(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003818541.tif 000020
［式中：
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式
0003818541.tif 000021
の基を形成することができ、
ここで：
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルであり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ21及びＲ22は一緒になって二価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成することができ；
Ｒ23は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシであるか、あるいはＲ7及びＲ8は一緒になってモノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−の２価の基を形成することができるか；あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成することができるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になってメチレンを形成することができ；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ1，Ｒ2及びＲ23の定義中の各アリールはそれぞれ独立してフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体、ならびにまたそれらのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ7及びＲ8がそれぞれ独立して水素又はメチルであるか、あるいはＲ7及びＲ8が一緒になってメチレン又はシアノメチレンを形成する請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ13が水素又はメチルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ14が水素、シアノ又はメチルである請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
芳香族の置換基Ｒ4、Ｒ5及びＲ11がそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ；残りの芳香族の置換基が水素である請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１又は２であり、Ｒ1が水素又はメチルであり、Ｒ2がメチルである請求の範囲第５項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン；又はシス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン、それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩、ならびにまたそれらのＮ−オキシド形態である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
式
0003818541.tif 000022
［式中、Ｒ3〜Ｒ13は請求の範囲第１項に定義されているとおりである］の化合物、ただし、モルファントリジン  ５−オキシドは除く、それらの酸もしくは塩基付加塩又はそれらの立体化学的異性体。
【請求項９】
Ｒ3〜Ｒ13が請求の範囲第１項に定義されているとおりである式（ＩＶ）の中間体を適した酸化剤を用いて酸化することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の化合物の製造法。
0003818541.tif 000023
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩＩ）のジエノフィルを式（ＩＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成せしめ：
0003818541.tif 000024
ここで中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）においてＲ1〜Ｒ14及びｎは請求の範囲第１項に定義されているとおりであり；そして
ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を、所望に応じて、酸を用いて処理することにより治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化するか又は塩基を用いて処理することにより治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転化し、あるいは逆にアルカリを用いて処理することにより酸付加塩の形態を遊離の塩基に転化するか又は酸を用いて処理することにより塩基付加塩を遊離の酸に転化し；そして所望に応じて、それらの立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は抗精神病、心臓血管及び胃運動活性を有する置換四環状アゼピン誘導体、ならびにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含む組成物、ならびに薬剤としてのそれらの利用に関する。
類似の構造の化合物は米国特許第４，０３９，５５８号に記載されており、それは抗ヒスタミン、鎮静及び抗うつ性を有するピロリジノジベンゾ−アゼピン、−オキサゼピン、−チアゼピン及び−ジアゼピン誘導体を開示している。ＥＰ−Ａ−０，４２１，８２３は抗−アレルギー及び抗−喘息活性を有する類似のジベンゾピラジノ−又はベンゾ−ピリド−ピラジノ−アゼピン誘導体につき記載している。本化合物はイソオキサゾリジン環の存在により、及びその薬理学的性質により、それらと異なる。
本発明は式
0003818541.tif 000002
の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、ならびにまたそれらのＮ−オキシド形態に関し、式中：
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式
0003818541.tif 000003
の基を形成することができ、
ここで：
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルであり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ21及びＲ22は一緒になって二価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成することができ；
Ｒ23は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシであるか、あるいはＲ7及びＲ8は一緒になってモノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−の２価の基を形成することができるか；あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成することができるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は一緒になってメチレンを形成することができ；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり；
アリールはフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
前記の定義において、Ｃ1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し；Ｃ4-5アルカンジイルは炭素数が４〜５の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルを定義し；ハロはフッ素、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。モノシアノメチレンという用語は式＝ＣＨＣＮの基を示し、ジシアノメチレンという用語は式＝Ｃ（ＣＮ）2の基を示す。Ｒ7及びＲ8が一緒になって上記で定義された２価の基を形成する場合、式（Ｉ）の化合物はスピロ化合物である。
上記において言及された製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基の形態を適した酸、例えば、無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ビルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸で処理することにより得ることができる。
適した酸はシュウ酸、特に（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−リンゴ酸又はフマル酸；殊に（Ｓ）−リンゴ酸である。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物も、適した有機及び無機塩基で処理することによりそれらの治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に転化することができる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。
逆に、該塩の形態を適した塩基又は酸で処理することにより遊離の形態に転化することができる。
上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にＲ1及びＲ2置換基を有する窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
前記及び下記において用いられる［立体化学的異性体］という用語は、式（Ｉ）の化合物がその形態で存在することができるすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物、特にラセミ混合物を示し、該混合物は基礎となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体及びそのような形態の混合物は明らかに式（Ｉ）に包含されるものとする。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義される式（Ｉ）の化合物に存在する四環状環系の番号付けを式（Ｉ’）に示す。
0003818541.tif 000004
式（Ｉ）の化合物は「シス」および「トランス」異性体として存在する。該用語はイソオキサゾリジン環上の置換基の位置を言い、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法に従っている。命名法は環系の一部である炭素原子３ｂが炭素原子３ａの関連する置換基として考慮されていない点で例外的である。立体配置を確定する場合、炭素原子３ａ上の置換基（すなわち「Ｚ］）及び炭素原子２上の優先性が最も高い置換基（すなわち「Ｘ」又は「Ｙ」）が考慮される。「Ｚ」及び炭素原子２上の優先性が最も高い置換基がイソオキサゾリジン環により決定される平均面の同じ側にある場合、立体配置は「シス」と命名され、そうでない場合、立体配置は「トランス」と命名される。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つの不斉中心、すなわち置換基Ｒ13を有する炭素原子３ａ及び置換基Ｒ14を有する炭素原子２を有する。該不斉中心及び存在し得る他の不斉中心は記号Ｒ及びＳにより示される。式（Ｉ）の化合物にモノシアノメチレン部分が存在する場合、該部分はＥ−又はＺ−立体配置を有することができる。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの絶対立体化学的配置は実験的に決定されることができなかった。そのような場合、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と命名し、第２の立体化学的異性体を「Ｂ」と命名し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しなかった。
下記において用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物という用語は製薬学的に許容され得る酸付加塩、塩基付加塩及びすべての立体異性体、ならびに又Ｎ−オキシド形態も含むものとする。
式（Ｉ）の化合物の特定の群は以下の制限の１つ又はそれ以上が適用される群である：
ａ）Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチルカルボニル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＲ15及びＲ16が両者とも水素である式（ａ）の基、Ｒ17及びＲ18が両者とも水素である式（ｂ）の基、Ｒ19及びＲ20の両者とも水素である式（ｃ）の基、Ｒ21及びＲ22が一緒になってＣ4-5アルカンジイル基を形成する式（ｄ）の基、又はＲ23が水素、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチルカルボニルもしくはアリールである式（ｅ）の基を形成する；
ｂ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルである；
ｃ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルである；
ｄ）Ｒ7及びＲ8が両者ともメチル又は特に水素である；
ｅ）Ｒ13がメチル、又は特に水素である；
ｆ）Ｒ14がメチル又はシアノ、あるいは特に水素である；
ｇ）ｎが１、２、３又は４；及び特に１である；
ｈ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立してＣ1-6アルキルオキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである；
ｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12がそれぞれ独立してＣ1-6アルキルオキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである；
ｊ）Ｒ7がメチルであり、Ｒ8が水素である；又はＲ7及びＲ8が一緒になってメチレンもしくはシアノメチレンを形成する；
ｋ）Ｒ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＲ23がジ（アリール）メチルである式（ｅ）の基を形成する。
特に興味深いのは、芳香族置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12の１つが水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルから選ばれ；残りの芳香族置換基が水素である式（Ｉ）の、又は上記で定義されたサブグループの化合物である。
芳香族置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12の２つ又はそれ以上がフルオロ、クロロ又はブロモから選ばれ；残りの芳香族置換基が水素である式（Ｉ）の、又は上記で定義されたサブグループの化合物も特に興味深い。
さらに興味深いのは、芳香族置換基Ｒ4、Ｒ5及びＲ11がそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、残りの芳香族置換基が水素である特に興味深い化合物である。
好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が両者ともメチルであり、ｎが１又は２である式（Ｉ）の、あるいは上記で定義された式（Ｉ）の化合物のサブグループの化合物である。
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルであり、ｎが１又は２である式（Ｉ）の、又は上記で定義された式（Ｉ）の化合物のサブグループの化合物も好ましい。
最も好ましい化合物は：
シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン、それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに又それらのＮ−オキシド形態である。
さらに最も好ましいのは化合物：
シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン、それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに又それらのＮ−オキシド形態である。
上記で言及した最も好ましい化合物の中で、（＋）−（Ａ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン  （Ｓ）−ヒドロキシブタン二酸塩（１：１）が特別に好ましい。
興味深いことに、式（Ｉ）の化合物は合成が非常に単純である。一般にそれらは式（ＩＩＩ）のジエノフィルと式（ＩＩ）の中間体の１，３−双極環状付加により製造することができる。中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、ならびに下記において言及する他の中間体において、Ｒ1〜Ｒ14及びｎは他に示されなければ上記で定義された通りである。該１，３−双極環状付加は、場合により反応に不活性な溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエン；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；又はそのような溶媒の混合物中で、反応物を混合することにより簡単に行うことができる。撹拌及び加温又は加圧は反応の速度を向上させ得る。実際に中間体（ＩＩＩ）との中間体（ＩＩ）の反応は式（Ｉ）の化合物を位置選択的に与える。
0003818541.tif 000005
この製造及び続く製造において、反応生成物は当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーにより反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において既知の変換法に従って互いに転化することもできる。例えば
ａ）Ｒ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物は、ヒドラジン又はアルカリ水溶液で処理することにより対応する第１アミンに転化することができる；
ｂ）Ｒ1又はＲ2がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、アルカリ水溶液を用いる加水分解により対応する第１又は第２アミンに転化することができる；
ｃ）Ｒ1又はＲ2がＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1又はＲ2がヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物に加水分解することができる；
ｄ）Ｒ1及びＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物は対応するアミンの形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化することができる；
ｅ）Ｒ1及びＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミドにＮ−アシル化することができる；
ｆ）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボン酸に加水分解することができる。
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既知の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物は過酸、例えばベンゼンカーボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカーボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカーボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びそのような溶媒の混合物である。
式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＶ）の中間体を適した酸化剤、例えば２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド又はメタクロロ過安息香酸を用いて酸化することにより製造することができる。
0003818541.tif 000006
該酸化は反応に不活性な溶媒中で、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度において行われる。適した溶媒は、例えば水；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム；芳香族炭化水素、例えばトルエン；アルコール類、例えばメタノール；ケトン類、例えば４−メチル−２−ペンタノン；あるいはそのような溶媒の混合物である。過酸化物酸化剤を用いる場合、場合により例えばアルゴンなどの反応に不活性な雰囲気下で、例えばＮａ2ＷＯ4、ＶＯ（アセチルアセトネート）2、Ｔｉ（ＯＢｕ）4及びＭｏＯ2（アセチルアセトネート）2などの金属性触媒を用いることにより反応速度を向上させることができる。
式（ＩＶ）の中間体は式（Ｖ）のイミンを、例えば活性炭上に担持されたパラジウム又は白金などの適した触媒と組み合わされた水素を用いて；テトラヒドロフラン、メタノール又はそのような溶媒の混合物などの反応に不活性な溶媒中で還元することにより生成することができる。式（Ｖ）のイミンの生成はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｉ（１９７６），１２７９に開示されている。
0003818541.tif 000007
式（ＩＶ）の中間体は、場合により反応に不活性な溶媒中で例えば硫酸又はリン酸などの強酸を式（ＶＩ）の中間体に加えることにより式（ＶＩ）の中間体を分子内環化することによっても製造することができる。
0003818541.tif 000008
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの物理的方法により分離することができる。
上記で記載された方法で製造される式（Ｉ）の化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適したキラル酸、例えばジ−１，４−トルオリル−Ｄ−酒石酸又は適したキラル塩基との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転化することができる。続いて該ジアステレオマー塩の形態を、例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリ又は酸によりエナンチオマーをそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されることもできる。特定の立体異性体が望ましい場合、立体特異的製造法により該化合物を合成するのが好ましい。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利である。
本発明の化合物は５−ＨＴ2レセプター、特に５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性を示す（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉにより編集され、１９９４年にＢｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎにより出版された“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”においてＤ．Ｈｏｙｅｒにより記載された命名法）。さらに本発明の化合物は下記において記載する「ラットにおけるｍＣＰＰ試験」（“ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）及びＤｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）において記載されている「ラットにおける隆起及び照明プラス迷路試験」（“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ  Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）において興味深い薬理学的活性を示す。さらに本化合物は「尾懸濁試験」（“Ｔａｉｌ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔ”）、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，２２７，２３８−２５３（１９７７）に記載されている「ラットにおけるアポモルフィン、トリプタミン、ノルエピネフリン組合わせ（ＡＴＮ）試験」“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ（ＡＴＮ）  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”、ならびにＤｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されている「ＬＳＤ薬物識別試験」“ＬＳＤ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ”においても興味深い薬理学的活性を示す。式（Ｉ）の化合物の他の興味深い性質は、それらがラットにおいてアンフェタミン−誘導の常同的挙動を抑制することである。
これらの薬理学的性質の観点から、式（Ｉ）の化合物は、不安、うつ病及び軽度のうつ病（ｍｉｌｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、両極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｅｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠−及び性的障害、精神病、境界線精神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、社会への恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、小児における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害又は体位障害（ａｔｔｉｔｕｄｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、嗜癖、肥満症、過食症、ならびに類似の障害などの中枢神経系障害の処置又は予防における治療薬として有用である。特に本化合物は抗不安薬、抗うつ剤として、及び乱用薬物の常用性を制圧する可能性を有する薬剤として用いることができる。
式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療薬としても用いることができる。本発明の化合物をそのような障害のための古典的治療薬と組み合わせて用いるのが有利であり得る。
本発明の化合物は、外傷、卒中、神経変性性の病気などにより引き起こされる神経系への損傷；高血圧、血栓症、卒中などの心臓血管障害；ならびに胃腸系の運動の機能不全などの胃腸障害などの処置又は予防における治療薬としても働くことができる。本化合物は抗痙攣薬としても有用である。
式（Ｉ）の化合物の上記の利用の観点から、本発明はそのような病気に罹った温血動物の処置の方法も提供し、該方法は上記の障害の処置に有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含むことになる。
かくして本発明は薬剤として用いるための、特に上記の障害の処置のための薬剤として用いるための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関している。
そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から治療的に有効な１日量を決定することができる。治療的に有効な１日量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜約１ｍｇである。
投与の容易さのために、本化合物は投与目的の種々の製薬学的形態に調製されることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、治療的に有効量の、場合により付加塩の形態の特定の化合物が活性成分として製薬学的に許容され得る担体と合わされて緊密な混合物とされ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、直腸内、経皮、又は非経口注射による投与に適した単一投薬形態であるのが望ましい。例えば経口投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口液体調剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなどの通常の製薬学的媒体のいずれかを用いることができ；あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さの理由で、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液は、長期間の作用のために油中において調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれら及び他の油の混合物である。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合適した液体担体、沈澱防止剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な不利な影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸又は塩基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態を越えるそれらの高い水溶性の故に、明らかに水性組成物の調製において、より適している。
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度及び／又は安定性を向上させるために、α−、β又はγ−シクロデキストリン類又は他の誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度及び／又は安定性を向上させることができる。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために前記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の請求の範囲において用いられる投薬単位形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を与えるために算出されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ、大さじなど、ならびにそれらの分離された倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
以下の実施例は本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限することを目的としていない。
実験の部
本明細書の下記において、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例１
無水三フッ化酢酸（１２．７ｍｌ）をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のＮ−メチル−２−プロペン−１−アミン（５ｇ）及びトリエチルアミン（１４．７ｍｌ）の溶液に０℃で滴下し、この混合物を室温で６時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、溶媒を蒸発させ、９．４ｇ（７５％）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロペニルアセトアミドを得た（中間体１）。
同様にして１−（２−プロペニル）−４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（中間体２）を製造した。
実施例２
ａ）２−ブタノン（２０ｍｌ）中のＮ−メチル−２−プロペン−１−アミン（２．７ｍｌ）、３−ブロモ−プロパン酸エチル（４．５ｍｌ）及び炭酸カリウム（５．８ｇ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９．７５／０．２５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、３ｇ（６３％）のＮ−メチル−Ｎ−２−プロペニル−β−アラニンエチルを得た（中間体３）。
同様にして以下の中間体を製造した：
４−［メチル（２−プロペニル）アミノ］ブタン酸エチル（中間体４）；
５−［メチル（２−プロペニル）アミノ］ペンタン酸エチル（中間体５）；及び
２−［メチル（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］エタノールアセテート（エステル）（中間体８１）。
ｂ）塩酸溶液（３５％）（３８ｍｌ）、酢酸（３８ｍｌ）及び水（１９ｍｌ）中の中間体４（１４ｇ）の混合物を５時間、撹拌し、還流させた。混合物を氷浴上で冷却し、ｐＨが約６となるまでＮａＯＨ（５０％）を加え、その後溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。シロップ（１９．４ｇ）をトルエンで洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製せずに用い、１５ｇ（１００％）の４−［メチル（２−プロペニル）アミノ］ブタン酸を得た（中間体６）。
同様にして５−［メチル（２−プロペニル）アミノ］ペンタン酸（中間体７）を中間体５から製造した。
実施例３
トリエチルアミン（１５０ｍｌ）中の５−ヘキセン−１−オール（５ｇ）及び８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（１４ｍｌ）の混合物を氷浴上で冷却した。トリエチルアミン（５０ｍｌ）中のメタン−スルホニルクロリド（８．６ｇ）を滴下し、混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。ジクロロメタン（７．７ｇ）、炭酸カリウム（７．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を残留物に加え、混合物を１６０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマドラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０から９８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させ、１．５ｇ（１３％）の８−（５−ヘキセニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオンを得た（中間体８）。
実施例４
ａ）Ｐ2Ｏ5（５１６．５ｇ）をＨ3ＰＯ4（２４７．５ｍｌ）に少しづつ加え、窒素流下に、室温において撹拌した。混合物を１２０℃で２時間、撹拌し、次いで５０℃に冷却した。ｐ−キシレン（１８１０ｍｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。ＰＯＣｌ3（８３．３ｇ）を加え、撹拌を１０分間続けた。Ｎ−［２−（フェニル−メチル）フェニル］ホルムアミド（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ４７（５）１１６３−７２（１９６４）に記載されている通りに製造）（３７．２ｇ）を少しづつ加えた。混合物を６０〜７０℃で３０分間、撹拌した。追加のＮ−［２−（フェニルメチル）フェニル］ホルムアミド（７４．３ｇ）を少しづつ加え、反応混合物を１００℃で終夜、撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐ−キシレン層を除去した。水（９９０ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を氷−水で冷却した。水（２２００ｍｌ）中のＫＯＨ（１０７３ｇ）の溶液を２時間かけて加えた。ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）を滴下し、混合物を１５分間、激しく撹拌した。有機層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を蒸留により精製し、混合留分を得た。混合留分を蒸留により２回、再精製し、１．４ｇの１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを得た（中間体９）。
ｂ）メタノール（１０００ｍｌ）中の中間体９（１１６ｇ）の混合物を、活性炭担持パラジウム（１０％）（１７．７ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（当量）の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（８０％）中で撹拌し、沈澱を濾過し、４５℃において真空中で２４時間、乾燥し、８８．１ｇ（７５．７％）の６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］−アゼピンを得た（中間体１０）。
類似の方法で：
３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体１１）；及び
２−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体１２）
を製造した。
ｃ）臭素（１．３ｍｌ）を酢酸（１２ｍｌ）中の中間体１０（５ｇ）の混合物に滴下し、混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮＨ4ＯＨ（１０％）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（８ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）。純粋な画分を集め、蒸発させ、４ｇ（５６％）の２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを得た（中間体１３）。
実施例５
ａ）無水酢酸（１００ｍｌ）に溶解された２−アミノ−６−クロロ安息香酸（２５ｇ）を１２０℃で２時間、撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。沈澱を水及びＮａ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をベンゼンから２回、結晶化させ、１３ｇ（４６％）の５−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン；融点１４８．７℃を得た（中間体１４）。
ｂ）中間体１４（２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、混合物をＮ2雰囲気下に、氷水浴上で冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のフェニルマグネシウムブロミド（３４ｍｌ）を滴下し、混合物を１０℃で１時間、撹拌した。混合物を水及びＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。純粋な画分を集め、蒸発させ、２４．５ｇ（８７％）のＮ−（２−ベンゾイル−３−クロロフェニル）−アセトアミドを得た（中間体１５）。
ｃ）酢酸（７００ｍｌ）及び塩酸（１７５ｍｌ）に溶解された中間体１５（２０ｇ）を６時間、撹拌し、還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及びＮａ2ＣＯ3１０％に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、１０．５ｇ（６２％）の（２−アミノ−６−クロロフェニル）フェニルメタノン；融点１９１．５℃を得た（中間体１６）。
ｄ）中間体１６（１０．５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（８．８ｍｌ）を１，２−エタンジオール（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を２００℃で２時間、撹拌した。混合物を６０℃に冷却し、ＫＯＨ（５．１ｇ）を加え、混合物を２００℃で終夜、撹拌した。混合物を室温に冷却し、水及びＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、９ｇ（９０％）の３−クロロ−２−（フェニルメチル）−ベンゼンアミンを得た（中間体１７）。
ｅ）蟻酸（１００ｍｌ）に溶解された中間体１７（１０ｇ）の混合物を２時間、撹拌し、還流させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。Ｎａ2ＣＯ3（１０％）を残留物に加え、この水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回、抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、９．６ｇ（８５％）のＮ−［３−クロロ−２−（フェニルメチル）フェニル］ホルムアミドを得た（中間体１８）。
ｆ）中間体１８から出発し、実施例４に記載の方法に従って１−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造した（中間体１９）。
同様にして６，１１−ジヒドロ−４−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造した（中間体２０）。
実施例６
ａ）１，２−ジクロロエタン中の３−ブロモベンゼンアミン（２０ｇ）の溶液を、氷上で冷却された１，２−ジクロロエタン中のＢＣｌ3／キシレン（１２８ｍｌ）の溶液にＮ2雰囲気下で滴下した。１，２−ジクロロエタン中のシアノベンゼン（１２ｇ）及びＡｌＣｌ3（１７ｇ）も加え、混合物を終夜、撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、撹拌しながら氷／ＨＣｌ（２Ｎ）を加え、混合物を３０分間、撹拌し、加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ  ６／３／１）。純粋な画分を集め、蒸発させ、１３ｇ（４１％）の（４−ブロモ−２−アミノフェニル）フェニル−メタノンを得た（中間体２１）。
ｂ）中間体２１から出発し、実施例５ｄ、５ｅ及び５ｆにおいて記載された中間体１６から中間体１９が製造された方法と同様にして、３−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造した（中間体２２）。
同様にして
６，１１−ジヒドロ−３−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体２３）；
６，１１−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体２４）；
６，１１−ジヒドロ−１０−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体２５）；及び
６，１１−ジヒドロ−８−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（中間体２６）
を製造した。
実施例７
２−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］ベンゼンメタノール（６．７ｇ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９（１），４４−５に記載の通りに製造）をＮ2雰囲気下に、−４０℃に冷却した。温度を約−１０℃に保ちながら硫酸（３５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＫＯＨを用いて注意深く塩基性化した。混合物を濾過し、沈澱を水及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液及び洗浄液を抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、５．８ｇ（９５％）の９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを得た（中間体２７）。
同様にして３−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造した（中間体２８）。
実施例８
方法１
３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１８．７ｇ）をＣＨＣｌ3（１２０ｍｌ）中の中間体１０（７ｇ）の溶液に少しづつ加え、続いて室温で２時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７．５／２．５）。
方法２
ＣＨ2Ｃｌ2（１２８２ｍｌ）中の中間体１０（５０ｇ）の溶液を撹拌し、±１０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（２４３０ｍｌ）中のメタクロロ過安息香酸（１１５．６ｇ）の溶液を＜１５℃において滴下した。反応混合物を１時間、撹拌した。混合物を１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１リットル）で、次いで５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、５３．５ｇ（定量的収率）の１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン，５−オキシドを得た（中間体２９）。
方法２と同様にして以下の中間体を製造した：
１１−メチレン−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｃ］アゼピン，５−オキシド（中間体７３）；
２，３−ジメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｃ］アゼピン，５−オキシド（中間体７４）；及び
３−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｃ］アゼピン，５−オキシド（中間体７５）。
表１に挙げる化合物は、方法１と同様にして製造された。
0003818541.tif 000009
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0003818541.tif 000011
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造
実施例９
トルエン（６０ｍｌ）中の中間体２９（２．７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミン（３ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。遊離の塩基の（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン（化合物５９）を含有する残留物（３．１ｇ）を、室温においてＣ2Ｈ5ＯＨ中でシュウ酸塩（１：１）に転化し、２．６ｇ（５２％）の（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン  エタン二酸塩（ｅｔｈａｎｅｄｉｏａｔｅ）（１：１）；融点１３９．５℃を得た（化合物１）。
実施例１０
ａ）実施例９におけると同じ方法に従い、しかし４−メチル−２−ペンタノンを溶媒として用い、（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−２−（１−ピロリジニル−メチル）−ジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１６７．２℃を得た（化合物２）。
ｂ）実施例９におけると同じ方法に従い、しかしテトラヒドロフランを溶媒として用い、（±）−シス−１０，１１−ジクロロ−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン；融点１０３．２℃を得た（化合物９８）。
実施例１１
実施例９におけると同じ方法を用い、しかしＰａｒｒ加圧容器中で１００℃において終夜、溶媒を用いずに出発材料を撹拌し、（±）−（シス＋トランス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，３ａ−トリメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミンを製造した（化合物３）。
実施例１２
実施例９において製造された化合物５９（化合物１の遊離の塩基の形態）を、氷浴上で冷却されたジエチルエーテル（３０ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）の混合物中の遊離の塩基の形態の混合物にフマル酸のエタノール性溶液（０．２１５ｇ／ｍｌ）を滴下することにより、フマレート塩（１：１）に転化した。生成される沈澱を濾過し、真空中で乾燥し、１ｇ（７１％）の（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン  （Ｅ）−２−ブタン二酸塩（１：１）；融点１４８．９℃を得た（化合物４）。
実施例１３
ａ）実施例９において製造された化合物５９（化合物１の遊離の塩基の形態）をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム（Ｄａｉｃｅｌ，２５０ｇ，２０μｍ，長さ：２３ｃｍ；２００ｎｍにおいて検出；流量：４０ｍｌ／分；溶離剤：ヘキサン／エタノール  ８０／２０；注入体積：２５ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製した。
１）所望の（Ａ−シス）−画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（６．８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌し、エタノール（５０ｍｌ）中のシュウ酸（２．９４ｇ）の溶液を用いてシュウ酸塩（１：１）に転化した。所望の化合物を析出させ、沈澱を濾過し、乾燥し、５．５ｇ（２４．７％）の（＋）−（Ａ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１６７．０℃を得た（化合物５）。
２）所望の（Ｂ−シス）−画分を（Ａ−シス）−画分と同様の方法で処理し、３．４ｇ（１５．２％）の（−）−（Ｂ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１５２．４℃を得た（化合物６）。
ｂ）実施例９において製造された化合物１をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム（Ｄａｉｃｅｌ，２５０ｇ，２０μｍ，長さ：２３ｃｍ；２００ｎｍにおいて検出；流量：４０ｍｌ／分；溶離剤：ヘキサン／エタノール  ８０／２０；注入：化合物１（０．５５ｇ）をｎ−ヘキサン／エタノール（１：１）（５０ｍｌ）に溶解した；注入体積：２０ｍｌ；濃度：１１．００ｍｇ／ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製した。２つの所望の画分の群（１）及び（２）を集め、それらの溶媒を蒸発させ、０．２ｇ（４７．５％）の（Ａ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン（化合物７）及び０．１９ｇの画分（２）を得た。画分（２）は不純物（２０％）を含有し、それをＲＰ−Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８（１インチ；溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．２％ＮＨ4ＯＡｃ）／ＣＨ3ＯＨ  ３０／７０）上の逆相カラムクロマトグラフィーにより分離した。純粋な画分を集め、有機溶媒を室温で蒸発させた。水性残留物をＣＨＣｌ3で抽出した。分離された有機層を蒸発させ、０．１１０ｇ（２６．１％）の（Ｂ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］−アゼピン−２−メタンアミン（化合物８）を得た。
実施例１４
エタノール（８０ｍｌ）中の、実施例１の方法に従って製造された（±）−シス−２−［（２，３，３ａ，８−テトラヒドロジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−イル）−メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０．５ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間、撹拌した。沈澱を濾過し、シリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノン  ８／２）。純粋な画分を集め蒸発させた。残留物（１．６ｇ）を室温においてＣ2Ｈ5ＯＨ中でシュウ酸塩（１：１）に転化した。残留物（０．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７．５／２．５から９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、０．６ｇ（２２％）の（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミンを得た（化合物９）。
実施例１５
メタノール（６０ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の、実施例９の方法に従って製造された（±）−シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２，３，３ａ，８−テトラヒドロジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−イル）メチル］アセトアミド（４ｇ）及び水酸化ナトリウム（１．０６ｇ）の混合物を６０℃で３時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（３．９ｇ）をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を室温においてＣ2Ｈ5ＯＨ中でシュウ酸塩（１：１）に転化し、３．２ｇ（８２％）の（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピン−２−メタンアミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１３４．０℃を得た（化合物１０）。
実施例１６
トルエン（１０００ｍｌ）中の中間体２９（５４．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミン（３５．８ｇ）の混合物を１００℃で終夜、撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そのエナンチオマーに分離した（溶離剤：ヘキサン／エタノール  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール（１００ｍｌ；ｐ．ａ．）に溶解し、（−）−（Ｓ）−リンゴ酸（９ｇ）を加えることにより（Ｓ）−リンゴ酸塩（１：１）に転化した。混合物を終夜、撹拌し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し、エタノール（１００ｍｌ）中で撹拌し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１８．８ｇの（＋）−（Ａ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピンメタンアミン  （Ｓ）−ヒドロキシブタン二酸塩（１：１）；融点１５４．２℃；１０ｍｌのメタノール中の１００．５８ｍｇに関し、２０℃においてα＝５０．４１°、を得た（化合物５８）。
実施例１７
エタノール（１０ｍｌ）中の化合物５９（１．４７ｇ）の溶液にエタノール（１０ｍｌ）中の（＋）−（Ｒ）−リンゴ酸（０．６７ｇ）の溶液を加え、室温で撹拌した。得られる透明な溶液を析出させた。沈澱を濾過し、乾燥した（真空；５０℃；２４時間）。この画分をエタノール（１５ｍｌ）から再結晶させ、濾過し、乾燥し（真空；５０℃）、０．７６ｇの（±）−シス−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピンメタンアミン  （Ｒ）−ヒドロキシブタン二酸塩（１：１）（３５．５％）；融点１３８．６℃；１０ｍｌのメタノール中の１０．１０ｍｇに関し、２０℃においてα＝１３．８６°、を得た（化合物５７）。
実施例１８
アンモニア水溶液で処理することにより（０℃において）、化合物５８（２．１ｇ）を遊離の塩基に転化した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濾液を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１．３ｇ）と合わせた。この混合物を室温で２４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過し、乾燥し、０．８５ｇ（５５％）の（Ａ−シス）−２，３，３ａ，８−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルジベンズ［ｃ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ａ］アゼピンメタナミン，Ｎ−オキシド  一水和物；融点１７０℃を得た（化合物９６）。
表２〜６は、上記で言及した実施例の１つにおけると類似の方法で製造された化合物を挙げている。
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例１９：「ラットにおけるｍＣＰＰ試験」（“ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）
５〜４８０分で変化する試験前時間Ｔに、体重１ｋｇ当たり０．００２５〜４０ｍｇで変化する投薬量における試験化合物でラットを処置し、試験の１５分前に１ｍｇ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペラジン）を静脈内に注射した。試験前時間Ｔが経過した後、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されている通りであるが、ＫｌｅｖｅｒｌｕｘR（１２Ｖ／２０Ｗ）光源の代わりに赤外光源を用いる「ラットにおけるオープンフィールド試験」（“Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）を処置ラットに受けさせた。試験されたラットの４０％がｍＣＰＰ誘導効果の抑制、すなわちｍＣＰＰ−拮抗性を示す投薬量を活性投薬量として定義した。試験化合物の活性範囲は、ＨＡＤ（最高活性投薬量）対ＬＡＤ（最低活性投薬量）の比率により測定した。１、４〜７、１０、１５、１８、２５、２６、３０、３９、５７、５８、７７、８４、８９及び９１の番号を有する化合物は６０分の試験前時間Ｔにおいて１６か又はそれより高い比率（ＨＡＤ対ＬＡＤ）を有した。やはり６０分の試験前時間Ｔにおいて、２、８、１１〜１４、１６、１９、２１、２３、２４、２７、２９、３５、４２〜４５、４７、４８、５２、５４、５５、５９〜６２、６５〜７５、７８、７９、８７、８８、９０及び９２〜９４の番号を有する化合物は、少なくとも１つの試験投薬量においてｍＣＰＰ−拮抗性を示した。
実施例２０：５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプターに関する試験管内結合親和性
式（Ｉ）の化合物の５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプターとの相互作用を試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。
一般にレセプターに対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを緩衝媒体（０．２〜５ｍｌ）中の特定のレセプターが豊富な組織調製物の試料（１〜５ｍｇ組織）と共にインキュベートする。インキュベーションの間に、放射性リガンドはレセプターと結合する。結合の平衡に達したら、レセプター結合放射活性を非結合放射活性から分離し、レセプター結合活性を計数する。レセプターとの試験化合物の相互作用は競合結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、組織調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。放射性リガンドの結合は、試験化合物の結合親和性及びその濃度に比例して試験化合物により阻害されるであろう。
５−ＨＴ2A結合親和性の場合に用いられる放射性リガンドは3Ｈ−ケタンセリンであり、用いられる組織はラットの前頭皮質である。１〜５、７、９、１０、１２〜１４、１６〜２０、２７、３０、３１、３３〜３５、３９、４２、４５、５２、５４、５７〜５９、６２〜６４、６７、６８、７０〜７２、７４、７７、７９、８２、８４、８７、８８、８９、９１、９６、９７、１００、１０１及び１０８の番号を有する化合物は、１０-8Ｍの試験濃度において４０％より高い５−ＨＴ2Aレセプターの阻害を与えた。６、８、２２、３２、３６〜３８、４３、４６、５５、６１、６５、７６、８０、８６、９２〜９４、９８、９９、１０５及び１０７の番号を有する化合物は、１０-7Ｍの試験濃度において４０％より高い５−ＨＴ2Aレセプターの阻害を与えた。他の化合物は試験しなかったか、又は１０-7Ｍの試験濃度において与えた５−ＨＴ2Aレセプターの阻害が４０％より低かった。５−ＨＴ2Cレセプター結合親和性の場合に用いられる放射性リガンドは3Ｈ−メスレルジンであり、用いられる組織はブタの脈絡叢である。１〜３、５、７、９〜１９、２１、２２、２４〜２７、２９、３０、３３〜３５、４２、５２、５４、５７〜５９、６４、６６、６８、７０〜７２、７４、７７、７９、８０、８２、８４、８６〜９３、９６、９８、１００、１０１及び１０８の番号を有する化合物は１０-8Ｍの試験濃度において４０％より高い５−ＨＴ2Cレセプターの阻害を与えた。４、６、８、２０、２３、３１、３２、３８、３９、４１、４５、５５、６１〜６３、６５、６７、７５、７６、８１、９４、９５、９９、１０７及び１１３の番号を有する化合物は１０-7Ｍの試験濃度において４０％より高い５−ＨＴ2Cレセプターの阻害を与えた。他の化合物は試験しなかったか、又は１０-7Ｍの試験濃度において与えた５−ＨＴ2Cレセプターの阻害が４０％より低かった。
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩、立体化学的異性体、又はそれらのＮ−オキシド形態に関する。
実施例２１：経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５ｌのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌した。次いで２．５ｌの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら２．５ｌのココア風味料及び５０ｌの体積とするのに十分な量のポリチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ドロップ溶液を得た。得られる溶液を適した容器に充填した。
実施例２２：経口溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰精製水に溶解した。この溶液の３ｌに最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そこに１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ（５ｍｌ）当たりに５ｍｇの活性成分を含む経口溶液を得た。得られる溶液を適した容器に充填した。
実施例２３：フィルムコーティング錠
錠剤芯の製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次いで１００グラムの微結晶セルロース及び１５グラムの水添植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加えた。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均質化した。かくして得られる混合物をコーティング装置で錠剤芯にコーティングした。
実施例２４：注射用溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射用の沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌとするのに十分な量の注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。