(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏当て層と、１又は複数層の活性物質含有マトリクス層からなるマトリクスとを含む層構造を有する活性物質エストラジオール含有経皮治療システムであって、前記マトリクス層の少なくとも一層が、下記工程ａ）〜ｄ）を含む製法により製造されたエストラジオールと１０〜３５重量％のグリセロールとを含むマトリクス層であり、前記グリセロールが、含水比１重量％以下であることを特徴とする経皮治療システム。
ａ）前記マトリクスの基材の溶液、分散、又は融解液を調製する。
ｂ）エストラジオール半水和物と含水比１重量％以下の水結合性グリセロールとを、前記溶液、分散、又は融解液に懸濁する。
ｃ）前記懸濁を、キャリアフォイルに塗布する。
ｄ）前記塗布層を、５０〜１５０℃で熱して乾燥させる。
【請求項２】
前記マトリクス層に含まれるエストラジオールが、針状の無水エストラジオールの分散体又はエストラジオール−グリセロール−溶媒和物として存在する請求項１記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記マトリクス層の少なくとも１つの基材が、アクリル酸エステル共重合体である請求項１又は２記載の経皮治療システム。
【請求項４】
さらに、前記マトリクスを覆う取り外し可能な保護層を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記エストラジオールが、１７−β−エストラジオールの無水物である請求項１から４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、下記工程ａ）〜ｄ）を含む経皮治療システムの製造方法。
ａ）前記マトリクスの基材の溶液、分散、又は融解液を調製する。
ｂ）エストラジオール半水和物と含水比１重量％以下の水結合性グリセロールとを、前記溶液、分散、又は融解液に懸濁する。
ｃ）前記懸濁を、キャリアフォイルに塗布する。
ｄ）前記塗布層を、５０〜１５０℃で熱して乾燥させる。
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性物質エストラジオール(estradiol）を含み、活性物質と水分に対して透過性を有する裏当て層と、活性物質含有マトリックスと、必要であれば、取り外し可能なマトリックス保護層を有する層構造をもつ経皮吸収型製剤に関する。
昨今、いくつかの病気の治療に関しては、経皮吸収型製剤（ＴＴＳ）が導入され、販売されている。
活性物質エストラジオールを含むＴＴＳも、更年期障害の症状の治療薬として、また最近では骨粗鬆症の治療薬として市場にでている。そして、それらの治療の有効性は証明されている。
以下「エストラジオール」という語は、１７-β-エストラジオールの無水物質の意味で使われる。
従来技術のシステムの不都合は皮膚を透過させる活性物質の性能が不十分なことである。ＴＴＳデザインについては、ガレノスの方法（多層システムの利用、膜制御の利用、活性物質濃度の調整、基本ポリマーの変更等）を取り入れられてはいるが、活性物質はある限度、いわゆる「飽和流量」以上には増やすことはできない。。固体、即ち細かな分散相からの活性物質の経皮流量は本質的には増やすことはできないとする所見が、先駆的なHiguchi論文に既に発表されている（「クリーム及び軟膏の経皮吸収過程の物理化学的分析」（T.Higuchi, Physical Chemical Analysis of percutanceous absorption process from cream and ointments）, J.Soc. Cosmetic Chem. 11 p85-97、1997年）。
EP 0 421 454に示されているＴＴＳ類は「結晶化抑制剤」と粘着樹脂が添加されているアクリルポリマー中にエストラジオールを含んでいる。膨化剤は接着力の早期低下を防止するために含まれる。
さらに、製造にあたっては、多くの活性物質とともに、いわゆる「増強剤」をＴＴＳに追加することもできる。これらは通常液体の混合薬で、人間の皮膚への吸収性能を高めるものであり、表面がかなり小さいＴＴＳの表面からの活性物質の吸収をも可能とする。
即揮発性の増強剤（例えば、活性物質エストラジオールに使われるエタノール）には、特にＴＴＳの接着層が過度に軟化することから生じる問題がある。また、増強剤を追加するとなると、ＴＴＳに大きな区画（compartment）を追加しなければならず、ＴＴＳを許容できな程に厚いものにしてしまう。
しかし、揮発性の少ない、たいていは活性効果の低い増強剤（例えば、グリセロールエステル、環状アミド、ユーカリプトール）は活性物質と吸収促進成分を一層または複数層に含むマトリックスシステムの製造を可能とする。しかし、これらＴＴＳは接着力が不十分であり、不都合である。
US 4 863 738は、任意のＴＴＳマトリックスや任意の濃度において、例えば、エストラジオールといった活性物質をある種の増強剤（この場合、グリセロールモノオレイン酸）とともに適用することをクレームする諸例の１つである。
しかし、従来技術においてはそのようなＴＴＳでさえ、満足いくものではない。なぜなら、選ばれた増強剤に対して皮膚が十分な耐性をもたないか、あるいは、皮膚への流入が不十分なため、ＴＴＳが許容できない程、大きな表面をもつことになるためである。
活性物質の皮膚への流入を増加させるもう１つの（治療の）可能性は、飽和溶解度相当量より多くの活性物質分子的分散体（即ち、非結晶）を、ＴＴＳ中に溶解することである。その皮膚への透過率はこれらのシステムの過飽和と同程度まで増加する。しかし、これらの物質的状態は熱力学的に不安定である。それゆえ、これらの配剤形態は保存不可能である。数か月か数年も保存すれば、自然発生的で予測不可能な活性物質の折出がおこり、皮膚への流入は徐々に減り、飽和流量レベルにまでなるだろう。最初の濃度にもよるが、最初の治療行為の大部分が損なわれるという結果を引き起こすであろう。
この保存中におこる過程はエストラジオール特有の物理的化学的特徴である。
室温で、通常の相対湿度（２０〜６０％）のもとでは、エストラジオールは２つの公知の無水変更例（Ｉ及びＩＩ）のうちの１つには存在しないが、半無水物として存在する（Busetti, Acta Cryst. 1972, B28, 560参照）。水素結合により安定化された層構造のおかげで、また結晶化合物の拡散的緻密度のために、この水和物は温度１７０℃程度なら、短期間の熱処理を施しても分解されない（Kuhnert-Brandstatter and Winkler １９７６、Scientia Pharmaceutica 44(3),177-190）。しかし、半無水エストラジオールは、微粉化によって結晶表面が拡大されているため、約１２０℃で既に量的に無水形態に変えることができる。独自の観察によると、加熱がゆっくり行なわれ（0.2〜1K/min）、物質が特に細かい場合であれば、約９０℃で形質転換がおこることが観察されている。
一方、水蒸気分圧を減らすと、エストラジオールはいくつかのポリマー、特にポリアクリレートに対して、より高い溶解度をもつ。フィック（Fick）の法則によれば、他の条件が同じであれば、濃度が高いと、皮膚への拡散流量を増加させる。このため、そのような濃度の増加は経皮吸収型製剤においては、非常に好ましいことである。しかし、半無水エストラジオールに導入される水は、半無水エストラジオール溶液を徐々に再結晶化させるには十分である（Kuhnert-Brandstatter and Winkler 1976、Scientia Pharmaceutica 44(3),177-190）。結晶化の間、ＴＴＳの皮膚への流入速度は、濃度の減少にともなってかなり減少する。
従って、経皮吸収型製剤は、濃度を無水エストラジオールの飽和濃度以下に正確に規定することによって（DE-PS 42 37 453）、あるいは，部分的に溶解していない、つまり無水エストラジオール分散体を使うことによって（DE-PS 42 23 360）、薬理治療学的に満足いく解決策を提供するものとして知られている。最近の技術の状況を考慮すると、溶解が不十分な半無水エストラジオールの広範囲の折出を避けるために、エストラジオールＴＴＳの製造中及び保存中に、大気の湿度を十分に低く維持することは重要なことである。
低い水蒸気透過性を有するパッケージの使用が理論的には可能である。しかし、今日のＴＴＳに含まれる小量のエストラジオールのため、半無水エストラジオールは低湿度でも十分に折出される。もし、例えば、２ｍｇのエストラジオール（無水）がＴＴＳに溶解した形で存在するとすれば、僅か６６．１μｇ（分子量に基づいて計算）の水さえあれば折出を完結させることができる。それゆえ、従来技術のパッケージ手段では、数年の保存期間中にそのような小量の水分が入ってくるのを阻止することが困難である。
従って、本発明の目的は、半無水エストラジオールの折出に対して長期間の保護を行うエストラジオールを含む経皮吸収型製剤を提供することである。前記保護は活性物質含有層自体に組み込まれており、半無水エストラジオールの結晶化を防ぐというものである。
グリセロールは非常に極性の化合物であり、全率で水と相溶性を持つ。無水グリセロールは非常に吸湿性があり、ある条件のもとでは脱水物質として使うこともできる。その無水形態を使って半無水エストラジオールから結晶水を除去することができるということが実験によって実証されている。ここで、「無水」あるいは「実質的に無水、あるいは殆ど水を含まない」という語は水の含有量が１％未満であることだと理解されている。もし半無水エストラジオールが室温で２４時間、無水グリセロール中で攪拌されたら、半無水体の平面形結晶が細い針状結晶（needle)に変えられる。これらの針状結晶は無水エストラジオールかエストラジオール-グリセロール-溶媒化合物のどちらかである。この試験に使われるグリセロールに僅か２％の水を添加することで、この反応は抑制される。このことは無水グリセロールとの反応の結果として生じる種が水を含んでいないことを明らかに実証している。
本発明のＴＴＳの上記態様は違った方法で実現される。そのもっともシンプルな形態は感圧接着機能を合わせ持つ単一層マトリックスシステムである。マトリックス中に分散しているグリセロールは、保存期間に半無水エストラジオールが折出できないようにするのに十分低い平衡水分含有量を確実なものにする。
もし、この層の接着力が不十分であるか、もし直接皮膚がこの層に接触するのを避けたければ、そのマトリックスは皮膚と接着する特別の層を用いて積層してもよい。
もし、エストラジオールに対して殆ど透過性がない膜がエストラジオールと水分結合性グリセロール分散体を含むそのようなマトリックスと接着層の間に導入されれば、皮膚によってというよりはむしろ、パッチによってコントロールされるような方法で活性物質の放散をすることができる。
そのエストラジオールとの併用に適している広く存在しているアクリル酸共重合体に加えて、他の重合体もまた、基材（例えば、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルや共重合体、合成ゴム、スチレンとイソプレンあるいはスチレンとブタジエンのブロック重合体、そしてシリコン類）として使用してもよい。
いずれにせよ、本発明の経皮吸収型製剤の特徴は分散体、実質的には無水グリセロールが存在することである。ここで、ＴＴＳに使われるグリセロールの正確な量は、一方で、グリセロールの溶解度より大きくし、小さな液滴に分散した分離相として存在するように決められねばならず、また一方で、ＴＴＳ内の水分結合総容量が十分となるように決められねばならない。２％内の追加は最低量と考えられてもよい。上限は、例えば、マトリックスの流入可能性、接着力、処理能力といった機械的価値によって決定される。一般に１０〜５０重量％が好ましく、１０〜３５重量％が特に好ましい。
実施例
実施例１
２．０ｇの微粉化した半無水１７−βエストラジオールを、２．７５ｇの無水グリセロールと、２５ｇのアクリルエステル共重合体溶液（固体含有量４２％）と、５．９ｇのコロホニウム−グリセロールエステル誘導体（ステイベリートエステル ５Ｅ ヘルキュールス製（Staybelite Ester 5E Hercules））（商品名）と混合する。
次に、１００μｍのシリコンポリエステル膜上に塗布重量が１２０ｇ／ｍ2となるように塗布する。その塗膜は２５℃、５０℃、８０℃、９５℃でそれぞれ１０分ずつ乾燥させる。１０μｍのポリエステル膜は、ローラー圧力のもと乾燥膜上に、即座に塗布され（積層され）、空気泡の形成を抑える。
ワッドパンチ（ｗａｄ  ｐｕｎｃｈ、押さえ布パンチ）を使った打ち抜き法（ｐｕｎｃｈｉｎｇ）によって１６cm2のＴＴＳが得られる。これらは即座に耐水性の熱密閉容器に包装される。
実施例２
２．０ｇのミクロ化された半無水１７−βエストラジオールと、６０．０ｇのカリフレックス ＴＲ １１０７（Cariflex TR1107R）（商標名）（スチレン-イソプチレンブロック重合体）と、１２０．０ｇのステイベリート エステル ５Ｅ（Staybelite Ester 5E）（商品名）（コロホニウム誘導体の熱プラスチックエステルガム）と、５０．０ｇの粘性パラフィンと、５０．０ｇの無水グリセロールを、汲み出し可能混練器で溶融させ、１３０℃で１０分間混練することによって、外面的に均一な形態にする。
その溶融生成物は１２０℃に冷却し、引き続き、連続的塗布ラインにおいて、シリコン化されたポリエステル膜上に単位面積あたりの重量が２００ｇ／ｍ2となるように、１００μｍの厚さに塗布する。
後に、１５μｍのポリエステル膜をローラー圧力のもと熱いままの膜上に空気泡の形成を抑えながら、塗布（積層）する。
ワッドパンチ（ｗａｄ  ｐｕｎｃｈ、押さえ布パンチ）を使った打ち抜き法（ｐｕｎｃｈｉｎｇ）によって１６cm2のＴＴＳが得られる。