(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003825630.tif 000051
〔式中、
Ｘ及びＹは、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル基を表し、
Ｒ1は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ2は、
水素原子、
ヒドロキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（これは、場合により、
式：ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基により、又は
モルホリン環により置換されている）、又は
アミノ基（これは、場合により、
同一又は異なる直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２個により、
式：−Ｒ9−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ9は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表し、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基により、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基（これは、モルホリンもしくはピペリジン環により置換されている）により、又は
下記の式：
【化２】
0003825630.tif 000052
（式中、Ｒ9は、上記と同義であり、そしてＲ10は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）の基により置換されている）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は式：−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、
水素原子、
ヒドロキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基、
アリールカルボニルオキシ基、
アミノ基を表すか、又は
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、
下記の式：
【化３】
0003825630.tif 000053
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表す）の基、
下記の式：
【化４】
0003825630.tif 000054
の基、又は
【化５】
0003825630.tif 000055
（式中、Ｂ′は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す）の基を形成する）のエチレン基を表し、
ここで、用語「アリール」は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される、同一又は異なる置換基の１個以上を含有する、フェニル又はナフチル基を意味する〕の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なってもよく、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又はアミノ基（これは、場合により、請求項１に定義されている置換基の１又は２個により置換されている）を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が、アミノ基〔これは、式：−Ｒ9−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ9は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基により置換されている〕を表すことを特徴とする、請求項１又は３記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ａが、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は式：−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−（式中、Ｒ5及びＲ6は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基を表すか、又はＲ5及びＲ6は、一緒になって、下記の式：
【化６】
0003825630.tif 000056
の基を形成する）の基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体の１つ以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の活性成分の少なくとも１つを含む癌の治療の使用のための、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規アクロニシン化合物、その製造方法及びそれを含有する薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
アクロニシンは、実験モデルで証明されている、抗腫瘍特性を有するアルカノイドである（J. Pharmacol. Sci. 1966, 55 (8), 758-768）。しかし、広範囲の活性にもかかわらず、アクロニシンの不十分な可溶性が、その生物学的利用能を制限し、注入形態の投与でのその使用の可能性がない。
【０００３】
種々の化学的な改質がその分子に対して行われ、例えばJ. Med. Chem. 1996, 39, 4762-4766の記事に記載されたものであり、化合物の可溶性の問題をある程度解決した。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であると同時に、液体形態での化合物の投与に適している重要な可溶化特性を有し、驚くべきことに、また、従来観察されたものよりもはるかに優れたin vitro及びin vivo活性も示した。したがって、出願人によって発見された新規の類似化合物は、癌、特に固形腫瘍の治療の使用のために特に適切である抗腫瘍特性を有する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明はより詳細に、式（Ｉ）：
【０００６】
【化４５】
0003825630.tif 000002
【０００７】
〔式中、
Ｘ及びＹは、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル基、アミノ基（場合により、同一又は異なる直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これ自体、場合により、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により、又は式：−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基により置換されている）の１又は２個により置換されている）を表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を表し、
Ｒ1は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ2は、
水素原子、
ヒドロキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（場合により、
式：ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル基を表す）の基により、又は
５〜７環員を有し、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子の１又は２個を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環により置換されている）、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基、又は
アミノ基（場合により、
同一又は異なる直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２個により、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル基（最終的に、式：−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である）の基により置換されている）により、
式：−Ｒ9−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ9は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表し、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル基を表す）の基により、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基（５〜７環員を有し、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子の１又は２個を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式複素環により置換されている）により、又は
下記の式：
【０００８】
【化４６】
0003825630.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ9は、上記と同義であり、そしてＲ10は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）により置換されている）を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は式：−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なってもよく、互いに独立して、
水素原子、
ヒドロキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基、
アリールカルボニルオキシ基、
アミノ基（場合により、同一又は異なる直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２個により、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基により置換されている）、
メルカプト基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基又はアリールチオ基を表すか、又は
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、
下記の式：
【００１０】
【化４７】
0003825630.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表す）の基、
式：Ｏ−（ＣＨ2)n−Ｏ−（式中、ｎは、１〜４までの整数である）の基、
下記の式：
【００１２】
【化４８】
0003825630.tif 000005
【００１３】
の基、又は
【００１４】
【化４９】
0003825630.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｂ′は、単結合、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン基を表す）の基を形成するか、又は
Ｒ5及びＲ6は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、オキシラン基又はアジリジン基（場合により、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により窒素原子上で置換されている）を形成する）のエチレン基を表し、
ここで、用語「アリール」は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される、同一又は異なる置換基の１個以上を含有する、フェニル又はナフチル基を意味する〕の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１６】
薬学的に許容され得る酸としては、非制限的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。
【００１７】
薬学的に許容し得る塩基としては、非制限的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等が挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっている。
【００１９】
本発明の好ましい置換基Ｒ2は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又アミノ基（場合により、上記と同義の置換基１又は２個により置換されている）であり、有利には、アミノ基（式：−Ｒ9ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ9は、上記と同義であり、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なっていてもよく、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基により置換されている）である。
【００２０】
有利には、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、Ａが、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は式：−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−（式中、Ｒ5及びＲ6は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基を表すか、又はＲ5及びＲ6は、一緒になって、下記の式：
【００２１】
【化５０】
0003825630.tif 000007
【００２２】
の基を形成する）の基を表す）のものである。
【００２３】
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物が、
（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン、
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、及び
（±）−cis−ジアセトキシ−６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである。
【００２４】
好ましい化合物の異性体、Ｎ−オキシド、及び適当であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の必須の部分である。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に言及し、
下記の式（II）：
【００２６】
【化５１】
0003825630.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義である）の３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸化合物と、
式（III）：
【００２８】
【化５２】
0003825630.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）のフロログルシノール化合物を反応させ、式（IV）：
【００３０】
【化５３】
0003825630.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を得て、
次に、式（IV）の化合物を、塩基条件下に、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドで、式（Ｖ）：
【００３２】
【化５４】
0003825630.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）のアルキンにより処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）：
【００３４】
【化５５】
0003825630.tif 000012
【００３５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得るか、あるいは
式（VI）：
【００３６】
【化５６】
0003825630.tif 000013
【００３７】
（式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素又は臭素を表す）の３−ハロ−２−ナフタレンカルボン酸化合物と、式（VII）：
【００３８】
【化５７】
0003825630.tif 000014
【００３９】
（式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲは、上記と同じ意味を有する）のアミノ−クロメン化合物を反応させ、同様に、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）：
【００４０】
【化５８】
0003825630.tif 000015
【００４１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得るか、のいずれかであり、
ここで、式（Ｉａ）の化合物において、
窒素原子は、場合により、脱プロトン化剤、例えば水素化ナトリウムの存在下に、極性非プロトン性溶媒で、ハロゲン化アルキル又は硫酸ジアルキルの作用によって、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｂ）：
【００４２】
【化５９】
0003825630.tif 000016
【００４３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲ′1は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得るような方法により置換されており、
式（Ｉ／ｂ）の化合物は、
アルキル化剤、例えば硫酸ジアルキル、もしくはアシル化剤、例えば無水酢酸の作用に付すか、又はフリーデル−クラフツ反応条件下で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｃ）：
【００４４】
【化６０】
0003825630.tif 000017
【００４５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲ′2は、アルコキシ基（場合により、式（Ｉ）と同義の式：ＮＲ7Ｒ8の化合物により置換されている）を表すか又はＲ′2は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基を表す）の化合物を得てもよく、
式（Ｉ／ｃ）の化合物は、
Ｒ′2が、アルコキシ基を表す場合、場合により、例えば式（VIII）：
ＨＮＲaＲb          （VIII）
（式中、Ｒaは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲbは、アルキル基、式：Ｒ9−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ9は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なってもよく、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル基を表す）の基、ヘテロシクロアルキレン基（ここで、用語「アルキレン」及び「複素環」は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）又は下記の式：
【００４６】
【化６１】
0003825630.tif 000018
【００４７】
（式中、Ｒ9及びＲ10は、式（Ｉ）と同義である）の基を表す）のアミノ化合物により処理され、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｄ）：
【００４８】
【化６２】
0003825630.tif 000019
【００４９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa及びＲbは、上記と同義である）の化合物を得てもよく、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物は全体として、式（Ｉ／ｅ）：
【００５０】
【化６３】
0003825630.tif 000020
【００５１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）の一般的な定義と同じ意味を有する）の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｅ）の化合物は、
ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｆ）：
【００５２】
【化６４】
0003825630.tif 000021
【００５３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得るか、あるいは
ｂ）極性媒体中に４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、四酸化オスミウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｇ′）：
【００５４】
【化６５】
0003825630.tif 000022
【００５５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得るか、
ここで、式（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｇ′）の化合物はまた、それぞれ、キラル合成、特に、化合物（Ｉ／ｅ）から出発して、シンコナアルカロイド、例えばジヒドロキニン及びその右旋性ジアステレオ異性体ジヒドロキニジンにより二置換されている、ピリジン又はフタラジン型のキラルリガンドを使用して、不斉cisジヒドロキシル化により、得てもよく、
式（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｇ′）の化合物は全体として、式（cis−Ｉ／ｈ）：
【００５６】
【化６６】
0003825630.tif 000023
【００５７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）のcis−ジオール化合物を形成し
式（cis−Ｉ／ｈ）のcis−ジオール化合物は、場合により、２−ブタノンの存在下に、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又はＮ、Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（cis−Ｉ／ｉ）：
【００５８】
【化６７】
0003825630.tif 000024
【００５９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＺは、酸素原子又は硫黄原子を表す）の化合物を得、あるいは
ｃ）極性媒体で過マンガン酸カリウムの作用に付して式（IX）：
【００６０】
【化６８】
0003825630.tif 000025
【００６１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得、  式（IX）の化合物を、ＮａＢＨ4の存在下に、還元条件に付して、例えば式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｊ）：
【００６２】
【化６９】
0003825630.tif 000026
【００６３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得、  式（Ｉ／ｊ）及び（cis−Ｉ／ｈ）の化合物は全体として、式（Ｉ／ｋ）：
【００６４】
【化７０】
0003825630.tif 000027
【００６５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｋ）の化合物は、
式（Ｘ）又は（XI）：
【００６６】
【化７１】
0003825630.tif 000028
【００６７】
（式中、Ｂ′は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷは、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／Ｉ）：
【００６８】
【化７２】
0003825630.tif 000029
【００６９】
（式中、Ｂ′、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）、の化合物を得るか、又は
直鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジハライドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｍ）：
【００７０】
【化７３】
0003825630.tif 000030
【００７１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記と同義である）の化合物を得るか、又は
下記の式：
Ｒ11−ＯＨ
（式中、Ｒ11は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）のアルコールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｎ）：
【００７２】
【化７４】
0003825630.tif 000031
【００７３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ11は、上記と同義である）の化合物を得、
式（Ｉ／ｎ）の化合物のアルコール官能基を、弱塩基、例えばピリジンの存在下に、下記の式：
（Ｒ12ＣＯ)2Ｏ
（式中、Ｒ12は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は上記と同義のアリール基を表す）の無水物によりエステル化させ、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｏ）：
【００７４】
【化７５】
0003825630.tif 000032
【００７５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は、上記と同義である）の化合物を得るか、又は
銀塩の存在下に、下記の式：
Ｒ′11−Ｉ
（式中、Ｒ′11は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）のヨウ化アルキルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｐ）：
【００７６】
【化７６】
0003825630.tif 000033
【００７７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ′11は、上記と同義である）の化合物を得、  式（Ｉ／ｐ）の化合物のアルコール官能を、下記の式：
（Ｒ′12ＣＯ）2Ｏ
（式中、Ｒ′12は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は上記と同義のアリール基を表す）の無水物によりエステル化させ、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｑ）：
【００７８】
【化７７】
0003825630.tif 000034
【００７９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′11及びＲ′12は、上記と同義である）の化合物を得るか、又は
塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、下記の式：
（Ｒ12ＣＯ）2Ｏ
の無水物の直接作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｒ）：
【００８０】
【化７８】
0003825630.tif 000035
【００８１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ12は、上記と同義である）の化合物を得、
式（Ｉ／ｒ）の化合物を、同じ操作条件下で、下記の式：
（Ｒ′12ＣＯ）2Ｏ
の無水物の作用に再び付して、式（Ｉ／ｓ）：
【００８２】
【化７９】
0003825630.tif 000036
【００８３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12及びＲ′12は、上記と同義であり、Ｒ12及びＲ′12の２個の基は、同一又は異なっている）の化合物を得てもよく、又は
酸媒体中で脱水条件に付して、式（XII）：
【００８４】
【化８０】
0003825630.tif 000037
【００８５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得、
式（XII）の化合物を、ＮａＢＨ4の存在下に還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｔ）：
【００８６】
【化８１】
0003825630.tif 000038
【００８７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得るか、のいずれかであり、あるいは
ｄ）過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｕ）：
【００８８】
【化８２】
0003825630.tif 000039
【００８９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得、
式（Ｉ／ｕ）の化合物を、場合により、水酸化アンモニウム又は第一級もしくは第二級アミンにより処理して、試薬の性質に従って、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｖ）及び（Ｉ／ｖ′）：
【００９０】
【化８３】
0003825630.tif 000040
【００９１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲc及びＲdは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得、
式（Ｉ／ｖ′）の化合物はまた、式（Ｉ／ｋ）の化合物から直接出発して、ＮａＮ3で処理し、中間体アジド化合物を得て、続いて、パラジウムの存在下に、水素化して、式（Ｉ／ｖ′）（式中、Ｒc及びＲdは、水素原子を表す）の化合物を得てもよく、
ここで、式（Ｉ／ｖ）及び（Ｉ／ｖ′）の化合物は、
Ｒc及びＲdが、水素原子を表す場合、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、例えば式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｗ）及び（Ｉ／ｗ′）：
【００９２】
【化８４】
0003825630.tif 000041
【００９３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＺは、酸素原子又は硫黄原子を表す）の化合物を、使用される試薬の性質に従ってそれぞれ得るか、又は
上記と同義の下記の式（XI）：
ＷＯ2Ｃ−Ｂ′−ＣＯ2Ｗ
の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｘ）及び（Ｉ／ｘ′）：
【００９４】
【化８５】
0003825630.tif 000042
【００９５】
（式中、Ｂ′、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物のそれぞれを得るか、又は
トリエチルアミンの存在下に、トリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｙ）：
【００９６】
【化８６】
0003825630.tif 000043
【００９７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲeは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を得る、のいずれかであってよく、あるいは、
ｅ）過酸化水素の存在下に、ＮａＮ3の作用に付し、続いて、水素化トリ−ｎ−ブチル錫による還元工程によって、例えば式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｚ）：
【００９８】
【化８７】
0003825630.tif 000044
【００９９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得、
式（Ｉ／ｚ）の化合物は、場合により、亜リン酸ジフェニルの存在下に、二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａａ）：
【０１００】
【化８８】
0003825630.tif 000045
【０１０１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の化合物を得てもよい、のいずれかであってよく、
全体として本発明の化合物を形成する化合物（Ｉ／ａ−ｚ）、（Ｉ／ｇ′）、（Ｉ／ｖ′−ｘ′）、（Ｉ／ａａ）及び（cis Ｉ／ｈ−Ｉ／ｉ）を、適当であれば、従来の精製技術に従って精製し、所望ならば、従来の分離技術に従って、種々の異性体に分離してよく、所望ならば、Ｎ−オキシドに、適当であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【０１０２】
式（II）、（III）、（VI）及び（VII）の化合物は、市販されているか、又は従来の有機合成の方法に従って得られるかのいずれかであり、式（VII）の化合物の場合、Chem. Ber. 1978, 191, 439に記載された条件に従って得られる。式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の縮合反応は、特に、Heterocycles, 1992, 34(4), 799-806の論評に記載されている。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、特に重要な抗腫瘍特性を有する。これらは、細胞系に対する優れたin vitro細胞毒性及び細胞周期に対する活性を有し、in vivoで活性である。更に、新規化合物は、基準化合物であるアクロニシンよりもはるかに活性及び効力があることが見出されている。そのうえ、これらは可溶の性質を有し、したがって静脈経路により投与できる。これらの化合物の特徴的な性質は、これらを抗腫瘍剤として治療法に使用できる。
【０１０４】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも１個を、単独で、又は不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体の１個以上と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【０１０５】
本発明による薬剤組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、直腸、経舌、経眼又は呼吸器への投与に適したもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、噴射剤、注射用又は飲用製剤、点眼剤又は点鼻剤などを挙げてよい。
【０１０６】
投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重度並びに関連治療の施与により変更され、１日１回以上の投与で０．５mg〜５００mgの範囲である。
【０１０７】
【実施例】
以下の実施例により、本発明を説明するが、それにより本発明が制限されるものではない。
【０１０８】
使用した出発原料は、公知であるか、公知の手法に従って調製される生成物である。
【０１０９】
実施例及び調製例に記載される化合物の構造は、従来の分光光度計測技術（赤外線、核磁気共鳴等）に従って測定した。
【０１１０】
実施例１：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
工程Ａ：１，３−ジヒドロキシ−５，１２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕アクリジン−１２−オン
１，３，５−トリヒドロキシベンゼン３．５ｇ及びパラ−トルエンスルホン酸６２．５mgを、３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸５ｇをヘプタン−１−オール５０mlに含む溶液に加えた。混合物を、Dean-Stark装置を使用して４８時間撹拌しながら還流を保持し、次に反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／アセトン：９０／１０）のクロマトグラフィーに付した。単離した生成物を、シクロヘキサン／アセトン混合物から結晶化して、目的生成物５．２ｇを得た。
【０１１１】
工程Ｂ：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
無水炭酸カリウム２ｇを、工程Ａの生成物２ｇを無水ジメチルホルムアミド５０mlに含む溶液に、不活性雰囲気下に加えた。６５℃で１５分間撹拌した後、無水ヨウ化カリウム２．４ｇ及び３−クロロ−３−メチル−１−ブチン４．４ｇを加え、反応混合物を６５℃で２４時間、次に１３０℃で１時間３０分保持した。冷却した後、溶媒を加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、次に水酸化カリウム１M溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発させた。シリカゲル（シクロヘキサン／アセトン：９０／１０）のクロマトグラフィーの後、目的生成物１．１０ｇを単離した。
融点：２２５℃。
【０１１２】
実施例２：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
工程Ｃ
実施例１の生成物０．５ｇを無水ジメチルホルムアミド２０mlに含む溶液に、水素化ナトリウム０．１６ｇを、１５分後に硫酸ジメチル（６当量）０．６５mlを、不活性雰囲気下に０℃で徐々に加えた。１時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空中で蒸発させた。シリカゲル（シクロヘキサン／アセトン：９８／２）のクロマトグラフィーにより、目的生成物０．４２ｇを単離した。
融点：１８８℃。
【０１１３】
実施例３：６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
水素化ナトリウム１．５当量及び硫酸ジメチル２当量のみを使用して、実施例２の工程Ｃの手順に従った。
融点：１３８℃。
【０１１４】
実施例４：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
四酸化オスミウム２．５％を溶解している２−メチル−２−プロパノール３．８mlを、実施例２の生成物２ｇ及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水塩０．９ｇをtert−ブタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物（１０／３／１）に含む溶液に加えた。室温で２日間の後、ＮａＨＳＯ3の飽和溶液１０５mlを加え、反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）のクロマトグラフィーにより、目的生成物１．３ｇを単離した。
融点：１９４℃。
【０１１５】
実施例５：（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例４の生成物０．３３ｇを、ピリジン０．８２ml及び無水酢酸０．８２mlの冷却した溶液に加えた。室温で６日間の後、反応混合物を氷上に注いだ。沈殿物が形成し、それを濾取し、水で洗浄し、次に真空中で乾燥した。目的生成物０．３６ｇを得た。
融点：１６３℃。
【０１１６】
実施例：６（±）−cis−１，２−ジベンゾイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
安息香酸無水物を試薬として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１１７】
実施例７：cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．２４ｇを、実施例４の生成物０．１２ｇを２−ブタノン５mlに含む溶液に加えた。アルゴン下に３時間還流した後、反応混合物を炭酸ナトリウム５％水溶液で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空中で濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／アセトン：２／１）のクロマトグラフィーにより、目的生成物０．７５ｇを単離した。
融点：１７６℃。
【０１１８】
実施例８：６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４mlを、実施例２の生成物０．１５ｇに加えた。不活性雰囲気下に７０℃で５日間反応させた後、反応混合物を減圧下で蒸発させてた。得られた残渣を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）のクロマトグラフィーに付して、目的生成物単離した。
融点：油状物。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１９】
実施例９：６−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルジアミンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
融点：油状物。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２０】
実施例１０：６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルジアミンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
融点：油状物。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２１】
実施例１１：６−〔（３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４−（３−アミノプロピル）モルホリンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２２】
実施例１２：６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４−（２−アミノエチル）モルホリンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２３】
実施例１３：６−〔（２−ピペリジン−１−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
１−（２−アミノエチル）ピペリジンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２４】
実施例１４：（±）−trans−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
工程Ｄ：１−オキソ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
過マンガン酸カリウム８．１ｇを水３０mlに希釈した溶液を、実施例２の生成物３．５ｇをアセトン５０mlに含む溶液に、室温で徐々に加えた。２時間後、溶液を減圧下に濃縮した。次に残渣をシリカと混合し、次にシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）のクロマトグラフィーに付して、少量存在する実施例４の化合物を、目的生成物から単離した。
【０１２５】
工程Ｅ：（±）−trans−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
ＮａＢＨ4の０．４５ｇを、工程Ｄで得られた化合物１ｇをメタノール３０mlに溶解した溶液に加えた。０℃で１時間反応させた後、反応混合物を室温にして、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）のクロマトグラフィーに付して、目的生成物を単離した。
【０１２６】
実施例１５：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例８の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１２７】
実施例１６：（±）−cis−９−メトキシ−６，６，１７−トリメチル−３，４，５ａ，１０，１７，１７ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジオキセピノ〔２′，３′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，４，１０−トリオン
実施例４の化合物を基材として及びアシルマロン酸ジクロリドを試薬として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１２８】
実施例１７：cis−７−（ジメチルアミノエチルアミノ）−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例１５の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１２９】
実施例１８：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例９の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１３０】
実施例１９：（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例１８の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１３１】
実施例２０：（±）−cis−１−ヒドロキシ−２−ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
安息香酸無水物０．１２５ｇを、実施例４の化合物０．２ｇをピリジン３mlに含む溶液に加えた。室温で３６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤：酢酸エチル／トルエン：７０／３０）のクロマトグラフィーに付した。
【０１３２】
実施例２１：（±）−cis−１−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
無水酢酸２．５mlを、実施例２０の化合物０．１ｇをピリジン２．５mlに含む溶液に加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。シリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離した。
【０１３３】
実施例２２：（±）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
工程１：（±）−１−アジド−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
トリフルオロ酢酸３mlを、実施例４の化合物０．１５ｇ及びＮａＮ3の０．５ｇをクロロホルム６mlに含む溶液に、室温で徐々に加えた。１２時間撹拌した後、ＮａＮ3の１当量を加え、反応を室温で更に１２時間保持した。次に、反応混合物を水、次にＮａＣｌの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）のクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離した。
【０１３４】
工程２：（±）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
工程１の化合物０．２ｇ及びＰｄ／Ｃの０．０９ｇをエタノール５mlに含有する溶液を、Ｈ2雰囲気下に室温で４８時間撹拌した。次に、触媒を濾取し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）のクロマトグラフィーに付して、目的生成物を単離した。
【０１３５】
実施例２３：７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１，３ａ，４，８，１５，１５ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕オキサゾロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例２２の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１３６】
実施例２４：６−（ジエチルアミノエチルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンを試薬として使用して、実施例８の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３７】
実施例２５：６−（ジメチルアミノエチルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
水素化ナトリウム１当量及び２−ジメチルアミノエチルクロリドの塩酸塩１当量を、実施例３の化合物０．２ｇをジメチルホルムアミド２０mlに含む溶液に、窒素下で加えた。７０℃で４８時間後、反応混合物を冷却し、次に氷水８０mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサン：８０／２０）のクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離した。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３８】
実施例２６：６−（ジメチルアミノプロピルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３−クロロ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピルアミンの塩酸塩を試薬として使用して、実施例２５の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３９】
実施例２７：６−（ジエチルアミノエチルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
２−ジエチルアミノエチルクロリドの塩酸塩を試薬として使用して、実施例２５の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４０】
実施例２８：６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルオキシ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４−（２−クロロエチル）−モルホリンの塩酸塩を試薬として使用して、実施例２５の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４１】
実施例２９：６−〔（メトキシカルボニル）メチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２の化合物２００mg及び２−アミノ酢酸メチルの塩酸塩１０当量をジメチルホルムアミド１５mlに含有する溶液を、アルゴン下に７０℃で保持した。３日後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣のシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサン：８５／１５）のクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離した。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４２】
実施例３０：６−〔（エトキシカルボニル）メチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
２−アミノ酢酸エチルを試薬として使用して、実施例２９の手順に従った。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４３】
実施例３１：６−〔（メトキシカルボニル）プロピルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４−アミノ酪酸を試薬として使用して、実施例２９の手順に従い、次に、得られた生成物を、ナトリウムメトキシドの存在下にエステル化条件に付した。
質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４４】
実施例３２：６−〔（メトキシカルボニル）ブチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
５−アミノ吉草酸を第一の試薬として使用して、実施例３１の手順に従った。
【０１４５】
実施例３３：cis−６−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例９の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１４６】
実施例３４：cis−６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノ〕−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例１２の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１４７】
実施例３５：cis−６−〔（２−ピペリジン−１−イル）エチルアミノ〕−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例１３の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１４８】
実施例３６：trans−６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例８の化合物を基材として使用して、実施例４の工程Ｄ及びＥの手順に従った。
【０１４９】
実施例３７：cis−６−（ジメチルアミノエチルオキシ）−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２５の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１５０】
実施例３８：cis−６−（ジメチルアミノプロピルオキシ）−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２６の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１５１】
実施例３９：cis−６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルオキシ〕−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２８の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１５２】
実施例４０：cis−６−〔（メトキシカルボニル）メチルアミノ〕−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２９の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１５３】
実施例４１：cis−６−〔（メトキシカルボニル）プロピルアミノ〕−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３１の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１５４】
実施例４２：cis−１，２−ジアセトキシ−６−（ジメチルアミノプロピルアミノ)−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３３の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１５５】
実施例４３：cis−１，２−ジアセトキシ−６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３４の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１５６】
実施例４４：（cis）−１，２−ジアセトキシ−６−〔（２−ピペリジン−１−イル）エチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３５の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１５７】
実施例４５：（trans）−１，２−ジアセトキシ−６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３６の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１５８】
実施例４６：cis−１，２−ジアセトキシ−６−（ジメチルアミノエチルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３７の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１５９】
実施例４７：cis−１，２−ジアセトキシ−６−（ジメチルアミノプロピルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３８の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１６０】
実施例４８：cis−１，２−ジアセトキシ−６−〔（メトキシカルボニル）メチルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例４０の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１６１】
実施例４９：cis−１，２−ジアセトキシ−６−〔（メトキシカルボニル）プロピルアミノ〕−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例４１の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１６２】
実施例５０：cis−７−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例３３の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６３】
実施例５１：cis−６−〔（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノ〕−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例３４の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６４】
実施例５２：cis−６−〔（２−ピペリジン−１−イル）エチルアミノ〕−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例３５の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６５】
実施例５３：cis−６−（ジメチルアミノエチルオキシ）−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例３７の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６６】
実施例５４：cis−６−〔（メトキシカルボニル)プロピルアミノ〕−４，４，１５−トリメチル−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例４１の化合物を基材として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６７】
実施例５５：cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−２−チオキソ−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−８−オン
Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールを試薬として使用して、実施例７の手順に従った。
【０１６８】
実施例５６：cis−７−（ジメチルアミノエチルアミノ）−４，４，１５−トリメチル−２−チオキソ−３ａ，８，１５，１５ｃ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−８−オン
実施例１５の化合物を基材として第一工程に使用して、実施例５５の手順に従った。
【０１６９】
実施例５７：１，２−ジアミノ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２２の化合物の合成の間に副生成物として形成された化合物から出発して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を単離した。
【０１７０】
実施例５８：７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１，２，３，３ａ，４，８，１５，１５ｃ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕イミダゾ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８−ジオン
実施例５７の化合物を、Tetrahedron Lett. 1974, 1191に記載されている条件に従って処理した。
【０１７１】
実施例５９：７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−２−チオキソ−１，３ａ，４，８，１５，１５ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，３〕オキサゾロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−８−オン
実施例２２の化合物を基材として使用して、実施例５５の手順に従った。
【０１７２】
実施例６０：９−メトキシ−６，６，１７−トリメチル−１，３，４，５ａ，６，１０，１７，１７ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕オキサゼピノ〔３′，２′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，３，１０−トリオン
実施例２２の化合物を基材として使用して、実施例１６の手順に従った。
【０１７３】
実施例６１：１０，１１−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３−アミノ−６，７−ジクロロ−２−ナフタレンカルボン酸を基材として工程Ａにおいて使用して、実施例１の工程Ａ及びＢの手順に従った。
【０１７４】
実施例６２：１０，１１−ジクロロ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６１の化合物を基材として使用して、実施例２の手順に従った。
【０１７５】
実施例６３：cis−１０，１１−ジクロロ−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６２の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１７６】
実施例６４：６−ヒドロキシ−９，１２−ジメトキシ−３，３−ジメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３−アミノ−５，８−ジメトキシナフタレンカルボン酸を基材として工程Ａにおいて使用して、実施例１の工程Ａ及びＢの手順に従った。
【０１７７】
実施例６５：６，９，１２−トリメトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６４の化合物を基材として使用して、実施例２の手順に従った。
【０１７８】
実施例６６：１０，１１−ジ−tert−ブチル−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３−アミノ−６，７−ジ−tert−ブチルナフタレンカルボン酸を基材として工程Ａにおいて使用して、実施例１の工程Ａ及びＢの手順に従った。
【０１７９】
実施例６７：１０，１１−ジ−tert−ブチル−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６６の化合物を基材として使用して、実施例２の手順に従った。
【０１８０】
実施例６８：cis−１０，１１−ジ−tert−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６７の化合物を基材として使用して、実施例４の手順に従った。
【０１８１】
実施例６９：cis−１，２−ジアセトキシ−１０，１１−ジ−tert−ブチル−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６８の化合物を基材として使用して、実施例５の手順に従った。
【０１８２】
実施例７０：１０，１１−ジ−tert−ブチル−６（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例６７の化合物を基材として使用して、実施例８の手順に従った。
【０１８３】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例７１：in vitro活性
ネズミ白血病Ｌ１２１０をin vitroで使用した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、ペニシリン５０単位／ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及び１０mM Hepes、pH＝７．４を含むＲＰＭＩ１６４０完全培地中で培養した。細胞をマイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物に細胞倍増の４周期、すなわち４８時間暴露した。次に生存している細胞の数を、比色定量アッセイであるミクロ培養テトラゾリウムアッセイ〔Microculture Tetrazolium Assay（Cancer Res. 1987, 47, 939-942）〕により測定した。結果を、処理した細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度である、ＩＣ50で表した。得られた結果を表１に示した。
【０１８４】
【表１】
0003825630.tif 000046
【０１８５】
本発明の化合物は、基準化合物であるアクロニシンよりも更に強い効力があった。
【０１８６】
実施例７２：in vivo活性
１−細胞系Ｐ３８８の抗腫瘍活性
細胞系Ｐ３８８（ネズミ白血病）は、National Cancer Institute（Frederick、米国）より提供された。腫瘍細胞（１０6細胞）を、雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の腹腔内に０日目に接種した。体重１８〜２０ｇのマウス６匹を、それぞれの実験群に使用した。生成物は、１日目に腹腔内経由で投与した。
【０１８７】
抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃとして表した。
【０１８８】
【数１】
0003825630.tif 000047
【０１８９】
表２に適量で得られた抗腫瘍活性を示した。
【０１９０】
【表２】
0003825630.tif 000048
【０１９１】
実施例７の生成物は、このモデルでは非常に活性であるが、アクロニシンは、僅かに活性であるにすぎない。
【０１９２】
２−ヒトクローン癌ＨＴ２９の抗腫瘍活性
細胞系ＨＴ２９は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection、Rockville、米国）より提供された。腫瘍細胞を、雌ヌードスイスマウス（動物当たり１０7細胞）に皮下経由で接種した。次に腫瘍を除去し、断片に切断し、皮下経由でヌードマウスに組織移植した。腫瘍容量が５０〜１００mm3に達すると、マウスを、８匹の動物を有する試験群（対照群）と６匹の動物を有する試験群（処理群）に分配した（０日目）。生成物を、静脈内経由で１週間に１回３週間投与した。腫瘍を、１週間に２回測定し、腫瘍容量は、下記の式に従って計算した。
【０１９３】
容量（mm3）＝長さ（mm）×幅2（mm2）／２
【０１９４】
結果を％Ｔ／Ｃとして表した。
【０１９５】
【数２】
0003825630.tif 000049
【０１９６】
Ｖ０及びＶｔは、それぞれ初期容量及び時間ｔで測定した容量である。
【０１９７】
表３に実施例５の化合物の適量において得られた抗腫瘍活性を示した。
【０１９８】
【表３】
0003825630.tif 000050
【０１９９】
実施例５の化合物は、ＨＴ２９腫瘍の成長を阻害し、一般的に抗腫瘍剤に対してあまり感受性がなかった。この化合物は、このモデルでは非常に活性であり、３２日目、すなわち最初の投与から１８日後での阻害は８３％であった。
【０２００】
実施例７３：薬剤組成物：錠剤
それぞれ１０mgを含む錠剤１０００錠を調製する場合の処方
実施例７の化合物                      １０ｇ
乳糖                                  ４０ｇ
ステアリン酸マグネシウム              １０ｇ
小麦デンプン                          １５ｇ
トウモロコシデンプン                  １５ｇ
シリカ                                  ３ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ５ｇ