる乱流を増大させるために、少なくとも１つの内側通路、例えば中央通路及び少なくとも１つの外側通路、例えば周囲通路を有するのが好ましい。
【００１２】
この具体例の混合要素２０は、焼結ガラス、特に、ドイツ  マインツのスコット  グラスワークによって商標“ＦＩＯＬＡＸ”のもとに供給される、タイプＩ（薬事上の仕様）ガラスで作られる。チューブ１１を（例えば、ペン状ハウジングに装填したとき）、その軸線が水平に対して４５°の角度となるように傾けるとき、混合要素２０は、重力で、かつ水性懸濁液より大きい密度により、チューブ１１内を移動し、混合要素はその移動中、３つの周囲部分３１によって構成された角度的に間隔を隔てた３つの位置でチューブ内面１５によって案内される。
３．０cm3 の容積、６．５cmの全長を有する容器の一例では、内面１５は９．５mmの直径を有し、部分３１は９mmの直径上にあり、平面３２は５．８８mmの長さを有し、混合要素２０の軸線方向の長さは４mm、孔３４の直径は３mmである。
上で与えられた寸法の変更並びに混合要素２０の構造の他の変更がもちろん可能である。例えば、周囲部分は角度の大きさを変えることができ、かつ数も又、変えることができる。例えば、平面によって分離された２、４、５又は６若しくはそれ以上の周囲部分がある。別の例として、混合要素の周囲は完全に連続な面を有することもでき、それによって通路３２が省かれる。同様に、異なる大きさ及び円形以外の異なる形状の孔３４を有する混合要素を提供してもよい。又、単一の孔の代わりに、混合要素２０を貫通する複数の孔があってもよく、或いは、混合要素２０のいずれかの側から他方の側に懸濁液の流れを可能とする通路３２があれば、実際には孔はなくてもよい。他の変形例は、懸濁液の媒質の流れの乱流を増大させるために、平面３２に又は孔３４の壁に横向きのリブ又は波形部を設けることを含む。さらに、再び、懸濁液媒質の乱流の増大を促進するために、孔３４の直径を軸線方向の長さに沿って変えることもできる。例えば、孔は、一定の軸線方向端から他端までテーパをしてもよく、例えば孔が２つ又はそれ以上ある場合には、異なる孔間でテーパの方向を逆転させても良い。又、孔は混合要素の各軸線方向端部から最小断面、およそ混合要素に沿う中ほどまで内方にテーパするように構成することもできる。もちろん、混合要素の異なる特徴のこれらの変更は他の特徴とは無関係になされても良い。例えば、孔に関して上で説明した変更は、例えば、以下に説明する異なる周囲形状を有する混合要素に等しく適用できる。
【００１３】
混合要素の他の例の選択を図８乃至図１６に示す。
図８及び図９では、混合要素４０は、単一の中央孔３４及び平らな側部４２を有する放射状に配置された歯４１に設けられた８つの角度的に間隔の隔たった周囲部分３１を有し、隣り合う歯の隣接した側部４２間の角度は６０°である。１つの特定の例では、内径９．５mmのカートリッジに使用するために、表面部分３１は直径９．３mm上にある。
図８及び図９では、混合要素４３は混合要素４０と同様であるが、各々２mmの直径の２つの等しい大きさの孔４４を有する。
図１０及び図１１に示す混合要素は、混合要素の周囲のまわりに等角度に隔たった４つのほぼ長方形の溝又は溝穴４５を備え、該溝又は溝穴は、混合要素を円筒容器内に配置したとき、容器の内壁面とともに、混合要素のいずれか一方の側から他方の側に懸濁液の流れを可能にする通路を構成するのに役立つ。溝又は溝穴４５の間には、容器の内面と協働するように構成された表面を有する４つの等角度の周囲部分がある。典型的には、溝又は溝穴は１mmの深さである。混合要素は又、単一の中央孔をもって示されているが、孔を省略しても良いし、或いは、２つ若しくはそれ以上の孔で置き換えてもよい。
【００１４】
図１２及び図１３の混合要素４６は図１０及び図１１の混合要素と同様であるが、溝がより多くかつ各溝がより大きな放射状の弧にわたって延び、その結果、周囲部分は放射状に配置された歯４７の形態をとる。混合要素４６は単一の中央孔を有する。
図１４及び図１５の混合要素は図１２及び図１３の混合要素と同様であるが、２つの孔４４を備える。これらの孔はまっすぐな孔として示されるが、上で説明したように、孔は同じ方向か対向する方向のいずれかにテーパしてよい。
図１６及び図１７に示す混合要素は、図１から図５に示す混合要素の表面３１と同様の方法で、チューブ形容器の内面と協働するように形成された角度的に間隔を隔てた３つの表面を有するが、協働する面は、平面で分離される代わりに、例えば半径１．５mmの、部分円形の周囲切り欠き４８によって分離される。
図１８に示す混合要素５０は、円筒状カートリッジの内面と協働する複数の周囲面を有するが、周囲に削成された深い溝５１を有し、該溝は、混合要素の軸線及び混合要素の移動方向と平行に延びる。図１９は、同様な混合要素を示し、溝は個々にはまっすぐであるが、混合要素がカートリッジ内で懸濁液の中を軸線方向に移動するとき、混合要素に回転運動を起こさせるように、溝は混合要素の中央軸線及び混合要素の移動方向に対して傾けられている。
【００１５】
この回転運動は、図２０乃至図２４に示す混合要素の例の特徴である。図２０及び図２２の混合要素は、ベース部６０及び円筒状カートリッジ容器の内面と協働する周囲の連続外面６１をもつリムを有する、ほぼカップ形状又は皿形状のものである。角度的に間隔を隔てた部分が、孔を設けるためにベース６０から取り除かれ、半径方向内側スリット６３及び外側スリット６４がベースに切り込まれ、部分６５をベース６０の平面から内方に曲げることを可能にする。部分６５の数を変えることができるように、そして又、部分をベース６０の平面から曲げる角度を変えることができるように、部分６５の角度の大きさを変えることができる（図２参照）。ベース６０は軸線方向のチューブ６６に連結され、該チューブは中央孔３４を構成する。
図２３及び図２４に示す混合要素は、図１９に示す混合要素と同様であり、側面７１が混合要素の軸線方向に対しある角度に傾けられた溝７０を有し、従って、薬液容器内での混合要素の軸線方向の移動により、混合要素をその軸線を中心に回転させる。溝の数及び傾斜角は変えることができる。
図２５及び図２６は、混合要素内のさらなる乱流誘発構造を示す。これらの具体例では、混合要素は、角度的に隔たった羽根８２によって連結された内側及び外側の同軸管状部材８０と８１を有する。図２５には、２組の羽根が示され、１組は、他の組から軸線方向及び半径方向の両方に変位される。羽根８２を、羽根の平面が、チューブ８０と８１の軸線と平行になるように配置してもいいし、或いは、混合要素が容器を移動するとき、混合要素に回転運動を生じさせたいならば、羽根を、プロペラのように軸線に対して斜めに配置してもよい。混合要素が通るとき、懸濁液の乱流を増大させるために、図２５で示す各組の羽根８２を、他の組の羽根に対し斜めに、例えばチューブ８０と８１の軸線に対し等しいが反対の角度に配置してもよい。
【００１６】
薬懸濁液が、例えば、容器の傾斜、即ち、端と端との反転動作によって、容器の長さに沿う混合要素の最小回数の通過により、許容できる程度まで均質にするのが望ましい。理想的には、１回又は２回の傾斜動作が必要とされる。すなわち、もしカートリッジが水平位置で保管されていたならば、４５°まで一方向へ一回傾斜させ、それに伴って、混合要素を一方向に１回完全に通過させて、許容できる均質な懸濁液を生じさせ、うまくいかなければ、容器を９０°傾斜させてもう１回の完全な通過が満足にすべきことが望ましい。懸濁液に許容できる均質水準に到達させるようにカートリッジ／ペンを指定回数反転する指示に従うのをうっかり忘れた患者又はユーザーが、いずれにしても、装置の取扱いによって、そしてそれを使う準備をすることによって、例えば、装置をポケット、ハンドバック、又は携帯ケースから単に取り出し、装置を、例えば、腿への注射のために位置決めすることによって、懸濁液を均質にする上でのこの容易さの望ましさは、装置について十分な傾斜及び同様な操り動作を行うためである。
次の比較例は、単なる球状混合要素を使用した先行技術の容器に対して、本発明による容器を使用してインシュリン結晶懸濁液を均質化することができる容易さを示す。
【００１７】
比較例１
この例では、オプティ─ペン（Ｏｐｔｉ−Ｐｅｎ）用の、ホエスト  エージー（Ｈｏｅｃｈｓｔ  ＡＧ）から商業的に入手できるバサル─エイチ─インシュリン（Ｂａｓａｌ−Ｈ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）１００の３mlのカートリッジを使い、各カートリッジは長さ６．５cm及び内径９．５mmの標準サイズを有していた。カートリッジの半分を、商業的に供給されたものとして、すなわち、各々２．０mmの直径を有する３つのステンレス鋼球の形態の従来の混合要素を収容したものとしてテストした。他の半分を、ステンレス鋼球を取り出し、そして焼結ガラスで作られた図１０及び図１１に示す混合要素による形状をもち、９．０mmの全直径、軸線方向の長さ（厚さ）４．５mm、中央孔直径３．０mmで４つの周囲の軸線方向に延びた溝又は溝穴の各々が本発明による単一の混合要素で置き換えることによって修正した。
次のテストの各々では、各セットから３つのカートリッジ試料を使用した。
テスト１ａ
第１のテストでは、カートリッジを１２時間直立位置、すなわち出口の首を最も上にして垂直に保管した。この保管後、各カートリッジを、保管の向きを維持しながら、テスト機へ注意深く運び、該テスト機は、各カートリッジを１．５秒にわたって１８０°反転させ、そしてこの作用を停止するまで繰り返すように電気的に制御され、かつ調整された。均質度を視覚的に監視し、そしてパーセント基準で評価し、かつ反転回数を記録した。
【００１８】
テスト２ａ
この第２のテストでは、カートリッジを反転した方向、すなわち出口の首をもっとも下にして垂直に保管し、そしてテスト機に慎重に運ぶことを除いて、上記の第１のテストの手順に従った。再び、均質度を評価し、反転回数を記録した。
テスト３ａ
この第３のテストでは、カートリッジを、各々水平姿勢で１２時間保管し、次いで、水平姿勢のままテスト機へ注意深く運んだ。このテストでは、各カートリッジを４５°の角度傾け（０．８秒以上）、次いで水平に戻し（０．８秒）、次いで反対方向に水平に対して４５°（０．８秒）に位置するように機械を制御した。再び、この動作を繰り返し、均質度の視覚的評価をし、傾斜回数（４５°に傾けそして水平に戻すことが１回の傾斜である）記録をした。
テスト４ａ
この第４のテストでは、各カートリッジを水平から９０°の角度に傾け（１．５秒以上）、水平に戻し（１．５秒）、次いで最初の移動と反対方向に９０°（１．５秒）傾けるように機械をプログラムしたことを除いて、上記テスト３の手順を繰り返した。機械は停止するまでこの動作を繰り返し、再び、均質度を評価し、そして傾斜回数（１回９０°に傾け、そして水平に戻す動作が単一の傾斜である）を記録した。
【００１９】
これらのテスト結果を次の表１に示す。
【００２０】
【表１】
表１
────────────────────────────────────
テスト  混合要素              カートリッジの数  均質の程度の平均値
番号                            反転／傾斜
────────────────────────────────────
１ａ    ３×２．０mm  鋼球          ２０        不完全  最大５０％
１ａ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
２ａ    ３×２．０mm  鋼球          ２０        不完全  最大５０％
２ａ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
３ａ    ３×２．０mm  鋼球          ２０        不完全  最大４０％
３ａ      発明の混合要素              ２        完全    １００％
４ａ    ３×２．０mm  鋼球          ２０        不完全  最大５０％
４ａ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
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比較例２
この実例では、ノボ─ノルディスク（Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ）から商業的に入手できる３mlのインシュリン  プロタミン  エイチエム  ペンフィル（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｐｒｏｔａｍｉｎ  ＨＭ  Ｐｅｎｆｉｌ）の標準長さ６．５cm及び内径９．５mmのカートリッジ（懸濁液）を再び使用した。カートリッジの半分を、商業的に供給されたもの、すなわち２．５mmの直径を有するガラス玉の形態の従来の混合要素を収容するものとしてテストし、そして、他の半分を、ガラス玉を取り出し、そして上記の比較例１で使用した本発明による混合要素で置き換えることによって修正した。
【００２１】
次いで、テスト１ｂ乃至４ｂを、上記テスト１ａ乃至４ａと同一の方法で行ない、再び各バッチテストに３つのカートリッジを使い、そして再び、均質度の平均値を視覚的に評価し、そして反転／傾斜回数を記録した。結果を次の表２に示す。
【００２２】
【表２】
表２
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テスト  混合要素              カートリッジ数    均質の程度の平均値
番号                            反転／傾斜
────────────────────────────────────１ｂ    １×２．５mmガラス玉        ２０      不完全  最大５０〜６０％
１ｂ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
２ｂ    １×２．５mmガラス玉        ２０      不完全  最大５０〜６０％
２ｂ    発明の混合要素                ３        完全    １００％
３ｂ    １×２．５mmガラス玉        ２０      不完全  最大５０〜６０％
３ｂ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
４ｂ    １×２．５mmガラス玉        ２０      不完全  最大５０〜６０％
４ｂ      発明の混合要素              ３        完全    １００％
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【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によって構成された、薬懸濁液用円筒状容器又はアンプルの斜視図である。
【図２】図１の容器出口の部分断面図である。
【図３】混合要素の端面図である。
【図４】図３の混合要素の断面図である。
【図５】図３の混合要素の斜視図である。
【図６】種々異なる形状の混合要素の端面図である。
【図７】図６の線６─６における断面図である。
【図８】混合要素の異なる形状の側面図である。
【図９】図８の線８─８における断面図である。
【図１０】混合要素の異なる形状の側面図である。
【図１１】図１０の線１０─１０における断面図である。
【図１２】混合要素の異なる形状の側面図である。
【図１３】図１２の線１２─１２における断面図である。
【図１４】混合要素の異なる形状の側面図である。
【図１５】図１４の線１４─１４における断面図である。
【図１６】混合要素の異なる形状の側面図である。
【図１７】図１６の線１６─１６における断面図である。
【図１８】さらに異なる混合要素の斜視図である。
【図１９】さらに異なる混合要素の斜視図である。
【図２０】他の混合要素の端面図である。
【図２１】他の混合要素の斜視図である。
【図２２】図２０及び図２１に示した混合要素の変形例の端面図である。
【図２３】さらなる混合要素の端面図である。
【図２４】さらなる混合要素の斜視図である。
【図２５】よりさらなる混合要素の斜視図である。
【図２６】よりさらなる混合要素の斜視図である。
【符号の説明】
１０  カートリッジ
１１  チューブ
１２  首
１３  ピストン
１４  リブ
１５  面
１６  キャップ
１７  薄膜又は隔膜
２０  混合要素
２２  肩
３２  平面
３３  通路
３４  孔
４１  歯
４２  平坦面
４５  溝
４６  混合要素
４７  歯
４８  切り欠き
５０  混合要素
５１  溝
６０  ベース部
６３、６４  溝
６５  部分
６６  チューブ
７０  溝
７１  側面
８０、８１  チューブ
８２  羽根
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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