(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
力を加えるとつぶれる壁と、直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの孔を有し力が加えられたときに外側へ凸状構成に突出するように十分な可とう性を有する多孔性膜で少なくとも部分的に覆われた容器の開口部と、膜の孔を通過するときに患者の肺に吸入されうる粒子のエアロゾルを形成できることを特徴とする薬学的に活性な呼吸器薬物と担体とを含む呼吸器薬物の製剤とを備える、呼吸器薬物製剤のエアロゾル化噴射に使用するための使い捨て容器。
【請求項２】
開口部が、開口部から破壊可能なシールへ至る開放流路を形成し、該破壊可能なシールの向こうの領域が、多孔性膜で覆われた領域であり、さらに孔が、直径が０．２５ミクロンから６．０ミクロンの小末端開口部と、直径が該小末端開口部の２倍から２０倍である大末端開口部とを備える断面構成を有し、大末端開口部が前記製剤側に位置し、かつ製剤が膜を通過するとき、大末端開口部に流れ込み、小末端開口部から流れ出る、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
多孔性膜が可とう性であり、製剤が膜を通過する際に外側へ凸状構成に突出する、請求項１に記載の容器。
【請求項４】
多孔性膜が凸状構成を有する、請求項１に記載の容器。
【請求項５】
各容器が、イソプロテレノール、クロモリン、アルブテロール、及びメタプロテレノール、テルブタリン、ピルブテロール、サルメテロールキシノトエート、ホルモトロール、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニド、及び臭化イプラトロピウム、及びそれらの遊離酸、塩基、塩、及び水化物、並びにペプチド非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達物質、抗コリン作用性物質、ロイコトリン阻害剤、血管作動性腸ペプチド、タキキニン拮抗体、ブラジキニン拮抗体、エンドセリン拮抗体、ヘパリンフロセミド、抗接着分子、サイトカインモジュレータ、生物学的に活性なエンドヌクレアーゼ、組換えヒト（ｒｈ）ＤＮアーゼ化合物、αアンチトリプシン、及びクロモグリグ酸二ナトリウムからなる群より選択された呼吸器薬物を有する、相互接続された複数の請求項１に記載の使い捨て容器を備える、使い捨てパッケージ。
【請求項６】
流路を通じて直径が約０．２５ミクロンから約６．０ミクロンの範囲の孔を有する可とう性の使い捨て多孔性膜の表面の向こう側に空気を引き込むこと、及び流路を通じて引き込まれた空気に向かって凸状構成に膜を製剤から向こう側に突出させるのに十分な力を用いて、薬学的に活性な呼吸器薬物と担体とを含む製剤を膜の孔を通過させることを含む、エアロゾルを生成する方法において、該可とう性膜が、流路内に形成された空気流の境界層を越えて外側へ突出し、該空気が、実質的に直線状の流路を介して流路末端部へと、突出した膜の向こう側に引き込まれる、方法。
【請求項７】
空気が吸入される第１の開口部及び患者が空気を引き込むための第２の開口部を有する流路と、作動時に製剤に物理的な力を加える機構と、流路に吸入された空気にエネルギーを加える空気加熱装置とを備え、総重量が１ｋｇ又はそれ以下の手持ち内蔵式であり、請求項１記載の使い捨て容器を装置内に配置する装置である、薬物輸送装置。
【請求項８】
大気湿度を測定し、空気加熱装置によって加えるべきエネルギーの量を求めるために使用される情報を供給する湿度計をさらに含む、請求項７に記載の薬物輸送装置において、製剤に物理的な力を加える機構が、ピストン及び振動装置からなる群より選択され、さらに該製剤が、直径が０．２５ミクロンから６．０ミクロンの孔を有する多孔性膜を備える容器内に存在する、薬物輸送装置。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、概して呼吸器疾患を治療する際に有用なエアロゾル化製剤を生成する装置及び方法に関する。より詳細には、本発明は、抗炎症薬、気管支拡張剤、及び酵素を含む呼吸器薬物の製剤を、粒径及び量に関して制御された反復可能な方式でエアロゾル化する装置及び方法に関する。
発明の背景
喘息は、約２０００万人のアメリカ人が罹患している病気である。喘息による死亡率は１９７９年以来実質的に増加してきており、１９７９年から１９８２年までの期間には５歳を超える小児において増加している。喘息による入院率は、この期間には成人で５０％増加しており、１９６５年から１９８３年までの期間には２００％を超える増加を示している。黒人の患者の入院率は、一般人口よりも、成人で５０％高く、小児では１５０％高い（R．Evansら、「合衆国における喘息の罹病率及び死亡率における国内傾向（National Trends in the Morbidity and Mortality of Asthma in the US）」、Chest（1987）91（6）（補遺），65S-74S）。同じ期間の喘息死亡率の増加は他の国でも記録されている（R．Jacksonら、「喘息死亡率における国際的傾向（International Trends in Asthma Mortality）」）、1970年から1985年、Chest（1988）94，914−19）。
米国での喘息ならびにその他の呼吸器疾患の医療技術として主に使用されているのは、エアロゾル化薬物の吸入である。米国での呼吸器治療に関して現在処方されている主要なエアロゾル化薬物は抗炎症薬、気管支拡張剤、及び酵素である。これらの薬物は、手持ち計量化投与量吸入器（ＭＤＩ）を使用して患者が自己投与することができる。気管支拡張剤は、急性喘息発作の管理に有用であるが、現在の所、長期にわたり喘息を管理するのに好ましい薬物ではない。吸入ステロイド及びクロモグリグ酸などのエアロゾル化抗炎症薬は、治療結果の客観的尺度と共に使用され、喘息患者を長期にわたり管理するのに好ましい手段である（米国保健社会福祉省、「喘息の診断及び管理の指針（Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma）」、国内喘息教育プログラム専門家パネル報告（National Asthma Education Program Expert Panel Report）、第91−3042号、1991年8月）。
肺活量測定により、治療中の喘息患者又は呼吸器疾患を有する患者において、臨床上適当な肺機能の指標を追跡することができる。努力肺活量ＦＥＶ1、ピーク呼気流、及び中間呼気値はすべて、呼吸器療法の効果を追跡するうえで有用であることが分かっている［（Quakenbossら、「ピーク呼気流量における日周変化の通常範囲：症状及び呼吸器疾患に対する関係（The Normal Range of Diurnal Changes in Peak Expiratory Flow Rates:Relationship to Symptoms and Respiratory Disease）」、Am Rev Resp Dis（1991）143、323−30）、（Nowakら、「ピーク呼気流及びFEV1の比較：急性気管支喘息の容認基準（Comparison of Peak Expiratory Flow and FEV:Admission Criteria for Acute Bronchial Asthma）」、Annals of Emergency Medicine（1982）11、64−9）］。肺活量測定では、感度が高く複雑な計器を用いていくつかのパラメータが記録されるので、ピーク呼気流量（ＰＥＦＲ）は、患者が自分の肺機能を家庭で廉価に監視するのに有用な指標として採用されている（Darman、「肺機能検査：外来患者又は診療所設置におけるピーク呼気流量の使用（Pulmonary Function Testing:Use of the Peak Expiratory Flow Rate in an OutPatient or Office Setting）」、Journal of Asthma（1984）21（5）、331−37）。喘息患者を管理するために肺機能の客観的評価を用いることは、患者及び医師が患者自身の肺の状態を不正確に評価する傾向があるので批判的である（Shimら、「喘息の重篤度の評価：患者対医師（Evaluation of Severity of Asthma:Patients versus Physicians）」、American Journal of Medicine（68）、11−13）。患者及び医師が重度の喘息発作の徴候を認識できないことは、観測された喘息死亡率の増加に寄与する一つの要因である（Sears、「喘息死亡率の増加−事実又は虚偽？（Increasing Asthma Mortality-Fact or Artifact?）」、Journal of Allergy and Clinical Immunology（1988）82、957−60）。ピーク呼気流測定情報を患者に与えると、患者は自分の喘息をより合理的に管理するようになる［（Janson、Bjerkelら、「成人の喘息における自己治療のパターンに関するピーク呼気情報の効果（Effect of Peak Flow Information on Patterns of Self-Care in Adult Asthma）」、Heart Lung（1988）17、543−49）、（Williamsら、「呼気流量：喘息治療におけるその役割（Expiratory Flow Rates:Their Role in Asthma Therapy）」、Hospital Practice（1982）10、95−110）］。
エアロゾル化喘息治療薬の自己投与に関する合理的な計画には、以下が含まれる。ａ）すべての気管支拡張剤が、過度に使用されると有毒となりうるため、気管支拡張剤の過度の使用の回避（W.Spitterら、「B−作用薬の利用ならびに喘息による死の危険性及び瀕死の危険性（The Use of B-Agonists and the Risk of Death and Near Death from Asthma」、N Engl J Med（1992）326、501−6）、及びｂ）１日数回の定期的な投与を含む処方スケールでの抗炎症薬の使用（J.L.Maloら、「高投与量のステロイドブデソニドを吸入する必要がある患者において重度の喘息を適度に調節するには一日二回の投与よりも一日四回の頻繁な投与の方がよい（Four times-a-day Dosing Frequency Is Better than Twice-a-day Regime in Subjects Requiring a High-dose Inhaled Steroid Budesonide,to Control Moderate to Severe Asthma）」、Am Rev Repir Dis（1988）140、624−28）。
ピーク呼気流量監視の問題は、ピーク呼気流量データが通常、エアロゾル化薬物投与事象の範囲外で解釈されることである。たとえば、気管支拡張剤を投与してから１分後にピーク呼気流量測定を行ったときの許容される限界ピーク呼気流量データ・ポイントは、エアロゾル化気管支拡張剤を投与する１分間にそれと同じ測定を行った場合のそれと同じ値とは異なる意味を有する。
ピーク流監視を、抗炎症薬エアロゾル化喘息治療薬の長期治療の効果を監視するために使用する場合、ピーク流量データをエアロゾル化抗炎症薬投与事象に関して解釈しなければならないという問題がある。たとえば、患者のピーク呼気流量が、患者が自分の消炎鎮痛エアロゾル化薬物治療計画に従う数週間の期間にわたって低下している場合、客観的肺機能測定におけるこのような低下は、患者が処方どおりに投薬できなかった場合とはまったく異なる意味を有する。
計量された投与量の吸入を行う場合の問題は、患者が、各薬物投与事象の時間を日記に記録しなければならないことである。携帯ピーク呼気流量測定装置の問題は、患者が各ピーク流測定値を日記に記録しなければならないことである。計量された投与量の吸入を行う患者の薬物投与事象を自動的に記録できるようにするシステムがある（Nebulizer Chronolog）。患者が家庭で行ったピーク流測定の時間及び値を印刷するために使用できる計器もある。このような自動投与量記録装置及び自動ピーク呼気流量記録装置の問題は、そのような装置が相互に通信せず、薬物投与事象とピーク流測定事象との関係を明確に分析することができないことである。特に、投与量記録装置及びピーク流記録装置内に含まれるリアルタイム・クロックの小さな差のために、薬物投与事象とピーク流監視事象との時間関係を判定することは不可能である。急速に作用する気管支拡張剤を使用すると、薬物投与記録装置及びピーク流測定記録装置によって使用される時間に基づいた標準間の１分又は２分の差ですら、薬物投与と客観的な肺機能測定事象との関係を評価する際に許容され得ない誤差が引き起こされる。
これらの記録装置の問題は、慢性消炎鎮痛エアロゾル化薬物喘息治療計画を監視するために使用されたときに患者が計画に従っているかどうかを総合的に評価するのが容易でないことである。診療所で患者を有効に評価するには、治療に従っていない患者を迅速に識別し、したがってピーク呼気流量データを正しく解釈するために、喘息治療に長期的に従っているかどうかを示す容易に読み取れるグラフィカル・ディスプレイが不可欠である。
発明の概要
呼吸器薬物の製剤を効率的かつ反復可能にエアロゾル化噴射するための装置、パッケージング、及び方法を開示する。装置は、携帯式の内蔵式装置であり、患者の吸気流周期中の同じ放出点で自動的に作動する。この放出点は、機械的に自動的に決定されるか、又はより好ましくは、センサーからデータを受信して吸気流量及び吸気体積を求められるようにするマイクロプロセッサによって算出される。この装置には、肺組織の局所的治療に有用な呼吸器薬物を含む製剤の個別に破壊可能な容器のパッケージを保持する外側ハウジングで構成されたカセットが装填される。この装置を作動させることによって、呼吸器薬物が、直径が約０．２５ミクロンから６．０ミクロンの範囲の孔を有する、容器の多孔膜を通過する。多孔膜は、患者が空気を吸入するための流路の表面に位置合わせされて位置決めされる。この流路を通過する空気の流量プロフィールは、流路の表面での流量が流路の中央での流量よりも少なくなるようなプロフィールである。膜は、常に外側に突出しているように設計されるか、又は呼吸器薬物が膜に当たり膜を通過するときに可とう性膜が流路の流量境界層を越えて外側に、より高速に移動する空気中へ突出するように可とう性に設計される。膜が流路のより高速に移動する空気中へ突出するため、形成されたエアロゾルの粒子どうしが衝突する可能性は低く、一様な粒径を有する微細なエアロゾルミストを形成することができる。
肺のある領域を治療するには小さな粒径サイズが好ましい。従って一つの態様において、エアロゾルミストが流路に放出された後、担体を蒸発させ、それによって粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーが粒子に能動的に加えられる。装置に引き込まれた空気を、患者の吸入が始まる前に加熱された加熱容器内を通過させることによって能動的に加熱する。加えられるエネルギーの量は、所望の粒径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量、及び担体の組成などの因子に応じて調整することができる。
呼吸器疾患を治療する際、肺のすべて又は特定の領域上に一様に付着するエアロゾル化投与量の製剤を得ることが望ましい。場合によっては、全身への輸送を制限し、肺組織の局所療法を強調するため、肺の外側辺縁領域に薬物が付着するのを回避することが望ましい。これは、１つには粒径を調整することにより、本発明によって得られる。粒径は一般に、粒子が押し出される孔の直径の約２倍である。直径が２．０ミクロン以下の孔を作製することは技術的に困難であるので、孔寸法が１．５ミクロンをかなり超える場合でも、蒸発を利用して粒径を３．０ミクロン以下に減少させることができる。すべての担体又は実質的にすべての担体を蒸発させ、それによって乾燥粉末状呼吸器薬物又は非常に濃縮された呼吸器薬物の粒子を患者に供給するのに十分な量だけエネルギーを付加することができる。該粒子は、粒径が周囲の湿度にかかわらず均一で、担体が蒸発するためにより小さいものである。担体が水であるときに、空気から水分を除去し、それによって蒸発効率を向上させる乾燥剤を含むデシケータを通じて、患者によって装置に引き込まれた空気を引き込むことができる。別法として、水蒸気又はエアロゾル水を流路に導入することにより、吸入された空気を飽和させ、それによって担体の蒸発を防止し粒径を維持することができる。エネルギーを加えることによって、担体の一部又は全部を蒸発させることができる。別法として、水を添加することによって蒸発を防止することができる。装置を使用する空気の周囲湿度に関わらず、粒径を修正又は維持することができるので、いずれの手順によっても所望の結果が得られる。
粒径を調整するだけでなく、患者の吸気流周期内の所望の点で投与量のエアロゾルを放出することによって、肺組織上に呼吸器薬物を一様に付着させることができる。そうしたことを判定するために、患者の吸気流量が測定され、呼吸器薬物の放出に関する通常の速度及び体積及び好ましい速度及び体積が求められる。投与の反復性を得るために、薬物は、リアルタイムで求められたのと同じ速度及び体積で反復的に放出される。したがって、この方法には、瞬間的に（又はリアルタイムに）算出、測定及び／又は定量された吸気流量及び吸気体積点に基づく発射点又は薬物放出決定の測定、判定及び／又は算出が含まれる。輸送される薬物の量は、薬物が速度約０．１０リットル／秒から約２．０リットル／秒、及び体積約０．１５リットルから約１．５リットルで放出されたときに放出される量に基づいて最大にされる。エアロゾル化製剤の速度、体積及び粒径などのパラメータは、肺の所望の領域に対して最大量の薬物の反復可能な投与が得られるように調整される。肺機能が測定され、肺機能を高めるように調整されたパラメータが用いられる。
本発明の主要な目的は、呼吸器薬物の制御された放出を反復可能に行うことができるように設計されたポケット・サイズの手持ち単体一体型薬物吐出装置（１ｋｇ未満）を使用する呼吸器治療の方法を提供することである。
本発明の特徴は、薬物吐出装置が、各投与事象で放出された薬物の正確な日付、時間、及び量を記録することである。
本発明の他の特徴は、装置が肺機能を監視できることである。
本発明の利点は、呼吸器疾患を有する患者の最適な治療を決定する手段を与えるために、放出される薬物の量及びタイミングを患者の肺機能に関する読取り値と相互参照できることである。
本発明の他の目的は、肺機能を監視し各客観的肺機能の日付、時間、及び値の記録を維持することもできる、各薬物輸送事象で輸送されたエアロゾル化薬物の日付、時間、及び量を記録するポケットサイズの単一一体型装置を提供することである。
本発明の他の目的は、実際の投与療法に関して肺機能の定量的で客観的な尺度を評価する手段を提供するために、客観的な肺機能情報を監視して記録し、薬物投与事象情報と一体的にそのような情報を表示することができる装置を提供することである。
本発明の他の目的は、薬物投与事象が実際に、患者の吸気及び患者の口内へのエアロゾル化薬物の発射に関連するものである場合、肺機能の評価が、実際に治療に従っている患者でしか意味を有さないことを示すことである。
本発明の他の目的は、実際の薬物投与事象に関して肺機能データを解釈することによって、医師が、気管支拡張剤などの吸入エアロゾル化薬物の、毒性を有する可能性のある過度の投与を回避することに関して患者に正確に指導することができ、長期消炎鎮痛エアロゾル化薬物治療計画及び／又は長期酵素治療計画への調整に関して患者に定量的なアドバイスを与えるための手段が医師に与えられるということを示すことである。
本発明の目的は、エアロゾル化呼吸器薬物を安全にかつ効果的に輸送する方法について記述することである。
本発明の利点は、本発明が呼吸器疾患を有する通院可能な患者に使用できることである。
本発明の他の目的は、呼吸器薬物のエアロゾル製剤が、測定された同じ吸気体積（０．１５リットルから１．５リットルの範囲）及び測定された同じ吸気流量（０．１リットル／秒から２．０リットル／秒の範囲）で患者に反復的に輸送される、通院可能な患者用の呼吸器治療の方法を提供することである。
本発明の目的は、静止状態で外側へ突出しているか、又は力が加えられ薬物製剤が膜に押しあてられた時及び膜を通じて押し出されたときに凸状表面を形成する多孔性膜を備える、呼吸器薬物のエアロゾル化可能な製剤を保持する容器を提供することである。
本発明の他の目的は、多孔性膜の表面を介して溝内に空気を引き込むこと、及び流境界層を通じて溝のより高速に移動する空気中へ膜を突出させるよう、製剤を膜に押しつけることを含む、呼吸器薬物製剤のエアロゾルを生成する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、担体を蒸発させ総粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーを粒子に加えることによって粒径を調整することである。
他の目的は、水蒸気を除去し、それによって周囲の湿度が変動するときでも一貫した粒径を与えるように、空気を乾燥させるデシケータを含む薬物輸送装置を提供することである。
他の目的は、固状湿度計を介して湿度を測定する、エアロゾルの輸送装置を提供することである。
本発明の特徴は、薬物を水などの液体担体中に分散又は溶解させ、乾燥粒子又は実質的に乾燥した粒子として患者に散布することができることである。
他の利点は、輸送される粒子の粒径が、周囲の湿度の影響を受けないことである。
当業者には、本発明のこれら及びその他の目的、利点、特徴が、本開示を図面と組み合わせて読んだときに明らかになろう。図面全体にわたって、同じ参照符号は同じ構成要素を指す。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の容器の断面図である。
図２は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。
図３は、薬物輸送装置の流路内で使用される図２の容器の断面図である。
図４は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。
図５は、温度に対して空気中の水蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図６は、温度に対して空気中のエタノール蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図７は、本発明のパッケージの斜視図である。
図８は、本発明の容器の斜視図である。
図９は、２つの次元において吸気流量（横座標）及び吸気体積（縦座標）に対してプロットされた点を用いて４つの概略的な領域にプロットされたデータ点を示すグラフである。
図１０は、放出された一定量の薬物に基づいて肺に到達する薬物の割合を示すために三次元を用いてプロットされた、図１によってプロットされた４つの概略的な領域を示すグラフである。
図１１は、よりよい薬物輸送効率を与える吸気流量及び吸気体積の治療値を示す三次元グラフである。
図１２は、図１１に示した値の好ましい範囲を示す。
図１３は、図１１の値に関する特に好ましい範囲を示す。
好ましい態様の詳細な説明
呼吸器疾患を有する患者を治療する本発明の方法、ならびにそのような方法と共に使用される装置、容器、及び製剤を開示する前に、本発明が、説明する特定の方法、装置、容器、製剤に限らず、当然そのような方法、装置、容器、及び製剤が変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用する用語が、特定の態様を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されることも理解されたい。
本明細書及び添付の請求の範囲では、特に明示しないないかぎり、単数形「a」、「an」、及び「the」には複数形も含まれることに留意されたい。したがってたとえば、「製剤（a formulation）」との記載は、いくつかの異なる製剤の混合物を含み、「喘息発作（an asthma attack）」にはそのような事象が一つ又はそれ以上含まれ、「治療法（the method of treatment）」との記載は、当業者に既知の等価な工程及び方法を含み、以下同様である。
特に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門用語及び科学用語は、本発明の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本発明を実施又は試験する際には、本明細書で説明する方法及び材料と同様な、又はそれらと等価の方法及び材料を使用することができるが、下記では好ましい方法及び材料について説明する。本明細書内で述べるすべての刊行物は、特定の情報を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれる。
定義
「呼吸器薬物」という用語は、呼吸器の病気の治療、特に喘息、気管支炎、肺気腫、及び嚢胞繊維症などの病気の治療で使用される薬学的に有効な化合物を意味すると解釈されるものとする。有用な「呼吸器薬物」には、「内科医の卓上参考書（Physician's Desk Reference）（最新版）」内に挙げられた薬物が含まれる。そのような薬物には、アルブテロール（albuterol）、イソプロテレノール硫酸（isoproterenol sulfate）、メタプロテレノール硫酸（metaproterenol sulfate）、テルブタリン硫酸（terbutaline sulfate）、ピルブテロール酢酸（pirbuterol acetate）、サルメテロールキシノトエート（salmeterol xinotoate）、ホルモトロール（formotorol）などの気管支拡張薬を含むベータアドレナリン作動薬、ベクロメタゾンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）、フルニソライド（flunisolide）、フルチカゾン（fluticasone）、ブデゾニド（budesonide）、及びトリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）を含むステロイド、ならびに非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達物質及び抗コリン作用薬のペプチドが含まれる。呼吸器の病気の治療に関連して使用される抗炎症薬には、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、フルニソライド（flunisolide）、及びフルチカゾン（fluticasone）などのステロイドが含まれる。その他の抗炎症薬には、クロモリンナトリウム（cromolyn sodium）などのクロモグリク酸塩（cromoglycates）が含まれる。気管支拡張薬とみなされる他の呼吸器薬物には、臭化イプラトロピウム（ipratropium bromide）を含む抗コリン作用薬が含まれる。その他の有用な呼吸器薬物には、ロイコトリン（leukotrine:ＬＴ）阻害剤、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、タキキニン（tachykinin）拮抗体、ブラジキニン（bradykinin）拮抗体、エンドセリン（endothelin）拮抗体、ヘパリンフロセミド（heparin furosemide）、抗接着分子、サイトカインモジュレータ、生物学的に活性なエンドヌクレアーゼ、組み換えヒト（ｒｈ）ＤＮアーゼ化合物、αアンチトリプシン、及びクロモグリク酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）が含まれる。本発明は、そのような呼吸器薬物の遊離酸、遊離塩基、塩、アミン、及び、半水和物を含む様々な水和物を包含し、好ましくは保存料など他の添加物なしで、当業者に一般的に知られている薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて製剤化される、該薬物の薬学的に許容される製剤に関する。好ましい薬物には、保存料など、全体的な組成に重大な影響を与える添加成分は含まれない。したがって、好ましい製剤は本質的に、薬学的に活性な薬物と薬学的に許容される担体（たとえば、水及び／又はエタノール）とからなる。しかし、薬物が賦形剤を含まない液体である場合、製剤は本質的に、本発明のディスペンサを使用してエアロゾル化できるほど十分に低い粘度を有する薬物で構成することができる。
「投与事象」という用語は、肺内投与経路によって（すなわち、エアロゾル化粒子を肺に吸入する）呼吸器薬物をそれを必要とする患者に投与することを意味するものと解釈されるものとし、投与事象は、患者が複数回の吸入を行うことができ、かつ複数の投与量の呼吸器薬物を放出し吸入することができる、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下の期間にわたって、呼吸器薬物吐出装置から呼吸器薬物製剤を１回又は複数回にわたって放出することを包含することができる。投与事象では、約１００μｌから約１０，０００μｌの呼吸器薬物製剤を装置から放出することができる単一の投与事象において約１０μｌから約１，０００μｌの量の呼吸器薬物製剤が患者に投与されるものとする。薬物を担体に溶解して製剤が形成されるので、輸送される薬物の量を非常に少なくすることができ、この量は担体中の薬物の濃度と共に変動する。
「薬物の速度」又は「粒子の速度」という用語は、患者の口に当たる有孔膜又は弁などの放出点から移動する呼吸器薬物の粒子の平均速度を意味するものとする。好ましい態様において、患者が吸入することにより生じる流速がない場合、粒子の速度は、ゼロであるか又は実質的にゼロである。
「バルク流量」という用語は、流量が流路の中央で最大であり、流路の内側表面で最小になると考える場合に、空気が流路内を流れる際の平均速度を意味するものとする。
「流量境界層」という用語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定する１組の点を意味するものとする。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量よりも実質的に小さく、たとえばバルク流量の５０％以下である。
「担体」という用語は、呼吸器薬物を懸濁させ、又はより好ましくは溶解させた薬学的に許容される流動可能な液体賦形剤を意味するものとする。有用な担体は、呼吸器薬物との不利益な相互作用を行わず、担体及び呼吸器薬物を含む製剤が、直径０．２５ミクロンから６．０ミクロンの孔を通過する際に、エアロゾル化粒子、好ましくは直径０．５ミクロンから１２．０ミクロンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ましい担体には、水、エタノール、及びそれらの混合物が含まれる。適当なエアロゾルを生成するように製剤化することができ、呼吸器薬物又は人間の肺組織に悪影響を与えない担体であれば、他の担体も使用することができる。
「測定」という用語は、エアロゾル化薬物を放出すべき吸気周期中の最適な点を判定するために患者の吸気流量と吸気体積のいずれかを測定する事象を意味する。流量と体積の両方を実際に測定してもよいし、又は流量を直接測定し、測定された流量に基づいて体積を算出してもよい。薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気流量を測定し続けること、並びに薬物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量及び体積を記録することも好ましい。そのような記録によって、薬物が患者に適切に輸送されたかどうかを判定することができる。
「監視」事象という用語は、本明細書で定義した患者の肺機能を薬物輸送の前及び／又は後に評価できるように吸気流、吸気流量及び／又は吸気体積などの肺機能を測定し、それによって患者の肺機能に関する呼吸器薬物輸送の効果を評価できるようにすることを意味するものとする。
「吸気流量」という用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０℃の範囲であると仮定した場合に、測定装置内のある特定の点を通過する空気の速度に基づいて求められ、算出され、又は測定された空気流量の値を意味するものとする。
「吸気流」という用語は、ある特定の点を通過する空気の速度に基づいて大気圧±５％、そして約１０℃から約４０℃の範囲の温度で算出された空気流の値を意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した空気の体積を意味すると解釈されるものとする。
「吸気体積」の用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０℃の範囲であると仮定した場合に、患者の肺内のある特定の点を通過する空気の、求められ、測定され、又は算出された体積を意味するものとする。
「吸気流プロフィール」という用語は、患者に輸送すべき薬物の放出に最適な患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流及び累積体積を測定する１つ又は複数の事象で算出されたデータを意味すると解釈されるものとする。吸気周期内の薬物を放出するのに最適な点は、部分的には、薬物の最大輸送を与える可能性が高い吸気周期内の点に基づき、部分的には、薬物の各放出時に再現可能な量の薬物が患者に輸送される可能性が最も高い周期中の点に基づくものである。輸送量の再現性が一次的な基準であり、輸送量を最大にすることは、重要であるが、二次的な基準である。したがって、多数の異なる薬物放出点を選択することができ、選択した点を再び次の放出時に選択すれば、これらの点によって投与を反復することができる。薬物輸送を最大にするには、ある特定のパラメータ内の点を選択する。
「治療指数」という用語は、ＬＤ50／ＥＤ50として定義された薬物の治療指数を指す。ＬＤ50（致死量、５０％）は、試験中の動物の５０％を屠殺する薬物の量として定義され、ＥＤ50は、治療中の個体の５０％に有効な薬物量として定義される。治療指数が１に近い（すなわち、ＬＤ50／ＥＤ50がほぼ１に等しい）薬物は、毒性レベルに非常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓（therapeutic window）、すなわち投与することができる投与量範囲が狭い。
「製剤」、「液体製剤」などの用語は、本明細書において、直径０．５ミクロンから１２．０ミクロンの粒子にエアロゾル化できるような特性を有する、流動可能な液体形の薬学的に許容される担体と共に存在する薬学的に活性な呼吸器薬物をさすために互換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは、溶液、たとえば水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水、コロイド懸濁液、及び微晶質懸濁液である。製剤は、低沸点推進剤中に薬物を溶解させたものでも懸濁させたものでもよい。好ましい製剤は、水中に溶解した薬物である。
「肺機能（lung function）」、「肺の機能（pulmonary function）」という用語は、（１）吸気流量、（２）呼気流量、及び（３）肺体積を含むが、これらに限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解釈されるものとする。肺の機能を定量的に判定する方法を使用して肺機能が測定される。効率を測定するために呼吸器薬物を輸送する場合、肺の機能の定量的判定が重要である。臨床慣習で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測定するための吸気動作及び呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活量（ＦＶＣ）では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総体積が測定される。このパラメータを１秒率（ＦＥＶ1）と共に評価すると、気管収縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努力肺活量動作（すなわち、最大吸気から最大呼気までの努力呼出）が技術に大きく依存することである。言い換えれば、ある特定の患者は、連続ＦＶＣ動作シーケンス中にそれぞれの異なるＦＶＣ値を示すことがある。努力呼出動作の中間部で判定されるＦＥＦ２５−７５又は努力呼気流量は、ＦＶＣほど技術に依存しない傾向がある。同様に、ＦＥＶ1は、ＦＶＣほど技術に依存しない傾向がある。肺の機能の指数として呼気の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異なる部分での、毎分リットル単位の流量の測定も、患者の肺の機能の状況を判定するうえで有用である。特に、ピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル単位の最高空気流量として得られ、喘息及びその他の呼吸器疾患の患者の全体的な肺の機能に強く相関する。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投与し、監視事象において肺機能を監視することによって、治療を実施する。一連のそのような事象を実施し、肺機能が向上しているかどうかを判定できるような時間、繰り返すことができる。
前述の各パラメータは、定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の成績をその個人の最良のデータと比較することも、又は個人の患者に関して個別の指数を互いに比較することも（たとえば、ＦＥＶ1をＦＶＣで除すと、急性喘息徴候の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる）、又はこれらの指数のそれぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれる指数の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される。たとえば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺活量測定試験などの監視事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータと共に報告される。
「実質的に乾燥した」という用語は、製剤の粒子が粒子中の薬物の量（重量単位）以下の量の担体（たとえば、水又はエタノール）を含むことを意味するものとする。
「呼吸器疾患」という用語は、任意の肺病又は肺機能の障害を意味すると解釈されるものとする。そのような病気には、拘束性の病気及び閉塞性の病気、並びに頻繁に心臓発作障害を伴う肺の異常膨張を伴う肺気腫などの病気が含まれる。拘束性の病気は、患者が吸気及び呼気を通じて交換できる空気の総量を制限する傾向がある。したがって、ある種の繊維症の過程に存在するような拘束性の病気は、ＦＶＣ指数の低減によって検出することができる。喘息の患者に存在するような閉塞性の病気は、吸気及び呼気を通じて交換可能な空気の総体積には影響を及ぼさずに、空気の努力呼出に必要な時間に影響を与える傾向がある。特に、ＦＥＶ1は、急性喘息徴候を有する患者では著しく低減する。具体的には、ＦＥＶ1は、ＦＶＣの比（すなわち、ＦＥＶ1をＦＶＣで除した値）として得られ、急性喘息の患者では著しく低減する。急性気管支収縮病が存在すると、最大努力呼気に必要な時間が延長されるだけでなく、通常の努力呼出において測定されるピーク呼気流量が低減する傾向がある。呼吸器疾患は、肺機能が向上した場合、その向上が一時的なものであっても「治療された」ものと理解される。
「エアロゾル化粒子」及び「製剤のエアロゾル化粒子」という用語は、薬学的に活性な呼吸器薬物と担体とを含む製剤を、好ましくは可とう性の多孔膜の形のノズルを通過させたときに形成される、製剤の粒子を意味するものとする。粒子は、形成されたときに、患者がその粒子を肺に吸入するのに十分な時間にわたって空気中に懸濁したままになるように十分に小さな寸法を有する。好ましくは、粒子は、直径が約０．２５ミクロンから約６．０ミクロンの範囲の可とう性の多孔膜の孔を通過させることによって形成された、０．５ミクロンから約１２ミクロンの範囲の寸法を有する。孔は、約１平方ミリメートルから約１平方センチメートルの大きさの領域に、約１０個から１０，０００個の量で膜上に存在する。
一般的な方法
本発明は、呼吸器薬物を制御され、かつ反復可能な方式で患者に肺内輸送することである。本発明の装置は、喘息などの呼吸器疾患の治療に必要な制御され、かつ反復可能な投与手順を達成できるようにするいくつかの機能を備える。具体的には、下記のものを調整すべきである。
（１）患者の吸気流量における放出点を約０．１０リットル／秒から約２．０リットル／秒、好ましくは約０．２リットル／秒から約１．８リットル／秒、より好ましくは０．１５リットル／秒から１．７リットル／秒の範囲内に調整する。
（２）患者の吸気体積における放出点を約０．１５リットルから約２．０リットル、好ましくは０．１５リットルから０．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから０．４リットルに調整する。
（３）全身輸送に関する粒径を約０．５ミクロンから６ミクロン、より好ましくは０．５ミクロンから約３ミクロンの範囲に調整し、肺への輸送に関する粒径を０．５ミクロンから１２ミクロン、好ましくは２．０ミクロンから７．０ミクロン、より好ましくは２．０ミクロンから５．０ミクロンの範囲に調整する。
（４）担体中の薬物の濃度を約０．０１％から約１２．５％の範囲に調整する。
（５）空気に加える熱量を、製剤１０μｌ当たり、約２０ジュールから１００ジュール、好ましくは２０ジュールから約５０ジュールに調整する。
（６）製剤１０μｌ当たりの、患者の吸入によって加えられる空気の相対体積を、蒸発の場合には、約１００ｍｌから２ｌ、好ましくは約２００ｍｌから１ｌに、蒸発がない場合には５０ｍｌから７５０ｍｌ、好ましくは２００ｍｌから４００ｍｌに調整する。
（７）多孔膜の振動速度を５７５キロヘルツから１７，０００キロヘルツに調整する。
（８）孔寸法を直径約０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲に調整する。
（９）製剤の粘度を水の粘度の約２５％から１，０００％の範囲に調整する。
（１０）押し出し圧力を約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは約１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲に調整する。
（１１）大気温度を１５℃から３０℃に、大気圧を１気圧と１気圧の７５％の間に調整する。
（１２）液体担体どうしの比が一定となるように調整する。
（１３）可溶性の高い薬物を使用するために、薬物の担体に対する可溶性を調整する。
（１４）デシケータが空気からの水蒸気の除去を最大にするように調整する。
（１５）孔開口部の形状を直径が円形に、断面が円錐形になり、円錐の小さな末端と大きな末端の直径の比が約１／２から１／２０になり、多孔膜の形状が縦長の楕円形になるように調整する。
（１６）膜の厚さを５ミクロンから２００ミクロン、好ましくは１０ミクロンから５０ミクロンに調整する。
（１７）膜が凸形状を有するか、又は製剤が膜を通過するときに外側へ流量境界層を越えて凸状に突出するように可とう性に調整する。
（１８）作動点が、各パラメータ（１〜１７）に関する各放出時に実質的に同じ点になるように、すなわち投与を反復可能にするために薬物の各放出が実質的に同じ点になるように調整する。
呼吸器薬物は、空気流量監視装置などの監視装置からデータを受け取ったときに信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサからの信号の受信に応じて自動的にエアロゾル化される。装置を使用している患者は、マウスピースから空気を引き込み、患者の吸気流量ならびに吸気体積が監視事象中に１回又は複数回測定され、それによってある投与量の呼吸器薬物の放出に関する吸入周期内の好ましい点が決定される。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、吸気流量及び体積をそれぞれ、該患者の１回又は複数回の監視事象において測定及び記録される。呼吸器薬物の放出に関する患者の吸気周期内の好ましい点を導き出すために、記録された情報は、マイクロプロセッサによって分析される。好ましい点は、再現可能な輸送事象をもたらす可能性が最も高い点に基づいて算出される。
本発明の装置が薬物輸送効率を向上させるために使用でき、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは二次的な特徴である。主要な特徴は、個別の各患者の肺に制御され、かつ反復可能な量の薬物の輸送を確実にするように、呼吸周期内の特定の点で厳しく制御された量の薬物の放出を再現することができることである。他の二次的な特徴には、肺における薬物の広範囲の分散パターンが得られること、又は肺の特定の領域に薬物を指向させることができることが含まれる。
エアロゾルの放出の自動制御と頻繁に行われる監視事象を組み合わせて、呼吸器薬物の放出に関する最適な流量及び時間を算出することによって、呼吸器薬物を患者に輸送する反復可能な手段が提供される。エアロゾルが、手動ではなく自動的に放出されるので、事前にプログラムされた測定量のエアロゾルをその特定の投与事象で供給するように予測可能にかつ反復的に放出することができる。投与事象を監視事象の前に行うことが好ましいので、患者の特定の状態に基づいて放出された呼吸器薬物の量及び／又は吸気周期内の放出点を再調整することができる。たとえば、患者が、ある程度の肺機能不全が懸念される状態を有する場合、各投与事象で同じ量の呼吸器薬物を患者に投与できるように算出された方式で呼吸器薬物の放出量及び／又は放出点を再調整するマイクロプロセッサにより監視事象においてそれが考慮される。
使い捨て容器を用いた薬物輸送
図１は、破壊可能な壁２によって形状付けられた本発明の容器１の断面図を示す。容器１は、取り外し可能な層４で覆われた可とう性の多孔膜３で覆われた開口部を有する。膜３は剛性であり、製剤５から上向きに凸状型に突出することができる。層４を取り外すと、壁２をつぶすことができ、それによって呼吸器製剤５が可とう性の多孔膜３に当たり、可とう性の多孔膜３は次いで、外側に凸状に突出する。
図２は、本発明の容器１のより好ましい態様の断面図である。容器は破壊可能な壁２によって形状付けられている。容器１は、製剤５が容器から押し出されることによって生成される力が付与されたときに破壊されるアバットメント７を含む開放流路６に至る開口部を含む。アバットメント７が破壊されると、製剤５が可とう性の多孔膜３に隣接する領域へ流れ、破壊不能なアバットメント８によってさらに流路内で流れることは妨げられる。
図３は、使用中の図２の容器１の断面図である。壁２は、図３に示したピストン９などの機械的構成要素によってつぶされる。ピストンは、バネによって、圧縮ガスによって、又は電動機の円運動を直線運動に変換する歯車に接続されたモータによって駆動できる。製剤５は、開放流路６に押し込まれ（図２に示したアバットメント７を破壊し）、膜３に当たり膜３を通過し、図３に示したように膜３を外側へ凸状形に突出させる。
ピストン９は、患者１０が矢印「Ｉ」の方向へ吸入を開始した後に容器壁２に押し当てられている。患者１０は、口を通じて管状流路１１から吸入を行う。流量プロフィール１２を決定するためには、流路１１の流路２９内を通過する空気の速度を流路の直径と交差するように測定することができる。すなわち流路１１内を流れる空気は、流路の内側表面から離れるにつれて速度が高くなる。流路１１の内側表面のすぐ隣の（すなわち、表面に無限に近い）空気速度は、非常に遅い（すなわち、零に近づく）。流量境界層１３は、それらの点の下方では（流路の中央から流路の内側表面の方へ向かう方向）、空気の流量がバルク流量よりも実質的に低く、すなわちバルク流量の５０％以下である１組の点を画定する。
空気が流路１１を自由に通過できるようにするために、可とう性の多孔膜３の上面は流路１１の内側表面と実質的に同一の表面（すなわち、実質的に同じ平面）をなす。したがって、製剤５は、孔を通過したときに膜３が所定の位置のままである場合、境界層１３の下方の低速に移動する空気、又は実質的な「停滞空気」中に放出される。しかし、膜３は、境界層１３を通じて外側の、より高速に移動する空気中へ突出する。これは、粒子の凝集を回避するのを助けるという点で望ましい。具体的には、製剤は、孔から出るときに当然、球形粒子を形成する。そのような粒子は、それが通過しなければならない空気によって生成される摩擦抵抗のために減速する。これらの粒子の後方に存在する粒子は、前述の粒子が空気をわきへ移動させているので、より低い空気摩擦を受けることができる。したがって、後者の放出粒子は、前述の放出粒子に追いつき合体する。これによって連鎖反応が起こり、その結果、肺には容易に吸入できない大型の粒子が形成され、たとえば直径が約１２．０ミクロン以上の粒子が形成される。
本発明の薬物輸送装置４０の簡単な態様の平面図を図４内に示す。装置４０は、パッケージ４６を形成する相互接続された複数の使い捨て容器１を備え、これらの使い捨て容器と共に動作する。装置４０の個別の構成要素の詳細を説明する前に、装置及びどの動作について概略的に説明する。
従来型の計量吸入器及び噴霧器にはいくつかの欠点がある。これらの欠点のために、これらの装置を使用して同じ量の薬物を繰り返し患者に輸送することはできない。これらの欠点は、１つには、特に、それぞれの非常に異なる湿度条件を有する様々な環境で装置を使用するか、それぞれの異なる量の薬物を固定量の空気中に供給するか、又は同様な量の薬物をそれぞれの異なる量の空気中に供給するときに、粒径を制御できないことによるものである。担体を蒸発させるのに十分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒径は一様な最小値に減少され、湿度の変動が粒子の変動性に影響を与えることはなくなる。さらに、本発明の薬物投与装置は、好ましくは、ユーザが直接薬物の放出を活動化することを不要にする電子構成要素及び／又は機械構成要素を含む。具体的には、装置は、好ましくは、吸気流量及び吸気体積を測定し（薬物を毎回同じ点で放出できるように）この両方を同時に測定した結果として電気信号を送信する手段を含み、また好ましくは、流量を測定する手段の電気信号を受信し、処理し、分析し、記憶し、適当な限界内の信号値の受信時に、機械手段に作動信号を送信し、それによって多孔膜の孔から薬物を押し出させるようにプログラムされたマイクロプロセッサを含む。
図４に示した装置４０は、使い捨てパッケージ４６を備える。患者（図３参照）は、装置４０を使用するために、マウスピース３０から空気を吸入する。開口部３８（及び任意選択でデシケータ４１）を通じて引き込まれた空気は、流路１１の流路２９内を流れる。使い捨てパッケージ４６は、複数の使い捨て容器１で構成される。各容器１は、薬物５を含み、多孔膜３で覆われる。流路２９に空気加熱機構１４が配置される。空気加熱機構１４は、通路２９内を流れる空気の全部又は一部のみがヒータを通過するように、たとえばフロー・ベント・フラップが空気の所望の部分をヒータ１４を通じて送ることができるように位置決めすることが好ましい。熱は、好ましくは、吸入前に３０秒以下だけオンにし、薬物輸送後にオフにして電力を節約する。
装置４０は、手持ちの携帯型装置であり、（ａ）少なくとも１つ、好ましくは多数の薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置と、（ｂ）（パッケージ上の）容器の内容物を多孔膜を通過させる機械機構とを含む。好ましくは、装置はさらに、（ｃ）粒子が放出される空気流にエネルギーを加える加熱機構と、（ｄ）患者の吸気流を分析するモニタと、（ｅ）吸気流量及び／又は体積が所定の点に達した後に機械手段を自動的に解放又は作動させるスイッチと、（ｆ）大気温度及び湿度を測定する手段と、（ｇ）電源、たとえば従来型の電池とを含む。
使い捨てパッケージを保持する装置は、外側に延びる２つのバー４２とバー８２との間に作製された単なる幅の狭い開口部であってもよく、又はそのようなバーの末端に取り付けられた１つ又は複数のホィール、スプロケット、又はローラなどの追加構成要素を含んでいてもよい。ローラは、パッケージの表面に一定の圧力を与えるようにバネ取り付けすることができる。装置は、ローラが回転したときにパッケージを１つの容器から次の容器へ移動させるように、ローラに駆動力を与えることを含む輸送機構を含んでいてもよい。ローラを駆動する電源４３は、パッケージ３９を１つの容器１から次の容器へ移動するのに十分なだけローラを回転させるようにマイクロプロセッサ２６を介してプログラムされる。装置４０を使用するには、装置４０を「装填」し、すなわち薬学的に活性な薬物の流動可能な液体製剤を有する薬物投与単位を含むパッケージに接続しなければならない。装置４０全体は、内蔵式であり、軽量で（装填時に１ｋｇ未満であり、好ましくは０．５ｋｇ未満である）携帯可能である。電源４３は、標準的なアルカリ乾電池であることが好ましい。２本の９Ｖ乾電池によって、粒子に接触する空気を約１００回にわたって約２０℃だけ加熱するのに必要な熱を供給することができた（必要なエネルギーについては図５及び図６を参照されたい）。
製剤は、膜３の孔を通過しエアロゾル化された後に加熱することが好ましく、すなわち流路２９内の任意の場所に位置決めされた、多孔性膜の後に位置づけられた加熱器を備える空気加熱機構１４により周囲の空気を加熱することによってエネルギーを加えることが好ましい。製剤加熱機構４５又は空気加熱機構５によって加えられるエネルギーの量は、容器１中の製剤の量、並びに薬物の濃度及び周囲の湿度などの他の因子に基づいてマイクロプロセッサ２６によって制御される。湿度計５０及び温度計５１は、マイクロプロセッサ２６に電気的に接続され、これらにより、大気湿度及び温度に基づいて、加えるべき熱の量を調整することができる。
水、エタノール、及び／又はそれらの混合物における可溶性が高い有効な薬物は、少量で高濃度で使用することができ、したがって担体を蒸発させるのに必要なエネルギーが少ないので、本発明において特に有用である。直径が６．３ミクロンの粒子を形成し、蒸発させ、直径が１ミクロンの粒子を得ることができる。気道内で、この１ミクロン粒子は、気道の高湿度環境から付加される水分のために３ミクロンの粒子に成長することが予想される。
図５は、エアロゾル化小滴からの担体の蒸発量を制御することによって、輸送された小滴の寸法を制御するのに必要なエネルギーの量を算出する際に使用できるグラフである。図５のグラフは、２種類の情報、すなわち蒸発する水の密度対温度及び相対湿度と、水が蒸発する際の空気の冷却とを含む。温度と共に急激な増加を示す４本の線は、相対湿度が２５％、５０％、７５％、１００％のときの空気中の水蒸気の密度を示す。１００％相対湿度曲線は、空気１ｌ当たりに蒸発できる水の最大ミリグラム値を表す。斜め線は、水小滴が蒸発するにつれての空気の温度変化を示す（下記では、空気質量軌跡曲線と呼ぶ）。蒸発が進行するにつれて、密度及び温度は、この曲線に平行に移動することによって変化する。この曲線を算出するために、空気密度が１．１８５グラム／リットルであり、空気比熱が０．２４０１カロリー／グラムであり、水潜在気化熱が０．５８３ｃａｌ／ｍｇであると仮定した。これらの値は、１ｌの空気が、１ｍｇ蒸発するたびに２℃だけ冷却され、すなわち１０マイクロリットル蒸発することによって空気１ｌが２０℃だけ冷却されることを意味する。
図５は、エアロゾル化粒子中のすべて又は実質的にすべての担体を蒸発させるのに必要な予熱量を算出するために使用することができる。一例として、初期大気温度が２５℃であり、相対湿度が５０％であると仮定する。さらに、薬物の水溶液から水１０μｌ（１０ｍｇ）だけ蒸発させたいと仮定する。これらの条件の下で、水性担体は完全に蒸発するわけではない。具体的には、最終的な粒子は、ほぼ等しい量の薬物と水とを含む。この輸送法で加えるべきエネルギーの量を算出するために、図５を参照する。２５℃及び相対湿度５０％に対応する点を見つける。１０ミリグラム、すなわち蒸発すべき水の量だけ上方に移動する。次に、７５％ＲＨ曲線と交差するまで左へ移動する。これは、約２９℃で行われる。これらの条件（ＲＨ７５％及び２９℃）は、患者に輸送される空気の状態を表す。しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するにはエネルギーをさらに加えなければならない。この熱量を算出するには、約４７℃で初期大気水蒸気密度に達するまで空気質量軌跡曲線に平行に移動する（下方及び右側）。したがって、蒸発をほぼ完全なものにするには空気の温度を２２℃だけ上昇させるのに十分な熱を加えなければならない。
図６は、同様に使用できるエタノールに関する同様な情報を含む。図５は、それぞれ２５℃、５０℃、７５℃の、１００％飽和状態の空気中の水蒸気の密度を示し、蒸発時の空気質量軌跡も示す。同じことが、空気中のエタノールの密度に関して図６に示されている。
水溶性小滴の蒸発速度及び成長速度は、小滴の初期直径、小滴中に溶解した薬物の量（濃度）、及び大気相対湿度の関数である。確定因子は、小滴の表面での水蒸気濃度が、周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、低いかという点である。粒子（すなわち、エアロゾル化製剤の小滴）の表面での相対湿度は、すべての高濃度製剤の場合に１００％に近いので、５ミクロン小滴は、湿度０％での蒸発時には２０ｍｓ未満で１ミクロン乾燥粒子となる。しかし、直径１ミクロンの薬物粒子は、肺に吸入された場合（湿度９９．５％）、湿潤肺環境の水を蓄積することによって約１秒で直径約３ミクロンに成長する。
開口部３８は、流路２９に引き込まれた空気から水蒸気を除去する材料を含む、開口部内に位置決めされたデシケータ４１を有することができる。空気の水蒸気を低減させるか、又はより好ましくはなくすることによって、製剤の粒子中の水をより効率的に蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は、製剤の粒子から水を蒸発させるエネルギーを加えない場合でも、より小さくかつより一様な寸法を有する。
装置は、流路２９の末端にマウスピース３０を含むことができる。患者は、マウスピース３０から吸気し、そのことにより、流路内の流量センサ３１によって吸気流が測定される。該流路は、非線形流量−圧力関係にあってよく、またそれが好ましい。この吸気流によって、空気流トランスジューサ３７が信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサへ搬送され、マイクロプロセッサは、吸気流路２９内のトランスジューサ３７からの信号を連続的に毎分リットル単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサ２６はさらに、この連続空気流量信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサは、吸気周期中の適当な点で、湿度計５０、温度計５１、並びに製剤の粒径及び量から得た情報を使用する空気加熱機構１４へ、電源４３からの電力を送るための信号を送信することができる。マイクロプロセッサは、機械的手段（たとえば、ピストン２４）に薬物をパッケージの容器から装置の吸気流路２９に流し込ませ、最終的に患者の肺に流し込ませるアクチュエータにも信号を送信する。薬物及び担体は、放出された後、多孔性膜３を通過して製剤をエアロゾル化され、その後患者の肺に侵入する。
好ましい流量／体積
図９は、吸気流量を吸気体積に対してプロットした二次元グラフである。患者の吸気流量及び吸気体積は同時にかつ別々に測定される。測定が行われ、測定で得られた情報がマイクロプロセッサに与えられる。マイクロプロセッサは、（１）各薬物放出時に吸気流及び吸気体積に関して同じ点で薬物を放出し、（２）吸気流量及び吸気体積の規定のパラメータ内でその点を選択するようにプログラムされる。図９にプロットされた特定の結果では、マイクロプロセッサは、吸気流量パラメータ及び吸気体積パラメータに関する４つの概略的な領域において薬物を放出するようにプログラムされた。この結果、図９の二次元グラフ上の４つの概略的な領域にプロットされたデータ点が得られる。４つの領域をＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤと呼ぶ。（実線三角形を示す）領域Ａでは、患者の吸気流量が「低速から中速」（毎秒０．１０リットルから２．０リットル）のときに薬物が放出され、「初期」吸気体積は０．１５リットルから０．８リットルであった。（開放三角形を示す）領域Ｂでは、「低速」吸気流量（０．１０リットル／秒から１．０リットル／秒）及び「後期」体積（１．６リットルから２．８リットル）で薬物が放出された。（実線ダイヤモンドを示す）領域Ｃでは、「高速」吸気流量（３．５リットル／秒から４．５リットル／秒）及び「後期」体積で薬物が放出された。（実線円を示す）領域Ｄでは、「高速」吸気流量及び「初期」吸気体積で薬物が放出された。
図９に示した結果は、放射性標識した薬物をヒトに投与する間に得られたものである。薬物を投与した後、薬物の量だけでなく、患者の肺内に付着した薬物のパターンも判定することができた。この情報を使用して、２つの結論に達した。第１に、肺内薬物輸送に関する薬物放出点を判定する際に吸気流量及び吸気体積の両方を同時にかつ別々に（リアルタイムで）検討することが重要であると判定された。どちらのパラメータの変化も、付着する薬物の量に著しい影響を及ぼし得る。したがって、同じ患者に対して毎回同じ点に戻ることによって、反復可能な投与が確実となるよう、患者を治療する際に、毎回ほぼ同じ（±１０％、好ましくは±５％、最も好ましくは第１の放出点のできるだけ近く）吸気流量及び吸気体積で薬物を放出すべきである。実際、放出点がより厳密に画定されるほど、投与の反復可能性が高まる。しかし、放出点を厳密に画定した場合、患者が再びその流量／体積点を得ることは困難である。したがって一般に、ある程度の公差が適用される。第２に、吸気流量及び吸気体積に関する特定の範囲内で、一様に高い比率の量の薬物を肺に付着させることができることが判明した。図１０に示した三次元グラフ内にそのような結果を示す。
図１０に示した三次元（４つの柱の高さ）は、患者に放出された薬物の総量に基づく付着した薬物の割合を示す。領域Ａは、放出された薬物の量に基づく最高の比率の薬物が患者に輸送されたことを明確に示した。この情報を使用して、投与における高度な再現性を得るだけでなく、放出された薬物の割合に基づく高い割合の薬物を得ることができる吸気流量及び吸気体積に関する特定の領域を算出することができた。具体的には、毎秒０．１０リットルから２．０リットルの吸気流量範囲及び約０．１５リットルから約０．８０リットルの吸気体積範囲内で薬物を放出すべきであると判定された。この範囲を、図１０の長方形の柱で示す。
肺内薬物輸送システムでは、しばしば投与が不規則であるので、一貫した反復可能な投与を可能にする方法を提供することが重要である。これは、横座標及び縦座標によって放出点を求めるために、吸気流量及び吸気体積の両方を同時にかつ別々に検討することによって得られる。両方の測定を別々に検討する場合、図９に示した横座標及び縦座標に沿った任意の点で薬物を放出することができる。（図９のグラフのボックスＡ内の点を無作為に選択することなどによって）一度放出点を選択すると、反復可能に投与するために、（同じ座標を有する）所与の患者で選択された点を何度も使用する。１つのパラメータ（横座標又は縦座標）しか測定せず、そのパラメータに基づいて薬物を放出する場合、薬物放出点は図９のグラフ上の線によって画定される。薬物を再び放出するとき、この放出はその線上の任意の点で行うことができる。たとえば、ある点によって、（横座標上で水平方向に測定された）吸気流量を画定することができる。しかし、（測定せず、及び／又は検討しなかった）吸気体積は垂直線によってのみ画定される。したがって、その後の放出はその垂直線に沿ってそれぞれの異なる体積で行われ、投与は一貫したものではなくなる。横座標上の吸気流量及び縦座標上の吸気体積の両方を測定することによって、座標は薬物放出に関する点を示す。この点を何度も見つけて投与における反復可能性を得ることができる。毎回、同じ点をできるだけ近くで、かつ各標準に対する誤差のマージンが±１０％内になるように選択すべきである。誤差のマージンを増加させ、なおかつ許容されるレベルの反復可能な投与を維持することができる。しかし、誤差は、図９のボックスＡの内側に薬物放出点を保持するものであるべきである。
図９にプロットされたデータ点に関連する薬物の輸送を調べることにより、図１１、図１２、及び図１３によって好ましい範囲、特に好ましい範囲、最も好ましい範囲を求めることができる。図１１の好ましい範囲は、体積が０．１５リットルから０．８リットル及び流量が０．１０リットル／秒から２．０リットル／秒で放出された薬物を示す。図１２にプロットした特に好ましい範囲は、吸気流が毎秒０．２リットルから１．８リットルの範囲内であり、吸気体積が０．１５リットルから約０．４リットルの範囲であるべきであることを示す。最も好ましい範囲（図１３）は、吸気流量に関しては毎秒約０．１５リットルから１．８リットル内であり、吸気体積に関しては０．１５リットルから約０．２５リットルの範囲である。したがって、好ましい輸送は、（１）同時にかつ別々に測定された同じ吸気流量及び吸気体積で患者に反復的にエアロゾル化製剤を輸送し、（２）図１１、図１２、及び図１３内に示した治療に有効な特定の範囲内で患者に薬物を放出することによって得ることができる。本発明は、図１１、図１２、又は図１３による範囲内で薬物を（測定後に）放出することを含む。したがって、放出は範囲内で開始することも、又は範囲外で開始することもできる。好ましくは、薬物放出は範囲内で開始され、より好ましくは、図１１、図１２、又は図１３の範囲内で開始し終了する。
本発明の方法は、参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号及び１９９５年９月１２日に発行された米国特許第５，４５０，３３６号によるマイクロプロセッサを使用する携帯式手持ち電池駆動装置を使用して実施することができる。他のシステムによれば、本発明の方法は、本明細書で説明するような改変を含む米国特許第９４／０５８２５号で開示された装置、投与装置、及びシステムを使用して実施することができる。呼吸器薬物は、製剤を可とう性の多孔性膜を通過させることによってエアロゾル化される水性製剤に含まれる。又は、本発明の方法は、機械的（非電子的）装置を使用して実施することができる。当業者には、様々な構成要素を所与の吸気流量（たとえば、バネ・バイアス弁）及び所与の体積（たとえば、所与の体積当たりに所与の量だけ回転する回転可能なはずみ車）で作動するように機械的に設定できることが認識されよう。そのような装置の構成要素は、図１１、図１２、又は図１３のパラメータ内での薬物放出を可能にするように設定することができる。
患者に放出される呼吸器薬物は、様々な異なる形態のものでよい。たとえば、薬物は、薬物の水溶液、すなわち患者に輸送されるエアロゾルを生成するために水に溶解し小さな粒子として形成された薬物でよい。又は、薬物は、低沸点推進剤を溶剤として用いた溶液でよい。さらに他の態様において、薬物は、患者に薬物を粒子として輸送するために空気流が混合された乾燥粉末の形態でよい。
薬物の種類又は薬物の製剤の形態にかかわらず、粒径が約０．５ミクロンから９ミクロンの薬物粒子を生成することが好ましい。この粒径は、治療を必要とする肺の特定の領域へ薬物を指向させるように調整することができる。比較的狭い粒径範囲を有する薬物粒子を生成することによって、薬物輸送システムの効率をさらに高め、投与の反復可能性を向上させることができる。したがって、粒子の粒径が０．５ミクロンから９ミクロンの範囲であるだけでなく、患者に供給される粒子の８０％以上が平均粒径の±２０％であり、好ましくは±１０％であり、より好ましくは±５％であるように平均粒径が狭い範囲内であることが好ましい。
投与における高度の再現性を得て、高い割合の薬物を患者の肺に輸送できるようにするという点で、エアロゾル化薬物が患者に放出される速度も重要である。最も好ましくは、薬物は容器から、患者の空気流に対して垂直な方向へ放出される。したがって、薬物は、その流れが、患者の水平方向の吸気流に対して９０°になるように、真上に放出することができる。放出後、薬物速度は低下し、薬物粒子は、患者の吸入によって薬物が患者の肺に引き込まれるのに十分な期間にわたって浮遊したままになる。薬物放出点から患者への方向に放出された薬物の速度は、患者の吸入流量に一致しうるが、好ましくは患者の吸気流量よりも低速であり、最も好ましくは約０である。この速度は、わずかに負であってもよく、すなわち患者から離れる方向でもよい。この速度は、−２．０リットル／秒から２．０リットル／秒の範囲であり、好ましくは０である。患者の呼吸の速度よりも高い速度で薬物を患者の方へ吐出させることは望ましくない。これは、その結果、薬物が患者の喉の裏側に付着するからである。したがって、薬物放出速度は呼吸速度以下であるべきである。実際の放出速度は、粒径、粒子組成、及び放出点と患者との間の距離などの因子に応じて変動する。速度は、粒子が約２ｃｍ以下の距離だけ移動した後に（空気抵抗のために）０速度に減速するような速度であることが好ましい。一般に、粒子を０速度に減速させるのに必要な距離が短いほどよい。
エアロゾルは寸法が約０．２５ミクロンから６．０ミクロン、好ましくは２．０ミクロンから７．０ミクロン、より好ましくは２．０ミクロンから５．０ミクロンの範囲の膜の孔から薬物を押し出すことによって生成することができる。孔がこの寸法を有するとき、孔から出てエアロゾルを生成する粒子の直径は孔寸法の直径の約２倍になる。しかし、熱を加えて担体を蒸発させることによって粒径を実質的に減少させることができる。薬物粒子は、粒子をこの寸法範囲内に維持する空気流を用いて放出することができる。小さな粒子の生成は、約８００ｋＨｚから約４０００ｋＨｚの範囲の振動周波数を与える振動装置を使用することによって可能になる。当業者には、目的が、直径が約０．５ミクロンから９ミクロンの範囲のエアロゾル化粒子を与えることであることを考慮して、薬物が放出される孔の寸法、振動周波数、圧力、ならびに製剤の密度及び粘度に基づくその他のパラメータなどのパラメータをある程度調整することができることが認識されよう。
薬物製剤は、低粘度液体製剤でよい。製剤を開口部から押し出してエアロゾルを形成することができる、たとえば、製剤が、可とう性の多孔性膜から押し出されたときに粒径が好ましくは約０．５ミクロンから９ミクロンの範囲であるエアロゾルを形成するような特性を有さなければならないことに留意しなければならないことを除けば、薬物自体の粘度又は薬物と担体とを組み合わせた粘度は特に重要ではない。
粒径調整
本発明の一局面では、肺の特定の領域を治療するために粒径を操作することが含まれる。たとえば、肺の最外辺縁領域を治療することが望ましい場合、本発明の方法には粒径が０．５ミクロンから３ミクロンの範囲に減少することが含まれる。肺のより中央に近い領域を治療することが望ましい場合は、より大きな粒径が使用され、粒径は５ミクロンから９ミクロンの範囲の寸法に調整される。いくつかの例では、両方の領域を同時に治療し、粒径が２つの異なる範囲に分布されたエアロゾル化薬物を輸送することが望ましい。たとえば、粒径は、一方の粒子群では約２ミクロンに近くなるように分布させ（０．５ミクロンから３ミクロンの範囲内）、かつ粒径が約７ミクロンに近くなるように分布させる（５ミクロンから９ミクロンの範囲内）ことができる。小さな粒子は主として肺の辺縁領域に達してその領域を治療し、それに対して大きな粒子は主として肺の中央領域に達してその領域を治療する。いくつかの例において、粒径分布は、０．５ミクロンから９ミクロンの範囲にわたって比較的広い範囲に維持される。
動的粒径調整
本発明の方法と共に使用できる異なる型の薬物輸送装置について、下記で詳細に、添付の図面を参照しながら説明する。すべての装置は、患者が肺に吸入する製剤を含む薬物をエアロゾル化させる。エアロゾル化粒子が形成されてから粒子が実際に肺表面に接触するまでの間、粒径は、周囲の大気内の相対湿度による製剤中の水の量の増減により変化を受けやすい。具体的には、周囲の大気中に存在する水蒸気が粒子に接触し、粒子が水を吸収して大きくなる。又は、特に乾燥した大気中では、粒子から水が引き出され、粒子が縮小する。周囲の大気にかかわらず患者に輸送される粒子の粒径に関する一貫性を得るためには、周囲の大気にエネルギーを与え（大気を加熱する）、それによって高湿度状態の影響を最小限に抑え、粒径を最小の一貫した寸法に減少させる構成要素を薬物輸送装置に含めることが好ましい。別法として、粒子が常に最大の一貫した寸法に拡大するようにエアロゾルの周囲の大気に水蒸気を加えることができる。動的粒径調整に関する詳細な情報は、「エアロゾル化薬物輸送の動的粒径減少（Dynamic Particle Size Reduction for Aerosolized Drug Delivery）」と題する米国特許出願、すなわち参照として完全に本明細書に組み込まれ、粒子の周囲の空気に熱を加えることによる粒径調整に使用される構成要素を開示し説明するために特別に組み込まれた、１９９４年９月２７日に出願された米国特許出願第０８／３１３，４６１号に記載されている。
薬物製剤容器
薬物は、所望の寸法の容器に格納し、及び／又はそのような容器から放出することができる。多くの場合、大部分の製剤が比較的大量の佐薬材料、たとえばアルコール（たとえば、水を含むエタノールもしくは水を含まないエタノール）、水、又は食塩水を含むので、容器の寸法は、輸送される薬物の量には直接的な関係を有さない。したがって、所与の寸法の容器には、薬物濃度を変えることによって広範囲の異なる投与量を含めることができる。
患者に輸送される呼吸器薬物の量は、輸送される特定の薬物に応じて非常に異なる。本発明に従って、広範囲の呼吸器薬物を輸送することができる。たとえば、容器内に含まれる薬物は、抗炎症薬でも、気管支拡張剤でも、酵素でも、ステロイドでも、又は抗コリン作用薬でもよい。
薬物容器には、指標、たとえば電子指標を含めることができ、電池などの電源に接続することができる。指標は、視覚的に認識可能な数、文字、又は患者に情報を伝達することができる任意の型の記号の形のものである。別法として、指標は、磁気的、光学的又は電子的に記録された情報の形であるときには電池などの電源に接続することができる。このような情報は薬物吐出装置によって読み取ることができ、装置は順に視覚情報又は聴覚情報をユーザに与える。指標は、任意の所望の目的のために設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に投与すべきである日及び／又は時間に関係する特定の情報を提供する。そのような指標は、容器内に残っている投与量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物吐出装置へ転送する。容器は、任意のフォーマットのラベリングを含んでいてもよく、任意の変形又は言語の日付又はその他の記号もしくは数を含むことができるラベリングを含むことができる。
指標は、薬物輸送の日付及び時間に関する特定の情報を示すだけでなく、各容器から吐出される薬物の量などのより詳細な情報を与えることもできる。後者の情報は、容器がそれぞれ異なる量の薬物を含む場合に特に有用である。さらに、磁気指標、光学指標、及び／又は電子指標は、それらの上に記録された新しい情報を有することができ、この情報は薬物吐出装置によって指標上に配置することができる。たとえば、磁気記録手段は、薬物が実際に患者に投与された正確な時間を示す情報を薬物吐出装置から受け取ることができる。装置は、輸送の時間を記録するだけでなく、薬物が最初に放出された後に発生する吸気流量などの因子に基づいて、予想される輸送効率を監視することができる。次いで、記録された情報を別々の装置で読み取り、看護者によって解釈し、現治療方法の有用性を判定するために使用することができる。たとえば、患者がうまく反応しないようであるが、記録された情報が、患者が間違った時間に薬物を摂取したか、又は患者が最初の放出後に吸気流量を変えることによって誤って薬物を輸送したことを示す場合、患者による装置の使用をさらに教育する必要があるが、現投与方法も有用であると判定することができる。しかし、患者が適切な技法を使用して薬物を輸送し、それでも正しい結果を得られないことを記録が示す場合、異なる薬物又は投与方法を推奨することができる。
図３に示したように、可とう性膜３の使用中の凸形状が、この点で重要な役割を果たす。膜は、剛性で凸状であってよく、剛性の凸状膜８０を図８に示す。別法として、ピストン又はプレート２４などの力源から力を加えて組成物５を可とう性膜３に押しつけ、それによって膜３が外側に膜３自体の静止表面の平面を越え、かつ容器１が薬物放出位置にあるときに膜３の表面に整列する溝１１の内側表面の平面を越えて凸状に湾曲することによって、組成物５が容器１から押し出される。膜３の凸形状を図３に示す。膜の凸状の上向きのゆがみは、境界層１３（図３に図示）を越えて溝２９の高速に移動する空気中に膜の孔を位置決めするので重要である。図７に示すように、いくつかの容器を接続してパッケージ４６を形成することができる。パッケージ８は縦長テープの形のものであるが、任意の構成、たとえば円形、方形、矩形などのものでよい。
膜３の孔が境界層を越えて溝の高速に移動する空気中に位置決めされると、利点が得られる。具体的には、（１）孔から出た製剤が空気流へ移動し、そこで容易に患者へ到達させることができ、（２）形成された粒子が、低速に移動する空気、又は「デッド」エアに進入せず、したがって背後の粒子が第１の粒子に追いついて衝突し合体するような程度まで急激に減速することがなくなる。粒子の衝突が望ましくないのは、それによって、（ａ）大きすぎて肺に効率的に吸引できない粒子が生成され、（ｂ）様々な予想できない粒径を有するエアロゾルが生成されるからである。（ａ）及び（ｂ）のいずれか、又はその両方のために、投与が不規則になる恐れがある。
空気加熱機構１４は、流路２９内の周囲の空気を加熱する。これによって製剤中の担体がより容易に蒸発する。十分な熱が加えられた場合、患者に到達する唯一の材料は、実質的に乾燥した粉末薬物である。
本発明の方法は、プラグイン電源から電力を得る装置を用いて実施することができる。しかし、装置は、電池で駆動される内蔵式手持ち装置であることが好ましい。様々な型の加熱機構を使用することができる。たとえば、参照として本明細書に組み込まれた仏特許第２６７３１４２号におけるプラスチック製結腸切開術用バッグ用の内蔵式携帯シーラ内の加熱機構を参照されたい。携帯加熱器もまた、共に、電池で駆動される加熱構成要素を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれた、「フレーバー輸送アーティクル（Flavor delivering article）」に関する欧州特許出願第０，４３０，５５６Ａ２号及び「電気エネルギーを利用する発煙アーティクル（Smoking articles utilizing electric energy）」に関する欧州特許出願第０，３５８，００２号に教示されている。
治療方法
呼吸器疾患を治療する方法は、（ａ）少なくとも１つであるが、好ましくはいくつかの薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置、（ｂ）容器の内容物を多孔性膜を通過させる推進剤又は機械的機構、（ｃ）患者の吸気流、流量及び体積を分析するモニタ、ならびに（ｄ）（好ましくは）吸気流及び／又は体積が、しきい値レベルに達した後に（好ましくは自動的に）機械的手段を解放し、又は発射させるスイッチ、を含む手持ち携帯装置を使用した実施することができる。この装置は、パッケージを１つの容器から次の容器へ移動させる輸送機構を含むこともできる。装置全体は内蔵式であり、軽量（１ｋｇ未満、好ましくは負荷０．５ｋｇ未満）で携帯式である。
装置には、流路の末端にマウスピースを含めることができ、患者はマウスピースから吸入を行い、それによって流路内で吸気流が測定される。流路は、非線形の流量−圧力関係であってよい。この吸気流によって、空気流トランスジューサは信号を発生させる。この信号は、吸気流路内のトランスジューサからの信号を連続的にリットル／分単位の流量に変換することができるマイクロプロセッサへ送られる。マイクロプロセッサはさらに、この連続空気流量信号を累積吸気体積の表現として積分することができる。吸気周期内の適当な点で、マイクロプロセッサは、作動手段（及び／又は空洞共振器の下方の振動装置）に信号を送ることができる。作動手段は、信号を受け取ると、（圧力又は振動によって）機械手段に薬物をパッケージ上の容器から装置の吸気流路内へ移動させ、最終的に患者の肺内へ移動させる。放出後、薬物及び担体は多孔性膜を通過し、多孔性膜が振動し、製剤がエアロゾル化され、薬物はその後、患者の肺に達する。前述の型の容器及びシステムは、そのような容器及びシステムを開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれた、１９９４年５月２０日に出願された米国特許出願第０８／２４７，０１２号に開示され記載されている。
デシケータを介した湿度制御
組成物５が担体のすべて又は一部を含むときは、流路２９内にデシケータ４１を含めることも望ましい。デシケータ４１は、好ましくは初期開口部３８に配置されるが、製剤がエアロゾル化粒子の形で流路内に発射される流路２９内の点よりも前のどこかに配置することができる。デシケータ４１を通じて空気を引き込むことによって、空気中の水蒸気は部分的又は完全に除去される。したがって、乾燥空気のみが流路の残りの部分に引き込まれる。空気が完全に乾燥されるので、エアロゾル化粒子中の水担体はより容易に蒸発する。これによって、加熱装置１４に関するエネルギー要件が低減する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を吸収する任意の化合物でよい。たとえば、デシケータ材料は、P2O5、Mg（ClO4）、KOH、H2SO4、NaOH、CaO、CaCl2、ZnCl2、及びCaSO4からなる群より選択された化合物でよい。
発射点
装置の発射しきい値が好ましくは、装置を通過する空気流量、又は患者が吸入を開始した後の特定の時間など、単一の基準に基づくものではないことに留意されたい。発射しきい値は、患者の吸気流プロフィールの分析に基づくものである。これは、装置を制御するマイクロプロセッサが、瞬間空気流量ならびに累積吸気流体積を考慮に入れることを意味する。各薬物放出を用いて同じ量の薬物を再現可能に患者に輸送することに関して最も好ましい患者の吸気周期内の最適な点を判定するために、この２つの点が同時に検討される。
薬物輸送装置
この装置は好ましくは、マイクロプロセッサ２６を、読取り／書込みメモリ手段及び流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することもできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケージ上の記録手段に記録することができる。
図４は、本発明の手持ち内蔵式携帯呼吸作動吸入器装置４０の断面平面図を示す。この装置４０は、円筒形側壁及びハンド・グリップ２１を有するホルダ２０と共に示されている。ホルダ２０は、容器１を含むという点で容器を「装填」される。複数（２つ以上）の容器１を好ましくは、パッケージ４６を形成するよう結合させる。
図４に示した態様は、本発明の簡単な態様である。この装置４０の作動及び装填は手動で行うことができる。具体的には、ユーザがバネ２２を、作動機構２３の下方に押し込まれるまで圧縮することができる。ユーザが作動機構２３を押すと、バネ２２が解放され、プレート２４の形の機械的手段が上向きに容器１の壁２に押し付けられる。容器１が圧縮されると、その内容物が膜３を通じて押し出され、エアロゾル化される。左側に示した２つの追加容器１は未使用である。図４の装置では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。後述の監視構成要素及び電子構成要素を使用することによって本発明の多数の他の特徴及び利点を得ることができる。
本発明の治療法（呼吸器疾患の治療法を含む）を実施するために様々な装置を使用できることに留意されたい。しかし、この装置は、容器内の薬物をエアロゾル化できなければならず、好ましくは、マイクロプロセッサ２６によって読み取ることができる基準を介して機械的又は電子的に設定される、予めプログラムされた基準に基づく放出点を用いて製剤を多孔性膜を通じてそのように押し出す。マイクロプロセッサ２６の詳細、ならびに本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサ及び圧力トランスジューサを含むその他の薬物輸送装置の詳細は、「吸気に関するエアロゾル化薬物の輸送（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題する、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号に記載され開示されている。この特許は、参照として完全に本明細書に組み込まれ、特に、本発明と共に使用されるマイクロプロセッサ・プログラム技法を説明し開示するために組み込まれる。そのようなマイクロプロセッサを薬物輸送装置と共に使用することは、参照として本明細書に組み込まれた１９９３年５月２１日に出願された本出願者らの関連米国特許出願第０８／０６５，６６０で開示されている。予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することが可能な非揮発性メモリ内に含まれる。他の態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリ装置と交換することができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。さらに他の態様において、予めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリを備えたマイクロプロセッサ２６は、装置に挿入される。この３つの各態様において、マイクロプロセッサ２６によって読み取ることができるメモリ装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサ２６が異なるようにプログラムされることによって装置の動作が著しく変更される。これは、異なる型の治療法のための異なる薬物に適応させるために行われる。
マイクロプロセッサ２６は、電気接続部２７を介して電気作動装置２８へ信号を送信し、電気作動装置２８は、機械的プレート２４を作動させて容器１内の薬物をエアロゾル化し、それによって、可とう性膜３が外側に流量境界層へ突出するときに、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路２９内へ輸送されるようにする。流路２９内の空気に熱エネルギーを加えるための信号もヒータ１４へ送信される。装置２８は、ソレノイドでも、モータでも、又は電気エネルギーを機械エネルギーに変換する任意の装置でもよい。さらに、マイクロプロセッサ２６は、外部装置によって順番に読み取ることができる読取り／書込み非揮発性メモリを使用してすべての薬物投与時間及び投与量の記録を維持する。別法として、この装置は、パッケージ１上の電子ストリップ又は磁気ストリップ上に情報を記録する。記録された情報は後で看護者によって読み取られ、治療の効果を判定することができる。装置を使い易くするために、吸気流路２９をマウスピース３０で囲むことができる。
電気作動装置２８は、毎分約０リットルから約８００リットルの流量を測定することができる流量センサ３１と電気的に接続される。吸気流量が呼気流量よりも少なく、たとえば吸気の最大値が２００ｌｐｍであり呼気の最大値が８００ｌｐｍであることに留意されたい。参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年３月７日に発行された米国特許第５，３９４，８６６号、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号、１９９５年９月１２日に発行された米国特許第５，４５０，３３６号により、様々な異なる型の流量センサを使用することができる。流量センサ３１は、互いに約１／４”だけ離れて位置決定されるが、単一の画面で構成することも、又は非直線流路を含むこともできるスクリーン３２、３３、及び３４を含む。あらゆる測定において水蒸気をなくすことが考慮されるように、流路内のスクリーン３２、３３、及び３４よりも前の点にデシケータ４１を含めることが好ましい。
チューブ３５及び３６はスクリーン３２、３３及び３４の間の領域に開放しており、従来型の差圧トランスジューサ３７に接続される。開口部３８からの流出量を測定するように設計された他のトランスジューサも含めることが好ましく、又は流量センサ３１は、同じ構成要素が流入量及び流出量を測定することができるように設計される。ユーザが吸気流路２９を通じて空気を引き込むと、空気はスクリーン３２、３３、及び３４を通過し、差分空気圧トランスジューサ３７によって空気流量を測定することができる。別法として、空気道内の従来型の測定装置など、空気流に関係する圧力差を測定する他の手段を使用することができる。流量センサ３１は（プロセッサ２６へのコネクタ３９を介して）電気的作動手段２８に接続され、空気流のしきい値に達すると（プロセッサ２６がそのように判定すると）、電気的作動手段２８は、機械的手段２８を解放させてプレート２４を解放させ、プレート２４は製剤を容器１から強制的に放出させ、それによって、制御された量の呼吸器薬物が患者に輸送されるようにする。マイクロプロセッサ２６は、作動させることができる本発明の選択的な振動装置４５に選択的に接続される。
振動装置
振動装置４５は、好ましくは膜３の平面に直角な超音波振動を生成する。装置４５は、圧電セラミック結晶又はその他の適当な振動機構の形であってよい。圧電結晶の形の振動装置４５は、減衰器ホーン又は伝音機構によって多孔性膜に接続することができ、減衰器ホーン又は伝音機構は、圧電結晶周波数に正しく合致すると、圧電結晶の超音波振動を共振空洞及び多孔性ポリカーボネート膜へ効率的に伝達し、正しく寸法決定された場合、超音波エネルギーをポリカーボネート膜３に合焦させ、液体製剤５のエアロゾル化に対してエネルギーを最大限に使用できるようにする。減衰器ホーンの寸法及び形状は、特に重要ではない。この装置が手持ちであるという点で比較的小さな寸法を維持することが好ましい。構成要素は、多孔性材料として使用される特定の材料、使用される特定の製剤に基づき、使用中の周波数での高調波関係を達成するための膜を通じた超音波の速度を考慮して選択される。
高周波数信号発生装置は、圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約５７５キロヘルツ（ｋｈｚ）から３２，０００キロヘルツの信号を生成することができる。必要な電力出力は、単位時間当たりに噴霧する液体の量、ならびに薬物輸送単位を生成するために使用される（一般に高分子プラスチック状材料で構成された）膜の面積及び有孔性、及び／又は接続の効率に依存する。
製剤５がポリカーボネート膜３の孔から押し出されている間に振動が加えられる。製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができる。別法として、ある条件で振動を加えると、液体、孔の寸法、及び孔の形状に応じて、液体を押し出すのに必要な圧力を変化させることができるが、このような圧力は、一般には約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲であり、ピストン、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスの送風、又はその他の適当な装置によって達成することができる。使用される振動周波数及び加えられる圧力は、押し出される液体の粘度、ならびに開口部又は孔の直径及び長さに応じて変化させることができる。
圧力が低い方が、製剤の放出中に膜が破れる可能性が低減され、かつより薄い膜を作製することができるので、比較的低い圧力、たとえば５００ｐｓｉよりも低い圧力で製剤を多孔性膜を通過させることが望ましい。合焦レーザを使用して膜の穴又は孔が作製されるので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を作製することが容易になる。穴の断面を円錐形にすることによって圧力をさらに低減させることができる。膜に穴を形成するために、円錐焦点を有するレーザが使用される。この円錐形の直径のより大きな部分は製剤の隣に位置決定され、より直径の小さな開口部は、最終的に製剤が流れる開口部である。より大きな開口部に対するより小さな開口部の直径の比は、約１：２から約１：２０の範囲であり、すなわち、より大きな開口部はより小さな開口部の直径の２倍から２０倍である。円錐のより小さな末端の直径が６ミクロンよりも小さい円錐形開口部を作製することによって、直径が１２ミクロンよりも小さな粒子を生成することができ、５００ｐｓｉよりも低い圧力を使用して製剤に孔を通過させることもできる。円錐形開口部の小さな末端の直径は、好ましくは全身輸送の場合は３ミクロンよりも小さく、肺輸送の場合は５ミクロンよりも小さく、製剤に孔を通過させるために使用される圧力は好ましくは３５０ｐｓｉよりも低い。
小さなエアロゾル化粒子が空気中に流し込まれると、粒子は実質的な摩擦抵抗に出会う。これによって、粒子が、必要なよりも迅速に減速し、互いに衝突し、結合することがある。これは、エアロゾル内で好ましい粒径を維持するという点に関して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを補助するために、空気流及び可とう性膜３に衝突を防止するための手段を含ませることができる。具体的には、患者は吸気し、それによって、突出した膜３を介して自分の方向への空気流を生成する。空気流は、形成された粒子を保持し、粒子が互いに衝突するのを防止する助けとなる。容器開口部の形状、開口部を覆う膜の形状、ならびに膜３の孔から出る製剤の方向に相対的な流路１１内の空気流の位置決定及び角度付けを、粒子の衝突を防止するのを助けるように設計することができる。開口部の縁部と開口部の中心との間の距離を最小限に抑えるように開口部及び合致する膜を形づくることが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心との間の距離を最大にする円形開口部を形成することは望ましくなく、図８に示したように剛性の膜８０で覆われた幅の狭い縦長の長方形開口部を形成することが望ましい。そのような構成を使用すると、膜３の孔から吐出される製剤のすべての粒子に対して空気流をより効率よく使用することができる。円形開口部を使用すると、円の中心へ向かう粒子は、膜３の上方に引き込まれる空気では保持できず、互いに衝突する。円内に縦長の矩形を形成し、それによって環状開口部を構成することができ、形成した円の外縁及び内縁から空気を外側へ吐出させることができる。該方法に関する詳細は、１９９４年５月２０日に出願された米国特許出願第０８／２４７，０１２号に開示されている。これは、該方法を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。
装置４０の動作
図４の装置は、単一の手持ち携帯呼吸作動装置内に存在するすべての構成要素、たとえば、薬物の電子呼吸作動放出を行うために使用されるマイクロプロセッサ２６及び流量センサ３１を示す。図４の装置は、保持手段と機械的手段とを含み、好ましくは電子的に動作し、すなわち、好ましくは作動手段がユーザによって直接解放されることはない。患者は、マウスピース３０を形成することができる吸気流路２９を通じて吸気する。空気は開口部３８を介して装置に進入する。吸入は、差圧トランスジューサ３７を使用して計測事象を得るために実施される。さらに、吸気流が、予めプログラムされた基準のしきい値を満たすと、マイクロプロセッサ２６はアクチュエータ解放電気機構２８へ信号を送信し、それによってバネ２２及びプレート２４、又はそれらの等価物を解放し、エアロゾル化製剤を流路１１に押し込み、膜３から流路２９内へ吐出し、そこで任意選択で、粒子を囲む空気が空気ヒータ１４によって加熱される。図４のマイクロプロセッサ２６に関するさらなる詳細は、流量測定、流量測定と共に使用されるマイクロプロセッサ及びプログラム技法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれた、「自動的なエアロゾル薬物の輸送の系及び方法（An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods）」と題する１９９５年３月７日発行の米国特許第５，３９４，８６６号内に開示されている。
図４のマイクロプロセッサ２６は、外部非揮発性読取り／書込みメモリ・サブシステムと、このメモリ・システムをサポートする周辺装置と、リセット回路と、クロック発振器と、データ収集サブシステムと、視覚報知器サブシステムとを含む。離散構成要素は、従来の方式で構成された入力ピンと出力ピンとを有する従来型の部品であり、接続は装置製造業者から与えられる指示に従って行われる。本発明の装置と共に使用されるマイクロプロセッサは、作動時に制御された反復可能な量の呼吸器薬物を患者に供給するように特別に設計されプログラムされる。マイクロプロセッサは、計算をリアルタイムで行うのに十分な容量を有さなければならない。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それが考慮されるように、プログラムを調整することができる。これは、患者が空気流を測定するために試験として装置を通じて吸気する（監視事象）ことによって行うことができ、好ましい薬物輸送点が、特定の各患者による数回の収入の結果に基づいて求められる。このプロセスは、何らかの理由で吸気流プロフィールが変化したときに容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すると、プログラムは自動的に、薬物の放出に必要なしきい値レベルを低減させる。この「バックダウン」機能によって、薬物輸送を必要とするが肺機能が低下した患者への薬物投与が保証される。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごとに行うことも、毎日行うことも、毎週行うことも、又は装置内の新しいセルラ・アレイを交換することによって行うこともできる。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、関連する周辺装置と共に、一定の期間内に一定の回数よりも多くの回数にわたって作動機構２８が作動するのを防止するようにプログラムすることができる。この機能によって、患者に対して過度の投与を行うのを防止することができる。過度の投与を防止する機能は、個別の各患者を念頭において特別に設計することも、又は特定の患者群を念頭において設計することもできる。たとえば、マイクロプロセッサは、通常１日当たり約１００μｇの薬物を投与するときに、１日当たりにある特定の呼吸器薬物を約２００μｇよりも多く放出することを防止するようにプログラムすることができる。この装置は、緊急事態に薬物を輸送できるようにこのロックアウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。
システムは、特定の投与事象時に呼吸器薬物など一定の量の特定の薬物のみが与えられるように設計することもできる。たとえば、システムは、各吸入と共に１μｇの薬物が輸送される約１０回の吸入を患者が行う１５分の一定期間に、約１０μｇの呼吸器薬物が与えられるように設計することができる。この機能を与えることによって、時間をかけて徐々に呼吸器薬物を輸送し、それによって患者に対して過度の投与を行うことなしに呼吸器疾患の徴候を軽減することがさらに確実になる。
本発明のマイクロプロセッサ２６を外部装置に接続することができ、それによって外部装置は、本発明のマイクロプロセッサへ外部情報を伝達し、その情報をマイクロプロセッサが利用可能な非揮発性読取り／書込みメモリ内に記憶することができる。その場合、本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から伝達されたこの情報に基づいて薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の軽量吸入器装置に有利に匹敵する寸法を有する、患者に使用できる携帯プログラム可能電池駆動手持ち装置において提供される。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、薬物を輸送することなしに吸気流から得たデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事象の前に行われる一定回数の監視事象時に患者の吸気流プロフィールを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好ましい点を算出することができる。算出されるこの点は、測定吸気流量ならびに計算累積吸気流体積の関数である。この情報は、記憶され、投与事象中に吸入周期を繰り返すときに電子作動手段を作動させるために使用される。
患者に輸送される呼吸器薬物の量は、輸送される特定の薬物に応じて非常に異なる。本発明に従って、広範囲の異なる呼吸器薬物を輸送することが可能であり、最も好ましい薬物は、アルブテロール、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、クロモリンナトリウム、及び臭化イプラトロピウムであり、一般に約１００μｇから１０，０００μｇの範囲の量だけ患者に投与される遊離酸、塩基、塩、及びそれらの様々な水化物を含む。このような投与量は、肺内輸送方法を使用すると、輸送効率が約１０％になるという仮定に基づくものであり、装置の効率を考慮に入れるために、放出される量の調整を施さなければならない。装置から実際に放出される呼吸器薬物の量と患者に実際に輸送される呼吸器薬物の量との差は、いくつかの因子のために変動する。一般に、本発明の装置の効率は約２０％であるが、効率は最小で１０％、最大で５０％でよく、このことは、実際に患者の肺に達することができる呼吸器薬物が、最小で、放出された薬物の１０％であり、かつ最大で５０％を輸送することができることを意味する。輸送効率は、患者ごとに幾分か異なり、呼吸器薬物の放出に関して装置をプログラミングする際に考慮しなければならない。一般に、従来型の計量化投与量吸入装置の効率は約１０％である。
本発明の吸入装置を使用して呼吸器薬物を投与する際、投与事象全体では、１０μｌから１，０００μｌの任意の値の投与を行うことができるが、より好ましくは約１００μｌから１０，０００μｌの製剤の投与が行われる。輸送できる量の差が大きいのは、それぞれの異なる薬物が、非常に異なる効力を有し、それぞれの異なる濃度の製剤として存在し、輸送される薬物の効率という点で非常に異なる各装置から輸送することができるからである。投与事象全体では、患者によって数回の吸入が行われ、各吸入には、装置からの呼吸器薬物の複数回の噴射が含まれる。
薬物の効力及び輸送効率だけでなく、呼吸器薬物の感度も考慮しなければならない。本発明では、喘息感度が変化し、ならびに／又はユーザの投与の忠実さ及び／又は肺効率が経時的に変化した場合に、投与を経時的に変化させることができる。
上記のことに基づいて、装置から実際に放出される呼吸器薬物の投与又は量が、患者の吸入の吸気流が測定された直前の監視事象に基づいて変更できることが理解されよう。
投与量の変動は、既知の量の呼吸器薬物が装置から放出されることに応答して１つ又は複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出される。変化する測定肺機能パラメータの応答が前の読取りの場合よりも大きくなった場合、投与量が減少するか、又は最小投与間隔が増加される。変化する測定肺機能パラメータの応答が前の読取りの場合よりも小さくなった場合、投与量が増加するか、又は最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは、単一の投与事象及び監視事象ではなく（１０回以上の投与事象の後の１０個以上の肺機能パラメータ読取りの）平均に基づいて行われる。本発明により、投与事象及び肺機能パラメータを経時的に記録し、平均を算出し、呼吸器薬物の投与における好ましい変化を導き出すことができる。
本発明の重要な特徴及び利点の１つは、マイクロプロセッサが、投与時間に関して２つの異なる基準を考慮するようにプログラムできることである。具体的には、マイクロプロセッサは、投与間の最小時間間隔を含むようにプログラムすることができ、すなわち所与の輸送後、所与の時間が経過するまで、さらに投与量を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、所与の時間内に投与の設定最大薬物量を超えることがないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、１時間以内に２００ｍｇよりも多くの特定の呼吸器薬物を吐出するのを防止するようにプログラムすることができる。さらに重要なこととして、装置は両方の基準を考慮するようにプログラムすることができる。従って、投与間の最小時間間隔及び所与の期間内に放出すべき最大薬物量を含むように、装置をプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは１時間で最大２００ｍｇの所与の呼吸器薬物を放出し、各放出時に２５ｍｇしか放出できず、各放出が最小でも５分間だけ間隔をあけられるようにプログラムすることができる。
投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、１日当たり２５０μｇの呼吸器薬物を必要とする場合、吸入装置のマイクロプロセッサは、ある１日以内に２５０μｇが投与された後に警報を発し、その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、ロックアウトしないことによって、肺機能が低下した場合に必要に応じて及び／又は輸送を試みたときにせき又はくしゃみなどのために呼吸器薬物の投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加の薬物を投与できる。
装置が、放出された呼吸器薬物の量を監視し、様々な肺機能パラメータを監視することに基づいて患者に輸送される呼吸器薬物の近似量を算出できることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用する際、弁の各解放は、弁が患者の吸入に応答して解放されるので患者に薬物を投与する解放である。具体的には、装置では、単にボタンの手動作動によって薬物を放出し呼吸器薬物を空気中又は容器内に噴射することはできない。
本発明のマイクロプロセッサには、タイミング装置も含まれる。タイミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常呼吸器薬物を投与することが予想されるときに視覚信号又は音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべき呼吸器薬物の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、呼吸器薬物を投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべき呼吸器薬物の量として「50μg」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべき呼吸器薬物の残りの量を引き続き示す。50mgの所定量が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、呼吸器薬物薬物の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者はこのことを知る。
呼吸器薬物薬物の投与に関する他の情報は、呼吸器の薬物及び製剤の投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー（McGraw Hill Book Company）」から発行されている、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principles of Internal Medicine）（最新版）」及び「薬物評価手引き（Drug Evaluation Manual）、1993（薬物のAMA分類及び毒物学（AMA−Division of Drugs and Toxicology））」に記載されている。
投与方法
本発明の方法及び装置により、呼吸器疾患、特に低治療指数の薬物を用いて治療される病気の治療に必要な制御された再現可能な投与方法を実施できるようにするいくつかの機能が提供される。第１に、粒子の衝突をなくすのを補助するよう、膜は、常に凸状であるか、又は可とう性であり高速に移動する空気中へ突出する。第２に、本発明によってエアロゾル化粒子から担体をなくし、一様な寸法を有するように生成できる乾燥薬物粒子を患者に与えることができる。一様な寸法の粒子を輸送することによって、周囲の環境、たとえば異なる湿度条件に関わらず投与の再現性が向上する。第３に、この装置では、各薬物輸送点での吸気流量及び吸気体積に関して同じ点で薬物を投与することができ、それによって投与の再現性が向上する。
本発明の方法には、パッケージとして相互接続できる個別の使い捨て容器からの流動可能な液体薬物の放出が含まれる。これは、流動可能な液体薬物が無菌環境下でパッケージ化される点において望ましく、したがって、液体製剤を開放し、空気に露出し、閉鎖し、後で再び使用する場合に、該製剤に通常必要とされる抗真菌剤、静菌剤、及び保存料などの追加材料を必要とせず、好ましくは含まない。新しい容器及び膜は、薬物の各放出時に用いられる。従って膜及び容器は使い捨てであり、それによって再使用時に起こる孔の詰まりが防止される。本発明では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。低沸点推進剤によって、保存料、抗真菌性化合物、及び静菌化合物が不要になるため、従来型の計量吸入器装置においてそのような低沸点過フッ化炭化水素を使用することが望ましい。しかし、低沸点過フッ化炭化水素を使用することには環境上の潜在的な危険性がある。したがって、本発明は、環境上の潜在的な利益を与え、政府の規制によって低沸点フッ化炭化水素を用いた装置の他の用途が妨げられている場合に特に有用である。
本発明は、環境上の利点だけでなく、エアロゾル分散が患者に輸送される速度が比較的低いために利点がある。大量のエアロゾル化粒子を患者の口の内部及び患者の喉の裏側に接触させる、従来型の計量吸入器装置により、比較的高い速度で外側へエアロゾルが放出される。このため、エアロゾルが比較的低速で輸送され、このエアロゾルを患者がゆっくり吸入することができる本発明のシステムと比べて、患者の肺に実際に投与される薬物の量は減少する。
この方法は、好ましくは患者が物理的圧力を加えることによってボタンが押されることも、又は弁が解放されることもないという意味で、患者が直接作動することのない薬物輸送装置を使用する。逆に、本発明の装置では、容器から薬物を吐出させる作動機構は、空気流量監視装置などの監視装置から受信されたデータに基づいて信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサから信号を受信したときに自動的に作動する。この装置を使用する患者は、マウスピースから空気を引き込み、監視事象時に患者の吸気流量及び計算吸気体積が１回又は複数回にわたって同時に測定され、ある量の望ましい薬物を放出するための吸入周期中の最適点が求められる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、好ましくはその患者の１回又は複数回の監視事象時に吸気流を測定し記録する。薬物を放出するための患者の吸気周期内の好ましい点を推定するために、記録した情報を好ましくはマイクロプロセッサによって分析する。この好ましい点は、再現可能な投与事象をもたらす可能性の最も高い点に基づいて算出される。
流量監視装置は、情報を連続的にマイクロプロセッサへ送信し、マイクロプロセッサが、呼吸周期中の最適点に達したと判定したときに、機械的手段を作動させる構成要素を作動させ（かつ振動装置を作動させ）、薬物を容器から吐出させエアロゾル化させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性及び薬物の周辺への付着を最大にするように特異的に選択された特定の患者の吸気流プロフィールにおける事前にプログラムされた位置で繰り返し輸送される。本発明の装置が、薬物輸送効率を向上させるために使用することができ、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは最も重要な特徴ではない。より重要な特徴は、制御された反復可能な量の薬物の個別の各患者の肺への輸送、すなわち厳密に制御された投与量を用いた肺内薬物輸送を確実に行えるように、呼吸周期中の同じ特定の点での、厳密に制御された量の薬物の反復的な放出が再現可能であることである。加熱構成要素及び／又は水蒸気を除去するデシケータは、患者に到達する粒子が周囲の湿度に関わらず同じ寸法を有するという点で、投与を再現可能にするうえで助けとなる。各投与事象で粒径を同じにすることによって、各事象において肺の同じ通常の領域に粒子が蓄積される。このような特徴によって、再現性、ならびに最適な流量及び呼吸器薬物を放出する時間を算出するために頻繁に行われる監視事象と組み合わされた薬物放出機構の自動制御が向上する。さらに、周期環境の湿度にかかわらずすべての担体が除去されるので、粒子は一様な寸法を有する。薬物放出機構は、自動的に作動し手動操作されないので、吸気周期中のその同じ点で予測可能にかつ反復的に作動させることができる。好ましくは、投与事象の前に監視事象が行われるので、患者の特定の状態に基づいて吸気周期中の放出点を再調整することができる。たとえば、喘息の患者は、薬物を投与することによって非常に変化しうるある程度の肺機能不全症を有する。マイクロプロセッサによる監視事象ではこのような変化が考慮に入れられ、マイクロプロセッサは、各投与事象で患者が現在必要としている量の呼吸器薬物を患者に投与できるように、計算に応じて呼吸器薬物の放出点を再調整する。
本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で１０μｌから１，０００ｍｌの薬物を投与することができるが、より好ましくは、約５０μｌから１０，０００μｌの薬物が投与される。薬学的に許容される液体賦形剤内に非常に少量の薬物（たとえば、ナノグラム量）を溶解又は分解させ、容易にエアロゾル化できる流動可能な液体製剤を生成することができる。容器には、薬物を約１０ｎｇから３００μｇ、より好ましくは約５０μｇだけ有する製剤が含まれる。輸送できる量の範囲が広いのは、異なる装置、製剤、及び患者ごとに薬物の潜在力及び輸送効率が異なるためである。投与事象全体では、各吸入時に装置から薬物を与えられることにより、患者は吸入を数回行うことができる。たとえば、装置は、単一の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、又は相互接続された容器のパッケージ上で１つの容器から次の容器へ移動するようにプログラムすることもできる。いくつかの容器から少量の薬物を投与することには利点がある。各容器及び各吸入ごとに少量の薬物しか輸送されないので、所与の吸入による薬物の輸送が完全に失敗してもそれほど重大ではなく、投与事象の再現性が著しく低下することはない。さらに、各吸入ごとに比較的少量の薬物が輸送されるので、患者は、過剰量投与を恐れずにさらに数マイクログラムの薬物（又は、ある薬物については数ミリグラム）を安全に投与することができる。
薬物の潜在性及び輸送効率だけでなく、薬物の感度を考慮に入れなければならない。本発明では、経時的に感度が変化する場合、ならびに／又はユーザの適合性及び／又は肺効率が変化する場合に、投与量を経時的に変化させることができる。
前記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定される直前の監視事象に基づいて装置から実際に放出される投与量又は薬物（特に呼吸器薬物）の量を変更できることが理解されよう。
投与量の変更は、各容器から放出され患者に輸送される既知量の呼吸器薬物に反応する１つ又は複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも大きい場合、投与量（解放される容器の数）が減少されるか、又は最小投与間隔が増加される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも小さい場合、投与量が増加されるか、又は最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは単一の投与事象及び監視事象ではなく平均値に基づいて行われる（１０回以上の投与事象の後の肺機能パラメータの１０回以上の読取り値の平均）。本発明の好ましい薬物輸送装置は、投与事象及び肺機能パラメータを経時的に記録し、平均値を算出し、呼吸器薬物の投与における好ましい変更を導き出すことができる。
本発明の１つの重要な特徴及び利点は、投与回数に関するいくつかの異なる基準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサをプログラムできることである。たとえば、マイクロプロセッサは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラムすることができ、すなわちある一回の輸送の後、ある時間が経過するまで別の薬物を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、設定最大量を超える量の薬物をある一定時間内に輸送することができないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、ある特定の薬物を１時間以内に２００μｇ以上分散させるのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なことには、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。したがって、装置は、投与間の最小時間間隔及びある一定期間内に放出すべき薬物の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは、最小で５分間だけ間隔をあけた各放出ごとに２５μｇだけ放出することができる、ある特定の薬物を１時間内に最大２００μｇ放出させるようにプログラムすることができる。
投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、１日当たり２５０μｇの呼吸器薬物を必要とする場合、吸入装置のマイクロプロセッサは、ある１日以内に２５０μｇが投与された後に警報を発し、その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、ロックアウトしないことによって、肺機能が低下した場合に必要に応じて及び／又は輸送を試みたときにせき又はくしゃみなどのために呼吸器薬物の投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加の薬物を投与できる。
装置が、放出された呼吸器薬物の量を監視し、様々な肺機能パラメータを監視することに基づいて患者に輸送される呼吸器薬物の近似量を算出できることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用する際には、装置が患者の吸入に応答して作動するので、装置が作動するたびに、患者に薬物が投与される。具体的には、この装置では、単にボタンを手動で作動することによって呼吸器薬物を放出させても、呼吸器薬物を空気中又は容器内に噴射することはできない。
本発明の分散装置の様々な異なる態様が企図される。一態様によれば、装置を手動でコッキングを行う必要がある。これは、たとえば薬物を含む容器の下方にピストンを配置できるようにバネを収縮させることなどによってエネルギーを蓄積することを意味する。同様に、ピストンが、解放されたときに空気分散ベントを通じて空気を排出するように、バネに接続されたピストンを引き込むことができる。薬物及び空気流の両方の強制格納システムの自動コッキングは、別々に行うことも、又は１つの単位として行うこともできる。さらに、一方を手動で行い、それに対して他方を自動に行うこともできる。一態様によれば、この装置は、手動でコッキングが行われるが、患者の吸気流の監視に基づいて自動的かつ電子的に作動する。製剤は、様々な異なる方法で膜の孔を物理的に通過することができる。製剤は、ピストンによって又は製剤に力を加えずに、エアロゾルを生成するのに十分な周波数で振動させた膜を通過させることができる。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常呼吸器薬物を投与することが予想されるときに視覚信号又は音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべき呼吸器薬物の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、呼吸器薬物を投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべき薬物の量（容器の数）として「１投与単位」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべき呼吸器薬物の残りの量を引き続き示す。所定量（表示された容器数）が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、薬物の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者はこのことを知る。
薬物の投与に関する他の情報は、薬物、特に呼吸器の薬物ならびに他の有用な薬物及び製剤の投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー（McGraw Hill Book Company）」から発行されている、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principles of Internal Medicine）（最新版）」及び「薬物評価手引き（Drug Evaluation Manual）、1993（薬物のAMA分類及び毒物学（AMA-Division of Drugs and Toxicology））」に記載されている。
補足的治療法
本発明は、多数の型の薬物を輸送するために使用することができる。全身性効果を有する薬物（たとえば、麻酔薬、インシュリンなどのタンパク質、及び抗生物質）ならびに主として肺に対する局所効果を有する薬物（たとえば、気管支拡張剤ＤＮＡｓｅ又はステロイドなど）を投与するために、具体的には、使い捨て容器、パッケージ、及び薬物輸送装置を使用することができる。本発明では、薬物を直接に肺へ輸送することができるので、本発明を薬物の投与に使用して呼吸器疾患を治療することに関してはある種の利点がある。このため、本発明の施行の大部分は、呼吸器薬物の投与に関連して説明した。しかし、本発明は、呼吸器薬物に限らず、本明細書に記載した実施例は、全身性効果を有する薬物の輸送に関して適用される。このことは下記の補足的治療法にも当てはまる。ただし、呼吸器薬物を用いて治療される呼吸器疾患に特に関連してこの方法を説明する。
呼吸器疾患などのある病気を患っている患者は、前記で示した呼吸器薬物、すなわち肺内輸送のみで治療することができる。しかし、肺内輸送及び経口投与などの他の投与手段の組合せを用いてそのような患者を治療することができる。経口薬物を好ましくは、肺機能などの体機能を許容されるレベルで維持するのに十分なベースライン・レベルの薬物を循環系内に維持するような量だけ与える。しかし、喘息発作などの呼吸器障害などのストレス期間中に肺機能などの体機能を向上させるには血液に対する薬物の割合（又は血清血液レベル）のベースライン・レベルを上昇させなければならず、これは、本発明を使用して呼吸器薬物などの薬物を肺内投与することによって行うことができる。
前記のことに基づいて、当業者には、ただ一人の患者を治療するために複数の異なる治療及び投与手段を使用できることが理解されよう。たとえば、経皮投与による呼吸器薬物、本発明による肺内投与を介した呼吸器薬物、及び経口投与される薬物を用いて同時に治療することができる。
図４に概略的に示した装置４０は具体的には、下記のように操作することができる。装置６に容器１を装填する。次いで、装置を準備し、すなわちバネ装着ピストン２４などのピストンのコッキングを行う。必要に応じて、二重容器システム内の液体製剤を圧縮するために使用される他のピストン（図示せず）のコッキングを行う。さらに、パッケージの容器１を所定の位置に移動させ、多孔性膜３からカバーを外す。その後、患者はマウスピース３０から空気を引き込み、マイクロプロセッサ２６を使用して患者の吸入プロフィールが作成される。吸入プロフィールが決定された後、マイクロプロセッサは、たとえば、呼吸速度対時間の曲線をプロットし、投与を再現可能にする可能性が最も高い曲線上の点を判定することによって、投与の再現性を最大にするために薬物を放出すべき、吸入プロフィール内の点を算出する。しかし、本発明による方法を実施する場合は、呼吸速度対時間の曲線をプロットする必要はない。装置は、薬物が吸気流量及び吸気体積に関してほぼ同じ点で反復的に放出されるように設定することができる。装置が毎回同じ吸気流量及び吸気体積で反復的に作動する場合、患者は実質的に同じ投与量を受ける。投与を再現可能にするには、この両方の基準を測定し作動時に使用しなければならない。
改良された投与効率だけでなく改良された投与再現性も得ることに関する詳細は、１９９４年７月１１日に出願され、参照として本明細書に組み込まれた「治療に適切な吸気流量／吸気体積値における肺内薬物輸送（Intrapulmonary Drug Delivery Within Therapeutically Relevant Inspiratory Flow/Volume Values）」と題する関連出願の米国特許第０８／２７３，３７５号に開示されている。本発明のマイクロプロセッサは、下記のすべて又はいくつかのパラメータに基づいて薬物を放出するようにプログラムすることができる。
（１）投与は、毎秒約０．１０リットルから約２．０リットルの範囲内の吸気流量で行うべきである（効率は、毎秒０．２リットルから約１．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから１．７リットルの範囲の流量で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に実質的に同じ吸気流量で薬物を放出することによって得られる。
（２）輸送は、約０．１５リットルから約２．０リットルの患者の吸気体積内の点で行うべきである（さらなる輸送効率は、０．１５リットルから約０．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから０．４リットルの範囲内で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に同じ吸気体積で投与することによって得られる。
（３）輸送は、粒子が約０．５ミクロンから約１２．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから６ミクロン、より好ましくは０．５ミクロンから約３ミクロンの範囲である、全身輸送のための粒子を生成するシステムを提供することによって向上する。この寸法は肺輸送、すなわち治療のための肺表面への輸送の場合にはいくらか大きくなり、この場合、粒子は、０．５ミクロンから１２ミクロン、好ましくは２．０ミクロンから７ミクロン、より好ましくは２．０ミクロンから５．０ミクロンの範囲である。
（４）約０．０１％から約１２．５％、好ましくは０．１％から１０％の範囲の担体中薬物濃度を得ておくことが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲に維持することによって、輸送に望ましい大きさよりもいくらか大きな粒子を生成するが、担体を蒸発させることによってそのような粒子の寸法を減少させることができる。
（５）エアロゾル化粒子の流路に引き込まれた空気は、製剤１０μｌ当たり約２０ジュールから１００ジュール、より好ましくは２０ジュールから５０ジュールの量のエネルギーを加えることによって加熱される。加熱された空気は、湿度の効果を低減させるうえで助けとなり、粒子から担体を蒸発させ、それによって吸入のためのより小さな粒子を形成する。
（６）患者がエアロゾル化ミストにエアロゾル製剤１０マイクロリットル当たり約１００ミリリットルから２リットルの量の空気を引き込むことによって、エアロゾル化製剤に空気が加えられる。
（７）５７５キロヘルツから３２，０００ヘルツ、好ましくは１，０００キロヘルツから１７，０００キロヘルツ、より好ましくは２，０００キロヘルツから４，０００キロヘルツの振動を多孔性膜に与えることができる。
（８）膜の孔径は、０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲内で調整される。この寸法は、製剤が膜から出るときに通過する孔の直径を指す。製剤が流れ込む開口部の直径は、膜の孔径の２倍から１０倍であり、それによって円錐形構成が形成される。
（９）製剤の粘度は、製剤を孔を通過させるために加える必要がある圧力の量に影響を及ぼし、水の粘度の２５％から１，０００％の範囲にすべきである。
（１０）押し出し圧力は、５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、より好ましくは１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲内で調整される。孔径に関して円錐形構成を使用することによって、より低い圧力を得ることができる。
（１１）マイクロプロセッサには、周囲の温度及び大気圧に関する情報も与えられるべきである。温度は、好ましくは室温、すなわち１５℃から３０℃の範囲に近い。大気圧は一般には１気圧であり、又は高度が高い場合はわずかに低く、たとえば１気圧の約７５％である。
（１２）投与量を一定に保つには、担体と薬物の比を一定に維持すべきであり、より溶解度の高い薬物がより望ましい。しかし、懸濁液を生成することによって、又は溶解促進剤を使用することによって、不溶性の薬物を使用することもできる。
（１３）患者が流路に引き込んだ空気から水蒸気を除去するためにデシケータを使用することが好ましい。
（１４）孔は、縦長楕円形構成又は縦長矩形構成で多孔性膜に配置されることが好ましい。孔をこのように構成し、この構成のより狭い部分の上方に垂直に空気を引き込むことによって、粒子間の衝突の量を低減させ、それによって粒子が衝突し付着するのを回避することができる。
（１５）膜の厚さは、好ましくは５ミクロンから２００ミクロン以上、より好ましくは１０ミクロンから５０ミクロンの範囲内で調整する。製剤を膜を通過させるために必要な圧力がより低いので、より薄い膜が有用である。膜の引張り度は５，０００ｐｓｉから２０，０００ｐｓｉ、好ましくは８，０００ｐｓｉから１６，０００ｐｓｉ、より好ましくは１４，０００ｐｓｉから１６，０００ｐｓｉである。
（１６）膜は、患者の吸入によって生成されたより高速に移動する空気中に突出する凸状構成を有するように設計されるか、又は製剤を膜を通過させるときに凸状構成を有するように、可とう性になるように設計される。
（１７）薬物放出点を選択するための上記のパラメータ又は測定値に関する情報がマイクロプロセッサに与えられた後、マイクロプロセッサは、投与が反復可能になるように、引き続き、各薬物輸送における実質的に同じ作動点に戻る。
薬物が輸送された後、流量及び／又は体積に関する読取りを停止することができる。しかし、薬物が放出された後に両方の基準に関する読取りを継続することが好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送方式の適切さを判定することができる。すべての事象はマイクロプロセッサによって記録される。記録された情報は、分析のために看護者に提供することができる。たとえば、看護者は、患者が薬物を正しく投与するために吸入操作を正しく実施したかどうかを判定することができ、かつ患者の特定の状態を治療するうえでの薬物の効果を判定するために薬物（たとえば、呼吸器薬物）によって患者の吸入プロフィールが実施されているかどうかを判定することができる。必要に応じて、特定の所望の結果を得るために薬物の型や粒径などに様々な調整を施すことができる。
本明細書において、本発明は、最も実際的で好ましい態様と考えられるものについて示されている。しかし、本発明の範囲内で本発明から改変を行うことができ、かつ当業者なら、本開示を読めば自明の修正が構想されることが認識されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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