(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
0003828423.tif 000004
｛式中、R2は、水素、ハロゲン（F, Cl, Br, I）；基R18又はR18O 〔ここでR18は水素、アルキル又はアシル基（両者とも、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、飽和又は不飽和基である）、又はトリフルオロメチル基を意味する〕；あるいは基R19SO2O〔ここでR19はR20R21N基（ここで、R20及びR21は、お互い独立して、水素、C1−C5−アルキル基、基C(O)R22（ここで、R22は、10個までの炭素原子を有する炭化水素基（任意に置換され、直鎖又は枝分かれ鎖の、飽和又は３個までの位置において不飽和であり、部分的に又は完全にハロゲン化される）を意味する）、任意に置換されたC3−C7−シクロアルキル基、任意に置換されたC4−C15−シクロアルキル基又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラル基を意味し、又はN−原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ又はモルホリノ基を意味する）を意味する〕を意味し；
R3は、R18O、R19SO2O又はOC(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2で示されるとおりであり、そしてさらに、R18はアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基を意味し；
R6, R6’は、それぞれ水素を意味するか、又はR6は、R7との追加の結合を意味し；
R7, R7’は、それぞれ、水素を意味するか、又はR7は、R6との追加の結合を意味し；
R8は、５個までの炭素原子を有する、アルキル又はアルケニル基（直鎖又は枝分かれ鎖の、部分的又は完全にハロゲン化されている）、エチニル又はプロプ−１−イニル基を意味し；
R11は、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を意味し；
R14は、水素又はR15との追加の結合を意味し；
R15は、水素又はR14もしくはR16との追加の結合を意味し；
R16は、水素又はR15との追加の結合を意味し；
R15’, R16’は、お互い独立して、水素、ハロゲン、基R18O, R19SO2O又はOC(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有し；
R17, R17’は、それぞれ、水素原子；
水素原子及びハロゲン原子；
水素原子及びベンジルオキシ基；
水素原子及び基R19SO2−O−；
基R18及び基−C(O)R22又は−O−C(O)R22；
基R18−O−及び基R18−；
基R18−O−及び基−O−C(O)R22（ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有する）を意味し；又は
R17, R17’は、一緒になって、基＝CR23R24を意味し、ここでR23及びR24は、お互い独立して、水素原子及びハロゲン原子を表すか、又は一緒に、酸素原子を表す｝
により表される８β−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン誘導体類。
【請求項２】
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
である請求項１記載の一般式Iの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物よりもラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物に対してより高いインビトロ親和性を有し、そして卵巣に対するそれらの選択的作用により避妊作用をインビボ発揮する医薬的活性成分としての新規化合物類、それらの生成、それらの治療使用及び前記新規化合物を含む医薬分散形に関する。
前記下合物は、新規のステロイド性の組織選択的エストロゲンである。
【０００２】
発明の背景：
化合物を用いる避妊方法は、妊娠を所望しない女性に共通する。女性用避妊の次の化学的方法は現在、入手できる：
（A）内分泌原理：ゴナドトロピンの放出及び従って排卵の阻害による排卵の制御；
（B）受精が起こるファローピウス管への女性生殖路を通しての精子の上昇の阻止；
（C）子宮における受精された胚の移植又は着床の阻止；
（D）殺精子剤；
（E）流産誘発剤。
【０００３】
ゲスタゲンとエストロゲンとの最も多様な組合せから成る経口避妊薬は、最も頻繁に使用される女性用避妊薬である。それらは、内分泌原理に従って作用する。そのような避妊薬は非常に効果的であるが、しかしながら、所望しない副作用、例えば不規則の出血、吐気、嘔吐、うつ状態、体重増加又は頭痛が生じる。副作用なしでは、効果的な避妊薬が現在入手できないことを示すより重症の疾病、たとえば凝塊−塞栓、発作、肝臓腺腫、胆嚢疾患又は高血圧がまた時々、観察される。従って、新規避妊方法のために必要な医薬が存在する。
【０００４】
理想的な避妊方法は、内分泌視床下部−下垂体−卵巣軸に影響を及ぼさないで、卵巣小胞に対して直接的に作用する方法である。これは、卵細胞と顆粒層との間のパラクライン相互作用を破壊することにより、小胞生成を妨げ、そして従って下記のことを提供する化合物により達成され得る：
（ａ）小胞プログラムが適切に進行することができず、その結果、排卵されるが、しかし受精され得ない機能不全卵細胞が成熟し；又は
（ｂ）小胞プログラムが適切に進行することができず、その結果、排卵され、そして受精されるが、しかしいずれのプレ移植の進行をもたらさない機能不全卵細胞が成熟し；又は
（ｃ）小胞形成が限定された程度までのみ可能であり、そしてそれはいずれの排卵をももたらさない。
【０００５】
小胞増殖は、原基段階から、容易に破裂する大きな腔小胞への卵巣小胞の進行である。最適に構築される腔小胞のみが、成熟卵細胞を排卵する可能性を有する。卵巣不妊症を有する患者、例えばPCOS（多嚢胞卵巣症候群）患者は、ホルモン及び排卵障害に関連する破壊された小胞形成及び不十分に成熟された卵素細胞を有する（Franksなど. (2000) Mol. Cell. Endocrinol. 163: 49-52）。
【０００６】
小胞形成の初期段階、すなわち原基小胞から初期腔小胞への進行段階はゴナドトロピン依存性ではないが、しかし同定されるオートクライン又はパラクライン因子（Elvinなど. (1999), Mol. Cell Endocrinol. 13: 1035-1048; McNattyなど. (1999), J. Reprod, Fertil. Suppl. 54: 3-16）が、初期小胞形式において最も重要であることは、まだ決定的には説明されていない多くの指摘が存在する。しかしながら、ゴナドトロピン、例えばFSH（小胞刺激ホルモン）が、小胞形成の後期段階、すなわち初期腔小胞から大きな卵巣小胞への進行に主に関与している。小胞形成の追加のモジュレーターがまた、後期小胞形成において論じられている。（Elvinなど. (1999), Mol. Cell Endocrinol. 13: 1035-1048）。
【０００７】
エストロゲン受容体β（ERβ）が最近、エストロゲン受容体の第２サブタイプとして発見されている（Kujperなど. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblayなど. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365）。ERβの発現パターンは、ERαのそのパターンとは異なる（Kuiperなど. (1996), Endocrinology 138: 863-870）。ERαの発現は研究されるほとんどすべての器官に検出され得るが、雌動物におけるERβの最も高い発現が卵巣に見出され、そして雄動物においては、前立腺に見出された（Couseなど. (1997) Endocrinology 138: 4613-4621）。卵巣においては、小胞における明白なERβ発現がほとんどすべての成長段階において示されている。
【０００８】
小胞においては、ERαは外部小胞細胞（胞膜）においてのみ発現されるが、ERβの強い発現はエストラジオールー成長顆粒層細胞に存在する。卵巣小胞におけるERα及びERβの種々の細胞分布に基づけば、ERα又はERβとリガンドとの相互作用が異なった細胞応答を導くであろうことが予測される。ERα及びERβが機能的に異なる事実が最近、ERα及びERβノックアウトマウスの好結果をもたらす生成により確かめられた（Couseなど. (1999), Endocrine Reviews 20: 358-418）。従って、ERαは、子宮の機能、乳腺、性−内分泌軸の制御に決定的には関与しているが、ところがERβは、卵巣生理学の工程、特に小胞形成及び排卵に主に関与している。
【０００９】
高いERβ発現を有するもう１つの器官系は精巣（Mosselmannなど. 1996, Febs. Lett. 392: 49-53）、例えば精子細胞（Shugrueなど. 1998, Steroids 63: 498-504）である。ERβが雄動物において機能的である事実がまた、ERα−（ERKO）又はERβ−（βERKO）−ノックアウトマウスの研究を通して発生する。雄ERKOマウス（Hess, R. A. など. 1997, Nature 390: 509-512）は、相当の受精能障害を有する。結果として、受精能に関する精巣機能の維持に関するエストロゲンの重要な機能が確かめられる。
【００１０】
ERα及びERβは、それらのリガンド結合ドメイン及び相互活性ドメインにおいて有意に異なるアミノ酸配列を有する。これは、（１）ERサブタイプが異なった親和性でそれらのリガンドに結合し、そして（２）リガンドが２種の受容体サブタイプに対して異なったアゴニスト及び/又はアンタゴニスト能力を示すことができることを示唆する。
【００１１】
特許出願WO00/47603号、WO00/63228号、PCT/EP00/10804号、DE100 19167.3号、US60/207,370号、及び出版物（Sunなど. (1999), Endocrinology 140: 800-804; Staufferなど. (2000), J. Camb. Chem. 2: 318-329）は最近、ERα及びERβに対して高い親和性を有するステロイド及び非ステロイドリガンドが見出されたことを示している。いくつかの化合物は、ERαで相当に強いアゴニスト/アンタゴニストであるが、ところが他の化合物はERβで強いアゴニスト/アンタゴニストであった。
【００１２】
WO00/31112号においては、５〜９個の炭素原子を有する個々の線状鎖を含む炭化水素基を11β−位置に担持する、８−位置において置換されていないエストラジオールの構成単位に基づいての新規ステロイド化合物が記載されている。それらの化合物は、ERα−アゴニスト/ERβ−アンタゴニスト作用プロフィールを有する。この混合されたエストロゲン受容体プロフィールに基づけば、それらの化合物は、エストロゲン誘発された疾病の処理及びゲスタゲンと共に避妊のための改良されたエストロゲンとして適切である。
【００１３】
US60/271409号（公開されていない）においては、Erβ−選択性アゴニストが小胞形成の改良をもたらすが、ところがErβ−選択性アンタゴニストは、受胎能、すなわち排卵割合を低めることが明白であるこのインビボ発現が最初に示されている。
【００１４】
従って、本発明の目的は、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物への結合に関するインビトロ解離を有し、そして他のエストロゲン感受性器官、例えば子宮又は肝臓に対して影響を及ぼさないで、卵巣に対してのそれらの選択的作用により避妊作用をインビボで発揮する化合物を提供することである。それらの化合物はまた、男性における避妊及び卵巣の良性又は悪性増殖疾患のためにも使用される。
【００１５】
この目的は、下記一般式I：
【化２】
0003828423.tif 000002
｛式中、R2は、水素、ハロゲン（F, Cl, Br, I）；基R18又はR18O 〔ここでR18は水素、アルキル又はアシル基（両者とも、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、飽和又は不飽和基である）、又はトリフルオロメチル基を意味する〕；あるいは基R19SO2O〔ここでR19はR20R21N基（ここで、R20及びR21はお互い独立して、水素、C1−C5−アルキル基、基C(O)R22（ここで、R22は、10個までの炭素原子を有する炭化水素基（任意に置換され、直鎖又は枝分かれ鎖の、飽和又は３個までの位置において不飽和であり、部分的に又は完全にハロゲン化される）を意味する）、任意に置換されたC3−C7−シクロアルキル基、任意に置換されたC4−C15−シクロアルキル基又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラル基を意味し、又はN−原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ又はモルホリノ基を意味する）を意味する〕を意味し；
【００１６】
R3は、R18O、R19SO2O又はOC(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2で示されるとおりであり、そしてさらに、R18はアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基を意味し；
R6, R6’は、それぞれ水素を意味するか、又はR6は、R7との追加の結合を意味し；
R7, R7’は、それぞれ、水素を意味するか、又はR7は、R6との追加の結合を意味し；
R8は、５個までの炭素原子を有する、アルキル又はアルケニル基（直鎖又は枝分かれ鎖の、部分的又は完全にハロゲン化されている）、エチニル又はプロプ−１−イニル基を意味し；
【００１７】
R11は、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を意味し；
R14は、水素又はR15との追加の結合を意味し；
R15は、水素又はR14もしくはR16との追加の結合を意味し；
R16は、水素又はR15との追加の結合を意味し；
R15’, R16’は、お互い独立して、水素、ハロゲン、基R18O, R19SO2O又はOC(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有し；
R17, R17’は、それぞれ、水素原子；
【００１８】
水素原子及びハロゲン原子；
水素原子及びベンジルオキシ基；
水素原子及び基R19SO2−O−；
基R18及び基−C(O)R22又は−O−C(O)R22；
基R18−O−及び基R18−；
基R18−O−及び基−O−C(O)R22（ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有する）を意味し；又は
R17, R17’は、一緒になって、基＝CR23R24を意味し、ここでR23及びR24は、お互い独立して、水素原子及びハロゲン原子を表すか、又は一緒に、酸素原子を表す］で表される化合物の供給により達成される。
【００１９】
炭素原子6, 7, 15, 16及び17での可能な置換はそれぞれ、α−又はβ−位置に存在することができる。
一般式I及び部分構造においては、弗素、塩素、臭素又はヨウ素は常にハロゲン原子を表すことができ；弗素原子が個々の場合、好ましい。
特に、部分的に又は完全にハロゲン化され得る炭化水素基は、弗素化された基である。
【００２０】
炭化水素基R18は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はヘキシル基である。
アルコキシ基OR18は、１〜６個の炭素原子を含むことができ、ここでメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００２１】
代表的なC1−C5−アルキル基R20及びR21は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルである。
１〜最大10個までの炭素原子を有する、代表的な直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基R22としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル及びデシルが言及され得；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい。
【００２２】
過弗素化されたアルキル基として、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びノナフルオロブチルが言及され得る。部分的に弗素化されたアルキル基の代表は、例えば２，２，２−トリフルオロエチル、５，５，５，４，４−ペンタフルオロペンチル、６，６，６，５，５，４，４、３，３−ノナフルオロヘキシル、等である。
C3−C7−シクロアルキル基として、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル基が言及され得る。
【００２３】
C4−C15−シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキル部分に３〜７個の炭素原子を有し；典型的な代表物は、上記で言及されるシクロアルキル基である。アルキル部分は８個までの炭素原子を有する。
C4−C15−シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル及びシクロペンチルプロピル基、等が言及され得る。
本発明においては、アリール基はフェニル、１−又は２−ナフチル基であり；フェニル基が好ましい。
【００２４】
ヘテロアリール基の例は、２−、３−又は４−ピリジニル、２−又は３−フリル、２−又は３−エチニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルあるいは３−又は４−ピリダジニル基である。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール基のための置換基として、例えばメチル、エチル−、トリフルオロメチル−、ペンタフルオロエチル−、トリフルオロメチルチオ−、メトキシ−、エトキシ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン−（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ−、アミノ−、モノ（C1-8−アルキル）又はジ（C1-8−アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は、同一であっても又は異なっても良い）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで両アラルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）が、言及され得る。
【００２６】
アラルキル基は、環に14個までの、好ましくは６〜10個のC原子、及びアルキル鎖に、１〜８個、好ましくは１〜４個のC原子を含む基である。従って、アラルキル基として、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル及びピリジルプロピルが適切である。環は、１又は複数の位置において、ハロゲン、OH、O−アルキル、CO2H、CO2−アルキル、−NO2、−N3、−CN、C1−C20−アルキル、C1−C20−アシル又はC1−C20−アシルオキシ基により置換され得る。
【００２７】
アルキル基又は炭化水素基は、部分的に又は完全に弗素化されるか、又は１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1−C4−アルコキシ基により置換され得る。
ビニル又はアリル基は主に、C2−C5−アルケニル基により定義される。
C原子３，16及び17での１又は複素のヒドロキシル基は、脂肪族、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和C1−C14−モノ−又はポリカルボン酸又は芳香族カルボン酸により、又はα−もしくはβ−アミノ酸によりエステル化され得る。
【００２８】
エステル化のための適切なそのようなカルボン酸は、例えば、次のものである：
モノカルボン酸：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオリン酸、メタアクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸である。
酢酸、吉草酸又はビバル酸によるエステル化が好ましい。
ジカルボン酸：蓚酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバジン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、及びメサコン酸。
【００２９】
芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、o−、ｍ−及びｐ−トルイル酸、ヒドラトロバ酸、アトロバ酸、桂皮酸、ニコチン酸及びイソニコチン酸。
安息香酸によるエステル化が好ましい。
アミノ酸として、当業者に十分に知られているそれらの種類の物質の代表は、例えばアラニン、β−アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、等である。
βアラニンによるエステル化が好ましい。
【００３０】
本発明の変異体によれば、一般式I：
［式中、R2は、水素、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を意味し；
R3は、基R18-O-、R19SO2-O-又は-O-C(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2で示されるとおりであり；
R6及びR7は、それぞれ水素を意味し；
R6’は、水素原子又はヒドロキシ基を意味し；
R7’は、水素原子、ハロゲン原子、基R18-O-、R19SO2-O-又はR22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2で示されるとおりであり；
R8は、５個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、任意には部分的又は完全にハロゲン化されているアルキル又はアルケニル基、エチニル-又はプロプ−１−イニル基を意味し；
【００３１】
R9は、水素原子又はR11と共に追加の結合を意味し；
R11は、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を意味し；
R14、R15及びR16は、それぞれ水素原子を意味し；
R16’は、水素原子、ハロゲン原子、基R18-O-, R19SO2-O-又はR22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有し；
R17及びR17’は、水素原子及びハロゲン原子；水素原子及びベンジルオキシ基；水素原子及び基R19SO2−O−；基R18及び基−C(O)R22又は−O−C(O)R22；基R18−O−及び基R18−；基R18−O−及び基−O−C(O)R22（ここでR18, R19及びR22はR2下に示される意味を有する）を意味し；そして
R17及び R17’は、一緒に、基＝CR23R24を意味し、ここでR23及びR24は、お互い独立して、水素原子及びハロゲン原子を表すか、又は一緒に、酸素原子を表す］で表される化合物が好ましい。
【００３２】
本発明のもう１つの好ましい変異体は、一般式I：
［式中、R2は、水素、弗素原子又はヒドロキシ基を意味し；
R3は、基R18-O-、R19SO2-O-又は-O-C(O)R22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2下で示されるとおりであり；
R6及びR7は、それぞれ水素を意味し；
R6’は、水素原子又はヒドロキシ基を意味し；
R7’は、水素原子、弗素又は塩素原子、基R18-O-、R19SO2-O-又はR22を意味し、ここでR18, R19及びR22はR2で示されるとおりであり；
【００３３】
R8は、５個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、任意には部分的又は完全にハロゲン化されているアルキル又はアルケニル基、エチニル-又はプロプ−１−イニル基を意味し；
R11は、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を意味し；
R14、R15及びR16は、それぞれ水素原子を意味し；
R16’は、水素原子、弗素又は塩素原子、又は基R18-O-又はR22を意味し、ここでR18及びR22はR2に示される意味を有し；
【００３４】
R17及びR17’は、水素原子及びハロゲン原子；水素原子及びベンジルオキシ基；水素原子及び基R19SO2−O−；基R18及び基−C(O)R22又は−O−C(O)R22；基R18−O−及び基R18−；基R18−O−及び基−O−C(O)R22（ここでR18, R19及びR22はR2に示される意味を有する）を意味し；そして
R17及び R17’は、一緒に、基＝CR23R24を意味し、ここでR23及びR24は、お互い独立して、水素原子及びハロゲン原子を表すか、又は一緒に、酸素原子を表す］で表されるそれらの化合物の使用を必要とする。
【００３５】
もう１つの変異体によれば、本発明は一般式Iの８β−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン誘導体に関する。
本発明のもう１つの変異体は、一般式I：
［R17及びR17’は、基R18−C−及び基R18−；基R18−及び基−O−C（O）R22を意味し、ここでR18及びR22はR2で示される意味を有する］で表されるエストラトリエン誘導体類である。
それらの最後に言及される基のうち、R17及びR17’がヒドロキシ基及び水素原子、C1−C4−アルキル基又はC2−C4−アルケニル基であるそれからが好ましく、そしてR17及びR17’がヒドロキシ基及び水素原子、メチル、エチニル又はプロプ−１−イニル基であるそれらが特に好ましい。
【００３６】
本発明によれば、次の化合物が好ましい：
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール；
【００３７】
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−スルファメート；
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
【００３８】
８β−エチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
８β−エチル−11β−ヘキシル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート；
１１β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール−３−アセテート。
【００３９】
それらの新規化合物は、小胞形成及び排卵の阻害、男性用避妊、及び卵巣の良性及び悪性増殖疾患の処理のために適切である。
ホルモン性避妊のために通常使用されるエストロゲンエチニルエストラジオール、又は他に、WO00/31112号に従って避妊のために使用される化合物とは異なって、本発明の一般式Iの化合物は、単独で、すなわち避妊のためのゲスタゲンの追加の投与なしで使用され得る。
【００４０】
プロドラッグとして、本発明の８β−置換されたエストラトリエンのエステルは、それらの投与方法、それらの作用型、作用の強さ及び持続期間に関して、エステル化されていない活性成分に比較して、利点を有すことができる。
本発明の８β−置換されたエストラトリエンのスルファメートはまた、薬物動力学及び薬力学的利点を有する。関連する効果はすでに、他のステロイド−スルファメートにおいて記載されている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs. 7, 575-589 (1998)）。
【００４１】
本特許出願においては、８β−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン骨格が基づかれ、そしてβ−位置のｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基により11−位置において置換されるステロイドは、避妊について記載され、そしてそれらのステロイドは、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物への結合に関して、インビトロ解離を有し、そして好ましくは、小胞形成及び排卵のインビボ阻害を有し、すなわちそれらの物質は、他のエストロゲン感受性器官、例えば子宮又は肝臓に影響を及ぼさないで、広範囲の容量範囲にわたって避妊作用を有する。
【００４２】
さらに、それらの化合物は、男性用避妊のために、及び卵巣の良性又は悪性増殖疾患の処理のために使用され得る。
本発明はまた、医薬剤の生成、特に下記指標のための一般式Iの少なくとも１つの化合物（又は生理学的に適合できる、その有機及び無機酸との生理学的適合できる付加塩）を含む医薬製剤にも関する。
前記化合物は、経口及び非経口投与の後、次の指標のために使用され得る。
本特許に記載される新規選択のエストロゲンは、医薬製剤における、又は特に、GnRH−アンタゴニスト、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、メソプロゲスチン又はゲスタゲン、又は組織−選択ゲスタゲン（A/B−形に対する作用）との組み合わせにおける個々の成分として使用され得る。
【００４３】
前記物質類及びそれらを含む医薬剤は特に、卵巣避妊、すなわち卵巣の良性又は悪性増殖疾患、例えば卵巣癌及び顆粒層細胞腫瘍のために適切である。
さらに、前記化合物は、男性受精能疾患及び前立腺疾患を処理するために使用され得る。
投与されるべき一般式Iの化合物の量は、広範囲内で変化し、そしていずれかの効果的な量を包含することができる。処理されるべき条件及び投与の型に基づけば、投与される化合物の量は、１日当たり0.01μg/kg〜100mg/kg体重、好ましくは0.04μg/kg〜1mg/kg体重であり得る。
【００４４】
ヒトにおいては、これは、毎日、0.8μg〜8g、好ましくは、3.2μg〜80mgの用量に対応する。
本発明によれば、用量単位は、1.6μg〜200mgの一般式Iの１又は複数の化合物を含む。
本発明の化合物及びその酸付加塩は、医薬組成物及び製剤の製造のために適切である。医薬組成物又は医薬剤は、任意には、他の薬理学的又は医薬的活性物質と共に混合される、１又は複数の本発明の化合物又はそれらの酸付加塩を、活性成分として含む。医薬剤の製造はいずれかの手段により行なわれ、ここで既知の及び通常使用される医薬アジュバント、及び他の通常使用されるビークル及び希釈剤が使用され得る。
【００４５】
ビークル及びアジュバント自体、例えば医薬、化粧品及び関連する分野のためのアジュバントとして、次の文献に推薦されるか又は示されるそれらが適切である：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Jounal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Oharm, Ind., Issue 2, 1961, p. 72 and ff.: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Dictionary of adjuvants for pHrmaceutics, Cosmetics and related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971。
【００４６】
前記化合物は、経口又は非経口、例えば腹膜内、筋肉内、皮下又は経皮投与され得る。化合物はまた、組織に移植され得る。
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤、等が適切である。活性成分の他に、用量単位は、医薬的に適合できるビークル、例えば澱粉、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク、等を含むことができる。  非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合する希釈剤に溶解されるか、又は懸濁され得る。溶解剤、界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴なって又はそれを伴わないで、希釈剤としての油が非常にしばしば使用される。使用される油の例は、オリーブ油、ビーナッツ油、綿花種子、大豆油、ひまし油及びごま油である。
【００４７】
化合物はまた、活性成分の持効性が可能にされるよう配合され得る、補充物注入又は移植物調製の形で使用され得る。
不活性材料として、移植物は、例えば生分解性ポリマー、又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むことができる。さらに、経皮投与に関しては、活性成分は、例えばパッチに添加され得る。
局部投与のための一般式Iの活性成分と共に負荷される、膣内システム（例えば、膣用リング）又は子宮内システム（例えば、ペッサリー、コイル、IUD、Mirena（商標））の製造に関しては、種々のポリマー、例えばシリコーンポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン又はポリプロピレンが適切である。
【００４８】
活性成分の良好な生物利用性を達成するためには、化合物はまた、シクロデキストリン包接待として配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はα−シクロデキストリン又は後者の誘導体と反応せしめられる（PCT/EP95/02656号）。
本発明によれば、一般式Iの化合物がまた、リポソームにより封入され得る。
【００４９】
方法：
エストロゲン受容体結合研究：
新規選択のエストロゲンの結合親和性が、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対するリガンドとしての3H−エストラジオールの使用と伴なっての競争実験において試験された。前立腺細胞ゾルの調製及び前立腺細胞ゾルとのエストロゲン受容体試験が、Testasなど. (1981) (Testas, J. など., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289) により記載のようにして行なわれた。
【００５０】
子宮細胞質ゾルの調製及びER−含有細胞質ゾルとの受容体試験が、基本的には、Fuhrmannなど. (1995) (Fuhrmann, U. など. 1995, Contraception 51: 45-52) に記載のようないくつかの修飾を伴なって、Stack and Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) により記載のようにして行なわれた。
【００５１】
本発明に記載される物質は、ラット子宮からのエストロゲン受容体に対してよりもラット前立腺からのエストロゲンの受容体に対して高い結合親和性を有する。この場合、ERβがERαよりもラット前立腺において卓越し、そしてREαがERβよりもラット子宮において卓越することが推定される。表１は、前立腺及び子宮受容体に対する結合の割合は、ヒトERβ及びラットERαに対する相対的結合親和性（RBA）の比率と定性的に一致することを示す（kuiper など. (1996), Endocrinology 138: 863-870によれば）（表１）。
【００５２】
【表１】
0003828423.tif 000003
【００５３】
避妊作用のサンプル研究：
（ａ）初期小胞形成の研究：
雌の未熟ラットを、下垂体切除する。この日は、ゼロ日として定義される。１日〜４日で、皮下及び/又は経口処理を、17β−エストラジオールと組合して活性物質により行う。動物を５日で検死した。卵巣を除き、そして器官重量を肉眼で分析し、そして例えば小胞、いわゆる小胞病期分類の組織学的評価を顕微鏡的に分析した。
【００５４】
（ｂ）後期小胞形成/排卵の研究：
雌の未熟ラットを、下垂体切除する。この日は、ゼロ日として定義される。１日〜４日で、皮下及び/又は経口処理を、17β−エストラジオールと組合して活性物質により行う。５日で、PMSG（妊娠雌馬血清ゴナドトロピン）による皮下注射を行う。７日で、hCGを、腹膜内投与し、排卵を誘発する。８日で、卵巣を除き、そして肉眼で分析し（例えば、器官重量）、そして/又は顕微鏡的に分析した（例えば、小胞、いわゆる小胞病期分類の組織学的評価）。管をフラッシュし、そして卵細胞の存在について調べる。
【００５５】
（c）排卵の研究：
雌の未熟ラットを、生後23日で、PMSG（妊娠雌ウマ血清ゴナドトロピン）により皮下処理する（１日）。同じ日、24及び48時間後、動物は活性物質を、皮下又は経口投与される。PMSG注射の54時間後、動物は、hCGの腹膜内注射を受け、排卵を誘発される。検死を、hCG投与の16時間後、行う。管をフラッシュし、そして卵細胞の存在について調べる。
【００５６】
本発明の物質の解離されるエストロゲン作用をインビボで検出するもう１つの可能性は、ラットにおける物質の１度の投与の後、5HT2α−受容体及びセロトニン輸送体タンパク質の発現、及びERβに富んでいる脳領域におけるmRNAレベルに対する効果が測定され得る事実から成る。セロトニン受容体及び輸送体発現に対する効果を比較する場合、LH−分泌に対する効果が測定される。ラット前立腺に対して高い結合性を有する物質（ラット子宮エストロゲン受容体に比較して）は、LH開放に対するそれらの効果に比較して、セロトニン受容体及び輸送体の発現の上昇に関してより影響を及ぼす。セロトニン受容体及び輸送体の密度を、放射性リガンドを用いて、脳断片において決定し、そしてその対応するmRNAを現場ハイブリダイゼーションを用いて決定する。前記方法は、次の文献に記載される：G. Fink & G.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B.E.H. Sumnerなど. 1999 Molecular Brain Research。
【００５７】
本発明の化合物の生成：
本発明の一般式Iの化合物を、例におけるようにして生成する。一般式Iの追加の化合物を、例に記載される試薬に相同である試薬を用いて、類似する方法により得ることができる。
遊離ヒドロキシ基のエーテル化及び/又はエステル化を、当業者に知られている方法に従って行う。
本発明の化合物は、α、β−立体異性体として、炭素原子6, 7, 15, 16及び17に存在することができる。記載される方法に従っての化合物の生成においては、化合物は、ほとんどの場合、その対応するα、β−異性体の混合物として蓄積する。混合物は、例えばクロマトグラフィー方法により分離され得る。
【００５８】
一般式Iによれば、可能性ある置換基は、所望する最終生成物においてさえ、最終形又は前駆体の形ですでに存在することができる。
従って、６−ビニルスルホン上への置換基又は前駆体の求核性付加による炭素原子上への置換基又は受容前駆体の付加が可能である（DE4218743A1）。この場合、例えばクロマトグラフィー方法により分離され得る７α−及び７−β−置換された化合物は、反応体及び選択された反応条件に基づいて、異なった割合で得られる。
17−置換基がまた、所望する置換機又はその反応性前駆体の求核性付加により既知の方法に従って導入され、そして任意にはさらに構築される。
【００５９】
本発明の８β−置換されたエストラトリエン−カルボン酸エステルは、また良く知られている方法に類似して、その対応するヒドロキシステロイドから生成される（例えば、Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Pharmaceutical Active Ingredients, Syntheses, Patents, Applications]; A. Kleemann, J. Engel’, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte [Pharmaceutical Agents, Improvements] 1972 to 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Editors), VCH 1987, pp. 773-814を参照のこと）。
【００６０】
本発明のエストラトリエン−スルファメートは、塩基の存在下での塩化スルファモイルによるエステル化により、その対応するヒドロキシステロイドから、当業界において知られている手段により入手できる（Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710〜717 (1996)）。
スルファミド基の続くアシル化は、薬物力学的利点が８−置換基の不在の場合、すでに検出されている、本発明の（N−アシル）スルファメートをもたらす（DE19540233A1号を参照のこと）。
【００６１】
N−置換された及びN−置換されていない塩化スルファモイルによる、ポリヒドロキシル化されたステロイドの部位選択的エステル化を、未エステル化のまま存続するそれらのヒドロキシル基の部分保護に従って行う。シリルエーテルは、それらのシリルエーテルがスルファメート形成の条件下で安定性であり、そしてスルファメート基が、シリルエーテルが分子にまだ含まれる残留ヒドロキシル基の再生のために再び切除される場合、損なわれないまま存続するので、この目的のために適切である選択的反応性を有する保護基であることがわかっている（Steroids 61, 710-717 (1996)）。
【００６２】
分子に１又は複数の付加ヒドロキシル基を有する本発明のスルファメートの生成はまた、出発材料が適切なヒドロキシ−ステロイドケトンである場合にも可能である。最初に、目的に依存して、存在する１又は複数のヒドロキシル基がスルファモイル化にゆだねられる。次に、スルファメート基が任意には、問題の（N−アシル）スルファメートに、塩基の存在下で所望する塩化アシルにより転換され得る。現在存在するオキソスルファメート又はオキソ（N−アシル）スルファメートが還元により、その対応するヒドロキシスルファメート又はヒドロキシー（N−アシル）スルファメートに転換される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。硼水素化ナトリウム及びボラン−ジメチルスルフィド複合体が、適切な還元剤として適切である。
【００６３】
炭素原子２での官能化は、例えば、リチウム塩基（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム）によるその対応する３−（２−テトラヒドロピラニル）−又は３−メチルエーテルの２−位置の従来の脱プロトン化の後、求電子性置換により可能である。従って、例えば、弗素原子は、弗素化試薬、例えばN−フルオロメタンスルホンイミドとC−H−活性化された基質との反応により導入され得る（WO94/24098号）。
【００６４】
エストラトリエン骨格の環B、C及びDにおける種々の置換基の導入は、８−位置において置換されないその対応するエストラトリエン誘導体が生成される、当業者に知られている化学的教授に従って基本的には実施され得る（すなわち、Steroide [Steroids], L. F. fieser, m. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. fried, J. A. edwards, Van Nostrand Reinhold Company, NewYork, Cincinnati, Toronto, London, Melboume, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F. J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990を参照のこと）。これは、例えば置換基、例えばヒドロキシル又はアルキルオキシ基、アルキル、アルケニル又はアルキニル基又はハロゲン、特に弗素の導入に関する。
【００６５】
しかしながら、一般式Iの置換基はまた、８−位置においてすでに置換されているエストトリエンの段階においても導入され得る。これは、特に所望する最終化合物の多置換の場合において、有用であるか又は必要とされる。
下記例が、本発明のより詳細な説明のために使用される。
そのような合成のための出発材料として、シアン化ジエチルアルミニウムとの反応において８β−位置で立体選択的に置換される11−ケト−エストラテトラエン誘導体（アメリカ特許第3491089号、Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603）が使用される。C(11)でのカルボニル官能価の続く還元及び生成されるヒドロキシル基の排除により、８β−アルデヒドに転換され得る８β−置換されたエストラ−１，３，５（10）、９（11）−テトラエンが得られる。例えば、Wittig反応による官能化、及び保護基の続く除去を、本発明の８β−ステロイドをもたらす。
【００６６】
この配列において最初に得られる11−酸化されたエストラジオール誘導体は、当業者に知られている方法に従って、二重結合C（９）−C（11）のようなステロイド上に多くの置換パターンを形成するために、さらに反応せしめられ得る。例えば、11α−ヒドロキシ基は、Vorbriiggenなどにより記載される方法に従って、11β−弗素原子に転換され得る。
【００６７】
17−置換基を有さない本発明の８β−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16ξ−ジオールの誘導体の生成のためには、主に次の合成方法が使用される。これに関しては、８β−カルボニル機能が、アセタールとして保護される。続く酸化の後、17−ケトステロイドは、最も単純な場合、フェニルスルホニルヒドラジドとの反応により、スルホニルヒドラゾンに転換され得る。分解反応により、C（16）−C（17）オレフィンの形成が行われ（Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81）、ここで次亜臭素酸塩は、部位/立体調節された態様で貯蔵される。還元性脱ハロゲン化及び８βでのアセタール保護基の除去は、本発明の化合物への転位のための手段を開放する。この方法に従って得られる16βルコールは、既知の方法により16α−エピマーに転換され得る（Synthesis 1980, 1）。
【００６８】
C−炭素16でのヒドロキシル基の導入のためのもう１つの変異体は、立体的に精密なボランによる16（17）−二重結合の硼化水素化から成る。この反応のうち、それが16−酸化された生成物をもたらすことは知られている（Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8）。結果的に、アルカリ過酸化水素による酸化の後、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンとエストラ−１，３，５（10）、16−テトラエンとの反応は、16α−ヒドロキシエストラトリエンを生成する。エピマー性16β−ヒドロキシステロイドは、この反応において、より低い程度、形成される。次に、８β置換基上の転位は、本発明の一般式Iの化合物をもたらす。
【００６９】
エストロン骨格上に、いくつかの置換と組合して、代表的な置換パターンを提供するために有用である、特徴的であるが、しかし限定的ではない合成方法がまた、次の文献に見出される：C(1) J. Chem. Soc., (C) 1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8α) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8β) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org, Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 and J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.); C(13α) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14β) Z. Chem. 23, 1983, 410。
【００７０】
実施例及び略図においては、次の略語が適用される：
THF＝テトラヒドロフラン；THF＝テトラヒドロピラン−２−イル；DHP＝ジヒドロピラン；DMSO＝ジメチルスルホキシド；MTBE＝メチル−tert−ブチルエーテル；DIBAH＝ジイソブチルアルミニウム水素化物；LTBAH＝リチウム−トリ−tert.−ブトキシアルミニウム水素化物。
【００７１】
実施例
例１．
８β−ホルミル−３−メトキシ−17β（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11−オール（２）：
無水トルエン32ml中、DIBAH9.3mlを、無水トルエン105ml中、4.36gの８β−シアノステロイド１ に0℃で滴下し、そしてそれを、この温度で２時間、撹拌した。反応溶液を、トリエン215ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液32ml及びイソプロパノール4mlと共に連続的に混合し、そして撹拌を一晩続けた。次に、沈降される沈殿物を吸入除去し、濾液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。油状残留物をシリカゲル（シクロヘキサン/酢酸エチル２：１）上で精製し、そして3.76gの（２）を、無色の発泡体として得た。
【００７２】
３−メトキシ−８β−メチル−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11−オール（３）：
100mlのトリエチレングリコール中、2.45mlの水酸化ヒドラジニウム（水と共に、80％）及び1.02gの８β−ホルミルステロイド（２）を、60mlのトリエチレングリコール中、3.44gの水酸化カリウムの溶液に室温で添加し、そして200℃に３時間、加熱した。冷却の後、反応溶液を水160mlと共に混合し、そして10％硫酸により中和した。その混合物を、ジエチルエーテルにより数度、抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上で乾燥状態に蒸発した。このようにして得られる965mgの発泡性８β−メチルステロイド（３）を、さらなる精製を行わないで次の段階で使用した。
【００７３】
３−メトキシ−８β−メチル−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11−オン（４）：
1.06gのPCCを、ジクロロメタン24ml中、965mgのアルコール（３）の溶液に添加し、そして室温で２時間、撹拌した。反応溶液をシリカゲル上での短いフリットにより沈殿物から濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン/酢酸エチル４：１）上で精製し、そして671mgの（４）を、無色の発泡体として得た。
【００７４】
３−メトキシ−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11−オン中に11−アルキル鎖を導入するための一般的操作使用説明；
10当量のその対応するアルキルリチウム化合物を、5ml/mモルの無水THF中、15当量の無水塩化セシウム（III）の懸濁液に、−78℃でアルゴン化で滴下した。−78℃での30分後、５mlの無水THF中、1mの11−ケトステロイドの溶液を、新しく生成されたセシウム試薬に滴下した。反応を、転換が完結するまで、−70〜−４0℃で撹拌した。次に、反応溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液/水/ジエチルエーテル（１：１：１）と共に混合し、そして相を分離した。水性相をエーテルにより数度、抽出し、組み合わされた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして真空下での蒸発により濃縮した。油状残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で分離した。
【００７５】
３−メトキシ−8β−メチル−11β−ペンチル−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11α−オール（５）：
200mgの11−ケトステロイド（４）を、一般操作使用説明1.4に従って、CeCl3/nPentLi（ジエチルエーテル中、１M）と反応せしめた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）処理により、224mgの無色の発泡体（５）を得た。
【００７６】
３−メトキシ−８β−メチル−11−ペンチル−１，３，５（10），９（11）−テトラエン−17β−オール（７）：
132mgのｐ−トルエンスルホン酸を、トルエン2.5ml中、120mgの（５）の溶液に、室温で添加した。反応溶液を80℃に90分間、加熱し、そして室温に冷却した後、それを水と共に混合した。水性相をトルエンにより数度、抽出し、組合された有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）により、Δ９，11−ステロイド（７）及び環外二重結合を有するその対応するステロイドの混合物（1.1：１の比率）64mgを得た。この混合物の分離を分離用HPLC（アセトニトリル/水９：１）により行い、そして無色固形としてΔ９，11−ステロイド（７）（引火点：148−149℃）を得た。
【００７７】
３−メトキシ−８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（９）：
1.9mlのテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）中、35mgの（７）の溶液を、47mgのパラジウム（10％、炭素上）と共に混合し、そして水素雰囲気下で室温で約２週間、撹拌した。反応溶液をセライト上で触媒から濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。得られる無色の発泡体（９）（約25mg）を、次の段階で、さらなる精製なしに使用した。
【００７８】
８β−メチル−11β−ペンチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール（11）：
0.15mlのDIBAHを、無水トルエン1.35ml中、25mgの３−メチルエーテル（９）の溶液に、０℃で滴下した。次に、その反応溶液を４時間、環流した。０℃に冷却した後、0.68mlの個々のエタノール、エタノール/水（１：１）及び半濃縮された塩酸塩を連続的に添加した。相分離が起こった後、水性相をトルエンにより数度、抽出し、組み合わされた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製をシリカゲル上で行い（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）、そして15mgの無色の固形物（11）（引火点：150−152℃）を得た。
【００７９】
例２．
物質（４）の合成は、例１，1.1−1.3に記載される。
11β−ヘキシル−３−メトキシ−８β−メチル−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11α−オール（６）：
166mgの11−ケトステロイド（４）を、一般操作使用説明1.4に従って、Cell3/nHexLi（ヘキサン中、2.5M）と反応せしめた。カラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）により、199mgの無色の発泡体（６）を得た。
【００８０】
11−ヘキシル−３−メトキシ−８β−メチル−１，３，５（10），９（11）−テトラエン−17β−オール（８）：
81mgのp−トルエンスルホン酸を、トルエン1.6ml中、76mgの（６）の溶液に室温で添加した。その反応溶液を80℃に90分間、加熱し、そして室温への冷却の後、それを水と共に混合した。水性相をトルエンにより数度、抽出し、組合された有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発により濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）により、Δ９，11−ステロイド（８）及び環外二重結合を有するその対応するステロイドの混合物（1.3：１の比率）40mgを得た。この混合物の分離を分離用HPLC（アセトニトリル/水９：１）により行い、そして無色固形としてΔ９，11−ステロイド（８）（引火点：147−149℃）を得た。
【００８１】
11β−ヘキシル−３−メトキシ−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（10）：
0.78mlのテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）中、15mgの（８）の溶液を、20mgのパラジウム（10％、炭素上）と共に混合し、そして水素雰囲気下で室温で約２週間、撹拌した。反応溶液をセライト上で触媒から濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。得られる無色の発泡体（10）（約10mg）を、次の段階で、さらなる精製なしに使用した。
【００８２】
11β−ヘキシル−８β−メチル−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール（12）：
0.06mlのDIBAHを、無水トルエン0.52ml中、10mgの３−メチルエーテル（10）の溶液に、０℃で滴下した。次に、その反応溶液を４時間、環流した。０℃に冷却した後、0.26mlの個々のエタノール、エタノール/水（１：１）及び半濃縮された塩酸塩を連続的に添加した。相分離が起こった後、水性相をトルエンにより数度、抽出し、組み合わされた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製をシリカゲル上で行い（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）、そして５mgの無色の固形物（12）（引火点：152−154℃）を得た。
【００８３】
例３．
８β−シアノ−３−メトキシ−11β−ペンチル−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11α−オール（14）：
300mgの11−ケトステロイド（13）を、一般操作使用説明1.4に従って、Cell3/nPexLi（ジエチルエーテル中、１M）と反応せしめた。カラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）により、317mgの無色の発泡体（14）を得た。
【００８４】
８β−シアノ−３−メトキシ−11−ペンチル−エストラ−１，３，５（10），９（11）−テトラエン−17β−オール（16）：
0.54mlのPOCl3を、無水ピリジン5.4ml中、270mgの11−ヒドロキシステロイド（14）に０℃で滴下した。冷槽を除去し、そして反応を60℃に12時間、加熱した。次に、反応溶液を、氷冷却された飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下した。それを、水により希釈し、そしてジクロロメタンにより数度、抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）により行った。160mgのテトラエノール（16）を、無色の発泡体として得た。
【００８５】
８β−ホルミル−３−メトキシ−11−ペンチル−エストラ−１，３，５（10），９（10）−テトラエン−17β−オール（18）：
150mgのニトリル（16）を、無水トルエン7.9mlに溶解し、そして−10℃に冷却した。次に、1.19mlのDIBAH（トルエン中、１M）を、滴下し、そして反応溶液を、転換が完結されるまで、０℃で撹拌した。作業のために、反応溶液をトルエン８mlにより希釈し、そして1.2mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び0.15mlのイソプロパノールを０℃で滴下した。結晶性沈殿物をセライト上で濾過し、そして溶液を蒸発により濃縮した。
【００８６】
このようにして得られた粗イミンを、４mlのエタノール/水（５：１）に溶解し、そして376mgのｐ−トルエンスルホン酸と共に混合した。その反応溶液を、転換が完結されるまで、60℃に加熱した。次に、反応溶液を蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により数度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）による精製の後、83mgのアルデヒド（18）を、無色の発泡体として得た。
【００８７】
８β−ホルミル−３−メトキシ−11β−ペンチル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（20）：
4.2mlのテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）中、テトラエノール（18）80mgを、105mgのパラジウム（炭素上10％）と共に混合し、そして室温で２週間、撹拌した。次に、それをセライト上で濾過し、そしてこのようにして得られた80mgのトリエノール（20）を、さらなる精製を伴なわないで、次の段階に使用した。
【００８８】
３−メトキシ−11β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（22）：
1.5mlの無水ジメチルスルホキシド中、89mgの水素化ナトリウム（80％）を、70℃に１時間、加熱した。得られた炭黒色の溶液を、6.2mlの無水ジメチルスルホキシド中、1.12gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液に、室温で滴下した。そのような溶液は黄緑色になり、そしてそれを、室温でさらに１時間、撹拌した。
【００８９】
1mlの無水ジメチルスルホキシド中、80mgのアルデヒド（20）の溶液を、前記イリドの溶液に室温で滴下した。反応溶液を40℃で２時間、撹拌し、０℃で水と共に混合し、そしてジエチルエーテルにより数度、抽出した。組合された有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）により、無色の固形物（引火点：139−141℃）として64mgの（22）を得た。
【００９０】
11β−ペンチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール（24）：
0.36mlのDIBAHを、3.1mlの無水トルエン中、60mgの３−メチルエーテル（22）の溶液に、0℃で滴下した。次に、それを４時間、環流した。反応溶液を０℃に冷却した後、後者を、1.6mlのエタノール、1.6mlのエタノール/水（１：１）及び1.6mlの半濃縮された塩酸塩と共に連続的に混合し、次に酢酸エチルにより数度抽出し、組み合わされた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル２：１）により、無色固形物（引火点：144−146℃）として、46mgの（24）を得た。
【００９１】
例４．
８β−シアノ−11β−ヘキシル−３−メトキシ−17β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−11α−オール（15）：
300mgの11−ケトステロイド（13）を、一般操作使用説明1.4に従って、Cell3/nHexLi（ヘキサン中、2.5M）と反応せしめた。カラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル５：１）により、352mgの無色の発泡体（15）を得た。
【００９２】
８β−シアノ−11−ヘキシル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10），９（11）−テトラエン−17β−オール（17）：
0.6mlのPOCl3を、300mgの11−ヒドロキシステロイド（15）に０℃で滴下した。冷槽を除去し、そして反応を60℃に12時間、加熱した。次に、反応溶液を、氷冷却された飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下した。それを、水により希釈し、そしてジクロロメタンにより数度、抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）により行った。190mgのテトラエノール（17）を、無色の発泡体として得た。
【００９３】
８β−ホルミル−11−ヘキシル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10），９（11）−テトラエン−17β−オール（19）：
170mgのニトリル（17）を、無水トルエン8.6mlに溶解し、そして−10℃に冷却した。次に、1.29mlのDIBAH（トルエン中、１M）を、滴下し、そして反応溶液を、転換が完結されるまで、０℃で撹拌した。作業のために、反応溶液をトルエン8.6mlにより希釈し、そして1.3mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び0.16mlのイソプロパノールを０℃で滴下した。結晶性沈殿物をセライト上で濾過し、そして溶液を蒸発により濃縮した。
【００９４】
このようにして得られた粗イミンを、4.3mlのエタノール/水（５：１）に溶解し、そして411mgのｐ−トルエンスルホン酸と共に混合した。その反応溶液を、転換が完結されるまで、60℃に加熱した。次に、反応溶液を蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により数度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）による精製の後、86mgのアルデヒド（19）を、無色の発泡体として得た。
【００９５】
８β−ホルミル−11β−ヘキシル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（21）：
4.2mlのテトラヒドロフラン/メタノール（１：１）中、テトラエノール（19）85mgを、105mgのパラジウム（炭素上10％）と共に混合し、そして室温で２週間、撹拌した。次に、それをセライト上で濾過し、そしてこのようにして得られた85mgのトリエノール（21）を、さらなる精製を伴なわないで、次の段階に使用した。
【００９６】
11β−ヘキシル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−オール（23）：
1.5mlの無水ジメチルスルホキシド中、88mgの水素化ナトリウム（80％）を、70℃に１時間、加熱した。得られた炭黒色の溶液を、6.2mlの無水ジメチルスルホキシド中、1.10gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液に、室温で滴下した。そのような溶液は黄緑色になり、そしてそれを、室温でさらに１時間、撹拌した。
【００９７】
1mlの無水ジメチルスルホキシド中、82mgのアルデヒド（21）の溶液を、前記イリドの溶液に室温で滴下した。反応溶液を40℃で２時間、撹拌し、０℃で水と共に混合し、そしてジエチルエーテルにより数度、抽出した。組合された有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）により、無色の固形物（引火点：142−145℃）として67mgの（23）を得た。
【００９８】
11β−ヘキシル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール（25）：
0.37mlのDIBAHを、3.3mlの無水トルエン中、65mgの３−メチルエーテル（23）の溶液に、0℃で滴下した。次に、それを４時間、環流した。反応溶液を０℃に冷却した後、後者を、1.6mlのエタノール、1.6mlのエタノール/水（１：１）及び1.6mlの半濃縮された塩酸塩と共に連続的に混合し、次に酢酸エチルにより数度抽出し、組み合わされた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル２：１）により、無色固形物（引火点：148−150℃）として、50mgの（25）を得た。