(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状シリコーンオイルを主成分として配合する非水系油性軟膏基剤において、環状シリコーンオイル４５〜６０重量％、高級脂肪酸塩０．５〜２重量％、ワックス４〜１０重量％、高級アルコール５〜２０重量％、界面活性剤１〜３重量％及び炭化水素類５〜２０重量％からなる前記非水系油性軟膏基剤。
【請求項２】
前記環状シリコーンオイルが、オクタメチルシクロテトラシロキサンまたはデカメチルシクロペンタシロキサンである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【請求項３】
前記高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【請求項４】
前記ワックスが、マイクロクリスタリンワックスである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【請求項５】
前記高級アルコールが、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノールまたはベヘニルアルコールである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、デカグリセリンペンタステアレート、ジグリセリンモノオレエート、ジグリセリンモノイソステアレートまたはソルビタンモノイソステアレートである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【請求項７】
前記炭化水素類が、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワランまたはプリスタンである請求項１に記載の非水系油性軟膏基剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、非水系油性軟膏基剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の非水系の皮膚外用剤としては、主基剤としてワセリンを使用するワセリン軟膏、高級アルコールとプロピレングリコールとからなるＦＡＰＧ基剤やポリエチレンを流動パラフィンにゲル化したプラスティベース等を使用する軟膏があるが、これらはいずれも皮膚への塗布後に「べとつき」や「てかり」が生じ、使用感及び経皮吸収性等の点で満足できるものではなかった。
そのため、使用感の改善を目的として、環状シリコーンオイルを配合した非水系油性軟膏基剤及び／またはそれを配合した外用剤が、米国特許５,０７８,９９３号、国際公開９２０００７７号、特開昭６３-２６０９５５号、特開昭６３-２７５５１８号、特開昭６３-２１６８１７号等において提案されている。
しかしながら、これらの非水系油性軟膏基剤は、いずれも軟膏の稠度の調節と物性安定性の保持のためにワセリンを主成分としたものであって、環状シリコ−ンオイルは配合されているものの、その配合量が少ないため、使用感の点では未だ満足できるものではなかった。
一方、環状シリコーンオイルを多量に配合した例として、特開平２−６０６４２号に記載の製剤が公知であるが、これは水を配合して乳化剤で乳化したクリ−ムであり、非水系の軟膏である本発明の軟膏とは全く異なる剤形である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、従来の油性の軟膏剤は、クリームまたはゲル等に比べて安全性の点では優れているが、使用感の悪さや経皮吸収性の悪さ等の欠点を有していた。そのため、安全で、しかも使用感が良く、薬理活性物質の効果を充分に発揮し得る基剤及びそれを使用した皮膚外用軟膏剤の開発が望まれていた。
また、上記したように、使用感の改善を目的として環状シリコーンオイルを配合することは試みられてはいたものの、環状シリコーンオイルは、油性軟膏基剤との相溶性が悪く、配合量が増加すると液分離を起こすため、その配合には製剤上限界があった。
従って、本発明は、上記従来技術の問題点を解決し、使用感及び経皮吸収性に優れた、環状シリコーンオイル配合の非水系油性軟膏基剤及びそれに薬理活性物質を配合した皮膚外用軟膏剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、軟膏基剤に主基剤として環状シリコーンオイルを多量に配合し、これに油ゲル化剤としての高級脂肪酸塩や、ワックス、高級アルコール、界面活性剤及び炭化水素類を配合することにより、上記の本発明の目的を達成することができることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、環状シリコーンオイルを主成分として配合する非水系油性軟膏基剤において、環状シリコーンオイル４５〜６０重量％、高級脂肪酸塩０．５〜２重量％、ワックス４〜１０重量％、高級アルコール５〜２０重量％、界面活性剤１〜３重量％及び炭化水素類５〜２０重量％からなる前記非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００５】
本発明はまた、前記環状シリコ−ンオイルが、オクタメチルシクロテトラシロキサンまたはデカメチルシクロペンタシロキサンである前記記載の非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記ワックスが、マイクロクリスタリンワックスである非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記高級アルコールが、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノールまたはベヘニルアルコールである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、デカグリセリンペンタステアレート、ジグリセリンモノオレエート、ジグリセリンモノイソステアレートまたはソルビタンモノイソステアレートである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記炭化水素類が、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワランまたはプリスタンである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の非水系油性軟膏基剤において主成分として用いられる環状シリコーンオイルは、特に限定されないが、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等が好適な例として挙げられる。このうち、揮発速度が速いという観点から、オクタメチルシクロテトラシロキサンは、特に好ましい。
前記環状シリコーンオイルは、単独でも、２種以上を混合して用いてもよい。前記環状シリコーンオイルの配合量は、本発明の非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、３０〜７５重量％、特に４５〜６０重量％であることが好ましい。配合量が３０重量％より少ないと、基剤のべとつきが増し、７５重量％より多いと、基剤の稠度が損なわれるので好ましくない。
【０００７】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる高級脂肪酸塩は、特に限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛等が好適な例として挙げられる。このうち、油相のゲル化作用の強さから、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム及びトリステアリン酸アルミニウムは、特に好ましい。
前記高級脂肪酸塩の配合量は、本発明の非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、０.１〜３重量％、特に０.５〜２重量％であることが好ましい。配合量が０.１重量％より少ないと、基剤の稠度が損なわれ、３重量％より多いと、べとつきが増すので好ましくない。
【０００８】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられるワックスは、植物性ワックス、動物性ワックスまたは鉱物性ワックスのいずれでもよいが、特に、鉱物性のワックスが好ましい。前記植物性ワックスとしては、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等が、動物性ワックスとしては、鯨ロウ、ミツロウ、セラック、ラノリン等が、鉱物性のワックスとしては、マイクロクリスタリンワックス、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン等が挙げられ、これらの中でも、マイクロクリスタリンワックスが特に好ましい。
前記ワックスの配合量は、本発明の非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜１４重量％、特に４〜１０重量％であることが好ましい。配合量が１重量％より少ないと、軟膏の稠度が保ちにくく、１４重量％より多いと、軟膏が硬くなり、ぱさつきが増すので好ましくない。
【０００９】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる高級アルコールは、基剤の安定性を損うようなものでない限り、特に限定されないが、炭素数が１０以上の液状または固形状のものが特に好ましい。このような高級アルコールの好ましい例としては、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、２−オクチルドデカノール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられる。この内、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベヘニルアルコールは特に好ましい。
前記高級アルコールは、単独で、または２種以上の混合物として用いられ、その場合は、液状と固形状のものの混合物として用いられる。前記高級アルコールの配合量は、液状のものと固形状のものとでは若干異なるものの、本発明の非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜２５重量％、特に５〜２０重量％が好ましい。配合量が１重量％より少ないと、長時間滑らかさを保つことが困難となり、また、２５重量％より多いと、特に液状の高級アルコールの場合軟膏の稠度が保ち難くなるので好ましくない。
【００１０】
本発明の非水系油性軟膏基剤において使用される界面活性剤は、イオン性または非イオン性界面活性剤のいずれでもよいが、皮膚安全性の観点から非イオン性界面活性剤が好ましい。これらの界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノステアレ−ト、ソルビタンセスキオレエ−ト等）、グリセリン脂肪酸エステル（例えばグリセリルモノステアレ−ト、グリセリルモノミリステ−ト等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばジグリセリルモノオレエ−ト、テトラグリセリルモノステアレ−ト等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えばプロピレングリコ−ルモノステアレ−ト等）、ペンタエリスリト−ル脂肪酸エステル（例えばペンタエリスリト−ルステアレ−ト等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレ−ト、ポリオキシエチレン（６）モノパルミテ−ト等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレ−ト、ポリオキシエチレン（６）ソルビットテトラオレエ−ト等）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレ−ト、ポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレ−ト等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレングリコ−ル（２）モノステアレ−ト、ポリオキシエチレングリコ−ル（２）モノオレエ−ト等）、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル（例えばポリオキシエチレン（９）ラウリルエ−テル、ポリオキシエチレン（７）セチルエ−テル等）、ポリオキシエチレンフィトステロール（例えばポリオキシエチレン（５）フィトステロ−ル、ポリオキシエチレン（１０）フィトステロ−ル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（４）セチルエ−テル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエ−テル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエ−テル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエ−テル等）、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えばポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えばポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油等）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えばポリオキシエチレン（６）ソルビットミツロウ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビットミツロウ等）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えばポリオキシエチレン（５）ラノリンアルコ−ル、ポリオキシエチレン（１０）ラノリンアルコ−ル等）、ポリオキシエチレンアルキルアミン（例えばポリオキシエチレン（１０）ステアリルアミン、ポリオキシエチレン（１５）オレイルアミン等）、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えばポリオキシエチレン（４）ステアリン酸アミド、ポリオキシエチレン（５）オレイン酸アミド等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えばショ糖ステアレ−ト、ショ糖パルミテ−ト等）等が挙げらる。
【００１１】
また、これらの界面活性剤の中でも炭化水素、ワックス、高級アルコ−ル等との相溶性の点から、ＨＬＢ(Hydrophile-Lipophile Balance)が１０以下の界面活性剤が好ましい。ＨＬＢが１０以下の界面活性剤の例としては、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエ−テル、デカグリセリンペンタステアレ−ト、ジグリセリンモノオレエ−ト、ジグリセリンモノイソステアレ−ト、ソルビタンモノイソステアレ−ト等が挙げられる。
前記界面活性剤の配合量は、１〜１０重量％、特に１〜３重量％が好ましい。配合量が１重量％より少ないと、長時間における安定性が損なわれ、１０重量％より多いと、べとつきが著しく増すので好ましくない。
【００１２】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる炭化水素類としては、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等が好ましい例として挙げられ、中でも流動パラフィンとスクワランは、特に好ましい。
前記炭化水素の配合量は、１〜２５重量％、特に５〜２０重量％が好ましい。配合量が１重量％より少ないと、長時間滑らかさを保つことが困難となり、２５重量％より多いと、べとつきが著しく増し好ましくない。
【００１３】
また、上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基剤は極めて安定であるため、前記成分にさらに、皮膚外用剤において通常用いられるいずれかの油性成分を添加してもよい。このような油性成分としては、脂肪酸エステル、植物油、合成油、脂肪酸、油性高分子、多価アルコール、薬理活性物質の溶解剤等が例として挙げられる。尚、これらの油性成分の混合比率は、基剤自体の安定性が損なわれない限り、特に限定されない。
上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基剤は、塗布後にべとつき、てかつきを生じさせることがなく、使用感に優れ、しかも、薬理活性物質の経皮吸収性が優れている。
また、このような成分からなる本発明の非水系油性軟膏基剤は、いかなる慣用法を用いても製造することができる。
【００１４】
本発明の皮膚外用軟膏剤は、前記非水系油性軟膏基剤に薬理活性物質を配合して製造することができる。この薬理活性物質の配合の方法は、特に限定されないが、本発明の皮膚外用軟膏剤は、例えば、前記非水系油性軟膏基剤に、薬理活性物質を加え、８０〜１００℃に加熱して溶解した後、攪拌しながら室温付近〜約３５℃程度まで冷却して製造するか、あるいは非水系油性軟膏基剤を８０〜１００℃に加熱して溶解した後、攪拌しながら冷却し、適当な温度で薬理活性物質を加え、さらに攪拌しながら室温付近〜約３５℃程度まで冷却して製造することができる。
前記薬理活性物質は特に限定されず、いずれの種類のものであってもよいが、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤及び創傷治癒剤等が好ましい例として挙げられる。
【００１５】
前記消炎鎮痛剤としては、例えば、酪酸クロベタゾン、ブデソニド、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、トリアムノシノニド及び酢酸プレドニゾロン等のステロイド剤、イブプロフェンピコノール、フルフェナム酸ブチル、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、ブフェキサマック及びグリチルレチン酸等の非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。
【００１６】
前記抗真菌剤としては、例えば、クロトリマゾール、ビフォナゾール、塩酸ブテナフィン、シッカニン、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、チオコナゾール、硝酸オキシコナゾール及び硝酸オモコナゾールが挙げられる。
前記殺菌消毒剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、塩酸テトラサイクリン、ポビドンヨード、アクリノール、フェノール、レゾルシン、サリチル酸、ヘキサクロロフェン、チメロサール、アクリノール、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、ペニシリンＶ、ベンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ及びニトロフラゾン等が挙げられる。
【００１７】
前記鎮痒剤としては、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、メントール、カンフル、イクタモール、モクタール、チモール、クロルフェニラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
【００１８】
前記創傷治癒剤としては、フィブリノリジン、デオキシリボヌクレアーゼ、ジメチルイソプロピルアズレン、酸化亜鉛、カラミン、ヘパリン類似物質、硫酸アルミニウム酢酸鉛、次硝酸硫酸ビスマス及びタンニン酸等が挙げられる。
さらに、前記薬理活性物質の例として、エチニルエストラジオール、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカルピン、ヒノキチオール、ビタミンＡ油、トコフェロール、メトキサレン及びアミジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
前記薬理活性物質の配合量は、外用剤中に薬効量として通常配合される濃度である０.０１〜２０重量％が好ましく、特に０.０１〜５重量％は特に好ましい。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
0003776466.tif 000002
上記(1)〜(6)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、３５℃まで攪拌冷却し、白色でつやのある軟膏基剤を得た。
【００２０】
参考例１
(1)酪酸クロベタゾン                                  ０.１重量％
(2)クロタミトン                                      ２.０重量％
(3)セバシン酸ジイソプロピル                          ５.０重量％
(4)オクタメチルシクロテトラシロキサン              ４９.９重量％
(5)流動パラフィン                                    ３.０重量％
(6)２−オクチルドデカノール                        １１.０重量％
(7)モノステアリン酸アルミニウム                      １.０重量％
(8)マイクロクリスタリンワックス                      ６.０重量％
(9)ベヘニルアルコール                              ２０.０重量％
(10)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル   ２.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(10)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(1)を上記(2)及び(3)に溶解させ、上記(4)〜(6)と混合した後、その混合物を上記(7)〜(10)に加え、９０〜９５℃において溶融解させ、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２１】
参考例２
(1)酪酸クロベタゾン                                  ０.１重量％
(2)クロタミトン                                      ２.０重量％
(3)セバシン酸ジイソプロピル                          ５.０重量％
(4)オクタメチルシクロテトラシロキサン              ４８.９重量％
(5)スクワラン                                      １５.０重量％
(6)モノステアリン酸アルミニウム                      １.０重量％
(7)マイクロクリスタリンワックス                      ６.０重量％
(8)ベヘニルアルコール                              ２０.０重量％
(9)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル    ２.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(9)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(1)を上記(2)及び(3)に溶解させ、上記(4)及び(5)と混合した後、その混合物を上記(6)〜(9)に加え、９０〜９５℃において溶融解させ、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２２】
参考例３
(1)酪酸クロベタゾン                                  ０.１重量％
(2)クロタミトン                                      ２.０重量％
(3)酸化亜鉛                                          ２.０重量％
(4)セバシン酸ジエチル                              １０.０重量％
(5)オクタメチルシクロテトラシロキサン              ４６.９重量％
(6)スクワラン                                        ４.０重量％
(7)２−オクチルドデカノール                        １０.０重量％
(8)モノステアリン酸アルミニウム                      １.０重量％
(9)マイクロクリスタリンワックス                      ６.０重量％
(10)ベヘニルアルコール                             １６.０重量％
(11)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル   ２.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(4)〜(11)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)〜(3)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(1)を上記(2)及び(3)に溶解させ、上記(4)〜(6)と混合した後、その混合物を上記(7)〜(11)に加え、９０〜９５℃において溶融解させ、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２３】
参考例４
(1)酪酸クロベタゾン                                    ０.１重量％
(2)クロタミトン                                        ２.０重量％
(3)セバシン酸ジイソプロピル                            ５.０重量％
(4)オクタメチルシクロテトラシロキサン                ４４.９重量％
(5)流動パラフィン                                    １１.０重量％
(6)スクワラン                                          ４.０重量％
(7)２−オクチルドデカノール                            ４.０重量％
(8)モノステアリン酸アルミニウム                        １.０重量％
(9)マイクロクリスタリンワックス                      １４.０重量％
(10)ベヘニルアルコール                                 ８.０重量％
(11)ステアリン酸                                       ３.０重量％
(12)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル     ３.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(12)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(1)を上記(2)及び(3)に溶解させ、上記(4)〜(7)と混合した後、その混合物を上記(8)〜(12)に加え、９０〜９５℃において溶融解させ、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２４】
参考例５
(1)酪酸クロベタゾン                                      ０.１重量％
(2)クロタミトン                                          ２.０重量％
(3)セバシン酸ジイソプロピル                              ５.０重量％
(4)デカメチルシクロペンタシロキサン                    ４２.９重量％
(5)流動パラフィン                                        ７.０重量％
(6)スクワラン                                            ４.０重量％
(7)２−オクチルドデカノール                              ４.０重量％
(8)オリーブ油                                            ４.０重量％
(9)ジステアリン酸アルミニウム                            ３.０重量％
(10)マイクロクリスタリンワックス                         ６.０重量％
(11)ベヘニルアルコール                                 ２０.０重量％
(12)ソルビタントリステアレート                           ２.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(12)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(1)を上記(2)及び(3)に溶解させ、上記(4)〜(7)と混合した後、その混合物を上記(8)〜(12)に加え、９０〜９５℃において溶融解させ、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２５】
参考例６
(1)デカメチルシクロペンタシロキサン                  ３０.０重量％
(2)オクタメチルシクロテトラシロキサン                ３０.０重量％
(3)ステアリン酸アルミニウム                            ０.５重量％
(4)ベヘニルアルコール                                １５.０重量％
(5)ミリスチン酸ミリスチル                              １.０重量％
(6)デカグリセルペンタステアレート                      ２.０重量％
(7)トリイソオクタン酸グリセリン                        ２.０重量％
(8)オレイルアルコール                                  ３.０重量％
(9)マイクロクリスタリンワックス                        ７.５重量％
(10)流動パラフィン                                     ５.０重量％
(11)軽質流動パラフィン                                 ４.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。
【００２６】
参考例７
(1)オクタメチルシクロテトラシロキサン                ６０.０重量％
(2)流動パラフィン                                    １０.０重量％
(3)トリステアリン酸アルミニウム                        １.０重量％
(4)ベヘニルアルコール                                １２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル      ２.０重量％
(6)ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）    １.０重量％
(7)２−オクチルドデカノール                            ８.０重量％
(8)マイクロクリスタリンワックス                        ６.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。
【００２７】
参考例８
(1)酢酸プレドニゾロン                                    ０.１重量％
(2)クロタミトン                                          ２.０重量％
(3)オレイルアルコール                                    １.０重量％
(4)ベヘニルアルコール                                  １９.０重量％
(5)流動パラフィン                                        ５.０重量％
(6)モノステアリン酸アルミニウム                          １.０重量％
(7)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        ２.０重量％
(8)２−オクチルドデカノール                              ５.０重量％
(9)マイクロクリスタリンワックス                          ５.０重量％
(10)オクタメチルシクロテトラシロキサン                 ５９.９重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(10)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(10)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２８】
参考例９
(1)酪酸ヒドロコルチゾン                                    ０.０５重量％
(2)セバシン酸ジエチル                                      ５.０重量％
(3)スクワラン                                              ５.０重量％
(4)流動パラフィン                                        １０.０重量％
(5)ステアリン酸                                            １.０重量％
(6)ベヘニルアルコール                                    １５.０重量％
(7)ステアリン酸アルミニウム                                １.０重量％
(8)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル          １.９重量％
(9)グリセリルモノステアレート                              ０.１重量％
(10)マイクロクリスタリンワックス                           ６.０重量％
(11)オクタメチルシクロテトラシロキサン                   ５４.９５重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(11)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(11)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００２９】
参考例１０
(1)硝酸ミコナゾール                                        １.０重量％
(2)ベヘニルアルコール                                    ２０.０重量％
(3)マイクロクリスタリンワックス                            ５.０重量％
(4)セレシン                                                ２.０重量％
(5)２−オクチルドデカノール                              １５.０重量％
(6)ジステアリン酸アルミニウム                              ２.０重量％
(7)グリセルモノオレエート                                  １.０重量％
(8)流動パラフィン                                        １０.０重量％
(9)デカメチルシクロペンタシロキサン                      ４４.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(9)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(9)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３０】
参考例１１
(1)グルコン酸クロルヘキシジン                            ０.２重量％
(2)ベヘニルアルコール                                  ２０.０重量％
(3)流動パラフィン                                        ８.０重量％
(4)ステアリン酸アルミニウム                              ２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        ２.０重量％
(6)マイクロクリスタリンワックス                          ４.０重量％
(7)２−オクチルドデカノール                            １０.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ５３.８重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(8)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(8)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３１】
参考例１２
(1)カンフル                                              ３.０重量％
(2)クロタミトン                                          ５.０重量％
(3)ステアリルアルコール                                １５.０重量％
(4)ステアリン酸アルミニウム                              ２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        １.０重量％
(6)マイクロクリスタリンワックス                          ７.０重量％
(7)流動パラフィン                                        ９.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ５８.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(8)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(8)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３２】
参考例１３
(1)フルフェナム酸ブチル                                    ３.０重量％
(2)ベヘニルアルコール                                    ２０.０重量％
(3)流動パラフィン                                        １０.０重量％
(4)ステアリン酸アルミニウム                                ２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル          １.０重量％
(6)２−オクチルドデカノール                              １０.０重量％
(7)マイクロクリスタリンワックス                            ７.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                    ３３.０重量％
(9)デカメチルシクロペンタシロキサン                      １４.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(9)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(9)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３３】
参考例１４
(1)ビタミンＡ油                                            ０.５重量％
(2)トコフェロール                                          ２.０重量％
(3)ベヘニルアルコール                                    １５.０重量％
(4)流動パラフィン                                          ８.０重量％
(5)スクワラン                                              ２.０重量％
(6)マイクロクリスタリンワックス                            ７.０重量％
(7)ステアリン酸アルミニウム                                ２.０重量％
(8)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル          １.０重量％
(9)２−オクチルドデカノール                                ５.０重量％
(10)オクタメチルシクロテトラシロキサン                   ５７.５重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(10)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(3)〜(10)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)及び(2)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３４】
参考例１５
(1)酢酸プレドニゾロン                                    ０.１重量％
(2)オレイルアルコール                                    １.０重量％
(3)ベヘニルアルコール                                  １９.０重量％
(4)流動パラフィン                                        ２.０重量％
(5)モノステアリン酸アルミニウム                          ０.９重量％
(6)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        ２.０重量％
(7)マイクロクリスタリンワックス                          ５.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ７０.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(8)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(8)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３５】
参考例１６
(1)吉草酸ベタメタゾン                                      ０.１重量％
(2)クロタミトン                                            ２.０重量％
(3)オレイルアルコール                                      １.０重量％
(4)ベヘニルアルコール                                    １３.０重量％
(5)流動パラフィン                                          ５.０重量％
(6)モノステアリン酸アルミニウム                            １.０重量％
(7)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        １０.０重量％
(8)２−オクチルドデカノール                                ５.０重量％
(9)ミツロウ                                                ３.０重量％
(10)オクタメチルシクロテトラシロキサン                   ５９.９重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(10)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(10)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３６】
参考例１７
(1)プロピオン酸クロベタゾ−ル                              ０.１重量％
(2)クロタミトン                                            ２.０重量％
(3)オレイルアルコール                                      １.０重量％
(4)ベヘニルアルコール                                    １９.０重量％
(5)流動パラフィン                                          １.０重量％
(6)モノステアリン酸アルミニウム                            １.０重量％
(7)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル          ２.０重量％
(8)２−オクチルドデカノール                                ５.０重量％
(9)マイクロクリスタリンワックス                            ９.０重量％
(10)オクタメチルシクロテトラシロキサン                   ５９.９重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(3)〜(10)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)及び(2)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(10)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３７】
参考例１８
(1)インドメタシン                                        ３.０重量％
(2)ベヘニルアルコール                                  ２０.０重量％
(3)流動パラフィン                                      １０.０重量％
(4)ステアリン酸アルミニウム                              ２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        １.０重量％
(6)２−オクチルドデカノール                            １０.０重量％
(7)マイクロクリスタリンワックス                          ７.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ３３.０重量％
(9)デカメチルシクロペンタシロキサン                    １４.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(9)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(9)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３８】
参考例１９
(1)ケトプロフェン                                        ３.０重量％
(2)ベヘニルアルコール                                  １５.０重量％
(3)流動パラフィン                                      １０.０重量％
(4)ステアリン酸アルミニウム                              ２.０重量％
(5)ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル        １.０重量％
(6)２−オクチルドデカノール                            １５.０重量％
(7)マイクロクリスタリンワックス                          ７.０重量％
(8)オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ３３.０重量％
(9)デカメチルシクロペンタシロキサン                    １４.０重量％
−−−−−−−−
計  １００.０重量％
上記(2)〜(9)を用いて、実施例１と同様の方法により、白色でつやのある軟膏基剤を得た。次いで、その軟膏基剤に、上記(1)を配合して、白色でつやのある皮膚外用軟膏剤を得た。
また、第２の方法として、上記(2)〜(9)の全てを９０〜９５℃において溶融解させ、５０℃になったところで上記(1)を添加し、次いで、３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのある軟膏剤を得た。
【００３９】
0003776466.tif 000003
上記(2)に上記(1)を徐々に加えながら乳鉢で混合し、白色半透明の軟膏剤を得た。
【００４０】
0003776466.tif 000004
上記(2)に上記(1)を徐々に加えながら乳鉢で混合し、白色半透明の軟膏剤を得た。
【００４１】
0003776466.tif 000005
上記(1)〜(5)全てを完全に溶融解するまで加熱し、攪拌冷却して、軟膏剤を得た。
【００４２】
試験例１（官能試験）
本発明の軟膏剤の使用感を調べるために、参考例１の軟膏剤の使用感を比較例１、２及び３の軟膏剤の使用感と比較した。試験項目は、塗布時のべとつきの少なさ、伸びの良さ、塗布直後のてかつきの少なさの３項目である。
被検者：健康成人男女
被検者数：１０名
試験方法：検体を手の甲に塗布し、使用感をインタヴューした。評価の段階は、良好、普通、悪いの３段階として実施した。
試験結果：下記の４段階の基準に従って検討した。結果を表１に示す。
◎：良好と回答したものが１０名中８名以上
○：良好と回答したものが１０名中６〜７名
△：良好と回答したものが１０名中４〜５名
×：良好と回答したものが１０名中４名未満
【００４３】
【表１】
使用感の比較
べとつき    てかつき        伸び
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
参考例１          ◎           ○            ◎
比較例１          ×           ×            ×
比較例２          ×           ×            △
比較例３          ×           ◎            ×
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４４】
表１の結果から明らかなように、参考例１の軟膏基剤は、従来の油性の軟膏剤であるワセリン軟膏（比較例１）、プラスティベース（比較例２）及びＦＡＰＧ（比較例３）に比べて、べとつき、てかつき及び伸びのいずれの点においても、使用感が非常に優れていた。
【００４５】
試験例２（皮膚安全性試験）
基剤の皮膚安全性を調べるため、実施例１において得られた本発明の基剤及び対照として白色ワセリンを用いてウサギ皮膚累積刺激性試験を行った。
0003776466.tif 000006
【００４６】
0003776466.tif 000007
上記の数値を用い、下記式により皮膚刺激指数を算出した。
皮膚刺激指数＝｛紅班と痂皮（０〜４）＋浮腫（０〜４）｝／ 例数
試験結果：皮膚刺激指数を図１に示す。
図１に示される結果から明らかであるように、本発明の基剤は、対照品の白色ワセリンと比較して同等の皮膚安全性が得られた。
【００４７】
試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
参考例１〜３において得られた軟膏剤を用いて、酪酸クロベタゾン（外用合成副腎皮質ホルモン）のヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。比較のために、比較例１〜３において得られた各軟膏剤を使用した。
検体投与量：0.05cm3／0.785cm2試験はオープン系で行った。
試験温度：２５℃
動物：ヘアレスマウス
レセプター：50％エタノールリン酸緩衝液（50mMリン酸一カリウム＋50mMリン酸二ナトリウム；pH 7.4）
試験方法：切り取ったヘアレスマウスの皮膚上に、検体を０.０５cm3投与し、その皮膚に攪拌接触させたレセプター中に透過した酪酸クロベタゾンの濃度をＨＰＬＣで定量した。
試験結果：８時間及び２４時間後における酪酸クロベタゾンの平均皮膚透過量及び投与量に対する透過率を図２に示した。
図２に示される結果から明らかであるように、参考例の軟膏剤は、従来の軟膏剤である比較例１〜３において得られた軟膏剤より、はるかに高い皮膚透過性を示した。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の非水系軟膏基剤及び薬理活性物質を配合した皮膚外用軟膏剤は、べとつかず、てかつきも少ないため、使用感が非常に優れている。また、経皮吸収が高く、優れた薬効を得ることができる。さらに、皮膚安全性も高いので、びらん皮膚、傷のある皮膚等の損傷皮膚へも塗布することができる。従って、本発明の皮膚外用軟膏剤は、湿疹、皮膚炎、かぶれ、水虫、切傷、褥瘡等の治療剤及びそれらに用いられる基剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】皮膚安全性試験の結果を示すグラフである。
【図２】ヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。（ａ）は、８時間後の結果を示し、（ｂ）は２４時間後の結果を示す。
【図１】
0003776466.tif 000008
【図２】
0003776466.tif 000009