(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギン酸およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の多糖類（ａ）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸基含有化合物（ｂ）および水（ｃ）を含有する組成物からなる癒着防止材であって、多糖類（ａ）の含有量が組成物の総重量に対して０．０１〜２５重量％であり、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％であり、水（ｃ）の含有量が組成物の総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である癒着防止材。
【請求項２】
オートクレーブ処理によって滅菌された請求項１記載の癒着防止材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癒着防止材に関する。より詳細には、保存安定性、熱安定性に特に優れる癒着防止材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多糖類は生体に対する安全性や生体内での分解・吸収性が良好であるため、医療用途において従来から使われてきた。しかし、多糖類は分解性しやすいために保存安定性は十分ではなく、保存時に分解が進行し、分子量低下が生じる場合があった。この現象は特に、高温において、含水した多糖類で著しいため、多糖類および水からなる水性組成物は高温での保存を避け、冷所で保存する必要があった。また、医療用途に用いるためには滅菌処理が施されるが、水性組成物を簡便に滅菌する方法として通常用いられる高圧蒸気滅菌（オートクレーブ滅菌）で含水した多糖類の滅菌を行った場合、多糖類の分子量が著しく低下する場合があった。このため、さらに保存安定性および熱安定性に優れた含水多糖類が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、保存安定性および熱安定性が特に優れ、生物学的に安全性が高く且つ生体組織によって適度に吸収・排泄されるような、含水多糖類からなる癒着防止材を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成すべく本発明者らは、安全性の点を考慮しつつ、従来から医用材料として用いられている多糖類について種々検討を重ねてきた。その結果、多糖類、カルボン酸基含有化合物および水を含有する組成物が、保存安定性および熱安定性が特に優れ、良好な生体適合性を有していることを見出した。さらに、癒着防止材は、その効果が材料の物理化学的性質、特に粘度に影響されることが多いが、本発明の技術により特に粘性挙動を容易に調節することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、アルギン酸およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の多糖類（ａ）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸基含有化合物（ｂ）および水（ｃ）を含有する組成物からなる癒着防止材であって、多糖類（ａ）の含有量が組成物の総重量に対して０．０１〜２５重量％であり、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％であり、水（ｃ）の含有量が組成物の総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である癒着防止材である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明の癒着防止材は、アルギン酸およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の多糖類（ａ）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種のカルボン酸基含有化合物（ｂ）および水（ｃ）を含有する組成物（以下この組成物を「多糖類水性組成物」と称することがある）からなる。
【０００８】
本発明で用いる多糖類（ａ）は、アルギン酸または生体適合性のあるその塩であり、これらは単独で使用してもまたは２種以上を併用してもよい。アルギン酸およびその塩は、癒着防止効果、無害性および吸収・排泄性に優れ、かつウィルスなどによる感染性のない植物を原料とするという利点を有する。アルギン酸およびその塩の中でもアルギン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００１０】
本発明で用いる多糖類（ａ）の分子量は特に制限はなく、癒着防止材の使用目的等に合わせて適時選択される。一般的には、分子量が１０００〜１０００万の範囲のものが好ましく用いられる。
【００１１】
多糖類（ａ）の含有量は、多糖類水性組成物の総重量に対して０．０１〜２５重量％の範囲である。多糖類（ａ）の含有量が０．０１重量％未満では必要な物理化学的な性質が得られず、特に粘性が低くなるため、癒着防止材としての実用性が無くなる。一方、多糖類（ａ）の含有量が２５重量％を越えると、多糖類水性組成物の調製が困難となったり、生体内での分解・吸収が遅くなり、生体内で異物反応を生じることがあるため、目的とするような癒着防止材を調製することが困難となる。多糖類（ａ）の含有量の好ましい範囲は０．１〜２０重量％であり、より好ましい範囲は０．５〜１５重量％である。
【００１２】
本発明で用いるカルボン酸基含有化合物（ｂ）は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩からなる群より選ばれる。これらの化合物は、生体に対する安全性や、得られる癒着防止材の安定性の観点から好ましいものであるが、これらの観点において、乳酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの塩がより好ましく、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸の塩が最も好ましい。
【００１４】
カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量は、多糖類水性組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％である。カルボン酸基含有化合物（ｂ）を０．００１重量％以上の割合で含有させることにより、保存安定性や熱安定性が著しく向上し、保存時における多糖類（ａ）の分解に起因する粘性のような性状の変化が抑制される。一方、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が２０重量％を越えると、カルボン酸基含有化合物が溶解しなくなったり、多糖類水性組成物が粘稠になりすぎて調製が困難となる。また、生体内で異物反応を生じたり、血液の凝固不良を生じるなど、生体への悪影響を生じる恐れもある。得られる癒着防止材の安定性および生体への安全性の観点から、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量の好ましい範囲は０．００５〜１５重量％であり、より好ましい範囲は０．０１〜１０重量％であり、さらに好ましい範囲は０．０５〜５重量％である。
【００１５】
本発明で用いる水（ｃ）としては、蒸留水や、イオン交換水などで、通常の医療用途に用いられるものであれば特に制限することなく使用することができる。
【００１６】
水（ｃ）の含有量は、多糖類水性組成物の総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である。水（ｃ）の含有量が１０重量％未満では、多糖類水性組成物の調製が困難となったり、粘度が高くなりすぎるため取り扱い性が低下する。さらには生体内での分解・吸収が遅くなり、癒着防止材としての実用性がなくなる場合がある。水（ｃ）の含有量が９９．９８９％より多くなると、多糖類水性組成物中の多糖類（ａ）およびカルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が少なくなり、癒着防止材としての実用性がなくなる。水（ｃ）の好ましい含有量は５５〜９９．９重量％であり、より好ましい範囲は７５〜９９．５重量％である。
【００１７】
多糖類水性組成物のｐＨは５〜１０の範囲が好ましい。ｐＨが低すぎたりまた高すぎると、生体に用いた時に、生体組織に対して悪影響を及ぼしたり、多糖類水性組成物の安定性が失われ、高温や長期間の保存において性状が変化することがある（例えば、粘性低下が著しかったり、沈殿を生じることがある）。多糖類水性組成物のｐＨのより好ましい範囲は５．５〜９．０であり、さらに好ましい範囲は６〜８である。ｐＨの調整方法は特に制限はなく、多糖類水性組成物に酸やアルカリを添加して調整する方法や緩衝剤を用いる方法などを採用することができる。
【００１８】
多糖類水性組成物の調製方法は特に制限はない。一般的には多糖類（ａ）の粉末とカルボン酸基含有化合物（ｂ）を水（ｃ）と接触させて膨潤・溶解させる方法や、水と貧溶媒の混合溶媒中で多糖類（ａ）の粉末とカルボン酸基含有化合物（ｂ）を含有するスラリーを調製した後、貧溶媒を留去する方法が好適に用いられる。
【００１９】
本発明の癒着防止材は、例えば、予め水に溶解または含水させた多糖類水性組成物を滅菌処理する方法、または滅菌した各原料を使用して、無菌的に多糖類水性組成物を調製する方法等によって得られるが、前者の方が操作の簡便さや製品の無菌性の点から好ましい。後者の方法では、浮遊菌の混入を防止するためのクリーンルームのような設備が必要となるが、前者の方法では多糖類水性組成物を密封した状態で滅菌処理するため、滅菌後の製品に菌が混入することなく、製品の無菌性の確保が容易となる。
【００２０】
滅菌処理方法としては、例えば、乾熱法、高圧蒸気法（オートクレーブ法）、流通蒸気法、煮沸法、間けつ法、ろ過法、放射線法（γ線法）、紫外線法、高周波法、ガス法（エチレンオキサイド法、ホルムアルデヒド法）等の日本薬局方に記載されている方法を採用することができる。これらの中でも含水状態で滅菌可能なγ線法、オートクレーブ法が好ましく、装置や操作の簡便さ、多糖類に与えるダメージが少ない点からオートクレーブ法による滅菌処理方法がより好ましい。オートクレーブ法の滅菌条件は日本薬局方に記載されている条件が好ましく、無菌性の確保と癒着防止材としての粘度を調節するため、温度、時間を適時調節してもよい。一般的には無菌性を確保するため、１１５℃では３０分以上、１２１℃では２０分以上、１２６℃では１５分以上処理することが好ましい。一方、高温または長時間加熱されると多糖類（ａ）は熱分解を受ける恐れがあるため、温度は１５０℃以下、時間は６０分以下が好ましい。
【００２１】
本発明の癒着防止材は、生体内分解性の向上、粘度の調節などの目的で、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの無機塩類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール類などの１種または２種以上を含有していてもよい。また、本発明の癒着防止材は、治癒の促進、細菌感染の防止などの目的で、必要に応じて、構造蛋白質（コラーゲン、フィブロネクチンなど）、消毒剤、抗生剤（例えばペニシリンなど）、抗菌剤（例えばオフロキサシンなど）、血行改善薬（例えばアクトシン、ＰＧＥＩなど）、酵素阻害剤（例えばウリナスタチン、ＴＩＭＰなど）、増殖因子（例えばＰＤＧＦ、ＦＧＦなど）、ステロイド剤、抗炎症剤（例えばインドメタシンなど）、各種ビタミン類などの１種または２種以上を含有していてもよい。
【００２２】
本発明の癒着防止材の粘度は特に制限はなく、目的に合わせて適当な粘度範囲を選択することができるが、粘度が低くなると十分な効果を奏さないことがあるなど粘度が癒着防止効果に大きく影響するため、３７℃における粘度を３００〜５００，０００ｍＰａ・ｓの範囲に調整することが好ましい。
【００２３】
本発明が対象とする癒着防止材とは、生体組織間の癒着を防止するために使用される材料のことであり、例えば、手術、ケガ、その他の理由によって、腎臓、肝臓、心臓、胃、腸、子宮等の内臓や、血管などの生体組織に損傷、炎症等が発生すると、損傷部同士または損傷部と他の組織との間に癒着が生じて、種々の機能不全を起こし、場合によっては再手術が必要になるため、このような状態にならないように生体組織間の癒着を防止するために使用される材料のことである。
【００２４】
【実施例】
以下に本発明を実施例などにより具体的に説明するが、本発明はそれにより何ら限定されない。なお、実施例などにおける医用材料（癒着防止材）の粘度および癒着防止効果は以下の方法で評価、測定した。
【００２５】
［粘度の測定］
Ｅ型粘度計を用いて、３７℃の粘度を測定した。
【００２６】
［癒着防止効果の評価］
（１）８週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを各医用材料に対して６匹ずつ準備し、以下の試験に供した。
（２）上記（１）で準備したラットの盲腸の漿膜をガーゼで摩擦して、そのおよそ１／２を剥離し、漿膜を剥離した盲腸の周囲に、各医用材料をラット１匹当たり約０．１ｍｌの割合で塗布した。塗布１週間後に剖検して、癒着状態を肉眼で観察し、下記の表１に示す評価基準にしたがって点数評価し、６匹の平均値を算出した。また、対照（コントロール）として医用材料の替わりに生理食塩水を塗布し、１週間後に剖検して、癒着状態を肉眼で観察し、下記の表１に示す評価基準にしたがって点数評価し、６匹の平均値を算出した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
実施例１〜６
表２に示すアルギン酸ナトリウムおよびカルボン酸基含有化合物を、表２に示す割合で生理食塩水に溶解し、バイアルに充填・密封し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することにより医用材料を調製した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の各医用材料について評価した結果を表３に示す。
【００２９】
比較例１
表２に示すアルギン酸ナトリウムのみを、表２に示す割合で生理食塩水に溶解し、実施例１と同様な方法でカルボン酸酸基含有化合物を含有しない医用材料を調製した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の各医用材料について評価した結果を表３に示す。
【００３０】
比較例２〜４
表２に示すアルギン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを、表２に示す割合で生理食塩水に溶解し、実施例１と同様な方法で医用材料を調製した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の各医用材料について評価した結果を表３に示す。
【００３１】
比較例５
クエン酸ナトリウムのみを表２に示す割合で生理食塩水に溶解した水溶液を調製し、実施例１と同様に滅菌した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の溶液について評価した結果を表３に示す。
【００３２】
比較例６
対照として生理食塩水を調製し、実施例１と同様に滅菌した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の溶液について評価した結果を表３に示す。
【００３３】
【表２】
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【００３４】
【表３】
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【００３５】
表３の結果から多糖類（ａ）とカルボン酸基含有化合物（ｂ）を含有する実施例１〜６の医用材料（癒着防止材）が保存安定性に優れ、長期間保存した後も癒着防止効果を維持していることがわかる。一方、比較例１、２はカルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が０．００１％より少ないため、６０℃，３０日保存後は癒着防止効果が著しく低下していることがわかる。カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が２０重量％を越えている比較例３では、均一な組成物が得られず癒着防止効果を評価することができなかった。多糖類（ａ）の含有量が２５重量％を越える比較例４では、オートクレーブ滅菌時にアルギン酸ナトリウムが焦げ付いて均一な組成物の調製ができず、癒着防止効果を評価することができなかった。多糖類（ａ）を含有せずカルボン酸基含有化合物（ｂ）のみを含む比較例５では、癒着防止効果がなかった。以上のことから、本発明の癒着防止材が保存安定性、熱安定性および癒着防止効果に優れていることがわかる。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、オートクレーブ滅菌時および保存時の性状（特に粘度）の変化が少なく、保存安定性および熱安定性が特に優れた癒着防止材が得られる。