(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Iで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体またはその医薬上許容される塩。
0003733276.tif 000021
（式中、R1は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
R2は水素原子を表し、
R3はシクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を表し、
R6とR7は一緒になってピロリン環、ピロリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環を表すか、
R5とR6若しくはR7のいずれかが一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を表し、
A1とA2は同一でも異なっていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表す。
但し、R5とR6若しくはR7のいずれかが一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を表す場合、R6とR7のうち、環の形成に寄与していない基は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項２】
一般式Ｉ中、R1 が水素原子である場合、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基で保護されている、請求項１記載のウレア誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェネチルウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ホモピペリジル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［［（２ＲＳ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ウレア、１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレアよりなる群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
下記一般式III で表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体またはその塩。
0003733276.tif 000022
（式中、R2 〜R7 、A1 とA2 は、請求項１におけると同じ意味を有する。）
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する自己免疫性疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤に関するものである。
【従来の技術】
ＴＮＦ−α(Tumor Necrosis Factor- α：腫瘍壊死因子）は、現在、生体防御・免疫機構に広く係わるサイトカインとして認識されているが、ＴＮＦ−αの持続的かつ過剰の産生は組織障害を起こしたりして、さまざまな病気の原因や増悪をもたらす要因となっている。例えば、ＴＮＦ−αが関係する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病などがあげられている（山崎、臨床免疫、２７、１２７０、１９９５）。又、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である慢性リウマチ及びクローン病の発症に重要な役割を果していることが報告されている(Andreas Eigler et al., Immunology Today, １８、４８７、１９９７）。
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害又はその作用を抑制できる化合物は、上記疾患の治療に有用であろうと期待され、種々の研究が行われてきている（上記文献山崎、臨床免疫、２７及び Andreas Eigler et al., Immunology Today, １８）。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＴＮＦ−α産生阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、該化合物を製造するのに有用な中間体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、従来ほとんど薬物としての研究がなされていないウレア構造を基本構造とする化合物の合成研究を鋭意行い、数多くの新規化合物を創製し、このうち下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体が、優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有するとの知見に基づいてなされたのである。
すなわち、本発明は、下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその医薬上許容される塩を提供する。
【０００３】
【化４】
0003733276.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、又は式IIで表される基を表し、
【０００５】
【化５】
0003733276.tif 000003
【０００６】
Ｒ2 は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基又はエステル基を表し、又Ｒ1 と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はアリール基を表し、
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキレン基を表すが、
但し、Ｒ5 とＲ6 若しくはＲ7 のいずれかが一緒になって、又はＲ6 とＲ7 が一緒になって、５〜７員環を形成し、かつＲ3 とＲ4 のいずれか一方が、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基である。）
本発明は、又、下記一般式III で表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその塩を提供する。
【０００７】
【化６】
0003733276.tif 000004
【０００８】
本発明は、又、上記Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供する。
【発明の実施の形態】
本明細書において、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、イソヘキシルなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基があげられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはメチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜１０のシクロアルキル基があげられ、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、特に好ましくはシクロヘキシル基である。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルコキシ基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ基、特に好ましくは１〜３のアルコキシ基である。
【０００９】
これらの低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基などで置換されていてもよい。又、シクロアルキル基は、低級アルキル基や低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、メチルメチレン、テトラメチレン、２−メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖を有するアルキレン基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基、より好ましくは炭素数２〜４のアルキレン基、特に好ましくは炭素数２又は３のアルキレン基である。
又、アリール基として、置換又は未置換の炭素数６〜１２のフェニル基、ナフチル基及び芳香族複素環基があげられ、好ましくは置換又は未置換のフェニル基、特に好ましくは未置換のフェニル基及びビフェニリル基である。ここで、置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基などがあげられる。
シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基及びアリールアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはエチル基に、上記シクロアルキル基、アダマンチル基又はアリール基が結合したものがあげられる。
【００１０】
エステル基としては、低級アルキルエステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなどがあげられる。
Ｒ2 とＲ1 が一緒になって形成する環としては、Ｒ1 が結合するイオウ原子を環内に取り込んでなる５又は６員の非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロチオフェン、チオラクトン及びジチオランなどがあげられる。
Ｒ5 とＲ6 若しくはＲ7 のいずれかが一緒になって、又はＲ6 とＲ7 が一緒になって形成する５〜７員環としては、環内に窒素原子、又は窒素原子と酸素原子若しくはイオウ原子を有する非芳香族複素環があげられ、１つ又は２つの窒素原子を有するもの、１つの窒素原子と１つの酸素原子を有するものがより好ましい。具体的には、ピロリン環、ピロリジン環、オキサゾリン環、オキサゾリジン環、チアゾリン環、チアゾリジン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ビラゾリン環、ピラゾリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ホモピペラジン環、ホモピペリジン環などがあげられる。これらのうち、ピロリン環、ピロリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ホモピペリジン環が好ましく、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロピリジン環及びホモピペリジン環がより好ましい。特に好ましいのは、ピロリジン環、ピペリジン環及びホモピペリジン環である。これらの５〜７員環は、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、アミノ基やヒドロキシル基などの置換基を有していてもよく、又ベンゼン環が縮合していてもよい。
本発明の一般式Ｉで表される化合物がチオール基、ヒドロキシル基、アミノ基や複素環窒素原子を有する場合には、これらの基は、汎用の保護基によって保護されていてもよい。
【００１１】
チオール基の保護基としては、アシル基、置換チオ基等のチオール基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、テノイル基、ニコチノイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基等のアシル基；低級アルキルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基およびフェニルチオ基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
これらのうち、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、テノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が好ましく、より好ましくは低級アルキルカルボニル基（特に炭素数２〜５）である。
【００１２】
ヒドロキシル基の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換シリル基等のヒドロキシル基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルシリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基およびフェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が好ましく、より好ましくは、トリ低級アルキルシリル基である。
【００１３】
アミノ基及び複素環窒素原子の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換スルホニル基等のアミノ基や複素環窒素原子の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニルスルホニル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基等の置換アルキル基；ベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等の置換スルホニル基が好ましく、より好ましくは、低級アルコキシカルボニル基である。
【００１４】
本発明の一般式Ｉにおいて、Ｒ1 としては、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基であるのが好ましく、又Ｒ1 が水素原子の場合、チオール保護基によって保護されているものも好ましい。さらに、Ｒ1 としては、水素原子又は低級アルキル基であるのが好ましく、又、Ｒ1 が水素原子の場合、必ずチオール保護基によって保護されているのが好ましい。又、Ｒ1 が低級アルキル基の場合、無置換のものが好ましい。
Ｒ2 としては、水素原子又はアリール基であるのが好ましく、特に水素原子であるのが好ましい。Ｒ2 がアリール基である場合、Ａ1 のＳ原子に結合している炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。さらに、Ｒ3 が、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましく、特にシクロアルキルアルキル基又はアダマンチルアルキル基であるのが好ましい。Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましく、特に水素原子であるのが好ましい。
【００１５】
上記Ｒ3 とＲ4 は、特に両者が異なったものを表すのが好ましく、なかでも一方が水素原子を表すのが好ましく、Ｒ4 が水素原子を表すのが好ましい。又、Ｒ3 とＲ4 における低級アルキル基としては、炭素数４〜８の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましい。
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくは水素原子、低級アルキル基又はアリール基である。Ｒ5 がヒドロキシル基を表す場合、ヒドロキシ保護基によって保護されていてもよい。Ｒ5 が水素原子以外の置換基である場合、Ｒ5 は、尿素を構成するＮ原子に結合しているＡ2 の炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、１番、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、１番又は２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくは低級アルキル基ある。
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４の低級アルキレン基を表すのが好ましく、特にＡ1 は炭素数２又は３の低級アルキレン基を表すのがより好ましい。
【００１６】
さらに、一般式Ｉにおいて、Ｒ5 とＲ6 （又はＲ7 ）とで形成する５〜７員環としては、上記のものがあげられるが、このうち、ピロリジン環とピペリジン環が特に好ましい。Ｒ6 とＲ7 が一緒になって、形成する５〜７員環のうち、好ましいものは上記の通りである。
本発明の一般式Ｉにおいて、又、次のものが好ましい。
(i) 一般式Ｉ中、Ｒ1 が、水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ2 が、水素原子又はアリール基、
Ｒ3 とＲ4 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基、
Ｒ6 とＲ7 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、
Ａ1 とＡ2 が、同一でも異なっていてもよく、炭素数２又は３のアルキレン基を表す場合。
【００１７】
(ii)一般式Ｉにおいて、又は上記(i) において、さらにＲ6 とＲ7 が、水素原子又は低級アルキル基、
Ａ1 が炭素数２のアルキレン基、
Ａ2 が炭素数２又は３のアルキレン基を表す場合。
(iii) 上記(i) 又は(ii)において、Ｒ3 が、シクロアルキルアルキル基、アダマンチルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ4 が、水素原子である場合。
(iv)上記(i) 〜(iii) において、Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、Ｒ6 とＲ7 が一緒になって、５〜７員環を形成している場合。
(v) 上記(iv)において、Ｒ6 とＲ7 が一緒になって形成する５〜７員環が、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよく、又二重結合を有していてもよい場合。
(vi)上記(i) 〜(iii) において、Ｒ5 とＲ6 若しくはＲ7 のいずれかが一緒になって、５〜７員環を形成し、Ｒ6 若しくはＲ7 のうち環の形成に寄与していない基が、低級アルキル基である場合。
(vii) 上記(i) 〜(vi)において、Ｒ1 が水素原子である場合、低級アルキルカルボニル基で保護されている場合。
【００１８】
本発明の化合物として、具体的には、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェネチルウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ホモピペリジル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［［（２ＲＳ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチル］ウレア、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ウレア、１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレアよりなる群から選ばれる化合物及びその医薬上許容される塩が好ましい。
【００１９】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、例えば、以下の代表的な方法により又はこの方法に準じて合成することができる。
【００２０】
【化７】
0003733276.tif 000005
【００２１】
上記方法には、次の２通りの合成方法が含まれている。
合成方法Ａ：式〔ＩＶ〕の化合物→式〔III 〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
合成方法Ｂ：式〔ＩＶ〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
これらの合成方法を次に具体的に説明する。
合成方法Ａ
【００２２】
【化８】
0003733276.tif 000006
【００２３】
式〔ＩＶ〕の化合物をアミノアルコール誘導体〔VI〕と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII 〕）の存在下で反応させて、式〔III 〕の化合物を得、次いで、得られた式〔III 〕の化合物をチオール誘導体〔VIII〕とMitsunobu 反応を用いて縮合させて本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。
合成方法Ｂ
【００２４】
【化９】
0003733276.tif 000007
【００２５】
式〔ＩＶ〕の化合物を式〔ＩＸ〕の化合物と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII 〕）の存在下で反応させて、直接本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。ここで、式〔ＩＶ〕の化合物と式〔ＩＸ〕の化合物は、特願平１０−７９１５４号明細書に記載の方法により容易に合成することができる。
上記式〔III 〕の化合物は、新規化合物であり、本発明の一般式Ｉで表される化合物の有用な製造中間体である。式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａ1 とＡ2 は、一般式Ｉにおけると同じ意味を有し、又、好ましいものなども一般式Ｉにおけると同様である。
上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は複素環窒素原子を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護していてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解によりカルボン酸にすることもできる。
【００２６】
本発明化合物において、Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結してチオラクトン環を形成する場合は、上記経路以外に次の様な方法によって合成することもできる。即ちチオラクトン環は、式［Ｉ］において、Ｒ2 がカルボキシル基を、Ｒ1 が水素原子を示す場合に、それらの基を縮合させ合成することもできる。
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
本発明化合物のＴＮＦ−α産生阻害作用を後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vitro及びin vivo で検討した結果、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示した。
ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知られているので、本発明化合物の様に、その産生を阻害する化合物はそれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。
【００２７】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
【００２８】
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り0.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
［製造例］
参考例１
（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミン（参考化合物１−１）
【００２９】
【化１０】
0003733276.tif 000008
【００３０】
窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム（５３１ｍｇ）を無水エーテル（１４ml）に懸濁し、１−〔（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル〕−４−メチルピペラジン（１．４８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７ml）溶液を滴下した。室温で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを発泡しなくなるまで徐々に滴下した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１、１．２５ｇ）を得た。
（参考化合物１−１）
［α］Ｄ２０  ＋９．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８８，２９３６，２７９５，１６０１，１４９５，１４５５，１３７４，１２８３，１１６６，１０１３
参考例２
３−（１−ピロリジニル）プロピルアミン（参考化合物２−１）
【００３１】
【化１１】
0003733276.tif 000009
【００３２】
Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フタルイミド（７２９mg）及びヒドラジン一水和物（２８４mg）をメタノール（９ml）に溶解し、２時間加熱還流した。冷却後反応液を減圧濃縮し、残留物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物２−１、２１６mg）を得た。
（参考化合物２−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８３，２９３２，２８７４，２７８６，１５８４，１４６０，１３８６，１３５０，１２９３，１２０３，１１４５，８７７
参考例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・３−（１−ピペリジル）プロピルアミン（参考化合物２−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８６，２９３３，２８５３，１５９２，１４６９，１４４２，１１２４
・［（３ＲＳ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチルアミン（参考化合物２−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８６，２９３１，２８４８，２７７５，１６５５，１５９８，１４６５，１４４６，１０９４
・（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミン（参考化合物２−４）
ｍｐ  ３５．０〜４０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３６３，３２９０，２９３４，２８５５，２８００，１５９４，１４５９，１３５９，１２８４，１２４７，１１６６，１１１５，１０１２，９６５，８７７，８３４，７７６
参考例３
２−（１−ホモピペリジル）エチルアミン  ２塩酸塩（参考化合物３−１）
【００３３】
【化１２】
0003733276.tif 000010
【００３４】
窒素雰囲気下、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ホモピペリジル）エチルアミン（２．３１ｇ）のエーテル（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２４ｍｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌したのち、析出物を濾取して、標記化合物（参考化合物３−１、１．５９ｇ）を結晶として得た。
（参考化合物３−１）
ｍｐ  １６２〜１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３５１０，３３８４，２９３８，２６２４，２０４５，１６０４，１５７２，１４６３
参考例３と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・２−（４−メチル−１−ピペリジル）エチルアミン  ２塩酸塩（参考化合物３−２）
ｍｐ  １５５〜１６１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４７７，３３９５，２９５６，２６３０，１６００，１５６６，１５０２，１４５５，１０５４，９６２
・２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチルアミン  ３塩酸塩（参考化合物３−３）
ｍｐ  ２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３５６６，２９９１，２５４６，１５７８，１５１５，１４６８
【００３５】
・２−（３−ピロリン−１−イル）エチルアミン  ２塩酸塩（参考化合物３−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４００，２９５８，１６０７，１４５４，１０４０，６９４
・２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチルアミン  ２塩酸塩（参考化合物３−５）
ｍｐ  ８２〜９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４５０，２９８１，２５８７，１５９６，１４７７，１０３５，９３９
・２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチルアミン２塩酸塩（参考化合物３−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９６，２９６０，１６０８，１４５５，１１６１，１０２６，７５４
参考例４
［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチルアミン  塩酸塩（参考化合物４−１）
【００３６】
【化１３】
0003733276.tif 000011
【００３７】
窒素雰囲気下、４−アミノメチルピペリジン（７．１９ｇ）の無水塩化メチレン（８０ml）溶液に、ドライアイス−メタノールで冷却しながら、塩化ベンジルオキシカルボニル（３．０ｍｌ）の無水塩化メチレン（２５ml）溶液を滴下した。滴下終了後２０分間ドライアイス−メタノールで冷却しながら撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にエーテル及びクエン酸水溶液を加えた。水層をエーテルで２回洗浄した。水層にクロロホルムを加えたのち、室温で撹拌しながら炭酸ナトリウムを加え塩基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をエーテルに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１０ml）を加えた。析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物４−１、１．８６ｇ）を結晶として得た。
（参考化合物４−１）
ｍｐ  １３０．０〜１３５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）２９２６，１６９９，１６０４，１４６８，１４３６，１３６６，１２８２，１２４５，１１７０
参考例５
２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジル］エチルアミン（参考化合物５−１）
【００３８】
【化１４】
0003733276.tif 000012
【００３９】
窒素雰囲気下、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジル］エチルアミン（１．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（３７ml）溶液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（１００mg）を加えた。水素雰囲気下、２日間撹拌した。セライト濾過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物５−１、０．２８ｇ）を得た。
（参考化合物５−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３７８８，３３５７，２９５０，２８５７，１５８２，１５５１，１５３１，１４７０，１２５４，１０９８，８７４，８３５
参考例５と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・２−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシジメチルシロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチルアミン（参考化合物５−２）
［α］Ｄ２０  −３３．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５２，１４７１，１２５４，１０９９，８３９
実施例１
１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物１−１）
【００４０】
【化１５】
0003733276.tif 000013
【００４１】
窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイミダゾール（７４０mg）を２−（１−ピペリジル）エチルアミン（０．５０ml）の無水テトラヒドロフラン（１８ml）溶液に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩（８７５mg）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液にエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１−１、１．０１ｇ）を得た。
（化合物１−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４２，２９２３，２８５０，１６２６，１５３６，１１２７，１０６４
実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５１，２９２２，２８５１，１７４７，１６３３，１５３８，１４４７，１４０８，１３７２，１２６８，１１４７，１０５５，７５４
【００４２】
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ウレア（化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３０，２９２２，２８５０，２７９９，１６２６，１５３７，１４４８，１４０６，１３７２，１２７０，１１４３，１０５６，８７２，７６４
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９２４，２８５１，１６２４，１５３８，１４４７，１１２４，１０６２
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレア（化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５３，２９２２，２８４９，１６２９，１５３６，１４４８，１２８５，１１６５，１０５３，１０１２，７５３
【００４３】
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェネチルウレア（化合物１−６）
［α］Ｄ２０  ＋９．８°（ｃ＝０．９４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０５，２９３８，２８０５，１６３０，１４９６，１４５４，１４０５，１３７３，１２８５，１１６７，１０１１
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］ウレア（化合物１−７）
ｍｐ  ９８．５〜１００．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３５６，３１１９，２９２０，２８４６，１６４０，１５３８，１４９４，１２９８，１１１９，１０５４，１００７，８６４，７６４
【００４４】
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ウレア（化合物１−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２５，２９２２，２８５１，１６２６，１５３７，１１１８，１０６６
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ホモピペリジル）エチル］ウレア（化合物１−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３８，２９２２，２８５１，１６２６，１５３７，１４４８，１２６８，１１６７，１１３２，１０５４
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物１−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９２２，２８５０，１６２６，１５３６，１４４８，１２６１，１０６４，７５３
【００４５】
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチル］ウレア（化合物１−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１１８，２９２３，２８５１，１６２６，１５３８，１４４８，１２５６，１０６３
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（３−ピロリン−１−イル）エチル］ウレア（化合物１−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４０，２９２２，２８５０，１６２８，１５４０，１４４８，１２７０，１０５５
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］ウレア（化合物１−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５０，２９２２，２８５０，１６２９，１５３６，１２６８，１０５４，７５４
【００４６】
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］ウレア（化合物１−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５４，２９２２，２８５０，１６３３，１５２０，７５１
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−［（２ＲＳ）−１−メチル−２−ピロリジニル］エチル］ウレア（化合物１−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２９，２９２２，２８５０，２７８６，１６２６，１５３６，１４４８，１４０７，１３７５，１２２７，１１２４，１０５５
【００４７】
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［［（３ＲＳ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ウレア（化合物１−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２６，２９２２，２８５０，２７８２，１６２６，１５３８，１４４８，１２６８，７５３
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［［（２ＲＳ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］ウレア（化合物１−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３８，２９２３，２８５１，１６３３，１５３８，１４４８，１４０６，１３７４，１２４６，１０５６，７５４
【００４８】
・１−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１８）
ｍｐ  ９４．５〜９５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３２４７，２９２３，２８５０，１７００，１６１８，１５５７，１４７７，１４５２，１４３５，１３６５，１３１８，１２８２，１２５４，１２４４，１２２０，１１４９
,
・１−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４０，２９２６，２８５２，２８０３，１６３３，１５３０，１４６０，１４０５，１３６０，１２８３，１２５１，１１６７，１０９７，１０１２，８３６，８１０，７７７，７５４
・１−［２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジル］エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９２６，２８５３，１６３０，１５３６，１４７１，１４４９，１４０７，１３７５，１３６０，１２５２，１０９８，１０５６
【００４９】
・１−［２−［（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル］−１−ピロリジニル］エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−２１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４０，２９２５，２８５３，１６３１，１５３０，１４７１，１４４８，１２５５，１０８８
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物１−２２）
実施例２
１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ウレア（化合物２−１）
【００５０】
【化１６】
0003733276.tif 000014
【００５１】
窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム（１１７ｍｇ）を無水エーテル（１０ml）に懸濁し、３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ウレア（化合物１−１８、４５４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下した。室温で４５分間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸を発泡しなくなるまで徐々に滴下し、更に１Ｎ塩酸を加えた。次いでエーテルを加えて洗浄した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮すると標記化合物（化合物２−１、３６１ｍｇ）を得た。
（化合物２−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２８，２９２２，２８５０，２７８４，１６２９，１５４０，１４４８，１４０６，１３７４，１２７６，１１５４
実施例３
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物３−１）
【００５２】
【化１７】
0003733276.tif 000015
【００５３】
窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物１−１、０．９４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１４ml）に溶解し、塩化ナトリウム−氷冷却下で３０分間撹拌した。液温を５℃以下に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１．１４ml）、さらにチオ酢酸（０．４４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液を滴下した。１時間撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ml）を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物３−１）を得た。
（化合物３−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９２，２９２３，２８５０，１６９２，１６３３，１５３２，１２５０，１２２２
【００５４】
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ウレア（化合物３−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５０，２９２３，２８５１，２７９４，１６９３，１６３４，１５３７，１４４７，１４０４，１３５４，１２９４，１１３８，９５１，７５３
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ウレア（化合物３−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９２２，２５９８，２４８４，１６９１，１６３３，１５３１，１４４８，１２９５，１１３５，９５１，７５３
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ウレア（化合物３−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５０，２９２３，２８５１，１６９３，１６３２，１５３７，１４４６，１１３３
【００５５】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレア（化合物３−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９６，２９２３，２８４８，２７９５，１６９１，１６３６，１５３５，１４５０，１２９３，１１６５，１０１４，９５０，７６０
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェネチルウレア（化合物３−６）
［α］Ｄ２０  −１２．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９１，２９３６，２７９６，１６８１，１６４３，１５３０，１４９６，１４５５，１２８６，１１４０，１０１３，７５０，７０１
【００５６】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］ウレア（化合物３−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４００，２９２１，２８５０，１６９１，１６３９，１５３１，１４４７，１３５６，１２９６，１１４０，１１１８，９４９，８６５
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ウレア（化合物３−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６０，２９２２，２８５１，１６９３，１６３２，１５３２，１２９３，１１１８
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ホモピペリジル）エチル］ウレア（化合物３−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９２２，２８５０，１６９３，１６３４，１５３２，１４４８，１４０２，１３５５，１２９４，１２１９，１１３５
【００５７】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物３−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４００，２９２２，２８５０，１６９３，１６３３，１５３１，１４４８，１２９３，１１３２，９５１，７５３
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチル］ウレア（化合物３−１１）
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（３−ピロリン−１−イル）エチル］ウレア（化合物３−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６８，２９２３，２８５１，２７８９，１６９２，１６３４，１５３５，１１３７，７５４
【００５８】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］ウレア（化合物３−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４００，２９２２，２８５０，１６９１，１６３７，１５３１，１１３７，７５４
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］ウレア（化合物３−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９８，２９２２，２８５０，１６９２，１６４４，１５３１，１１３６，７４７
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［（２ＲＳ）−１−メチル−２−ピロリジニル］エチル］ウレア（化合物３−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５０，２９２２，２８５０，２７８０，１６９４，１６３３，１５３８，１４４８，１３５５，１２９５，１２１４，１１３６，１０１９
【００５９】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［［（３ＲＳ）−１−メチル−３−ピペリジル］メチル］ウレア（化合物３−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５０，２９２３，２８５０，２７７７，１６９３，１６３２，１５３７，１４４８，１２９３，１１３９，９５０，７５３
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［［（２ＲＳ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］ウレア（化合物３−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６８，２９２３，２８５１，１６９３，１６４０，１５３０，１４４８，１４０２，１３５５，１２９３，１２２０，１１３７，９５０，７５３
【００６０】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ウレア（化合物３−１８）
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）ウレア（化合物３−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４１１，２９２６，２８５２，２７９５，１６９３，１６４４，１５２０，１４５６，１４０３，１３５９，１２９４，１２５０，１１６６，１１１１，１０１４，８３６，７７７
【００６１】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジル］エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）ウレア（化合物３−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４０７，２９２６，２８５４，１６９２，１６４０，１５３１，１４４８，１２９３，１１００，１０５６
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−［（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル］−１−ピロリジニル］エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）ウレア（化合物３−２１）
［α］Ｄ２０  −２３．８°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４０１，２９２５，２８５４，１６９２，１６４１，１５３０，１４４８，１３５７，１２９２，１２５３，１１０３，１００６
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物３−２２）
実施例４
１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物４−１）
【００６２】
【化１８】
0003733276.tif 000016
【００６３】
窒素雰囲気下、２−（１−ピペリジル）エチルアミン（１５１mg）の無水テトラヒドロフラン（５．９ml）溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール（２２８mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］エチルアミン塩酸塩（３０９mg）を加え、４５分間加熱還流した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１）を得た。
実施例５
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ウレア（化合物５−１）
【００６４】
【化１９】
0003733276.tif 000017
【００６５】
窒素雰囲気下、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）ウレア（化合物３−１９、７４８mg）を無水テトラヒドロフラン（１．４ml）に溶解し、室温で撹拌しながら、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．４５ml）を加え、２．５日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物５−１、８９mg）を得た。
【００６６】
（化合物５−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２３，１６９１，１６３０，１５３２，１４４９，１３５５，１２９２，１２４４，１１６６，１１３９，１１０４，１０１２，９５０，８１８，７５５
実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物５−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３８８，２９２３，２８５０，１６９３，１６３２，１５３７，１４４８，１４０６，１３５６，１２９４，１１３７，１０７４
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル］ウレア（化合物５−３）
［α］Ｄ２０  −２３．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９０，２９２２，２８５０，１６９２，１６３１，１５３６，１４４８，１４０６，１３５５，１２９４，１２４６，１１３７，１０４２
実施例６
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア  塩酸塩（化合物６−１）
【００６７】
【化２０】
0003733276.tif 000018
【００６８】
窒素雰囲気下、１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア（化合物３−１、６１８mg）のエーテル溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．４ml）を加えた。析出物を濾取し、標記化合物（化合物６−１、４０１mg）を結晶として得た。
（化合物６−１）
ｍｐ  １３１．５〜１３３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３９１，２９２３，２８５２，２６１９，２５８５，２４９８，２４０９，１６８４，１６３３，１５３８，１４８５，１４５３，１４１４，１４０３，１３５４，１２９７，１２４７，１２２２，１１９７，１１３７，１１１２
実施例６と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］エチル］ウレア  ２塩酸塩（化合物６−２）
ｍｐ  １７０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４４２，２９２２，２８５１，２６５３，１６９４，１６３１，１５３６，１４４９，１４０９，１２９４
【００６９】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ウレア  塩酸塩（化合物６−３）
ｍｐ  １７８．５〜１７９．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３３１，２９２２，２８５０，２６９２，２５７６，２５２８，１６９９，１６３０，１５３９，１４８１，１４４９，１４３２，１４０９，１３５４，１３１４，１２９２，１２５５，１２１４，１１３６
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３−［２−（１−ピペリジル）エチル］ウレア  塩酸塩（化合物６−４）
ｍｐ  ６８．９〜７０．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３８４，３２９８，２９２４，２８５１，２６４１，２５８５，２５５１，１６５７，１６２６，１５６０，１４９６，１４４８，１４０８，１３６０，１３２５，１２９８，１２５４，１２２４，１２０４，１１８５，１１５２，１１０１，１０８３
【００７０】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤
処方１  １００mg中
本発明化合物                                      １    mg
乳糖                                            ６６．４mg
トウモロコシデンプン                            ２０    mg
カルボキシメチルセルロース  カルシウム            ６    mg
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４    mg
ステアリン酸  マグネシウム                        ０．６mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
２）カプセル剤
処方１  １５０mg中
本発明化合物                                      ５    mg
乳糖                                          １４５    mg
【００７１】
本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
３）注射剤
処方１  １０ml中
本発明化合物                                １０〜１００mg
塩化ナトリウム                                  ９０    mg
水酸化ナトリウム（又は塩酸）                        適量
滅菌精製水                                          適量
本発明化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
【００７２】
［薬理試験］
McGeehanらの方法（Nature,370,558-561(1994)）に準じて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生に対する抑制効果をin vitroまたはin vivo 試験で検討した。
１）in vitro試験
アッセイは、ＬＰＳの刺激によるヒト単球細胞系ＴＨＰ−１からのＴＮＦ−αの産生量を測定することによった。
培地は、ウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、ペニシリン（ 50units/ml ）およびストレプトマイシン（50μｇ/ml ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用した。
細胞は、上記培地で培養されたヒト由来単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１００×ｇで５分間遠心分離して上清を除いたのち、培地に再懸濁して使用した。ＬＰＳは、 S.Typhimurium由来のものを精製水に溶解後、培地で希釈して使用した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地で希釈して使用した。
【００７３】
上記のように調製した細胞（１０6 個／ｍｌ）、ＬＰＳ（２μｇ／ｍｌ）および被験化合物（１０-5Ｍ）を混合し、３７℃で２時間インキュベートした後、１０００×ｇで５分間遠心分離した。培養上清液中のＴＮＦ−αレベルについてヒトＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ不在下（コントロール）では培養上清中にＴＮＦ−αの産生を認めなかった。
被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。
【式１】
抑制率（％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ
Ａ：被験化合物不在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験化合物存在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
（結果）
表１に試験結果の一例として、１０-5Ｍ濃度におけるＴＮＦ−αの抑制率（％）を示した。
【００７４】
【表１】
表１
0003733276.tif 000019
【００７５】
表１に示されるように、本発明化合物は低濃度でＴＮＦ−αの産生を抑制する作用が認められた。
２）in vivo 試験
動物は体重約２０g 、７週齢前後の雌性マウス（一群５匹）を使用した。ＬＰＳはサルモレラ菌由来のものをリン酸緩衝生理食塩液に溶解して使用した（２０μg/ml）。被験化合物を２％ジメチルスルホキシド含有生理食塩水で溶解または均一な懸濁液に調製した（１mg/ml ）。
マウスに上記調製したＬＰＳ溶液（１０ml/kg ）を腹腔内投与した。ＬＰＳ投与後直ちに、被験化合物調製液（１０ml/kg 、１０mg/kg の被験化合物を含む）を皮下投与した。ＬＰＳ投与１時間後、断頭採血し、４℃、３０００rpm で５分間遠心分離した。得られた血漿中のＴＮＦ−αレベルをマウスＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ−非投与群（コントロール群）では血漿中にＴＮＦ−αの産生を認めなかった。
被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。
【式２】
抑制率（％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ
Ａ：被験化合物非投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験化合物投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
（結果）
表２に１０mg/kg 皮下投与によるＴＮＦ−αの産生抑制率（％）を示した。
【００７６】
【表２】
表２
0003733276.tif 000020
以上のことから、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広い医薬用途を有することは明らかである。