(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0003748935.tif 000036
「式中、Ｘ1 及びＸ2 は水素原子を示すか又はＸ1 とＸ2 が互いに結合して二重結合を形成してもよい。
Ｒ1 は下記の基(i)、(ii)又は(iii)を示す。
【化２】
0003748935.tif 000037
[Ｒ3は、フェニル基[置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、水酸基を複数個有していてもよいアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、エトキシカルボニルオキシ基、−Ｏ（ＣＨ2）ｍ−Ｒ6で表される基（Ｒ6 はＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、含窒素複素環基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ2−Ｒ7で表される基（Ｒ7 は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示す。）を有していてもよい。]、フェネチル基（フェニル基部分にＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、チエニル基、フリル基、ピリジル基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、スチリル基（フェニル基部分の置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基を、ビニル基部分の置換基としてＣ１−６アルコキシフェニル基を有していてもよい）、アニリノ基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、
Ｒ4は、アニリノ基（Ｃ１−４アルキル基が置換してもよい）又はベンゾイルアミノ基を示し、
Ｒ5は、フェニル基（置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、芳香族複素環基又はＣ１−４アルキル基を示す。]
Ｒ2は、Ｒ1が基(i)のときは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アシルオキシ基、トリフルオロメチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ1が基(ii)のときは、ニトロ基を示し、Ｒ1が基(iii)のときは、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基を示す。ｌは置換基Ｒ2の数であり、１〜４の整数を示す。」
で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、フェニル基[置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｏ（ＣＨ2）ｍ−Ｒ6aで表される基（Ｒ6 aは、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ2−Ｒ7aで表される基（Ｒ7 a は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基を示す。）を有していてもよい。]であり、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−６アシルオキシ基又はアミノ基である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル若しくは２，２−ビスフェニルビニル基、又は置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基であり、Ｒ2が水素原子である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル又は２，２−ビスフェニルビニル基であり、Ｒ2が、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はＣ２−７アルコキシカルボニル基である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基であり、Ｒ2が、水素原子又はニトロ基であり、Ｘ1 及びＸ2 が互いに結合して二重結合を形成するものである請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（iii）であり、基（iii）のＲ5が、フェニル基（置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、芳香族複素環基又はＣ１−４アルキル基である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（１）中、Ｒ1 が基（iii）であり、基（iii）のＲ5が、フェニル基（置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、チエニル基、キノリル基又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈形成術施行後（ＰＴＣＡ）の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲炎及び移植臓器において見られる細胞増殖性血管炎等の血管炎などの血管病変の予防・治療・改善剤として有用な新規なオキシインドール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
狭心症、心筋梗塞等の病態発症は、それに先行して生ずる冠動脈硬化症が大きな原因であることが知られている。動脈硬化によって生じる内腔の狭小化や血管の弾性消失が、心筋組織への栄養及び酸素不足をもたらし、上記病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、泡沫化マクロファージやコレステロールの内壁への蓄積に加え、血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな原因であるといわれている。
【０００３】
狭心症、心筋梗塞の治療としては、抗血栓薬や血管拡張薬等が症状改善を主たる目的として使用されているが、動脈硬化によって招来される血管内腔の狭小化や弾性の消失を根本的に治療するには至っていない。そのため、血管の狭小化をもたらしている内膜肥厚を防止或いは治療することの可能な医薬品が切望されている。
【０００４】
近年、狭小化した血管を外科的に治療する方法として、経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty、以下ＰＴＣＡ）が用いられている。ＰＴＣＡは、開胸手術をすることなく、大腿動脈等からバルーンカテーテルをを遠隔的に挿入していき、狭窄部でバルーンを膨らませ、物理的に血管を拡張させる治療法であり、ＰＴＣＡ施行技術の向上により施行直後の症状改善率は９０％を越え、かつ死亡例や心筋梗塞発作誘発等の副作用の発現も非常に少なく、優れた治療法として評価されている。
【０００５】
ところがＰＴＣＡ施行後同じ部位で血管が再狭窄を起こす症例が３０〜４０％程度あり、その場合再度ＰＴＣＡを施行するか血管バイパス術を行わざるを得ず、これが臨床上最大の問題点となっている。ＰＴＣＡを施行後再閉塞を起こし死亡した症例の部検結果では、ＰＴＣＡにより血管腔が拡大した部位は、内膜肥厚により再閉塞していることが明らかにされている［ブリティッシュ・ハート・ジャーナル（Br. Heart J.），58，635-643(1987)、ヒューマン・パソロジー（Human Pathol.），20，477-485(1989) 等参照］。
【０００６】
以上のことから、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止、ひいては動脈硬化の治療法としては、血管の内膜肥厚を抑制することが有効であると考えられており、上述の疾病治療の可能性が予想される医薬品について、前臨床及び臨床で有効性が検討されてきた［アメリカン・ハート・ジャーナル（Am. Heart J.），122, 171-187(1991)］。対象となったのはヘパリン等の抗血液凝固剤、アスピリン、ジピリダモ−ル、チクロピジン、プロスタサイクリン及びその誘導体等の血小板凝集抑制剤、トラピジル等のトロンボキサンA2阻害剤、ケタンセリン等の細胞増殖抑制剤、ジルチアゼム、ニフェジピン等のカルシウム拮抗剤、魚油、エイコサペンタエン酸、ロバスタチン等の脂質低下剤、ステロイド剤等の抗炎症剤等であるが、いずれの薬剤も実際に臨床で検討した結果では明らかな有用性は認められなかった。
【０００７】
現在最も開発が進んでいると思われる血管内膜肥厚抑制剤としてはトラニラスト（特開平6-135829号公報参照）が挙げられるが、効力が弱く、血管内膜肥厚抑制剤としては満足できるものではなかった。
【０００８】
このように、血管内膜肥厚に対する有効な薬剤はないのが現状であり、臨床における有用性の高い医薬品が強く望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、血管内膜肥厚抑制剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記実状に鑑み、本発明者等は、種々検討した結果、一般式（１）で表されるオキシインド−ルのピペリジン誘導体が優れた血管内膜肥厚抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は下記一般式（１）：
【００１２】
【化３】
0003748935.tif 000002
【００１３】
「式中、Ｘ1 及びＸ2 は水素原子を示すか又はＸ1 とＸ2 が互いに結合して二重結合を形成してもよい。
Ｒ1 は下記の基(i)、(ii)又は(iii)を示す。
【００１４】
【化４】
0003748935.tif 000003
【００１５】
[Ｒ3は、フェニル基[置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、水酸基を複数個有していてもよいアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、エトキシカルボニルオキシ基、−Ｏ（ＣＨ2）ｍ−Ｒ6で表される基（Ｒ6 はＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、含窒素複素環基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ2−Ｒ7で表される基（Ｒ7 は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示す。）を有していてもよい。]、フェネチル基（フェニル基部分にＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、チエニル基、フリル基、ピリジル基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、スチリル基（フェニル基部分の置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基を、ビニル基部分の置換基としてＣ１−６アルコキシフェニル基を有していてもよい）、アニリノ基（置換基としてＣ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、
Ｒ4は、アニリノ基（Ｃ１−４アルキル基が置換してもよい）又はベンゾイルアミノ基を示し、
Ｒ5は、フェニル基（置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、芳香族複素環基又はＣ１−４アルキル基を示す。]
Ｒ2は、Ｒ1が基(i)のときは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アシルオキシ基、トリフルオロメチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ1が基(ii)のときは、ニトロ基を示し、Ｒ1が基(iii)のときは、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基を示す。ｌは置換基Ｒ2の数であり、１〜４の整数を示す。」
で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物と同様にオキシインドール誘導体の３位にピペリジンを配した類似化合物としては、特開昭54-135779号公報及び特開昭56-164183号公報においては血圧降下作用を示す化合物が、特開昭63-162688号公報においてはトランキライザー作用を示す化合物が、国際公開番号WO87/02666号公報においては高血圧症、血小板凝集症、血栓症等の治療に有効な化合物が、特開昭61-236764号公報及び特開平4-253976号公報においては合成中間体として利用される化合物が開示されているのみであり、血管内膜肥厚抑制作用については何ら記載されておらず、しかもピペリジン上の置換基も異なるものである。
【００１７】
上記一般式（１）のオキシインドール誘導体において、Ｘ1 及びＸ2 が水素原子のとき又はＲ1 の置換基の種類によっては不斉炭素原子を有することになり、それに基づく光学異性体が存在する場合があり、Ｒ1 が上記一般式(i)であり、Ｒ3 が置換基を有していてもよいフェニルＣ２−５アルケニル基若しくはジフェニルＣ２−５アルケニル基のとき、二重結合に起因する幾何異性体が存在する場合があるが、本発明はその各々及びそれらの混合物をも包含する。
【００２２】
一般式（１）中のＲ 2で表されるＣ１−６アルコキシ基としては、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ基等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６個のアルコキシ基が例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基等のアルキル部分が炭素数１〜６であるモノ又はジアルキルアミノ基が例示でき、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００２３】
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。
【００２４】
Ｒ 2で表される、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００２５】
Ｃ１−６アシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルオキシ基が例示でき、好ましくはホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。
【００２９】
基Ｒ3 中、Ｒ6 はＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、含窒素複素環基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基若しくはニトロ基を有していてもよい）がより好ましい。
【００３１】
Ｒ7 は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基がより好ましい。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。
【００３２】
Ｒ3のフェニル環上の置換基であるＣ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より好ましくはメチル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基である。
【００３３】
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ基である。
【００３４】
Ｃ２−７アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６のモノ又はジアルキルカルバモイル基が例示でき、好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基であり、より好ましくはジメチルカルバモイル基である。
【００３５】
置換基として水酸基を複数個有してもよいアルコキシ基としては、炭素数１〜１６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはＲ2 と同様の炭素数１〜６のアルキル基の他、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、イソノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、イソデシルオキシ、ウンデシルオキシ、sec−ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ基等が例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−デシルオキシ基、sec−ウンデシルオキシである。水酸基の数としては１〜２個が好ましい。
【００３６】
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００３７】
Ｃ１−４アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基が例示でき、好ましくはメチレンジオキシ基である。
【００３８】
ハロゲン原子としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき、好ましくは塩素原子である。
【００３９】
Ｒ6 におけるＣ１−６アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはエトキシカルボニル基である。アルキルアミノ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００４０】
Ｃ１−６アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシル基が例示でき、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル基であり、より好ましくはアセチル基である。
【００４１】
Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００４２】
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示でき、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００４３】
含窒素複素環基としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル基等の窒素原子を１又は２個含み、酸素原子を０又は１個含む５員又は６員の単環式複素環基が例示でき、好ましくはピペリジル、モルホリニル基である。
【００４４】
Ｒ6 における置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基等が挙げられる。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。ハロゲン原子としては、具体的にはＲ3 と同様のものが例示され、好ましくは塩素原子である。アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示され、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００４５】
Ｒ7 で表される置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基のＣ２−７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはエトキシカルボニル基である。各置換基は複素環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができる。含窒素複素環基としては、具体的にはＲ6 と同様のものが例示でき、好ましくはイミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル基である。
【００４６】
基(i)中のＲ3で表される置換基を有してもよい芳香族複素環基における置換基としては、例えば上述のＲ6 における「置換基を有していてもよいフェニル基若しくはフェニルＣ１−４アルキル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基である。
各置換基は複素環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができる。芳香族複素環基としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基等の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜２個含む５員又は６員の単環式芳香族複素環基が例示でき、好ましくはチエニル、フリル、ピリジル基が挙げられる。
【００４７】
基(i)中のＲ3 で表される置換基を有していてもよいスチリル基のフェニル基部分の置換基としては、例えばＣ１−４アルキル基、ニトロ基及びＣ１−６アルコキシ基が、ビニル基部分の置換基としてはアルコキシフェニル基が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。
【００４８】
基(i)中のＲ3 で表される置換基を有してもよいアニリノ基若しくは基(ii)中のＲ4 で表されるベンゾイルアミノ基における置換基としては、例えば上述のＲ6 における「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル基である。Ｃ１−６アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
【００４９】
基(iii)中のＲ5 で表される置換基を有してもよいフェニル基の置換基としては、例えば上述の「Ｒ6 における置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基が例示でき、好ましくはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基又はカルボキシル基等である。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。アルキル基としては、好ましくはメチル、イソプロピル基である。アルコキシ基としては、具体的にはＲ2 と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。
【００５０】
基(iii)中のＲ5 で表される芳香族複素環基としては、具体的にはＲ3 と同様のものの他、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イソキノリル、キノリル基等の含窒素縮合二環式複素環が例示でき、好ましくはチエニル又はキノリル基である。
【００５１】
基(iii)中のＲ5 で表されるＣ１−４アルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基であり、より好ましくはｎ−ブチル基である。
【００５２】
また一般式（１）中、Ｘ1 とＸ2 が互いに結合して二重結合を形成するとは、Ｘ1 とＸ2 が一緒になって結合を形成し、この部分の炭素−炭素結合が二重結合になることをいう。
【００５３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物のうち、好ましい態様は以下の通りである。
【００５４】
ａ）Ｒ1 が基(i)である場合：
ｉ）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、フェニル基[置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｏ（ＣＨ2）ｍ−Ｒ6aで表される基（Ｒ6 aは、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ2−Ｒ7aで表される基（Ｒ7 a は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基を示す。）を有していてもよい。]であり、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−６アシルオキシ基又はアミノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００５８】
ii）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、フェニル基[置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−Ｏ（ＣＨ2）ｍ−Ｒ6aで表される基（Ｒ6 aは、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はフェニル基（置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはニトロ基を有していてもよい）を示し、ｍは１〜５の整数を示す。）又は−ＣＨ2−Ｒ7aで表される基（Ｒ7 a は置換基としてＣ２−７アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基を示す。）を有していてもよい。]であり、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−６アシルオキシ基又はアミノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６２】
iii）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル若しくは２，２−ビスフェニルビニル基、又は置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
vi）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、チエニル、フリル、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基であり、Ｒ2が水素原子であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
v）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、置換基としてニトロ基若しくはＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいスチリル又は２，２−ビスフェニルビニル基であり、Ｒ2が、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はＣ２−７アルコキシカルボニル基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
vi）一般式（１）中、Ｒ1 が基（i）であり、基（i）のＲ3が、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいアニリノ基であり、Ｒ2が、水素原子又はニトロ基であり、Ｘ1 及びＸ2 が互いに結合して二重結合を形成するものであるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６３】
ｂ）Ｒ1 が(ii)である場合：
Ｒ4が、アニリノ基（Ｃ１−４アルキル基が置換してもよい）又はベンゾイルアミノ基であり、Ｒ2がニトロ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
ｃ）Ｒ1 が(iii)である場合：
ｉ）  一般式（１）中、Ｒ1 が基（iii）であり、基（iii）のＲ5が、フェニル基（置換基として、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル基を有していてもよい）、チエニル基、キノリル基又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子、Ｃ２−７のアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、アミノ基又はニトロ基であるオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【００６４】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記の反応工程式（Ｉ）又は（II）に従い製造できる。
【００６５】
【化５】
0003748935.tif 000004
【００６６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｌは前記に同じ。）
【００６７】
以下、工程毎に説明する。
【００６８】
（Ａ工程）
一般式（４）で表される化合物を一般式（５）で表されるピペリジノン誘導体と適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物を得る。
【００６９】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertーブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。
【００７０】
反応に際しては、化合物（４）１モルに対し、ピペリジノン誘導体（５）を１〜３モル程度、塩基を０．１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜２０時間程度で完結する。
【００７１】
尚、ここで利用する化合物（４）は、例えば「ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem. ）, 37 , 2033 (1994).」、「テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Lett. ）, 2857 (1979).」、「ジャーナル  オブアメリカン  ケミカル  ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）, 5508 (1974).」、「ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）, 5512 (1974).」、「テトラヘドロン（Tetrahedron） , 24 , 6093 (1968).」、特開平4-210981号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法で合成される。
【００７２】
（Ｂ工程）
Ａ工程で得られた化合物（１ａ）を適当な溶媒中で適当な触媒存在下に水素添加することにより、化合物（１ｂ）を得る。
【００７３】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等を例示できる。触媒としては、パラジウム、パラジウム−炭素、ロジウム、プラチナ、ルテニウム等を例示できる。
【００７４】
反応に際しては、化合物（１ａ）１モルに対し、触媒を０．０１〜０．１モル程度使用するのが好ましい。反応温度は室温程度であり、反応時間は１０分〜１２時間程度で行うのが好ましい。
【００７５】
【化６】
0003748935.tif 000005
【００７６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｌは前記に同じ。）
【００７７】
以下、２通りの反応工程について説明する。
【００７８】
（II−１工程）
一般式（６）で表される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、一般式（７）
【００７９】
【化１７】
0003748935.tif 000006
【００８０】
（式中、Ｒ1 は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示し、具体的にはＲ4 と同様のものが例示できる。）
で表される化合物と反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る。
【００８１】
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertーブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。
【００８２】
反応に際しては、化合物（６）１モルに対し、化合物（７）を１〜３モル程度、塩基を０．１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜２０時間程度で完結する。
【００８３】
（II−２工程）
化合物（６）を適当な溶媒中、Ｒ1 に対応する適当なカルボン酸又はその誘導体を縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。カルボン酸又はその誘導体としては、カルボン酸、酸無水物等が挙げられる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウッドワード試薬Ｋ、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ＷＳＣ（同仁社製）等の通常アミド化反応に用いられるカップリング試薬を使用できる。また、本反応は適当な触媒を用いることにより、反応を進めることができる。触媒としては、ジメチルアミノピリジン、１−オキシベンゾトリアゾール等を使用できる。
【００８４】
反応に際しては、化合物（６）１モルに対し、カルボン酸又はその誘導体を１〜３モル程度、縮合剤を１〜１０モル程度、触媒を０．０１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜５日間程度で完結する。
【００８５】
尚、化合物（６）は、例えば特開昭５４−１３５７７９号公報、「ケミカル
アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chem.Pharm.Bull.）,31, 3186 (1983).」に記載の方法又はそれに準じた方法で合成できる。
【００８６】
上記反応工程（Ｉ）又は（II）により得られる本発明化合物（１ａ）、（１ｂ）及び各化合物は、通常の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、蒸留、各種クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
【００８７】
また、本発明化合物は、常法により医薬的に許容し得る酸又は塩基との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。また、水和物に代表されるような溶媒和物として導くことも可能である。
【００８８】
上記一般式（１）で表される本発明化合物は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、血管内膜肥厚に関わる各種疾患の治療剤等の医薬として有用である。従って、本発明化合物の有効量と薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供することができる。
【００８９】
本発明化合物を医薬として用いる場合は、適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００９０】
本発明に係る医薬をヒトを含む哺乳動物の治療に使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
【００９１】
上記各種製剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００９２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００９３】
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００９４】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナマイトノーベル社製、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
【００９５】
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００９６】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【００９７】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００９８】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００９９】
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜７０重量％程度とするのがよい。
【０１００】
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【０１０１】
本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常０．１〜３００mg/kg/日程度、好ましくは０．５〜１００mg/kg/日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明の医薬は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【０１０２】
【発明の効果】
本発明の化合物及びその塩は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈再建術（ＰＴＣＡ）後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、血管炎等の増殖性血管病変の予防・治療・改善剤として有用である。
【０１０３】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０４】
実施例１
3 −［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１）の合成：
オキシインドール３８．３ｇ及びＮ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−ピペリドン６７ｇをメタノール２００mlに溶解させ、ピペリジン２８mlを加え１２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、析出した結晶を濾取し、標記化合物の黄色結晶８４．５ｇ（収率８１．６％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タを表１に示す。
【０１０５】
実施例２
実施例１と同様の方法により、表１〜１７に示す化合物２〜８６を合成した。
【０１０６】
【表１】
0003748935.tif 000007
【０１０７】
【表２】
0003748935.tif 000008
【０１０８】
【表３】
0003748935.tif 000009
【０１０９】
【表４】
0003748935.tif 000010
【０１１０】
【表５】
0003748935.tif 000011
【０１１１】
【表６】
0003748935.tif 000012
【０１１２】
【表７】
0003748935.tif 000013
【０１１３】
【表８】
0003748935.tif 000014
【０１１４】
【表９】
0003748935.tif 000015
【０１１５】
【表１０】
0003748935.tif 000016
【０１１６】
【表１１】
0003748935.tif 000017
【０１１７】
【表１２】
0003748935.tif 000018
【０１１８】
【表１３】
0003748935.tif 000019
【０１１９】
【表１４】
0003748935.tif 000020
【０１２０】
【表１５】
0003748935.tif 000021
【０１２１】
【表１６】
0003748935.tif 000022
【０１２２】
【表１７】
0003748935.tif 000023
【０１２４】
実施例３
３−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物８７）の合成：実施例１で得られた３−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５ｇ及び１０％パラジウム−炭素１ｇを酢酸エチル８０mlに懸濁させ、５気圧の水素下で２時間反応を行なった。反応終了後、セライトにてパラジウム−炭素を除去後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：５）で精製し、目的物の白色アモルファス３．０ｇ（収率５９．７％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タを表１８に示す。
【０１２５】
実施例４
実施例３と同様の方法により、表１８〜２７に示す化合物８７〜１３７及び化合物１３９を合成した。
【０１２６】
【表１８】
0003748935.tif 000024
【０１２７】
【表１９】
0003748935.tif 000025
【０１２８】
【表２０】
0003748935.tif 000026
【０１２９】
【表２１】
0003748935.tif 000027
【０１３０】
【表２２】
0003748935.tif 000028
【０１３１】
【表２３】
0003748935.tif 000029
【０１３２】
【表２４】
0003748935.tif 000030
【０１３３】
【表２５】
0003748935.tif 000031
【０１３４】
【表２６】
0003748935.tif 000032
【０１３５】
【表２７】
0003748935.tif 000033
【０１３６】
実施例５
３−［Ｎ−（ｐ−メトキシシンナモイル )−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１３８）の合成：３−（４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．２６ｇ、ｐ−メトキシ桂皮酸２．９６ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩をジクロロメタン１００mlに懸濁させ、４−ジメチルアミノピリジン１８４mgを加え室温にて４日間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧留去し残渣をクロロホルム１００mlに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水、０．５規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥しクロロホルムを減圧留去した。残渣をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンにて結晶化し白色粉末４．２ｇ（収率７４％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タは上記表２７に示す。
【０１３７】
試験例１    薬理試験（ラットにおける内膜肥厚抑制作用）：
本発明化合物を用いて、「ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）, 85(1990), 2004」記載の方法に準じて以下の実験を行った。
１４〜１５週齢の雄性Ｓ．Ｄ．ラットを用いた。エーテル麻酔下にて、右腸骨動脈から大動脈へファガティー３Ｆバルーンカテーテルを挿入し、バルーンを膨らませながら胸部大動脈の内皮を剥離した。バルーンカテーテルを除去した後、腹腔内に抗生物質を滴下して縫合した。各薬物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０ml/kgの用量で内皮剥離２時間目から１日１回経口投与した。対照群には、０．５％メチルセルロースを投与した。
【０１３８】
ラットは、内皮剥離１４日後に屠殺した。胸部大動脈は、取り出した後１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、下部６ヵ所を切り出し常法に従ってパラフィン薄切標本を作製した。各個体６枚の薄切標本をヘマトキシリン・エオジン染色した。評価は、新生内膜最大肥厚部の厚みとその部位での中膜の厚みを測定し、内膜／中膜の厚み比として表し薬物非投与群と比較した。結果を表２８に示す。
また、比較化合物Ａとして下記式で表されるトラニラスト（特開平6-135829号公報参照）を用いた。
【０１３９】
【化１８】
0003748935.tif 000034
【０１４０】
【表２８】
0003748935.tif 000035
【０１４１】
上記試験結果より、本発明化合物は、臨床開発中であるトラニラスト（比較化合物Ａ）に比して優れた血管内膜肥厚抑制作用を有することが確認された。
【０１４２】
製剤例１    錠剤：
化合物１                                ２００mg
トウモロコシデンプン                      ５０mg
微結晶セルロース                          ５０mg
ハイドロキシプロピルセルロース            １５mg
乳  糖                                    ４７mg
タルク                                      ２mg
ステアリン酸マグネシウム                    ２mg
エチルセルロース                          ３０mg
ステアリン酸モノグリセリド                  ４mg
【０１４３】
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり４００mgの錠剤を調製した。
【０１４４】
製剤例２    顆粒剤：
化合物３                                ３００mg
乳  糖                                  ５４０mg
トウモロコシデンプン                    １００mg
ハイドロキシプロピルセルロース            ５０mg
タルク                                    １０mg
【０１４５】
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００mgの顆粒剤を調整した。
【０１４６】
製剤例３ カプセル剤：
化合物４９           ２００mg
乳 糖                   ３０mg
トウモロコシデンプン ５０mg
微結晶セルロース   １０mg
ステアリン酸マグネシウム ３mg
【０１４７】
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２９３mgのカプセル剤を調製した。
【０１４８】
製剤例４ 注射剤：化合物８７ １００mg
塩化ナトリウム                   ３．５mg
注射用蒸留水                   適 量
（１アンプル当たり２ml）
【０１４９】
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【０１５０】
製剤例５ シロップ剤：
化合物１１６ ２００mg
精製白糖                           ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg
香 料                               適 量
着色料                             適 量
精製水                             適 量
【０１５１】
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０１５２】
製剤例６ 坐剤：
化合物８６                     ３００mg
ウィテップゾールＷ−３５ １４００mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）
【０１５３】
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。