(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003863722.tif 000020
［式中、
（１） ＸがＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ５、シアノである場合には、
Ｔは、式−（ＣＨＲ４）ｍ−であり、その際、Ｒ４は独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍは１であり、かつＲ５は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａは、フェニル、チエニルから選択され、
Ｒ１は独立してトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フェノキシから選択され；
ｐは０〜４であり、ｐが２〜４である場合Ｒ１は同じ又は異なる基を表すことができるが、１より多くのＲ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択できないものとし；
ただしＡがフェニルである場合には、
ｐは１であり、かつＲ１はモルホリノ、ピロリジニル、チエニル及びピリジルのグループから選択され；
Ｒ２は独立してトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｑは０〜４であり、ｑが２〜４である場合Ｒ２は同じ又は異なる基を有することができ；
Ｚは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又は−（ＣＨＲ４）ｒ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｒは０〜２であり、Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）を表す、
又は
（２） Ｘが式（ＩＩ）
【化２】
0003863722.tif 000021
の基を表す場合には、
Ｔは、式−（ＣＨＲ４）ｍ−であり、その際、Ｒ４は独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍは１であり、かつ
Ａは、フェニル、チエニルから選択され、
Ｒ１は独立してトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、チエニル、ピリジル及びフェノキシのグループから選択され；
ｐは０〜４であり、ｐが２〜４である場合Ｒ１は同じ又は異なる基を表すことができるが、１より多くのＲ１はアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択できないものとし；
Ｒ２は独立してトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２カルバモイルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｑは０〜４であり、ｑが２〜４である場合Ｒ２は同じ又は異なる基を有することができ；
Ｚは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又は−（ＣＨＲ４）ｒ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｒは０〜２であり、Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）を表す］で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステル。
【請求項２】
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−２−イル）−インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−３−イル）インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピリジル）インドール−２−カルボン酸
から選択される、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステル。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルの、温血動物におけるＭＣＰ−１媒介作用を拮抗するための医薬の製造における使用。
【請求項４】
リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、再狭窄、肺胞炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、脳損傷、発作、再灌流障害、虚血、心筋梗塞及び移植拒絶反応から選択される、ＭＣＰ−１により媒介される疾患又は医学的症状の治療に使用するための医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルの使用。
【請求項５】
請求項１又は２に記載された化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルを、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する温血動物におけるＭＣＰ−１媒介作用を拮抗するための調剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、単球化学誘引性タンパク質−１（Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)）の阻害によって作用する抗炎症性化合物、特にインドール基を有するＭＣＰ−１阻害化合物に関する。さらに本発明はその製造方法、その製造のために有用な中間体、治療剤としてのその使用及びそれを含有する調剤学的組成物に関する。
【０００２】
ＭＣＰ−１は、白血球の走化性及び活性化を媒介する前炎症性サイトカインの一連のケモカインファミリー（chemokine family）である。ＭＣＰ−１はＣ−Ｃケモカインであり、これはたいてい有効な選択的なＴ細胞及び単球化学誘引性物質及び公知の活性化剤の一つである。ＭＣＰ−１はリウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、再狭窄（国際特許出願ＷＯ９４／０９１２８）、肺胞炎（Jones et al., 1992, J. Immunol., 149, 2147）及び喘息を含めた多数の炎症性疾患の病理学に関連している。その病理学において他の疾患分野はアテローム性動脈硬化症（例えばKoch et al., 1992, J. Clin. Invest., 90, 772-779）、乾癬（Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13,. 228-236）、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患（Grimm et al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59,. 804-812）、多発性硬化症及び脳損傷（Berman et al, 1996, J. Immunol., 156,. 3017-3023）である。ＭＣＰ−１阻害剤は発作、再灌流障害、虚血、心筋梗塞及び移植拒絶反応の治療に有効でもある。
【０００３】
ＭＣＰ−１はＭＣＰ−１レセプター（ＣＣＲ２レセプターとしても公知）によって作用する。ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３は、少なくとも部分的にＭＣＰ−１レセプターによっても作用することができる。従って、本願明細書において「ＭＣＰ−１の阻害又は拮抗」又は「ＭＣＰ−１媒介作用」と言及した場合、これはＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３がＭＣＰ−１レセプターによって作用する場合ＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３の阻害又は拮抗又はＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３媒介作用をも含んでいる。
【０００４】
特許番号ＵＳ００５３８９６５０Ａ、ＵＳ００５２９０７９８Ａ、ＥＰ０５３５９２６Ａ１、ＥＰ０５３５９２３Ａ１、ＵＳ００５１９０９６８Ａ１、ＥＰ０５３５９２４Ａ１、ＥＰ０４１９０４９Ａ１、ＵＳ５３０８８５０、ＥＰ０５３５９２５Ａ１、ＷＯ９３／１６０６９、ＷＯ９３／２５５４６、ＵＳ００５２７３９８０Ａ及びＵＳ５２７２１４５は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として、インドール環の窒素に結合するベンジル基を有するインドール化合物を開示している。同様の化合物はＷＯ９３／２００７８（重度の頭部損傷）、ＥＰ０１８６３７（抗アレルギー）、ＥＰ０２７５６６（ロイコトリエン生合成の阻害剤）、ＵＳ４９６５３６９Ａ（製法特許）、ＷＯ９４／１４４３４（エンドセリンレセプターの拮抗）、ＥＰ０４８０６５９Ａ２（高尿酸血症の治療）及びＷＯ９６／００３３７７Ａ１（ムスカリン様レセプターでのアロステリック作用物質）にも開示されている。
【０００５】
本発明は、ＭＣＰ−１に対して有効な阻害活性を有するインドール基を含有する種類の化合物の発見に基づく。
【０００６】
本発明の一実施態様によると、温血動物におけるＭＣＰ−１介在作用を拮抗するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する、例えば
【０００７】
【化７】
0003863722.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ1は無関係に、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｒ3及び−ＯＲ3（式中、Ｒ3は置換又は非置換のアリール又は置換又は非置換の５員又は６員のヘテロアリール環である）を表し；
ｐは０〜４であり、ｐが２〜４である場合にＲ1は同じか又は異なってもよく、但し１より多くのＲ1はアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択することができない；
Ｔは式：
−（ＣＨＲ4）m−
式中、Ｒ4は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、ｍ＝１〜３であり、ｍが２又は３である場合にＲ4は異なる値であってもよく；
ＸはＣＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｈ、シアノ、−ＳＯ2ＮＨＲ4（式中、Ｒ4は前記したものを表す）、−ＳＯ2ＮＨＡｒ（式中、Ａｒは置換又は非置換のフェニル又は置換又は非置換の５員又は６員のヘテロアリール環であり）、−ＣＯＮＨＲ5（式中、Ｒ5はＨ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2−フェニル、−（ＣＨＲ4）r−ＣＯＯＨ（式中、ｒは１〜３であり、ｒが２〜３である場合にＲ4（前記のものを表す）は異なる値であってもよく、又はＸは式（ＩＩ）
【０００９】
【化８】
0003863722.tif 000003
【００１０】
で示される基を表すか又はＸは式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化９】
0003863722.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ4として定義された基は前記のＲ4の定義の中で異なる値であってもよく；
Ａはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル及びチエニルから選択され；
Ｒ2は無関係にトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ3Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル又は２個のＲ2は一緒になって環Ａ上の隣接する炭素原子と結合する式−Ｏ（ＣＨ2）1-4Ｏ−の２価の基を形成することができ；
ｑは０〜４であり、ｑが２〜４である場合にＲ2は同じ又は異なることができ；Ｚは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨＲ4）r−ＮＲ6Ｒ7（式中、ｒは０〜２であり、Ｒ6及びＲ7は独立してＨ及びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか又はＲ6とＲ7はこれらと結合する窒素と一緒になって５又は６員の非芳香環を表し、この環はもう１個のＯ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を有していてもよい］で示される化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用に関する。
【００１３】
本発明のもう一つの実施態様は、温血動物におけるＭＣＰ−１媒介作用に拮抗するための医薬品の製造における式Ｉの化合物又はその調剤学的認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用に関し、その際、Ｒ1は独立してトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｒ3及び−ＯＲ3（式中、Ｒ3は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された５員又は６員のヘテロアリール環を表し）を表し；
ｐは０〜４であり、ｐが２〜４である場合にＲ1は同じ又は異なる値を有することができる、但し、１個より多くのＲ1はアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択することはできない；Ｚは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨＲ4）r−ＮＲ6Ｒ7（式中、ｒは０〜２であり、Ｒ6及びＲ7は無関係にＨ及びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか又はＲ6及びＲ7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の非芳香環を表し、この環は場合によりＯ、Ｎ又はＳから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有することができ；及びＸ、Ｔ、Ａ、Ｒ2及びｑは前記した値と同様のものを表す。
【００１４】
本願明細書中で「アルキル」の用語は直鎖、分枝鎖構造及び環系を包含する。例えば「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」にはプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロパンを包含する。しかしながら、個々のアルキル基、例えば「プロピル」は特別に直鎖のものだけを表し、個々の分枝鎖アルキル基、例えば「イソプロピル」に関しては特に分枝鎖のものだけを表し、環式基、例えばシクロプロパンに関しては、特に環式基だけを表す。同様な法則が他の基、例えば「ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキル」にも当てはまり、これは例えば１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルを包含する。「ハロ」の用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに関する。
【００１５】
アリール及びへテロアリールに対して適当な場合による置換基は、前記のＲ1及びＲ2で定義した全ての値を表す。「アリール」はフェニル又はナフチルを表し、有利にフェニルを表す、「ヘテロアリール」は芳香族の単環又は二環式の５〜１０員環を表し、この環は窒素、酸素及び硫黄から選択される（単環又は二環においてそれぞれ）３個又は５個までの環へテロ原子を有する。「ヘテロアリール」の例は、チエニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル及びイソキノリニルである。
【００１６】
「Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」の例はメトキシ、エトキシ及びプロポキシを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ」の例はホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルファニル」の例はメチルチオ及びエチルチオを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル」の例はメチルスルフィニル及びエチルスルフィニルを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」の例はメチルスルホニル及びエチルスルホニルを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル」の例はプロパノイル及びエタノイルである。「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」の例はメチルアミノ及びエチルアミノを包含する。「ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ」の例はＮ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを包含する。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル」の例は、メトキシメチル及びプロポキシエチルである。「カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル」の例はメチルカルボキサミド及びエチルカルボキサミドである。「カルボキシＣ3〜Ｃ6シクロアルキル」の例は２−カルボキシシクロプロピル及び３−カルボキシシクロペンチルである。「Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイルＣ1〜Ｃ4アルキル」の例はメチルアミノカルボニルエチル及びエチルアミノカルボニルプロピルである。「Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル」はジメチルアミノカルボニルエチル及びメチルエチルアミノカルボニルプロピルである。「カルボキシＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ」の例はカルボキシメチル及びカルボキシプロピルである。
【００１７】
Ｒ1の値の特別な基はトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、カルボキシＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、アセチル、フェノキシ、場合によりジメチルアミノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル又はアミノを有するフェニル、ナフチル、チエン−２−イル、５−ハロゲノチエン−２−イル、チエン−３−イル及びピリジルである。
【００１８】
ｐの特別な値は０、１又は２である。
【００１９】
Ｚの値の特別な基は、例えば水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシシクロプロピル、アミノ及びアセチルである。
【００２０】
Ｘの値の特別な基は、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨＲ5（式中、Ｒ5は−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＳＯ2−フェニルである）である。
【００２１】
Ｒ2の値の特別な基は、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びニトロを包含する。
【００２２】
Ｒ1、ｐ、Ｚ、Ｘ、Ｔ、Ａ、Ｒ2及びｑの有利な値は次のものである：
Ｒ1の有利な値は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、フェノキシ又はトリフルオロメチル、さらに有利にクロロ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルコキシである。Ｒ1の他の有利な値は、例えばカルボキシメチルアミノを包含する。Ｒ1がハロである場合、フルオロ、クロロ又はブロモが有利である。Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシである場合、メトキシ又はエトキシが有利であり、特にメトキシが有利である。有利に７位が不飽和であり、有利に１個より多くのＣ1〜Ｃ4アルコキシ基が存在しない。
【００２３】
有利なｐは１又は２である。
【００２４】
ｐ及びＲ1の有利な組み合わせは次のようなものである。
【００２５】
ｐ＝１である場合、Ｒ1は有利に４−メトキシ、４−フェニル、４−アミノ、５−クロロ、５−メトキシ、５−ニトロ、５−ブロモ、５−フェノキシ、５−フルオロ、５−アミノ、６−フルオロ、６−トリフルオロメチル、６−ニトロ又は６−クロロ、さらに有利に４−アミノ、５−アミノ、５−クロロ又は６−クロロである。
【００２６】
Ｔは有利に−ＣＨ2−である。
【００２７】
有利なＸはカルボキシ又は−ＣＯＮＨＲ5（式中、Ｒ5は前記したものである）である。有利なＲ5は−ＳＯ2ＣＦ3である。さらに有利なＸはカルボキシである。
【００２８】
有利なＡはフェニル、ナフチル、フリル及びチエニル、特にフェニル又はチエニルである。Ａはチエニルであり、有利にチエン−２−イルである。さらに有利なＡはフェニルである。
【００２９】
Ｒ2は有利にクロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。Ｒ2の他の有利な値は例えばフルオロである。
【００３０】
ｑは有利に１又は２、特に２である。
【００３１】
Ａ、Ｒ2及びｑの有利な組み合わせは次のようなものである：
Ａがフェニルであり、かつｑは１である場合、Ｒ2は有利に、クロロ、特に３−クロロ又は４−クロロである。Ｒ2の他の有利な値は、例えば３−フルオロ、４−フルオロ又は３−トリフルオロメチルである。
【００３２】
Ａがフェニルであり、かつｑが２である場合、Ｒ2は有利に、クロロ、特に３，４−ジクロロである。Ｒ2の他の有利な値は、例えばフルオロ、特に３，４−ジフルオロである。
【００３３】
Ａがフェニルでる場合、Ｔに対してオルト位置が有利に非置換である。
【００３４】
Ａがチエン−２−イルである場合、Ｒ2はクロロ、特に５−クロロである。
【００３５】
有利にＺは水素、ブロモ又はメチル、特に水素である。
【００３６】
本発明において使用するための式（Ｉ）の内有利な種類の化合物は式（Ｉ′）：
【００３７】
【化１０】
0003863722.tif 000005
【００３８】
［式中、
Ｒｅはメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ又はヒドロキシであり；
ｘは１又は２であり、但し、多くても１個のメトキシが存在し；
Ｘ′はカルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＥｔ又は−ＣＯＮＨＭｅを表し；
Ａ′はフェニル又はチエニルを表し；
Ｒｆはクロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し；
ｙは１又は２を表し；
Ｚ′は水素、メチル、ブロモ又はカルボキシシクロプロピルを表す］で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体で加水分解可能なそのエステルである。
【００３９】
Ｒeは特にメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、フェノキシ又はトリフルオロメチルである。
【００４０】
有利なＲeはクロロ、アミノ、フルオロ、ニトロ又はメトキシである。有利に位置７は非置換である。
【００４１】
ｘとＲeの有利な組み合わせは次のものである：
ｘ＝１である場合、Ｒeは有利にクロロ、アミノ、フルオロ、ニトロ又はメトキシ、特に４−メトキシ、４−アミノ、５−クロロ、５−メトキシ、５−ニトロ、５−ブロモ、５−フルオロ、５−アミノ、６−フルオロ、６−ニトロ又は６−クロロ、特に４−メトキシ又は４−アミノである。
【００４２】
ｘ＝４である場合、Ｒeは有利にＦである。
【００４３】
Ｚ′は有利に水素である。
【００４４】
Ｘ′は有利にカルボキシである。
【００４５】
Ａ′は有利にフェニルである。Ａ′はチエニルである場合、有利にチエン−２−イルである。
【００４６】
Ａ′、Ｒf及びｙの有利な組み合わせは次のものである：
Ａ′はフェニルであり、ｙは１である場合、Ｒfは有利にクロロ、特に３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルである。
【００４７】
Ａ′はフェニルであり、ｙは２である場合、Ｒfは有利にクロロ、特に３，４−ジクロロフェニルである。
【００４８】
Ａ′はフェニルである場合、インドール環に結合するＣＨ2基に対してオルト位置は有利に水素である。
【００４９】
Ａ′はチエン−２−イルである場合、有利なＲfはクロロ、特に５−クロロである。
【００５０】
本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）又は（Ｉ′）の新規化合物である。
【００５１】
本発明のもう一つの実施態様によると、単球化学誘引性タンパク質−１の阻害剤である式（Ａ）：
【００５２】
【化１１】
0003863722.tif 000006
【００５３】
［式中、
Ｒaは４−メトキシ、４−フェニル、４−アミノ、４−チエン−２−イル、５−クロロ、５−メトキシ、５−ニトロ、５−ブロモ、５−フェノキシ、５−フルオロ、、５−カルボキシメチルアミノ、５−アミノ、６−フルオロ、６−トリフルオロメチル、６−ニトロ又は６−クロロを表し；
ｃは０、１又は２を表すが、１より多くのメトキシ基は存在しないものとし；
Ｗは水素、ブロモ、メチル又はトランスシクロプロピル−２−カルボン酸であり；
Ｇはフェニル又はチエン−２−イルであり；
Ｇがフェニルである場合、Ｒbは３−クロロ、３−トリフルオロメチル、３−ニトロ、３−メトキシ、４−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメトキシ又は４−クロロを表し；
Ｇがチエン−２−イルである場合、Ｒbは５−クロロであり；
ｄは１又は２である］の新規化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルが提供される。
【００５４】
Ｒa、ｃ、Ｇ、Ｒb、Ｗ、Ａ及びｄの有利な値は次のものである：
Ｒaの有利な値は４−メトキシ、４−アミノ、５−フルオロ、５−クロロ、６−クロロ又は５−メトキシ、さらに有利に４−アミノ又は５−フルオロである。
【００５５】
有利なｃは０又は１、さらに有利に１である。
【００５６】
ｃとＲaの有利な組み合わせは次のものである：
ｃ＝１である場合、Ｒaは有利に４−アミノ、４−チエン−２−イル、４−メトキシ、５−クロロ、５−フルオロ、５−アミノ、６−フルオロ又は６−クロロであるが、４−アミノ、４−チエン−２−イル及び５−フルオロがさらに有利である。
【００５７】
Ｗは有利にブロモ又は水素、特に水素である。
【００５８】
有利なＧはフェニルである。
【００５９】
有利なｄは２である。
【００６０】
Ｇはフェニルである場合、有利にＲbは３−クロロ、３−トリフルオロメチル又は４−クロロである。
【００６１】
Ｇ、ｄ及びＲbの有利な組み合わせは次のものである：
Ｇがフェニルであり、かつｄが１である場合、ＧはＲbと一緒になって有利に３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニル、特に３−クロロフェニル、４−クロロフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００６２】
Ｇがフェニルであり、かつｄが２である場合、ＧはＲbと一緒になって有利に３，４−ジクロロフェニル又は３，４ジフルオロフェニル、特に３，４−ジクロロフェニルである。
【００６３】
本発明のもう一つの実施態様は式（Ｂ）：
【００６４】
【化１２】
0003863722.tif 000007
【００６５】
［式中、Ｘ2はカルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3又は−ＣＯＮＨＳＯ2−フェニルであり；Ｚ2はＺ又はＺ′について定義した、特に及び有利な値を含めた全ての意味を表し；Ｒw及びＲxは独立してハロゲノであり；Ｒyは独立してＲ1又はＲ2について定義した特に及び有利な値を含めた全ての意味を表し；ｔは１又は２である］で示される新規化合物又はその調剤学的認容性の塩である。この化合物のグループの中で、Ｒw及びＲxは両方ともフルオロ又は両方ともクロロのものは特に有利であり、特にＲw及びＲxは両方ともクロロのものが有利である。Ｘ2がカルボキシである化合物も特に有利である。
【００６６】
特に重要である式（Ｉ）、（Ｉ′）、（Ａ）及び／又は（Ｂ）の化合物は、例えば次の付随する実施例、特に例３及び３．０１〜３．１１１を含めた実施例中で述べる特別な実施態様であり、及びその化合物及び／又はその化合物の使用は本発明のもう一つの実施態様を提供する。その中で有利な化合物は、例３、３．０１、３．０２、３．０３、３．０４、３．０８、３．１０，３．１１、３．１２，３．１３、３．１４、３．１６、３．１８，３．１９、３．２０、３．２１、３．２２、３．２４、３．２５、３．２７、３．２８、３．２９、３．３０、３．３２、３．３３、３．３４、３．３５、３．４３、３．４４、３．４５、３．４６、３．４７、３．４８、３．４９、３．５０、３．５１、３．５２、３．５４、３．５５、３．５７、３．５８、３．５９、３．６０、３．６１、３．６２、３．６３、３．６４、３．６５、３．６６、３．６７、３．６８、３．６９、３．７０、３．７１、３．７２、３．７３、３．７５、３．７６、３．７７、３．７８、３．７８、３．８０、３．８１、３．８２、３．８３、３．８５、３．８６、３．８７、３．８８、３．８９、３．９０、３．９１、３．９２、３．９３、３．９４、３．９５、３．９７、３．９８、３．９９、３．１００、３．１０１、３．１０２、３．１０３、３．１０４、３．１０５、３．１０６、３．１０７、３．１０８、３．１０９、３．１１０及び３．１１１に記載された化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを包含する。その中で、特に有利な化合物は例３．０２、３．０３、３．１１、３．１２、３．２２、３．３０、３．４６、３．５４、３．５８、３．５９、３．６０、３．６１、３．６８、３．６９、３．７３、３．８２、３．８３、３．８６、３．８８、３．９０、３．９３、３．９４、３．１００、３．１０５、３．１０６、３．１０７、３．１０８、３．１０９及び３．１１１の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを包含する。
【００６７】
調剤学的に認容性の塩は酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、クエン酸塩、マレイン酸塩及びリン酸及び硫酸とから形成される塩を包含する。他の実施態様において適当な塩基は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシンの塩である。荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの価に応じて１より多いカチオン又はアニオンが存在してもよい。有利な調剤学的に認容性の塩はナトリウム塩である。
【００６８】
式（Ｉ）のいくつかの化合物はキラル中心を有することができる。本発明は式（Ｉ）の全ての光学異性体及びジアステレオ異性体を包含するものと解釈される。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ａ）、（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体にも関する。
【００７０】
さらに式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の特定の化合物が溶媒和物の形で同様に非溶媒和物の形で、例えば水和物の形で存在することができると解釈される。本発明は全ての溶媒和物の形を包含すると解釈される。
【００７１】
カルボキシル基又はヒドロキシル基を有する式（Ａ）又は式（Ｉ）の生体内で加水分解可能なエステルは、人例えば体又は動物体内で加水分解してもとの酸又はアルコールを生じるような調剤学的に認容性のエステルである。
【００７２】
カルボキシについて適当な調剤学的に認容性のエステルは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、本発明の化合物における全てのカルボキシル基で形成することができる。
【００７３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ａ）又は式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び生体内加水分解によってエステルを分解しもとのヒドロキシ基が生じるような関連する化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。生体内で加水分解してヒドロキシル基を形成可能なエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【００７４】
本発明の他の実施態様は、式（Ａ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの製造方法であり；この方法は
ａ）  式（ＩＶ）：
【００７５】
【化１３】
0003863722.tif 000008
【００７６】
［式中、Ｅはエステルの形に保護されたカルボキシであり、他の基は式（Ａ）で定義したと同様である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００７７】
【化１４】
0003863722.tif 000009
【００７８】
［式中、Ｌは脱離基を表し、他の基は式（Ａ）で定義したと同様である］で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【００７９】
【化１５】
0003863722.tif 000010
【００８０】
［式中、Ｅはエステルとして保護されたカルボキシである］で示される化合物にする。
【００８１】
ｂ）  場合により、式（ＶＩ）の化合物を相互変換して、必要な場合に全ての官能基が保護された式（ＶＩ）の他の化合物にし及び場合により：
ｉ）  全ての保護基は除去され；
ｉｉ）  場合により調剤学的認容性の塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成させる。
【００８２】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば前記したように又は公知の方法、たとえは官能基の修飾又は芳香族置換により相互変換することができる。
【００８３】
Ｌの有利な値はクロロ及びブロモである。Ｅの有利な値は−ＣＯ2Ｅｔ及びＣＯ2Ｍｅである。
【００８４】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は不活性溶剤及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水素化ナトリウム又はジクロロメタン／水酸化ナトリウム（場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート）中で１〜６時間、有利に１〜３時間、１５〜３０℃、有利に２０〜２５℃の温度で一緒に反応させて式（ＶＩ）の化合物にすることができる。
【００８５】
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、市販されている式（ＩＶ）の化合物の公知な方法を用いる修飾により製造できるか又は、次の方法により製造される：
ａ）  式（ＶＩＩ）：
【００８６】
【化１６】
0003863722.tif 000011
【００８７】
［式中、Ｒ1及びｐは式（Ａ）に定義されたと同様のものを表す］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００８８】
【化１７】
0003863722.tif 000012
【００８９】
［式中、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す］で示される化合物と反応させる。
【００９０】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は一緒に、Reissert反応条件下で、例えば不活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えばカリウムエトキシド）の存在で、１５〜３０℃、有利に２０〜２５℃の温度範囲で、１０〜２０時間、有利に１５〜１７時間反応させられる。生じた化合物は単離され、アルコール、例えばエタノール及び有機酸（例えば酢酸）中に溶かし、遷移金属触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）及びシクロヘキセンが添加される。この混合物を６０〜１２０℃、有利に７０〜９０℃の温度で、１５〜２５時間、有利に１６〜２０時間加熱し、式（ＩＶ）の化合物にするか；又は
ｂ）  式（ＩＸ）：
【００９１】
【化１８】
0003863722.tif 000013
【００９２】
［式中、Ｒ1及びｐは式（Ａ）に記載したと同様のものを表す］で示される化合物を、式（Ｘ）：
【００９３】
【化１９】
0003863722.tif 000014
【００９４】
［Ｒ9はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す］で示される化合物と反応させる。
【００９５】
式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は一緒に、Fischer条件下で、例えば有機酸（例えば酢酸）と共に、アルコール（エタノール）中で、６０〜９０℃、有利に７５〜８５℃の温度で、１〜５時間、有利に１〜３時間反応させる。こうして得られた化合物を強酸（例えばポリリン酸）と混合し、９０〜１５０℃、有利に１００〜１２０℃に０．５〜４時間、有利に０．５〜２時間加熱して、式（ＩＶ）（式中Ｗは水素である）の化合物にする。次いで、必要な場合に、Ｗを場合により式（Ａ）で定義されたＷの他の値に、下記したような当業者に公知の方法技術を用いて変換する。
【００９６】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）は公知であるか又は市販されているか又は市販の又は公知の材料の標準的操作により当業者に公知の方法で製造される。
【００９７】
Ｒ8及びＲ9はＣ1〜Ｃ4アルキルである。有利にＲ8及びＲ9はメチル又はエチルである。
【００９８】
前記したと同様の手段が式（Ｉ）、（Ｉ′）及び（Ｂ）の化合物の製造のために使用できることが認められる。
【００９９】
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物における多様な場合による特定の置換基は、標準的芳香族置換反応により導入できるか又は前記の方法の前又は後に通常の官能基の修飾により生成できることも認められ、これも同様に本発明の方法の実施態様に含まれる。このような反応及び修飾は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化も含まれる。この方法のための試薬及び反応条件は、化学の分野において周知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデルクラフツ条件下でのアシルハロゲン化物及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下でのアルキルハロゲン化物及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入である。修飾の特別な例は、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化又は加熱して塩酸の存在での鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化である。前記の方法の前又は後の置換及び修飾反応の特別な例は実施例に記載されているが、次の実施例によって制限されるものではなく、その際、可変の基は他に記載のない限り式（Ａ）の定義と同様である。
【０１００】
１）  Ｒaの変性
ａ）  Ｒa＝Ａｒ（フェニル又はチエニル）について：式（ＸＩ）
【０１０１】
【化２０】
0003863722.tif 000015
【０１０２】
［式中、Ｅはエステルとして保護されたカルボキシであり、ＭはＨ、窒素保護基又は基
【０１０３】
【化２１】
0003863722.tif 000016
【０１０４】
であり、ＲaはＢｒである］で示される化合物を式（ＸＩＩ）
【０１０５】
【化２２】
0003863722.tif 000017
【０１０６】
で示される化合物と連結して、Ｒa＝Ａｒである式（ＸＩ）の化合物にする。同様の方法が式（Ｉ）の化合物（その際、Ｒ1は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された５又は６員のヘテロアリール環を表す）の製造に使用できることが認められる。適当な条件は次に詳述する。
【０１０７】
Ｒa＝Ｂｒの式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物を一緒に遷移金属触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在で、不活性溶剤（例えばトルエン）及びアルコール（例えばエタノール）中で水性塩基（例えば炭酸カリウム）と一緒に、不活性な雰囲気中で、６０〜１００℃、有利に７５〜８５℃の温度で、１４〜２０時間、有利に１５〜１７時間反応させる。
【０１０８】
ｂ）  Ｒa＝ＮＨ2について；Ｒa＝ＮＯ2の式（ＸＩ）の化合物を標準条件下で還元し、Ｒa＝ＮＨ2の式（ＸＩ）の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【０１０９】
Ｒa＝ＮＯ2の式（ＸＩ）の化合物を還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）及び塩化スズ二水和物とアルコール（例えばエタノール）中で３０〜８０℃、有利に５０〜７０℃の温度で、２〜１０時間、有利に４〜６時間反応させる。
【０１１０】
２）  前記したような式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（ＸＩＩＩ）：
【０１１１】
【化２３】
0003863722.tif 000018
【０１１２】
の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【０１１３】
ｉ）  Ｘaがエステルとして保護されたカルボキシである一般的場合、不活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）及びアルコール（例えばメタノール）中で、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在で、１０〜５０℃、有利に２０〜３０℃の温度範囲で、１〜２５時間、有利に１５〜２０時間、引き続き水及び酸（例えば酢酸）の添加。
【０１１４】
ｉｉ）  Ｘaが−ＣＯ2Ｍｅである特別の場合、塩（例えばヨウ化リチウム）を用いて、有機塩基（例えばピリジン）中で、１００〜１２５℃、特に１１５〜１２０℃の温度範囲で、３〜１０時間、有利に５〜７時間、引き続き水性の酸（例えば２Ｍ塩酸）の添加。
【０１１５】
３）  Ｗの修飾
ａ）  Ｗ＝Ｂｒについて：Ｗ＝水素の式（ＸＩ）の化合物を標準条件下で臭素化してＷ＝Ｂｒの式（ＸＩ）の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【０１１６】
Ｗ＝臭素の式（ＸＩ）の化合物はＷ＝水素の式（ＸＩ）の化合物を不活性溶剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、臭素と、５〜５５分、有利に２５〜３５分間、１０〜３０℃、有利に２０〜２５℃で反応させることにより製造できる。
【０１１７】
この参考文献は、特許明細書、ＵＳ００５３８９６５０Ａ、ＵＳ００５２９０７９８Ａ、ＥＰ０５３５９２６Ａ１、ＥＰ０５３５９２６Ａ１、ＥＰ０５３５９２３Ａ１、ＵＳ００５１９０９６８Ａ、ＥＰ０５３５９２４Ａ１、ＥＰ０４１９０４９Ａ１、ＵＳ５３０８８５０、ＥＰ０５３５９２５Ａ１、ＷＯ９３／１６０６９、ＷＯ９３／２５５４６、ＵＳ００５２７３９８０及びＵＳ５２７２１４５、ＷＯ９３／２００７８、ＥＰ０１８６３６７、ＥＰ０２７５６６７、ＵＳ４９６５３６９（製法特許）、ＷＯ９４／１４４３４、ＥＰ０４８０６５９Ａ２及びＷＯ９６／０３３７７Ａにもベンジルインドール化合物の詳細な合成について記載されている。
【０１１８】
個々に記載された反応のいくつかにおいて、化合物中の全ての感受性の基を保護する必要がある／保護するのが望ましいことも認められる。保護が必要か又は望ましい事例及び保護のための適当な方法は当業者には公知である。従って、反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、これらの基は前記した反応のいくつかの場合に保護する必要がある。
【０１１９】
アミノ基又はアルキルアミノ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。前記の保護基の脱保護条件はもちろん保護基の選択によって変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば適当な塩基、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより除去することができる。また、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、適当な酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いて水素化することにより又はルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸）を用いて処理することにより除去することができる。第１アミノ基の適当な他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンを用いて、又はヒドラジンを用いて処理することにより除去することができる。
【０１２０】
ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記の保護基の脱保護条件はもちろん保護基の選択により変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアロイル基は、例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去することができる。また、アリールメチル基、例えばベンジル基は例えば触媒、例えば炭素上パラジウムを用いた水素化により除去することができる。
【０１２１】
カルボキシ基の適当な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これらは例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去することができ、例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、例えばベンジル基であり、これは例えば触媒、例えば炭素上パラジウムを用いた水素化により除去することができる。
【０１２２】
保護基は合成において全ての適切な段階で、化学の分野において周知の技術を用いて除去することができる。
【０１２３】
式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物の調剤学的認容性の塩が必要な場合、前記の化合物を例えば適当な酸（この酸は生理学的に認容性のアニオンを提供する）と反応させるか、又は適当な塩基（この塩基は、生理学的に認容性のカチオンを提供する）と反応させるか、又は他の通常の塩生成方法により得ることができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の光学活性形が必要な場合には、例えば光学活性出発物質を用いて前記の方法の一つを実施することによるか又は通常の方法を用いて前記の化合物のラセミ形の分割により得ることができる。
【０１２５】
本発明のもう一つの実施態様によると、治療が必要な温血動物、例えばヒトにおけるＭＣＰ−１媒介作用を拮抗するために、式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を前記動物に投与することよりなる方法を提供することである。
【０１２６】
本発明のもう一つの実施態様によると、ＭＣＰ−１により媒介される疾患又は医学的症状の治療のために、式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を温血動物に投与することよりなる治療方法を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、ＭＣＰ−１により媒介される疾患又は医学的症状の治療に使用するための医薬品の製造において式（Ｉ）、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物の使用を提供することである。このような疾患は、例えば本願明細書の冒頭に記載した全てのものを包含する。本発明のもう一つの実施態様によると、治療においてヒト又は動物の治療方法において使用するための、式（Ａ）又は（Ｂ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩、又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を温血動物に投与することよりなる必要な温血動物においてレセプターにＭＣＰ−１が結合するのを阻害する方法を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、ＭＣＰ−１とそのレセプターとの結合を阻害するのに使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）、（Ａ）又は（Ｂ）の化合物の使用を提供することである。
【０１２７】
ほ乳類の治療における式（Ａ）、式（Ｂ）又は式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用のために、通常標準的調剤学的実施に従って調剤学的組成物として成形される。
【０１２８】
本発明のもう一つの実施態様によると、式（Ａ）の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルと、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤とからなる調剤学的組成物を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、式（Ｂ）の化合物又はその調剤学的に認容性のと、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤とからなる調剤学的組成物を提供することである。
【０１２９】
本発明の組成物は経口使用のための適当な形（例えば、錠剤、トローチ剤、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性の懸濁液、エマルション、分散性パウダー又は顆粒、シロップ又はエリキシル剤として）、局所的使用のための適当な形（例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性又は油性の溶液又は懸濁液として）、吸入による投与のための適当な形（例えば微細粒粉末又は流動性エアゾールとして）、注入による投与のための適当な形（例えば静脈内、皮下又は筋肉内投与用の滅菌水性又は油性の溶液又は直腸投与のための坐剤として）存在することができる。
【０１３０】
本発明の組成物は、当業者に周知の常用の調剤学的付形剤を用いて通常の方法で得ることができる。このように、経口使用を意図した組成物は、例えば１種以上の着色剤、甘味剤、香料及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１３１】
錠剤製剤ための適当な調剤学的に認容性の付形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム、造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤例えばデンプン；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステル又はプロピルエステル、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。錠剤製剤は未被覆か又は錠剤の崩壊を変更するためひいては胃腸管内での活性成分の吸収を変更するため、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆されていてもよく、全ての場合で通常の被覆剤を用いて及びこの分野でめ周知の方法を用いて被覆される。
【０１３２】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤の形で、又は活性成分が水又は油、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤の形であることができる。
【０１３３】
水性懸濁液は一般に、微細に粉砕された形の活性成分を、１種以上の懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えばレクチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸から誘導される部分エステル誘導体及びヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸から誘導される部分エステル及びヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪案から誘導される部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。この水性懸濁液は１種以上の保存剤（例えばエチル又はプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、香料、及び／又は甘味料（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）も含有する。
【０１３４】
油性懸濁液は、活性剤を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）又は香油（例えば液体パラフィン）中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することもできる。前記したような甘味剤及び香料は、不快でない経口調製剤を提供するために添加することができる。このような組成物は酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１３５】
一般に水の添加により水性懸濁液を製造するために適した分散可能な粉末及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と一緒に含有する。適当な分散剤又は湿潤剤は既に前記したものにより例示されている。付加的な付形剤、例えば甘味料、香料及び着色剤も存在することができる。
【０１３６】
本発明の調剤学的組成物は水中油型エマルションの形であってもよい。この油相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は香油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、例えば天産のゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天産のホスファチド、例えば大豆、レクチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及び酸化エチレンの前記の部分エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。このエマルションは、甘味料、香料及び保存剤を含有することもできる。
【０１３７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと一緒に調製することができ、及び緩和剤、保存剤、香料及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１３８】
この調剤学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形でも存在することができ、これは前記したような１種以上の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の方法により調製することができる。滅菌注射用調製剤は、非毒性の腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。
【０１３９】
坐剤調製剤は、活性成分を、常温で固体であるが、直腸温度で液化し、それにより直腸中で薬剤を放出するために溶融する適当な非刺激性付形剤と混合することにより調製することができる。適当な付形剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１４０】
局所的調製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液又は懸濁液は、一般に、活性成分を、この分野で周知の通常の方法を用いて通常の局所的に認容性の付形剤又は希釈剤と一緒に調製することにより得られる。
【０１４１】
注入（insufflation）により投与するための組成物は、例えば平均直径３０μ以下の粒子からなる微細粒の粉末の形であることができ、この粉末自体は活性成分を単独で又は生理学的に認容性の担持剤、例えばラクトースで希釈して含有する。注入のための粉末は通常は、公知の薬剤のクロモグリク酸ナトリウムの注入にのために使用されるようなターボ吸入装置（turbo-inhaler device）を用いるために例えば活性成分１〜５０ｍｇを含有するカプセル中に保持される。
【０１４２】
吸入（inhalation）により投与するための組成物は、活性成分を微細粒の固体又は液体の液滴で含有するエアゾールとして投薬するために準備された通常の加圧エアゾールの形であることができる。通常のエアゾール噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素が使用され、エアゾール装置は通常、計量された活性成分を投薬するために準備される。
【０１４３】
製剤についての他の情報は、Comprehensive Medical Chemistry 第５巻、２５．２章（Corwin Hansch; Chairman of Editional Board）, Pergamon Press 1990を参照する。
【０１４４】
１回量の形を製造するために１種以上の付形剤と組み合わせてた活性成分の量は、治療するホスト及び特に投与経路に依存して変える必要がある。例えば、人に経口投与するための調製剤は、一般に、活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを、適正な及び通常の量の付形剤と組み合わせて含有し、付形剤は全ての組成に対して約５〜約９８質量％で変化する。投与単位形は一般に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。投与経路及び投与様式の他の情報は、Comprehensive Medical Chemistry 第５巻、２５．３章（Corwin Hansch; Chairman of Editional Board）, Pergamon Press 1990を参照する。
【０１４５】
治療目的又は予防目的のための式Ｉの化合物の投与サイズは、もちろん医学の周知の原則に従って症状の種類及び程度、動物又は患者の年齢及び性及び投与経路によって変化する。前記したように、式Ｉの化合物は、ラットのファルネシレーションの作用に完全に又は部分的に起因する疾患又は医学的症状の治療に使用される。
【０１４６】
治療目的又は予防目的の式Ｉの化合物の使用において、一般に、回分投与が必要な場合でも例えば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の１日量が摂取されるように投与される。一般に、腸管外経路を使用する場合に低い用量が投与される。従って、例えば静脈内投与について、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の用量が一般に使用される。同様に吸入による投与について、例えば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の用量が使用される。しかしながら、経口投与が有利である。
【０１４７】
次に、ヒトにおいて治療又は予防的に使用するための本発明の代表的な調剤学的投与形（その際、活性成分は「化合物Ｘ」とする）を例示するが、本発明を限定するものではない：
（ａ）
錠剤Ｉ                                      ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                  １００
ラクトースPh.Eur                          １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                １２．０
コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０
（ｂ）
錠剤ＩＩ                                    ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                    ５０
ラクトースPh.Eur                          ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                  ６．０
コーンスターチ                              １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０
（ｃ）
錠剤ＩＩＩ                                  ｍｇ／錠剤
錠剤Ｉ                                  ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                      １．０
ラクトースPh.Eur                            ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                  ４．０
コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                      １．０
（ｄ）
カプセル剤                            ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ                                    １０
ラクトースPh.Eur                          ４８８．５
マグネシウム                                  １．５
（ｅ）
注射剤Ｉ                                  （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                    ５．０％ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液                  １５．０％ｖ／ｖ
０．１Ｍ塩酸                              ｐＨ７．６まで調節
ポリエチレングリコール４００                ４．５％ｗ／ｖ
注射用水                                      １００％まで
（ｆ）
注射剤ＩＩ                                （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                    １．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                        ３．６％ｗ／ｖ
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液              １５．０％ｖ／ｖ
注射用水                                      １００％まで
（ｇ）
注射剤ＩＩＩ                            （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝）
化合物Ｘ                                    ０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                        ２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸                                    ０．３８％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００                ３．５％ｗ／ｖ
注射用水                                      １００％まで
（ｈ）
エアゾールＩ                                  ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ                                      １０．０
ソルビタントリオレエート                      １３．５
トリクロロフルオロメタン                    ９１０．０
ジクロロジフルオロメタン                    ４９０．０
（ｉ）
エアゾールＩＩ                                ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ                                        ０．２
ソルビタントリオレエート                        ０．２７
トリクロロフルオロメタン                      ７０．０
ジクロロジフルオロメタン                    ２８０．０
ジクロロテトラフルオロエタン              １０９４．０
（ｊ）
エアゾールＩＩＩ                            ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ                                        ２．５
ソルビタントリオレエート                        ３．３８
トリクロロフルオロメタン                      ６７．５
ジクロロジフルオロメタン                  １０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン                １９１．６
（ｋ）
エアゾールＩＶ                              ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ                                        ２．５
大豆レシチン                                    ２．７
トリクロロフルオロメタン                      ６７．５
ジクロロジフルオロメタン                  １０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン                １９１．６
（Ｉ）
軟膏                                          ｍｌ
化合物Ｘ                                    ４０ｍｇ
エタノール                                ３００μｌ
水                                        ３００μｌ
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン    ５０μｌ
プロピレングリコール                        １ｍｌまで
注
前記の調製剤は製剤学の分野で周知の通常の方法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は通常の手段、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を行うことによって腸溶性被覆することができる。エアゾール調製剤（ｈ）〜（ｋ）は標準的な計量投与エアゾールディスペンサーと共に使用され、懸濁剤のソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは別の懸濁剤、例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエート又はオレイン酸により置き換えることができる。
【０１４８】
生物学的試験
次に生物学的試験法、データ及び実施例により本発明を詳説する。
【０１４９】
略語：
ＡＴＣＣ    American Type Culture Collection, Rockville, USA
ＢＣＡ      bicinchroninic acid（硫酸銅と共にタンパク質のアッセイのために使用）
ＤＭＥＭ    Dulbecco改良Eagle培地
ＥＧＴＡ    エチレンビス（オキシエチレンエニトリロ）テトラ酢酸（ethylenebis(oxyethylenenitrilo)tetraacetic acid）
ＦＣＳ      牛胎児血清
ＨＢＳＳ    Hank's Balanced Salt Solution
ｈＭＰＣ−１  ヒト単球化学誘引性タンパク質−１
ＰＢＳ      リン酸塩で緩衝した食塩水
ＰＣＲ      ポリメラーゼ連結反応
ＡＭＰＬＩＴＡＱTM（Perkin-Elmer Cetusから販売）は熱安定性ＤＮＡポリメラーゼの供給源として使用した。
【０１５０】
結合緩衝液は、１ＭＮａＯＨでｐＨ７．２に調節したＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ＣａＣｌ2  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  ５ｍＭ、牛胎児血清０．５％である。
【０１５１】
可欠アミノ酸（１００×濃縮液）は：Ｌ−アラニン、８９０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン、１３２０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン酸、１３３０ｍｇ／ｌ；Ｌ−グルタミン酸、１４７０ｍｇ／ｌ；グリシン、７５０ｍｇ／ｌ；Ｌ−プロリン、１１５０ｍｇ／ｌ及び；Ｌ−セリン、１０５０ｍｇ／ｌである。
【０１５２】
ヒポキサンチン及びチミジンサプリメント（５０×濃縮液）は：ヒポキサンチン、６８０ｍｇ／ｌ及び；チミジン１９４ｍｇ／ｌである。
【０１５３】
ペニシリン−ストレプトマイシンは：ペニシリンＧ（ナトリウム塩）、５０００ユニット／ｍｌ；ストレプトマイシンスルフェート、５０００μｇ／ｍｌである。
【０１５４】
ヒト単球セルラインＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣから、寄託番号ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０２で入手可能である。
【０１５５】
Hank's Balanced Salt Solution（ＨＢＳＳ）はGibcoから得られる；Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949, 71, 196参照。
【０１５６】
合成細胞培地、ＲＰＭＩ  １６４０はGibcoから得られる；これは無機塩［Ｃａ（ＮＯ3）2・４Ｈ2Ｏ  １００ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ  ４００ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ  １００ｍｇ／ｌ；ＮａＣｌ  ６０００ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ3  ２０００ｍｇ／ｌ及びＮａ2ＨＰＯ4（無水物）８００ｍｇ／ｌ］、Ｄ−グルコース２０００ｍｇ／ｌ、還元グルタチオン１ｍｇ／ｌ、アミノ酸及びビタミンを含有する。
【０１５７】
ＦＵＲ−Ａ／ＡＭは１−［２−（５−カルボキシオキサゾール−２−イル）−６−アミノベンゾフラン−５−オキシ］−２−（２′−アミノ−５′メチルフェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸ペンタアセトキシメチルエステルであり、これはMolecular Probes, Eugene, Oregon, USAから得られる。
【０１５８】
一般的分子生物学の方法は、「Molecular Cloning-A Laboratory Manual」、第２版、Sambrook, Fritsch and Maniats (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)に記載された方法により従うことができる。
【０１５９】
ｈＭＣＰ−１アンタゴニストのための生物学的アッセイ
ａ）  ｈＭＣＰ−１レセプター結合アッセイ
ｉ）  ｈＭＣＰ−１レセプターのクローニング及び発現
ＭＣＰ−１レセプターＢ（CCR2B）ｃＤＮＡをＰＣＲによりＴＨＰ−１細胞ＲＮＡから、公知のＭＣＰ−１レセプター配列（Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752）をベースとする適当なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてクローニングした。得られたＰＣＲ産物をベクターＰＣＲ−ＩＩTM（In Vitrogen, San Diego, CA.）中へクローニングした。エラーのないＣＣＲ２ＢｃＤＮＡをＨｉｎｄ  ＩＩＩ−ＮｏｔＩ断片として真核性発現ベクターｐＣＤＮＡ３（In Vitrogen）中へサブクローニングして、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ及びｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂをそれぞれ製造した。
【０１６０】
線形化したｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ  ＤＮＡをリン酸カルシウム沈殿によりＣＨＯ−Ｋ１細胞内へトランスフェクションした（Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777）。トランスフェクションされた細胞をGeneticin Sulphate（G418, Gibco BRL）を１ｍｇ／ｍｌで添加することにより選択し、２４時間後に細胞はトランスフェクションされた。ＲＮＡの製造及びノーザンブロットが予め記載された用に実施した（Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134）。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ）は最も高いＭＣＰ−１レセプターＢエクスプレッサーとして同定された。
【０１６１】
ｉｉ）膜断片の製造
ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、牛胎児血清１０％、グルタミン２ｍＭ、１×可欠アミノ酸、１×ヒポキサンチン及びチミジンサプリメント及びペニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌで、Gibco BRL）を補給したＤＭＥＭ中で培養した。膜断片を細胞溶解／分画遠心分離法を用いて予め記載されたように製造した（Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658）。タンパク質濃縮物をＢＣＡタンパク質アッセイ（Pierce, Rockford, Illinois）により製造元の指示に従って評価した。
【０１６２】
ｉｉｉ）アッセイ
125ＩＭＣＰ−１はBolton及びHunter接合を用いて製造した（Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc）。平衡結合アッセイはErnst et al., 1994, J. Immunol., 152, 3541の方法を用いて実施した。一時的に、125Ｉ−標識ＭＣＰ−１の変化量を、結合緩衝液１００ｍｌ中の精製されたＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜１０ｍｇへ添加した。室温で１時間インキュベーションした後、結合反応混合物を濾過し、プレートウォッシャー（Packard Harvester Filtermate TM 196）を通して５回洗浄した。シンチレーション液（25μｌ, Microscint TM-20、水性試料用の高率液体シンチレーションカウントカクテル）をそれぞれのウェルに添加し、このプレートをプレートシーラーでカバーし、カウントした（Packard Top Count TM）。冷間競合試験を前記したように変化する濃度の非標識ＭＣＰ−１の存在で１００ｐＭ125Ｉ−標識ＭＣＰ−１を用いて実施した。非特異的結合が、反応中の２００倍のモル過剰量の非標識ＭＣＰ−１の包含により測定された。
【０１６３】
ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から製造した膜断片とのリガンド結合試験は、ＣＣＲ２Ｂが膜蛋白質０．２ｐｍｏｌ／ｍｇの濃度で存在し、結合ＭＣＰ−１感度及び高いアフィニティ（ＩＣ50＝１１０ｐＭ、Ｋd＝１２０ｐＭ）を示した。この膜との結合は完全に可逆的であり、室温で４５分後に平衡に達し、１００ｐＭ〜５００ｐＭの間の濃度でＭＣＰ−１を使用する場合、ＭＣＰ−１結合とＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜濃度との間に直線的関係が存在する。
【０１６４】
ＤＭＳＯ（５μｌ）中に溶かした試験化合物を、標識したＭＣＰ−１  １００ｐＭとの競合において、濃度範囲（０．１〜２００μＭ）にわたり二重に８点用量−応答曲線を用いて試験し、及びＩＣ50濃度を算定した。
【０１６５】
ｂ）  ＴＨＰ−１細胞中のＭＣＰ−１媒介カルシウムフラックス
ヒト単球セルラインＴＨＰ−１を、牛胎児血清１０％、グルタミン２ｍＭ及びペニシリン−ストレプトマイシン（ストレプトマイシン／５０μｇ／ｍｌ、Gibco BRL）を補給した合成細胞培地ＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＴＨＰ−１細胞をＨＢＳＳ（Ｃａ2+及びＭｇ2+不足）＋１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中で洗浄し、同様の緩衝液中に３×１０6細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。この細胞を次いでＦＵＲＡ−２／ＡＭ  １ｍＭで３０分間３７℃で負荷し、ＨＢＳＳ中で２回洗浄し、１×１０6細胞／ｍｌで再懸濁させた。ＴＨＰ−１細胞懸濁液（０．９ｍｌ）を、ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍｌ、ＭｇＣｌ2  １ｍＭ及びＣａＣｌ2  ２ｍＭを含有する予熱した（３７℃）ＨＢＳＳ  ２．１ｍｌを有する磁気撹拌バーを有する５ｍｌの使い捨てキュベットに添加した。このキュベットを蛍光分光計（Perkin Elmer, Norwakk, CT）中に置き、３７℃で４分間撹拌しながら予備インキュベーションした。蛍光を７０秒にわたり記録し、１０秒後にキュベットにｈＭＣＰ−１を添加することにより細胞を刺激した。［Ｃａ2+］iを３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで交互に励起するにより測定し、引き続き蛍光放射の強度の測定を行った。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで励起した後に放射された蛍光の強度の比を計算し（Ｒ）、表示し、次の式に従って細胞質［Ｃａ2+］の推定した：
【０１６６】
【数１】
0003863722.tif 000019
【０１６７】
式中、ＦＵＲＡ−２Ｃａ2+複合体についてのＫdを３７℃で２２４ｎｍで採った。Ｒmaxはイオノマイシン（Ionomycin）１０ｍＭの添加後に測定した最大蛍光比であり、ＲminはＥＧＴＡ  ５ｍＭを含有するＣａ2+不含溶液の引き続く添加により測定した最小比であり、Ｓｆ２／Ｓｂ２はそれぞれＲmin及びＲmaxで測定した３８０ｎｍ励起での蛍光値の比である。
【０１６８】
ＴＨＰ−１細胞のｈＭＣＰ−１での刺激は、特異的及び線量依存法において［Ｃａ2+］iにおける急激な一時的増加を含む。線量応答曲線は２ｎｍの概算ＥＣ50を示す。ＤＭＳＯ（１０μｌ）中に溶かした試験化合物は、リガンド添加の１０秒前にこの化合物を添加することによりカルシウム放出の阻害について試験し、［Ｃａ2+］iにおける一時的増加の減少を測定した。試験化合物はｈＭＣＰ−１に代わり添加することによりアゴニズムの欠如についても調査した。
【０１６９】
ｃ）  ｈＭＣＰ−１媒介走化性アッセイ
試験管内走化性アッセイをヒト単球セルラインＴＨＰ−１又は血球沈降により、引き続き９．６％（ｗ／ｖ）のメトリゾエートナトリウム及び５．６％（ｗ／ｖ）の多糖類上で密度１．０７７ｇ／ｍｌで密度勾配遠心分離（Lymphoprep TM Nycomed）により精製された新鮮なヒトの血液から得られた単球を混合した末梢血液を用いて実施した。ポリカーボネート膜を通過する細胞移行は、カウンターにより直接その通過を数えるか又はミトコンドリアの呼吸鎖によるテトラゾリウム塩の分解を測定する測色により可能なアッセイを用いることにより間接的に数えることにより測定した（Scudiero D. A. et al. 1988, Cancer Res., 48, 4827-4833）。
【０１７０】
化学誘引剤を９６ウェルの微量定量プレート中へ導入し、このプレートは製造元の説明に基づき、ＰＶＰ不含の５μｍの孔径のポリカーボネート接着組立フィルター膜（NeuroProbe MB series, Cabin John, MD 20818, USA）と適合する走化性チャンバの下方ウェルを形成する。この化学誘引剤は、グルタミン２ｍＭ及びＢＳＡ０．５％を補給した合成細胞培地、ＲＰＭＩ  １６４０（Gibco）中で適当に希釈された。それぞれの希釈物は３０分間真空下で脱ガスし、チャンバの下方ウェル内へ置き（４００μｌ）、ＴＨＰ−１細胞（５×１０5、ＲＰＭＩ１００μｌ＋ＢＳＡ０．５％）を上方チャンバの各ウェル中でインキュベートした。走化性の阻害について化学誘引剤は予め各ケモカイン（chemokine）について測定した一定の副次的最大濃度（submaximal concentration）に保持され、下方ウェルに可変の濃度でＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．０５％ｖ／ｖ）中に溶かした試験化合物と一緒に添加した。このチャンバを３７℃で２時間５％ＣＯ2下でインキュベートした。この培地を下方ウェルから除去し、これを次いでチャンバを開ける前に２００μｌ生理食塩水で洗浄し、膜表面をふき取り乾燥し、細胞の収穫のために９６ウェルプレートを６００ｇで５分間遠心分離した。上澄液（１５０μｌ）を吸引し、細胞増殖剤のＷＳＴ−１（４−［３−（４−インドフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホネート）１０μｌ及び電子結合剤（Boehringer Mannheim, Cat.no. 1644 807）をウェルの後方に添加した。このプレートを３７℃で３時間インキュベートし、可溶性ホルマザン生成物の吸光度を４５０ｎｍで微量定量プレートリーダーで読み取った。このデータをスプレッドシートにインプットし、化学誘引剤の不在でのランダムな移行を補正し、平均吸光度、平均の標準誤差及び有効な試験を計算した。ｈＭＣＰ−１は最大０．５〜１．０ｎｍの特徴的な二相の応答を有する濃度依存細胞移行を引き起こした。
【０１７１】
本発明による試験化合物は一般に、記載されたｈＭＣＰ−１レセプター結合アッセイ中で５０μＭより低いＩＣ50値を有した。例えば例３．２３の化合物は７．３８μＭのＩＣ50であった。
【０１７２】
本発明をさらに実施例により詳説するが、これは本発明を制限するものではない。
【０１７３】
一般的手法
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を４Åモレキュラーシーブ上で乾燥した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をAldrich SURESAL TMボトルから採った。他の市販の試薬及び溶剤は、他に言及されていない限りさらに精製せずに使用した。有機溶剤抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ  ＮＭＲは、他に記載のない限り、内標準としてＭｅＳＯ−δ6を、Ｍｅ4Ｓｉ又はＣＣｌ3Ｆと共に使用してBruker WM200, WM250, WM300又はWM400装置で記録した。化学シフトはδ（ｐｐｍ）で、ピーク多重度は次のように表した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ二重の三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅。質量スペクトルはVG12-12 quadrupole, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE又はVG modified AEI/Kratos MS9分光計で記録した。ＴＬＣ分析のためにMerckのプレコートＴＬＣプレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４、ｄ＝０．２５ｍｍ）を使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Merck シリカゲル：Art. 9385）上で行った。融点測定はKoflerブロック又はBuechi融点装置を用いて実施し、補正していない。全ての温度は摂氏である。例３．１１及びその後の例において収率は例えば「収率５２％（２ステップ）」として引用しているが、この意味は％収率が適当なインドールのアルキル化及び引き続くエステル加水分解による２工程についての全体の収率であることを示す。
【０１７４】
例１
エチル  Ｎ−（４−クロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート
エチル  インドール−２−カルボキシレート（０．５ｇ）をＤＭＦ中に溶かし、水素化ナトリウム（０．１１６ｇ）を１回で添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで４−クロロベンジルクロリド（０．４６８ｇ）を滴加した。撹拌をさらに２時間続け、次いでこの反応を水の添加により停止させた。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体（０．６１ｇ、７４％）として得られた、ｍｐ１０７〜１０８℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３１４（ＭＨ+）。
【０１７５】
例１．０１〜１．０９
例１に記載した方法を繰り返すが、適当なインドール−２−カルボン酸エステル及びベンジルハロゲン化物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０１７６】
例１．０１：エチル  Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率５８％；Ｍ／ｚ（＋）３１４（ＭＨ+）。
【０１７７】
例１．０２：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率６０％；Ｍ／ｚ（＋）３４９（ＭＨ+）。
【０１７８】
例１．０３：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボキシレート、収率９３％；ｍｐ１３３〜４℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜８．８０（ｍ，７Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３９３（Ｍ+）、３９１、２５０、１３６、１１３。
【０１７９】
例１．０４：エチル  ５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率８５％；ｍｐ９５〜９６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２４（ｔ，３Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
例１．０５：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フェニルインドール−２−カルボキシレート、収率３６％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２３（ｔ，３Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．６８（ｍ，１１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４２３（Ｍ+）、３５０、２２０、１５９。
【０１８１】
例１．０６：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｎ−モルホリノ）−インドール−２−カルボキシレート、収率５７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２４（ｔ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４３３（Ｍ+）、３６４。
【０１８２】
例１．０７：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｎ−ピロリジノ）−インドール−２−カルボキシレート、収率１００％；Ｍ／ｚ（＋）４１７（Ｍ+）。
【０１８３】
例１．０８：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フェノキシインドール−２−カルボキシレート、収率７５％；Ｍ／ｚ（＋）４４０（Ｍ+）。
【０１８４】
例１．０９：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−（トランス−２−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル）インドール−２−カルボキシレート、収率８５％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３４（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２２〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜７．３５（ｍ，６Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４７６（Ｍ+）、４４４、４３０、１６３、１２３、１０２。
【０１８５】
例１．１０：メチル  ３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率４３％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６１５（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０１８６】
例１．１１：エチル  ３−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）イオンドール−２−カルボキシレート、収率４７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９０（Ｍ+）。
【０１８７】
例１．１２：エチル  ５−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率７８％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９０（Ｍ+）。
【０１８８】
例１．１３：イソプロピル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルインドール−２−カルボキシレート、収率７９％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｄ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、５．７（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３７６（Ｍ+）。
【０１８９】
例２
エチル  ３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート
粉末の水酸化ナトリウム（０．５ｇ）をエチル  ３−ブロモインドール−２−カルボキシレート（０．３ｇ）、３，４−ジクロロベンジルブロミド（０．３２ｇ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート（５０ｍｇ）のジクロロメタン中の強力に撹拌した溶液に１回で添加した。この反応物を３時間撹拌し、次いで２Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し残留物を溶離剤としてイソヘキサン−５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物（０．３５ｇ、７３％）として所望の最終生成物が得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ3）１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４２８（ＭＨ+）、４２６、３４６、１５９。
【０１９０】
例２．０１〜２．０２
例２に記載された方法を繰り返すが、適当なインドール−２−カルボン酸エステル及びベンジルハロゲン化物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０１９１】
例２．０１：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロインドール−２−カルボキシレート、収率６７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ3）１．４０（ｔ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９３（Ｍ+）、３３９、２４６、１７１、１３８。
【０１９２】
例２．０２：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート、収率６９％；ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ3）１．４４（ｔ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９３（Ｍ+）、３３９、２４６，１７１、１３８。
【０１９３】
例２．０３：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジフルオロインドール−２−カルボキシレート、収率８３％；ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ3）１．４（ｔ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，４Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３８６（ＭＨ+）、３８５、３８４、３８３。
【０１９４】
例２．０４：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率７１％；Ｍ／ｚ（＋）４１６（ＭＨ+）。
【０１９５】
例２．０５：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率７１％；Ｍ／ｚ（＋）４１６（ＭＨ+）。
【０１９６】
例２．０６：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率５３％；Ｍ／ｚ（＋）４１６（ＭＨ+）。
【０１９７】
例２．０７：エチル  ４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率８７％；Ｍ／ｚ（＋）３８２（Ｍ+）。
【０１９８】
例２．０８：エチル  ４，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率６７％；Ｍ／ｚ（＋）４１７（Ｍ+）。
【０１９９】
例２．０９：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率８６％；Ｍ／ｚ（＋）３６６（Ｍ+）。
【０２００】
例２．１０：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率７１％；Ｍ／ｚ（＋）３６６（Ｍ+）。
【０２０１】
例２．１１：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率７１％；Ｍ／ｚ（＋）３６６（Ｍ+）。
【０２０２】
例２．１２：エチル  ７−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率７４％；Ｍ／ｚ（＋）４２７（Ｍ+）。
【０２０３】
例２．１３：メチル  ３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率６４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８（ｓ，３Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３４９（Ｍ+）。
【０２０４】
例２．１４：エチル  ５，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４１５（Ｍ+）１５９。
【０２０５】
例２．１５：エチル  ７−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）３８１（Ｍ+）、３３５、３０８、３００、１５９。
【０２０６】
例２．１６：ジエチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２，５−ジカルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４２０（Ｍ+）、３９１、２７９、１６７、１４９。
【０２０７】
例２．１７：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）３７８（Ｍ+）、２７９、１６７１４９。
【０２０８】
例２．１８：エチル  ６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４２５（Ｍ+）、１５９。
【０２０９】
例２．１９：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメトキシインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４３１（Ｍ+）、１５９。
【０２１０】
例２．２０：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）３６２（Ｍ+）、２７９、１６７、１４９。
【０２１１】
例２．２１：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４，６−ビス−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４８３（Ｍ+）、４３７、４０２、３７４、３４０、１５９。
【０２１２】
例２．２２：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４２５（Ｍ+）、１５９。
【０２１３】
例２．２３：エチル  ４，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４１５（Ｍ+）１５９。
【０２１４】
例２．２４：エチル  ７−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）３９０（Ｍ+）、２３２。
【０２１５】
例２．２５：エチル  ５−ｔ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４０４（Ｍ+）、３９１、２７９、２４２、１６７、１４９。
【０２１６】
例２．２６：エチル  ６，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４１５（Ｍ+）、３７１、３４４、３３４、１５９。
【０２１７】
例２．２７：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メチルインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）３６２（Ｍ+）、２７９、１６７、１４９。
【０２１８】
例２．２８：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４１５（Ｍ+）、１５９。
【０２１９】
例２．２９：エチル  ５，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート；Ｍ／ｚ（＋）４１５（Ｍ+）、１５９。
【０２２０】
例２．３０：エチル  ３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率８１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２２１】
例２．３１：メチル  ４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率９１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｔ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９４（ＭＨ+）、３９２。
【０２２２】
例２．３２：メチル  ４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率６６％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、６．９３〜７．０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３６０（ＭＨ+）、３１８。
【０２２３】
例２．３３：メチル  ４−アセトキシ−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率２７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３６０（ＭＨ+）、３５８。
【０２２４】
例２．３４：メチル  ４−アセトキシ−Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率８８％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３５８（Ｍ+）、３１６。
【０２２５】
例２．３５：エチル  ３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率４４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２１（ｔ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３６３（Ｍ+）。
【０２２６】
例２．３６：エチル  ４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率６１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、５．７（２×ｓ，４Ｈ）、６．２（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３６５（ＭＨ+）、３６３。
【０２２７】
例３
Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボン酸
エチル  Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（０．４７ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶かし、水酸化ナトリウム（２Ｍ、４．５ｍｌ）を添加し、この反応物を１６時間撹拌した。この反応物を次いで真空中で濃縮乾固し、残留物を水中に溶かした。この溶液を酢酸の滴加によりｐＨ３に調節し、白色固体の沈殿物が生じ、これを濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると所望の最終生成物（０．３５ｇ、８２％）が得られた、ｍｐ１８８〜１８９℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２８４（Ｍ−Ｈ+）。
【０２２８】
例３．０１〜３．６６
例３に記載した方法を繰り返すが、適当なインドール−２−カルボン酸エステルを使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０２２９】
例３．０１：Ｎ−（４−クロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８５％、ｍｐ２０６〜２０７℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８５（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２８４（Ｍ−Ｈ+）。
【０２３０】
例３．０２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７７％、ｍｐ１９８〜１９８℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３１８（Ｍ−Ｈ+）。
【０２３１】
例３．０３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率２７％、ｍｐ２７５〜２７６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．９３（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ３６５（Ｍ+）、３６３、３１９、１７５、１５９、１３９、１０８。
【０２３２】
例３．０４：５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７０％、ｍｐ２３２〜２３３℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８３（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３９９（Ｍ+）、３９８、３５４、１４５。
【０２３３】
例３．０５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フェニルインドール−２−カルボン酸、収率８４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８８（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．７０（ｍ，１０Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３９６（Ｍ+）、３９４、３５０。
【０２３４】
例３．０６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｎ−モルホリノ）インドール−２−カルボン酸、収率７３％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．０２（ｔ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）４０５（Ｍ+）、３６４。
【０２３５】
例３．０７：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｎ−ピロリジノ）インドール−２−カルボン酸、収率２８％；Ｍ／ｚ（−）３８９（Ｍ+）。
【０２３６】
例３．０８：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フェノキシインドール−２−カルボン酸、収率８３％；Ｍ／ｚ（−）４１２（Ｍ+）。
【０２３７】
例３．０９：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率８３％；Ｍ／ｚ（−）４３９（Ｍ+）。
【０２３８】
例３．１０：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−３−（トランス−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−インドール−２−カルボン酸、収率８１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜７．３０（ｍ，６Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）４３４（Ｍ+）４３２。
【０２３９】
例３．１１：Ｎ−（３−メチルベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率５６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３０９（Ｍ−Ｈ+）、２６５。
【０２４０】
例３．１２：Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率５１％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３２９（Ｍ−Ｈ+）、２８５。
【０２４１】
例３．１３：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率２２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３２５（Ｍ−Ｈ+）、２８１、２０５、１６１。
【０２４２】
例３．１４：５−ニトロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−インドール２−カルボン酸、収率５６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３６３（Ｍ−Ｈ+）、３１９。
【０２４３】
例３．１５：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率３６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３２５（Ｍ−Ｈ+）、２８１、２０５、１６１、１５１、１０７。
【０２４４】
例３．１６：Ｎ−（３−ニトロベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率４３％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４０（Ｍ−Ｈ+）、２９６。
【０２４５】
例３．１７：Ｎ−（［５−クロロ−チエン−２−イル］メチル）−５−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率６５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３３５（Ｍ−Ｈ+）、２５５、１６１。
【０２４６】
例３．１８：５−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率４９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７９（Ｍ−Ｈ+）、３３５。
【０２４７】
例３．１９：５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率１５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）２８２（Ｍ−Ｈ+）、２３８、１４６。
【０２４８】
例３．２０：Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率８７％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３０２（Ｍ−Ｈ+）、２５８。
【０２４９】
例３．２１：５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８３％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）２９８（Ｍ−Ｈ+）、２５４、１４６。
【０２５０】
例３．２２：５−フルオロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率１００％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３３６（Ｍ−Ｈ+）、２９２。
【０２５１】
例３．２３：５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７３％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）２９８（Ｍ−Ｈ+）、２５４。
【０２５２】
例３．２４：５−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率１００％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３１３（Ｍ−Ｈ+）、２６９。
【０２５３】
例３．２５：Ｎ−（［５−クロロ−チエン−２−イル］メチル）−５−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率５３％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３０８（Ｍ−Ｈ+）、２２８。
【０２５４】
例３．２６：Ｎ−（６−クロロピペロニル）−５−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率１００％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４６（Ｍ−Ｈ+）、３０２、２７２。
【０２５５】
例３．２７：５−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率２１％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５２（Ｍ−Ｈ+）、３０８。
【０２５６】
例３．２８：Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率４４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３０２（Ｍ−Ｈ+）、２５８。
【０２５７】
例３．２９：６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率４５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）２９８（Ｍ−Ｈ+）、２５４。
【０２５８】
例３．３０：６−フルオロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５８％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３３６（Ｍ−Ｈ+）、２９２。
【０２５９】
例３．３１：６−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）２９８（Ｍ−Ｈ+）、２５４。
【０２６０】
例３．３２：６−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３１３（Ｍ−Ｈ+）、２６９。
【０２６１】
例３．３３：Ｎ−（［５−クロロ−チエン−２−イル］メチル）−６−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率６７％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３０８（Ｍ−Ｈ+）、２２８。
【０２６２】
例３．３４：Ｎ−（６−クロロピペロニル）−６−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率６４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４６（Ｍ−Ｈ+）、３０２。
【０２６３】
例３．３５：６−フルオロ−Ｎ−（−トリフルオロメトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５２（Ｍ−Ｈ+）、３０８。
【０２６４】
例３．３６：Ｎ−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメトキシインドール−２−カルボン酸、収率９９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４４（Ｍ−Ｈ+）、３００。
【０２６５】
例３．３７：４，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率９６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７８（Ｍ−Ｈ+）、３３４。
【０２６６】
例３．３８：Ｎ−（［５−クロロ−チエン−２−イル］メチル）−６−ジメトキシインドール−２−カルボン酸、収率９２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５０（Ｍ−Ｈ+）、２７０。
【０２６７】
例３．３９：４，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８８％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３９４（Ｍ−Ｈ+）、３５０。
【０２６８】
例３．４０：５，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３２４（Ｍ−Ｈ+）、２８０。
【０２６９】
例３．４１：Ｎ−（３−クロロベンジル）−５，６−ジメトキシインドール−２−カルボン酸、収率７６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４４（Ｍ−Ｈ+）、３００。
【０２７０】
例３．４２：５，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７８（Ｍ−Ｈ+）、３３４。
【０２７１】
例３．４３：３−ブロモ−Ｎ−（３−メチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率１００％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３４４（Ｍ−Ｈ+）、３４２、３００、２９８。
【０２７２】
例３．４４：３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率９２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３６４（Ｍ−Ｈ+）、３６２、３２０、３１８。
【０２７３】
例３．４５：３−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３６０（Ｍ−Ｈ+）、３５８、３１６、３１４、１９５。
【０２７４】
例３．４６：３−ブロモ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率９１％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３９６（Ｍ−Ｈ+）、３５４、３５２。
【０２７５】
例３．４７：３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）インドール２−カルボン酸、収率５４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５８（Ｍ−Ｈ+）、３１６、３１４。
【０２７６】
例３．４８：３−ブロモ−Ｎ−（３−ニトロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７３（Ｍ−Ｈ+）、３３１、３２９、２４９。
【０２７７】
例３．４９：３−ブロモ−Ｎ−（［５−クロロ−チエン−２−イル］メチル）インドール−２−カルボン酸、収率８２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７０（Ｍ−Ｈ+）、３６８、２９０、２８８。
【０２７８】
例３．５０：３−ブロモ−Ｎ−（６−クロロピペロニル）インドール−２−カルボン酸、収率５５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）４０８（Ｍ−Ｈ+）、４０６、１９６、１９４。
【０２７９】
例３．５１：３−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率２４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）４１４（Ｍ−Ｈ+）、４１２、３７０、３６８。
【０２８０】
例３．５２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フェニルインドール−２−カルボン酸、収率６２％；Ｍ／ｚ３９６（Ｍ+）、３９４、３５２、３５０、２１３。
【０２８１】
例３．５３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率７３％；Ｍ／ｚ４３９（Ｍ+）、４３７、３９５、３９３。
【０２８２】
例３．５４：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボン酸、収率３６％；Ｍ／ｚ４０２（Ｍ+）、４００、３５８、３５６、３２０、３１８、２７６、２７４。
【０２８３】
例３．５５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボン酸、収率５４％；Ｍ／ｚ４０２（Ｍ+）、４００、３５８、３５６、２１２、１１３。
【０２８４】
例３．５６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボン酸、収率５７％；Ｍ／ｚ４０２（Ｍ+）、４００、３５８、３５６、３２２。
【０２８５】
例３．５７：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシインドール−２−カルボン酸、収率７６％、ｍｐ２０６〜２０７℃；Ｍ／ｚ３５０（Ｍ+）、３４８、３０６、３０４。
【０２８６】
例３．５８：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（トランス−２−カルボキシ−シクロプロピル）インドール−２−カルボン酸、収率６０％、ｍｐ１８４−１８５℃；Ｍ／ｚ４０４（Ｍ+）、４０２、３６０、３５８。
【０２８７】
例３．５９：５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７９％、ｍｐ２２７〜２２８℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ３５４（Ｍ+）、３５２、３０８、１４５。
【０２８８】
例３．６０：６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６８％、ｍｐ２１９〜２２０℃；Ｍ／ｚ３５４（Ｍ+）、３５２、３１０、３０８、１４５。
【０２８９】
例３．６１：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メトキシインドール−２−カルボン酸、収率５８％、ｍｐ２２０〜２２１℃；Ｍ／ｚ３５０（Ｍ+）、３４８、３０６、３０４。
【０２９０】
例３．６２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率５２％、ｍｐ２３８〜２３９℃；Ｍ／ｚ３８８（Ｍ+）、３８６、３４４、３４２、１９６。
【０２９１】
例３．６３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メトキシインドール−２−カルボン酸、収率７４％、ｍｐ１６５〜１６６℃；Ｍ／ｚ３５０（Ｍ+）、３４８、３０６、３０４。
【０２９２】
例３．６４：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率７８％、ｍｐ２５６〜２５７℃；Ｍ／ｚ３６５（Ｍ+）、３６３、３２１、３１９、１７３、１４５。
【０２９３】
例３．６５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ニトロインドール−２−カルボン酸、収率３９％、ｍｐ２９６〜２９７℃；Ｍ／ｚ３６５（Ｍ+）、３６３、３２１、３１９、１７３、１４５。
【０２９４】
例３．６６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（カルボキシメチルアミノ）インドール−２−カルボン酸、収率５５％、ｍｐ２０６〜２０７℃；Ｍ／ｚ３９３（Ｍ+）、３９１、３４７、３３３、２２６、１３９。
【０２９５】
例３．６７：５，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率３２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）、３４４。
【０２９６】
例３．６８：７−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）オンドール−２−カルボン酸、収率８１％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５４（Ｍ+）、３０８。
【０２９７】
例３．６９：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２，５−ジカルボン酸、収率４９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３６４（Ｍ+）、３６２、３３２、３１８、２０２、１８０。
【０２９８】
例３．７０：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシインドール−２−カルボン酸、収率６６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３５０（Ｍ+）、３４８、３０４。
【０２９９】
例３．７１：６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３９８（Ｍ+）、３５４。
【０３００】
例３．７２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメトキシインドール−２−カルボン酸、収率６８％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）４０４（Ｍ+）、４０２、３５８。
【０３０１】
例３．７３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチルインドール−２−カルボン酸、収率５９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３３４（Ｍ+）、３３２、２８８。
【０３０２】
例３．７４：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４，６−ビストリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率６２％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）４５６（Ｍ+）、４５４、４１０。
【０３０３】
例３．７５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸、収率７４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３９８（Ｍ+）、３９６、３５２。
【０３０４】
例３．７６：４，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３８９（Ｍ+）、３４４。
【０３０５】
例３．７７：７−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５７％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３６２（Ｍ+）、３６０、３１６。
【０３０６】
例３．７８：５−ｔ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５９％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３７６（Ｍ+）、３７４、３３０。
【０３０７】
例３．７９：６，７−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）、３８６、３４４、３４２。
【０３０８】
例３．８０：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メチルインドール−２−カルボン酸、収率５５％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３３４（Ｍ+）、３３２、２９０、２８８。
【０３０９】
例３．８１：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率７４％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）、３８６、３４４、３４２。
【０３１０】
例３．８２：５，６−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７６％（２ステップ）；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）、３８６、３４４、３４２。
【０３１１】
例３．８３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルインドール−２−カルボン酸、収率８４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．５５（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、Ｍ／ｚ（−）３３２（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１２】
例３．８４：３−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率４６％、ｍｐ１６３〜１６４℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．６５（ｓ，３Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、Ｍ／ｚ（−）３６２（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１３】
例３．８５：５−アセチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率９２％、ｍｐ２６１〜２６２℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．６（ｓ，３Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、Ｍ／ｚ（−）３６０（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１４】
例３．８６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸、収率８１％；；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、Ｍ／ｚ（−）３３６（Ｈ+）、３３４、２９２、２９０。
【０３１５】
例３．８７：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率８５％；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）。
【０３１６】
例３．８８：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率７９％；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）。
【０３１７】
例３．８９：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸、収率８２％；Ｍ／ｚ（−）３８８（Ｍ+）。
【０３１８】
例３．９０：４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６０％；Ｍ／ｚ（−）３５４（Ｍ+）。
【０３１９】
例３．９１：４，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率８７％；Ｍ／ｚ（−）３８９（Ｍ+）。
【０３２０】
例３．９２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率７１％；Ｍ／ｚ（−）３３８（Ｍ+）。
【０３２１】
例３．９３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率９５％；Ｍ／ｚ（−）３３８（Ｍ+）。
【０３２２】
例３．９４：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率８７％；Ｍ／ｚ（−）３３８（Ｍ+）。
【０３２３】
例３．８５：７−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６３％；Ｍ／ｚ（−）３９９（Ｍ+）。
【０３２４】
例３．９６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率６８％；Ｍ／ｚ（−）４６２（Ｍ−Ｈ+）。
【０３２５】
例３．９７：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率８５％；Ｍ／ｚ（−）４６２（Ｍ−Ｈ+）。
【０３２６】
例３．９８：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−トリフルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率４５％；Ｍ／ｚ（−）４１２（Ｍ−Ｈ+）。
【０３２７】
例３．９９：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率６５％；Ｍ／ｚ（−）４０８（Ｍ−Ｈ+）。
【０３２８】
例３．１００：４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率５１％；Ｍ／ｚ（−）４０９（Ｍ−Ｈ+）。
【０３２９】
例３．１０１：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６５％；Ｍ／ｚ（−）４２８（Ｍ−Ｈ+）。
【０３３０】
例３．１０２：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸、収率８３％；Ｍ／ｚ（−）４２４（Ｍ−Ｈ+）。
【０３３１】
例３．１０３：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ナフチル）インドール−２−カルボン酸、収率８４％；Ｍ／ｚ（−）４４４（Ｍ−Ｈ+）。
【０３３２】
例３．１０４：４−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７８％；Ｍ／ｚ（−）４３４（Ｍ−Ｈ+）。
【０３３３】
例３．１０５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−３−イル）インドール−２−カルボン酸、収率８４％；Ｍ／ｚ（−）４００（Ｍ−Ｈ+）。
【０３３４】
例３．１０６：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸、収率７０％；Ｍ／ｚ（−）３９７（Ｍ+）。
【０３３５】
例３．１０７：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピリジル）インドール−２−カルボン酸、収率５０％；Ｍ／ｚ（−）３９７（Ｍ+）。
【０３３６】
例３．１０８：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率９３％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）４３０（Ｍ−Ｈ+）、３８６。
【０３３７】
例３．１０９：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フルオロインドール−２−カルボン酸、収率９４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３７４（ＭＨ+）、３７２、３７０、３３０、３２８、３２６。
【０３３８】
例３．１１０：５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率７８％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３３５、３３３、２８９。
【０３３９】
例３．１１１：４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸、収率６１％；Ｍ／ｚ（−）３３５、３３３、２９１、２８９。
【０３４０】
例４
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセチルアミノインドール−２−カルボン酸
メチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセチルアミノインドール−２−カルボキシレート（８８ｍｇ）及び臭化リチウム（３００ｍｇ）をピリジン中に溶かし、８時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ中へ注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮すると油状物が得られ、これを溶離剤としてＤＣＭ−２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体（１９ｍｇ、２２％）として所望の最終生成物がえら得た、ｍｐ２４５〜２４６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．０２（ｓ，３Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３７７（Ｍ−Ｈ+）、２７８。
【０３４１】
例５
エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］フェニル）インドール−２−カルボキシレート
エチル  ５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（０．３ｇ）、４−ジメチルアミノベンゼンボロン酸（０．１３ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２０ｍｇ）を脱ガスしたトルエン／エタノール／２Ｍ炭酸カリウム（２：２：１）中にアルゴン下で溶かし、１６時間８０℃に温めた。この反応物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてｉ−ヘキサン−１５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体として所望の最終生成物が得られた（０．２５ｇ、７６％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ3）１．３８（ｔ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜７．８０（ｍ，１１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４６７（Ｍ+）、３１９、２８０、２３９。
【０３４２】
例５．０１〜５．０５
例５に記載された方法を繰り返すが、適当なブロモインドール及びボロン酸を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０３４３】
例５．０１：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フェニルインドール−２−カルボキシレート、収率１００％、Ｍ／ｚ（＋）４６７（Ｍ+）、３９０、１３０、１１６。
【０３４４】
例５．０２：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］フェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率１００％、Ｍ／ｚ（＋）４６７（Ｍ+）、２４１、１９８、１３１、１３０、１１８。
【０３４５】
例５．０３：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボキシレート、収率７９％、Ｍ／ｚ（＋）４３０（Ｍ+）、３５０、３４８、２１５。
【０３４６】
例５．０４：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボキシレート、収率３０％、Ｍ／ｚ（＋）４３０（Ｍ+）、３９８、３９６、３５０、３４８、１３０。
【０３４７】
例５．０５：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（チエン−２−イル）インドール−２−カルボキシレート、収率６１％、Ｍ／ｚ（＋）４３０（Ｍ+）、３５０、３４８、２１５。
【０３４８】
例５．０６：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率８７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４９２（Ｍ+）。
【０３４９】
例５．０７：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率８１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３８（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，４Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４９２（Ｍ+）。
【０３５０】
例５．０８：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−フルオロフェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率９７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４４２（Ｍ+）。
【０３５１】
例５．０９：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−メチルフェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率７８％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４３８（Ｍ+）。
【０３５２】
例５．１０：エチル  ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率５２％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｔ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４３９（Ｍ+）。
【０３５３】
例５．１１：エチル  ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率８１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，９Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４５８（ＭＨ+）。
【０３５４】
例５．１２：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレート、収率５７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４５４（ＭＨ+）。
【０３５５】
例５．１３：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ナフチル）インドール−２−カルボキシレート、収率５７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４７４（ＭＨ+）。
【０３５６】
例５．１４：エチル  ４−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率１８％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４６６（ＭＨ+）。
【０３５７】
例５．１５：エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（チエン−３−イル）インドール−２−カルボキシレート、収率７３％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４３０（ＭＨ+）。
【０３５８】
例６
エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ピリジル）インドール−２−カルボキシレート
エチル  ４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（０．１５５ｇ）、塩化リチウム（３０ｍｇ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（１５ｍｇ）を無水の脱ガスしたトルエン中にアルゴン下で溶かし、１６時間１０５℃に温めた。この反応物を次いで室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮した。この残留物を溶離剤としてｉ−ヘキサン−３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体（０．０８ｇ、５４％）として所望の最終生成物が得られた；Ｍ／ｚ（＋）４２５（Ｍ+）。
【０３５９】
例６．０１
例６に記載の方法を繰り返すが、適当なブロモインドール及びアリールスタナンを使用した。こうして次に記載した化合物が得られた。
【０３６０】
エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピリジル）インドール−２−カルボキシレート、収率３４％；Ｍ／ｚ（＋）４２５（Ｍ+）。
【０３６１】
例７
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）インドール−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸（０．２３ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（１２９ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．１９ｇ）のジクロロメタン中の溶液を、２４時間室温で攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応物を２時間強力に攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると白色結晶固体（１２２ｍｇ、３２％）として所望の最終生成物が得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．６５（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７５６（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４５７（Ｍ−Ｈ+）。
【０３６２】
例７．０１〜７．０４
例６に記載された前記の方法を繰り返すが、適当なアミン又はスルホンアミドを使用した。こうして次に記載する生成物が得られた。
【０３６３】
例７．０１：１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メタンスルホニル）インドール−２−カルボキサミド、収率４４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．３０（ｓ，３Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９７（ＭＨ+）。
【０３６４】
例７．０２：１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル）インドール−２−カルボキサミド、収率３７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４７６（Ｍ−Ｈ+）。
【０３６５】
例７．０３：１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）インドール、収率１０％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、；Ｍ／ｚ（＋）４７６（ＭＨ+）。
【０３６６】
例７．０４：１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサミド、収率５４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．７５（ｄ，３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３３１（Ｍ−Ｈ+）。
【０３６７】
例８
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−シアンインドール及びＮ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（１ｍｌ）をＮ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボン酸（０．２３ｇ）のピリジン中の溶液に０℃で添加し、この反応物を２時間攪拌した。次いでアンモニアガスを反応混合物中へ１５分間バブリングし、次いで真空中で濃縮した。残留物を新たなピリジン中に溶かし、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１ｍｌ）を滴加した。この反応物を１６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌとジクロロメタンとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、残留した固体を、溶離剤としてジクロロメタン−１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−シアンインドールが黄色の結晶（５８ｍｇ、２７％）として生じた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９５〜７．７０（ｍ，７Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３００（Ｍ+）、１６１、１５９；引き続きＮ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキサミドが黄色の結晶（３７ｍｇ、１６％）として生じた；Ｍ／ｚ（＋）３１８（Ｍ+）、２７４、１６１、１５９、７１、５７。
【０３６８】
例９
エチル  ５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート
エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ）をエタノール中のエチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロインドール−２−カルボキシレート（１２．４ｇ）及び塩化スズ二水和物に滴加し、反応物を５時間攪拌した。この混合物を間次いで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると油状物が生じ、これをｉ−ヘキサンと共に砕く際に晶出した。濾過により淡褐色の固体（１．１８ｇ、１０％）として所望の最終生成物が得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ）１．３２（ｔ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、６．７８〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、；Ｍ／ｚ（−）３６３（Ｍ+）、２７４、２６７、１５１、１２１、１０２。
【０３６９】
前記の方法を繰り返すが、適当なニトロインドールを使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０３７０】
例９．１：エチル  ４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート、収率４３％；Ｍ／ｚ（＋）３６４、３６２、２０３、１５９、１３１。
【０３７１】
例１０
メチル  ５−アセチルアミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート
メチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アミノインドール−２−カルボキシレート（０．２８ｇ）を無水酢酸中に溶かし、９０℃に１時間で加熱した。冷却の際に目的化合物が白色の針状晶として晶出し、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、所望の最終生成物（０．１ｇ、３２％）が得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）３９１（Ｍ+）、３８９。
【０３７２】
例１１
メチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（エトキシカルボニルメチルアミノ）インドール−２−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２ｇ）を、１回でメタノール（３ｍｌ）中のメチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アミノインドール−２−カルボキシレート（０．１６ｇ）、エチルグリオキサレート（トルエン中の５０質量％の溶液０．２ｍｌ）及び酢酸（０．１ｍｌ）に滴加した。この反応物を５分間攪拌し、酢酸エチルと２Ｍ  ＨＣｌとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると油状物が得られ、これをｉ−ヘキサンと共に砕く際に晶出した。濾過により所望の最終生成物がオフホワイトの粉末（０．１３６ｇ、６７％）として得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、６．６０〜７．５０（ｍ，７Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）４３５（Ｍ+）、１３３。
【０３７３】
出発材料の製造
前記の例の出発物質は市販されているか又は公知の材料から標準的方法により容易に製造される。例えば次の反応（方法Ａ〜Ｊ）は、前記の反応において使用されたいくつかの出発材料の製造を例示するが、本発明はこれに制限されない。
【０３７４】
方法Ａ
エチル  ５−（Ｎ−モルホリノ）インドール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ中の５−Ｎ−モルホリノ−２−ニトロトルエン（２ｇ）をＴＨＦ中のカリウムエトキシド（１．１２ｇ）及びジエチルオキサレート（１．８ｍｌ）の溶液に滴加し、深紫色の溶液が得られ、これを１６時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に砕き、濾過すると、紫色の固体が得られ、これを酢酸（２ｍｌ）を含有するエタノール中に溶かした。シクロヘキセン（２ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、この混合物を１８時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に砕き、濾過すると、所望の出発材料が淡褐色の固体として得られた、収率５０％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２７５（ＭＨ+）、２２９。
【０３７５】
前記の方法を繰り返すが、適当な２−ニトロトルエンを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【０３７６】
エチル  ５−Ｎ−ピロリジノインドール−２−カルボキシレート、収率２１％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．９２（ｔ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５９（ＭＨ+）。
【０３７７】
エチル  ５−フェノキシインドール−２−カルボキシレート、収率３６％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３２（ｔ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、６．９０〜７．４８（ｍ，９Ｈ）、１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２８２（ＭＨ+）、２４０、２００、１９８。
【０３７８】
この出発材料の製造において使用された中間体は次のように製造した。
【０３７９】
５−Ｎ−モルホリノ−２−ニトロトルエン
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１１ｇ）、モルホリン（８．１ｍｌ）及び炭酸カリウム（１２．８ｇ）のジメチルスルホキシド中の混合物を加熱し、１００℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。この反応物を水中へ注ぎ、生じた黄色の固体を濾別し、メタノールから再結晶させると、黄色の針状晶（１３．４ｇ、８５％）として所望の出発材料が得られた。ｍｐ２０５〜２０６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）；３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２２３（ＭＨ+）、２０６。
【０３８０】
前記の方法を繰り返すが、適当なアミン又はヒドロキシ化合物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【０３８１】
５−Ｎ−ピロリジノ−２−ニトロトルエン、収率９０％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，４Ｈ）、６．４４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、；Ｍ／ｚ（＋）２０７（ＭＨ+）、１９０。
【０３８２】
５−フェノキシ−２−ニトロトルエン、収率１００％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３０（ＭＨ+）。
【０３８３】
方法Ｂ
エチル  ５−ブロモインドール−２−カルボキシレート
４−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１５ｇ）、エチルピルベート（１１ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）をエタノール中に溶かし、２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、黄色の固体の沈殿物が生じ、これを濾別し、真空中で乾燥すると、エチルピルベート  ４−ブロモフェニルヒドラゾン（１６．３ｇ、７１％）が得られた、ｍｐ１５３〜１５４℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．２３（ｔ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２８５（Ｍ+）、２８３、１７１、１６９、１１３。
【０３８４】
この粉末化したヒドラゾンを、ポリリン酸（１００ｇ）と混合し、生じたペーストを１１０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。水を攪拌しながら添加し、生じた淡褐色固体を濾別し、エタノールから再結晶させると、所望の出発材料が黄色の粉末として得られた（５．８０ｇ、３８％）、ｍｐ１６０〜１６１℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２６８（Ｍ+）、２６６、１９６、１９４、１５７。
【０３８５】
前記した方法を繰り返すが、適当なヒドラジンを使用した。こうして次に記載された化合物が得られた（注：２種の位置異性生成物が生成された場合、これらはカラムクロマトグラフィーにより分離した）。
【０３８６】
エチル  ４−ブロモインドール−２−カルボキシレート、収率５％（２ステップ）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ3）１．４３（ｔ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２６８（Ｍ+）、２６６、一緒にエチル  ６−ブロモインドール−２−カルボキシレート、収率３％（２ステップ）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ3）１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２６８（Ｍ+）、２６６、１０９。
【０３８７】
エチル  ４−ニトロインドール−２−カルボキシレート、収率１９％（２ステップ）、ｍｐ２２５〜２２６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ3）１．３８（ｔ，３Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３５（ＭＨ+）、一緒にエチル  ６−ニトロインドール−２−カルボキシレート、収率２１％（２ステップ）、ｍｐ１９５〜１９６℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ3）１．３７（ｔ，３Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、１２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３５（ＭＨ+）。
【０３８８】
エチル  ５，７−ジフルオロインドール−２−カルボキシレート、収率２９％（２ステップ）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，３Ｈ）、１２．５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
エチル  ４−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率１２％（２ステップ）、ｍｐ１４７〜１４８℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、１２．４（ｂｒ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５７（Ｍ+）、一緒に６−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率８％（２ステップ）、ｍｐ１８１〜１８２℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５７（Ｍ+）。
【０３９０】
エチル  ５−ｔ−ブチルインドール−２−カルボキシレート、収率２１％（２ステップ）、ｍｐ１０２〜１０３℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ＋ｓ，１２Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、１１．７（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２４５（Ｍ+）。
【０３９１】
エチル  ４−メトキシインドール−２−カルボキシレート、収率２％（２ステップ）、ｍｐ１６９〜１７０℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、；Ｍ／ｚ（＋）２１９（Ｍ+）。一緒にエチル  ６−メトキシインドール−２−カルボキシレート、収率２６％（２ステップ）、ｍｐ１３０〜１３１℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２１９（Ｍ+）。
【０３９２】
エチル  ４−クロロインドール−２−カルボキシレート、収率１６％（２ステップ）、ｍｐ１４１〜１４２℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２２３（Ｍ+）、一緒にエチル  ６−クロロインドール−２−カルボキシレート、収率３０％（２ステップ）、ｍｐ１７３〜１７４℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２２３（Ｍ+）。
【０３９３】
エチル  ７−クロロインドール−２−カルボキシレート、収率２６％（２ステップ）、ｍｐ１０４〜１０５℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２２３（Ｍ+）。
【０３９４】
エチル  ５−メチルインドール−２−カルボキシレート、収率１％（２ステップ）、ｍｐ１５７〜１５８℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、１１．７（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０３（Ｍ+）。
【０３９５】
エチル  ６，７−ジクロロインドール−２−カルボキシレート、収率１８％（２ステップ）、ｍｐ１３４〜１３５℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．２５（ｓ＋ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５７（Ｍ+）。
【０３９６】
エチル  ５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキシレート、収率４０％（２ステップ）、ｍｐ１６１〜１６２℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、１２．４（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２６８（ＭＨ+）。
【０３９７】
エチル  ７−メチルインドール−２−カルボキシレート、収率１３％（２ステップ）、ｍｐ１１９〜１２０℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、１１．６（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０３（Ｍ+）。
【０３９８】
エチル  ４，５−ジクロロインドール−２−カルボキシレート、収率６％（２ステップ）、ｍｐ２０４〜２０５℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、１２．４２（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５８（Ｍ+）、一緒にエチル  ５，６−ジクロロインドール−２−カルボキシレート、収率３０％（２ステップ）、ｍｐ２１０〜２１１℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、１２．１４（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５８（Ｍ+）。
【０３９９】
エチル  ７−トリフルオロメチルインドール−２−カルボキシレート、収率２２％（２ステップ）、ｍｐ７４〜７５℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、１１．９（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２５７（Ｍ+）。
【０４００】
エチル  ４−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率３％（２ステップ）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０７（Ｍ+）、一緒にエチル  ６−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率３％（２ステップ）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、１１．９（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０７（Ｍ+）。
【０４０１】
エチル  ７−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率２３％（２ステップ）、ｍｐ１３１〜１３２℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０７（Ｍ+）。
【０４０２】
方法Ｃ
エチル  ３−ブロモインドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ中の臭素（２．７２ｍｌ）の溶液を、１０分間にわたり、ＤＭＦ中のエチル  インドール−２−カルボキシレートの溶液に滴加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで水中へ注ぎ、淡黄色の固体が沈殿し、これを濾別し、酢酸エチルから再結晶させると、所望の出発材料が白色針状晶（１０．２ｇ、７２％）として生じた、ｍｐ１５０〜１５１℃；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3Ｃｌ3）１．４４（ｔ，３Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、９．２７（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２６８（Ｍ+）、２６６、１９６、１９４。
【０４０３】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【０４０４】
メチル  ３−ブロモ−５−クロロインドール−２−カルボキシレート、収率９７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９１（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、１２．４７（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２９１、２８９（ＭＨ+）。
【０４０５】
方法Ｄ
エチル  ３−クロロインドール−２−カルボキシレート
エチル  ３−クロロインドール−２−カルボキシレート（３ｇ）及び五塩化リン（９ｇ）を９０℃で１時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、水中に注ぎ込み、得られた固体を濾過し、これを溶離剤としてイソヘキサン−２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体（１．２５ｇ、３５％）として生じた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）；Ｍ／ｚ（−）２２２（Ｍ−Ｈ+）。
【０４０６】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【０４０７】
エチル  ３−クロロ−５−フルオロインドール−２−カルボキシレート、収率６０％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、１２．５（１Ｈ、ｂｓ）；Ｍ／ｚ（−）２２２（Ｍ−Ｈ+）。
【０４０８】
方法Ｅ
イソプロピル  ３−メチルインドール−２−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ）をエチル  ３−ホルミルインドール−２−カルボキシレート（０．２ｇ）及び炭素上の１０％パラジウム（０．１１ｇ）のイソプロパノール中の撹拌溶液に添加した。この溶液を４時間加熱還流し、冷却し、セライトで濾過した。この溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中での濃縮し、残留物を、溶離剤としてイソヘキサン−１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体（０．０５ｇ、２５％）として得られた；収率９７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｄ，６Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、１１．３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
方法Ｆ
エチル  ３−アセチルインドール−２−カルボキシレート、エチル  ５−アセチルインドール−２−カルボキシレート及びエチル  ７−アセチルインドール−２−カルボキシレート
塩化アセチル（０．７６ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の無水塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１．４２ｇ）の懸濁液に０℃で添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のエチル  インドール−２−カルボキシレート（１ｇ）の溶液を１０分間にわたり滴加した。この反応を１時間加熱還流し、冷却し、氷／水中へ注ぎ込んだ。この溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終的にエチル  ７−アセチルインドール−２−カルボキシレートが白色固体として（０．１８ｇ、１５％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、１０．７（ｂｓ、１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３２（ＭＨ+）、引き続きエチル  ３−アセチルインドール−２−カルボキシレートが白色固体として（０．２ｇ、１６％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１２．４（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３２（ＭＨ+）、引き続きエチル  ５−アセチルインドール−２−カルボキシレートが白色固体として（０．５ｇ、４２％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３５（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２３２（ＭＨ+）。
【０４１０】
方法Ｇ
メチル  ４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート
三臭化ホウ素（７３．１ｍｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）を−７８℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍｌ）中のメチル  ４−メトキシインドール−２−カルボキシレート（５ｇ）の溶液にアルゴン下で滴加した。この反応物を室温に温め、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終生成物が黄色の固体（２．９８ｇ、６４％）として得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｂｓ、１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）１９２（ＭＨ+）。
【０４１１】
方法Ｈ
メチル  ４−アセトキシインドール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート（０．５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を無水酢酸（５ｍｌ）中に溶かし、８０℃で３時間加熱した。この反応物を一晩中冷却すると白色結晶が沈殿し、これを濾過し、真空中で乾燥した（０．４４ｇ、７２％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、１２．１（ｂｓ、１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）２３２（Ｍ−Ｈ+）。
【０４１２】
方法Ｉ
メチル  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート
ナトリウムメトキシド（９２ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中のメチル  ４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレートに添加し、この反応物を４時間撹拌した。次いでこの反応物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性にすると、白色固体が沈殿し、これを濾過し、真空中で乾燥した（０．２１ｇ、７７％）；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３１８（ＭＨ+）。
【０４１３】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【０４１４】
メチル  Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート、収率７７％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３１８（ＭＨ+）、３１６。
【０４１５】
メチル  Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート、収率９４％；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８（ｓ，３Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３１８（ＭＨ+）、３１６。
【０４１６】
方法Ｊ
エチル  ４−アミノインドール−２−カルボキシレート
エタノール（４００ｍｌ）中のエチル  ４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（２．３ｇ）及び炭素上の１０％パラジウム（０．５ｇ）を水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濃縮すると最終生成物が淡褐色の固体（１．４ｇ、７０％）として得られた；ＮＭＲ  δ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、６．１（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｂｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）２０５（ＭＨ+）。