(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩。
【請求項２】
Ｌ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の含水塩。
【請求項３】
陽イオンの全電荷の９５％以上が亜鉛由来であり、かつ陰イオンの全電荷の９５％以上がＬ-アスコルビン酸−２−リン酸由来である請求項１または２記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩。
【請求項４】
Ｌ-アスコルビン酸−２−リン酸の亜鉛以外の塩を亜鉛塩に置換することにより請求項１または請求項３記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を製造する方法。
【請求項５】
イオン交換を用いることを特徴とする請求項４記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を有効成分として含有する組成物。
【請求項７】
請求項１〜３記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を有効成分として含有する化粧料。
【請求項８】
請求項１〜３記載のＬ-アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を有効成分として含有するビタミンＣ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩、その製造方法、及びその使用法等に関する。更に詳しくは、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸塩で溶解性、安定性を向上させ、溶解時のｐＨがアルカリ性に片寄ることはなく、抗菌性を持ち合わせたたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩およびその含水塩（以下、特に断りのない限り含水塩を含め「Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩」と記載する）、それらの製造方法及びそれらの使用法に関する。該塩を用いることにより溶解性、安定性、抗菌性（防腐、防臭、ふけ防止効果等の性質を含む）を向上させた弱酸性でも安定なＬ−アスコルビン酸−２−リン酸含有製剤（例えば、化粧料、医薬製剤、農薬製剤、動物薬製剤、食品、飼料など）を得ることができる。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は過酸化脂質抑制、コラーゲン形成促進、メラニン形成遅延、免疫機能増強等数多くの作用があり、従来からそれらの目的で医薬，農薬，動物薬，食品，飼料，化粧料等の分野で使われ、Ｌ−アスコルビン酸を含有する製剤が多く市販されている。しかしながら、Ｌ−アスコルビン酸は、経時安定性が悪く、必ずしもそれら製剤を使用してもビタミンＣの効果を十分得られていない。
そこで、安定性を改善するために酸化を受け易い２, ３位のエンジオール部水酸基をグリコシル化した誘導体（例えば特開平５−１１７２９０号公報）やリン酸エステル化した誘導体（例えば特公昭５２−１８１９１号公報、特開平２−２７９６９０号公報等）などが提案されている。
しかし、Ｌ−アスコルビン酸−２−グリコシド塩類はＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル塩類と比べると生体内( 特にヒト) でのＬ−アスコルビン酸への変換は遅く、即効性がないと同時に十分なビタミンＣ効果を得にくいという重大な欠点を有している。
【０００３】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸塩類は、即効性があり、十分なビタミンＣ効果を得易いが、従来知られているＬ−アルコルビン酸−２−リン酸塩はＭｇ塩、Ｃａ塩、Ｎａ塩等であり、これらの塩のうち、安定性の優れたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩は溶解性が十分高いとは言えず３０％以上の濃度の水溶液を調製するのは困難である。カルシウム塩はほとんど水に溶解しない。
また、十分に溶解性の改善されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩は容易に３０％程度の濃度の水溶液を得ることができるが、同マグネシウム塩ほどの安定性はない。また、それらいずれの塩も溶解時のｐＨは８〜１０前後のアルカリ性を呈し、弱酸性にｐＨを調製した場合安定性が低下する欠点を有していた。
以上の様なＬ−アスコルビン酸誘導体が提案されているが、溶解性が優れ、弱酸性でも十分に安定なＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩は未だ得られていない。
一般に塩を得る場合、酸，塩基の中和を利用することが多い。しかし、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸溶液は強い酸性を示し不安定であるため、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸塩の工業的規模の製造においてこのような方法は不利である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、溶解性に優れ、また弱酸性下でも安定性の十分改善されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩であるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を提供することである。更に抗菌効果を併せ持つ該塩を提供することでもある。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を製造する方法、化粧料、医薬製剤、農薬製剤、動物薬製剤、食品、飼料などに用い、ビタミンＣの作用や抗菌、防腐、防臭、または、ふけ防止効果等を高める方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上述の事情に鑑み鋭意研究した結果、従来知られていなかったＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は、溶解性および弱酸性下での安定性が十分改善され、更に抗菌( 防腐) 効果を併せ持つ化合物であることを見出した。
本発明の化合物の製造方法は、例えば可溶性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸塩を原料としてイオン交換等を用いる製造方法、また、必要に応じてそれらと他の精製法とを組み合わせた製造方法等があるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸をＡｐと表すと本発明の亜鉛塩はＡｐ2 Ｚｎ3 である。その構造は下記の式（１）の通りである。
【化１】
0003772468.tif 000002
Ａｐ2 Ｚｎ3 は白色の粉末であり、無水物または含水塩として得ることができる。含水塩はＡｐ2 Ｚｎ3 の水和物Ａｐ2 Ｚｎ3 ・ｎＨ2 Ｏと考えられる。
【０００７】
本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩及びその含水塩は、好ましくは陽イオンの全電荷の９５％以上が亜鉛由来であり、かつ陰イオンの全電荷の９５％以上がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸由来である。従って全量として上記の陽イオン及び陰イオンが含まれていればよく、それにはＡｐ2 Ｚｎ3 が９５％以上存在する場合の他、例えば１部Ａｐ2 Ｚｎ2 Ｍｇ等が存在するが、全体の亜鉛イオンとして９５％以上になる場合が挙げられる。
本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の製造方法は、例えば可溶性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸の亜鉛以外の塩（Ａｐ2 Ｍｇ3 等）を原料としてＭｇ等の元素を化学反応あるいはイオン交換等により亜鉛元素に置換する方法が挙げられる。またこれらと精製法とを組み合わせることもできる。化学反応としては、例えば
Ａｐ2 Ｍｇ3 ＋３ＺｎＣｌ2   →  Ａｐ2 Ｚｎ3 ＋３ＭｇＣｌ2
などがある。
イオン交換を用いる製造方法では、原料の可溶性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸塩は必ずしも精製されたものでなくてもよく、例えばＬ−アスコルビン酸とオキシ塩化リンとを反応させて得られるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩含有溶液を用いることもできる。イオン交換は、例えば陽イオン交換カラムクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー等を用いることができる。
【０００８】
陽イオン交換カラムクロマトグラフィーを用いる場合、亜鉛型にした陽イオン交換樹脂（好ましくは強陽イオン交換樹脂）塔にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩溶液を通液し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩水溶液を溶離させることができる。
陰イオン交換クロマトグラフィーを用いる場合、陰イオン交換樹脂塔にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩を含む溶液を通液しＬ−アスコルビン酸−２−リン酸イオンを樹脂に吸着させる。これに亜鉛塩溶液を通液し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩分を分取する。
なお、カラムに添加するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩溶液に溶解性の低い亜鉛塩を形成する物質が含まれる場合、あらかじめそれらを除去する等の処置（例えばリン酸イオンの場合、亜鉛塩、マグネシウム塩などを添加し、沈殿除去する）をするとカラムクロマトグラフィーをより有利に行うことができる。
クロマトグラフィー条件（温度、流速、添加液組成，濃度，液量など）はカラムクロマトグラフィーにおける一般的事項（カラムの規模、樹脂の物理的特性、交換容量、分離能、添加液の粘度，溶解度等）を考慮して設定すればよい。
得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛を含む溶液より、そのままあるいは有機溶媒沈殿等を経て、噴霧乾燥，減圧乾燥，凍結乾燥等で溶媒を除去することによりＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の粉末が得られる。有機溶媒沈殿を用いＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の粉末を得る場合、陰イオン交換法でカラムに添加する亜鉛塩は有機溶媒への溶解性の高い塩（例えば、有機溶媒としてアセトンを用いる場合、塩化亜鉛、プロピオン酸亜鉛など）を用いると純度的により有利となる。
【０００９】
このようにして得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は溶解性が優れ５０％以上の水溶液を調製することは容易である。また、本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は弱酸性下でも安定性に優れ、このようなｐＨ領域でも安定性の十分改善されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩含有組成物を得ることができる。更に抗菌効果（防腐、防臭、ふけ防止効果等を含む）を併せ持つ組成物も得られる。また組成物を人や動物に投与することによりビタミンＣを有効に供給することができる。このような組成物としては例えば、化粧料、医薬製剤、農薬製剤、動物薬製剤、食品、飼料等がある。これらの組成物の成分、それに添加するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩の添加量は従来のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩を使用する場合と同様でよい。
【００１０】
【実施例】
以下、本発明の実施例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例によって何ら制限されるものではない。
以下の実施例、試験例では、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸またはそのイオンの分析は、濃度既知のＡｐを含む溶液（Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩で調製）をスタンダードとしＳｈｏｄｅｘ  ＩＥＣ  ＤＥＡＥ−８２５によるＨＰＬＣ法（酢酸アンモニウム  １０ｍＭ→１Ｍ  グラジエント、Ａ２６５ｎｍで検出）で行い、元素分析はＩＣＰ発光法，炎光光度法，イオンクロマトグラフィー法で行った。また、試薬類は特に指定のない限り市販試薬を用いた。
【００１１】
（実施例１）
窒素雰囲気下で、Ｌ−アスコルビン酸１０ｇを水１３５ｍｌとピリジン１５ｇとの混合溶媒に溶解し、０℃に冷却し、１２％（重量％、以下同じ）水酸化カリウム溶液でｐＨ１１．５にした。オキシ塩化リン１５ｇを液温を０〜５℃に保ちながら定量ポンプにて添加した。添加の間、ｐＨは１２％水酸化カリウム溶液で１１．４５〜１１．５５に保った。添加終了後、そのままの温度で、１０分間攪拌後、これに１．５Ｍ塩化マグネシウム溶液７０ｍｌを徐々に添加し、さらに３０分間攪拌した後、沈殿物を吸引ろ過で除去した。
【００１２】
この溶液を、ＯＨ型にした陰イオン交換樹脂ダイヤイオン  ＳＡ  １０Ａ（三菱化成、商品名）カラム２．５ｃｍφ×５０ｃｍに添加し、水１Ｌで洗浄した。通液方向を反転し、３Ｍ塩化亜鉛溶液２５０ｍｌを１０ｍｌ／ｍｉｎで添加し、溶離液２５０ｍｌを集めた。これにアセトン１Ｌを徐々に加え、３０分間攪拌後、沈殿物を吸引ろ過で集め、２００ｍｌのアセトンで３回洗浄し、真空乾燥し粉末４．３ｇを得た。この粉末を１００ｐｐｍとなるように精製水に溶解し、前記ＨＰＬＣ法で分析したところ、この溶液はＡｐを含み、濃度は５６．７ｐｐｍであった。これより得られた粉末はＡｐ５６．７％を含む。またこの粉末の元素分析を行ったところ、Ｃ：１６．２％，Ｈ：３．６％，Ｏ：５０．２％，Ｐ：７．０％，Ｚｎ：２２．３％，Ｍｇ：０．１％，Ｃｌ：０．４％，Ｋ：＜０．１％であった。これらより、この粉末はＡｐ2 Ｚｎ3 ・１０Ｈ2 Ｏとして純度９５％以上である。
【００１３】
（実施例２）
陽イオン交換樹脂ダイヤイオン  ＳＫ  １Ｂ（三菱化成、商品名）カラム５ｃｍφ×２５ｃｍに１Ｍ硫酸１．５Ｌ、水０．５Ｌ、１Ｍ硫酸亜鉛１Ｌ、水２Ｌを２０ｍｌ／ｍｉｎで順次添加し、樹脂を亜鉛型にした。
これにＬ−アスコルビン酸ＰＭ（Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩、昭和電工（株）、商品名）の１０％水溶液０．５Ｌ、水０．５Ｌを１０ｍｌ／ｍｉｎで順次添加し、溶離液１Ｌを集めた。集めた溶離液を凍結乾燥し、粉末５２ｇを得た。この粉末を１００ｐｐｍとなるように精製水に溶解し、前記ＨＰＬＣ法で分析したところ、この溶液はＡｐを含み、濃度は５８．６ｐｐｍであった。これより得られた粉末はＡｐ５８．６％を含む。またこの粉末の元素分析を行ったところ、Ｃ：１６．７％，Ｈ：３．５％，Ｏ：５０．１％，Ｐ：７．２％，Ｚｎ：２２．５％，Ｍｇ：＜０．１％であった。これらより、この粉末はＡｐ2 Ｚｎ3 ・９Ｈ2 Ｏとして純度９９％以上である。
なお特に断りのない限り、以下の試験例１，２、実施例３では本実施例で得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩を用いた。
【００１４】
（試験例１）安定性
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩とＬ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩とで安定性の比較をした。各塩を約０．１％となるように緩衝液（５０ｍＭ  酢酸−ＮａＯＨ、ｐＨ５または５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８）に溶解し、５０℃，４７６時間保存した。保存前後のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸濃度をＨＰＬＣ法で分析した。
【００１５】
【表１】
0003772468.tif 000003
本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は弱酸性下でもほとんど安定性が低下しない。
【００１６】
（試験例２）抗菌性
ＮＵＴＲＩＥＮＴ  ＢＲＯＴＨ（ＤＩＦＣＯ社製）にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩類０．１％を添加し塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨを６．８に調製した培地５ｍｌを用い、試験菌を約１０7 個／ｍｌとなるように接種し３７℃２４時間試験管培養した。培養後、濁度の上昇が認められたものに＋、そうでないものに−とし、結果を表２に示した。なお、コントロールとしてＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩類を添加しない培地を用いて同様な試験も行った。
【００１７】
【表２】
0003772468.tif 000004
本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は抗菌性を有している。
【００１８】
（実施例３）化粧料
化粧料としての組成物の１例を下記に示す。
【表３】
0003772468.tif 000005
上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分をそれぞれ８０℃に加熱した後、混合し、攪拌する。５０℃まで冷却後（Ｃ）成分を加えて更に攪拌混合し、均一なクリームを調製した。
【００１９】
【発明の効果】
本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸亜鉛塩は、溶解性および弱酸性下での安定性が高く、抗菌性を併せ持つ。これを、化粧料、医薬製剤、農薬製剤、動物薬製剤、食品、飼料に用いることにより、溶解性、安定性が改善され、抗菌性を持つビタミンＣ含有製剤が得られる。