(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオ尿素、およびＬ−メチオニンから選ばれた少なくとも一種からなる添加物を含有することを特徴とするヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液。
【請求項２】
前記添加物の含有率が、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し、０．００１〜１重量部であることを特徴とする請求項１記載のヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に関する。詳しくは、特定のヨウ素含有化合物及び／又は硫黄含有化合物によって保存安定性の改善されたヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチルグルコサミン及びグルクロン酸単位の重合体であり、自然界に広く存在し、多くの哺乳類中に見出され、高保湿性、高粘弾性等の特性を有する。その特性を生かし、例えば、鶏冠から抽出させたヒアルロン酸が、変形性膝関節症の治療剤と使用され、また、ある種の微生物、例えば、ストレプトコッカス属等の微生物により発酵法で産出されたより高分子量のヒアルロン酸も、その医薬品として開発されつつある。また、ヒアルロン酸は、眼科手術時の補助剤など他の医薬用剤や化粧品としても広く使用されている。
【０００３】
ところで、ヒアルロン酸は、それ自体では不安定な物質であるため、そのナトリウム塩の形で製剤化して適用されているが、ヒアルロン酸ナトリウムさえも水溶液の状態においては安定性に欠けている。ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液は、ｐＨによってヒアルロン酸ナトリウムの安定性が左右されると同時に、フリーラジカルや金属など存在によってもヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下が起こり、安定性に欠ける。その安定性欠如により高粘弾性などの特性が損なわれるため、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の状態での保存方法が問題となっている。そこで、安定性に優れたつまりヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下を抑制する、ヒアルロン酸ナトリウム溶液が強く要望されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような状況のもとでヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下を抑制し、この水溶液の安定化につき鋭意研究を進めた結果、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に特定のヨウ素含有化合物及び／又は硫黄含有化合物を添加することによってヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下が抑制され、より安定性が増すことを見出して本発明を完成させたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、（１）ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオ尿素、およびＬ−メチオニンから選ばれた少なくとも一種からなる添加物を含有することを特徴とするヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液である。
【０００６】
更に本発明は、以下のとおりである。
（２）前記添加物の含有率が、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し、０．００１〜１重量部であることを特徴とする（１）記載のヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液。である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、特定のヨウ素含有化合物及び／又は硫黄含有化合物からなる添加物を含有させたものである。添加物の割合は、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対して０．００１重量部以上が好ましく、特に好ましくは０．００１〜１重量部である。これによって、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液の安定性が高まる。
【０００８】
本発明に用いられるヒアルロン酸ナトリウムは、その由来は限定されるものではなく、鶏冠由来及び微生物由来のいずれも用いることができる。本発明において、ヒアルロン酸ナトリウムとしては、その分子量は特定されない。
【０００９】
本発明で使用するヨウ素含有化合物からなる添加物とは、具体的にはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化マグネシウム、及びヨウ化リチウム等の金属ヨウ化化合物類等であり、硫黄含有化合物からなる添加物とは、具体的にはチオ硫酸カリウム、及びチオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸金属塩類、チオシアン酸カリウム、及びチオシアン酸ナトリウム等のチオシアン酸金属塩類、チオ尿素、チオセミカルバジド、チオペンタール等のチオケトン類、Ｌ−メチオニン等のスルフィド類等が挙げられる。
【００１０】
【実施例】
以下実施例により本発明を更に詳しく説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液の調整（Ａ液とする。）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量約１８０万）を２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に１重量％溶解した。
【００１２】
添加物溶液の調整（Ｂ液とする。）
添加物としてヨウ化カリウムを２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に０．９重量％溶解させた。
【００１３】
試験方法
Ａ液２．７ｍｌに対し、Ｂ液を０．３ｍｌ添加し、最終的にヒアルロン酸ナトリウムの濃度０．９重量％、ヨウ化カリウムの濃度が０．０９重量％、すなわちヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し、ヨウ化カリウム０．１重量部の割合からなるヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液を調整した。この溶液を６０℃で保存し、２週間後の極限粘度を測定し、その結果からＬａｕｒｅｎｔの式により平均分子量を求め、平均分子量の不変化率を求めた。
【００１４】
実施例２
実施例１のＢ液における添加物としてヨウ化ナトリウムを用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１５】
実施例３
実施例１のＢ液における添加物としてチオ硫酸ナトリウムを用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１６】
実施例４
実施例１のＢ液における添加物としてＬ−メチオニンを用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１７】
実施例５
実施例１のＢ液における添加物としてチオシアン酸カリウムを用いた以外は、実施例１と同様の試験を行った。
【００１８】
実施例６
実施例１のＢ液における添加物としてチオ尿素を用いた以外は、実施例１と同様の試験を行った。
【００１９】
実施例７
添加物としてヨウ化カリウムを２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に０．０９重量％溶解させた（Ｃ液とする。）。実施例１におけるＢ液の替わりにＣ液を０．３ｍｌをＡ液２．７ｍｌに添加し、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度０．９重量％、ヨウ化カリウムの濃度が０．００９重量％、すなわちヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し、ヨウ化カリウム０．０１重量部の割合からなるヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液を調整した。この溶液を実施例１と同様に６０℃で保存し、２週間後の平均分子量の不変化率を求めた。
【００２０】
実施例８
実施例７のＣ液における添加物としてＬ−メチオニンを用いた以外は実施例７と同様の試験を行った。
【００２１】
実施例９
添加物としてヨウ化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムの２種を２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液にそれぞれ０．４５重量％溶解させた（Ｄ液とする。）。実施例１におけるＢ液の替わりにＤ液を添加し、実施例１と同様に６０℃で保存し、２週間後の平均分子量の不変化率を求めた。
【００２２】
実施例１０
添加物としてヨウ化カリウム、Ｌ−メチオニンの２種を２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液にそれぞれ０．００４５重量％溶解させた（Ｅ液とする。）。実施例１におけるＢ液の替わりにＥ液０．３ｍｌをＡ液２．７ｍｌに添加し、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度０．９重量％、ヨウ化カリウム、Ｌ−メチオニンそれぞれの濃度が０．０００４５重量％のヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液を調整した。この溶液を実施例１と同様に６０℃で保存し、２週間後の平均分子量の不変化率を求めた。
【００２３】
比較例１
実施例の比較として添加物を添加していない実施例１のＡ液のみを６０℃で保存し、実施例１と同時に試験を開始し、同様に２週間後の平均分子量の不変化率を求めた。
【００２４】
比較例２〜１０
比較例１と同様に実施例２〜１０のそれぞれ比較として試験を行った。
【００２５】
実施例１〜１０及び比較例１〜１０の結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
【発明の効果】
本発明のアルロン酸ナトリウム含有水溶液は、著しく安定性の向上が認められた。従って、本発明により、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液を取り扱う際に、著しい利点をもたらし、変形性膝関節症の治療薬などの医薬品や化粧品などの長期保存安定性を増すことができる。