(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれか適切な賦形剤と共に、下記一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも一種を含み、該化合物が、メラニン産生の抑制作用及びチロシナーゼの抑制作用を有することを特徴とする、皮膚の白色化に特に有用な化粧品組成物。
【化１】
0003820319.tif 000008
ここで、
Ｒ1は直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素原子を表わす。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物が１−アミノエチルホスフイン酸であることを特徴とする請求項１に記載の化粧品組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物が１−アミノ−３メチルブチルホスフイン酸であることを特徴とする請求項１に記載の化粧品組成物。
【請求項４】
抗炎症剤、他の皮膚白色化剤および／または抗酸化剤を更に含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物の含有量が前記組成物の全重量に関して０．１〜２０重量％の間に含まれることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物の含有量が前記組成物の全重量に関して０．５〜５重量％の間に含まれることを特徴とする請求項５記載の化粧品組成物。
【請求項７】
下記一般式（ＩＩ）の有機ケイ素化合物を更に含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化粧品組成物。
【化２】
0003820319.tif 000009
ここで、基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の少なくとも一つはヒドロキシル基またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシまたはアミン基、またはハロゲン原子を表わし、前記基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の少なくとも他の一つがアルキル基を表わす。
【請求項８】
ヒスタミンとアミノ酸との間の結合によって得られたタイプのようなプソイドジペプチドを更に含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項９】
前記プソイドジペプチドがβ−アラニルヒスタミンであることを特徴とする請求項８記載の化粧品組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が界面活性剤を含まない微小分散物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項１１】
前記組成物がリポソーム、微小分散物または超微小分散物の形状であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項１２】
前記組成物がクリーム、ミルク、ローションまたはゲルの形状であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化粧品組成物を含むことを特徴とするメラニン産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、いずれかの適切な賦形剤と共に後述するような下記一般式（Ｉ）の化合物を含む皮膚を白くするのに特に有用な化粧品組成物に関し、また本発明はかかる化粧品組成物を含むメラニン産生抑制剤に関する。
本発明に係る化合物（Ｉ）に下記一般式を有する。
【０００２】
【化３】
0003820319.tif 000002
【０００３】
ここで：
Ｒ1は直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素原子を表わす。
【０００４】
【従来の技術】
数年来、化粧品の分野において脱色素製品に対して関心が高まっている。すなわち、老人斑（老人性色素沈着）、肝斑、そばかす、太陽に長時間さらされた後に大人の皮膚に表われる色素沈着斑は、それに冒されている人にとって、気分の悪いものであった。
【０００５】
アジアやアフリカにおける色白の肌色を好むファッション現象も脱色素製品の開発に味方する要因である。
メラニンは表皮基底層の特定細胞であるメラニン形成細胞によって合成された色素である。
【０００６】
色素過剰はメラニン形成細胞の機能亢進にしばしば起因し、結果的には細胞数の増加に関係する。
メラニン形成細胞内では、メラニンの形成をもたらす酸化反応が主としてチロシナーゼによって触媒される。得られた色素は表皮表面に均一に分布するが、この機構が崩壊した場合には、メラニンがある領域に無秩序に蓄積する。
【０００７】
ある種物質の脱色素作用が長い間知られている。すなわち、１９３６年早々に、エッテル（Oettel) はハイドロキノンによって黒猫の毛の色素沈着が減少することに注目した〔ヘムスワース（Hemsworth) B. N., J. Soc, Cosmet. Chem.,  (1973), 24, 727〜733 〕。
【０００８】
或る種の物質は脱色素作用を示すが、それら物質の毒性（たとえば水銀塩）、それら物質に起因する皮膚の炎症（メルカプトアミン、過酸化水素のような酸化剤）、あるいはそれら物質の作用の過度の緩慢性（アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体）の故に化粧品に用いられることはなかった。
【０００９】
フェノール誘導体、コルチコステロイド、ビタミンＡの類似物、ある種の植物抽出物のような他の化合物は現在市販されている多くの脱色素製品において成分として使用されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら化合物はいくつかの副作用を示す。すなわち、フェノール誘導体の中で、チロシナーゼ抑制剤であるハイドロキノンはいくつかの二次反応（炎症反応、熱傷、刺痛感覚、斑における非可逆的異状変色）を相当に惹起し、コルチコステロイドもかかる二次反応を引き起こすので化粧品に使用できず、ビタミンＡ類似物（β−カロチン、カンタキサチン）はメラニン形成細胞の活性を抑え込むことができるが、これら類似物質の問題点は細胞酵素により代謝されることなく、これら類似物質を細胞内に浸透させることである。アルブチン（グルコースハイドロキノン）またはフラボノイドまたは桂皮酸誘導体を含む植物抽出物もまた、脱色素剤として用いられるが、反応が極めておそい。
一般に云って、従来技術のこれら脱色素剤の問題点は、イン・ビボにおける最初の結果が見られるのに、少なくとも二か月の治療を要することである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上述した欠点を改善するための、本発明の一つの目的は、構造と製造方法は既知であるが、皮膚を白くすることに顕著な効果を有する化合物の、皮膚を白くするための用途を提供することにある。
本発明の一つの目的は皮膚を白くすることに著しく有用な化粧品組成物を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記化粧品組成物は、いずれかの適切な賦形剤と共に下記一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含み、該化合物が、メラニン産生の抑制作用及びチロシナーゼの抑制作用を有することを特徴とする。
【００１３】
【化４】
0003820319.tif 000003
【００１４】
ここで：
Ｒ1は直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素原子を表わす。
【００１６】
好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は１−アミノ−エチルホスフイン酸である。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は１−アミノ−３−メチルブチルホスフイン酸である。
好ましくは、本発明による化粧品組成物は、一般式（Ｉ）の化合物に加えて、抗炎症剤、他の皮膚白色化剤および／または抗酸化剤を含む。
【００１８】
有利的には、一般式（Ｉ）の化合物の含有量は、組成物の全重量に関して0.１〜２０重量％の間に含まれ、好ましくは組成物の全重量に関して0.５〜５重量％の間に含まれる。
特別の態様によれば、本発明による組成物は更に下記一般式の有機ケイ素化合物を含む。
【００１９】
【化５】
0003820319.tif 000004
【００２０】
ここで、
基Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 またはＲ9 の少なくとも一つはヒドロキシル基またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシまたはアミン基、またはハロゲン原子を表わし、基Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 またはＲ9 の少なくとも他の一つはアルキル基を表わす。
【００２１】
本発明の特別の態様によれば、化粧品組成物は更に加えてヒスタミンとアミノ酸の間の結合によって得られたタイプのようなプソイドジペプチドを含む。
好ましくは、このプソイドジペプチドはβ−アラニルヒスタミンである。
【００２２】
好ましくは、本発明による化粧品組成物において用いる賦形剤は界面活性剤を用いない微小分散物である。
有利的には、本発明による化粧品組成物はリポソーム、微小粒子または超微小粒子の形状である。
【００２３】
本発明の有利な他の形状によれば、化粧品組成物はクリーム、ミルク、ローションまたはゲルの形状である。
本発明の他の目的は、上述したような化粧品を含むことを特徴とするメラニン産生抑制剤を提供することにある。
本発明は、本発明を非限定的に説明する下記の記述および実施例によって更に良く理解されるであろう。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は商業的に入手可能であり、または従来において記述されている方法、とりわけ J. Chem. Perkin. trans. Iにバイリスら（Baylis et al.)によって記された方法に従って製造することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、Ｒ2およびＲ3は夫々が水素原子を表わし、Ｒ5は水素原子を表わす化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5が水素原子を表わすアミノホスフィン酸である。
【００２６】
本発明による化合物はα−アミノホスフィン酸であり、従って天然のα−アミノ酸の構造に類似した構造を有する。
本発明による組成物に用いる化合物は、それ自身メラニン産生を抑制する作用を有する。
【００２７】
この作用の機構は正確には知られていないが、観察された活性は同時に作用するいくつかの機構の結果であり、結局は共同作用の結果とすることが可能である。
すなわち本発明による化合物は、これら化合物がチロシナーゼを抑制する故に、および／またはこれら化合物が他のレベルで作用する故に皮膚白色化のために有用である。
【００２８】
本発明の好ましい態様によれば、本発明による化粧品組成物において、一般式（Ｉ）の化合物に皮膚の白色化に有用な少なくとも１種の他の化合物が添加される。
有利的には、皮膚の白色化に有用な他の化合物は少なくとも１種のチロシナーゼ抑制剤を含む。
【００２９】
好ましくは、皮膚の白色化に効果的な前記他の化合物はアスコルビン酸および／またはその誘導体である。とりわけ、そのステアレートまたはパルミテート塩または安定剤、特に登録商標ASCORBOSILANE C の名称で商業的に知られており、その商標の出願人によって販売されている化合物のような安定剤とアスコルビン酸との組合せである。
皮膚の白色化に有用な前記他の化合物は、またコウジ酸およびその誘導体である。
【００３０】
本発明の他の有利な態様によれば、皮膚の白色化に有用な前記他の化合物は天然植物抽出物であり、より詳細には白桑（Morus alba) 、緑茶（Thea sinensis)、カミツレ（Chamomilla racutica)の抽出物てある。緑茶は成熟したメラニン形成細胞のケラチン形成細胞への転位を抑制する性質の故に知られている。またチロシナーゼ抑制剤でもある。カミツレは内皮作用薬であり、紫外線照射によって惹起されたメラニン産生を抑制する。
【００３１】
本発明の他の特定の態様によれば、少なくとも１種の抗炎症剤、特に鎮静作用を有する物質が本発明による化粧品組成物に添加される。有利的には、この抗炎症剤は天然産である。好ましくは、リコリス・フイトステロールである。
たとえば老人斑のような皮膚の異状変色は老化と共に表われることが知られている。本発明者らは、老化現象と戦うときに、特に抗老化性化粧品によって老化に関連する皮膚斑は減少し、とりわけ老人斑の出現が防止されることに気付いた。
【００３２】
すなわち、本発明の第一の特定の態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、その抗老化作用の故に知られている活性化粧品と組合わされる。
好ましくは、抗老化活性化粧品は生物学的に活性な、本出願人によって市販されているシラノールのような有機ケイ素化合物である。
有利的には、この有機ケイ素化合物は下記の一般式（II）に相当する。
【００３３】
【化６】
0003820319.tif 000005
【００３４】
ここで、
基Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 またはＲ9 基の少なくとも一つはヒドロキシル基またはＳｉ−Ｏ結合のような少なくとも一つの酸素原子を含む加水分解可能な基を表わし、かつ前記Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 またはＲ9 基の少なくとも他の一つはアルキル基を表わす。
加えて、グリケーション現象、脂質の過酸化および酸化性ストレス環境は皮膚の過剰な色素沈着の出現をもたらすことが示されている。
【００３５】
たとえば老人性色素であろうことが知られているアルデヒド誘導体ポリマーであるリポフスチンのような化合物の合成が酸化前段階反応および抗酸化反応によって制御されることが示された。
【００３６】
このことは、本発明の特定の態様によれば、本発明による化粧品組成物が少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物に少なくとも１種の抗酸化剤を加えることによって実施されることの理由である。
更にＤＮＡ破壊および／またはＤＮＡ修復がメラニン化をもたらすことが知られている。
【００３７】
本発明の第２の特定の態様によれば、化粧品組成物は式（Ｉ）の化合物に加えて、実質的に、しかし必須ではないが有機ケイ素化合物を含み、この化合物はＤＮＡ保護および／または修復性の故に特に知られている。
【００３８】
好ましくは、このＤＮＡ保護化合物は国際特許出願ＷＯ９４／１９３２５号に詳述されているようにヒスタミンをアミノ酸と結合させて得られるタイプの一つのプソイドジペプチドである。
このプソイドジペプチドは好ましくはβ−アラニルヒスタミンであり、その抗酸化性の故に、かつ脂肪酸のハイドロパーオキサイドを低下させる能力の故に知られている。
【００３９】
本発明による組成物における一般式（Ｉ）の化合物の比率はこれら組成物において用いた構成成分に依存し、0.１〜２０重量％で変化する。しかしながら、好ましい比率は0.５〜５重量％の間で変化する。
本発明による全ての化粧品組成物おいて、賦形剤は化粧品の分野において好適ないずれかの賦形剤である。有利的には、賦形剤は界面活性剤を含まない微小分散物である。
【００４０】
本発明の特定の態様によれば、本発明による化粧品組成物はリポソーム、微小粒子または超微小粒子の形状である。
本発明による化粧品組成物は、また化粧品として好適ないずれかの形状、特にクリーム、ミルク、ローションまたはゲルのように、その時々の使用に好適ないずれかの形状である。
【００４１】
本発明はまた、上述した化粧品組成物の一種を含むメラニン産生抑制剤に関連する。
下記の例は、非限定的な意味において、本発明において用いた式（Ｉ）の化合物のメラニン抑制作用を説明する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
実施例１
下記式（Ｉａ）の１−アミノエチルホスフイン酸のメラニン抑制活性をインビトロで試験した。
【００４３】
【化７】
0003820319.tif 000006
参照として0.３×１０-3モル／ｌ濃度のアスコルビン酸溶液を用いた。
【００４４】
Ｌ−ドパ溶液２ml、チロシナーゼの1.２５ml（２５００単位／ml）および１×１０-3モル／ｌに希釈した化合物（Ｉａ）の２mlを共に混合し、この混合物にリン酸塩緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4 0.１モル／ｌ＋Ｎａ2ＨＰＯ4 0.１モル／ｌ、ｐＨ＝6.８）の２０mlを加えた。混合物を４時間、３７℃で攪拌し、次いで光を遮蔽しながら、室温で１夜冷却した。
【００４５】
濃塩酸１mlを加え、混合物を４０００rpm で５分間遠心分離した。得られたペレットを１mlの蒸留水で洗浄し、次いで第２回の遠心分離を行った。６Ｎ濃塩酸中でペレットと共に４８時間還流した。乾燥したペレットを１０mlのトルエン中に溶解し、超音波に２分間さらし、３７℃に２時間置き、次いで再び超音波に５分間さらした。光学密度を４００nmで測定した。
１−アミノエチルホスフイン酸によるメラニンの抑制百分率は４６％である。
実施例２
下記式（Ｉｂ）で示した１−アミノ−３−メチルブチルホスフィン酸のメラニン抑制活性を実施例１の操作用を用いてインビトロで試験した。
【００４６】
【化８】
0003820319.tif 000007
【００４７】
１−アミノ−３−メチルブチルホスフイン酸によるメラニン抑制の百分率は４４％である。
実施例３
１−アミノエチルホスフィン酸（Ｉａ）のメラニン抑制活性をＳ９１黒色腫細胞培養物について検討した。
【００４８】
検討のモデルはギルシュレスト〔Gilchrest (1987)〕によって完成されている。培養した細胞をクロードマン・メラノム（Cloudman melanom) から購入した。
通常のメラニン形成細胞のように、上記の培養細胞は紫外線刺激に対してメラニン産生の増加をもたらす。
メラニン産生評価は、メラニン含有量およびこの代謝に含まれる酵素：チロシナーゼおよびドパトートメラーゼの活性によって行った。
【００４９】
Ｓ９１細胞を皿あたり２×１０-5細胞の密度でＰ６０皿に植付け、ドベルッコ（Dubelcco) の修正したイーグル（Eagle)培地中に保持し、１０％の子牛血清を供給した。細胞が約５０％の交会に達したとき、２８５±５nmで１０mJ／cm2 の紫外線照射にさらした。照射の間に、毒性誘導体の形成を除くために培地を食塩リン酸塩溶液（ＰＢＳ）に置換した。照射の直後に、ＰＢＳを活性化剤を含む、または含まない新鮮な子牛の血清で培地を置換した。１６時間の培養の後に、培地を活性化剤を含む、または含まない通常の培地で置換した。
【００５０】
結果の評価は、照射後２４時間または４８時間後に行った。照射しなかったコントロール培養物を同様の操作にかけた。しかし試料の照射中は、コントロールを暗所に保持した。
【００５１】
メラニン含有量を下記のように決定した。すなわち、メラニン形成細胞にトリプシンを作用させ、ＰＢＳで２回洗浄し、0.８mlの１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、１０〜１５分間、６０〜８０℃に加熱しながら激しく攪拌して渦流を形成させた。４７５nmにおける吸収にもとづいてメラニン濃度を決定した。
参照のコージ酸を3.３×１０-3モル／ｌの濃度で用いた。かかる濃度ではメラニン含有量を４5.２％減少した。
化合物（Ｉａ）は参照よりもはるかに低濃度の0.５×１０-3モル／ｌの濃度で細胞中におけるメラニン率を４7.２％減少した。
【００５２】
実施例４：水中への微細分散油、界面活性剤を含まず。
水素化ポリイソブテン                            １０．７５ｇ
鉱    油                                          ３．００ｇ
ヘプタン酸ステアリル                              ７．２５ｇ
ナトリウム・メチルパラヒドロキシベンゾエート      ０．２０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                    ０．１０ｇ
１−アミノ−エチルホスフイン酸                    １．００ｇ
アリスチン                                        ０．２０ｇ
カルボマー                                        ０．５０ｇ
水                                              ７９．００ｇ
【００５３】
実施例５：ゲル
カルボマー                                        ０．７０ｇ
ナトリウム・メチルパラヒドロキシベンゾエート      ０．２０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                    ０．１０ｇ
１−アミノ−エチルホスフイン酸                    ２．００ｇ
桑の実抽出物                                      ３．００ｇ
水                                              ９４．００ｇ
【００５４】
実施例６：クリーム
ポリアクリルアミド
Ｃ13〜14  イソパラフイン                          ２．００ｇ
ローレス（Laureth)７
イミダゾリジニル尿素                              ０．３０ｇ
ナトリウム・メチルパラヒドロキシベンゾエート      ０．１０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                    ０．０５ｇ
１−アミノ−エチルホスフィン酸                    ３．００ｇ
ステアリン酸グリセリル
ステアレス（steareth)-25                        １０．００ｇ
セテス（ceteth)-20
ステアリックアルコール
オクタン酸ステアリル                            １０．００ｇ
マカダミア油                                    １０．００ｇ
ジメチコーン                                      ０．２ｇ
ジメチコーン・コポリオール                        ０．３ｇ
グリセリン                                        ３．００ｇ
水                                              全体を100gとするのに  十分な量