(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ]−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の２級アミン塩。
【請求項２】
ジイソプロピルアミン塩である、請求項１記載のアミン塩。
【請求項３】
７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ]−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の２級アミン塩。
【請求項４】
ジイソプロピルアミン塩である、請求項３記載のアミン塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は経口セファロスポリン抗生物質として有用な７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルの製法、特に７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸有機アミン塩を製造する方法およびこの生成物をカルバモイル化して７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸有機アミン塩とした後、エステル化して、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルの代表例は次の化合物を含む。すなわち、７-（４-ブロモ-３-オキソブタナミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（特開昭６３-２７７６８４号）、７-（フェニルアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アセトキシメチルエステル（独公開２２０３６５３号）、７-（ｐ-ヒドロキシフェニル-２-（４-ヒドロキシ-１,５-ナフチリジン-３-カルボニルアミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（米国特許４１３８５５４号）、７-（２-フリル-２-オキソアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエステル（独公開３９１４６７２号）、７-（２-フリル-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエステル（独公開２７０６４１３号）、７-（２-フリル-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-オキシド・１-アセトキシエチルエステル（英特許２２１８０９４号）、７-（２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（独公開２７２７７５３号）、７-（２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテンアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（独公開３６１０５８１号）、７-（２-（２-アミノ-１,３,５-チアジアゾリル）-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（欧公開２２２４５号）など。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸をカルバモイル化する従来法では反応系が酸性になるため３位のヒドロキシメチル基と４位のカルボキシ基が結合して部分的にラクトン化する結果、収率は低かった。
【０００４】
【発明を解決するための手段】
今回、発明者は７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩をカルバミン酸の反応性誘導体と反応させることにより、収率を向上させると共に、円滑な反応により、操作性の向上が達成できることを発見して、この発明に至った。
【０００５】
［化合物］
（７位アシル基）
７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩における７位アシル基としては、以下の代表的アシル基を例示できる。アシル基は脂肪族、脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸のアシル基で、天然または合成セフアロスポリンなどのアミド側鎖を構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれる。下式のアシル基は代表例である。
１）  Ｒ10ＣＨ2ＣＯ-
２）  Ｒ10ＯＣＨ2ＣＯ-
３）  Ｒ10ＳＣＨ2ＣＯ-
４）  Ｒ10ＣＨ(-Ｒ11)ＣＯ-
５）  Ｒ10Ｃ(=Ｒ12)ＣＯ-
６）  Ｒ13ＣＯ-
（式中、Ｒ10は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、脂環基など、Ｒ11は置換されたヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基など、Ｒ12はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アリ−ルオキシイミノ基、アルキリデン基など、Ｒ13は水素、アルコキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環オキシ、芳香族基、異項環基などを示す）
【０００６】
脂肪族基Ｒ10には置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含み、芳香族基Ｒ10には置換基を有していてもよいフエニル基、ナフチル基などを含み、異項環基にはヘテロ原子として窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい五員環または六員環の単環または双環の異項環を含み、脂環基Ｒ10には四員環〜六員環の二重結合１または２を有しうるシクロアルキル基を含む。
【０００７】
Ｒ11で表わされる基が保護されている場合、合成工程における不都合な変化を防ぐ合成用保護基と生理学的ないし薬学的性状を変化させる薬理学的活性基がある。
合成用保護基Ｒ11の代表例には、Ｒ11がヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリルである場合、アルキルまたは異項環（ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）、アルケニル（エノ−ルエーテル形成基、エナミン形成基など）、アルキルシリル、アルコキシシリル、スタニルなど、アラルキル（トリチル、ジフエニルメチル、フエナシルなど）、アシル（アルカノイル、アルケノイル、アロイル、炭酸アシルなど）；Ｒ11がカルボキシ、スルホなどである場合、エステル形成基（アルキル、アラルキル、アリ−ルなど）、アミド形成基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルヒドラジノなど）などがあり、分子中の他の部分に悪影響なく除去できるものである。
後者の代表例としては、Ｒ11がヒドロキシの場合、スルホ、カルバモイル、スルフアモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、シアノ、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、異項環カルボニルなどである。さらに、Ｒ11がアミノの場合は、アルキルスルホニル、アルキル化オキソイミダゾリジニルカルボニル、ジケトピペラジニルカルボニル、アルキルウレイドカルボニル、チオウレイドカルボニルなどがある。Ｒ11がカルボキシまたはスルホの場合には、生体内で除去される形の保護基が薬理学的活性エステルとして利用できることもある。
【０００８】
アルコキシイミノまたはアルキリデン基Ｒ12の置換基としてはカルボキシ、エステル化またはアミド化されたカルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシなどがあり、いずれも飽和または不飽和の鎖状または環状であつてもよい。
Ｒ13基は置換基を有していてもよい単環または双環のアリ−ル基、異項環および対応するＲ13オキシ基である。Ｒ13が縮合環のとき、第二の環は芳香環でなくてもよい。また、Ｒ13がアルコキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシなどであって、アシル基が炭酸アシル基を構成するものであってもよい。
【０００９】
これらＲ10〜Ｒ13基は、いずれもさらに置換基を有していてもよい。これらアシル基が目的抗菌性化合物に残存する場合、通常は炭素数２０以下が好ましい。典型的なアシル基としては、炭素数１〜８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、アリ−ル部分が窒素、酸素、硫黄などの異原子を持つ複素環であってもよい単環アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭素数８〜１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数３〜１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０〜１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルなど）などのアシル基を例示できる。
【００１０】
（エステル基）
７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルの有機アミン塩におけるエステル基として、以下の薬理的活性エステル形成基を例示できる。
【００１１】
代表例には、炭素数２〜１５の１-酸素置換アルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ-ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２-オキサシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２のアリ-ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、２-オキソ-１,３-ジオキソリル）メチルなど）などがある。
【００１２】
（有機アミン）
７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩における有機アミンとしては２級アミンまたは３級アミンが好ましく、特に２級アミンが好ましい。代表例としては炭素原子１〜１８を持つ次の有機アミンを例示できる。
（１級アミン）メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、テトラヒドロフルフリルアミン、ベンジルアミン、ｐ-メトキシベンジルアミン、フェネチルアミン、ｐ-メトキシフェネチルアミン、ホモベラトリルアミン、ｐ-クロルフェネチルアミン、フェニルプロピルアミン、フルフリルアミン、アニリン、ｐ-クロルアニリン、（１級および３級ジアミン）２-ピコリルアミン。
（２級アミン）ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジフェニルアミン、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン。
（３級アミン）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、α-ピコリン、β-ピコリン、２,６-ルチジン。
その他で代表される低級アルキルアミン、低級アラルキルアミン、シクロアルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、アリ−ルアルキルアミン、含窒素飽和環化合物、飽和炭素環化低級アルキルアミン、ジ飽和炭素環化アミン、トリ低級アルキルアミン、アリ−ルジアルキルアミン、アラルキルジアルキルアミン、芳香族塩基など。
【００１３】
前記アシル基、エステル基、有機アミンは後述の置換基を有していてもよい。なお、炭素数は置換基を含めたものである。
【００１４】
（各基の範囲）
前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のアルキルである。炭素数１〜１２のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。これらは不飽和結合または後述するような置換基を有していてもよい。
【００１５】
アラルキル部分はアルキル部分とアリ−ル部分の結合したものである。炭素数７〜１４のアラルキル基（ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これらは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
【００１６】
アシル部分は前記の如き構造のアシル基である。炭素数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸アシル（直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双環でヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル（アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭酸アシル（カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシなど）、スルホなどが代表例である。これらは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
【００１７】
アリ−ル部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環または異項環のアリール基である。この異項環基は異原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭素数１〜１０のアリール基、例えば、炭素環のアリール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニルなど）と異項環のアリール基（フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジニル、キノリル、ピリドピリジル基など）が代表例である。これらは何れも後述するような置換基を有していてよいものとする。
【００１８】
（置換基例示）
前記のような各基に結合できる置換基の代表例としては炭素官能基（直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリ−ル、異項環基、カルボン酸アシル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノなど）；窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシなど）；硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリ−ルチオ、アリ−ルスルホニル、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨ−ドなど）；シュ−ドハロゲン（低級アルカンスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロアセトキシ、シアノ、チオシアナト、イソシアノなど）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）などを例示できる。
【００１９】
［製  法］
（アシル化反応）
この発明は７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方法を提供する。
【００２０】
該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体は酸無水物｛対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との混合酸無水物など］、分子内無水物（ケテン、イソシアネ−トなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合酸無水物）など｝、酸ハロゲン化物、活性エステル［エノ−ルエステル（ビニルエステル、イソプロペニルエステルなど）、アリ−ルエステル（フエニルエステル、ハロフエニルエステル、ニトロフエニルエステルなど）、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドイルエステルなど）、チオ−ルエステル（アラルキルチオ−ルエステル、異項環チオ−ルエステルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダゾ−ル、トリアゾ−ル、２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドなど］、その他の反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸捕捉剤［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、吸着剤（セライトなど）、その他］の存在下に作用させる。
この反応は、好ましくは７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対して該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モルを溶媒中で作用させる。酸ハライドなどは水性溶媒中でも反応できる。
【００２１】
（付加的カルバモイル化反応とエステル化反応）
また、この発明は７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩にカルバミン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方法も提供する。
【００２２】
カルバミン酸の反応性誘導体は分子内無水物であるイソシアネ−ト、酸ハロゲン化物などである。酸捕捉剤として第三級アミン、芳香族塩基などを追加することができる。カルバミン酸のアミノ基はアルカンスルホニル、アリ−ルスルホニル、アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホスホ、アルキルホスホリル、ジアルキルホスホリル、トリアルキルホスホリルなどの保護基で保護しておいてもよい。
【００２３】
この反応は、好ましくは反応性水素のない溶媒中、７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対してカルバミン酸の反応性誘導体１〜２モルを作用させる。酸ハライドの場合は水性溶媒中でも反応できる。
【００２４】
さらに、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩にエステル化剤を常法により作用させて最終目的物、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方法も提供する。
【００２５】
エステル化剤は該エステル基のハロゲン化物などの反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸捕捉剤の存在下にも使用できる。
【００２６】
この反応は、好ましくは反応性水素のない溶媒中、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対してエステル化剤１〜２モルを作用させる。
【００２７】
［反応条件等］
前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間反応させることが多い。生成物が反応液中で安定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には所望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌などの常法を適用できる。
【００２８】
反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エ−テル（ジエチルエ−テル、メチルイソブチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリンなど）、アルコ−ル（メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ヘキサノ−ル、オクタノ−ル、ベンジルアルコ−ルなど）、水、その他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
【００２９】
目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したのち、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィ−など）を組合せて処理すれば単離することができる。
【００３０】
【効果・作用】
７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸に該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸を製造する従来の技術によれば、７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の分子内エステル化が進行して７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸４→３ラクトンが主成分となり、工業的利用はできない。本発明によれば、ラクトンの生成は１％未満である。上記の付加的カルバモイル化およびエステル化の２工程もそれぞれ高純度の生成物を高収率で与える。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明の態様を説明する。
実施例１（Ｂｏｃ−Ｓ−１１０８）
【００３２】
Ａ．（モルホリン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸６１ｇをエタノール９２mlとモルホリン４５.６mlの混液に溶解し、−１０℃の酢酸エチル９１０ml中、トリエチルアミン５１.２mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸１０１.９ｇと塩化メタンスルホニル２９.６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル９５０ml溶液を加え、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢酸エチルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン塩を得る。
IR νmax cm-1: 1770, 1720, 1660, 1630, 1555.
２）カルバモイル化：塩化水素１３.７ｇの酢酸エチル２３０ml溶液に７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン塩を含む残留物を窒素中約−４０℃で滴下する。３０分撹拌後、クロルスルホニルイソシアネート２５.２mlを３時間かけて滴下後、１時間撹拌する。反応液を水２００mlで薄め、１時間撹拌する。有機層を分取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、アセトン８５mlを加える。有機層を分取し、水で洗い、減圧濃縮する。残留液にモルホリン２１.８mlを加え、酢酸エチルで薄め、３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン塩１５３ｇを得る。収率：９１％。
IR νmax cm-1: 1775, 1720, 1700, 1680, 1630, 1560.
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン塩８９.９ｇをメチルイソブチルケトン３００mlと４.５％硫酸水１５０mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１５０mlを加えて数分撹拌後、水層を分取し、メチルイソブチルケトン３５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.９ｇおよびピバリン酸ヨードメチルエステル４１.０ｇを順次加える。混合物を中性に保ちながら４時間撹拌後、メタノール２８０mlを加え、３時間撹拌し、析出する結晶を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、減圧乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル７６.９ｇを得る。無色結晶。収率：８２％。
NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.23(s, 9H), 1.56(s, 9H),2.47(quint, J=7.5Hz, 2H), 3.40, 3.56(ABq,J=18.0Hz, 2H), 4.79, 5.07(ABq,J=13.5Hz, 2H), 5.02(d, J=5.0Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 5.87(s, 2H), 5.90(dd,J=5.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.41(t, J=7.5Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.74(d, J=8.5Hz, 1H), 9.11(s, 1H).
【００３３】
Ｂ．（ジエチルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸３３ｇをメタノール１２０mlとジエチルアミン２９.６mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml中、トリエチルアミン２９.３mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸５５.６ｇと塩化メタンスルホニル１４.６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を得る。
IR νmax cm-1: 1785, 1710, 1660, 1635, 1570.
２）カルバモイル化：これを塩化水素７.４３ｇの酢酸エチル１１９ml混液に窒素中約−１０℃でとかし、クロルスルホニルイソシアネート１４.８mlを滴下後、１時間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水２００mlでうすめ、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン６６mlを加え、有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジエチルアミン１３.５mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩６４.５ｇを得る。収率：７２％。
IR νmax cm-1: 1785, 1725, 1660, 1565.
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩５０ｇをメチルイソブチルケトン１００mlと４.５％硫酸水９５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水９５mlで逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム２.４ｇおよびピバリン酸ヨードメチルエステル２１.６ｇを順次加え、中性に保ちながら２０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合物３２.９ｇを得る。無色結晶。収率：６５％。
【００３４】
Ｃ．（ジプロピルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸１４.２ｇを９５％エタノール７５mlとジプロピルアミン２０.９mlの混合物にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml中、トリエチルアミン１２.３mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸２３.９ｇと塩化メタンスルホニル６.６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩を得る。
IR νmax cm-1: 1790, 1695, 1660, 1630, 1565.
２）カルバモイル化：これを塩化水素３.１９ｇの酢酸エチル６４ml溶液に窒素中約−４０℃で加え、クロルスルホニルイソシアネート６.６mlを滴下、１時間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水４.２mlで薄め、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン１４mlを加える。有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン８.２mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩２７.４ｇを得る。収率：６８％。
IR νmax cm-1: 1790, 1740, 1720, 1700, 1660, 1565.
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩２１.５ｇをメチルイソブチルケトン６５mlと４.５％硫酸水４５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水４５mlで逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン６ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.３ｇおよびピバリン酸ヨードメチルエステル９.１ｇを順次加え、中性に保ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合物１４.０ｇを得る。無色結晶。収率：６４％。
【００３５】
Ｄ．（ジイソプロピルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸１６.５ｇをメタノール５０mlとジプロピルアミン２２.１mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml中、トリメチルアミン１５.４mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸２７.８ｇと塩化メタンスルホニル７.７mlから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩を得る。
IR νmax cm-1: 1790, 1690, 1660, 1625, 1565.
２）カルバモイル化：これを−４０℃に保った塩化水素３.７２ｇの酢酸エチル８０ml溶液に加え、クロルスルホニルイソシアネート７.６mlを滴下、１時間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水９８mlで薄め、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン３３mlを加える。有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン９.８mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩２８.０ｇを得る。収率：６０％。
IR νmax cm-1: 1780, 1730, 1680, 1650, 1620, 1565.
同様の条件下に製造したイソプロピルアミン塩の赤外線吸収スペクトル。
IR νmax cm-1: 1760, 1720, 1700, 1650, 1620, 1555.
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジプロピルアミン塩２５.０ｇをメチルイソブチルケトン１００mlと４.５％硫酸水５０mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水５０mlで逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.６ｇおよびピバリン酸ヨードメチルエステル１１.８ｇを順次加え、中性に保ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合物１４.８ｇを得る。無色結晶。収率：５８％。
【００３６】
Ｅ．（ジイソブチルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸１０.６ｇをメタノール３２mlとジイソブチルアミン１７.６mlの混合物に加えてとかし、−１０℃の酢酸エチル１５０ml中、ジイソブチルアミン９.９mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸１７.８ｇと塩化メタンスルホニル４.９ｇから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジイソブチルアミン塩を得る。
２）カルバモイル化：これを塩化水素２.３８ｇの酢酸エチル５０ml溶液に窒素中、冷時加え、クロルスルホニルイソシアネート６.４ｇを滴下後、１時間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水６０mlで薄め、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン２５mlを加え、有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジイソブチルアミン９.２mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジイソブチルアミン塩１９.４ｇを得る。収率：６２％。
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジイソブチルアミン塩５２.１ｇをメチルイソブチルケトン８０mlと４.５％硫酸水３５mlにとかす。有機層を分取、７％炭酸水素ナトリウム水３５mlで逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン１０ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム０.７７ｇおよびピバリン酸ヨードメチルエステル７.５２ｇを順次加え、中性に保ちながら４時間撹拌してエステル化後、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．と同一の生成物９.２９ｇを得る。無色結晶。収率：５７％。
【００３７】
Ｆ．（他の有機アミン塩）
モルホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソブチルアミンの代わりに次の有機アミンを用いて実施例１のＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ．またはＥ．の反応を行なえば、前記Ａ．と同一の生成物を得る。
ジメチルアミン、ジブチルアミン、メチルイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ジフェニルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアミン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン。
【００３８】
実施例２（セフロキシム・アクセチル）
Ａ．（ジエチルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸６９３mgをメタノール４mlとジエチルアミン０.６９mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル１０ml中、トリエチルアミン０.９４mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸１１６mgと塩化メタンスルホニル０.３６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル２ml溶液を加え、−２.５℃で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢酸エチルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を得る。
２）カルバモイル化：塩化水素１５６mgを酢酸エチル５mlにとかし、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を含む残留物を窒素中−３０℃で滴下する。３０分撹拌後、クロルスルホニルイソシアネート０.６１mlを３時間に滴下後、１時間撹拌する。反応液を水８mlで薄め、１時間撹拌する。有機層を分取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、アセトン３mlを加える。有機層を分取、水で洗い、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮する。残留液にジエチルアミン０.２８mlを加え、酢酸エチルで薄めて室温で３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩１.０５ｇを得る。収率：７０％。
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ジエチルアミン塩７９８mgをメチルイソブチルケトン７mlと４.５％硫酸水２mlの混液にとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１.７mlを加え、数分撹拌する。水層を分取し、メチルイソブチルケトン１ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１０１mgおよび酢酸１-ヨードエチルエステル９２８mgを順次加える。混合物をpH５に保ちながら２０℃で４時間撹拌後、メタノール６mlを添加後、１時間と５℃で２時間撹拌し、析出する結晶を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、減圧乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アセトキシエチルエステル５８８mgを得る。無色結晶。収率：７２％。
NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.51(d, J=6Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 3.77, 3.55(ABq,J=18Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.87, 4.65(ABq, J=12Hz, 2H), 5.31, 5.27(d, J=5Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 6.6〜6.8(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.04, 6.94(m, 1H),7.89(m, 1H), 9.80(d, J=9Hz, 1H).
【００３９】
Ｂ．（ジシクロヘキシルアミン塩）
１）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン酸４２９mgを５％含水プロパノール２.５mlとジシクロヘキシルアミン０.９mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル１２ml中、トリエチルアミン０.５６mlと（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸７２２mgと塩化メタンスルホニル０.２２mlから合成した（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル化すれば、β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得る。
２）カルバモイル化：これを塩化水素９７mgの酢酸エチル３ml溶液に約−４０℃で加え、３０分後、クロルスルホニルイソシアネート３７８mlを滴下、１時間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水５mlで薄め、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン１.５mlを加える。有機層を分取し、水洗、減圧濃縮する。残留液を減圧濃縮後ジシクロヘキシルアミン０.３５mlを加え、酢酸エチルで薄めれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩７１０mgを得る。収率：６３％。
３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩６００mgをメチルイソブチルケトン５mlと４.５％硫酸水１.５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１mlで逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン０.５５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム７２.８ｇと酢酸１-ヨードエチルエステル３３７mgを順次加え、中性に保ちながら４時間撹拌してエステル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、実施例２のＡ．と同一の生成物３１３mgを得る。収率：６２％。
【００４０】
Ｃ．（他の有機アミン塩）
ジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンの代わりに次の有機アミンを用いて実施例２のＡ．またはＢ．の反応を行なえば、実施例２のＡ．と同一の生成物を得る。
イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジ-ｎ-プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、メチルイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ジフェニルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアミン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、２-ピコリルアミン。