(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｌ−フェニルアラニンＣ1〜Ｃ8アルキルエステルを、Ｒ１がＣ1〜Ｃ8アルキル、ベンジル又はフェニルを示す式ＣｌＣＯＯＲ１のクロロ蟻酸エステルと反応させ、
ｂ）得られる一般式
【化１】
0003819955.tif 000011
［式中、
ＲはＣ1〜Ｃ8アルキルを示し、Ｒ１は上記の意味を有する］
のジエステルをハロゲン化メチルリチウムと反応させ、
ｃ）得られる一般式
【化２】
0003819955.tif 000012
［式中、
Ｘはハロゲンを示し、Ｒ１は上記の意味を有する］
のハロゲン化α−アミノケトンを還元し、
ｄ）得られる一般式
【化３】
0003819955.tif 000013
［式中、
Ｘ及びＲ１は上記の意味を有する］
のハロゲン化α−アミノアルコールを塩基を用いて環化し、
ｅ）得られる一般式
【化４】
0003819955.tif 000014
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
の［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸エステルを式
【化５】
0003819955.tif 000015
のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反応させ、
ｆ）得られる式
【化６】
0003819955.tif 000016
のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−［１−ベンジル−３−［（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバメートを塩基で処理する
ことを特徴とする式
【化７】
0003819955.tif 000017
の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの製造法。
【請求項２】
式ＩＩＩのハロゲン化α−アミノケトンを、
ａ）一般式
【化８】
0003819955.tif 000018
［式中、
ＲはＣ1〜Ｃ8アルキルを示し、Ｒ１はＣ1〜Ｃ8アルキル、ベンジル又はフェニルを示す］
のジエステルを、Ｃ1〜Ｃ8アルキルリチウム及びＲ２、Ｒ３及びＲ４がＣ1〜Ｃ8アルキル又はフェニルを示す式ＣｌＳｉ（Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）の有機クロロシランと反応させ、
ｂ）中間体として形成される一般式ＶＩＩＩ又はＩＸ
【化９】
0003819955.tif 000019
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する］
のシリル−保護化合物をジハロゲン化メタン及びＣ1〜Ｃ8アルキルリチウムの存在下で反応させる
ことにより製造することを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
式ＩＩＩのハロゲン化α−アミノケトンの還元を、還元剤としてアルミニウムトリアルコキシド又はリチウムアルミニウムトリアルコキシハイドライドを使用して行うことを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はα，α’−ジアミノアルコール、すなわち式
【０００２】
【化１６】
0003819955.tif 000002
【０００３】
の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの製造のための新規な方法に関する。
【０００４】
上記の式Ｉの化合物は、例えばそれぞれヨーロッパ特許公開第０，４３２，６９５号の実施例１及び米国特許第５，１９６，４３８号に特に記載されており、薬理学的活性化合物の製造の有用な中間体である。かくして式Ｉの化合物は該公開の実施例及び３において記載されている通り、ウィルス感染、特にＨＩＶ及び他のレトロウィルスにより引き起こされる感染症の処置に適した薬理学的活性化合物に変換することができる。
【０００５】
本発明に従う方法は、
ａ）Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエステルを、Ｒ1が低級アルキル、ベンジル又はフェニルを示す式ＣｌＣＯＯＲ1のクロロ蟻酸エステルと反応させ、
ｂ）得られる一般式
【０００６】
【化１７】
0003819955.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒは低級アルキルを示し、Ｒ1は上記の意味を有する］
のジエステルをハロゲン化メチルリチウムと反応させ、
ｃ）得られる一般式
【０００８】
【化１８】
0003819955.tif 000004
【０００９】
［式中、
Ｘはハロゲンを示し、Ｒ1は上記の意味を有する］
のハロゲン化α−アミノケトンを還元し、
ｄ）得られる一般式
【００１０】
【化１９】
0003819955.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｘ及びＲ1は上記の意味を有する］
のハロゲン化α−アミノアルコールを塩基を用いて環化し、
ｅ）得られる一般式
【００１２】
【化２０】
0003819955.tif 000006
【００１３】
［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］
の［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸エステルを式
【００１４】
【化２１】
0003819955.tif 000007
【００１５】
のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反応させ、
ｆ）得られる式
【００１６】
【化２２】
0003819955.tif 000008
【００１７】
のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−［１−ベンジル−３−［（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバメートを塩基で処理する
ことからなる。
【００１８】
上記で用いられる“低級アルキル”という用語は、炭素数が１〜８、好ましくは１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを言う。ハロゲンは臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を示す。
【００１９】
式ＩＩのジエステルはそれ自体既知の方法に従い、Ｌ−フェニルアラニンをメタノールなどの低級アルコール中でチオニルクロリドと共に加熱し、低級アルコールを蒸発させ、得られるＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステルをＲ1が低級アルキル、例えばメチル又はエチル、ベンジル、あるいはフェニルを示すクロロ蟻酸エステルＣｌＣＯＯＲ1と、例えばメチルエチルケトンのようなケトン又は例えばｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルのようなエーテル、又は炭化水素、好ましくはトルエンなどの溶媒中で、低級アルキルアミン又はアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化カリウム又はナトリウムなどの塩基の存在下で、水の存在下において、０〜６０℃、好ましくは０〜１０℃の温度において、ｐＨ４〜１０、好ましくは６〜７において反応させることにより得られる。
【００２０】
得られるジエステルＩＩのハロメチル化は、その場で生成されるハロゲン化メチルリチウムを用いて行うのが好ましい。後者はジハロゲン化メタン、好ましくはブロモクロロメタン及び低級アルキル−リチウム、好ましくはブチルリチウム又はヘキシルリチウムを用いて、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−２０〜−１２０℃、好ましくは−８０℃において簡単に生成される。
【００２１】
ジエステルＩＩからハロゲン化α−アミノケトンＩＩＩへのハロメチル化は簡単に、
ａ）一般式
【００２２】
【化２３】
0003819955.tif 000009
【００２３】
［式中、
Ｒは低級アルキルを示し、Ｒ1は上記の意味を有する］
のジエステルを、低級アルキルリチウム及びＲ2、Ｒ3及びＲ4が低級アルキル又はフェニルを示す式ＣｌＳｉ（Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4）の有機クロロシランと反応させ、
ｂ）中間体として生成される一般式ＶＩＩＩ又はＩＸ
【００２４】
【化２４】
0003819955.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する］
のシリル−保護化合物をジハロゲン化メタン及び低級アルキルリチウムの存在下で反応させる
ことにより行うことができる。
【００２６】
驚くべきことに、中間体として上記の式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を生成する、ジエステルＩＩに存在するカルバメート基のシリル基による前記の保護は、収率を有意に向上させることが見いだされた。低級アルキルリチウムとしてブチルリチウム又はヘキシルリチウムを用いるのが好ましく、有機クロロシランＣｌＳｉ（Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4）としてクロロトリメチルシランを用いるのが好ましい。さらに有意に少量の低級アルキルリチウム及びジハロゲン化メタンを用いてほとんど完全な変換を達成することができる。
【００２７】
ハロメチルケトンＩＩＩの還元は、トルエン、テトラヒドロフラン又はアルコール、好ましくはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの溶媒中で、−３０〜８０℃、好ましくは−１５〜５０℃の温度で、場合により減圧下で、ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライドを用いて、あるいは好ましくはアルミニウムトリ−アルコキシド又はリチウムアルミニウムトリ−アルコキシハイドライドを用いて簡単に行われる。“アルコキシド”という用語は、炭素数が１〜８、好ましくは３〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素オキシド、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルオキシド、ならびにペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルオキシドを含む。アルミニウム化合物は同一の、又は異なるアルコキシド基を有することができる。アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びアルミニウムトリ−ｓｅｃ．−ブトキシドが特に好ましい化合物である。試薬であるリチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライド、アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びアルミニウムトリ−ｓｅｃ．−ブトキシドは、９５：５の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）異性体ハロヒドリンＩＶという予想に反する高い立体選択率を与え、それは９９％より高い光学純度及び高収率で反応媒体から結晶化することができる。
【００２８】
式ＩＶのハロヒドリンの閉環は、エタノール又は好ましくはトルエン／水混合物などの溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物などの塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウムの存在下で、０〜８０℃の温度、好ましくは４０〜５０℃の温度において簡単に行うことができ、それにより生成される式Ｖのエポキシドは精製の必要がない。
【００２９】
式ＶのエポキシドとアミドＶＩの反応は、例えばトルエンのような炭化水素又は低級アルカノール、好ましくはエタノールなどの溶媒中で還流温度、好ましくは２０〜１００℃、特に８０℃に加熱しながら簡単に行われる。
【００３０】
式ＶＩＩの化合物からのＮ−保護基の切断は、水、エタノール又はそれらの混合物などの溶媒中で、水酸化ナトリウム又はカリウムなどの塩基を用い、還流温度、好ましくは２０〜１００℃、特に８０℃に加熱しながら簡単に行われる。
【００３１】
Ｒ1がメチルを示すそれぞれ式ＩＩＩ及びＩＶの化合物、特にそれぞれ
メチル（Ｓ）−１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバメート及び
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、
ならびに
Ｒ1がメチルを示すそれぞれ式Ｖ及びＶＩＩの化合物、すなわちそれぞれ
メチル［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−フェネチル］カルバメート及び
メチル（１Ｓ，２Ｒ）−［１−ベンジル−３−［（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
は新規であり、そのまま本発明の目的でもある。
【００３２】
本発明は同様に、上記の方法により得られる式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物、ならびに式Ｉの化合物の製造のための一般式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の利用も含む。
【００３３】
出発材料として用いられる式ＶＩの化合物は既知であり、それぞれヨーロッパ特許公開第０，４３２，６９５号及び米国特許第５，１９６，４３８号における式ＶＩＩの化合物に対応する。
【００３４】
以下の実施例は本発明を例示することを目的とするが、いかようにも制限を目的としてはいない。
【００３５】
【実施例】
実施例１
１６０ｍｌのチオニルクロリドを８００ｍｌのメタノールに０℃で滴下した。続いて混合物を３３０．４ｇのＬ−フェニルアラニンで処理し、４５℃に２．５時間加熱した。得られた溶液を完全に濃縮し、残留物を１．６ｌの水に取り上げ、０℃において４０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６〜７に保持しながら１８５ｍｌのメチルクロロホルメートで処理した。溶液をトルエンで抽出し、抽出物を水で洗浄した後に濃縮し、残留物を４５℃／０．１ミリバールで乾燥し、４７４．６ｇ（１００％）の純粋なメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオネートが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８ｍ（ＮＨ）、１７２６ｓ  ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）、１５３１ｓ（アミドＩＩ）。
【００３６】
実施例２
ヘキサン中のヘキシルリチウムの２．６モル溶液４１．７ｍｌを６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．５０ｇのメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオネート及び３．２２ｍｌのブロモクロロメタンの溶液に−８０℃で滴下した。続いてさらに２．１４ｍｌのブロモクロロメタンを加え、混合物を再度２３ｍｌのヘキシルリチウム溶液で処理し、さらに１．５４ｍｌのブロモクロロメタンを加え、混合物を再度７．７ｍｌのヘキシルリチウム溶液で処理した。溶液を−８０℃において１５ｍｌの２０％メタノール性塩酸で処理し、２２℃に温め、１００ｍｌの水及び４０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を４０ｍｌの酢酸エチル及び１６０ｍｌのヘキサンから再結晶し、結晶を乾燥し、３．８３ｇ（３７％）の純粋なメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、融点１２１〜１２２℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６ｓ（ＮＨ）、１７３７ｓ及び１６８６ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５３５ｓ（アミドＩＩ）。
【００３７】
実施例３
ヘキサン中のヘキシルリチウムの２．６モル溶液１５．４ｍｌを−８０℃において６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．５０ｇのメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオネートの溶液に滴下した。続いて混合物を５．６０ｍｌのクロロトリメチルシランで処理した。得られた懸濁液を撹拌し、３．２２ｍｌのブロモクロロメタンで処理した。続いて１８．４ｍｌのヘキシルリチウム溶液を加えた。溶液を−８０℃において１１ｍｌの２０％メタノール性塩酸で処理し、２２℃に温め、１００ｍｌの水及び４０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、結晶を乾燥し、７．２０ｇ（７０％）の純粋なメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、融点１２２〜１２３℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６ｓ（ＮＨ）、１７３７ｓ及び１６８６ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５３５ｓ（アミドＩＩ）。
【００３８】
実施例４
Ａ）３３．０６ｇのリチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライドを２８０ｍｌのエタノール中の２５．５７ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートの懸濁液に−１５℃において分けて加え、続いて混合物を０℃において１４０ｍｌの３Ｎ塩酸及び１７０ｍｌの水を用いて加水分解した。懸濁液を３７０ｍｌに濃縮し、濾過し、残留物を水／エタノール（４：１）で洗浄し、乾燥し、２３．２７ｇ（９０％）の異性体的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメート、融点１６３〜１６４．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００３９】
Ｂ）２５．５７ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートを２２℃において２６０ｍｌのイソプロパノール中の２１．４４ｇのアルミニウムイソプロポキシドの懸濁液に分けて加えた。懸濁液を５０℃／４００ミリバールで２時間撹拌し、０℃において１００ｍｌの３Ｎ塩酸を用いて加水分解し、続いて１２５ｍｌの体積に濃縮し、１２５ｍｌの水で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。残留物を水／イソプロパノール（４：１）で洗浄し、乾燥し、１３．０１ｇ（８９％）の異性体的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメート、融点１６２〜１６３．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００４０】
実施例５
３．７５ｇのナトリウムボロハイドライドを−１５℃において２７５ｍｌのメタノール中の４６．０３ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートの懸濁液に分けて加えた。混合物を１．５時間撹拌し、２１ｍｌの酢酸及び４６０ｍｌの水で希釈し、−１５℃で１時間撹拌し、濾過した。残留物を水で洗浄し、４３０ｍｌのイソプロパノールから再結晶し、結晶を乾燥し、２８．６８ｇ（６２％）のメチル（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメートの（１Ｓ，２Ｓ）：（１Ｓ，２Ｒ）−異性体の９８：２の混合物、融点１６１．５〜１６２．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００４１】
実施例６
２８．３５ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメート、８．８ｇの水酸化ナトリウム、１１０ｍｌのトルエン及び１１０ｍｌの水の混合物を４０℃で撹拌し、次いで有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留メチル［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−フェニル−エチル］−カルバメートを１３０ｍｌのエタノールに取り上げ、２６．２２ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドで処理し、５．３時間加熱還流した。懸濁液を８０ｍｌの水で希釈し、２２℃に冷却し、濾過し、残留物をエタノール／水の１：１の混合物で洗浄し、乾燥し、４６．３０ｇ（９２％）のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−［１−ベンジル−３−［（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバメート、融点１９４〜１９５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１ｍ及び３３１７ｍ（ＮＨ，ＯＨ）、１７１５ｓ及び１６９５ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５４８ｓ（アミドＩＩ）。
【００４２】
実施例７
９０ｍｌのエタノール及び９０ｍｌの水中の４１．３７ｇのメチル（１Ｓ，２Ｒ）−［１−ベンジル−３−［（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバメート及び２３．０ｇの水酸化ナトリウムの懸濁液を３．５時間加熱還流し、４５ｍｌの水で希釈し、２２℃に冷却し、分離した固体を濾過し、エタノール／水の１：４混合物で洗浄し、乾燥し、３５．３５ｇ（９８％）の純粋な２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド、融点１７３〜１７５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５５ｍ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６６５ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５６２ｍ（アミドＩＩ）。