(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類、その低級アルカノールエステル、またはその薬学的に許容し得る塩である化合物。
【化１】
0003769738.tif 000007
（一般式（１）において、
Ａ：ビニレン基、
Ｒ：炭素数４〜１０の直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基、または、置換基を有していてもよいアルアルキル基、
を表す。）
【請求項２】
Ｒが、炭素数４〜１０の分岐状のアルキニル基、または、置換基を有していてもよいアルアルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、アルキニル基であり、しかもその１位あるいは２位に少なくとも１つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が５〜６である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、または１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、１位にメチル基を有していてもよく、かつフェニル基に炭素数１〜２のアルキル基またはハロゲン原子を有するベンジル基またはフェネチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１５位の水酸基の向きがＲ配置である請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物を有効成分とする循環器系疾患の予防剤あるいは治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なジフルオロプロスタサイクリン類に関する。さらに詳細にはプロスタサイクリンの７位にフッ素原子２個を有する７，７−ジフルオロプロスタサイクリン類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然型のプロスタサイクリン（ＰＧＩ2 ）は生体内において強力な生理活性、たとえば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性、細胞保護作用などを有する局所ホルモンであり、生体内においてその細胞機能を調節する重要な因子である。しかし、天然型プロスタサイクリンは、分子内に非常に分解されやすいビニルエーテル結合を有するため、中性または酸性条件下では容易に失活する（ｐＨ７．４８の水溶液中で半減期が１０．５分）。このためこれらを医薬品として開発する試みが行われてきたが、多くの場合医薬品としては化学的不安定性のためにその応用範囲が限定されている。そこで天然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプロスタサイクリン誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
【０００３】
７位にフッ素原子を有するプロスタサイクリン類も報告されている（特表昭５６−５０１３１９号公報、特開昭５７−１６５３８２号公報、特開昭５７−１７１９８８号公報、特開昭６１−９１１３６号公報、特開昭６２−４８２号公報、特開平５−９１８４号公報、特公平３−１４０３０号公報、特公平３−４７２７２号公報、特公平１−２４１４７号公報参照）。なお、以下の一般的説明においては特に言及しない限り、プロスタサイクリン類やその中間体における炭素原子の位置番号は対応する天然型プロスタサイクリンの炭素原子の位置番号で表す。したがって、たとえば７位とは、α鎖の有無やその長さにかかわらず、天然型プロスタサイクリンの７位に対応する位置をいう。
【０００４】
フッ素原子を２個以上有するプロスタサイクリン類に関しては、特表昭５６−５０１３１９号公報に２位、４位、７位、１０位がフッ素化されているプロスタサイクリン類が記載されているが、物性データは、１０，１０−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンについて、比旋光度が記載されているのみであり、生理活性データはいずれの化合物についても全く記載されていない。これらフッ素原子を２個以上有するプロスタサイクリン類のうち、生理活性が明らかにされた化合物は、１０，１０−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンのみである。上記特表昭５６−５０１３１９号公報記載発明の発明者であるＪ．Ｆｒｉｅｄおよび共同研究者らは、血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、化学的安定性などについて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，２３４（１９８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，６８４６（１９８０）やＴｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．２３，３８７（１９８１）などに報告している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
一方、７位にフッ素原子を２個有するプロスタサイクリン類では、７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンの合成例が、上記特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されているものの、実際上非常に困難と考えられる合成法を用いているうえ、物性データや生理活性データは記載されておらず、本発明者らの知る限りその後の報告もない。加えて、ジフルオロプロスタサイクリン類の中で、ω鎖の１３、１４位がデヒドロ型以外のものの合成例はなく、また、１６〜２０位がｎ−ペンチル基以外の誘導体、たとえば分岐のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルアルキル基、シクロアルキル基などの誘導体の合成例は全く知られていない。
【０００６】
上記特表昭５６−５０１３１９号公報の合成例に記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンは、シクロペンタジエンとジクロロケテンを出発原料として、まず、７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ2 を合成したのち、環化して製造している。この方法では、原料の７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ2 の合成が多段階を要するうえ非常に困難である。特に、電子吸引性のフッ素原子を２個隣接基として有する対応するヘミアセタールに、５−トリフェニルホスホノペンタン酸を作用させて７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ2 を合成するＷｉｔｔｉｇ反応は、通常の場合と異なり、フッ素原子の強い電子吸引効果により著しく反応収率が低下し、実際上目的物を得るのは困難となる。そのうえ、７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ2 の環化反応は、反応部位のオレフィンに隣接して電子吸引性のフッ素原子が２個存在するため、天然型のプロスタグランジンＦ2 類の環化反応と異なり、著しく反応性が低く、反応に長時間を要したり、反応収率が低いなどの問題があり、実際上困難な製法である。
【０００７】
このように、従来７，７−ジフルオロプロスタサイクリン類については物性データや生理活性データが具体的に知られていず、この化合物が実際に合成されていたとは考えられない状況にあった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は実際に７，７−ジフルオロプロスタサイクリン類を合成することを検討し、そのうえでその物性や生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討して、天然型プロスタサイクリンと同様の生理活性を有し化学的に安定なジフルオロプロスタサイクリン類を見い出すべく検討を行った。その結果、本発明者は上記合成方法とは異なる７，７−ジフルオロプロスタサイクリン類の合成方法を開発し、それに基づき新規なジフルオロプロスタサイクリン類を合成するとともに、高い生理活性を有し化学的に安定なジフルオロプロスタサイクリン類を見い出した。本発明はこの７，７−ジフルオロプロスタサイクリン類に関する下記発明である。
【０００９】
下記一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類、その低級アルカノールエステル、またはその薬学的に許容し得る塩である化合物。
上記化合物を有効成分とする循環器系疾患の予防剤あるいは治療剤。
【００１０】
【化２】
0003769738.tif 000002
【００１１】
（一般式（１）において、
Ａ：ビニレン基、
Ｒ：炭素数４〜１０の直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基、または、置換基を有していてもよいアルアルキル基、
を表す。）
【００１２】
上記一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類のうち、生理活性や化学的安定性からみて以下のような化合物が好ましい。なお、Ａがエチニレン基かつＲがｎ−ペンチル基である化合物（ただし、１５位の水酸基は紙面に対し下向き）は前記特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている（ただし、物性データや生理活性データはない）。
【００１３】
上記一般式（１）において、１５位の水酸基の向きは波線で表したように紙面に対し下向き（Ｓ配置）であっても上向き（Ｒ配置）であってもよい。後述するように、従来のプロスタサイクリン類では生理活性発揮のためには１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である必要があったが、本発明の化合物においては１５位の水酸基は紙面に対し上向き（Ｒ配置）であっても高い生理活性を有する。Ａはビニレン基である。
【００１４】
Ｒとしては直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基（以下これらを鎖状炭化水素基と総称する）が好ましく、そのうちでも後述するように分岐状の鎖状炭化水素基が好ましい。この鎖状炭化水素基の炭素数は４〜１０であり、特に５〜８が好ましい。
【００１５】
Ｒが鎖状炭化水素基の場合、分岐を除いた直鎖部分の炭素数は５〜６であることがより好ましい。またその直鎖部分には少なくとも１つ（好ましくは１つ）の不飽和２重結合あるいは不飽和３重結合を有していてもよい。分岐部分はメチル基あるいはエチル基であることが好ましく、特にメチル基であることが好ましい。分岐部分は２個以上存在していてもよく、好ましくは１〜２個存在する。また２個の分岐部分は１つの炭素原子に結合していてもよい。また、分岐部分の結合位置は鎖状炭化水素基の１位〜３位が好ましく、特に１位〜２位が好ましい。またその場合の不飽和２重結合や不飽和３重結合は３位以降に存在することが好ましい。
【００１６】
具体的なＲとしては、以下の鎖状炭化水素基がある。
３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基。
【００１７】
上記鎖状炭化水素基のうち好ましいものは、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、および１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基である。特に、２−メチルヘキシル基と１−メチル−３−ヘキシニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒとしては鎖状炭化水素基以外にアルアルキル基であってもよく、それらの炭素数は１０以下が好ましい。上記した鎖状炭化水素基に次いで好ましいＲは置換基を有していてもよいアルアルキル基である。アルアルキル基としてはフェニル基を有する炭素数４以下（好ましくは１〜２）のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。特にベンジル基とフェネチル基が好ましい。それらにおけるフェニル基にはアルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。この置換基としては特に炭素数１〜２のアルキル基とハロゲン原子が好ましい。またアルアルキル基のアルキル基部分は分岐を有していてもよい。特に１位にメチル基を有するベンジル基とフェネチル基が好ましい。これらアルアルキル基の例を下記に示す。
【００１９】
（３−メチルフェニル）メチル基、（３−クロロフェニル）メチル基、（３−フルオロフェニル）メチル基、（３−ブロモフェニル）メチル基、｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝メチル基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−（３−クロロフェニル）エチル基、１−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、１−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル基。
【００２０】
１−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル基、１−メチル−２−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝エチル基、１−メチル−２−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェニル）エチル基、ベンジル基。
【００２１】
なお、一般式（１）で表される化合物はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の化合物はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００２２】
一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の低級アルカノールエステルは、一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の１位のカルボキシル基と低級アルカノールが反応して生成するエステルである。低級アルカノールは炭素数４以下のアルカノールであり、特に炭素数１〜２のアルカノールが好ましい。具体的な低級アルカノールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどがある。このジフルオロプロスタサイクリン類の低級アルカノールエステルは、対応するジフルオロプロスタサイクリン類の合成中間体として有用であり、また生体中で対応するジフルオロプロスタサイクリン類となって生理活性を示すプロドラッグとしても有用であると考えられる。
【００２３】
一般式（１）で表されるジフルオロプロスタサイクリン類の薬学的に許容し得る塩は、このカルボキシル基部分と塩基性物質の塩であり、カルボキシル基の水素原子が陽イオンに置換された化合物である。この陽イオンとしては、たとえばＮＨ4+、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、トリスカチオン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン、Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／２Ｚｎ2+、１／３Ａｌ3+などのアルカリ金属以外の金属のカチオンがある。好ましい陽イオンはナトリウムイオンとカリウムイオンである。
【００２４】
前記特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンは、一般式（１）においてＡがエチニレン基かつＲがｎ−ペンチル基である化合物（ただし、１５位の水酸基は下向き）である。本発明者はこの化合物を後述の方法で合成し化学的安定性やその生理活性を測定した。その結果、この化合物は他の本発明化合物にほぼ同等の化学的安定性を有していた（天然型プロスタサイクリンに比較すればきわめて安定性が高い）。しかし、生理活性は不十分であり、天然型プロスタサイクリンに比較してきわめて低いものであった。
【００２５】
一方、本発明の他の化合物は、天然型プロスタサイクリンに比較して化学的安定性がきわめて高い。また、生理活性については、本発明の他の化合物は天然型プロスタサイクリンに比較して高い生理活性を有するもの、ほぼ同等の生理活性を有するもの、および天然型プロスタサイクリンに及ばないもの（ただし上記公報記載の化合物よりも優れる）がある。そのうち、Ｒが前記した好ましい分岐状鎖状炭化水素基の場合天然型プロスタサイクリンに比較してほぼ同等〜高い生理活性を有する。また、置換基を有するアルアルキル基もそれに次いで高い活性を有する。本発明の化合物としては、後述活性試験例１における試験において、調製直後のＩＣ50の値が、ＰＧＩ2 Ｎａの調製直後のＩＣ50の値（２．１）の３０倍以下、特に１０倍以下の値を有する化合物が好ましい。加えてさらに好ましくは、調製２４時間後のＩＣ50の値が、ＰＧＩ2 Ｎａの調製直後のＩＣ50の値（２．１）の３０倍以下、特に１０倍以下の値を有する化合物が好ましい。
【００２６】
本発明の化合物のもう１つの特徴は、前記したように１５位の水酸基の向きが紙面に対し上向き（Ｒ配置）であっても高い生理活性を有する点にある。プロスタグランジン類やプロスタサイクリン類では、従来、それらが高い生理活性を有するためには１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である必要があると考えられていた。事実、１５位の水酸基は紙面に対し上向き（Ｒ配置）である従来の化合物は実質的に生理活性を有していなかった。これに対し、本発明においては１５位の水酸基の向きが紙面に対し上向き（Ｒ配置）の化合物であっても１５位の水酸基は紙面に対し下向き（Ｓ配置）である化合物と同等ないしそれに近い生理活性を有する。
【００２７】
本発明の化合物は、たとえば、本発明者らの特願平６−２０４５０号および特願平６−４６８５３号に記載の方法により製造できる。たとえば、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入した後、フッ素化により、ω鎖付ジフルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。α鎖ユニットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化によるカルボン酸類への変換反応を行い、所望により水酸基の脱保護、エステルの加水分解、あるいはカルボン酸の塩生成反応に付してジフルオロプロスタサイクリン類を合成できる。もしくは、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、フッ素化によりジフルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。α鎖ユニットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化によるカルボン酸類への変換反応を行う。１３位の水酸基の脱保護の後ω鎖を導入し、所望により水酸基の脱保護、エステルの加水分解あるいはカルボン酸の塩生成反応に付してジフルオロプロスタサイクリン類を合成できる。
【００２８】
下記に本発明の化合物を合成する一般的スキームを示す。Ｒ1 〜Ｒ3 はトリオルガノシリル基、テトラヒドロピラニル基、その他の水酸基の保護基を示す。Ｒ4 はアルキル基などのカルボキシル基に変換し得る基を示す。最上段の化合物からから２段目の化合物への反応はフッ素化を、２段目の化合物から３段目の化合物への反応はα鎖ユニットの付加を、３段目の化合物から４段目の化合物（本発明の化合物）への反応は脱保護等の反応を、示す。また、左の化合物から右の化合物への反応はω鎖の導入を表す。
【００２９】
【化３】
0003769738.tif 000003
【００３０】
以下に参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００３１】
【実施例】
［参考例１］
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成。
【００３２】
Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４，５５７１（１９８３）に記載の方法と同様にして、以下のように合成した。３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン４．２１ｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にピリジン５ｍｌ、５−ヨードペンタン酸クロリド１２．２ｇを０℃で加え２時間撹拌した。重曹水に注ぎ塩化メチレンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して相当するエステル１３．０ｇを得た。このエステル６．２４ｇの無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、−１５℃でボロントリフルオリドエーテラート０．６２ｍｌを加え、−１５℃で４時間、０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン２．７９ｍｌを０℃で加えたのち反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物５．４２ｇを得た。
【００３３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.80(s,3H),1.5-1.9(m,6H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),3.89(s,6H)。
【００３４】
［参考例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【００３５】
ヘキサメチルジシラザン（６．８４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと記す）（９０ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのヘキサン溶液）１９．１ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を調製した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１０ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、６０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド９．３７ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で６０分撹拌したのち昇温し、室温で３０分間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８〜１：４）で精製し、標題化合物９．４６ｇを得た。
【００３６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.05(m,6H),0.88(m,9H),1.4-1.8(m,6H),2.0-3.1(m,4H),3.4-5.3(m,8H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-179(m)。
【００３７】
［参考例３］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【００３８】
無水塩化亜鉛１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に参考例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１９４ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温で加え、−７８℃に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（１ＭのＴＨＦ溶液）１ｍｌを加え、２０分間撹拌した。この溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド２３６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１２６ｍｇを得た。
【００３９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.06(m,6H),0.89(m,9H),1.2-2.3(m,8H),2.6-2.7(m,1H),3.09(m,1H),3.4-3.9(m,4H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),5.12(m,1H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-94(m),-115(m) 。
マススペクトル:406(M+)。
【００４０】
［参考例４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成。
【００４１】
参考例１で合成した１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン１９５ｍｇの無水エーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍのペンタン溶液）０．８７ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、参考例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン２０９ｍｇのエーテル溶液（２ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。
【００４２】
残渣に塩化メチレン２ｍｌを加え、トリエチルアミン０．５３ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．１４ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物２６３ｍｇを得た。
【００４３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,28H),3.4-4.7(m,14H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００４４】
［参考例５］
５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００４５】
参考例４で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン２６３ｍｇのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノール５ｍｌ、炭酸カリウム１３６ｍｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物１９１ｍｇを得た。
【００４６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.05(m,6H),0.8-2.9(m,25H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００４７】
［参考例６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００４８】
参考例５で合成した５−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル３４０ｍｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド７８０μｌ（１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し１５０ｍｇの標題化合物を得た。
【００４９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3-2.9(m,16H),3.67(s,3H),3.4-4.7(m,8H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-83(m),-115(m) 。
【００５０】
［実施例１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５１】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１５０ｍｇのベンゼン（３ｍｌ）溶液にピリジン２９μｌ、ジメチルスルホキシド３０μｌ、トリフルオロ酢酸４μｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２１７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を水洗、濃縮して対応するアルデヒド粗製物を得た。
【００５２】
（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタニルホスホン酸ジメチル２３５ｍｇのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム３７ｍｇを加えて１０分間撹拌した。この溶液に上記のアルデヒド粗製物のジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した後食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製し対応するエノン１２０ｍｇを得た。このメタノール（５ｍｌ）溶液に塩化セリウム７水和物１０２ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇを−４０℃で加え−４０℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した後飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
【００５３】
濃縮後残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物５ｍｇを０℃で加え室温で１時間撹拌した。メタノールを留去した後飽和重曹水と酢酸エチルを加え抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝１：２）で精製し標題化合物３９ｍｇを得た。
【００５４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,J=248Hz) 。
マススペクトル:427(M++1)。
【００５５】
［実施例２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５６】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−２−シクロペンチルエチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００５７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.1-2.7(m,19H),3.67(s,3H),3.8-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
マススペクトル:401(M++1)。
【００５８】
［実施例３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００５９】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.8-2.8(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(m),-117(m) 。
マススペクトル:427(M++1)。
【００６１】
［実施例４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００６２】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.8-2.8(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H).4.7-4.9(m,2H),5.4-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,249Hz),-117(d,J=250Hz) 。
マススペクトル:427(M++1)。
【００６４】
［実施例５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００６５】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−ヘプテニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００６６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.9-2.7(m,21H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=16Hz,249Hz),-117(d,J=249Hz) 。
マススペクトル:403(M++1)。
【００６７】
［実施例６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１）の合成。
【００６８】
実施例１で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１３９ｍｇのエタノール（８ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム３．３９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。減圧下濃縮し、標題化合物１２５ｍｇを得た。
【００６９】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.8-2.9(m,25H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００７０】
［実施例７］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物２）の合成。
【００７１】
実施例２で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７２】
1H-NMR(D2O) δ(ppm) ：1.0-2.9(m,19H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.4-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm)：-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz)。
【００７３】
［実施例８］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物３）の合成。
【００７４】
実施例３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７５】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.7-2.8(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【００７６】
［実施例９］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物４）の合成。
【００７７】
実施例４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００７８】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.7-2.8(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００７９】
［実施例１０］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物５）の合成。
【００８０】
実施例５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【００８１】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.8-2.9(m,21H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.4-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-117(d,J=250Hz) 。
【００８２】
［実施例１１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８３】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００８４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.4-2.9(m,12H),2.33(m,3H),3.67(s,3H),3.89(m,1H),4.32(m,1H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=12Hz,253Hz),-116(d,J=253Hz) 。
【００８５】
［実施例１２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８６】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３ＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００８７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.9-2.8(m,19H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.5-4.7(m,2H),5.5-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(m),-117(m) 。
マススペクトル:413(M++1)。
【００８８】
［実施例１３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサー４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００８９】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３ＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例３の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物を得た。
【００９０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.9-2.8(m,21H),3.68(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,2H),5.6-5.8(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-83〜-84(m),-116 〜-117(m) 。
【００９１】
［実施例１４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９２】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例４の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物を得た。
【００９３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.0-2.7(m,21H),3.68(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,2H),5.6(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,254Hz),-116(d,J=254Hz) 。
【００９４】
［実施例１５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９５】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）ブチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００９６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),2.33(m,3H),3.67(s,3H),3.86(m,1H),4.30(m,1H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.3(m,4H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(m),-116(m) 。
【００９７】
［実施例１６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【００９８】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）ブチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【００９９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),3.67(s,3H),3.93(m,1H),4.45(m,1H),4.7-5.1(m,2H),5.5-5.9(m,2H),7.0-7.5(m,4H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１００】
［実施例１７］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１０１】
参考例６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルと（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタニルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い、実施例１の標題化合物よりも低極性の異性体として単離し、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０１０２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),3.68(s,3H),3.9-4.0(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.8-4.9(m,2H),5.6-5.7(m,2H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,254Hz),-116(d,J=254Hz) 。
【０１０３】
［実施例１８］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物６）の合成。
【０１０４】
実施例１１で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ブテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１０５】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):1.4-2.9(m,15H),3.8-4.4(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=12Hz,253Hz),-116(d,J=253Hz) 。
【０１０６】
［実施例１９］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物７）の合成。
【０１０７】
実施例１２で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１０８】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.7-2.8(m,19H),3.7-4.3(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.3-5.7(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１０９】
［実施例２０］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物８）の合成。
【０１１０】
実施例１３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１１１】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.8-2.9(m,22H),3.9-4.1(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-83〜-84(m),-116 〜-117(m) 。
【０１１２】
［実施例２１］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物９）の合成。
【０１１３】
実施例１４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１１４】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.8-2.9(m,22H),3.9-4.1(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,248Hz) 。
【０１１５】
［実施例２２］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１０）の合成。
【０１１６】
実施例１５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１１７】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):1.3-2.9(m,17H),3.8-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.0-7.3(m,4H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(m),-116(m) 。
【０１１８】
［実施例２３］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１１）の合成。
【０１１９】
実施例１６で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニル）−Ｅ−１−ペンテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法で合成し、標題化合物を得た。
【０１２０】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):1.3-2.9(m,14H),3.7-4.5(m,2H),4.7-5.1(m,2H),5.5-5.9(m,2H),7.0-7.5(m,4H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(m),-117(m) 。
【０１２１】
［実施例２４］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１２）の合成。
【０１２２】
実施例１７で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサー４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.8-2.8(m,25H),3.9-4.2(m,2H),4.5-5.0(m,2H),5.5-5.6(m,2H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-117(d,J=248Hz) 。
【０１２３】
［実施例２５］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１２４】
＜ステップ１＞
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１２５】
Ｆｒｉｅｄらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８９９（１９７３））により合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンをジメチルホルムアミド中、イミダゾ−ル、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いてｔ−ブチルジメチルシリル化し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを合成した。
【０１２６】
ヘキサメチルジシラザン（６１５μｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ、ヘキサン溶液）１．６６ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を調製した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１．２１ｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド９３０ｍｇを−７８℃で加えた。−７８℃で１５分、０℃で３０分、室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物６４３ｍｇを得た。
【０１２７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.04(m,12H),0.88(m,21H),1.0-5.4(m,16H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-178(dd,30.1Hz,52.9Hz) 。
【０１２８】
＜ステップ２＞
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。
【０１２９】
ジイソプロピルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６６Ｍ、ヘキサン溶液）０．７４ｍｌを加えた後３０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミド溶液を調製した。別の容器に無水塩化亜鉛０．２３ｇを量り取り、ステップ１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−フルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン０．５４ｇのＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、上記のリチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７８℃で滴下し、２０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド０．３８ｇを−７８℃で加えた。−７８℃で６０分、室温で３０分間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物０．４３ｇを得た。
【０１３０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.04(m,12H),0.89(m,21H),1.0-5.4(m,15H)。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-92(dd,J=25Hz,280Hz),-113(d,J=280Hz) 。
【０１３１】
＜ステップ３＞
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３２】
１−（４−ヨードブチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン０．２９ｇの無水エ−テル（８ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍ、ペンタン溶液）１．４ｍｌを加えて、−７８℃で２時間撹拌した。これに、ステップ２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン０．４４ｇのＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を−７８℃で加えたのち、−７８℃で１時間、−６０℃で１時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下濃縮した。
【０１３３】
残渣に塩化メチレン３ｍｌを加え、トリエチルアミン０．７９ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．２１ｍｌを０℃で加えた後、室温で１．５時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３−｛４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタニル）ブチリデン｝−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン０．３９ｍｇを得た。
【０１３４】
これのジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを０℃で加え、３０分間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して得た残渣に、メタノ−ル５ｍｌ、炭酸カリウム０．１９ｇを加えて室温で２時間撹拌した。重曹水に注いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物０．２９ｇを得た。
【０１３５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.03-0.11(m,12H),0.84-0.95(m,18H),1.1-2.6(m,21H),3.67(s,3H),3.8-5.0(m,4H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-83(dd,J=17Hz,249Hz),-115(d,J=249Hz) 。
【０１３６】
＜ステップ４＞
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。
【０１３７】
ステップ３で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル２８４ｍｇのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）１．５ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−塩化メチレン）で精製し、標題化合物１４０ｍｇを得た。
【０１３８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.9-3.0(m,21H),3.66(s,3H),3.8-5.0(m,4H) 。
19F-NMR(CDCl3,ppm):-84(dd,J=17Hz,248Hz),-116(d,J=248Hz) 。
【０１３９】
［実施例２６］
５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム（化合物１３）の合成。
【０１４０】
実施例２５で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクチニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標題化合物を合成した。
【０１４１】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):0.9-3.0(m,21H),3.7-5.0(m,4H)。
19F-NMR(D2O,ppm):-84(dd,J=17Hz,250Hz),-116(d,J=250Hz) 。
【０１４２】
［活性試験例１］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用
【０１４３】
被験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用をヒト血小板を用いて測定した。３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容を含有するプラスチック容器に健常者の血液９容を採取し、静かに転倒混和し、１０００ｒｐｍで１０分間、室温で遠心分離後、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）として取り分けた。下層部をさらに３０００ｒｐｍで１５分間、室温で遠心分離し、上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として取り分けた。血小板数が約３０×１０4 ／μｌになるようＰＲＰをＰＰＰで希釈調製した。凝集計のキャリブレーションを行った後、調製したＰＲＰ２００μｌを３７℃で１分間加温し、被験化合物を生理食塩水で希釈した溶液２５μｌを加えて３７℃で１分間加温した。アデノシン−５’−二リン酸１．５ナトリウム（ＡＤＰ、Ｓｉｇｍａ）溶液２５μｌを終濃度４μＭとなるように加えて、凝集計で透過度の変化を記録した。被験化合物を生理食塩水に溶解した直後と、２５℃で２４時間放置後の溶液について測定した。被験化合物の溶液はそれぞれ生理食塩水に溶解した後、生理食塩水で希釈して用いた。コントロールとして生理食塩水のみを用いた。ＩＣ50（５０％抑制濃度）を表１に示した。
【０１４４】
凝集阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｔ0 ）×１００
Ｔ0 ：コントロールの透過度
Ｔ  ：被験化合物の透過度
【０１４５】
表１に示すように本発明の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を示し、しかも２４時間後においても血小板凝集抑制作用が低下せず、著しく安定化された化合物であることが確認できた。それに加えて特に、本発明における化合物１、６、９は天然型プロスタサイクリンに近い活性を有し、化合物１０、１１は天然型プロスタサイクリンほぼ同等の活性を有し、化合物３、４、７は天然型プロスタサイクリンよりも高い活性を有する。さらに、化合物８、９、１２は１５位の水酸基がＲ配置であり、このような化合物が活性を有することは特異的である。また、化合物１３は他の化合物１〜１２に比較して活性が低い。
【０１４６】
なお、化合物１３は特表昭５６−５０１３１９号公報に記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンであり、前記実施例２５〜２６に記載したように本発明者が開発した合成法で新たに合成したものである。また、ＰＧＩ2Ｎａは天然型プロスタサイクリンのナトリウム塩を示す。下記表１中、本願発明化合物は化合物３、４および６〜１１である。化合物１、２、５および1２は参考化合物として示す。後掲の表３においても同様である。
【０１４７】
【表１】
0003769738.tif 000004
【０１４８】
［活性試験例２］
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓作用。
【０１４９】
被験化合物の抗血栓活性を、ＡＤＰで誘発されたハムスター頬袋の微細血管内の血栓生成を阻害する効果により比較した。ハムスター頬袋を用い抗血栓剤を評価する方法は、Ｄｕｌｉｎｇら（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１，１５８（１９６８））、Ｓｉｍら（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，２９，５０８（１９７９））に記載の方法を用いた。
【０１５０】
体重９５〜１１５ｇの雄のゴールデンハムスターの頬袋を裏返し、Ｐｅｒｓｐｅｘの装置に広げた。被験化合物を生理食塩水に溶解し尾静脈より投与した。１０-2ＭのＡＤＰで満たした直径１〜２μｍのミクロピペットを直径１６〜４０μｍの細静脈に接触させた。血栓の増大速度は、一次の反応速度論に従い、血管が完全に閉鎖し血行停止に至る血栓生成を１００％とし、３０％、５０％、９０％の血栓生成に要した時間を測定することにより決定した。血栓の増大速度は、５分間隔で１時間以上測定した。
【０１５１】
阻害率（％）は、コントロール（生理食塩水のみ投与）の結果と比較して下記の式で算出した。
阻害率（％）＝（１−Ｓ／Ｓ0 ）×１００
Ｓ0 ：コントロールの血栓増大速度
Ｓ  ：被験化合物の血栓増大速度
【０１５２】
血栓増大速度の最大阻害率（％）を表２に示す。本発明の化合物は比較化合物である化合物Ｂ（ベラプロストナトリウム）と比較して、著しく低い濃度で優れた抗血栓効果を示した。
【０１５３】
【表２】
0003769738.tif 000005
【０１５４】
［安定性試験例１］
水溶液中での安定性試験
【０１５５】
被験化合物をエタノ−ルに溶解して１ｍｇ／ｍｌの濃度とした後、生理食塩水で希釈して１０μｇ／ｍｌの溶液を調製した。２５℃で保存し被験化合物の残存率を経時的に測定した。残存率は高速液体クロマトグラフィー（シマズＬＣ９Ａ，ＳＰＣ−６ＡＵ；Ｍｉｌｉｐｏｒｅ８０５−ＤＳ）を用いて、内部標準（安息香酸メチル）法により定量した。カラムはＹＭＣ  ＡＭ３１２（ＯＤＳ）を用い、溶離液はアセトニトリルと１％トリエチルアミン−リン酸緩衝液（ｐＨ６．３）の混合溶媒を用いた。
【０１５６】
表３に残存率と半減期を示した。表３に示すように、本発明の化合物は水溶液中で優れた安定性を示すことが確認できた。
【０１５７】
【表３】
0003769738.tif 000006
【０１５８】
【発明の効果】
本発明のジフルオロプロスタサイクリン類（あるいはその塩）は、従来のプロスタサイクリン類よりも化学的安定性にきわめて優れた化合物である。また本発明の化合物は高い生理活性を有し、特に本発明の化合物１、３、４、７、９、などのＲが側鎖にメチル基を有する直鎖状炭化水素基である本発明の化合物は、天然型プロスタサイクリンに近い活性〜それよりも高い活性を有する。また、化合物６、１０、１１などのアルアルキル基を有する化合物も高い活性を有している。また、１５位の水酸基がＲ配置である化合物８、９、１２はそれがＳ配置である対応する化合物に近い活性を有している。この高い生理活性ときわめて高い安定性により、本発明の化合物は、医薬として優れた特性を有し、特に循環器系疾患の予防剤や治療剤として有用である。