(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを基材表面で反応させて基材表面上に未反応の酸無水物基を有する架橋被膜を形成させ、次に、酸無水物基を有するポリマーとポリオールを共に溶解し得る溶媒に浸漬した後、乾燥させ、生理活性物質を含有する水系媒体中に浸漬することを特徴とする生理活性と、湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生理活性機能と優れた表面潤滑性を同時に有する医療用具及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来から酵素、多糖類、補酵素、酵素阻害剤、ホルモン、抗原、抗体、抗菌剤、抗生物質などの生理活性物質を基材表面に固定化し、さまざまな機能を付与した医療材料の開発が行われてきた。例えば、特開昭５０−１３９１７４号公報にはヒドロキシル基を有する高分子物質にアミノアルデヒド、アミノアセタールなどを反応させることにより高分子物質にアミノ基を導入し、しかる後ヘパリンと反応させる方法が開示されている。また、特公昭５３−１５９１３号公報にはポリアミド表面に線溶活性酵素を結合させる線溶活性付与方法が開示されている。さらに、特公昭５６−３４２０３号公報には酸性基を有する高分子物質とビス−（ｐ−クロロフェニルビグアニド）−ヘキサンまたはその塩とを反応させる抗菌性材料の製造方法が開示されている。
しかし、これらの方法はいずれも基材表面の官能基に結合させる方法であったため、基材が限定されるという欠点があった。
【０００３】
一方、近年経皮的にカテーテルを体内に挿入して治療や診断を行うことが多くなり、それに伴ってカテーテルやガイドワイヤー等を目的の部位に挿入する必要が高まっている。そのため、これらの医療用具には血管などの組織損傷を軽減したり、目的部位への挿入性を向上させる目的で、低摩擦材料を基材表面に用いたり、材料表面の低摩擦化のために潤滑剤、低摩擦性樹脂、親水性ポリマーなどをコーティングしている。例えば、シリコーンオイル、オリーブオイル、グリセリンなどを塗布したり、シリコーン樹脂やフッ素系樹脂をコーティングすることにより低摩擦化が図られてきた。しかしながら、これらの方法は、潤滑剤や低摩擦性樹脂が基材表面から剥離、溶出することがあり、安全性や潤滑性の持続性において問題があった。
親水性ポリマーをコーティングする方法としては、米国特許第４１００３０９号明細書にイソシアネートを用いてポリビニルピロリドンをコートする方法が開示されている。また、特開昭５９−８１３４１号公報にはイソシアネートを用いて反応性官能基を有する親水性共重合体をコートする方法が、特開昭５８−１９３７６６号公報にはイソシアネートを用いてポリエチレンオキサイドをコートする方法が、特公平１−５５０２３号公報にはアミノ基、イミノ基、カルボキシル基、メルカプト基の少なくとも１種類以上が存在している表面に、ポリイソシアネートを介してポリエーテル、ポリアミド、ポリシロキサンなどの共重合体を結合させる方法がそれぞれ開示されている。
さらに、ＷＯ９０／０１３４４号公報には反応性官能基を有するポリマーを基材表面に塗布した後、該反応性官能基と反応しうる反応性官能基を有する親水性ポリマーをコーティングする方法が開示されている。
さらにまた、特公平１−３３１８１号公報には基材表面に存在する反応性官能基と無水マレイン酸系高分子とを共有結合させることにより、潤滑性を付与する方法が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の様な表面潤滑性付与方法は、イソシアネート化合物と親水性ポリマーの２種類の化合物を均一にコーティングしなければならなかったり、複数のコーティング操作を必要とするため、作業が煩雑であり、また、イソシアネート基などの反応性の高い官能基を有する化合物は容易に不純物と反応するため、工程管理が困難であったり、人体に有害であるなどの問題を有していた。
さらに、特公平１−５５０２３号公報に開示されている方法や、特公平１−３３１８１号公報に開示されている方法では、潤滑性を付与しようとする基材表面に反応性官能基が必要であるため、潤滑性を付与できる材料が限定されるという問題を有していた。
【０００５】
このように、医療材料表面に生理活性物質を固定化して生理活性機能を付与するため、あるいは材料表面に潤滑性機能を付与するためには、基材が反応性官能基を有することが必要であるので、使用できる基材は限定されていた。
また、生理活性物質を固定化して生理活性機能を発現すると同時に、表面潤滑性の機能をもあわせて付与した医療材料及びその製造方法は、全く知られていなかった。
【０００６】
本発明の目的は、上記の問題点を解決し、基材表面に生理活性機能と、優れた表面潤滑性を同時に有する医療用具を提供すること、及び医療用具を構成する基材の材質にかかわらず優れた生理活性機能と表面潤滑性を同時に付与できる簡便な医療用具の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記目的を達成するため鋭意検討した結果、基材表面で酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを架橋させ、表面に架橋被膜を形成した後、架橋被膜に生理活性物質を結合させることにより、生理活性機能と表面潤滑性を同時に有する医療用具が得られることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを基材表面で反応させて基材表面上に未反応の酸無水物基を有する架橋被膜を形成させ、次に、酸無水物基を有するポリマーとポリオールを共に溶解し得る溶媒に浸漬した後、乾燥させ、生理活性物質を含有する水系媒体中に浸漬することを特徴とする生理活性と、湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造方法を要旨とするものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明における医療用具は、主として体内への留置または体内からの抜去操作が行われるものであり、例えば、ＩＶＨカテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル、ダイレーター、留置針、ガイドワイヤー等の血管内に挿入ないし留置される医療用具、導尿カテーテル等の尿道又は尿管に挿入ないし留置される医療用具、気管切開チューブ、気管内チューブ等の気管に挿入ないし留置される医療用具、経管栄養チューブ、栄養カテーテル、胃管チューブ等の経口ないし経鼻的に挿入ないし留置される医療用具等が挙げられる。
【００１０】
これらの医療用具を構成する基材は、特に限定されるものではないが、高分子材料が好適であり、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン樹脂等が特に好適である。金属等の高分子材料以外の材料に潤滑性を付与する場合には、直接酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを材料表面で架橋させることもできるが、上記の様な高分子材料で被覆した後に架橋させるとより効果的である。
【００１１】
本発明において、酸無水物基を有するポリマーとは、酸無水物基を有する単量体単位が１分子中に少なくとも２個以上含まれるような重合体及び共重合体であり、例えば、無水マレイン酸−エチレン共重合体、無水マレイン酸−スチレン共重合体、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体等の無水マレイン酸系ポリマー、ポリ無水アクリル酸、無水アクリル酸−スチレン共重合体等の無水アクリル酸系ポリマー、ポリ無水メタクリル酸、無水メタクリル酸−スチレン共重合体等の無水メタクリル酸系ポリマー等が挙げられる。
【００１２】
酸無水物基を有するポリマーの分子量は特に制限されるものではないが、例えば、５００以上、好ましくは７５０以上、さらに好ましくは１０００以上である。
【００１３】
本発明に用いるポリオールとは、１分子中に少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物であり、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ジグリセリン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール等が挙げられる。上記化合物の中でもポリアルキレングリコールは特に好ましい。
【００１４】
本発明では、酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを基材表面上にて反応させて基材表面に架橋被膜を形成させるが、基材表面に架橋被膜を形成させる方法としては、例えば、酸無水物基を有するポリマーとポリオールを溶解した溶液に基材表面を接触させ、次いで基材表面を加熱する方法が好適である。
【００１５】
酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを溶解する溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、ニトロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。
【００１６】
溶液中の酸無水物基を有するポリマーの濃度は、例えば、０．１重量％以上、好ましくは０．２〜１０．０重量％、さらに好ましくは０．５〜５．０重量％であり、また、溶液中のポリオールの濃度は、例えば、０．００１重量％以上、好ましくは０．００５〜１０．０重量％、さらに好ましくは０．０１〜５．０重量％である。酸無水物基を有するポリマー、ポリオールの溶液中の濃度が低過ぎると形成される被膜の強度が低下する傾向があり、濃度が高過ぎると被膜の厚みにムラが生じることがある。
【００１７】
また、溶液中の酸無水物基を有するポリマーの酸無水物基とポリオールの反応性官能基のモル比は、例えば、酸無水物基／反応性官能基＝５以上、好ましくは５０以上、さらに好ましくは１００以上である。
酸無水物基と反応性官能基が等量に近いと架橋反応を行った後、未反応の酸無水物基、反応性官能基が少なくなるため、良好な潤滑性が得られにくい場合がある。
しかし、酸無水物基に対して反応性官能基が極端に少ない場合には、架橋被膜の強度が低くなり、脱落する可能性が生じるので、酸無水物基と反応性官能基のモル比は、例えば、酸無水物基／反応性官能基が１００００以下、好ましくは５０００以下であり、さらに好ましくは１０００以下である。
以上の点から、溶液中の酸無水物基を有するポリマーの酸無水物基とポリオールが有する反応性官能基のモル比は、酸無水物基：反応性官能基＝５：１〜１００００：１であることが好ましい。
この際、得られた架橋被膜中のポリオールの反応性官能基に対する酸無水物基を有するポリマーの酸無水物基のモル比は５以上となる。
【００１８】
酸無水物基を有するポリマーとポリオールとを溶解した溶液には、必要に応じて酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を添加してもよい。
【００１９】
このようにして調製した溶液を基材表面に接触させる方法としては、基材を溶液に浸漬する方法、溶液を基材表面に噴霧する方法、溶液を基材表面に塗布する方法等を適宜選択することができる。
【００２０】
基材を溶液に浸漬する方法は、接触時間の制御が容易であるので特に好適である。基材を溶液に浸漬する時間は、１０秒〜２４時間、好ましくは３０秒〜２時間である。
基材表面に溶液を接触させた後、加熱することにより酸無水物基を有するポリマーとポリオールとが反応し、基材表面上に被膜を形成させることができる。加熱操作は常温、減圧いずれの状態で行ってもよい。
加熱温度と時間は、例えば、３０℃以上、好ましくは４０〜１８０℃、さらに好ましくは５０〜１５０℃で、５分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜２０時間である。
【００２１】
本発明では、医療用具の基材表面に形成された酸無水物基を有するポリマーとポリオールからなる架橋被膜の未反応の酸無水物基に生理活性物質を結合させることにより生理活性機能を付与するものである。
【００２２】
酸無水物基を有するポリマーとポリオールとから形成される架橋被膜に生理活性物質を結合させる方法としては、例えば、アミノ基を有する生理活性物質を含有する溶液に架橋被膜を形成させた基材を浸漬すればよい。
【００２３】
アミノ基を有する生理活性物質としては、酵素、抗体等の蛋白質や抗生物質、抗菌剤等が挙げられるが、特にストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等の線溶活性酵素が好適である。
【００２４】
得られた生理活性物質を結合した架橋被膜を有する医療用具は、架橋被膜に固定化された生理活性物質由来の生理活性機能を有する。
【００２５】
また、酸無水物基を有するポリマーとポリオールの反応によって形成された架橋被膜を表面に有する基材は、架橋被膜を形成させた後、酸無水物基を有するポリマーとポリオールを共に溶解し得る溶媒中に浸漬することにより、更に良好な潤滑性及び生理活性機能が得られる。機能が向上する機序は明らかではないが、架橋被膜を形成する２種類の分子を共に溶解し得る溶媒は容易に架橋被膜中に侵入し、架橋被膜を膨潤させる。このため、分子鎖の自由度が増し、体液等の水系媒体中で使用した時に水分子が架橋被膜中に入りやすくなり、かつ表面の生理活性物質が活性発現に適したコンフォーメーションを取りやすくなるのではないかと考えられる。
【００２６】
【実施例】
次に、本発明を実施例によって具体的に説明する。
【００２７】
実施例１
分子量約６９０００の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体〔アイエスピー社（ＩＳＰ Co., Ltd.）製〕５重量％と分子量４００のポリエチレングリコール（丸善薬品工業株式会社製）０．１重量％を溶解したアセトン溶液にナイロン６フィルム（ユニチカ株式会社製）を室温で１時間浸漬した後、９０℃で３時間減圧下で加熱した。加熱後得られたフィルムを０．１mg/ml のストレプトキナーゼ水溶液に２４時間浸漬した後、乾燥した（試料１）。また、これとは別に、上記加熱後得られたフィルムをアセトンに９０分間浸漬し、乾燥した後、ストレプトキナーゼ水溶液中に浸漬して再び乾燥した（試料２）。
【００２８】
次に、上記試料１、試料２及び未処理のナイロン６フィルム（試料３）の摩擦係数を以下の方法により測定した。
試料１、試料２、及び試料３をそれぞれ２４時間水中に浸漬した後、乾燥し、アルミ板に貼付し、１００ｇの重りを載せ、板を徐々に傾斜させて、重りが動き始めたときの傾斜角（θ）を測定して、ｔａｎθを算出し、摩擦係数とした。
また、各試料を水中に浸漬後、湿潤した状態のままで、同様に摩擦係数を測定した。結果を表１に示す。表面に架橋被膜が形成されているフィルムは湿潤時に著しく摩擦係数が低下し、その効果はストレプトキナーゼ水溶液中に浸漬前に酸無水物基を有するポリマーとポリオールを共に溶解する溶媒に浸漬した方が大きいことが明らかである。
【００２９】
【表１】
0003776194.tif 000002
【００３０】
実施例２
ポリウレタン（ダウケミカル株式会社製，ペレセン）を１８０℃で押出成形して厚さ約４００μm のフィルムを得た。次に分子量約６９０００の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体〔アイ・エス・ピー社（ＩＳＰ Co., Ltd.）製〕５重量％と分子量４００のポリエチレングリコール（丸善薬品工業株式会社製）０．１重量％を溶解したアセトン溶液に、得られたポリウレタンフィルムを室温で１分間浸漬した後、６０℃で２４時間加熱した。更にこれを０．１mg/ml のストレプトキナーゼ水溶液中に２４時間浸漬した後、乾燥した（試料４）。
得られた試料４を実施例１と同様の方法により摩擦係数を測定したところ、湿潤時の摩擦係数は０．０２以下であった。
【００３１】
次に、試料１、試料２及び試料４のフィブリン溶解活性を金井らの方法（「臨床検査法提要」改訂２７版、金原出版、ＶＩ−１００）を参照して確認した。すなわち、ストレプトキナーゼ固定化試料（試料１、試料２、試料４）をフィブリン平板上に置き、３７℃で２４時間インキュベートした。その結果、いずれの試料においてもフィブリン膜の溶解が観察された。
【００３２】
実施例３
ポリウレタン（ダウケミカル株式会社製，ペレセン）を１８０℃で押出成形して厚さ約４００μm のフィルムを得た。次に分子量約６９０００の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体（アイ・エス・ピー社（ＩＳＰ Co., Ltd.）製）５重量％と分子量４００のポリエチレングリコール（丸善薬品工業株式会社製）０．１重量％を溶解したアセトン溶液に、得られたポリウレタンフィルムを室温で１分間浸漬した後、６０℃で２４時間加熱した。更にこれをウロキナーゼ（ミドリ十字株式会社製）の生理食塩水（６００国際単位／ml）溶液中に７℃で２４時間浸漬した後、乾燥した（試料５）。
得られた試料５を実施例１と同様の方法により摩擦係数を測定したところ、湿潤時の摩擦係数は０．０２以下であった。
【００３３】
実施例４
ポリ塩化ビニル（積水化学工業株式会社製エスメディカ）を１７０℃で押出成形して厚さ約４００μm のフィルムを得た。次に分子量約６９０００の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体〔アイ・エス・ピー社（ＩＳＰ Co., Ltd.）製〕５重量％と分子量４００のポリエチレングリコール（丸善薬品工業株式会社製）０．１重量％を溶解したアセトン溶液に、得られたポリ塩化ビニルフィルムを室温で１分間浸漬した後、８０℃で２４時間加熱した。更にこれを０．１mg/ml のストレプトキナーゼ水溶液中に２４時間浸漬した後、乾燥した（試料６）。
得られた試料６を実施例１と同様の方法により摩擦係数を測定したところ、湿潤時の摩擦係数は０．０２以下であった。
【００３４】
実施例５
ポリ塩化ビニル（積水化学工業株式会社製エスメディカ）を１７０℃で押出成形して厚さ約４００μm のフィルムを得た。次に分子量約６９０００の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体（アイエスピー社（ＩＳＰ Co., Ltd.）製）５重量％とグリセリン（石津製薬株式会社製）０．１重量％を溶解したアセトン溶液に、得られたポリ塩化ビニルフィルムを室温で１分間浸漬した後、８０℃で２４時間加熱した。更にこれをウロキナーゼ（ミドリ十字株式会社製）の生理食塩水（６００国際単位／ml）溶液中に７℃で２４時間浸漬した後、乾燥した（試料７）。
得られた試料６を実施例１と同様の方法により摩擦係数を測定したところ、湿潤時の摩擦係数は０．０２以下であった。
【００３５】
次に、試料５、試料７からそれぞれ１cm×１cmのサンプル各１０枚を取り、ウロキナーゼ活性を合成基質法（Morita et al., J. Biochem., 82, 1495 (1977) ）により測定した。その結果、試料５から得られたサンプルの活性は１５．５±３．２国際単位／cm2 、試料７から得られたサンプルは１３．３±４．６国際単位／cm2 であった。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の医療用具は、生理活性機能と優れた表面潤滑性を同時に有する。
また、本発明の方法によれば、基材の材質にかかわらず、簡便な方法により生理活性機能と優れた表面潤滑性を同時に有する医療用具を得ることができる。