(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩：
【化１】
0003825636.tif 000008
（ここで、
Ａ及びＢは一緒になってフェニル環に縮合する環を形成し、該環は飽和もしくは不飽和であり、かつ５ないし７個の環構成原子を含み、該環構成原子はＮ、ＯもしくはＳからなる群より独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ただし２個の隣接する環構成要素がヘテロ原子であることはなく；
Ｘは酸素又は単結合であり；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＲ２Ｒ３で置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルもしくはテトラヒドロナフタレンからなる群より独立に選択され、該アリール基もしくは該アラルキル基の該アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、該アルキル基もしくは該アラルキル基の該アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖であり、並びに該アリール基、該テトラヒドロナフタレンもしくは該アラルキル基の該アリール部分は１ないし３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ部分で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、飽和もしくは不飽和の複素環、又は環状もしくは二環式環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３から形成される複素環がピペリジン、アゼチジン、ピペラジン又はピロリジン環であり、該ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン又はピロリジン環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、１ないし４個の環窒素原子を含むフェニル置換５及び６員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ前記置換基のいずれのフェニル部分も各々独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３及びＯＣＦ３である１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する窒素と共に、下記式を有する６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］へキス−２−イル基を形成する請求項１に記載の化合物：
【化２】
0003825636.tif 000009
（ここで、
Ｒ４及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ナフチル−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ６Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群より独立に選択され、かつＲ６及びＲ７は、各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）
【請求項４】
Ａ及びＢがフェニル環に縮合する環を一緒に形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
縮合環及びフェニル環がナフタレン環を構成する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３で置換されている２−置換エチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する窒素と共に、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ピペリジン及びピペラジン環からなる群より選択される複素環を形成する請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
環が３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル環である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３の各々が独立にメチル、エチル又はプロピルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ及びＢがフェニル環に縮合する環を一緒に形成し、縮合環及びフェニル環が一緒にナフタレン基を構成し、Ｘが酸素であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１がＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ２−基であり、並びにＲ２及びＲ３がアザビシクロヘキサン、ピペリジン及びピペラジン環から選択される環を一緒に形成するか、又はＲ２及びＲ３が各々独立にメチル、エチルもしくはプロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ナフタレン−１−イルオキシメチル）−シクロヘキサノール；
６−［４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−ジプロピルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−（Ｎ−メチル，Ｎ−ベンジル）アミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］ピリジン−２−イルアミン；及び
６−［４−（２−（２−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］へキス−２−イル）−エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン、
からなる群より選択される化合物。
【請求項１５】
下記式Ｉ−ａの請求項１に記載の化合物：
【化３】
0003825636.tif 000010
（ここで、破線は任意の二重結合を表し；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；及び
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＮＲ２Ｒ３で置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルもしくはテトラヒドロナフタレンからなる群より独立に選択され、該アリール基もしくは該アラルキル基の該アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、該アルキル基もしくは該アラルキル基の該アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖であり、並びに該アリール基、該テトラヒドロナフタレンもしくは該アラルキル基の該アリール部分は１ないし３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ部分で置換されていてもよいか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、飽和もしくは不飽和の複素環、又は環状もしくは二環式環を形成する。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤としての活性を示す、縮合環置換基を含む特定の２−アミノピリジン、それらを含む医薬組成物、並びに特定の神経系障害、炎症性障害、敗血症性ショック、肥満並びに他の疾患、障害及び状態の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＮＯＳには３種類の既知アイソフォーム：誘導型形態（Ｉ−ＮＯＳ）、並びにそれぞれ神経型ＮＯＳ（Ｎ−ＮＯＳ）及び内皮型ＮＯＳ（Ｅ−ＮＯＳ）と呼ばれる２種類の構成型形態が存在する。これらの酵素の各々は、様々な刺激に応答して、一酸化窒素（ＮＯ）分子を生成しながらアルギニンからシトルリンへの変換を実行する。ＮＯＳによって生成される過剰の一酸化窒素（ＮＯ）は哺乳動物における幾つかの障害及び状態の病理において特定の役割を果たすものと信じられている。例えば、Ｉ−ＮＯＳによって生成されるＮＯは、毒素ショックのような全身性低血圧が関与する疾患及び特定のサイトカインを用いる治療において特定の役割を果たすものと考えられる。サイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）で治療した癌患者が、マクロファージ、すなわち、誘導型ＮＯＳ（Ｉ−ＮＯＳ）によって産生されるＮＯによるサイトカイン誘発性ショック及び低血圧を被ることが示されている（Chemical & Engineering News, Dec. 20, p.33, (1993) を参照）。Ｉ−ＮＯＳ阻害剤はこれを逆転させることができる。また、Ｉ−ＮＯＳは虚血のような中枢神経系の疾患の病理において特定の役割を果たすものとも信じられている。例えば、Ｉ−ＮＯＳの阻害剤は、ラットにおいて脳虚血の損傷を回復させることが示されている（Am. J. Physiol., 268, p.R286 (1995) を参照）。Ｉ−ＮＯＳの選択的阻害によるアジュバント誘発性関節炎の抑制が Eur. J. Pharmacol., 273, p.15-24 (1995) に報告されている。
【０００３】
Ｎ−ＮＯＳによって生成されるＮＯは脳虚血、痛み、及びアヘン剤寛容のような疾患において特定の役割を果たすものと考えられている。例えば、Ｎ−ＮＯＳの阻害は、ラットにおいて遠位中大脳動脈閉塞の後の梗塞容積を減少させる（J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p.924-929 (1994) を参照）。また、Ｎ−ＮＯＳの阻害は、ホルマリン誘発後肢リッキングの後期相及び酢酸誘発異常収縮アッセイにおける活性によって立証されるように、抗侵害受容において有効であることも示されている（Br. J. Pharmacol., 110, p.219-224 (1993) を参照）。加えて、ラットにおいてフロイント・アジュバントを皮下注射することで、痛みに対する感受性の増加において顕著である脊髄におけるＮＯＳ陽性ニューロンの増加が誘発され、これはＮＯＳ阻害剤で治療することができる（Japanese Journal of Pharmacology, 75, p.327-335 (1997) を参照）。最後に、齧歯類におけるオピオイド禁断がＮ−ＮＯＳ阻害剤によって減少することが報告されている（Neuropsychopharmacol., 13, p.269-293 (1995) を参照）。
発明の要約
本発明は式Ｉの化合物：
【０００４】
【化４】
0003825636.tif 000002
又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ａ及びＢは一緒になってフェニル環に縮合する環を形成し、該環は飽和もしくは不飽和であり、かつ５ないし７個の環構成原子を含み、該環構成原子はＮ、ＯもしくはＳからなる群より独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ただし２個の隣接する環構成要素がヘテロ原子であることはなく；
Ｘは酸素又は単結合であり；
Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＲ2Ｒ3で置換されている（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基であり、
ここで、Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルもしくはテトラヒドロナフタレンからなる群より独立に選択され、該アリール基もしくは該アラルキル基の該アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、該アルキル基もしくは該アラルキル基の該アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖であり、並びに該アリール基、該テトラヒドロナフタレンもしくは該アラルキル基の該アリール部分は１ないし３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ部分で置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する窒素と共に、飽和もしくは不飽和の複素環、又は環状もしくは二環式環を形成する。
【０００５】
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する窒素から形成される複素環はピペリジン、アゼチジン、ピペラジン又はピロリジン環であり、これらは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、１ないし４個の環窒素原子を含むフェニル置換５及び６員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン又はピロリジン環は１ないし２個の置換基で置換されている。さらに、前記フェニル含有置換基のいずれのフェニル部分もそれ自体がハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される１つ以上の置換基；好ましくは、１つないし２つの置換基で置換されていてもよい。
【０００６】
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する窒素から形成される環状もしくは二環式環は、下記式を有する６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］へキス−３−イル環であり：
【０００７】
【化５】
0003825636.tif 000003
ここで、Ｒ4及びＲ5は、各々、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ナフチル−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群より独立に選択され；Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【０００８】
また、本発明は、式Ｉ−ａの好ましい化合物にも関し：
【０００９】
【化６】
0003825636.tif 000004
ここで、破線は任意の二重結合を表し；
Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；及び
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−ＮＲ2Ｒ3で置換されている（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基であり、ここで、Ｒ2及びＲ3は上で定義される通りである。
【００１０】
式Ｉの幾つかの好ましい化合物には以下のものが含まれる：
１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ナフタレン−１−イルオキシメチル）−シクロヘキサノール；
６−［４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；及び
６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン。
【００１１】
さらなる式Ｉの化合物には以下のものが含まれる：
６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−ジプロピルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−（Ｎ−メチル，Ｎ−ベンジル）アミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
６−［４−（２−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン；及び
６−［４−（２−（２−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］ピリジン−２−イルアミン。
【００１２】
６−［４−（２−（２−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］へキス−２−イル）−エトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン。
【００１３】
薬学的に許容し得る担体並びにヒトを含む哺乳動物における様々な疾患、障害及び状態の治療に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物も本明細書で提供される。さらに、ヒトを含む哺乳動物における様々な疾患、障害及び状態の治療方法が提供され、該方法は該哺乳動物にそのような治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明の組成物及び方法が指向する疾患、障害及び状態には、限定されることなく、以下のものが含まれる：急性脊髄損傷；不安発作、広場恐怖症、広場恐怖を伴うかもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害からなる群より選択される不安障害；転移性であろうとなかろうと、脳癌、乳癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌及び胃癌からなる群より選択される癌、又は星状細胞腫、カルチノーマ、グリア芽細胞腫、白血病、リンパ腫、メラノーマ及び肉腫からなる群より選択される癌；健忘性障害（例えば、一般的な医学状態による健忘性障害、物質誘発性の持続的な健忘性障害及び他に特定されない健忘性障害）、譫妄（例えば、一般的な医学状態による譫妄、物質誘発性の譫妄及び他に特定されない譫妄）、痴呆（例えば、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、一般的な医学状態による痴呆（例えば、ＡＩＤＳ、パーキンソン、頭部外傷、及びハンチントン舞踏病誘発性の痴呆）、物質誘発性の持続的な痴呆、複数の病因による痴呆、及び他に特定されない痴呆）並びに他に特定されない認知障害からなる群より選択される認知障害；嘔吐；てんかん；クローン病、炎症性腸症候群及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される消化管状態；緑内障；片頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛からなる群より選択される頭痛障害；ハンチントン舞踏病；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、関節炎障害（例えば、関節リウマチ及び骨関節炎）、喘息、皮膚科学的病変、痛風、炎症性腸疾患、壊死性血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎、血清病、ヴェグナー肉芽腫症、及びカワサキ症候群（カジソン（Kadison)））、神経原性炎症、乾癬、再灌流傷害（例えば、心筋梗塞、血栓溶解、敗血症性ショック、臓器移植及び糖尿病後の）、脳卒中及び全身性炎症反応症候群からなる群より選択される、症状の上で炎症性であるか、又はそれらの症状の成分として炎症相を有する、炎症性障害；黄斑変性症；肥満症；アルツハイマー、ＡＬＳ、多発性硬化症及びパーキンソン病からなる群より選択される神経変性疾患；心筋症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎障害からなる群より選択される病理学的状態；精神分裂病（例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型及び残遺型）、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、簡単な精神障害、共有精神病障害、一般的な医学的状態による精神障害及び他に特定されない精神障害からなる群より選択される精神病状態；主要な睡眠障害（例えば、睡眠時異常行動及び睡眠不全）、他の精神的障害（限定されることなく、気分及び不安障害を含む）に関連する睡眠障害、一般的な医学的状態による睡眠障害及び他に特定されない睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害；脳卒中；アルコール使用（例えば、依存及び乱用）及びアルコール誘発性（例えば、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続性痴呆、持続性健忘、気分、不安、性的不全、睡眠及び他に特定されない）障害を含むアルコール関連障害、アンフェタミン使用（例えば、依存及び乱用）及びアンフェタミン誘発性（例えば、中毒、禁断、中毒譫妄、精神病性、気分、不安、性的不全、睡眠及び���に特定されない）障害を含むアンフェタミン関連障害、カフェイン関連障害、例えば、中毒、誘発性不安障害、誘発性睡眠障害及び他に特定されない障害；大麻使用（例えば、乱用及び依存）及び大麻誘発性（例えば、中毒、中毒譫妄、精神病性、不安及び他に特定されない）障害を含む大麻関連障害、コカイン使用（例えば、乱用及び依存）及びコカイン誘発性（例えば、中毒、禁断、中毒譫妄、精神病性、気分、不安、性的不全、睡眠及び他に特定されない）障害を含むコカイン関連障害、幻覚剤使用（例えば、依存及び乱用）及び幻覚剤誘発性（例えば、中毒、持続性知覚、中毒譫妄、精神病性、気分、不安及び他に特定されない）障害を含む幻覚剤関連障害、吸入剤使用（例えば、依存及び乱用）及び吸入剤誘発性（例えば、中毒、中毒譫妄、持続性痴呆、精神病性、気分、不安及び他に特定されない）障害を含む吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、例えば、依存、禁断及び他に特定されない障害、オピオイド使用（例えば、依存及び乱用）及びオピオイド誘発性（例えば、中毒、禁断、中毒譫妄、精神病性、気分、性的不全、睡眠及び他に特定されない）障害を含むオピオイド関連障害、フェンシクリジン使用（例えば、依存及び乱用）及びフェンシクリジン誘発性（例えば、中毒、中毒譫妄、精神病性、気分、不安及び他に特定されない）障害を含むフェンシクリジン関連障害、鎮静剤使用（例えば、依存及び乱用）及び鎮静剤誘発性（例えば、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病性、気分、不安、性的不全、睡眠及び他に特定されない）障害を含む鎮静剤関連障害、多物質（polysubstance）関連障害、他の物質の依存及び乱用障害、及び他の物質誘発性の障害（例えば、中毒、禁断、譫妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病性、気分、不安、性的不全、睡眠及び他に特定されない）障害；ＡＲＤＳ、血液量減少性ショック、ニューロン毒性、敗血症性ショック及び外傷性ショックからなる群より選択される毒血症状態；頭部及び胸部に対する外傷を含む外傷状態；並びに、様々なさらなる疾患、障害及び状態。
【００１５】
加えて、薬学的に許容し得る担体及びヒトを含む哺乳動物において一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の活性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。さらにまた、ヒトを含む哺乳動物においてＮＯＳの活性を阻害する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳの活性の阻害に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法が本発明で提供される。
【００１６】
加えて、ヒトを含む哺乳動物における疾患、障害又は状態、例えば、上述のものを治療するための医薬組成物が本明細書で提供される；該組成物は薬学的に許容し得る担体及び哺乳動物においてＮＯＳの活性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を含む。さらにまた、上述のものを含む疾患、障害又は状態に罹患している、ヒトを含む哺乳動物の治療方法が本明細書で提供される；該方法は該哺乳動物にそのような治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１７】
本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を対応する塩基化合物から調製するのに用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【００１８】
式Ｉの化合物はキラル中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオマー形態で存在し得る；本発明は、そのような式Ｉの化合物の光学異性体及び立体異性体の全てに加えてそれらの混合物、並びにそれらを含むか、又はそれらを使用する全ての医薬組成物及び方法を指向する。
【００１９】
また、本発明は、１つ以上の原子が自然界で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量及び質量数を有する原子で置換されているという事実を除いて式Ｉに列挙されるものと同一である同位体標識化合物をも指向する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが含まれる。
【００２０】
前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩は本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃ、同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈ、のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加又は投与量要求の減少をもたらすことがあり、したがって、特定の環境において好ましいものであり得る。
【００２１】
本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般には、以下に記載されるスキーム及び／又は実施例に開示される手順を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって実施することにより調製することができる。
【００２２】
以下の用語は、他に指示されない限り、本明細書を通して言明された意味を有する：
「アルキル」は、直鎖部分、分岐鎖部分、及び、炭素数が３より大きい場合には、環状部分、並びにそれらの組み合わせを有する、飽和一価炭化水素基を指す；
「１つ以上の置換基」は、１つから利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までに等しい置換基の数を指す；
「ハロ」及び「ハロゲン」は、各々、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを指す；
「治療する」は、疾患、障害もしくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の進行を逆転させ、緩和させ、阻害すること、又はそれらを防止することを指し、かつそれらを含み；並びに「治療」は、上に定義される、治療する行為を指す。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は以下の反応スキーム及び考察に記載される通りに調製することができる。他に指示されない限り、下記反応スキーム及び考察におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7並びに構造式Ｉは上に定義される通りである。
スキーム１
【００２３】
【化７】
0003825636.tif 000005
スキーム２
【００２４】
【化８】
0003825636.tif 000006
スキーム１は、Ｘが酸素であり、かつＡ及びＢがテトラメチレン環を形成する式Ｉの化合物の調製方法を示す。スキーム２は、Ｘが酸素であり、かつＡ及びＢがベンゾ環を形成する式Ｉの化合物の調製方法を示す。スキーム１及び２の手順において用いられる出発物質は、商業的に入手可能であるか、当該技術分野において公知であるか、又は公知の化合物から当業者に明らかであろう方法によって容易に入手可能であるかのいずれかである。
【００２５】
スキーム１を参照して、式IIの化合物を１，２−ジクロロエタン中、室温で三臭化テトラブチルアンモニウムと反応させる。その後、この反応の生成物をアセトニトリルのような溶媒中、ほぼその反応混合物の還流温度で、臭化ベンジル及び炭酸カリウムで処理して式IIIの化合物を形成する。
【００２６】
次に、式IIIの化合物を、スキーム１における式IVのボロン酸誘導体の調製について上述される手順によって１−ベンジルオキシ−ナフタレン−４−ボロン酸に変換する。１−ベンジルオキシ−ナフタレン−４−ボロン酸を６−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロリル）ピリジンと、エタノール溶媒中、炭酸ナトリウム及びテトラキストリフェニルパラジウムの存在下、ほぼその反応混合物の還流温度で反応させることで式Ｖの化合物が得られ、これを以下の２工程プロセスを用いて式VIの化合物に変換することができる：式Ｖの化合物をギ酸アンモニウム及び１０パーセント・パラジウム付着炭素と、エタノール溶媒中、ほぼその反応混合物の還流温度で反応させ、式Ｖのベンジルオキシ基がヒドロキシ基で置換されている式Ｖを有するものに類似する化合物を得；及び、次に、上記ヒドロキシ誘導体を２−ブロモエチルアセテート及び炭酸カリウムと、アセトニトリル中、ほぼその反応混合物の還流温度で反応させることによって式VIの化合物を形成する。
【００２７】
式Ｖの化合物を塩基性加水分解し、次いで水素化アルミニウムリチウムもしくは硫化メチルボラン、又は他の適切な金属水素化物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはエーテル、又は適切なエーテル性溶媒中で反応させることで所望の式VIの化合物を得る；塩基加水分解は、典型的には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を用いて、ＴＨＦ、メタノール及び水の混合液中、ほぼ室温で行う。式VIの化合物は、所望の式Ｉの化合物に以下のように変換することができる。塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって２，５−ジメチルピロリル保護基を除去する。この反応は、一般には、アルコール性又は水性アルコール性溶媒中、ほぼ室温からほぼその反応混合物の還流温度までの温度、好ましくはほぼ還流温度で、約８ないし約７２時間行う。
【００２８】
環Ａがベンゾ以外であるという事実がなければ式Ｉのものに等しい式Ｉの化合物は、同様の方法で、式IIの非置換ベンゾ環が環Ａの定義内にあるベンゾ以外の環で置換されている式IIのものに類似する適切な化合物で出発して調製することができる。
【００２９】
スキーム２を参照して、既知１−フルオロナフタレン、化合物VIIを臭素で、酢酸中、室温から還流温度までの温度で１ないし４８時間臭素化し、その臭素化物を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で約−７０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液をそれに添加する。次に、生じた溶液をホウ酸トリエチルで処理し、室温に暖めて式VIIIの化合物を形成し、続いてそれを６−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロリル）ピリジンと反応させて式IXの化合物を形成する。この反応は、一般には、水性エタノール溶媒中、炭酸ナトリウム及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、ほぼ還流温度で行う。
【００３０】
次に、化合物IXを、例えば水素化ナトリウムから調製されるアルカリ金属アルコキシドで、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、室温ないし１４０℃の温度で１ないし４８時間処理する。次いで、生じる化合物Ｘを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって脱ブロック化し、２，５−ジメチルピロリル保護基を除去する。この反応は、一般には、アルコール性又は水性アルコール性溶媒中、ほぼ室温からほぼその反応混合物の還流温度の温度、好ましくはほぼ還流温度で約８ないし約７２時間行う。
【００３１】
式Ｉの化合物を調製するためのスキームＩ及びIIの各々における最終工程は２，５−ジメチルピロリル環の形態の窒素保護基の除去を含む。しかしながら、一般には、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ’の化合物：
【００３２】
【化９】
0003825636.tif 000007
（ここで、Ｚ1は水素であり；及びＺ2は窒素保護基であるか；又はＺ1及びＺ2は共に窒素保護基を構成する。）から窒素保護基を除去することによって調製することができる。一般に用いられる窒素保護基には、アルキルカルボニル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル等、アルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル等、アルコキシアルキルカルボニル基、例えば、メトキシアセチル、メトキシプロピオニル等、置換アルコキシカルボニル基、例えば、トリクロロエトキシカルボニル等、置換アルキルカルボニル、例えば、モノクロロメチルカルボニル、モノクロロエチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、ジクロロエチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリクロロエチルカルボニル、トリクロロプロピルカルボニル等、アラルキルオキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル等、置換アラルキルオキシカルボニル基、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等が含まれる。窒素保護基の除去は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル等については酸処理により、トリクロロエトキシカルボニル等については亜鉛及び酸での処理により、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等については触媒還元によって行うことができる。例えばＺ1及びＺ2が一緒に窒素保護基を形成する場合、保護基は、当業者に公知の他のものに加えて、ピロリル等の環構造を含むことができる。
【００３３】
前記実験部分において明確に記載されない他の式Ｉの化合物の調製は上記反応の組み合わせを用いて達成することができ、これは当業者には明らかであろう。さらに、上に論じられるか、又は示される各々の反応において、圧力は他に指示されない限り重要ではない。約０．５気圧ないし約５気圧の圧力が一般に許容可能であり、周囲圧力、すなわち、約１気圧が便宜上好ましい。
【００３４】
自然状態で塩基性である式Ｉの化合物（「本発明の活性化合物」）は様々な無機及び有機酸と多様な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は動物に投与するためには薬学的に許容し得るものでなければならないが、実務においては、初めに式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、後者をアルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に戻し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて水性溶媒又は適切な有機溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させることで所望の固体塩が容易に得られる。
【００３５】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩はＮＯＳ阻害剤として有用であり、すなわち、これらはヒトを含む哺乳動物におけるＮＯＳ酵素の活性を阻害する能力を有し、したがって、限定されるものではないが上記疾患、障害及び状態を含む、過剰なレベルのＮＯＳ活性を特徴とする様々な疾患、障害及び状態の哺乳動物における治療において治療薬として機能し得る。ＮＯＳ活性を阻害するこの化合物の能力は文献に記載される手順を用いて決定することができる。例えば、内皮型ＮＯＳを阻害する式Ｉの化合物の能力は、Schimidt らによって Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991) に、及び Pollock らによって Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88. pp. 10480-10484 (1991) に記載される手順を用いることによって決定することができる。誘導型ＮＯＳを阻害する式Ｉの化合物の能力は、Schmidt らによって Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88 pp. 365-369 (1991) に、及び Garvey らによって J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994) に記載される手順を用いて決定することができる。神経型ＮＯＳを阻害する式Ｉの化合物の能力は、Bredt 及び Snyder によって Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685 (1990) に記載される手順を用いて決定することができる。これらの文書の内容は参照することによってここに組み込まれる。試験した４種類の式Ｉの化合物のうち、全てが誘導型又は神経型ＮＯＳのいずれかの阻害についてＩＣ50＜１０μＭを示した。
【００３６】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は経口、非経口又は局所経路のいずれかによって投与することができる。一般には、これらの化合物は、治療を受ける被験者の種、体重及び状態並びに選択される投与経路に依存して必然的に変動が生じるものの、最も望ましくは、毎日約０．０１ないし約２５０ｍｇの範囲の投与量で、単一又は分割用量（例えば、毎日１ないし４用量）で投与される。しかしながら、毎日体重ｋｇ当たり約０．０７ｍｇないし約２１ｍｇの範囲の投与量レベルが最も望ましく用いられる。それでもやはり治療を受ける患者及びその医薬に対する個々の応答に加えて、選択される医薬製剤の型並びにそのような投与を実施する期間及び間隔に依存して変動が生じることがある。ある場合には、前記範囲の下限を下回る投与量レベルが適度を上回るものである可能性があり、それに対して他の場合にはより多くの用量を、そのようなより多くの用量が１日を通しての投与のために最初に幾つかの小用量に分割されるのであれば、いかなる有害な副作用も生じることなしに用いることができる。
【００３７】
本発明の化合物は単独で、又は薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて前に示される３つの経路のうちのいずれかによって投与することができ、そのような投与は単一又は複数用量で行うことができる。特には、本発明の新規治療薬は多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（salves）、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ointments）、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態で様々な薬学的に許容し得る不活性担体と組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘み付け及び／又は香り付けすることができる。一般には、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形で、約５．０重量％ないし約７０重量％の範囲の濃度レベルで提示される。
【００３８】
経口投与については、様々な賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤を、様々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩を伴って、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。加えて、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが打錠プロセスにしばしば非常に有用である。同様の型の固体組成物はゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる；これに関して好ましい材料には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々なそれらの同様の組み合わせと一緒に、活性成分を様々な甘味料又は香味料、着色物質又は色素、及び、そのように望むのであれば、その上乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【００３９】
非経口投与については、ゴマ油もしくはラッカセイ油のいずれか又は水性プロピレングリコール中の本発明の活性化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要であれば適切に緩衝（好ましくは８を上回るｐＨ）するべきであり、液体希釈剤を最初に等張にする。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適する。これらの溶液の無菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的な薬学的技術によって容易に達成される。
【００４０】
加えて、皮膚の状態の治療のために本発明の活性化合物を局所的に投与することもできる；これは、標準的な医薬実務に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等として行うことができる。
【００４１】
本発明を以下の例によって説明する。しかしながら、本発明がこれらの例の具体的な詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は未修整である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ  ＮＭＲ）及び13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ  ＮＭＲ）はジューテロクロロホルム（ＣＤＣｌ3）又はＣＤ3ＯＤもしくはＣＤ3ＳＯＣＤ3中の溶液について測定したものであり、ピーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で表す。ピークの形状は以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項、ｍ、多重項、ｂ、ブロード。
実施例１
６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
Ａ．４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ベンジルオキシナフタレン
添加ロート及び窒素（Ｎ2）導入口を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに２．９６ｇ（２０ミリモル）の５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール及び５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加し、攪拌しながら１，２−ジクロロエタン３０ｍＬ中に９．６４ｇ（２０ミリモル）の三臭化トリブチルアンモニウムの溶液を１０分にわたって滴下により添加した。室温でさらに１０分攪拌した後、その溶液を水、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この生成物の混合物及び三臭化トリブチルアンモニウムを直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、７．０２（ＡＢ、２Ｈ）、８．０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２２．２、２２．９、２３．８、３０．５、１１４．０、１１４．７、１２６．６、１２９．０、１３６．７、１５４．１。
【００４２】
上記油を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、３．５７ｍＬ（３０ミリモル）の臭化ベンジル及び５．５３ｇ（４０ミリモル）の炭酸カリウムで処理した後、１４時間還流した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は１０％塩化メチレン／ヘキサンにおいてＲf＝０．３に主要スポットを示した（臭化ベンジルでＲf＝０．４）。この反応物を冷却して希塩酸水溶液／酢酸エチルに注ぎ入れ、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、４．０ｇ（６３％）の油を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０４５（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、６Ｈ）：13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２２．２、２２．９、２４．０、３０．７、６９．９、１０９．８、１１６．７、１２７．１、１２７．９、１２８．６、１２９．１、１２９．３、１３７．２、１３７．５、１５５．６。
【００４３】
Ｂ．５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ベンジルオキシナフタレン−４−ボロン酸
実施例１Ａから、テトラヒドロフラン中のブチルリチウムを−７０℃で１時間用い、次に−７０℃で１時間、次いで室温で１８時間ホウ酸トリエチルで処理し、次に塩酸で反応を停止させて酢酸エチル中に溶出し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させることにより、ヘキサンと共に磨砕した後に、白色固体として７２％の収率で調製した。Ｍ．ｐ．１９９−２０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、５．００５（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２２．６、２２．９、２３．４、３０．０、１０７．８、１２５．９、１２７．０、１２７．６、１２８．４、１３１．１、１３７．５、１４０．８、１５６．９。
【００４４】
Ｃ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン
実施例１Ｂの生成物を６−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロリル）ピリジンと、水性エタノール中、触媒としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び塩基としての炭酸ナトリウムを用いて、還流温度で１８時間カップリングさせ、次に冷却し、水及び酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、次にシリカゲルでメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理することにより、１００％の収率で油として調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｓ、２ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、６Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）：13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１３．５、２２．５、２３．０、２４．０、２８．９、６９．８、１０６．８、１０８．２、１１９．６、１２３．１、１２６．８、１２７．２、１２７．８、１２．９、１２８．６、１２８．７、１３２．８、１３６．８、１３７．６、１３８．０、１５１．４、１５６．８、１６０．４；ＭＳ（％）：４０９（親＋１、１００）。
【００４５】
Ｄ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン
実施例１Ｃの生成物から、ギ酸アンモニウム及び触媒としての１０％パラジウム付着炭素をエタノール中で３時間用い、次に冷却し、セライトを通して濾過し、蒸発させ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、収率１００％で低融点固体として調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６．３（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１３．３、２２．３、２２．８、２３．３、２８．６、１０６．６、１１２．１、１１９．７、１２３．３、１２４．２、１２７．８、１２８．７、１３１．９、１３６．６、１３８．１、１５１．２、１５４．４、１６０．５；ＭＳ（％）：３１９（親＋１、１００）。
【００４６】
Ｅ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン
窒素（Ｎ2）導入口及び隔壁を備える三首１２５ｍＬ丸底フラスコに１５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド及び５０ｍｇ（１．３ミリモル）の水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄）を添加した。この反応物を０℃に冷却し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に２００ｍｇ（０．６ミリモル）の２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジンの溶液を滴下により添加した。その反応物を室温で３０分攪拌した後、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に２３４ｍｇ（１．３ミリモル）の塩化ジエチルアミノエトキシ−エチル（J. Med. Chem., 34, 3159 (1991)）の溶液を滴下により添加して１００℃で２０時間加熱し、次いでさらに水素化ナトリウム及び塩化物を添加してさらに２４時間加熱した。この反応物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルに溶出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、８３ｍｇ（３０％）の油を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．０３（ｔ、Ｊ＝７、６Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１５５（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７、４Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１８５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１１．６８、１３．３３、２２．３０、２２．８７、２３．６８、２８．６６、４７．６１、５２．３４、６７．６５、６９．６７、７０．１０、１０６．５２、１０７．８０、１１９．４８、１２２．９５、１２６．５９、１２７．６８、１２８．６２、１３２．５５、１３６．５８、１３７．８４、１５１．２１、１５６．８５、１６０．３４；ＭＳ（％）：４６２（親＋１、１００）。
【００４７】
Ｆ．６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
コンデンサ及び窒素（Ｎ2）導入口を備える１００ｍＬ丸底フラスコに８３ｍｇ（０．１８ミリモル）の２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン、２５０ｍｇ（３．６ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミン、１０ｍＬのエタノール、及び１ｍＬの水を添加した。この反応物を４０時間還流して冷却し、１Ｎ塩酸に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて７６ｍｇ（１００％）の油を得、それをエーテル中、ＨＣｌで塩酸塩に変換して非晶質黄褐色固体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｔ、Ｊ＝７、６Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７、４Ｈ）、２．６９（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、４．７８（ｂｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１１．４７、１３．６６、１９．９０、２２．４０、２２．８７、２３．６８、２５．４７、２８．２３、３１．６７、３２．５７、４７．４９、５２．１８、６７．５８、６９．６８、６９．８７、１０６．３２、１０７．７３、１１４．３３、１２６．４１、１２６．９０、１３３．４４、１３６．３２、１３７．８７、１５６．２６、１５６．３９、１５７．８２、１５８．６１；ＭＳ（％）：３８４（親＋１、１００）；Ｃ23Ｈ34Ｎ3Ｏ2について算出したＨＲＭＳ：３８４．２６５１、実測：３８４．２６５５。
実施例２
６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
Ａ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−カルボエトキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン
（実施例１からの）２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジンから、アセトニトリル中で炭酸カリウムを用いるブロモ酢酸エチルでのアルキル化によって調製した。混合物を１２時間還流して冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルに溶出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、収率８３．５％の生成物を油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）：13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１３．４、１４．２、２２．３、２２．９、２３．７、２８．７、６１．２、６５．５、１０６．７、１０７．８、１１９．６、１２３．０、１２６．９、１２７．７、１２８．５、１３３．４、１３７．０、１３８．１、１５１．３、１５６．０、１６０．１、１６９．０；ＭＳ（％）：４０５（親＋１、１００）。
【００４８】
Ｂ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン：
実施例２Ａから、テトラヒドロフラン、メタノール及び水中で水酸化リチウムを塩基として用いて室温で１２時間加水分解し、次いでその反応物を希塩酸に注ぎ入れて酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させることにより、収率１００％で固体として調製した。Ｍ．ｐ．１９９−２０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１２．９５、２２．１、２２．６、２３．４、２８．４、６５．０、１０６．５、１０７．７、１１９．９、１２３．３、１２６．７、１２７．４、１２８．５、１３２．８、１３６．６、１３８．３、１５１．１、１５５．９、１６０．１、１７１．２：ＭＳ（％）：３７７（親＋１、１００）。
【００４９】
Ｃ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン
コンデンサ及び窒素（Ｎ2）導入口を備える１００ｍＬ丸底フラスコに１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の（実施例１からの）２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン、２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン、及び０．６ｍＬ（０．５３ミリモル）のテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を添加した。この反応物を１６時間還流して冷却し、１Ｎ塩酸で反応を停止させた。その混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。１１８ｍｇ（１００％）の残滓である油を次工程で直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８８５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；ＭＳ（％）：３６３（親＋１、１００）。
【００５０】
Ｄ．６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
コンデンサ及び窒素（Ｎ2）導入口を備える１００ｍＬ丸底フラスコに１１８ｍｇ（０．２７ミリモル）の２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピリジン、４５３ｍｇ（６．５ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミン、１０ｍＬのエタノール、及び１ｍＬの水を添加した。この反応物を４０時間還流して冷却し、１Ｎ塩酸に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、１００ｍｇ（１００％）の油を得た。これをエーテル中、ＨＣｌで塩酸塩に変換し、固体を得た。Ｍ．ｐ．１７０−１７２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２２．２７、２２．３９、２２．７４、２３．５３、２８．１１、６１．１５、６８．９６、１０６．４６５、１０７．６５５、１１４．２０、１２６．２１、１２６．８４５、１３３．３９５、１３６．３２、１３７．９８、１５６．１０、１５６．５３、１５７．７４５、１５８．２６；ＭＳ（％）：２８５（親＋１、１００）；Ｃ17Ｈ21Ｎ2Ｏ2について算出したＨＲＭＳ：２８５．１６０３。実測：２８５．１６２２。
実施例３
６−［４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
Ａ．４−ブロモ−１−フルオロナフタレン
コンデンサ及びＮ2導入口を備える５０ｍＬ丸底フラスコに３．７５ｍＬ（５．０ｇ、３４．２５ミリモル）の１−フルオロナフタレン及び１０ｍＬの四塩化炭素を添加し、続いて１．７ｍＬ（５．５ｇ、３４．３７５ミリモル）の臭素を滴下により３分にわたって添加した。この反応物を、ＨＢｒを放出させながら、５０−６０℃に２時間加熱した後、冷却して濃縮した。残滓をメタノールに溶解し、０℃で一晩保持した。冷メタノールで濾過した後、室温に近い融点を有するその生成物は４．６２ｇ（６０％）の黄色油であった。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：７．０２（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）；ＧＣＭＳ（％）：２２４／２２６（親、Ｂｒ79／Ｂｒ81  １００）。
【００５１】
Ｂ．４−フルオロナフタレン−１−ボロン酸
隔壁及びＮ2（窒素）導入口を備える２５０ｍＬ三首丸底フラスコに４．６２ｇ（２０．５３ミリモル）の４−ブロモ−１−フルオロナフタレン及び１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを添加した。この溶液を−７０℃に冷却し、１５．４ｍＬ（２４．６４ミリモル）のヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を５分にわたって滴下により添加した。この反応物を−７０℃で１０分間攪拌した後、４．２ｍＬ（３．５９ｇ、２４．６４ミリモル）のホウ酸トリエチルを添加し、その反応物を−７０℃で２０分間攪拌して室温に暖めた。室温で一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、１Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルに溶出した（２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をヘキサンと共に磨砕し、オフホワイトの粉末、１．９７ｇ（５１％）をモノアリール及びジアリールボロン酸の混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：７．２−７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、３Ｈ）、８．０−８．５（ｍ、１Ｈ）、８．５及び９．２（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣｌ（−）（％）：１８９（親−１、６０）。
【００５２】
Ｃ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−（４−フルオロ−ナフト−１−イル）ピリジン
コンデンサ及びＮ2導入口を備える５０ｍＬ丸底フラスコに４０４ｍｇ（２．１３ミリモル）の４−フルオロナフタレン−１−ボロン酸、５３４ｍｇ（２．１３ミリモル）の２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−ブロモピリジン、９０２ｍｇ（８．５１ミリモル）の炭酸ナトリウム、１５０ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィン、１０ｍＬのエタノール、及び２ｍＬの水を添加した。この反応物を一晩還流して冷却し、水に注ぎ入れて酢酸エチルに抽出した。大規模な別の処理と組み合わせた後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、４．７２ｇ（８５％）の油を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２．２５（ｓ、６Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１３．４１、１０６．９７、１０８．８２、１０９．０２、１２０．１８、１２０．７８、１２０．８４、１２３．４２、１２３．８１、１２３．９６、１２５．４８、１２６．２０、１２７．３２、１２７．６８、１２７．７６、１２８．５６、１３２．３５、１３３．９０、１３８．２２、１５１．８７、１５７．８２、１５８．３０、１６０．３４；ＭＳ（％）：３１７（親＋１、１００）；Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｆについて算出したＨＲＭＳ（親＋１）：３１７．１４５４、実測：３１７．１４６２。
【００５３】
Ｄ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフト−１−イル）ピリジン
コンデンサ及び窒素（Ｎ2）導入口を備える２０ｍＬ丸底フラスコに１２６ｍｇ（０．９４９ｍｍｌ）の２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エタノール及び２ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド、次いで４７ｍｇ（１．１８７ミリモル）の水素化ナトリウム（油中６０％）を添加した。この反応物を７０℃に加熱してアルコキシドの完全な形成を確実なものとした後、乾燥ジメチルホルムアミド２ｍＬ中に１５０ｍｇ（０．４７５ミリモル）の２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−（４−フルオロ−ナフト−１−イル）ピリジンを添加し、８０℃で３０分間加熱した。その反応物を冷却し、水に注ぎ入れて酢酸エチルに溶出した。大規模な別の処理と組み合わせた後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、１４１ｍｇ（６９％）の油を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１３．４５、４５．６４、５８．６８、６７．８７、６９．３３、６９．４６、１０４．３４，１０６．７４、１１９．７１、１２２．４０、１２３．４８，１２５．１１、１２５．２０、１２５．７４、１２６．８７、１２８．２２、１２８．５９、１３０．３９、１３１．８８、１３８．０７、１５１．６８、１５５．１２、１５９．０２；ＭＳ（％）：４３０（親＋１、１００）；Ｃ27Ｈ32Ｎ3Ｏ2について算出したＨＲＭＳ：４３０．２４９５、実測：４３０．２４９８。
【００５４】
Ｅ．６−［４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例１Ｆと同様にして、収率９１％で調製した。Ｍ．ｐ．：塩酸塩として、６０−７５℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５、２Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４３５（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：４５．８８、５８．９３、６７．９６、６９．５６、６９．６８、１０４．４３、１０６．５４、１１５．２０、１２２．２３、１２５．０６、１２５．６８、１２５．８８、１２６．６４、１２７．１７、１３１．６０、１３２．１７、１３７．９８、１５４．７１、１５７．７７、１５８．１１；ＭＳ（％）：３５２（親＋１、１００）；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・９／４Ｈ2Ｏ・１／２（Ｃ4Ｈ8Ｏ）について算出した分析値：Ｃ  ５５．１５、Ｈ  ７．１４、Ｎ  ８．３９。実測値：Ｃ  ５５．３１、Ｈ  ７．２８、Ｎ  ８．６４。
実施例４
１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ナフタレン−１−イルオキシメチル］−シクロヘキサノール
実施例３と同様にして、１−ヒドロキシ−シクロヘキサンメタノールを用いて収率７４％で、黄褐色粉末、塩酸塩として調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：０．９−１．９（ｍ、１０Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｂｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、４Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１８．９８、２１．７６、２５．８６、２６．３４、２９．６８、３４．５６、６０．４０、７１．１１、７５．７５、１０４．５２、１０７．０８、１１２．４８、１１５．２１、１２１．９４、１２５．３０、１２５．６１、１２５．７７、１２６．８４、１２７．４８、１３０．６３、１３２．０８、１３８．５５、１５４．８３、１５６．５８、１５７．７９；ＭＳ（％）：３４９（親＋１、１００）；Ｃ22Ｈ23Ｎ2Ｏ2について算出したＨＲＭＳ：３４９．１７６０、実測：３４９．１７８６。