(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
希ガス及び窒素からなる群より選ばれる不活性ガスの雰囲気下、水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリの存在下で、一般式（１）：
【化１】
0003819444.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表わされる化合物を環化縮合した後、反応生成物を酸処理して一般式（２）：
【化２】
0003819444.tif 000009
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされる１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを製造する方法であって、酸処理が酸を含む水溶液中に反応生成物を加え、次いで加熱することであることを特徴とする１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、各種の医薬品の中間体として有用な１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンは医薬品の中間体として有用な化合物であり、例えば、特開昭４７−１６４３６号公報に記載された方法により有用な医薬品に変換される。
【０００３】
従来、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法としては、Ｎ−メチルピペリドンを環拡大する方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．６９，８６８５７ｕ（１９６８）、同，Ｖｏｌ．５８，１２５１２ｅ（１９６３））が知られている。しかし、この方法は、収率が低いという問題がある。従って、さらに効率のよい１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造方法の開発が望まれている。
【０００４】
Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを製造原料とする１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法は、文献未記載の方法である。この製造原料の類似化合物であるＮ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）ベンジルアミンを用いる１−ベンジルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法は公知である（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，２９（５），６３１（１９５６））。この方法は、ナトリウムエチラートの存在下で製造原料を環化縮合し、その後反応生成物を酸処理する方法である。
【０００５】
本発明者は、Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造原料として選択し、前記Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．記載の方法と同様にして、該製造原料をナトリウムエチラートを用いて環化縮合（ディークマン縮合）した後、その反応生成物を鉱酸で処理してケン化、脱炭酸することにより１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを得た。しかし、この方法には、該製造原料の分解が進行してしまう等の不都合が生じ、上記目的化合物の収率が極めて低いという問題がある（後述の比較例１参照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを環化縮合した後、反応生成物を酸処理して１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを製造する法を改良して、高収率で上記目的化合物を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、製造原料Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンの環化縮合を不活性ガス雰囲気下及び／又は特定の塩基の存在下で行うと、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを高収率で製造できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は不活性ガス雰囲気下、塩基の存在下で、一般式（１）：
【化５】
0003819444.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表わされる化合物を環化縮合した後、反応生成物を酸処理することを特徴とする一般式（２）：
【化６】
0003819444.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされる１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法、並びに水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリの存在下で、前記一般式（１）で表わされる化合物を環化縮合した後、反応生成物を酸処理することを特徴とする前記一般式（２）で表わされる１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法に関する。
【０００９】
本発明の製造原料として用いられる一般式（１）で表わされる化合物のＲ1、Ｒ2及びＲ3で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−プロポキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−プロポキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−ブトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−ブトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、及び上記Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）基を有するエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンが挙げられる。
【００１０】
一般式（１）の化合物は、一般式（３）：
【化７】
0003819444.tif 000004
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）のアルキルアミンと一般式（４）：
【化８】
0003819444.tif 000005
（式中、Ｒ2は前記に同じ。）の化合物との反応により得られる一般式（５）：
【化９】
0003819444.tif 000006
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。）の化合物をさらに一般式（６）：
【化１０】
0003819444.tif 000007
（式中、Ｒ3は前記に同じ。）のアクリル酸エステルと反応することにより製造される化合物である。
【００１１】
本発明の環化縮合は、空気中の酸素が反応に悪影響を及ぼし収率が低下するため、希ガス、窒素のような不活性ガス雰囲気下で行われ、それによって本発明の目的化合物の収率（以下、単に収率という。）が向上する。また、塩基として水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリを用いた場合には、空気雰囲気下でも本発明の目的を達成することができる。
【００１２】
本発明の環化縮合に用いる塩基は、好ましくは水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリであり、例えば水素化アルカリとしては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシアルカリとしては、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等を挙げることができる。その他の一般的にディ−クマン縮合に用いられる塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、金属ナトリウム等を用いることができるが、該製造原料の分解が生じ易く収率が低下する傾向が見られる。環化縮合に用いられる塩基の量は、該製造原料に対して１〜１．５モルの範囲が好ましい。塩基の量が該製造原料に対して１モルを下回ると、反応が進行し難く収率が低下する傾向があり、塩基の量が該製造原料に対して１．５モルを上回ると、該製造原料や反応中間体の分解が生じ収率が低下する傾向がある。
【００１３】
また、本発明の環化縮合においては、通常、芳香族炭化水素等の不活性溶媒が使用される。芳香族炭化水素としては、沸点が１００℃をこえる芳香族炭化水素を挙げることができ、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。不活性溶媒の量は、工業的な取扱いの観点から該製造原料に対して１〜３０重量部、好ましくは５〜１５重量部の範囲である。不活性溶媒の量が該製造原料の１重量部を下回ると、該製造原料の分解、重合が起こり収率が低下する傾向がある。
【００１４】
本発明の環化縮合の反応温度は、通常１００℃以上、好ましくは１３０〜１６０℃の範囲である。反応温度が低いと、反応で副生する低級アルコ−ルが反応を妨げ、収率の低下を引き起こす。反応は通常１〜１０時間で終了し、製造原料である一般式（１）の化合物がほぼ消費される。
【００１５】
上記環化縮合によって得られる反応生成物は、いわゆるディ−クマン縮合生成物である。
【００１６】
環化縮合によって得られた反応生成物を酸処理することにより、アルコキシカルボニル基がケン化、脱炭酸されて、相当する一般式（２）の１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンが得られる。
【００１７】
上記酸処理の好ましい実施態様としては、酸を含む水溶液中に環化縮合反応後の反応液を滴下し、分液して得られた水層を加熱する。酸処理後、処理液をアルカリで中和し有機溶剤で抽出した後、有機層を蒸留して一般式（２）の１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンが収得される。
【００１８】
さらに詳しくは、酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が好適に使用される。酸の使用量は、一般式（１）の原料化合物１モルに対して２当量以上が好ましく、さらに好ましくは３〜４当量である。酸の使用量が２当量より少ないと、反応が進行し難く収率が低下する。処理温度は通常８０℃以上、好ましくは９０〜１２０℃の範囲である。処理温度が８０℃より低いと反応の進行が遅くなり長時間を要するため好ましくない。反応後の中和に使用するアルカリとしては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が使用できる。
【００１９】
【実施例】
以下実施例を示しさらに本発明の詳細を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
ナトリウムエチラート２９．９ｇ（０．４４モル）とキシレン９７６ｇとの混合物を窒素雰囲気下、１４０℃に昇温した。次いで、生じるエタノールを抜きながらＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）メチルアミン９８ｇ（０．４０モル）とキシレン５４２ｇの混合液を滴下し、滴下終了後、１４０℃で２．５時間加熱した。冷却後、反応液を２６％塩酸中に３０℃以下に保ちながら滴下した。これを分液し、分液により得られた水層を昇温して９０〜１００℃で５時間保った。炭酸カリウムで中和した後、クロロホルム８００ｇで抽出した。濃縮後、その残渣を蒸留したところ、沸点８０℃／１０ｍｍＨｇの留分から１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン１６．５ｇ（収率３２．５％）、Ｎ−メチルピロリドン９．７ｇ（収率２４．５％）を得た。
【００２０】
実施例２
実施例１においてナトリウムエチラートの代わりにｔ−ブトキシカリウム４９．４ｇ（０．４４モル）を使用した以外は実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン３４．０ｇ（収率６６．８％）、Ｎ−メチルピロリドン１．３ｇ（収率３．２％）を得た。
【００２１】
実施例３
実施例１においてナトリウムエチラートの代わりに純度６４％水素化ナトリウム１６．５ｇ（０．４４モル）とメタノール３ｇを使用した以外は実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン３４．３ｇ（収率６７．５％）、Ｎ−メチルピロリドン１．７ｇ（収率４．２％）を得た。
【００２２】
実施例４
実施例３において反応を窒素雰囲気下で行う代わりに空気中で行った以外は、実施例３と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン２３．０ｇ（収率４５．２％）、Ｎ−メチルピロリドン２．５ｇ（収率６．２％）を得た。
【００２３】
比較例
実施例１において反応を窒素雰囲気下で行う代わりに空気中で行った以外は、実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オンｇ２．８（収率５．６％）、Ｎ−メチルピロリドン１．６ｇ（収率４．１％）を得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、環化縮合を不活性ガス雰囲気下で行ったので、医薬品の中間体として有用な１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを従来方法に比べて高収率で製造することができた。また、環化縮合を水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリの存在下で行ったので、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを従来方法に比べて高収率、高選択率で製造することができた。