(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000073
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールに、該化合物を立体選択的に加水分解して一般式（ＶＩＩＩ）：
0003828147.tif 000074
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成する活性を有する、クロモバクテリウム属、リゾプス属、ムコール属、カンジダ属、アスペルギルス属、ゲオトリカム属、シュードモナス属、バチルス属もしくはフミコーラ属に属する微生物、これらの微生物由来の酵素およびブタの膵臓由来の酵素からなる群より選択される微生物あるいは酵素をｐＨ６以下で作用させ、一般式（ＶＩＩＩ）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成させることを特徴とする光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールの製造法。
【請求項２】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒが直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはフェニル基である請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項３】
Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基である請求の範囲第２項記載の製造法。
【請求項４】
Ｒがイソプロピルである請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基である請求の範囲第４項記載の製造法。＿
【請求項６】
立体選択的な加水分解が有機溶媒の存在下で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項７】
有機溶媒が炭化水素である請求の範囲第６項記載の製造法。
【請求項８】
立体選択的な加水分解が１５℃以下で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の製造法。＿
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規グリセロール誘導体およびその製造法ならびにトリアゾール誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、医薬、農薬などの合成原料として有用な、新規グリセロール誘導体およびその製造法ならびにトリアゾール誘導体の製造法に関する。
背景技術
従来より、医薬品や生理活性物質の原料として有用な化合物については種々、検討が行なわれてきているが、医薬、農薬などの合成原料として用いうるグリセロール誘導体およびアセトン誘導体に対する要望においては、経済的、工業的な種々の観点から適切なものはなかった。たとえば、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパンの合成に関しては、特開平５−９１８３号公報に、１，３−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールを水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中でエポキシドの閉環を行い合成しているが、この反応では、水素が発生することや、反応終了後にジメチルホルムアミドの除去が困難なことなど、工業的に実施するには問題があった。
このように、本発明の化合物である２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールおよび１，３−ジアシルオキシアセトンのような、種々の要求を満足する化合物は、現在までに合成されておらず、またそれらの製造法に関する従来の知見もない。また、一般式（VIII）：
0003828147.tif 000002
で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールが合成または単離されたという報告もなく、アリール基が２，４−ジフルオロフェニル基である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを始めとする前記一般式（VIII）の化合物は新規な化合物であり、その工業的製造法も現在のところ確立されていない。さらに、一般式（IX）：
0003828147.tif 000003
で示される光学活性な化合物およびその製造法に関しての開示もなく、したがってこれらの化合物は新規な化合物である。そこで、本発明者らは、医薬品や生理活性物質などの合成原料として用いうるグリセロール誘導体、アセトン誘導体およびそれらの製造法について鋭意検討を行った結果、新規グリセロール誘導体、新規アセトン誘導体およびそれらの新規な製造法を確立するに至った。本発明によれば、従来塩基の存在下で環化、加水分解することにより、２−アリール−２−プロペノールから煩雑なシャープレスエポキシ化反応（欧州特許第０５３９９３８号明細書参照）などで合成されていた、医薬品の合成中間体である光学活性な２−アリール−２，３−エポキシ−１−プロパノールを容易に製造することもできる。また、抗真菌剤の中間体として有用な化合物であるトリアゾール誘導体（特開平５−９１８３号公報、欧州特許第５３９９３８号明細書参照）の新たな製造法をも確立した。さらに一般式（III）：
0003828147.tif 000004
で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールも新規化合物であり、その合成方法もまた新規であり、本発明者らはこれらの製造法をも確立した。
本発明の目的は、医薬品や生理活性物質の原料として有用な新規な１，３−ジアシルオキシアセトン、光学活性２−アリールグリセロール誘導体およびそれらの製造法、ならびに新規化合物を利用した、従来の医薬品合成中間体の新規な製造法を提供することにある。
発明の開示
本発明は、一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000005
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールに関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であるもの、さらにＲがメチル、クロロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるものならびにＡｒが２，４−ジフルオロフェニル基であるものが好ましく、Ａｒがフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であり、Ｒがイソプロピル基であるものがより好ましい。
また、本発明は、２，４−ジフルオロフェニルリチウム、塩化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム、臭化４−クロロフェニルマグネシウム、臭化４−メチルフェニルマグネシウム、臭化４−ビフェニルマグネシウム、臭化４−メトキシフェニルマグネシウム、臭化４−ターシャリ−ブチルフェニルマグネシウム、臭化２−クロロフェニルマグネシウム、臭化２−メチルフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジクロロフェニルマグネシウム、臭化２，４−ジメチルフェニルマグネシウム、臭化１−ナフチルマグネシウムまたは臭化２−ナフチルマグネシウムを、一般式（II）：
0003828147.tif 000006
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000007
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基であり、Ｒは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールの製造法に関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であるばあい、さらにＲがメチル、クロロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるばあいならびにＡｒが２，４−ジフルオロフェニル基であるばあいが好ましく、Ａｒがフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であり、Ｒがイソプロピル基であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（III）：
0003828147.tif 000008
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールに、一般式（IV）：
0003828147.tif 000009
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表し、Ｘ１はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐状のアシルオキシ基または直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を表す）で示される化合物を反応させて位置選択的に１，３−ジアシル化を行うことを特徴とする一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000010
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールの製造法に関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であり、Ｘ1がハロゲン原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは分岐状アシルオキシ基または炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルコキシ基であるばあい、さらにＲがメチル、クロロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であり、Ｘ1がアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、ｎ−ヘプタノイルオキシ、ｎ−オクタノイルオキシ、イソブチリルオキシ、イソペンタノイルオキシ、β−クロロプロピオニルオキシ、γ−クロロブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ基であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（Ｖ）：
0003828147.tif 000011
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表わす）で示される１，３−ジクロロ−２−アリール−２−プロパノールを塩基で処理することを特徴とする、一般式(VI）：
0003828147.tif 000012
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される１−クロロ−２−アリール−２，３−エポキシプロパンの製造法に関する。
ここにおいては、塩基として、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（VI）：
0003828147.tif 000013
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表わす）で示される１−クロロ−２−アリール−２，３−エポキシプロパンを、一般式（VII）：
ＲＣＯＯＨ          （VII）
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示されるカルボン酸およびその塩と反応させることによる、一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000014
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールの製造法に関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であるばあい、さらにＲがメチル、クロロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるばあい、ならびにカルボン酸塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアミン類との塩であるもの、さらにカルボン酸塩がリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩またはテトラエチルアンモニウム塩であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（II）：
0003828147.tif 000015
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される１，３−ジアシルオキシアセトンに関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状または分岐状アルキル基であるもの、さらにＲがエチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるものが好ましい。
また、本発明は１，３−ジヒドロキシアセトンと一般式（IV）：
0003828147.tif 000016
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表し、Ｘ1はハロゲン、直鎖状もしくは分岐状のアシルオキシ基または直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を表す）で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（II）：
0003828147.tif 000017
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される１，３−ジアシルオキシアセトンの製造法に関する。
ここにおいては、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、Ｘ1がハロゲンまたは炭素数１〜１１の直鎖状もしくは分岐状アシルオキシ基であるばあい、さらにＲがクロロメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピルであり、Ｘ1がクロロアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘプタノイルオキシ、イソブチリルオキシ、イソペンタノイルオキシ、β−クロロプロピオニルオキシ、γ−クロロブチリルオキシ、塩素原子または臭素原子であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（VIII）：
0003828147.tif 000018
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールに関する。
ここにおいては、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒが直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはフェニル基である一般式（VIIIa）：
0003828147.tif 000019
で示されるもの、さらにＲがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるもの、ならびにＲがイソプロピル基である一般式（VIIIb）：
0003828147.tif 000020
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表す）で示されるもの、さらにＡｒがフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であるものが好ましい。
また、本発明は一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000021
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールを立体選択的に加水分解して一般式（VIII）：
0003828147.tif 000022
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成させる酵素活性を有する微生物あるいは酵素を、一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールに作用させ、一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成させることを特徴とする光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールの製造法に関する。
ここにおいては、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒが直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはフェニル基であるばあい、さらにＲがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるばあいが好ましく、ＲがイソプロピルであるばあいならびにＡｒがフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であるばあいがより好ましい。
加えて、立体選択的な加水分解を行う微生物あるいは酵素が、クロモバクテリウム属、リゾプス属、ムコール属、カンジダ属、アスペルギルス属、ゲオトリカム属、シュードモナス属、バチルス属もしくはフミコーラ属に属する微生物、これらの微生物由来の酵素およびブタの膵臓由来の酵素からなる群より選ばれたばあい、立体選択的な加水分解が有機溶媒の存在下で行われるばあい、立体選択的な加水分解が１５℃以下で行われるばあい、ならびに立体選択的な加水分解がｐＨ６以下で行われるばあいが好ましく、さらに有機溶媒が炭化水素であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（III）：
0003828147.tif 000023
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールをアシル化剤の存在下に、１位または３位の一方の水酸基のみを立体選択的にエステル化する酵素活性を有する微生物あるいは酵素を作用させ、一般式（VIII）：
0003828147.tif 000024
（式中、Ａｒは前記と同じ、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成させることを特徴とする光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールの製造法に関する。
ここにおいては、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒが直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはフェニル基であるばあい、アシル化剤がカルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物であるばあいならびに立体選択的なエステル化を行う微生物、あるいは酵素が、クロモバクテリウム属、リゾプス属、ムコール属、カンジダ属、アスペルギルス属、ゲオトリカム属、シュードモナス属、バチルス属、フミコーラ属もしくはトリコデルマ属に属する微生物、これら微生物由来の酵素、ブタの膵臓由来の酵素および小麦由来の酵素からなる群より選ばれたばあいが好ましく、さらにＲがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であるばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（IX）：
0003828147.tif 000025
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基、Ｙは置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基を表す）で示される光学活性な化合物に関する。
ここにおいては、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒが直鎖状または分岐状のアルキル基、Ｙがメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはベンジル基である一般式（IXa）：
0003828147.tif 000026
で示されるもの、さらにＲがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチル基、Ｙがメチルまたはｐ−メチルフェニル基であるものが好ましく、Ｒがメチル基であり、Ｙがメチル基であるものならびにＲがイソプロピル基、Ｙがメチル基であるものがより好ましい。
また、本発明は一般式（VIII）：
0003828147.tif 000027
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールに、一般式（Ｘ）：
0003828147.tif 000028
（式中、Ｙは置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す）で示されるスルホン酸ハライドを作用させることによる、一般式（IX）：
0003828147.tif 000029
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基、Ｙは置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基を表す）で示される光学活性な化合物の製造法に関する。
ここにおいては、一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールにおいて、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒが直鎖状または分岐状のアルキル基であり、一般式（Ｘ）で示されるスルホン酸ハライドにおいて、Ｙがメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはベンジル基、Ｘ2がハロゲン原子であるばあい、さらに光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−２，３−プロパンジオールに塩化メタンスルホニルを作用させることにより、光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールを製造するばあいならびに光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−２，３−プロパンジオールに塩化メタンスルホニルを作用させることにより、光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールを製造するばあいが好ましい。
また、本発明は一般式（IX）：
0003828147.tif 000030
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基、Ｙは置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基を表す）で示される光学活性な化合物を塩基の存在下で環化させ、さらにエステルの加水分解を行うことによる、一般式（XI）：
0003828147.tif 000031
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される光学活性な２−アリール−２，３−エポキシ−１−プロパノールの製造法に関する。
ここにおいては、光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールを塩基の存在下で環化させ、さらにエステルの加水分解を行うことにより式（XIa）：
0003828147.tif 000032
で示される光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノールを製造するばあいならびに光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールを塩基の存在下で環化させ、さらにエステルの加水分解を行うことにより式（XIa）：
0003828147.tif 000033
で示される光学活性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノールを製造するばあいが好ましい。
また本発明は一般式（IX）：
0003828147.tif 000034
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基、Ｙは置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基を表す）で示される光学活性な化合物に、塩基の存在下でトリアゾールを作用させ、さらにエステルの加水分解を行うことによる、化合物（XII）：
0003828147.tif 000035
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される光学活性な２−アリール−３−トリアゾール−１，２−プロパンジオールの製造法ならびに一般式（III）：
0003828147.tif 000036
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールに関する。ここにおいては、式（IIIa）：
0003828147.tif 000037
で示される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールであるものが好ましい。
また、本発明は一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000038
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノール、または一般式（VIII）：
0003828147.tif 000039
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）を加水分解して、一般式（III）：
0003828147.tif 000040
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールを生成させる酵素活性を有する酵素を一般式（VIII）または一般式（Ｉ）で示される化合物に作用させ、一般式（III）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールを生成させることを特徴とする２−アリール−１，２，３−プロパントリオールの製造法ならびに一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000041
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表す）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノール、または一般式（VIII）：
0003828147.tif 000042
（式中ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを塩基存在下加水分解することにより、一般式（III）：
0003828147.tif 000043
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールを生成させることを特徴とする２−アリール−１，２，３−プロパントリオールの製造法に関する。
本発明において、一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）で示される化合物中、Ａｒで表される置換していてもよいアリール基としては、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−ターシャリーブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基などがあげられる。なかでも、２，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。
Ｒで表される直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基としては、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基またはフェニル基であることが好ましく、なかでもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、クロロメチル、β−クロロエチルまたはγ−クロロプロピル基であることが好ましく、さらにイソプロピル基が好ましい。
Ｙで表される置換していてもよい低級アルキル基、置換していてもよいフェニル基またはベンジル基としては、それぞれ、たとえばメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、ベンジル、２，４−ジニトロフェニルなどがあげられる。なかでも、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、ベンジルが好ましい。
Ｘ1で示されるハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐状のアシルオキシ基または直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基としては、それぞれ、たとえばハロゲン原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは分岐状のアシルオキシ基または炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルコキシ基であることが好ましく、なかでもアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、ｎ−ヘプタノイルオキシ、ｎ−オクタノイルオキシ、イソブチリルオキシ、イソペンタノイルオキシ、β−クロロプロピオニルオキシ、γ−クロロブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシまたはイソプロピルオキシであることが好ましい。
Ｘ2で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子があげられる。
本発明の一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000044
（式中、ＡｒおよびＲは前記のとおり）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールとしては、とくに２−フェニル−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−メチルフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−ビフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（４−ターシャリーブチルフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（２−メチルフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール、２−（１−ナフチル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノールまたは２−（２−ナフチル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノールが好ましい。
さらに本発明の一般式（II）：
0003828147.tif 000045
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される１，３−ジアシルオキシアセトンとしてはとくに、１，３−ジアセトキシアセトン、１，３−ジプロピオニルオキシアセトン、１，３−ジ−ｎ−ブチリルオキシアセトンまたは１，３−ジイソブチリルオキシアセトンが好ましい。
これら化合物は各種医薬品や生理活性物質の原料として有用な化合物である。
一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールは、以下の３通りの製造法により合成される。第１の製造法（反応式１に示す）では、
0003828147.tif 000046
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩを表す）
２，４−ジフルオロフェニルリチウム、塩化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム、臭化４−クロロフェニルマグネシウム、臭化４−メチルフェニルマグネシウム、臭化４−ビフェニルマグネシウム、臭化４−メトキシフェニルマグネシウム、臭化４−ターシャリーブチルフェニルマグネシウム、臭化２−クロロフェニルマグネシウム、臭化２−メチルフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジクロロフェニルマグネシウム、臭化２，４−ジメチルフェニルマグネシウム、臭化１−ナフチルマグネシウムまたは臭化２−ナフチルマグネシウムなどの有機金属化合物を、一般式（II）：
0003828147.tif 000047
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される１，３−ジアシルオキシアセトンと反応させることによりえられる。
ここで用いられる２，４−ジフルオロフェニルリチウムは、２，４−ジフルオロブロモベンゼン、２，４−ジフルオロクロロベンゼンまたは２，４−ジフルオロヨードベンゼンをｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理することにより、また、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、塩化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム、臭化４−クロロフェニルマグネシウム、臭化４−メチルフェニルマグネシウム、臭化４−ビフェニルマグネシウム、臭化４−メトキシフェニルマグネシウム、臭化４−ターシャリーブチルフェニルマグネシウム、臭化２−クロロフェニルマグネシウム、臭化２−メチルフェニルマグネシウム、ヨウ化２，４−ジクロロフェニルマグネシウム、臭化２，４−ジメチルフェニルマグネシウム、臭化１−ナフチルマグネシウムおよび臭化２−ナフチルマグネシウムは、それぞれ２，４−ジフルオロブロモベンゼン、２，４−ジフルオロクロロベンゼン、２，４−ジフルオロヨードベンゼン、ブロモベンゼン、４−フルオロブロモベンゼン、４−クロロブロモベンゼン、４−ブロモトルエン、４−ブロモビフェニル、４−ブロモアニソール、１−ブロモ−４−ターシャリーブチルベンゼン、２−クロロブロモベンゼン、２−ブロモトルエン、２，４−ジクロロヨードベンゼン、４−ブロモ−ｍ−キシレン、１−ブロモナフタレンおよび２−ブロモナフタレンを金属マグネシウムと反応させることにより調製される。
本発明の製造法に用いられる溶媒は、通常ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどのエーテル系溶媒が望ましいが、前記溶媒とヘキサンなどの反応に不活性な溶媒との混合溶媒であってもよい。本発明による反応は、−８０℃〜溶媒の還流温度で行われるが、原料や生成物が分解するのを避けるため、好ましくは−３０℃以下で行われる。１，３−ジアシルオキシアセトン（II）は有機金属化合物に対して、１〜１．２当量用いればよい。反応終了後は、ｐＨを弱酸性に保ちつつ、反応液を氷冷下で酸性水溶液に加えたのちに、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出すれば、容易に目的生成物をえることができる。
１，３−ジアシルオキシアセトン（II）の製造法に関しては、ジヒドロキシアセトン一量体または二量体を塩基の存在下、酸無水物または酸ハロゲン化物と反応させることによってえられる。本反応は無溶媒でも実施できるが、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、もしくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素などの有機溶媒を用いることが望ましい。ジヒドロキシアセトン二量体に対して、２当量以上の塩基、たとえば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの３級アミン類；ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの芳香族系窒素化合物類、もしくは、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを添加してもよい。反応は広い温度の範囲で実施できるが、通常−１０℃〜溶媒の還流温度が用いられる。反応終了後は、反応液のｐＨを中性付近に保ちつつ、酸、アルカリ、塩化アンモニウムなどの塩を含む水を加えたのちに、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出すれば容易に目的生成物をえることができる。
１，３−ジアセトキシアセトンの製造法に関しては、ジヒドロキシアセトン二量体と、塩化アセチルまたは無水酢酸より合成する方法（文献：スエムネ  ヒロシ（Hiroshi Suemune）ら、ケミカル・ファーマシューティカル・ブルチン（Chemical Pharmaceutical Bulletin）、３４（８）、３４４０頁（１９８６年）参照）などが知られている。
第２の製造法（反応式２に示す）では、
0003828147.tif 000048
一般式（III）：
0003828147.tif 000049
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表わす）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールに、一般式（IV）：
0003828147.tif 000050
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいアリール基を表し、Ｘ1はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐状のアシルオキシ基まはた直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を表す）で示される酸ハライド、酸無水物またはエステルを反応させ、位置選択的に１，３−ジアシル化を行うことによって、一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000051
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールはえられる。
本反応では、一般式（III）の化合物に対し、前記一般式（IV）で示される化合物を２当量以上用いればよい。酸ハライド、酸無水物を用いるばあい、必要に応じ、塩基触媒として、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの三級アミン類；ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの芳香族系窒素化合物類；もしくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを添加してもよい。また、エステルを用いるばあい、必要に応じ、酸触媒として塩酸、硫酸、リン酸などを、塩基触媒として、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを添加してもよい。本反応は、無溶媒系でも実施できるが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施することが望ましい。反応は、広い温度範囲で実施されるが、高温では２位水酸基のアシル化が起こるため、位置選択的１，３−ジアシル化を行うためには、通常−１０〜４０℃の間の温度が用いられる。反応終了後は、反応液のｐＨを中性付近に保ちつつ、酸、アルカリまたは塩化アンモニウムなどの塩を含む水を加えたのちに、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出すれば容易に、目的生成物をえることができる。
第３の製造法（反応式３に示す）では、
0003828147.tif 000052
一般式（VI）：
0003828147.tif 000053
（式中、Ａｒは置換していてもよいアリール基を表す）で示される１−クロロ−２−アリールフェニル−２，３−エポキシプロパン（VI）を、一般式（VII）：
ＲＣＯＯＨ          （VII）
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分岐状の置換していてもよいアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の置換してもよいアルケニル基、置換していてもよいアリール基を表す）で示されるカルボン酸およびその塩と反応させることにより、一般式（VI）：
0003828147.tif 000054
（式中、Ａｒは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールはえられる。
本反応の原料となる１，３−ジクロロ−２−アリール−２−プロパノール（Ｖ）は、たとえば１，３−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールのばあいでは文献既知の方法（たとえば特開昭５８−３２８６８号公報参照）にしたがって、２，４−ジフルオロブロモベンゼンと１，３−ジクロロアセトンとをｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、無水のエーテル、ヘキサンなどの有機溶媒中で、反応させることによりえられる。
１−クロロ−２−アリール−２，３−エポキシプロパン（VI）は、１，３−ジクロロ−２−アリール−２−プロパノール（Ｖ）を、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、もしくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素などの有機溶媒に溶解し、化合物（Ｖ）に対し、１当量以上の塩基性物質、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含有する水溶液などを加えて、二相系で反応させることによりえられる。また、後処理も、有機層を水層から分離するだけでよい。
前記一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールは、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン（VI）を、一般式（VII）で示されるカルボン酸およびその塩と反応させることによりえられる。ここで用いられるカルボン酸は、化合物（VI）に対して５当量以上、また、カルボン酸塩は化合物（VI）に対して２〜５当量用いることが好ましい。反応は広い温度範囲で行うことができるが、反応速度を上げるために、８０℃以上、好ましくは１００℃以上で実施される。反応終了後は、反応液を減圧蒸留してカルボン酸を留去するか、もしくは、酸を中和したのちに水を加え、有機溶剤で抽出すればよい。
好ましくはカルボン酸塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアミン類との塩であり、さらに好ましくはカルボン酸塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩またはテトラエチルアンモニウム塩であることである。
本発明者らは、さらに光学活性２−アリールグリセロール誘導体の工業的製造法を鋭意検討を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールを立体選択的に加水分解して一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成する酵素活性、ならびに、一般式（III）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールをアシル化剤の共存下で、１位または３位の一方の水酸基のみを立体選択的にエステル化する酵素活性を有する微生物、酵素の存在を見出した。
本発明により、医薬品の合成中間体として有用な一般式（VIII）で示される化合物をはじめとする、光学活性２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールなどの工業的な製造法も確立された。
すなわち、一般式（VIII）で示される化合物は、一般式（Ｉ）：
0003828147.tif 000055
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールを立体選択的に加水分解して一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成させる酵素活性を有する微生物あるいは酵素を、一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１、３−ジアシルオキシ−２−プロパノールに作用させることにより合成される。
本発明の製造法で用いられる微生物あるいは酵素としては、一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノールを立体選択的に加水分解して、一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成する活性を有するものであれば、微生物菌体あるいは動物組織でも、また、それらから分離された酵素のいずれをも用いることができる。これらの活性を有する微生物、動物組織、酵素の探索は後の実施例２８に示したごとき方法で選択することができる。具体的に本発明に用いられる微生物または酵素としては、たとえば、クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、リゾプス（Rhizopus）属、ムコール（Mucor）属、カンジダ（Candida）属、アスペルギルス（Aspergillus）属、ゲオトリカム（Geotrichum）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、バチルス（Bacillus）属またはフミコーラ（Humicola）属、あるいは、これら微生物由来の酵素、哺乳類の内臓由来の酵素などがあげられる。さらに詳しくは、クロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）、リゾプス・デルマー（Rhizopus delemar）、リゾプス・ジャバニカス（Rhizopus javanicus）、ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、ゲオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、バチルス・スピーシーズ（Bacillus sp.）、フミコーラ・スピーシーズ（Humicola sp.）、ブタ膵臓由来の酵素などがあげられる。
これらの酵素の市販品としては、表１および表２に示したものがあげられるが、目的化合物がＲ体かＳ体かにより、酵素を使い分ければよい。
0003828147.tif 000056
0003828147.tif 000057
一般式（Ｉ）で示される基質から立体選択的な加水分解により光学活性な一般式（VIII）で示される化合物をえる方法においては、加水分解反応は、基質を好ましくは０．１〜９０％（ｗ／ｖ）の範囲で水もしくは緩衝液に懸濁し、適量の酵素、たとえば基質と酵素の重量比１：１〜５００：１の割合で加え、温度１０〜４５℃、好ましくは５〜１５℃の範囲で攪拌しながら行う。主成分がアルカリ条件下では容易にラセミ化し、光学純度が低下することから、ｐＨは３〜６の範囲が好ましい。また、加水分解の進行に伴い反応液のｐＨが酸性に傾くので水酸化ナトリウムなどの適当なアルカリ水溶液等でｐＨを保持してもよい。さらに、反応の進行を促す意味から、酸素反応に阻害作用をあたえない有機溶媒を適宜反応に添加してもよい。前記有機溶媒の具体例としては、たとえばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、石油エーテルまたは、ジイソプロピルエーテルなどがあげられるが、炭化水素であるものが好ましい。また、酵素は適当な水不溶性担体、たとえばイオン交換樹脂などに固定化して用いることもできる。
加水分解反応ののち、反応液から生成物である２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを採取するには、一般的な単離法が採用されうる。たとえば、反応液に酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出する。えられた抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、減圧下で有機溶媒を除去する。その結果目的の光学活性２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールをうることができる。さらに、このものは結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製操作により、より高純度にすることができる。
また、一般式（VIII）で示される光学活性な化合物は一般式（III）：
0003828147.tif 000058
（式中、Ａｒは、前記と同じ）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールおよびアシル化剤に、１位または３位の一方の水酸基のみを立体選択的にエステル化する酵素活性を有する微生物あるいは酵素を作用させることにより合成される。
本発明の製造法の原料となる一般式（III）で表される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールの製造法は後述する。
本製造法で用いられる酵素としては、一般式（III）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールをアシル化剤共存下に、１位または３位の一方の水酸基のみを立体選択的にエステル化して一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを生成する活性を有するものであれば、微生細菌体、動物組織または植物組織でも、また、それらから分離された酵素のいずれをも用いることができる。具体的に本製造法に用いられる酵素としては、前記のごとき立体選択的に加水分解をする活性を有する酵素と同じものまたは小麦由来の酵素が用いられる。
また、アシル化剤としては、酢酸、酪酸などのカルボン酸、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酢酸ビニルなどのカルボン酸エステル、無水酢酸、無水酪酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸などのカルボン酸無水物が用いられる。エステル化反応は、基質を好ましくは０．１〜９０％（ｗ／ｖ）の範囲で有機溶媒に懸濁または溶解し、適量の酵素、たとえば基質と酵素の重量比１：１〜５００：１の割合で加え、温度１０〜４５℃、好ましくは１５〜３５℃の範囲で攪拌しながら行う。使用する溶媒は、アシル化剤そのものを溶媒とすることもできるが、必要に応じて他の有機溶媒中にて反応を行ってもよい。有機溶媒の例としては、トルエン、ヘキサン、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタンなどがあり、これらを単独あるいは混合して使用することができる。また、酵素は適当な水不溶性担体、たとえばセライトやイオン交換樹脂などに固定化して行うことができる。
エステル化反応ののち、反応液から生成物である光学活性２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを採取するには、一般的な単離法が採用されうる。たとえば、必要に応じて反応液を濾過して不溶の酵素を除去し、反応液に酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出する。えられた抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、減圧下で有機溶媒を除去する。その結果、目的の光学活性２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールをうることができる。さらに、このものはシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化や蒸留等の精製操作により、より高純度にすることができる。
さらに、本発明によってえられた一般式（VIII）で示される光学活性な２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールを塩基の存在下、一般式（Ｘ）：
0003828147.tif 000059
（式中、ＸおよびＹは前記に同じ）で示されるスルホン酸ハライドと反応させることによって、前記一般式（IX）で示される光学活性な化合物を製造することができる。塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムのような有機、無機の塩基を用いることができる。使用するスルホン酸ハライドの量は基質である化合物（Ｉ）にたいして１．０〜１．５モル程度が好ましい。また、塩基量はスルホン酸ハライドと等モル程度用いれば良い。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒中で行うのが好ましい。温度は−４０〜３０℃の範囲で行なわれる。反応後、水を添加し、酢酸エチルなどで抽出し、脱溶剤し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製すれば、高品質な一般式（IX）で示される光学活性な化合物がえられる。
さらに、この化合物をトルエンなどの有機溶媒とＫＯＨやＮａＯＨなどの強塩基水溶液混合液中あるいはＮａＯＨなどの強塩基の存在するメタノール中に加え、環化とアシルエステルの加水分解を行うことにより一般式（XI）で示される２−アリール−２，３−エポキシ−１−プロパノールを製造することができる。反応は室温で２〜２４時間で完結する。反応後、トルエンや酢酸エチルなどで抽出し、脱溶剤すれば目的の化合物をうることができる。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは蒸留することにより、より高純度にすることができる、また、テトラヒドロフランや塩化メチレンなどの有機溶剤中、塩基存在下で環化させ、エステルを単離したのち、強塩基存在下でエステルを加水分解することにより製造することもできる。
また、こうしてえられた一般式（IX）で示される化合物を炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でテトラヒドロフラン、メタノールなどの有機溶媒中でトリアゾールと反応させることにより、トリアゾールの付加とアシルエステルの加水分解を同時に行なわせ、２−アリール−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオールを製造することができる。反応に用いる塩基は原料に対して２〜４当量が好ましく、トリアゾールは同じく２〜３当量が好ましい。反応は４０〜１２０℃で５〜４８時間で完結する。反応後、有機溶媒に不溶な無機塩などを濾過により除去したのち、酢酸エチルなどで抽出後、脱溶剤すれば目的物をえることができる。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により、より高純度にすることができる。このようにして、たとえば、抗真菌剤として有用な（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを製造することができる。
また、一般式（III）で示される２−アリール−１，２，３−プロパントリオールを製造するには、一般式（Ｉ）で示される２−アリール−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノール、または一般式（VIII）で示される２−アリール−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールをＫＯＨやＮａＯＨなどの強塩基存在下で加水分解するか、あるいは、これを非立体選択的に加水分解する活性を持つ酵素により加水分解することにより製造することができる。これに用いることのできる酵素としては、アスペルギルス（Aspergillus）属、および小麦の胚からえられるリパーゼ、トリコデルマ（Trichoderma）属からえられるセルラーゼなどがあげられる。これらは、市販品として、リパーゼＡＰ−６（天野製薬（株）製）、リパーゼ（タイプＩ）（シグマ社製）などがある。酵素加水分解は、先に説明した立体選択的な加水分解法と同様な操作で、酵素を上に例示したものを用い行うことにより達成できる。
たとえば、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールを製造するには、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアシルオキシ−２−プロパノール、または２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アシルオキシ−１，２−プロパンジオールをＫＯＨやＮａＯＨなどの強塩基存在下で加水分解するか、あるいは、これを非立体選択的に加水分解する活性をもつ酵素により加水分解することにより製造することができる。
これらの２−アリール−１，２，３−プロパントリオールの単離は、反応液から酢酸エチルなどで抽出し、脱溶剤ののち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することで高純度品をうることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例にもとづいて説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
１，３−ジアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式１にしたがう）
アルゴン雰囲気下、２，４−ジフルオロブロモベンゼン２０２．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）および金属マグネシウム２６．７ｇ（１．１ｍｏｌ）より調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液８５０ｍｌを予め−３０℃に冷却しておいた１，３−ジアセトキシアセトン１７４ｈ（１．００ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１．７リットルに−３０℃で滴下した。−６０℃で２時間撹拌したのち、徐々に室温まで昇温した。つぎに、えられた反応液に５℃以下で１．２Ｎ塩酸水溶液１リットルを加え、水層を酢酸エチル１リットルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水後、減圧濃縮して、粗オイル３０２ｇをえた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的物１２５ｇをえ、これをトルエン／ヘキサンより再結晶した。
ｍ．ｐ．：７０．５〜７１．５℃
ＩＲ  ν  ｃｍ-1：３４０３、１７４４、１２４０、１０４２、８４９
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７０〜７．６７（ｍ；１Ｈ）、６．９３（ｔ；Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ；Ｊ=２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ；Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ；ｊ=１１．７２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ；１Ｈ）、２．０３（ｓ；６Ｈ）
実施例２
１，３−ジアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式１にしたがう）
用いる溶媒をＴＨＦからジエチルエーテルに変えたほかは、実施例１と同様に反応を行った。２，４−ジフルオロブロモベンゼン２０２．６ｇより、目的物１００ｇをえた。
実施例３
１，３−ジアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式１にしたがう）
アルゴン雰囲気下、２，４−ジフルオロブロモベンゼン２２．５ｇをジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、−３０℃で１．６３Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液７３ｍｌを滴下し、１時間撹拌したのち、−６０℃で保存した。これを予め−３０℃に冷却しておいた１，３−ジアセトキシアセトン１７．４ｇのジエチルエーテル溶液１５０ｍｌ中に、注射器を用いて注意深く滴下した。−６０℃で２時間撹拌したのち、徐々に室温まで昇温した。つぎに、この反応液を５℃以下で１．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍｌに移し、有機層を分離したのち、水層を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、目的物８ｇをえた。
実施例４
１，３−ジアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式２にしたがう）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、室温で、えられた溶液に無水酢酸１．１ｇを滴下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌した。つぎに、酢酸エチル５０ｍｌを加えて有機層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄したのち、さらに水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、目的物１２．５ｇをえた。
実施例５
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパンの合成（反応式３にしたがう）
１，３−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノール４３３ｇのトルエン溶液１．７リットルに、２０％水酸化カリウム水溶液８７０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌したのち、有機層を分離した。水層を酢酸エチル１リットルで２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物を減圧蒸留して、目的物１８４ｇをえた。
ｂ．ｐ．：１２５〜１３５℃／３０ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．５７〜７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＩＲ  ν  ｃｍ-1：１６１９、１６０２、１５０８、１４２５、１２７２
実施例６
１，３−ジアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式３にしたがう）
実施例５でえられた１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン１０５ｇに酢酸５２５ｍｌおよび酢酸カリウム１２６ｇを加え、１１５℃で１５時間撹拌した。反応液を室温に戻したのち、水７００ｍｌを加えて固形物を溶解させ、酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、目的物１００をえた。
実施例７
１，３−ジアセトキシアセトンの合成
アルゴン雰囲気下、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体９０ｇと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン２５０ｍｇをピリジン２５０ｍｌに溶解させた。これに無水酢酸２２５ｍｌを１時間かけて室温で滴下した。そののち、３０分間室温で撹拌ののち、メタノール５０ｍｌを加えてさらに室温で３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエーテル−石油エーテルより再結晶して、目的物１９０ｇをえた。
ｍ．ｐ．：４５．５〜４６．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１８（ｓ，６Ｈ）、４．７６（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ  ν  ｃｍ-1：１７７０、１７４５、１２３０
実施例８
１，３−ジ−ｎ−ブチリルオキシアセトンの合成
アルゴン雰囲気下、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体４５ｇと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇをピリジン１２０ｍｌに溶解させた。これに無水ｎ−酢酸１９６ｍｌを１時間かけて室温で滴下した。そののち、３０分間室温で撹拌ののち、メタノール５０ｍｌを加えてさらに室温で３０分間撹拌した。これに酢酸エチル１リットルを加えて分液し、有機層を２Ｎ  ＮＣｌで洗浄した。さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄ののち、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。この残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンにより再結晶して目的物９８．６ｇをえた。
ｍ．ｐ．：４７〜４８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：４．７６（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ  ν  ｃｍ-1：１７３６、１４１８、１１７９、１０９４、９９４
実施例９
１，３−ジプロピオニルオキシアセトンの合成
アルゴン雰囲気下、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体４５ｇと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇをピリジン１２０ｍｌに溶解させた。これにプロピオン酸無水物１５０ｍｌを１時間かけて室温で滴下した。そののち、３０分間室温で撹拌ののち、メタノール５０ｍｌを加えてさらに室温で３０分間撹拌した。これに酢酸エチル１リットルを加えて分液し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄ののち、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。この残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンにより再結晶して目的７４ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：４．７７（ｓ，４Ｈ）、２．４７（ｑ，４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１０
１，３−ジイソブチリルオキシアセトンの合成
ジヒドロキシアセトン（モノマー）４．１８ｇとピリジン１１．２ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを１００ｍｌ容反応容器にいれ、室温で撹拌した。これに、イソ酪酸無水物１６．７ｍｌを３０分かけて滴下した。滴下後さらに１時間撹拌したのち、メタノール１ｍｌを加えさらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗した。つぎに、有機層を飽和重曹水と１Ｎ塩酸で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し、目的物７．４７ｇをえた。
ｂ．ｐ．９１〜１０３℃／０．５ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：４．７６（４Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．２２（１２Ｈ，ｄ）
実施例１１
１，３−ジプロピオニルオキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式２にしたがう）
ピリジン３０ｍｌに２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール３．０６ｇを溶解し、プロピオン酸無水物４．２９ｇを滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加えて有機層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄したのち、さらに水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、油状の目的物４．５５ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７１〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．４３（４Ｈ，ｄｄ）、３．７７（１Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．２６（２Ｈ，ｑ）、１．０８〜１．０４（３Ｈ，ｔ）
実施例１２
１，３−ジ−ｎ−ペンタノイル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式２にしたがう）
ピリジン３０ｍｌに２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール３．０６ｇを溶解し、塩化バレロイル９．０５ｇを滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水３０ｍｌを加えたのち、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄したのち、さらに水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、油状の目的物３．１６ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７２〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８８（１Ｈ，ｔ）、６．８５〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、４．５２〜４．４４（４Ｈ，ｄｄ）、２．４０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．１８（２Ｈ，ｍ）、０．９６〜０．９０（３Ｈ，ｍ）、０．８８〜０．８２（３Ｈ，ｍ）
実施例１３
１，３−ジ−ｎ−ブチリルオキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式２にしたがう）
ピリジン３０ｍｌに２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール３．０６ｇを溶解し、ｎ−酪酸無水物５．２２ｇを滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加えて有機層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄したのち、さらに水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、油状の目的物５．１２ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７２〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８８（１Ｈ，ｔ）、６．８５〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、４．５５〜４．４４（４Ｈ，ｄｄ）、３．８２（１Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．２３（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、０．８８〜０．８３（６Ｈ，ｔ）
実施例１４
１，３−ジイソブチリルオキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式１にしたがう）
アルゴン雰囲気下、金属マグネシウム９２５ｍｇにＴＨＦ５ｍｌをゆっくり加えたのち、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した２，４−ジフルオロブロモベンゼン７ｇを内温を２０℃に保ちながら滴下した。内温を２０℃として１時間撹拌したのち、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した１，３−ジイソブチリルオキシアセトン７．９ｇを内温を０℃に保ちながら滴下した。滴下後４時間撹拌ののち、１Ｎ硫酸３５ｍｌを加えて反応を停止した。これを酢酸エチル３５ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、濃縮物を減圧蒸留して、目的物１０ｇをえた。
ｂ．ｐ．１１４〜１１９℃／０．５〜０．６ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７３〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８８（１Ｈ，ｔ）、６．８５〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．４５（４Ｈ，ｑ）、３．９０（１Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜１．０３（１２Ｈ，ｍ）
実施例１５
１，３−ジイソブチリルオキシ−２−フェニル−２−プロパノールの合成（反応式１にしたがう）
アルゴン雰囲気下、金属マグネシウム６９５ｍｇにジエチルエーテル２ｍｌをゆっくり加えたのち、ジエチルエーテル１０ｍｌに溶解したブロモベンゼン４ｇを滴下した。還流下１時間撹拌したのち放冷した。これを、あらかじめ−５０℃に冷却しておいた１，３−ジイソブチリルオキシアセトン３．７８ｇのジエチルエーテル溶液５０ｍｌ中に滴下した。−５０℃で１時間撹拌ののち、徐々に室温まで昇温した。つぎに、この反応液を５℃以下で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍｌに移し、有機層を分離したのち、水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層をあわせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄したのち、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物５．５ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．４８〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．３５（４Ｈ，ｑ）、３．１５（１Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．１１〜１．０７（１２Ｈ，ｔ）
実施例１６〜２７
原料にブロモベンゼンの代わりに表３に示した化合物を用いて実施例１５と同様の操作を行うことにより、表３に示したジエステルをえた。これらの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表４にまとめた。
0003828147.tif 000060
0003828147.tif 000061
実施例２８
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオールの合成
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアセトキシ−２−プロパノール１０ｍｇ、表１に示した酵素（酵素番号１〜１０）を各１０ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）１ｍｌ、ｎ−ヘキサン１ｍｌを試験管に入れて、３０℃で１６時間振盪させた。つぎに酢酸エチル１ｍｌを加えて抽出し、減圧下溶媒の除去を行い油状物質をえた。このものをメタノールに溶解してＨＰＬＣ分析を行い、生成した２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオールの変換率と光学純度を求め、表５にその結果をまとめた（ＨＰＬＣ分析条件／カラム：ダイセル化学工業社製キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）、溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９／１、検出波長：２５４ｎｍ、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）。
0003828147.tif 000062
実施例２９
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオールの合成
１０Ｌ容反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアセトキシ−２−プロパノール１１０ｇ、生化学工業社製リパーゼ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号３）１１ｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）２．８リットル、シクロヘキサン２．８リットルを加えて３０℃で４７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル３リットルで２回抽出したのち、有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオール９０ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．６９〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ；νｃｍ-1：３４２０、１７１１、１５０１、１２４０、１０５５、９７０、８４７
［α］D25＝−４．７２°（ｃ＝１．０２，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度：９８．２％ｅｅ
融点：５２〜５３℃
実施例３０
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
１０００ｍｌのテトラヒドロフランに１０４ｇの（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオールを溶解した溶液に、トリエチルアミン５５．７ｇを−１０〜０℃で加え、ついで４００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したメタンスルホン酸クロリド１１７ｇを３０分かけて滴加した。同温度で１時間攪拌後、反応液を５００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶剤後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール１３０ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７３〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、４．６３〜４．５５（４Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ；νｃｍ-1：３５００、１７４０、１５００、１３５５、１１７５、９７０、８４５
［α］D25＝−１１．７°（ｃ＝１．０１，ＣＨ3ＯＨ）
実施例３１
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノールの合成
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール５０ｇをトルエン２５０ｍｌに溶解し、次いで２０％水酸化カリウム水溶液２５０ｍｌを加え、室温で、１２時間攪拌した。トルエン層をとり、水層を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶剤し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール２１ｇをえた。光学純度の測定は、ＨＰＬＣ分析にて行なった（カラム：ダイセル化学工業製キラルパックＡＳ，溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２、検出波長：２５４ｎｍ，流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．４３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、４．０４〜４．００（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、１．８９〜１．８５（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ；νｃｍ-1：３４５０、１６２０、１５１０、１２７０、１０４０、９６５、８５０
［α］D25＝−３９．２°（ｃ＝１．０２，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度：９５．２％ｅ．ｅ．
実施例３２
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールの合成
２Ｌ容反応器に２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアセトキシ−２−プロパノール１０ｇ、リパーゼＡＰ−６（天野製薬（株）製、アスペルギルス・ニガー由来、酵素番号１２）２ｇ、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５００ｍｌ，シクロヘキサン５００ｍｌを加え、３０℃で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１０００ｍｌで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下脱溶剤を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１０）により精製し、６．６ｇの２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７３〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ）
ＩＲ；νｃｍ-1：３３８２、１６２２、１５０３、１１２３、１０７１、９９４、９６８、８５１
融点：５８〜５９℃
実施例３３
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールの合成
２００ｍｌ容反応器に２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアセトキシ−２−プロパノール１０ｇをトルエン３０ｍｌに溶かし、３０％ＫＯＨ水溶液３０ｍｌを加えて、室温で２４時間強攪拌した。つぎにトルエン層と水層とを分け、水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層はブラインで洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを脱溶剤し、実施例３２と同様に精製し、６．５ｇの２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオールをえた。
実施例３４
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−１，２−プロパンジオールの合成
３００ｍｌ容反応器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール５ｇ、ジイソプロパノール１００ｍｌ、無水酢酸２．４５ｍｌ、ノボノルディスク社製ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（カンジダ・アンタルクチカ由来、酵素番号２４）５ｇを加えて３０℃で１５時間撹拌した。つぎに、水１０ｍｌを加えたのち反応液を濾過して酵素を除去した。濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下脱溶剤を行い、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、１ｇの（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−アセトキシ−１，２−プロパンジオールをえた。このものの光学純度は８％ｅｅであった。
実施例３５
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール１００ｍｇ、リパーゼＤ（酵素番号６）１０ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）０．９ｍｌ、表６に示した有機溶剤をそれぞれ０．１ｍｌを試験管に入れて、３０℃で１６時間振とうさせた。つぎに酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、減圧下溶媒の除去を行い油状物質をえた。このものをメタノールに溶解してＨＰＬＣ分析を行い、生成した（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（モノエステル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）および残存した基質（ジエステル）の生成比、および生成したモノエステルの光学純度を表６にまとめた。（ＨＰＬＣ分析条件／カラム：ダイセル化学工業社製キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（０．４６ｍｍ×２５ｃｍ）、溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９／１、検出波長：２５４ｎｍ、流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：室温、溶出時間：ジエステル７．８分、（Ｓ）モノエステル１２．３分、（Ｒ）モノエステル１７．４分、トリオール２２．０分）
0003828147.tif 000063
実施例３６
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール２０ｍｇ、表１および表２に示した酵素をそれぞれ２ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）１ｍｌを試験管に入れて、３０℃で１６時間振とうさせた。つぎに酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、減圧下溶媒の除去を行い油状物質をえた。このものをメタノールに溶解して実施例３５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、生成した２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（モノエステル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）および残存した基質（ジエステル）の生成比、および、生成したモノエステルの光学純度を表７にまとめた。
0003828147.tif 000064
実施例３７
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−プロピオニルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
２００ｍｌ反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジプロピオニルオキシ−２−プロパノール３ｇ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）２００ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）１００ｍｌ、シクロヘキサン１０ｍｌを加えて３０℃で撹拌して１８時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出したのち、有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−プロピオニルオキシ−１，２−プロパンジオール１．５５ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体１６．７分、（Ｓ）体１３．５分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．６９〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、４．５７〜４．５０（２Ｈ，ｑ）、３．９９〜３．９６（２Ｈ，ｄ）、３．８０〜３．７７（１Ｈ，ｄ）、２．３８（１Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、１．０４〜１．００（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−４．４０°（ｃ＝１．０１１，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度８４．６％ｅｅ
実施例３８
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ブチリルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
２００ｍｌ反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ブチリルオキシ−２−プロパノール２ｇ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）１００ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）１００ｍｌを加えて３０℃で撹拌して１８時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出したのち、有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、油状の（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール１．５６ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体１６．６分、（Ｓ）体１２．９分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．６７〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．５１（２Ｈ，ｑ）、４．０２（１Ｈ，ｓ）、３．９８〜３．９５（１Ｈ，ｄ）、３．７９〜３．７６（１Ｈ，ｄ）、２．３６（１Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４８（２Ｈ，ｑ）、０．８４〜０．８１（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−７．０２°（ｃ＝０．９９７，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度８６．４％ｅｅ
実施例３９
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ペンタノイルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
２００ｍｌ反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ペンタノイルオキシ−２−プロパノール２ｇ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）１００ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）１００ｍｌを加えて３０℃で撹拌して１８時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出したのち、有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、油状の（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ペンタノイルオキシ−１，２−プロパンジオール１．０１ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体１３．７分、（Ｓ）体１１．１分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．６７〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．５１（２Ｈ，ｑ）、４．０５（１Ｈ，ｓ）、３．９８〜３．９５（１Ｈ，ｄ）、３．７７〜３．７６（１Ｈ，ｄ）、２．３５（１Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．２１（２Ｈ，ｔ）、１．４７〜１．４３（２Ｈ，ｔ）、１．２３〜１．１９（２Ｈ，ｑ）、０．８５〜０．８２（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−６．２８°（ｃ＝０．９８７，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度９２．１％ｅｅ
実施例４０
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
２００ｍｌ反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール２ｇ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）１００ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）９０ｍｌ、シクロヘキサン１０ｍｌを加えて３０℃で撹拌して１８時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出したのち、有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール１．５１ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．６９〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．４５（３Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．７８（２Ｈ，ｄｄ）、２．４９〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．０１〜０．９９（６Ｈ，ｍ）
［α］D25＝−７．０４°（ｃ＝１．００，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度９６．１％ｅｅ
実施例４１
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピオニルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
５ｍｌの酢酸エチルに、実施例３７でえた（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−プロピオニルオキシ−１，２−プロパンジオール０．５ｇを溶解した溶液に、メタンスルホン酸クロリド０．６６ｇを０〜５℃で滴下し、さらにピリジン０．４６ｇを０〜５℃で滴下した。滴下後、室温で１６時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピオニルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール０．５３ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体２４．３分、（Ｓ）体２６．９分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７３〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．４６（４Ｈ，ｄｄ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．２６（２Ｈ，ｑ）、１．０７〜１．０３（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−８．０４°（Ｃ＝１．００８，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度８３．５％ｅｅ
実施例４２
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ｎ−ブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
３ｍｌの酢酸エチルに、実施例３８でえた（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール０．３ｇを溶解した溶液に、メタンスルホン酸クロリド３７４ｍｇを０〜５℃で滴下し、さらにピリジン２６０ｍｇを０〜５℃で滴下した。滴下後、室温で１６時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ｎ−ブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール０．３５ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体２１．９分、（Ｓ）体２３．８分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７３〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４８（４Ｈ，ｑ）、３．９２（１Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．２６〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５１（２Ｈ，ｑ）、０．８７〜０．８４（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−９．０７°（Ｃ＝０．９３７，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度８５．２％ｅｅ
実施例４３
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ｎ−ペンタノイルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
３ｍｌの酢酸エチルに、実施例３９でえた（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ｎ−ペンタノイルオキシ−１，２−プロパンジオール０．３ｇを溶解した溶液に、メタンスルホン酸クロリド３５６ｍｇを０〜５℃で滴下し、さらにピリジン２４７ｍｇを０〜５℃で滴下した。滴下後、室温で１６時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ｎ−ペンタノイルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール０．３１ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体１９．０分、（Ｓ）体２１．１分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７１〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．５７〜４．４８（４Ｈ，ｑ）、３．６８（１Ｈ，ｓ）、３．０４（１Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．２４（２Ｈ，ｔ）、１．５０〜１．４６（２Ｈ，ｔ）、１．２５〜１．２０（２Ｈ，ｑ）、０．８７〜０．８３（３Ｈ，ｔ）
［α］D25＝−７．５０°（Ｃ＝０．９６０，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度９１．０％ｅｅ
実施例４４
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
１２０ｍｌの酢酸エチルに、実施例４０でえた（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール１２ｇを溶解した溶液に、メタンスルホン酸クロリド１０ｇを０〜５℃で滴下し、さらにピリジン６．９２ｇを０〜５℃で滴下した。滴下後、室温で１６時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸４００ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール１５．２ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｒ）体２２．５分、（Ｓ）体２４．７分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７１〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、４．５９〜４．４７（４Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．０４（６Ｈ，ｍ）
光学純度９６．０％ｅｅ
実施例４５
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノールの合成
実施例４４でえた（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール４．０６ｇをメタノール１４ｍｌに溶解した。内温５℃としたのち、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍｌを冷却しつつ内温１５℃以下で滴下した。滴下後内温１０〜１５℃で２時間撹拌した。これにｐＨが７になるまで１Ｎ塩酸を加えたのち、減圧下メタノールを留去した。残渣に酢酸エチルを加えて抽出し、えられた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール２．０４ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｓ）体９．２４分、（Ｒ）体１０．７分）
光学純度９６．０％ｅｅ
実施例４６
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールの合成
実施例４４でえた（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−メタンスルホニルオキシ−２−プロパノール８．８ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，炭酸ナトリウム７．９５ｇと、１，２，４−トリアゾール３．４５ｇを加えて５時間還流した。減圧下メタノールを留去したのち、残渣を酢酸エチルで抽出して油状物質をえた。これに水を加えることによりえられた結晶を瀘取した。この結晶をさらにアセトニトリルで再結晶して、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール３．６５ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（Ｓ）体３８．９分、（Ｒ）体４４．４分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．１２（１Ｈ，ｔ）、６．９５〜６．９１（１Ｈ，ｔ）、５．７７（１Ｈ，ｓ）、５．１１〜５．０８（１Ｈ，ｔ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、３．６８〜３．６２（２Ｈ，ｍ）
［α］D25＝−７２．９０°（Ｃ＝１．０１５，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度１００％ｅｅ
実施例４７
１００ｍｌ容反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール５ｇ、水４５ｍｌ、メチルシクロヘキサン５ｍｌ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）５００ｍｇを入れたものを６個用意した。それぞれを１５、２０、２５、３０、３５、４０℃に保温し、かつ、ｐＨが５になるように水酸化ナトリウム水溶液でコントロールしつつ撹拌して４８時間反応させた。反応後、それぞれの反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで脱水ののち、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解して実施例３５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、生成した（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（モノエステル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）および残存した基質（ジエステル）の生成比、および生成したモノエステルの光学純度を表８にまとめた。
0003828147.tif 000065
実施例４８
１００ｍｌ容反応容器に、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール５ｇ、水４５ｍｌ、メチルシクロヘキサン５ｍｌ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）５００ｍｇを入れたものを３個用意した。それぞれを６、１０、１５℃に保温し、かつ、ｐＨが５．５になるように水酸化ナトリウム水溶液でコントロールしつつ撹拌して４８時間反応させた。反応後、それぞれの反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで脱水ののち、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解して実施例３５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、生成した（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（モノエステル）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）および残存した基質（ジエステル）の生成比、および生成したモノエステルの光学純度を表９にまとめた。
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実施例４９
モノエステル（アセトキシ体）のｐＨ安定性
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオール（６７．６％ｅｅ）２０ｍｇを栓付試験管に入れ、ｐＨ４から９の１００ｍＭの各種の緩衝液１ｍｌを加えて３０℃で１８時間振とうした。酢酸エチル３ｍｌを加えて抽出し、減圧下溶媒を留去して残渣をメタノールに溶解して実施例３５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−アセトキシ−１，２−プロパンジオールの光学純度、および生成した２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）の生成比を表１０にまとめた。（溶出時間：（Ｓ）モノエステル１４．９分、（Ｒ）モノエステル１６．５分、トリオール２２．０分）
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実施例５０
モノエステル（イソブチリルオキシ体）のｐＨ安定性
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（４６．２％ｅｅ）２０ｍｇを栓付試験管に入れ、ｐＨ４から９の１００ｍＭの各種の緩衝液１ｍｌを加えて３０℃で１８時間振とうした。酢酸エチル３ｍｌを加えて抽出し、減圧下溶媒を留去して残渣をメタノールに溶解して実施例３５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール（モノエステル）の光学純度、および生成した２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール（トリオール）の生成比を表１１にまとめた。
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実施例５１
（−）−２−フェニル−１，３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオールの合成
１００ｍｌ反応容器に、２−フェニル−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノール１ｇ、天野製薬社製リパーゼＤ（リゾプス・デルマー由来、酵素番号６）１００ｍｇ、５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）４５ｍｌ、シクロヘキサン５ｍｌを加えて３０℃で撹拌して５時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出したのち、有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状の（−）−２−フェニル−１，３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール０．７１ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。（溶出時間：（＋）体１９．３分、（−）体２７．６分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ6）δｐｐｍ：７．４８〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、４．５１〜４．３５（２Ｈ，ｄｄ）、３．８３〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｓ）、１．０９〜１．０６（６Ｈ，ｍ）
［α］D25＝−１３．９９°（Ｃ＝１．００，ＣＨ3ＯＨ）
光学純度９３．７％ｅｅ
実施例５２〜６３
原料のジエステルとして２−フェニル−１，３−ジイソブチリルオキシ−２−プロパノールの代わりに表１２に示した化合物を用いた以外は実施例５１と同様の操作を行い、対応するモノエステルをえた。えられたモノエステルの収量、比旋光度、光学純度を表１３に、1Ｈ−ＮＭＲを表１４にそれぞれまとめた。
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実施例６４
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ−２−プロパノールの合成
２ｍｌの酢酸エチルに、実施例４０でえた（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリルオキシ−１，２−プロパンジオール１ｇを溶解した溶液に、パラトルエンスルホン酸クロリド１．２６ｇを溶解したテトラヒドロフラン１ｍｌを０〜５℃で滴下し、さらにピリジン０．５２ｇを０〜５℃で滴下した。滴下後、室温で１６時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製して、油状の（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチリルオキシ−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ−２−プロパノール１．４ｇをえた。光学純度の測定は実施例３５のばあいと同様に行った。溶出時間：（Ｒ）体２３．１分、（Ｓ）体３３．７分）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７２〜７．４０（２Ｈ，ｄ）、７．６６〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３１（２Ｈ，ｄ）、６．９１〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、４．５１〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、１．０３〜０．９９（６Ｈ，ｍ）
光学純度９５．６％ｅｅ
実施例６５
１，３−ジクロロアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパノールの合成（反応式２にしたがう）
ジクロロメタン３０ｍｌに２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−プロパントリオール３．０６ｇとトリエチルアミン３．７９ｇを溶解し、これにクロロアセチルクロリド３．７３ｇを内温−１０℃以下で滴下し、滴下後室温で４時間反応させた。反応液に水１０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えて有機層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄したのち、さらに水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、油状の目的物５．５３ｇをえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．７１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５５（４Ｈ，ｄｄ）、４．０５（４Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｓ）
実施例６６
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールの合成
実施例４５でえた（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール１８．２ｇをテトラヒドロフラン１６．８ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０．３ｇと１，２，４−トリアゾール１０．２ｇを加えて２０時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、これに水９０ｍｌと塩化ナトリウム３０ｇを加えたのち、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルム８０ｍｌとｎ−ヘキサン１６ｍｌを加えて、室温で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、これをアセトニトリルから再結晶して、減圧下乾燥し、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール１０．８ｇをえた（光学純度１００％ｅｅ）。
産業上の利用可能性
本発明により、医薬品の合成中間体として新規かつ有用な光学活性２−アリールグリセロール誘導体が提供される。さらに抗真菌剤として有用な（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオールを製造することができる。