(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003802581.tif 000025
「式中、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル基を；
Ｒ２は、ベンジル基、ベンゾイル基、スチリル基、α−ヒドロキシベンジル基または一般式
−Ｚ−Ｒ５
（式中、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル基、２，４−ジフルオロフェニル基、シクロペンチル基またはＣ１−５アルキル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、ビニレン基または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−で表わされる基を示す。）で表わされる基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、Ｃ２−１０アルカノイル基、カルバモイル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アシルアミノもしくはＣ１−１０アルコキシオキサリルアミノ基を；Ｒ４は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、Ｃ２−１０アルカノイル基、α−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１０アルキル基またはハロゲン原子、Ｃ１−５アルコキシカルボニル及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アシルアミノもしくはＣ１−１０アルコキシオキサリルアミノ基を；ｎは、０、１または２を示す。
」で表わされるビフェニル誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基またはエチル基を；
Ｒ２が、ベンジル基、ベンゾイル基、スチリル基、α−ヒドロキシベンジル基または一般式
−Ｚ−Ｒ５
（式中、Ｒ５は、メチル基、イソプロピル基、ブチル基、２，４−ジフルオロフェニル基、シクロペンチル基、またはメチル基で置換されているシクロヘキシル基を；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を；Ｒ３が、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチル基で保護されていてもよいカルボキシル基、アセチル基、ハロゲン原子で置換されているメチル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基またはエトキサリルアミノ基を；Ｒ４が、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチル基で保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、２−カルボキシエテニル基、２−エトキシカルボニルエテニル基、メトキシ基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、エトキサリルアミノ基またはα−ヒドロキシイミノエチル基を；ｎが、０、１または２で表わされる基である請求項１に記載のビフェニル誘導体またはその塩。
【請求項３】
請求項１及び２のいずれかの項に記載のビフェニル誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項４】
請求項１及び２のいずれかの項に記載のビフェニル誘導体を有効成分として含有するＣＯＸ−２選択的阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式［１］
【化２】
0003802581.tif 000002
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルまたはアリール基を；Ｒ2は、置換されていてもよいアリール基または一般式
−Ｚ−Ｒ5
（式中、Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基または置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、アルアルキルもしくは複素環式基を；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、メチレン基、カルボニル基、ビニレン基または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−で表わされる基を示す。）で表わされる基を；Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、フェニルオキシ、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシオキサリルアミノ、窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、アリールもしくは複素環式基を；ｎは、０、１または２を示す。」
で表わされるビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤に関する。
本発明は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用および抗関節炎作用を有し、優れた治療効果を発揮する新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを有効成分として含有する抗炎症剤を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、慢性関節リウマチを含む炎症性疾患の治療には、アスピリン、インドメタシン等を代表とする多くの非ステロイド性抗炎症剤が供されている。これらの非ステロイド系酸性抗炎症剤の主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害作用に基づくプロスタグランジン（ＰＧ）の生合成阻害作用である。一方、臨床での消化管障害および腎障害などの副作用もまたＣＯＸの阻害作用によるものであり、抗炎症作用の発現と副作用の発現は、表裏一体の関係にあるといえる。近年、このＣＯＸのアイソザイムとしてＣＯＸ−２（従来型は、ＣＯＸ−１とされた）が見いだされた。すなわち、ＣＯＸ−１は、構成酵素であるのに対し、ＣＯＸ−２は、誘導型の酵素であり、炎症により特異的に炎症部位に誘導される酵素である。よって、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤は、副作用の少ない抗炎症剤となる可能性が示唆されている［炎症と免疫、第３巻、第１号、（1995年）］［ネイチャー（Nature）、第367巻、第215−216頁（1994年）］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、上記薬剤は、その治療に必要な使用量と副作用、特に潰瘍誘発作用を発現する使用量との間に大きな差がなく、満足のできるものではなかった。そのため、副作用の少ない、安全性の高い抗炎症剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行なった結果、一般式［１］の化合物またはその塩が、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有し、極めて優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、さらに、消化管障害などの副作用が極めて少ないことを見いだし、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において各用語は、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ2-10アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノなどのようなＣ1-10アシルアミノ基を；アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジルおよびフェネチルなどの基を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-10アルキル基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝鎖状のＣ2-5アルケニル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-10アルケニル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-10アルコキシ基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-8アルキルオキシカルボニル基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ1-5アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルコキシ基を；複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ「１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４−７員または縮合複素環式基を；含窒素複素環式カルボニル基とは、たとえば、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、テトラヒドロピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、キノリルカルボニル、キノリジニルカルボニル、テトラヒドロキノリニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、キヌクリジニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ピロリニルカルボニル、イミダゾリニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、ピラゾリニルカルボニル、ピラゾリジニルカルボニル、プリニルカルボニルおよびインダゾリルカルボニル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式カルボニル基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルコキシカルボニル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ1-5アルキリデン基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキルチオ基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどのＣ1-5アルコキシ−Ｃ1-5アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、n-プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-5アルキル基を；環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２−３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびパーヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１,４−ジヒドロピラジン−１−イル、１,２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,３−オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−１−イル、イソチアゾリジン−１−イル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−１−イルおよび１,２,４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１−４個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２−３環性の環状アミノ基；並びに５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル、２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、２,８−ジアザスピロ［４,４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５−12員の環状アミノ基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどのＣ1-5アルコキシイミノ基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；含窒素複素環式カルボニル基とは、含窒素複素環式−ＣＯ−基を；アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなどで表わされる基を；アルコキシオキサリルアミノ基とは、たとえば、メトキサリルアミノおよびエトキサリルアミノなどのＣ1-10アルキルオキシオキサリルアミノ基をそれぞれ示す。
【０００６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5における各基の置換基は、たとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アル低級アルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
Ｚにおけるイミノ基の置換基は、たとえば、低級アルキル基およびアリール基などの基が挙げられる。
【０００８】
本発明化合物およびその製造中間体がヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
【０００９】
ここにおいて、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
また、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、環状アミノ、アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、アルコキシオキサリルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイルおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１３】
本発明化合物中、Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が一般式−Ｚ−Ｒ5（Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはアル低級アルキル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、カルボニル基またはビニレン基を示す。）で表わされる基であり、Ｒ3およびＲ4が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、カルバモイル、アルキルアミノもしくはアシルアミノ基である化合物が好ましく、Ｒ2が一般式−Ｚ−Ｒ5（Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニル基を；Ｚは、酸素原子、メチレン基、カルボニル基またはビニレン基を示す。）で表わされる基であり、Ｒ3およびＲ4が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基もしくはアシル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である化合物がさらに好ましい。
【００１４】
本発明化合物の代表的化合物としては、たとえば、以下の化合物が挙げられる。
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルフィニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルフィニル−５−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・４−フルオロ−４'−メチル−２−フェノキシ−１,１'−ビフェニル
・２−シクロヘキシルオキシ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・４−アセチル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−２−スチリル−１,１'−ビフェニル
・４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−２−フェノキシ−１,１'−ビフェニル
・４−カルバモイル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（α−ヒドロキシイミノエチル）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・５−シアノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−エトキサリルアミノ−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・５−シアノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルフィニル−１,１'−ビフェニル
【００１５】
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルフィニル−４−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−（テトラゾール−５−イル）−１,１'−ビフェニル
・２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロ−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−（２−メチルスルホニルエテニル）−１,１'−ビフェニル
・２−（４−カルボキシフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−ヒドロキシ−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（４−カルボキシシクロヘキシルオキシ）−４'−メチルスルホニル−５−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・４−ヒドロキシ−４'−メチルスルホニル−２−フェノキシ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）カルボニル−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェニル）−４'−メチルスルホニル−５−メチルスルホニルアミノ−１,１'−ビフェニル
・５−ニトロ−４'−メチルスルホニル−２−［２−（ピリジン−３−イル）エテニル］−１,１'−ビフェニル
・５−カルボキシ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・４'−メチルスルホニル−５−ニトロ−２−［２−（チアゾール−５−イル）エテニル］−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル
・５−シアノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−（テトラゾール−５−イル）カルバモイル−１,１'−ビフェニル
・２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−５−スルファモイル−１,１'−ビフェニル
・５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル
・４'−メチルスルホニル−４−［６−メチル−６−（テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］−２−フェノキシ−１,１'−ビフェニル
【００１６】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
一般式［１］のビフェニル誘導体またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造することができる。
【化３】
0003802581.tif 000003
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記したと同様の意味を有し、Ｂｕは、ブチル基を意味する。」
一般式［２］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００１７】
一般式［1a］の化合物は、たとえば、日本化学会誌、第３号、第520−526頁（1985年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、たとえば、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と触媒であるパラジウム配位化合物の存在下または不存在下に反応させることにより得ることができる。
この反応で使用されるパラジウム配位化合物としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001−１倍モルであればよく、好ましくは、0.01−0.05倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、40℃から還流下、好ましくは、70−120℃で、30分−72時間、好ましくは、１−５時間、実施すればよい。
【００１８】
また、一般式［1a］の化合物は、たとえば、テトラヘドロンレターズ、第28巻、第5093−5096頁（1987年）に記載の方法などによっても得ることができる。具体的には、たとえば、一般式［２］の化合物と一般式［４］の化合物を反応させることによって得ることができる。この反応は、通常、塩基の存在下にパラジウム配位化合物を触媒として使用して行なえばよい。
また、Ｒ2がスチリル基である一般式［1a］の化合物は、一般式［２］の化合物のＲ2に対応する基がホルミル基である化合物を一般式［４］の化合物と同様に反応させ、ついで、一般式［1a］の化合物のＲ2に対応するホルミル基を常法により、スチリル基に変換することにより得ることができる。
この反応で使用されるパラジウム配位化合物としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001−１倍モルであればよく、好ましくは、0.01−0.05倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコラート並びにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、１−10倍モルであればよく、好ましくは、２−４倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、40℃から還流下、好ましくは、70−120℃で、30分−72時間、好ましくは、１−５時間、実施すればよい。
【００１９】
一般式［1c］の化合物は、たとえば、日本化学会誌、第３号、第520−526頁（1985年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、たとえば、一般式［２］の化合物に一般式［５］の化合物を反応させることによって得ることができる。この反応は、通常、触媒としてパラジウム配位化合物を使用して行なう。
この反応で使用されるパラジウム配位化合物としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001−１倍モルであればよく、好ましくは、0.01−0.05倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、40℃から還流下、好ましくは、70−120℃で、30分−72時間、好ましくは、１−５時間、実施すればよい。
【００２０】
一般式［1c］の化合物は、たとえば、テトラヘドロンレターズ、第28巻、第5093−5096頁（1987年）に記載の方法などによっても得ることができる。具体的には、たとえば、一般式［２］の化合物と一般式［６］の化合物を反応させることによって得ることができる。この反応は、通常、塩基の存在下にパラジウム配位化合物を触媒として使用して実施すればよい。
この反応で使用されるパラジウム配位化合物としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001−１倍モルであればよく、好ましくは、0.01−0.05倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ；ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコラート並びにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、１−10倍モルであればよく、好ましくは、２−４倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、40℃から還流下、好ましくは、70−120℃で、30分−72時間、好ましくは、１−５時間、実施すればよい。
【００２１】
一般式［1b］の化合物は、たとえば、一般式［1a］の化合物を酸化することによって得ることができる。
この反応で使用される酸化剤としては、通常使用される酸化剤であれば、特に限定されないが、たとえば、トリフルオロ過酢酸、過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［1a］の化合物に対して、0.5−1.5倍モルであればよく、好ましくは、0.8−1.2倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；蟻酸および酢酸などの有機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、０℃から還流下、好ましくは、０−30℃で、30分−24時間、好ましくは、30分−２時間実施すればよい。
【００２２】
また、一般式［1c］の化合物は、たとえば、一般式［1a］または［1b］の化合物を酸化することによっても得ることができる。
この反応で使用される酸化剤としては、通常使用される酸化剤であれば、特に限定されないが、たとえば、トリフルオロ過酢酸、過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［1a］の化合物に対して、1.5−５倍モルであればよく、好ましくは、1.5−2.5倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；蟻酸および酢酸などの有機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、０℃から還流下、好ましくは、０−30℃で、30分−24時間、好ましくは、30分−２時間で実施すればよい。
【００２３】
一般式［1a］、［1b］および［1c］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００２４】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、たとえば、酸化、還元、転移、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。また、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００２５】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての結晶形および水和物におよぶものである。
【００２６】
つぎに、本発明化合物の原料の製造法について説明する。
一般式［２］のブロモフェニル誘導体またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造することができる。
【化４】
0003802581.tif 000004
「式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記したと同様の意味を有し、Ｒ5aは、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロアルキル基または置換されていてもよいアリール、アルアルキルもしくは複素環式基を；Ｒ2Cは、置換されていてもよいアリール基または一般式−Ｚ−Ｒ5（式中、Ｒ5は、前記したと同様の意味を有し、Ｚは、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基を示す。）で表わされる基を；Ｒ2dは、一般式−Ｚ−Ｒ5（式中、Ｒ5は、前記したと同様の意味を有し、Ｚは、酸素原子、硫黄原子を示す。）で表わされる基を；Ｒ3bおよびＲ4bは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、アシルアミノ、アルコキシオキサリルアミノ、窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、アリールもしくは複素環式基を；Ｒ2eは、置換されていてもよいアリール基を；Ｒ3dおよびＲ4dは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、アシルアミノ、アルコキシオキサリルアミノ、窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、アリールもしくは複素環式基を；Ｒ3e、Ｒ3f、Ｒ3g、Ｒ4e、Ｒ4fおよびＲ4gは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、アリールもしくは複素環式基を；Ｒ3g'およびＲ4g'は、一方がニトロ基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、アリールもしくは複素環式基を；Ｘは、ハロゲン原子を；Ａｃは、アセチル基を；Ｍｓは、メシル基を示す。」
【００２７】
一般式［２］の化合物は、たとえば、一般式［16］の化合物をアルキルハライドあるいはアリールハライドなどのハロゲン化物と、塩基の存在下または不存在下に反応させることにより得ることができる。
この反応で使用されるハロゲン化物としては、たとえば、ヨウ化メチル、シクロヘキシルブロミドおよびブロモベンゼンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［16］の化合物に対して１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水；コリジンなどが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［16］の化合物に対して、１−３倍モルであればよい。
この反応で使用される触媒としては、たとえば、銅粉、酸化第一銅、塩化第一銅、８−ヒドロキシキノリン−塩化第一銅などが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［16］の化合物に対して0.01−２倍モルであればよい。
この反応は、通常、-20−160℃で、30分−24時間実施すればよい。
また、この反応において、ハロゲン化物の代わりにジフェニルヨードニウムブロミドおよびジフェニルヨードニウムクロリドを使用すれば、Ｒ2がフェノキシである一般式［２］の化合物を得ることができる。
【００２８】
一般式［16］の化合物は、たとえば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキン１（J.Chem.Soc.Perkin I）、第802−804頁（1977年）などに記載の方法などにより製造することができる。
【００２９】
また、一般式［２］の化合物は、たとえば、一般式［17］の化合物を亜硝酸化合物と、酸の存在下または不存在下に反応させ、つぎに得られた化合物を臭化第一銅と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属；並びに亜硝酸第三級ブチルなどの亜硝酸アルキルなどが挙げられる。亜硝酸化合物の使用量は、一般式［17］の化合物に対して0.5−５倍モルであればよい。
この反応で使用される酸としては、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［17］の化合物に対して１−50倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、水、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒は一種または二種以上混合して使用してもよい。  この反応は、-20−50℃で、30分−24時間実施すればよい。
つぎに、得られた化合物は、臭化ナトリウムなどのハロゲン化アルカリ金属および臭化水素酸などとの無機酸の存在下に反応させることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、水、酢酸、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、反応温度は、とくに限定されないが、たとえば、冷却下または加温下に、30分−24時間実施すればよい。
【００３０】
また、一般式［２］の化合物は、一般式［18］の化合物を塩基の存在下または不存在下、触媒の存在下または不存在下にアルコール類、フェノール類またはチオフェノール類などと反応させることにより得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；コリジンなどが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［18］の化合物に対して１−３倍モルであればよい。
この反応に使用されるアルコール類、フェノール類およびチオフェノール類としては、たとえば、２,４−ジフルオロフェノール、２,４−ジフルオロチオフェノールおよびエタノールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［18］の対して１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される触媒としては、銅粉、酸化第一銅、塩化第一銅および８−ヒドロキシキノリン−塩化第一銅などが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［18］の化合物に対して0.01−２倍モルであればよい。
この反応は、通常、-20−160℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３１】
一般式［18］の化合物は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第44巻、第11号、第1784−1787頁（1979年）などに記載の方法などにより製造することができる。
【００３２】
一般式［17］の化合物は、一般式［８］の化合物を還元することにより得ることができる。
この反応は、通常のニトロ基のアミノ基への還元方法を使用すればよく、たとえば、パラジウム−炭素、ラネーニッケルまたは白金を使用する接触還元による方法、鉄や錫を使用する方法、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを使用する方法などが挙げられる。
たとえば、鉄を使用する場合、その使用量は、一般式［８］の化合物に対して0.1−20倍モルであればよく、反応促進剤として、塩化アンモニウムなどが使用され、その使用量は、一般式［８］の化合物に対して、0.1−３倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；水；酢酸およびアセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-20−160℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３３】
一般式［８］の化合物は、たとえば、一般式［７］の化合物をアルコール類、フェノール類またはチオフェノール類と塩基の存在下あるいは不存在下、触媒の存在下または不存在下に反応させることにより得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；コリジンなどが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して１−３倍モルであればよい。
この反応に使用されるアルコール類、フェノール類およびチオフェノール類としては、たとえば、２,４−ジフルオロフェノール、２,４−ジフルオロチオフェノールおよびエタノールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合物対して１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される触媒としては、銅粉、酸化第一銅、塩化第一銅、８−ヒドロキシキノリン−塩化第一銅などが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［７］の化合物に対して0.01−２倍モルであればよい。
この反応は、通常、-20−160℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３４】
一般式［７］の化合物は、たとえば、ケミカル・ファーマシューティカル・ブルチン（Chem.Pharm.Bull）、第40巻、第９号、第2399−2409頁（1992年）などに記載の方法などにより製造することができる。
【００３５】
一般式［17］の化合物は、一般式［11］の化合物を酸の存在下に脱アセチル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、水および水−有機溶媒（たとえば、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどが挙げられる）の混合溶媒などが挙げられる。
この反応に使用される酸としては、塩酸および硫酸などの鉱酸；p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式［11］の化合物に対して0.1−50倍モルであればよい。
この反応は、通常、０−150℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３６】
一般式［10］の化合物は、一般式［９］の化合物を、塩基の存在下または不存在下、溶媒の存在下または不存在下にアセチル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に使用されるアセチル化剤としては、無水酢酸およびアセチルクロリドなどが挙げられる。アセチル化剤の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセタミドなどのアミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、一種および二種以上混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、１−３倍モルであればよい。
【００３７】
一般式［11］の化合物は、一般式［10］の化合物をアリールトリブチルチンまたはアリールホウ酸とカップリング反応を行なうことにより得ることができる。
この反応は、一般式［1a］の化合物の製造と同様な条件で実施すればよい。
この反応は、通常、40−160℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３８】
一般式［17］の化合物は、一般式［12］の化合物を溶媒の存在下または不存在下、酸存在下に脱メシル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に使用される酸としては、メタンスルホン酸およびポリリン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式［12］の化合物に対して、１−100倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。
この反応は、通常、０−150℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００３９】
一般式［12］の化合物は、たとえば、ケミカル・ファーマシューティカル・ブルチン（Chem.Pharm.Bull）、第40巻、第９号、第2399−2409頁（1992年）などに記載の方法などにより製造することができる。
【００４０】
一般式［17］の化合物は、一般式［15］の化合物を酸の存在下に脱アセチル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、水および水−有機溶媒（たとえば、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどが挙げられる）の混合溶媒などが挙げられる。
この反応に使用される酸触媒としては、塩酸および硫酸などの鉱酸；p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸触媒の使用量は、一般式［15］の化合物に対して0.1−50倍モルであればよい。
この反応は、通常、０−150℃で、30分−24時間実施すればよい。
【００４１】
一般式［15］の化合物は、一般式［14］の化合物を溶媒の存在下または不存在下に通常のニトロ化に付すことにより得ることができる。
この反応に使用されるニトロ化剤としては、濃硝酸、硝酸および無水酢酸の混酸；硝酸および硫酸の混酸などが挙げられる。ニトロ化剤の使用量は、一般式［14］の化合物に対して１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、酢酸などが使用される。
この反応は、通常、０−150℃で、10分−24時間実施すればよい。
【００４２】
一般式［14］の化合物は、一般式［13］の化合物を塩基の存在下または不存在下にアセチル化に付すことにより得ることができる。
この反応に使用されるアセチル化剤としては、無水酢酸およびアセチルクロリドなどが挙げられる。アセチル化剤の使用量は、一般式［13］の化合物に対して１−５倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［13］の化合物に対して１−３倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセタミドなどのアミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-20−160℃で、10分−24時間実施すればよい。
【００４３】
一般式［13］の化合物は、たとえば、特開平２−268号に記載の方法などにより製造することができる。
【００４４】
一般式［２］および［７］−［18］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式［２］および［７］−［18］の化合物またはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての結晶形および水和物におよぶものである。
【００４５】
一般式［２］および［７］−［18］の化合物またはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００４６】
このようにして得られた一般式［２］および［７］−［18］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、酸化、還元、転移、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［２］および［７］−［18］の化合物またはその塩に誘導することができる。また、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００４７】
本発明化合物を医薬として使用する場合、通常知られている方法で製剤化すればよく、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、１日当たり、約0.05−1000mg／kg程度で、経口または非経口的投与（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）により、これを１回または数回に分割して投与すればよい。
【００４８】
つぎに、本発明における化合物の薬理作用を説明する。
試験例１  ＣＯＸ−１および２の活性抑制率の測定
COX-１としてヒツジ精嚢腺ミクロソーム（エドマンテクノロジー社製）、COX-２としてヒツジ胎盤由来COX-２精製品（カイマンケミカル社製）を使用する。これらによるアラキドン酸からPGE2への転換率を酵素活性とする。
COX-１活性の測定条件は、プロカシーニ（Procaccini）らの方法［バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、第26巻、第1051-1057頁（1977年）］に準じて行なう。すなわち、最終濃度100μg/mlのヒツジ精嚢腺ミクロソーム、５mMエピネフリン、５mMグルタチオンを含む50mMトリス緩衝液（pH8.0）0.5mlに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験化合物（最終濃度100μg/ml）を加えた後、37℃で、２分間前処置を行なう。0.04μCi[1-14Ｃ]アラキドン酸（アマシャム社製）を含む10nmolアラキドン酸を添加し（最終濃度20μM）、37℃で、４分間反応させる。
COX-２活性の測定条件は、ミチェル（Mitchell）らの方法［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ジ・ユナイテッド・ステーズ・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、第90巻、第11693-11697頁（1993年）］に準じて行なう。すなわち、最終濃度５μg/mlのヒツジ胎盤由来COX-２精製品、５mMエピネフリン、５mMグルタチオン、１μMヘマチンを含む50mMトリス緩衝液（pH8.0）0.5mlに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験化合物（最終濃度100μg/ml）を加えた後、37℃で、２分間前処置を行なう。0.04μCi[1-14Ｃ]アラキドン酸（アマシャム社製）を含む3.3nmolアラキドン酸を添加し（最終濃度6.6μM）、37℃で、４分間反応させる。
COX活性の測定は、柳と小松の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、第25巻、第937-941頁（1976年）］に準じて行なう。すなわち、反応液にn-ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混合液２mlを加え、反応を停止させ、遠心分離によりアラキドン酸を有機層に抽出する。同様の抽出操作を２回繰り返した後、水層にエタノール１mlを加え、攪拌した後、遠心によって得られた上清全量を液体シンチレーションカウンター用バイアルに移し、PGE2分画とする。回収した有機層をアラキドン酸分画とし、その１mlを液体シンチレーションカウンター用バイアルに分取する。それぞれの分画の放射活性を液体シンチレ−ションカウンターで測定し、全放射活性のうちPGE2分画の放射活性の割合を算出する。これをPGE2転換率とし、最終濃度１％のジメチルスルホキシドのみを含むコントロールに対する被験化合物による変換率の低下を、COX活性抑制率で表わす。その結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
0003802581.tif 000005
各化合物の阻害率を、-（阻害率0-25％）,+（阻害率25-50％）,++（阻害率50-75％）,+++（阻害率75-100％）で示す。
【００５０】
試験例２  アジュバント関節炎抑制作用
アジュバント関節炎抑制作用は、アルツナイミッテル・フォルシュング（Arzneimittel-Forschung）、第42(II)巻、第７号、935-944頁に記載の方法に準じて試験した。
ウィスター−ルイス系雄性ラット（体重190−230g）を１群５匹使用し、アジュバントとして流動パラフィンに結核菌（Mycobacterium tuberculosis）の乾燥死菌を６mg/mlの割合で懸濁させたものを使用し、尾根部皮内に0.1ml注射した。アジュバント処理後14日目に両後肢腫脹容積により群分けし、１日１回連続４日間、被験化合物を0.5％(W/V)メチルセルロース水溶液に懸濁させたものを１ml/100g体重の割合で経口投与した。最終投与の翌日に両後肢腫脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。
抑制率（％）＝（１−（被験化合物投与群浮腫率／対照群平均浮腫率））×100
結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
0003802581.tif 000006
【００５２】
試験例３  潰瘍誘発作用
１群７−８匹のウィスター系雄性ラット（体重180−230g）を使用し、24時間絶食（水は自由に摂取させる）後、0.5％(W/V)メチルセルロース水溶液に懸濁させた被験化合物を１ml/100g体重の割合で経口投与した。絶食絶水下に24時間放置した後、頸椎脱臼により致死させ、胃を摘出し、１％(V/V)ホルマリン溶液で30分間固定した。この胃を大弯にそって切り開き、実体顕微鏡下で胃粘膜上に発生した潰瘍を観察し、潰瘍の発現率を算出した。
その結果を表３に示す。
【００５３】
【表３】
0003802581.tif 000007
【００５４】
つぎに本発明化合物の製剤例を具体的に例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５５】
製剤例１
以下の成分を使用して硬ゼラチンカプセルを調製する。
0003802581.tif 000008
以上を１カプセル分の材料として常法により硬カプセルに充填する。
【００５６】
製剤例２
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
0003802581.tif 000009
以上を１錠分の材料として常法により錠剤とする。
【００５７】
製剤例３
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
0003802581.tif 000010
以上を１錠分の材料として常法により錠剤とする。
【００５８】
製剤例４
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
0003802581.tif 000011
以上を１錠分の材料として常法により錠剤とする。
【００５９】
製剤例５
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
0003802581.tif 000012
以上を１錠分の材料として常法により錠剤とする。
【００６０】
つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、70−230メッシュ［silica gel 60、70−230mesh（メルク社製）］を使用した。融点の後の括弧内に記載の溶媒は、融点を測定した結晶の再結晶溶媒を示す。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する。
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
【００６１】
実施例１
窒素雰囲気下に１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン0.65g、４−メチルチオフェニルトリブチルチン0.98gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.07gをトルエン13mlに加え、４時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、黄色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.26gを得る。
融点:91−92℃［エタノール］
NMR(CDCl3):δ値2.50(3H,s),6.8-8.1(10H,m)
【００６２】
実施例２
実施例１と同様にして以下の化合物を得る。
2(1)
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシカルボニル−４'−メチルチオ−１,１'−ビフェニル
IR(neat)cm-1:1730,1505
NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),3.90(3H,s),6.7-8.2(10H,m)
2(2)
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシカルボニル−４'−メチルチオ−１,１'−ビフェニル
IR(neat)cm-1:1720,1505
NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),3.89(3H,s),6.8-8.0(10H,m)
【００６３】
実施例３
窒素雰囲気下に１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン4.00g、４−メチルチオフェニルホウ酸2.44g、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液12.1mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.42gをトルエン80mlおよびエタノール12mlの混合溶媒に加え、４時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、黄色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル4.08gを得る。
融点:91−92℃［エタノール］
NMR(CDCl3):δ値2.50(3H,s),6.8-8.1(10H,m)
【００６４】
実施例４
実施例３と同様にして表１ａ−ｃの化合物を得る。
【表１ａ】
0003802581.tif 000013
【表１ｂ】
0003802581.tif 000014
【表１ｃ】
0003802581.tif 000015
表１ａ−ｃの化合物の物性を以下に示す。
4(1)
融点:81−82℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:1.1-2.0(10H,m),2.50(3H,s),4.1-4.7(1H,m),7.1-8.0(7H,m)
4(2)
IR(neat)cm-1:1585,1485,1165
NMR(CDCl3)δ値:2.51(3H,s),3.76(3H,s),6.5-7.6(12H,m)
4(3)
融点:90−91℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),2.55(3H,s),6.7-7.9(10H,m)
4(4)
融点:96−97℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.49(3H,s),6.8-7.6(10H,m)
4(5)
融点:131−133℃［イソプロピルエーテル］
NMR(CDCl3)δ値:1.3-2.1(10H,m),2.20(3H,s),2.60(3H,s),4.2-4.5(1H,m),6.8-7.7(8H,m)
4(6)
融点:76−78℃［イソプロピルエーテル］
NMR(CDCl3)δ値:1.2-2.2(10H,m),2.50(3H,s),4.2-4.7(1H,m),6.8-8.4(7H,m)
4(7)
IR(neat)cm-1:1670,1520,1345
NMR(CDCl3)δ値:2.45(3H,s),7.0-8.6(12H,m)
4(8)
IR(neat)cm-1:1720,1505,1460,1290
NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),3.89(3H,s),6.7-8.1(10H,m)
4(9)
融点:102−104℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.60(3H,s),4.10(2H,s),6.9-8.3(12H,m)
4(10)
融点:108−110℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.60(3H.s),3.90(3H.s),7.2-8.1(7H,m)
4(11)
融点:88−89℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.46(3H,s),6.8-8.4(11H,m)
4(12)
融点:69−70℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.93(2H,q,J=7.5Hz),6.8-8.1(10H,m)
4(13)
IR(neat)cm-1:1520,1505,1345
NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),6.7-8.4(10H,m)
4(14)
IR(neat)cm-1:1505,1335
NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),6.9-7.7(10H,m)
4(15)
IR(neat)cm-1:1590,1485
NMR(CDCl3)δ値:2.47(3H,s),6.8-7.8(12H,m)
4(16)
IR(neat)cm-1:1680,1505
NMR(CDCl3)δ値:2.47(3H,s),2.54(3H,s),6.6-8.1(10H,m)
4(17)
IR(neat)cm-1:1510,1330
NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),6.8-7.7(10H,m)
4(18)
IR(neat)cm-1:1505,1250
NMR(CDCl3)δ値:2.34(3H,s),2.45(3H,s),6.6-7.7(10H,m)
4(19)
IR(neat)cm-1:1505,1480,1205
NMR(CDCl3)δ値:2.53(3H,s),3.84(3H,s),6.6-7.7(10H,m)
4(20)
IR(neat)cm-1:1695,1505
NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),6.7-8.2(10H,m),10.00(1H,s)
4(21)
融点:94−95℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.49(3H,s),6.8-7.8(10H,m)
【００６５】
実施例５
(1)窒素雰囲気下に２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド2.10gおよび４−メチルチオフェニルホウ酸1.50g、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液9.1mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.32gをトルエン50mlおよびエタノール10mlの混合溶媒に加え、２時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝５:１］で精製すれば、黄色結晶の２−ホルミル−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル2.00gを得る。
融点:93−95℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),7.9-8.9(7H,m),10.1(1H,s)
(2)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド0.87gをメタノール10mlに溶解させ、室温で28％(W/W)ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.35gおよび２−ホルミル−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.50gを加え、同温度で２時間攪袢する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝５:１］で精製すれば、緑黄色油状物の４'−メチルチオ−４−ニトロ−２−スチリル−１,１'−ビフェニル0.60gを得る。
IR(neat)cm-1:1515,1345
NMR(CDCl3)δ値:2.60(3H,s),6.4-8.7(14H,m)
【００６６】
実施例６
窒素雰囲気下に１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェニルチオ）−４−ニトロベンゼン0.90g、４−メチルスルホニルフェニルトリブチルチン1.39gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.09gをキシレン18mlに加え、５時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝２:１］で精製すれば、無色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェニルチオ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.27gを得る。
融点:146−147℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO):δ値3.31(3H,s),7.1-8.3(10H,m)
【００６７】
実施例７
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.70gを塩化メチレン14mlに溶解させ、０−５℃でｍ−クロロ過安息香酸0.29gを加え、同温度で２時間攪袢する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルフィニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.51gを得る。
融点:137−138℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.81(3H,s),7.1-8.2(10H,m)
【００６８】
実施例８
実施例７と同様にして表２の化合物を得る。
【表２】
0003802581.tif 000016
表２の化合物の物性を以下に示す。
8(1)
融点:125−126℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.57(3H,s),2.80(3H,s),7.0-8.1(10H,m)
8(2)
融点:165−166℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.82(3H,s),6.9-8.4(10H,m)
8(3)
融点:79−81℃［ヘキサン−エチルエーテル混合溶媒］
NMR(CDCl3)δ値:2.78(3H,s),6.7-7.8(10H,m)
8(4)
融点:109−110℃［ヘキサン−イソプロピルエーテル混合溶媒］
NMR(CDCl3)δ値:2.78(3H,s),6.7-7.8(10H,m)
【００６９】
実施例９
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.70gを塩化メチレン14mlに溶解させ、０−５℃でｍ−クロロ過安息香酸0.65gを加え、室温で２時間攪袢する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶をアセトニトリルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.62gを得る。
融点:181−182℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.30(3H,s),7.0-8.2(10H,m)
【００７０】
実施例10
実施例９と同様にして表３ａ−ｃの化合物を得る。
【表３ａ】
0003802581.tif 000017
【表３ｂ】
0003802581.tif 000018
【表３ｃ】
0003802581.tif 000019
表３ａ−ｃの化合物の物性を以下に示す。
10(1)
融点:149−149.5℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.1-2.0(10H,m),3.12(3H,s),4.2-4.7(1H,m)7.3-8.2(7H,m)
10(2)
融点:159−160℃［アセトニトリル］
NMR(CDCl3)δ値:3.00(3H,s),3.76(3H,s),6.5-7.8(12H,m)
10(3)
融点:172−173℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.57(3H,s),3.27(3H,s),7.1-8.1(10H,m)
10(4)
融点:166−167℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H,s),7.1-8.2(10H,m)
10(5)
融点:184−186℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:1.3-2.1(10H,m),2.20(3H,s),3.10(3H,s),4.2-4.5(1H,m),6.8-8.1(8H,m)
10(6)
融点:145−147℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:1.3-2.2(10H,m),3.10(3H,s),4.3-4.7(1H,m),6.9-8.4(7H,m)
10(7)
融点:170−172℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.20(3H,s),7.5-8.6(12H,m)
10(8)
融点:166−167℃［アセトニトリル］
NMR(CDCl3)δ値:3.00(3H,s),3.80(3H,s),6.7-8.1(10H,m)
10(9)
融点:182−184℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.29(3H,s),4.09(2H,s),6.9-8.2(12H,m)
10(10)
融点:199−201℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H.s),3.95(3H.s),7.6-8.3(7H,m)
10(11)
融点:219−220℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.23(3H,s),7.1-8.4(11H,m)
10(12)
融点:125−126℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.16(3H,t,J=7.5Hz),3.40(2H,q,J=7.5Hz),7.2-8.2(10H,m)
10(13)
融点:186−187℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.30(3H,s),6.9-8.4(10H,m)
10(14)
融点:103.5−104.5℃［イソプロピルエーテル］
NMR(CDCl3)δ値:3.10(3H,s),6.7-8.1(10H,m)
10(15)
融点:122.5−125.0℃［アセトニトリル］
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s),6.8-8.0(12H,m)
10(16)
融点:153.5−154.5℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:2.60(3H,s),3.09(3H,s),6.7-8.2(10H,m)
10(17)
融点:132−133℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:3.10(3H,s),6.8-8.2(10H,m)
10(18)
融点:119−120℃［イソプロピルエーテル］
NMR(CDCl3)δ値:2.38(3H,s),3.06(3H,s),6.7-8.1(10H,m)
10(19)
融点:128−129℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:3.08(3H,s),3.86(3H,s),6.5-8.2(10H,m)
10(20)
融点:218−219℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.31(3H,s),6.9-8.7(14H,m)
10(21)
融点:141.5−142.0℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:3.09(3H,s),3.92(3H,s),6.7-8.2(10H,m)
10(22)
融点:163−164℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:3.10(3H,s),6.8-8.2(10H,m)
【００７１】
実施例11
(1)２−メトキシ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル5.60gを酢酸30mlおよび47％臭化水素酸30mlの混合液に溶解させ、４時間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層に氷水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、淡黄色固形物2.20gを得る。得られた固形物をアセトニトリルで再結晶すれば、淡黄色結晶の２−ヒドロキシ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル2.00gを得る。
融点:250℃以上［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H,s),7.6-8.3(7H,m),11.0(1H,s)
(2)窒素雰囲気下に60％水素化ナトリウム0.06gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに加え、次いで、室温で２−ヒドロキシ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.40gを５分間で分割添加する。同温度で30分間攪袢した後、反応混合物に40℃で、シクロペンチルブロミド0.17mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液を15分間で滴下する。同温度で30分間攪袢した後、室温で60％(W/W)水素化ナトリウム0.05gを加える。反応混合物に40℃で、シクロペンチルブロミド0.17mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液を15分間で滴下する。同温度で１時間攪袢した後、反応混合物を冷却し、氷水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、淡黄色固形物0.38gを得る。得られた固形物をアセトニトリルで再結晶すれば、淡黄色結晶の２−シクロペンチルオキシ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.34gを得る。
融点:169−171.5℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.3-2.4(8H,m),3.29(3H,s),4.8-5.3(1H,m),7.6-8.4(7H,m)
【００７２】
実施例12
実施例11と同様にして表４の化合物を得る。
【表４】
0003802581.tif 000020
表４の化合物の物性を以下に示す。
12(1)
融点:148−149℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.30(6H,d,J=6.0Hz),3.30(3H.s),4.5-5.3(1H,m),7.6-8.3(7H,m)
12(2)
融点:127−129℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:0.89(3H,t,J=6.0Hz),1.00-2.00(4H,m),3.30(3H,s),4.19(2H,t,J=6.0Hz),7.6-8.2(7H,m)
12(3)
融点:204.5−207℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.27(3H,s),5.34(2H,s),7.42(5H,s),7.5-8.3(7H,m)
12(4)
融点:182−184℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.26(3H,s),7.0-8.4(12H,m)
12(5)
融点:110−112℃［エチルエーテル］
NMR(d6-DMSO)δ値:0.9-2.4(12H,m),3.28(3H,s),4.9-5.5(1H,m),7.5-8.3(7H,m)
【００７３】
実施例13
４−シアノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.25gをジメチルスルホキシド7.5mlに溶解させ、この溶液に30％過酸化水素水0.21mlおよび炭酸カリウム0.01gを加え、80℃で２時間攪袢する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２Ｎ塩酸でpH1.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトニトリルで再結晶すれば、無色結晶の４−カルバモイル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.20gを得る。
融点:233−234℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.27(3H,s),7.1-8.2(12H,m)
【００７４】
実施例14
実施例13と同様にして、５−カルバモイル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニルを得る。
融点:232−233℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H,s),6.8-8.3(12H,m)
【００７５】
実施例15
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.5g、鉄粉0.43g、塩化アンモニウム0.04gをエタノール５mlおよび水2.5mlの混合溶媒に加え、１時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトニトリルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、淡黄色結晶の４−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.33gを得る。
融点:218−219℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.20(3H,s),5.52(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.44(1H,dd,J=9.8Hz,2.0Hz),7.0-8.0(8H,m)
【００７６】
実施例16
実施例15と同様にして、５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニルを得る。
融点:131−132℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.22(3H,s),5.18(2H,s),6.7-8.0(10H,m)
【００７７】
実施例17
４−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.2gを塩化メチレン４mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン0.09mlおよび無水酢酸0.06mlを順次加え、同温度で２時間攪袢する。反応混合物を氷水に加え、２Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトニトリルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、無色結晶の４−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.13gを得る。
融点:215−216℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.02(3H,s),3.24(3H,s),7.1-8.2(10H,m),10.12(1H,s)
【００７８】
実施例18
実施例17と同様にして、５−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニルを得る。
融点:128−129℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.10(3H,s),3.30(3H,s),6.9-8.1(10H,m),10.10(1H,s)
【００７９】
実施例19
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシカルボニル−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.30gをジオキサン６mlに溶解させ、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６mlを加え、室温で２時間攪袢する。反応混合物を２Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の４−カルボキシ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.22gを得る。
融点:209−210℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.30(3H,s),7.2-8.1(10H,m),13.0-13.5(1H,bs)
【００８０】
実施例20
実施例19と同様にして、５−カルボキシ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニルを得る。
融点:227−228℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H,s),6.6-8.3(11H,m)
【００８１】
実施例21
２−ベンゾイル−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル1.00gをエタノール５ml、水５mlおよびテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.10gを10分間で加え、同温度で１時間攪袢する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、１Ｎ塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝10:１］で精製すれば、淡黄色固形物0.74gを得る。得られた固形物をアセトニトリルで再結晶すれば、無色結晶の２−（α−ヒドロキシベンジル）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.65gを得る。
融点:161−163℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.30(3H,s),5.80(1H,d,J=4.5Hz),6.30(1H,d,J=4.5Hz),6.9-8.5(12H,m)
【００８２】
実施例22
５−アセチル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.40g、塩酸ヒドロキシルアミン0.07gおよびピリジン0.08mlをエタノール10mlに加え、10分間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、無色結晶の５−（α−ヒドロキシイミノエチル）−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.20gを得る。
融点:223−224℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.20(3H,s),3.27(3H,s),6.8-8.1(10H,m),11.25(1H,s)
【００８３】
実施例23
５−カルボキシ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、塩化チオニル0.54mlおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド0.1mlを加え、1.5時間還流させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、アンモニア水1.7mlを氷冷下に滴下し、20−25℃で24時間攪袢する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に導入し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトニトリルで再結晶すれば、無色結晶の５−カルバモイル−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.5gを得る。
融点:232−233℃［アセトニトリル］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.28(3H,s),6.8-8.3(12H,m)
【００８４】
実施例24
窒素雰囲気下に５'−ブロモ−４'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−２'−ニトロアセトアニリド1.30g、４−メチルチオフェニルホウ酸0.62g、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液3.4mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.12gをトルエン26mlおよびエタノール４mlの混合溶媒に加え、２時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、黄色結晶の５−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.95gを得る。
融点:138−140℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.12(3H,s),2.53(3H,s),6.8-7.9(9H,m),10.30(1H,s)
【００８５】
実施例25
５−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルチオ−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.90gを塩化メチレン20mlに溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸0.99gを加え、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、黄色結晶の５−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.60gを得る。
融点:190−191.5℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:2.11(3H,s),3.30(3H,s),6.8-8.4(9H,m),10.33(1H,s)
【００８６】
実施例26
５−アセチルアミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.55gをジオキサン10mlおよび６Ｎ塩酸10mlの混合溶媒に加え、１時間加熱還流させる。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合溶媒に加え、炭酸水素ナトリウムでpH8.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルおよびエチルエーテルの混合溶媒で再結晶すれば、黄色結晶の５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.23gを得る。
融点:212−213℃［酢酸エチル−エチルエーテル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.27(3H,s),7.0-8.3(11H,m)
【００８７】
実施例27
５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.20gをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlに溶解させ、氷冷下、エチルオキサリルクロリド0.07mlを加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、黄色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−エトキサリルアミノ−４'−メチルスルホニル−４−ニトロ−１,１'−ビフェニル0.18gを得る。
融点:158−159℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.35(3H,t,J=7.0Hz),3.30(3H,s),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.0-8.4(9H,m),11.40(1H,bs)
【００８８】
実施例28
窒素雰囲気下、60％水素化ナトリウム0.15gを無水テトラヒドロフラン５mlに懸濁させ、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル0.82gを含む無水テトラヒドロフラン５ml溶液を滴下し、同温度で30分間攪拌する。反応混合物に２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミル−４'−メチルチオ−１,１'−ビフェニル1.30gを含むテトラヒドロフラン10ml溶液を室温で滴下し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を氷水に加え、１Ｎ塩酸でpH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝10:１］で精製すれば、無色油状物の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４'−メチルチオ−１,１'−ビフェニル1.50gを得る。
IR(neat)cm-1:1710,1505,1250
NMR(CDCl3)δ値:1.30(3H,t,J=6.0Hz),2.50(3H,s),4.20(2H,q,J=6.0Hz),6.40(1H,d,J=16Hz),6.6-7.9(11H,m)
【００８９】
実施例29
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４'−メチルチオ−１,１'−ビフェニル1.50gを塩化メチレン15mlに加え、15℃でｍ−クロロ過安息香酸1.20gを10分間で分割添加する。同温度で１時間攪拌した後、不溶物を濾去する。濾液を氷水に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、無色固形物を得る。得られた固形物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル1.00gを得る。
融点:110−112℃［エタノール］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.27(3H,t,J=6.0Hz),3.28(3H,s),4.20(2H,q,J=6.0Hz),6.70(1H,d,J=16Hz),6.9-8.4(11H,m)
【００９０】
実施例30
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.55gをテトラヒドロフラン10mlおよびエタノール５mlの混合溶媒に溶解させ、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.3mlを加え、50℃で30分間攪拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、無色固形物0.44gを得る。得られた固形物をイソプロピルアルコールで再結晶すれば、無色結晶の５−（２−カルボキシエテニル）−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.30gを得る。
融点:179−181℃［イソプロピルアルコール］
NMR(d6-DMSO)δ値:3.29(3H,s),6.60(1H,d,J=16Hz),6.8-8.4(12H,m)
【００９１】
実施例31
５−アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.58gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、ピリジン0.14mlを加える。次いで、エチルオキサリルクロリド0.19mlを滴下し、同温度で１時間攪袢する。反応混合物を氷水に加え、２Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトニトリルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−エトキサリルアミノ−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニル0.52gを得る。
融点:111−112℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.33(3H,t,J=7.0Hz),3.26(3H,s),4.33(2H,q,J=7.0Hz),6.9-8.2(10H,m),10.97(1H,s)
【００９２】
実施例32
実施例31と同様にして、２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−エトキサリルアミノ−４'−メチルスルホニル−１,１'−ビフェニルを得る。
融点:159−160℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
NMR(d6-DMSO)δ値:1.30(3H,t,J=7.0Hz),3.27(3H,s),4.32(2H,q,J=7.0Hz),7.2-8.1(10H,m),10.97(1H,s)
【００９３】
参考例１
１−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロベンゼン12.0g、２,４−ジフルオロフェノール7.30gおよび無水炭酸カリウム7.70gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに加え、２時間加熱還流させる。反応混合物を氷水に加え、２Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、無色結晶の１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゼン14.3gを得る。
融点:103−104℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1510,1350,1255
【００９４】
参考例２
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロアニリン27.0gを濃硫酸110ml、水66mlおよび酢酸110mlの混合溶媒に加え、０−５℃で亜硝酸ナトリウム7.42gを含む水66ml溶液を滴下する。同温度で１時間攪拌した後、反応混合物を臭化銅(I)17.9g、臭化ナトリウム12.8g、47％臭化水素酸110mlおよび水66mlの混合液中へ０−５℃で滴下する。25℃で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を６Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、無色結晶の１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン21.7gを得る。
融点:103−104℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1530,1505,1350,1250
【００９５】
参考例３
参考例２と同様にして、表５ａおよびｂの化合物を得る。
【表５ａ】
0003802581.tif 000021
【表５ｂ】
0003802581.tif 000022
表５ａおよびｂの化合物の物性を以下に示す。
3(1)
融点:73−74℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1520,1340
3(2)
油状物
IR(neat)cm-1:1515,1340,1275
3(3)
融点:119−120℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1520,1345
3(4)
融点:72−73℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1680,1505
3(5)
融点:118−119℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:2235,1505
3(6)
油状物
IR(neat)cm-1:1510,1325
3(7)
油状物
IR(neat)cm-1:1725,1505
3(8)
融点:59−60℃［イソプロピルエーテル］
IR(KBr)cm-1:1675,1500
3(9)
融点:98.5−100℃［酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒］
IR(KBr)cm-1:1710,1505
3(10)
融点:132−133℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1520,1505,1350
3(11)
融点:63−65℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:1700,1505,1255
3(12)
油状物
IR(neat)cm-1:1505,1330
3(13)
油状物
IR(neat)cm-1:1510,1205
3(14)
油状物
IR(neat)cm-1:1505,1490,1250
3(15)
融点:93−94［エタノール］
IR(KBr)cm-1:2235,1505
【００９６】
参考例４
水酸化ナトリウム0.36gを溶解した水溶液24mlに２−ブロモ−５−メトキシフェノール1.50gおよびジフェニルヨードニウムクロリド2.34gを加え、１時間加熱還流させる。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の１−ブロモ−４−メトキシ−２−フェノキシベンゼン2.10gを得る。
IR(neat)cm-1:1595,1490,1170
【００９７】
参考例５
参考例４と同様にして、１−ブロモ−４−フルオロ−２−フェノキシベンゼンを得る。
IR(neat)cm-1:1580,1490,1210
【００９８】
参考例６
３'−クロロ−４'−ニトロアセトフェノン4.60g、２,４−ジフルオロフェノール3.60gおよび無水炭酸カリウム3.82gをキシレン46mlに加え、２時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、淡黄色結晶の３'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−ニトロアセトフェノン4.50gを得る。
融点:100−101℃［エタノール］
【００９９】
参考例７
参考例６と同様にして、表６の化合物を得る。
【表６】
0003802581.tif 000023
表６の化合物の物性を以下に示す。
7(1)  融点:116−117℃［エタノール］
7(2)  黄色油状物
7(3)  融点:94−95℃［エタノール］
7(4)  融点:99−100℃［エタノール］
7(5)  黄色油状物
7(6)  融点:93−94℃［エタノール］
7(7)  融点:88−89℃［エタノール］
7(8)  黄色油状物
【０１００】
参考例８
３'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−ニトロアセトフェノン22.6g、鉄粉22.6gおよび塩化アンモニウム2.27gをエタノール360mlおよび水180mlの混合溶媒に加え、１時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の４'−アミノ−３'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）アセトフェノン18.5gを得る。
融点:115.5−116.5℃［エタノール］
【０１０１】
参考例９
参考例８と同様にして、表７の化合物を得る。
【表７】
0003802581.tif 000024
表７の化合物の物性を以下に示す。
9(1)  融点:114−115℃［エタノール］
9(2)  黄色油状物
9(3)  融点:117−118℃［エタノール］
9(4)  融点:102−103℃［エタノール］
9(5)  黄色油状物
9(6)  融点:118−120℃［エタノール−ヘキサン混合溶媒］
9(7)  融点:82−83℃［イソプロピルエーテル］
9(8)  融点:59−60℃［ヘキサン］
【０１０２】
参考例10
３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゾニトリル8.00gを濃硫酸56ml、酢酸40mlおよび水40mlの混合溶媒に加え、130℃で１時間攪袢する。反応混合物を15℃に冷却し、同温度で１時間攪袢した後、析出した結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸8.11gを得る。
融点:187−188℃［エタノール］
【０１０３】
参考例11
３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸4.00g、ジメチル硫酸1.88gおよび無水炭酸カリウム2.06gをアセトン40mlに加え、１時間加熱還流させる。不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、淡黄色結晶の３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル3.60gを得る。
融点:79−81℃［エタノール］
【０１０４】
参考例12
２−ブロモ−４−ニトロアニリン6.00gおよび４−ジメチルアミノピリジン0.12gを無水酢酸30mlに加え、40℃で24時間攪袢する。反応混合物を氷水に加え、１時間攪袢した後、析出した結晶を濾取すれば、黄色結晶の２'−ブロモ−４'−ニトロアセトアニリド5.02gを得る。
融点:130−131℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
【０１０５】
参考例13
窒素雰囲気下に２'−ブロモ−４'−ニトロアセトアニリド3.30g、４−フルオロフェニルトリブチルチン3.89gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)0.44gをトルエン33mlに加え、２時間加熱還流させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液:ヘキサン:酢酸エチル＝３:１］で精製すれば、黄色結晶の２'−（４−フルオロフェニル）−４'−ニトロアセトアニリド3.05gを得る。
融点:142.5−143.5℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
【０１０６】
参考例14
２'−（４−フルオロフェニル）−４'−ニトロアセトアニリド3.00gを濃塩酸7.5ml、水7.5mlおよびジオキサン15mlの混合溶媒に加え、90℃で１時間攪袢する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、黄色結晶の２−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロアニリン2.34gを得る。
融点:140−141℃［エタノール−アセトニトリル混合溶媒］
【０１０７】
参考例15
２−ベンゾイル−４−ニトロアニリン3.00gをエタノール30ml、テトラヒドロフラン20mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.90gを30分間で分割添加する。室温で、１時間攪袢後、反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、１Ｎ塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の２−（α−ヒドロキシベンジル）−４−ニトロアニリン3.00gを得る。
IR(neat)cm-1:3475,3380,1625,1505,1490
【０１０８】
参考例16
２−（α−ヒドロキシベンジル）−４−ニトロアニリン3.00gを濃硫酸６ml、水９mlおよび酢酸15mlの混合溶媒に加え、０−５℃で亜硝酸ナトリウム1.00gを含む水５ml溶液を滴下する。同温度で１時間攪袢した後、反応混合物を臭化銅（Ｉ）2.30g、臭化ナトリウム1.60g、47％臭化水素酸15mlおよび水15mlの混合溶液中へ０−５℃で滴下する。25℃で１時間攪袢後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を６Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、黄色油状物の１−ブロモ−２−（α−ヒドロキシベンジル）−４−ニトロベンゼン2.40gを得る。
IR(neat)cm-1:3420,1525,1345
【０１０９】
参考例17
１−ブロモ−２−（α−ヒドロキシルベンジル）−４−ニトロベンゼン3.00gをトリフルオロ酢酸6.0mlに溶解させ、室温でトリエチルシラン4.7mlを20分間で滴下し、同温度で６時間攪袢する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝10:１］で精製すれば、黄色油状物の２−ベンジル−１−ブロモ−４−ニトロベンゼン1.70gを得る。
IR(neat)cm-1:1525,1340,1030
【０１１０】
参考例18
１−ブロモ−２−（α−ヒドロキシルベンジル）−４−ニトロベンゼン5.00gをトルエン50mlに溶解させ、室温で電解二酸化マンガン7.00gを加え、２時間激しく攪袢する。さらに、電解二酸化マンガン5.00gを追加し、同温度で２時間攪袢する。不溶物をセライト濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、無色結晶の２−ベンゾイル−１−ブロモ−４−ニトロベンゼン3.90gを得る。
融点:116.0−118.0℃［エタノール］
【０１１１】
参考例19
２'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４'−ニトロメタンスルホンアニリド7.00gをメタンスルホン酸35mlに加え、90℃で２時間攪袢する。反応混合物を氷水に加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調整した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝３:１］で精製すれば、黄色結晶の２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロアニリン4.70gを得る。
融点:120.0−121.0℃［エタノール］
IR(KBr)cm-1:3490,3355,1505,1295
【０１１２】
参考例20
氷冷下、無水酢酸150mlに２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン15.0gを分割添加し、同温度で１時間攪袢する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え、濾取すれば、無色結晶の２'−（シクロヘキシルオキシ）アセトアニリド14.0gを得る。
融点:70−71.5℃［イソプロピルエーテル］
IR(KBr)cm-1:3290,2935,1660,1525
【０１１３】
参考例21
２'−（シクロヘキシルオキシ）アセトアニリド12.0gを無水酢酸120mlに溶解させ、氷冷下70％硝酸9.4mlを１時間で滴下する。同温度で１時間攪袢後、反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、炭酸水素ナトリウムでpH8.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝10:１］で精製すれば、黄色結晶の２'−シクロヘキシルオキシ−４'−ニトロアセトアニリド(I)5.62gおよび黄色結晶の２'−シクロヘキシルオキシ−５'−ニトロアセトアニリド(II)5.30gを得る。
(I)融点:93.5−95℃［エタノール］
(II)融点:105.5−109℃［エタノール］
【０１１４】
参考例22
水酸化カリウム3.64gをメタノール90mlに溶解させ、この溶液に２'−シクロヘキシルオキシ−４'−ニトロアセトアニリド9.00gを加え、１時間加熱還流させる。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え、濾取すれば、２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロアニリン6.90gを得る。
融点85.5−88℃［エタノール］
【０１１５】
参考例23
参考例22と同様にして、黄色油状物の２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロアニリンを得る。
IR(neat)cm-1:3490,3385,2940,1510,1340
【０１１６】
参考例24
４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド5.00g、エチレングリコール20ml、p-トルエンスルホン酸0.38gをトルエン20mlに加え、加熱下に３時間共沸脱水を行なう。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、淡黄色結晶の４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−３−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタール5.70gを得る。
融点:66−67℃［エタノール］
【０１１７】
参考例25
４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−３−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタール5.5gをエタノール80mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素0.25gを加え、常温常圧で水素気流中２時間攪袢する。反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取すれば、無色結晶の３−アミノ−４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドエチレンアセタール3.30を得る。
融点:75.0−77.0℃［エタノール］
NMR(CDCl3)δ値:3.5-4.3(6H,m),5.73(1H,s),6.6-7.3(6H,m)
【０１１８】
参考例26
３−アミノ−４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドエチレンアセタール1.00gを濃硫酸1.6ml、水2.4mlおよび酢酸4.0mlの混合溶媒に加え、０−５℃で亜硝酸ナトリウム0.24gを含む水3.0ml溶液を滴下し、同温度で１時間攪袢する。反応混合物を臭化銅(I)0.64g、臭化ナトリウム0.46g、47％臭化水素酸５mlおよび水10mlの混合液に０−５℃で滴下する。25℃で１時間攪袢した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を６Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝20:１］で精製すれば、淡黄色結晶の３−ブロモ−４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド0.48gを得る。
融点:63.0−65.0℃［エタノール］
【０１１９】
参考例27
３'−ブロモ−４'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）アセトアニリド5.00gを無水酢酸50mlに溶解させ、70℃で濃硝酸1.09mlを滴下する。同温度で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、黄色結晶の５'−ブロモ−４'−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−２'−ニトロアセトアニリド2.80gを得る。
融点:159−161℃［エタノール］
【０１２０】
【発明の効果】
本発明化合物のビフェニル誘導体またはその塩は優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用等を有し、医薬品として有用である。