(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003848693.tif 000067
〔式中、環Ａはアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を意味する。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基（ここで水酸基の保護基とは、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基、ホルミル基、アセチル基、t-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基またはp-ニトロベンジルオキシカルボニル基を意味する。）を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基（ここでカルボキシル基の保護基とは、直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基、2-ヨウ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基またはフタリジル基を意味する。）を、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基またはアミノ基の保護基（ここでアミノ基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基または3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基を意味する。）を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)上記水酸基の保護基により保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【化２】
0003848693.tif 000068
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または上記のアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基（ここでアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基または3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基を意味する。）を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式
【化３】
0003848693.tif 000069
〔式中、環Ａはアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を意味する。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または請求項１記載の水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子または請求項１記載のカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2) 請求項１記載の水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【化４】
0003848693.tif 000070
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または(3)請求項１記載のアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6が水素原子であり、ｍが０である請求項１または２記載のカルバペネム誘導体もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6が水素原子であり、ｍが１である請求項１または２記載のカルバペネム誘導体もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項５】
式
【化５】
0003848693.tif 000071
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項６】
式
【化６】
0003848693.tif 000072
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項７】
式
【化７】
0003848693.tif 000073
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項８】
式
【化８】
0003848693.tif 000074
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル。
【請求項９】
一般式
【化９】
0003848693.tif 000075
〔式中、環Ａはアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を意味する。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または請求項１記載の水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子または請求項１記載のカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2) 請求項１記載の水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【化１０】
0003848693.tif 000076
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または(3)請求項１記載のアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式
【化１１】
0003848693.tif 000077
〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2は水素原子または請求項１記載の水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子または請求項１記載のカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその反応性誘導体と、一般式
【化１２】
0003848693.tif 000078
〔式中、環Ａはアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を意味する。Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原子または請求項１記載の水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2) 請求項１記載の水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【化１３】
0003848693.tif 000079
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または(3)請求項１記載のアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて、次いで必要により脱保護反応に付すことを特徴とする前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルの製造方法。
【請求項１０】
一般式
【化１４】
0003848693.tif 000080
〔式中、環Ａはアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を意味する。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または請求項１記載の水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子または請求項１記載のカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2) 請求項１記載の水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【化１５】
0003848693.tif 000081
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または請求項１記載のアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または(3)請求項１記載のアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらのエステルを有効成分とする抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗菌剤として有用な新規カルバペネム誘導体またはその塩、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム系抗生物質は、１９７６年のチエナマイシン（特開昭５１−７３１９１号）の発見に始まり、今までに多くの研究開発が進められてきた。
特にグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スペクトルを示すとともに、多くのβ−ラクタマーゼに極めて安定であるという性質を有し、現在も多くの化合物が合成研究されている。
【０００３】
例えば、田浦らは特開平６−１５７５４４号公報において、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基を有し、かつ、２位に（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−α〕〔１，２，４〕トリアゾリウム−６−イル）〕チオ基を有し、さらに６位に１−置換ヒドロキシエチル基を有するカルバペネム化合物を報告している。その他にも特開平６−１７９１号公報，特開平６−１６６７１号公報，特開平５−３３９２６９号公報など多くの化合物が報告されている。
【０００４】
本発明化合物と構造的に類似するカルバペネム骨格の２位にアミノアルキルピロリジニルチオ基を有する誘導体は特開平６−８７８５８号公報に開示されている。該公報には、カルバペネム骨格の２位の側鎖が、２−置換−ピロリジン−４−イルチオ基であり、かつ該置換基が、その末端に第１級、第２級若しくは第３級アミノ基またはアンモニオ基を有し、かつ分岐構造を有するアルキレン基であるカルバペネム化合物が一般的に記載されている。しかし、カルバペネム骨格の２位のピロリジニルチオ基の側鎖として環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を有するものは、一般的な記載もなく、またそれを示唆する記載もない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
現在までに広い抗菌スペクトルを有するペニシリン系，セファロスポリン系抗生物質が多用されてきた結果、耐性菌の出現、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や耐性緑膿菌が出現し社会問題となっている。これまで、これらの耐性菌に対して有効な薬剤がなく、新しい薬物が待望されていた。
カルバペネム系抗生物質は上述したようにグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スペクトル示すとともに、β−ラクタマーゼに対し安定である。多くのペニシリン系，セファロスポリン系抗生物質に耐性を示す菌種に対しても有効性を示すが、これらの耐性菌に対する抗菌活性は必ずしも十分とはいえなかった。またカルバペネム系抗生物質は化学的安定性の低さに加え、腎臓に局在するデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）などによって極めて容易に代謝を受け体内で短時間に抗菌活性を失ってしまい、医薬としての有用性は必ずしも高いものとはいえなかった。
さらに中枢神経系に対する副作用や分解産物による腎毒性など人体への安全性の点や、チエナマイシンやイミペネムなどのカルバペネム系抗生物質の多用による耐性菌の増加においても問題が残されていた。
【０００６】
従って、現在、数種類のカルバペネム系抗生物質が感染症の治療に利用されているが、抗菌力に優れ、幅広い抗菌スペクトラムを有すると同時に、体内での安定性及びその毒性の回避による人体への安全性などの点について満足できるものはまだない。
本発明者らは、これらの問題点を解決すべくカルバペネム誘導体の合成研究を鋭意重ねた結果、カルバペネム骨格の２位に各種の置換基がついた２−置換ピロリジニルチオ基を有する以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な抗菌活性を有し、しかも人体に対する安全性が高く、医薬として有用な化合物であることを見い出し本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式
【０００８】
【化１６】
0003848693.tif 000002
【０００９】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００１０】
【化１７】
0003848693.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される抗菌剤として有用な新規カルバペネム誘導体もしくはその塩またはそれらのエステル、およびそれらの製造方法に関する。
以下本発明の内容および本明細書中に使用されている語句等について詳細に説明する。
【００１２】
まず、本願発明に含まれる化合物は次の一般式
【００１３】
【化１８】
0003848693.tif 000004
【００１４】
〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、＊は不斉炭素をそれぞれ示す。〕に示されるように、カルバペネム骨格の１，５，６，８位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明はこれらの各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また、カルバペネム骨格２位側鎖上の置換基における不斉炭素によっても異性体が存在するが、これら全ての光学異性体および立体異性体も本発明に含まれる。
【００１５】
但し、抗菌力の点からは次の一般式
【００１６】
【化１９】
0003848693.tif 000005
【００１７】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００１８】
【化２０】
0003848693.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩が好ましい。
【００２０】
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、好適にはメチル基が用いられる。
Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を示す。
【００２１】
ここで水酸基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。
【００２３】
カルボキシル基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば2-ヨウ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基のような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。
【００２４】
Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。
【００２５】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メチルプロピル基などを意味する。
【００２６】
また、アミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００２７】
Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００２８】
【化２１】
0003848693.tif 000007
【００２９】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を示す。
【００３０】
保護されていてもよい水酸基における水酸基の保護基とは、前記した水酸基の保護基が例示される。
Ｒ7、Ｒ8における低級アルキル基およびアミノ基の保護基もそれぞれ前記の定義と同様である。
【００３１】
Ｒ6におけるアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００３２】
従ってＲ6として具体的に例示するとすれば、水素原子の他；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどの保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、カルバモイルブチル基などのカルバモイル基で置換された低級アルキル基；ホルムイミドイルメチル基、ホルムイミドイルエチル基、ホルムイミドイルプロピル基、ホルムイミドイルブチル基などのホルムイミドイル基で置換された低級アルキル基；アセトイミドイルメチル基、アセトイミドイルエチル基、アセトイミドイルプロピル基、アセトイミドイルブチル基などのアセトイミドイル基で置換された低級アルキル基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−メチルアミノエチル基、Ｎ−メチルアミノプロピル基、Ｎ−メチルアミノブチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノブチル基などの置換アミノ低級アルキル基；その他前記のアミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基などが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
ｍは０または１を示す。
【００３４】
また、塩としては種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
薬理学的に許容できる塩とは、医薬の製造において通常用いられる慣用的なものを意味する。
【００３５】
前記一般式（Ｉ）におけるエステルとはカルバペネム骨格の３位のカルボキシル基におけるエステルを意味し、生理学上許容されそして生理的条件下で加水分解されるエステル基を含むもので、例えば炭素数１から６のアルキル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、アルカノイルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基又はピバロキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基又は2-メトキシカルボニルオキシエチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル)-メチル基等を挙げることができる。
【００３６】
環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、Ｒ6以外の置換基を有していてもよい。
１以上の窒素原子を有する３ないし７員環としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペラジン環、ピロリン環、イミダゾリン環、ピラゾリン環などを挙げることができる。
【００３７】
また、Ｒ6以外の置換基を有していてもよいとは、例えば水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトリル基、アジド基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、グアニジノ基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、カルバモイルアルキル基、カルバミド基、アルカノイル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキルアミノアルキル基、およびアルキルカルボニルオキシ基、第四級アンモニオ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンゾイル基、ハロゲノアリール基等の置換基を１以上有していてもよいことを意味する。
【００３８】
本発明者らは、特にカルバペネム骨格の２位のピロリジニルチオ基の側鎖として、以下の一般式
【００３９】
【化２２】
0003848693.tif 000008
【００４０】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ5は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００４１】
【化２３】
0003848693.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される基を有するカルバペネム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成したものである。
【００４３】
本発明においては、カルバペネム骨格の２位の側鎖であるピロリジニルチオ基のピロリジン環の２位に環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を有する構造に特徴があり、環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を具体的に例示するならば、Ｒ6以外の置換基を有していてもよい、アジリジニルヒドロキシメチル基，アゼチジニルヒドロキシメチル基，ピロリジニルヒドロキシメチル基，ピペリジニルヒドロキシメチル基，ホモピペリジニルヒドロキシメチル基，２−アジリジノニルヒドロキシメチル基，２−アゼチジノニルヒドロキシメチル基，２−ピロリジノニルヒドロキシメチル基，２−ピペリジノニルヒドロキシメチル基，２−ホモピペリジノニルヒドロキシメチル基等を挙げることができる。
【００４４】
従って、本発明における好適なカルバペネム誘導体を例示すれば、式
【００４５】
【化２４】
0003848693.tif 000010
【００４６】
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル、式
【００４７】
【化２５】
0003848693.tif 000011
【００４８】
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル、式
【００４９】
【化２６】
0003848693.tif 000012
【００５０】
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル、式
【００５１】
【化２７】
0003848693.tif 000013
【００５２】
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルなどが挙げられる。
【００５３】
次に本発明化合物の製造法について説明する。
すなわち一般式
【００５４】
【化２８】
0003848693.tif 000014
【００５５】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００５６】
【化２９】
0003848693.tif 000015
【００５７】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式
【００５８】
【化３０】
0003848693.tif 000016
【００５９】
〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその反応性誘導体と、一般式
【００６０】
【化３１】
0003848693.tif 000017
【００６１】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００６２】
【化３２】
0003848693.tif 000018
【００６３】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて、次いで必要により脱保護反応に付すことにより本発明化合物である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルを製造することができる。
【００６４】
特に、抗菌力に優れる前記一般式(II)で表される化合物を合成するには、前記中間体(III)および(IV)の代わりに次の一般式
【００６５】
【化３３】
0003848693.tif 000019
【００６６】
および
【００６７】
【化３４】
0003848693.tif 000020
【００６８】
で表される中間体を用いることにより行うことができる。
【００６９】
詳細には一般式
【００７０】
【化３５】
0003848693.tif 000021
【００７１】
〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物の反応性誘導体は以下の方法によって得ることができる。すなわち当該化合物を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、一般式
【００７２】
【化３６】
0003848693.tif 000022
【００７３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される反応性誘導体を得る。
【００７４】
溶媒としては本反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、1,2-ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトン、アセトニトリル、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができる。
【００７５】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。
【００７６】
反応で使用される活性化試薬としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられる。
上記一般式中Ｌは脱離基を示し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が挙げられる。
反応は一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲で行う。
【００７７】
この反応性誘導体と一般式
【００７８】
【化３７】
0003848693.tif 000023
【００７９】
〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００８０】
【化３８】
0003848693.tif 000024
【００８１】
（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表されるメルカプタン化合物との反応は、前述の不活性有機溶媒中で塩基を用いて行われ、次いで必要により脱保護反応に付すことにより前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルを得ることができる。この反応は、前記と同様一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲で行うことができ、得られた化合物は精製することなく脱保護反応に付すことも可能であるが、シリカゲル等によるカラムクロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことが好ましい。
保護基の除去は、その種類により異なるが通常の条件により、接触還元その他の還元反応または加溶媒分解反応に付す等して行うことができる。
【００８２】
本発明に係る抗菌剤の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇであり1〜数回に分けて投与する。
本発明に係る抗菌剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
【００８３】
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、常法により製剤化される。
特に本発明化合物の製剤化にあたって、シラスタチン等のＤＨＰ−Ｉ阻害剤などを用いてもよい。
【００８４】
本発明化合物は、各種のグラム陽性，陰性菌に優れた抗菌活性を示す。以下に本発明化合物の有用性を示すために、特に近年臨床上問題となっている緑膿菌（P.aeruginosa）に対する抗菌活性を中心に示す。
【００８５】
【表１】
0003848693.tif 000025
【００８６】
上記の表に示すように本発明化合物は優れた抗菌力を有し、種々の細菌感染症の予防及び治療に有用である。
以下に本発明を更に詳しく説明するためにいくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。また、実施例中 1Ｈ Ｎ. Ｍ. Ｒ.スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
【００８７】
【実施例】
製造例１
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(N-tert-ブチルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン
【００８８】
【化３９】
0003848693.tif 000026
【００８９】
-30℃下、ジイソプロピルアミン(2.6ml,19mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に1.6M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(10.6ml,17.0mmol)を加え、同温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液にN-tert-ブチルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン(2.62g,14.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し-78℃で20分間撹拌した。この溶液に(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(4.66g,14.2mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加えた後、室温に戻した。反応液に水(50ml)を加えた後、ジエチルエーテル(150ml)で抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜4:1)]に付し、標記化合物(3.38g,35.5%)を得た。
【００９０】
NMR(CDCl3) δ:0.05,0.06(6H,each s),0.20,0.23(6H,each s),0.86(9H,s),0.95,0.96(9H,each s),1.46(9H,s),1.70〜2.26(2H,m),3.15〜3.60(5H,m),3.76〜4.46(3H,m),5.11(1H,d,J=9Hz)
【００９１】
製造例２
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン
【００９２】
【化４０】
0003848693.tif 000027
【００９３】
氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(N-tert-ブチルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン(3.34g,6.50mmol)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液に、酢酸(0.52ml,9.1mmol)及び1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(9.1ml,9.1mmol)を加え、同温で25分間撹拌した。この溶液に、飽和食塩水(35ml)を加えた後、ジエチルエーテル(150ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,25g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1〜1:2)]に付し、標記化合物(2.30g,88.5%)を得た。
【００９４】
NMR(CDCl3) δ：0.05,0.06(6H,each s),0.86,0.87(9H,each s),1.47(9H,s),1.70〜2.18(2H,m),3.14〜3.46(4H,m),3.48〜3.59(1H,m),3.89〜4.10(1H,m),4.20〜4.46(2H,m),5.15(1H,d,J=8Hz),5.75(1H,br s)
【００９５】
製造例３
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【００９６】
【化４１】
0003848693.tif 000028
【００９７】
氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン(1.84g,4.60mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にボラン・メチルスルフィド錯体(2.3ml,23mmol)を加え、同温で30分間撹拌した後、8.5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(15ml)を加え、同温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール(20ml)を加え室温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.77ml,5.5mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(1.09g,5.06mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(150ml)を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,30g,ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜3:1)]に付し、標記化合物(450mg,17.3%)を得た。
【００９８】
NMR(CDCl3) δ:0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.46,1.47(9H,each s),1.58〜2.06(2H,m),2.60〜2.76(1H,m),3.08〜3.27(1H,m),3.45〜3.59(1H,m),3.63〜3.73(1H,m),3.74〜4.50(6H,m),5.16(1H,d,J=19Hz),5.17(1H,d,J=19Hz),7.50,7.55(2H,each d,J=8Hz),8.20,8.23(2H,each d,J=8Hz)
【００９９】
製造例４
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０１００】
【化４２】
0003848693.tif 000029
【０１０１】
氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(527mg,0.933mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同温で5分間さらに室温で50分間撹拌した。溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン(7.5ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.53ml,3.8mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(221mg,1.03mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(60ml)を加え、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(6.5ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.9ml,1.9mmol)を加え、同温で30分間さらに室温で3.0時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,9g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(215mg,43.5%)を得た。
【０１０２】
NMR(CDCl3) δ:1.75〜2.25(2H,m),2.50〜2.76(1H,m),3.44(1H,dd,J=3,11Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),3.83〜4.31(6H,m),4.46(1H,br s),5.14(2H,s),5.21(1H,d,J=19Hz),5.22(1H,d,J=19Hz),7.43〜7.53(4H,m),8.16(4H,d,J=8Hz)
【０１０３】
製造例５
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０１０４】
【化４３】
0003848693.tif 000030
【０１０５】
氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(208mg,0.392mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.10ml,0.72mmol)および塩化メタンスルホニル(0.053ml,0.68mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(150mg,1.18mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,3g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合物(129mg,56.0%)を得た。
【０１０６】
NMR(CDCl3) δ:1.82〜1.96(1H,m),2.30(1H,td,J=7,13Hz),2.34(3H,s),2.63〜2.76(1H,m),3.09(1H,t,J=11Hz),3.50〜4.09(6H,m),4.13〜4.27(2H,m),5.17(2H,s),5.22(2H,s),7.50(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),8.18〜8.27(4H,m)
【０１０７】
実施例１
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
【０１０８】
【化４４】
0003848693.tif 000031
【０１０９】
氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(129mg,0.219mmol)のメタノール(1.5ml)-テトラヒドロフラン(1.5ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.28ml,0.28mmol)を加え、同温で50分間撹拌した。反応液に1N塩酸(0.30ml,0.30mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(25ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(2ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(118mg,1.99mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.036ml,0.21mmol)を加え、同温で10分間さらに室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,3g,5%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化合物(137mg,70.3%)を得た。
【０１１０】
NMR(CDCl3) δ:1.27(3H,d,J=7Hz),1.35(3H,d,J=7Hz),1.85〜2.40(2H,m),2.52〜2.80(1H,m),3.15〜3.26(1H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.35(1H,dq,J=7,7Hz),3.45〜3.65(1H,m),3.83〜4.32(9H,m),5.10〜5.30(5H,m),5.49(1H,d,J=13Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),8.19(6H,d,J=8Hz)
【０１１１】
実施例２
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩
【０１１２】
【化４５】
0003848693.tif 000032
【０１１３】
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(137mg,0.154mmol)の0.1M pH 7.0リン酸緩衝液(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(0.14g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−2.5%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥した。得られたジアステレオ混合物を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.02%酢酸アンモニウム−5〜20%メタノール水溶液)に付し、ジアステレオマーを分離した。各々の目的画分を濃縮後、各々を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物ジアステレオマーＡ(7.9mg,11.2%,高極性化合物)、およびジアステレオマーＢ(5.8mg,8.2%,低極性化合物)を得た。
【０１１４】
ジアステレオマーＡ
NMR(D2O) δ:1.15(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.74(1H,td,J=10,14Hz),1.87(3H,s),2.72(1H,ddd,J=7,7,14Hz),2.97〜3.21(3H,m),3.23〜3.37(2H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.52(2H,d,J=10Hz),3.73〜3.83(1H,m),4.07(1H,dd,J=6,12Hz),4.15〜4.30(3H,m),4.44(1H,d,J=4Hz)
M.S.(m/e):398(MH+)
【０１１５】
ジアステレオマーＢ
NMR(D2O) δ:1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.88(3H,s),2.16〜2.25(1H,m),2.52〜2.65(1H,m),2.72(1H,ddd,J=7,7,14Hz),3.18(1H,dd,J=7,13Hz),3.24〜3.39(4H,m),3.46(1H,dd,J=2,6Hz),3.77(1H,dd,J=6,13Hz),3.98〜4.14(3H,m),4.15〜4.25(2H,m),4.43(1H,dd,J=8,9Hz)
MS(m/e):398(MH+)
【０１１６】
製造例６
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
【０１１７】
【化４６】
0003848693.tif 000033
【０１１８】
氷冷下、ヘキサメチルジシラザン(42.3ml,200mmol)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に1.7M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(113ml,192mmol)を加え、同温で25分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン(33.7g,182mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を滴下し-78℃で45分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(60.0g,182mmol)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に滴下し、同温で25分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(120ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(900ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Merck,kieselgel 60,1.4kg,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜7:3)]に付し、標記化合物  ジアステレオマーＡ(8.22g,8.8%,低極性化合物)、ジアステレオマーＢ(28.3g,30.2%,中極性化合物)およびジアステレオマーＣ(24.1g,25.7%,高極性化合物)を得た。
【０１１９】
ジアステレオマーＡ
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.88(9H,s),1.45,1.53(18H,each s),1.80〜2.13(3H,m),2.40〜2.50(1H,m),2.55(1H,dd,J=9,16Hz),3.31(1H,dd,J=4,11Hz),3.48〜3.68(3H,m),3.77〜3.85(1H,m),4.32〜4.43(2H,m),5.62(1H,br s)
ジアステレオマーＢ
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18H,each s),1.64〜1.70(1H,m),1.83〜2.13(2H,m),2.24(1H,td,J=5,13Hz),2.40(1H,dd,J=11,20Hz),3.28〜3.62(3H,m),3.77〜3.98(2H,m),4.13〜4.54(3H,m)
ジアステレオマーＣ
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18H,each s),1.82〜1.92(1H,m),1.94〜2.05(2H,m),2.15〜2.27(1H,m),2.54(1H,t,J=10Hz),3.23(1H,dd,J=4,11Hz),3.51(1H,d,J=12Hz),3.56(1H,td,J=8,11Hz),3.74〜3.82(1H,m),4.18〜4.48(3H,m)
【０１２０】
製造例７
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１２１】
【化４７】
0003848693.tif 000034
【０１２２】
室温下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ(1.10g,2.14mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にボラン・メチルスルフィド錯体(0.64ml,6.4mmol)を加えた後、1.5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(3ml)を加え、同温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,15g,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、標記化合物(825mg,77.1%)を得た。
【０１２３】
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.46(18H,s),1.53〜1.73(1H,m),1.76〜1.89(1H,m),1.91〜2.23(3H,m),3.14〜3.27(2H,m),3.30〜3.75(5H,m),3.96(1H,q,J=8Hz),4.08〜4.32(1H,m),5.36,5.44(1H,each brs)
【０１２４】
製造例８
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１２５】
【化４８】
0003848693.tif 000035
【０１２６】
氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ(815mg,1.63mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同温で10分間さらに室温で1.5時間撹拌した。溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン(13ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(1.4ml,10mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(0.74g,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(2.25ml,2.25mmol)を加え、同温で10分間さらに室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,8g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(393mg,44.3%)を得た。
【０１２７】
NMR(CDCl3) δ：1.71〜2.18(5H,m),2.19〜2.35(1H,m),3.24〜3.72(6H,m),3.78〜3.91(1H,m),4.05〜4.31(1H,m),4.42〜4.50(1H,m),4.81〜4.98(1H,m),5.22(2H,s),5.25,5.26(2H,each s),7.48〜7.55(4H,m),8.19〜8.25(4H,m)
【０１２８】
製造例９
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１２９】
【化４９】
0003848693.tif 000036
【０１３０】
氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ(384mg,0.71mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.13ml,0.93mmol)および塩化メタンスルホニル(0.07ml,0.90mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(242mg,2.12mmol)を加え、70℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,5g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合物(203mg,47.8%)を得た。
【０１３１】
NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.77(1H,m),1.85〜2.13(2H,m),2.20〜2.47(1H,m),2.35,2.36(3H,each s),2.47〜2.61(1H,m),3.17(1H,ddd,J=2,10,12Hz),3.26〜3.54(3H,m),3.56〜3.75(2H,m),3.80(1H,ddd,J=7,9,15Hz),3.91〜4.03(1H,m),4.19〜4.27(1H,m),4.69〜4.81(1H,m),5.18〜5.29(4H,m),7.52(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4H,m)
【０１３２】
実施例３
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＡ
【０１３３】
【化５０】
0003848693.tif 000037
【０１３４】
氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ(196mg,0.33mmol)のメタノール(3ml)テトラヒドロフラン(3ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.34ml,0.34mmol)を加え、同温で20分間撹拌した。反応液に1N塩酸(0.36ml,0.36mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(30ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(4ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(177mg,0.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.055ml,0.32mmol)を加え、同温で40分間さらに室温で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(40ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,5g,1%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化合物(204mg,73.0%)を得た。
【０１３５】
NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),1.69〜1.82(1H,m),1.79(1H,d,J=4Hz),1.88〜2.15(2H,m),2.20〜2.40(1H,m),2.41〜2.64(1H,m),3.21〜3.80(9H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.07〜4.21(1H,m),4.23〜4.30(2H,m),5.15〜5.30(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.52(4H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),8.18〜8.27(6H,m)
【０１３６】
実施例４
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩  ジアステレオマーＡ
【０１３７】
【化５１】
0003848693.tif 000038
【０１３８】
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＡ(204mg,0.127mmol)の0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(205mg)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(41.7mg,40.7%)を得た。
【０１３９】
NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.68〜1.89(2H,m),1.86(3H,s),2.10〜2.23(1H,m),2.46〜2.58(1H,m),2.65(1H,td,J=7,16Hz),3.13〜3.46(7H,m),3.60(1H,dd,J=7,12Hz),3.67(1H,q,J=8Hz),3.92(1H,dd,J=6,7Hz),3.94〜4.03(1H,m),4.14〜4.24(2H,m)
M.S.(m/e):412(MH+)
【０１４０】
製造例１０
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０１４１】
【化５２】
0003848693.tif 000039
【０１４２】
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ(4.51g,8.77mmol),ボラン・メチルスルフィド錯体(2.6ml,26mmol)を用いて、製造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(3.52g,80.3%)を得た。
【０１４３】
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.46(18H,each s),1.65〜2.20(5H,m),3.08〜3.73(6H,m),3.90〜4.20(2H,m),4.24〜4.38(1H,m)
【０１４４】
製造例１１
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０１４５】
【化５３】
0003848693.tif 000040
【０１４６】
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ(17.2g,34.4mmol)を製造例８と同様の反応を行うことにより、標記化合物(11.4g,61.0%)を得た。
【０１４７】
NMR(CDCl3) δ：1.71〜2.00(4H,m),2.09〜2.39(2H,m),3.27(1H,t,J=8Hz),3.36(1H,td,J=7,10Hz),3.48(1H,dd,J=3,10Hz),3.56〜3.88(3H,m),4.12〜4.25(2H,m),4.48〜4.54(1H,brs),5.13〜5.29(4H,m),7.50(4H,d,J=8Hz),8.19(2H,d,J=8Hz),8,20(2H,d,J=8Hz)
【０１４８】
製造例１２
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０１４９】
【化５４】
0003848693.tif 000041
【０１５０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステレオマーＢ(10.3g,19.0mmol)を製造例９と同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.93g,51.9%)を得た。
【０１５１】
NMR(CDCl3) δ：1.82〜2.42(5H,m),2.35(3H,s),3.05〜3.17(1H,m),3.21〜3.32(1H,m),3.35(1H,dt,J=7,10Hz),3.52〜3.88(3H,m),3.93〜4.27(3H,m),5.21(4H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.17〜8.28(4H,m)
【０１５２】
実施例５
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＢ
【０１５３】
【化５５】
0003848693.tif 000042
【０１５４】
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ(5.00g,8.30mmol)を実施例３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(6.40g,85.3%)を得た。
【０１５５】
NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=6Hz),1.50〜2.53(5H,m),3.15〜3.45(5H,m),3.47〜3.82(3H,m),3.90〜4.32(5H,m),5.14〜5.29(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.45〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.17〜8.26(6H,m)
【０１５６】
実施例６
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩  ジアステレオマーＢ
【０１５７】
【化５６】
0003848693.tif 000043
【０１５８】
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＢ(6.37g,7.05mmol)を実施例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1.25g,37.7%)を得た。
【０１５９】
NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.65〜1.78(1H,m),1.78〜1.90(1H,m),1.85(3H,s),2.07〜2.18(1H,m),2.43(1H,qd,J=9,18Hz),2.57(1H,td,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.20〜3.36(3H,m),3.38〜3.47(2H,m),3.50(1H,dd,J=8,12Hz),3.63(1H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,ddd,J=4,8,12Hz),3.90〜4.00(2H,m),4.14〜4.23(2H,m)
M.S.(m/e):412(MH+)
【０１６０】
製造例１３
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＣ
【０１６１】
【化５７】
0003848693.tif 000044
【０１６２】
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＣ(24.1g,46.8mmol)、ボラン・メチルスルフィド錯体(25.3ml,253mmol)を用いて、製造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(20.2g,86.3%)を得た。
【０１６３】
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.46(18H,s),1.56〜2.24(5H,m),2.85〜3.32(3H,m),3.34〜3.71(3H,m),3.80〜4.20(2H,m),4.24〜4.42(1H,m)
【０１６４】
製造例１４
【０１６５】
【化５８】
0003848693.tif 000045
【０１６６】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＣ
(2S,4S)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＣ(2.93g,5.86mmol)を製造例８と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1.65g,51.8%)を得た。
【０１６７】
NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.87(2H,m),1.89〜2.01(1H,m),2.03〜2.37(3H,m),3.10〜3.86(6H,m),3.94〜4.20(2H,m),4.46〜4.55(1H,m),5.15〜5.29(4H,m),7.51(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz)
【０１６８】
製造例１５
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＣ
【０１６９】
【化５９】
0003848693.tif 000046
【０１７０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステレオマーＣ(7.93g,14.6mmol)を製造例９と同様の反応を行うことにより、標記化合物(4.57g,52.0%)を得た。
【０１７１】
NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.88(1H,m),1.94〜2.24(3H,m),2.29〜2.48(1H,m),2.33,2.34(3H,each s),3.05〜3.25(2H,m),3.27〜3.39(1H,m),3.48〜3.67(2H,m),3.74〜3.86(1H,m),3.88〜3.98(1H,m),4.05〜4.27(2H,m),5.21(4H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4H,m)
【０１７２】
実施例７
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＣ
【０１７３】
【化６０】
0003848693.tif 000047
【０１７４】
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＣ(4.00g,6.64mmol)を実施例３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.04g,84.0%)を得た。
【０１７５】
NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),1.50〜2.50(5H,m),3.08〜3.43(5H,m),3.46〜3.69(3H,m),3.84〜4.31(5H,m),5.15〜5.29(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.44〜7.57(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.17〜8.27(6H,m)
【０１７６】
実施例８
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩  ジアステレオマーＣ
【０１７７】
【化６１】
0003848693.tif 000048
【０１７８】
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＣ(4.99g,5.50mmol)を実施例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(856mg,33.0%)を得た。
【０１７９】
NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.81〜1.94(2H,m),1.87(3H,s),2.13〜2.23(1H,m),2.45(1H,qd,J=8,16Hz),2.60(1H,td,J=8,14Hz),3.01(1H,dd,J=9,11Hz),3.20〜3.35(3H,m),3.36〜3.47(3H,m),3.63(1H,dd,J=7,12Hz),3.75(1H,ddd,J=4,9,10Hz),3.92〜4.00(2H,m),4.15〜4.24(2H,m)
M.S.(m/e):412(MH+)
【０１８０】
実施例９
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・塩酸塩  ジアステレオマーB
【０１８１】
【化６２】
0003848693.tif 000049
【０１８２】
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーB(1.05g,1.16mmol)の0.1M pH 7.0リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15ml)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.05g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。不溶物を濾去した後、水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した。この溶液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,水〜20%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、溶液のpHを1N塩酸を用いて6.0に調整した後、凍結乾燥することにより標記化合物(147mg,28.3%)を得た。
【０１８３】
NMR(D2O) δ:1.17(3H,d,J=7H),1.24(3H,d,J=6Hz),1.73(1H,qd,J=9,13Hz),1.84(1H,ddd,J=7,10,12Hz),2.07〜2.18(1H,m),2.44(1H,qd,J=9,18Hz),2.58(1H,td,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.21〜3.37(3H,m),3.39〜3.47(2H,m),3.51(1H,dd,J=8,12Hz),3.64(1H,dd,J=7,12Hz),3.83(1H,ddd,J=3,8,11Hz),3.92〜4.01(2H,m),4.15〜4.23(2H,m)
【０１８４】
製造例１６
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
【０１８５】
【化６３】
0003848693.tif 000050
【０１８６】
氷冷下、ヘキサメチルジシラザン(7.0ml,33mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に2.5M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(12.6ml,31.5mmol)を加え、同温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン(5.97g,30.0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し-78℃で50分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(9.87g,30.0mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に滴下し、同温で40分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(220ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,150g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜3:1)]に付し、標記化合物  ジアステレオマーＡ(5.50g,31.5%,低極性化合物)、ジアステレオマーＢ(3.62g,20.8%,高極性化合物)を得た。
【０１８７】
ジアステレオマーＡ
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.44(9H,s),1.51(9H,s),1.67〜2.00(4H,m),2.17〜2.44(2H,m),3.29〜3.80(5H,m),3.88〜4.33(3H,m),4.45〜4.53(2H,m)
【０１８８】
ジアステレオマーＢ
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45(9H,s),1.52(9H,s),1.77〜1.96(3H,m),2.09〜2.26(2H,m),2.50〜2.63(1H,m),3.27(1H,dd,J=4,11Hz),3.37〜3.64(3H,m),3.74〜3.84(1H,m),3.99〜4.45(4H,m)
【０１８９】
製造例１７
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１９０】
【化６４】
0003848693.tif 000051
【０１９１】
室温下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ(5.50g,10.4mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にボラン・メチルスルフィド錯体(5.60ml,56.0mmol)を加えた後、1.2時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(26ml)を加え、同温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,70g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜5:1)]に付し、標記化合物(2.99g,55.9%)を得た。
【０１９２】
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45(18H,brs),1.24〜2.18(7H,m),3.01〜4.46(9H,m)
【０１９３】
製造例１８
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１９４】
【化６５】
0003848693.tif 000052
【０１９５】
氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＡ(2.94g,5.72mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液にトリフルオロ酢酸(15ml)を加え、同温で10分間さらに室温で1.1時間撹拌した。溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン溶液(55ml)に、氷冷下トリエチルアミン(6.1ml,44mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(2.59g,12.0mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加え、同温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(11.5ml,11.5mmol)を加え、同温で20分間さらに室温で4.0時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,40g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.47g,46.1%)を得た。
【０１９６】
NMR(CDCl3) δ：1.20〜2.03(6H,m),2.10〜2.33(1H,m),2.81〜3.13(1H,m),3.33〜3.59(3H,m),3.61〜3.86(2H,m),3.89〜4.35(2H,m),4.38〜4.59(1H,m),5.10〜5.33(4H,m),7.41〜7.56(4H,m),8.15〜8.26(4H,m)
【０１９７】
製造例１９
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ
【０１９８】
【化６６】
0003848693.tif 000053
【０１９９】
氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ(1.43g,2.56mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液にトリエチルアミン(0.46ml,3.3mmol)および塩化メタンスルホニル(0.25ml,3.2mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(0.98g,7.7mmol)を加え、70℃で5.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,15g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合物(890mg,56.4%)を得た。
【０２００】
NMR(CDCl3) δ：1.20〜1.63(3H,m),1.66〜1.82(2H,m),1.87〜2.14(1H,m),2.20〜2.38(1H,m),2.35(3H,s),2.65〜4.32(9H,m),5.08〜5.32(4H,m),7.40〜7.57(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
【０２０１】
実施例１０
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＡ
【０２０２】
【化６７】
0003848693.tif 000054
【０２０３】
氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＡ(869mg,1.41mmol)のメタノール(8.5ml)-テトラヒドロフラン(8.5ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.48ml,1.48mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸(1.55ml,1.55mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(10ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(829mg,1.40mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.26ml,1.5mmol)を加え、同温で10分間さらに室温で4.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(70ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,23g,2%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化合物(1.04g,80.3%)を得た。
【０２０４】
NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.35(7H,m),1.28(3H,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=6Hz),2.85〜4.35(12H,m),3.27(1H,dd,J=2,7Hz),5.10〜5.35(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.40〜7.60(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.21(6H,d,J=9Hz)
【０２０５】
実施例１１
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩  ジアステレオマーＡ
【０２０６】
【化６８】
0003848693.tif 000055
【０２０７】
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＡ(1.00g,1.09mmol)の0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15ml)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.0g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−4%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(193mg,36.4%)を得た。
【０２０８】
NMR(D2O) δ：1.18(3H,d,J=7Hz),1.24(3H,d,J=6Hz),1.25〜1.37(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.73〜1.89(3H,m),1.87(3H,s),1.89〜1.98(1H,m),2.58(1H,td,J=8,14Hz),2.77(1H,t,J=12Hz),2.87(1H,dd,J=3,13Hz),3.27〜3.40(3H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.53〜3.60(1H,m),3.65(1H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,dd,J=3,9Hz),3.90〜4.01(2H,m),4.16〜4.24(2H,m)
M.S.(m/e):426(MH+)
【０２０９】
製造例２０
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０２１０】
【化６９】
0003848693.tif 000056
【０２１１】
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ(3.60g,6.82mmol)、ボラン・メチルスルフィド錯体(2.05ml,20.5mmol)を用いて、製造例１７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(2.50g,71.3%)を得た。
【０２１２】
NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.46(18H,br s),1.15〜2.26(7H,m),2.46〜2.75(1H,m),2.97〜4.44(8H,m)
【０２１３】
製造例２１
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０２１４】
【化７０】
0003848693.tif 000057
【０２１５】
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン  ジアステレオマーＢ(2.48g,4.82mmol)を製造例１８と同様の反応を行うことにより、標記化合物(778mg,28.9%)を得た。
【０２１６】
NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.33(7H,m),2.47〜3.05(2H,m),3.32〜3.51(1H,m),3.63〜3.85(1H,m),3.85〜4.12(3H,m),4.16〜4.30(1H,m),4.43〜4.51(1H,m),5.15〜5.29(4H,m),7.45〜7.56(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
【０２１７】
製造例２２
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ
【０２１８】
【化７１】
0003848693.tif 000058
【０２１９】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステレオマーＢ(757mg,1.36mmol)を製造例１９と同様の反応を行うことにより、標記化合物(555mg,66.2%)を得た。
【０２２０】
NMR(CDCl3) δ：1.20〜1.56(3H,m),1.67〜1.80(1H,m),1.90〜2.47(3H,m),2.35(3H,s),2.64〜2.98(2H,m),3.02〜3.18(1H,m),3.66〜4.30(6H,m),5.13〜5.32(4H,m),7.45〜7.59(4H,m),8.18〜8.28(4H,m)
【０２２１】
実施例１２
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＢ
【０２２２】
【化７２】
0003848693.tif 000059
【０２２３】
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン  ジアステレオマーＢ(540mg,0.877mmol)を実施例１０と同様の反応を行うことにより、標記化合物(589mg,73.2%)を得た。
【０２２４】
NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.48(7H,m),1.28(3H,d,J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),2.50〜2.99(2H,m),3.11〜3.62(3H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.74〜4.32(6H,m)4.25(1H,dd,J=2,9Hz),5.13〜5.32(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.42〜7.56(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.15〜8.27(6H,m)
【０２２５】
実施例１３
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩  ジアステレオマーＢ
【０２２６】
【化７３】
0003848693.tif 000060
【０２２７】
p-ニトロベンジル  (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート  ジアステレオマーＢ(560mg,0.610mmol)を実施例１１と同様の反応を行うことにより、標記化合物(119mg,40.0%)を得た。
【０２２８】
NMR(D2O) δ：1.17(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.28〜1.41(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.76〜1.93(3H,m),1.86(3H,s),1.93〜2.03(2H,m),2.60(1H,td,J=8,14Hz),2.83(1H,t,J=12Hz),2.86(1H,dt,J=3,13Hz),3.26〜3.40(4H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.61(1H,dd,J=7,12Hz),3.77〜3.85(2H,m),3.92〜4.02(1H,m),4.15〜4.24(2H,m)
M.S.(m/e):426(MH+)
【０２２９】
製造例２３
(2S,4R)-2-(N-ベンジルピペリジン-4-イルヒドロキシメチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
【０２３０】
【化７４】
0003848693.tif 000061
【０２３１】
55℃下、マグネシウム末(486mg,20.0mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(4ml)に触媒量のヨウ素と臭化エチル(0.075ml)を加えた。加温を続けながら、この溶液にN-ベンシル-4-クロロピペリジン(4.61g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を20分間かけて滴下した。滴下終了後、１時間加熱還流した。この溶液を放冷後、-30℃に冷却した(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(6.58g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(120ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、水、10%炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1〜1:1)]に付し、標記化合物(3.40g,33.7%)を得た。
【０２３２】
NMR(CDCl3) δ：0.05(6H,s),0.86(9H,s),1.20〜1.33(1H,m),1.36〜2.00(8H,m),1.46(9H,s),2.84〜2.99(2H,m),3.20〜3.31(1H,m),3.21(1H,dd,J=4,12Hz),3.48(1H,d,J=16Hz),3.49(1H,d,J=16Hz),3.56(1H,d,J=12Hz)4.10(1H,q,J=8Hz),4.25(1H,brs),5.02(1H,brs),7.19〜7.36(5H,m)
【０２３３】
製造例２４
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２３４】
【化７５】
0003848693.tif 000062
【０２３５】
(2S,4R)-2-(N-ベンジルピペリジン-4-イルヒドロキシメチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン(748mg,1.48mmol)のメタノール(10ml)溶液に蟻酸アンモニウム(0.47g,7.5mmol)、10%パラジウム−炭素(0.75g)を加え、15分間加熱還流した。触媒をセライト濾去したした後、溶媒を留去した。残渣に5%炭酸カリウム水溶液(15ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.18ml,1.3mmol)およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(255mg,1.18mmol)を加え、同温で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(60ml)を加えた後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、標記粗化合物(624mg,71.1%)を得た。
【０２３６】
NMR(CDCl3) δ：0.05(6H,s),0.86(9H,s),1.40〜1.85(6H,m),1.46(9H,s),1.90〜2.02(1H,m),2.60〜2.92(2H,m),3.22(1H,dd,J=4,12Hz),3.31(1H,d,J=8Hz),3.61(1H,d,J=12Hz),4.12(1H,q,J=8Hz),4.16〜4.37(3H,m),5.15〜5.40(3H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=8Hz)
【０２３７】
製造例２５
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２３８】
【化７６】
0003848693.tif 000063
【０２３９】
氷冷下、粗(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(3.89g,6.56mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、同温で40分間さらに室温で40分間撹拌した後、溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に10%炭酸カリウム水溶液(30ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。えられた残渣のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.94ml,6.7mmol)およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(1.39g,6.45mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加え同温で10分間さらに室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(120ml)を加えた後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(8.9ml,8.9mmol)を加え、同温で15分間さらに室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(80ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、半飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,35g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(2.00g,54.6%)を得た。
【０２４０】
NMR(CDCl3) δ：1.45〜1.76(5H,m),1.77〜1.95(1H,m),2.06〜2.16(1H,m),2.60〜2.90(2H,m),3.30〜3.50(2H,m),3.82(1H,d,J=12Hz),4.15〜4.35(3H,m),4.46(1H,brs),4.65〜4.86(1H,m),5.15〜5.28(4H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),8.22(4H,d,J=8Hz)
【０２４１】
製造例２６
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２４２】
【化７７】
0003848693.tif 000064
【０２４３】
氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(1.99g,3.57mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、トリエチルアミン(0.68ml,4.9mmol)および塩化メタンスルホニル(0.36ml,4.7mmol)を加え、同温で２時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(1.22g,10.7mmol)を加え70℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(50ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,20g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1〜2:1)]に付し、標記化合物(1.57g,71.4%)を得た。
【０２４４】
NMR(CDCl3) δ：1.48〜2.10(6H,m),2.36(3H,s),2.45〜2.60(1H,m),2.63〜2.93(2H,m),3.18(1H,dd,J=9,11Hz),3.42〜3.51(1H,m),3.77〜3.88(1H,m),4.10(1H,q,J=8Hz),4.15〜4.40(3H,m),4.50〜4.75(1H,m),5.15〜5.29(4H,m),7.46〜7.55(4H,m),8.17〜8.26(4H,m)
【０２４５】
実施例１４
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
【０２４６】
【化７８】
0003848693.tif 000065
【０２４７】
氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン(1.56g,2.53mmol)のメタノール(15ml)-テトラヒドロフラン(15ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.66ml,2.66mmol)を加え同温で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸(2.75ml,2.75mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(20ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(1.46g,2.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.45ml,2.6mmol)を加え、同温で40分間さらに室温で40分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(100ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,40g,1%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化合物(1.03g,44.6%)を得た。
【０２４８】
NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=8Hz),1.38(3H,d,J=7Hz),1.45〜2.00(6H,m),2.47〜2.60(1H,m),2.63〜2.93(2H,m),3.18〜3.40(2H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.40〜3.63(2H,m),4.05〜4.40(6H,m),5.15〜5.32(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.47〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=8Hz),8.18〜8.27(6H,m)
【０２４９】
実施例１５
(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(2S,4S)-2-(ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・酢酸塩
【０２５０】
【化７９】
0003848693.tif 000066
【０２５１】
p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(1.03g,1.12mmol)の0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液(20ml)-テトラヒドロフラン(20ml)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.03g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で1.5時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−2%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(178mg,32.7%)を得た。
【０２５２】
NMR(D2O) δ：1.17(3H,d,J=7Hz),1.24(3H,d,J=6Hz),1.50〜1.90(6H,m),1.86(3H,s),2.65(1H,td,J=8,14Hz),2.97(2H,q,J=13Hz),3.27〜3.38(2H,m),3.38〜3.50(3H,m),3.61(1H,dd,J=6,12Hz),3.72〜3.83(2H,m),3.95〜4.05(1H,m),4.14〜4.24(2H,m)
M.S.(m/e):426(MH+)