(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003816968.tif 000012
（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；そしてｍは１または２である）の化合物を製造する方法において、
（ａ）  式７
【化２】
0003816968.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ1およびｍは上述した通りである）の化合物を式８
【化３】
0003816968.tif 000014
（式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである）の化合物と接触させて式６
【化４】
0003816968.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合物を得；
（ｂ）  工程（ａ）で得られた化合物を式
Ｈ2ＮＯＳＯ3Ｈ
の化合物と接触させて式９
【化５】
0003816968.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合物を得；
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた化合物を式３
【化６】
0003816968.tif 000017
（式中、Ｒ3は上述した通りでありそしてＹはクロロ、ブロモまたはヨードである）の化
合物と接触させて式１０
【化７】
0003816968.tif 000018
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合物を得；そして
（ｄ）  工程（ｃ）で得られた化合物を式５
Ｒ2Ｚ               ５
（式中、Ｒ2は上述した通りでありそしてＺはブロモまたはクロロである）の化合物と接触させることからなる方法によって式１１の化合物を得：
（ｅ）  式１１
【化８】
0003816968.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｍは上述する通りである）の化合物を、金属触媒の存在下においてギ酸と接触させ；そして
（ｆ）  生成物を単離する工程からなる方法。
【請求項２】
工程（ｅ）の金属触媒がパラジウム付炭素、ラネーニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）および酢酸パラジウムから選択されたものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｅ）において式１１の化合物のハロゲン化水素酸塩を使用する請求項１または２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に関するものである。
式２
【化１１】
0003816968.tif 000002
の化合物を式３
【化１２】
0003816968.tif 000003
のハロピリジンによりアリール化して式４
【化１３】
0003816968.tif 000004
のＮ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンを得、次いで式５
Ｒ2Ｚ                    ５
の化合物によりアルキル化することからなる記憶増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１
【化１４】
0003816968.tif 000005
（式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、そしてｍは１である）の合成は文献に記載されている。例えば１９８９年１１月１４日発行の米国特許第４,８８０,８２２号を参照されたい。
【０００２】
本出願人等は、式７
【化１５】
0003816968.tif 000006
（式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1およびｍ（２を包含する）は上述した通りである）のインドールを式８
【化１６】
0003816968.tif 000007
（式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである）のハロスクシンイミドでハロゲン化することによって製造された式６
【化１７】
0003816968.tif 000008
（式中、Ｒは上述した通りでありそしてさらにトリフルオロメチルであり、Ｒ1は上述した通りでありそしてｍは上述した通りでありそしてさらに２である）の３−ハロインドールをもって出発して、３−ハロインドール６をアミノ化して式９
【化１８】
0003816968.tif 000009
（式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りである）の１−アミノ−３−ハロインドールを得、そのようにして得られた１−アミノインドール９をハロピリジン３（式中、Ｙはハロゲンである）でアリール化することによって３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１０
【化１９】
0003816968.tif 000010
（式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りである）を得、そのようにして得られたＮ−ピリジニルアミノインドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１
【化２０】
0003816968.tif 000011
（式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りである）を得、そして最後に、そのようにして得られたＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１を脱ハロゲン化することによって、たとえハロ基を反応順序の最初の工程で導入しそして最後の工程で除去して最終生成物を得ても、最終のＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１（式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍ（２を包含する）は上述した通りである）が高い全収率で得られるということを見出した。さらに、本発明の方法においては、所望の薬理学的生成物を製造するのに、費用がかかり、時間が消費されそして収率が低下されるクロマトグラフィー分離および精製を避けることができる。
【０００３】
すなわち、本発明は、記憶増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンを製造する方法に関するものである。さらにくわしくは、本発明は、商業的に入手できるかまたは容易に製造することのできるインドール７をハロゲン化して３−ハロインドール６を得、３−ハロインドール６をアミノ化して１−アミノ−３−ハロインドール９を得、１−アミノ−３−ハロインドール９をアリール化して３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１０を得、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１を得、そしてＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１を脱ハロゲン化してＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｍは上述した通りである）を得る工程からなる式１の記憶増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に関するものである。
【０００４】
本発明の方法は、もっとも特に、Ｒが水素であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が水素であり、そしてｍが１であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドールアミン１を製造するのにそしてもっとも特定すると、Ｒ2がｎ−プロピルである化合物を製造するのに有用である。
３−ハロインドール６を得るインドール７のハロゲン化は、当業者に知られている方法によって、例えば約１０℃〜約１８℃の反応温度でジメチルホルムアミドのような非プロトン性の双極性溶剤中でＮ−クロロスクシンイミドのようなＮ−ハロスクシンイミドを使用して達成される。
【０００５】
アミノ化は、１つまたは複数の塩基の存在下において双極性の非プロトン性溶剤中で、３−ハロインドール６をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と接触させることによって達成される。双極性の非プロトン性溶剤としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルホスホラミドをあげることができる。ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、それぞれ、アルカリ金属の水酸化物およびアルカリ金属の炭酸塩、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムおよび炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムをあげることができる。水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムおよび炭酸カリウムの混合物が、好ましい塩基の混合物である。アミノ化の反応温度は、せまく限定されない。反応は、約−１０℃〜約２０℃の低温度で十分な速度で進行する。約０℃〜約１０℃のアミノ化温度が好ましい。
【０００６】
アリール化は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンのような双極性の非プロトン性溶剤、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリジノン中で、１−アミノ−３−ハロインドール９を、遊離塩基またはハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩としてのハロピリジン３と接触させることにより行われる。アリール化は、約６０℃〜１２０℃の反応温度で穏当な速度で進行する。約８０℃のアリール温度が好ましい。
３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１０は、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１０をアルカン酸アルキル、好ましくは酢酸エチル中で周囲温度で安息香酸、好ましくはサリチル酸で処理することにより製造される安息香酸塩、好ましくはサリチル酸塩として、単離される。
【０００７】
アルキル化は、塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばリチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド）の存在下において双極性の非プロトン性溶剤（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン）中で、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１０をハロゲン化アルキル５、好ましくは臭化アルキルと反応させることによって達成される。ジメチルホルムアミドが好ましい溶剤である。カリウム第３ブトキシドが好ましい塩基である。
【０００８】
アルキル化は、好ましくは約−１０℃〜約０℃の範囲の低温度で遂行される。変換を行うために、約−２０℃〜約２０℃の範囲のアルキル化温度を使用することができる。
３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１０の安息香酸塩をアルキル化工程において使用する場合は、この塩、好ましくはサリチル酸塩は、普通の方法によって、トルエンのような芳香族溶剤中で水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物で処理することによって遊離塩基に変換される。
Ｎ−アルキル−３−ハロピリジニルインドールアミン１１は、ハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩として単離される。これらの塩は、エーテル性溶剤、好ましくはジエチルエーテル中においてＮ−アルキル−３−ハロピリジニルインドールアミン１１をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素で処理することにより製造される。
【０００９】
反応順序の最後の工程である、薬理学的に活性なＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１を得るためのＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１１の脱ハロゲン化は、Ｎ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１１をアルカノール中で金属触媒の存在下でギ酸と接触することによって達成される。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノール、１,１−ジメチルエタノールなどを包含する。２−プロパノールが好ましい。金属触媒の例は、パラジウム付炭素、ラネーニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）および酢酸パラジウムである。パラジウム付炭素が好ましい。
【００１０】
脱ハロゲン化は、低温度で穏当な速度で進行するけれども、上昇した温度、好ましくは反応媒質の還流温度で実施される。
脱ハロゲン化は、また、Ｎ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１１のハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩に対して実施することができる。ハロゲン化水素酸塩を使用する場合は、塩を遊離塩基に変換するために第三アミン（例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｓ−コリジンなど）が使用される。
Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１は、ハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸塩として特徴づけられる。これらの塩は、インドールアミン１を普通の条件下でアルカノール／エーテル、好ましくはメタノール／メチル第三ブチルエーテル中でハロゲン化水素酸で処理することによって製造される。
【００１１】
本明細書および請求の範囲を通して使用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していないそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどを意味し；“アルカノール”なる用語は、アルキル基およびヒドロキシ基の結合により形成された化合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノール、１,１−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。“アルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との結合により形成された化合物を意味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、２,２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などである。“ハロゲン”なる用語は、塩素、臭素、沃素および弗素からなる族の１種を意味する。上述した基の何れかの基に適用される“低級”なる用語は、６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基を意味する。
以下の実施例は、説明のためにのみ記載するものでありそして本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。温度は、すべて摂氏（℃）で示す。
【００１２】
実施例１
３−クロロインドールの製造
機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具備した３リットルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホルムアミド（１.２リットル）およびインドール（２００ｇ）を加えた。溶液を、窒素の雰囲気下で撹拌しそして約１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２１６.６ｇ）を、１０〜１８℃の反応温度を維持するような速度でグーチ管を経て加えた。添加完了後に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３４.２ｇ）の第二の充填量を添加した。高性能液体クロマトグラフィーによって反応が＞９７％完了したことが見出されたときに、反応混合物を、水性酸性亜硫酸ナトリウムのよく撹拌した冷溶液（水中の０.１％酸性亜硫酸ナトリウム５.２リットルおよび氷６４０ｇ）に注加した。約１５分後に、沈殿を集めそして水（２×１リットル）で洗浄した。濾液を、ジクロロメタン（１.３リットル）と０.１％酸性亜硫酸ナトリウム（１リットル）との間に分配した。相を分離しそして水溶液をジクロロメタン（３００ml）で抽出した。有機フラクションを合し、水（８００ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮（約２５℃および約５０mmHgで）する。残留物を、真空かま中で２５℃および約１２５mmHgで２〜４時間乾燥して生成物である３−クロロインドール（純度９１.６％）２４０.３ｇ（純度９２.９％）を得た。
【００１３】
実施例２
３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミンの製造
機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具備した１２リットルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホルムアミド（２.８リットル）、３−クロロインドール（純度９１.６％、２４０ｇ）、粉砕した炭酸カリウム（２００.４ｇ）、粉砕した水酸化カリウム（純度８５％、５７４.３ｇ）およびジメチルホルムアミド（９００ml）を−２℃〜５℃で加えた。反応混合物を、約０℃に冷却しそして反応温度を約０℃に維持しながら、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（純度９７％、３３８.２ｇ）を約４時間にわたってグーチ管を経て小量ずつ加えた。反応が＞９５％完了（高性能液体クロマトグラフィーにより確認）したときに、反応混合物を水（１８リットルおよび氷３.６kg）およびトルエン（２.４リットル）のよく撹拌した冷却混合物に注加した。約５分後に、相を分離しそして水性相をトルエン（１×２.４リットルおよび１×１リットル）で抽出した。有機フラクションを合しそしてセライトを通して濾過した。濾液を、減圧（約５０mmHg）下約６０℃で濃縮して生成物２４５ｇ（８６％）を得た。
【００１４】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン サリチル酸塩の製造
３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（１００ｇ）、１−メチル−２−ピロリジノン（４９０ml）および４−クロロピリジン塩酸塩（純度９６.２％、７５.９ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、約８０℃で２時間加熱した。反応が８８〜８９％完了したときに、反応混合物を室温に冷却しそして５％水酸化ナトリウム溶液（１.２リットル）およびトルエン（８００ml）のよく撹拌した混合物に注加した。混合物を１５分撹拌し、セライトを通して濾過しそして濾液の相を分離した。水性相をトルエン（１×４００mlおよび１×２００ml）で抽出した。有機フラクションを合しそして水（８００ml）で洗浄した。この乳濁液をセライトを通して濾過しそして相を分離した。有機相を、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧（約５０mmHg）下５０〜６０℃で濃縮して、遊離塩基として，生成物１３１.５ｇを得た。
【００１５】
生成物３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンを、酢酸エチル（７４５ml）に溶解しそして濾過した。この濾液を、機械式撹拌器を具備した２リットルの丸底フラスコに加えた。サリチル酸（８０.７ｇ）を、窒素雰囲気下室温で、撹拌しながら加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、沈殿を集めそしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）の酢酸エチル（３０ml）で洗浄しそして６８〜７０℃（１２５mmHg）で１６時間乾燥して、生成物３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン サリチル酸塩（純度９９％）９０.０ｇ（４８.４％）を得た。融点１８５〜１８６℃。
【００１６】
実施例４
３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩の製造
３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン サリチル酸塩（１０ｇ）、トルエン（１００ml）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）の溶液を、セライトを通して濾過しそして相を分離した。水性相をトルエン（５０ml）で抽出しそして合した有機相を水（７５ml）で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮（浴温５０℃、５０mmHg）して遊離塩基、３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンを得た。
【００１７】
機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具備した１２５mlの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホルムアミド（３６ml）および３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン（４.５ｇ）を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら約−１０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（２.２９ｇ）を、約−１０℃の反応温度を維持するような速度で、グーチ管を経て加えた。添加完了後に、混合物を約０℃に加温しそして約１時間放置した。グーチ管を滴下漏斗に取り替え、そして乾燥ジメチルホルムアミド（８.８ml）中の１−ブロモプロパン（２.９６ｇ）の溶液を、約０℃の反応温度を維持するような速度で加えた。反応が９８％完了したときに、反応混合物を、冷水（７２ml）および酢酸エチル（３０ml）の撹拌混合物に注加した。相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合した有機相を、水（５０ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮（浴温約４０℃および約５０mmHg）して遊離の塩基として生成物（純度８８.６％）５.１ｇ（９６.２％）を得た。
【００１８】
機械式撹拌器、温度計および滴下漏斗を具備した１２５mlの丸底フラスコ中の無水のエーテル（６０ml）に溶解した生成物、３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの試料４ｇに、撹拌しながら窒素雰囲気下室温で、塩化水素で飽和したエーテル溶液（６ml）を徐々に加えた。室温で約０.５時間後に、沈殿を集め、無水のエーテル（１５ml）で洗浄しそして乾燥して生成物３.９５ｇ（８７.６％）を得た。
【００１９】
実施例５
Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩の製造
２−プロパノール（２.５ml）中の３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩（５００mg）、トリエチルアミン（４０８mg）および５％パラジウム付炭素（３４.７mg）の混合物に、窒素パージ下において撹拌しながら、９８％ギ酸（０.０６８ml）を注射器を経て加えた。添加完了後、反応混合物を加熱還流させた。さらに、５％パラジウム付炭素（１０４mg）、トリエチルアミン（０.２２ml）およびギ酸（０.０２８ml）を７.５時間にわたって３回に分けて加えた。混合物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過しそしてフィルターケーキを２−プロパノール（約３０ml）で洗浄した。濾液を、減圧（５０mmHg）下で濃縮しそして残留物をトルエン（８ml）と５％水酸化ナトリウム水溶液（８ml）との間に分配した。水性相を分離しそしてトルエン（５ml）で抽出した。有機フラクションを合し、水（１０ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濾過した。濾液を減圧（５０mmHg）下６０℃で濃縮して、遊離塩基として生成物（純度９９％）３１０mg（７９.５％）を得た。
【００２０】
機械式撹拌器、温度計および凝縮器を具備した２５mlの丸底フラスコに、撹拌しながら室温で、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン（２.１ｇ）、メタノール（２ml）および３６〜３７％塩酸（０.６６ml）を加えた。反応混合物に、種子として予め製造した生成物を加えそして５分後に撹拌しながら、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８.０ml）を加えた。反応混合物を、室温に冷却し、それから約０℃に冷却した。沈殿を集めそしてフィルターケーキを１：４の冷メタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル（２ml）次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル（６ml）で洗浄しそして８５℃（水銀の２５インチ）で乾燥して生成物２.０７ｇ（８８.６％）を得た。
【００２１】
実施例の反応剤および生成物の純度の測定は、１.５ml／分の流速で５０：５０のアセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム水溶液の移動相を使用するPhenomenex Bondclone １０Ｃ１８（３.９×３００mm）カラムを使用したPerkin-Elmer ４１０／Kratos Spectroflow ７８３高性能液体クロマトグラフ（２５５nmで検出）を用いて測定した。試料は、アセトニトリル中で製造し、濾過しそしてカラムに適用した。