(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
ＣＨ2＝ＣＨ−(ＣＨ2)m−ＮＣＳ              （Ｉ）
（式中、ｍは４〜１０の整数を表す）または式(II）
Ｒ−Ｓ−(ＣＨ2)n−ＮＣＳ                   （II）
（式中、ｎは２〜１０の整数を表し、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す）を有するイソチオシアナート化合物からなる歯垢形成抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はイソチオシアナート化合物からなる歯垢形成抑制剤に関する。本発明の歯垢形成抑制剤を種々の菓子類、ジュースのような飲食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔衛生剤に配合することにより、歯垢の形成を阻止し、う蝕や歯周病を予防することができる。
【０００２】
【従来の技術】
近年の研究により、う蝕および歯周病は口腔内細菌が引き金となって発生することが明らかになった。即ち、口腔内微生物、特にストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans、以下Ｓ．ミュータンスという）の菌体外酵素であるグルコシルトランスフェラーゼ（GTase）によって食物中のスクロース（蔗糖）が粘着性を有するグルカンに変換され、このグルカンが歯面に付着して菌体の凝集塊である歯垢を形成し、歯垢中でＳ．ミュータンスやグラム陰性菌などの微生物が繁殖し、これらの微生物により乳酸などの有機酸が発酵生産される。この有機酸により歯面のｐＨが低下し、歯牙の脱灰が起こり、う蝕が誘発されるとともにグラム陰性菌の毒素によって歯周病が発生する。従って、Ｓ．ミュータンスの活動を停止させ、ＧＴａｓｅの産生、ひいては粘着性グルカンの生成を阻止することにより、う蝕や歯周病の発生を予防することができる。
【０００３】
従来からＳ．ミュータンスの活動を抑える目的で種々の殺菌剤や抗生物質が使用されてきたが、それぞれ欠点を有しており、必ずしも満足すべき結果は得られていない。例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリンのような抗生物質は長期連用には副作用や耐性などの点から不向きであるし、クロルヘキシジンなどの殺菌剤は毒性が強い上、歯牙や舌を着色するという欠点を有する。さらに、一般に抗生物質や殺菌剤は口腔内の正常な細菌を殺してしまうため、正常な細菌叢が変化して真菌などの異常繁殖を招来し、生体にとって好ましくない。
【０００４】
一方、イソチオシアナート化合物の１種であるアリルイソチオシアナートは、バチルスズブチリスやアスペルギウスニガーなどに対して抗菌作用を有することが知られており、歯垢形成阻害剤としての用途も報告されている（米国特許第3,940,476)。しかしながら、アリルイソチオシアナートはワサビの辛みの主成分であり、強烈な刺激臭を有しており、歯垢形成の抑制力はあまり強くないため、う蝕防止に有効な量を食物や口腔内衛生剤に使用することは困難である。また、ベンジルイソチオシアナートがＳ．ミュータンスの増殖や酸生成の抑制に有効であることが報告されているが（Microbios Letters 39, 143-151, 1988)、この化合物は水溶液中での安定性が極めて悪く、強い刺激臭を有しているため、口腔内での使用は添加量などの面でかなりの制約を受ける。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、従来技術における上記のような欠点を除去し、刺激臭がなく、飲食物や口中洗浄剤の配合することができ、しかも口腔内の正常な細菌を殺すことなく歯垢の形成を抑制し、う蝕や歯周病の発生を予防し得る歯垢形成抑制剤を提供することである。
【０００６】
本発明は式(Ｉ)
ＣＨ2＝ＣＨ−(ＣＨ2)m−ＮＣＳ              （Ｉ）
（式中、ｍは４〜１０の整数を表す）または式(II）
Ｒ−Ｓ−(ＣＨ2)n−ＮＣＳ                   （II）
（式中、ｎは２〜１０の整数を表し、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す）を有するイソチオシアナート化合物からなる歯垢形成抑制剤。
【０００７】
上記式(Ｉ)において、ｍは２〜１０の整数を表すが、３〜８、特に３〜５の整数が好ましい。
上記式(II)において、ｎは１〜１０の整数を表すが、３〜８、特に４〜７の整数が好ましい。ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、好ましい例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどがあげられる。
【０００８】
式(Ｉ)を有する化合物の例としては、３−ブテニルイソチオシアナート、４−ペンテニルイソチオシアナート、５−ヘキセニルイソチオシアナート、６−ヘプテニルイソチオシアナート、７−オクテニルイソチオシアナートなどがあげられる。
式(II)を有する化合物の例としては、メチルチオメチルイソチオシアナート、エチルチオメチルイソチオシアナート、ｎ−プロピルチオメチルイソチオシアナート、イソプロピルチオメチルイソチオシアナート、ｎ−ブチルチオメチルイソチオシアナート、２−メチルチオエチルイソチオシアナート、２−エチルチオエチルイソチオシアナート、２−ｎ−プロピルチオエチルイソチオシアナート、３−メチルチオプロピルチオイソチオシアナート、４−メチルチオブチルイソチオシアナート、５−メチルチオペンチルイソチオシアナート、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７−メチルチオヘプチルイソチオシアナート、８−メチルチオオクチルイソチオシアナート、９−メチルチオノニルイソチオシアナートなどがあげられる。
【０００９】
前記式(Ｉ)または(II)において、ｍが５以下またはｎが８以下である化合物は、ワサビやホースラディッシュなどの香気成分の中に含まれていることが知られているが、その量は極めて微量であるので工業的に得るには合成によるのが適当である。
【００１０】
前記式(Ｉ)を有する化合物は、例えば特開平２−２２１２５５号に記載の方法に従って、不活性溶媒中、式(III)
ＣＨ2＝ＣＨ−(ＣＨ2)m−Ｘ                 (III)
（式中、ｍは前述したものと同一意義を有し、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示す）を有するアルケニルハライドをチオシアン酸塩と反応させ、得られたアルケニルチオシアナートを極性非プロトン溶媒中で異性化することにより得られる。
【００１１】
前記式(II)を有する化合物は、例えば特開平７−２１５９３１号に記載の方法に従って、不活性溶媒中、式(IV)
ＣＨ2＝ＣＨ−(ＣＨ2)n-2−ＮＣＳ            (IV)
（式中、ｎは前述したものと同一意義を有する）を有するω−アルケニルイソチオシアナートを式(Ｖ)
Ｒ−ＳＨ                                 (Ｖ)
（式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）を有するアルキルメルカプタンと反応させることにより得られる。
【００１２】
本発明の歯垢形成抑制剤は、常法に従って口腔衛生剤または飲食物に０.０１〜１００ｐｐｍ程度の濃度で配合される。本発明の歯垢形成抑制剤を配合する口腔衛生剤の剤型は液剤、固形剤、半固形剤のいずれであってもよく、歯磨き剤、トローチ剤、液状または粉末状うがい薬、塗布液、チューインガムなどに適用される。本発明の歯垢形成抑制剤を配合する飲食物としては、ジュースなどの清涼飲料、キャンディ、チューインガムなどの菓子類が適当である。
【００１３】
次にＳ．ミュータンスが生成するグルカンのガラス平滑面への付着率試験により本発明の歯垢形成抑制剤の効果を示す。
【００１４】
ガラス平滑面付着抑制作用
Ｓ．ミュータンスをスクロース含有Brain heart infusion培地（ＢＨＩ培地）（日水製薬株式会社製）で培養すると試験管壁などの平滑面にグルカンが強固に付着することが知られている。本発明のイソチオシアナート化合物がスクロース含有ＢＨＩ培地でＳ．ミュータンスが示す平滑面付着をどの程度抑制するかを以下の方法により試験した。以下の試験で％は全て重量％である。
【００１５】
ＢＨＩ培地を試験管に５ml分注し、凍結保存しておいたＳ．ミュータンスＩＦＯ １３９５５を植菌して３７℃で２４時間前培養を行った。イソチオシアナート化合物の試料はＮ,Ｎ−ジメチルスルホキシド溶液あるいはエタノール溶液として調製した。各イソチオシアナート試料０.０５mlを１.０％蔗糖を含有するＢＨＩ培地４.９４mlに添加し、その培地に前培養した菌を約１.０×１０6CFU／mlになるように希釈してこの菌液を１０μl接種した。培養は水平面に対して仰角３０度で３７℃、２４〜４８時間行った。培養終了後、培地を除去して付着したグルカンを剥離させないように注意深く蒸留水で洗浄して６０℃で３時間乾燥した。ついで、試験管に付着したグルカン重量を測定し、イソチオシアナート化合物を添加しないコントロールのグルカン付着重量を１００％とした時の相対付着率(％)を以下の数式に従って算出した。
【００１６】
【数１】
0003749604.tif 000002
【００１７】
イソチオシアナート化合物をそれぞれ５００ｐｐｍ添加した時は、全ての化合物にグルカン付着抑制作用が認められ、構造と活性の関係が明瞭ではなかったので１２５ｐｐｍ添加した時のグルカン相対付着率(％)を表１に示す。表１からは、炭素鎖の短いアルケニル化合物よりも、炭素鎖の長いω−アルケニルイソチオシアナート化合物やω−メチルチオアルキルイソチオシアナート化合物により強い活性が認められた。
【００１８】
【表１】
0003749604.tif 000003
【００１９】
次に、ω−アルケニルイソチオシアナート化合物およびω−メチルチオアルキルイソチオシアナート化合物の炭素鎖とグルカンのガラス平滑面に対する相対付着率との関係をそれぞれ図１および図２に示す。その結果、いずれも炭素鎖が長くなるに従ってグルカンのガラス平滑面付着抑制作用が増加することが明らかになった。
【００２０】
【実施例】
次に参考例および実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
【００２１】
歯垢形成抑制剤の合成例
参考例１
４−ペンテニルイソチオシアナートの合成
ヨウ化４−ペンテニル１６ｇを、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１６ｇに溶解し、チオシアン酸カリウム８ｇと炭酸カルシウム２.７ｇを加え、混合溶液を７５℃で１時間加熱攪拌した。ついで、内温を１５５℃まで加温上昇させて、６時間加熱攪拌した。不溶物を除去した後、塩化メチレンで抽出し粗油を得た。粗油を減圧蒸留したところ、４−ペンテニルイソチオシアナート ２.１ｇが得られた。収率２０％。沸点８３℃／９６mmHg。
【００２２】
参考例２
６−メチルチオヘキシルイソチオシアナートの合成
５−ヘキセニルイソチオシアナート１４.１ｇおよびメチルメルカプタンのメタノール溶液（30％）４８ｇの混合物にＴＢＨＰ ０.２ｇを加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗後、蒸留し、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート１６.１ｇが得られた。収率８２％。沸点１１９℃／０.５mmHg。
【００２３】
実施例１
キャンディー
下記の成分からなるキャンディー組成物を用いて常法により本発明の歯垢形成抑制剤を配合したキャンディーを得た。
0003749604.tif 000004
【００２４】
実施例２
チューインガム
下記の成分からなるチューインガム組成物を用いて常法により本発明の歯垢形成抑制剤を配合したチューインガムを得た。
ガムベース                                ２０.０９５
砂  糖                                    ５３
グルコース                                １０
水  飴                                    １６.４
香  料                                    ０.５
４−ペンテニルイソチオシアナート          ０.０００５    
計                    １００ｇ
【００２５】
実施例３
練り歯磨き
下記の成分からなる練り歯磨き組成物を用いて常法により本発明の歯垢形成抑制剤を配合した練り歯磨きを得た。
0003749604.tif 000005
【００２６】
実施例４
口中洗浄剤
下記の成分からなる口中洗浄剤組成物を用いて常法により本発明の歯垢形成抑制剤を配合した口中洗浄剤を得た。
0003749604.tif 000006
【００２７】
【発明の効果】
本発明の歯垢形成抑制剤は、Ｓ．ミュータンスによる歯垢の形成を有効に抑制するので、う蝕や歯周病の予防剤として使用することができる。本発明の歯垢形成抑制剤は、ワサビの香味成分に微量含まれている天然物であるので安全性が高く、しかも香味の閾値と歯垢形成抑制作用を示す有効量との差が大きいので、菓子類、ジュースのような飲食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔衛生剤に配合して使用するのに適している。本発明の前記式(Ｉ)または(II)を有する化合物において、ｍまたはｎの整数が大きいほど刺激臭が少なく、しかも歯垢の形成抑制作用が強いという特長を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】前記式(Ｉ)を有する本発明のω−アルケニルイソチオシアナート化合物３１.５ｐｐｍをスクロース含有培地に添加したときのＳ．ミュータンスによるグルカン付着を抑制する効果を示すグラフである。縦軸はグルカン相対付着率を、横軸は上記式(VI)中のｍを表す。
【図２】前記式(II)においてＲがメチルである場合の本発明のω−メチルチオアルキルイソチオシアナート化合物６２.５ｐｐｍをスクロース含有培地に添加したときのＳ．ミュータンスによるグルカン付着を抑制する効果を示すグラフである。縦軸はグルカン相対付着率を、横軸は上記式(VIII)中のｎを表す。
【図１】
0003749604.tif 000007
【図２】
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