(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される１，５−ジ置換７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール誘導体：
【化１】
0003776153.tif 000008
式中の符号等の意義は次の通りである。
（１）「-----」は単結合または二重結合を示す。
（i） 「-----」が単結合を示すとき；
Ａは３ａ−ヒドロキシ、７ａ−メチルおよび１−Ｌ基に関してシスコンフィグレーションを有し、（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ〜〜〜（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ〜〜〜（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ〜〜〜（ＣＨ２）ｐＢ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２またはＯ（ＣＨ２）ｒＢを示す。この場合、
ｍは０〜２の整数を示し、ｎは１〜６の整数を示し、ｐは０〜２の整数を示し、ｑは２〜５の整数を示し、ｒは１〜２の整数を示し（但し、同じ置換基のときには、ｍ＋ｎは６よりも大きくならない）、
「〜〜〜」はＺもしくはＥコンフィグレーションを示し、Ｒは水素原子または非置換もしくはＮＲ１Ｒ２で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよく、相互に独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルを示すか、またはこれらが結合する窒素原子と共に不飽和五員モノヘテロ環または不飽和もしくは飽和六員モノヘテロ環（これらのモノヘテロ環は所望により窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよい）または飽和五員モノヘテロ環を形成し、
Ｂは不飽和五員または不飽和もしくは飽和六員モノ炭素環もしくはモノヘテロ環（これらの環は所望により窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有していてもよい）または飽和五員モノ炭素環もしくはモノヘテロ環［これらの環は非置換であってもよく、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、（ＣＨ２）ｍＯＲおよび（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２（ｍ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい］を示す。
（ii）「-----」が二重結合を示すとき；
Ａは酸素原子、ＣＨ〜〜〜（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ〜〜〜（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＣＨ〜〜〜（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ〜〜〜（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｒ２またはＣＨ〜〜〜（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ〜〜〜（ＣＨ２）ｐＢ（「〜〜〜」、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記と同意義である）を示し、
ｓは０または１を示す。
（２）Ｌは［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ＝ＮＲ４または［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ２ＮＨＲ４を示す。
二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有し、
ｓは前記と同意義であり、
Ｒ３は水素原子またはＣＨ３を示し、
Ｒ４はＮＨＣ（＝Ｎ〜〜〜Ｒ５）ＮＲ６Ｒ７またはＯＲ８を示す［「〜〜〜」は前記と同意義であり、Ｒ５は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子または非置換もしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを示し（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示す）、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれかの２つはこれらが結合するヘテロ原子と共に、可能な場合には、五員、六員または七員モノヘテロ環を形成してもよく、Ｒ８は水素原子、ＣＨ３または非置換もしくはＮＲ９Ｒ１０もしくはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルを示す（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義である）］。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
下記の化合物群（１）、該化合物群（１）の各化合物に対応する下記の誘導体群（２）であって、各誘導体の有する当該置換基によって該各化合物の相当する部位が修飾された該誘導体群、および該誘導体群（２）中の５−（Ｚ）誘導体の対応する５−（Ｅ）異性体群から選択される請求項１記載の化合物：
（１）
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−グアニジノイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−１−メチル−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ］−メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−アミノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−アミノプロポキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−４−アミノブトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−ジメチルアミノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノプロポキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−４−ジメチルアミノブトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−グアニジノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−グアニジノアミノメチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（３−アミノプロポキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−グアニジノアミノ−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル−］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−グアニジノアミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、および
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（２）
（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）誘導体、（５Ｓ）−５−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エトキシ］誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロポキシ］誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノプロピル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシブチル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ジメチルアミノブチル）誘導体、（５Ｒ）−５−ベンジル誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシメチルベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）誘導体、（５Ｓ）−［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル）］誘導体、（５Ｓ）−［（Ｚ）−４−ジメチルアミノ−１−ブテニル）］誘導体、５−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−３−ジメチルアミノプロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−ベンジリデン］誘導体、（５Ｓ）−シクロヘキシル誘導体、（５Ｒ）−シクロヘキシルメチル誘導体、（５Ｓ）−３−ピリジル誘導体、（５Ｓ）−４−ピリジル誘導体、（５Ｓ）−５−（４−シス−ヒドロキシ−ｒ−１−シクロヘキシル）誘導体、および（５Ｓ）−５−（４−トランス−ヒドロキシ−ｒ−１−シクロヘキシル）誘導体。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003776153.tif 000009
［式中、Ｙは［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨＯを示し、Ａ、「-----」、Ｒ３およびｓは前記と同意義であり、ｓが１のとき、二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有する］
で表される化合物を一般式（III）または（IV）：
Ｈ２ＮＮＨＣ（＝Ｎ〜〜〜Ｒ５）ＮＲ６Ｒ７        （III）
Ｈ２ＮＯＲ８                  （IV）
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である）
で表される化合物と縮合させることを含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法［この場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は既知の方法によって、一般式（Ｉ）に包含される他の化合物に変換することができる。例えば、一般式（Ｉ）においてＬが［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ２ＮＨＲ４である化合物は、一般式（Ｉ）においてＬが［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ＝ＮＲ４（Ｒ３、Ｒ４およびｓは前記と同意義である）である対応する化合物を、金属触媒の存在下で水素と反応させるか、または金属水素化物と反応させることによって調製される。また、一般式（Ｉ）においてＬが［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ＝ＮＯＲ８であってＲ８がグアニジノ基を有する化合物は、一般式（Ｉ）においてＬが［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨ＝ＮＲ４（Ｒ３とｓは前記と同意義であり、Ｒ４は第一アミノ基を有する）を１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールまたはＳ−メチルイソチオ尿素と反応させることによって調製することができる。］。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容されるキャリヤおよび／または希釈剤を含有する心臓血管系疾患用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は心臓血管系に対して活性を示す新規な１,５−ジ置換７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体、該誘導体の製造法および心臓血管系疾患(例えば、心不全や高血圧等)の処置に有効な該誘導体含有薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
既知の１,５−ジ置換７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体、例えばプリユーリアニン[ナカタニ(Ｎakatani  Ｍ．)ら、Ｈeterocycles、第２２巻(１０)、第２３３５頁(１９８４年)およびリデルト(Ｌidert  Ｚ．)、Ｊ．Ｎat．Ｐrod．、第４８巻(５)、第８４３頁(１９８５年)参照]、ヒスピジン類[ペチット(Ｐettit  Ｇ．Ｒ．)ら、Ｊ．Ｎat．Ｐrod．、第４６巻(３)、第３７９頁(１９８３年)参照]およびロヒツキン誘導体[リデルト、Ｊ．Ｎat．Ｐrod．、第４８巻(５)、第８４３頁(１９８５年)参照]は植物から抽出される天然物であって、ペルヒドロインデン骨格を有する化合物である。これらの化合物は次の点で本発明による化合物とは異なる。即ち、前者はトランス結合を有しており、１−位が３−フリル基で置換され、５−位が五員、六員または七員ラクトン環で置換され、また、ペルヒドロインデン骨格の他の位置に別の異なる基を有する。これらの化合物は生体外での抗白血病活性を有するとされているが、生体内での抗腫瘍活性または昆虫拒食剤活性を有するとは解されていない。この種の化合物が心臓血管系に対して活性を有することは報告されていない。
また、(１Ｓ,３aＳ,４Ｓ,７aＲ)−１−(２Ｈ−２−オキソピラン−５−イル)−３a−ヒドロキシ−４−[２−(５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)エチル]−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンも知られている[ゲルリッヒ(Ｇoerlich  Ｂ．)、Ｐlanta  Ｍed．、第２３巻(１)、第３９頁(１９７３年)参照]。該化合物はシス結合のあるペルヒドロインデン骨格を有しているが、１−位がラクトン環で置換され、また、４−位に別の置換基を有しており、該化合物が薬理学的活性を示すことは報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼに対して良好な親和性を示すと共に、心臓血管系に対して活性を示す新規な１,５−ジ置換７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体を提供するためになされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ちこの発明は、次の一般式(Ｉ)で表される１,５−ジ置換７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体に関する:
【化３】
0003776153.tif 000002
式中の符号等の意義は次の通りである。
(１)  「・・・・・」は単結合または二重結合を示す。
(i)「・・・・・」が単結合を示すとき;
Ａは３a−ヒドロキシ、７a−メチルおよび１−Ｌ基に関してシスコンフィグレーションを有し、(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2、(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ、ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)pＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)qＮＲ1Ｒ2またはＯ(ＣＨ2)rＢを示す。この場合、
mは０〜２の整数を示し、nは１〜６の整数を示し、pは０〜２の整数を示し、qは２〜５の整数を示し、rは１〜２の整数を示し(但し、同じ置換基のときには、m＋nは６よりも大きくならない)、
「〜〜〜」はＺもしくはＥコンフィグレーションを示し、Ｒは水素原子または非置換もしくはＮＲ1Ｒ2で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、
Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なっていてもよく、相互に独立して水素原子もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか、またはこれらが結合する窒素原子と共に不飽和五員モノヘテロ環または不飽和もしくは飽和六員モノヘテロ環(これらのモノヘテロ環は所望により窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよい)または飽和五員モノヘテロ環を形成し、
Ｂは不飽和五員または不飽和もしくは飽和六員モノ炭素環もしくはモノヘテロ環(これらの環は所望により窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有していてもよい)または飽和五員モノ炭素環もしくはモノヘテロ環[これらの環は非置換であってもよく、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン原子、(ＣＨ2)mＯＲおよび(ＣＨ2)mＮＲ1Ｒ2(m、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である)から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい]を示す。
(ii)「・・・・・」が二重結合を示すとき;
Ａは酸素原子、ＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、ＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2またはＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(「〜〜〜」、n、p、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＢは前記と同意義である)を示し、sは０または１を示す。
【０００５】
(２)  Ｌは[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ＝ＮＲ4または[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ2ＮＨＲ4を示す。
二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有し、
sは前記と同意義であり、
Ｒ3は水素原子またはＣＨ3を示し、
Ｒ4はＮＨＣ(＝Ｎ〜〜〜Ｒ5)ＮＲ6Ｒ7またはＯＲ8を示す[「〜〜〜」は前記と同意義であり、Ｒ5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、Ｒ6およびＲ7は同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子または非置換もしくはＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し(Ｒ9およびＲ10は同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキルを示す)、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のいずれかの２つはこれらが結合するヘテロ原子と共に、可能な場合には、五員、六員または七員モノヘテロ環を形成してもよく、Ｒ8は水素原子、ＣＨ3または非置換もしくはＮＲ9Ｒ10もしくはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されたＣ2〜Ｃ6アルキルを示す(Ｒ9およびＲ10は前記と同意義である)]。
【０００６】
一般式(Ｉ)で表される化合物が互変異性を示すときは、全ての互変異性体が該式に包含される。本明細書においては特に言及しないが、全ての可能な立体異性体、ＺおよびＥ異性体、光学異性体およびこれらの混合物並びに式(Ｉ)で表される化合物の代謝物および代謝前駆体は本発明の範囲内で包含される。
また、薬学的に許容され得る塩類も本発明で包含される。薬学的に許容され得る塩類は、該塩基の生物学的活性を保有する塩であって、薬理学的に許容され得る酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸および当該分野で常用されているその他の酸)を用いて誘導される塩である。
本発明による化合物には溶媒和物(例えば、水和物)も包含される。
【０００７】
アルキル基は分枝鎖状もしくは直鎖状アルキル基または環状アルキル基である。Ｃ1〜Ｃ4アルキルは好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびt−ブチルである。Ｃ2〜Ｃ6アルキルは好ましくはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキサンである。
基Ｒは好ましくは水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−(１−ピロリジニルエチル)、３−(１−ピロリジニルプロピル)、２−(４−モノホリノエチル)、３−(４−モリホリノプロピル)、２−(１−ピペラジニルエチル)、３−(１−ピペラジニルプロピル)、２−[１−(４−メチル)ピペラジニルエチル]、３−[１−(４−メチル)ピペラジニルプロピル]、２−(１−イミダゾリルエチル)および３−(１−イミダゾリルプロピル)である。
基Ｂは好ましくはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
基ＮＲ6Ｒ7は好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、２−ジメチルアミノエチルおよび２−ジエチルアミノエチルである。
基Ｒ5およびＲ6は、これらの基が結合するヘテロ原子と共に２−イミダゾリン−２−イル、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル、１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルまたは１−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルを形成するのが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明による化合物の好ましい例は、下記の化合物群（１）、該化合物群（１）の各化合物に対応する下記の誘導体群（２）であって、各誘導体の有する当該置換基によって該各化合物の相当する部位が修飾された該誘導体群、および該誘導体群（２）中の５−（Ｚ）誘導体の対応する５−（Ｅ）異性体群である。
（１）
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−グアニジノイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−１−メチル−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ］−メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−アミノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−アミノプロポキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−４−アミノブトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−ジメチルアミノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノプロポキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−４−ジメチルアミノブトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−グアニジノエトキシイミノ］メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−グアニジノアミノメチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（３−アミノプロポキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｓ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）メチル−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−グアニジノアミノ−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル−］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ，Ｅ）−２−メチル−３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−グアニジノアミノ−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、および
（１Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−１−［（Ｅ）−２−メチル−３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５−フェニル−７ａ−メチルペルヒドロインデン−３ａ−オール、
【０００９】
（２）
（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−［４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）フェニル］誘導体、（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）誘導体、（５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）誘導体、（５Ｓ）−５−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エトキシ］誘導体、（５Ｓ）−５−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロポキシ］誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノプロピル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシブチル）誘導体、（５Ｓ）−５−（４−ジメチルアミノブチル）誘導体、（５Ｒ）−５−ベンジル誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシメチルベンジル）誘導体、（５Ｒ）−５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）誘導体、（５Ｓ）−［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル）］誘導体、（５Ｓ）−［（Ｚ）−４−ジメチルアミノ−１−ブテニル）］誘導体、５−［（Ｚ）−３−ヒドロキシプロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−３−ジメチルアミノプロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピリデン］誘導体、５−［（Ｚ）−ベンジリデン］誘導体、（５Ｓ）−シクロヘキシル誘導体、（５Ｒ）−シクロヘキシルメチル誘導体、（５Ｓ）−３−ピリジル誘導体、（５Ｓ）−４−ピリジル誘導体、（５Ｓ）−５−（４−シス−ヒドロキシ−ｒ−１−シクロヘキシル）誘導体、および（５Ｓ）−５−（４−トランス−ヒドロキシ−ｒ−１−シクロヘキシル）誘導体。
【００１０】
本発明は、一般式（II）：
【化４】
0003776153.tif 000003
［式中、Ｙは［ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）］ｓＣＨＯを示し、Ａ、「-----」、Ｒ３およびｓは前記と同意義であり、ｓが１のとき、二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有する］
で表される化合物を一般式（III）または（IV）：
Ｈ２ＮＮＨＣ（＝Ｎ〜〜〜Ｒ５）ＮＲ６Ｒ７          （III）
Ｈ２ＮＯＲ８                          （IV）
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である）
で表される化合物と縮合させることを含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法も提供する。
化合物（III）および（IV）は遊離塩基として用いてもよく、あるいは酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、炭酸、シュウ酸、ヨウ化水素酸または硫酸）を用いて誘導される塩の形で用いてもよい。この反応は溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはこれらの任意の混合溶媒）中において、０℃から該溶媒もしくは混合溶媒の沸点の間の温度でおこなう。
反応系のｐＨを所望の値に維持するために、反応混合物に付加的な塩（例えば、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４またはＮａＯＡｃ）、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸またはリン酸）および塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を適宜添加してもよい。
【００１１】
一般式(Ｉ)で表される化合物は既知の方法によって、一般式(Ｉ)で表される他の化合物に変換される。一般式(Ｉ)においてＬが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ2ＮＨＲ4(Ｒ3、Ｒ4およびsは前記と同意義であり、sが１のときは二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有する)である化合物は、一般式(Ｉ)においてＬが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ＝ＮＲ4(Ｒ3、Ｒ4およびsは前記と同意義であり、sが１のときは二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有する)である化合物を適当な触媒の存在下で水素と反応させるか、または金属水素化物と反応させる還元反応によって調製することができる。この還元反応は触媒、例えば、カーボン担持パラジウム、二酸化白金またはラネーニッケルの存在下、大気圧〜１０気圧の圧力下において水素を用いておこなってもよい。触媒還元反応は水素転移条件下において、例えば、蟻酸アンモニウムまたは次亜リン酸ナトリウムを上記のいずれかの触媒の存在下で使用することによっておこなってもよい。この還元反応はまた、金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはボランを用いておこなってもよい。還元反応は溶媒、例えばエタノール、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはこれらの任意の混合溶媒中において、０℃からこれらの溶媒もしくは混合溶媒の沸点の間の温度でおこなってもよい。反応系のpＨを所望の値に維持するために、反応混合物に付加的な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸)および塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)を適宜添加してもよい。
一般式(Ｉ)においてＬが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ＝ＮＯＲ8(Ｒ3とsは前記と同意義であり、sが１のときは二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有し、Ｒ8はグアニジノ基を有する)である化合物は、一般式(Ｉ)においてＬが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨ＝ＮＲ4(Ｒ3とsは前記と同意義であり、Ｒ4は第一アミノ基を有する)である対応する化合物を、例えば、遊離塩基または塩形態の１−アミジノ−３,５−ジメチルピラゾールまたはＳ−メチルイソチオ尿素と反応させることによって調製できる。この反応は溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水またはこれらの任意の混合溶媒中において、０℃からこれらの溶媒もしくは混合溶媒の沸点までの間の温度でおこなってもよい。
【００１２】
一般式(ＩＩ)においてＡと「・・・・・」が前記と同意義であり、Ｙが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨＯ(Ｒ3は前記と同意義であり、sが１のときには二重結合「＝」はＥコンフィグレーションを有する)である化合物は、一般式(ＩＩ)においてＡと「・・・・・」が前記と同意義であり、Ｙが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨＯ(sは０である)である対応する化合物を、トリメチル２−フォスフォノアセテート、トリエチル２−フォスフォノアセテート、トリメチル２−フォスフォノプロピオネートまたはトリエチル２−フォスフォノプロピオネートと塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下で反応させるか、またはジイソプロピルエチルアミンと塩化リチウムの存在下で反応させ、次いで、例えば、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いてα,β−不飽和エステルを対応するアリルアルコールに還元させた後、例えば、二酸化マンガンを用いてα,β−不飽和アルデヒドに酸化することによって調製される。塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下でジエチルフォスフォノアセトアルデヒドシクロヘキシルイミンまたは２−ジエチルフォスフォノプロピオンアルデヒドシクロヘキシルイミンと反応させる場合には、ナガタ(Ｎagata  Ｗ．)らの文献に記載された一般的な方法に従って付加物を加水分解する[Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃ、第４６０頁(１９６９年)参照]。また、アセトアルデヒドt−ブチルイミンもしくはプロピオンアルデヒドt−ブチルイミンの付加物を塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下でジエチルクロロフォスフェートと反応させる場合には、マイヤーズ(Ｍeyers  Ａ．)らの文献に記載の一般的な方法に従って酸加水分解を反応後におこなう[Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第４３巻、第３７８８頁(１９７８年)参照]。
一般式(ＩＩ)において、Ｙが[ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)]sＣＨＯ(sは０で、Ａと「・・・・・」は前記と同意義である)である化合物は、一般式(Ｖ):
【化５】
0003776153.tif 000004
(式中、Ａおよび「・・・・・」は前記と同意義である)
で表される対応化合物の次の化合物を用いる既知の酸化反応によって調製される:三酸化クロム(溶媒:ピリジンまたは硫酸とアセトンとの混合溶媒)、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、オキサリルクロリドとトリエチルアミン(溶媒:ジメチルスルホキシド)、o−ヨードキシ安息香酸(溶媒:ジメチルスルホキシド)。
【００１３】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2または(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(mは０であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂおよびnは前記と同意義であり、pは１または２を示す)である化合物は、一般式(Ｖ)において「・・・・・」が二重結合を示し、ＡがＣＨ〜〜〜(ＣＨ2)n-1ＯＲ、ＣＨ〜〜〜(ＣＨ2)n-1ＮＲ1Ｒ2またはＣＨ〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(pは０または１を示し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＢは前記と同意義であり、nは２〜５の数を示す)である化合物を文献に報告されているいずれかの接触水素化法(例えば、触媒としてカーボン担持パラジウム、ＰtＯ2またはラネーニッケルを用いる水素化法)または水素転移反応(例えば、前記のいずれかの触媒の存在下において蟻酸アンモニウムまたは次亜リン酸ナトリウムを用いる水素転移反応)に付すことによって調製される。
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2または(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、nおよびpは前記と同意義であり、mは１または２を示す)である化合物は、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールに塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドまたはn−ブチルリチウム)の存在下において、次の一般式で表される化合物を反応させることによって調製される:Ｐh3Ｐ+ＣＨ2(ＣＨ＝ＣＨ)s(ＣＨ2)nＯＲ、Ｐh3Ｐ+ＣＨ2(ＣＨ＝ＣＨ)s(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2またはＰh3Ｐ+ＣＨ2(ＣＨ＝ＣＨ)s(ＣＨ2)pＢ(Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、n、pおよびsは前記と同意義である)。
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ(mは０であり、Ｒは水素原子を示し、nは１である)である化合物は、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて処理することによって調製される。
【００１４】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ(m、nおよびＲは前記と同意義であるが、Ｒは水素原子を示さない)である化合物は、一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ(mおよびnは前記と同意義であり、Ｒは水素原子を示す)である化合物に塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)の存在下においてＷＲ(式中、Ｒは前記と同意義であるが、水素原子は含まず、また、Ｗは電子吸引性基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを示す)で表される化合物を反応させることによって調製される。この場合、１−位のヒドロキシメチル基中のヒドロキシ基は、アルキル化反応前は、アセテート、t−ブチルジメチルシリルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテルとして保護する。
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2(mは０であり、nは１であり、Ｒ1とＲ2は前記と同意義である)である化合物は、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールに還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム)および所望による酸(例えば、塩酸または酢酸)もしくは塩(例えば、酢酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム)の存在下において一般式ＨＮＲ1Ｒ2で表される化合物を反応させることによって調製される。
【００１５】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールは、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンを原料とし、例えば、次のいずれかの方法によって調製される:
(i)塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドまたはn−ブチルリチウム)の存在下においてメトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムクロリドまたはメトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドと反応させ、メチルエノールエーテル中間体を酸加水分解した後、生成物を精製する;
(ii)塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドまたはn−ブチルリチウム)の存在下においてメチルトリフェニルフォスフォニウムクロリドまたはメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドと反応させ、メチリデン誘導体を、例えば、ボロンと過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムを用いるヒドロホウ素化−酸化反応に付し、エピマーアルコール混合物を精製処理に付した後、ヒドロキシメチル誘導体を文献に報告されている試薬[例えば、三酸化クロム(溶媒:ピリジンまたは硫酸とアセトン混合溶媒)、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、オキサリルクロリドとトリエチルアミン(溶媒:ジメチルスルホキシド)またはo−ヨードキシ安息香酸(溶媒:ジメチルスルホキシド)]を用いて酸化する。
上記反応において、１−位のヒドロキシメチル基中のヒドロキシ基は、オレフィン化反応前においては、アセテート、t−ブチルジメチルシリルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテルとして保護する。
【００１６】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(Ｂは不飽和な五員または六員モノ炭素環またはモノヘテロ環を示し、mとpは０である)である化合物は一般式(ＶＩ):
【化６】
0003776153.tif 000005
で表される化合物をアリル型もしくはベンジル型アルコールを用いる水素化分解反応に付すことによって調製される。この反応は、例えば、触媒(例えば、カーボン担持パラジウム、ＰtＯ2またはラネーニッケル)および所望による酸(例えば、塩酸または過塩素酸)の存在下での接触水素化または上記いずれかの触媒の存在下において、例えば、蟻酸アンモニウムまたは次亜リン酸ナトリウムを用いる水素転移反応によっておこなうことができる。
一般式(ＶＩ)で表される化合物は、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンに一般式ＢＭ(式中、Ｂは前記と同意義であり、Ｍは、例えば、Ｌi、ＭgＢr、ＭgＣl、ＭgＩまたはＣeＣl2を示す)で表される化合物を反応させることによって調製される。この反応は溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒)中、−１００℃から該溶媒または混合溶媒の沸点の間の温度でおこなわれる。
【００１７】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(Ｂは飽和した五員もしくは六員モノ炭素環またはモノヘテロ環を示し、mとpは０である)である化合物は、一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、Ａが(ＣＨ＝ＣＨ)m〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(Ｂは不飽和な五員もしくは六員モノ炭素環またはヘテロ環を示し、mとpは０である)である化合物を触媒(例えば、カーボン担持パラジウム、ＰtＯ2またはラネーニッケル)および所望による酸(例えば、塩酸または過塩素酸)の存在下、大気圧〜１０atmの圧力下、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれらの任意の混合溶媒)中での接触水素化反応に付すか、または上記いずれかの触媒の存在下、上記いずれかの溶媒または混合溶媒中において、例えば、蟻酸アンモニウムまたは次亜リン酸ナトリウムを用いる水素転移反応に付すことによって調製される。
【００１８】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、ＡがＯＨである化合物、即ち、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−５−ジオールは、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンを還元剤[例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、Ｌ−Ｓelectride(登録商標)またはＫ−Ｓelectride(登録商標)]を用いて処理した後、例えば、カラムクロマトグラフィーによって(５Ｒ)異性体から分離精製することによって調製される。
【００１９】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、ＡがＯ(ＣＨ2)pＯＲ、Ｐ(ＣＨ2)qＮＲ1Ｒ2またはＯ(ＣＨ2)rＢ(Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、qおよびrは前記と同意義であるが、Ｒには水素原子は包含されない)である化合物は、第一ヒドロキシル基が、例えば、アセテートとして保護された(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオールに一般式Ｗ(ＣＨ2)qＯＲ、Ｗ(ＣＨ2)qＮＲ1Ｒ2またはＷ(ＣＨ2)rＢ[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、qおよびrは前記と同意義であるが、Ｒには水素原子は包含されず、Ｗは電子吸引性基(例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルまたはp−トルエンスルホニル)を示す]で表される化合物を塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)の存在下で反応させた後、保護された第一ヒドロキシル基を脱保護処理に付すことによって調製される。
【００２０】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、ＡがＯ(ＣＨ2)qＯＲ(式中、Ｒとqは前記と同意義であるが、Ｒには水素原子は包含されない)である化合物は、一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、ＡがＯ(ＣＨ2)qＯＲ(式中、Ｒは水素原子を示し、qは前記と同意義である)である化合物に一般式ＷＺ[式中、Ｗは前記と同意義であり、Ｚは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＮＲ1Ｒ2(Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である)で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す]で表される化合物を塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)の存在下で反応させることによって調製される。
【００２１】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が単結合を示し、ＡがＯ(ＣＨ2)qＯＲ(式中、Ｒは水素原子を示し、qは前記と同意義である)である化合物は、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオールにω−ハロゲノアルデヒドジアルキルアセタール、ω−ハロゲノエステルまたはアルコール基が保護されたω−ハロゲノアルコールを塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)の存在下で反応させ、ヒドロキシル基の保護基を加水分解させるか、またはアルデヒド基を脱保護させた後、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いてアルデヒド基またはエステル基を対応するアルコールに還元することによって調製される。
【００２２】
一般式(Ｖ)において「・・・・・」が二重結合を示し、ＡがＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、ＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2またはＣＨ〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、n、pおよびsは前記と同意義である)は、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンに一般式Ｐh3Ｐ+ＣＨ2〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＯＲ、Ｐh3Ｐ+ＣＨ2〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)nＮＲ1Ｒ2またはＰh3Ｐ+ＣＨ2〜〜〜(ＣＨ＝ＣＨ)s〜〜〜(ＣＨ2)pＢ(式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ、n、pおよびsは前記と同意義である)で表される化合物を塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはn−ブチルリチウム)の存在下で反応させることによって調製される。
【００２３】
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−５−オンは、(３aＳ,７aＳ)−３a−ヒドロキシ−７a−メチルペルヒドロインデン−１,５−ジオン[ハジョス(Ｈajos  Ｚ．Ｇ．)ら、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第３９巻、第１６１５頁(１９７４年)参照]を原料とし、次のいずれかの方法によって調製される:
(i)塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドまたはn−ブチルリチウム)の存在下においてメトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムクロリドまたはメトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドと反応させ、メチルエノールエーテル中間体を酸加水分解した後、アルデヒドを、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する;
(ii)塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドまたはn−ブチルリチウム)の存在下においてメチルトリフェニルフォスフォニウムクロリドまたはメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドと反応させ、メチリデン誘導体を、例えば、ボロンと過酸化水素または過ホウ素ナトリウムを用いるヒドロホウ素化−酸化反応に付す。
(１Ｓ)異性体は、例えば、カラムクロマトグラフィーによって(１Ｒ)異性体から分離精製する。５−位のより活性なケト基は、例えば、エチレンケタール、プロピレンケタール、エチレンジチオケタールまたはプロピレンジチオケタールとして保護し、必要に応じて脱保護によってケト基に変換させてもよい。
【００２４】
上記いずれの変換反応においても、分子中に所望により存在して反応試薬の作用を妨害する官能基は既知の方法によって保護し、必要に応じて脱保護すればよく、また、可能な場合には、文献に記載された方法によって一般式(Ｉ)、(ＩＩ)、(Ｖ)および(ＶＩ)で表される化合物に包含される化合物を得てもよい。
式(ＩＩＩ)および(ＩＶ)で表される化合物は既知の化合物であり、一般的には市販されており、また、既知の化合物から既知の方法によって入手できる。
上記の変換反応は有機化学の分野では十分に確立された例にすぎず、当業者には周知の反応である[例えば、マーチ(Ｊ．Ｍarch)著、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｗiley  ＆  Ｓons社発行(１９８５年)およびバートン(Ｄ．Ｂarton)ら著、「コンプレヘンシブ・オーガニック・ケミストリー」、Ｐergamon  Ｐress社発行(１９７９年)参照]。
【００２５】
【実施例】
以下の実施例は本発明を例示的に説明するものであって、本発明を限定するものではない。実施例の1Ｈ  ＮＭＲのデータ(化学シフト)はＴＭＳを基準にした値(ppm)である。
実施例１
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−グアニジノイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−aa)
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール０.５７gおよびアミノグアニジン炭酸水素塩１.５０gを０.０１Ｎ塩酸３０mlとジオキサン８０mlに加えた溶液を室温で３日間保存した後、減圧下で蒸発乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム(７８／２０／２)混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)によって精製した。標記化合物を含有するフラクションを捕集し、蒸発乾燥させた。残渣をエタノール／酢酸エチル混合液を用いて粉砕することによって、標記化合物(Ｉ−aa)を白色固体として０.４８g得た。1Ｈ ＮＭＲのデータは次の通りである。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７３(３Ｈ,s);１.３２−２.４２(１１Ｈ,m);２.７１(１Ｈ,m);４.０１(１Ｈ,s);５.２０−５.８１(４Ｈ,bb);７.１８−７.２８(５Ｈ,m);７.４３(１Ｈ,d)。
上記の調製法に準拠し、適当なアルデヒドとアミノグアニジン炭酸水素塩を用いることによって下記の化合物を得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−グアニジノイミノ]メチル−５−ベンジル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ab)
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７８(３Ｈ,s);１.１０−１.７０(９Ｈ,m);１.９６(２Ｈ,m);２.１８(１Ｈ,m);２.５０(２Ｈ,s);４.０２(１Ｈ,s);５.２０−５.８２(４Ｈ,bb);７.１２−７.２８(５Ｈ,m);７.４３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−グアニジノイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−４−ジメチルアミノ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ac)
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７２(３Ｈ,s);１.４５−２.５５(１６Ｈ,m);２.２３(６Ｈ,s);４.０１(１Ｈ,s);５.２０−５.８０(４Ｈ,bb,および２Ｈ,m);７.４３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−グアニジノイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ad)
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７２(３Ｈ,s);０.８０−１.８０(２０Ｈ,m);１.９８(２Ｈ,m);２.２８(１Ｈ,m);４.０１(１Ｈ,s);５.２０−５.８１(４Ｈ,bb);７.４２(１Ｈ,d)。
【００２６】
実施例２
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ae)
０.１Ｎ ＨＣlを用いて反応系のpＨを３.０に調製する以外は実施例１記載の手順に準拠して、標記化合物(Ｉ−ae)を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７２(３Ｈ,s);１.４０−１.８０(８Ｈ,m);２.２６(２Ｈ,m);２.７５(１Ｈ,m);２.８１(１Ｈ,m);３.９８(１Ｈ,s);５.４０−５.８０(４Ｈ,bb);５.８８(１Ｈ,dd);６.０５(１Ｈ,dd);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６１(１Ｈ,d)。
上記手順に準拠し、適当なアルデヒドとアミノグアニジン炭酸水素塩を使用して下記の化合物を得た。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−af)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８５(３Ｈ,s);１.４５−１.８０(８Ｈ,m);１.８２(３Ｈ,d);２.０５−２.３０(２Ｈ,m);２.７５(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,d);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６５(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル]−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ag)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７６(３Ｈ,s);１.４０−１.８０(８Ｈ,m);２.２５(２Ｈ,m);２.５２(１Ｈ,m);２.８１(１Ｈ,m);３.９８(１Ｈ,s);５.４０−５.８０(４Ｈ,bb);５.８８(１Ｈ,dd);６.０５(１Ｈ,dd);６.７８(２Ｈ,d);７.０８(２Ｈ,d);７.６１(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ah)
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７２(３Ｈ,s);０.８０−１.７５(２０Ｈ,m);２.０１(２Ｈ,m);２.１９(１Ｈ,m);３.９８(１Ｈ,bs);５.４０−５.８０(４Ｈ,bb);５.８８(１Ｈ,dd);６.０５(１Ｈ,dd);７.６１(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−グアニジノイミノ−１−プロペニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ai)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８５(３Ｈ,s);０.９０−１.８０(２０Ｈ,m);１.８８(３Ｈ,s);２.０５−２.３０(２Ｈ,m);２.８０(１Ｈ,m);６.１８(１Ｈ,d);７.６９(１Ｈ,s)。
【００２７】
実施例３
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−(２−イミダゾリン−２−イル)ヒドラゾノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール ヒドロブロミド(Ｉ−aj)
２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロブロミド０.９３gを水４５mlとジオキサン３０mlに加えた溶液に、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール０.８９gをジオキサン３０mlに加えた溶液を室温下で滴下し、混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣をエタノール／水を用いて粉砕し、さらにエタノールで処理することによって標記化合物(Ｉ−aj)を白色固体として０.７８g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７６(３Ｈ,s);１.４５−２.５３(１１Ｈ,m);２.７５(１Ｈ,m);４.０１(４Ｈ,s);４.１７(１Ｈ,s);７.１８−７.２８(５Ｈ,m);７.５３(１Ｈ,d);７.７０−８.８０(２Ｈ,bb);１１.８０(１Ｈ,bb)。
上記手順に準拠し、適当なアルデヒドとヒドラジノ誘導体を用いて下記の化合物を得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−(１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル)ヒドラゾノ]−メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール ヒドロヨーダイド(Ｉ−ak)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７６(３Ｈ,s);１.４０−２.５５(１１Ｈ,m);２.７５(１Ｈ,m);３.１０(３Ｈ,s);３.６３(４Ｈ,s);４.０１(１Ｈ,s);７.１８−７.２８(５Ｈ,m);７.５４(１Ｈ,d);７.７０−８.７０(１Ｈ,bb);１１.６０(１Ｈ,bb)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−(１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル)−ヒドラゾノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール ヒドロヨーダイド(Ｉ−al)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.７６(３Ｈ,s);１.４０−２.５６(１３Ｈ,m);２.７５(１Ｈ,m);３.２５(４Ｈ,m);４.０１(１Ｈ,s);７.１８−７.２８(５Ｈ,m);７.５７(１Ｈ,d);７.９０(２Ｈ,bb);１１.１０(１Ｈ,bb)。
【００２８】
実施例４
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−am)
２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリド０.１２gおよび酢酸ナトリウム０.２８gをジオキサン２mlと水１mlに加えた溶液を含む溶液(３Ｎ ＨＣlを用いてpＨを３に調整)６.３０gに、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール０.２０gをジオキサン１mlと水０.５mlに加えた溶液を室温下で滴下した。１時間後、Ｎa2ＣＯ3の１０％水溶液を用いて溶液をアルカリ性にし、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルを用いて粉砕させることによって標記化合物(Ｉ−am)を白色固体として０.１７g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４５−１.９３(９Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.４３(１Ｈ,m);２.７３(１Ｈ,m);２.８６(２Ｈ,m);３.９８(２Ｈ,m);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６１(１Ｈ,d)。
【００２９】
上記手順に準拠し、適当なアルデヒドとヒドロキシルアミン誘導体を用いて下記の化合物を得た(これらの化合物は必要に応じてフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理に付した)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−ヒドロキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−am)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０５(３Ｈ,s);１.４０−２.５５(１１Ｈ,m);２.７２(１Ｈ,m);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−アミノプロポキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ao)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４５−２.００(１０Ｈ,m);２.１５(２Ｈ,m);２.４３(１Ｈ,m);２.７３(１Ｈ,m);２.８６(２Ｈ,m);３.９８(２Ｈ,m);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ap)1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０２(３Ｈ,s);１.４５−１.９２(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.３１(６Ｈ,s);２.４１(２Ｈ,m);２.６２(２Ｈ,m);２.７３(１Ｈ,m);４.１２(２Ｈ,m);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.５６(１Ｈ,d)。  (１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−ジメチルアミノプロポキシイミノ]−メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−aq)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１３Ｈ,m);２.７３(１Ｈ,m);２.８８(６Ｈ,s);３.２０(２Ｈ,m);４.１５(２Ｈ,m);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.５７(１Ｈ,d)。
(ＩＲ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−ar)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８６(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１０Ｈ,m);１.７３(３Ｈ,s);２.７３(２Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,d);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６７(１Ｈ,s)。
【００３０】
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−as)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８６(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１０Ｈ,m);１.７３(３Ｈ,s);２.７３(２Ｈ,m);２.９０(６Ｈ,s);３.４３(２Ｈ,m);４.１５(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,d);７.１０−７.３０(５Ｈ,m);７.６５(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−at)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):０.９８(３Ｈ,s);１.４１−２.００(８Ｈ,m);２.１１(１Ｈ,m);２.３０(１Ｈ,m);２.４５(１Ｈ,m);２.６５(３Ｈ,m);４.０８(２Ｈ,m);６.６５(３Ｈ,m);７.１３(１Ｈ,m);７.５６(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−au)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):０.９８(３Ｈ,s);１.４１−２.００(８Ｈ,m);２.１１(１Ｈ,m);２.３０(６Ｈ,s および １Ｈ,m);２.４５(１Ｈ,m);２.６５(３Ｈ,m);４.１５(２Ｈ,m);６.６５(３Ｈ,m);７.１３(１Ｈ,m);７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−av)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８５(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１０Ｈ,m);１.８４(３Ｈ,s);２.６５(１Ｈ,m);２.８０(１Ｈ,m);２.９０(６Ｈ,s);３.４０(２Ｈ,m);４.１５(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,d);６.６５(３Ｈ,m);７.１５(１Ｈ,m);７.６７(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−aw)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.８８(３Ｈ,s);１.３０−１.７２(８Ｈ,m);２.０２(１Ｈ,m);２.２５(２Ｈ,m);２.４３(２Ｈ,m);２.５２(１Ｈ,m);３.９２(２Ｈ,m);４.３０(１Ｈ,s);６.６２(２Ｈ,d);７.００(２Ｈ,d);７.４２(１Ｈ,d);９.１０(１Ｈ,s)
【００３１】
[１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ax)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.８８(３Ｈ,s);１.３０−１.７２(８Ｈ,m);２.０２(１Ｈ,m);２.１２(６Ｈ,s);２.２５(２Ｈ,m);２.４３(２Ｈ,m);２.５２(１Ｈ,m);３.９２(２Ｈ,m);４.３０(１Ｈ,s);６.６２(２Ｈ,d);７.００(２Ｈ,d);７.４２(１Ｈ,d);９.１０(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−ay)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８６(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１０Ｈ,m);１.８４(３Ｈ,s);２.６５(１Ｈ,m);２.７８(１Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,d);６.７８(２Ｈ,d);７.０８(２Ｈ,d);７.６７(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−az)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４５−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.４２(２Ｈ,m);２.７２(１Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);４.５８(２Ｈ,s);７.１０−７.３０(４Ｈ,m);７.５８(１Ｈ,d)。  (１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ba)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):０.８９(３Ｈ,s);１.３０−１.８０(８Ｈ,m);２.０５(１Ｈ,m);２.１５(６Ｈ,s);２.２８(２Ｈ,m);２.４３(２Ｈ,m);２.６８(１Ｈ,m);３.９５(２Ｈ,m);４.３１(１Ｈ,s);４.４５(２Ｈ,d);５.１２(１Ｈ,t);７.０５−７.２５(４Ｈ,m);７.４８(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bb)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０２(３Ｈ,s);１.４０−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.３７(１Ｈ,m);２.５０(１Ｈ,m);２.７２(１Ｈ,m);２.９２(２Ｈ,m);４.０５(２Ｈ,m);４.６７(２Ｈ,s);７.２２(２Ｈ,dd);７.３１(２Ｈ,dd);７.６３(１Ｈ,d)。
【００３２】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bc)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０２(３Ｈ,s);１.４０−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.２８(６Ｈ,s);２.３７(１Ｈ,m);２.５０(１Ｈ,m);２.５８(２Ｈ,m);２.７２(１Ｈ,m);４.１２(２Ｈ,m);４.６７(２Ｈ,s);７.２０(２Ｈ,dd);７.３１(２Ｈ,dd);７.６３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bd)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４７−１.９０(８Ｈ,m);２.１３(１Ｈ,m);２.２９(３Ｈ,s);２.４０(２Ｈ,m);２.６９(１Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);６.９５−７.１８(４Ｈ,m);７.６３(１Ｈ,d)。  (１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−be)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.００(３Ｈ,s);１.４７−１.９０(８Ｈ,m);２.１３(１Ｈ,m);２.２８(６Ｈ,s);２.２９(３Ｈ,s);２.４０(２Ｈ,m);２.６２(２Ｈ,m);２.６９(１Ｈ,m);４.０８(２Ｈ,m);６.９５−７.１８(４Ｈ,m);７.５８(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bf)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８５(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１３Ｈ,m);１.８４(３Ｈ,s);２.７０(２Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);６.１２(１Ｈ,d);７.１５(４Ｈ,m);７.６７(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bg)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０５(３Ｈ,s);１.４０−１.９２(８Ｈ,m);２.１３(１Ｈ,m);２.２８(３Ｈ,s);２.４５(２Ｈ,m);２.７１(１Ｈ,m);３.２１(１Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１５(２Ｈ,m);７.１０(４Ｈ,m);７.６３(１Ｈ,d)。
【００３３】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bh)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０５(３Ｈ,s);１.４０−２.０５(８Ｈ,m);２.１２(１Ｈ,m);２.３０(６Ｈ,s);２.３１(３Ｈ,s);２.３５(１Ｈ,m);２.４９(１Ｈ,m);２.５９(２Ｈ,m);２.６９(１Ｈ,m);４.１２(２Ｈ,m);７.１０(４Ｈ,m);７.６１(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bi)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):０.８５(３Ｈ,s);１.４５−２.５０(１３Ｈ,m);１.８４(３Ｈ,s);２.７０(２Ｈ,m);３.２０(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);６.１５(１Ｈ,s);７.１５(４Ｈ,m);７.６７(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[３−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bj)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０３(３Ｈ,s);１.２０−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.２７(６Ｈ,s);２.３３(６Ｈ,s,および １Ｈ,m);２.５０(１Ｈ,m);２.５８(２Ｈ,m);２.６９(１Ｈ,m);２.７２(２Ｈ,m);４.０３(２Ｈ,m);４.１３(２Ｈ,m);６.８０−７.２０(４Ｈ,m);７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bk)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０３(３Ｈ,s);１.２０−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.２７(６Ｈ,s);２.３３(１Ｈ,m);２.５０(１Ｈ,m);２.５８(２Ｈ,m);２.６９(１Ｈ,m);２.８０(２Ｈ,m);４.０３(２Ｈ,m);４.１３(２Ｈ,m);６.８５(２Ｈ,d);７.１３(２Ｈ,d);７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[４−(２−ジメチルアミノエトキシフェニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bl)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3):１.０３(３Ｈ,s);１.２０−２.００(８Ｈ,m);２.１５(１Ｈ,m);２.２７(６Ｈ,s);２.３３(６Ｈ,s,and １Ｈ,m);２.５０(１Ｈ,m);２.５８(２Ｈ,m);２.６５(１Ｈ,m);２.７２(２Ｈ,m);４.０３(２Ｈ,m);４.１３(２Ｈ,m);６.８５(２Ｈ,d);７.１３(２Ｈ,d);７.６５(１Ｈ,d)。
【００３４】
[１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bm)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０３(３Ｈ,s);１.４０−２.５０(１１Ｈ,m);２.９５(６Ｈ,s);３.２４(２Ｈ,m);３.５０−３.７１(４Ｈ,m);３.７５(１Ｈ,m);４.１３(２Ｈ,m);７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)エトキシ]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bn)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０３(３Ｈ,s);１.４０−２.５０(１１Ｈ,m);２.９０(６Ｈ,s);３.２４(２Ｈ,m);３.４０(２Ｈ,m);３.５０−３.７５(５Ｈ,m);４.１５(４Ｈ,m);７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ヒドロキシプロピル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bo)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０３(３Ｈ,s);１.３０−２.５０(１６Ｈ,m);３.２３(２Ｈ,m);３.６５−３.７２(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);７.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ジメチルアミノプロピル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール オキサレート(Ｉ−bp)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１.０３(３Ｈ,s);１.３０−２.５０(１６Ｈ,m);２.９５(６Ｈ,s);３.２３(２Ｈ,m);３.３９(２Ｈ,m);４.１８(２Ｈ,m);７.５９(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシブチル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bq)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.０３(３Ｈ,s); １.３０−２.５０(１８Ｈ,m); ３.２３(２Ｈ,m); ３.６５−３.７２(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ７.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ジメチルアミノブチル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−br)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.０３(３Ｈ,s); １.３０−２.５０(１８Ｈ,m); ２.９５(６Ｈ,s); ３.２３(２Ｈ,m); ３.３９(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ７.５９(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−ベンジル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bs)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): ０.８０(３Ｈ,s); １.１０−１.７０(９Ｈ,m); １.９６(２Ｈ,m); ２.１８(１Ｈ,m); ２.４３(２Ｈ,m); ２.５０(２Ｈ,s); ３.９１(２Ｈ,m); ４.２０(１Ｈ,s); ７.１０−７.２８(５Ｈ,m); ７.４１(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−ベンジル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bt)1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): ０.８０(３Ｈ,s); １.１０−１.７０(９Ｈ,m); １.９６(２Ｈ,m); ２.１０(６Ｈ,s); ２.１８(１Ｈ,m); ２.４３(２Ｈ,m); ２.５０(２Ｈ,s); ３.９１(２Ｈ,m); ４.２０(１Ｈ,s); ７.１０−７.２８(５Ｈ,m); ７.４１(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシベンジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bu)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１４Ｈ,m); ３.２０(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ６.７５(２Ｈ,d); ７.１０(２Ｈ,d); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシベンジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bv)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１４Ｈ,m); ２.９２(６Ｈ,s); ３.４２(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ６.７５(２Ｈ,d); ７.１０(２Ｈ,d); ７.６５(１Ｈ,d)。
【００３５】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ヒドロキシメチルベンジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bw)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０２(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１４Ｈ,m); ３.２０(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ４.６７(２Ｈ,s); ７.２０(２Ｈ,d); ７.３１(２Ｈ,d); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｚ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−bx)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９５(３Ｈ,s); １.４０−２.５５(１３Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.６２(２Ｈ,m); ３.５２(２Ｈ,m); ４.１０(２Ｈ,m); ５.２５(１Ｈ,m); ７.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−by)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９２(３Ｈ,s);１.３０−２.２５(１３Ｈ,m); ２.３２(６Ｈ,s); ２.６７(２Ｈ,m); ３.５２(２Ｈ,m); ４.１２(２Ｈ,m); ５.１５(１Ｈ,m); ７.５１(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｚ)−３−(２−ジメチルアミノエトキシ)プロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−bz)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９５(３Ｈ,s); １.４０−２.５５(１３Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.３１(６Ｈ,s); ２.６５(４Ｈ,m); ３.５０(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.２５(１Ｈ,m); ７.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｚ)−３−ジメチルアミノプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−ca)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９８(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１３Ｈ,m); ２.９３(６Ｈ,s); ２.９５(６Ｈ,s); ３.４５(４Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.１８(１Ｈ,m); ７.５０(１Ｈ,d)。
【００３６】
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−３−ジメチルアミノプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cb)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９２(３Ｈ,s); １.３０−２.２５(１３Ｈ,m); ２.９３(６Ｈ,s); ２.９５(６Ｈ,s); ３.３８(４Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.１１(１Ｈ,m); ７.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−４−ヒドロキシ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cc)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.１０(３Ｈ,s); １.４０−２.５２(１４Ｈ,m); ３.３０(２Ｈ,m); ３.７１(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.３０(１Ｈ,dd); ５.５５(１Ｈ,dd); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−４−ヒドロキシ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cd)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.１０(３Ｈ,s); １.４０−２.５２(１４Ｈ,m); ２.９５(６Ｈ,s); ３.４３(２Ｈ,m); ３.７１(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.３０(１Ｈ,dd); ５.５５(１Ｈ,dd); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−４−ジメチルアミノ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−ce)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１４Ｈ,m); ２.９２(６Ｈ,s); ３.４３(４Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ５.３０(１Ｈ,dd); ５５５(１Ｈ,dd); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｚ)−ベンジリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cf)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０２(３Ｈ,s); １.５１−２.１１(７Ｈ,m); ２.２７(６Ｈ,s); ２.３８(２Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ２.７１(２Ｈ,m); ４.１２(２Ｈ,m); ６.４１(１Ｈ,m); ７.１８−７.３５(５Ｈ,m); ７.５２(１Ｈ,d)。
【００３７】
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−[(Ｅ)−ベンジリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cg)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９０(３Ｈ,s); １.３５−２.１０(６Ｈ,m); ２.３０(２Ｈ,m); ２.３１(６Ｈ,s); ２.４０(１Ｈ,m); ２.５１(１Ｈ,m); ２.５７(２Ｈ,m); ２.７１(１Ｈ,m); ４.１２(２Ｈ,m); ６.２８(１Ｈ,m);７.１２−７.３１(５Ｈ,m); ７.５１(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−ch)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): ０.７８(３Ｈ,s); ０.８０−１.７１(２０Ｈ,m); ２.０１(２Ｈ,m); ２.２２(１Ｈ,m); ２.９２(２Ｈ,m); ３.９８(２Ｈ,m); ７.５１(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−アミノプロポキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−ci)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９０(３Ｈ,s); ０.９１−１.８０(２２Ｈ,m); ２.１５(２Ｈ,m); ２.４１(１Ｈ,m); ２.８０(２Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−４−アミノブトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cj)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.９０(３Ｈ,s); ０.８０−１.８０(２４Ｈ,m); ２.１５(２Ｈ,m); ２.４３(１Ｈ,m); ３.２８(２Ｈ,m); ４.１０(２Ｈ,m); ７.６５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ck)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８９(３Ｈ,s); ０.９５−１.８０(２０Ｈ,m); ２.０９(１Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.２６(６Ｈ,s); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ４.０５(２Ｈ,m); ７.５２(１Ｈ,d)。
【００３８】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−ジメチルアミノプロポキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cl)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８９(３Ｈ,s); ０.９５−１.８０(２０Ｈ,m); ２.０９(３Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.４３(１Ｈ,m); ２.８８(６Ｈ,s); ３.２０(２Ｈ,m); ４.０５(２Ｈ,m); ７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−４−ジメチルアミノブトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cm)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９０(３Ｈ,s); ０.９１−２.２０(２４Ｈ,m); ２.２２(６Ｈ,s); ２.２７(２Ｈ,m); ２.４１(１Ｈ,m); ４.００(２Ｈ,m); ７.５５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−３−(２−アミノエトキシイミノ)−１−プロペニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cn)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): ０.７１(３Ｈ,s); ０.８２−１.７２(２０Ｈ,m); ２.００(２Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ３.０２(２Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ５.８５(１Ｈ,dd); ６.３１(１Ｈ,dd); ７.８０(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−３−(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)−プロペニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−co)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): ０.７１(３Ｈ,s); ０.８１−１.７５(２０Ｈ,m); ２.００(２Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.６８(６Ｈ,s); ３.１８(２Ｈ,m); ４.１７(２Ｈ,m); ５.８５(１Ｈ,dd); ６.３１(１Ｈ,dd); ７.８０(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−アミノエトキシイミノ)]−１−プロペニル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cp)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８５(３Ｈ,s); ０.９０−１.６５(２０Ｈ,m); １.８３(３Ｈ,s); ２.０５−２.４０(２Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ３.２０(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ６.１５(１Ｈ,d); ７.６７(１Ｈ,s)。
【００３９】
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ,Ｅ)−２−メチル−３−(２−ジメチルアミノエトキシイミノ)]−１−プロペニル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−cq)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８５(３Ｈ,s); ０.９０−１.６５(２０Ｈ,m); １.８３(３Ｈ,s); ２.０５−２.４０(２Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ２.９０(６Ｈ,s); ３.４５(２Ｈ,m); ４.３５(２Ｈ,m); ６.１５(１Ｈ,d); ７.６５(１Ｈ,s)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシルメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cr)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s および１Ｈ,m); １.０３−１.７８(２１Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２０(１Ｈ,m); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６２(２Ｈ,m); ４.０１(２Ｈ,m); ７.５９(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−シクロヘキシルメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cs)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s および１Ｈ,m); １.０２−１.７８(２１Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２０(１Ｈ,m); ２.２９(６Ｈ,s); ２３５(１Ｈ,m); ２.６２(２Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５２(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−ct)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０３(３Ｈ,s); １.４８−２.２１(９Ｈ,m); ２.３７(１Ｈ,m); ２.５２(１Ｈ,m); ２.５９(２Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ４.１１(２Ｈ,m); ７.２２(１Ｈ,m); ７.５２(１Ｈ,m); ７.６２(１Ｈ,d);８.４５(２Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(３−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cu)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０２(３Ｈ,s); １.４８−２.２１(９Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.３６(１Ｈ,m); ２.５２(１Ｈ,m); ２.５８(２Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ４.１１(２Ｈ,m); ７.２２(１Ｈ,m); ７.５２(１Ｈ,m);７.６２(１Ｈ,d); ８.４５(２Ｈ,m)。
【００４０】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cv)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０３(３Ｈ,s); １.４８−２.２１(９Ｈ,m); ２.３７(１Ｈ,m); ２.５２(１Ｈ,m); ２.５９(２Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.１１(２Ｈ,m); ７.１５(２Ｈ,d); ７.６５(１Ｈ,d); ８.３５(２Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cw)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０２(３Ｈ,s); １.４８−２.２１(９Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.３６(１Ｈ,m); ２.５２(１Ｈ,m); ２.５８(２Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.１１(２Ｈ,m); ７.１５(２Ｈ,d); ７.６２(１Ｈ,d);８.３５(２Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−シス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cx)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s); １.０１−１.９８(１８Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ３.８８(１Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５８(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−シス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cy)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s); １.０１−１.９８(１８Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ３.８８(１Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−トランス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−cz)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s); １.０１−１.９８(１８Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ３.５２(１Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ジメチルアミノエトキシイミノ]メチル−５−(４−トランス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−da)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８８(３Ｈ,s);１.０１−１.９８(１８Ｈ,m); ２.０８(１Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.２８(６Ｈ,s); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６１(２Ｈ,m); ３.５２(１Ｈ,m); ４.０８(２Ｈ,m); ７.５３(１Ｈ,d)。
【００４１】
実施例５
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−グアニジノエトキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールニトレート(Ｉ−db)
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−アミノエトキシイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−am)０．７５gおよび１−アミジノ−３,５−ジメチルピラゾールニトレート１．０５gをエタノール２０mlに加えた溶液を１０時間加熱還流させた後、減圧下で蒸発乾燥させ、残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウムの７８／２０／２溶合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)によって精製した。標記化合物を含有するフラクションを捕集して蒸発乾燥させ、残渣をジイソプロピルエーテル／エタノールの９／１混合液を用いて粉砕することによって、標記化合物(Ｉ−db)を白色固体として０．４２g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４５−２.５５(１１Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ３.２３(２Ｈ,m); ４.１０(２Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m); ７.５８(１Ｈ,d)。
【００４２】
実施例６
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−グアニジノアミノメチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dc
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−グアニジノイミノ]メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(Ｉ−aa)０．４５gをメタノール６mlに加えた溶液のpＨを１Ｎ  ＨＣlを用いて３に調整した。この溶液にＮaＢＨ3ＣＮを０．３０g添加し、系のpＨは０．１Ｎ  ＨＣlを用いて２．８〜３．０に維持した。６時間後、ＮaＢＨ3ＣＮを０．１５g添加し、混合物を一夜撹拌した後、２．５Ｎ  ＮaＯＨを用いて系のpＨを１０にし、減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発乾燥させた。残渣を溶離液としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の７８／２０／２混合溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)によって精製した。標記化合物を含有するフラクションを捕集し、蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解させた後、化学量論量のシュウ酸と反応させることによって、標記化合物(Ｉ−dc)を白色固体として０．４３g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４５−２.５５(１１Ｈ,m); ２.７５(１Ｈ,m); ２.９３(１Ｈ,m); ３.１５(１Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
【００４３】
上記手順に準拠し、適当なイミノ誘導体を用いることによって下記の化合物を得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(２−アミノエトキシアミノ)メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dd)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.５０−１.９０(９Ｈ,m); ２.０１(１Ｈ,m); ２.３２(１Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ２.９３(１Ｈ,m); ３.１５(３Ｈ,m); ３.８８(２Ｈ,m); ７.１２−７.３０(５Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(３−アミノプロポキシアミノ)メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−de)1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０８(３Ｈ,s); １.５０−２.１０(１２Ｈ,m); ２.３２(１Ｈ,m); ２.７５(１Ｈ,m); ２.９０(１Ｈ,m); ３.２０(３Ｈ,m); ３.８８(２Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(２−ジメチルアミノエトキシアミノ)メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−df)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.０８(３Ｈ,s); １.５０−１.９０(１０Ｈ,m); ２.３５(１Ｈ,m); ２.７２(１Ｈ,m); ２.９２(６Ｈ,s); ２.９８(１Ｈ,dd); ３.２０(１Ｈ,dd); ３.３７(２Ｈ,m); ３.９８(２Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(３−ジメチルアミノプロポキシアミノ)メチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dg)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１３Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ２.９５(６Ｈ,s); ２.９８(１Ｈ,dd); ３.１８(１Ｈ,dd); ３.３８(２Ｈ,m); ４.０２(２Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−メチル−３−(２−ジメチルアミノエトキシアミノ)−１−プロペニル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dh)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): ０.８５(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１０Ｈ,m); １.７４(３Ｈ,s); ２.７３(２Ｈ,m); ２.９５(６Ｈ,s); ３.２３(２Ｈ,m); ３.４３(２Ｈ,m); ４.１７(２Ｈ,m); ５.５５(１Ｈ,m); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
【００４４】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(２−ジメチルアミノエトキシアミノ)メチル−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−di)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.０５(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ２.９０(６Ｈ,s); ２.９８(１Ｈ,dd); ３.２０(１Ｈ,dd); ３.３７(２Ｈ,m); ３.９８(２Ｈ,m); ６.６８−７.１５(４Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(２−アミノエトキシアミノ)メチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dj)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.０５(３Ｈ,s); １.４５−２.３５(１１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ２.９３(１Ｈ,m); ３.１３(３Ｈ,m); ３.８８(２Ｈ,m); ６.７８(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−(２−ジメチルアミノエトキシアミノ)メチル−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dk)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０５(３Ｈ,s); １.４０−２.５５(１１Ｈ,m); ２.７１(１Ｈ,m); ２.９０(６Ｈ,s); ２.９５(１Ｈ,dd); ３.０５(１Ｈ,dd); ３.４３(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ４.７０(２Ｈ,s); ７.２０(２Ｈ,dd); ７.３１(２Ｈ,dd)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−(２−アミノエトキシアミノ)メチル−５−ベンジル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dl)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤ3ＯＤ): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１４Ｈ,m); ２.９５(１Ｈ,dd); ３.１０(１Ｈ,dd); ３.２０(２Ｈ,m); ４.１８(２Ｈ,m); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−(２−アミノエトキシアミノ)−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールオキサレート(Ｉ−dm)
実施例４に記載の手順に準拠して(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−エテニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールおよび２−アミノエトキシアミンを反応させ、生成物を実施例６に記載の手順に従ってＮaＢＨ3ＣＮと反応させることによって標記化合物(Ｉ−dm)を白色固体として０．６１g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８０(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１１Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ３.２３(４Ｈ,m); ４.１５(２Ｈ,m); ５.３０(１Ｈ,dt); ５.５５(１Ｈ,dd); ７.１０−７.３０(５Ｈ,m)。
【００４５】
調製法１
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−aa)
(３aＳ,７aＳ)−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−１,５−ペルヒドロインデン[ハジョスら、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.、第３９巻、第１６１５頁(１９７４年)参照]４０．０g、シュウ酸１２．０gおよびエチレングリコール４４０mlをアセトニトリル６００mlに加えた溶液を室温で２４時間撹拌し、反応混合物を５％ＮaＨＣＯ3水溶液でアルカリ性にし、減圧下で濃縮した後、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させることによって、(３aＳ,７aＳ)−３a−ヒドロキシ−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチル−１−ペルヒドロインデノンを黄ばんだ濃密オイルとして４７．０g得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９９(３Ｈ,s); １.３０−２.６０(１０Ｈ,m); ３.９６(４Ｈ,m)。
【００４６】
(３aＳ,７aＳ)−３a−ヒドロキシ−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチル−１−ペルヒドロインデノン４７．０gおよびメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド７９０．０gを無水ＴＨＦ５００mlとＤＭＳＯ１００mlに加えた溶液に、カリウムt−ブトキシド２４８．０g添加した後、t−ブタノール２０mlを滴下した。この混合物を２時間加熱還流し、冷却後、５％Ｎa2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ水溶液を用いて中和し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、溶離液としてまず、塩化メチレン／酢酸エチルの９７／３混合溶媒を使用し、次いで、該溶媒の９５／５混合溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)による精製処理に付すことによって(３aＳ,７aＲ)−１−メチレン−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを無色オイルとして４４．０g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９８(３Ｈ,s); １.４５−２.６０(１０Ｈ,m); ３.４０(１Ｈ,bs); ３.９５(４Ｈ,m); ４.８０(２Ｈ,dt)。
【００４７】
ＢＨ3・ＴＨＦ９７．０mlを無水ＴＨＦ４００mlに加えた溶液に、(３aＳ,７aＲ)−１−メチレン−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２０．０gを無水ＴＨＦ４０mlに加えた溶液を添加し、該混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、０℃まで冷却し、水(５０ml)、ＮaＢＯ3・Ｈ2Ｏ(７．８０g)および４Ｎ  ＮaＯＨ(１３ml)を順次添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液を用いて中和した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、溶離液としてn−ヘキサン／アセトン／クロロホルムの４／３／３混合溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)による精製処理に付すことによって(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として１０．６g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８９(３Ｈ,s); １.４２−１.９５(１１Ｈ,m); ３.５９(１Ｈ,dd); ３.６０(１Ｈ,dd); ３.９８(４Ｈ,m)。
【００４８】
アセトニトリルと水の８５:１５混合液を溶媒とする１Ｎ  ＰＴＳＡ８０mlに(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール８．００gを溶解させた溶液を室温で２４時間撹拌し、反応混合物を５％ＮaＨＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性にし、減圧下で濃縮後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させることによって(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノンを４．９５g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.２１(３Ｈ,s); １.５５−１.９８(５Ｈ,m); ２.１８−２.２８(２Ｈ,m); ２.４０−２.６５(４Ｈ,m); ３.０８(１Ｈ,bs); ３.６１(１Ｈ,dd); ３.８２(１Ｈ,dd); ４.３２(１Ｈ,bs)。
【００４９】
ケンダル(Ｋendall Ｐ.Ｍ.)らの文献[Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.、第４４巻、第１４２１頁(１９７９年)参照]に記載の方法に従って、t−ブチルジメチルクロロシランと３−ブロモベンジルアルコールから調製した３−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ブロモベンゼン６０．０gを無水ＴＨＦ５００mlに加えた懸濁液(−７８℃)に、n−ブチルリチウムの１．６Ｍ  n−ヘキサン溶液１３１mlを窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を２．５時間撹拌し、これに、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノン６．３０gを無水ＴＨＦ６０mlに加えた溶液を添加した。１時間後、反応混合物を０℃まで温め、５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液３００mlを用いて注意深くクエンチング処理をおこない、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、溶離液としてn−ヘキサン／アセトン／クロロホルムの６／２／２混合溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)による精製処理に付すことによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(３'−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオールを白色泡状物として９．６２g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.０９(６Ｈ,s); ０.９８(９Ｈ,s); １.１２(３Ｈ,s); １.３８(１Ｈ,m); １.５５−２.１５(９Ｈ,m); ２.８８(１Ｈ,m); ３.４５(１Ｈ,bs); ３.５１(１Ｈ,dd); ３.７８(１Ｈ,dd); ４.７２(２Ｈ,s); ７.２０−７.４８(４Ｈ,m)。
【００５０】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(３−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオール９．５０gに乾燥ピリジン中で無水酢酸を反応させた後、ＨＣlの３Ｎジオキサン溶液(pＨ１)と室温で１時間反応させることによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオールを白色泡状物として６．７５g得た。この生成物をエタノール１５mlに溶解させた後、ラネーニッケル(５０％水性スラリー)７．００gと共に３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いる濾過処理に付した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を溶離液としてn−ヘキサン／アセトン／クロロホルムの６／２／２混合溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理に付すことによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として３．０７g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０５(３Ｈ,s); １.３８−２.１２(１３Ｈ,m); ２.３０(１Ｈ,m); ２.７０(１Ｈ,m); ４.１２(１Ｈ,dd); ４.２５(１Ｈ,dd); ４.６８(２Ｈ,d); ７.１２−７.３５(４Ｈ,m)。
【００５１】
ケンダルらの報文[Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.、第４４巻、第１４２１頁(１９７９年)参照]に記載された方法に従って、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール３．０５gにt−ブチルジメチルクロロシランを反応させることにより、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(３−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として３．８８g得た。この粗生成物をメタノール３０mlに溶解させ、４Ｎ  ＮaＯＨ溶解９mlを添加した後、室温で８時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣlを用いて中和し、真空下で濃縮した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸留乾燥させることによって、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(３−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色固体として３．１７g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.０９(６Ｈ,s); １.００(９Ｈ,s); １.１２(３Ｈ,s); １.３８−２.１０(１０Ｈ,m); ２.３０(１Ｈ,m); ２.７０(１Ｈ,m); ３.５５(１Ｈ,dd); ３.８２(１Ｈ,dd); ４.７０(２Ｈ,s); ７.１２−７.３５(４Ｈ,m)。
【００５２】
ＤＭＳＯ  ２５mlにo−ヨードキシ安息香酸３．２５gを加えた溶液に(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(３−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール３．１５gを添加し、得られた溶液を１．５時間撹拌した。反応混合物を水１０mlで希釈した後、濾過処理に付し、残渣を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。粗生成物をジオキサン１０mlに溶解させた溶液のpＨを３Ｎ  ＨＣlを用いて１に調製した後、１時間撹拌した。次いで、５％ＮaＨＣＯ3水溶液を添加して溶液のpＨを５に調製した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕することによって標記化合物(ＩＩ−aa)を白色泡状物として２．０２g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.５０−２.５０(１１Ｈ,m); ２.７２(１Ｈ,m); ４.７１(２Ｈ,s); ７.１０−７.３０(４Ｈ,m); ９.７５(１Ｈ,d)。
【００５３】
上記の手順に準拠し、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノンと適当なアリールリチウム誘導体を出発原料とし、順次、無水酢酸、ラネーニッケル、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを反応させることによって下記の化合物を得た(一部の化合物の調製に際しては、官能基の保護−脱保護反応は不要であった。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ab)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４０−１.８０(８Ｈ,m); ２.００(１Ｈ,m); ２.２０(１Ｈ,m); ２.４３(１Ｈ,m); ２.７２(１Ｈ,m); ４.７１(２Ｈ,s); ７.１９(２Ｈ,d); ７.２５(２Ｈ,d); ９.７６(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ac)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４０−２.５５(１１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.５５(１Ｈ,bs); ６.７８(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d); ９.７５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ad)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.４８−２.５０(１１Ｈ,m); ２.６８(１Ｈ,m); ６.６８−７.１５(４Ｈ,m); ９.７５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ae)
【００５４】
ラネーニッケルを用いる反応によって化合物(ＩＩ−ab)を合成する段階において、シリカゲルを用いる精製処理をおこなった後、ＮaＯＨを反応させることによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として２．７３g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４０−２.２５(１０Ｈ,m); ２.２８(３Ｈ,s); ２.４３(１Ｈ,m); ２.７０(１Ｈ,m); ３.５３(２Ｈ,dd); ３.８３(２Ｈ,dd); ７.１２(４Ｈ,s)。
上述の調製法１記載の手順に従って、上記生成物にo−ヨードキシ安息香酸を反応させることによって標記化合物(ＩＩ−ae)を濃密無色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４５−２.１０(９Ｈ,m); ２.２１(１Ｈ,m); ２.３２(３Ｈ,s); ２.４３(１Ｈ,m); ２.７０(１Ｈ,m); ７.１２(４Ｈ,s); ９.７５(１Ｈ,d)。
【００５５】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−af)
ラネーニッケルを用いる反応によって化合物(ＩＩ−aa)を合成する段階において、シリカゲルを用いて精製処理をおこなった後、ＮaＯＨを反応させることによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを濃密無色オイルとして２．９０g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０８(３Ｈ,s); １.４０−２.１０(１０Ｈ,m); ２.３０(１Ｈ,m); ２.３２(３Ｈ,s); ２.６８(１Ｈ,m); ３.５２(１Ｈ,dd); ３.８１(１Ｈ,dd); ７.００−７.３５(４Ｈ,m)。
上述の調製法１記載の手順に従って、上記生成物にo−ヨードキシ安息香酸を反応させることによって標記化合物(ＩＩ−af)を濃密無色オイルとして２．００g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４８−２.３０(９Ｈ,m); ２.３３(３Ｈ,s); ２.４３(２Ｈ,m); ２.７０(１Ｈ,m); ７.００−７.３５(４Ｈ,m); ９.７８(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ag)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１１Ｈ,m); ２.７５(１Ｈ,m); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(３−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ah)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１０(３Ｈ,s); １.４０−２.３５(１１Ｈ,m); ２.７５(１Ｈ,m); ７.２５(１Ｈ,m); ７.６０(１Ｈ,m); ８.４０−８.５５(２Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ピリジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ai)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１３(３Ｈ,s); １.２５−２.５０(１１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ７.１５(２Ｈ,d); ８.３５(２Ｈ,d); ９.７３(１Ｈ,d)。
【００５６】
調製法２
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−フェニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−aj)
化合物(ＩＩ−ac)の合成の中間体として得られた(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール５．５０gおよび水素化ナトリウム(６０％鉱油分散液)１．９１gを無水ＴＨＦ１０mlに加えた混合物を０℃で１５分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン５．１３gを無水ＴＨＦ１０mlに加えた溶液を該混合物に添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。調製法１に記載の手順に従って、残渣にＮaＯＨおよびo−ヨードキシ安息香酸を順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−aj)を淡黄色固体として１．７９g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.４５−２.３０(１０Ｈ,m); ２.４３(６Ｈ,s および１Ｈ,m); ２.６７(１Ｈ,m); ２.８９(２Ｈ,m); ４.１０(２Ｈ,m); ６.８２(２Ｈ,d); ７.１２(２Ｈ,d); ９.７１(１Ｈ,d)。
上記の手順に準拠して、下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[３−(２−ジメチルアミノエトキシ)−フェニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ak)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.４０−２.３１(１０Ｈ,m); ２.３３(２Ｈ,m); ２.４４(６Ｈ,s および１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.０２(１Ｈ,m); ６.６５−７.１５(４Ｈ,m); ９.７２(１Ｈ,d)。
【００５７】
調製法３
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[(Ｚ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−al)
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−スピロ−２'−(１',３'−ジオキソラン)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(調製法１参照)
２０gおよび無水酢酸９．２５mlを無水ピリジン１２０mlに加えた溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４Ｎ  ＨＣlを用いて希釈した後(pＨ２．５)、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を０．Ｎ  ＨＣlで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を１ＮＰＴＳＡ(溶媒: アセトニトリル／水の８５／１５混合液)２００mlに溶解させて室温で８時間保存し、次いで５％ＮaＨＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性にし、減圧下で濃縮後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させることによって、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノンを白色泡状物として１３．３g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.２４(３Ｈ,s); １.５５−２.６５(１４Ｈ,m); ４.０５(１Ｈ,dd); ４.２０(１Ｈ,dd)。
【００５８】
[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]−トリフェニルフォスフォニウムブロミド２６．０gを無水ＴＨＦ３００mlに加えた溶液(−２５℃)に１．６Ｎ  n−ブチルリチウム溶液(溶媒: n−ヘキサン)３６mlを窒素雰囲気下で添加し、１時間撹拌後、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノン５．０gを無水ＴＨＦ５０mlに加えた溶液を添加し、得られた混合物を−２０℃で４時間撹拌した後、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。溶離液として塩化メチレン／アセトンの９５／５混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)により残渣を精製することによって、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｚ)−２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールおよび(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｅ)−２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを淡黄色オイルとしてそれぞれ１．８８gおよび１．４６g得た。
(Ｚ)異性体: 1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１６Ｈ,m); ３.８８(４Ｈ,m); ４.０５(１Ｈ,dd); ４.２０(１Ｈ,dd); ４.８１(１Ｈ,m); ５.２１(１Ｈ,m)。
(Ｅ)異性体: 1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１６Ｈ,m); ３.７５−４.０５(５Ｈ,m); ４.２０(１Ｈ,dd); ４.８５(１Ｈ,m); ５.３６(１Ｈ,m)。
【００５９】
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｚ)−２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール１．８０gを１Ｎ  ＰＴＳＡ(溶媒: アセトニトリル／水の８５／１５混合液)２０mlに加えた溶液を室温で８時間保存し、次いで５％ＮaＨＣＯ3水溶液を用いて中和し、減圧下での濃縮後、濃縮物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣をメタノール５mlに溶解させた溶液(０℃)にＮaＢＨ4 ０．３３gを注意深く添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液１０mlで希釈した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させることによって、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｚ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを濃密無色オイルとして１．１３g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１６Ｈ,m); ３.５５−３.８０(２Ｈ,m); ４.０５(１Ｈ,dd); ４.２０(１Ｈ,dd);５.３１(１Ｈ,m)。
調製法１に記載の手順に準拠し、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｚ)−３−ヒドロキシ−１−プロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール１．１３gを出発原料とし、これにt−ブチルジメチルクロロシラン、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlと順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−al)を０．５１g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１２Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ３.５５−３.８０(２Ｈ,m); ５.３２(１Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[(Ｅ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−am)
化合物(ＩＩ−al)の合成段階で得られた(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｅ)−２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを出発原料とし、これに調製法１および３に記載の手順に準拠してＰＴＳＡ、ＮaＢＨ4、t−ブチルジメチルクロロシラン、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−am)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０９(３Ｈ,s); １.４５−２.３５(１２Ｈ,m); ２.６０(１Ｈ,m); ３.６５(２Ｈ,t); ５.２０(１Ｈ,m); ９.７２(１Ｈ,d)。
【００６０】
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノンおよび適当なフォスフォニウム塩を出発原料とし、調製法１および３記載の手順に従って下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−ホルミル−５−[(Ｚ)−３−ジメチルアミノプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−an)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(２０Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ５.２２(１Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−ホルミル−５−[(Ｅ)−３−ジメチルアミノプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ao)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９８(３Ｈ,s); １.４０−２.４６(２０Ｈ,m); ２.６０(１Ｈ,m); ５.２０(１Ｈ,m); ９.７５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−ホルミル−５−[(Ｚ)−ベンジリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ap)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１３(３Ｈ,s); １.５０−２.５５(１０Ｈ,m); ２.６１(１Ｈ,s); ２.８２(１Ｈ,d); ６.４１(１Ｈ,m); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m); ９.７５(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−ホルミル−５−[(Ｅ)−ベンジリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−aq)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０９(３Ｈ,s); １.４０−２.６０(１１Ｈ,m); ６.３８(１Ｈ,m); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m); ９.７１(１Ｈ,d)。
【００６１】
調製法４
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−ホルミル−５−[(Ｚ)−３−(２−ジメチルアミノエトキシ−１−プロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ar)
化合物(ＩＩ−al)の合成の中間体として得られた(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｚ)−３−ヒドロキシプロピリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを出発原料とし、これに調製法２に記載の手順に準拠してＮ,Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミンおよびＮaＨを順次反応させた後、調製法１記載の手順に準拠してＮaＯＨおよびo−ヨードキシ安息香酸を順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−ar)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(２０Ｈ,m); ２.７３(１Ｈ,m); ３.５０−３.７６(２Ｈ,m); ４.０５(２Ｈ,m); ５.３２(１Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
【００６２】
調製法５
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−ホルミル−５−(３−ヒドロキシプロピル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−as)
調製法３に記載の方法によって得た(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(ＥＺ)−２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチリデン]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(クロマトグラフィーによる精製処理に付さず)５．００gおよびＰtＯ2・２Ｈ2Ｏ  ０．０５gを酢酸エチル５mlに加えた混合物を、大気圧下、室温での水素化反応に１時間付した。反応混合物をセライトを用いる濾過処理に付し、溶媒を真空下で蒸発させた。溶離液としてn−ヘキサン／クロロホルム／アセトンの６／２／２混合溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)によって残渣を精製することにより(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを無色オイルとして２．１０g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.１５−２.３０(１９Ｈ,m); ３.８０−４.０３(４Ｈ,m); ４.０６(１Ｈ,dd); ４.２１(１Ｈ,dd);４.８３(１Ｈ,m)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．００gを出発原料とし、これに調製法３に記載の手順に準拠してＰＴＳＡ、ＮaＢＨ4、t−ブチルジメチルクロロシラン、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−as)を０．５６g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１２(３Ｈ,s); １.１５−２.５０(１６Ｈ,m); ３.６３(２Ｈ,t); ９.７２(１Ｈ,d)。
【００６３】
調製法１、３および５に記載の化学的変換反応および適当な中間体を用いることによって下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(３−ジメチルアミノプロピル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−at)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１３(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(２４Ｈ,m); ９.７０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ホルミル−５−ベンジル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−au)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０５(３Ｈ,s); １.０６−２.６０(１４Ｈ,m); ７１０−７.３０(５Ｈ,m); ９.７０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＲ,５Ｒ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ヒドロキシベンジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−av)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０５(３Ｈ,s); １.０６−２.６０(１４Ｈ,m); ４.５５(１Ｈ,bs); ６.７８(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d); ９.７０(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ヒドロキシメチルベンジル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−aw)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.０５(３Ｈ,s); １.０６−２.６０(１４Ｈ,m); ４.７１(２Ｈ,s); ７.１９(２Ｈ,d); ７.２５(２Ｈ,d); ９.７６(１Ｈ,d)。
【００６４】
調製法６
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ax)
化合物(ＩＩ−ag)の合成の中間体として得られた(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．００gおよびアルミニウム担持ロジウム(５％)０．８５gをメタノール３０mlに加えた混合物を、６０psi で室温下での水素化反応に４時間付した[パル(Ｐarr)装置を使用]。反応混合物をセライトを用いる濾過処理に付した後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色固体として１．９４g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.００(３Ｈ,s); １.０５−２.２３(２３Ｈ,m); ３.５０(１Ｈ,dd); ３.７９(１Ｈ,dd)。
調製法１に記載の手順に準拠し、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール１．９０gにo−ヨードキシ安息香酸を反応させることによって標記化合物(ＩＩ−ax)を白色固体として１．７９g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.００(３Ｈ,s); １.０５−２.４５(２３Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
調製法６に記載の手順に準拠し、適当な中間体を用いることによって下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｒ,７aＲ)−１−ホルミル−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ay)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.００(３Ｈ,s); ０.７８−２.４２(２５Ｈ,m); ９.７２(１Ｈ,d)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[４−シス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−az)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９８(３Ｈ,s); １.００−２.４５(２１Ｈ,m); ３.８９(１Ｈ,m); ９.７４(１Ｈ,d)。
【００６５】
調製法７
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−トランス−ヒドロキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−ba)
化合物(ＩＩ−az)の合成の中間体として得られた(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ヒドロキシメチル−５−(４−シス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−r−１−シクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．００gを出発原料とし、これに適当な反応試薬を順次反応させることによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(４−オキソシクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として１．３２g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９８(３Ｈ,s); １.００−２.５２(２４Ｈ,m); ４.０８(１Ｈ,dd); ４.２２(１Ｈ,dd)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−(４−オキソシクロヘキシル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール１．３０gを無水ＴＨＦ２０mlに加えた溶液(−７８℃)に、リチウムアルミニウムトリt−ブトキシヒドリド２．０４gを無水ＴＨＦ２０mlに加えた溶液を滴下し、混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を５％酢酸水溶液で希釈し、真空下で濃縮した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。調製法１記載の手順に準拠し、残渣にt−ブチルジメチルクロロシラン、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを順次反応させることによって標記化合物(ＩＩba)を白色固体として０．４８g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.９８(３Ｈ,s); １.００−２.４５(２１Ｈ,m); ３.５１(１Ｈ,m); ９.７４(１Ｈ,d)。
【００６６】
調製法８
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−エテニル]−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩbb)
ＮaＨ(６０％鉱油分散液)０．５４gを無水ＴＨＦ４０mlに加えた懸濁液(０℃)に、トリメチルフォスフォノアセテート１．０４mlを滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。０℃まで冷却した後、化合物(ＩＩ−ac)の合成の中間体として得た(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール３．８５gを無水ＴＨＦ１０mlに加えた溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液を用いて希釈し、減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させることによって、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−メトキシカルボニル−１−エテニル]−５−(４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色固体として３．９５g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.２０(６Ｈ,s); ０.８５(３Ｈ,s); １.００(９Ｈ,s); １.４０−１.９５(８Ｈ,m); ２.００−２.２５(２Ｈ,m); ２.３５(１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ３.７０(３Ｈ,s); ５.６２(１Ｈ,d); ６.７５(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d); ７.１５(１Ｈ,dd)。
【００６７】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−メトキシカルボニル−１−エテニル]−５−(４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール３．９０gを無水ＴＨＦ５０mlに加えた溶液(−７８℃)に、１Ｎ  ＤＩＢＡＨ(溶媒:ＴＨＦ)４５mlを添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、これに１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4 １００mlを注意深く添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。溶離液としてn−ヘキサン／酢酸エチルの７／３混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)により残渣を精製することによって(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−ヒドロキシ−１−プロペニル]−５−(４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色固体として２．９５g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.２０(６Ｈ,s); ０.８５(３Ｈ,s); １.００(９Ｈ,s); １.４０−２.３０(１１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.１０(２Ｈ,dd); ５.４５(１Ｈ,dt); ５.８７(１Ｈ,dd); ６.７５(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d)。
【００６８】
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−３−ヒドロキシ−１−プロペニル]−５−(４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．９０gをジオキサン４０mlに加えた溶液にＭnＯ2 １３．８０gを氷浴で冷却しながら添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液のpＨを３Ｎ  ＨＣlで１に調整した後、調製法１に記載の手順に従って処理することによって標記化合物(ＩＩ−bb)を白色固体として２．７５g得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４０−２.３０(１０Ｈ,m); ２.５０(１Ｈ,m); ２.６５(１Ｈ,m); ４.５５(１Ｈ,bs); ５.９２(１Ｈ,dd); ６.７８(２Ｈ,d); ７.０８(２Ｈ,d); ７.１１(１Ｈ,dd); ９.５１(１Ｈ,d)。
【００６９】
調製法８に記載の手順に準拠し、適当な１−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体およびトリメチルフォスフォノアセテートもしくはトリエチル２−フォスフォノプロピオネートを用いることによって下記のアルデヒドを得た。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−(４−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bc)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４０−２.４０(１０Ｈ,m); １.７２(３Ｈ,d); ２.６５(１Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ４.５５(１Ｈ,bs); ６.７８(３Ｈ,m); ７.０８(２Ｈ,d); ９.４１(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−(３−ヒドロキシフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bd)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４０−２.５０(１０Ｈ,m); １.７２(３Ｈ,d); ２.６８(１Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ６.６８−７.１５(４Ｈ,m); ９.４１(１Ｈ,s)。
【００７０】
ＨＣlを用いる加水分解をおこなわない以外は調製法８に記載の手順に準拠し、下記のアルデヒドを対応する１−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール誘導体から直接製造した。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−エテニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−be)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４５−２.３０(１０Ｈ,m); ２.５０(１Ｈ,m); ２.７５(１Ｈ,m); ５.９３(１Ｈ,dd); ７.１１(１Ｈ,dd); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m); ９.５１(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−エテニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bf)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８８(３Ｈ,s); ０.９０−１.８９(２０Ｈ,m); ２.０７−２.３０(２Ｈ,m); ２.５０(１Ｈ,m); ５.９２(１Ｈ,dd); ７.１０(１Ｈ,dd); ９.５０(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−フェニル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bg)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４５−２.４０(１０Ｈ,m); １.７２(３Ｈ,d); ２.７０(２Ｈ,m); ６.７９(１Ｈ,dd); ７.１８−７.３８(５Ｈ,m); ９.４２(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−シクロヘキシル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bh)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); ０.９０−１.６５(２０Ｈ,m); １.７３(３Ｈ,d); ２.０５−２.４０(２Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ６.８０(１Ｈ,dd); ９.４０(１Ｈ,d)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−(４−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bi)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１３Ｈ,m); １.７２(３Ｈ,d); ２.７０(１Ｈ,m); ２.７８(１Ｈ,m); ６.７９(１Ｈ,dd); ７.１２(４Ｈ,s); ９.４２(１Ｈ,s)。
(１Ｒ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−[(Ｅ)−２−ホルミル−１−プロペニル]−５−(３−メチルフェニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bj)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.８５(３Ｈ,s); １.４５−２.５０(１３Ｈ,m); １.７２(３Ｈ,d); ２.７０(１Ｈ,m); ２.８０(１Ｈ,m); ６.８０(１Ｈ,dd); ７.００−７.３５(４Ｈ,m); ９.４１(１Ｈ,s)。
【００７１】
調製法９
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bk)
(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノン(調製法３参照)５．００gをメタノール５０mlに加えた溶液(０℃)にＮaＢＨ4 ０．７７gを添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液１０mlで希釈し、真空下で濃縮後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。溶離液としてn−ヘキサン／クロロホルム／アセトンの４／３／３混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)で残渣を精製することによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオールを白色泡状物として２．１８g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１５(３Ｈ,s); １.４０−２.３０(１４Ｈ,m); ３.９８(１Ｈ,m); ４.０５−４.２０(２Ｈ,m)。
【００７２】
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−７a−メチルペルヒドロインデン−３a,５−ジオール２．１５gおよびＮaＨ(６０％鉱油分散液)１．４５gを無水ＴＨＦ４mlに加えた混合物を０℃で１５分間撹拌し、これに、２−ブロモメチル−１,３−ジオキソラン６．００gを無水ＴＨＦ１０mlに加えた溶液を添加し、室温で８時間撹拌した。反応混合物を５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液で希釈し、減圧下で濃縮後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。
調製法３に記載の手順に準拠し、残渣にＰＴＳＡ、ＮaＢＨ4、t−ブチルジメチルクロロシラン、ＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−bk)を白色固体として０．５２g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6): １.１０(３Ｈ,s); １.４０−２.３０(１０Ｈ,m); ２.２０(１Ｈ,m); ３.４２−３.７１(４Ｈ,m); ３.９８(１Ｈ,m); ９.５４(１Ｈ,d)。
調製法２に記載のＮaＨとＮ,Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミンを用いるアルキル化法により、調製法９記載の手順に準拠して下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−エトキシ]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bl)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.００(３Ｈ,s); １.４０−２.３０(１０Ｈ,m); ２.３３(６Ｈ,s); ２.４３(３Ｈ,m); ３.４２−３.６１(４Ｈ,m); ３.８９−４.００(３Ｈ,m); ９.７４(１Ｈ,d)。
【００７３】
調製法１０
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[(Ｅ)−４−ヒドロキシ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bm)
調製法１記載の手順に準拠し、(１Ｓ,３aＳ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−７a−メチル−５−ペルヒドロインデノン(調製法３参照)１０．０gにメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、ＢＨ3・ＳＭe2とＮaＢＯ3・４Ｈ2Ｏ、およびo−ヨードキシ安息香酸を順次反応させることによって、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデンを濃密無色オイルとして３．２０g得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.００(３Ｈ,s); １.２０−２.２０(１４Ｈ,m); ２.４１(１Ｈ,m); ４.０５(１Ｈ,dd); ４.２０(１Ｈ,dd); ９.６０(１Ｈ,d)。
【００７４】
(３−ヒドロキシプロピル)トリフェニルフォスフォニウムブロミド２３．０gを無色ＴＨＦ２８０mlに加えた懸濁液(−２５℃)に１．６Ｎ  n−ブチルリチウム溶液(溶媒: n−ヘキサン)３６．０mlを窒素雰囲気下で滴下し、混合物を−２５℃で１時間撹拌し、これに、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−３a−ヒドロキシ−５−ホルミル−７a−メチルペルヒドロインデン３．２０gを無色ＴＨＦ３２mlに加えた溶液を添加し、この反応混合物を−２０℃で４時間保存し、室温まで温めた後、３時間撹拌した。得られた混合物を５％ＮaＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発乾燥させた。溶離液としてn−ヘキサン／クロロホルム／アセトンの６／２／２混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2)により残渣を精製することによって(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｅ)−４−ヒドロキシ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．２３gを得た。該生成物に、調製法１に記載の手順に準拠して、t−ブチルジメチルクロロシランを反応させることによって、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｅ)−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブテニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オールを白色泡状物として２．９４g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): ０.０９(６Ｈ,s); １.００(９Ｈ,s); １.１０(３Ｈ,s); １.３７−２.４５(１７Ｈ,m); ３.６５(２Ｈ,m); ４.０５(１Ｈ,dd); ４.２０(１Ｈ,dd); ５.３２(１Ｈ,dd); ５.５５(１Ｈ,dd)。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−アセトキシメチル−５−[(Ｅ)−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブテニル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール２．９０gを出発原料とし、これに調製法１に記載の手順に準拠してＮaＯＨ、o−ヨードキシ安息香酸およびＨＣlを順次反応させることによって標記化合物(ＩＩ−bm)を白色泡状物として１．２３g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１０(３Ｈ,s); １.３７−２.５０(１４Ｈ,m); ３.７２(２Ｈ,m); ５.３２(１Ｈ,dd); ５.５５(１Ｈ,dd); ９.７３(１Ｈ,d)。
調製法１０に記載の手順に準拠し、適当なフォスフォニウム塩を出発原料とし、調製法１に記載のようにしてo−ヨードキシ安息香酸を反応させることによって下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[(Ｅ)−４−ジメチルアミノ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bn)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１０(３Ｈ,s); １.３７−２.５５(２２Ｈ,m); ５.３２(２Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
【００７５】
調製法１１
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ヒドロキシブチル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bo)
一般的な水素化反応法に従い、(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−[(Ｅ)−４−ヒドロキシ−１−ブテニル]−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bm)０．７５gおよび活性炭担持５％Ｐd ０．０８gを酢酸エチル２mlに加えた混合物を大気圧下、室温で１時間処理することによって標記化合物(ＩＩ−bo)を白色泡状物として０．６８g得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１０(３Ｈ,s); １.３７−２.５０(１６Ｈ,m); ３.７２(２Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
調製法１１に記載の手順に準拠し、化合物(ＩＩ−bn)を出発原料として下記のアルデヒドを得た。
(１Ｓ,３aＳ,５Ｓ,７aＲ)−１−ホルミル−５−(４−ジメチルアミノブチル)−７a−メチルペルヒドロインデン−３a−オール(ＩＩ−bp)
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3): １.１０(３Ｈ,s); １.３７−２.５５(２４Ｈ,m); ９.７３(１Ｈ,d)。
【００７６】
本発明によって調製される一般式(Ｉ)で表わされる化合物および薬学的に許容されるこれらの塩類は心臓血管系の疾患、例えば、心不全や高血圧症の処置剤として有用である。
さらに、該化合物(Ｉ)はＮa＋, Ｋ＋−ＡＴＰアーゼのレセプター部位に対して良好な親和性を示すと共に、該酵素に対して良好な抑制作用を示す。
Ｎa＋, Ｋ＋−ＡＴＰアーゼのレセプター部位に対する親和性および該酵素に対するアゴニスト活性もしくはアンタゴニスト活性を調べるために以下の試験をおこなった。
(a)Ｎa＋, Ｋ＋−ＡＴＰアーゼレセプターからの特異的3Ｈ−ウアバイン結合の置換。該レセプターはヨルグヘンセン(Ｊorghensen  Ｐ．)の文献[ＢＢＡ、第３５６巻、第３６頁(１９７４年)]およびエルドマン(Ｅrdmann  Ｅ．)らの文献[Ａrzneim．Ｆorsh.、第３４巻、第１３１４頁(１９８４年)]に記載の方法に従って精製した。
(b)精製したＮa＋, Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの活性の抑制。試験化合物の存在下または不存在下での32Ｐ−ＡＴＰの加水分解率(％)で示す[ドセット(ＤoucetＡ．)ら、Ａm．Ｊ．Ｐhysiol.、第２５１巻、第Ｆ８５１頁(１９８６年)参照]。
【００７７】
収縮期血圧(ＳＢＰ)の基礎的な値を記録するために、高血圧症になる前の生後４週間の前高血圧性(prehypertensive)の雄のラット(ＭＨＳまたはＳＨＲ)について、テイル・カフ法(tail cuff method)によってＳＢＰおよび心拍度数(ＨＲ)を測定した。７匹ずつのグループにわけ、これらを対照グループと処置グループに分けた。メトセル(Ｍethocel)に０．５％(w／v)の濃度で分散させた試験化合物を処置グループのラットに少なくとも５週間にわたって毎日経口投与した。対照グループにはメトセルのみを投与した。
処置をおこなってから６時間後および２４時間後のＳＢＰおよびＨＲを毎週測定した。処置を５週間おこなった後、生後９週間の対照グループに高血圧症が完全に発現したときに、少なくとも１週間にわたって洗浄(washout)をおこない、上記の処置によって血圧が低くなるか、または再び基礎的な値になるかどうかを調べた。
血圧降下活性を調べるための上記方法の妥当性はβブロッカー(blocker)について既に検討されており、これによれば、高血圧ラット(ＳＨＲ)に急性的に投与しても血圧降下作用は認められていないが、離乳５週間以上のラットに投与すると高血圧症の抑制効果が認められている[タケダ(Ｔakeda  Ｋ．)ら、Ｊapan  Ｊ．Ｐharmacol.、第２９巻、第１７１頁(１９７９年)、タケダら、Ｊapan  Ｊ．Ｐharmacol.、第３２巻、第２８３頁(１９８２年)およびリヒャー(Ｒicher  Ｃ．)ら、Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.、第４７巻、第３９３頁(１９７８年)参照]。
【００７８】
上記の２つの試験における本発明による化合物の親和性と抑制活性を以下の表１に示す。
【表１】
0003776153.tif 000006
【００７９】
自然発生的高血圧ラット(ＭＨＳ)を本発明による化合物を用いて５週間処置したときの該化合物の高血圧症発現抑制活性を以下の表２に示す。
【表２】
0003776153.tif 000007
【００８０】
【発明の効果】
本発明による新規な化合物(Ｉ)は、Ｎa＋, Ｋ＋−ＡＴＰアーゼに対して良好な親和性を示すと共に、心臓血管系に対して有意な活性を示す。