(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としてアセチルサリチル酸をその製剤学的に許容されうる塩の形態で含有する経皮適用系において、アセチルサリチル酸からのアセチル基の分離を実質的に抑制するためのアシル化剤を含有する固体の疎水性ポリマーマトリックスを有することを特徴とする抗血栓治療のためのパッチ。
【請求項２】
製剤学的に許容されうる塩の形態のアセチルサリチル酸およびさらに、遊離のアセチルサリチル酸を活性物質として含有することを特徴とする請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
遊離のアセチルサリチル酸の量に換算して５〜５００ｍｇのアセチルサリチル酸の製剤学的に許容されうる塩を安定な形態で含有することを特徴とする請求項１または２に記載のパッチ。
【請求項４】
遊離のアセチルサリチル酸の量に換算して３０〜２００ｍｇのアセチルサリチル酸の製剤学的に許容されうる塩を安定な形態で含有することを特徴とする請求項１または２に記載のパッチ。
【請求項５】
該マトリックスがアセチル化剤または無水酢酸を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のパッチ。
【請求項６】
無水酢酸が、アセチルサリチル酸の含有量に対して、０．０１〜３重量％の量で存在することを特徴とする請求項５に記載のパッチ。
【請求項７】
該ポリマーマトリックスに接続された不透過性支持層、パッチを皮膚に固定するための感圧接着装置、および必要に応じて、適用前に分離することができる保護層をさらに含んでなることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のパッチ。
【請求項８】
活性物質濃度が飽和濃度より高いことを特徴とする請求項７に記載のパッチ。
【請求項９】
活性物質の放出をコントロールする膜をさらに含んでなることを特徴とする請求項７または８に記載のパッチ。
【請求項１０】
活性物質の皮膚への浸透を増強するための手段を適当な添加剤および／または電流の形態でさらに含んでなる請求項１〜９のいずれかに記載のパッチ。
【請求項１１】
製剤学的に有効な量の該活性物質を固体の形態でまたは溶液もしくは分散液として経皮適用系の疎水性ポリマーマトリックス中に導入し、そしてアシル化剤を該マトリックス中に導入し、その際通常の添加剤をそれに添加してもよいことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のパッチの製造方法。
【発明の詳細な説明】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の血小板凝集防止作用および心臓血栓症の予防におけるその作用は、１９６０年代後半に報告されている。引き続いて、多数の臨床的研究が実施されてきており、ＡＳＡは下記の適用の場合において経口的に投与された：
第１の場合の心筋梗塞形成の予防、
再梗塞形成の予防、
不安定な狭心症の処置、
脈管プロテーゼまたは人工心臓弁の移植後の血栓症に対する予防、
末梢動脈血管の血栓に対する予防、
不適切な脳循環の血栓症に対する予防。
以下において、用語「抗血栓治療」(anti-thrombotic therapy)を使用する場合、これは上記の適用(indications)から実質的になる。
近年、患者のためのこれらの治療試験の結果は要約されている（Ｖ．Ｆｕｓｔｅｒら、「冠状疾患の予防におけるアスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１、１８３−１８５（１９８９）およびＲ．Ｚｉｃｈｎｅｒら、「アセチルサリチル酸の最適な投与量（Ｚｕｒ  ｏｐｔｉｍａｌｅｎ  Ｄｏｓｉｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｓａｅｕｒｅ）」、Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．８４、４３−５１（１９８９））。
アセチルサリチル酸は、非ステロイドの抗炎症的、鎮痛的および解熱的に活性な物質として、医学的実施において頻繁に使用されてきている。ＡＳＡは血小板の機能に影響を及ぼし、そしてトロンボキサンＡ２合成を不可逆的に阻害することによって血栓症を防止する（Ｍ．Ｂｕｃｈａｎａｎら、「アスピリンはシクロオキシキナーゼに独立の血小板の機能を阻害する（Ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）」、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２５、３６３−３７３（１９８２））。
経口的投与後、ＡＳＡは急速に吸収される。しかしながら、全身的循環におけるその生物学的半減期は非常に短く、それは少なくとも１５〜２０分持続する（Ｍ．Ｒｏｗｌａｎｄら、「人間におけるアセチルサリチル酸の分散の反応速度論（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｃｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ）」、Ｎａｔｕｒｅ  ２１５，４１３−４１４（１９６７））。正常の大人においてＡＳＡは胃腸管内でサリチル酸に急速に加水分解される（Ｇ．Ｌｅｖｙ、「アスピリンの臨床的薬物速度論（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ）」、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ６２、８６７−８７２（１９７８））。
しかしながら、血小板の機能を阻害するとき活性であるのはＡＳＡそれ自体であり、その加水分解生成物のサリチル酸ではないことを強調すべきである（Ｗ．Ｈｏｒｓｃｈ、「サリチル酸塩（Ｄｉｅ  Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）」、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３４、５８５−６０４（１９７９））。
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、ことに米国における人口の大部分が絶えず摂取している。Ｔｈｕｎらの論文、「致死的結腸癌のアスピリンの使用および危険の減少（Ａｓｐｉｒｉｎ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｆａｔａｌ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２５、１５９３−１５９６（１９９１）によると、ＡＳＡを連続的に、すなわち、少なくとも１６日間／月、摂取するかぎり、ＡＳＡは結腸癌により引き起こされる死亡率を約５０％だけ減少する。この研究は、米国のすべての５０州、コロンビアおよびプエルトリコの地域、に住む６６０，０００人より多くを含み、これらの人々は少なくとも１年間ＡＳＡを摂取した。この研究はＡＳＡの使用のみを言及し、そして投与の方法および形態および投与量に関するそれ以上の情報を提供していない。それにもかかわらず、ＡＳＡを経口的に投与しそして前述の作用を有する物質は加水分解生成物のサリチル酸ではなく、ＡＳＡそれ自体であったと仮定すべきである。
抗血栓治療において、経口的投与がほとんどもっぱら実施される；しかしながら、抗炎症、鎮痛および解熱の適用の場合において、活性物質を皮膚を経て適用することが知られるようになった。こうして、米国特許第３，５９８，１２２号は膜コントロールの経皮的治療系における可能な解熱活性物質としてＡＳＡを述べている。フランス国特許（ＦＲ−Ｍ）１７５７号は、急性痛みに対して５％のＡＳＡを含有する水中油乳濁液を皮膚に局所的に適用することを記載している。フランス国特許（ＦＲ−Ａ）２，２９７，６１２号は、鎮痛剤としてＡＳＡを含有するリニメントおよび軟膏を特許請求している。米国特許第４，０１２，５０８号において、ＡＳＡはコルチコステロイドと組み合わせて、皮膚科学的指示の場合における局所的適用のために使用されている。米国特許第４，２１９，５４８号は、炎症のプロセスの検査のためにＡＳＡを局所的に適用することを記載している。欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０  ０５５  ６３５号において、ＡＳＡを含有するゲルを抗炎症、鎮痛および解熱の適用の場合において局所的に適用する。米国特許第４，４６０，３６８号は、抗炎症および鎮痛作用を達成するために、水性系の中から外にＡＳＡを経皮的に適用する装置を開示しており。米国特許第４，６６５，０６３号において、ＡＳＡはエタノール中の溶液を使用することによって皮膚科学的障害に対して局所的に適用される。米国特許第４，６４０，６８９号において、経皮的適用におけるＡＳＡの浸透速度の増加は電流を使用することによって達成される。
適当な浸透増強剤の添加は、欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０，１６２，２３９号におけるように、皮膚を通るＡＳＡの浸透をまた改良する。日本国特許公開第６１−１６７  ６１５号において、ＡＳＡはフィルムにより皮膚に適用される。米国特許第４，８１０，６９９号は、ＡＳＡと炎症、痛みおよび熱病の経皮的処置のための他の活性物質との組み合わせを記載している。日本国特許第１，２０３，３３６号は、鎮痛薬としてＡＳＡの経皮的適用のための浸透増強剤に関する。炎症プロセスの検査のための経皮的適用におけるＡＳＡのためのこの種類の他の物質は、日本国特許第１，２４２，５２１号に記載されている。最後に、米国特許第４，９７５，２６９号は炎症プロセスおよび痛みの軽減を検査することを目的とする局所的適用のためのＡＳＡの貯蔵安定性溶液に関する。
前述の先行技術はいかなる指示を含まず、またヒトにおける血小板凝集を防止しおよび／または癌に対する予防のためにＡＳＡおよび／またはその製剤学的に許容されうる塩類を含有する経皮的系の使用が考慮されたということを、それから導くことができない。
多数の配合物および組成物は、水またはＡＳＡのサリチル酸への加水分解を加速する親水性溶媒を含有する。前述したように、サリチル酸は抗血栓作用をもたないが、ＡＳＡのそれと比較して抗炎症および鎮痛作用を示すので、前述の適用系中のＡＳＡの分解は詳細に研究されてきていないことが明らかになる。
したがって、本発明の目的は、経口的適用において固有の欠点を回避しかつ未変化の活性物質の標的特異的投与を可能とする、抗血栓治療および／または癌の予防のためのＡＳＡおよび／またはその製剤学的に許容されうる塩類のための適用系を提供することであった。
この目的は、驚くべきことには、抗血栓治療および／または癌の予防のためのアセチルサリチル酸および／またはその製剤学的に許容されうる塩類を投与するために経皮的系を使用することによって達成され、前記系は好ましくはアセチルサリチル酸の加水分解を実質的に抑制または防止するマトリックスの中にアセチルサリチル酸または前記塩類を含有する。換言すると、この系は好ましくは、貯蔵条件下にまたは適用の間に、アセチル基の分離に導く物質を含まない。
経皮的投与系は、抗血栓治療において下記の利点を提供する：
１．ＡＳＡは全身の循環の中にその製剤学的に許容されうる塩類の形態で直接導入し、こうして胃腸管の中の代謝を回避する。
２．胃腸の副作用を減少する。
３．減少した投与量のＡＳＡの使用する一定の治療効果。
４．過度の投与量の危険の減少。
５．観察の必要性がない外来患者の処置。
６．処置の間の患者のコンプライアンスの改善。
このような投与単位におけるＡＳＡの含量は、一般に５〜５００ｍｇ、好ましくは３０〜２００ｍｇの、または対応する量の製剤学的に許容されうる塩類である。この目的に適当なＡＳＡ塩類は、無毒の薬理学的に有効であるすべての塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩類、あるいはＡＳＡと塩基性有機化合物、例えば、リジン、アルギニンまたはセトリミド（臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）との塩類である。ＡＳＡが体の中に経皮的に透過する速度および程度は、当然、化合物（遊離酸または塩）の所定量の依存し、そして多分また補助物質、例えば、浸透増強剤に依存する。有利には、この系は０．１〜１．０μｇ／ｍｌの血液レベルが得られるように調節する。実際の適用のために、含量は有利にはマトリックスのタイプ、硬膏が消耗する期間、意図する適用、体重（子供または大人）、硬膏のマトリックスまたは膜の透過性、および皮膚を通る透過に対して調節する。
抗血栓治療および癌に対する予防において、血液中のＡＳＡおよび／またはＡＳＡ塩類の治療的に有効量は０．１〜１．０μｇ／ｍｌのＡＳＡの血液レベル値に相当する。経口的投与後、この投与のモードは、ＡＳＡのサリチル酸への加水分解のために、ことに短い生物学的半減期および予防のために出来るだけ一定の投与を意図することを考慮するとき、欠点を有する。対照的に、本発明において提案する経皮的処置は、むしろ、ことに抗血栓治療において有効でありかつ癌予防に適当であるＡＳＡの一定なかつ再現性ある血液レベルを保証する。しかしながら、本発明による放出系は、抗血栓治療において有効な一定なかつ再現性あるＡＳＡ血液レベル保証する。
用語癌の予防は、例えば、腫瘍の形成、例えば、胃腸管の中の腫瘍、例えば、結腸癌の形成を包含する癌に対する予防を意味する。
本発明によるＡＳＡおよび／またはＡＳＡ塩のための経皮的適用系は、多数の方法において、例えば、硬膏、とくに感圧接着性硬膏、フィルム、スプレー、クリーム、軟膏などの形態で実現することができる。投与の好ましい形態は感圧接着性硬膏の形態であり、この形態は不透過性支持層(impermeable backing layer)、それに接続されそしてポリマーマトリックスからから成る、他のコントロールメカニズムは存在しない活性物質の貯蔵器(reservoir)、活性物質の放出をコントロールする膜、経皮適用系を皮膚に固定する感圧接着装置(pressure-sensitive adhesive device)および、必要に応じて、前記系の適用前に分離することができる保護層からなる。すべての投与形態では、貯蔵器を形成するマトリックスは、ＡＳＡの加水分解が排除されるか、あるいは少なくとも大きく減少するように選択しなくてはならない。マトリックスの疎水性の調節は、親水性の調節よりもこの目的にいっそう適する。
加水分解を減少または抑制するために、物質、例えば、アシル化剤、および、とくに酢酸無水物を、アセチルサリチル酸に関して、例えば、０．０１〜３、好ましくは０．１〜２重量％の量で添加することができる。
本発明に適当な経皮的感圧接着性硬膏はすべての当業者に先行技術から知られているものである。大部分について、これらの硬膏は２つの基本的原理に帰属させることができる：マトリックスの拡散コントロールおよび膜のコントロール、ここで後者のみがゼロのオーダーの活性物質の放出を可能とする。マトリックスの拡散のコントロールは、例えば、ドイツ国特許第３３  １５  ２７２号に記載されている。それは不透過性支持層、それに接続されそして飽和濃度より高い濃度である濃度で活性物質を含有するポリマーマトリックスから作られた貯蔵器、貯蔵器に接続されたそして活性物質に対して透過性である感圧接着性層、および感圧接着性層をカバーしかつこの系の適用前に分離することができる保護層、例えば、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートのシリコーン化フィルムから成る。貯蔵器のマトリックスそれ自体が感圧接着剤である場合、追加の感圧接着性層は存在する必要がない。しかしながら、飽和濃度より低い飽和をもつ系は同様に可能である。膜のコントロールを有する硬膏についての例は、米国特許明細書第３，７４２，９５１号、米国特許明細書第３，７９７，４９４号、米国特許明細書第３，９９６，９３４号および米国特許明細書第４，０３１，８９４号を包含する。これらの硬膏は、原理的には、表面の一方を成する支持層（例えば、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレートのフィルム、これはアルミニウム化されることができる、あるいは合成樹脂、例えば、ポリプロピレン、ナイロン、ポリカプロラクタムのアルミニウム化フィルム）、膜、他方の表面を形成する活性物質に対して透過性である接着性層および、最後に、表面を形成する２つの層の間に活性物質を含有する貯蔵器から成る。あるいは、活性物質は、また、透過性接着性層内に分散された複数のマイクロカプセルの中に含有されることができる。すべての場合において、活性物質は貯蔵器またはマイクロカプセルから、膜を通して、接着性層の中に連続的に放出され、この接着性層は活性物質に対して透過性でありかつ処置すべき人の皮膚と接触する。マイクロカプセルが存在する場合、カプセルの材料はまた膜として働く。膜およびマイクロカプセルのために適当な物質は、例えば、米国特許第３，９９６，９３４号に記載されている。
さらに、コントロールはまた電流により可能であり、ここで活性物質が皮膚を浸透する速度は相により決定されることに注意すべきである。このような方法は電気浸透、イオン浸透および電気泳動と呼ばれる。
硬膏のすべてのタイプは、必要に応じて、貯蔵器を形成するマトリックスおよび活性物質、後者はＡＳＡおよびその塩類の組み合わせを包含する、に加えて、種々の添加剤を含有して所望の性質を達成することができる。皮膚を通るＡＳＡおよび／またはその製剤学的に許容されうる塩類を増強する添加剤をとくに述べるべきである。種々の適当に添加剤は当業者に知られており、したがって、詳細な列挙は不必要である；しかしながら、グリセリン、１，２−プロパンジオール、エチレングリコールの、それぞれ、モノメチルまたはモノエチルエーテル、２−オクチルドデカノール、ソルバイトのラウレート、パルミテート、ステアレートまたはオレエート、Ｃ8−Ｃ10−エトキシル化オレイン酸グリセリド、ラウリン酸の低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）エステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート、カプリン酸などを例として述べることができる。使用量は合計のマトリックス成分に関して、一般に０〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。前記量は、硬膏の、それぞれ、マトリックスのタイプ、マトリックスまたは膜の透過性、活性物質のための浸透増強剤の溶解能力、および皮膚を通る浸透に依存する。下記の実施例によって、本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を限定しない。
実施例：
１．アクリレートに基づく単一層の系
５ｇのジオクチルシクロヘキサン、８ｇのアセチルサリチル酸および４０ｍｇの酢酸無水物を、１００ｇの４２重量％の固形分を有するアクリル接着剤の溶液（例えば、ＤｕｒｏｔａｋR２８０−２５１６  ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））に添加し、そしてこの溶液を撹拌により均質化する。
その後、この溶液を１００μｍの厚さのポリエステルフィルム上に３００μｍの厚さで広げる。仕上げられた系において、このフィルムは分離可能な保護層の機能に取って代わり、そして使用前に除去しなくてはならない。湿ったフィルムを５０℃で２０分間乾燥し、その後１００ｇ／ｍ2の重量／面積を有する。
乾燥したフィルムを引き続いて１２μｍの厚さのポリエステルフィルムで積層し、そして仕上げられた硬膏をラミネートから打ち抜く。
２．多層系
仕上げられた系は分離可能な保護層、皮膚接着剤の広がり、非接着性貯蔵器、活性物質に対して不透過性の支持層および基本的広がりからなり、基本的広がりはすぐれた粘性を有し、貯蔵器と支持層との間に位置し、そして支持層に非接着性貯蔵器を固定する機能を実行する。
Ａ．皮膚接着剤の広がり
１００ｇのポリスチレンおよびポリイソプレンから成るブロックポリマー（例えば、ＣａｒｉｆｌｅｘRＴＲ−１１０７、Ｆａ．Ｓｈｅｌｌ）、
１７５ｇの部分的に水素化されたコロホニウムのグリセロールエステルおよび
５０ｇのジオクチルシクロヘキサン
を５００ｇのｎ−ヘプタン中に溶解しそして、引き続いて、１５ｇのアセチルサリチル酸および１５０ｍｇの酢酸無水物をそれに添加する。この塊を撹拌することによって均質化し、次いでシリコーン化ポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さに広げ、このポリエステルフィルムは仕上げられた製品において分離可能な保護層として働く。この湿ったフィルムを５０℃で２０分間乾燥し、その後５０ｇ／ｍ2の重量／面積を有する。
Ｂ．貯蔵器の広がりの製造
１００ｇのポリスチレンおよびポリイソプレンから成るブロックポリマー（例えば、ＣａｒｉｆｌｅｘRＴＲ−１１０７、Ｆａ．Ｓｈｅｌｌ）および
２０ｇのジオクチルシクロヘキサンを１２０ｇのｎ−ヘプタン中に溶解する。
その後、４０ｇのアセチルサリチル酸および４０ｍｇの酢酸無水物を添加し、そしてこの塊を撹拌により均質化する。生ずる塊を分離可能な保護層より高い程度にシリコーン化されたポリエステルフィルム上に３００μｍの厚さに広げ、そして５０℃で２０分間乾燥する。乾燥した貯蔵器層は１００ｇ／ｍ2の重量／面積を有する。
Ｃ．基本的広がりの製造
１００ｇのポリスチレンおよびポリイソプレンから成るブロックポリマー（例えば、ＣａｒｉｆｌｅｘRＴＲ−１１０７、Ｆａ．Ｓｈｅｌｌ）、
１７５ｇの部分的に水素化されたコロホニウムのグリセロールエステルおよび
５０ｇのジオクチルシクロヘキサン
を５００ｇのｎ−ヘプタン中に溶解しそして、Ｂにおけるように、分離可能な保護層より高い程度にシリコーン化されたポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さに広げ、そして５０℃で２０分間乾燥する。乾燥したフィルムは２５ｇ／ｍ2の重量／面積を有する。
Ｄ．全体の系のアセンブリーおよび個々の硬膏の打ち抜き
Ｂから生ずる貯蔵器の広がりを皮膚の接着剤の広がりＡ上に積層する；より高い程度にシリコーン化されたＢに述べたはくをその後除去する。次いで基本的広がりＣを同一方法で適用し、そしてより高い程度にシリコーン化されたＣに述べたフィルムを除去した後、１２μｍのポリエステルフィルムをその上に積層する。
組み立てられたラミネートから仕上げられた硬膏を打ち抜く。
３．膜の系
柔軟なポリエステルフィルムおよびポリエチレン／酢酸ビニルのコポリマーのフィルムから成るヒートシール性ラミネートを、１９％の酢酸ビニル含量を有するポリエチレン／酢酸ビニルのコポリマーの５０μｍの膜に対して、意図する硬膏のそれら対応する寸法および形状でかつ１種の平のバッグが得られるような方法でシールする。１０％のアセチルサリチル酸および０．０５％の酢酸無水物を含むシリコーン油の液体調製物を充填した後、バッグをギャップが残らないような方法でシールする。
次いで、接着性とされた適当なはく上に位置するシリコーンに基づく皮膚接着剤の広がり上に、このバッグの膜側を積層する。このはくは分離可能な保護層と同一である。
幅３ｍｍのシール性境界を有するバッグが残るような方法で、仕上げられた系を打ち抜く。