(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブラジキニン拮抗薬またはその生理学的に許容し得る塩を含有するウイルス疾患の予防または治療用の医薬であって、該ブラジキニン拮抗薬がイカチバントアセテートであることを特徴とする医薬。
【請求項２】
ブラジキニン拮抗薬またはその生理学的に許容し得る塩と、ウイルス剤からなるウイルス疾患の予防または治療用の配合製剤であって、該ブラジキニン拮抗薬がイカチバントアセテートであり、前記ウイルス剤がアシクロビルであることを特徴とする配合製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ウイルス疾患の治療用の医薬を製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用に関するものである。
ブラジキニンおよび関連するペプチドは、強力な炎症−および痛み−発現性および血管作動性の内因性物質である。ブラジキニンにより仲介され、誘発されまたはブラジキニンが加担する状態を抑制（combating）する剤としてのブラジキニン拮抗薬の使用は、知られている（ＥＰ ０３７０４５３）。
驚くべきことには、ブラジキニン拮抗薬は、ウイルス疾患の治療のために適した剤であるということが見出された。
【０００２】
特に適当なブラジキニン拮抗薬は、とりわけ、式Ｉ
Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ    (Ｉ)
のペプチドおよびその生理学的に許容し得る塩である。
上記式において、
Ｚは、
（ａ1）  水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｈ9）シクロアルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニル
〔それぞれの場合において、１、２または３個の水素原子は、場合によっては、カルボキシル、ＮＨＲ(１)、〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−ＮＲ(１)または〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕ＮＲ(１)（式中、Ｒ(１)は水素またはウレタン保護基である）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群からの１、２または３個の同一または異なる基により置換されていてもよく、
【０００３】
または、それぞれの場合において、１個の水素原子は、場合によっては、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールオキシからなる群からの基によって置換されていてもよく、そして、
１個または２個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる群からの１個または２個の同一または異なる基により置換されていてもよい〕；
【０００４】
（ａ2）  （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールまたは（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアロイル；
（ａ3）  場合によっては、窒素上において（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルにより置換されていてもよいカルバモイルであり；
そして、（ａ1）、（ａ2）および（ａ3）で定義された基において、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は、場合によっては、カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルからなる群からの１、２、３または４個の基によって置換されていてもよく；
【０００５】
Ｐは、単一の直接的な結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−          (II)
〔式中、
Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基であり、
Ｕは、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデンまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキリデン（これらの基は場合によっては置換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕n′（式中、ｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、基Ｒ(３)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、そして水素を除いた基は、それぞれの場合において、場合によっては、１個のアミノ、置換されたアミノ、アミジノ、置換されたアミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイド、置換されたウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより置換されていてもよく、そして置換されたアミノは、好ましくは−Ｎ(Ａ′)Ｚであり、置換されたアミジノは、好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換されたグアニジノは、好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚでありそして置換されたウレイドは、好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素またはＺであり、Ｚは（ａ1）または（ａ2）において定義した通りである）である）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は、これらを担持している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する、一、二または三環式環系を形成することができる〕の基であり；
【０００６】
Ａは、Ｐに対して定義した通りであり；
Ｂは、側鎖において置換されていてもよいＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸であり；
Ｃは、式IIIａまたはIIIｂ
Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ             （IIIａ）
Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ2)p−ＣＯ    （IIIｂ）
〔式中、ｐは２〜８であり、そして
基Ｇ′は、相互に独立して式IV
−ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ−    （IV）
（式中、Ｒ(４)およびＲ(５)は、これらの基を担持する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素環式一、二または三環式環系を形成する）の基である〕の化合物であり；
Ｅは、中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂環式−脂肪族アミノ酸の基であり；
基Ｆは、相互に独立して、側鎖において置換されていてもよい中性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の基または単一の直接的結合であり；
【０００７】
(Ｄ)Ｑは、場合によってはハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌであるか、または式（Ｖ）
【化２】
0003828593.tif 000002
〔式中、Ｘは酸素、硫黄または単一の直接的な結合であり、
Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（脂環式基は、場合によってはハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい）である〕の基であり；
Ｇは、Ｇ′に対して上述した通りであるかまた単一の直接的結合であり；
Ｆ′は、Ｆに対して定義した通りであるか、基−ＮＨ−（ＣＨ2)q−（式中ｑ＝２〜８）であるかまたはＧが単一の直接的結合でない場合は、単一の直接的結合であり；
Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり；
Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ2)x−ＣＯ−（式中、ｘは１〜４である）または単一の直接的結合であり；
Ｍは、Ｆに対して定義した通りである。
【０００８】
適当なブラジキニン拮抗薬は、例えば特許公報ＥＰ ３７０ ４５３、ＥＰ ４７２ ２２０、ＷＯ ９２／１８１５５、ＷＯ ９２／１８１５６およびＷＯ ９２／１７２０１に記載されている〔Cortech；式 Ｘ（ＢＫＡ)n（式中、Ｘは結合メンバーであり、ＢＫＡはブラジキニン拮抗薬のペプチド鎖でありそしてｎは１より大なる整数である）のブラジキニン拮抗薬；式 Ｘ（ＢＫＡ）のブラジキニン拮抗薬；および式 (Ｙ)(Ｘ)(ＢＫＡ)（式中、Ｙは、非−ブラジキニン受容体に対するアンタゴニストまたはアゴニストであるリガンドである）のブラジキニン拮抗薬〕。
【０００９】
式Ｉの特に適当なペプチドは、
Ｚが水素であるかまたは（ａ1）、（ａ2）または（ａ3）において定義した通りであり、
Ｐが単一結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−        （II）
〔式中、ＵはＣＨＲ(３)（式中、Ｒ(３)は上述した通りである）でありそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ3である〕の基であり、そして
Ａが単一結合であるペプチドである。
【００１０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｚが水素であるかまたは（ａ1）、（ａ2）または（ａ3）において定義した通りであり、
Ｐが単一結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−        （II）
〔式中、Ｕは、ＣＨＲ(３)（式中、基Ｒ(３)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、そして水素を除いた基は、それぞれの場合において、場合によっては１個のアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより置換されていてもよくそして置換されたアミノは、好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換されたグアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ−〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素またはＺであり、ここでＺは（ａ1）または（ａ2）において定義した通りである）である）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は、これらの基を担持する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する一、二または三環式環系を形成することができそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ3である〕であり、
Ａが単一結合であり、
(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである化合物である。
【００１１】
ＩＮＮ名称イカチバントアセテートを有しそしてまたＨＯＥ １４０と称される(Ｒ)−アルギニル−(Ｓ)−アルギニル−(Ｓ)−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロリル−グリシル−(Ｓ)−〔３−（２−チエニル）アラニル〕−(Ｓ)−セリル−(Ｒ)−〔（１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリル）カルボニル〕−（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２−インドリル）カルボニル〕−(Ｓ)−アルギニンＮ−アセテートが特に適している。
【００１２】
さらに、本発明は、ブラジキニン拮抗薬のほかに、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含有する併用製剤に関するものである。これらの配合製剤の特殊な利点は、ウイルスの作用（例えば皮膚病変）そしてまたウイルスの拡散が、特殊な存続によって抑制されるという事実にある。
【００１３】
例えばアシクロビル、Ｖａｌ−アシクロビル、ペンシクロビル、ＢＶＡ−ウラシル、ビダラビン、ヨードデオキシウリジン、ブロラビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）およびラミブジン（３−ＴＣ）、特にアシクロビルのような種々の他の抗ウイルス剤を、本発明によって使用することができる。上述した化合物は、商業的に得ることができるかまたは一般に知られている方法（Merck Index、11th Edition Rahway, N.J. 1989, Drugs 45(4), 488以下、45(5)、637以下、1993参照）により製造することができる。
【００１４】
上述した好ましいブラジキニン拮抗薬は、同様に、上述した配合製剤に対して好ましい。特に好ましい配合製剤は、ＨＯＥ １４０およびアシクロビルまたはその均等物またはプロドラッグからなる。
上述した化合物および配合製剤は、種々のウイルス疾患に対して本発明により使用することができる。これらは、特に疱疹ウイルス（例えばＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−３、ＶＳＶ）の抑制および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）の再発の抑制に対して重要である。
【００１５】
ブラジキニン拮抗薬は、ウイルス疾患の治療用の医薬として適当な投与形態で使用される。適当な医薬製剤は、無機または有機の医薬的に使用し得る賦形剤と一緒にしたそして適当である場合は１種または２種以上の他の抗ウイルス剤と一緒にした、個々のまたは組み合わされたブラジキニン拮抗薬の有効な量からなる。
製剤は、経腸的に、非経口的、例えば皮下的、筋肉内的または静脈内的に、舌下的に、表皮的、鼻内的に、直腸的に、膣内的に、頬内的にまたは吸入によって使用することができる。活性化合物の投与量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方法に依存する。
【００１６】
本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化または錠剤−被覆操作により製造される。
経口的使用形態または粘膜に対する適用においては、活性化合物を、この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性の稀釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性の賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマール酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。すなわち、処方は、乾式または湿式顆粒形態で行うことができる。使用可能な油性の賦形剤または溶剤は、例えば、植物または動物油、例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。
【００１７】
局所使用のための製剤は、水性または油性溶液、ローション、乳濁液またはジェリー、軟膏またはグリース性軟膏の形態、または可能であればスプレー形態にすることができる。もし適当である場合は、重合体の添加によって粘着性を改善することができる。
鼻内使用のための形態においては、化合物を、この目的に対して慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば水性、アルコール性または油性懸濁液、または、水性、アルコール性または油性溶液にする。キレート剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を、水性鼻内処方に加えることができる。鼻内用溶液は、計量噴霧器によって、または粘度増加含量を有する鼻用滴下剤または鼻用ゲルまたは鼻用クリームとして投与することができる。
【００１８】
不活性担体ガスを使用した噴霧器または圧縮ガスパックを、吸入使用に対して利用することができる。
静脈内的、皮下的、表皮的または経皮投与においては、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば等張化剤またはpH調節剤ならびに可溶化剤、乳化剤または他の補助剤とともに、溶解、懸濁または乳濁する。
体液中における若干の医薬の短い半減期のために、注射し得る持続放出性の処方を使用することが適当である。使用し得る医薬形態は、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、棒状体またはインプラントである。後者は、組織的に許容し得る重合体、特に生物分解性重合体、例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体またはヒトアルブミンを基にしたものから製造することができる。
【００１９】
局所投与は、本発明により使用することのできる化合物に対しておよび本発明により使用することのできる配合製剤に対して、特に重要である。
活性化合物の投与量は、体重７５kgの成人を基にして、少なくとも０.００１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg／日、特に少なくとも０.１mg／kg／日より３mg／kg／日より多くない量、好ましくは成人体重７５kgを基準にして体重１kgにつき１日当たり１mgより多くない量である。もし適当である場合は、他の抗ウイルス剤を、好ましくはその既知の投与量の範囲において使用することができる。
【００２０】
他の抗ウイルス剤に対するブラジキニン拮抗薬の量の比は、広い範囲にわたって量を増加することができる。１：１００〜１００：１の比が好ましい。
本発明を、以下の実施例によっておよび特許請求の範囲の内容によって、さらに詳細に説明する。
【００２１】
実施例１
無毛マウスにおけるＨＳＶ−１により引き起こされた皮膚病変に対するＨＯＥ １４０の作用の試験
操作：抗ウイルス効能を調査するために、免疫適格性の無毛マウス（hr／hr）を、ガラス繊維棒の助けによって、体の一方の面において乱刺しそして１／100の稀釈のウイルス懸濁液（ＨＳＶ−１、臨床単離体“コルネアエ（corneae）”）中でこすることにより感染させた。感染した動物は、種々な試験グループに分割しそしてMakrolonかご中で個々に収容した。
局所処理においては、化合物を以下に示す濃度において中性のクリーム処方（水中油乳濁液）に加えた。処理は、感染後第４日〜第１４日の間、毎日２回感染した面積にクリーム約５０mgをこすりつけることにより行った。
全身処理においては、化合物を０.９％ ＮａＣｌに溶解しそして感染後第４日〜第１４日の間、毎日２回皮下的に投与した。
使用した評価基準は、ウイルスにより引き起こされた皮膚病変の程度、および生き残った動物の数および死亡した動物の生存の平均期間である。
【００２２】
結果：
結果は、表１に要約する通りである。
無毛マウスにおいてＨＳＶ−１により引き起こされた皮膚病変に対するＨＯＥ１４０の作用の調査（１２／９３）。乱刺した背側皮膚の皮膚感染後４日から出発して１０日間毎日２回処理。
【００２３】
【表１】
0003828593.tif 000003
【００２４】
生存割合については影響をうけることは少ない（有意でない、Ｃｈｉ2検定）けれども、重度の皮膚病変の発現（帯状疱疹形成）は、未処理の比較対照におけるよりも処理した動物において有意に低い（ｐ＞０.００１、Ｃｈｉ2検定）。
これらの実験は、ＨＯＥ １４０による非経口的（皮下的）および局所的処理の両方が、皮膚疱疹感染の症状の有意な減少を起こすことを示している。
【００２５】
【表２】
0003828593.tif 000004
【００２６】
実施例２
アシクロビルと併用した場合の、無毛マウスにおけるＨＳＶ−１により引き起こされた皮膚病変に対するＨＯＥ １４０の作用の調査
ＨＯＥ １４０は、中性基剤中の２％強度のクリームとして局所的にまたは１回の投与量当たり２mg／kgを使用して皮下的に、毎日２回投与した。アシクロビルは、飲料水中の０.０５％強度の溶液として投与した。併用処理の優越性を証明するために、個々の物質による処理が最適以下であるような感染強度および物質の投与量を選定した。
【００２７】
【表３】
0003828593.tif 000005
【００２８】
致死率および重度皮膚病変の形成（帯状疱疹形成）は、併用処理において減少された。
【表４】
0003828593.tif 000006
【００２９】
第２の併用実験において、ＨＯＥ １４０およびアシクロビルの併用は、同じ実験条件下におけるＨＯＥ １４０またはアシクロビルによる処理よりも優れていることが確認された。この実験において得られた生存割合においては有意な相違はないけれども、併用処理による動物の生存時間は、他の形態の処理および未処理の比較対照に比較して、有意に増加された。