(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003802782.tif 000088
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し；
Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ又はＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＯＲa、Ｒa又はＣ1−Ｃ6アルキルチオで、Ｒaは場合によりフッ素原子で置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであるか；
又は、Ｚ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは、相互連結原子と一緒になって、縮合５〜７員飽和カルボサイクリック環を形成するように連結し；
Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
Ａ−Ｘ｛式中、Ａは、−（ＣＨ2）p−で、ｐは０であり；Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＯ2であり；Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同じ又は異なっていてよいが、水素又は場合により１個以上のＲ12によって独立して置換されているＣ1-6アルキルであり；Ｒ9は場合により１個以上のＲ12によって独立して置換されているＣ1-6アルキルであり；Ｒ12は、Ｆである。｝である。］の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｚ又はＹの少なくとも一つが、環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してパラである、請求項１又は２に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｚ又はＹの他方が、環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してメタである、請求項３に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＳＥｔ又はＯＭｅであり；
Ｙが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＯＭｅ、ＳＭｅ又はＳＥｔである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ4及びＲ5が同時に水素ではない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ4が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項８】
（＋）４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（２−ピロリジニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
（＋）Ｎ−｛３−（２−ピロリジニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−メタンスルホンアミド
の群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項９】
医薬品として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に定義の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に定義の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、及び医薬上許容しうる佐剤、希釈剤又は担体を含有する医薬用製剤。
【請求項１１】
うつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害又は性的障害の処置又は予防のための、請求項１〜８のいずれか１項に定義の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
早期射精の処置又は予防のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
早期射精の処置又は予防法であって、そのような処置又は予防を必要とする非ヒト患者に、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に定義の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
射精待期時間の増加法であって、射精待期時間の増加を所望する非ヒト男性に、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に定義の化合物、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）：
【化２】
0003802782.tif 000089
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ、及びＺは請求項１〜７のいずれか１項に定義の通り］の化合物の製造法であって、式II：
【化３】
0003802782.tif 000090
の化合物を適切な溶媒中で水素化物還元剤と反応させることを含む方法。
【請求項１６】
式III：
【化４】
0003802782.tif 000091
の化合物を適切な溶媒中及び適当な反応条件下で酸と反応させて式IIの化合物を得る工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式IV：
【化５】
0003802782.tif 000092
［式中、ＲはＣ1-4アルキル］の化合物を１−ビニル−２−ピロリジノンのアニオンと反応させて式IIIの化合物を得る工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、モノアミン再取込みを阻害する新規ジフェニルエーテル化合物に関する。特に本発明の化合物は、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩｓ）としての活性を示し、従って多様な治療分野において有用性を有する。本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能の調節が関与する各種障害、例えばうつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害及び早期射精を含む性的障害の処置又は予防に有用であることが注目に値する。また本発明は、そのような化合物を含有する医薬用製剤にも関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
第一の態様に従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
0003802782.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になって、１又は２個のヘテロ原子（Ｒ2が結合している窒素も含む）を含有する４〜８員の飽和環を形成し、第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ（ただし、前記環は２個の隣接するヘテロ原子を含有し得ない）；
Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ又はＣ1−Ｃ6アルコキシで；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＯＲa、Ｒa又はＣ1−Ｃ6アルキルチオ（Ｒaは場合によりフッ素原子で置換されているＣ1−Ｃ4アルキル）であるか；
又は、Ｚ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは、相互連結原子と一緒になって、縮合５〜７員カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環（飽和、不飽和又は芳香族のいずれでもよい）を形成するように連結し、Ｚ及びＹがヘテロサイクリック環を形成する場合、炭素原子のほかに該結合は酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
Ａ−Ｘ｛式中、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ2）p−（ｐは０、１又は２）；Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ11、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＨＯ、ＳＲ10、Ｓ（Ｏ）Ｒ9又はＳＯ2Ｒ10；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、同じ又は異なっていてよいが、水素又は場合により１個以上のＲ12によって独立して置換されているＣ1-6アルキル；Ｒ9は場合により１個以上のＲ12によって独立して置換されているＣ1-6アルキル；Ｒ11は、水素、場合により１個以上のＲ12によって独立して置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＲ6Ｒ7；Ｒ12は、Ｆ（好ましくは３個まで）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲ13によって独立して置換されている５又は６員のヘテロサイクリック環；又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＲ13によって独立して置換されている４、５又は６員のヘテロサイクリック環を形成する｝；又は、
Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲ13によって独立して置換されている５又は６員のヘテロサイクリック環で、Ｒ13は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2］の化合物、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は多形を提供する。
【０００４】
別途記載のない限り、アルキル基は直鎖又は分枝でよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個、特に１〜３個の炭素原子を含む基である。
別途記載のない限り、ヘテロサイクリル基は５〜７個の環原子を含有し、そのうちの最大４個までは窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子であってよく、そして飽和、不飽和又は芳香族であってよい。ヘテロサイクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、ヘテロサイクリルという用語は、縮合へテロサイクリル基、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルも含む。ヘテロサイクリックという用語も同様に解釈されるべきである。
【０００５】
別途記載のない限り、カルボサイクリル基は３〜８個の環原子を含有し、飽和、不飽和又は芳香族であってよい。好適な飽和カルボサイクリル基は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好適な不飽和カルボサイクリル基は最大３個の二重結合を含有する。好適な芳香族カルボサイクリル基はフェニルである。カルボサイクリックという用語も同様に解釈されるべきである。さらに、カルボサイクリルという用語は、カルボサイクリル基の任意の縮合組合せ、例えばナフチル、フェナントリル、インダニル及びインデニルを含む。
【０００６】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
好ましくは、Ｒ1は水素又はメチルである（さらに好ましくは水素）。
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【０００７】
好ましくは、Ｚ又はＹの少なくとも一つは、環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してパラであり、且つ水素でない。さらに好ましくは、Ｚ又はＹの他方は環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してメタである。
【０００８】
好ましくは、Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＳＥｔ又はＯＭｅで；
Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＯＭｅ、ＳＭｅ又はＳＥｔであるか；又は
Ｚ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは、相互連結原子と一緒になって、縮合５又は６員カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環（飽和、不飽和又は芳香族のいずれでもよい）を形成するように連結し、Ｚ及びＹがヘテロサイクリック環を形成する場合、炭素原子のほかに該結合は酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する（縮合環を形成する好適な結合は、−（ＣＨ2）3−、−Ｓ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｓ−ＣＨ2−、−ＳＣＨ＝Ｎ−、−（ＣＨ2）4−、−Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−であり、これらの結合のどちらかの末端がエーテル結合に対してパラ結合できる）。
【０００９】
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は同時に水素ではない。
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
−（ＣＨ2）p−Ｘ｛式中、ｐは０、１又は２（好ましくは０又は１）；Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＲ10、ＳＯＲ9又はＳＯ2Ｒ10で、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は第一の態様で定義の通り｝；又は
Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロサイクリック環（好ましくは、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル）である。
【００１０】
さらに好ましくは、Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
−（ＣＨ2）p−Ｘ｛式中、ｐは０又は１；Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、又はＮＲ8ＳＯ2Ｒ9；Ｒ6及びＲ7は同じ又は異なっていてよいが、水素又は場合によりヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2又はＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキル；Ｒ8は、水素、ヒドロキシエチル又はメチル；又はＲ9は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はメトキシエチル｝；又は
トリアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【００１１】
またさらに好ましくは、Ｒ4は水素である。
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、同じ又は異なっていてよいが、水素、場合によりヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2又はＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、同じ又は異なっていてよいが、水素又はメチル、またさらに好ましくは水素である。
【００１２】
存在する場合、Ｒ12は、好ましくはオキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニルである。さらに好ましくは、トリアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ11は水素又はＣ1-6アルキルである。
好ましくは、Ｒ8は、水素、ヒドロキシエチル又はメチルである。さらに好ましくは水素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ9は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はメトキシエチルである。さらに好ましくはメチル又はエチルである（好ましくはメチル）。
【００１５】
好ましくは、Ｒ10はメチル又はエチルである。
好ましくは、ｐは１又は０、さらに好ましくは０である。
好ましくは、
Ｒ1は、水素又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になって、１又は２個のヘテロ原子（Ｒ2が結合している窒素も含む）を含有する４〜８員の飽和環を形成し、第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ（ただし、前記環は２個の隣接するヘテロ原子を含有し得ない）；
Ｚ又はＹの少なくとも一つが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラであり、且つ水素ではない；Ｚ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは相互連結原子と一緒になって、縮合５〜７員カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環（飽和、不飽和又は芳香族のいずれでもよい）を形成するように連結し、Ｚ及びＹがヘテロサイクリック環を形成する場合、炭素原子のほかに該結合は酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有し；そして
Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
−（ＣＨ2）p−Ｘ｛式中、ｐは０又は１；Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＲ10、ＳＯＲ9又はＳＯ2Ｒ10；Ｒ6及びＲ7は同じ又は異なっていてよいが、水素、場合によりヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2又はＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキル；又はＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になってモルホリン、ピロリジン又はピペリジン環を形成してもよく、各環はＯＨ又はＣＯＮＨ2によって置換されていてもよい；Ｒ8は、水素、ヒドロキシエチル又はメチル（好ましくは水素）；Ｒ9は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はメトキシエチル；そしてＲ10はメチル又はエチル｝；又は
オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル基である。
【００１６】
さらに好ましくは、
Ｒ1は、水素又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＳＥｔ又はＯＭｅ；
Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＯＭｅ、ＳＭｅ又はＳＥｔ；ここでＺ又はＹの少なくとも一つは環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してパラであり、且つ水素ではなく、Ｚ又はＹの他方は環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してメタであり；又はＺ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは相互連結原子と一緒になって、縮合５又は６員カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環（飽和、不飽和又は芳香族のいずれでもよい）を形成するように連結し、Ｚ及びＹがヘテロサイクリック環を形成する場合、炭素原子のほかに該結合は酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有し；そして
Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、
−（ＣＨ2）p−Ｘ｛式中、ｐは０又は１；Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7又はＮＲ8ＳＯ2Ｒ9；Ｒ6及びＲ7は同じ又は異なっていてよいが、水素、場合によりヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2又はＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキル；Ｒ8は、水素、ヒドロキシエチル又はメチル；Ｒ9は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はメトキシエチル｝；又は
トリアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【００１７】
またさらに好ましくは、
Ｒ1は水素であり；
Ｒ2及びＲ3は、相互連結原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、又はＯＭｅ；
Ｙは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＯＭｅ又はＳＭｅ；ここでＺ又はＹの少なくとも一つは環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してパラであり、且つ水素ではなく、Ｚ又はＹの他方は環Ａと環Ｂを連結するエーテル結合に対してメタであり；又はＺ及びＹが環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラ及びメタ結合している場合、Ｚ及びＹは相互連結原子と一緒になって、縮合５又は６員カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環を形成するように連結し、縮合環を形成する結合は、−（ＣＨ2）3−、−Ｓ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｓ−ＣＨ2−、−ＳＣＨ＝Ｎ−、−（ＣＨ2）4−、−Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−であり、これらの結合のどちらかの末端がエーテル結合に対してパラ結合でき；
Ｒ4は水素であり、
Ｒ5は、−（ＣＨ2）p−Ｘ｛式中、ｐは０又は１；Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7又はＮＲ8ＳＯ2Ｒ9；Ｒ6及びＲ7は同じ又は異なっていてよいが、水素、場合によりヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2又はＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキル；Ｒ8は、水素、ヒドロキシエチル又はメチル；Ｒ9は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はメトキシエチル｝；又は
トリアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【００１８】
またさらに好ましくは、Ｒ4及びＲ5は同時に水素ではない。
式（Ｉ）の好適な化合物は：
（＋）４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド；
Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（２−ピロリジニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
（＋）Ｎ−｛３−（２−ピロリジニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−メタンスルホンアミドである。
【００１９】
第二の態様に従って、本発明は一般式（Ｉ）又は（IX）の化合物、及びその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。
【００２０】
【化７】
0003802782.tif 000003
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2が結合している窒素及びＲ3が結合している炭素と一緒になって、１又は２個のヘテロ原子（Ｒ2が結合している窒素を含む）を含有する４〜８員の飽和環を形成し、第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる（ただし、前記環は２個の隣接するヘテロ原子を含有し得ない）；
Ｚは、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＲ12又はＣ1−Ｃ4アルコキシを含む群から選ばれ、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキルを表す；そして
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＯＲa、Ｒa又は−ＳＲ12を含む群から選ばれ、ＲaはＣ1−Ｃ4アルキル（場合によりフッ素原子で置換されている、例えば−ＣＦ3）を表す；
又は、Ｚ及びＹは一緒になると一般式IX：
【００２１】
【化８】
0003802782.tif 000004
で示される縮合５〜７員環を表すことができ、前記５〜７員環は飽和、不飽和又は芳香族であってよく、また前記５〜７員環は場合により１個以上のヘテロ原子Ｐ及びＱを含有でき、Ｐ及びＱは独立してＯ、Ｓ又はＮであってよく、Ｅ、Ｆ、又はＧは独立してＣＨ又はＣＨ2を表し、ｋ及びｐは独立して０、１、２又は３、ｍ＝１、２又は３であり；そして
Ｒ4及びＲ5は独立してＡ−Ｘ｛式中、Ａ＝−（ＣＨ2）n−、ｎは０、１又は２を表し、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ11、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）mＲ10を表し、ｍ＝０、１又は２、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ9はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ11はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＲ6Ｒ6を表し、前記Ｃ1-6アルキル基は場合により、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロサイクリック環から選ばれる一つ以上の基によって置換されている｝を表す；
ただし、Ｚ及びＹは一緒になって縮合フェニル環を形成しない；
Ｒ4又はＲ5は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロサイクリック環を表してよく；さらに、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により置換されていてよい５又は６員のヘテロサイクリック環を表す；及びその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。ただし、Ｒ4及びＲ5は同時にＨでない。
【００２２】
疑義を回避するために、別途記載のない限り、置換されているという用語は定義された１個以上の基によって置換されていることを意味する。基が幾つかの代替基から選べる場合、選択された基は同じ又は異なっていてよい。
【００２３】
疑義を回避するために、別途記載のない限り、独立してという用語は、２個以上の置換基が幾つかの可能性ある基から選ばれる場合、それらの置換基は同じ又は異なっていてよい。
【００２４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込みの選択的阻害薬（ＳＲＩｓ）であり（そして副作用が少ない）、作用の開始が迅速であり（効果が要求される直前の投与に適している）、望ましい薬効及び関連の特性を有しているという利点を有する。セロトニンの再取込みを選択的に阻害するが、ノルアドレナリン又はドパミンは阻害しないという化合物が好ましい。
【００２５】
我々は、このような特性を有する式Ｉの化合物はＲ4／Ｒ5に比較的極性基を有するということを見出した。
第三の態様に従って、本発明は一般式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩を提供する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ及びＹは第一の態様で定義の通り；Ｒ4及びＲ5は、同じ又は異なっていてよいが、−（ＣＨ2）p−Ａ’｛式中、ｐは０、１又は２、Ａ’は極性基｝である。本態様において、極性基は負のπ値を有する基として定義できる（Ｃ  Ｈａｎｓｃｈ及びＡ  Ｌｅｏ，‘Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（化学及び生物学における相関分析のための置換基定数）’，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９７９参照）。この系において、例えばＨは０．００のπ値、−ＯＣＨ3は−０．０２のπ値、そして−ＳＯ2ＮＨ2は−１．８２のπ値を有する［同書中ｐ４９の表VI−Ｉ，‘よく特徴付けされた芳香族置換基’参照］。より好適な極性基はより負のπ値を有する。従って、好適な基のπ値は−０．１より負、さらに好ましくは−０．５より負、最も好ましくは−１．０より負である。上記定義でｐが０以外の場合でも、Ａ’の定義はｐを０とした前述の引用に基づく。
【００２６】
塩基性中心を含有する式Ｉの化合物の医薬上又は獣医学上許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、カルボン酸、有機スルホン酸と形成される非毒性の酸付加塩である。例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩などの各塩である。本発明の化合物は、塩基との医薬上又は獣医学上許容しうる金属塩、特に非毒性のアルカリ及びアルカリ土類金属塩も提供できる。例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ジオラミン、オラミン、エチレンジアミン、トロメタミン、クロイン(chloine)、メグラミン及びジエタノールアミンなどの各塩である。適切な医薬用塩に関しては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７；及びＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，ニューヨーク１９９６  第１３巻、４５３−４９７ページ参照。
【００２７】
本発明の化合物の医薬上許容しうる溶媒和物はその水和物を含む。
本発明の化合物及び各種塩の範囲にはその多形も含まれる。
本発明の任意の態様において定義されている化合物、その医薬上許容しうる塩、その溶媒和物又は多形（化学工程中の中間体化合物を除く）を、以後“本発明の化合物”と呼ぶ。
【００２８】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有しうるので、幾つかの立体異性体の形態で存在する。すべての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣ及びキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、又は当業者に公知の方法を利用して各エナンチオマーに分割することができる。さらにキラル中間体化合物を分割して本発明のキラル化合物の製造に使用することもできる。
【００２９】
本発明の化合物は一つ以上の互変異性体の形態で存在しうる。すべての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲に含まれる。例えば２−ヒドロキシピリジニルに対するクレームはその互変異性体のα−ピリドニルも網羅することになる。
【００３０】
本発明は放射性標識化合物も含む。
当業者であれば、本発明の化合物のある種の保護誘導体（最終脱保護段階の前に製造されうる）は、それ自体薬理学的活性を有し得ないものの、ある場合には経口又は非経口投与された後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは理解されよう。従って、そのような誘導体は“プロドラッグ”ということができる。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００３１】
本発明の化合物のすべての保護誘導体及びプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物の適切なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ、第１９巻、第９号，１９８３，ｐｐ４９９−５３８、及びＴｏｐｉｃｓｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１章，ｐｐ３０６−３１６、及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５，第１章に記載されている（これらの文献の開示内容は本明細書に引用して援用する）。
【００３２】
また当業者であれば、当業者に“プロ部分(pro-moieties)”として知られているある種の部分は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”（該文献の開示内容は参照により本明細書に引用して援用する）に記載されているように、適当な官能基上に置くことができる（そのような官能基が本発明の化合物の中に存在する場合）。
【００３３】
本発明の化合物の好適なプロドラッグは、エステル類、カルボネートエステル類、ヘミエステル類、リン酸エステル類、ニトロエステル類、硫酸エステル類、スルホキシド類、アミド類、カルバメート類、アゾ化合物類、ホスファミド類、グリコシド類、エーテル類、アセタール類、及びケタール類などである。
【００３４】
本発明の化合物は公知の様式により多様な方法で製造できる。以下の反応スキーム以降、別途記載のない限り、Ｒ1〜Ｒ13、Ｚ及びＹは第一の態様で定義の通りである。これらの製造工程は本発明の更なる態様を形成する。
【００３５】
全明細書中、一般式はローマ数字Ｉ、II、III、IVなどで示される。これらの一般式のサブセットは、Ia、Ib、Icなど・・・IVa、IVb、IVcなどとして定義される。
【００３６】
式（Ia）の化合物、すなわちＲ2及びＲ3がピロリジン環を形成する一般式Ｉの化合物は、適切な溶媒中で水素化物還元剤との反応により式（II）の化合物から製造できる（スキーム１参照）。適切な溶媒はエタノールなどのプロトン性溶媒を含む。水素化ホウ素ナトリウムは適切な還元剤であり、本明細書の実施例１で実際に使用されている。
【００３７】
【化９】
0003802782.tif 000005
一般式（II）の化合物は、適当な反応条件下、適切な溶媒中で酸処理することにより式（III）の化合物から製造できる（スキーム２参照）。適切な溶媒は１，４−ジオキサンを含み、適切な条件は高温であり、本明細書の製造例２９で実際に使用されている。
【００３８】
【化１０】
0003802782.tif 000006
一般式（III）の化合物は、適切な反応条件下、１−ビニル−２−ピロリジノンのアニオン（適当な塩基で処理することにより形成される）との反応により式（IV）の化合物から製造できる（スキーム３参照）。リチウムヘキサメチルジシラジドは適切な塩基で、適切な条件は不活性雰囲気下、低温、好ましくは−２０℃未満であり、本明細書の製造例２３で実際に使用されている。
【００３９】
【化１１】
0003802782.tif 000007
一般式（IV）の化合物は式（Ｖ）の化合物から製造できる。Ｔは基−ＣＯ2Ｒに転化できる基である。
【００４０】
【化１２】
0003802782.tif 000008
ｉ）Ｔがクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロゲンの場合、Ｔは、高温でアルコール溶媒中（ＲＯＨ、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル）、塩基の存在下、Ｐｄ（０）又は（II）触媒と共に高圧一酸化炭素で処理することにより−ＣＯ2Ｒに転化できる。例えば、反応は約６０ｐ．ｓ．ｉの領域の圧力で実施でき、適切なＰｄ触媒はパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含み、適切な塩基はトリエチルアミンを含み、適切なアルコール溶媒はエタノールを含む。これらは本明細書の製造例２１で実際に使用されている。
ii）Ｔがニトリル−ＣＮの場合、Ｔは、高温のアルコール溶媒中（ＲＯＨ、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル）で酸処理することにより−ＣＯ2Ｒに転化できる。あるいは、ニトリルは−ＣＯ2Ｒに二段階で転化できる。最初に、高温で水及び適切な共溶媒の存在下、適切な水酸化物塩で処理してＴが−ＣＯ2Ｈである化合物を形成させる。適切な水酸化物塩は水酸化ナトリウムを含み、適切な共溶媒はエタノールを含む。これらは本明細書の製造例７で実際に使用されている。基−ＣＯ2Ｈは高温のアルコール溶媒中（ＲＯＨ、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル）で酸処理することにより−ＣＯ2Ｒに転化できる。適切な酸は濃硫酸を含み、適当なアルコール溶媒はエタノールを含む。これらは本明細書の製造例１１で実際に使用されている。
【００４１】
次に、式（Ｖ）の化合物は、一般式（VI）の化合物を一般式（VII）の化合物とカップリングさせることによって製造できる。ここで、Ｌはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のような適切な脱離基又はトリフルオロメタンスルホネートもしくはメタンスルホネートのようなスルホネートエステルなどである。好ましくはＬはＦ又はＣｌである（スキーム５参照）。このようなカップリング反応は当該技術分野で公知の技術によって達成される。例えば、高温及び不活性雰囲気下といった適当な反応条件下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で炭酸カリウムとの反応による。
【００４２】
【化１３】
0003802782.tif 000009
あるいは、Ｒ4及び／又はＲ5は、アミン含有環の形成後に導入してもよい（スキーム６参照）。一般式（Ib）の化合物は、一般式（Ic）の化合物、すなわちＲ4及びＲ5が水素である一般式（Ib）の化合物から製造できる。一般式（Ic）の化合物は、（IV）から（Ia）の製造と類似の方式で（IVa）から製造できる（スキーム１参照）。一方、一般式（IVa）の化合物は、（IV）の製造と類似の方式で（VII）及び（VIa）から製造できる（スキーム４参照）。
【００４３】
【化１４】
0003802782.tif 000010
Ｒ4及び／又はＲ5を式（Ic）の化合物に導入する方法には、次の方法が含まれる：
ｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲンの場合、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で適切なハロゲン化剤と（Ic）を反応させる。適切なハロゲン化剤はトリフルオロメタンスルホン酸及びＮ−ヨードスクシンイミドを含み、適切な不活性溶媒はジクロロメタンを含む。
ii）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＯ2の場合、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中、室温以下で、アルカリ金属の硝酸塩のような適切なニトロ化剤と（Ic）を反応させる。適切なニトロ化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸／硝酸カリウムを含み、適切な不活性溶媒はトリフルオロ酢酸を含む。これらは本明細書の実施例１６で実際に使用されている。
iii）Ｒ4／Ｒ5が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7の場合、適切な溶媒中で中間体の塩化スルホニルを式ＨＮＲ6Ｒ7の必要なアミンと反応させる。適切な溶媒は水を含み、反応は一般に室温以下で実施される。中間体の塩化スルホニルは、低温条件下及び反応に悪影響を与えない不活性溶媒の存在下でクロロスルホン酸との反応によりアミン（Ic）から製造できる。適切な不活性溶媒はジクロロメタンを含み、代表的な反応温度は０℃である。これは本明細書の実施例６及び７に示されている通りである。
【００４４】
あるいは、特別のＲ4／Ｒ5置換基を有する一般式（Ｉ）の化合物は公知技術を用いて式（Ｉ）の他の化合物に転化できる。例えば、
ｉ）Ｒ4／Ｒ5がニトロの場合、室温以上でプロトン性溶媒中で還元剤で処理することにより、対応する−ＮＨ2基に還元できる。適切な還元剤は、鉄粉／塩化カルシウムを含み、適切なプロトン性溶媒はエタノール水溶液を含む。代表的な反応温度は約７０℃〜約１００℃、好ましくは約９０℃である。これは本明細書の製造例１５で実際に使用されている。
ii）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＨ2の場合、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で塩基の存在下、室温以下でスルホニル化剤との反応により、対応する−ＮＨＳＯ2Ｒ9に転化できる。適切なスルホニル化剤はメタンスルホニルクロリドを含み、適切な塩基はトリエチルアミンを含み、適切な不活性溶媒はジクロロメタンを含む。これは本明細書の製造例４０及び４１で実際に使用されている。
iii）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＨＳＯ2Ｒ9基の場合、適切な不活性溶媒中でアルキル化剤と塩基で処理することにより、対応する−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9基に転化できる。適切なアルキル化剤の例はヨウ化メチルを含み、適切な塩基は炭酸カリウムを含み、適切な不活性溶媒はアセトニトリルを含む。これは本明細書の製造例４３で実際に使用されている。
【００４５】
特別のＲ1基を有する一般式（Ｉ）の化合物は異なるＲ1基を有する式（Ｉ）の他の化合物に転化できる。
例えば、Ｒ1が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、アルデヒド及び水素化物還元剤との反応によりＲ1がアルキルである式（Ｉ）の化合物に転化できる。例えば、Ｒ1がメチルである化合物は一段階で製造できる。この場合、アルデヒドはホルムアルデヒドで、適切な還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含む。反応は、反応を妨害しない溶媒、例えばジクロロメタン中で室温以下で実施するのが好ましい。これは本明細書の実施例１２で実際に使用されている。あるいは、反応は、適切な溶媒中でホルミル化剤と反応させ、次いで中間体のＮ−ホルミル化合物を不活性溶媒中、好ましくは高温で水素化物還元剤で還元するという二段階で実施してもよい。適切なホルミル化剤はペンタフルオロフェニルホルメート（ギ酸、ペンタフルオロフェノール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから形成）を含み、ホルミル化用の適切な溶媒はジクロロメタンを含む。これは本明細書の製造例４４で実際に使用されている。適切な還元剤はボラン−テトラヒドロフラン複合体を含み、還元用の適切な不活性溶媒はテトラヒドロフランを含む。これは本明細書の実施例１３で実際に使用されている。
【００４６】
次に、一般式（VI）の化合物は一般式（VIII）の化合物から製造できる（スキーム７参照）。式（VI）の化合物は式（VIII）の化合物の芳香族求電子置換により、式（VI）の化合物を直接得るという方法によって製造できる。あるいは、式（VI）の化合物は二段階以上の工程で製造することもできる。すなわち、式（VIII）の化合物の芳香族求電子置換により中間体化合物を得、次いでこれをさらに反応させて式（VI）の化合物を得る。中間体化合物は、単離しても、単離せずにその場で生成させてもよい。
【００４７】
【化１５】
0003802782.tif 000011
更なる態様に従って、本発明は前述の定義のような式II、III、IV及びＶの化合物を提供する。
【００４８】
式VI、VII及びVIIIの化合物は公知で市販品を入手できるか、又は公知技術を用いて市販材料がから得ることができる（以後の実施例参照）。
当業者には式Ｉの化合物の合成中に感受性官能基の保護及び脱保護が必要となりうることは明白であろう。これは、例えば‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、第３版、著者  Ｔ  ＷＧｒｅｅｎｅ  及び  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄＳｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９に記載の従来技術によって達成できる。実施例１８に、本発明の化合物の合成において使用した保護基策の一例が提供されている。
【００４９】
熟練化学者であれば、ジアリールエーテル類は幾つかの合成法を用いて製造できることは理解されよう。方法論の再検討に関しては、Ｊ  Ｓ  Ｓａｗｙｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２０００）５０４５−５０６５参照。該文献は本明細書に引用して援用する。
【００５０】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に薬理活性を有するので有用である。更に詳しくは、本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の処置又は予防に有用である。挙げることのできる疾病状態は、高血圧、うつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、症候群下症候性うつ(subsyndromal symptomatic depression)、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ(major depression)、単発作うつ(single episode depression)、反復うつ、小児虐待誘発うつ、産後うつ及び不機嫌老人症候群）、全身不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、神経性食欲不振及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン中毒）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、記憶喪失障害、及び年齢関連の認知障害（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（パーキンソン病の痴呆、神経遮断薬誘発性のパーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系）、小脳性運動失調、消化管障害（運動性及び分泌の変化が関与する）、分裂病の負の症状(negative symptoms)、月経前症候群、線維筋痛症候群(fibromyalgia syndrome)、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に付随する）、情動不安、病的号泣、睡眠障害（脱力発作）及びショックなどである。
【００５１】
特に関心のある障害は、うつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害及び（特に）早期射精を含む性的障害などである。早期射精は、性交相手に陰茎挿入前、挿入時又は挿入直後の射精の持続又は反復と定義できる。また個人の希望前に発生する射精と定義してもよい［‘Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ’、第１６版、ｐ１５７６、Ｍｅｒｃｋ  ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ出版、１９９２参照］。
【００５２】
従って、更なる態様に従って、本発明は、
ｉ）第一の態様で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の医薬品としての使用；
ii）第一の態様で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を、モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害、例えばうつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害又は早期射精を含む性的障害の処置又は予防のための医薬品製造に使用すること；
iii）第一の態様で定義した一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を、早期射精の処置又は予防のための医薬品の製造に使用すること、そして本化合物を早期射精の処置又は予防を必要とする患者に投与することを含む早期射精の処置又は予防法の提供；
iv）うつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害又は早期射精を含む性的障害の処置又は予防法であって、そのような処置又は予防を必要とする患者に治療上有効量の第一の態様で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方法；
ｖ）射精待期時間の増加法であって、射精待期時間の増加を望む男性に有効量の第一の態様で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方法；そして
vi）モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害、例えばうつ、注意欠陥多動障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、物質乱用障害又は早期射精を含む性的障害の処置又は予防のための第一の態様で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は多形；
を提供する。
【００５３】
本明細書で処置と言うときは常に、治癒的、対症的及び予防的処置が含まれることは理解されなければならない。
本発明の化合物は単独で又は併用療法の一部として投与できる。活性薬の組合せが投与される場合、それらは同時に、別個に又は順次投与できる。特に本発明の化合物は、好ましくはＰＥの処置のために、以下の薬剤と組み合わせることができる。すなわち、
アルファ遮断薬（例えば、フェントラミン(phentolamine)、ドキサザシム(doxazasim)、タンスロシン(tansulosin)、テラザシン(terazasin)、プラザシン(prazasin)、及びＷＯ９８３０５６０の実施例１９）；
アポモルフィン(apomorphine)−医薬としてのアポモルフィンの使用に関する記載はＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見出すことができる；
ドパミンＤ２アゴニスト（例えばプレミプリキサル(Premiprixal)、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎの化合物番号ＰＮＵ９５６６６）；
メラノコルチン受容体アゴニスト（例えばメラノタン(Melanotan)II）；
ＰＧＥ１受容体アゴニスト（例えばアルプロスタジル(alprostadil)）；
モノアミン輸送阻害薬、特にノルアドレナリン再取込阻害薬（ＮＲＩｓ）（例えばレボキセチン(Reboxetine)）、他のセロトニン再取込阻害薬（ＳＲＩｓ）（例えばパロキセチン(paroxetine)）又はドパミン再取込阻害薬（ＤＲＩｓ）；
５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン(ondansetron)及びグラニセトロン(granisetron)）；及び
ＰＤＥ阻害薬、例えばＰＤＥ２（例えばエリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）及びＥＰ０７７１７９９の実施例１００（本明細書に引用して援用する）、及び特にＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル(sildenafil)、１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アス−トラジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジンすなわちバルデナフィル(vardenafil)／Ｂａｙｅｒ  ＢＡ  ３８−９４５６又はＩＣ３５１（以下の構造参照、Ｉｃｏｓ  Ｌｉｌｌｙ）。
【００５４】
【化１６】
0003802782.tif 000012
ヒトへの使用には、本発明の化合物は単独でも投与できるが、ヒトの療法においては、意図する投与経路及び標準製薬実施基準に基づいて選ばれる適切な医薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与するのが一般的であろう。
【００５５】
例えば、本発明の化合物は、錠剤、カプセル（軟質ゲルカプセルを含む）、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは、速放、遅延、調節、持続、二元、制御放出又は拍動送達用に香味剤又は着色剤を含むことができる。本発明の化合物は海綿体注射によって投与することもできる。本発明の化合物は速分散又は速溶解剤形で投与することもできる。
【００５６】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、及びデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）のような賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤を含有できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクのような滑沢剤が含まれてもよい。
【００５７】
同様の種類の固体組成物はゼラチンカプセルの充填剤としても使用できる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、本発明の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００５８】
調節放出及び拍動放出用の剤形は、速放剤形で詳述したようなある種の賦形剤を、放出速度調節剤として作用する追加の賦形剤（これらはデバイス上に被覆される及び／又はデバイス内に含まれる）と共に含むことができる。放出速度調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボメール、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ひまし油、カルナウバろう、パラフィンろう、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー及びそれらの混合物などであるが、これらだけに限定されない。調節放出及び拍動放出剤形は、一つ又は組合せの放出速度調節賦形剤を含有してよい。放出速度調節賦形剤は、剤形内部、すなわちマトリックス内部、及び／又は剤形上、すなわち表面上又はコーティングの両方に存在してよい。
【００５９】
速分散又は溶解製剤（ＦＤＤＦｓ）は以下の成分を含み得る。すなわち、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム(acesulfame potassium)、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香料、ポリエチレングリコール、フュームドシリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ソルビトール、キシリトールである。ＦＤＤＦｓの記述に本明細書で使用している分散又は溶解という用語は、使用薬物物質の溶解度による。すなわち、薬物物質が不溶性の場合、速分散剤形が製造でき、薬物物質が可溶性の場合、速溶解剤形が製造できる。
【００６０】
本発明の化合物は、非経口、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、又は皮下投与できる。又は注入技術によって投与することもできる。このような非経口投与の場合、無菌水溶液の形態で使用されるのが最善である。無菌水溶液は、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖など他の物質を含んでいてもよい。水溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００６１】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、本発明の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の１日量は、通常１０〜５００ｍｇであろう（単独で又は分割して）。
【００６２】
従って、例えば、本発明の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の錠剤又はカプセルは５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有し、これを必要に応じて１回に１個又は２個以上投与する。いずれにしても医師が個々の患者に最もふさわしい実際の用量を決定することになるが、それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変動するであろう。上記用量は平均的ケースの例である。当然ながらこれより高い又は低い用量範囲が利益をもたらす個々の例もあり得るが、それらも本発明の範囲に含まれる。当業者であれば、ある状態（ＰＥを含む）の処置において、本発明の化合物は“必要に応じて”（すなわち必要のある時又は所望の場合）１回量として摂取できることも理解されよう。
【００６３】
錠剤の製剤例
一般に、錠剤には本発明による化合物（又はその塩）が通常約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ含まれるが、錠剤充填物の重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲となろう。１０ｍｇ錠剤の製剤例を示す。
成分 ％ｗ／ｗ
化合物の遊離酸、遊離塩基又は塩      １０．０００*
ラクトース                          ６４．１２５
デンプン                            ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム        ３．０００
ステアリン酸マグネシウム            １．５００
*この量は通常薬物活性に従って調整される。
【００６４】
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によっても投与でき、便宜上、乾燥粉末吸入器の形態、又は加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザから適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン｛例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［商標］）｝、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用してエアゾールスプレーの形態で送達される。加圧エアゾールの場合、単位用量は計測量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザは活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を使用することにより含有できる。さらにソルビタントリオレエートなどの滑沢剤を含んでもよい。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物と適切な散剤基剤、例えばラクトース又はデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化できる。
【００６５】
エアゾール又は乾燥粉末製剤は、患者への送達用に好ましくは各計測用量又は“パフ”に１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように調整される。エアゾールを用いた総１日量は、１〜５０ｍｇの範囲で、これを１回量で、又はより通常的には一日全体に分割して投与することができる。
【００６６】
本発明の化合物はアトマイザによる送達用に製剤化することもできる。アトマイザデバイス用の製剤は以下の成分を可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として含有できる。すなわち、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール類、塩化ナトリウム、フルオロカーボン類、ポリエチレングリコールエーテル類、ソルビタントリオレエート、オレイン酸である。
別法として、本発明の化合物を坐剤若しくはペッサリーの形態で投与でき、またはこれを、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏剤若しくは散布剤の形態で局所に適用してよい。本発明の化合物をまた、例えば皮膚パッチの使用によって皮膚または経皮投与してよい。これをまた、目、肺または直腸経路によって投与してよい。
【００６７】
眼科用途の場合、本化合物を、等張でpH調整済みの無菌生理的食塩水中の微粉状懸濁液剤として、または好ましくは、等張でpH調整済みの無菌生理的食塩水中の液剤として、所望により塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium chloride）等の防腐薬と組み合わせて製剤化できる。別法として、これを、ペトロラタム等の軟膏剤中に製剤化してよい。
【００６８】
皮膚に局所適用する場合、本発明の化合物を、例えば、以下のもののうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解させた本活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる：鉱油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。別法として、これを、例えば、以下のもののうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解させた適切なローション剤またはクリームとして製剤化できる：鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル類、ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【００６９】
本発明の化合物をまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用してよい。シクロデキストリン類は、薬剤分子と共に包接及び非包接複合体を形成することが周知である。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用率及び／または安定性特性を変更することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は一般に、大部分の剤形及び投与経路に対して有用である。薬剤との直接複合体形成の別法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用してよい。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリン類は最も一般的に使用されており、適切な例は、WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及びWO-A-98/55418に説明されている。
【００７０】
ヒトの患者への経口または非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の１日用量レベルは、０．０１〜３０mg/kg（単一または分割量で）、好ましくは０．０１〜５mg/kgの範囲内である。従って錠剤は、適切に、１度に１個または２個以上の投与につき１mg〜０．４gの化合物を含む。医師であればいずれにせよ、任意の個々の患者に最も適した実際の用量を決定できようし、これは、個々の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記の用量はもちろん平均的な場合に対する模範例に過ぎず、より高いまたはより低い用量が必要な場合があるかもしれず、そうしたものは本発明の範囲内である。
【００７１】
経口投与が好ましい。好ましくは、投与は、効果が必要とされる少し前に行う。
獣医学用途の場合、本発明の化合物、またはその獣医学的に許容可能な塩、またはその獣医学的に許容可能な溶媒和物若しくはプロドラッグを、適切に許容可能な製剤として通常の獣医学的方法に従って投与し、獣医であれば、個々の動物に最も適した投与計画及び投与経路を決定できよう。
【００７２】
従って、さらなる態様によれば、本発明は、第１の態様において定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
【００７３】
【実施例】
本発明を、以下の非限定実施例によって示し、その中では以下の略号及び定義を使用する：
ｂｒ  ブロード
セライト（登録商標）  Aldrich Chemical Company製のろ過剤
δ  化学シフト
ｄ  二重線
Δ  熱
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳ- エレクトロスプレイイオン化負走査
ＥＳ+ エレクトロスプレイイオン化正走査
h 時間
ＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジド
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ｍ／ｚ  質量スペクトルピーク
min 分
ＭＳ  質量スペクトル
ｑ  四重線
ｓ  一重線
ｔ  三重線
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＳ+ サーモスプレーイオン化正走査
表示した所では、化合物を塩酸塩とみなす。塩酸塩の形成のための典型的な手順を、実施例１に与える。この手順を、他の溶媒の例えばジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭを用いて実行できる。
【００７４】
実施例１
２−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジンヒドロクロリド
【００７５】
【化１７】
0003802782.tif 000013
水素化ホウ素ナトリウム（６．０９g、１６１mmol）を、ＥｔＯＨ（２７０mL）中の製造例２９のイミン（３３．０４g）の溶液に加え、混合物を、室温、窒素下で３．５日間撹拌した。２MのＨＣｌ（４０mL）を滴下して、濃厚な黄色のスラリーを生じた。１０min後、さらなる部分の２MのＨＣｌ（４０mL）を加え、さらに１０min後、最後の部分の２MのＨＣｌ（８０mL）を加えた。４０min撹拌後、混合物を塩基性化するために６MのＮａＯＨを加え、エーテル（１L）を用いて抽出した。有機層を、ブライン（５００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。油状物を、エーテル（３５０mL）中の１０％ＥｔＯＨ中に取り込み、撹拌しながら１MのエーテルＨＣｌ（１５０mL）を滴下した。得られた塩酸塩の沈殿物をろ過によって集め、次に真空中、５０℃で乾燥して、薄茶色の固体（１８．５４g、７２％）を与えた。
【００７６】
【化１８】
0003802782.tif 000014
実施例２〜５
下記の実施例を、水素化ホウ素ナトリウムを用いた適切なイミン前駆体の還元によって、実施例１と類似の方法で製造した。
【００７７】
【化１９】
0003802782.tif 000015
【００７８】
【表１】
0003802782.tif 000016
実施例６及び７
（−）４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例６）及び（＋）４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−（２−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例７）
【００７９】
【化２０】
0003802782.tif 000017
クロロスルホン酸（８．２３mL、８３mmol）を、ＤＣＭ（３３mL）中の製造例３５のアミド（８．３mmol）の溶液に注意深く加え、混合物を２h撹拌し、その後氷水中に注ぎ、ＤＣＭ（１L）を用いて抽出した。未精製の中間体塩化スルホニルのこの溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、次にＴＨＦ（４０mL）中に溶解させ、濃ＮＨ3（aq）（８．３mL）と水（８．３mL）との混合物を用いて処理した。混合物を室温で１６h撹拌し、次に蒸発乾固した。残留分をエタノール（５０mL）中に溶解させ、１MのＬｉＯＨ（１００mL）を加えた。混合物を室温で３h撹拌し、有機溶媒を真空中で除去し、混合物を、水（２００mL）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００mL）を用いて抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ、極性を増大させてＥｔＯＡｃ中の５％（１：９ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ）にした］によって精製して、所望の生成物を薄茶色の油状物として与えた。これをＥｔＯＡｃ中に取り込み、１MのエーテルＨＣｌを加えて、塩酸塩を沈殿させた。沈殿物を集め、乾燥して、白色の固体（４８８mg、１５％）を与えた。
【００８０】
【化２１】
0003802782.tif 000018
各鏡像異性体を、ヘキサン／ＩＰＡ／ジエチルアミンを溶離剤として使用したＣｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ２５０キラルカラム上で分離し、次にそのＨＣｌ塩に転換して、実施例６（［α］25D＝−２７．８、ｃ＝０．１ＭｅＯＨ）及び実施例７（［α］25D＝＋２４．２、ｃ＝０．１ＭｅＯＨ）を与えた。
【００８１】
実施例８〜１１
以下のスルホンアミドを、本明細書において実施例６及び７に関して説明したものと類似の方法で製造し、ただし、適切な場合にアンモニアを必要なアミンで置き換えた。表示した所では、ラセミ生成物を、キラルＨＰＬＣによって分離した。
【００８２】
【化２２】
0003802782.tif 000019
【００８３】
【表２】
0003802782.tif 000020
a−各鏡像異性体を、ヘキサン／ＩＰＡ／ジエチルアミンを溶離剤として使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）上で分離した。
b−９３％鏡像異性体過剰率
実施例１２
１−メチル−２−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジンヒドロクロリド
【００８４】
【化２３】
0003802782.tif 000021
ホルムアルデヒド（３７％aq soln、４．７３mL、６０mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の実施例１から得た生成物（６．４４g、２０mmol）の懸濁液に加え、続いてＥｔ3Ｎ（５．５８mL、４０mmol）、次にＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１６．９６g、８０mmol）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌し、次にクエンチするために２MのＨＣｌ（８０mL）を加えた。１h撹拌後、混合物を塩基性化するために、飽和Ｋ2ＣＯ3（aq）を加えた。混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物（５．９２g、９９％）を与えた。試料を塩酸塩に転換するために、エーテルＨＣｌをＤＣＭ中の溶液に加えた。
【００８５】
【化２４】
0003802782.tif 000022
実施例１３
（＋）３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【００８６】
【化２５】
0003802782.tif 000023
ＢＨ3．ＴＨＦのＴＨＦ中の溶液（１M、１mL、１mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の製造例４４のアミド（０．２２mmol）の溶液に加え、混合物を、還流にて１．５h、Ｎ2下で加熱した。室温に冷却後、反応をクエンチするために、ＭｅＯＨ（１０mL）を注意深く加えた。２MのＨＣｌ（２０mL）を次に加え、混合物を還流にて３０min加熱した。室温に冷却後、混合物を、水（２０mL）を用いて希釈し、Ｋ2ＣＯ3を用いて塩基性化した。混合物を、真空中で〜４０mLに濃縮し、ＤＣＭ（２×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物を与え、これをＤＣＭ中に取り込み、１MのエーテルＨＣｌを用いて処理した。混合物を真空中で濃縮して、生成物（６８mg、７５％）を白色の固体として与えた。
【００８７】
【化２６】
0003802782.tif 000024
実施例１４
（−）３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【００８８】
【化２７】
0003802782.tif 000025
標題化合物を、実施例１３の方法によって、製造例４５のアミドから製造した。
【００８９】
【化２８】
0003802782.tif 000026
実施例１３及び１４
他に、実施例１３及び１４のラセミ混合物を、実施例１２のアミンから次の通り製造できる。
【００９０】
【化２９】
0003802782.tif 000027
クロロスルホン酸（５．８５mL、８８mmol）を、ＤＣＭ（３５mL）中の実施例１２のアミン（２．６３５g、８．８mmol）の０℃の溶液に注意深く加え、混合物を室温で３h撹拌し、その後氷水（３５０mL）中に注ぎ、ＤＣＭ（５００mL）を用いて抽出した。未精製の中間体塩化スルホニルのこの溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、次にＴＨＦ（８８mL）中に溶解させ、濃ＮＨ3（aq）（８．８mL）と水（８．８mL）との混合物を用いて処理した。混合物を室温で１６hr撹拌し、次に蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）と水（１００mL）とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ中の２％（１：９ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ）、極性を増大させて６％にした］によって精製して、生成物を薄茶色の油状物として与えた。これをエーテル中に取り込み、１MのエーテルＨＣｌを加えて、ＨＣｌ塩を形成した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体（１．１０５g、３０％）を与えた。
【００９１】
【化３０】
0003802782.tif 000028
実施例１５
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
この化合物を、実施例１３及び１４と同じ方法によって、実施例１２のアミンから合成し、ただし、ＴＨＦ中の２Mのメチルアミンを、最終工程において濃ＮＨ3（aq）の代わりに使用した。これによって白色の固体（１．２８６g、３４％）を与えた。
【００９２】
【化３１】
0003802782.tif 000029
実施例１６
２−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝ピロリジン
【００９３】
【化３２】
0003802782.tif 000030
トリフル酸(triflic acid)（４．８８mL、５５．５mmol）を、ＴＦＡ（５６mL）中の実施例３の塩酸塩（８．０g、２２．２mmol）のアミンの０℃の溶液に滴下し、ＫＮＯ3（２．３６g、２３．３mmol）を次に１５minにわたって少しずつ加えた。反応を０℃で３h撹拌し、次に氷と８８０ＮＨ3（７００mL）との１：１混合物中に注いだ。混合物を３０min撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１L）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、生成物（１１．４４g、推定の定量的収率）を赤色の油状物として与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【００９４】
【化３３】
0003802782.tif 000031
実施例１７
２−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジン
【００９５】
【化３４】
0003802782.tif 000032
実施例１６の反応を、実施例２のアミンを使用して繰り返して、標題化合物を与えた。
【００９６】
【化３５】
0003802782.tif 000033
実施例１８
トリフルオロ−Ｎ−｛３−（２−ピロリジニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【００９７】
【化３６】
0003802782.tif 000034
塩化水素ガスを、ＤＣＭ（２０mL）中の製造例３９のスルホンアミド（１．１３３g、１．９９mmol）の０℃の溶液を通して１５min通気した。混合物をこの温度で１h撹拌し、次に溶媒を真空中で除去して、生成物（１．００８g、１００％）を淡い紫色の固体として与えた。
【００９８】
【化３７】
0003802782.tif 000035
実施例１９〜２２
実施例１９〜２２を、実施例１８の方法によって、適切なＢｏｃ保護前駆体から製造した。
【００９９】
【化３８】
0003802782.tif 000036
【０１００】
【表３】
0003802782.tif 000037
a−実施例２１及び２２のラセミ混合物をまた、実施例１の方法によって、製造例３３のイミンから製造した。
【０１０１】
製造例
製造例１
２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０１０２】
【化３９】
0003802782.tif 000038
２−フルオロベンゾニトリル（１５．７mL、１４９mmol）と４−（メチルスルファニル）フェノール（２５g、１７８mmol）とを、ＤＭＦ（５００mL）中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（６１．８g、４４７mmol）を次に加えた。混合物を、１００℃で１６h、窒素雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固し、次にエーテル（１L）と水（２L）とに分配した。有機層を分離し、２MのＮａＯＨ（５００mL）、１０％（aq）Ｋ2ＣＯ3（５００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄茶色の固体（３５．６２g、９２％）を与えた。
【０１０３】
【化４０】
0003802782.tif 000039
製造例２〜６
以下の製造例を、製造例１の方法に従って、必要なフェノールと４−クロロ−３−ヨードニトロベンゼンまたは適切な２−フルオロベンゾニトリルとを反応させることによって製造した。
【０１０４】
【化４１】
0003802782.tif 000040
【０１０５】
【表４】
0003802782.tif 000041
【０１０６】
【表５】
0003802782.tif 000042
a−４−クロロ−３−ヨードニトロベンゼンを、J. Org. Chem. 1993, 58, 3194-3195に従って合成した。
【０１０７】
製造例７
２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸
【０１０８】
【化４２】
0003802782.tif 000043
製造例１のニトリル（３５．６２g、１４８mmol）をＥｔＯＨ（３５０mL）中に溶解させ、６MのＮａＯＨ（３５０mL）を加えた。混合物を還流にて１６h加熱し、次に室温に冷却した。混合物を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを用いてpH１に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水を用いて洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６h乾燥後、標題の酸（３８．２９g、１００％）を白色の固体として与えた。
【０１０９】
【化４３】
0003802782.tif 000044
製造例８〜１０
以下の製造例を、製造例７の方法によって、適切な前駆体ニトリルから製造した。
【０１１０】
【化４４】
0003802782.tif 000045
【０１１１】
【表６】
0003802782.tif 000046
製造例１１
エチル２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾアート
【０１１２】
【化４５】
0003802782.tif 000047
濃Ｈ2ＳＯ4（２１mL）を、製造例７の酸（３８．２９g、１４７mmol）とエタノール（１４７０mL）との混合物に加え、反応を、還流にて１６h、窒素下で加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留分をＥｔＯＡｃ（１L）中に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ3（aq）（５００mL）を加え、続いて固体Ｋ2ＣＯ3を加えて、pH８に塩基性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（aq）（５００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、無色の油状物（３５．８５g、８５％）を与えた。
【０１１３】
【化４６】
0003802782.tif 000048
製造例１２〜１４
製造例１２〜１４を、製造例１１の方法によって、適切な酸から製造した。
【０１１４】
【化４７】
0003802782.tif 000049
【０１１５】
【表７】
0003802782.tif 000050
製造例１５
３−ヨード−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アニリン
【０１１６】
【化４８】
0003802782.tif 000051
ＥｔＯＨ（５００mL）と水（５００mL）との中の製造例５から得た生成物（９．７g）と鉄粉末（１１．４９g、２０５mmol）とＣａＣｌ2（１．１４g、１０．３mmol）との混合物を、還流にて一晩加熱した。冷却後、混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留分をＥｔＯＡｃ（５００mL）と水（５００mL）とに分配し、有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色の油状物（１０．０g）を与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１１７】
【化４９】
0003802782.tif 000052
製造例１６〜１８
以下のアニリンを、製造例１５の方法に従って、適切なニトロ化合物を還元することによって製造した。
【０１１８】
【化５０】
0003802782.tif 000053
【０１１９】
【表８】
0003802782.tif 000054
製造例１９
Ｎ−｛３−ヨード−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド及びＮ−｛３−ヨード−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【０１２０】
【化５１】
0003802782.tif 000055
塩化メタンスルホニル（２．１３mL、２７．５mmol）を、ＤＣＭ（２５０mL）中の製造例１５のアニリン（１０．０g）とＥｔ3Ｎ（５．２３mL、３７．５mmol）との溶液に加え、混合物を、室温、Ｎ2下で一晩撹拌した。反応混合物を、水（２５０mL）及びブライン（２５０mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、モノ及びビススルホンアミドの混合物を黄色の油状物（１２．４g）として与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１２１】
製造例２０
Ｎ−｛３−ヨード−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド及びＮ−｛３−ヨード−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【０１２２】
【化５２】
0003802782.tif 000056
標題化合物を、製造例１９の方法によって、製造例１６のアニリンから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ+）４６７（ＭＮＨ+4、モノスルホンアミド）、５４５（ＭＮＨ+4、ビススルホンアミド）。
【０１２３】
製造例２１
エチル５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾアート
【０１２４】
【化５３】
0003802782.tif 000057
ＥｔＯＨ（７５mL）中の製造例１９から得たスルホンアミド（５．０g）とＥｔ3Ｎ（２．２mL、１５．７mmol）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０６mg、０．５３mmol）との混合物を、ＣＯ（６０psi圧力）下に２hr置いた。この時点でｔｌｃ分析は反応の存在を示さなかったので、さらなる部分のＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．０g、０．８７mmol）を加え、混合物を１００℃、ＣＯ（６０psi圧力）下で一晩加熱した。冷却後、混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留分をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物（３．１g）を与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１２５】
【化５４】
0003802782.tif 000058
製造例２２
エチル２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾアート
【０１２６】
【化５５】
0003802782.tif 000059
標題化合物を、製造例２１の方法によって、製造例２０のスルホンアミドから製造した。
【０１２７】
【化５６】
0003802782.tif 000060
製造例２３
３−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾイル｝−１−ビニル−２−ピロリジノン
【０１２８】
【化５７】
0003802782.tif 000061
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M溶液、１６７mL、１６７mmol）を−２５℃に冷却し、１−ビニル−２−ピロリジノン（１０．６６mL、１００mmol）を素早く加えた。ＴＨＦ（２７８mL）中の製造例１１のエステル（２４．０２g、８３．３mmol）の溶液を次に滴下して、温度は−２０℃未満で保った。混合物を２hrにわたって室温に温め、次に４．５日間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（aq）（４００mL）を加え、混合物を１０min撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ（９００mL）を加えた。各層を分離し、有機層を、水（２L）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。シリカを通したろ過によって精製して（２：１：１  ＤＣＭ：ペンタン：ＥｔＯＡｃを用いて溶出した）、生成物を、茶色の油状物である互変異性体の混合物（２８．４４g、９７％）として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ+）３５４（ＭＨ+）。
【０１２９】
製造例２４〜２８
以下のピロリジノンを、適切なエステルから出発して、製造例２３の方法に従って製造した。
【０１３０】
【化５８】
0003802782.tif 000062
【０１３１】
【表９】
0003802782.tif 000063
a−２ではなく３当量のＬｉＨＭＤＳを使用した。
【０１３２】
製造例２９
５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【０１３３】
【化５９】
0003802782.tif 000064
ジオキサン（２００mL）中の製造例２３の生成物（２８．４４g、８０．４８mmol）の溶液を、１hrにわたって還流にて６MのＨＣｌ（６００mL）に滴下し、混合物を還流にてさらに１６hr加熱した。冷却後、有機溶媒を真空中で除去し、残留分を、６MのＮａＯＨを用いてpH１１に塩基性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（１L）を用いて抽出し、有機層を次に、sat.ＮａＨＣＯ3（aq）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物（３３．０４g）を与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１３４】
【化６０】
0003802782.tif 000065
製造例３０〜３４
以下のピロリンを、適切なピロリジノンから出発して、製造例２９の方法に従って製造した。
【０１３５】
【化６１】
0003802782.tif 000066
【０１３６】
【表１０】
0003802782.tif 000067
【０１３７】
【表１１】
0003802782.tif 000068
製造例３５
２−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン
【０１３８】
【化６２】
0003802782.tif 000069
Ｅｔ3Ｎ（９．２５mL、６６．４mmol）を、ＤＣＭ（６６mL）中の実施例１のアミン（５．３４g、１６．６mmol）の溶液に加え、氷浴を用いて冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（４．６９mL、３３．２mmol）を加えた。混合物を室温で２h撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留分をトルエン中に溶解させ、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃ中に溶解させ、蒸発させて、茶色の油状物を与え、これをさらに精製すること無く使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ+）３９９（ＭＮＨ4+）。
【０１３９】
製造例３６
２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン
【０１４０】
【化６３】
0003802782.tif 000070
標題化合物を、製造例３５の方法によって、実施例２のピロリジンから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ+）４２１（ＭＮＨ4+）。
【０１４１】
製造例３７
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
【０１４２】
【化６４】
0003802782.tif 000071
（Ｂｏｃ）2Ｏ（８．１２g、３７．２mmol）を、ＤＣＭ（３５０mL）中の実施例１６のアミン（２２．２mmol）の溶液に滴下し、混合物を室温で１６h撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（６５０mL）を用いて希釈し、１０％aqＫ2ＣＯ3（１L）を用いて洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留分をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ペンタン、極性を増大させてペンタン中の７．５％ＥｔＯＡｃにした］によって精製して、所望の生成物（６．６１g、６４％）を黄色の固体として与えた。
【０１４３】
【化６５】
0003802782.tif 000072
製造例３８
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
【０１４４】
【化６６】
0003802782.tif 000073
標題化合物を、製造例３７の方法を使用して、実施例１７のニトロ化合物から製造した。
【０１４５】
【化６７】
0003802782.tif 000074
製造例３９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボキシラート
【０１４６】
【化６８】
0003802782.tif 000075
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１２μL、２．５１mmol）を、ＤＣＭ（２３mL）中の製造例１７のアニリン（１．０g、２．２８mmol）とＥｔ3Ｎ（６３６μL、４．５６mmol）との−７８℃の溶液に加え、混合物を徐々に室温に温めた。反応混合物を、１０％aqＫ2ＣＯ3（５０mL）を用いてクエンチし、水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）を用いて希釈し、各層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ中の１％（９：１  ＭｅＯＨ：８８０ＮＨ3）］によって精製して、所望の生成物（１．１３g、８７％）を薄茶色の泡状物として与えた。
【０１４７】
【化６９】
0003802782.tif 000076
製造例４０  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（鏡像異性体１）及び
製造例４１  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（鏡像異性体２）
【０１４８】
【化７０】
0003802782.tif 000077
塩化メタンスルホニル（２mL、３０．７mmol）を、ＤＣＭ（５６mL）中の製造例１７のアニリン（６．１g、１４．０mmol）とＥｔ3Ｎ（４．９mL、３４．９mmol）との溶液に滴下し、混合物を、室温、Ｎ2下で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、１，４−ジオキサン（７０mL）中に溶解させ、６MのＮａＯＨ（３５mL）を用いて処理した。室温で２h撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、水性残留分を、水（４００mL）を用いて希釈した。ＥｔＯＡｃ（５００mL）を加え、混合物を、濃ＨＣｌを用いてpH２に酸性化した。有機層を分離し、sat.aqＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の発泡体（６．０５g、８４％）を与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１４９】
【化７１】
0003802782.tif 000078
各鏡像異性体を、８０％ヘキサン／２０％ＩＰＡを溶離剤として使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ２５０×２０mmキラルカラム上で分離して、製造例４０（保持時間４．９min）及び製造例４１（保持時間６．５min）を与えた。
【０１５０】
製造例４２
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
【０１５１】
【化７２】
0003802782.tif 000079
標題化合物を、製造例４０及び４１の方法によって、製造例１８のアニリンから製造した。
【０１５２】
【化７３】
0003802782.tif 000080
製造例４３
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
【０１５３】
【化７４】
0003802782.tif 000081
ＭｅＩ（９３４μL、１５mmol）を、アセトニトリル（１５mL）中のＫ2ＣＯ3（４５６mg、３．３mmol）と製造例４０及び４１（１．５５g、３．０mmol）との混合物に加え、反応を室温で６０h撹拌し、その後、低体積に濃縮した。反応混合物を、２MのＮａＯＨ（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）を用いて希釈し、各層を分離した。有機層を、sat.aqＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、ＥｔＯＡｃを含む茶色の油状物（２．１２g、推定の定量的収率）を与え、これを放置して結晶化した。この材料を、さらに精製すること無く使用した。
【０１５４】
【化７５】
0003802782.tif 000082
製造例４４
３−（１−ホルミル−２−ピロリジニル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（鏡像異性体１）
【０１５５】
【化７６】
0003802782.tif 000083
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３７mg、０．６６mmol）を、エーテル（３mL）中のペンタフルオロフェノール（１２３mg、０．６７mmol）の溶液に加え、続いてギ酸（２８μL、０．７４mmol）を加えた。混合物を１h撹拌し、次にろ過し、残留分を、エーテルを用いて洗浄した。ろ液を〜２mLに濃縮し、ＤＣＭ（１mL）中の実施例６の塩酸塩（８８mg、０．２２mmol）とＥｔ3Ｎ（３３μL、０．２４mmol）との溶液を加えた。混合物を１６h撹拌し、次に低体積に濃縮し、水（２５mL）とＤＣＭ（２５mL）とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、透明な油状物（９３mg、推定の定量的収率）を与え、これをさらに精製すること無く使用した。
【０１５６】
【化７７】
0003802782.tif 000084
製造例４５
３−（１−ホルミル−２−ピロリジニル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（鏡像異性体２）
【０１５７】
【化７８】
0003802782.tif 000085
標題化合物を、製造例４４の方法によって、実施例７の塩酸塩から製造した。
【０１５８】
【化７９】
0003802782.tif 000086
生理活性
多数の化合物を、生理活性に関して、ヒトセロトニン輸送体によるセロトニンの取込みを阻害する能力によって次の通り試験した。
【０１５９】
（ｉ）細胞培養
ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）、ノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）またはドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）を用いて安定にトランスフェクションしたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的細胞培養技術（３７℃、５％ＣＯ2で、ＤＭＥＭ−培養基（１０％透析済みウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２mMのｌ−グルタミン及び２５０μg/mLのゲネチシンを補足した）中で細胞を増殖させた）下で培養した。細胞をアッセイのために集めて、７５０，０００細胞／mLの細胞懸濁液を与えた。
【０１６０】
（ｉｉ）阻害剤効力の測定
全ての試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解させ、アッセイ緩衝液中で希釈して適切な試験濃度を与えた。アッセイを、９６穴フィルターボトムプレート（filter bottom plate）中で実行した。細胞（７５００細胞／アッセイ穴）を、試験化合物、標準的阻害剤または化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）を含む標準的アッセイ緩衝液中で５分間前温置した。反応を出発させるために、3Ｈ−セロトニン、3Ｈ−ノルアドレナリンまたは3Ｈ−ドーパミン基質を加えた。全ての反応を、室温、振盪培養器中で実行した。温置時間は、ｈＳＥＲＴ及びｈＤＡＴアッセイの場合に５分、ｈＮＥＴアッセイの場合に１５分だった。反応を終了させるために、真空マニホルドを使用して反応混合物を除去し、続いて、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて素早く洗浄した。次に、細胞中に取り入れられた3Ｈ−基質の量を定量した。
【０１６１】
アッセイプレートをマイクロ波加熱炉中で乾燥し、シンチレーション流体を加え、放射能を測定した。試験化合物の効力を、ＩＣ50値（放射能標識化基質の細胞中への特異的取込みを５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度）として定量した。
【０１６２】
（ｉｉｉ）標準的アッセイ緩衝液の組成：
トリズマヒドロクロリド（２６mM）
ＮａＣｌ（１２４mM）
ＫＣｌ（４．５mM）
ＫＨ2ＰＯ4（１．２mM）
ＭｇＣｌ2．６Ｈ2Ｏ（１．３mM）
アスコルビン酸（１．１３６mM）
ブドウ糖（５．５５mM）
pH７．４０
ＣａＣｌ2（２．８mM）
パルジリン（１００μM）
注：緩衝液のpHを、１MのＮａＯＨを用いて７．４０に調整し、その後、ＣａＣｌ2及びパルジリンを加えた。
【０１６３】
（ｉｖ）アッセイパラメータの要約
【０１６４】
【表１２】
0003802782.tif 000087
１００nM以下のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値を有する化合物には、実施例１、３〜１２、１４及び１８〜２２の標題化合物が含まれる。
【０１６５】
１００nM以下のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値を有し、ドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害よりも、セロトニン再取込みの阻害において１０倍を超えて効力のある化合物には、実施例１、３、４、６〜１１、１４及び１８〜２２の標題化合物が含まれる。
【０１６６】
１００nM以下のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値を有し、ドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害よりも、セロトニン再取込みの阻害において１００倍を超えて効力のある化合物には、実施例３、４、７〜１１、１４及び１８〜２２の標題化合物が含まれる。
【０１６７】
１００nM以下のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値を有し、ドーパミン再取込み及びノルアドレナリン再取込みの阻害よりも、セロトニン再取込みの阻害において１００倍を超えて効力のある化合物には、実施例７、１１及び２２の標題化合物が含まれる。
【０１６８】
５０nM以下のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値を有し、ドーパミン再取込み及びノルアドレナリン再取込みの阻害よりも、セロトニン再取込みの阻害において１００倍を超えて効力のある化合物には、実施例７、１１及び２２の標題化合物が含まれる。
【０１６９】
特に、実施例７の標題化合物は、５．４nMのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50を有し、実施例１１の標題化合物は、５．９nMのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50を有し、実施例２１の標題化合物は、１３nMのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50を有した。