(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オーレオバシジン類、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及びエタノールを必須成分として含有し、オーレオバシジン類を製剤全体に対して１０ｗ／ｗ％以上含有するオーレオバシジン類の高濃度溶液製剤。
【請求項２】
オーレオバシジン類１００重量部に対してポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を６５重量部以上及びエタノールを３０重量部以上含有し、オーレオバシジン類を製剤全体に対して２０〜４０ｗ／ｗ％含有する請求項１の高濃度溶液製剤。
【請求項３】
更に不飽和高級脂肪酸を含有する請求項１又は２の製剤。
【請求項４】
ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤におけるエチレンオキシドの平均付加モル数が３０〜７０の範囲であり、かつＨＬＢ値が８〜１７の範囲である請求項１〜３のいずれか１項に記載の高濃度溶液製剤。
【請求項５】
製剤全体に対して、オーレオバシジン類を２０〜４０ｗ／ｗ％、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノールを７〜４０ｗ／ｗ％、及び炭素数１８〜２０の不飽和高級脂肪酸を１０〜６０ｗ／ｗ％である請求項２又は３の高濃度溶液製剤。
【請求項６】
不飽和高級脂肪酸がオレイン酸である請求項３又は５の高濃度溶液製剤。
【請求項７】
請求の範囲第１項から第６項のいずれかの製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤。
【請求項８】
カプセル剤皮にポリエチレングリコールを含有するゼラチン硬カプセルである請求項７のゼラチン硬カプセル製剤。
【請求項９】
請求項１から６のいずれかの高濃度溶液製剤に更に抗酸化剤を配合した請求項８のゼラチン硬カプセル製剤。
【請求項１０】
オーレオバシジン類、エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜
７０であるポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤、エタノール、オレイン酸及び脂溶性抗酸化剤を必須成分とし含有する溶液であって、溶液全体に対するそれらの割合が
オーレオバシジン類  ２０〜４０ｗ／ｗ％
ポリオキシエチレン
ヒマシ油系活性剤
（エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜７０）    ２０〜５０ｗ／ｗ％
エタノール          ７〜４０ｗ／ｗ％
オレイン酸          １５〜５０ｗ／ｗ％
脂溶性抗酸化剤      ０．１〜５ｗ／ｗ％
である溶液をポリエチレングリコール含有ゼラチン硬カプセルに充填した製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は深在性真菌症に対する抗真菌剤として有用なオーレオバシジン類の高濃度溶液製剤に関するものである。深在性真菌症は癌や臓器移植、後天性免疫不全症候群など免疫の抑制状態にある患者にとり致命的な疾患であり、近年増加しつつある。本発明の製剤は、このような疾患の治療用製剤として極めて有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
オーレオバシジンＡ（抗生物質Ｒ１０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）は、例えばオーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が期待され、それらの誘導体や類縁化合物なども多数合成されている（特開平２−１３８２９６、特開平３−２２９９５、特開平３−４４３９８、特開平４−３０５５３４）。以下、本明細書においては、Ｒ１０６−Ｉ及びその誘導体または類縁化合物を含めたオーレオバシジン類を、Ｒ１０６−Ｉ類という。
【０００３】
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉ類は水に極めて溶けにくい化合物であり、固体状態で経口投与した場合の経口吸収性は極めて低いものである。油脂性薬物の吸収を促進することが知られている油脂（例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド）にＲ１０６−Ｉ類を溶解して経口投与した場合にもまったくその経口吸収性の改善が認められない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
深在性真菌症の患者に対し、Ｒ１０６−Ｉ類、特にＲ１０６−Ｉを臨床上使用するためには、感染した真菌及び患者の症状により異なるが、１日用量として２５ｍｇ〜２０００ｍｇの用量のＲ１０６−Ｉを容易に投与でき、とくに経口投与した場合に吸収性の良いＲ１０６−Ｉ類製剤が望まれている。
【０００５】
本発明の目的は、上記現状に鑑み、深在性真菌症の治療に必要な用量のＲ１０６−Ｉ類を容易に投与できるＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤、特に経口投与に適した製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
Ｒ１０６−Ｉ類を臨床上容易に経口的に服用できる高濃度溶液製剤を得ることを目的として鋭意検討した結果、Ｒ１０６−Ｉ類とエタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を必須成分として含有するＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液を経口投与した場合、Ｒ１０６−Ｉ類の経口吸収性が良好であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明はＲ１０６−Ｉ類、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及び、エタノールを必須成分として含有して含有し、Ｒ１０６−Ｉ類を製剤全体に対して１０  ｗ／ｗ％であるＲ１０６−Ｉ類高濃度溶液製剤に関する。
【０００８】
本発明におけるＲ１０６−Ｉ類としては、オーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生物質Ｒ１０６ーＩが好ましい。
本発明で使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤としては、ポリオキシエチレンヒマシ油やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えばクレモホールＥＬ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−３、ＣＯ−１０、ＣＯ−２０ＴＸ、ＣＯ−４０ＴＸ、ＣＯ−５０ＴＸ、ＣＯ−６０ＴＸ（商品名；日光ケミカルズ社製）などが挙げられる。
【０００９】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５、ＨＣＯ−１０、ＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−３０、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００（商品名；日光ケミカルズ社製）、クレモホールＲＨ４０、ＲＨ６０（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ユニオックスＨＣ−４０、ＨＣ−５０、ＨＣ−６０（商品名；日本油脂社製）などがあげられる。
これらのポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤は、Ｒ１０６−Ｉの経口吸収性の点からみるとエチレンオキシドの平均付加モル数が２０〜８０、好ましくは３０〜７０の範囲であり、かつＨＬＢ値が８〜１７の範囲であるものが好ましい。
【００１０】
使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤の量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して６５重量部以上、好ましくは８０重量部以上である。上限は特に制限されるものではなく、製剤の容量に応じて決定することができる。
使用するエタノールの量は、Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して３０重量部以上、好ましくは３５重量部以上である。上限は特に制限されるものではないが、製剤の容量及びポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤の量に応じて決定することができる。通常５００重量部以下である
【００１１】
製剤全体に対しての量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％であり、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノールが７〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは８〜３０ｗ／ｗ％の範囲であることが好ましい。
【００１２】
本発明の製剤形によっては、エタノールの配合量が多すぎると、その揮発性のために製剤の品質が不安定となったり、その脱水性のために例えばゼラチンカプセル剤の場合には、ゼラチンカプセルの柔軟性を失わせて割れを生じたりする等の不都合を生じる。この様な場合は、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解度の高い不飽和高級脂肪酸を製剤中に配合すると、エタノールの配合必要量を低下させることが可能で、製剤の容量を増やすことなく、経口吸収性の良い製剤を得ることができる。
【００１３】
不飽和高級脂肪酸としては、医薬用に使用しうるものであれば特に制限はないが、好ましいものとしては、炭素数１８〜２０の不飽和脂肪酸類があげられる。これらの脂肪酸の例としては、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等があげられる。これらの脂肪酸の添加量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して０重量部から２００重量部の範囲であり、製剤全体に対しては１０〜６０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１４】
更に、臨床上の使用性（飲みやすさ、携帯性）を考慮して、通常のゼラチン硬カプセルに本発明の高濃度溶液製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤とすることができる。しかしカプセルの割れや内容液の漏れ等の問題を生じることもあるので、必要に応じて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カプセルに薬液を充填することにより、カプセルからの液漏れ、カプセルの割れ等をふせぐことができる。ＰＥＧを含有したゼラチン硬カプセルとしては、例えば特開平３−８０９３０記載の日本エランコ社製のもの等が使用可能である。前記の公報によると、そのＰＥＧの含有量は、使用されるＰＥＧの分子量によって若干異なる。すなわち、ゼラチンカプセル組成物中のゼラチンに対して、
分子量が２００〜１５４０である場合：１〜５０ｗ／ｗ％
分子量が４０００である場合        ：０．５〜１５ｗ／ｗ％
分子量が６０００である場合        ：０．５〜１０ｗ／ｗ％
分子量が２００００である場合      ：０．１〜５ｗ／ｗ％
の範囲が好ましい。
又、本発明の高濃度溶液製剤は必要に応じてシロップ剤等として利用することもできる。
【００１５】
また本発明の高濃度溶液製剤には、上記成分以外の他に、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤、酸化防止剤、保存剤等の医薬品添加物が添加されてもよい。
【００１６】
ＰＥＧを含有したゼラチン硬カプセルに、本発明の高濃度溶液製剤を充填すると、まれに、ゼラチン硬カプセルの不溶化や、内液の分散性不良の為に、溶出性の低下という問題が生じることがある。この場合は、必要に応じて薬液に抗酸化剤を配合することが有効であり、本発明の高濃度溶液製剤では特にビタミンＥ類、トコフェロール類もしくはそのエステルなどの誘導体等や、アスコルビン酸、アセトアミノフエン、リボフラビン等の抗酸化剤を配合することが有効であり、脂溶性の抗酸化剤が好ましい。
抗酸化剤配合量としては、製剤全体に対して、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは、０．１〜５ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１７】
また、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤として、特に不飽和結合を含む油脂を製剤中に配合するときは、油脂の酸化防止を目的としてビタミンＥ類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤を用いることができる。これらの抗酸化剤の配合量は、油脂１重量部に対し０．０００１重量部〜０．０１重量部の範囲である。また、脂質の酸化による変化を防ぐため、製剤を収納する容器又は包装中の大気を窒素ガス等の不活性ガスで置換することや脱酸素剤を使用することも通常行われる。
【００１８】
本発明における好ましい製剤をあげれば下記の組成からなる溶液をＰＥＧ含有ゼラチン硬カプセルに充填したゼラチン硬カプセル剤である。なおｗ／ｗ％はいずれも溶液全体に対する割合である。
Ｒ１０６−Ｉ      １５〜４０ｗ／ｗ％より好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％
ポリオキシエチレン  １５〜６０ｗ／ｗ％より好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％
ヒマシ油系活性剤
（エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜７０）
エタノール          ５〜５０ｗ／ｗ％より好ましくは７〜４０ｗ／ｗ％
オレイン酸          １０〜６０ｗ／ｗ％より好ましくは１５〜５０ｗ／ｗ％
脂溶性抗酸化剤      ０〜１０ｗ／ｗ％より好ましくは０．１〜５ｗ／ｗ％
【００１９】
本発明の製剤は、特別の方法を採用することなく、通常の方法によって調製することができる。すなわち、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及びエタノールに、必要に応じて不飽和高級脂肪酸、抗酸化剤等を加えて混合し、次いでＲ１０６−Ｉ類を加えて必要により加熱しながら混合しＲ１０６−Ｉ類を溶解させ、得られる溶液を必要に応じて、例えばゼラチン硬カプセルに充填することによって調製することができる。
【００２０】
【実施例】
以下に本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
0003748912.tif 000002
エタノール１．０ｇにＨＣＯ−６０（平均付加モル数６０、ＨＬＢ値１４），１．４ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解させ、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて溶解させた。この薬液０．３４ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２２】
実施例２
0003748912.tif 000003
クレモホールＥＬ（平均付加モル数３５、ＨＬＢ値１２−１４），０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノール０．４ｇを加えて混合し、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２３】
実施例３
0003748912.tif 000004
クレモホールＥＬ，０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノール０．４ｇを加え、更に酢酸トコフェロール０．０２２ｇを加えて混合し、、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
尚、実施例１、２及び３で用いた硬カプセルは、日本エランコ（株）製で、ＰＥＧ含有硬カプセルとは分子量４０００のＰＥＧを剤皮全体に対して５．３ｗ／ｗ％含有するゼラチン硬カプセルであり、ノーマル硬カプセルとはＰＥＧを含有しない通常のゼラチン硬カプセルを示す。
以下に示す対照例１及び４においても同様の硬カプセルを用いた。
【００２４】
対照例１
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末０．１ｇを日本薬局方２号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２５】
対照例２
0003748912.tif 000005
パナセート８００，４９．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解し、試験液とした。
【００２６】
対照例３
0003748912.tif 000006
エタノール，４．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０ｇ及びＨＰＣ，５．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。経口投与時には、この薬液に蒸留水を加えて均一に分散しながら１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）にメスアップし、試験液とした。
【００２７】
対照例４
0003748912.tif 000007
ＰＥＧ４００，５．０ｇにクレモホールＥＬ（商品名），０．５ｇ及びＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．６５ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方０号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２８】
対照例５
0003748912.tif 000008
Ｒ１０６−Ｉ，１．０ｇ、マンニトール，２．０ｇ、微小結晶セルロース，２．０ｇ、ＳＤＳ（ソディウムドデシルサルフェイト），０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム，０．０２５ｇをメノウ乳鉢でよく混合し、その０．５１２５ｇを打錠（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）して錠剤とした。
【００２９】
試験例１
一群３頭のビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に実施例１および２で調製したカプセル剤を経口投与した。対照として、クレモホールＥＬ（商品名），２０ｇにＲ１０６−Ｉを１ｇ加えて溶解させ、注射用水を加えて１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）として調製した注射剤をビーグル犬の前肢より静脈注射した。また、対照例１〜５で調製したカプセル剤、液剤及び錠剤を経口投与した。投与量は実施例、参考例ともにＲ１０６−Ｉとして１００ｍｇ／頭とした。投与後０．５、１、２、４、６時間後に採血を行い、血漿中のＲ１０６−Ｉ量を液体クロマトグラフィ−紫外吸光光度法を用いて測定した。得られた各時点の血中濃度値より最高血中濃度（Ｃmax ）及び０〜６時間までの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。また、経口投与時のＡＵＣを静脈内投与時のＡＵＣで除して１００を乗じた値を生物学的利用率（ＢＡ）％とした。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
0003748912.tif 000009
【００３１】
表１の結果からあきらかなように、実施例１及び２の製剤は、対照例１〜５のいずれの製剤よりも、高いＣｍａｘ  、ＡＵＣ値を示し、生物学的利用率（ＢＡ）が極めて優れている。
【００３２】
試験例２
実施例２の処方により得られる薬液をノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアル中に入れて、２５℃に気密保存した。尚、ノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルとは前述のとおりである。保存開始後１及び３箇月後、このカプセルの横方向に５ｋｇの荷重圧を加えたときのカプセルの割れる個数を測定した。割れた個数を試験した個数で除して１００を乗じた値（％）を求めた。結果を表２に示す。
【００３３】
【表２】
0003748912.tif 000010
【００３４】
表２の結果から明らかなように、本発明のＲ１０６−Ｉの高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填した製剤は、長期間保存後においてもその安全性が優れている。
【００３５】
試験例３
実施例２及び３の処方により得られる薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアルに入れて、２５℃、４０℃に気密保存した。保存開始後１、２及び３箇月後、この各カプセル剤について溶出試験を行った。尚、試験方法は日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行った。具体的な試験方法は次の通りである。
【００３６】
パドル法の操作法
試験器をあらかじめ温度を３７℃に調節した容器中の精製水に浸した。カプセル剤１個をとり、カプセル剤をシンカーに入れて容器の中心に沈めた後、直ちに回転を始める。操作中は、温度計を除き、試験液の蒸発を防ぐためふたを用い、試験器を滑らかに５０ｒｐｍで回転させ、動揺及び振動を生じないように注意した。
３０分後に溶出液の液面と攪拌翼の上端との中間で、容器壁から１０ｍｍ離れた位置から一定量の溶出液を採取した。採取した溶出液は直ちに適当な方法でろ過し、ろ液を定量し、溶出率を求める。但し、ろ過には溶出液中のＲ１０６−Ｉが吸着するか、又はろ過に用いる材質からの溶出物によって定量に影響を与えないものを用いた。
更にカプセル剤２個について同様に操作し、３０分後の溶出率の平均値を求めた。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
0003748912.tif 000011
【００３８】
表３の結果から明らかなように、抗酸化剤を配合した実施例３の薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充填した製剤は、長期間保存後においてもＲ１０６−Ｉの溶出性が極めて良好である。
【００３９】
【発明の効果】
以上の実施例及び試験例で示されるように、本発明のＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤は臨床上容易に投与できる大きさの製剤であり、且つ高い経口吸収性を示し、低い投与量でも抗真菌活性等の薬理作用を表すのに充分な血中濃度を示した。又、本発明の高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填することにより、長期保存においてもカプセルの割れ等を生じなく、更に抗酸化剤を配合することにより、溶出性が良好であり、物理的にも安定な製剤とすることができ、真菌症等の治療に有用である。