(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003748697.tif 000013
（式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。）
を有するイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項２】
有効成分が、
Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項３】
有効成分が、
Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項４】
有効成分が、
Ｒ1 がプロピル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項５】
有効成分が、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃至４の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項６】
有効成分が、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃至４の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項７】
有効成分が、
Ｒ4 が水素原子又はメチル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃至６の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項８】
有効成分が、
Ｒ4 が水素原子であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃至６の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項９】
有効成分が、
薬理上許容されるエステルのエステル殘基が、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である請求項１乃至８の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項１０】
有効成分が、
薬理上許容されるエステルのエステル殘基が、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である請求項１乃至８の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項１１】
有効成分が、
薬理上許容されるエステルのエステル殘基が、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である請求項１乃至８の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項１２】
有効成分が、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃至１１の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【請求項１３】
有効成分が、
ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレートからなる群から選択されるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿病性腎症予防薬又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合併症予防薬又は治療薬、或はイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する腎疾患予防薬又は治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
食生活の欧米化や人口の高齢化に伴い、高血圧症や心臓病等の循環器系疾患、糖尿病や高脂血症の代謝性疾患の患者数は増加の一途を辿っている。特に、肥満、糖尿病［特に、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］、高血圧症及び高脂血症を同時に合併するシンドロームＸ(Syndrome X)［ダイアビーティス、第37巻、第1595頁乃至第1607頁 (1988年) ：Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)] と呼ばれる患者の増加が問題となっている。このような患者では、冠動脈疾患を発症する危険性が非常に高く、有用な予防又は治療の手段が模索されてきた。シンドロームＸでは、その病態に、インスリン作用不全、即ち、インスリン抵抗性［ダイアベトロジア、第21巻、第165 頁乃至第171 頁 (1981年) ：Diabetologia, 21, 165-171 (1981)] が大きくかかわっており、近年開発されつつあるトログリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン抵抗性改善薬の有用性が期待されている。しかし、患者の多様性を考えると、インスリン抵抗性改善薬単独でシンドロームＸやその他糖尿病合併症のすべてを治療できるとは考えにくく、糖尿病合併症を有効に治療するための別の手段も必要とされる。又、糖尿病患者が腎症を併発すると、腎障害が原因で高血圧症や高脂血症が悪化し、患者の予後は更に悪化する。従って、糖尿病合併症の中でも、特に腎症の予防や治療が重要である。  近年、降圧剤として用いられてきたアンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤の糖尿病性腎症への有効性［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第313 巻、第1617頁乃至第1620頁 (1985年) ：New. Eng. J. Med., 313, 1617-1620 (1985)］が明らかとなっているが、本剤は、又、インスリン抵抗性をも改善させるとされており、その機序にはキニン系の増強が考えられている［ハイパーテンション、第23巻、第450 頁乃至第455 頁 (1992年) ：Hypertension, 23, 450-455 (1992)］。また、同じレニン・アンジオテンシ系抑制剤であるアンジオテンシ II 受容体拮抗薬についても腎保護効果が期待でき、実際、ストレプトゾトシンで誘発したインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）ラットにおいて、ロサルタンが腎症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー、第4 巻、第40頁乃至第49頁 (1993年) ：J. Am. Soc. Nephrol., 4 , 40-49 (1993)］。キニン系増強作用がないアンジオテンシ II 受容体拮抗薬は、空咳等の副作用が少ない一方、インスリン抵抗性を改善させるか否かは議論が分かれている。又、ＮＩＤＤＭでは、血中及び腎組織中のレニン活性は低く［ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー、第4 巻、第1354頁乃至第1361頁 (1993年) ：J. Am. Soc. Nephrol., 4 , 1354-1361 (1993)］、ＮＩＤＤＭ合併症に対するアンジオテンシ II 受容体拮抗薬の有効性は必ずしも明らかでない。実際、自然発症ＮＩＤＤＭモデル動物の肥満ズッカー(Obese Zucker)ラットにおいて、アンジオテンシン II 拮抗薬であるロサルタンは降圧作用を示すのに、尿蛋白の減少や血中脂質（コレステロール、トリグリセライド等）の低下はいずれも観察されないとの報告もされている［ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー、第6 巻、第1295頁乃至第1299頁 (1995年) ：J. Am. Soc. Nephrol., 6 , 1295-1299 (1995)］。
【０００３】
一方、腎疾患、例えば、アイ・ジー・エイ(IgA) 腎症［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群等の病型に分類される糸球体腎炎は、そのいずれの病型についても、発症機序、進展機序が今日まで明らかにされていない。糸球体腎炎の中で最も患者が多いとされるIgA 腎症を例に取ると、IgA 主体の免疫複合体が腎糸球体に沈着することにより発症し、様々な過程を経て最終的に糸球体硬化に至り進行すると考えられている［アメリカン・ジャーナル・オブ・キドゥニー・ディズィーズ、第12巻、第388 頁乃至第392 頁(1988 年) ：Am. J. Kid. Dis., 12, 388-392 (1988)、クリニカル・ネフロロジー、第38巻、第245 頁乃至第253 頁 (1992年) ：Clin. Nephrol., 38, 245-253 (1992)］。しかし、本疾患でIgA 抗体産生を刺激する抗原についてはいまだ不明であり、又、免疫複合体沈着後の腎炎進行メカニズムについては、補体活性化、白血球の浸潤、各種サイトカインの増殖因子の産生亢進、活性酸素の産生、血液凝固異常等の関与が示唆されているが、詳細は明らかでない［綜合臨牀、第45巻、第228 頁乃至第233 頁 (1996年）］。
糸球体腎炎等の治療剤としては、現在、副腎皮質ステロイドを中心に、免疫抑制剤、抗血小板薬、抗凝固薬等が用いられている。しかし、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤は、副作用のため、長期投与に問題があり、また、いずれの薬剤も、その効果については議論が分かれ、有効率は高くない。実際、日本国内において、人工透析を受ける腎臓病患者は増加の一途をたどっているが、その原因の約40% は糸球体腎炎である。
近年、降圧剤のうち、特にアンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害薬に腎保護作用が有ることが示唆されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション、第10巻（第２部）、第53S 頁乃至第58S 頁 (1995年) ：Am. J. Hypertens., 10 (Pt.2), 53S-58S (1995)］。しかし、現時点で有用性が確立しているのは、糖尿病性腎炎に対するACE 阻害薬の使用のみである［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第329 巻、第1456頁乃至第1462頁 (1993年) ：New. Eng. J. Med., 329, 1456-1462 (1993)］。ACE 阻害薬の腎保護メカニズムには、腎糸球体内圧の低下［ハイパーフィルトレイション(hyperfiltration) の是正］や間質細胞の増殖・線維化の抑制等が関与すると考えられている［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第307 巻、第652 頁乃至第659 頁(1982 年) ：New. Eng. J. Med., 307, 652-659 (1982)、アチーブズ・オブ・インターナショナル・メディスン、第153 巻、第1749頁乃至第1759頁 (1993年) ：Arch. Intern. Med., 153, 1749-1759 (1993) ］。糸球体腎炎のうちIgA 腎症の患者に対して、ACE 阻害薬の有用性を示す報告がなされている［コントリビューション・トウ・ネフロロジー、第90巻、第161 頁乃至第165 頁(1991 年) ：Contrib. Nephrol., 90, 161-165 (1991) ］。しかし、高血圧を伴わないような患者にどれだけ有効であるかは今後の課題である。また、これまで開発されたACE 阻害薬は一部のものを除いて、その排泄経路が腎臓であり、その面で腎疾患を有する患者への投与は慎重を余儀なくされる。また、最近開発が進んでいるアンジオテンシ II 拮抗薬も腎保護効果が期待できると考えられるが、腎疾患、特に、糸球体腎炎への有効性は明らかでない。例えば、膜性腎症のモデル［ヘイマン(Heymann) 腎炎］において、ACE 阻害薬であるエナラプリルは明らかな蛋白尿抑制作用を示すが、アンジオテンシン II 拮抗薬であるロサルタンは蛋白尿抑制作用を示さないことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、第263 巻、第F311頁乃至第F318頁(1992 年) ：Am. J. Physiol., 263 , F311-F318 (1992) ］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、糖尿病合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する腎症、高脂血症及び高血圧症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ＮＩＤＤＭモデルラットの腎症、高脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、優れた抑制効果を有し、副作用も少なく、糖尿病合併症、特に、腎症、高脂血症及び／又は高血圧症の予防薬又は治療薬となることを見い出すに至った。
また、本発明者等は、腎疾患、特に、糸球体腎炎の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ラットに人為的に作成した糸球体腎炎に対して、優れた抑制効果を有し、副作用も少なく、腎疾患、特に、糸球体腎炎の予防薬又は治療薬となることを見い出すに至った。
本発明は、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防薬又は治療薬、或は特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効成分として含有する腎疾患の予防薬又は治療薬を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の有効成分であるイミダゾールカルボン酸類は、
一般式
【０００６】
【化３】
0003748697.tif 000002
【０００７】
を有する。
【０００８】
上記式中、
Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。
【０００９】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又はブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００１０】
化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステルのエステル殘基（Ｒ5a) は、例えば、上述のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基（該Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、アセチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイルである。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（該Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシである。）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、最も好適には、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。また、イミダゾール環の５位のカルボキシ基のエステルが好適である。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）は、所望により、常法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩基による塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩があげられる。
更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含し、また、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も包含する。
【００１２】
又、化合物（Ｉ）は、好適には、
（１）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、
（４）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、
（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、
（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、
（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、
（８）Ｒ5 が水素原子又は式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（９）Ｒ5 が水素原子又は式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（１０）Ｒ5 が式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）である化合物、
（１１）Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物
をあげることができる。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であり、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適であることを示す。）。
【００１３】
また、（１）−（３）からなる群からＲ1 を選択し、（４）−（５）からなる群からＲ2 及びＲ3 を選択し、（６）−（７）からなる群からＲ4 を選択し、（８）−（１０）からなる群からＲ5 を選択し、これらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものがあげられる。
【００１４】
（１２）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ4 が水素原子又はメチル基であり、
Ｒ5 が水素原子又は式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が水素原子又は式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物、
（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が式  Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物。
【００１５】
一般式（Ｉ）における好適な化合物として、次の表１に示す化合物を具体的に例示することができる。
【００１６】
【化４】
0003748697.tif 000003
【００１７】
【表１】
0003748697.tif 000004
0003748697.tif 000005
0003748697.tif 000006
上記表において、略号は以下の基を示す。
【００１８】
Bu  ：ブチル基
Et  ：エチル基
Me  ：メチル基
Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル）メチル基
Phth：フタリジル基
Pom ：ピバロイルオキシメチル基
Pr  ：プロピル基
Pri ：イソプロピル基
Tz：テトラゾール−５−イル基。
【００１９】
また、上記表において、好適には、例示化合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、
さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、
さらにより好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、  １２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、
特に好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３４：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３６：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７０：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７２：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
の化合物であり、
最も好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
の化合物である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、公知であるか（例えば、特開平5-78328 号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平5-78328 号公報等）に従って容易に製造され
る。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、優れたＮＩＤＤＭ合併症抑制作用を有し、毒性も弱いため、糖尿病合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する腎症、高脂血症、高血圧症等の予防薬又は治療薬として有用である。
【００２２】
また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、優れた腎炎抑制作用等を有し、毒性も弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・エイ(IgA) 腎症［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎の予防薬又は治療薬として有用である。
【００２３】
本発明有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的（特に、経口的）に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限0.5 ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
糖尿病ラットにおける降圧作用、脂質低下作用及び蛋白尿抑制作用
自然発症ＮＩＤＤＭモデルであるズッカー・ダイアベティック・ファッティ(Zucker Diabetic Fatty:ZDF) ラットにその12週齢から31週齢までの19週間、試験化合物を混餌投与した (なお、飼料中の試験化合物の濃度は0.001%又は0.01% である。) 。対照群には、薬物を含まない飼料を与えた。又、正常動物群として、同週齢のリーン(Lean)ラットを用い、このラットにも、薬物を含まない飼料を与えた。
30週齢乃至31週齢の時点で、以下の測定を行った。即ち、収縮期血圧は、無麻酔下にテイル・カフ(Tail-Cuff) 法で測定した。又、代謝ケージを用いて、24時間採尿し、尿中の蛋白濃度をピロガロールレッド・モリブデン錯体法により測定した。更に、血糖値はグルコースオキシダーゼ法で測定し、血漿中の脂質（総コレステロール、トリグリセライド及び非エステル型遊離脂肪酸）は自動分析計（Hitachi 7250型、（株）日立製作所製）により測定した。統計的有意性は、ダネット(Dunnett) の多重比較試験により検定し、危険率（Ｐ）＜0.05を有意とみなした。収縮期血圧及び尿中の蛋白濃度の測定結果を表２に示し、血糖値及び血漿中の脂質（総コレステロール、トリグリセライド及び非エステル型遊離脂肪酸）の測定結果を表３に示す。
【００２６】
【表２】
0003748697.tif 000007
*)   飼料中の試験化合物の濃度。
【００２７】
**)  対照群に比べて有意差がある（P ＜0.05）。
【００２８】
【表３】
0003748697.tif 000008
**)  対照群に比べて有意差がある（P ＜0.05）。
【００２９】
上記結果から、分かるように、本願発明の有効成分である化合物は、体重及び血糖値には影響を与えないが、ＮＩＤＤＭモデルラットが有する高血圧、尿中蛋白排泄量の増加及び血漿中の脂質の増加を顕著に抑制している。
【００３０】
実施例２
ラットの腎炎抑制効果
やまもととウィルソン（T. Yamamoto & C. B. Wilson) の方法［キドゥニー・インターナショナル、第３２巻、第５１４頁乃至第５２５頁（１９８７年）：
Kid. Int., 32, 514-525 (1987) ］に従って、７週齢のウィスター京都ラットに抗ラットThy-1.1 モノクローナル抗体を１回尾静注することにより、糸球体腎炎モデルを作成した。
また、試験化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（ＣＭＣ溶液）に懸濁させ、腎炎惹起後から、10mg/kg/日を実験終了まで、経口投与した。
腎炎惹起７日目に、ピロガロールレッド・モリブデン錯体法及びエリサ法（ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)を用いて、尿中の蛋白及びアルブミンを測定すると共に、糸球体硬化度を測定した。糸球体硬化度の測定は、腎皮質パラフィン切片をパム(PAM: Periodic Acid-Methenamine silver) 染色した後、動物当たり50個の糸球体を顕微鏡で観察し、レイジら(L. Raiji et. al.)の方法［キドゥニー・インターナショナル、第２６巻、第１３７頁乃至第１４３頁（１９８４年）：Kid. Int., 26, 137-143 (1984) ］を用いて指数化した。尿中蛋白排泄量及び尿中アルブミン排泄量の結果を表４に示し、糸珠体硬化指数の結果を表５に示す。
【００３１】
【表４】
0003748697.tif 000009
*)   溶剤（ＣＭＣ溶液）を投与した。
【００３２】
【表５】
0003748697.tif 000010
*)   溶剤（ＣＭＣ溶液）を投与した。
【００３３】
上記結果から、分かるように、本願発明の有効成分である化合物は、尿中蛋白排泄量及び尿中アルブミン排泄量の増加を顕著に抑制し、糸珠体硬化を有意に改善している。
【００３４】
0003748697.tif 000011
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を
２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００３５】
0003748697.tif 000012
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。
この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の有効成分である前記一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、ＮＩＤＤＭモデルラットの腎症、高脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、優れた抑制効果を有し、副作用も少なく、糖尿病合併症、特に、腎症、高脂血症及び／又は高血圧症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【００３７】
また、本発明の有効成分である前記一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、優れた腎炎抑制作用等を有し、毒性も弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・エイ(IgA) 腎症［バーシャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。