(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003773578.tif 000031
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ1 及びＲ3 がそれぞれ独立に水酸基の保護基であり、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1 及びＲ3 がトリ低級アルキルシリル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2 が低級脂肪族アシル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になってオキソメチレン（−（Ｃ＝Ｏ）−）基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タキソール合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキソールは、西洋いちいの一種から１９７１年に単離され、構造決定された天然有機化合物である。タキソールは米国国立ガンセンターでの臨床試験の結果から強い抗腫瘍活性を示すことが明らかにされ、有望な抗腫瘍剤として注目されている。しかし、近年の世界的な森林保護の高揚により、西洋いちいからの採取が困難となり、化学合成による供給が待たれていた。
【０００３】
最近、米国の二つのグループによりそれぞれ全合成が達成された（J. Am. Chem. Soc., 116, 1597-1600(1994), Nature 367, 630-634(1994)) 。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法では、総収率が低く、また、多数の反応工程を経るため、その合成の繁雑さが問題となっており、より簡便な合成法の開発が望まれていた。
【０００５】
また、類縁体の合成を容易にするためにも、より柔軟性に富む合成法の確立が急務とされていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ある種の合成中間体を経由することにより、タキソ−ルを効率的に合成することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明の化合物は、
一般式
【０００８】
【化２】
0003773578.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される化合物である。
【００１０】
前記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が示す水酸基の保護基としては、ホルミル、アセチルのような低級脂肪族アシル基；メトキシアセチルのような低級アルコキシ基が置換したアルカノイル基；ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−トルオイルのようなハロゲン原子または低級アルキル基が置換していてもよいベンゾイル基；テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イルのような低級アルコキシ基が置換していてもよいテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基；ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリルのような１又は２個のフェニル基が置換していてもよい低級アルキルシリル基；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチルのような低級アルコキシ置換低級アルキル；ベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、トリフェニルメチルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はシアノがベンゼン環に置換していてもよいアラルキル基；メチルチオメチルのような低級アルキルチオメチル基があげられる。
【００１１】
また、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって一つの保護基を示すこともあり、具体的には、例えば、メチリデン、エチリデン、イソプロピリデンのような低級アルキリデン基；ベンジリデンのようなアラルキリデン基；メトキシエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン基；オキソメチレン；チオキソメチレン及びジメチルシリル、フェニルメチルシリル、ジフェニルシリル、ジメトキシシリルのような２価のシリル基を挙げることができる。
【００１２】
Ｒ1 及びＲ3 の保護基のうち、好適なものとしては、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好適にはトリエチルシリル基である。
【００１３】
Ｒ2 の保護基のうち、好適なものとしては、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好適にはトリエチルシリル基である。
【００１４】
Ｒ4 及びＲ5 の保護基のうち、好適なものとしては、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になってオキソメチレン基である。
【００１５】
本発明の化合物のうち、好適なものとしては、
２）Ｒ1 及びＲ3 がそれぞれ独立に水酸基の保護基であり、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である化合物、
３）Ｒ1 及びＲ3 がトリ低級アルキルシリル基である化合物、
４）Ｒ2 が脂肪族アシル基である化合物、
５）Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になってオキソメチレン（−（Ｃ＝Ｏ）−）基である化合物、
６）Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である化合物をあげることができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００１７】
【化３】
0003773578.tif 000003
【００１８】
【化４】
0003773578.tif 000004
【００１９】
【化５】
0003773578.tif 000005
【００２０】
【化６】
0003773578.tif 000006
【００２１】
【化７】
0003773578.tif 000007
【００２２】
【化８】
0003773578.tif 000008
【００２３】
【化９】
0003773578.tif 000009
【００２４】
【化１０】
0003773578.tif 000010
【００２５】
上記工程表中、Ａｃはアセチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｚはベンゾイル基を、Ｐｈはフェニル基を、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＴＥＳはトリエチルシリル基を、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。
【００２６】
Ａ法は、化合物（２５）を出発原料として、第１工程から第２４工程までを行うことにより本発明の化合物（１ａ）を製造する方法であり、
Ｂ法は、化合物（２５）を出発原料として、第２５工程から第４５工程までを行うことにより本発明の化合物（１ｃ）を製造する方法であり、
Ｃ法は、公知化合物（４６）（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，１８１）を出発原料として、第４６工程から第５９工程までを行うことにより本発明の化合物（１ａ）を，さらに第６０工程を続いて行うことにより、（１ｂ）を製造する方法である。
【００２７】
Ｄ法は、公知化合物（６４）（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，７８１）を出発原料として、第６１工程から第６３工程までを行うことにより化合物（２５）を製造する方法である。
【００２８】
Ｅ法は、公知化合物（６７）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，５９１７（１９８８）、Ａｎｇｅｗａｎｔｅ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｎｇ．，３３，１５（１９９４））を出発原料として、第６４工程から第７１工程までを行うことにより本発明の化合物（１ａ）を製造する方法である。
【００２９】
（Ａ法）
（第１工程）アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、公知化合物（２５）に、酸化剤を反応し、化合物（２）を製造する工程である。
【００３０】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルが好適である。
【００３１】
使用される酸化剤としては、テトラｎ−プロピルアンモニウム＝ペルルテネート、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＤＭＳＯ−脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）が好適であり、場合により、補助の酸化剤としてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドが好適である。
【００３２】
必要に応じ、モレキュラーシーブズ４Ａを使用する。
【００３３】
反応温度は０℃乃至５０℃で行なわれる。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２０時間である。
【００３４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、残存する酸化剤を分解し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００３５】
（第２工程）メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（２）に、メチル化剤を反応し、化合物（３）を製造する工程である。
【００３６】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【００３７】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【００３８】
使用される試薬としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸、等が好適である。
【００３９】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至１５時間である。
【００４０】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００４１】
（第３工程）ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３）に、還元剤を反応し、化合物（４）を製造する工程である。
【００４２】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【００４３】
使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬、ジ（イソブチル）アルミニウムヒドリド、ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤等が好適である。
【００４４】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至２５℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至１００時間であり、好適には、２乃至５０時間である。
【００４５】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００４６】
（第４工程）アセタール化
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（４）に、アセタール化剤を反応し、化合物（５）を製造する工程である。
【００４７】
使用される溶剤としては、アセトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルが好適である。
【００４８】
使用されるアセタール化剤としては、２，２−ジメトキシプロパン、ジメトキシシクロペンタン、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適である。
【００４９】
使用される酸としては、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好適である。
【００５０】
反応温度は−２０℃乃至５０℃で行なわれる。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至３６時間である。
【００５１】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００５２】
（第５工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４）の保護基ＰＭＢを除去して、化合物（５）を製造する工程である。
【００５３】
使用される溶剤としては、アセトニトリル；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトン；水及びこれらの混合溶剤が好適である。
【００５４】
使用される脱保護剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、オゾン等が好適である。
【００５５】
使用される酸としては、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好適である。
【００５６】
反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわれるが、好適には、−７８℃乃至３０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至１０時間である。
【００５７】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００５８】
（第６工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、酸化剤を反応し、化合物（６）を製造する工程である。
【００５９】
なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【００６０】
（第７工程）アリル化
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下又は非存在下、化合物（７）に、アリル化剤を反応し、化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルが好適である。
【００６１】
使用されるアリル化剤としては、アリルマグネシウムハライド（特にブロミド）、アリルリチウム、ジアリル亜鉛、トリアルキル＝アリル錫（特にトリブチル＝アリル錫）、トリアルキルシリルアリル（特にトリメチルアリルシラン）が好適である。
【００６２】
使用されるルイス酸としては、トリフルオロボラン−エーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムクロリドが好適である。
【００６３】
反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至２０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、１０分乃至１０時間である。
【００６４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００６５】
（第８工程）酸化（メチルケトンの生成）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（８）に、酸化剤を反応し、化合物（９）を製造する工程である。
【００６６】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド；水が好適である。
【００６７】
使用される酸化剤としては、酸素、酢酸水銀−リチウムパラジウムクロリド、重クロム酸ナトリウム等が好適である。
【００６８】
使用される触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化第一銅、塩化第二銅及びこれらの組み合わせが好適である。
【００６９】
反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至２０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、１０分乃至１０時間である。
【００７０】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００７１】
（第９工程）還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（９）に、還元剤を反応し、化合物（１０）を製造する工程である。
【００７２】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【００７３】
（第１０工程）アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１０）の水酸基を保護して、化合物（１１）を製造する工程である。
【００７４】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリル；ピリジンが好適である。
【００７５】
使用される試薬としては、トリエチルシリルハライド（特にクロリド）、トリエチルシリルペルクロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチルシリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が好適である。
【００７６】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【００７７】
使用される触媒としては、４，４−ジメチルアミノピリジン、１８−クラウン−６が好適である。
【００７８】
反応温度は−１００℃乃至１５０℃で行なわれるが、好適には、−７８℃乃至８０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２０時間であり、好適には、５分乃至１２時間である。
【００７９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００８０】
（第１１工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１１）の水酸基の保護基Ｂｎの一つを脱保護して、化合物（１２）を製造する工程である。
【００８１】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリル；液体アンモニアが好適である。
【００８２】
脱保護の方法は、通常用いられる方法で行うことができるが、例えば、金属ナトリウム、金属カルシウムを液体アンモニア中用いる方法、電気酸化法、電気還元法、水素−パラジウム炭素等による還元法により行われる。
【００８３】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至５時間であり、好適には、１５分乃至３時間である。
【００８４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００８５】
（第１２工程）ジオールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１２）の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（１３）を製造する工程である。
【００８６】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドが好適である。
【００８７】
使用される試薬としては、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適である。
【００８８】
使用される触媒としては、塩化亜鉛、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸；炭酸カリウム、ピリジン等が好適である。
【００８９】
反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、２０℃乃至８０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至１０時間であり、好適には、２乃至６時間である。
【００９０】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００９１】
（第１３工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１３）の水酸基の保護基ＴＢＳを脱保護して、化合物（１４）を製造する工程である。
【００９２】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；シクロヘキサン、シクロペンタンのような環式炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；アセトン；水及びこれらの混合溶液が好適である。
【００９３】
使用される試薬としては、フッ素イオンを生成するものであれば、特に限定はないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン−弗化水素、ピリジン−弗化水素等が好適である。
【００９４】
使用される触媒としては、１８−クラウン−６、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適である。
【００９５】
反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２００時間であり、好適には、３０分乃至１００時間である。
【００９６】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【００９７】
（第１４工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、酸化剤を反応し、化合物（１５）を製造する工程である。
【００９８】
なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【００９９】
（第１５工程）メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１５）に、メチル化剤を反応し、化合物（１６）を製造する工程である。
【０１００】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【０１０１】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【０１０２】
使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸が好適である。
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至１５時間である。
【０１０３】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１０４】
（第１６工程）アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１６）を分子内アルドール縮合し、化合物（１７）を製造する工程である。
【０１０５】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド；ヘキサメチルホスホロアミドが好適である。
【０１０６】
使用される試薬としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【０１０７】
使用される触媒としては、１８−クラウン−６、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適である。
【０１０８】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−５０℃乃至８０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、２０分乃至１０時間である。
【０１０９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１１０】
（第１７工程）還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１７）に、還元剤を反応し、化合物（１８）を製造する工程である。
【０１１１】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【０１１２】
（第１８工程）アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１８）の水酸基を保護して、化合物（１９）を製造する工程である。
【０１１３】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリル；ピリジンが好適である。
【０１１４】
使用される試薬としては、トリエチルシリルハライド（特にクロリド）、トリエチルシリルペルクロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチルシリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が好適である。
【０１１５】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【０１１６】
使用される触媒としては、４，４−ジメチルアミノピリジン、１８−クラウン−６が好適である。
【０１１７】
反応温度は−１００℃乃至１５０℃で行なわれるが、好適には、−７８℃乃至８０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２０時間であり、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１１８】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１１９】
（第１９工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１９）のジオールの保護基の一つを脱保護して、化合物（２０）を製造する工程である。
【０１２０】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド；液体アンモニアが好適である。
【０１２１】
使用される脱保護剤としては、ナトリウム−液体アンモニア、よう素、塩化第二鉄が用いられ、電気分解法も行なうことができる。
【０１２２】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２０時間であり、好適には、２０分乃至１０時間である。
【０１２３】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１２４】
（第２０工程）保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２０）の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（２１）を製造する工程である。
【０１２５】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ピリジンが好適である。
【０１２６】
使用される試薬としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニウムジイミダゾライド、一酸化炭素−硫黄−トリエチルアミン−塩化第２銅等が好適である。
【０１２７】
反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、１０℃乃至８０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２００時間であり、好適には、１乃至１００時間である。
【０１２８】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１２９】
（第２１工程）アセチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２１）の水酸基をアセチル化にして、化合物（２２）を製造する工程である。
【０１３０】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ピリジンが好適である。
【０１３１】
使用されるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルハライド（特にクロリド）、酢酸ペンタフルオロフェニル、酢酸、アセチルイミダゾール、酢酸＝２，２，２−トリフルオロエチル等が好適である。
【０１３２】
使用される試薬としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジクロロ白金エチル、硫酸、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルクロリド、４，４−ジメチルアミノピリジン等が好適である。
【０１３３】
反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２００時間であり、好適には、３０分乃至１００時間である。
【０１３４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１３５】
（第２２工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２２）のジオールの保護基を除去して、化合物（２３）を製造する工程である。
【０１３６】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリル；アセトン；水及びこれらの混合溶液が好適である。
【０１３７】
使用される保護基の除去剤としては、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、陽イオン交換樹脂、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、三塩化鉄−二酸化珪素、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート；トリクロロボラン、臭素、ジクロロパラジウム−ジアセトニトリル等が好適である。
【０１３８】
反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれるが、好適には、１０℃乃至１００℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至３６時間であり、好適には、２分乃至２４時間である。
【０１３９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１４０】
（第２３工程）アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２３）の水酸基を保護して、化合物（２４）を製造する工程である。
【０１４１】
なお、本工程は、第１８工程と同様にして行うことができる。
【０１４２】
（第２４工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２４）に、酸化剤を反応し、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０１４３】
なお、本工程は、第６工程と同様にして行うことができる。
【０１４４】
（Ｂ法）
（第２５工程）ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、公知化合物（２５）に、還元剤を反応し、化合物（２６）を製造する工程である。
【０１４５】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【０１４６】
（第２６工程）アセタール化
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（２６）に、アセタール化剤を反応し、化合物（２７）を製造する工程である。
【０１４７】
なお、本工程は、第４工程と同様にして行うことができる。
【０１４８】
（第２７工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（２７）に、アセタール化剤を反応し、化合物（２８）を製造する工程である。
【０１４９】
なお、本工程は、第５工程と同様にして行うことができる。
【０１５０】
（第２８工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２８）に、酸化剤を反応し、化合物（２９）を製造する工程である。
【０１５１】
なお、本工程は、第６工程と同様にして行うことができる。
【０１５２】
（第２９工程）アリル化
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（２９）に、アリル化剤を反応し、化合物（３０）を製造する工程である。
【０１５３】
なお、本工程は、第７工程と同様にして行うことができる。
【０１５４】
（第３０工程）酸化（メチルケトンの生成）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３０）に、酸化剤を反応し、化合物（３１）を製造する工程である。
【０１５５】
なお、本工程は、第８工程と同様にして行うことができる。
【０１５６】
（第３１工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３１）の水酸基の保護基Ｂｎの一つを脱保護して、化合物（３２）を製造する工程である。
【０１５７】
なお、本工程は、第１１工程と同様にして行うことができる。
【０１５８】
（第３２工程）ジオールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３２）の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（３３）を製造する工程である。
【０１５９】
なお、本工程は、第１２工程と同様にして行うことができる。
【０１６０】
（第３３工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３３）の水酸基の保護基ＴＢＳを脱保護して、化合物（３４）を製造する工程である。
【０１６１】
なお、本工程は、第１３工程と同様にして行うことができる。
【０１６２】
（第３４工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３４）に、酸化剤を反応し、化合物（３５）を製造する工程である。
【０１６３】
なお、本工程は、第１４工程と同様にして行うことができる。
【０１６４】
（第３５工程）メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（３５）に、メチル化剤を反応し、化合物（３６）を製造する工程である。
【０１６５】
なお、本工程は、第１５工程と同様にして行うことができる。
【０１６６】
（第３６工程）アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（３６）を分子内アルドール縮合し、化合物（３７）を製造する工程である。
【０１６７】
なお、本工程は、第１６工程と同様にして行うことができる。
【０１６８】
（第３７工程）ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３７）に、還元剤を反応し、化合物（３８）を製造する工程である。
【０１６９】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【０１７０】
（第３８工程）アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３７）の水酸基を保護して、化合物（３８）を製造する工程である。
【０１７１】
なお、本工程は、第１８工程と同様にして行うことができる。
【０１７２】
（第３９工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３９）のジオールの保護基の一つを脱保護して、化合物（４０）を製造する工程である。
【０１７３】
なお、本工程は、第１９工程と同様にして行うことができる。
【０１７４】
（第４０工程）保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４０）の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（４１）を製造する工程である。
【０１７５】
なお、本工程は、第２０工程と同様にして行うことができる。
【０１７６】
（第４１工程）アセチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４１）の水酸基をアセチル化にして、化合物（４２）を製造する工程である。
【０１７７】
なお、本工程は、第２１工程と同様にして行うことができる。
【０１７８】
（第４２工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４２）のジオールの保護基を除去して、化合物（４３）を製造する工程である。
【０１７９】
なお、本工程は、第２２工程と同様にして行うことができる。
【０１８０】
（第４３工程）酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４３）に、酸化剤を反応し、化合物（４４）を製造する工程である。
【０１８１】
なお、本工程は、第６工程と同様にして行うことができる。
【０１８２】
（第４４工程）メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（４４）に、メチル化剤を反応し、化合物（４５）を製造する工程である。
【０１８３】
なお、本工程は、第２工程と同様にして行うことができる。
【０１８４】
（第４５工程）ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４５）に、還元剤を反応し、化合物（１ｃ）を製造する工程である。
【０１８５】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【０１８６】
（Ｃ法）
（第４６工程）メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、公知化合物（４６）に、メチル化剤を反応し、化合物（４７）を製造する工程である。
【０１８７】
なお、本工程は、第１５工程と同様にして行うことができる。
【０１８８】
（第４７工程）アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（４７）を分子内アルドール縮合し、化合物（４８）を製造する工程である。
【０１８９】
なお、本工程は、第１６工程と同様にして行うことができる。
【０１９０】
（第４８工程）ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４８）に、還元剤を反応し、化合物（４９）を製造する工程である。
【０１９１】
なお、本工程は、第３工程と同様にして行うことができる。
【０１９２】
（第４９工程）アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４９）の水酸基を保護して、化合物（５０）を製造する工程である。
【０１９３】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ピリジンが好適である。
【０１９４】
使用される試薬としては、イミダゾール、ポリ（ビニルピリジン）、トリエチルアミン、ジブチル酸化錫が好適である。
【０１９５】
使用されるシリル化剤としては、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフレートなどが好適である。
【０１９６】
使用される触媒としては、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルホスホラス＝トリアミド等が好適である。
【０１９７】
反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれるが、好適には、２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至６０時間であり、好適には、２乃至２０時間である。
【０１９８】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０１９９】
（第５０工程）脱保護
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（５０）の水酸基の保護基ＭＯＭを脱保護して、化合物（５１）を製造する工程である。
【０２００】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；２−ブタノンが好適である。
【０２０１】
使用される酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホン酸；トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルブロミド、臭化ジメチルホウ素、トリチルテトラフルオロボレート等が好適である。
【０２０２】
反応温度は−１００℃乃至２００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至１００℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、１０分乃至１５時間である。
【０２０３】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２０４】
（第５１工程）アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５１）に、酸化剤を反応し、化合物（５２）を製造する工程である。
【０２０５】
なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【０２０６】
（第５２工程）エノンへの共役付加及びメチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５２）に、メチル化剤及び化合物（５２ａ）を反応し、化合物（５３）を製造する工程である。
【０２０７】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサメチルホスホラミドが好適である。
【０２０８】
使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メチルハライド（特にブロミド）等が好適である。
【０２０９】
使用される触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅等の銅塩が好適である。
【０２１０】
化合物（５２ａ）において、Ｍ1 はリチウム、マグネシウムハライド（特にブロミド）、亜鉛ハライド（特にクロリド）、銅であり、Ｍ2 はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムハライド（特にブロミド）である。
【０２１１】
反応温度は−１００℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃至４０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、１０分乃至１５時間である。
【０２１２】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２１３】
（第５３工程）アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５３）に、酸化剤を反応し、化合物（５４）を製造する工程である。
【０２１４】
なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【０２１５】
（第５４工程）アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（５４）を分子内アルドール縮合し、化合物（５５）を製造する工程である。
【０２１６】
なお、本工程は、第１６工程と同様にして行うことができる。
【０２１７】
（第５５、５６工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５５）の水酸基の保護基ＴＢＤＰＳを脱保護して、得られる化合物の水酸基を保護して、化合物（５６）を製造する工程である。
【０２１８】
なお、本工程は、第１３、１８工程と同様にして行うことができる。
【０２１９】
（第５７、５８、５９工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５６）の水酸基の保護基Ｂｎの一つを脱保護して、得られる化合物の隣接する水酸基を同時に保護して、さらに、得られる化合物の水酸基をアセチル化にして、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０２２０】
なお、本工程は、第１１、２０、２１工程と同様にして行うことができる。
【０２２１】
（第６０工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１ａ）に、塩基を反応し、化合物（１ｂ）を製造する工程である。
【０２２２】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；水及びこれらの混合溶剤が好適である。
【０２２３】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適である。
反応温度は通常０℃乃至５０℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２２４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２２５】
（Ｄ法）
（第６１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（６４）に、メチル化剤及び化合物（５２ａ）を反応し、化合物（６５）を製造する工程である。
【０２２６】
なお、本工程は、第５２工程と同様にして行うことができる。
【０２２７】
（第６２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（６５）に、酸化剤を反応し、化合物（６６）を製造する工程である。
【０２２８】
なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【０２２９】
（第６３工程）（５４）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６６）を分子内アルドール縮合し、化合物（２５）を製造する工程である。
【０２３０】
なお、本工程は、第１６工程と同様にして行うことができる。
【０２３１】
（Ｅ法）
（第６４工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、公知化合物（６７）の水酸基を保護して、化合物（６８）を製造する工程である。
【０２３２】
なお、本工程は、第２３工程を行うことにより達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用するのが好適である。
【０２３３】
（第６５工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６８）の水酸基を保護して、化合物（６９）を製造する工程である。
【０２３４】
なお、本工程は、第２１工程を行うことにより達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用するのが好適である。
【０２３５】
（第６６工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６９）の水酸基を保護して、化合物（７０）を製造する工程である。
【０２３６】
なお、本工程は、第２３工程と同様にして行うことができるが、溶剤としてジメチルホルムアミドを使用し、塩基としてイミダゾールを使用するのが好適である。
【０２３７】
（第６７工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（７０）のベンゾイル基を除去した後、隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（７１）を製造する工程である。
【０２３８】
前段の工程で使用される溶剤としては、テトラヒドロフランが好適である。
【０２３９】
前段の工程で使用される還元剤としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム＝ナトリウムが好適である。
【０２４０】
反応温度は通常−２０℃乃至２０℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２４１】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、残存する還元剤を分解し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２４２】
なお、後段の工程は、第２０工程と同様にして行うことができる。
【０２４３】
（第６８工程）
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸を用いて、化合物（７１）のオキセタン構造を開環し、化合物（７２）を製造する工程である。
【０２４４】
使用される溶剤としては、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類が好適である。
使用されるルイス酸としては、四塩化チタンが好適である。
【０２４５】
反応温度は通常−２０℃乃至２０℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２４６】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２４７】
（第６９工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（７２）の隣接する水酸基をチオカーボネート化して、化合物（７３）を製造する工程である。
【０２４８】
使用される溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【０２４９】
使用されるチオカーボネート化試薬としては、チオカルボニルジイミダゾールが好適である。
【０２５０】
反応温度は通常５０℃乃至１００℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２５１】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２５２】
（第７０工程）
本工程は、亜りん酸トリメチル中、加熱することにより、化合物（７３）から、化合物（７４）を製造する工程である。
【０２５３】
反応温度は通常５０℃乃至１００℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２５４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、亜りん酸トリメチルを減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２５５】
（第７１工程）
本工程は、不活性溶剤中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−メチレンクロリド、トリブチルホスフィン、トリエチルアミン及びぎ酸を用いて  化合物（７４）を脱アセトキシ化し、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０２５６】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフランのようなエーテル類が好適である。
【０２５７】
反応温度は通常５０℃乃至１００℃であり、反応時間は、主に反応温度、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至５時間であり、好適には、３０分乃至３時間である。
【０２５８】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【０２５９】
さらに得られた化合物（１ａ），（１ｂ）及び（１ｃ）の保護基を常法により、除去し、所望の保護基で再度保護することにより、本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物を出発原料として用いることで、タキソールを効率よく製造することができ、例えば、以下に述べる方法により行うことができる。
【０２６０】
【化１１】
0003773578.tif 000011
【０２６１】
工程表中、ＴＥＳはトリエチルシリル基を示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。
【０２６２】
（第Ａ工程）
化合物（１ａ）に、アセトニトリル中、過安息香酸ｔ−ブチルの存在下、臭化銅を、−５０乃至−１０℃で反応し、化合物（５７）を製造する。
【０２６３】
（第Ｂ工程）
Ａで得られた化合物（５７）に、アセトニトリル中、臭化銅を、４０乃至６０℃で反応し、化合物（５８）を製造する。
【０２６４】
（第Ｃ工程）
Ｂで得られた化合物（５８）に、テトラヒドロフラン中、ピリジンの存在下、四酸化オスミウムを、２０乃至４０℃で反応し、化合物（５９）を製造する。
【０２６５】
（第Ｄ工程）
Ｃで得られた化合物（５９）に、トルエン中、ピリジンの存在下、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン）を用い、２０乃至４０℃で反応し、化合物（６０）を製造する。
【０２６６】
（第Ｅ工程）
Ｄで得られた化合物（６０）に、ピリジン中、ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸を、室温で反応して、化合物（６１）を製造する。
【０２６７】
（第Ｆ工程）
Ｅで得られた化合物（６１）に、テトラヒドロフラン中、フェニルリチウムを、−７８乃至３０℃で反応して、化合物（６２）を製造する。
【０２６８】
（第Ｇ工程）
Ｆで得られた化合物（６２）に、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを、室温で反応して、得られる化合物を単離し、ジメチルホルムアミド中、イミダゾールの存在下、トリエチルシリルクロリドを、室温で反応して、化合物（６３）を製造する。
【０２６９】
（第Ｈ工程）
Ｇで得られた化合物（６３）に、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールの存在下、ＰｈＣＨ（ＮＨＢｚ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ（Ｐｈはフェニル基、Ｂｚはベンゾイル基）を、室温で反応して、得られる化合物を単離し、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを、室温で反応して、タキソールを製造することができる。
【０２７０】
以下にさらに実施例をあげて本発明を説明する。
【０２７１】
【実施例１】
１）
【０２７２】
【化１２】
0003773578.tif 000012
【０２７３】
１−１）  １０−デアセチルバッカチンIII (10-deacetylbaccatin III) （１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を８．３ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却した。そこにトリエチルシリルクロリド（以下、ＴＥＳＣｌ）（０．６１６ｍｌ，３．６７２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加えた。その後室温まで昇温し、２９時間攪拌した後、ジエチルエーテル７０ｍｌを加えた。硫酸銅水で７回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（preparative ＴＬＣ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物を１１８ｍｇ（９８％の収率）得た。
【０２７４】
１−２）  上記１−１）で得られた化合物（４０２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を７ｍｌのピリジンに溶解し、−１５℃に冷却した（氷浴）。そこにアセチルクロリド（０．４ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で３日間静置した後、ジエチルエーテル２００ｍｌを加えた。飽和重曹水で１回、亜硫酸銅水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：２〜１００：４）、９２ｍｇの原料（２３％回収）と、３２３ｍｇの化合物２（７６％、原料回収後収率９８％）を、白色結晶として得た。
【０２７５】
ｍｐ  ２３２−２３４℃（ｄｅｃ）
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）
8.09(2H,d,J=7.3Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,J=7.6Hz), 6.46(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,dd,J=9.6,1.7Hz), 4.82(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6Hz), 4.30(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,J=8.3Hz), 3.88(1H,d,J=6.9Hz), 2.53(1H,ddd,J=14.2,9.6,6.6Hz), 2.39(1H,d,J=5.0Hz), 2.28(3H,s), 2.35-2.22(2H,m), 2.18(6H,s), 1.87(1H,ddd,J=14.2,10.6,1.7Hz), 1.68(3H,s), 1.19(3H,s), 1.03(3H,s), 0.92(9H,t,J=7.8Hz), 0.58(6H,q,J=7.8Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ
202.8, 171.1, 169.8, 167.5, 144.6, 134.0, 133.0, 130.5, 129.8, 129.0,  84.6, 81.2, 79.1, 76.9, 76.2, 75.1, 72.8, 68.2, 59.0, 47.7, 43.2, 38.7, 37.6, 27.2, 23.1, 21.4, 20.5, 15.4, 10.4, 7.2, 5.7
ＩＲ
3469, 2948, 2877, 1744, 1722, 1704, 1236
ＯＲ
〔α〕D 29=-52.0 (C=0.39，メタノール)
２）
【０２７６】
【化１３】
0003773578.tif 000013
【０２７７】
化合物２（１８５５ｍｇ，２．６４６ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（９０１ｍｇ，１３．２３１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに加え、０℃に冷却した。そこにＴＥＳＣｌ（２．２２ｍｌ，１３．２３１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加えた。その後室温まで昇温し、３時間攪拌した後、３００ｍｌの酢酸エチルへ加えた。飽和重曹水１回、水で３回、飽和食塩水１回で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物３を１８３４ｍｇ、白色結晶として得た（８５％）。
ｍｐ  １９９−２０１℃
1Ｈ−ＮＭＲ
8.11(2H,d,J=7.6Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,J=7.6Hz), 6.47(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,dd,J=9.6,2.0Hz), 4.92(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6Hz), 4.29(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,J=8.3Hz), 3.82(1H,d,J=6.9Hz), 2.51(1H,ddd,J=14.2,9.6,6.6Hz), 2.29(3H,s), 2.18(3H,s), 2.12(3H,d,J=1Hz), 2.26-2.03(2H,m), 1.86(1H,ddd,J=14.2,10.6,2.0Hz), 1.67(3H,s), 1.19(3H,s), 1.11(3H,s), 1.02(9H,t,J=7.9Hz), 0.93(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.9Hz), 0.61(6H,q,J=7.9Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ
202.3, 169.9, 169.2, 167.0, 145.4, 133.5, 131.5, 130.0, 129.4, 128.5,84.1, 80.6, 79.4, 76.4, 75.7, 75.2, 72.1, 68.4, 58.2, 46.8, 42.9, 39.8, 37.1, 26.4, 22.3, 21.2, 20.9, 14.8, 10.0, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
ＩＲ
3474,2958,2877,1744,1724,1369,1268,1238
ＯＲ
〔α〕D 29=-84.4(C=1.476，ベンゼン）
３）
【０２７８】
【化１４】
0003773578.tif 000014
【０２７９】
３−１）
化合物３（１６５．６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌ（３．４Ｍトルエン溶液，６３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、１５分攪拌した後、同体積の酒石酸ナトリウム＝カリウム水を加え、直ちに室温まで昇温し、３０分攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣで精製し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、目的化合物を１５４ｍｇ得た（定量的）。
【０２８０】
３−２）  上記３−１）で得たジオール体（１７６．７ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１１７．９ｍｇ，６ｅｑ）を４．４ｍｌの塩化メチレンに溶解し、−７８℃に冷却したのち、トリホスゲン（２２１．２ｍｇ，３ｅｑ）の塩化メチレン溶液１．２ｍｌを加えた。その後、０℃に昇温し、１０分間攪拌したのち、再び−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌで反応を停止した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４を１５９．０ｍｇ（８７％）、白色結晶として得た。
【０２８１】
ｍｐ  ２５４−２５６
1Ｈ−ＮＭＲ
6.43(1H,s), 5.00(1H,m), 4.97(1H,dd,J=9.2,1.3Hz), 4.62(1H,A of AB,d,J=8.9Hz), 4.49(1H,d,J=5.9Hz), 4.46(1H,B of AB,d,J=8.9Hz), 4.43(1H,dd,J=9.4,6.9Hz), 3.42(1H,d,J=5.9Hz), 2.57(1H,ddd,J=14.5,9.2,6.9Hz), 2.40(1H,dd,J=15.3,9.1Hz), 2.17(3H,s), 2.16(3H,s), 2.11(3H,d,J=1Hz), 2.10(1H,blind), 1.89(1H,ddd,J=14.5,9.4,1.3Hz), 1.73(3H,s), 1.27(3H,s), 1.21(3H,s), 1.01(9H,t,J=7.9Hz), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.9Hz), 0.60(6H,q,J=7.9Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ
202.5, 170.0, 169.0, 153.1, 148.6, 129.5, 90.5, 84.1, 81.6, 79.4, 76.3,71.4, 67.5, 59.9, 43.7, 41.2, 37.8, 37.0, 25.3, 22.3, 20.9, 20.8, 15.5, 10.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.7
ＩＲ（ＫＢｒ）
2962,2879,1814,1737,1726,1369,1238
ＯＲ
〔α〕D 29=-46.4(C=0.866，ベンゼン）
４）
【０２８２】
【化１５】
0003773578.tif 000015
【０２８３】
化合物４（８４．９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの塩化メチレンに溶解し０℃に冷却した。そこに、四塩化チタンの０．５ｍｏｌ／ｌ塩化メチレン溶液（０．２５ｍｌ，１．０７５ｅｑ）を２分間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後１時間攪拌した後に、飽和重曹水２ｍｌを加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物５を７３．１ｍｇ（８４．０％）、化合物６を１５．０ｍｇ（１７．２％）で得た
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）  化合物５
6.55(s,1H), 5.24(dd,1H,J=2.6,3.6Hz),4.99(dd,1H,J=6.6,9.6Hz), 4.29(d,1H,J=4.6Hz),4.27(dd,1H,J=4.6,11.6Hz), 4.09(dd,1H,J=4.6,10.9Hz),3.58(dd,1H,J=7.3,10.9Hz),3.46(d,1H,J=4.6Hz),3.21(dd,1H,J=6.6,15.2Hz),3.20(s,1H),2.64(bs,1H),2.35(dd,1H,J=9.6,15.2Hz),2.29(s,3H), 2.23(s,3H),2.17(s,3H), 2.00(ddd,1H,J=3.6,11.6,16.2Hz),1.90(ddd,1H,J=2.6,4.6,16.2Hz),   1.24(s,3H), 1.20(s,3H), 1.18(s,3H), 0.87-1.01(band,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.49-0.70(band,12H,J=7.6,7.9Hz)
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）  化合物６
6.59(s,1H), 4.83(ddd,1H,J=1.0,4.3,9.9Hz), 4.54(d,1H,J=11.9Hz), 4.46(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 4.36(d,1H,J=11.9Hz), 4.24(d,1H,J=5.0Hz), 3.71(d,1H,J=5.0Hz), 3.70(br.m,1H), 3.19(dd,1H,J=4.3,15.2Hz), 3.05(s,1H), 2.41(dd,1H,J=9.9,15.2Hz), 2.25(d,1H,J=1.0Hz), 2.17(s,3H), 2.15(m,1H), 2.15(s,3H), 1.74(m,1H), 1.25(s,3H), 1.17(s,6H), 0.87-1.04(band,18H,J=7.9,7.9Hz), 0.51-0.72(band,12H,J=7.9,7.9Hz)
５）
【０２８４】
【化１６】
0003773578.tif 000016
【０２８５】
チオカルボニルジイミダゾール（１３７．７ｍｇ，１０ｅｑ）と化合物５（５８．２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトルエンに溶解し１３０℃で１時間加熱還流したのち、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物７を９８％（６０．４ｍｇ）で得た。
【０２８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）
6.56(s,1H), 5.28(dd,1H,J=2.6,3.0Hz), 5.05(dd,1H,J=6.9,9.2Hz), 4.75(d,1H,J=8.9Hz), 4.35(d,1H,J=5.3Hz), 4.32(dd,1H,J=4.3,11.2Hz), 4.30(d,1H,J=8.9Hz), 3.76(d,1H,J=5.3Hz), 2.80(dd,1H,J=6.9,15.5Hz), 2.50(d,1H,J=9.2,15.5Hz), 2.31(s,3H), 2.27(s,3H), 2.18(s,3H), 2.10(ddd,1H,J=3.0,4.3,14.9Hz),1.87(ddd,1H,J=2.6,11.2,14.9Hz), 1.36(s,3H), 1.19(s,3H), 1.23(s,3H), 0.87-1.05(band,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.51-0.74(band,12H,J=7.6,7.9Hz)
６）
【０２８７】
【化１７】
0003773578.tif 000017
【０２８８】
６−１）  化合物６（３９．８ｍｇ．０．０５３ｍｍｏｌ）を５．５ｍｌのメタノールに溶解し、０℃に冷却した。そこに、０．４２ｍｏｌ／ｌの炭酸カリウム水溶液（１．２６ｍｌ，１０ｅｑ）を２分間かけて滴下したのち、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水２ｍｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を９９％（３７．１ｍｇ）で得た。
【０２８９】
６−２）  チオカルボニルイミダゾール（２５８ｍｇ，２ｅｑ）と６−１）で得た化合物（５１８．７ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトルエンに溶解し、１３０℃で２時間加熱還流したのち室温まで冷却し、そのままシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物を４７１．３ｍｇ得た（８５％）。
【０２９０】
６−３）  ６−２）で得た化合物（２５０．０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ，１．１７ｅｑ）を７ｍｌのトリエチルアミンに加え、０℃に冷却した。無水酢酸２．８ｍｌを加え、室温に昇温し、７５分攪拌した後０℃に冷却し、７ｍｌのメタノールを加えた。室温まで昇温して１０分攪拌した後ジエチルエーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物７を２６２．５ｍｇ（定量的）得た。
【０２９１】
７）
【０２９２】
【化１８】
0003773578.tif 000018
【０２９３】
化合物７（８０．３ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリメチル（６．２５ｍｌ，０．０１６ｍｍｏｌ／ｌ）を加え、１３０℃で２３時間加熱還流したのち、亜リン酸トリメチルを減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物８を７０．４ｍｇ（９７％）得た。
【０２９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）
6.55(s,1H), 5.72(d,1H,J=1.3Hz), 5.35(d,1H,J=1.0Hz), 5.35(dd,1H,J=2.6,3.3Hz), 5.09(ddd,1H,J=1.3,6.6,8.9Hz), 4.39(d,1H,J=5.9Hz), 4.34(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 3.64(dd,1H,J=5.9Hz), 2.45(dd,1H,J=8.9,14.9Hz), 2.28(d,3H,J=1.3Hz), 2.19(dd,1H,J=6.6,14.9Hz), 2.18(s,3H), 2.17(s,3H), 2.10(dd,1H,J=2.6,4.6,14.5Hz), 1.75(dd,1H,J=3.3,11.2,14.5Hz), 1.29(s,3H), 1.23(s,3H), 1.17(s,3H), 0.85-1.00(band,18H,J=7.6,8.2Hz), 0.50-0.69(band,12H,J=7.6,8.2Hz)８）
【０２９５】
【化１９】
0003773578.tif 000019
【０２９６】
Ｐｄ2 （ジベンジリデンアセトン）3 −ＣＨＣｌ3 （５３．５ｍｇ，１．４２ｅｑ）にアルゴン雰囲気下で、トリブチルホスフィン（７５．２ｍｇ，１０．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え１０分間攪拌した。これに、トリエチルアミン（３７８．１ｍｇ，１０２ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌを加えたのち０℃に冷却した。これにギ酸（１６２．３ｍｇ，９６．７ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌを加えたのち、化合物８（２６．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加えた。７５℃で３５分間加熱攪拌したのち０℃に冷却して飽和重曹水５ｍｌで反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物９を１９．５ｍｇ（８５％）、淡黄色オイルとして得た。
【０２９７】
1Ｈ−ＮＭＲ  ２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3 
6.54(1H,s), 5.41(1H,s), 5.00(1H,s), 4.80(1H,ddd,J=9.4,4.0,1Hz), 4.26(1H,d,J=5.3Hz), 4.14(1H,dd,J=10.9,4.6Hz), 3.26(1H,d,J=5.3Hz), 2.56(1H,dd,J=15.2,9.4Hz), 2.21(3H,d,J=1Hz), 2.17(3H,s), 2.26-1.89(4H,m), 1.58(1H,m), 1.19(3H,s), 1.14(6H,s), 0.98(9H,t,J=7.9Hz), 0.89(9H,t,J=7.9Hz)
0.65(6H,q,J=7.9Hz),0.56(6H,q,J=7.9Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ  ６７．８Ｍ  ＣＤＣｌ3 
203.71, 169.2, 153.3, 146.4, 140.0, 130.7, 114.5, 110.2, 82.1, 76.5, 73.7, 68.4, 62.6, 48.8, 40.3, 38.0, 36.2, 32.1, 27.5, 20.8, 19.0, 17.9, 11.2, 6.7, 5.2, 4.7
ＩＲ  ｎｅａｔ
2948.63, 2881.13, 1812.76, 1747.19, 1722.12, 1457
ＯＲ
〔α〕D 27=-89.6°(C=1.086，ベンゼン)
【０２９８】
【実施例２】
【０２９９】
【化２０】
0003773578.tif 000020
【０３００】
実施例１の化合物９（５．５ｍｇ，０．００８３ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのメタノールに溶解し、そこに１．８２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ，３０ｅｑ）を加え、１５分間攪拌したのちに０℃に冷却し、０．２Ｎ  ＣＨ3 ＣＯＯＨ水溶液２ｍｌを加えて、反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１を６３％（３．１ｍｇ）、化合物１０を３０％（１．６ｍｇ）で得た。化合物１０（６．１ｍｇ，０．００９５ｍｍｏｌ）を０．６ｍｌのメタノールに溶解し０℃に冷却した。そこに２．０６ｍｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９ｍｌ，２０ｅｑ）を加えたのち、室温まで昇温し、２５分間攪拌したのち、再び０℃に冷却し、０．２Ｎ  ＣＨ3 ＣＯＯＨ水溶液２ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１を５４％（３．１ｍｇ）化合物１０を１．３ｍｇ（２１％）で得た。
【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）  化合物  １０
6.52(s,1H), 5.26(s,1H), 5.16(s,1H), 4.73(ddd,1H,J=1.0,4.6,9.6Hz), 4.07(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 3.73(t,1H,J=6.9Hz), 3.33(d,1H,J=6.9Hz), 3.18(s,1H), 2.39(d,1H,J=6.9Hz), 1.91-2.40(m,5H), 1.42-1.59(m,1H), 2.17(s,3H), 2.14(d,3H,J=1.0Hz), 1.16(s,3H), 1.11(s,3H), 1.06(s,3H), 0.69-1.02(band,18H,J=7.9,7.9Hz), 0.49-0.68(band,12H,J=7.9,7.9Hz)
ＩＲ
3532.95, 1745.26, 1714.41
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）  化合物  １
5.29(s,1H), 5.26(d,1H,J=2.3Hz), 5.16(s,1H), 4.75(ddd,1H,J=1.3,4.6,9.6Hz), 4.10(d,1H,J=2.3Hz), 3.95(dd,1H,J=4.9,10.9Hz), 3.69(dd,1H,J=6.6,6.9Hz),3.40(d,1H,J=6.9Hz), 3.08(s,1H), 2.40(d,1H,J=6.6Hz), 2.27(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.17-2.26(m,1H), 2.04(d,3H,J=1.3Hz), 1.89-2.00(m,3H), 1.22(s,3H), 1.10(s,3H), 1.01(s,3H), 0.86-0.98(band,18H,J=7.9,8.3Hz), 0.46-0.69(band,12H,J=7.6,8.3Hz)
ＩＲ
3531.02, 3413.39, 1697.05
【０３０２】
【製造例１】
１）
【０３０３】
【化２１】
0003773578.tif 000021
【０３０４】
１−１）  化合物１（５．２ｍｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）とピリジン（７３．９ｍｇ，１０７ｅｑ）を０．６ｍｌの塩化メチレンに溶解し−７８℃に冷却した。そこにトリホスゲン（２６．０ｍｇ，１０ｅｑ）の塩化メチレン溶液０．６ｍｌを加え１５分間攪拌したのち−２３℃に昇温して１０分間攪拌し、ふたたび−７８℃に冷却し酢酸エチル２０ｍｌを加えて希釈したのち飽和重曹水２ｍｌを加えて１０分間攪拌し反応を停止したのち反応溶液を２０ｍｌの飽和重曹水に注ぎ込み過剰のトリホスゲンを加水分解した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を５．２ｍｇ（９６％）で得た。
【０３０５】
１−２）  １−１）で得た化合物（５．２ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（２７．７ｍｇ，２７ｅｑ）を０．２ｍｌの塩化メチレンに溶解しそこに、無水酢酸（０．０１０５ｍｌ，１３．５ｅｑ）を加え３０分間攪拌したのち、飽和重曹水１ｍｌを加えて反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物９を４．９ｍｇ（８８％）で得た。
【０３０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ）
5.43(s,1H), 5.32(d,1H,J=2.6Hz), 5.01(s,1H), 4.80(dd,1H,J=4.0,9.6Hz), 4.21(d,1H,J=5.3Hz), 4.10(d,1H,J=2.6Hz), 4.03(dd,1H,J=5.0,10.9Hz), 3.34(d,1H,J=5.3Hz), 2.57(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.23(m,1H), 2.13(dd,1H,J=4.0Hz,15.5Hz), 2.11(s,1H), 2.00(m,1H), 1.86(m,1H), 1.60(m,1H), 1.20(s,3H), 1.16(s,3H), 1.10(s,3H), 0.64-1.01(band,18H,J=7.9,8.6Hz), 0.46-0.61(band,12H,J=7.9,8.6Hz)
ＩＲ
1812.76
２）
【０３０７】
【化２２】
0003773578.tif 000022
【０３０８】
臭化第一銅（１１３ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ，２０ｅｑ）を６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ｔＢｕＯＯＣＯＰｈ（１９２ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４５分間攪拌した後、−２３℃に冷却し、遮光した。それに化合物９（２６．２ｍｇ，０．０３９５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を加え１２時間攪拌した。それに臭化第一銅（１５７ｍｇ，３０ｅｑ）を加え、１時間攪拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、化合物１１：化合物１２＝６２：１５の混合物を２２．６ｍｇ得た（７７％）。
【０３０９】
化合物１１（５．３ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）と臭化銅（２２．７ｍｇ，２０ｅｑ）をアセトニトリル中、５５℃で４．５時間加熱攪拌した。その後、０℃に冷却し飽和重曹水７ｍｌで反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２を３．４ｍｇ（６４％）、無色オイルとして、化合物１１を１．３ｍｇ（２５％）、白色結晶として得た。
【０３１０】
1Ｈ−ＮＭＲ                                      化合物１１
6.43(1H,s), 5.97(1H,m), 4.90(1H,br,dd,J=9.2,5.0Hz), 4.41(1H,d,J=5.0Hz),4.38(1H,A of AB,d,J=10.9Hz), 4.17(1H,B of AB,d,J=10.9Hz), 4.12(1H,dd,J=9.6,6.3Hz), 3.71(1H,br), 2.82(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.59(1H,dd,J=15.5,9.2Hz), 2.45(1H,m), 2.17(3H,s), 2.14(3H,s), 2.17-2.05(1H,m), 1.24(3H,s), 1.21(6H,s), 0.99(9H,t,J=7.8Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13 Ｃ−ＮＭＲ
203.1, 169.1, 152.7, 147.8, 134.3, 130.9, 130.0, 90.5, 82.2, 76.6, 70.6, 68.1, 61.0, 44.3, 41.1, 37.8, 35.5, 33.6, 26.6, 20.8, 19.6, 16.6, 11.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.8
ＩＲ（ＫＢｒ）
2956,2912,2879,1815,1749,1718,1234,1014
ＯＲ
〔α〕D 25=-43.4(C=0.648、ベンゼン）
1Ｈ−ＮＭＲ                                      化合物１２
6.58(1H,s), 5.68(1H,d,J=1.7Hz), 5.37(1H,s), 5.01(1H,br,dd,J=9.1,6.6Hz),4.84(1H,dd,J=4.3,2.0Hz), 4.54(1H,dd,J=10.6,4.6Hz), 4.40(1H,d,J=5.9Hz),4.05(1H,br.d,J=5.9Hz), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.1Hz), 2.40(3H,d,J=1.0Hz),  2.32(1H,ddd,J=14.9,4.6,2.0Hz), 2.30(1H,dd,J=15.5,6.6Hz), 2.18(3H,s),  2.12(1H,ddd,J=14.9,10.6,4.3Hz), 1.24(3H,s), 1.22(3H,s), 1.13(3H,s), 0.97(9H,t,J=7.9Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67-0.53(12H,m)
13Ｃ−ＮＭＲ
203.3, 169.2, 153.0, 149.0, 141.0, 128.6, 118.4, 91.0, 82.0, 76.3, 70.0,68.1, 62.4, 55.9, 43.8, 40.8, 40.5, 38.2, 26.2, 20.9, 20.1, 17.0, 11.4, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
ＩＲ（ｎｅａｔ）
3033,2954,2914,2879,1817,1749,1718
ＯＲ
〔α〕D 26=-18.7(C=1.278、ベンゼン）
３）
【０３１１】
【化２３】
0003773578.tif 000023
【０３１２】
化合物１２（１０．３ｍｇ，０．０１３９ｍｍｏｌ）とピリジン０．０７２ｍｌを２ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却した。そこに５ｍｇの四酸化オスミウムを０．２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。室温で昇温し、１７時間攪拌した後、５３０ｍｇの亜硫酸水素ナトリウムと、０．３０ｍｌのピリジンと２ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌの水の混合溶液を加えた。２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、０．４ｍｇ（４％）の原料１２と、９．８ｍｇ（９２％）の化合物１３を無色オイルとして得た。
【０３１３】
1Ｈ−ＮＭＲ
6.57(1H,s), 4.96(1H,t,J=3.1Hz), 4.86(1H,br.dd,J=9.6,5.0Hz), 4.48(1H,dd,J=10.7,4.6Hz), 4.29(1H,d,J=4.8Hz), 4.23(1H,d,J=11.5Hz), 3.68(1H,d,J=4.8Hz), 3.62(1H,br.d,J=11.5Hz), 2.92(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.90(1H,s), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.6Hz), 2.48(1H,br.s), 2.41-2.23(2H,m), 2.34(3H,d,J=1.0Hz), 2.18(3H,s), 1.23(3H,s), 1.18(3H,s), 1.16(3H,s), 1.00(9H,t,J=7.8Hz), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.68(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ
201.6, 169.1, 153.1, 148.6, 130.6, 90.4, 81.9, 76.0, 74.8, 69.2, 68.3,62.7, 62.0, 61.3, 46.4, 40.8, 37.3, 36.9, 26.6, 20.8, 19.5, 17.3, 12.9, 6.9, 6.7, 5.0, 4.9
ＩＲ（ｎｅａｔ）
3489, 3458, 2945, 2908, 2879, 1813, 1749, 1712, 1369, 1234
ＯＲ
〔α〕D 28=-16.4(C=0.568、ベンゼン）
４）
【０３１４】
【化２４】
0003773578.tif 000024
【０３１５】
化合物１３（２．７ｍｇ，０．００３４８ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（１５．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，３０ｅｑ）を１．３ｍｌのトルエンに溶解し、５０℃で１時間４５分攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を直接シリカパッドにあけて原点付近の不要物を除去し、さらにＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製したところ、１．０ｍｇ（４２％）の化合物１４を無色オイルとして得た。
【０３１６】
1Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3   ＴＭＳ
6.42(1H,s), 4.81(1H,dd,J=9.2,2.1Hz), 4.74(1H,br.dd,J=8.9,3.3Hz), 4.56(1H,A of AB,d,J=8.4Hz), 4.51(1H,B of AB,d,J=8.4Hz), 4.36(1H,d,J=5.0Hz), 4.16(1H,dd,J=10.4,7.1Hz), 3.04(1H,d,J=5.0Hz), 2.96(1H,s), 2.70(1H,dd,J=15.7,3.3Hz), 2.53(1H,dd,J=15.7,8.9Hz), 2.48(1H,ddd,J=14.2,9.2,7.1Hz), 2.18(3H,s), 2.13(3H,s), 1.98(1H,ddd,J=14.2,10.4,2.1Hz), 1.64(3H,s),1.20(3H,s), 1.14(3H,s), 1.01(9H,t,J=7.8Hz), 0.90(7H,t,J=7.9Hz), 0.72(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13Ｃ−ＮＭＲ
202.3, 169.2, 153.1, 145.7, 132.8, 89.7, 87.5, 80.5, 78.7, 76.7, 73.8,  71.9, 68.9, 60.6, 48.8, 40.5, 37.9, 35.8, 28.1, 20.8, 18.8, 17.7, 9.8,6.8, 6.7, 5.1, 4.7
ＩＲ（ｎｅａｔ）
3462,2935,2881,1811,1747,1718,1232
ＯＲ
〔α〕D 29=-65.7(C=0.733、ベンゼン）
５）
【０３１７】
【化２５】
0003773578.tif 000025
【０３１８】
化合物１４（１．４ｍｇ，０．００２０ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３．６ｍｇ，１５ｅｑ）をピリジン０．１ｍｌに溶解し、そこに、無水酢酸（０．０３７ｍｌ，２００ｅｑ）を加え、１３時間攪拌したのち飽和重曹水１ｍｌで反応を停止した。エーテルで抽出無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４を９１％（１．３ｍｇ）で得た。
【０３１９】
６）
【０３２０】
【化２６】
0003773578.tif 000026
【０３２１】
化合物４（１２．７ｍｇ，０．０１７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。フェニルリチウム（１．８Ｍのシクロヘキサン＋ジエチルエーテル溶液を０．２８８ｍｌ、０．５１８ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を１時間にわたって滴下した。１５分攪拌した後、５ｍｌの塩化アンモニウム水を加え、直ちに室温にまで昇温した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物３を１３．１ｍｇ得た（９４％）。
【０３２２】
７）
【０３２３】
【化２７】
0003773578.tif 000027
【０３２４】
化合物３（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し０℃に冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．２７ｍｌ、１０ｅｑ）を加えた後、室温まで昇温した。２５分間攪拌した後、２ｍｌの酢酸エチルを加え、０℃に冷却した。そこに２ｍｌの炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで４回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物を１３ｍｇ得た（８１％）。
【０３２５】
８）  上記７）で得た化合物（１５．７ｍｇ，０．０２６８ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌのピリジンに溶解し０℃に冷却した。そこにＴＥＳＣｌ（１２１ｍｇ，３０ｅｑ）を加え、室温に昇温した。３０時間攪拌した後２０ｍｌのジエチルエーテルを加え、水、硫酸銅水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２を１５．７ｍｇ得た（８７％）。
【０３２６】
（参考例１）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジベンジルオキシ−４，４−ジメチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−７−［１−〔３−（２−ヒドロキシ）〕−プロピル］−エテニル−シクロオクタノン
【０３２７】
【化２８】
0003773578.tif 000028
【０３２８】
シアン化第一銅（４８．７ｍｇ、３．１２５ｅｑ）を−７８℃に冷却した後、−７８℃で臭化アルキル（１５９．０ｍｇ、６ｅｑ）のエーテル溶液（４ｍｌ）に１．６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｌ、１５ｅｑ）を滴下して別途に調製したアルキルリチウムをカニュラを用いて滴下しエーテル４ｍｌで洗い込んだ。０℃に昇温し２０分攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し化合物１（１０４．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍｌ）溶液を滴下し−２３℃まで昇温し２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２を８５％（１０１．０ｍｇ）の収率で得た。
【０３２９】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）；
0.03(3H,s),0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.02-1.37(7H,m),1.68-1.79(2H,m),2.00-2.27(3H,m),2.78(1H,m),3.36(1H,s),3.59-3.81(4H,m),3.81(3H,s),4.23-4.67(6H,m),4.86(1H,s),4.94(1H,s),6.83(2H,d,J=8.91Hz),7.16(2H,d,J=8.58Hz),7.26-7.33(10H,m).
（参考例２）
【０３３０】
【化２９】
0003773578.tif 000029
【０３３１】
アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ、２径フラスコに粉末状のモレキュラー・シーブス４Ａを８ｍｇ加え、減圧下、加熱乾燥した後、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下約１時間乾燥させた。これにケトアルコール１（３１．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１ｍｌを加え、０℃に冷却して、約３０分間攪拌した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３．０６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１ｍｌをゆっくりと加え、内温を０℃に保ち、さらに３０分間攪拌した。続いて、アセトニトリル１ｍｌを加え、１５分攪拌した後、シリカゲルとセライトを詰めたグラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製したところ、ケトアルデヒド２を２３．８ｍｇ、７７％の収率で得た。
【０３３２】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）；
0.06(6H,s),0.77(3H,s),0.86(3H,s),0.91(9H,s),2.12-2.48(4H,m),2.52(1H,t),3.64(2H,b・s),3.80(3H,s),4.23-4.66(10H,m),4.25(1H,s),4.93(1H,s),6.82(2H,d),7.16(2H,d),7.27-7.33(10H,m),9.48(1H,s).（参考例３）
【０３３３】
【化３０】
0003773578.tif 000030
【０３３４】
アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ、２径フラスコに、ケトアルデヒド２（９８．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、これにナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％  メタノール溶液）を１ｍｌ加え、室温で約６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製したところ、化合物３を７８．５ｍｇ、８０％の収率で得た。
【０３３５】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）；
0.00(6H,s),0.79(3H,s),0.86(9H,s),0.96(3H,s),2.09-3.64(6H,m),3.78(3H,s),4.26-4.67(10H,m),4.73(1H,s),4.98(1H,s),6.78(2H,d),7.10(2H,d),7.30(10H,s).
【０３３６】
【発明の効果】
本発明の中間体を経由することにより、優れた抗腫瘍活性を有するタキソールを、従来の方法に比し、効率よく製造することができる。