(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)ACE阻害剤ラミプリルまたはその医薬的に許容される塩とb)フェロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、およびラシジピンまたはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選ばれるジヒドロピリジン化合物の複合物からなる経口投与用医薬製剤において、
1)  ラミプリルは即時放出型であり、
2)  ジヒドロピリジン化合物は長期放出（ER）型であり、
3)  複合物は固体固定単位剤形態のものである
医薬製剤。
【請求項２】
ジヒドロピリジン化合物はフェロジピンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ジヒドロピリジン化合物はニトレンジピンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ジヒドロピリジン化合物はニフェジピンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ジヒドロピリジン化合物はラシジピンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜10mg、ジヒドロピリジン化合物またはその医薬的に許容される塩の量は１〜70mgである医薬製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜５mg、ジヒドロピリジン化合物またはその医薬的に許容される塩の量は１〜60mgである医薬製剤。
【請求項８】
請求項６に記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはその医薬的に許容される塩およびフェロジピンまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜５mgである医薬製剤。
【請求項９】
請求項６に記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはその医薬的に許容される塩およびフェロジピンまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜３mgである医薬製剤。
【請求項１０】
請求項８および９に記載の医薬製剤において、両成分の用量比は１：１である医薬製剤。
【請求項１１】
ER処方は親水性ゲルマトリックス中に構成される請求項１〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
固体固定単位剤形はカプセル剤である請求項１〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
固体固定単位剤形は錠剤である請求項１〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ラミプリル成分はコーティング層に包含されて、それがジヒドロピリジンER成分を取り囲む請求項１〜13のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
ジヒドロピリジンER成分は一つの錠剤層内に含まれこれがラミプリル成分を含有する他の錠剤層と結合しているか、または所望によりジヒドロピリジンＥＲ成分を含む錠剤層は活性成分を含まない１もしくは２以上の層を介してラミプリル成分を含有する他の錠剤層と間接的に結合している請求項13または14のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
一方の成分は小部分に含有され、その小部分は他の成分を含有する別個の大部分内に包含されている請求項１〜11、13または14のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
ラミプリルおよびジヒドロピリジンER成分を打錠機によって錠剤に圧縮することを特徴とする請求項１〜11または13〜16のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項１８】
ラミプリル成分を含む錠剤層をジヒドロピリジンER物質を含む錠剤層に結合させて複合錠を生成させることを特徴とする請求項１〜11、13、15または16のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項１９】
錠剤製品を医薬的に許容されるコーティング剤によってコートすることを特徴とする請求項17または18のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
ラミプリルおよびジヒドロピリジンの長期放出型をカプセル中に封入することを特徴とする請求項12に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項２１】
心脈管系疾患とくに高血圧症の予防または処置に使用するための請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
心脈管系疾患の処置を意図した医薬の製造における請求項１〜16のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項２３】
治療に使用するための請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
ヒトを含む哺乳動物における心脈管系疾患とくに高血圧症の予防または処置に使用するための請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
新規な医薬組成物である本発明は、経口投与用の新規な医薬製剤、ならびにその医薬製剤のヒトを含めた哺乳動物における高血圧症および心脈管系疾患さらにそれらの二次的影響の治療のための使用に関する。本発明はまた、組成物および上記医薬製剤の製造方法に関する。医薬製剤は、長期作用性のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤ラミプリルの即時放出型と、ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤すなわちカルシウムチャネル遮断剤（ジヒドロピリジン化合物）の長期放出処方との固定単位剤形である。
本発明はまた、長期作用性ACE阻害剤ラミプリルの即時放出型と、ジヒドロピリジン化合物たとえば血管選択性薬剤フェロジピンの１日１回投与後24時間にわたって効果を発揮する特性をもつ長期放出型との固定配合物である固体製剤に関する。本発明の医薬製剤によれば、活性薬剤が低用量で投与された場合でも高血圧症の処置において良好な治療効果が維持される。この医薬製剤では、各薬剤の高用量の別個の投与から生じる用量依存性の有害作用が低下する。本発明の医薬製剤は投与基準を単純化し、患者のコンプライアンスを改善する。
発明の背景
ACE阻害剤はアンギオテンシンＩの活性なアンギオテンシンIIへの変換および活動型血管拡張性物質ブラジキニンの分解を阻害する化合物である。これらの機構はいずれも血管拡張を招来する。このような化合物はたとえばEP 158927、EP 317878、US 4,743,450およびUS 4,857,520に記載されている。ラミプリル(EP 079022に開示されている)は長期作用性ACE阻害剤である。その活性な代謝物は遊離酸のラミプリラートであり、これはラミプリルの投与時にインビボで得られる。高血圧患者では、ラミプリルの投与が末梢動脈抵抗の低下を生じ、したがって心拍数の補償性の上昇を伴うことなく血圧の低下を起こすことが知られている。それは高血圧症およびうつ血性心不全の処置に使用されている。さらにラミプリルは、急性心筋梗塞による死を免れたのちにうつ血性心不全の臨床徴候を呈する患者の死亡率を低下させることが示されている。ラミプリルは、組織内のACEの顕著な阻害により、たとえば心臓、肺臓および腎臓において臓器保護作用を生じ、多くの他のACE阻害剤を凌駕する付加的な利点のあることが示唆されている。
物質としてのラミプリルは、高い温度、湿度または圧縮に感受性であり、したがって、医薬製剤への処方に際してはその安定性を維持するために特別な注意が必要である（US 5,151,433）。
カルシウム拮抗剤はカルシウムイオンの細胞内とくに平滑筋細胞内への流入に影響を与える化合物である。ジヒドロピリジン型のこのような化合物は、たとえばGB 1358951（ニトレンジピン）、US 3,644,627（ニフェジピン）、EP 007293（フェロジピン）、およびGP 2164336（ラシジピン）に記載されている。
本発明のACE阻害剤およびカルシウム拮抗剤の臨床的使用において観察される最も一般的な有害作用は、頭痛、咳、末梢性浮腫、潮紅、眩暈、疲労および嘔気である。
一部のジヒドロピリジン、たとえばニフェジピンおよびフェロジピンは、光に曝すと分解するので、取扱いおよび医薬製剤中への処方に際してはそれらの安定性を維持するために特別な注意が必要である。
高血圧症の処置におけるACE阻害剤とジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤の組合せは、たとえばEP 488059、EP 180785およびEP 265685に記載されている。
Bainbridge, A.D．ら(Br. J.Clin.Pharmac. 1993, 36:323-330)は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤ラミプリルと長期放出処方のジヒドロピリジン型カルシウムチャネルアンタゴニスト、フェロジピンを、別個の剤形として自由な組合せで投与する使用法を検討している。
US 4,703,038には、ある種のACE阻害剤と、とくにニトレンジピンおよびフェロジピンを含むある種のジヒドロピリジン化合物の経口投与用固体複合剤が記載されている。この明細書にはまた、このような複合剤を用いるヒトの高血圧の処置方法も記載されている。しかしながら、US 4,703,038には、ACE阻害剤としてラミプリルは開示されていない。またそれには、ジヒドロピリジンの長期放出処方の使用は記載されていない。
US 5,236,933には、蛋白尿の予防および／または処置における、とくにラミプリルを含めたある種のACE阻害剤とある種のカルシウム拮抗剤とくにフェロジピンの複合剤の使用が記載されている。
発明の説明
本明細書で用いられる「即時放出」の語は米国ＸＸII薬局方「＜711＞溶出」の項のＱ＝75％、時間間隔は60分、溶出メジウムは以下の例５〜８に特定されるメジウムとした場合の基準に準拠する活性薬剤成分の溶出と定義される。
本明細書において用いられる「長期放出」の語は、剤形からの長時間すなわち以下の例５〜８に記載の試験方法で測定した場合６時間以上にわたる活性薬剤成分の溶出と定義される。
本明細書において用いられる「固定単位剤形」の語は２以上の活性薬剤成分を含む物理学的実施態様と定義される。この実施態様は不均一な構造を有する。
本明細書に記載された活性薬剤の医薬的に許容される塩の用量の数字は、相当する遊離塩基または酸の量と符合する。
本発明は、即時放出処方の長期作用性ACE阻害剤ラミプリルまたはラミプリルの医薬的に許容される塩と、フェロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびラシジピンまたはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選ばれるジヒドロピリジンの長期放出製剤の経口投与用固体固定単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤を提供する。上記の固体固定単位剤形は１日１回の服薬で有効かつ耐容性である。最も好ましいジヒドロピリジンはフェロジピンまたはその医薬的に許容される塩である。長期作用性ACE阻害剤ラミプリルの即時放出処方およびジヒドロピリジンの長期放出製剤、両者の選択は両薬剤の至適な使用に寄与し、有害作用を最小限にしてしかもなお上昇した血圧に対して有効である。
ラミプリルに相当する分子は５個のキラル中心を有し、したがって32の異なるエナンチオマー型が存在できる。(2S,3aS,6aS)−１−[Ｎ−[(S)−１−(エトキシカルボニル)−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−２−カルボン酸の名称をもつエナンチオマーが好ましい。この化合物がラミプリルと呼ばれる。
ラミプリルの医薬的に許容される塩はたとえば、医薬的に許容されるアミンまたは無機もしくは有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸およびクエン酸の塩である。
フェロジピンは１個のキラル中心を有し、したがって２つの異なるエナンチオマー型が存在する。Ｓ型の血管拡張作用はＲ型の血管拡張作用よりも強い。しかしながら、Ｓ型およびＳ型とＲ型のラセミ混合物の両者が使用できる。
フェロジピンの医薬的に許容される塩はたとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモエ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエン酸を含む無機および有機酸から製造することができる。
長期放出処方は、たとえば、活性物質が封入された親水性ゲルマトリックスを与えるように構築され、これは水溶液に接触すると膨潤して活性物質の拡散および／または磨耗による放出を可能にする。
保存時の湿気の作用または製造過程における圧縮による物質ラミプリルの分解を防止するためには、この物質は本発明によれば、剤形の圧縮部分に包含させる場合には好ましくは粉末コーティングを施す。物質ジヒドロピリジンは光感受性であり、したがってコーティング層によって保護される。
複合固定単位剤形中におけるラミプリルの用量範囲は１〜10mgである。複合固定単位剤形中における用量範囲はフェロジピンでは１〜10mg、ニトレンジピンでは２〜40mg、ニフェジピンでは５〜70mg、ラシジピンでは１〜８mgである。
複合固定単位剤形中における最も好ましい用量範囲は、ラミプリルについては１〜５mg、フェロジピンについては１〜５mg、ニトレンジピンでは５〜20mg、ニフェジピンでは10〜60mg、ラシジピンでは２〜６mgである。
本発明の好ましい形態は経口投与用の固体固定単位剤形であり、１〜５mgの長期作用性ACE阻害剤ラミプリルまたはその医薬的に許容される塩の即時放出処方と、１〜５mgの血管選択的カルシウム拮抗剤フェロジピンまたはその医薬的に許容される塩の長期放出処方との低用量複合物から構成される。本発明のこの好ましい形態のとくに好ましい用量範囲はラミプリル１〜３mgおよびフェロジピン１〜３mgである。本発明の好ましい形態におけるラミプリルとフェロジピンの好ましい用量比は１：１である。
本発明の医薬製剤は、即時放出処方でのACE阻害剤と長期放出処方でのフェロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびラシジピンからなる群より選ばれるジヒドロピリジン化合物との異なる血圧低下機構を利用する１日１回投与用製剤である．ラミプリラートの血漿濃度で測定した本発明の医薬製剤のラミプリル成分のバイオアベイラビリティーは同一成分が別個に投与された場合と同等である（例１参照）。同じ方法で測定した本発明の医薬製剤のジヒドロピリジン成分のバイオアベイラビリティーも同等である（例２参照）。試験された錠剤の組成は例12に示す。
本発明の医薬製剤は２つの活性成分の低用量とジヒドロピリジン成分の長期放出型の使用により１日１回投与で血圧に対する低下作用が得られるが、代償性の心拍数の上昇は起こらない。これは収縮期ならびに拡張期高血圧の処置に有効である。本発明の医薬製剤はとくに収縮期高血圧の処置に有効である。したがってこの製剤の投与は、ヒトを含めた哺乳動物における高血圧状態およびそれに関連する状態（高血圧症）に有益な影響を与える。例３および４には、本発明の医薬製剤の有効性をラミプリルもしくはフェロジピンのいずれかおよびラミプリルとフェロジピンの固体固定複合剤形の間の比較試験によって例示する。複合低用量（ラミプリルとフェロジピン2.5mg＋2.5mg）製剤は、各成分による単独療法および高用量（５mg＋５mg）成分の固定複合製剤の両者と比較した例において収縮期および拡張期血圧に驚くべき高度の低下を示すことが明らかである。ACE阻害剤の投与時における最も一般的な有害作用（眩暈、頭痛、疲労、嘔気および咳）の発症頻度は低く、プラセボの場合に匹敵する。ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の投与による有害作用（心拍数の上昇、潮紅、末梢性浮腫、頭痛および眩暈）も低く、プラセボに匹敵する。
とくに、例３および４からは、ACE阻害剤の投与による最も煩わしい有害作用すなわち咳、およびジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の投与による最も煩わしい有害作用すなわち末梢性浮腫および潮紅が、低用量の複合投与の場合、単独療法（Ｆ５およびＲ５）に比較してそれほど一般的ではない。
それぞれの成分のインビトロ試験における放出は例５〜８に示す。
医薬製剤は経口投与用の複合固体固定単位剤形として処方され、これは１日１回投与とともに投与基準を単純化して、患者のコンプライアンスを改善する。
本発明の複合固体固定単位剤形はたとえば、カプセル剤または錠剤とすることが可能で、所望によりコーティングすることができる。
カプセル中に封入できるラミプリルの処方例としては、所望により担体物質に付着させた粉末または顆粒、および錠剤の形態のラミプリルを挙げることができる。このようなカプセル中に封入できるジヒドロピリジンの長期放出型製剤の例には顆粒または錠剤がある。ラミプリル物質が担体物質に付着され、ジヒドロピリジンが親水性ゲルマトリックスからなる錠剤コア中に封入されたカプセル剤およびその製造方法は例９に例示する。
ラミプリルと長期放出型ジヒドロピリジン部の固定単位剤形としての錠剤の構築例は図１、２および３に示す。
図１はジヒドロピリジンER(D)マトリックスプレパレーションがそれを取り囲む即時放出性ラミプリル(R)含有層の内部に封入された錠剤を例示する。このような錠剤は適当な打錠機で製造することができる。別法としてジヒドロピリジンを含有するマトリックスを打錠機で錠剤に圧縮し、ついでラミプリルを含有するコーティングでコートすることもできる。
図２はジヒドロピリジンER(D)プレパレーションを含有するマトリックスの上方部分にラミプリル(R)成分を配置した錠剤を例示する。即時放出ラミプリル成分は、フェロジピンの長期放出プレパレーションを含有する大きな別個の部分に囲まれた小部分に含有される。ラミプリル含有部はマトリックス中に完全に囲まれてはいないので、ラミプリルの即時放出が達成される。このような錠剤は適当な打錠機で製造することができる。
図３は即時放出性ラミプリル(R)物質を含有する一つの錠剤層がジヒドロピリジンER(D)プレパレーションを含有する他の錠剤層と結合されて多層錠を構成している錠剤を例示する。２つの錠剤層は互いに直接結合されていてもまた１または２以上の中間層(L)を介して結合されていてもよい。
例１
18例の健康ボランティアに、例12による本発明の錠剤および遊離の単独ラミプリル錠(B)を、いずれも５mgの用量で１日１回投与後の処置日７におけるラミプリラートの薬物動力学。Cmaxはピーク血漿濃度、tmaxは投与後ピーク血漿濃度が得られたまでの時間、Cminはその期間における最低血漿濃度、AUCは血漿濃度曲線下面積、SDは標準偏差、0.05を越えるｐ−値は比または差が統計的に有意ではないことを意味する。
0003776931.tif 000002
例２
18例の健康ボランティアに、例12による本発明の錠剤および遊離の単独フェロジピン(B)を、いずれも５mgの用量で１日１回投与後の処置日７におけるフェロジピンの薬物動力学。Cmaxはピーク血漿濃度、tmaxは投与後ピーク血漿濃度が得られたまでの時間、Cminはその期間における最低血漿濃度、AUCは血漿濃度曲線下面積、SDは標準偏差、0.05を越えるｐ−値は比または差が統計的に有意ではないことを意味する。
0003776931.tif 000003
例３
用量５＋５mgおよび2.5＋2.5mgのフェロジピンERおよびラミプリル複合固定単位剤形の抗高血圧効果および耐容性をフェロジピンER５mgおよびラミプリル５mg個々の単独療法ならびにプラセボの場合とこの二重盲検５剤並列群多重センター試験において比較した。４〜６週のプラセボ導入期における２回の別の測定時に仰臥位での拡張期血圧（DBP）が95〜110mgであった一次性高血圧症患者を無作為にフェロジピンER−ラミプリル５＋５mg（FR５＋５）、フェロジピンER−ラミプリル2.5＋2.5mg（FR 2.5＋2.5）、フェロジピンER5mg（F5）、ラミプリル５mg（R5）、またはプラセボのいずれかの処置に割りつけた。
６カ国（オーストラリア、カナダ、デンマーク、イタリヤ、ニュージーランドおよびスエーデン）からの1103例の患者が登録され、939例の患者がこの試験に組み込まれた。870例の患者が試験を完了した。分析には、平均年齢57歳（24〜86歳）の男性518例および女性421例が包含された。
仰臥位拡張期血圧（DBP）および仰臥位収縮期血圧（SBP）を、無作為割りつけ時の服薬４および24時間後（ベースライン）ならびに処置11および12週後に測定した。
0003776931.tif 000004
すべての実薬処置は仰臥位DBPの（投薬後４および24時間）ベースラインから11および12週処置後平均にプラセボと比較し統計的に有意な低下を生じた。
0003776931.tif 000005
高血圧症患者に１日１回複合固定単位剤形を投与した処置はいずれも、ピーク（服薬４時間後）および谷（服薬24時間後）の両時点で、プラセボに比較し仰臥位収縮期血圧および仰臥位拡張期血圧の両者に統計的に有意な低下を生じた。
0003776931.tif 000006
複合固定単位剤形による処置はまた、個々の単独療法に比較して、仰臥位収縮期血圧および仰臥位拡張期血圧の両者に有意に大きな抵下を生じた。
さらに、低用量の複合は、２倍用量での個々の単独療法に比較した場合、仰臥位拡張期血圧および仰臥位収縮期血圧の低下に、同等（フェロジピンに比べて）またはそれ以上に（ラミプリルに比べて）有効である。
同様な結果は立位においても得られ、これはいずれの処置にも起立性作用はないことが指示された。
0003776931.tif 000007
複合固定単位剤形による両治療はきわめて良好な耐容性を示した。固定複合群中で有害作用が認められた患者数および治療停止の原因となった有害作用を生じた患者数はプラセボの場合に匹敵するものであった。
ACE阻害剤の投与時（眩暈、頭痛、疲労、嘔気および咳）ならびにジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の投与時（心拍数の上昇、潮紅、末梢性浮腫、頭痛および眩暈）に認められる最も一般的な有害作用の発症頻度は、複合固定単位剤形による治療時には個々の単独療法時よりも低下する傾向があった。とくにこれは最も煩わしい有害作用、ACE阻害剤の場合の咳ならびにジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の場合の末梢性浮腫および潮紅については明瞭である。
例４
フェロジピンＥＲおよびラミプリルの用量2.5＋2.5mg（ER 2.5＋2.5）の複合固定単位剤形の有効性および耐容性を１日１回投与で個個の単独療法、ラミプリル2.5mg（Ｒ2.5）およびフェロジピンER2.5mg（Ｆ2.5）と比較した臨床試験の結果。試験は二重盲検多重センター３剤並列群デザインとした。採用基準は例１の試験の場合と同様、処置期間は12週。約600例の患者が試験を完了した。投与24時間後の血圧測定の結果。
0003776931.tif 000008
0003776931.tif 000009
0003776931.tif 000010
例５
担体上ラミプリル2.5mgおよびフェロジピン5.0mg圧縮単位を含有するカプセル剤。ラミプリルは速やかに放出し（「即時放出」）、フェロジピンは長期にわたって放出する（「長期放出」）。
ラミプリル／フェロジピンのインビトロ溶出は0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小−最大値を示す。６個のカプセル剤を試験した。カプセル剤の組成は例９参照。
0003776931.tif 000011
例６
ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／５mg含有するコーティング錠からの両活性物質のインビトロ溶出を、0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小−最大値を示す。６個の錠剤を試験した。錠剤の組成は例10参照。
0003776931.tif 000012
例７
ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／2.5mg含有する多層錠からの両活性物質のインビトロ溶出を0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小−最大値を示す。６個の錠剤を試験した。錠剤の組成は例11参照。
0003776931.tif 000013
例８
ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／５mg含有する多層錠からの両活性物質のインビトロ溶出を、0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小−最大値を示す。６個の錠剤を試験した。錠剤の組成は例12参照。
0003776931.tif 000014
例９
担体上ラミプリル2.5mgおよびフェロジピン5.0mg圧縮単位を含有するカプセル剤。ラミプリルは速やかに放出し（「即時放出」）、フェロジピンは長期にわたって放出する（「長期放出」）。
フェロジピンの錠剤コアはColin D.Melia,"Hydrophilic Matrix SustainedRelease Systems Based on Polysaccharide Carriers", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8(4):395-421(1991)に記載の親水性ゲルマトリックス原理により次のように構築された。２つの異なる顆粒用溶液（ＩおよびII）を調製し、これらの溶液を粉末塊（III）の顆粒化に用いた。
0003776931.tif 000015
粉末混合物を均一に混合しながら溶液Ｉで湿潤させた。ついで溶液IIを添加して均一になるまで混合を続けた。顆粒の乾燥は乾燥オーブン中で行った。
乾燥顆粒はFrewitt振動顆粒製造機を用いて粉砕した。粉砕後、顆粒をさらに１錠あたり30mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）と均一になるまで混合し、ついでステアリルフマール酸ナトリウムにより流動性にした。最終的な混合を３分間続けた。圧縮はKorsch Pharmapress 100により７×13の杵（割線付き）を用いて行った。得られた錠剤の硬度は最長軸上で測定して２０kP以上であった。
ラミプリル担体は以下の方法で調製した。
0003776931.tif 000016
コーティング過程によりラミプリル含量13.5mgのビーズが得られた。上述の錠剤１個をラミプリル含有ビーズ185mgとともに硬質ゼラチンカプセル、サイズ00に充填した。
0003776931.tif 000017
例10
コート中にラミプリル、錠剤コア中にフェロジピンを含有する錠剤。ラミプリルは即時放出し、フェロジピンは長期にわたって放出する。
フェロジピン錠剤コアは親水性ゲルマトリックス原理（例７参照）により次の方法で構築された。２つの異なる顆粒用溶液（ＩおよびII）を調製し、これらを粉末塊（III）の顆粒化に用いた。
0003776931.tif 000018
粉末混合物を均一に混合しながら溶液Ｉで湿潤させた。溶液IIを添加して均一になるまで混合を続けた。顆粒の乾燥は乾燥オーブン中で行った。
乾燥顆粒はFrewitt振動顆粒製造機を用いて粉砕した。粉砕後、顆粒をステアリルフマール酸ナトリウムにより流動性にし、最終的混合を３分間続けた。打錠は９mmの円形凹面の杵を用いて打錠機により行った。得られた錠剤の硬度はSchleuniger硬度測定器で測定して約７〜８kPであった。
上に得られたフェロジピン錠をコーティング過程のコアとして用い、ラミプリルと結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）６cpsをアルコールと酢酸水溶液の混合物に溶解してなるコーティング層を適用した。
錠剤コアは以下の方法でコーティングした。
0003776931.tif 000019
HPMCを酢酸水溶液とエタノールの混合物に溶解し、ついでラミプリル粉末をこの溶液中に溶解した。この溶液を上に特定した装置および条件を用いて錠剤上にスプレーした。別法としてコーティングは他の慣用の装置たとえばAccela Coataまたはコーティングパンでも実施できる。
0003776931.tif 000020
例11
即時放出ラミプリルと長期放出フェロジピン2.5mg／2.5mgの複合多層錠。組成。
0003776931.tif 000021
ラミプリルを精製水中ヒドロキシプロピルメチルセルロースによって顆粒化した。乾燥材料を区分けし、ラクトース、トーモロコシデンプンおよび微結晶セルロースと混合した。最終的混合を篩過したステアリルフマール酸ナトリウムと行った。フェロジピン顆粒は別個に例８に記載の操作に従って製造した。ついで２種の顆粒を２つの充填口を装着した層プレスに供給し、錠剤に圧縮した。
錠剤は最後に、慣用の装置を用いて外部コーティング層で被覆した。
例12
即時放出ラミプリルおよび長期放出フェロジピン５mg／５mgの配合多層錠。組成。
0003776931.tif 000022
0003776931.tif 000023
【図１Ａ】
0003776931.tif 000024
【図１Ｂ】
0003776931.tif 000025
【図２Ａ】
0003776931.tif 000026
【図２Ｂ】
0003776931.tif 000027
【図３Ａ】
0003776931.tif 000028
【図３Ｂ】
0003776931.tif 000029