(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003825657.tif 000030
［式中、基
【化２】
0003825657.tif 000031
は、
【化３】
0003825657.tif 000032
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、該ヘテロアリール基は、不飽和５員〜７員単環系であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよく；
但し、Ｒ３がＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニルである場合、Ｒ１とＲ２は、Ｈでもメチルでもあり得ない、
【化５２】
0003825657.tif 000033
が
【化５３】
0003825657.tif 000034
であり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ１もＲ２も、Ｈではあり得ない、
【化５４】
0003825657.tif 000035
が
【化５５】
0003825657.tif 000036
であり、Ｒ３がエチルである場合、Ｒ１もＲ２も、Ｈではあり得ない、
という条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
【化４】
0003825657.tif 000037
が
【化５】
0003825657.tif 000038
であり；
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨであり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃｌ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２，４−ジメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−メチル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（１−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２−イソキノリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を阻害することによって治療することができる哺乳動物の疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物であって、セロトニン再吸収阻害有効量の式（Ｉ）
【化６】
0003825657.tif 000039
［式中、基
【化７】
0003825657.tif 000040
は、
【化８】
0003825657.tif 000041
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、該ヘテロアリール基は、不飽和５員〜７員単環系であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記組成物。
【請求項６】
哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を阻害することによって治療することができる哺乳動物の疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物であって、該疾患、障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
【化９】
0003825657.tif 000042
［式中、基
【化１０】
0003825657.tif 000043
は、
【化１１】
0003825657.tif 000044
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、該ヘテロアリール基は、不飽和５員〜７員単環系であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記組成物。
【請求項７】
哺乳動物の、不安障害及び抑うつ障害から成る群より選択される疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物であって、セロトニン再吸収阻害有効量の式（Ｉ）
【化１２】
0003825657.tif 000045
［式中、基
【化１３】
0003825657.tif 000046
は、
【化１４】
0003825657.tif 000047
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、該ヘテロアリール基は、不飽和５員〜７員単環系であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記組成物。
【請求項８】
哺乳動物の、不安障害及び抑うつ障害から成る群より選択される疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物であって、該疾患、障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
【化１５】
0003825657.tif 000048
［式中、基
【化１６】
0003825657.tif 000049
は、
【化１７】
0003825657.tif 000050
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、該ヘテロアリール基は、不飽和５員〜７員単環系であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化１８】
0003825657.tif 000051
［式中、基
【化１９】
0003825657.tif 000052
は、
【化２０】
0003825657.tif 000053
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（XI）
【化２１】
0003825657.tif 000054
（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｘはハロであり、そしてｎは２である）
を有する化合物と、式（IV）
【化２２】
0003825657.tif 000055
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＯＲ５より選択され、ここにおいて、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成する］
を有する化合物とを、塩基の存在下において反応させて、式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）
【化２３】
0003825657.tif 000056
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上に定義の通りである）
を有する化合物の混合物を与え；
（ii）式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）の化合物をクロマトグラフィーによって分離し；そして
（iii）式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）の化合物それぞれに、独立して水素化条件を施す工程を含む上記方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）の塩基が、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ii）のクロマトグラフィー分離を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって極性溶媒勾配を用いて行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
水素化工程（iii）を、炭素上パラジウムおよび酸化白金から成る群より選択される触媒の存在下で行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程（iii）の生成物を、式Ｒ３，Ｙ（式中、Ｒ３，は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、ｍは、１〜４の整数であり、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよく；そしてＹは適当な脱離基である）を有する化合物と反応させる工程を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
脱離基を、ハライド、トシレートおよびメシレートより選択する請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジアザビシクロオクタン誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる塩、それらの医薬組成物、および哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を選択的に阻止するためのそれらの使用に関する。本発明は、中枢神経系の様々な疾患、障害および状態の治療方法における本発明のジアザビシクロオクタン誘導体の使用にも関する。更に、本発明は、ジアザビシクロオクタン誘導体の製造方法およびその点で有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，“５−ＨＴ”）は、ヒトを含めた哺乳動物の中枢神経系において活性なモノアミン神経伝達物質である。セロトニン作動性細胞の細胞体は脳幹内に位置し、そこから軸索が他の様々な部位へ、例えば、扁桃体、海馬、視床下部、側坐核および線条へと突起を延ばしている。セロトニン生産性細胞は、その神経伝達物質を細胞内小胞中に蓄積し、そこでそれを、モノアミンオキシダーゼ（“ＭＡＯ”ＥＣ１．４．３．４）を用いて５−ヒドロキシインドール酢酸（“５−ＨＩＡＡ”）に変換するかまたはシナプス中に放出する。シナプス中では、セロトニンは、シナプス前ニューロンに再吸収されて、シナプス前ニューロンの細胞内小胞中に蓄積されるかまたは、セロトニン受容体、例えば、５−ＨＴ2A受容体との相互作用に利用可能な状態でシナプス後膜に残る。
【０００３】
このセロトニンに基づく神経伝達系の変更された作用は、中枢神経系に関連した様々な障害に、精神医学的にも非精神医学的にも関与している（例えば、Lancet, 2:717-719(1989) を参照されたい）。これら疾患には、精神分裂病、精神病、うつ病、攻撃、睡眠障害、不安障害、片頭痛、強迫性障害、双極性障害、視覚障害、嘔吐、摂食障害、学習障害、性的行動障害、恐怖症および物質濫用障害が含まれるが、これらに制限されるわけではない。シナプス前ニューロン中へのセロトニン再吸収を阻止するかまたはシナプス後膜受容体とのその相互作用に拮抗する化合物には、中枢神経系関連障害に罹患したヒトを含めた哺乳動物の治療において可能性のある用途が広範囲にある。このような化合物は、正常な神経伝達機能の外観をある程度回復させるように作用する。更に、これら目的を選択的に達成する化合物は、付随する且つ望ましくない副作用、例えば、性的機能不全等の危険性をより少なくして用いることができる。
【０００４】
フランス特許出願第２，５３１，７０９Ａ１号は、抗不安、催眠および鎮痛活性を有するピリミジニルジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関し、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのベンジル、フェニルおよびトリル誘導体の合成を論じている。Occelli ら，Farmaco Ed.Sci., 32(4), pp.237-47(1977) は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの抗パーキンソン病活性を論じている。Fontanella ら，Farmaco Ed.Sci., 27(1), pp.68-78(1972) は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの薬理活性に注目している。Ghelardini らは、Drug Dev.Res., 45(2),pp.45-51(1998) において、マウスにおけるジアザビシクロ［３．２．１］オクタンニコチン酸アゴニストＤＢＯ−８３の抗健忘活性を論じている。
【０００５】
ＷＯ９９／１１６４７号は、抗精神病薬としての縮合チオフェン化合物の製造を論じている。ＷＯ９６／１３５０３号は、ドーパミン受容体リガンドとして、特に、異型の抗精神病薬として有用な若干の三環式置換ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。米国特許第３，９０５，９７９号は、気管支拡張薬および抗フィラリア薬として有用な種々のジアザビシクロオクタン基剤ジエチルカルバマジン誘導体、およびメソ−α，α’−ジブロモアジピン酸ジエチルからのそれらの合成的製造に関する。ドイツ特許第６３−１５９５８９３号は、鎮痛薬として有用な一連の３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を示している。チェコスロバキア特許出願第ＣＳ７０−５３５２号は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン系列の３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンエナミン誘導体の神経弛緩活性に関する。チェコスロバキア特許出願第ＣＳ７０−５３５４号は、三環式骨格から誘導される神経弛緩性ピペラジンエナミンに関する。Jilek ら，Czech.Chem.Commun., 36(12),4074(1971) は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンの３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル誘導体の神経向性および精神作用活性を論じた。３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのフェノチアジンおよび１０，１１−ジヒドロジベンゾシクロヘプテン誘導体の合成および薬理学的性質は、Cignarella ら，J.Med.Chem., 12(5),836-9(1969) に開示されている。二置換３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の合成およびこれら化合物の局所麻酔薬および鎮痙薬としての使用は、米国特許第３，３２８，３９６号に開示されている。ＷＯ９３／２５５２７号は、神経系薬としてのピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジン誘導体に関する。
【０００６】
日本公開第６３−０９８６６２号は、写真感光材料としての置換３，８−ジアザビシクロ［３：２：１］オクタン誘導体の使用に関する。米国特許第４，０１８，８９５号、同第４，１９４，００９号、同第４，３１４，０８１号および同第５，０２６，７０７号は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含めた種々の生理学的に活性なモノアミンの強力な吸収阻害物質を論じている。若干の８−メチル−３−アリール−８−アザビシクロ［３．２．１］−２−エンは、国際特許公開第ＷＯ９７／１３７７０号において、有用なモノアミン神経伝達物質再吸収阻害活性を有すると報告されている。トロパン誘導体：８−アザビシクロ［３．２．１］−２−エンおよび８−アザビシクロ［３．２．１］−２−アンのモノアミン吸収阻害活性は、欧州出願第ＥＰ０９６９００５号、ＥＰ０８５９７７７号、ＥＰ０９４４６２６号、ＥＰ０９２９３１９号およびＥＰ０６０４３５４号；米国特許第５，９２２，７３２号および同第５，９８０，８６０号；および国際特許公開第ＷＯ９２／２２５５４号、ＷＯ９４／０４１４６号に論じられている。
【０００７】
欧州出願第ＥＰ０９５２１５４号は、５ＨＴ１アゴニストまたはアンタゴニストとしてのジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を論じている。国際特許公開第ＷＯ９８／５００３０号は、プロテインイソプレニルトランスフェラーゼの阻害物質としてのジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を論じている。国際特許公開第ＷＯ９７／４００４９号は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に有用なアセチルコリンエステラーゼの阻害物質としてのジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を論じている。米国特許第５４７８９３９号は、ムスカリンアゴニストとしての（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を論じている。欧州特許出願第０３２４５４３号は、抗不整脈薬としての架橋ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を論じている。国際特許公開第ＷＯ９７／２６２５８号は、架橋ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を含有する脈管形成阻害性ピリダジンアミンを論じている。日本公開第０９−０２０７５８号は、ムスカリンアンタゴニストとしての架橋ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造要素を含有するピペラジニルブチロニトリル誘導体を論じている。
【０００８】
米国特許第５，３８２，５８４号および欧州特許出願第０５８２１６４号は、架橋ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造要素を含有するアデノシン再吸収阻害性のジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール誘導体を論じている。米国特許第３，９５１，９８０号および同第３，９４７，４４５号；および J.Med.Chem., 17(5),pp.481-7(1974) は、気管支拡張薬および抗フィラリア薬として有用な、ジアザビシクロオクタンおよびジアザビシクロヘプタン構造を含有するカルバマジン誘導体を論じている。J.Org.Chem., 36(22),pp.3361-5(1971) は、２，５−ジフェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの合成を報告している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら論文で、本発明のジアザビシクロ［３．２．１］およびジアザビシクロ［２．２．２］化合物のセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再吸収阻害活性かまたは本発明の治療的使用を示しているまたは示唆しているものはない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化２４】
0003825657.tif 000002
［式中、基
【００１２】
【化２５】
0003825657.tif 000003
は、
【００１３】
【化２６】
0003825657.tif 000004
であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4および−ＯＲ5より選択され、ここにおいて、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよく；
但し、Ｒ3がＨ、フェニルまたは−（ＣＨ2）m−フェニルである場合、Ｒ1もＲ2も、Ｈまたはメチルではあり得ないという条件付きである］
を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、
【００１５】
【化２７】
0003825657.tif 000005
が
【００１６】
【化２８】
0003825657.tif 000006
であり；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣＨ3およびＯＣＦ3から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明の最も好ましい実施態様は、Ｒ3がＨであり、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｃｌ、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣＨ3およびＯＣＦ3から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の具体的に好ましい実施態様は、
３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２，４−ジメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−メチル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（１−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２−イソキノリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００１９】
本発明は、更に、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を阻害することによって治療することができる哺乳動物の疾患、障害または状態を治療する方法であって、その哺乳動物へのセロトニン再吸収阻害有効量の式（Ｉ）
【００２０】
【化２９】
0003825657.tif 000007
［式中、基
【００２１】
【化３０】
0003825657.tif 000008
は、
【００２２】
【化３１】
0003825657.tif 000009
であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4および−ＯＲ5より選択され、ここにおいて、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む上記方法を提供する。
【００２３】
本発明は、更に、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を阻害することによって治療することができる哺乳動物の疾患、障害または状態を治療する方法であって、哺乳動物への、その疾患、障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
【００２４】
【化３２】
0003825657.tif 000010
［式中、基
【００２５】
【化３３】
0003825657.tif 000011
は、
【００２６】
【化３４】
0003825657.tif 000012
であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4および−ＯＲ5より選択され、ここにおいて、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む上記方法を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、哺乳動物の、攻撃性障害；不安障害（例えば、恐慌発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害）；認知障害であって、健忘性障害（例えば、全身の医学的状態による健忘性障害、物質誘発性持続健忘性障害、および特定されない健忘性障害）、せん妄（例えば、全身の医学的状態によるせん妄、物質誘発性せん妄、および特定されないせん妄）、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身の医学的状態による痴呆（例えば、エイズ−、パーキンソン病−、頭部外傷−およびハンティングトン病誘発性痴呆）、物質誘発性持続性痴呆、多数の病因による痴呆、および特定されない痴呆）、および特定されない認知障害から成る群より選択されるもの；抑鬱性障害；嘔吐；てんかん；神経性食欲不振および過食症を含めた食物関連行動障害；頭痛障害であって、片頭痛、群発性および血管性頭痛から成る群より選択されるもの；注意欠陥障害および注意欠陥過活動性障害を含めた学習障害；肥満症；眼障害；血小板凝集障害；精神病状態であって、精神分裂病（例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺型）、分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有精神病障害、全身の医学的状態による精神病障害、および特定されない精神病障害から成る群より選択されるもの；睡眠障害であって、原発性睡眠障害（例えば、睡眠時随伴症および睡眠不全）、別の精神障害に関連した睡眠障害（気分および不安障害が含まれるが制限されない）、全身の医学的状態による睡眠障害、および特定されない睡眠障害から成る群より選択されるもの；性的行動障害；物質濫用障害であって、アルコール使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびアルコール誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄、持続性痴呆、持続性健忘症、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたアルコール関連障害；アンフェタミン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびアンフェタミン誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたアンフェタミン関連障害；中毒、誘発性不安障害、誘発性睡眠障害および特定されない障害のようなカフェイン関連障害；大麻使用障害（例えば、濫用および依存障害）および大麻誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神病、不安および特定されない障害）を含めた大麻関連障害；コカイン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびコカイン誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたコカイン関連障害；幻覚薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および幻覚薬誘発性障害（例えば、中毒、持続性知覚、中毒せん妄、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めた幻覚薬関連障害；吸入薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および吸入薬誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めた吸入薬関連障害；依存、離脱症状および特定されない障害のようなニコチン関連障害；オピオイド使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびオピオイド誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたオピオイド関連障害；フェンシクリジン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびフェンシクリジン誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めたフェンシクリジン関連障害；鎮痛薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および鎮痛薬誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めた鎮痛薬、催眠薬または抗不安薬に関連した障害；多物質関連障害；他の物質依存および濫用障害；および他の物質誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、せん妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）から成る群より選択されるもの；および緑内障を含めた視覚障害から成る群より選択される疾患、障害または状態を治療する方法であって、その哺乳動物に、セロトニン再吸収阻害有効量の式（Ｉ）
【００２８】
【化３５】
0003825657.tif 000013
［式中、基
【００２９】
【化３６】
0003825657.tif 000014
は、
【００３０】
【化３７】
0003825657.tif 000015
であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4および−ＯＲ5より選択され、ここにおいて、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および５〜７員のアリール環またはヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環式５員若しくは６員環または複素環式５員若しくは６員環を形成し；そして
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、
ｍは、１〜４の整数であり、
アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。
【００３１】
本発明は、更に、哺乳動物の、前段落に記載の疾患、障害または状態を治療する方法であって、哺乳動物に、その疾患、障害または状態を治療するのに有効な量の前段落に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。
【００３２】
本明細書中で更に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。また更に提供されるのは、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸収を選択的に阻害する医薬組成物であって、セロトニン再吸収阻害有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００３３】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（XI）
【００３４】
【化３８】
0003825657.tif 000016
（式中、Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；Ｘはハロであり、そしてｎは２である）
を有する化合物と、式（IV）
【００３５】
【化３９】
0003825657.tif 000017
（式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義の通りである）
を有する化合物とを、塩基の存在下において反応させて、式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）
【００３６】
【化４０】
0003825657.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は、上に定義の通りである）
を有する化合物の混合物を与え；
（ii）式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）の化合物を分離し；そして
（iii）式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）の化合物それぞれに、独立して水素化条件を施す工程を含む上記方法に関する。
【００３７】
本発明の好ましい方法は、工程（ｉ）の塩基が、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム、より好ましくは、炭酸カリウムである場合である。工程（ｉ）は、好ましくは、周囲温度（２５℃）〜グリム、ジグリム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水または低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群より選択される溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で行われ、より好ましくは、工程（ｉ）は、ジグリム中において還流しながら行われる。
【００３８】
好ましいのは、工程（ii）の分離を、クロマトグラフィー手段によって、より好ましくは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって極性溶媒勾配を用いて、最も好ましくは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンの極性勾配を用いて行う方法である。本発明の更に好ましい実施態様は、水素化工程（iii）を、炭素上パラジウムおよび酸化白金から成る群より選択される触媒、より好ましくは、炭素上１０％パラジウムの存在下で行う場合である。
【００３９】
本発明のより好ましい方法は、工程（iii）の生成物を、式Ｒ3,Ｙ（式中、Ｒ3,は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、ｍは、１〜４の整数であり、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよく；そしてＹは適当な脱離基である）を有する化合物と反応させる工程を更に含む。好ましい脱離基は、例えば、ハライド（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、トシレートおよびメシレートより選択される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を含有しうるので、異なった鏡像異性体およびジアステレオマーの形で存在することがあり、本発明は、このような式（Ｉ）の化合物の光学異性体および立体異性体、更にはそれらの混合物全て、並びにそれらを含有するまたは用いる医薬組成物および治療方法全てに関する。
【００４１】
本発明は、更に、式（Ｉ）に引用される化合物と、その中の１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置き換えられているということ以外は一致する同位体標識化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌそれぞれのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素が含まれる。
【００４２】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそれら化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の若干の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が包含されている化合物は、例えば、薬物および／または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈおよび炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能性について特に好ましい。更に、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じるいくつかの治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えることがあり、したがって、多くの場合に好適でありうる。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、概して、下記の手順を実施することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって製造することができる。
【００４４】
本発明の前述の説明中および本出願中、次の用語は、特に断らない限り、次に記載の意味を有する。“アルキル”は、直鎖状、分岐状または環状残基、またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を意味し；“ハロ”および“ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；“治療すること”は、疾患、障害または状態、またはそれらの一つまたはそれ以上の症状を予防すること、またはその進行を逆転させること、軽減すること、阻止することを意味し且つ包含し；そして“治療”および“治療的に”は、上に定義のように、治療する作用を意味する。
【００４５】
“炭素環式５〜７員環”という用語は、特に断らない限り、少なくとも一つの不飽和点を含むまたは含まないシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル単環式環系の任意のメンバーを意味する。“複素環式５〜７員環”という用語は、特に断らない限り、一つの不飽和点を含むまたは含まない、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子によって置き換えられているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル単環式環系を意味する。
【００４６】
“５〜７員アリール環”という用語は、特に断らない限り、不飽和５〜７員炭素環状単環式環系を意味し、フェニルが含まれるがこれに制限されるわけではない。“５〜７員ヘテロアリール環”という用語は、特に断らない限り、１〜３個の環メンバーが窒素、酸素または硫黄原子であり、残りの環メンバーが炭素原子である不飽和５〜７員単環式環系を意味し、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニルおよびピリジニルが含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【００４７】
本発明の組成物および方法が必要とされる種々の“疾患、障害および状態”には、攻撃性障害；不安障害であって、恐慌発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害から成る群より選択されるもの；認知障害であって、健忘性障害（例えば、全身の医学的状態による健忘性障害、物質誘発性持続健忘性障害、および特定されない健忘性障害）、せん妄（例えば、全身の医学的状態によるせん妄、物質誘発性せん妄、および特定されないせん妄）、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身の医学的状態による痴呆（例えば、エイズ−、パーキンソン病−、頭部外傷−およびハンティングトン病誘発性痴呆）、物質誘発性持続性痴呆、多数の病因による痴呆、および特定されない痴呆）、および特定されない認知障害から成る群より選択されるもの；抑鬱性障害；嘔吐；てんかん；神経性食欲不振および過食症を含めた食物関連行動障害；頭痛障害であって、片頭痛、群発性および血管性頭痛から成る群より選択されるもの；注意欠陥障害および注意欠陥過活動性障害を含めた学習障害；肥満症；眼障害；血小板凝集障害；精神病状態であって、精神分裂病（例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺型）、分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有精神病障害、全身の医学的状態による精神病障害、および特定されない精神病障害から成る群より選択されるもの；睡眠障害であって、原発性睡眠障害（例えば、睡眠時随伴症および睡眠不全）、別の精神障害に関連した睡眠障害（気分および不安障害が含まれるが制限されない）、全身の医学的状態による睡眠障害、および特定されない睡眠障害から成る群より選択されるもの；性的行動障害；物質濫用障害であって、アルコール使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびアルコール誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄、持続性痴呆、持続性健忘症、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたアルコール関連障害；アンフェタミン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびアンフェタミン誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたアンフェタミン関連障害；中毒、誘発性不安障害、誘発性睡眠障害および特定されない障害のようなカフェイン関連障害；大麻使用障害（例えば、濫用および依存障害）および大麻誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神病、不安および特定されない障害）を含めた大麻関連障害；コカイン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびコカイン誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたコカイン関連障害；幻覚薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および幻覚薬誘発性障害（例えば、中毒、持続性知覚、中毒せん妄、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めた幻覚薬関連障害；吸入薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および吸入薬誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めた吸入薬関連障害；依存、離脱症状および特定されない障害のようなニコチン関連障害；オピオイド使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびオピオイド誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、精神病、気分、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めたオピオイド関連障害；フェンシクリジン使用障害（例えば、依存および濫用障害）およびフェンシクリジン誘発性障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神病、気分、不安および特定されない障害）を含めたフェンシクリジン関連障害；鎮痛薬使用障害（例えば、依存および濫用障害）および鎮痛薬誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）を含めた鎮痛薬、催眠薬または抗不安薬に関連した障害；多物質関連障害；他の物質依存および濫用障害；および他の物質誘発性障害（例えば、中毒、離脱症状、せん妄、持続性痴呆、持続性健忘、精神病、気分、不安、性的機能不全、睡眠および特定されない障害）から成る群より選択されるもの；緑内障を含めた視覚障害；および種々の追加の疾患、障害および状態も含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４８】
本発明の化合物の“薬学的に許容しうる塩”または“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩のような、薬学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成する酸から製造することができる。
【００４９】
発明の詳細な記述
式（Ｉ）の化合物は、下記のように製造することができるが、ここにおいて、特に断らない限り、次の考察中のＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、上に定義の通りである。式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームによる工程略図によって製造することができる。
【００５０】
スキームＩ
【００５１】
【化４１】
0003825657.tif 000019
スキーム１に関して、一般式（II）［式中、Ｒ6は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）であり、そしてｎは２である］を有する化合物と、ベンジルアミン（またはいずれか他の適当に、すなわち、Ｒ7が上に定義の通りである基Ｒ7で置換されたベンジルアミン）とを、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下において反応させて、周囲温度〜ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水または低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群より選択される溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で、一般式（Ｖ）の化合物を与える。次に、最初の工程で形成される一般式（Ｖ）の化合物を、例えば、水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素のような還元剤の存在下において、周囲温度〜低級アルキルアルコール、低級環状または非環状アルキルエーテル、またはジオキサンから成る群より選択される溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムの存在下のＴＨＦ中において周囲（２５℃）温度で、式（VI）のジオール／ジアルコキシ化合物に変換する。次に、式（VI）の化合物を、引き続き、例えば、ＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3または類似の塩素化試薬のような試薬を用いた処理によって、溶媒の不存在下またはクロロホルム、四塩化炭素または塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中において、周囲温度〜それらハロゲン化溶媒のいずれか一つまたはそれらの混合物の還流温度の温度で、好ましくは、ジオキサン中において２５℃でＳＯ2Ｃｌ2を用いて行って、式（VII）の二塩化物化合物に変換する。式（VII）の化合物は、式（VII）の化合物と、過剰の式
【００５２】
【化４２】
0003825657.tif 000020
（式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義の通りである）
を有するアリールアミンとを、溶媒の存在下または不存在下において、またはジグリム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびピロリジノンより選択される溶媒または溶媒混合物中において、室温〜それら溶媒のいずれかまたはそれらの混合物の還流温度の温度で、好ましくは、ジグリム中において還流しながら反応させることによって、式（VIII）の化合物に変換される。最後に、一般式（VIII）の化合物を、炭素上パラジウム、酸化パラジウムまたは類似の試薬から成る群より選択される触媒の存在下、低級環状または非環状アルキルアルコール、低級環状または非環状アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸またはジメチルホルムアミドから成る群より選択される溶媒または溶媒混合物中において、周囲温度〜それら溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で、０〜５気圧の水素ガス圧で水素ガスを用いて、好ましくは、１Ｎ  ＨＣｌ／メタノール中において１気圧Ｈ2で１０％パラジウム／炭素を用いて行ってベンジル基を除去することによって、式（IX）の化合物に変換する。
【００５３】
Ｒ3がＨ以外である式（Ｉ）の化合物は、上の式（IX）の生成物と、式Ｒ3,Ｙ（式中、Ｒ3,は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ＣＨ2）m−アリールまたは（ＣＨ2）m−ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、ｍは、１〜４の整数であり、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてよく；そしてＹは適当な脱離基である）を有する化合物とを反応させることによって形成されうる。適当な脱離基Ｘは、当業者に周知であると考えられる脱離基、例えば、ハライド、トシレート基、メシレート基等である。
【００５４】
Ｒ3がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得る別の手段は、スキーム１において式（III）のベンジルアミンの代わりに式Ｒ3'ＮＨ2の化合物を用いることによる。式Ｒ3'ＮＨ2の化合物の使用は、スキーム１においてベンジル保護基を切断除去して、それを基Ｒ3'で置き換えるべき必要をなくする。スキーム１の一般的な合成経路に関して式（Ｉ）の化合物を得るため他の変更は、当業者によって理解されるであろう。
【００５５】
スキーム１において、式（IV）の化合物を式（III）の化合物に代用することおよび逆の場合により、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物の３位および８位に逆の置換を有する化合物、すなわち、置換基Ｒ3が３位にあり、Ｒ1／Ｒ2置換フェニル基が８位にある化合物を生じるであろう。
【００５６】
スキームII
【００５７】
【化４３】
0003825657.tif 000021
式（Ｉ）の３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を製造する更に別の手段は、スキームIIに見出される。既にＲ3置換された３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（このような化合物は、米国特許第３，９５１，９８０号の場合と同様のプロトコールによって製造することができる）を、ジパラジウム（０）、ホスフィン化合物および塩基、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドの存在下においてハロアルキル化合物と反応させて、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを生じる。その反応は、好ましくは、トルエンのような溶媒の存在下、より好ましくは、密閉試験管中において５０〜１００℃で、最も好ましくは、密閉試験管中において８０℃で行われる。
【００５８】
下のスキームIIIは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環および／またはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環を有する式（Ｉ）の化合物を得る方法を詳しく説明する。スキームIIIに関して、Ｘがハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒ7が上に定義の通りである一般式（XI）の化合物と、ｎが２であり、Ｒ1およびＲ2が上に定義の通りである式（IV）のアリールアミンとを、トリエチルアミン、炭酸カリウム等のような塩基、好ましくは、炭酸カリウムの存在下において、周囲温度〜グリム、ジグリム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水または低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群より選択される溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で、好ましくは、ジグリム中において還流しながら反応させて、一般式（XII−Ａ）または（XII−Ｂ）の化合物をそれぞれ生じる。この異性体混合物は、クロマトグラフィー技術、好ましくは、極性溶媒勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、好ましくは、勾配を形成する溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００５９】
スキームIII
【００６０】
【化４４】
0003825657.tif 000022
式（XII−Ａ）および（XII−Ｂ）の化合物は、分離後、独立して、炭素上パラジウム、酸化パラジウムまたは類似の試薬から成る群より選択される触媒の存在下、低級環状または非環状アルキルアルコール、低級環状または非環状アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸またはジメチルホルムアミドから成る群より選択される溶媒または溶媒混合物中において、周囲温度〜それら溶媒または溶媒混合物の還流温度の温度で、０〜５気圧の水素ガス圧で水素ガスを用いて、好ましくは、１Ｎ  ＨＣｌ／メタノール中において１気圧Ｈ2で１０％パラジウム／炭素を用いて行ってベンジル基を除去することによって、それらの遊離塩基化合物に変換することができる。
【００６１】
前項に具体的に記載されていない式（Ｉ）の他の化合物の製造は、前記反応の組合せを用いて行うことができ、それは当業者に明らかであろう。更に、上に考察されたまたは詳しく説明された反応それぞれにおいて、圧力は、特に断らない限り臨界的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力は、一般的に許容しうるが、周囲圧力、すなわち、約１気圧が、便宜上好適である。
【００６２】
天然において塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と一緒に、広範囲の異なった塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与に薬学的に許容しうる必要があるが、実際上、式（Ｉ）の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として最初に単離後、アルカリ性試薬を用いた処理によってそれを単純に遊離塩基化合物に変換し戻し、引き続き、その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望まれる。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸を用いて、水性溶媒基剤中またはメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造される。溶媒の注意深い蒸発により、所望の固体塩が得られる。
【００６３】
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩のような、薬学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【００６４】
天然において酸性である本発明の化合物は、種々の薬学的に許容しうる陽イオンと一緒に塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、本発明の化合物のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【００６５】
このような塩は、動物への投与に薬学的に許容しうる必要があるが、実際上、式（Ｉ）の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として最初に単離し、アルカリ性試薬を用いた処理によってそれを遊離塩基化合物に変換し戻し、そして引き続き、その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望まれる。このような塩は、その塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸を用いて、水性溶媒基剤中またはメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造される。溶媒の注意深い蒸発により、所望の固体塩が容易に得られる。
【００６６】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、選択的セロトニン再吸収阻害物質として有用である。したがって、それら化合物は、セロトニン神経伝達系の異常な挙動を特徴とする上に記載のような種々の疾患、障害および状態に罹患しているヒトを含めた哺乳動物の治療薬として機能することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のセロトニン受容体結合親和性は、文献に記載の標準的な放射性リガンド結合検定を用いて確認することができる。例えば、５−ＨＴ1A受容体結合親和性は、Hoyer ら，Brain Res., 376:85(1986) の手順を用いて測定することができるし、５−ＨＴ1D結合親和性は、Heuring および Peroutka（J.Neurosci., 7,894(1987)）の手順を用いて測定することができ、これら論文の内容は本明細書中に援用される。
【００６８】
５−ＨＴ1D受容体結合部位での in vitro 結合活性は、例えば、次の手順によって決定される。ウシ尾状核組織を、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含有する７．７のｐＨの２０容量の緩衝液中でホモジナイズし且つ懸濁させた後、そのホモジネートを４５，０００ｇで１０分間遠心分離する。得られた上澄みを傾瀉し捨て、ペレットを約２０容量の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液中にｐＨ７．７で再懸濁させ、その懸濁液を３７℃で１５分間プレインキュベート後、それを再度４５，０００Ｇで１０分間遠心分離する。得られた上澄みを傾瀉し捨て、ペレット（約１グラム）を、０．０１％アスコルビン酸、最終ｐＨ７．７、１０μＭパルジリンおよび４ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含有する１５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させ、その懸濁液を、使用する少なくとも３０分前に氷上で保持する。
【００６９】
阻害物質、対照またはビヒクルを、次の手順にしたがってインキュベートする。５０μｌの２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液に、０．０１％アスコルビン酸、ｐＨ７．７、１０μＭパルジリン、４ｍＭ塩化カルシウム、１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭメスレルジン（mesulergine）を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌに加える。この混合物に、７５０μｌのウシ尾状核組織を加え、得られた懸濁液を回転させて、確実に均一懸濁液とした後、その懸濁液を、振とう水浴中において２５℃で３０分間インキュベートし、インキュベーション終了後、その懸濁液を、ガラス繊維フィルター（例えば、Whatman ＧＦ／Ｂフィルター）を用いて濾過した。そのペレットを、４ｍｌの５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）を用いて４回洗浄後、シンチレーションバイアル中に５ｍｌのシンチレーション液（アクアゾル２）と一緒に入れ、一晩放置した。阻害％を、化合物の各用量について計算した後、その阻害％値からＩＣ50値を計算する。
【００７０】
５−ＨＴ1A受容体での結合親和性は、例えば、次の手順によって決定される。ラット脳皮質組織をホモジナイズし、１ｇロットの試料に分け、１０容量の０．３２Ｍスクロース溶液を用いて希釈する。次に、その懸濁液を９００ｇで１０分間遠心分離し、上澄みを分離し、７０，０００ｇで１５分間再遠心分離した後、ペレットを集め、１０容量の１５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させ、残りの上澄みを傾瀉し捨てる。得られた懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートした後、それを７０，０００ｇで１５分間遠心分離し、上澄みを傾瀉し捨てる。得られた組織ペレットを、４ｍＭ塩化カルシウムおよび０．０１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に再懸濁させ、この組織懸濁液を、実験が準備されるまで−７０℃で貯蔵する。
【００７１】
組織は、使用直前に融解し、１０μＭパルジリンを用いて希釈して氷上で保持することができ、組織インキュベーションは次の手順による。５０マイクロリットルの対照、阻害物質またはビヒクル（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を種々の用量で調製する。この溶液に、２００μｌのトリチウム化８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴを、４ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％アスコルビン酸およびパルジリンを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．７中１．５ｎＭの濃度で加える。７５０μｌの組織を加え、得られた懸濁液を回転させて、確実に均一にした後、振とう水浴中において３７℃で３０分間インキュベートする。その溶液を濾過後、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有する４ｍｌの１０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５を用いて２回洗浄する。
【００７２】
５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D受容体での式（Ｉ）の化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性は、例えば、単一飽和濃度を用いて次の手順によって決定される。雄 Hartley モルモットを斬首し、５−ＨＴ1A受容体は海馬から摘出し、５−ＨＴ1D受容体は、Mcllwain 組織チョッパで３５０ｍｍに薄く切り取り、適当な薄片から黒質を摘出することによって得る。個々の組織を、１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で柄付ルーペ−Teflon（登録商標）ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃において３５，０００ｇで１０分間遠心分離する。得られたペレットを、１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中に再懸濁させて、試験管当たり２０ｍｇ（海馬）または５０ｍｇ（黒質）タンパク質の最終タンパク質濃度とし、次の物質を加えて、各試験管中の反応混合物が、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＡＴＰ、１．０ｍＭ  ｃＡＭＰ、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ、１０ｍＭホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍＬクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭＧＴＰおよび０．５〜１マイクロキュリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−New England Nuclear）を含有するようにする。インキュベーションは、シリコーン処理されたミクロ遠心管への組織の添加によって（三重に）３０℃で１５分間始める。各管には、２０μｌの組織、１０μｌの薬物または緩衝液（１０Ｘ最終濃度で）、１０μｌの３２ｎＭアゴニストまたは緩衝液（１０Ｘ最終濃度で）、２０μｌのフォルスコリン（forskolin）（３μＭ最終濃度）および４０μｌの前記反応混合物を入れる。インキュベーションは、１００μｌの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭ  ｃＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−New England Nuclear）含有４５ｍＭ  ＡＴＰ溶液の添加によって終え、ｃＡＭＰのカラムからの回収を監視する（［32Ｐ］−ＡＴＰおよび［32Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、本明細書中にその内容が援用される Salomon ら，Analytical Biochemistry, 1974,58,541-548 の方法を用いて行われる）。放射能は、液体シンチレーション計数によって定量される。最大阻害は、５−ＨＴ1A受容体については１０μＭ  （Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって、５−ＨＴ1D受容体については３２０ｎＭ  ５−ＨＴによって決定される。次に、試験化合物による阻害％を、５−ＨＴ1A受容体については（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害作用に関して、５−ＨＴ1D受容体については５−ＨＴに関して計算する。フォルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘導阻害の逆転は、３２ｎＭアゴニスト作用に関して計算される。
【００７３】
本発明の化合物を、例えば、モルモットの５−ＨＴ1Dアゴニスト誘導低体温の拮抗作用に関する in vivo 活性について、次の手順にしたがって調べる。Charles River からの到着時体重２５０〜２７５グラム、試験時体重３００〜６００グラムの雄 Hartley モルモットを、実験対象として用いる。それらモルモットは、標準的な実験室条件下において、実験前の少なくとも７日間は午前７時〜午後７時まで照明する予定で収容する。食物および水は、試験当日まで自由に利用可能である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、１ｍｌ／ｋｇの容量で溶液として投与するが、用いられるビヒクルは、化合物の溶解度によって変更する。試験化合物は、１９９３年６月１０日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９３／１１１０６号（その内容は、本明細書中に援用される）に記載のように製造することができ、５．６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミンのような５−ＨＴ1Dアゴニストの経口（ｐ．ｏ．）投与前６０分かまたは皮下（ｓ．ｃ．）投与前０分に局所投与する。
【００７４】
最初に体温を読み取る前に、モルモットをそれぞれ、木材チップおよび金属格子床が入っている透明プラスチック製シューボックスに入れ、周囲環境に３０分間順応させる。次に、それぞれ検温後、動物を同じシューボックスに戻す。それぞれ検温する前に、各動物を片手で３０秒間固定する。小動物用プローブを含むディジタル体温計を検温に用いる。そのプローブは、エポキシ樹脂先端を含む半軟質ナイロン製である。温度プローブを肛門内に６ｃｍ挿入し、そこで３０秒間または安定な読みが得られるまで保持する。次に、温度を記録する。
【００７５】
経口スクリーニング実験の場合、“投与前”ベースライン検温を−９０分に行い、試験化合物を−６０分に与え、更に−３０分に検温する。次に、５−ＨＴ1Dアゴニストを０分に投与し、３０分、６０分、１２０分および２４０分後に検温する。皮下スクリーニング実験の場合、投与前ベースライン検温を−３０分に行う。試験化合物および５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に与え、３０分、６０分、１２０分および２４０分後に検温する。データは、これ以後のニューマン・クールズ（Newman-Keuls）分析の反復測定の変化について二元分析を用いて分析する。
【００７６】
セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、in vitro 受容体結合検定により、５−ＨＴ1A受容体について記載のように受容体源としてラット皮質および放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて［D.Hoyer ら，Eur.J.Pharm., 118,13(1985)］、５−ＨＴ1D受容体について記載のように受容体源としてウシ尾状核および放射性リガンドとして［3Ｈ］セロトニンを用いて［R.E.Heuringおよび S.J.Peroutka, J.Neuroscience, 7,894(1987)］決定することができ、これら論文の内容は本明細書中に援用される。
【００７７】
５−ＨＴ2A受容体での結合活性は、例えば、次の手順によって決定される。雄 Sprague-Dawley ラットを斬首し、それらの脳を摘出する。前頭皮質を切り取り、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  トリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中で Polytron ホモジナイザー（１５，０００ｒｐｍに設定）を用いてホモジナイズする。そのホモジネートを４０，０００ｘｇ（Sorvall ＳＳ３４ローターで２０，０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し捨て、ペレットを、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する新鮮な氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）緩衝液中に Polytron ホモジナイザーを用いて再懸濁させ、再度遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（２２℃でｐＨ７．７）中に再懸濁させて、緩衝液１ｍＬに湿量組織９ｍｇの最終組織濃度とした。インキュベーションは、Ｖ字底ポリプロピレン９６ウェルプレートへの組織の添加によって（三重に）始める。インキュベーションは、水浴中において３７℃で１５分間である。各管には、２００μＬの組織懸濁液、２５μＬの3Ｈ−ケタンセリン（０．４ｎＭ最終濃度）および２５μＬの薬物または緩衝液を入れる。非特異的結合は、１０μＭシナンセリンを用いて確認される。インキュベーションは、火炎処理された Whatman ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％ポリエテニレンイミン（ＰＥＩ）中に予め浸漬し、乾燥させる）を介する真空下での急速濾過によって終え、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．７）を用いて、Skatron ９６ウェルハーベスター上で５５５に設定して洗浄する。フィルターを、１０ｍＬ Betaplate シンチレーション液と一緒に試料バッグ中に入れ、Betaplate シンチレーションカウンター（Wallac）で計数する１０分前に放置する。
【００７８】
α1受容体での結合活性は、例えば、次の手順によって決定する。雄 Sprague-Dawley ラットを斬首し、それらの脳を摘出する。皮質を切り取り、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  トリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中で Polytron ホモジナイザー（１５，０００ｒｐｍに設定）を用いてホモジナイズする。そのホモジネートを４０，０００ｘｇ（Sorvall ＳＳ３４ローターで２０，０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し捨て、ペレットを、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する新鮮な氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）緩衝液中に Polytron ホモジナイザーを用いて再懸濁させ、再度遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（２２℃でｐＨ８．０）中に再懸濁させて、緩衝液１ｍＬに湿量組織１２．５ｍｇの最終組織濃度とした。インキュベーションは、Ｖ字底ポリプロピレン９６ウェルプレートへの組織の添加によって（三重に）始める。インキュベーションは、２５℃においてシェーカーで３０分間である。各管には、２００μＬの組織懸濁液、２５μＬの3Ｈ−プラゾシン（０．２ｎＭ最終濃度）および２５μＬの薬物または緩衝液を入れる。非特異的結合は、１０μＭフェントラミンを用いて確認される。インキュベーションは、火炎処理された Whatman ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％  ＰＥＩ中に予め浸漬し、乾燥させる）を介する真空下での急速濾過によって終え、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．７）を用いて、Skatron ９６ウェルハーベスター上で５５５に設定して洗浄する。フィルターを、１０ｍＬ Betaplate シンチレーション液と一緒に試料バッグ中に入れ、Betaplate シンチレーションカウンター（Wallac）で計数する１０分前に放置する。
【００７９】
ドーパミンＤ2受容体での結合活性は、例えば、次の手順によって決定する。雄 Sprague-Dawley ラットを斬首し、それらの脳を摘出する。線条体を切り取り、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ  トリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中で Polytron ホモジナイザー（１５，０００ｒｐｍに設定）を用いてホモジナイズする。そのホモジネートを４０，０００ｘｇ（Sorvall ＳＳ３４ローターで２０，０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し捨て、ペレットを、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する新鮮な氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）中に Polytron を用いて再懸濁させ、再度遠心分離した。最終ペレットを、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させて、緩衝液１ｍＬに湿量組織３ｍｇの最終組織濃度とした。インキュベーションは、Ｖ字底ポリプロピレン９６ウェルプレートへの組織の添加によって（二重または三重に）始める。インキュベーションは、加熱水浴中において３７℃で１５分間である。各管には、２００μＬの組織懸濁液、２５μＬの3Ｈ−スピペロン（０．２ｎＭ最終濃度）および２５μＬの薬物または緩衝液を入れる。非特異的結合は、１０μＭ（＋）−ブタクラモル（butaclamol）を用いて確認する。インキュベーションは、火炎処理された Whatman ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０．５％  ＰＥＩ中に予め浸漬し、乾燥させる）を介する真空下での急速濾過によって終え、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．７）を用いて、Skatron ９６ウェルハーベスター上で５５５に設定して洗浄する（１５秒洗浄）。フィルターを、１０ｍＬ Betaplate シンチレーション液と一緒に試料バッグ中に入れ、Betaplate シンチレーションカウンター（ＥＧ＆Ｇ／Wallac）で計数する。
【００８０】
ラットシナプトソーム、またはヒトセロトニン、ドーパミンまたはノルエピネフリン輸送体を用いてトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞における神経伝達物質吸収活性は、例えば、次の手順によって確認される。ラットシナプトソーム調製には、雄 Sprague Dawley ラットを斬首し、脳を摘出する。皮質、海馬および線条体を摘出し、氷冷スクロース緩衝液中に、２０ｍｌにつき１グラム入れる（１ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有し、トリス塩基を用いてｐＨ７．４にされた３２０ｍＭスクロース）。それら組織を、テフロン乳棒を備えたホモジナイズ用ガラス管中において Potters ホモジナイザーを用いて３５０ＲＰＭＳでホモジナイズする。そのホモジネートを４℃において１０００ｘｇで１０分間遠心分離する。得られた上澄みを４℃において１７，０００ｘｇで２０分間再度遠心分離する。次に、最終ペレットを適当な容量のスクロース緩衝液中に再懸濁させるが、それは、１０％未満の吸収を生じた。
【００８１】
細胞調製に関して、ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドーパミン（ＤＡ）輸送体を用いてトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を、１０％透析ＦＢＳ（Gibco）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および５−ＨＴおよびＮＥ輸送体用には２５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８またはＤＡ輸送体用には２μｇ／ｍｌプロマイシンを補足されたＤＭＥＭ（Gibco）中で選択圧力に関して成長させた。それら細胞を、Gibco トリプルフラスコ中で成長させ、ＰＢＳを用いて採取し、そして１０％未満の吸収を生じる適当な量まで希釈した。
【００８２】
神経伝達物質吸収検定に関して、吸収検定は、５０μＬの溶媒、阻害物質すなわち、５−ＨＴ、ＮＥまたはＤＡ検定非特異的吸収に関してそれぞれ１０μＭのセルトラリン、デシプラミンまたはノミフェンシンが入っているガラス管中で行った。試験管にはそれぞれ、１００μＭパルジリンおよびグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する修飾クレブス（Krebs）中で調製された４００μＬの［3Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［3Ｈ］ＮＥ（２０ｎＭ最終）または［3Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）を入れた。それら管を氷上に置き、５０μＬのシナプトソームまたは細胞を各管に加えた。次に、それら管を、３７℃で７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）または１０分間（ＮＥ）インキュベートした。インキュベーションは、９６ウェル Brandel Cell Harvester を用いた濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によって終え、それらフィルターを、修飾クレブス緩衝液を用いて洗浄し、液体シンチレーションカウンターかまたはＬＫＢ Beta Plate カウンターで計数した。
【００８３】
本発明の実施例として製造され且つ前述の方法によって試験された化合物は、セロトニン再吸収、ドーパミン再吸収およびノルエピネフリン再吸収検定において、＜１０００ｎＭ濃度で５０％阻害を越える範囲の充分な結合活性を示した。
【００８４】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、経口、非経口かまたは局所経路によって投与することができる。概して、これら化合物は、最も望ましくは、１回または分割量で約０．０１〜約２５０ｍｇ／日（例えば、１〜４用量／日）の用量で投与されるが、治療される対象の種、体重および状態、更には、選択される具体的な投与経路によって必然的に変更があるであろう。しかしながら、約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲内である用量レベルが最も望ましく用いられる。それにもかかわらず、治療される対象、およびその個々のそれら薬剤への応答、更には、選択される医薬製剤の種類、このような投与が行われる期間および間隔によって変更がありうる。ある場合には、前述の範囲の下限より低い用量レベルが適量より多いことがありうるし、他の場合には、なお大きい用量を、このようなより大きい用量を当日中の投与用にいくつかの小用量に最初に分割するという条件ならば、有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて、前に示された３種類の経路のいずれかによって投与することができるが、このような投与は、１回または多数回用量で行うことができる。より詳しくは、本発明の新規治療薬は、広範囲の異なった剤形で投与することができる、すなわち、それらは、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と一緒に、錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、硬質キャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、塗剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形で組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味剤および／または着香剤を含むことができる。概して、本発明の治療的に有効な化合物は、このような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【００８６】
経口投与に関して、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いることができ、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、そして所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤も一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組合せのような希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【００８７】
非経口投与には、ゴマ油またはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中の式（Ｉ）の活性化合物液剤を用いることができる。水性液剤は、必要ならば、適当に（好ましくは、８より大のｐＨで）緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を最初に等張にする。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。これら液剤全ての無菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【００８８】
更に、本発明の活性化合物を皮膚の状態の治療用に局所投与することも可能であり、これは、標準的な医薬慣例にしたがって、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ、軟膏剤等によって行うことができる。
【００８９】
【実施例】
本発明を次の実施例によって詳しく説明する。しかしながら、本発明がこれら実施例の具体的な詳細に制限されないということは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ  ＮＭＲ）および13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ  ＮＭＲ）は、標準的な技法を用いて測定される。ピーク形状は、次の、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広として示される。
【００９０】
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ａ．（１−ベンジル−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル）−メタノール
９６．４グラムの１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸、２−エチルエステル、５−メチルエステルの、３８０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４リットル）中溶液中に０℃で急速に滴下する。完全に添加後、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、５７．８ｍｌの水、次に３８．６ｍｌの１０％水酸化ナトリウムを用いて注意深く急冷する。その混合物を一晩撹拌し、セライト（Celite）を介して濾過し、そのセライトを、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、６７．１１グラムの粗製（１−ベンジル−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル）−メタノールを生じる。
【００９１】
Ｂ．１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）−ピロリジン
５．０グラムの粗製（１−ベンジル−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル）−メタノールの、５０ｍｌ乾燥ジオキサン中氷冷溶液に、８．１２グラムのＳＯ2Ｃｌ2を加える。その混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、溶媒を除去して乾固させて、５．８３グラムの粗製１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）−ピロリジンを生じる。
【００９２】
Ｃ．８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
５．８３グラムの１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）−ピロリジンの、１５ｍｌジグリム中懸濁液に、２．８８グラムの４−クロロアニリンおよび３．１２グラムのＫ2ＣＯ3を加える。その混合物を加熱して５．５時間還流させた後、周囲温度にする。４００ｍｌの水を添加した時点で、その混合物のｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって１２に調整する。水性層を、３Ｘ２００ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機層を、２Ｘ４００ｍｌの水、１Ｘ４００ｍｌのブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、濃縮乾固させて、６．８グラムの油状物を生じる。その粗生成物を、３００グラムのＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製する。生成物含有画分を一緒にし、濃縮乾固させて、１．８グラムの８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、白色固体を生じる。Ｍｐ．１１５〜１１７℃。
【００９３】
Ｄ．３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（８．５ｇ，２７．１７ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（８．５ｇ）を、１Ｎ塩酸／メタノール（６００ｍｌ）中で混合した。その混合物を、水素ガス下において大気圧で４時間水素化した。その反応を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮して、３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（７．０ｇ，１００％）をオフホワイト固体として生じた。水から再結晶した部分は、次の性状を有する結晶性フレークを生じた。
【００９４】
【化４５】
0003825657.tif 000023
元素分析、Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2の理論値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．８１；実測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．７９。
【００９５】
実施例２
８−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
１−ベンジル−２，５−ビスクロロメチルピロリジン（１０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４．３０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３５ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）を、ジグリム（２６ｍｌ）中で混合し、還流しながら１５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチル（５ｘ６００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（ｐＨ１２で３ｘ１００ｍｌ，水酸化カリウムを用いて調整される）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して淡褐色油状物とした。５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、８−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンである極性のより少ない成分（２．９ｇ，２５．２％）を、次の性状を有するオフホワイト固体として生じた。
【００９６】
【化４６】
0003825657.tif 000024
Ｃ19Ｈ21ＦＮ2の分析理論値：Ｃ，７７．００；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．４５；実測値：Ｃ，７７．２６；Ｈ，７．４０；Ｎ，９．４４。
【００９７】
クロマトグラフィーによる極性のより大きい成分は、２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、次の性状を有する黄褐色固体として生じた。Ｍｐ７４〜７６℃；
【００９８】
【化４７】
0003825657.tif 000025
Ｃ19Ｈ21ＦＮ2の分析理論値：Ｃ，７７．００；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．４５；実測値：Ｃ，７７．２２；Ｈ，７．４５；Ｎ，９．５８。
【００９９】
実施例３
３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．７ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸／メタノール（１５０ｍｌ）中に溶解させた後、１０％炭素上パラジウム（１．４ｇ）を窒素下で加えた。次に、水素化を１気圧で２時間行った。次に、その反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．２ｇ，１００％）を、次の性状を有する白色固体として生じた。
【０１００】
【化４８】
0003825657.tif 000026
実施例４
２−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸／メタノール（６０ｍｌ）中に溶解させた後、１０％炭素上パラジウム（０．５０ｇ）を窒素下で加えた。次に、水素化を１気圧で２時間行った。次に、その反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（０．９０ｇ，１００％）を、次の性状を有するオフホワイト固体として生じた。
【０１０１】
【化４９】
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実施例５
８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ａ．１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
meso−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（５．０ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（６．２ｇ，４８．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で３時間、次に９０℃で１／２時間加熱した。混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、水（５ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して、シスおよびトランスの１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの混合物（４．５３ｇ，１００％）を褐色油状物として生じた。油状物を、更に精製することなく用いた。
【０１０２】
Ｂ．［１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル］−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２０．７ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（６８ｍＬ）に０℃で加えた。テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．５０ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ）を速やかに滴加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、水（２．５ｍＬ）、次に１０％水酸化ナトリウム（１．４ｍＬ）の注意深い添加によって急冷し、１５時間撹拌後、セライトを介して濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して、シスおよびトランスの［１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル］−メタノール（３．３４ｇ，１００％）を金色油状物として生じた。油状物を、更に精製することなく用いた。
【０１０３】
Ｃ．２，５−ビスクロロメチル−１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の［１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イル］−メタノール（３．２８ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、塩化チオニル（２．９９ｍＬ，４０．９８ｍｍｏｌ）を滴加して反応させて、溶液からガムを生じさせた。混合物を室温で２時間撹拌して、褐色溶液を生じさせた。その反応を蒸発乾固させて、シスおよびトランスの２，５−ビスクロロメチル−１−（４−クロロフェニル）−ピロリジンを褐色油状物（３．７３ｇ，１００％）として生じた。油状物を、更に精製することなく用いた。
【０１０４】
Ｄ．３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジグリム（２５ｍＬ）中の２，５−ビスクロロメチル−１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン（３．７３ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７５ｇ，２７．１４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４．４５ｍＬ，４０．７１ｍｍｏｌ）を、還流しながら１５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）を用いて希釈し、水（６ｘ３００ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して褐色油状物とした。５０％クロロホルム／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ，２３．５％）を、次の性状を有する金色固体として生じた。
【０１０５】
【化５０】
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Ｅ．８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに、上の実施例１Ｄの場合と同様の水素化条件を施して、標題化合物を得た。
【０１０６】
実施例６
８−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．２５ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）（米国特許第３，９５１，９８０号を参照されたい）、１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼン（０．２２ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−１”−ビナフチル（０．０１１ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ナトリウム tert−ブトキシド（０．２４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を、密閉管中で混合し、８０℃で１５時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させて褐色油状物とした。５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、８−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１５ｇ，３０．８％収率）を金色油状物として生じた。その油状物を１Ｎ塩酸／メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、濃縮して、塩酸塩を淡黄色泡状物として生じた。
【０１０７】
【化５１】
0003825657.tif 000029
実施例７
次の化合物は、実施例１〜６で用いられたのと同様の方法で、出発物質として、適当に置換されたアリール化合物を４−クロロアニリンまたは４−フルオロアニリンの代わりに用いて製造することができる。
【０１０８】
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２，４−ジメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−フルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−エチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−エチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−ベンジル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−メチル−８−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（２−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（１−ナフチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
３−（２−イソキノリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【０１０９】
実施例８
以下の化合物を用いてセロトニン再吸収阻害（ＳＲＩ）について試験し、阻害定数Ｋi（ｎＭ）を得た。
化合物 ＳＲＩ（Ｋｉ（ｎＭ））
３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクタン；                          ２３
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３，８−ジ
アザビシクロ［３．２．１］オクタン；                      ６．３
８−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン；                                    ２２０
２−（４−クロロフェニル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン；                          ３１０
８−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３，
８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；              ９２
８−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−３，
８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；              ９２