(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
0003802928.tif 000022
｛式中、Ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロの各基；
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’〔ここで各Ｒ’は独立に水素、Ｃ1〜4アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールの各基であるが、ただしＲ2、Ｒ4またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）Ｒ’である場合はＲ’は水素、アルケニルまたはアルキニル基でなく、またＲ2、Ｒ4またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’である場合はＲ’はアルケニルまたはアルキニル基でないものとする〕；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔ここでＲ”は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただしカルボニル官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＯＲ’’’〔ここでＲ’’’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アロイル、置換アロイル、複素環式、置換複素環式、アシル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの各基から選択されるが、ただし−ＯＲ’’’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＮＲ2’’’〔ここで各Ｒ’’’は独立に上記に規定したものであるか、あるいは各Ｒ’’’とそれが結合するＮとが一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成してよいが、ただし−ＮＲ2’’’官能基はアルケニル官能基またはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＳＲ’’’’〔ここでＲ’’’’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただし−ＳＲ’’’’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕または
−ＳｉＲ3’’’’’〔ここでＲ’’’’’はアルキルまたはアリール基から選択される〕
から独立に選択され；
Ｒ5はアルキニル、置換アルキニル、アリール又は置換アリールから選択され；
Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールの各基から選択され、あるいはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合、Ｒ7は存在せず；そして
Ｒ9およびＲ9aは水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＳＲ’〔ここで各Ｒ’は上記に規定したものとする〕から独立に選択されるが、ただし−ＮＲ2’官能基と−ＳＲ’官能基はいずれもアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする｝を有する化合物。
【請求項２】
医薬品として許容できる非毒性の酸付加塩の形の、構造式
0003802928.tif 000023
｛式中、Ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロの各基；
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’〔ここで各Ｒ’は独立に水素、Ｃ1〜4アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールの各基であるが、、ただしＲ2、Ｒ4またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）Ｒ’である場合はＲ’は水素、アルケニルまたはアルキニル基でなく、またＲ2、Ｒ4またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’である場合はＲ’はアルケニルまたはアルキニル基でないものとする〕；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔ここでＲ”は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただしカルボニル官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＯＲ’’’〔ここでＲ’’’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アロイル、置換アロイル、複素環式、置換複素環式、アシル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの各基から選択されるが、ただし−ＯＲ’’’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＮＲ2’’’〔ここで各Ｒ’’’は独立に上記に規定したものであるか、あるいは各Ｒ’’’とそれらが結合するＮとが一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成しうるが、ただし−ＮＲ2’’’官能基はアルケニル官能基またはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＳＲ’’’’〔ここでＲ’’’’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただし−ＳＲ’’’’官能基はアルケニルまたはアルケニル官能基と共役しないものとする〕または
−ＳｉＲ3’’’’’〔ここでＲ’’’’’はアルキルまたはアリール基から選択される〕
から独立に選択され；
Ｒ5はアルキニル、置換アルキニル、アリール又は置換アリールから選択され；
Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールの各基から選択され、あるいはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合、Ｒ7は存在せず；そして
Ｒ9およびＲ9aは水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＳＲ’〔ここで各Ｒ’は上記に規定するものとする〕から独立に選択されるが、ただし−ＮＲ2’官能基と−ＳＲ’官能基はいずれもアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする｝を有する化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３】
式IIが
0003802928.tif 000024
であり、式IIIが
0003802928.tif 000025
であり、そして式IVが
0003802928.tif 000026
である場合に、式IIのアシルピリジン前駆体を強塩基の存在下で式IIIのラクタムと接触させて式IVのピリドイルラクタムを生成し、それを環式イミンＶ
0003802928.tif 000027
に再配列し、環式イミンＶを還元して環式アミンVI
0003802928.tif 000028
を生成した後、必要ならこの環式アミンVIをアルキル化して構造式Ｉをつくることからなる、構造Ｉ
0003802928.tif 000029
（式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aはそれぞれ請求の範囲第１項に記載のとおりである）を有する請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
関連する出願
本出願は１９９４年１１月１０日受付で、現在係属中の米国特許出願第０８／３３７，６４０号の一部継続出願であり、その全体の内容は参考のために本明細書に包含する。
発明の分野
本発明はアセチルコリン受容体を変調することのできる新規な化合物に関する。本発明の化合物は例えば、痴呆、認知障害、神経変性障害、錐体外路障害、痙攣性疾患、心臓血管障害、内分泌障害、疼痛、胃腸管疾患、摂食障害、情動障害および薬物の乱用を含めて、中枢神経系または自律神経系の機能障害を治療するのに有用である。さらに本発明はこの化合物を含有する医薬品組成物およびこれの種々の用途に関係する。
発明の背景
脳の様々な領域からの神経伝達物質（ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコニリンおよびセロトニンを含めて）の放出を変調することによって、アセチルコリン受容体は神経内分泌機能、呼吸、気分、運動筋肉（motor）の制御と機能、焦点整合（focus）および注意、精神集中、記憶と認知ならびに物質の乱用の機序を変調するのに関与する。アセチルコリン受容体に対する配位子が、注視、認知、食欲、物質乱用、記憶、錐体外路障害、心臓血管機能、疼痛ならびに胃腸管の自動力および機能に影響を与えることが論証されてきた。ニコチンと結合するアセチルコリン受容体つまりニコチンアセチルコリン受容体は、大脳基底核、大脳辺縁系、大脳皮質ならびに中脳核および後脳核を含めて脳内に広く分布している。末梢の分布個所には、筋肉、自律神経節、胃腸管および心臓血管系が含まれる。
アセチルコリン受容体は、アルツハイマー病またはパーキンソン病、痴呆と関連する疾患、運動傷害および認知の悪化を患う患者の脳内で特に減少することが示されている。アセチルコリン受容体と神経系障害とのこのような相関性は、アセチルコリン受容体を変調する化合物がヒトの神経系障害の多くに対して良好な治療効果を有するだろうことを示唆する。従ってアセチルコリン受容体の活性を選択的に変調しうる化合物ニーズが続いている。このようなニーズに応えて本発明はアセチルコリン受容体を変調する新規な一群の化合物を提供する。
発明の簡単な説明
本発明者は本明細書に規定する種類のピリジン化合物がアセチルコリン受容体であることを本発明に従って見出した。
本発明の化合物は、哺乳動物の脳膜結合部位から一つ以上のアセチルコリン受容体配位子例えば3Ｈ−ニコチンを外すことができる。本発明の化合物はアセチルコリン受容体のアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニストまたはアロステリックモジュレータとして作用する。アセチルコリン受容体における活性を有する化合物に関係のある治療上の徴候には、アルツハイマー病および、記憶喪失および（または）痴呆（ＡＩＤＳ痴呆も含め）の関与する他の疾患のような中枢神経系の疾患；認知機能障害（注意力、焦点整合および精神集中の障害を含め）、パーキンソン病、進行性筋肉麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥーレット病症候群および遅発性運動異常症のような錐体外路運動機能の障害；うつ病、恐慌状態、心配および精神病のような気分および感情の障害；麻薬使用中止症候群および代償療法を含めての物質の乱用；過食症および食欲不振症を含めて食物の摂取に関する脳内分泌障害および調整障害；傷害感受性のおよび疼痛の抑制の障害；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および潰瘍のような胃腸管の自動力および機能に関する機能障害を含めての自律神経障害；好クローム性細胞腫；高血圧症および心臓不整脈を含めて心臓血管機能障害ならびに外科的応用における共−薬物療法の用途が包含される。
発明の詳細な説明
本発明により、構造（式Ｉ）
0003802928.tif 000002
｛式中、ＡはＮ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和またはモノ不飽和の５員環、６員環または７員環の一部をなす１原子、２原子または３原子の架橋化学種であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−〔ここでＲ10は水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルの各基である〕；
−Ｃ10ＨＲ10a−〔ここでＲ10aは水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＳＲ’（ここで各Ｒ’は独立に水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールの各基であるが、ただし−ＮＲ2’と−ＳＲ’のいずれかの官能基もアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）の各基から選択される〕から選択され、あるいは、ＡとＢとの間の環に二重結合がなく、またはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合はＢとＣ9との間の環に二重結合がなく、そしてＡが１原子の架橋化学種である場合にＢが異種原子でないならば、Ｂは＝Ｃ10Ｒ10a−または＝Ｎ−であり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロの各基；
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’〔ここで各Ｒ’は上記に規定するものであるが、ただしＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）Ｒ’である場合はＲ’は水素、アルケニルまたはアルキニル基でなく、またＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’である場合Ｒ’はアルケニルまたはアルキニル基でないものとする〕；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔ここでＲ”は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただしカルボニル官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＯＲ”’〔ここでＲ”’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アロイル、置換アロイル、複素環式、置換複素環式、アシル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの各基から選択されるが、ただし−ＯＲ”’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＮＲ2”’〔ここで各Ｒ”’は独立に上記した規定したものであるか、あるいは各Ｒ”’とそれが結合するＮと一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成してよいが、ただし−ＮＲ”’官能基はアルケニル官能基またはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；
−ＳＲ””〔ここでＲ””は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただし−ＳＲ””官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする〕；または
−ＳｉＲ””’〔ここでＲ””’はアルキルまたはアリール基から選択される〕
から独立に選択され；
Ｒ7は水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールの各基から選択され、あるいはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合、Ｒ7は存在せず；そして
Ｒ9およびＲ9aは水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＳＲ’〔ここで各Ｒ’は上記に規定したものとする〕から独立に選択されるが、ただし−ＮＲ2’官能基と−ＳＲ’官能基はいずれもアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする｝を有する化合物が提供される。
式Ｉによって包含される化合物の上記の定義から特に除外されるものは、ニコチン（すなわちＡが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aがＨそしてＲ7がメチルである）；ノルニコチン（すなわちＡが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aがそれぞれＨである）；アナバシンおよびＮ−メチルアナバシン（すなわちＡが−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aがＨであり、またＲ7がそれぞれＨまたはメチル基である）；アナバセイン（すなわちＡが−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aが水素であり、またＮ7とＣ8との間に二重結合があるのでＲ7は存在しない）；アナタビン（すなわちＡが−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ＝でありそしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aがそれぞれ水素である）；Ｎ−メチル−２−オキソアナバシン（すなわちＡが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aが水素であり、Ｒ7はメチル基である）；ミオスチン（すなわちＡが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aが水素であり、またＮ7とＣ8との間に二重結合があるためＲ7は存在しない）；コチニン（すなわちＡが−Ｃ（Ｏ）−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aがＨであり、そしてＲ7はメチル基である）ならびにＡが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2がＨまたはＢｒ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aがＨ、Ｒ5がＨまたはメチル基、そしてＲ7がメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨまたはアルキル基、Ｒ7がアルキル基そしてＲ9およびＲ9aが水素である化合物；Ａが−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）−、Ｂが−ＣＨＲ10a（ここでＲ10aはＨ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｆ、シアノ、シアノメチルまたは、Ｒ’が水素もしくはメチル基であるとしたＯＲ’である）であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨ、Ｒ7がメチル、そしてＲ9およびＲ9aが水素、メチル、弗素、シアノメチル、シアノまたはヒドロキシアルキルの各基である化合物；Ａが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ＝、Ｂが−ＣＨ2−または−ＣＨ＝、Ｒ2およびＲ6が低級アルキルまたはアリールアルキル基、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9およびＲ9aがＨそしてＲ7が水素またはメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨ、Ｒ7Ｒおよび9がメチル基そしてＲ9aが水素またはメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6がＨまたはメチル基、Ｒ5、Ｒ9およびＲ9aが水素そしてＲ7がメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aが水素、Ｒ4が−ＮＨ2そしてＲ7がメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aが水素そしてＲ5が臭素である化合物；Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9およびＲ9aが水素、Ｒ5が弗素、塩素、臭素、沃素または−ＮＨ2そしてＲ7が水素またはメチル基である化合物；Ａが−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がアルキル基または水素、Ｒ7がＨまたはアルキル基、そしてＲ9およびＲ9aがアルキル基である化合物；Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨまたは低級アルキル基であり、Ｒ7は存在しないかまたはピロリドン環に不飽和がないならＨであり、そしてＲ9およびＲ9aがＨまたは低級アルキル基である化合物である。
本明細書で使用する「低級アルキル基」とは約１〜４個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をさし；「アルキル基」とは約１〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をさし；「置換アルキル基」とはアリール、複素環式、ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基の）、メルカプト（低級アルキル基の）、アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロの各基、ならびに
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’（ここで各Ｒ’は上記に規定するものであるが、ただしＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）Ｒ’である場合はＲ’は水素、アルケニルまたはアルキニル基でなく、またＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’である場合はＲ’はアルケニルまたはアルキニル基でないものとする）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここでＲ”は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただしカルボニル官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＯＲ”’（ここでＲ”’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アロイル、置換アロイル、複素環式、置換複素環式、アシル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの各基から選択されるが、ただし−ＯＲ”’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＮＲ2”’（ここで各Ｒ”’は独立に上記に規定したものであるか、あるいは各Ｒ”’とそれらが結合するＮとが一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成してよいが、ただし−ＮＲ2”’官能基はアルケニル官能基またはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＳＲ””（ここでＲ””は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただし−ＳＲ””官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）または
−ＳｉＲ3””’（ここでＲ””はアルキルまたはアリール基から選択される）など
のような一つ以上の置換基をさらに有するアルキル基をさし、
「シクロアルキル基」とは約３〜８個の範囲の炭素原子を含む環のある基をさし、また「置換シクロアルキル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するシクロアルキル基をさし、
「アルケニル基」とは少くとも一つの炭素−炭素二重結合を有しまた約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をさしまた「置換アルケニル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアルケニル基をさし、
「アルキニル基」とは少くとも一つの炭素−炭素三重結合を有しまた約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をさしまた「置換アルキニル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアルキニル基をさし、
「アリール基」とは約６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基をさしまた「置換アリール基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアリール基をさし、
「アルキルアリール基」とはアルキル置換されたアリール基をさし、また「置換アルキルアリール基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアルキルアリール基をさし、
「アリールアルキル基」とはアリール置換されたアルキル基をさし、また「置換アリールアルキル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアリールアルキル基をさし、
「アリールアルケニル基」とはアリール置換されたアルケニル基をさし、また「置換アリールアルケニル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアリールアルケニル基をさし、
「アリールアルキニル基」とはアリール置換されたアルキニル基をさし、また「置換アリールアルキニル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアリールアルキニル基をさし、
「アロイル基」とはベンゾイル基のようなアリール−カルボニル化学種をさし、また「置換アロイル基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有するアロイル基をさし、
「複素環式基」とは環構造の一部に一つ以上の複素原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓなど）を含み、３〜１４個の範囲の炭素原子を有する環式（つまり環を含む）基をさし、また「置換複素環式基」とは上記した置換基をさらに一つ以上有する複素環式基をさす。
「アシル基」とはアルキルカルボニル化学種をさし；そして
「ハロゲン」とは弗化物、塩化物、臭化物または沃化物の基をさす。
本発明の一つの局面において、架橋基Ａはアルキレン部分あるいは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ”）−および（または）−Ｓを含むアルキレン部分（ここでＲ”は水素または低級アルキレン部分である）から選択される１原子、２原子または３原子の架橋化学種であるが、ただしＮ7、Ｃ8、Ｃ9、ＡおよびＢによって形成される環が異種原子−異種原子の共有単結合を何ら含まずあるいは異種原子−メチレン−異種原子という結合関係を何らもたないものとする。従ってＡは例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、などから選択できる。本発明の今のところ好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−から選択される化合物であり、Ａとして−ＣＨ2−を有する化合物が今のところ最も好ましい。
本発明の別な一局面においては、架橋基Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（ここでＲ10は水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルの各基から選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−〔ここでＲ10aは水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ2’または−ＳＲ’（ここで各Ｒ’は独立に水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールの各基であるが、ただし、−ＮＲ2’と−ＳＲ’のいずれの官能基もアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）の各基から選択される〕から選択され、あるいはＡとＢとの間の環に二重結合がなく、またはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合はＢとＣ9との間の環に二重結合がなく、そしてＡが１原子の架橋化学種である場合にＢが異種原子でないならば、Ｂは＝Ｃ10Ｒ10a−または＝Ｎ−である。従ってＢは例えば−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ−などから選択されてよい。本発明の今のところ好ましい化合物はＢが−ＣＨ2−である化合物である。
本発明のさらに別な局面において、Ｒ5’は構造
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5’
〔式中Ｒ5’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロの各基；
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’（ここで各Ｒ’が上記に規定するものであるが、ただしＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）Ｒ’である場合はＲ’は水素、アルケニルまたはアルキニル基でなく、またＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ’である場合はＲ’はアルケニルまたはアルキニル基でないものとする）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここでＲ”は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただしカルボニル官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＯＲ”’（ここでＲ”’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アロイル、置換アロイル、複素環式、置換複素環式、アシルトリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの各基から選択されるが、ただし−ＯＲ”’官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＮＲ2”’（ここで各Ｒ”’は独立に上記に規定したものであるか、あるいは各Ｒ”’とそれらが結合するＮとが一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成してよいが、ただし−ＮＲ2”’官能基はアルケニル官能基またはアルキニル官能基と共役しないものとする）；
−ＳＲ””（ここでＲ””は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環式、置換複素環式またはトリフルオロメチルの各基から選択されるが、ただし−ＳＲ””官能基はアルケニルまたはアルキニル官能基と共役しないものとする）または
−ＳｉＲ３””’（ここでＲ””’はアルキルまたはアリール基から選択される）
から選択される〕を有するアルキニル基または置換アルキニル基である。
さらにＲ5’は、得られる化合物が構造Ｉによって企図される置換ピリジル構造を二つ以上有する多官能性化学種であるように、アルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン基などであってよい。従ってＲ5は単一化合物において構造Ｉによって企図される二つ以上の置換ピリジル構造を結合するために架橋または結合部分として役立つ。
今のところ好ましいＲ5’基には水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシ−２−イソプロピル、ジメチルアミノメチル、フェニル基などがある。
本発明の追加的な好ましい化合物は、Ｒ2が水素またはアミノ基から選択され；Ｒ4が水素、アリール、アルコキシまたはアリールオキシ基であり；Ｒ5がアリール、置換アリール（アリール環上の置換基が一つ以上の臭素、塩素、弗素、フェニル、メトキシ、ヒドロキシ、メルカプトメチルおよびトリフルオロメチル置換基から選択され、特に望ましい）、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルの各基から選択され；Ｒ6は水素、塩素、アミノ、アルキルまたはアルコキシの各基（水素、メチルまたはメトキシ基が特に好ましい）から選択され；Ｒ7は存在しないかあるいは水素またはメチル基から選択されそしてＲ9およびＲ9aはそれぞれ独立に水素、低級アルキル、アルコキシまたはアリールオキシの各基から選択される化合物である。
本発明の特に好ましい化合物には、Ａが−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｒ2がＨ、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がエチニル、メチルエチニル、エチルエチニル、プロピルエチニル、ヒドロキシメチルエチニル、１−ヒドロキシエチルエチニル、２−ヒドロキシエチルエチニル、メトキシメチルエチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピルエチニル、ジメチルアミノメチルエチニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ビフェニル、フェニルエチニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アセトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、４−メタンスルホンアニリド、または３−クロロ−４−メタンスルホンアニリドの各基から選択され、Ｒ6がＨ、Ｒ7がＨ、メチル基でありあるいはＮ7とＣ8との間に二重結合がある場合Ｒ7は存在せず、Ｒ9はＨでありそしてＲ9aはＨである化合物が含まれる。
本発明の化合物はアセチルコリン受容体に対し親和性がある。本明細書で用いる場合、「アセチルコリン受容体」とはニコチンアセチルコリン受容体およびムスカリンアセチルコリン受容体との双方をさす。このような受容体に対する本発明の化合物の親和性は様々な方法で例えば、試験化合物により、アイソトープでラベルした配位子（ニコチン、シティシン、メチルカルバミルコリン、キヌクリジニルベンジレートなど）が哺乳動物の脳膜内の結合部位から外される競合的な放射線配位子結合試験を通じて例証することができる。さらに本化合物のアセチルコリン受容体への結合は機能的応答として評価することができる。例えば本発明の化合物の活性は組換えニューロンアセチルコリン受容体発現系に基礎をおく機能検定を用いて評価することができる（例えばウイリアムズらのドラッグニュース＆パースペクティブ  ７；２０５−２２３（１９９４）参照）。試験化合物は、その、ラットの脳の薄片（例えば線条体、海馬など）からの神経伝達物質（例えばドーパミン、ノルエピネフリンなど）の放出を調整する能力について評価することができる。このような技術についての詳細は例２４および２５を参照されたい。さらにまた種々のＣＮＳ、自律神経障害および心臓血管障害の動物モデルを使用する挙動研究によって、試験化合物を評価することができる（例えば疼痛の動物モデルについては、D'AmourおよびSmith,J.Pharmacol.Exp.Ther.７２：７４−７９（１９４１）およびIwamoto,J.Pharmacol.Exp.Ther.２５１：４１２−４２１（１９８９）を；パーキンソン病の動物モデルについては、KlockgetherおよびTurski,Ann.Neurol.２８：５３９−５４６（１９９０），Colpaert,F.,Neuropharmacology２６：１４３１−１４４０（１９８７），UngerstedtおよびArbuthknott,Brain Res.２４：４８５−４９３（１９７０），Von VoigtlanderおよびMoore,Neuropharmacology １２：４５１−４６２（１９７３），Ungerstedtら，Adv.Neurol.３：２５７−２７９（１９７３），Albaneseら，Neuroscience ５５：８２３−８３２（１９９３），Jansonら，Clin.Investing.７０：２３２−２３８（１９９２），Sundstromら，Brain Res.５２８：１８１−１８８（１９９０），Sershenら，Pharmacol.Biochem.Behav.２８：２９９−３０３（１９８７）を；刺戟性腸症候群の動物モデルについては、ウイリアムズ等，Gastroenterology ９４：６１１−６２１（１９８８），ミヤタら，J.Pharmacol.Exp.Ther.２６１：２７９−３０３（１９９２），ヤマダら，Jpn.J.Pharmacol.５８（Suppl.）：１３１（１９９２）を；ハンチントン病の動物モデルについては、コイルら，Neurobehav.Toxicol.Tetatol.５：６１７−６２４（１９８３），シャルツら，Science ２１９：３１６−３１８（１９８３）を；遅発性運動異常症については、クローら，Euro.J.Pharmacol.５７：３６５−３７５（１９７９），クリステンセン等，Psychoparmacol.４８：１−６（１９７６），ラプニアックら，Psychopharmacol.７９：２２６−２３０（１９８３），ワッディントン等，Science ２２０：５３０−５３２（１９８３）を；ジル・ド・ラ・トゥーレット病症候群の動物モデルについては、エメリッヒ等，Pharmacol.Biochem.Behav.３８：８７５−８８０（１９９１）を；心配のモデルについては、ブリオン等，Eur.J.Pharmacol.２３８：１−８（１９９３），ペロー等，J.Neurosci.Meth.１４：１４９（１９８５）を；そしてあ��化合物が、神経筋肉障害を治療するのに有用でありうる筋肉作用を有するかどうかを示すラットの横隔膜神経モデルについては、エストレラ等，Br.J.Pharmacol.９３：７５９−７６８（１９８８）を参照されたい）。
当業者なら、本発明の化合物が一つ以上の鏡像中心を有し、従ってラセミ混合物として存在することを認識する。多くの応用のために、立体選択的な合成を実施しそして（あるいは）光学的に実質的に純粋な物質を生成するように反応生成物を適当な精製工程にかけるのが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するのに好適な立体選択的な合成方法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分へと精製する方法のように、技術上周知である。
本発明の別な一態様においては上記したピリジン化合物を製造する方法が提供される。例えば、上記したピリジン化合物の多くは、反応図式Ｉに略示するように式IIのアシルピリジン前駆体から、技術上周知の合成化学的技術を用いて製造できる。
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上記の図式においてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ9a、ＡおよびＢは前記に規定したものであり、Ｐは窒素保護基であり、またＸはカルボン酸を活性化する基である。本発明で使用しようとする窒素保護基は塩基性条件で安定であるが、酸性条件下では容易に除去される官能基である。好適な保護基の例にはビニル基、第三−ブチルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基などがある。本発明で使用しようとするカルボン酸活性化基Ｘは当業者によって容易に認識されることができ、これにはエステル、酸塩化物、混合無水物、ウェイレブアミドなどがある。
図式Ｉの工程Ａにおいて式IIのアシルピリジンが強塩基の存在で式IIIのラクタムとカップリングされた式IVのピリドイルラクタムが生成する。このカップリング反応で使用するための塩基の選定の仕方は式IIIのカルボニル基に隣り合う水素原子の活性に少くとも部分的に関係する。一般に水素化ナトリウム、ソーダアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどのような強塩基が使用される。本発明を実施するのに使用するために今のところ好ましい塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
上記したカップリング反応は一般には例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、第三−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどのような非プロトン溶媒中で実施される。本発明を実施するのに使用するのが今のところ好ましい溶媒はＴＨＦおよび第三−ブチルメチルエーテルである。カップリング反応は広い温度範囲にわたって実施できる。一般的な反応温度は約−７８℃から還流温度までの範囲内にある。−約７８℃から周囲温度までの範囲内にある温度が好ましい。所望のカップリング反応を実施するのに必要な反応時間は大きく変化してよく、一般には約１５分〜約２４時間の範囲内にある。好ましい反応温度は約４〜１２時間の範囲内にある。上記したカップリング反応の生成物（つまり式IVの化合物）を精製する必要はなく、得られる反応生成物は典型的には、工程Ｂとして下記に述べる転位工程に直接かけられる。
図式Ｉの工程Ｂにおいては式IVのピリドイルラクタムが転位され環式イミンＶが生成される。この転位と同時に保護基Ｐが除去される（もっとも、所望ならば保護基は転位に先立って化合物IVから選択的に除去されてよい）。所望とする転位は典型的には還流条件の下でピリドイルラクタムを強酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸など）を含有する水性媒体と接触することにより実施される。上記の転位反応にとって好ましい媒体は１９％の塩酸である。所望の転位反応は約１〜２４時間以内で一般に完結するが一般に４〜１２時間で十分である。
式Ｖの環式イミンは次いで塩基性化し、続いて抽出、濾過などすることによって反応媒体から回収できる。精製は例えばクロマトグラフィー、再結晶などのような種々の技術によって実施できる。
環式イミンＶの本発明の化合物（構造Ｉによって規定される）の転化は、例えば図式Ｉの工程ＣおよびＤに示す方法のような多くの合成的方法を用いて実施できる。従って工程Ｃに示すように環式イミンＶはイミンの還元により環式アミンVIへと転化される。この還元反応は適当な水素化物源（例えば硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、水素化リチウムトリ−第三−ブトキシアルミニウム、トリメトキシ硼水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、蟻酸など）を用いて水素化物を添加することにより、あるいは遷移金属触媒（例えば炭素上のパラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（つまりウイルキンソン触媒）、水酸化パラジウムなど）の存在でイミンを水素と接触することにより促進することができる。好ましい還元条件は約−６０℃から大体周囲温度までの範囲内の反応温度で約１〜２４時間の範囲にわたってメタノール／酢酸のような溶媒混合物中でイミンＶを硼水素化ナトリウムで処理することである。当業者が認めるように、還元剤、反応時間、反応温度および反応媒体の選定の仕方は処理される式Ｖを有する特定の化合物に関係するであろう。
環式アミンVIは、当業者にとって周知である標準的分離技術を用いて反応混合物から分離できる。同様にアミンの精製は、例えばクロマトグラフィー、再結晶、蒸溜などのような標準的精製技術を用いて実施できる。所望なら環式アミンVIは酸付加塩へとさらに転化することができる。
環式アミンVIは非対称中心を有するので、上記の還元反応のための反応剤は、可能な鏡像体の一つに実質的に富むアミンVIを生成する選択的還元を促進するように選択できる。いくつかの場合、還元剤を賢明に選ぶことにより、可能なそれぞれの鏡像体を高い光学的純度で製造できる。例えば山田らによりJ.Chem.Soc.Perk. １  ２６５（１９８３）に、マスレらによりJ.Org.Chem.５８：２８８０（１９９３）にまたチョーおよびチャンによりJ.Chem.Soc.,Perk.１  ３２００（１９９０）に述べられているごとく、例えばキラルな硼水素化物還元剤が使用できる。別法として、例えばキタムラらによりJ.Org.Chem.５９：２９７（１９９４）に、バークらによりTetrahedron ５０：４３９９（１９９４）に、バークらによりJ.Am.Chem.Soc.１１５：１０１２５（１９９３）に、ウイロビーおよびブックワルドによりOrg.Chem.５８：７６２７（１９９３）にあるいは同著者によりJ.Am.Chem.Soc.１１４：７５６２（１９９２）に述べられているごとくキラルな触媒の存在での接触水素化を採用することができる。さらに異なる別法として、光学的に純粋な酸付加塩の存在で単一の鏡像体を選択的に結晶化することで鏡像体混合物を分離することにより式Ｉの化合物の光学的に純粋な鏡像体をつくることができる。このような方法は例えば、それぞれ酒石酸の、酒石酸誘導体の異性体の各々（例えばＤ−またはＬ−ジベンゾイル酒石酸およびジ−ｐ−トリル酒石酸など）との光学的に純粋な付加塩を製造するように、技術上周知である。技術上用いられる別な一つの方法には、ラセミアミンのジアステレオマー誘導体（例えばα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（つまりモッシャー酸）アミン誘導体）の製造が関与する。得られるジアステレオマー誘導体は次いでクロマトグラフィーのような周知の技術により分離できる。
ラセミ混合物のそれぞれの鏡像体の分離は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー技術を用いて実施できる。例としてはキラルガスクロマトグラフィー（キラルＧＣ）、キラル中性能キラル液クロマトグラフィー（キラルＭＰＬＣ）、高性能キラル液クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）などが含まれる。
Ｒ7が水素でない式Ｉの化合物については図式Ｉのアルキル化工程Ｄが実施される。当業者ならこのような目的にふさわしいＮ−アルキル化反応を知ることは容易である。例えば式VIの環式アミンを適当な還元剤（工程Ｃに関して上記したごとき還元剤のような）の存在でアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒドなど）と接触することができる。
上記したアルキル化／還元反応により生成される式Ｉの置換アミンは技術上周知の標準的な方法（例えば抽出、クロマトグラフィーなど）を用いて単離しそして精製できる。反応生成物を回収するのに今のところ好ましい技術は塩基性化された反応媒体からジクロロメタンによりアミンＩを抽出することである。別法としては、粗アミンを酸付加塩（例えば塩化水素塩、臭化水素塩、フマル酸塩、酒石酸塩など）へと転化し、次いで再結晶により精製することができる。
式ＩのＲ7がメチル基である場合、保護基がメチル基である図式Ｉに記載の工程（例えばスパスおよびブレッチナイダーのChem.Ber.６１：３２７（１９２８）を参照）を実施することができる、
式Ｉの化合物を製造するための別な一つの方法は、図式IIに示される。
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上記の図式においてＹは遷移金属で接触されるカップリング反応を実施できる活性的な官能基である。Ｙの例には臭素、沃素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などがある。反応図式IIの工程Ａにおいては、カップリング反応が実施され、一般には有機金属カップリング触媒によって促進される。所望のカップリング反応を実施するのに好ましい方法は、好適な有機金属試薬で（例えば第三−ブチルリチウムで次いで塩化亜鉛、塩化トリブチル錫、塩化トリメチル錫、硼酸トリイソプロピルなどで）フランVIIIをメタル化し、引続いて遷移金属触媒（例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）の存在で適当な溶媒（例えばエーテルまたはＴＨＦ）中でメタル化された化学種をピリジン誘導体VIIでカップリングすることである。
カップリング反応は典型的には、数時間にわたって反応温度を約−７８℃から周囲温度までゆっくりと上昇させることによって進行される。次に約４〜２４時間の範囲の時間にわたって周囲温度に維持される。典型的には約１２時間で十分である。
カップリング生成物であるピリジルフランIXは、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸溜などのような標準的な技術を用いることにより単離されまた精製されうる。
式Ｉのピリジルピロリドン（ＡとＢとはそれぞれＣＨ2でありまたＲ9およびＲ9aはそれぞれＨである）へのピリジルフランIXの転化は図式IIの工程ＢおよびＣにおいて示されるように２段階の工程で実施できる。従って工程Ｂにおいては、約１〜４８時間の範囲の時間にわたって還流条件下で強酸（例えば硫酸）を含有する水性媒体にピリジルフランIXを接触することによりフラン基が加水分解される。得られる式Ｘのジカルボニル化合物は次いでＲ7ＮＨ2のような好適なアミンで処理することにより式Ｉのピロリジンへと環化されうる。図式IIの工程Ｃによって企図されるアミノ化／環形成は好適な還元剤（図式Ｉの工程Ｃに関して上記したような）の存在で典型的に実施される。
技術上知られているごとく、ジカルボニル化合物Ｘの環化は立体選択的な環形成を促進する条件化で実施でき、これによって光学的に実質的に純粋な生成物が生成する。例えばTetrahedron Letters ３５：２２７５（１９９４）中のManescalchi、NardiおよびSavoiaの文献を参照されたい。
式Ｉの化合物のＲ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6のいずれか一つ以上が反応性置換基（例えば臭素、沃素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）であるならば、反応性官能基が存在することを活用してこのような化合物をさらに変性することが可能である。このような変性の一つは図式IIIに示す。
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図式IIIにおいて使用する出発物質は、Ｙが前記に規定したものである式Ｉの化合物である。所望の最終生成物中のＲ5がアリール基または置換アリール基であるならば、このような生成物は例えばアリール亜鉛化合物（アリール臭化物をｎ−ブチルリチウムまたは第三−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム反応剤と反応させ、引続いて塩化亜鉛を付加することによりつくられる）を接触量の適当なカップリング触媒（例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2など）の存在で、トルエン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦなどの溶媒中で、Ｙが前記したものである式Ｉの化合物とカップリングすることによるなどして、周知の有機金属的方法を用いて製造できる。好適な反応温度は約０°〜１４０℃の範囲内の温度（約０℃〜８０℃の範囲内の温度が好ましい）であり、反応時間は約４〜２４時間の範囲内にある。
同様にＲ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリールの各基などである式Ｉの化合物をつくるためにカップリング方法を用いることができる。所望のカップリング反応を促進する別な方法では、好適な触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ3）4）の存在で塩基性のジメトキシエタン水溶液中でアリール硼素酸が、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の一つ以上がＹである式Ｉの化合物とカップリングされる有機ボラン化学が採用される。この反応は典型的に約４０°〜１５０℃の範囲内の温度（８０℃の範囲の温度が好ましい）で約１〜２４時間の範囲内の時間（約８時間が好ましい）にわたって実施される。アリール硼素酸は技術上周知でありまた技術上熟達する者によって容易に得られる。
式Ｉの化合物を製造するさらに別な方法は図IVによって記述される。
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図式IVにおいてＱは隣り合う水素原子の酸性を増強する保護基を表わし、またＸおよびＺは脱離基（ハロゲンのような）である。Ｑの一例は第三−ブチルオキシカルボニル基である。ＸおよびＺは独立にＩ、ＢｒまたはＣｌから独立に選択される。ＸがＢｒであるならＺはＩであり、あるいはＸがＣｌであるならＺはＢｒまたはＩであるのが好ましい。
図式IVの工程Ａにおいて式XIの保護されたピリジルアミンはアルキル化部分XIIによってアルキル化される。この反応は強塩基（例えば水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在で極性の非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、第三−ブチルメチルエーテルなど）中で進行する。反応は典型的に約−７８°〜１００℃の範囲の温度で実施されるが、実際に用いられる温度はＸ、ＺおよびXII上の置換基の性質によって変化する。反応は典型的には約１〜２４時間にわたって周囲温度で実施される。
得られる式XIIIのアルキル化ピリジルアミンは、有機溶媒で抽出しそして濃縮し、引続いてクロマトグラフィー、再結晶などするような技術上既知の技法を用いて次いで単離しそして精製することができる。
工程Ｃで意図される環を形成する環化は強塩基（例えばアルキルリチウム、第二−ブチルリチウム、第三−ブチルリチルリチウムなど）によって促進される。反応は適当な溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、第三−ブチルメチルエーテルなど）中で最初、低温（例えば−７８℃）で実施され、次いで周囲温度まで徐々に昇温される。反応時間は反応する化学種上に存在する置換基に関係して変化する。一般にＲ9が大きい（かさばる）基である場合、より長い反応時間が必要であろう。典型的な反応時間は約１〜２４時間の範囲内にあり、一般に４時間で十分である。
得られる式XIVの保護された環式アミンは当業者にとって周知の標準的技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術によって単離しそして精製することができる。
工程Ｃで示される脱保護反応は技術上既知の技術を用いて実施できる。この脱保護反応は酸処理により（例えばジエチルエーテルのような適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いて）典型的に実施される。得られる環式アミンは次いで上述したような周知の方法により単離しそして精製できる。
別な一つの例においては、Ｒ7が水素である式Ｉの化合物は図式Ｖに示される方法を用いて製造できる。例えばニルソンおよびホールバーグのJ.Org.Chem.５５：２４６４（１９９０）の文献を参照されたい。
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図式Ｖの工程Ａは有機金属で接触されるカップリング反応（ヘック反応としても知られる）である。典型的には、式VIIのピリジンはＰｄ（ＯＡｃ）2およびトリエチルアミンの存在で適当な溶媒中で、式XVの保護された環式エナミンと接触される。反応温度は典型的には約０°〜１４０℃の範囲内にある（約８０℃の温度が好ましい）。反応時間は大巾に変化してよく、典型的には約８時間から数日間の範囲内にある（カップリング反応を完結させるには少くとも約２４時間が一般に必要である）。
得られる式XVIの不飽和環式アミンは、次いで標準的な技術（例えば蒸溜、クロマトグラフィーなど）を用いて単離しそして精製できる。
式XVIの鏡像体に富む化合物が好ましい場合、技術上周知の非対称Heck反応を用いることができる。従ってキラルな生成物の生成を誘導するために、キラル触媒（例えば（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、つまり（Ｒ）配置の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用することができる。例えばオザワ、コバタケおよびハヤシのTetrahedron Letters ３４：２５０７（１９９３）の文献を参照されたい。
不飽和の保護された環式アミンの式Ｉの化合物への転化は工程Ｂに示されるように単一な工程で実施できる。従って適当な触媒（例えばＰｔＯ2、Ｐｄ／Ｃなど）の存在で適当な溶媒（例えばエタノール、酢酸など）中で接触することにより式Ｉの化合物が与えられる。別法として、逐次的な脱保護および引続いての還元を実施することができる（図式Ｉの工程Ｃに関して述べた方法を用いる）。
式Ｉにより包含される化合物をつくるのに使用できる別な一方法を下記の図式VIに示す。
0003802928.tif 000010
上記の図式においてＴｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす。工程Ａにおいて式VIIのピリジンは適当な有機金属触媒（例えばＰｄＤＢＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2など）、トリフェニルホスフィンまたはトリフェニルアルシン、および塩化リチウムの存在で、非プロトン溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドンなど）中で式XVIIのエノールトリフレートとカップリングされる。反応温度は典型的には約０°〜１４０℃の範囲内にあり（約８０℃が好ましい）。反応時間は一般に約４〜７２時間の範囲内にある（一般に約１２時間で十分である）。カップリング反応の生成物は次いで標準的な技術（例えば抽出、クロマトグラフィー、再結晶など）を用いて単離しそして精製できる。
工程Ｂにおいて式XVIIIの化合物を適当な水素化触媒（例えばＰｄ／ｃ、ＰｔＯ2など）の存在で触媒水素化すると、XVIIIの二重結合が飽和しまたベンジルオキシカルボニル保護基が除去され、これによって式Ｉの化合物が生成される。上述したように、式Ｉの光学的に実質的に純粋な化合物を得るために工程Ｂにおいて非対称水素化技術を用いることができる。
式Ｉの化合物を製造するために用いることのできる他の合成方法を図式VIIに示す。例えばHuang、ChuおよびFewlerのJ.Org.Chem.１９８５  ５０：３８８５の文献を参照されたい。
0003802928.tif 000011
図式VIIの工程Ａにおいては、ピリジンVIIのリチウム誘導体がラクタムXIXとカップリングされる。このカップリング反応は以下のように非プロトン溶媒中で実施される。好適な溶媒（例えばジエチルエーテル）中のピリジンVIIは約−７８°〜０℃の範囲内の温度でアルキルリチウムと接触される。次に反応混合物にラクタムXIXが添加されそして約１５分〜約８時間の範囲内の時間にわたってカップリング反応が進行される。次に反応混合物を中和しそしてアルコールXXが溶剤抽出により回収される。
工程Ｂにおいては化合物XXのアルコール基が、それを還元することにより除去される。水素化物での還元または水素化の条件が採用できるが、還元条件の選び方は化合物XX上の置換基の化学的性質に少くとも部分的に依存する。例えばアルコールXXは約２０℃から還流温度までの範囲内の温度において１〜１２時間、エーテル中の水素化リチウムアルミニウムで処理することができる。別法としては、アルコールを適当な溶媒（例えばエタノール、酢酸など）中に溶解し、次いで適当な触媒（例えばｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2など）の存在で水素化条件下で水素に曝露することができる。水素化条件は典型的には約１〜１０気圧の範囲の水素圧力（２〜３気圧が好ましい）での周囲温度からなる。
上記の合成方法に加え、当業者なら本発明の化合物を製造するために用いることのできる他の多くの方法を利用できる。実際、文献には塩基性のニコチン核およびアナバシン核を製造するために有用な方法が多くみられ、これらの核は式Ｉの要求を満足するのに必要な置換基を導入するように次いで変性されうる。
本発明の別な一態様においては、医薬品として許容できる担体と組合わせて前記したピリジン化合物を含む医薬品組成物が提供される。本発明の化合物はその置換基に従って非毒性の酸付加塩へと必要に応じて転化されてよい。従って前記した化合物は（必要なら医薬品として許容できる担体と一緒に）、アセチルコリン受容体の活性を調整するための薬品を製造するのに使用できる。
本発明の実施に使用することが考えられる医薬品として許容できる担体には、経口、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、吸入などの投与に好適な担体が含まれる。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョン、ばんそうこうなどの形での投薬が考えられる。
経口液体を調製するのに好適な担体には、必要に応じて湿潤剤、乳剤や懸濁剤、甘味剤、味付け剤や芳香剤などを含有するエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップなどがある。
非経口投与のための液体を調製するのに好適な担体には、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンがある。非水性の溶媒またはベヒクルの例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、およびエチルオレエートのような注射可能な有機エステルである。このような投与形式のものは保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有してよい。これらは例えば、バクテリアを捕捉するフィルタを通じての濾過により、組成物中に殺菌剤を含入することによりあるいは組成物を加熱することにより殺菌できる。これらは無菌水また他のいくつかの無菌の注射可能媒体の形で使用の直前に製造することもできる。
本発明の化合物は必要なら非毒性の酸付加塩に転化されてよい。このような塩は一般に、本発明の化合物を適当な有機酸または無機酸と反応することによって製造される。代表的な塩には、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸、ナプシル酸塩などがある。このような塩は技術上周知の方法を用いて容易に製造できる。
本発明のさらに別な一態様においてはアセチルコリン受容体の活性を調整する方法が提供され、この方法は細胞に付属するアセチルコリン受容体をその活性を変調するのに十分な濃度の前記したピリジン化合物と接触することからなる。
本明細書で用いる場合、「アセチルコリン受容体の活性を変調する」という文言は、アルツハイマー病および記憶喪失および（または）痴呆（ＡＩＤＳ痴呆も含め）の関与する疾患；認知機能障害（注意、焦点整合および精神集中の障害を含め）、パーキンソン病、進行性筋肉麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥーレット病症候群および遅発性運動異常症のような錐体外路運動機能の障害；うつ病、恐慌状態、心配および精神病のような気分および感情の障害；麻薬使用中止症候群および代償療法を含めての物質の乱用；過食症および食欲不振症を含めて食物の摂取に関する脳内分泌障害および調整障害；障害感受性のおよび疼痛の抑制の障害；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および潰瘍のような胃腸管の自動力および機能に関する機能障害を含めての自律神経障害；好クローム性細胞腫；高血圧症および心臓不整脈を含めて心臓血管機能障害、外科的応用における共−薬物療法、などの治療のような各種の治療的応用にかかわりがある。
本発明の化合物はアルツハイマー病および他のタイプの痴呆（ＡＩＤＳ関連痴呆を含め）、パーキンソン病、認知機能障害、注意欠如症候群、情動障害の処置のためおよび疼痛の抑制のために特に有用である。従って上記した徴候のいずれかを患う患者の細胞上また細胞内に存在するアセチルコリン受容体を変調すると治療的効果が与えられよう。
本明細書で用いる場合、「有効量」という用語は本発明の化合物に関して用いる時には、この化合物の受容者に対して有益な効果を付与するのに十分な化合物の投与量をさす。このような投与水準は典型的には約０．００１〜１００mg／kg／日の範囲にあるが、約０．０５〜１０mg／kg／日の範囲内の水準が好ましい。
以下に下記の非限定的な実施例を参照しつつ本発明を一層詳細に説明する。
例  １
エチル５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（２００ml）中の５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（１００．０ｇ、０．４９５モル）のスラリーに、濃度を２０℃より低く保つよう氷浴中で断続的に冷却しつつ塩化チオニル（１０８ml、１．４８５ミリモル）を３０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を放置して室温まで温めそして１８時間加熱還流した。反応混合物を１０℃まで冷却しそして追加の塩化チオニル（１４．７ｇ、０．１２ミリモル）を滴下した。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで放置して室温まで冷却した。残留する塩化チオニルと溶媒とを回転蒸発し、引続いて高真空蒸発することにより除去し、５−ブロモ−３−ピリジンカルバシルクロライドの塩化水素塩を無色固形物として得た（１２８ｇ、１０１％）。
０℃の１，２−ジクロロメタン中の５−ブロモ−３−ピリジンカルバシクロライド（９８．５ｇ、０．３９ミリモル）中に純エタノール（５０ml）を１．５時間かけて滴下した。得られる透明な溶液を室温で２時間攪拌しそして回転蒸発に引続く高真空蒸発により未反応のエタノールと溶媒とを除去した。残留する灰色がかった固形物を１Ｎの塩酸中に溶解しそして７５mlのジクロロメタンで３回洗浄した。固体の水酸化ナトリウムを添加して水性相のpHを１２に調整しそして７５mlのジクロロメタンで３回抽出した。この塩基抽出からの有機相を一緒にしたものを硫酸マグネシウムと活性炭により処理し、そしてセライトTMで濾過した。ヘプタン（２５０ml）を添加し、そして粗生成物の淡黄色の溶液を回転蒸発により３００mlまで濃縮し、次いで晶出を誘発するように−２０℃までゆっくりと冷却した。無色の結晶（５１．５ｇ）を最初の取得物（crop）として収集した。残留する母液の濃縮によりさらにいくつかの取得物を生成した。ヘプタンからの分別晶出によりさらに精製すると母液から追加の生成物（１８．９ｇ）が得られた。後の取得物を精製したものを最初の取得物と一緒にし、無色の結晶性固体としてエチル５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシレート（７０．４ｇ、正味は７８％）を得た。融点４０〜４１℃（ヘプタン）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
例  ２
５−ブロモ−３−（２−ピロリン−１−イル）ピリジン
不活性雰囲気下にあるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３００ml、３００ミリモル）とｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ml）との混合物を−５０℃（内部温度）に冷却しそしてＮ−ビニルピロリドン（３２ml、３００ミリモル）を添加した。−５０℃で３０分間撹拌を続けそしてｔ−ブチルメチルエーテル（１００ml）中のエチル５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシレート（４４．５ｇ、１９３ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して２５℃に温めそして１８時間攪拌した後、酢酸（２０ml）とメタノール（２０ml）との混合物に反応を急停止した。溶媒を真空除去し、水（１００ml）と濃ＨＣｌ（１００ml）とを添加しそして混合物を１８時間加熱還流した。
反応フラスコを０℃に冷却しそして水酸化ナトリウム溶液（２５０mlの水中の６０ｇ）で塩基性化しそしてジクロロメタンで抽出した（２００mlで３回）。有機抽出物を一緒にしたものを塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして真空濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタン中に溶解しそして溶出剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルのパッド（pad）と通じて濾過した。濾液を真空濃縮しそしてこの過程に際して晶出する固形物を収集し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥し、５−ブロモ−３−（２−ピロリン−１−イル）ピリジン（２６ｇ、６０％）を固形物として得た。融点９８〜９９℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
例  ３
５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン
不活性雰囲気下にある−７８℃のメタノールと酢酸との８：２の混合物（２５０ml）中の５−ブロモ−３−（２−ピロリン−１−イル）ピリジンカ（２３．２５ｇ、０．１０３モル）のスラリーを攪拌したものに、内部温度を−６０℃より低く保つように固体の硼水素化ナトリウム（１．９６ｇ、０．０５２モル）をいくつかの部分に分けてゆっくりと添加した。反応混合物を放置して０℃に温めそして３時間攪拌し、続いて室温でさらに１７時間攪拌した。
反応混合物を７５mlの水で稀釈しそして回転蒸発により有機溶媒を除去するとオレンジ色の溶液が残った。次にこれを水で３００mlまで稀釈してpH３．５の溶液を得た。この酸性溶液を７５mlの塩化メチレンで４回洗浄し、固体の水酸化ナトリウムで水性相のpHを１２に調節し、次いで１００mlのクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム留分を一緒にしたものを硫酸アルミニウムと活性炭とで処理し、CeliteTMによって濾過し、そして回転蒸発次いで高真空蒸発により溶媒を除去した。５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン（２０．３４ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２２７（Ｃ9Ｈ11Ｎ2 ８１Ｂｒ−Ｈ+），２２５（Ｃ9Ｈ11Ｎ2 79Ｂｒ−Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。
例  ４
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
温度０℃のアセトニトリル（２５０ml）中の５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン（１８．１４ｇ、８０．６ミリモル）の溶液にホルムアルデヒドの水溶液（６０．４ml、３７重量％、８０６ミリモル）を添加しそして混合物を２０分間攪拌した。固体のシアノ硼水素化ナトリウム（７．６０ｇ、１２０ミリモル）をいくつかの部分に分けて３０分かけて添加し、そして反応混合物を０℃でさらに９０分間攪拌し、次いで３．０mlの酢酸を添加しそして反応混合物を放置して室温に温めまた１５時間攪拌した。
反応混合物を７５mlの１Ｍ塩酸で稀釈しそして回転蒸発により有機溶媒を除去した。１ＮのＨＣｌを添加して残留物のpHを２．５に調節しそして７５mlの塩化メチレンで３回抽出した。固体の水酸化ナトリウムを添加して水性相のpHを１２まで塩基性化しそして７５mlの塩化メチレンで４回抽出した。塩基性抽出からの有機相を一緒にしそして硫酸マグネシウムと活性炭とで処理し、次いでセライト登録商標で濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留する溶媒を高真空下で除去して、５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１８．１９ｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２４２（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 81Ｂｒ），２４１（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ），２４０（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ），２３９（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｄ−ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
例  ５
５−ブロモ−３−（２−ピペリディン−１−イル）ピリジン
無水のＴＨＦ（１５ml）中のδ−バレロラクタム（５．９５ｇ、６０ミリモル）を、−７８℃のＴＨＦ（４０ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液３０ml、６０ミリモル）の溶液を攪拌したものに不活性雰囲気下で添加した。１０分後、クロロトリメチルシラン（７．６ml、６０ミリモル）を添加しそして反応混合物を２時間放置して２５℃に温めた。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、そしてさらに同量のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液３０ml、６０ミリモル）を添加した。無水のＴＨＦ（１５ml）中のエチル５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシレート（９．２ｇ、４０ミリモル）を−７８℃で添加しそして混合物を２５℃で１８時間攪拌した。
メタノール（５０ml）で反応を急停止しそして溶媒を真空除去した。濃HCl（３０ml）と水（１０ml）とを注意して添加しそして混合物を２時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーおよびＧＣ／ＭＳにより生成物の存在が示された。冷却した（０℃に）混合物を固体の水酸化ナトリウムペレットで塩基性にした。水性混合物を１００mlのクロロホルム３回抽出し、有機抽出物を一緒にしたものを塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルを溶出剤として用いて、残留物を「フラッシュ」シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。これを放置すると暗色になりまたガム状になった。従ってこれをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２４０（Ｃ10Ｈ11Ｎ2 81Ｂｒ），２３９（Ｃ10Ｈ11Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ），２３８（Ｃ10Ｈ11Ｎ2 79Ｂｒ），２３７（Ｃ10Ｈ11Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ）。
例  ６
５−ブロモ−３−（２−ピペリジニル）ピリジン
５−ブロモ−３−（２−ピペリディン−１−イル）ピリジンをメタノール（５０ml）と酢酸（１２ml）との混合物中に溶解しそして−４０℃に冷却した。内部温度を−２０℃より低く保ちつつ硼水素化ナトリウム（３．２ｇ、８５ミリモル）を何回かに分けて添加した。次に反応混合物を２５℃で１時間攪拌した後に、１ＭのＨＣｌ（１０ml）を添加しそして溶媒を真空蒸発した。水（１００ml）を添加しそして得られる溶液を固体のＮａＯＨによって塩基性にした。水性混合物を１００mlのジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出物を一緒にしたものを塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルを、続いて酢酸エチル中の１０％メタノールを溶出剤として用いて、残留物を「フラッシュ」シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、無色の針状物として題記の化合物を得た（２．７６ｇ、４１％）。融点９７〜９７．５℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＨＭｚ）；δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｍ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１２，３Ｈｚ，１Ｈ），１．４−２．０（ｍ，７Ｈ）。
例  ７
５−ブロモ−３−（２−Ｎ−第三−ブトキシカルボニルピペリジニル）ピリジン
５−ブロモ−３−（２−ピペリジニル）ピリジン（３．０１ｇ、１２．５ミリモル）、ジ−第三−ブチルカルボネート（２．８４ｇ、１３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．８１ml、１３ミリモル）をジクロロメタン（５０ml）中に溶解しそして０℃で乾燥管の下で攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（８０mg、０．６５ミリモル）を添加しそして２５℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去しそして酢酸エチルとヘキサンとの１：３混合物を溶出剤として用いて、残留物を「フラッシュ」シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、固形物として題記の化合物を得た（３．７ｇ、８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，９Ｈ），１．２−１．７（ｍ，４Ｈ）。
例  ８
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下にある−７８℃の無水ジエチルエーテル（１０ml）中の４−ブロモクロロベンゼン（１．９１ｇ、１０ミリモル））の溶液を攪拌したものに、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液１１．７６ml、２０ミリモル）をゆっくりと添加した。これを−７８℃で３０分間攪拌しそして塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液１０ml、１０ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間放置して２５℃に温めた後、不活性雰囲気下にある２５℃の無水ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１ｇ、４．１６ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）との溶液を攪拌したものの中に套管で注入した。反応混合物を１８時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（５０ml）中に注入した。
固形物を濾過により除去した、有機相を分離しそして水性相を１００mlの酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を一緒にしたものを塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。得られた油をメタノール（５０ml）中に溶解し、濾紙によって濾過し、残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：４、１：３、１：１）を用いる「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行ない５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．０１ｇ、９１％）を油として得た。
１当量のフマル酸を２５℃の遊離アミンのメタノール溶液（１５ml）に添加することにより上記のピリジンを式Ｉの本発明の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去し、また残留物を高真空下でポンプにより排出した。ジエチルエーテルでの摩砕に引続く酢酸エチルからの再結晶により５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（７２％）を無色の固形物として得た。融点１５９〜１６０℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ）。
例  ９
式Ｉの追加的化合物の合成
４−ブロモクロロベンゼンの代りに適当な出発物質を用い例８の手順を反復して、以下の化合物を得た。
ａ）  ５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１８３−１８４℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ）。
ｂ）  ５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１５３−１８５℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ）。
ｃ）  （Ｅ）−５−（２−フェニル−１−エテニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１６２−１６３℃（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）；δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）。
ｄ）  ５−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１３９−１４１℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ）。
ｅ）  ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１６２−１６４℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ８．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，４Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）。
ｆ）  ５−フェニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４５−１４６℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｂｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，３Ｈ）。
例  １０
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の−１０℃の無水ジエチルエーテル（５ml）中の４−ブロモフルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０ミリモル）溶液を攪拌したものにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液６．２５ml、１０ミリモル）を添加した。混合物を３０分にわたって放置し２５℃に温めた後、不活性雰囲気下の２５℃の無水ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．１ｇ、４．６ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）との溶液を攪拌したものの中に套管で注入した。反応混合物を１８時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウムの溶液（５０ml）中に注入した。
有機相を分離しそして水性相を１００mlの酢酸エチルで２回洗浄した。一緒にした有機層を塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。得られる油がメタノール（５０ml）中に溶解しそして濾紙を通じて濾過し残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：４、１：３、１：１）を溶出剤として用いて、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（７９３mg、６３％）を油として得た。
２５℃の遊離アミンのメタノール（１５ml）の溶液に１当量のフマール酸を添加して、上記したピリジン誘導体を式Ｉを有する本発明の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空の下でポンプにより送出した。ジエチルエーテルで摩砕し、続いて酢酸エチルから再結晶し、５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（６３％）を得た。融点１５９〜１６０℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ）。
例  １１
式Ｉの追加的化合物の合成
４−ブロモフルオロベンゼンの代りに適当な出発物質を用いて例１０の手順を反復し下記の化合物を得た。
（ａ）５−（４−メチルチオフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１３３−１３４℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）。
（ｂ）  ５−（３−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４４．５−１４５．５℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）。
（ｃ）  ５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１５７．５−１５８．５℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）。
（ｄ）  ５−（２−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４１−１４２℃（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ）。
（ｅ）  ５−（２−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１３２−１３３℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）。
（ｆ）  ５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点９７−９８℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０−２．４（ｍ，４Ｈ）。
（ｇ）  ５−（４−フェノキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１２６−１２８℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，４Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ）。
（ｈ）  ５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１６８−１７０℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，４Ｈ）。
（ｉ）  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１５８−１６０℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）。
（ｊ）  ５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４１−１４３℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．５（ｍ，３Ｈ）。
（ｋ）  ５−（４−トリフルオロメチル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１５９−１６０℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）。
（ｌ）  ５−（２−ナフチル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４２−１４５℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．７−８．０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４８０（ｍ，１Ｈ），２．１−２．４（ｍ，３Ｈ）。
（ｍ）  ５−（４−ビフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１９３−１９４℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５，９Ｈｚ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，３Ｈ）。
例  １２
５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下にある２５℃の無水ＴＨＦ中で５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．２ｇ、５ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）とを攪拌した。ｐ−トリルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中のＭ溶液１０ml、１０ミリモル）を添加しそして反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１０ml）を添加しそして溶媒を真空除去した。水（５０ml）中の濃ＨＣｌ（１０ml）を残留物に添加しそしてこれを３０mlのヘキサンで２回洗浄した。水性相を注意して塩基性にし（Ｎａ2ＣＯ3）そして３０mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしたものを水（１０ml）で洗浄し、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。
得られる油をメタノール（５０ml）中に溶解しそして濾紙を通じて濾過し、残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：３、１：２）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（７４０mg、５９％）を油として得た。これを、２５℃の遊離アミンのメタノール（１５ml）に１当量のフマール酸を添加することにより題記の化合物へと転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプにより取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、続いて酢酸エチルから再結晶し、５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（２０％）得た。母液から再結晶することにより性生成物の第２の取得物を得た（４０％）。融点１５５−１５７℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｓ，３Ｈ），（ｍ，６Ｈ）。
例  １３
５−ベンジル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
ｐ−トリルマグネシウムブロマイドの代りに塩化ベンジルマグネシウムを用いて例１２の手順を反復し、５−ベンジル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレートを得た。融点１５１℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。
例  １４
５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の−７８℃の無水ジエチルエーテル（１０ml）中のフラン（０．７３ml、１０ミリモル）の溶液を攪拌したものに、ｔ−ブチルリチウム（ペンタンの１．７Ｍ溶液５．９ml、１０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで放置して２５℃に温めた後、不活性雰囲気下の２５℃の無水ＴＨＦ（２０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（９６４mg、４ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）との溶液を攪拌したものに套管で注入した。反応混合物を１８時間攪拌した後、酒石酸ナトリウムの飽和溶液（１００ml）中に注入しそして酢酸エチル（５０ml）を添加した。
有機相を分離しそして水性相を５０mlの酢酸エチルで３回洗浄した。有機層を一緒にしたものを塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。得られる油をメタノール（５０ml）中に溶解しそして濾紙を通じて濾過し、残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：４、１：２）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない５−（フラニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（７３４mg、８０％）を得た。
２５℃の遊離アミンのメタノール（１５ml）溶液に１当量のフマール酸を添加して、上記のピリジン誘導体を式Ｉの本発明の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸エチルから再結晶し、５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（４３％）を得た。融点１４７−１４８℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ）。
例  １５
５−（トリメチルシリル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の−７８℃の無水ジエチルエーテル（２０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．２ｇ、５ミリモル）の溶液を攪拌したものに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．２ml、５ミリモル）をゆっくり添加した。これを−７８℃で３０分攪拌しそしてクロロトリメチルシラン（０．６３ml、５ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して２５℃に温めそして不活性雰囲気下で２時間加熱した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ml）と水（１０ml）との混合物で反応を急停止しそして酢酸エチル（１０ml）を添加した。有機相を分離しそして水性相を２０mlの酢酸エチルで３回洗浄した。
有機抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：３、１：２）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーを２回用いて精製を行って５−（トリメチルシリル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（５１％）を得た。融点１６１−１６２℃
（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｂｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
例  １６
５−フェニルエチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の２５℃の無水ＴＨＦ（２０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（２．１７ｇ、９ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（７００mg、１ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（３８０mg、２ミリモル）およびトリエチルアミン（５．６ml、４０ミリモル）の溶液を攪拌したものにフェニルアセチレン（２．２ml、２０ミリモル）を添加した。反応混合物を６日間攪拌した後、酢酸エチル（５０ml）を添加しそして混合物を水（５０ml）中に注入した。
有機相を分離しそして水性層を５０mlの酢酸イソプロピルで３回洗浄した。有機抽出物を一緒にしたものを塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてセライトで濾過した後、溶媒を真空除去した。得られる油を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：９、１：４）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−フェニルエチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．２２ｇ、５２％）を得た。
２５℃の遊離アミンのメタノール（１０ml）溶液に１当量のフマル酸を添加することにより上記のピリジン誘導体を式Ｉの本発明の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸イソプロピルから再結晶し、５−（フェニルエチニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（５６％）を得た。
融点１５２−１５４℃（decomp.,ｉＰｒＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．６−１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．５−８．５（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）。
例  １７
５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
フェニルアセチレンの代りにトリメチルシリルアセチレンを用いて例１６の手順を反復し、５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンおよびそのフマレート誘導体を以下のようにして得た。５−トリメチルシリルエチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（５１６mg、２ミリモル）と炭酸セシウム（２００mg、０．６ミリモル）とをメタノール（１０ml）中に溶解しそして５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去しそして残留物を酢酸エチル（４０ml）中に溶解し、また水（１０ml）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（４０ml）で抽出しそして有機抽出物を一緒にしたものを塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：９、１：４、１：３）を用い粗生成物を「フラッシュ」シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５−エチル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（２１８mg、５９％）を油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，３Ｈ）。
５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４８−１４９℃（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−５ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，３Ｈ）。
例  １８
４−ブロモ−フェニル−第三−ブチルジメチルシリルエーテル
４−ブロモフェノール（５．７６ｇ、３０ミリモル）、イミダゾール（４．０８ｇ、６０ミリモル）および第三−ブチルジメチルシリルクロライド（５．０２ｇ、３３ミリモル）を２５℃の無水ＤＭＦ（１００ml）中で１８時間攪拌した。次に反応混合物を水（１００ml）中に注入しそして７５mlの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し（７５ml、２回）、塩水（７５ml）で洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ4）後、真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの１：４混合物を溶出剤として用い、粗生成物を「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を油として得た（７．９ｇ、９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．３３（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝９，３，１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝９，３，１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。
例  １９
４−ブロモ−３−ハロフェニル−第三−ブチルジメチルシリルエーテル
４−ブロモ−フェノールの代りに適当な出発物質を用いて例１８の手順を反復することにより以下の化合物を得た。
（ａ）  ４−ブロモ−３−クロロフェニル−第三−ブチルジメチルシリルエーテル
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ）。
（ｂ）  ４−ブロモ−３−フルオロフェニル第三−ブチルジメチルシリルエーテル
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
例  ２０
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の−７８℃の無水ジエチルエーテル（１０ml）中の４−ブロモフェニル−第三−ブチルジメチルシリルエーテル（２．８７ｇ、１０ミリモル）の溶液を攪拌した後に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液１１．７５ml、２０ミリモル）をゆっくりと添加した。これを−７８℃で３０分攪拌しそして塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液１０ml、１０ミリモル）を添加した。混合物を放置し３０分かけて２５℃に温めた後、不活性雰囲気下の２５℃の無水ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１ｇ、４．１６ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）との溶液を攪拌したものに套管で注入した。反応混合物を１８時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（５０ml）中に注入した。
固形物を濾過して除去し、有機相を分離しそして水性相を１００mlの酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を一緒にしたものを塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。得られる油をメタノール（５０ml）中に溶解しそして濾紙を通じて濾過し残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：４、１：３、１：１）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、５−（４−第三−ブチルジメチルシリロキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（８９０mg、５８％）を油として得た。
上記のピリジン誘導体（７５０mg、２．０４ミリモル）をメタノール（４０ml）中に溶解しそして弗化セシウム（６２０mg、４．０８ミリモル）を添加した。混合物を攪拌しつつ不活性雰囲気下で１８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、そして得られる油を酢酸エチル（５０ml）中に溶解した。これを水（２０ml）で洗浄し、塩水（２０ml）で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの１：２混合物、次いでメタノール：酢酸エチルの１０％混合物を溶出剤として用い、粗製物質を「フラッシュ」シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（４８０mg、９３％）を無色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）。
２５℃の遊離アミンのメタノール（１５ml）溶液に１当量のフマール酸を添加することにより、上記のピリジン誘導体を式Ｉの本発明の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空下からポンプで排出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸エチルから再結晶し、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（４６％）を得た。融点１３６−１３７℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ）。
例  ２１
５−（４−ヒドロキシ−３−ハロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
４−ブロモフェニル−第三−ブチルジメチルシリルエーテルの代りに適当な出発物質を用いて例２０の手順を反復することにより下記の化合物を得た。
（ａ）  ５−（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ）；
５−（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート；
融点１９９−２０１℃（decomp.,  ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）。
（ｂ）  ５−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）；
５−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート；
融点１９２−１９３℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ）。
例  ２２
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピペリジニル）ピリジンフマレート
不活性雰囲気下の−１０℃の無水ジエチルエーテル（５ml）中の４−ブロモフルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０ミリモル）の溶液を攪拌したものに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液６．２５ml、１０ミリモル）をゆっくりと添加した。これを−１０℃で３０分攪拌しそして塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液１０ml、１０ミリモル）を添加した。混合物を放置し３０分かけて２５℃に温めた後、不活性雰囲気下の０℃の無水ＴＨＦ（１５ml）中の５−ブロモ−３−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）ピリジン（１．５３ｇ、４．５ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１７５mg、０．２５ミリモル）との溶液を攪拌したものに套管で注入した。次に反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウム（１００ml）と酢酸エチル（５０ml）との飽和溶液中に注入した。
有機相を分離しそして水性相を５０mlの酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を一緒にしたものを炭酸ナトリウムの飽和溶液（４０ml）で洗浄し、塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空除去した。得られる油をメタノール（５０ml）中に溶解しそして濾紙を通じて濾過し、残留する固体触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：９、１：４）を溶出剤として用い、「フラッシュ」シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−Ｎ−第三−ブトキシカルボニルピペリジニル）ピリジン（１．４５ｇ、９０％）を油として得た。
上記のピリジン誘導体（１．２５ｇ、３．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ml）とトリフルオロ酢酸（１０ml）との混合物中に溶解しそしてこれを２５℃で１８時間加熱攪拌した。溶媒を真空除去しそして粗製物質を酢酸エチル（５０ml）中に溶解した。炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ml）を添加しそして有機層を分離した。水性相を別な３０mlの酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルを、次いでメタノールと酢酸エチルとの１：９の混合物を溶出剤として用い、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピペリジニル）ピリジン（９４０mg、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ａｐｐ．ｔｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ  ｅｘｃｈ．，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
２５℃の遊離アミンのメタノール（１５ml）溶液に１当量のフマール酸を添加することにより、上記のピリジン誘導体を式Ｉの本発明の化合物へと転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエチルで摩砕すると、５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピペリジニル）ピリジンフマレート（７０％）が無色固体として生成した。融点２０９−２１０℃（decomp．，Ｅｔ2Ｏ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．５−２．１（ｍ，６Ｈ）。
例  ２３
５−〔３−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
ＤＭＥ（１０ml）と水（１０ml）との中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１ｇ、４．１５ミリモル）、カーボン上の１０％パラジウム（１０６mg、０．１ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（３８mg、０．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０４mg、０．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）の混合物を２５℃で攪拌した。０．５時間後、プロパルギルアルコール（０．５８ml、１０ミリモル）を添加しそして反応フラスコを８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を次にセライトで濾過しそして濾液を真空濃縮した。次に混合物を１ＭのＨＣｌ（５０ml）で酸性化しそしてトルエン（５０ml）で抽出した。固体の炭酸カリウムで水性層を塩基性にしそして１００mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしたものを水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して油（８５８mg、９６％）を得た。酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物、次いで酢酸エチルを溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、５−（２−プロピン−１−オール）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（６６０mg、７３％）を得た。これを、２５℃の遊離アミンのメタノール（１０ml）溶液に１当量のフマール酸を添加することにより題記の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸エチルから再結晶し、５−〔３−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（９６％）を得た。融点１６７−１６８℃
（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
例  ２４
プロパルギルアルコールの代りに適当な置換アセチレンを用い例２３の手順を反復し、以下の化合物を得た。
（ａ）  ５−〔４−（２−ヒドロキシ−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１３２−１３３℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｂ）  ５−〔４−（１−ヒドロキシ−３−ブチニル）〕−３−（１−メチニル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４５−１４７℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。
（ｃ）  ５−〔１−（１−ペンチニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１０５−１０７℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，２Ｈ），３．４３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｄ）  ５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１４３−１４４℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｂ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
（ｅ）  ５−〔３−（１−ジメチルアミノ−２−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１６７−１６８℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。
（ｆ）  ５−〔３−（１−メトキシ−２−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
融点１１６−１１８℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂ−ｔｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。
例  ２５
５−〔１−（１−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
Parrの水素化槽に５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１ｇ、４．１５ミリモル）、カーボン上の１０％パラジウム（１０６mg、０．１ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（３８mg、０．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０４mg、０．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）、ＤＭＥ（１０ml）および水（１０ml）を装入した。槽を排気しそして圧力が２０p.s.iになるまでプロピンガスを導入した。混合物を攪拌しそして、必要に応じてプロピンガスを再び導入しつつ９０℃に６日間加熱した。この段階でガスクロマトグラフィーで分析すると反応が約４０％完了していることが示された。冷却した混合物をセライトで濾過しそして濾液を真空濃縮した。次に混合物を１ＭのＨＣｌ（５０ml）で酸性にしそしてトルエン（５０ml）で抽出した。固体の炭酸カリウムで水性相を塩基性にしそして１００mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしたものを水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮して油を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶出剤として用い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−プロピニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（２５０mg、３０％）を得た。この物質の一部（２２５mg）を、２５℃の遊離アミンのメタノール（１０ml）溶液に１当量のフマール酸を添加することにより題記の化合物に転化した。３０分後に溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩擦し、次いで酢酸エチルから再結晶し、５−〔１−（１−プロピニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（１８０mg、５０％）を得た。融点１８８−１８９℃（ＥｔＯＡＣ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。
例  ２６
５−ブロモ−３−（１−第三−ブチロキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−Ｈ−ピロリジニル）ピリジン（４．５４ｇ、２０ミリモル）、ジ−第三−ブチルジカーボネート（４．８０ｇ、２２ミリモル）およびトリエチルアミン（３．１ml、２２ミリモル）を塩化メチレン（５０ml）中に溶解しそして乾燥管の下で０℃で攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（１２２mg、１ミリモル）を添加しそして混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、次いで水（２０ml）と塩化メチレン（２０ml）とを添加した。有機相を分離しそして水性層を２０mlの塩化メチレンで２回洗浄した。有機抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ml）で洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空除去しそして酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：９次いで１：４）を溶出剤として用い、残留物を「フラッシュ」シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、題記の化合物を油（３．３８ｇ、５２％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３，００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｂ−ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂ−ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），４．７６（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），３．５−３．７（ｂ−ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂ−ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
例  ２７
５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−第三−ブチロキシカルボニル−２−ピペロジニル）ピリジン
ＤＭＥ（５ml）と水（５ml）との中の５−ブロモ−３−（１−第三−ブチロキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジン（１ｇ、３．０６ミリモル）、カーボン上の１０％パラジウム（８０mg、０．０７７ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（５８mg、０．３０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８０mg、０．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６５ミリモル）を２５℃で攪拌した。０．７５時間の後、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．７４ml、７．６５ミリモル）を添加しそして反応フラスコを８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物に水（３０ml）と酢酸エチル（３０ml）とを添加し、そしてこれをセライトで濾過した。有機相を分離しそして２０mlのエチルアセテートで３回抽出しそして酢酸エチル抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：３次いで１：１）を溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）−３−（１−第三−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジンを油（７７２mg、７６％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２３１（Ｍ+＋Ｈ−ＣＯ2およびイソブチレン），２３０（Ｍ+−ＣＯ2およびイソブチレン），２２９（Ｍ+−ＣＯ2ｔＢｕ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｂ−ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂ−ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），４．７６（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），３．５−３．７（ｂ−ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｂ−ｍ，３Ｈ），１．７２（ｂ−ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｂ−ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂ−ｓ，６Ｈ）。
例  ２８
５−エチニル−３−（１−第三−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジン
５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）−３−（１−第三−ブチロオキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジン（４９５mg、１．５ミリモル）をトルエン（３０ml）中に溶解しそして水素化ナトリウム（１０mg）触媒を添加した。蒸溜により数ミリリットルのトルエン−アセトン混合物が除去されるまで、溶液を加熱した。混合物を２５℃に冷却しそして水（２０ml）と酢酸エチル（４０ml）とを添加した。有機相を分離しそして水性相を４０mlの酢酸エチルで２回抽出しそして一緒にした有機抽出物を塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの１：３混合物を溶出剤として用い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５エチニル−３−（１−第三−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジンを油（２５０mg、６１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ+＋Ｈ−イソブチレン），２１６（Ｍ+−イソブチレン）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；δ８．５９（ｂ−ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂ−ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），４．７７（ｂ−ｍ，０．５Ｈ），３．６４（ｂ−ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｂ−ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
例  ２９
５−エチニル−３−（１−Ｈ−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート
５−エチニル−３−（１−第三−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジン（２１７mg、０．８ミリモル）を塩化メチレン（９ml）とトリフルオロ酢酸（６ml）との混合物中に溶解した。溶液を２５℃で３時間攪拌し、次いで真空濃縮した。メタノール（２０ml）と固体炭酸カリウムとを添加しそして混合物を攪拌し、濾過しそして濃縮した。水（５ml）と水酸化アンモニウム（５５ml）とを添加しそして水性相を１０mlの塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出物を塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮して粗生成物（６７mg）を得た。水性相を真空濃縮しそして１０mlの塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮して生成物の第２の取得物（２６mg）を得た。粗製物質を一緒にしそしてメタノールと塩化メチレンとの混合物（１：１９次いで１：９）を溶出剤として用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−エチニル−３−（１−１Ｈ−２−ピロリジニル）ピリジンを油（７６mg、６７％）として得た。これを、２５℃の遊離アミンのメタノール（５ml）溶液に１当量のフマール酸を添加することにより題記の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸エチルから再結晶し、５−エチニル−３−（１−Ｈ−２−ピロリジニル）ピリジンフマレート（１２３mg、９７％）を得た。融点１５２−１５３℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
例  ３０
５−ブロモ−３−（３，３−ジブロモ−１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン
氷酢酸（１２ml）および水（３ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．５７ｇ、６．５ミリモル）の溶液に臭素（２ml）を２５℃で滴状に添加した。１８時間攪拌を続け、次いで溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却した溶液に水（３０ml）を添加しそして固体炭酸カリウムの添加により混合物のpHを１１に調整した。酢酸エチル（５０ml）を添加しそして有機相を分離した。水性相を２０mlの酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした抽出物を塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物を溶出剤を用い、粗製物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ固体（１．６３ｇ、６０％）として生成物を得た。融点１３９−１４０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
例  ３１
５−ブロモ−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン
硼水素化ナトリウム（８６２mg、２２．８ミリモル）をエタノール（２０ml）中に溶解しそして金属テルルの粉末（１．４５ｇ、１１．４ミリモル）を小分けにして添加した。混合物を０．２５時間加熱還流しそして５−ブロモ−３−（３，３−ジブロモ−１−メチル−５−ピロリジン−２−オニル）ピリジン（７７５mg、１．９ミリモル）を溶液に２５℃で添加した。２時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ml）を添加しそして溶液をCeliteを通じて濾過しそして真空濃縮した。１ＭのＨＣｌ（１０ml）を残留物に添加しそして固体炭酸カリウムにより溶液のpHを１１に調整した。酢酸エチル（５０ml）で抽出した後、有機相を分離した。水性相を５０mlで２回抽出しそして一緒にした有機相を塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。この物質を、酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、５−ブロモ−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニル）ピリジンを固体（３２９mg、６８％）として得た。融点８５−８７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
例  ３２
５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン
ＤＭＥ（３ml）および水（３ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン（２５５mg、１ミリモル）、カーボン上の１０％パラジウム（２６mg、０．０２５ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（１９mg、０．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６mg、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（３４５mg、２．５ミリモル）の混合物を２５℃で攪拌した。０．７５時間の後、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．２４ml、２．５ミリモル）を添加しそして反応フラスコを８０℃で７時間加熱した。冷却した混合物に、水（５ml）と酢酸エチル（２０ml）とを添加しそしてこれをセライトにより濾過した。有機相を分離しそして水性相を１０mlの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：１および３：１）次いで酢酸エチルを溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジンを油（２２７mg、８８％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２５９（Ｍ+＋Ｈ），２５８（Ｍ+），２５７（Ｍ+−Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
例  ３３
５−エチニル−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン
５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニイル）ピリジン（２００mg、０．７７ミリモル）をトルエン（２０ml）中に溶解しそして水素化ナトリウム触媒（５mg）を添加した。蒸溜によって数ミリリットルのトルエン−アセトン混合物が除去されるまで溶液を加熱した。混合物を２５℃に冷却しそして水（１０ml）と酢酸エチル（２０ml）とを添加した。有機相を分離しそして２０mlの酢酸エチルで水性層を２回抽出しそして一緒にした有機抽出物を塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルを溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−エチニル−３−（１−メチル−５−ピロリジン−２−オニル）ピリジンを固体（１２５mg、８１％）として得た。融点８３−８４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）；δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。
例  ３４
１，１０−ビス−５−〔３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピロリジン〕−デカ−１，９−ジインフマレート
ＤＭＥ（１０ml）および水（５ml）中の５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（１．２ｇ、５ミリモル）、カーボン上の１０％パラジウム（１６０mg、０．１５ミリモル）、沃化銅（Ｉ）（５７mg、０．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５７mg、０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ミリモル）の混合物を２５℃で攪拌した。１時間後、１，９デカジイン（３３５mg、２．５ミリモル）を添加しそして反応フラスコを８０℃で１８時間加熱した。次に冷却した混合物をセライトで濾過しそして濾液を真空濃縮した。次に１ＭのＨＣｌ（５０ml）で混合物を酸性化しそしてトルエン（５０ml）で抽出した。水性層を固体炭酸カリウムで塩基性にしそして１００mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしたものを水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。メタノールと塩化メチレンとの１：１９混合物を溶出剤として用い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油（７１０mg、６３％）として得た。この物質（６９０mg）を、２５℃の遊離アミンのメタノール（１０ml）溶液に２当量のフマール酸を添加することにより、題記の化合物に転化した。３０分後、溶媒を真空除去しそして残留物を高真空からポンプで取り出した。ジエチルエーテルで摩砕し、次いで酢酸エチルで再結晶し、１，１０−ビス−５−〔３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン〕−デカ−１，９−ジインフマレート（４２０mg、３１％）を得た。融点１７０−１７２℃（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ８．７０（ｂｓ，４Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，８Ｈ），４．１６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）。
例  ３５
鏡像体に富む５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン
カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（３７．４ｇ、１５０ミリモル）をＤＭＥ（１００ml）中に溶解しそして攪拌しつつ０℃に冷却した。硼水素化ナトリウム（１．８９ｇ、５０ミリモル）を小分けにして添加し（ガスが発生した）、そして得られる混合物を２５℃で２時間攪拌し、無色の溶液を得た。溶媒を真空除去しそして得られるガムを塩化メチレン（５０ml）中に溶解した。この溶液に塩化メチレン（５０ml）中の５−ブロモ−３−（２−ピロリン−１−イル）ピリジン（５．６３ｇ、２５ミリモル）とカルボベンジルオキシ−Ｌ−ピロリン（６．２３ｇ、２５ミリモル）との混合物を添加しそしてこれを２５℃で３６時間攪拌した。溶媒を真空除去しそして６ＭのＨＣｌ（２００ml）を残留物に添加した。得られる溶液を酢酸イソプロピル（２００ml）で抽出しそして相分離した。酸性の水性相を固体ＮａＯＨでpH１４まで塩基性化し、次いで２００mlの塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出物を一緒にしたものを塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）しそして真空濃縮した。酢酸エチルを、次いでメタノールと酢酸エチルとの混合物（１：１９次いで１：９）を溶出剤として用い、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン（４．１ｇ、７２％）を淡黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２２７（Ｃ9Ｈ11Ｎ2 81Ｂｒ−Ｈ+），２２５（Ｃ9Ｈ11Ｎ2 79Ｂｒ−Ｈ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。
キラル転位反応剤としての（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を用いる1Ｈ  ＮＭＲにより、この物質（３０％ｅｅ）の鏡像体の富化を評価した。
例  ３６
鏡像体に富む５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
鏡像体に富む５−ブロモ−３−（２−ピロリジニル）ピリジン（１．８２ｇ、８ミリモル）を９８％フマール酸（１６ml）とホルムアルデヒドの３７％水溶液（８ml）との混合物中に溶解した。攪拌しつつ溶液を８０℃で３時間加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を真空濃縮しそして水（３０ml）を添加した。固体ＮａＯＨで混合物のpHを１２にしそして４０mlの塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を一緒にしたものを塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの１：３混合物を溶出剤として用い、粗製物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンを油（１．６３ｇ、８４％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２４２（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 81Ｂｒ），２４１（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ），２４０（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ），２３９（Ｃ10Ｈ13Ｎ2 79Ｂｒ−+Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄＪ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂ−ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
この物質の一部（４８２mg）をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の一水和塩（５３４mg）で処理しそしてエタノールと酢酸エチルとの１：４混合物から再結晶し、キラルＧＣにより鏡像体の富化率が約９０％と測定された５−ブロモ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンを得た。遊離アミンとしてのこの物質を例３７におけるように
例  ３７
プロパルギルアルコールの代りに２−メチル−３−ブチル−２−オールを用い例２３の手順を反復して鏡像体に富む下記の化合物を得た。
５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
融点７９−８１℃（シクロヘキサン）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．２４（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
例  ３８
５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）−３−（１−第三−ブチロキシカルボニル−２−ピロリジニル）ピリジンの代りに５−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチニル）〕−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンを用い例２８の手順を反復して以下の生成物を得た。
５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン
ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  １８７（Ｍ+＋Ｈ），１８６（Ｍ+），１８５（Ｍ+−Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，３Ｈ）。
この物質の一部（２４８mg）をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の一水和物（４８５mg）で処理しそしてエタノールから再結晶し、５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンジ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（４５２mg、６６％）を得た。融点１６３−１６４℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８（ｂ−ｍ，１Ｈ），３．４（ｂ−ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）。
この生成物の鏡像体過剰率はキラルＧＣにより測定すると９７％であった。
例  ３９
逆な配置の適当な化合物を用い例３６〜３８の手順を反復して下記の生成物を得た。
５−エチニル−３−（１−メチル−２−ピリジニル）ピリジン  ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩
１５８−１５９℃（ＥｔＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，３Ｈ）。
この生成物の鏡像体過剰率はキラルＧＣにより測定すると９５％であった。
例  ４０
放射線配位子の結合
フラインおよびマッシュの方法（J. Neurochem. ４７：１９４８（１９８６））の方法を改変したものに従ってラットの脳膜に3Ｈ−ニコチンを結合した。3Ｈニコチン（８０キューリー／ミリモル；マサチューセッツ州ボストンのニューイングランド・ニュクレア社製）をニコチンアセチルコリン受容体結合試験のための配位子として使用した。他のすべての反応剤はシグマケミカル社（ミズウリ州、セントルイス）から購入した。
雄のスプレイグ−ドゥリィラット（２５０〜４００）の頭をはねて死なせ、脳を取り出しそして大脳皮質を氷の上で切開した。氷冷された２０容の変性トリス緩衝液（５０mMのＴｒｉｓ  pH７．４、１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＥＤＴＡ、１mMのＰＭＳＦ）中の皮質組織をポリトロン（polytron）（設定を５〜６にし、２０秒間）により均質化し、引続いて４℃で遠心分離（２５，０００ｇで１５分間）してシナプス膜をつくった。得られる球粒を再び均質化しそして２回遠心分離した。最終的に得た球粒を緩衝液１０mlあたり皮質の湿潤重量１ｇである膜濃度となるように、氷冷された試験緩衝液（５０mMのトリスpH７．４、１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＣｌ2）中に再び懸濁した。蛋白質の定量の後、最終的な膜調合液を緩衝液で蛋白質３mg／mlまで稀釈した。この膜調合液はできたての状態であるいは冷凍し（−７０℃）そして融解して使用した。
結合試験は、９６−ウェルプレートを用いて人手であるいはBiomek自動化ワークステション（ベックマン・インストルメント社）を使用して実施する。3Ｈ−ニコチンを試験緩衝液中で稀釈し最終的濃度を１．９nMとした。Biomek自動化ワークステーションは、3Ｈ−ニコチンを含む試験緩衝液７５０μl、膜調合液２３０μlおよび試験緩衝液中の目的とする化合物、ＤＭＳＯ、エタノールとＤＭＳＯとの１：１混合物または適当なベヒクルを含有する溶液２０μlを９６−ウェルプレートに自動的に移すようにプログラムした。ムスカリンのアセチルコリン受容体部位への結合を阻止するために、最終濃度が３μMとなるようにアトロピンを培養緩衝液に添加した。→皿を氷上に６０分保持しそしてブランデル・ハーベスター内で、０．５％のポリエチレンイミン中に少くとも２時間予備的に浸漬したＧＦ／Ｃフィルター上で迅速に濾過することにより、組織に結合した放射能をフリー（free）から分離した。フィルターを氷冷された２mlの試験緩衝液で４回洗浄しそしてフィルターをガラス瓶内に入れ、それに４mlのシンチレーションカクテルを添加した。放射能はＬＳ−６５００ベックマンの液体シンチレーションカウンターでオートdpmモードで測定した。データはログ−ロジット（log-logit）変換または非線形回帰分析（例えばカリフォルニア州、サンディエゴのグラフパット・ソフトウェアー社から入手できるGraphpad Prismを用いる）によって解析し、ＩＣ50値を得た。非特異性結合は１０μMのシチシンによって規定した。
ラットの脳膜中のムスカリンのアセチルコリン受容体から3Ｈ−ＱＮＢ（キヌクリジニルベンジレート；４３キューリー／ミリモル、６０μM）を外すことに関する本発明の化合物の能力は、3Ｈ−ニコチンが放射能でラベルされた任意のアセチルコリン受容体配位子でおき代えられている上記した方法を用いることによっても試験できる。
本発明のいくつかの化合物の3Ｈ−ニコチンおよび3Ｈ−ＱＮＢの結合／外しの結果を表１に要約する。
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表のＩＣ50値によって示されるように、試験された化合物はそれぞれ、ラットの脳膜中のその結合部位からアセチルコリン受容体配位子を外すことができた。
例４１
神経伝達物質の放出
ラットの線条体の薄片からの3Ｈ−ドーパミンの放出をサカーンらの方法（J.Neurochem.５９：２４５（１９９２））に従って測定した。雄のスプレイグ−ドゥリィーラット（２５０〜３００ｇ）の頭をはね、そして線条体または嗅覚結節を低温のガラス表面上で迅速に切開した。マキルベン組織チョッパーで３００μmの厚さまで切り刻んだ。再び直角に切刻んだ後、組織を分散しそして酸素化されたＫｒｅｂ緩衝液内で３７℃で１０分間培養した。3Ｈ−ドーパミン（４０キューリー／ミリモル、マサチューセッツ州ボストンのネン・デュポン社）を添加し（５０nM）そして１０μMのパリグリンと０．５mMのアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂ緩衝液中で３０分間培養した。次に、切刻んだ組織を等分したものをブランデルスーパーフュージョン装置のチャンバー内に移し、そこで組織をWhatman ＧＦ／Ｂフィルター円板上に支持した。次にブランデル蠕動ポンプにより組織を０．３ｌ／分の一定流量で超灌流した。超灌流物をプラスチックのシンチレーション瓶内に３分毎の画分として収集し、そしてシンチレーション分光測光により放射能を推定した。最初の１２０分間、超灌流物を廃棄した。基準とする二つの画分を収集した後、超灌流緩衝液を、目的とする化合物を含むあるいは含まない新規な緩衝液に切換えた。実験の終了時にフィルターと組織とを取り出し、そしてシンチレーション液中に抽出した後、放射能でラベルした神経伝達物質の含有率を推定した。放射能でラベルした神経伝達物質の画分の流出を、組織の全量に対する灌流物の放射能の量として推定した。
上記したのと実質的に同じ手順に従って、目的とする化合物を含む（または含まない）緩衝液で超灌流したラットの海馬、視床および前頭葉前部の皮質の薄片から放出される3Ｈ−ノルエピネフリンの量も測定した。
ラットの脳の薄片からの神経伝達物質の放出に対する本発明の化合物の作用を（ニコチンの作用と比較して）研究した結果を表２に示す。表のＡ部に示す結果は画分の放出百分率を示しまた表のＢ部に示す結果はニコチンの応答に対する百分率として表わす。
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例４２
パーキンソン病の６−ヒドロキシドーパミン傷害モデル
パーキンソン病に対する実験的研究方法として、ラットにおいてニューロトキシン６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）を用いる、脳ドーパミン経路の選択的傷害を用いることができる。黒色線条体の（nigrostriatal）ドーパミン径路を半側的に障害すると、姿勢の非対称性が誘発され、それはドーパミンリリーサーまたはドーパミンアゴニストによって動物を賦活する時に旋回の形で顕著になる。無傷の終神経からのドーパミンのシナプス前放出を誘発するアンフェタミンまたは他の刺激性薬物を投与すると、ラットは傷害に対して同側の方法に旋回する。対照的にアポモルフィンのようなシナプス後ドーパミン受容体アゴニストをラットに注射すると、傷害された側に過敏性のドーパミン受容体が生成するのでラットは対側方向に旋回する。従って、ドーパミン発生剤に活性があるかどうか疑わしい場合にそれを決定しそしてこのような作用がシナプス前なのかシナプス後なのかを区別するのに６−ＯＨＤＡモデルを用いることができる。
６−ヒドロキシドーパミンで脱神経されたラットの旋回挙動に対する本発明の化合物の作用を、アンダーステットおよびアンブットノットのBrain Res.２４：４８５〜４９３（１９７０）に記載の手順に従って評価した。６−ＯＨＤＡ法には体重１７０〜２００ｇの雄のスプレイグ−ドウリィーラット（Zivic Miller）を用いた。６−ＯＨＤＡ（８．０μg）を一つのサブスタンシアニグラ（substantia nigra）に半側定位固定注射することにより、黒色線条体ドーパミンの上向径路を傷害した。すべての６−ＯＨＤＡの注射に先立って、サブスタンシアニグラ内に６−ＯＨＤＡを輸液するための定位固定外科手術を実施する約３０分前にデスメチルイミプラミン（２５０mg／kg i.p.）およびパリグリン（７５mg／kg i.p.）を注射した。１週間かかって外科手術から回復した後、アポモルフィン（０．２mg／kg、s.c.）に対する試験動物の応答を知ることにより、傷害の有効性を確認した。３０分あたり最低８０回の対側旋回をする（６−ＯＨＤＡ傷害の後、ドーパミン欠乏率が８０〜９０％より高いという徴候）ラットのみを使用した。２週間後、旋回の数および向きを記録する自動ロトメータ（rotometer）装置を用い、選定したラットを本発明の化合物および対照用化合物によって試験した。誘発された旋回（薬物の作用に対して特異的である）を自発的（非特異的）旋回から弁別するため、下記の手順を採用し、各々のラットをその対照物として用いた。
ラットを、馴らすために１５分間ロトメータ装置内におき、ベヒクルを皮下に投与し、１時間にわたってラットの旋回を記録し、次いで試験化合物をs.c.投与しそして再び１時間にわたって旋回を記録した。次に、ベヒクルによって誘発される同側旋回の数を試験化合物によって誘発される同側旋回の数と比較した。Studentのｔ試験（対になったもの）を用いてデータの統計分析を実施した。
このような研究の一つの結果を表IIIに示す。結果は１時間あたりの同側旋回の対照物との差の百分率として示す。試験化合物について対側旋回は認められなかった。
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表３に示すように本発明の化合物は傷害された側に向う旋回を著るしく誘発するであろう。旋回の方向は、脳の傷害されていない側の残存するドーパミン神経端末からのドーパミンの放出が増加したことを示唆する。これらのデータはラットの線条体の薄片からの3Ｈ−ドーパミンの試験管内放出と合致する（例４１参照）。
例４３
運動活性試験
ラットの移動活性に対する本発明の化合物の作用は、オネイルらのPsychophamacology  １０４：３４３〜３５０（１９９１）に記載の方法を用いて評価した。この試験は、一般的運動活性に対するある化合物の主要な作用を評価するために使用できる。移動活性の減少は動物に対する潜勢的な鎮静作用を示し、一方移動活性の増大は動物に対する刺激作用を示す。
本発明の化合物を投与の直後に、光電管檻内で２時間にわたってラット（雄のスプレイグードゥリィ（Harlan）、体重２００〜２５０ｇ）の移動活性を測定した。試験日に先立ち、動物を試験環境に馴らすために動物を活動檻内に３時間入れた。試験日に動物を光電管檻に入れ、次いで１．５時間後に化合物を注射した。
光電管檻は長軸を横断する４本の赤外線ビームのある標準的な齧歯動物用の檻濫（３０cm×２０cm×４０cm）であった。動物は、動機付け的な何らかの拘束下にはなく、自由に動き回った。一つの赤外線ビームから他の一つのビームへの移動（歩行）は「交差」と称し、同一のビームの連続的な遮断（垂直の動きおよび毛づくろいのような他の動き）は「一般的活動」と称した。
このような研究の一つの結果を表４に示す。結果は注射後の二つの時間、０〜６０分および６０〜１２０分についての対照値（つまり塩水の注射）との差の百分率として示す。
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本発明をそのいくつかの好ましい態様に関して詳述してきたが、変改および変更は本明細書に記載しそして特許請求する発明の趣意および範囲内にあることが了解されよう。