(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩が溶解しない分散媒中に非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を懸濁させ、加熱することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
【請求項２】
分散媒が芳香族炭化水素、脂肪族アルコール、脂肪族ケトンおよび脂肪族エーテルから選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
脂肪族アルコールが炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、脂肪族ケトンが炭素数６以下の脂肪族ケトン類である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
分散媒がメタノールまたはアセトンである請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
加熱する温度が４０〜１２０℃である請求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
加熱時間が０．３〜１２時間である請求項１ないし５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
懸濁時の非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の濃度が、０．１〜５０（ｗｔ／Ｖ）％である請求項１ないし６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の結晶（以下、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩をＡＰＳと略記し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の結晶を結晶質ＡＰＳと略記する）の製造方法に関する。
結晶質ＡＰＳは、Ｌ−アスコルビン酸の安定化誘導体として有用であり、化粧料、医薬品、食品添加物用、飼料用、その他各種の工業分野に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。Ｌ−アスコルビン酸は、酸素、熱に対して不安定であり、この不安定なＬ−アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化することにより、酸素、熱に対して安定化することが出来るのは公知の事実であり、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩、特にナトリウム塩、すなわちＡＰＳの形で、水に溶け易いビタミンＣ誘導体として使われている。
現在市販されているＡＰＳは非晶質であるため、保存時に吸湿しやすく粉末の団塊を生じ易い。吸湿したＡＰＳはケーキングを生じたり、流動性が低下するため、他の薬剤と粉体の形で配合する場合、実用面で支障となる品質のばらつきが生じ易い。したがって、保存時に吸湿の少ない、安定な結晶質ＡＰＳが望まれている。
従来、結晶質ＡＰＳ及びその製造方法についてはほとんど知られておらず、わずかに特開平２−１３１４９４号公報に、結晶質ＡＰＳとその製造方法に関する記述があるぐらいである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の特許の方法ではＡＰＳを含有する水溶液に、４０〜８０℃の温度で加熱・還流しながら、メタノールを添加し、更に２〜１０時間加熱還流した後に、一晩かけて室温まで冷却して、結晶質のＡＰＳを析出させ取得している。この方法は有用な結晶質ＡＰＳの製造方法であるが、収率が７１〜８５％と低い。また、ＡＰＳを含有する水溶液を４０〜８０℃という温度で長時間加熱するため、ＡＰＳの分解がおこり収率が低下する事や夾雑するＬ−アスコルビン酸が分解して着色する欠点がある。更に、メタノールの添加終了後２〜１０時間加熱還流を継続する事や一晩かけて室温まで冷却するなど生産性が低いという欠点がある。
このように従来の結晶質ＡＰＳを製造する方法は、簡便性、分解、収率、着色等の面で十分とは言い難い。
本発明はこのような欠点をなくし、分解や着色がないＡＰＳを収率よく、しかも容易に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記欠点を改善するために鋭意検討した結果、驚くべき事に、有機溶媒等の分散媒中で懸濁状態にある非晶質ＡＰＳが加熱により結晶質に変化すること、さらに、非晶質を含まず高純度な結晶質ＡＰＳも簡便且つ短時間に得られることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、分散媒中に非晶質ＡＰＳを懸濁させ、加熱することを特徴とする結晶質ＡＰＳの製造方法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の特徴は、非晶質ＡＰＳを分散媒中に懸濁させて加熱することであり、これに対し分散媒を用いずに非晶質ＡＰＳをそのまま加熱しても、非晶質ＡＰＳは結晶質ＡＰＳに変化せず、黄色く着色し、ＡＰＳの分解が見られるだけである。
例えば、窒素雰囲気下、非晶質ＡＰＳを６０℃の温度に２４時間曝し、Ｘ線回折で結晶状態の変化を経時的に追った。２４時間経過してもＡＰＳは非晶質を保っており、２４時間後の非晶質ＡＰＳは、黄色く着色し、ＡＰＳ含量は初期の９７％にまで低下していた。また非晶質ＡＰＳを水に溶解して加熱し、水を蒸発乾固しても非晶質粉末となるのみで結晶質ＡＰＳにはならない。
【０００６】
これに対し分散媒として有機溶媒を用い、非晶質ＡＰＳを有機溶媒に懸濁した状態で６０℃の温度で２４時間曝しＸ線回折でＡＰＳの結晶状態の変化を経時的に追ったところ、３０分で結晶質に変化した。２４時間後のＡＰＳ含量の減少はなく、着色も見られなかった。
このように、分散媒に懸濁することにより短時間に効率よく、品質の良い結晶質ＡＰＳを製造することができる。
【０００７】
本発明の原料として用いられる非晶質（無定形）ＡＰＳは、例えば、アスコルビルＰＳ［商品名、昭和電工（株）製］として入手可能である。これら原料の非晶質ＡＰＳは、結晶質との混合物であっても良い。上記した原料ＡＰＳの粒子径は、１〜２０００μｍが好ましい。粒子径が大きくなりすぎると加熱に要する時間が長くなり、また細かすぎると取扱いにくい。したがって、５〜５００μｍが特に好ましい。
【０００８】
本発明においては分散媒中にＡＰＳを懸濁させることが重要である。従ってＡＰＳを溶解しない液体であればよいが、これに適するものは主として有機溶媒である。以下は有機溶媒を例にとり説明する。
原料の非晶質ＡＰＳを下記に示すような有機溶媒に懸濁する。この時の非晶質ＡＰＳのスラリー濃度は０．１〜５０％（ｗｔ／Ｖ）である。スラリー濃度が高いと粘度が増加し撹拌効率が悪くなり、スラリー濃度が低いと生産性が悪くなる。したがって、５〜３０％が特に好ましい。
【０００９】
本発明で用いられる有機溶媒は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、脂肪族ケトン、例えばシクロヘキサノン、アセトン等の炭素数６以下の脂肪族ケトン類、および脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類が例示される。これらの溶媒は単独でも、混合しても用いることができる。その他、脂肪族炭化水素やハロゲン化炭化水素を用いても、非晶質ＡＰＳから結晶質ＡＰＳへの変換に対する本質的な問題はないが、有機溶媒の引火性や毒性の観点から前記のものが好ましい。有機溶媒は、結晶質ＡＰＳを単離した後、蒸留等の操作によって回収されるため、低沸点で安価な溶媒が好ましい。したがって、メタノール、アセトンが特に好ましい。また、本発明に用いられる有機溶媒中にＡＰＳを溶解しない範囲で水分が夾雑していてもかまわない。非晶質ＡＰＳは有機溶媒には不溶であるが、水には極めて良く溶解するため、有機溶媒の種類によっても異なるが、有機溶媒中に夾雑する水分の量は、４０％（ｗｔ／Ｖ）以下が好ましい。
【００１０】
非晶質ＡＰＳを有機溶媒に添加し、撹拌して懸濁させ、加熱する。加熱する温度は４０〜１２０℃が好ましい。温度が低いと加熱に要する時間が長くなり、温度が高いとＡＰＳの分解が促進されるため、５０〜１００℃が特に好ましい。通常、加熱に要する時間は０．３〜１２時間である。時間が短すぎると非晶質から結晶質への変換が完結せず、時間が長すぎると非晶質から結晶質への変換にはなんら支障はないが、無意味にプラントを占有するため経済的に不利である。したがって、０．５〜７時間が特に好ましい。
【００１１】
加熱終了後、室温まで冷却する。冷却後、熟成を行う必要は特にない。これら結晶質ＡＰＳを含有するスラリーは遠心分離機等の装置を用いて単離され、前記有機溶媒で充分洗浄した後、真空乾燥等の処理によって、白色の結晶質ＡＰＳが高純度かつ高収率に得られる。
【００１２】
本発明の方法によって何故非晶質ＡＰＳが結晶質に変わるか、その作用機構は定かでないが、加熱中にＡＰＳ中の水和水が減少することから、有機溶媒中におけるこの水和水の減少が結晶化に何らかの形で関与していることが考えられる。
【００１３】
本発明で得られる結晶質ＡＰＳは以下の物理化学的性質を示す。
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【００１４】
本発明の製造方法によって得られる結晶質ＡＰＳは、吸湿性が少なく、安定性に優れており、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン等）および動物用飼料（例、海老、鮭、ハマチ、鰻、鯉等の養殖用飼料）などとして用いられる。
【００１５】
【実施例】
次に、実施例によって、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
また、以下、実施例１〜７で得られたＡＰＳは、上述の結晶性ＡＰＳと同等の物理化学的性質を示した。なお、各実施例、比較例に用いた非晶質ＡＰＳは昭和電工（株）製、商品名アスコルビルＰＳ、粒度１〜５０μｍである。
【００１６】
実施例１
撹拌下、９９％メタノール１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、６０℃に加温した。この温度で２時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％メタノールで充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９８ｇ（収率９９％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００１７】
実施例２
撹拌下、９９％メタノール１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ４００ｇを加え懸濁液を調整し、６０℃に加温した。この温度で４時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％メタノールで充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを３９６ｇ（収率９９％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００１８】
実施例３
撹拌下、７０％（ｗｔ／Ｖ）メタノールの水−メタノール溶液１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、７０℃に加温した。この温度で４時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を上記と同じ水−メタノール溶液で充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９２ｇ（収率９６％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００１９】
実施例４
撹拌下、実施例３と同じ水−メタノール溶液１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ５０ｇを加え懸濁液を調整し、７０℃に加温した。この温度で２時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を上記と同じ水−メタノール溶液で充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを４３ｇ（収率８６％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００２０】
実施例５
撹拌下、９９％アセトン１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ５０ｇを加え懸濁液を調整し、５０℃に加温した。この温度で７時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％アセトンで充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを４９ｇ（収率９８％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００２１】
実施例６
撹拌下、９９％トルエン１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、１００℃に加温した。この温度で１時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％アセトンで充分洗浄した。
真空下、５５℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９５ｇ（収率９８％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００２２】
実施例７
撹拌下、９９％１，４−ジオキサン１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、９０℃に加温した。この温度で１時間加熱を継続し、室温まで冷却した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％アセトンで充分洗浄した。
真空下、５０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９５ｇ（収率９８％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは結晶質であることを確認した。
【００２３】
比較例１
撹拌下、実施例３と同じ水−メタノール溶液１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、室温（２０℃）のまま２４時間撹拌を継続した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を上記と同じ水−メタノール溶液で充分洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９２ｇ（収率９６％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは非晶質のままであることを確認した。
【００２４】
比較例２
撹拌下、９９％トルエン１０００ｍｌに非晶質ＡＰＳ２００ｇを加え懸濁液を調整し、室温のまま２４時間撹拌を継続した。
遠心分離機を用いてＡＰＳを濾取し、得られた湿体を９９％トルエンで充分洗浄した。
真空下、５５℃で乾燥し、純度１００％のＡＰＳを１９６ｇ（収率９８％）得た。
Ｘ線回折により、得られたＡＰＳは非晶質であることを確認した。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、簡便且つ高収率に結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を製造することができる。
本発明の製造方法により得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩は化粧料、飼料、医薬、食品添加物等に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。
【図２】非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。
【図３】本発明で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の赤外線吸収スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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