(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003752026.tif 000087
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2 は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基、又はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基を示し、Ｒ4 は炭素数１〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、
【化２】
0003752026.tif 000088
（ここで、Ｒ6 は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ7 は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環構造を持つ炭化水素基を示し、Ｒ8 及びＲ9 は同一又は異なって、水素原子、又は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖若しくは環構造を持つ炭化水素基を示すか、Ｒ8 及びＲ9 が一緒になって酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の二価の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ10はカルボニル基、メチレン基又は単結合を示し、Ｒ11は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖、若しくは環構造を持つ炭化水素基又は水素原子を示し、Ｒ10が単結合のときはＲ11は水素原子である）
ただし、Ｒ5 が
【化３】
0003752026.tif 000089
で表わされるアミド誘導体。
【請求項２】
Ｒ1 が炭素数４〜２６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり；Ｒ2 が炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｒ3 が水素原子、ヒドロキシル基、又はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基であり；Ｒ4 が炭素数５〜３１の直鎖の飽和の二価の炭化水素基であり；Ｒ5 が
【化４】
0003752026.tif 000090
（ここで、Ｒ6 が水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基であり；Ｒ7 がヒドロキシ基、エーテル結合、ケトン、カルボキシル基及びカルボキシレート結合から選ばれる１又は２以上を有していてもよい炭素数７〜２５の直鎖、分岐鎖又は環構造を有する炭化水素基であり；Ｒ8 及びＲ9 が同一又は異なって水素原子又はヒドロキシ基、エーテル結合、ケトン、カルボキシル基及びカルボキシレート結合から選ばれる１又は２以上を有していてもよい炭素数７〜２５の直鎖、分岐鎖又は環構造を有する炭化水素基であるか、Ｒ8 及びＲ9 が一緒になって炭素数１〜４０のアルキレン、アルケニレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン又はアルケニレン−Ｏ−アルケニレンを形成してもよく、Ｒ10がカルボニル基、メチレン基又は単結合であり；Ｒ11がヒドロキシ基、エーテル結合、ケトン、カルボキシル基及びカルボキシレート結合から選ばれる１又は２以上を有していてもよい炭素数７〜２５の直鎖、分岐鎖又は環構造を有する炭化水素基又は水素原子であり、Ｒ10が単結合のときはＲ11は水素原子である）、ただし、Ｒ5 が
【化５】
0003752026.tif 000091
のとき、Ｒ3 はヒドロキシル基ではないものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1 が炭素数４〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含有することを特徴とする外用剤組成物。
【請求項５】
医薬又は化粧料として使用するものである請求項４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特に角層のバリアー機能を根本的に改善する（正常なバリアー機能を維持し、バリアー機能の低下を回復させ補強する）効果を有し、かつ配合安定性に優れる新規なアミド誘導体及びこれを含有する外用剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
表皮、特に角層は、身体の最表層に存在する極薄の表皮由来成分であり、生体外からの種々の刺激や侵入を防御するばかりでなく、体内の成分や水分の損失、蒸散を防ぐ等の働きを有している。このような角層の保護効果、すなわちバリアー機能は、表皮生理機能の恒常性を司るのに重要である。
【０００３】
このバリアー機能が、種々の内的原因、あるいは紫外線等の種々の外的原因により低下すると、皮膚に炎症を生じたり、肌荒れや老化を助長する等の様々なスキントラブルを起こす結果となる。そのため角層のバリアー機能の維持・補強は、人の健全な日常生活を行う上においても大変重要であることは言うまでもない。
【０００４】
そこで、このような皮膚のトラブルの発生を防止あるいは改善するため、種々の天然由来成分や化学合成された成分を配合した皮膚外用剤が開発されてきたが、これらの皮膚外用剤は、皮膚表面に被膜を形成させることにより皮膚の保湿やバリアー機能を補う効果を得ようとするものが主であり、これらは、あくまでも一時的に皮膚表面に被膜を形成させることにより皮膚のバリアー機能を補填するにすぎず、本質的にバリアー機能を改善（維持・補強）させる効果は、充分には期待できないものであった。
【０００５】
そこで、本出願人は、先に、皮膚のバリアー機能を本質的に改善する効果を有する皮膚外用剤として、下記一般式（２）
【０００６】
【化６】
0003752026.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ12は炭素数１０〜４０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ13は炭素数３〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ14は水素原子、炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又はアシル基を示す。）
で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤（特開平２−３０６９５２号公報）、更に次の一般式（３）
【０００８】
【化７】
0003752026.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ15は炭素数１０〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ16は炭素数１〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ17は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ18は水素原子、又は酸素原子を含有してもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖若しくは環構造を持つ炭化水素基を示す。）
で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤（特開平７−７００３０号公報）を提案した。また、スコットらも、同様の構造を有するアミド誘導体を含有する化粧品組成物を提案している（特開平４−２２５９０７号及び特開平４−３４２５５３号公報）。
【００１０】
これらのアミド誘導体は、角層に作用して本質的に皮膚のバリアー機能を改善する効果を有するものであるが、皮膚外用剤に配合する場合には、基剤に対する溶解性等の配合性及び配合安定性の点で必ずしも満足し得るものではなかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、皮膚に適用することにより、角層のバリアー機能を本質的に改善（維持・補強）し、かつ皮膚外用剤に配合する場合に、肌荒れや炎症を予防・治療し、更には皮膚の老化を予防することができ、かつ低融点化、低結晶性化又は基剤に対する溶解性の向上等の改善により、配合性や配合安定性等が向上したアミド誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされる新規アミド誘導体及びこれを含有する外用剤組成物が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１４】
【化８】
0003752026.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2 は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基、又はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基を示し、Ｒ4 は炭素数１〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、
【００１６】
【化９】
0003752026.tif 000005
【００１７】
（ここで、Ｒ6 は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ7 は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環構造を持つ炭化水素基を示し、Ｒ8 及びＲ9 は同一又は異なって、水素原子、又は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖若しくは環構造を持つ炭化水素基を示すか、Ｒ8 及びＲ9 が一緒になって酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の二価の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ10はカルボニル基、メチレン基又は単結合を示し、Ｒ11は酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖、若しくは環構造を持つ炭化水素基又は水素原子を示し、Ｒ10が単結合のときはＲ11は水素原子である）
ただし、Ｒ5 が
【００１８】
【化１０】
0003752026.tif 000006
【００１９】
で表わされるアミド誘導体を提供するものである。
また、本発明は当該アミド誘導体を含有する外用剤組成物を提供するものである。
【００２０】
本発明のアミド誘導体は、角層のバリアー機能を本質的に改善（維持・補強）する効果を有し、かつ外用剤組成物に配合する場合に、融点や結晶性が低く、基剤に対する溶解性や安定性が良好で、基剤に安定・容易に配合可能である。従って、本発明のアミド誘導体を含有する外用剤組成物は、皮膚に適用することにより、角層のバリアー機能を本質的に改善し、皮膚炎症や肌荒れ等の改善・予防効果が得られるものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明のアミド誘導体は、前記一般式（１）で表わされるものであるが、式中Ｒ1 で示される炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基は飽和でも不飽和でもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシル、ｎ−ヘニコシル、ｎ−ドコシル、ｎ−トリコシル、ｎ−テトラコシル、ｎ−ペンタコシル、ｎ−ヘキサコシル、ｎ−ヘプタコシル、ｎ−オクタコシル、ｎ−ノナコシル、ｎ−トリアコンチル、ｎ−ヘントリアコンチル、ｎ−ドトリアコンチル、ｎ−トリトリアコンチル、ｎ−テトラトリアコンチル、ｎ−ペンタトリアコンチル、ｎ−ヘキサトリアコンチル、ｎ−ヘプタトリアコンチル、ｎ−オクタトリアコンチル、ｎ−ノナトリアコンチル、ｎ−テトラコンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、トコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、ヘキサコセニル、ヘプタコセニル、オクタコセニル、ノナコセニル、トリアコンテニル、ヘントリアコンテニル、ドトリアコンテニル、トリトリアコンテニル、テトラトリアコンテニル、ペンタトリアコンテニル、ヘキサトリアコンテニル、ヘプタトリアコンテニル、オクタトリアコンテニル、ノナトリアコンテニル、テトラコンテニル、イソステアリル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、９，１２−オクタデカジエニル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1 としては、このうち炭素数１〜２６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基が好ましく、炭素数４〜２６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基が更に好ましく；炭素数４〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基が特に好ましく；炭素数４〜１８の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基が殊更好ましく；具体的にはブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチル分岐イソステアリル及びドコサニル基等がより殊更好ましい。
なお、ここで、Ｒ1 としてメチル分岐イソステアリル基を用いる場合、ダイマー酸製造時の副生物であるイソステアリン酸を還元して製造されるイソステアリルアルコール由来のイソステアリル基を用いるのが好ましい。
【００２３】
Ｒ2 で示される炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、１−メチルテトラメチレン、２−エチルトリメチレン基等が挙げられる。Ｒ2 としては、このうち炭素数１〜６の直鎖のアルキレン基が好ましく；メチレン、エチレン及びトリメチレン基が特に好ましい。
【００２４】
また、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基、又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基を示し、該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、１−メチルエトキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基等が挙げられる。このうち、Ｒ3 としては、水素原子、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、２−ヒドロキシエチルオキシ基、及び２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基が好ましく；水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、１−メチルエトキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基が特に好ましい。
【００２５】
Ｒ4 の炭素数１〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基としては、例えば、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、トリデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ペンタデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ヘプタデカメチレン基、オクタデカメチレン基、ノナデカメチレン基、イコサメチレン基、ヘニコサメチレン基、ドコサメチレン基、トリコサメチレン基、テトラコサメチレン基、ペンタコサメチレン基、ヘキサコサメチレン基、ヘプタコサメチレン基、オクタコサメチレン基、ノナコサメチレン基、ヘプタデカン−１，１１−ジイル基、８−ヘプタデセン−１，１１−ジイル基等が挙げられる。このうちＲ4 としては、直鎖かつ飽和の二価の炭化水素基が好ましく、特にその炭素数が５〜３１のもの、具体的には、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ペンタデカメチレン基、ヘントリアコンタメチレン基が特に好ましい。
【００２６】
【化１１】
0003752026.tif 000007
【００２７】
ここでＲ6 は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を示すが、この炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、直鎖又は分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキシニル基が挙げられる。Ｒ6 としては、水素原子が好ましい。
Ｒ7 で示される酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環構造を持つ炭化水素基としては、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、エーテル結合（−Ｏ−）、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）及びカルボキレート結合（−ＣＯＯ−）の１種又は２種以上を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−イコシル基、ｎ−ヘニコシル基、ｎ−ドコシル基、ｎ−トリコシル基、ｎ−テトラコシル基、ｎ−ペンタコシル基、ｎ−ヘキサコシル基、ｎ−ヘプタコシル基、ｎ−オクタコシル基、ｎ−ノナコシル基、ｎ−トリアコンチル基、ｎ−ヘントリアコンチル基、ｎ−ドトリアコンチル基、ｎ−トリトリアコンチル基、ｎ−テトラトリアコンチル基、ｎ−ペンタトリアコンチル基、ｎ−ヘキサトリアコンチル基、ｎ−ヘプタトリアコンチル基、ｎ−オクタトリアコンチル基、ｎ−ノナトリアコンチル基、ｎ−テトラコンチル基、３−ヘプチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、８−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、メチル分岐イソヘプタデシル基、１２−ペンタコシル基、シクロヘキシルエチル基、８−ヘプタデセニル基、８，１１−ヘプタデカジエニル基、８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル基、コレステリル基、８−ヒドロキシオクチル基、１１−ヒドロキシウンデシル基、１４−ヒドロキシテトラデシル基、１５−ヒドロキシペンタデシル基、１１−ヒドロキシヘプタデシル基、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−ジヒドロキシヘプタデシル基、１１，１２−ジヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−メトキシヘプタデシル基、１１−エトキシヘプタデシル基、１１−ベンジルオキシヘプタデシル基、１１−メトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−エトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−ベンジルオキシ−８−ヘプタデセニル基、９，１０−（イソプロピリデンジオキシ）デシル基、８，９−（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２−ビス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２：１４，１５−トリス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、１１，１２−（イソプロピリデンジオキシ）−８−ヘプタデセニル基、８−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）オクチル基、８−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕オクチル基、１０−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕デシル基、１０−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕デシル基、１４−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔ポリオキシプロピレン（５）〕テトラデシル基、８−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）ヘキシロキシ〕オクチル基、１１−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシカルボニル〕ウンデシル基、１１���〔２−（ヘキシロキシ）エトキシカルボニル〕ウンデシル基、１１−アセトキシ−８−ヘプタデセニル基等の炭化水素基が挙げられる。このうち、Ｒ7 としては炭素数７〜２５の分岐鎖又は環構造を有する飽和の炭化水素基又は次の式
【００２８】
【化１２】
0003752026.tif 000008
【００２９】
〔式中、Ｒ7′は二重結合、水酸基及びエーテル結合から選ばれる１個又は２個以上を有する炭素数６〜１５の炭化水素基を示し、ｎは７〜１５の整数を示す〕で表わされる基が好ましく、特にメチル分岐イソヘプタデシル基、８−ヘプタデシル基、８−ヘプタデセニル基、８，１１−ヘプタデカジエニル基、８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル基、１１−ヒドロキシウンデシル基、１４−ヒドロキシテトラデシル基、１５−ヒドロキシペンタデシル基、１１−ヒドロキシヘプタデシル基、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−ジヒドロキシヘプタデシル基、１１，１２−ジヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−メトキシヘプタデシル基、１１−エトキシヘプタデシル基、１１−ベンジルオキシヘプタデシル基、１１−メトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−ベンジルオキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２−ビス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２：１４，１５−トリス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、１１，１２−（イソプロピリデンジオキシ）−８−ヘプタデセニル基、８−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）オクチル基、８−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕オクチル基、１０−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕デシル基、１０−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕デシル基、１４−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、８−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）ヘキシロキシ〕オクチル基、１４−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔ポリオキシプロピレン（５）〕テトラデシル基等の基が好ましい。
なお、ここで、Ｒ7′としてメチル分岐イソヘプタデシル基を用いる場合、ダイマー酸製造時の副生物であるイソヘプタデシル酸を還元して製造されるイソヘプタデシルアルコール由来のイソヘプタデシル基を用いるのが好ましい。
【００３０】
Ｒ8 及びＲ9 は同一又は異なって、水素原子、又は酸素原子を含有してもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖若しくは環構造を持つ炭化水素基を示すか、Ｒ8 及びＲ9 が一緒になって酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の二価の炭化水素基を形成してもよいが、ここで、酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環構造を持つ炭化水素基としては、飽和でも不飽和でもよく、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルケニルオキシ基、ヒドロキシアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキリデンジオキシ基、ポリオキシアルキレン基、アシル基、アシルオキシ基等が置換してもよい炭化水素基が挙げられる。当該炭化水素基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドトリアコンチル、イソステアリル、２−エチルヘキシル、９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、９，１２，１６−オクタデカトリエニル、コレステリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１１−ヒドロキシウンデシル、１２−ヒドロキシドデシル、１５−ヒドロキシペンタデシル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、１２−ヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、９，１０−ジヒドロキシオクタデシル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１２−メトキシオクタデシル、１２−エトキシオクタデシル、１２−ベンジロキシオタデシル、１２−メトキシ−９−オクタデセニル、１２−ベンジロキシ−９−オクタデセニル、９，１０−（イソプロピリデンジオキシ）オクタデシル、１５−［ポリオキシプロピレン（５）］ペンタデシル、９−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）ノニル、３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜２１のものがより好ましい。
【００３１】
一方、Ｒ8 とＲ9 が一緒になって形成する酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の二価の炭化水素基としては、飽和でも不飽和でもよく、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルケニルオキシ基、ヒドロキシアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキリデンジオキシ基、ポリオキシアルキレン基、アシル基、アジオキシ基等が置換していてもよい二価の炭化水素基が挙げられるが、アルキレン基、アルケニレン基、アルキレン−Ｏ−アルキレン基又はアルケニレン−Ｏ−アルケニレン基がより好ましく、具体例としては、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキソペンタメチレン基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜８のものがより好ましい。
【００３２】
Ｒ8 又はＲ9 のより好ましい具体例としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチル分岐イソステアリル、２−エチルヘキシル、９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、９，１２，１６−オクタデカトリエニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１１−ヒドロキシウンデシル、１２−ヒドロキシドデシル、１５−ヒドロキシペンタデシル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、１２−ヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、９，１０−ジヒドロキシオクタデシル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１２−メトキシオクタデシル、１２−エトキシオタデシル、１２−ベンジロキシオクタデシル、１２−メトキシ−９−オクタデセニル、１２−ベンジロキシ−９−オクタデセニル、９，１０−（イソプロピリデンジオキシ）オクタデシル、１５−［ポリオキシプロピレン（５）］ペンタデシル、９−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）ノニル、３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル基が挙げられる。
【００３３】
Ｒ10はカルボニル基、メチレン基又は単結合であり、Ｒ10が単結合のときはＲ11は水素原子である。Ｒ11で示される酸素原子を含有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環構造を持つ炭化水素基としては、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、エーテル結合（−Ｏ−）、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）及びカルボキシレート結合（−ＣＯＯ−）の１種又は２種以上を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−イコシル基、ｎ−ヘニコシル基、ｎ−ドコシル基、ｎ−トリコシル基、ｎ−テトラコシル基、ｎ−ペンタコシル基、ｎ−ヘキサコシル基、ｎ−ヘプタコシル基、ｎ−オクタコシル基、ｎ−ノナコシル基、ｎ−トリアコンチル基、ｎ−ヘントリアコンチル基、ｎ−ドトリアコンチル基、ｎ−トリトリアコンチル基、ｎ−テトラトリアコンチル基、ｎ−ペンタトリアコンチル基、ｎ−ヘキサトリアコンチル基、ｎ−ヘプタトリアコンチル基、ｎ−オクタトリアコンチル基、ｎ−ノナトリアコンチル基、ｎ−テトラコンチル基、３−ヘプチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、８−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、メチル分岐イソヘプタデシル基、１２−ペンタコシル基、シクロヘキシルエチル基、８−ヘプタデセニル基、８，１１−ヘプタデカジエニル基、８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル基、コレステリル基、８−ヒドロキシオクチル基、１１−ヒドロキシウンデシル基、１４−ヒドロキシテトラデシル基、１５−ヒドロキシペンタデシル基、１１−ヒドロキシヘプタデシル基、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−ジヒドロキシヘプタデシル基、１１，１２−ジヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−メトキシヘプタデシル基、１１−エトキシヘプタデシル基、１１−ベンジルオキシヘプタデシル基、１１−メトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−エトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−ベンジルオキシ−８−ヘプタデセニル基、９，１０−（イソプロピリデンジオキシ）デシル基、８，９−（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２−ビス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２：１４，１５−トリス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、１１，１２−（イソプロピリデンジオキシ）−８−ヘプタデセニル基、８−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）オクチル基、８−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕オクチル基、１０−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕デシル基、１０−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕デシル基、１４−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔ポリオキシプロピレン（５）〕テトラデシル基、８−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）ヘキシロキシ���オクチル基、１１−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシカルボニル〕ウンデシル基、１１−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシカルボニル〕ウンデシル基、１１−アセトキシ−８−ヘプタデセニル基等の炭化水素基が挙げられる。このうち、Ｒ11としては炭素数７〜２５の分岐鎖又は環構造を有する飽和の炭化水素基又は次の式
【００３４】
【化１３】
0003752026.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ11′は二重結合、水酸基及びエーテル結合から選ばれる１個又は２個以上を有する炭素数６〜１５の炭化水素基を示し、ｍは７〜１５の整数を示す）で表わされる基が好ましく、特にメチル分岐イソヘプタデシル基、８−ヘプタデシル基、８−ヘプタデセニル基、８，１１−ヘプタデカジエニル基、８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル基、１１−ヒドロキシウンデシル基、１４−ヒドロキシテトラデシル基、１５−ヒドロキシペンタデシル基、１１−ヒドロキシヘプタデシル基、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−ジヒドロキシヘプタデシル基、１１，１２−ジヒドロキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−メトキシヘプタデシル基、１１−エトキシヘプタデシル基、１１−ベンジルオキシヘプタデシル基、１１−メトキシ−８−ヘプタデセニル基、１１−ベンジルオキシ−８−ヘプタデセニル基、８，９−（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２−ビス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、８，９：１１，１２：１４，１５−トリス（イソプロピリデンジオキシ）ヘプタデシル基、１１，１２−（イソプロピリデンジオキシ）−８−ヘプタデセニル基、８−（６−ヒドロキシヘキシロキシ）オクチル基、８−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕オクチル基、１０−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕デシル基、１０−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕デシル基、１４−〔２−（ヘキシロキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、８−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）ヘキシロキシ〕オクチル基、１４−〔２−（ブトキシ）エトキシ〕テトラデシル基、１４−〔ポリオキシプロピレン（５）〕テトラデシル基等の基が好ましい。
【００３６】
本発明のアミド誘導体において、最も好ましい化合物は、前記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ上述の特に好ましい範囲の基である場合を組合わせた化合物である。
【００３７】
本発明のアミド誘導体は、特に限定されるものではないが、例えば下記の反応式で示す方法により合成することができる。
【００３８】
【化１４】
0003752026.tif 000010
【００３９】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は前記と同じものを示し、Ｒ19及びＲ20は水素原子又は低級アルキル基を示す〕
すなわち、グリシジルエーテル（４）とアミン（５）とを反応させてアミノアルコール誘導体（６）を得る。一方アミノカルボン酸誘導体（７）とカルボン酸誘導体（８）又は酸クロリド（９）とを反応させてアミドカルボン酸誘導体（１０）を得る。このようにして得られた化合物（６）と化合物（１０）を脱水剤又は塩基触媒の存在下で反応させれば目的とするアミド誘導体（１−Ａ）を得ることができる。
【００４０】
詳細には、次の如くして製造すればよい。
アミノアルコール誘導体（６）は、グリシジルエーテル（４）とアミン（５）を、無溶媒で、あるいは水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、室温〜１５０℃で反応させることにより得ることができる。
【００４１】
一方、アミドカルボン酸誘導体（１０）は、アミノカルボン酸誘導体（７）とカルボン酸誘導体（８）又は酸クロリド（９）とを無溶媒あるいはクロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等の塩基又は酸又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下、若しくはこれらの無存在下、反応させることにより得ることができる。
【００４２】
上記の如くして製造したアミノアルコール誘導体（６）とアミドカルボン酸誘導体（１０）とをジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下で反応させるか、若しくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性触媒の存在下、常圧〜０．０１mmHgの減圧下に室温〜１５０℃で反応させることにより、本発明のアミド誘導体（１−Ａ）を製造することができる。この際、塩基性触媒の使用量はアミノアルコール誘導体（６）に対して０．０１〜０．２当量が好ましく、また反応により生じるアルコールを系外に除去しながら行うと、反応が速く進行するので好ましい。
【００４３】
【化１５】
0003752026.tif 000011
【００４４】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ8 及びＲ9 は前記と同じものを示し、Ｒ21は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕
すなわち、アミン（１１）とジカルボン酸誘導体（１２）とを脱水剤の存在下で反応させてカルボン酸誘導体（１３）を得る（工程１）。前記の反応によって得られた化合物（６）と化合物（１３）を脱水剤又は塩基触媒の存在下で反応させれば目的とするアミド誘導体（１−Ｂ）を得ることができる（工程２）。
【００４５】
各工程における反応は次の通りである。
【００４６】
工程１）
カルボン酸誘導体（１３）は、アミン（１１）とジカルボン酸誘導体（１２）とを無溶媒あるいはクロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等の塩基の存在下又は無存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下で反応させることにより得ることができる。
【００４７】
工程２）
前記の如くして製造したアミノアルコール誘導体（６）とカルボン酸誘導体（１３）とをジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下で反応させるか、又は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性触媒の存在下、常圧〜０．０１mmHgの減圧下に室温〜１５０℃で反応させることにより、本発明のアミド誘導体（１−Ｂ）を製造することができる。この際、塩基性触媒の使用量はアミノアルコール誘導体（６）に対して０．０１〜０．２当量が好ましく、また反応により生じるアルコールを系外に除去しながら行うと、反応が速く進行するので好ましい。
【００４８】
また、アミン化合物（６）にジカルボン酸ジ低級アルキルエステル（R21OCO-R4-COOR21）を反応させることにより、Ｒ8 がR3-R2-であり、Ｒ9 がR1O-CH2CH(OH)CH2-である化合物を製造することができる。この反応は、通常のアミド化反応に従って行えばよい。
【００４９】
【化１６】
0003752026.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記一般式（１）における場合と同じ意味を表わし、Ｒ22は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
【００５１】
すなわち、前記のアミン誘導体（６）に対して、塩基触媒の存在下でヒドロキシ脂肪酸低級アルキルエステル（１４−Ｃ）又はヒドロキシ脂肪酸ラクトン（１５）を作用させ、生成する低級アルコールを留去しつつ反応させることによりアミド誘導体（１−Ｃ）を製造することができる。
【００５２】
【化１７】
0003752026.tif 000013
【００５３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ11は前記一般式（１）における場合と同じ意味を表わし、Ｒ22は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ23はメチル基、フェニル基又はｐ−トルイル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００５４】
すなわち、ヒドロキシ脂肪酸（１４）若しくはヒドロキシ脂肪酸エステル（１４−Ｃ）とアルキルハライド（１６）若しくはスルホン酸アルキルエステル（１７）とを塩基の存在下で反応させることによりエーテル化脂肪酸エステル（１４−Ｄ）を得、これとアミン誘導体（６）とを塩基触媒存在下で作用させ、生成するアルコールを留去しつつ反応させることにより、アミド誘導体（１−Ｄ）を製造することができる。
【００５５】
【化１８】
0003752026.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11及びＲ22は前記と同じ）
【００５７】
すなわち、ヒドロキシ脂肪酸エステル（１４−Ｃ）と脂肪酸（１８）とを適当な脱水剤、〔例えば、
【００５８】
【化１９】
0003752026.tif 000015
【００５９】
の存在下に縮合させてアシル脂肪酸エステル（１４−Ｅ）とし、又は、ヒドロキシ脂肪酸エステル（１４−Ｃ）にカルボン酸クロリド（１９）を反応させてアシル脂肪酸エステル（１４−Ｅ）とし、これと前記の方法で得られるアミン誘導体（６）とを塩基触媒存在下で作用させ、生成するアルコールを留去しつつ反応させることによりアミド誘導体（１−Ｅ）を製造することができる。
【００６０】
このようにして得られる本発明のアミド誘導体（１）は、角層間の脂質膜に浸透し、角層のバリアー機能を改善（維持・補強）する効果を有するものである。
【００６１】
本発明のアミド誘導体（１）は、公知の方法により精製することができる。アミド誘導体（１）を外用剤組成物に配合する場合、純度１００％に精製した精製物でも、特に精製を行わずに中間体や反応副生成物を含んだ純度７０〜１００％の混合物でも、効果、性能に優れ、かつ安全性にも問題がない。また本発明化合物には水和物に代表わされる溶媒和物も含まれる。
【００６２】
本発明の外用剤組成物は、通常外用剤に用いられる基剤（担体）に本発明のアミド誘導体（１）を含有させてなるもので、その使用形態は、薬用皮膚外用剤及び化粧料に大別される。
【００６３】
薬用皮膚外用剤としては、例えば、薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００６４】
また、化粧料として使用する場合は、必須成分である本発明のアミド誘導体（１）の他に、化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料等を任意に組合せて配合することができる。
【００６５】
化粧料としては、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪料、ヘアリンス、ヘアトリートメント、養毛剤、育毛剤等の化粧料とすることができる。
【００６６】
本発明の皮膚外用剤におけるアミド誘導体（１）の配合量は、特に制限されないが、通常、乳化型の皮膚外用剤の場合には、全組成の０．００１〜５０重量％（以下、単に％で示す）が好ましく、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には、全組成の０．０１〜５０％が好ましく、いずれの場合も特に好ましくは０．５〜２０％である。
【００６７】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６８】
実施例１
一般式（１）において、Ｒ5 が
【００６９】
【化２０】
0003752026.tif 000016
【００７０】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ａ）の製造：
【００７１】
【化２１】
0003752026.tif 000017
【００７２】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ａ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート、窒素導入管及び蒸留装置を備えた２リットルフラスコに、３−メトキシプロピルアミン（５−ａ）７４３．２ｇ（８．３４mol）及びエタノール１５０mlを仕込み、窒素雰囲気下で８０℃に加熱攪拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）１６５．９ｇ（０．５６mol）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０℃で２時間攪拌した後、エタノール及び過剰の３−メトキシプロピルアミンを減圧下に加熱留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（６−ａ）１９６．５ｇを得た（収率９１％対ヘキサデシルグリシジルエーテル）。
【００７３】
（２）９，１０：１２，１３−ビス（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカン酸（８−ａ）の製造：
攪拌装置を備えた２リットルフラスコに、リノール酸メチル１４７．２ｇ（０．５mol）、メタクロロ過安息香酸２０３．２ｇ（１．１８mol）及びジクロロメタン５００mlを仕込み、室温で１８時間攪拌を行った。反応終了後、析出しているメタクロロ安息香酸を濾別し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去し、残渣をアルミナショートカラムクロマトグラフィーで精製し、９，１０：１２，１３−ジエポキシオクタデカン酸メチルを得た。
【００７４】
次に、攪拌装置及び滴下ロートを備えた２リットルフラスコに、アセトン１１６２ｇ（２０mol）及び三フッ化ホウ素・エーテル錯体３．５５ｇ（２５mmol）を仕込み、室温で攪拌しながら上記で得られた９，１０：１２，１３−ジエポキシオクタデカン酸メチルを３時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間攪拌を行って反応を完結させた。次いで、この反応混合物に重炭酸ソーダを加えて中和後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、９，１０：１２，１３−ビス（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカン酸メチル２０１．２ｇを得た（収率９１％）。
【００７５】
次に、攪拌装置を備えた２リットルフラスコに、上記で得られた９，１０：１２，１３−ビス（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカン酸メチル１４１．６ｇ（０．３２mol）及びエタノール４００mlを仕込み、ここに、水酸化カリウム３５．８ｇ（０．６４mol）を溶解した水４０ml及びエタノール４００mlからなる溶液を加え、５０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を塩酸で中和し、クロロホルムで抽出後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（８−ａ）１３２．０ｇを得た（収率９６％）。
【００７６】
（３）１２−アミノドデカン酸メチル（７−ａ）の製造：
攪拌装置を備えた３リットルフラスコに、１２−アミノドデカン酸２００．０ｇ（０．９３mol）、メタノール６００ｇ及び硫酸１００ｇ（１．０mol）を仕込み、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。減圧下で溶媒を留去した後、アルミナショートカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（７−ａ）２０１．７ｇを得た（収率９５％）。
【００７７】
（４）１２−〔９，１０：１２，１３−ビス（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカノイルアミノ〕ドデカン酸メチル（１０−ａ）の製造：
攪拌装置を備えた１リットルフラスコに、上記（２）で得た化合物（８−ａ）３４．３ｇ（８０mmol）、上記（３）で得た化合物（７−ａ）２２．９ｇ（１００mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８．４ｇ（１２０mmol）及びクロロホルム５００mlを仕込み、室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３３．０ｇを加え、更に２４時間室温で攪拌した。反応終了後、析出している白色固体を濾別し、減圧濃縮した後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１０−ａ）３３．１ｇを得た（収率６８％）。
【００７８】
（５）アミド誘導体（１−ａ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び蒸留装置を備えた１００mlフラスコに、上記（１）で得た化合物（６−ａ）１１．６ｇ（３０mmol）及び上記（４）で得た化合物（１０−ａ）２０．１ｇ（３３mmol）を仕込み、Ｎ2雰囲気下８０℃で攪拌しながらナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液０．５８ｇ（３mmol）を滴下した。滴下終了後、８０℃で１時間攪拌し、更に減圧下（１０Torr）８０℃で６時間攪拌し、反応を完結させた。反応混合物を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的のアミド誘導体（１−ａ）２５．６ｇを得た（収率８８％）。
【００７９】
得られたアミド誘導体（１−ａ）の物性は次の通りである。
淡黄色固体
融点；46〜48℃
IR(KBr,cm-1); 3350, 2940, 2880, 1615, 1540, 1465, 1380, 1215,
1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.10-2.05(m,82H),
2.15(t,J=7.5Hz,2H), 2.38(t,J=7.5Hz,2H),
3.15-4.20(m,18H), 3.33(s,3H), 5.35-5.50(m,1H)
【００８０】
実施例２
一般式（１）において、Ｒ5 が
【００８１】
【化２２】
0003752026.tif 000018
【００８２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｂ）の製造：
【００８３】
【化２３】
0003752026.tif 000019
【００８４】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−メトキシエチルアミン（６−ｂ）の製造：
実施例１の（１）において、３−メトキシプロピルアミン（５−ａ）の代わりに２−メトキシエチルアミン（５−ｂ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｂ）を得た。
【００８５】
（２）１２−リノレオイルアミノドデカン酸メチル（１０−ｂ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び窒素導入管を備えた１リットルフラスコに実施例１の（３）で得た化合物（７−ａ）４５．９ｇ（２００mmol）、トリエチルアミン３０．４ｇ（３００mmol）及び塩化メチレン３００ｇを仕込み、室温で攪拌しながら、リノール酸クロリド（９−ｂ）６５．８ｇ（２２０mmol）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に室温で１時間攪拌し、反応を完結させた。
【００８６】
得られた反応混合物を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１０−ｂ）８８．３ｇを得た（収率９０％）。
【００８７】
（３）アミド誘導体（１−ｂ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｂ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに上記（２）で得た化合物（１０−ｂ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｂ）を得た。
【００８８】
得られたアミド誘導体（１−ｂ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；56〜58℃
IR(KBr,cm-1); 3320, 2925, 2860, 1640, 1615, 1545, 1470, 1210,
1110, 1060, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.80-1.00(m,6H), 1.10-1.80(m,62H),
1.95-2.15(m,4H), 2.15(t,J=7.5Hz,2H),
2.30-2.50(m,2H), 2.70-2.90(m,2H), 3.15-4.05(m,17H),
2.50-5.50(m,5H)
【００８９】
実施例３
一般式（１）において、Ｒ5 が
【００９０】
【化２４】
0003752026.tif 000020
【００９１】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｃ）の製造：
【００９２】
【化２５】
0003752026.tif 000021
【００９３】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン（６−ｃ）の製造：
実施例１の（１）において、化合物（５−ａ）の代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５−ｃ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い標記化合物（６−ｃ）を得た。
【００９４】
（２）アミド誘導体（１−ｃ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｃ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例２の（２）で得た化合物（１０−ｂ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｃ）を得た。
【００９５】
得られたアミド誘導体（１−ｃ）の物性は次の通りである。
無色固体
融点；73〜74℃
IR(KBr,cm-1); 3315, 2925, 2855, 1620, 1545, 1465, 1210, 1110,
1060, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.80-1.00(m,6H), 1.10-1.75(m,62H),
1.95-2.25(m,4H), 2.15(t,J=7.6Hz,2H), 2.30-2.50(m,2H),
2.70-2.85(m,2H), 3.15-4.10(m,19H), 5.25-5.50(m,5H)
【００９６】
実施例４
一般式（１）において、Ｒ5 が
【００９７】
【化２６】
0003752026.tif 000022
【００９８】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｄ）の製造：
【００９９】
【化２７】
0003752026.tif 000023
【０１００】
（１）１２−メトキシ−９−オクタデセン酸（８−ｄ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び冷却管を備えた１リットルフラスコに、６０％水素化ナトリウム２４ｇ（０．６mol）及びジメチルホルムアミド５００mlを仕込み、Ｎ2雰囲気下４０℃で攪拌しながら、リシノール酸エチル１６３．３ｇ（０．５mol）のヨウ化メチル１４２ｇ（１．０mol）溶液を１時間かけて滴下し、滴下終了後、更に４０℃で６時間攪拌した。得られた反応混合物にヘキサンを加え、塩化アンモニウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１２−メトキシ−９−オクタデセン酸エチル１５５．８ｇを得た（収率９２％）。
【０１０１】
次に、攪拌装置を備えた１リットルフラスコに、上記で得た１２−メトキシ−９−オクタデセン酸エチル６８．１ｇ（０．２mol）、エタノール６００ml及び５０％水酸化カリウム水溶液４５ｇを仕込み、５０℃で４時間攪拌した。得られた反応混合物にヘキサンを加え、３Ｎ塩酸で中和後、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（８−ｄ）５８．３ｇを得た（収率９３％）。
【０１０２】
（２）アミド誘導体（１−ｄ）の製造：
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（８−ｄ）を用いる以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｄ）を得た。
【０１０３】
得られたアミド誘導体（１−ｄ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；56〜58℃
IR(KBr,cm-1); 3310, 2900, 1610, 1545, 1470, 1110, 950, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.10-1.78(m,66H)
1.83(t,J=6.0Hz,2H), 1.95-2.10(m,2H),
2.15(t,J=7.6Hz,2H), 2.18-2.30(m,2H),
2.36(t,J=7.5Hz,2H), 3.10-3.60(m,14H), 3.33(s,3H),
3.34(s,3H), 3.85-4.05(m,1H), 5.30-5.60(m,3H)
【０１０４】
実施例５
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１０５】
【化２８】
0003752026.tif 000024
【０１０６】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｅ）の製造：
【０１０７】
【化２９】
0003752026.tif 000025
【０１０８】
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに実施例４の（１）で得た化合物（８−ｄ）を用い、また化合物（６−ａ）の代わりに実施例３の（１）で得た化合物（６−ｃ）を用いる以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｅ）を得た。
【０１０９】
得られたアミド誘導体（１−ｅ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；69〜70℃
IR(KBr,cm-1); 3310, 2895, 2870, 1605, 1540, 1460, 1105, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.80-0.97(m,6H), 1.10-1.80(m,66H),
1.95-2.30(m,4H), 2.15(t,J=7.7Hz,2H),
2.30-2.50(m,2H), 3.10-4.15(m,20H), 3.34(s,3H),
5.35-5.55(m,3H)
【０１１０】
実施例６
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１１１】
【化３０】
0003752026.tif 000026
【０１１２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｆ）の製造：
【０１１３】
【化３１】
0003752026.tif 000027
【０１１４】
攪拌装置及び水素導入管を備えた１リットルフラスコに、実施例４で製造した化合物（１−ｄ）９．１ｇ（１０．３mmol）、５％パラジウムカーボン１．５ｇ及びエタノール３７０mlを仕込み、水素雰囲気下、室温で２２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的のアミド誘導体（１−ｆ）９．０６ｇを得た（収率９９％）。
【０１１５】
得られたアミド誘導体（１−ｆ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；58〜60℃
IR(KBr,cm-1); 3330, 2920, 1630, 1550, 1470, 1205, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.2Hz,6H), 1.05-1.80(m,74H),
1.83(t,J=5.9Hz,2H), 2.15(t,J=7.6Hz,2H),
2.36(t,J=7.5Hz,2H), 3.05-3.60(m,14H), 3.31(s,3H),
3.33(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.35-5.50(m,1H)
【０１１６】
実施例７
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１１７】
【化３２】
0003752026.tif 000028
【０１１８】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｇ）の製造：
【０１１９】
【化３３】
0003752026.tif 000029
【０１２０】
（１）１２−ベンジルオキシ−９−オクタデセン酸（８−ｇ）の製造：
実施例４の（１）において、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外は、実施例４の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（８−ｇ）を得た。
【０１２１】
（２）アミド誘導体（１−ｇ）の製造：
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（８−ｇ）を用いる以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｇ）を得た。
【０１２２】
得られたアミド誘導体（１−ｇ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；56〜58℃
IR(KBr,cm-1); 3335, 2900, 1625, 1550, 1470, 1105, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.10-1.75(m,66H),
1.83(t,J=5.9Hz,2H), 1.95-2.10(m,2H),
2.14(t,J=7.6Hz,2H), 2.25-2.45(m,2H),
2.37(t,J=7.6Hz,2H), 3.15-3.60(m,14H),
3.33(s,3H), 3.85-4.00(m,1H),
4.53(dd,J=11.7Hz,20.0Hz,2H), 5.30-5.55(m,3H),
7.20-7.45(m,5H)
【０１２３】
実施例８
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１２４】
【化３４】
0003752026.tif 000030
【０１２５】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｈ）の製造：
【０１２６】
【化３５】
0003752026.tif 000031
【０１２７】
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに実施例７の（１）で得た化合物（８−ｇ）を用い、また化合物（６−ａ）の代わりに実施例３の（１）で得た化合物（６−ｃ）を用いる以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｈ）を得た。
【０１２８】
得られたアミド誘導体（１−ｈ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；70〜71℃
IR(KBr,cm-1); 3330, 2900, 1630, 1615, 1545, 1470, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.10-1.80(m,66H),
1.95-2.15(m,2H), 2.14(t,J=7.6Hz,2H), 2.25-2.40(m,2H),
2.38(t,J=7.4Hz,2H), 3.15-3.85(m,18H),
3.85-4.20(m,2H), 4.53(dd,J=11.7Hz,19.9Hz,2H),
5.27-5.55(m,3H), 7.25-7.40(m,5H)
【０１２９】
実施例９
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１３０】
【化３６】
0003752026.tif 000032
【０１３１】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｉ）の製造：
【０１３２】
【化３７】
0003752026.tif 000033
【０１３３】
（１）１２−ベンジルオキシ−オクタデカン酸（８−ｉ）の製造：
実施例４の（１）において、リシノール酸エチルの代わりに１２−ヒドロキシオクタデカン酸メチルを用い、またヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外は、実施例４の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（８−ｉ）を得た。
【０１３４】
（２）アミド誘導体（１−ｉ）の製造：
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（８−ｉ）を用いる以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い目的のアミド誘導体（１−ｉ）を得た。
【０１３５】
得られたアミド誘導体（１−ｉ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；59〜61℃
IR(KBr,cm-1); 3320, 2900, 1615, 1545, 1470, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.5Hz,6H), 1.00-1.95(m,76H),
2.15(t,J=7.5Hz,2H), 2.36(t,J=7.5Hz,2H),
3.15-3.60(m,14H), 3.33(s,3H), 3.85-4.00(m,1H),
4.50(s,2H), 5.35-5.50(m,1H), 7.20-7.45(m,5H)
【０１３６】
実施例１０
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１３７】
【化３８】
0003752026.tif 000034
【０１３８】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｊ）の製造：
【０１３９】
【化３９】
0003752026.tif 000035
【０１４０】
（１）メチル分岐イソステアロイルアミノドデカン酸メチル（１０−ｊ）の製造：
実施例２の（２）において、リノール酸クロリド（９−ｂ）の代わりにメチル分岐イソステアリン酸クロリド（９−ｊ）を用いる以外は、実施例２の（２）と同様に製造を行い標記化合物（１０−ｊ）を得た。
【０１４１】
（２）アミド誘導体（１−ｊ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（１０−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｊ）を得た。
【０１４２】
得られたアミド誘導体（１−ｊ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；60〜63℃
IR(KBr,cm-1); 3415, 3330, 2940, 2860, 2330, 1645, 1615, 1550,
1470, 1380, 1215, 1110, 1050, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.75-0.98(m,9H), 0.98-1.80(m,73H),
1.83(t,J=5.7Hz,2H), 2.15(t,J=7.6Hz,2H),
2.37(t,J=7.5Hz,2H), 3.15-3.60(m,13H), 3.33(s,3H),
3.80-4.00(m,1H), 5.35-5.50(m,1H)
【０１４３】
実施例１１
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１４４】
【化４０】
0003752026.tif 000036
【０１４５】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｋ）の製造：
【０１４６】
【化４１】
0003752026.tif 000037
【０１４７】
（１）Ｎ−（３−メチル分岐イソステアロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミン（６−ｋ）の製造：
実施例１の（１）において、３−メトキシプロピルアミン（５−ａ）の代わりにエチルアミン（５−ｋ）を用い、またヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにメチル分岐イソステアリルグリシジルエーテル（４−ｋ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｋ）を得た。
【０１４８】
（２）アミド誘導体（１−ｋ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｋ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｋ）を得た。
【０１４９】
得られたアミド誘導体（１−ｋ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；61〜64℃
IR(KBr,cm-1); 3400, 2930, 2865, 1625, 1540, 1470, 1380, 1230,
1210, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.75-1.00(m,12H), 1.00-1.85(m,77H),
2.15(t,J=7.6Hz,2H), 2.35(t,J=7.6Hz,2H),
3.15-3.60(m,11H), 3.80-4.00(m,1H), 5.35-5.50(m,1H)
【０１５０】
実施例１２
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１５１】
【化４２】
0003752026.tif 000038
【０１５２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｌ）の製造：
【０１５３】
【化４３】
0003752026.tif 000039
【０１５４】
（１）化合物（８−ｌ）〔前記反応式における一般式（８）において、Ｒ7 が下記に示すものである化合物〕の合成：
【０１５５】
【化４４】
0003752026.tif 000040
【０１５６】
攪拌装置、滴下ロート及び冷却管を備えた２００mlフラスコに、１５−ヒドロキシペンタデカン酸イソプロピル１０．０ｇ（３３．９mmol）、ジメチルホルムアミド２５ml及び６０％水素化ナトリウム０．４ｇ（１０mmol）を仕込み、ここにプロピレンオキシド１９．７ｇ（３３９mmol）を加えて、１００℃で１８時間攪拌した。反応終了後、５０％水酸化ナトリウム水溶液８ｇ及びエタノール８０mlを加え、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、ヘキサンで洗浄した。３Ｎ塩酸で酸性とした後、イソプロピルエーテルで抽出し、減圧濃縮することにより、標記化合物の粗精製物（８−ｌ）１７．０ｇを得た（粗収率９２％）。
【０１５７】
（２）１１−アミノウンデカン酸メチル（７−ｌ）の製造：
実施例１の（３）において、１２−アミノドデカン酸の代わりに１１−アミノウンデカン酸を用いる以外は実施例１の（３）と同様に製造を行い、標記化合物（７−ｌ）を得た。
【０１５８】
（３）アミド誘導体（１−ｌ）の製造：
実施例１の（４）〜（５）において、化合物（８−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（８−ｌ）を用い、また化合物（７−ａ）の代わりに上記（２）で得た化合物（７−ｌ）を用いた以外は、実施例１の（４）〜（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｌ）を得た。
【０１５９】
得られたアミド誘導体（１−ｌ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；47〜55℃
IR(KBr,cm-1); 3330, 2920, 1620, 1540, 1465, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.75-1.00(m,3H), 1.00-1.85(m,約83H),
1.85-2.05(m,4H), 2.15(t,J=7.5Hz,2H),
2.30-2.50(m,2H), 3.10-4.40(m,約30H),
5.45-5.65(m,1H)
【０１６０】
実施例１３
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１６１】
【化４５】
0003752026.tif 000041
【０１６２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｍ）の製造：
【０１６３】
【化４６】
0003752026.tif 000042
【０１６４】
（１）オクタデカノイルアミノデカン酸メチル（１０−ｍ）の製造：
実施例２の（２）において、リノール酸クロリド（９−ｂ）の代わりにオクタデカン酸クロリド（９−ｍ）を用いる以外は、実施例２の（２）と同様に製造を行い標記化合物（１０−ｍ）を得た。
【０１６５】
（２）アミド誘導体（１−ｍ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（１０−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（１０−ｍ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い目的のアミド誘導体（１−ｍ）を得た。
【０１６６】
得られたアミド誘導体（１−ｍ）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；63〜64℃
IR(KBr,cm-1); 3335, 2925, 1650, 1620, 1550, 1470, 1215, 1010, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.05-1.75(m,76H),
1.83(t,J=5.8Hz,2H), 2.15(t,J=7.5Hz,2H),
2.36(t,J=7.5Hz,2H), 3.15-3.60(m,13H),
3.33(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.30-5.60(m,1H)
【０１６７】
実施例１４
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１６８】
【化４７】
0003752026.tif 000043
【０１６９】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｎ）の製造：
【０１７０】
【化４８】
0003752026.tif 000044
【０１７１】
（１）Ｎ−（３−ブチロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｎ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにブチルグリシジルエーテル（４−ｎ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｎ）を得た。
【０１７２】
（２）アミド誘導体（１−ｎ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｎ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｎ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｎ）の物性は次の通りである。
【０１７３】
無色油状物
IR(NaCl,cm-1 ); 3320, 2930, 2860, 1630, 1550, 1460, 1380, 1220, 1120,
750
1H-NMR(CDCl3,δ);0.70-0.95(m,9H), 1.10-1.71(m,49H),
1.72-1.94(m,2H), 2.12(t,J=7.6Hz,2H),
2.33(t,J=7.6Hz,2H), 3.14-3.60(m,13H), 3.79-4.00(m,1H),
5.34-5.56(m,1H)
【０１７４】
実施例１５
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１７５】
【化４９】
0003752026.tif 000045
【０１７６】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｏ）の製造：
【０１７７】
【化５０】
0003752026.tif 000046
【０１７８】
（１）Ｎ−（３−オクチロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｏ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにオクチルグリシジルエーテル（４−ｏ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｏ）を得た。
【０１７９】
（２）アミド誘導体（１−ｏ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｏ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｏ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｏ）の物性は次の通りである。
【０１８０】
白色固体
IR(KBr,cm-1); 3320, 2930, 2860, 1630, 1550, 1470, 1380, 1260, 1210,
1120, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.72-0.99(m,9H), 0.99-1.95(m,57H),
1.83(t,J=7.6Hz,2H), 2.16(t,J=7.6Hz,2H),
2.39(t,J=7.6Hz,2H), 3.10-3.62(m,13H), 3.33(s,3H),
3.82-4.02(m,1H), 5.35-5.58(m,1H)
【０１８１】
実施例１６
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１８２】
【化５１】
0003752026.tif 000047
【０１８３】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｐ）の製造：
【０１８４】
【化５２】
0003752026.tif 000048
【０１８５】
（１）Ｎ−（３−ドデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｐ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにドデシルグリシジルエーテル（４−ｐ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｐ）を得た。
【０１８６】
（２）アミド誘導体（１−ｐ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｐ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｐ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｐ）の物性は次の通りである。
【０１８７】
白色固体
IR(KBr,cm-1); 3330, 2930, 1650, 1560, 1470, 1380, 1260, 1215, 1100,
750
1H-NMR(CDCl3,δ);0.72-1.00(m,9H), 1.00-1.95(m,65H),
1.83(t,J=7.6Hz,2H), 2.16(t,J=7.6Hz,2H),
2.38(t,J=7.6Hz,2H), 3.10-3.58(m,13H), 3.33(s,3H),
3.80-4.00(m,1H), 5.35-5.60(m,1H)
【０１８８】
実施例１７
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１８９】
【化５３】
0003752026.tif 000049
【０１９０】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｑ）の製造：
【０１９１】
【化５４】
0003752026.tif 000050
【０１９２】
（１）Ｎ−（３−オクタデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｑ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにオクタデシルグリシジルエーテル（４−ｑ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｑ）を得た。
【０１９３】
（２）アミド誘導体（１−ｑ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｑ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｑ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｑ）の物性は次の通りである。
【０１９４】
白色固体
融点；66.5〜69℃
IR(KBr,cm-1); 3400, 2930, 2860, 1640, 1550, 1470, 1380, 1260, 1210,
1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.72-0.98(m,9H), 1.05-1.80(m,77H), 1.81-1.94(m,2H),
2.13(t,J=7.6Hz,2H), 2.35(t,J=7.6Hz,2H),
3.15-3.60(m,13H), 3.40(s,3H), 3.79-4.00(m,1H),
5.35-5.52(m,1H)
【０１９５】
実施例１８
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０１９６】
【化５５】
0003752026.tif 000051
【０１９７】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｒ）の製造：
【０１９８】
【化５６】
0003752026.tif 000052
【０１９９】
（１）Ｎ−（３−メチル分岐イソステアリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｒ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにメチル分岐イソステアリルグリシジルエーテル（４−ｋ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｒ）を得た。
【０２００】
（２）アミド誘導体（１−ｒ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｒ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｒ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｒ）の物性は次の通りである。
【０２０１】
白色粘重固体
IR(KBr,cm-1); 3320, 2930, 2860, 1640, 1550, 1470, 1380, 1220, 1110,
750
1H-NMR(CDCl3,δ);0.70-1.00(m,12H), 1.02-1.82(m,74H), 1.82-1.97(m,4H),
2.14(t,J=7.6Hz,2H), 2.34(t,J=7.6Hz,2H),
3.14-3.60(m,13H), 3.38(s,3H), 3.80-4.00(m,1H),
5.34-5.50(m,1H)
【０２０２】
実施例１９
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２０３】
【化５７】
0003752026.tif 000053
【０２０４】
であり、Ｒ1 〜Ｒ7 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｓ）の製造：
【０２０５】
【化５８】
0003752026.tif 000054
【０２０６】
（１）Ｎ−（３−ドコサノロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン（６−ｓ）の製造：
実施例１の（１）において、ヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）の代わりにドコサニルグリシジルエーテル（４−ｓ）を用いる以外は、実施例１の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（６−ｓ）を得た。
【０２０７】
（２）アミド誘導体（１−ｓ）の製造：
実施例１の（５）において、化合物（６−ａ）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−ｓ）を用い、また化合物（１０−ａ）の代わりに実施例１０の（１）で得た化合物（１０−ｊ）を用いた以外は、実施例１の（５）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｓ）を得た。
得られたアミド誘導体（１−ｓ）の物性は次の通りである。
【０２０８】
白色固体
融点；69.5〜71.0℃
IR(KBr,cm-1); 3400, 2930, 2860, 1640, 1620, 1550, 1470, 1380, 1260,
1210, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.71-1.00(m,9H), 1.02-1.80(m,85H), 1.81-1.97(m,2H),
2.15(t,J=7.6Hz,2H), 2.34(t,J=7.6Hz,2H),
3.14-3.60(m,13H), 3.38(s,3H), 3.78-4.00(m,1H),
5.34-5.52(m,1H)
【０２０９】
実施例２０
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２１０】
【化５９】
0003752026.tif 000055
【０２１１】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｔ）の製造：
【０２１２】
【化６０】
0003752026.tif 000056
【０２１３】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミン（６−ｔ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート、窒素導入管及び蒸留装置を備えた２リットルフラスコに、２−アミノエタノール（５−ａ）６１１ｇ（１０．０mol）及びエタノール１２２ｇを仕込み、窒素雰囲気下で８０℃に加熱攪拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル（４−ａ）２４３ｇ（０．８２mol）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０℃で２時間攪拌した後、エタノール及び過剰の２−アミノエタノールを減圧下に加熱留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（６−ｔ）２６２ｇを得た（収率９０％対ヘキサデシルグリシジルエーテル）。
【０２１４】
（２）ドデカン２酸モノメチル（１２−ｔ）の製造：
攪拌装置及び窒素導入管を備えた２リットルフラスコに、ドデカン２酸６９．１ｇ（０．３mol）、メタノール５００ml及び硫酸１．４７ｇ（０．０１５mol）を仕込み、窒素雰囲気下で６０℃で２４時間加熱攪拌した。このものを水１リットルで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（１２−ｔ）３６．３ｇを得た（収率５０％対ドデカン２酸）。
【０２１５】
（３）１１−（Ｎ−（２−エチルヘキシル）カルバモイル）ウンデカン酸メチル（１３−ｔ）の製造：
攪拌装置及び窒素導入管を備えた５００mlフラスコに、ドデカン２酸モノメチル（１２−ｔ）４．４０ｇ（１８mmol）、２−エチルヘキシルアミン（１１−ｔ）２．３３ｇ（１８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０４ｇ（２２．５mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．６４ｇ（２２．５mmol）及びクロロホルム１５０mlを仕込み、室温で２４時間攪拌した。生じた沈殿をろ過して除き、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（１３−ｔ）５．１２ｇを得た（収率８０％対ドデカン２酸モノメチル（１２−ｔ））。
【０２１６】
（４）アミド誘導体（１−ｔ）の製造：
攪拌装置及び窒素導入管を備えた５０mlフラスコに、上記（１）で得た化合物（６−ｔ）１．７２ｇ（４．８mmol）、上記（３）で得た化合物（１３−ｔ）１．４２ｇ（４．０mmol）及び２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．０７７ｇ（０．４mmol）を仕込み、８０℃／１０Torrで減圧下に１２時間加熱攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（１−ｔ）２．９２ｇを得た（収率８０％対化合物（１３−ｔ））。
【０２１７】
得られたアミド誘導体（１−ｔ）の物性は次の通りである。
【０２１８】
白色固体
融点；６２〜６３℃
IR(NaCl,cm-1)；3312, 2932, 2860, 1644, 1556, 1468, 1380, 1234, 1116,
754
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.89(br t,J=6.4Hz,9H), 1.15-1.85(m,55H),
2.16(t,J=7.5Hz,2H), 2.40(t,J=7.5Hz,2H),
3.16-4.10(m,13H), 5.48(br,1H)
【０２１９】
実施例２１
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２２０】
【化６１】
0003752026.tif 000057
【０２２１】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｕ）の製造：
【０２２２】
【化６２】
0003752026.tif 000058
【０２２３】
（１）ドデカン２酸ジメチルの製造：
攪拌装置及び窒素導入管を備えた２リットルフラスコに、ドデカン２酸６９．１ｇ（０．３mol）、メタノール５００ml及び硫酸１．４７ｇ（０．０１５mol）を仕込み、窒素雰囲気下で６０℃で２４時間加熱攪拌した。このものを水１リットルで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物２５．５ｇを得た（収率３３％対ドデカン２酸）。
【０２２４】
（２）アミド誘導体（１−ｕ）の製造：
攪拌装置及び窒素導入管を備えた５００mlフラスコに、上記（１）で得たドデカン２酸ジメチル５．０２ｇ（１９．４mmol）、化合物（６−ｔ）２１．０ｇ（５８．３mmol）及び２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．７５ｇ（３．９mmol）を仕込み、８０℃／１０Torrで減圧下に十二時間加熱攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（１−ｕ）１２．２ｇを得た（収率６９％対ドデカン２酸ジメチル）。
【０２２５】
得られたアミド誘導体（１−ｕ）の物性は次の通りである。
【０２２６】
白色固体
融点；４９〜５０℃
IR(NaCl,cm-1)；3396, 2928, 2856, 1624, 1470, 1424, 1366, 1212, 1118,
754
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.88(t,J=6.3Hz,6H), 1.15-1.75(m,76H),
2.40(t,J=7.5Hz,4H), 3.23-4.13(m,22H)
【０２２７】
実施例２２
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２２８】
【化６３】
0003752026.tif 000059
【０２２９】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｖ）の製造：
【０２３０】
【化６４】
0003752026.tif 000060
【０２３１】
（１）９，１２−オクタデカジエニルアミン（１１−ｖ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び窒素導入管を備えた１リットルフラスコに、テトラヒドロフラン５０ml及び水素化リチウムアルミニウム５．６９ｇ（０．１５mol）を仕込み、窒素雰囲気下室温で攪拌しつつ、これにリノール酸アミド１４．０ｇ（０．０５mol）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に６０℃で１２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム１０水和物１６ｇ（０．０５mol）を投入して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。系内の固形分をろ過して除き、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（１１−ｖ）９．０５ｇを得た（収率６８％対リノール酸アミド）。
【０２３２】
（２）１１−（Ｎ−（９，１２−オクタデカジエニル）カルバモイル）ウンデカン酸メチル（１３−ｖ）の製造：
実施例２０の（３）において、（１１−ｔ）の代わりに上記（１）で得た化合物（１１−ｖ）を用いた以外は、実施例２０の（３）と同様に製造を行い、標記化合物（１３−ｖ）を得た。
【０２３３】
（３）アミド誘導体（１−ｖ）の製造：
実施例２０の（４）において、化合物（１３−ｔ）の代わりに上記（２）で得た化合物（１３−ｖ）を用いた以外は、実施例２０の（４）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｖ）を得た。
【０２３４】
得られたアミド誘導体（１−ｖ）の物性は次の通りである。
【０２３５】
白色固体
融点；８２〜８３℃
IR(NaCl,cm-1)；3320, 2924, 2852, 1618, 1538, 1464, 1430, 1370, 1262,
1106
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.85-0.91(m,6H), 1.15-1.70(m,62H), 1.99-2.18(m,6H),
2.39(t,J=7.5Hz,2H), 2.77(t,J=5.7Hz,2H),
3.18-4.20(m,15H), 5.22-5.44(m,5H)
【０２３６】
実施例２３
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２３７】
【化６５】
0003752026.tif 000061
【０２３８】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｗ）の製造：
【０２３９】
【化６６】
0003752026.tif 000062
【０２４０】
（１）１１−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）ウンデカン酸メチル（１３−ｗ）の製造：
実施例２０の（３）において、（１１−ｔ）の代わりにジステアリルアミン（１１−ｗ）を用いた以外は、実施例２０の（３）と同様に製造を行い、標記化合物（１３−ｗ）を得た。
【０２４１】
（２）アミド誘導体（１−ｗ）の製造：
実施例２０の（４）において、化合物（１３−ｗ）の代わりに上記（２）で得た化合物（１３−ｔ）を用いた以外は、実施例２０の（４）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｗ）を得た。
【０２４２】
得られたアミド誘導体（１−ｗ）の物性は次の通りである。
【０２４３】
無色油状物
IR(NaCl,cm-1)；3388, 2928, 2856, 1732, 1644, 1460, 1378, 1304, 1110,
862, 752, 720
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.88(t,J=6.1Hz,9H), 1.10-2.00(m,108H),
2.22(t,J=7.6Hz,2H), 2.39(t,J=7.5Hz,2H),
3.15-4.20(m,17H)
【０２４４】
実施例２４
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２４５】
【化６７】
0003752026.tif 000063
【０２４６】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｘ）の製造：
【０２４７】
【化６８】
0003752026.tif 000064
【０２４８】
（１）アミド誘導体（１−ｘ）の製造：
実施例２２の（３）において、化合物（１３−ｖ）の代わりに実施例２（１）で得た化合物（６−ｂ）を用いた以外は、実施例２２の（３）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｘ）を得た。
【０２４９】
得られたアミド誘導体（１−ｘ）の物性は次の通りである。
【０２５０】
白色固体
融点；５７〜５９℃
IR(NaCl,cm-1)；3324, 2920, 2854, 1620, 1540, 1458, 1426, 1366, 1264,
1102
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.86-0.89(m,6H), 1.10-1.70(m,62H), 2.00-2.18(m,6H),
2.39(t,J=7.5Hz,2H), 2.77(t,J=5.7Hz,2H),
3.18-4.24(m,17H), 5.26-5.42(m,5H)
【０２５１】
実施例２５
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２５２】
【化６９】
0003752026.tif 000065
【０２５３】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｙ）の製造：
【０２５４】
【化７０】
0003752026.tif 000066
【０２５５】
（１）イソステアリルアミン（１１−ｙ）の製造：
実施例２２の（１）において、リノール酸アミドの代わりにイソステアリン酸アミドを用いる以外は、実施例２２の（１）と同様に製造を行い、標記化合物（１１−ｙ）を得た。
【０２５６】
（２）１１−（Ｎ−イソステアリルカルバモイル）ウンデカン酸メチル（１３−ｙ）の製造：
実施例１３の（３）において、（１１−ｔ）の代わりに上記（１）で得た化合物（１１−ｙ）を用いる以外は、実施例１３の（３）と同様に製造を行い、標記化合物（１１−ｙ）を得た。
【０２５７】
（３）アミド誘導体（１−ｙ）の製造：
実施例２０の（４）において、化合物（６−ｔ）の代わりに実施例１（１）で得た化合物（６−ａ）を、また化合物（１３−ｔ）の代わりに上記（２）で得た化合物（１３−ｙ）を用いた以外は、実施例２０の（４）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｙ）を得た。
【０２５８】
得られたアミド誘導体（１−ｙ）の物性は次の通りである。
【０２５９】
白色固体
融点；６１〜６４℃
IR(NaCl,cm-1)；3416, 3328, 2924, 2854, 1644, 1616, 1548, 1470, 1378,
1214, 1112, 952, 722
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.82-0.91(m,9H), 1.05-1.76(m,74H), 1.83(m,2H),
2.15(t,J=7.6Hz,2H), 2.37(t,J=7.5Hz,2H),
3.18-3.59(m,16H), 3.90(m,1H), 5.41(br,1H)
【０２６０】
実施例２６
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２６１】
【化７１】
0003752026.tif 000067
【０２６２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ｚ）の製造：
【０２６３】
【化７２】
0003752026.tif 000068
【０２６４】
（１）アミド誘導体（１−ｚ）の製造：
実施例２２の（３）において、化合物（６−ｔ）の代わりに実施例３（１）で得た化合物（６−ｃ）を用いた以外は、実施例２２の（３）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ｚ）を得た。
【０２６５】
得られたアミド誘導体（１−ｚ）の物性は次の通りである。
【０２６６】
白色固体
融点；７８〜７９℃
IR(NaCl,cm-1)；3322, 2926, 2854, 1620, 1540, 1468, 1434, 1368, 1264,
1104
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.85-0.89(m,6H), 1.15-1.80(m,62H), 2.00-2.18(m,6H),
2.38(t,J=7.5Hz,2H), 2.77(t,J=5.7Hz,2H),
3.18-4.15(m,19H), 5.28-5.46(m,5H)
【０２６７】
実施例２７
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２６８】
【化７３】
0003752026.tif 000069
【０２６９】
であり、Ｒ1 〜Ｒ9 で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−α）の製造：
【０２７０】
【化７４】
0003752026.tif 000070
【０２７１】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミン（６−α）の製造：
攪拌装置、滴下ロート、窒素導入管及び蒸留装置を備えた２リットルフラスコに、７０％エチルアミン水溶液５００ml（約６mol）を仕込み、室温、窒素雰囲気下で攪拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル１１９ｇ（０．４mol）をエタノール５００mlに溶かした溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に室温で５時間攪拌した後、エタノール、水及び過剰のエチルアミンを減圧下に加熱留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体の標記化合物（６−α）１３３ｇを得た（収率９６％対ヘキサデシルグリシジルエーテル）。
【０２７２】
（２）１１−（４−モルホリンカルボニル）ウンデカン酸メチル（１３−α）の製造：
実施例２０の（３）において、（１１−ｔ）の代わりにモルホリン（１１−α）を用いる以外は、実施例２０の（３）と同様に製造を行い、標記化合物（１３−α）を得た。
【０２７３】
（３）アミド誘導体（１−α）の製造：
実施例２０の（４）において、化合物（１３−ｔ）の代わりに上記（２）で得た化合物（１３−α）を用いた以外は、実施例２０の（４）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−α）を得た。
【０２７４】
得られたアミド誘導体（１−α）の物性は次の通りである。
【０２７５】
無色油状物
IR(NaCl,cm-1)；2924, 2854, 1620, 1540, 1470, 1384, 1224, 1120, 768
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.88(t,J=6.3Hz,6H), 1.07-1.75(m,47H),
2.28-2.41(m,J=7.5Hz,4H), 3.29-4.10(m,18H)
【０２７６】
実施例２８
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２７７】
【化７５】
0003752026.tif 000071
【０２７８】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−β）の製造：
【０２７９】
【化７６】
0003752026.tif 000072
【０２８０】
（１）アミド誘導体（１−β）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び蒸留装置を備えた１００mlフラスコに、実施例１（１）で得た化合物（６−ａ）１１．６ｇ（３０mmol）及び１６−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル（１４−β）９．０ｇ（３３mmol）を仕込み、窒素雰囲気下８０℃で攪拌しながらナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液０．５８ｇ（３mmol）を滴下した。滴下終了後、８０℃で１時間攪拌し、更に減圧下（１０Torr）８０℃で１０時間攪拌し、反応を完結させた。反応混合物を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的のアミド誘導体（１−β）１５．７ｇを得た（収率８３％）。
【０２８１】
得られたアミド誘導体（１−β）の物性は次の通りである。
白色固体
融点；64〜66℃
IR(KBr,cm-1);3370, 3320, 2900, 1625, 1470, 1120, 1060, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(t,J=8.8Hz,3H), 0.95-2.00(m,56H),
2.30-2.50(m,2H), 3.25-4.20(m,14H),
3.33(s,3H)
【０２８２】
実施例２９
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２８３】
【化７７】
0003752026.tif 000073
【０２８４】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−γ）の製造：
【０２８５】
【化７８】
0003752026.tif 000074
【０２８６】
（１）１６−（９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエニロキシ）ヘキサデカン酸メチル（１４−γ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート、温度計及び還流冷却器を備えた３００ml４ツ口フラスコに、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸２．７２ｇ（１０mmol）、無水テトラヒドロフラン５０ml、無水ヘキサメチルホスホリルトリアミド５ml及び水素化ナトリウム０．２４ｇ（１０mmol）を入れ、窒素気流下、室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物を−７０℃まで冷却し、１．６Ｎブチルリチウムヘキサン溶液６．２５ml（１０mmol）を加えた後、３０分かけて室温まで加温し、ここで水素化ナトリウム０．２４ｇ（１０mmol）を加えて更に３０分間室温で攪拌した。次に、ここにｐ−トルエンスルホン酸９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエニルエステル（１７−γ）９．２５ｇ（２２mmol）を滴下し、６５℃で１８時間加熱攪拌し、次いでこの反応混合物に無水メタノール１５０mlを加え、更に６５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、塩化アンモニウム水溶液で過剰のアルカリを中和し、トルエンで反応混合物を抽出し、溶媒を減圧留去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１４−γ）０．７２ｇを得た（収率１３．５％）。
【０２８７】
（２）アミド誘導体（１−γ）の製造：
実施例２８の（２）において、化合物（１４−β）の代わりに上記（１）で得た化合物（１４−γ）を用いた以外は、実施例２８の（１）と同様にして製造を行い、目的のアミド誘導体（１−γ）を得た。
【０２８８】
白色固体
融点；51〜52℃
IR(KBr,cm-1);3300, 2910, 2850, 1615, 1465, 1100, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.80-0.95(m,6H), 0.95-1.95(m,74H),
1.95-2.15(m,4H), 2.25-2.50(m,2H),
2.65-2.90(m,2H), 3.33(s,3H), 3.20-4.25(m,16H),
5.20-5.45(m,4H)
【０２８９】
実施例３０
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２９０】
【化７９】
0003752026.tif 000075
【０２９１】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−δ）の製造：
【０２９２】
【化８０】
0003752026.tif 000076
【０２９３】
（１）Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン（６−δ）の製造：
実施例２８の（１）において、３−メトキシプロピルアミンの代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールを用いた以外は、実施例２８の（１）と同様に製造を行い標記化合物（６−δ）を得た。
【０２９４】
（２）１６−（９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエノイルオキシ）ヘキサデカン酸メチル（１４−δ）の製造：
攪拌装置、滴下ロート及び温度計を備えた３００mlフラスコに、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル４．３０ｇ（１５mmol）、リノール酸８．４１ｇ（１３mmol）、トリフェニルホスフィン７．８７ｇ（３０mmol）及びテトラヒドロフラン１００mlを仕込み、室温で攪拌下にアゾジカルボン酸ジエチル５．２２ｇ（３０mmol）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１４−δ）６．７６ｇを得た（収率８２％）。
【０２９５】
（３）アミド誘導体（１−δ）の製造：
実施例２８の（２）において、化合物（６−β）の代わりに上記（１）で得た化合物（６−γ）を用い、また化合物（１４−β）の代わりに上記（２）で得た化合物（１４−γ）を用いた以外は、実施例２８の（２）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−δ）を得た。
【０２９６】
白色固体
融点；48〜49℃
IR(KBr,cm-1);3315, 2925, 2855, 1615, 1465, 1440, 1215, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.80-1.00(m,6H), 1.00-1.75(m,70H),
1.95-2.50(m,8H), 2.65-2.80(m,2H),
3.20-4.35(m,17H), 4.05(t,J=6.6Hz,2H), 5.25-5.50(m,4H)
【０２９７】
実施例３１
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０２９８】
【化８１】
0003752026.tif 000077
【０２９９】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ε）の製造：
【０３００】
【化８２】
0003752026.tif 000078
【０３０１】
（１）１６−（１２−メトキシ−９−オクタデセノイルオキシ）ヘキサデカン酸メチルの製造：
実施例３０の（２）において、リノール酸の代わりに実施例４（１）で得た化合物を用いた以外は、実施例３０の（２）と同様に製造を行い、標記化合物を得た。
【０３０２】
（２）アミド誘導体（１−ε）の製造：
実施例２８の（２）において、化合物（１４−β）の代わりに上記（１）で得た化合物を用いた以外は、実施例２８の（２）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ε）を得た。
【０３０３】
白色固体
融点；48〜50℃
IR(KBr,cm-1);3310, 2900, 2870, 1610, 1550, 1465, 1105, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz,6H), 1.10-1.95(m,76H),
1.95-2.10(m,2H), 2.10-2.55(m,6H),
3.10-3.70(m,12H), 3.33(s,3H), 3.34(s,3H),
3.80-4.05(m,1H), 4.05(t,J=6.6Hz,2H),
5.30-5.60(2H)
【０３０４】
実施例３２
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０３０５】
【化８３】
0003752026.tif 000079
【０３０６】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ζ）の製造：
【０３０７】
【化８４】
0003752026.tif 000080
【０３０８】
攪拌装置及び水素導入管を備えた１リットルフラスコに、実施例４で製造した化合物（１−ε）１０．２ｇ（１１．３mmol）、５％パラジウムカーボン１．５ｇ及びエタノール３００mlを仕込み、水素雰囲気下、室温で２６時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的のアミド誘導体（１−ζ）９．３ｇを得た（収率９５％）。
【０３０９】
白色固体
融点；52〜53℃
IR(KBr,cm-1);3330, 2930, 1625, 1550, 1210, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.88(br t,J=6.4Hz), 1.10-1.95(m,84H),
2.29(t,J=7.5Hz,2H), 7.39(t,J=7.5Hz,2H),
3.00-3.70(m,12H), 3.32(s,3H), 3.33(s,3H),
3.80-4.00(m,1H), 4.05(t,J=6.6Hz,2H)
【０３１０】
実施例３３
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０３１１】
【化８５】
0003752026.tif 000081
【０３１２】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ａａ）の製造：
【０３１３】
【化８６】
0003752026.tif 000082
【０３１４】
（１）（メチル分岐イソステアロイルイルオキシ）ヘキサデカン酸メチルの製造：
実施例３０の（２）において、リノール酸の代わりにメチル分岐イソステアリン酸を用いた以外は、実施例３０の（２）と同様に製造を行い、標記化合物を得た。
【０３１５】
（２）アミド誘導体（１−ａａ）の製造：
実施例２８の（２）において、化合物（１４−β）の代わりに上記（１）で得た化合物を用いる以外は実施例２８の（２）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ａａ）を得た。
【０３１６】
白色固体
融点；55〜57℃
IR(KBr,cm-1);3335, 2930, 1630, 1550, 1465, 1110, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.75-1.00(m,9H), 1.00-1.95(m,83H),
2.29(t,J=7.5Hz,2H), 2.40(t,J=7.5Hz,2H),
3.15-4.00(m,12H), 3.33(s,3H),
4.05(t,J=6.6Hz,2H)
【０３１７】
実施例３４
一般式（１）において、Ｒ5 が
【０３１８】
【化８７】
0003752026.tif 000083
【０３１９】
であり、Ｒ1 〜Ｒ11で示される基が次に示すものであるアミド誘導体（１−ａｂ）の製造：
【０３２０】
【化８８】
0003752026.tif 000084
【０３２１】
（１）アミド誘導体（１−ａｂ）の製造：
実施例２８の（１）において、化合物（６−ｖ）の代わりに実施例１１（１）で得た化合物を用い、また化合物（１４−ｖ）の代わりに実施例３３の（１）で得た化合物を用いた以外は、実施例２８の（２）と同様に製造を行い、目的のアミド誘導体（１−ａｂ）を得た。
【０３２２】
白色固体
融点；54〜57℃
IR(KBr,cm-1);3380, 2930, 1625, 1550, 1470, 1380, 1210, 1100, 720
1H-NMR(CDCl3,δ);0.75-1.00(m,12H), 1.00-1.85(m,85H),
2.29(t,J=7.5Hz,2H), 2.40(t,J=7.5Hz),
3.15-4.00(m,10H), 4.05(t,J=6.6Hz,2H)
【０３２３】
以上の実施例中に示した本発明のアミド誘導体は、先に特開平２−３０６９５２号公報で提案した一般式（２）で表わされる化合物及び特開平７−７００３０号公報で提案した一般式（３）で表わされる化合物に比べて、融点が低く、基剤に対する溶解性や安定性にも優れ、皮膚外用剤に配合する場合に配合性及び配合安定性に優れていた。
【０３２４】
試験例１
下記表１及び表２に示す本発明のアミド誘導体１０％及びスクワラン９０％からなる本発明の外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製し、これらの外用剤について下記の試験方法により経皮水分蒸散量及び経皮吸収量を測定評価した。また、比較としてスクワランのみからなる外用剤（比較品）についても同様の試験評価を行った。その結果を下記表１及び表２に示す。
【０３２５】
（試験方法）
必須脂肪酸を含まない飼料のみでウィスター（Wister）系雄性ラットを飼育し、必須脂肪酸欠乏症の症状を有するラットを本試験に用いた。これら必須脂肪酸欠乏症ラットの背部を丁寧に剃毛した後、評価外用剤を１日１回３週間塗布した。なお、それぞれの評価外用剤に対して１群５匹ずつを本試験に供した。３週間後、下記の項目について試験を行った。
【０３２６】
（１）経皮水分蒸散量
温水で試験ラットの背部を洗浄後、１時間静置（室温２３℃、湿度４５％）後、皮膚からの水分蒸散量をエバポリメーターにて測定した。バリアー機能が正常なラットでは、通常、経皮水分蒸散量の値は１０以下であるが、必須脂肪酸欠乏症ラットでは、２０〜３０以上の高値を示す。これは、角層のバリアー機能が低下しているために、経皮水分蒸散量が上昇したためと考えられている。すなわち、経皮水分蒸散量の値が高い程角層のバリアー機能が低下し、肌荒れを起こしていることを示している。従って、この経皮水分蒸散量の値を測定することにより、本発明品の外用剤としての効果を検討することができる。
なお、測定値は平均値で示した。
【０３２７】
（２）経皮吸収量
３７℃の温水でラットの背部を洗浄後、背部皮膚を切取り、経皮吸収用チャンバーに表皮側を上にして固定した。下部受器にはリン酸緩衝塩類溶液を満たし、表皮上部には３７ＫＢｑの14Ｃ−サリチル酸を含むリン酸緩衝塩類溶液１mlを加え静置した。２時間後、下部受器から１mlのリン酸緩衝塩類溶液を抜取り、浸透してきた14Ｃ−サリチル酸の放射活性量を測定することにより評価した。なお、正常なバリアー機能が維持されている健常ラットでは本実験時間（２時間）では14Ｃ−サリチル酸は殆ど浸透しないが、バリアー機能障害を起こした必須脂肪酸欠乏症ラットでは有意に14Ｃ−サリチル酸の浸透量が増加する。測定値は、平均値で示した。
【０３２８】
【表１】
0003752026.tif 000085
【０３２９】
【表２】
0003752026.tif 000086
【０３３０】
上記表１及び表２に示す結果から明らかな通り、本発明のアミド誘導体を含有する本発明品はいずれも、スクワランのみを含有する比較品に比べて経皮水分蒸散量及び経皮吸収量を抑制する効果に優れるものである。
【０３３１】
【発明の効果】
本発明のアミド誘導体は、角層のバリアー機能を本質的に改善（維持・補強）する効果を有し、かつ皮膚外用剤に配合する場合に、融点や結晶性が低く、基剤に対する溶解性や安定性が良好で、基剤に安定・容易に配合可能である。従って、本発明のアミド誘導体を含有する本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適用することにより、角層のバリアー機能を本質的に改善し、皮膚炎症や肌荒れ等の改善・予防効果が期待できるものである。