(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003769056.tif 000075
〔式中、Ｒ1は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは７〜１４の整数を示す〕
で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、１位にメチル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基である請求項１記載のアミン誘導体又はその酸付加塩。
【請求項３】
次の一般式（３）
【化２】
0003769056.tif 000076
〔式中、Ｒ11は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、ｎ１は７〜１４の整数を示す。ただし、ｎ１が１２でありＲ11が６員環のシクロアルキル基である場合を除く。〕
で表わされるグリシジルエーテル誘導体。
【請求項４】
Ｒ11が、１位にメチル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基を示し、ｎ１が９〜１１の整数である請求項３記載のグリシジルエーテル誘導体。
【請求項５】
請求項１又は２記載のアミン誘導体又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚老化防止効果（角化改善効果、色素沈着予防・改善効果など）及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れる新規なアミン誘導体又はその酸付加塩、これを含む皮膚外用剤及びその製造中間体である新規なグリシジルエーテル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
皮膚の最外層である表皮は、生体からの水分や種々の成分の損失を防ぎ、生体の恒常的維持を司っている。また、外界からの物理的・化学的刺激（温度、湿度など）さらには、種々の細菌から身体を保護するバリア能も有しており、その生理的機能は生体の生命活動に大変重要である。
この表皮を形成しているケラチノサイトは、細胞増殖と角化（分化）をバランス良く行なうことで上述した生理機能を有する健全な表皮を形成する。
【０００３】
しかしながら、外環境からの過剰な刺激（紫外線など）や生理機能の変動（加齢に伴う皮膚老化や疾患など）といった生体に作用する体内外の因子により、この細胞増殖と角化のバランスが崩れると健全な表皮形成が妨げられる。特に、顔や手など日常的に紫外線等の刺激に曝されている部位は、多くの場合、増殖過多及び角化が不十分な状態となっている。そのため、表皮肥厚や不全角化が誘起され、その結果、乾性肌又は脂性肌、フケ症等の様々な尋常性の皮膚トラブルを生じることになる。さらに角栓形成によりニキビの発症、メラニン代謝の遅延により色素沈着等の様々な皮膚トラブルを生じると考えられる。
このような皮膚のトラブルを改善し、健常な皮膚を維持するためには、起因物質や事象を排除あるいは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布する方法が考えられる。従来、皮膚のトラブルを予防、改善する主たる方法として、保湿能の低下等に対しては合成あるいは天然の保湿成分を塗布することにより皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める手法や血行促進剤の塗布による皮膚の血行促進により改善する試みがなされてきた。
【０００４】
また、シミ、ソバカス及び日焼け後の肌への色素沈着は、加齢に伴う皮膚の老化により発生、増加し、しかも消失しにくいため、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの色素沈着症の発生機構は未だ明確にはされていないが、太陽光線、特に紫外線やメラノサイト刺激ホルモンなどの作用により表皮メラノサイトでのメラニン合成機構が亢進したためと考えられ、従来、このような後天的色素（すなわちメラニン）沈着部を正常皮膚色まで回復させるために、例えばビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体やイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５００４号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体（特開昭５９−１９６８１３号公報）等により改善する試みがなされてきた。
【０００５】
しかしながら、前記の方法は種々の皮膚トラブルの予防、改善における有効性、効果の持続性、及び薬剤の安定性・安全性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これらの方法は、一般的に表皮、特に角質表面の水分を補給するもの、又は保湿成分の一部を補うものであることから、その効果効能は一時的なものであり、永続的かつ根本的な皮膚の改善は期待できないものであった。また、色素沈着に対しても実質的な色素沈着予防・改善効果に優れた物質はいまだ知られていないのが現状である。
従って皮膚の不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常等に対し顕著な抑制効果を有し、皮膚の色素沈着予防・改善効果を有する皮膚老化防止効果及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れる物質の開発が望まれていた。
【０００６】
本発明者らは、特定のアミン誘導体が角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善等の皮膚老化防止に顕著な作用を示すことを見出し、先に特許出願した（特開平５−１９４１８５号、特開平６−２７１４５０号等）。
これらの出願の明細書に開示した化合物のうち、下記式（Ａ）
【０００７】
【化３】
0003769056.tif 000002
【０００８】
（式中、ｍ及びｎは、ｍ＋ｎ＝１１〜１７、ｍ＝４〜１０、ｎ＝５〜１１で、ｍ＝７、ｎ＝８を頂点とする分布を有する数を示す。）
で表わされるアミン誘導体〔特開平５−１９４１９５号公報では化合物（１ｇ）〕が特に、優れた角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善等の効果を有する。
このアミン誘導体（Ａ）は、牛脂や大豆油等からダイマー酸を製造する際副生物であるイソステアリン酸を還元して得られるイソステアリルアルコールを原料に使用しているため、主に主鎖上の様々な位置にメチル分岐を有する化合物の混合物である。
【０００９】
本発明者らは、このものが混合物でありながら、優れた角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善等を有することに着目し、このアミン誘導体（Ａ）中の活性成分の探索に着手した。その結果、ＨＰＬＣによる分画及びＧＣ−ＭＳによる構造決定により、下記の構造を持つ化合物群（Ｂ）に高い角化改善効果があることを見出した。
【００１０】
【化４】
0003769056.tif 000003
【００１１】
〔上記一般式中、Ｒb は総炭素数１７であり、７〜１５位の間にメチル基を１つ置換基として有するアルキル基を示す〕
上記アミン誘導体（Ｂ）は、アミン誘導体（Ａ）中に約３％しか含有されていない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、さらにアミン誘導体（Ｂ）に含まれる個々の化合物を合成・評価すると共に、様々な周辺化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表わされるアミン誘導体が、極めて優れた角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善効果及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【００１４】
【化５】
0003769056.tif 000004
【００１５】
〔式中、Ｒ1は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは７〜１４の整数を示す〕
で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩、及びこれを含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、上記アミン誘導体（１）の重要な製造中間体である次の一般式（３）
【００１７】
【化６】
0003769056.tif 000005
【００１８】
〔式中、Ｒ11は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、ｎ１は７〜１４の整数を示す。ただし、ｎ１が１２でありＲ11が６員環のシクロアルキル基である場合を除く。〕
で表わされるグリシジルエーテル誘導体を提供するものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明における上記一般式（１）及び（３）中のＲ1 で示される１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基としては、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、１−メチルオクチル基、１−メチルノニル基、１−メチルデシル基、１−メチルウンデシル基、１−エチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−エチルペンチル基、１−エチルヘキシル基、１−エチルヘプチル基、１−エチルノニル基、１−エチルデシル基、１−プロピルブチル基、１−プロピルペンチル基、１−プロピルヘキシル基、１−プロピルヘプチル基、１−プロピルオクチル基、１−プロピルノニル基、１−プロピルデシル基、１−ブチルペンチル基、１−ブチルヘキシル基、１−ブチルヘプチル基、１−ブチルオクチル基、１−ブチルノニル基、１−ブチルデシル基、１−ペンチルヘキシル基、１−ペンチルヘプチル基、１−ペンチルオクチル基、１−ペンチルノニル基、１−ヘキシルヘプチル基、１−ヘキシルオクチル基等が挙げられる。
【００２０】
このうちＲ1 としては、１位にメチル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基がより好ましく、１位にメチル基が分岐した総炭素数６〜８のアルキル基が特に好ましい。
【００２１】
また、Ｒ1 で示される２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、２−エチルシクロペンチル基、２−プロピルシクロペンチル基、２−ブチルシクロペンチル基、２−ペンチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロヘキシル基、２−プロピルシクロヘキシル基、２−ブチルシクロヘキシル基、２−ペンチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘプチル基、２−エチルシクロヘプチル基、２−プロピルシクロヘプチル基、２−ブチルシクロヘプチル基、２−ペンチルシクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２２】
このうちＲ1 としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基がより好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。
【００２３】
また、Ｒ2 としては、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基が挙げられるが、このうち水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又は２−ヒドロキシエチル基がより好ましく、水素原子、メチル基又は２−ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００２４】
さらに一般式（１）中のｎは７〜１４の整数を示すが、９〜１１の整数がより好ましい。
【００２５】
本発明のアミン誘導体（１）の酸付加塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
また、本発明のアミン誘導体（１）には、不斉炭素原子が存在するので、本発明化合物には立体異性体が存在し得るが、本発明においては光学活性体及びそれらの混合物のいずれも含まれる。さらに、本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物としても存在し得る。
本発明で用いられる一般式（１）で表わされるアミン誘導体は、公知の種々の方法により製造される。例えば、下記反応式（ａ）で表わされるように、アルコール（２）を、塩基及び相間移動触媒の存在下、エピクロルヒドリンと反応させてグリシジルエーテル誘導体（３）とした後、これとアミン類（４）を反応させることにより製造される。
【００２６】
【化７】
0003769056.tif 000006
【００２７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2 及びｎは前記と同じものを示す〕
ここで原料として用いられるアルコール（２）のうち、Ｒ1 が１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基であるものは、例えば下記反応式（ｂ）で表わされるように、ハロゲン化アルコール（５）とケトン（７）を用いるグリニャール反応によって製造することができる。
【００２８】
【化８】
0003769056.tif 000007
【００２９】
また、原料として用いられるアルコール（２）のうち、Ｒ1 がシクロアルキル基であるものは、例えば下記反応式（Ｃ）で表わされるように、前記反応式（ｂ）で用いたケトン（７）に代えて環状構造を有するケトン（１１）を用い、反応式（Ｂ）と同様にして製造することができる。
【００３０】
【化９】
0003769056.tif 000008
【００３１】
なお、反応式（Ｃ）で用いられる環状構造を有するケトン（１１）は、例えば下記反応式で表わされるように、α位にカルボキシアルキル基を有する環状ケトン（１４）に、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（１５）を反応させた後、臭化水素酸等を用いて酸性条件として加熱することにより得ることができる。
【００３２】
【化１０】
0003769056.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ6 は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ5 は前記と同じ意味を有する）
【００３４】
反応式（ａ）において、用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、相関移動触媒としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等が挙げられる。
アルキル基を分岐鎖として有するアルコール（２）とエピクロルヒドリンとの反応は、１モルのアルコール（２）に対して、１〜４モルのエピクロルヒドリン及び０．０１〜０．０５モルの相関移動触媒を加え、２０〜１００℃の温度にて攪拌しながら、１〜４モルの塩基を加え、さらに２０〜１００℃で数時間攪拌することにより行なうことができる。この反応を行なう際、溶媒はなくてもよいが、反応に不活性な溶媒であれば、いかなるものでも用いることができ、例えば、ｎ−ヘキサン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等を好適に用いることができる。
【００３５】
また、アミン類（４）としては、例えばエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジエタノールアミン等が挙げられる。
【００３６】
グリシジルエーテル誘導体（３）とアミン類（４）との反応は、１モルのグリシジルエーテル誘導体（３）に対して、０．５〜数百モルのアミン類（４）を加え、２０〜１５０℃で数時間攪拌することにより行なうことができる。
この反応を行なう際、多くの場合、溶媒はなくてもよいが、反応に不活性な溶媒であれば、いかなるものでも用いることができ、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水などを好適に用いることができる。
【００３７】
このようにして得られるアミン誘導体（１）は、さらに必要に応じて常法により前記の無機酸塩、又は有機酸塩とすることができる。
【００３８】
このようにして得られるアミン誘導体（１）は、後述する実施例に示すように先の出願明細書中（特開平５−１９４１８５号、特開平６−２７１４５０号等）で開示した化合物（Ａ）が、その効果を発現できないような非常に低いサンプル濃度でも優れた表皮細胞の分化誘導促進作用を有し、表皮肥厚を抑制する作用を有し、さらに皮膚の色素沈着予防・改善効果を有することから化合物（Ａ）を含む先の出願中（特開平５−１９４１８５号、特開平６−２７１４５０号等）で開示した化合物よりもさらに高い角化改善効果、皮膚の色素沈着予防・改善効果等の皮膚老化防止効果を有する。さらに、アミン誘導体（１）は先の出願中で開示した化合物（Ａ）では効果が認められなかった面皰形成抑制作用が見出された。このことから紫外線による表皮肥厚を抑制する効果や色素沈着予防・改善効果などの皮膚老化防止効果の他にも、角化異常に起因すると考えられるニキビやフケ等の様々な皮膚トラブルに対しても改善効果が期待できる。このことからアミン誘導体（１）は角化改善効果、皮膚の色素沈着予防・改善効果等の皮膚老化防止作用及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善を目的とした皮膚外用剤として有用である。
さらに、アミン誘導体（Ａ）は特開平６−４０８８５号により、しわ改善作用を有することが明らかにされていることから、アミン誘導体（Ａ）の活性成分である本発明のアミン誘導体（１）はさらに優れたしわ改善作用が期待できる。
【００３９】
アミン誘導体（１）の皮膚外用剤への配合量は特に限定されないが、通常全組成の０．００５〜１０重量％（以下、単に「％」で示す）特に０．００５〜１％とすることが好ましい。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、アミン誘導体（１）の他通常皮膚外用剤に配合されている種々の任意成分を添加することができ、例えば油状物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、香料、乳化安定剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、各種ビタミン類、各種動植物抽出物を配合することができる。また、種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体及びプラセンタエキス等の美白剤、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物などを添加することにより、メラニン抑制効果の向上を図ることができる。さらに、レチノイン酸やレチノール、グリコール酸などのα−ヒドロキシ酸等のしわ改善効果を有する剤、及び先に本発明者らが特許出願したアミン誘導体（特開平５−１９４１８５号）やビタミンＤ等の角化改善剤を添加することにより、皮膚老化防止効果の向上を図ることができる。またミノキシジルやペンタデカン酸モノグリセリド等の育毛剤との併用による育毛効果の向上、ジンクピリチオン等のフケ防止剤との併用による抗フケ効果の向上及び１，３−ブタンジオール等のポリオール類等の経皮吸収促進剤の添加により皮膚老化防止効果や角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果の向上を図ることができる。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤は、それぞれ常法により種々の形態に調製することができるが、一般にはローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状とするのが好ましい。具体的には、例えば、水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤等とすることができる。
【００４２】
【発明の効果】
本発明のアミン誘導体（１）又はその酸付加塩は、皮膚の角化改善効果、皮膚の色素沈着予防・改善効果及びしわの予防・改善効果等の老化防止効果及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れるものである。
【００４３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４４】
【化１１】
0003769056.tif 000010
【００４５】
（１）９−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ノナン〔一般式（６）において、ｎ＝９である下記化合物（１−１ａ）〕の合成：
【００４６】
【化１２】
0003769056.tif 000011
【００４７】
２０ml−滴下ロートを備えた５００ml−ナスフラスコに、９−ブロモ−１−ノナノール２１．０ｇ（９４．１mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物０．１８ｇ（０．９５mmol）及びクロロホルム１００mlを入れ、氷冷下攪拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン９．５０ｇ（０．１１mol ）を３０分間かけて滴下した。さらに３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾別後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物２７．８ｇ（収率９６％）を得た。
【００４８】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):1.10-2.05(m,20H), 3.22-3.58(m,4H), 3.64-3.96(m,2H),
4.50-4.62(m,1H).
【００４９】
（２）１０−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１０−ヘキサデカノール〔一般式（８）において、Ｒ3＝ＣＨ3，Ｒ4＝ＣＨ3（ＣＨ2)5-，ｎ＝９である下記化合物（１−１ｂ）〕の合成：
【００５０】
【化１３】
0003769056.tif 000012
【００５１】
１０ml−滴下ロート、還流冷却管を備えた５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１３５mg（５．５５mmol）及び無水テトラヒドロフラン１mlを入れ、窒素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで時々温めながら９−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ノナン１．４７ｇ（５．０５mmol）の無水テトラヒドロフラン８ml溶液を２０分間かけて滴下した。さらに室温下４０分間攪拌した後、２−オクタノン０．８７ml（５．５mmol）を１０分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液１０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１．４７ｇ（収率８２％）を得た。
【００５２】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.88(t,3H,J=6.6Hz), 1.10-1.95(m,20H),
3.30-3.60(m,2H), 3.65-3.98(m,2H), 4.52-4.64(m,1H).
【００５３】
【化１４】
0003769056.tif 000013
【００５４】
還流冷却管を備えた２００ml−ナスフラスコに、１０−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１０−ヘキサデカノール１．４７ｇ（４．１４mmol）、５０％硫酸水溶液５ml及びテトラヒドロフラン５０mlを入れ、加熱し、還流下１０時間攪拌した。さらに５０％メタノール水溶液４０mlを加え、６０℃に加温しながら１時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、ジエチルエーテルで抽出し、得られる有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸化白金０．１ｇ、酢酸１ml及びメタノール３０mlを１００ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm2 、６０℃で１１時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物４４７mg（収率４２％）を得た。
【００５５】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3-D2O,ppm):0.78-0.95(m,6H), 0.98-1.80(m,27H),
3.64(t,2H,J=6.6Hz).
IR(NaCl,cm-1):3332, 2932, 2860, 1468, 1380, 1054.
【００５６】
【化１５】
0003769056.tif 000014
【００５７】
還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、１０−メチル−１−ヘキサデカノール１０８mg（０．４２mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム４mg（０．０１２mmol）、エピクロルヒドリン６８μｌ（０．８７mmol）、ｎ−ヘキサン１mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温する。水酸化ナトリウム３０mgを加え、同条件で３時間攪拌した後、水１mlを加え、ｎ−ヘキサン１mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに精製し、表記化合物１１２mg（収率８５％）を得た。
【００５８】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz),
3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.58(m,3H), 3.71(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1466, 1114.
【００５９】
（５）１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（１０−メチルヘキサデシルオキシ）−２−プロパノール（１−１）の合成
【００６０】
１０−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル１００mg（０．３２mmol）をエタノール４mlを用いて１０ml−滴下ロートに移し、この滴下ロートを備えた２０ml−ナスフラスコに、エタノールアミン１ml及びエタノール０．２mlを入れ、窒素雰囲気下８０℃で加熱攪拌した。これに、前述のエタノール溶液を十分間かけて滴下したのち、さらに一時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物９４mg（収率７９％）を得た。
【００６１】
形状：淡黄色のワセリン様物質。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.75-0.98(m,6H), 1.00-1.80(m,27H), 2.48-2.84(m,4H),
2.95-3.52(m,7H), 3.60-3.74(m,2H), 3.82-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3404, 2928, 2860, 1464, 1116, 1056.
【００６２】
【化１６】
0003769056.tif 000015
【００６３】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、７−ブロモ−１−ヘプタノール、２−オクタノンの代わり２−デカンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【００６４】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.94(m,6H), 0.98-1.67(m,27H), 2.60-2.96(m,7H),
3.30-3.56(m,4H), 3.60-3.74(m,2H), 3.82-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3384, 2928, 2860, 1464, 1380, 1118.
【００６５】
【化１７】
0003769056.tif 000016
【００６６】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.78-0.95(m,6H), 0.98-1.80(m,28H),
3.64(t,2H,J=6.6Hz).
IR(NaCl,cm-1):3332, 2932, 2860, 1468, 1380, 1054.
【００６７】
【化１８】
0003769056.tif 000017
【００６８】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.08-3.20(m,1H),
3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1464, 1112.
【００６９】
【化１９】
0003769056.tif 000018
【００７０】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２−オクタノンの代わりに２−ノナノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【００７１】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.95(m,6H), 1.00-1.70(m,27H),
2.60-3.14(m,7H), 3.31-3.57(m,4H), 3.60-3.77(m,2H), 3.83-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3400, 2928, 2860, 1466, 1380, 1120.
【００７２】
【化２０】
0003769056.tif 000019
【００７３】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.78-0.94(m,6H), 1.00-1.65(m,28H),
3.64(dt,2H,J=5.3,6.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):3356, 2928, 2860, 1466, 1056.
【００７４】
【化２１】
0003769056.tif 000020
【００７５】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.96(m,6H), 0.99-1.70(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.08-3.20(m,1H),
3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1466, 1110.
【００７６】
【化２２】
0003769056.tif 000021
【００７７】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに１０−ブロモ−１−デカノール、２−オクタノンの代わりに２−ヘプタノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【００７８】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.95(m,6H), 0.98-1.68(m,27H), 2.37-2.87(m,7H),
3.30-3.57(m,4H), 3.60-3.77(m,2H), 3.80-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3400, 2932, 2860, 1466, 1380, 1116.
【００７９】
【化２３】
0003769056.tif 000022
【００８０】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.95(m,6H), 1.00-1.72(m,28H),
3.56-3.72(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3356, 2928, 2860, 1466, 1058.
【００８１】
【化２４】
0003769056.tif 000023
【００８２】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.00-1.70(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0Hz),
3.07-3.20(m,1H), 3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1462, 1110.
【００８３】
【化２５】
0003769056.tif 000024
【００８４】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりに２−ヘキサノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【００８５】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.94(m,6H), 1.00-1.69(m,27H),
2.56-2.81(m,4H), 3.18(brs,3H), 3.30-3.51(m,4H), 3.60-3.72(m,2H),
3.82-4.00(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):14.2, 19.8, 23.1, 26.1, 27.1, 29.4-30.1, 32.8,
36.8, 37.1, 51.4, 52.0, 61.1, 69.2, 71.8, 73.5.
IR(NaCl,cm-1):3320, 2928, 2860, 1468, 1118, 1058.
【００８６】
【化２６】
0003769056.tif 000025
【００８７】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.96(m,6H), 0.98-1.70(m,28H),
3.57-3.70(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3340, 2928, 2860, 1468, 1056.
【００８８】
【化２７】
0003769056.tif 000026
【００８９】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.08-3.20(m,1H),
3.31-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1462, 1110.
【００９０】
【化２８】
0003769056.tif 000027
【００９１】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、１２−ブロモ−ドデカノール、２−オクタノンの代わりに２−ペンタノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【００９２】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.96(m,6H), 1.00-1.68(m,27H), 2.40(brs,3H),
2.65-2.92(m,4H), 3.32-3.58(m,4H), 3.60-3.76(m,2H),
3.84-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3380, 2928, 2860, 1464, 1118.
【００９３】
【化２９】
0003769056.tif 000028
【００９４】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.00-1.70(m,28H),
3.64(t,2H,J=6.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):3348, 2932, 2860, 1468, 1058.
【００９５】
【化３０】
0003769056.tif 000029
【００９６】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.70(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.07-3.20(m,1H),
3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1466, 1110.
【００９７】
【化３１】
0003769056.tif 000030
【００９８】
【化３２】
0003769056.tif 000031
【００９９】
１０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備えた５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１５５mg（６．３８mmol）及び無水テトラヒドロフラン２mlを入れ、窒素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで温めながら合成例２（１）と同様の手法により１２−ブロモ−１−ドデカノールから合成した１２−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ドデカン２．００ｇ（５．７２mmol）の無水テトラヒドロフラン８ml溶液を２０分間かけて滴下した。さらに室温下１時間攪拌した後、２−メチルブチルアルデヒド０．６８ml（６．３mmol）を３０分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液２０mlを加え、ジエチルエーテル抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣を還流冷却管を備えた２００ml−ナスフラスコに入れ、さらに７０％硫酸水溶液１０ml及びテトラヒドロフラン５０mlを加え加熱し、還流下３６時間攪拌した。さらに５０％メタノール水溶液４０mlを加え、６０℃に加温しながら１時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３０mlを１００ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm2 、６０℃で１１時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１８７mg（収率１３％）を得た。
【０１００】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.77-0.97(m,6H), 1.00-1.69(m,28H),
3.56-3.70(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3348, 2928, 2856, 1468, 1048.
【０１０１】
【化３３】
0003769056.tif 000032
【０１０２】
還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、１４−メチル−１−ヘキサデカノール１５０mg（０．５８mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム６mg（０．０１９mmol）、エピクロルヒドリン９５μｌ（１．２１mmol）及びｎ−ヘキサン１mlを入れ窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温する。水酸化ナトリウム４７mg（１．１８mmol）を加え、同条件下で３時間攪拌した後、水１mlを加え、ｎ−ヘキサン２mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾別し、減圧濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１３７mg（収率７５％）を得た。
形状：無色油状物。
【０１０３】
（３）１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（１４−メチルヘキサデシルオキシ）−２−プロパノール（１−７）の合成
１４−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル１３７mg（０．４４mmol）をエタノール５mlを用い、１０ml−滴下ロートに移し、この滴下ロートを備えた３０ml−ナスフラスコにエタノールアミン１ml（１６．６mmol）、エタノール０．２mlを入れ、窒素雰囲気下８０℃で加熱攪拌した。１４−メチルヘキサデシルグリシジルエーテルのエタノール溶液を２０分間かけて滴下した後、さらに１時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１１６mg（収率７１％）を得た。
【０１０４】
形状：淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.94(m,6H), 1.00-1.68(m,27H), 2.36-2.86(m,7H),
3.33-3.52(m,4H), 3.62-3.73(m,2H), 3.83-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3460, 3316, 2924, 2852, 1468, 1120, 1050.
【０１０５】
【化３４】
0003769056.tif 000033
【０１０６】
【化３５】
0003769056.tif 000034
【０１０７】
５０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備えた５００ml−２口フラスコに、１．０Ｍ−メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２７ml（２７mmol）及び無水テトラヒドロフラン１００mlを入れ、窒素雰囲気下で攪拌し、ペンタデカノラクトン２．１３ｇ（８．８６mmol）の無水テトラヒドロフラン２０ml溶液を１時間かけて滴下した。さらに室温下１時間攪拌した後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液５０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣を還流冷却管を備えた１０００ml−ナスフラスコに入れ、５０％硫酸水溶液１０ml及びテトラヒドロフラン１００mlを加え、加熱し、還流下１４時間攪拌した。水１００mlを加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３０mlを１００ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm2 、５０℃で１５時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１．３５ｇ（収率５９％）を得た。
【０１０８】
形状：無色固体（融点67.8-68.6℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):1.20(s,6H), 1.22-1.70(m,28H), 3.63(t,2H,J=6.5Hz).
IR(KBr,cm-1):3444, 2924, 2852, 1472, 1368, 1058.
【０１０９】
【化３６】
0003769056.tif 000035
【０１１０】
還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、１５−メチル−１−ヘキサデカノール３１５mg（１．２３mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１２mg（０．０３７mmol）、エピクロルヒドリン０．２２ml（２．８１mmol）及びｎ−ヘキサン３mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温した。水酸化ナトリウム１１３mg（２．８３mmol）を加え、同条件で３時間攪拌した後、水３mlを加え、ｎ−ヘキサン３mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて乾燥し、表記化合物３７６mg（収率８２％）を得た。
【０１１１】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.86(d,6H,J=6.5Hz), 1.02-1.68(m,27H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H),
3.32-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1470, 1108.
【０１１２】
（３）１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（１５−メチルヘキサデシルオキシ）−２−プロパノールの合成
１５−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル３０２mg（０．９７mmol）をエタノール５mlを用いて１０ml−滴下ロートに移し、この滴下ロートを備えた３０ml−ナスフラスコにエタノールアミン２ml、エタノール０．４mlを入れ、窒素雰囲気下、８０℃で加熱攪拌した。１５−メチルヘキサデシルグリシジルエーテルのエタノール溶液を２０分間かけて滴下した後、さらに１時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物２８５mg（収率７９％）を得た。
【０１１３】
形状：淡黄色固体（融点53.5-54.5℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.04-1.68(m,27H),
1.94(brs,3H), 2.50-2.86(m,4H), 3.32-3.70(m,2H), 3.80-4.00(m,1H).
IR(KBr,cm-1):3464, 2924, 2852, 1468, 1114, 1050.
【０１１４】
【化３７】
0003769056.tif 000036
【０１１５】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに８−ブロモ−１−オクタノール、２−オクタノンの代わりに３−デカノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１１６】
形状：黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.82(t,3H,J=7.2Hz), 0.88(t,3H,J=6.2Hz),
1.04-1.67(m,29H), 2.51(brs,3H), 2.66-2.93(m,4H), 3.32-3.57(m,4H),
3.60-3.77(m,2H), 3.83-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3392, 2928, 2860, 1464, 1112.
【０１１７】
【化３８】
0003769056.tif 000037
【０１１８】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.74-0.98(m,6H), 1.05-1.68(m,30H),
3.54-3.70(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3332, 2928, 2860, 1466, 1054.
【０１１９】
【化３９】
0003769056.tif 000038
【０１２０】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.75-0.95(m,6H), 1.05-1.69(m,29H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H),
3.31-3.55(m,3H), 3.71(dd,1H,J=3.1,11.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):2932, 2860, 1466, 1108.
【０１２１】
【化４０】
0003769056.tif 000039
【０１２２】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに８−ブロモ−１−オクタノール、２−オクタノンの代わりに４−デカノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１２３】
形状：黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.87(t,3H,J=6.7Hz), 0.88(t,3H,J=7.0Hz),
1.02-1.67(m,29H), 2.50(brs,3H), 2.63-2.90(m,4H), 3.30-3.56(m,4H),
3.60-3.74(m,2H), 3.80-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3392, 2928, 2860, 1466, 1120.
【０１２４】
【化４１】
0003769056.tif 000040
【０１２５】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.97(m,6H), 1.05-1.67(m,30H), 3.58-3.71(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3360, 2932, 2860, 1466, 1058.
【０１２６】
【化４２】
0003769056.tif 000041
【０１２７】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.02-1.70(m,29H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.1,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H),
3.30-3.56(m,3H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2932, 2860, 1466, 1108.
【０１２８】
【化４３】
0003769056.tif 000042
【０１２９】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２−オクタノンの代わりに５−デカノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１３０】
形状：黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.88(t,6H,J=6.4Hz), 1.08-1.68(m,29H),
2.30-2.90(m,7H), 3.35-3.55(m,4H), 3.60-3.76(m,2H),
3.80-4.00(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3384, 2932, 2860, 1464, 1114.
【０１３１】
【化４４】
0003769056.tif 000043
【０１３２】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.80-1.00(m,6H), 1.07-1.70(m,30H),
3.58-3.72(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3360, 2932, 2860, 1468, 1058.
【０１３３】
【化４５】
0003769056.tif 000044
【０１３４】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２−オクタノンの代わりに６−デカノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１３５】
形状：黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.88(t,6H,J=6.6Hz), 1.07-1.67(m,31H),
2.32-2.95(m,7H), 3.30-4.00(m,7H).
IR(NaCl,cm-1):3388, 2932, 2860, 1462, 1118.
【０１３６】
【化４６】
0003769056.tif 000045
【０１３７】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.88(t,6H,J=6.2Hz), 1.08-1.65(m,32H),
3.64(t,2H,J=6.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):3360, 2932, 2860, 1466, 1056.
【０１３８】
【化４７】
0003769056.tif 000046
【０１３９】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.80-0.96(m,6H), 1.05-1.70(m,31H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.1,5.0Hz), 3.10-3.21(m,1H),
3.30-3.56(m,2H), 3.71(dd,1H,J=3.1, 11.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):2932, 2860, 1464, 1112.
【０１４０】
【化４８】
0003769056.tif 000047
【０１４１】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりにアセトンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１４２】
形状：無色固体（m.p.55.5-56.4℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.02-1.66(m,21H),
2.31(brs,3H), 2.60-2.85(m,4H), 3.32-3.51(m,4H), 3.60-3.71(m,2H),
3.82-3.96(m,1H).
IR(KBr,cm-1):3444, 3316, 2924, 2856, 1468, 1098, 1062, 1048.
【０１４３】
【化４９】
0003769056.tif 000048
【０１４４】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.05-1.66(m,22H),
3.64(t,2H,J=6.3Hz).
IR(NaCl,cm-1 ):3328, 2932, 2860, 1470, 1056.
【０１４５】
【化５０】
0003769056.tif 000049
【０１４６】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.02-1.68(m,21H),
2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H),
3.32-3.56(m,2H), 3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1 ):2932, 2860, 1468, 1108.
【０１４７】
【化５１】
0003769056.tif 000050
【０１４８】
合成例１において、２−オクタノンの代わりに、シクロヘキサノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１４９】
形状：無色固体（m.p.48.4-49.1℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.78(m,27H), 2.57-2.86(m,4H), 3.15(brs,3H),
3.30-3.52(m,4H), 3.60-3.75(m,2H), 3.84-4.00(m,1H).
IR(KBr,cm-1):3452, 2924, 2856, 1452, 1382, 1330, 1356, 1118, 1052,
954, 868.
【０１５０】
【化５２】
0003769056.tif 000051
【０１５１】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.80(m,28H), 3.64(dt,2H,J=6.5,6.5Hz).
13C-NMR(CDCl3,ppm):25.8, 26.5, 26.6, 26.7, 29.5, 29.6, 30.0, 32.9,
33.5, 37.6, 37.7, 63.1.
IR(NaCl,cm-1 ):3352, 2920, 2856, 1450, 1050.
【０１５２】
【化５３】
0003769056.tif 000052
【０１５３】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.77(m,27H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz).
2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.57(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2856, 1454, 1112.
【０１５４】
【化５４】
0003769056.tif 000053
【０１５５】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、１０−ブロモ−１−デカノール、２−オクタノンの代わりにシクロヘキサンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１５６】
形状：無色固体。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.78(m,29H), 2.60-2.86(m,4H), 3.02(brs,3H),
3.31-3.51(m,4H), 3.62-3.74(m,2H), 3.83-4.00(m,1H).
IR(KBr,cm-1):3424, 2924, 2856, 1454, 1120, 1092, 1050.
【０１５７】
【化５５】
0003769056.tif 000054
【０１５８】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.85(m,30H), 3.64(t,2H,J=6.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):3332, 2932, 2856, 1452, 1054.
【０１５９】
【化５６】
0003769056.tif 000055
【０１６０】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.77(m,29H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz),
2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.57(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2856, 1452, 1110.
【０１６１】
【化５７】
0003769056.tif 000056
【０１６２】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりにシクロヘキサノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１６３】
形状：無色固体。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.71-1.78(m,31H), 2.60-2.88(m,4H), 3.11(brs,3H),
3.32-3.52(m,4H), 3.61-3.76(m,2H), 3.84-4.00(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):26.1-26.5, 29.5-30.0, 33.5, 37.6, 37.7, 51.3,
51.9, 60.9, 69.1, 71.8, 73.4.
IR(KBr,cm-1):3448, 2928, 2856, 1470, 1456, 1100, 1060.
【０１６４】
【化５８】
0003769056.tif 000057
【０１６５】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.85(m,32H), 3.54-3.70(m,2H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):25.7, 26.4, 26.7, 26.8, 29.3, 29.5-29.6, 29.9,
32.7, 33.4, 37.5, 37.6, 63.0.
IR(NaCl,cm-1):3336, 2924, 2856, 1452, 1056.
【０１６６】
【化５９】
0003769056.tif 000058
【０１６７】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.77(m,31H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz),
2.80(dd,1H,J=4.3, 5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.57(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
13C-NMR(CDCl3,ppm):26.1, 26.5, 26.8, 26.9, 29.5-30.0, 33.5, 37.6,
37.7, 44.3, 50.9, 71.5, 71.8.
IR(NaCl,cm-1):2928, 2856, 1450, 1106.
【０１６８】
【化６０】
0003769056.tif 000059
【０１６９】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに、１２−ブロモ−１−ドデカノール、２−オクタノンの代わりにシクロヘキサノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１７０】
形状：無色固体（m.p.61.5-62.3℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.78(m,33H), 2.60-2.86(m,4H), 3.11(brs,3H),
3.32-3.52(m,4H), 3.62-3.75(m,2H), 3.84-4.00(m,1H).
IR(KBr,cm-1):3476, 2924, 2856, 1472, 1450, 1108, 1048.
【０１７１】
【化６１】
0003769056.tif 000060
【０１７２】
形状：無色固体（m.p.43.0-44.0℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.78(m,34H), 3.64(t,2H,J=6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3,ppm):25.8, 26.5, 26.8, 26.9, 29.5, 29.6-29.7, 30.0,
32.9, 33.5, 37.6, 37.8, 63.1.
IR(KBr,cm-1):3452, 2928, 2852, 1466, 1452, 1052.
【０１７３】
【化６２】
0003769056.tif 000061
【０１７４】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.72-1.77(m,33H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz).
2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.57(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2852, 1452, 1110.
【０１７５】
【化６３】
0003769056.tif 000062
【０１７６】
合成例１において、２−オクタノンの代わりに、２−プロピルシクロヘキサノンを用い、同様の手法により、表記化合物を得た。
【０１７７】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.80-1.80(m,33H), 2.26(brs,3H), 2.60-2.87(m,4H),
3.32-3.52(m,4H), 3.60-3.72(m,2H), 3.80-3.97(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3388, 2928, 2860, 1462, 1116, 1056.
【０１７８】
【化６４】
0003769056.tif 000063
【０１７９】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.67-1.84(m,34H), 3.50-3.74(m,2H).
IR(NaCl,cm-1):3340, 2928, 2860, 1448, 1056.
【０１８０】
【化６５】
0003769056.tif 000064
【０１８１】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりにシクロペンタノンを用い、同様の手法により、表記化合物を得た。
【０１８２】
形状：無色固体（m.p.59.0-60.0℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-1.82(m,29H), 2.60-2.85(m,4H), 2.95(brs,3H),
3.32-3.41(m,4H), 3.62-3.72(m,2H), 3.84-3.98(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):25.2, 26.1, 28.8, 29.5-30.0, 32.8, 36.3, 40.2,
51.3, 51.9, 61.0, 69.1, 71.8, 73.4.
IR(KBr,cm-1):3452, 2924, 2856, 1472, 1120, 1092, 1054.
【０１８３】
【化６６】
0003769056.tif 000065
【０１８４】
形状：無色固体。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.91-1.81(m,30H), 3.64(dt,2H,J=6.1,6.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):3336, 2928, 2860, 1468, 1058.
【０１８５】
【化６７】
0003769056.tif 000066
【０１８６】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.74-1.82(m,29H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz),
2.80(dd,1H,J=4.1,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.57(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2860, 1468, 1108.
【０１８７】
【化６８】
0003769056.tif 000067
【０１８８】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりにシクロペンタノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１８９】
形状：無色固体（m.p.49.5-50.4℃）。
1H-NMR(CDCl3,ppm):1.00-1.77(m,33H), 2.59-2.84(m,4H), 2.99(brs,8H),
3.30-3.50(m,4H), 3.60-3.73(m,2H), 3.82-3.98(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):26.1, 26.6, 27.5, 28.6, 29.5-29.7, 30.0, 34.7,
38.3, 39.3, 51.3, 51.9, 61.0, 69.1, 71.8, 73.4.
IR(KBr,cm-1):3424, 2924, 2856, 1460, 1120, 1094, 1052.
【０１９０】
【化６９】
0003769056.tif 000068
【０１９１】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):1.02-1.77(m,34H), 3.65(dt,2H,J=6.3,6.5Hz).
IR(NaCl,cm-1):3336, 2928, 2856, 1464, 1056.
【０１９２】
【化７０】
0003769056.tif 000069
【０１９３】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):1.20-1.77(m,33H), 2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz),
2.80(dd,1H,J=4.2,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.56(m,3H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.4Hz).
IR(NaCl,cm-1):2928, 2856, 1464, 1108.
【０１９４】
【化７１】
0003769056.tif 000070
【０１９５】
合成例１において、９−ブロモ−１−ノナノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、２−オクタノンの代わりに２−ヘプタノンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０１９６】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.70-0.98(m,6H), 1.00-1.72(m,29H),
2.57-2.90(m,4H), 2.96(brs,3H), 3.28-3.56(m,4H), 3.60-3.74(m,2H),
3.78-3.98(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,ppm):14.1, 19.7, 22.7, 26.1, 27.1, 29.4-30.1, 32.0,
32.8, 37.1, 51.3, 51.9, 60.9, 69.0, 71.8, 73.4.
IR(NaCl,cm-1):3424, 2916, 2856, 1466, 1118, 1094, 1054.
【０１９７】
【化７２】
0003769056.tif 000071
【０１９８】
１２−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル１００mg（０．３２mmol）、ジエタノールアミン３５mg（０．３３mmol）、エタノール１mlを１０mlナスフラスコに入れ、窒素雰囲気下、８０℃で１時間加熱攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物８８mg（収率６６％）を得た。
【０１９９】
形状：淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.75-1.00(m,6H), 1.02-1.80(m,27H),
2.30-2.90(m,6H), 3.30-4.00(m,9H), 4.90(brs,3H).
IR(NaCl,cm-1):3360, 2924, 2860, 1464, 1118, 1058.
【０２００】
【化７３】
0003769056.tif 000072
【０２０１】
合成例２２において、ジエタノールアミンの代わりに、Ｎ−メチルエタノールアミンを用い、同様の手法により表記化合物を得た。
【０２０２】
形状：無色油状物。
1H-NMR(CDCl3,ppm):0.74-0.92(m,6H), 0.96-1.67(m,27H), 2.31(s,3H),
2.34-2.72(m,4H), 3.08(brs,2H), 3.29-3.50(m,4H), 3.55-3.66(m,2H),
3.80-3.95(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):3392, 2932, 2860, 1464, 1118, 1084, 1036.
【０２０３】
試験例１
表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するアミン誘導体の効果
（１）トランスグルタミナーゼ活性の測定：
１０cmシャーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行った。その後、アミン誘導体（１−１）〜（１−２３）を添加した。２４時間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した後ラバーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸濁液を２，５００rpm 、１０分間遠心分離し沈渣を回収した。沈渣に緩衝液（ａ）〔１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１０mM  ＤＴＴ、０．５mM  ＥＤＴＡ；pH７．４〕２００μｌを加え、１分間、２回超音波によりソニケーションした。得られた懸濁液を２５，０００rpm 、３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ分配した後、それぞれに反応液〔３００mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、pH８．１、６０mM  ＣａＣｌ2   １００μｌ、３０mM  ＤＴＴ  １００μｌ、ジメチルカゼイン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２mMプトレシン５０μｌ、２．５μＣｉ〔14Ｃ〕プトレシン５０μｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３７℃で１時間インキュベーションした。次に１０％トリクロロ酢酸６００μｌを加え、３０分間静置した後、０．４５μｍニトロセルロースメンブランを用いて沈渣を回収した。このメンブランを５％濃度の氷冷トリクロロ酢酸１５ml（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブラン上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより算定した。
【０２０４】
（２）結果；
図１にアミン誘導体（１−１）〜（１−２３）及び（Ａ）を、それぞれ０．１μＭ添加したときのトランスグルタミナーゼ活性を、コントロールを１００％とする比で示した。
【０２０５】
図１の結果より明らかなように、本発明のアミン誘導体（１−１）〜（１−２３）は、０．１μＭという非常に低い濃度でトランスグルタミナーゼ活性をコントロールに対して約２〜３倍まで増大した。
ここでアミン誘導体（Ａ）は、前記した如く特開平５−１９４１８５号に開示されている化合物であり、この公報の図３の（１ｇ）に開示されているように、１０μＭ程度の濃度でトランスグルタミナーゼ活性をコントロールに対して約２倍まで増大させるが、０．１μＭという低濃度では活性を発現しなかった。
つまり、当該特許に記載されている化合物は先の特許出願（特開平５−１９４１８５号）に記載されている化合物より、１００倍以上高いトランスグルタミナーゼ活性化能を有する。
【０２０６】
試験例２
表皮肥厚に対するアミン誘導体の抑制効果
（１）方法
４〜６週齢白色系モルモット２５頭の耳介部を剃毛したのち、紫外線（ＵＶＢ：１〜２ＭＥＤ）を照射した。照射直後０．００５％アミン誘導体（１−５）、（１−１６）及び（Ａ）をそれぞれ含有するエタノール溶液を１日あたり１回ずつ１週間塗布した。１週間後、モルモットの耳介部を切除し、皮膚組織の切片を作製した。各組織サンプルを顕微鏡下で写真撮影し、表皮及び真皮の厚みを計測することにより紫外線（ＵＶＢ）照射による肥厚に対する各評価サンプルの抑制効果を検討した。
【０２０７】
（２）結果
図２に、ＵＶＢ照射、ＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１−５）添加、ＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１−１６）添加及びＵＶＢ照射＋アミン誘導体（Ａ）の場合について表皮厚測定結果を示す。各サンプル濃度は、０．００５％とした。
【０２０８】
この結果より、上記アミン誘導体（１−５）及び（１−１６）は、０．００５％という非常に低いサンプル濃度で有意に紫外線により生ずる表皮肥厚を抑制することが明らかとなった。
これに対して、特開平５−１９４１８５号記載のアミン誘導体（Ａ）は、これ程低いサンプル濃度ではその効果を発現しなかった。
【０２０９】
試験例  ３
褐色モルモット背部のＵＶＢ色素斑に対する消退効果
（試験方法）
褐色モルモット２０匹の背部毛をバリカンとシェーバーにて丁寧に剃毛した後、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最小紅斑量（ＭＥＤ）の３倍量で１日１回３日間にわけて照射し、３週間かけて色素沈着部を形成し、１日２回、１カ月間被験部位に評価試料を連続塗布することによる色素斑消退量を調べた。
評価は色差計（村上色彩製、ＣＭＳ−１２００）を用いて測定を行い、得られたマンセル値よりＬ* 値を算出し、試料塗布部位のΔＬ* （経時変化）から試料未塗布（溶媒のみ＝コントロール）部位のΔＬ* （経時変化）を差し引いた値（ΔΔＬ* ）により行った。なお、ΔΔＬ* は以下の式にて表記される。
【０２１０】
ΔΔＬ* ＝（Ｌ*1−Ｌ*0）−（Ｌ′*1−Ｌ′*0）
Ｌ*0：塗布前の試料塗布被験部位。
Ｌ′*0：塗布前の試料未塗布被験部位。
Ｌ*1：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位。
Ｌ′*1：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位。
また、評価は被験動物２０匹のΔΔＬ* 値の平均値より、表１に従った評価点で表２に示した。
【０２１１】
【表１】
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【０２１２】
【表２】
0003769056.tif 000074
【０２１３】
表２より明らかなように、本発明のアミン誘導体（１−５）及び（１−１６）は、０．０１％という非常に低いサンプル濃度で有意に皮膚の沈着を改善できることが明らかになった。
これに対して、特開平６−２７１４５０号記載のアミン誘導体（Ａ）は、これ程低いサンプル濃度では、その効果を発現しなかった。
【０２１４】
試験例４
テトラデカンによる実験的面皰形成に対するアミン誘導体の効果
（１）方法
ニュージーランドホワイトウサギ（雄、体重２．０〜２．５kg）の耳介内側皮膚を使用した。５０％テトラデカン（スクワラン溶液）、０．００１％のアミン誘導体（Ａ）、０．００１％のアミン誘導体（１−５）及び０．００１％のアミン誘導体（１−１６）をそれぞれ含有する５０％テトラデカン０．３mlを１日１回２週間連続塗布した。２週間後、毛孔一致性の皮疹部（実験的面皰）の面積を表面顕微鏡を用いて測定することにより実験的面皰形成に対するアミン誘導体の効果を検討した。
【０２１５】
（２）結果
図３にテトラデカン（コントロール）、テトラデカン／アミン誘導体（Ａ）、テトラデカン／アミン誘導体（１−５）及びテトラデカン／アミン誘導体（１−１６）、塗布群の毛孔性皮疹部（実験的面皰）の面積の測定結果を示す。なお、各アミン誘導体の濃度は０．００１％とした。以上の結果より、上記アミン誘導体（１−５）及び（１−１６）は、低濃度で実験的面皰の形成を抑制することが明らかとなった。これに対して特開平５−１９４１８５号記載のアミン誘導体（Ａ）は、同程度の低濃度ではその効果を発現しなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するアミン誘導体の効果を示す図である。
【図２】表皮肥厚に対するアミン誘導体の抑制効果を示す図である。
【図３】テトラデカンによる実験的面皰形成に対するアミン誘導体の効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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