(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する化合物（その全ての異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）：
【化１】
0003748894.tif 000176
ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、Ｎであり、そして他方は、Ｎ、CH、またはC-アルキルであり；
Ｘは、-O-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20CO-または-CH(OH)-、
であり；
Ｒは、
【化２】
0003748894.tif 000177
水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルおよびカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロアルキル、ベンジル、独立して選択された３つまでのR3基で置換されたベンジル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり；
R1およびR21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、-OH、（但し、R1およびR21は、両方が-OHではなく、かつＹはＮではない）、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；さらに、R1およびR21は一緒になって基=O、=CH2を形成し得；
さらに、R1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって基
【化３】
0003748894.tif 000178
を形成し得るか、あるいはR1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含む飽和へテロ環式環を形成し得、該炭素原子の１つ以上はアルキル、ならびに独立してＳ、ＯおよびN-R20から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され得；
R2は、
【化４】
0003748894.tif 000179
であり；
R3、R4、R22、R24、およびR25は、独立して、アルキル、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-CON(R20)2、-NHCO-アルキル、フェニル、またはヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
R20は、Ｈ、アリールまたはアルキルであり；
R27およびR28は、独立して、Ｈ、およびアルキルからなる群から選択され；
R29は、Ｈ、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたは-SO2-NH-R20であり；
R30は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
R31およびR32は、R30と同じであり；
R33は、アリールまたはヘテロアリールであり、但し、R33がヘテロアリールである場合、CO-R33結合はR33基中の炭素原子へのものであり；
R34は、アルキルであり、そしてさらに、R1およびR21が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子ならびに独立してＳ、Ｏ、およびN-R20から選択される２つの基を含む飽和へテロ環式環を形成する場合、R34はまたＨであり得；そして
R39およびR40は、独立して、=Oおよび(H,H)からなる群から選択される。
【請求項２】
以下に示される
【化６】
0003748894.tif 000180
の化合物番号からなる群から選択される化合物：
【化７】
0003748894.tif 000181
【化８】
0003748894.tif 000182
【化９】
0003748894.tif 000183
【化１０】
0003748894.tif 000184
【化１１】
0003748894.tif 000185
【化１２】
0003748894.tif 000186
【化１３】
0003748894.tif 000187
【化１４】
0003748894.tif 000188
【化１５】
0003748894.tif 000189
【化１６】
0003748894.tif 000190
【化１７】
0003748894.tif 000191
【化１８】
0003748894.tif 000192
【化１９】
0003748894.tif 000193
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、認知障害の処置において有用であるジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの使用に関する。
アルツハイマー病および他の認知障害は、最近多くの注目を集めてきたが、これらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。Melchiorreら（J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にＭ１ムスカリン様レセプターに関して、認知障害に対する活性を有するはずである。Baumgoldら（Eur.J.of Pharmacol.、251、(1994)315-317）は、高度に選択的なｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして、3-α-クロロインペリアリン（3-α-chloroimperialine）を開示する。
本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのｍ２選択性よりもさらに高いｍ２選択性を有する、ジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジンのクラスの発見に基づく。Logemannら（Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、286-296）は、特定のジ-N-置換ピペラジンを記載するが、これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Logemannらの化合物は、認知障害に対する活性を有することを開示されていない。
発明の要旨
本発明は、以下の構造式Ｉに従う化合物（その全ての異性体、ならびに薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）に関する：
0003748894.tif 000002
ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、Ｎであり、そして他方は、Ｎ、CH、またはC-アルキルであり；
Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、−C(SR5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20SO2-、-SO2-NR20-、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、
0003748894.tif 000003
であり；
Ｒは、
0003748894.tif 000004
0003748894.tif 000005
0003748894.tif 000006
水素、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アルキルおよびカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択された３つまでのR3基で置換されたベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2-C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得；さらに、ＸがＮでない場合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに、ＲおよびＸは結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここでｒは１〜４の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてｒが１の場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいはｒが２〜４の場合、各NOAAは、独立して選択された天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーのペプチドであり；
R1およびR21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、
0003748894.tif 000007
Ｈ、-OH、（但し、R1およびR21は、両方が-OHではなく、そしてＹはＮではない）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；さらに、R1およびR21は一緒になって基=CH2、=N-OR5、=N-CN、=N-N(R5)2、=CH-アルキル、アルキレン、
0003748894.tif 000008
または=C(ハロ)2を形成し得；
さらに、R1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって基
0003748894.tif 000009
を形成し得るか、あるいはR1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含む飽和ヘテロ環式環を形成し得、該炭素原子の１つ以上はアルキル、ならびに独立してＳ、ＯおよびN-R20から選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換され得；
R2は、
0003748894.tif 000010
であり；
R3、R4、R22、R24、およびR25は、独立して、アルキル、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH-アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-COOH、-CON(R20)2、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され；
各R5およびR6は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、但し、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のR5基がＨであり得ず、そしてさらに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘ中の２つのR5基は結合して-(CR202)p-を形成し得、ここでｐは２〜４の整数であり；
R7は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールおよび本明細書中で定義した通りのR3およびR4で置換されたアリールからなる群から選択され；
各R8は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキルまたはアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、２つのR8基が結合してアルキレン基を形成し得；
R9は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアシルであり；
R20は、Ｈ、アリールまたはアルキルであり；
R27およびR28は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル(imidazolyalkyl)、およびインドリルアルキル(indolyalkyl)からなる群から選択されるか；あるいはR27およびR28は結合してアルキレン基を形成し得；
R29は、Ｈ、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたは-SO2-NH-R20であり；
R30は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-COOR20、-CON(R20)2またはシアノであり；
R31およびR32は、R30と同じであり、さらに、２つのR30、R31およびR32基は、基-(CH2)r-（ここでｒは１〜６である）を形成し得、さらに、R31およびR32はまた、ヒドロキシ、−N(R20)2、-O-アシル、-N(R20)アシル、-OCOOR20、または-OCON(R20)2であり得；
R33は、アリールまたはヘテロアリールであり、但し、R33がヘテロアリールである場合、CO-R33結合はR33基中の炭素原子へのものであり；
R34は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてさらに、R1およびR21が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子ならびに独立してＳ、Ｏ、およびN-R20から選択される２つの基を含む飽和ヘテロ環式環を形成する場合、R34はまたＨであり得；
R35は、-CH2-、-NR20-または-O-であり；
R36は、-NH2-、アルキルまたはアルコキシであり；
R37は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
R38は、-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(アルキル)、または
0003748894.tif 000011
であり、ここでq1およびq2は、独立して、１〜５であり、但し、q1とq2との合計は２〜５であり；そして
R39およびR40は、独立して、=Oおよび(H,H)からなる群から選択される。
好ましい化合物群において、ＹおよびＺはＮである。
別の好ましい化合物群において、ＹはCHであり、ＺはＮである。
別の好ましい化合物群において、Ｒは
0003748894.tif 000012
であり、そしてＸは、Ｏ、SO、SO2、CH2、CH(アルキル)、C(アルキル)2、-CH(OH)-、または-N(R20)COである。
別の好ましい化合物群において、R3およびR4はＨであり、そしてR1がシクロアルキル、またはアルキルであり、R21がＨであるか、あるいはR1およびR21が一緒になって=Oを形成するかのいずれかである。
別の好ましい化合物群において、Ｒは
0003748894.tif 000013
であり、そしてＸは、Ｏ、SO、SO2、CH2、CH(アルキル)、C(アルキル)2、または-N(R20)COであり；R3およびR4はＨであり、そしてR1がシクロアルキルまたはアルキルであり、R21がＨであるか、あるいはR1およびR21が一緒になって=Oまたは
0003748894.tif 000014
を形成するかのいずれかである。
別の好ましい化合物群において、R27およびR28の少なくとも１つはアルキルである。
別の好ましい化合物群において、R27またはR28のうちの１つはメチルであり、他方は水素である。
別の好ましい化合物群において、Ｒは
0003748894.tif 000015
である。
別の好ましい化合物群において、ＸはSO2、CH2、または-N(CH3)-CO-である。
別の好ましい化合物群において、R2は以下の式を有し：
0003748894.tif 000016
そしてR30はＨまたはCH3であり；R31およびR32はＨであり；そしてR33はオルト置換アリールまたはヘテロアリール、好ましくは
0003748894.tif 000017
である。
別の好ましい化合物群において、R2は以下の式を有し：
0003748894.tif 000018
R34はメチルであり、そしてR31およびR32はＨである。
本発明の好ましい特定の化合物は、以下に化合物番号として挙げられる；
0003748894.tif 000019
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構造式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認知障害および神経退化疾患の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する薬学的組成物の製造のための方法を包含する。
本発明の別の局面は、認知疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、認知疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと式Ｉの化合物との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認知障害を処置するためのキットであって、１つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物を含み、そして第２の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、そしてそれらの合わせた量は有効量である。
詳細な説明
別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
アルキルは、１個〜20個の炭素原子、より好ましくは１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す。
アルケニルは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有し、２個〜15個の炭素原子、より好ましくは２個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
アルキニルは、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、２個〜10個の炭素原子、より好ましくは２個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
シクロアルキルは、３個〜12個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を表す。
シクロアルケニルは、５個〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環式環を表す。
ビシクロアルキルは、５個〜12個の炭素原子を有する、架橋された飽和炭素環式環を表す。
アシルは、式アルキル-CO-、アリール-CO-、アラルキル-CO-、シクロアルキル-CO-、アルキルシクロアルキル-CO-、およびヘテロアリール-CO-を有するカルボン酸のラジカルを表す。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
アリールは、必要に応じて１〜５のR3基で置換されたフェニルまたはナフチルを表す。
ヘテロアリールは、５または６原子の環式基、または９または10原子の二環式基を表し、これらの原子の少なくとも１つは炭素であり、そして十分な数のπ電子を有して芳香族特性を提供する炭素環式環に割り込む少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を有する。炭素原子は、必要に応じてR3基により置換され得る。窒素原子は、必要に応じて-R20または-COR20基で置換され得る。好ましいヘテロ芳香族基は、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、およびインドリルである。
ポリハロは、用語「ポリハロ」により改変された基への、少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。
ヒドロキシアミジノは、次式を有する基を表す：
0003748894.tif 000020
アザビシクロは、４個〜８個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含む、架橋された飽和環を表す。
スルホニルは、式-SO2-の基を表す。
スルフィニルは、式-SO-の基を表す。
アルキレンは、-(CH2)q-の式を有する基を表し、ここで、ｑは１〜20の整数である。
天然に存在するアミノ酸（NOAA）は、アラニン（ala）、アルギニン（arg）、アスパラギン（asn）、アスパラギン酸（asp）、システイン（cys）、グルタミン（gln）、グルタミン酸（glu）、グリシン（gly）、ヒスチジン（histadine）（his）、イソロイシン（ile）、ロイシン（leu）、リジン（lys）、メチオニン（met）、フェニルアラニン（phe）、プロリン（pro）、セリン（ser）、トレオニン（thr）、トリプトファン（trp）、チロシン（tyr）およびバリン（val）からなる群から選択される酸を意味する。
窒素保護基（Prot）は、天然に存在するアミノ酸（またはそのエナンチオマー）上の窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボベンジルオキシ（CBZ）、CH3OCO(CH2)9CO、およびt-ブトキシカルボニル(BOC)である。当然のことながら、任意の機能し得る窒素保護基が包含される。
変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、Ｘが-C(OR5)2-である場合のＲ5）、２回以上現れる変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、その変数に対する定義から選択され得る。
本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ21が同一ではない場合、Ｒ1が結合している不斉炭素に基づく、少なくとも２つの立体配置で存在し得る。ＸがSOまたはC(OR5)2である場合（２つのＲ5基が同一でない場合）、あるいはR27またはR28が水素でない場合、さらなる立体異性が存在する。あるいは、式Ｉについて、多数の他の立体異性の可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナトリウムの希薄水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩基の形態と等価である。
式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって生成され得る：
方法の一般的説明：
R2が以下の式を有する化合物はスキーム１に示すように作製され得る：
0003748894.tif 000021
0003748894.tif 000022
中間体IIIは、適切に活性化されたカルボン酸誘導体R33CO-X（ここでＸはハロゲンまたはOCOCH3のような脱離基である）で処理される。あるいは、化合物IIIとR33COOHとの混合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）および溶媒（例えば、DMF）の存在下で、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド（例えば、N-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリドまたはジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理され、Ｉを与え得る。あるいは、中間体IIIcは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、基R29-X（ここでＸおよびR29は前記で定義した通りである（R29はＨでないことを除く））で処理される。
中間体IIIは、種々の方法により作製され得る。ＸがCH2またはCOである場合、IIIはスキーム２に示すように作製され得る：
0003748894.tif 000023
アリールハライドIVは、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウム）で処理され、続いてRCON(CH3)OCH3と反応させて化合物IIIaを得る。これは、上記に示すように、脱保護され、そしてＩに変換され得る。さらに、IIIaは、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）でアルコールVに還元され得る。化合物Vはまた、前述のようにIVをアルキルリチウムで処理し、続いてRCHOと反応させることにより作製され得る。化合物Vは、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、Vを還元剤（例えば、トリエチルシラン）で処理することにより化合物IIIbに変換される。
式Ia、Ib、およびIcの化合物は、スキーム３に示す関連手順により調製され得る：
0003748894.tif 000024
中間体IIIaは、スキーム２に示すように調製され、脱保護され、次いでスキーム１の方法を用いてIaに変換される。次いで、これは、スキーム２の方法を用いてIbおよびIcに変換され得る。
本発明の他の化合物は、スキーム２〜３に記載の方法と類似の方法により調製され得、ここでIVから誘導されるアリールリチウム試薬は、種々の求電子剤と反応させる。例えば、ＸがNHCOまたはN(アルキル)COである化合物は、スキーム４に示すように調製され得る：
0003748894.tif 000025
中間体IVは、前述のようにアルキルリチウムと反応させられ、続いてイソシアネートRNCOが添加される。中間体は、脱保護され、そしてスキーム１に記載のようにタイプ1dの化合物に変換される。タイプ1dの化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、ヨウ化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）と反応させることにより、化合物1eに変換される。
中間体IVは、以下の手順のうちの１つにより調製され得る：
0003748894.tif 000026
ベンジルアミンＶは、そのトリフルオロアセトアミドとして保護され、ハロゲン化剤（例えば、臭素、ジブロモジメチルヒダントイン、またはビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン）で処理され、そして水性塩基で脱保護され、VIを与える。これは、２位で脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）を含むカルボン酸エステル誘導体で処理され、続いてクロロアセチルクロリドで処理され、VIIを与える。VIIをアンモニアで処理し、続いてNaBH4/BF3エーテラートで還元することにより、VIIIが生じる。VIIIを、好ましくはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド）の存在下でN-BOC 4-ピペリジノン誘導体で処理し、続いて還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、IVaが生じる。
0003748894.tif 000027
ピペリジン4-カルボン酸誘導体IXは、無水トリフルオロ酢酸を用いて窒素上で保護され、そしてチオニルクロリドを用いて対応する酸クロリドXIに変換される。中間体XIは、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下でアリールハライドと反応させられ、XIIを与える。XIIのカルボニル基は、強酸（例えば、トルエンスルホン酸）の存在下でエチレングリコールで処理することにより保護される。窒素は、水性アルコール塩基を用いて脱保護され、そして得られる化合物は、スキーム５に記載のようにN-BOC 4-ピペリジノン誘導体で処理され、IVbを与える。
式If（ここでR30はＨではない）およびIIの化合物は、スキーム７に示すように調製される：
0003748894.tif 000028
中間体XIIIは、好ましくはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド）の存在下でN-BOC 4-ピペリジノン誘導体で処理され、続いてジエチルアルミニウムシアニドで処理され、XIVを与える。これは、グリニャール試薬R34MgClで処理され、続いて水性酸で加水分解され、IIIcを与える。化合物IIIcは、スキーム１に示す方法を用いて、タイプIfおよびIIの化合物に変換され得る。
上記方法に加えて、式Igの化合物（ここでAはO、SまたはN-R2Oである）は、スキーム８に記載のように調製され得る。
0003748894.tif 000029
化合物HA-(CH2)2-5-AHにおいて、各Aは、独立して、O、S、またはN-R20であり、そして各CH2基は、必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換され得る。化合物HA-(CH2)2-5-AHの例は、
0003748894.tif 000030
を含む。
化合物XV（ここでR"はR30またはR34のいずれかである）は、スキーム７および10に記載のように調製される。これは、必要に応じて酸触媒および脱水剤の存在下でHA-(CH2)2-5-AHで処理される。AがOである場合、酸触媒は、好ましくは有機プロトン性酸（例えば、トルエンスルホン酸）であり、そして脱水剤は、トリエチルオルトホルメートである。AがSである場合、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）は、酸触媒と脱水剤との両方として作用する。得られる生成物XVIは、強塩基（例えば、水酸化カリウム）で加水分解され、XVIIを与える。これは、スキーム１に記載の方法によりIeに変換される。
ＸがS、SO、またはSO2である場合、中間体IIIは、以下のスキームに示すように調製される：
0003748894.tif 000031
0003748894.tif 000032
必要であるかまたは所望される場合、１つ以上の下記の工程が、上記の反応に続いて行われ得る；（ａ）このように生成した化合物から、任意の保護基を除去する工程；（ｂ）このように生成した化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステルおよび/または溶媒和物に変換する工程；（ｃ）このように生成した式Ｉの化合物を、他の式Ｉの化合物に変換する工程；および（ｄ）式Ｉの化合物を単離する工程（式Ｉの立体異性体を分離する工程を含む）。
前述の一連の反応に基づき、当業者は、任意の式Ｉの化合物を生成するのに必要な出発物質を選択し得る。
上記のプロセスでは、反応の間に特定の基を保護することはしばしば望ましくかつ/または必要である。当業者に良く知られている従来の保護基が機能し得る。反応（単数または複数）の後、保護基は標準的な手順で除去され得る。
式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および/またはｍ４ムスカリン様アンタゴナイズ活性を示す。これはアルツハイマー病および老人性痴呆のような認知障害を処置するための薬学的活性と関連している。
式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すことが明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。
ムスカリン様結合活性
目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４ムスカリン様レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そして続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）（緩衝液Ｂ）50体積中のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg湿潤組織/mlの最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセイに使用するまで、-80℃で保存した。
クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、3H-キヌクリジニルベンジレート（QNB）（Watsonら、1986）を用いて行った。簡潔に述べると、膜（ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８、20、および14μｇ）を3H-QNB（最終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そして25℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた。非特異的結合を、アトロピン1μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置を使用して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキュベーションを終結させ、そしてフィルターを10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーションカウンター（50％の効率）で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュータプログラム（McPherson、1985）を用いて、IC50値（すなわち、結合を50％阻害するのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。次いで、親和性値（Ki）を、以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定した；
0003748894.tif 000033
従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。
ｍ２レセプターを結合する化合物について選択性の程度を決定するために、ｍ１レセプターに対するKi値を、ｍ２レセプターに対するKi値で割った。より高い比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。
試験の結果
0003748894.tif 000034
化合物の表に現れる化合物について、ムスカリン様アンタゴニスト活性の以下の範囲が観察された：
ｍ２：0.01nM〜106nM
ｍ１：0.24nM〜1900nM
ｍ４：0.02nM〜705nM
式Ｉの化合物、ACh放出を増進し得る化合物、およびACh'aseインヒビターから薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得る。
液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を提供するために使用される。
本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定されない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように、マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（subdivide）される。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよび粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任意のものであってもよい。
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能および意図される処置に従い、１mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。これは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。
投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手段によって投与され得る。式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物をアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて使用して認知障害を処置する場合、これら２つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与（co-administer）され得るか、あるいは式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物を投与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の経口または非経口投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得る。
本明細書中に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は当業者に明白であり得る。
以下の実施例では、中間体の数字は、標準タイプであり、括弧で囲んである(例えば、(5))。生成物化合物は、太字であって、下線を引いている(例えば、5)。
0003748894.tif 000035
この臭化物(15.5ｇ、0.07mol)のエーテル(650ml)溶液を、ドライアイスアセトン浴中で冷却し、そこで、t-BuLi(100ml、1.7M)を滴下した。３時間撹拌した後、イオウ粉末(4.9ｇ、0.15mol)を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。その温度を室温まで温め、撹拌を16時間継続した。水でクエンチした後、エーテル(Et2O)を添加し、その有機相を、５％HCl、水、10％Na2CO3、次いで、ブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、そして５％酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン(Rf＝0.7/CH2Cl2：ヘキサン１：１)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形分33ｇを集めた。
この試料をTHF(50mL)に溶解し、そして氷水浴中で冷却し、そこで、それを、LAH(0.91ｇ、0.02mol)およびTHF(20mL)の混合物に添加した。撹拌を10分間継続し、次いで、室温まで暖め、そして１時間撹拌した。この反応系をEtOAcで希釈し、そして水でクエンチした。10％HClを添加し、その有機相を分離し、水およびブラインで洗浄した。真空下での濃縮および乾燥後、黄色のオイル6.6ｇを集めた。
0003748894.tif 000036
このチオール(19ｇ、124mmol)をDMF(180ml)に溶解し、そして氷浴中で冷却し、そこで、NaH(4.9ｇ、オイル中60％)を、少しずつ添加した。撹拌を１時間継続し、次いで、室温まで暖め、そしてさらに１時間撹拌した。4-フルオロアセトフェノン(18.7ｇ、136mmol)を滴下し、次いで、70℃で３時間撹拌した。この反応系をロータリーエバポレーター(rotovap)で濃縮し、EtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。この溶液をロータリーエバポレーターでエバポレートし、その残渣をシリカゲル(20％EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーを行い、淡黄色の固体24.5ｇ(73％)を集めた。
0003748894.tif 000037
このアルコール(10.1ｇ、40mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリメチルボロキシン(3.3ｇ、27mmol)をゆっくりと添加した。４時間後、蒸留(油浴温度＝140〜150℃)により、揮発性物質を除去した。室温までの冷却に続いて、トルエン(50mL)を添加し、蒸留(再び繰り返す)により、揮発性物質を除去した。その残渣を高真空下に置き、そのフラスコを150℃まで加熱した。真空下で一晩乾燥した後、この灰白色の固体をTHF(100ml)に溶解し、そしてさらに精製することなく、使用した。
0003748894.tif 000038
このケトン(36ｇ、133mmol)をTHF(200ml)に溶解し、続いて、触媒(THF(80ml)中で8.8ｇ)を添加した。BH3(CH3)2S(42ml、THF中で２mol/L)を滴下し、そしてこの反応系を30分間撹拌した。CH3OH(200ml)を添加し、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣をEtOAcに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、40.3ｇのピンク色のオイルを得た。
0003748894.tif 000039
この硫化物(40.3ｇ、147mmol)のCH2Cl2(600ml)溶液を氷水浴中で冷却し、そこで、MCPBA(79.7ｇ、70％)を少しずつ添加した。１時間撹拌した後、この温度を室温まで暖め、そして４時間撹拌した。CH2Cl2で希釈した後、この反応系を10％Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色の固体42.5ｇを集めた。
0003748894.tif 000040
このアルコール(21.4ｇ、70mmol)およびトリエチルアミン(Et3N)(19.5ml)のCH2Cl2(250ml)溶液を氷水浴中で冷却し、そこで、メタンスルホニルクロリド(6.5ml)を滴下した。１時間後、この反応系をCH2Cl2で希釈し、そして２％HCl、水、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過および濃縮により、オイル27ｇを得、これを、さらに精製することなく使用した。
0003748894.tif 000041
メシレート(アルコール21.4ｇから調製)、ピペラジン(18ｇ、0.07mol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(11.8ｇ、0.084mol)の混合物を、還流状態にて、CH3CN(200ml)中で、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、CH3CNをロータリーエバポレーターで除去し、そしてEtOAcで置き換えた。この溶液を、10％Na2CO3および水で洗浄した。濃縮後、その残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:3)を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ガム状物21.9ｇ(60％)を集めた。
0003748894.tif 000042
このCBZアミン(10.3ｇ、19.6mmol)、水100ml、CH3OH(100ml)および濃HCl(100ml)の混合物を、100℃で、５時間、油浴中で加熱した。この混合物を氷浴中で冷却し、そしてpH＝９になるまで、50％NaOHを添加した。EtOAcを添加し、続いて、水で分離し、そして水で洗浄した。この有機溶液を濃縮し、その残渣を、シリカゲル(CH2Cl2：CH3OH＝50：１、NH4OH飽和溶液)上でクロマトグラフィーにかけた。この生成物を集めた(重質油として86％)。
0003748894.tif 000043
このアミン（1.0ｇ、2.5mmol）、N-BOCピペリジノン(0.5ｇ、2.5mmol)およびHOAc(0.15ml)を、CH2Cl2(20ml)に溶解した。NaBH(OAc)3(0.55ｇ、3.8mmol)を、数個の部分に分けて添加し、この溶液を一晩撹拌した。CH2Cl2を添加し、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、EtOAcを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色のガム状物(0.96ｇ)を、65％収率で得た。
0003748894.tif 000044
このN-BOC化合物(0.87ｇ、1.5mmol)をEtOAc(20ml)に溶解し、そして撹拌しながら、６N HCl(3.5ml)を添加した。２時間後、CH2Cl2を添加し、そしてこの溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過後、この溶液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色粉末(0.6ｇ、85％)を得た。
0003748894.tif 000045
中間体(1)(0.025ｇ)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.01ｇ)、安息香酸(0.0125ｇ)、Et3N(0.01mL)およびN-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.025ｇ)のDMF(0.3ml)溶液を、室温で、20時間撹拌する。EtOAcで希釈し、水およびNaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして小プラグのシリカゲルで濾過し、EtOAcで洗浄する。エバポレートし、表題化合物の遊離塩基形態を得る。これをCH2Cl2(0.2mL)に溶解し、そしてEt2O(1.5mL)中のジオキサン(４M；0.1mL)のHCl溶液に添加する。５分間撹拌し、遠心分離し、懸濁により洗浄し、そしてEt2Oを用いて３回遠心分離し、そしてN2流中にて室温で乾燥し、次いで、高真空で乾燥して、この二塩酸塩を得る。Mp：215〜225℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝574。
0003748894.tif 000046
実施例１から得た中間体(1)(0.05ｇ)、CH2Cl2(1.5ml)、o-トルオイルクロリド(0.1ml)および１N NaOH水溶液(２ml)の混合物を、20時間撹拌する。その有機相を分離し、乾燥し、そしてエバポレートする。５％CH3OH-CH2Cl2で溶出する分取用tlcにより精製する。その主要なバンドを50％CH3OH-CH2Cl2で抽出し、そしてエバポレートする。この塩酸塩(収量＝0.065ｇ)を、前述の調製で記述した同じ様式で沈殿させ、洗浄し、そして乾燥する。Mp：182〜190℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝588。
0003748894.tif 000047
この合成は、実施例10および11で示すように生成した中間体(3a)または(3b)のいずれかを用いて、行うことができる。(3b)(1.86ｇ)の無水THF(30ml)溶液に、−70℃で、N2下にて、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M；1.6ml)を添加し、10分間撹拌し、そしてN-ピペロノイル-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(0.83ｇ)のTHF(１ml)溶液を添加する。冷却することなく、２時間撹拌し、EtOAcを添加し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートする。EtOAc-CH2Cl2を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、濃厚なオイル(1.21ｇ)として、主要成分の中間体(4)を得る。(4)(0.4ｇ)のEtOAc(24ml)および濃HCl(4.5ml)溶液を、室温で３時間撹拌する。EtOAcで希釈し、そして過剰の１N NaOH溶液で洗浄する。EtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥およびエバポレートし、このNH化合物を得る。これをCH2Cl2(10ml)に溶解し、そしてH2O(10ml)中のo-トルオイルクロリド(0.15ｇ)およびNaOH(0.8ｇ)と共に、室温で20時間撹拌する。CH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートし、そして４％CH3OH-CH2Cl2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。その純粋画分をエバポレートし、泡状物(0.33ｇ)として、この遊離の塩基を得る。この少量部分をCH2Cl2に溶解し、そして先の調製で記述のように、この塩酸塩を沈殿させる。M.p.：200〜210℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝554。
0003748894.tif 000048
実施例３の生成物(0.31ｇ)、エタノール(15ml)およびホウ化水素化ナトリウム(0.042ｇ)の溶液を、室温で３時間撹拌する。エバポレートし、水を添加し、EtOAcで抽出し、乾燥し、エバポレートし、そして10％CH3OH-CH2Cl2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、白色の泡状物として、生成物(0.28ｇ)(ジアステレオマーの混合物)を得る。Mp：85〜95℃；質量スペクトル：MH＋＝556。
0003748894.tif 000049
実施例４の生成物(0.1ｇ)のCH2Cl2(３ml)溶液を撹拌し、そしてトリエチルシラン(0.3mL)およびトリフルオロ酢酸(0.12mL)を添加する。室温で72時間撹拌する。過剰の１N NaOH溶液を添加し、EtOAcで抽出し、乾燥し、エバポレートし、そして５％CH3OH-CH2Cl2で溶出するシリカプレート上の分取用tlcにより、精製する。その主要なバンドを除去して抽出し、この溶離液をエバポレートし、そして通常の様式で、その塩酸塩に転化して、白色の粉末(0.08ｇ)を得る。Mp：210〜215℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝540。
0003748894.tif 000050
(3b)(実施例10)(1.38ｇ)の乾燥THF(20ml)溶液に、−70℃で、乾燥N2下にて、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M；1.7ml)を添加する。５分間撹拌し、そして3,4-メチレンジオキシフェニルイソシアネート(粗生成物、トルエン中の対応するアシルアジドを加熱することにより調製した)(0.68ｇ)のTHF(５ml)溶液を添加する。冷却することなく、30分間撹拌し、そしてEtOAc-aq.NaHCO3でワークアップ(work up)し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートする。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、この所望の化合物(５％CH3OH-CH2Cl2中でRf＝0.4)を単離し、そしてエバポレートし、淡褐色の泡状物(0.54ｇ)を得る。
先に記述の様式で、その小部分をHCl塩に転化する。Mp：240〜250℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝551。
遊離塩基(8)(0.5ｇ)、EtOAc(５mL)および濃HCl(３ml)の混合物を、室温で２時間撹拌する。過剰のaq.NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そしてエバポレートし、泡状物(0.35ｇ)とする。これの0.12ｇをCH2Cl2(４ml)に溶解し、そして１N-NaOH(５ml)およびo-トルオイルクロリド(0.05mL)と共に、室温で２時間撹拌する。その有機相を分離しそしてエバポレートし、そしてこの生成物を、５％CH3OH-CH2Cl2を用いたシリカ上の分取用tlcにより、単離する。通常の方法で、その小部分を塩酸塩に転化する。Mp：220〜230℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝569。
0003748894.tif 000051
実施例６の生成物(0.08ｇ)のDMF(１ml)溶液を撹拌し、そしてNaH(0.044ｇ)を添加し、次いで、10分後、CH3Iを添加し、そして30分間撹拌する。EtOAc-H2O中でワークアップし、乾燥し、エバポレートし、分取用tlcにより精製し、そして前述の調製のようにして、そのHCl塩に転化する。Mp：190〜200℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝583。
0003748894.tif 000052
0003748894.tif 000053
無水トリフルオロ酢酸(TFAA)300mlを、０℃で、イソニペコチン(isonipecotic)酸96ｇに添加した。この添加後、この反応混合物を、還流状態で４時間加熱した。真空下にて、過剰のTFAAを除去し、そしてこの反応混合物をEtOAc中に取り、そして水で洗浄し、そして濃縮して、このアミド160ｇを得た。このアミド50ｇをSOCl2(300ml)で処理し、そしてこの反応混合物を、還流状態で一晩加熱した。この時点の終了時に、真空下にて、過剰のSOCl2を除去して、この酸クロリド54ｇを得た。
上記酸クロリド10ｇのブロモベンゼン40ml溶液に、常温で、AlCl3(11ｇ)をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を、還流状態で４時間加熱した。次いで、それを冷却し、そして濃HClおよび氷の混合物に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、そして水、半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そして濃縮して、このケトン16.21ｇを得た。
このケトン16.21ｇを、エチレングリコール25mlおよびp-トルエンスルホン酸0.5ｇを含有するトルエン200mlに溶解した。この反応混合物を、それ以上、水が収集されなくなるまで、水の共沸除去をしつつ、還流状態で加熱した。この反応混合物を濃縮して、このケタール17.4ｇを得た。
この粗ケタール17.4ｇを、CH3OH(100ml)に溶解し、そしてこれに、水25mlおよびK2CO3(12ｇ)を添加し、そしてこの反応混合物を、常温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、そして濃縮して、(10)12.55ｇを得た。
(10)6.5ｇ、N-BOC-4-ピペリドン4.15ｇおよびTi(OiPr)4(10ml)の混合物を、常温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、CH3OH(40mL)に溶解したNaCNBH3(3.2ｇ)を添加した。次いで、この反応混合物を常温まで暖め、そして１時間撹拌し、EtOAc(100ml)で希釈し、そして水60ml/濃NH4OH(20ml)の混合物でクエンチした。この混合物を１時間撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。その水層を、EtOAc(３×100ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、溶出液として100％EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(11)6.8ｇ(66％)を得た。
(11)のTHF(25mL)撹拌溶液に、−78℃で、n-BuLi(1.7mL；ヘキサン中1.6M)を添加した。この混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで、THF(５ml)に溶解したピペロナール700mgを添加した。この混合物を常温に到達させ、そして２時間撹拌した。この混合物を水30mlでクエンチし、そしてEtOAc(３×50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、10％Et3N-エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(12)475mg(41.5％)のを得た。
(12)475mgおよびEt3SiH(１ml)のCH2Cl2(10ml)撹拌溶液に、TFA(３ml)を添加した。この混合物を常温で２時間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そして残渣をCH2Cl2(20ml)中に取り、10％NaOH(20ml)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(３×30ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、(13)および(14)の混合物を得、これを、精製することなく、使用した(350mg、90％)。
CH2Cl2(10ml)中の(13)および(14)の粗混合物350mgおよびEt3N(１ml)を、３時間、o-トルオイルクロリド0.5ml(1.2当量)で処理した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、４％Et3-Et2Oを用いるシリカゲル分取用TLCにより精製して、化合物83および84を得た。化合物83および84のHCl塩を、この遊離塩基をEtOAcに溶解し、そしてHCl-エーテル溶液を添加することにより、調製した。この溶媒をエバポレートした後、これらの塩を粉末として集めた。
化合物83(50mg、54％)(M＋H)+計算値：525.2753；実測値：525.2746
化合物84(190mg、50％)(M＋H)+計算値：569.3015；実測値：569.3022
0003748894.tif 000054
実施例１で記述のように調製したピペラジン(17)(1.1ｇ、2.8mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、続いて、N-BOCピペリジノン(0.85ｇ、4.25mmol)およびTi(OiPr)4(0.8ｇ、2.8mmol)を添加する。この混合物を、室温で一晩撹拌する。シアン化ジエチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液(６.５ml、5.6mmol)を注射器で添加し、そしてこの混合物を、さらに20時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、そして10％Na2CO3、水およびブラインで洗浄する。その有機相を真空下にて濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン１：１)によるクロマトグラフィーにかける。この生成物(18)を、無色のオイル(0.93ｇ、55％)として集める。
このシアノ中間体(18)(0.13ｇ、0.19mmol)をTHF(４ml)に溶解し、続いて、注射器により、CH3MgBr(0.64ml、3.0M、1.9mmol)を添加する。10分間撹拌した後、その温度を60℃まで上げ、そこで、撹拌を2.5時間継続する。室温まで冷却し、続いて、水(１ml)で、次いで、飽和NaHCO3(20ml)でクエンチする。10分後、EtOAc(50ml)を添加し、激しく撹拌し、そして分離する。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。濾過および真空下での濃縮により、粘稠なオイルを得、これを、シリカゲル分取用TLCプレート(100％EtOAc)上で精製する。この中間体(19)を収集する(収率60％)。
このN-BOCピペリジン(19)(0.27ｇ、0.4mmol)をEtOAc(10ml)に溶解し、そして激しく撹拌しながら、６N HCl溶液1.5mlを添加する。1.5時間後、そのpHが塩基性になるまで、飽和NaHCO3を添加する。CH2Cl2(25ml)を添加し、そして層は分離し、その水相をCH2Cl2で抽出する。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、濃厚なオイルとして、(20)0.22ｇ(95％)を集め、これを、真空下にて、固化する。
このアミン(20)(0.025ｇ、0.044mmol)をCH2Cl2(１ml)に溶解し、続いて、Et3N(11μl、0.08mmol)および2,6-ジフルオロ-ベンゾイルクロリド(0.014ｇ、0.08mmol)を添加する。室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3およびCH2Cl2を添加する。層を分離し、そしてその有機相をNa2SO4で乾燥する。この溶媒を除去し、そしてその残渣をEtOAcに溶解する。この溶液を分取用TLCプレート上に置き、そしてEtOAc(100％)で溶出する。透明なオイル(0.026ｇ、収率＝95％)として、化合物85を集める。これを、以下のようにして、その二塩酸塩に転化する：この遊離アミン(26mg)をEtOAc(１ml)に溶解し、そしてそのpHが２で持続するまで、HCl/Et2Oを添加しつつ撹拌する。この沈殿物を遠心分離管に移し、そして遠心分離機で回転させる。その上澄み液を除去し、そしてE2Oで置き換え(スパチュラでの穏やかな撹拌)、そして試料を再び遠心分離機で回転させる。このプロセスを３回繰り返す。この溶媒を除去した後、この固体をバイアルに移し、そこで、真空下にて乾燥する。白色固体15mgを集める(m.p.＝242〜245(分解))。
0003748894.tif 000055
工程１
CH2Cl2(500ml)中のTFAA(150ml、1.06mol)を０℃まで冷却した。(S)-α-メチルベンジルアミン(22)(100ｇ、0.83mol)のCH2Cl2(200ml)溶液を、30分にわたって、ゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を約２時間撹拌し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色の固体として、(23)189ｇ(約100％)を得た。
工程２
(23)(65.4ｇ、301mmol)のCH2Cl2(500ml)溶液に、室温で、ヨウ素(41ｇ、162mmol)を添加した。[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]-ベンゼン(75ｇ、174mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、穏やかな発熱が起こり(30℃)、次いで、暗所に一晩保持した。この混合物を、NaHCO3(50ｇ)、亜硫酸水素ナトリウム(10ｇ)および水(600ml)の撹拌混合物にゆっくりと添加し、CH2Cl2で洗浄した。この混合物を15分間撹拌し、濾過し、そしてその濾過ケークを、TLC(100％CH2Cl2、Rf＝0.75)により洗浄物中に生成物がないことが明らかとなるまで、CH2Cl2でよく洗浄した。（注意：初期固体は、CH2Cl2にある程度溶解するかなりの生成物を含有している）。この濾液を無水MgSO4で乾燥し、フラッシュシリカゲルの１"パッドで濾過し、２％Et2O/CH2Cl2で洗浄した。この濾液をエバポレートしスラリーとし、Et2O(約75ml)およびヘキサン(約700ml)を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。得られた固体を集め、ヘキサンでよく洗浄し、空気乾燥し、次いで、真空下にて乾燥し、白色の固体として、(24)63.05ｇ(61％)を得た。濾液をエバポレートしオイルおよび一部の結晶とし、ヘキサン(500ml)を添加し、室温で１時間撹拌し、さらに(24)4.6ｇ(４％)を集めた。
工程３
(24)(10ｇ、29.15mmol)を、CH3OH(150ml)および水(15ml)に溶解した。50％NaOH(30ｇ)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩(20時間)撹拌した。TLC(50％EtOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。殆どのCH3OHを、真空中にて除去し、その残渣を水およびCH2Cl2に溶解し、分液漏斗に移し、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を合わせ、無水Na2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色の固体として、(25)6.7ｇ(93％)を得た。
工程４
(S)乳酸エチル(26)(7.0ml、61.75mmol)のCH2Cl2(100ml)０℃溶液に、０℃で、無水トリフリック(triflic)酸(10.6ml、62.98mmol)を添加した。2,6-ルチジン(7.55ml、64.83ml)を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、0.5M HClおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、殆ど乾燥するまで濃縮し、CH2Cl2で溶出するシリカのプラグで濾過し、濃縮して、赤みがかったオイルとして、(27)10.8ｇ(70％)を得た。
工程５
CH2Cl2(90ml)、水(90ml)およびK2CO3(5.5ｇ、39.6mmol)の混合物に、(25)(6.7ｇ、27.11mmol)を添加した。エチル(S)乳酸トリフレート(27)(7.5ｇ、29.82mmol)を添加し、そしてこの混合物を一晩(20時間)撹拌した。TLC(50％EtOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。(濃)アンモニア(30ml)を添加し、15分間撹拌し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、(28)10.3ｇ(約110％)を得た。
工程６
(28)(9.37ｇ、27.11)のジクロロエタン(80ml)溶液に、ClCH2OCl(12ml、150mmol)を添加した。この混合物を２時間還流した。TLC(20％EtOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。この溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2、水(200ml)で希釈し、続いて、K2CO3(約15ｇ)を少しずつ添加した。この混合物をさらに15分間撹拌し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、(29)11.53ｇ(約110％)を得た。
工程７
(29)(27.11mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(120ml)に溶解した。濃アンモニア水(24ml)およびNaI(13ｇ)を添加した。CH3OH(10ml)を、このNaI中で、使用した。この混合物を週末(60時間、一晩で充分)にわたって撹拌した。TLC(50％EtOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。水(500ml)を添加し、この混合物を30分間撹拌し、そして得られた沈殿物を、真空濾過により、集めた。この沈殿物を水でよく洗浄し、そして真空下にて乾燥し、(30)8.2ｇ(84％)を得た。
工程８
ジメトキシエタン(250ml)中のNaBH4(8.66ｇ、228.9mmol)の混合物に、(30)(8.2ｇ、22.9mmol)を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート(16.9ml、137.3mmol)を添加し、そして得られた混合物を、窒素下にて３時間還流した。TLC(５％CH3OH/CH2Cl2)により、出発物質の消費が明らかとなった。この混合物を０℃まで冷却し、CH3OH(60ml)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を20分間撹拌した。濃HCl(10ml)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を１時間還流した。TLC(５％CH3OH/CH2Cl2)により、アミンに一致するより極性の高い生成物の生成が明らかとなった。この混合物を室温まで冷却し、そして殆ど乾燥するまで濃縮した。その残渣を、２N NaOHとCH2Cl2との間で分配し、分液漏斗に移し、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮し、オイルとして、(31)6.5ｇ(87％)を得た。
工程９
中間体(31)を、実施例８に記載された操作を用いて、3aに転化した。
0003748894.tif 000056
TFAA(0.4mol)の300ml冷CH2Cl2溶液を、CH2Cl2(100ml)中の(S)-α-メチルベンジルアミン0.3molで処理する。得られた混合物を、氷冷しつつ30分間、そして室温で1.5時間撹拌する。この溶液を、氷浴にて、再び冷却し、そしてCH3SO3H(80ml)を添加し、続いて、ジブロモジメチルヒダントイン45グラムを添加する。この混合物が均一になるまで、撹拌を継続し、次いで、この混合物を暗所で一晩放置する。NaHSO3(20ｇ)の氷水300ml溶液を添加する。その有機層を分離し、そして水で２回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。この溶液を、CH2Cl2(400ml)で溶出するフラッシュ等級シリカゲルの４"パッドで濾過し、そしてエバポレートし、固体とする。この固体をEt2O(200ml)に懸濁し、そしてヘキサン１lを添加する。30分間撹拌した後、これらの固体を集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥し、中間体(24b)35.7グラムを得る。この化合物を、図式９に記述の手順と同じ手順を用いて、(3b)に転化する。
0003748894.tif 000057
実施例14の中間体(7)について記述した方法(但し、N-tBOC-4-ピペリジノンに代えて、N-エトキシカルボニル-4-ピペリジノンを用いた)により調製した(32)(1.80ｇ、3.41mmol)のトルエン(34ml)撹拌溶液に、乾燥エチレングリコール(1.33ml、23.8mmol)、トリエチルオルトホルメート(1.70ml、10.2mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.97ｇ、5.12mmol)を添加した。この反応系を、窒素下にて、55℃で、一晩加熱した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、１N NaOHおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物(33)(2.40ｇ)を、さらに精製することなく、使用した。
この粗ケタール(33)(0.83ｇ、約1.45mmol)をエチレングリコール(44ml)に溶解し、その激しく撹拌した溶液に、粉砕KOH(2.90ｇ、51.6mmol)を添加した。この反応系を、100℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAcで希釈し、続いて、１N NaOHを添加した。その水性部分をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物を１N NaOHで数回洗浄した。この粗溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、(34)0.31ｇを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(34)(31.4mg、62.8μmol)のCH2Cl2(0.60ml)溶液に、n-プロピルスルホニルクロリド(20μL、178μmol)およびEt3N(30μL、215μmol)を添加した。この反応系を、窒素下にて、室温で、２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてPTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(35)(12.3mg、３段階で32％)を得た。LRMS(FAB)：(M＋H)＝606。
0003748894.tif 000058
実施例14の中間体(7)について記述した手順(但し、4-メルカプトメチレンジオキシベンゼンを4-メルカプトアニソールで置き換え、そしてN-tBOC-4-ピペリジノンをN-エトキシカルボニル-4-ピペリジノンで置き換えた)により調製した(36)(29.5mg、58.9μmol)のCH2Cl2(0.24ml)溶液に、エタンジチオール(7.4μL、88μmol)およびBF3・OEt2(11μL、88μmol)を添加した。この反応系を、窒素下にて、室温で、一晩撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、そして10％NaOHで洗浄した。この粗混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。PTLC(CH3OH/CH2Cl2 10/90)による精製により、37(17mg、収率50％)を得た。LRMS(FAB)：(M＋H)＝591。
0003748894.tif 000059
無水DMF(41ml)の撹拌溶液に、０〜10℃で、SO2Cl2(43ml)を添加し、続いて、メチレンジオキシ-ベンゼン61グラムをゆっくりと添加した。この添加が完了した後、この混合物を80℃で10分間加熱し、次いで、110℃で５〜10分間加熱した。反応混合物は、黒茶色に変わった。この混合物を40℃まで冷却し、そしてH2O(200ml)/粉砕氷200ｇ/CHCl3(300ml)からなる混合物に注いだ。２層を分離し、その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(1)を得、これを、ヘキサン100mlで粉末化した(60.6ｇ、53％)。
LAH(16ｇ)のTHF(500ml)撹拌懸濁液に、０℃で、THF(100ml)に溶解した(1)60.6ｇを滴下した。温度を室温まで到達させ、そして、この混合物を、この温度で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、０℃で、１N HClで注意深くクエンチし、pH＝１にし、１L EtOAcで希釈した。その有機相を水500mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを、精製することなく、次の工程で直接使用した(29ｇ、68％)。
DMF(20ml)に溶解した粗チオール(2)28ｇを、NaH(60％)８ｇのDMF(80ml)撹拌懸濁液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、DMF(150ml)に溶解したケトン(3)を一度に添加した。この混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物をCH2Cl2(400ml)で希釈し、次いで、水300mlでクエンチした。その有機相を水(200ml×３)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(4)を得、これを、溶出液としてEtOAc/ヘキサン/CH2Cl2＝1/4.5/4.5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した(35ｇ、53%)。
(4)６ｇのCH2Cl2(100ml)撹拌溶液に、TFA(10ml)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をCH2Cl2(100ml)中に取り、そしてCH2Cl2(60ml×３)で抽出した。合わせた有機相は塩化物であり、10％NaOH(50ml)でクエンチした。その水相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(5)を得、これを、精製することなく、使用した(4.6ｇ、100％)。
(5)3.4ｇ、N-BOC-4-ピペリドン(2.4ｇ)およびTi(OiPr)4(5.9ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。CH3OH(40ml)に溶解したNaCNBH3(1.6ｇ)を、０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、EtOAc(100ml)で希釈し、水60ml/NH4OH(20ml)の混合物でクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。その水相をEtOAc(100ml×３)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物(6)を、溶出液として100％EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した(3.8ｇ、73％)。
(6)1.32ｇのHOAc(15ml)溶液に、NaBO3・4H2O(1.41ｇ)を添加し、そしてこの混合物を室温で３日間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を10％NaOH(20ml)でクエンチし、次いで、EtOAc(50ml×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物(7)を、20％EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル分取用TLCにより、精製した(620mg、44％)。
CH2Cl2(15ml)およびTFA(５ml)中の(7)620mgを、室温で３時間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そして残渣を10％NaOHで処理し、次いで、EtOAcで抽出した。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(510mg、100％)を得た。得られた粗遊離アミン0.052mmolを、o-トルオイルクロリド1.2当量およびEt3N(1.3当量)とCH2Cl2(３ml)中で３時間反応させた。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、20％EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル分取用TLCにより精製した(18mg、50％)。(M＋H)+計算値：575.2216；実測値：575.2223。
43をEtOAcに溶解させ、そしてHCl-エーテル溶液を添加することにより、そのHCl塩を調製した。この溶媒をエバポレートした後、この塩を、粉末として集めた。
0003748894.tif 000060
実施例３からの化合物(4)(0.5ｇ)およびNaBH4(0.2ｇ)のエタノール(３ml)溶液を、室温で３時間撹拌する。水を添加し、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートする。CH2Cl2(５ml)中のこの残渣に、トリエチルシラン(３ml)およびTFA(３ml)を添加し、３時間還流し、エバポレートし、CH2Cl2および１N NaOH水溶液で分配し、乾燥し、そしてエバポレートし、濃厚なオイルとして、(11)を得、これを、引き続くアシル化実験において、そのまま使用した。
(11)(0.03ｇ)、CH2Cl2(２ml)および１N NaOH水溶液(２ml)の混合物を撹拌し、そして2,3-ジメチルベンゾイルクロリド(0.07ｇ)を添加する。室温で18時間撹拌し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そしてエバポレートする。その残渣をCH2Cl2：アセトン１：１に溶解し、そしてシリカゲルの小プラグで濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄する。エバポレートし、その残渣を小容量のCH2Cl2に溶解し、そして先の調製で記載のように、過剰のEt2O中のHClに添加することにより、その二塩酸塩を沈殿させる。Et2Oで洗浄し、そして乾燥し、灰白色の粉末として、生成物化合物82(0.036ｇ)を得る。Mp：207〜212℃(分解を伴う)；MS：MH＋＝554。
0003748894.tif 000061
実施例14で記載のように調製した(4)899mg(1.72mmol)の無水CH3OH(15ml)撹拌溶液に、NaBH4(130mg)を少しずつ添加する。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、10％NaOH溶液15mlでクエンチする。その水層をEtOAc(４×20ml)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、(8)859mg(95％)を得る。
粗生成物(8)850mgのCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、トリエチルシラン563mg(３当量)を添加し、続いて、TFA(２ml)を添加する。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮する。その残渣をCH2Cl2(15ml)および10％NaOH(15ml)中に取る。その水層をCH2Cl2(15ml×３)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(9)600mg(92％)を得る。
(9)600mgおよびEt3N(455mg)のCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、o-トルオイルクロリド464mgを添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を水20mlでクエンチし、EtOAc(20ml×３)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲル分取用TLC上での精製により、(10)555mg(70％)を得る。
(10)43mgおよびCH3SO3H(0.5M CH2Cl2)(0.5ml)のCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、０℃で、mCPBA(58mg、57〜86％)を添加する。この混合物を０℃で１時間撹拌し、そして10％NaHCO3(15ml)でクエンチする。その水層をEtOAc(15ml×３)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲル分取用TLC上での精製により、化合物94の遊離塩基36mg(80％)を得る。この遊離塩基をEtOAcに溶解し、そしてHCl-エーテル溶液を添加することにより、そのHCl塩を調製する。この溶媒をエバポレートした後、これらの塩を粉末として集める。(M＋H)+計算値：561.2423；実測値：561.2416。
上記操作において、適切な出発物質を用い、当該技術分野で周知の改良を行って、以下の表で例示した化合物を調製する：
0003748894.tif 000062
0003748894.tif 000063
0003748894.tif 000064
0003748894.tif 000065
0003748894.tif 000066
0003748894.tif 000067
0003748894.tif 000068
0003748894.tif 000069
0003748894.tif 000070
0003748894.tif 000071
0003748894.tif 000072
0003748894.tif 000073
0003748894.tif 000074
0003748894.tif 000075
0003748894.tif 000076
0003748894.tif 000077
0003748894.tif 000078
0003748894.tif 000079
0003748894.tif 000080
0003748894.tif 000081
0003748894.tif 000082
工程１：
0003748894.tif 000083
ピペリドン一水和物塩酸塩(27.5ｇ、0.18mol)、K2CO3(50ｇ)、CH2Cl2(350ml)、水250mlの混合物(氷水浴中で冷却した)に、o-トルオイルクロリド(26ｇ、0.17mol)のCH2Cl2(25ml)溶液を滴下した(１時間)。この混合物を室温まで暖め、そして一晩撹拌した。その有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：EtOAc(４：１)を用いるシリカカラム上で精製した。収率＝93％。
工程２：
0003748894.tif 000084
2-(R)-メチルピペラジン(6.1ｇ、61mmol)のCH2Cl2(250ml)溶液に、酢酸(3.6ml)、N-o-トルオイルピペリドン(13.3ｇ、61mmol)、およびNaBH(OAc)3(15.5ｇ、73mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2で希釈し、10％Na2CO3および水で洗浄した。その有機相の濃縮に続いて、シリカカラム(CH2Cl2：CH3OH＝20：１、NH3水で飽和した)上で精製した。収率＝50％。
工程３：
NaBH(OAc)3(0.042ｇ、0.2mmol)に、工程２の生成物(0.03ｇ、0.1mmol)、酢酸(0.006ml)および4-フェノキシ-ベンズアルデヒド(0.1mmol)の溶液を添加した。この混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2(10ml)で希釈し、10％Na2CO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。その有機相の濃縮に続いて、シリカカラム(EtOAc)上で精製した。この生成物を最小量のEtOAcに溶解し、続いて、無水HClを添加することにより、その塩酸塩を調製した。その沈殿物を遠心分離機で集め、そしてEt2O(3×)で洗浄し、続いて、真空下にて乾燥した。収率＝66％。M.p.217〜219℃(分解)。
0003748894.tif 000085
NaBH(OAc)3(0.026ｇ、0.12mmol)に、CH2Cl2(１ml)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.125ml、1M)、酢酸(0.004ml)および実施例９の中間体(20)(0.03ｇ、0.06mmol)の溶液を添加した。この混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2(10ml)で希釈し、10％Na2CO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。その有機相の濃縮に続いて、シリカカラム(EtOAc)上で精製した。実施例17で記述のようにして、その塩酸塩を調製した。収率＝67％。M.p.208〜209℃(分解)。
0003748894.tif 000086
化合物28(160mg)を、H2NOH・HCl(45mg)と共に、エタノール４mlに吸収させた。ピリジン２mlを添加し、そしてこの混合物を、５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの反応をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレートさせ、その残渣を、CH3OH/EtOAc勾配のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。これにより、シンおよびアンチ異性体の混合物として、生成物130mgを得た。FAB(MH＋)＝541。
0003748894.tif 000087
実施例19の生成物1.1ｇを、Et3N(２当量)と共に、CH2Cl2(15ml)に吸収させ、そしてN2下にて、−78℃まで冷却した。クロロジフェニルホスフィン440mg(1.1当量)をCH2Cl2(２ml)に吸収させ、そしてこの温度で、この反応にゆっくりと添加した。この反応を冷却状態で２時間撹拌し、そして一晩で室温まで上げた。この溶媒を真空中で除去し、その粗製物質をTHF(20ml)に吸収した。100mg(過剰)のNaBH4を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、そしてその粗生成物を、６N HCl(10ml)およびCH3OH(30ml)の混合物に溶解した。この混合物を室温で一晩撹拌した。このCH3OHを、この混合物からエバポレートさせ、そしてこの反応を、NaOH水溶液を添加して、pH９にした。この溶液をCH2Cl2で抽出し、そしてその有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートさせて、粗油性生成物を得た。これを、CH3OH/EtOAc勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、アミン生成物356mgを得た。MS(FAB)：527.5(M＋1)、510.5。
0003748894.tif 000088
工程20Aの生成物25mgを、トリアセトキシホウ化水素化ナトリウム90mgと共に、CH2Cl2(２ml)に吸収させた。９マイクロリットルのアセトアルデヒドを添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応を追加溶媒で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレートさせ、そして５％CH3OH/EtOAc中の分取用薄層クロマトグラフィーにより精製した。これにより、所望生成物12mgをオイルとして得た。FAB(M＋)＝583。
0003748894.tif 000089
28(44mg)を、エチレングリコール２mlおよび過剰のp-トルエンスルホン酸を含んだ乾燥トルエン20mlに吸収させた。この反応を、ディーン−スターク水トラップを取り付けて、24時間にわたり、還流状態まで加熱した。NMR分析により、部分的な反応が明らかとなった。追加のグリコールおよび酸を添加し、そしてこの反応を、さらに24時間加熱した。この混合物をNaHCO3水溶液で抽出し、エバポレートさせ、そしてCH3OH/EtOAc勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物15mgを得、これは、依然として、少量の出発ケトンを含有している。MS(エレクトロスプレー)：598(M＋1)、302。
0003748894.tif 000090
化合物30(24mg)を、CF3CO2H(１ml)に吸収させた。過剰の2-オキサゾリジノンを添加し、そしてこの混合物を室温で72時間撹拌した。過剰の飽和NaHCO3溶液を添加し、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。これをNa2SO4で乾燥し、エバポレートさせ、そしてその残渣を、５％CH3OH/EtOAc中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、およそ15mgの生成物をオイルとして得た。MS(エレクトロスプレー)：625.2(M＋1)、302。
0003748894.tif 000091
工程１：
0003748894.tif 000092
ピペリジノン塩酸塩11ｇを、CH2Cl2(100ml)中で撹拌した。激しく撹拌しながら、20％K2CO3水溶液100mlを添加し、続いて、オルトトルイルクロリド8.8mlを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この有機層を分離し、そしてその水層を追加溶媒で洗浄した。合わせたCH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートさせ、そしてヘキサン/EtOAc勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、放置すると固化するオイルとして、この生成物を得た。
工程２：
0003748894.tif 000093
工程１の生成物5.55ｇを、CH2Cl2(100ml)中のN-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン4.75ｇ(１当量)と合わせた。トリアセトキシホウ化水素化ナトリウム(5.4ｇ)を添加し、そしてこの反応を室温で72時間撹拌した。酢酸２mlと共に、さらに１グラムのトリアセトキシホウ化水素化ナトリウムを添加し、この混合物をさらに24時間撹拌した。CH3OH(25ml)を添加し、そしてこの混合物をエバポレートさせた。この粗製物質をCH2Cl2に溶解し、そして水で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートさせ、その残渣を、EtOAc/ヘキサン勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物6.7グラムを得た。
工程３：
0003748894.tif 000094
工程２の生成物6.7ｇをCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして室温で、CF3CO2H(20ml)をゆっくりと添加した。この反応を24時間撹拌した。水20mlを添加し、そしてこの反応を、固体NaOHのゆっくりとした添加により、pH10にした。その有機層を分離し、そしてその水層を追加CH2Cl2で洗浄した。これらの有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートさせて、固体として、生成物5.1ｇを得、これを、直接使用した。
工程４：
0003748894.tif 000095
工程３の生成物3.9ｇを、1,4-(ビス)-クロロメチルベンゼン7.15ｇ(３当量)およびEt3N(２ml；１当量)を含んだTHF(200ml)に吸収させた。この混合物を、７時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。Et2O(300ml)を添加し、そして沈殿したEt3N・HClを、濾過により除去した。撹拌しながら、Et2O(2.1当量)中の１M HCl(34ml)を少しずつ添加し、そしてこの沈殿物を濾過により取り除き、そして真空中で乾燥して、この生成物の二塩酸塩5.6ｇを得、これは、Et3N・HClで僅かに汚染されていた。
化合物123：
工程４の生成物(60％Et3N・HClを含有する混合物として)65mgを、無水DMF(２ml)および過剰のK2CO3に吸収させた。この混合物を、その固体出発物質が溶解するまで、室温で１時間撹拌した。別のフラスコにて、過剰のスクシンイミドを、室温で、30分間にわたって、無水DMF(１ml)中にて、NaHと反応させた。この遊離アミンのDMF溶液をK2CO3から除去し、そしてこのアニオンに添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、この混合物をEtOAcで２回抽出した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートさせた。これにより、そのHCl塩を直接形成するのに充分な純度で、この生成物を得た。MS(エレクトロスプレー)：489.1(M＋1)、276。
化合物124：
化合物123について記述したものと類似の様式(但し、スクシンイミドに代えて、ピロリジノンを用い、そしてNaHに代えて、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)(トルエン中)を用いた)で、そのHCl塩を直接形成するのに充分な純度で、化合物124を調製した。MS(エレクトロスプレー)：475(M＋1)、408。
0003748894.tif 000096
工程１：
0003748894.tif 000097
N-メチル-o-トルイジン0.8ml(6.35mmol)、4-クロロメチル(ベンゾイルクロリド)1.0ｇ(5.29mmol)および(iPr)2NEt(1.4ml；7.93mmol)を、０℃で、CH2Cl2(20ml)に吸収させた。この溶液を室温まで暖め、室温で17時間撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、そして１M HCl(水溶液)で洗浄した。その水層をCH2Cl2で洗浄した。合わせたCH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色のオイルとして、所望のベンジルクロリド(1.55ｇ、定量)を得た。
工程２：
0003748894.tif 000098
工程１の生成物(1.45ｇ、5.29mmol)、ピペラジン-ピペリジンBoc化合物(1.42ｇ、5.29mmol)、および(iPr)2NEt(1.84ml、10.6mmol)を、CH3CN(25ml)に吸収させた。この溶液を還流状態で2.75時間加熱した。この溶液を、CH2Cl2と１N NaOH(水溶液)との間で分配した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層をNa2SO4で乾燥した。濾過および濃縮により、褐色の泡状物(2.7ｇ)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(15/１CH2Cl2/MeOH、SiO2)による精製により、無色の泡状物2.26ｇ(84％)を得た。
工程３：
工程２のBOC-保護生成物(2.26ｇ、4.47mmol)をCH2Cl2(20ml)に吸収させ、そして０℃まで冷却した。TFA(５ml)を添加し、この溶液を室温まで暖めた。この溶液を室温で20時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣をCH2Cl2/Et2Oと共に粉末化（triturate）して、白色固体を得た。この固体をEt2Oで洗浄し、そして乾燥して、このアミンのTFA塩4.1ｇ(99％)を得た。
工程４：
実施例１に記述の手順と類似の手順を用いて、工程３の生成物を処理して、125を得る。M.p.＝235〜240℃。HRMS(FAB)C33H41N4O2(MH)に対する計算値：525.3230。実測値：525.3239。
0003748894.tif 000099
工程１：10.0ｇの(61)(22.6mmol)の無水CH3OH(50ml)撹拌溶液に、０℃で、NaBH4を少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。その水層をEtOAc(４×30ml)で抽出した。合わせた層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、アルコール10.0ｇ(99％)を得、これを、直接使用した。このアルコール10.0ｇ(22.5mmol)のCH2Cl2(100ml)撹拌溶液に、Et3SiH(16ml)を添加し、続いて、TFA(40ml)を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１N NaOHでクエンチした。その水層をCH2Cl2(100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、無色のオイルとして、6.0ｇ(82％)の(62)を得た。
工程２：(62)(5.0ｇ、15.29mmol)のEt2O(200ml)および10％NaOH(40ml)撹拌溶液に、BOC2Oを添加した。次いで、この混合物を室温で24時間撹拌した。層を分離し、その有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、5.7ｇ(87％)の(63)を得た。
工程３：(63)(5.7ｇ、13.34mmol)の酢酸撹拌溶液に、NaBO3・4H2Oを添加し、そして室温で24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を25％NaOHでクエンチした。次いで、その有機層をEtOAc(３×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、2.8ｇ(46％)の(64)を得た。
工程４：(64)(1.5ｇ、3.26mmol)のCH2Cl2(35ml)撹拌溶液に、TFA(２ml)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。次いで、その残渣をCH2Cl2で希釈し、そして10％NaOHで洗浄した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、0.983ｇ(84％)の(65)を得た。
工程５：(65)(0.983ｇ、2.73mmol)およびt-ブトキシカルボニルピペリジン(0.571ｇ、2.87mmol)のCH2Cl2(３ml)撹拌溶液に、Ti(iOPr)4(１ml)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、そして得られた溶液に、Et2AlCN(8.7ml)の1.0Mトルエン溶液を添加した。この反応を室温で２時間撹拌し、EtOAc(10ml)で希釈し、そして水(３ml)でクエンチした。次いで、得られたスラリーをセライトで濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、1.1ｇ(74％)の(66)を得た。
工程６：(66)(0.225ｇ、0.398mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、TFA(１ml)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。次いで、その残渣をCH2Cl2で希釈し、そして10％NaOHで洗浄した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、粗アミンを得、これを、精製することなく、次の工程で直接使用した(0.164ｇ、89％)。
粗アミン(0.053ｇ、0.115mmol)のCH2Cl2(１ml)撹拌溶液に、Et3N(0.100ml)を添加し、続いて、n-PrSO2Cl(0.05ml)を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応を２N NaOHでクエンチし、その有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、0.025ｇ(50％)の(67)を得た。
工程７：(67)(0.018ｇ、0.031mmol)のTHF(２ml)撹拌溶液に、室温で、MeMgBrの3.0 M Et2O溶液を滴下した。この反応を室温で２時間撹拌し、そしてH2Oでクエンチした。次いで、この水層をEtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、0.010ｇ(60％)の126を得た。LRMS：計算値：562；実測値(M＋H+)563。
0003748894.tif 000100
中間体(1)(0.029ｇ)をピリジン(0.1ml)に溶解し、そして無水イサトン酸(isatoic)(0.044ｇ)を添加した。この反応溶液を室温で48時間撹拌し、次いで、EtOAc(10ml)で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固体を得た。この固体のアセトン可溶部分を、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル吸着剤；95：５EtOAc：Et3N溶離液)により精製して、収率65％で、淡色の泡状物(0.029ｇ)を得た。MP(塩酸塩の)：分解点＞205℃。
0003748894.tif 000101
127(0.096ｇ)およびCH2Cl2(0.32ml)の溶液に、ピリジン(0.01ml)、無水酢酸(0.02ml)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(4.8mg)を添加した。得られた溶液を1.5時間撹拌し、水(0.4ml)を添加し、この混合物をCH2Cl2(３×１ml)で抽出した。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、固体残渣を得、これを、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル吸着剤；９：１CH2Cl2：CH3OH溶離液)により精製して、収率37％で、淡色の泡状物(0.036ｇ)を得た。MP(塩酸塩の)：分解点＞181℃。
0003748894.tif 000102
上で示した酢酸塩(実施例１で記述のように調製した)(0.071ｇ)およびCH3OH(0.32ml)の溶液に、３時間にわたって、３個の部分に分けて、Et3Nを添加した(全体で0.06ml)。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、水を添加し、この溶液をCH2Cl2で抽出した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、収率100％で、この生成物(0.075ｇ)を得た。M.p.(塩酸塩の)：分解点＞130℃。
0003748894.tif 000103
工程１：
0003748894.tif 000104
中間体(3b)(0.41ｇ；0.88mmol)およびTHF(4.2ml)の冷却(−78℃)溶液に、nBuLi(ヘプタン中の2.7M溶液0.34ml)を添加し、得られた溶液を３分間撹拌した。1.5分間にわたって、THFの溶液として(それぞれ、２ml中で0.17ml)、ピリジン-3-カルボキシアルデヒドを滴下した。この溶液を低温で10分間撹拌し、室温で40分間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過およびエバポレート後、得られた粗製の黄色のオイルを、76：19：５のEtOAc：ヘキサン：Et3Nで溶出するシリカゲル(77ｇ)でクロマトグラフィーにかけた。適当な画分のエバポレートにより、カルビノールのジアステレオマー混合物として、収率64％で、透明なオイル(0.28ｇ)として、(37)を得た。HRMS：MH+：C29H43N4O3：計算値：495.3335；実測値：495.3319。
工程２：
工程１の生成物を、実施例３で記述した方法と類似の方法を用いて、o-トルオイルクロリドで処理して、所望化合物130を得る。MP(塩酸塩の)：174〜177℃。
0003748894.tif 000105
工程１〜４：
0003748894.tif 000106
工程１：
(24b)(17.9ｇ)のTHF(170ml)冷却(−78℃)溶液に、CH3Li(ヘキサン中の1.4M溶液43.2ml)を添加し、得られた溶液を10分間撹拌した。N-BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液24.0ml)を添加し、得られた溶液を15分間撹拌した。THFの溶液として(それぞれ、30ml中で9.6ｇ)、ピペロナールを滴下し、冷却浴を取り除いた。この溶液を室温で15分間撹拌し、希HClおよびEt2Oに注ぎ、このEt2O抽出物をMgSO4で乾燥した。濾過およびエバポレート後、得られた粗製の黄色のオイルを、１：１ヘキサン：CH2Cl2に次いで０→20％Et2O：CH2Cl2で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。所望生成物を含有する画分を合わせ、そしてエバポレートさせて、収率75％で、カルビノール(38)(16.1ｇ)の混合物を得た。
工程２：
(38)(15.8ｇ)、CH2Cl2(300ml)およびEt3SiH(25ml)の溶液に、TFA(25ml)を添加した。室温で15分後、この溶液を水、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてシリカのパッド(20ｇ)で濾過し、その生成物をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサン(200ml)を用いたエバポレートおよび粉末化により、濾過および乾燥後、収率92％で、白色の固体(39)(13.9ｇ)を得た。M.p.：99〜101℃。
工程３：
(39)(2.23ｇ、6.37mmol)、CH2Cl2(23ml)およびヨウ素(1.84ｇ)の溶液に、トリフルオロ酢酸銀(1.60ｇ)を一度に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、５℃で14時間保存し、CH2Cl2(126ml)で希釈し、そして濾過した。得られたCH2Cl2抽出物を、シリカゲル(63ｇ)のカラムに注ぎ、その生成物をCH2Cl2で洗浄した。淡桃色の任意の画分を、10％Na2S2O3で洗浄し、そして乾燥し、次いで、他の画分と合わせてエバポレートさせて、収率94％で、白色の固体として、(40)(2.86ｇ)を得た。M.p.：125〜127℃。
工程４：
(40)(1.50ｇ、3.14mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し、そしてCuCN(0.94ｇ)およびNaI(0.14ｇ)を添加した。得られた混合物を脱気し、そして110℃で８時間加熱した。この混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、１：１NH4OH：H2O(３×)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そしてシリカゲルカラム(55ｇ)に適用した。ヘキサン(100ml)および４：１ヘキサン：EtOAcで溶出した後、所望の画分をエバポレートさせて、収率94％で、ワックス状の白色固体(41)(1.10ｇ)を得た。M.p,：114〜116℃。
工程５および６：
0003748894.tif 000107
工程５：
実施例10の工程３で記述の手順と類似の手順を用い(41)を処理して、収率70％で、白色固体として、このアミン(42)を得る。M.p.：55〜58℃。
工程６：
ジオール(43)(0.88ｇ)、CH2Cl2(29ml)およびEt3N(1.21ml)の冷却(０℃)溶液に、CH3SO2Cl(0.46ml)を添加した。得られた溶液を０℃で15分間、そして室温で１時間撹拌した。この溶液を、CH2Cl2および氷水の混合物に注ぎ、そのCH2Cl2層を除去し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過、およびこの溶媒の注意深いエバポレート後、CH3CN(2.30ml)およびiPr2EtN(1.20ml)および(42)(0.64ｇ)で添加し、この混合物を80℃で12時間加熱した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、２N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、金色の泡状物を得、これを、シリカゲル(91ｇ)カラムに付与し、そして３：１ヘキサン：EtOAcで溶出し、次いで、２：１ヘキサン：EtOAcで溶出した。所望の画分を合わせ、そしてエバポレートさせて、収率87％で、金色の泡状物として、(44)(1.09ｇ)を得た。HRMS：MH+：C28H29O6N4S：計算値：549.1808；測定値：549.1803。
工程７：
0003748894.tif 000108
Ａ部：ピペリドン水和物塩酸塩(27.5ｇ)、CH2Cl2(350ml)、K2CO3(50ｇ)および水(250ml)の冷却(０℃)混合物に、o-トルオイルクロリド(22ml)およびCH2Cl2(25ml)の溶液を滴下した。この添加が完了した後、冷却浴を取り除き、この混合物を24時間撹拌し、そのCH2Cl2層を除去し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、透明なオイルを得た。このオイルを、４：１ヘキサン：EtOAcで溶出するシリカゲル(320ｇ)上でクロマトグラフィーにかけて、所望の画分を合わせ、そしてエバポレートさせた。得られた透明なオイルは、放置すると結晶化して、収率92％で、白色の固体(46)(35.7ｇ)を得た。
Ｂ部：(44)(0.21ｇ)およびDMF(0.75ml)の溶液に、PhSH(0.047ml)およびK2CO3(0.15ｇ)を添加し、得られた混合物を28時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水および２N NaOH(1.0ml)を添加した。その水層をEtOAcで抽出し(３個の部分)、そのEtOAc抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、0.55ｇのオイル(45)を得、これを、CH2Cl2(0.55ml)および酢酸(９μl)に吸収させた。この溶液に、(46)(0.04ｇ)およびNaB(OAc)3H(0.048ｇ)を添加した。６時間撹拌した後、この反応溶液を、CH2Cl2と２N NaOHとの間で分配した。そのCH2Cl2層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そして薄層シリカプレートに適用した。２：１のCH2Cl2：アセトンで溶出した後、所望生成物131を、収率85％で、泡状物(0.72ｇ)として、集めた。M.p.(塩酸塩)：165〜167℃。
0003748894.tif 000109
131(0.029ｇ)およびTHF(0.5ml)の溶液に、nBu4NOH(0.085ml)および30％H2O2(0.017ml)を添加した。さらに、３時間および48時間後、上記のようにして、nBu4NOHおよびH2O2を添加し、次いで、この反応を、最後の添加後、さらに３時間撹拌した。この反応をEtOAcで希釈し、その水層を除去し、EtOAcで抽出し(３×)、このEtOAc抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、白色の結晶性固体を得、これを、クロマトグラフィー(シリカゲル；100mg；95：５EtOAc：Et3N溶離液)により、さらに精製した。所望生成物を集め、そしてエバポレートさせて、収率35％で、白色固体132(10.5mg)を得た。M.p.(塩酸塩のもの)：分解点＞164℃。
0003748894.tif 000110
Ａ部：
0003748894.tif 000111
ピペラジン(13ｇ)、N-BOC 4-ピペリドン(10ｇ)、CH2Cl2(200ml)および酢酸(2.0ml)の溶液に、２時間にわたって、４個の部分に分けて、NaB(OAc)3H(20ｇ)を添加した。この混合物を22時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして１N NaOH(250ml)にゆっくりと添加した。その水層をCH2Cl2で抽出し(３×)、このCH2Cl2抽出物を合わせ、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：８：１CH2Cl2：CH3OHに次いで、10：５：１CH2Cl2：CH3OH：NH3(水))により精製した。この溶媒をエバポレートした後、(47)を、収率53％で、白色固体(7.18ｇ)として集めた。
p-ブロモベンズアルデヒド(5.25ｇ)、CH2Cl2(100ml)および(47)(8.72ｇ)の溶液に、40分間にわたって、８個の部分に分けて、NaB(OAc)3H(8.05ｇ)を添加した。19時間の撹拌後、CH2Cl2(20ml)およびNaB(OAc)3H(1.05g)を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、２N NaOHに注ぎ、その水層をCH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そして76：19：５のヘキサン：EtOAc：Et3Nで溶出するシリカゲル(250ｇ)上でクロマトグラフィーにかけた。所望の画分を合わせ、そしてエバポレートさせて、収率69％で、白色固体(8.48ｇ)として、(48)を得た。M.p.：87〜90℃。
Ｂ部：
0003748894.tif 000112
m-トルエンスルホニルクロリド(13.2ｇ)およびアセトン(107ml)の溶液に、KF(11ｇ)および水(87ml)の溶液を、ゆっくりと滴下した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、その有機層を除去した。その水層をEtOAcで抽出し、最初のEtOAc抽出物と合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、収率97％で、(49)(11.7ｇ)を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
3-ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、(49)を用いたこと以外は、実施例29と類似の方法を使用して、(50)を調製した。実施例１(または実施例２)で記述の手順を用いて、(50)を133に転化した。M.p.(塩酸塩)：分解点＞227℃。
0003748894.tif 000113
Ａ部：
0003748894.tif 000114
このアミノ酸(0.21ｇ)、DME(15ml)および１M NaOH(３ml)を混合し、アリルクロロホルメート(0.2ml)を添加した。この溶液を15時間撹拌し、０℃まで冷却し、１M HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。このEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色の泡状物として(51)を得、これを、次の手順で、直接使用した。
フッ化シアヌル(0.41ｇ)、(51)(0.50ｇ)、ピリジン(0.15ml)およびCH2Cl2(15ml)を０℃で混合した。この混合物を０℃で3.75時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして冷水に注いだ。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせたCH2Cl2抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、濃厚なオイルとして、粗製物(52)(0.50ｇ)を得、これを、次の手順で、直接使用した。
この酸フッ化物(52)(0.31ｇ)およびCH2Cl2(10ml)を混合し、10分間にわたって、NaBH4(72mg)に続いて、CH3OH(0.9ml)を滴下した。この反応を室温で20分間撹拌し、１M HClおよびEtOAcを含有する分液漏斗に注ぎ、その水層をEtOAcで抽出した。その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、収率51％で、オイル(0.30ｇ)として、(53)を得た。
酢酸パラジウム(４mg)、3,3',3"-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)ナトリウム塩(20mg)、Et2NH(1.3ｇ)および(53)(0.28ｇ)を、CH3CN(３ml)および水(３ml)と混合し、そして３時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(６ml)と共にエバポレートして、(54)を得、これを、次の部で、直接使用した。
Ｂ部：
0003748894.tif 000115
(55)(0.50ｇ)(p-フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１の手順を使用して調製した)をCH3OH(20ml)およびCH2Cl2(10ml)に吸収させ、０℃まで冷却し、そしてNaBH4(80mg)を添加した。室温で2.5時間撹拌した後、この溶液を、EtOAcと１M HClとの間で分配した。このEtOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し、その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、無色のオイルとして、(56)(0.52ｇ)を得た。CH2Cl2、SOCl2(0.13ml)およびDMF(0.033ml)の溶液を室温で４時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をトルエン(２×20ml)と共にエバポレートして、黄色の固体(57)(0.20ｇ)を得、これを、CH3CN(10ml)およびジエタノールアミン(0.24ｇ)に溶解した。還流で２時間加熱した後、この反応溶液を、水とEtOAcとの間で分配し、そのEtOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し、この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、無色のオイルとして、生成物(58)(0.26ｇ)を得た。この生成物を1,2-ジクロロエタン(５ml)に溶解し、SOCl2(0.16ml)を添加し、得られた混合物を還流で３時間加熱した。その揮発性物質を真空中で除去して、濃厚なガム状物として生成物(59)を得、これは、５℃で保存すると、固化した。この物質(0.17ｇ)を、(54)(0.10ｇ)、NaI(0.20ｇ)、CH3CN(10ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)と混合し、得られた混合物を還流で3.5時間加熱した。この反応溶液を、水とEtOAcとの間で分配し、そのEtOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し、これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、褐色のオイルを得た。10：１のCH2Cl2：CH3OHで溶出するシリカゲル上での精製により、(60)(77mg)をオイルとして得た。HRMS：MH+：C29H40N3O7S：計算値：574.2587；測定値：574.2580。
(60)(77mg)を、CH3OH(５ml)中の１M HClに溶解し、24時間撹拌し、濃縮し、その残渣をCH3OHに吸収させ、Et2Oを用いて粉末化して、白色固体(59mg)を得た。実施例１の手順を用いて、(60)を134に転化した。HRMS(FAB)：C32H38N3O6S(MH+)に対する計算値：592.2481；実測値：592.2467；m.p.187〜197℃。
0003748894.tif 000116
工程１：4-アミノベンジルアルコール(0.50ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(1.41ml)およびCH2Cl2(40ml)の冷却(−78℃)混合物に、TMSCl(0.52ml)を添加した。得られたスラリーを−78℃で15分間、そして０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、p-メトキシフェニルスルホニルクロリド(0.84ｇ)を添加し、冷却浴を取り除き、その反応を室温で15時間撹拌した。この反応溶液をCH2Cl2で抽出し、水を添加した。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、黄色のオイルを得、これを、CH3OH(20ml)に吸収させ、K2CO3(1.5ｇ)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、EtOAcに吸収させ、そして水で洗浄した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートさせて、黄色のオイル(0.78ｇ)を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
工程２：(68)(0.47ｇ)およびMnO2(3.0ｇ)をCH2Cl2(20ml)と混合し、そして20時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、そして濃縮して濃厚なオイル(0.30ｇ)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
工程３：反応物として、中間体(69)および(70)を用いて、実施例31のＡ部の第２部分に類似の手順を使用する。粗製物(71)(0.30ｇ)を、次の工程で、直接使用した。
工程４：実施例32のＡ部の最後の部分での手順と類似した手順を使用して、(71)(148mg)を処理して、対応する褐色の粗アミンを得、これを、次の工程で、直接使用した。
工程４：実施例１の方法を使用して、(71)を処理して、135を得る。M.p.(分解を伴う)190〜200℃。
0003748894.tif 000117
工程１：Et2O/10％水性NaOHの１：１水溶液(26ml)にて、4,4'-ビスピペリジンヒドロクロリド(2.53ｇ、10.5mmol)の０℃撹拌溶液に、激しく撹拌しながら、30分間にわたって、Et2O(10ml、23.1mmol)中のジtert-ブチルジカーボネート2.5M溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を分液漏斗に注ぎ、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物(3.00ｇ)を、さらに精製することなく、使用した。
この粗ビスピペリジン(2.74ｇ、7.44mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、この溶液に、TFA(0.57ml、7.44mmol)を添加した。この反応を室温で撹拌し、そしてTLCで追跡した。さらに２当量のTFAを添加した後、この反応は、出発物質、(72)および4,4'-ビスピペリジンのほぼ１：２：１の混合物であった。この混合物をCH2Cl2で希釈し、１N NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10/90のCH3OH/CH2Cl2に次いで、５/10/85のNH4OH/CH3OH/CH2Cl2)による精製により、1.00ｇの(72)(収率53％)を得た。
工程２：(73)(480mg、1.85mmol)のCH2Cl2(7.4ml)溶液に、(72)(520mg、2.04mmol)およびトリアセトキシホウ化水素化ナトリウム(590mg、2.78mmol)を添加した。この反応を、N2下にて、室温で12時間撹拌した。この混合物をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、(74)(880mg、収率94％)を得た。
工程３：(74)(880mg、1.72mmol)のCH2Cl2(8.6ml)溶液に、CH2Cl2(4.7ml)中のCH3SO3H(0.17ml、2.58mmol)を添加した。撹拌しながら、０℃まで冷却した後、CH2Cl2中の60％MCPBA(1.04ｇ、3.61mmol)を滴下した。この反応を、N2下にて、室温で１時間撹拌した。この混合物を、Na2S2O3(飽和)、１N NaOHおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このスルホン0.93ｇ(収率100％)を得た。
このスルホン(0.93ｇ、1.71mmol)をCH2Cl2(11.4ml)に溶解し、そしてTFA(2.6ml、34.2mmol)を添加した。この反応を、N2下にて、室温で２時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、１N NaOHで洗浄し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、この遊離アミン(0.45ｇ、収率59％)を得た。
このアミン(23.6mg、53.3μmol)のCH2Cl2(0.53ml)溶液に、o-トルオイルクロリド(8.3μL、64μmol)およびEt3N(11μL、80μmol)を添加した。この反応を、N2下にて、室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてPTLC(10/90のCH3OH/CH2Cl2)により精製し、１N HCl/Et2Oの存在下にて濃縮して、136(15.8mg、３段階にわたって50％)を得た。LRMS計算値：560；実測値(M＋H)：561。
0003748894.tif 000118
NaH(0.59ｇ、14.6mmol、純度60％)を、DMF(10ml)に懸濁し、続いて、N2下にて、０℃で、2-プロパンチオール(１ml、11.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。DMF(10ml)中の(75)(2.94ｇ、7.5mmol)を滴下した。この反応混合物を、撹拌しながら、２時間加熱した。次いで、この反応混合物を1N NaOH(40ml)で希釈し、そしてEt2O(３×80ml)で抽出した。その有機抽出物をNaHCO3で乾燥した。溶媒を除去し、そしてEt2Oで再結晶して、(76)(1.08ｇ、32％)を得た。
(76)(1.08ｇ、2.4mmol)をCH3OH(10ml)に溶解し、続いて、NaBH4(0.14ｇ、3.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200ml)で希釈し、続いて、１N NaOH(50ml)で洗浄した。この有機溶液をNaHCO3で乾燥し、そして濃縮して、固体残渣を得、これを、次いで、CH2Cl2(10ml)に溶解した。この溶液に、Et3SiH(1.5ml)に続いて、TFA(３ml)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、１N NaOH(100ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。溶媒の除去により、純粋な(77)(0.7ｇ、88％)を得た。
(77)(49mg、0.15mmol)を、CH2Cl2(３ml)およびEt3N(0.3ml)の溶液に溶解し、続いて、1-ナフトイルクロリド(0.5ml)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、そしてPTLCにより分離して、遊離塩基として、137(53mg、74％)を得た。HRMS：計算値：(M＋1)：487.2783；実測値：487.2798。
0003748894.tif 000119
(78)(１ｇ、3.6mmol)を、CH2Cl2(20ml)およびEt3N(1.5ml)の溶液に溶解し、続いて、(CF3CO)2O(0.82ml、5.7mmol)を添加した。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、１N HCl(50ml)に続いて、１N NaOH(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の除去により、粗製物(79)を得た。
(79)をCH3OH(25ml)に溶解し、続いて、NaBH4(0.2ｇ、5.3mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、続いて、１N NaOH(50ml)で洗浄した。この有機溶液をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、残渣を得、これを、次いで、CH2Cl2(30ml)に溶解した。この溶液に、Et3SiH(３ml)に続いて、TFA(10ml)を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200ml)で希釈し、１N NaOH(100ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、粗製物(80)を得た。
(80)をCH2Cl2(５ml)に溶解し、続いて、０℃で、１M BBr3/CH2Cl2(8.6ml)を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、CH2Cl2(100ml)で希釈し、10％NaHCO3で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の除去に続いて、カラムクロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により、(81)(0.725ｇ、(78)から58％)を得た。
(81)(0.35ｇ、1.2mmol)、2-プロパノール(0.084ｇ、1.4mmol)およびPPh3(0.38ｇ、1.4mol)を、N2下にて、THF(５ml)に溶解した。この反応混合物を０℃まで冷却し、続いて、DEAD(0.27ml、１mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてワークアップなしで、PTLCにより分離して、(82)(0.3ｇ、75％)を得た。
(82)(0.3ｇ、0.9mmol)を、CH3OH/水(５：１)(10ml)の溶液に溶解し、続いて、K2CO3(0.5ｇ、3.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。標準的な水性ワークアップにより、(83)(0.203ｇ、96％)を得た。
(83)を、実施例35で記述の方法に従って、138に転化した。HRMS：計算値：(M＋1)：471.3012；実測値：471.3009。
0003748894.tif 000120
(84)(0.85ｇ、3.4mmol)およびN-BOC-4-ピペリドン(１ｇ、5.0mmol)を1,2-ジクロロエタン(50ml)に溶解し、続いて、Na(OAc)3BH(2.2ｇ、10.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200ml)で希釈し、１N NaOH(100ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(５％CH3OH/CH2Cl2)により、(85)(1.27ｇ、87％)を得た。
(85)(0.2ｇ、0.46mmol)を、N2下にて、THF(８ml)に溶解し、そして−78℃まで冷却し、続いて、2.5M n-BuLi(0.3ml、0.73mmol)を添加した。この反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、続いて、(86)(0.06ｇ、0.83mmol)のTHF(１ml)溶液を添加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。この有機溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(５％CH3OH/CH2Cl2)を行い、(87)(0.135ｇ、69％)を得た。
(87)(0.135ｇ、0.32mmol)およびEt3SiH(１ml)の混合物に、20％TFA/CH2Cl2(５ml)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮して、(88)(0.09ｇ、91％)を得た。
(88)を、実施例35で記述の方法と類似の方法で処理して、139を得た。HRMS：計算値：(M＋1)：467.3062；実測値：467.3066。
0003748894.tif 000121
500mgのNaH(鉱油中で60％)のDMF(60ml)懸濁液に、tert-ブチルチオール1.0ｇをゆっくりと添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、ケトン(89)3.1ｇ(10mmol)を滴下した。この混合物を70℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水100mlでクエンチした。水相をCH2Cl2(３×100ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(90)を、５％EtOAc-ヘキサン(2.65ｇ、69％)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。
(90)2.65ｇのCH2Cl2(40ml)溶液に、TFA(10ml)を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、10％NaOHで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物(91)(1.8ｇ、92％)を得た。
1,2-ジクロロエタン中の(91)(1.8ｇ)、N-Boc-4-ピペリドン(1.5ｇ、1.1当量)、NaB(OAc)3H(2.8ｇ、２当量)およびHOAc(0.5ml)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を10％NaOHでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。その有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(92)を、20％EtOH/EtOAc(2.7ｇ、90.3％)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。
(92)(2.5ｇ)のCH3OH(100ml)溶液に、NaBH4(500mg、２当量)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。この残渣を10％NaOH(70ml)に吸収させ、そしてCH2Cl2(３×70ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した(1.8ｇの粗製物)。この粗製物を、CH2Cl2(40ml)およびEt3SiH(１ml)に溶解した。この混合物に、TFA(20ml)を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣を冷ヘキサンで洗浄した。この残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして10％NaOHで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物(93)(810mg、43％)を得た。
(93)およびEt3N(1.3ml、４当量)を1,2-ジクロロエタン40mlに溶解し、この溶液を平行合成に使用して、異なる酸塩化物を反応させた。このカップリング反応の典型的な収率は、80％であった。そのHCl塩は、この遊離塩基にHCl・OEt2を添加することにより、調製した。140：LRMS計算値：500；実測値：501。141：LRMS計算値：478；実測値：479。
0003748894.tif 000122
ジメチルアセトアミド40ml中の(89)(7.9ｇ、25.6mmol)、セサモール(sesamol)(1.1ｇ、１当量)およびK2CO3(1.5ｇ)の混合物を、150℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、水200mlでクエンチした。その水相をCH2Cl2(３×150ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(94)を、20％EtOAc-ヘキサン(2.8ｇ、26％)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。
CH2Cl2(50ml)に溶解した(94)(2.8ｇ)の溶液に、TFA(５ml)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残渣をCH2Cl2(150ml)に吸収させ、10％NaOH(100ml)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(３×100ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固体(1.7ｇ、79％)として、粗製物(95)を得た。
この粗製物(95)(1.7ｇ、5.2mmol)を、実施例38で記述した方法と類似の方法で、N-BOC-4-ピペリドン、NaB(OAc)3Hおよび酢酸(1.3ｇ、４当量)で処理して、粗製物(96)(2.3ｇ、87％)を得た。
そのBOC-基を除去して、粗製物(97)(1.7ｇ、93％)を得、これを、実施例14、工程８で記述のようにして、2-トルオイルクロリドで処理し、続いて、20％EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル上のTLCにより精製して、142(197mg、90％)を得た。その塩酸塩は、この遊離塩基にHCl・OEt2を添加することにより、調製した。LRMS計算値：526；実測値：527。
0003748894.tif 000123
(98)500mgのTHF(10ml)撹拌溶液に、−78℃で、BuLi(ヘキサン中で２M)0.6mlを添加した。この混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで、このイソシアネート179mgのTHF(15ml)溶液を添加した。この混合物を−78℃で１時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(99)を、25％EtOH-EtOAc(388mg)を用いるシリカゲル上の分取用TLCにより、精製した。
(99)328mgのTHF(50ml)撹拌溶液に、NaH(鉱油中で60％)41mgに続いて、CH3I(85mg)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、25％EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル上の分取用TLCにより精製して、143(141mg)を得た。LRMS計算値：593；実測値：594。
CH2Cl2(20ml)中の(99)92mgに、TFA(５ml)を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、10％NaOHでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。その有機層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮した(粗製物66mg)。この粗製物をCH2Cl2(20ml)に溶解し、Et3N(0.25ml)に続いて、2,3-ジメチルベンゾイルクロリド0.25ml(CH2Cl2中で１M)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして25％EtOH-EtOAcを用いる分取用TLCにより精製して、144(81mg)を得た。LRMS計算値：611；実測値：612。
0003748894.tif 000124
83(255mg)のCH3OH(50ml)撹拌溶液に、NaBH4(186mg)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかったオイル(286mg)を得た。この粗製物を、CH2Cl2(10ml)およびEt3SiH(２ml)に溶解した。この混合物に、TFA(２ml)を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を３N NaOHで中和し、その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物を、25％EtOH-EtOAc(20mg、10％)を用いるシリカゲル上の分取用TLCにより、精製した。LRMS計算値：510；実測値：511。
0003748894.tif 000125
(100)のDMSO(10ml)撹拌溶液に、Ac2O(10ml)を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(101)を、25％EtOH-EtOAc(110mg)を用いるシリカゲル上の分取用TLCにより、精製した。(101)をCH2Cl2(40ml)に溶解し、そしてTFA(５ml)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、乾燥状態まで濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして10％NaOHで洗浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、粗製物(102)(108mg)を得た。
(102)28mgおよびEt3N(0.1ml)のCH2Cl2(３ml)撹拌溶液に、2,3-ジメチルベンゾイルクロリド(CH2Cl2中の1.0M溶液)0.25mlを添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この粗製物を、25％EtOH-EtOAc(20mg、10％)を用いるシリカゲル上の分取用TLCにより精製して、146(25mg)を得た。LRMS計算値：596；実測値：597。
0003748894.tif 000126
工程１：
0003748894.tif 000127
無水DMF(100ml)中のm-チオクレゾール(5.0ｇ)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(10.5ｇ)、CuI(7.7ｇ)およびK2CO3(20.0ｇ)を、N2下にて、130℃で、一晩加熱した。この混合物を、EtOAcおよび10％NH4OH/NH4Clで希釈し、そして撹拌し、２時間空気に曝した。層を分離させ、その有機相を、緩衝液(２×)に続いて、水(３×)で洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、暗褐色のオイルを得た。この粗製物を、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、淡黄色のオイルを得、これは、真空下で放置すると、固化した(10.9ｇの(103))。
工程２：
0003748894.tif 000128
(103)(2.0ｇ)の無水THF(50ml)冷却(−78℃)溶液に、n-BuLi(3.2ml、7.92mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を−78℃で15分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル(1.53g、純粋)を一度に添加し、この混合物を、−78℃〜室温で３時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、THFを真空中で除去し、その水性残渣をEtOAcで抽出した。この有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1.97ｇの黄色のオイル、２(104)を得た。
工程３：
0003748894.tif 000129
粗製物(104)(1.9ｇ)およびt-ブチル-1-ピペラジン-カルボキシレート(3.6ｇ)の無水ジクロロエタン(20ml)溶液に、塩化チタンIV(6.4ml、6.4mmol)を少しずつ添加した。これを室温で２日間撹拌した。この反応系を０℃まで冷却し、そしてCH3OH(20ml)中のNaBH3CN(1.2ｇ)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。層分離し、その有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡赤色の粘稠なオイルを得た。この粗製物を、ヘキサン(純粋)〜10％EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.7ｇの粘稠な淡黄色のオイル(105)を得た。
工程４：
0003748894.tif 000130
(105)(1.72ｇ)のCH2Cl2(25ml)溶液に、TFA(20ml)を添加した。この反応系を１時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてNaHCO3で中和した。その水相をNaCl結晶で飽和させ、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、1.32ｇの粘稠な淡黄色のオイル(106)を得た。
工程５：
0003748894.tif 000131
(106)(1.32ｇ)および1-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン(858mg)のジクロロエタン(15ml)溶液を、NaBH(OAc)3(1.1ｇ)に続いて、HOAc(0.42ml、7.4mmol)で処理した。混合物を４日間N2下で、室温にて撹拌した。この反応系をEtOAcで希釈し、１N NaOH(２×)、水およびブラインで洗浄した。これらの有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物を、25％EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1ｇの粘稠で透明なオイル(107)を得た。
工程６：
0003748894.tif 000132
(107)(1.0ｇ)の無水CH2Cl2(10ml)溶液をTFA(10ml)で処理し、そしてN2下にて、室温で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、949mgの淡黄色の泡状物(108)を得た。
工程７：
0003748894.tif 000133
(108)(100ｇ)のEtN(38μl、0.27mmol)含有無水CH2Cl2(1.0ml)溶液に、1-ナフトイルクロリド(41μl、0.27mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この粗製物を、５％Et3N/EtOAcで溶出する分取用TLCプレート(１×2000ミクロン)に直接適用することにより精製して、86.4mgの(109)を得た。
工程８：
(109)(63.3mg)の無水CH2Cl2(4.0ml)溶液に、CH2Cl2(1.2ml、0.6mmol)中の0.5M CH3SO2H溶液を添加した。0.5時間撹拌した後、30％H2O2(31μl、0.6mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で中和した。層分離し、Na2SO4で乾燥し、そして５％Et3N/EtOAcで溶出する分取用TLCプレート(2000ミクロン)に適用した。19.4mgの147を単離した。HRMS計算値：636.2508；実測値：636.2509。
0003748894.tif 000134
(110)(9.3ｇ、53.2mmol)およびNH4NO3(4.4ｇ、55.8mmol)の撹拌溶液に、−15℃で、無水トリフルオロ酢酸(40ml)を添加した。この溶媒を、真空下にて、室温でエバポレートした。次いで、得られたオイルを水で希釈し、この化合物を、CH2Cl2(２×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、希NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行って、無色のオイルとして、(111)(3.8ｇ、43％)を得た。
(111)(3.8ｇ、12.0mmol)のCH3OH：H2O(５：１、100ml)撹拌溶液に、K2CO3(3.3ｇ、24.0mmol)を添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、２N NaOHに注ぎ、そしてCH2Cl2(２×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮て、無色のオイルとして、(112)(1.79ｇ、70％)を得た。
(112)をN-BOC-4-ピペリドンで処理し、次いで、実施例38で記述のように抽出して、無色のオイルとして、(113)(0.700ｇ、20％)を得た。
(113)上のBOC基をTFAで取り除いて、このアミン(114)を得、(114)を、実施例14、工程８で記述のようにして、1-ナフトイルクロリドと反応させて、無色のオイルとして、(115)(0.448ｇ、73％)を得た。
(115)(0.170ｇ、0.345mmol)のCH3OH(５ml)溶液に、SnCl2(0.262ｇ、1.38mmol)および濃HCl(１ml)を添加し、この反応系を、12時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、10％NaOHに注ぎ、そしてCH2Cl2(２×10ml)で抽出した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、(116)(0.150ｇ、100％)を得た。
(116)(0.02ｇ、0.047mmol)のCH2Cl2(１ml)溶液に、Et3N(0.013ml、0.094mmol)に続いて、イソブチリルクロリド(0.010ml、0.07mmol)を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2(２×５ml)で抽出した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行って、148(0.014ｇ、65％)を得た。LRMS計算値：497；実測値(M＋H+)：498。
0003748894.tif 000135
(1)(20.0mg、0.042mmol)の無水THF(0.4ml)０℃溶液に、n-ブチルスルファモイルクロリド(117)(文献で調製)(14.4mg、0.0.84mmol)およびEt3N(11.8μl、0.084mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を室温で14時間撹拌した。この溶媒をエバポレートした後、その残渣を飽和NaHCO3水溶液(10ml)で処理し、CH2Cl2(３×５ml)、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。分取用シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/CH3OH/NH3(96：４：１))により、この粗製物を精製すると、オイルとして、149(17.3mg、66％)が得られた：MH＋＝621(塩酸塩)。
0003748894.tif 000136
Et2O/10％NaOH水溶液(500ml)の１：１溶液中の(118)(50.0ｇ、205mmol)の０℃撹拌溶液に、激しく撹拌しながら、30分間にわたって、ジ-tert-ブチルジカーボネートの2.5M Et2O(100ml、246mmol)溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物(73.9ｇ)を、さらに精製することなく、使用した。
NaH(60％分散液5.46ｇ、136mmol)のDMF(75ml)０℃撹拌懸濁液に、3,4-メチレンジオキシチオフェノール(19.1ｇ、124mmol)を滴下した。０℃で30分間撹拌した後、DMF(75ml)中の(118)(31.8ｇ、103mmol)を添加し、この溶液を、一晩で室温まで暖めた。この反応系を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。これらの有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、最終の２個の収穫物で、15.8ｇの純粋なスルフィド(収率35％)を得た。
このスルフィドをTFAで処理して、この遊離のアミンを得、次いで、実施例38で記述のようにして、N-BOC-4-ピペリドンと反応させて、(119)(8.20g、収率69％)を得た。
このBOC-基を取り除き、得られたアミンを、実施例14、工程８で記述の方法と類似の方法で、2-トルオイルクロリドと反応させた。この混合物を、減圧下にて濃縮して、アリールアミド(0.65ｇ、収率100％)を得た。
このアリールアミド(0.21ｇ、0.39mmol)のTHF(0.70ml)溶液を、N2下にて、０℃まで冷却した。この反応がTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)により完結するまで、Normant試薬(約0.5M)のTHF溶液を、１mlずつ添加した。この反応系をNH4Cl(飽和)でクエンチし、CH2Cl2で希釈し、そして１N NaOHを添加した。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、150(0.17ｇ、収率71％)を得た。LRMS計算値：602；実測値(M＋H)：603。
0003748894.tif 000137
0003748894.tif 000138
工程１：3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸エチル(2.92ｇ)、3,4-メチレンジオキシベヘンゼンスルフィン酸ナトリウム(3.2ｇ)、ヨウ化銅(Ｉ)(2.8ｇ)およびDMF(20ml)を、N2下にて、20時間加熱し、20％NaI水溶液(200ml)に添加し、EtOAcで抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、ヘキサン-EtOAcで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、純粋な画分をエバポレートして、固体(0.81ｇ)として、この生成物(120)を得た。mp133〜135℃。
工程２：LiAlH4(0.08ｇ)およびTHF(10ml)の撹拌氷冷混合物に、THF(５ml)中の(120)(0.40ｇ)を添加した。0.5時間後、この混合物を、H2Oに次いで、１N HClで処理し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、(121)を得、これを、次の工程で使用した。
工程３：CH2Cl2(20ml)およびEt3N(1.0ml)中の(121)を、氷冷しつつ撹拌し、そしてCH3SO2Cl(0.21ml)を添加した。0.5時間後、この混合物を、１N HClに次いで、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。この残渣を、DMF(３ml)中のジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)およびこのピペラジン誘導体(0.5ｇ)と共に、室温で20時間撹拌し、水-EtOAc中でワークアップし、乾燥し、エバポレートし、そしてCH2Cl2中の１〜３％CH3OHで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、白色の泡状物(0.60ｇ)として、この生成物(122)を得た。質量スペクトル：MH＋＝638。
工程４：(122)(0.43ｇ)を、CH2Cl2(２ml)および95％TFA(５ml)中にて、室温で45分間撹拌し、EtOAc-NaHCO3水溶液中でワークアップし、乾燥し、そしてエバポレートして、白色の泡状物(0.27ｇ)として、(123)を得た。質量スペクトル：MH＋＝538。
工程５：(123)(0.07ｇ)およびo-トルオイルクロリド(0.06ｇ)を、CH2Cl2(５ml)および飽和NaHCO3(５ml)中にて、室温で45分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、それらの有機物をエバポレートした。その残渣を、95％CH3OH(４ml)中の５％NaOH溶液にて、0.5時間撹拌し、H2OおよびCH2Cl2で希釈し、そしてこの水相のpHが７〜８になるまで、少量部の固体CO2で処理し、撹拌した。この有機相を乾燥し、そしてエバポレートし、その残渣をCH2Cl2(２ml)に溶解し、そして４M HCl-ジオキサン(0.4ml)を含有するEt2O(15ml)に添加した。この沈殿物を遠心分離し、その固体をEt2Oで２回洗浄し、N2中にて、室温で乾燥して、白色の粉末(0.051ｇ)として、485の塩酸塩を得た。質量スペクトル：MH＋＝607。
0003748894.tif 000139
工程１：THF(60ml)中にて、3,4-メチレンジオキシブロモベンゼン(20ｇ)およびMg(３ｇ)を反応させることにより調製したグリニヤール試薬を、氷中で冷却し、THF(60ml)中の3-ベンゾイルオキシベンズアルデヒド(16g)をゆっくりと添加した。15分後、この混合物を、氷およびHCl(２Nを75ml)の撹拌混合物に添加し、Et2Oで抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、撹拌に続いて、ヘキサン(２×100ml)でデカントすることにより抽出し、その残渣を高真空で乾燥して、褐色のオイルを得た。
この物質を、EtOAc(150ml)、HOAc(1.5ml)および炭素上20％水酸化パラジウム(1.5g)中にて、室温で、４時間にわたって、H2(60psi)中で振とうした。濾過およびエバポレートした後、その残渣を１：１のEt2O-ヘキサン(２×50ml)で粉砕し、そして室温で乾燥して、白色の固体(8.2ｇ)として、(124)を得た。Mp139〜142℃。
工程２：(124)(8.1ｇ)を、CH2Cl2(200ml)中にて、Et3SiH(20ml)と共に撹拌し、そしてTFA(10ml)を滴下した。0.5時間後、この溶液をH2Oで２回洗浄し、そしてエバポレートした。CH2Cl2(100ml)中の残渣を、THF(50ml)中の１Mテトラブチルアンモニウムフルオライドで15分間処理し、1N H2SO4で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そしてCH2Cl2中にて０〜２％Et2Oで溶出するフラッシュシリカ上でクロマトグラフィーを行った。エバポレートした時の純粋な分別により、濃厚なオイル(6.28ｇ)として、(125)を得た。質量スペクトル：MH＋＝229。
工程３：(125)(2.3ｇ)、4-t-ブトキシカルボニル-2-(R)-メチルピペラジン(2.4ｇ)、エタノール(40ml)、37％ホルマリン(2.5ml)および４M HCl-ジオキサン(1.25ml)の混合物を24時間還流し、CH2Cl2：NaHCO3水溶液中でワークアップし、乾燥し、エバポレートし、その残渣を、５〜30％Et2O-ヘキサンで溶出するフラッシュシリカ上でクロマトグラフィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、白色の泡状物(2.6ｇ)として、(126)を得た。質量スペクトル：MH＋＝441。
工程４：CH2Cl2(20ml)、H2O(0.5ml)およびTFA(５ml)中の(126)(1.7ｇ)の溶液を室温で１時間撹拌し、CH2Cl2およびH2Oで希釈し、その水相のpHが８〜９の状態となるまで、少量部のK2CO3で処理した。その有機相を乾燥し、そしてエバポレートして、白色の泡状物(1.2ｇ)として、(127)を得た。質量スペクトル：MH＋＝341。
工程５：(127)(1.12ｇ)、1-(o-トルオイル)-4-ピペリジノン(0.8ｇ)、CH2Cl2(25ml)およびNaBH(OAc)3(1.5ｇ)の混合物を、室温で20時間撹拌し、過剰のNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、４M HCl-ジオキサンを含有するCH3OH(２ml)に溶解し、エバポレートし、CH3OH(100ml)と共にエバポレートし、この残渣を、CH3OH(１ml)およびCH2Cl2(15ml)に溶解し、そして４M HCl-ジオキサンを含有する撹拌Et2O(100ml)に添加した。この沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして乾燥して、白色の粉末(1.76ｇ)として、300の塩酸塩を得た。質量スペクトル：MH＋＝542。
0003748894.tif 000140
工程１：3-ヨードフェノール(1.76ｇ)、このピペラジン(1.35ｇ)、37％ホルマリン(1.25ml)およびエタノール(15ml)の混合物を１時間還流し、次いで、追加のホルマリン(0.75ml)を添加し、加熱を10時間継続した。この反応系を冷却し、CH2Cl2-H2O中でワークアップし、乾燥し、そしてエバポレートした。その主要生成物を、EtOAc中の０〜1.5％CH3OHで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、単離した。純粋な画分のエバポレートにより、黄色の泡状物(128)(1.31ｇ)を得た。質量スペクトル：MH＋＝502。
工程２：(128)(1.25ｇ)およびt-ブチルクロロジメチルシラン(0.8ｇ)を、Et3N(0.8ml)およびジメチルアミノピリジン(0.03ｇ)と共に、CH2Cl2(30ml)中にて、40時間撹拌し、エバポレートし、そしてEtOAc中のフラッシュシリカ上でクロマトグラフィーを行って、白色の泡状物(1.48ｇ)として、この生成物(129)を得た。質量スペクトル：MH＋＝602。
工程３：(129)(1.42ｇ)の無水THF(25ml)−70℃溶液を、ヘキサン(２M；1.4ml)中のn-BuLiで処理した。直ちに、3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニルフルオライド(0.65ｇ)のTHF(１ml)溶液を添加し、そして混合物を0.5時間にわたって室温まで撹拌した。この反応を、H2O-EtOAcで分配し、乾燥し、そしてエバポレートして、その残渣を、ヘキサン-EtOAc中のフラッシュシリカ上でクロマトグラフィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、淡黄色の泡状物(0.76ｇ)として、この生成物(130)を得た。質量スペクトル：MH＋＝674。
工程４：(130)(0.55ｇ)を、HOAc(0.1ｇ)およびKF(1.0ｇ)を含有するCH3OH(15ml)中で20時間撹拌し、H2O-CH2Cl2で分配し、乾燥し、そしてエバポレートした。EtOAcを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の泡状物(0.41ｇ)として、この純粋生成物(131)を得た。質量スペクトル：MH＋＝560。
工程５：(131)(0.37ｇ)、CH2Cl2(３ml)、H2O(0.05ml)およびTFA(２ml)の混合物を、室温で２時間保持し、エバポレートし、そして充分なNaHCO3を用いて、H2O-CH2Cl2で分配して、その水相をpH８〜９で維持した。このCH2Cl2抽出物を乾燥し、そしてエバポレートし、DMF(15ml)中のこの残渣を、o-トルイル酸(0.2ｇ)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15ｇ)およびEDCl(0.4ｇ)と共に、室温で20時間撹拌した。この混合物を、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で分配し、乾燥し、そしてエバポレートした。その主要成分を、３％CH3OH-CH2Cl2を用いるシリカプレート上のptlcにより単離して、白色の泡状物(0.38ｇ)を得、これは、主として、N,O-ジ-トルオイル化合物であった。この物質0.3ｇを、NaOH(0.5ｇ)と共に、CH3OH(７ml)およびH2O(0.8ml)中にて、室温で、24時間撹拌した。この溶液をH2O-CH2Cl2と共に撹拌し、そして固体CO2で、pH７〜８まで中和した。その有機相を乾燥し、そしてエバポレートし、先の実施例で記述のようにして、210の塩酸塩を沈殿させ、そして真空中にて、室温で乾燥して、白色の固体(0.22ｇ)を得た。質量スペクトル：MH＋＝578。
0003748894.tif 000141
30(27mg)を、氷HOAc(1.5ml)に吸収させた。この溶液を40℃で７時間撹拌した。過剰の飽和NaHCO3溶液を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。これをNa2SO4で乾燥し、エバポレートし、その残渣を、10％CH3OH/EtOAc中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オイルとして、およそ17mgの520を得た。MS(FAB)：598.4(M＋1)、538.5。
0003748894.tif 000142
(132)(2.31ｇ、6.00mmol)の無水CH3CN(30ml)溶液に、4-ピペリドンエチレンケタール(0.77ml、6.00mmol)および2,2,6,6,-テトラメチルピペリジン(1.22ml、7.20mmol)を連続的に添加し、この混合物を60℃で14時間加熱した。この溶媒をエバポレートした後、その残渣を飽和NaHCO3水溶液(100ml)に吸収させ、CH2Cl2(３×50ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。そのように得たオイル(2.89ｇ)を、６N HCl(40ml)と共に、７時間還流し、次いで、エバポレートした。上記同様のワークアップをし、およびフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/CH3OH/NH3＝96：４：１)により精製して、(133)(1.26ｇ、49％)を得た。
(133)(470mg、1.21mmol)およびN-Bocピペラジン(255mg、1.27mmol)の無水CH2Cl2溶液に、チタニウム(IV)イソプロポキシド(447ml、1.21mmol)を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(１ml)で希釈し、０℃で、トルエン(3.65ml)中のEt2AlCN(１N)を添加し、得られた混合物を室温まで暖め、そして２時間撹拌した。セライトおよび水(100ml)を添加すると、その最終懸濁液をセライトで濾過し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。そのように得た粗製物(655mg、93％)を無水THF(７ml)に溶解し、０℃で、Et2O(3.8ml、11.3mmol)中のCH3MgBr(３N)で処理し、その溶液を室温まで暖め、次いで、55℃で３時間加熱した。冷却後、セライト(２ｇ)およびCH2Cl2(10ml)を添加し、その懸濁液を氷にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液をセライトで濾過し、そして前記のようにワークアップして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液CH2Cl2/CH3OH/NH3＝80：20：１)を行った後、(134)(375mg、58％)を得た。
このBoc基をTFAで除去すると、１N NaOHを用いた塩基ワークアップおよびCH2Cl2での抽出後、中間体260mgを得た。これ(20mg、0.042mmol)を、o-トルオイルクロリドを用いて、N-アシル化にかけて、その塩酸塩への転化後、白色の固体として、587(15mg)を得た：MH＋＝590.2。
適当な出発物質を用いて、上記方法または当業者に周知のこれらの方法の改良法で、以下の表に示す化合物が調製される。
0003748894.tif 000143
0003748894.tif 000144
0003748894.tif 000145
0003748894.tif 000146
0003748894.tif 000147
0003748894.tif 000148
0003748894.tif 000149
0003748894.tif 000150
0003748894.tif 000151
0003748894.tif 000152
0003748894.tif 000153
0003748894.tif 000154
0003748894.tif 000155
0003748894.tif 000156
0003748894.tif 000157
0003748894.tif 000158
0003748894.tif 000159
0003748894.tif 000160
0003748894.tif 000161
0003748894.tif 000162
0003748894.tif 000163
0003748894.tif 000164
0003748894.tif 000165
0003748894.tif 000166
0003748894.tif 000167
0003748894.tif 000168
0003748894.tif 000169
0003748894.tif 000170
0003748894.tif 000171
0003748894.tif 000172
0003748894.tif 000173
0003748894.tif 000174
0003748894.tif 000175