(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤からなる４種の助剤の組合せ、並びに薬剤を含む１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊するフラッシュ・メルト製剤であって、超崩壊剤がクロスポビドンからなり、分散剤が珪酸カルシウムからなり、分布剤が無定形シリカからなり、そして結合剤が微結晶セルロースからなることを特徴とするフラッシュ・メルト製剤。
【請求項２】
３０重量％以下の薬剤、並びに８５重量％以下の４種の助剤の組合せの合計を含む請求項１記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項３】
４種の助剤の前記の組合せが、製剤の全重量に基づいて、４−８重量％のクロスポビドン、２０−７０重量％の珪酸カルシウム、１−１０重量％の無定形シリカ、及び１０−５０重量％の微結晶セルロースを含む請求項２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項４】
４種の助剤の前記の組合せが、製剤の全重量に基づいて、５−７重量％のクロスポビドン、３５−４５重量％の珪酸カルシウム、１．５−３重量％の無定形シリカ、及び１２−２０重量％の微結晶セルロースを含む請求項３記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項５】
珪酸カルシウムがアルファ三斜晶系−珪酸カルシウムと少なくとも１種の他の製薬グレードの珪酸カルシウムとの組合せである請求項４記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項６】
アルファ三斜晶系−珪酸カルシウムが組合せの１０−９０重量％を占める請求項５記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項７】
超崩壊剤がクロスポビドンからなり、分散剤が珪酸カルシウムからなり、分布剤が無定形シリカからなり、そして結合剤が微結晶セルロースからなる４種の助剤の組合せ並びに薬剤を混合物に乾燥ブレンドし、圧縮機又はスラッガーにより混合物を圧縮して圧縮物又はスラッグを形成し、そして圧縮物又はスラッグをふるいに通して顆粒を形成することを特徴とする、１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊するフラッシュ・メルト製剤に打錠するための顆粒を形成する方法。
【請求項８】
珪酸カルシウムがアルファ三斜晶系−珪酸カルシウムと少なくとも１種の他の製薬グレードの珪酸カルシウムとの組合せである請求項７記載の方法。
【請求項９】
該顆粒と追加量のクロスポビドン及び微結晶セルロースとをブレンドして該錠剤に直接打錠するのに適した最終のブレンドを形成する工程をさらに含む請求項７記載の方法。
【請求項１０】
該顆粒が該最終ブレンドの８０−９９重量％を占める請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項７の顆粒を打錠することにより形成される１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊するフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１２】
請求項９の顆粒を打錠することにより形成される１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊するフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１３】
該製剤が錠剤であり、該薬剤がエンテカビールである請求項１２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１４】
該製剤が錠剤であり、該薬剤がセフプロジルである請求項１２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１５】
該製剤が錠剤であり、該薬剤がイルベサルタンである請求項１２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１６】
該製剤が錠剤であり、該薬剤がアリピプラゾールである請求項１２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１７】
該製剤が錠剤であり、そして該薬剤が、アリピプラゾール、クロロフェニラミンマレエート、プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、フェニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラミド、メクリジン、エンテカビール、セフプロジル、プラバスタチン、カプトプリル、ホシノプリル、イルベサルタン、オマパトリラート、ガチフロキサシン及びデスキノロンからなる群から選ばれる請求項１２記載のフラッシュ・メルト製剤。
【請求項１８】
超崩壊剤がクロスポビドンからなり、分散剤が珪酸カルシウムからなり、分布剤が無定形シリカからなり、そして結合剤が微結晶セルロースからなる４種の助剤の組合せ並びに薬剤を混合物に乾燥ブレンドし、圧縮機又はスラッガーにより混合物を圧縮して圧縮物又はスラッグを形成し、そして圧縮物又はスラッグをふるいに通して顆粒を形成することにより製造される請求項１記載のフラッシュ・メルト製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、約２５秒以内で口内で分散する経口固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
コップ１杯の水、口内又は消化管中で急速に溶解又は崩壊する多数の固形製剤が存在する。これらの製剤は、長い間当業者に知られている。薬剤を放出するために水中で溶解又は泡立つ担体製剤の好都合さの明らかな利点は、周知である。同様に、即時の治療が必要でありしかも水が利用できない状態において口内で急速に溶解又は崩壊するであろう経口製剤を有する治療上の必要性は、長い間認められてきている。
最初に、フラッシュ・メルト（ｆｌａｓｈ−ｍｅｌｔ）製剤と急速に崩壊する製剤とは、明確に区別されねばならない。前者は、１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊することを目的とし、一方後者は、胃の酸性媒体又は水のコンテナー中で３−２０分以内に主として溶解又は崩壊することを目的としている。従って、用語「フラッシュ・メルト製剤」は１分以内に患者の口内で溶解又は崩壊する製剤と定義できる。急速に崩壊する製剤のための認められたテストは、０．１Ｎ塩酸中の崩壊時間である。当業者は、これらの基準に適合する製剤を処方する要件は、口内及び胃中の条件特にｐＨが全くことなることから、必ず相違しなければならない。さらに重要なことは、製剤が口内で溶解又は崩壊しなければならない時間は、口内で徐々に溶解するように特に処方される製剤例えばトローチという明らかな例外を除いて、胃中におけるよりも必ず遥かに短い。
【０００３】
フラッシュ・メルト又は急速な崩壊を本発明の全てではないが殆どの製剤の処方物に共通の他の考慮すべきことは、それらが吸湿性で且つ砕けやすいために、最終の製剤の製造、包装、取り扱い及び貯蔵に用心しなければならないことを必要とすることである。それらの崩壊を促進するために泡立ちに依存する製剤は、特に吸湿しやすく、そして特殊な包装材料、ストッパー、乾燥剤などの包みにより包装しなければならない。
これらのありうる問題にかかわらず、非常に短い時間で吸収できるそのなかに含まれる治療量の薬剤を有する明らかな利益を得るために急速に溶解又は崩壊できる製剤についてなお緊急に必要とされている。急速な利用性の利点に加えて、フラッシュ・メルト製剤は、幼児、老人、治療方針に従わない人、及び未処理の製剤を飲み込むのが不可能でないにしても難しい身体障害者のような患者に薬剤を投与するのに有利である。フラッシュ・メルト製剤は、携帯する水が容易に利用できないか又は望ましい場合にさらに好都合である。これらの製剤に利用できる薬剤は、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、乗り物酔い薬、緩和な興奮薬例えばカフェインなどを含むだろう。
【０００４】
当業者は、急速に溶解／崩壊する製剤の製造に認められている二つの基本的な混合の概念が存在することを知っている。これらの内の一つは、特にフラッシュ・メルト製剤の製造に適しているが、凍結乾燥であり、その場合、ケーキ又はウエファーは、水又は他の溶媒中の薬剤及び好適な助剤の凍結乾燥した溶液又は懸濁物から製造される。これらのウエファーは、凍結乾燥工程から生ずる水分に対する高い親和性と唾液の急速な浸入を促進する非常に高い穴度の組合せにより、舌で非常に早く、即ち約１０秒以内に溶解する。これらの製剤は、口内における急速な崩壊／溶解ができるが、凍結乾燥工程は、いくつかの不利益をこうむることがあり、その中で主なものは、薬剤の溶液又は安定な懸濁物がそれが凍結乾燥されるまでに形成されねばならないという事実である。必ずしも常に生じないが、概してこれらの溶液は水性であり、そのため水に敏感な薬剤を処方するのに適していない。工程それ自体は、概して手間がかかりしかも時間を消費する。最後に、得られる製剤は、吸湿性であることに加えて、非常に柔らかになり勝ちであり、それゆえ、特殊な水分と衝撃との抵抗性のある包装を要し、そして投与前に注意深い取り扱いを必要とする。
【０００５】
急速に崩壊する製剤の製造に利用される第二の主な技術は、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）と組み合わされる特殊なグレードの糖類例えばマンニトール、ソルビトールなどに基づく。前者は、製剤の内部へのチャンネル水に関する特殊な移動（ｗｉｃｋｉｎｇ）能力、又は水中の急速な膨脹を特徴とする助剤であり、それらの両者は崩壊を早めるように働く。代表的には重炭酸ナトリウム及び弱酸例えばクエン酸のような泡立つものの組合せの含有による製剤の溶解を早めることも知られている。上記のように、泡立つ処方物は、たとえ非常に少量の水分でも泡立つ反応を開始するのに十分なため、特殊な水分抵抗性包装を要する。流動床顆粒化のような技術は、これらの処方物の製造に有用であることが認められている。しかし、あまりにしばしば、これらの技術は、特殊な取り扱い装置、湿度をコントロールする環境などを含む特定の非常にコストの高いプラントを要する。これらの手段にもかかわらず、これらの技術により製造される製剤は、概して、水分抵抗性包装を必要とし、さらに水分吸収剤などの包装物又はカプセルを入れる必要がある。
【０００６】
溶解を早めるために製剤処方物に超崩壊剤を配合する教示の例は、ＦＭＣ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＷＯ９８／０３０６４０号である。コストの考慮から、橋かけしたセルロース、橋かけしたカルボキシメチルセルロース、橋かけした澱粉、クロスカルメロースアルカリ金属塩、クロスポビドン、アルカリ金属澱粉グリコラートなどを含む群の超崩壊剤の９０％以内が、共崩壊剤により置換でき、後者の群の中に、天然の珪藻土シリカ、合成水和アルカリ土類金属カルシウムシリケート及び多孔質親水性ゼオライトが含まれる。超崩壊剤対共崩壊剤の重量比は、４：１−１：１０、好ましくは２−１：１と述べられている。共崩壊剤はより安価であり組合せが所望の結果を達成すると述べられているため、コスト削減の明らかな考慮以外に処方物から由来すべき利点の認識を示すものは何もない。
【０００７】
これに対し、協和発酵工業株式会社の日本特許第１０１１４６５５号は、胃中の急速な溶解を本発明の処方物を開示しており、それは、３０重量％以内の超崩壊剤例えばクロスポビドン又はヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースなど、及び３０％以内の中性或いは塩基性の成分（マグネシウムアルミニウムメタシリケート、珪酸カルシウム、燐酸塩又は水酸化金属を含む）を含有する。製剤は、酸性のｐＨでゲルを生成する薬剤を目的としている。
上記の技術又はメカニズムの１種以上を利用する特定の処方物の多数の他の例が存在する。しかし、ほとんどの場合、それらは、またいくらかの程度列挙された不利益の一つ以上を有するものであり、例えば、これらの技術により製剤を製造するには難しかったり又は高価であり、得られる製剤がもろく又は水分のような環境の因子に敏感であったりする。これらの欠点を減少又は排除し、しかも約２５秒以内に口内で崩壊するフラッシュ・メルト製剤を生ずる処方物が、なお求め続けられている。これらの処方物は、本発明により提供される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明では、約２５秒以内で口内で崩壊する、例えば錠剤、カプセル様錠剤（ｃａｐｌｅｔ）、ウエファーなどのような経口製剤に従来の装置で圧縮できる、無溶媒で顆粒を製造するのに適している処方物が開示される。処方物は、好適な薬剤、並びに超崩壊剤、分散剤、分布剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）及び結合剤（また製剤中への流体の浸入を促進する移動剤としても働く）からなる４種の成分助剤の組合せを含み、そしてまた他の従来の成分例えば甘味料及び香料を含むことができる。本発明の処方物の製造は、４種の助剤の組合せが、特殊の処理技術の必要なしに従来の装置で製剤に容易に圧縮できる安定な顆粒を形成するために、いかなる溶媒の使用なしに、香料及び甘味料のような好適な従来の成分及び薬剤とともに乾燥顆粒化できる点で、ユニークである。特別な態様では、薬剤並びに他の成分並びに助剤の組合せの大部分を含む顆粒が形成される。顆粒は、次に残りの成分とブレンドされて、従来の装置で製剤に直接圧縮するのに好適な最後のブレンドを形成する。
【０００９】
超崩壊剤、分散剤及び結合剤を含む３種の成分の助剤の組合せが、本発明の他の目的として提供される。この製剤は、超崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び予備ゼラチン化澱粉からなる群から選ばれ、該分散剤が、オルト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウム、及びアルファ三斜晶系−珪酸カルシウム、オルト−マグネシウムトリシリケート、及びメタ−マグネシウムトリシリケート、及び珪酸からなる群から選ばれ、該分布剤が、無定形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、カオリン及びマグネシウムアルミニウムトリシリケートからなる群から選ばれ、さらに該結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ラクトース、マンニトール及び燐酸カルシウムからなる群から選ばれる。
【００１０】
本発明の処方物及びそれからのフラッシュ・メルト製剤の製造方法は、４種の助剤の組合せに基づく。助剤のこのユニークな組合せは、以下に述べられるように、他の従来の添加物特に香料、甘味料、滑沢剤など並びに１種以上の活性薬剤により処方物できる。活性薬剤は、治療に有効な投与量に必要な量、及び直接顆粒化されるべきその容量のようなファクター、その味又は苦味をマスクするのに必要な香料／甘味料の量などに応じて、処方物の約３０重量％以内好ましくは約１５重量％以内を占めることができる。コーティングが錠剤の混合又は崩壊の何れかを妨げないならば、本発明の処方物において味又は他の理由のためにコーティングされる薬剤を利用することは、本発明の範囲内である。助剤の組合せは、合計で、処方物の約８５重量％以内好ましくは約５０−約８０重量％を占める。
【００１１】
本発明の処方物の助剤成分は、超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤の組合せである。好適な超崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコラート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、予備ゼラチン化澱粉などを含む。本発明の処方物のための好ましい超崩壊剤は、それがそれを含む処方物をゲルへの性質を生じさせることなく多量で利用できるため、クロスポビドンである。
【００１２】
好適な分散剤は、またときには当業者により抗ケーキング剤と呼ばれるが、珪酸カルシウム（そのオルト、メタ及びアルファ三斜晶系形）、三珪酸マグネシウム（そのオルト及びメタ形）及び珪酸を含む。珪酸カルシウムが好ましい分散剤である。特に好ましいのは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる結晶性アルファ三斜晶系珪酸カルシウムであり、それは、以下の明細に合致する。１．３ｍ２／ｇの表面積；０．６３ｇ／ｃｃのバルク密度；２．９０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１％のｗ／ｗ揮発物。表１に示されるように、他の業者から入手できる種々の製薬グレードの珪酸カルシウムも、同様に満足できるフラッシュ・メルト製剤を生成することが分かっている。これらは、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒから入手できる珪酸カルシウムのオルト及びメタ形、Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐから入手できる合成珪酸カルシウムＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ  Ｃ及びＭｉｃｒｏ−ｃｅｌ  Ｅ、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐから入手できるＨｕｂｅｒｓｏｒｂ  ６００  ＮＦ及びＨｕｂｅｒｓｏｒｂ  ２５０  ＮＦ、並びにこれらの種々のグレードの組合せを含む。これらの製品は、珪酸カルシウムに関する以下の範囲の明細をカバーすることが分かっている。１．０−２１０ｍ２／ｇの表面積；０．０７５−０．９０ｇ／ｃｃのバルク密度；１．７０−２．９０ｇ／ｃｃの真密度及び＜１−１４％のｗ／ｗ揮発物。表１は、上記の業者から得られる物質のそれぞれについて個々の明細をリストしている。
【００１３】
【表１】
0003773763.tif 000002
【００１４】
アルファ三斜晶系珪酸カルシウムは、少なくとも１種の他の製薬グレードの珪酸カルシウムとともに本発明の処方物中に有利に組み合わされ、アルファ三斜晶系物は、組合せの約１０−約９０重量％を占めるだろう。従来の錠剤処方物におけるその使用とは対照的に、分散剤即ち珪酸カルシウムが、それがあまり圧縮できないと当業者により一般に認められているため、本発明の処方物の助剤の組合せの主要な成分であることは、予想されないことと考えられる。
目的処方物の助剤の組合せに関する好適な分布剤の例は、無定形シリカ、燻蒸シリカ、珪藻土、タルク、カオリン、マグネシウムアルミニウムトリシリケートなどを含み、無定形シリカが特に好ましい。
【００１５】
本発明処方物の助剤の組合せの最後の成分は、結合剤である。好適な結合剤は、それらがそれらから製造される製剤中への水吸収を促進するように働く点で、移動剤又は分布剤としても機能するものである。好適な結合剤は、炭水化物例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、ラクトース、そしてまたマンニトール及び燐酸カルシウムを含む。微結晶セルロースは、好ましい結合剤である。微結晶セルロースは、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ（製薬グレード）、特にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１１２、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２及びＣｅｏｌｕｓとして市販されている。微結晶セルロースは、またＥｍｃｏｃｅｌ（商標）９０Ｍ及びＥｍｃｏｃｅｌ（商標）５０ＭとしてＭｅｎｄｅｌｌ，Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｙ．からも入手でき、それらは満足して使用されるだろう。本発明で特に好ましいのは、以下に記述されるように、 Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、又はＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２とＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００との組合せである。
【００１６】
本発明の好ましい態様では、本発明の処方物の助剤の組合せは、超崩壊剤としてクロスポビドン、分散剤として珪酸カルシウム、分布剤として無定形シリカ、そして結合剤として微結晶セルロースを含む。本発明の処方物の助剤の組合せのそれぞれの範囲は、約４−約８重量％好ましくは約５−約７重量％の超崩壊剤、約２０−約７０重量％好ましくは約３５−約４５重量％の分散剤、約１−約１０重量％好ましくは約１．５−約３重量％の分布剤、そして約１０−約５０重量％好ましくは約１２−約２０重量％の結合剤であり、すべて１種以上の薬剤を含む処方物の合計の重量に基づく。特に好ましい助剤の組合せは、約７重量％の超崩壊剤、約４０重量％の分散剤、約２重量％の分布剤及び約１５重量％の結合剤であり、１種以上の薬剤を含む処方物の全重量に基づく。
【００１７】
本発明の処方物は、当業者により周知の同様な製剤に見いだされしかも製剤に使用して身体中に取り入れられることが承認されている他の従来の成分を含むことができる。これらは、例えば、天然及び人工の香料、ポリオール例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール及びキシリトール、人工甘味料例えばＮ−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン  １−メチルエステル（アスパルテーム）及び６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２、２−ジオキシド及び６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４（３Ｈ）オン−２、２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルフェーム）、香料助剤例えば酒石酸、打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムなどを含むだろう。製薬混合の当業者は、本発明の処方物にもし存在するならば香料及び甘味料の量が薬剤の味又は苦味に直接比例することを理解するだろう。香料及び甘味料は、薬剤をコーティングするのに働くのではなく、それとの均一な混合物中の薬剤の厭な味をマスクするのに適切である。一般に、これら従来の成分の合計は、処方物の全重量に基づいて約３２重量％好ましくは約２５−約３０重量％を越えないだろう。
【００１８】
本発明の処方物中の薬剤は、概して、処方物の約３０重量％を越えない、好ましくは約１−約１５重量％であろう。当業者は、薬剤それ自体の物理的特徴、即ちその粒子サイズ及び形態が本発明の処方物中のその制限する含量に直接影響するだろうことを理解するだろう。明らかに、本発明の処方物から生成される製剤中に治療的に有効な投与量をもたらすのに十分な薬剤がなければならない。固形製剤は、湿式顆粒化を含む任意の認められる技術により本発明の処方物から製造できるが、処方物が特殊な装置及び条件の使用なしに乾式顆粒化でき、それによりそれらを水分及び高温に敏感な薬剤の処方物に適するようにすることは、特別な利点である。
【００１９】
本発明によりフラッシュ・メルト錠剤に処方できる薬剤の例は、抗ヒスタミン薬、乗り物酔い止め薬、鎮静薬、抗炎症薬、抗生物質、コレステロール低下薬、抗不安薬、血圧降下薬、抗がん薬、催眠薬、抗潰瘍薬、冠状動脈拡張薬、抗ウィルス薬、抗精神病薬、抗うつ薬、神経筋薬、抗下痢薬、血糖低下薬、甲状腺抑制薬、蛋白同化薬、抗けいれん薬、抗偏頭痛薬、利尿薬、興奮薬、充血除去薬、子宮弛緩薬、抗不整脈薬、男性勃起不全薬、卒中又はアルツハイマー病の治療用Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル開放薬又は神経保護薬、並びにこれらの治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されない。前記のカテゴリー中に入る特定の治療薬は、アリピプラゾール、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、クロロフェニラミンマレエート、プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、ラニチジン、フェニルプロパノールアミン、シメチジン、ロペラミド、メクリジン、カフェイン、エンテカビール、セフプロジル、メラトニン作用薬、プラバスタチン、カプトプリル、ホシノプリル、イルベサルタン、オマパトリラート、ガチフロキサシン、及びデスキノロン、並びにこれらの治療上適切な組合せを含むが、これらに制限されない。
【００２０】
上記のように、本発明の処方物の決定的な利点は、それが、製薬上立派なフラッシュ・メルト経口製剤、例えば錠剤、カプセル様錠剤、ウエファーなどに直接圧縮できる安定な且つ細かい顆粒に乾式顆粒化できることである。好ましくは、本発明によるフラッシュ・メルト製剤用の顆粒は、２工程で形成される。方法は、最初、薬剤、分散剤、分布剤、上記のような他の従来の成分のすべて、並びに超崩壊剤、結合剤及び打錠用滑沢剤のそれぞれの一部を一緒に好適なミキサー中でブレンドして全体を均一な分布を確実にすること（本明細書で１次顆粒化（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる）により、顆粒を形成することを含む。従来のＶ−ブレンダーがこの工程の好ましい装置である。小さい割合の分散剤を１次顆粒化から省くこともできるが、全てをそこで配合することが好ましい。ブレンドされた混合物は、次に、その成形体がリボンの形であるように、オリフィスを有する従来のローラー成形機で成形される。別に、スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）法も使用できる。ローラー成形機からの成形体又はスッラガーからのスラッグは、細かいふるい例えば３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいを通し、それによりそれらを約１５０−４００ミクロンのサイズの顆粒に砕く。このように製造された１次顆粒化顆粒は、次に、残りの成分（本明細書で２次顆粒化（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）成分と呼ばれる）、即ち超崩壊剤、結合剤及び滑沢剤と好適なミキサー中でブレンドして、最終のブレンドを形成し、それは、従来の装置例えば打錠機を利用して製薬製剤に直接圧縮できる。形成するのに最終のブレンドを直接圧縮することよりむしろ、それが安定なため、それは貯蔵できそして次に後で製剤に圧縮できる。これらの操作が、特別な取り扱い例えば成分或いは顆粒と接触するようになる全ての水分に対する予防措置をとる必要がなく、さらに特にコントロールされる温度及び湿度の条件を使用することなく、行うことは、本発明の決定的な利点である。
【００２１】
１次顆粒化は、最終のブレンドの約８０−９９重量％、好ましくは約８５−９５重量％、最も好ましくは約９０重量％を含む。最終ブレンドの重量に基づいて、１次顆粒化は、好ましくは、結合剤の約３０重量％以内、好ましくは約６−２０重量％、超崩壊剤の約５重量％以内、好ましくは約２−４重量％、分散剤及び分布剤の全てを含む。結合剤及び超崩壊剤は、結合剤について約２：１−４：１並びに超崩壊剤について０．５：２．０−２．０：０．５の重量比で１次顆粒化と２次顆粒化成分との間で分割される。従来の打錠用滑沢剤は、１次顆粒化と２次顆粒化成分との間にほぼ等しく分割される。
最終のブレンドは、１次顆粒化及び助剤の組合せの２次顆粒化成分を混合し、それに残りの打錠用滑沢剤をそれに添加し、そして均一になるまでブレンドすることにより形成される。別に、直接圧縮のアプローチも利用でき、それは、打錠用滑沢剤を除いて全ての成分を、それぞれの添加後３分間の連続する混合により処方物の全体を幾何学的に形成し、そして最後に全ての他の成分がブレンドされた後に滑沢剤を混合物に添加することにより、好適なブレンダー例えば従来のＶ−ブレンダー中で混合する。
【００２２】
１工程の顆粒化又は直接圧縮ブレンドの何れかから得られる最終のブレンドから従来の打錠機で圧縮された錠剤は、製薬上立派でしかも１０秒以内に水中で崩壊する。錠剤は、それが完全に顆粒に破壊されそして識別される塊が残らないとき崩壊したと考えられる。薬剤は処方物の成分の任意のものと緊密に結合しないため、それは同じ時間内に放出される。本発明の処方物の最も優れた利点は、製剤が強固のものから製造でき、そのため現在の製剤でしばしば起こるように、製造又は使用中特殊な単位投与包装並びに注意を要する取り扱いの必要性を避けることにある。本発明の処方物から製造される製剤は、従来のブリスターパック又はＨＤＰＥ瓶に包装できる。
【００２３】
本発明の実施において種々の他の態様及び変化は、当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨及び範囲から離れることなく彼らによりなされることは理解される。従って、請求の範囲が上記に示された記述に正確に制限されることを目的としておらず、むしろ請求の範囲は本発明に存在する特許性のある新規性の特徴の全てを包含しているものと考え、本発明が関係する当業者によりその同等物として取り扱われる全ての特徴及び態様を含む。本発明は、さらに以下の実験に関して記述される。
【００２４】
【実施例】
実施例  １
フラッシュ・メルト錠剤は、以下のように製造された。
【００２５】
【表２】
0003773763.tif 000003
【００２６】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドされた処方物を、それからの成形体がリボンの形になるように、オリフィスを備えた市販の成形機で３０−３５ｋｇＦ／ｃｍ２の圧力で成形した。リボンを３０メッシュ（６００ミクロン）のふるいを通して約１５０−４００ミクロンの安定な顆粒を形成した。
【００２７】
【表３】
0003773763.tif 000004
【００２８】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。最終のブレンド処方物は、優れた流れを示し、そして他の問題例えばチッピング、キャッピング及び粘り付きはなかった。１次顆粒化にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２をそして２次顆粒成分にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００を利用することは得られる錠剤の質を向上させることが分かった。
【００２９】
実施例  ２
二つのグレードの珪酸カルシウムの組合せを含むフラッシュ・メルト錠剤を、以下のように製造した。
【００３０】
【表４】
0003773763.tif 000005
【００３１】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成した。
【００３２】
【表５】
0003773763.tif 000006
【００３３】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００３４】
実施例  ３
抗精神分裂病薬であるアリピプラゾールを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造した。
【００３５】
【表６】
0003773763.tif 000007
【００３６】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成した。
【００３７】
【表７】
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【００３８】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００３９】
実施例  ４
アリピプラゾールを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造した。
【００４０】
【表８】
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【００４１】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成した。
【００４２】
【表９】
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【００４３】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。
【００４４】
実施例  ５
抗ウィルス薬エンテカビールを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造した。
【００４５】
【表１０】
0003773763.tif 000011
【００４６】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドした。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成した。
【００４７】
【表１１】
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【００４８】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成した。それから圧縮された錠剤は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒間で崩壊した。この実施例で教示している％ｗ／ｗ比は、また単位投与物あたり０．１ｍｇのエンテカビールを含む本発明の好適な処方物を処方するのに使用できる。
【００４９】
実施例  ６
抗生物質セフプロジルを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造する。
【００５０】
【表１２】
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【００５１】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成する。
【００５２】
【表１３】
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【００５３】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００５４】
実施例  ７
抗不整脈薬イルベサルタンを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造する。
【００５５】
【表１４】
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【００５６】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成する。
【００５７】
【表１５】
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【００５８】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００５９】
実施例  ８
キノロン抗生物質デス−キノロンを含むフラッシュ・メルト錠剤を以下のように製造する。
【００６０】
【表１６】
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【００６１】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成する。
【００６２】
【表１７】
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【００６３】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。
【００６４】
実施例  ９
５０ｍｇの投与物をつくるために味をマスクした共沈殿物（３０％ｗ／ｗ活性）として抗生物質ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ（商標））を含むフラッシュ・メルト錠剤を製造する。
【００６５】
【表１８】
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【００６６】
ステアリン酸マグネシウムを除く成分を、全てが添加されるまで、それぞれ５分間で幾何学的割合で市販のＶ−ブレンダー中でブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドする。ブレンドされた処方物を、実施例１のやり方に従って、成形し、ふるいにかけて安定な顆粒を形成する。
【００６７】
【表１９】
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【００６８】
１次顆粒化物をブレンダーに入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ２００及びクロスポビドンをそれに加え、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物をさらに３分間ブレンドして最終のブレンドを形成する。それから圧縮された錠剤は、２．５ｋＰ（３．８ＳＣＵ）の破壊力を有し、そして５ｍＬの水中で１０秒以下の崩壊時間を有する。