(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003843464.tif 000017
［式中Ｒ１およびＲ２は、どちらも互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアラルキル基であるか、または一体となって−（ＣＨ２）ｎ基（ｎ＝２〜５）であり、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキロキシ、アリーロキシ、アラルキロキシまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４およびＲ５は、どちらも互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が一体となって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−基であるか、またはその塩を表わす。）
のγ−メルカプトカルボン酸誘導体を製造する方法において、一般式
【化２】
0003843464.tif 000018
［式中Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。］
のγ−ラクトンを、一般式
【化３】
0003843464.tif 000019
［式中Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル基を、そしてＭはアルカリ金属を表わす。］
のチオカルボキシレートと極性の溶媒中で反応させ、一般式
【化４】
0003843464.tif 000020
［式中Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。］
の対応するチオラクトンを得、このチオラクトンを、続いて、一般式
【化５】
Ｒ３Ｈ          Ｖ
［式中Ｒ３は、上に定義したとおりである。］
の求核物質またはそれに対応するアニオン
【化６】
（Ｒ３）−
と反応させ、目的化合物１または対応する塩を取得することを特徴とする方法。
【請求項２】
γ−ラクトンとチオカルボキシレートとの反応に使用する極性溶媒が、ジメチルスルフオキシド、スルフオレン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンからなるグループから選ばれた極性のアプロティックな溶媒であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
γ−ラクトンとチオカルボキシレートとの反応に使用する極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであって、その反応は１２０〜１７０℃で実施されることを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
使用されるチオカルボキシレートがカリウムチオアセテートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
Ｃ１〜Ｃ６アルカノールを求核物質Ｒ３Ｈとして、触媒としての三フッ化ホウ素の存在下に使用することを請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
求核物質（Ｒ３）−がアルカリ金属水酸化物から生じるヒドロキシイオンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項７】
使用する求核物質（Ｒ３）−がＣ１〜Ｃ６アルカノールから生じるアルコキシドイオンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項８】
使用する求核物質Ｒ３Ｈがアンモニアであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項９】
使用する求核物質Ｒ３ＨがＣ１〜Ｃ６アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミンまたはアラルキルアミンのグループから選ばれたアミンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項１０】
式
【化８】
0003843464.tif 000021
の５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、γ−ラクトンからγ−メルカプトカルボン酸誘導体を製造する方法に関し、また、中間体としての新規なβ置換−γ−チオラクトンにも関する。
【０００２】
γ−メルカプトカルボン酸およびそれらの誘導体、たとえば、エステルやアミドは、たとえば、リューコトリエン拮抗剤の合成における中間体である（ＥＰ−Ａ０４８０７１７）。  γ−メルカプトカルボン酸誘導体の既知の製造方法は、たとえば、対応するγ−ハロカルボン酸誘導体から出発し、そのハロゲン原子を、無機の硫化物または硫化水素を使用する求核的置換によってチオール基に置き換えるものである。  ハロゲン化合物の代わりに、対応するヒドロキシカルボン酸のスルホン酸エステル、たとえばメシレートまたはトシレートを使用することも可能であり、それらは、有機イオウ化合物、たとえばチオカルボン酸またはその塩と反応させて、メルカプト化合物を与えることができる。
【０００３】
これらの方法はすべて、置換体助剤（ハライド、スルホネート）の導入を最初に必要とするという不利益がある。  これらは、後に分離し、そして最終的には廃棄物として処分しなければならない。
【０００４】
それゆえ本発明の目的は、γ−メルカプトカルボン酸とその誘導体の製造方法であって、容易に得られる化合物から出発し、廃棄物をほとんど生じない製造方法を提供することにある。
【０００５】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載の方法によって達成される。
【０００６】
容易に入手できる下記の一般式
【０００７】
【化９】
0003843464.tif 000002
【０００８】
〔式中Ｒ1およびＲ2は、どちらも互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアラルキル基であるか、またはＲ1およびＲ2は一体となって−(ＣＨ2）n基(ｎ＝２〜５）を表わす。〕
のγ−ラクトンは、一般式
【０００９】
【化１０】
0003843464.tif 000003
【００１０】
〔式中Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはフェニル基を、そしてＭはアルカリ金属を表わす。〕
のチオカルボキシレートを使用して、一般式
【００１１】
【化１１】
0003843464.tif 000004
【００１２】
の対応するチオラクトンに転化させることができ、これらは、一般式
【００１３】
【化１２】
0003843464.tif 000005
【００１４】
の求核物質との反応によって、
〔式中Ｒ3は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、シクロアルキロキシ、アリーロキシ、アラルキロキシまたは−ＮＲ4Ｒ5を表わし、そしてＲ4およびＲ5は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は一体となって−(ＣＨ2）4−、−(ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−鎖である。〕
の求核物質または、一般式
【００１５】
【化１３】
0003843464.tif 000006
【００１６】
の所望のγ−メルカプトカルボン酸の対応するアニオンまたはそのエステルとの反応によって、この酸のアミドまたは塩を与えることがわかった。
【００１７】
本発明の目的にとって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ここで、それぞれの場合、第一級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルだけでなく、すべての第二級、第三級の異性体または炭素原子６箇までの分岐鎖アルキル、たとえば、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチルまたはイソペンチルをもいう。  同様のことが、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとしてここに記述したアルキル成分についてもいえる。  本発明の目的にとって、シクロアルキルはとくに、３〜６環員をもつグループ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルをいう。  本発明の目的にとって、アリールは、非置換および置換された芳香族の基、たとえばフェニル、ナフチル、クロロフェニル、トリル、キシリル、またはメトキシフェニルをいい、いずれの場合も、すべての可能な位置異性体を含む。  本発明の目的にとって、アラルキルは、アリール置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、すなわち、とくに、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピルのような基をいう。
【００１８】
一般式IIのγ−ラクトンは、市場で入手できるものもあるし（γ−ブチロラクトン、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）、既知の方法（たとえば、β，β−ジメチル−γ−ブチロラクトン、ＥＰ−Ａ１７２３７１；一般に適用できる光学活性なβ−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造方法。  Ｓ．Ｓ．Ｃanan ＫochおよびＡ．Ｒ．Ｃhamberlin，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９３，５８，２７２５−２７３７をも参照）によって用意することもできる。
【００１９】
適切なチオカルボキシレート(III）は、モノチオアルカン酸のアルカリ金属塩であって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基上にチオカルボキシレート基が存在するものである。  チオ安息香酸のアルカリ金属塩であってもよい。  カリウム塩を使用することが好ましい。  対応するナトリウム化合物より有機溶媒中により容易に溶解できるからである。
【００２０】
とくに好ましいチオカルボキシレート（III）は、チオ酢酸カリである。
【００２１】
チオカルボキシレートとラクトンとの反応は、極性でアプロティックな有機溶媒、たとえば、ジメチルスルフォキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルフォレン（テトラメチレンスルフォン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または、テトラアルキル化尿素、たとえば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの中で、好都合に実施できる。  とくに好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００２２】
反応は、高められた温度、好ましくは１２０〜１７０℃において好都合に実施できる。
【００２３】
チオラクトン（IV）は慣用の方法に従って、水の添加と非極性溶媒たとえばジクロロメタンを用いた抽出によって、反応混合物中に存在する塩から分離することができ、そして分別蒸留によって、または溶媒の単なる蒸留除去によって、単離することができる。
【００２４】
チオラクトン（IV）を続いて求核物質（Ｖ）と反応させると、ラクトン環が開環する。  そして求核物質の種類に依存して、γ−メルカプトカルボン酸（Ｉ，Ｒ3＝ＯＨ）またはエステルまたはアミドが生成する。
【００２５】
適切な求核物質(Ｖ)は、上述のＲ3の定義に従って、水またはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物のような強塩基、たとえば、ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｃａ(ＯＨ)2，Ｂａ（ＯＨ2）または第四級アンモニウムヒドロキシドからのＯＨ-である。  好ましいのは、アルカリ金属水酸化物を使用することである。  強塩基との反応で、γ−メルカプトカルボン酸の対応する塩が生成する。これはそれ自体単離することができ、また強酸を加えることにより、遊離のγ−メルカプトカルボン酸に変えることができる。  もし強塩基を過剰に使用すれば、γ−メルカプトカルボン酸（デプロトン化されたメルカプト基をもつ）のジアニオンを形成することもできる。
【００２６】
さらに、適切な求核物質は、脂肪族(Ｒ3＝Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）および環状脂肪族(Ｒ3＝シクロアルキロキシ）アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、イソブタノール、イソペンタノール、シクロペンタノールまたはシクロヘキサノールのようなものである。  好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ6アルカノールまたは対応するアルコキシドを使用することである。  同様に適切なのは、フェノール(Ｒ3＝アリロキシ）たとえば、フェノール、ナフトール、クロロフェノール、クレゾールまたはキシレノールのようなもの、または、アリールアルカノール(Ｒ3＝アラルコキシ）たとえば、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールまたは３−フェニル−１−プロパノールのようなものである。  本発明の方法で使用することができる求核物質（Ｖ）の別のグループは、窒素塩基、すなわち、アンモニア（Ｒ3＝ＮＨ2)、一級アミン（Ｒ3＝ＮＨＲ4）および二級アミン（Ｒ3＝ＮＲ4Ｒ5）である。
【００２７】
適切な一級アミンは、アルキルアミン（Ｒ4＝Ｃ1〜Ｃ6アルキル）たとえば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンまたはイソプロピルアミンであり、そしてまたシクロアルキルアミン(Ｒ4＝シクロアルキル）たとえば、シクロヘキシルアミン、芳香族アミン(Ｒ4＝アリール）たとえば、アニリン、またはフェニル環上で置換されたアニリン、またはアラルキルアミン、たとえば、ベンジルアミンまたはフェニルエチルアミンである。
【００２８】
適切な二級アミンは、一級アミンに関して上に列挙した置換基の、どのような組み合わせをもったものでもよい。  窒素原子上に、たとえばジアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、アリールアルキルアミン、ジアリールアミン、およびサイクリックアミン、たとえば、ピロリジン（Ｒ4，Ｒ5＝−（ＣＨ2）4−）、ピペリジン（Ｒ4，Ｒ5＝−（ＣＨ2）5−）またはモルフォリン（Ｒ4，Ｒ5＝−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2）2−）である。  好ましい窒素塩基は、アミンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミンまたはアラルキルアミンのグループの一級アミンである。
【００２９】
反応は、塩基性の条件下に実施することができる。  所望なら、使用する求核物質のアニオン、すなわち、水酸化物、アルコキシドまたはアミドイオンの存在下に反応を行なう。  たとえば、対応するアルコール中のアルカリ金属アルコキシド（たとえば、エタノール中のナトリウムメトキシド）を、対応するエステルの製造に使用することができる。
【００３０】
水またはアルコールとの反応はまた、酸触媒を用いて実施することができる。たとえば、エタノール中のＢＦ3はメタノールエステルを与える。
【００３１】
つぎの実施例は、本発明のプロセスの手順および本発明のチオラクトンの製造方法を明らかにする。
【００３２】
〔実施例１〕
５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（IV，Ｒ1，Ｒ2＝−（ＣＨ2）2−）
機械的な撹拌機、空冷コンデンサーおよび内部温度計をとりつけた容量５００mlの四ツ口フラスコに、５−オキサスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（II，Ｒ1，Ｒ2＝−（ＣＨ2）2−；  ＥＰ４８０７１７“Ｍethod Ｎ”に従って用意した）４１．２３ｇ、ヒドロキノン０．４０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１９０．０ｇを、保護ガス雰囲気下で装入した。  フラスコの内容物を１５５℃に加熱した後、５０．４ｇのチオ酢酸カリ（純度９９％以上）を加えた。  混合物を、１５５±１℃で５時間撹拌した。  この時間の後、転化率（ＧＣに従った）は事実上定量的であった。  反応混合物を室温に冷却し、最初に２．３ｇの濃厚な酢酸を、続いて１８５mlの水をこれに混合した。
【００３３】
塩を取り除くため、混合物を室温で１５分間撹拌し、両相を分液ロートで分離し、水相はジクロロメタンを毎回９５mlを用いてさらに２回抽出した。
【００３４】
有機相を一体にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器でジクロロメタンを分離した。  残留物を３０cmの充填カラムを通したのち、５．１mbarで蒸留した。  初めにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが留出し、次に目的生成物が純度９９．８％で得られ、続いて７６〜７８℃で蒸留を完了した。
【００３５】
0003843464.tif 000007
【００３６】
〔実施例２〕
〔１−（メルカプトメチル）シクロプロピル〕酢酸（Ｉ，−(ＣＨ2）2−，Ｒ3＝ＯＨ）
室温で、９．０ｇ(０．０７mol）の５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（IV，Ｒ1，Ｒ2＝−(ＣＨ2)2−；実施例１に従って用意した）を、３．７ｇ（９１mmol）のＮａＯＨを５５mlの水に溶かした溶液に、保護ガス雰囲気下に一度に加えた。  混合物を２．５時間還流下に加熱し、続いて１０℃以下に冷却した。  この温度で、１５mlの６．０７Ｎ塩酸を５分間にわたって滴状に加えたところ、白い固体の沈殿物が生じた。  これは、１８mlのメチルtert−ブチルエーテルの添加で溶解した。
【００３７】
各相を分離し、水相を毎回３６mlのメチルtert−ブチルエーテルを用いてさらに２回抽出した。  有機相を一体にし共沸蒸留によって脱水した。  蒸留の間、さらに１０mlのエーテルを加えた。
【００３８】
蒸留の完了後、エーテルの痕跡および水を、６２℃、７５mbarの真空下で除去した。
【００３９】
冷却の後、不活性ガスで真空を解放した。
【００４０】
γ−メルカプト酸が無色の結晶質の固体として入手できた。  この化合物はその酸化されやすさのために、不活性ガス中に貯蔵しなければならなかった。
【００４１】
0003843464.tif 000008
【００４２】
さらに特徴づけをするため、対応する二硫化物を調製した。
【００４３】
〔１−（１−カルボキシメチルシクロプロピルメチルジスルファニルメチル）−シクロプロピル〕酢酸
【００４４】
【化１４】
0003843464.tif 000009
【００４５】
上記の操作と類似の方法で、４．６ｇ(３４．４mmol)の５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（純度９５．５％）を、１．８ｇ（４４．７mmol）の水酸化ナトリウムを用いて加水分解した。  反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、これに６．０ｇのヨウ化カリおよび４．４ｇのヨウ素を２０mlの水に溶かした溶液を、小量ずつ加えた。  添加が終わりに近づくまで、懸濁液は依然として薄茶色をしていた。  懸濁液を室温でさらに約３０分間撹拌し、続いて水性のナトリウムピロ亜硫酸溶液を少量滴下して脱色した。  反応混合物を２００mlのジエチルエーテルを用いて抽出した。  有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸留器で蒸留した。  残った白い固体を、６０℃で水流ポンプによる真空中で乾燥し、エチルアセテートから再結晶した。
【００４６】
0003843464.tif 000010
【００４７】
〔実施例３〕
４，４−ジメチルジヒドロチオフェン−２−オン（IV，Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）
実施例１に類似の方法で、２．６ｇの４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン(II，Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）を、２２mgのハイドロキノンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．０ｇ中の溶液の存在下、３．１ｇのチオ酢酸カリと１６０℃で反応させた。  ７時間の反応時間ののち、転化率９８．５％（ＧＣ）であった。
【００４８】
実施例１に類似する方法および小径カラムを通したのちの蒸留によって、チオラクトンを、理論値の８８．３％の収率、純度９６．７％(ＧＣ)で入手できた。
【００４９】
0003843464.tif 000011
【００５０】
〔実施例４〕
メチル３，３−ジメチル−４−メルカプトブチレート(Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3，Ｒ3＝ＯＣＨ3）
４．０ｇの４，４−ジメチルジヒドロチオフェン−２−オン（純度９６.７％,実施例３に従って用意した）を２５％濃度のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液６.５ｇ中に溶解し、その間は水分が混入しないようにした。  続いて２.５時間、還流下に加熱した。  続いてメタノールを回転蒸発器中で真空下に蒸留除去し、残留物に２mlの水と１．８ｇの酢酸とを加えた。  このようにして得た混合物を１０mlのジクロロメタンで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。  ジクロロメタンを蒸留除去することによって入手できた粗製品は、８３．４％の標題物質に加えて６７％の出発原料を含んでいた。
【００５１】
0003843464.tif 000012
【００５２】
〔実施例５〕
〔１−（メルカプトメチル）シクロプロピル〕酢酸、リチウム塩
０．６３ｇの水酸化リチウムモノハイドレートを、８．５mlの水と４．１ｇのメタノールの混合物中に溶解した。  この溶液に１．９ｇの５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（実施例１により用意した）を加えた。
【００５３】
混合物を３時間還流下に沸騰させたところ、最初に存在した二相はほとんど均一な溶液に変化した。
【００５４】
未反応の出発原料がＧＣによってもはや検出することができなくなったとき、反応混合物を７０℃で水流ポンプによる真空下に蒸発させ、そして固形の白い残留物をこの温度で真空下に乾燥した。
【００５５】
精製のため、乾燥した製品を１０mlのジクロロメタン中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌したのち、濾過した。  真空下に４０℃で乾燥したのち、白い結晶の粉末を入手した。
【００５６】
0003843464.tif 000013
【００５７】
〔実施例６〕
Ｎ−ベンジル−〔１−(メルカプトメチル)シクロプロピル〕アセトアミド（Ｉ，Ｒ1，Ｒ2＝−（ＣＨ2）2−，Ｒ3＝ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
ジオキサン２．５ｇ中、０．６４ｇ（５mmol）の５−チアスピロ〔２．４〕−ヘプタン−６−オン（実施例１に従って用意した）および等モルのベンジルアミンを、保護ガス雰囲気で２２．５時間、還流下に加熱した。  ジオキサン溶液である無色の粘い油状物に少量の石油エーテルを加えたのち、４℃においてゆっくりと結晶化させたところ、細かい針状体となった。
【００５８】
0003843464.tif 000014
【００５９】
〔実施例７〕
〔１−（メルカプトメチル）シクロプロピル〕アセトアミド（Ｉ，Ｒ1，Ｒ2＝−（ＣＨ2）2−，Ｒ3＝ＮＨ2）
アンモニアの穏やかな流れを５ｇ（３９mmol）の５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（実施例１に従って用意された）の５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液中に、１５時間、５０〜５２℃で通した。  黄色い反応混合物から溶媒を真空中で蒸留除去して、製品を結晶させた。  精製のためアセトニトリルから再結晶したところ、ほとんど無色の結晶が得られた。
【００６０】
0003843464.tif 000015
【００６１】
〔実施例８〕
メチル〔１−（メルカプトメチル）シクロプロピル〕アセテート（Ｉ，Ｒ1，Ｒ2＝−（ＣＨ2）2−，Ｒ3＝ＯＣＨ3）
１．２ｇの５−チアスピロ〔２．４〕ヘプタン−６−オン（実施例１に従って用意した）を５mlのメタノールに溶解し、この溶液に１．３Ｍ−ボロントリフルオライド・ジエチルエーテルアダクトの１０滴を加えた。
【００６２】
混合物を、２２時間にわたって、水分を除き密封した管内で加熱し、ついで、一液放置して室温にした。  ＧＣ分析は、転化率９４．２％を示した。  この精製物は単離せずに反応混合物中でＮＭＲ分析により同定した。
【００６３】
0003843464.tif 000016