(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の親水性基を含む有機化合物を脂肪系に溶解性にする方法であって、該有機化合物と、一般式：
0003802927.tif 000004
［式中、Ｒ1はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ5であり、Ｒ2はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ6であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の各々は独立的に炭素数４〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分又は炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは炭素数４〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つ又は、Ｒ1とＲ2のいずれもＨでない場合には、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である］
で示される多価ヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル類から選択されるキャリヤーとの間の化学的複合体を形成することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
キャリヤーが一般式：
0003802927.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１つは炭素数４〜３０、特に炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸部分を表し、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分を表す］
で示されるグリセロールの脂肪酸エステル類から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機化合物がヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、オキソ、イミノ、シアノ及びアミドから選択される１個以上の官能基を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
有機化合物が、好ましくは、例えば、ジンジャー、イチョウ、ターメリック、トウガラシ、チョウセンニンジン、セージ若しくはローズマリーのようなハーブから、又はプロポリスから抽出された、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル化合物、フェノールジテルペン、フラボノイド画分及びその他の画分から選択されるフェノール系化合物であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分がアセテートであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１個の親水性基を含む有機化合物と、一般式：
0003802927.tif 000006
［式中、Ｒ1はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ5であり、Ｒ2はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ6であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の各々は独立的に炭素数４〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分又は炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である、但し、Ｒ3、Ｒ4Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは炭素数４〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つ又は、Ｒ1とＲ2のいずれもＨでない場合には、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である］
で示される多価ヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル類から選択されるキャリヤーとの間の化学的複合体。
【請求項７】
キャリヤーが一般式：
0003802927.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１つは炭素数４〜３０、特に炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸部分を表し、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分を表す］
で示されるグリセロールの脂肪酸エステル類から選択される、請求項６記載の複合体。
【請求項８】
有機化合物がヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、オキソ、イミノ、シアノ及びアミドから選択される１個以上の官能基を含む、請求項６又は７に記載の複合体。
【請求項９】
有機化合物が、好ましくは、例えば、ジンジャー、イチョウ、ターメリック、トウガラシ、チョウセンニンジン、セージ若しくはローズマリーのようなハーブから、又はプロポリスから抽出された、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル化合物、フェノールジテルペン、フラボノイド画分及びその他の画分から選択されるフェノール系化合物である、請求項６又は７に記載の複合体。
【請求項１０】
炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分がアセテートである、請求項６又は７に記載の複合体。
【請求項１１】
薬剤製剤を製造するための、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体の使用。
【請求項１２】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体を含むコスメチック組成物。
【請求項１４】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体を含む食品又は飼料。
【請求項１５】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体を含むダイエット補助物又は天然薬物。
【請求項１６】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化学的複合体を含む工業化学化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は親水性基を含む有機化合物を脂肪系に溶解性にする方法に関する。本発明はさらに、この方法で形成される新規な化学的複合体群（chemical complexes）と、以下でさらに詳しく定義する種々な用途へのこれら複合体の使用とに関する。
さらに詳しくは、本発明は親水性基を含む化合物をいっそう親油性に、すなわち脂肪溶解性にする方法に関する。これは、本発明によると、親水性化合物が親油性キャリヤーによって安定な脂肪溶解性複合体を形成すると言う事実によって達成される。
従来は、化合物は誘導体化によって脂肪溶解性にされる、すなわち、化合物は化学的に修飾される。これは例えば化合物をさらに親油性にすることができる脂肪族側鎖の添加を含む。テキスト“Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”（Ｉ．Ｒａｃｚ，第４章，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９）では、適当な脂肪酸によるエステル化が化合物をさらに親油性にする方法として挙げられている。しかし、誘導体化は幾つかの問題を含む。化学的修飾後に、化合物はしばしば別の（another）生物学的活性度を示し、それによって、所望の活性が失われる可能性がある。さらに、既知の無害な化合物の誘導体化が新しい化合物を生じる可能性があり、この化合物の毒性を根本的に評価しなければならず、これは広範囲にわたり、また費用がかかる。
１９６０年代には、リポソームの発見が注目された。リポソームは水性コンパートメントを囲む脂質二重層の１個以上の同心球体から成る。典型的に、リポソームは水溶液中の親水性化合物を封入して、すなわちコスメチックにおける改良された安定性又は生物学的吸収を得るために用いられる。リポソームを脂肪相に組み入れる場合に、実際に親水性化合物は異質の分散系として存在するので、親水性化合物は脂肪相から分離された状態に留まる。技術的には、また薬剤の調製を考慮しても、リポソームの成功はかなり限定されている（“Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，第６章，Ｈ．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ編集，Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  １９９２を参照のこと）。
リポソームは親水性化合物を親油性にしないので、本発明に対する代替え策ではない。リポソーム中への化合物の組み入れはさらに問題を生じる可能性があり、したがって、化合物の誘導体化が必要とされる。
薬剤学文献には、錯体形成が挙げられているが、化合物の水溶性の改良に関してのみ、ある種の組合せ薬剤（combination pharmaceuticals）における沈降に関する問題として挙げられている。
幾つかの天然生成フェノール化合物、すなわち、多くのフラボン、フラボングリコシド、フェノールジ−及びトリ−テルペン、ジンジャーロール（gingerol）、その他の物質は脂肪中並びに水性系中に限定された溶解性を有する。それ故、多くの化合物は、非常に興味深い化学的及び薬理学的性質にも拘わらず、例えば薬剤、食品及びコスメチック製品に活性剤として限られた用途を見いだしているに過ぎない。このように、ジンジャー（ショウガ科薬草植物）は、例えば、強力な酸化防止剤効果及びある種の免疫細胞に対する調節効果のような、興味深い化学的及び薬理学的効果を有する、幾つかの４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル（ＨＭＰ）化合物を含むが、これらの効果は低い溶解性のためにごく稀に利用可能であるに過ぎない。
例えばセージ、ローズマリー、タイムのようなシソ科（labiatae family）のスパイス植物は、フェノールジテルペン類を含む［ＳｃｈｗａｒｚとＴｅｒｎｅｓ，Ｚ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｕｎｔｅｒｓｕｃｈ．ｕｎｄ  Ｆｏｒｓｃｈ．１９５，９９（１９９２）］、これらを抽出して、一般的酸化防止剤ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）の強度に匹敵する強度を有する酸化防止剤を得ることができる。上記フェノール系化合物は植物の含油樹脂（エーテル性油と樹脂との混合物）の抽出によって樹脂から得ることができる。従来は、含油樹脂を例えばエタノール又はメタノールのような有機溶剤によって抽出して、この有機溶剤をその後に留去する。含油樹脂を抽出するより緩和な方法はＣＯ3による超臨界抽出を用いることである（Ｎｇｕｙｅｎ等への米国特許第５，０１７，３９７号を参照のこと）。
ジンジャーから抽出されるＨＭＰ化合物の例は、６−ジンジャーロール（５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デカノン）と、６−ショウガオール（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン）とを含む。
上記天然生成フェノール系化合物のみでなく、一般に親水性基を含む、多くの有機化合物が脂肪系に完全に不溶性又は非常に難溶性のいずれかである。それ故、このような化合物の貴重な性質が非常にしばしば利用されない。
したがって、上記天然生成物質を含めて、親水性基を含む有機化合物をより溶解性にし、その結果、多様な用途により利用しやすくすることが、本発明の目的である。さらに詳しくは、キャリヤーを用いて、
（１）有機化合物を極性の異なる植物性脂肪及び動物性脂肪に溶解性にする；
（２）有機化合物をより生物学的適合性にして、化合物を生活する生物体に吸収されやすくする；
（３）薬剤製品、コスメチック製品及び種々な食品中への有機化合物の配合を促進する。
新規な複合体形に有機化合物をパックする（pack）ことが、本発明の目的である。
これは、少なくとも１個の親水性基を含む有機化合物を脂肪系に溶解性にする、本発明による方法によって達成される、この方法は有機化合物とある種のキャリヤーとの間の化学的複合体の形成を特徴とする。多価ヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルの群が本発明の目的のためのキャリヤーとして特に良好に適し、前記エステルが一般式：
0003802927.tif 000002
［式中、Ｒ1はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ5であり、Ｒ2はＨ又は−ＣＨ2ＯＲ6であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の各々は独立的に炭素数１〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分又は炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは炭素数１〜３０の飽和若しくは不飽和脂肪酸部分であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つ又は、Ｒ1とＲ2のいずれもＨでない場合には、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分である］
で示されることが、意外にも判明した。
このようなエステルの好ましい群は一般式：
0003802927.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3のいずれか１つは炭素数４〜３０、特に炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸部分を表し、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の２つは炭素数１〜３の飽和脂肪酸部分を表す］
で示されるグリセロールの脂肪酸エステルである。
上記キャリヤーと複合体を形成する有機化合物は、好ましくはヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ2）、一置換アミノ及び二置換アミノ（−ＮＨＲ及び−ＮＲ2）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ2）、メルカプト（−ＳＨ）、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ）、シアノ（＝Ｎ）及びアミド（−ＣＯＮＨ2）から選択される１個以上の官能基を含む。例えばビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＡ（レチノール）及び助酵素Ｑ10のような、１個以上の親水性基を有する、より大きく親油性の化合物をこれらのキャリヤーによって複合体化することができる。
上述したように、キャリヤーに結合させるべき化合物は広範囲に多様な化合物から選択することができる。一部のフェノール系化合物は特に重要であり、これらの化合物の中で下記物質を特に挙げるべきであろう：
（ａ）例えば、ジンジャーからのジンジャーロール及びショーガオールと、
Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａからのクルクミノイドのような、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル化合物；
（ｂ）ハーブ又は他の天然ソースからのフェノール系酸とその誘導体；
（ｃ）プロポリス、ハーブ又は他の天然ソースのフラボノイド画分。
研究は、本発明の複合体、特に上記物質（ａ）〜（ｃ）にカップリングした（coupled）酢酸エステル（Ｉ）が最大のｐＨ値においても安定であることを実証している。さらに、これらの複合体は、複合体形成前にフェノール系化合物が同じ脂肪物質に実際に不溶であったという事実にも拘わらず、種々な脂肪物質に易溶性である。
出願人は、本発明による驚くほど効果的で、安定な複合体形成がＨＭＰ化合物上の隣接ヒドロキシ−メトキシ基と、キャリヤーの酢酸ラジカルに関連した求核性酸素原子との間の非共有結合（non-covalent）相互作用に在るという仮説を提唱する。最後に挙げた求核性領域は酢酸ラジカルが短鎖長である結果として複合体形成に利用可能である。これが、このような複合体形成が中鎖又は長鎖脂肪酸のトリグリセリドによっては生じない理由である。この背景に基づくと、アセチル化モノグリセリドが一般に、キャリヤーの有効な求核性基と相互作用することができる親水性基を含む任意の化合物と脂溶性複合体を形成することができることが提唱される。
上記エステル（Ｉ）は広範囲な有機化合物と複合体を形成することができる。これらの複合体は種々な脂肪に溶解性であり、かつ安定である。以下の実験の項でさらに詳細に概略を述べるような、かなり高い濃度においても種々な脂肪に溶解性かつ安定である。本発明による複合体のこの特定の性質は多くの可能な用途を生じる。
食品用の酸化防止剤と着色剤
食品には、腐敗臭を防止するために酸化防止剤が用いられる。ハーブから抽出された数種類のフェノール類、例えばカルノソール（carnosol）、ローズマノール（rosemanol）及びある種のフラボノイドと、フェノール系酸とが有効な酸化防止剤である。しかし、食品中にそれらを用いることは、脂肪への非常に低い溶解度によって抑制される。これらの酸化防止剤がエステル（Ｉ）と複合体を形成すると、脂肪物質中のそれらの溶解度は顕著に上昇するので、その結果、これらは食品を保存するための高効力の酸化防止剤である。食品の保存のために広く用いられる、既知の食品酸化防止剤、ジ−α−トロフェロールをジンジャーからのＨＭＰ化合物を含む本発明の複合体と、リノール酸酸化に対する酸化防止剤効力に関して３７℃において３０時間にわたって比較した。本発明による複合体の酸化防止剤効力はジ−α−トコフェロールの対応量の酸化防止剤効力に比べて実質的に高かった。これらの結果は、効果的な着色剤（例えば、フラボノイド及びクルクミノイド）が溶解度と分散可能性とが低いために現在限られた用途のみを見いだすに過ぎない、ハーブからのフェノール系食品着色剤に関しても、本発明の複合体形成が適用可能であると言う推定をもたらす。
ダイエット補助物及び経口薬物に用いるための活性化合物
ハーブからの多くの上記難溶性化合物は興味ある薬理学的性質、すなわち、酸化防止剤効果を含む抗炎症効果を有する。しかし、化合物が溶液として入手可能であることが吸収のための前条件であるので、これらの化合物が消化管を通して吸収され難いことが主要な問題である。今回、本発明によるエステル（Ｉ）による複合体形成がこの問題に解決策を提供するように思われる。このようにして、本発明の複合体が満足できる吸収のための基本的条件：
（１）複合が胆汁酸塩の存在下でミセルを形成する；
（２）複合体が消化管中に存在する脂肪物質と混和性／相容性（compatible）である；
（３）ｉｎ  ｖｉｔｒｏシミュレーションによって、複合体が消化管の決定的な最初の部分に典型的な環境下で安定であると判明した
を満たすことが実証されている。
それ故、複合体がミセル中に入り、その結果、活性化合物の排泄が最小になる可能性が非常に大きい。有効化合物は拡散によってミセルから腸壁に入る。
経口薬物に比べて、複合体形成の下記用途が考えられる：
（１）例えば、薬剤のような純粋物質による複合体形成。これは、例えば、純粋なフラボン、フラボノール、クルクミノイド、補酵素Ｑ10、α−トコフェロールのような、数種類の異なる化合物によって上首尾に行われている。
（２）ダイエット添加物又は天然薬物用の全植物抽出物による複合体形成。これはプロポリスの抽出物と、例えば、ジンジャー、ターメリック、イチョウ、チョウセンニンジン、トウガラシ、ローズマリー、セージ及びオレガノのような、非常に多様な植物物質の抽出物とによって上首尾に行われている。
コスメチックに用いるための活性化合物
最近１０年間に、酸化防止剤は太陽への暴露によって誘導される変性酸化（degenerative oxidation）を防止するので、コスメチック製品に広範囲な用途を見いだしている。
天然酸化防止剤（例えば、ジンジャーロール類）とキャリヤーとの式（Ｉ）エステルとしての複合体は、皮膚ケア製品に活性化合物として用いるための明白な候補である。化合物が皮膚の脂肪バリヤーを浸透できることが、化合物が皮膚から吸収されるための条件である。本発明の複合体は皮膚の脂肪のような脂肪と完全に相容性であると実証されている。
薬剤の特定の処方
本発明による複合体は、特定の処方及び投与経路に関係なく、薬剤として使用可能である。これは、本発明の複合体が本発明によって複合体を形成しうる化合物よりも生物学的に適合可能であると言う事実による。これの例は経皮薬剤、すなわち皮膚を通して吸収される薬物の開発である。本発明による複合体形成は薬物の経皮投与への適用可能性を高めると考えられる。
工業化学的用途
上記用途の他に、本発明による複合体は種々な工業化学的目的のために、例えば、ペイント、プラスチック、石油製品等の染料、酸化防止剤又は他の添加剤として用途を見いだすことができる。これらの複合体の主要な利点は（他の用途におけるように）、誘導体化が回避されることと、多くの工業的目的への種々な化合物の使用に関連して必要である、脂肪との良好な相容性である。
このようにして、黄色着色剤クルクミンによる安定な、溶解性複合体が上首尾に形成されている、クルクミン自体は脂肪系にごく弱く溶解性である。これに反して、複合体は幾つかの種類の脂肪に完全に溶解性であることが判明した。
下記実験の項で、本発明をさらに説明する。
実験の項
実施例１
Ａ．複合体形成と評価
下記試験の目的は、本発明による関連複合体の形成、安定性及び脂肪相容性を検査することである。
複合体の製造
純粋な又はエタノール溶液としての試験化合物（５ｇ）を以下に挙げるキャリヤーの各々（２０ｇ）と混合した。激しく混合した後に、エタノールを蒸発によって除去した。
キャリヤーとして２種類のジアセチル化モノグリセリドを用いた：
１．モノグリセリドに関して下記脂肪酸組成を有するジアセチル化モノグリセリド（以下では、Ｃ−１２）：ラウリン酸（１２：０）約５０％、ミリスチン酸（１４：０）２０％、カプリル酸／カプリン酸（８：０と１０：０）１５％、及びパルミチン酸（１６：０）１０％。
２．モノグリセリドに関して下記脂肪酸組成を有するジアセチル化モノグリセリド（以下では、Ｃ−１８）：オレイン酸（１８：１）８０％及びステアリン酸（１８：０）１０％。
下記試験化合物を用いて、複合体形成を実施した：
・  チャイニーズジンジャー（chinese ginger）から得られたジンジャーからのＨＭＰ化合物の濃縮物。
・  高含量のフラボノイドを有するプロポリスのフェノール系画分（ＰＦＰ）の濃縮物。
・  高含量のフラボングリコシドとテルペンラクトンとを有するイチョウの抽出物。
・  高含量のクルクミンを有するターメリックの抽出物。
・  高含量のカプサイシン（capsaicin）を有するトウガラシの抽出物。
・  純粋な補酵素Ｑ10。
下記実験によって、複合体形成は成功であった：
１．複合体形成後に、サンプルを８００Ｇにおいて１５分間遠心分離した。顕微鏡検査（位相差による、４００〜９００ｘ倍率）によって、ごく軽度の沈降が観察された。
２．その後、クロマトグラフィー（ＴＬＣと逆相ＨＰＬＣ）によって複合体を評価し、試験化合物の定量的可溶化によって複合体形成を確認した。
ｐＨ値に関する安定性
中性、酸性及び塩基性環境における複合体の安定性を次のように試験した：
１．０．２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に、マグネチック（magnetic）撹拌しながら、複合体（０．５ｇ）を加えた。１５分間後及び１２０分間後に、複合体の安定性と分散度とを評価した。
２．０．２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）に、マグネチック撹拌しながら、錯体（０．５ｇ）を加えた。１５分間後及び１２０分間後に、複合体の安定性と分散度とを評価した。
３．水（ｍｉｌｌｉ−Ｑ）（５０ｍｌ）に、マグネチック撹拌しながら、複合体（０．５ｇ）を加えた。１５分間後及び１２０分間後に、複合体の安定性と分散度とを評価した。
上記試験した複合体の全てが中性、酸性及び塩基性環境において安定であることが判明した。
種々な脂肪系における溶解性
複合体の脂肪相容性を次のように評価した：
複合体（０．１００ｇ）に下記脂肪物質（０．９００ｇ）を混合した：
１．落花生油（“Ａｅｘｔｒｅｆｆ  ＣＴ”，Ａａｒｈｕｓ  Ｏｌｉｅｆａｂｒｉｋ  Ａ／Ｓ）。
２．プロピレングリコールのカプリル酸エステルとカプリン酸エステル
３．セテアリルオクタノエート（cetearyl octanoate）
４．液体パラフィン
激しく振とうした後に、複合体の溶解性を１５００Ｇにおいて１５分間遠心分離した後の顕微鏡検査（位相差による、９００ｘ倍率）によって目視検査した。
試験化合物の全ては、複合体形成前には、試験した脂肪系中で非常に限定された溶解性を有した。試験した全ての脂肪系中で、複合体形成は顕著に改良された溶解性を生じ、得られた溶解性は長鎖トリグリセリドと、プロピレングリコールのカプリル酸／カプリン酸エステルとにおいては完全であり、セテアリルオクタノエートと液体パラフィンとにおいては粒子形成傾向をごく僅かに示すが良好であった。
Ｂ．生物学的利用能（bioavailability）のシミュレーション
多くの化合物は、腸における低い溶解性又は分散性のために、限定された生物学的利用能を有する。下記研究の目的は、本発明による複合体形成が消化系における試験化合物の吸収のために改良された利用能（availability）を有するかどうかを知ることであった。
複合体の製造
純粋な又はエタノール溶液としての試験化合物（５ｇ）を以下に挙げるキャリヤー（５〜２０ｇ）と混合した。激しく混合した後に、エタノールを蒸発によって除去した。
下記キャリヤーを用いた：モノグリセリドに基づいて下記脂肪酸組成を有するジアセチル化モノグリセリド：ラウリン酸（１２：０）約５０％、ミリスチン酸（１４：０）２０％、カプリル酸／カプリン酸（８：０と１０：０）１５％、及びパルミチン酸（１６：０）１０％。
下記試験化合物を用いた：
・  チャイニーズジンジャー（chinese ginger）から得られたジンジャーからのＨＭＰ化合物（以下では、ＨＭＰ）の濃縮物。
・  高含量のフラボノイドを有するプロポリスのフェノール系画分（ＰＦＰ）の濃縮物。
・  純粋な補酵素Ｑ10（以下では、Ｑ10）。
腸のシミュレーション
次のもの：胆汁抽出物（Ｂ−８６３１，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，アメリカ合衆国，ミズーリ州，セントルイス）２．００ｇ、パンクレアチン（Ｐ−１７５０，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，アメリカ合衆国，ミズーリ州，セントルイス）０．１４ｇ、炭酸水素ナトリウム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ドイツ，ダルムシュタット）３．００ｇ及び水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ）２００ｍｌを混合することによって、標準化腸液を製造した。ｐＨを８．３に調節した。
複合体（０．５００ｇ）と標準化腸液（５０ｍｌ）とを１００ｍｌ容器において混合し、中程度に撹拌しながら３７℃において振とう水浴上に載せた。対照として、複合体（０．５００ｇ）に対応する純粋な試験化合物を複合体（０．５００ｇ）の代わりに用いた。
６０、１２０、１８０及び２４０分間後に、サンプル１．０００ｍｌを回収した。サンプルを１−ブタノール（１．５ｍｌ）によって抽出した。腸液中の試験化合物の濃度を適当な方法（分光測光法又はＨＰＬＣによる）によって測定した。
結果
結果を図１〜３に表し、これらの図では所定時間における腸液中の試験化合物の濃度を示す（２回実験の平均値）。
ＨＭＰに関する結果は図１に示す。ＨＭＰの利用能は複合体形では、純粋なＨＭＰに比べて、全体的に１．６倍高かった（全実験の平均値）。
ＰＦＰに関する結果は図２に示す。ＰＦＰの利用能は複合体形では、純粋なＰＦＰに比べて、全体的に５．６倍高かった（全実験の平均値）。
Ｑ10に関する結果は図３に示す。Ｑ10の利用能は複合体形では、純粋なＱ10に比べて、全体的に２．２倍高かった（全実験の平均値）。
したがって、複合体形成は全実験期間にわたって活性化合物の非常に改良された利用能を生じ、有意に改良された生物学的利用能を示した。
本発明の実験と同様な実験において、数種類の伝統的キャリヤーを本発明のキャリヤーに比べて試験した。このようにして、例えば長鎖及び中鎖のトリグリセリドとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（“Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０”）とが試験化合物の利用能の非常に限定された改良を生じるに過ぎず、したがって、本発明の代替えではないことが判明した。
実施例２
下記研究では、本発明によるキャリヤーが種々な官能基を含む有機化合物と複合体を形成することができるか否かを調べた。さらに詳しくは、キャリヤーと、芳香族ヒドロキシ、アミノ、ニトロ及びカルボン酸誘導体との複合体形成を研究した。
複合体の製造
試験化合物（５０．０ｍｇ）にキャリヤー（４５０．０ｍｇ）を混合し、混合物を沸騰水浴上に３０分間載せた。混合物を１０分間毎に激しく振とうした。
キャリヤーとして２種類のアセチル化モノグリセリドを用いた：
１．モノグリセリドに関して下記脂肪酸組成を有するジアセチル化モノグリセリド（以下では、Ｃ−１８）：オレイン酸（１８：１）約８０％及びステアリン酸（１８：０）１０％。
２．モノグリセリドに関して下記脂肪酸組成を有するジアセチル化モノグリセリド（以下では、Ｃ−１２）：ラウリン酸（１２：０）約５０％、ミリスチン酸（１４：０）２０％、カプリル酸／カプリン酸（８：０と１０：０）１５％、及びパルミチン酸（１６：０）１０％。
下記試験化合物を用いて、複合体形成を試験した：
１，２，３−トリヒドロキシベンゼン
１，２−ジヒドロキシベンゼン
１，３−ジヒドロキシベンゼン
１，４−ジヒドロキシベンゼン
１，２−ジアミノベンゼン
１，４−ジアミノベンゼン
３−ニトロフェノール
４−ニトロフェノール
４−メトキシフェノール
４−アミノフェノール
２−アミノ−４−ニトロフェノール
４−アミノ−２−ニトロフェノール
２−ニトロアニリン
３−ニトロアニリン
４−ニトロアニリン
２，４−ジアミノトルエン
２，６−ジアミノトルエン
２−アミノ安息香酸
２−ニトロ安息香酸
３−ニトロ安息香酸
４−ニトロ安息香酸
２−ヒドロキシ安息香酸
３−ヒドロキシ安息香酸
３，４−ジヒドロキシ安息香酸
クルクミン
複合体形成の評価
１）複合体形成後に、サンプルを冷却し、８００Ｇにおいて１５分間遠心分離した。
２）顕微鏡検査（位相差による、４００〜９００ｘ倍率）によって、目視可能な粒子が存在するか否かを決定した。
３）複合体（１００ｍｇ）を、試験化合物が、若干の例外があるが、不溶である落花生油（“Ａｅｘｔｒｅｆｆ  ＣＴ”，Ａａｒｈｕｓ  Ｏｌｉｅｆａｂｒｉｋ  Ａ／Ｓ）（４００ｍｇ）中に溶解した。試験化合物の沈殿が生じないことが顕微鏡検査（位相差による、４００〜９００ｘ倍率）によって、確認された。
４）複合体を形成した試験化合物をＴＬＣ及びＨＰＬＣによって回収した。
結果
試験化合物による複合体形成の結果を図４〜７に示す。これらの図は、試験化合物の如何に多くの割合が２種類のキャリヤー（Ｃ−１２とＣ−１８）によって複合体を形成したかを示す。
ａ）種々なヒドロキシ化合物による複合体形成の結果は図４から明らかである。下記ヒドロキシ化合物を試験した：
４Ａ：１，２，３−トリヒドロキシベンゼン
４Ｂ：１，２−ジヒドロキシベンゼン
４Ｃ：１，３−ジヒドロキシベンゼン
４Ｄ：１，４−ジヒドロキシベンゼン
４Ｅ：クルクミン
ｂ）アミノ化合物による複合体形成の結果は図５から明らかである。下記アミノ化合物を試験した：
５Ａ：１，２−ジアミノベンゼン
５Ｂ：１，４−ジアミノベンゼン
５Ｃ：２，６−ジアミノトルエン
５Ｄ：２，４−ジアミノトルエン
５Ｅ：４−アミノフェノール
ｃ）ニトロ化合物による複合体形成の結果は図６から明らかである。下記ニトロ化合物を試験した：
６Ａ：３−ニトロフェノール
６Ｂ：４−ニトロフェノール
６Ｃ：４−ニトロアニリン
６Ｄ：３−ニトロアニリン
６Ｅ：２−ニトロアニリン
ｄ）種々なカルボン酸による複合体形成の結果は図７から明らかである。下記カルボン酸を試験した：
７Ａ：２−アミノ安息香酸
７Ｂ：２−ニトロ安息香酸
７Ｃ：３−ニトロ安息香酸
７Ｄ：４−ニトロ安息香酸
７Ｅ：２−ヒドロキシ安息香酸
７Ｆ：３−ヒドロキシ安息香酸
７Ｇ：３，４−ジヒドロキシ安息香酸
このようにして、我々は広範囲な芳香族化合物に関して本発明による複合体形成を上首尾に試験した。式（Ｉ）によって含まれる２種類のキャリヤーと、種々なヒドロキシ、アミノ及びニトロ化合物並びにカルボン酸との間で安定な複合体を形成することができた。
大抵の場合に、複合体形成は２５％から１００％までの収率で生じた。種々な位置に１個以上の親水性基を有する化合物によって複合体形成が可能であった。
ある一定の場合には、キャリヤーＣ−１２がキャリヤーＣ−１８よりも優れていた。特定の化合物のために、例えば、本願の（present）実験においては不良な複合体形成が観察された化合物のために最適のキャリヤーを開発することができると考えられる。
全体の結果が、本発明の広範囲な適用可能性を実証する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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